JP2014511367A - ２−アミノベンズアミド誘導体の調製方法 - Google Patents

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Abstract

式２の化合物と式３の化合物とを、パラジウム供給源、リガンド、塩基および一酸化炭素の存在下に接触させるステップを含む、式１の化合物の調製方法であって、
【化１】
Figure 2014511367

式中、Ｒ１、Ｒ２、ＸおよびＲ３は本開示において定義されているとおりである。
式１の化合物を用いる式５の化合物（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＺは本開示において定義されているとおりである）の調製方法であって、上記に開示されている方法によって式１の化合物を調製すること、または、上記の方法によって調製される式１の化合物を用いることを特徴とする方法。
【化２】

Description

本発明は、２−アミノベンズアミドおよびその誘導体の調製方法に関する。
特定の２−アミノベンズアミドの調製、および、殺虫性アントラニルジアミドを調製するための中間体としてのその実用性が特許文献１に開示されている。しかしながら、２−アミノベンズアミドおよびそれらの誘導体を迅速、かつ、経済的に提供するために好適な、新規のまたは向上した方法に対する需要が継続して存在している。
国際公開第０６／０６２９７８号パンフレット
本発明は、式１の化合物
Figure 2014511367
 （式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシまたはＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシであり；
Ｒ２はＦ、Ｃｌまたはシアノであり；および
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ７シクロアルキルアルキル、Ｃ４〜Ｃ７アルキルシクロアルキルまたはシクロプロピルシクロプロピルである）
の調製方法であって、式２の化合物
Figure 2014511367
 （式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシまたはＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシであり；
Ｒ２はＦ、Ｃｌまたはシアノであり；および
ＸはＢｒまたはＩである）
と、式３の化合物
Ｒ３ＮＨ２ ３
（式中、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ７シクロアルキルアルキル、Ｃ４〜Ｃ７アルキルシクロアルキルまたはシクロプロピルシクロプロピルである）
とを、パラジウム供給源、リガンド、塩基および一酸化炭素の存在下に接触させるステップを含む方法に関する。
本発明はまた、式５の化合物
Figure 2014511367
 （式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシまたはＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシであり；
Ｒ２はＦ、Ｃｌまたはシアノであり；および
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ７シクロアルキルアルキル、Ｃ４〜Ｃ７アルキルシクロアルキルまたはシクロプロピルシクロプロピルであり；
ＺはＣＲ７またはＮであり；
Ｒ４は、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＯＣＨＦ２またはＯＣＨ２ＣＦ３であり；
Ｒ５はＦ、ＣｌまたはＢｒであり；
Ｒ６はＨ、ＦまたはＣｌであり；および
Ｒ７はＨ、Ｆ、ＣｌまたはＢｒである）
の式１の化合物を用いる調製方法であって、式１の化合物を式２および３の化合物から上記に開示の方法を用いて調製することを特徴とする方法に関する。
本明細書において用いられるところ、「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、「を含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「を含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、「を含んでいる（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「を有する（ｈａｓ）」、「を有している（ｈａｖｉｎｇ）」、「を含有する（ｃｏｎｔａｉｎｓ）」、「を含有している（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」、「により特徴付けられる」といった用語、または、これらのいずれかの他の変形は、明示的に示されているいずれかの限定に応じて、非排他的な包含をカバーすることが意図されている。例えば、要素の列挙を含む組成物、混合物、プロセス、方法、物品または装置は、必ずしもこれらの要素にのみ限定されることはなく、明示的に列挙されていないか、または、このような組成物、混合物、プロセス、方法、物品もしくは装置に固有である他の要素が包含されていてもよい。
「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」という移行句は、特定されていない任意の要素、ステップまたは処方成分を除外する。特許請求の範囲においては、このような句は、通常関連する不純物を除いて、言及されているもの以外の物質の特許請求の範囲への包含を排除するであろう。「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」という句が、プリアンブルの直後ではなく特許請求の範囲の本文の一文節中にある場合、これは、その文節中に規定されている要素のみを限定し；全体として、他の要素が特許請求の範囲から除外されることはない。
「基本的にからなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」という移行句は、文字通り開示されているものに追加して、材料、ステップ、機構、成分、または、要素を包含する組成物、方法または装置を定義するために用いられているが、ただし、これらの追加の材料、ステップ、機構、成分、または、要素は、特許請求されている発明の基本的なおよび新規な特徴に著しく影響しない。「基本的にからなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」という用語は、「を含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」と、「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」との間の中間点を構成する。
出願人らが、「を含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」などのオープンエンド形式の用語で発明またはその一部分を定義している場合、その記載は（他に明記されていない限りにおいて）、「基本的にからなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」または「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」という用語を用いてこのような発明を記載しているとも解釈されるべきであると、直ちに理解されるべきである。
さらに、そうでないと明記されていない限りにおいて、「または」は、包括的なまたはを指し、排他的なまたはを指してはいない。例えば、条件ＡまたはＢは、以下のいずれか一つにより満たされる：Ａが真であり（または存在し）およびＢが偽である（または不在である）、Ａが偽であり（または不在であり）およびＢが真である（または存在する）、ならびに、ＡおよびＢの両方が真である（または存在する）。
また、本発明の要素または成分に先行する不定冠詞「ａ」および「ａｎ」は、要素または成分の事例（すなわち、存在）の数に関して非限定的であることが意図される。従って、「ａ」または「ａｎ」は、１つまたは少なくとも１つ、を含むと読解されるべきであり、要素または成分の単数形の語形は、その数が明らかに単数形を意図していない限りにおいては複数形をも包含する。
上記の言及において、単独で、または、「ハロアルキル」などの複合語で用いられる「アルキル」という用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピルまたは異なるブチル異性体などの直鎖または分岐アルキルを含む。「シクロアルキル」という用語は、単結合によって互いに結合された３〜６個の炭素原子から構成されている飽和炭素環を表す。「シクロアルキル」の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。「シクロアルキルアルキル」という用語は、アルキル部分でのシクロアルキル置換を表す。「シクロアルキルアルキル」の例としては、シクロプロピルメチル、シクロペンチルエチルおよび直鎖または分岐アルキル基に結合した他のシクロアルキル部分が挙げられる。「アルキルシクロアルキル」という用語は、シクロアルキル部分でのアルキル置換を表し、例えば、１−メチルシクロプロピル、ｉ−プロピルシクロブチル、３−メチルシクロペンチルおよび４−メチルシクロヘキシルが挙げられる。
「シクロプロピルシクロプロピル」という用語は、他のシクロプロピル環でのシクロプロピル置換を表す。「シクロプロピルシクロプロピル」の例としては、１，１’−ビシクロプロピル−１−イル、１，１’−ビシクロプロピル−２−イル、ならびに、（１Ｒ，２Ｓ）−１，１’−ビシクロプロピル−２−イルおよび（１Ｒ，２Ｒ）−１，１’−ビシクロプロピル−２−イルなどの異なるシス−およびトランス−シクロプロピルシクロプロピル異性体が挙げられる。
「アルコキシ」は、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシおよび異なるブトキシ異性体を含む。「ハロゲン」という用語は、単独で、または、「ハロアルキル」もしくは「ハロアルコキシ」などの複合語で、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を含む。さらに、「ハロアルキル」などの複合語で用いられる場合、前記アルキルは、同一であっても異なっていてもよいハロゲン原子で部分的に、もしくは、完全に置換されていてもよい。「ハロアルキル」の例としては、Ｆ３Ｃ、ＣｌＣＨ２、ＣＦ３ＣＨ２およびＣＦ３ＣＣｌ２が挙げられる。「ハロアルコキシ」の例としては、ＣＦ３Ｏ−、ＣＣｌ３ＣＨ２Ｏ−、ＨＣＦ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−およびＣＦ３ＣＨ２Ｏ−が挙げられる。「ヒドロキシアルキル」は、１個のヒドロキシ基で置換されたアルキル基を表す。「ヒドロキシアルキル」の例としては、ＨＯＣＨ２、ＨＯＣＨ２ＣＨ２およびＣＨ３ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２が挙げられる。「ジアルキルアミノアルキル」は、アミノ（直鎖または分岐）アルキル部分の窒素原子に結合した２つの独立した直鎖または分岐アルキル部分を表す。「ジアルキルアミノアルキル」の例としては、（ＣＨ３）２ＮＣＨ２−、（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ３）ＮＣＨ２−および（ＣＨ３）２ＮＣＨ（ＣＨ３）−が挙げられる。
置換基中の炭素原子の総数は接頭辞「Ｃｉ〜Ｃｊ」によって示され、ここで、ｉおよびｊは１〜１４の数字である。例えば、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシは、ＣＨ３Ｏ−〜ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−を示し；および、Ｃ６ジアルキルアミノアルキルは、合計で６個の炭素原子を含有するジスルキルアミノ基で置換されたアルキル基の種々の異性体を示し、例としては、（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２）（ＣＨ３）ＮＣＨ２−および（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２）（ＣＨ３）ＮＣＨ（ＣＨ３）−が挙げられる。「組み合わせる」という用語は、化学反応を説明するために用いられる場合、参照されている化学物質を相互に「接触させる」ことを記載しているか、または、代わりに、化学物質を相互に「反応させる」ことを記載している。本明細書において用いられるところ、「リガンド」という用語は、金属原子（この場合パラジウム原子）との配位に利用可能な少なくとも１対の電子を含む有機分子を指す。リガンドは、普通、荷電されていないか、または、荷電されていることが可能であり、単座、二座またはそれ以上であることが可能である。本発明において、比は、一般に、単一の数字で言及されており、これは数１に対するものであり；例えば、４の比は４：１を意味する。本発明において、「モル比」という用語は、他の特定の試薬に対する特定の試薬のモル数を指す。あるいは、比は、割合（すなわち、モル比／１００）としてモル比を表す「モル割合」で表記され得る。
本発明の実施形態は以下を含む。
実施形態Ａ１．式２の化合物と式３の化合物とを、パラジウム供給源、リガンド、塩基および一酸化炭素の存在下に接触させるステップを含む式１の化合物を調製する発明の概要に記載の方法。
実施形態Ａ２．実施形態Ａ１の方法であって、ここで、Ｒ１はＣ１〜Ｃ４アルキルである。
実施形態Ａ３．実施形態Ａ２の方法であって、ここで、Ｒ１はメチルまたはエチルである。
実施形態Ａ４．実施形態Ａ３の方法であって、ここで、Ｒ１はメチルである。
実施形態Ａ５．実施形態Ａ１〜Ａ４のいずれか１つの方法であって、ここで、Ｒ２はクロロまたはシアノである。
実施形態Ａ６．実施形態Ａ５の方法であって、ここで、Ｒ２はクロロである。
実施形態Ａ７．実施形態Ａ５の方法であって、ここで、Ｒ２はシアノである。
実施形態Ａ８．実施形態Ａ１〜Ａ７のいずれか１つの方法であって、ここで、Ｒ３は、Ｈ、メチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピルメチル、メチルシクロプロピルまたはシクロプロピルシクロプロピルである。
実施形態Ａ９．実施形態Ａ８の方法であって、ここで、Ｒ３は、Ｈ、メチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロプロピルメチルまたはシクロプロピルシクロプロピルである。
実施形態Ａ１０．実施形態Ａ９の方法であって、ここで、Ｒ３は、Ｈ、メチル、イソプロピルまたはシクロプロピルシクロプロピルである。
実施形態Ａ１１．実施形態Ａ１０の方法であって、ここで、Ｒ３はシクロプロピルシクロプロピルである。
実施形態Ａ１２．実施形態Ａ１０の方法であって、ここで、Ｒ３はメチルまたはイソプロピルである。
実施形態Ａ１３．実施形態Ａ１２の方法であって、ここで、Ｒ３はメチルである。
実施形態Ａ１４．実施形態Ａ１２の方法であって、ここで、Ｒ３はイソプロピルである。
実施形態Ａ１５．実施形態Ａ１〜Ａ１４のいずれか１つの方法であって、ここで、ＸはＢｒである。
実施形態Ａ１６．実施形態Ａ１〜Ａ１４のいずれか１つの方法であって、ここで、ＸはＩである。
実施形態Ａ１７．実施形態Ａ１〜Ａ１６のいずれか１つの方法であって、ここで、パラジウム供給源は、パラジウム（ＩＩ）種またはパラジウム（０）種である。
実施形態Ａ１８．実施形態Ａ１７の方法であって、ここで、パラジウム供給源はパラジウム（ＩＩ）種である。
実施形態Ａ１９．実施形態Ａ１８の方法であって、ここで、パラジウム供給源は、酢酸パラジウム（ＩＩ）（すなわち、Ｐｄ（ＯＡｃ）２）、パラジウム（ＩＩ）クロリド（すなわち、ＰｄＣｌ２）、ビス（ベンゾニトリル）パラジウム（ＩＩ）クロリド（すなわち、Ｐｄ（ＰｈＣＮ）２Ｃｌ２）およびパラジウム（ＩＩ）アセチルアセトネート（すなわち、Ｐｄ（ａｃａｃ）２）から選択されるパラジウム（ＩＩ）種である。
実施形態Ａ２０．実施形態Ａ１９の方法であって、ここで、パラジウム供給源は、酢酸パラジウム（ＩＩ）およびパラジウム（ＩＩ）クロリドから選択されるパラジウム（ＩＩ）種である。
実施形態Ａ２１．実施形態Ａ２０の方法であって、ここで、パラジウム供給源は酢酸パラジウム（ＩＩ）である。
実施形態Ａ２２．実施形態Ａ２０の方法であって、ここで、パラジウム供給源はパラジウム（ＩＩ）クロリドである。
実施形態Ａ２３．実施形態Ａ１７の方法であって、ここで、パラジウム供給源はパラジウム（０）種である。
実施形態Ａ２４．実施形態Ａ２３の方法であって、ここで、パラジウム供給源は、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）およびビス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）から選択されるパラジウム（０）種である。
実施形態Ａ２５．実施形態Ａ２４の方法であって、ここで、パラジウム供給源はパラジウム（０）種であり、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）である。
実施形態Ａ２６．実施形態Ａ１〜Ａ２５のいずれか１つの方法であって、ここで、式２の化合物に対するパラジウム供給源のモル割合は少なくとも約０．１％である。
実施形態Ａ２７．実施形態Ａ２６の方法であって、ここで、式２の化合物に対するパラジウム供給源のモル割合は少なくとも約０．２％である。
実施形態Ａ２８．実施形態Ａ２７の方法であって、ここで、式２の化合物に対するパラジウム供給源のモル割合は少なくとも約０．４％である。
実施形態Ａ２９．実施形態Ａ２６〜Ａ２７のいずれか１つの方法であって、ここで、式２の化合物に対するパラジウム供給源のモル割合は約０．４％未満である。
実施形態Ａ３０．実施形態Ａ１〜Ａ３０のいずれか１つの方法であって、ここで、リガンドは、単座ホスフィンリガンドまたは二座ビホスフィンリガンドである。
実施形態Ａ３１．実施形態Ａ３０の方法であって、ここで、リガンドは、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（すなわち、ｄｐｐｆ）、１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン（すなわち、ｄｐｐｂ）、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（すなわち、キサントホス）およびビス（２−ジフェニルホスフィノフェニル）エーテル（すなわち、ＤＰＥｐｈｏｓ）から選択される二座ビホスフィンリガンドである。
実施形態Ａ３２．実施形態Ａ３１の方法であって、ここで、リガンドは、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンおよび１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタンから選択される二座ビホスフィンリガンドである。
実施形態Ａ３３．実施形態Ａ３１の方法であって、ここで、リガンドは１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタンである。
実施形態Ａ３４．実施形態Ａ３１の方法であって、ここで、リガンドは１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンである。
実施形態Ａ３５．実施形態Ａ１〜Ａ３４のいずれか１つの方法であって、ここで、リガンドは二座リガンドであり、二座リガンド対パラジウム供給源のモル比は少なくとも約１である。
実施形態Ａ３６．実施形態Ａ３５の方法であって、ここで、リガンドは二座リガンドであり、二座リガンド対パラジウム供給源のモル比は少なくとも約１．５である。
実施形態Ａ３７．実施形態Ａ３６の方法であって、ここで、リガンドは二座リガンドであり、二座リガンド対パラジウム供給源のモル比は少なくとも約３である。
実施形態Ａ３８．実施形態Ａ３５〜Ａ３７のいずれか１つの方法であって、ここで、リガンドは二座リガンドであり、二座リガンド対パラジウム供給源のモル比は約１０未満である。
実施形態Ａ３９．実施形態Ａ１〜Ａ３８のいずれか１つの方法であって、ここで、塩基は有機塩基または無機塩基である。
実施形態Ａ４０．実施形態Ａ３９の方法であって、ここで、塩基は、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミンおよびＮ，Ｎ−ジメチルイソプロピルアミンから選択される有機塩基である。
実施形態Ａ４１．実施形態Ａ４０の方法であって、ここで、塩基はトリエチルアミンおよびトリブチルアミンから選択される有機塩基である。
実施形態Ａ４２．実施形態Ａ４１の方法であって、ここで、塩基はトリエチルアミンである。
実施形態Ａ４３．Ａ３９の方法であって、ここで、塩基は、式３の化合物を、試薬および塩基の両方として作用するに十分な量で含む。
実施形態Ａ４４．実施形態Ａ３９またはＡ４３の方法であって、ここで、塩基は、式３の化合物を含む無機塩基であり；Ｒ３はＨであり；および、塩基は式２の化合物に対して少なくとも約２のモル比である（すなわち、実施形態Ａ３９またはＡ４３の方法であって、ここで、塩基はＮＨ３であり；および、塩基は式２の化合物に対して少なくとも約２のモル比である）。
実施形態Ａ４５．実施形態Ａ３９またはＡ４３の方法であって、ここで、塩基は式３の化合物を含む有機塩基であって、ここで、Ｒ３は、メチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロプロピルメチルまたはシクロプロピルシクロプロピル（すなわち、塩基は、ＮＨ２ＣＨ３、ＮＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＮＨ２（ｃ−Ｐｒ）またはＮＨ２ＣＨ２（ｃ−Ｐｒ）であり；および、塩基は、式２の化合物に対して少なくとも約２のモル比である。
実施形態Ａ４６．実施形態Ａ４５の方法であって、ここで、塩基は式３の化合物を含む有機塩基であり；Ｒ３はメチルまたはイソプロピルであり；および、塩基は、式２の化合物に対して少なくとも約２のモル比である。
実施形態Ａ４７．実施形態Ａ４６の方法であって、ここで、塩基は式３の化合物を含む有機塩基であり；Ｒ３はメチルであり；および、塩基は式２の化合物に対して少なくとも約２のモル比である。
実施形態Ａ４８．実施形態Ａ３９の方法であって、ここで、塩基は炭酸ナトリウムおよび重炭酸ナトリウムから選択される無機塩基である。
実施形態Ａ４９．実施形態Ａ４８の方法であって、ここで、塩基は炭酸ナトリウムである。
実施形態Ａ５０．実施形態Ａ４９の方法であって、ここで、塩基は重炭酸ナトリウムである。
実施形態Ａ５１．実施形態Ａ４８〜Ａ５０のいずれか１つの方法であって、ここで、塩基対式２の化合物のモル比は少なくとも約１である。
実施形態Ａ５２．実施形態Ａ１〜Ａ５１のいずれか１つの方法であって、ここで、塩基対式２の化合物のモル比は少なくとも約２である。
実施形態Ａ５３．実施形態Ａ５１〜Ａ５２のいずれか１つの方法であって、ここで、塩基対式２の化合物のモル比は約５未満である。
実施形態Ａ５４．実施形態Ａ１〜Ａ５３のいずれか１つの方法であって、ここで、接触させるステップは好適な溶剤中で実施される。
実施形態Ａ５５．実施形態Ａ５４の方法であって、ここで、接触させるステップは、エーテル、ニトリル、芳香族炭化水素およびアルコールから選択される１種以上の有機溶剤を含む好適な溶剤中で実施される。
実施形態Ａ５６．実施形態Ａ５５の方法であって、ここで、接触させるステップは、テトラヒドロフラン、グリム、アセトニトリル、キシレン、トルエン、メタノール、エチレングリコールおよびＮ，Ｎ−ジメチルエタノールアミンから選択される１種以上の有機溶剤を含む好適な溶剤中で実施される。
実施形態Ａ５７．実施形態Ａ５６の方法であって、ここで、接触させるステップは、エチレングリコールを含む好適な溶剤中で実施される。
実施形態Ａ５８．実施形態Ａ５６の方法であって、ここで、接触させるステップは、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン（２−ジメチルアミノエタノールとしても公知である）を含む好適な溶剤中で実施される。
実施形態Ａ５９．実施形態Ａ５６の方法であって、ここで、接触させるステップは、エチレングリコールおよびＮ，Ｎ−ジメチルエタノールアミンの混合物を含む好適な溶剤中で実施される。
実施形態Ａ６０．実施形態Ａ１〜Ａ５９のいずれか１つの方法であって、ここで、好適な溶剤の体積対式２の化合物の重量の比は少なくとも約１ｍＬ／ｇである。
実施形態Ａ６１．実施形態Ａ６０の方法であって、ここで、好適な溶剤の体積対式２の化合物の重量の比は少なくとも約６ｍＬ／ｇである。
実施形態Ａ６２．実施形態Ａ６１の方法であって、ここで、好適な溶剤の体積対式２の化合物の重量の比は少なくとも約１０ｍＬ／ｇである。
実施形態Ａ６３．実施形態Ａ６０またはＡ６１のいずれか一方の方法であって、ここで、好適な溶剤の体積対式２の化合物の重量の比は約１０ｍＬ／ｇ未満である。
実施形態Ａ６４．実施形態Ａ１〜Ａ６３のいずれか１つの方法であって、ここで、接触させるステップは少なくとも約２０ｐｓｉ（約１．３７９ｅ＋００５ニュートン／平方メートル）の圧力の一酸化炭素下で実施される。
実施形態Ａ６５．実施形態Ａ６４の方法であって、ここで、接触させるステップは少なくとも約４０ｐｓｉ（約２．７５８ｅ＋００５ニュートン／平方メートル）の圧力の一酸化炭素下で実施される。
実施形態Ａ６６．実施形態Ａ６５の方法であって、ここで、接触させるステップは少なくとも約７５ｐｓｉ（約５．１７１ｅ＋００５ニュートン／平方メートル）の圧力の一酸化炭素下で実施される。
実施形態Ａ６７．実施形態Ａ６４〜Ａ６６のいずれか１つの方法であって、ここで、接触させるステップは約１００ｐｓｉ（約６．８９５ｅ＋００５ニュートン／平方メートル）未満の圧力の一酸化炭素下で実施される。
実施形態Ａ６８．実施形態Ａ１〜Ａ６７のいずれか１つの方法であって、ここで、接触させるステップは、約１５０℃以下の温度で実施される。
実施形態Ａ６９．実施形態Ａ６８の方法であって、ここで、接触させるステップは、約１２０℃以下の温度で実施される。
実施形態Ａ７０．実施形態Ａ６９の方法であって、ここで、接触させるステップは、約１００℃以下の温度で実施される。
実施形態Ａ７１．実施形態Ａ６８〜Ａ７０のいずれか１つの方法であって、ここで、接触させるステップは、７０℃を超える温度で実施される。
実施形態Ａ７２．実施形態Ａ５６の方法であって、ここで、接触させるステップは、エチレングリコールおよびＮ，Ｎ−ジメチルエタノールアミンからなる好適な溶剤中で実施される。
実施形態Ｂ１．式４の化合物
Figure 2014511367
 （式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシまたはＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシであり；
Ｒ２はＦ、Ｃｌまたはシアノであり；および
Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ１４アルキル、Ｃ２〜Ｃ１４ヒドロキシアルキル、Ｃ３〜Ｃ１４ジアルキルアミノアルキルまたはＣ３〜Ｃ１４ハロジアルキルアミノアルキルである）
を、式２の化合物
Figure 2014511367
 （式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシまたはＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシであり；
Ｒ２はＦ、Ｃｌまたはシアノであり；
ＸはＢｒまたはＩである）
と式６の化合物
Ｒ８ＯＨ ６
とを、パラジウム供給源、リガンド、塩基および一酸化炭素の存在下に接触させるステップ；これに続く、式３の化合物の存在下にアミン化するステップ
を含む、発明の概要における式１の化合物を調製する方法。
実施形態Ｂ２．実施形態Ｂ１の方法であって、ここで、式４の化合物中のＲ８は、Ｃ１〜Ｃ１４アルキル、Ｃ２〜Ｃ１４ヒドロキシアルキルまたはＣ３〜Ｃ１４ジアルキルアミノアルキルである。
実施形態Ｂ３．実施形態Ｂ１の方法であって、ここで、式４の化合物中のＲ８は、メチル、エチル、イソプロピル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピルまたはジメチルアミノエチルである。
実施形態Ｂ４．実施形態Ｂ１の方法であって、ここで、式４の化合物中のＲ８は、メチル、エチル、イソプロピル、ヒドロキシエチルまたはジメチルアミノエチルである。
実施形態Ｂ５．実施形態Ｂ１の方法であって、ここで、式４の化合物中のＲ８は、ヒドロキシエチルまたはジメチルアミノエチルである。
実施形態Ｂ６．実施形態Ｂ１の方法であって、ここで、式４の化合物中のＲ８はヒドロキシエチルである。
実施形態Ｂ７．実施形態Ｂ１の方法であって、ここで、式４の化合物中のＲ８はジメチルアミノエチルである。
実施形態Ｂ８．実施形態Ｂ１〜Ｂ７のいずれか１つの方法であって、ここで、Ｒ１はＣ１〜Ｃ４アルキルである。
実施形態Ｂ９．実施形態Ｂ８の方法であって、ここで、Ｒ１はメチルまたはエチルである。
実施形態Ｂ１０．実施形態Ｂ９の方法であって、ここで、Ｒ１はメチルである。
実施形態Ｂ１１．実施形態Ｂ１〜Ｂ１０のいずれか１つの方法であって、ここで、Ｒ２はクロロまたはシアノである。
実施形態Ｂ１２．実施形態Ｂ１１の方法であって、ここで、Ｒ２はクロロである。
実施形態Ｂ１３．実施形態Ｂ１１の方法であって、ここで、Ｒ２はシアノである。
実施形態Ｂ１４．実施形態Ｂ１の方法であって、ここで、式６の化合物中のＲ８は、Ｃ１〜Ｃ１４アルキル、Ｃ２〜Ｃ１４ヒドロキシアルキルまたはＣ３〜Ｃ１４ジアルキルアミノアルキルである。
実施形態Ｂ１５．実施形態Ｂ１４の方法であって、ここで、式６の化合物中のＲ８は、メチル、エチル、イソプロピル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピルまたはジメチルアミノエチルである。
実施形態Ｂ１６．実施形態Ｂ１５の方法であって、ここで、式６の化合物中のＲ８は、メチル、エチル、イソプロピル、ヒドロキシエチルまたはジメチルアミノエチルである。
実施形態Ｂ１７．実施形態Ｂ１６の方法であって、ここで、式６の化合物中のＲ８はヒドロキシエチルまたはジメチルアミノエチルである。
実施形態Ｂ１８．実施形態Ｂ１７の方法であって、ここで、式６の化合物中のＲ８はヒドロキシエチルである。
実施形態Ｂ１９．実施形態Ｂ１７の方法であって、ここで、式６の化合物中のＲ８はジメチルアミノエチルである。
実施形態Ｂ２０．実施形態Ｂ１〜Ｂ１９のいずれか１つの方法であって、ここで、ＸはＢｒである。
実施形態Ｂ２１．実施形態Ｂ１〜Ｂ１９のいずれか１つの方法であって、ここで、ＸはＩである。
実施形態Ｂ２２．実施形態Ｂ１〜Ｂ２１のいずれか１つの方法であって、ここで、式４の化合物は単離されている。
実施形態Ｂ２３．実施形態Ｂ１〜Ｂ２１のいずれか１つの方法であって、ここで、式４の化合物は単離されない（すなわち、インサイツで調製される）。
実施形態Ｂ２４．実施形態Ｂ１〜Ｂ２３のいずれか１つの方法であって、ここで、パラジウム供給源はパラジウム（ＩＩ）種またはパラジウム（０）種である。
実施形態Ｂ２５．実施形態Ｂ２４の方法であって、ここで、パラジウム供給源はパラジウム（ＩＩ）種である。
実施形態Ｂ２６．実施形態Ｂ２５の方法であって、ここで、パラジウム供給源は、酢酸パラジウム（ＩＩ）（すなわち、Ｐｄ（ＯＡｃ）２）、パラジウム（ＩＩ）クロリド（すなわち、ＰｄＣｌ２）、ビス（ベンゾニトリル）パラジウム（ＩＩ）クロリド（すなわち、Ｐｄ（ＰｈＣＮ）２Ｃｌ２）およびパラジウム（ＩＩ）アセチルアセトネート（すなわち、Ｐｄ（ａｃａｃ）２）から選択されるパラジウム（ＩＩ）種である。
実施形態Ｂ２７．実施形態Ｂ２６の方法であって、ここで、パラジウム供給源は、酢酸パラジウム（ＩＩ）およびパラジウム（ＩＩ）クロリドから選択されるパラジウム（ＩＩ）種である。
実施形態Ｂ２８．実施形態Ｂ２７の方法であって、ここで、パラジウム供給源は酢酸パラジウム（ＩＩ）である。
実施形態Ｂ２９．実施形態Ｂ２７の方法であって、ここで、パラジウム供給源はパラジウム（ＩＩ）クロリドである。
実施形態Ｂ３０．実施形態Ｂ２４の方法であって、ここで、パラジウム供給源はパラジウム（０）種である。
実施形態Ｂ３１．実施形態Ｂ３０の方法であって、ここで、パラジウム供給源は、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）およびビス（ジベンジリジンアセトン）ジパラジウム（０）から選択されるパラジウム（０）種である。
実施形態Ｂ３２．実施形態Ｂ３１の方法であって、ここで、パラジウム供給源はパラジウム（０）種であり、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）である。
実施形態Ｂ３３．実施形態Ｂ１〜Ｂ３２のいずれか１つの方法であって、ここで、式２の化合物に対するパラジウム供給源のモル割合は少なくとも約０．１％である。
実施形態Ｂ３４．実施形態Ｂ３３の方法であって、ここで、式２の化合物に対するパラジウム供給源のモル割合は少なくとも約０．２％である。
実施形態Ｂ３５．実施形態Ｂ３４の方法であって、ここで、式２の化合物に対するパラジウム供給源のモル割合は少なくとも約０．４％である。
実施形態Ｂ３６．実施形態Ｂ３３またはＢ３４のいずれか一方の方法であって、ここで、式２の化合物に対するパラジウム供給源のモル割合は約０．４％未満である。
実施形態Ｂ３７．実施形態Ｂ１〜Ｂ３６のいずれか１つの方法であって、ここで、リガンドは単座ホスフィンリガンドまたは二座ビホスフィンリガンドである。
実施形態Ｂ３８．実施形態Ｂ３７の方法であって、ここで、リガンドは、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（すなわち、ｄｐｐｆ）、１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン（すなわち、ｄｐｐｂ）、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（すなわち、キサントホス）およびビス（２−ジフェニルホスフィノフェニル）エーテル（すなわち、ＤＰＥｐｈｏｓ）から選択される二座ビホスフィンリガンドである。
実施形態Ｂ３９．実施形態Ｂ３８の方法であって、ここで、リガンドは、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンおよび１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタンから選択される二座ビホスフィンリガンドである。
実施形態Ｂ４０．実施形態Ｂ３９の方法であって、ここで、リガンドは１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタンである。
実施形態Ｂ４１．実施形態Ｂ３９の方法であって、ここで、リガンドは１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンである。
実施形態Ｂ４２．実施形態Ｂ１〜Ｂ４１のいずれか１つの方法であって、ここで、リガンドは二座リガンドであり、二座リガンド対パラジウム供給源のモル比は少なくとも約１である。
実施形態Ｂ４３．実施形態Ｂ４２の方法であって、ここで、リガンドは二座リガンドであり、二座リガンド対パラジウム供給源のモル比は少なくとも約１．５である。
実施形態Ｂ４４．実施形態Ｂ４３の方法であって、ここで、リガンドは二座リガンドであり、二座リガンド対パラジウム供給源のモル比は少なくとも約３である。
実施形態Ｂ４５．実施形態Ｂ４２〜Ｂ４４のいずれか１つの方法であって、ここで、リガンドは二座リガンドであり、二座リガンド対パラジウム供給源のモル比は約１０未満である。
実施形態Ｂ４６．実施形態Ｂ１〜Ｂ４５のいずれか１つの方法であって、ここで、塩基は有機塩基または無機塩基である。
実施形態Ｂ４７．実施形態Ｂ４６の方法であって、ここで、塩基は、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミンおよびＮ，Ｎ−ジメチルイソプロピルアミンから選択される有機塩基である。
実施形態Ｂ４８．実施形態Ｂ４７の方法であって、ここで、塩基は、トリエチルアミンおよびトリブチルアミンから選択される有機塩基である。
実施形態Ｂ４９．実施形態Ｂ４８の方法であって、ここで、塩基はトリエチルアミンである。
実施形態Ｂ５０．実施形態Ｂ４６の方法であって、ここで、塩基は、炭酸ナトリウムおよび重炭酸ナトリウムから選択される無機塩基である。
実施形態Ｂ５１．実施形態Ｂ５０の方法であって、ここで、塩基は炭酸ナトリウムである。
実施形態Ｂ５２．実施形態Ｂ１〜Ｂ５１のいずれか１つの方法であって、ここで、塩基対式２の化合物のモル比は少なくとも約１である。
実施形態Ｂ５３．実施形態Ｂ５２の方法であって、ここで、塩基対式２の化合物のモル比は少なくとも約２である。
実施形態Ｂ５４．実施形態Ｂ５２〜Ｂ５３のいずれか１つの方法であって、ここで、塩基対式２の化合物のモル比は約５未満である。
実施形態Ｂ５５．実施形態Ｂ１〜Ｂ５４の方法であって、ここで、接触させるステップは好適な溶剤中で実施される。
実施形態Ｂ５６．実施形態Ｂ５５の方法であって、ここで、接触させるステップは、エーテル、ニトリル、芳香族炭化水素およびアルコールから選択される１種以上の有機溶剤を含む好適な溶剤中で実施される。
実施形態Ｂ５７．実施形態Ｂ５６の方法であって、ここで、接触させるステップは、テトラヒドロフラン、グリム、アセトニトリル、キシレン、トルエン、メタノール、エチレングリコールおよびＮ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン（２−ジメチルアミノエタノールとしても公知である）から選択される１種以上の有機溶剤を含む好適な溶剤中で実施される。
実施形態Ｂ５８．実施形態Ｂ５７の方法であって、ここで、接触させるステップは、エチレングリコールを含む好適な溶剤中で実施される。
実施形態Ｂ５９．実施形態Ｂ５７の方法であって、ここで、接触させるステップは、エチレングリコールおよびＮ，Ｎ−ジメチルエタノールアミンの混合物を含む好適な溶剤中で実施される。
実施形態Ｂ６０．実施形態Ｂ１〜Ｂ５９のいずれか１つの方法であって、ここで、好適な溶剤の体積対式２の化合物の重量の比は少なくとも約１ｍＬ／ｇである。
実施形態Ｂ６１．実施形態Ｂ６０の方法であって、ここで、好適な溶剤の体積対式２の化合物の重量の比は少なくとも約６ｍＬ／ｇである。
実施形態Ｂ６２．実施形態Ｂ６１の方法であって、ここで、好適な溶剤の体積対式２の化合物の重量の比は少なくとも約１０ｍＬ／ｇである。
実施形態Ｂ６３．実施形態Ｂ６０〜Ｂ６１のいずれか１つの方法であって、ここで、好適な溶剤の体積対式２の化合物の重量の比は約１０ｍＬ／ｇ未満である。
実施形態Ｂ６４．実施形態Ｂ５９の方法であって、ここで、接触させるステップは、エチレングリコールおよびＮ，Ｎ−ジメチルエタノールアミンを含む好適な溶剤中で実施され、ならびに、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノールアミンのモル比は式２の化合物に対して３．５である。
実施形態Ｂ６５．実施形態Ｂ１〜Ｂ６４のいずれか１つの方法であって、ここで、接触させるステップは少なくとも約２０ｐｓｉ（約１．３７９ｅ＋００５ニュートン／平方メートル）の圧力の一酸化炭素下で実施される。
実施形態Ｂ６６．実施形態Ｂ６５の方法であって、ここで、接触させるステップは少なくとも約４０ｐｓｉ（約２．７５８ｅ＋００５ニュートン／平方メートル）の圧力の一酸化炭素下で実施される。
実施形態Ｂ６７．実施形態Ｂ６６の方法であって、ここで、接触させるステップは少なくとも約７５ｐｓｉ（約５．１７１ｅ＋００５ニュートン／平方メートル）の圧力の一酸化炭素下で実施される。
実施形態Ｂ６８．実施形態Ｂ６５〜Ｂ６７のいずれか１つの方法であって、ここで、接触させるステップは約１００ｐｓｉ（約６．８９５ｅ＋００５ニュートン／平方メートル）未満の圧力の一酸化炭素下で実施される。
実施形態Ｂ６９．実施形態Ｂ１〜Ｂ６８のいずれか１つの方法であって、ここで、接触させるステップは、約１４０℃以下の温度で実施される。
実施形態Ｂ７０．実施形態Ｂ６９の方法であって、ここで、接触させるステップは、約１３０℃以下の温度で実施される。
実施形態Ｂ７１．実施形態Ｂ７０の方法であって、ここで、接触させるステップは、約１２０℃以下の温度で実施される。
実施形態Ｂ７２．実施形態Ｂ６９〜Ｂ７１のいずれか１つの方法であって、ここで、接触させるステップは、７０℃を超える温度で実施される。
実施形態Ｂ７３．実施形態Ｂ６９〜Ｂ７１のいずれか１つの方法であって、ここで、接触させるステップは、９０℃を超える温度で実施される。
実施形態Ｂ７４．実施形態Ｂ１〜Ｂ７３のいずれか１つの方法であって、ここで、Ｒ３は、Ｈ、メチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピルメチル、メチルシクロプロピルまたはシクロプロピルシクロプロピルである。
実施形態Ｂ７５．実施形態Ｂ７４の方法であって、ここで、Ｒ３は、Ｈ、メチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロプロピルメチルまたはシクロプロピルシクロプロピルである。
実施形態Ｂ７６．実施形態Ｂ７５の方法であって、ここで、Ｒ３は、Ｈ、メチル、イソプロピルまたはシクロプロピルシクロプロピルである。
実施形態Ｂ７７．実施形態Ｂ７６の方法であって、ここで、Ｒ３はシクロプロピルシクロプロピルである。
実施形態Ｂ７８．実施形態Ｂ７６の方法であって、ここで、Ｒ３はメチルまたはイソプロピルである。
実施形態Ｂ７９．実施形態Ｂ７８の方法であって、ここで、Ｒ３はメチルである。
実施形態Ｂ８０．実施形態Ｂ７８の方法であって、ここで、Ｒ３はイソプロピルである。
実施形態Ｂ８１．実施形態Ｂ５８の方法であって、ここで、接触させるステップは、エチレングリコールおよびＮ，Ｎ−ジメチルエタノールアミンの混合物からなる好適な溶剤中で実施される。
実施形態Ｂ８２．実施形態Ｂ５９の方法であって、ここで、接触させるステップは、エチレングリコールおよびＮ，Ｎ−ジメチルエタノールアミンを含む好適な溶剤中で実施され、ならびに、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノールアミンのモル比は、式２の化合物に対して約１〜約１４である。
実施形態Ｂ８３．実施形態Ｂ８４の方法であって、ここで、接触させるステップは、エチレングリコールおよびＮ，Ｎ−ジメチルエタノールアミンを含む好適な溶剤中で実施され、ならびに、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノールアミンのモル比は式２の化合物に対して約１〜約８である。
実施形態Ｂ８４．実施形態Ｂ８３の方法であって、ここで、接触させるステップは、エチレングリコールおよびＮ，Ｎ−ジメチルエタノールアミンを含む好適な溶剤中で実施され、ならびに、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノールアミンのモル比は式２の化合物に対して約２〜約４である。
実施形態Ｃ１．実施形態Ａ１〜Ａ７２またはＢ１〜Ｂ８４のいずれかにおいて開示されている方法を用いて式１の化合物を調製することを特徴とする、式１の化合物を用いて式５の化合物を調製するための発明の概要の方法。
実施形態Ｃ２．実施形態Ｃ１の方法であって、ここで、式５の化合物中のＺはＮである。
実施形態Ｃ３．実施形態Ｃ１の方法であって、ここで、式５の化合物中のＺはＣＲ７である。
実施形態Ｃ４．実施形態Ｃ１またはＣ３のいずれか一方の方法であって、ここで、Ｒ７は、Ｈ、ＣｌまたはＢｒである。
実施形態Ｃ５．実施形態Ｃ４の方法であって、ここで、Ｒ７はＣｌである。
実施形態Ｃ６．実施形態Ｃ４の方法であって、ここで、Ｒ７はＨである。
実施形態Ｃ７．実施形態Ｃ１〜Ｃ６のいずれか１つの方法であって、ここで、式５の化合物中のＲ１はＣ１〜Ｃ４アルキルである。
実施形態Ｃ８．実施形態Ｃ７の方法であって、ここで、Ｒ１はメチルまたはエチルである。
実施形態Ｃ９．実施形態Ｃ７の方法であって、ここで、Ｒ１はメチルである。
実施形態Ｃ１０．実施形態Ｃ１〜Ｃ９のいずれか１つの方法であって、ここで、式５の化合物中のＲ２はクロロまたはシアノである。
実施形態Ｃ１１．実施形態Ｃ１０の方法であって、ここで、Ｒ２はクロロである。
実施形態Ｃ１２．実施形態Ｃ１０の方法であって、ここで、Ｒ２はシアノである。
実施形態Ｃ１３．実施形態Ｃ１〜Ｃ１２のいずれか１つの方法であって、ここで、式５の化合物中のＲ３は、Ｈ、メチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピルメチル、メチルシクロプロピルまたはシクロプロピルシクロプロピルである。
実施形態Ｃ１４．実施形態Ｃ１３の方法であって、ここで、Ｒ３は、Ｈ、メチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロプロピルメチルまたはシクロプロピルシクロプロピルである。
実施形態Ｃ１５．実施形態Ｃ１４の方法であって、ここで、Ｒ３は、Ｈ、メチル、イソプロピルまたはシクロプロピルシクロプロピルである。
実施形態Ｃ１６．実施形態Ｃ１５の方法であって、ここで、Ｒ３はシクロプロピルシクロプロピルである。
実施形態Ｃ１７．実施形態Ｃ１５の方法であって、ここで、Ｒ３はメチルまたはイソプロピルである。
実施形態Ｃ１８．実施形態Ｃ１７の方法であって、ここで、Ｒ３はメチルである。
実施形態Ｃ１９．実施形態Ｃ１７の方法であって、ここで、Ｒ３はイソプロピルである。
実施形態Ｃ２０．実施形態Ｃ１〜Ｃ１９のいずれか１つの方法であって、ここで、式５の化合物中のＲ４は、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３またはＯＣＨＦ２である。
実施形態Ｃ２１．実施形態Ｃ２０の方法であって、ここで、Ｒ４はＢｒまたはＣＦ３である。
実施形態Ｃ２２．実施形態Ｃ２１の方法であって、ここで、Ｒ４はＣＦ３である。
実施形態Ｃ２３．実施形態Ｃ２１の方法であって、ここで、Ｒ４はＢｒである。
実施形態Ｃ２４．実施形態Ｃ１〜Ｃ２３のいずれか１つの方法であって、ここで、式５の化合物中のＲ５はＣｌまたはＢｒである。
実施形態Ｃ２５．実施形態Ｃ２４の方法であって、ここで、Ｒ５はＢｒである。
実施形態Ｃ２６．実施形態Ｃ２４の方法であって、ここで、Ｒ５はＣｌである。
実施形態Ｃ２７．実施形態Ｃ１〜Ｃ２６のいずれか１つの方法であって、ここで、式５の化合物中のＲ６はＨまたはＣｌである。
実施形態Ｃ２８．実施形態Ｃ２７の方法であって、ここで、Ｒ６はＨである。
本発明の上記の実施形態Ａ１〜Ａ７２、Ｂ１〜Ｂ８４またはＣ１〜Ｃ２８のいずれかはいずれかの様式で組み合わされることが可能である。
以下のスキームにおいて、以下の式１〜８の化合物におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の定義は、他に示されている場合を除き、発明の概要において上記に定義されているとおりである。スキーム１において示されているとおり、本発明は、意外なことにプロセス全体がアニリン官能基の保護を伴わずに実施される、パラジウム触媒カルボニル化とこれに続くアミノ化とを用いる式１の化合物の調製方法に関する。本方法において、式２のアニリンおよび式３のアミンは、パラジウム供給源、リガンド、塩基および一酸化炭素の存在下で組み合わされて（すなわち、接触させられて）式１の対応するアミノベンズアミドが提供される。
Figure 2014511367
パラジウム供給源は、Ｐｄ（０）またはＰｄ（ＩＩ）種のいずれかであることが可能である。本発明のリガンドは、以下の図１に示される式７の化合物などの二座ホスフィンであることが可能である。
Figure 2014511367
式７の化合物において、Ｘは、リガンドの結合角度が９１〜１１２となるよう選択される置換または非置換の架橋基である（例えば、Ｌｅｅｕｗｅｎ，Ｐ．Ｗ．Ｎ．Ｍ ｖ．ｅｔ ａｌ．２０００，１００，２７４１−２７６９を参照のこと）。好適な未置換のＸ基の例としては、これらに限定されないが、−（ＣＨ２）ｎ−、１，４’−フェロセン、２，２’−ジフェニルエーテル、１，２−キシレンおよび４，５−キサンテンが挙げられる。式７の化合物において、各Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、アリールまたは置換アリールである。本明細書において用いられるアリール基の例としては、単環式芳香族炭化水素（フェニルなど）および酸素含有芳香族複素環（フリルなど）が挙げられる。本明細書において用いられるところ、置換アリール基の例としては、アリール基の１個以上の水素がアルキル、アルコキシ、塩素、フッ素またはフルオロメチル基によって置換されているアリール基（キシリルとしてのトリルなど）が挙げられる。
パラジウム供給源とリガンドとの組み合わせは、一般に、高収率および高選択性が達成されるよう選択される。本発明の文脈における収率は、単離収率または面積％（ＨＰＬＣ分析による）を基準とする計算上の収率のいずれかを指す。単離収率および計算上の収率の両方の計算は、形成された所望の生成物のモル数を、副反応がなく、かつ、限定反応物質が完全に反応した場合に形成されるであろうモル数で除する除算として表記される。本発明の文脈における選択性は、形成された所望の生成物のモル数を形成された望ましくない生成物のモル数で除したものを指す。リガンドとパラジウム供給源との組み合わせもまた、均質な混合物を形成する観点で選択される。本発明の文脈において、パラジウム供給源は、適切な二座リガンドと組み合わされる。本発明について注目すべきは、１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン（ｄｐｐｂ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ｄｐｐｆ）、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（キサントホス）、およびビス（２，２’−ジフェニルホスフィノフェニル）エーテル（ＤＰＥｐｈｏｓ）などの二座ビホスフィンリガンドであり、これらのすべては市販されている。特に注目すべき適切な二座リガンドは、一酸化炭素の取り込みが速いという理由から、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、（ｄｐｐｆ）である。また、特に注目すべき適切な二座リガンドは、経済的な理由から、１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン（ｄｐｐｂ）である。他の好適な二座ビホスフィンリガンドの一般的な調製方法は文献に記載されており、当業者に周知である（例えば、Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃｓ ２００８，２７，５４０２−５４２２を参照のこと）。
パラジウム供給源およびリガンドもまた、予め形成された錯体（すなわち、パラジウム供給源およびリガンド）の形態で供給されてもよい。本発明において有用なパラジウム（ＩＩ）および二座ビホスフィンリガンドの予め形成された錯体の例としては、市販されているジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物およびジクロロ（９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン）パラジウム（ＩＩ）が挙げられる。
あるいは、パラジウム供給源およびリガンドは個別に組み合わされてもよい。この実施形態において利用可能な好適なパラジウム供給源の例は、酢酸パラジウム（ＩＩ）、トリフルオロ酢酸パラジウム（ＩＩ）、プロピオン酸パラジウム（ＩＩ）および安息香酸パラジウム（ＩＩ）などのカルボン酸パラジウム（ＩＩ）；例えば塩化パラジウム（ＩＩ）、臭化パラジウム（ＩＩ）、硫酸パラジウム（ＩＩ）といった鉱酸のパラジウム塩；ならびに、（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）およびアセチルアセトン酸パラジウム（ＩＩ）などの他のパラジウム錯体であり、これらのすべてが市販されている。
パラジウム供給源に対して過剰量の二座リガンドを用いることにより、スキーム１のプロセスにおいてパラジウム供給源が最も効率的に利用される。二座リガンド対パラジウム供給源のモル比は１：１〜１０：１で様々であることが可能であるが、典型的には１．５〜３．０：１である。
式２の化合物に対するパラジウム供給源のモル割合は全体的な選択性に対しては重要ではないが、実際の使用に際しては、０．１％〜０．４％であることが好ましい。式２の化合物の式１の化合物は、式２の化合物に対して０．２ｍｏｌ％のパラジウム供給源の仕込み量で、９０℃で約３時間で完全に転換され得る。
スキーム１のプロセスは、最も簡便には、式３のアミンの少なくとも２倍過剰量を用いることにより中和される理論量のＨＸ（ここで、ＸはＢｒまたはＩである）をもたらす。式３のアミンの典型的な量は、２×〜５×モル過剰量の範囲である。式３のアミンは、気体または液体として実質的に純粋な成分として導入されることが可能である。あるいは、式３の化合物は、好適な溶剤（好ましくは、好適な有機溶剤またはその混合物）、および、最も簡便には、プロセス溶剤として用いられるものと同一の好適な溶剤中の溶液として導入されることが可能である。
普通、反応混合物および条件と適合するいずれかの塩基が、スキーム１のプロセスにおいて採用され得る。第三級アミン（例えば、トリエチルアミンまたはトリブチルアミン）などの有機塩基が特に好適である。しかも、炭酸ナトリウムまたは重炭酸ナトリウムなどの無機塩基；ならびに、ナトリウム、カルシウム、セシウムおよびカリウムの水酸化物もまた採用可能である。
スキーム１のプロセスは、典型的には好適な溶剤中で実施される。多様な有機溶剤がプロセス用の溶剤媒体の成分として好適である。好適な溶剤の例としては、テトラヒドロフランおよび２，５，８トリオキサノナン（ジグリム）などのエーテル、アセトニトリルなどのニトリル、ならびに、キシレンまたはトルエンなどの芳香族炭化水素などの有機溶剤、ならびに、これらの混合物が挙げられる。驚くべきことに、エチレングリコールおよびＮ，Ｎ−ジメチルエタノールアミンなどの配位性溶剤を単独で、または、組み合わせで含む溶剤系が、本発明のプロセスの選択性および効率の向上に特に有利である。エチレングリコールまたはＮ，Ｎ−ジメチルエタノールアミンを含有する溶剤混合物が用いられる場合、中間体エステルがインサイツで形成される可能性があるが、式３の化合物にろ出されて式１の最終化合物に転換されることが可能である。
スキーム１の方法において用いられる有機溶剤の総体積は、式２の化合物の重量を基準として、約１ｍＬ／ｇ〜約２０ｍＬ／ｇ、および、より好ましくは約６ｍＬ／ｇ〜約１０ｍＬ／ｇであることが好ましい。
ホスフィンリガンドは、スキーム１のプロセスにおける空気および水の両方の存在に敏感である。従って、このプロセスは、不要な副産物の形成を防止するために、実質的に酸素および水を含まない溶剤中で実施されることが好ましい。例えば、窒素もしくはアルゴンなどの不活性雰囲気中における溶剤の還流もしくは蒸留、または、窒素もしくはアルゴンなどの不活性ガスによる溶剤のスパージングを含む、無酸素溶剤を入手するための標準的な技術を用いることが可能である。分子ふるい、炭酸カリウムおよび硫酸マグネシウムなどの標準的な乾燥剤もまた用いられ得る。
本方法は、一酸化炭素圧下で実施される。反応容器は、室温で加圧されることが最も簡便である。一酸化炭素の圧力は広い限界間で様々であることが可能であるが、比較的低い圧力が、式１の化合物に最も良好な選択性をもたらす。典型的には、２０〜１００ｐｓｉ（１．３７９ｅ＋００５〜６．８９５ｅ＋００５ニュートン／平方メートル）の圧力の一酸化炭素が良好な結果をもたらす。より典型的には、この範囲は、４０〜９０ｐｓｉ（２．７５８ｅ＋００５〜６．２０５ｅ＋００５ニュートン／平方メートル）の一酸化炭素である。本方法のプロセスに必要とされる一酸化炭素は、典型的には、実質的に純粋、または、窒素などの不活性ガスで希釈された気体形態で導入される。
スキーム１の方法は、標準的な技術手法を用いて実施されることが可能である。好ましくは、試薬は無酸素環境中で反応容器に仕込まれる。無酸素環境を得るための標準的な技術を使用可能であり、例えば、反応容器の排気、および、不活性ガスによる大気圧への再加圧が含まれる。この方法は、反応容器中の酸素の存在度をさらに低減させるために２回以上反復することが可能である。
試薬は、如何なる順番でも反応容器に添加されることが可能である。添加の一形態は、固体または好適な溶剤中のスラリーとしてのリガンドおよびパラジウム供給源の添加、これに続く、式２の化合物および好適な溶剤中の式３の化合物の溶液の添加を含む。次いで、いずれかのさらなる溶剤が、式１の化合物の質量対好適な溶剤の体積の所望の比を達成するために添加されることが可能である。リガンド、パラジウム供給源、式２の化合物は、任意選択で、好適な溶剤中の溶液またはスラリーとして添加されることが可能である。式３の化合物は、任意選択で、好ましくは、反応混合物の他の成分が反応容器に添加された後に、純粋な成分として添加されることが可能である。
この方法は、典型的には、約７０℃〜１５０℃、より典型的には約９０℃〜１２０℃の温度で実施される。一般に、式１の化合物の最も良好な選択性および収率は、実用的な反応時間をもたらす最低の温度で得られる。反応時間は、反応条件、パラジウム供給源、リガンドおよび用いられる特定の式２の化合物に応じて数分間〜数時間の範囲で、広く様々であり得る。反応の後、式１の化合物は、ろ過、抽出、蒸発および結晶化を含む技術分野において公知である標準的な技術によって単離されることが可能である。任意選択で、反応混合物は、生成物の単離に先だって、水で洗浄され、続いて、水性相が好適な溶剤（例えば、酢酸エチル、トルエンおよび低級アルキルエーテル）で抽出され得る。式１の化合物は典型的には周囲温度で固形であるため、これらは、度々、ろ過により、任意選択で、これに続く、水および／または有機溶剤（例えば、キシレン、トルエンまたはエタノール）での洗浄により、最も容易に単離される。追加の生成物は、濾液を減圧下で濃縮し、得られる残渣を有機溶剤（例えば、キシレン、トルエンまたはエタノール）中でスラリー化し、ろ過し、ならびに、任意選択で、水および／または有機溶剤（例えば、キシレン、トルエンまたはエタノール）で洗浄することにより単離されることが可能である。固体生成物は、適切な有機溶剤（例えばエタノール、メタノールまたはアセトニトリル）からの再結晶化によりさらに精製可能である。
スキーム２において示されているとおり、本発明の有用な実施形態は、式２の化合物と、一酸化炭素および式６のアルコール（式中、Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ１４アルキル、Ｃ２〜Ｃ１４ヒドロキシアルキル、Ｃ３〜Ｃ１４ジアルキルアミノアルキルまたはＣ３〜Ｃ１４ハロジアルキルアミノアルキルである）とを、パラジウム供給源、リガンドおよび塩基の存在下で反応させて式４の化合物を得ることにより式１の化合物の調製が可能である２ステップ法である。次いで、得られる式４のエステルが、スキーム２に図示されているとおり式３の化合物と接触させられることにより式１の化合物に転換される。式４の化合物は、単離および精製することなく利用可能である。あるいは、式４の化合物は、単離され、精製され、および、式１のベンズアミドに転換されてもよい。この転換を行う条件（すなわち、パラジウム供給源、リガンド等）は、式３のアミンの代わりに、反応溶剤としても機能する式６のアルコールが用いられることを除き、スキーム１に記載のものと基本的に同一である。メタノールおよびエチレングリコールがこのプロセスにおける特に有用な溶剤である。反応混合物中に大モル過剰量の反応体アルコールが存在している限りにおいては他の有機共溶剤が用いられてもよい。
Figure 2014511367
式４の化合物は、任意選択で、ろ過、抽出、蒸発および結晶化を含む技術分野において公知である標準的な技術によって単離されることが可能である。反応混合物は、生成物の単離に先だって、水で洗浄され、続いて、水性相が好適な有機溶剤（酢酸エチル、トルエン、エーテル）で抽出され得る。式４の化合物は典型的には周囲温度で固形であるため、これらは、度々、ろ過により、任意選択で、これに続く、水および／または有機溶剤（キシレン、トルエン、エタノール）での洗浄により最も容易に単離される。追加の生成物は、濾液を減圧下で濃縮し、得られる残渣を有機溶剤（キシレン、トルエン、エタノール）中でスラリー化し、ろ過し、ならびに、任意選択で、水および／または有機溶剤（キシレン、トルエン、エタノール）で洗浄することにより単離されることが可能である。固体生成物は、適切な有機溶剤（エタノール、メタノール、アセトニトリル）からの再結晶化によりさらに精製可能である。
エステルのアミドへの転換（すなわち、アミン化）は、技術分野において公知である。スキーム２の方法を用いて、インサイツで生成された式４の化合物（すなわち、単離されていない）を式１の化合物に転換させることが可能である。あるいは、式４の化合物を単離することが可能であり、次いで、これを式１の化合物にアミン化により転換することが可能である。いずれの方法においても、度々、エチレングリコールまたはＮ，Ｎ−ジメチルアミノエタノールなどの好適な溶剤中において適切なアミンと共にエステルを加熱するステップが含まれる。アントラニル酸エステルをアントラニル酸アミドに転換する有用な手法は、国際公開第２００６／０６２９７８号パンフレットに記載されている。また、Ｅ．Ｂ．Ｓｋｉｂｏ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２００２，４５（２５），５５４３−５５５５には、シアン化ナトリウム触媒を用いた対応するアントラニル酸エステルからのアントラニル酸アミドの調製が開示されている。
本方法は、式１のアミノベンズアミドまたは式４のアミノベンゾエートを、典型的には８５〜９５％の収率でもたらす効率的な手段を提供する。特に注目すべきは、本方法を用いることで、潜在的に副反応に関与する可能性があるアミノ置換基が式１の化合物および式２の出発化合物に含有されているにも関わらず、式１の化合物の顕著に高い収率を優れた純度で提供することが可能であることである。
式２の化合物は、一般に技術分野において公知であり、市販されており、または、文献から調製されることが可能である。例えば、Ｒ１がＣＨ３であり、Ｒ２がＣｌであり、および、ＸがＢｒである式２の化合物は、国際公開第２００８／０５１５３３号パンフレットの第９３ページに見出されるとおり調製されることが可能である。Ｒ１がＣＨ３であり、Ｒ２がシアノであり、および、ＸがＢｒである式２の化合物は、国際公開第２０１０／０９３１９１号パンフレットの第８３および８４ページに見出されるとおり調製されることが可能である。
本発明の他の態様において、本発明の方法により調製される式１の化合物は、図２に示されているとおり、式５の化合物を調製するための中間体として有用であることが可能である。式５の化合物は、例えば国際公開第２００４／０２４２２２号パンフレットに記載されているとおり、殺虫剤として有用である。
Figure 2014511367
注目すべきは、Ｒ１が、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシまたはＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシであり；Ｒ２が、Ｆ、Ｃｌまたはシアノであり；Ｒ３が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ７シクロアルキルアルキル、Ｃ４〜Ｃ７アルキルシクロアルキルまたはシクロプロピルシクロプロピルであり；ＺがＣＲ７またはＮであり；Ｒ４が、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＯＣＨＦ２またはＯＣＨ２ＣＦ３であり；Ｒ５が、Ｆ、ＣｌまたはＢｒであり；Ｒ６が、Ｈ、ＦまたはＣｌで
あり；および、Ｒ７が、Ｈ、Ｆ、ＣｌまたはＢｒである式５の化合物である。特に注目すべきは、Ｒ１がメチルであり；Ｒ２がＣｌまたはシアノであり；Ｒ３がメチルであり；ＺがＮであり；Ｒ４がＢｒであり；および、Ｒ６がＨである式５の化合物である。
式１の化合物からの式５の化合物の調製には、多様な経路が可能である。このような方法の１つがスキーム３に示されている。この方法において、式５の化合物は、国際公開第２００６／０６２９７８号パンフレットにおいて教示されている一般的な方法に準拠して式１の化合物、式８のピラゾールおよび塩化スルホニルを組み合わせることによって調製される。
Figure 2014511367
国際公開第２００６／０６２９７８号パンフレットに記載されているとおり、この転換には、多様な反応条件が可能である。典型的には、溶剤および塩基の存在下で、式１の化合物および式８の化合物の混合物に塩化スルホニルが添加される。塩化スルホニルは、一般に、Ｒ１３が炭素系ラジカルである式Ｒ１３Ｓ（Ｏ）２Ｃｌのものである。通常は、この方法に関して、Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、または、任意選択でハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよびニトロからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニルである。市販されている塩化スルホニルとしては、メタンスルホニルクロリド（Ｒ１３はＣＨ３である）、プロパン塩化スルホニル（Ｒ１３は（ＣＨ２）２ＣＨ３である）、ベンゼンスルホニルクロリド（Ｒ１３はフェニルである）およびｐ−トルエンスルホニルクロリド（Ｒ１３は４−メチルフェニルである）が挙げられる。経済性、添加の容易性、および／または、廃棄の少なさのために、メタンスルホニルクロリドが注目されるべきである。完全な転換のためには、少なくとも１モル当量の塩化スルホニル／１モルの式８の化合物が化学量論的に必要とされる。典型的には、塩化スルホニル対式８の化合物のモル比は、約２．５以下、より典型的には約１．４以下である。
式５の化合物は、式１、式８の出発化合物および塩化スルホニルが、それぞれが少なくとも部分的に可溶性である組み合わされた液体相中で、相互に接触された場合に形成される。式１および式８の出発材料は、典型的には通常の周囲温度で固形であるために、この方法は、出発化合物が顕著な溶解度を有する溶剤を用いることで最も良好に実施される。それ故、典型的には、この方法は、溶剤を含む液体相中で実施される。いくつかの場合において、式８のカルボン酸はわずかな溶解度しか有していない可能性があるが、塩基が付加されたその塩は、溶剤中に高い溶解度を有している可能性がある。この方法に好適な溶剤としては、アセトニトリルおよびプロピオニトリルなどのニトリル；酢酸メチル、酢酸エチルおよび酢酸ブチルなどのエステル；アセトン、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）およびメチルブチルケトンなどのケトン；ジクロロメタンおよびトリクロロメタンなどのハロアルカン；エチルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）およびｐ−ジオキサンなどのエーテル；ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、およびジクロロベンゼンなどの芳香族炭化水素；トリアルキルアミン、ジアルキルアニリンおよび任意選択で置換されているピリジンなどの第三級アミン；ならびに、これらの混合物が挙げられる。特に注目すべき溶剤としては、アセトニトリル、プロピオニトリル、酢酸エチル、アセトン、ＭＥＫ、ジクロロメタン、メチルｔ−ブチルエーテル、ＴＨＦ、ｐ−ジオキサン、トルエン、およびクロロベンゼンが挙げられる。特に注目すべき溶剤は、度々優れた収率および／または純度で生成物をもたらすために、アセトニトリルである。
本方法の反応は、そのままでは式１、式５および式８の化合物の塩基中心に結合することとなる塩化水素を副生物として生成するため、この方法は、少なくとも１種の追加の塩基の存在下で最も良好に実施される。この塩基はまた、カルボン酸と、塩化スルホニル化合物およびアントラニルアミドとの構築的な相互作用を促進させることが可能である。追加の塩基と式８のカルボン酸との反応は、反応媒体中でカルボン酸よりも大きい溶解度を有し得る塩を形成する。塩基は、塩化スルホニルの添加と同時に、交互に、または、さらにはその後に添加されてもよいが、塩基は、典型的には、塩化スルホニルの添加よりも前に添加される。第三級アミンなどのいくつかの溶剤もまた塩基とされ、これらが溶剤として用いられる場合、塩基として化学量論的に大過剰量で用いられることとなる。塩基が溶剤として用いられない場合、塩基対塩化スルホニルのモル比は、典型的には、約２．０〜約２．２であり、および、好ましくは約２．１〜約２．２である。第三級アミンおよび置換ピリジンなどの塩基が本方法において有用である。注目すべきは、２−ピコリン、３−ピコリン、２，６−ルチジンおよびピリジンを含む塩基である。特に注目すべき塩基は、式８の化合物のカルボン酸との塩が、度々、アセトニトリルなどの溶剤中で高度に可溶性であるために、３−ピコリンである。
式５の化合物は、結晶化、ろ過および抽出を含む当業者に公知の方法によって反応混合物から単離されることが可能である。国際公開第２００６／０６２９７８号パンフレットにおいて開示されているとおり、いくつかの場合においては、スキーム３のカップリング反応条件下において、以下のスキーム４において示されているとおり、式５の化合物を部分的に環化して、式９のイミノベンゾキサジン誘導体を形成することが可能である。
Figure 2014511367
国際公開第２００６／０６２９７８号パンフレットにおいて考察されているとおり、これらの事例においては、単離に先立って、式９のイミノベンゾキサジン化合物を式５のアミドに転換し戻すことが度々有利である。この転換は、酸水溶液（例えば、塩酸水溶液）による反応混合物の処理により；または、式９の混合物および式５の混合物を単離し、次いで、この混合物を、任意選択で好適な有機溶剤（例えば、アセトニトリル）の存在下に、酸水溶液で処理することにより達成することが可能である。国際公開第２００６／０６２９７８号パンフレットには、式５の化合物の単離に先立つ酸水溶液による反応混合物の処理が例示されている例を含む、スキーム６の方法に関連する特定の例が開示されている。
あるいは、式９の化合物は、単離に先立って、反応混合物を水と接触させ、および、加熱することによって、式５の化合物に転換し戻すことが可能である。典型的には、式９化合物の式５の化合物への転換は、式１の出発化合物の重量を基準として約２〜６重量部の水を添加し、次いで、約４５〜約６５℃に加熱することにより達成されることが可能である。式９の化合物の式５の化合物への転換は、通常、１時間以内に完了される。
式８のピラゾール−５−カルボン酸は５−オキソ−３−ピラゾリジンカルボキシレートから調製されることが可能であり、ハロゲン化剤での処理により３−ハロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレートがもたらされ、その後、これが酸化剤で処理されて式８のカルボン酸ピラゾールのエステルをもたらすことが可能である。次いで、このエステルが酸（すなわち、式８の化合物）に転換されることが可能である。用いられることが可能であるハロゲン化剤としては、例えば、オキシハロゲン化リン、三ハロゲン化リン、五ハロゲン化リン、塩化チオニル、ジハロトリアルキルホスホラン、ジハロジフェニルホスホラン、塩化オキサリルおよびホスゲンが挙げられる。酸化剤は、例えば、過酸化水素、有機過酸化物、過硫酸カリウム、過硫酸ナトリウム、過硫酸アンモニウム、一過硫酸カリウム（例えば、Ｏｘｏｎｅ（登録商標））、元素臭素または過マンガン酸カリウムであることが可能である。ハロゲン化および酸化法、ならびに、出発５−オキソ−３−ピラゾリジンカルボキシレートの調製手法の記載に関しては、国際公開第２００３／０１６２８３号パンフレット、国際公開第２００４／０８７６８９号パンフレットおよび国際公開第２００４／０１１４５３号パンフレットを参照のこと。エステルをカルボン酸に転換するために、無水条件下での求核性開裂、または、酸もしくは塩基の使用を含む加水分解を含む、化学文献において報告されている多様な方法を用いることが可能である（方法の概説に関しては、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２ｎｄ ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９１，ｐｐ．２２４−２６９を参照のこと）。塩基触媒加水分解法が、対応するエステルからの式８のカルボン酸の調製に好ましい。好適な塩基としては、アルカリ金属水酸化物（リチウム、ナトリウムまたは水酸化カリウムなど）が挙げられる。例えば、エステルは、水とメタノールなどのアルコールとの混合物中に溶解されることが可能である。水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムとの処理で、エステルは鹸化してカルボン酸のナトリウムまたはカリウム塩をもたらす。塩酸または硫酸などの強酸による酸性化によりカルボン酸がもたらされる。国際公開第２００３／０１６２８３号パンフレットには、エステルの酸への転換のための塩基触媒加水分解法を例示する関連する実験例が提供されている。
あるいは、式８の化合物は４，５−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレートから調製されることが可能であり、酸触媒脱水反応を介してエステルがもたらされ、次いでこれが式８の酸に転換されることが可能である。典型的な反応条件は、酢酸などの有機溶剤中における約０〜１００℃の温度での、例えば硫酸といった酸による４，５−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレートの処理を含む。この方法は、国際公開第２００３／０１６２８２号パンフレットに記載されている。エステルの酸への転換は、上記の方法を用いて行われることが可能である。また、国際公開第２００３／０１６２８２号パンフレットには、エステルを酸に転換する関連した実験例が提供されている。
さらなる詳細を伴わずに、当業者は、前述の記載を用いて、本発明を最大限に利用することが可能であると考えられている。従って、以下の実施例は、単なる例示であって、本開示を如何様にも限定しないと解釈されるべきである。１Ｈ ＮＭＲスペクトルはテトラメチルシランの低磁場側にｐｐｍで報告されており；ｓは一重項であり、ｄは二重項であり、ｍは多重項である。反応混合物および生成物のＨＰＬＣ分析を、Ａｃｅ ３ Ｃ１８ Ｕｌｔｒａ Ｉｎｅｒｔ（登録商標）クロマトグラフィカラム（ＭａｃＭｏｄ Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｉｎｃ．，Ｃｈａｄｄｓ Ｆｏｒｄ，ＰＡ，１９３１７製の逆相カラム；３μｍ粒径、直径４．６ｍｍ×全長１５ｃｍ；カタログ番号Ａｃｅ１１１−１５４６）を５〜８０％アセトニトリル／ｐＨ３リン酸緩衝剤の溶離液と共に用いて行った。
さらなる詳細を伴わずに、前述の記載を用いる当業者は、本発明を最大限利用可能であると考えられている。従って、以下の実施例は、単なる例示であって、本開示を如何様にも限定しないと解釈されるべきである。以下の実施例における方法は合成転換全体における各ステップに係る手法を例示しており、各ステップに係る出発材料は、必ずしも、その手法が他の実施例またはステップにおいて記載されている特定の調製用工程によって調製されていてもいなくてもよい。以下の実施例および表において、「Ｅｘｐ．」は実験を指す。１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、別段の定めがある場合を除き、テトラメチルシランの低磁場側にｐｐｍで、４００ＭＨｚで報告されており；「ｓ」は一重項を意味し、「ｍ」は多重項を意味し、「ｄ」は二重項を意味する。
実施例１
２−アミノ−５−クロロ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミド（化合物１ａ）の調製
吊り下げ式攪拌機、熱電対、圧力トランスデューサ、サンプリング管および気体導入管を備える１００ｍＬのＨａｓｔｅｌｌｏｙ−Ｃ定格圧力反応器（反応器１）に、４．１ｇの２−ブロモ−４−クロロ−６−メチルベンゼンアミン（化合物２ａ）（９７重量％、１８．０ｍｍｏｌ）、０．００８３ｇの酢酸パラジウム（ＩＩ）（９８重量％、０．０３６１ｍｍｏｌ、０．００２当量）および０．０３１７ｇの１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン（ｄｐｐｂ）（９８重量％、０．０７２１ｍｍｏｌ、０．００４当量）を仕込んだ。反応器を、２回、シールし、加圧し（窒素で２．４ａｔｍ）、次いで、ベントした。許容漏洩テストの後、反応器１を大気に開放し、次いで、シールした。次いで、別の同等の反応器（反応器２）におよそ６０ｇのエチレングリコールを仕込んだ。反応器２をシールし、次いで、撹拌することなく、窒素圧力を加えてサンプリング管の底部よりも下方に残るものを除いてすべてのエチレングリコールを排出し；排出したエチレングリコールは廃棄した。反応器２を開放し、５５．５ｇの新たなエチレングリコールを添加した。反応器２を再度シールし、窒素で３．４ａｔｍに加圧し、ベントした。これを２回繰り返した後、反応器２において撹拌を開始し、オイルバブラーを開放しながら、サンプリング管を介しておよそ９７分間、エチレングリコールに窒素をスパージした。窒素流および撹拌を停止し、反応器２をシールした。両方の反応器中の圧力はおよそ１ａｔｍであった。反応器２のサンプリング管を、透光性の１／８−インチＴｅｆｌｏｎ（登録商標）定格圧力管で反応器１のサンプリング管に接続した。３．４ａｔｍの窒素圧力を反応器２に加えることにより、エチレングリコールを反応器２から反応器１に移した。Ｔｅｆｌｏｎ（登録商標）移送管中に液体が見えなくなることにより移送が完了したと判定した後、反応器１をシールし、反応器２をベントし、２つの反応器を接続している管を外した。反応器１中で撹拌を開始した。反応器１中の温度を、共にコンピュータ制御した、２０℃に設定したジャケット流体と電気抵抗加熱との組み合わせによりおよそ２５℃で維持した。反応器１を圧縮ＣＯのシリンダから３．７４ａｔｍに加圧し、次いで、大気中にベントすることを３回連続して繰り返すことにより、反応器１中の窒素雰囲気を一酸化炭素に置き換えた。
加圧無水メチルアミンのレクチャーボトルを秤上のスタンドに配置し、ボトルを、ステンレス鋼管で反応器１に接続した。合計で６．８６ｇのメチルアミン（９８重量％、２１６ｍｍｏｌ、１２当量）をおよそ１８分間かけて反応器１に仕込んだ。メチルアミンの添加で発熱が見られ、反応器１の内容物はすぐに３７℃に達した。メチルアミンを添加した後、反応器１をシールし、コンピュータ制御により１１０℃に加熱した。メチルアミンシリンダを取り外し、ＣＯシリンダを再度反応器１に接続した。反応器１が１１０℃に達した後、コンピュータ制御の流量計を用いて、ＣＯを反応器１に供給して３．７４ａｔｍを維持し；反応器へのＣＯガスの供給量を記録した。６０分後、ＨＰＬＣ分析用にサンプルを採った。３．８時間後、１．１当量のＣＯを反応器１に供給したが、圧力および温度を２５時間維持した。この時点で、反応器へのＣＯ流は実質的に弱まっていた。次いで、反応器１を２５℃に冷却し、上記のとおり窒素で不活性にした。反応器１の内容物をガラスボトルに移し、ＨＰＬＣ分析用にサンプルを採り、次いで、シールした。
周囲温度で４日間保管した後、５７．１３ｇの反応混合物を磁気攪拌棒を備える２００ｍＬの一首丸底フラスコに移した。追加の漏斗を丸底フラスコに取り付け、撹拌しながら、５０ｍＬの脱イオン水をおよそ２３分間かけてフラスコに添加した。およそ１１ｍＬの脱イオン水を添加した後、混合物は清透な溶液から粘性のスラリーに変化した。混合物をろ過し、固体生成物のケーキを５０ｍＬの脱イオン水で洗浄した。合計で４．９２ｇの生成物が得られ、これを真空オーブン中でおよそ７０℃で、減圧下に６日間かけて乾燥させて、２．３６ｇの表題の化合物を９９．１重量％のアッセイで得た（７０％の概算単離収率に対応）。
実施例２
２−アミノ−５−クロロ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミドの調製
ステップＡ：２−ヒドロキシエチル２−アミノ−５−クロロ−３−メチルベンゾエート（化合物４ａ）および２−（ジメチルアミノ）エチル２−アミノ−５−クロロ−３−メチルベンゾエート（化合物４ｂ）の調製
吊り下げ式攪拌機、熱電対、圧力トランスデューサ、サンプリング管および気体導入管を備える１００ｍＬのＨａｓｔｅｌｌｏｙ−Ｃ定格圧力反応器（反応器１）に、８．２ｇの２−ブロモ−４−クロロ−６−メチルベンゼンアミン（９７重量％、３６．１ｍｍｏｌ）、０．０１６５ｇの酢酸パラジウム（ＩＩ）（９８重量％、０．０７２１ｍｍｏｌ、０．００２当量）および０．０６３４ｇの１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン（ｄｐｐｂ）（９８重量％、０．１４４ｍｍｏｌ、０．００４当量）を仕込んだ。反応器を、２回、シールし、加圧し（窒素で２．４ａｔｍ）、次いで、ベントした。許容漏洩テストの後、反応器１を大気に開放し、次いで、シールした。別の同等の反応器（反応器２）に、７８．８重量％エチレングリコールおよび２１．２重量％２−ジメチルアミノエタノールを含有するおよそ３０ｍＬの混合物を仕込んだ。反応器２をシールし、次いで、撹拌することなく、反応器に窒素圧力を加えてサンプリング管の底部よりも下方に残るものを除いてすべての混合物を排出し；排出した液体は廃棄した。反応器２を開放し、５２．８ｇの同一の溶剤混合物を仕込んだ（すなわち、およそ４１．６ｇエチレングリコールおよび１１．２ｇの２−ジメチルアミノエタノール（２−ブロモ−４−クロロ−６−メチルベンゼンアミン基準で１２４．８ｍｍｏｌ ３．４６当量）を含む）。次いで、反応器２をシールし、加圧し（窒素で３．４ａｔｍ）、ベントした。このプロセスを２回繰り返した。次いで、反応器２において撹拌を開始し、オイルバブラーを開放しながら、サンプリング管を介しておよそ１５分間、混合物に窒素をスパージした。窒素流および撹拌を停止し、反応器２をシールした。両方の反応器中の圧力はおよそ１ａｔｍであった。反応器２のサンプリング管を、透光性の１／８−インチ（０．３１７５センチメートル）Ｔｅｆｌｏｎ（登録商標）定格圧力管で反応器１のサンプリング管に接続した。３．４ａｔｍの窒素圧力を反応器２に加えることにより、反応器２中の混合物を反応器１に移した。Ｔｅｆｌｏｎ（登録商標）移送管中に液体が見えなくなることにより移送が完了したと判定した後、反応器１をシールし、撹拌を開始した。反応器１中の温度を、共にコンピュータ制御した、２０℃に設定したジャケット流体と電気抵抗加熱との組み合わせによりおよそ２５℃で維持した。反応器１を圧縮ＣＯのシリンダから３．７４ａｔｍに加圧し、次いで、大気中にベントすることを３回連続して繰り返すことにより、反応器１中の窒素雰囲気を一酸化炭素に置き換えた。
反応器１をコンピュータ制御により１１０℃に加熱した。反応器１中の温度がおよそ９３℃に達したら、ＣＯを反応器に供給して１．３６ａｔｍの圧力を維持した。温度が１００℃に達したら、ＣＯ圧力を５．１ａｔｍで維持した。反応器１の内容物を１１０℃および５．１ａｔｍでおよそ３００分間混合させ、この間、ＨＰＬＣ分析用におよそ１時間毎に少量のサンプルを採った。その後、反応器１を３０℃に冷却し、ＣＯ圧力を１．３６ａｔｍにベントした。反応器１をこれらの条件で一晩保持した。サンプルのＨＰＬＣ面積％（すなわち、Ａ％）分析が表Ａに示されている。
Figure 2014511367
ステップＢ：２−アミノ−５−クロロ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミド（化合物１ａ）の調製
ＣＯシリンダを上記ステップＡの反応器１から取り外した。加圧無水メチルアミンのレクチャーボトルを秤上のスタンドに配置し、ボトルを、コイル状のステンレス鋼管で反応器１に接続した。反応器１をおよそ１ａｔｍにベントした後、合計で５．７２ｇのメチルアミン（９８重量％、１８０ｍｍｏｌ、５当量）をおよそ１１分間かけて反応器１に仕込んだ。メチルアミンの添加で発熱が見られた。メチルアミンを添加した後、反応器１をシールし、コンピュータ制御により１１０℃に加熱した。メチルアミンシリンダを取り外し、圧縮窒素のシリンダを反応器１に接続した。反応器１が１１０℃に達した後、コンピュータ制御の流量計を用いて、窒素を反応器１に供給して５．１ａｔｍを維持した。ＨＰＬＣ分析用におよそ１時間毎に少量のサンプルを採った。３６４分後、次いで、反応器１を３０℃に冷却し、上記のとおり窒素で不活性とした。反応器１の内容物をガラスボトルに移し、シールした。サンプルのＨＰＬＣ面積％（すなわち、Ａ％）分析が表Ｂに示されている。
Figure 2014511367
実施例３
３回の追加の実験を、エチレングリコール対２−ジメチルアミノエタノールの比を表Ｃに示されているとおり変えたこと以外は上記の実施例２に記載の方法に従って実施した。各実験は、およそ５０ｍＬの一定の体積で行った。エチレングリコールおよび２−ジメチルアミノエタノールの組み合わせた重量は、様々な混合物の密度を相殺するために、実験によって様々である。
Figure 2014511367
表Ｄには、すべての４回の実験に係る時間の経過に伴う２ａの転換が、２ａの面積％で表記して示されている。
Figure 2014511367
表Ｄは、３．５当量の２−ジメチルアミノエタノールを用いた実施例２におけるカルボニル化の最中に２ａは完全に消費されたことを示している。２ａの転換率は、２−ジメチルアミノエタノールの使用量が少ない（実験Ｄ）または多い（実験Ｃ）場合の他の実験における転換率よりも大きかった。メチルアミンを各実験に添加した場合、残留していた２ａのすべてが消費された。
表Ｅには、４回の実験の各々に係る最終反応溶液のＨＰＬＣ面積％分析が示されている。
Figure 2014511367
実施例４
ステップＡ：３−ブロモ−Ｎ−［４−クロロ−２−メチル−６−［（メチルアミノ）カルボニル］フェニル］−１−（３−クロロ−２−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドの調製
３−ブロモ−１−（３−クロロ−２−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（調製に関しては国際公開第０３／０１５５１９号パンフレットを参照のこと）（９３．６％純度、１６．１６ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）および２−アミノ−５−クロロ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミド（すなわち、実施例１、２または３の生成物）（１０．４３ｇ、５２．５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３５ｍＬ）中の混合物に、３−ピコリン（１２．６５ｍＬ、１２．１１ｇ、１３０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を−５℃に冷却し、次いで、メタンスルホニルクロリド（４．６４ｍＬ、６．８９ｇ、６０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）中の溶液を−５〜０℃で滴下した。混合物をこの温度で１５分間撹拌し、次いで、室温で３時間撹拌した。次いで、水（１５ｍＬ）を滴下し、混合物を１時間かけて０℃に冷却した。混合物をろ過し、固形分を３：１アセトニトリル−水で（２×１０ｍＬ）、次いで、アセトニトリルで（２×１０ｍＬ）洗浄し、窒素下で乾燥させて表題の化合物を明るい褐色の粉末として得た：２３．９８ｇ（９２．９％未調整の収率）、ｍ．ｐ．２３９〜２４０℃。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．１８（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），６．２１（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｍ，１Ｈ），７．８０（ｄ，１Ｈ），８．４５（ｄ，１Ｈ）。
技術分野において公知である方法を伴う本明細書に記載の手法により、以下の表において開示されている化合物を調製することが可能である。表１および以下の表において：ｔは第３級を意味し、ｓは第２級を意味し、ｎはノルマルを意味し、ｉはイソを意味し、ｃはシクロを意味し、Ｍｅはメチルを意味し、Ｅｔはエチルを意味し、Ｐｒはプロピルを意味し、および、Ｂｕはブチルを意味する。基の結合は同様に略記されている；例えば、「ｃ−ＰｒＣＨ２」はシクロプロピルメチルを意味する。
Figure 2014511367
本開示は表１Ａ〜４１Ａをも含み、その各々は、表１における表の表題（すなわち、Ｒ１はＭｅであり、Ｒ２はＣｌである）が以下の対応する表の表題に置き換えられていることを除き、上記表１と同じく構成されている。例えば、表１Ａにおいて、表の表題は「Ｒ１はＭｅであり、Ｒ２はＦである」であり、および、Ｒ３は上記表１において定義されているとおりである。それ故、表１Ａ中の最初の項目は、２−アミノ−５−フルオロ−３−メチルベンズアミドを特定的に開示している。表２Ａ〜４１Ａも同様に構成されている。
Figure 2014511367
表２は、式１の化合物および式８の化合物から本発明の方法に従って式５の化合物を調製するための特定の転換を例示している。
Figure 2014511367
Figure 2014511367
Figure 2014511367
Figure 2014511367
Figure 2014511367

Claims (15)

  1. 式１
    Figure 2014511367
     （式中、
    Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシまたはＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシであり；
    Ｒ２はＦ、Ｃｌまたはシアノであり；そして
    Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ７シクロアルキルアルキル、Ｃ４〜Ｃ７アルキルシクロアルキルまたはシクロプロピルシクロプロピルである）
    の化合物の製造方法であって、式２
    Figure 2014511367
     （式中、
    Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシまたはＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシであり；
    Ｒ２はＦ、Ｃｌまたはシアノであり；そして
    ＸはＢｒまたはＩである）
    の化合物と、式３
    Ｒ３ＮＨ２ ３
    （式中、
    Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ７シクロアルキルアルキル、Ｃ４〜Ｃ７アルキルシクロアルキルまたはシクロプロピルシクロプロピルである）
    の化合物とを、パラジウム源、リガンド、塩基および一酸化炭素の存在下に接触させるステップを含む、上記方法。
  2. Ｒ１が、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり；そしてＲ２がＣｌまたはシアノである、請求項１に記載の方法。
  3. Ｒ１がメチルであり；そしてＲ２クロロである、請求項２に記載の方法。
  4. Ｒ１がメチルであり；そしてＲ２がシアノである、請求項２に記載の方法。
  5. ＸがＢｒである、請求項１に記載の方法。
  6. Ｒ３が、Ｈ、メチル、イソプロピルまたはシクロプロピルシクロプロピルである、請求項１に記載の方法。
  7. Ｒ１がメチルであり；Ｒ２がＣｌまたはシアノであり；そしてＲ３がメチルである、請求項１に記載の方法。
  8. 塩基が式３の化合物を含む有機塩基であり；Ｒ３がメチルまたはイソプロピルであり；そして塩基が式２の化合物に対して少なくとも約２のモル比である、請求項１に記載の方法。
  9. パラジウム源がパラジウム（ＩＩ）化学種であり、リガンドが１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンおよび１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタンから選択される、請求項１に記載の方法。
  10. パラジウム源が酢酸パラジウム（ＩＩ）であり、リガンドが１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタンである、請求項９に記載の方法。
  11. 接触させるステップが、エチレングリコールおよびＮ，Ｎ−ジメチルエタノールアミンを含む適した溶剤中で行なわれる、請求項１に記載の方法。
  12. 式４
    Figure 2014511367
     （式中、
    Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシまたはＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシであり；
    Ｒ２はＦ、Ｃｌまたはシアノであり；そして
    Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ１４アルキル、Ｃ２〜Ｃ１４ヒドロキシアルキル、Ｃ３〜Ｃ１４ジアルキルアミノアルキルまたはＣ３〜Ｃ１４ハロジアルキルアミノアルキルである）
    の化合物を、式２
    Figure 2014511367
     （式中、
    Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシまたはＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシであり；
    Ｒ２はＦ、Ｃｌまたはシアノであり；
    ＸはＢｒまたはＩである）
    の化合物と、式６
    Ｒ８ＯＨ ６
    （式中、Ｒ８は、メチル、エチル、イソプロピル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピルまたはジメチルアミノエチルである）
    の化合物とを、パラジウム源、リガンド、塩基および一酸化炭素の存在下に接触させることにより製造するステップ；続いて、式３の化合物の存在下にアミン化するステップ
    を含む、請求項１に記載の式１の化合物の製造方法。
  13. パラジウム源がパラジウム（ＩＩ）化学種であり、リガンドが１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンであり；そして接触させるステップが、エチレングリコールおよびＮ，Ｎ−ジメチルエタノールアミンを含む適した溶剤中で行なわれる、請求項１２に記載の方法。
  14. 式５
    Figure 2014511367
     （式中、
    Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシまたはＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシであり；
    Ｒ２はＦ、Ｃｌまたはシアノであり；そして
    Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ７シクロアルキルアルキル、Ｃ４〜Ｃ７アルキルシクロアルキルまたはシクロプロピルシクロプロピルであり；
    Ｒ４は、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＯＣＨＦ２またはＯＣＨ２ＣＦ３であり；
    Ｒ５はＦ、Ｃｌ、ＩまたはＣＮであり；
    Ｒ６はＨ、ＦまたはＣｌであり；
    ＺはＣＲ７またはＮであり；そして
    Ｒ７はＨ、Ｆ、ＣｌまたはＢｒである）
    の化合物を、式１
    Figure 2014511367
     の化合物を用いて製造する方法であって、請求項１または請求項１１に記載の方法を用いて式１の化合物を製造することを特徴とする、上記方法。
  15. Ｒ１がＣＨ３であり；Ｒ２がＣｌまたはシアノであり；Ｒ３がＣＨ３であり；Ｒ４がＢｒであり；Ｒ５がＣｌであり；Ｒ６がＨであり；そしてＺがＮである、請求項１４に記載の方法。
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