TW201136940A - Carboxylic acid derivatives comprising a 2,5,7-substituted oxazolopyrimidine ring - Google Patents

Description

201136940 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於含2，5,7 -經取代啐唑并嘧啶環之羧酸衍 生物，及有關其生理上可接受的鹽。 【先前技術】 結構上相似的化合物已經描述於先前技藝中（參見 WO 2009/154775) ’其適合於治療多發性硬化。這些化合物 的作用模式在於藉由活化EDG-1受體引起EDG-1信號路 徑的去敏感作用（所謂的超激動（superagonism)，其則相當於 EDG-1信號路徑的功能性拮抗作用。系統性表示尤其在淋 巴球上，EDG-1信號路徑被永久地抑制，其結果為這些細 胞不再能趨化性遵循血液及淋巴液之間的S1P梯度。此意謂受 影響的淋巴球不再能離開次級淋巴組織（增加之回歸 (homing))及在血漿中自由循環之淋巴球的數目大大減少。 此淋巴球在血漿中的缺乏(淋巴球減少症）進行免疫抑制，其 在WO 2009/154775中描述為EDG-1受體調節劑之作用機 制必須長期需要的。 【發明内容】 本發明的目的為提供特別適合於傷口癒合且特別是適 合於治療傷糖尿病患者之足癒合障礙的化合物。除此之 外，想要提供適合於治療糖尿病足部症候群(DFS)的化合 4 201136940 物此外，想要達成EDG-1受體信號路徑之可再生性活化 作用，藉此在藥理方面允許EDGq信號路徑之持續活化作 本务明因此係有關式I之α号唾并σ密咬化合物， 厂》1

其中A'R1、R2、R3、R4^X如下述指示所定義。因此式 化合物之作用機制不是根據EDGd之信號路徑的去敏感 =用，因此與W〇 2009/154775中所述之機制正好相反。本 發，此外係有關一種製備式I化合物之方法、其用途，特 別疋，為醫藥中之活性成份，及包含其之醫藥組成物。 链共健康的人相較，糖尿病患者傷口癒合延遲及感染率 ^力尤其疋在例如由不良血糖調節所引起之長期高血糖 、曾月心中原因包括循壤障礙，尤其在小血管區域中，其 導致損害之組織的氧及營養補給。而且，角質細胞、纖維 ^母細胞及真皮内皮細胞之細胞分裂及細胞遷移率被減 二。此外，由於吞噬作用（細菌之吞沒及破壞）減少，各種防 f細胞(顆粒性細胞)之活性被限制。倘若高血糖值，則抵抗 、”田菌之抗體（免疫球蛋白）的功能也被限制。因此。 串 之創傷及感染必須以特別方式照顧。

Edg-1受體為目前已確定的8種A類GPCR(G-蛋白質 =合党體)之内皮分化基因（Edg)受體家族的成員。此家族可 分成神經鞘胺醇-1-磷酸酯（S1P)-活化受體(5個成員）及被溶 201136940 血磷脂酸活化之受體(LPA; 3個成員）之子族。内因性配體 S1P為藉由活化來自Edg受體家族之GPCR，亦即

Edg-l(=SlPl) > Edg-3(=S1P3) ^ Edg-5(=S1P2) > Edg-6(=S1P4) 與Edg-8(S1P5)而作用在不同細胞類型上之多潛能溶血磷 脂。雖然sip亦稱為細胞内信使，但很多sip之細胞反應 係經由Edg受體之活化媒介。Slp係由神經鞘胺醇激酶 (SPHK)之酵素家族產生，且被磷酸酶或裂解酶降解。 本發明之標的為式I之噚唑并嘧啶化合物，於任何其立 體異構形式、或於任何比例之立體異構形式的混合物、或 其生理上可接受的鹽、或其任一者之生理上可接受的溶劑 合物，

R4—Ο n X-R2—

〇 0 A 其中 A係選自NH、〇及s ; X係選自（cvq)-烧二基、（C2_C6)_烯二基、（c^)炔二基、 (crc^)·環院二基及(Ci_C6)_燒二基·氧基，其全部可視需要 經-或多個選自氟及經基之相同或不同取代基取代，其中 (CVQ)-烧二基·氧基基團之氧原子係鍵結至基團尺2; R 係，自（(VQ)·絲、(C2_C6)·縣、((；^)_炔基、(C3_C7)_ 環嫁基-CtH2t•及Het_CtH2r，其+ t係選自q小$和3，· R2係選自伸苯基及包含卜2或3個選自n、◦則之相同 或不同環雜原子的芳族5_員至6項單環雜環之二價殘基， 6 201136940 子之一者可帶有氫原子或取代基r2i， 本基及方族雜環之二價殘基可視— 八中伸 上經相同或不同取代基R22取代； 2夕個環碳原子 R3 係選自（crc6)_ 絲、(c2_C6)_烯基、(c 環烷基-CUH2 -及 Het-C Η ，i * 6) (C3-C7)- $ p3 / U V 2V其中U及v係選自1和2， 或一為包含卜^或“固選自^與…目同或 不同壤雜原子的飽和或聽和3•貞至1G•貞單環或雔環的 殘基，其中—或二個環氮原子可帶有氫原子或(Cl.cJ-烧基 取代基，且一或二個環硫原子可帶有一個或二個側氧基， 及其中環的絲可視需要在-❹個環碳原子上經相同或 不同取代基R31取代，其先決條件為若八為s，則R3 為(CrC6)-烷基； R係選自氫、（Q-C4)-烧基及(CyC：7)-環烷基·〇ζη2ζ-，其中z 係選自0、1和2 ; R21係選自（C〗-C4)-烧基、（C3-C7)-環烧基_cwH2w及氧基，其 中w係選自0、1和2 ; R22係選自鹵素、羥基、（Ci-Q)-烷基-、（Q-Q)-烷氧基、 (CrQ)-烷基-S(0)m-、胺基、硝基、氰基、羥羰基、（CrQ)- 烷氧羰基、胺羰基及胺磺醯基； R31係選自鹵素、（C「C4)-烧基、（C3-C7)-環烧基、經基、 (C1-C4)-烧氧基、側氧基、(C1-C4)-烧基-S(0)m-、胺基、(Ci_C4)_ 烧胺基、二((C1-C4)-炫基)胺基、（C1-C4)-烧Μ胺基、（C1-C4)-烧石黃酿胺基、硝基、氰基、（Ci-C4)-院Μ基、胺續酿基、(Ci-C4)-烷基胺磺醯基及二((crc4)-烷基)胺磺醯基； 201136940 职為包含i或2個選自N、〇及S之相同或不同環 子，且經由環碳原子鍵結之飽和4-員至7•員單環雜環之殘 基，其中雜環之殘基可視需要經-或多個選自氣及％ 烧基之相同或不同取代基取代； m係選自〇、丨和2 ’其中所有數目m係相互獨立； 其中所有環烷基及環烷二基，彼此獨立且與任何其他取代 基獨立地，可視需要經一或多個選自氟及(cvc士烷基之相 同或不同取代基取代； 其中所有絲、燒二基、CtH2t、CuH2u、CvH2v、CwH2w、CzH2z、 烯基、烯二基、炔基及炔二基，彼此獨立且與任何其他取 代基獨立地，可視需要經一或多個氟取代基取代。 可能多次出現在式I化合物上之結構單元諸如基團、 取代^、雜環成員、數目或其他特徵，例如烷基，如R22 或R之基團，如m、u及v之數目，全部可彼此獨立地具 有任何指定之定義，且在各情形中彼此可為相同或不同了 例如，一烧胺基中之烧基可相同或不同。 烷基、烯基及炔基可為線性，亦即直鏈，或支鏈。此 亦適用於當其為其他基團（例如烧氧基（=燒氧基，烧 基基）、烷氧羰基或烷基取代之胺基)之一部份時，或當 其經取代時。視個別定義而定，烷基中的碳原子數可為i、 2、3、4、5或6 ’或卜2、3或4，或！、2或3。烷基的 例子為甲基、乙基、包括正丙基和異丙基之丙基、包括正 丁基、第二丁基、異丁基與第三丁基之丁基、包括正戊基、 ^甲基丁基、異戊基、新戊基和第三戊基之戊基及包括正 8 201136940 =矣鍵π—Λ 異己基之己基。烯基及炔基中之雙 :::ί 任何位置。在本發明之-具體實例中， 烯基包卜個雙鍵及絲包含—個參鍵。在本發明之一且 體實例中，烯基歧基包含至少三個碳原子隸由不為雙 鍵或ί鍵的部份之碳原子與分子_餘部分鍵結。烯基與 快基實例為乙烯基、丙小縣、丙_2_烯餘烯丙基）、丁·2_ 烯基、2-甲基丙_2_稀基、3·曱基丁_2_稀基、己冬稀基、己 -4-烯基、丙-2-块基(=炔丙基）、丁_2_炔基、丁_3炔基己 -4-炔基或己_5_縣。經取代禮基、職及絲可在任何 位置經取代，其先決條件為該個別化合物足夠安定，且適 合於所需之目的諸如作為藥物之用途。特定基團及式1化 合物足夠安定且適合所需之目的（諸如作為藥物之用途）之 先決條件通常適用於有關式[化合物中所有基團之定義。 盡可月b應用’在前述有關烧基、烯基及炔基之說明對 應地適用於二價烷基諸如烷二基、CtH2t、cuH2u、CvH2v、

CwH2w及CzH2z及二價烯基及炔基諸如基團烯二基及炔二 基’其因此同樣地可為線性及支鏈。烯二基及炔二基中之 雙鍵及參鍵可存在於任何位置。在本發明之一具體實例 中’烯二基包含一個雙鍵及炔二基基團包含一個參鍵。二 價烷基的例子為-CH2_ (= 亞曱基）、

-CH2-CH2- ' -CH2-CH2-CH2- ' -CH2-CH2-CH2-CH2- ' -CH(C H3)-、_C(CH3)2-、_CH(CH3)-CH2-、-CH2_CH(CH3)_、 -C(CH3)2-CH2-、-CH2-C(CH3)2-，二價烯基的例子為-CH=CH-, -ch2-ch=ch-、-ch=ch-ch2·、-ch2_ch=ch-ch2-、 9 201136940 偶-CH2-CH=CH_、·(：_)哪h3)_，且二價块基的例子 為 《-

-ch2-c.c- ^ -C.C-CH2- . -C(CH3)2-CSC- . -C，C-C(CH3V 、-CH2-C«h2-、·〇ί2·(：Η2_〇(：_。如果在二價基團中的 數目諸如基團（:石2(中的數目t (例如）為0(=零），則二個 連接至所預期之基團（諸如CtH2t)的基團係經由單鍵彼:直 接地連接。 環烷基中之環碳原子的數目可為3、4、5、6或7。在 本發明之一具體實例中，環烷基中之環碳原子的數目，與 任何其他環烷基中之環碳原子的數目獨立也為3、4、5 ^ 6，在另一具體實例中為3、4或5，在另一具體實例中為3 或4,在另一具體實例中3’在另一具體實例中為5、6或 7 ’在另一具體實例中為5或6，在另一具體實例中為6或 7，在另一具體實例中為6。此因此適用於二價環烷基，亦 即環烷二基，其可經由一或二個環碳原子鍵結至相鄰基 團。環烷基的例子為環丙基、環丁基、環戊基、環己基和 環庚基。二價環烷基的例子為環丙烷-1，1-二基、環丙烷_1，2_ 二基、環丁烷-1，3-二基、環戊烷_U_二基、環戊烷_12_二 基、％戊院-1，3·二基、環己烧-ij-二基、環己n2_二基、 環己烧-1，3-二基、環己烷·丨，‘二基、環庚烷·14_二基。彼 此獨立且與任何其他取代基獨立地，環烷基及環烷二基可 視需要經一或多個可位於任何位置之相同或不同（Ci_C4)· 烧基取代基取代’亦即環烷基可未經烷基取代基取代或經 院基取代基取代，例如經1、2、3或4個，或經1或2個 201136940 (C^C4)_烷基取代基，例如經甲基取代。烷基取代之環俨 及環烧二基的例子為4_甲基環己基、4_第三丁基環己' = 2.3- 二甲基環戊基、2,2_二甲基環丙烧#二基、2,2_二 ，烷-1，2-二基、2,2_二甲基環戊烷]，3_二基、二甲二 %庚烷-1，4-二基。環烷基烷基的例子，其可代表諸如 (C3_C7)_環烷基_CtH2r之基團，（例如）為環丙基曱基、環 基曱基、環戊基甲基、環己基甲基、環庚基甲基、h 基乙基、2-環丙基乙|環丁基乙基、2•環丁基乙基% 環戊基乙基、2·環己基乙基、2_環庚基乙基。 彼此獨立且與任何其他取代基獨立地，烧基、二價院 基、烯基、二價烯基、炔基、二價炔基、環烧基及二價環 烧基視需要經-個或多個可位於任何位置之氟取代基取代: 亦即該等基團可未經氟取代基取代或經氟取代基取代，例 如經 1、2、3、4、5、6、7、8、9、1〇、u、12 或 13 個， 或經 1、2、3、4、5、6、7、8 或 9 個，或經！、2、3、4、 5、6或7個’或經1、2、3、4或5個，或經卜2或3個， 或經1或2個氟取代基取代。此類形式之經氟取代之基團 的例子為三氟曱基、2-氟乙基、2,2,2-三氟乙基、五氟乙基、 3.3.3- 三氟丙基、2,2,3,3,3-五氟丙基、4,4,4_三氟丁基、七氟 異丙基、-CHF-、_CF2-、-CF2-CH2-、_CH2-CF2-、-CF2-CF2-、 -CF(CH3)-、-C(CF3)r、1-氟環丙基、2,2-二氟環丙基、3,3-二氟環丁基、1-氟環己基、4,4_二氟環己基、3,3,4,4,5,5-六 氟環己基、2,2-二氟環丙烧-1，2-基。其中烷基部份經氟取代 之烷氧基的例子為三氟曱氧基、2,2,2-三氟乙氧基、五氟乙 201136940 氧基和3,3,3-二氣丙氧基。在本發明之一具體實例中，氟取 代基及(CrC4)-烷基取代基之總數，其與任何其他取代基獨 立地可視需要存在於式I化合物中之環烷基基團及環烷二 、9、10或11，在另 7、8或9，在另一具 具體實例中為1、2、 基基團，為 1、2、3、4、5、6、7、8 一具體實例中為1、2、3、4、5、6、 體實例中為1、2、3、4或5，在另一 3或4。 可視需要經-或多個取代基取代之基團像苯基、蔡基 (=萘基(naphthaleny 1))及芳族雜環的殘基可未經取代或經 例如可在任何位置之卜2、3、4或5個，或經卜2、3或 4個’或經卜2或3個，或經！或2個’或經“固相同或 不同取代基取代。在本發明之—具體實例中，化合物 中之确基取代基總數不大於二。在母環系巾的5員環的環 氮原子上帶有氫原子之芳族氮雜環(諸如料、咪唾、令朵 或苯并料環）’例如，可於環碳原子上及/或於該等環氮原 子上經取代。在本發明之—具體實例中，在該環氮原子上 係選自(CrC4)_烷基，亦即芳族雜環中的該等環氮 原t或(CrC4)·烧基取代基。當述及可帶有氫原 丄族雜環與任何其他雜環之環氮原子時，該 =原子帶有虱原子或取代基或不帶有氫原子或取代基。 或取代基之環㈣子存在於錢芳族5員環， 略、1^、°㈣或苯并味。坐，及存在於包括 飽和裱之非芳族環。 除非以帶正電形式存在否則不帶有氫原子或取代基之 201136940 =原子(除h錢科絲代叙環㈣ 任何其他環氮科)存在於芳树巾 原子或為雙鍵之-部份，且它們存在作秘由=== ，氮原子。4 !化合物之芳族雜環中的適當環氮=結 诸如錢射之環氮好，财地說 雜 的環氣原子，也可帶有氧基取代基-0-且以N-氧1 = 1 及該等環氮原子也可以四級鹽存在，例如以N-(c]it其 鹽諸如N_甲基鹽存在，其中在本發明之—具體實例 四級鹽中之抗娜陰料為衍生自形成生理切接受的 1員 之酸的生理上可接受的陰離子。在 、现 r位於2-位置、3-位置“位置：基:代 取代基可位於2,3-位置、2,4飾2少位置、2,6•位置、3 4 位置或3,5-位置。在經三取代苯基中，取代基可 ， ，置、2，:，5_位置、2,3,6_位置、2，仏位置、2,4,6铺或3:4:;: =。奈基可為1-萘基(=萘+基)或L蔡基(=蔡_2_基） 經單取代1-萘基中，取代基可位於2_、3_、4_、5_、卜、7 或8-位置。在經單取代2_萘基中，取代基可位於卜、^、_ 4·、5_、_6·、7或8_位置。在經二取代萘基中，取代基同樣 可位於經。由其鍵接萘基之環中及/或於其他環中之任何位 置此2與單彳貝殘基有關之陳述因此適用於個別二價，諸如 ，表R2之伸苯基’例如’其因此同樣地可未經取代或經^ 士口可位於任何位置之經卜2、3或4個，或經卜2或3個， 或經1或2個，或經i個相同或不同取代基取代。 13 201136940 基)以及包括代ί二之Γ族雜環(其可稱為雜芳基及伸雜芳 及S，其^ 魅中’環誠子通常選自N、〇 帶有氫原子或^代基之代基之環氮原子以及不 置，其先決條件為““，環雜原子可位於任何位 適合作為式I化二物所^、、在5亥技藝中為已知且穩定，並 發明之-具體實：中，二;二(:如用作藥物)之子群。在本 鄰環位置，*另一鮮竇^氣原子不可存在於雜環之相 不可存在於任何雜環之相鄰=選自氧及硫之環雜原子 鍵。不飽和環系統可為^1置。飽和環環内不包含雙 和，其中後者情形雙環系絲^包括部分芳族之部分不飽 經由非芳族環中之原子產建纟士個環為芳族且該環系統係 環内可包含一、_'、_ 。視個別基團而定，不飽和環 包含六或十個非定域π電:或五個雙鍵。芳族基團在環中 包括代表R3之Het及 a之環系統。視個別基團而定， 環可為4員、5員、6員方族基團的飽和及非芳族不飽和雜 發明之一具體實例 —J員、8員、9員或1〇員。在本 員、9-員或1〇_員雙環，$另^龟為5-員或6-員單環或8-環或9-員或10-員雙環， 具體實例中為5-員或6_員單 單環，其中8-員、9·^或1〇另—具體實例中為5-員或6-員 %、彼此稠合之一個$員戸斑又衣77別由2個稠合之5員 員環組成。在雙環個6員環及由2個稠合之6 環成員’且-個或 ^ 中’-或二個環可包含雜 個%、可為芳族。通常，包含芳族環與 201136940 當它們經由芳族環中的碳原子鍵結 二視ίΐΐΓ，，經由非芳族環中碳原子鍵結時， 環碳原子鍵結，且在氮雜環的情 =:由任何適當環氮原子鍵 财，式1化合物中之芳族雜環基團，與任何1他芳= %基團獨立地’係經由環碳原子鍵結，在另—且體^ :===視Τ環基基團之定義:定，在本 ^月之，、體貫例中，可存在於雜環基團中之環 Γ、目2 ’ 3\在4%雜環基®+之_原子的數目獨立地，為 實例中或3,在另-具體 隹方八紅只例中為1，其中環雜原子可 要！取代之雜環基團可與任何其他 或經—個或多個相同或不同取 戈基取代，例如經1、2、3、4或5個，或經i、2、3或4 或3個’或經1或2個’或W個取代基取 =，其如個別基團之“中所指示。雜環基團上之 =壬何位置。例如’在恤基中，取代基可位於〔 及或4-位置及/或5-位置及/或卜位 二取:基可位於一或4.位置及,或 定二 =置，及在岭4-基中，取代基可位於2_位置 1 及/或5-位置及/或6_位置。 乂位置 從其可衍线縣（純芳麵縣、飽和 方知不飽和雜環基)之母雜環的例子為氮唉(azete): = 15 201136940 (oxete)、°比洛、咬β南、塞吩、味唾、^比。坐、[1 3]二坐 (dioxole)、嘮唑 噻唑）、異噻唑(=[1，2]噻唑）、[1，2,3]三唑、[1，2,4]三唑、|1，2,4] 口号二唑、[1，3,4]啐二唑、[1，2,4]噻二唑、[1，3,4]噻二唑、四 唑、吡啶、哌喃、噻喃、嗒畊、嘧啶、吡畊、p，3]嘮啡、 [1，4]4畊、[1，3]噻畊、[1，4；^σ井、[1，2,3]三畊、[13]二售 畊(dithiine)、[1，4]二噻畊(dithiine)、[1，2,4]三畊、5]三 口井、[1，2,4,5]四井、氮呼、[1，3]二氮呼、[ι，4]二氮呼、[ι，3] 氧氮呼、[1，4]氧氮呼、[1，3]硫氮呼、[ι，4]硫氮呼、偶氮吟 (azocine)、氮啼(azecine)、環戊并[b]吼咯、2_氮雜雙環[3] 〇] 己院、3-氮雜雙環[3.1.0]己烧、2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚 烧、吲°木、異吲哚、笨并"塞吩、笨并π夫喃、[丨，3]笨并二哼 唑(=1，2-亞曱二氧基苯）、Π，3]苯并啐唑、苯并噻唑苯 并咪唑、噻吩并[3,2-c]啦啶、苯并哌喃、異苯并哌喃、[Μ] 苯并二啐畊(benzodioxine)、π，4]苯并σ?畊、⑴糾苯并噻哜、 喹啉、異喹啉、咔啉、喹唑啉、喹哼啉、酞畊、噻吩并噻 吩、[1，8]萘。定與其他萘咬、喋啶，及其中芳族環中包括雙 鍵之環系統内-或多個(例如一、二、三、_或所有)雙鍵 被單鍵置換的個別飽和及部份飽和雜環，諸如，四氫氮唉、 氧環丁烷、吡咯啶、四氫呋喃、四氫噻吩、咪唑啶、噚唑 啶、噻唑啶、二氫吡啶、哌啶、四氫哌喃、哌畊、嗎啉、 硫嗎琳、m苯并μ、異：氫苯并㈣、⑽苯 开二伙(U·伸乙二氧基苯）、2,3_二氣笨并咬痛、丨，2,3,4_ 四氫喹淋、1，2,3,4-四氫異啥琳。 201136940 可存在於式i化合物中的芳族雜環之殘基的例子為包 括苯硫基-2-基及苯硫基-3-基之苯硫基(=售吩基）、包括〇比 啶-2-基(=2-吡啶基）、吡啶-3-基(=3-吡啶基）及吡啶基(= 4-吼啶基）之吡啶基(=吡啶基）、包括例如咪唑-1_基、 111-°米吐-2-基、111-17米'»坐-4-基和1^1-味嗤_5-基之1>米11坐基、包 括1H-[1，2,4]-三口坐小基及4H-[1，2,4]，三嗤-3-基之[1，2,4]三 0坐基、包括1H-四嗤-1-基和1H-四唾-5-基之四唾基、包括 啥淋-2-基、喧琳-3-基、啥嚇*-4-基、嗤琳-5-基、啥琳-基、 啥琳-7-基及喧嚇^-8-基之哇琳基(=哇琳基(quinolyl))，其全 部如各個基團之定義所指示可視需要經取代。可存在於式I 化合物中的飽和及部分不飽和雜環之殘基的例子為四氫氮 唉基、包括吡咯啶-1-基、吡咯啶-2-基及吡咯啶-3-基之吡略 11 定基、2,5-二氫-1Η-β比11 各基、包括10底咬-1-基、派σ定_2_基、 痕0定-3-基及旅°定-4-基之派π定基、1，2,3,4-四氮°比咬基、 1，2,5,6-四氫D比π定基、1,2-二氫D比β定基、敗啐基(azepanyl)、 氮咁基(azocanyl)、氮堪基(azecanyl)、八氫環戊[b]。比嘻基、 包括2,3-二鼠苯弁°夫喃基-7-基之2,3-二氣苯并咬。南基、2,3_ 二氫-1H-吲哚基、八氫-1H-吲哚基、2,3-二氫-1H-異吲哚基、 八氫-1H-異吲哚基、1，2-二氫喹啉基、ι，2,3,4-四氫喹啉基、 十氫喹啉基、1,2-二氫異喹啉基、ι，2,3,4-四氫異喹啉基、 1,2,3,4-四氫異喹啉基、十氫異喹啉基、十氫異喹啉基、 4,5,6,7-四氫嗟吩并[3,2-c]。比π定基、吼嗤。定基、味唾。定基、 六氫嘧啶基、1，2-二氫嘧啶基、旅畊基、⑴习二氮啐基、[Μ] 一氮哔基、坐π疋基、[1,3]氧氣α山基(〇xazinanyl)、[1，3]氧 17 201136940 氮啐基(oxazepanyl)、包括嗎啉_2·基、嗎啉-3-基及嗎啉-4-基之嗎琳基、[1，4]氧氮啐基(0xazepanyl)、。塞嗤咬基、[1，3] 硫氮仙基(thiazinanyl)、包括硫嗎啉_2_基、硫嗎啉-3-基及硫 嗎啉-4-基之硫嗎啉基、3,4-二氫·2Η-[1，4]噻畊基、[1，3]硫氮 啐基(thiazepanyl)、[1，4]硫氮哞基、[Μ]硫氮啐基、氧環丁 炫基、四氫咬喃基、四氫嗟吩基、異噚唾α定基、異嚷。坐0定 基、畤唑啶基、[1，2,4]-咩二唑啶基、噻二唑啶基、 [1，2,4]二唑啶基、[1，3,4]呤二唑啶基、nq噻二唑啶基、 [1，3,4]二唑啶基、2,3-二氫呋喃基、2,5_二氫呋喃基、2,3_ 二氫°塞吩基、2,5-二氫嗟吩基、2,3_二氫吡咯基、2,3-二氫 異口咢唑基、4,5-二氫異η咢唑基、2,5•二氫異。咢唑基、2,3_二氫 異嘆。坐基、4,5-—氫異噻唑基、2,5_二氫異噻唑基、2,3_二 氫吡唑基、4=-二氫吡唑基、2,5_二氫吡唑基、2,3_二氫口寻 峻基、4,5-—氫。5嗤基、2,5-二氫u号唑基、2,3_二氫售唑基、 4,5-二氫射基、2,5·二氫㈣基、2,3_二氫咪唆基、4,5_二 氫味峻基、2,5·二氫Μ基、四氫料基、四氫做基、四 氫t井基、四氫[1，3,5]三縣、[⑶二硫錄(僅_)、 四氫哌喃基、四氫噻喃基、[13]二氧嗉基(di〇x〇lanyl)、 3,4,5,6·四氫錢基、4时，3]糾基、u_二侧氧基_2,3,4,5_ 己基、包括34雙環[3.U]己_3_基之3_。丫 包括2-氧雜-5-吖雙環^二”庚-^ 叫].庚基，其全部經由適當 ^ 2'氣雜_5_°丫雙以 々加n 原子切氮原子鍵結及 如各個基團之疋義所私示可視需要經取代。 201136940 鹵素為敦、氣、溴或峨。在本 式1化合物中之任何自素係獨立於任何二;::例!斑 演之《，在另-具體實例中選自氟^料自鼠、亂與 當侧氧基鍵結至碳原子時，其 的兩個氫原子。因此，若鏈或 =糸、.充之石厌原子上 亦即被一個雙鍵鍵結之氧 :：團被側氧基置換’ rr=n、、盆鬧京子置換日可，其變成c(o)(= 石1早t之二、i力’側氧基不能以芳族環(諸如苯基）中的 反原子上之取代基存在。當雜環基團中之環硫原子帶有一 個或二個側氧基時4其未帶有任何側氧基，則為未氧化 之硫原子S，或若其帶有—個側氧基，則其為s(〇)基團（= 亞石風基、S·氧化物基團）’或若其帶有二個侧氧基之情形中， 則其為s(o)2基團（=砜基，s，s_二氡化物基團）。 本發明包括式I化合物及其鹽與溶劑合物之所有立體 異構形式。就各掌性中心而言，其與任何其他掌性中心獨 立地，式I化合物可呈S組態或實質上S組態，或呈R組 態或實質上R組態，或呈s異構物與R異構物於任何比例 之混合物。本發明包括所有可能之鏡像異構物與非鏡像異 構物’及於任何比例的二種或多種立體異構物之混合物， 例如鏡像異構物及/或非鏡像異構物之混合物。因此，可以 鏡像異構物存在之根據本發明化合物可呈純鏡像異構物形 式’包括左旋與右旋對掌體一者’及該兩種鏡像異構物於 所有比例之混合物的形式，包括消旋物。在例如關於雙鍵 或環諸如環烷基環的E/Z異構性或順/反異構性之情形中， 本發明包括E形與Z形，或順式與反式二者，以及該等形 201136940 式=有_之混合物。在本發明之—具體實例中，可以 =或—種立體異構形式存在之化合物為純或實質 $ =體異構物。個別立體異構物之製備可例如藉由Ϊ 藉由層析或結晶)分離異構物之翁 =中使用立體化學性均—起始物、或藉由域選擇性: 之!在分離立體異構物之前進行衍化。 離可在合成期間於式1化合物階段 物或中間物階段進行。本發明亦包括式！化合^ 及其，與溶劑合物之所有互變異構形式。 形二物包含一或多個酸性及/或鹼性基團，亦即 可接明亦包括其對應生理上或毒物學上 又H即非祿鹽，_是其㈣上可接受的鹽。 性基團（諸如_基(=致基=c(0)领基團）） 屬^二:1如可在該等基團上呈現驗金屬鹽、驗土金 ，並可根據本發明使用。該等鹽類之更明確例 L括鈉孤、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、四級銨 例如乙胺、乙醇胺、=; :k加成鹽°包含驗性基團（亦即可質子化之其 雜環)之幻化合物可在該等基== =有機酸之加成鹽的形式，並可根據本用 子包括鹽酸、氫漠酸，酸、硫酸、曱續酸、 氟乙酸、酒錢、乳酸、苯曱酸、丙二酸、 i ;式，===熟習該技藝人士已知的酸 物77子中同時包含酸性基ϋ與驗性基團 20 201136940 時，本發明除了上述鹽形式外，亦包括内鹽（=内銨鹽，兩 性離子）。式I化合物之鹽類可藉由熟習該技藝人士已知的 習知方法獲得，例如藉由使式I化合物與有機或無機酸或 鹼，在溶劑或稀釋劑中接觸，或藉由與另一鹽進行陰離子 交換或陽離子交換。本發明也包括式I化合物之所有鹽類， 其由於形成鹽之酸或鹼的生理相容性低而不適合於直接用 於製藥，但其可例如用作化學反應之中間物或用於製備生 理上可接受的鹽類。 本發明包括所有式I化合物之溶劑合物，例如水合物 或與醇(諸如（crc4)-烷醇）之加合物、式I化合物之活性代 謝物、以及式I化合物之前驅藥與衍生物，其試管内不一 定呈現.藥理活性，但於活體内轉化成藥理活性化合物，例 如羧酸基團之酯或醯胺。 在本發明之一具體實例中，A係選自NH及0,在另一 具體實例中，A係選自NH及S，在另一具體實例中A係 選自Ο及S，在另一具體實例中A為NH，在另一具體實 例中A為Ο，在另一具體實例中A為S。 存在於基團X中之烷二基、烯二基及炔二基可為線性 或支鏈，如有關該等基團已一般指示，且這些基團以及代 表X之環烷二基可鍵結至相鄰基團，鍵結至基團R40-C(0) 及至基圑R2 ’或在基團烧二基-氧基的情形中，經由任何位 置鍵結至烷二基-氧基之氧原子。相鄰基團可鍵結至基團X 之相同碳原子或不同碳原子。在一具體實例中，存在於將 基團R40-C(0)直接地連接至基團R2,或在基團烷二基-氧 21 201136940 基的情形中，鍵結至烷二基-氧基之氧原子的χ基團中之烷 二基、烯二基及炔二基中的碳原子之鏈，由丨、2、3或4 個碳原子組成’在另一具體實例中由卜2或3個碳原子組 成，在另一具體實例中由1或2個碳原子組成，在另一具 體實例中由1個碳原子組成。在代表乂之環炫二基的情ς 中，在-具體實例中基團r4〇_c(〇)ar2關於彼此係鍵結至 在1，2:位置、1，3_位置或M_位置，在另一具體實例中關於 彼此係在1，2位置或ι，3·位置，在另―具體實例中關於彼此 係在1，2-位置，在另一具體實例中關於彼此係在丨，^位置之 二個環碳原子。在—具體實例中，χ係選自（q_c6)_烧二基、 (c2-c6)-稀二基、（CVC7)_環烧二基及(Q_C6)烧二基氧美， (】6)-烷一基-氧基，在另一具體實例中選自（Cl_C6)_ 基由（c3-c7)-環烧二基及(CrC6)_烧二基_氧基 二 例中選自(以>燒二基及(Cl_C核二基·氧基另Ί 體，中選自崎二基、 一土及(c3-c7)-環烷二基，在另一具體 、 例中選自（CVC6)_烷二基及f 另具體貫 =為((VC6)-炫二基，在另一具體實例巾χ為％ 另—具體實例中χ為心叫環烧二基，及ί 八-實例巾X為(CrC6)_院二基 =可視需要經取代。在—具體㈣中U存d戶^ 凡-基基團為(crc核二基基團，在另—具體實例中2 22 201136940 (C「C3)H基團’在另—具體實例巾為(C「C2)成二基。 在-具體貫例中’代表X之(C2_C6)·埽二基及(C2〇块二 基為(c2-c4)·稀二基及(C2_C4)_快二基，在另一具體實例中為 (cvcy-烯二基及(cvca炔二基。在一具體實例中，代表父 之(〇3_(：7)_環烷二基為((^(:士環烷二基，在另一具體實例中 為(c3-c4)_環烧二基’在另—具體實例中為環丙烧二基，在 另一具體貫例中環己炫二基。在前述具體實例中代表X之 個別基團可從其選擇，或在另一具體實例中χ可從其選擇 之基團X的例子為亞甲基、_CH(CH3)_ (乙烷_u_二基）、 -CH2-CH2-(乙烧-1，2-二基、1，2-伸乙基）' _C(CH3)2·⑴曱基 -乙烧·1，1·二基）、-CH2-CH2-CH2-(丙烷·ι，3-二基、ι，3_伸丙 基）、-CH2-CH(CH3)-及-CH(CH3)-CH2-(丙院-ΐ，2-二基、12· 伸丙基），其例示基團（Q-Q)-烷二基、_CH=CH_ (乙烯_丨，2_ 二基）、-CH=CH-CH2-及-CH2-CH=CH-(丙-1-烯·1，3_二基及 丙-2-烯-1，3-二基）及_ch=C(CH3)-及-C(CH3)=CH-(丙小烯 -1，2-二基），其例示基團（C2_C6)_烯二基、·CsC_ (乙炔二基） 及-CH2«-及-〇C-CH2·(丙-1-炔{3.二基及丙_2_块]，3_ —基）’其例示基團（CVC：6)·炔二基、環丙烷-^—二基、環丙 烷-1，2-二基及環己烷-1，4_二基，其例示基團（C3_C7)_環烷二 基、-ch2-〇-(亞曱基-氧基）、_CivCH2-0_ (乙烧-152_二基_ 氧基）、-CH(CH3)_0-(乙烧-1，1-二基-氧基）、_C(CH3)2_0_ (1_ 曱基_乙烧-1，1-二基-氧基）、-CH2-CH2-CH2-0-(丙烷-1，3-二 基'氧基)及-CH2-CH2-CH2-CH2-0- (丁炫-1，4-二基-氧基），其 例示基團（CrC6)-烧二基-氧基’該等基團全部如所指示可視 23 201136940 需要經取代。因此，在一具體實例中X係選自-CHyO-、 _ch2-ch2-〇_、_ch(ch3)-〇-及-c(ch3)2-〇- ’ 在另—具體實 例中選自-ch2_o-、-CH2-CH2,0-及_CH(CH3)-〇_，在另二具 體實例中選自-CHrO-及-CH(CH3)-〇-，及在另—具體實例 中X為-CHz-O-，該等基團全部如所指示可視需要經取代， 及其中氧原子係鍵結至基團R2。在一具體實例中，可視需 要存在於X中之取代基的數目為丨、2、3或4,在另一具 體實例中為1、2或3，在另一具體實例中為丨或2，在另 〃、體貫例中為1，及在另一具體實例中基團X不經選自 氟及羥基之取代基取代。在一具體實例中，χ中羥基取代 基的數目不大於2，在另一具體實例中不大於丨。在一具體 實例中，不大於一個羥基取代基存在於Χ中的個別碳原子

上。在一具體實例中，羥基取代基係不存在於基團（C2_C6V 稀一基中之雙鍵部分的碳原子上。在一具體實例中，經基 取代基不存在於鍵結至氧原子的基團（Ci_c6)_烷二基_氧基 中之碳原子上，在另一具體實例中沒有取代基存在於鍵結 至氧原子之基團（CrC6)-烷二基·氧基的碳原子，即在此最後 提到之具體實例中，不連接到該氧原子之所有碳原子可視 需要經一或多個選自氟及羥基之相同或不同取代基取代。 基團（CVC6)-烯二基中之雙鍵可具有E組態或z組態。在 一具體實例中其具有E組態，在另一具體實例中其具有2 組態。 在另本發明之另一具體實例中，數目t係選自〇、J或 2，在另一具體實例中選自0或1，在另一具體實例中選自 24 201136940 1、2或3’在另一具體實例甲選自1或2，在另一具體實例 中ί為0 ’在另一具體實例中t為1。在一具體實例中，Ri 係選自（CrC6)-烧基、（CrC7)-環燒基_ctH2t-及 Het-CtH2t-， 在另一具體實例中選自（Cr(：6)-烷基及（c3-C7)-環烷基 -CtHy，在另一具體實例中R1為(CrC6)_烷基，在另一具體 實例中R1為(CVC7)-環烷基-CtH2t-，及在另一具體實例中 R1為Het-CtH”-。在一具體實例中Ri為（C3_C7)_環烷基 -CtHy ’其中t係選自0、1和2 ’在另一具體實例中R〗為 (C^C：7)-環烷基-CtH2t-，其中t係選自〇和i，在另一具體實 例中R為（CrC7)-環烷基-CH2-’在另一具體實例中Ri為 (CVC7)-環烷基，在另一具體實例中Ri為Het_CtH2「，其中 t係選自0、1和2，在另一具體實例中Ri為Het CtH2t_其 中t係選自〇和卜在另一具體實例中Rl為Het CH2_，在 另一具體實例中R1為Het。在一具體實例中，代表Rl之 (CrC6)-烷基為（Q-C6)-烷基，在另一具體實例中為((：2_〇 烷基，在另一具體實例中為（q-C5)—烷基。在一具體實例 =’代表R1之(C2_C6)·烯基及(CVC6)_块基分別地為(Go 稀基及(cvc：6)-快基’在另一具體實例中為（C3_C4)·稀基及 (CrC4)-炔基。在一具體實例中，存在於Rl 環烷 基為(C3-C6)-環炫基’在另一具體實例中為(C3_C5)_環院基， 在另-具體實例中為(C3-C4)_環烧基，在另一具體實例 環丙基。在-具體實例中，代表基團 碳 料鍵結之4·員至W，在另—具體實财為4_員由至= 貝’在另-具體實例中為4•員飽和單環雜環，其包含i或 25 201136940 2個相同或不同環雜原子’在另-具體實例中包含1個環雜 原子’其係選自N、〇及S，在另—具體實例中選自〇及S， 及在另一具體實例中為Q原子。在-具體實例中，代表R1 =基團Het為氧環丁絲，例如氧環丁烧_3_基。在一具體 實例中’可視需要存在於代表Rl之基團Het的取代基之數 目，一、一或二，在另一具體實例中為一或二在另一具 體實例+為-’及在另—具體實例巾該類基團伽未經取 代。在-具體實例中，存在於代表Rl之基團Het的(Ci_c4)_ 烧基取代基為甲基。 在本發明之一具體實例中，在代表R2之芳族雜環中環 雜原子的數目為1或2，在另一具體實例中其為卜在本發 明之一具體實例中，R2係選自伸苯基及芳族6_員單環雜環 之二價殘基，其包含丨、2或3個環氮原子，在另一具體實 例中1或2個環氮原子，在另一具體實例中丨個環氮原子， 其中環氮原子之一者可帶有取代基R2i，其為氧基，亦即其 中環氮原子之一者可氧化成N_氧化物，及其中伸笨基及芳 族雜環之二價殘基可視需要在一或多個環碳原子上經相同 或不同取代基R22取代。在另一具體實例中，R2為伸苯基， 其中伸苯基可視需要在一或多個環原子上經相同或不同取 代基R22取代，及在另一具體實例中R2為吡啶二基，其中 環氮原子可帶有取代基R21，其為氧基，亦即其中環氮原子 可氧化成N-氧化物，及其中。比咬二基在一或多個環碳原子 上可視需要經相同或不同取代基R22取代。在另一具體實例 中’R2為包含1、2或3個選自N、0與S之相同或不同環 26 201136940 雜原子的芳族5_員雜環的二價殘基， 可帶有氫原子或取代基R21，及其t 衣” 視需要在—或多個環碳Wt雜環之二價殘ί可 :選ΐ:ΓΓ中，代表r2之芳族雜環基團之二價殘基 係J自“广塞吩二基、啊二基、。塞w ;ί自：=、°密°定二基及ntb°井二基，在另-具體實例 Γ ί ί一ΐ、。塞吩二基、嗟唾二基、。比咬二基、料 :ί、:Γ，Γ°比仁基’在另—具體實例中選自吱。南 °比咬二基、料二基、_二基及°比。井 中選…二基、嘆吩二基，定 另一具體實例中選自咳喃二基、齡 —基疋二基’其全部可視需要如有關R2所指示經取代。 伸苯基及芳族雜環之二價殘基(該基團或殘基代表R2) 至号唑并嘧啶環及鍵結至基團χ之環碳原子可 t何代表r2之伸祕可為n伸苯基，即十坐并 :啶：和基團X關於彼此可鍵結在1>2_位置、或在鄰位位 士u·伸笨基’即十祕♦定環和基團χ關於彼 此1鍵、、，°在U_位置，或間位位置，及其可為1，4_伸苯基， 即〇亏唑并嘧啶環和基團X關於彼此可鍵結在1，私位置，或 對=位置。在—具體實例中，代表R2之伸笨基係選自u_ 伸苯基及1，4-伸笨基，在另一具體實例中其為丨，3-伸笨某， 及在2另'具體實例中其為丨,4•伸苯基，所有這些基團^關 於R所指不可視需要經取代。在一具體實例中，R2係選自 一或多個之基團伸苯基、呋喃-2,5_二基、噻吩_2,4_二基、 27 201136940 噻吩-2,5-二基、„比咬_2,4-二基"比唆_2,5•二基、吼突w Γ^2’6·二基及+定_2,5·二基’在另—具體實例中 選自基團咬口南-2,5·二基、嗟吩从二基"塞吩_2,5_二基、 ，啶-2,4-一基、π比啶_2,5_二基"比啶_3,5_二基、吡咬^，心 一基及嘧啶-2,5-二基，在另一具體實例中選自吡啶·2，屯二

基、吼啶-2,5-二基、吼咬_3,5_二基及吼心2,6二基在I 一具體實例中選自伸苯基“岭2,4二基、対办二基、 吡咬_3,5·二基及吼咬_2,6_二基，其全部如關^r2所指^ 視需要經取代。在一具體實财，可視需要在於R2中的環 碳原子之取代基β的數目為！、2、3、4或5 = 體實例中為卜2、3或4,在另-具體實例中為卜2或一/、， 在另一具體實例中為1或2,在另-具體實例中為卜 有取代基R22的f中之環碳原子帶有氣原子。 在本發明之一具體實例中，R3係選自（crc6)_烷基、 (cvc：6)·烯基及（C2_q)_炔基，在另一具體實例中r3為 (CrQ)-烷基，在另一具體實例中R3為（q c5)烷基，及在 另一具f實例中R3為(CrC4)-絲，其先決條件為若A為 S則R不可為烧基。在另一具體實例中R3係選自（c3_c7)_ 環烷基-CuH2u-及Het-CvHy，在另一具體實例中R3為 (CrC7)-環烷基_CuH2u_，及在另一具體實例中r3為 Het CVH2V- ’其中在此具體實例中u及v彼此獨立地選自1 和2。在一具體實例中u為1，在另一具體實例中u為2。 在=具體實例中¥為i，在另一具體實例中v為2。在一具 體實例中，代表R3之基團（(：ν〇7)_環烷基—CuHw係選自環 28 201136940 丙基-CuHm·、環丁基_CuH2u_及環戊基·CuHy，且代表r3 之基團Het-CvHy為四氫呋喃基_CvH2v-。在—具體實例"中， R3係選自環丙基-CUH2U_、環丁基-CuH2u-及環戊基七此_。 在一具體實例中，R3係選自（C3-C7)_環烷基_^二_及 Het-CvH2v-，或R3為包含〇、丨、2、3或4個選自n、^與 S之相同或不同環雜原子的飽和或不飽和3_員至ι〇_員單^ 或雙％的殘基，其中一或二個環氮原子可帶有氫原子戋 (Q_C4)-烷基取代基，及一或二個環硫原子可帶個一一 個側氧基，及其中環的殘基可視需要在一或多個環碳原: ^同或不同取代基r31取代，及在另—具體實例中r3 為包"0、1、2、3或4個選自N、0||S之相 J原：的，和或不飽和3—員至㈣單環 殘基，= =戈二固，子可帶有氣原子 上； 原子的數目為G、r、2m]中’在代表&之環中環雜 或2，在另—具_种其為另—=實例中其為0、】 為0,在另一具體實例中 次在另一具體實例中其 例令其為卜2或3，在另一 、3或4 ’在另一具體實 -具體實例令其為！。代表r3、”中其為1或2，在另 雜環。在一具體實例中，^中之，的殘基因此可為碳環或 在另-具體實例中選自^ s之環雜原子係選自N及〇， 及S，在另—具體實例中 在另—具體實例中選自〇 為N，其中環氮原子例如當出 29 201136940 現於飽和或部分不齡_·# 吡咯或苯并咪唑時，可帶有氫原子、 _貝芳族環諸如 或例如當出現於芳族雜環諸如咪S l'C4)-烷基取代基， 子或(Q-C4)-烷基取代基。在代表時，不帶有氫原 的雜環殘基中，在-具體實例中产炉】[或多個環硫原子 或帶有一個或二個側氧基，及任L ' ，—者為非氧化 化。代表R3之單環或雙環的殘基“由子為非氧 或環氮原子鍵結至基團^在— ^當環碳原子 f子鍵結’在另-具體實例中其係經由碳 在A為NH，經由環氮原子， =子鍵名口或， 子:結。代表單環或雙環的 ί=3+?Λ含 H、3、4或 5,或"、3 或4 , 1或其可為飽和及在此後者的情形中環 2 t f ^雜實例中’代表R3之環的殘基為飽 5方矢，在另一具體實例令其為飽和，及在另一具體實 例中其為芳族。在一具體實例中，代表尺3之3_員或4、_員環 的殘基為飽和。若R3包含環氮原子，其可帶有氫原子或 (CrQ)-烷基取代基，可存在一個該環氮原子或二個該環氮 原子。在一具體實例中，在代表R3之環中的環碳原子上之 視需要取代基R3】的數目為卜2、3、4、5或6，在另一具 體實例巾為1、2、3、4或5，在另-具體實例巾為卜2、 3或4 ’在另一具體實例中為卜2或3，在另一具體實例中 4 1或2 ’在另―具體實例中為1。 201136940 。可代表R3之環可為3_員、4•員、5_員、 8_員、9-員或1〇_員。在—具體實例中，&3為4員 、 為4-員至9_員’在另一具體^ 員’在另一具體實例中為4·員至7_員， 實例中為5-員至7-員，在另一具體實例中為5 ，體 f另：具體實例中為6_員’在另一具體實例中為8:貝 貝，另一具體實例中為9-員至10-員。在一具體訾 代3表尺:之3_員環不包含任何環雜原子。在-具體實例由’ R為早環，在另一具體實例中為雙環。在一 ， 代…雙環基團為至少7_員。其中，代表 基可為環烷基、笨美、茇| <衣的殘 基二基=== *要在i衣奴原子和環氮斤子上纟 上述所給予之關於原子上左取代。盡可能應用， …，甘基團的所有說明對應適用於R3。π '"之基團的另-例子為環稀基，諸如 ^ ° 團其可經由任何環碳原子鍵結且如 5 烯基基 取代。在一具體實例令，在代表3 所私疋視需要經 代基R31係選自氟及(Ci_c)俨旯 裱烯基上的視需要取 基在環内包含—個可存在於任—具體實例中，環稀 子為包括環戊-1-烯基、環戊罝之雙鍵。環烯基的例 基、包括環己-1_烯基、環己烯基及環戊烯基之環戊烯 基，及包括環庚-1-烯基、環庚_2基及環己_3_烯基之環己烯 -4-烯基之環庚烯基。在本=明之^基、環戊-3-烯基及環庚 的環之殘基的例子為環丙基"、产—具體實例尹，R3選自其 "衣丁基、環戏基、環己基、 31 ζυΠ3694〇 二二四，括氧壤丁烧_3_基之氧環丁烧基、包括四氫吱喃-3_ 四Ιιπί。夫喃基、包括四氫笨硫·3_基之四氫苯硫基、包括 唉基、。4-基之四氫哌喃基、包括四氫氮唉-1-基之四氫氮 基之嗎If °定基、派。定基、°米°坐°定基、1^井基、包括嗎°林小 硫-3-義1、硫嗎啉基、包括呋喃_3_基之呋喃基、包括苯 噻唑二Ϊ笨硫基、包括吡唑基之吡唑基、咪唑基、包括 基之〇比土之。塞嗤基、包括11比0定基、σ比咬-3-基及吡啶冬 只要基1包括口答口井-3·基之。荅啡基，其甲在其全部中， 基，及波，環氮原子之—或二個可帶有氫原子或(Crc4)-烷 或不同取要在m轉碳肝上經相同 硫原子可、取代，及其中在其全部中，只要適用，環 個側Μ 1為非氧化’亦即以硫原子存在，或帶有一個或二 土，亦即以亞砜或砜之形式存在。 至7-員-^體實例中’ R3係選自苯基及飽和或不飽和3-員 不飽和之絲！》在^—具體實例+選自苯基及飽和或 基、心I至7_員單環之殘基，在另一具體實例中選自苯 例中選自^飽和3_員至7_員單環之殘基，在另一具體實 另一具體訾比絲及飽和5_員至員單環之殘基，在 在另-具㈣I!中選自苯基和飽和3項至7·員單環之殘基， 基，其中在且自苯基及和飽員至7·員單環之殘 自N、〇及it 實例中，該單環包含1或2個選 原子可帶ί氣咖環雜原子’其中'或二個環氮 原子可帶ί4)·絲取代基m固環硫 個或-個側氧基，及其中該苯基"比α定基及 32 201136940 H Ϊ 3基可視f要在—或多個環碳原子上經相同或不同取 土 取代及其中吡啶基包括吡啶-2-基、吡啶-3-基及 ^4·基。在―具體實例中，r3為可視需要經一或多個相 同或不同取代基f取代之苯基。 在^發明之一具體實例中，數目z係選自〇及1，在另 一具體貫例中其為0，在另一具體實例中其為1。在本發明 之一^體實财’基® R4麵自氫及(c「c核基，在另-^體^例中“選自氫、甲基、乙基、正丙基、正丁基及 ”丙基’在另—具體實例中選自氫、甲基及乙基，在另一 具虹只例中R為氫，在另一具體實例中R4為（Ci_c 士烷基， 在另一具體實例中R4為甲基’及在另-具體實例中R4為 ^基。具體#例巾’以r4存在之環燒基為 3-C6)·環烷基，在另一具體實例中其為環丙基。 在本發明之一具體實例中，數目w係選自〇和丨，在 另:具體實例中其為〇，在另一具體實例中其$ 1。在一具 =貫例巾’苯硫R21存在之(C3_C7)·環絲為(C3_C6)_環烧 在另一具體實例中為(CVC5)-環烷基，在另一具體實例 Γ為環丙基。在一具體實例中，R21係選自（CrC4)-烷基及 =基，在另一具體實例中R2i為(CrC4)_烷基，在另一具體 貝例中其為(CrC3)-烷基，在另一具體實例中其為甲基，及 在另一具體實例中其為氧基。 在本發明之一具體實例中，可視需要存在於基團R2上 之取代基R22係選自鹵素、羥基、（Ci_C4)_烷基…（(Vc士 烷氧基·、（CrC4)-烷基_s(0)m-、胺基、硝基及氰基，在另 33 201136940 一具體實例中選自鹵素、羥基、（Ci_c士烷基_、 氧基-、胺基及氰基，在另一具體實例中選自鹵素、羥基、 (CrC4)-烷基-及(crc4)-烷氧基_，在另一具體實例中選自 氟、氯、羥基、（CrC4)-烷基-及(crC4)-烷氧基-，在另一具 體實例中選自氟、氣及(C「C4)-烷基-，及在另一具體實例中 它們為（C1-C4)-烧基取代基β 在一具體實例中，1、2或3個之取代基R22，在另一 具體實例中1或2個之取代基R22,及在另一具體實例中1 個之取代基R22，其可視需要存在於基團R2上，係如R22 的一般定義中所定義及因此係選自鹵素、羥基、（CrC4)-烷 基-、（CrCO-烷氧基-、（CrC4)-烷基-S(0)m-、胺基、硝基、 氰基、羥羰基、（CrCO-烷氧羰基、胺羰基及胺磺醯基，及 可視需要存在於基團R2上之任何另外的取代基R22，例如 1、2或3個另外的取代基R22，或1或2個另外的取代基 R22’或1個另外的取代基R22,係選自鹵素、羥基、（CrC4)-烧基-、（CVC4)-院氧基-、（CrC4)-烧基-S(0)m-、胺基、端基 及氰基，其中所有烷基彼此獨立地可視需要經一或多個如 通常適用於烷基之氟取代基取代。在一具體實例中，可視 需要存在於基團R2上且在前述具體實例中之取代基R22係 如R22的一般定義中所定義，例如1或2個該取代基R22， 或1個該取代基R22，係選自鹵素、羥基、（CrC4)-烷基-、 (CrC4)-烷氧基-、（CVQ)-烷基-S(0)m-、胺基及氰基。在一 具體實例中，可視需要存在於基團R2上且在前述具體實例 中之取代基R22係如R22的一般定義中所定義，例如1或2 34 201136940 個錄代基β，或！個該取代基R22 ^碳原子上’該環碳原子相鄰於= I甲所描述之.坐并啊環的原子。在至式 需要存在於基團R2上之另外的取代基R::二 個另外的取代基R22，或1或2個另外的取代基r22，l R22，係選自_素、減、（W)-烧基-、 (A)-烧氧基-、胺基、氰基，在另一具體實例中選自函素、 羥基、（CrC4)-烷基-及(CrC4)_烷氧基_，在另—具體實例中 選自論素、（crc4)·院基.及(Cl_C4)_^氧基·，在另—具體實 例中選自鹵素及(CrC4)-貌基-，其中在所有這些具體實例中 所有烷基基團彼此獨立地可視需要經一或多個氟取代基取 代。 土 在本發明之一具體實例中，係選自鹵素、（Ci_c4)_ 烧基、（CVC7)-環烷基、羥基、（Cl_C4)_烷氧基、側氧基、 (CrC4)-烷基-S(0)m-、胺基、（q-Q)-烷胺基、二((crc4)- 烧基)胺基、（CrC4)-院幾胺基、（Q-Q)-烧續醯胺基、氰基、 (C「C4)-烧幾基、胺確醯基、（Q-Q)-烧基胺續醯基及二 ((CrCd-烷基）胺磺醯基，在另一具體實例中選自鹵素、 (c「c4)-烷基、（c3-c7)-環烷基、羥基、（crc4)-烷氧基、側 氧基、（crc4)-烷基-s(o)m-、胺基、（crc4)-烷胺基、二 ((crc4)-烷基)胺基、氰基、胺磺醯基、（cvco-烷基胺磺醯 基及二((CVC4)-烷基)胺磺醯基，在另一具體實例中選自鹵 素、（C】-C4)-烧基、（C3-C7)-環烧基、羥基、（C1-C4)-烧氧基、 側氧基、（CVC4)-烷基-S(0)m-、胺基、（CrQ)-烷胺基、二 35 201136940 ((C1-C4)-院基)胺基、氰基及胺續酿基，在另一具體實例中 選自鹵素、（crc4)-烷基、（c3-c7)-環烷基、羥基、（Crc4)_ 烷氧基、側氧基、胺基、（CVC4)-烷胺基、二((c「c4)-烷基) 胺基、氰基及胺磺醯基，在另一具體實例中選自鹵素、 (C]-C4)·烧基、（C3-C7)-環烧基、經基、（crc4)-院氧基、側 氧基、胺基、（CrC4)-烷胺基及二((crc4)-烷基)胺基，在另 一具體實例中選自鹵素、（CVC4)-烷基、（c3-c7)-環烷基、 (CrQ)-烷氧基及二((cr(：4)-烷基)胺基，在另一具體實例中 選自鹵素、（crc4)-烷基、（C3-C7)-環烷基、羥基及(Crc4)_ 烷氧基’在另一具體實例中選自鹵素、（CrC4)_烷基及 (Ci-Q)-烧氧基，在另一具體實例中選自氟、氯、（Ci_c4)_ 烷基、（CrC7)-環烷基、羥基及(Crc4)_烷氧基，其中在所有 這些具體實例中所有烷基彼此獨立地可視需要經一或多個 II取代基取代。 在一具體實例中’在代表R3之芳族環的殘基上(例如在 代表R之苯基或吼啶基上）的視需要之取代基R3〗係選自鹵 素、（Ci-C4)-烧基、（C3-C7)-環炫基、經基、（c「c4)-烧氧基、 (CrC4)_烧基-s(0)m-、胺基、（Crc4)_烷胺基、二((Ci_c士 烷基)胺基、（CrC4)-烷羰胺基、（Cl_c4)_烷磺醯胺基、氰基、 (CVC4)-烧幾基、胺磺醯基、（Crc4)_烷基胺磺醯基及二 ((CrC4)-烧基）胺磺醯基，在另一具體實例中選自鹵素、 (CrC4)-烧基、（c3-c7)-環烷基、羥基、（Cl_c4)_烧氧基、 (crc4)-烷基-s(0)m_、胺基、（Crc4)_烷胺基、二((Ci_c4)_ 烧基)胺基、氰基、胺磺醯基、（C1_C4)_烷基胺磺醯基及二 36 201136940 ((C1-C4)-烧基）胺石黃酸基’在另一具體實例中選自鹵素、 (CrC4)-烷基、（C3-C7)-環烷基、經基、（q-Cd-烷氧基、 (CrC4)-烧基-S(〇)m-、胺基、（c^o烷胺基、二((CrC4)_ 烷基）胺基、氱基及胺石黃醯基’在另一具體實例中選自鹵 素、（CrQ)-烷基、（CrC7)-環烷基、羥基、（q-CO-烷氧基、 胺基、（cvco-烷胺基、二((CrC4)-烷基)胺基、氰基及胺磺 醯基’在另一具體實例中選自鹵素、（CVC4)-烷基、（C3-C7)-環烷基、羥基、（CrC4)-烷氧基、胺基、（crC4)-烷胺基及二 (((ναό-烷基)胺基，在另一具體實例中選自鹵素、（Ci_c4)_ 烧基、（CVC：7)-環烷基、（Q-Q)-烷氧基及二(((：「(：4)-烷基) 胺基，在另一具體實例中選自鹵素、（Q-Q)-烷基、（C3-C7)-環燒基、羥基及(CVQ)-烷氧基，在另一具體實例中選自鹵 素、（C1-C4)-烧基及(crc4)-烧氧基，在另一具體實例中選自 氟、氯、（CrC4)-烷基、（c3-c7)·環烷基、羥基及(crc4)-烷 氧基’其中在所有這些具體實例中所有烷基彼此獨立地可 視需要經一或多個氟取代基取代。 在一具體實例中，在代表R3之飽和或非芳族不飽和環 之殘基上的視需要之取代基R31係選自鹵素、（CrC4)_烷 基、（C3-C7)-環烷基、羥基、（crc4)-烧氧基、側氧基、（crc4)-烷基-s(0)m-、胺基、（crc4)-烷胺基、二((crc4)-烷基)胺基、 (CrC4)-烷羰胺基、（crc4)-烷磺醯胺基及氰基，在另一具體 實例中選自鹵素、（CrC4)-烷基、（c3-c7)-環烷基、羥基、 (CrC4)-烷氧基、側氧基、胺基、（Ci_c4)_烷胺基、二((CrC4)_ 烷基)胺基及氰基’在另一具體實例中選自鹵素、（crc4)_ 37 201136940 烧基、（C3-C7)-環烧基、經基、（C】-C4)-院氧基及側氧基，在 另一具體實例中選自鹵素、（CrC4)-烧基、羥基、（crc4)-烷氧基及側氧基’在另一具體實例中選自氟、氣、（Cl_C4)-烧基、羥基、（CrC4)-烧氧基及側氧基，在另一具體實例中 選自（Q-C4)-烧基、羥基及側氧基’在另一具體實例中選自 烷基及羥基，及在另一具體實例中它們為(Ci_C4)_烷基，其 中在所有這些具體實例中所有烷基彼此獨立地可視需要經 -或多個氟取代基取代。若代表R3之環的殘基包含任何側 氧基作為取絲R31，則在_频實例巾不大於二個該側氧 基取代基存在，及在另-具財财U於—個該側氧基 取代基存在。 在本發明之一具體實例中，lb + 1°» A,

Het中之姉原子係選自N =0;子具？例中選自0及8，在另-具體實例中 另一具體實例中，中之環雜原子的 數目為1。在一具體貫例中，Het 二 於相鄰環位置，在另—具體實例 ^ ^ =子不存在 原子不存在於相鄰環位置，在/ 選自0及s之環雜 子不存在於相鄰環位置㈣t 雜原 所指定之取代基。在―具體實例中4原原子或如 上的視需要取代基為(cvc4Ht e中之域原子 中，在Het中之環f月羊知户* 代土在一具體實例 (C「C4)-烷基取代基。在一具上:視需要取代基為 取代基的數目為1、2、3、4 $ '，在1上的視需要 9 q ^ 4 yu „ " ’在另一具體實例中A 1、 2、3或4，在另一具體實例中 為 2或3,在另—具體實 38 201136940 例中為1或2，在另一具體實例中為1。Het可經由任何適 當環碳原子鍵結。在一具體實例中，Het係經由不鄰接環雜 原子之環碳原子鍵結。Het可為4-員、5-員、6-員或7-員。 在一具體實例中，Het為4-員或5-員，在另一具體實例中 為5-員至7-員，在另一具體實例中為5-員或6-員，在另一 具體實例中為4-員。在一具體實例中從其選擇Het之Het 的例子為包括氧環丁烷-2-基及氧環丁烷-3-基之氧環丁烷 基、包括四氫呋喃-2-基及四氫呋喃-3-基之四氫吱喃基、包 括四氫π底喃-2-基、四氫旅喃-3-基及四氫派喃-4-基之四氫口底 喃基、包括氧啐-2-基、氧啐-3-基及氧啐-4-基之氧啐基 (oxepanyl)、包括[1，3]二氧味-2-基及[1，3]二氧味-4-基之[1,3] 二氧咮基、包括[M]二呤烷-2-基之[1,4]二啐烷基、包括硫 丁環(thietan)-2-基及硫丁環-3-基之硫丁環基、包括四氫苯 硫-2-基及四鼠苯硫-3 -基之四氮苯硫基、包括四氮。塞°南-2-基、四鼠π塞喃-3-基及四鼠。塞喃-4-基之四氮°塞喃基、包括[1,4] 二硫σ山-2-基之[1，4]二硫α山基（dithianyl)、包括四氫氮唉-2-基及四氫氮唉-3-基之四氫氮唉基、包括°比咯咬基-2-基及0比 咯。定基-3-基之α比洛σ定基、包括旅。定基-2-基、α底α定基-3-基及 °底α定基-4-基之派。定基、包括氣畔-2-基、氣畔-3-基及氛畔-4_ 基之氮泮基、包括崎唆11 定-2-基、坐σ定-4-基及$α坐咬-5-基 之σ号唾σ定基、包括嗟咬咬-2-基、σ塞唾咬-4-基及11塞唾咬-5-基之。塞^坐11定基、包括嗎。林-2-基及嗎琳-3-基之嗎嚇基、包括 硫嗎淋-2-基及硫嗎琳-3-基之硫嗎琳基，其全部如有關Het 所指定可視需要經取代。 39 201136940 本發明之〜襟的為所有式i之化合物，其中 結，單兀諸如基團、取代基及數目係如單元之任何特 體實施例或定義中所定義，或具有本文所述作為單元例子 種特定定義，其卜或多個單元之特定具 的。也有上;義4=二Γ所所有？合為本發明標 4式 有其立體異構形式及 的越麵 立體異構形式的混合物，及其生理上可接受 發;之標的者之生理上可接受之溶劑合物，為本 -式^特定具體實闕巾所定義之任何結構單 二巾且為本發明標的之本發明化合物的實

Het-C選-自烷基、(<：3-(：7> 環烷基-CuH2u_ 及 戎2 :二Ν'、U及V係選自1和2 ’或R3為包含0、1 二id二$ If/，及S之相同或不同環雜原子的飽和或不 子^^原子員/環或雙環之殘基，其中—或二個環氮原 π册I-= -2、（Cl<：4)·烧基取代基，及環硫原子之一者 個产石；：：側氧基，及其中環之殘基可視需要在-或夕飾奴原子上經相同或不 件為若AW，収基 n'g&s之環雜原子且經由環碳原 =:」=-員單環雜環之殘基，其中雜環之殘 =取"夕個選自一C樹之相同或不 201136940 及所有其他基團及數目係如式i化合物的一般定義中或在 任何本發明之特定具體實例中或結構單元之定義中所定 義0 另一該例子為式I之化合物，於其立體異構形式之任 一者或於任何比例之立體異構形式的混合物、及其生理上 可接受的鹽、及其任一者之生理上可接受的溶劑合物，其 中 A係選自0及S ; X係選自（C「C6)-烧二基、（C2-C6)-炫*一基及(CrC6)-烧二基-氧基； R1係選自（CrC6)-烧基、（C3-C7)-環燒基及 Het-CtH2t- ’其中t係選自0、1和2， R係選自伸苯基及ϋ比唆二基，其中伸苯基及„比α定二基可視 需要在一或多個環氮原子上經相同或不同取代基R22取代； R係選自（CrC6)-烷基、（CrC7)-環烷基_cuH2u_及 Het-CvH2v- ’其中u及v係選自1和2 ’或R3為包含〇、i 或2個選自N、〇及S之相同或不同環雜原子的飽和或不 飽和3項至办員單環或雙環之殘基，其中-或二個環氮原 或(CrC4)-烧基取代基’及環硫原子之一者 H 或二個側氧基’及其中環之殘基可視需要在一 子上經相同或不同取代基R31取代， 二不可輪梅；

Het為包各1個選自ς 子鍵結的飽和員至6_ρ =雜原子且經由環碳原 、早衣雜绾之殘基，其中雜環之殘 201136940 基可視需要經一或多個選自氟及（CrC4)-烷基之相同戍不 同取代基取代； 及所有其他基團及數目係如式I化合物的一般定義中或在 任何本發明之特定具體實例中或結構單元之定義中所定 義。 另一該例子為式Ϊ之化合物，於其立體異構形式之任 一者或於任何比例之立體異構形式的混合物、及其生理上 可接受的鹽、及其任一者之生理上可接受的溶劑合物，其 中 A為〇 ; X係選自（Crc6)-烷二基及(Q-Q)-烷二基-氧基； R係選自（CVC6)-烷基及(C3_C6)-環烷基-CtHn-，其中t係選 自0和1 ; R2為伸苯基’其可視需要在一或多個環碳原子上經相同或 不同取代基R22取代； R3係選自（crc6)-烷基、（c3-c7)-環烷基-CuH2u-及 Het-CvH2v- ’其中u及v係選自ϊ和2，或R3為包含〇、i 或2個選自N、〇及s之相同或不同環雜原子的飽和或不 飽和3-員至7-員單環或雙環之殘基’其中一或二個環氮原 子可帶有氫原子或(CrC4)_烷基取代基，及環硫原子之一者 可帶有一個或二個側氧基，及其令環之殘基可視需要在一 或多個環碳原子上經相同或不同取代基R 31取代，其先決條 件為若A為S，則R3不可為(Q-Q)-烷基； R4係選自氫及(CrC4)-烷基； 42 201136940 R22係選自鹵素、羥基、（c R31係選自齒素、(CrC4)·烷二=;二)其院氧基； (Crc4)-烷氧基； （C3_C7)-%烷基、羥基及

Het為包含1個選自〇及s — 結的飽和4-員至6_員單環由環碳原子鍵 視需要經-❹個選自氟’其中雜環之殘基可 代基取代； （1-C4>烷基之相同或不同取 獨立且與任何其他取代基獨立地’ J視4要經一或多個相同或 取代基取代丨 ° ^軋及（CrC4)-烷基之

其中所有烷基、烷二基、CtH =:r代基獨立地，=-基= 代表有= 一般定義中之各種基團盥數 ^式化口 之特m 有存在於各個特定化合物 、Α，其亦剌於其立體異構形式之任—者及卜戈於 立，形式的混合物，及生理上可接受的鹽 式之“Π:::生理上:接受的溶劑合物的形 =::r:定鹽，游離化合物及其所== 亦可發明之標的，且若揭示特定鹽時， 劑合物的形式。因此，本發明之標的亦為選自 43 201136940 多定式1化合物之式1化合物，包括以下具體 5兒月之貫例化合物’及其生理上可接受的鹽，及其中任一 者之生理上可接受的溶劑合物，其中只要適用，於其立體 異構形式或立體異構形式於任何比例之混合物的式^化合 物為本發明之標的。提及式I化合物，或其任-者之生二 上可接党的溶劑合物作為實例，其係選自 {4 [5 (2,5- 一氟-笨氧基)_7_丙氧基n寻唑并[5,4_引嘧啶 基]_2,6_二甲基-苯氧基}-乙酸、 [4-(5-環戊氧基_7-丙氧基号唑并[5,4_d]嘧啶_2-基)-2,6-二甲 基-苯氧基]-乙酸、 {4 [5-(反-2·氟-環己氧基)_7_丙氧基_呤π坐并[5,4_d]喷咬_2_ 基]-2,6-二甲基-苯氧基卜乙酸、 {4 [5-(2-氟-本氧基)_7_丙氧基·十坐并[5,4_d]；7密。定_2_基]_2,6_ 一甲基-苯氧基}-乙酸、 {4-[5-(5-氟-2-甲基-苯氧基)-7-丙氧基等唑并[5,4_d]嘧啶_2_ 基]-2,6-二曱基-苯氧基}_乙酸、 {4-[5-(3-氟-4-甲基-苯氧基)-7-丙氧基号嗤并[5,4-d]鳴咬-2- 基]-2,6-二曱基-苯氧基}_乙酸、 —甲基-4-[7-丙氧基-5-(0比咬-3-基氧基)-σ号σ坐并[5,4-d] 唯'咬-2-基]-苯氧基乙酸、 {4-[5-(2,4-二氟-苯氧基)-7-丙氧基-η号唑并[5,4-d]嘧啶-2- 基]-2,6-二曱基-苯氧基}-乙酸、 [2,6- 一甲基-4-(5-苯氧基-7-丙氧基-π号α坐并[5,4_d]。密咬-2-基)·苯氧基]-乙酸、 44 201136940 {4-[5-(3-氣-苯氧基)-7_丙氧基号唑并[5,4_d]嘴啶_2_基]_2,6_ 二曱基-苯氧基}-乙酸、 ’ [4-(5-裱己基曱氧基-7-丙氧基号唑并[5,4_d]嘧啶_2•基)_2,6_ 二曱基-苯氧基]-乙酸、 ’ [4-(5-異丁氧基-7-丙氧基-噚唑并[5,4_d]嘧啶_2_基)_2,6_二甲 基-苯氧基]-乙酸、 [4-(5-環丁基曱氧基-7-丙氧基_哼唑并[5,4_d]嘧啶_2_基)2,6_ 二曱基-苯氧基]-乙酸、 ’ [4-(5-環丁氧基-7-丙氧基-π号唑并[5,4_d]嘧啶_2基)_2,6_二甲 基-苯氧基]-乙酸、 [4-(5,7-二丙氧基-呤唑并[5,4-d]嘧啶_2_基)-2,6-二曱基-苯氧 基]-乙酸、 {2,6-二曱基-4-[7-丙氧基-5-(3,3,3-三氟·丙氧基）-噚唑并 [5,4-d]嘧啶-2-基]-苯氧基卜乙酸、 [4-(5-乙氧基-7-丙氧基-α等唑并[5,4_d]嘴咬-2-基)-2,6-二甲基 苯氧基]-乙酸、 [4-(5-環戊基甲氧基丙氧基号唾并[5,4-d]喷咬-2-基)-2,6- 一曱基-苯氧基]乙酸、 {2,6-二甲基-4-[7-丙氧基-5-(四氫呋喃-2-基甲氧基)-啐唑并 [5,4-d]嘧啶-2-基]-苯氧基乙酸、 [4-(5_第二-丁氧基_7·丙氧基_哼唑并[5,4_d]嘧啶_2_基)_2,6_ 一甲基-苯氧基]-乙酸、 {2,6_二曱基_4-[7-丙氧基·5-(3,3,3-三氟-1·曱基-丙氧基)_咩 唾并[5,4-d]嘧啶-2-基]•苯氧基卜乙酸、 45 201136940 {2,6-二甲基-4-[5-(3-甲基-丁氧基)_7_丙氧基_B号唾并[5,4_d] 嘧啶-2-基]-苯氧基}-乙酸、 {4-[5-(2-環丙基_乙氧基）-7-丙氧基_σ号唑并[5,4_d]嘧啶_2_ 基]-2,6-二甲基-苯氧基乙酸、 {2,6-二甲基-4-[7-丙氧基-5-(2,2,2-三氟-1-甲基·乙氧基)_0号 唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-苯氧基}•乙酸、 {4_[5·(3-就-本氧基)_7_丙氧基-十坐并[5,4_d]v^tr定-2-基]-2,6_ 二曱基-苯氧基}-乙酸、 {2,6-二甲基-4-[7-丙氧基-5-(3-三氟甲基-苯氧基)号唑并 [5,4-d]嘧啶-2-基]-苯氧基}-乙酸、 [2,6-二曱基-4-(7-丙氧基-5-{3-甲基苯氧基}_啐唑并[5,4_(1] 嘴°定-2-基)-苯氧基]-乙酸、 {4-[5-(3-乙基-苯氧基）_7_丙氧基β坐并dd]。密咬_2_ 基]-2,6-二曱基-苯氧基乙酸、 {4-[5-(3-氣-4-氟-苯氧基)-7-丙氧基_β号嗤并〇d] ν»密咬-2_ 基]-2,6-二甲基-苯氧基卜乙酸、 {4-[5-(3-氣-4-曱基-苯氧基)_7_丙氧基号唑并[5,4_d]p密咬_2_ 基]-2,6-二甲基-苯氧基}·乙酸、 {4-[5-(5-氣-2-曱基-苯氧基)-7-丙氧基·α号嗤并[5,4_d]痛咬·2_ 基]-2,6-二甲基-苯氧基}·乙酸、 {4-[5-(3-氣-2-曱基-苯氧基)-7-丙氧基_十坐并[5,4_d]e密η定_2_ 基]-2,6-二甲基-苯氧基卜乙酸、 {4-[5-(3-氣-2-氟-苯氧基)-7-丙氧基-。号σ坐并[5,4_d]鳴咬_2_ 基]-2,6-二曱基·苯氧基}_乙酸、 46 201136940 {4-[5-(5-氯-2-氟-苯氧基)-7-丙氧基_π号唑并[5,4_d]嘧啶·2_ 基]-2,6-二曱基-苯氧基}-乙酸、 {4-[5-(3,4-二氟-苯氧基）-7_丙氧基_af唑并[5,4_d]喷咬·2-基]-2,6-二曱基-苯氧基}-乙酸、 {4-[5-(4-氟-3-曱基-苯氧基)-7-丙氧基_嘮唑并[5,4_d]嘧啶· 基]-2,6-二曱基-苯氧基}-乙酸、 ’ ^ {4-[5-(2,3-二氟-苯氧基）-7-丙氧基β坐并[5,4_d]喷咬_2~ 基]-2,6-二曱基-苯氧基}-乙酸、 {4-[5-(3,5- 一氟-本氧基）-7-丙氧基-π等唾并[5 4_d]喷α定_2_ 基]-2,6-二曱基-苯氧基}-乙酸、 {4-[5-(3-氣-5-氟-苯氧基)-7-丙氧基·呤唑并[5 4 d]嘧啶 基]-2,6-二甲基-苯氧基}-乙酸、 {4-[5-(3-氣-5-二氣曱基-本氧基)_7_丙氧基_。号。坐并[5,4_d]哺 啶-2-基]-2,6-二曱基-苯氧基}_乙酸、 {4-[5-(3-氟-5-曱基-苯氧基)-7-丙氧基_π号唑并[5,4_d]喷。定-2_ 基]-2,6-二曱基-苯氧基}-乙酸、 {4-[5-(4-氟-苯氧基)-7-丙氧基·今唑并[5,4-d]哺啶-2-基]-2,6_ 二曱基-苯氧基}-乙酸、 ’ {4-[5-(2-氟-5-曱基-笨氧基)-7-丙氧基·畤β坐并[5,4_d]^^_2_ 基]-2,6-二甲基-苯氧基}-乙酸、 {4-[5-(2-氣-5-氟-苯氧基）-7-丙氧基-十坐并[5,4_d] π密咬_2_ 基]-2,6-二曱基-笨氧基}-乙酸、 {4-[5-(4-氯-3-1-本乳基）-7-丙氧基-π号η坐并[5,4_d] π密〇>定_2_ 基]-2,6-二曱基-苯氧基}-乙酸、 47 201136940 [2,6-二甲基-Η7-丙氧基甲基苯氧基Η唑并 嘧啶-2-基)-苯氧基]_乙酸、 ’ [2,6-二甲基-4-(7-丙氧基-5-{2-甲基苯氧基卜呤唑并_d] 嘧啶-2-基)-苯氧基]_乙酸、 ’ {4-[5-(2-氣-苯氧基)_7_丙氧基唑并[5,4_d]嘧啶_2基]_2,6_ 二甲基-求·氧基}-乙酸、 {4 [5 (2氣-3-二氟曱基-本氧基)·7_丙氧基_σ号唾并[5,4_d]〇^ 啶-2-基]-2,6-二甲基·苯氧基}_乙酸、 ’ {4-[5-(2_氯-5-三氟甲基-苯氧基)_7_丙氧基_喝唑并[5,4_引嘧 咬-2-基]-2,6-二甲基-苯氧基}_乙酸、 {4-[5-(4-氣-3-三氟甲基-苯氧基)·7-丙氧基_十坐并[5,4_d]嘧 啶-2-基]-2,6-二曱基-苯氧基}•乙酸、 {4-[5-(4-氟-3-三氟甲基-苯氧基)_7_丙氧基号唑并[5,4_幻嘧 啶-2-基]-2,6-二甲基-苯氧基}·乙酸、 {4-[5-(2-氟-5-三氟甲基-苯氧基)_7_丙氧基_啐唑并[5,4_d]嘧 啶-2-基]-2,6-二曱基-苯氧基}_乙酸、 {4-[5-(2-氟-3-三氟曱基-苯氧基)_7_丙氧基号唑并[5,4_d：]嘧 啶-2-基]-2,6-二甲基-苯氧基}_乙酸、 {2,6- 一甲基-4-[7-丙氧基-5-(2-三氟曱基-苯氧基)_〇咢唾并 [5,4-d]嘧啶-2-基]-苯氧基卜乙酸、 —曱基-4-[7-丙氧基-5-(4-三氟曱基·苯氧基)-σ寻唾并 [5,4-d]嘧啶-2-基]-苯氧基卜乙酸、 {4-[5-(4-氣-2-氟-苯氧基)-7-丙氧基-π亏唾并[5,4-d]喷唆-2« 基]-2,6-一曱基-苯氧基]-乙酸、 48 201136940 {4-[5-(2-氣-4-氟-苯氧基）-7-丙氧基-吟唑并[5,4-d]嘧啶_2- 基]-2,6-二曱基·苯氧基}_乙酸、 {4-[5-(3-曱氧基-苯氧基）-7-丙氧基_d等唾并[5,4_d]。密。定_2_ 基]-2,6-二曱基_苯氧基}·乙酸、 {2,6-二曱基-4-[7-丙氧基-5-(3-三氟曱氧基-苯氧基)_π号唑并 [5,4-d]嘧啶-2-基]-笨氧基}-乙酸、 {2,6-二甲基-4·[7-丙氧基-5-(3-三氟曱基硫烷基_苯氧基号 唑并[5,4-d]嘧啶基]-苯氧基}-乙酸、 {4-[5-(二氫節-5-基氧基）-7-丙氧基·α等唑并[5,4_d]。密啶 基]-2,6-一曱基苯氧基]··乙酸、 {4-[5-(二氫茚-4-基氧基）-7-丙氧基-η寻唑并[5,4-d]嘧咬_2_ 基]-2,6-一甲基-苯氧基乙酸、 P，6-二曱基-4-[5·(萘-2-基氧基)·7-丙氧基_哼唑并[5,4_d]嘧 啶-2-基]-苯氧基卜乙酸、 ’ {2,6-二曱基-4·[5·(2-曱基-苯并噻唑_5_基氧基)_7_丙氧基 唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-苯氧基乙酸、 {4_[5_(苯并噻唑_6-基氧基)-7-丙氧基-呤唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二甲基-苯氧基卜乙酸、 {2,6-二甲基-4-[5-(6-曱基-吡啶-3-基氧基)_7_丙氧基号唑并 [5,4-d]哺咬-2-基]-苯氧基卜乙酸、 {2,6-二甲基-4-[5-(2-曱基-η比唆各基氧基)_7_丙氧基_十坐并 [5,4-d]嘲咬-2-基]-笨氧基乙酸、 {2,6-二甲基-4-[5-(5-曱基-吼啶_3_基氧基)_7_丙氧基、唑并 [5,4-d]喷啶-2_基]•笨氧基}•乙酸、 49 201136940 {4-[5-(5-氣·吼啶_3-基氧基)·7_丙氧基_呤唑并[5,4_ 基]-2,6-二甲基_苯氧基}_乙酸、 _ {4 [5 (5-氟-吡啶_3_基氧基)_7_丙氧基_啐唑并[5,4_幻嘧啶 基]-2,6-二甲基·苯氧基[乙酸、 {2,6_二曱基-4·[7-丙氧基-5-([1，2,5]噻二唑基氧基)_0号唑 并[5,4-d]嘧啶基]-苯氧基}-乙酸、 {[("塞β坐-3-基氧基）-7-丙氧基-α号α坐并[5,4_d]〇^n定 基]-2,6-二曱基_苯氧基卜乙酸、 二曱基-4_[7_丙氧基_5_(5_三氟甲基_噻吩·3•基氧基)·咩 唑并[5,4-d]嘧啶·2_基]·苯氧基）·乙酸、 可 {2,6_二甲基-4-[7-丙氧基-5-(噻唑-2-基硫烷基）·哼唑并 [5,4-d]嘧啶_2_基]•笨氧基}_乙酸、 P，6-二甲基-4-[5-(4-甲基-噻唑-2-基硫烷基)·7·丙氧基_π号唑 并[5,4-d]嘧啶-2-基]-苯氧基}_乙酸、 {4-[5-(l，l-二側氧基_四氫_嗟吩_3_基硫烷基)·7_丙氧基·吟唑 并[5,4-d]嘧啶_2_基；ι_2,6-二曱基-苯氧基}_乙酸、 {4_〇(2,5-二曱基-呋喃_3_基硫烷基）_7_丙氧基等唑并 [5,4-d]嘧啶基]·2,6_二甲基_苯氧基}_乙酸、 其中化合物諸如{4-[5-(反-2-氟-環己氧基)-7-丙氧基_噚唑并 [5,4-d]嘧啶基]·2,6-二甲基-苯氧基卜乙酸、{2,6-二甲基 -4-Γ7-丙氧基·5-(四氫呋喃-2-基甲氧基)_畤唑并[5,4_d]嘧啶 -2-基]-苯氧基乙酸、第二·丁氧基_7_丙氧基_呤唑并 [5,4-d]嘧啶_2_基)_2,6_二甲基_苯氧基乙酸、{2,6_二甲基 4 [7丙軋基_5-(3,3,3-三氟-1·甲基-丙氧基）_0等π坐并[5,44] 201136940 二定2基]~本氧基}-乙酸或{2,6_二曱基-·4-[7-内氣美 •5_(2,2,2-三氣、丨_曱基-乙氧基)·啐唑并[5,4_d]嘧啶_2、基] 氧基卜乙酸’其可呈S組態或R組態，於S組態或反纟且綠 或於任何比例之鏡像異構物形式的混合物為本發明支^ 本發明之另一標的為製備式I化合物及其鹽類與緣列 合物之方法’藉該方法可獲得化合物且其概略說明於下1 中。在一方法中，使式II化合物與式III化合物反應从產生 式I化合物，

R—AH R4—〇 III

N λχ— A〆

RJ 其中在式11及III化合物中之基團A、X、R1、R2、R3及 R4係如式I化合物中所定義且其他官能基可以保護形式或 前驅物基團之形式存在，其後來轉化成最終基團。式II化 合物中之基團L1為脫離基，其在親核性芳族取代反應中可 被置換’諸如鹵素原子，例如氯或溴，或亞颯基團或砜基 團，例如式-S(0)-Alk或-S(0)2-Alk之基團，其中Aik為 (CrC4)-烷基，例如曱基或乙基。 式Π和III化合物之反應為在今唾并[5,4-d]11密咬環之5-位置（也就是在嘧啶之部分）的碳原子之親核性芳族取代反 應，且可在該等熟習該項技術者所熟知的反應之標準條件 下進行。通常，該反應在惰性溶劑（例如烴或氯化烴（諸如 51 201136940 苯、曱苯、二曱苯、氯苯、二氯曱烷、氯仿或二氣乙烷）、 醚（諸如四氫呋喃（THF)、二咩烧、二丁醚、二異丙醚或ι,2_ 二曱氧基乙烷(DME))、酮(諸如丙酮或丁-2-酮）、酯（諸如乙 酸乙酯或乙酸丁酯）、腈（諸如乙腈）、醯胺類（諸如N，N-二曱 基曱醯胺(DMF)或N-曱基吡咯啶-2-酮(NMP)))，或溶劑的混 合物中’於約20°C至約160°C之溫度下，例如於約40°C至 約100°C之溫度下進行，視特定情況的詳情而定。為了增加 式III化合物之親核性’通常有利的是添加驗，例如三級胺， 諸如三乙胺、乙基二異丙基胺或N-曱基嗎啉，或無機鹼諸 如驗土金屬氫化物、氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽像氫化 鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鉋或碳 酸氫鈉，或烷醇鹽或醯胺諸如曱醇鈉、乙醇鈉、曱醇鉀、 第三丁醇鉀、胺化鈉或二異丙基醯胺鋰。式III化合物亦 可在與式II化合物反應之前用鹼處理並分別地轉化成鹽。 式II及III起始化合物可藉由文獻中所述之步驟或比照 文獻中所述之步驟而獲得，且在許多例子中為商業上可得 者。式Ila化合物，即其中L1為式Alk-S(O)-之亞砜基團 或式Alk-S(0)2_之礙基團的式II化合物’例如，可如下獲 得：藉由使式IV之胺基丙二酸酯與式V之活化羧酸衍生物 反應以產生式VI化合物’使後者化合物與式VII之硫脲反 應以產生式VIII化合物’用式IX之烷基化試劑將硫醇烷基 化以產生式X之硫醚，將後者化合物環化且形成呤唑并 [5,4-d]嘧啶環系統以產生式XI化合物’在酮基或互變異構 羥基之氧原子分別地用式χΗ之烧基化試劑將後者化合物 52 201136940 烷基化，藉由式XIV化合物之反應將殘基R40-C(0)-X-引 進式III化合物，及氧化所得式XV化合物中之硫醚部分 以產生對應式Ila之亞礙或石風。

XV lla

式 Ila、V、VI、VIII、X、XI、XII、XIII、XIV 和 XV 化合物中之基團X、R]、R2及R4係如式I化合物中所定義， 且其他官能基可以保護形式或前驅物基團之形式存在，其 後來轉化成最終基團。式XIV化合物中之基團Xa如式I 53 201136940 化合物巾之基® x，或包含所要式II化合物巾之基團X的 部分a所定義，致使在式通及XIV化合物的反應1後，基 團xa和任何留在式XV化合物中之基團FG】&FG2的部 分一起形成所要基團X。例如，在基團χ為烷二基_氧基之 情形中，在式XIV化合物中之基團Xa可為所要之烷二基_ 氧基及基團FG2可為連接至氧原子之氫原子，或基團乂可 為烷二基部分，基團FG2為脫離基，及xm化合物中之基 團FG1為經基，在式xm化合物與式聊化:物的烧基 化之後’其氧原子纽二基部分然後-起形成所要的烧二 基-氧基。 式v、VI、vm、X、XI、XIII及XIV化合物中之基團 FG1及FG2為適合用於從基團V和任何留在式χν化合物 中之基團FG1及FG2的部分形成形成所要基團的χ官能基 圑。例如，若基團Xa經由親核性取代反應連接至基團R2 或連接至基團FG中之原子’诸如如前所述之代表ρ〇ι之 羥基中的氧原子’FG2可為脫離基，諸如鹵素原子，諸如氯、 溴或碘，或磺醯氧基，如曱磺醯氧基、三氟甲續醯氧基或 曱苯續醯氧基。若基團Xa經由過渡金屬催化反應連接至美 團R2，則FG2可為脫離基’諸如爛酸、硼酸_、二院灵哪 烧或錫烧基，及在此情況中FG可為鹵素。fg2也可為氫原 子或碳原子，代表乂"之烯二基中的雙鍵部分，若Heck反 應用以將Xa連接至R2 ’及在此情形中FG1可為鹵素。若 Wittig反應或Wittig-H〇rner反應用以將xa連接至R2，則 FG2可為磷钂基(PhosPhonio) ’諸如三苯基磷鑌基或膦酿 54 201136940 基，諸如二乙基膦醯基，及式XIV化合物可為鱗鹽或膦酸 酯，及在此情形中FG1可為醛基_c(0)-H或酮基-C(O)-烷 基，且反之亦然。通常，基團FG1存在於代表R2之伸苯基 或雜環基中之碳原子上，其在式XV、IIa及Z化合物中帶 有基團X。式V、VI、VIII、X及XI化合物中之基團FGi 也可以保護形式或以前驅物基團形式存在，其後來轉化成 在式XIII化合物中與式χιν化合物反應之基團。例如，式 XIII化合物中的代表FG1之羥基可以保護形式（例如以醚化 翻基之形式諸如苯曱趟或烧，如曱1^)存在於式V、VI、 VIII、X及XI化合物中。該等醚可藉由使用在熟習該項技 術者所熟知的方法裂解。保護基之移除方法的概述可發現 於文獻（例如於 P. J. Kocienski，Protecting Groups (Thieme Verlag，1994)或 T. W. Greene 和 P. G. M. Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis (John Wiley & Sons，1999))中。 式Ila化合物中之基團L1係如上述指定所定義。式v 化合物中之基團L2為可親核性取代之脫離基且特別可為 鹵素原子（諸如氟或漠）’且式V化合物因此可為竣酸函化 物。例如，L2也可為式FG^ie-CXOK)之基團及式v化 合物因此可為羧酸酐。基團L3及L4為可在親核性取代中被 置換之脫離基’且特別是可為鹵素原子，諸如氣、溴或峨， 或％醯氧基’諸如曱續酿氧基、三I曱石黃醯氧基或曱苯石黃 酿氧基，亦即式IX及ΧΠ化合物可為例如有機鹵化物或石黃 酸酯。例如式IV及VI化合物中之基團R·可為烷基像 (C]-C3)-燒基’諸如曱基或乙基。如所述，式XI化合物也 55 201136940 —互變異構形式存在’例如分別雜料并[5,4-d] 地、'=生物之形式，其巾移動氫原子(其在^ XI中係在喝 =%唆環系統之6、位置鍵結至環氮原子)係在 '位置鍵結 連接環碳原子之氧原子。盡可能顧，其適用於所有出 見於式I化合物之製備的化合物，它們可以不同於以其式 表示者之任何其他互變異構形式存在。在此職製備式II 化合物之方法的反應中，如同式Ϊ化合物製備中所進行之 所有其他反應，也可使用起始化合物及/或以鹽形式獲得之 產物。例如，式IV化合物可以酸加成鹽之形式(諸如鹽酸 鹽)使用。 式IV及V化合物之反應可在胺與活化繞酸衍生物（如 醯基ii化物或酸針)之醯化反應的標準條件下進行。通常該 反應在惰性溶劑中，例如烴或氯化烴(諸如笨、曱苯、二甲 本、氣苯、二氣曱烧、氯仿或二氣乙烧）、鱗(諸如THF、二 σ号燒、二丁醚、二異丙基ϋ或DME)、酮（諸如丙酮或丁 _2_ 酮）、酯（諸如乙酸乙酯或乙酸丁酯）、或水、或溶劑混合物， 於約-10°C至約40°C之溫度下，例如於約q〇c至約30。匚 之溫度下進行。通常該反應係以添加鹼(例如三級胺，諸如 三乙胺、乙基二異丙胺或N-曱基嗎啉，或無機鹼諸如鹼金 屬氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽像氫氧化鈉、氫氧化鉀、 碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸氫鈉）進行。式VI與VII化合物之反 應通常在惰性溶劑中，例如醇諸曱醇、乙醇或異丙醇、或 醚諸如THF、二4烷或DME、或溶劑混合物，於約2〇〇c 至約80〇C之溫度下，例如於約4〇°C至約8〇〇c之溫度下， 56 201136940 在鹼存在下進行，例如烷醇鹽，諸如曱醇鈉、乙醇鈉、曱 醇鉀或第三丁醇鉀。 式VIII及IX化合物的反應為在帶有基團L3之基團Aik 中的碳原子之親核性取代反應，且可在熟習該項技術者所 熟知的該等反應之標準條件下進行。通常該反應在惰性溶 劑中，例如烴或氯化烴(諸如苯、曱苯、二曱苯、氯苯、二 氯曱烷、氯仿或二氯乙烷）、醚(諸如THF、二啐烷、二丁醚、 二異丙基醚或DME)、醇(諸如甲醇、乙醇或異丙醇）、酮（諸 如丙酮或丁-2-酮）、g旨（諸如乙酸乙酯或乙酸丁酯）、腈（諸如 乙腈）、醯胺類（諸如DMF或NMP)、或溶劑混合物，包括 兩相混合物與水溶液，於約-20°C至約l〇〇°C之溫度下，例 如於約-10°C至約30°C之溫度下進行，視特定情況而定。 通常為了增加式VIII化合物之親核性及/或結合在反應期間 所釋出之酸，有利的是添加驗(例如三級胺，諸如三乙胺、 乙基二異丙胺或N-曱基嗎啉，或無機鹼諸如鹼金屬氫化 物、氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽像氫化納、氫氧化納、 氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸铯或碳酸氫納，或烧醇 鹽或醯胺諸如甲醇鈉、乙醇鈉、甲醇鉀、第三丁醇鉀、胺 化鈉或二異丙基醯胺鋰。式VIII化合物亦可在與式IX化合 物反應之前用鹼處理並分別地轉化成鹽。 式X化合物至式XI化合物之環化作用可有利地在鹵 化磷存在下，諸如五氣化磷或磷醯氣或其混合物，於惰性 溶劑中，例如烴或氯化烴諸如苯、曱苯、二曱苯、氣苯、 二氣曱烷、氯仿或二氯乙烷，於約20°c至約l〇〇°C之溫度(例 57 201136940 如於約50°C至約80°C之溫度）下進行。 式XI及XII化合物的反應為在帶有基團L4之基團r1 中的碳原子之另一親核性取代反應，且可在熟習該項技術 者所熟知的該專反應之標準條件下進行。通常該反應在惰 性溶劑中，例如烴或氣化烴(諸如苯、甲苯、二甲苯、氣苯、 二氣甲烷、氯仿或二氯乙烷）、醚(諸如THF、二哼烷、二丁 醚、二異丙基醚或DME)、醇(諸如曱醇、乙醇或異丙醇）、 酮（諸如丙酮或丁-2-酮）、酯（諸如乙酸乙酯或乙酸丁酯）、腈 (諸如乙腈）、醯胺類(諸如DMF或NMP)、或溶劑混合物， 於約20 C至約100 C之溫度下進行，例如於約4〇。〇至約8〇°c 之溫度下，視特定情況而定。通常為了增加式沿化合物之 親核性及/或結合在反應_所釋出之酸，有利地添加驗， 例如三級胺，諸如三乙胺、乙基二異丙胺或沁曱某嗎啉， 或無機驗諸如鹼金屬氫化物、氫氧化物、錢^碳酸氮 鹽像氫化鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳 酸铯或碳酸氫鈉，或烧醇鹽或醯胺諸如甲醇鈉7酿細

醚諸如THF 58 201136940 或二呤烷）中反應而轉化成式XIII化合物（參見〇· Mitsunobu，Synthesis (1981)，1-28)。 式XIII化合物與式XIV化合物之偶合可經由如已指 示於上之各種反應進行，例如經由烧基化反應。例如，若 基團R2帶有代表FG1之羥基，其可使用其中FG2為適合於 親核性取代反應之脫離基(諸如鹵素原子，如氯、溴或碘， 或磺醯氧基，諸如曱磺醯氧基或曱苯磺醯氧基）的式XIV 化合物烷基化。帶有基團FG2之基團XIV中的碳原子之親 核性取代反應可在熟習該項技術者所熟知的該等反應之標 準條件下進行。通常該反應在惰性溶劑中，例如烴或氣化 烴(諸如苯、曱苯、二曱苯、氣苯、二氣曱烷、氣仿或二氣 乙烷）、醚(諸如THF、二噚烷、二丁醚、二異丙基醚或DME)、 醇（诸如曱醇、乙醇或異丙醇）、酮（諸如丙酮或丁_2_酮）、酯 (諸如乙酸乙醋或乙酸丁酷）、腈（諸如乙腈）、酿胺類(諸如 N，N-二曱基曱酿胺或N_甲基0比口各唆_2_嗣）、或溶劑混合物， 於約2G°C至約l〇Gt之溫度下進行，例如於約帆至約 歡之溫度，視特定情況而定。通常為了增加式观化合 物之親核性及/或結合在反應㈣所釋出之酸，有利的是添

鉀、碳酸鉋或碳酸氫鋼， 醇鋼、 即其中 氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸 ，或.检 Kf 碰=<··： ΛΑ _____ 人、

59 201136940

物反應之前用鹼處理並分別地轉化成鹽。除了如上所示藉 由與其中FG2為脫離基之式XIV化合物之反應外，其中FG1 為羥基之式XIII化合物也可藉由與個別醇，即與其中FG2 為羥基之式XIV化合物在上述指定之Mitsunobu反應的條 件下轉化成式XV化合物。式XIII化合物與式XIV化合物 經由過渡金屬催化反應之偶合也可在把催化交叉偶合反應 像Heck、Stille或Suzuki偶合反應之條件下實施(參見，A de Meijere 及 F. Diederich (Eds.)，Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions (Wiley-VCH，2004))。 式XV化合物中之Alk-S-基團至式π化合物中之亞砜 基或礙基的氧化作用可利用過氧化氫或過酸類，諸如3-氯 過苯曱酸或單過氧酞酸’在惰性溶劑中，例如氣化烴諸如 二氣甲院或氯仿或酯諸如乙酸乙酯或乙酸丁酯，於約〇。〇至 約40°C之溫度下（例如於約2(TC下）進行。 在式X化合物之製備中步驟順序也可改變，且首先式 IV之胺基丙二酸酯（諸如二乙酯）與硫脲在鹼金屬醇鹽諸如 乙醇鈉存在下反應，然後使硫原子烷基化，例如使用峨曱 烧進行甲基化，及用式V化合物醯化所得產物（參見Μ. H.

Holschbach 等人之 Eur. J. Med. Chem. 41(2006)，7-15)。 其他式I化合物可根據標準步驟藉由其中所含官能基 之官能基化或修飾而從根據上述方法製備之適當化合物獲 得’例如藉由酯化、醯胺化、水解、醚化、烷基化、醯化、 續酿化、還原、氧化、轉化成鹽類及其他。例如羥基(其可 藉由謎裂解從醚基(例如利用三溴化硼）或藉由去保護從經 201136940 保護之羥基而釋出）可被酯化或醚化而產生羧酸酯或磺酸 酯。羥基之醚化作用可有利地藉由與個別_素化合物(例如 >臭化物或峨化物)於驗(例如驗金屬碳酸鹽，諸如碳酸鉀或碳 酸铯)存在下、在惰性溶劑（例如醯胺類像DMF或NMP或 酮像丙酮或丁 _2_酮）中’或與個別醇在上文提到的 Mitsunobu反應條件下進行烷基化作用而實施。羥基可藉由 用_化刎處理而轉化成鹵化物。在取代反應（其亦可為過渡 金屬催化反應）中_素原子可被各種不同基團置換。硝基可 藉由催化性氫化作用還原成胺基。例如，胺基可在用於烷 基化（例如藉由與_素化合物反應或藉由羰基化合物之還 原!生胺化作用）、或用於酿化或續醯化(例如藉由與反應性叛 西曼何生物’像縣氯錢軒或續酿氣)反應、或與活化敌酸 (其可例如#由用偶合劑像N，N’省基二味嗤(cdi)、碳二亞 =諸如1，3-二環己基碳二亞胺（職）或吵二甲胺基丙 ^ -3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDC)、〇_(7_氮雜苯并三唾小 =-N，N，N，N -四曱基脲鑷六氟磷酸鹽(ΗΑΤ 〇 氧羰基）亞甲基胺基)ΛΤ， 甲基脲鑌四氟蝴酸鹽 κ+开—坐1基虱)_二曱胺基-亞曱基]_二甲基 四^酸鹽(TBTU))處理而㈣酸獲得)反應之標準條= 1飾可麵性或驗性條件下水解而產生= 酉文。羧酸基團可如上述活彳 座生竣 或胺或氨反應Μ生轉化性射物且與醇 像過氧化氫或過酸氧化==== 61 201136940 基團s(o)2。叛酸基團、叛酸酯基團及酮基團可還原成醇， 例如利用錯合氫化物諸如氫化鋰鋁、硼氫化鋰或硼氫化 鈉。式I化合物或中間物諸如式II化合物（該化合物或中間 物在基團X中包含雙鍵或參鍵’其可如上述概略說明般經 由過渡金屬催化偶合反應從在基團Xa中包含雙鍵或參鍵之 式XIV化合物及式XIII化合物容易地獲得）可藉由氫化作 用在氫化觸媒諸如鈀觸媒存在下而轉化成其中X為飽和基 團之化合物。 上述式I化合物之合成中所使用之所有反應本身為熟 習該項技術者所熟知的，且可於標準條件下，根據或比照 文獻（例如 Houben-Weyl，Methoden der Organischen Chemie(有機化學方法）’ Thieme-Verlag，Stuttgart、或有機反 應（Organic Reactions)，John Wiley & Sons，New York)中 所述之步驟進行。若需要時，所得式I化合物以及任何中 間物化合物可藉由習知純化步驟純化，例如藉由再結晶法 或層析法純化。如已提及者，上述合成中所採用之包含酸 性或鹼性基團的所有起始物與中間物亦可以鹽形式使用， 且所有中間物與最終標的化合物亦可以鹽形式獲得。同樣 如上所述，視特定例子之條件而定，為了在式I化合物合 成期間避免不要之反應過程或副反應’通常必需或有利地 藉由引進保護基’暫時封阻官能基，及在後來合成階段將 其去保護，或以前驅物基團形式引進官能基，其後來轉化 成所要官能基。作為保護基之例子可述及胺基保護基，其 可為酿基或院氧幾基，例如第三丁氧幾基(=B〇c)(其可藉由 62 201136940 用三 氟乙酸(=TFA)處理而移除）、苯甲氧羰基(其可藉由催化 性氫化作用而移除）’或基甲氧縣(其可藉由日用旅咬 處理而移除）’及㈣基團之保護基，其可被保護成醋基 團，諸如第三丁則其可藉由用三氟乙酸處理而移除），或苯 甲醋（其可藉由催化性氫化作用而去保護）。作為前驅物基團 ，例子’可述及石肖基’其可藉由還原作用（例如藉由催化性 風化作用）轉化成胺基。該等適合特定例子之合成策略、及 保護基與前驅物基團為熟習該項技術者已知的。 本發明另一個標的為出現於式J化合物之合成 穎起始化合物及中間物，包括式 二Χ、：ίΠ、4ΧΜ X R、R、R、R、R，、Alk、FG〗、FG2、Ll 義，於其任何讀異_錢雜何比例之坪 及=的混合物、及其鹽類、與其中任—者之溶劑合物， 八ς作為中間物之用途。本發明亦包括該中間物 。物之所有互變異構形式。上述有關式 ”起。化 ;==例也對應適用於該中間物與起二 定趟魅 I、不之化口物是否為游離化合物及/4牲 =若之形式與其鹽之形式均為本以 及其中任-者之溶劑合物的形式；"£此特疋鹽之形式， 可視需要與其他藥理活性化合 以醫藥本身、彼此〜醫藥組二1;:::: 63 201136940 物，較佳施用於包括人類之哺乳動4勿。該施用可經口（例如 以鍵劑、膜衣鍵劑、糖衣旋劑、粒劑、硬式與軟式明膠膠 囊、溶液（包括水性、醇性與油性溶液）、汁液、滴劑、糖裝、 乳液或懸雜之形式）、經直腸(例㈣栓狀形式）或經腸 胃夕K例如以皮下、_或靜脈岐射或輸液之溶液形式， 特別是水溶液)進行。式ϊ化合物另可以㈣___ 使用，例如用於塗覆支架，以預防或降低支架内再狹窄， 或=導管局部施用。適當施用形式特別視所要治療之疾 病與其嚴重性而定。 ’、疾 存在於醫藥組成物中之式j化合 受的鹽類及/或溶劑合物之量，每單:二及/或严理 至約_ u, 量;4_在_ οηΛ客古7、 .主、0 500毫克’例如約1至的 200毫克，但視醫藥組成物類型 約 成物通常包含約Μ至約90重量％之^…醫樂組 理上可接受的鹽類及 ；:或其生 本身已知的方式進行。為由—=二之_ 或其生理上可接成或夕種式I化合物及/ 液態醫藥裁劑物J戈：:及二：劑合物與-或多種固態或 且若需要紐合藥物物質混合, 人類或獸醫心=:劑量，其然後可使2 式I化合物以為㈣物W添加劑，可使用不會蛊 々古4 g Γ其生理上可接受的鹽類或溶卹入铷、 " =，當有機或 不期望 中之杰加劑類形的例子，可提及潤滑劑=腐且 64 201136940 劑、增稍劑、安定劑、崩解劑、濕化劑、達成貯藏效果之 試劑、乳化劑、鹽類（例如用於影響滲透壓）、缓衝物質、著 色劑、調味劑與芳族物質。載劑物質和添加劑之例子為水、 生理氯化鈉溶液、植物油、蠟、醇諸如乙醇、異丙醇、1，2-丙二醇、笨曱醇或甘油、多元醇、甘露糖醇、聚乙二醇、 聚丙二醇、三乙酸甘油酯、聚乙烯基吡咯啶酮、明膠、纖 維素、碳水化合物諸如乳糖、葡萄糖、蔗糖或澱粉像玉米 澱粉、硬脂酸及硬脂酸鹽類，諸如硬脂酸鎂、滑石、羊毛 脂、石油膠或其混合物，例如水與一或多種有機溶劑之混 合物諸如水與醇之混合物。式I化合物及其生理上可接受 的鹽類與溶劑合物亦可冷凍乾燥，且所得冷凍乾燥物可用 於製備例如注射用組成物。 式I化合物及/或其生理上可接受的鹽及/或溶劑合物之 施用劑量視特定情況而定，且通常必需由醫師根據習知規 則及步驟使適應個人情況，以便達到最佳效果。其視例如 所要治療疾病之性質與嚴重性、人類或動物患者之性別、 年齡、體重和個別反應性、視所使用化合物之作用的效力 及期間、視治療是否是為了急性或慢性疾病治療或預防、 或視除了式I化合物外是否施用其他活性化合物而定。通 常，為了要達到所需結果，例如約0.01毫克/公斤至約100 毫克/公斤，或約0.1毫克/公斤至約10毫克/公斤，或約0.3 毫克/公斤至約5毫克/公斤之每曰劑量(在各情形中為每公 斤體重之毫克），適於施用於體重約75公斤之成人。該每 曰劑量可以單一劑量或特別是當大量投藥時，可分成數個 65 201136940 例如二、三或四個別劑量施用 而疋’可此需要向上或向下偏 。視特定情況下的個人行為 離所指定的劑量。 【實施方式】 下列實例說明本發明。 、擊田 合物藉由製備型高效液相層和 (RP)管柱材料且通常洗提液為含三以 U :乙腈的梯度混合物時，其-部份以與三氟乙 ㈣成之自,加成鹽的形式獲得，視操作過程之細節諸如薄 發或冷4乾燥條件而定。在實例化合物名稱與其結構式中 不會明確說明任何該等所包含之三氟乙酸。 所製得之化合物通常藉由光譜數據和層析數據示性， 特別是質譜(MS)和HPLC滞留時間（Rt;以分鐘(min)計）， 其係藉由組合分析HPLC/MS示性(LC/MS)’及/或核磁共振 (NMR)光譜獲得。在NMR示性中，提供訊號之化學遷移δ(以 ppm表示）、氫原子數及多重性(s==單峰，d=雙峰，dd=雙重 雙蜂，t=參峰，dt=雙重參峰，q=肆峰，m=多峰；br=寬峰）。 在MS示性中，通常提供分子離子μ(例如M+)或相關離子 諸如離子Μ+1 (例如[Μ+1 ]+，亦即質子化分子離子[Μ+Η]+) 之峰的質量數(m/z)，其視所使用之電離方法形成。通常， 該電離方法為電喷霧電離(ESI)。所使用之LC/MS條件如 下。 方法LC1 管柱：UPLCBEHC18, 50x2.1毫米，1.7微米；流速： 66 201136940 0.9毫升/分鐘；洗提液A:乙腈+0.08%曱酸；洗提液B : 水+ 0.1 %曱酸；梯度：1.1分鐘内從5 % A + 95 % B至 95 % A + 5 % B，然後 95 % A + 5 % B 經 0.6 分鐘；MS 電 離法：ESI+ 方法LC2 管柱：UPLCBEHC18, 50x2.1毫米，1.7微米；流速： 0.9毫升/分鐘；洗提液A :乙腈+ 0.035%甲酸；洗提液B: 水+0.05%曱酸；梯度：1.1分鐘内從5% A +95% B至95% A + 5% B，然後95% A + 5% B經0.6分鐘；MS-電離法： ESI+ 方法LC3 管柱：Waters Xbridge C18，50 X 4.6 毫米，2.5 微米； 流速：1.3毫升/分鐘；洗提液A :乙腈+ 0.1%曱酸；洗提 液B :水+ 0.1%甲酸；梯度：3.5分鐘内從3%A + 97%B 至 60% A + 40% B，0.5 分鐘内從 60% A + 40% B 至 98% A + 2%B，然後至98%A + 2%B經1分鐘；MS電離法：ESI+ 實例1 {4_[5-(2,5-二氟-苯氧基）-7-丙氧基唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二甲基-苯氧基}-乙酸

67 201136940 (a) 2-(4-曱氧基-3,5-二甲基·苯曱醯胺基>丙二酸二乙酯 將116.8克的胺基丙二酸二乙酯鹽酸鹽溶解在7〇〇毫升 的一氯甲烧中，及添加231毫升的三乙胺且在冰浴中冷卻。 慢慢地逐滴添加109.6克的4-甲氧基-3,5-二甲基-苯甲醯氣 在400毫升的二氣曱烧中的溶液。在〇〇c下2小時之後， 慢慢地添加200毫升的水。分離該等相，然後用2〇〇毫升 的=氣曱烧萃取水相二次。將合併之有機相用2M鹽酸及 接著水洗務。用贼鈉乾燥，過敍蒸發。用甲基第三丁 基崎處理殘餘物’然後藉由過濾分離所得沈丨殿物以產生 178.7克的標題化合物。 (b) 4,6-—羥基-5-(4-甲氧基_3,5_二曱基_苯曱醯胺基)_嘧啶 -2-硫醉納 將h5當量的曱醇鈉(在曱醇中的30 %)加至含20.6克 硫脲之900毫升絕對乙醇。以數小部分添加91克的2_(4· 曱氧基-3,5-二曱基-笨曱醯胺基)_丙二酸二乙酯，然後將混 合物在60°C下攪拌3小時。然後將混合物冷卻至室溫，及 用吸濾過濾沈澱物，用1〇〇毫升乙醇及1〇〇毫升二乙醚洗 滌及在真空中乾燥。獲得78 2克的粗製標題化合物。 (c) N-(4,6-一輕基·2-曱基硫院基^密σ定-5-基)-4-曱氧基-3,5-二曱基-苯曱醯胺 將含19.1克4,6-二經基-5-(4-甲氧基_3,5_二甲基-苯曱 醯胺基)-嘧啶-2-硫醇鈉之190毫升水及80毫升N-曱基吡咯 咬-2-_J冷卻至〇°C。使用冷卻，添加5.9克的氫氧化鈉，然 後將混合物在0。C下攪拌3 〇分鐘。然後添加含3.7宅升蛾 68 201136940 曱烷之4.3毫升N-甲基吡咯啶-2-酮溶液。反應完成(2小時) 之後，用濃鹽酸將混合物酸化。用吸濾分離所得沈澱物， 用水洗滌及在真空中乾燥。獲得10.1克的標題化合物。 LC/MS (方法 LCl):Rt = 1.03 分鐘;m/z = 336.1 [M+H]+ ⑷2-(4-曱氧基-3,5-二甲基-苯基）-5-甲基硫烷基号唑并 [5,4-d]嘧啶 _7-醇 將含10.1克的N-(4,6-二經基-2-曱基硫烧基密咬_5_ 基)-4-甲氧基-3,5-二曱基-苯甲醯胺之55毫升氧氣化磷加熱 至60。(：經3小時。冷卻之後，藉由用吸濾過濾收集所得固 體及用甲基第三丁基醚洗滌。然後將固體溶解在二氣甲烧 及四氫呋喃之混合物中，用碳酸氫鈉飽和水溶液洗滌，乾 燥及在真空中濃縮。獲得5.9克的標題化合物。 LC/MS (方法 LC1) : Rt = 1.24 分鐘，m/z = 318.08 [M+H]+ (e) 2-(4-甲氧基-3,5-二曱基-苯基)-5-曱基硫烧基·7-丙氧基 -σ号唑并[5,4-d]嘧啶 將5.9克的2-(4_甲氧基-3,5-二曱基-苯基)-5-甲基硫烷 基-啐唑并[5,4-d]嘧啶-7-醇溶解在150毫升的N，N-二曱基曱 醯胺中，然後添加7.7克的碳酸鉀及2.7克的卜溴-丙烷。 將溶液在60。(：下攪拌5小時及接著’冷卻之後’倒進150 毫升的水中。用吸濾過濾涔澱物。藉由矽凝膠層析法(5〇克 石夕凝膠匣，庚炫/乙酸乙醋9/1)純化所彳于位向異構物 (regioisomer)的混合物。除了 1.4克的2-(4-曱氧基3,5-一甲 基-苯基)_5_曱基硫烷基_6-丙基-6H-啐唑并[5,4-d]嘧啶_7-酮 69 201136940 (LC/MS (方法 LCl) : Rt= 1.43 分鐘；m/z = 360.13 [M+H]+) 之外，獲得2.5克的標題化合物。 LC/MS (方法 LC1) : Rt = 1.51 分鐘；m/z = 360.13 [M+H]+ (f) 2,6-二曱基-4-(5-甲基硫烷基-7-丙氧基-哼唑并[5,4-d]嘧 咬-2-基)-盼 在-20。(：下將0.70毫升的三溴化硼慢慢地加至含2.5 克2-(4-甲氧基_3,5_二甲基-苯基)-5-甲基硫烷基-7-丙氧基 -0号唑并[5,4-d]嘧啶之50毫升二氣甲烷溶液。在_20oC下1 小時及在室溫下2小時之後，藉由添加碳酸氫鈉飽和水溶 液將混合物停止反應，同時保持在5°C以下之溫度。分離 該等相，然後用二氯甲烧將水相萃取二次。將合併之有機 相乾燥及在真空中濃縮。獲得2.0克的標題化合物。 LC/MS (方法 LC1) : Rt = 1.41 分鐘；m/z = 346.11 [M+H]+ (g) [2,6-二曱基-4-(5-甲基硫烧基-7-丙氧基-〇号β坐并[5,4-d]。密 啶-2-基)_笨氧基]_乙酸第三丁酯 在含2.00克2,6-二曱基-4-(5-曱基硫烷基_7_丙氧基 唑并[5,4-d]嘧啶-2-基)-酚之20毫升N，N-二甲基曱醯胺溶液 :，添加3.20克的碳酸鉀，接著添加〇 93毫升的溴乙酸第 ^~丁知使混合物在6〇。(：下反應1小時，然後使冷卻並倒 進水中。藉μm纽集所得沈澱物並在真空中乾 燥。獲得2.45克的標題化合物。 LC/MS (方法 LC1) : Rt = 1.52 分鐘；m/z = 46〇 18 201136940 [M+H]+ (h) [4-(5-甲磺醯基_7·丙氧基 二甲基-苯氧基]•乙酸第三丁§旨 9 將250毫克的[2,6-二甲基·4_(5 -十坐并[5,4-d>密咬-2-基)-笨氣甲基硫院基_7_丙氧基 毫升的二氣m然後於心下#，第三]^旨溶解在5 氧苯曱酸’然後將混合物在室溫下授y 268宅克的3_氣過 J氧化社1M水溶液處理，然後二:二::用 之㈣水溶液洗務，利用硫酸有=用亞硫酸氫納 發。獲得挪毫克的標題化合Γ乾知，過滤及在真空中蒸 LC/MS (方法 LC1) : Rt = i 38 八扯 [M+H]+ .刀1里；m/z = 492.17 =5:(2甲氧基)崎基，坐侧^ 基]-2,6-一甲基-本氧基卜乙酸第三丁酯 在含100毫克[4-(5-曱石蓊g在其7 ㈣场^甲基 曱基甲t胺溶液中，添加62毫克的碳酸鉀和J毫 、曰入/氣。將混合物在室溫下_ 12小時。铁後將 —物倒進水中，以添加硫酸氫納之1〇%水溶液中和及 用乙酸乙S旨萃取二次。將合併之有機層乾燥並在真空中濃 縮。過渡之後在真空中蒸顧掉溶劑及藉由製備型肌c純 化殘餘物以產生69毫克的標題化合物。 LC/MS (方法 LC1) : Rt = ΐ·47 分鐘；m/z = 542 2〇 71 201136940 [M+H]+ -嘮唑并[5,4-d；(嘧啶-2- ⑴{心[5-(2,5-二氟-苯氧基>7_丙氧基 基J-2,6-二甲基_苯氧基厂乙酸 土 4-Γ毫克的{4 [5-(2,5_二氟-苯氧基)-7_丙氧基-十坐并 /i 定·2·&]·2,6·二f基_笨氧基卜乙酸第三丁醋溶解 f/Λ 二氯甲財，並用㈣毫升的三氟乙酸處理。 π入二之後將混合物》農縮及冷滚乾燥。獲得71毫克的標題 化合物。 LC/MS (方法 LC1) : Rt [M+H]+ 1.35 分鐘；m/z = 486.33 實例2 亏唾并[5,4-d]嘧啶-2-基)-2,6-二 曱 [4-(5-環戊氧基-7_丙氧基 基•苯氧基]-乙酸

⑷甲[4其氧基.心并Μ物·2.基)-2,6- 一 T基-本氧基]_乙酸第三丁酯 二克甲磺酿基·7-丙氡基-㈣[5,4, 醇及毫克的環戍 室溫下反冑16 基基)參(°比洛咬基)膦的溶液在 舰 心 小時且接著在微波反應器中加熱至1〇〇〇c 72 201136940 經ίο分鐘。將混合物倒進水中並用乙酸乙酯萃取二次。將 合併之有機層用檸檬酸之10%水溶液及鹽水洗滌，乾燥及 蒸發。藉由製備型HPLC純化之後，獲得27毫克的標題化 合物。 LC/MS (方法 LC1) : Rt = 1.56 分鐘；m/z = 498.25 [M+H]+ (b) [4-(5-環戊氧基-7-丙氧基-4唑并[5,4-d]嘧啶-2-基)-2,6-二曱基··苯乳基]-乙酸 將25毫克的[4-(5-環戊氧基-7-丙氧基4唑并[5,4-d]嘧 啶-2-基)-2,6-二曱基-苯氧基]-乙酸第三丁酯溶解在2毫升的 二氯曱烷中，並用1毫升的三氟乙酸處理。16小時之後將 混合物濃縮及冷凍乾燥。獲得24毫克的標題化合物。 LC/MS (方法 LCl):Rt= 1.31 分鐘；m/z = 442_l [M+H]+ 實例3 {4-[5-(反-2-氟-環己氧基)-7-丙氧基-啐唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二曱基-苯氧基}-乙酸

⑻{4-[5-(反-2-氟-環己氧基)-7-丙氧基、唑并[5,4-d]嘧啶 -2-基]-2,6-二曱基-苯氧基}-乙酸第三丁酯 將26毫克的反-2-氟-環己醇在氬氛圍下於0°C加至含 73 201136940 10毫克氩化鈉(在礦油中之6〇〇/0)之2毫升二曱基曱醯 胺懸浮液。15分鐘之後慢慢地添加含100毫克[4-(5-曱磺醯 基-7-丙氧基-今唑并[5,4-d]嘧啶_2-基)-2,6-二曱基苯氧基]-乙酸第三丁酯之1毫升N，N-二曱基曱醯胺溶液。在室溫下 12小時之後’藉由加水將混合物停上反應，並用乙酸乙酯 萃取二次。將合併之有機層乾燥及在真空中濃縮。獲得101 毫克的標題化合物。 LC/MS (方法 LC1) : Rt = 1.49 分鐘；m/z = 530.26 [Μ+ΗΓ及 552.26 [M+Na]+ (b) 反_2~氟-¾己氧基)-7-丙氧基_σ号唑并[5,4_引嘧啶 -2-基]—甲基-苯氧基}-乙酉楚 將98毫克的{4-[5·(反-2·氟-環己氧基)_7丙氧基今坐 并2基]-2,6·—曱基·笨氧基卜乙酸第三丁醋溶 解在3.5毫升的二氣甲烧中’並以15毫升的三ι乙酸處 理。16小時之後將混合物濃縮及冷;東乾燥，獲得％毫克的 標題化合物。 L_s (方法 LC1):Rtn^t ;m/z = 474 2c [M+H]+ 比照上述實例化合物之製備，製備表i中所列之式1 化合物。部分地，它們以其三氟乙酸鹽的形式獲得。 201136940 表1.式i之實例化合物 實例 圓— 一— 名稱 LC/MS m/z [M+H]+ Rt [min] 4 {4-[5-(2-氟-苯氧基)-7-丙氧基 号唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二甲基-苯氧基}-乙酸 LC1 468.4 1.38 5 {4-[5-(5-氟-2-曱基-苯氧基)_7_ 丙氧基号嗤并[5,4-d] °密咬-2-基]-2,6-二曱基-笨氧基}_乙酸 LC1 482.26 1.36 6 {4-[5-(3-氟-4-曱基-苯氧基)_7_ 丙氧基-呤唑并[5,4-d]喷咬-2-基]-2,6-二曱基-苯氧基卜乙酸 LC1 482.37 1.30 7 {2,6-二曱基-4-[7-丙氧基 -5-(。比啶-3-基氧基）-啐唑并 [5,4-d]嘧啶-2-基]-苯氧基}-乙 酸 LC1 451.34 1.22 8 {4·[5·(2,4-二氟-苯氧基)-7-丙 氧基-π坐并[5,4-d] °密咬-2-基]·2,6-二曱基-苯氧基}_乙酸 LC1 486.32 1.35 9 [2,6-二曱基-4-(5-苯氧基-7-丙 氧基唑并[5,4-d]嘧啶-2-基)_苯氧基]-乙酸 LC1 450.32 1.35 75 201136940 實例 名稱 LC/MS m/z [M+H]+ Rt [min] 10 {4-[5-(3-氣-苯氧基)-7-丙氧基 号唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二曱基-苯氧基}-乙酸 LC1 483.86 1.30 11 [4-(5-環己基曱氧基-7-丙氧基 夸唑并[5,4-d]嘧啶-2-基)-2,6-二曱基-苯氧基]-乙酸 LC1 470.44 1.38 12 [4-(5-異丁氧基-7-丙氧基-σ寻tr坐 并[5,4-d]嘧啶-2-基）-2,6-二曱 基-苯氧基]-乙酸 LC1 430.29 1.42 13 [4-(5-環丁基曱氧基-7-丙氧基 唑并[5,4-d]嘧啶-2-基)-2,6-二曱基-苯氧基]•乙酸 LC1 442.30 1.43 14 [4-(5-環丁氧基-7-丙氧基-喝唑 并[5,4-d]嘧啶-2-基）-2,6-二曱 基-苯氧基]-乙酸 LC1 428.27 1.40 15 [4-(5,7-二丙氧基-α号唾并 [5,4-d]嘧啶-2-基)-2,6-二曱基-苯氧基]-乙酸 LC1 416.28 1.38 76 201136940 實例 名稱 LC/MS m/z [M+H]+ Rt [min] 16 {2,6-二甲基-4-[7-丙氧基 -5-(3,3,3-三氟-丙氧基)-啐唑并 [5,4-d]嘧啶-2-基]-苯氧基}-乙 酸 LC1 470.25 1.35 17 [4-(5-乙氧基-7-丙氧基-呤唑并 [5,4-d]嘧啶-2-基)-2,6-二曱基-苯氧基]-乙酸 LC1 402.26 1.34 18 [4-(5-環戊基曱氧基-7-丙氧基 -口号唑并[5,4-d]嘧啶-2-基)-2,6-二曱基-苯氧基]-乙酸 LC1 456.30 1.46 19 {2,6-二曱基-4-[7-丙氧基 -5-(四鼠π夫喃-2-基曱氧基）-口亏 唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-苯氧 基}-乙酸 LC1 458.28 1.31 20 [4-(5-第二-丁氧基-7-丙氧基 -口号唑并[5,4-d]嘧啶-2-基)-2,6-二曱基•苯氧基]-乙酸 LC1 430.29 1.40 77 201136940 實例 名稱 LC/MS m/z [M+H]+ Rt [min] 21 {2,6-二甲基_4-[7-丙氧基 -5-(3,3,3-三氟_ι·曱基_丙氧 基)-D号唾并[5,4--d]喷。定-2-基]-苯氧基}-乙酸 LC1 484.28 1.37 22 {2,6- 一 甲基-4-[5-(3-曱基-丁 氧基)-7-丙氧基-u号唾并[5,4_幻 嘧咬-2-基]-苯氧基卜乙酸 LC1 444.32 1.44 23 {4-[5-(2-環丙基-乙氧基)_7•丙 氧基坐并[5,4-d]嘧咬-2-基]-2,6-二曱基-苯氧基卜乙酸 LC1 442.31 1.41 24 {2,6- 一曱基-4-[7-丙氧基 -5-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧 基)-4唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-苯氧基}-乙酸 LC1 470.25 1.38 25 {4-[7-乙氧基-5-(3-氟苯氧 基）-畤唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二曱基-苯氧基}_乙酸 LC2 454.15 1.35 26 {4-〇乙氧基-5-(2- 1苯氧 基）-呤唾并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二曱基-苯氧基}_乙酸 LC2 454.16 1.34 78 201136940 實例 名稱 LC/MS m/z [M+H]+ Rt [min] 27 {4-[5-(異噻唑-3-基氧基)-7-丙 氧基呤唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二曱基苯氧基卜乙酸 LC2 457.11 1.31 28 {2,6-二曱基-4-[7-丙氧基 -5-([1,2,5]噻二唑-3-基氧 基)-呤唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]- 苯氧基}-乙酸 LC2 458.09 1.34 29 [2,6-二曱基-4-(7-丙氧基 -5-(3-曱基苯氧基）-nf π坐并 [5,4-(1]13密11定-2-基）-苯氧基]-乙 酸 LC2 464.17 1.41 30 [2,6-二曱基-4-(7-丙氧基 -5-(2-曱基苯氧基）-啐唾并 [5,4-d]嘧啶-2-基)-苯氧基]-乙 酸 LC2 464.17 1.41 31 [2,6-二曱基-4-(7-丙氧基 -5-(4-甲基苯氧基）-哼唾并 [5,4-d]嘧啶-2-基)-苯氧基]-乙 酸 LC3 464.17 4.98 79 201136940 實例 .----—^ 名稱 LC/MS m/z [M+H]+ Rt [min] 32 {2,6-二甲基—4·[5_(6曱基吡 啶-3-基氧基)_7-丙氧基-哼唑 并[5,4-d]喷咬-2-基]•苯氧基卜 乙酸 LC3 465.16 4.2 33 {2,6-二曱基冬[5-(5-曱基吡 °定-3-基氧基)_7_丙氧基。坐 并[5,4-d]嘧啶-2·基]-苯氧基 乙酸 LC2 465.19 1.28 34 {4-|>(3-氟苯氧基)-7-丙氧基 -0号唑并[5,4-d]嘧啶_2_基]·2,6-一甲基·苯氧基}-乙酸 LC2 468.15 1.39 35 {4-[5-(4-氟苯氧基)-7-丙氧基 -σ号唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-一曱基苯氧基}-乙酸 LC2 468.16 1.38 36 {4-[7-乙氧基-5-(5-氟-2-曱基 苯氧基)-π等吐并[5,4-d>密β定-2-基]-2,6-^一甲基-苯氧基}-乙酸 LC2 468.17 1.38 37 {4-[5-(5-氟。比啶-3-基氧基)-7-丙氧基嗤并[5,4-d]嘧咬-2-基]-2,6-二曱基-苯氧基}-乙酸 LC2 469.14 1.31 80 201136940 實例 名稱 LC/MS m/z [M+H]+ Rt [min] 38 {4-[5-(3-氣苯氧基)-7-乙氧基 -哼唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二甲基-苯氧基}-乙酸 LC2 470.13 1.39 39 {4-[5-(2,5-二氟苯氧基）-7-乙 氧基-af唾并[5,4-d] °密咬-2-基]·2,6-二T基-苯氧基}-乙酸 LC2 472.14 1.35 40 {4-[5-(3 -乙基苯氧基)-7-丙氧 基唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二甲基-苯氧基}•乙酸 LC2 478.19 1.44 41 {4-[5-(3-甲氧基苯氧基)_7•丙 氧基唑并[5,4-d]嘧啶-2· 基]-2,6-二甲基苯氧基}_乙酸 LC1 480.2 1.24 42 {4-[5-(3-氟-5-曱基苯氧基)·7· 丙氧基-呤唾并[5,4-d]嘲咬·2-基]-2,6-二甲基_笨氧基ρ乙酸 LC2 482.15 1.42 43 {([5-(4-氟-3-曱基苯氧基)_7_ 丙氧基-啐唑并[5,4-d]嘧啶-2- 苯氧基卜乙酸 LC2 482.18 1.41 44 {4-[5_(2-氟-4-曱基苯氧基)_7_ 丙氧基-呤唑并[5，4-d]嘧啶-2-基苯氧基卜乙酸 LC1 482.2 1.41 201136940 實例 名稱 LC/MS m/z [M+H]+ Rt [min] 45 (4·[5-(2-氟-5-曱基苯氧基 丙氧基-啐唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]一曱基苯氧基}••乙酸 LC1 482.2 1.41 46 ______ {4-[5-(4-氣笨氧基)_7_丙氧基 -α号唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二曱基苯氧基}-乙酸 LC2 484.14 1.42 47 {4-[5-(2-氣苯氧基)_7-丙氧基 -σ号唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-一曱基苯氧基}-乙酸 LC1 484.17 1.4 48 _______— {4-[5-(5-氣。比啶_3_基氧基)-7-丙氧基号π坐并[5,4-d]嘴咬-2-基]-2,6-二甲基_苯氧基卜乙酸 LC2 485.11 1.36 ^ 49 {4-[5-(2,3-二氟苯氧基)_7_ 丙 氧基-噚哇并[5,4-d] «密咬-2-基]-2,6-二曱基苯氧基}_乙酸 LC2 486.14 1.39 5〇 {4-[5-(3,5-二氟苯氧基)_7_ 丙 氧基-噚唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二曱基_苯氧基卜乙酸 LC2 486.15 1.4 —^— 51 {4-[5-(3,4-二氟苯氧基)_7_ 丙 氧基-噚唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二曱基苯氧基乙酸 LC2 486.16 1.39 82 201136940 實例 名稱 LC/MS m/z [M+H] + Rt [min] 52 {4-[5-(二氫茚_4_基氧基)-7-丙 氧基唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]_2,6·二曱基苯氧基}-乙酸 LC2 490.2 1.45 53 {4-[5-(—虱節-5-基氧基)-7-丙 氧基唾并[5,4-d]嘧啶-2-基苯氧基}-乙酸 LC1 490.26 1.45 54 {4_[5_(3_氯甲基苯氧基)_7_ 丙氧基-呤唑并[5,4_d]嘧啶_2_ 苯氧基卜乙酸 LC2 498.13 1.45 55 {4-[5_(3_氣1曱基苯氧基)-7_ 丙氧基·喝唑并[5,4-d]嘧啶-2- 苯氧基} _乙酸 LC2 498.15 1.46 56 {4-[5-(5-氣_2-曱基苯氧基)_7_ 丙氧基-呤唑并[5,4-d]嘧啶-2-基；苹氧基}_乙酸 LC2 498.16 1.45 57 {2,6-二曱基 _4_[5_(萘 _2_ 基氧 基)-7_丙氧基-α号唑并[5,4-d]嘧 @ _2 _ }-乙酸 LC2 500.18 1.43 58 {2,6_二甲基-4-[7·丙氧基 -5-(喹淋_3_基氧基）_α号唑并 [5,4-d]嘧啶_2_基]_苯氧基卜乙 酸 LC2 501.19 1.35 83 201136940 實例 名稱 LC/MS m/z [M+H]+ Rt [min] 59 {4-[5-(4-氯-2-氟苯氧基)-7-丙 氧基-啐唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二曱基-苯氧基}-乙酸 LC2 502.11 1.42 60 {4-[5-(3-氯-5-氟苯氧基)-7-丙 氧基唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二曱基-苯氧基}-乙酸 LC2 502.12 1.44 61 {4-[5-(2-氯-4-氟苯氧基)-7-丙 氧基唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二甲基-苯氧基}-乙酸 LC2 502.13 1.41 62 {4-[5-(3-氯-4-氣苯氧基)-7 -丙 氧基-噚唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二曱基苯氧基}-乙酸 LC2 502.13 1.42 63 {4-[5-(3-氣-2-氟苯氧基)-7-丙 氧基-噚唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二曱基-苯氧基}-乙酸 LC2 502.14 1.42 64 {4-[5-(4-氣-3-氟苯氧基)-7-丙 氧基唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二曱基苯氧基}-乙酸 LC2 502.14 1.43 65 {4-[5-(2-氯-5-氟苯氧基)-7-丙 氧基唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二曱基苯氧基}-乙酸 LC2 502.14 1.41 84 201136940 實例 名稱 LC/MS m/z [M+H]+ Rt [min] 66 {4-[5-(苯并噻唑-6-基氧基)-7-丙氧基-噚唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-2,6-二曱基苯氧基}-乙酸 LC2 507.12 1.33 67 {2,6-二曱基-4-[7-丙氧基 -5-(3-三氟曱基苯氧基号唾 弁[5,4-d]。密σ定-2-基]-苯氧基}_ 乙酸 LC2 518.18 1.42 68 {2,6-二曱基-4-[7-丙氧基 -5-(4-三氟曱基苯氧基）-啐唑 弁[5,4-d]σ密α定-2-基]-苯氧基}-乙酸 LC2 518.18 1.42 69 {2,6-二曱基-4-[7-丙氧基 -5-(2-三氟曱基苯氧基）-啐唑 并[5,4-d]嘧咬-2-基]-苯氧基}-乙酸 LC1 518.22 1.4 70 {2,6-二曱基-4-[5-(2-曱基苯 并噻唑-5-基氧基）-7-丙氧基 -畤唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-苯 氧基}-乙酸 LC2 521.15 1.37 85 201136940 實例 名稱 LC/MS m/z [M+H]+ Rt [min] 71 一 {2,6-二曱基+[7_丙氧基 -5-(2-三氟甲氧基苯氧基) 嗤并[5,4-d]嘧啶·2_基]-苯氧 基} •'乙酸 LC2 534.16 1.41 72 ------— {4-[5-(2-氟-3-三氟甲基苯氧 基)-7-丙氧基-哼唑并[5,4_d]嘧 咬-2-基]·2,6-二甲基-苯氧 基}-乙酸 LC2 536.13 1.42 73 {4-[5-(2-氟_5_三氟曱基苯氧 基)-7-丙氧基-呤唑并[5,4_d]嘧 啶-2-基]-2,6-二曱基苯氧基卜 乙酸 LC2 536.14 1.42 74 {4-[5-(4-氟-3-三氟曱基苯氧 基)-7-丙氧基-咩唑并[5,4-d]嘧 °定-2-基]·2,6-二曱基-苯氧 基}-乙酸 LC2 536.15 1.42 75 ___一 {4-1>(3-氟-5-三氟曱基苯氧 基Η-丙氧基-十坐并[5,4_d]嘧 咬-2-基]-2,6-二曱基-苯氧 基}-乙酸 LC2 536.16 1.44 86 201136940 實例 名稱 LC/MS m/z [M+H]+ Rt [min] 76 {2,6-二曱基-4-[7-丙氧基 -5-(3-三氟甲基硫烷基-苯氧 基)-呤唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-苯氧基}-乙酸 LC2 550.11 1.46 77 {4-[5-(2-氯-5-三氟甲基苯氧 基)-7-丙氧基-呤唑并[5,4-d]嘧 啶-2-基]-2,6-二曱基-苯氧 基}-乙酸 LC2 552.11 1.44 78 {4-[5-(4-氯-3-三氟甲基苯氧 基)-7-丙氧基-呤唑并[5,4-d]嘧 啶-2-基]-2,6-二甲基苯氧基}-乙酸 LC2 552.11 1.45 79 {4-[5-(2-氯-3-三氟曱基苯氧 基)-7-丙氧基-哼唑并[5,4-d]嘧 。定_2-基]-2,6_二甲基苯氧基}_ 乙酸 LC2 552.11 1.43 藥理活性之測定 A)使用人類Edg-l受體之GTP-Y-S分析 為了測定本發明化合物對Edg-Ι受體之活化作用，使 用以閃爍接近分析原理為主之GTPi-S(鳥嘌呤核苷5’-[γ-硫]三磷酸酯）分析，採用來自CHOFlp-In細胞株（其持續過 87 201136940 表現人類Edg-l受體)之細胞膜製劑測定G-蛋白質偶合受體 結合。 (a)細胞株產生

Flp-In™表現系統(lnvitr0gen，目錄編號K6010-01)允許 產生穩定哺乳動物細胞株，以pOG44表現質體編碼之Flp 重組酶之方式，關注之基因在稱為Flp重組標靶(FRT)位置 之特異性基因組位置經由同源重組已整合於其中。 pcDNA5/FRT表現構成整合於Flp-In宿主細胞株基因組導 致關注之基因的轉錄。穩定轉染之細胞即變為抗潮黴素性。 在進行轉染前一天，將200 000 Flp-In-CHO細胞接種 於在6孔分析盤中補充10%胎牛血清(FCS; Perbio Science， 目錄編號SH30068.03)之Ham F-12培養基(Invitrogen，目錄 編號31765)中，且於37°C/5% C02下培養過夜。使用 FuGENE® 6 轉染試劑(Roche，目錄編號 11988387001)，使 用Flp重組酶表現質體p〇G44與另包含edg-l基因（登錄號 NM_001400) 之修飾 質體（稱為 pcDNA5-FRT-T0_nFLAG_DEST-EDG-l)依 9: 1 比例共同轉 染細胞。為了獲得經修飾pcDNA5-FRT-T0_nFLAG_DEST 質體，藉由插入含attR重組位置（其側接ccdB基因與抗氯 黴素（chloramphenicol)性基因（Gateway conversion system， Invitrogen，目錄編號 11828-029)之閘道盒(Gateway cassett) 使 Invitrogen 質體 pcDNA5/FRT/TO(Invitrogen，目錄編號 V6520-20)適應於 Gateway®(Invitrogen)選殖系統。除了 FLAG標記外，另在5’att重組位置之前增加抗原決定基， S8 201136940 以使重組表現N-末端標記FLAG之蛋白質。 對於一孔之轉染，將1.08微克之P〇G44和0.12微克 之 pcDNA5-FRT-TO_nFLAGJDEST-EDG-l 與含 6 微升之 FuGENE®6轉染試劑之1 〇〇微升無血清Ham F-12培養基混 合。培養20分鐘之後，將轉染試劑/DNA錯合物滴加至細 胞上。細胞於37°C下培養24小時。然後分別自3個孔中取 出細胞，移至T75燒瓶中（Greiner®，目錄編號658175)，其 包含已補充10% FCS，但不添加抗生素之Ham F-12培養 基，並培養另24小時。轉染48小時之後，改用選擇培養 基（補充10% FCS與300微克/毫升潮黴素B之Ham F-12(Invitrogen，目錄編號10687-010))置換該培養基。每2 至3天更換一次培養基，直到已有抗性細胞族群生長為止。 分割細胞數次，接種至新燒瓶中，使細胞生長匯合度不超 過25%。經過2週選擇後，將細胞移至T175燒瓶中 (Greinerr®，目錄編號660175)，及培養以供大量製造。藉 由用Accutase(PAA，目錄編號L11-007)短時間處理(2至5 分鐘）’自培養燒瓶中收獲細胞，再懸浮於選擇培養基中（見 上），且於200 X g下離心5分鐘分鐘。將細胞再懸浮於 90%FCS與1〇%二甲亞颯的混合物中，冷凍存放在液態氮 中。 (b)膜製劑 膜製劑係藉由標準方法，從前述組成性過度表現人類 Edg-Ι受體之ch〇 Flp-In細胞株製得。簡言之，取出低溫 保存之細胞添加至培養基中，於T175細胞培養燒瓶(Becton 89 201136940

Dickinson，目錄編號35 5001)中生長至匯合為止。以無鈣 磷酸鹽緩衝生理食鹽溶液(PBS;Gibco,目錄編號14190) 洗務來止細胞培養’使用橡膠到勺（rubber-policeman)， 以4°C冷卻且補充蛋白酶抑制劑混合液（完全蛋白酶抑制 劑；Roche ’目錄編號1697498 ;每50毫升使用1錠)之無 鈣 PBS 收獲細胞，隨後於 4°C 以 1100 X g(Heraeus Minifuge T)離心15分鐘。為了溶解細胞，將團塊再懸浮於4°c冷凍 低溫低滲緩衝液（其由補充蛋白酶抑制劑混合液(如上述）之

5mM HEPES(Sigma-Aldrich，目錄編號 Η·〇981)、lmM EDTAt鈉鹽；Merck，目錄編號8418)組成），其中細胞保 存在冰上另15分鐘。細胞溶解之後，細胞在4。〇下以400 X g(Heraeus Minifuge T離心機）離心1〇分鐘。將團塊於 Dcmnce均質器中破裂’以先前離心之上清液稀釋，隨後於 在 4°C下以 500 X g(Heraeus Minifuge T 離心機）離心 1〇 分 鐘，以便自主要存在於上清液中之膜分離出細胞核及仍保 持完整之細胞。然後將上清液稀釋於低滲緩衝液中，及在 4。(：下以約 18600 X g 離心（Beckmann，Avanti J251)2 小時。 離心後’將膜團塊再懸浮於由20mM HEPES ; 150mM NaCl(Merck，目錄編號6400)、lmM EDTA(如上述）組成且 補充蛋白抑制劑混合液(如上述)之儲存緩衝液中。膜製劑 經等份分裝’並保存在-8〇。〇下。利用商業蛋白質分析 (Bio_Rad ’ DC Protein Assay ’ 目錄編號 500-0113、500-0114、 500-0115) ’測定在樣品中膜製劑之蛋白質濃度。 (c) GTP-y-S 分析 201136940 將(b)中所得之响]膜製劑用於商業上可得之用於分 析G-蛋白質偶合受體結合性的閃爍接近分析(spA)套組(來 自 Amersham Biosciences/GE Healthcare(編號 RPNQ021G)) ’其中％放射性標記之至包含受體 膜結合的配體誘發之結合（該受體膜已與閃爍分析珠粒結 合)刺激光之發射’且允許定量Edg-Ι促效化合物之試管内 活性。1分析法係實質上根據製造商之說明書於96孔板上 進灯。貫驗開始之前’將閃爍珠粒懸浮於由Tds_HCl(pH 7·4)(補充0.1/G(W/V)豐氮化鈉）組成之再組成緩衝液中，隨 後於冰上使用分析緩衝液（由2〇mMHEpES、i〇〇mMNaCb lmMEDTA(如上述）、lmM二硫蘇糖醇(DTT)組成，調整至 pH 7.4)稀釋至30毫克/毫升之最終珠粒濃度。 西在孔中添加10微升特異性分析緩衝液、10微升ΙΟΟμΜ 鳥嘌呤核苷二磷酸(GDP)溶液及含1〇微升試驗化合物在分 析，衝液/二甲亞砜中之溶液，產生1〇μΜ之試驗化合物最 終濃度。對於高對照組，係使用1〇微升神經鞘胺醇_丨_磷酸 酯的溶液(SIP ; Sigma，目錄編號S-9666)，產生ΐ〇μΜ之 最終S1P濃度，及對於低對照組，將1〇微升分析緩衝液加 至各孔中來替代試驗化合物溶液。所有孔均包含等量二甲 亞砜。然後在各孔中添加10微升[35δ]σΓρ_γ_δ溶液(4ηΜ) 與(b)中所知之膜製劑(在1〇〇微升分析緩衝液中之微克 膜蛋白質）。該等板於室溫下培養5分鐘之後，添加50微 升特異性之閃爍珠粒懸浮液(30毫克/毫升）。再於室溫下培 養45分鐘之後，分析板於5〇〇xg下離心1〇分鐘。利用p 201136940 計數器（MicroBeta，Wallac)，經 1 分鐘時間測定[35S]GTP-y-S 結合之定量及因此之受體活化作用。扣除各個低對照組進 行背景校正。所有測定均進行三次重覆。試驗化合物對受 體之活化作用係以相對各個高對照組（ΙΟμΜ S1P ;視為 100%活化作用）之百分比表示。表2中列出使用ΙΟμΜ實例 化合物觀察到之活化作用。 表2.以10 μΜ S1P之活化作用的百分比表示之使用ΙΟμΜ 實例化合物之Edg-1受體活化作用 實例 %活化作用 1 100 2 90 3 65 4 76 5 91 6 73 7 87 8 84 9 84 10 86 11 76 12 97 13 99 14 88 15 98 16 107 17 70 18 83 19 84 20 80 實例 %活化作用 21 81 22 92 23 98 24 85 25 84 26 127 27 109 28 83 29 75 30 97 31 72 32 114 33 110 34 48 35 79 36 116 37 117 38 55 39 121 40 95 92 201136940 實例 %活化作用 41 73 42 66 43 60 44 43 45 67 46 59 47 86 48 115 49 103 50 86 51 49 52 54 53 55 54 107 55 66 56 78 57 58 58 75 59 72 60 59 61 97 62 56 63 67 64 65 65 105 66 102 67 82 68 69 69 67 70 89 71 62 72 48 73 59 74 61 75 48 實例 %活化作用 76 81 77 77 78 72 79 82 93 201136940 從測量數據顯而易見該等化合物非常適合於傷口癒合 且特別適合於治療糖尿病患者之傷口癒合障礙。 【圖式簡單說明】 益 * 【主要元件符號說明】 無 94

Claims (1)

1. 201136940 七、申請專利範圍： 1. 一種式I化合物，其任何立體異構形式、或於任何比 例之立體異構形式的混合物、或其生理上可接受的 鹽、或其任一生理上可接受的溶劑合物，

   其中 A係選自NH、Ο及S ; X 係選自（CrC6)-烷二基、（C2-C6)-烯二基、（C2-C6)-炔 二基、（C3-C7)-環烷二基及(CrC6)-烷二基-氧基，其全 部可視需要經一或多個選自氟及羥基之相同或不同取 代基取代，其中（CrQ)-烷二基-氧基之氧原子鍵結至基 團R2 ; R1 係選自（CrC6)-烷基、（C2-C6)-烯基、（C2-C6)-炔基、 (C3-C7)-環烷基-CtH2t-及 Het-CtH2t-，其中 t 係選自 0、1、 2和3 ; R2係選自伸苯基及包含1、2或3個選自N、0與S之 相同或不同環雜原子的芳族5-員至6-員單環雜環之二 價殘基，其中環氮原子之一者可帶有氫原子或取代基 R21，及其中伸苯基及芳族雜環之二價殘基可視需要在 一或多個環碳原子上經相同或不同取代基R22取代； R3 係選自（CrC6)-烷基、（C2-C6)-烯基、（C2-C6)-炔基、 (C3-C7)-環烷基-CuH2u-及 Het-CvH2v-，其中 u 及 v 係選 95 201136940 自1和2,或R3為包含〇、卜2、3或4個選自N、〇 與S之相同或不同環雜原子的飽和或不飽和3_員至1〇_ 員單環或雙環之殘基，其中一或二個環氮原子可帶有 氫原子或(CrC4)-烷基取代基，及一或二個環硫原子可 ▼有一個或二個側氧基，及其中環之殘基可視需要在 一或多個環碳原子上經相同或不同取代基取代r3i，其 先決條件為若A為S，則R3不可為（Ci_C6)_烷基； R4係選自氫、（crc：4)-烧基及(C3_C7)_環烷基_CzH2z_， 其中z係選自〇、1和2 ; R21係選自（CVQ)-院基、（c3-c7)-環烷基-CwH2w-及氧 基，其中w係選自〇、1和2 ; R22係選自鹵素、羥基、（crC4)-烷基-，（Cl_c4)·烷氧基、 (C1-C4)-燒基-S(0)m-、胺基、硝基、氰基、經幾基、 (C〗-C4)-烧氧幾基、胺碳基及胺續醯基； R31係選自i素、（crc4)·烧基、（c3-c7)-環烷基、羥基、 (C1-C4)-烷氧基、側氧基、（CVC4)-烷基-s(0)m-、胺基、 (CrC4)-烷胺基、二((crC4)-烷基)胺基、（crC4)-烷羰 胺基、（CrC4)-烷磺醯胺基、确基、氰基、（Cl_C4)_燒幾 基、胺磺醯基、（C「C4)-烷基胺磺醯基及二燒 基)胺磺醯基； 70 Het為包含1或2個選自Ν、Ο及S之相同或不同王章 雜原子且經由環碳原子鍵結的飽和4-員至7-員單環^ 環之殘基，其中雜環之殘基可視需要經一或多個選自 說及(C1-C4)-烧基之相同或不同取代基取代； 96 201136940 m係選自0、1和2，其中所有數目m係彼此獨立地； 其中所有環烷基及環烷二基，彼此獨立且與任何其他 取代基獨立地，可視需要經一或多個選自氟及(CrC4)-烷基之相同或不同取代基取代； 其中所有烷基、烷二基、CtH2t、CuH2u、CvH2v、CwH2w、 CzH2z、烯基、烯二基、炔基及炔二基，彼此獨立且與 任何其他取代基獨立地，可視需要經一或多個氟取代 基取代。 2. 如申請專利範圍第1項之式I化合物，其任何立體異 構形式、或於任何比例之立體異構形式的混合物、或 其生理上可接受的鹽、或其任一生理上可接受的溶劑 合物，其中A係選自Ο及S。 3. 如申請專利範圍第1至2項中一項或多項之式I化合 物，其任何立體異構形式、或於任何比例之立體異構 形式的混合物、或其生理上可接受的鹽、或其任一生 理上可接受的溶劑合物，其中X係選自（Q-C6)-烷二 基、（C2-C6)-烯二基及(CVC6)-烷二基-氧基。 4. 如申請專利範圍第1至3項中一項或多項之式I化合 物，其任何立體異構形式、或於任何比例之立體異構 形式的混合物、或其生理上可接受的鹽、或其任一生 理上可接受的溶劑合物，其中 97 201136940 R1係選自（Crc6)-烷基、（C3_C7)_環烷基_CtH2r及 Het-CtH2r ’其中t係選自ο、i和2。 5.如申請專利範圍第i至4項中一項或多項之式】化合 物，其任何立體異構形式、或於任何比例之立體異^ 形式的混合物、或其生理上可接受的鹽、或其任一生 理上可接受的溶劑合物，其中 R2係選自伸苯基及t定二基，其中伸苯基及吼咬二基 可j見需要在-或多個環碳原子上經相同或不同取代^ 6. 那τ堉寻才丨j範圍第▲ _____ 丁 片丁 π%夕，又式i化合 物，其任何立體異構形式、或於任何 形式的混合物、或其生理上可接受的鹽、或其 理上可接受的溶劑合物，其中 et-CvH2v- ’其中u及v係選自！和2，或r 選自n、〇及s之相同或不同環雜原子的 ，和或不飽和3-員至1()_員單環或雙環之殘基，其中一 或一個環氮原子可帶有氫原子或 基，及璟π屌早夕去a(ci-C4)-炫基取代 :中帶有一個或二個側氧基，及 其中壤之殘基可視需要在-或多 或不同取代基β取代，其先知子上&相同 V不可為(㈣-絲；趣件為若，則 98 201136940 Het為匕3 Hmu N、〇AS之環雜原子且經 石炭原子鍵狀飽和4_貞至6_S單環_之献、，< 雜環之殘基視需要經一或多個選自 二八中 之相同或不同取代基取代。 丨-4)_院基 如申請專利範圍第1至6項中―項或多項之式！化合 物，其任何立體異構形式、或於任何比例之立 形式的混合物、或其生理上可接受的鹽、或 理上可接受的溶劑合物，其中 八 A係選自0及S ; X , (c2.c6)-^MC]_C6)^ 二基-氧基； R1係選自（CVQ)道基、A·#環院基-及 Het-CtH2t_，其中t係選自〇、丄和2 ; R2係選自伸苯基及喊二基，其中伸苯基及吼咬二基 可視需要在-或多個環碳原子上經相同或不同 R22取代； R係選自（Crc6)·院基、（〇rC7)_環烷基（A-及 Het_CvH2v-，其中u及v係選自1和2，或R3為包含 〇、1或2個選自N、0AS之相同或不同環雜原子的 飽和或不飽和3-員至1〇_員單環或雙環之殘基，其中一 或二個環氮原子可帶有氫原子或（心/士烷基取代 基，及環硫原子之一者可帶有一個或二個側氧基，及 其中環之殘基可視需要在一或多個環碳原子上經相同 99 201136940 或不同取代基R3丨取代’其先決條件 R3不可為(CrC6)·烷基； A為S，則 Het為包含1個選自N、0及S之相同 且經由環碳原子鍵結之飽和4_員 :μ同裱雜原子 基，其中雜環的殘基可視需要經—或貝夕早广雜環的殘 (Q-C4)-烷基之相同或不同取代基取代。夕固選自氟及 8.如申請專利範圍第！至7項中一項或多項 形式的混合物、或其生理上可接受的 理上可接受的溶劑合物，其中A為〇 物:其任何立體異構形式、或於任何比例之讀異^ 、或其任^~生 9. ，申請專利範圍第丨至8項中—項或多項之式ι化人 物，其任何立體異構形式、或於任何比例之立體異^ 形式的混合物、或其生理上可接受的鹽、或其任一生 理上可接受的溶劑合物，其中 Α為〇 ; 係選自（CrC6)-烷二基及烷二基_氧基； R係選自（CrQ)-烷基及((：3七6)-環烷基_ctH2r，其中t 係選自0及1 ; 〃 R2為伸苯基，其可視需要在一或多個環碳原子上經相 同或不同取代基R22取代； R係選自（CrC6)-烷基、（crc7)-環烷基-CuH2u-及 Het-CVH2V•，其中u及v係選自1和2，或R3為包含 100 201136940 0、1或2個選自N、0及S之相同或不同環雜原子的 飽和或不飽和3-員至7-員單環或雙環之殘基，其中一 或二個環氮原子可帶有氫原子或（Cl_C4)-烷基取代 基，及環硫原子之一者可帶有一個或二個側氧基，及 其中環之殘基可視需要在一或多個環碳原子上經相同 或不同取代基R31取代，其先決條件為若A為s，則 R3不可為（crc6)-烷基； R4係選自氫及(CrQ)-烷基； 係選自鹵素、羥基、（CrC4)•烷基-及(CrC4)_烷氧基； R31係選自鹵素、（crc4)-烧基、（c3-c7)_環烷基、羥基 及(c〗-c4)-烷氧基； Het為包含1個選自〇及s之相同或不同環雜原子且 經由環碳原子鍵結之飽和4_員至7_員單環雜環的殘 基，其中雜環的殘基可視需要經一或多個選自氟及 (C]-C4)-烷基之相同或不同取代基取代； 其中所有環烧基彼此獨立且與任何其他取代基獨立 地’可視需要經一或多個選自氟及(Cl_c4)·烧基之相同 或不同取代基取代； 其中所有烷基、烷二基、CtH2t、CuH2u及CvH2v基團， 彼此獨立且與任何其他取代基獨立地，可視需要經一 或多個氟取代基取代。 10.如申清專利範圍第1至9項中一項或多項之式I化合 物、或其生理上可接受的鹽、或其任一生理上可接受 101 201136940 的溶劑合物，其係選自 {4-[5-(2,5-二氣-苯氧基)_7_丙氧基坐并[5,4-d]u密η定 -2-基]-2,6-二甲基-苯氧基乙酸、 [4-(5-環戊氧基-7-丙氧基-噚唑并[5,4-ci]嘧D定_2-基)-2,6- 二曱基-苯氧基]_乙酸、 {4-[5-(反-2-氟·環己氧基)-7-丙氧基-σ号a坐并定 -2-基]-2,6-二甲基-苯氧基乙酸、 {4-[5-(2-氟-本氧基）-7-丙氧基σ坐并Od] 密咬_2_ 基]-2,6-二曱基-苯氧基}-乙酸、 {4-[5-(5-氟-2-曱基-苯氧基)-7-丙氧基_号嗤并[5,4_d]嘴 α定-2-基]-2,6-二曱基-苯氧基}_乙酸、 {4-[5-(3-氟-4-曱基-苯氧基)-7-丙氧基-0号唾并[5,4_d]。密 咬-2-基]-2,6-二曱基-苯氧基}-乙酸、 {2,6-二曱基-4-[7_丙氧基_5·卜比啶-3-基氧基)，十坐并 [5,4-d]嘧啶-2-基]-苯氧基卜乙酸、 {4-[5-(2,4-二氟-苯氧基)-7-丙氧基，唾并[5，4_d]嘴。定 -2-基]-2,6-二曱基-苯氧基}-乙酸、 [2,6-—曱基-4·(5-苯氧基-7-丙氧基-π号嗤并[5,4-d]嘴。定 -2-基)-苯氧基]-乙酸、 {4-[5-(3-氯-苯氧基)-7-丙氧基唑并[5,4-d]嘧。定_2_ 基]-2,6-二曱基-苯氧基}-乙酸、 [4-(5-環己基甲氧基-7-丙氧基-σ号唑并[5,4-d]嘧咬_2- 基)-2,6-二曱基-苯氧基]-乙酸、 102 201136940 [4-(5-異丁氧基-7-丙氧基-崎唾并[5,4-d]喷α定_2-基)_2,6. 二曱基-苯氧基]-乙酸、 [4-(5-環丁基甲氧基-7-丙氧基-σ号α坐并[5,4_d] σ密咬_2. 基)-2,6-二曱基-苯氧基]-乙酸、 [4-(5-環丁氧基-7-丙氧基-σ寻π坐并[5,4-d]喷咬-2-基)_2,6. 二甲基-苯氧基]-乙酸、 [4-(5,7-二丙氧基号唑并[5,4_(}]σ密啶_2_基)-2,6-二甲基_ 苯氧基]乙酸、 {2,6-二甲基·4-[7-丙氧基^-^。。-三氟-丙氧基卜呤唑 并[5,4-d]嘧啶-2-基]-笨氧基乙酸、 [4-(5-乙氧基-7-丙氧基-〇号唑并[5,4-d]嘧咬-2-基)-2,6-二 曱基-笨氧基]-乙酸、 [4-(5-環戊基甲氧基_7_丙氧基_0等嗤并〇引嘴。定_2_ 基)-2,6-二曱基-苯氧基]-乙酸、 {2,6-二曱基-4-[7-丙氧基_5_(四氫呋喃_2_基曱氧基)_0号 唾并[5,4-d]嘧啶-2-基]•苯氧基卜乙酸、 [4-(5-第二-丁氧基_7_丙氧基_σ号唑并[5,4_引嘧啶_2_ 基)-2,6-二甲基-苯氧基]_乙酸、 {2,6-二甲基-4·[7-丙氧基_5_(3,3,3_三氟+甲基_丙氧 基)-啐唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-苯氧基卜乙酸、 {2,6-二甲基·4-[5-(3·甲基-丁氧基）_7•丙氧基_σ寻唑并 [5,4-<1]喷咬-2-基]-笨氧基乙酸、 {4-[5-(2-環丙基_乙氧基)_7_丙氧基_π号唑并[5,4_d]嘧啶 -2-基]-2,6-二曱基-苯氧基乙酸、及 103 201136940 P，6-二曱基-4-[7-丙氧基-5-(2,2,2·三氟-1-曱基-乙氧 基)-呤唑并[5,4-d]嘧啶-2-基]-苯氧基乙酸。 11. 一種製備如申請專利範圍第1至1 〇項中任一項之式I 化合物之方法，其包含使式π化合物與式瓜化合物反 應，

   其中式II和III化合物中之基團A、x、Rl、r2、r3 及R4係如式I化合物中所定義及其他官能基可以保護 形式或以前驅物基團形式存在，及基團^ 4鹵素原子 或式_S(〇)-Alk或_S(〇)rAlk之基團，其巾錄 烷其。 2. 成物’其包含至少一種如申請專利範圍第1 /、任一項之式1化合物或其生理上可接受的 二、:或ϋ任一生理上可接受的溶劑合物，及醫藥上可 接受之載劑。 如申請專利範圍第1 或其生理上可接受的 至10項中任一項之式I化合物， 鹽、或其任一生理上可接受的溶 104 13. 201136940 劑合物，其係作為醫藥使用。 14. 如申請專利範圍第1至10項中任一項之式I化合物， 或其生理上可接受的鹽、或其任一生理上可接受的溶 劑合物，其係用於治療傷口癒合障礙。 15. 如申請專利範圍第1至10項中任一項之式I化合物， 或其生理上可接受的鹽、或其任一生理上可接受的溶 劑合物，其係用於傷口癒合。 16. 如申請專利範圍第1至10項中任一項之式I化合物， 或其生理上可接受的鹽、或其任一生理上可接受的溶 劑合物，其係用於糖尿病患者之傷口癒合。 17. 如申請專利範圍第1至10項中任一項之式I化合物， 或其生理上可接受的鹽，或其任一生理上可接受的溶 劑合物，其係用於糖尿病足部症候群。 105 201136940 四、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：第（無）圖。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 無 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： 無 3