TW201206455A - Cytokine modulators and related method of use - Google Patents

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TW201206455A
TW201206455A TW100127907A TW100127907A TW201206455A TW 201206455 A TW201206455 A TW 201206455A TW 100127907 A TW100127907 A TW 100127907A TW 100127907 A TW100127907 A TW 100127907A TW 201206455 A TW201206455 A TW 201206455A
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rose
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Russell K Randolph
Haeri Roh-Schmidt
Mary A Murray
Aaron W Craword
Kevin W Gellenbeck
Donald J Pusateri
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Access Business Group Int Llc
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Description

201206455 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 此案申請有益申請於2003年9月12日的美國臨時案 00/502,755 ’此藉以合併於此作為參考。 本發明為_身體發炎，尤其是管繼炎，轉理身體狀況 及相關疾病。 發炎已結合景響身體的各種狀況及疾病。舉例來說，關節内 的發炎已知為惡化症狀與由關節炎及風濕性疾病(比如黏液囊炎、肌腱 炎、肌炎及骨關節炎)和纽關結損害疾病(比如骨質疏鬆)引起的結構 變形。 π 發炎也已知可促成各種心與血管及代謝疾病作用，比如肥胖 相關的動脈硬化、栓塞及胰島素抵抗力。動脈硬化可增加脈搏及心肌 梗塞的機會’且胰島素抵抗力可導致糖尿病。 發炎也視為助成神經語言學失調的發展，舉例來說，阿茲海 默氏病(Alzheimer's disease)。 的確，絕大部分目前研究的發炎將與各種廣泛的慢性退化疾 病結合。此研究視為某細胞--巨噬細胞一此產生前發炎組織化學製 品，此引起k號落下，此供給發炎反應。這些細胞激素扮演在外用及 感染藥劑、外傷或慢性損傷及病態化學製品或身體壓力反應中的發炎 反應。 【先前技術】 因此’已發展出管制發炎細胞激素分離或發炎細胞激素信號 (尤其疋來自巨嗜細胞的介白素(IL-2)細胞激素)的處理方式。舉例來 說，美國專利編號第5,635,478號至Vignery揭發使用抑鈣激素基因相 關縮氨酸(CGRP)，以管制IL-1分離，並藉以處理風濕性關節炎:雖然 高明確的CGRP對管制IL-1有效，本身使用價格非常高，且目前未= 定’不論此化合物在延長使用下是否具有毒。 【發明内容】 本發明克服了上賴題，此提供管齡自素細驗素與/或者 201206455 管制由介白素細胞激素引起生理反應的組合物。此規定有效控制免疫 反應與/或者發炎狀況。在一方面，此組合物可包含玫瑰實及至少其中 一黑莓、藍莓及接骨木莓。在另一方面，此化合物可包含玫瑰實及磷 蝦油。又在另一方面’此化合物可包含玫瑰實、黑莓、藍莓,、接骨木 莓及填蝦油。在進一步方面’此化合物可包含玫瑰實、白藜蘆醇 (resveratrol)及非洲豆蔻me/egweta)。更進一步方面，此化 合物可包含玫瑰實、白藜蘆酵及蝦紅素。 在第四方面，此化合物可包含至少一成分，此成分選自玫瑰 實、藍莓、黑莓、接骨木莓、蔓越橘、迷迭香、丁香、甘菊、蓴麻根 莖、朝鮮薊、靈芝、橄欖萃取物、綠茶萃取物(兒茶素EGCG)、葡萄 子萃取物、白藜蘆醇、非洲豆蔻、印度乳香如$⑽脑此⑽叫萃取物、 厶ybrie、異丙黃酮、生育三稀醇（t〇c〇trienol)、月見草油、 INM-176、琉璃苣油、磷蝦油、至少一種葉黃素(例如蝦紅素）、綠咖啡 萃取物(綠原酸)及阿魏酸(ferulic acid)。在更具體方面，此化合物可包 含玫瑰實、蓴麻根莖、撖欖萃取物及朝鮮薊。又在另一方面，此化合 物可包含玫瑰實、白藜蘆醇及蝦紅素。 在第五方面，此發明可在一患者中提供控制免疫反應與/或者 發炎狀態，此方法包含供給患者本發明有效數量的組合物，以控制免 疫反應與/或者發炎狀況。在具體方面，此組合物可抑制免疫調節劑或 前發炎反應細胞(舉例來說，巨噬細胞與/或者白血球)的作用。在更具 體方面，舉例來說，此組合物可藉阻止那些基因遺傳轉錄來抑制產生 介白素細胞激素的基因。甚至在更具體方面，此組合物可抑制介白素 細胞激素發炎反應機構。在這些方面，此組合物可降低與/或者除去在 骨骼質量、接縫處'肌肉、組織、動脈、靜脈、微血管及其他器官、 系統與/或者細胞中反應的免疫調節劑與/或者發炎。 在第六方面，此發明可提供管制與/或者控制免疫細胞(比如巨 噬細胞、白血球及淋巴球)功能的方法，此藉由管理患者中的有效數量 組合物。 在另一方面，此發明可提供管制細胞激素自患者中細胞分離 201206455 的方法也稱為刀/必此藉由管理患者，細胞激素抑制此組合物的數 量。 又在另s面，此發明可提供抑制細胞反應介白素細胞激 素，此可顧給患者有效數量耻發·合物。在具财面，此管理 可調整發炎生物標記產生，舉例來說，c反應蛋白，此由肝臟產生的 生物標記表示在身體有過多發炎。 “在第九角度’此發明可提供處理由發炎引起的疾病或病態狀 況，此藉由供給有療魏量的組合物。在频方面，疾錢病態狀況 包括至4其巾-,讀血管疾病或狀況、栓塞、與胰島素抵抗力及肥胖 有關的代謝狀況、外傷性損傷、M節炎、„疏鬆及_海默氏病。 在更具體方面’此方法可包括供給組合物至具有發炎狀況的患者，以 減輕或除去疼痛n感染與/或者隨著外傷性損害、外科治療或可 引起發炎的其他不舒服。 本發明提供處理各種免疫調節劑及發炎狀況、徵候及疾病的 级合，及_方法。因驗贼分可Μ取得，錢❹，本發明提 供簡單且成本效率溶液來處理各種發炎引起的營養品及狀況。再者， 因為成分較安定’許何與其他㈣混合，並提供多職追加或食物 製品。 此發明的這些及其他目的、優點及特性將由參照此發明圖示 及詳述而更輕易了解及明白。 【實施方式】 I.組合物 此發明的組合物可包括一或更多成分，此成分選自玫瑰實、 藍莓、黑莓、接骨木莓、蔓越橘、迷迭香、丁香、甘菊、蓴麻根莖、 朝鮮薊、靈芝、撖欖萃取物、綠茶萃取物(兒茶素EGCG)、葡萄子萃 取物白蘇董醇、非洲豆謹 '印度乳香萃取物、鉍、異丙 黃綱 '生育三烯醇、月見草油、INM-176、琉璃苣油、磷蝦油、至少 一種葉黃素(例如蝦紅素）、綠咖啡萃取物(綠原酸)及阿魏酸。換句話 甙，此發明的組合物可包括玫瑰實及至少其中一黑莓、藍莓、接骨木 201206455 =物可勺括玫t物也可包括玫塊實、轉蘆醇及非洲豆建。另一組 ==：^。可在=舉的任何_ =及抑制纟咖纽應，細㈣^免反 下面表I為對調整細胞激素有效陣例來說 ’調節示範細胞激 素批如^與/或者IL姻生產、接受、分泌與/或者分離)的成分之 可接叉劑里。表I中的每個劑量以毫克估計每日劑量。再者，表1中 的所有継細簡列舉最舰歧最高限度。舉例練，蓴麻劑量 A列舉250-2500 ’此表示每天約有25〇至测毫克的尊麻劑量。 _整細胞激音忐分的可接+劑晉 成分 劑量A 劑量B 蓴麻萃取物 250-2500 500-1250 朝鮮薊 150-1500 300-750 甘菊 50-500 100-250 靈芝 300-3000 600-1500 橄欖萃取物 300-3000 600-1500 綠茶萃取物 150-1500 300-750 葡萄子萃取物 100-1000 200-500 非洲豆蔻萃取物 150-1500 300-750 印度乳香萃取物 350-3500 700-1750 異丙黃酮 100-1000 200-500 生育三烯醇 50-500 100-250 月見草油 500-5000 1000-2500 INM-176 100-1000 200-500 琉璃苣油 500-5000 1000-2500 磷蝦油 300-3000 600-1500 201206455 綠咖萃取物 (chlorgenic acid) 100-1000 200-500 阿魏酸 100-1000 200-500 玫瑰實 50-500 500-5000 黑莓粉末 100-1000 200-500 藍莓粉末 200-2000 300-1500 蔓越橘萃取物 100-1000 200-500 迷迭香萃取物 100-1000 200-500 丁香萃取物 100-1000 200-500 白藜蘆醇 100-1000 200-500 接骨木莓 400-4000 700-2500 上面表i證明的成分商業上可輕易取得。依照用途與/或者供 應者，此成分可為特效、純成分、與賦形劑混合的成分以及各種物質 形式(例如液態或粉末)的萃取物。證明的成分為，此為獲自 韓國漢城Scigenic有限公司的未知合成的化合物。 更特別的是，此組合物可包括一或更多玫瑰實成分。玫瑰實 成分的範例包括(不受限)乾燥的玫瑰實、玫瑰實油及玫瑰實萃取物。 玫瑰實成分可獲自適合Rosa家族的任何多種植物，舉例來說，玫瑰果 籽。再者，玫瑰實可包括水果、花瓣與/或者R〇sa植物的 種子。 任何方法可使用於製備玫瑰實成分。例如，傳統採收及乾燥 方法可使用於製備乾燥的玫瑰實。可用標準方法製造玫瑰實油，並以 纖維素處理以形成藥片或粉末狀組合物。另外，玫瑰實商業上可獲自 加利福尼亞州托倫斯的MB北美。 此發明的組合物可含有一或更多玫瑰實成分。舉例來說，飲 食追加可含有乾燥的玫瑰實及玫瑰實萃取物。另外，組合物可含有任 何數量的玫瑰實構成要素。舉例來說，至少約1%(例如至少約2、3、 201206455 4 5 10 15 20 25 30、35、40、50'60、70、80 或 90%)的飲 食追加可域雜成分。-般組合物含有約毫歧5⑻ 的玫瑰實成分。 1 〃甚至更特觸是，此組合物可包括—或更多黑每成分。黑每 成分的範例包括(不受限)乾燥的黑每、黑每粉末及黑每萃取物。黑華 成分可獲自適合Rubus家族的任何多種植物，舉例來說祕⑽ /haicosus (黑莓的拉丁文）。 任何方法可使用於製備黑每成分。例如，傳統採收、乾燥及 粉末方法可制於製備黑H粉末H黑莓商業上可獲自加利福尼 亞州 Santa R0Sa 的 Van Drunen Farms Futureceuticals。 此發明的組合物可含有一或更多黑莓成分。舉例來說，飲食 追力口可含有黑H鮮及黑#萃取物。另外，組合物可含有任何數量 的黑莓構成要素。舉例來說，至少約1%(例如至少約2、3、4、5、丨〇、 15、20、25、30、35、40、50、60、70、80 或 90〇/〇)的飲食追加可為 黑莓成分。一般組合物含有約100毫克及1〇〇〇毫克之間的黑莓成分。 更特別的是，此組合物可包括-或更多藍每成分。藍每成分 的範例包括(不受限)乾燥的藍莓、藍莓粉末及藍莓萃取物。藍莓成分 可獲自Vaccinhim家族的任何多種植物，舉例來說， corymbosum ° 可使用任何方法製備藍莓成分。例如，傳統採收、乾燥及粉 末方法可使驗製備Μ粉末。另外，藍騎#上可獲自加利福尼亞 州 Santa Rosa 的 Van Drunen Farms Futureceuticals。 此發明的組合物可含有一或更多藍莓成分。舉例來說，飲食 追加可含有藍莓粉末以及藍莓萃取物。另外，組合物可含有任何數量 的藍莓構成要素。舉例來說，至少約1%(例如至少約2、3、4、5、1〇、 15、20、25、30、35、40、50、60、70、80 或 90%)的飲食追加可為 藍莓成分。一般組合物含有約200毫克及2000毫克之間的藍莓成分。 甚至更特別的是，此組合物可包括一或更多接骨木每成分。 接骨木莓成分的範例包括(不受限)乾燥的接骨木莓萃取物、乾燥的接 201206455 骨木莓及接骨木莓粉末。接骨木莓成分可獲自Sambucus家族的任何多 種植物，舉例來說，Sambucus canadensis。 任何方法可使用於製備接骨木莓成分。例如，傳統採收、乾 燥及粉末方法可使用於製備接骨木莓萃取物。另外，接骨木莓商業上 可獲自印地安那州韋恩堡的Artemis International。 此發明的組合物可含有一或更多接骨木莓成分。舉例來說， 飲食追加可含有接骨木莓粉末以及接骨木莓萃取物。另外，組合物可 含有任何數量的接骨木莓構成要素。舉例來說，至少約1%(例如至少 約 2、3、4、5、10、15、20、25、30、35、40、50、60、70、80 或 90%)的飲食追加可為接骨木莓成分。一般組合物含有約400毫克及 4000毫克之間的藍莓成分。 再者’此組合物可包括非洲豆蔻。非洲豆蔻成分的範例包括 (不受限)乾燥的粉狀的非洲豆蔻種子、非洲豆蔻粉末及非洲豆蔻萃取 物。 任何方法可使用於製備非洲豆蔻成分。例如，傳統採收、乾 燥及粉末方法可使用於製備非洲豆蔻萃取物。另外，非洲豆蔻商業上 可獲自愛荷華州Norway的天然製品。 此發明的組合物可含有一或更多非洲豆蔻成分。舉例來說， 飲食追加可含有非洲豆蔻粉末以及非洲豆蔻萃取物。另外，組合物可 含有任何數量的非洲豆蔻構成要素。舉例來說，至少約1%(例如至少 約 2、3、4、5、1〇、15、20、25、30、35、40、50、60、70、80 或 90%)的飲食追加可為非洲豆蔻成分。一般組合物含有約5〇0毫克及 1500毫克之間的非洲豆蔻成分。 此發明的組合物可包括填蝦油。填蝦油可獲自任何Euphausia 家族，舉例來說，磷蝦(五吵。傳統油製造技術可使用於 獲得碟瑕油。另外’磷蝦油商業上可獲自加拿大魁北克的Neptune Technologies 及 Bi〇res〇urces。 組合物可含有任何數量的磷蝦油。舉例來說，至少約1%(例 如至少約 2、3、4、5、10、15、20、25、30、35、40、50、60、70、 201206455 80或酬的飲食追加可為鱗瑕油。-般組合物含有約 毫克之間的磷蝦油成分。 $兄及3000 此處組合物包括白賴醇，此白_醇可獲 僕構成《料輸。自賴醇可存於不同形式馳合物 萃取物形式及粉末形心白麵醇商業上謂自㈣細 來說:
Charles Bowman &公司。 an 的 組合物可含有任何數量的白醇構成要素。舉 少約 1_如至少約 2、3、4、5、10、15、2〇、25、3〇 35 ,至 60、70、8G或9G_飲食追加可為白麵醇。_般組合物 〇 毫克及1000毫克之間的白藜蘆醇成分。 此處此組合物包括至少-種葉黃素，轉 瑕紅素可獲自天絲《合成製造。舉例來說，瑕紅素可獲自海^ 菌類與/或者甲殼綱動物…種蝦紅素商業上可獲自夏威^州
Kailua-Kona 的 Cyanotech Corporation。 組合物可含有任何數量的瑕紅素成分。舉例來說至少約 m(例如至少約 2、3、4、5、10、15、20、25、3〇、35 4〇5〇6〇、 7〇 ' 80或9G%)的飲食追加可為瑕紅素。—般組合物含有約q 5毫克及 5〇毫克之間的蝦紅素成分。 ▲ 此組合物可包括-或更多藥物可接受的賦形劑，舉例來說， 父聯甲基纖維素鈉（crosCarmell〇se sodium)、麥芽糖糊精 (maltodextrin)、石夕化微晶纖維素、二氧化石夕、硬酸、丙基甲基纖 維素(HPMC)、乳糖、葡萄糖、嚴糖、玉米殿粉、馬铃著殿粉、纖維素 醋酸鹽、乙基纖維素等等。娜劑及其他添加物(比如—或更多藥物可 接受結合劑 '填料、支援物、濃化劑、味覺改_、著色劑、防腐劑、 =白質、抗_、螯合劑、鈍氣、安定劑、調節劑、乳化劑或其混合 物)可依照組合物使用形式來使用。 3 此組合物的成分可處理成具有改變分送系統的形式。舉例來 說’可處理此成分，並包括膠囊、錠齊!、凝膠片、添加甘味的旋劑、 片狀、細粒、粉末、濃縮液、溶液、洗劑、⑽或懸浮液。此成分也 10 201206455 可藉吸入器、薄霧及喷霧劑供至啤吸道(例如氣喘、過敏及其他急性休 克狀況）。可個別調配此組合物的成分，或與其他食物結合，以提供預 先適度營養追加、追加食物，舉例來說，單一供應條。在一範例中， 此組合物可包括以藥片形式提供的成分以及以膠囊形是提供的另一組 合物。更概言之，此組合物可配成各種給藥路徑，舉例來說，靜脈注 射、肌肉内、皮下、鼻子、舌下、内膜、局部或皮膚内。 可在疾病或處理狀況所增加的測量中供給此組合物的劑量。 舉例來說，在關節炎的處理方式中，此組合物可供給多數連續劑量， 間隔經常相隔約為6至12小時，以及相隔約為2星期。可供給每天劑 i一段時期，以自發炎觸痛、膨脹及疼痛獲得症候減輕。可調整劑量 來維持減輕症候。處理方式可為星期或月份，或任意無期限的慢性疾 病或狀況。 Π-製造組合物的方法 根據下面作用，此發明的示範組合物包括玫瑰實、黑莓粉末、 藍莓粉末及接骨木莓萃取物可以藥片形式製造。可根據聞名於製藥業 的製造技術調配及製備其他給藥手段(比如膠片、膠囊、液體及承受分 離配方等等）。 將列舉於上面表π中劑量1數量的玫瑰實、黑莓粉末及藍莓 粉末加入二氧化矽，並置放於多個袋子並混合，直到一律及同種類混 δ。此結果產生的混合物置放於patters〇nKeiiy(p.K.)i〇〇^拌器，此獲 自賓夕凡尼亞州East Stroudsburg的Patterson-Kelley公司。然後將下面 照順序列出的成分通過Sweco分離器[此裝有20個網孔隔板(獲自肯塔 基州佛羅倫斯的Sweco有限公司)]直接至P.K.攪拌器：葡萄糖、交聯 甲基纖維素鈉及矽化微晶纖維素。結果產生的組合物混合物於P.K. 100 授拌器中15分鐘。 然後主要成份為蔬菜的十八酸粉末通過Sweco分離器而直接 至RK.搜拌器。結果產生的混合物混合追加5分鐘。結果混合物流至 提袋或超厚紙袋，在藥片中以傳統裝置壓縮並打孔。每個個別藥片的 可接受範圍重量約為250毫克至500毫克。在每個藥片中的玫瑰實數 11 201206455 量約為1200毫克，黑莓的數量約為165毫克，且藍莓的數量約為33〇 毫克。根據此作用製造的藥片可使用於描述於此的活體内試驗。 此組合物的柔軟凝膠膠囊可製造包括碌瑕油。可使用傳統膠 囊製造技術製造此膠囊。每個膠囊的磷蝦油數量約為3〇〇毫克。隨描 述於此的部分活體内試驗’這些膠囊可單獨供給或與其他組合物成分 的藥片一起供給。 此發明包括玫瑰實及黑莓粉末或玫瑰實及藍莓粉末的其他組 合物可根據上面所述的藥片作用而以藥片形式製造。在玫瑰實/黑莓藥 片中的玫瑰實數量約為300毫克，且黑莓的數量約為80毫克。在玫瑰 實/藍莓藥片中的玫瑰實數量約為3〇〇毫克，且藍莓的數量約為40毫 克。根據此作用製造的藥片可使用於上面所述的活體内試驗。 包括玫瑰實及非洲豆蔻的另一組合物可根據上面所述的藥片 作用以約300毫克的玫瑰實、10毫克的白藜蘆醇及75毫克的非洲豆 蔻萃取物用藥片形式製造。 包括玫瑰實、白藜蘆醇及蝦紅素的另一組合物可根據上面所 述的藥片作用以約300毫克的玫瑰實、1〇毫克的白藜蘆醇及丨毫克的 白藜蘆醇用藥片形式製造。 此發明包括撖欖萃取物、朝鮮薊、蓴麻根莖及玫瑰實的又另 一組合物可根據下面作用以藥片形式製造。將列舉於上面表π劑量中 束亮的橄欖萃取物、朝鮮薊、蓴麻根莖及玫瑰實加入二氧化矽，並置 放於多個袋子並混合，直到一律及同種類混合》此結果產生的混合物 置放於Patterson Kelly(P.K.)l〇〇攪拌器，此獲自賓夕凡尼亞州East Stroudsburg的Patterson-Kelley公司。然後將下面照順序列出的成分通 過Sweco分離器[此裝有20個網孔隔板(獲自肯塔基州佛羅倫斯的 Sweco有限公司)]直接至ρ.κ.搜拌器：葡萄糖、交聯曱基纖維素鈉及矽 化微晶纖維素。結果產生的組合物混合物於P.K. 1〇〇攪拌器中15分鐘。 然後主要成份為蔬菜的十八酸粉末通過Sweco分離器而直接 至P.K.攪拌器。結果產生的混合物混合追加5分鐘。結果混合物流至 提袋或超厚紙袋，在藥片中以傳統裝置壓縮並打孔。每個個別藥片的 12 201206455 可接受範圍重量約為250毫克至500毫克。 皿· 金物的成合！:if ⑽祕t發啊包括成分篩選個，以選顯殊健康肢及可如理 組ΐ物的成分。舉例來說’在調整亿·1的營養物追加情形 °二、有4選侧來減此姐成分。各種*關素包括生物、 商業、管制及描述鑑別器。一些較佳鑑別器及本身加重的數值略述於 表2。此鑑別器最好依據職業或消費者經營目的來指定重量。在表2 中，重置3意謂鑑別器運送大量重量或相當選擇作用（“因素3鑑別 器）;2意謂鑑別器運送相當重量，但小於在選擇作用中的3重量因素 (“因素2鑑別器”）；以及依鑑別器(“因素1鑑別器，，)，1運送至少重量。 表Π :選擇細胞激素調節成分的鑑別器 鑑別器 重量 车IL-1篩選化驗中的履行(EC<5〇# g/公撮） 3 供給可用 3 每公斤材料的費用 3 未加工材料的名稱 1 植物本質/根源萃取物 1 任思及次要材料與供應者 2 獨佔潛力 2 垂直調整可能性 2 水與疏水相容性的對比 2 已知有效成分/活動機構 2 少量生物利用度 2 根據試管内EC 50毫克的有效每日服用量 2 根據文獻的有效每日服用量(毫克） 2 根據生物鑑定EC50及生物利用度估計未加工材料費用 (每月的費用） 2 13 201206455 根據文獻供校估計位加工材料費用(每月的费用） 2 安全/毒性情形 3 在購物國家中的技術/管制接受度 3 在原始公司產品及一般市場中的代表 2 智產風險 2 *少量生物利用度為有效化合物吸入身體而在口服攝取成分的百分比 (表示微量）’且一般可藉循環而利用於身體組織。舉例來說，010的少 量利用度表示10%自腸道吸收的口服攝取成分有效度，並循環運輸(對 一些時期而言）。 在上面的範例中’最初目的為發現有效及商業上人類成功使 用的IL-1調節劑。最佳候補者的選擇概括為每個候補者及比較整個重 量得分的鑑別器重量。因此，依費用而在調整IL-1中有效成分的履行 為有關聯的’以獲得制成分及成分可用度。與前上成功的其他因 素為成分有毒性及安全性，以及在市場中的學術上及管制採納，此處 將出售此組合物。情形為—些成分沒有遭遇时3鑑廳，且因素3 鑑別器的每個成分不同。在這些情形中，因素3鑑臟為分配重量， 並也考慮在選擇作用中有因素2及因素1鑑別器。 除了上面成分篩選作用外，治療組合物或成分最好加入體外 (ex vivo)臨床評價’以確認生物躲及效果。尤其，患者耗盡治療組 合物或成分。當成分的有效構成要素適合被吸收及在身體循環系統内 運送時(此對大部分化學製品而言約為6小時），一系列血液樣本獲自 超時之前及之制費的患者义些血液樣本加人試管内生物鑑定系 統’此具有對感興趣系統之生理學靈敏度高的變化。結果稱為體外試 驗的試驗與試管誠床結果做比較。較接近輯㈣及體外核定結果 較大可能性為在身體内的治療將有理想效果。 瓜.jg胞激素抑制潛在枋宝 此組合物的成分可藉至少二個不同生物機獅節細胞激素。 201206455 在第一機構中’此成分可抑制生產’即介白素細胞激素的合成。在此 機構中’相信這些成分防止基因密碼的mRNA轉釋，以製造介白素細 胞激素。因此，基因轉譯封閉，細胞激素無法在身體中合成。在第二 機構中，成分可抑制化學製品及細胞在身體中對介白素細胞激素的梯 形反應。更特別的是’此成分可防止其他化合物和急症蛋白族群（aeute phase protein)之中的製造’舉例來說，c反應蛋白(CRP)。CRP在人類 肝臟中合成製造，此在外傷性與/或者發炎情形下，藉肝臟脫出與介白 素細胞激素(例如IL-1及IL-6)反應。這些成分可影響細胞(舉例來說’ 肝臟細胞)對介白素細胞激素的反應機構，因此那些細胞減少或停止 CRP製造。 在下面的範例中’測量各種不同列舉成分的介白素細胞激素 (二者抑制細胞激素的合成及抑制由細胞激素引起的反應），且計錄並 評估每個揭發的結果。 對此評定而言，白色血液細胞添加變化濃度的成分。然後發 炎刺激物、脂多醣（lipopolysaccharide ’簡稱為LPS)加入成分加細胞 培養菌以及白色細胞的未處理控制樣本。比較成分處理細胞及未處理 細胞之IL-1細胞激素的製造，以推測在IL_i濃度中由細胞引起5〇0/〇 變化的成分濃度。 這些範例的目的為進一步說明及解釋本發明，且了解在任何 顧慮中的限制。除非不同表示，所有溫度測量為攝氏度數。 範例1 欲履行此範例抑制介白素細胞激素的核定，人類白色血液細 胞(尤其為獲自維吉尼亞州麥納薩斯的ATCC)在濕潤37°c細菌培養器 中於ATCC推薦的情況下生長，此供給5%的二氧化碳。欲試驗IL-1 抑制各種不同化合物的可能性，多種THP-1細胞置放於96個孔盤中。 換句話說，5xl05 THP-1細胞裝盤於補充有1〇%胎牛血清及抗生素(比 如盤尼西林吉鏈黴素)的RPMj 164〇。將這些細胞樣本裝盤，然後分配 之。 15 201206455 在分配中’每個成分在改變劑量中(尤其為1⑻yg/公撮、1〇 M g/公撮、1V g/公撮及0以g/公撮)供給裝盤的THp_ i細胞。舉例來說， 在細胞盤中，母公撮蓴麻根莖萃取物供給1〇〇微克(micr〇grams)，另 外每公撮供給10微克，另外每公撮供給丨微克，且又另外不供給尊麻 根莖。關於裝盤細胞以個別成分處理，TffiM細胞(目前將添加此成分) 回到細菌培養器’並在相同情形下培養4小時。 之後，已知發炎刺激物LPS加入每個孔盤，最後濃度為1〇〇 毫微克/公撮（nanograms/ml)。額外16小時，LPs處理的培養菌回到 細菌培養器。然後培養菌在1〇〇〇 Gs離心分離5分鐘，以獲得上清液。 然後分類並組織上清液作為IL-1债檢。 欲查出不同劑量分配上清液中分泌的IL-i，且因此估計每個 成分之每個劑量的IL-1分泌抑制可能性，根據由試驗供應者(加利福尼 亞州Camarillo的Biosource國際性組織)提供的傳統IL-1測試協定， 試驗IL-1的每個上清液。此特定協定在參考文獻Pr〇toc〇/ ftTwmcw/1-/(2001)中’其獲自Biosource國際性組織，藉由合併於此作 為參考。 一般而§ ’依照協定’將50微升的每個上清液樣本加入抗 -IL-1塗盤的井孔中’此在室溫中培養2小時。同樣地，設計刻度標準， 以確定IL-1加入抗-IL-1抗體塗盤之指定井孔的已知數量，並在室溫 下培養2小時。 之後’除去每個井孔的液體，並將塗盤在洗滌緩衝液中清洗 3 -人。第二次清洗後，將微升的酵素(山蒸過氧化酶小〇rseradjsh peroxidase)複合的抗-IL-1抗體加入塗盤的每個井孔，並在室溫下培養 30分鐘。之刖再次清洗盤子，且1〇〇微升的酵化物基質溶液(subs杜 solution)(TMB)加入每個井孔，以表示IL-1製造的數量，結果為在有 無提及成分中加入LPS發炎刺激劑。之後，將1〇〇微升的停止液(比如 鹽酸或硫酸)加入以終止此反應。酵化物基質溶液(TMB)的反應及結合 至抗-IL-1抗體的山葵過氧化酶在波長450 nm中製造具有特定光譜吸 收的有色產物。因此IL-1的數量以在450 nm中測量吸收數量來測定， 201206455 此依照IL的數量而由連結酵素數量結合至抗-IL-1抗體引起。 刻度標準樣本加入與上清液樣本有相同協定，以測定在這些 刻度樣本中的几·1。試驗刻度標準樣本的光學密度，以確定IL-1的已 知吸收，舉例來說，此在刻度稀釋劑中每微升的變化程度為1500〜50、 62·5、31.2及〇兆分之―克。然後標雌準刻度樣本的光學密度，以 測定標準化IL-1吸收刻度曲線。 y π丨U诼不上>月欣试驗及光學測量而言，標出吸收，米 標準IL切收鱗賴，_定樣本上清液巾的U數量。 t據樣本上歸中的IL]數量，下面表贱錄各種不同成分 抑，可雛結果。如指出，結果記錄咖值此—般為採用 濃度中以丨起篇變化。 _㈣料成分在!L] 成分 jJl:直範例1中的 毫升(試營内50%右钕 表沒食子兒茶素沒食子酸 服用詈）
蓴麻根莖萃取物 玫瑰實 <1 生育三稀醇 琉璃苣油 <1
1-10 1-10 月見草g 綠咖啡萃取物
1-10 Boswellia serreta <1-10 17 〇^eunk»2〇iiff<9^u 〇»Sievt«esv,w-oe«〇f>fW<e»^»f>-**〇M*iw,*H<W^<**,^,,<,M&0ee 201206455
Boswellia forte 1-10 棼麻根莖萃取物 1-10 橄欖萃取物 1-10 磷蝦油 1-10 靈芝 1-10 非洲豆蔻萃取物 1-10 甘菊 1-10 朝鮮薊 1-10 阿魏酸 10 表瓜中的試驗結果說明在減少與/或者抑制分泌物或細胞激 素(舉例來說，IL-1)製造的效力。 範例2 在此範例中，試驗在此發明組合物中所包括的其他成分，以 (a)估計這些成分在減少與/或者抑制分泌物或細胞激素(舉例來說，辽 產生的效力，(b)估s十其他成分與任意主要成分(玫瑰實、朝鮮薊萃取 物、撖欖萃取物及蓴麻根莖)的交互作用;以及(c)藉肝細胞測量c反應 蛋白(CRP)分泌物來估计其他成分在介白素細胞激素(例如几_1)對肝 細胞反應的效果。 換句話說，在暴露於脂多醣(LPS)後以變化服用量的其他成分 或結合其他成分與任意主要成分的預先處理方式後，測量自丁扭^丨細 胞分離的IL-1 /5，以估計對單核白血球jl·丨万的其他成分影響。在暴 露於IL-1及IL-6後以變化服用量的其他成分做預先處理或不做，藉由 測量CRP在培養上清液中來估計肝細胞對IL_i的反應。 其他成分試驗為：黑莓萃取物、藍莓萃取物、蔓越橘萃取物、 迷迭香萃取物、丁香萃取物及白藜蘆醇。表XV說明藉LPS在額外4個 主要成分於低服用量或無，而根據活性化而服用量特定抑制的這些其 他成分結果。使用於試驗IL-石分泌物的方法論與範例1中試驗於此的 201206455 成分相同。試驗於此範例2中的成分，玫瑰實萃取物、藍莓萃取物、 接骨木莓萃取物、蔓越橘萃取物在較低服用量(範圍為20〜70以g/公撮） 中具有IL-1調節劑效果。 藉由比較任意成分IL-1分泌物抑制效果(舉例來說，列於表冚) 與結合列絲IV巾其他成分結合之主要成分的w分泌物效果，來試 驗其他成分對列舉任意主要成分的辽^調節效果之干涉。舉例來說， 黑莓存在無法改變玫瑰實的調整效果，此依缺乏特有抑制活動來說 明。沒有任何其他成分顯示會與該主要成分產生干擾作用，但一些顯示 具協同加成效果(藍每萃取物’此表現與玫瑰實及蓴麻根莖有協同加成效 果，且接骨木莓萃取物與朝鮮薊及蓴麻根莖有協同加成效果）。在表W 中，_表示無干涉或無協力，且“+”表示干涉或協力，此個別表示。 IL-1反應效果估計肝細胞，此藉由當肝細胞暴露於冷及 IL-6與其他成分的變化服用量有預先處理時來測量CRp分泌物。如上 記錄，挑選CRP分泌物，因為Crp在人類中為顯著急性蛋白;在嚴重 外傷與/或者發炎期間，本身淋巴液濃度增加超過1〇〇〇倍;例如，CRp 在發炎狀況下對IL-1及IL-6反應表示為合成或分泌》CRP充當介白 素細胞激素的基因標的，且有效測量此基因標的，而不是本身細胞激 素，因為在血液中的細胞激素程度常常無法準確反應身體中細胞激素 的實際數量。因此，藉由測量由肝細胞分泌的CRP，可測定細胞反應 IL-1與/或者IL-6的程度。 欲執行此範例的評價’在濕潤37°C細菌培養器中以vitro科 技恢復人類主要分離肝細胞(此獲自馬里蘭州巴爾的摩的Vitr〇科技）， 此供給5%的一氧化碳。欲試驗CRP反應各種不同化合物的可能性， 多種肝細胞裝於96個井孔板中。換句話說，lxl04個細胞裝於有ι〇% 胎牛血漿的肝細胞培養基，然後受到變化性的服用量，具體為1〇〇以 g/公撮、10/zg/公撮、1 //g/公撮及〇"g/公撮的試驗成分。舉例來說， 在每一細胞板中，每公撮施加1〇〇微克(microgj^ms)的黑每萃取物；另 外每公撮施加10微克；在另外每公撮施加1微克；且又另外則不施加 蓴麻根。上述板細胞以各別添加成分處理，則此時該肝細胞將添加有 19 201206455 該成分，將此肝細胞放置回培養器中，並在相同狀態下培養4小時。 其後，將一已知的CRP誘發劑如IL-1與IL-0添加至每一井 板中，使其最終濃度為1毫微克/公撮（nanograms/ml)。將該LPS處理 的培養菌放置回培養器中，再繼續培養16小時。於培養後，將其上清 液標記並編組作為CRIM貞測。 欲偵測於不同添加劑量之上清液中分泌的CRP，並藉此評估 每一成分之每一劑量的CRP分泌抑制潛能，每一上清液將根據測試供 應者-負夕凡尼亞州西切斯特(West Chester)的Life Diagnostic公司所提 供的傳統CRP測試協定，測試其中存在的CRp。此一特定協定被提供 於參考文獻 High Sensitivity C-Reactive Protein Enzyme Immunoassay 如价，（2003)中，其獲自Life Diagnostic公司，合併於此以供參考。 一般依照協定，將10微升的每一上清液樣本，連同結合於山 葵過氧化酶之10微升（μ 1)抗CRP的第二抗體，加入抗_CRp抗體塗盤 的井孔中，於室溫下培養45分鐘。同樣地，設計刻度標準，以確定 CRP加入抗-CRP抗體塗盤與結合至之第二抗_CRp抗體之指定井 孔的已知總量，並在室溫下培養45分鐘。 繼之，除去每個井孔的液體，並將塗盤在洗滌緩衝液中清洗 3次。第三次清洗後，將100微升的基質溶液(1^^)加入每個井孔中， 以顯不CRP因加人IL-1與il-6所產生的數量，CRps應器可存在或 不存在於所提及的齡卜之後，加人丨⑻微升的停止液(比如鹽酸或 硫酸），以終止此反應。此酵化物基質溶液(TMB)與山葵過氧化酶結合 至抗-CRP抗體的反應在波長為45〇脳中產生有特定光譜吸收性的有 色產物。因此’依照CRP存在的數量，CRP存在的數量由測量吸收性 在450 nm數量下來測定，此由連結酵素結合抗_CRp抗體的數量所引 起。 將刻度標準樣本加人與上清雜本相同_定，以測定在那 些刻度樣本巾的CRP。試驗職標賴本的絲密度，以錢在變化 成度中的CRP吸收性，舉例來說，在刻度稀釋劑中有G、_5、讀、 0.025、0.05及0.1微克/公撮。然後飆出此標準刻度樣本的光學密度， 20 201206455 以測定標準化CRP吸收性刻度曲線。 對每個樣本上清麟驗及光學咐而言，吸收性標出緊靠 CRP吸收性刻度曲線，以測定在樣本上清液中的⑽數量。 根據樣本上清液巾的CRp數量，如下表腿錄，記錄各種不 同成分的CRP抑制可能性絲。如此處所示，結果以㈣數值記錄， 此-般採时效劑量的測量。—般而言，EC5Q騎需成分的濃度，以 在與控制樣本比較_引起在CRP濃度(例如降低CRp或CRp合成抑 制）中的50°/〇變化。 當在肝細胞中以CRP分泌物形式估計μ反應效果時，黑 每萃取物、蔓越橘萃取物及白賴醇具有有效活性㈣^公撮的 EC50。因此’這些成分有效調節IL_1/IL_6反應，此具體由減少基因標 的的合成，舉例來說，CRP。藍莓粉末、玫瑰實萃取物及接骨木莓粉 末在調節IL-1/IL-6反應中也具有一些活性。另外，為了分泌物的少量 特定抑制’藉由IL-1及IL-6(每個1 ng/公撮)根據活性化來試驗挑選成 分。對於額外成分試驗’ 10%的天然蝦紅素、非洲豆蔻萃取物(w/〇媒 介)及Reveravine (白藜蘆醇)顯示有效crp較低的EC50活性，此個別 約為0.3、0.6及0.8从g/公撮》瑕紅素beadlet顯示稍微超過1" g/公撮 的活性。 表1V:包括EC50其他成分在抑制LPS刺激IL-1分泌物、 LL-1/IL-6刺激CRP分泌物及具有任何主要成分之配合 作用或對立效果的簌例2姑要 成分 IL-1 EC50 u Θ公撣 (50%在試 CRP EC50 a 2/公摄 (50%在試 合力 +/- 干涉 ±A 營内的有 管内的有 效服用 量} 效服用 量} 黑莓粉末 N/A 1-10 玫瑰實 - 玫瑰實 - 21 201206455 朝鮮薊 - 朝鮮薊 蓴麻根莖 - 蓴麻根莖 橄欖萃取 - 橄欖萃取 物 物 藍莓粉末 30-40 10-20 玫瑰實 + 玫瑰實 - 朝鮮薊 朝鮮薊 _ 蓴麻根莖 + 蓴麻根莖 - 橄欖萃取 - 撖欖萃取 - 物 物 蔓越橘 >100 1-10 玫瑰實 - 玫瑰實 朝鮮薊 - 朝鮮薊 - 蓴麻根莖 - 蓴麻根莖 撖欖萃取 - 撖欖萃取 - 物 物 迷迭香萃 20-30 30-40 玫瑰實 - 玫瑰實 - 取物 朝鮮薊 - 朝鮮薊 - 尊麻根莖 - 尊麻根莖 橄欖萃取 - 橄欖萃取 - 物 物 丁香萃取 N/A N/A 玫瑰實 - 玫瑰實 - 物 朝鮮薊 - 朝鮮薊 - 尊麻根莖 - 尊麻根莖 - 橄欖萃取 - 橄欖萃取 - 物 物 白藜蘆醇 N/A 1-10 玫瑰實 - 玫瑰實 朝鮮薊 - 朝鮮薊 - Ol0£uniM2Off 识 0PUCASf0V>(；<«e5V>(AMMOf>fV>(AMS~Mf3>f*OWai〇MJ·斯MtevOMfMO&Ooe 22 201206455 蓴麻根莖 -- 葬麻根贫 橄欖萃取 物 - 撖欖萃取 物 - 接骨木莓 60-70 30-40 玫瑰實 - 玫瑰實 朝鮮薊 + 朝鮮薊 蓴麻根莖 + 蓴麻根莖 橄欖萃取 物 - 撖欖萃取 物 範例3 將大約150-200位人類，藉由執行此發明組合物在每天劑量 超過20星期來處理活體内試驗。更換句話說，將試驗此組合物，以估 計(a)IL-l合成於圖案1個體中的抑制力，以及(b)依由圖案2個體(具 有高於3毫克CRP/L血液的CRP程度)中的CRP程度測量來估計IL-1 反應的抑制力。 對此範例的目的而言，圖案1個體為具有IL-1遺傳型的人 類，此已知具有標準或誇大的IL_i基因表現反應。誇大的基 因表現遺傳型定義為至少一複製的在+3954位置IL-1召基因中的對偶 基因2，或二個複製的在+4845位置IL-1 α基因中的對偶基因2。在此 範例中，圖案2個體為具有發炎基因標的之高血液程度的人，舉例來 說，約3至1〇毫克/公升或更多的CRp程度。關於此CRp範圍，顯得 較大機會來觀察顯著改善，即CRP程度的降低。換句話說，大概有可 能查出適度減少圖案2個體中的CRP。 在每日藥片形式中供給50個試驗患者的此發明組合物將包 括玫瑰實、黑莓及藍莓，每曰數量為：1200毫克的玫瑰實、165毫克 的黑每及33Q毫克的藍莓。 供給50個試驗患者的此發明另一組合物將包括玫瑰實、黑 每、藍每及非洲豆蔻，每日數量為：1200毫克的玫瑰實、165毫克的 23 201206455 黑莓、330毫克的藍莓及300毫克的非洲豆蔻。這些成分將為藥片形 式。 y 供給50個試驗患者的此發明進一步組合物將包括玫瑰實、非 '州豆蔻及白藜蘆醇(例如Resveravine、商業上獲自法國Bram之Bi〇 Serae的白慈產醇產物），每日數量為：coo毫克的玫瑰實、15〇毫克 的非洲豆蔻及40毫克的白藜蘆醇。這些成分將為藥片形式。 偽藥(包括無此組合物的成分)將每日以藥片形式供給5〇個电 者。 第一個12個星期供給上面組合物及偽藥至個別患者將為雙 盲相试驗(double blind phase of the testing)。在此相期間，上面劑量將 為裝填服用量。在第12個星期之後，將開始單盲相試驗。在此相期間， 了變更劑董，以保持劑量，此將自裝填相資料推測。 在此试驗的活體内試驗中，血液樣本將引自患者，以測量H 及CRP。無論如何，將控制此血液抽樣的數量，並使内部個體變化性 減至最低。舉例來說，多數測量發炎基因標的(比如CRp)及基因表示 結果(比如IL-1的轉譯及隨後合成），快速血液樣本;以及在與患者每月 月經周期_星期_，將獲得女性樣本^已發現高肥胖飲食及月經 周期的原因為劇烈增加發炎基因標H步，此CRp監視協定建議 在不同近日取用多數抽樣。 執行後，藉由活體外正-1製造抑制(視上面的方法）、活體内 il-1基因表7F及發炎基因標的血液程度(例如 血漿澱粉體A、纖維蛋白原、ICAM_卜c反應蛋白科)將估計偽藥、 第-及第二組合物的功效。藉由測量IL1灣入在rtpcR患者白血球 的數直來估計活體内基因表示。管制發炎作用的有效干涉跡象包括活 體外IL_1製造的抑制、活體内w基@表示的抑制以及上面列出一或 更多發炎基因標的之減少程度。 此範例的活體内試驗結果預期此組合物藉由抑制介白素細胞 激素及抑制由患者中的介白素細胞激素胁之串聯反應而具有介白素 細胞激素的效果。目前將描述關於第—圖至第三圖提及由發炎惡化的 24 201206455 動脈粥樣硬化斑塊(atherosclerotic plaque)發展的特殊範例益處。 第一圖說明發炎及介白素細胞激素如何促成動脈粥樣硬化斑 塊發展。換句話說’單核白血球(10)進入動脈壁組織(100)、吸入氧化 油、以介白素細胞激素恢復額外白血球(14)(例如藉生長因素刺激硬 化斑塊(30))，此結果為變狹窄。細胞激素(2〇)以硬化斑塊内的白血球 分離，此導致硬化斑塊不穩定，並可最後引起破裂及栓塞。 在弟一圖中，顯示IL-1 200及IL-1反應(300)的合成。換句話 說，白血球(10)合成製造此細胞激素(2〇)，此依序刺激急症蛋白族群的 肝臟(50)製造，例如CRP。 關於第三圖’此發明的組合物藉白血球(丨〇)抑制細胞激素(2〇〇) 的製造。可將特定成分(5〇〇)(例如玫瑰實、藍莓及接骨木莓)定做目標， 以執行此功能。此發明的組合物也可藉由減少CRp的合成而抑制3〇〇 個細胞與/或者肝臟(5〇)至細胞激素。可將特定成分(6〇〇)(例如黑莓、白 藜產醇、非洲豆蔻與/或者蝦紅素)定做目標，以執行此功能。 V.使用方法 根據包含於上面範例1至3的此發明組合物之成分試驗結 果，顯然包括這些成分的組合物可執行於這些患者中，以調節介白素 細胞激素，且明確抑制介白素細胞激素合成、減少c反應蛋白合成與 /或者抑制對大部分患者中的介白素細胞激素反應。 給予細胞激素(比如IL-1及IL·6)為身體中發炎反應的基本物 質，此發明的組合物可使用於調節與疾病與/或者畸形狀況有關的發炎 反應。舉例來說，此組合物可使用於處理關節炎、心與血管的狀況、 骨質疏鬆、_峡氏病及對外傷性損傷的發纽應或其他畸形狀況 或與發炎或免疫調節劑反應(比如與發炎有關的疼痛及僵硬)有關的疾 病0 更具體的是，骨質疏鬆已連結至畸形高IL-1分離程度。因此， 此發明内考慮藉_節IL_i來處理骨質疏鬆财法，此透過治療此發 明組合物的有效數量來執行。 此發明内也考慮針發纽心與血管麵之間（比如動脈硬 25 201206455 化及栓塞)的關，此關麟藉由供給有療效數量的組合物(包括至少 在上面列舉的劑量中的-成分)之心與血管的處理方式。此外，由於牵 涉肌廣、肺臟、眼睛、耳朵、鼻子、喉喻、消化管、神經系統等等的 的外傷及過敏反應’相信此發_ IL_1調節組合物可使用於限制或控 制發炎反應。 ' 再者’已發覺神經系統細胞及IL-1的組織分泌顯著數量以及 發炎下的壓力，且因此，此組合物可使用於處理精神問題、頭痛及耳 痛以及使神經語言疾病（比如阿茲海默氏病)衰退。 上面描述為此發明的較佳實施例。依附加申請專利範圍所定 義，無須違背此發明的精神及較寬廣觀點可做各種不同變更及變化， 此依照包括相同理論的專利法法則說明《舉例來說，任何言及在單數 中使用冠詞“a”、“an”、“the”或“saicT，申請部分解釋成將此部 分限制成單數。 【圖式簡單說明】 第一圖為在以本發明於範例3中的組合物處理之前所具有動 脈粥樣硬化斑塊發展的血管部分圖示； 第二圖為說明介白素細胞激素於範例3中之動脈粥樣硬化斑 塊發展效果的血管及肝臟的第二部分圖示;以及 第三圖為說明介白素細胞激素於範例3中之動脈粥樣硬化斑 塊發展效果的血管及肝臟的第三部分圖示。【主要元件符號說明】 _ 10 mononuclear leukocyte 單核白血球 10 mononuclear leukocyte 單核白血球 14 additional leukocyte 額外白企球 20 cytokine 細胞激素 30 plaque growth 硬化斑塊 50 liver 肝臟 100 artery wall tissue 動脈壁組織 26 201206455 200 cytokine 細胞激素 300 IL-1 response IL-1反應 500 ingredient 成分 27

Claims (1)

  1. 201206455 七 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 、申請專利範圍： -種處理靖發炎反應的組合物，其包含：玫瑰實與自醇， 其中該玫瑰實具療效的含量，提供每日兄至·毫克劑量， 用以抑制個體中至少-介白素細胞激素的合成，且 其中該白黎產醇具療效的含量，提供每日100至5〇〇毫克劑 量，用以抑制個體中至少一 JL4的反應。 如申明專利範圍第2項的組合物，其巾該組合物可用來對至少其中 一發炎狀況、疾病及症狀起作用。 如申請專利範，1項的組合物，其巾該玫瑰實伽以提供每日· 至5000毫克劑量。 如申請專利範圍第1或第3項的組合物，其中該白錢醇係用以提 供每曰200至500毫克劑量。 如申請專利範@第1項的組合物，其中該白賴醇抑制發炎生物標 的的合成，且該發炎基因標的為C反應蛋白。 如申請專利範圍第1項的組合物，其中該組合物減少個體發炎、疼 痛及僵硬至少其中之一者。 、 如申請專利範圍第1項的組合物，其進一步包含黑莓、藍莓、接骨 木每、瑕紅素及非洲豆慈(J加膨別撕咕祕如)至少其中之一者， 其存在係用以提供母日100至1000毫克劑量的黑莓、4〇至⑻毫 克劑量的藍莓、200至1〇〇〇毫克劑量的接骨木莓、〇 5至5〇毫克劑 量的蝦紅素，以及150至15〇〇毫克劑量的非洲豆蔻。 28 Μββι**· CAse ^*t*^S\fiu.MS^〇i^i\p〇^cs.〇〇ii.i^MsioneH〇tt-hlava>-1U>tOS〇ee
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