CN101291681A - 细胞因子调节物及相关使用方法 - Google Patents
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Abstract
一种用于调节细胞因子从而调节炎症反应或免疫调节反应的组合物。该组合物可包含以下的至少一种：蔷薇果、蓝莓、黑莓、接骨木、酸果蔓、迷迭香、丁香、小白菊、荨麻根、朝鲜蓟、灵芝、橄榄提取物、绿茶提取物、葡萄籽提取物、白藜芦醇、葡萄素(viniferin)、非洲豆蔻、齿叶乳香提取物、boswellia forte、依普黄酮、生育三烯酚、月见草油、INM－176、琉璃苣油、磷虾油、叶黄素中的至少一种(例如变胞藻黄素)、生咖啡提取物和阿魏酸。具体地说，本发明的组合物可包含：蔷薇果，以及黑莓、蓝莓、接骨木中的至少一种，和任选的磷虾油；或蔷薇果，白藜芦醇，以及非洲豆蔻和变胞藻黄素中的至少一种。基于组合物的细胞因子调节和细胞因子应答抑制，该组合物可用于调节免疫调节和/或炎症反应，并随后用于治疗与炎症反应有关的疾病和/或异常病症，例如心血管疾病、关节炎、骨质疏松症和阿尔茨海默氏病。
Description
[0001]本申请为2005年8月8日申请的美国专利申请序号11/200,412的部分继续申请，美国专利申请序号11/200,412是2004年9月10日申请的美国专利申请序号10/938,093和2004年9月10日申请的PCT申请序号PCT/IB2004/051742的部分继续申请，并要求保护2003年9月12日申请的美国临时申请序号60/502,755和2005年8月23日申请的美国临时申请序号60/710,730的权益，所述申请全部整体在此引入作为参考。
发明背景
[0002]本发明涉及体内炎症，更具体地说，涉及调节炎症，以治疗与其相关的病症和疾病。
[0003]炎症与影响身体的多种病症和疾病有关。例如，已知关节内的炎症使关节炎和类风湿性疾病(例如粘液囊炎、腱炎、肌炎和骨关节炎)以及骨和关节破坏性疾病(例如骨质疏松症)的症状和由这些疾病引起的结构畸形恶化。
[0004]还已知炎症促进多种心血管疾病和代谢疾病过程，例如动脉粥样硬化、血栓形成和与肥胖有关的胰岛素抵抗。动脉粥样硬化可增加中风和心肌梗死的可能性，而胰岛素抵抗可导致糖尿病。
[0005]炎症还被认为能促进神经系统病症如阿尔茨海默氏病的进展。
[0006]实际上，现在有许多研究将炎症与多种慢性退行性疾病关联在一起。这些研究已经识别出某些产生促炎化学物质(细胞因子)的细胞-巨噬细胞，所述促炎化学物质(细胞因子)诱导提供炎症反应的信号级联。这些细胞因子在应答外源性和传染性物质、创伤性或慢性损伤以及异常化学或物理应激的炎症反应中起作用。
[0007]因此，业已开发了调节炎症细胞因子的释放或炎性细胞因子(尤其是得自巨噬细胞的白介素-1(IL-1)细胞因子)的信号转导的治疗。例如，授权给Vignery的美国专利5,635,478公开了使用降钙素基因相关肽(CGRP)调节IL-1释放并由此治疗类风湿性关节炎。尽管高特异性CGRP对调节IL-1有效，但是其应用受到成本限制，且目前尚未确定这种化合物长期使用是否有毒性作用。
发明概述
[0008]上述问题在本发明中得以解决，本发明提供了调节白介素细胞因子和/或调节由白介素细胞因子引起的生理反应的组合物。这种调节有效控制免疫应答和/或炎性疾病。一方面，该组合物可包含蔷薇果以及黑莓、蓝莓和接骨木中的至少一种。另一方面，该组合物可包含蔷薇果、白藜芦醇以及黑莓、蓝莓、接骨木和酸果蔓中的至少一种。又一方面，该组合物可包含蔷薇果，白藜芦醇和葡萄素(viniferin)中的至少一种，以及黑莓、蓝莓、接骨木和酸果蔓中的至少一种。另一方面，该组合物可包含蔷薇果和磷虾油。再一方面，该组合物可包含蔷薇果、黑莓、蓝莓、接骨木和磷虾油。再一方面，该组合物可包含蔷薇果、白藜芦醇和非洲豆蔻(Aframomum melegueta)。另一方面，该组合物可包含蔷薇果，白藜芦醇和葡萄素中的至少一种，以及非洲豆蔻。再一方面，该组合物可包含蔷薇果、白藜芦醇和变胞藻黄素。另一方面，该组合物可包含蔷薇果、非洲豆蔻，以及黑莓、蓝莓、接骨木和酸果蔓中的至少一种。
[0009]再一方面，该组合物可包含选自以下的至少一种成分：蔷薇果、蓝莓、黑莓、接骨木、酸果蔓、迷迭香、丁香、小白菊、荨麻根、朝鲜蓟、灵芝、橄榄提取物、绿茶提取物(表没食子儿茶素没食子酸酯)、葡萄籽提取物、白藜芦醇、葡萄素、非洲豆蔻、齿叶乳香(boswellia serrata)提取物、boswellia forte、依普黄酮、生育三烯酚、月见草油、INM-176、琉璃苣油、磷虾油、叶黄素中的至少一种(例如变胞藻黄素)、生咖啡提取物(绿原酸)和阿魏酸。在更具体的方面，该组合物可包含蔷薇果、荨麻根、橄榄提取物和朝鲜蓟。在又一个具体方面，该组合物可包含蔷薇果、白藜芦醇和变胞藻黄素。
[0010]另一方面，本发明可提供调节或控制受试者的免疫应答和/或炎性疾病的方法，该方法包括给予受试者有效量的本发明组合物，以调节或控制免疫应答和/或炎性疾病。在具体的方面，该组合物可抑制免疫调节性细胞或促炎细胞如巨噬细胞和/或白细胞的功能。在更具体的方面，该组合物可通过例如阻止产生白介素细胞因子的基因的基因转录而抑制所述基因的表达。在更具体的方面，该组合物可抑制白介素细胞因子炎症反应机制。在另一个具体方面，该组合物可通过例如阻止免疫调节性细胞或促炎细胞的表达、分泌和/或合成水平的增加而调节免疫调节性细胞或促炎细胞的表达。在这些方面中，该组合物可调节或控制骨质、关节、肌肉、组织、动脉、静脉、毛细管和其它器官、系统和/或细胞中的促免疫调节反应和/或促炎反应。
[0011]再一方面，本发明可提供通过给予受试者有效量的所述组合物调节和/或控制免疫细胞如巨噬细胞、白细胞和淋巴细胞的功能的方法。
[0012]另一方面，本发明可提供通过给予受试者调节炎症介导物的合成、表达或分泌的组合物调节受试者细胞的细胞因子释放(也称为分泌)的方法。
[0013]又一方面，本发明可提供通过给予受试者有效量的本发明组合物抑制细胞对白介素细胞因子的应答的方法。在具体的方面，此给药可调节炎症生物标志如C反应蛋白的产生，所述C反应蛋白为肝脏产生的指示机体内过度炎症的生物标志。
[0014]又一方面，本发明可提供通过给予治疗有效量的所述组合物治疗由炎症引致的疾病或异常病症的方法。在具体的方面，疾病或异常病症包括以下的至少一种：心血管疾病或病症、血栓形成、与胰岛素耐受和肥胖有关的代谢疾病、创伤性损伤、关节炎、骨质疏松症和阿尔茨海默氏病。在更具体的方面，该方法可包括给予患有炎性疾病的受试者所述组合物，以减轻或缓解创伤性损伤、手术或可能引起炎症的其它事件之后的疼痛、触痛、感染和/或不适。
[0015]本发明提供用于治疗多种基于免疫调节和基于炎症的病症、症状和疾病的组合物和相关方法。因为所用成分容易得到且相对廉价，所以本发明提供了简单且有成本效益的治疗多种由炎症所致的疾病和病症的解决方法。此外，因为各成分是相对稳定的，所以许多成分可以与其它材料混合，并作为多功能补充剂或食品提供。
[0016]通过参考本发明的附图和详述可更容易地理解和认识本发明的这些及其它目的、优点和特征。
附图说明
[0017]图1为实施例3中有动脉粥样硬化斑发展的患者在用本发明组合物治疗之前的血管剖视图；
[0018]图2为患者血管与肝脏的第二剖视图，说明了白介素细胞因子在实施例3的动脉粥样硬化斑发展中的作用；和
[0019]图3为患者血管与肝脏的第三剖视图，说明了在实施例3的动脉粥样硬化斑发展中所述组合物对白介素细胞因子的作用。
[0020]图4为图解总研究群体中基线对12周标准化的CRP表达水平的线图。在图4中，“RH”表示蔷薇果，“B”表示选自黑莓、蓝莓(blue berry)、接骨木和酸果蔓中的至少一种的浆果(berry)成分，“AM”表示非洲豆蔻，而“R”表示白藜芦醇。在图4中报告的结果基于以下组合物连续12周的每日给药：1200mg蔷薇果、165mg蓝莓粉提取物、332mg黑莓粉提取物和300mg非洲豆蔻提取物；1200mg蔷薇果、165mg蓝莓粉提取物、332mg黑莓粉提取物和40mg白藜芦醇；1200mg蔷薇果、40mg白藜芦醇和300mg非洲豆蔻；或安慰剂。
[0021]图5为图解总研究群体中基线对12周标准化的CRP表达的线图。在图5中，“RH”表示蔷薇果，“B”表示选自黑莓、蓝莓、接骨木和酸果蔓中的至少一种的浆果成分，“AM”表示非洲豆蔻，而“R”表示白藜芦醇。在图5中报告的结果基于以下组合物连续12周的每日给药：第一个条棒基于给药1200mg蔷薇果、165mg蓝莓粉提取物、332mg黑莓粉提取物和300mg非洲豆蔻提取物；第二个条棒基于给药1200mg蔷薇果、165mg蓝莓粉提取物、332mg黑莓粉提取物和40mg白藜芦醇；第三个条棒基于给药1200mg蔷薇果、40mg白藜芦醇和300mg非洲豆蔻。
[0022]图6为图解具有模式1基因型的测试者中基线对12周标准化的CRP表达水平的线图。在图6中，“RH”表示蔷薇果，“B”表示选自黑莓、蓝莓、接骨木和酸果蔓中的至少一种的浆果成分，“AM”表示非洲豆蔻，而“R”表示白藜芦醇。在图6中报告的结果基于以下组合物连续12周的每日给药：1200mg蔷薇果、165mg蓝莓粉提取物、332mg黑莓粉提取物和300mg非洲豆蔻提取物；1200mg蔷薇果、165mg蓝莓粉提取物、332mg黑莓粉提取物和40mg白藜芦醇；1200mg蔷薇果、40mg白藜芦醇和300mg非洲豆蔻；或安慰剂。
[0023]图7为图解具有模式1基因型的测试者中基线对12周标准化的CRP表达的线图。在图7中，“RH”表示蔷薇果，“B”表示选自黑莓、蓝莓、接骨木和酸果蔓中的至少一种的浆果成分，“AM”表示非洲豆蔻，而“R”表示白藜芦醇。在图7中报告的结果基于以下组合物连续12周的每日给药：第一个条棒基于给药1200mg蔷薇果、165mg蓝莓粉提取物、332mg黑莓粉提取物和300mg非洲豆蔻提取物；第二个条棒基于给药1200mg蔷薇果、165mg蓝莓粉提取物、332mg黑莓粉提取物和40mg白藜芦醇；第三个条棒基于给药1200mg蔷薇果、40mg白藜芦醇和300mg非洲豆蔻。
[0024]图8图解了总研究群体中基线对12周标准化的离体IL-1表达。在图8中，“RH”表示蔷薇果，“B”表示选自黑莓、蓝莓、接骨木和酸果蔓中的至少一种的浆果成分，“AM”表示非洲豆蔻，而“R”表示白藜芦醇。在图8中报告的结果基于以下组合物连续12周的每日给药：第一个条棒基于给药1200mg蔷薇果、165mg蓝莓粉提取物、332mg黑莓粉提取物和300mg非洲豆蔻提取物；第二个条棒基于给药1200mg蔷薇果、165mg蓝莓粉提取物、332mg黑莓粉提取物和40mg白藜芦醇；第三个条棒基于给药1200mg蔷薇果、40mg白藜芦醇和300mg非洲豆蔻。
[0025]图9图解了具有模式1基因型的测试者中基线对12周标准化的离体IL-1表达。在图9中，“RH”表示蔷薇果，“B”表示选自黑莓、蓝莓、接骨木和酸果蔓中的至少一种的浆果成分，“AM”表示非洲豆蔻，而“R”表示白藜芦醇。在图9中报告的结果基于以下组合物连续12周的每日给药：1200mg蔷薇果、165mg蓝莓粉提取物、332mg黑莓粉提取物和300mg非洲豆蔻提取物；1200mg蔷薇果、165mg蓝莓粉提取物、332mg黑莓粉提取物和40mg白藜芦醇；1200mg蔷薇果、40mg白藜芦醇和300mg非洲豆蔻；或安慰剂。
[0026]图10图解了具有模式1基因型的测试者中基线对12周标准化的离体IL-1表达。在图10中，“RH”表示蔷薇果，“B”表示选自黑莓、蓝莓、接骨木和酸果蔓中的至少一种的浆果成分，“AM”表示非洲豆蔻，而“R”表示白藜芦醇。在图10中报告的结果基于以下组合物连续12周的每日给药：第一个条棒基于给药1200mg蔷薇果、165mg蓝莓粉提取物、332mg黑莓粉提取物和300mg非洲豆蔻提取物；第二个条棒基于给药1200mg蔷薇果、165mg蓝莓粉提取物、332mg黑莓粉提取物和40mg白藜芦醇；第三个条棒基于给药1200mg蔷薇果、40mg白藜芦醇和300mg非洲豆蔻。
[0027]图11图解了总研究群体中基线对12周标准化的IL-1基因表达。在图11中，“RH”表示蔷薇果，“B”表示选自黑莓、蓝莓、接骨木和酸果蔓中的至少一种的浆果成分，“AM”表示非洲豆蔻，而“R”表示白藜芦醇。在图11中报告的结果基于以下组合物连续12周的每日给药：1200mg蔷薇果、165mg蓝莓粉提取物、332mg黑莓粉提取物和300mg非洲豆蔻提取物；1200mg蔷薇果、165mg蓝莓粉提取物、332mg黑莓粉提取物和40mg白藜芦醇；1200mg蔷薇果、40mg白藜芦醇和300mg非洲豆蔻；或安慰剂。
[0028]图12图解了总研究群体中基线对12周标准化的IL-1基因表达。在图12中，“RH”表示蔷薇果，“B”表示选自黑莓、蓝莓、接骨木和酸果蔓中的至少一种的浆果成分，“AM”表示非洲豆蔻，而“R”表示白藜芦醇。在图12中报告的结果基于以下组合物连续12周的每日给药：第一个条棒基于给药1200mg蔷薇果、165mg蓝莓粉提取物、332mg黑莓粉提取物和300mg非洲豆蔻提取物；第二个条棒基于给药1200mg蔷薇果、165mg蓝莓粉提取物、332mg黑莓粉提取物和40mg白藜芦醇；第三个条棒基于给药1200mg蔷薇果、40mg白藜芦醇和300mg非洲豆蔻。
[0029]图13图解了具有模式1基因型的测试者中基线对12周标准化的IL-1基因表达。在图13中，“RH”表示蔷薇果，“B”表示选自黑莓、蓝莓、接骨木和酸果蔓中的至少一种的浆果成分，“AM”表示非洲豆蔻，而“R”表示白藜芦醇。在图13中报告的结果基于以下组合物连续12周的每日给药：1200mg蔷薇果、165mg蓝莓粉提取物、332mg黑莓粉提取物和300mg非洲豆蔻提取物；1200mg蔷薇果、165mg蓝莓粉提取物、332mg黑莓粉提取物和40mg白藜芦醇；1200mg蔷薇果、40mg白藜芦醇和300mg非洲豆蔻；或安慰剂。
[0030]图14图解了具有模式1基因型的测试者中基线对12周标准化的IL-1基因表达。在图14中，“RH”表示蔷薇果，“B”表示选自黑莓、蓝莓、接骨木和酸果蔓中的至少一种的浆果成分，“AM”表示非洲豆蔻，而“R”表示白藜芦醇。在图14中报告的结果基于以下组合物连续12周的每日给药：第一个条棒基于给药1200mg蔷薇果、165mg蓝莓粉提取物、332mg黑莓粉提取物和300mg非洲豆蔻提取物；第二个条棒基于给药1200mg蔷薇果、165mg蓝莓粉提取物、332mg黑莓粉提取物和40mg白藜芦醇；第三个条棒基于给药1200mg蔷薇果、40mg白藜芦醇和300mg非洲豆蔻。在图14中报告的结果表明，组合物2(第二个条棒)在具有模式1基因型的测试者中显著抑制IL-1的表达和/或合成。
[0031]图15图解了具有非模式1基因型的测试者中基线对12周标准化的IL-1基因表达。在图15中，“RH”表示蔷薇果，“B”表示选自黑莓、蓝莓、接骨木和酸果蔓中的至少一种的浆果成分，“AM”表示非洲豆蔻，而“R”表示白藜芦醇。在图15中报告的结果基于以下组合物连续12周的每日给药：1200mg蔷薇果、165mg蓝莓粉提取物、332mg黑莓粉提取物和300mg非洲豆蔻提取物；1200mg蔷薇果、165mg蓝莓粉提取物、332mg黑莓粉提取物和40mg白藜芦醇；1200mg蔷薇果、40mg白藜芦醇和300mg非洲豆蔻；或安慰剂。
发明详述
[0032]I.组合物
[0033]本发明的组合物可包含选自以下的一种或多种成分：蔷薇果、蓝莓、黑莓、接骨木、酸果蔓、迷迭香、丁香、小白菊、荨麻根、朝鲜蓟、灵芝、橄榄提取物、绿茶提取物(表没食子儿茶素没食子酸酯)、葡萄籽提取物、白藜芦醇、葡萄素、非洲豆蔻、齿叶乳香提取物、boswellia forte、依普黄酮、生育三烯酚、月见草油、INM-176、琉璃苣油、磷虾油、叶黄素中的至少一种(例如变胞藻黄素)、生咖啡提取物(绿原酸)和阿魏酸。具体地说，本发明的组合物可包含蔷薇果，以及黑莓、蓝莓、接骨木和磷虾油中的至少一种。组合物也可包含蔷薇果、白藜芦醇和非洲豆蔻。另一种组合物可包含蔷薇果、白藜芦醇和变胞藻黄素。此外，本发明的组合物可包含蔷薇果、非洲豆蔻，以及葡萄素和白藜芦醇中的至少一种。本发明的又一种组合物可包含蔷薇果、非洲豆蔻，以及蓝莓、黑莓、接骨木和酸果蔓中的至少一种。本发明的另一种组合物可包含蔷薇果、白藜芦醇以及蓝莓、黑莓、接骨木和酸果蔓中的至少一种。本发明的又一种组合物可包含蔷薇果，葡萄素和白藜芦醇中的至少一种，以及蓝莓、黑莓、接骨木和酸果蔓中的至少一种。所述组合物可以本文提及的任何剂量给药，以抑制细胞因子的表达、产生、接收、分泌和/或释放，以及抑制细胞因子应答，从而减少或消除免疫调节反应和/或炎症反应。
[0034]可有效调节细胞因子如调节示例性细胞因子如IL-1和/或IL-6的产生、接收、分泌和/或释放的成分的可接受剂量示于以下表I。表I中的每个剂量都为预测的有效日剂量，以毫克表示。此外，表I中的所有剂量都处于从所述及的下限值附近到上限值附近的范围内。例如，荨麻剂量A表述为“250-2500”，其表示每天约250毫克至约2500毫克荨麻的剂量。
表I：用于调节细胞因子的各成分的可接受剂量
| 成分 | 剂量A | 剂量B |
| 荨麻提取物 | 250-2500 | 500-1250 |
| 朝鲜蓟 | 150-1500 | 300-750 |
| 小白菊 | 50-500 | 100-250 |
| 灵芝 | 300-3000 | 600-1500 |
| 橄榄提取物 | 300-3000 | 600-1500 |
| 绿茶提取物 | 150-1500 | 300-750 |
| 葡萄籽提取物 | 100-1000 | 200-500 |
| 非洲豆蔻提取物 | 150-1500 | 300-750 |
| 齿叶乳香提取物 | 350-3500 | 700-1750 |
| 依普黄酮 | 100-1000 | 200-500 |
| 生育三烯酚 | 50-500 | 100-250 |
| 月见草油 | 500-5000 | 1000-2500 |
| INM-176 | 100-1000 | 200-500 |
| 琉璃苣油 | 500-5000 | 1000-2500 |
| 磷虾油 | 300-3000 | 600-1500 |
| 生咖啡提取物(绿原酸) | 100-1000 | 200-500 |
| 阿魏酸 | 100-1000 | 200-500 |
| 成分 | 剂量A | 剂量B |
| 蔷薇果 | 50-500 | 500-5000 |
| 黑莓粉 | 100-1000 | 200-500 |
| 蓝莓粉 | 200-2000 | 300-1500 |
| 酸果蔓提取物 | 100-1000 | 200-500 |
| 迷迭香提取物 | 100-1000 | 200-500 |
| 丁香提取物 | 100-1000 | 200-500 |
| 白藜芦醇 | 100-1000 | 200-500 |
| 葡萄素 | 100-1000 | 200-500 |
| 接骨木提取物 | 400-4000 | 700-2500 |
[0035]以上表I中标识的成分可容易地购得。根据应用和/或供应商，所述成分可为具有特定效力的提取物、纯的成分、与赋形剂混合的成分，并且可为多种物理形态，如液体或粉末。被称为INM-176的成分为得自韩国首尔Scigenic Company，Ltd.的未知组成的化合物。
[0036]更具体地，所述组合物可包含一种或一种以上的蔷薇果成分。蔷薇果成分的实例包括但不限于干蔷薇果、蔷薇果油和蔷薇果提取物。蔷薇果成分可得自属于蔷薇(Rosa)科的多种植物物种中的任一种，例如狗蔷薇(Rosa canina)。此外，蔷薇果可包括蔷薇植物的果实、花瓣和/或种子。
[0037]可使用任何方法制备蔷薇果成分。作为实例，可使用常规的收获和干燥方法制备干蔷薇果。蔷薇果油可用标准方法生产，并与纤维素一起加工，用于制片或粉末化组合物。另外，蔷薇果可以购自加利福尼亚州Torrance的MB North America。
[0038]本发明的组合物可以包含一种或一种以上的蔷薇果成分。例如，膳食补充物可以包含干蔷薇果以及蔷薇果提取物。另外，组合物可以包含任何量的蔷薇果组分。例如，膳食补充物的至少约1％(例如至少约2％、3％、4％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、50％、60％、70％、80％或90％)可为蔷薇果成分。典型地，组合物包含约500mg至约5000mg的蔷薇果成分，可接受地包含约500mg至约1500mg。
[0039]更具体地，所述组合物可包含一种或一种以上的黑莓成分。黑莓成分的实例包括但不限于干黑莓、黑莓粉和黑莓提取物。黑莓成分可得自属于悬钩子(Rubus)科的多种植物物种中的任一种，例如树莓(Rubus fruticosus)。
[0040]可使用任何方法制备黑莓成分。例如，可使用常规的收获、干燥和粉化方法制备黑莓粉。另外，黑莓可以购自加利福尼亚州SantaRosa的Van Drunen Farms Futureceuticals。
[0041]本发明的组合物可以包含一种或一种以上的黑莓成分。例如，膳食补充物可以包含黑莓粉以及黑莓提取物。另外，组合物可以包含任何量的黑莓组分。例如，膳食补充物的至少约1％(如至少约2％、3％、4％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、50％、60％、70％、80％或90％)可为黑莓成分。典型地，组合物包含约100mg至约1000mg的黑莓成分。
[0042]更具体地，组合物可包含一种或一种以上的蓝莓成分。蓝莓成分的实例包括但不限于干蓝莓、蓝莓粉和蓝莓提取物。蓝莓成分可得自属于越桔(Vaccinium)科的多种植物物种中的任一种，例如高丛越桔(Vaccinium corymbosum)。
[0043]可使用任何方法制备蓝莓成分。例如，可使用常规的收获、干燥和粉末化方法制备蓝莓粉。另外，蓝莓可以购自加利福尼亚州Santa Rosa的Van Drunen Farms Futureceuticals。
[0044]本发明的组合物可以包含一种或一种以上的蓝莓成分。例如，膳食补充物可以包含蓝莓粉以及蓝莓提取物。另外，组合物可以包含任何量的蓝莓组分。例如，膳食补充物的至少约1％(如至少约2％、3％、4％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、50％、60％、70％、80％或90％)可为蓝莓成分。典型地，组合物包含约200mg到约2000mg的蓝莓成分。
[0045]更具体地，所述组合物可包含一种或一种以上的接骨木成分。接骨木成分的实例包括但不限于接骨木提取物、干接骨木和接骨木粉。接骨木成分可得自属于接骨木(Sambucus)科的多种植物物种中的任一种，例如加拿大接骨木(Sambucus canadensis)。
[0046]可使用任何方法制备接骨木成分。例如，可使用常规的提取技术制备接骨木提取物。另外，接骨木可以购自印第安纳州FortWayne的Artemis International。
[0047]本发明的组合物可以包含一种或一种以上的接骨木成分。例如，膳食补充物可以包含接骨木粉以及接骨木提取物。另外，组合物可以包含任何量的接骨木组分。例如，膳食补充物的至少约1％(如至少约2％、3％、4％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、50％、60％、70％、80％或90％)可为接骨木成分。典型地，组合物包含约400mg至约4000mg的接骨木成分。
[0048]此外，组合物可包括非洲豆蔻。非洲豆蔻成分的实例包括但不限于粉碎的非洲豆蔻籽、非洲豆蔻粉和非洲豆蔻提取物。
[0049]可使用任何方法制备非洲豆蔻成分。例如，可使用常规的收获、干燥和提取方法制备非洲豆蔻提取物。另外，非洲豆蔻可以购自衣阿华州Norway的Frontier Natural Products Cooperative。
[0050]本发明的组合物可以包含一种或一种以上的非洲豆蔻成分。例如，膳食补充物可以包含非洲豆蔻粉以及非洲豆蔻提取物。另外，组合物可以包含任何量的非洲豆蔻组分。例如，膳食补充物的至少约1％(如至少约2％、3％、4％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、50％、60％、70％、80％或90％)可为非洲豆蔻成分。典型地，组合物包含约500mg至约1500mg的非洲豆蔻成分。
[0051]本发明的组合物可包括磷虾油。磷虾油可得自磷虾科的任何成员，如南极磷虾(Euphausia superba)。可使用常规生产油的技术得到磷虾油。另外，磷虾油可购自加拿大魁北克的Neptune Technologiesand Bioresources。
[0052]组合物可以包含任何量的磷虾油。例如，膳食补充物的至少约1％(如至少约2％、3％、4％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、50％、60％、70％、80％或90％)可为磷虾油。典型地，组合物包含约300mg至约3000mg的磷虾油成分。
[0053]在组合物包括白藜芦醇时，白藜芦醇可得自葡萄皮或其它葡萄组分(包括葡萄藤)的提取物。白藜芦醇在组合物中可以以一种或多种不同的形式存在，例如，提取物形式和粉末形式。白藜芦醇可以购自密歇根州Holland的Charles Bowman&Co.。
[0054]所述组合物还可以包含含有白藜芦醇和/或其衍生物的白藜芦醇成分。例如，白藜芦醇成分可为任何白藜芦醇寡聚物，例如ε-葡萄素，其是白藜芦醇的二聚体。在又一个实例中，白藜芦醇成分可包括与白藜芦醇衍生物组合的白藜芦醇。在一个实施例中，白藜芦醇成分为
(BioSerae Laboratoires，S.A.，Pare Technologique duLauragais，Bram，France)，其包含白藜芦醇和ε-葡萄素这二者。
[0055]组合物可以包含任何量的白藜芦醇组分。例如，膳食补充物的至少约1％(如至少约2％、3％、4％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、50％、60％、70％、80％或90％)可为白藜芦醇成分。典型地，组合物包含约100mg至约1000mg的白藜芦醇成分。
[0056]当组合物包含至少一种叶黄素时，叶黄素可为变胞藻黄素。变胞藻黄素可得自天然来源或者可合成。例如，变胞藻黄素可得自藻类、真菌类和/或甲壳类动物。一种类型的变胞藻黄素可购自夏威夷Kailua-Kona的Cyanotech Corporation。
[0057]组合物可以包含任何量的变胞藻黄素成分。例如，膳食补充物的至少约1％(如至少约2％、3％、4％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、50％、60％、70％、80％或90％)可为变胞藻黄素。典型地，组合物包含约0.5mg至约50mg的变胞藻黄素成分。
[0058]该组合物可包含一种或多种药学上可接受的赋形剂，例如交联羧甲基纤维素钠、麦芽糖糊精、硅化微晶纤维素、二氧化硅、硬脂酸、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、乳糖、葡萄糖、蔗糖、玉米淀粉、马铃薯淀粉、醋酸纤维素、乙基纤维素等。可根据使用的组合物形式使用稀释剂及其它添加剂，如一种或多种药学上可接受的粘合剂、填充剂、支持体、增稠剂、味觉改善剂、着色剂、防腐剂、蛋白质、抗微生物剂、螯合剂、惰性气体、稳定剂、调节剂、乳化剂或其混合物。
[0059]可将组合物的成分加工为具有不同递送系统的形式。例如，可对成分加工并将其引入胶囊、片剂、凝胶片(gel tabs)、锭剂、条剂、颗粒剂、粉末剂、浓缩物、溶液、洗液、膏剂或混悬剂中。还可例如在哮喘、过敏性休克或和其它急性休克病症的治疗中将所述成分通过喷雾、雾、或气溶胶给药到呼吸道中。可以将所述成分分别配制或与其它食物组合配制，以提供预定量的营养增补剂、增补食品，例如单次服用条(single serving bar)。在一个实施例中，组合物可包括以片剂形式给药的一种成分和以胶囊形式给药的另一种成分。更一般地说，所述组合物可以配制用于多种给药途径，如静脉内、肌内、皮下、经鼻、舌下、鞘内、局部或皮内给药途径。
[0060]组合物的剂量可以以由治疗的疾病或病症确定的增量给药。例如，在关节炎的治疗中，组合物可以多个连续剂量给药，通常间隔约6至约12小时，以及间隔长达约2周。可以日剂量给药一段时间，以获得炎性触痛、肿胀和疼痛的症状减轻。可以调整剂量，以维持这些症状的减轻。治疗可为数周或数月的时间段，或者任选地，对于慢性疾病或病症可无限期。
[0061]II.生产组合物的方法
[0062]包含蔷薇果、黑莓粉、蓝莓粉和接骨木提取物的本发明示例性组合物可以根据以下方法以片剂形式生产。可根据制药工业公知的生产技术配制和制备其它给药介质，如凝胶片、胶囊、液体和缓释制剂等。
[0063]将以上表II中剂量A中所提及量的蔷薇果、黑莓粉和蓝莓粉加入到二氧化硅中，并置于聚乙烯薄膜袋中，混合，直到均匀和均一地混合。将此得到的混合物置于得自Patterson-Kelley Co.，EastStroudsburg，Pennsylvania的Patterson Kelley(P.K.)100搅拌器中。然后使以下成分以所列顺序通过装备有20目网筛的得自肯塔基州Florence的Sweco，Inc.的Sweco分离器直接进入P.K.100搅拌器：右旋糖、交联羧甲基纤维素钠和硅化微晶纤维素。将得到的组合物在P.K.100搅拌器中混合15分钟。
[0064]然后使基于蔬菜的硬脂酸粉通过Sweco分离器直接进入P.K.100搅拌器中。将得到的混合物再混合五分钟。将得到的混合物排放到手提袋或集装袋(super sack)中，压缩，并通过常规装置冲压成片剂。单独每片可接受的重量范围为约250mg至约500mg。每片中蔷薇果的量为约1200mg，黑莓的量为约165mg，蓝莓的量为约330mg。按照该方法生产的片剂可用于本文描述的体内测试。
[0065]可生产包含磷虾油的组合物的软胶囊。可使用常规的胶囊生产技术生产该胶囊。各胶囊中磷虾油的量为约300mg。这些胶囊可以单独给药或作为本文所述体内试验的一部分与组合物的其它成分的片剂共同给药。
[0066]包含蔷薇果和黑莓粉或者蔷薇果和蓝莓粉的本发明的其它组合物可以根据上述制片方法以片剂形式制造。蔷薇果/黑莓片剂中蔷薇果的量为约300mg，黑莓的量为约80mg。蔷薇果/蓝莓片剂中蔷薇果的量为约300mg，蓝莓的量为约40mg。根据该方法制造的片剂可如所期望的用于本文描述的体内试验。
[0067]包含蔷薇果、白藜芦醇和非洲豆蔻的另一种组合物可以根据上述制片方法以片剂形式生产，其具有约300mg蔷薇果、10mg白藜芦醇和75mg的非洲豆蔻提取物。
[0068]包含蔷薇果、白藜芦醇和变胞藻黄素的本发明另一种组合物可以根据上述制片方法以片剂形式生产，其具有约300mg蔷薇果、10mg白藜芦醇和1mg变胞藻黄素。
[0069]包含橄榄提取物、朝鲜蓟、荨麻根和蔷薇果的本发明再一种组合物可根据以下方法以片剂形式生产。将以上表II中剂量A中所提及量的橄榄提取物、朝鲜蓟、荨麻根和蔷薇果加入到二氧化硅中，并置于聚乙烯薄膜袋中，混合，直至均匀和均一地混合。将此得到的混合物置于Patterson-Kelley Co.，East Stroudsburg，Pennsylvania的Patterson Kelley(P.K.)100搅拌器中。然后使以下成分以所列顺序通过装备有20目网筛的得自肯塔基州Florence的Sweco，Inc.的Sweco分离器直接进入P.K.100搅拌器：右旋糖、交联羧甲基纤维素钠和硅化微晶纤维素。将得到的组合物在P.K.100混合器中混合15分钟。
[0070]然后使基于蔬菜的硬脂酸粉末通过Sweco分离器直接进入P.K.100搅拌器中。将得到的混合物再混合五分钟。将得到的混合物排放到手提袋或集装袋中，压缩，并通过常规装置冲压成片剂。单独每片可接受的重量范围为约250mg至约500mg。
[0071]III.组合物成分的选择
[0072]本发明可包括成分筛选方法，用于选择对于特定健康状况最佳的以及可根据需要用于组合物中的成分。例如，对用于调节IL-1的营养增补剂而言，可以通过独特的筛选方法选择活性成分。多种因素包括生物学的、商业的、法规的和描述性的判别因素。一些优选的判别因素及其加权值概述于表2。优选地，判别因素基于商业或消费者驱动目标指定权重。在表2中，权重3表示该判别因素对选择方法有巨大权重或是重要的(“因素3判别因素”)；2表示该判别因素有显著权重，但是小于选择方法中3的权重因数(“因素2判别因素”)；而1表示具有最小权重的判别因素(“因素1判别因素”)。
表II：用于选择细胞因子调节成分的判别因素
| 判别因素 | 权重 |
| 在IL-1筛选测定中的性能(EC＜50μg/ml) | 3 |
| 可供应性 | 3 |
| 每千克材料的成本 | 3 |
| 原料名称 | 1 |
| 植物学特性/母体提取物 | 1 |
| 任选的和辅助的材料和供应商 | 2 |
| 判别因素 | 权重 |
| 专营权的潜力 | 2 |
| 垂直整合可能性 | 2 |
| 水性对疏水性相容性 | 2 |
| 已知活性成分/作用机制 | 2 |
| 相对生物利用度* | 2 |
| 基于体外EC50的有效日剂量(mg) | 2 |
| 基于文献的有效日剂量(mg) | 2 |
| 基于生物测定EC50和生物利用度预测的原料成本(每月成本) | 2 |
| 基于文献效力预测的原料成本(每月成本) | 2 |
| 安全性/毒性状况 | 3 |
| 在上市国家的技术/法规接受度 | 3 |
| 在来源公司产品中和在一般市场中的表现 | 2 |
| 知识产权风险 | 2 |
*相对生物利用度为吸收到体内并通常通过循环到达身体组织的口服摄取成分中活性化合物的百分比(以分数表示)。例如，0.10的相对利用度表示口服摄取成分活性的10％从肠道被吸收并(在一段时间内)在循环中转运。
[0073]在以上实施例中，主要目标是找到人用的、有效的和商业上成功的IL-1调节剂。通过将各个候选物的判别因素权重求和并比较总的权重得分实现对最佳候选物的选择。因此，调节IL-1的活性成分的性能是相关的，获得特定成分和该成分利用度的成本也是如此。与商业成功有关的其它因素为成分的毒性和安全性，以及成分在该组合物销售市场上的技术和法规接受性。可能存在其中一些成分不满足一个因素3判别因素的情况，并且对于各个成分一个因素3判别因素是不同的。在这些情况中，因素3判别因素为指定权重，而因素2和因素1判别因素在选择方法中也得到考虑。
[0074]除了以上成分筛选方法之外，优选对治疗性组合物或成分进行离体临床评价，以证实生物学特性和作用。具体地说，受试者使用治疗用组合物或成分。在使用之前和使用一段时间之后从受试者得到连续血样，所述一段时间是指所述成分的活性组分可能被吸收并在体循环系统内转运的时间，对于大多数化学物质为约6小时。将这些血样加入到体外生物测定系统，该系统具有对目标系统的生理学变化敏感的测定或测试读数装置。该测试(称为离体测试)的结果与体内临床实验结果对比。体外与离体评价的结果越接近，则该治疗剂在身体内具有预期效果的可能性越大。
[0075]IV.细胞因子抑制潜力评价
[0076]组合物的成分可以通过至少两种不同的生物学机制调节细胞因子。在第一种机制中，成分可以抑制白介素细胞因子的产生，即合成。在该机制中，据信所述成分阻止编码用于产生白介素细胞因子的基因的mRNA转录。因此，在基因转录被阻断的情况下，细胞因子不能由机体合成或不能在机体内合成。在第二种机制中，所述成分可以抑制机体内化学物质和细胞对白介素细胞因子的级联应答。更具体地说，所述成分可以阻止急性期蛋白如C反应蛋白(CRP)连同其它化合物的产生。在创伤性和/或炎性病症下，CRP在人肝脏中由响应于白介素细胞因子如IL-1和IL-6的肝细胞合成。所述成分可以影响细胞如肝细胞对白介素细胞因子的应答机制，使得那些细胞减少或停止CRP的产生。
[0077]在以下实施例中，检测了所列多种成分在抑制细胞因子合成和抑制由细胞因子引起的应答这两方面的白介素细胞因子调节潜力，并报告和评价了每次接触的结果。
[0078]对于该评价，在白细胞中搀杂不同浓度的成分.然后向成分+细胞培养物以及未经处理的白细胞对照样品中加入炎症刺激物脂多糖(LPS)。比较用所述成分处理的细胞和未处理的细胞的IL-1细胞因子的生产，以外推使细胞产生的IL-1浓度发生50％改变的所述成分的浓度。
[0079]提供这些实施例用于进一步阐述和解释本发明，不能从任何方面被视为是限制性的。除非另外说明，否则所有的温度测量值都表示为摄氏度。
实施例1
[0080]为了进行本实施例的抑制白介素合成的评价，将人白细胞(具体地为得自维吉尼亚州Manassas的ATCC的THP-1细胞)在ATCC推荐的条件下于含5％二氧化碳的湿润的37℃培养箱中培养。为测试不同化合物的IL-1抑制潜力，将多组THP-1细胞在96孔板中铺板。具体地说，在补加10％胎牛血清和抗生素如青霉素和链霉素的RPMI1640中铺板5×105个THP-1细胞。在将这些细胞铺板后，对它们进行定量给药。
[0081]在定量给药时，将各个成分以不同的剂量对铺板的THP-1细胞给药，具体地为100μg/ml、10μg/ml、1μg/ml和0μg/ml。例如，在一板细胞中，给药每毫升100微克的荨麻根提取物，在另一板细胞中，给药每毫升10微克的荨麻根提取物，在另一板细胞中，给药每毫升1微克的荨麻根提取物，在又一板细胞中，不给药荨麻根。将现在已用期望的成分给药的THP-1细胞送回到培养箱中，并在相同的条件下培养4小时。
[0082]其后，将已知的炎症刺激物脂多糖(LPS)加入到各个孔板中，至终浓度为100ng/ml。将用LPS处理的培养物送回到培养箱再培养16小时。然后将培养物以1000G离心约5分钟，得到上清液。然后标记上清液，并组构用于IL-1检测。
[0083]为检测以不同剂量给药的上清液中分泌的IL-1并由此评价各剂量的每种成分的IL-1分泌抑制潜力，根据试验供应商(BiosourceInternational of Camarillo，California)提供的常规IL-1测试方法检测各上清液的IL-1存在情况。具体方法在可得自Biosource International的参考文献Protocol Booklet，Human IL-1，(2001)中提供，该文献在此引入作为参考。
[0084]一般而言，根据该方法，将50微升的各上清液样品加入到抗IL-1包被板的各孔中，并将这些板于室温温育2小时。同样，将设计用于建立已知IL-1量的校准用标准品加入到抗IL-1抗体包被板的指定孔中，并于室温温育2小时。
[0085]此后，取出各孔中的液体并将包被板在洗涤缓冲液中洗涤3次。在第三次洗涤之后，将100微升酶(辣根过氧化酶)缀合的抗IL-1抗体加入到包被板的各个孔中，于室温温育30分钟。如前再洗涤板，并将100微升的底物溶液(TMB)加入各孔中，以指示在有或没有所提及成分的情况下加入LPS炎症刺激物所产生的IL-1量。其后，加入100微升终止溶液，如盐酸或硫酸，以终止反应。底物溶液(TMB)与缀合至抗IL-1抗体的辣根过氧化酶的反应产生有色产物，其在450nm波长具有特异性光谱吸收。因此，通过测量由缀合结合酶的抗IL-1抗体的量产生的450nm处的吸光度值测定IL-1的存在量，所述吸光度值随IL-1存在量变化。
[0086]对校准用标准样品实施与上清液样品一样的方法，以测定存在于那些校准样品中的IL-1。检测校准用标准样品的光密度，以建立已知不同水平(如每毫升校准稀释液中1500到50、125、62.5、31.2和0pg)的IL-1的吸光度。然后将标准校准样品的光密度绘图，以确定标准化的IL-1吸光度校准曲线。
[0087]对于经过检测和光学测量的每个样品的上清液，将吸光度对标准IL-1吸光度校准曲线绘图，以确定存在于样品上清液中的IL-1的量。
[0088]根据存在于样品上清液中的IL-1的量，如下表III所示记录不同成分的IL-1抑制潜力结果。如其中所示，结果报告为EC50值，该值为通常被接受的有效剂量的量度标准。一般而言，EC50为与对照样品相比时引起IL-1浓度发生50％变化所需的成分浓度。
表III：实施例1中IL-1测定的结果
| 成分 | EC50μg/ml |
| (体外50％有效剂量) | |
| 表没食子儿茶素没食子酸酯 | ＜1 |
| 葡萄籽提取物 | ＜1 |
| 葡萄籽提取物 | ＜1 |
| 依普黄酮 | ＜1 |
| 荨麻根提取物 | ＜1 |
| 蔷薇果 | ＜1 |
| 生育三烯酚 | 1-10 |
| 琉璃苣油 | 1-10 |
| 月见草油 | 1-10 |
| 生咖啡提取物 | 1-10 |
| INM-176 | 1-10 |
| 齿叶乳香 | ＜1-10 |
| Boswellia forte | 1-10 |
| 荨麻根提取物 | 1-10 |
| 橄榄提取物 | 1-10 |
| 磷虾油 | 1-10 |
| 灵芝 | 1-10 |
| 非洲豆蔻提取物 | 1-10 |
| 小白菊 | 1-10 |
| 朝鲜蓟 | 1-10 |
| 阿魏酸 | 10 |
[0089]表III中的测试结果说明了这些成分在减少和/或抑制细胞因子如IL-1的分泌或产生中的有效性。
实施例2
[0090]在本实施例中，试验了本发明组合物中可包含的其它成分，以(a)评价这些成分在减少和/或抑制细胞因子如IL-1的分泌或生产中的有效性；(b)评价其它成分与任选的主要成分(蔷薇果、朝鲜蓟提取物、橄榄提取物和荨麻根)之间的相互作用；和(c)通过测量肝细胞的C反应蛋白(CRP)分泌评价所述其它成分对肝细胞中白介素细胞因子如IL-1应答的作用。
[0091]具体地说，测量IL-1从用或未用不同剂量的其它成分或这些其它成分与任选的主要成分的组合预处理的、接触脂多糖(LPS)后的THP-1细胞中的释放，以评价其它成分对单核细胞IL-1α分泌的作用。在用或未用不同剂量的其它成分预处理的情况下在肝细胞接触IL-1和IL-6后，通过测量培养物上清液中的CRP评价肝细胞对IL-1表达水平的应答。
[0092]受试的其它成分为：黑莓提取物、蓝莓提取物、酸果蔓提取物、迷迭香提取物、丁香提取物和白藜芦醇。表IV表示这些其它成分在有或没有另外的低剂量的4种主要成分的情况下经LPS活化时对IL-1α分泌的剂量特异性抑制结果。用于检测IL-1α分泌抑制的方法与实施例1中用于所检测成分的方法相同。在该实施例2中测试的成分中，迷迭香提取物、蓝莓提取物、接骨木提取物、酸果蔓提取物在相对低的剂量(在20-70μg/ml的范围内)具有IL-1调节作用。
[0093]通过比较任选的主要成分抑制IL-1分泌的作用(例如表III中所示的那些)与那些主要成分与表IV中列举的其它成分组合抑制IL-1分泌的作用，检测其它成分对所列出的任选主要成分的IL-1调节作用的干扰。例如，黑莓的存在未改变蔷薇果的IL-1调节作用，以没有特征性抑制活性为证。其它成分没有一个表现出对任选的主要成分的干扰，但是有一些表现出协同作用(蓝莓提取物与蔷薇果和荨麻根表现出协同作用，接骨木提取物与朝鲜蓟提取物和荨麻根表现出协同作用)。在表IV中，分别如所示，“-”表示无干扰或无协同作用，“+”表示有干扰或协同作用。
[0094]通过测量在用或未用不同剂量的其它成分预处理的情况下肝细胞接触IL-1α和IL-6时的CRP分泌，评价肝细胞中的IL-1应答作用。选择CRP分泌是因为，如上所述，CRP在人中为重要的急性期蛋白；在严重的创伤和/或炎症过程中，其血浆浓度增加超过1000倍；在炎性状况下，CRP响应IL-1和IL-6在肝细胞中表达，如合成或分泌。CRP用作白介素细胞因子的生物标志，并且测量此生物标志比测量细胞因子本身更有效，因为血液中的细胞因子水平经常不能正确地反映机体内细胞因子的实际量。因此，通过测量肝细胞分泌的CRP，能够测定细胞应答IL-1和/或IL-6的程度。
[0095]为进行本实施例的评价，将得自马里兰州巴尔的摩的Invitro Technology的人初级分离肝细胞在In Vitro Technology推荐的条件下在含5％二氧化碳的湿润37℃培养箱中复苏。为了检测不同化合物的CRP应答潜力，将多组肝细胞铺板在96孔板中。具体地说，在补加10％胎牛血清的肝细胞培养基中铺板1×104个细胞，然后使其接触不同剂量的受试成分，所述剂量具体为100μg/ml、10μg/ml、1μg/ml和0μg/ml。例如：在一板细胞中给药每毫升100微克黑莓提取物；在另一板细胞中给药每毫升10微克；在另一板细胞中给药每毫升1微克；在又一板细胞中不给药荨麻根。在将铺板的细胞用对应成分处理后，将现在已给药所述成分的肝细胞送回到培养箱中，并在相同条件下温育4小时。
[0096]此后，向各孔板中加入已知的CRP诱导物，如IL-1和/或IL-6，至终浓度为1ng/ml。将IL处理过的培养物送回到培养箱再温育16小时。在温育后，则标记上清液，并组构用于CRP检测。
[0097]为了检测以不同剂量给药的上清液中分泌的CRP并由此评价各种剂量的每种成分的CRP分泌抑制潜力，根据试验供应商宾夕法尼亚州West Chester的Life Diagnostics，Inc.提供的常规CRP试验方法检测各个上清液的CRP存在情况。具体的方法在可得自LifeDiagnostics，Inc.的参考文献High Sensitivity C-Reactive Protein EnzymeImmunoassay Test Kit，(2003)中提供，该文献在此引入作为参考。
[0098]一般而言，根据该方法，将10微升的各上清液样品与100μl针对缀合辣根过氧化酶的CRP的二抗一起加入到抗CRP抗体包被板的孔中，将板于室温温育45分钟。同样，将设计用于建立已知CRP量的校准用标准品与缀合HRP的抗CRP二抗一起加入到抗CRP抗体包被板的指定孔中，并于室温温育45分钟。
[0099]此后，取出各孔中的液体，并将包被板在洗涤缓冲液中洗涤3次。在第三次洗涤之后，将100微升底物溶液(TMB)加入到各孔中，以指示在有或没有所提及成分的情况下由于加入CRP诱导剂IL-I和IL-6所产生的CRP量。其后，加入100微升终止溶液，如盐酸或硫酸，以终止反应。底物溶液(TMB)与缀合抗CRP抗体的辣根过氧化酶的反应产生有色产物，其在450nm波长处具有特异性光谱吸收。因此，通过测量由缀合有结合酶的抗CRP抗体的量在450nm处产生的吸光度值测定CRP的存在量，所述吸光度值随CRP存在量变化。
[00100]对校准用标准样品实施与上清液样品一样的方法，以测定存在于那些校准试样中的CRP。检测校准用标准样品的光密度，以建立已知不同水平(例如每毫升校准稀释液中0、0.005、0.01、0.025、0.05和0.1微克)的CRP的吸光度。然后将标准校准样品的光密度绘图，以确定标准化的CRP吸光度校准曲线。
[00101]对于所检测和光学测量的每个样品上清液，将吸光度对标准CRP吸光度校准曲线绘图，以确定存在于样品上清液中的CRP的量。
[00102]根据存在于样品上清液中的CRP量，如下表III所示记录不同成分的CRP抑制潜力结果。如其中所示，结果报告为EC50值，其为通常被接受的有效剂量的量度标准。一般而言，EC50为与对照样品相比时引起CRP浓度发生50％改变(例如CRP减少或CRP合成的抑制)所需的成分浓度。
[00103]当以CRP分泌的形式评价肝细胞中的IL-1应答作用时，黑莓提取物、酸果蔓提取物和白藜芦醇具有有效活性，EC50为1-10μg/ml。因此，这些成分特异性地通过减少生物标志如CRP的合成有效调节IL-1/IL-6应答。蓝莓粉、迷迭香提取物和接骨木粉在调节IL-1/IL-6应答方面也有一定活性。另外，检测了所选成分在经IL-1和IL-6(各为1ng/ml)活化时对CRP分泌的剂量特异性抑制作用。在另外的受试成分中，10％的天然变胞藻黄素、非洲豆蔻提取物(w/o载体)和
(白藜芦醇)表现出有效的CRP降低活性，EC50分别为约0.3、0.6和0.8μg/ml。变胞藻黄素微囊(beadlet)表现出活性，EC50略超过1μg/ml。
表IV：实施例2的结果，包括其它成分在抑制LPS刺激的IL-1分泌、IL-1/IL-6刺激的CRP分泌以及与任选的主要成分的协同作用或拮抗作用方面的EC50
| 成分 | IL-1 EC50 μg/ml (体外 50％有 效剂量) | CRP EC50 μg/ml (体外 50％有 效剂量) | 协同作用 | +/- | 干扰 | +/- |
| 黑莓粉 | N/A | 1-10 | 蔷薇果 | - | 蔷薇果 | - |
| 朝鲜蓟 | - | 朝鲜蓟 | - | |||
| 荨麻根 | - | 荨麻根 | - | |||
| 橄榄提取物 | - | 橄榄提取物 | - | |||
| 蓝莓粉 | 30-40 | 10-20 | 蔷薇果 | + | 蔷薇果 | - |
| 朝鲜蓟 | - | 朝鲜蓟 | - | |||
| 荨麻根 | + | 荨麻根 | - | |||
| 橄榄提取物 | - | 橄榄提取物 | - | |||
| 酸果蔓提取物 | ＞100 | 1-10 | 蔷薇果 | - | 蔷薇果 | - |
| 朝鲜蓟 | - | 朝鲜蓟 | - | |||
| 荨麻根 | - | 荨麻根 | - | |||
| 橄榄提取物 | - | 橄榄提取物 | - | |||
| 迷迭香提取物 | 20-30 | 30-40 | 蔷薇果 | - | 蔷薇果 | - |
| 朝鲜蓟 | - | 朝鲜蓟 | - |
| 成分 | IL-1 EC50 μg/ml (体外 50％有 效剂量) | CRP EC50 μg/ml (体外 50％有 效剂量) | 协同作用 | +/- | 干扰 | +/- |
| 荨麻根 | - | 荨麻根 | - | |||
| 橄榄提取物 | - | 橄榄提取物 | - | |||
| 丁香提取物 | N/A | N/A | 蔷薇果 | - | 蔷薇果 | - |
| 朝鲜蓟 | - | 朝鲜蓟 | - | |||
| 荨麻根 | - | 荨麻根 | - | |||
| 橄榄提取物 | - | 橄榄提取物 | - | |||
| 白藜芦醇 | N/A | 1-10 | 蔷薇果 | - | 蔷薇果 | - |
| 朝鲜蓟 | - | 朝鲜蓟 | - | |||
| 荨麻根 | - | 荨麻根 | - | |||
| 橄榄提取物 | - | 橄榄提取物 | - | |||
| 接骨木提取物 | 60-70 | 30-40 | 蔷薇果 | + | 蔷薇果 | - |
| 朝鲜蓟 | + | 朝鲜蓟 | - | |||
| 荨麻根 | - | 荨麻根 | - |
实施例3
[00104]通过在20周时间段内以每日剂量给药本发明的组合物，在约150-200名人受试者中进行体内试验。更具体地说，检测组合物，以评价(a)在模式1个体中对IL-1合成的抑制，和(b)根据对CRP水平超过3mg CRP/L血液的方案2个体中CRP水平的测量评价IL-1应答抑制。
[00105]对于本实施例，模式1个体为具有IL-1基因型的人，所述IL-1基因型已知具有“正常的”或“放大的”IL-1基因表达应答。放大的IL-1基因表达基因型被定义为在IL-1α基因的+3954基因座上存在至少一个拷贝的等位基因2或在IL-1α基因的+4845基因座上具有至少两个拷贝的等位基因2。在本实施例中，方案2个体为具有提高的炎症生物标志血液水平的人，例如CRP水平为约3至约10mg/L或更高的人。对于该范围内的CRP，似乎更有可能观察到显著的改善，即CRP水平的降低。换句话说，有可能在方案2受试者中检测到CRP的适度减少。
[00106]每日以片剂形式对50名测试者给药的本发明的一个组合物包括蔷薇果、黑莓和蓝莓，日剂量为：1200mg蔷薇果、165mg黑莓和330mg蓝莓。
[00107]对50名测试者给药的另一种本发明组合物包含蔷薇果、黑莓、蓝莓和非洲豆蔻，日剂量为：1200mg蔷薇果、165mg黑莓、330mg蓝莓和300mg非洲豆蔻。这些成分为片剂形式。
[00108]对50名测试者给药的又一种本发明组合物包含蔷薇果、非洲豆蔻和白藜芦醇(例如
购自法国Bram的Bio Serae的白藜芦醇产品)，日剂量为1200mg蔷薇果、150mg非洲豆蔻和40mg白藜芦醇。这些成分为片剂形式。
[00109]每日对50名受试者给药片剂形式的不含组合物各成分的安慰剂。
[00110]对相应受试者给药上述组合物和安慰剂的前12周为试验的双盲阶段。在该阶段当中，以上剂量为负荷剂量。在第12周之后，开始试验的单盲阶段。在该阶段当中，可以将以上剂量改变为维持剂量，所述维持剂量由负荷阶段数据外推得到。
[00111]在本实施例的体内试验中，从受试者取得血样，以测量IL-1和CRP。但是，这种采血是受控的，以量化并最小化个体间的差异。例如，在多个禁食血样中测量炎症生物标志如CRP和基因表达结果，如IL-1的转录和随后的合成；得自妇女的样品在那些受试者每月一次的月经周期的同一周获得。这样做的理由是已经发现高脂肪食物和月经周期剧烈地增加炎症生物标志。另外，这种CRP监测方法提示在不同的邻近几天进行多次采样。
[00112]在给药之后，通过离体IL-1生产抑制(参见上述方法)、体内IL-1基因表达和炎症生物标志(例如IL-6、TNF、IL-10、IL-12、血清淀粉样物质A、纤维蛋白原、ICAM-1、C反应蛋白等)的血液水平评价安慰剂、第一种和第二种组合物的有效性。通过经rtPCR测量受试者白细胞中IL-1mRNA的量评价体内IL-1基因表达。有效干预炎症过程的调节的证据包括离体IL-1生产的抑制、体内IL-1基因表达的抑制以及以上列举的一种或多种炎症生物标志水平的减少。
[00113]期望本实施例的体内试验结果阐明组合物具有通过抑制白介素细胞因子的合成和抑制受试者中由白介素细胞因子所致的级联应答而调节白介素细胞因子的作用。现在将参考图1-3，结合患有由炎症加剧的动脉粥样硬化斑发展的受试者描述该益处的具体实施例。
[00114]图1阐明了炎症和白介素细胞因子如何有助于动脉粥样硬化斑发展。具体地说，单核白细胞10进入动脉壁组织100，吞没已氧化的脂质，用炎症细胞因子如IL-1募集另外的白细胞14，通过生长因子刺激斑块生长30，这导致狭窄。白细胞在斑块内释放的细胞因子20导致斑块不稳定，并可最终引起破裂和血栓形成。
[00115]在图2中显示了IL-1200的合成和IL-1应答300。具体地说，白细胞10合成细胞因子20，细胞因子20随后刺激肝脏50产生急性期蛋白，如CRP。
[00116]参考图3，本发明的组合物通过白细胞10抑制细胞因子200的产生。可以特定成分500如蔷薇果、蓝莓和接骨木为目标执行这一功能。本发明的组合物也可通过减少或消除CRP的合成抑制细胞300和/或肝脏50对细胞因子的应答。可以特定成分600如黑莓、白藜芦醇、非洲豆蔻和/或变胞藻黄素为目标执行这一功能。
实施例4
[00117]使用双盲、安慰剂对照试验在12周内在120名人受试者中定期评价每日给药本发明的3种不同组合物的体内作用。具体地说，评价本发明组合物对公认的炎性标记(例如血浆C反应蛋白(CRP)水平)以及其它炎性标记(例如离体IL-1生产和体内IL-1合成和/或表达)的作用。所有参与该实验的人类受试者都为至少18岁，基于精神检查和简短的身体检查被判断为健康状况良好，愿意在整个实验过程中保持他们的正常饮食和运动习惯，至少1年不吸烟，并具有2mg/L至10mg/L的平均CRP水平。
[00118]在该实验中分析的所有人类受试者都分入两组中的一组，(1)具有IL-1模式1基因型的受试者和(2)具有IL-1非模式1基因型的受试者。如上所述，一般已知具有IL-1模式1基因型的人类受试者具有“放大的”IL-1基因表达应答。IL-1模式1基因型被定义为在IL-1β基因的+3954基因座存在至少一个拷贝的等位基因2[IL-1α(4845)＝1.2和IL-1β(+3954)＝1.2或2.2]，或者在IL-1α基因的+4845基因座具有两个拷贝的等位基因2[IL-1α(+4845)＝2.2]。具有IL-1非模式1基因型的受试者可具有非本文定义的模式1的任何基因型。
[00119]所有受试者都被随机分配入4组中的1组。第1组包含10名模式1基因型的受试者和22名非模式1基因型的受试者。第1组给药如以下表V中描述的组合物1。第2组包含9名模式1基因型的受试者和22名非模式1基因型的受试者。第2组给药如以下表V中描述的组合物2。第3组包含10名模式1基因型的受试者和20名非模式1基因型的受试者。第3组给药如以下表V中描述的组合物3。第4组包含12名模式1基因型的受试者和15名非模式1基因型的受试者。第4组给药安慰剂。
[00120]表V列出了在该实验中测试的每种本发明组合物的成分，以及每种组合物的给药方案。
表V：按照实施例4给药的片剂组合物和片剂的给药方案
[00121]不考虑组别分配，如表V所阐述的，指导受试者每日一次服用相同数量的片剂。所有包含本发明组合物(组合物1-3)的片剂和所有安慰剂片剂在外观上都是相同的。向包含本发明组合物的片剂加入惰性赋形剂，例如微晶纤维素、玉米淀粉、磷酸二钙和加工助剂，例如改良纤维素胶、硬脂酸镁和二氧化硅，以允许将所述组合物加工为片剂。
[00122]安慰剂片剂是在大小和外观方面匹配组合物1、2和3的片剂。安慰剂片剂包含惰性赋形剂的组合。例如，安慰剂片剂可包含微晶纤维素、玉米淀粉、磷酸二钙和加工助剂(例如改良纤维素胶、硬脂酸镁和二氧化硅)中的一种或多种。
[00123]在实验过程中，每名受试者都如下概述经历11次定期(约每周1次)分析。每次分析都包括对测试者的简短身体检查，包括检测生命指征、体重、评价同时存在的药物使用情况、评价对实验采用给药片剂的适应性以及筛选不利体验。另外，在约每隔一次的定期分析当中(约每2周1次)，分析多种分子的血清水平，包括CRP、葡萄糖、肌酸酐、尿酸、SGOT、SGPT、总胆红素、白蛋白、氯化钠、BUN、钙、LDH、碱性磷酸酶、总蛋白质、钾、CO2、GGT、磷、镁和CPK。表现出异常血清水平的受试者都在约1周后再测试。此外，以约一周两次为基础分析每名受试者的一组细胞因子炎性生物标志，包括IL-1β、TNF-α、IL-6、IL-8、IL-10和IL-12。再进一步，在约第7周和第11周当中，从每名受试者取血样和尿样，检测每个血样的血红蛋白、血细胞比容和血细胞计数，同时分析尿样的颜色、比重、pH、蛋白、葡萄糖、酮、胆红素、亚硝酸盐、白细胞酯酶、尿胆素原、白细胞、上皮细胞和细菌。
[00124]在该实施例中，控制血液采样，以定量和最小化个体间变异性。例如，如上文概述，在多个、禁食血样中检测炎性生物标志(例如CRP)和基因表达结果(例如IL-1的转录和随后的合成)。女性受试者的血样在这些受试者的每月一次的月经周期的同一周当中获得。这些采血样方法设计用于控制急性增加的炎性生物标志表达，该表达经常响应于高脂肪膳食和在月经周期当中发生。
[00125]定期地，例如在初始给药后4周、8周和12周，如下评价安慰剂、组合物1、组合物2和组合物3的效力：(a)离体分析测试者中IL-1合成和/或表达的抑制(参见以上方法)；(b)分析体内IL-1基因表达(rtPCR用于检测由测试者获得的样品中的IL-1mRNA水平)；和(c)分析炎性生物标志的血清和/或细胞分析和表达水平，所述炎性生物标志例如为IL-6、TNF、IL-10、IL-12、血清淀粉样蛋白A、纤维蛋白原、ICAM-1、C反应蛋白等。
[00126]这些评价的结果报告于图4-15。示于图4-15的图对基线值标准化，并表示为基线值的分数或倍数(基线的百分率除以100)。
[00127]图5表明，在组合物1、2和3给药12周之后，在总研究群体中CRP合成和/或表达相比于安慰剂给药下降。
[00128]如在图7中所示，在分别分析模式1受试者中的CRP应答和非模式1测试者中的应答时，所有有效治疗对基线和安慰剂之间有显著差异。具体地说，组合物2(蔷薇果+浆果+
((
是可购自法国Bram的Bio Serae的白藜芦醇产品)(P＝0.0113))以约50％的速率抑制CRP合成和/或表达。
[00129]图8表明，在组合物1、2和3给药12周之后，相比于安慰剂和基线水平，离体IL-1合成稍微降低。在组合物1、2和3之间没有观察到显著差异。
[00130]图10表明，在具有模式1基因型的测试者中，本发明的组合物和安慰剂组合物之间存在显著的应答差异。具体地说，在12周之后，IL-1生产在第1、2和3组的每一组中相比于基线各降低约20％-30％(P＝0.0068)。
[00131]如在图12中所示，在总受试者群体中基线对12周数据的分析揭示，IL-1基因表达在给药组合物1、2和3的每一种后都被显著降低，最显著的结果与组合物2的给药相关(P＝0.0047)。
[00132]如在图14中所示，在独立评价具有模式1基因型的测试者数据时，IL-1基因表达相对于基线下降约80％。该下降在给药组合物2(组合物2包含蔷薇果、浆果和
(是可购自法国Bram的Bio Serae的白藜芦醇)的第2组中是高度显著的(P＝0.0158))。
[00133]图4、6、9、11、13和15表明，给予安慰剂的测试者在给药4周后经历了CRP表达水平、IL-1离体表达水平和IL-1基因表达水平急剧增加。不囿于任何理论，一般认为此急剧增加可能归因于测试者饮食习惯的改变。饮食习惯的改变可能归因于某些假日和临床试验的同时发生。
[00134]值得注意的是，图4、6、9、11、13和15中的每一个还都表明，给药组合物1、2或3中的任一种的测试者在临床试验当中的时刻都未表现出CRP表达水平、IL-1离体表达水平或IL-1基因表达水平的急剧增加。相反地，这些个体保持稳定的或降低的CRP和IL-1表达状态。因此，即便组合物1、2和3不总是降低CRP表达水平、IL-1离体表达水平或IL-1基因表达水平，组合物1、2和3中的每一个也的确通过阻止CRP和IL-1表达水平的急剧增加而调节免疫应答。该调节作用的一个实例可见于图4、6、9、11、13和15的4周标记处。
[00135]示于图4-15的结果表明，包含蔷薇果+浆果+
(
为可购自法国Bram的Bio Serae的白藜芦醇产品)的组合物2，在具有模式1基因型的受试者中选择性下调IL-1基因活性，包括合成和表达。在该实施例中观察到的IL-1基因表达、IL-1生产和CRP表达和/或合成的程度和时间模式与当前范例一致，在当前范例中，放大的IL-1基因应答是具有模式1基因型的受试者中增大的炎性环境的原因。
[00136]与模式1受试者的结果形成强烈对比的是，对非模式1受试者观察到的抗炎作用远没有那么清楚。此基因型(IL-1单倍体)差异应答提示，组合物2(即蔷薇果+浆果+
(
为可购自法国Bram的Bio Serae的白藜芦醇产品))在模式1个体中以IL-1基因活性水平选择性下调炎症途径，导致既有的炎症下游标记如CRP出现有临床意义的下降。
[00137]V.用法
[00138]基于如以上实施例1-4中例举的、可包括在本发明组合物中的各成分的测试结果，显然可以给予受试者包含这些成分的组合物，以通过调节诸如白介素细胞因子的炎症介导物来调节炎症反应。更具体地说，显然本发明的组合物例如可通过抑制IL-1的mRNA转录而用于特异性抑制白介素细胞因子(例如白介素-1(IL-1))的合成。此外，如本文报告的结果所证实的，本发明的组合物可用于特异性抑制诸如IL-1的白介素细胞因子的表达/分泌。再进一步，显然本发明的组合物可通过降低炎性生物标志如CRP的合成和/或表达/分泌而调节炎症反应。CRP的合成和/或表达/分泌的降低抑制受试者体内CRP对白介素细胞因子的应答。再进一步，还显而易见的是，本发明的组合物可通过阻止炎症介导物如CRP和IL-1的表达、合成和/或分泌水平的增加而调节免疫应答。
[00139]本文描述的结果表明，每日给药3种不同的本发明组合物在总受试者群体中实现了IL-1合成和表达的降低以及CRP合成和/或表达/分泌的下降。但是，利用本发明组合物调节炎症反应的能力的最引人注目的证据出现在具有模式1基因型的受试者群体中。例如，在具有模式1基因型的受试者群体中每日给药组合物2(例如为所公开剂量的蔷薇果、浆果和
(为可购自法国Bram的Bio Serae的白藜芦醇产品))12周后实现了约80％的IL-1基因表达降低(相对于基线)和约50％的炎性生物标志CRP表达的降低。
[00140]这些结果意义重大，因为炎症是包括心血管疾病在内的众多疾病的主要组成部分。实际上，已知炎性细胞因子如IL-1和IL-6为机体内炎症反应的关键介导物，则事关重要的一点是，本发明的组合物可用于调节与疾病和/或异常病症有关的炎症反应。例如，本发明的组合物可用于调节罹患关节炎、心血管疾病、骨质疏松症、阿尔茨海默氏病的患者中的炎症反应、创伤性损伤引起的炎症反应或与炎症或免疫调节反应有关的任何其它异常病症或疾病(例如与炎症有关的疼痛和僵硬)。
[00141]在又一个实施方案中，骨质疏松症与异常高的IL-1释放水平有关。因此，本发明考虑了通过给予治疗有效量的本发明组合物调节IL-1合成和表达从而治疗骨质疏松症的方法。
[00142]已知炎症与心血管疾病如动脉粥样硬化、血栓形成、主动脉狭窄等有关，本发明还考虑了通过给药治疗有效量的组合物治疗这些心血管疾病，所述组合物包含所列举剂量的至少一种成分。实际上，心血管疾病中的炎症与增加的IL-1合成和表达水平有关。IL-1的表达触发CRP的合成、表达和分泌，据信这刺激进一步的IL-1合成和/或表达。因此，本发明的组合物，例如显示出降低CRP水平达约50％并降低IL-1基因活性达约80％的组合物2对调节炎症反应并由此治疗心血管疾病有用。
[00143]另外，据信本发明的IL-1调节组合物可用于限制或控制由手术、创伤和涉及皮肤、肺、眼、耳、鼻、喉、消化道、神经系统等的变应性反应所致的炎症反应。
[00144]此外，业已观察到，在炎症条件下应激时，神经系统细胞和组织分泌大量的IL-1，因此，该组合物可用于治疗精神问题、头痛和耳痛以及衰弱性神经疾病，如阿尔茨海默氏病。
[00145]以上说明了本发明的优选实施方案。在不偏离本发明的精神和广泛方面的情况下，可实施多种改变和变化，其根据专利法法规可解释为包括等价宗旨。以例如使用“一个”、“一种”、“该”或“所述”的单数形式对权利要求要素的引述，都不应被视为将该要素限于单数形式。
Claims (56)
1.一种调节受试者中的炎症反应的方法，所述方法包括提供组合物，所述组合物包含蔷薇果以及黑莓、蓝莓、白藜芦醇或其衍生物、葡萄素和非洲豆蔻提取物中的至少一种，其中所述组合物的给予减少了至少一种炎症介导物的合成。
2.权利要求1的方法，其中所述组合物包含蔷薇果，白藜芦醇和葡萄素中的至少一种，以及黑莓、蓝莓和非洲豆蔻提取物中的至少一种。
3.权利要求1的方法，其中所述至少一种炎症介导物为白介素-1。
4.权利要求3的方法，其中减少炎症介导物的合成还包括阻断白介素-1的转录。
5.权利要求1的方法，其中所述炎症介导物为C反应蛋白。
6.权利要求3的方法，所述方法还包括减少第二种炎症介导物的合成。
7.权利要求6的方法，其中所述第二种炎症介导物为C反应蛋白。
8.权利要求1的方法，其中所述受试者具有IL-1模式1基因型。
9.权利要求1的方法，其中所述组合物包含800-1500mg的蔷薇果、200-500mg的黑莓粉、50-300mg的蓝莓粉以及20-150mg的白藜芦醇或其衍生物。
10.权利要求2的方法，其中所述组合物包含约1200mg的蔷薇果、约330mg的黑莓粉、约165mg的蓝莓粉以及约40mg的白藜芦醇或其衍生物。
11.权利要求1的方法，其中所述组合物包含800-1500mg的蔷薇果、20-150mg的白藜芦醇或其衍生物以及150-500mg的非洲豆蔻提取物。
12.权利要求2的方法，其中所述组合物包含约1200mg的蔷薇果、约40mg的白藜芦醇或其衍生物以及约300mg的非洲豆蔻提取物。
13.一种调节受试者中的炎症反应的方法，所述方法包括提供组合物，所述组合物包含蔷薇果以及黑莓、蓝莓、白藜芦醇或其衍生物、葡萄素和非洲豆蔻提取物中的至少一种，其中所述组合物的给予减少了至少一种炎症介导物的表达。
14.权利要求13的方法，其中所述组合物包含蔷薇果，白藜芦醇和葡萄素中的至少一种，以及黑莓、蓝莓和非洲豆蔻提取物中的至少一种。
15.权利要求13的方法，其中所述至少一种炎症介导物为白介素-1。
16.权利要求13的方法，其中所述炎症介导物为C反应蛋白。
17.权利要求13的方法，所述方法还包括减少第二种炎症介导物的合成。
18.权利要求17的方法，其中所述第二种炎症介导物为C反应蛋白。
19.权利要求13的方法，其中所述受试者具有IL-1模式1基因型。
20.权利要求13的方法，其中减少炎症介导物的表达还包括减少受试者血清中的白介素-1的水平。
21.权利要求13的方法，其中所述组合物包含800-1500mg的蔷薇果、200-500mg的黑莓粉、50-300mg的蓝莓粉以及20-150mg的白藜芦醇或其衍生物。
22.权利要求13的方法，其中所述组合物包含约1200mg的蔷薇果、约330mg的黑莓粉、约165mg的蓝莓粉以及约40mg的白藜芦醇或其衍生物。
23.权利要求13的方法，其中所述组合物包含800-1500mg的蔷薇果、20-150mg的白藜芦醇或其衍生物以及150-500mg的非洲豆蔻提取物。
24.权利要求13的方法，其中所述组合物包含约1200mg的蔷薇果、约40mg的白藜芦醇或其衍生物以及约300mg的非洲豆蔻提取物。
25.权利要求13的方法，其中所述组合物包含约1200mg的蔷薇果、约330mg的黑莓粉、约165mg的蓝莓粉以及约40mg的白藜芦醇或其衍生物，其中所述受试者具有IL-1模式1基因型。
26.权利要求13的方法，其中所述组合物包含约1200mg的蔷薇果、约40mg的白藜芦醇或其衍生物以及约300mg的非洲豆蔻提取物，其中所述受试者具有IL-1模式1基因型。
27.一种用于调节受试者中的免疫应答的膳食补充物，所述膳食补充物包含蔷薇果以及黑莓、蓝莓、白藜芦醇或其衍生物、葡萄素和非洲豆蔻提取物中的至少一种，其中所述膳食补充物有效减少炎性细胞因子的合成。
28.权利要求27的膳食补充组合物，其中所述组合物包含蔷薇果，白藜芦醇和葡萄素中的至少一种，以及黑莓、蓝莓和非洲豆蔻提取物中的至少一种。
29.权利要求27的膳食补充物，其中所述炎性细胞因子为白介素-1。
30.权利要求27的膳食补充物，所述膳食补充物还包含800-1500mg的蔷薇果、200-500mg的黑莓粉、50-300mg的蓝莓粉以及20-150mg的白藜芦醇或其衍生物。
31.权利要求27的膳食补充物，其中所述组合物包含800-1500mg的蔷薇果、20-150mg的白藜芦醇或其衍生物以及150-500mg的非洲豆蔻提取物。
32.一种用于调节受试者中的免疫应答的膳食补充物，所述膳食补充物包含蔷薇果以及黑莓、蓝莓、白藜芦醇或其衍生物、葡萄素和非洲豆蔻提取物中的至少一种，其中所述膳食补充物有效减少炎性细胞因子的表达。
33.权利要求32的膳食补充物，其中所述炎性细胞因子为白介素-1。
34.权利要求32的膳食补充物，所述膳食补充物还包含800-1500mg的蔷薇果、200-500mg的黑莓粉、50-300mg的蓝莓粉以及20-150mg的白藜芦醇或葡萄素。
35.权利要求32的膳食补充物，所述膳食补充物还包含800-1500mg的蔷薇果、20-150mg的白藜芦醇或葡萄素以及150-500mg的非洲豆蔻提取物。
36.一种调节受试者中的炎症反应的方法，所述方法包括提供组合物，所述组合物包含蔷薇果以及黑莓、蓝莓、白藜芦醇或其衍生物、葡萄素和非洲豆蔻提取物中的至少一种，其中所述组合物的给予防止至少一种炎症介导物的合成增加。
37.权利要求36的方法，其中所述组合物包含蔷薇果，白藜芦醇和葡萄素中的至少一种，以及黑莓、蓝莓和非洲豆蔻提取物中的至少一种。
38.权利要求36的方法，其中所述至少一种炎症介导物为白介素-1。
39.权利要求36的方法，其中所述炎症介导物为C反应蛋白。
40.权利要求38的方法，所述方法还包括减少第二种炎症介导物的合成。
41.权利要求40的方法，其中所述第二种炎症介导物为C反应蛋白。
42.权利要求36的方法，其中所述受试者具有IL-1模式1基因型。
43.权利要求36的方法，其中所述组合物包含800-1500mg的蔷薇果、200-500mg的黑莓粉、50-300mg的蓝莓粉以及20-150mg的白藜芦醇或其衍生物。
44.权利要求37的方法，其中所述组合物包含约1200mg的蔷薇果、约330mg的黑莓粉、约165mg的蓝莓粉以及约40mg的白藜芦醇或其衍生物。
45.权利要求36的方法，其中所述组合物包含约800-1500mg的蔷薇果、20-150mg的白藜芦醇或其衍生物以及150-500mg的非洲豆蔻提取物。
46.权利要求37的方法，其中所述组合物包含约1200mg的蔷薇果、约40mg的白藜芦醇和约300mg的非洲豆蔻提取物。
47.一种调节受试者中的炎症反应的方法，所述方法包括提供组合物，所述组合物包含蔷薇果以及黑莓、蓝莓、白藜芦醇或其衍生物、葡萄素和非洲豆蔻提取物中的至少一种，其中所述组合物的给予防止至少一种炎症介导物的表达增加。
48.权利要求47的方法，其中所述所述组合物包含蔷薇果，白藜芦醇和葡萄素中的至少一种，以及黑莓、蓝莓和非洲豆蔻提取物中的至少一种。
49.权利要求48的方法，其中所述至少一种炎症介导物为白介素-1。
50.权利要求47的方法，其中所述炎症介导物为C反应蛋白。
51.权利要求49的方法，所述方法还包括减少第二种炎症介导物的合成。
52.权利要求51的方法，其中所述第二种炎症介导物为C反应蛋白。
53.权利要求47的方法，其中所述受试者具有IL-1模式1基因型。
54.权利要求47的方法，其中所述组合物包含800-1500mg的蔷薇果、200-500mg的黑莓粉、50-300mg的蓝莓粉以及20-150mg的白藜芦醇或其衍生物。
55.权利要求47的方法，其中所述组合物包含800-1500mg的蔷薇果、20-150mg的白藜芦醇或其衍生物以及150-500mg的非洲豆蔻提取物。
56.权利要求47的方法，其中所述组合物包含约1200mg的蔷薇果、约330mg的黑莓粉、约165mg的蓝莓粉以及约40mg的白藜芦醇或其衍生物，其中所述受试者具有IL-1模式1基因型。
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