TW201200510A - Substituted heterocyclylbenzylpyrazoles and use thereof - Google Patents

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201200510 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 ........... '丨王717丨稍之經取代之l-n〆私 笨甲基]_胸销生物，其製法，其於治療及J環基) 疾病上之用途，及其於製造醫藥上之用途:佴:巧防 或預防疾病，更具體而言，供治療及/或預防過;:及/ 及新血管形成性疾病及因適應低氧狀態而=生 疾病。此等治療法可採用單方療法或與其他醫c 醫療方法組合之形式進行。 +或其他 【先前技術】 癌症為一種因各種不同組織異常生長造 病。某些病例巾’新細胞會渗入原有組織中（侵入^ 長）’或會轉移至遠處之器官。癌症發生在許多 器官，經常以針對組織之特定方式生長。因此，「癌疒° 一詞統稱許多種不同器官、組織與細胞型態之不疾 病。 ’、 2002年，有超過440萬人經診斷罹患乳房、腸、 卵巢、肺或攝護腺之腫瘤。同年内，估計約有25〇萬人 死於此等疾病（Globocan 2002年報）。單美國一地，在 2005年，即有超過125萬件新病例，且估計有超過 500,000人死於癌症。其中大多數新病例係與腸癌 (〜100,000)、肺癌（〜170,000)、乳癌（〜21 〇,〇〇〇)與攝護腺 癌(~230,000)有關。預計在下一個十年，癌症病例將增 加約15%(美國癌症學會，癌症實例與數據(CancerFacts 201200510 and Figures 2005) ° 有些早期發現的腫瘤可採用手術及放射療法去 除。轉移_瘤通常僅能利用化療 其目的在於達到改善生活品質與延長生命的=:。 化療法通常包括細胞毒性醫藥組合。大多數此等物 質之作用機轉為與微管蛋白鍵結，或其係可與核酸之升; 成及處理進行交互作社化合物。最近，此等醫藥純 括酵素抑制劑’其會干擾表觀遺傳DNA修飾作用或細 胞周期發展(例如：組蛋白去乙醯基酶抑制劑、a_a 激酶抑制劑）。由於此等療法具有毒性，因此近來逐漸 著重於標_法，其中封阻細胞中之狀過程，沒有高 毋性壓力。此等療法尤其包括可抑制受體磷酸化及訊號 轉導分子之激酶抑㈣。其中—項實例為伊馬替尼 Gmatinib) ’其已極成功用於治療慢性顆粒性白血病 (CML)及胃腸道間質瘤（GIST)。其他實例為封阻 激酶及HER2之物質，如：厄洛替尼(erl〇tinib)，及π· 激酶抑制劑，如：索菲尼（s〇rafenib)及舒尼替尼 (SUnitinib)，其已用於腎臟細胞癌、肝癌及末期GIST。 已可能使用針對VEGF之抗體延長結腸直腸癌患 者之生命。貝伐單抗(Bevacizurnab)抑制血管生長，阻礙 腫瘤快速擴張，因為腫瘤需要連結血管系統，以供持續 其發揮供給及配置之功能。 刺激新血管形成之因素之一為低氧，其會隨時間及 因實體腫瘤而再度發生，因為生長失調會造成血液供應 201200510 失田若低氧時’細胞會將其代謝作用由氧化性磷酸化 切換成糖解作用，以穩定細胞中之Ατρ含量。此過程 受到轉錄因子控制，其依據細胞中氧含量來上調。此轉 錄因子稱為「受低氧誘發之因子」（HIF)，通常在轉譯 後被快速降解作用排除，並阻止其轉運至細胞核。此過 程中，同時在氧降解功能域(ODD)中兩個脯胺酸單位及 在鄰近C末端之天冬醯胺單位上，被脯胺醯基脫氫酶與 ΠΗ (「抑制HIF因子」）等酵素羥基化。脯胺酸單位經 過修飾後，HIF即可在Hippel-Lindau蛋白質（泛素 連接酶複合物之一部份）之介導下，經由蛋白酶體裝置 降解(Maxwell，Wiesener等人之1999)。在氧缺乏時， 不會發生降解，該蛋白質會上調並造成轉錄或封阻許多 種（超過1〇〇種）其他蛋白質轉錄（Semenza及Wang 1992 ; Wang 及 Semenza，1995)。 轉錄因子HIF係由受到調節之α·亞單位及持續表 現之β-亞單位組成(ARNT，芳基烴受體核轉位蛋白）。 有三種α-亞單位·· ΐα、2α及3α，後者如果存在時，可 能為一種壓抑子(Makino，Cao等人之2001)。HIF亞單 位為bHLH(基本螺旋環螺旋)蛋白質，其經由其HLpj及 PAS(Per-Arnt-Sim)功能域而二聚合，啟動其轉活化活性 (Jiang，Rue 等人之 1996)。 在最重要之腫瘤實體中，HIFla蛋白質之過度表現 係與血管密度增加及VEGF表現加強具有相關性 (Hirota及Semenza，2006)。同時，葡萄糖代謝作用會 201200510 移向糖解作用，克氏循環(Krebs cycle)會降低，有利於 細胞單位之生產。此點亦暗示脂質代謝出現變化。此等 變化似乎在確保腫瘤之存活。另一方面，若現在抑制 HIF之活性，則可能壓制腫瘤之發展。此結果已可在各 種不同實驗模式中觀察到（Chen，Zhao等人之2〇〇3.

Stoeltzing，McCarty 等人之 2004 ; Li，Lin 等人之 2005 ; Mizukami，Jo 等人之 2005 ; Li，Shi 等人之 2006)。因此，針對HIF所控制代謝作用之特定抑制劑 即適用為腫瘤治療劑。 WO 2004/089303-A2說明一種經二芳基取代之吡 唑類作為mGlUR5調控劑，供治療精神疾病。w〇 2010/072352-A1 及 WO 2010/085584-A1 揭示 _種 3_苯 基-5-(1 坐-4-基Η，2，4_仁唑衍生物作為神經稍^ 醇-1-磷酸促效劑，供治療自體免疫及血管病變。 WO 2005/030121-Α2 及 W0 2007/0650ΐ0_Α2 說明 以特定吡唑衍生物於腫瘤細胞中抑制H〗F及H〗F所碉矿 基因上之用途。WO 2008/141731-A2揭示一種緩雜°芳^ 取代之#·苯甲基Μ作為HIF調節途徑之抑制劑，二 治療癌症。㈣’已發現許多料化合物並沒 制活性’或者依據其在動物模式中之藥物動力 其在人體内具有長半衰期(>48h)，可能在每日 會 覆投藥後累積顯著量之藥物。 里 因此本發明之目的在於發現及提供-種新穎化合 物，首先其應可作為轉錄因子HIF之轉活化作用之強效 201200510

L 抑制劑，其次其藥物動力學型態應容許每日一次之重覆 投藥法，但不會同時發生臨床上相關之累積量。此等性 質亦完全擴大此等HIF抑制劑之臨床用途，更特定言之 有利於其與其他活性成份(例如：習知之腫瘤化療劑）之 組合可能性。 【發明内容】 本目的可藉由本文說明之本發明化合物達成。在結 構式名詞中，這一類新穎沁苯曱基吡唑衍生物之特徵 在於苯曱基頭端之3-位置上具有經羥基-或氰基-取代之 雜環基，該等化合物驚人地改良化合物之性質。 具體而言，本發明係有關一種式(I)化合物，

其中 m 為1或2， η為1、2或3， R1為羥基或氰基， 及 R2為三氟曱氧基、三氟曱基硫基(sulphanyl)、三氟曱 基石黃酿基、五氟硫基或如下式基團 201200510

*代表與苯環之鍵結位置， R3A及r3B分別獨立為氟或曱基 或 彼此共同與其所鍵結之碳原子結合形成環丙烷 -1，1-二基、環丁烷-1，1-二基、環戊烷-1,1-二基、環 己烷-1，1-二基、氧雜環丁烷-3,3-二基或四氫-2私哌 喃-4,4-二基5哀 及 R4為氫、氟、曱基、三氟曱基或曱氧基， 及其鹽、溶劑合物及其鹽之溶劑合物。 本發明内容中，較佳式(I)化合物為其中 m及η分別獨立為1或2， R1為羥基或氰基， 及 R2 為三氟曱基、三氟曱氧基、三氟曱基硫基或如下式 基團

其中 *代表與苯基環之鍵結位置， R3A及r3B均為曱基或彼此共同與其所鍵結之碳原 子結合形成環丙烧-1,1-二基、孩丁炫二基、氧 201200510 雜環丁烷-3,3-二基或四氫-2//-哌喃-4,4-二基環 及 R4為氫、氟、曱基或三氟曱基， 及其鹽、溶劑合物及其鹽之溶劑合物。 本發明内容中，特別佳式(I)化合物為其中 m及η均為1或2， R1為羥基或氰基， 及 R2 為三氟曱氧基或如下式基團 *>cCF3 或 H,C CH, Δ 其中 *代表與苯基環之鍵結位置， 及其鹽、溶劑合物及其鹽之溶劑合物。 本發明之特別具體實施例係有關一種式(I)化合 物，其中 R1 為羥基， 及 m、η與R2分別如上述定義， 及其鹽、溶劑合物及其鹽之溶劑合物。 此後項具體實施例對應於式(Ι-A)化合物 201200510

(I-A) 其中m、n及R2分別如上述定義， 及其鹽、溶劑合物及其鹽之溶劑合物。 另一態樣中，本發明亦有關式(Ι-A)化合物之特定前 藥。通常，該術語「前藥」係指式(Ι-A)化合物之共價衍 生物，其本身可能具有生物活性或無活性，但可在體内 經由例如：代謝或水解途徑，轉化成式(Ι-A)化合物。 本發明因此進一步提供一種式(I-PD)化合物

(I-PD) 严0 其中m、η及R2分別如上述定義 及 RPD為如下式之前藥基圑

#代表與氧原子之鍵結位置， 201200510 R5為氫或(CVQ)-烷基， 及 R6A及R6B分別獨立為氫或曱基， 及其鹽、溶劑合物及其鹽之溶劑合物。 本發明内容中，特別佳式(I-PD)化合物中， RPD為如下式之前藥基團 h3c ch3

其中 #代表與氧原子之鍵結位置， 及其鹽、溶劑合物及其鹽之溶劑合物。 式(I-PD)化合物為於水性或其他生理上可相容之介 質中具有良好溶解度之式(Ι-A)化合物之前藥；其亦有可 能與適當酸形成鹽類，進一步提高溶解度。該式(I-PD) 化合物及其鹽類因此特別適合呈靜脈内投藥型式或呈 具有經修飾之釋放特性之固體調配物。此點可能擴展此 等化合物之其他醫療領域用途。 本發明化合物因此為式(I)、（Ι-A)及(I-PD)化合物及 其鹽類、溶劑合物與其鹽類之溶劑合物，下文明確說明 之式（I)、（Ι-A)及(I-PD)化合物所涵括之化合物及其鹽 類、溶劑合物與其鹽類之溶劑合物，及式(I)、（Ι-A)及 (I-PD)及下文明確說明之操作實例所涵括之化合物及其 11 201200510 鹽類、溶劑合物與其鹽類之溶劑合物，及式⑴、(i_a) 及(I-PD)及下文明確說抑尚未呈_、溶劑合物與其 鹽類之溶劑合物之化合物。 依據其結構式’本發明化合物可能出現不同立體異 構型’亦即呈組態異構物，或絲當時，亦可能呈構型 異構物(對映異構物及/或非冑映異構物 ，包括彼等差向 異構物）。本發明因此包括對映異構物或非對映異構物 及其各混合物。立體異構性均—之成份可依已知方式， 自對映異構物及/或非對映異構物之混合物中單離出； ^層析法較適合此目的，尤指於非對掌相或對掌相上進 行之HPLC層析法。 若本發明化合物出現互變異構型時，本發明涵蓋所 有互變異構型。 ㈣本發明亦涵蓋本發明化合物之所有合適之同位素 文異體。本發明化合物之同位素變異體意指本發明化合 物中至少一個原子被另一個與自然界經常出現或主要 出現之原子數相同，但原子質量不同之原子置換。可進 入本發明化合物中之同位素實例為彼等氫、碳氮、氧、 二、硫、氟、氣、漠及姨之同位素，如：2H(氛)、七(氣）、 C、14C、丨5Ν、17〇、丨8〇、32p、33p、33S、34S、35S、36S、 F、6C1、82Br、123!、124J、,及 131l。本發明化合物 之特定同位素變異體，尤指彼等其中已納入一個或多個 放射性同位素者可能比較有利，例如：用於探討作用機 轉或體内之活性成份分佈；基於相對之製備難易度及可 12 201200510 檢測度，尤以標記3h或14c同位素之化合物適合本目 的。此外，納入例如：氘之同位素可能得到提高化合物 代謝安定性之特別醫療效益，例如：延長其在體内之半 衰期或降低所需活性成份之劑量；因此本發明化合物之 此等修飾法有時候亦可以構成本發明之較佳具體實施 例。本發明化合物之同位素變異體可依熟悉此相關技藝 之人士習知之方法製備，例如：下文說明之方法及操 作實例中說明之方法，在其中採用經過相應同位素修飾 之特定試劑及/或起始化合物製備。 本發明内容中，較佳鹽類為本發明化合物之生理上 可接受之鹽類。亦涵括本身不適合醫藥用途，但仍可用 於例如：單離、純化或儲存本發明化合物之鹽類。 本發明化合物之生理上可接受之鹽類特別包括無 機酸、羧酸與磺酸之酸加成鹽類，例如：鹽酸、氫溴酸、 硫酸、填酸、曱磺酸、乙續酸、曱苯續酸、苯石黃酸、萘 二磺酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、蘋果 酸、檸檬酸、富馬酸、馬來酸及苯曱酸之鹽類。 本發明内容中，溶劑合物係指彼等與溶劑分子配位 形成固態或液態錯化物之本發明化合物型式。水合物為 與水配位之特定溶劑合物型式。本發明内容中之較佳溶 劑合物為水合物。 本發明内容中，除非另有說明，否則取代基定義如 下： 本發明内容中，（CrC4)-烷基為具有1至4個碳原 13 201200510 子之直鏈或分支鏈烷基。較佳實例包括：曱基、乙基、 正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁 基。 本發明内容中，所有出現一次以上之基團之定義均 分別獨立。當本發明化合物之基團經取代時，該基團可 能經單取代或經多取代，除非另有說明。較佳為經一個 或二個相同或相異取代基取代。特別佳為經一個取代基 取代。 在基團之特別組合或較佳組合中明確說明之個別 基團定義係與該指定基團之特別組合分別獨立，且亦可 依需要被其他組合之基團定義置換。 極特別佳為如上述二種或多種較佳範圍.之組合。 本發明進一步提供一種製備式(I)化合物之方法，其 特徵在於由該式(II)化合物

Ο—N

其中R2如上述定義， 及 X 為溴或碘， 於合適之le觸媒及驗之存在下，與式(in)化合物偶合， 14 (III) (III)201200510

其中m、n與R1分別如上述定義， 所得式(I)化合物可視需要分離成其對映異構物及/或非 對映異構物，及/或使用適當之⑴溶劑及/或(ii)酸，轉化 成其溶劑合物、鹽類及/或其鹽類之溶劑合物。 適合反應(II) + (III) ⑴之惰性溶劑為例如芳香烴 類’如苯、曱苯或二甲笨，醚類，如乙醚、.二異丙基醚、 曱基第三丁基醚、12·二曱氧基乙烷、雙(2-曱氧基乙基) 驗四虱D夫喃或1，4-二今烧，或雙極性非質子性溶劑， 如乙腈、况，二曱基曱醯胺(DMF)、况#-二甲基乙醯胺 (DMA)、二甲亞石風（DMSO)、况#，-二曱基伸丙基脲 (DMPU)、J曱基吡咯啶酮(NMP)或吡啶。同樣亦可能 使用此專溶劑之混合物。較佳為使用1,2-二甲氧基乙 燒、四氫呋喃、二曱基曱醯胺或曱苯。 偶合反應(II) + (III) — (I)係藉助於過渡金屬觸媒進 行。特別適合此目的者為鈀(〇)觸媒，例如雙（二亞苯甲 基丙酮)鈀(0)、參(二亞苯曱基丙酮）二鈀(〇)或肆(三苯基 膦基)鈀(0)，可視需要再與膦配體組合，如2-二環己基 膦基-2’-(ΛΓ,ΑΓ-二曱基胺基）聯苯、2-二環己基膦基 2’，4’，6’-三異丙基聯苯（x_ph〇s)或4,5-雙（二苯基膦 基）-9,9-二曱基二苯并π辰喃（xantphos)[參見例如J. Hassan 等人之 C/zem.〜ν. 102, 1359-1469 (2002)]。較 15 201200510 j 佳為使用參（二亞笨曱基丙酮）二鈀(〇)與2-二環己基膦 基-2’,4，，6，-三異丙基聯苯(X-Phos)之組合。 該偶合反應通常在添加鹼下進行。特別適合此目的 之鹼為鹼金屬碳酸鹽、碳酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽或 第三丁醇鹽，如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鉋、碳酸氫鈉、 碳酸氫鉀、磷酸三鉀、磷酸氫二鈉、磷酸氫二鉀、第三 丁醇鈉或第三丁醇鉀。較佳為使用破酸絶或第三丁醇 納。 反應(II) + (III) -> (I)通常在標準壓力下 ---- 你卞l 至+200〇C，較佳在+ 1〇〇〇C至+ 15〇〇C之溫度範圍内進 行。然而，亦可在減壓或加壓下進行，例如〇 5至5巴。 同時採用微波照射亦可能有利於該轉化反應。 右R基團為&基時’其可適宜在上述偶合反應⑹ + (111)4 (I)中暫時㈣此經基。為了此目的，較佳係採 用化合物(III)之㈣細衍生物，例如相應之三甲基石夕 烧基、/：異丙基妓基、H二甲基魏基或第三 丁，(二苯燒基轉’其报容易由化合物(ΠΙ)依已知 製程ΐ得ϋ完成偶合時’即可再度採用習知方法，脫 除此:= 二例如使用I正丁基銨化氟處理。 式⑼化，物本身製法可先由式(IV)W_

(IV) 201200510 其中R2如上述定義， 與式(V)吡唑羧酸縮合 〇

OH (V) 產生式(VI) 1，2,4-呤二唑衍生物

其中R2如上述定義， 然後，由化合物(VI)於鹼之存在下，與式(VII)化合物反 應

X

(VII) 其中X如上述定義， 及 Y 為脫離基，例如氯、溴、碘、曱磺酸根、三氟曱磺 酸根或曱苯磺酸根。 該縮合反應(IV) + (V) (VI)較佳係藉助於碳化二 亞胺（如二曱基胺基丙基）-iV-乙基碳化二亞胺 17 201200510 (EDC))組合使用1 -經基-1//-苯并三唾(H〇Bt)作為活性 酯成份進行，或藉助於光氣衍生物，如丨，广羰基二咪唑 (CDI) ’於南/弗點之雙極性非質子性溶劑（例如况w·二甲 基曱醯胺或二曱亞砜）中進行。 此反應之初始偶合步驟通常在〇cc至+5〇cC之溫度 摩色圍内進行，卩逍後由δ亥反應混合物加熱至+1 〇〇。匚至 + 150〇C之溫度’環化產S⑵、二唾f該反應可在標 準壓力、加壓或減壓下進行，例如〇.5至5巴；通常使 用標準壓力。 製程步驟㈣+ (VH) 〇(11)之惰性溶劑為例如_ 化烛類，如二氣甲烧、二氣曱烧、四氣曱烧、三氯乙烯 或氯苯，鱗類，如乙醚、二異丙基驗、曱基第二丁美趟 四氫呋喃、Μ-二呤烷、1，2-二甲氧基乙烷或雙(2Τ甲氧 基乙基)醚，烴類，如苯 '曱苯、二甲笨、戊烷、己烷、 環己烷或礦物油餾份，或雙極性非質子性溶劑，如丙 酮、甲基乙基_、乙酸乙醋、乙腈、二甲基曱酸胺 (DMF)、二曱基乙醯胺(DMA)、二甲亞砜① 二曱基伸丙基脲(DMPU)、W甲基吡咯啶酉同(NMp) 或吡啶。同樣可能使用上述溶劑之混合物。較佳為使用 四氫呋喃或1,4-二呤烧。 適合反應(VI) + (VII) 4 (II)之鹼類為習用之無機 或有機鹼類。其較佳包括鹼金屬氫氧化物，例如氣&化 鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀，鹼土金屬醇鹽，如甲醇納或 曱醇鉀、乙醇鈉或乙醇鉀、或第三丁醇鈉或第三丁醇 201200510 钟，驗金屬氫化物，如氫化納或氫化鉀，或胺化物，如 胺化鈉、雙(三甲基矽烷基)胺化鋰或化鉀，或二異丙基 胺化鋰。較佳為使用第三丁醇鉀。可能宜添加烷化觸 媒，例如溴化鋰、碘化鈉、四-正丁基銨化氟或苯曱基 三乙基銨化氯。 該反應通常在-20°C至+ 100°C，較佳在0°C至+60°C 之溫度範圍内進行。該反應可在標準壓力、加壓或減壓 下進行，例如0.5至5巴；通常採用標準壓力。 本發明進一步提供一種製備式（I-PD)化合物之方 法，其特徵在於由該式(Ι-A)化合物

(Ι-Α) 其中m、η與R2分別如上述定義， 依習知方法，與式(VIII)化合物 rpd-oh (VIII) 或此化合物之活化型（其中RPD如上述定義）進行酯化反 應， 且所得式(I-PD)化合物可視需要分離成其對映異構物及 /或非對映異構物及/或使用適當之（i)溶劑及/或（ii)酸 類，轉化成其溶劑合物、鹽類及/或其鹽類之溶劑合物。

19 S 201200510 適合引進前藥基團rpd之化合物(VIII)活化型為例 如相應之氯化物或酸肝，包括混合酸酐，或為特定g旨或 醯胺衍生物。出現在RPD基團中之游離胺基適合在此呈 暫時保護型式，以後在酯化反應結束時再採取習知方法 脫離。所採用之此等保護法較佳係呈第三丁氧羰基型 式，其可利用強酸處理而脫離，如利用鹽酸或三氟乙酸 [參見例如M. Bodanszky及A. Bodanszky之”狀合成操 作法{The Practice of Peptide Synthesis)”， Springer-Verlag, Berlin, 1984 i M. Bodanszky, Principles of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, Berlin, 1993 ； T.W. Greene及P.G.M· Wuts之”有機合成法之保護基 {^Protective Groups in Organic Synthesis) Wiley, New York，1999]。 式(I-A)化合物本身可經由上述偶合反應(II) + (III) —(I)製得。 式(III)、（IV)、（v)、VII)及(VIII)化合物可自商品購 得或已說明於文獻中，或其可依熟悉此相關技藝之人士 習知之方式、類似文獻中已公開之方法製備。有關起始 物製法之許多已詳細說明之方法及文獻亦可參見本文 中實驗部份有關起始化合物及中間物製法之說明。 本發明化合物製法說明於下列反應圖中： 20 201200510 反應圖1

CDI或 EDC/HOBt

KO»Bu

21 201200510 反應圖2

P< Pd觸媒 Pf膦配位體 b?驗

22 201200510 反應圖3

本發明化合物具有有價值之藥理性質，可用於預防 及治療人類與動物之疾病。

23 S 201200510 本發明化合物為HIF調節途徑之高效力抑制劑。此 外，本發明化合物在其分佈體積及/或其清除率，及其 衍生之半衰期等方面具有有利之藥物動力學型態，使其 適合每日一次重覆投藥。 基於其作用型態，本發明化合物特別適合治療人 類與一般哺乳動物之過度增生疾病。該等化合物可用 於抑制、阻斷、減少或降低細胞增生與細胞分化，其進 而促進細胞凋亡。 可使用本發明化合物治療之過度增生性疾病包括 乾癬、瘢痕瘤、瘢痕之形成及皮膚之其他過度增生疾 病；良性疾病，如良性攝護腺肥大(BPH)，及尤指腫瘤 疾病。本發明内容中，咸了解係特別指下列疾病，但不 限：乳房癌與乳房腫瘤（導管型與小葉型，及原位型）、 呼吸道腫瘤（小細胞癌與非小細胞癌、枝氣管癌）、腦腫 瘤（例如腦幹與下視丘神之腫瘤、星形細胞瘤、神經聽 母細胞瘤、室管膜瘤及神經外胚層與與松果體腫瘤）、 消化器官腫瘤（食道、胃、膽囊、小腸、大腸、直腸）、 肝腫瘤（包括肝細胞癌、膽管癌及混合肝細胞與膽管細 胞癌）、頭與頸部腫瘤（喉、下咽部、鼻咽部、口咽部、 唇與口腔）、皮膚腫瘤（鱗狀上皮細胞癌、卡波西氏肉瘤、 惡性黑色素瘤、梅克爾（Merkel)細胞皮膚癌與非黑色素 瘤皮膚癌）、軟組織腫瘤（包括軟組織肉瘤、骨肉瘤、惡 性纖維性組織細胞瘤、淋巴肉瘤與橫紋肌肉瘤）、眼睛 腫瘤（包括眼内黑色素瘤與視網膜母細胞瘤）、内分泌腺 24 201200510 腺腫瘤(例如甲狀腺與副甲狀 膀胱、陰莖、腎、腎盂與二= 肩)l s腫瘤（女性之子宮内膜、子 陰\外陰與子宮之癌，及男性之攝護腺*睪 、 =广=白實t型及猶環血液細胞之增生性血液疾病如 血病、急二巴及母 =性疾病’例如急性骨趙性白 病、慢性骨卷W 慢性淋巴母細胞白血 相Μ之淋巴ft病、與毛狀細胞白血病，及與AIDS 氏淋巴瘤、】膚隹Tt金氏(H〇dgkin，S)淋巴瘤、非霍奇金 瘤及中樞神經巴瘤、柏奇氏(Bu咖，S)淋巴 哺二:::說明之人類疾病亦可能同樣發生在其他 2體内’且可藉由投與本發明化合物治療。 用法且=内*中’術語「治療」或「處理」係依一般 解除疾病或健康里抗、降低、減輕或 之生活。所，"吊，及改ΰ被此疾病（例如癌症）破壞 ^發明化合物可作為HIF調節途徑之調控劑，因此 點療與HIF轉錄因子之有害表現相關之疾病。此 「HIF、k用於轉錄因子HIF_la及™^2α。本文之術語 之有害表現」意指HIF蛋白質出現生理異常。其 蛋白質過量合成(與mRNA-或轉譯作用相關)、降 下降或轉錄因子功能之反向調節作用失當所致。 ΗΠΜα與hif_2cx調節超過1〇〇種基因。其中包括 25 201200510 涉及新血管形成作用之蛋白質，因此與腫瘤有直接相關 性，而且亦影響葡萄糖、胺基酸與脂質代謝作用，及細 胞移動、轉移及DNA修復，或藉由壓制細胞凋亡而: 進腫瘤細胞存活.。其他之作用則較間接經由抑制發炎細 胞之免疫反應及上調新血管形成因子。HIF亦在幹細胞 中，尤其在腫瘤幹細胞中，扮演重要角色，據報告指“出^ 其具有升高之HI F含量。以本發明化合物抑制^ f曰調節 途徑時，亦可對沒有高度增生率且因此僅受細胞毒性物 質影響之腫瘤幹細胞產生醫藥效應（參見Semenza， 2007 ; Weidemann 及 J〇hnson，2008)。 由HIF造成之細胞代謝變化不僅出現在腫瘤中，而 且亦發生在其他低氧病理生理過程中，不論慢性或過渡 性:HIF抑制劑（如本發明化合物）例如因細胞處於低氧 狀態而產生之其他傷害之情況下具有醫療效益，因為受 傷之細胞若未依計晝產生功能，將會進一步受損。其中 一項實例為在中風後部份破壞之組織中形成癲癇病 灶。若在心臟或腦部因栓塞、發炎、受傷、中毒或其他 原因以致發生絕血，則類似狀況亦出現在心血管疾病 中。其可能造成傷害，如局部延緩作用電位，進而造成 心律不整或慢性心臟衰竭。在例如因窒息所致之過渡型 中，其可能在某些條件下成為本態性高血壓，造成已知 後遺症’例如t風及心臟梗塞。 因此由本發明化合物來抑制mF調節途徑時，亦將 有利於以下疾病，如心臟衰竭、心律不整、心肌粳塞、 26 201200510 由窒息誘發之高血壓、肺高血壓、移植物絕血、再灌流 傷害、中風及黃斑變性，及在創傷或截斷之後恢復神經 功能。 由於HIF為控制上皮轉譯成間葉細胞型態之因素之 一，其對肺及腎尤其重要，本發明化合物亦可用預防或 控制肺及腎臟中與HIF相關之纖維化。 其他可使用本發明化合物治療之疾病為發炎性關 郎疾病’如各種不同關節炎，及發炎性腸部疾病，例如 克隆恩氏症（Crohn's disease)。 楚瓦什紅血球增多症（Chuvash polycythaemia)係 在紅jk球造血期間受到HIF-2a活性調節，尤其在脾臟 中。因此作為HIF調節途徑抑制劑之本發明化合物亦適 用於抑制紅血球過度形成，因此可減輕此疾病之影響。 本發明化合物亦可用於治療與血管形成作用過度 或異常有關之疾病。其包括糖尿病性視網膜病變、絕血 性視網膜靜脈阻塞及早產兒之視網膜病變（參見AjeU〇 等人之1994; Peer等人之1995)、與老化有關之黃斑 變性(AMD ;參見Lopez等人之1996)、新血管性青光 眼、乾癬、晶狀體後纖維增生症、血管纖維瘤、發1、 類風濕關節炎(RA)、術後再狹窄、支架内再狹窄及血总 移植手術後再狹窄。 g 血液供應增加亦與癌性新增生組織有關，且合力亲 腫瘤生長。此外，新的血管與淋巴管生長會促進ς = 移，因而造成腫瘤擴散。新的淋巴管與血管亦對不會產 27 201200510 的組織(如眼睛)中之異體移植物不利，例如 如::抑性。因此本發明化合物亦可例 種疾病。^血管數量，用於治療上述一 弱血管形^抑㈣皮細胞增钱其他預防或減 在肥胖== 二周亡減少新… 能量裁體應趨向糖解作用，因此增加消耗作為 質儲存在糖。結果同時降低脂質代謝’因此使脂 所介導骑心▲。因此本發明物質亦適合治療Ηιρ-1α 本發明進在組織中’尤其在肥胖症中。 或預防病概、步提供一種以本發明化合物於治療及/ d":述病變上之用途。 藥上之用途y ^仏種以本發明化合物於製造醫 本發明進=療及/或預防病變，尤指上述病變。 或預防病變，*4t提供一種以本發明化合物於治療及/ 本發明進L日上述病變上之使用方法。 上述病變之方、、步提供一種治療及/或預防病變，尤指 合物》 法，其係使用有效量之至少一種本發明化 本發明化a私π 多種其他醫藥“用:或若需要時，與-種或 合不能產組合投藥’但其限制條件為此組 —步提供1醫可接受之副作用。因此本發明進 種或多種其他活心:;包含至少—縣㈣化合物及一 成伤，尤其用於治療及/或預防上逑 28 201200510 病變。 例如本發明化合物可組合使用已知用於治療癌症 之抗增生劑、細胞生長抑制劑或細胞毒性物質。因此， 本發明化合物與其他常用之癌症療法或放射療法之組 合特別適用’因為腫瘤之低氧區對上述傳統之放射療法 僅有微弱效應，而本發明化合物可特別展現其活性。 適合組合之活性成份實例包括： 白細胞間介素-2(aldesleukin)、阿忍卓酸(aienc}ronic acid)、安弗能(alfaferone)、順式視黃酸(aiitretin〇in)、安 樂普諾鍵（allopurinol)、阿樂普靈（al〇prim)、阿樂希 (aloxi)、六曱蜜胺（altretamine)、胺苯乙派σ定酮 (aminoglutethimide)、安福斯汀（amifostine)、胺柔比星 (amrubicin)、氨苯旅啶酮（amsacrine)、安美達錠 (anastrozole)、安米特(anzmet)、紅血球生成素(aranesp)、 阿格本(arglabin)、三氧化珅（arsenic trioxide)、安麻辛 (aromasin)、5-氮雜胞苷（5-azacytidine)、硫唑嘌呤 (azathioprine)、BCG 或 ticeBCG、抑氨狀酶 B (bestatin)、 醋酸貝他美松(betamethasone acetate)、貝他美松填酸納 (betamethasone sodium phosphate)、搭薩羅丁 (bexarotene)、硫酸博來黴素(bleomycin sulfate)、漠經啥 淋（broxuridine)、棚替佐米（bortezomib)、白消安 (busulfan)、降血約素(calcitonin)、肯帕斯(campath)、截 瘤達（capecitabine)、卡始（carboplatin)、康士得 (casodex)、希福松（cefesone)、西莫白介素 29 201200510 (celmoleukin)、柔紅黴素（cerubidine)、苯丁 酸氮芬 (chlorambucil)、順鉑（cisplatin)、克拉曲濱（cladribine)、 克拉曲濱（cladribine)、氣膦酸(clodronic acid)、環填醯 安(cyclophosphamide)、阿糖胞苷（cytarabine)、達卡巴仁 (dacarbazine)、放線菌素(dactinomycin)、柔紅毒素脂質 體（DaunoXome)、地卡隆（decadron)、填酸地卡隆 (decadron phosphate)、地斯奇(delestrogen)、地尼白介素 (denileukin diftitox)、狄波美（depomedrol)、地洛瑞林 (deslorelin)、右拉唑安（dexrazoxane)、己烯雌盼 (diethylstilbestrol)、氟康唑（diflucan)、多西紫杉醇 (docetaxel)、去氧敦尿苦（doxifluridine)、阿徽素 (doxorubicin)、屈大麻紛（dronabinol)、DW-166HC、醋 酸亮丙瑞林（eligard)、抑來特（elitek)、表阿徽素 (ellence)、止敏吐(emend)、表紅菌素(epirubicin)、抑保 新(6口(^丨11&1£&)、抑保金(6卩(^611)、依鉑0?1&卩1&衍11)、左 旋咪唑(ergamisol)、抑達(estrace)、雌二醇(estradiol)、 雌氮芥填酸二納（estramustine phosphate sodium)、乙炔 雌二醇（ethinyl estradiol)、依太（ethyol)、依替膦酸 (etidronic acid)、依托泊苷（etopophos)、依托泊苷 (etoposide)、法倔唑(fadrozole)、法斯通(farston)、惠爾 血添(filgrastim)、柔沛(finasteride)、菲格汀(fligrastim)、 氟尿苷（floxuridine)、氟康唑（fluconazole)、氟達拉賓 (fludarabine)、單攝酸 5-氣去氧尿皆（5-fluorodeoxyuridin monophosphate)、5-氟尿嘧啶（5_fluorouracil(5-FU))、氟 201200510 甲睾酮（fluoxymesterone)、氟他胺(flutamide)、福美斯坦 (formestane)、福斯塔本（f0Steabine)、福莫司汀 (fotemustine)、法洛德（fulvestrant)、甘麻格 (gammagard)、健擇（gemcitabine)、吉妥單抗 (gemtuzumab)、格列衛(gieevec)、格立得(gliadel)、戈舍 瑞林(goserelin)、康您適強（granisetron hydrochloride)、 組胺瑞林(histrelin)、拓撲替康(hycamtin)、氫化皮質酮 (hydrocortone)、 赤型-羥基壬基腺嘌呤 (eyrthro-hydroxynonyladenine)、羥基脲、替伊莫單抗 (ibritumomab tiuxetan)、去曱氧基道諾紅黴素 (idarubicin)、異環磷醯胺(ifosfamide)、干擾素α、干擾 素-α 2、干擾素α-2α、干擾素α -2β、干擾素α-ηΐ、干擾 素α-η3、干擾素β、干擾素γ-ΐα、間白素-2、干擾素a、 艾瑞莎（iressa)、抑特康（irinotecan)、凱特瑞(kytril)、硫 酸香兹多 _(lentinan sulphate)、來曲峻(letrozole)、白葉 素（leucovorin)、亮丙瑞林(leUpr〇lide)、醋酸亮丙瑞林 (leuprolide acetate)、左美素(levamisole)、左亞葉酸鈣 (levofolinic acid calcium salt)、左特抑（levothroid)、樂福 希（levoxyl)、洛莫司汀（lomustine)、氯尼達明 (lonidamine)、麻利諾（marinol)、雙氯乙基曱胺 (mechlorethamine)、美補寧（mecobalamin)、普維拉鍵 (medroxyprogesterone acetate)、曱地孕酮（megestrol acetate)、左旋溶肉瘤素(melphalan)、邁尼絲特(menest)、 6-氫硫基σ票呤(6-mercaptopurine)、美司納(Mesna)、胺曱 31 201200510 蝶呤(methotrexate)、胺基乙醯丙酸曱酯（metvix)、米替 福新(miltefosine)、米諾環素(minocycline)、絲裂黴素C (mitomycin C)、鄰二氣笨二氯乙烧(mitotane)、米托蒽酿 (mitoxantrone)、莫地諾(Modrenal)、阿黴素(Myocet)、 奈達鉑（nedaplatin)、尼拉斯塔（neulasta)、人白介素 (neumega)、紐普金(neupogen)、尼魯米特（nilutamide)、 諾瓦得士（nolvadex)、NSC-631570、OCT-43、奥曲 (octreotide)、奥卓能（ondansetron hydrochloride)、奥普 瑞（orapred)、奥沙利始（oxaliplatin)、太平洋紫杉醇 (paclitaxel)、強的松龍（pediapred)、培門冬酶 (pegaspargase)、聚乙二醇干擾素（pegasys)、喷司他丁 (pentostatin)、必醫你舒（picibanil)、毛果芸香鹼 (pilocarpine hydrochloride) ' B比柔比星(pirarubicin)、光 輝徽素(plicamycin)、。卜吩姆納(porfimer sodium)、潑尼 莫司 >丁(prednimustine)、氫潑尼松（prednisolone)、潑尼 松（prednisone)、普力馬林（premarin)、曱苄肼 (procarbazine)、保卡利(procrit)、雷替曲塞(raititrexed)、 干擾素 β-la (rebif)、铷-186 雙膦酸鹽（rhenium-186 etidronate)、利妥昔單抗（rituximab)、ot-2a 干擾素 (roferon-A)、羅莫肽(romurtide)、賽拉金(salagen)、善得 定（sandostatin)、沙莫司亭（sargrain〇stim)、司莫司、汀 (semustine)、西佐糖(sizofiran)、索布佐生（sobuzoxane)、 舒汝美卓(solumedrol)、鏈脲佐菌素(streptozocin)、錄-89 氣化物、新赛得(synthroid)、體得適(tamoxifen)、坦索 32 201200510 羅辛（tamsulosin)、塔索尼明（tasonermin)、塔樂通 (tastolactone)、剋癌易（taxotere)、替西白介素 (teceleukin)、帝盟多（tern〇zolomide)、替尼泊；g： (teniposide)、丙酸睪固酮、替利得(testred)、6_氫硫基鳥 嘌呤（thioguanine)、硫替帕（thiotepa)、甲促素 (thyrotropin)、魯膦酸（tiiudronic acid)、癌康定 (topotecan)、托瑞米芬（toremifene)、托西莫單抗 (tositumomab)、曲妥珠單抗（trastllZumab)、曲奥舒凡 (treosulfan)、維生素 A 酸(tretinoin)、塔瑞索(trexall)、 三曱基蜜胺、三甲曲沙（trimetrexate)、醋酸曲普瑞林 (triptorelin acetate)、雙羥萘酸曲普瑞林（triptorelin pamoate)、UFT、尿普、瓦比星(valrubicin)、維司力農 (vesnarinone)、長春花鹼（vinblastine)、長春新鹼 (vincristine)、長春地辛（vindesine)、長春瑞賓 (vinorelbine)、奇利辛(virulizin)、辛卡(zinecard)、淨司 他 丁斯醋（zinostatin stimalamer)、樞覆寧（zofran)、 ABI-007、阿克芬(acolbifene)、亞克明（actimmune)、安 福克（affinitak)、胺基蝶呤（aminopterin)、阿佐普芬 (arzoxifene)、阿斯尼（asoprisnil)、阿他美坦 (atamestane)、阿曲生坦（atrasentan)、癌思停（avastin)、 CCI-779、CDC-501、希樂葆（celebrex)、希樂麻 (cetuximab)、克納妥（crisnatol)、酷酸環丙氯地孕酮 (cyproterone acetate)、地西他濱（decitabine)、DN-101、 阿徽素（doxorubicin-MTC)、dSLIM、度他雄胺 33 201200510 (dutasteride)、抑特靈（edotecarin)、依氟鳥氨酸 (eflornithine)、喜樹驗類似物（exatecan)、吩特尼 (fenretinide)、二鹽酸組織胺、組胺瑞林水合膠植入物 (histrelin hydrogel implant)、鈥-166 DOTMP、伊班膦酸 (ibandronic acid)、干擾素γ、干擾素-PEG(intron-PEG)、 抑普隆(ixabepilone)、鑰孔蟲戚血藍蛋白（keyhole limpet hemocyanin)、L-651582、蘭瑞肽(lanreotide)、拉索昔芬 (lasofoxifene)、利柏（libra)、樂法尼（lonafarnib)、米潑昔 芬(miproxifene)、米諾膦酸鹽(minodronate)、MS-209、 微脂粒MTP-PE、MX-6、那法瑞林(nafarelin)、奈莫柔 比星（nemorubicin)、諾瓦斯特（neovastat)、洛拉曲克 (nolatrexed)、歐布森（oblimersen)、onko-TCS、歐辛丹 (osidem)、聚麩胺酸太平洋紫杉醇、帕米磷酸二鈉 (pamidronate disodium)、PN-401、QS-21、詩西泮 (quazepam)、R-1549、樂希吩（raloxifene)、阮普黴素 (ranpirnase)、利格菲尼(regorafenib)、13-順式-視黃酸、 赛特銘（satraplatin)、赛卡利妥（seocalcitol)、索菲尼 (sorafenib)、T-138067、塔希瓦（tarceva)、塔普辛 (taxoprexin)、胸腺肽αΐ、售^坐吱林(tiazofurine)、狄法 尼(tipifarnib)、替拉扎明（tirapazamine)、TLK-286、托瑞 米芬 （toremifene)、反式MID-107R、伐司樸達 (valspodar)、瓦普利肽(vapreotide)、瓦塔尼（vatalanib)、 維替泊芬(verteporfin)、長春氟寧（vinflunine)、Z-100、 哇來膦酸(zoledronicacid)及其組合。 34 201200510 較佳具體實施例中，本發明化合物可組合使用抗過 度增生劑，其可為例如（但不限於）： 胺苯乙σ辰咬酮（aminoglutethimide)、L-天冬醯胺酶 (asparaginase)、硫0坐0票吟（azathioprine)、5-氣胞苦、博 來黴素（bleomycin)、白消安（busulfan)、喜樹驗 (camptothecin )、卡 I白（carboplatin)、卡氮芥 (carmustine)、苯丁 酸氮界（chlorambucil)、順銘 (cisplatin)、左旋天冬酿胺酶（colaspase)、環峨醯胺 (cyclophosphamide)、阿糖胞苷（cytarabine)、達卡巴仁 (dacarbazine)、放線菌素（dactinomycin)、柔紅黴素 (daunorubicin)、己烯雌盼（diethylstilbestrol)、2'，2’-二 去氧胞苦、多西紫杉醇（docetaxel)、阿黴素 (doxorubicin)(亞德里徽素（adriamycin))、表紅菌素 (epirubicin)、抑普能(epothilone)及其衍生物、赤型-羥基 壬基腺 °票呤（eyrthro-hydroxynonyladenine)、乙炔雌二 醇、依托泊苷（etoposide)、填酸氟達拉賓（fludarabin 卩11〇5卩1^6)、5-|^去氧尿普（5-£111〇1'〇(16〇乂}^11]：丨(1丨11)、5-氟去 氧尿苦單填酸鹽（5-fluorodeoxyuridin monophosphate)、 5_ 氟尿0密咬（5-fluorouracil(5_FU))、氟曱睾酮 (fluoxymesterone)、氟他胺（flutamide)、六甲基蜜胺、經 基脲、己醯羥化黃體素、去曱氧基道諾紅黴素 (idarubicin)、異環鱗醯胺（ifosfarnide)、干擾素、抑特康 (mnotecan)、白葉素(leucovorin)、洛莫司汀(1〇mustine)、 雙氣乙基曱胺（mechlorethamine)、普維拉旋 35 201200510 (medroxyprogesterone acetate)、曱地孕酮（megestrol acetate)、左旋溶肉瘤素（melphalan)、ό-氫硫基11 票呤 (6-mercaptopurine) ' 美司納（Mesna)、胺曱蝶口令 (methotrexate)、絲裂黴素 C (mitomycin C)、鄰二氣苯二 氯乙烧(mitotane)、米托蒽酿i(mitoxantrone)、太平洋紫 杉醇(paclitaxel)、喷司他丁 (pentostatin)、亞構叛基乙 醯基L-天冬胺酸鹽(PALA)、光輝黴素(plicamycin)、氫 潑尼松（prednisolone)、潑尼松（prednisone)、曱苄肼 (procarbazine)、樂希吩（raloxifene)、司莫司汀 (semustine)、鏈脲佐菌素（streptozocin)、體得適 (tamoxifen)、替尼泊苷(teniposide)、睪固酮丙酸鹽、6-氫硫基鳥嘌呤(thioguanine)、硫替帕(thiotepa)、癌康定 (topotecan)、二曱基爸'胺、尿苦、長春花驗(vinbiastine)、 長春新鹼(vincristine)、長春地辛(Vin(iesine)與長春瑞賓 (vinorelbine)。 本發明化合物亦可依極可靠之方式，與生物治療劑 組合’如抗生素(例如癌思停(avastin)、利特散(rituxan)、 西妥昔早抗（erbitux)、赫賽>丁（herceptin))及重組蛋白 質’其可依加成性或協同性加強抑制HIF訊號途徑轉 導。 HIF調節途徑之抑制劑，如本發明化合物，亦可與 針對新血管形成作用之其他療法組合達成正向效應，例 如組合使用癌思停（avastin)、艾希特尼（axitinib)、西地 尼布(recentin)、利格菲尼(regorafenib)、索菲尼(s〇rafenib) 36 201200510 或舒尼替尼（sunitinib)。以蛋白酶體之抑制劑及mTOR 之抑制劑與抗激素及類固醇代謝酵素抑制劑之組合特 別適合，因為其具有有利之副作用型態。 通常，採用本發明化合物與其他細胞生長抑制性或 細胞毒性活性劑之組合可達成下列目標： •相較於單獨使用個別活性成份時，其在減緩腫 瘤生長上、縮小腫瘤大小或甚至完全消除腫瘤上，具有 改良之效力； •化療劑之用量可以低於單方療法時之劑量； •相較於單獨投藥時，可以降低副作用，成為較可耐受 之療法； •可以擴大腫瘤之治療範圍； •提高對該療法之反應速率； •相較於目前標準療法，可延長患者存活時間。 此外，本發明化合物亦可組合使用放射療法及/或 手術干預法。 本發明進一步提供一種醫藥，其包含至少一種本發 明化合物，通常與一種或多種惰性無毒性之醫藥上合適 之賦形劑組合，並提供其於上述目的之用途。 本發明化合物可以經全身及/或局部投藥。基於此 目的，其可依合適方式投藥，例如經口、非經腸式、經 肺、鼻、舌下、舌、頰内、直腸、皮膚、穿皮式、結膜、 耳朵途徑投藥，或呈植入物或支架。 本發明化合物可呈適合此等投藥途徑之投藥劑型 37 201200510 投藥。 適合口服之投藥劑型為彼等可依先前技藝操作之 劑型，其可依快速及/或依經過修飾之方式釋玫本發明 化合物，且其包含呈晶型及/或非晶塑及/或溶解型之本 發明化合物，例如錠劑（無包衣或有包衣錠劑，例如包 覆抗胃酸或延緩溶解或不可溶解之包衣，以控制本發明 化合物之釋放）、可在口腔中快速崩解之錠劑或膜錠/烏 橢圓錠、膜錠/凍乾物或膠囊(例如硬式或軟式明膠囊）、 糖衣錠、粒劑、丸劑、粉劑、乳液、懸浮液、氣霧劑气 溶液。 非經腸式投藥法可以繞過吸收步驟（例如經靜脈 内、經動脈内、經心臟内、經脊柱内或經腰内）或包括 吸收步驟(例如肌内、皮下、皮内、經皮膚或經腹膜内）。 適合非經腸式之投藥劑塑包括注射製劑及呈溶液]懸浮 液、乳液、床乾物或無菌粉劑進行輸液。 其他投藥途徑中，合適實例為可吸入之醫藥劑型 (包括粉末吸入劑、氣霧劑）、鼻滴液、、货 + 哈液或賀液、旋 劑、供經舌、舌下或頰内投藥之臈錠/扁橢圓錠或膠囊、 栓劑、耳朵或眼睛用製劑、陰道用膠蠢 ^叢、水性懸浮液(洗 液、搖溶混合物）、親脂性懸浮液、油客 a , 少 育、孔霜、穿皮 式醫療系統(例如貼布）、乳劑、糊劑、、'由、士切 ^ t /包沫劑、喷灌粉、 植入物或支架。 以經口及非經腸式投藥法較佳，女, κ尤指經口及靜脈内 投藥法。 38 201200510 本發明化合物可轉化成上述投藥劑型。其可依本身 已知方式’與惰性無毒性醫藥上合適之賦形劑混合。此 等賦形劑包括載劑(例如微晶纖維素、乳糖、甘露糖醇）、 溶劑（例如液態聚乙二醇）、乳化劑及分散劑或濕化劑(例 如十二烧基硫酸鈉、聚氧山梨糖醇酐油酸酯）、結合劑(例 如聚乙烯吡咯烷酮）、合成性及天然聚合物（例如白蛋 白）、安定劑（例如抗氧化劑’例如抗壞血酸）、染料(例 如無機色素’例如氧化鐵)及香料及/或矯味劑。 通常，已發現非經腸式投藥法之合宜投藥量為約 0.001至1 mg/kg體重，較佳為約〇 01至〇 5 mg/kg體 重，以達成有效結果。經口投藥時，該劑量為約〇〇1 至100 mg/kg體重，較佳為約〇 〇1至2〇 mg/kg體重及 最佳為0.1至10 mg/kg體重。 但若適當時，可能有必要偏離上述劑量，明確言之 隨體重、投藥途徑、個體對活性成份之反應、製劑性質 及進^投藥之時間或間隔來變化。例如有時候可能低於 上述最低劑里即已足夠，而其他例中可能需超過上述上 限。若投與相當大量時，建議在—天巾分餘個小劑量 投藥。 下列操作實例係說明本發明。但本發明不 例限制。 寸貝 下列试驗及實例中所採用之百分比除非另有說 明二：則均為重量百分比；份量數係以重量計。液態/ 液'液之溶劑比、稀釋比及濃度數據均分別基於體積 39 201200510 計。 【實施方式】 A.實例 縮寫及縮語： abs. 絕對 Ac 乙醯基 aq. 水溶液 Ex. 實例 Bu 丁基 approx. 約 CDI U’-羰基二咪唑 Cl 化學電離化(MS) d 雙裂峰(NMR) d 天數 DAST 二乙基胺基硫三氟化物 TLC 薄層層析法 DC I 直接化學電離化(MS) dd 雙重雙裂峰(NMR) DMAP 4-水展二甲基胺基吡啶 DME 1,2-二曱氧基乙烷 201200510 DMF 水舲二曱基甲醯胺 DMS0 二曱亞颯 dt 雙重三裂峰(NMR) EDC τΓ-(3-二曱基胺基丙基)-舲乙基碳化二亞胺鹽酸 鹽 ee 對映異構性超量 EI 電子撞擊電離化(MS) eq. 當量數 ESI 電喷灑電離化(MS)

Et 乙基 GC 氣相層析法 h 小時 HOBt 1 -經基-1·^苯并三唾水合物 HPLC 高壓高效液相層析法 杆 異丙基 LC-MS 液相層析法-偶聯質譜 lit. (參考)文獻 m 多裂峰(NMR)

Me 曱基 min 分鐘 41 201200510 MPLC 中壓液相層析法(經過矽膠；亦稱為「快速層析法」) Ms 曱石黃醯基（mesyl) MS 質譜 NMP 舲曱基-2-吡咯啶酮 NMR 核磁共振光譜 Pd/C 鈀/活性碳 PEG 聚乙二醇 Pr 丙基 quart 四裂峰(丽1〇 quint 五裂峰(NMR) Rf 滯留係數(TLC) 丨 RT 室溫 Rt 滯留時間（HPLC) s 單峰(NMR) sept 七裂峰(匪R) t 三裂峰(NMR) TBAF 四-正丁基錢化氟 lBu 第三丁基 Tf 三氟甲基石黃醯基（triflyl) TFA 三氟乙酸 42 201200510 THF 四氫呋喃 UV 紫外線光譜 v/v (溶液之)體積/體積比 HPLC、LC/MS 及 GC/MS 方法： 方法 1 (LC/MS): MS 儀器型態：Micromass ZQ ; HPLC 儀器型態：HP 1100 糸列，UV DAD，管柱.Phenomenex Gemini 3μ，30 mm x 3.00 mm ;洗提液A : 1升水+ 0.5 mi 5〇〇/0曱酸，洗提 液B:1升乙腈+0.5 1111 500/0甲酸；梯度：〇.〇分鐘9〇〇/0 A -> 2.5 分鐘 30% A 4 3.0 分鐘 5% A -> 4.5 分鐘 5% A; 流速：〇·〇 分鐘 1 ml/min 2.5 min/3_0 min/4.5 分鐘 2 ml/min ;烘箱：50°C ; UV 檢測：210 nm。 方法 2 (LC/MS): 儀器：配備 HPLC Agilent 系列 1100 之 Micromass Quattro Micro MS ;管柱：Thermo Hypersil GOLD 3μ，20 mm x 4 mm ;洗提液A : 1升水+ 0.5 ml 50%曱酸，洗提液B : 1 升乙腈+ 〇.5ml 50%曱酸；梯度：0·0分鐘100% A-> 3.0 分鐘 10% A 4 4.0 分鐘 10% A 4 4.01 分鐘 100% A (流速 2.5 ml/min) — 5.00 分鐘 100% A ;烘箱：50°C ; 流速：2 ml/min ; UV 檢測：210 nm。 方法 3(LC/MS)·· MS 儀器型態·· Micromass ZQ ; HPLC 儀器型態：Waters 201200510

Alliance 2795 ;管柱：Phenomenex Synergi 2.5μ MAX-RP 100A Mercury 20 mm x 4 mm ;洗提液 A : 1 升水+ 0.5 ml 50%曱酸，洗提液B : 1升乙腈+0.5 ml 50%曱酸；梯 度：0.0 分鐘 90% A — 0.1 分鐘 90% A — 3.0 分鐘 5% A 4 4.0 分鐘 5% A 4 4.01 分鐘 90% A ;流速：2 ml/min ; 烘箱：50°C ; UV 檢測：210 nm。 方法 4 (LC/MS): 儀器：配備 Waters UPLC Acquity 之 Micromass Quattro Premier ;管柱：Thermo Hypersil GOLD 1.9μ，50 mm x 1 mm ;洗提液A : 1升水+0.5 ml 50%曱酸，洗提液B : 1升乙腈+0.5 ml 50%曱酸；梯度：0.0分鐘90% A — 0.1 分鐘 90% A — 1.5 分鐘 10% A 4 2.2 分鐘 10% A ; 流速：0.33 ml/min ;烘箱：50°C ; UV 檢測：210 nm。 方法 5 (LC/MS): 儀器：配備 HPLC Agilent 系列 1100 之 Micromass Quattro LCZ ;管柱：Phenomenex Synergi 2.5μ MAX-RP 100Α Mercury 20 mm χ 4 mm ;洗提液 A : 1 升水+ 0.5 ml 50%曱酸，洗提液B : 1升乙腈+ 0.5ml 50%曱酸；梯 度：0.0 分鐘 90% A 4 0.1 分鐘 90% A — 3.0 分鐘 5% A —4.0 分鐘 5% Α ο 4.1 分鐘 90% A ;流速：2 ml/min ; 烘箱：50°C ; UV 檢測：208-400 nm。 方法 6 (LC/MS): 儀器：Waters Acquity SQD UPLC System ;管柱：Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μ，50 mm χ 1 mm ;洗提液 A : 201200510 1升水+0.25 ml 99%曱酸，洗提液B:1升乙腈+0.25 ml 99%曱酸；梯度：0.0分鐘90% A1.2分鐘5% A — 2.0 分鐘 5% A ;流速：0.40 ml/min ;烘箱：50。(： ； UV 檢測：210-400 nm。 方法 7 (LC/MS): MS 儀器型態：Waters ZQ; HPLC 儀器型態：Agilent 1100 系列；UV DAD;管柱：Thermo Hypersil GOLD 3μ, 20 mm χ 4 mm;洗提液A: 1升水+ 0.5 ml 50%曱酸，洗提液Β : 1升乙腈+ 0.5 ml 50%曱酸；梯度：〇.〇分鐘100% A — 3.0 分鐘 10% A — 4·0 分鐘 10% A->4.1 分鐘 100% A (流 速 2.5 ml/min);烘箱：55°C ;流速：2 ml/min ; UV 檢 測：210 nm。 方法 8 (LC/MS): MS 儀器型態：Micromass ZQ; HPLC 儀器型態：HP 1100 系列；UV DAD ;管柱：Phenomenex Gemini 3μ，30 mm x 3.00 mm ;洗提液A : 1升水+ 0.5 ml 50%曱酸，洗提 液B:1升乙腈+0.5 ml 50%曱酸；梯度：0.0分鐘90% A 2.5 分鐘 30% A — 3.0 分鐘 5% A 4 4.5 分鐘 5% A; 流速：0·0 分鐘 1 ml/min -> 2.5 min/3.0 min/4.5 分鐘 2 ml/min ;烘箱：50°C ; UV 檢測：210 nm。 方法 9 (GC/MS):

儀器：Micromass GCT，GC 6890 ;管柱：Restek RTX-35, 15 m χ 200 μιη χ 0.33 μιη 悝定氦氣流速：0.88 ml/min ; 烘箱：70oC;入口 ：250〇C;梯度：70〇C，30oC/min -> 310〇C 45 201200510 (保持 3 min). 方法10 (分析性HPLC): 儀器：配備DAD檢測之HP 1100 ;管柱：Kromasil 100 RP-18，60 mm X 2.1 mm，3.5 μιη ;洗提液 A : 5 ml 過氯 酸(70%)/升水，洗提液B :乙腈；梯度：0分鐘2% B -> 0.5 分鐘 2% B — 4.5 分鐘 90% B 4 6.5 分鐘 90% B -> 6.7 分鐘 2% B -> 7.5 分鐘 2% B ;流速：0.75 ml/min ; 管柱溫度：30°C ; UV檢測：210 nm。 方法11 (製備性HPLC): 管柱：Grom-Sil 120 ODS-4 HE，10 μιη, 250 mm X 30 mm;洗提液及梯度程式：乙腈/0.1%曱酸水溶液10:90 (0-3 min)，乙腈/0.1%曱酸水溶液 10:90 4 95:5 (3—27 min)，乙腈/0.1%曱酸水溶液 95:5 (27-34 min)，乙腈/0.1% 曱酸水溶液10:90 (34-38 min);流速：50 ml/min;溫度： 22°C ; UV 檢測：254 nm。 方法12(製備性HPLC): 管柱：Daiso C18 Bio Spring 管柱，10 μηι，300 mm X 100 mm ;洗提液及梯度程式：水/曱醇80:20 (0-6 min)，水/ 曱醇 80:20 -» 20:80 (6-60 min)，水/曱醇 20:80 (60-95 min)，水/曱醇 10:90 (95-105 min)，水/甲醇 80:20 (105-113 min);流速：250 ml/min ;溫度：25〇C ; UV 檢測：240 nm。 方法13 (製備性HPLC): 管柱：Reprosil-Pur C18, 10 μιη，250 mm X 30 mm ;洗提 46 201200510 液及梯度程式：乙腈/0.1%曱酸水溶液10:90 (0-3 min)， 乙腈/0.1%曱酸水溶液10:90 4 95:5 (3-27 min)，乙腈 /0.1%曱酸水溶液95:5 (27-34 min)，乙腈/0.1%甲酸水溶 液 10:90 (34-38 min);流速：50 ml/min ;溫度：22°C ; UV 檢測：254 nm。 方法 14 (LC/MS): 儀器：Waters Acquity SQD UPLC System ;管柱：Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μ，30 mm x 2 mm ;洗提液 A : 1升水+ 0.25 ml 99%曱酸，洗提液B : 1升乙腈+ 〇·25 ml 99%甲酸；梯度：0.0分鐘90% A— 1.2分鐘5% Α-> 2.0 分鐘 5% A ;流速：0.60 ml/min ;烘箱：50oC ; UV 檢測：208-400 nm。 所有未於下文中說明製法之反應物或試劑係自一 般商品來源購得之商品。所有其他同樣未於下文中說明 其製法且無法自商品取得或需由一般無法取得之來源 製得之反應物或試劑可參考已公開文獻中說明之製法。 起始化合物及中間物：

實例1A 5-[1-(3-溴苯曱基)-5-曱基_1及_0比唑_3•基]_3_[4_(三氟曱 氧基)苯基]-1，2,4-4二唑

47 201200510 步驟1 : 5 苯基 Η，2,4-, (广曱基-1心比唑_3基)3等二0坐 [4-(三氟曱氧基）

F 於室溫下，在15分鐘內， mmol)l，r-幾基二咪唑之乃如，在含20.25 g (125 含15.〇 g (119 水DMF懸浮液中滴加 水DMF溶液。於室溫下^拌唑羧酸之75 ml無 添加26.19 g (119 mm〇1)A^ 口物上小時45分鐘後， 胺醢胺。隨後，加熱反應混合^至^氟甲氧基)苯敌亞 後，於旋轉蒸發H上排除大部」G°C4小時。冷卻 至殘質中，_數分鐘。抽 添加_ W水 醚洗滌。自溏饬由灿山 μ出不可溶產物’及以乙 “自濾液中排出醚相，水相 添加25 1111甲醇至人供夕鰱茲>丄乂乙醚卒取一次。 哔芏σ併之蜒卒液中，先 再懸浮於其中。授拌數分鐘德及，慮出產物後 &Α+後，再度抽吸濾出混合物。 歹；同又”空下乾燥，產生第一份標題化合物（8.79 g)。添加同畺水至濾液中，振盪萃取。分相後，有機相 經飽和氯化鈉溶液洗滌，經無水硫酸鎂脫水，最後於旋 轉蒸發器上排除溶劑。殘質於高度真空下乾燥後，依此 方式得到第二份標題化合物(24.43 g)。共得到33.32 g (理論值之90%)標題化合物。 NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm) : 10.64 (寬，1H)，8.23 48 201200510 (d，2H)，7.34 (d，2H)，6.82 (s，1H)，2.46 (s，3H)。 LC/MS (方法 4，ESIpos) : Rt = 1·28 分鐘 ’ m/z = 3ii [M+H]+。 #耀2.· 5-[l-(3-溴苯曱基）-5-曱基-1丹-°比唾_3_ 基]-3_[4_(三氟甲氧基)苯基]-l，2,4-tf寻二唑

於室溫下添加6.58 g (58.7 nim〇l)第二丁醇卸固體 至含14.0 g (45.1 mm〇l)實例1A/步驟1化合物與13.54 g (54.2 mmol) 3-溴笨曱基溴之450 ml無水二咩燒溶液 中。反應混合物先於室溫下攪拌16 h後，再於45。(：下 2小時，以完全轉化。隨後，添加500 ml水’混合物經 各約3 00 ml乙酸乙@旨萃取。合併之有機卒液依序經水 及飽和氯化鈉溶液洗滌，經無水硫酸鎂脫水’最後於旋 轉蒸發器上排除溶劑。所得粗產物與含525 ml戊烧與 35 ml二異丙基醚之混合物一起攪拌純化。抽吸濾出固 體及乾燥後，得到19.08 g (理論值之84%，純度95%) 標題化合物。 NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm) ： 8.25 (d, 2H), 7.44 (d, 1H), 7.33 (d, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.22 (t, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.83 (s，1H)，5.43 (s，2H)，2.30 (s, 3H)。 LC/MS (方法 6, ESIpos) : Rt= 1.45 分鐘，m/z = 479/481 49 201200510 [M+H]+。

實例2 A 5-[l-(3-溴苯曱基)-5-曱基比唑-3-基]-3-{4-[l-(三氟 甲基)環丙基]苯基}-1，2,4-哼二唑

步驟1 : 1-溴-4-[1-(三氟曱基)環丙基]苯

首先，依下列方法製備承載在蒙脫土上之活化溴化 鋅：先添加7.0 g (31.1 mmol)溴化鋅至含225 ml曱醇之 1升燒瓶中，及添加28.2 gK10蒙脫土。隨後，懸浮液 於室溫下攪拌1小時。然後混合物於旋轉蒸發器上濃縮 至乾。於砂浴及溫和真空度（約500毫巴）下加熱剩餘細 粉末至浴溫200°C 1小時後，於氬氣下冷卻。 標題化合物製法如下：先添加49.63 g (267 mmol) 1-苯基-1-(三氟甲基)環丙烷至1.25升戊烷中，添加所製得 之承載在蒙脫土上之活化溴化辞。然後使用鋁羯包裹反 應瓶外部，以防止光線進入。然後慢慢攪和滴加137 ml 50 201200510 (2.67 mol)溴。隨後，反應混合物於黑暗中及於室溫下 攪拌16小時。然後，在冰冷卻下，滴加1升飽和亞硫 酸納水溶液。抽吸濾出固體及以戊烧洗滌兩次。分相 後，再以每次1升戊烷萃取濾液2次。合併之有機萃液 經無水硫酸鈉脫水，過濾及於旋轉蒸發器上，僅在溫和 真空度下排除溶劑。得到77.18 g (純度92%，理論值之 100%)標題化合物。 !H NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm) ： 7.47 (d, 2H), 7.33 (s, 2H)，1.37-1.34 (m，2H)，1.03-0.98 (m，2H)。 GC/MS (方法 9, ESIpos) : Rt = 3.43 分鐘，m/z = 264/266 [M]+。 #銶2.· 4-[l-(三氟甲基)環丙基]苯曱腈

取含75.0 g (283 mmol)實例2A/步驟1化合物之990 ml DMF與10 ml水之混合物經過重覆溫和抽真空及通 入氬氣而排除氧氣。然後添加37·87 g (322腿〇1)氛化 鋅與 32.69 g (28.3 mmol)肆 ，mmo1)肆(三苯基膦)把(0)。反應混合

納溶液洗滌一次。 有機相經過無水硫酸鎂脫水後，混合

C 51 201200510 物過遽’滤液於旋轉蒸發器上濃縮。所得油狀物經過 175 g石夕膠，使用4〇:1環己烷/乙酸乙酯作為洗提液，抽 吸過濾、純化。取產物洗提份濃縮及於高度真空下乾燥 後’得到49.7 g (理論值之83%)標題化合物。 NMR (400 MHz，CDC13, δ/ppm): 7.65 (d, 2H)，7.57 (d， 2H), 1.46-1.42 (m, 2H), 1.09-1.03 (m5 2H) ° GC/MS (方法 9, ESIpos): Rt = 3.79 分鐘，m/z = 211 [M]+。 步# 3 : V-經基-4-[1-(三氟曱基)環丙基]苯羧亞胺醯 胺

添加14.48 g (208 mmol)羥基氣化銨及29 ml (208 mmol)三乙基胺至含2〇_〇 g (94.7 mmol)實例2A/步驟2 化合物之500 ml乙醇溶液中。反應混合物於回流下加 熱2小時。隨後，於旋轉蒸發器上排除約一半溶劑。添 加1.5升水至殘質中，所得懸浮液於室溫下攪拌2〇分 鐘。然後抽吸濾出固體，以少量冷水洗滌及於高度真空 下乾燥。進一步純化時，與含12〇 ml戊烷與3〇 ml二 氯曱烷之混合物攪拌。再次抽吸濾出固體及乾燥後，得 到15.79 g (理論值之68%)標題化合物。 H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm) ： 9.68 (s, 1H), 7.67 (d，2H)，7.46 (d，2H)，5.83 (s，寬，2H)，1.36-1.32 (m，2H)， 52 201200510 1.15-1.11 (m, 2H)。 LC/MS (方法 4, ESIpos) : Rt = 0.80 分鐘，m/z = 245 [M+H]+。 #銶4.· 5-(5-曱基比唑_3-基(三氟曱基）環 丙基]苯基}-1，2,4-噚二唑

在含 6.75 g (41.6 mmol) 1，Γ-羰基二咪唑之 25 ml 無水DMF懸浮液中，於室溫下及在15分鐘内滴加含 5.0 g (36.6 mmol) 5-曱基-I//-0比0坐-3-叛酸之 25 ml 無水 DMF溶液。混合物於室溫下攪拌1小時45分鐘後，添 加9.68 g (39.6 mmol)實例2A/步驟3之化合物。隨後， 反應混合物加熱至ll〇°C 2.5小時。冷卻至室溫後，在 激烈擾拌下慢慢添加800 ml水，使產物沉殿析出。抽 吸濾出固體及以少量冷水洗滌。仍然潮濕之粗產物自含 300 ml乙醇與350 ml水之沸騰混合物中再結晶。得到 11.03 g (理論值之83%)標題化合物。 NMR (400 MHz，CDC13, δ/ppm) : 11.04 (s，寬，1H)， 8.16 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 6.82 (s, 1H), 2.45 (s, 3H), 1.43-1.40 (m, 2H), 1.11-1.07 (m，2H)。 LC/MS (方法 6, ESIpos) : Rt = 1.14 分鐘，m/z = 335 [M+H]+。 53 201200510 漠苯甲基）-5_甲基坐 土 [1-(二氟甲基)環丙基]苯基}-1，2,4-噚二唑

c下，添加436 mg(3 89 mm〇1)第三丁醇鉀固 -至3 1.0 g (2.99 mmol)實例2A/步驟4化合物與含897 ^ (3.59 mm〇1) 3_漠苯甲基演之3〇 ml無水二姐溶液 :。反應混合物於室溫下攪拌16h。然後添加約2〇〇mi 水，混合物經約各1〇〇 ml乙酸乙酯萃取。合併之有機 萃液，序經水及飽和氣化贿液絲，經無水硫酸鎮脫 ^，最後於旋轉蒸發器上排除溶劑。所得粗產物先經矽 膠使用io:i環己烷/乙酸乙酯作為洗提液進行抽吸過濾 純化’產物再與含50 ml戊烷與2 mi乙醚之混合物一起 攪拌純化。抽吸濾出固體及乾燥後，得到134 g (理論 值之88%)標題化合物。 H NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm) ： 8.19 (d, 2H), 7.59 (d, 2H), 7.44 (d, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.22 (t, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.43 (s, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.42-1.39 (m, 2H), 1.11-1.07 (m，2H)。 LC/MS (方法 6, ESIpos) : Rt = ι·48 分鐘，m/z = 503/505 [M+H]+。 54 201200510

實例3A ==='=一 ·3_ 基]州-(^，r

F 首先依下列方式製備含二氣 氣曱烧混合物之縣料.㊉人遍T暴）鈦之庚坑/ — ⑸卜^ Γ 含1⑽ml (1⑻麵。D 1 Μ四 亂化甲燒溶液冷卻至聊，滴加· 龄30刀！里。隨後，冷卻此懸浮液至_歡及添加含 1〇 g (39.5 mmol)1_㈣苯基)_2 2 2_三氟乙酮之％⑹ 二氯甲院溶。混合物再於.歡下攙拌5分鐘，然後使 溫度回升至室溫，混合物再於室溫下攪拌2小時。在冰 冷卻下’慢慢滴加50 ml水後，混合物再經300 ml水稀 釋。混合物經二氯甲烷萃取2次’合併之二氣甲烷相經 水洗條—次，經無水碰酸鎮脫水’及過遽’於旋轉蒸發 器上排除溶劑。殘質經矽膠管柱層析法純化（洗提液： 55 201200510 85:15環己烧/乙酸乙酯）。得到10.5 g (理論值之100 〇/〇) 標題化合物，依據4NMR，其中仍含有殘留溶劑。 NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm) ： 7.52 (d, 2H), 7.47 (d, 2H)，1.76 (s，3H)。 LC/MS (方法 1，ESIpos) : Rt = 2.27 分鐘，m/z = 268 [M+H]+。 步驟2 :曱磺酸2-(4-溴苯基)-l，l,i_三氟丙_2-基酯

於氬氣下’先添加3.12 g (78.05 mmol，60%含於礦 物油中）氫化鈉至45 ml THF中，及於室溫下滴加含1〇 5 g (39.03 mmol)實例3A/步驟1所得化合物之2〇 mi THF 溶液。混合物於室溫下擾拌1小時及於4〇°C下30分鐘

後，滴加含8.94 g (78.05 mmol)曱續醯氯之45 mi THF 溶液，反應混合物於40°C下再攪拌6〇分鐘。隨後，慢 慢滴加50 ml水至混合物中，以飽和碳酸氫鈉水溶液& 釋，以乙酸乙酯萃取2次。合併之乙酸乙酯相經無水硫 酸鎂脫水，及過濾，於旋轉蒸發器上排除溶劑。^質= 己烷中攪拌，濾出所得固體，及減壓乾燥。得到i24g (理論值之92%)標題化合物。 ^ !H NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm) ： 7.58 (d, 2H), 7.43 (d 2H)，3.16 (s, 3H)，2.28 (s，3H)。 ’ ’ 56 =364 201200510 LC/MS (方法 2, ESIpQS) : & = 2 32 分鐘 [m+nh4]+。 步”驟3 . 1_溴-斗气1，1，1-三氟-2-曱基丙-2-基）苯

H3C CH, 實例W步驟2所得化 口物至250 ml二氣曱烧中，混合物冷卻至〇〇c 〇〇C下慢慢搜拌滴加35.7 ml (71 44 _〇〇之2 m、三甲 基铭溶液，然後使混合物回升至室溫，再於室溫^ 1.5小時慢慢滴加120ml飽和碳酸氫納水溶液至混合 物中後，添加40 ml飽和氣化鈉水溶液。混合物經矽^ 土過濾，再度以二氣曱烷洗滌矽藻土 2次。合併之二/氯 曱烧相、纟飽和氣化納水溶液洗滌一次，經無水硫酸鎮脫 水，及於旋轉蒸發器上排除溶劑。得到8.69 g (理論值 之87%)標題化合物，純度95%。 !H NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm) ： 7.49 (d, 2H), 7.33 (d, 2H)，1.55 (s，6H)。 GC/MS (方法 9, ESIpos): Rt = 3.48 分鐘，m/z = 266 [M]+。 步潑4-(l，l，l-三氟_2_曱基丙_2-基）苯甲腈

於氬氣下’先添加3.34 g (12.50 mmol)得自實例3A/ 57 201200510 步驟3之化合物至2.5 ml脫氣DMF中。添加881 mg (7.50 mmol)氰化鋅及867 mg (0.75 mmol)肆(三苯基膦) 鈀(0)，混合物於80°C下攪拌一夜。冷卻至室溫後，反 應混合物經乙酸乙酯稀釋’濾出固體組成份。遽液經2 N氨水溶液洗滌2次，以飽和氯化鈉水溶液洗務一次， 經無水硫酸鎮脫水’及於旋轉蒸發器上排除溶劑。殘質 經矽膠管柱層析法純化（洗提液：85:15環己院/乙酸乙 酯）。得到2.08 g (理論值之78%)標題化合物。 ]H NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm) ： 7.68 (d, 2H), 7.62 (d, 2H)，1.60 (s，6H)。 GC/MS (方法 9, ESIpos): Rt = 3.83 分鐘，ni/z = 213 [M]+。 黄雜5 . iv’-經基_4_(i，i，i-三甲基丙_2_基）苯叛亞 胺醯胺

取含2.40 g (11.26 mmol)實例3A/步驟4之化合 物、1.72 g (24.77 mmol)羥基胺鹽酸鹽及 3.45 ml (24.77 mmol)三乙基胺之60 ml乙醇混合物於回流下擾拌1小 時。冷卻至室溫後，於旋轉蒸發器上排除溶劑。添加乙 酸乙酯至殘質中，及濾出固體。乙酸乙酯溶液依序經 水及飽和氣化納水溶液洗務，經無水硫酸鑛脫水，及過 濾。排除溶劑後，所得油狀物與石油醚磨製。抽吸滤出 58 201200510 所得固體及於高度真空下乾燥後，得到2.65 g (理論值 之96%)標題化合物。 JH NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm) ： 8.0 (s, %, 1H), 7.62 (d，2H)，7.52 (d，2H), 4.88 (s，寬，2H)，1.60 (s，6H)。 LC/MS (方法 2，ESIpos) : Rt = 1.34 分鐘，m/z = 247 [M+H]+。 #鑕(5.· 5-(5_ 甲基-li/-吡唑-3-基)-3-[4-(l,l，l-三氟_2-曱 基丙-2-基）苯基]-1，2,4-呤二唑

於室溫下依序添加11.6 g (60.0 mmol)EDC、8.13 g (6〇.0]11111〇1)11061;及14.8吕（60.〇111111〇1)實例3八/步驟5 之化合物至含7.57 g (60.0 mmol)5·曱基-1//-0比0坐-3-缓 酸之300 ml無水DMF溶液中。混合物先在室溫下攪拌 2小時後，於140°C下擾拌5小時。冷卻後，反應混合 物於攪拌下加至900 ml冰水中。抽吸濾出沉澱之產物， 以冷水洗滌，然後於高度真空下乾燥。得到14.7 g (理 論值之73%)標題化合物。 NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm)： 11.80 (s, %, 1H), δ·1，7 (d, 2H), 7.63 (d, 2H), 6.83 (s, 1H), 2.46 (s, 3H), 1.63 (s，6H)。 LC/MS (方法 4, ESIpos) : Rt = 1.34 分鐘，m/z = 337 59 201200510 [M+H]+。 #鑕7.· 5-[l-(3-溴苯曱基）-5-曱基-1//-吡唑-3-基]-3-[4-(l，l，l-三氟-2-曱基丙-2-基）苯基]-1，2,4-口号二唑

類似實例2A/步驟5說明之步驟，使用750 mg (2.23 mmol)實例3A/步驟6之化合物及669 mg (2.68 mmol)3-溴苯曱基溴，得到1.02 g (理論值之84%，純度94%)標 題化合物。 NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm) ： 8.20 (d, 2H), 7.62 (d, 2H), 7.44 (d, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.22 (t, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.43 (s, 2H), 2.29 (s，3H)，1.63 (s，6H)。 LC/MS (方法 6，ESIpos) : Rt= 1.49 分鐘，m/z 二 505/507 [M+H]+。

實例4A 5-[l-(3-溴苯曱基）-5-曱基-1//-吼唑-3-基]-3-[4-(四氫 -2/f-哌喃-4-基）苯基]-1,2,4-啐二唑

60 201200510 步鱗1 . 4-(四鼠_27ί/旅喃-4-基）笨曱腈

添加 186 mg (0.594 mmol)碘化鎳（π)、9〇 mg (〇 594 mmol)反式-2-胺基環己醇鹽酸鹽及3.63 g (19.8 mmol) 六曱基二矽烷胺化鈉至含2.91 g (19.8 mm〇l)4-氰基苯 基二羥硼酸[M_ Nishimura等人之2〇〇2, 兄(7P人5779-5788]之20 ml異丙醇溶液中。所得懸浮液 於至〉jul及氮氣下5分在里。然後添加2.1 g (9.90 mmol)4-碘四氫哌喃[Heuberger等人之/ c 1952, 910]。反應混合物於75°C之溫度下授拌15小時，冷卻 至室溫’使用二氯曱烷經約50 g矽膠過遽，實質上排 除無機鹽。粗產物經MPLC純化(>ε夕膠，洗提液：二氣 曱烧）。得到986 mg (理論值之53%)標題化合物。 ]H NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm) ： 7.60 (d, 2H), 7.32 (d, 2H), 4.12-4.07 (m, 2H), 3.56-3.50 (m, 2H), 2.87-2.79 (m, 1H)，1.86-1.73 (m，4H)。 GC/MS (方法 9, ESIpos):Rt = 5.97 分鐘，m/z = 187 [M]+。 #雜2 ·· V-羥基-4-(四氫_2丑-哌。南-4-基）苯羧亞胺醯胺 201200510

\/0 物、 mmol)三乙基胺於18 ml乙醇中回流加熱

786 μΐ (5.64 16小時。隨 後’於彡疋轉蒸發器上排除大部份揮發性成份。添加5〇 ml 水至殘留殘質中，於室溫下攪拌數分鐘。然後抽吸濾出 固體’以少量冷水洗滌及最後於高度真空下乾燥。得到 525 mg(理論值之93%)標題化合物。 ]Η NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm) ： 7.58 (d, 2H), 7.26 (d, 2H)，6.79 (寬，1H)，4.82 (s,寬，2H)，4.11-4.05 (m，2H)， 3.57-3.50 (m，2H)，2.83-2.74 (m，1H)，1.87-1.73 (m，4H)。 LC/MS (方法 2, ESIpos) : Rt = 〇_92 分鐘，m/z = 221 [M+H]+。 步驟3 : 5-(5-曱基-1//-吡唑-3-基)_3_[4-(四氫-2i/-哌喃 _4-基)苯基]-1，2,4-g 二。坐

62 201200510 於室溫下依序添加785 mg (4.10 mmol)EDC、627 mg (4.10 mmol)HOBt 及 820 mg (3.72 mmol)實例 4A/步 驟2化合物至含469 mg (3.72 mmol)5-曱基-1//-吡唑-3-竣酸之15 ml無水DMF溶液中。混合物先於室溫下撥 拌16小時後’於14〇。〇：下20分鐘。冷卻後，添加1〇0 ml水至反應混合物中，以各約mi乙酸乙酯萃取3 次。合併之有機萃液經飽和氣化鈉溶液洗滌，經無水硫 酸鎂脫水，最後於旋轉蒸發器上濃縮至乾。使用剩餘殘 質與乙腈攪拌萃取製得450 mg標題化合物，母液再經 製備性HPLC純化後’得到97 mg標題化合物（方法 13)(總收率為理論值之47%)。 NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm) ： 13.52 (s, 1H), 8.01 (d, 2H), 7.49 (d, 2H), 6.79 (s, 1H), 3.99-3.95 (m, 2H), 3.49-3.42 (m, 2H), 2.92-2.84 (m, 1H), 2.34 (s, 3H) 1.77-1.65 (m, 4H) ° LC/MS (方法 6，ESIpos) . Rt = 0.98 分鐘，m/z = 311 [M+H]+。 溴苯曱基）-5_曱基]沁吡唑_3_ 基]冬[4_(四氫-2仏派喃_4_基)苯基]-l，2,4·号二。坐 63 201200510

類似實例1A/步驟2之製程，使用250 mg (0.806 mmol)實例 4A/步驟 3 化合物及 242 mg (0.967 mmol)3-溴笨曱基溴製得338 mg (理論值之87%)標題化合物。 使用添加幾滴二氯甲烷之10 ml戊烷/二異丙基醚(5:1) 攪拌萃取，進行產物最後純化。 ]H NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm) ： 8.17 (d, 2H), 7.44 (d, 1H), 7.37 (d, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.22 (t, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.43 (s, 2H), 4.13-4.08 (m, 2H), 2.54 (dt, 2H)，2.88-2.79 (m，1H)，2.28 (s，3H)，1.92-1.78 (m，4H)。 LC/MS (方法 4, ESIpos) : Rt = 1_52 分鐘，m/z = 479/481 [M+H]+。

實例5A 5-[l-(3-溴苯曱基）-5-曱基-l/ί-吡唑-3-基]-3-[4-(4-氟四 氫-2/Λ哌喃-4-基）苯基]· 1，2,4-呤二唑

步耀/.· 4-(4-羥基四氫-277-哌喃-4-基）苯甲腈 64 201200510

於惰性條件下’於-40°C下滴加l〇9 ml (218 mmol) 2 Μ異丙基鎂化氯之乙醚溶液至含5〇 〇 g (2l8 mm〇i)4_ 蛾苯甲腈之1000 mi無水THF溶液中。於相同溫度下攪 摔混合物1.5小時後，添加含32·8 g (327 mmol)四氫_4//_ 哌喃-4-酮之250 ml無水THF溶液。添加完畢後，反應 混合物先於·40°(：下攪拌1〇分鐘，然後於〇〇c下30分 鐘，最後於室溫下60分鐘。然後於_2〇°C下添加約20 ml 飽和氣化銨水溶液。隨後，先於旋轉蒸發器上排除溶 劑。添加1〇〇〇 ml水至殘留殘質中，以各約5〇〇 ml二氯 甲烧萃取3次。合併之有機萃液依序經水及飽和氯化鈉 溶液洗滌。經無水硫酸鎂脫水後，將混合物過濾並於旋 轉洛發器上排除溶劑。所得粗產物與1〇:1環己烷/乙酸 乙酉旨攪拌純化。得到19.3 g (理論值之43%)標題化合物。 NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm) ： 7.80 (d, 2H), 7.70 (d, 2H), 5.30 (s, 1H), 3.81-3.70 (m, 4H), 2.02-1.94 (m, 2H), 1.51-1.48 (m，2H)。 LC/MS (方法 4, ESIpos) : Rt = 0.71 分鐘，m/z = 186 [M-H20+H]+，204 [M+H]+。 65 201200510 #雜2 .♦ 4-(4-氟四氫·2开-哌喃-4-基）苯曱腈

在惰性條件下，於_78°C下滴加6.19 g (38.4 mmol) 二乙基胺基硫三氟化物(DAST)之58 ml二氯曱烷溶液 至含6.5 g (31.98 mmol)實例5A/步驟1化合物之800 ml 二氣曱烷懸浮液中。於-78。(：下30分鐘後，反應混合物 藉助於冰/水浴極快速回升至_20〇c。約3〇秒後，添加 200 ml 1 Μ氫氧化鈉溶液，使混合物回升至RT。使用 500 ml水稀釋後，使用各約2〇〇 mi乙醚萃取混合物3 次。合併之有機萃液經無水硫酸鎂脫水，及過濾後，於 旋轉蒸發器上排除溶劑。粗產物利用MPLC (矽膠，洗 提液：10:1-» 5:1 — 2:1 〇 1:1環己烷/乙酸乙酯）純化 後。得到3.73 g (理論值之57%)標題化合物。 ]H NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm) ： 7.68 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 3.98-3.83 (m, 4H), 2.23-2.05 (m, 2H), 1.91-1.85 (m, 2H)。 ’ GC/MS (方法 9, ESIpos):Rt = 5·82 分鐘，m/z = 205 [M]+。 步鑕3 .· 4-(4-氟四氫-2//-哌喃-4-基)羥基苯羧亞胺 醯胺 66 201200510

依實例4A/步驟2說明之製法，使用3.5 g (17.05 mmol)實例5 A/步驟2化合物製得3·57 g (理論值之88%) 標題化合物。此例之反應時間為2小時。 ]H NMR (500 MHz, DMSO-d6, δ/ppm) ： 9.64 (s, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.44 (d, 2H), 5.81 (s, 2H), 3.88-3.83 (m, 2H), 3.73-3.67 (m，2H), 2.23-2.06 (m，2H), 1.87-1.81 (m，2H)。 LC/MS (方法 4, ESIpos) : Rt = 0.40 分鐘，m/z 二 239 [M+H]+。 #,録^.· 3-[4-(4-氟四氫-2//-哌喃_4-基）苯基]-5-(5-曱基 -1//-吡唑-3-基)-1,2,4-噚二唑

於室溫下，在約15分鐘内，滴加含4.30 g (34.1 mmol)5-曱基-I//-0比吐-3-叛酸之20 ml無水DMF溶液至 含 5.81 g(35.8mmol)l，r-羰基二咪唑(CDI)之 25 ml 無水 DMF懸浮液中。於室溫下攪拌混合物105分鐘後，添 67 201200510 加8.12 g (34.1 mmol)實例5A/步驟3化合物。隨後，加 熱反應混合物至ll〇°C 5小時。冷卻至室溫後，慢慢攪 拌添加混合物至800 ml水中。此過程中，產物沉殿析 出。抽吸濾出，及以水洗滌。隨後，取濕粗產物自430 ml乙醇中再結晶。濾出固體及乾燥後，得到8.31 g (理 論值之74%)標題化合物。母液經過濃縮後，再得到一 份產物（1.69 g，純度85%，理論值之13%)。 ]H NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm) : 10.73 (寬，1H)，8.20 (d, 2H), 7.52 (d, 2H), 6.81 (s, 1H), 4.00-3.88 (m, 4H), 2.45 (s，3H), 2.30-2.11 (m, 2H)，1.98-1.91 (m, 2H)。 LC/MS (方法 1，ESIpos) : Rt = 4.24 分鐘，m/z = 329 [M+H]+。 #驟5: 5_[l-(3-溴苯甲基）-5-曱基-1//-。比唑-3-基]_3-[4-(4-氟四氫-2//-哌喃-4-基）苯基]-1,2,4-啐二唑

類似實例1A/步驟2說明之製程，使用250 mg (0.761 mmol)實例 5A/步驟 4 化合物與 228 mg (0.914 mmol) 3-溴苯曱基溴製得355 mg (理論值之94%)標題 化合物。其中可以不需要加熱混合物至45°C。產物之 最後純化法為在添加幾滴二氯曱烷之10 ml戊烷/二異 68 201200510 丙基醚（5:1)中攪拌萃取。 ]H NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm) ： 8.23 (d, 2H), 7.53 (d, 2H), 7.44 (d, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.23 (t, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.84 (s, 1H), 5.43 (s, 2H), 4.00-3.87 (m, 4H), 2.29 (s, 3H), 2.30-2.11 (m，2H)，1.98-1.91 (m, 2H)。 LC/MS (方法 4, ESIpos) : Rt = 1.52 分鐘，m/z = 497/499 [M+H]+。

實例6A 5-[l-(3-溴苯曱基)-5-曱基-1//-。比唑-3-基]-3-[4-(3-氟氧 雜環丁烷-3-基）苯基]-1，2,4-啐二唑

#鑕7; 4-(3-羥基氧雜環丁烷-3-基)苯曱腈

於惰性條件下，於-40°C下滴加11 ml (21.8 mmol) 2 Μ異丙基鎂化氯之乙醚溶液至5.0 g (21.8 mmol)4-碘 苯曱腈之100 ml無水THF溶液中。混合物於相同溫度 下攪拌1.5小時後，冷卻至-78°C，並藉助於導管慢慢加 69 201200510 至同樣冷卻至-78。(：之含2.95 g (32.7 mmol, 80%二氯 曱烷溶液）3-側氧基氧雜環丁烷[g. Wuitschik等人之 Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 2006, 45 (46),ΊΊ36-ΊΊ39]之 100 ml無水THF溶液中。添加完畢後，反應混合物先 於-78°C下攪拌1〇分鐘後，於〇〇c下2小時’最後於室 溫下30分鐘。然後添加數毫升飽和氯化録水溶液。隨 後’於旋轉蒸發器上排除溶劑。所得殘質使用2〇〇 ml 水稀釋’以各約200 ml乙酸乙酯萃取3次。合併之有 機萃液依序經水及飽和氣化鈉溶液洗滌。經無水硫酸鎂 脫水後，混合物過濾及於旋轉蒸發器上排除溶劑。所得 粗產物自10:1環己烧/乙酸乙酯中再結晶純化。得到 2.42 g (理論值之63°/。)標題化合物。 ]H NMR (400 MHz, DMSO-d6j δ/ppm) ： 7.88 (d, 2H), 7.80 (d，2H)，6.63 (s，1H)，4.79 (d，2H), 4.65 (d，2H)。 HPLC (方法 10) : Rt = 3.09 分鐘。 MS (DCI，NH3) : m/z = 193 [M+NH4]+。 #鑕2 ·· 4-(3-氟氧雜環丁烷-3-基）苯曱腈

類似實例5A/步驟2說明之製程，使用6〇〇 mg (3.43 mmol)實例6A/步驟1化合物與662 mg (4·ιι mm〇i)二乙 基胺基硫三It化物(DAST)製得495 mg (理論值之82%) 201200510 標題化合物。進行MPLC純化時’使用8:1環己烷/乙 酸乙Sa作為洗提液。 !H NMR (400 MHZ，CDC13, δ/ppm) : 7.76 (d，2H), 7.73 (d 2H), 5.15 (dd, 2H), 4.81 (dd, 2H) ° ’ LC/MS (方法 2, ESIpos) : Rt = 1.59 分鐘，m/z = 178 [M+H]+。 #鑕3 .· 4-(3-氟氧雜環丁烷_3_基)羥基苯羧亞胺醯

採用實例4A/步驟2說明之製程，使用450 mg (2.54 mmol)實例6A/步驟2化合物製得470 mg (理論值之86%) 標題化合物。 ]H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm) ： 9.71 (s, 1H), 7.77 (d，2H)，7.54 (d，2H)，5.87 (s，寬，2H), 4.97 (dd，2H)， 4.91 (dd，2H)。 LC/MS (方法 2, ESIpos) : Rt = 0.80 分鐘，m/z = 211 [M+H]+。 #鑕4 .· 3-[4-(3-氟氧雜環丁烷-3-基）苯基]-5-(5-曱基 -1//-吡唑-3-基)·1，2,4-哼二唑 71 201200510

於室溫下，依序添加502 mg (2.62 mmol)EDC0、401 mg (2.62 mmol)HOBt 及 500 mg (2.38 mmol)實例 6A/步 驟3化合物至含300 mg (2.38 mmol)5-曱基-1好-吡唑-3-叛酸之10 ml無水DMF溶液。混合物先於室溫下攪拌 16h後，於hnc下45分鐘。冷卻後，於旋轉蒸發器 上排除溶劑。添加120 ml水至剩餘殘質中，以各約1〇〇 ml乙_萃取3次。合併之有機萃液經飽和氣化鈉溶液 洗滌，經無水硫酸鎂脫水，過濾及最後於旋轉蒸發器上 濃縮。粗產物於室溫下與5 ml乙醇攪拌1小時。過濾 後，不可溶之固體於高度真空下乾燥後，得到第—份 204 mg標題化合物。母液濃縮至乾。隨後，再利用製 備性HPLC (方法13)，自殘質中單離出29 mg標題化合 物。一共得到233 mg (理論值之33%)標題化合物。 NMR (400 MHz，CDC13, δ/ppm): 8.27 (d，2H)，7.72 (d 2H)，6.81 (s，1H)，5.05 (dd，2H)，5.01 (dd，2H)，2.47 (s 3H)。 ， LC/MS (方法 2, ESIpos) : Rt = 193 分鐘，m/z = 3〇1 [M+H]+。 72 201200510 #雜5: 5-[l-(3-溴苯甲基）-5-曱基-1//-吡唑-3-基]-3-[4-(3-氟氧雜環丁烷-3-基）苯基]-1，2,4-畤二唑

Ο—N

類似實例1A/步驟2說明之製程，使用250 mg (0.833 mmol)實例 6A/步驟 4 化合物與 250 mg (0.999 mmol)3-溴苯曱基溴製得347 mg (理論值之89%)標題化 合物。其中可以不需要加熱混合物至45°C。產物之最 後純化法為使用已添加數滴二氯曱烷之10 ml戊烷/二 異丙基醚（5··1)攪拌萃取。 ]H NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm) ： 8.30 (d, 2H), 7.72 (d, 2H), 7.45 (d, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.22 (t, 1H), 7.09 (d, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.43 (s, 2H), 5.04 (dd, 2H), 5.00 (dd, 2H), 2.29 (s，3H)。 LC/MS (方法 4, ESIpos) : Rt= 1.46 分鐘，m/z = 469/471 [M+H]+。

實例7A 5-[l-(3-溴苯甲基）-5-曱基-1//-。比唑-3-基]-3-[4-(l-曱氧 基環丁基)笨基]-1，2,4-呤二唑 73 201200510

Ο—N

#驟7.· 4-(1-羥基環丁基）苯曱腈

類似實例5A/步驟1說明之製程，使用32.67 g (143 mmol)4-埃苯曱腈、75 ml (150 mmol)2 Μ異丙基鎮化氯 之乙醚溶液及15.0 g (214 mmol)環丁酮，製得13.31 g (理論值之78%)標題化合物。此例於室溫下之反應時間 為16小時，經過處理水溶液後，粗產物經過150 g矽 膠，使用10:1 — 4:1環己烷/乙酸乙酯作為洗提液抽吸 過濾純化。 ]H NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm) ： 7.67 (d, 2H), 7.62 (d, 2H), 2.58-2.51 (m, 2H), 2.44-2.37 (m, 2H), 2.23-2.04 (m, 2H)，1.83-1.72 (m，1H)。 HPLC (方法 10) : Rt = 3.47 分鐘。 MS (DCI，NH3) : m/z = 191 [M+NH4]+。 #鑕2; 4-(1-曱氧基環丁基）苯曱腈 74 201200510

於〇 C下添加508 mg (12.7 mmol)氫化納（含於礦物 '之6〇%懸浮液）至含2.0 g (11.5 mmol)實例7A/步驟 1化合物之40 ml無水DMF溶液中。丨小時後，添加863 μΐ (13.9 mmol)碘甲烷，並離開冰浴。於室溫下攪拌16 小時後，反應混合物倒至12〇 ml水上，以各約1〇〇 ml 乙醚萃取3次。合併之有機萃液依序經水及飽和氣化鈉 /谷液洗條，經無水硫酸鎂脫水，過渡，最後於旋轉蒸發 器上排除溶劑。剩餘殘質經過約100 g矽膠，使用20:1 4:1環己烷/乙酸乙酯作為洗提液抽吸過濾純化。得到 1.27 g (理論值之59%)標題化合物。 H NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm) ： 7.68 (d, 2H), 7.54 (d, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.46-2.32 (m, 4H), 2.03-1.93 (m, 1H), 1.76-1.63 (m, 1H) ° MS (DCI，NH3) : m/z = 205 [M+NH4]+。 #雜3，羥基-4-(1-甲氧基環丁基）苯羧亞胺醯胺

類似實例3A/步驟5說明之製程，使用1 1〇 g (5.88 75 201200510 mmol)實例7A/步驟2化合物與612 mg (8.81 mmol)羥基 氯化銨製得1.28 g (理論值之93%，純度95%)標題化合 物。此例之反應時間為16小時。 JH NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm) ： 9.62 (s, 1H), 7.68 (d, 2H)，7.40 (d，2H)，5.80 (s，寬，2H)，2.83 (s，3H)， 2.37-2.24 (m，4H)，1.91-1.81 (m，1H)，1.65-1.53 (m，1H)。 HPLC (方法 10) : Rt = 3.02 分鐘。 MS (DCI，NH3) : m/z = 221 [M+H]+。 步鏘4 ·· 3_[4_(1-曱氧基環丁基）苯基]-5-(5-甲基比 唑-3-基)-1,2,4-哼二唑

在含 491 mg (3.03 mmol)l，l'-叛基二0米嗤(CDI)之 2 ml無水DMF懸浮液中，於室溫下，在15分鐘内滴加 含 364 mg (2.88 mmol)5-曱基-I//-»比嗤-3-緩酸之 2 ml 無 水DMF溶液。混合物於室溫下攪拌2小時後，添加635 mg (2.88 mmol)實例7A/步驟3化合物。隨後，反應混 合物加熱至110°C 4.5小時。冷卻至室溫後，反應混合 物在激烈攪拌下逐漸加至60 ml水中，此過程中有產物 沉澱析出。抽吸濾出固體及以少量冷水洗滌。於高度真 空下乾燥後，得到640 mg (理論值之68%，純度95%) 標題化合物。 76 201200510 JH NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm) ： 10.85 (%, 1H), 8.19 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 6.82 (s, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.45-2.37 (m, 4H), 2.03-1.93 (m, 1H), 1.78-1.67 (m, 1H)。 LC/MS (方法 6，ESIpos) : Rt = 1.06 分鐘，m/z = 311 [M+H]+。 #驟5: 5-[l-(3-溴苯曱基）_5_曱基·1//-吡唑-3-基]_3-[4-(l-甲氧基環丁基)苯基]4,2,4-噚二唑

類似實例1A/步驟2說明之製程，使用250 mg (0.806 mmol)實例 7A/步驟 4 化合物與 242 mg (0.967 mmol)3-溴苯曱基溴製得326 mg (理論值之84%)標題化 合物。其中可以不需要加熱反應混合物至450C。 !H NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm) ： 8.21 (d, 2H), 7.56 (d, 2H), 7.44 (d, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.22 (t, 1H), 7.09 (d, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.43 (s, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.44-2.40 (m, 4H), 2.29 (s，3H), 2.03-1.93 (m，1H)，1.78-1.67 (m，1H)。 LC/MS (方法 6, ESIpos) . Rt = 1.44 分鐘，m/z = 479/481 [M+H]+。

實例8A 3-{[第二丁基(二苯基)石夕烧基]氧丨氮雜環丁烧 77 201200510

〜 .第三丁基(二苯基)矽烷基]氧}氮雜環丁烷 -1-羧酸第三丁基酯 η

0 ! /Η3 0—^-ch3 ch3 先添加20.0 g (11^ rnmol)3-羥基氮雜環丁烷羧酸 —丁基酯與9.43 g (139 mmol)咪唑至200 ml無水 中，於室溫下添加34 91 g(127inm〇1)第三丁基（二 苯基)矽烷基氣。反應混合物於室溫下攪拌18小時後， 倒至3.2升水中，然後以各約丨升乙醚萃取3次。合併 =有機萃液依序經飽和碳酸氫鈉溶液、水及飽和氣化鈉 洛液洗滌。經無水硫酸鎂脫水後，混合物過濾及於旋轉 洛啦器上排除溶劑。剩餘殘質使用1〇〇 ml戊烷攪拌數 分鐘。隨後，抽吸濾出固體及於高度真空下乾燥。得到 29.18 g (理論值之61%)標題化合物。 H NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm) ： 7.60 (d, 4H), 78 201200510 H7.37 (m，6H)，4.53-4.49 (m，1H)，3 (dd，2H)，I41 (s，9H)，1.04 (s，9H)。 LC/MS (方法 6, ESIpos) : Rt = 1.65 . Γλ/Τ 丄 11ΤΊ + [m+h]+。 •93 (dd, 2H), 3.87 一 L65 分鐘，m/z = 412 地·. 3-{[第三丁基(二苯基)矽烷基]氧)氮雜環丁烷

於室溫下滴加70 ml三氟乙酸(TFA)至含2〇 〇名 (.6 mmol)貫例8A/步驟1化合物之7〇 mi二氣曱烧溶 液中。反應混合物於室溫下攪拌3〇分鐘後，於旋轉蒸 發态上排除所有揮發性成份。添加丨升丨M氫氧化鈉溶 液至殘質中’以各約20〇 ml二氯曱烷萃取3次。合併 之有機萃液經無水硫酸鎂脫水’過濾及最後於旋轉蒸發 器上濃縮至乾。殘質於高度真空下乾燥後，得到14.85 g (理論值之98%)標題化合物。 !H NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm) ： 7.61 (d, 4H), 7.45-7.36 (m, 6H), 4.64-4.58 (m, 1H), 3.68 (dd, 2H), 3.53 (dd，2H)，2.19 (寬，1H)，1.03 (s，9H)。 LC/MS (方法 6, ESIpos) : Rt = 0.90 分鐘，m/z = 312 [M+H]+。 79 201200510

實例9A 4-{[第三丁基(二苯基)矽烷基]氧}哌啶

#雜7 ·· 4-{[第三丁基(二苯基)矽烷基]氧}哌啶-1-羧酸 第三丁基酯

先添加10.0 g (49.7 mmol) 4-經基α辰σ定-1-羧酸第三 丁基酯與4.06 g (59.7 mmol)咪唑至1〇〇 ml無水DMF 中’及於0°C下添加15.02 g (54.7 mmol)第三丁基(二苯 基)矽烷基氣。反應混合物於室溫下攪拌48小時後，倒 至1.6升水中，然後以各約500 ml乙趟萃取3次。合併 之有機萃液依序經飽和碳酸氫納溶液、水及飽和氣化鈉 溶液洗滌。經無水硫酸鎂脫水後，混合物過濾及於旋轉 蒸發器上排除溶劑。剩餘殘質粗略經過抽吸過濾純化 (約300 g矽膠，洗提液：環己烷-> 2:1環己烧/乙酸乙 201200510 醋）。得到22.21 g (理論值之91% ’純度約9〇%)標題化 合物。 !H NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm) ： 7.67 (d 4H) 7.43-7.37 (m, 6H)，3.93-3.87 (m, 1H), 3.68-3.60 (m，2H) 3.22-3.14 (m，2H)，1.63-1.48 (m, 4H)，1.43 (s，9H)，1 07 (s, 9H) 〇 5 LC/MS (方法 6，ESIpos) . Rt = 1.68 分鐘，m/z = 440 [M+H]+。 #鑕2.· 4-{[第三丁基(二苯基)矽烷基]氧^辰咬

類似實例8A/步驟2說明之製程，使用2 5 g (5 12 mmo卜純度90%)實例9A/步驟1化合物製得i 45 g (理 論值之83%)標題化合物。此例中，產物利用MpLC純 化（約50 g矽膠，洗提液：乙酸乙酯3 9:1乙酸乙酉旨/ 三乙基胺）。 4 NMR (400 MHz，CDC13, δ/ppm) : 7 ⑽（d 4H) 7.45-7.35 (m，6H)，3.83-3.77 (m，1Η)，3.07-3 〇1 加 2H)’ 2.52-2.47 (m，2H)，1.72-1.66 (m，2H)，1.53^ 45 ㈣ 2H)’ 1.07 (s，9H)。 ， ’ 201200510 LC/MS (方法 14, ESIpos) : Rt = 〇 87 分鐘，m/z = 340 [M+H]+。

實例10A 5-[l-(3-溴苯曱基)-5-甲基比唾_3_基]·3_{4_[(三氟甲 基)硫基]苯基}-1,2,4-嘮二唑

## 基-4-[(三氣曱基)硫基]苯緩亞胺醯胺

添加73 g (1.05 m〇i)羥基氯化銨至含113 g (5〇〇 mmol)4-[(三氟甲基)硫基]苯曱腈及147 ml (1 〇5 m〇1) 二乙基胺之1.4升乙醇溶液中後，混合物於回流下加熱 30分鐘。冷卻至室溫後，添加丨升水，混合物經一共 Μ升乙酸乙S旨萃取3 :欠。合狀有機萃驗序經水及 飽和氣化鈉溶液洗滌。經無水硫酸鎂脫水後，混合物過 滤及於旋轉錢H上排除溶劑。所得殘質溶於丨升環己 烧中’添加40 ml二異丙基醚，混合物於室溫下攪拌2〇 分鐘。抽⑽出所得固體，於高度真空下乾燥後，得到 第一份=.6 §標題化合物。濾液濃縮，殘質隨後於含 100 ml環己燒與5 ml乙駿乙醋之彿騰混合物中授拌3〇 82 201200510 分鐘。冷卻後，抽吸濾出固體及於高度真空下乾燥。產 生第二份4.2 g標題化合物。一共得到82.8 g (理論值之 70%)標題化合物。 ]H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm) ： 9.90 (s, 1H), 7.80 (d，2H)，7.72 (d，2H)，5.94 (s，2H)。 LC/MS (方法 2, ESIpos) : Rt = 1.42 分鐘，m/z = 237 [M+H]+。 #振2 ·· 5-(5-曱基-1//-吡唑-3_基)_3·{4_[(三氟曱基)硫 基]苯基}-1，2,4-噚二唑

Ο—N

在含 63.45 g (391 mmol)i，i’_幾基二味嗤之 235 ml 無水DMF懸浮液中，於室溫下，在15分鐘内，滴加含 47 g (373 mmol)5-曱基_1好_吡唑_3羧酸之235 ml無水 DMF溶液。混合物於室溫下攪拌}小時45分鐘後，添 加88 g (373 mmol)實例1〇A/步驟1化合物。隨後，反 應k合物加熱至ll〇°C 4小時。冷卻至室溫後，在激烈 擾拌下逐漸添加3.5升水’使產物沉殿析出。抽吸濾出 固體，以約1升冷水洗滌。粗產物自由各5〇〇 ml乙腈 與乙醇之溶劑混合物中再結晶純化，冷卻後，過濾及於 间度真空下乾燥，得到第一份94 2 g標題化合物。濃縮 及自150 ml乙醇中結晶後’再得到6 2g標題化合物。 因此共得到100.4 g (理論值之83%)標題化合物。 83 201200510 4 NMR (400 MHz，CDC13, δ/ppm) : 10.60 (寬，1H)，8.23 (d，2H)，7.79 (d，2H)，6.81 (s，1H)，2.47 (s，3H)。 LC/MS (方法 6，ESIpos) : Rt = 1.17 分鐘，m/z = 327 [M+H]+。 #鍺3: 5-[l-(3-溴苯曱基）-5-曱基吡唑_3_ 基]-3-{4-[(三氟甲基)硫基]苯基卜^斗“号二唑

於室溫下添加2.24 g (19.9 mmol)第三丁醇钟固體 至含5.0 g (15.3 mmol)實例10A/步驟2化合物與4.60 g (18.4 mmol)3-溴苯曱基溴之15〇 mi無水二0寻烷溶液 中。反應混合物於室溫下攪拌16小時。隨後，於旋轉 蒸發益上排除約50-100 ml溶劑。剩餘殘質使用9〇〇 mi 乙酸乙酯稀釋，以各200 ml水洗滌3次及最後以2〇〇ml 飽和氣化鈉溶液洗滌一次。經無水硫酸鎂脫水及過濾 後，於紅轉蒸發器上排除溶劑。所得粗產物自環己烧中 再結晶。抽吸濾出固體及乾燥，得到5.03 g (理論值之 66%)標題化合物。 H NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm) ： 8.27 (d, 2H), 7.78 (d, 2H), 7.44 (d, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.22 (t, 1H), 7.09 (d, 1H), 6.84 (s, 1H), 5.43 (s, 2H), 2.29 (s, 3H) ° LC/MS (方法 6, ESIpos) : Rt = 1.49 分鐘，m/z = 495/497 [M+H]+。 84 201200510

實例11A 勺314-(三氟:氧!)笨基H，2，M二UiVL 全1 土）甲基]笨基}氮雜環丁烧_3_基 1 HUC CH H3C， Ο

(第一丁氧基％基）七_纈胺酸_ _ _ ^ ^ 添加117 mg (0.955 mmol)4-A^7V-二曱基胺基π比咬與 915 mg (4.77 mm〇l)EDC 至含 750 mg (1 別讓〇1)實例 i 化合物（參見「操作實例」）與691 mg (3.18 mmol)〇iV-(第三丁氧基羰基)心绳胺酸之30 ml二氯 曱烷溶液中。反應混合物於室溫下攪拌2小時後，使用 100 ml二氣曱烷稀釋，各以1〇〇 mi水洗滌2次，以100 ml飽和氣化鈉溶液洗滌一次。經無水硫酸鎂脫水後’ 過濾及濃縮，經由MPLC(約100 g矽膠，洗提液：4:1 — 3:1環己烷/乙酸乙醋）單離產物。得到671 mg (理論值之 90%)標題化合物。 ]H NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm) ： 8.27 (d, 2H), 7.33 (d, 2H)，7.19 (t，1H)，6.81 (s, 1H), 6.56 (d，1H)，6.38 (山 1H)， 6.24 (s，1H)，5.39 (s，2H)，5.37-5.31 (m，1H)，4.95 (d，寬， 85 201200510 1H), 4.24-4.18 (m, 3H), 3.83-3.73 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.20-2.11 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 0.98 (d, 3H), 0.90 (d, 3H)。 LC/MS (方法 14, ESIpos) : Rt = 1.53 分鐘，m/z = 671 [M+H]+。 86 201200510 操作實例： 實例1 口坐 Ύ ΗΟ、 1-{3-[(5-曱基-3-{3-[4-(三氟曱氧基）苯基口 -5-基}-1丑-吡唑-1-基）曱基]苯基}氮雜環丁烷-3’_醇

P-N

>Να 取含 2.0 g (4.17 mmol)實例 1Α 化合物、1.95 g (6 26 mmol)實例 8A 化合物、256 mg (〇 28〇 mm〇1)參（二亞笨 甲基丙酮）二鈀(0)、398 mg (0.835 mmol)2-二環己基膦 基-2，，4’，6’-三異丙基聯苯(X_Phos)及2 72 g (8 35 碳酸鉋之20 ml無水DMF混合物於氬氣下，在微波爐 (Biotage Initiator，動態控制入射功率）中加熱至12〇〇c 2.5小時。冷卻至室溫後，添加1〇〇 ml水至反應混合物 中，以各約100 ml乙酸乙酯萃取3次。合併之有機萃 液依序經水及飽和氣化鈉溶液洗滌，經無水硫酸鎂脫 水，過濾，最後於旋轉蒸發器上排除溶劑。殘質溶於 40 ml THF ’ 添加 6.3 ml (6.26 mmol) 1 Μ 四-正丁基氟化 銨(TBAF)之THF溶液。此混合物於室溫下攪拌丨小時 後依上述相同方式處理水溶液。剩餘殘質經過2〇〇 g 矽膠’使用2··1 (3升）4 1:1 (3升)環己烷/乙酸乙酯作為 洗提液抽吸過濾。濃縮及於高度真空下乾燥後，得到 1.56 g (理論值之79%)標題化合物。 87 201200510 !H NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm) ： 8.25 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.17 (t, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.53 (d, 1H), 6.39 (d, 1H), 6.27 (s, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.77-4.70 (m, 1H), 4.13 (dd, 2H)，3.63 (dd，2H)，2.27 (s，3H)，2.12 (d，1H)。 LC/NIS (方法 6，ESIpos) · Rt = 1.20 分鐘，m/z = 472 [M+H]+。 實例2 MM[5-曱基-3-(3-{4-[l-(三氟曱基）環丙基]苯 基}-1，2,4-哼二唑-5-基)-1丑比唑-1-基]曱基}苯基）氮雜 環丁烷-3-醇

類似實例1說明之製程，使用500 mg (0.993 mmol) 實例2A化合物與464 mg (1.49 mmol)實例8A化合物製 付289 mg (理論值之58%)標題化合物。其中可以省略 該製程之第二組成步驟(使用TBAF裂解石夕燒基鍵），因 為保護基已在第一組成步驟中脫離。粗產物利用MpLC 純化(矽膠，洗提液：1:1環己烷/乙酸乙酯），隨後於25 ml戊烧、i ml二異丙基喊及125 μ1二氣曱烷之混合物 中攪拌萃取。 !H NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm) ： 8.19 (d? 2H), 7.58 (d, 2H)，7.17 (t，1H)，6.80 (s，1H)，6.53 (d，1H)，6.39 (d，1H)，， 88 201200510 6.27 (s, 1H)，5.38 (s，2H)，4.77-4.70 (m，1H)，4.13 (dd， 2H), 3.63 (dd, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.01 (d, 1H), 1.42-1.39 (m，2H)，1.10-1.07 (m，2H)。 LC/MS (方法 6, ESIpos) : Rt = 1.26 分鐘，m/z = 496 [M+H]+。 實例3 l-{3-[(5 -曱基-3-{3-[4-(l，l，l-三敗-2-曱基丙-2-基）苯 基]-1，2,4-畤二唑-5-基}-1//-吼唑-1-基）曱基]苯基}氮雜 環丁烷-3-醇

類似類似實例1說明之製程，使用150 mg (0.297 mmol)實例3A化合物與139 mg (0.445 mmol)實例8A化 合物製得68 mg (理論值之46%)標題化合物。此製程之 第一組份反應時間為1小時。粗產物利用製備性HPLC 純化（方法13)。由所得標題化合物之曱酸鹽之甲醇溶液 經過碳酸氫鹽遽筒（來自Polymerlabs，Stratospheres SPE， PL-HC03 MP SPE，容量0.9 mmol)渗遽而得到游離鹽。 於3 ml戊烷與數滴二異丙基醚之混合物中攪拌萃取， 進行最後純化。 ]H NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm) ： 8.20 (d, 2H), 7.63 (d, 2H), 7.17 (t, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.53 (d, 1H), 6.39 (d, 1H), 89 201200510 6.27 (s, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.77-4.70 (m, 1H), 4.13 (dd, 2H), 3.63 (dd, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.18 (d, 1H), 1.62 (s, 6H)。 LC/MS (方法 6, ESIpos) : Rt = 1.27 分鐘，m/z = 498 [M+H]+。 實例4 l-{3-[(5-曱基-3-{3-[4-(四氫-2//-哌喃-4-基）苯 基]-1,2,4-。号二唑-5-基}-1付-°比唑-1-基）甲基]苯基}氮雜 環丁烷-3-醇 HO、

^\ Ο—N 類似實例3說明之製程’使用150 mg (0.313 mmol) 實例4A化合物與146 mg (0.469 mmol)實例8A化合物 製得77 mg (理論值之52%)標題化合物。 lU NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm) ： 8.17 (d, 2H), 7.36 (d, 2H), 7.17 (t, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.53 (d, 1H), 6.39 (d, 1H), 6.27 (s, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.77-4.70 (m, 1H), 4.15-4.07 (m, 4H), 3.63 (dd, 2H), 3.55 (dt, 2H), 2.87-2.78 (m, 1H), 2.26 (s，寬，4H), 1.91-1.78 (m，4H)。 LC/MS (方法 4, ESIpos) : Rt = 1.27 分鐘，m/z = 472 [M+H]+。 201200510 實例5 l-{3-[(3-{3-[4-(4-氟四氫-2/f-哌喃-4-基）苯基]-1，2,4-口夸 二唑-5-基}-5-曱基-If吼唑-1-基）曱基]笨基}氮雜環丁 烧-3-醇 ο—Ν

Ο HO. _ 類似實例3說明之製程，使用150 mg (0.302 mmol) 實例5A化合物及141 mg (0.452 mmol)實例8A化合物 製得62 mg (理論值之42%)標題t合物。 ]H NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm) ： 8.23 (d, 2H), 7.53 (d, 2H), 7.17 (t, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.53 (d, 1H), 6.39 (d, 1H), 6.27 (s, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.77-4.70 (m, 1H), 4.13 (dd, 2H), 4.00-3.87 (m, 4H), 3.63 (dd, 2H), 2.27 (d, 1H), 2.26 (s, 3H)，2.29-2.12 (m，2H)，1.99-1.90 (m，2H)。 LC/MS (方法 4, ESIpos) ·· Rt = 1.28 分鐘，m/z = 490 [M+H]+。 實例6 l-{3-[(3-{3-[4-(3-氟氧雜環丁烷-3-基）苯基]-l，2,4-呤二 唑-5-基}-5-曱基-l/f·-比唑-1-基）曱基]苯基}氮雜環丁烷 •3-醇 201200510

類似實例3說明之製程，使用150mg(〇 32〇mm〇1) 實例6A化合物與149 mg (0.479 mmol)實例8A化合物 製得60 mg (理論值之39%)標題化合物。 NMR (400 MHz，CDC13, δ/ppm): 8.29 (d 2H) 7 71 (d 2H)，7.17 (t，1H)，6.81 (s，1H)，6.53 (d，1H)，6 39 (d 1H)， 6.27 (s, 1H)，5.39 (s，2H), 5.06 (dd，2H)，5 〇〇 (dd 2H) 4.77-4.70 (m，1H)，4_ 13 (dd，2H)，3.63 (dd，2H) 2 29 (d 1H)，2.27 (s，3H)。 ’ ’ LC/MS (方法 4, ESIpos) : Rt = 1.22 分鐘，m/z = 462 [M+H]+。 實例7 基}-5-曱基-1//-吡唑-1-基）曱基]苯基}氮雜環丁烧·3·醇

類似實例3說明之製程，使用150 mg (0.313 mmol) 實例7A化合物與146 mg (0.469 mmol)實例8A化合物 92 201200510 製得53 mg (理論值之36%)標題化合物。 ]H NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm) ： 8.22 (d, 2H), 7.56 (d, 2H), 7.17 (t, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.53 (d, 1H), 6.39 (d, 1H), 6.27 (s, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.77-4.70 (m, 1H), 4.13 (dd, 2H), 3.63 (dd, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.46-2.39 (m, 4H), 2.27 (s, 3H), 2.21 (d, 1H), 2.03-1.93 (m, 1H), 1.78-1.67 (m, 1H)。 LC/MS (方法 6, ESIpos) . Rt = 1.21 分鐘，m/z = 472 [M+H]+。 實例8 l-{3-[(5-甲基-3-{3-[4-(三氟曱氧基）苯基]_ι，2,4_α号二唑 -5-基}-1//-吼°坐-1-基）曱基]苯基}^π定_4_醇

取含 150 mg (0.313 mmol)實例 1Α 化合物、63 mg (0.626 mmol)4-經基派咬、19 mg (0.021 mmol)參(二亞笨 曱基丙酮)二飽(〇)、30 mg (0.063 mmol)2-二環己基膦基 -2，，4’，6’-三異丙基聯苯(X-Phos)及 254 mg (0.782 mmol) 碳酸鉋之3 ml無水DMF混合物於80°C及氬氣下攪拌 12小時。冷卻至室溫後，反應混合物經過少量塞里塑 料(Celite)過濾，濾液利用製備性HPLC (方法11)分離成 其組成份。取產物洗提份濃縮及於高度真空下乾燥後， 93 201200510 得到36 mg (理論值之23%)標題化合物。 !H NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm) ： 8.27 (d, 2H), 7.34 (d, 2H), 7.21 (t, 1H), 6.86 (d, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.61 (d, 1H), 5.40 (s, 2H), 3.87-3.81 (m, 1H), 3.53-3.49 (m, 2H), 2.90 (dt, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.01-1.95 (m, 2H), 1.70-1.61 (m, 3H)。 LC/MS (方法 6, ESIpos) : Rt = 1.18 分鐘，m/z = 500 [M+H]+。 實例9 甲基-3-(3-{4-[l-(三氟曱基）環丙基]苯 基}-1，2,4-碍二唑-5-基比唑-1-基]曱基}苯基）哌啶 -4-醇

類似實例3說明之製程，使用125 mg (0.248 mmol) 貫例2A化合物及50 mg (0.497 mmol)4-經基α底β定製得 2〇 mg (理論值之16%)標題化合物。其中該製程第一個 組成步驟係在130。(：之反應溫度下進行。依方法11進 行製備性HPLC純化法。 NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm) ： 8.18 (d, 2H), 7.59 (d, 2H), 7.20 (t, 1H), 6.86 (d, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 6-61 (d, 1H), 5.40 (s, 2H), 3.87-3.81 (m, 1H), 3.53-3.49 94 201200510 (m, 2H), 2.90 (dt, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.01-1.94 (m, 2H), 1.70-1.60 (m, 3H), 1.43-1.39 (m，2H), 1.10-1.07 (m，2H)。 LC/MS (方法 4, ESIpos) : Rt = 1.39 分鐘，m/z = 524 [M+H]+。 實例10 l-{3-[(5-曱基-3-{3-[4-(l，l，l-三氟-2-曱基丙-2-基）苯 基]-1，2,4-噚二唑-5-基卜1//-。比唑-1-基）曱基]苯基}哌啶 -4-醇

類似實例9說明之製程，使用125 mg (0.247 mmol) 實例3A化合物及50 mg (0.495 mmol)4-羥基哌啶製得 16 mg (理論值之12%)標題化合物。 ]H NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm) ： 8.20 (d, 2H), 7.62 (d, 2H), 7.20 (t, 1H), 6.86 (d, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.61 (d, 1H), 5.40 (s, 2H), 3.88-3.80 (m, 1H), 3.54-3.48 (m, 2H), 2.90 (dt, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.01-1.94 (m, 2H), 1.69-1.64 (m，2H), 1.62 (s, 6H), 1.43 (d，1H)。 LC/MS (方法 6, ESIpos) : Rt = 1.20 分鐘，m/z = 526 [M+H]+。 實例11 l-{3-[(5-曱基-3-{3-[4-(三氟曱氧基）苯基]-1,2,4-呤二唑 95 201200510 -5-基}-1丑-吼唑-1-基）甲基]苯基}哌啶-4-甲腈

類似實例8說明之製程，使用150 mg (0.313 mmol) 實例1A化合物與69 mg (0.626 mmol)4-氰基旅咬製得 68 mg (理論值之43%)標題化合物。 ]H NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm) ： 8.26 (d, 2H), 7.34 (d, 2H), 7.23 (t, 1H), 6.86 (d, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.67 (d, 1H), 5.40 (s, 2H), 3.41-3.34 (m, 2H), 3.11-3.03 (m, 2H), 2.81-2.75 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.07-1.92 (m, 4H)。 LC/MS (方法 2, ESIpos) : Rt = 2.79 分鐘，m/z = 509 [M+H]+。 實例12 l-(3-{[5-甲基-3-(3-{4-[l-(三氟曱基）環丙基]苯 基}-1，2,4-哼二唑-5-基比唑-1-基]曱基}苯基）哌啶 -4-甲腈

類似實例9說明之製程，使用50 mg (0.099 mmol) 201200510 實例2A化合物及22 mg (0.199 mmol)4-氰基β辰咬製得 23 mg (理論值之43%)標題化合物。 !H NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm) ： 8.19 (d, 2H), 7.58 (d, 2H), 7.22 (t, 1H), 6.84 (d, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.67 (d, 1H), 5.40 (s, 2H), 3.41-3.34 (m, 2H), 3.10-3.03 (m, 2H), 2.80-2.74 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.07-1.92 (m, 4H)，1.42-1.39 (m，2H), 1.11-1.07 (m, 2H)。 LC/MS (方法 6, ESIpos) : Rt = 1.37 分鐘，m/z = 533 [M+H]+。 實例13 l-{3-[(5-曱基-3-{3-[4-(l，l，l-三氟-2-曱基丙-2-基）苯 基]-1，2,4-噚二唑-5-基}-1好-°比唑-1-基）曱基]苯基}哌啶 -4-曱腈

類似實例9說明之製程，使用125 mg (0.247 mmol) 實例3A化合物及55 mg (0.495 mmol)4-氰基哌啶製得 66 mg (理論值之50%)標題化合物。 lH NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm) ： 8.20 (d, 2H), 7.62 (d, 2H), 7.22 (t, 1H), 6.84 (d, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.67 (d, 1H), 5.40 (s, 2H), 3.40-3.34 (m, 2H), 3.10-3.03 (m, 2H), 2.80-2.74 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.07-1.91 (m, 97 201200510 4H)，1.63 (s，6H)。 LC/MS (方法 6, ESIpos) : Rt = 1.38 分鐘，m/z = 535 [M+H]+。 實例14 l-(3-{[5-曱基-3-(3_{4-[(三氟曱基）硫基]苯基）-12,4-哼 二唑_5·基吡唑-1-基]曱基}苯基)娘啶_4_醇

取含 500 mg (1.01 mmol)實例 10A 化合物、514 mg (1.51 mmol)貫例 9A 化合物、92 mg (0.101 mmol)參(二 亞笨曱基丙酮）二鈀(0)、96 mg (0.202 mmol)2-二環己基 膦基-2,4 ,6-二異丙基聯苯（x_ph〇s)及 194 mg (2.02 mmol)第三丁醇鈉之1〇 ml曱苯混合物於氬氣下，在微 波爐（Biotage Initiator，動態控制入射功率）中加熱至 8〇°C 3小時。冷卻至室溫後，添加1〇〇 ml水至反應混 合物中，以各約1〇〇 ml乙酸乙酯萃取3次。合併之有 機萃液依序經水及飽和氣化鈉溶液洗滌，經無水硫酸鎂 脫水，過濾，最後於旋轉蒸發器上排除溶劑。所得粗產 物相备於經石夕烧基保護之中間物，利用MpLc純化（約 70 g石夕膠，洗提液：環己烧—5:1環己烧/乙酸乙醋）。 ^後，此產物溶於3.5 ml THF，添加3.5 ml (3 5麵〇1)1 M四-正丁基氟化銨(TBAF)之THF溶液。此混合物於室 98 201200510 二了授摔20分鐘後，於旋轉蒸發器上濃縮。利用MpLc 單離標題化合物（約20 g矽膠，洗提液：2:1 4 1:3環己 炫*/乙酸乙醋）。濃縮及乾燥後，產物再度於戊烷/乙醚中 授摔’得到65 mg (理論值之12%)標題化合物。 H NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm) ： 8.27 (d, 2H), 7.78 (d, 2H), 7.21 (t, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.61 (d, 1H), 5.40 (Sj 2H), 3.88-3.81 (m, 1H), 3.54-3.49 (m, 2H), 2.90 (dt, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.01-1.94 (m, 2H), 1.69-1.61 (m，3H)。 LC/MS (方法 6，ESIpos) : Rt = 1.25 分鐘，m/z = 516 [M+H]+。 實例15 二曱基甘胺酸l-{3-[(5-曱基-3-{3-[4-(三氟曱氧基) 苯基]-1，2,4-啐二唑_5_基}-1/^比唑_ι_基）曱基]苯基}氮 雜環丁烷-3-基酯

添加86 mg (0.70 mmol)4-#,iV-二甲基胺基吡咬與 671 mg (3.50 mmol)EDC 至含 550 mg (1.17 mm〇1)實例】 化合物與361 mg (3.50 mmol)#,#-二甲基甘胺酸ml 二氣曱烷溶液中。反應混合物於室溫下授拌8小時後， 99 201200510 於旋轉_ ϋ上排除所有揮發性組成份，得殘質溶於 200 ml乙酸乙g旨中，以約⑽mi水洗務一次。經無水 硫酸鎂脫水後’過渡及濃縮，利用MpLC單離產物（約 30 g矽膠，洗提液：25:25:1環己烧/乙酸乙g旨/三乙基 胺）。得到第一份328 mg標題化合物。由第二份仍含有 雜質之洗提份自環戊基甲基醚中再結晶，再得到115 mg 標題化合物。共製得443 mg (理論值之68%)標題化合 物。再自二異丙基醚/環戊基曱基醚(2:1，每10〇 mg使 用1.5 ml)中結晶’得到熔點為inoC之標題化合物。 !H NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm) ： 8.26 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.18 (t, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.55 (d, 1H), 6.39 (d, 1H), 6.24 (s, 1H), 5.39 (s, 2H), 5.38-5.32 (m, 1H), 4.21 (dd, 2H), 3.79 (dd, 2H), 3.20 (s, 2H), 2.36 (s, 6H), 2.28 (s, 3H)。 LC/MS (方法 6，ESIpos) : Rt = 0.95 分鐘，m/z = 557 [M+H]+。 實例16 L-纈胺酸（5M-{3-[(5-曱基-3-{3-[4-(三氟曱氧基）苯 基]-1，2,4-4二唑_5-基}-1开-°比唑-1-基）曱基]苯基}氮雜 環丁烷-3-基酯 100 201200510

卜添加25 ml :=成份:所得=== ^ 100 约100 ml飽和碳酸氫鈉溶液洗滌2次， 孜瓜/洗滌一次，及最後以100ml飽和氣化鈉溶 、[\广夂。經無水硫酸鎂脫水後，混合物過濾及於旋 轉蒸發器上排除溶劑。所得粗產物(780 mg)於含40 ml 戊烷、2 ml二異丙基醚及數滴二氣曱烷之混合物中攪 拌。抽吸濾出固體及於高度真空下乾燥，得到659 mg (理論值之80%)標題化合物。 !H NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm) ： 8.27 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.19 (t, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.57 (d, 1H), 6.39 (d, 1H), 6.25 (s, 1H), 5.39 (s, 2H), 5.35-5.30 (m, 1H), 4.24-4.20 (m, 2H), 3.80-3.74 (m, 2H), 3.32 (d, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.12-2.00 (m，1H)，0.98 (d, 3H)，0.91 (d，3H)。 LC/MS (方法 14，ESIpos) : Rt = 0.96 分鐘，m/z = 571 [M+H]+。 101 201200510 B.藥理活性評估法 本發明化合物之藥理活性可於熟悉此相關技藝之 人士習知之活體外及活體内試驗中證實。本發明物質之 用途可利用例如：下文說明之活體外（腫瘤）細胞實驗及 活體内腫瘤模式說明。對ΗIF轉錄活性之抑制性與對腫 瘤生長之抑制性之間之相關性已由文獻說明之許多研 究說明（參見例如：Warburg, 1956 ; Semenza，2007)。 B-1.HIF螢光素酶分析法 取HCT 116細胞經過包含受到HIF-效應序列控制 之螢光素酶報導子之質體穩定轉染。於微滴定板中接種 此等細胞[20 000個細胞/孔，含於RPMI 1640培養基(含 10°/〇胎牛血清(FCS)及100 gg/ml潮黴素）中]。其於標準 條件下培養一夜(5%C02，21%02，37°C，含濕氣）。次 晨’使用不同濃度之試驗物質（0-10 μιηοΐ/ΐ)，於低氧培 養箱（1% 02)中培養細胞。24小時後，依據製造商之指 示添加 Bright Glo 試劑(Promega，Wisconsin, USA)，5 分鐘後，測定發光度。以在正常氧氣下培養之細胞作為 背景對照組。 代表性操作實例於此分析法中之IC5G值列於下表 中： 實例編號 ICs〇 [nmoI/L] 1 0.7 2 0.6 3 0.6 102 201200510 實例編號 IC5〇 fnmol/L] _ 8 0.6 _ 9 0.5 10 0.4 11 0.4 12 0.3 13 0.3 14 0.5 說明於WO 2008/141731-A2之實例1中之化合物5-[5-曱基-Μ4·甲基苯曱基)-1//-°比唑-3-基]-3-[4-(三氟甲氧 基）苯基]_1，2,4-噚二唾不同於本發明化合物，其苯甲基 頭端上沒有雜環基取代基，在此分析法中之IC5G值為 30 nmol/1 ° B-2·於活體外抑制HIF標靶基因： 取人類支氣管癌細胞(Η460及Α549)與各種不同 濃度之試驗物質（1 ηΜ至10 μΜ)於正常氧氣條件下及在 氧氣分壓為1% (參見HIF螢光素酶分析法)培養ι6小 時。自細胞中單離出總RNA並轉錄至cDNA中，採用 實時PCR分析HIF標靶基因之mRNA表現。在正常氧 氣條件下，但尤其在低祕件下，使歸性試驗物 理時之HIF錄基S之mRNA表現低於未處理組細胞。 B-3.人類異種移植物腫瘤模式： 、、、、 103 201200510 皮下植入’或進一步在皮下植入腫瘤異種移植物片段。 動物在確立腫瘤後，接受經口、皮下或腹膜内療法。以 單方療法及與其他藥理活性物質組合之療法分析試驗 物質活性。此外’判別試驗物質對晚期腫瘤（約100 之抑制效力。每天檢查動物的健康狀況，並根據動物保 護規定進行處理。使用量徑器（長度L，寬度B =短徑） 量測腫瘤區域。腫瘤體積之計算公式為(Lx B2)/2。於試 驗結束時，依據腫瘤區域或腫瘤重量之T/C比值及TGI 值(腫瘤生長抑制性，計算公式為[1_(T/C)] X 100) (τ = 處理組腫瘤體積；C=未處理對照組腫瘤體積）決定對腫 瘤生長之抑制性。 藉助於電腦顯微斷層顯影及超音波顯微觀察法，於 帶腫瘤小鼠之處理組及未處理組中判別試驗物質對腫 瘤血管結構及腫瘤内血流之影響。 C.藥物動力學參數測定法 依據下列方法測定本發明化合物經過靜脈内或經 口投藥後之藥物動力學參數： 針對動物（例如：小鼠或大鼠），取試驗物質呈溶液 (例如.於添加少量DMSO之相應血漿中或含於PEG/ 乙醇/水混合物）經靜脈内投與，及呈溶液(例如：含於聚 乙二醇硬脂酸酯（Solutol)/乙醇/水或PEG/乙醇/水混合 物）或呈懸浮液(例如：含於羥乙基纖維素(tyl〇se))經口投 藥’其分別經由胃管投藥。投與物質後，在指定時間點 抽取動物血液。血液經肝素處理後，經離心得到血漿。 104 201200510 利用LC-MS/MS定量分析血漿中所含物質。由依此方式 測定之血衆濃度/時間圖中，採用内標準物及藉助於已 經過驗證之電腦程式，計算藥物動力學參數，如： AUC(濃度/時間曲線下面積）、Cmax(最高血漿濃度）、 半哀期）、Vss(分佈體積)及CL(清除率），及絕對與 相對生體可用率F及Frel(靜脈内/經口比較法或於經口 投藥後比較懸浮液與溶液）。 為了測定前藥化合物所釋放之活性成份，如上述經 靜脈内或經口投與前藥，並在經過處理之血漿中定量前 藥及所釋放之活性成份濃度。 C-1.大鼠接受靜脈内投藥後之藥物動力學參數： 分別依0·3至l.〇mg/kg之劑量，以呈含於血漿（其 中包含至多2% DMSO)之溶液對大鼠經靜脈内投與試 驗物質。作為本發明化合物實例之操作實例丨與14所 實例編號 tl/2 [h] μια^ιιΐϋ. ζτ ΓΤ uplasma H/h/k2l Vss [1/kg] 1 6.8 1.6 12 14 8.2 0.72 7.8 貫例1中之化合物 5_[5_甲基小屮曱基笨曱基Η私吼唑-3-基]-3_[4_(三氟 曱氧基)苯基]_1，2,4、二衫同於本發合物，其笨 曱基頭端上沒有轉絲代基，在經靜 =定之此參數數據如下:tl/2，^^ 1/h/kg，Vss = 6.9 1/kg。 105 201200510 C-2.大鼠接受經口投藥後之藥物動力學參數： 取試驗物質於聚乙二醇硬脂酸酯（S〇lut〇丨)/乙醇/水 (40.1〇:5〇或4〇:2〇:40)中形成溶液，分別依1至3 mg/kg 之劑量投與大鼠。作為本發明化合物實例之操作實例】 所測定之動力學參數[AUCnDrm =經過劑量校正之曝露量 間曲線下面積)]: 實例編號 —--__ t„2 [h] AUCnorm ikgh/η F [%] 12 0.43 68 由1S釋出之1 -— 6 0.35 51 本表中第二列所出示實例1之藥物動力學參數數 據係在經口投與實例15前藥化合物（i mg/kg結晶物質 含於羥乙基纖維素(tylose)之水懸浮液中）後得到。在任 何檢測時間點均未在大鼠血漿中檢測到前藥化合物本 身。 說明於WO 2008/141731-A2之實例1中之化合物 5-[5-曱基-1-(4-曱基苯曱基)-1//-吡唑冬基(三氟 甲氧基）苯基]-1，2,4-啐二唑不同於本發明化合物，其苯 甲基頭端上沒有雜環基取代基，在經口投與大鼠後所測 定之此參數數據如下：tW2 = 29h，AUCn_= 1.9kg.Wl， F = 74%。 D·安定性特性測定法 本發明前藥化合物在非專一性水解作用中及在血 106 201200510 水中之女疋性可採用下文說明之試驗決定. D-1·依賴pH變化之水解安定性： ，取0·3 mg試驗物質（前藥）加至2如HpLc觀中， =σ .6 1111乙腈或乙腈/腕8〇混合物(含至多聰體積 ^之_0)。為了使物質溶解，將樣本瓶置人超音波 曰:、力10秒。卩迎後，添加1 〇 ml特定之緩衝水溶液（自 ^品取得之緩衝液pH 2、4、6.5、8及10)，再度於超 音波槽中處理樣本。於37〇C下24小時後，每小時取出 5 μΐ樣本溶液，採用HpLC分析沒有變化之前藥含 被水解釋出之活性成份含量。由相應HPLC波峰之面於 百分比進行定量。 貝 ^列在pH 6.5下_之安定性數值如下 時間[小時1 2 6 12 24 實例15前 藥之％ _9± _91_ _87__8£ _73_ 56 實例1活性 成份之％ 3 7 10 13 22 35 列數之變化，刪實例15在12小時後得到下 107 201200510 pH 實例15前 藥之％ 實例1活 性成份之％ 2 89 6 4 89 9 6.5 73 22 8 64 30 10 0 78 D-2.於活體外測定血漿安定性： 稱取1 mg試驗物質（前藥）加至2 ml HPLC瓶中， 添加1.5 ml DMSO及1 ml水。為了使物質溶解，將樣 本瓶置入超音波槽中約10秒。於37°C下添加0.5 ml 大鼠血漿或人類血漿至0.5 ml此溶液中。攪動樣本，及 取約10 μΐ進行第一次分析（時間t〇)。在開始培養後至 長2小時内，再取4-6次樣本供定量用。試驗期間樣本 均保存在37°C下。採用HPLC進行判別及定量。 操作實例15在大鼠血漿中之安定性數值如下： 時間[小時】 實例15前 藥之％ 實例1活性 成份之％ 0 95 5 0.5 87 11 1 80 14 1.5 72 19 2 69 20 4 52 32 108 201200510 操作實例15在人類血漿中之安定性數值如下: 時間[小時】 實例15前 實例1活性 藥之％ 成份之％ 0 97 3 0.5 96 6 1 93 7 1.5 91 9 2 89 11 4 81 18 E.醫藥組合物之操作實例 本發明化合物可依據下列方法轉化成醫藥調配物 錠劑： 組合物： 取100 mg本發明化合物、50 mg乳糖(單水合物）、 50 mg玉米澱粉（天然）、1〇 mg聚乙烯。比略α定酮(pvp 25)(德國 Ludwigshafen 市 BASF)及 2 mg 硬脂酸鎮。 敍:劑重量212 mg，直徑8 mm，彎曲半徑12 mm。 製法： 取含本發明化合物、乳糖及澱粉之混合物使用含 5%(w/w)PVP之水溶液製成顆粒。乾燥後，顆粒與硬脂 酸鎂混合5分鐘。此混合物使用習知壓錠機壓錠(如上 述錠劑格式）。壓錠機之設定值為15 Kn之加壓力。 供經口投藥之懸浮液： 組合物： 109 201200510 1000 mg本發明化合物、iooo mg乙醇(96%)、400 mg Rhodigel® (來自美國賓州FMC之黃原膠)及99 g水。 單一劑量100 mg本發明化合物相當於1〇 mi 口服 懸浮液。 製法： 取黃原膠(Rhodigel)懸浮於乙醇中，添加本發明化 合物至懸浮液中。在攪拌下添加水。攪拌混合物約6小 時，直到黃原膠(Rhodigel)停止膨脹為止。 經口投藥用之溶液： 組合物： 500 mg本發明化合物、2.5 g聚山梨酸酯及97 g聚 乙二醇400。單一劑量1〇〇 mg本發明化合物相當於2〇 g 口服液。 製法： 取本發明化合物於授拌下懸浮於含聚乙二醇與聚 山梨酸酯之混合物中。持續攪拌至本發明化合物完全溶 解為止。 靜脈内投藥用溶液： 取本發明化合物依低於飽和溶解度之濃度溶於生 理上可接受之溶劑（例如：等滲性生理食鹽水、葡萄糖 溶液5%及/或PEG 400溶液30〇/〇)中。溶液經過無菌過 濾，及分配至無菌及無熱原注射瓶中。 F.文獻 • Globocan 2002 Report 110 201200510 IARC International Agency for Research on Cancer: Globocan 2002, http://www-dep.iarc.fr/globocan/downloads.htm • American Cancer Society, Cancer Facts and Figures 2005

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Claims (1)

1. 201200510 七、申請專利範圍： 1. 一種式(I)化合物，

   (I) 其中 m 為1或2， η為1、2或3， R1為羥基或氰基， 及 R2 為三氟曱氧基、三氟曱基硫基(sulphanyl)、三氟曱 基石黃酿基、五敦硫基或如下式基團

   其中 *代表與苯環之鍵結位置， R3A及尺33分別獨立為氟或曱基 或 彼此共同與其所鍵結之碳原子結合形成環丙烷 -U-二基、環丁烷-U-二基、環戊烷-1,1-二基，環 己烷_1，1_二基、氧雜環丁烷-3,3-二基或四氫-2//-哌 喃-4,4-二基環 115 201200510 及 R4為氫、氟、曱基、三氟曱基或曱氧基， 及其鹽、溶劑合物及其鹽之溶劑合物。 2.根據申請專利範圍第1項之式(I)化合物，其中 m及η分別獨立為1或2， R1為羥基或氰基， 及 R2為三氟甲基、三氟曱氧基、三氟曱基硫基或如下式 基團

   * 代表與苯環之鍵結位置， r3A及r3B均為曱基，或彼此共同與其所鍵結之碳 原子結合形成環丙烷-1，1-二基、環丁烷-1，1-二基、 氧雜環丁烷-3，3 -二基或四氫-2//_哌喃-4，4-二基環 及 R4為氫、氟、曱基或三氟曱基， 及其鹽、溶劑合物及其鹽之溶劑合物。 3.根據申請專利範圍第1或2項之式(I)化合物，其中 m及η均為1或2， R1為羥基或氰基， 116 201200510 及R2 為~~鼠甲氣基或如下式基團 或〜A H3C CH 4. 其中 代表與苯環之鍵結位置， 其鹽、溶劑合物及其鹽之溶劑合物。 ^據申睛專利範圍第卜2或3項之式(I)化合物’其中 R為羥基， 及 m、η及R2分別如申請專利範 義， 及其鹽、溶劑合物及其鹽之溶劑合物。 圍第1、2或3項中之定 種式(I-PD)化合物，

   (I-PD) 其中m、n及R2分別如申請專職圍第丨至4項中任一 項之定義， 、 及 117 201200510 RPD為如下式之前藥基團 R5

   #代表與氧原子之鍵結位置， R5為氫或(CVQ)-烷基， 及 r6A及R6B分別獨立為氫或曱基， 及其鹽、溶劑合物及其鹽之溶劑合物。 6.根據申請專利範圍第5項之式(I-PD)化合物，其中 RPD為如下式之前藥基團

   或 # ο 3 Η NIC / c 3 Η

   # 其中 #代表與氧原子之鍵結位置， 及其鹽、溶劑合物及其鹽之溶劑合物。 7. 一種製備根據申請專利範圍第1至4項所定義之式(I) 化合物之方法，其特徵為在合適鈀觸媒及於鹼之存在 下，將式(II)化合物 118 (II) 201200510

   其中R2如申請專利範圍第1至4項中之定義， 及 X為溴或碘， 與式（111)化合物偶合

   其中m、n及R1分別如申請專利範圍第1至4項中之定 義， 所得式⑴化合物可視需要分離成其對映異構物及/或非 對映異構物，及/或使用適當⑴溶劑及/或(ii)酸類轉化成 其溶劑合物、鹽類及/或其鹽類之溶劑合物。 8. —種製備根據申請專利範圍第5與6項中定義之式(I-PD) 化合物之方法，其特徵為依習知方法，將式(Ι-A)化合物

   (Ι-Α) 其中m、η及R2分別如申請專利範圍第1至4項中 任一項之定義， 與式(VIII)化合物 119 201200510

   rpd-oh (VIII) 或與此化合物之活化型進行s旨化反應，其中rpd如申請 專利範圍第5或6項中之定義， 且所得式(I-PD)化合物可視需要分離成其對映異構物及 /或非對映異構物，及/或使用適當（i)溶劑及/或（ii)酸類轉 化成其溶劑合物、鹽類及/或其鹽類之溶劑合物。 9. 根據申請專利範圍第1至6項中任一項所定義之化合 物，其係用於治療及/或預防疾病。 10. 根據申請專利範圍第1至6項中任一項所定義之化合 物，其係用於治療及/或預防癌症或腫瘤之方法中。 11. 根據申請專利範圍第1至6項中任一項所定義之化合 物，其係用下列疾病之治療及/或預防方法：絕血性心 血管疾病、心臟衰竭、心肌梗塞、心律不整、中風、肺 高血壓、腎及肺之纖維化疾病、乾癬、糖尿病視網膜病 變、黃斑變性、類風濕關節炎及楚瓦什紅血球增多症 (Chuvash polycythaemia) ° 12. —種以根據申請專利範圍第1至6項中任一項所定義之 化合物於製造醫藥上之用途，該醫藥供治療及/或預防 癌症或腫瘤。 120 201200510 ψ 13. —種以根據申請專利範圍第1至6項中任一項所定義之 化合物於製造醫藥上之用途，該醫藥供治療及/或預防 絕血性心血管疾病、心臟衰竭、心肌梗塞、心律不整、 中風、肺高血壓、腎及肺之纖維化疾病、乾廯、糖尿病 視網膜病變、黃斑變性、類風濕關節炎及楚瓦什紅血球 增多症（Chuvash polycyt:haemia)。 14. 一種醫藥，其包含根據申請專利範圍第1至6項中任一 項所定義之化合物，與一種或多種惰性無毒性醫藥上合 適之賦形劑組合。 15. —種醫藥，其包含根據申請專利範圍第1至6項中任一 項所定義之化合物，與一種或多種其他活性成份組合。 16. 根據申請專利範圍第14或15項之醫藥，供治療及/或預 防癌症或腫瘤。 17. 根據申請專利範圍第14或15項之醫藥，供治療及/或預 防：絕血性心血管疾病、心臟衰竭、心肌梗塞、心律不 整、中風、肺高血壓、腎及肺之纖維化疾病、乾癖、糖 尿病視網膜病變、黃斑變性、類風濕關節炎及楚瓦什紅 血球增多症（Chuvash polycythaemia)。 121 201200510 18. —種治療及/或預防人類及動物之癌症或腫瘤之方法，其 係使用有效量之至少一種如申請專利範圍第1至6項中 任一項所定義之化合物，或如申請專利範圍第14至16 項中任一項所定義之醫藥。 19. 一種治療及/或預防人類及動物之絕血性心血管疾病、心 臟衰竭、心肌梗塞、心律不整、中風、肺高血壓、腎及 肺之纖維化疾病、乾癖、糖尿病視網膜病變、黃斑變性、 類風濕關節炎及楚瓦什紅血球增多症（Chuvash polycythaemia)之方法，其係使用有效量之至少一種如 申請專利範圍第1至6項中任一項所定義之化合物，或 如申請專利範圍第14、15及17項中任一項所定義之醫 藥0 122 201200510 diseases and those diseases which arise from metabolic adaptation to hypoxic states. Such treatments can be effected in the form of monotherapy or else in combination with other medicaments or further therapeutic measures. 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：第（無）圖。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 益 $案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： Λ<\