TW201132633A - Indolyl-piperidinyl benzylamines as beta-tryptase inhibitors - Google Patents

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Yong Mi Choi-Sledeski
Guyan Liang
Thaddeus R Nieduzak
Gregory B Poli
Patrick Wai-Kwok Shum
Gregory T Stoklosa
Zhicheng Zhao
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Sanofi Aventis
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201132633 、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 發明領域 ，本，月係關於系列經取代的十朵基六氫% 類化合物。本發明之化合物 本甲土 盔 物疋β-類胰蛋白酶的抑制劑，因此 可作為_個。此外，本發明·於 唆苯甲基胺類化合物及其中間體的製備方法。基4 【先前技術】 技術說明 肥大細胞介導的發炎性病症，尤其是哮喘，是—個日益引 起關注的公共健康問題。哮喘的特徵通常被描 支 氣管對纽特異性過㈣和—般性化學和物^激 反應的進彳t歸展，這種進雜魏導致肢炎^^乍度 含有巧體的白細胞，尤其是肥大細胞和嗜鹼性粒細胞存 在於支氣㈣上皮和下層平滑肌組_。這麵細胞最初由 吸入的特定IgE受體抗原的結合而激活，然後释放出許多化 學仲介體。例如，肥大細胞的脫粒導致蛋白聚醣、過氧化物 酶、芳基硫酸酯酶B、胃促胰酶和類胰蛋白酶的釋放，結果 造成細支氣管的緊縮。 類胰蛋白酶儲存於肥大細胞分泌顆粒内，是人類肥大細胞 的主要蛋白酶。類胰蛋白酶涉及各種生物過程，包括使血管 舒張和支氣管鬆弛的神經肽的降解（Caughey，et ai.，j. Pharmacol. Exp. Ther., 1988, 244, pages 133 - 137; Franconi, et al” J. Pharmacol. Exp. Ther” 1988, 248, pages 947 - 951 ;以 4 201132633 及 Tam, et al” Am. J. Respir. Cell Mol. Biol·，1990，3，pages 27 - 32)以及支氣管對組織胺反應的調節（§ekizawa，et al.，J. Clin. Invest” 1989, 83, pages 175 - 179)。 因此’類胰蛋白酶抑制劑可作為抗炎藥使用（K Rice，P.A. Sprengler, Current Opinion in Drug Discovery and
Development，1999, 2(5), pages 463 - 474)，尤其是在慢性哮 喘的治療方面（M.Q. Zhang, H. Timmerman，Mediators Inflamm.，1997, 112, pages 311 - 317)，且可能用於治療或預 防過敏性鼻炎（S.J. Wilson et al” Clin. Exp. Allergy，1998, 28, pages 220 - 227)、發炎性腸道疾病（s.C. Bischoff et al.， Histopathology，1996，28，pages 1 - 13)、牛皮癬（A. Naukkarinen et al·, Arch. Dermatol. Res” 1993, 285, pages 341 - 346)、結膜炎（A.A. Irani et al.，J. Allergy Clin. Immunol., 1990, 86, pages 34 - 40)、遺傳過敏性皮膚炎(A. Jarvikallio et al.，Br. J. Dermatol” 1997, 136, pages 871 - 877)、類風濕性關 節炎（L.C. Tetlow et al.，Ann· Rheum. Dis.，1998，54，pages 549 - 555)、骨關節炎(M.G. Buckley et al.，J. Pathol.，1998, 186，pages 67 - 74)、痛風性關節炎、類風濕性脊椎炎，以及 關節軟骨損傷的各種疾病。 此外’類胰蛋白酶已被證明是一種很強的成纖維細胞有絲 分裂原’表明其涉及肺纖維化、哮喘和間質性肺病(Ruoss et al.，J. Clin. Invest.，1991，88, pages 493 - 499)。 因此，類胰蛋白酶抑制劑可用於治療或預防纖維化病症 (J.A. Cairns and A.F. Walls, J. Clin. Invest., 1997, 99, pages 201132633 1313-1321)，例如纖維化、硬皮症、肺纖維化、肝硬化、心 肌纖維化、神經纖維瘤和肥厚性瘢痕。 此外，類膜蛋白酶抑制劑可用於治療或預防心肌梗塞、中風， 心絞痛以及動脈粥樣硬化斑塊破裂的其他後果(M Jezi〇rska et al” J. Pathol·，1997, 182, pages 115-122)。 另外還發現，類胰蛋白酶可激活前基質溶素，後者又進而 激活朦原每，從而分別引起軟骨和牙周結締組織的損傷。 因此，類胰蛋白酶抑制劑可用於治療或預防關節炎、牙周 疾病、糖尿病視網膜病變以及腫瘤生長(w.j. Ben et al.，Εχρ.
Hematol.，（1998) 26, pages 158-169)。而且，類胰蛋白酶抑制 劑可用於治療過敏症(L.B. Schwarz et al，J. Clin. Invest.，1995, 96, pages 2702-2710)、多發性硬化症(M Steinh〇ffet al，Nat Med. (NY)，2000, 6(2)，pages 151-158)、消化性潰瘍以及呼吸 道融合病毒感染。 這種化合物應很容易用於為患者治療可透過投與類膜蛋 白酶抑制劑改善的病症，例如肥大細胞介導的發炎病症、炎 症、以及與使血管舒張和支氣管鬆弛的神經肽的降解相關的 疾病或障礙，且不易被胺基脲敏感性胺氧化酶(SSA〇)代謝機 制所代謝。 作為最豐富的絲胺酸蛋白酶，β_類胰蛋白酶僅存在於肥大 細胞顆粒内，且在IgE受體被過敏原刺激後釋放。在實驗動 物中，β-類胰蛋白酶的釋放引起發炎和支氣管緊縮，這是人 類哮％的特徵。據認為它還可導致成纖維細胞的激活，從而 在呼吸道重塑過程中起一定作用。哮喘患者支氣管肺泡灌洗 6 201132633 液(BALF)中β_類胰蛋白酶濃度上升。關、 類胰蛋白酶抑制劑(APC-366 _由於支$，用—種吸入的β-行的哮喘臨床概念驗證（支氣管過敏原=&刺激而被終止）進 胰蛋白酶抑制劑有可能影響許多促炎护數）已有報導。β-類 制，尤其是哮喘和潛在的COPD。 、θ紅的症狀和發病機 含有苯甲基胺的類胰蛋白酶抑制劑， 酸蛋白酶抑制劑，也被公認是胺氧盆、曰一種普遍的絲胺 本文所述的所有參考文獻均透㈣證以 減地，本發明的一個目的是提供一系列經取代的^某 六虱吼咬苯甲基胺，其為P·類胰蛋白酶的抑制劑引 本發明的另一目的是提供製備本文 哚基六氫吡啶笨曱基胺的方法。 、及取代的吲 透過以下詳細說明，本發明之其他目的 圍將變得很明顯。 進一步適用靶 【發明内容】 本發明之概述 本發明提供作為卜類騰蛋白酶 的備六氮-定笨甲基胺-及該化二=二代 鏡像異構物，外消旋物和互變異構物及其藥學上可、 鹽’以及使用此式⑴化合物作為藥物製 二 的方法。 7衣W术化療疾病和障礙 因此，依照本發明的實施，提供了-種式(1)化合物： 201132633
其中 R1 是 F、CU、Br、0CH2C02CH3、0CH2C0NW1W2、CH2OH 或選擇地取代的烧基、齒代烷基、烷氧基或鹵代烷氧基；其 中 W1和W2彼此獨立地為H或烷基； R2 為 Η、F、Cl、Br、OH、CH2OH、烷基或烷氧基； 前提β是，幻和於不同時為H;且 R3疋芳基或雜芳基。 本發明進—也 的各種铲德—步包括式⑴化合物的各種鹽，包括式⑴化合本 本發^象異構物或非鏡像異構物。 /3-類膜—個進一步具體實施例涉及一種抑制患者體户 =騰€==的枝，包賴減麵倾效量的点 胰蛋白』：f 一個具體實施例涉及-種抑制患者體内冷， 化合物。/生的方法，包括給所述患者投與療效量的式(】 本發明的哀 乃一個具體實施例涉及一種治療患有可經抑弟 8 201132633 /5-類胰蛋白酶而改善的疾病或障礙的患者的方法，包括給 該患者投與療效量的式(I)化合物。 在本發明的其他一些方面，還提供各種包含一種或多種式 (I)化合物的醫藥組成物，以及其等在減輕可經抑制類胰 蛋白酶而改善的各種疾病方面的治療應用。 本發明之詳述 本文所用的術語具有以下含義： 如本文所用，「（crc4)烷基」這一表述包括甲基和乙基， 以及直鏈或支鏈的丙基和丁基。首選的烷基是甲基、乙基、 正丙基、異丙基和叔丁基。引申的表述如「（crc4)烷氧基」、 「（crc4)烷氧基(crc4)烷基」，或「羥基(crc4)烷基」，也應 相應地予以解釋。 本文所用的表述「（crc6)全氟烷基」意為所述烷基中所有 氫原子均被氟原子取代。示範性實例包括三氟曱基和五氟乙 基，以及直鏈或支鏈的七氣丙基、九IL丁基、十一氟戊基和 十三氟己基。引申的表述「（CVC6)全氟烷氧基」也應相應地 理解。 「鹵素」或「鹵基」意指氟、氯、溴和埃。 本文所用的術語「患者」意為一種溫血動物，例如大鼠、 小鼠、狗、貓、豚鼠，以及靈長類如人類。 本文所用的表述「藥學上可接受的載體」意為一種無毒性 的溶劑、分散劑、賦形劑、佐劑，或與本發明之化合物混合 的其他材料，以形成一種醫藥組成物，即適合於讓患者服用 201132633 的藥劑形式。這種載體的一個實例是藥學上可接受的油，通 常用於非腸道給藥。 「藥學上可接受的鹽」這一術語意為本發明之化合物的鹽 可用於藥物製備。但是，某些其他的鹽也可用於本發明之化 合物及其藥學上可接受的鹽的製備。本發明之化合物的適宜 的藥學上可接受的鹽包括酸式加成鹽，它們可籍由將本發明 之化合物的溶液與一種藥學上可接受的酸的溶液混合而製 備，如鹽酸、氫溴酸、硝酸、胺基磺酸、硫酸、甲磺酸、2_ 羥基乙磺酸、對曱苯磺酸、富馬酸、馬來酸、羥基馬來酸、 蘋果酸、抗壞血酸、琥珀酸、戊二酸、乙酸、丙酸、水楊酸、 肉桂酸、2-苯氧基苯曱酸、羥基苯曱酸、苯乙酸、苯曱酸、 草酸、棒檬酸、酒石酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、 石反酸或磷目九。還可形成酸式金屬鹽如破酸氫鈉和硫酸氫舒。 而且，如此形成的鹽可以單酸鹽或雙酸鹽形式存在，也可以 基本上無水的鹽或水合鹽形式存在。此外，當本發明的化合 物本身含有酸性基團時，藥學上可接受的鹽可包括鹼金屬 鹽，如鈉鹽或舒鹽，驗土金屬鹽，如妈鹽或鎮鹽；以及與適 當的有機配體形成的鹽，如季銨鹽。 「立體異構物」這一表述是唯一區別僅在於原子空間取向 不同的各種分子的所有異構物之通稱。通常，它包括往往由 於存在至少一個不對稱中心而形成的鏡像異構物（對映體）。 當本發明之化合物具有兩個或兩個以上不對稱中心時，它們 還可能以非鏡像異構物的形式存在，而且，有些分子還可能 以幾何異構物的形式存在(順式/反式）(> 類似地，本發明的某 201132633 些化合物可能IX兩觀兩細上結構截然不同但處於快速 平衡狀態的化合物的混合物形式存在，即通常所謂的互變異 構物互k異構物的典型例子包括酮-婦醇互變異構物、驗_ 酮^異構物、㈣H互變異獅、亞胺-軸互變異構 物等。應當理解’所有此類異構物及其各種比例的混合物均 屬於本發明所涵蓋的範圍。 如有機化學中所常用的，本文所用的術語“R”和“ S，，是表示 一種手性中心的特殊構型。符號“R”(右）是指當沿著鍵向優先 次序最低的基團觀察時，基團優先次序(從最高至次低)為順 時針關係的手性中心的構型。符號“S”(左）是指當沿著鍵向優 先次序最低的基團觀察時，基團優先次序(從最高至次低)為 反時針關係的手性中心的構型。基團的優先次序是根據次序 規則而決定’該規則首先是根據原子序數的大小（原子序數 遞減的次序）來決定優先次序。關於優先次序的列表和討論 可參閱 Stereochemistry of Organic Compounds (有機化合物 的立體化學），Ernest L. Eliel, Samuel H. Wilen and Lewis N. Mander, editors, Wiley-Interscience, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994 o 除了（R)-(S)系統以外，較早的D-L系統也可用於本文以表 示絕對構型，尤其是用於胺基酸。在此系統中Fischer投影 的方向是使主鏈上的1號碳原子位於頂端。首碼“D”用於代 表結構中官能（決定)基團是在手性中心碳原子右邊的異構物 絕對構型，而首碼“L”則用於結構中官能（決定)基團是在手性 中心碳原子左邊的異構物絕對構型。 201132633 廣義地說，術語「經取代的」意在包括所有可接受 化合物的取代基。在本文所揭㈣某些具體實施例中五 「經取代的」意為由獨立地選自以下組成之群組的一個或^ 個取代基所取代K減基、（c2_C6)物基、（c全^ 烷基、苯基、羥基·、-C〇2H、酯基、醯胺基、（c c 童其 (CVQ)硫代烷基、（CrC6)全氟烷氧基、_ΝΗ2、α -ΝΗ-低級烧基、以及_Ν(低級院基h。但是，應該理^枯 術領域熟練專業人員所瞭解的任何其他適當的 用於這些實施例。 土 「療效量」意為-種對特定疾病、障礙或症 的化合物劑量。 席，双 「治療」這一術語是指： ⑴==、障礙或症狀在容易罹患但尚未被診斷 已患有該疾病1礙和/或症狀的患者身上； ⑼抑制該疾病、障礙或症狀，即抑制其發展二及 (iii)減輕該疾病、障礙或病症， 或病症的消退。 陳使该疾病、障礙和/ 因此，依照本發”，提供—種式_合物：
(I) 201132633 其中 R1 是 F、C卜 Br、0CH2C02CH3、0CH2C0NW1W2、CH2OH 或選擇地經取代的烷基、鹵代烷基、烷氧基或鹵代烷氧基； 其中 W1和W2彼此獨立地為Η或烷基； R2為Η、F、C卜Br、OH、CH2OH、烷基或烷氧基； 前提是，R1和R2不同時為Η ;且 R3是芳基或雜芳基。 本發明進一步包括式(I)化合物的各種鹽’包括式(I)化合物 的各種鏡像異構物或非鏡像異構物。如上所述以及透過下文 的具體實例所述’所有可形成的鹽，包括辦學上可接受的 鹽’均為本發明的一部分。而且，如上文以及下文所述’式 (1)化合物的所有可以想像的對映異構形式和非對映異構形 式均為本發明的一部分。 在另一個實施例中，提供了式⑴化合物，其中R1是F、 c卜 Br、〇CH2C02CH3、0CH2C0NW1W2 成 CH2〇H。 在本發明另一個實施例中，提供了 一種式(I)化合物，其中 R2 是 Η、F、Cl、Br、OH 或 CH2OH。 在本發明還有一個實施例中，提供一種式(I)化合物，其中
其中 13 201132633 R4是被一個或多個選自以下基團的取代基選擇地取代的烷 基.羥基、烧氧基、齒代烧氧基、環烷基、雜環烧基、芳基、 選擇地取代的芳基和雜芳基或選擇地取代的雜芳基；且 R5為H、鹵素、烷氧基、_代烷氧基、烷基、醯胺基、綾 基、脲基、磺醯基醯胺基、磺醯基脲，被一個或多個選自以 下基團的取代基選擇地取代的烷基：羥基、烷氧基、齒代烷 氧基、環烧基、雜環烧基、芳基或雜芳基。 在本發明又一個具體實施例中，提供一種式(I)化合物，其 中R3為選擇地取代的α弓卜朵基。 、 在本發明的又一方面，可列舉實例部分給出的本發明範圍 包括的化合物，但無任何限制。在任何可能的場合，所有這 些化合物還可包括其相應的鹽，包括藥學上可接受的鹽。 本發明敍述一種新穎的基礎構架，可用於產生一系列具有 β-類胰蛋白酶抑制活性的化合物。基於六氫吼咬苯曱基胺的 結構活性關係(SAR)選擇了幾種Ρ4基團，以確定這種構像受 限的基礎構架是否能使Ρ4和Ρ1定向，從而使這類分子可作 為β-類胰蛋白酶的抑制劑使用。 本發明化合物可以本領域熟練技術人員已知的住何步驟 合成。尤其是，用於製備本發明化合物的數種初始材料是已 知的，或其本身可由商業途徑購得。本發明之化合物以及數 種前體化合物也可如文獻報導及本文進一步說明的製備類 似化合物的方法製備。例如，可參閱R C Lar〇ck， “Comprehensive Organic Transformations”（「有機官能團轉 換」），VCH publishers，1989。 201132633 同樣眾所周知的是，在各種各樣的有機反應中，可能有必 要保護某些反應性官能團例如胺基，以免它們不必要地參加 廷些反應。傳統的保護基可按照標準的做法使用並為本領域 熟練技術人員所熟知，例如，可參閱T.W. Greene andp. G. M.
Wuts，Protecting Groups in 〇rganic Chemistry(有機化學中的 保濩基)，John Wiley & Sons，Inc” 1991。例如，適宜的胺保 ，基包括，但無任何限制’磺醯基(如曱苯磺醯基）、醯基(如 苄氧基曱醯基或叔丁氧基甲醯基）以及芳基烷基（如苯甲 基它們可在隨後經適當的水解或氫化被除去。其他適宜 的胺保羞基包括可經驗催化水解除去的三氟乙醯基 [-ChOKF3]，或固相樹脂結合的苯甲基，如Merrifidd樹脂 結合的2j6-二甲氧基苯曱基(Ellman linker)或2,6-二曱氧基 4 [2 (聚苯乙婦基曱氧基）乙氧基]苯甲基’它們可經例如使 用TFA的酸催化水解除去。 在^具體只施例的另一方面，可用本發明之化合物預防 =或治療的特定的疾病、障礙或症狀包括，但無任何限制： 關即發^’關節炎、酿祕㈣炎、類風濕性脊椎炎、痛 風性關t卩炎’傷性關節炎、風純關節炎、牛皮癬關節炎， ^其他Lit炎症性關節疾病。可由本發明治療的生理症狀的 二他具體實施例包括生理症狀、如慢性阻塞性肺病(c〇pD)、 二^生=1化、㈣軟骨損傷、眼結膜炎、春*結膜炎、 二=病、哮喘、過敏性鼻炎、間質性肺病、纖維化、 性、1#、、維化、急性黃斑變性、黃斑變性、濕性黃斑變 “肌纖維化、神經纖維瘤、肥厚性瘢痕、各種 15 201132633 皮膚疾病、例如過敏性皮炎和牛皮癬、心肌梗塞、中風、心 絞痛以及動脈粥樣硬化斑塊破裂的其他後果，以及牙周病 病、糠尿病性視網膜病變、腫瘤生長、過敏反應、多發性硬 化症、消化性潰瘍，以及呼吸道融合病毒感染。 如下文以具體舉例的方式所述，式(I)化合物與卜類胰蛋白 酶結合’顯示了對β-類胰蛋白酶的抑制活性。根據文獻和下 文所述的試驗’式(I)化合物具有類胰蛋白酶抑制活性，據信 該試驗結果與人類及其它哺乳動物的藥理學活性具有相關 性。此外，式(I)化合物是另一種化合物的前體藥，根據文獻 中所述的試驗，這另一種化合物具有體外類騰蛋白酶活性。 因此，在一個進一步的具體實施例中，本發明系針對將式⑴ 化合物或含有此化合物的組成物用於為患有或易患可透過 類胰蛋白酶抑制劑來改善的病症的患者進行治療。例如，式 (I)化合物可用於治療發炎性疾病，如關節發炎，包括關節 炎、類風濕性關卽炎以及其他關節炎症狀’如類風濕性脊椎 炎、痛風性關節炎、創傷性關節炎、風療性關節炎、牛皮濟 關節炎、骨關節炎或其他慢性發炎性關節疾病，或關節軟骨 損傷、眼結膜炎、春季結膜炎、發炎性腸道疾病、哮喘、過 敏性鼻炎、間質性肺病、纖維化、硬皮症、肺纖維化、肝硬 化、心肌纖維化、神經纖維瘤、肥厚性瘢痕等疾病，各種皮 膚疾病，如遺傳過敏性皮炎和牛皮癬，心肌梗塞、中風、心 絞痛以及動脈粥樣硬化斑塊破裂的其他後果，以及牙周疾 病、糖尿病性視網膜病變、黃斑變性、急性黃斑變性、濕性 黃班變性、腫瘤生長、過敏反應、多發性硬化症、消化性潰 201132633 :昜、及呼吸道融合病毒感染。 些f另—個特點，提供了—種治療患有或易患某 症的人投與類胰蛋白抑制劑可獲得改善的病 的本發明之^之方法’灯法包括對患者投與療效量 此，本發日ΓΙΙΜ 本發日狀化合物的醫藥組成物。因 盖的疾"物可祕轉可透财卩好類胰蛋白而改 二，病這些一同活性可用於改善 法因^ ’在本發明的—方面，提供_種治療患者疾病的方 渴性關1選自以下組成之群組：關節發炎，關節炎、類風 广、即龙、類風濕性脊椎炎、痛風性關節炎、創傷性關節 二[f性關節炎、牛皮癣關節炎，和其他慢性炎症性關節 :、病可由本發明治療的生理症狀的其他實施例包括生理病 如慢性阻塞性肺病（COPD)、COPD急性惡化、關節軟骨 員傷眼結膜炎、春季結膜炎、發炎性腸道疾病、哮喘、過 =性鼻炎、間質性肺病、纖維化、硬皮症、肺纖維化、急性 黃斑變性、黃斑變性、濕性黃斑變性、肝硬化、心肌纖維化、 神經纖維瘤、肥厚性瘢痕、各種皮膚疾病、例如過敏性皮炎 和牛皮癬、心肌梗塞、中風、心絞痛以及動脈粥樣硬化斑塊 破裂的其他後果，以及牙周疾病、糖尿病性視網膜病變、腫 瘤生長、過敏反應、多發性硬化症、消化性潰瘍，以及呼吸 道融合病毒感染，包括對患者投與療效量的式(I)化合物。 本領域熟練技術人員應很容易理解，此處明確說明的病理 及病情並非旨在限制’而是旨在舉例說明本發明之化合物的 17 201132633 功效。因此，應該理解，本 類胰蛋白的影響而引起的任。x月之化合物可用於治療因β-發明之化合物是β_類胰蛋°、、病。換s之，如上所述，本 全或部分地由ρ-類胰蛋白八=抑制劑，可有效地用於改善完 本文所公開的本發明：的任何病症。 本文所述各難病的方法5物的所有實施_可在治療 法中所用的化合物°如本文所述，本發明之方 因Ρ-類姨蛋自活㈣料。编蛋㈣個’因此能減輕 在本發明之方法的另—實:響或病症。 術領域内已知的任何方法3\中，本發明化合物可以本技 經由口腔、肌肉、皮下、具體地說，本發明化合物可 徑給藥。 夏知、氣管、鼻腔、腹膜或局部途 二 ♦明又—實施例中，賴供了-種醫藥組成 ’“4學上可接受的麵和式⑴化合物，包括該化合 的鏡像異構物、立體異構物㈣構物，及錢學上可 接受的鹽、溶劑合物杨生物，域化合祕有如本文所述 的式⑴所示的結構通式。 如本文所述，本發明之醫藥組成物以其Ρ_類騰蛋白抑制活 為特徵’故可用於治療由於卜類胰蛋白對患者的影響而引 起的任何疾病、症狀或障礙。同樣，如上所述，本文所公開 的本發明之化合物的所有首選實施例均可用於製備本文所 述的醫藥組成物。 這些醫藥組成物優先採取以下劑量形式：片劑、丸劑、膠 囊、粉劑、粒劑、無菌注射液或懸浮液、定量氣霧劑或液體 201132633 喷霧劑、滴劑、安訊劑、自動注射裝置或栓劑；用於 腸胃外、鼻内、舌下或直腸給藥，或用於吸入或吹入给二、 或者，該醫藥組成物可以適當的形式每週一次或每月二，^ 藥；例如，活性化合物的不溶性鹽（如癸酸鹽）可加以改 形成一種肌肉注射的儲庫製劑。可以設想採用包含有效^而 成分的易蝕性聚合物。製備固體醫藥組成物如片劑時' 要的有效成分與一種藥物載體混合，如常用的片劑成分玉 澱粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石、硬脂酸、硬脂醆二、 酸二鈣，樹膠以及其他藥物稀釋劑（如水），以便形成—種 態的預製醫藥組成物，其中包含本發明之化合物或其藥學上 可接受的鹽之均一混合物。當我們說這些處方設計醫藥$成 物為均一時，指的是其有效成分均勻地分散在該醫藥組成物 中，使得該醫藥組成物可很容易地被劃分為同樣有效的單位 劑量形式，如片劑、丸劑和膠囊劑等。然後，這—固態處方 設計醫藥組成物被分成上述包含〇.丨至約5〇〇mg本發明之有 效成分的單位劑量形式。加味的單位劑量形式包含丨至 lOOmg的有效成分，如卜2、5、1〇、25、50或1〇〇 mg。該 新穎醫藥組成物的片劑或丸劑可包上包衣或與其他成分複 合，以提供一種具有延時作用優勢的劑量形式。例如，片劑 或丸劑可包含一個内劑量部分和—個外劑量部分，外劑量部 分為一層外殼，包在内劑量部分的外面。兩個部分可由一層 腸衣分隔開來，使得内劑量部分在胃裏不被分解，從而完整 地進入十二指腸或延遲釋放。彼多材料都可用於製作這層腸 衣或塗層，包括一些聚合酸和聚合酸與蟲膠、鯨蠟醇和醋酸 201132633 纖維素的混合物。 可包含本發明的新穎醫藥組成物以便口服或注射給藥的 液體形式包括水溶液、具有適宜口味的糖漿、水懸浮液或油 I浮液’ s有食用油如棉狩·油、芝麻油、挪子油或花生油的 加味乳劑’以及酏劑和類似的藥物載體。用於水懸浮液的適 宜的分散或懸浮劑包括合成和天然膠質如黃蓍膠、阿拉伯樹 膠、海藻酸鹽、葡聚糖、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、聚 乙烯基吡咯烧酮或明膠。 本务明之樂物組合可以本技術領域内已知的任何方法給 藥。一般來說，本發明之藥物組合可經由口腔、肌肉、皮下、 直腸、氣管、鼻腔、腹膜或局部途徑給藥。本發明之醫藥組 成物的首選給藥方式系經由口腔和鼻腔途徑給藥。任何已知 的經由口腔或鼻腔途徑的醫藥組成物給藥方法均可用於本 發明之醫藥組成物的給藥。 在治療本文所述的各種各樣的疾病時，適宜的劑量水平是 每日約0.01至250 mg/kg，最好是每日約〇 〇5至⑽邮知， 尤其是每日約0.05至20 mg/kg。該化合物可每日服用工至4’ 次。 以下的實齡m本發明作了進—步_，這些實施例僅是 為了示範的目的’絕非則*何方式限制本發明的範圍。 【實施方式】 實例(綜述） 本文後面的實 例和製備方法中所用的術語具有下面指明 20 201132633 的: “kg”係指千克，“g，，係指克，“mg，，係指毫克，“吨，， ，指=克，“pg，，係指微微克，“lb，，係指磅，“〇z，，係指盎司， ^nol”係指莫耳’ “mm〇r係指毫莫耳、係指微莫耳， nm，ole係指納莫耳，“L”係指升，“恤，，或‘‘以丨，，係指毫升， >L”係指微升，“gal”係指加侖，“。c”係指攝氏度，“Rf，係指 保留因子，“mp”或“mp”係指熔點，“dec”係指分解，“bp”或 “b.P.”係指沸點，“mm Hg”係指以毫米汞柱計的壓強，“cm，’ 係指釐米，“nm”係指納米，“abs.”係指絕對，“c〇nc ”係指濃 縮的’“c”係指以g/mL計的濃度，“DMS〇，，係指二甲基亞砜， “DMF”係指n，N-二曱基甲醯胺，“CDI”係指1，1'_羰基二咪 吐’ “DCM”或“CH2C12”係指二氣甲烷，“DCE”係指ls2_二氯 乙燒’ “HC1”係指鹽酸，“EtOAc”係指乙酸乙酯，“PBS”係指 磷酸鹽緩衝鹽水’ “IBMX”係指3-異丁基-1-甲基黃嘌呤， “PEG”係指聚乙二醇’ “MeOH”係指曱醇，“MeNH2”係指曱 胺’ “N2”係指氮氣，“iPrOH”係指異丙醇，“Et20”係指乙醚， “LAH”係指氫化鋰鋁，“庚烧”係指正庚烷，“HMBA-AM”樹 脂係指4-羥基曱基苯曱酸胺基曱基樹脂，“pdcl2(dppf)2”係 指1，1’-雙（二苯基膦基）二茂鐵-鈀(Π)二氣化物DCM絡合 物’ HBTU”係指2-(1Η-苯并三α坐小基)_1，1,3,3-四曱基氫化 脲六氟磷酸鹽，“DIEA”係指二異丙基乙基胺，“CsF”係指氟 化鉋，“Mel”係指曱基碘，“AcN”、“MeCN”或“CH3CN”係指 乙腈’ “TFA”係指三氟乙酸’ “THF”係指四氫吱喃，“NMP” 係指1-曱基-2-吡咯烷酮，“H20”係指水，“BOC”係指叔丁氧 基羰基，“濃鹽水”係指飽和氯化鈉水溶液，“M”係指莫耳/ 21 201132633 升’ “mM，，係指毫莫耳/升，“ 納莫耳/升，“N”係指當量，‘ ^微莫耳/升，“nM”係指 指乾燥失重，“抑”係餘γ解析度f譜，“L.O.D.”係 “h”传料“ 係指係指腹腔内的， 鐘；小時；d=天；sat^=’〒水的；-=分 峰；t = 1 . i 良彳的，“S” =單峰；“d” = ^ 二峰，q=四峰；功=多庵.__ _ 峰；r.t.=室加.LC=液相思4 ，d''雙重雙峰；br = 至孤，LC-液相層析；Ms= — 喷霧離子化/質譜法；RT ;伴留 ^法，ESI/MS = 大約。 保留時間，M=分子離子，‘、 韓荩二5應：在氮氣中進行。溶劑在硫酸鎂上乾燥並在本 轉^内於真空條件下蒸發。TLC分析是在_ _ :巧的石夕膠60腿板上進行的，以uv輻照顯影。快⑽ 析疋用Alltech公司的預充填石夕膠柱進行的。除非另有說明 1H NMR ”普圖为析疋於3〇〇 MHz在Gemini 300或配有AS\ 5 mm探頭的Varian Mercury 300分光計上進行，並通常在考 境溫度下在氘代溶劑例如D20、DMS0-D6或CDC13中記 錄。化學位移值(δ)以百萬分之一（ppm)表示，以四甲基石夕烧 (TMS)作為内標。 測定保留時間(RT)和相關的質量離子的高壓液相層析-質 譜（LCMS)實驗是採用以下方法之一進行的： 質譜(MS)是用Micromass質譜儀記錄的。通常，所用的方法 是電噴霧離子化，掃描質量m/z為100至1000。液相層析在 Hewlett Packard 1100系列二元泵及脫氣器上進行；戶斤用的輔 22 201132633 助檢測器為：Hewlett Packard 1100系列UV檢測器，波長= 220 nm以及Sedere SEDEX 75蒸發光散射檢測器（ELS)，溫 度=46’ N2壓力=4巴。 LCT :梯度(AcN+0.05% TFA):(H20+0.05Q/〇 TFA) = 5:95(0 分 鐘）至 95:5(2.5 分鐘）至 95:5(3 分鐘）。柱：YMC Jsphere 33x2 4 μΜ ’ 1 ml/min。 MUX :柱：YMC Jsphere 33x2，1 ml/min。 梯度(AcN+0.05% TFA):(H20+0.05% TFA) = 5:95(0 分鐘）至 95:5(3.4 分鐘）至 95:5(4.4 分鐘）。 LCT2 : YMC Jsphere 33x2 4 μΜ，(AcN+0.05% TFA):(H20+0.05% TFA) = 5:95(0 分鐘）至 95:5(3.4 分鐘）至 95:5(4.4 分鐘）。 QU : YMC Jsphere 33x2 lml/min，（AcN+0.08% 甲 酸）:(H2O+0.1% 曱酸）=5:95(0 分鐘）至 95:5(2.5 分鐘）至 95:5(3.0 分鐘） 以下實例說明了用於製備某些本發明之化合物的程序。 實例1 [4-(5-胺基曱基-2-氟苯基)_六氫α比咬小基]_[ι_(2_曱氧基乙 基)-7-三氣曱氧基-1Η-α弓卜朵-3-基]-曱酮鹽酸鹽 23 201132633
A. (2-三氟曱氧基苯基)-胺基曱酸乙醋
於-5。(：(冰/鹽浴)在2-(三氟曱氧基)苯胺（15 9 g，〇 〇9 m〇l) 的DME(300 mL)溶液中分批加入氫化鈉(3.6 g，6〇重量〇/〇， 0.09 mol)。將此懸浮液溫至室溫並滴加氯曱酸乙酯（7 5 mL， 0.08 mol)。將反應混合物於室溫攪拌2小時，然後加熱至回 流溫度並加熱1.5小時。然後將此混合物冷卻至室溫並緩慢 地加水（150 mL)以終止反應。兩相分離並用Et〇Ac (2xl〇〇 mL)萃取水相。將合併的有機相用濃鹽水洗滌，以Μ^〇4 乾燥，過濾及真空濃縮。將粗產物在矽膠上純化，以 庚烷(1-5%)洗脫’即得（11.0 g，49%)標題產物為號^ tQAe/ 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.20 (d, J = 油。 7.30-7.22 (m, 2H)，7.07 (app t，1H)，6.90 (br s m、/，1Ή)， v s, ih), 4 25 ( =7.2 Hz, 2H), 1.34 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 、4， 19F NMR (300 MHz, CDC13) δ -57.32 (s，3F); LC Rt: 2.96 min; MS 250 (M+l, 94%). B· (2-蛾代-6-三氟曱氧基苯基)-胺基甲酸乙酉旨 24 201132633
於-78°C向（2-三氟曱氧基苯基)-胺基曱酸乙酯（11.0 g，44·2 mmol)的THF (200 mL)溶液中滴加仲-BuLi (1.3 Μ環己烷溶 液，71.4 mL，92.8 mmol)。1 小時之後，滴加 12 (11.22 g，44.2 mmol)的THF (42 mL)溶液。將生成的橙色混合物於-78 °C 攪拌40 min，然後加入飽和NH4C1 (200 mL)，並移去冷浴。 反應混合物在H20和二乙醚之間分配。兩層分離，並將有 機層用50% Na2S03、H20和濃鹽水洗滌，以MgS04乾燥， 過濾並真空濃縮，即得標題產物（14.9g, 90%)為黃/橙色固體。 1H NMR (300 MHz, CDC13) ^ 7.81 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.05 (app t, 1H), 6.10 (br s, 1H), 4.24 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.33 (t, J = 7.2Hz, 3H); 19F NMR (300 MHz, CDC13) <5 -57.28 (s, 3F); LC Rt 2.93 min; MS 375 (M+l, 97%). C. (2-三氟甲氧基-6-三曱基矽烷基乙基苯基)-胺基曱酸乙 酯
將雙(三苯基膦)鈀(II)二氣化物(210 mg，0.30 mmol)和Cul (57 mg，0.30 mmol)加入 TEA (110 mL)，加熱至 80 °C 並繼續 25 201132633 加熱20 min。將混合物冷卻至室溫，然後加入(2_碘_6_三氟 曱氧基苯基)-胺基曱酸乙酯（112 g，29·9 mm〇l)並攪拌3〇 min。然後向反應混合物中滴加TMS乙快(4 〇此，28 4軸⑴) 並將生成的溶液於室溫下攪拌15小時❶在真空中除去三乙 胺並將殘餘物在水和Et20之間分配。將有機相用1N Hci 和濃鹽水洗滌並以MgS04乾燥，過濾並真空濃縮。將粗產 物在矽膠上純化，以EtOAc/庚烷(5-6 %)洗脫，即得標題產 物(8.4 g，81%)為黃色固體。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.41 (d, J = 7.5 Hz, lH), 7.29-7.13 (m，2H), 6.32 (br s，1H)，4.23 (q，J = 7.2 Hz, 2H)’ 130 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.26 (s, 9H); ，， LC Rt 3.56 min; MS 346 (M+l, 92%). D. 7-三氟甲氧基·1H_吲哚
〇cf3 。在叔丁醇(55 mL)中將 KOH (1.95 g，34.8 mmol)加熱至 8〇 °C並繼續加熱2小時，在此期間溶液變得均勻透明。將 三氟曱氧基-6-三曱基矽烷基乙炔基苯基）_胺基曱酸乙酯 (5.214 g，15.1 mmol)加入此溶液，並加熱至8〇 並繼續加 熱2 h。在真空中除去溶劑並將殘餘物在段2〇和水之間^ 配。有機相用濃鹽水洗務’以MgS〇4乾燥，過渡並真空^ ，。將粗產物在矽膠上純化，以Et〇Ac/庚烷(1_5%)洗脫，即 得標題產物（1.82 g，60%)為黃色液體。 26 201132633 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.40 (br s, 1H), 7.58-7.55 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.09-7.07 (m, 2H), 6.62-6.60 (m, 1H); 19F NMR (300 MHz, CDC13) δ -57.50 (s, 3F); CHN: Theoretical: C 53.74%, H 3.01%, N 6.96%. Found: C 53.86%, H 3.14%, N 6.97%. E. 1-(2-甲氧基乙基)-7-三氟曱氧基-1H-吲哚
於室溫在N2下攪拌DMSO (45 mL)中的粉末KOH (3.422 g, 61.1 mmol) 5分鐘，然後向反應混合物中滴加7-三氟曱氧 基-1H-吲哚（3.071 g，15.3 mmol)的 DMSO (5 mL)溶液。在室 溫下放置45分鐘後，滴加2-甲氧基乙基溴（2.9 mL，30.6 mmol) ’並將混合物在室溫下攪拌過夜。LC/MS表明反應已 完全。將混合物在H20和Et20之間分配。兩層分離，用 Et20 (2X)萃取水層。將合併的有機層用和濃鹽水洗 滌，以MgS04乾燥，過濾並真空濃縮。將粗產物在矽膠上 純化，以EtOAc/庚烷(5-10%)洗脫’即得標題產物(3.486 g， 88%)為黃色油。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.50 (山 1H)，7.15 (d，J = 3.0 Hz, 1H)，7.05-7.03 (m, 2H)，6.51 (d，J $ 3.3 Hz, 1 H)，4.46 (t，J = 5.4 Hz，2H)，3.70 (t，J = 5.4 Hz，2H)，3.30 (s，3H); 27 201132633 19F NMR (300 MHz, CDC13) δ -56.45 (s, 3F); MS 260 (M+l). F. 2,2,2-三氟-l-[l-(2-曱氧基乙基)-7-二氟i曱氧基-1H-H °朵 -3-基]-乙酮
於0。(：向1-(2-曱氧基乙基)-7-三氟曱氧基-1H-吲哚（1.898 g， 7.32 mmol)在 DMF (14 mL)中的混合物滴加 TFAA (1.2 mL， 8.63 mmol)。滴加完畢後，於0 °C將反應混合物攪拌3.5 h， 然後倒入冰水(50 mL)中。收集固體沉澱並可用於隨後的步 驟，或溶於水/EtOAc中按如下所述進一步精製。兩層分離， 並將有機層用水、濃鹽水洗滌，以MgS04乾燥，過濾並真 空濃縮。橙色固體粗產物(2.6 g，100%)無需進一步純化即可 用於下一步驟。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.35 (d, J = 9 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.33 (app t, 1H), 7.26 (m, 1H), 4.55 (t, J = 6 Hz, 2H), 3.75 (t, J = 6Hz, 2H), 3.32 (s, 3H); 19F NMR (300 MHz, CDC13) δ -56.41 (s, 3F), -72.16 (s, 3F); LC Rt 3.59 min; MS 356 (M+l). G. 1-(2-曱氧基乙基)-7-三氟甲氧基-lH-n引哚-3-羧酸 28 201132633
於90〇C將2,2,2-三氟-HM2-甲氧基乙基以三說甲氧基
mL)溶液加熱兩天。將反應混合物冷卻5 a、 丨主至溫，然後用 CH2C12 (3x30 mL)洗滌。用濃HC1將水相绻榀△ 今日後杈地酸化至pH L朵-3-基]-乙酮（1.655 g，4.66 mmol)的 5 N Na〇H (2〇 即得標題產物(0.923 〜4,以吸濾收集白色粉末並空氣乾燥， 65%)。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.17 (d, J = 6 Hz, 1H) 7 97 (s 1H)，7.27-7.22 (m，1H)，7.18-7.15 (m，1H)，4.52 (t，卜 6 Hz 2H), 3.74 (t, J = 6 Hz, 2H), 3.32 (s, 3H); 19F NMR (300 MHz, CDC13) δ -56.34 (s, 3F)； LC Rt 3.17 min; MS 345 (M+CH3CN+1), 304 (M+l, 100%). H. 2,2,2-三氟-N-(4-氟-3-吡啶-4-基苯曱基)乙醯胺鹽酸鹽
於室溫下向一燒瓶中加入NaHC03 (126 g，1.5 mol)、3-溴-4- 29 201132633 氟苯曱基胺鹽酸鹽（120 g，0.5 mole)和吡啶-4-硼酸（67.6 0.55 mmol)和異丙醇（750 mL)和水(375 mL)。在 10 〇C 下用 N2對形成的懸浮液脫氣1.0 h。向該混合物中加入U’-雙（一 苯基膦）二茂鐵]二氯化鈀二氣曱烷絡合物 (PdC12dppf-CH2C12, 16.4 g, 20 mmol)。將混合物加熱至 〇C，加熱過程中，一部分被蒸德掉，直到内部溫度達到 〇C，並攪拌l〇h。反應完成後(HPLC分析），將混合物冷卻 到室溫，加入2NHCl(750 mL)水溶液，並攪拌〇.5h。溶液 用CH2C12 (750 mL和500 mL)洗蘇。向水相中加入5〇% NaOH (100 mL)水溶液以調節 pH >13。加入 n-BuOAc (2.〇 l) 後’再向有機層中加入活性碳(50 g)。透過一石夕藻土塾(50 過滤該混合物。進行共沸蒸潑。再一次加入n-BuOAc (1 .〇 l) 後’將反應冷卻到5°C。於5°C緩慢地向溶液中加入三氟醋 酐（157 g, 0.6 mol)。反應完成後(HPLC 分析），用 10% Na2C03 水溶液(1.0L)洗滌反應混合物。於l〇°C向粗有機層加入5_6 NHC1的異丙醇溶液（120mL)。然後再加入n-Bu〇Ac(1.0 L)，懸浮液在室溫下放置過夜。於l〇°C過濾得到的固體， 並在50°C烘箱中乾燥，即得需要的產物（124 g，75%)為白色 固體：mp = 220。(：。 C14H10F4N2O-HC1 的分析計算值：C，50.24; H，3.31; N， 8.37。實測值：C，50.16; H, 3.08; N，8.38. 1H NMR (300 MHz, D20) δ 8.70 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 8.14 (d, J =6.9 Hz, 2H), 7.56-7.20 (m, 3H), 4.51 (s, 2H); MS (ESI) m/z 299 (M+H). 201132633 Ι· 2,2,2-三氟-Ν-(4-氟-3-六氫吼咬_4_基苯曱基)-乙酿胺鹽酸
於室溫下向一帕爾反應瓶中加入2,2,2-三氟-N-(4-氟-3-吡啶 -4-基-苯甲基)-乙醯胺鹽酸鹽（123 g, 0.37 mol)和MeOH (740 mL)。然後加入5% Pt/C (36.9 g，30 w/w%)。將反應燒瓶置於 帕爾氫化系統中，並充入壓力為50-60 psi的H2。充％時， 將混合物搖動>48 h ’直到壓力達到穩定態（白天每2-3小時 將H2加到50-60 psi ’在不再補充氫氣的情况下，隔夜後， 觀察到10-20 psi的壓力）。當HPLC分析顯示反應已完成時， 將反應混合物透過一矽藻土墊過濾。在40-50。(：蒸餾濾液， 同時加入n-BuOAc (1.25 L)。MeOH蒸顧完成後’再加入 n-BuOAc(l L)。讓得到的懸浮液冷卻過夜至室溫。將懸浮液 冷卻到10°C ’過濾並在50°C烘箱中乾燥，即得需要的產物 (112 g，89%)為白色固體：mp = 134 °C。 C14H10F4N2O-HC1 的分析計算值：C，50.24; H，3.31; N， 8.37。實測值：C，50.16; H，3.08; N，8.38 ; 1H NMR (300 MHz，D20) δ 7.16-6.98 (m, 3 H)，4.34 (s，2H), 3.42 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 3.14-2.99 (m, 3H), 1.98-1.81 (m, 4H); 31 201132633 MS (ESI) m/z 305.4 (M+H). J. 2,2,2-三氟-N-(4-氟-3_{l-[l-(2-曱氧基乙基)-7-三氟曱氧 基-1H-吲哚-3-羰基]•六氫吡啶_4-基}-苯曱基)-乙醯胺
於室溫下將1-(2-曱氧基乙基)_7_三氟曱氧基-1Η-°弓丨哚-3-羧酸（0.818 g，2.70 mmol)、Et3N (0.9 mL，6.5 mmol)、2,2,2-三氟-N-(4-氟-3-六氫吡啶·4_基苯甲基）_乙醯胺鹽酸鹽 (0.919 g，2.70 mmol)和 EDCI (0.620 g，3.2 mmol)的 CH2C12 (30mL)溶液的混合物攪拌過夜。TLC和LC/MS均表明反應 已完全。混合物用EtOAc(60mL)稀釋，有機層用飽和NH4C1 溶液、水和濃鹽水洗滌。有機相用MgS〇4乾燥、過濾並真 空濃縮。將粗產物在矽膠上純化，以MeOH/CH2Cl2(l-5%) 洗脫，即得標題產物（1.368 g，86%)為白色泡沫狀固體。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.68 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.15-7.13 (m, 4H), 7.15-7.01 (m, 1H), 6.89 (br s, 1H), 4.52 (br s, 3H), 4.48 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.71 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.20-3.00 (m, 4H), 1.90-1.65 (m, 4H); 19F NMR (300 MHz, CDC13) δ -56.52 (s, 3F), -75.40 (s, 3F), 32 201132633 -118.98 (s, IF); LC Rt 3.52 min; MS 590 (M+l, 100%). K. [4-(5-胺基甲基_2-氟苯基)-六氫吼啶-1-基HH2-曱氧基 乙基)-7-三氟曱氧基-1H-吲哚-3-基]-甲酮鹽酸鹽
於室溫下將2,2,2-三氟-N-(4-氟-3-{1·[1-(2-曱氧基乙基)-7-三氟甲氧基-1H-吲哚-3-羰基]-六氫吡啶-4-基}-苯曱基)-乙醯 胺（21.574 g，36.6 mmol)和 K2C03 (65.5 g, 474 mmol H20/Me0H溶液（290 mL/730 mL))攪拌過夜，在此期間，懸 浮液變得均一。真空下濃縮反應混合物以除去大部分甲醇， 殘餘物在H2〇和EtO Ac之間分配。兩層分離，有機層用Η》 和濃鹽水洗蘇，以MgS〇4乾燥，過濾並真空濃縮，即得標 題化合物（17.520 g，97%)為無色透明粘膠。 $ 1H NMR (300 MHz，CDC13) δ 7.70 (d，1Η)，7·48 (s 汨） 7.20-7.13 (m，4Η)，7.00-6.99 (m，1Η)，4.60 (br s’，2Η)，1 49 J = 5.1 Hz, 2H)，3.86 (br s，2 H)，3.72 (t，j = 5Hz，’2H):3 %’ (s，3H), 3.20-3.00 (m，3H)，1.95-1.80 (m，2H)，18’〇1 6’3 4H); ，· . m’ 19F NMR (300 MHz，CDC13) δ -56.69 (s，3F) _121 96 1F) 201132633 LC 2.47 min; MS 494 (M+l, 98%). 在上述物質（2.856 g，5.59 mmol)的Et20 (30 mL)溶液中 滴加2.0 N HCl/Et20 (3 mL，6.0 mmol)。在固體沉澱形成後傾 析出乙醚溶液。透過真空過濾收集固體，並用另外的Et20 洗滌。在高真空下乾燥白色產物(2.475 g，4.52 mmol)以除去 任何殘餘溶劑。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.35 (br s, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.74-7.70 (m, 1H), 7.58 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.39-7.35 (m, 1H), 7.26-7.19 (m, 3H), 4.49 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.44 (br s, 1H), 4.00 (br s, 2H), 3.68 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.14 (m, 2H), 1.83-1.78 (m, 2H), 1.69-1.66 (m, 2H); 19F NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ -55.64 (s, 3F), -119.95 (s, IF); LC 2.65 min; MS 494 (M+l, 99%); CHN:理論值：C 56.14%，H 5.38%，N 7.86% (以 0.27 H20 計）· 實測值：C 55.91 %, Η 5.16%, N 7.53%. 實例2 [4-(3-胺基曱基苯基)-六氮0比咬-l-基]-[7-曱基-1-(2-嗎嚇*-4-基 乙基)-1Η-吲哚-3-基]-曱酮鹽酸鹽 34 201132633
A. 4-氧代-六氫n比啶羧酸2_三曱基矽烷基乙酯
將4-六氫吼啶鲖—水鹽酸鹽（25 g，88 22 mmol)、2_三曱 基曱石夕烧基乙基對硝基苯碳酸酯（5〇mL，359.7 mmol)、三乙 胺（50 mL，0.345 m〇i)和 DMAP (1〇 78 g，88 24 mm〇1)的乙 腈(300 mL)溶液在回流溫度下溫熱2小時，然後讓其冷卻到 室溫。混合物用二氣曱烷(300 mL)稀釋並用1 M HC1 (3 X 1〇〇 mL)和1 M NaOH (4 X 100 mL)洗務直到有機相中黃色全 部消失。然後用濃鹽水洗滌有機相並在MgS〇4上乾燥。在 真空中乾燥有機相，即得標題化合物（19.35 g，90%)，為無色 油。 1H NMR (3〇〇 MHz, CDC13) δ 4.22 (m, 2H), 3.75 (t, J = β 2 Hz 4H), 2.44 (t, J = 6 2 Hz, 4H), 1.02 (m, 2H), 0.04 (s, 9H). ， Β· 4_(3•氰基苯基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸2-三曱基石夕 烧基乙酉旨 35 201132633
向處於-70 〇C的含有四氫呋喃（5〇 mL)的燒瓶中滴加1M 雙(三曱基矽基)胺基鋰(6〇 mL，6〇 mm〇1)。然後在2〇分鐘時 間中透過滴液.漏斗滴加4-氧代-六氫吡啶-1-羧酸2-三曱基 矽烷基乙酯（13.3 g，55 mmol)，並將溫度保持在_65〇C和 -70°C之間。在-70°C下攪拌溶液45分鐘，然後在2〇分鐘時 間中滴加笨基二氟曱續醯亞胺（19.65 g，55 mmol)的四氫咬喃 (75 mL)溶液。讓該溶液溫至〇<5C並攪拌3小時。然後，在 真空下濃縮反應混合物，殘餘物4_三氟曱續醯氧基_3,6_二氫 -2H-吡啶-1 -羧酸2-三甲基矽烷基乙酯未經進一步純化即直 接使用。 向4-二乱曱％醯氧基-3,6-二氫-21^-°比咬-1-缓酸2-三曱夷 -矽烷基-乙酯（20.65 g，55 mmol)的乙腈（3〇〇 mL)溶液中 加入3-苯腈硼酸(8.9 g，60·6 mmol)，接著加入2 M碳酸鈉 (82.5 mL 165 mmol)、氣化鋰(6.98 g，165 mm〇1)和四（三苯基 膦)鈀（0) (3.18 g，2.8 mmol)。混合物在回流溫度下溫熱9〇 分鐘，然後冷卻到至溫並過濾。濃縮濾液並用2 M Na2C〇3 (300 mL)稀釋’織用3X二氣曱燒稀釋。用濃鹽水洗條有 機相，然後分離並在MgS〇4上乾燥。有機相在真空下濃縮， 粗殘餘物用Si〇2快速層析法純化（用庚燒:Et〇Ac:DCM = 5:1:1洗脫）’即得標題化合物（10.46 g，58%)為黃色油。 36 201132633 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.65-7.52 (m, 3H), 7.44 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.11 (bs, 1 H), 4.23 (m, 2H), 4.15 (m, 2H), 3.70 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.52 (m, 2H), 1.04 (m, 2H), 0.06 (s, 9H). C. 4-(3-胺基曱基苯基)-六氫吡啶-1-羧酸2-三曱基矽烷基 乙酯
〇 向10%濕Pd/C(5g)的乙醇（250 mL)漿料中加入濃HC1 (2.9 mL，34.8 mmol)和 4-(3-苯腈)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-叛酸 2-三甲基石夕烧基乙醋（10·4 g，31.7 mmol)。將該混合物在50 psi下氫化4小時。然後將混合物在一矽藻土濾墊上過遽， 並用過量乙醇洗滌濾墊。然後在真空下濃縮濾液，殘餘物用 Et20/戊烷研磨，然後過濾，即得標題化合物(7.1 g，67%)為白 色固體。
1H NMR (300 MHz, CD30D) δ 7.41-7.27 (m, 4H), 4.26 (dm, J =13.5 Hz，2H)，4.20 (m, 2H)，4.09 (s，2H)，2.92 (bm，2H)，2.79 (tt, J = 12.1, 3.6 Hz, 1H), 1.84 (dm, J = 12.9 Hz, 2H), 1.62 (qd, J = 12.6, 4.1 Hz, 2H), 1.02 (m, 2H), 0.06 (s, 9H); MS (APCI, Me0H/H20) m/z 336, 335 (M++1, 100), 191. D. 4-[3-(叔丁氧基羰基胺基曱基)-苯基]-六氫吡啶-1-羧酸 2-三曱基矽烷基乙酯 37 201132633
向4-(3-胺基甲基-笨基)_六氫吡啶羧酸2_三曱基矽烷 基乙酉曰（11.1 g，29.93 mmol)的二氯曱烧（150 mL)和飽和 NaHC03 (50 mL)溶液中加入 b〇c-酸酐（6.54 g，29.96 mmoL)。 混合物在室溫下攪拌過夜。然後分離出有機相，並用水和濃 鹽水洗蘇。然後分離出有機相，用MgS04乾燥並在真空下 濃縮，即得標題化合物（13.41 g，1〇〇%)為一種油。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.26 (m, 1H), 7.10 (m, 3H), 4.85 (bs, 1H), 4.29 (d, J = 5.8 Hz, 4H), 4.19 (m, 2H), 2.83 (t, J =12.5 Hz, 2H), 2.64 (tt, J = 12.0, 3.6 Hz, 1H), 1.81 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.01 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 0.04 (s, 9H). E. (3-六氫吡啶-4-基苯曱基)-胺基曱酸叔丁酯
向4-(3-叔丁氧基羰基胺基曱基苯基)-六氫吡啶-1-羧酸2-三曱基矽烷基乙酯（13.41 g，30.9 mmol)的四氫呋喃（200 mL)溶液中加入四丁基氟化敍（1 M，34 mL，34 mmol)。混合物 在50 〇C下溫熱2小時，然後冷卻到室溫並放置過夜。為了 38 201132633 完成反應，又在50°C加熱混合物3 h。、、$人Λ 濃縮，用1MHC1稀釋並用Et20萃取。^句然後在真空中 八相用1 N NaOH纲 成鹼性，然後用EtOAc萃取3次。合併有 ^ 條，分離並用MgS04乾燥。過濾有機相用濃鹽水洗 即得(8.3 g, 93。/。)標題化合物，為黃色油，=真空中乾燥， 接使用。 ⑽進-步純化直 lHNMR(300 MHz, CDC13) 5 7.25 Cm im 5 AJ^)> 7.07.7 13 (m 4.85 (bs, 1H), 4.29 (d, J = 5.1 Hz, 2H) 3 17 , V， }， J·1 / (dm T = l ? n 2H)，2.72 (td，J = 12.0, 2.4 Hz’ 2H) 2 60 r ， ， A ζ,〇υ (tt, J = 12.0 3 6
Hz，lH)，1.81 (m, 2H)，1.55-1.70 (m，3H) 1 k 1 *46 (s 9H). F· 7-曱基·1-(2-嗎琳-4-基乙基)-1Η-σ弓丨d平
於室溫下向7-甲基+朵（1.01 g，7.7〇 mm〇i)的νν_ 乙醒胺溶液中加入氫化納（217ι^10.73ιηιη〇ι)4_ς 物在室溫下麟30分鐘，然後加人2_(4_嗎％乙基_ 8.45 mmol) ’並將得到的混合物攪拌過夜。用水 mi ’ 乙，醋(50 mL)稀釋該反應混合物。分離有機：，水：用口 乙I乙醋(5〇mL)萃取。用濃鹽水洗滌有機相，缺後八 MgS〇4_L乾燥。有機相在真空下濃縮，—餘;^刀_ _ 速層析法純化，以5G% EtQAe/魏洗脫，即得標題化合物 (1.60 g，85%)為橙色油。 1H NMR (3〇〇 MHz，CDC13) δ 7.45 (d，1H)，7 〇4 ⑷吼 39 201132633 7.00-6.90 (m，2H)，6.45 (d，H)，4.44 (t，2H)，3.69 (m, 4H)， 2.72-2.67 (m, 5H), 2.45 (m, 4H). G. 2,2,2 -二氣- 曱基-1 - (2 -嗎琳-4 -基乙基）-1 Η-α弓In朵-3- 基]-乙酮
於0°C向7-曱基-1-(2-嗎啉-4-基乙基)-1Η-吲哚（1.60 g, 6.55 mmol)的N，N-二曱基曱醯胺溶液中加入三氟乙酸酐（1.1 mL，7.91 mmol)。將得到的混合物在0 °C下攪拌1小時。用 150 mL水稀釋混合物，水相用乙酸乙酯(x3)萃取。然後用水 和濃鹽水洗滌有機相，分離並乾燥(MgS04)。有機相在真空 下濃縮，粗殘餘物用Si02快速層析法純化，以庚烷:EtOAc (35:65)洗脫，即得標題化合物(2.20 g，99%)為黃色固體。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.27 (d, 1H), 8.00 (m, 1H), 7.25 (m, 1H)，7.11 (m，1H)，4.88 (t，2H), 3.93 (m，4H)，3.29 (t， 2H)，3.09 (br s，4H)，2.71 (s，3H)· H. 7-曱基-1-(2-嗎啉-4-基乙基)-lH-吲哚-3-羧酸
40 201132633 向2,2,2-三氟-l-[7-曱基-1-(2-嗎啉_4_基乙基)_ΐΗ-吲哚-3-基]乙酮（2.20 g，6.46 mmol)的水溶液（1〇 mL)中加入10 Ν 氫氧化鈉（16 mL，160 mmol) ’得到的混合物在回流溫度下 加熱直至反應完成。將混合物冷卻到室溫，並用6 N HC1酸 化至pH ~2-3。水相用EtOAc (2X)洗滌，快速冷凍並凍乾。 得到的固體用曱醇:二氣曱烷（1:9)研磨。過濾掉固體，濾液在 真空下蒸發’即得標題化合物（1.80 g，96%)為白色固體。 1H NMR (300 MHz, CD30D) δ 8.06 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.14-7.02 (m, 2H), 4.98 (t, 2H), 4.04-3.94 (br m, 4H), 3.65-3.54 (m, 4H), 3.34 (m, 2H), 2.79 (s, 3H). I. (3-{1-[7-曱基-1-(2-嗎啉-4-基乙基)-111-吲哚-3-羰基]-六 氫吡啶_4_基}-苯曱基)_胺基曱酸叔丁酯
向7-甲基-1-(2-嗎啉-4-基乙基)-1Η-吲哚-3-羧酸（464 mg, 1.61 mmol)、（3-六氫吡咬-4-基苯曱基)-胺基曱酸叔丁酯鹽酸 鹽(530 mg, 1.82 mmol)和1-(3-二曱基胺基丙基)-3-乙基碳二 亞胺鹽酸鹽(426 mg，2.22 mmol)的二氯曱烧溶液中加入三乙 胺(0.77 mL，5.50 mmol)。將得到的混合物在室溫下授拌過 夜。用飽和氯化銨(50 mL)稀釋混合物。用乙酸乙酯（3x45 mL) 201132633 萃取水相。合併有機相，用濃鹽水洗務，然後分離並用Mgs〇4 乾燥。有機相在真空下濃縮，粗殘餘物用Si02快速層析法純 化，以Me〇H/CH2Cl2(3:97)洗脫’即得標題化合物(45〇mg， 44%)為白色固體。 ’ 1H NMR (300 MHz, CD30D) δ 7.58 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.28-6.96 (m，6H)，4.56 (m，4H)，4.20 (bs，2H)，’3.64 ㈣ 4吼 3.19-3.07 (m, 3H), 2.87 (m, 1H), 2.74 (m} 5H), 2.47 (m, 4H)] 1.89 (m，2H)，1.80-1.66 (m，2H)，1.45 (s，9H). ’ J* [4-(3-胺基曱基苯基)·六氫吡啶-1-基]-[7-曱基-1-(2-嗎啉 -4-基乙基)-1Η-0引π朵-3-基]-曱酮鹽酸鹽
加入(3-{1-[7-曱基-1-(2-嗎啉-4-基乙基)_1Η-吲哚-3-羰基]-六虱σ比咬-4-基}-苯曱基）-胺基曱酸叔丁醋（432 mg，0.77 mmol)的 HC1/二咢烧(4 M，8 mL, 32.0 mmol)溶液並在室溫 下擾拌25 min。·混合物在真空中乾燥，殘餘物在乙醚中懸浮 過夜。過濾懸浮物，濾餅用乙醚淋洗兩次。固體在真空中乾 燥即得標題化合物(375 mg，98%)為白色固體。 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.34 (br s, 3H), 7.80 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.38-7.28 (m, 3H), 7.08-6.98 (m, 42 201132633 2H)，4.91 (m，2H)，4.40 (m，2H)，4.04-3.96 (m，1H)，3.89-3.68 (m, 6H), 3.57-3.42 (m, 3H), 3.21-3.02 (m, 4H), 2.86 (m, H), 2.74 (s, 3H), 1.83 (m, 2H), 1.71-1.59 (m, 2H). 實例3 [4-(5_胺基曱基氟苯基)_六氫吡啶_i_基]-[7_甲基 嗎啉-4-基乙基引哚_3_基]-曱酮鹽酸鹽
A. 2,2,2-三 |l-N-(4-氟_3-{1-[7-甲基-1-(2-嗎啉-4-基乙基 吲哚-3-羰基]-六氫吡啶_4-基}_苯甲基)_乙醯胺
按照與實例21類似的方式，以7_曱基_丨_(2_嗎啉_4_基乙 基)-1Η-吲哚-3-羧酸和2,2,2-三氟_N-(4-氟-3-六氫吡啶-4-基 本基)-乙醢胺鹽酸鹽作為起始材料製得標題化合物。 1H NMR (300 MHz, CD30D) ^ 7.58 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 43 201132633 7.28 (m，1H)，7.18 (m, 1H)，7.07-6.96 (m，3H), 4.56 (m，4H)， 4.41 (s，2H), 3.64 (m, 4H)，3.17 (m，3H)，2.73 (m，6H)，2.47 (m， 4H), 1.90-1.72 (m, 4H). B. [4-(5-胺基曱基-2-氣苯基)-六鼠。比。定-1-基]-[7-曱基-1-(2-嗎 啉-4-基乙基)-1Η-吲哚-3-基]·•曱酮鹽酸鹽 向2,2,2-三氟-N-(4-氟-3-{l-[7-曱基-1-(2-嗎啉-4-基乙 基）-1H-0引π朵-3-幾基]-六鼠吼咬-4-基}-本曱基）-乙酿胺（558 mg，0.97 mmol)的甲醇：水（2:1)溶液中加入碳酸奸（1.33 g， 9.62 mmol)。將得到的混合物在室溫下攪拌過夜。在真空中 除去溶劑並將殘餘水溶液在乙酸乙酯和水之間分配。分離有 機層，水相用乙酸乙酯萃取兩次。將合併的有機相用濃鹽水 洗滌，以MgS04乾燥，過濾並真空濃縮，得一固體。 向該固體中加入HC1的二σ号烧(4 M，8 mL，32.0 mmol)溶液 並攪拌25 min。混合物在真空中乾燥，殘餘物用乙醚研磨過 夜。過濾懸浮物，濾餅用乙醚淋洗兩次。固體在真空中乾燥 即得標題化合物（490 mg, 98%)為白色固體。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.29 (br s, 2H), 7.80 (s, H), 7.61-7.54 (m, 2H), 7.37-7.34 (m, 1H), 7.25-7.19 (m, 1H), 7.08-6.98 (m，2H), 4.90 (m, 2H)，4.40 (m, 1H)，4.02-3.97 (m， 4H), 3.86-3.45 (m, 12H), 2.74 (s, 3H), 1.82-1.62 (m, 4H); MS m/z: [M+H]+= 461. 實例4 44 201132633 [4-(5-胺基曱基-2-鼠苯基)-六氮咐11定-1-基]-[7-曱基-1-(3-苯基丙基)-1Η-吲哚-3-基]-曱酮鹽酸鹽
A. 7-曱基-1-(3-苯基丙基)-1Η-吲哚
使用7-曱基吲哚和1-溴代-3苯基丙烷作為初始材料，以 與實例1E類似的方式製得標題化合物。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.5 (d, 1H), 7.3 (m, 1H), 7.2 (m, 4H), 7.1-6.9 (m, 3H), 6.5 (d, H), 4.3 (t, 2H), 2.7 (t, 2H), 2.6 (s, 3H), 2.15 (m, 2H); MS m/z: [M+H]+=250. B. 2,2,2-二鼠- l- [7-曱基-1 -(3 -苯基丙基)-111-0引口朵-3-基]-乙酉同 45 201132633
使用7-曱基-1-(3-苯基丙基)-1H-吲哚作為初始材料，以類 似於實例1F的方式製得標題化合物。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.3 (d, 1H), 7.8 (s, 1H), 7.3 (m, 3H), 7.2 (m, 3H), 7.15 (d, H), 4.4 (t, 2H), 2.7(t, 2H), 2.6 (s, 3H), 2.2 (m, 2H); MS m/z: [M+H]+=346. C. 7-曱基-1 - (3 -苯基丙基)-1 H-e引n朵-3-竣酸
將 2,2,2-二亂-l-[7-曱基-1-(3-苯基丙基)-1Η-σ5|D朵-3-基]••乙 酮（6 g，17.4 mmol)和6 N NaOH (75 mL)加熱到回流溫度過 夜。將反應混合物冷卻到室溫並用濃HC1酸化到pH = 2。收 集得到的沉澱，即得標題化合物。 1H NMR (300 MHz，DMSO-d6) δ 12.0 (s，1H)，8.1 (s，1H)， 7.9 (d，1Η)，7.3 (m，5Η)，7.1 (m, 1Η), 6.9 (m，1Η)，4.4 (t，2Η), 46 201132633 3.3 (s, 3H), 2.6 (t, 2H), 2.0 (t, 2H); MS m/z: [M+H]+=294. D. 2,2,2_三氟-N-(4-氟-3-{l-[7_ 曱基苯基丙基)_ih-吲哚-3_羰基]-六氫吡啶-4-基卜苯甲基)_乙醯胺
按照與實例21類似的方式’以7_甲基4-(3-苯基丙基)_1H_ 吲哚-3-羧酸和2,2,2-三氟-1^(4-氟-3-六氫吡啶-4-基苯基)-乙 醯胺鹽酸鹽作為起始材料製得標題化合物。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.6 (d, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.35-7.0 (m, 10H), 6.6 (bs, 1H), 4.6 (m, 2H), 4.5 (m, 2H), 4.35 (t, 2H), 3.1 (m, 3H), 2.7 (t, 2H), 2.5 (s, 3H), 2.2 (m, 2H), 1.9 (m, 2H), 1.75 (m, 2H); MS m/z: [M+H]+=580. E. [4-(5-胺基曱基-2-氟苯基)-六氫吡啶-1-基]_[7_曱基 -1-(3-苯基丙基)-1Η-吲哚-3-基]-曱酮鹽酸鹽 201132633
nh2 HCI
利用2,2,2-三氟-N-(4-氟-3-{l-[7-曱基-1-(3_苯基丙基)-1Η-吲哚-3-羰基]-六氫吡啶_4_基卜苯曱基乙醯胺作為初始材 料’以與實例1K類似的方式製得標題化合物。 1H NMR (300 MHz, DMS〇-d6) δ 8.3 (bs, 2H), 7.7 (s, H), 7.55 (m，2H)，7.4-7.2 (m, 7H)，7.0 (m，ih)，6.9 (m, 1H)，4.4 (m, 4H)，4.0 (t，2H)，3.1 (m，3H)，2.7 (t，2H), 2.6 (s，3H)，2.1 (m， 2H)，1.8 (m，2H)，1.75 (m，2H); ’ MS m/z: [M+H]+=484. 實例5 [4-(5-胺基曱基-2-氟苯基)_六氫吡啶_丨_基]_(7_甲基_丨_笨乙 基-1Η-σ引°朵_3·基)-曱g同鹽酸鹽
48 201132633 A. 2,2,2-三氣-1-(7-曱基-1H-。引哚-3-基)-乙酮
於 0〇C’ 向 7·甲基吲哚（1〇g，76 3 mm〇1)的 THF(2〇〇mL) 溶液中加入吡啶(8 mL，99.2 mmol)，然後滴加三氣乙醯氣 ¢11 讓反應混合物溫至室溫並攪拌過夜。將 反應混合物倒入EtOAc中並用1NHC1(2X)洗滌。有機層用 濃鹽水洗滌，以MgS04乾燥，過濾並真空濃縮’即得粗產 物。在Si〇2上快速層析’用20%乙酸乙酯/庚烷洗脫，即得 標題化合物（19 g，90%產率）。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.6 (bs, 1H), 8.5 (s, 1H), 8.0 (d，1H)，7.2 (m，1H)，7.15 (m，1H), 3.2 (s，3H); MS m/z: [M+H]+=276, 278. B. 7-曱基-1H-吲哚-3-羧酸曱酯
於室溫下將2,2,2-三氯-1-(7-甲基-1H-吲哚-3-基）-乙酮 (18.5g, 66.8 mmol)和 1 N KOH / MeOH (700 mL)的混合物擾 拌過夜。真空下濃縮反應混合物’粗產物用Si02快速層析純 化，以15%乙酸乙酯/庚烷洗脫，即得標題化合物（6 g, 48% 49 201132633 產率）。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.5 (bs, 1H), 8.1 (d, 1H), 7.9 (d, 1H), 7.2 (m, 1H), 7.1 (m, 1H), 3.9 (s, 3H), 2.5 (s, 3H); MS m/z: [M+H]+=190. C. 7-曱基-1-苯乙基-1H-吲哚-3-羧酸曱酯
使用7-甲基-1 Η-吲哚-3-羧酸曱酯和2-溴乙苯的DMF溶液 作為初始材料，以類似於實例2F所述的方式製得標題化合 物。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.1 (d, 1H), 7.6 (s, 1H), 7.3 (m, 2H), 7.2-7.0 (m, 5H), 4.6 (t, 2H), 3.9 (s, 3H), 3.1 (t, 2H), 2.8 (s, 3H); MS m/z: [M+H]+=294. D. 7-曱基-1 -苯乙基-1Η-Π引。朵-3-緩酸 201132633
向7-曱基-1-苯乙基-1H-吲哚-3-羧酸曱酯（0.46 g, 1.57 mmol)的 MeOH (20 mL)溶液中力口入 6 N NaOH (2 mL)。將溶 液在45 °C加熱2 h，然後在室溫下攪拌過夜。用濃HC1將 反應混合物酸化至pH = 2，收集得到的沉澱即為標題化合物 (0.335 g, 76% 產率）。 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.9 (bs, 1H), 7.9 (m, 2H), 7.35-7.2 (m, 5H), 7.1 (m, H), 7.0 (m, H), 4.6 (t, 2H), 3.1 (t, 2H), 2.75 (s, 3H); MS m/z: [M+H]+=280. E. 2,2,2-三氟-义{4-氟-3-[1-(7-曱基-1-苯乙基-111-吲哚 炭基)-六鼠0比咬-4-基]-苯曱基}-乙酿胺 〇
U F
51 201132633 按照與實例21類似的方式，以7_曱基-1-苯乙基-1H-吲哚 -3-羧酸和2,2,2-三氟-N-(4-氟-3-六氫吡啶-4-基苯甲基)-乙醯 胺鹽酸鹽作為起始材料製得標題化合物。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.6 (d, 1H), 7.3 (m, 3H), 7.2-7.0 (m，8H)，6.6 (bs，H)，4.6 (t，2H)，4.5 (m，2H)，4.4 (bs， 1H)，3.15 (m，3H)，3.0 (m，2H)，2.8 (s，3H)，1.85 (m，2H)，1.7 (m, 2H); ’ MS m/z: [M+H]+=566. F. [4-(5-胺基曱基-2-氟苯基)-六氫吡啶小基]甲基-^ 苯乙基-1H-吲哚-3-基)-甲酮鹽酸鹽
利用2,2,2-三氟-N-{4-氟-3-[l-(7-曱基-1、笨乙 基)-六氫吡啶-4-基]-苯曱基}_乙醯胺作為初始，^1Η_吲哚_3-羰 類似的方式製得標題化合物。 料’以與實例1Κ 1Η NMR (3〇〇 MHz, DMSO-d6) δ 8.2 (bs 7.45 (s，1H)，7.35 (m，1H)，7.3-7.1 (m，6H)，7 7.55 (m，2H)， 2H)，4.3 (bs，2H), 4.0 (t，2H)，3.0 (m，5H)，2 8 f 〇 (m，邱，4 6 ⑴ 1.6 (m，2H); . U，3H)，1.8(m，2H)， 52 201132633 MS m/z: [M+H]+= 470. 實例6 [4·(5_胺基甲基-2-氟苯基)-六氫吼^定-基乙基)-1Η-π引0朵-3-基]-曱酮鹽酸鹽
F
NH, HCI A. 7-溴代-1 -(2-曱氧基乙基)_iH_0引D朵
使用7·錢魯啊作為初始材料’以_似於實例ie的方式製 得標題化合物。 1H NMR (300 MHz, CD3CN) δ 7.55 (d, jh), 7.33 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 6.91 (t, 1H), 6.47 (d, 1H), 4.68 (t5 2H), 3.69 (t, 2H), 3.22 (s, 3H). ’ B. 7-環丙基-1-(2-甲氧基乙基)-lH-吲哚 53 201132633
按照 Wallace，D. J. et al. Tetrahedron Letters 2002, 43, 6987-6990的程序，使用環丙硼酸和7-溴代-1-(2-曱氧基乙 基)-1Η-吲哚作為起始材料製得標題化合物。 1H NMR (300 MHz, CD3CN) δ 7.45-7.40 (m, 1H), 7.17 (d, 1H), 6.98-6.91 (m, 2H), 6.45 (d, 1H), 4.88 (t, 2H), 3.69 (t, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.41-2.32 (m, 1H), 1.01-0.95 (m, 2H), 0.85-0.80 (m, 2H). C. l-[7-環丙基-1-(2-曱氧基乙基)-lH-吲哚-3-基]-2,2,2-三氟 乙酮
F
使用7-環丙基-1-(2-曱氧基乙基)-1Η-吲哚作為初始材料，以 類似於實例2G的方式製得標題化合物。 1H NMR (300 MHz, CD3CN) δ 8.19-8.17 (m, 2H), 7.24 (t, 1H), 7.15 (m, 1H), 4.91 (t, 2H), 3.77 (t, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.41-2.32 (m, 1H), 1.05-0.99 (m, 2H), 0.88-0.83 (m, 2H). 54 201132633 D. 7-¾丙基-1-(2-曱氧基乙基)-1H-0弓卜朵-3-竣酸
使用1-[7-環丙基-1-(2-甲氧基乙基)-1Η-吲哚-3-基]-2,2,2-三 氟乙酮作為初始材料，以類似於實例2Η的方式製得標題化合 物。 1Η NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.95 (bs, 1H), 8.01-7.91 (m, 2H), 7.06 (t, 1H), 6.96 (m, 1H), 4.84 (t, 2H), 3.72 (t, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.43-2.37 (m, 1H), 1.02-0.95 (m, 2H), 0.85-0.79 (m, 2H). E. N-(3-{l-[7-環丙基-1-(2-曱氧基乙基)-lH-吲哚-3-羰基]-六氫 吡啶-4-基}-4-氟-苯曱基)-2,2,2-三氟乙醯胺
向7-環丙基-1-(2-甲氧基乙基)-1Η-吲哚-3-羧酸(690 mg, 2.66 mmol)的二氣曱烧(40 mL)和Ν,Ν-二曱基曱醯胺(2 mL)的溶液中 加入1-(3-二曱基胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(661 mg，3.45 mmol)、1-經基苯并三唾(407 mg，3.01 mmol)和三乙胺（1.15 mL， 55 201132633 8.22 mmol)。將得到的混合物於室溫下 三氟_Ν_(4·氟_3_六氫终4_基苯基)_ ϋ。加^ 2,2- 2.96麵。1)並在4〇。。下加熱4小時。將混合物J It =有機相。用乙酸乙醋㈤萃取水相。：用^ 水洗蘇，卩MgS〇4乾燥，聽並真空濃縮。粗殘餘機物相用用^ 快速層析法純化，以庚烷:Et0Ac (15:85)洗脫、即得栌 2 (1.34 g，92%)為白色固體。 不呢匕Q物 -7.56 (m, 7.05-6.97 1H NMR (300 MHz，CD3CN) δ 8.17 (bs，1H)，7 59 1H)，7.45 (s，H)，7.27-7.24 (m，1H)，7.17_7.12 (m, 1H)， (m，3H)，4.81 (t，2H)，4.47 (br d，2H)，3.37 (d，2H)，3 7〇 (t，2h) 3.24 (s，3H)，3.19-3.00 (m，3H)，2.39-2.30 (m，1H)，1.83-1 61 (m 4H)，1.01-0.93 (m，2H)，0.84-0.79 (m，2H). F. [4-(5-胺基曱基-2-|L苯基)-六氫吼。定小基]_[7_環丙基(2 曱氧基乙基)-1Η-吲哚-3·基]-曱酮鹽酸鹽
F
利用Ν-(3-{1-[7-環丙基-1-(2-甲氧基乙基)_1HH3-幾基] 六氫11比淀-4-基}-4-敗-苯曱基)-2,2,2-三氟乙醢胺作為初始材料， 以與實例3Β類似的方式製得標題化合物。 56 201132633 1H NMR (300 MHz, CD3CN) δ 8.22 (br s, 2H), 7.68-7.65 (m, 1H), 7.57-7.55 (m, 2H), Ί.36-7.32 (m, 1H), 7.08-6.96 (m, 3H), 4.79 (t, 2H), 4.40 (br d, 2H), 4.03 (m, 2H), 3.70 (t, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.20-2.99 (m, 3H), 2.3-2.29 (m, 1H), 1.79-1.64 (m, 4H), 1.00-0.94 (m, 2H), 0.83-0.78 (m, 2H); MS m/z: [M+H]+= 450. 實例7 [4-(5-胺基曱基-2-It苯基)-六氫σ比咬-1-基]-[7-曱基-i_(3_嗎琳_4_ 基丙基)-1Η-η引哚-3-基]-曱酮鹽酸鹽
A. 7-甲基-1-(3-嗎琳-4-基丙基)-111-°引*»朵-3-繞酸曱酉旨
57 201132633 使用7-曱基-1H-吲哚_3-羧酸曱酯和4-(3-氣-丙基)-嗎啉的 DMF溶液作為初始材料，以類似於實例2F所述的方式製得標 題化合物。 1H NMR (300 MHz, CDC13) ά 8.1 (d, 1H), 7.8 (s, 1H), 7.2 (m, 1H)，7.0 (m，1H)，4.45 (t，2H)，3.9 (m, 3H)，3.7 (m, 4H)，2.8 (s, 3 H), 2.4 (m, 4H), 2.3 (m, 2H), 2.0 (m, 2H)； MS m/z: [M+H]+=317. B. 7-甲基-1-(3-嗎琳_4·基丙基)_1H_吲哚_3_羧酸
向7-曱基-1-(3-嗎琳_4-基丙基)-ih-吲哚-3_叛酸曱g旨（1.2g, 3.8 mmol)的 MeOH (30 mL)溶液中加入 1 n NaOH (10 mL)。將 溶液在回流溫度加熱2h，然後冷卻到室溫。用濃HCI將反應混 合物酸化至pH= 2’然後在真空中濃縮以除去Me〇H。將水相冷 凍至乾，固體用10〇/〇乙腈/水研磨，收集固體即得標題化入7 (0.85 g，74%產率）。 下 5 物 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ^ 9.6 (bs, 1H), g.l (s H) ? (d，1H)，7.1 (m，1H)，7.0 (t，1H)，4.5 (t，2H)，4.0 (m，2H)’ 3 6’ 7·9 2H), 3.1 (m, 5H), 2.75 (s, 3H), 2.2 (m, 3H); ’ ·（如， 58 201132633 MS m/z: [M+H]+=3〇3. C. 2,2,2-二氟-N-(4-氟-3-{l-[7_曱基一兴孓嗎啉·4·基丙基)·1Η_ t朵_3_幾基]-六氫吼咬-心基}•笨甲基)_乙醯胺
按照與實例21類似的方式，以7_曱基·嗎啉_4_基丙 基)-111-。引鳴-3-叛酸和2,2,2-三氟抓(4_氟_3_六氫吡啶_4_基苯曱 基)-乙醯胺鹽酸鹽作為起始材料製得標題化合物。 1H NMR (300 MHz, CDC13) d 7.6 (d, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.15 (m, 3H), 7.0 (m, 2H), 6.8 (bs, H), 4.5 (m, 6H), 3.9 (m, 4H), 3.45 (bs, H), 3.15 (m, 2H), 3.0 (m, 2H), 2.8 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.35 (m, 2H), 1.9 (m, 2H), 1.7 (m, 2H); MS m/z: [M+H]+=589. D· [4-(5-胺基曱基-2-氟苯基)-六氫吡啶基]_[7_甲基小(3_嗎 琳-4-基丙基)-1Η-σ弓丨σ朵-3-基]-曱綱鹽酸鹽 59 201132633
Ο 利用 2,2,2-二氟-Ν-(4-氟-3-{1-[7-曱基-1·(3-嗎淋-4·基丙 基)-1Η-吲哚-3-幾基]-六氫吡η定-4-基}-苯曱基)-乙醯胺作為初始 材料，以與實例丨尺類似的方式製得標題化合物。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.3 (bs, 2H), 7.8 (s, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.4 (m, 1H), 7.2 (m, 1H), 7.0 (m, 2H), 4.45 (m, 4H), 4.0 (m, 4H), 3.75 (t, 2H), 3.15 (m, 8H), 2.75 (s, 3H), 1.8 (m, 2H), 1.7 (m, 2H); MS m/z: [M+H]+=493. 實例8 [4-(5-胺基曱基-2-就苯基)-六氫π比咬-1-基]_{7_曱基]曱基 _六風°比咬-2-基)-乙基]π朵-3-基曱嗣鹽酸鹽
νη2 hci 60 201132633 A. 7-曱基_l-[2-(l-曱基-六氫吡啶-2-基)-乙基]-1H-吲哚
使用7-曱基吲哚和2-(2-氯乙基）1-曱基六氫吡啶鹽酸鹽作為 初始材料，以與實例1E類似的方式製得標題化合物。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.5 (dd, 1H), 7.0 (d, 1H), 6.95 (m, 2H), 6.45 (d, 2H), 4.4 (m, 2H), 2.85 (m, 1H), 2.7 (s, 3H), 2.3 (s, 3H), 2.2-2.0 (m, 4H), 1.8-1.6 (m, 6H); MS m/z: [M+H]+=257. B. 2,2,2-二氣曱基-l-[2-(l-曱基-六鼠口比咬-2-基）-乙 基]-111-17引σ朵-3-基> 卜乙酉同
使用曱基-1·[2-(1-曱基-六鼠°比σ定-2-基）-乙基]-1Η_^ σ朵作 為初始材料，以類似於實例1F的方式製得標題化合物。 1Η NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.3 (d?lH)? 7.95 (dd9 1H)? 7.2 61 201132633 (m，1H)，7.15 (m，1H)，4.7 (m，1H)，4.5 (m，1H)，3.8 (m，1Η)，3·4 (m，1H)，3.2 (m，1H)，2.7 (m，7H)，2.5 (m，1H)，2.35 (m，1H)，2.0 (m, 2H), 1.9 (m, 3H); MS m/z: [M+H]+=353 C. 7-甲基-l-[2-(l-甲基-六氫吡啶-2-基)-乙基引哚羧酸
使用2,2,2-三氟-l-{7-甲基卜曱基六氫吡啶-2-基)-乙 基]-1Η-σ弓卜朵_3_基}_乙酮作為初始材料，以類似於實例4C的方 式製得標題化合物。 1Η NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 12.0 (bs} 1H), 8.2 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.0 (m, 2H), 4.5 (m, 2H), 4.1 (m, 1H), 3.2 (s, 3H), 3.15 (m，1H)，2.7 (m，6H)，2.1 (m，2H)，1_8 (m，4H); MS m/z: [M+H]+=301.
'基)-苯曱基]·乙醯胺 62 201132633
按照與實例21類似的方式，以7-曱基-l-[2-(l-曱基-六氫吡啶 -2-基)-乙基]-ΙΗ-ΙΙϋ朵-3-缓酸和2,2,2-二鼠-N-(4 -氣-3-六氮〇比〇定 -4-基苯甲基)-乙醯胺鹽酸鹽作為起始材料製得標題化合物。 MS m/z: [M+H]+=587. E. [4-(5-胺基曱基-2 -鼠苯基)-六鼠咐咬-1 -基]-{7-甲基- l- [2-(l_ 曱基-六氫吡啶-2-基)-乙基]-1H-吲哚-3-基}-曱酮鹽酸鹽
利用2,2,2-三氟-N-[4-氟-3-(l-{7-曱基曱基-六氫吡啶 -2-基)-乙基]-1 Η-σ引ϋ朵-3-_炭基}-六鼠0比°定-4-基)-苯曱基]-乙酸胺 作為初始材料，以與實例1Κ類似的方式製得標題化合物。 63 201132633 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.2-10.8 (bd, 1H), 8.5 (bs, 2H)，7.8 (d，1H)，7.65 (m，1H)，7.5 (m，1H)，7.4 (m，1H)，7·3 (m， 1H)，7.0 (m，2H)，4.4 (m, 4H)，4.0 (m, 2H)，3.4 (m 2H)，3.2 (m，3H)， 2.75 (m, 1H), 2.6 (m, 2H), 2.55 (m, 4H), 2.2-2.0 (m, 2H), 1.8-1.6 (m, 9H); MS m/z: [M+H]+=491. 實例9 [4-(5-胺基曱基-2-二氣曱基苯基)-六氮π比σ定-1-基]-[1-(2-曱氧基 乙基)-7-曱基-1H-0引哚-3-基]-曱酮鹽酸鹽
HCI A. 4-疊氮基曱基-2-溴代-苯曱醛
向 2-溴代-4-溴曱基-苯曱醛（US 2003114703 Al) (7.540 g, 27.1 mmol)的DMF (22 mL)溶液中分批加入疊氮化納（3.527 g, 54.3 mmol)。將得到的混合物在室溫下攪拌過夜。用Et20稀釋 64 201132633 該混合物並用水洗滌，然後用濃鹽水洗滌。以MgS〇4乾燥有機 層，過濾並真空濃縮，即得標題產物(6 39 §，98%)為橙色油。 1H NMR (300 JVtHz，CDC13) 5 10.35 (s，1H), 7.93 (d，J = 7 8
Hz, 1H), 7.64 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 0.9 Hz, 7.8 Hz 1H)，4.44 (s, 2H). ’ B. 4-疊亂基甲基-2-漠代-·二氟曱基苯
向4-疊氮基曱基·2-溴代-苯甲醛（6 47 g，26 9 _〇1)的 CH3CN (5G mL)溶液中滴加2,2·二氟―以二甲基味姚（5 4 mL， 43_5 mmol)。將琥珀色溶液於84沱攪拌過夜。將反應混合物冷’ 卻到室溫並用Et20稀釋。有機相用飽和Na2C〇3和濃鹽水洗滌， 以MgS〇4乾燥，過濾並真空濃縮。將粗產物在石夕膠上純化，以
EtOAc/庚烧(5-30%)洗脫，即得標題產物(5.11 g，72。/。)為淡黃色 1H NMR (300 MHz, CDC13) d 7.67 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.38 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.90 (t, J = 54.6 Hz, 1H), 4.40 (s, 2H); 19F NMR (300 MHz, CDC13) δ -114.4 (2F); LC 3.21 min; MS 263 (M+l, 88%). 65 201132633 C. 3-溴代-4-二氟曱基笨甲基胺
FVF
vnh2 向4-疊氮基甲基_2-演代小二氟甲基苯（4 67 g，i7 8咖 H20/THF (7 mL/7〇 mL)溶液中分批加入三苯基麟(9 3〇 ⑴ mmol)。混合物在室溫下携拌過夜。反應混合物 办 除去THF’然後加入1 NHCl(lOOmL)，水溶液用CH2C12洗滌。 將水層冷卻到〇 °C並加入6·25 N NaOH (約30 mL)直至、 〜10。用CHaCl2 (3x100 mL)萃取水層。合併的有機層用濃鹽水= 務，以MgS〇4乾燥’過濾並真空濃縮’即得標題產物(3 83 f9i%) 為一種油。 1H NMR (300 MHz，CDC13) (5 7.63-7.60 (m，2H)，7.35 (d，1H) 6.90 (t, J = 54.9 Hz, 1H), 3.91 (s, 2H), 1.42 (br s, 2H); ’ LC 1.23 min; MS 236, 238 (M+l). D. 4-二氟甲基-3-吼啶-4-基苯甲基胺
、nh2 用N2將3-溴代-4-二氟曱基苯曱基胺（1.023 g, 4.33 mmol)、 66 201132633 吡啶-4-硼酸（0.651 g，4.77 mmol)和 NaHCO[3] (0.364 g，4.33 111111〇1)的1120/1?人（3.2 1111/6.6 1111〇溶液去氣2〇1^11。向該混合物 中加入Pd-dppf CU ’將得到的混合物在85°C下加熱22 h。將反 應物冷卻至室溫並加入1 NHC1 (15 mL)。將得到的混合物授掉 20 min 後，用 CH2C12 (x3)洗滌，水相用 50% NaOH (10 mL)處理 以調節pH>13。水層用EtOAc (x3)萃取，合併的有機層用]V[gS〇4 乾燥，過濾並真空濃縮即得標題化合物(〇.926 g，91 %)為一種油。 1H NMR (300 MHz，CDC13) (5 8.71-8.68 (m，2H)，7.77 (d，J = 8.1 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.33-7.26 (m, 3H), 6.49 (t, J =54.9 Hz, 1H), 3.99 (s, 2H), 1.5 (br s, 2H). E. N-(4-二氟甲基-3-ff比°定-4-基苯曱基)-2,2,2-三氟乙醯胺鹽酸 鹽
F 於0 °C，向4-二氟曱基-3-吡啶-4-基苯曱基胺(2.350 g，10.03 mmol)的n_BuOAc (30 mL)溶液中滴加三氟乙酸酐。將得到的 溶液攪拌4hr，然後用10%Na2C〇3(100mL)和濃鹽水洗滌反應 混合物。有機層用MgS〇4乾燥’過濾並真空濃縮至乾。殘餘物 用n-BuOAc (5 mL)溶解，並加入2.0 M HC1的乙醚溶液。將得 到的溶液攪拌20 min’然後在真空下濃縮，即得標題產物(3 277 67 201132633 g，88%)為泡沫狀固體。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.15 (br s, 1H), 8.92 (d, J =6 Hz，1H)，7.83-7.66 (m，3H)，7.59 (d，J = 9 Hz, 1H)，7.42 (s，1H)， 7.16 (t, J = 42 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 6 Hz, 2H); 19F NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ -74.75 (s, 3F), -107.59 (2F). F. N-(4-二氟曱基-3-六氫吡啶-4-基苯曱基)-2,2,2-三氟乙醯胺 鹽酸鹽
、NH
NH
J HCI
F 於室溫下向一帕爾反應瓶中加入N-(4-二氟曱基-3-吡啶-4-基 苯曱基)-2,2,2-三氟乙醯胺鹽酸鹽（1.8 g，4.9 mmol)和MeOH (50 mL)，然後再加入5% Pt/C (0.53 g，30 w/w%)。將反應燒瓶置於 帕爾氫化系統中，並充入壓力為50-60 psi的H2。充氫氣時，搖 動混合物24 h，直至壓力達到穩定態。當HPLC分析顯示反應 已完成時，將反應混合物透過一矽藻土墊過濾。將濾液在真空 下濃縮至乾，即得標題產物（1.63 g，88%)為白色固體。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.09 (br m, 1H), 8.5 (br s, 2H), 7.57 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.31-7.27 (m, 2H), 7.10 (t, 1H), 4.44 68 201132633 (s, 2H), 3.33-3.04 (m, 3H), 3.05-3.00 (m, 2H), 1.83-1.81 (m, 4H); 19F NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ -74.01 (s, 3F), -109.36 (d, 2F); LC 1.78 min; MS 337 (M+l, 97%). G. 1-(2-甲氧基乙基)-7-曱基-1H-吲哚
使用7-曱基-1H-吲哚（5 g，38.2 mmol)作為初始材料，以類似 於實例1E的方式製得標題產物(7.18 g，99%)。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.45 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.00-6.90 (m, 2H), 6.45 (d, 1H), 4.50 (t, 2H), 3.71 (t, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.70 (s, 3H). H. 2,2,2-三氟-1-[1-(2-曱氧基乙基）-7-曱基-111-吲哚-3-基]-乙
使用1-(2-曱氧基乙基)-7-曱基-1H-吲哚（7.1 g，37.6 mmol)作 為初始材料，以類似於實例IF的方式製得標題產物(9 g, 84%)。 粗材料在矽膠上純化，以EtOAc/庚烷（15%)洗脫。 69 201132633 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.30 (d, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.10 (d, 1H), 4.60 (t, 2H), 3.78 (t, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.70 (s, 3H). I. 1-(2-曱氧基乙基)-7-曱基-1H-吲哚-3-羧酸
使用2,2,2-三氟-l-[l-(2-甲氧基乙基)-7-曱基-1H-吲哚-3-基]-乙@同（9 g，31.6 mmol)作為初始材料，並加熱至回流溫度然後於 110 °C攪拌過夜，以類似於實例1G的方式製得標題產物(7.3 g， 100%) 〇 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.90 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.05 (t, 1H), 6.95 (d, 1H), 4.60 (t, 2H), 3.65 (t, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.65 (s, 3H). J. N-(4-二氟曱基-3-{l-[l-(2-曱氧基乙基)-7-曱基-1H-吲哚-3-幾基]_六鼠57比咬-4-基}-苯曱基)-2,2,2-二氣乙驢胺
、NH 70 201132633 使用N-(4-二鼠曱基-3-六鼠^比11定-4-基苯曱基)-2,2,2-二氟1乙酿 胺鹽酸鹽（0.172 g，0.46 mmol)和1-(2-甲氧基乙基)-7-曱基-1H-吲 0朵-3-叛酸(0.108 g，0.46 mmol)作為初始材料，以類似於實例1J 的方式製得標題產物(0.173 g, 68%)。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.58 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.31-7.23 (m, 2H), 7.09 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.98 (d, J =7.5 Hz, 1H), 6.81 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.60-4.52 (m, 4H), 3.71 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.50 (br d, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.20-3.00 (m, 4H), 2.72 (s, 3H), 1.85-1.72 (m, 4H); 19F NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ -75.39 (s, 3F), -109.00 (d, 2F); LC 3.29 min; MS 552 (M+l, 94%). K. [4-(5-胺基曱基-2-二氟曱基苯基)-六氫吡啶-1-基]-[1-(2-曱 氧基乙基)-7-曱基-1H-吲哚-3-基]-曱酮鹽酸鹽
、nh。hci 使用N-(4-二氟曱基-3-{l-[l-(2-曱氧基乙基)-7-甲基-1H-吲哚 -3-羰基]-六氫吡啶-4-基}-苯曱基）-2,2,2-三氟乙醯胺（0.1732, 0.31 mmol)作為初始材料，以類似於實例1K的方式製得標題產 物（0.098 g，64%)。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.21 (br s, 2H), 7.70-7.51 71 201132633 (m, 4H), 7.41 (d, 1H), 7.39 (t, 1H), 7.05-6.90 (m, 2H), 4.58 (t, 2H), 4.45 (br d, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.67 (t, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.20-3.00 (br m, 4H), 2.68 (s, 3H), 1.72 (m, 4H); 19F NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ -109.65 (d, J = 58.5 Hz, 2F); LC 2.36 min; MS 456 (M+l, 95%). 實例10 [4-(5-胺基曱基-2-氣苯基)-六氮0比咬-1-基]-[7-曱基-1-(3-°比σ定-3_ 基丙基)-1Η-吲哚-3-基]••曱酮二鹽酸化物
A. 7-曱基-1-(3-吡啶-3-基丙基)-lH-吲哚
使用3-(3-溴代-丙基)-吡啶和7-甲基吲哚作為初始材料，以與 實例1E類似的方式製得標題化合物。 1H NMR (300 MHz, CD3CN) δ 8.37 (m, 2H), 7.49 (m, 1H), 7.36 (m，1H)，7.20-7.16 (m，1H)，7.09 (m，1H), 6.90-6.82 (m, 2H)， 6.39 (d, 1H), 4.31 (t, 2H), 2.64-2.50 (m, 5H), 2.07-1.97 (s, 2H). 72 201132633 Β· 2,2,2-二氟-1-[7-曱基-1-(3-0比唆_3-基丙基）-111-'5引口朵_>3_某]_ 乙酮
使用7-曱基-1-(3-η比β定-3-基丙基)-1Η-σ引D朵作為初始材料，以 類似於實例2G的方式製得標題化合物。 1H NMR (300 MHz, CD3CN) 5 8.57 (br s, 2H), 8.19-8 09 (m，3 H)，7.69-7.65 (m，1H)，7.25-7.20 (m, 1H), 7.14-7.12 (m, 1H)， 4.51 (t，2H)，2.86 (t，2H)，2.69 (s，3H)，2.29-2.18 (m，2H). ’ C. 7-曱基-1-(3-吡啶-3_基丙基)_1H_吲哚_3_羧酸
使用2,2,2-三氣+ [7-甲基小(3_0比唆_3_基丙基㈣令朵冬 基]-乙酮作為初始材料’簡似於實例Μ的方式料標顔化合
(t, 2H), 2.58 (s, 73 201132633 3H), 2.14-2.04 (m, 2H).
按照與實例6E類似的方式，以7_曱基·丨·^吡啶_3_基丙 基)-1Η-吲哚-3-羧酸和2,2,2-三氟·Ν·(4_氟_3_六氫吡啶_4_基苯曱 基)-乙醯胺鹽酸鹽作為起始材料製得標題化合物。 1Η NMR (300 MHz, CD3CN) δ 8.42-8.37 (m, 2H), 8.07 (br s，1H)，7.57 (d，2H)，7.43 (s，1H)，7.29-7.21 (m，2H)，7.19-7.12 (m， 1H)，7.07-6.99 (m, 2H)，6.95-6.93 (m，1H)，4.49-4.38 (m，6H)， 3.19-3.01 (m, 3H), 2.69-2.62 (m, 5H), 2.12-2.08 (m, 2H), 1.80-1.63 (m, 4H). E. [4-(5-胺基曱基-2-氟苯基)-六氫吡啶-1-基]-[7-曱基-1-(3-°比 啶-3-基丙基)-1Η-吲哚-3-基]-甲酮二鹽酸化物
利用2,2,2·三氟_N-(4-氟-3-{l-[7-曱基-H3-吡啶-3-基丙 201132633 基)-m-十朵-3-M基]-六氫対+基}_苯甲基)_乙醯胺作為初始 材料，以與實例3B類似的方式製得標題化合物。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.79 (br s, 1H), 8.70 (d, 1H) 8.32 (br s, 3H), 7.87-7.82 (m, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.38-7.35 (m, 1H), 7.25-7.19 (m, 1H), 7.03-6.98 (m, 1H), 6.95-6.93 (m, 1H), 4.48-4.38 (m, 4H), 4.00 (m, 2H), 3.19-3.05 (m, 4H), 2.88-2.83 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.19-2.14 (m, 2H), 1.18-1.61 (m, 4H); MS m/z: [M+H]+=485. 實例11 [4-(5-胺基曱基-2-氟苯基)-六氫0比°定-1-基]-[i_(2-曱氧基乙基)-7-三氟曱基-1H-吲哚-3-基]-曱酮鹽酸鹽
A. 7-三氟曱基-1H-吲哚-3-羧酸曱酯 75 201132633 ο ο
Μ uxley，Ρ· w. et al_g·咖 1989, 67, 187 ⑽的程序， 2-确基三氟甲苯作為起始材料製備叫三敗甲基苯私經 胺。粗混合物未經任何純化即用於下一步驟。 按照 M Ru Hwn et al. J. 0rg. Chem 1994,外，ΐ577 ΐ582 的程 =，利用Ν·(2_三氟甲基苯基作為起始材料製得標題化合 物。 1Η NMR (300 MHz, CD3CN) δ 8 37 rd mx j u 1H)j 8 〇2 7.57 (d，1H)，7.36 (t，1H)，3.86 (s，3H). B. 1-(2-甲氧基乙基)-7-三氟曱基-1H-吲哚_3_綾酸甲酯
使用7-三氟曱基-1H-吲哚-3-羧酸甲酯和2_甲氧其乙基丨臭作 為初始材料，以類似於實例2F所述的方式製得標題化合物。 1H N祖（300 MHz，CD3CN)占 8.们（d，1H)'，8.0(^s，1H)， 7.67 (d，1H), 7.34 (t，1H)，4.48 (t，2H)，3.85 (s，3H)，3 67 (t’，2H): 3.27 (s，3H). ’ ’ ’ C. 1-(2-曱氧基乙基)-7-三氟曱基-1H-吲哚-3-緩酸 76 201132633 ο
向1-(2-曱氧基乙基)-7-三氟曱基-1Η-吲哚-3-羧酸曱輻（763 mg，2.53 mmol)的 THF:MeOH:H2〇 (1:1:1) (15 mL)溶液中力口入， 氧化鋰一水合物（533 mg，12.70 mmol) ’混合物在室溫下授掉過 夜。真空下除去溶劑，殘餘水溶液快速冷康並床乾。固體用 EtOAc/DCM/MeOH(8:l:l)滴定。將得到的懸浮液過濾，濾液在 真空中蒸發並真空乾燥，即得標題化合物為白色固體。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 8.73 (d, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.48 (d，1H)，7.16 (t，1H)，4.38 (m，2H)，3.62 (m，2H)，3.24 (s，3H). D. 2,2,2-三氟-N-(4-氟-3-{l-[l-(2-甲氧基乙基)_7_三氟甲基-1H-吲哚-3-羰基]•六氩吡啶-4-基}-苯甲基)-乙醯胺
F
按照與實例6E類似的方式，以曱氧基乙基)_7_三氟甲基 -1HW丨哚-3-羧酸和2,2,2-三氟-N-(4-氟-3-六氫吡啶_4_基苯甲基)-乙醯胺鹽酸鹽作為起始材料製得標題化合物。 1H NMR (300 MHz, CD3CN) 5 8.07 (d, 1H), 7.92 (br s, 1H), 77 201132633 7.65-7.60 (m，2H)，7.29-7.24 (m，2H)，7.19-7.14 (m，1H) 7.07-7.01 (m，1H)，4.48-4.38 (m，6H), 3.66 (t，2H)，3.26 (s，3H) 3.32-3.04 (m, 3H), 1.87-1.65 (m, 4H). ’ E. [4-(5-胺基曱基-2-氟苯基)-六氫吼。定_i_基]曱氧基乙 基)-7-三氟曱基-1H-0引0朵-3-基]-曱嗣鹽酸鹽
利用2,2,2-三氟-]^-(4-象1-3-{1-[1-(2-曱氧基乙基)_7-三氟曱基 -1H-吲哚-3-羰基]-六氫吡啶-4-基}_苯甲基)-乙醯胺作為初始材 料’以與實例3B類似的方式製得標題化合物。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.34 (br s, 3 H), 8.08 (d, 1H)，7.82 (s，H)，7.66 (d，1H)，7.59 (d，1H), 7.40-7.30 (m，2H)， 7.25-7.19 (m, 1H), 4.49-4.59 (m, 4H), 4.00 (m, 2H), 3.65 (m, 2 H), 3.24 (s, 3H), 3.17-3.14 (m, 3 H), 1.83-1.63 (m, 4H). 實例12 [4-(5-胺基曱基-2-氟苯基)-六氫吡咬小基]_[7_二氟曱基-1-(2-甲 氧基乙基)-1Η-σ3|0朵-3-基]-曱嗣鹽酸鹽 78 201132633
A. 1-(2-曱氧基乙基)-1Η-吲哚-7-羧曱醛
使用1H-吲哚-7-曱醛作為初始材料，以類似於實例1E的方 式製得標題化合物。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 10.0 (s, 1H), 7.9 (d, 1H), 7.7 (d, 1H), 7.2 (m, 2H), 6.6 (d, H), 4.8 (t, 2H), 3.7 (t, 2H), 3.2 (s, 3H); MS m/z: [M+H]+=204 B. 7-二氟曱基-1-(2-曱氧基乙基)-lH-吲哚
按照 Wong et al Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2006, 14, pp 8386-95的程序，使用1-(2-曱氧基乙基)-lH-吲哚-7-甲醛作為 起始材料製得標題化合物。 79 201132633 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.75 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.3 (m, 1H), 7.1 (m, 1H), 7.0 (s, 1H), 6.6 (d, 1H), 4.5 (t, 2H), 3.7 (t, 2H), 3.3 (s, 3H). MS m/z: [M+H]+=226. C. l-[7-二氣甲基-1-(2-曱氧基乙基0朵-3-基]-2,2,2-二亂乙 酮
使用7-二氟曱基-1-0甲氧基乙基)-1Η-吲哚作為初始材料， 以類似於實例1F的方式製得標題化合物。 1H NMR (300 MHz, CD3CN) <5 8.5 (d, 1H), 8.3 (s, 1H), 7.6 (m, 1H), 7.4 (m, 1H), 7.2 (s, 1H), 4.6 (t, 2H), 3.7 (t, 2H), 3.2 (s, 3H). MS m/z: [M+H]+=322. D. 7-二氟曱基-1-(2-曱氧基乙基)-lH-吲哚-3-羧酸
80 201132633 合物。 使用l-[7-二氟甲基-l_(2_甲氧基乙基弓丨哚基]_2,2 2_ 二氟乙酮作為初始材料，以類似於實例4C的方式製得標題化 1H NMR (300 MHz，CD3CN) 5 8.5 (d, 1H), g.3 (s, 1H) (m, 1H), 7.4 (m , 3H). 1H)，7.2 (s，1H)，4.6 (t，2H)，3.7 (t，2H), 3.2 (s， MS m/z: [M+H]+=270. E. N-(3-{l-[7-二氟曱基-1-(2-曱氧基乙基)_1H-吲哚_3·羰基]_六 氫口比啶-4-基}-4-氟-苯曱基)-2,2,2-三氟乙醯胺
按照與實例21類似的方式，以7-二氟曱基_1-(2_曱氧基乙 基)-1H-吲哚-3-羧酸和2,2,2-三氟_^-(4-氟-3-六氫吡啶-4-基苯曱 基)-乙醯胺鹽酸鹽作為起始材料製得標題化合物。 1H NMR (300 MHz, CDC13) d 8.0 (d, 1H), 7.5 (s, 1H), 7.4 (d, 1H)，7.2 (m, 3H), 7.0 (m, 2H), 6.6 (bs, 1H), 4.5 (m, 6H), 3.7 (t, 2H)，3.3 (s，3H)，3.1 (m，3H)，1.9 (m，2H)，1.75 (m，2H). MS m/z: [M+H]+=556. F. [4-(5-胺基甲基-2-氟苯基)-六氫吡咬小基]_[?-二氟曱基小(2· 曱氧基乙基)-1Η-吲哚-3-基]-曱g同鹽酸鹽 201132633
利用Ν-(3·{1-[7-二氟甲基_H2_甲氧基乙基)m十朵_3幾 基]_六氫錢-4-基}冰氟-苯曱基)_2,2,2•三氣乙醯胺作為初始材 料’以與實例1K類似的方式製得標題化合物。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.3 (bs, 2H), 7.9 (d, 1H), 7.8 (s，1H)，7.5 (m，2H)，7.3 (m，1H)，7.2 (m，2H)，4.6 (t，2H)，4.5 (m，2H)，4.0 (t，2H)，3.7 (m，2H)，3.6 (m，2H)，3.3 (s，3H)，3.2 (m， 2H), 1.9 (m, 2H), 1.7 (m, 2H); LCMS m/z: [M+H]+=460. 實例13 [4-(5-胺基曱基-2-氟苯基)-六氫吡啶_i_基]-[7-甲基小(2-。比咯烷 -1-基乙基)-1Η-π弓卜朵-3-基]-曱鋼二鹽酸化物
82 201132633 A. 7-甲基-1-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1Η-吲哚
使用7-甲基吲哚和1-(2-氯-乙基)-吡咯烷鹽酸鹽作為初始材 料，以與實例1E類似的方式製得標題化合物。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.45 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 6.95 (m, 2H), 6.50 (d, 1H), 4.50 (m, 2H), 3.85 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 2.55 (m, 4H), 1.80 (m, 4H). MS m/z: [M+H]+=229. 丑.2,2,2-三氟-1-[7-曱基-1-(2-吡咯烷-1-基乙基)-111-吲哚-3-基]- 乙嗣
O F
使用7-甲基-1-(2-吡咯烷-1_基乙基)-1Η-吲哚作為初始材料， 以類似於實例1F的方式製得標題化合物。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.3 (d, 1H), 8.1 (d, 1H), 7.3 (m, 1H), 7.1 (m, 1H), 5.0 (t, 2H), 3.5 (t, 2H), 2.7 (s, 3H), 1.6 (m, 8H). 83 201132633 MS m/z: [M+H]+=229. C. 7_曱基-1-(2•吼咯烷-1-基乙基)_1h_d引哚_3脅酸
使用2,2,2-三氟-l-[7-曱基-1-(2-吡咯烷-1-基乙基 基]-乙酮作為初始材料，以類似於實例4C的方式製得伊、題化a 物0 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.1 (bs, 1H), 8 2 (d 1H)
7.95 (d，1H)，7.2 (m，1H)，7.0 (m，1H)，4.8 (t，2H)，3.5 (m，4H)，3 (J (t，2H), 2.7 (s，3H)，1.9 (m，4H). ’ MS m/z: [M+H]+=273. D. 2,2,2-三 l-N-(4-|t-3-{l-[7-曱基-1-(2-11比11各院-1_基乙基）_出_ 吲哚-3-羰基]-六氫吡啶-4-基卜苯曱基)-乙醯胺
201132633 按照與實例21類似的方式，以7_甲基_ι·(2_吡咯烷-1-基乙 基)-1Η-吲哚-3-羧酸和2,2,2-三氟-Ν-(4-氟-3-六氫吡啶-4-基苯曱 基)-乙醯胺鹽酸鹽作為起始材料製得標題化合物。 1Η NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.6 (m, 2H), 7.2-7.0 (m, 5H), 4.9 (t, 2H), 4.6 (bs, 1H), 4.5 (m, 2H), 3.7 (bs, 2H), 3.4 (m, 2H), 3.3-3.0 (m, 5H), 2.8 (s, 3H), 2.6 (bs, 2H), 2.2 (m, 4H), 1.9 (m, 2H), 1.8 (m, 2H); MS m/z: [M+H]+=559. E. [4-(5-胺基甲基-2-氟笨基)_六氫吡啶_i_基]-[7-甲基比咯 烧-1-基乙基)-1Η-π引σ朵-3-基]•曱酮二鹽酸化物
利用2,2,2-三氟-Ν-(4·氟-3-{1-[7-曱基-1-(2-吡咯烷小基乙 基)-1Η-吲哚-3-羰基]-六氳吡啶-4-基}-苯曱基)-乙醯胺作為初始 材料’以與實例1K類似的方式製得標題化合物。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 11.4 (bs, 1H), 8.4 (bs, 2H), 7.8 (s, 1H), 7.6 (m, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.4 (m, 1H), 7.2 (m, 1H), 7.0 (m, 2H), 4.8 (t, 2H), 4.4 (m, 2H), 4.0 (t, 2H), 3.6 (m, 4H), 3.2-3.0 (m, 5H), 2.8 (s, 3H), 2.0-1.8 (m, 8H); 85 201132633 MS m/z: [M+H]+=463.
實例14 [4-(5-胺基曱基-2-氟苯基)-六氫吼啶_i_基]-[7-二氣甲氧基小(2 甲氧基乙基)-1Η-吲哚-3-基]-甲酮鹽酸鹽 F
A. 7_二氟甲氧基-1H-吲哚-3-羧酸甲酯 〇
按照 Evans，D. A. et al.，0rg. Lett.，裏，⑽ 8，卯 3351_3354 的程序，利用工仁氟甲氧基)·2-硝基苯作為起始材料製備N-(2_ 二氣甲氧基-笨基)-經胺。粗產物未經任何純化即用於下一步驟。 使用N-(2-二氟甲氧基·苯基)_經胺作為初始材料，以類似於 實例UA的方式製得標題化合物。粗混合物未經任何純化 於下一步驟。 86 201132633 B. 7-二氟曱氧基-1-(2-曱氧基乙基)-1Η-吲哚-3-羧酸曱酯
使用7-二氟甲氧基-1H-吲哚-3-羧酸曱酯和2-曱氧基乙基溴 作為初始材料，以類似於實例2F所述的方式製得標題化合物。 1H NMR (300 MHz, CD3CN) δ 7.96 (d, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.16 (q, 1H), 6.99 (m, 1H), 6.88 (t, 1H), 4.53 (t, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.69 (t, 2H), 3.23 (s, 3H). C. 7-二氟曱氧基-1-(2-曱氧基乙基)-lH-吲哚-3-羧酸
使用7-二氟曱氧基-1-(2-甲氧基乙基)-1Η-吲哚-3-羧酸曱酯作 為初始材料，以類似於實例11C的方式製得標題化合物。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.17 (d, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.30 (t, 1H), 6.99 (t, 1H), 6.86-6.84 (m, 1H), 4.45 (t, 2H), 3.64 (t, 2H), 3.22 (s, 3H). D. N-(3-{l-[7-二氟曱氧基-1-(2-甲氧基乙基)-lH-吲哚-3-羰基]- 87 201132633 六氫吼啶-4-基}_4-氟-苯曱基)-2,2,2·三氟乙醯胺
按照與實例6Ε類似的方式，以7-二氟曱氧基-1-(2-曱氧基乙 基)-1H-吲哚-3-羧酸和2,2,2-三氟-N-(4-氟-3-六氫吡啶_4·基苯甲 基)-乙醯胺鹽酸鹽作為起始材料製得標題化合物。 1H NMR (300 MHz, CD3CN) (5 8.22 (br s, 1H), 7.61-7.59 (m，1H)，7.48 (s, 1H)，7.28-7.25 (m，1H)，7.17-6.95 (m，4H), 6.89 (t, 1H), 4.54-4.44 (m, 4H), 4.37 (d, 2H), 3.69 (t, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.18-3.01 (m, 3H), 1.84-1.62 (m, 4H). ’ E. [4-(5-胺基曱基-2·氟苯基)-六氫吡啶-基]-[7_二氟甲氧基 -1-(2-甲氧基乙基)-1H-d弓卜朵-3-基]-曱嗣鹽酸鹽
利用Ν-(3-{1-[7-二氟曱氧基-1-(2-曱氧基乙基)-lH-吲°朵獄 88 201132633 基]-六氫吡啶-4-基}_4_氟-苯甲基)_2,2,2-三氟乙醯胺作為初始材 料，以與實例3B類似的方式製得標題化合物。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.17 (br s, 2H), 7.7 (m, 1H), 7.59-7.53 (m, 2H), 7.35 (m, 2H), 7.26-7.20 (m, 1H), 7.16-7.10 (mj 1H), 6.99 (m, 1H), 4.54-4.51 (m, 2H), 4.44-4.40 (m, 2H), 4.01 (m> 2H), 3.68 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.17-3.13 (m, 3H), 1.83-1.60 (m> 4H). ’ 實例15 [4_(5-胺基曱基_2_氟苯基）-六氫吡啶_i_基]_(i_苯乙基^η-吲哚 -3-基)_曱_鹽酸鹽
A. 2,2,2-三氟_N]4_氟苯乙基_111_吲哚-3-羰基)-六氫吡 咬-4-基]-苯甲基卜乙酿胺 89 201132633
按照與實例21類似的方式，g卜苯乙基_m_啊_3_ 2,2,2,二氟-N-(4-亂-3-六氫吼咬_4_基苯基)乙醯胺鹽酸鹽作0 始材料製得標題化合物。 ‘％ 1H NMR (300 MHz, CDC13) (5 7.8 (d，1H)，7.4 (d，1H)，7,3-7 〇 (m，11H)，6.9 (bs，1H), 4.5 (t，2H)，4·4 (m，4H)，3.2 (t，2H)，3·〇 (m 3H), 1.9 (m, 2H), 1.75 (m, 2H); ’ MS m/z: [M+H]+=552. B. [4-(5-胺基曱基-2-氟苯基)-六氫e比咬-1-基]_(i_苯乙基 嗓-3-基)-曱酮鹽酸鹽
利用2,2,2-三氟-N-{4-氟-3-[l-(l-苯乙基-1H-吲哚-3-羰基)-六 201132633 氫吡啶-4-基]-苯曱基}-乙醯胺作為初始材料，以與實例1K類似 的方式製得標題化合物。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 8.2 (bs, 2H), 7.7 (d, 1H), 7.6 (d, 1H), 7.6 (m, 2H), 7.4 (m, 1H), 7.2 (m, 8H), 4.5 (t, 2H), 4.3 (m, 2H), 4.0 (t, 2H), 3.1 (m, 5H), 1.8 (m, 2H), 1.6 (m, 2H); MS m/z: [M+H]+=456. 實例16 [4-(5-胺基甲基-2-鼠苯基)-六氮0比σ定-1-基]-[1-(3-氣丙基)-7-曱基 -111-,D朵-3-基]-曱酮鹽酸鹽
A. 1-(3-氟丙基)-7-甲基-1H-吲哚
使用7-曱基吲哚和1-溴代-3-氟-丙烷作為初始材料，以與實 例1E類似的方式製得標題化合物。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.5 (d, 1H), 7.1-6.9 (m, 3H), 91 201132633 6.5 (d，1H)，4.3 (t, 2H)，2.7 (s，3H)，2.2 (m，H)，2.1 (m，1H); MS m/z: [M+H]+=192. B. 2,2,2-三氟-1-[1-(3-氟丙基)-7-甲基-1仏。引哮-3-基]-乙酮
使用1-(3-氟丙基)-7-曱基-1H-吲哚作為初始材料，以類似於 實例1F的方式製得標題化合物。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.3 (d, 1H), 7.9 (d, 1H), 7.3 (m, 1H)，7.1 (m，1H)，4.6 (m，3H)，4.4 (t，1H)，2.7 (s, 3H)，2.3 (m，1H)， 2.2 (m，1H). MS m/z: [M+H]+=288. C-l. 1-(3-氟丙基)-7-曱基-1H-吲哚-3-羧酸和C-2. 1-(3-羥基丙 基)-7-曱基-1H-吲哚-3-羧酸
使用2,2,2·二氣-l-[l-(3 -亂丙基)-7-曱基·1Η-σ3|σ朵-3·基]-乙酉同 作為初始材料，以類似於實例4C的方式製得標題化合物。 92 201132633 MS m/z: [M+H]+=234, 236粗1:1混合物直接用於下一步 D-l. 2,2,2-三氟-N-(4-氟-3-{l-[l-(3-氟丙基)_7曱基_1H•吲哚 -3-数基]-六氫吡咬-4-基}-苯甲基）_乙酿胺和D_2· 2,2,2-三氟 -N-(4-氟-3-{l-[l-(3-羥基丙基)-7-曱基-1H-吲哚_3_羰基]-六氫吡 。定-4-基}-苯曱基)-乙酿胺
按照與實例21類似的方式，以^(3—氟丙基)_7_曱基_1Η_π引哚 -3-羧酸和1-(3-羥基丙基)·7_曱基_1Η·Π引哚_3·羧酸和2,2,2_三氟 小-(4_氟-3-六氫吡啶-4-基苯基乙醯胺鹽酸鹽作為起始材料製 得標題化合物。 D-l 1Η NMR (300 MHz，CDC13) (5 7.6 (d，1Η)，7.4 (s，1Η) 93 201132633 7.2- 7.0 (m, 5H), 6.8 (bs, 1H), 4.5 (m, 7H), 4.4 (t, 1H), 3.1 (m, 3H), 2.7 (s, 3H), 2.3 (m, 1H), 2.2 (m, 1H), 1.9 (m, 2H), 1.8 (m, 2H). MS m/z: [M+H]+=522. D-2 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.6 (d, 1H), 7.5 (s, 1H), 7.2- 7.0 (m, 5H), 6.9 (bs, 1H), 4.5 (m, 6H), 3.6 (t, 2H), 3.1 (m, 3H), 2.7 (s, 3H), 2.0 (m, 3H), 1.9 (m, 2H), 1.8 (m, 2H). LCMS m/z: [M+H]+=520. E. [4-(5-胺基曱基-2-氟苯基)-六氫吡啶_i_基]-[i_(3_氟丙基)_7_曱 基-1Η-Π弓卜朵-3-基]-曱嗣鹽酸
利用 2,2,2-二氟-Ν-(4-氟-3-{1-[1-(3·氟丙基甲 -3_羰基]-六氫吡啶-4-基}-苯曱基)_乙醯胺作為初始材 二 例1Κ類似的方式製得標題化合物。 。料’以與實 7·7 (s, 1H)， (m, 4H), 4.4 !Η), 2.1 (m, 1H NMR (300 MHz，DMSO-d6) 5 8.3 (bs，2H) 7.6 (m, 2H), 7.4 (m, 1H), 7.2 (m, 1H), 7.0 (m, 2H), 4 \ (m, 2H), 4.0 (t, 2H), 3.1 (m, 3H), 2.7 (s, 3H), 2.2 (m 1H), 1.8 (m, 2H), 1.75 (m, 2H); ’ MS m/z: [M+H]+= 426. 實例17 94 201132633 [4-(5-胺基曱基-2-氟苯基)_六氫吡苯乙基_1H-吲哚 -3-基)-曱嗣鹽酸鹽
利用 2,2,2-二既-Ν-(4-^-3-{1-[1-(3-經基丙基)-7-曱基。引 哚-3-羰基]-六氫吡啶_4-基}-苯曱基)_乙醯胺作為初始材料，以鱼 實例1K類似的方式製得標題化合物。 、、 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.2 (bs, 2H), 7.6 ^ χ 7.6 (m, 2H), 7.4 (m, 1H), 7.2 (m, 1H), 7.0 (m, 2H), 4.4 (m, 4H) 4 〇 (t, 2H), 3.4 (m, 3H), 3.2 (m, 3H), 2.7 (s, 3H), 1.9-1.6 6H)/ . MS m/z: [M+H]+=424. 實例18
3-[4-(5-胺基曱基-2-氟苯基）-六氫吡啶-1-羰基]小(孓曱氧義 基)-1Η-吲哚-7-腈 & F
乙
NH〇 HCI 201132633 A. 7-氰基-1-(2-曱氧基乙基)-lH-吲哚-3-羧酸
按照W02005/040133 (ρρ. 152)的程序，利用7_填代^ 氧基乙基)-1Η-吲哚_3_羧酸（實例6Α)和氰化銅⑴作為 甲 製得標題化合物。粗混合物未經任何純化即用於下—來。料 Β. Ν-(3-{1-[7-氰基-1-(2-曱氧基乙基)_ΐΗ-σ弓卜杂-3-幾基r丄^ 啶-4-基}-4-氟-苯曱基)·2,2,2·三氟乙醯胺 、氣比
F
Ο Τ 按照與實例6£類似的方式，α 吲哚-3-羧酸和2 2 2 :盔 I甲乳暴乙基HH- 醯胺鹽酸越作Α二ΓΙΑ4·氣六氮吼咬冰基苯甲基）_乙 rmrN. ^ 〇 。材料製得標題化合物。1HNMR (300 MHz， CD3CN) δ 8.32 (br ^ ιΤΤ 7.27-7.23 (m，2Η) 7 16 ; 1Η)，⑽（d，1Η)，7·62·7.59 (m，2Η)， 2H)，4.46 (br d，邱 4 j2 ⑽ 1H)，7.G5_6.98 (m，1H)，4.66 ((， 3 18 2 也、， （m，2H)，3.76 (t，2H)，3.24 (S，3H)， 3.18-2.98 (m,3HU.84.i.62(m 4H) 96 201132633 C. 3-[4-(5-胺基甲基-2-氟苯基)六氫u比咬-1-幾基]-1-(2-甲氧基乙 基)-1Η-口引口朵-7-猜鹽酸鹽
利用Ν-(3-{1-[7-氰基曱氧基乙基)-lH-吲哚_3_羰基]_六 氫吡啶·4-基卜4-氟-苯甲基)-2,2,2-三氟乙醯胺作為初始材料，以 與實例3B類似的方式製得標題化合物。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) <5 8.32 (br s, 3H), 8.〇9 (ή V u，i ) 7.90 (s，1H)，7.73 (d，1H)，7.58 (m，1H)，7.40-7.19 (m，3H)，4 7〇 (t 2H), 4.41 (br d, 2H), 4.00 (m, 2H), 3.76 (t, 2H), 3.23 (S} 3^ 3.17-3.01 (m, 4H), 1.81-1.63 (m, 4H). ’ ， 實例19 [4-(5-胺基甲基-2-氟苯基)_六氫吡啶_丨_基]_[7_環丁基·丨吖2曱 基乙基)-1Η-吲哚-3-基]曱酮鹽酸鹽 —
〇 97 201132633 A. 7-環丁基-1-(2-曱氧基乙基)-1Η-吲哚
◊ 以類似於實例6B的程序，採用環丁硼酸作為起始材料製得 標題化合物。 1H NMR (300 MHz, CD3CN) δ 7.41-7.38 (m， 1Η)， 7.18-7.12 (m, 2H), 7.01 (t, 1H), 6.42 (m, 1H), 4.45 (t, 2H), 4.15-4.01 (m, 1H), 3.62 (t, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.41-2.20 (m, 4H), 2.08-1.95 (m, 2H). B. l-[7-環丁基-1-(2-曱氧基乙基)-lH-吲哚-3-基]-2,2,2-三氟乙酮
F
〇 使用7-環丁基-1-(2-曱氧基乙基)-1Η-吲哚作為初始材料，以 類似於實例2G的方式製得標題化合物。 1H NMR (300 MHz, CD3CN) δ 8.19 (d, 1H), 8.13 (m, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.35-7.30 (m, 1H), 4.58 (t, 2H), 4.10 (quin, 1H), 3.71 (t, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.42-2.21 (m, 4H), 2.12-1.96 (m, 1H), 98 201132633 1.94-1.82 (m，1H). C. 7_環丁基+(2-曱氧基乙基)-111_吲哚-3-緩酸
使用W7'環丁基-1-(2-甲氧基乙基MH-呷哚 一 氟乙酮作為初始材料，以類似於實例2H 基]_2,2,2·三 物。 ^万式製得標題化合 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 11.95 (br s, 1H), 7.96-7.93 (m, 2H), 7.24 (m, 1H), 7.16 (m, 1H), 4.53 (t, 2H), 4.07 (quin, 1H), 3.66 (t, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.38-2.29 (m, 2H), 2.26-2.17 (m, 2H), 2.08-1.96 (m, 1H), 1.89-1.80 (m, 1H). D. N-(3-{l-[7-環丁基曱氧基乙基)羰基]_六氫 σ比咬-4-基}-4-氟-苯甲基)_2,2,2-三氟乙醯胺
F
基)-lHH3_敌酸和2,2,2-三氟_N_(4-氟-3-六氫吡啶-4-基苯甲 99 201132633 基)-乙醯胺鹽酸鹽作為起始材料製得標題化合物。 1H NMR (300 MHz, CD3CN) δ Ί.96 (br s, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.28-7.23 (m, 2H), 7.18-7.10 (m, 2H), 7.06-7.00 (m, 1H), 4.50-4.40 (m, 4H), 4.38 (m, 2 H), 4.08 (quin, 1H), 3.65 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.18-3.00 (m, 3H), 2.40-2.20 (m, 4H), 2.08-1.99 (m, 1H), 1.84-1.62 (m, 5H). E. [4-(5-胺基曱基-2-亂苯基)-六氮0比α定-1-基]-[7-¾丁基-1 - (2-曱 氧基乙基)-1Η-吲哚-3-基]-曱酮鹽酸鹽
利用Ν-(3-{1-[7-環丁基-1-(2-曱氧基乙基)-1Η-吲哚-3-羰基]-六氮π比唆-4-基}·_4-氣-苯曱基)-2,2,2-二氣乙酿胺作為初始材料’ 以與實例3Β類似的方式製得標題化合物。 1Η NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.31 (br s, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.57 (d, 2H), 7.40-7.35 (m, 1H), 7.25-7.19 (m, 2H), 7.15-7.10 (m, 1H), 4.51 (t, 2H), 4.42 (br d, 2H), 4.13-3.98 (m, 3H), 3.65 (t, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.15-2.98 (m, 3H), 2.39-2.30 (m, 2H), 2.27-2.17 (m, 2H), 2.09-1.97 (m, 1H), 1.90-1.61 (m, 5H). 實例20 100 201132633 [4-(5 -胺基甲基-2-鼠苯基）-六氣。比。定-1-基]-[1-(2-輕基-乙基)-7_ 甲基-1H-。引哚-3-基]-曱酮鹽酸鹽
A-l. 2-(7-曱基引哚-1-基)-乙醇和Α-2. 2-[2-(7-曱基-吲哚-1-基)-乙氧基]-乙醇
使用7-曱基吲哚和2-溴乙醇作為初始材料，以與實例1E類 似的方式製得標題化合物。 A-1 1H NMR (300 MHz, CDC13) 5 7.5 (d, 1H), 7.2 (d, 1H), 7.0 (m, 2H), 6.5 (d, 1H), 4.5 (t, 2H), 3.9 (t, 2H), 2.7 (s, 3H). MS m/z: [M+H]+=176. A-2 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.5 (d, 1H), 7.2 (d, 1H), 7.0 (m, 2H), 6.5 (d, 1H), 4.5 (t, 2H), 3.8 (t, 2H), 3.6 (m, 2H), 3.4 (m, 2H), 2.7 (s, 3H). MS m/z: [M+H]+=220. 101 201132633 B.三氟乙酸2-[7-曱基-3-(2,2,2-三氟乙醯基)-吲哚-1-基]-乙酯
使用2-(7-曱基-吲哚-1-基)-乙醇作為初始材料，以類似於實例1F 的方式製得標題化合物。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.3 (d, 1H), 8.0 (s, 1H), 7.3 (m, 1H), 7.1 (m, 1H), 4.6 (t, 2H), 4.0 (t, 2H), 2.7 (s, 3H); MS m/z: [M+H]+=367. C. 1-(2-經基-乙基)-7-曱基缓酸
使用三氟乙酸2-[7-曱基-3-(2,2,2-三氟乙醯基)-吲哚-1-基]-乙酯 作為初始材料，以類似於實例4C的方式製得標題化合物。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.9 (s, 1H), 8.0 (s, 1H), 7.9 (d, 1H), 7.1 (m, 1H), 6.9 (m, 1H), 5.0 (t, 1H), 4.5 (t, 2H), 3.7 (t, 2H), 2.7 (s, 3H). 102 201132633 MS m/z: [M+H]+=220. D· 2,2,2-二鼠-N-(4 -鼠-3-{l-[l-(2-經基-乙基)-7-甲基-1 H-n引σ朵-3· 幾基]-六氫0比σ定-4-基}-苯曱基)_乙醯胺
按照與實例21類似的方式，以ι_(2_羥基-乙基)_7_曱基_1Η-吲哚-3-羧酸和2,2,2-三氟-：^-(4-氟-3-六氫吡啶-4-基苯基)-乙醯 胺鹽酸鹽作為起始材料製得標題化合物。1Η NMR (300 ΜΗζ， DMSO-d6) δ 10.0 (s, 1H), 7.6 (s, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.2 (d, 2H), 7.0 (m, 2H), 5.0 (t, 1H), 4.4 (m> 6H), 3.7 (m, 2H), 3.1 (m, 3H), 2.7 (s, 3H), 1.8 (m, 2H), 1.65 (m, 2H). MS m/z: [M+H]+=506. E. [4-(5-胺基曱基-2-氟笨基六氫吡啶基卜^孓羥基-乙 基)冬甲基-1H-叫卜朵基]-曱酮鹽酸鹽
103 201132633 利1，2, -^_n_(4|3_{1•卜(2經基_乙基)_7_甲基引嗓 -3-羰基]-六氫吡啶_4·基卜苯甲基)_乙醯胺作為初始材料以與實 例1K類似的方式製得標題化合物。 、 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 8.2 (bs, 2H), 7.6 (s, Η), 7.6 (m, 2H), 7.4 (m, H), 7.2 (m, H), 7.0 (m, 2H), 4.4 (m, 5H), 4.0 (m, 2ΐί\ 3.7 (m, 2H), 3.1 (m, 3H), 2.7 (s, 3H), 1.8 (m, 2H), 1.7 (m, 2H). ’ MS m/z: [M+H]+=410. 實例21 [4-(5-胺基曱基-2-|^苯基)-六氫〇比17定_1_基]>^1_[2_(2_經基_乙氧 基)-乙基]-7_曱基-1H-吲哚-3-基}-曱酮鹽酸鹽
OH A.三敗乙酸2-{2-[7-曱基-3-(2,2,2-三氟乙酿基)_!»引ο朵_ι_基]-乙 氧基}-乙酯 104 201132633
使用2-[2-(7-曱基-η引哚-1-基)-乙氧基]-乙醇作為初始材料，以類 似於實例1F的方式製得標題化合物。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.3 (d, 1H), 7.9 (s, 1H), 7.3 (m, 1H), 7.1 (m, 1H), 4.6 (t, 2H), 4.4 (t, 2H), 3.9 (t, 2H), 3.7 (t, 2H), 2.7 (s, 3H). MS m/z: [M+H]+=412. B. 1 - [2-(2-經基-乙氧基)-乙基]-7-曱基-1 Η-α3|ϋ朵-3-竣酸 〇
使用三氟乙酸2-{2-[7-曱基-3-(2,2,2-三氟乙醯基）-吲哚-1-基]-乙氧基}-乙酯作為初始材料，以類似於實例4C的方式製得 標題化合物。 105 201132633 1H NMR (300 MHz，DMSO-d6) (5 11.9 (s，1H)，8.0 (s，1H), 7.9 (山 1H)，7.1 (m，1H)，6.9 (m，1H)，4.6 (m，3H)，3.8 (m，2H)，3.4 (m， 4H)，2.7 (s，3H). MS m/z: [M+H]+=264. C. 2,2,2-三氟-N-[4-氟-3-(l-{l-[2-(2-羥基-乙氧基)-乙基]-7-甲基 -1Η-α弓丨D朵-3-獄基}-六氮D比咬-4-基)-笨曱基]-乙酿胺
按照與實例21類似的方式，以1-[2-(2-羥基-乙氧基)-乙基]-7-甲 基-1H-吲哚-3-羧酸和2,2,2-三氟-N-(4-氟-3-六氫吡啶-4-基苯基)-乙醯胺鹽酸鹽作為起始材料製得標題化合物。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.6 (m, 2H), 7.2- 7.0 (m, 5H), 6.8 (bs, 1H), 4.6 (m, 4H), 4.5 (d, 2H) 3.8 (t, 2H), 3.6 (m, 2H), 3.4 (m, 2H)} 3.1 (m, 3H), 2.7 (s, 3H), 2.4 (m, H), 1.9 (m, 2H), 1.8 (m, 2H). MS m/z: [M+H]+=550. D. [4-(5-胺基曱基-2 -氣苯基)-六氮。比*1定-1-基]_{1-[2-(2-^基乙 氧基)-乙基]-7-曱基-1H-吲哚-3-基}-曱酮鹽酸鹽 106 201132633
OH 利用2,2,2-三氣-N-[4_氣-3-(1_{1_[2_(2_經基_乙氧基)_乙基]-7-曱 基-1H-十朵-3-幾基}-六氣$定冬基)_苯曱基]_乙醯胺作為初始 材料，以與實例1K類似的方式製得標題化合物。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) <5 8.5 (bs, 2H), 7.7 (S}1 Η), 7 6 (m, 2H), 7.4 (m, 1H), 7.2 (m, 1H), 7.0 (m, 2H), 4.6 (m, 2H), 4.4 (d 2H), 4.0 (m, 2H), 3.7 (m，3H), 3.1 (m，3H)，2.7 (s，3H)，U_16 (叫 4H). ’ MS m/z: [M+H]+=454 實例22 [4-(5-胺基曱基-2-氟笨基)_六氫吡啶_丨_基]基-乙基)々 三氟曱氧基-1H-吲哚-3-基]-曱酮鹽酸鹽
107 201132633 A-l. 2-(7-二氟曱氧基·十朵]_基)_乙醇和 基-α弓卜朵-1-基)-乙氧基]_乙醇 Α-2. 2-[2-(7·三 氟甲氧
(d，lH)，7a ΟΗ
F 例1Ε類似的方式製得標題化合物 Α-1 1Η NMR (300 MHz，CDC13) (5 7.5 (d，1Η)，7 2 (m, 2H), 6.55 (d, 1H), 4.5 (t, 2H), 4.0 (m, 2H). A-2 1H NMR (300 MHz, CDC13) <5 7.5 (d lm 7 ^ , 5 n), /.2 (d,i 7
(m, 2H), 6.55 (d, 1H), 4.5 (t, 2H), 3.8 (t, 2H), 3.6 (m 2m ' ? 1 2H). )，3>4K B. 2,2,2-三氟-l-[l-(2-經基-乙基)-7-三氟曱氧基凡 -W D木-3-某 1 乙酮 Μ’
fY oh
F 以類似於 使用2-(7-三氟曱氧基-叫丨哚-1-基)-乙醇作為初始材料， 108 201132633 實例IF的方式製得標題化合物。 1H NMR (300 MHz, CDC13) <5 8.4 (d, 1H) 8 〇 2H), 4.6 (t, 2H), 4.0 (t, 2H). ⑷ lH)，7.4 (m: C.H2-經基-乙基)_7_三氟f氧基]Η·σ引嗓—3遷酸
使用2,2,2-三氟-ΐ-ρι弄至基_乙基)_7_三 基]-乙酮作為初始材料，以類似 氣基-1H， 物。 ⑽W得標題化名 m nmr _ MHz，DMS〇_d6) 3 12 ° (m，2Η)，5·0 (m，Η)，4.4 (t，2Η)，3 7 (ί，2Η)， D. 2,2,2-二氟-Ν-(4-氟美己美 基]-六氫*4都苯甲；;乙二·二氣甲氧基-m-
按照與實例2i類似的方式，以 1-0羥基-乙基)-7-三氟甲氧基 109 201132633 -1H令朵-3-缓酸和2,2,2-三氟_N_(4|3_六氫封_4_基苯基)_乙 醯胺鹽酸鹽作為起始材料製得標題化合物。 1H NMR ’ MHz，DMS〇-d6) 5 10.0 (bs，1H)，7.8 (s，1H)，7.7 (m，1H)，7.3 (m，1H)，7.1 (m，4H)，5 〇 (t，1H)，4 4 (m，6H)，3 7 (m， 2H)，3.1 (m，3H)，1.8 (m，2H)，1.7 (m，2H). E. [4·(5·胺基甲基氟苯基)_六氫吡咬小基H1 _(2_羥基乙 基)-7-二氟甲氧基-lH-n引嗓_3_基]_曱酮鹽酸鹽
nh2 HCI 利用2,2,2-三氟4(4-氟-3-{1_[ι_(2-經基-乙基)_7_三i曱氧基 -1H·。弓卜朵六氫吼0定冰基}_苯曱基)_乙醯胺作為初始材 料，以與實例1Κ類似的方式製得標題化合物。 1Η NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 7.8 (s, 1H), 7.7 (m, 1H), 7.6 (m, 1H)，7.4 (m，1H)，7.2 (m，3H)，4.4 (m，4H)，4.0 (m，2H)，3.75 (m， 3H), 3.1 (m, 3H), 1.8-1.7 (m, 4H). ’ MS m/z: [M+H]+=480. 實例23 (4-，基曱基-2-{l-[l-(2-曱氧基乙基)曱基心-叫卜朵_3_幾基 六氫吡啶-4-基卜苯氧基)_乙酸曱酯鹽酸鹽 110 201132633
A. 4-胺基甲基-2-溴代苯酚氫溴酸鹽
Br HO
HBr 向4-羥基苯甲基胺（6.0 g, 48.7 mmol)的乙酸(30 mL)混合物中 滴加HBr的乙酸(33% wt，24 mL)溶液。滴加完成後，再滴加、;臭 (25 mL，48.7 mmol)的乙酸(25 mL)溶液。於室溫下擾拌得到的混 合物過夜。利用吸濾法收集沉澱，用乙酸和Et20洗滌，真空乾 燥即得產物(8.05 g, 58%)為白色粉末。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.00 (br s, 3H), 7.65 (s, 1H), 7.30-7.20 (m, 1H), 7.05-6.85 (m, 1H), 4.05-3.75 (m, 2H). B (3-溴代-4-羥基苯曱基)-胺基曱酸叔丁酯
111 201132633 於室溫下攪拌4-胺基甲基-2-溴代苯酚氫溴酸鹽（5〇 g，176 mmol)、DIEA (6· 1 mL，35.3 mmol)和二碳酸二叔丁酯（4.34 g，19.4 mmol)的CH2C12 (50 mL)的混合物過夜。溶液用儉和NaHC〇3、 10%檸檬酸水溶液、H20和濃鹽水洗滌，用Na2S〇4乾燥、過 濾、並真空濃縮。將粗產物在石夕膠上純化，以CH2C12/MeOH (100/0 至96/4)洗脫，即得產物(3.54 g，66%)為棕色油。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.40 (s, 1H), 7.20-7.05 (m, 1H), 7.00-6.85 (m, 1H), 6.55 (s, 1H), 4.80 (br s, 1H), 4.30-4.05 (m, 2H); LC Rt 0.85 min; MS 248 (M-54, 100%). C· [2_溴代-4-(叔丁氧基羰基胺基甲基)_苯氧基]_乙酸曱酯
8.14 mmol)、演乙酸曱 g旨（3.85 mL, 40.7 mmol)和 Cs2C03 (6.6 g， 20.35 mmol)的THF (20 mL)溶液的混合物撥拌過夜^過遽反應 於室溫下將（3-溴代-4-羥基苯甲基）-胺基曱酸叔丁酯（246 g， 混合物並真空濃縮滤、液。將粗產物在碎膠上純化，以庚烧/EtOAc (95/5至75/25)洗脫，即得產物(3.54 g)為白色固體。這一粗材料 未經進一步純化直接用於下一步。 D. [4-(叔丁氧基叛基胺基曱基)-2-°比。定基-苯氧基]_乙酸甲 酯 112 201132633
將[2-溴代-4-(叔丁氧基羰基胺基曱基)_苯氧基]_乙酸曱酯（2.0 g, 5.34 mmol)、吡啶-4-硼酸（0.78 g，6.41 mmol)、Cs2C03 (3.48 g, 10.68 mol)和 Pd(dppf)C12.CH2C12 (0.29 g，10% mol)的二啐烷 /H20(29mL，10/1)溶液的混合物於8〇 °c加熱4h。將反應物冷 卻至室溫並真空濃縮。混合物在CH2C12和H20之間分配。兩 層分離，有機層用水和濃鹽水洗滌，以Na2S04乾燥，過濾並 真空濃縮。將粗產物在矽膠上純化，以CH2C12/MeOH(100/0至 96/4)洗脫，即得產物（1.17 g, 58%)為淺棕色泡沫。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.64 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.52 (d, J =6 Hz, 2H), 7.26 (m, 2H), 6.84 (d, J = 8.6 Hz), 4.86 (br s, 1H), 4.65 (s, 1H), 4.30 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 1.46 (s, 9H); LC Rt 0.74 min; MS 373 (M+H, 100%). E· [4-(叔丁乳基^^基胺基甲基)-2_六氮°比°定-4-基-苯氧基]_乙酸 曱酯 113 201132633
於室溫下，將[4-(叔丁氧基羰基胺基甲基)-2-«比啶-4-基-苯氧基]-乙酸甲酯和Pt〇2 (30 mg)的MeOH (10 mL)和乙酸(1 mL)溶液的 混合物在50-60 psi的壓力下氫化3 h。反應混合物用矽藻土過 濾，濾液在真空下濃縮。殘餘物在CH2C12和飽和NaHC03之間 分配。兩層分離，有機層用H2〇和濃鹽水洗滌，以Na2S〇4乾 燥’過濾並真空濃縮，即得粗材料(299 mg)為黃色泡沫。這一粗 材料未經進一步純化即直接用於下一步。 LC Rt 0.67 min; MS 379 (M+H, 100%). F. (4-(叔丁氧基羰基胺基曱基曱氧基乙基)_7_曱基 -1H-吲哚-3-羰基]-六氫吡啶-4-基}-苯氧基)_乙酸曱酯
114 0 201132633 將1-(2-甲氧基乙基)-7-甲基-1H-吲哚-3-羧酸（90 mg，0.387 mmol)、DIEA (134 μί，0.77 mmol)、[4-(叔丁氧基羰基胺基曱 基)-2-六氫吡啶-4-基-苯氧基]-乙酸曱酯 （146 mg, 0.38 mmol) 和EDCI (88 mg，0.46 mmol)的CH2C12 (5 mL)溶液的混合物於室 溫下攪拌過夜。混合物在H20和CH2C12之間分配。兩層分離， 並將有機層用10%檸檬酸、飽和NaHC03及濃鹽水洗滌，以 Na2S04乾燥，過濾並真空濃縮。將粗產物在矽膠上純化，以 CH2C12/MeOH (100/0 至 96/4)洗脫’即得產物（199 mg, 87%)為 淺黃色泡沫。 1H NMR (300 MHz, CDC13) 5 7.65-7.50 (m, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.20-6.85 (m, 5H), 6.75-6.65 (m, 1H), 4.80 (br s, 1H), 4.75-4.35 (m, 6H), 4.30-4.10 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.70-3.60 (m, 2H), 3.40-3.20 (m, 4H), 3.15-2.85 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.00-1.50 (m, 4H), 1.40 (s, 9H); LC Rt 1.02 min; MS 594 (M+H, 100%). G. (4-胺基曱基-2-{l-[l-(2-曱氧基乙基)_7_曱基_出-叫丨哚-3-幾 基]·•六氫吼咬-4-基}-苯氧基)-乙酸曱醋鹽酸鹽
115 201132633 將(4-(叔丁氧基羰基胺基曱基)_2-{i-[卜(2-曱氧基乙基)_7_甲 基-1H-吲哚-3-数基]•六氫吡咬-4-基}_苯氧基）乙酸曱酯（19〇 mg，0.2 mmol)的4 M HC1的二今燒(3 mL)的溶液的混合物於室 溫下攪拌1 h。混合物在真空下濃縮，焱认 p ^ 幾餘物用Et20(4x)研磨’ 即得產物（160 mg，94%)為米白色粉末。 (br s，3H)，7-61 (s，1H)， 1H NMR (300 MHz, DMS0-d6) δ 8.13 旧)，7.30-7.20 (m，1H)， 7-55 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.45-7.35 (m (m, 4H), 4.00-3.85 (m, 7.10-6.85 (m，3H)，4.89 (s，2H)，4.65-4.30 2H), 3.69 (s, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.22 (s〇 v 5 3H), 3.15-2.90 (m, 1H), 2.51 (S, 3H), 2.60-2.30 (m, 2H), 1.90-1.5〇 LC 0.72 min; MS 494 (M+H, 100%). ’ ）’ A· 實例24 (4-胺基曱基-2-{l-[l-(2-曱氧基乙基)、7、二 •3-縣]-六氳口比咬-4-基}-苯氧基)_乙酉曼甲崎鹽酸鹽土
(4·(叔丁氧基羰基胺基甲基 116 -(2-曱氧基乙基）-7_三 201132633 氟甲氧基-1H-吲哚-3-羰基]-六氫吡咬_4-基}-苯氧基)_乙酸甲酯
\ 將1-(2-曱氧基乙基)-7-三氟甲氧基-1Η-°引哚-3-叛酸（117 mg, 0.387 mmol)、DIEA (134 mL，0.77 mmol)、[4-(叔丁 氧基羰基胺基 曱基)-2-六氫吡σ定-4-基-苯氧基]-乙酸曱酯（146 mg, 0.38 mmol)和 EDCI (88 mg，0.46 mmol)的0¾¾ (5 mL)溶液的混合物於室溫 下攪拌4 h。混合物在％0和（:¾¾之間分配。兩層分離，並 將有機層用10%擰檬酸、飽和NaHC03及濃鹽水洗滌，以Na2s〇4 乾燥，過濾、並真空漠縮。將粗產物在石夕膠上純化，以 CH2C12/MeOH (100/0 至 96/4)洗脫，即得產物（140 mg，54%)為 淺黃色泡沫。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.75-7.65 (m, 1H), 7.47 (s, 1H) 7.20-7.00 (m，4H)，6.68 (d，J = 8.2 Hz, 1H)，4.90-4.30 (m，4H) 4.24 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.75-3.65 (m, 3H), 3.30 (Sj 3H), 3.20-2.85 (m, 2H), 2.00-1.60 (m, 4H), 1.46 (s, 9H); LC Rt 1.09 min; MS 664 (M+H, 100%). B. (4-胺基曱基-2-{l-[l-(2-曱氧基乙基)-7-三氟曱氧基-iH-α引 201132633 哚-3-羰基]-六氫吡啶-4-基}••笨氧基)_乙酸甲酯鹽酸鹽
將(4-(叔丁氧基截基胺基曱基)-2-{1-[1_(2_甲氧基乙基)·7_三氟曱 氧基-1Η-吲哚-3-羰基]-六氫吡啶-4-基卜苯氧基> 乙酸曱酯（14〇 mg，0.21 mmol)的4 M tiCl的二呤烷(3 mL)的溶液的混合物於室 溫下稅拌1 h。混合物在真空下濃縮，殘餘物用ε(2〇 (4x)研磨’ 即得產物（114 mg，90%)為淡黃色粉末。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ά 8.13 (br s, 3H), 7.79 (s, 1H), 7.75-7.65 (m, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.30-7.10 (m, 3H), 7.00-6.90 (m, 1H), 4.90 (s, 2H), 4.60-4.30 (m, 3H), 4.05-3.85 (m, 2H), 3.69 (s, 2H), 3.60 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 3.20-2.95 (m, 2H), 2.00-1.50 (m, 4H); LC 0.80 min; MS 564 (M+H, 100%). 實例25 2-(4-胺基甲基-2-{l-[l-(2-曱氧基乙基)-7-曱基-111_吲哚-3-羰基]-六氫吡啶-4-基}-苯氧基)-N，N-二曱基乙醯胺鹽酸鹽 118 201132633
A·· [4-(叔丁氧基羰基胺基曱基)-2-吼啶-4-基-苯氧基]-乙酸
將[2_演代4-(叔丁氧基羰基胺基曱基)-笨氧基]-乙酸曱酯（0.5 g， 1.34 mmol)的 Me〇H (5 mL)和 1.0 MNaOH (5 mL)溶液的混合物 於至下攪拌1 h。將反應在真空中濃縮，然後在H20和Et20 之間分配。兩層分離，水層用10%檸檬酸酸化至pH〜4。用EtOAc (3x)萃取水層。合併的有機層用濃鹽水洗滌，以Na2S04乾燥， 過濾並在真空下濃縮，即得產物(42〇mg，87%)為米白色固體。 這一材料未經進一步純化直接用於下一步。 LC 0.60 min; MS 359 (M+H, 100%) 。比啶-4-基笨甲基)_胺基甲酸 B. (4-二甲基胺基甲醯基τ氧基、 201132633 叔丁酯
將[4-(叔丁氧基幾基胺基甲基)_2_ η比啶_4_基_苯氧基]_乙酸(42〇 mg, LH mmol)、DIEA (449 此，2.58 mm〇1)、二甲胺(2 thf 溶液 649 此，1.29 mmol)和 EDCI (270 mg，i.40 麵〇1)的 CH2Cl2 (10 mL)溶液的混合物於室溫下攪拌過夜。將此混合物在飽和的 NaHC〇3和CH2C12之間分配。兩層分離，有機層用水和濃鹽水 洗蘇，以NajO4乾燥，過濾並真空濃縮。將粗產物在石夕膠上純 化，以 CH2Cl2/MeOH (99/1 到 95/5)洗脫，即得產物（14〇 mg，3〇〇/〇 為淺黃色泡珠。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.60 (s, 2H), 7.60-7.40 (m, 3H) 7.05-6.90 (m, 2H), 4.90 (br s, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.60-4.40 (m, 2H), 2.90 (s, 6H), 1.40 (s, 9H); LC Rt 0.62 min; ’ MS 386 (M+H, 100%). C. (4-二甲基胺基甲酿基曱氧基-3-六氫吼咬基苯曱基)_胺基 甲酸叔丁酯 120 201132633
於室溫下，將(4_二甲基胺基曱醯基甲氧基-3_吡啶-4-基苯曱基)-胺基甲酸叔丁酯（U5 mg，0.35 mmol)和 Pt〇2 (50 mg)的 MeOH (5 mL)和乙酸（1 mL)溶液的混合物在50-60 psi的壓力下氫化3 h。 反應混合物用矽藻土過濾，濾液在真空下濃縮。殘餘物在ch2ci2 和飽和NaHC〇3之間分配。兩層分離，有機層用H20和濃鹽水 洗滌，以NajO4乾燥’過濾並真空濃縮，即得粗材料(54 mg) 為白色泡沫。這一粗材料未經進一步純化直接用於下一步。 D. (4-二曱基胺基曱醯基曱氧基-3-{l-[l-(2-曱氧基乙基)_7_甲基 -1H-吲哚-3-羰基]-六氫吡啶-4-基}_苯曱基)_胺基甲峻叔丁醋
將卜(2-曱氧基乙基）-?-曱基-1H-吲哚-3-叛酸（32 mg 〇 η 121 201132633 mmol)、DIEA (48 pL，0.27 mmol)、（4-二甲基胺基曱酉篮基曱氧基 -3-六氫吼咬-4-基苯甲基)-胺基曱酸叔丁酯（54 mg, 0.13 mmol)和 EDCI (32 mg，0.16 mmol)的CH2C12 (5 mL)溶液的混合物於室溫 下攪拌過夜。混合物在h2o和CH2C12之間分配。兩層分離，並 將有機層用10%檸檬酸、飽和NaHC〇3及濃鹽水洗滌’以Na2S04 乾燥，過滤並真空濃縮，即得一白色泡沫。這一粗材料未經進 一步純化即直接用於下一步。 LC Rt 0.96 min; MS 607 (M+H, 100%). E. 2-(4-胺基曱基-2-{l-[l-(2-曱氧基乙基)-7-曱基-1H-吲哚-3-羰基]-六氫吡啶-4-基}-苯氧基)-N，N-二曱基乙醯胺鹽酸鹽
將(4-二曱基胺基曱醯基曱氧基曱氧基乙基)_7_甲基 -1H-吲哚-3-羰基]-六氫吡啶-4-基卜苯甲基)_胺基曱酸叔丁酯（得 自上一步）的4 M HC1的二呤烷(3 mL)溶液的混合物於室溫下攪 拌1 h。將混合物在真空下濃縮，粗材料用RP_HPLC純化，即 得產物（13 mg)為淡白色粉末。 122 201132633 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.02 (br s, 3H), 7.60 (s, 1H), 7.75 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.30-7.15 (m, 1H), 7.10-6.85 (m, 3H), 4.91 (s, 2H), 4.57 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 4.44 (br d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.94 (s, 2H), 3.67 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.15 (s, 3H), 3.05-2.90 (m, 4H), 2.83 (s, 3H), 2.67 (s5 3H), 2.60-2.40 (m, 1H), 1.95-1.50 (m, 4H); LC 2.11 min; MS 507 (M+H, 100%). 實例26 2-(4-胺基曱基-2-{l-[l-(2-曱氧基乙基)-7-曱基-1H-吲哚-3-羰基]-六氫吡啶-4-基}-苯氧基)-N-曱基-乙醯胺鹽酸鹽
N
A. (4-(叔丁氧基羰基胺基曱基）-2-{1-[1-(2-曱氧基乙基)-7-曱 基-1H-吲哚-3-幾基]-六氫吼咬-4-基}-苯氧基)·乙酸 123 201132633
OH
將（4-(叔丁氧基羰基胺基甲基曱氧基乙基曱基 -1H·。弓卜朵-3-幾基]-六氫吼〇定_4_基}•苯氧基)_乙酸甲^(25〇 ^ 0.42 mmol，實例 23F)的 Me〇H (2.5 mL)溶液和 i 〇 Μ Ν&〇Η (2.5 mL)的混合物於室溫下攪拌3〇 min。將反應混合物在真空中 濃縮’殘餘物在H20和EhO之間分配。兩層分離，水相用1〇% 檸檬酸酸化至pH〜4。酸化的水層用CH2Cl2(3x)萃取，合併的有 機萃取液用HaO和濃鹽水洗滌，以NajO4乾燥，過據並真空濃 縮，即得產物(257 mg, 100%)為黃色泡沫。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.75-7.55 (m, 1H), 7.45 ^ m) 7.20-6.85 (m，4H)，6.80-6.60 (m，1H)，5.00-4.30 (m，5H)， 4.35-4.10 (m，2H)，4.00-3.50 (m，3H)，3.40-2.80 (m，6H)，2.70 (s， 3H), 2.00-1.65 (m, 4H), 1.45 (s, 9H); LC Rt 0.94 min; MS 580 (M+H, 100%). B. (3-{l-[l-(2-曱氧基乙基)-7-曱基-1H-吲哚-3-羰基]六氫吡啶 -4-基}-4-曱基胺基曱醯基曱氧基苯曱基)-胺基曱酸叔丁酯 124 201132633
將(4-(叔丁氧基羰基胺基曱基)-2- {1 -[1 -(2-曱氧基乙基)-7-曱基 -1H-吲哚-3-羰基]-六氫吡啶冬基}-苯氧基)-乙酸(257 mg，0.44 mmol)、DIEA (102 μί，0.53 mmol)、甲胺(2.0 M THF 溶液，4 mL) 和 EDCI (270 mg，1·40 mmol)的 CH2C12 (5 mL)溶液的混合物於 室溫下攪拌6 h。兩層分離，並將有機層用i〇%檸檬酸、飽和 NaHCCh及濃鹽水洗滌，以Na2S04乾燥，過濾並真空濃縮。將 粗產物在矽膠上純化，以CH2Cl2/MeOH(100/0至94/6)洗脫，即 得產物(58 mg，22%)為淺黃色泡泳。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.65-7.55 (m, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.20-6.90 (m, 4H), 6.80-6.65 (m, 1H), 4.80 (br s, 1H), 4.60-4.35 (m，6H)，4.30-4.10 (m，2H)，3.80-3.60 (t, 2H)，3.30 (s，3H), 3.30-2.95 (m, 3H), 2.90 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 1.95-1.60 (m, 4H), 1.45 (s, 9H); LC Rt 0.93 min; MS 593 (M+H, 100%). C. 2-(4-胺基曱基-2-{l-[l-(2-曱氧基乙基)-7-曱基-1H-吲哚-3- 125 201132633 羰基]-六氫吡啶-4-基}-苯氧基)-N-曱基-乙醯胺鹽酸鹽
將（3-{1-[1-(2-曱氧基乙基)-7-曱基-1H-吲哚-3-羰基]-六氫吡 啶-4-基}-4-曱基胺基甲醯基曱氧基苯曱基）-胺基曱酸叔丁酯 (58 mg, 0.098 mmol)的4 M HC1的二σ号烧(2 mL)溶液的混合物於 室溫下攪拌1 h。混合物在真空下濃縮，殘餘物用Et20洗滌幾 次，即得產物(40 mg，77%)為白色粉末。 1H NMR (300 MHz, DMS0-d6) δ 8.11 (br s, 3H), 8.00-7.85 (m, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.54 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.30-7.20 (m, 1H), 7.10-6.80 (m, 3H), 4.65-4.30 (m, 5H), 4.05-3.80 (m, 2H), 3.80-3.20 (m, 4H), 3.22 (s, 3H), 3.20-2.80 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 1.90-1.40 (m, 4H); LC 0.65 min; MS 493 (M+H, 100%). 實例27 [4-(5 -胺基曱基-2-氣苯基)-六氮咕51定-1-基]-{1 - [2-(2-輕基-乙氧 126 201132633 基)-乙基]-7-三氟曱氧基-1Η-η弓卜朵_3_基}-甲
酮鹽酸鹽 nh2 HCI A-l. 2,2,2-三氟-1-{1-[2_(2，基_乙氧基)_乙基]_7•三氣甲氧基 則卜朵，3孙乙嗣和A·2.三氟乙酸2-{2-[3-(2,2,2-三ft乙醯 基)-7-三氟曱氧基引哚-1_基]_乙氧基乙酯
^用2-[2-(7•三氟甲氧基，朵」·基)_乙氧基]-乙醇作為初
類似於實例1F的方式製得標題化合物。純化的I·1產I 混合物用於下一步驟。 座物 [(2 I基-乙氧基)_乙基>7_三氟尹氧基·】η·啊_3_幾酸 127 201132633 ο
以2,2,2-二l-l-{i_[2-(2-羥基-乙氧基)_乙基]·7-三氟曱氧基-1Η-°弓卜朵_3-基}-乙酮和三氟乙酸2-{2-[3-(2,2,2-三氟乙醯基)-7-三氟 甲氧基-叫卜朵-1-基]-乙氧基}-乙酯作為起始材料，以類似於實例 4C的方式製得標題化合物。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ^ 12.2 (bs, 1H), 8.2 (s, 1H), 8.1 (m, 1H), 7.2 (m, 2H), 4.5 (m, 4H), 3.8 (m, 3H), 3.4 (t, 2H). C. 2,2,2-三氟-N-[4-氣-3-(l-{l-[2-(2-羥基-乙氧基)-乙基]-7-三氟 甲氧基-1H-吲哚-3-羰基}-六氫吡啶-4-基)-苯曱基]-乙醯胺
按照與實例21類似的方式，以1-[2-(2-羥基-乙氧基)-乙基]_7-三 128 201132633 鼠曱氧基_ 1 嗓-3-叛酸和2,2,2-二鼠-N-(4-鼠-3 -六鼠σ比σ定-4_ 基苯基)-乙醯胺鹽酸鹽作為起始材料製得標題化合物。 1Η NMR (300 MHz, CDC13) δ 1Π (d, 1H), 7.6 (s, 1H), 7.2 (m, 5H), 7.1 (m, 1H), 6.8 (bs, 1H), 4.6 (m, 6H), 3.8 (m, 2H), 3.6 (m, 2H), 3.5 (m, 2H), 3.1 (m, 2H), 1.9 (m, 2H), 1.8 (m, 2H). LCMS m/z: [M+H]+=620. D. [4-(5-胺基曱基-2-氟苯基)-六氫吡啶-1-基]-{l-[2-(2-羥基-乙 氧基)-乙基]-7-三氟曱氧基-1H-吲哚-3-基}-曱酮鹽酸鹽
nh2 HCI 利用 2,2,2-二氣-N-[4-鼠-3-(1-{1-[2-(2-經基·乙氧基)-乙基]-7-二 氣曱氧基-1H- °引D朵-3-綠基}-六鼠〇比α定-4-基)-苯曱基]-乙酿胺作 為初始材料，以與實例1Κ類似的方式製得標題化合物。 1Η NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.4 (bs, 2H), 7.8 (s, 1H), 7.7 (m, 1H)，7.6 (m，1H), 7.4 (m, 1H)，7.2 (m，3H), 4.4 (m，4H)，4.0 (m, 2H)，3.8 (m，3H), 3.4 (m，4H)，3.1 (m, 3H), 1.8-1.7 (m，4H). LCMS m/z: [M+H]+=524. 實例28 129 201132633 2-(4-胺基曱基-2-{l-[l-(2-曱氧基乙基)-7-三氟曱氧基-1H-吲哚 -3-羰基]-六氫吡啶-4-基卜苯氧基)_N-甲基-乙醯胺鹽酸鹽
A. (4-(叔丁氧基羰基胺基甲基)_2-{1-[1-(2-甲氧基乙基)-7-三 氟曱氧基-1H-吲哚-3-幾基]-六氫吡啶-4-基}-苯氧基)-乙酸
OH
將(4-(叔丁氧基羰基胺基曱基)-2-{1-[1-(2-甲氧基乙基)-7-三氟曱 氧基-1H-吲哚-3-羰基]-六氫吡啶-4-基}-苯氧基）-乙酸曱酯 (10〇111笆，〇.15 111111〇1，實例24入）的]^6(^(2.〇1111〇溶液和1.〇]^ 130 201132633
Na0H(2.GmL)的混合物於室溫下攪拌3Qmin。將反應混合物在 真空中濃縮’殘餘物在氏⑽Et2〇之間分配。兩層分離，水相 用祕檸檬酸酸化至pH〜4。酸化的水層用CH2Cb⑽萃取，合 併的有機萃取液用h2o和濃鹽水洗條，以Na2S〇4乾燥，過遽並 真空濃縮，即得產物(98 mg, 100%)為黃色泡珠。 1H NMR (300 MHz, CDC13) ^ 7.75-7.65 1H), 7.55-7.45 (m, 1H)，7.20-6.95 (m, 5H)，6.80-6.60 (m，1H)，4.70-4.35 (m，7H)， 4.30-4.10 (m，2H)，3.80-3.60 (m，2H)，3.30 (s，3H)，3.30-2.80 (m 3H), 2.10-1.65 (m，4H)，1.45 (s，9H); ’ LC Rt 1.01 min; MS 650 (M+H, 100%). B. (3-{l-[l-(2-曱氧基乙基)-7-三氟曱氧基^沁吲哚^-羰基]-六 氫ρ比σ定-4-基}-4-甲基胺基甲醯基甲氧基苯甲基)_胺基曱酸叔丁 酯
於（TC，向（4-(叔丁氧基羰基胺基曱基)-2-{1-[1-(2-甲氧基乙 基)-7-三氟曱氧基-1Η-吲哚-3-羰基]-六氫吡咬-4-基}-苯氧基)_乙 酸（196 mg，0.30 mmol)的丙酮(3 mL)溶液中滴加 TEA (42 pL， 131 201132633 0.30 mmol)。30 min後，加入異丁基氯曱酸酯（39 pL，0.30 mmol)。30 min後，過濾反應混合物並真空濃縮濾液。將殘餘物 重新溶於丙酮（5 mL)中，加入曱胺(4 mL，40% H20溶液）。於室 溫下攪拌混合物30 min後，在真空中濃縮。殘餘物在CH2C12 和10%檸檬酸之間分配。兩層分離，有機層用飽和NaHC03、水 和濃鹽水洗滌，以Na2S04乾燥，過濾並真空濃縮。將粗產物在 矽膠上純化，以CH2Cl2/MeOH (100/0至96/4)洗脫，即得產物（45 mg，22%)為白色固體。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.75-7.65 (m, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.25-7.00 (m, 4H), 6.85-6.75 (m, 1H), 6.30 (br s, 1H), 4.90-4.40 (m, 7H), 4.35-4.15 (m, 2H), 3.80-3.60 (t, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.30-2.95 (m, 3H), 2.90 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 2.00-1.60 (m, 4H), 1.40 (s, 9H); LC Rt 1.01 min; MS 663 (M+H, 100%). C. 2-(4-胺基曱基-2-{l-[l-(2-曱氧基乙基)-7-三氟曱氧基-1H- 吲哚-3-羰基]-六氫吡啶-4-基}-苯氧基)-N-曱基-乙醯胺鹽酸鹽
132 201132633 將(3-{l-[l-(2-甲氧基乙基)-7-三氟曱氧基-1H-吲哚-3-羰基]-六氫 吡啶-4-基}-4-曱基胺基甲醯基曱氧基苯甲基)-胺基曱酸叔丁酯 (40 mg，0.06 mmol)與4 M HC1的二σ号烧(2 mL)溶液的混合物於 室溫下攪拌30 min。混合物在真空下濃縮，殘餘物用Et20洗滌 幾次，即得產物(28 mg，73%)為淡粉色粉末。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 8.11 (br s, 3H), 8.00-7.85 (m, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.75-7.65 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.35-7.15 (m, 2H), 6.90 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.65-4.30 (m, 6H), 4.05-3.90 (m, 2H), 3.68 (t, J = 5.3 Hz, 3H), 3.21 (s, 3H), 3.20-3.30 (m, 3H), 2.67 (d, J =4.6 Hz, 3H), 1.90-1.50 (m, 4H); LC 0.73 min; MS 563 (M+H, 100%). 實例29 2-(4-胺基曱基-2-{l-[l-(2-甲氧基乙基)-7-三氟曱氧基-1Η-α引哚 -3-羰基]-六氫吡啶-4-基}-苯氧基)-Ν,Ν-二甲基乙醯胺鹽酸鹽
A (4-二曱基胺基甲醯基曱氧基-3-{l-[l-(2-曱氧基乙基)-7-三 133 201132633 氟甲氧基-1Η-η弓卜朵_3_羰基]_六氫吡啶_4_基}·苯甲基)_胺基甲酸 叔丁酯
於〇°C’向（4-(叔丁氧基羰基胺基甲基）-2-{1·[1-(2·甲氧基乙 基)-7-三氟曱氧基-1Η-。引哚_3_羰基]_六氫吡啶-4_基}_苯氧基)_乙
酸(160 mg，0.24 mmol，實例24A)的丙酮Q mL)溶液中滴加TEA (41 uL’ 0·27 30 min後，加入異丁基氣曱酸醋（35此，〇 27 mmol)的丙g同（1 mL)溶液。3〇mir^，過濾反應混合物並真空濃 縮濾液。將殘餘物重新溶於THF (3 mL)中，加入甲胺(4 mL，2 〇 M THF溶液）。於室溫下攪拌混合物3〇爪比後，在真空中濃縮。 殘餘物在CHsCb和10%檸檬酸之間分配。兩層分離’有機層用 飽和NaHC〇3、水和濃鹽水洗滌，以Na2S〇4乾燥，過濾並真空 濃縮。將粗產物在矽膠上純化，以CH2Cl2/Me〇H (1〇〇/〇至96/4) 洗脫，即得產物（ll〇mg，67%)為白色固體。 1H NMR (300 MHz，CDC13) d 7.75-7.60 (m，1H)，7.45 (s，1H)， 7.25-7.00 (m, 4H), 6.85-6.65 (m, 1H), 4.80-4.40 (m, 7H), 4.30-4.10 (m, 2H), 3.80-3.60 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.30-2.70 (m, 134 201132633 9H)，2.00-1.60 (m, 4H), 1.40 (s, 9H); LC Rt 1.04 min; MS 677 (M+H，100%)· B. 2-(4-胺基曱基-2-{l-[l-(2-甲氧基乙基)-7-三氟曱氧基-1H-吲哚-3 -羰基]-六氫吡啶-4-基}-笨氧基)-N，N-二甲基乙醯胺鹽酸
將(4-二曱基胺基曱醯基曱氧基-3-{l-[l-(2-曱氧基乙基)-7-三氟 曱氧基-1^1-<1弓卜朵-3-幾基]-六氮':1比17定-4-基}-苯曱基)-胺基曱酸叔 丁酯（108 mg，0.16 mmol)與4 M HC1的二啐烷(2 mL)溶液的混合 物於室溫下攪拌30 min。混合物在真空下濃縮，殘餘物用Et20 洗滌幾次，即得產物（82 mg，83%)為白色粉末。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.11 (br s, 3H), 7.79 (s, 1H), 7.75-7.70 (m, 1H), 7.37 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.30-7.10 (m, 3H), 6.91 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.60-4.30 (m, 3H), 4.05-3.85 (m, 2H), 3.68 (t, J = 5.3 Hz, 3H), 3.25 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 3.15 (m, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.83 (s, 3H), 1.95-1.50 (m, 4H); LC 0.75 min; MS 577 (M+H, 100%). 135 201132633 實例30 [4-(5-胺基曱基-2-氣苯基)-六氮0比°定-1-基]-{l-[2-(l-曱基-六鼠σ比 啶_2_基)-乙基]-1Η-吲哚-3-基}-曱酮二鹽酸化物
nh2 HCI A. 1-[2-(1-曱基-六氫吡啶-2_基)-乙基]-1Η-吲哚-3-羧酸曱酯
使用1Η-吲哚-3-羧酸曱酯和2-(2-氯乙基）1-曱基六氫吡啶鹽酸鹽 DMF溶液作為初始材料，以類似於實例2F所述的方式製得標 題化合物。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.2 (m, 1H), 7.8 (s, 1H), 7.4 (m, 1H), 7.3 (m, 2H), 4.2 (m, 2H), 3.9 (s, 3H), 3.6 (m, 1H), 2.3 (s, 3H), 2.2-2.0 (m, 4H), 1.8-1.6 (m, 6H). 136 201132633 Β·Η2_〇ι基爾叫
u 匕使用UjXi.曱基-六氫吼唆_2 醋作為初始材料，以類似於實例5D 基]_lH’d緩g复甲 1H NMR (3〇〇 MHz，DMs〇 d6 、方式製得標題化合物。 (d，1H)，7.6 (d，1H), 7.2 (m 2H) 4 4 / 加，1H)，8.2 (S，1Η)，8·〇 其彳m (1曱基-六氫吡啶-2-基）-乙 土 -十木-3-幾基卜六氫吼口定_4_基）_笨曱基]-乙醯胺
，照與實例21類似的方式，以叩仆曱基_六氫㈣I基)_乙 土 HH-fn叛酸和2,2,2_三氟_队(4_氟净六氫吡啶斗基萍 137 201132633 基)-乙醯胺鹽酸鹽作為起始材料製得標題化合物。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.7 (d, 1H), 7.5 (s, 1H), 7.4 (d, 1H), 7.3-7.1 (m, 4H), 7.0 (m, 1H), 6.7 (bs, 1H), 4.6 (m, 2H), 4.45 (m, 2H), 4.2 (m, 2H), 3.1 (m, 3H), 2.9 (m, 1H), 2.3 (s, 3H), 2.1 (m, 4H), 1.8-1.5 (m, 10H). LCMS m/z: [M+H]+=573 D. [4-(5-胺基曱基-2-氣苯基)-六氮基]-{1-[2-(1-曱基-六 氫吡啶-2-基)-乙基]-1H-吲哚-3-基卜曱酮二鹽酸化物
nh2 2HCI
利用 2,2,2-二氣-N-[4 -鼠- 3-(1-{1-[2-(1-曱基-六鼠〇比α定-2-基)-乙基]-1Η-σ引π朵-3-碳基}-六鼠0比β定-4-基)-苯曱基卜乙酿胺作為初 始材料，以與實例1Κ類似的方式製得標題化合物。 1Η NMR (300 MHz, DMSO-d6) (5 11.0 (bd, 1H), 8.5 (bs, 2H), 7.9 (s, 1H), 7.7 (m, 1H), 7.6 (m, 1H), 7.4 (m, 1H), 7.2 (m, 4H), 4.4 (m, 4H), 4.0 (m, 2H), 3.4 (m, 2H), 3.1 (m, 4H), 2.3 (s, 3H), 2.0 (m, 2H), 1.8-1.7 (m, 10H). MS m/z: [M+H]+=477. 138 201132633 實例31 2-(4-胺基曱基-2-{l-[l-(2-甲氧基乙基)-7-曱基-1H-吲哚-3-羰基> 六氫吡啶-4-基}-苯氧基)_乙醯胺鹽酸鹽
A. (4-胺基甲醯甲氧基_3-{l-[i-(2-曱氧基乙基)-7-曱基-1H-吲 哚-3-羰基]-六氫吡啶-4-基}_苯曱基)_胺基曱酸叔丁酯
將1-(2-甲氧基乙基)-7-曱基弓丨哚_3_羧酸（165 mg，0.70 mmol)、DIEA P45 μί，1.40 mm〇l)、（4-胺基甲醯甲氧基_3_六氫 139 201132633 0比咬-4-基苯曱基)-胺基曱酸叔丁酯（249 mg, 0.68 mmol，實例 32C)、HOBT (114 mg，0.84 mmol)和 EDCI (162 mg，0.84 mmol) 的CH2C12 (10 mL)溶液的混合物於室溫下攪拌6 h。混合物在 HzO和CH2C12之間分配。兩層分離，並將有機層用1〇%擰檬酸、 飽和NaHC03及濃鹽水洗滌，以Na2S04乾燥，過濾並真空濃縮。 將粗產物在矽膠上純化，以CH2Cl2/MeOH(100/0至96/4)洗脫， 即得產物(97 mg, 24°/〇)為米白色泡沫。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.70-7.50 (m, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.20-7.00 (m, 3H), 7.00-6.90 (m, 1H), 6.85-6.70 (m, 1H), 6.35 (br s, 1H), 5.65 (br s, 1H), 4.80 (br s, 1H), 4.70-4.40 (m, 6H), 4.35-4.15 (m, 2H), 3.80-3.60 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.20-2.95 (m, 3H), 2.00-1.60 (m, 4H), 1.45 (s, 9H); LC Rt 0.90 min; MS 579 (M+H, 100%). B. 2-(4-胺基曱基-2-{l-[l-(2-曱氧基乙基)_7-甲基-1H-吲哚-3-羰基]-六氫吡咬-4-基}-苯氧基)-乙醯胺鹽酸鹽
將(4-胺基曱醢曱氧基-3-{l-[l-(2-曱氧基乙基)·7-曱基-1H-吲哚 140 201132633 -3-艘基]-六鼠°比σ定-4-基}-本甲基)-胺基曱酸叔丁 I旨（95 mg 〇 16 mmol)與4 M HC1的二α寻炫(3 mL)溶液的混合物於室溫下授摔j h。將混合物真空濃縮並用EhO (4X)研磨殘餘物。將固體溶於 H20中，將得到的溶液凍乾，即得產物(66 mg, 80%)為白色蓬鬆 粉末。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.10 (br s, 3H), 7.61 (s, 1H), 7.60- 7.50 (m, 1H), 7.50-7.05 (m, 3H), 7.50-6.80 (m, 4H), 4.60- 4.30 (m, 6H), 4.00-3.80 (m, 2H), 3.75-3.60 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.20-2.90 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 1.90-1.45 (m, 4H); LC 0.60 min; MS 479 (M+H, 100%). 實例32 2-(4-胺基曱基-2-{1-[1-(2·曱氧基乙基)-7-三氟曱氧基-1H-吲哚 -3-裁基]-六氫α比咬-4-基}-苯氧基)_乙醯胺鹽酸鹽
Α.(弘溴代-4-胺基曱醯曱氧基苯曱基)_胺基曱酸叔丁酯 141 201132633
人 於60°C將(3-漠代-4·羥基苯曱基)-胺基曱酸叔丁酯（1.30 g，4.30 mmol)、2 溴代乙醯胺(〇·59 g，4.3 mmol)和 Cs2C03 (3.50 g，10.8 mmol)的THF (15 mL)溶液的混合物擾拌1 h。過濾反應混合物並 真空濃縮濾液。將粗產物從EtOAc結晶出來即得產物（1.15 g， 74%)為白色粉末。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.50 (s, 1H), 7.35-7.10 (m, 1H), 7.00-6.70 (m，3H)，5.75 (br s，1H)，4.85 (m，1H)，4.50 (s，2H)， 4.35-4.10 (m，2H)，1.40 (S，9H); LC Rt 0.79 min. B. (4-胺基曱醯曱氧基-3-吡啶-4-基苯曱基)_胺基曱酸叔丁酯
於80°C將(3-漠代-4-胺基曱g篮曱氧基苯甲基)_胺基甲酸叔丁醋 (1.00 g，2.78 mm〇1)、吡啶_4_硼酸（〇 41 g，3 34 mm〇1)、Cs2C〇3 /H2〇(16mL，10/1)溶液的混合物加熱2h ’然後在室溫下放置過
(1.81 g，5.56 m〇1)，Pd(dPPf)Cl2.CH2Cl2 (〇 2〇, 1〇% m〇1)的二哼烷 201132633 之間分配。兩層分離，有機層用水和濃鹽水洗滌，以Na2S〇4乾 燥’過遽並真空濃縮。將粗產物在石夕膠上純化，以CH2Cl2/MeOH (100/0至95/5)洗脫，即得產物(0.44 g，44%)為棕色粉末。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.80-8.60 (m, 2H), 7.55-7.10 (m, 4H), 7.00-6.80 (m, 2H), 4.86 (br s, 1H), 6.10 (br s, 1H), 5.60 (br s, 1H), 4.90 (br s, 1H), 4.70 (s, 2), 4.40-4.20 (m, 2H), 1.45 (s, 9H); LC Rt 0.56 min; MS 359 (M+H, 100%). C. (4-胺基曱酿曱氧基-3-六氫。比唆_4_基苯曱基)_胺基曱酸叔丁 m
於室溫下’（4-胺基甲醯甲氧基-3-°比唆-4-基苯曱基)_胺基曱酸叔 丁酯（440 mg, 1.23 mmol)和 Pt02 (50 mg)的 MeOH (15 mL)溶液 和乙酸(1 mL)的混合物在50-60 psi的壓力下氫化4 h。反應混合 物用矽藻土過濾’濾液在真空下濃縮。殘餘物在CH2C12和飽和 NaHC〇3之間分配。兩層分離，有機層用h20和濃鹽水洗務， 以NaJO4乾燥，過濾並真空濃縮，即得粗產物(501 mg)為白色 泡沫。這一粗材料未經進一步純化即直接用於下一步。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.20-7.05 (m, 2H), 6.85-6.70 (m, 1H), 6.50 (br s, 1H), 5.60 (br s, 1H), 4.75 (br s, 1H), 4.50 (s, 4H), 4.40-4.10 (m, 3H), 3.30-3.10 (m, 1H), 3.10-2.90 (m, 1H), 2.90- 143 201132633 2.65 (m, 1H), 2.30 (s, 1H), 2.20-1.50 (m, 4H) 1.40 (s, 9H); LC Rt 0.56 min; MS 364 (M+H, 100%). D. (4-胺基曱醯曱氧基-3-{l-[l-(2-曱氧基乙基)-7-三氟曱氧基 -1H-吲哚-3-羰基]-六氫吡啶-4-基卜苯曱基)-胺基甲酸叔丁酯
將1-(2-甲氧基乙基)-7-曱基-1H-吲哚-3-羧酸(219 mg, 0.73 mmol)、DIEA (251 inL, 1.44 mmol)、（4-胺基曱醯曱氧基-3-六氫 0比咬-4-基苯曱基)-胺基曱酸叔丁醋（256 mg，0.72 mmol)、HOBT (117 mg，0.86 mmol)和 EDCI (166 mg，0.86 mmol)在 CH2C12 (10 mL)中的混合物於室溫下攪拌6 h。混合物在H20和CH2C12之 間分配。兩層分離’並將有機層用10%擰檬酸、飽和NaHC03 及》辰鹽水洗務，以NajO4乾燥，過滤並真空濃縮。將粗產物在 石夕膠上純化，以CH/b/MeOH (100/0至90/10)洗脫，即得產物 (141 mg，31 %)為淺黃色泡沫。 1H NMR (300 MHz, CDC13) 5 7.80-7.60 (m, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.20-7.00 (m, 4H), 6.85-6.70 (ms 1H), 6.35 (br s, 1H), 5.70 (br s, 1H), 4.80 (br s, 1H), 4.70-4.35 (m, 6H), 4.30-4.10 (m, 2H), 144 201132633 3.80-3.60 (m，2H)，3.30 (s，3H)，3.25-3.00 (m，3H), 2.00-1.50 (m 4H), 1.40 (s, 9H); LC Rt 0.99 min; MS 649 (M+H, 100%). E. 2-(4-胺基曱基-2-{l-[l-(2-甲氧基乙基)三氟曱氧基_1H_〇引 n朵-3-戴基]-六氫σ比°定-4-基}-苯氧基)_乙酿胺鹽酸鹽
將(4-胺基曱醯甲氧基-3-{l_[l-(2-曱氧基乙基)_7_三氟曱氧美 -1H-吲哚-3-羰基]-六氫吡啶-4-基卜苯曱基胺基曱酸叔丁 ^ (130 mg，0.2 mmol)與4 M HC1的二号院(3 mL)溶液的混人二 室溫下騎i h。混合物在真空下_，紐_ ^物於 磨，即得產物(96 mg，82%)為米白色粉末。 〜0X)研 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) <5 8.19 γκ 7.75-7.65 (m, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.30-?.1〇 . _ . lS，1Ή)， \ΐϊΐ? 6 9s f% qc / 1H)，4.60-4.25 (m，4H)，4.00-3.85 (m 2M、 1 〇Λ · ^ H), 3.80-3 6Q 9ttn 3.40-3.25 (m，2H)，3.21 (s，3H)，3.20-3.00 仰，2H)， 1.95-1.50 (m, 4H); ’ ’ 2·51 (s，3H)， LC 0.70 min; MS 549 (M+H, 100%). 145 201132633 實例33 '甲基-1H-吲哚-3-羰 (4-胺基曱基曱氧基乙基）_7 基]-六氫°比°定-4-基卜苯氧基)_乙酸鹽酸鹽
A胺^曱4基^_{1七甲氧基乙基)·7、甲基 1Η·十朵冬数 基]〜氫吼以基}_苯氧基)_乙酸曱醋鹽酸鹽（136呵，〇.25 mmol，貫例 23G)的 Me0H (1·35 mL)溶液和丨 Μ ν· (ι % mL)的混合物於室溫下攪拌15min。在真空中濃縮反應混合物。 用3MHC1將殘餘物酸化至pH〜3。用卯_肌〇純化混合物即 得產物(63 mg，48%)為白色固體。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.0 (br s, 1H), 8.10 (br s, 3H), 7.61 (s, 1H), 7.54 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.45-7.35 (m, 1H), 7.30-7.15 (m，1H)，7.10-6.85 (m，3H)，4.76 (s，2H)，4.65-4.30 (m, 4H)，3·94 (s，2H)，3.67 (t, J = 5.3 Hz，2H)，3.22 (s，3H)，3.15-2.90 (m，2H)， 2.67 (s, 3H), 1.90-1.45 (m, 4H); LC 0.65 min; MS 480 (M+H, 100%). 146 201132633 實例34 [4-(5-胺基曱基-2-氟苯基)-六氫吡啶小基]氟丙基)-7-二氣曱氧基_ 1Η-σ弓丨α朵-3-基]-曱酉同鹽酸鹽
A. 1-(3-氟丙基)-7-三氟曱氧基-1H-% 〇朵
使用7-三氟曱氧基-1Η-吲哚和1_溴代_3_氟·丙烷作為初始材 料，以與實例1Ε類似的方式製得標題化合物。 1Η NMR (300 MHz, CDC13) <5 7.5 (d, 1H), 7.1 (m, 3H), 6.5 (m, 1H), 4.5 (m, 3H), 4.3 (m, H), 2.3 (m, H), 2,2 (m, H). MS m/z: [M+H]+=262. B. 2,2,2-三氟-l-[l-(3-氟丙基)-7-三氟曱氡基_1H-吲哚-3-基]•乙 酮 147 201132633 ο
使用1-(3-氟丙基)-7-三氟甲氧基-1Η-吲哚作為初始材料，以 類似於實例1F的方式製得標題化合物。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.4 (d, 1H), 7.9 (s, 1H), 7.4 (m, 1H), 7.3 (m, 1H), 4.6 (m, 3H), 4.4 (m, 1H), 2.4 (m, 1H), 2.3 (m, 1H). MS m/z: [M+H]+=358. C. 1-(3-氟丙基)-7-三氟曱氧基-1H-吲哚-3-羧酸 Ο
使用2,2,2-三氟小[1-(3-氟丙基)-7-三氟曱氧基-1Η-吲哚-3-基]-乙酮作為初始材料，以類似於實例4C的方式製得標題化合物。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.3 (bs, 1H), 8.2 (s, 1H), 8.1 (m, 1H), 7.2 (m, 2H), 4.6-4.3 (m, 4H), 2.2 (m, 2H). MS m/z: [M+H]+=306. D· 2,2,2·二氣-N_(4-說-3-{l_[l-(3 -鼠丙基)·7·二氣曱氧基-1Η·σ引 148 201132633 嗓-3-幾基]-六氫吼啶-4-基}_苯甲基)_乙醯胺
按照與實例21類似的方式，以氟丙基)_7_三氟曱氧基 -1H·十朵_3-緩酸和2,2,2_三氟|(4_氟_3_六氫吡咬_4_基苯基)_乙 醯胺鹽酸鹽作為起始材料製得標題化合物。 1H NMR (300 MHz，DMS〇-d6) (5 10.0 (m，1H)，7.8 (s，1H)，7.7 (d，1H)，7.3 (d，1H)，7.2 (m，4H)，4.6 (t，m)，4.4 (m, 7H), 3_1 (m， 3H)，2.2 (m，2H), 1.8 (m，2H)，1,7 (m，2H). MS m/z: [M+H]+=592. E. [4-(5-胺基甲基-2-1苯基六氫吼咬小基叩分說丙基)_7_三 氟甲氧基-lH-i D朵-3-基]-曱酮鹽酸鹽
利用2,2,2-三氣·Ν_(4备3-{1 -[1 -(3-氟丙基)-7-三I曱氧基 149 201132633 -1H-吲哚-3-羰基]-六氫吡啶-4-基}-苯曱基)-乙醯胺作為初始材 料，以與實例1K類似的方式製得標題化合物。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.4 (bs, 2H), 7.9 (s, 1H), 7.8 (m, 1H), 7.6 (m, 1H), 7.4 (m, 1H), 7.2 (m, 3H), 4.6-4.35 (m, 6H), 4.0 (m, 2H), 3.1 (m, 3H), 2.2 (m, 2H), 1.9-1.6 (m, 4H). LCMS m/z: [M+H]+=496. 實例35 [4-(5-胺基曱基-2-氟苯基)-六氫吡啶-1-基]-[1-(2-吼啶-4-基乙 基)-1Η-吲哚-3-基]-曱酮二鹽酸化物
A. 1-(2-吡啶-4-基乙基)-1Η-吲哚
et al. J. Med. Chem.，2005, v〇l. 48, ρρ· 414_426 按照 Gill，A. L. et al. J. Med. Chem.，2005, 的程序，利用4_乙烯基°比咬和吲哚作為起餐 物。
2H), 150 15'7·10 (m, 1H), 1H)> 4.38 (t5 2m 1H NMR (300 MP 1H), 7.33-7.30 (ir 6.97-6.95 (m, 2H) 201132633 3.11 (t, 2H). Β· 2,2,2-—氟小[i_(2_h4_基乙基)_ιη_π引^朵_3__基]-乙酮
使用1-(2·^比。定_4_基乙基)-ΐΗ-σ弓卜朵作為初始材料，以類似於 實例2G的方式製得標題化合物。 1Η NMR (3〇〇 mhz, CDC13) (5 8.53-8.51 (m, 2H), 8.44-8.40 (m, 1H), 7.64 (m, ih), 7.41-7.39 (m, 3H), 6.97-6.95 (m, 2H), 4.49 (t, 2H), 3.19 (t, 2H). C. ^(2-°比啶-4-基乙基)-iH-吲哚-3-羧酸
使用2,2,2-二氟_1_[1_(2_吡啶_4_基乙基)_1^1_吲哚_3_基]_乙酮 作為初始材料，以類似於實例2H的方式製得標題化合物。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 8.78-8.76 (m, 2H), 8.04 (s, 1H) 8-01-7.98 (m5 1H), 7.87-7.85 (m, 2H), 7.65-7.63 (m, 1H), 7.26-7.16 (m, 2H), 4.64 (t, 2H), 3.42 (t, 2H). D. 2,2,2-二氟-N-(4_氟-3-{l-[l-(2-吡啶-4-基乙基)-m-吲哚-3-羰 基]-六氫吡啶-4-基}_苯曱基)_乙醯胺 151 201132633
按照與貫例6E類似的方式’以1-(2-α比α定-4-基乙基)-1 Η-σ弓丨0朵 -3 -竣酸和2,2,2 -二氣-氣-3 -六鼠α比。定-4 -基笨基乙酿胺鹽 酸鹽作為起始材料製得標題化合物。 1Η NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.58 (br d, 2H), 7.72-7.69 (m, 1H), 7.61 (br s，1H), 7.34-7.28 (m，5H)，7.17-7.07 (m，3H), 7.04-6.98 (m, 1H), 4.54 (t, 2H), 4.49-4.47 (m, 4H), 3.38 (t, 2H), 3.19-3.04 (m, 3H), 1.88-1.84 (m, 2H), 1.68-1.56 (m, 2H). E. [4-(5-胺基曱基-2-鼠苯基)-六鼠α比n定-1 -基]-[1 - (2-°比σ定-4-基乙 基)-m-吲哚-3-基]-曱酮二鹽酸化物
利用2,2,2-二氣-N-(4-氣-3{l-[l-(2-σ比σ定-4-基乙基)-lH-0弓丨σ朵 炭基]-六鼠0比。定-4-基}-本甲基)-乙酿胺作為初始材料’以與貫 例3B類似的方式製得標題化合物。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (br d, 2H), 8.52 (br s, 3H), 7.92 (d, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.68-7.63 (m, 3H), 7.42-7.36 (m, 1H), 152 201132633 7.24-7.13 (m, 3H), 4.66 (t, 2H), 4.31 (br d, 2H), 4.03-3.98 (m, 2H), 3.46 (t, 2H), 3.18-3.02 (m, 3H), 1.81-1.77 (m, 2H), 1.72-1.61 (m, 2H). 實例36 [4-(5-胺基曱基-2-氯-苯基)-六鼠〇比°定-1-基]-[1-(2-甲氧基乙 基)-7-三氟曱氧基-1H-吲哚-2-基]-甲酮鹽酸鹽
A. (3-溴代-4-氯-苯基)-曱醇
於0°C在氮氣下向3-溴代-4-氯-苯甲酸（10.0 g, 42.5 mmol)與 THF (50 mL)的混合物中加入1.0 Μ硼烷的THF (55.3 mL，55.3 mmol)溶液°在環境溫度下攪拌過夜後，將反應混合物倒入 NaHC03/H20/冰混合物中，並用EtOAc萃取。橙色層用飽和NaCl 水溶液洗滌，以MgS04乾燥並在真空下濃縮，即得需要的產物 (9.4 g，100%)為無色透明油。 153 201132633 (d, J ^ s，1H). 5.1 HZ， 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.61 (s, ? 1H)，7.21 (d，J = 5.1 Hz，1H)，4.63 (s，2H)，2.12 41 B.曱烷磺酸3-溴代-4-氣-苯曱基酯
o o
Br
Cl 於0 C在氮氣下向3-漠代-4-氣-苯基)、甲醇（6 與THF (50 mL )的混合物中加入三乙胺（3 j g 3 ^ ^m〇l) 加入曱烷磺醯氣(4.0 g，35.3 mmol)。在環境产户·3 mm〇l) ’然後 將反應混合物倒入NaHC03/H20/冰混合叙：又下檀摔1 h後， W T，並用EtOAc萃 取。有機層用飽和NaC1水溶液洗務，μ %s〇4乾燥並在真空 下濃縮’即得需要的產物(8.0 g，99%)為白色固體。 1H NMR (300 MHz, CDC13) d 7.49 (m, 1Η), 7A9 (m 1H), 7.28 (m, 1H), 5.17 (s, 2H), 3.00 (s, 3H). ’ C. 2-(3-漠代-4-氯-苯曱基)-異吲哚-1，3-二_
於氮氣下向曱磺酸3-溴代-4-氣笨甲基酯（7.5 g，25.1 mmol)與 DMF (60 mL)的混合物中加入酞醯亞胺鉀（5.6 g，30.1 mmol)。在 蒸氣浴上加熱2h，將反應混合物倒入H20/冰混合物中。白色固 154 201132633 體在真空下乾燥並從CH2C12/庚烷中重結晶，即得需要的產物 (6.1 g, 69%)為白色粉末。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.88 (m, 2H), 7.73 (m, 2H), 7.68 (m, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.31 (m, 1H), 4.79 (s, 2H). D. 4-[2-氯-5-(l，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基曱基)-苯基]-六氫 吡啶-1-羧酸叔丁酯
按照J. Org. Chem. 2004, 69, 5120中描述的程序製備該化合 物。從2-(3-溴代-4-氯-苯甲基)-異吲哚-1,3-二酮（3.5 g，10.0 mmol)獲得標題化合物(2.9 g，64%)為灰白色泡珠。回收了 l.lg (31%)起始材料。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.95 (m, 2H), 7.72 (m, 2H), 7.24 (m, 3H), 4.79 (s, 2H), 4.23 (m, 2H), 3.10 (m, 1H), 2.85 (m, 2H), 1.83 (m, 2H), 1.49 (s, 9H). MS m/z: [M+H]+=455. E. 2-(4-氣-3-六氣17比σ定-4-基苯甲基)-異叫丨^朵-1，3-二嗣鹽酸鹽 155 201132633
於50°C，將4-[2-氯-5-(1,3-二氧代-1，3-二氫·異吲哚-2-基曱基)-苯基]-六氫吡啶-1-羧酸叔丁酯（1.00 g，2.20 mmol)在曱醇HC1 (20mL)中攪拌lh。將反應物冷卻到0°C。將得到的沉澱過濾出 來並乾燥，即得標題化合物（0.77 g，89.5%)為白色固體（mp 285-287 °C) ° 1Η NMR (300 MHz, DMSO_d6) (5 8.75 (m，1Η)，8.44 (m，1Η)， 7.91 (m，4H)，7_43 (m，1H)，7.29 (m，1H)，7.20 (m，1H)，4.77 (s， 2H)，3.40-2.90 (m, 5H)，1.97-1.72 (m，4H). LCMS m/z: [M+H]+=355. F. 2-(4-氯-3-{l-[l-(2-曱氧基乙基)-7-三氟曱氧基-1H-吲哚-2-羰 基]-六鼠吼咬-4-基}-苯甲基)-異°引σ朵-1，3_二酉同
於氮氣下，向1-(2-曱氧基乙基)-7-三氟曱氧基-1Η-吲哚-2-羧 156 201132633 酸（0.25 g，0.82 mmol)與THF (5 mL)的混合物中加入^[3 (:甲 基胺基）丙基]-3·乙基碳二亞胺鹽酸鹽（0.17 g，0.91 mm〇1)，然後 再加入二乙胺（0.32 g，3.2 mmol)和DMF (3 mL)。在環境溫度下 攪拌lh後’加入2-(4-氯-3-六氫吡啶-4-基苯甲基>異。引嘴」3_ 二g同鹽酸鹽（〇 35 g，0.91 mmol) ’並將反應混合物攪拌過夜。用 10% HC1水溶液終止反應並用Et0Ac萃取。用飽和NaHc〇3水 溶液洗滌合併的有機層，以MgS〇4乾燥，過濾並真空濃縮。粗 產物用矽膠柱純化，以50% EtOAc/庚烷洗脫，即得標題化合物 (0.2 g，34%)為白色泡沐。 1H NMR (3〇〇 MHz, CDC13) ά 7.86 (m, 2H), 7.73 (m, 2 H), 7.25 (m, 7H), 4.80 (s, 2H), 4.57 (m, 2H), 4.45 (m, 2H), 3.75 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.25 (m, 1H), 3.05 (m, 2H), 1.93 (m, 2H), 1.68 (m, 2H). ’ MS m/z: [M+H]+=641. G. [4-(5-胺基甲基-2-氣-苯基)-六氫σ比。定-1-基]曱氧基乙 基)-7-三氟曱氧基-1H-吲哚-2-基]-甲酮鹽酸鹽
向2-(4-氯-3-{l-[l-(2-曱氧基乙基)-7-三氟曱氧基吲哚_2· 幾基]-六氫σ比咬-4-基}-苯曱基）-異叫卜朵]，3_二酮（〇 46g，〇 72 mmol)的THF (8 mL)溶液中加入肼(0.51 g，15.9 mmol)，然後將 201132633 反應加熱到回流溫度。2h後，將反應物在真空中濃縮，即得一 漿狀物，並用EtOAc研磨。有機層用曱醇HC1溶液處理並在真 空下濃縮。從EtOAc/MeOH中重結晶即得標題化合物(〇35 89%)為灰白色固體。 ‘ g, 1H NMR (300 MHz，DMSO-d6) 5 8.21 (br s 7。 ，），Λ80 (m，1H) 7.74 (m，1H)，7.59 (m，1H)，7.49 (m，1H)，7.31 lm。 、n’ 出)，7.21 (m 1H), 4.49 (m, 4H), 4.03 (m, 2H), 3.68 (m, 2H) 3 4n 〇 ^ 2.0-1.6 (m, 4H). MS m/z: [M+H]+=510. 實例37 °"3·30 6H), 乙 [4-(5-胺基曱基-2-敗苯基)-六氫〇比咬-1-基]7 ^ v 一乙基胺基- 基)-1Η-吲哚-3-基]·曱酮二鹽酸化物 &
A.二乙基-(2-°弓卜朵-1-基乙基)-胺
158 201132633 使用1 Η- °引5^和（2- >臭代-乙基)-二乙基-胺氮 >臭化物作為初始材 料，以類似於實例1E的方式製得標題化合物。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.6 (d, 1H), 7.4 (d, 1H), 7.3-7.0 (m, 3H), 6.5 (d, 1H), 4.2 (t, 2H), 2.8 (t, 2H), 2.6 (m, 4H), 1.0 (m, 6H). MS m/z: [M+H]+=217. B. 1 - [ 1 -(2-二乙基胺基-乙基)-1 H-a引n朵-3-基]-2,2,2-二氣乙酉同
使用二乙基-(2-吲哚-1 -基乙基)-胺作為初始材料，以類似於實 例1F的方式製得標題化合物。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.4 (d, 1H), 8.1 (s, 1H), 7.5 (m, 3H), 4.8 (t, 2H), 3. 5 (t, 2H), 3.2 (m, 4H), 1.5 (m, 6H). MS m/z: [M+H]+=313. C. 1-(2-二乙基胺基-乙基)-lH-吲哚-3-羧酸鹽酸鹽
159 201132633 使用二乙基胺基乙基)-1Η-α引π朵-3-基]-2,2,2-二鼠乙 酮作為初始材料，以類似於實例2H的方式製得標題化合物。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.0 (s, 1H), 10.6 (bs, 1H), 8.2 (s，1H)，8.0 (d, 1H)，7.75 (d，1H)，7.3 (m，2H)，4.7 (t，2H)，3.5 (t, 2H), 3.2 (m, 4H), 1.2 (m, 6H). MS m/z: [M+H]+=261. D. N-(3 -{1 - [ 1 - (2 -二乙基胺基-乙基)-1 Η-σ$|σ朵-3 -獄基]-六鼠〇比σ定 -4-基}-4-氟·苯曱基)-2,2,2-三氟乙醯胺三氟乙酸鹽
按照與貫例21類似的方式’以1 -(2-二乙基胺基-乙基)-1H-0引π朵-3-幾_酸鹽酸鹽和2,2,2-二氣-N-(4-說-3-六風吼σ定-4-基苯 基)-乙醯胺鹽酸鹽作為起始材料製得標題化合物，並以RP-HPLC 純化。 1Η NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.8 (d, 1H), 7.7 (s, 1H), 7.4 (m, 2H), 7.2 (m, 2H), 7.0 (m, 3H), 4.8 (t, 2H), 4.6 (m, 2H), 4.5 (m, 2H), 3.4 (t, 2H), 3.1 (m, 7H), 1.9-1.8 (m, 4H), 1.3 (m, 6H). LCMS m/z: [M+H]+=547. E. [4-(5-胺基甲基-2-鼠苯基)-六氮n比11 定-1-基]-[1-(2-二乙基胺基_ 160 201132633 乙基)-ihh3_基]_曱_二鹽酸化物
利用]^-(3-{1-[1-(2_二乙基胺基-乙基)_1H_吲哚_3·羰基]-六氫 吡啶_4-基}_4-氟-苯甲基)_2,2,2_三氟乙醯胺三氟乙酸鹽作為初始 材料，以與實例1K類似的方式製得標題化合物。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 l〇.5 (bs, 1H), 8.3 (bs, 2H), 8.0 (s，1H)，7.7 (m，2H)，7.6 (d，1H)，7.4-7.1 (m，4H)，4.7 (t，2H)，4.4 (m, 2H), 4.0 (m, 2H), 3.5 (m, 2H), 3.2 (m, 7H), 1.9-1.6 (m, 4H), 1.2 (m, 6H). MS m/z: [M+H]+=451. 實例38 [4-(5-胺基曱基-2-lt苯基)-六氫咄咬基]—κι吡咯烧小基 乙基)-1Η-π引^-3-基]•曱酮二鹽酸化物
161 201132633 A. 1-(2-0比洛烧-1-基乙基)-1Η-α3|π朵
使用1Η-吲哚和1-(2-氯-乙基)-吡咯烷鹽酸鹽作為初始材料， 以與實例1E類似的方式製得標題化合物。 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.1 (d, 1H), 7.4 (d, 1H), 7.3-7.1 (m, 3H), 6.5 (d, 1H), 4.3 (t, 2H), 2.9 (t, 2H), 2.6 (m, 4H), 1.8 (m, 4H). MS m/z: [M+H]+=215. B. 2,2,2-三氟-l-[l-(2-吡咯烷-1-基乙基)-lH-吲哚-3-基]-乙酮
O F
使用1 -(2-°比洛烧-1 -基乙基)-1H-0弓丨π朵作為初始材料’以類似於實 例1F的方式製得標題化合物。 1Η NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.4 (d, 1H), 8.1 (s, 1H), 7.4 (m, 3H), 4.8 (t, 2H), 3.8 (bs, H), 3.5 (t, 2H), 2.7 (bs, 1H), 2.1 (bs, 4H), 1.6 (bs, 2H). 162 201132633 MS m/z: [M+H]+=311. C. 1-(2-吡咯烷-1-基乙基)-lH-吲哚-3-羧酸鹽酸鹽
使用2,2,2 -二鼠-1-[1 - (2 -σ比洛烧-1 -基乙基）-1 Η-0引°朵-3-基]-乙嗣 作為初始材料，以類似於實例2Η的方式製得標題化合物。 1Η NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.1 (s, 1H), 10.8 (bs, 1H), 8.2 (s, 1H), 8.1 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.3 (m, 2H), 4.7 (t, 2H), 3.6 (t, 2H), 3.5 (m, 2H), 3.0 (m, 2H), 1.9 (m, 2H), 1.8 (m, 2H). MS m/z: [M+H]+=259. D. 2,2,2-三氟-N-(4-氟-3-{l-[l-(2-吡咯烷-l-基乙基)-lH-吲哚-3-羰基]-六氫吡啶-4-基}-苯曱基)-乙醯胺三氟乙酸鹽
163 201132633 按照與實例21類似的方式，以ι_(2_吡咯烧-i_基乙基)_；^_吲哚 -3-羧酸鹽酸鹽和2,2,2-三氟_N-(4-氟-3-六氫吡啶-4_基苯基)_乙 醯胺鹽酸鹽作為起始材料製得標題化合物，並以r p _ H P L C純化。 1H NMR (300 MHz, CDC13) ^ 7.8 (d, 1H), 7.6 (s, 1H), 7.4-7.1 (m, 6H)，7.0 (m，1H)，4.8 (t，2H)，4.6 (m, 2H)，4.4 (m，2H)，3.7 (m，2 H), 3.6 (m, 2H), 3.2 (m, 3H), 2.6 (m, 3H), 2.4 (m, 3h), 1.9 (m, 2H), 1.8 (m, 2H). MS m/z: [M+H]+=545. E. [4-(5-胺基曱基-2-氟笨基)_六氫n比咬_i_基]_[i_(2_e比洛烧_i·基 乙基)-1Η-0引n朵-3-基]•'甲_二鹽酸化物
利用2,2,2-三氟-N-(4-氟-3-{l-[l-(2-n比洛烧-1-基乙基)_ΐΗ_α弓卜朵 -3-羰基]-六氫吡啶-4-基}-苯甲基)_乙醯胺三氟乙酸鹽作為初始 材料’以與實例1Κ類似的方式製得標題化合物。 1Η NMR (300 MHz，DMSO-d6)占 li.o (bs，1Η)，8.4 (bs，2Η)，7.9 (s, H), 7.8 (m, 2H), 7.6 (d, 1H), 7.4-7.2 (m, 4H), 4.7 (t, 2H), 4.5 (d, 2H), 4.0 (t, 2H), 3.6 (t, 2H), 3.2 (m, 3H), 2.9 (m, 3H), 2.0-1.6 (m, 9H). ’ 164 201132633 MS m/z: [M+H]+=449. 實例39 _(2、曱氧基乙 [4-(5-胺基曱基-2-氟苯基)-六氫0比咬-l-基] 基)-111-11弓卜朵-3-基]-曱酮鹽酸鹽
F
A. 7-亂-1-(2-曱氧基乙基)-1Η-σ3|π朵
/〇
F
使用7-氟-1Η-吲哚（1.00 g, 7.4 mmol)作為初始材料， 1竹’以類似於 實例1E的方式製得標題產物（1.43 g，100%)。 lH NMR MHz, CDC13) 5 7.36 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 3 Hz, 1H), 7.00-6.95 (m, 1H), 6.86 (dd, 1H), 6.48 (m, 1H), 4.45 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.73 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.30 (s, 3H); 19F NMR (300 MHz, CDC13) δ -135.93 (d, 3F). B. 2,2,2-三氟-1·[7-氟-1-(2-曱氧基乙基)-lH-吲哚-3-基]-乙酮 165 201132633
F F
使用7-氟-1-(2-曱氧基乙基)-1Η-吲哚（1.43 g，7.4 mmol)作為 初始材料，以類似於實例IF的方式製得標題產物（1.76 g，82%)。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.00 (d, 1Η), 7.96 (s, 1H), 7.30-7.25 (m, 1H), 7.05 (dd, 1H), 4.53 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.77 (t, J =5.1 Hz, 2H), 3.32 (s, 3H); 19F NMR (300 MHz, CDC13) δ -72.25 (s, 3F), -134.23 (s, IF). C. 7-氟-1-(2-曱氧基乙基)-lH-吲哚-3-羧酸
使用2,2,2-三曱氧基乙基)-1Η-π引0朵-3-基]-乙 酮（1.76 g, 6.1 mmol)作為初始材料，以類似於實例1G的方式 製得標題產物（1.44 g，100%)。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.17 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.83 (d， J = 7.5 Hz, 1H), 7.18-7.11 (m, 1H), 7.08-7.01 (m, 1H), 4.50 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.69 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.22 (s, 3H); 19F NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ -134.07 (d, IF). D. 2,2,2-二氣-N-(4-氣-3-{l-[7-氣-1-(2-曱氧基乙基 166 201132633 羰基]-六氫♦定-4-基卜笨甲基)_乙酿胺
^ H緩酸（0.81 g，3.4 J的方式製得標題產物 使用7-氟-i_(2_甲氧基乙基）_1H_ mmol)作為初始材料，以類似於實例 (1.51 g，85%)。 1H NMR (300 MHz, CDC13) 5 7.57 (d 1m 、’ Α·Μ)， 7 45 〆 1 ΎΎ\ 7.20-7.00 (m，4Η)，6.98-6.8 (dd，1Η)，6.70 (br s （ ’ ）， vur 1H), 4 6 (br d 1H), 4.50-4.60 (m, 4H), 3.74 (t, 2H), 3.31 (s 3m , * ， 0i^), 3.20-3.00 (m, 4H), 1.95-1.90 (m, 2H), 1.80-1.70 (m, 2H)； 19F NMR (300 MHz，CDC13)占-74.57 (s，3F)，、U9 u (s 1F) -135.10 (s, IF). ’ ’
E. [4-(5-胺基曱基-2-氟苯基)-六氫吡啶-1-基]-[7-氟_u(2_甲氧基 乙基)-1Η-吲哚-3-基]-甲酮鹽酸鹽 F
167 201132633 利用2,2,2-三氟-N-(4-氟-3-{l-[7-氟-1-(2-甲氧基乙基)-1Η-吲 哚-3-羰基]-六氫吡啶-4-基}-苯曱基)-乙醯胺（1.51 g，2.9 mmol)作 為初始材料，以與實例1K類似的方式製得標題產物（0.81 g， 60%) ° 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.27 (br s, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.57-55 (m, 1H), 7.52 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.23 (dd, J =8.7, 10.5 Hz, 1H), 7.11-7.01 (m, 2H), 4.50 (m, 2H), 4.40 (br d, 1H), 4.00 (t, 2H), 3.70 (t, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.17-3.09 (m, 4H), 1.82-1.79 (m, 2H), 1.70-1.60 (m, 2H); 19F NMR (300 MHz, DMS0-d6) δ -119.89 (s, IF), -134.37 (s, IF) LC 2.34 min; MS 428 (M+l, 100%). 實例40 [4-(5-胺基曱基-2-鼠苯基)-六基]_[l-(2-n比°定-2·基乙 基)-1Η_吲哚-3-基]-曱酮二鹽酸化物
A. 1 。定-2-基乙基)_ 1Η-ϋ弓丨0朵 168 201132633
产N
使用1H-吲哚和2-(2-溴代-乙基)-吡啶氫溴化物作為初始材 料，以類似於實例1E的方式製得標題化合物。 1H NMR (300 MHz, CDC13) 5 8.6 (d, 1H), 7.6 (d, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.4 (d, 1H), 7.2 (m, 3H), 7.0 (d, H), 6.9 (d, 1H), 6.4 (d, 1H), 4.6 (t, 2H)，3.3 (t，2H). MS m/z: [M+H]+=223. B. 2,2,2-二鼠-1 - [ 1 - (2-11比σ定-2-基乙基)-1 Η-σ引嗓-3-基]-乙嗣
使用1-(2-吡啶-2-基乙基)-1Η-吲哚作為初始材料，以類似於實例 1F的方式製得標題化合物。 1Η NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.8 (bs, 1H), 8.4 (d, 1H), 7.9 (m, 1H)，7.7 (s，1H)，7.6-7.2 (m, 4H)，7.0 (m，1H)，4.8 (t, 2H)，3.6 (t， 2H). 169 201132633 MS m/z: [M+H]+=319. C. 1-(2-吡啶-2-基乙基)-lH-吲哚-3-羧酸鹽酸鹽
HCI 使用2,2,2 -二亂-1 - [ 1 - (2 -。比σ定-2-基乙基)-1 Η-σ3| °朵-3 -基]-乙嗣作 為初始材料，以類似於實例4C的方式製得標題化合物。 1Η NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.6 (d, 1H), 8.0 (m, 3H), 7.6 (d, 4H), 7.5 (m, 2H), 4.7 (t, 2H), 3.4 (t, 2H). MS m/z: [M+H]+=267. D. 2,2,2-三氟-N-(4-氟-3-{l-[l-(2-吡啶-2-基乙基)-lH-吲哚-3-羰 基]-六氮α比。定_4-基}-苯甲基)-乙酿胺
按照與貫例21類似的方式，以1-(2-ntbσ定-2-基乙基)-1 Η-σ5|π朵-3- 170 201132633 羧酸鹽酸鹽和2,2,2-三氟-N-(4-氟-3-六氫吡啶-4-基苯基)-乙醯胺 鹽酸鹽作為起始材料製得標題化合物。1H NMR (300 MHz， CDC13) δ 8.6 (d, 1H), 7.8 (d, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.4 (d, 1H), 7.2 (m, 6H), 7.0 (m，1H), 6.9 (d，1H)，6.6 (bs, 1H), 4.6 (t, 2H)，4.5 (m, 4H), 3.3 (t, 2H), 3.1 (m, 3H), 1.9 (m, 2H), 1.8 (m, 2H). MS m/z: [M+H]+=553. £.[4-(5-胺基甲基-2-氣苯基)-六鼠'1比11定-1-基]-[1-(2-°比11定-2-基乙 基)-m-。引嗓-3-基]-甲酮二鹽酸化物
利用2,2,2-三氟-N-(4-氟-3-{l-[l-(2-吡啶-2-基乙基)-1Η-吲哚-3-羰基]六氫吡啶-4-基}-苯曱基)-乙醯胺作為初始材料，以與實例 1K類似的方式製得標題化合物。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.7 (d, 1H), 8.4 (bs, 2H), 8.2 (m, 1H), 7.6 (m, 1H), 7.4 (m, 1H), 7.2 (m, 3H), 4.7 (t, 2H), 4.4 (m, 2H), 4.0 (m, 2H), 3.4 (t, 2H), 3.1 (m, 3H), 1.8 (m, 2H), 1.6 (m, 2H). MS m/z: [M+H]+=449. 171 201132633 實例41 [4-(5-胺基曱基-2-苯基)-六氫°比°定-1-基]-[1-(2-六氩吼α定_ι一基 乙基)-1Η-α弓卜朵-3-基]-曱_二鹽酸化物
A· 1-(2-六氮0比°定-1-基乙基弓卜朵
使用1Η-吲哚和1-(2-氣-乙基)_六氫吡啶鹽酸鹽作為初始材 料，以與實例1E類似的方式製得標題化合物。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.6 (d, 1H), 7.4 (d, 1H), 7.2 (m 4H)，6.5 (d，1H)，4.3 (t，2H)，2.7 (t，2H)，2.4 (m，4H)，1.6 (m，3H) 1.4 (m, 2H). ’ ’ MS m/z: [M+H]+=229. B. 2,2,2_二氟-1-[1-(2-六氫吡。定基乙基)]心引哚_3_基]-乙酮 172 201132633
使用1-(2-六鼠σ比咬-1-基乙基)-1Η-π引°朵作為初始材料’以類似於 實例1F的方式製得標題化合物。 1Η NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.4 (d, 1H), 8.0 (m, 1H), 7.4 (m, 3H), 4.8 (t, 2H), 3.6 (m, 2H), 3.4 (t, 2H), 2.6 (m, 2H), 1.9 (m, 6H). MS m/z: [M+H]+=325. C. 1-(2-六氫吡啶-1-基乙基)-lH-吲哚-3-羧酸鹽酸鹽
使用2,2,2-三氟-l-[l-(2•六氫吡啶-1-基乙基)-1Η-吲哚-3-基]-乙 酮作為初始材料，以類似於實例2H的方式製得標題化合物。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 12.0 (bs, 1H), 11.0 (bs, 1H), 8.2 (s, 1H), 8.0 (d, 1H), 7.8 (d, 1H), 7.3 (m, 2H), 4.8 (t, 2H), 3.5 (m, 4H), 3.0 (m, 2H), 1.7 (m, 5H), 1.4 (m, 1H). LCMS m/z: [M+H]+=273. 173 201132633 D. 2,2,2-三 H-N-(4-氟-3-{ΐ-[ι·(2-六氫吡啶-1-基乙基)_1H-吲哚 -3-羰基]-六氫吡啶-4-基卜苯曱基)_乙醯胺三氟乙酸鹽
按照與實例21類似的方式，以1_(2_六氫吡啶_丨_基乙基)_1H-吲 哚-3-羧酸鹽酸鹽和2,2,2-三氟-N-(4-氟-3-六氫吡啶-4-基苯基)-乙醯胺鹽酸鹽作為起始材料製得標題化合物，並以RP-HPLC純 化。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.8 (d, 1H), 7.6 (s, 1H), 7.4-7.1 (m, 5H)，7.0 -6.8 (m，2H)，4.8 (t，2H)，4.6 (m，2H), 4.4 (d，2H)，3.5 (m， 2 H), 3.4 (t, 2H), 3.1 (m, 3H), 2.6 (m, 2H), 2.0-1.6 (m, 9H), 1.4 (m, 1H). MS m/z: [M+H]+=559. E. [4-(5-胺基曱基-2-氣苯基)_六氫吼咬-1-基]-[i_(2_六氫α比咬小 基乙基a朵-3-基]-甲酮二鹽酸化物 174 201132633
利用2,2,2-三氟-N-(4-氟·3_{1-[1·(2_六氫吡啶小基乙基)_1H_0弓丨 嗓羰基]-六氫吼啶_4_基}·苯曱基)-乙醯胺三氟乙酸鹽 始材料，以與實例1K類似的方式製得標題化合物。孤 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 ] 1 n /u 1ΤΤΓ U*〇(bs, 1H), 8.4(bs,2m 7〇 (s，1H)，7.8 (d，2H)，7.6 (d，1H)，7.4 ( / λ λ9 仰，1H)，7.2 (m，3H) 4 s “ 2H)，4.5 (m，2H)，4.0 (m，4H)，3.4 (t* 仰，3H)，3.2 (m，3ΙΓ) 2H), 2.0-1.6 (m, 8H) 1.4 (m, H). 入二9 (m， MS m/z: [M+H]+=463. 實例42
[4_(5_胺基曱基_2_氟苯基)-六氫σ比喷〗I 基HH_十終基]_f_ 定小基]_[4·氣·1|曱氧基乙
175 201132633 A. 4-氣-1-(2-曱氧基乙基)-1 Η-α引π朵
Cl ο
I 在氮氣下，向 4-氯吲哚(2.0 g，13.2 mmol)的 DMF (40 mL) 0°C 溶液中加入氫化納（0.5 g, 19.8 mmol, 60%油懸浮液）。在0°C攪 拌10分鐘後，加入1-溴-2-甲氧基乙烧（2.7 g，19.8 mmol)，然 後再加入催化量的Nal。於0°C再攪拌2h後，用飽和NaHC03 水溶液終止反應，並用EtOAc萃取。將合併的有機相在MgS04 上乾燥，過濾並真空濃縮。粗產物用矽膠柱純化，以30% EtOAc/ 庚烷洗脫，即得標題化合物(2.8 g，100%)為橙色油。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.25 (m, 2H), 7.11 (m, 2H), 6.63 (m, 1H), 4.29 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.70 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.32 (s, 3H). B. l-[4-氯-1-(2-曱氧基乙基)-lH-吲哚-3-基]-2,2,2-三氟乙酮
F
在氮氣下，向〇°C的4-氯-1-(2-甲氧基乙基)-1Η-吲哚（2.8 g，13.2 176 201132633 mmol)的DMF (20 mL)溶液中加入三氟乙酸酐（u j g，52 8 mmol)。讓反應混合物溫至室溫並擾拌9 h。於用飽和 NaHC〇3水溶液終止反應，並用EtOAc萃取。有機層用MgS〇4 乾燥，過濾、並真空濃縮’即得標題化合物（3.2 g，79% )為白色 針狀物(從EtOAc/庚烧中重結晶）：mp 57-59。C。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.06 (m, 1H), 7.30 (m, 3H) 4 36 (t J = 4.9 Hz, 2H), 3.74 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.33 (s, 3H); MS 306 (M+l). C. 4-氣-1-(2-曱氧基乙基)-1Η-Π引n朵-3-叛酸
向1-[4-氯-1-(2-甲氧基乙基)-1Η-吲哚-3-基]-2,2,2-三氟乙酮(2.0 g, 6.54 mmol)的 Et0H/H20 (40 mL/20 mL)溶液中加入 KOH (3.7 g，65.4 mmol) ’並在蒸氣浴上加熱反應30 min。得到的清澈溶液 在真空下濃縮，冷卻到0°C’用1〇〇/〇HC1水溶液酸化並用EtOAc 萃取。有機層用MgS〇4乾燥、過濾並真空濃縮。將得到的固體 從CHsCl2/庚烷中重結晶，即得需要的產物（ι·5ΐ g，91%)為淺橙 色固體：mp 142-145°C。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.06 (m, 1H), 7.30 (m, 3H), 4.31 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.73 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.32 (s, 3H); MS 254 (M+l). 177 201132633 D. Ν-(3-{1-[4-氣-1-(2-曱氧基乙基)-1Η-吲哚-3-羰基]•六氫吡啶 -4-基}-4-氟-苯曱基)-2,2,2-三氟乙醯胺
在氮氣下，向4-氯-1-(2-甲氧基乙基)-1Η-吲哚-3-羧酸(0.25 g， 1.0 mmol)的THF (6 mL)溶液中加入羰基二咪唑(0.19 g，1.2 mmol)。加熱到沸騰然後在環境溫度擾拌lh後，加入2,2,2-三氟 _N-(4-氟-3-六氫吡啶-4-基苯曱基)-乙醯胺(0.33 g，1.1 mmol)並將 反應混合物加熱回流過夜。用10% HC1水溶液終止反應並用 EtOAc萃取。合併的有機層用飽和NaHC03水溶液洗滌，在 MgS04上乾燥，過濾並真空濃縮，即得標題化合物(0.41 g，76%) 為白色泡沫。1H NMR (300 MHz，CDC13) 5 7.2-7.0 (m, 7H)，6.6 (br s, 1H), 5.0 (m, 1H), 4.5 (m, 2H), 4.3 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.8 (m, 1H), 3.7 (t, J = 5.3 Hz, 2H) 3.3 (s, 3H), 3.1 (m, 2H), 2.9 (m, 1H), 1.9-1.6 (m, 4H); MS 540 (M+l). E. [4-(5-胺基甲基-2-氟苯基)·六氫n比σ定-1-基]-[4-氯-1-(2-曱氧基 乙基)-1Η-吲哚-3-基]-曱酮 178 201132633
P
向N-(3-{l-[4-氯-1-(2-曱氧基乙基)_1H吲哚_3_羰基]_六氫吡啶 -4-基}-4-氟-苯甲基）_2,2,2-三氟乙醯胺（〇 4〇 g, 0 74 mmol)的 MeOH (6 mL)* H20 (2 mL)溶液中加入 50〇/〇 NaOH 溶液（1·〇 mL)。在環境溫度下攪拌過夜後，在真空下濃縮反應混合物。向 得到的材料中加入飽和NaHC03水溶液並用EtOAc萃取反應混 合物。將合併的有機相在MgS04上乾燥，過濾並真空濃縮，用 MeOH稀釋並吸附到矽膠上。將該材料在矽膠上純化，以5〇/0 MeOH/CH2Cl2洗脫。濃縮適當的餾分，即得標題化合物19 g， 58%)為白色泡沐。 1H NMR (300 MHz, CDC13) ^ 7.34 (m, 2H), 7.19 (m, 5H), 6.98 (m, 1H), 5.01 (m, 1H), 4.28 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.84 (m, 2H), 3.71 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.11 (m, 3H), 2.90 (m, m), 1.94-1.52 (m, 5H); MS 444 (M+l). 實例43 [4-(5-胺基曱基-2-氟苯基)-六氫ο比α定-1-基]-(1-丁基-7-三氣甲氧 基-1H-吲哚-3-基)-曱酮鹽酸鹽 179 201132633
F
A· 1-丁基-7-三氟曱氧基-m-吲哚
>r 使用7-二氟甲氧基吲哚和μ溴丁烧作為初始材料，以與實例a 類似的方式製得標題化合物。 ^ 1H NMR (300 MHz, CDC13) 5 7.53-7.50 (dd, 1 Η), η ι〇.7 〇〇 (m 3 Η), 6.50 (d, 1Η), 4.28 (t, 2Η), 1.80 (quin, 2Η), Ι35 (s^xt 2m 0.95 (t, 3H). 5 B. H1-丁基三氣甲氧基-1H_十朵基)_2,2,2_三氣乙酉同 使用卜丁基-7-二
使用卜丁基-7_三氟曱氧基_1H-吲哚作為木 例2G的方式製得標題化合物。 初始材料，以類似於實 180 201132633 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.35 (d, 1H), 7.90 (m, 1H), 7.36-7.31 (m, 1H), 7.24 (br s, 1H), 4.37 (t, 2H), 1.89 (quin, 2H), 1.40 (sext, 2H), 0.98 (t, 3H). C. 1-丁基-7-三氟曱氧基-1H-吲哚-3-羧酸
F
F 使用1-(1-丁基-7-三氟曱氧基-1H-吲哚-3-基）-2,2,2-三氟乙酮作 為初始材料，以類似於實例2H的方式製得標題化合物。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.22-8.18 (m, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.18-7.11 (m, 2H), 4.28 (t, 2H), 1.72 (quin, 2H), 1.25 (sext, 2H), 0.87 (t, 3H). D. N-{3-[l-(l-丁基-7-三氟曱氧基-1H-吲哚-3-羰基)-六氫吡啶-4-基]-4-氟-苯曱基}-2,2,2-三氟乙醯胺
按照與實例6 E類似的方式，以1 丁基-7 -三氟曱氧基-1Η -吲哚-3 - 181 201132633 羧酸和2,2,2-三氟·N_(4_氟_3_六氫吡啶_4_基苯甲基)_乙醯胺鹽酸 鹽作為起始材料製得標題化合物。iHNMRpOOMHlCAOD) 5 7.69-7.65 (m，2H)，7.30-7.27 (m，1H)，7.20-7.15 (m，3H)， 7.07-7.01 (m，1H)，4.52 (br s，2H)，4.41-4.34 (m, 4H)，3.20 (br s, 4H), 1.91-1.72 (m, 6H), 1.35 (sext, 2H), 0.95 (t, 3H). E· [4-(5-胺基曱基_2_氟苯基)_六氫吡啶_丨_基]_(1_丁基_7_三氟曱 氧基-1H-D弓卜朵-3-基)_甲酿j鹽酸鹽
利用Ν-{3-[1-(1-丁基_7_三氟曱氧基_1H_,哚_3_羰基)_六氫吡啶 -4-基]-4-氟-本曱基卜2,2,2-三氟乙醢胺作為初始材料，以與實例 3B類似的方式製得標題化合物。 1H NMR (300 MHz，DMSO-d6) (5 8.57 (br s，3H)，7.91 (s，1H)， 7.76-7.70 (m，1H)，7.67-7.64 (m，1H)，7.43-7.38 (m，1H)， 7.24-7.17 (m，3H)，4.41 (br d，2H)，4.33 (t，2H)，4.02-3.96 (m，2H)， 3.20-3.07 (m, 3H), 1.83-1.66 (m, 6H), 1.28 (sext, 2H), 0.90 (t, 3H). 實例44 [4-(5-胺基曱基-2-氟苯基)-六氫吼咬-1-基]_[ι_(2·甲氧基乙基)_4_ 曱基-1Η-σ弓卜朵-3-基]-曱g同鹽酸鹽 182 201132633
0\ A. 1-(2-曱氧基乙基)-4-曱基-1H-吲哚
使用4-曱基吲哚作為初始材料，以類似於實例1E的方式製得標 題化合物。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.2 (m, 3H), 6.9 (m, 1H), 6.5 (d, 1H), 4.3 (t, 2H), 3.7 (t, 2H), 3.3 (s, 3H), 2.6 (s, 3H). MS m/z: [M+H]+=190. B. 2,2,2-^氣- l_[l-(2_曱氧基乙基)-4 -曱基-1 Η·σ3|n朵_3·基]乙嗣
使用1-(2-曱氧基乙基)-4-曱基-1H-吲哚作為初始材料，以類似於 183 201132633 實例IF的方式製得標題化合物。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.0 (s, 1H), 7.3 (m, 2H), 7.1 (m, 1H), 4.4 (t, 2H), 3.8 (t, 2H), 3.4 (s, 3H), 2.8 (s, 3H). MS m/z: [M+H]+=234. C. 1-(2-曱氧基乙基)-4-曱基-1H-吲哚-3-羧酸
使用2,2,2-二氟-1 -[1 -(2-甲氧基乙基)-4-曱基-1H_H。朵-3-基]-乙 酮作為初始材料，以類似於實例4C的方式製得標題化合物。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.7 (bs, 1H), 8.0 (s, 1H), 7.4 (d, 1H), 7.2 (m, 1H), 6.9 (m, 1H), 4.4 (t, 2H), 3.8 (t, 2H), 3.2 (s, 3H), 2.8 (s, 3H). MS m/z: [M+H]+=234. 0.2,2,2-三氟-义(4-氟-3-{1-[1-(2-曱氧基乙基)-4-曱基-111-吲哚 -3-幾基]-六氮0比σ定-4-基}-苯曱基)-乙酿胺
184 201132633
胺鹽酸鹽作為起始材料製得標題化合物。1H NMR (则應z， CDC13) (5 7.3-7.1 (m, 5H), 7.0 (m, 2H), 6.8 (bs, 1H), 4.5 (ms 2H),
E [4-(5-胺基甲基·2-氟笨基)—六氫吡咬·i基]_π_(2·甲氧基乙 基)-4-曱基-lH-叫卜朵-3-基卜曱酮鹽酸鹽
利用2二2-三氟-队⑷氟心-卜叫2-甲氧基乙基)_4_曱基·m吲 哚-3-羰基]-六氫吡啶_4_基}•苯甲基)_乙醯胺作為初始材料，以與 實例1K類似的方式製得標題化合物。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 8.4 (bs, 2H), 7.5 (m, 2H), 7.4 (m, 2H), 7.2 (m, 1H), 7.1 (m, 1H), 6.9 (m, 1H), 4.4 (t, 2H), 4.0 (m, 2H), 3.7 (t, 2H), 3.6 (m, 2H), 3.2 (s, 3H), 3.1 (m, 3H), 2.4 (s, 3H), 1.8 (m, 2H), 1.6 (m, 2H). ’ MS m/z: [M+H]+=424. 實例45 [4-(5-胺基曱基-2·氟苯基)·六氫吼啶基]·二氟_2_苯基 185 201132633 乙基)-1Η-吲哚-3-基]-曱酮鹽酸鹽
A. 1 -(2-氧代-2-苯基乙基)-1Η-σ弓丨0朵-3-叛酸曱酉旨 〇
將1Η-吲哚-3-羧酸曱酯（2.00 g，11.43 mmol)、2-溴代-1-苯基-乙 酮（2.27 g，11.43mmol)和 K2C03 (3.15 g，22.86 mmol)在乙腈(70 mL)中的混合物加熱回流過夜。將反應混合物倒入冰/水中，收 集得到的沉澱。粗產物用CH2C12研磨，即得標題化合物（1.25 g， 37%)。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.2 (m, 1H), 8.0 (m, 2H), 7.8 (m, 1H), 7.7 (m, 1H), 7.5 (m, 2H), 7.2 (m, 3H), 5.6 (s, 2H), 3.9 (s, 3H). MS m/z: [M+H]+=294. B. 1-(2,2-二氟-2-苯基乙基)-lH-吲哚-3-羧酸曱酯 186 201132633
將1-(2-氧代-2-苯基乙基HH-吲哚-3-羧酸甲酯（0.7 g，2.4 mm〇1) 和二乙基胺基硫三氟化物(0.8 g，4.8 mmol)的苯(15 mL)溶液加熱 到65°c過夜。將反應混合物倒人Et〇Ac +，有機相邮㈣ 和濃鹽水洗蘇’用_04乾燥，過渡並在真空下濃縮，即得粗 產物。在Si〇2上快速層析’以1〇%乙酸乙醋/庚烧洗脫，即得 0.2 g (26%)標題化合物。 1H NMR ( MHZ，CDC1h M (m，m)，7.7 (m, m)，7.4-7.25 (m，8H)，4·7 (m，2H)，3.9 (s，3H). MS m/z: [M+H]+=316. ^(以二氟^苯基乙私出令朵-續酸
使用1_(2’2_—氣_2•苯基乙基)_lH_n㈣_3缓酸曱g旨作為初始材 料，以類似於㈣SD的方式製得標題化合物。 187 201132633 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.1 (bs, 1H), 8.0 (m, 2H), 7.5 (m, 6H), 7.2 (m, 2H), 5.1 (t, 2H). MS m/z: [M+H]+=302. D. N-(3-{l-[l-(2,2-二氟-2-苯基乙基)-iH-吲哚-3-羰基]-六氫吡啶 -4-基}-4-氟-苯曱基)-2,2,2-三氟乙醯胺
按照與實例21類似的方式，以ι_(2,2-二氟-2-苯基乙基)-1Η-η引哚 -3_羧酸和2,2,2-三氟-N-(4-氟-3-六氫吡啶-4-基苯曱基)-乙醯胺 鹽酸鹽作為起始材料製得標題化合物。1H NMR (300 MHz， CDC13) δ 7.7 (m, 1H), 7.4-7.2 (m, 11H), 7.1 (m, 1H), 6.6 (bs, H), 4.6 (m，2H)，4.5 (m，4H)，3.1 (m，3H)，1.9 (m，2H)，1.7 (m，2H). MS m/z: [M+H]+=588· E. [4-(5-胺基曱基-2-氟苯基)-六氫吡啶-1-基]-[i_(2,2-二氟-2-苯 基乙基)-1Η-°引朵-3-基]-甲酮鹽酸鹽 188 201132633
利用Ν-(3-{1-[1-(2,2-二氟-2-苯基乙基)-1Η-吲哚-3-羰基]-六氫吡 啶-4-基}-4-氟-苯曱基)-2,2,2-三氟乙醯胺作為初始材料，以與實 例1K類似的方式製得標題化合物。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.5 (bs, 2H), 7.8- 7.0 (m, 13H), 5.2 (m, 2H), 4.4 (m, 2H), 4.0 (m, 2H), 3.2 (m, 3H), 1.9-1.6 (m, 4H). LCMS m/z: [M+H]+=492. 實例46 [4-(5-胺基曱基-2-氟苯基）-六氫吡啶-1 -基]-(l- 丁基-4-曱氧基 -1H-吲哚-3-基)-曱酮鹽酸鹽
A. 1-丁基-4-曱氧基-1H-吲哚 201132633 、〇
使用4-曱氧基吲哚和1-溴代丁烷作為初始材料，以與實例IE 類似的方式製得標題化合物。 1H NMR (300 MHz, CDC13) 5 7.1 (m, 1H), 7.0 (m, 2H), 6.6 (d, H)，6.5 (d，1H)，4.1 (t，2H)，4.0 (s，3H)，1.8 (m，2H)，1.5 (m，2H)， 0.9 (m，3H). MS m/z: [M+H]+=204. B. 1-(1-丁基-4-曱氧基-1H-吲哚-3-基)-2,2,2-三氟乙酮
使用1-丁基-4-曱氧基-1H-吲哚作為初始材料，以類似於實例 1F的方式製得標題化合物。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.8 (d, 1H), 7.3 (m, 1H), 7.0 (d, 1H), 6.8 (d, 1H), 4.2 (t, 2H), 4.0 (s, 3H), 1.9 (m, 2H), 1.4 (m, 2H), 1.0 (m, 3H). MS m/z: [M+H]+=300. 190 201132633 C. 1-丁基-4-甲氧基-1Η-π弓卜朵·3 、〇 0
mmol)的 6NNaOH(35mL)溶液加埶 在為止。將反應混合物冷卻到室溫， 將1-(1-丁基-4-曱氧基-1Η·吲嗓 基)-2,2,2-三氟乙_(2.6匕87 .、、、到回流’直至無起始材料存 溫，用H20 (100 mL)稀釋並用 濃HC1酸化到pH = 2。用EtOAc (2x)萃取反應混合物，將橙色 有機層合併，以Na2S04乾燥，過濾並真空濃縮，即得標題化 合物(2.0 g，93%)。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.6 (s, 1H), 8.0 (s, 1H), 7.2 (d, 1H), 6.8 (m, 1H), 4.2 (t, 2H), 4.0 (s, 3H), 1.8 (m, 2H), 1.3 (m, 2H), 0.8 (m, 3H). LCMS m/z: [M+H]+=248. D. N-{3-[l-(l-丁基-4-曱氧基-1H-吲哚-3-羰基）-六氩吡啶-4-基]-4-氟-苯曱基}-2,2,2-三氟乙醯胺
191 201132633 知照與貫例21類似的方式’以1 - 丁基-4-甲氧基-1 Η-σ〗|π朵-3 -緩酸 和2,2,2-二氣-Ν-(4-氟-3-六虱定-4-基苯曱基)_乙酿胺鹽酸鹽作 為起始材料製得標題化合物。 1H NMR (300 MHz, CDC13) (5 7.2 (m, 4H), 7.0 (m, 2H), 6.7 (bs, 1H), 6.5 (d, 1H), 4.5 (m, 2H), 4.2 (m, 4H), 3.9 (s, 3H), 3.1-2.8 (m, 3H), 1.9-1.8 (m, 6H), 1.4 (m, 2H), 0.9 (m, 3H). MS m/z: [M+H]+=534. E. [4-(5-胺基曱基-2-氟苯基)-六氫吡啶-1-基]·(1_丁基_4_曱氧基 -1H-吲哚-3-基)-曱酮鹽酸鹽
-4-基]-4-氟-苯曱基}-2,2,2·三氟乙醯胺作為初始材料，以與實例 1K類似的方式製得標題化合物。 、 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 8.4 (bs, 2H), 7.6 (m, 1H) 7 4 (m, 2H), 7.2 (m, 1H), 7.1 (m, 2H), 6.6 (m5 1H), 4.2 (m, 2H), 4 0 (m 2H), 3.8 (s, 3H), 3.5 (m, 2H), 3.1-2.8 (m, 3H), l.9-i.6 (m, 6H)} 1.2 (m, 2H), 0.9 (m, 3H). ，， MS m/z: [M+H]+=438. 實例47 192 201132633 [4-(5-胺基曱基-2-氟苯基)-六氫吡啶基]_[4_曱氧基-i-Q-甲氧 基乙基)-1Η-σ弓卜朵-3-基]-甲g同鹽酸鹽
Α· 4-曱氧基-1-(2-甲氧基乙基引π朵
使用4-曱氧基吲哚作為初始材料，以類似於實例1E的方式 製得標題化合物。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.2-1Λ (m, 2Η), 7.0 (d, 1H), 6.6 (d, 1H), 6.5 (d, 1H), 4.3 (t, 2H), 4.0 (s, 3H), 3.7 (t, 2H), 3.3 (s, 3H). MS m/z: [M+H]+=206. B. 2,2,2-三氟-l-[4-曱氧基-1_(2-甲氧基乙基)-lH-吲哚-3-基]-乙 酮 193 201132633
使用4-甲氧基-1-(2-曱氧基乙基)-1Η-吲哚作為初始材料，以類似 於實例1F的方式製得標題化合物。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.0 (m, 1H), 7.3 (m, 1H), 7.0 (d, 1H)，6.8 (d, 1H)，4.4 (t，2H)，4.0 (s，3H), 3.8 (t, 2H)，3.3 (s, 3H). MS m/z: [M+H]+=302. C. 4-曱氧基-1-(2-甲氧基乙基)-lH-吲哚-3_羧酸
使用2,2,2-三氟-1_[4-曱氧基-1-(2-曱氧基乙基）-1Η-吲哚-3- 基]-乙酮作為初始材料，以類似於實例4C的方式製得標題化合 物。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 11.6 (s, 1H), 8.0 (s, 1H), 7.2 (m, 2H), 6.8 (d, 1H), 4.4 (t, 2H), 3.9 (s, 3H), 3.6 (t, 2H), 3.2 (s, 3H). MS m/z: [M+H]+=250. D. 2,2,2-三氟-N-(4-氟-3-{l-[4-曱氧基_l-(2_曱氧基乙基)-lH-吲 194 201132633 °朵-3-裁基]-六氫α比咬-4-基}_苯曱基)_乙醯胺
按照與實例21類似的方式，以4_曱氧基4-(2-曱氧基乙 基)-1Η-吲哚-3-羧酸和2,2,2-三氟_^-(4-氟-3-六氫吡啶-4-基苯曱 基)_乙醯胺鹽酸鹽作為起始材料製得標題化合物。 1H NMR (300 MHz, CDC13) d 7.2 (m, 3H), 7.0 (m, 2H), 6.8 (bs, 1H), 6.6 (d, 1H), 5.0 (bs, 1H), 4.5 (m, 2H), 4.3 (t, 2H), 3.9 (s, 3H), 3.7 (t, 2H), 3.3 (s, 3H), 3.1 (m, 3H), 1.9-1.6 (m, 6H). MS m/z: [M+H]+=535. E. [4-(5-胺基曱基-2-氟苯基)·六氫π比咬小基]_[4_曱氧基小(2_曱 氧基乙基)-1Η-σ弓丨°朵-3-基]-曱嗣鹽酸鹽
νη2 hci .0 利用2,2,2-三氟·Ν-(4-氟-3-{1-[4·甲氧基-1-(2-曱氧基乙 基)-1Η-α引π朵-3-幾基]-六氫吼咬-4-基}-苯曱基)_乙醯胺作為初始 195 201132633 材料，以與實例1K類似的方式製得標題化合物。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.3 (bs, 2H), 7.5 (m, 1H), 7.4 (m, 2H), 7.2 (m, 3H), 6.6 (m, 1H), 4.4 (m, 2H), 4.0 (m, 2H), 3.9 (s, 3H), 3.8-3.5 (m, 5H), 3.3 (s, 3H), 3.1 (m, 2H), 1.8 (m, 2H), 1.6 (m, 2H). MS m/z: [M+H]+=440. 實例48 [4-(5-胺基曱基-2-氟苯基)-六氮σ比σ定-1 -基]-[4->臭代-1 -(2-甲氧基 乙基)-1Η-吲哚-3-基]-曱酮鹽酸鹽
A 4-溴代-1-(2-曱氧基乙基)-lH-吲哚
使用2-溴乙基曱醚作為初始材料，以類似於實例1E的方式製得 標題化合物。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.32-7.28 (m, 2 Η), 7.22 (d, 1H), 7.10-7.04 (m, 1H), 6.56 (m, 1H), 4.28 (t, 2H), 3.70 (t, 2H), 3.31 (s, 3H). 196 201132633 B 溴代-1-(2-甲氧基乙基)-1Η-吲哚基 &
F ，，-—氟乙綱
F 使用4-演代小(2_曱氧基乙基)_削卜朵作為初始材料， 貫例2G的方式製得標題化合物。 〇於 1H NMR (3〇〇 MHz，CDC13) 5 7.99 (m，1H)，7 49 7.32-7.29 (m, 1H), 7.13 (t, 1H), 4.28 (t, 2H), 3.67 (t, 31"I)， ’ c 4-漠代-i-(2_甲氧基乙基)_1H_吲哚_3德酸
使用H4_漠代-H2-甲氧基乙基D朵士基]_2,2,2•三氟乙酉同 作為初始材料，以類似於實例2H的方式製得標題化合物。 1H NMR (300 MHz, CD3〇D) 5 8.00 (s, 1H), 7.51-7.48 (m, 1H), 7.42-7.40 (m，1H)，7.10 (t，1H)，4.36 (t，2H)，3.70 (t，2H)，3 26 (s 3H). ’ D 溴代曱氧基乙基)-1H-吲哚_3_羰基]_六氫吡 啶-4-基}-4-氟-苯曱基)-2,2,2-三氟乙醯胺 197 201132633
按照與實例6E類似的方式，以4_溴代曱氧基乙基)_1H-吲哚-3-羧酸和2,2,2-三氟_N-(4-氟-3-六氫吡啶-4-基苯曱基)-乙 醯胺鹽酸鹽作為起始材料製得標題化合物。 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.53-7.50 (m, 2H), 7.33-7.30 (m, 1H), 7.27-7.24 (m, 1H), 7.19-7.10 (m, 2H), 7.06-6.99 (m, 1H), 4.85 (s, 3H), 4.41-4.36 (m, 4H), 3.71 (t, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.24-3.12 (m, 2H), 3.01-2.92 (m, 1H), 1.92 (br s, 2H), 1.68 (br s, 2H). E [4-(5-胺基曱基-2-氟苯基)_六氫吡咬-l-基]-[扣溴代-丨气二一曱 氧基乙基)-1Η-°弓卜朵-3-基]-曱酮鹽酸鹽
利用Ν-(3-{1-[4-溴代_1_(2_曱氧基乙基)_ih-吲哚_3_羰基]_六氫 吼啶-4-基}-4-氟-苯曱基)_2,2,2_三氟乙醯胺作為初始材料，以與 實例3B類似的方式製得標題化合物。 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.55-7.52 (m, 2H), 7.44-7.42 (m 198 201132633 1H)，7.36-7.31 (m，2H), 7.17-7.11 (m，2H)，4.93-4.88 (m，2H)，4.40 (t, 2H), 4.10 (s, 2H), 3.72 (t, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.26-3.18 (m, 2H), 3.07-2.98 (m, 1H), 1.96 (br s, 2H), 1.74 (br s, 2H). MS m/z: [M+H]+=488, 490. 實例49 [4-(5 -胺基曱基-2-氣本基）·六氮吼咬-1-基]-(2，3 -二氮-n比洛弁 [l，2,3-de]-l，4-苯并哼畊-6-基)曱酮鹽酸鹽
A· 7-(2-氯-乙氧基)-lH-吲哚
向7-經基叫卜朵（1_5 g，11 mmol)的THF (60 niL)溶液中加入三苯基 膦(5.8 g，22 mmol)、偶氮二甲酸二異丙酯（4.4 g，22 mmol)和 2-氣-乙醇（1.47 mL，22 mmol)。於室溫下攪拌反應混合物過 夜。真空下濃縮反應混合物，用Si02快速層析純化，以10%乙 酸乙酯/庚烷洗脫，即得標題化合物（1.4g，65%)。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.4 (bs, 1Η), 7.3 (m, 1H), 7.2 (m, 199 201132633 1H)，7.G (m, 1H)，6.6 (d，1H)，6.5 (m，1H)，4.4 (t，2H)，3.9 (t, 2H). MS m/z: [M+H]+=196. B. 2,3-二氫-吼咯并[i，2,3-de]-l，4-苯并吟_
於（KC在N2下，向7_(2_氣-乙氧基)仙_0弓丨〇朵（l 2〇 g，6 i2讓〇1) 的N，N-二甲基甲_ (15 mL)溶液中加人N 2 24 mmol)。將反應混合物在室溫下_ & 應。將反應混合物倒入EtOAc中，用、曼用1NHCU止反 妒降^ ^ ^ .曲μ 用Η2〇、濃鹽水洗滌，以MgS〇4 _，_肩，6.5(_)，4.6 = MS m/z: [M+H]+=160. ’ C. 1-(2,3-二氫-吡咯并4 & 广 乙酮 η，4_本并Υ井心基)-2,2,2_三氟
以 使用2,3-二氫-料并Π，2，％十4_苯并啊作 類似於實例1F的方式製得標題化合物。 α材枓， 7.2 (m， lHNMR(300 MHz, DMSO-d6) ά 8 5 (s 1H) 7 6 1H), 6.8 (d, 1H), 4.5 (m, 4H). ’ ’ .（d，1H)， 200 201132633 MS m/z: [M+H]+=256. D. 2,3_ 二氫。比咯并
使用l-(2,3-二氫-吼咯并[l，2,3-de]-l，4-苯并今0井、6 氟乙酮作為初始材料，以類似於實例4C的方1制'^ ~2,2,2、三 物。 巧1得標題化合 S，旧)，7.4 (d. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ά 12.0 (s, 1H), 8.0 ( 1H)，7.0 (m，1H)，6.6 (d，1H)，4.5 (t, 2H)，4.4 (t，2H). MS m/z: [M+H]+=204. E. n-{3_[1-(2,3-二氫-吼咯并[l，2,3-de]-l，4-苯并。号畊_6 羰美 六氫吼。定-4-基]-4-氟-苯曱基}-2,2,2-三氟乙醯胺 灭土
按照與實例21類似的方式，以2,3-二氫比咯并[l，2,3-de]-l，4-苯并呤畊-6·羧酸和2,2,2-三氟-N-(4-氟-3-六氫吡啶-4-基苯曱 基)-乙蕴胺鹽酸鹽作為起始材料製得標題化合物。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.5 (s, 1H), 7.3-7.0 (m, 5H), 6.7 (d, 1H), 6.6 (bs, 1H), 4.6 (m, 2H), 4.5 (m, 4H), 4.3 (m, 2H), 3.1 (m, 201 201132633 3H), 1.9-1.7 (m, 4H). MS m/z: [M+H]+=490. F. [4-(5-胺基甲基-2-敦苯基)·六氩吼咬小基]#}二氫“比哈并
[l，2,3-de]-l，4·苯并η号σ井基)_曱_鹽酸鹽 利用]^-{3-[1-(2,3-二氫_。比咯并[1，2,3_叫1，4_苯并11号〇井_6_幾 六氫吡啶-4-基]-4-氟-苯曱基卜2,2,2_三氟乙醯胺作為初始材才$， 以與實例1K類似的方式製得標題化合物。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.6 (bs, 2H), 7.8 (s, iH) η 6 (m，1H)，7.4 (m, 1H)，7.2 (m，2H)，7.0 (m，1H)，6.6 (m，1H)，4·4 (m 4H)，4.0 (m，2H)，3.7 (m，2H)，3.1 (m，3H)，1.8-1.6 (m，4H).① MS m/z: [M+H]+=394. 實例50 [4-(5-妝基曱基-2-氟苯基)·六氫吡啶·基]_[丨_(3_羥基甲基 丁基)-lH-吲哚-3-基]-曱酮鹽酸鹽 土
202 201132633 A. 3-吲哚-1-基-丙酸曱酯
使用1H-吲哚和3-溴代-丙酸曱酯作為初始材料，以類似於實 例1E的方式製得標題化合物。1H NMR (300 MHz, CDC13) (5 7.6 (d，1H), 7.4 (m，1H)，7.2 (m，1H)，7.1 (m，2H), 6.4 (m, 1H)，4.5 (t, 2H), 3.6 (s, 3H), 2.8 (t, 2H). MS m/z: [M+H]+=204. B. 基-2-曱基-丁-2-醇
於0°C向3-吲哚-1-基-丙酸曱酯（3.0 g，14.78 mmol)的THF (50 mL)溶液中加入3.0 Μ曱基碘化鎂溶液的二乙醚(9.81 mL， 29.56 mmol)溶液。讓反應混合物慢慢地溫至室溫並攪拌過夜。 用飽和NH4C1終止反應混合物的反應，倒入EtOAc中並用 H.2〇、濃鹽水洗滌，以MgS〇4乾燥，過濾並真空濃縮。粗產物 用Si〇2快速層析純化，以2〇〇/0乙酸乙酯/庚烷洗脫，即得標題化 合物(2.6 g，87%)。 203 201132633 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.6 (d, 1H), 7.4 (d, 1H), 7.2 (m, 1H), 7.1 (m, 2H), 6.5 (m, 1H), 4.3 (m, 2H), 2.0 (m, 2H), 1.3 (s, 6H). MS m/z: [M+H]+=204. C.三氟乙酸1，1-二曱基-3-[3-(2,2,2-三氟乙醯基)-吲哚-1-基]-丙 基酉旨
F F 使用4-吲哚-1-基-2-曱基-丁-2-醇作為初始材料，以類似於實例 1F的方式製得標題化合物。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.4 (m, 1H), 7.9 (s, 1H), 7.4 (m, 3H), 4.4 (m, 2H), 2.4 (m, 2H), 1.7 (s, 6H). MS m/z: [M+H]+=396. D. 1-(3-經基-3-曱基丁基^^-。弓卜朵^-竣酸
204 201132633 酸U，二曱基'3'[3-(2,2,2_三貌乙酿基)-°引啤1美1 :一始材料’，一的方式i= m NMR (300 MHz，DMS0 (山 1H)，7.2 (m，2H) 4 5 (s / (S，1H)，8.G (m，2H)，7.5 )，4.5(S，^4.3^21^.8(^ MS m/z: [M+H]+=248. 甲基丁基引D朵_3_ E. 2,2,2-三氟-N-(4-氟_3_{1识3_經基·3 幾基]-六氫吼咬冰基卜苯甲基)_乙醯胺
按照與實例21類似的方式，以1-(玲基士曱基丁基ΗΗ-α引 峰-3-舰和2,2,2-三氟|(4_氟_3-六氫吼。定_4_基苯基)_乙酸胺 鹽酸鹽作為起始材料製得標題化合物。1Η NMR (300 ΜΗζ， CDC13) (5 7.7 (d, 1H), 7.5 (s, 1H), 7.4 (m, 1H), 7.2 (m, 4H), 7.0 (m, 1H), 6.7 (bs, 1H), 4.6 (m5 2H), 4.5 (m, 2H), 4.3 (m, 2H), 3.1 (m，3H)，2 G (m，3H)，1.9-1.6 (m，4H), 1.3 (s, 6H). MS m/z: [M+H]+=534. F. [4-(5-胺基曱基_2_氟苯基)_六氮吼咬基]识％經基-3甲基 205 201132633 丁基)-1Η-π引n朵-3·基]-曱_鹽酸鹽
νη2
HCI
OH 利用2,2,2-二氟-]^-(4-敦-3-{1-[1-(3-經基-3-甲基丁基)1_1|^〇弓| 哚-3-羰基]-六氫吡啶-4-基}_苯曱基)-乙醯胺作為初始 實例1K類似的方式製得標題化合物。 。料，以與 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.3 (bs, 2H), 7.8 r 1H)，7.5 (m，2H)，7.4 (m，1H)，7.2 (m，3H)，4.5 (m )，7*7 (d， 2H)，4.1 (m，2H)，3.1 (m，3H)，1.9-1.6 (m，6H)，1.2 g。 *3 (m， VS，6出 MS m/z: [M+H]+=438. 實例51 [4-(5-胺基曱基-2-氟苯基)-六氫吡啶-1-基]-[4-氟 基)-1Η-吲哚-3-基]-曱酮鹽酸鹽 (2. 曱氣基 乙
nh2 HCI A. 4-氟-1-(2-曱氧基乙基)-1Η-吲哚 206 201132633
F
〇、 使用4-氟吲哚作為初始材料，以類似於實例IE的方式製得標題 化合物。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.2 (m, 3H), 6.8 (m, 1H), 6.6 (m, 1H), 4.3 (t, 2H), 3.7 (t, 2H), 3.35 (s, 3H). LCMS m/z: [M+H]+=194. B. 2,2,2-三氟-1-[4-氟-1-(2-曱氧基乙基)-111-吲哚-3-基]-乙酮
〇、 使用4 -氟-1 - (2 -曱氧基乙基)-1H -吲哚作為初始材料，以類似於實 例1F的方式製得標題化合物。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.1 (s, 1H), 7.4 (m, 2H), 7.2 (m, 1H), 7.1 (m, 1H), 4.4 (t, 2H), 3.8 (t, 2H), 3.3 (s, 3H). MS m/z: [M+H]+=290. C. 4-氟-1-(2-曱氧基乙基)-lH-吲哚-3-羧酸 207 201132633
使用2,2,2-三氟-1_[4_顧_1 作為初始材料，以類似於實^氧基乙基)视藝3_基]-乙酮 1HNMR⑽MHz，DM私C的方式製得標題化合物。 1H), 7.2(., lH),69 ^m ^1L?(bS> 1ΗΧ8·〇(" 1Ηλ7*4 3Η). J !Η), 4.4 (t, 2Η), 3.7 (t, 2H), 3.2 (s, MS m/z: [M+H]+=238. D. 2,2,2-二氣-N-(4- ^ -{1·[4_ 氟 4-(2-甲氧基乙基)-lH-吲哚-3- 、虱吼咬_4_基}-笨甲基)_乙醯胺
按照與實例21類似的方式，以4IH2-甲氧基乙基HH_f朵 -3-缓酸和2,2,2-三氟|(4_氣冬六氫吼咬冰基苯曱基)_乙醯胺 鹽酸鹽作為起始材料製得標題化合物。 1H NMR (300 MHz, CDC13) 5 7.5 (s, 1H), 7.2 (m, 4H), 7.1 (m, 1H), 6.9 (m, 1H), 6.6 (bs, 1H), 4.5 (m, 2H), 4.3 (m, 2H), 3.8 (m, 2H), 3.4 (s, 3H), 3.1 (m, 208 201132633 4H), 1.9-1.65 (m, 4H). MS m/z: [M+H]+=524. E. [4-(5-胺基曱基-2-氟苯基)-六氫吡啶_i_基]-[4_氟小(2-甲氧基 乙基噪-3-基]-甲酮鹽酸鹽
〇、 利用2,2,2-二氟-N-(4-氟_3-{1-[4-氟-1-(2_曱氧基乙基)_]Η-σ弓卜朵 -3-幾基]-六氫吼。定-4-基}-苯曱基)-乙醯胺作為初始材料，以與每 例1Κ類似的方式製得標題化合物。 ’、貝 1.6 (m, 2H). MS m/z: [M+H]+=428. 1Η NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.2 (bs, 2H), 7.6 (s, 1¾) 7 (m, 1H), 7.4 (m, 1H), 7.3 (m, 1H), 7.2 (m, 2H), 6.9 (m, 1H), 4.4 2H), 4.0 (m, 2H), 3.7 (m, 2H), 3.2 (s, 3H), 3.1 (m, 4H), 1.8 ^ 實例52 [4-(5-胺基曱基_2-氟苯基)-六氫吡啶_：!_基]_[4_環丙基甲 基乙基)-1Η-吲哚-3·基]-曱酮鹽酸鹽 氧 209 201132633
F
A. 4-環丙基-1-(2-甲氧基乙基)-1Η-吲哚
使用4-溴代-1-(2-曱氧基乙基)-1Η-吲哚和環丙硼酸作為初始材 料，以類似於實例6B的方式製得標題化合物。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.20-7.12 (m, 3H), 6.73-6.71 (d, 1H), 6.69-6.68 (m, 1H), 4.29 (t, 2H), 3.72 (t, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.30-2.21 (m, 1H), 1.04-0.98 (m, 2H), 0.88-0.82 (m, 2H). B. 1-[4_壞丙基-1-(2-曱氧基乙基)-111-°引1[1朵-3-基]-2,2,2-二^1乙 酮
使用4-環丙基-1 -(2-曱氧基乙基)-111-°引13朵作為初始材料’以類似 於實例2G的方式製得標題化合物。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.10-8.08 (m5 1H)? 7.30-7.19 (m3 210 201132633 2H)，6.94-6.92 (m，1H)，4.34 (t，2H), 3.75 (t, 2H)，3.33 (s，3H)， 2.24-2.15 (m, 1H), 1.05-0.98 (m, 2H), 0.74-0.69 (m, 2H). C. 4-環丙基-1-(2-曱氧基乙基)_ih-吲哚-3-羧酸
使用l-[4-環丙基甲氧基乙基)_1H-吲哚_3_基]_2,2,2_三 氟乙酮作為初始材料，以類似於實例2H的方式製得標題化合 物。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.75 (s, 1H), 7.37-7.34 (m, 1H)，7.12 (t，1H)，6.66 (d，1H)，6.58-6.56 (m，1H), 4.38 (t, 2H)， 3.66 (t, 2H), 3.52-3.43 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 0.93-0.87 (m, 2H), 0.68-0.62 (m，2H). D. N-(3-{l-[4-環丙基曱氧基乙基)_1H_吲哚_3_羰基]•六氫 吡啶-4-基}-4-氟-苯曱基)_2,2,孓三氟乙醯胺
按照與貫例6E類似的方式，以4_環丙基_1(2_曱氧基乙 基)_1H-十朵-3_叛酸和2,2,2-三氟_N_(4_氟_3_六氫σ比咬冰基苯 基)-乙醯胺鹽酸鹽作為起始材料製得標題化合物。 211 201132633 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.18 (m, 2H), 7.14-7.08 (m, 2H), 7.02-6.96 (m, 2H), 6.81-6.78 (m, 1H), 4.45 (d, 2H), 4.27 (t, 2H), 3.70 (t, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.20-3.04 (m, 2H), 2.36 (br s, 1H), 1.94-1.73 (m, 4H), 0.92-0.90 (m, 2H), 0.74 (br s, 2H). E- [4-(5-胺基曱基-2-氣苯基)-六氮α比咬-1-基]-[4-環丙基甲 氧基乙基)-1Η-π引α朵-3-基]•'曱S同鹽酸鹽
利用Ν-(3-{1-[4-環丙基-1-(2-曱氧基乙基)-1Η-吲哚-3-羰基 六氫吼。定-4-基}-4-氟-苯曱基)-2,2,2-三氟乙醯胺作為初始材料， 以與實例3Β類似的方式製得標題化合物。 1Η NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.53 (br s, 3H), 7.57 (m, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.36-7.33 (m , 1H), 7.26-7.17 (m, 1H), 7.11-7.06 (m, 1H), 6.68 (d, 1H), 4.35 (t, 2H), 3.99 (br d, 3H), 3.66 (t, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.15-3.00 (m, 4H), 2.30 (m, 1H), 1.80-1.63 (m, 4H), 0.89-0.86 (m, 2H), 0.66 (br s, 2H). MS m/z: [M+H]+=450. 實例53 [4-(5-胺基曱基-2-氟苯基)-六氫吡啶_i_基]曱氧基乙基)_4-二氟曱基-1Η-α弓丨D朵-3-基]-曱酮鹽酸鹽 212 201132633
F
A.卜(2•曱乳基乙基)-4-二氟甲基_ΐΗ-α弓卜朵
將 4-三氟曱基-1Η-口引 口朵（105 mg，0.57 mmol)、粉末 K〇H (159 mg, 2.83 mmol)的DMSO (6 mL)溶液的混合物於室溫下攪拌5 _。’ 加入2-曱氧基乙基溴（80 μί，0.85 mmol)。在室溫下授拌過夜後， 反應混合物在HsO和EtzO之間分配。兩層分離，用设2〇 (3χ) 萃取水層。將合併的有機萃取液用Ηβ和濃鹽水洗條，以MgS〇4 乾餘’過滤、並真空7辰縮。將粗產物在碎膠上純化，以庚烧/EtOAc (100/0至70/30)為洗脫劑’即得產物（100 mg，72%)為無色透明液 體。 1H NMR (300 MHz, CDC13) (5 7.53 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.40 (d， J = 7.3 Hz, 1H), 7.35-7.20 (m, 2H), 6.69 (s, 1 H), 4.32 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.71 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.31 (s, 3H); 19F NMR (300 MHz, CDC13) δ -60.99 (s, 3F); LC Rt: 3.21 min; MS 244 (M+H, 100%). 213 201132633 B. 2,2,2-三氟-l-[l-(2-甲氧基乙基)_4_三氟曱基_1]9[_吲哚_3_基]
將1-(2-曱氧基乙基)-4-三氟曱基-1H-吲哚（95 mg，0.39 mmol)和 TFAA (0·16 mL，1.17 mmol)的 DMF (10 mL)溶液的混合物在 45 °C下加熱過夜。混合物然後在H20和Et20之間分配。兩相分 離，用H20和濃鹽水洗滌有機相，在MgS〇4上乾燥，過濾並 真空激縮。將粗產物在石夕膠上純化，以庚烧/Et〇Ac (95/5至50/50) 為洗脫劑’即得產物(92 mg，69°/。)為黃色蝶狀固體。 1H NMR (300 MHz, CDC13) <5 8.16 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.76 (d, J =7.7 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 4.42 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.76 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.33 (s, 3H); 19F NMR (300 MHz, CDCI3) δ -58.25 (s, 3F), -70.91 (s, 3F); LC Rt: 3.28 min; MS 340 (M+H, 100%). C. 1-(2-曱氧基乙基)-4-三氟曱基-1H-吲哚-3-羧酸
0 214 201132633 將2,2,2-三氟·ΐ·[ι_(2-甲氧基乙基)-4-三氟甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酮（90 mg, 0.27 mmol)的 MeOH (10 mL)溶液和 NaOH (5 M，5 mL)的混合物在80°C下加熱過夜。在真空下濃縮混合物以除去 甲醇。將殘餘物用H20稀釋，然後用Et20洗滌一次。用HC1(6 Μ)將水層酸化至pH 2。用EtOAc (2X)萃取酸化的混合物。將合 併的有機萃取液用H20和濃鹽水洗滌，以MgS04乾燥，過濾並 真空濃縮。殘餘物與CH2C12和庚烷共蒸發即得產物(56 mg，73%) 為米白色粉末。 1H NMR (300 MHz, CDC13) 5 8.14 (s, 1H), 7.68 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.36 (t, J - 7.9 Hz, 1H), 4.36 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.74 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.32 (s, 3H); 19 F NMR (300 MHz, CDC13) δ -58.39 (s, 3F); LC Rt: 2.52 min; MS 288 (M+H, 100%). D. 2,2,2-三氟-N-(4-氟-3-{l-[l-(2-曱氧基乙基）-4-三氟曱基 -111-11弓丨|1朵-3-裁基]-六鼠0比咬-4-基}-苯曱基)-乙酿胺
於室溫下將1-(2-曱氧基乙基)-4-三氟曱基-1H-吲哚-3-羧酸（5〇 mg, 0.17 mmol)、Et3N (73 wL，0.55 mmol)、2,2,2-三氟-N-(4-氟-3- 215 201132633 六氫σ比咬-4-基苯曱基)-乙酿胺鹽酸鹽（77 mg，0.23 mmol)# EDCI (50 mg，0.26 mmol)的 CH2C12 (10 mL)溶液的混合物授摔 過夜。混合物在H20和CH2C12之間分配。兩層分離，並將有 機層用鹽水洗滌，以MgS04乾燥，過濾並真空濃縮。將粗產物 在矽膠上純化，以庚烷/EtOAc (50/50至0/100)洗脫，即得產物 (52 mg，52%)為白色粉末。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.65-7.45 (m, 2H), 7.35-7.25 (m, 2H), 7.20-7.10 (m, 1H), 7.10-6.95 (m, 1H), 6.69 (br s, 1H), 5.10-4.90 (br m, 1H), 4.55-4.40 (m, 2H), 4.40-4.25 (m, 2H), 4.40-3.75 (br m, 1H), 3.71 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.95-3.60 (m, 3H), 3.31 (s, 3H), 3.25-3.00 (m, 2H), 3.00-2.85 (m, 1H), 2.05-1.50(m, 4H); 19F NMR (300 MHz, CDC13) δ -58.47 (br m, 3F), -75.36 (s, 3F), -118.84 (br m, IF); LC Rt 3.32 min; MS 574 (M+H, 100%). E. [4-(5-胺基甲基-2-氟苯基)-六氫吡啶-1-基]-[1-(2-曱氧基乙 基)-4-三氟曱基-1H-吲哚-3·基]-曱酮鹽酸鹽
向2,2,2-三氟-N-(4-氟-3-{l-[l-(2-曱氧基乙基)-4-三氟曱基-1H-D弓丨0朵-3-幾基]-六Hi π比咬-4-基}-苯曱基）·乙酿胺（45 mg，0.078 216 201132633 mmol)與MeOH (5 mL)的混合物中加入K2C03水溶液（13〇 mg， 0.94 mmol，溶於i.5 mL氏0)。混合物在室溫下授拌過夜。’ LC/MS表明反應已完全。將反應混合物真空濃縮以除去大部分 甲醇。將殘餘物在H20和EtOAc之間分配。兩相分離，用h2〇 和濃鹽水洗滌有機相’在MgS〇4上乾燥，過渡並真空濃縮。將 殘餘物洛於Et20 ’並加入HC1的Et2〇 (1.〇 m, 3 mL)溶液。將得 到的懸浮液在真空中濃縮’然後在真空中乾燥，即得產物(35 mg， 87%)為米白色固體。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 8.35 (br,s 3H) 7 93 (d J = 8 2 Hz, 1H), 7.80-7.65 (m, 1H), 7.60-7.45 (m, 2H), 7.25-7.10 (m, 2H), 7.21 (t, J = 10.2 Hz, 1H), 4.85-4.65 (br m, 1H), 4.55-4.45 (m, 2H), 4.10-3.90 (m, 2H), 3.90-3.60 (m, 3H), 3.22 (s, 3H), 3.20-3.00 (m, 1H), 3.00-2.85 (br m, 1H), 2.00-1.40 (m, 4H)； 19F NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ -57.72 (s, 3F), -119.29 (s, IF); LC 2.65 min; MS 478 (M+H, 100%). 實例54 [4-(5-胺基曱基-2-氟苯基)-六氫吡唆-1-基]-[i_(2_甲氧基乙基)·‘ 三氟曱氧基-1Η-吲哚各基]-甲酮鹽酸鹽
217 201132633 A. 甲氣基乙基)_4_三氟曱氧基_1H_吲哚_3_羧酸
免於至溫將7、氣4-(2-曱氧基乙基)-4-三氟曱氧基-1H-吲哚-3-羧 酸（1〇〇 mg’ 0.3〇 mmol)和 Pd/C (10%，75 mg)的 MeOH 混合物在 5〇 psi下氣化4 h。將反應混合物用矽藻土過濾，濾液在真空下 濃縮。將殘餘物重新溶於EtOAc中。加入MgS04和少量活性碳。 然後將混合物過濾，濾液在真空下濃縮即得產物(50 mg，55%) 為白色粉末。1H NMR (300 MHz，CDC13) <5 8.08 (s，1H)， 7.45-7.15 (m, 3H), 4.33 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.75 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.34 (s, 3H); 19F NMR (300 MHz, CDC13) δ -57.28 (s, 3F); LC Rt: 2.59 min; MS 304 (M+H, 100%). B. 2,2,2-三氟-N-(4-氟-3-{1-[1·(2-曱氧基乙基）-4-三氟曱氧基 -1H-吲哚-3-羰基]-六氫吡啶-4-基}-苯曱基)-乙醯胺 218 201132633
F
於室溫下將1-(2-曱氧基乙基)-4-三氟曱基-1H-吲哚-3-羧酸 (50 mg, 0.17 mmol)、Et3N (73 μι, 0.55 mmol)、2,2,2-三氟-N-(4-氟-3-六氫σ比咬-4-基苯甲基)-乙醯胺鹽酸鹽（77 mg，0.23 mmol) 和 EDCI (50 mg, 0.26 mmol)的 CH2C12 (10 mL)溶液的混合物攪 拌過夜。混合物在Η20和CH2CI2之間分配。兩層分離，將有機 層用鹽水洗滌，以MgS04乾燥，過濾並真空濃縮。將粗產物在 矽膠上純化，以庚烷/EtOAc (50/50至0/100)洗脫，即得產物（52 mg，52%)為白色粉末。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.45 (s, 1H), 7.40-7.20 (m, 2H), 7.20-6.90 (m, 4H), 6.68 (br s, 1H), 5.10-4.90 (br m, 1H), 4..48 (d, J =5.7 Hz, 2H), 4.29 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 4.40-3.80 (br m, 1H), 3.74 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.25-2.70 (m, 3H), 2.05-1.50 (m, 4H); 19F NMR (300 MHz, CDC13) δ -57.12 (s, 3F), -75.38 (s, 3F), -119.13 (s, IF); LC Rt 3.36 min; MS 590 (M+H, 100%). C. [4-(5-胺基曱基-2-氟苯基)-六氫吡啶-1-基]-[1-(2-甲氧基乙 219 201132633 基)-4-三氟曱氧基-1H-吲哚-3-基]·•曱酮鹽酸鹽
F
向2,2,2-三氟-N-(4-氟-3-{卜[1_(2-曱氧基乙基）-4-三氟曱氧基 -1只-°引'°朵-3-幾基]-六氫吼17定-4-基}-苯曱基)-乙醯胺(45 1]^，〇.〇76 mmol)與MeOH (3 mL)的混合物中加入K2C03水溶液(84 mg, 0.61 mmol，溶於1.5 mL H2〇)。混合物在室溫下授拌過夜。 LC/MS表明反應已完全。將反應混合物真空濃縮以除去大部分 甲醇。殘餘物在HzO和EtOAc之間分配。兩相分離，用h2〇和 濃鹽水洗滌有機相，在MgS〇4上乾燥，過濾並真空濃縮。將殘 餘物溶於EtzO，並加入HC1的EtzO (1.0 M，3 mL)溶液。將得到 的懸浮液在真空中濃縮，然後在真空中乾燥，即得產物(4〇 mg， 100%)為米白色固體。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.30 (br,s 3H), 7.80-7.65 (m, 3H), 7.55-7.05 (m, 4H), 4.90-4.30 (m, 3H), 4.20-3.90 (m, 2H), 3.90-3.60 (m，3H)，3.23 (s，3H), 3.20-2.80 ( m, 3H), 1.90-1.40 (m， 4H); ’ 19F NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 -56.20 (s, 3F), -119.18 (s, IF); LC 2.53 min; MS 494 (M+H, 100%). 220 201132633 實例55 [4-(5-胺基曱基-2-氣苯基)-六氮σ比咬-1-基]-[4-(3-經基-3 -曱基丁 基)-1-(2 -曱氧基乙基)-1Η-σ弓丨σ朵-3-基]-甲S同鹽酸鹽
A. (Ε)-3-(1Η-吲哚-4-基)-丙烯酸曱酯
按照 Heterocycles，1983, vol. 20(10), ρρ. 1983-5 中的程序製備標 題化合物。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.4 (bs, 1H), 8.1 (d, H), 7.6-7.2 (m, 4H), 6.8 (m, 1H), 6.6 (d, 1H), 3.8 (s, 3H). MS m/z: [M+H]+=202. B. 3-(lH-吲哚-4-基)-丙酸曱酯 221 201132633
在50 psi氫氣壓下，用10%Pd/C (1.0 g)作為催化劑，透過一氫 氣帕爾搖動器將溶於EtOAc (50 mL)中的(E)-3-(lH-。弓卜朵-4-基)-丙烯酸曱酯（6.9g，34.33 mmol)溶液氫化4h。將反應混合物用矽 藻土過濾，並在真空下濃縮。粗產物用Si〇2快速層析純化，以 20%乙酸乙酯/庚烷洗脫，即得標題化合物(5 6g 8〇%)。 1H NMR (300 MHz, CDC13) d 8.2 (bs, 1H), 7.3-7.1 (m〇, 3H), 6.9 (m，1H)，6.6 (m，1H)，3.7 (s，3H)，3.3 (t，2H)，2.8 (t 2H) ’ MS m/z: [M+H]+=204. ’ * C.3-[l-(2-曱氧基乙基)-lH-吲哚_4_基]_丙酸曱酿
使用3-(1Η-0引B朵-4-基)-丙酸曱g旨和 作為初始材料，以類似於實例2F所绅 1Η NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.3-7.1 所述的方式製得標題化合物。 (m, 3H). 6 Q (λ /ζ cr
甲氧基乙基溴的DMF溶液 201132633 2H), 2.8 (m，2H). LCMS m/z: [M+H]+=262 D. 4-[l-〇曱氧基乙基)-lHi哚_4_基]_2_甲基丁_2_酉享
使用3-[l-(2-甲氧基乙基)-1^吲哚_4_基]_丙酸甲酯作為初始材 料，以類似於實例50B的方式製得標題化合物。 1H NMR (300 MHz, CDC13) ^ 7.3-7.1 (m, 3H), 6.9 (m, 1H), 6.5 (m, 1H), 4.3 (t5 2H), 3.7 (t, 2H), 3.3 (s, 3H), 3.0 (m, 2H), 1.9 (m, 2H), 1.6 (bs, 1H), 1.3 (s, 6H). MS m/z: [M+H]+=262. E.三氟乙酸3-[l-(2-甲氧基乙基)-3-(2,2,2-三氟乙醯基)n朵 -4-基]-l，i_二曱基丙基酯
223 201132633 使用4-1 始材料， 使用4-[1-(2-曱氧基乙基yifj』弓卜朵_4_基]I甲基丁·2·醇作為初 始材料，以類似於實例1F的方式製得標題化合物。 0 /.2 (m，3H)，6.9 (m, 1H), 6.5 (m， 3.3 (s，3H)，3.0 (m，2H)，1.9 (m，2H)， 1H NMR (300 MHz, CDC13) d 7.2 6 Q 1m . 1H), 4.3 (t, 2H), 3.7 (t, 2H), 1.3 (s, 6H). MS m/z: [M+H]+=262. F. 4-(3-經基-3-甲基丁基)-l-(2-甲氧基乙基)嗓_3_叛酸
使用二氟乙酸3-[l-(2-曱氧基乙基)_3_(2,2,2_三氟乙醯基)_1H_ 吲哚-4-基]-l，i_二曱基丙基酯作為初始材料，以類似於實例4c 的方式製得標題化合物。 lHNMR(300 MHz,DMSO-d6) (5 H .8 (s, 1H), 8.0 (s, 1H), 7.4 (d, 冚)，7.2 (m，1H)，6.9 (d，1H)，4.4 (t，2H)，4.1 (s，1H)，3.6 (t, 2H)， 3-2 (m, 5H), 1.6 (m, 2H), 1.2 (s, 6H). MS m/z: [M+H]+=306. G. 2,2,2-三氟-Ν-(4-1-3-Ρ-[4-(3-羥基-3_ 曱基丁基)小(2_ 曱氧 基乙基)-1Η-π引π朵-3-叛基]-六氫π比α定-4-基]苯曱基)_乙醢胺 224 201132633
F F F
按照與實例21類似的方式，以4_(3_羥基_3_曱基丁基)曱氧 基乙基)-1Η-吲哚-3-羧酸和2,2,2_三氟_N_(4_氟_3_六氫吡啶_4_基 苯基)-乙醯胺鹽酸鹽作為起始材料製得標題化合物。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.3 (m, 4H), 7.1 (m, 1H), 7.0 (m, 2H), 6.9 (bs, 1H), 4.5 (m, 2H), 4.3 (t, 2H), 4.1 (m, 1H), 3.7 (t, 2 H), 3.3 (s, 3H), 3.2-2.9 (m, 6H), 1.9-1.7 (m, 6H), 1.2 (m, 7H). MS m/z: [M+H]+=592. H. [4-(5-胺基曱基-2-氟苯基)_六氫吡啶_丨基]_[4_(3羥基_3_甲基 丁基)-1-(2-甲氧基乙基)-lH-吲哚-3-基]-甲酮趟酸趨 OH ^ ^
^基乙基ΗΗ·啊_3_細·六氫吼心4舟苯曱基)_乙醯胺作 為初始材料，讀· 1Κ _^式製得 合物。m 225 201132633 NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.3 (bs, 2H), 7.5 (m, 2H), 7.4 (m, 2H), 7.2 (m, 1H), 7.1 (m, 1H), 6.9 (m, 1H), 4.4 (m, 2H), 4.0 (m, 2H), 3.7 (m, 2H), 3.4 (m, 2H), 3.2 (s, 3H), 3.1-2.8 (m, 5H), 1.9-1.6 (m, 7H), 1.2 (s, 6H). MS m/z: [M+H]+=496. 實例56 [4-(5-胺基甲基-2-氟苯基)-六氫吡啶-1-基]-[l-(2-曱氧基乙基)-4-0比°定-4-基-111-0引'1朵-3-基]-曱@同
A. 2,2,2 -二鼠-N-(4-乱-3 -{1 - [1-(2-甲氧基乙基）-4-0比咬-4-基 -1H-吲哚-3-羰基]•六氫吡啶_4-基}_笨曱基)_乙醯胺
在氮氣下’向Ν-(3-{1-[4-漠代-i_(2_甲氧基乙基)-1Η-吲哚-3- 226 201132633 羰基]-六氫吡啶-4-基}-4-氟-笨甲基)胃2,2,2_三氟乙醯胺(〇 3〇 g， 0.51 mmol)的二呤烷(9 mL)溶液和H2〇 〇 mL)的混合物中加入 吡啶-4-硼酸(0.12 g，1.02 mmol)，然後加入氟化鉋（〇.15 g，102 mmol)和催化量的[ΐ,ι’_雙(二苯基膦)_二茂鐵]二氣化鈀⑼。在回 流溫度攪拌6h後’以H2〇終止反應並用CH^Cl2萃取。用飽和 NaHC〇3水溶液洗滌合併的有機層，以MgS〇4乾燥，過濾並真 空濃縮。粗產物用石夕膠柱純化，以EtOAc洗脫，即得標題化入 物(0.21 g，71%)為米白色固體：mp 152_155°c。 1H NMR (300 MHz，CDC13) (5 8.61 (m，1H)，7.61 (m，2H)，7 5〇 (m，2H)，7.39 (m，2H)，7.18 (m，2H)，6.94 (m，2H)，4.65 (m，2H)， 4.48 (m, 2H), 4.35 (t, J = 5Λ HZj 2H), 3.78 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.35 (s，3H)，3.30 (m，2H)，2.96 (m，1H)，2.83 (m, 1H)，1.66 (m，2H) 1.35 (m, 1H); ’ h MS 583 (M+l). B [4-(5-胺基曱基-2-氟笨基)_六氫吡啶_；μ基Hip—曱氧基乙 基)-4-°比咬-4-基-1H-叫卜朵_3_基卜曱酮
向2,2,2·三氟-N-(4-氟_3_{H1_(2_曱氧基乙基)_4_d比啶_4_基 227 201132633 -1H-°弓卜朵冬羰基]-六氫吡啶-4-基}-苯甲基)-乙醯胺(0.17 g 0.29 mmol)的 MeOH (10 mL)和 H20 (5 mL)溶液中加入 50% NaOH 水 溶液(1 mL)。在環境溫度下攪拌1}1後，混合物在真空裝濃縮， 用H20稀釋並用EtOAc以及CH2C12萃取。將合併的有機相在 MgS〇4上乾燥，過濾並真空濃縮，用Me〇H稀釋並吸附到矽膠 上。將該材料在矽膠上純化（以5% 7N NH3/MeOH:95% CH2C12 作為洗脫劑）。濃縮適當的顧分，即得標題化合物(0 12 g, 85%) 為一種泡沐。 1H NMR (300 MHz, CDC13) <5 8.69 (br s, 2H), 7.52 (m, 2H), 7.39 (m, 2H), 7.19 (m, 2H), 7.09 (m, 1H), 4.56 (m, 1H), 4 35 (t, J = 4.5
Hz, 2H), 3.80 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.76 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.36 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 1.8-1.2 (m, 4H); MS 487 (M+l). 實例57 [4-(5-胺基甲基-2-氟苯基)-六氫吡啶_丨_基]_[4_乙氧基小(2_子氧 基乙基)-1Η-σ弓卜朵-3-基]-曱_鹽酸鹽
F
Α. 4-乙氧基-1Η-ϋ弓卜朵 228 201132633
使用4-羥基吲哚和無水乙醇作為初始材料，以與實例49Α類似 的方式製得標題化合物。 1Η NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.14 (br s, 1H), 7.14-7.09 (m, 2H), 7.02-7.00 (m, 1H), 6.70-6.68 (m, 1H), 6.55-6.53 (m, 1H), 4.21 (q, 2H), 1.51 (t, 3H). B. 4-乙氧基-1-(2-曱氧基乙基)-1 H-a引10朵 产Ο
使用4-乙氧基-1Η-吲哚作為初始材料，以類似於實例1Ε的方式 製得標題化合物。 1Η NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.14-7.09 (m, 1H), 6.98-6.95 (m, 1H), 6.63-6.61 (m, 1H), 6.52 (d, 1H), 4.27 (t, 2H), 4.20 (q, 2H), 3.70 (t, 2H), 3.31 (s, 3H), 1.50 (t, 3H). C. l-[4-乙氧基-1-(2-曱氧基乙基)-lH-吲哚-3-基]-2,2,2-三氟 乙酉同 229 201132633
F
使用4-乙氧基-1-(2-曱氧基乙基)-1Η-吲哚作為初始材料，以 類似於實例2G的方式製得標題化合物。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.89-7.88 (m, 1H), 7.24-7.18 (m, 1H), 6.93-6.90 (m, 1H), 6.69 (d, 1H), 4.25 (t, 2H), 4.22 (q, 2H), 3.67 (t, 2H), 3.24 (s, 3H), 1.50 (t, 3H). D, 4-乙氧基-1-(2-曱氧基乙基)-lH-吲哚-3-羧酸
使用l-[4-乙氧基-1-(2-曱氧基乙基)-1Η-吲哚-3-基]-2,2,2-三 氟乙酮作為初始材料，以類似於實例2H的方式製得標題化合 物。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.69 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.27-7.16 (m, 2H), 6.79 (d, 1H), 4.38 (t, 2H), 4.26 (q, 2H), 3.66 (t, 2H), 3.21 (s, 3H), 1.42 (t, 3H). E. N-(3-{1-[4-乙氧基-1-(2-曱氧基乙基)-111-°引°朵-3-美炭基]-六 氮α比咬-4-基}-4-氣-苯曱基)-2,2,2-二氣乙酿胺 230 .0 201132633
F
、F F 按照與實例21類似的方式，以4_乙氧基 基）-1H-吲哚-3-羧酸和2,2,2-:翁^ u甲礼基乙 一虱-N-(4-鼠-3-六氫吡啶其岔m 基)-乙醯胺鹽酸鹽作為起始材料製得標題化合物。^甲
(300 MHz，CDCl3) 6 7.18-7_08 (m，4Η)，7 〇2·6 % 如 /MR (d，1Η)，4.97 (br s，1H)，4.44 (d，2H)，4 24 (t，2H)，4抓4 =55 3H)，3.90 (br s，1H)，3.71 (t，2H)，3.18-3.03 (m, 2H)，2.04 (s 1T^， 1.90-1.56 (m，4H)，1.46 (t，3H)，1.26 (t，2H) ， ’ F· [4_(5-胺基曱基-2-氟苯基)-六氫吡啶_丨_基]-[4_乙氧基 曱氧基乙基)-1Η-°弓卜朵-3-基]-曱_鹽酸鹽
F
NH, HCI 利用Ν-(3-{1-[4-乙氧基甲氧基乙基)-lH_吲哚_3_羰基> 六氫吡啶-4-基}-4-氟-苯甲基)_2,2,2_三氟乙醯胺作為初始材， 以與實例3B類似的方式製得標題化合物。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.64 (br s, 3H), 7.54 (br s, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.21-7.15 (m , 1H), 7.12-7.5 (m, 2H), 6.59-6.57 (m, 231 201132633 1H)，4.31 (t，2H)，4.12-4.06 (m，2H)，3.95 (br s，2H)，3.67-3.64 (m， 3H), 3.22 (s, 3H), 3.16-2.99 (m, 3H), 2.82 (br s, 1H), 1.90-1.59 (m, 4H), 1.38 (t, 3H). 實例58 [4-(5-胺基曱基-2-氣苯基)-六氮D比σ定-1-基]-[4-J哀丙氧基-1-(2-曱 氧基乙基)-1Η-吲哚-3-基]-曱酮鹽酸鹽
F
A 碳酸叔丁酯1H-吲哚-4-基酯
按照 Somei, M. et al.，Chem. Pharm. Bull., 2002, vol. 50, pp. 92-99的程序，利用4-羥基-1H-吲哚和二碳酸二叔丁酯作為起始 材料製得標題化合物。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.26 (br s, 1H), 7.02 (m, 1H), 7.21-7.21 (m, 1H), 7.17-7.11 (m, 2H), 6.95-6.93 (m, 1H), 6.50-6.48 (m, 1H), 1.60 (s, 9H). 232 201132633 Β· 碳酸叔丁酯1-(2-曱氧基乙基)-ΐΗ-吲嗓-4-基酯
使用碳酸叔丁 ϊ旨1Η-叫卜朵-4-基酯作為初始材料，以類似於實例 1Ε的方式製得標題化合物。 1Η NMR (300 MHz, CDC13) <5 7.77 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.21 (t, 1H), 6.73 (m, 1 H), 6.67 (d, 1H), 4.26 (t, 2H), 3.83 (t, 2H), 3.49 (s, 3H), 1.67 (s, 9H). C· 1-(2-曱氧基乙基)-lH-吲哚-4-醇
滌，分離並用MgS〇4乾燥。 2餘物用SiCb快速層析法純化，用庚充 得標題化合物(900 mg，24%)為橙色油。 向碳酸叔丁酯1-(2-甲童其λ萁、」u 3甘你/c 〇1
间分配。用10NNaOH鹼化混合物 用EtOAc (χ2)萃取水相。合併有機相，用 離並用MgS〇4乾燥。有機相在真空 19.
mL 殘iT、牡不汗口七tU <間分配( 分離出有機相。用EtOAc (χ2: 〉農鹽水洗滌，分離並用MeSO, 取水相。合併有機相，用水和 1燥。有機相在真空下濃縮，粗 用庚烧:EtOAc(70:30)洗脫 233 201132633 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.15 (br s, 1H), 7.13-7.02 (m, 3H), 6.71-6.69 (m, 1H), 6.55-6.53 (m, 1H), 4.30 (t, 2H), 3.86 (t, 2H), 3.50 (s, 3H). D. 4-環丙氧基-1-(2-曱氧基乙基)-lH-吲哚
按照 Chiu, G. et al” Bioorg. Med. Chem. Lett” 2007, V〇l. 17, PP. 393〇·3934的程序，使用l-(2-甲氧基乙基)_1H —n甲基⑽溶液作為起㈣ 環丙基溴的 物 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.2U7 no / /Λ)9 (m, 2H) 7 no / , 6.56-6.53 (m，2H)，4.28 (t，2H)，3 83 (t Λ (叫 1H)， 3.36-3.29 (m，1H), 1.05-1.00 (m，4H). ’ ），3·48 (s，3H)， E. 1 氟乙酮 _[4-環丙氧基-1-(2-曱氧基己基)_1^^ °弓卜朵-3-基]Ά
F 以類 使用4·環丙氧基-Η2-曱氧基乙基)_1Η 似於實例2G的方式製得標題化合物。'、為初始材料’ (m, 2H), 1Η NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.86 (m 1Η) η ^ 201132633 6.81 (m, 1H), 4.26 (t, 2H), 3.94 (t, 2H), 3.50 (s, 3H), 3.44 (sept, 1H), 1.26-1.05 (m, 4H). F. 4-環丙氧基-1-(2-甲氧基乙基)-lH-吲哚-3-羧酸
使用1_[4-孩丙乳基-1-(2-曱氧基乙基)-1Η-α5|p朵-3-基]-2,2,2-二鼠 乙酮作為初始材料，以類似於實例2H的方式製得標題化合物。 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.00 (s, 1H), 7.41-7.39 (m, 1H), 7.28 (t, 1H), 6.88 (d, 1H), 4.43-4.40 (m, 2H), 3.85-3.82 (m, 2H), 3.49 (sept, 1H), 3.44 (s, 3H)，1.21-1.14 (m，2H)，1.06-1.01 (m， 2H). G. N-(3-{l-[4-環丙氧基-1-(2-曱氧基乙基)-lH-吲哚-3-羰基]-六 氮。比咬-4-基}-4-氣-苯曱基)-2,2,2-二說乙酿胺
按照與實例6E類似的方式’以4-ί展丙氧基-1 -(2-曱氧基乙 基)-1Η-吲哚-3-羧酸和2,2,2-三氟-义(4-氟-3-六氫吡啶-4-基苯曱 基)-乙醯胺鹽酸鹽作為起始材料製得標題化合物。 1Η NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.24-7.10 (m, 5H), 7.03-6.97 (m, 235 201132633 2H), 6.59-6.57 (m，1H)，4.46 (d，2H)，4.22 (br s，2H)，3.80 (br s, 3H), 3.46-3.30 (m, 5H), 3.15-3.03 (m, 1H), 2.96 (s, 3H), 1.97-1.71 (m, 3H), 1.08-1.02 (m, 4H). H. [4-(5-胺基曱基-2-氟苯基）-六氫吡咬小基]_[4-環丙氧基 -1-(2-曱氧基乙基)-1Η-吲哚-3-基]-甲酮鹽酸鹽
F
利用Ν-(3-{1-[4-環丙氧基-丨气孓曱氧基乙基)_1H_吲哚_3_羰 基]-六氫η比啶-4-基}-4-氟-苯曱基)_2,2,2-三氟乙醯胺作為初始材 料，以與實例3B類似的方式製得標題化合物。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.40 (br s, 3H), 7.52-7.50 (mj 1H), 7.39-7.35 (m, 2H), 7.23-7.11 (m , 3H), 6.65-6.62 (m, 1H), 4.72 (br s, 1H), 4.43 (br s, 4H), 4.16 (br s, 2H), 3.98 (m, 2H), 3.72 (br s, 2H), 3.62 (br s, 1H), 3.48-3.42 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.10-3.02 (m, 1H), 2.84 (br s, 1H), 1.82-1.56 (m, 4H), 0.98 (m, 1H). ’ 實例59 [3-[4-(5-胺基曱基-2-氟苯基)-六氫吡啶_ 1 _羰基]_ 1 _(2_甲氧基乙 基)-1Η-吲哚-4-基]-嗎啉-4-基-曱酮鹽酸鹽 236 201132633
A. (1H-吲哚-4-基)-嗎啉-4-基-甲酮
Η 在氮氣下，向1Η-吲哚-4-羧酸（1.0 g, 6.2 mmol)與THF (10 mL) 的混合物中加入幾基二味。坐（1.1 g, 6.8 mmol)。在室溫下放置0.5 h後，加入嗎啉(0.7 g, 8.1 mmol)。攪拌2h後，用5% HC1水溶 液終止反應並用EtOAc萃取。用飽和NaHC03水溶液洗滌合併 的有機層，以MgS04乾燥，過濾並真空濃縮。將得到的固體從 EtOAc/庚烷中重結晶，即得標題化合物（1.3 g，92%)為米白色固 體(mp 127-129°C)。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.36 (s, 1Η), 7.45 (m, 1H), 7.24 (m, 4H), 3.43 (m, 8H); MS 231 (M+l). B. [1-(2-曱氧基乙基)-lH-吲哚-4-基]-嗎啉-4-基-曱酮 237 201132633
在氮氣下，向（1H-吲哚-4-基)-嗎啉-4-基-曱酮（1.00 g, 4.3 mmol) 的 DMSO (10 mL)溶液中加入 KOH (0.73 g, 13.0 mmol)。攪拌 10 分鐘後，加入1-溴-2-甲氧基乙烧（0.72 g，5.2 mmol)，然後再 加入催化量的ΚΙ。再攪拌4h後，用飽和NaCl水溶液終止反應， 並用EtOAc萃取。以MgS04乾燥合併的有機層，過濾並真空濃 縮，即得標題產物（1.20 g, 96%)為淺黃色透明油。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.42 (m, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.12 (m, 1H), 6.49 (m, 1H), 4.28 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.65 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.59 (m, 8H), 3.31 (s, 3H); MS 289 (M+l). C. 1-(2-曱氧基乙基)-4-(嗎嚇-4-幾基)-1 Η-σ$|σ朵-3-曱醒·
於 0 °C 在氮氣下，向 DMF (5mL)中加入 POC13 (0.34g，0.21 238 201132633 mmol)。攪拌5分鐘後，滴加[ι_(2_曱氧基乙基)_iH_0引哚_4_基]_ 嗎啉-4-基-曱酮（〇.5〇 g, 0.17 mmol)的DMF (3 mL)溶液。在環境 溫度下攪拌1 h後，混合物用1 N KOH (5 mL)水溶液稀釋並繼 續攪拌1.5 h。用10% HC1酸化，用EtOAc及CH2C12萃取。以 MgS〇4乾燥合併的有機層’過濾並真空濃縮，即得標題產物(〇 5〇 g，91 %)為淺黃色油。 1H NMR (300 MHz, CDC13) 5 9.95 (s, 1H), 7.92 (m, 1H), 7.39 (m 2H)，7.22 (m，1H)，4.38 (m，2H)，3.98 (m，3H), 3.75 (m，3H)，3 54’ (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.21 (m, 2H); ’ MS 317 (M+l). D. 1-(2-曱氧基乙基)-4-(嗎啉-4-羰基)_ih-吲哚-3-緩酸
/° 藉由 Tetrahedron 1981，37, 2091 描述的 pinnick 氣化法 化合物。從1-(2-曱氧基乙基)-4-(嗎啉_4_羰基引哚^備忒 (0.20 g，0.63 mmol)獲得標題化合物(〇g, 48%)為^ -甲醛 201-203 X (自 CH2C12/庚烷）。 體 ’ mp 1H NMR (300 匪2, CDC13) “.04 (s，1H)，7 42 (m， 2H)，7_19 (m，1H)，4.35 (m，2H)，4.01 (m，2H)，3.76 (m 他3〇 (功 (m，1H)，3.51 (m, 1H)，3.34 (s, 3H)，3.22 (m，2H); ’ ），3·63 239 201132633 MS 333 (M+l). E. 2,2,2-二氣-N-(4-氣-3 - {1 - [1 -(2-曱氧基乙基）-4-(嗎嚇 -4-罗炭 基)-1Η-吲哚-3-羰基]-六氫吡啶-4-基}-苯曱基)-乙醯胺
按照與實例21類似的方式，以1-(2-甲氧基乙基)-4-(嗎啉-4-参炭基)_ 11^-°引°朵-3-叛酸和2,2,2-二亂-N-(4-氣-3-六鼠吼咬-4-基苯 基)-乙醯胺鹽酸鹽作為起始材料製得標題化合物。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.42 (m, 2H), 7.08 (m, 3H), 6.99 (m, 2H), 4.47 (m, 2H), 4.29 (m, 2H), 3.79 (m, 2H), 3.70 (m, 4H), 3.32 (s, 3H), 3.10 (m, 1H), 2.00-1.60 (m, 8H); MS 619 (M+l). F. [3-[4-(5-胺基曱基-2-氣苯基)-六氮吼α定-1 -幾_基]-1 -(2-甲氧基 乙基)-1Η-吲哚-4-基]-嗎啉-4-基-曱酮鹽酸鹽
240 201132633 合物。 、，山利用2,2,2_三氟_Ν_(4|3·{Η1_(2_曱氧基乙基)_4·(嗎啉_4-羰基）1E[引木3-羰基卜六氫吡咬_4_基苯曱基）_乙醯胺(叫^ 142-147°C)料初始材料’以與實例1K類似的方式製得標題化 1Η NMR (300 MHz, CDC13) d 8.12 (br s, 3H), 7.64 (m, 2H), 7.54 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.01 (m, 1H), 4.41 (m, 3H), 4.38 (m, 2H), 4.00 (m, 6H), 3.67 (m, 2H), 3.50-3.00 (m, 11H), 1.80-1.60 (m, 2H); ? MS 523 (M+l). 實例60 [4-(5-胺基曱基-2-氟苯基)-六氫t»比咬-1-基]曱氧基乙基)_4_ 苯基_1H-吲哚-3-基]-曱酮鹽酸鹽
A. 2,2,2-三氟_N-(4-氟-3-{1-[1-(2_ 曱氧基乙基）_4_苯基_1H-吲 哚-3-羰基]-六氫吡啶_4-基}-苯甲基)·乙醯胺 241 201132633
F
將N-(3-{l-[4-漠代-1-0曱氧基乙基)-1Η-吲哚-3-羰基]-六氫 吡啶_4_基}-4-氟-苯甲基）-2,2,2·三氟乙醯胺（200 mg，0.34 mmol)、苯棚酸(50 mg，〇·41 mmol)、碳酸絶（223 mg，0.68 mmol) 和 Pd(dppf)C12.CH2Cl2 (28 mg, 10% mol)的二呤烷/H20 (10 mL/1 mL)混合物於80 °C加熱過夜。將反應混合物冷卻至室溫’然後 在EtOAc和10%檸檬酸之間分配。兩層分離，水層用EtOAc萃 取一次。用飽和NaHC03、H20和濃鹽水洗滌合併的有機層，以 NazSO4乾燥，過濾並真空濃縮。將粗產物在矽膠上純化，以 CH2Cl2/MeOH (100/0 至 99/1)洗脫，即得產物（175 mg，88%)為米 白色泡珠。 1H NMR (300 MHz, CDC13) 5 7.75-7.15 (m, 8H), 7.15-6.90 (m 4H), 6.50 (br s, 1H), 4.65-4.40 (m, 3H), 4.34 (t, J = 5.3 Hz, 2H) 3.78 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.45 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 2.80-2.60 (m 1H), 2.20-1.75 (m, 2H), 1.75-1.05 (m, 4H); ’ LC Rt 1.06 min; MS 582 (M+H, 100%). B. [4-(5-胺基曱基-2-氟苯基)-六氫吼咬小基]_|^_(2_曱氧基乙 基)-4-苯基-1Η-α3|π朵-3-基]-曱嗣鹽酸鹽 242 201132633
向2,2,2-三氟專(4-氟-3-{l-[l-(2-曱氧基乙基)_4_苯基-1H-吲 哚-3-羰基]-六氫吡啶-4-基}-苯曱基)_乙醯胺（12〇 mg，0.29 mmol) 的MeOH (5 mL)混合物中加入K2C03水溶液(323 mg，2.33 mmol, 溶於1.0 mL H20)。將該混合物於45。(：加熱2 h。LC/MS表明 反應已完全。將反應混合物真空濃縮以除去大部分曱醇。殘餘 物在H20和EtOAc之間分配。兩層分離，有機層用水和濃鹽水 洗滌，以NajO4乾燥’過濾並真空濃縮。加入4 〇 M HC1的二 噚烷溶液。將得到的懸浮液在真空中濃縮，然後在真空中乾燥， 即得產物（156 mg, 100%)為淺粉色固體。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.16 (br,s 3H), 7.70-7.50 (m, 2H), 7.55-7.40 (m, 5H), 7.40-7.20 (m, 3H), 7.20-7.00 (m, 2H), 4.55-4.20 (m, 3H), 4.10-3.90 (m, 2H), 3.80-3.60 (m, 3H), 3.30 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.80-2.60 (m, 1H), 2.40-1.80 (m, 2H), 1.70-1.00 (m, 4H); LC 0.77 min; MS 486 (M+H, 100%). 實例61 243 201132633 [4-(5-胺基曱基-2 -鼠苯基)-六氮。比°定-1 -基]-[1 -(2-曱氧基乙基)-4_ 嘧啶-5-基-1H-吲哚-3-基]-曱酮二鹽酸化物
A. 2,2,2-三氟-沁(4-氟-3-{1-[1-(2-曱氧基乙基）-4-嘧啶-5-基 -1Η-σ引π朵炭基]-六鼠^比°定-4-基}-苯曱基)-乙酿胺
將Ν-(3-{1-[4-溴代-1-(2-曱氧基乙基)-1Η-吲哚-3-羰基]-六氫吡 啶-4-基}-4-氟-苯曱基)-2,2,2-三氟乙醯胺(200 mg, 0.34 mmol)、 5-。密β定硼酸(51 mg，0.21 mmol)、碳酸絶(223 mg, 0.68 mmol)和 Pd(dppf)C12.CH2Cl2 (28 mg，10% mol)的二畤烷/H20 (lOmL/lmL) 混合物於80 °C加熱過夜。將反應混合物蒸發至乾。將殘餘物 溶於EtOAc，用水和濃鹽水洗蘇，過濾、，用Na2S〇4乾燥，過遽 並真空濃縮。粗產物未經進一步純化即直接用於下一步。 B. [4-(5-胺基曱基-2-氟苯基)-六氫吡啶-1-基]-[1-(2-曱氧基乙 244 201132633 基)-4-嘧啶-5_基-1H-吲哚-3-基]-曱酮二鹽酸化物
向2,2,2-三氟-1^-(4-氟-3-{卜[1-(2-曱氧基乙基>4-。密咬_5_基 -1H- °引D朵-3-裁基]-六氮咐β定-4-基}-本甲基）-乙酿胺（得自每例 61Α)與MeOH (5 mL)的混合物中加入K2C〇3水溶液(323 ' ΙΏ. ， 2.33 mmol,溶於1.0 mL H2〇)。將該混合物於45°C加熱2匕 LC/MS表明反應已完全。將反應混合物真空濃縮以除去大部、 曱醇。殘餘物在H20和EtOAc之間分配。兩層分齙，士刀 ^ ,機層用 產物 水和濃鹽水洗滌，以NajO4乾燥，過濾並真空濃縮。加入4〇 HC1的二呤烷溶液。粗產物用RP-HPLC純化，即得45 · 為米白色固體。
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) (5 9.22 (s, 1H), 8 84 r, .叫，8.08 (br s 4H)，7.95-7.70 (m，2H)，7.0-7.30 (m，3H)，7.30-7 1〇 (m 3 4.50-4.40 (m，2H)，4.15-3.95 (m，3H)，3.80-3.65 扣、，3H)， ’ U)，3.3〇 (jjj 1H), 3.24 (s, 3H), 3.05-2.85 (m, 1H), 2.60-2.40 (m, 2H) 1 η 1 · 0 5 (m，4H); LC 0.63 min; MS 488 (M+H, 100%). 實例62 245 201132633 [4-(5-胺基曱基_2-氟苯基)_六氫0比咬小基Hl_(2咪唾+基乙 基)-7-曱基-lH-η引哚基]_甲酮二鹽酸化物
A. 2-(7-曱基-°弓卜朵-i_基)_乙醇
將 7-曱基-1H·吲哚（5〇〇 mg，3.81 mmol)、粉末 KOH (853 mg， 15.24 mmol)的DMSO (5 mL)溶液的混合物於室溫下攪拌3〇 min ’然後加入(2-溴代-乙氧基)_叔丁基二甲基矽烷（1 27g，5 72 mmol)。在室溫下攪拌2 h後，反應混合物在H20和Et20之間 分配。兩層分離，用Et2〇(3x)萃取水層。用H2〇和濃鹽水洗滌 合併的有機萃取液，用NajO4乾燥、過濾並濃縮。將粗產物在 矽膠上純化，以庚烷/EtOAc (95/5至60/40)為洗脫劑，即得標題 產物(232 mg，34%)為黃色液體。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.48 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.11 (d， J = 3.1 Hz，1H)，7.10-6.90 (m，2H)，6.51 (d，J = 3.3 Hz，1H)，4.51 201132633
(t，J = 6.2 Hz，2H)，3.93 (q，J = 5.3 Hz，2H)，2.71 (s，3H)，1.42 (t，J =5.9 Hz, 1H); LC Rt: 0.84 min; MS 176 (M+H, 100%). B.曱烧石黃酸2-(7-曱基-°引°朵-1-基)-乙酉旨
於 0 °C，向 2-(7-曱基引哚-1-基)·乙醇（1.〇0 g, 5 71 mmol)和 DIEA(1.49 mL，8.56 mmol)在 CH2C12 (10 mL)中的混合物滴加曱 基磺醯氯(0.53 mL，6.85 mmol)。滴加完成後，移去冷浴。在室 溫下擾拌反應混合物2 h。混合物然後在飽和檸檬酸和 CH/b之間分配。兩層分離’有機酸用飽和NaHC03和濃鹽水 洗滌’以Na2S04乾燥’過濾並真空濃縮，即得粗標題產物（155 g，> 100%)為黃色固體。這一固體未經進一步純化即直接用於下 一步。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.47 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.15-6.85 (m, 3H), 6.52 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 4.69 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 4.46 (t, J =5.5 Hz, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.58 (s, 3H); LC Rt: 1.01 min; MS 254 (M+H, 100%). C. 1-(2-0米坐-1-基乙基)-7-甲基-1Η-σ弓卜朵 247 201132633
向曱院磺酸2-(7-曱基·。引哚-1-基)乙酯（1.55 g，6_12 mmol)在 DMF (12 mL)中的混合物加入咪唑鈉（〇·86 g，9.18 mmol)。將反應 混合物在室溫下攪拌3h後，在真空下濃縮反應混合物，粗材料 在矽膠上純化，以CH2Cl2/MeOH (100/0至86/14)洗脫，即得標 題產物（1.38 g，100%)為淺黃色油。 1H NMR (300 MHz, CDC13) (5 7.48 (d, J - 7.7 Hz, 1H), 7.13 (s> 1H), 7.10-6.85 (m, 3H), 6.65-6.50 (m, 2H), 6.44 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 4.64 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 4.27 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.66 (s, 3H)； LC Rt: 0.67 min; MS 226 (M+H, 100%). D. 2,2,2-三氣米e坐-1-基乙基)_7-甲基-1Η-σ弓卜朵-3-基]-乙 酮
Ή 將 1-(2-0米**坐_1_基乙基)_7_曱基弓卜朵(460 mg, 2.04 mm〇l) 和 TFAA(0.77 mL，5.55 mmol)的 DMF (5 mL)溶液的混合物在 40 248 201132633 °C下加熱3 h。將反應混合物冷卻至室溫，然後在KbO和Et20 之間分配。兩層分離，用EtsO (2x)萃取水層。用飽和NaHC〇3 和濃鹽水洗條合併的有機層’以Na2S04乾燥，並真空漠縮。將 粗產物在矽膠上純化，以CH2Cl2/MeOH(10〇/〇至98/2)洗脫，即 得標題產物(512 mg，78%)為淺棕色泡沫。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.55-8.30 (m, 1H), 7.50-6.90 (m, 5H)，6.60 (bs，1H))，4.90-4.60 (m，2H), 4.50-4.30 (m, 2H)，2.75 (s, 3H); LC Rt: 0.66 min; MS 322 (M+H, 100%) E. 1-(2-咪唑-1-基乙基)-7-曱基吲哚_3_羧酸
Ο 將2,2,2-三氟小[1-(2_咪唾]_基乙基)_7_曱基.〇引口朵_3基]_ 乙酮(510 mg，1.58 mmol)的 Me〇H (3 mL)溶液和 5 〇 MNa〇H (3 混气物在70。(：下加熱過夜。在真空下濃縮混合物以除去 曱醇。用南真空泵將殘餘物蒸發至乾。向殘餘物中加人3.0 M HC1直到pH為〜6。將得到的溶液在真空下濃縮至乾。粗產物未 經進一步純化即直接用於下一步。 LC Rt: 0.50 min; MS 270 (M+H, 100%). F. 2,2,2-三氟-N-(4-氟c 基)7 曱基.n引 249 201132633 哚-3-羰基]-六氫呲啶_4_基卜苯甲基)_乙醯胺
F
於至溫下將粗製1-(2-咪唑-1·基乙基)-7-曱基-1H-吲哚-3-羧酸 (1.58 mmol)的粗產物、mEA (〇 69 mL，3 97 mm〇i)、2,2,2·三氟 -N-(4-氟-3·六氫吡啶基苯曱基)_乙醯胺鹽酸鹽（〇54 g，158 mmol)和 EDCI (G.46 g，2.38 mmol)的 CH2C12 (1G mL)溶液的混合 物擾拌2 h。混合物在Η"和ch2C12之間分配。兩層分離，有 機層用濃鹽水洗滌，以Na2S〇4乾燥，過濾並真空濃縮。將粗 產物在矽膠上純化，以CH2Cl2/MeOH(100/0至95/5)洗脫，即得 標題產物(450 mg, 51%)為白色粉末。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.65 (bs, 1H), 7.68 (d, J = 7.7 Hz, 1H)，7.40-6.90 (m，7H)，6.69 (s，1H), 6.62 (s, 1H), 4.72 9t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.60-4.25 (m, 6H), 3.35-2.85 (m, 3H), 2.73 (s, 3H), 1.90-1.40 (m, 4H); LC Rt 0.75 min; MS 556 (M+H, 100%). G. [4-(5-胺基曱基-2-氟苯基)-六氫σ比咬-1-基]-[i-(2-e米唾小基乙 基)-7-甲基-1H-吲哚-3-基]-甲酮二鹽酸化物 250 201132633
F
向2,2,2-三氟-N-(4-氟-3-{1-[1·(2-咪唾_i_某匕其甲其1H 十朵领基㈣终4似㈤.二== mmol)的MeOH (10 mL)溶液中加入K2C〇3水溶液⑽5吨，mo mmol溶於2.0 mL H20)。將該混合物於45沱加熱4 h。LC/MS 表明反應已完全。將反應混合物真空濃縮以除去大部分曱醇。 殘餘物在和CHfl2之間分配。兩層分離，用ch2ci2萃取 水層。用Ηβ和濃鹽水洗滌合併的有機層，用Na2S〇4乾燥、過 滤並真空'/辰、%g。向殘餘物中加入1·〇 M HC1的Et20溶液，得到 的懸浮液在真空中濃縮至乾。得到的固體用Et2〇和庚烷洗滌 後，再溶於He。將溶液凍乾至乾燥，即得標題產物(274 mg，64〇/〇) 為白色粉末。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.55 (bs, 4H), 7.80-6.90 (m, 10H), 5.00-4.80 (m, 2H), 4.70-4.50 (m, 2H), 4.40-4.10 (m, 2H), 4.10-3.90 (m, 2H), 3.30-2.90 (m, 3H), 2.70 (s, 3H), 1.95-1.50 (m, 4H); LC 0.49 min; MS 460 (M+H, 100%). 251 201132633 實例63 [4-(5-胺基曱基-2-氟苯基）-六氮α比11 定-1-基]-[4-(3-氣苯 基)-1-(2-曱氧基乙基)-1Η-吲哚-3-基]-曱酮鹽酸鹽
A. 2,2,2-三氟-N-(4-氟-3-{l-[4-(3-氟苯基）-1-(2-曱氧基乙 基)-1Η-α引D朵-3-幾基]-六鼠吼11定-4-基}-苯曱基)-乙酿胺
將Ν-(3-{1-[4-溴代-1-(2-曱氧基乙基)-1Η-吲哚-3-羰基]-六氫 0比σ定-4-基}-4-氟-苯曱基)-2,2,2-三氟乙醯胺(200 mg, 0.34 mmol)、 3-氟苯棚酸(57 mg, 0.41 mmol)、碳酸铯(223 mg, 0.68 mmol)和 Pd(dppf)C12.CH2Cl2 (28 mg，10% mol)的二噚烷/H20 (10 mL/1 mL)溶液的混合物在80°C加熱過夜。將反應混合物冷卻到室 252 201132633 溫，然後用石夕藻土過濾。濾液在EtOAc和10%檸檬酸之間分配。 兩層分離，水層用EtOAc萃取一次。用Ηβ和濃鹽水洗條合併 的有機層，用NaaSO4乾燥、過濾並真空濃縮。將粗產物在石夕膠 上純化’以CH2Cl2/MeOH (100/0至98/2)洗脫，即得產物（ho mg， 68%)為米白色泡沫。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.60-6.95 (m, 11H), 6.55 (br s, 1H) 4.70- 4.40 (m, 3H), 4.34 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.77 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.70- 3.40 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 2.90-2.70 (m, 1H), 2.60-1.80 (m, 2H), 1.80-1.00 (m, 4H); LC Rt 1.07 min; MS 600 (M+H, 100%). B. [4-(5-胺基曱基-2-氟苯基）-六氫π比咬·ι_基]_[4_(3_氣苯 基)-1-(2-曱氧基乙基)-1Η-吲哚-3-基]-曱酮鹽酸鹽
向 2,2,2-二氟-N-(4-氟-3-{l-[4-(3-氟苯基）_ι_(2·曱氧基乙 基)-1Η-σ弓卜朵-3-幾基]-六氫σ比咬-4-基}-笨曱基)_乙酿胺（14〇 mg， 0.23 mmol)與Me〇H (5 mL)的混合物中加入〖2(：〇3水溶液(258 mg，1.87 mmol，溶於！.〇 mL H20)。將該混合物於45沱加熱2 h。LC/MS表明反應已完全。將反應混合物真空濃縮以除去大'部 253 201132633 分曱醇。殘餘物在H20和EtOAc之間分配。兩層分離，有機層 用水和濃鹽水洗滌，以Na2S04乾燥，過濾並真空濃縮。加入 4.0 M HC1的二啐烷溶液。在真空中濃縮得到的懸浮液，然後在 真空中乾燥。將殘餘物重新溶於Η20中，將得到的溶液凍乾， 即得產物（114 mg，91%)為淺紫色蓬鬆固體。 1H NMR (300 MHz, DMS0-d6) δ 8.37 (br s, 3H), 7.80-7.05 (m, 11H), 4.55-4.30 (m, 3H), 4.10-3.90 (m, 2H), 3.80-3.60 (m, 2H), 3.30 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.90-2.65 (m, 1H), 2.50-1.95 (m, 2H), 1.80-1.05 (m, 4H); LC 0.77 min; MS 486 (M+H, 100%). 實例64 [4-(5-胺基曱基-2-說苯基）-六鼠吨*1定-1-基]-[1-(2-曱氧基乙 基)-4-苯硫-2-基-1H-。引哚-3-基]-曱酮鹽酸鹽
A. 2,2,2-二氣-N-(4-鼠-3-{1-[1-(2-曱氧基乙基）-4-苯硫-2-基 -111-。引。朵-3->炭基卜六鼠吼咬-4-基}-苯曱基)-乙酿胺 254 201132633
F
將N-(3-{l-[4-溴代-1-(2-曱氧基乙基)-1Η-吲哚-3-羰基]-六氫 °比0定-4-基}-4-氟-苯曱基）-2,2,2-三氣乙酿胺（200 mg，0.34 mmol)、2-嘆吩棚酸（53 mg，0.41 mmol)、碳酸铯（223 mg, 0.68 mmol)和 Pd(dppf)C12.CH2Cl2 (28 mg，10% mol)的二噚烧/h2〇 (lOmL/lmL)混合物於80°C加熱過夜。將反應混合物冷卻到室 溫，然後用矽藻土過濾。濾液在EtOAc和10%檸檬酸之間分配。 兩層分離，水層用EtOAc萃取一次。用HzO和濃鹽水洗滌合併 的有機層’用NajO4乾燥、過濾並真空濃縮。將粗產物在石夕膠 上純化’以CH2Cl2/MeOH (100/0至98/2)洗脫，即得產物（HO mg， 70%)為米白色泡沐。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.65-6.90 (m, 10H), 6.54 (br s, 1H), 4.80-4.65 (m, 1H), 4.55-4.45 (m, 2H), 4.40-4.20 (m, 2H), 3.85-3.70 (m, 2H), 3.60-3.40 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 2.95-2.75 (m, 1H), 2.40-2.00 (m, 2H), 2.00-1.00 (m, 4H); LC Rt 1.06 min; MS 588 (M+H, 100%). B. [4-(5-胺基曱基-2-氟苯基)-六氫α比咬小基]_p_(2_甲氧基乙 基)-4-苯硫-2-基-1H-D引D朵-3-基]-曱酮鹽酸鹽 255 201132633
F
Ο 向2,2,2-三氟-Ν·(4-氟-3-{l-[l-(2-曱氧基乙基)_4_笨硫·2·基 -1Η-吲哚-3-羰基]-六氫吡啶-4-基}-苯曱基)-乙醯胺（138 mg，0.23 mmol)與MeOH (5 mL)的混合物中力口入K2C03水溶液(260 mg, 1.88 mmol,溶於1.0 mL H20)。將該混合物於45 °C加熱2 h。 LC/MS表明反應已完全。將反應混合物真空濃縮以除去大部分 曱醇。殘餘物在H2〇和EtO Ac之間分配。兩層分離，有機層用 水和濃鹽水洗滌，以NajO4乾燥，過濾並真空濃縮。加入4〇M HC1的二崎烷溶液。在真空中濃縮得到的懸浮液，然後在真空 中乾燥。用RP-HPLC純化粗產物即得產物(78 mg，64%)為白色 蓬鬆固體。 LC 0.75 min; MS 492 (M+H, 100%). 實例65 [4-(5-胺基甲基-2-氟苯基)-六氫吼η定基]-[4_(5_氯比v；定·3-基)-1-(2_曱氧基乙基)-1Η-吲嗓_3_基]曱醐二鹽酸化物 256 201132633
A. N-(3-{l-[4、(5_氯-吡啶曱氧基乙基) 幾基]-六氫吼啶-4-基}-4-氟-苯甲基)-2,2,2-三氟乙醯胺
將Ν-(3_{1-[4-溴代-1-0曱氧基乙基)-1Η-吲哚-3-羰基]、六氮 咕咬-4-基}-4-氟-笨曱基）_2,2,2_三氟乙醯胺（2〇〇邮，〇>34 mmol)、3-氣吡啶硼酸(64 mg，0.41 mmol)、碳酸鉋（223 mg，〇.68 mmol)和 Pd(dppf)C12.CH2C12 (28 mg，10% (10mL/lmL)混合物於80°C加熱過夜。將反應混合物冷卻到室 溫，然後用石夕藻土過遽。遽液在EtOAc和10%#檬酸之間分配。 兩層分離，水層用EtOAc萃取一次。用H20和濃鹽水洗滌合併 的有機層，用Na2S〇4乾燥、過濾並真空濃縮。將粗產物在矽膠 上純化，以CK^CL/MeOH (100/0至98/2)洗脫’即得產物（176 mg, 257 201132633 83%)為黃色泡沫。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.75 (s, 1Η), 8.55 (s, 1H), 8.05 (br s, 1H), 7.60-7.30 (m, 3H), 7.20-6.85 (m, 5H), 4.85-4.35 (m, 3H), 4.40-4.25 (m, 2H), 3.80-3.70 (m, 2H), 3.60-3.40 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.00-2.80 (m, 1H), 2.80-2.20 (m, 2H), 1.85-0.60 (m, 4H); LC Rt 1.02 min; MS 617 (M+H, 100%). B. [4-(5-胺基甲基-2-氟苯基)-六氫吡啶-1-基]-[4_(5-氯-吧啶_3_ 基)-1-(2-甲氧基乙基)-1Η-吲哚-3-基]-甲酮二鹽酸化物
向 Ν-(3-{1-[4-(5-氯-0比0定-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1Η-α引 〇朵-3_ 羰基]-六氫吡啶-4-基}-4-氟-苯曱基)-2,2,2-三氟乙醯胺（176 mg, 0.29 mmol)與MeOH (5 mL)的混合物中加入K2C03水溶液(315 mg，2.29 mmol,溶於1.0 mL H20)。將該混合物於45。(：加熱2 h。LC/MS表明反應已完全。將反應混合物真空濃縮以除去大部 分曱醇。殘餘物在H20和EtOAc之間分配。兩層分離，有機層 用水和濃鹽水洗滌，以Na2S04乾燥，過濾並真空濃縮。加入4.0 M HC1的二喝烷溶液。在真空中濃縮得到的懸浮液，然後在真 空中乾燥。用RP-HPLC純化粗產物即得產物(88 mg，51%)為淺 綠色固體。 258 201132633 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.75-8.55 (m, 2H), 8.22 (br s, 3H), 7.89 (s, 1H), 7.75-7.65 (m, 2H), 7.45-7.25 (m, 3H), 7.25-7.05 (m, 2H), 4.80-4.10 (m, 4H), 4.10-3.85 (m, 2H), 3.80-3.30 (m, 3H), 3.24 (s, 3H), 3.00-2.80 (m, 1H), 2.80-2.00 (m, 2H), 1.85-1.00 (m, 4H); LC 0.71 min; MS 521 (M+H, 100%). 實例66 4-(5-胺基曱基-2-氣苯基）-六鼠σ比σ定-1-基]-[4-(3,5-二鼠-苯 基)-1-(2-甲氧基乙基)-1Η-吲哚-3-基]-曱酮鹽酸鹽
Α. Ν-(3-{1-[4-(3,5-二氣-苯基)-1-(2-曱氧基乙基)-1Η-吲哚-3-羰 基]-六氫吡啶-4-基}-4-氟-苯曱基)_2,2,2-三氟乙醯胺
259 201132633 將Ν-(3-{1-[4-溴代-1-(2-曱氧基乙基)·1Η-吲哚-3-羰基]-六氫 吡啶-4-基}-4-1-苯曱基)-2,2,2_三氟乙醯胺(200 mg, 0.34 mmol)、 3,5-二氯苯基棚酸(78 mg，0.41 mmol)、碳酸絶(223 mg，0.68 mmol) 和 Pd(dppf)C12.CH2Cl2 (28 mg，10% mol)的二吟烧 /h2〇 (lOmL/lmL)混合物於80°C加熱過夜。將反應混合物冷卻到室 溫，然後用矽藻土過濾。濾液在EtOAc和10%檸檬酸之間分配。 兩層分離，水層用EtOAc萃取一次。用H2〇和漠鹽水洗)條合併 的有機層，用NaJO4乾燥、過濾並真空濃縮。將粗產物在石夕膠 上純化，以CH2Cl2/MeOH(100/0至98/2)洗脫，即得產物（I90mg， 85%)為米白色泡珠。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.60-6.90 (m, 10H), 6.53 (br s, 1H), 4.80- 4.60 (m, 1H), 4.55-4.45 (m, 2H), 4.40-4.30 (m, 2H), 3.80- 3.70 (m, 2H), 3.70-3.35 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.00-2.75 (m, 1H), 2.75-2.05 (m, 2H), 1.95-1.00 (m, 4H); LC Rt 1.17 min; MS 650 (M+H, 100%). B. 4-(5-胺基曱基-2-氟苯基)-六氫α比α定-i-基]_[4_(3,5_二氯_苯 基)-1-(2-曱氧基乙基)-1Η-吲哚-3-基]-曱酮鹽酸鹽
260 201132633 羰基]-六氫吡啶-4-基}-4-氟-笨曱基)-2,2,2-三氟乙醯胺（185 mg， 0.28 mmol)與MeOH (5 mL)的混合物中加入K2C03水溶液(314 mg, 2.27 mmol, 溶於1.0 mL H20)。將該混合物於45°C加熱2 h。LC/MS表明反應已完全。將反應混合物真空濃縮以除去大部 分曱醇。殘餘物在H2〇和EtOAc之間分配。兩層分離，有機層 用水和濃鹽水洗蘇，以Na2S〇4乾燥，過濾並真空濃縮。加入4.0 M HC1的二噚烷溶液。在真空中濃縮得到的懸浮液，然後在真 空中乾燥。用RP-HPLC純化粗產物即得產物(82 mg，52%)為白 色蓬鬆固體。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.22 (br,s 3H), 7.75-7.60 (m, 2H), 7.55-7.10 (m, 8H), 4.60-4.20 (m, 3H), 4.10-3.90 (m, 2H), 3.75-3.65 (m, 2H), 3.40-3.30 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 2.90-2.80 (m, 1H), 2.80-2.10 (m, 2H), 1.85-1.05 (m, 4H); LC 0.86 min; MS 554 (M+H, 100%). 實例67 [4-(5-胺基曱基-2-氟苯基)-六氫〇比咬基]_p_(2_曱氧基乙 基)-4-(1-丙基-111-0比哇-4-基)-1Η-σ引π朵_3_基]-曱酮鹽酸鹽
261 201132633 A. 2,2,2-三氟-!<[-(4-氟-3-{1-[1-(2-曱氧基乙基)_4-(1-丙基-111-°比°坐-4-基)-111-。引D朵-3-幾基]-六氫σ比咬-4-基}-苯曱基)-乙酿胺
將Ν-(3-{1-[4-溴代-1-(2-曱氧基乙基)-1Η-吲哚-3-羰基]六氫 σ比咬-4-基}-4-氟-苯曱基）-2,2,2-三氟乙酿胺（200 mg, 0.34 mmol)、1-丙基°比唾基-3-硼酸(68 mg，0.44 mmol)、碳酸鉋（223 mg， 0.68 mmol)和 Pd(dppf)C12. CH2C12 (28 mg，10% mol)的二崎烧 /H20 (lOmL/lmL)混合物於80°C加熱過夜。將反應混合物冷卻 到室溫，然後用矽藻土過濾。濾液在EtOAc和10°/。檸檬酸之間 分配。兩層分離，水層用EtOAc萃取一次。用h20和濃鹽水洗 條合併的有機層，用Na2S04乾燥、過濾並真空濃縮。將粗產物 在矽膠上純化’以CH2Cl2/MeOH(100/0至98/2)洗脫，即得產物 (187 mg, 89%)為黃色泡泳。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 9.20 (br s, 1H), 8.00-7.90 (m, 1H), 8.80- 8.60 (m, 2H), 7.80-6.85 (m, 6H), 4.90-4.70 (m, 1H), 4.65-4.40 (m, 2H), 4.35-4.20 (m, 2H), 4.20-4.00 (m, 2H), 3.80- 3.60 (m, 2H), 3.55-3.40 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.05-2.55 (m, 3H), 2.10-0.75 (m, 9H); 262 201132633 LC Rt 1.00 min; MS 614 (M+H, 100%). B. [4-(5-胺基曱基-2-氟苯基)-六氫吡啶-1-基]-[l-(2-曱氧基乙 基)-4-(1-丙基基)-1Η-α3|D朵-3-基]-曱S同鹽酸鹽
向 2,2,2-三氟-N-(4-氟-3-{l-[l-(2-曱氧基乙基)-4-(1-丙基_ih_ 0比σ坐-4-基）-1 Η-0引0朵-3 -碳基]-六氮〇比咬-4-基}-本曱基）-乙酿胺 (185 mg，0.30 mmol)與 MeOH (5 mL)的混合物中加入 K2C03 水 溶液(333 111名，2.32 111111〇1,溶於1.〇1111^2〇)。將該混合物於45°€ 加熱2 h。LC/MS表明反應已完全。將反應混合物真空濃縮以除 去大部分曱醇。殘餘物在H20和EtOAc之間分配。兩層分離， 有機層用水和濃鹽水洗滌，以Na2S04乾燥，過濾並真空濃縮。 加入4.0 M HC1的二呤烷溶液。在真空中濃縮得到的懸浮液，然 後在真空中乾燥。用RP-HPLC純化粗產物即得產物（132 mg， 78%)為淺綠色固體。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.10 (br s, 3H), 7.80 (s 1H), 7.70-7.40 (m, 3H), 7..40-7.00 (m, 5H), 4.70-4.50 (m, 1H), 4.45-4.30 (m, 2H), 4.20-3.90 (m, 4H), 3.80-3.60 (m, 2H), 3.40 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 2.90-2.70 (m, 1H), 2.60-2.00 (m, 2H), 2.00-0.80 263 201132633 (m, 9H); LC 0.69 min; MS 518 (M+H, 100%). 實例68 [4-(5-胺基曱基-2-亂苯基)-六鼠^比咬-丨-基]-[4-異丙氧基-1-(2_ 曱氧基乙基)-1Η-吲哚-3-基]-曱酮鹽酸鹽
A. 4-異丙氧基-1H-吲哚
Η 使用4-羥基吲哚和2-丙醇作為初始材料，以與實例49A類似的 方式製得標題化合物。 1HNMR(300 MHz, CDC13) δ 8.11 (br s, 1 Η), 7.12-7.07 (m, 2 Η), 7.02-6.99 (m, 1 H), 6.67-6.65 (m, 1 H), 6.56 (d, 1 H), 4.72 (sept, 1 H), 1.43 (s, 3 H), 1.41 (s, 3H). B. 4-異丙氧基-1-(2-曱氧基乙基)-lH-吲哚 264 201132633
使用4-異丙氧基-1H-吲哚作為初始材料，以類似於實例1E的方 式製得標題化合物。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.13-7.05 (m, 2 Η), 6.96-6.93 (m, 1H), 6.59 (d, 1H), 6.54 (d, 1H), 4.70 (sept, 1H), 4.26 (t, 2H), 3.70 (t, 2H), 3.31 ( s, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.40 (s, 3H). C. 2,2,2-三氟-l-[4-異丙氧基-1-(2-曱氧基乙基)-lH-吲哚_3-基]-乙酮
使用4 -異丙氧基-1 - (2 -曱氧基乙基)-1Η -吲哚作為初始材料，以類 似於實例2G的方式製得標題化合物。 1Η NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.94 (q, 1Η)，7.27 (t，1Η)， 6.98-6.95 (m，1H), 6.79 (d，1H)，4.69 (sept, 1H)，4.31 (t, 2H)，3.74 (t，2H), 3.32 (s，3H), 1.46 (s, 3H)，1.44 (s，3H). 0.4-異丙乳基-1-(2-曱乳基乙基)-111_11弓卜朵-3-竣酸 265 201132633
使用2,2,2-三氟-l-[4-異丙氧基-1-(2-曱氧基乙基)-1Η-吲哚-3- 基]-乙酮作為初始材料，以類似於實例2H的方式製得標題化合 物。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.84 (br s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.28-7.18 (m, 2H), 6.88-6.85 (m, 1H), 4.92 (sept, 1H), 4.39 (t, 2H), 3.66 (t, 2H), 3.22 (s, 3H), 1.38 (s, 3H), 1.36 (s, 3H). £.2,2,2-三氟-：^-(4-氟-3-{1-[4-異丙氧基-1-(2-曱氧基乙基)-1仏 σ弓卜朵-3-数基]-六鼠吼α定-4-基}-苯曱基)-乙酸胺
F
按照與貫例21類似的方式’以4-異丙氧基-1 -(2-曱氧基乙 基)-111-吲哚-3-羧酸和2,2,2-三氟-：^-(4-氟-3-六氫吡啶-4-基苯曱 基)-乙醯胺鹽酸鹽作為起始材料製得標題化合物。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.2 (m, 3H), 6.9 (m, 2H), 6.6 (m, 2H), 5.0 (bs, 1H), 4.7 (m, 1H), 4.5 (m, 2H), 4.3 (m, 2H), 4.1 (m, 1H), 3.9 (bs, 1H), 3.7 (t, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.2 (m, 2H), 2.9 (m, 1H), 1.9-1.7 (m, 4H), 1.5 (s, 6H). 266 201132633 MS m/z: [M+H]+ = 564. F. [4-(5-胺基曱基-2-氟苯基)-六氫吡啶_丨_基]_[4_異丙氧基·；μ(2_ 甲氧基乙基)-1Η-吲哚-3-基]-曱酮鹽酸鹽
利用2,2,2-三氟-Ν-(4-氟-3-{1-[4-異丙氧基-1-(2-曱氧基乙 基)-1H-吲哚-3-羰基]-六氫呲啶_4-基卜苯曱基)_乙醯胺作為初始 材料，以與實例1K類似的方式製得標題化合物。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) (5 8.4 (bs, 2H)，7.5 (m，1H)，7.35 (m，2H)，7.2 (m，1H)，7.1 (m，2H)，6.8 (m，1H)，4.8 (bs，1H)，4.7 (m， 1H)，4.3 (m，2H)，4.0 (m, 2H)，3.6 (m，3H)，3.3 (s, 3H)，3.1 (m， 2H)，2.8 (m，1H)，1.8 (m，2H)，1.6 (m，2H)，1.3 (s，6H). MS m/z: [M+H]+ = 468. 實例69 [4-(5-胺基甲基_2-氟苯基)_六氫吡啶_丨_基]-[丨_(2_曱氧基乙 基)-4-(4-二氟曱氧基苯基)_1Η_π引哚_3_基]-曱酮鹽酸鹽 267 201132633
A. 2,2,2_二氣-N-(4-氣-3-{1-[1·(2-曱氧基乙基)-4-(4-三氣甲氧基 本基)-1Η-σ弓丨ϋ木-3->反基]-六氮η比咬_4-基}-苯曱基)-乙酿胺
將Ν-(3-{1-[4-溴代·ι_(2-曱氧基乙基)-1Η-吲哚-3-羰基]-六氫 吡啶-4-基}-4-氟-苯甲基）_2,2,2_三敗乙醯胺（200 mg，0.34 mmol)、4-三氟曱氧基苯硼酸(85 mg，0.41 mmol)、碳酸鉋(223 mg， 0.68 mmol)和 Pd(dppf)C12.CH2Cl2 (28 mg，10% mol)的二号燒 /H20 (lOmL/lmL)混合物於80 °C加熱過夜。將反應混合物冷卻 到室溫，然後用矽藻土過濾。濾液在EtOAc和10%檸檬酸之間 268 201132633 分配。兩層分離，水層用EtOAc萃取一次。用H20和濃鹽水洗 條合併的有機層，用Na2S04乾燥、過濾並真空濃縮。將粗產物 在矽膠上純化，以CH2Cl2/MeOH (100/0至98/2)洗脫，即得產物 (186 mg，82%)為黃色泡沫。 1H NMR (300 MHz, CDC13) 5 7.80-6.90 (m, 11H), 6.80 (br s, 1H), 4.60-4.25 (m, 5H), 4.65-4.40 (m, 2H), 3.80-3.70 (m, 2H), 3.55-3.40 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 2.80-2.60 (m, 1H), 2.40-1.80 (m, 2H), 1.70-1.00 (m, 4H); LC Rt 1.14 min; MS 666 (M+H, 100%). B. [4-(5-胺基曱基-2-說苯基)-六氮咕e定-i -基]-[1-(2-曱氧基乙 基)-4-(4-三氟曱氧基苯基)-1Η-吲哚-3-基]-曱酮鹽酸鹽
向2,2,2-三氟-N-(4-氟-3_{l-[l-(2-曱氧基乙基)-4-(4-三氟曱氧 基苯基)-1Η-吲哚-3-羰基]-六氫吡啶-4-基}-苯曱基)-乙醯胺（184 mg，0.27 mmol)與MeOH (5 mL)的混合物中加入K2C03水溶液 (305 mg，2.21 mmol，溶於 1.0 mLH20)。將該混合物於 45 eC 加 熱2 h。LC/MS表明反應已完全。將反應混合物真空濃縮以除去 269 201132633 大部分曱醇。殘餘物在H20和EtOAc之間分配。兩層分離，有 機層用水和濃鹽水洗滌，以Na2S04乾燥，過濾並真空濃縮。加 入4.0 M HC1的二噚烷溶液。在真空中濃縮得到的懸浮液，然後 在真空中乾燥。用RP-HPLC純化粗產物即得產物（130mg，79%) 為淺綠色固體。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.19 (br s, 3H), 7.70-7.05 (m 11H), 4.50-4.10 (m, 3H), 4.05-3.85 (m, 2H), 3.80-3.60 (m, 2H), 3.80-3.60 (m, 2H), 3.40 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.80-2.60 (m, 1H), 2.60-1.80 (m, 2H), 1.75-1.10 (m, 4H); LC 0.85 min; MS 570 (M+H, 100%). 實例70 [4-(5-胺基曱基-2-鼠苯基）-六氮°比咬-1-基]-[1-(2-曱氧基乙 基)-4-(4-甲氧基-苯基)-1Η-吲哚-3-基]-曱酮鹽酸鹽
A. 2,2,2-三氟-N-(4-氟-3-{l-[l-(2-曱氧基乙基)-4-(4-曱氧基-苯 基)-1Η-π$| °朵-3-：^炭基]-六鼠α比咬-4-基}-苯曱基)-乙酷胺 270 201132633
將Ν-(3-{1-[4-溴代-1-(2-甲氧基乙基)_1H_吲哚_3_羰基]_六氫吡 啶-4-基}-4-敦-苯曱基)-2,2,2-三氟乙醯胺(2〇〇 mg, 0.34 mmol)、 4-曱氧基苯硼酸(64 mg，0.41 mmol)、碳酸铯(223 mg，0.68 mmol) 和 Pd(dppf)C12.CH2Cl2 (28 mg，1〇〇/0 m〇i)的二噚烷 /h20 (10mL/lmL)混合物於80。(：加熱過夜。在真空下濃縮反應混合 物以除去溶劑。將粗產物在矽膠上純化，以CH2Cl2/MeOH(100/0 至98/2)洗脫，即得產物（180 mg，86%)。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.70-6.40 (m, 12H), 4.75-4.10 (m, 5H), 3.95-3.60 (m, 5H), 3.50-3.10 (m, 4H), 2.90-2.60 (m, 1H), 2.40-1.20 (m, 6H); LC Rt 1.05 min; MS 612 (M+H, 100%). B. [4-(5-胺基曱基_2-氟苯基）-六氫吡啶小基]-曱氧基乙 基)_4-(4_甲氧基-苯基)-1Η-吲哚-3-基]-甲酮鹽酸鹽 271 201132633
向2,2,2-三氟-N-(4-氟-3-{l-[l-(2-甲氧基乙基)-4-(4-曱氧基苯 基)-1Η-吲哚_3_羰基]-六氫吡啶-4-基卜苯曱基)-乙醯胺（168 mg, 0.27 mmol)與MeOH (5 mL)的混合物中加入K2C03水溶液(3〇3 mg, 2.19 mmol，溶於1.0 mL H20)。將該混合物於45°C加熱2 h。LC/MS表明反應已完全。將反應混合物真空濃縮以除去大部 分曱醇。殘餘物在HW和EtOAc之間分配。兩層分離，有機舞 用水和濃鹽水洗滌’以NajO4乾燥，過濾並真空濃縮。加入4 〇 M HC1的二呤烷溶液。在真空中濃縮得到的懸浮液，然後在真 空中乾燥。粗產物用EtzO研磨’透過真空過渡收集米白色固# (126 mg，85%)。 立 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.25 (br s 3m 7 ’ /-70-6.90 (m
11H)，4.50-4.30 (m，3H)，4.10-3.85 (m，2H)，3.81 (s 3H 3.75-3.60 (m, 2H), 3.50-3.10 (m, 4H), 2.80-2.60 (m 1HJ 2.40-1.10 (m, 6H); ’ ’ LC 0.76 min; MS 516 (M+H, 100%). 實例71 [4-(5-胺基曱基-2-氟苯基）-六氫吼咬小基]氣苯 272 201132633 基)小(2-甲氧基乙基ΜΗ-α引π朵_3_基]-曱 酮鹽酸鹽
Α. 2,2,2_三氣-队(4_氟-3-{1-[4·(4-氟苯基)-1-(2-曱氧基乙基)-1Η-十朵-3-戴基]-六氫。比唆_4基卜苯曱基乙醯胺
將ν-(3_{ι-[4_漠代小(2_曱氧基乙基)_m_t朵_3·幾基]六氫 口比咬_4-基}-4-氟-笨甲基)_2,2,2_三氟乙醯胺(2〇〇 mg, 0.34 mmol)、 4_象苯棚酸(57 mg，0·41 mmol)、碳酸絶(223 mg，0.68 mmol)和
Pd(dppf)C12.CH2Cl2 (28 mg，10% mol)的二D找/h2〇 (10mL/lmL) 混合物於80 C加熱過夜。在真空下濃縮反應混合物以除去溶 劑。將粗產物在矽膠上純化，以CH2Cl2/Me〇H (loo/ο至98/2) 洗脫’即得產物(187 mg，91%)。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.80-6.90 (m? 11H), 6.70-6.50 (bs, 201132633 1H), 4.75-4.20 (m, 5H), 3.90-3.70 (m, 2H), 3.50-3.30 (m, 4H), 2.90-2.60 (m, 1H), 2.10-1.20 (m, 6H); LC Rt 1.07 min; MS 600 (M+H, 100%). B. [4-(5-胺基曱基-2-敗苯基）-六氮批°定-1-基]-[4-(4-氣苯 基)-1-(2-曱氧基乙基)-1Η-吲哚-3-基]-曱酮鹽酸鹽
向2,2,2·三氟-N-(4-氟-3_{1-[4·(4-氟苯基）-1-(2-曱氧基乙 基）-1Η-σ引π朵-3-幾基]-六氮π比咬-4-基}·-本曱基)-乙酿胺（185 mg， 0.31 mmol)與MeOH (5 mL)的混合物中加入K2C03水溶液(341 mg，2.4 mmol,溶於1.0 mL H2O)。將該混合物於45 °C力σ熱2 h。 lc/ms表明反應已完全。將反應混合物真空濃縮以除去大部分 甲醇。殘餘物在Ηβ和EtOAc之間分配。兩層分離，有機層用 水和濃鹽水洗滌，以Na2S04乾燥，過濾並真空濃縮。加入4 〇 M HC1的二α号烧溶液。在真空中濃縮得到的懸浮液，然後在真六 中乾燥。粗產物用EkO研磨，透過真空過濾收集米白色固體（128 mg, 76%)。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.25 (br s, 3H), 7.80-7.〇〇 (m 11H)，4.50-4.10 (m，3H)，4.10-3.85 (m，2H)，3.80-3.60 (m，2H)， 274 201132633 3.40-3.10 (m, 4H), 2.90-2.65 (m, 1H), 2.40-1.00 (m, 6H); LC 0.75 min; MS 504 (M+H, 100%). 實例72 [4-(5-胺基曱基-2-氟苯基）-六氫吡啶-1-基]-[4-(3-羥基-苯 基)-1-(2-曱氧基乙基)-1Η-吲哚-3-基]-曱酮鹽酸鹽
A. 2,2,2-二氣-N-(4-氣-3-{ 1 - [4-(3 -經基-苯基）-1-(2-甲乳基乙 基)-1Η-吲哚-3-羰基]-六氫吡啶-4-基}-苯曱基)-乙醯胺
將Ν-(3-{1-[4-溴代-1-(2-曱氧基乙基)-1Η-吲哚-3-羰基]-六氫 0比0定-4-基}-4-氟-苯曱基)-2,2,2-三氟乙酿胺(200 mg，0.34 mmol)、 3-經基苯硼酸(57 mg，0.41 mmol)、碳酸铯(223 mg, 0.68 mmol) 275 201132633 和 Pd(dppf)C12.CH2Cl2 (28 mg，10% mol)在二啐烷/H20 (4.5 mL/0.5 mL)中的混合物於80 °C加熱過夜。在真空下濃縮反應混 合物以除去溶劑。將粗產物在矽膠上純化，以CH2Cl2/MeOH (100/0至98/2)洗脫，即得產物（158 mg，77%)為米白色泡沫。這 一材料未經進一步純化即直接用於下一步。 LC Rt 0.99 min; MS 598 (M+H, 100%). B. [4-(5-胺基曱基-2-氟苯基）-六氫吡啶-1-基]-[4-(3-羥基-苯 基)-1-(2-曱氧基乙基)-1Η-吲哚-3-基]-曱酮鹽酸鹽
向2,2,2-三氟-N-(4-敦-3-{l-[4-(3-經基苯基)-1-(2-曱氧基乙 基)-1Η-σ弓丨η朵-3-幾基]-六氮吼咬-4-基}-苯曱基)-乙酿胺（156 mg， 0.26 mmol)與MeOH (5 mL)的混合物中加入K2C03水溶液(288 mg, 2.1 mmol，溶於1.0 mL H20)。將該混合物於45°C加熱2 h。 LC/MS表明反應已完全。將反應混合物真空濃縮以除去大部分 甲醇。混合物在H20和CH2C12之間分配。兩層分離，用CH2C12 萃取水層。用RP-HPLC純化粗產物即得產物(74 mg, 52%)為白 色蓬鬆固體。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.43 (s, 1H), 8.07 (br s, 3H), 276 201132633 7.65-6.70 (m 11H), 4.60-4.25 (m, 3H), 4.10-3.90 (m, 2H), 3.80-3.60 (m, 2H), 3.40-3.10 (m, 4H), 2.85-2.65 (m, 1H), 2.40-1.00 (m，6H); LC 0.70 min; MS 502 (M+H, 100%). 實例73 [4-(5-胺基曱基-2-氟苯基)-六氫吡咬-1-基]-[1-(2-曱氧基乙基)-4-'0比'^-3-基-111-10引11朵-3-基]-曱嗣二鹽酸化物
Α· 2,2,2-三氟-l-[l-(2-甲氧基乙基)-4-(4,4,5,5-四曱基_[ι，3,2] 二4硼烷-2-基)-1Η-吲哚-3-基]-乙酮
將1-[4-溴代-1-(2-甲氧基乙基)-1Η-吲哚-3-基]-2,2,2-三氟乙 277 201132633 酮（實例48B) (700 mg，2 mmol)、聯硼酸頻那醇酯（776 mg，3 mol)、乙酸針（784 mg，8 mmol)、Pd(dppf)C12.CH2Cl2 (114 mg， 0.14 mmol)的無水DMSO (15 mL)溶液的混合物於70 °C加熱5 h。將此混合物冷卻至室溫，並在水和EtOAc之間分配。兩層分 離，並將有機層用水和濃鹽水洗滌，並真空濃縮。將粗產物在 矽膠上純化，以庚烷/EtOAc (75/25至55/45)洗脫，即得產物為 白色固體(507 mg，63%)。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.01 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.60-7.25 (m, 3H), 4.35 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.70 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.28 (s, 3H), 1.48 (s, 12H); LC Rt 1.09 min; MS 398 (M+H, 100%). B. 2,2,2-二氣曱氧基乙基）-4-^比咬-3-基-1H-0弓丨n朵-3_ 基]-乙酮
將 2,2,2-三氟-l-[l-(2-曱氧基乙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2] 二0号侧烧-2-基)-1Η-σ弓卜朵-3-基]-乙酮（370 mg，0.93 mmol)、3-溴 0比口定（0.1 mL，1.11 mmol)、Cs2C03 (606 mg，1.86 mmol)和 Pd(dppf)C12.CH2Cl2 (76 mg，10% mmol)的二呤烷(4·5 mL)/水(0.5 mL)溶液的混合物在75 °C加熱過夜。真空下除去溶劑，將粗產 278 201132633 物在矽膠上純化，以庚烷EtOAC (70/30至50/50)洗脫，即得產 物(275 mg, 84%)為淺棕色油。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.70-8.50 (m, 2H), 8.20-8.10 ^ 1H), 7.70-7.55 (m, 1H), 7.50-7.40 (m, 2H), 7.40-7.20 (m, 2H), 4.44 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.81 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.36 (s, 3H)； ’ LC Rt 0.67 min; MS 349 (M+H, 100%). C. 1-(2-甲氧基乙基基-1Η-Π?|n系-3-幾_酸鹽酸鹽
將2,2,2-二氟-l-[l-(2-甲氧基乙基)-4·。比σ定_3_基_iH-°弓卜朵_3_
基]-乙酮（270 mg，0.77 mmol)與 MeOH (1.6 mL)和 5 M Na〇H (1.6mL)的混合物在70 °C下加熱過夜。在真空中除去溶劑並將 殘餘物重新溶於水中。用3 M HC1將溶液的pH調節到〜3。將溶 液在真空下》辰細至乾。殘餘物未經進一步純化即直接用於下·一 步。 LC Rt 0.53 min; MS 297 (M+H, 100%). D. 2,2,2-三氟-N-(4-氟-3-{l-[l-(2-曱氧基乙基)_4_吡啶 吲哚-3-羰基]-六氫吡啶-4-基卜苯曱基)-乙醯胺 279 201132633
F
於室溫下將1-(2-曱氧基乙基)-4-吡啶-3-基-1H-C引哚-3-羧酸鹽 酸鹽（0.77 mmol)、DIEA (0.47 mL，2.7 mmol)、2,2,2-三氟-N-(4- 氟-3-六氫吡啶-4-基苯曱基)-乙醯胺鹽酸鹽（317 mg, 0.93 mmol) 和 EDCI (193 mg，1.0 mmol)的 CH2C12 (20 mL)溶液的混合物授 拌5 h。混合物在H20和CH2C12之間分配。兩層分離，有機層 用濃鹽水洗滌，以Na2S04乾燥，過濾並真空濃縮。將粗產物在 矽膠上純化，以CH2Cl2/MeOH (100/0至98/2)洗脫，即得產物（166 mg，36%得自實例73B)為白色泡洙。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.85-8.75 (m, 1H), 8.60-8.50 (m, 1H), 8.09 (bs, 1H), 7.60-6.80 (m, 9H), 4.80-4.30 (m, 5H), 3.80-3.70 (m, 2H), 3.50-3.25 (m, 4H), 3.00-2.20 (m, 3H), 1.70-0.80 (m, 4H); LC Rt 0.85 min; MS 583 (M+H, 100%). E· [4-(5-胺基曱基-2-氟苯基)-六氫吡啶-1-基]-[1-(2-曱氧基乙 基)-4-吡啶-3-基-1H-吲哚-3-基]-曱酮二鹽酸化物 280 201132633
F
向2,2,2-三氟-义(4-氟-3-{1-[1-(2-曱氧基乙基)-4-。比啶-3-基 -1H-Wσ朵-3-幾基]-六氫β比唆-4-基}-苯甲基)-乙酿胺（160 mg，0.27 mmol)與MeOH (5 mL)的混合物中加入K2C03水溶液(3〇3 mg， 2.2 mmol，溶於1.0 mL H20)。將該混合物於45°C加熱4 h。 LC/MS表明反應已完全。將反應混合物真空濃縮以除去大部分 曱醇。混合物在HzO和CHAl2之間分配。兩層分離，有機層用 水和濃鹽水洗滌，以NaAO4乾燥，過濾並真空濃縮。將殘餘物 重新懸浮於1M HC1的EhO溶液中。固體用EtzO研磨。透過 吸遽法收集淺黃色固體（170 mg,定量）。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.80-8.20 (m, 4H), 8.10-7.〇〇 (m, 11H), 4.60-3.60 (m, 7H), 3.30-3.20 (m, 4H), 2.90-2.60 (m, 1H), 2.40-1.00 (m, 6H); LC 0.58 min; MS 487 (M+H, 100%). 實例74 [4-(5-胺基甲基-2-氟苯基）-六氫0比咬-1·基]-[1-(2-甲氧基乙 基)_4_吡啶-2-基-1H-吲哚-3-基]-甲酮二鹽酸化物 281 201132633
A. 2,2,2-二氟-1-[1_(2-曱氧基乙基）_4_n比唆_2-基-1H-0弓I 嗓-3- 基]-乙酮
將 2,2,2-三氟-1-[1-(2_ 曱氧基乙基)_4-(4,4,5,5-四曱基-[1，3,2] 二崎硼烷-2-基）-1Η-吲哚_3_基]-乙酮（實例73A)(220 mg，0.55 mmol)、2-溴吼咬(59 )uL，0.61 mmol)、Cs2C03 (360 mg，1·1 mmol) 和 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (45 mg，10% mmol)的二 p等烧(4.5 mL)/水 (0.5 mL)溶液的混合物在80 〇c加熱4 h。真空下除去溶劑，將 粗產物在矽膠上純化，以庚烷EtOAC (70/30至50/50)洗脫，即 得產物(87 mg，46%)為淺黃色油。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.61 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.80 (d， J = 1.6 Hz, 1H), 7.90-7.80 (m, 1H), 7.60-7.40 (m, 3H), 7.40-7.10 282 201132633 (m，2H)，4.42 (t，卜 5 2 Hz, 2H)，3 77 (t，】=5」Hz，2H)，3 34 (s 3H); ’ LC Rt 0.67 mm; MS 349 (m+H，100%). LC Rt 0.66 min; MS 349 (M+H, 100%). B. 1-0甲氧基乙基>4_吡啶吲哚_3_羧酸鹽酸鹽
將2,2,2-三氟·1_[ι_(2•曱氧基乙基)·4_吡啶冬基]札叫卜朵^ 基]-乙酮（85 mg，0.24 mmol)與 MeOH (0.49 mL)和 5 M Na〇jj (0.49 mL)的混合物在7〇 °c下加熱過夜。在真空中除去溶劑教 將殘餘物重新溶於水中。用3MHC1將溶液的pH調節到〜3。' 溶液在真空下濃縮至乾。殘餘物未經進一步純化即直接用私將 一步〇 、卜 LC Rt 0.50 min; MS 297 (M+H, 100%). C. 2,2,2-三氟-N-(4-氟-3-{1·[1-(2-曱氧基乙基)_4』比啶基、叉 °引n朵-3-羰基]-六氫π比咬_4-基}-苯曱基)-乙酸胺 283 201132633
F
於室溫下將1-(2-曱氧基乙基)-4-吡啶-2-基-1H-吲哚-3-羧酸鹽 酸鹽（0_24 mmol)、DIEA (0.15 mL，0.85 mmol)、2,2,2-三氟-N-(4-氟-3-六氫吡啶-4-基苯曱基)-乙醯胺鹽酸鹽（100 mg，0.29 mmol) 和 EDCI (60 mg，0.32 mmol)的 CH2C12 (10 mL)溶液的混合物授 拌過夜。混合物在H20和CH2C12之間分配。兩層分離，有機層 用濃鹽水洗滌，以Na2S04乾燥，過濾並真空濃縮。將粗產物 在矽膠上純化，以CH2Cl2/MeOH(100/0至98/2)洗脫，即得產物 (U〇 mg，77%得自實例74A)為白色泡沫。 !H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.80-8.65 (m, 1Η), 7.80-6.85 (m, !〇H), 6.64 (bs, 1H), 4.80-4.20 (m, 5H), 3.80-3.70 (m, 2H), 3-70-3.45 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.90-2.60 (m, 1H), 2.50-1.10 (m, 6H); LC Rt 0.84 min; MS 583 (M+H, 100%). D· [4-(5-胺基曱基-2-氟苯基)-六氫吡啶-1-基]-[1-(2-曱氧基乙 基)-4·吡啶-2-基-1H-吲哚-3-基]-曱酮二鹽酸化物 284 201132633
F
H2N 2HCI
O 向2,2,2-三氟-N-(4-氟-3-{l-[l-(2-甲氧基乙基)-4-«比啶-2-基 -1H-吲哚-3-羰基]-六氫吡啶-4-基}-苯曱基)-乙醯胺（105 mg，0.18 mmol)與MeOH (5 mL)的混合物中加入k2C〇3水溶液(199 mg， 1.4 mmol,溶於1.0 mL H20)。將該混合物於45 °C加熱2 h。 LC/MS表明反應已完全。將反應混合物真空濃縮以除去大部分 曱醇。混合物在H20和CH/l2之間分配。兩層分離，有機層用 水和濃鹽水洗滌，以NajO4乾燥，過濾並真空濃縮。將殘^物 重新懸浮於1MHC1的Et20溶液中。固體用EGO研磨。遷 濾法收集黃綠色固體(74 mg，73%)。 9〇'7.l〇 K 1H) 5 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.90-8.10 (m, 4H), η (m，11H)，4.60-3.60 (m, 7H)，3.30-3.10 (m, 4H)，3.0〇-2·8〇 2.40-1.00 (m, 6H); LC 0.58 min; MS 487 (M+H, 100%). 實例75 [4-(5-胺基曱基-2-氟苯基)-六氫p比咬_i-基]-[4-胺基
乙基)-1Η-吲哚-3-基]-甲酮鹽酸鹽 H 285 201132633
F
A. 1-(2-曱氧基乙基)-4-硝基-1H-吲哚
使用4-硝基-1H-吲哚作為初始材料，以類似於實例1E的方式製 得標題化合物。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.2 (d, 1H), 7.47(d, 2H), 7.5 (m, 1H), 7.3 (m, 2H), 4.4 (t, 2H), 3.8 (t, 2H), 3.3 (s, 3H). MS m/z: [M+H]+=221. 3.2,2,2-三氟-1-[1-(2-曱氧基乙基)-4-硝基-111-吲哚-3-基]乙酮
使用1 -(2-曱氧基乙基)-4-硝基-1H-吲哚作為初始材料，以類似於 實例2G的方式製得標題化合物。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.2 (d, 1H), 7.8 (m, 2H), 7.5 (m, 1H), 4.5 (t, 2H), 3.8 (t, 2H), 3.4 (s, 3H). 286 201132633 MS m/z: [M+H]+=317. c. H2-曱氧基乙基)-4-硝基-1H-吲哚-3-叛酸
使用2,2,2-三氟-l-[i_(2-曱氧基乙基)-4-确基_iH-吲哚-3-基]乙酮 作為初始材料，以類似於實例2H的方式製得標題化合物。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.2 (bs, 1H), 8.2 (s, 1H), 8.0 (d，1H)，7.6 (d，1H)，7.4 (m，1H), 4.5 (t，2H)，3.7 (t，2H)，3.2 (s， 3H). MS m/z: [M+H]+=265. D. 2,2,2_二氟 _ N-(4-氟曱氧基乙基)-4-硝基-m-吲 嗓_3·幾基]-六氫吼。定_4_基卜笨曱基)_乙醯胺
按照與實例6E類似的方式 叫卜朵-3-叛酸和2,2,2_三氟 酿胺鹽酸鹽作為起始材料製得 CDC13) 5 8.1 (d, 1H), 7.8 (m，1H)，7.15 (m，1H)，7.0 (m 八〜乃式，以1-(2-曱氧基乙基)-4-硝基-1H-二氟-N-(4-氟_3-六氫吡啶-4-基苯曱基)-乙 竹表得標題化合物。1HNMR (300 MHz， 7·8 (d，1H), 7.6 (s，1H)，7.4 (m，1H)，7.2 7·° Κ 1Η), 6.7 (bs, 1H), 5.0 (m, 1H), 4.5 201132633 (m, 2H), 4.35 (m, 2H), 3.8 (m, 1H), 3.7 (m, 2H), 3.3 (s, 3H), 3.20 (m, 2H), 3.0 (m, 1H), 1.9 (m, 2H), 1.6 (m, 2H). MS m/z: [M+H]+=551. E. Ν-(3-{1·[4-胺基-1-(2-曱氧基乙基)-lH_吲哚-3-幾基]-六氫吡 σ定-4-基}-4-氟-苯曱基)_2,2,2_三氟乙醯胺
將2,2-三氟-Ν-(4-氟-3·{1-[1-(2-曱氧基乙基)-4-硝基-1Η-吲哚 •3-羰基]-六氫吡啶-4-基}-苯曱基)-乙醯胺（2.8 g，5.1 mmol)和 10°/〇Pd/C(1.0g)的甲醇（35mL)溶液在50psi下氫化3小時。 然後將混合物在一矽藻土濾墊上過濾，並用過量曱醇洗滌濾 墊。然後在真空中濃縮濾液，即得2.0 g標題化合物。 1H NMR (300 MHz, CDC13) 7.3 (s, 1H), 7.2-7.0 (m, 4H), 6.8 (d, 1H)，6.7 (bs，1H)，6.4 (d，1H)，4.7 (m, 2H)，4.5 (m，2H)，4.2 (m， 2H)，3.7 (m，2H)，3.3 (s, 3H)，3.15 (m，3H)，1.9 (m，2H)，1.8 (m， 2H), 1.6 (bs, 2H). MS m/z: [M+H]+=521. F- [4-(5-胺基曱基-2-氟苯基)-六氫吡啶基]_[4·胺基小(2_曱氧 基乙基)· 1Η-π弓丨D朵-3-基]-甲嗣鹽酸鹽 288 201132633
利用Ν-(3-{1-[4-胺基-1-(2-曱氧基乙基)-1Η-吲哚_3_羰基]•六 氫吡啶_4-基}-4-氟-苯曱基)_2,2,2_三氟乙醯胺作為初始材料，以 與實例3B類似的方式製得標題化合物。 1H NMR (300 MHz，DMSO-d6) 5 8.3 (bs，2H)，7.9 (m，1H)，7 7 (m，1H)，7·4 (m，2H)，7.2 (m，2H)，6.9 (bs，1Η)，4·6 (m，2H)，4.4 (m, 2H), 4.0 (m5 2H), 3.6 (m, 2H), 3.3 (m, 3H), 3.2 (s, 3H), 2.6 (m> 2H), 1.9-1.7 (m, 4H). ’ MS m/z: [M+H]+=425. 實例76 [4-(5-胺基曱基-2-氟苯基)-六氫吡啶_i-基]-[4-曱基胺基小(2_ 曱氧基乙基HH-吲哚-3-基]-曱酮鹽酸鹽
Α-1. [Ν-(3-{1-[4-曱基胺基_ι·(2_曱氧基乙基)-1Η-吲哚-3-羰基]_ 六氫吡啶-4-基}-4-氟-苯曱基）·2,2,2-三氟乙醯胺和A-2. 289 201132633 Ν-(3-{1-[4-二曱基胺基小(2·甲氧基乙基)-1Η-吲哚-3-羰基]-六氣 吡啶-4-基}-4-氟-苯曱基)-2,2,2-三氟乙醯胺
F
F
Ν-(3-{1-[4-胺基-1-(2-曱氧基乙基)-1Η-吲哚-3-羰基]_六氫0比 啶_4-基}-4·氟-苯曱基)-2,2,2-三氟乙醯胺（1.5 g，2.88 mmol)的20 mL MeOH溶液中加入1 mL 37%曱醛。將反應混合物攪拌5 min。加入氣化辞（20 mg，0.14 mmol)和氰基删氫化納（0.18 g， 2.88 mmol)的MeOH (5 mL)溶液。將混合物在室溫下授摔a匕。 啶-4- 用100 mL水和250 mL乙酸乙自旨稀釋該混合物。分離出右也 用濃鹽水洗滌，用NajO4乾燥，過濾並真空濃縮。報 相’ Si02快速色譜純化，以100%EtOAc洗脫，即得〇.34gN餘物用 曱基胺基小(2-曱氧基乙基）-1Η-吲哚-3-羰基；μ六{1Ά 基}-4-氟-苯曱基)-2,2,2-三氟乙酿胺 1Η NMR (300 MHz，CDC13) 5 7.3 (m，3Η)，7.2 (m 1Η) 1H)，6.7 (d，1H)，6.6 (bs，1H)，6.4 (m，1H)，0.3 (d，1H) 4 : 7.1 (m， -7 (m, 2H), 290 201132633 4.5 (m, 2H), 4.2 (m, 2H), 3.7 (m, 2H), 3.3 (s, 3H), 3.2 (m, 3H), 2.9 (d, 3H), 1.9 (m, 2H), 1.8 (m, 2H). MS m/z: [M+H]+=535. 和0.51g [N-(3-{l-[4-曱基胺基甲氧基乙基)_ih-吲哚-3-羰 基]-六氫吡啶-4-基}-4-氟-苯甲基)-2,2,2-三氟乙醯胺。1H NMR (300 MHz, CDC13) (5 7.4 (m, 1H), 7.2 (m, 3H), 7.0 (m, 2H), 6.7 (m，2H)，5.0 (bs，1H), 4.5 (m, 2H)，4.3 (m, 3H)，3.8 (m，3H)，3.3 (s， 3H), 3.2 (m, 2H), 2.8 (s, 6H), 1.9 (m, 2H), 1.8 (m, 2H). MS m/z: [M+H]+=549. B· [4-(5-胺基甲基-2-氟苯基)_六氫吡啶_；μ基]_[4_曱基胺基 曱氧基乙基)-111-°引D朵-3-基]-曱酮鹽酸鹽
利用Ν-(3-{1-[4-曱基胺基小(2·曱氧基乙基)_1H-吲哚_3_羰 基]-六氫吼咬-4-基}-4-氟-苯曱基)_2,2,2_三氣乙醯胺作為初始材 料’以與實例3B類似的方式製得標題化合物。 1H NMR (3G0 Ivfflz，DMSCM6M 8.4 (bs，2H)，7 8 (m，1H)，7 6 (m，1H)，7.4 (m，1H)，7.2 (m，3H)，6.7 (bs，1H)，4.6 (m，2H), 4 4 (m, 2H), 4.0 (m, 4H), 3.7 (m, 2H), 3.3 (m, 3H), 3.2 (s, 3H), 2.8 (m 3H), 1.9-1.7 (m, 4H). ’ ' ， MS m/z: [M+H]+=439. 實例77 291 201132633 [4-(5-胺基甲基-2-氟苯基)-六氫吡啶小基]_[4_二甲基胺基小(2_ 曱氧基乙基°朵-3-基]-曱酮鹽酸鹽
利用Ν-(3- {1 -[4-二曱基胺基_丨_(2_曱氧基乙基)_丨Η_吲哚_3_羰 基]-六氫吼咬-4-基}-4-氣-苯曱基)_2,2,2-三氟乙醯胺作為初始材 料，以與實例3Β類似的方式製得標題化合物。 1Η NMR (300 MHz, DMSO-d6) β 8.4 (bs, 2H), 8.2 (m, 1H), 7.8 (m, 2H), 7.6 (m, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.4 (m, 1H), 7.2 (m, 1H), 4.6 (bs, 1H), 4.5 (m, 2H), 4.0(m, 2H), 3.7 (m, 2H), 3.5 (m, 4H), 3.3 (m, 3H), 3.2 (s, 6H)} 1.9-1.7 (m, 4H). MS m/z: [M+H]+=453. 實例78 [4-(5-胺基曱基-2-氟苯基)_六氫吡啶基]_[4_吡啶基_丨_(2_三 氟曱氧基乙基)-1Η-°引哚-3-基]-曱酮二鹽酸化物
292 201132633 A. 1 -(4 ->臭代-1Η_Π3σ朵-3-基)-2,2,2·二氣乙酉同
將 4-溴吲哚（5.0 g, 25.5 mmol)和 TFAA (10.6 mL，76.5 mmol) 的DMF (20 mL)溶液的混合物在40 ° C下加熱過夜。將反應混合 物在水和Et2〇之間分配。兩層分離，將有機層用飽和Na2C〇3、 水以及濃鹽水洗滌，以MgS04乾燥，過濾並真空濃縮，即得產 物（5.64 g，75%)為棕色粉末。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.91 (bs, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.40-7.10 (m, 1H); 19FNMR(300 MHz, DMSO-d6) 5 -70.12; LC Rt 0.91 min; MS 293 (M+H, 100%). B. l-[4-溴代-1-(2-三氟曱氧基乙基)-lH-口引哚-3-基]-2,2,2-三氟 乙酮
將 1-(4-溴代-1H-吲哚-3-基）-2,2,2-三氟乙酮（4.50 g，22.0 293 201132633 mmol)和 NaH (0.9? mg，60% 油懸浮液，24>1 mm〇1)的 THF (4〇 mL)溶液的混合物在〇 «C下攪拌5 min。加入三氟_曱烷磺酸2_ 三氟曱氧基乙酯（J. Org. Chem 2001，66，106M062) (6.30 g， 24.1 mmol)。將该混合物在〇 c擾拌l〇 min，然後在室溫下撥 拌1 h。/昆合物在水和EtOAc之間分配。兩層分離，並將有機層 用鹽水洗滌，以MgS〇4乾燥’過濾並真空濃縮。將粗產物在碎 膠上純化，以庚烷/EtOAc (100/0至50/50)洗脫，即得產物（5.21 g， 80%)。 ， 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.00 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.65-7.55 (m, 1 H), 7.40-7.15 (m, 2H), 4.52 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.33 (t, J = 5.3 Hz, 2H); 19F NMR (300 MHz, CDC13) ά -61.82 (s, 3F), -72.17 (s, 3F); LC Rt: 1.18 min; MS 405 (M+l). C. 4-溴代-1-(2-三氟曱氧基乙基)-lH-吲哚-3-羧酸
F、f
將1-[4->臭代-1-(2-二氟(曱氧基乙基)-1Η-σ弓卜朵-3-基]-2,2,2-三 氟乙 _ (5.0 g，12.4 mmol)的 MeOH (100 mL)溶液和 NaOH 水溶 液（5.0M，50mL)的混合物在80°C下攪拌1 h，然後在60°C下 攪袢1.5 h。在真空下濃縮混合物以除去有機溶劑。殘餘物在水 和Et20之間分配。兩層分離，水層在0°C用濃HC1酸化至pH 294 201132633 〜2。用EtOAc萃取酸化的水層。有機萃取液用水和漠鹽水洗條， 以MgS04乾燥，過濾並在真空下濃縮’即得粗產物(377 g 86%)，未經進一步純化即直接用於下一步。 1H NMR (300 MHz, DMS0-d6) δ 12.10 (bs, 1H), 8.16 (S,1H) 7.68 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 7.1 Hz, 1 H), 7.16 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 4.62 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 4.44 (t, J = 5.2 Hz, 2H); 19F NMR (300 MHz, CDC13) ¢5 -59.63; LC Rt: 0.95 min; MS 353 (M+l). D. N-(3-{l-[4-溴代-1-(2-三氟曱氧基乙基)-lH-吲哚-3-羰基]-六 氫吡啶-4-基}-4-氟-苯曱基)-2,2,2-三氟乙醯胺
於室溫下將4-溴代-1 -(2-三氟曱氧基乙基)-1H-吲哚-3-羧酸 (1.0g，2.84mmol)、Et3N(1.18mL, 8.52mmol)、2,2,2-三氟-N-(4-氟-3-六氫吡啶-4-基苯甲基)-乙醯胺鹽酸鹽（1.26 g，3.69 mmol) 和 EDCI (817 mg，4.26 mmol)的 CH2C12 (20 mL)溶液的混合物攪 拌3.5 h。混合物在h20和EtOAc之間分配。兩層分離，並將有 機層用鹽水洗滌，以MgS04乾燥，過濾並真空濃縮。將粗產物 在矽膠上純化’以庚烷/EtOAc (30/70至0/100)洗脫，即得產物 295 201132633 (1.04 g，57%)。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.25-6.90 (m, 7H), 6.75 (br s, 1H), 5.15-4.90 (br m, 1H), 4.60-4.30 (m, 4H), 4.30-4.10 (m, 2H), 4.00-3.45 (m, 1H), 3.30-3.00 (m, 2H), 3.00-2.80 (m, 1H), 2.10-1.50 (m, 4H); 19F NMR (300 MHz, CDC13) (5 -60.66 (s, 3F), -75.31(s, 3F), -120.03 (s, IF), -118.88 (m, IF); LC Rt 1.05 min; MS 638 (M+l, 100%). E. 2,2,2-三氟-N-(4-氣-3-{l-[4-°比咬-4-基-1-(2-三氟i曱氧基乙 基)-1Η-σ3|α朵-3-毅基]-六氫σ比咬-4-基}苯甲基)-乙酿胺
將Ν-(3-{1-[4-溴代-1·(2-三氟曱氧基乙基)_iH-吲哚-3-羰基]-六氫吼°定-4-基}-4-氟-苯甲基）-2,2,2-三氟乙醯胺（2〇〇 mg，0.34 mmol)、4-吡啶硼酸(46 mg，0.37 mmol)、碳酸鉋（204 mg, 0.62 mmol)和 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (26 mg，10% mol)的二4 烷/H20 (9 mL/1 mL)溶液的混合物在80 °C加熱5 h。在真空下濃縮反應 混合物以除去溶劑。將粗產物在矽膠上純化，以CH2Cl2/MeOH (100/0至97/3)洗脫’即得產物（187 mg，94%)為白色固體。 296 201132633 1H NMR (300 MHz, CDC13) 5 8.75-8.55 (m, 1H), 7.70-6.80 (m, 11H), 4.80-4.20 (m, 6H), 3.40-3.20 (m, 1H), 3.00-2.00 (m, 3H), 1.80-1.00 (m, 4H); LC Rt 0.86 min; MS 637 (M+H, 100%). F. [4-(5-胺基曱基-2-氟苯基）-六氫吼定-l-基]-[4_n比咬_4_基 -1-(2-三氟甲氧基乙基)-1Η-^ °朵-3-基]-曱鲷二鹽酸化物
向2,2,2-三1_>>[-(4-氟-3-{1-[4-°比1〇定-4-基-1-(2-三敦曱氧基乙 基）-111-°引°朵-3-叛基]-六氫响β定-4-基}苯甲基）_乙鏟胺（I% mg 0.29 mmol)與MeOH (5 mL)的混合物中加入K2C03水溶液(321 mg，2.3 mmol，溶於1.0 mLH20)。將該混合物於45 °C加熱4 h。 LC/MS表明反應已完全。將反應混合物真空濃縮以除去大部分 曱醇。混合物在H2〇和CH/l2之間分配。兩層分離，有機層用 水和濃鹽水洗滌，以NaJO4乾燥，過濾並真空濃縮。加入4 〇 μ HC1的二啐烷溶液。在真空中濃縮得到的懸浮液，然後在真空 中乾燥。粗產物用Et；2〇研磨’透過真空過渡收集黃綠色固體 mg, 60%) ° 1H NMR (300 MHz，DMSO-d6) <5 9.0-8.80 (m，1Η)，8 6〇·8 3〇 (bs 297 201132633 4H), 8.00-7.80 (m, 2H), 7.70-7.10 (m, 8H), 4.90-4.60 (m, 2H), 4.60-3.80 (m, 6H), 3.00-2.85 (m, 1H), 2.40-2.00 (m, 2H), 1.80-1.30 (m, 4H); LC 0.61 min; MS 541 (M+H, 100%). 實例79 4-(5-胺基曱基-2-氟苯基)-六氫吡啶-1-基]-[4-溴代-1-(2-三氟曱 氧基乙基)-1Η-π引D朵-3-基]-曱嗣鹽酸鹽
F
F 向Ν-(3-{1-[4-溴代小(2-三氟曱氧基乙基)-1Η-吲哚-3-羰基]-六氫吡啶-4·基M-氟-苯曱基)_2,2,2_三氟乙醯胺（實例78D) (50 mg，0.078 mmol)與MeOH (1·8 mL)的混合物中加入K2C03水溶 液(86 mg，0.62 mmol，溶於 0 2 mL h2〇)。將該混合物於 45 °C 加熱4 h。LC/MS表明反應已完全。將反應混合物真空濃縮以除 去大部分曱醇。混合物在Ηβ和CI^Cl2之間分配。兩層分離， 有機層用水和濃鹽水洗滌，以Ν&Α〇4乾燥，過濾並真空濃縮。 加入4.0 M HC1的二4烷溶液。在真空中濃縮得到的懸浮液，然 後在真空中乾燥。粗產物用EtW研磨，透過真空過濾收集米= 298 201132633 色固體即得標題產物(25 mg，55%)。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.80-7.00 (m, 7H), 5.10 (bs, 3H), 4.90-4.30 (m, 5H), 4.00-3.50 (m, 3H), 3.20-2.70 (m, 3H), 2.40-2.00 (m, 2H), 2.00-1.40 (m, 4H); LC 0.75 min; MS 543 (M+H, 100%). 實例80 [4-(5-胺基甲基-2_氣苯基)-六鼠。比0定-1-基]-[4_苯基-1-(2-二鼠 曱氧基乙基)-1Η-吲哚-3-基]_曱酮鹽酸鹽
A. 2,2,2-三氟-N_(4-氟-3-{1-[4_苯基-1-(2-三氟曱氧基乙 基)-1Η-Π3|σ朵-3-幾基]-六氮吼σ定-4-基}-苯曱基)-乙酷胺
299 201132633 將Ν-(3-{1-[4-漠代-1-(2-三氟甲氧基乙基)_1H_吲哚_3_羰基]-六氫吡啶-4-基}-4-氟-笨曱基)-2,2,2-三氟乙醯胺（實例78D)(200 mg，0.34 mmol)、苯硼酸(46 mg，0.37 mmol)、碳酸铯（204 mg，0.62 mmol)和 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (26 mg，10% mol)的二畤烷/H20 (9 mL/1 mL)溶液的混合物在80。C加熱5 h。在真空下濃縮反應 混合物以除去溶劑。將粗產物在矽膠上純化，以CH2Cl2/MeOH (100/0至97/3)洗脫’即得產物（196 mg，96%)為白色泡沐。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.80-6.80 (m, 12H), 6.50 (bs, 1H), 4.65-4.20 (m, 5H), 3.50-3.20 (m, 1H), 2.80-2.60 (m, 1H), 2.20-1.00 (m, 6H); LC Rt 1.11 min; MS 636 (M+H, 100%). B. [4-(5·胺基曱基-2-氣苯基)-六氮p比咬-1-基]-[4-苯基-1-(2-二 氟曱氧基乙基)-1Η-η弓丨哚-3-基]-曱酮鹽酸鹽
向2,2,2·三氟-N-(4-氟-3-{l-[4-苯基·1-(2·三氟曱氧基乙 基)-1Η-吲哚-3-羰基]-六氫吡啶-4-基}-苯曱基)-乙醯胺（195 mg， 0.31 mmol)與MeOH (5 mL)的混合物中加入K2C〇3水溶液(339 mg，2.4 mmol,溶於1.0 mL H20)。將該混合物於45 °C加熱4 h。 300 201132633 LC/MS表明反應已完全。將反應混合物真空濃縮以除去大部分 曱醇。混合物在H20和CH2CI2之間分配。兩層分離，有機層用 水和濃鹽水洗滌，以Na2S04乾燥，過濾並真空濃縮。加入4.0 Μ HC1的二噚烷溶液。在真空中濃縮得到的懸浮液，然後在真空 中乾燥。粗產物用Et20研磨，透過真空過濾收集黃綠色固體（122 mg, 44%) 0 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.20 (bs, 3Η), 7.80-7.00 (m, 12H), 4.80-4.10 (m, 5H), 4.05-3.85 (m, 2H), 3.20-3.00 (m, 1H), 2.80-2.60 (m, 1H), 2.40-0.08 (m, 6H); LC 0.82 min; MS 540 (M+H, 100%). 實例81 4-([5-胺基曱基-2-氟苯基)-六氫批啶-1-基]-[l-(2-三氟曱氧基乙 基)-1Η-吲哚-3-基]-曱酮鹽酸鹽
A. 2,2,2-三氟-1-(111-吲哚-3-基)-乙酮 301 201132633
K 於室溫下向1Η-吲哚（0.38 g, 3.2 mmol)的DMF (15 mL)溶液 中加入 TFAA(0.44 mL, 16.2 mmol)。在 40 °C 放置 2h 後，將反 應混合物倒入400 mL 10%碳酸氫鈉溶液中，過濾出沉澱並用水 (100mL)洗滌。將固體溶於EtOAc(200 mL)中，用Na2S04乾燥， 過濾並真空濃縮即得標題產物(0.4 0 g)。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.35 (d, 1H), 8.0 (s, 1H), 7.4 (m, 1H), 7.2 (m, 2H); MS m/z: [M+H]+=214. B. 1H-吲哚-3-羧酸
將 2,2,2-三氟-(1H-吲哚-3-基)-乙酮（0.32 g)的 5 N NaOH (20 mL)溶液在140 °C加熱1.5小時。溶液用水（100 mL)稀釋，用乙 醚（100 mL)萃取，並用濃HC1 (10 mL)調節pH=卜用EtOAC (2x100 mL)萃取該溶液。用濃鹽水洗滌有機層，以Na2S04乾燥， 過濾並真空濃縮即得標題產物(0.27 g)。 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.0 (d, 1H ), 7.9 (s, 1H), 7.2 (d, 2H), 7.1 (m, 1H); MS m/z: [M+H]+=161. C. 1H-吲哚-3-羧酸甲酯 302 201132633
於室溫下將溶於飽和HC1的MeOH (50 mL)溶液的1H-吲哚 -3-羧酸（0.49 g)攪拌1小時。在真空中蒸發溶液，用ι〇〇/0碳酸 氫鈉（100 mL)處理並用EtOAc (200 mL)萃取。用濃鹽水洗蘇有 機層，以Na2S04乾燥，過濾並真空濃縮即得標題產物(〇.5〇 g)。 1H NMR (300 MHz, CD3〇D) δ 8.1 (d, 2H ), 7.9 (s, 1H), 7.5 (m, 1H)，7.2 (m，2H)，3.9 (s，3H); MS m/z: [M+H]+= 176. D. 1-(2-三氟曱氧基乙基)-lH-吲哚-3-羧酸曱酯
將 1H-吲哚_3_羧酸曱酯（0.32 g，1.8 mmol)溶於 THF (50 mL) 中，於室溫在N2下一次加入NaH (0.11 g，2.7 mmol)。將該懸浮 液在室溫下攪拌15分鐘。向反應混合物中一次加入三氟曱烷磺 酸2_三氟甲氧基乙酯（0.51 g，1.8 mmol)。將該溶液於室溫下攪 拌15分鐘。用NHCl(lOOmL)稀釋該懸浮液並用EtOAc(lOOmL) 萃取。用濃鹽水洗滌有機層，以Na2S04乾燥，過濾並真空濃縮 即得標題產物(〇_36 g)。 303 201132633 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.1 (d, 1H), 8.0 (s, 1H), 7.5 (m, 1H)，7.3-7.2 (m, 2H)，4.6 (t，2H)， 4.4 (t, 2H) 3.9 (s, 3H); MS m/z: [M+H]+ =288. E. 1-(2-三氟甲氧基乙基)-lH-吲哚-3-羧酸
於室溫下攪拌1-(2-三氟曱氧基乙基)-1Η-吲哚-3-羧酸曱酯 (0.30 g)的 2 N NaOH /MeOH /THF (25 mL/25 mL/25 mL)溶液。 16小時後，在真空中蒸發溶液，用水（100 mL)處理並用乙醚（200 mL)萃取。將水溶液調節到pH= 1-2,並用EtOAc (100 mL)萃取。 用濃鹽水洗滌有機層，以Na2S04乾燥，過濾並真空濃縮即得標 題產物(0.27 g)。 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.1 (d, 1H), 8.0 (s, 1H), 7.5 (m, 1H), 72-7.3 (m, 2H), 4.6 (t,2H), 4.4 (t, 2H); MS m/z: [M+H]+=274. F. 2,2,2-三氟-N-(4-氟-3-{l-[l-(2-三氟曱氧基乙基)-lH-吲哚-3-羰 基]-六氮。比。定-4-基}-苯曱基)-乙酿胺 304 201132633
F F 向1-(2-三氟曱氧基乙基）-1Η-吲哚-3-羧酸（0.30 g，1.13 mmol)、2,2,2-三氟-N-(4-氟-3-六氫口比口定-4-基苯曱基)-乙酿胺鹽酸 鹽（0.41 g，1.17 mmol)和 EDCI (0.33 g，1.7 mmol)的 CH2C12 (50 mL)溶液的懸浮液中加入Et3N (0.49 mL, 3.5 mmol)。將反應混合 物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物倒入EtOAc並用飽和 NH4C1、水和濃鹽水洗滌有機層。在MgS04上乾燥有機層，過 濾並真空濃縮，即得粗產物。在Si02上快速層析，用50%乙酸 乙酯/庚烷洗脫，即得所需產物（0.32 g，49%)。 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.8 (d, 1Η), 7.7 (s, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.2-7.4 (m, 4H), 7.0 (m, 1H) , 4.6 (t, 2H), 4.4 (t, 2H), 3.1-3.3 (m, 3H), 1.7-1.9 (m, 3H), 1.3 (m, 2H), 0.8 (m, 1H); LCMS m/z: [M+H]+=560. G. [4-(5-胺基曱基-2-亂苯基)-六鼠0比α定-1-基]-[1-(2-二氣曱氧 基乙基)-1Η-吲哚-3-基]-曱酮鹽酸鹽 305 201132633
F F
MeOH Π ππ τ ν ^fec(0.20 g, 0.36 mmol) 的MeOH (100 mL)浴液。向該溶液中 2.8mmol溶於20mL水），溶液在室、、w ^ 2C〇3水溶液（〇.4〇g， ^ z合狀隹至/胤下攪拌過夜。用水（400 mL) 稀釋該溶液並用EtOAC(2xl00mL)萃取。用濃鹽水洗滌有機 層’以NaJO4乾燥，過濾並真空濃縮。將殘餘物溶於Et2〇 (3〇 mL)，並加入1 N HC1溶液（〇·4〇 mL)。過濾出沉澱，用乙醚洗 滌並在真空下乾燥即得標題產物(0.22 g，80%)。 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.1 (d, 1H), 7.6 (s, 2H), 7.5-7.4 (m, 2H), 7.0-7.3 (m, 3H), 4.6 (t, 2H), 4.45 (t, 2H), 3.2 (m, 3H), 1.9-1.7 (m, 4H) 1.3 (m, 1H), 0.8 (m,lH); MS m/z: [M+H]+=464. 實例82 [4-(5-胺基甲基-2-氟苯基）-六氫批啶-1-基]-[1-(2-曱氧基乙 基)-4-(5-曱基-吡啶-3-基)-1Η-吲哚-3-基]-曱酮二鹽酸化物 306 201132633
A. 2,2,2-三氟-N-(4-氟-3-{l-[l-(2-曱氧基乙基)-4-(5-甲基比 啶-3-基)-1Η-吲哚-3-羰基]-六氫吡啶-4_基}-苯曱基)-乙醯胺
將Ν-(3_{1-[4·溴代-1-(2-曱氧基乙基)-lH-吲哚-3-羰基]-六氫 吡啶-4-基}-4-氟_苯曱基)-2,2,2-三氟乙醯胺（實例480)(20〇11^， 0.34 mmol)、5-曱基°比唆-3-棚酸(56 mg，0.41 mmol)、碳酸铯(223 mg，0.68 mmol)和 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (28 mg，10% mol)的二σ号烧 /Η20 (4.5mL/0.5mL)溶液的混合物於80°C加熱過夜。在真空下 濃縮反應混合物以除去溶劑。將粗產物在矽膠上純化，以 CH2Cl2/MeOH (100/0 至 98/2)洗脫，即得產物（171 mg，84%)。 1H NMR (300 MHz, CDC13) (5 8.64 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.97 (bs, 1H), 7.60-6.80 (m, 8H), 4.80-4.30 (m, 5H), 3.85-3.70 (m, 2H), 3.55-3.30 (m, 4H), 3.00-2.45 (m, 3H), 2.41 (s, 3H), 1.80-0.80 (m, 307 201132633 4H); LC Rt 0.87 min; MS 597 (M+H, 100%). B. [4-(5-胺基曱基-2-氟苯基)-六氳0比e定小基]-[l-(2-曱氧基乙 基)-4-(5-甲基比啶-3-基)-1Η-吲哚-3-基]-曱酮二鹽酸化物
F
向2,2,2-三氟-Ν-(4·氟-3-{1-[1-(2-曱氧基乙基)-4-(5-曱基-吡 β定，3-基)-lH_吲朵-3-綠基]-六氫η比咬-4_基}-苯曱基)-乙醯胺（168 mg，0.28 mmol)與MeOH (5 mL)的混合物中加入K2C03水溶液 (311mg，2.25mmol，溶於 1.0mLH2O)。將該混合物於 45 〇C 加 熱3 h°LC/MS表明反應已完全。將反應混合物真空濃縮以除去 大部分曱醇。混合物在H2〇和CH/l2之間分配。兩層分離，有 機層用水和濃鹽水洗滌，以Na2S〇4乾燥，過濾並真空濃縮。加 入4·0 M HC1的二崎烷溶液。在真空中濃縮得到的懸浮液，然後 在真空中乾燥。粗產物用EtzO研磨，透過真空過濾收集米白 固體(88 mg，54%)。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.60-8.40 (m, 2H), 8 2〇 7 8〇 (br s，4H)，7.70-6.90 (m，8H)，4.50-4.20 (m，3H)，4.05_3.85 (功 2H)，3.80-3.60 (m，2H)，3.50-3.10 (m，4H)，2.80-2.60 (m 1H)’ 2.40-2.00 (m, 5H), 1.80-1.10 (m, 4H); ’ ’ 308 201132633 LC 0.62 min; MS 501 (M+H, 100%). 實例83 [4-(5-胺基曱基-2-氟苯基）-六氫n比咬-l_基]-[i_(2_曱氧基乙 基)-4-(2-曱基-π比咬-4-基)-111-0弓卜朵-3-基]-甲酮二鹽酸化物
A. 2,2,2-二氟-Ν-(4-氟-3-{1-[1-(2-曱氧基乙基)-4-(2-曱基比咬 -4-基)-1Η-ϋ弓卜朵-3-幾基]-六氫α比咬-4-基}-苯甲基)_乙醯胺
將Ν-(3-{1-[4-溴代-1-(2·•曱氧基乙基)-lH_吲哚-3-羰基]-六氫 吡啶-4-基}-4-氟-苯甲基)-2,2,2-三氟乙醯胺(實例48D) (200 mg， 0.34 mmol)、2-曱基吡啶-4-硼酸（56 mg，0.41 mmol)、碳酸铯 (223 mg，0.68 mmol)和 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (28 mg，10% mol)的 二崎烷/H20 (4.5mL/0.5mL)溶液的混合物於80 °C加熱過夜。在 309 201132633 真空下濃縮反應混合物以除去溶劑。將粗產物在石夕膠上純化， 以（：112(：12/]^011(100/0至97/3)洗脫，即得產物（18〇1^，88%)。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.60-8.40 (m, 1H), 7.60-6.80 (m, 10H)，4.80-4.20 (m, 5H)，3.85-3.65 (m，2H), 3.55-3.30 (m，4H)， 2.90-2.70 (m, 1H), 2.70-2.20 (m, 5H), 1.80-1.10 (m, 4H); LC Rt 0.78 min; MS 597 (M+H, 100%). B. [4-(5-胺基曱基-2-氟苯基)-六氫n比咬-l-基]曱氧基乙 基)-4-(2-曱基-D比咬-4-基基]-曱酮二鹽酸化物
向 2,2,2-二氣-Ν-(4-氣-3-{1-[1-(2-甲氧基乙基)-4-(2-曱基比 咬-4-基)-1H-d引朵-3-叛基]-六氫σ比唆-4-基}-苯曱基)-乙醮胺（175 mg，0.29 mmol)與MeOH (5 mL)的混合物中加入K2C03水溶液 (324 mg，2.34 mmol,溶於 1.0 mL H20)。將該混合物於 45°C 加 熱3 h°LC/MS表明反應已完全。將反應混合物真空濃縮以除去 大部分曱醇。混合物在HW和CH/l2之間分配。兩層分離，有 機層用水和濃鹽水洗滌，以Na2S〇4乾燥，過濾並真空濃縮。加 入4.0 M HC1的二呤烷溶液。在真空中濃縮得到的懸浮液，然後 在真空中乾燥。粗產物用EkO研磨，透過真空過濾收集淺黃色 固體（105 mg，63%)。 310 201132633 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.80-8.70 (m, 1H), 8.41 (br s, 4H), 8.00-7.00 (m, 9H), 4.60-4.10 (m, 3H), 4.05-3.90 (m, 2H), 3.80-3.60 (m, 2H), 3.50-3.10 (m, 4H), 3.05-2.85 (m, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.40-2.10 (m, 2H), 1.80-1.20 (m, 4H); LC 0.56 min; MS 501 (M+H, 100%). 實例84 [4-(5-胺基甲基-2-氟苯基）-六氫σ比咬-l-基]-[4_(5•氟-α比咬_3_ 基)-1-(2-甲氧基乙基)-1Η-°弓卜朵_3_基]•甲嗣二鹽酸化物
A. 2,2,2-三氟-Ν-(4-氟-3-{1-[4-(5-氟-0比咬-3-基）-1-(2-曱氧基乙 基)-1Η-π弓卜朵-3-艘基]-六氫。比咬-4-基}-苯曱基)-乙醯胺
將Ν-(3-{1-[4-漠代-1-(2-曱氧基乙基)-1Η-吲哚-3-幾基]-六氫 311 201132633 吡啶-4-基}-4-氟-苯曱基)-2,2,2-三氟乙醯胺（實例48D)(200 mg， 0.34 mmol)、亏-氟吼1»定-3-棚酸(58 mg，0.41 mmol)、碳酸絶(223 mg， 0.68 mmol)和 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (28 mg, 10% mol)的二崎烧 /H20 (4.5mL/0.5mL)溶液的混合物於80 °C加熱過夜。在真空下 濃縮反應混合物以除去溶劑。將粗產物在矽膠上純化，以 CH2Cl2/MeOH (100/0 至 97/3)洗脫，即得產物（142 mg，69%)。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.65-8.60 (m, 1H), 8.50-8.40 (m, 1H), 7.90-7.70 (m, 1H), 7.60-6.80 (m, 8H), 4.75-4.25 (m, 5H), 3.80-3.70 (m, 2H), 3.70-3.55 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.00-2.80 (m, 1H), 2.80-2.20 (m, 2H), 1.90-0.80 (m, 4H); LC Rt 1.00 min; MS 601 (M+H, 100%). B. [4-(5-胺基曱基-2-氟苯基)-六氫吡啶-1-基]-[4-(5-氟比啶-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-lH-吲哚-3-基]-曱酮二鹽酸化物
向 2,2,2-三氟-N_(4-氟-3-{1-[4-(5-氟-°比啶-3-基)-1-(2-甲氧基 乙基)-1Η-,η朵·3·魏基]-六氫υ比咬_4-基}-苯曱基)-乙醢胺（140 mg， 0.23 mmol)與MeOH (5 mL)的混合物中加入K2C03水溶液(324 mg，2.34 mmol，溶於1.0 mL H20)。將該混合物於45 °C加熱2 h。LC/MS表明反應已完全。將反應混合物真空濃縮以除去大部 312 201132633 分曱醇。混合物在H20和CH2CI2之間分配。兩層分離，有機層 用水和濃鹽水洗滌，以Na2S04乾燥，過濾並真空濃縮。加入4.0 M HC1的二畤烷溶液。在真空中濃縮得到的懸浮液，然後在真 空中乾燥。粗產物用Et20研磨，透過真空過濾收集黃色固體（135 mg，定量）。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.70-8.20 (m, 6H), 7.90-7.00 (m, 8H), 4.20-4.10 (m, 1H), 4.05-3.90 (m, 2H), 4.05-3.90 (m, 2H), 3.60-3.40 (m, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.00-2.80 (m, 1H), 2.40-2.10 (m, 2H), 1.80-1.20 (m, 4H); LC 0.71 min; MS 505 (M+H, 100%). 實例85 [4-(5-胺基曱基-2-氣苯基）-六鼠〇比咬-1-基]-[1-(2-曱氧基乙 基)-4-(2-曱氧基-吡啶-4-基)-1Η-吲哚-3-基]-曱酮二鹽酸化物
A. 2,2,2-二鼠-lSi-(4-鼠-3-{1-[1-(2-甲氧!基乙基)-4-(2-曱乳基-σ比咬 -4-基)-1Η-σ引Β朵-3-綠基]-六鼠。比σ定-4-基卜苯曱基)-乙蕴胺 313 201132633
將Ν-(3-{1-[4-溴代-1-(2-曱氧基乙基)-1Η-吲哚-3-羰基]-六氫 吡啶-4-基}-4-氟-苯曱基)_2,2,2-三氟乙醯胺（實例48D) (200 mg， 0.34 mmol)、2-曱氧基吡啶-4-硼酸（63 mg，0.41 mmol)、碳酸铯 (223 mg, 0.68 mmol)和 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (28 mg，10% mol)的 二0号烧/H20 (4.5mL/0.5mL)溶液的混合物於8(TC加熱5 h。在真 空下濃縮反應混合物以除去溶劑。將粗產物在石夕膠上純化，以 CH2Cl2/MeOH(100/0 至 97/3)洗脫，即得產物（i24mg，59%)為米 白色泡珠。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.20-8.10 (m, 1H), 7.60-6.80 (m, 10H), 4.80-4.40 (m, 3H), 4.35 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.77 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.60-3.40 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.00-2.80 (m, 1H), 2.80-2.20 (m, 2H), 1.80-1.20 (m, 4H); LC Rt 1.04 min; MS 613 (M+H, 100%). B· [4-(5-胺基曱基-2-氟苯基）-六氫吡啶-1-基]-κι甲氧基乙 基)-4-(2-曱氧基比咬-4-基)-1Η-°弓丨0朵-3-基]-甲酮二鹽酸化物 314 201132633
向2,2,2-三氟-N-(4-氟-3-{1-[1-(2·曱氧基乙基)-4-(2-曱氧基-吡啶-4-基)-1Η-吲哚-3-羰基]-六氫吡啶-4-基}-苯甲基乙酿胺 (121 mg，0.19 mmol)與 MeOH (5 mL)的混合物中加入 K2C〇3 水 溶液(218 11^，1.58 111111〇1，溶於1.〇1111^20)。將該混合物於45°(： 加熱3 h。LC/MS表明反應已完全。將反應混合物真空濃縮以除 去大部分曱醇。混合物在H20和CH2C12之間分配。兩層分離， 有機層用水和濃鹽水洗滌，以Na2S04乾燥，過濾並真空濃縮。 加入4.0 M HC1的二啐烷溶液。在真空中濃縮得到的懸浮液，然 後在真空中乾燥。粗產物用Et20研磨，透過真空過濾收集黃色 固體(136 mg)。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.50-8.10 (m, 5H), 7.80-6.80 (m, 9H), 4.60-4.20 (m, 3H), 4.00-3.75 (m, 5H), 3.70-3.60 (m, 2H), 3.60-3.40 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.00-2.80 (m, 1H), 2.80-2.10 (m, 2H), 1.80-1.20 (m, 4H); LC 0.75 min; MS 517 (M+H, 100%). 實例86 315 201132633 [4-(5-胺基曱基-2-氟苯基)-六氫吡啶-1-基]-[7-氟-1-(2-三氟曱氧 基乙基)-1Η-。引哚-3-基]-曱酮鹽酸鹽
A. 2,2,2-三氟-1-(7-氟-1Η-吲哚-3-基)-乙酮
於室溫下向 7-氟-1Η-, °朵（0.66 g，4.9 mmol)的 DMF (20 mL) 溶液中加入TFAA(2.0mL)。在40°C放置2h後，將反應混合物 倒入10%碳酸氫鈉溶液(400 mL)中，過濾出沉澱並用水（100 mL) 洗滌。將固體溶於EtOAc(200 mL)中，用Na2S04乾燥，過濾並 真空濃縮即得產物(0.66 g)。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.45 (m, 2H ), 7.3 (m, 1H), 7.0-7.1 (m，1H)， MS m/z: [M+H]+ =232. B. 7-氣-1Η-Π5|α朵-3-竣酸 316 201132633
解 2,2,2-二襄-1_(7·氟-1HH3-基)-乙酮（〇·66 g)的 5 N
NaOH (20 mL)溶液在140 °C加熱1小時。溶液用水（1〇〇 mL)稀 釋，用乙醚（100 mL)萃取’並用濃HC1 (10 mL)調節pH=卜用 EtOAc (2x100 mL)萃取該溶液。用鹽水洗滌有機層，用犯28〇4 乾燥’過濾並真空濃縮，即得產物(0.66 g)。 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.0 (s, 1Η), 7.8 (d, 1H), 7.1 (m 1H), 6.9-7.0 (m, 1H); ’ MS m/z: [M+H]+=1809. C. 7-氟-1H-吲哚-3-羧酸曱酯
於室溫下將溶於飽和HC1的MeOH (50 mL)溶液的7_ι_1Η_ 吲哚-3_羧酸(0.66§)攪拌1小時。在真空中蒸發溶液，用10%碳 酸氫納溶液（100 mL)處理並用EtOAc (200 mL)萃取。用鹽水洗 滌有機層，用Na2S04乾燥，過濾並真空濃縮，即得標題產物(0.65 g)。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.0 (s, 1H ), 7.8 (d, 1H), 7.1 (m> 1H), 6.9-7.0 (m，1H)，3.8 (s，3H); 317 201132633 MS m/z: [M+H]+= 194. D. 7-氟-1-(2-三氟曱氧基乙基)-lH-吲哚-3-羧酸曱酯
於室溫在氮氣下，向7-氟-1H-吲哚-3-羧酸曱酯（0.41 g，2.1 mmol)的 THF (50 mL)溶液中一次力口入 NaH (0.16 g，4.2 mmol)。 將該懸浮液在室溫下攪拌15 min，然後一次加入三氟曱烷磺酸 2-三氟曱氧基乙酯（0.55 g，2.1 mmol)。於室溫下攪拌反應混合物 15min，然後用1 NHCl(lOOmL)稀釋該懸浮液並用EtOAc(100 mL)萃取。用鹽水洗滌有機層，用Na2S04乾燥，過濾並真空濃 縮，即得產物(0.42 g)。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.0 (d, 1H), 7.8 (s, 1H), 7.0 (m, 1H)，6.9-7.0 (m，1H)，4.6 (t, 2H)， 4.3 (t，2H)，3.9 (s，3H)， LCMS m/z: [M+H]+=306. E. 7-氟-1-(2-三氟曱氧基乙基)-lH-吲哚-3-羧酸
)C 318 201132633 於室溫下攪拌7-氟-1-(2·三氟曱氧基乙基)-1Η-吲哚-3-羧酸甲 醋（0.47 g)的 2 N NaOH/MeOH/THF (25 mL/25 mL/25 mL)溶液。 16小時後’在真空中蒸發反應混合物，用水（loo mL)處理並用 乙醚(200 mL)萃取。將水層調節到pH= 1-2’並用EtOAc(lOOmL) 萃取。用鹽水洗滌有機層，用Na2S〇4乾燥，過濾並真空濃縮， 即得產物(0.47 g)。 1H NMR (300 MHz, CD3OD) ^ 8.1 (d, 1H), 7.9 (s, 1H), 7.3 (m, 1H)，7.1 (m，1H)，4.8 (t，2H)，4.4 (t, 2H); MS m/z: [M+H]+=292. F. 2,2,2-三氟-：^-(4-氟-3·{1-[7-氟-1-(2-三氟曱氧基乙基)-1H-吲哚 -3-羰基]-六氫吡啶_4-基}•苯甲基)_乙醯胺
向7-氟-1-(2-三氟曱氧基乙基)_1H-吲哚-3-羧酸（0.47 g，1.6 mmol)、2,2,2-三氣六氫α比0定-4-基苯曱基)_乙醯胺鹽酸 鹽（0.70 g，2.1 min〇l)和 EDCI (0.41 g, 2.1 mmol)的 CH2C12 (50 mL)溶液的懸浮液中加入Et3N (0.68 mL，4·9 mmol)。將反應混合 物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物倒入EtOAc並用飽和 NH4C1、水和濃鹽水洗滌有機層。在MgS04上乾燥有機層，過 濾並真空濃縮’即得粗產物。在Si〇2上快速層析，用50%乙酸 319 201132633 乙酯/庚烷洗脫，即得所需產物(0 55 g，59%)。 1H NMR (300 MHz, CD3OD) ^ 7.65 (s, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.3 (d, 1H)，7.2-6.9 (m，4H)，4.6 (t，2H)，4.4 (m，4H)，3.2 (m，2H)，2.0 (m， 2H)，1.7-1.9 (m，2H)，1.3 (m，2H)，0.8 (m，1H); MS m/z: [M+H]+=587. G. [‘(5-胺基曱基-2-氟苯基)_六氫n比唆基]_[7氟三氟 甲氧基乙基)-1H-D弓卜朵-3-基]-曱酮鹽酸鹽
F
F F 向2,2,2-三氟-N-(4-氟-3-{1-[7_氟·1-(2_三氟曱氧基乙基)1H_ 吲口朵，3-幾基]六氫吼咬-4-基}_笨甲基)_乙_(〇 4〇 g，〇 %麵〇1) 與MeOH(lOOmL)的混合物中加入K2C〇3水溶液(〇 94g，溶於 2〇 mL水）。溶液在室溫下攪拌過夜。用水(4〇〇 mL)稀釋反應混 合物並用 EtOAc (2x100 mL)茬俶 m ^ L , ,, ’卒取。用鹽水洗滌有機層，用 NajO4乾燥，過濾並真空濃縮。將 廿士 X 1ΜΪΤΓΜ、…产川ΩΛ 將殘餘物溶於Et20 (50 mL)， 並加入1NHC1溶液（0.90mL)。過、磨 ^ v } 蘇並在真空下乾燥即得產物(0.33 得到的沉殿，用乙祕洗 1H NMR (300 MHz，CD3〇D) (5 7 6 〇)。 7.4-7.3 (m，1H)，7.M.2 (m，2H) 7 】（S，1H), 7..6·7·5 (m，2H)， ，*U6-9 (m, 2H), 4.7 (t, 2H), 320 201132633 4.6-4.5 (m, 1H), 4.4 (t, 2H), 4.1 (m, 2H), 3.2 (m, 3H),2.0-1.7 (m 3H); MS m/z: [M+H]+=483. 實例87 4-([5-胺基甲基-2-氟苯基)-六氫吡啶基]_[7_氣_1_(2_三氟曱氧 基乙基)-1Η-α弓丨0朵-3-基]-甲酮鹽酸鹽
Α. 2,2,2-二敦-1-(7氯-1Η-σ引 〇朵-3-基)-乙 _
CI
〇. F -F F 於室溫下向7-氣-1H-吲哚（0·16 g，0.71 mmol)的DMF (5 mL)溶液 中加入 TFAA (0.30 mL，2.14 mmol)。在 40 °C 放置 2h 後，將反 應混合物倒入10〇/〇碳酸氫納溶液(4〇〇 mL)中，過濾、出沉澱並用水 (lOOmL)洗滌。將固體溶於EtOAc(200mL)中，用Na2S04乾燥， 過濾並真空濃縮即得產物(0.16 g)。 1H NMR (300 MHz, DMS0-d6) δ 8.35 (m, 2H), 7.3 (m, 1H), 321 201132633 7.0-7.1 (m, 1H); MS m/z: [M+H]+=248. B· 7-氣-1H-吲哚-3-羧酸
將2,2,2-三氟-1-(7-氣-ΙΗ-叫丨哚-3-基）_乙酮（0 32 g)的5 n NaOH(20mL)溶液在140 °C加熱1,5小時。反應混合物用水（1〇〇 mL)稀釋，用乙醚（l〇〇mL)萃取’並用濃Hcl(lOmL)調節ρίΙ：=：1。 水層用EtOAc (2x100 mL)萃取，用濃鹽水洗滌有機層以 Na2S04乾燥’過濾並真空濃縮，即得產物(〇 27g)。 1H NMR (300 MHz，CD3OD) (5 8.0 (s，1H)，7 9 (d，1H)，7.2 (d 1H)，7.1 (m，1H); ’ MS m/z: [M+H]+=196. C. 7-氯-1H-吲哚-3-羧酸曱酯 ο
ο 於室溫下將溶於飽和HC1的]MeOH (5〇 mL)溶液的7-氣_111··吲 哚-3-羧酸(0.49 g)攪拌1小時。在真空中蒸發反應混合物，用1〇% 碳酸氫鈉溶液(1〇〇 mL)處理並用EtOAc (200 mL)萃取。用鹽水 洗滌有機層，以Na2S04乾燥，過濾並真空濃縮，即得產物(〇·50 322 201132633 g)〇 1H NMR (300 MHz, CD3OD) ά 8.0 (m, 2H), 7.3 (m, 1H), 7.2 (m, 1H), 3.9 (s, 3H); MS m/z: [M+H]+= 210. D. 7-氯-1-(2-三氟甲氧基乙基)_1H-吲哚-3-羧酸甲酯
於室溫在氮氣下，向7-氯-1H-吲哚-3-羧酸曱酯（0.30 g, 1.4 mmol)的 THF (50 mL)溶液中一次力口入 NaH (0.12 g，2.9 mmol)。 將該懸浮液在室溫下攪拌15 min，然後一次加入三氟曱烷磺酸 2-三氟曱氧基乙酯（0.36 g, 1.4 mmol)。於室溫下再攪拌反應混 合物15min，然後用lNHCl(100mL)稀釋該懸浮液並用EtOAc (100 mL)萃取。用鹽水洗滌有機層，用Na2S04乾燥，過濾並真 空濃縮，即得產物(0.33 g)。 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.1 (d, 1H), 8.0 (s, 1H), 7.5 (m, 1H), 72-7.3 (m, 1H), 4.6 (t, 2H), 4.4 (t, 2H), 3.9 (s, 3H); MS m/z: [M+H]+=322. E. 7-氯-1-(2-三氟曱氧基乙基)-lH-吲哚-3-羧酸 323 201132633
於室溫下攪拌7_氣小(2_三氟曱氧基乙基)-1Η·吲哚-3-叛酸曱 酯（0.29 g)的 2 N NaOH/MeOH /THF (25 mL/25mL/25mL)溶液。 16小時後’在真空中蒸發反應混合物，用1〇%碳酸氫鈉處理並 用乙醚（100 mL)萃取。用濃HC1將水層調節到pH= 1-2，並用 EtOAc (100 mL)萃取。用鹽水洗滌有機層，用Na2S04乾燥，過 濾並真空濃縮，即得產物(0.27 g)。 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.1 (d, 1Η), 7.9 (s, 1H), 7.3-7.1 (m, 2H), 4.9 (t, 2H), 4.4 (t, 2H); MS m/z: [M+H]+=308. F. 2,2,2-三氟-N-(4-氟-3-{l-[7-氯-1-(2-三氟曱氧基乙基)-1Η-, π朵 -3-幾_基]-六氫0比α定_4-基}-苯甲基)·乙酿胺
向7-氣-1-(2-三氟曱氧基乙基)-1Η-吲哚-3-羧酸（0.36g，1.16 324 201132633 mmol)、2,2,2-三氟-N-(4-氟-3-六氫吡啶基苯曱基)_乙醯胺鹽酸 鹽（0.39 g，1.17 mmol)和 EDCI (〇.31 g，h6 mmol)的 ch2C12 (50 mL)溶液的懸浮液中加入EtsN (0.34 mL，2.5 mmol)。反應在室溫 下攪拌過夜’然後將反應混合物倒入EtOAc並用飽和NH4C1、 水和濃鹽水洗滌有機層。在MgS04上乾燥有機層，過濾並真空 濃縮，即得粗產物。在Si〇2上快速層析，用5〇%乙酸乙酯/庚烷 洗脫，即得所需產物(0.38 g, 49%)。 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.7 (d, 1H), 7.6 (s, 1H), 7.3-7.0 (d, 5H), , 4.9 (t, 2H), 4.6-4.4 (m, 2H), 3.3-3.1 (m, 1H), 1.9-1.7 (m, 4H), 1.3 (m, 1H), 0.8 (m, 1H); MS m/z: [M+H]+=594. G. [4-(5胺基曱基氟苯基)_六氫吡啶_i_基]·[?_氣小(2_三氟 曱乳基乙基)-1Η-α引°朵-3-基]·'曱嗣鹽酸鹽
向 2,2,2-三氟-Ν-(4-氟-3-{1 [7-氯三氟曱氧基乙基)_1Η_ ，朵领基六氫㈣-4-基卜苯曱基乙酿胺(〇3〇g，〇5〇mm〇1) 的MeOH _ mL)溶液中滴加K2C〇3水溶_ 55 4 q麵〇1 溶於20 mL水），反應混合物在窒漯ΤΓ槌____ 2C〇3水溶液(0.55 g，4.0 mmol 溫下攪拌過夜。溶液用水(4〇〇 取 °用濃鹽水洗蘇有機層， 水），反應混合物在室溫下攪拌過夜。溶液用水_ mL)稀釋並用EtOAc (2x100 mL)萃取。 325 201132633 以Na2S04乾燥，過濾並真空濃縮。將殘餘物溶於Et20 (30 mL)， 並加入1 N HC1溶液（0.60 mL)。過濾、出沉殿，用乙醚洗蘇並在 真空下乾燥即得標題產物(0.19 g，73 %)。 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.7 (d, 1H), 7.6 (d, 2H), 7.5-7.2 (m, 3H), 7.1-7.0 (m, 1H), 4.6 (t, 2H), 4.45 (t, 2H), 3.2 (m, 2H),1.9-1.7 (m, 3H) 1.3 (m, 1H), 0.8 (m,lH); MS m/z: [M+H]+=498. 實例88 4-([5-胺基曱基-2-氣苯基)-六氮σ比n定-1 -基]-[7-曱基-1-(2-二氣 甲氧基乙基)-1Η-吲哚-3-基]-甲酮鹽酸鹽
F
A. 7-曱基-1-(2-三氟曱氧基乙基)-1Η-吲哚-3-羧酸曱酯
於室溫在N2下，向7-曱基-1H-吲哚-3-羧酸甲酯（0.20 g, 0.98 mmol)的 THF (20 mL)溶液中一次力口入 NaH (0.05 g，2.0 mmol)， 326 201132633 並攪拌15 min。向反應混合物中加入三氟甲烷石黃酸2_三氟甲氧 基乙酯（0.26 g，0.98 mmol)，將溶液於室溫下再擾拌15 min。然 後用1 N HC1 (100 mL)稀釋該懸浮液並用EtOAc (100 mL)萃 取。用濃鹽水洗滌有機層，以Na2S04乾燥，過濾並真空濃縮， 即得標題產物(0.26 g)。1H NMR (300 MHz，CDC13) 6 8.1 (d， 1H), 7.8 (s, 1H), 7.2 (m, 1H), 7.0 (m, 1H), 4.6 (t, 2H), 4.4 (t, 2H) 3.9 (s, 3H), 2.6 (s, 3H); MS m/z: [M+H]+=302. B. 7-曱基-1-(2-三氟曱氧基乙基)-1Η-σ弓丨ϋ朵-3-緩酸
於室溫下將7-甲基-1-(2-三氟曱氧基乙基)-1Η-吲哚-3-羧酸曱 酯（0.32 g)的 2 N NaOH/MeOH /THF (25 mL/25mL/25mL)溶液 攪拌16小時。在真空中蒸發反應混合物，用水(100 mL)處理並 用乙醚(200 mL)萃取。用濃HC1將水層調節到pH= 1-2，並用 EtOAc (100 mL)萃取。用濃鹽水洗滌有機層，以Na2S04乾燥， 過濾並真空濃縮，即得標題產物(0.24 g)。 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.0 (d, 1Η), 7.9 (s, 1H), 7.1 (m, 1H), 6.9 (m, 1H), 4.8 (t, 2H), 4.4 (t, 2H), 2.9 (s, 3H); MS m/z: [M+H]+=288. C. 2,2,2-三氟-N-(4-氟-3-{l-[7-曱基-1-(2-三氟曱氧基乙基)-lH- 327 201132633 σ弓卜朵-3-幾基]-六氫吼咬_4_基}_苯f基)_乙醯胺
向7_甲基七(2-三氟曱氧基乙基HH-吲哚-3-羧酸（0.20 g， 0.69 mmol)、2,2,2-三氟_N_(4_氟_3_六氫吡啶_4_基苯甲基)_乙醯胺 鹽酸鹽（〇·35 g，0.69 mmol)和 EDCI (0.33 g，1.7 mmol)的 CH2C12 (5〇 mL)溶液的懸浮液中加人EhN (0.20 mL，2·1 mmol)。反應混 合物在室溫下輯m後將反應混合物倒人EtQAe並用飽 和NH4C1、水和濃鹽水洗滌有機層。在MgS〇4上乾 過據並真空濃縮，即得粗產物。纟哪上快速層析1 5〇二乙 酸乙酯/庚烷洗脫，即得所需產物(〇17 g，43 %)。 1H NMR (300 MHz, CD3OD) (5 7.6 (m, 2H), 7.4 (d, 1H), 7.2 (m, 1H), 7.1-6.9 (m, 2H), 4.8 (t, 2H), 4.6-4.3 (m, 3H), 3.3-3.1 (m, 3H)! 2.6 (s, 3H),1.9-1.3 (m, 3H), 1.3 (m, 1H), 0.8 (m, 1H)； ’ MS m/z: [M+H]+=574. ’ D. [4-(5-胺基甲基氟笨基)_六氫n比咬_i_基][7曱基-i-(2三 敗甲氧基乙基)-1Η-σ弓卜朵-3-基]-曱酿I鹽酸鹽 328 201132633
向 2,2,2-二氟-N-(4-氟-3-{l-[7-曱基小(2 : 0.35 mmol)的 MeOH (100 mL)溶液中滴加 κ Γ ' ~1〇3 水溶液（0.38 g， 2.7mm〇l溶於20mL水）’並在室溫下攪拌過夜。用水(4〇〇mL) 稀釋反應混合物並用EtOAc (2x100 mL)萃取。用濃趟水、、先條有 機層’以NajO4乾燥’過滤並真空濃縮。將殘餘物溶於Et2〇 (2〇 mL) ’並加入1NHC1溶液（0.40mL)。過濾出沉澱，用乙鍵洗 滌並在真空下乾燥即得標題產物(0.16 g，80%)。 1H NMR (300 MHz, CD3OD) 5 7.5 (m, 2H), 7.3 (m, 1H), 7.2 (m, 1H), 7.1-6.9 (m, 3H), 4.8 (t, 2H), 4.5-4.4 (m, 3H), 3.2-3.1 (m, 3H), 2.6 (s, 3H), 1.9-1.7 (m, 4H), 1.3 (m, 1H), 0.8 (m,lH); MS m/z: [M+H]+=477. 實例89 [4-(5-胺基曱基-2-氟苯基）-六氫吡啶-1-基]-[l-(2-曱氧基乙 基)-4-(2-曱基-2H-吡唑-3-基)-1Η-吲哚-3-基]-曱酮二鹽酸化物 329 201132633
A. 2,2,2-三氟-N-(4-氟-3-{l-[l-(2-曱氧基乙基)_4-(2-曱基-2H-0比 唑-3-基)-1Η-吲哚-3_羰基]-六氫吡啶冬基}-苯曱基)_乙醯胺
將Ν-(3-{1-[4-漠代-1-(2-曱氧基乙基)·ΐΗ-α引π朵_3-叛基]-六氫 0比°定-4-基}-4-氣-苯曱基)-2,2,2-三氟乙醯胺（實例48D) (200 mg, 0.34 mmol)、1_曱基-1H-吡唑-5-硼酸(85 mg，0.41 mmol)、碳酸鉋 (223 mg，0.68 mmol)和 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (28 mg，10% mol)的 二4烷/HzO (4.5mL/0.5mL)溶液的混合物於8〇 °C加熱過夜。在 真空下濃縮反應混合物以除去溶劑。將粗產物在石夕膠上純化， 以 CH2Cl2/MeOH (100/0 至 97/3)洗脫，即得產物（1〇7 mg，52%) 為米白色泡珠。 1H NMR (300 MHz，CDC13) <5 7.70-6.85 (m，9H)，6.56 (bs，1H)， 4.85-4.45 (m，3H)，4.34 (d，J = 5.3 Hz，2H)，3.85-3.60 (m，5H)， 330 201132633 3.60-3.40 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.00-2.40 (m, 3H), 1.90-1.20 (m, 4H); LC Rt 0.98 min; MS 586 (M+H, 100%). B. [4-(5-胺基曱基-2-氟苯基)-六氫吡啶-1-基]-[1-(2-曱氧基乙 基)-4-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-1Η-吲哚-3-基]-曱酮二鹽酸化物
向 2,2,2-二氣氟-3-{1-[ 1-(2-曱氧基乙基)-4-(2-曱基-2H-π比哇-3-基）-1Η-σ弓丨嗓-3-幾基]-六氯咐> 咬-4-基本曱基)-乙酿胺 (105 mg，0.17 mmol)與 MeOH (5 mL)的混合物中加入 K2C03 水 溶液（198 mg，1.43 mmol，溶於1.0 mL H2〇)。將該混合物於45 加熱3 h。LC/MS表明反應已完全。將反應混合物真空濃縮以除 去大部分曱醇。混合物在H20和CH2C12之間分配。兩層分離， 有機層用水和濃鹽水洗滌，以Na2S04乾燥，過濾並真空濃縮。 加入4.0 M HC1的二呤烷溶液。在真空中濃縮得到的懸浮液，然 後在真空中乾燥。粗產物用Et20研磨，透過真空過濾收集米白 色固體(66 mg, 69%)。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.41 (bs, 4H), 7.80-7.00 (m> 8H), 4.60-4.20 (m, 5H), 3.80-3.60 (m, 5H), 3.65-3.30 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.00-2.75 (m, 1H), 2.80-2.10 (m, 2H), 1.80-1.10 (m, 4H); 331 201132633 LC 0.68 min; MS 490 (M+H, 100%). 實例90 [4-(5-胺基甲基-2-氟苯基)-六氫吼啶-1-基]-[4-氟_(2-三氟甲氧基 乙基)-1Η-σ弓丨°朵-3-基]•曱@同鹽酸鹽
A. 2,2,2-三氟-1-(4-氟-1Η-吲哚-3-基)-乙酮
Ο F
向 4-氟-1H-吲哚（0.66 g，4.9 mmol)的 DMF (20 mL)溶液中加 入TFAA(2.0mL)。211後，將反應混合物倒入10%碳酸氫鈉溶液 (400 mL)中，過濾出沉澱並用水（100 mL)洗滌。將固體溶於 EtOAc(200 mL)中，用Na2S04乾燥，過濾並真空濃縮即得標題 產物(0.66 g)。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.5 (s, 1Η), 7.4 (d, 1H), 7.3 (m, 1H), 7.0-7.1 (m, H); MS m/z: [M+H]+=233. 332 201132633 B. 4-氟-1H-吲哚-3-羧酸
將2,2,2-三氟-1-(4-氟_1Η-吲哚-3-基)-乙酮（0.66 g)的5 Ν NaOH (20 mL)溶液在14 °C加熱1小時。讓反應混合物冷卻， 用水(400 mL)稀釋並用乙醚（1〇〇 mL)萃取。用濃HC1 (10 mL) 將水層調節到pH= 1，並用EtOAc (2xl00mL)萃取。用濃鹽水洗 滌有機層’以Na2S04乾燥，過濾並真空濃縮，即得標題產物(0.63 g)。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.0 (s, 1H), 7.2 (d, 1H), 7.1 (m, 1H), 7.0-7.1 (m, 1H); MS m/z: [M+H]+=180. C. 4-氟-1H-吲哚-3-羧酸曱酯
於室溫下將溶於飽和HC1的MeOH (50 mL)溶液的4-氟-1H-吲哚-3-羧酸（0.60 g)攪拌1小時。在真空中蒸發反應混合物， 用10%碳酸氫鈉溶液（100 mL)處理並用EtOAc (200 mL)萃取。 用濃鹽水洗滌有機層，以Na2S04乾燥，過濾並真空濃縮，即得 標題產物(0.60 g)。 333 201132633 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.0 (s, 1H), 7.2 (d, 1H), 7.1 (m, 1H), 7.0-7.1 (m, 1H), 3.8 (s, 3H); LCMS m/z: [M+H]+= 194. D. 4-氟-1-(2-三氟曱氧基乙基)-lH-吲哚-3-羧酸曱酯
於室溫在氮氣下，向4-氟-1H-吲哚-3-羧酸曱酯（0.30 g，1.3 mmol)的 THF (20 mL)溶液中一次力口入 NaH (0.10 g，2.6 mmol)。 將該懸浮液在室溫下攪拌15 min，然後一次加入三氟甲烷磺酸 2-三氟曱氧基乙酯（0.34 g，1.3 mmoles)。於室溫下再擾拌反應混 合物15min，然後用lNHCl(100mL)稀釋該懸浮液並用EtOAc (100 mL)萃取。用濃鹽水洗滌有機層，以Na2S04乾燥，過濾並 真空濃縮，即得標題產物(0.34 g)。 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.8 (s, 1H), 7.1 (d, 1H), 7.0 (m, 1H), 7.0-6.9 (m, 1H), 4.5 (t, 2H), 4.25 (t, 2H) 3.8 (s, 3H); MS m/z: [M+H]+=306. E. 4-氟-1-(2-三氟曱氧基乙基)-lH-吲哚-3-羧酸 334 201132633 Ο
於室溫下將4-氟-1-(2-三氟曱氧基乙基)-1Η-吲哚-3-羧酸曱酯 (0.16 g)的 2 N NaOH/MeOH/THF (25 mL/25 mL/25 mL)溶液擾拌 16小時。在真空中蒸發反應混合物，殘餘物用水(loo mL)處理 並用乙醚（100 mL)萃取。用濃HC1將水溶液酸化到pH= 1-2， 並用EtOAc(lOOmL)萃取。用濃鹽水洗滌有機層，以Na2S04乾 燥，過濾並真空濃縮，即得標題產物(0.12 g)。 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.0 (s, 1Η), 7.4 (d, 1H), 7.2 (m, 1H)，6.8 (m, 1H)，4.6 (t, 2H)，4.4 (t，2H); MS m/z: [M+H]+=292. F. 2,2,2-三氟-N-(4-氟_3-{l-[4-氟-1-(2-三氟曱氧基乙基)_ιη·π引口朵 -3-羰基]-六氫吡啶-4-基}-苯曱基)-乙醯胺
向4-|L-l-(2-三氟曱氧基乙基)-1H-d弓卜朵-3-竣酸（O.lg，0.34 mmol)、2,2,2-三氟-N-(4-氟-3-六氫吡啶-4-基苯甲基)-乙醯胺鹽酸 335 201132633 鹽（0.15 g，0.44 mmol)和 EDCI (0.097 g, 0.50 mmol)的 CH2C12 (50 mL)溶液的懸浮液中加入Et3N (0.14 mL，1.0 mmol)。反應混合物 在室溫下擾拌過夜，然後將反應混合物倒入EtOAc中並用飽和 NH4C1、水和濃鹽水洗滌有機層。在MgS〇4上乾燥有機層，過 濾並真空濃縮’即得粗產物。在Si〇2上快速層析，用50%乙酸 乙酯/庚烷洗脫，即得所需產物(0.097 g，49%)。 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.0 (s, 1Η), 7.5 (s, 1H), 7 3 (d, 1H)，7.2-7.1 (m，3H)，6.95 (t，1H)，6.8 (t，1H)，4.6 (t，2H)，4.4 (m， 4H)，3.2 (m，2H)，2.0 (m，2H)，1.8-1.6 (m，2H)，1.3 (m，2H)，〇 8 (m， 1H); ? ’ MS m/z: [M+H]+=578. G. [4-(5-胺基曱基-2-氟苯基)-六氫吡啶_丨_基]_[4_氟-丨^-三氟 曱氧基乙基)-1Η-σ弓卜朵-3-基]-曱_鹽酸鹽
F F 向2,2,2-三氟-Ν-(4-氟，Hi#·氟]·(2•三氣甲氧基乙基)_出· 十朵韻基]-六氫岭4-基卜笨甲基)铺卿^，㈣匪叫 的MeOH (30 mL)溶液中加入K2C〇3水溶液(〇 74 §溶於$ - 水）。反應混合物在室溫下_過夜。溶液然制水(綱以)稀 釋並用EtOAc (2x100 mL)萃取。用濃鹽水洗務有機層，以 336 201132633
Na2S04乾燥，過濾並真空濃縮。將殘餘物溶於Et20 (10 mL)， 並加入IN HC1溶液（0.60 mL)。過濾出沉澱，用乙醚洗滌並在 真空下乾燥即得標題產物(0.21 g，80 %)。 1H NMR (300 MHz, CD3OD) ά 7.7 (s, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.4-7.1 (m, 4H), 7.0-6.9 (m, 1H), 4.7 (t, 2H), 4.6-4.5 (m, 1H), 4.3 (t, 2H), 4.1 (m, 2H), 3.8 (m, 3H), 3.2 (m, 2H),2.1-1.8 (m, 3H); MS m/z: [M+H]+=483. 實例91 3-[4-(5-胺基曱基-2-氣苯基）-六氮σ比炭基]-1-(2-曱氧基乙 基)-1Η -吲哚-4 -羧酸二曱基醯胺鹽酸鹽
A. 1-(2-曱氧基乙基)-1Η-吲哚-4-羧酸曱酯
使用1Η-吲哚-4-羧酸甲酯作為初始材料，以類似於實例1Ε 的方式製得標題化合物。 337 201132633 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.9 (d, 1H), 7.6 (d, 1H), 7.2 (m, 2H), 7.1 (m, 1H), 4.4 (t, 2H), 4.0 (s, 3H), 3.7 (t, 2H), 3.3 (s, 3H); MS m/z: [M+H]+=234. B. 1-(2-曱氧基乙基)-3-(2,2,2-三氟乙醯基)-lH-吲哚-4-羧酸曱酯
使用1-(2-曱氧基乙基)-1Η-吲哚-4-羧酸曱酯作為初始材料， 以類似於實例1F的方式製得標題化合物。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.1 (s, 1H), 7.6 (m, 2H), 7.3 (m, 1H), 4.4 (t, 2H), 4.0 (s, 3H), 3.8 (t, 2H), 3.3 (s, 3H); MS m/z: [M+H]+=330. C. 1-(2-曱氧基乙基)-3-(2,2,2-三氟乙醯基)-lH-吲哚-4-羧酸
使用1-(2-曱氧基乙基)-3-(2,2,2-三氟乙醯基)-111-吲哚-4-羧酸 曱酯作為初始材料，以類似於實例5D的方式製得標題化合物。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.8 (s, 1H), 8.5 (s, 1H), 7.9 (d, 1H), 7.5 (m, 2H), 4.6 (t, 2H), 3.7 (t, 2H), 3.2 (s, 3H); 338 201132633 MS m/z: [M+H]+=316. D. 1-(2-甲氧基乙基)-3-(2,2,2-三氟乙醯基)-lH-吲哚-4-羧酸二甲 基醯胺
使用1-(2-曱氧基乙基)-3-(2,2,2-三氟乙醯基)-111-吲哚-4-羧酸 和二曱胺作為初始材料，以類似於實例59A的方式製得標題化 合物。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.1 (s, 1H), 7.4 (m, 2H), 7.2 (m, 1H), 4.4 (t, 2H), 3.8 (t, 2H), 3.4 (s, 3H), 3.3 (s, 3H), 2.8 (s, 3H). MS m/z: [M+H]+=343. E. 4-二曱基胺基曱醯基-1-(2-曱氧基乙基)-lH-吲哚-3-羧酸
使用1-0曱氧基乙基)-3-(2,2,2-三氟乙醯基)-1Η-吲哚-4-羧酸 二甲基醯胺作為初始材料，以類似於實例4C的方式製得標題化 合物。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.9 (bs, 1H), 8.0 (s, 1H), 7.6 339 201132633 (d，1H)，7.3 (m，1Η)，7.0 (d，1H)，4.4 (t，2H)，3.8 (t，2H)，3.3 (s， 3H), 3.2 (s, 3H), 3.0 (s, 3H). LCMS m/z: [M+H]+=291. F. 3-(4-{2-敗-5[(2,2,2-三氟乙醯基胺基)-曱基]-苯基卜六氫n比π定 -1-羰基)-1-(2-曱氧基乙基)-1Η-吲哚-4-羧酸二曱基醯胺
按照與實例21類似的方式，以4-二曱基胺基曱醯基-1-(2-曱 氧基乙基)-1Η-吲哚-3-羧酸和2,2,2-三氟-N-(4-氟-3-六氫吡啶-4-基笨曱基)-乙醯胺鹽酸鹽作為起始材料製得標題化合物。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.6 (m, 1H), 7.4 (m, H), 7.2 (m, 2H), 7.0 (m, 2H), 4.5 (m, 2H), 4.3 (t, 2H), 3.7 (t, 2H), 3.3 (s, 3H), 3.2 (m, 3H), 3.1 (s, 3H), 3.0 (m, 2H), 2.9 (s, 3H), 1.9-1.7 (m, 4H). LCMS m/z: [M+H]+=577. G. 3-[4-(5-胺基曱基-2-氟苯基)-六氫〇比n定-1-叛基]-1-(2•曱氧基乙 基)-1Η-σ引π朵-4-叛酸二曱基酿胺鹽酸鹽
〇 340 201132633 使用3-(4-{2-氟-5[(2,2,2-三氟乙醯基胺基)-甲基]-苯基}-六氫 σ比π定-1 - _炭基)-1-(2-曱氧基乙基)-1H_H峰-4-竣酸二曱基酿胺作為 初始材料，以類似於實例1K的方式製得標題化合物。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.3 (bs, 2H), 7.6 (m, 3H), 7.4 (m, 1H), 7.2 (m, 2H), 7.0 (m, 1H), 4.4 (m, 2H), 4.2 (bs, 1H), 4.0 (m, 2H), 3.7 (m, 2H), 3.4 (m, 2H), 3.3 (2, 3H), 3.1 (m, 2H), 3.0 (s, 3H), 2.9 (s, 3H), 1.8-1.6 (m, 4H). MS m/z: [M+H]+=481. 實例92 [4-(5-胺基甲基-2-亂苯基)-六鼠^^-1-基]-[4-σ密α定-5-基-1-(2-三氟曱氧基乙基)-1Η-吲哚-3-基]-曱酮二鹽酸化物
A. 2,2,2-二氣-N-(4-氣-3-{1-[4-°密 〇定-5-基-1-(2-二氟1 曱氧基乙 基)-1Η-Π3|π朵-3-祿基]-六里1。比咬-4-基}-苯曱基)-乙酿胺 341 201132633
F 將N-(3-{l-[4-溴代-1-(2-三氟曱氧基乙基)-1Η-吲哚-3-羰基]-六氫吡啶-4-基}-4-氟-笨曱基)-2,2,2-三氟乙醯胺（實例78D) (200 mg，0.34 mmol)、5-嘧啶硼酸（46 mg，0.37 mmol)、碳酸鉋(204 mg， 0.62 mmol)和 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (26 mg, 10% mol)的二啐烷 /H20(9mL/l mL)溶液的混合物在80 °C加熱18h。在真空下濃 縮反應混合物以除去溶劑。將粗產物在矽膠上純北，以 CH2Cl2/MeOH (100/0 至 98/2)洗脫，即得產物（188 mg，92%)為白 色泡沫。 1H NMR (300 MHz, CDC13) (5 9.23 (s, 1H), 8.95 (s, 2H), 7.60-6.80 (m，8H)，4.80-4.20 (m，7H)，3.70-3.40 (m，1H)， 3.10-2.40 (m，3H)，1.80-0.80 (m，4H); LC Rt 0.97 min; MS 638 (M+H, 100%). B. [4-(5-胺基甲基-2-氟苯基)-六氫吡啶-1 -基]-[4_嘧啶_5_基 -1-(2-三氟曱氧基乙基)-1Η-α引n朵-3-基]•曱酮二鹽酸化物 342 201132633
向2,2,2·三氟-N-(4-氟-3-{l-[4-嘧啶-5-基-1-(2-三氟曱氧基乙 基）-1Η-吲哚-3-羰基]-六氫吡咬-4-基}-苯曱基)-乙酿胺（185 mg， 0.29 mmol)與MeOH (5 mL)的混合物中加入K2C03水溶液(32〇 mg，2.3 nrniol，溶於1.〇 mLH20)。將該混合物於45 °C加熱4 h。 LC/MS表明反應已完全。將反應混合物真空濃縮以除去大部分 曱醇。混合物在Ηθ和CH/l2之間分配。兩層分離，有機層用 水和濃鹽水洗滌，以Na2S04乾燥，過濾並真空濃縮。加入4 〇 M HC1的二哼烷溶液。用RP-HPLC純化粗產物即得一種白色蓬鬆 固體為標題產物（126 mg, 70%)。 1H NMR (300 MHz，DMSO-d6) 5 9.22 (s，1H)，8·85 (s，2H)，8 11 (bs，4Η)，7.80-7.60 (m，2Η), 7.40-7.05 (m，4Η)，4.80-3.70 (m，8Η)， 3.00-2.00 (m, 3H), 1.80-1.00 (m, 4H); LC 0.68 min; MS 542 (M+H, 100%). 實例93 [4-(5-胺基甲基-2-氟苯基）-六氫吼咬-l-基]-[4_(i_丙基。坐 -4-基)-1-(2-三氟甲氧基乙基)-1Η-σ弓卜朵-3-基]-曱酮二鹽酸化物 343 201132633
A. 2,2,2-三氣-N-(4-^-3-{l-[4-(l-丙基-lH-nl：h<0坐-4-基)-1-(2-二 氟曱氧基乙基)-1Η-°弓丨哚-3-羰基]-六氫吡啶-4-基}-苯曱基)-乙醯 胺
將N-(3-{ 1-[4-漠代-1 -(2-三敗曱氧基乙基)-1Η-α3| °朵-3-幾基]-六氫吡啶-4-基}-4-氟-苯曱基)-2,2,2-三氟乙醯胺（實例78D)(200 mg, 0.34 mmol)、1-丙基。比0坐-4-硼酸(58 mg，0,37 mmol)、碳酸絶 (204 mg，0.62 mmol)和 Pd(dppf)Cl2. CH2C12 (26 mg，10% mol)的 二喝烷/HA (9 mL/1 mL)溶液的混合物在go °c加熱5 ^在真 空下濃縮反應混合物以除去溶劑。將粗產物在矽膠上純化，以 344 201132633 CH2Cl2/MeOH (100/0 至 98/2)洗脫，即得產物（137 mg, 92%)為米 白色泡沫。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 9.20-9.05 (m, 1H), 8.00-6.80 (m, 9H), 4.90-4.00 (m, 9H), 3.50-2.20 (m, 4H), 2.00-0.80 (m, 9H); LC Rt 1.05 min; MS 667 (M+H, 100%). B. [4-(5_胺基曱基_2-氟苯基)-六氫吡啶-1-基]-[4-(1-丙基-1H-π比π坐_4_基)-1-(2-三氟曱氧基乙基)-ΐΗ-σ引°朵-3-基]-曱酮二鹽酸化 物
向 2,2,2-三氟-Ν·(4-氟-3-{1-[4-(1-丙基-1Η-吡唑-4-基；)-1-(2-三 氟曱氧基乙基)-1Η-吲哚-3-羰基]-六氫吡啶-4-基}-苯甲基)-乙醯 胺（135 mg，0.20 mmol)與 MeOH (5 mL)的混合物中加入 K2C03 水溶液(233 mg, 1.6 mmol,溶於1.0 mLH20)。將該混合物於45 °C加熱4 h。LC/MS表明反應已完全。將反應混合物真空濃縮 以除去大部分曱醇。混合物在H20和CH2C12之間分配。兩層分 離，有機層用水和濃鹽水洗滌，以Na2S04乾燥，過濾並真空 濃縮。加入4.0MHC1的二呤烷溶液。用RP-HPLC純化粗產物 345 201132633 即得一種白色蓬鬆固體為標題產物(586 mg，44%)。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.09 (bs, 4H), 7.90-7.〇〇 (m 9H)，5.00-4.50 (m，5H)，4.30-3.75 (m，4H)，3.20-3.00 (m，1H)， 2.90-2.00 (m, 3H), 2.00-0.80 (m, 9H); LC 0.75 min; MS 572 (M+H, 100%). 實例94 [4-(5-胺基甲基-2_氟苯基)-六氫吡σ定小基甲氧基乙 基)-4-(六氫〇比咬小幾基)-1Η-α弓卜朵-3-基]-曱_鹽酸鹽
Α. 2,2,2-三氟-1-[1-(2_曱氧基乙基)-4_(六氫吡啶小羰基)_1Η， 0朵-3-基]-乙嗣
,弓卜朵-4-鍊酸 的方式 346 201132633 製得標題化合物。
1H), 4.4 (t, 2H), 4.1 (m, 1H), 3.8 (t> 2H), 3.7 (m, iH), 3.4 (s, 3H), 3.3 (m, 1H)，3.1 (m，1H)，1.9 (m，1H), } w 6 (m，3H)，i 4 (m， 1H). MS m/z: [M+H]+=383. 1-(2•甲氧基乙基)-4-(六氫吼唆七幾基)嗓各緩酸
一氣1 [1 (2-曱氧基乙基）|(六氫吡啶小羰 使用2,2,2-三 基)-1Η·吲哚-3-基]-乙酮作為初始材料，以類似於實例的方式 製得標題化合物。 ' 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.0 (bs, 1H), 8.0 (s, 1H), 7.6 (d，1H)，7.3 (m，1H)，7.0 (d，1H)，4.4 (t, 2H)，3.8 (m 1H) 3 7 (t 2H), 3.4 (m, 1H), 3.2 (s, 3H), 3.1 (m, 1H), 2.9 (m, 1H), 1.8 [m, mj, 1.6 (m, 1H), 1.5 (m, 3H), 1.3 (m,lH). MS m/z: [M+H]+=331. C. (2,2,2-二氟-N-(4-氟-3-{l-[l-(2-曱氧基乙基)·4(六氫吡啶_i_羰 基)-1Η-吲哚-3-羰基]-六氫吡啶_4_基卜苯曱基)_乙醯胺 347 201132633
按照與實例21類似的方式’以曱氧基乙基)_4_(六氫吡 咬-1-幾基)-1Η-十朵-3·叛酸和2,2,2-三氟|(4_氟_3_六氫吡啶_4_ 基苯甲基)-乙醯胺鹽酸鹽作為起始材料製得標題化合物。 1H NMR (300 MHz, CDC13) 5 7.4 (m, 1H), 7.3 (m, 1H), 7.2 - 7.0 (m, 5H), 6.7 (bs, 1H), 4.8 (m, 1H), 4.5 (m, 3H), 4.3 (t, 2H), 4.0 (m, 1H), 3.7 (t, 2H), 3.4 (s, 3H), 3.3-3.0 (m, 5H), 2.6 (m, 1H), 2.0-1.8 (m，2H)，1.8-1.5 (m, 8H). ' MS m/z: [M+H]+=617.
利用（2,2，m(4|Hl_[H2_甲氧基乙基)_4(六氮吼咬 關-六氫岭4_基}_苯曱基)_乙醯胺作為 初始材料，以與實例則她的方式製得標題化合物。 D. [4-(5-胺基曱基-2-氟苯基)-六氫口比唆小基]_[1(2曱氧基乙 基)-4-(六氫吡啶-1-羰基)-1Η”|哚_3_基]_曱酮鹽酸鹽 348 201132633 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.4 (bs, 2H), 7.6 (m, 3H), 7.4 (m, 1H), 7.2 (m, 2H), 7.0 (m, 1H), 4.4 (m, 2H), 4.2-4.0 (m, 5H), 3.7 (t, 2H), 3.6 (m, 2H), 3.3 (s, 3H), 3.2-2.9 (m, 6H), 1.8-1.4 (m, 10H). MS m/z: [M+H]+=521. 實例95 四氮®比喃-4-叛酸[3-[4-(5-胺基曱基-2-氣苯基)-六氮》比σ定-1 ·裁 基]-1-(2-曱氧基乙基)-1Η-吲哚-4-基]-醯胺鹽酸鹽
Α.(四氫吡喃-4-羧酸[3-(4-{2_氟-5-[(2,2,2-三氟乙醯基胺基）曱 基]-苯基}-六氫吡啶-1-羰基)-1-(2-曱氧基乙基)-1Η-吲哚-4-基]醯 胺
利用四氫吡喃-4-羧酸和Ν_(3_{Η4_胺基小(2_曱氧基乙 基)-1Η寻朵-3-幾基]_六氫吼唆基}_4_氟_苯曱基阳义三 乙酿胺(實例75Ε)作為初始材料，以與實令，！ 6Ε类頁似的方式製^ 349 ^ 201132633 標題化合物。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.80 (s, 1Η), 9.95 (t, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.33-7.15 (m, 5H), 4.60 (d, 2H), 4.40 (t, 2H), 4.35 (d, 2H), 3.92-3.85 (m, 2H), 3.66 (t, 2H), 3.41-3.33 (m, 3H), 3.25-3.13 (m, 6H), 1.89-1.63 (m, 8H). B.四氮°比°南-4-缓酸[3-[4-(5-胺基曱基-2-亂苯基)-六鼠α比α定-1-羰基]-1-(2-曱氧基乙基)-1Η-吲哚-4-基]-醯胺鹽酸鹽
使用（四氫吡喃-4-羧酸[3-(4-{2-氟-5-[(2,2,2-三氟乙醯基胺 基）曱基]-苯基}-六氫咐啶-1-羰基)-1-(2-曱氧基乙基)-1Η-吲哚-4-基]醯胺作為初始材料，以類似於實例3Β的方式製得標題化合 物。 1Η NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.82 (s, 1H), 8.35 (br s, 3H), 7.94 (d, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.56-7.51 (m, 1H), 7.42-7.36 (m, 1H), 7.34-7.31 (m, 1H), 7.27-7.17 (m, 2H), 4.60 (d, 2H), 4.41 (t, 2H), 4.02-3.95 (m, 2H), 3.92-3.85 (m, 2H), 3.66 (t, 2H), 3.42-3.34 (m, 3H), 3.21 (br s, 6H), 1.89-1.65 (m, 8H). MS m/z: [M+H]+=537. 實例96 350 201132633 N-[3-[4-(5-胺基曱基-2-氟笨基)_六氣 乙基)-1Η_吲哚-4-基]-乙醯胺鹽酸_ 、、羰基® ^ 、甲氣基
羰基]- Α. Ν·(3-{1-[4-乙酸基胺基_ι_(2_曱氧義 六氫0比°定-4-基}-4-氟-笨曱基)_2 2 2_ =氣 ）1β朵 r·
向乙酸(29 eL，0.51 nim〇1)、n_(3 基)-1H-十朵-3数基]-六氳π比咬_4_基卜4,基七(2、 乙醯胺（264 mg，0.51 mni〇1)和EDC 苯曱基）、2 2 2丞己 CH2Cl2(5mL)溶液中加入三乙胺⑽61 Ν2下將得到的混合物授拌過夜。然後用，^ mm斗於室」的 並用濃鹽水絲。有機相用MgS〇4乾燥、稀，
粗產物在矽膠上純化’以3% MeOH/CH2Ci2 ?先脫，屄卩彳手栋Λβ· I 物為白色泡沫狀固體(240 mg，84%)。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 10.50 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.37-7.00 (m, 6H), 4.75-4.62 (br d, 2H), 4.46 (d, J= 5.4Hz, 2H), 4.30 (t, J=5.1 Hz, 2H), 3.69 (t, J= 5.1 Hz, 2H), 3.30 (s, 3H), 351 201132633 3.20-3.00 (m, 4H), 2.17 (s, 3H), 1.95-1.80 (m, 2H), 1.80-1.63 (m, 2H). 19FNMR(300 MHz, CDC13) δ -75.42. MS m/z: [M+H]+=563. B. N-[3-[4-(5 -胺基甲基-2-氣苯基)-六鼠0比°定-1-碳基]-1-(2-曱 氧基乙基)-1Η-吲哚-4-基]-乙醯胺鹽酸鹽
利用Ν-(3-{1-[4-乙醯基胺基-1-(2-曱氧基乙基)-1Η-吲哚-3-羰 基]-六氫吡啶-4-基}-4-氟_苯曱基)-2,2,2-三氟乙醯胺作為初始材 料，以與實例1K類似的方式製得標題化合物。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.04 (s, 1H), 8.51 (br s, 2H), 7.94 (d, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.21 (m, 2H), 4.60 (br d, 2H), 4.42 (t, 2H), 3.99 (m, 2H), 3.67 (t, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.22 (br m, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.89-1.65 (m, 4H). 19FNMR(300 MHz, DMSO-d6) δ -119.86. MS m/z: [M+H]+= 467. 實例97 1-曱基-六氫吡啶-4-羧酸[3-[4-(5-胺基曱基-2-氟苯基)-六氫 吡啶-1-羰基]-1-0曱氧基乙基)-1Η-吲哚_4_基]-醯胺鹽酸鹽 352 201132633
A. 1-甲基-六氫吡啶-4-羧酸『3·Μ n & 级文M (4-{2n[(2,2,2_三氟乙醯基胺 基）-曱基]-苯基}-六氫吡唆_1_裁其、 致基)小(2-曱氧基乙基）-1Η-吲哚 -4-基]-酿胺
r\ F
其、1 用Γ·/基六氫異於酸* Ν-(3·{ι*胺基小(2-曱氧基乙 乙祕作為減㈣，轉實例方式製得標題化合物。 m 疆（3〇〇 MHz，DMS0_d6) d 1〇 8l (s，m)，9別⑴ ih)， 7.92 (d，1H)，7.79 (s，1H)，7.33-7.30 (m，1H)，7 27 (d，1H)， 7.22-7.15 (m, 3H), 4.60 (d, 2H), 4.40 (t, 2H), 4.35 (d, 2H), 3.66 (t, 2H), 3.32 (br s, 2H), 3.18-3.16 (m, 4H), 2.89 (br s, 2H), 2.24 (br s, 4H), 2.09 (br s, 2H), 1.90-1.65 (m, 8H). B. 1-曱基-六氫吡啶_4_羧酸[3-[4-(5-胺基曱基-2-氟苯基)-六氫 吡啶-1-羰基]-1-(2-甲氧基乙基)-1Η-吲哚-4-基]-醯胺鹽酸鹽 353 201132633
使用1-曱基-六氫吡啶-4-羧酸[3-(4-{2-氟-5-[(2,2,2-三氟乙 醯基胺基）-曱基]-苯基}-六氫σ比啶-1-羰基）-1-(2-曱氧基乙 基)-1Η-吲哚-4-基]-醯胺作為初始材料，以類似於實例3B的方式 製得標題化合物。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.97 (s, 1H), 8.84 (br s, 3H), 7.93 (d, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.64-7.62 (m, 1H), 7.41-7.33 (m, 2H), 7.26-7.18 (m, 2H), 4.61 (d, 2H), 4.42 (t, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.66 (t, 2H), 3.35-3.25 (br s, 4H), 3.21 (s, 4H), 2.95 (br t, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.55 (br s, 1H), 2.12-1.96 (m, 4H), 1.89-1.69 (m, 4H). MS m/z: [M+H]+=550. 實例98 二環[2.2.1]庚烷-2-羧酸[3-[4-(5-胺基曱基-2-氟苯基)-六氫吡 啶-1-羰基]-1-(2-曱氧基乙基)-1Η-吲哚-4-基]-醯胺鹽酸鹽
A.二環[2.2.1]庚烷-2-羧酸[3-(4-{2-氟-5-[(2,2,2-三氟乙醯基胺 354 201132633 基)-曱基]•苯基}-六氫吼咬七幾基)小(2_曱氧基乙基)_1H“引啤
利用降莰烷-2-羧酸（主要為内型異構物)和胺茂 -1-(2-甲氧基乙基)-1Η-吲哚_3_羰基]_六氫吡啶_4_基}_4_氣-笨〇 基)-2,2,2-二氟乙醯胺作為初始材料，以與實例6E類似的方式制 得標題化合物。 -4-基]•酿胺 1H NMR (300 MHz，DMSO-d6) <5 10.67 (s，1H)，9.96 (br s，1H) 7.96 (d，1H)，7.78 (s，1H)，7.31-7.25 (m，2H)，7.21-7.15 (m，3H)， 4.62 (br s，2H)，4_40 (t，2H)，4.35 (d，2H)，3.66 (t，2H), 3.22 (s，3H)， 3.21-3.14 (br s, 3H), 2.87-2.81 (m, 1H), 2.70 (br s, 1H), 2.36-2.31 (m, 1H), 2.25-2.20 (m, 1H), 1.85 (br s, 2H), 1.75-1.55 (m, 4H), 1.48-1.39 (m, 3H), 1.35-1.24 (m, 2H). B.二環[2.2.1]庚烷-2-羧酸|>[4-(5-胺基甲基-2-氟苯基)_六氫 α比α定-1-^炭基]-1-(2-曱氣基乙基)-1Η-α引D朵-4-基]-S篮胺鹽酸鹽
355 201132633 使用二環[2.2.1]庚烷-2·羧酸[3-(4-{2-氟-5-[(2,2,2-三氟乙醯 基胺基)-曱基]_苯基六氮°比咬_1_幾基)_ 1 -(2-甲氧基乙基)-1Η_ 吲哚-4-基]-醯胺作為初始材料，以類似於實例3B的方式製得標 題化合物。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.71 (s, 1H), 8.42 (br s, 3H), 7.96 (d, 1H)，7.80 (s, 1H)，7.57-7.56 (m，1H), 7.43-7.39 (m，2H)， 7.28 (t, 1H), 7.23-7.16 (m, 1H), 4.62 (d, 2H), 4.41 (t, 2H), 3.98 (br s, 2H), 3.76 (br s, 1H), 3.66 (t, 2H), 3.21 (br s, 6H), 2.86-2.80 (m, 1H), 2.70 (br s, 1H), 2.24 (br s, 1H), 1.90-1.71 (m, 5H), 1.48-1.15 (m, 6H). MS m/z: [M+H]+=547. 實例99 嗎嚇 -4-叛酸[3-[4-(5 -胺基曱基-2-氣苯基）-六鼠吼°定-1 -祿 基]-1-(2-曱氧基乙基)-1Η-吲哚-4-基]-醢胺鹽酸鹽
A.嗎啉-4-羧酸[3-(4-{2-氟-5-[(2,2,2-三氟乙醯基胺基)-曱基]-苯 基}-六鼠^比咬-丨-祿基)-1-(2-曱氧基乙基)-1Η-σ引π朵-4-基]-酿胺 356 201132633
F
向N-(3-{l-[4-胺基-1-(2-甲氧基乙基)-111_吲哚_3-羰基]-六氫 吡啶-4-基}-4-氟-苯甲基)-2,2,2-三氟乙醯胺（1.00 g，1.92 mmol)和 Et3N (0.64 mL，4.6 mmol)的 CH2CI2 (50 mL)溶液中加入嗎淋_4_ 幾基氯(0.66 mL, 5.7 mmol)。將反應混合物在40 °C下攪拌12h。 將此混合物用CH^Cl2 (1 〇〇 mL)稀釋並用水、濃鹽水洗務，以 MgS〇4乾燥，過濾並真空濃縮。粗殘餘物在Si〇2上用快速色言座 純化，以70% EtOAc/庚烧洗脫’即得標題化合物(〇 82 g)。 1H NMR (300 MHz, CDC13) (5 9.6 (s, 1H), 7.8 (d, 1H), 7 3 (m 1H)，7.2-7.0 (m，5H)，4.7 (m，2H)，4.4 (m，2H)，4.3 (m，2H)， 3.8-3.6 (m，10H)，3.3 (s，3H)，3.2 (m，3H)，1.9 (m, 2H)，1.7 (m 2H; 1.5(m，2H). ’ ’ MS m/z: [M+H]+=634. B-嗎啉-4-羧酸[3-[4-(5-胺基曱基-2-氟笨基）_六氫吡咬幾 基]-1-(2-曱氧基乙基)-1Η-°弓卜朵-4-基]-酿胺鹽酸鹽
利用Ν-(3-{1-[4-曱基胺基-1-(2-曱氧基乙基)_1H_吲哚_3_羰 357 201132633 基]-六氫吼咬-4-基}冬氟-苯甲基)_2,2,2_三1乙酿胺作為初始材 料，以與實例3B類似的方式製得標題化合物。 1H 丽11 (300 MHz，DMSO-d6) <5 1〇·〇 (s，1H)，8 2 (bs，2H)，7.8 (m, 2H), 7.6 (m, 1H), 7.4 (m, 1H), 7.2 (m, 3H), 4.6 (m, 2H)! 4.4 (m, 2H)5 4.0 (m, 2H), 3.7 (m, 10H), 3.5 (m, 3H), 3.2 (s, 3H), 1.9 (m, 2H), 1.8 (m, 2H). ’ MS m/z: [M+H]+=538 實例100 3-[3-[4-(5-胺基甲基-2_氟苯基)-六氫吡啶-1-羰基]-卜(2-曱氧基乙 基)-1Η-σ弓卜朵-4-基]-1，1-二甲基脲鹽酸鹽
Α. Ν-(3-{1-[4-(3,3-二曱基脲基)小(2-曱氧基乙基)·1Η-吲哚-3-羰基]-六氫吡啶-4-基}-4-氟-苯曱基)-2,2,2-三氟乙醯胺
利用Ν-(3-{1-[4-胺基-1-(2-曱氧基乙基)_1H-吲哚-3-羰基]-六 358 201132633 201132633
^比咬_心基}_4_氟_笨曱基)_2,2,2_三a乙酿胺和二甲基胺基甲醯 氣作為初始材料，以與實例99A類似的方式製得標題化合物。 1H NMR (3〇〇 MHz, CDC13) (5 9.4 (s, lH), 7.8 (d, 1H), 7.3 (m, 1H), 7.2-7.0 (m, 5H), 4.7 (m, 2H), 4.5 (m, 2H), 4.3 (m, 2H), 3.6 (m, 2H), 3.3 (s, 3H), 3.2 (m, 3H), 3.0 (s, 6H), 1.9 (m? 2H), 1.7 (m, 2H). B- 3-[3-[4-(5-胺基甲基-2-氟苯基)_六氫吡啶_丨_羰基]_丨_(2_曱氧 基乙基)-1Η-吲哚-4-基]-1,1-二曱基脲鹽酸鹽
利用义(3-{1-[4-(3,3-二曱基脲基)_1_(2_曱氧基乙基)_1心弓卜朵 -3-羰基]-六氫吡啶-4-基}-4-氟_苯曱基)_2,2,2_三氟乙醯胺作為初 始材料，以與實例3B類似的方式製得標題化合物。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9.7 (s, 1H), 8.3 (bs, 2H), 7 3 ^ 1H), 7.8 (m，1H)，7.6 (m，1H)，7.4 (m，1H)，7.3-7.0 (m，3H)，(功 2H)，4.4 (m，2H)，4.0 (m，6H)，3.6 (m，2H)，3.2 (s，3H)，3.0 (s，6H) ’ 1.9 (m, 2H), 1.7 (m, 2H). ’ MS m/z: [M+H]+=496. 實例101 1·Ν-[3-[4-(5-胺基甲基-2-氟笨基)_六氫吡啶羰基]_卜(2-曱氣義 359 201132633 乙基)_1H-吲哚-4-基]_異於醯胺鹽酸鹽
A. N-[3-(4-{2-氟-5-[(2,2,2-三氟乙醯基胺基)-甲基]-苯基卜六氫 吡啶-1-羰基)小(2-甲氧基乙基)-iH-吲哚-4-基]-異菸醯胺
利用異菸酸和胺基-1-(2-曱氧基乙基)-1Η-吲哚幾 基]-六氫吡啶-4-基卜4-氟-苯曱基)_2,2,2_三氟乙醯胺作為初始材 料，以與實例6E類似的方式製得標題化合物。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.88 (s, 1H), 9.93 (t, ih) 8.82-8.80 (m，2H)，8.19 (d，1H)，8.00-7.98 (m，2H)，7.88 (s，iH) 7.46-7.43 (m，1H)，7.39-7.29 (m，1H)，7.27-7.24 (m，1H)，7.15 (d 2H)，4,64 (br d，2H)，4.45 (t，2H)，4.33 (d，2H)，3.69 (t，2H)，3.23 (s, 3H), 3.17 (br s, 3H), 1.88-1.84 (m, 2H), 1.76-1.69 (m, 2H). B. N-[3-[4-(5-胺基曱基_2-氟苯基)_六氫吡啶_丨_羰基；曱氧 基乙基°朵*4-基]-異於醯胺鹽酸鹽 360 201132633
使用N-[3-(4-{2-氟-5-[(2,2,2-三氟乙醯基胺基)-曱基]-苯基}-六氫吡啶-1-羰基)-1-(2-曱氧基乙基)-1Η-吲哚-4-基]-異菸醯胺作 為初始材料，以類似於實例3B的方式製得標題化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.10 (s, 1H), 8.95 (d, 2H), 8.42 (br s, 3H), 8.22-8.18 (m, 3H), 7.93 (s, 1H), 7.58-7.56 (m, 1H), 7.48-7.45 (m, 1H), 7.41-7.37 (m, 1H), 7.31 (t, 1H), 7.21 (dd, 1H), 4.65 (d, 2H), 4.47 (t, 2H), 3.97-3.95 (m, 2H), 3.70 (t, 2H), 3.23 (br s, 6H), 1.90-1.70 (m, 4H). MS m/z: [M+H]+=496. 實例102 σ密u定_5 -叛酸[3-[4-(5 -胺基曱基-2-氣苯基）-六氮0比。定-1-数 基]-1-(2-曱氧基乙基)-1Η-吲哚-4-基]-醯胺鹽酸鹽
A.嘧啶-5-羧酸[3-(4-{2-氟-5-[(2,2,2-三氟乙醯基胺基)-曱基]-苯 361 201132633 基}-六氫吡啶-1-羰基)-1-(2-曱氧基乙基)-1Η-吲哚-4-基]-醯胺
利用嘧啶-5-羧酸和Ν-(3-{1-[4-胺基-1-(2-曱氧基乙基)-1Η-吲 σ朵-3-幾基]-六氣11比咬-4-基}-4-氣-苯曱基)-2,2,2-二氣乙酿胺作為 初始材料，以與實例6Ε類似的方式製得標題化合物。 1Η NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.02 (s, 1H), 9.93 (t, 1H), 9.39 (s，2H)，9.38 (s，1H), 8.18 (d，1H)，7.89 (s，1H)，7.46-7.44 (m， 1H)，7.28 (q，2H)，7.14 (d，2H)，4.61 (br d，2 H), 4.45 (t，2H)，4.34 (d，2H), 3.69 (t, 2H)，3.23 (s，3H)，3.19 (br s, 3H)，1.87-1.62 (m， 4H). B. ^^-5 -竣酸[3-[4-(5-胺基曱基-2-亂苯基）-六鼠°比咬-1-罗炭 基]-1-(2-甲氧基乙基)-1Η-吲哚-4-基]-醯胺鹽酸鹽
使用嘧啶-5-羧酸[3-(4-{2-氟-5-[(2,2,2-三氟乙醯基胺基)-曱 基]-苯基}-六氮σ比α定-1-裁基)-1-(2-曱氧基乙基)-111-°引D朵-4-基]_ 醯胺作為初始材料，以類似於實例3B的方式製得標題化合物。 362 201132633 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.05 (s, 1H), 9.39 (s, 3H), 8.39 (br s, 3H), 8.18 (d, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.47-7.44 (m, 1H), 7.41-7.38 (m, 1H), 7.30 (t, 1H), 7.25-7.18 (m, 1H), 4.61 (br d, 2H), 4.46 (t, 2H), 3.98-3.96 (m, 2H), 3.70 (t, 2H), 3.23 (s, 6H), 1.88-1.70 (m, 4H). MS m/z: [M+H]+=530. 實例103 異噚唑-5-羧酸[3-[4-(5-胺基曱基-2-氟苯基)-六氫吡啶-1-羰 基]-1-(2-甲氧基乙基)-1Η-吲哚-4-基]-醯胺鹽酸鹽
A.異喝唑-5-羧酸[3-(4-{2-氟-5-[(2,2,2-三氟乙醯基胺基）-甲 基]本基}-六鼠β比11定_1_域基)_1_(2·曱氧基乙基)-1Η-α弓丨π朵-4-基]_ 醯胺
利用異σ号唑-5-羧酸和Ν-(3-{1-[4-胺基-1-(2-甲氧基乙基)-1Η- 363 201132633 吲哚-3-羰基]-六氫吡啶-4-基}-4-氟-苯曱基)-2,2,2-三氟乙醯胺作 為初始材料，以與實例96A類似的方式製得標題化合物。 lHNMR(300 MHz, CDC13) δ 11.62 (s, 1Η), 8.38 (s, 1Η), 8.25 (d, 1H)，7.44 (s, 1H), 7.38 (t, 1H)，7.18 (m，3H)，7.03 (d, 2H)，4.72 (br d, 2H), 4.44 (m, 2H), 4.32 (t, 2H), 3.71 (t, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.20 (m, 1H), 1.90 (m, 2H), 1.70 (m, 1H), 1.53 (m, 4H). MS m/z: [M+H]+=616. 6.異0亏°坐-5-竣酸[3-[4-(5-胺基曱基-2-氣苯基)-六鼠11比11定-1-徵 基]-1-(2-曱氧基乙基)-1Η-吲哚-4-基]-醯胺鹽酸鹽
使用異畤唑-5-羧酸[3-(4-{2-氟-5-[(2,2,2-三氟乙醯基胺基)-曱基]-苯基}-六氫吡啶-1-羰基）-1-(2-曱氧基乙基）-1Η-吲哚-4-基]-醯胺作為初始材料，以類似於實例1K的方式製得標題化合 物。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.82 (s, 1H), 8.39 (br s, 2H), 7.80 (m, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.40-7.21 (m, 4H), 7.20-7.10 (m, 3H), 4.70 (br s, 2H), 4.45 (br s, 2H), 4.00 (br m, 2H), 3.70 (br s, 2H), 3.50-3.30 (m, 3H), 3.23 (s, 3H), 1.80 (br m, 2H), 1.50 (br m, 2H). MS m/z: [M+H]+=520. 364 201132633 實例104 一曱基胺基-1-磺酸[3-[4-(5-胺基曱基_2_氟苯基)_六氫吡啶_ι·羰 基Η-(2-曱氧基乙基)_1H-吲哚-4-基]-酿胺
Α· Ν-(3-{1-4-(二曱基胺基-1-磺醯基胺基)曱氧基乙基)_1H_ 吲哚-3-羰基}-六氫吡啶_4_基)-4-氟-苯曱基)_2,2,2-三氟乙醯胺
利用Ν-(3-{1-[4-胺基-1-(2-曱氧基乙基)_1H_吲哚·3_羰基]-六 氫吡°定-4-基}-4-氟-苯曱基)-2,2,2-三氟乙醯胺和二曱基氨橫醯氣 作為初始材料，以與實例99Α類似的方式製得標題化合物。 1Η NMR (300 MHz, CDC13) δ 9.7 (s, 1H), 7.4 (m, 2H), 7.3 (m, 1H)，7.2 (m，3H)，7.0 (m，1H)，4.7 (m, 2H)，4.4 (m，2H)，4.3 (m， 2H)，3,7 (m，2H)，3.3 (s，3H)，3.2 (m，3H)，3.0 (s，6H)，1.8 (m，4H). MS m/z: [M+H]+=628. B- —曱基胺基-1-續酸[3-[4-(5_胺基曱基_2_氟苯基)-六氫吼咬 -1-数基]小(2-曱氧基乙基)_1H-吲哚-4-基]-醯胺 365 201132633
利用n-(3]m仁甲基胺基·卜績 基削丨m縣}·六氫錢·4·基氟^ψ其、2·Τ氧基乙 =胺作為初始材料，以與實例3Β _的方 1H 疆⑽ MHz, DMS〇_d6) 5 1〇 5 (s，ih)，8 4 伽邱 7 9 (d, 1H), 7.6 (m, 1H), 7.4 (m, 2H), 7.2 (m, 3H), 4.6 (m, 2H) 4 4 (m 2H), 4.0 (m, 3H), 3.7 (m, 2H), 3.5 (m, 2H), 3.2 (s, 3H), 2.6 (s, 6H), 1.9 (m, 2H), 1.7 (m, 2H). MS m/z: [M+H]+=532. 實例105 1-曱基-1H-咪唑冰磺酸[3-[4-(5-胺基甲基-2-氟苯基)-六氫吡 啶小羰基]小(2-曱氧基乙基)-1Η-吲哚-4-基]-醯胺鹽酸鹽
A. 2,2,2-三氟-N-(4-氟-3-{l-[l-(2-曱氧基乙基)-4-(1-曱基-1H-咪 366 201132633 嗤_4·磺酿基胺基)-lH_十朵_3省基]_六氫吡啶_4_基}_苯甲基)_乙
利用Ν-(3-{1-[4-胺基+(2-曱氧基乙基)_1H_吲哚羰基]-六 氫。比淀-4-基}-4-氟-苯曱基)_2,2,2_三氟乙酿胺和卜曱基_1H_咪唑 -4-磺酸氯作為初始材料，以與實例99A類似的方式製得標題化 合物。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 10.1 (s, 1H), 7.5-7.3 (m, 5H), 7.2 (m, 3H), 7.0 (m, 2H), 4.6 (m, 2H), 4.4 (m, 2H), 4.2 (m, 2H), 3.6 (m, 5H), 3.3 (s, 3H), 3.2 (m, 3H), 1.9 (m, 2H), 1.8 (m, 2H). MS m/z: [M+H]+=665.
B- 1-甲基-1Η-Ρ米α坐-4-續酸[3-[4-(5-胺基曱基-2-氟苯基)-六氫σ比 啶_1_羰基]-1-(2-甲氧基乙基)-1Η_吲哚-4-基]-醯胺鹽酸鹽 F
利用2,2,2-三氟-1\[-(4-氟-3-{卜[1-(2-曱氧基乙基)-4-(1-曱基 -1Η-Π米嗤-4-續醯基胺基弓卜朵冬魏基]•六氫吼咬-4-基}-苯曱 367 201132633 基)-乙醯胺作為初始材料，以與實例3B類似的方式製得標題化 合物。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.9 (s, 1H), 8.4 (bs, 2H), 7.8 (m, 2H), 7.6 (m, 2H), 7.4 (m, 1H), 7.3-7.0 (m, 3H), 4.6 (m, 4H), 4.4 (m, 2H), 4.0 (m, 2H), 3.5 (m, 4H), 3.2 (m, 6H), 2.0-1.7 (m, 4H). MS m/z: [M+H]+=567. 實例106 。比0定-3-續酸[3-[4-(5-胺基曱基-2-氣苯基）-六鼠。比咬-1 -域 基]-1-(2-曱氧基乙基)-1Η-吲哚-4-基]-醯胺鹽酸鹽
A. 2,2,2-三貌-^"-(4-氣-3-{1-[1-(2-曱氧基乙基)-4-(°比〇定-3-石黃酸基 胺基)-1Η-吲哚-3-羰基]-六氫吡啶-4-基}-苯曱基)-乙醯胺
利用Ν-(3-{1-[4-胺基-1-(2-甲氧基乙基)-1Η-吲哚-3-羰基]-六 368 201132633 氫吡啶-4-基}-4-氟-苯曱基)-2,2,2-三氟乙醯胺和吡啶_3·磺醯氯 作為初始材料，以與實例99Α類似的方式製得標題化合物。 1Η NMR 〇〇〇 MHz, CDC13) 5 10.8 (s, lH), 9.1 (s, 1H), 8.6 (m, 1H), 8.0 (m, 1H), 7.4-7.0 (m, 7H), 4.6 (m> 2H)5 4.5 (m, 2H), 4.3 (m 2H), 4.2 (m, 2H), 3.6 (m, 2H), 3.3 (s, 3H), 3.2 (m, 3H), 1.9 (m, 2H), 1.7 (m, 2H). MS m/z: [M+H]+=662. B.吡啶·3·磺酸[3-[4-(5-胺基曱基氟苯基）_六氫吡啶_丨_羰 基]_1_(2•甲氧基乙基)-1Η-π引π朵·4_基]-I篮胺鹽酸鹽
利用2,2,2-三氟_Ν·(4-氟甲氧基乙基）_4_(吡啶 磺醯基胺基)-1Η-吲哚-3-羰基]-六氫吡啶_4_基}_苯曱基)_乙醯胺 作為初始材料，以與實例3Β類似的方式製得斤 入物。 1Η NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 11.2 (s, 1^,^.75 (Js, 2Η), 8.4 (m, 1H), 7.9 (m, 1H), 7.8 (m, 1H), 7.7 (m, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.4 (m 2H), 7.0 (m, 2H), 4.4 (m, 5H), 4.0 (m, 2H), 3.6 (m, 2H), 3.3 (m, 3H), 3.2 (s, 3H), 1.8 (m, 2H), 1.7 (m, 2H). MS m/z: [M+H]+=566. 實例107 369 201132633 丁烷-1-續酸[3-[4-(5-胺基甲基_2_氟苯基）-六氫吡啶-1-羰 基]-1-(2·甲氧基乙基)-压-°引°朵-4·-基]醯胺鹽酸鹽
Α. Ν-(3-{1-[4-( 丁烷小磺醯基胺基)小(2-曱氧基乙基)-1Η-吲哚 -3-截基]-六氫吡α定-4-基}-4-氟-苯甲基)_2,2,2_三氟乙醯胺
利用Ν-(3-{1-[4-胺基-1-(2-甲氧基乙基)羰基]-六 氫°比°定-4-基}-4-氟-苯曱基)-2,2,2-三氟乙醯胺和ι_丁烧續醯氯作 為初始材料’以與實例99A類似的方式製得標題化合物。 1H >iMR (300 MHz, CDC13) 5 9.8 (s，1H)，7.4 (m，1H)，7.3 (m， 2H), 7.2-7.0 (m, 4H), 4.7 (m, 2H), 4.5 (m, 2H), 4.3 (m, 2H), 4.1 (m5 2H), 3.7 (m, 2H), 3.3 (s, 3H), 3.2 (m, 2H), 3.1 (m, 3H), 2.0-1.8 (m, 4H), 1.6 (m, 2H), 1.4 (m, 2H), 0.9 (m, 3H). MS m/z: [M+H]+=545. B. 丁烷-1-磺酸[3-[4-(5-胺基曱基-2-氟苯基）·六氫吡啶_丨_羰 基]-1-(2_曱氧基乙基)-1Η-η弓卜朵_4_基]-g墓胺鹽酸鹽 370 201132633
利用Ν-(3-{1-[4-(丁烷-1-磺醯基胺基)_卜(2_甲氧基乙基)_1H_ t朵-3-幾基]-六氫吼咬·44}-4|苯曱基)_2,2,2_三a乙醯胺作 為初始材料，以與實例3B類似的方式製得標題化合物。 m NMR (期 MHz，DMS〇_d6H 1Q 6 (s，m)，8 3 ㈣ 2H)，7 8 (d, 1H), 7.6 (m, 1H), 7.4 (m, 2H), 7.2 (m, 3H), 4.6 (m, 2H), 4.4 (m, 2H)，4.0 (m，2H)，3.7 (m，2H)，3.5 (m，2H)，3 2 (s，3h)，3」㈣ 2H)， 1.9 (m，2H)，1.8 (m，2H)，1.6 (m，2H)，1.3 (m，2H)，G 8 (m，3H) MS m/z: [M+H]+=641. ’ 實例108 l-[4-(5-胺基甲基-2-氟苯基）-六氫咄啶+基只丨^-曱氧基乙 基)_4_(°比洛烧-1-幾基)-lHH3·基]_曱酉同鹽酸鹽
A. 1-(2-曱氧基乙基)-1Η-吲哚-4-綾酸 371 201132633
使用吲哚-4-羧酸和2-溴乙基曱醚作為初始材料，以類似於實 例1E的方式製得標題化合物。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.03 (d, 1Η), 7.63 (d，1Η)， 7.35-7.34 (m, 1H), 7.32-7.29 (m, 1H), 7.24-7.23 (m, 1H), 4.35 (t, 2H), 3.73 (t, 2H), 3.32 (s, 3H). B. [1-(2-曱氧基乙基)-lH-吲哚-4-基]-吡咯烷-1-基-曱酮
使用吡咯烷和1 -(2-曱氧基乙基)-1H-吲哚-4-羧酸作為初始材 料，以類似於實例6E的方式製得標題化合物。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.40-7.36 (m, 1H), 7.25-7.15 (m, 3H), 6.55-6.53 (m, 1H), 4.30 (t, 2H), 3.76-3.68 (m, 4H), 3.35 (t, 2H), 3.30 (s, 3H), 1.98 (quin, 2H), 1.83 (quin, 2H). C. 3-曱醯-1-(2-曱氧基乙基)-lH-吲哚_4-羧酸乙基-丙基醯胺
372 201132633 使用[H2_甲氧基乙基)〈 嗣和 填醯氯（POC13)作為初和心卞4基]-吼各坑i泰T 4® eS » 〇材枓，以類似於實例59C的方式製付 MS 301 (M+l). 進步純化即直接用於下一步。 酸
使用3-曱醯-1-(2-甲氧基乙基減乙基丙基醯胺 和亞氣酸鈉（NaC1〇2)作為初始材料 柳的方式 製得標題化合物。產物未―― 、 一步。 MS 317 (M+1). E. 2,2,2-三氟-Ν-(4ϋ{1例2•甲氧基乙基)钟比洛烧小鑛 基HH-件3-幾基]_六氫批心基}_苯甲基)_乙醯胺
按照與實例6E類似的方式， -1-細-mm紐和2 2 2 _ ；；(2甲氧基乙基)_4十叫燒 苯曱基)-乙,議酸鹽作為起始材;基 1H NMR (300 MHz，DMSO-d6、h d6) ^ 9.95 (UH), 7.61-7.58 (m,2H), 373 201132633 7.39 (d, 1H), 7.25-7.20 (m, 1H), 7.15-7.12 (m, 2H), 7.03-7.01 (m, 1H), 4.40-4.35 (m, 5H), 3.69 (t, 2H), 3.45 (t, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.17-3.12 (m, 3H), 3.09-2.97 (m, 3H), 1.90-1.83 (m, 2H)1 1.81-1.74 (m, 3H), 1.71-1.65 (m, 3H). ’ F. [4-(5-胺基曱基-2-氟苯基)-六氫吡啶_丨_基]七气孓曱氧基乙 基)-4-(°比洛烧小幾基)_1HH3-基]-曱酮鹽酸鹽
F
利用2,2,2-三1_>^-(4-氟曱氧基乙基比咯烷 -1-羰基)-1Η-吲哚-3-羰基]-六氫吡啶_4_基}_苯甲基)乙醯胺作為 初始材料，以與實例3Β類似的方式製得標題化合物。 1Η NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.37 (br s, 3H), 7.58 (s, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.38-7.33 (m, 1H), 7.21-7.13 (m, 2H), 7.00-6.98 (m, 1H), 4.36 (t, 2H), 4.06 ( br s, 2H), 3.95-3.93 (m, 2H), 3.65 (t, 2H), 3.40 (t, 2H), 3.19 (s, 3H), 3.13-3.05 (m, 3H), 2.96 (br s, 2H), 1.85-1.64 (m, 8H). 實例109 3-[4-(5-胺基甲基-2-氟苯基)-六氫吡啶小羰基]_i_(2_甲氧基 乙基)-1Η-吲哚-4-羧酸三氟乙酸酯 374 201132633
F
A. 1-(2-曱氧基乙基)-1Η-吲哚-4-曱醛
將 4-甲醯-1H-吲哚（1.0 g，6·89 mmol)和粉末 K〇H ^ 16 20.7 mmol)在DMSO (10 mL)中的混合物於室溫下搜摔$ ，’ 然後加入2-曱氧基乙基溴（972 pL，1〇·3 mmol)。在室溫下授摔 15 min後，反應混合物在出0和EbO之間分配。兩層分離見用 EhO (3 X)萃取水層。將合併的有機萃取液用H2〇和濃鹽水洗 務，以MgS〇4乾燥，過遽並真空濃縮。將粗產物在石夕膝上純化， 以庚烷/EtOAc (75/25至50/50)為洗脫劑，即得標題產物（125 g 89%)為黃色液體。 ’ 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 10.25 (s, 1H), 7.70-7.50 (m, 2H) 7.45-7.20 (m, 3H), 4.35 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.71 (t, J = 5.4 Hz, 2H) 3.30 (s, 3H); ’ LC Rt: 0.82 min. 375 201132633 B. 1_(2_甲氧基乙基)-3-(2,2,2-三氟乙醯基)-1Η-十朵-4-甲酸
將1_(2_甲氧基乙基HH·。引哚-4-曱醛（1.25 g，6.15 mm〇1)和 TFAA (2·57 mL，18.5 mmol)在 DMF (15 mL)中的混合物在室溫 下加熱3天。混合物然後在飽和Na/O3和EhO之間分配。兩 相分離’用H2〇和濃鹽水洗滌有機相，在MgS04上乾燥，過遽 並真空濃縮。粗材料在矽膠上純化，以庚烷/EtOAc (75/25至 40/60)洗脫。殘餘物ch2C12/庚烷中重結晶即得產物（M2 g，77%) 為黃色蝶狀固體。 1H NMR (300 MHz, CDC13) (5 11.24 (s, 1H), 8.25 (d, J = 1.6 Hz, 1H)，8.03 (d，J = 7.5 Hz，1H)，7.68 (d，J = 8.1 Hz，1H)，7.51 (t，J = 7.8 Hz, 1H), 4.46 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.78 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.34 (s, 3H); 19F NMR (300 MHz, CDC13) δ -69.88 (s, 3F); LC Rt: 0.90 min; MS 300 (M+H, 100%). C. 4-曱醯-1-(2-曱氧基乙基)-lH-吲哚-3-羧酸
376 201132633 將i普甲氧基乙基)-3-(2,2,2-三ι乙釀基)_ih_十朵I甲酸 (1.40 g，4.68 mmol)的 MeOH (1〇 叫溶液和 Na〇H (5 M，1〇 mL) 的混合物在80 °C下加熱過夜。在真空下濃縮混合物以除去甲 醇。將殘餘物用H2〇稀釋，然後用Et〇Ac洗蘇一次。於〇 X 用濃HC1將水層酸化至PH 1。用Et〇Ac(2X)萃取酸化的混合 物。將合併的有機相用氏〇和濃鹽水洗滌，以MgS〇4乾燥，過 濾並真空濃縮，即得產物（1.56 g，1〇〇%)為米白色粉末。這一材 料未經進一步純化即直接用於^下__^步。 LC Rt: 0.69 min. D. 2,2,2-三氟養(4-氣-3-{1-[4、曱曱氧基乙基)_1H_。引哚 -3-羰基]-六氫吡啶-4-基}-苯曱基)_乙醯胺
於室溫下將4-曱醯-1-(2-曱氧基乙基)_iH_吲哚冬羧酸（736 mg，2.98 mmol)、Et3N (1.04 mL，7.45 mmol)、2,2,2-三氟-N-(4-氟-3-六氫α比唆_4_基苯曱基)_乙醯胺鹽酸鹽（丨.π g，3.57 mmol) 和 EDCI (0.86 g，4.47 mmol)的 CH2C12 (20 mL)溶液的混合物攪 掉過夜。混合物在H20和CH2C12之間分配。兩層分離，並將有 機層用鹽水洗滌，以MgS04乾燥’過濾並真空濃縮。將粗產物 在石夕膠上純化，以Et〇Ac/MeOH (100/0至80/20)洗脫，即得產 377 201132633 物(918 mg, 57%)為白色粉末。 1H NMR (300 MHz, CDC13) <5 10.34 (s，1H)，7.75 (d，J = 7.2 hz， 1H)，7.68 (d, J = 8.2 Hz，1H)，7.48 (s，1H)， 7.40 (t, J = 7.7 hZ) 1H)，7.25.7.10 (m，2H)，7.10-6.90 (m，2H)，5.30-4.60 (br m，iH)， 4.60-4.20 (m，5H)，3.73 (t，J = 5.3 Hz，2H)，3.32 (s，3H)，3.25-2.80 (m，3H)，2.10-1.50 (m，4H); 19F NMR (300 MHz, CDC13) <5 -75.30 (s, 3F), -119.49 (br m, ip). LC Rt 0.95 min; MS 534 (M+H, 100%). E. 3-(4-{2-氟-5-[(2,2,2-三氟乙醯基胺基)-曱基]-苯基}-六氣咄唆 -1·羰基)-1-(2-曱氧基乙基)-1Η-吲哚-4-羧酸
F
向2,2,2-三氟-N-(4-氟-3-{l-[4-甲醯小(2-曱氧基乙基 °朵-3-幾基]六氫吡啶_4-基}-苯曱基)_乙醯胺(9〇〇 mg，1.69 mm〇1) 和 2-曱基_2_丁烯（0.8 mL)的 THF (10 mL)/t-BuOH (5 mL)溶液中 加入亞氯酸鈉（764 mg，8.45 mmol)和磷酸二氫鈉（1.26 g，1〇1 mol)的水(4 mL)溶液。在室溫下攪拌該混合物2 h。在真空下濃 縮混合物以除去有機溶劑。殘餘物在水和Et〇Ac之間分配。兩 層分離，並將有機層用鹽水洗務，以MgS〇4乾燥，過滤並真空 濃縮。將粗產物在石夕膠上純化，以⑽八應謂（1〇〇/〇 至 80/20) 378 201132633 洗脫，即得產物(780 mg，84%)為米白色粉末。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.61 (bs, 1H), 7.90-7.70 (m, 1H), 7.70-7.50 (m, 1H)，7.50-7.30 (m，2H)，7.30-7.10 (m，1H)， 7.10-6.95 (m, 1H), 6.88 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 5.10-4.95 (br m, 1H), 4.45-4.30 (m, 2H), 4.10-3.80 (m, 2H), 3.70 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.25-3.00 (m, 2H), 3.00-2.75 (m, 1H), 2.30-1.50 (m, 4H); 19F NMR (300 MHz, CDC13) δ -76.01 (s, 3F), -122.34 (br s, IF); LC Rt 0.90 min; MS 550 (M+H, 100%). F. 3-[4-(5-胺基甲基-2-氟苯基)-六氫吡啶-1-羰基]-l-(2·曱氧基乙 基)-1Η-吲哚-4-羧酸三氟乙酸酯
向3-(4_{2-氟-5_[(2,2,2-三氟乙醯基胺基)·曱基]_苯基卜六氫吡 啶-1-羰基）小(2-曱氧基乙基）·1Η-吲哚_4_羧酸（3〇 mg，0.055 mmol)與MeOH (5 mL)的混合物中加入K2C〇3水溶液(2〇〇 mg, 溶於2.0 mLH20)。混合物在室溫下授拌過夜。lc/ms表明反應 已完全。將反應混合物真空濃縮以除去大部分甲醇。殘餘物在 H20和EtOAc之間分配。殘餘物用水稀釋，加入3 M肥直到 pH〜卜將懸浮液在真空下濃縮至乾。用Rp皿c純化殘餘物即 379 201132633 得產物（12 mg，38%)為白色粉末。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.17 (br,s 3Η), 7.81 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.70-7.55 (m, 2H), 7.50-7.40 (m, 1H), 7.40-7.15 (m, 3H), 4.90-4.50 (br m, 1H), 4.50-4.30 (m, 2H), 4.20-3.80 (m, 3H), 3.75-3.65 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.15-2.65 (m, 3H), 1.95-1.45 (m, 4H); 19F NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ -73.37 (s, 3F), -119.49 (s, IF); LC 0.63 min; MS 454 (M+H, 100%). 實例110 [4-(5-胺基曱基-2-二敗曱基苯基)-六氮σ比〇定-1-基]-[1-(2-曱氧 基乙基)-7-曱基-1H-吲哚-3-基]-甲酮鹽酸鹽
A. 3-溴代-4-三氟曱基苯曱酸
向溴化銅(II) (7.0 g, 48.6 mmol)的0 °C乙腈（150mL)溶液中加 入亞石肖酸叔丁酯（5.6 mL, 46.4 mmol)，然後在5 min時間内再加 380 201132633 入3-胺基-4-三氟曱基苯曱酸（5.0 g，24 4 mm〇1)。於〇 °c攪掉 反應混合物2h ’然後在室溫下攪拌過夜。將反應混合物倒入 EtOAc中’用IN HC1 (2X)和濃鹽水洗滌，以MgS〇4乾燥，過 濾並在真空下濃縮’即得標題化合物(6.22 g，95%)。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.8 (bs, 1Η), 8.3 (s, 1H), 8.1 (m，2H). B. (3-溴代-4·三氟甲基苯基)-甲醇
於0 C在氣氣下向3-漠代-4-氣-苯曱酸（6.2 g，23 mmol)的0 °C THF (50 mL)溶液中加入1.0 μ硼烷/THF溶液(39 mL, 39 mmol)。讓得到的混合物溫至室溫並攪拌過夜。向反應混合物中 加入MeOH (7 mL)和1 N HC1 (7 mL)。將得到的混合物回流加熱 1 h，然後冷卻至室溫。反應混合物在真空下濃縮，將殘餘物溶 於乙酸乙酯，並用He、飽和NaHC〇3、濃鹽水洗滌，用Na2S〇4 乾燥，過滤並冑空濃縮。在Si02上快速層析純化，帛3〇%乙酸 乙酯/庚烷洗脫，即得標題化合物(4.75g，8l〇/0。 1H NMR (300 MHz，DMSO-d6) ά 7.8 (m，2H)，7 5 (m，m)，5 5 (m, 2H). ， ， ，. C. (3-溴代-4-三氟曱基苄氧基)-叔丁基二曱基石夕烧
381 201132633 向（3_溴代-4-三氟甲基苯基）_曱醇（47 g，18 43 mm〇1)的 CHfl2 (250 mL)溶液中加入叔丁基二曱基氣矽烷(56 g，π% mmol)並滴加 1，8_二氮雜二環[5.4.0]十—碳-7_烯（3 3 mL，2212 mmol)。反應混合物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物倒入 中，用飽和NaHC〇3和濃鹽水洗滌，以Ν&4〇4乾燥，過濾並真 空濃縮即得粗產物。在Si〇2上快速層析純化，用1%乙酸乙酯/ 庚烧洗脫’即得標題化合物(6.35 g，93%產率）。 1H NMR (300 MHz，CDC13)占 7.8 (m，2H)，7.5 (s，1H)，4.8 (s 2H)，0.9 (s，9H)，0.5 (s, 6H). ， ， D. 4·[5-(叔丁基二曱基矽烷基氧基曱基)_2_三氟曱基苯基] 3,6_ 二氫-2H-吡啶_1_羧酸苯曱基酯
向（3-溴代-4-三氟曱基苄氧基)_叔丁基二曱基矽烷（5〇 g， 14.3 mmol)的-78 °C THF (1〇〇 mL)溶液中加入 ι·7 μ 叔丁基鐘/ 戊烷溶液（8.6 mL，14.6 mmol)。將得到的混合物在_78 下攪 拌15 min，然後加入N-CBZ·六氫吡啶·4_酮(3.3 g，14.3 mmol)的 THF (25 mL)溶液。讓反應溫至室溫並攪拌過夜。於4〇 »c將反 應混合物加熱2h，然後冷卻至室溫。將反應倒入乙酸乙酯中， 用飽和Ν^α、Ηβ和濃鹽水洗滌，在MgS〇4上乾燥，過濾並 真空濃縮。在Si〇2上快速層析純化，用20%乙酸乙酯/庚烷洗脫， 382 201132633 即得標題化合物(2.52 g，36%)。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.8 (d, 1H), 7 6 (s i 6H)，5.1 (s，2H)，4.8 (s，2H)，3.9 (m，2H)，3.3 (m，2Η)Ί)’ 7.4 (m， 1.9(m，2H)，1.8(m，2H), 0.9(s，9H)，0.5(s，6H). ’ ·（bs，1H)， MS m/z: [M+H]+=524. -°比啶羧酸笨 E. 4-(5-經基曱基-2-三氟曱基苯基)-3,6-二氫jfj 曱基酯
向4-[5-(叔丁基二曱基石夕烧基氧基曱基）_ 基]-3,6-二氫-2Η-π比。定-1-缓酸苯曱基酯（2.00 g 3 a 土本 CH2C12 (100 mL)溶液中加入三氟化硼二乙鍵絡人二11101)的 mL，38.2 mmol)。將得到的混合物在室溫下搜掉過夜'合液(4’84 NaHC03 (150 mL)終止反應混合物的反應並在言、、田卞伩。用飽和 王 下 3 h。 反應混合物用乙酸乙S旨卒取(3X)，合併的有機萃取、、 洗滌，以NajO4乾燥並真空濃縮。在液用濃鹽水 2工厌逮層拚έφ ^卜， 40%乙酸乙酯/庚烷洗脫，即得標題化合物(〇39 、、’用 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.6 (d lm 7 ,, 5 h /A (m, 6H) 7? Γς 1H)，5.6 (m，1H)，5.2 (s，2H)，4.8 (m，2H)，4 1 5 lm，2H)，3.7 (m 2H) 2.4 (m, 2H), 1.8 (m, 1H). v J zn)> MS m/z: [M+H]+=392. °比啶-1_羧酸 F. 4-(5-疊氮基曱基-2-三氟曱基苯基)_3,6_二氣 383 201132633 苯曱基酯
茉街(〇 5 二乱甲基本基)-3,6_二氫·2Η-°比啶-1-綾酸 本曱基-日（0.5 g，1.28 mmol)、三乙胺（0.34 mL, 2 43 mm〇l)和聂 氮磷酸二苯酉旨（0.55 mL，2.56 mm〇1)的THF (5扯)的溶： 波裝置中於8G 加熱lh。反應混合物在真空中濃縮，殘餘物 用EtOH (20 mL)和6 N Na〇H (2〇祉)溶液稀釋並獅％此。 將反應混合物倒入Et0Ac中’用h2〇和濃鹽水洗條，以〇 乾燥、過濾並真空濃縮。在Si〇2上快速層析純化，帛观乙駿4 乙酉曰/庚烧洗脫，即得標題化合物(〇18 & Μ%)。 1H NMR (300 MHz, CDC13) ^ 7.7 (d, 1H), 7.4 (m, 6H) 7 2 (s 1H), 5.6 (m, 1H), 5.2 (s, 2H), 4.4 (m, 2H), 4.1 (m, 2H), 3.7 (m 2m 2.4 (m, 2H). ’ ’， MS m/z: [M+H]+=417. G. 4-(5-^基曱基-2-二氟甲基苯基)_3,6_二氫_2Η-η比σ定_i_幾酸笨 曱基酯
按照 Lin，Wenqing et al. Synthetic Communications, 2002, 384 201132633 32(21)，pp.3279-3284的程序，用4_(5_疊氮基曱基_2_三氟甲基苯 基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸苯曱基酯作為起始材料製得標題 化合物。 1H NMR (300 MHz, CDC13) ^ 7.6 (d, 1H), 7.4 (m, 6H), 7.2 (S} 1H), 5.6 (m, 1H), 5.2 (s, 2H), 4.2 (m, 2H), 3.9 (m, 2H), 3.7 (m, 2H) 2.4 (m, 2H). ’ ； MS m/z: [M+H]+=391. H. 4-[5-(叔丁氧基羰基胺基曱基)-2-三氟曱基苯基]_3,6-二氫 -2H-吡啶-1 -羧酸苯甲基酯 &
向4-(5-胺基甲基-2-三氟曱基苯基)_3,6_二氫_2H_吡啶·u绫酸 苯甲基酯（1.10 g，2.82 mmol)的THF (50 mL)溶液中加入Β〇= 酸針（1.23 g，5.64 mmol)和三乙胺(0·55 mL，3 95 mmol)。將得到
的混合物在室溫下攪拌過夜。將反應倒入乙酸乙酯中，用〇 5 N
NaOH和濃鹽水洗滌，在Mgs〇4上乾燥，過濾並真空濃縮。在
Si〇2上快速層析純化’用20%乙酸乙酯/庚烷洗脫，即得標題化 合物（1.0 g，72%)。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.6 (d, 1H), 7.4 (m, 6H), 7.1 (s, 1H), 5.6 (m, 1H), 5.2 (s, 2H), 4.9 (m, 1H), 4.4 (m, 2H), 4.1 (m, 2H), 3.7 (m, 2H), 2.4 (m, 2H), 1.5 (s, 9H). MS m/z: [M+H]+=491. I. [3_(1，2,3,6-四氫〇比咬-4·基)-4-三氟曱基苯曱基]-胺基曱酸叔 385 201132633
將4-[5-(叔丁氧基羰基胺基曱基)-2-三氟曱基苯基]-3,6-二氫 -2H-。比啶-1-羧酸苯曱基酯（0.88 g，1.78 mmol)和 10% Pd/C (0.25 g)的THF(5mL)的溶液在50psi下氫化6h。反應混合物用矽藻 土過濾並真空濃縮即得標題化合物(0.63 g, 99%)。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.6 (d, 1H), 7.4 (d, 1H), 7.1 (s, 1H), 5.6 (m, 1H), 4.9 (m, 1H), 4.4 (m, 2H), 3.5 (m, 1H), 3.1 (m, 1H), 2.3 (m, 1H), 1.9-1.7 (m, 4H), 1.5 (s, 9H). MS m/z: [M+H]+=357. J. (3-{l-[l-(2-曱氧基乙基)-7-曱基-1H-吲哚-3-羰基]-1，2,3,6-四 氫吼啶-4-基}-4-三氟曱基苯曱基)-胺基曱酸叔丁酯
使用[3-(1，2,3,6-四氫吡啶-4-基)-4-三氟曱基苯曱基]-胺基曱 酸叔丁酯和1-(2-曱氧基乙基)-7-曱基-1H-吲哚-3-羧酸作為初始 材料，以與實例21類似的方式製得標題化合物。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.6 (m, 2H), 7.4 (s, 1H), 7.1 (m, 386 201132633 3H)，7.0 (m，1Η)，5·6 (m, 1H)，4.9 (m，1H)，4.5 (t，2H)，4.3 (m 2H) 3.9 (m, 2H), 3.7 (t, 2H), 3.3 (s, 3H), 2.7 (s, 3H), 2.5 (m, 2H), 1 6 (m, 2H), 1.5 (m, 9H). ’ MS m/z: [M+H]+=572. K. 4-(5-胺基曱基-2-三氟曱基笨基）_3,6_二氫_2H_ 〇比啶-l 基]-[l-(2·曱氧基乙基)_7_曱基-1Η-°引哚基]-曱酮鹽酸鹽
向2M HCl/Et20 (25 mL)溶液中加入(3_{1_[1_(2_曱氧基乙 基)-7-曱基-111-吲0朵-3-幾基]-1，2,3,6-四氫"比咬-4-基}-4-三氣曱基 笨曱基)-胺基曱酸叔丁酯（0.65 g，1.1 mmol)。將得到的混合物在 室溫下攪拌過夜。收集生成的沉澱，即得標題化合物（〇5 g， 93%) 〇 ， L. 4-(5-胺基曱基-2-三氟曱基苯基)_六氫吡啶q_基卜κι甲氧基 乙基)-7-甲基-1Η-σ引0朵-3-基]-甲酮鹽酸鹽
向‘ 4-(5-胺基曱基-2-三氟甲基苯基）·3,6·二氫_2Η_吡啶小 基]-[1-(2-曱氧基乙基)_7_曱基-1Η·吲哚-3-基]-曱酮鹽酸鹽（〇.5〇 201132633 g，1.1 mmol)的 MeOH (20 mL)溶液中加入曱酸銨(〇.63 g，10 mmol)和10% Pd/C (0.4 g)。將反應混合物在回流溫度加熱8小 時並真空濃縮。殘餘物用2MHCl/Et20(l〇mL)處理，將得到的 混合物在室溫下攪拌過夜。收集生成的沉澱，即得標題化合物 (0.43 g，85%)。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) (5 8.4 (bs, 2H), 7.9 (s, 1H), 7.8 (m, 1H), 7.7 (m, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.0 (m, 2H), 4.6 (t, 2H), 4.5 (m, 1H)，4.1 (m，2H)，3.7 (t，2H)，3.2 (s，3H)，3.1 (m, 4H), 2.7 (s, 3H), 1.9-1.7 (m, 4H). MS m/z: [M+H]+=474. 實例111 [4-(5-胺基曱基-2,4-二氟苯基)_六氫吡啶小基曱氧基乙 基)-7-曱基-1Η-α弓卜朵-3-基]-曱酮鹽酸鹽
A· 5-溴代-2,4-二氟苯曱酸
按照 Tochon-Danguy，H. J. et al” Nuclear Medicine and Biology，2004, vol· 31，p. 839的程序用2,4-二氟苯甲酸製得標題 化合物。得到的標題化合物為白色固體。 388 201132633 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.29 (t, 1H), 7.01 (dd, 1H). 19F NMR (300 MHz, CDC13) δ -93.4 (m), -103.9 (m). LCMS m/z: [M+H]+=234, 236. B. 5-溴代-2,4-二氟苯曱酸曱酯
按照 Shioiri，T et al.，Chem. Pharm. Bull·，1981，vol. 29, ρρ· 1475-1478的程序用5-溴代-2,4-二氟苯曱酸製備標題化合物。得 到的標題化合物為琥珀色固體。 1H NMR (300 MHz, CDC13) (5 8.20 (t, 1H), 6.97 (dd, 1H), 3.94 (s, 3 H). 19F NMR (300 MHz, CDC13) 5 -95.6 (m), -IO5.5 (m) LCMS m/z: [M+H]+=249, 251. C· (5-溴代-2,4-二氟苯基）曱醇
OH 在〜15 min時間内，向冷卻到〇 γ的二異丁基氮化鋁（ι〇5 mL，157.5 mmol))的曱苯（50 mL)溶液中滴加2,4二氟_5_溴苯曱 酸曱醋（19.20 g，76·48 mmol)的DCM溶液。於〇 在氮氣 小時。將混合物倒入一含有飽和羅謝爾鹽 〜液的錐城瓶中。將得到㈣合物雜，制混合 澈。用乙酸乙酯(x3)萃取水層。用濃鹽水洗 爻π 後分離並用聊4乾燥。在真j中乾燥有機:幵未步: 201132633 化即得標題化合物（17.05 g, 99%)為橙色油。1HNMR (300 MHz， CDC13) δ 7.64 (t, 1H), 6.92-6.86 (m, 1H), 4.71 (s, 2H). 19F NMR (300 MHz，CDC13) d -104.6 (m)，-116.9 (m). D. 1-溴代>5-溴曱基-2,4-二氟苯
於0 °C在〜2〇 min的時間内’向氧溴化填⑺（π % g，92 43 醒ol)的二氯曱烷(300 mL)溶液中滴加n，N-二曱基甲醯胺（15〇 mL)。於0 °C在〜15 min時間内，向得到的白色懸浮液中滴加(5_ 溴代-2,4·二氟苯基）曱醇（17.05 g，76.45 mm〇1)的二氣曱烷溶 液。於0 C在氮氣下將得到的混合物搜拌〜％小時。用乙酸乙酯 (x3)萃取水層。然後用濃鹽水洗滌合併的有機相，分離並乾燥 (MgS04)。有機相在真空下濃縮，粗殘餘物用Si〇2快速層析純 化’用庚烷:EtOAc(90:10)洗脫’即得標題化合物（17 43 g, 8〇叫 為無色油。 1H NMR (300 MHz, CDC13) <5 7.77-7.71 (m，1H)，7.15-7.08 (m 1H), 4.52 (s, 2H). ’ 19F NMR (300 MHz, CDC13) δ -104.2 (m), -114.9 (m). MS m/z: [M+H]+=283, 285, 287. E. 1-疊氮基曱基-5-溴代-2,4-二氟苯 一 n = N = N' 於室溫下，向1-溴代-5-溴曱基-2,4-二氟苯（17.12 g，59 88 390 201132633 mmol)的N，N-二甲基甲醯胺(75 mL)溶液中加入疊氮化鈉(7 87 121.1 mmol)並將混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物倒入水 中，水相用乙酸乙酯(x3)萃取。用濃鹽水洗條合併的有機相，然 後分離並乾燥(MgS04)。在真空中乾燥有機相，未經進一步純化 即得標題化合物（14.55 g, 98%)為黃色油。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.56 (t, 1H), 6.99-6.93 (m, lm 4.38 (s，2H). ’ 19F NMR (300 MHz, CDC13) 5 -102.6 (m),-114.8 (m). F. 5-溴代-2,4-二氟苯甲基胺
於室溫下，向1-疊說基甲基_5-溴代_2,4_二氟苯（14·55 g，58.66 mmol)的THF/水（10:1)溶液中加入三苯基膦（3〇81 g，1174 mmol)並將混合物在室溫下授拌1小時。真空下除去thf，並用 10% HC1酸化得到的糖漿狀物。用乙酸乙酯萃取水層。水相用 50%NaOH驗化’以乙酸乙即辦取水相，合併的有機相用= 鹽水洗滌，然後分離並乾燥(MgS04)。有機相在真空下濃縮展 殘餘物用SiCb快速層析純化，用CH2Cl2:Me〇H(90:l〇)洗脫粗 得標題化合物(4.53 g，35%)為淡黃色油。 ’即 1H NMR (300 MHz, CDC13) 5 7.57 (t, 1H), 6.90-6.84 (m lm 3.86 (s, 2H), 1.54 (br s, 2H). ’ ， 19F NMR (300 MHz, CDC13) δ -106.1 (m), -in.! (m) MS m/z: [M+H]+=221, 223. G. 2,4-二氟-5-吡啶-4-基苯曱基胺 391 201132633
用氮氣將5_>臭代-2,4-二氟苯甲基胺(2 39 g，1〇 76_〇1)、4_ 删酸（1.65 g，13.42 _1)和碳酸氫鈉（2 84 g，33 76 _ 丙醇和水（η)溶液脫氣。加Mu，-雙(二苯基鱗）二茂 ς 纪⑻二氣曱烧絡合物(45〇 mg. 〇.55編丨），再用氮氣錢^ 90 C在氮氣流下將混合物加熱過夜。真空下除去溶劑，並用 10%HC1酸化殘餘物。用DCM萃取水層。水相用5()%ν&〇η驗 化，以乙酸乙酯(x3)萃取水相，合併的有機相用濃鹽水洗滌，然 後分離並乾燥(MgS〇4)。在真空中乾燥有機相，未經進一步純化 即得標題化合物(2.30 g, 97%)為棕色固體。 1H NMR (300 MHz，CDC13)占 8.68 (d，2H)，7.56-7.45 (m，3H)， 6.94 (t，1H)，3.96 (s，2H)，1.69 (br s，2H). 19F NMR (300 MHz，CDC13) 5 -115.1 ⑽，-U5.8 (m). MS m/z: [M+H]+=221. H. N-(2,4-二氟吼咬-4-基苯甲基)_2,2,2_三氟乙醯胺
使用2,4-二氟-5-吡啶-4-基苯甲基胺作為初始材料，以類似於實 392 201132633 例IF的方式製得標題化合物。 1H NMR (300 MHz, CD3OD) 5 8.84 (br s, 2H), 8.11 (br s, 2H), 7.81 (t, 1H), 7.29 (t, 1H), 4.57 (s, 2H). 19F NMR (300 MHz，CDC13) 5 -77.0 (s)，9 ㈣，_114 5 (m). MS m/z: [M+H]+=317. I. N-(2,4-二就-5-六氫吼°定-4-基苯曱基)-2,2,2-三氟乙醢胺鹽酸鹽
^-。比咬-4-基笨甲基)-2,2,2-二氟乙醯胺並授拌Μ分鐘。混人物 在真空中乾燥，殘餘物在乙_中懸浮過夜。過渡懸浮物S餅 用乙醚琳洗兩^欠。將固體在真空下乾燥。 “ 向N-(2,4-二氟_5_吼咬-4-基苯曱基)_2,2,2-三氟乙醯胺鹽酸
化過夜。混合物在一矽藻土墊上過濾並用曱醇淋洗。真空下除 去溶劑即得標題化合物（1.50 g，86%)為一種膠質。 于 10.04 (t, 1H), 8.74 (br s, 2H), 2-3.27 (m, 2H), 3.14-2.80 (m, 1H NMR (300 MHz，DMSO-d6) (5 10.04 (t，1H) ^ 7.30-7.23 (m, 2H), 4.41 (d, 2H), 3.42-3.27 (m, 2H) 3H), 188-1.76 (m, 4H).
393 201132633 MS m/z: [M+H]+=323. J. N-(2,4-二氟-5-{l-[l-(2-曱氧基乙基)-7曱基-1H-吲哚-3-羰基]-六氫吡啶-4-基}-苯甲基)-2,2,2·三氟乙醯胺
透過與實例21類似的方式，以7_曱基_丨_(2_甲氧基乙基 吲哚-3-羧酸和N_(2,4-二氟-5-六氫吡啶_4_基苯曱基)-2,2,2_三氟 乙酿胺鹽酸鹽作為起始材料製得標題化合物為一種膠質。 1H NMR (300 MHz, CDC13) <5 7.57 (br d, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.21 (t，1H)，7.09 (t，1H)，6.98 (m，1H)，6.86-6.79 (m，2H)，4.60-4.51 (m， 6H), 3.71 (t, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.11-3.01 (m, 3H), 2.72 (s, 3H), 1.88-1.65 (m, 4H). 19F NMR (30() MHz, CDC13) 3 _76]⑻，_115 6 ㈣，_118 〇 ⑽ MS m/z: [M+H]+=538. K. [4-(5-胺基曱基-2,4-二氟笨基)_六氫吼咬基]-[叩曱氧基 乙基)-7-甲基-1Η-°引哚-3-基]-曱酮鹽酸鹽
201132633 基乙基）-7-曱基-1H-吲哚-3-羰基]-六氫吡啶-4-基}-苯曱 基)-2,2,2-三氟乙醯胺作為起始材料製得標題化合物為灰白色固 體。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.39 (br s, 3H), 7.67 (t, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.29 (t, 1H), 7.01-6.96 (m, 1H), 6.92-6.90 (m, 1H), 4.55 (t, 2H), 4.39 (br d, 2H), 4.01 (br s, 2H), 3.64 (t, 2H), 3.20 (s, 3H), 3.14-2.96 (m, 3H), 2.65 (s, 3H), 1.80-1.57 (m, 4H). 19F NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ -115.3 (m), -116.5 (m). MS m/z: [M+H]+=442. 實例112 [4-(3-胺基曱基-4-氟苯基)-六氫吡啶-1-基]-[1-(2-曱氧基乙 基)-7-曱基-1H-吲哚-3-基]·•曱酮鹽酸鹽
A. 2-鼠-5-0比α定-4-基苯曱基胺
透過與實例112G類似的方式，以5-溴代-2-氟苯曱基胺鹽酸 鹽和4-吡啶硼酸作為起始材料製得標題化合物為榇色油。 395 201132633 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.63 (d, 2H), 7.66-7.62 (m, 1H), 7.54-7.46 (m, 3H), 7.14 (t, 1H), 3.98 (s, 2H), 1.94 (br s, 2H). B. 2,2,2-二亂-N-(2-氣-5-0比n定-4-基苯曱基)-乙酿胺
透過與實例IF類似的方式，以2-氟-5-吡啶-4-基苯曱基胺作 為起始材料製得標題化合物為米白色固體。 1H NMR (300 MHz, CD30D) δ 8.82 (d, 2H), 8.25-2.83 (m, 2H), 8.00-7.94 (m，2H)，7.42-7.36 (m，1H), 4.62 (s，2H). C. 2,2,2-三氟-N-(2-氟-5-六氫吡啶-4-基苯曱基)-乙醯胺鹽酸鹽
透過與貫例1121類似的方式，以2,2,2-二氣-N-(2-亂-5-nthi0定 -4-基苯曱基)-乙醯胺作為起始材料製得標題化合物為琥珀色固 體。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.08-10.04 (m, 1H), 9.05 (br s, 1H), 7.21-7.15 (m, 3H), 4.42 (d, 2H), 3.42-3.32 (m, 2H), 3.03-2.79 (m，3H)，1.90-1.73 (m，4H). D. 2,2,2-三氟-N-(2-氟-5-{l-[l-(2-曱氧基乙基)-7-曱基-1H-吲哚 炭基]-六氣n比咬-4-基}-苯曱基)-乙酿胺 396 201132633
透過與實例21類似的方式，以7_甲基―丨兴孓曱氧基乙基)_1H_ 吲哚-3-羧酸和2,2,2-三氟_N-(2-氟-5-六氫吡啶-4-基苯曱基)-乙 醯胺鹽酸鹽作為起始材料製得標題化合物為白色固體。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.58-7.55 (m, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.19-7.14 (m，2H)，7.10-6.96 (m，4 H), 4.55-4.51 (m, 6H)，3.70 (t, 2H)，3.30 (s，3H)，3.05-2.97 (m，2H)，2.81-2.74 (m，1H)，2.71 (s， 3H)，1.87-1.83 (m, 2H)，1.73-1.59 (m，2H). E. [4-(3-胺基甲基-4-氟苯基)_六氫吡啶_丨_基甲氧基乙 基)-7-曱基-1Η-,"朵-3-基]•曱酮鹽酸鹽
曱氧基乙基)-7·曱基-1Η』㈣_3_縣]_六氫財_4基}苯甲基)_ 乙醯胺作為起始材料製得標題化合物為灰白色固體。 1Η NMR (300 MHz. DVTSm、叉 〇 η ,,
201132633 2.88-2.81 (m, 1H), 2.67 (s, 3H), 1.83-1.79 (m, 2H), 1.67-1.58 (m, 2H). MS m/z: [M+H]+=424. 實例113 (6-胺基曱基-3’，4·，5，，6，-四氫-2Ή-[2,4，]二吼啶基-1，-基 曱氧基乙基)-7-曱基-1H-吲哚-3-基]-曱酮二鹽酸化物
A· 6-胺基甲基-3’，6·-二氫-2Ή-[2,4·]二吡啶基-1·-羧酸叔丁酯
按照 Eastwood，P. R·，Tet. Lett” 2000, vol. 41，ρρ. 3705-3708 & WO 2007/092435 (page 140-145)中的程序，以（6-溴代比咬-2-基)-曱基胺和4-(4,4,5,5-四曱基[1，3,2]二呤硼烷基)_3,6_二氫 -2Η-吡啶-1-羧酸叔丁酯作為起始材料製得標題化合物為棕色 油。 1Η NMR (300 MHz, CDC13) (5 7.59 (t, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.64 (br s, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.62 (t, 2H), 2.74 (s, 4H), 2.63 (br s, 2H), 1.47 (s, 9H). 398 201132633 B. 6-[(2,2,2-三氟乙醯基胺基)-甲基]-3\6’-二氫-2Ή-[2,4’]二吡啶 基-Γ-羧酸叔丁酯
透過與實例1F類似的方式，以6-胺基曱基-3’，6'-二氫 -2Ή-[2,4’]二吡啶基-Γ-羧酸叔丁酯製得標題化合物為黃色固體。 1Η NMR (300 MHz，CDC13) 5 9.55 (br s，1Η), 8.09-8.05 (t，1Η), 7.59-7.55 (m, 2H), 6.76 (br s, 1H), 4.77 (d, 2H), 4.20 (m, 2H), 3.68 (t, 2H), 2.64 (m, 2H), 1.50 (s, 9 H). C. 6-[(2,2,2-三氟乙醯基胺基)-曱基] 吡啶基-Γ-羧酸叔丁酯
在一個大氣壓的氫氣壓力下，將6-[(2,2,2-三氟乙醯基胺基)-曱基]-3’,6’-二氫-2Ή-[2,4']二吡啶基-Γ-羧酸叔丁酯（1.68 g，4.36 mmol)的曱醇溶液和10% Pd/C (48 mg，0.04 mmol)的混合物氫化 30 min。將混合物在矽藻土墊上過濾並用曱醇淋洗。真空下除去 溶劑即得標題化合物為黃色半固體。 399 201132633 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 9.61 (br s, 1H), 8.09-8.04 (m, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 4.73 (d, 2H), 4.29 (br s, 2H), 3.26-3.17 (tt, 1H), 2.92-2.84 (m, 2H), 2.00-1.95 (m, 2H), 1.74-1.63 (m, 2H), 1.48 (s, 9H). D. 2,2,2-三氟以-(1|，2'，3|，4'，5|，6'-六氫-[2,4’]二吡啶基-6-基曱基)-乙醯胺二鹽酸化物
透過與實例110K類似的方式，以6-[(2，2，2-三氟乙醯基胺基)_ 曱基]_3’，4’，5’,6’-四氫-2Ή-[2,4']二吡啶基-Γ-羧酸叔丁酯製得標 題化合物為米白色固體。 1Η NMR (300 MHz, DMSO-d6) <5 10.20 (t, 1H), 9.25 (br s, 1H), 7.98 (t, 1H), 7.34 (dd, 2 H), 4.58 (d, 2H), 3.35 (m, 2H), 3.18-3.l〇 (m, 1H), 3.05-2.94 (m, 2H), 2.08-1.88 (m, 4 H). E. 2,2,2-三氟-N-{l’-[l-(2-甲氧基乙基）-7-曱基-1H-吲哚-3-羰 基]-1’，2’，3’，4’，5’，6’-六氫-[2,4’]二吡啶基-6-基曱基)-乙醯胺
透過與實例21類似的方式，以7-曱基-1-(2-曱氧基乙基)-1Η-吲哚-3-羧酸和 2,2,2-三氟_Ν-(Γ，2，,3，，4'，5’，6’-六氫-[2,4，]二吡啶基 400 201132633
1H NMR (300 MHz, CDC13). 8.10 (brs> ^ ^ ^ m)> (d, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.16-7.06 (m, 3H), s> 1H), 7.66 (t, 1H), 7.59 6.98 (m, 1H), 4.62-4.52 (m，6H)，3.71 (t，2H)，3.30 (s，3H)，3.14-2.98 (m，3H)，2.72 (s，3H) 2.01-1.98 (m, 2H), 1.91-1.77 (m, 2H). F. (6-胺基曱基-3，4，5’，6’-四氫_2’H-[：2,4，]二〇比咬基甲 氧基乙基)-7-曱基-1Η-β引哚-3-基]-曱酮二鹽酸化物
透過與實例3Β類似的方式，以2,2,2-三氟-Ν-{Γ-[1-〇曱氧 基乙基)-7-甲基-1Η-吲哚-3-羰基]· 啶-6-基曱基)-乙醯胺作為起始材料製得標題化合物為白色固 體。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) <5 8.38 (br s, 3H), 7.85 (t, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.37 (d, 2H), 7.02-6.97 (m, 1H), 6.94-6.92 (m, 1H), 4.57 (t, 2H), 4.42 (br d, 2H), 4.21-4.15 (m, 2H), 3.66 (t, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.16-2.99 (m, 3H), 2.67 (s, 3H), 1.93-1.73 (m, 4H). MS m/z: [M+H]+=407. 實例114 401 201132633 [4-(5-胺基曱基1三氟曱基苯基六氫吡啶小基]___曱氧基 乙基)-7-曱基-1Η-。引哚_3_基]•曱酮鹽酸鹽
3-溴代-4-丁氧基苄腈
向3 /臭代-4-經基苄腈（5 〇 g，25.25 mmol)和碳酸鉀（7.0 g， 50.5 mmol)的DMF(l〇〇mL)溶液中加入^溴代一丁烧。於室溫下 攪拌反應混合物過夜。將反應混合物倒入Et〇Ac中，用Η2〇(2χ) 和濃鹽水洗滌，以MgS04乾燥，過濾並在真空下濃縮，即得粗 產物。在Si02上快速層析純化，用1〇%乙酸乙酯/庚烷洗脫， 即得標題化合物(5.9 g，92%)。 1H NMR (300 MHz, CDC13) (5 7.8 (s, 1H), 7.6 (d, 1H), 6.9 (d, 1H), 4.1 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.5 (m, 2H), 1.0 (m, 3H). MS m/z: [M+H]+=254 B· 3-溴代-4-丁氧基苯曱基胺
向 3-溴代-4-丁氧基苄腈（5.85 g，23 mmol)的 THF (100 mL) 溶液中加入1.0 Μ硼烷的THF溶液（28 mL，28 mmol)。將得到 402 201132633 的混合物在回流溫度加熱3 h並用6 N HCl (16 mL，96 mmol)終 止反應。將得到的混合物在回流溫度加熱1h ’並在室溫下搜掉 過夜。用Ηβ (20 mL)稀釋反應混合物益在真空下除去溶劑。水 層用H2〇(20mL)稀釋，以乙酸乙酯洗滌，用6NNa〇H鹼化至 pH 13並用乙酸乙酯（2X)萃取。合併萃取液，用濃鹽水洗滌，以 MgS04乾燥，過濾並在真空下濃縮，即得標題化合物(3.75 g> 63%)。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.5 (s, 1H), 7.2 (d, 1H), 6.8 (d, 1H) 4.0 (m, 2H)，3.8 (bs，2H)，1.8 (m，2H)，1.5 (m, 4H)，1.0 (m，3H) MS m/z: [M+H]+=258 C. 4-丁氧基-3-吡啶-4-基苯甲基胺
於室溫下向一燒瓶中加入NaHC03 (2.86 g, 34.1 mmol)、3->臭代-4-丁氧基苯曱基胺(4 g，15.5 mmol)*11比咬-4-硼酸（2.1 g， 17.〇5 mmol)和異丙醇（40 mL)和水(20 mL)。在 10 oC 下用 N2 對形成的懸浮液脫氣1.0 h。向該混合物中加入1，1 雙(二苯基 膦）二茂鐵]二氣化鈀二氣甲烷絡合物（pdC12dppf_CH2Cl2 (〇 5 g， 0.62 mmol))。將反應混合物加熱到85。匚並攪拌1〇 h。反應完 成後(HPLC分析）’將混合物冷卻到室溫，加入丨NHC1 (5〇mL) 水溶液’並攪拌0.5h。溶液用Et〇Ac(2X)洗滌，水相用6NNa〇H 鹼化至pH =13，並用乙酸乙酯（2χ)萃取。合併萃取液，用濃鹽 水洗滌，以MgS〇4乾燥，過濾並在真空下濃縮，即得標題化合 403 201132633 物(4.0 g, 100%)。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.6 (m, 2H), 7.5 (m, 2H), 7.3 (m, 2H), 7.0 (d, 1H), 4.0 (m, 2H), 3.8 (bs, 2H), 1.8 (m, 4H), 1.4 (m, 2H), 0.9 (m，3H). D. N-(4-丁氧基-3-吡啶-4-基苯曱基)-2,2,2-三氟乙醯胺
使用4-丁氧基-3-吡啶-4-基苯曱基胺作為初始材料，以類似於 實例1F的方式製得標題化合物。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.8 (m, 2H), 8.0 (m, 2H), 7.4 (m, 2H), 7.0 (d, 1H), 6.9 (bs, 1H), 4.5 (m, 2H), 4.0 (m, 2H), 1.9 (m, 2H), 1.4 (m, 2H), 0.9 (m, 3H). E. N-(4-丁氧基-3-六氫吡啶-4-基苯曱基)-2,2,2-三氟乙醯胺鹽酸
使用N-(4-丁氧基-3-吡啶-4-基苯曱基)-2,2,2-三氟乙醯胺作為 初始材料，以類似於實例II的方式製得標題化合物。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.7 (bs, 1H), 8.4 (bs, 1H), 7.2 (m, 2H), 7.0 (m, 1H), 4.3 (m, 2H), 4.0 (m, 2H), 3.4 (m, 4H), 3.1 (m, 404 201132633 3H), 1.9 (m, 2H), 1.8 (m, 2H), 1.4 (m, 2H), 0.9 (m, 3H). F. N-(4-丁氧基-3-{l-[l-(2-甲氧基乙基）-7-曱基-1H-吲哚各叛 基]-六氫吡啶-4-基卜苯曱基)_2,2,2-三氟乙醯胺
按照與實例21類似的方式’以N-(4-丁氧基-3-六氫吡°定-4-基苯曱基)-2,2,2-三氟乙醯胺鹽酸鹽和ι_(2-曱氧基乙基)-7-曱基 -1H-吲哚-3-羧酸作為起始材料製得標題化合物。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.6 (d, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.1 (m, 3H), 7.0 (m, 1H), 6.8 (d, 1H), 6.5 (bs, 1H), 4.5 (m, 4H), 4.4 (m, 2H), 4.0 (t, 2H), 3.7 (t, 2H), 3.3 (s, 3H), 3.2 (m, 1H), 3.1 (m, 2H), 2.7 (s, 3H), 1.9-1.7 (m, 6H), 1.5 (m, 2H), 1.0 (m, 3H). MS m/z: [M+H]+=574 G. [4-〇胺基曱基-2-丁氧基-笨基)_六氫吡啶-1·基]-[i_(2_曱氧基 乙基)-7-曱基-1HH3-基]-曱酮鹽酸鹽
利用N-(4-丁氧基-3-{l-[l-(2-曱氧基乙基)-7-甲基-1H-吲哚-3- 405 201132633 羰基]-六氫吡啶-4-基}-苯甲基)-2,2,2-三氟乙醯胺作為初始材 料，以與實例3B類似的方式製得標題化合物。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.1 (bs, 2H), 7.6 (s, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.4 (m, 3H), 7.2 (m, 1H), 7.0 (m, 3H), 4.6 (m, 2H), 4.4 (m, 2H), 4.0 (m, 2H), 3.9 (m, 2H), 3.6 (m, 2H), 3.2 (s, 3H), 3.1 (m, 1H), 3.0 (m，2H)，2.6 (s, 3H)，1.9-1.7 (m，6H)，1.4 (m, 2H)，1.0 (m，3H). MS m/z: [M+H]+=478 實例115 [4-(5-胺基曱基_2_苯乙氧基-苯基)_六氫吡啶“—基]-。〆、曱氧基 乙基)-7-曱基-1H-吲哚-3-基]-曱酮鹽酸鹽
3_溴代-4-苯乙氧基_苄腈
使用（2-溴代_ 乙基)-本作為初始材料，以類似於實例115A的 406 201132633 方式製得標題化合物。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.8 (s, 1H), 7.6 (d, 1H), 7.4 (m, 5H), 6.8 (d, 1H), 4.3 (t, 2H), 3.2 (t, 2H). MS m/z: [M+H]+=303 B. 4-苯乙氧基-3-处啶-4-基苄腈
使用3_漠代-4-苯乙氧基节腈作為初始材料，以類似於實例 115C的方式製得標題化合物。 1H NMR (300 MHz, CDC13) 5 8.6 (d, 2H), 7.7 (d, 2H), 7.6 (s 1H) 7·3 (m，5H)，7.2 (m，2H)，7.0 (d，1H)，4.3 (t，2H)，3 i 2H) MS m/z: [M+H]+=301. ’ ·（’ ）· C· 4-笨乙氧基-3-°比啶-4-基苯曱基胺
nk
N 使用4-苯乙氧基―3-吼啶·4_基苄腈作為 例lbB的方式製得標題化合物。 ‘初始材料，以類似於實 1H NMR (300 MHz，CDC13) <5 8.6 (ds 2h )s 7,7 (d, 2H), 7.6 (s, 1H), 407 201132633 7.3 (m, 5H), 7.2 (m, 2H), 7.0 (d, 1H), 4.3 (t, 2H), 4.1 (m, 2H), 3.1 (t，2H). D. 2,2,2-三氟-N-(4-苯乙氧基-3-吡啶-4-基苯曱基)-乙醯胺
使用4-苯乙氧基-3-吡啶-4-基苯曱基胺作為初始材料，以類似 於實例1F的方式製得標題化合物。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.6 (d, 2H), 7.8 (d, 2H), 7.6 (m, 1H), 7.3 (m, 5H), 7.2 (m, 2H), 7.0 (d, 1H), 4.5 (m, 2H), 4.3 (t, 2H), 3.1 (t，2H). MS m/z: [M+H]+=401 E. 2,2,2-三氟-N-(4-苯乙氧基-3-六氫吡啶-4-基苯曱基)-乙醯胺鹽 酸鹽
使用2,2,2-三氟-N-(4-苯乙氧基-3-吼啶-4-基苯曱基)-乙醯胺 作為初始材料，以類似於實例II的方式製得標題化合物。粗產 物未經進一步純化即直接用於下一步。 MS m/z: [M+H]+=407 408 201132633 F· 2,2,2-三
按照與實例21類似的方式，以2,2,2_三氟召_(4_苯乙氧基_3_ 六氫吡啶-4-基笨曱基)_乙醯胺鹽酸鹽和丨_(2_曱氧基乙基)_7_曱 基-1H-吲哚-3-羧酸作為起始材料製得標題化合物。 1H NMR (300 MHz, CDC13) (5 7.6 (d, 1H), 7.4 (s, 1H), 7·3 (m， 5H)，7.1 (m，3H)，7.0 (m，1H)，6.8 (d，1H)，6.4 (bs，1H)，4.5 ㈣， 4H)，4.4 (m，2H)，4.2 (t，2H)，3.7 (t，2H)，3.3 (s，3H)，3.1 ㈣ 3H)， 3.0 (m, 2H), 2.7 (s, 3H), 1.8-1.6 (m, 4H). MS m/z: [M+H]+=622 G. [4-(5-胺基曱基-2-苯乙氧基-苯基)_六氫吡啶-1-基]-[1-(2-甲 氧基乙基)-7-甲基-111-吲°朵-3··基]-曱酮鹽酸鹽
利用2,2,2-三氟-Ν-(3-{1-[1-(2-甲氧基乙基)-7-甲基# 409 201132633 -3-羰基]-六氫吡啶-4-基}-4-笨乙氧基_苯曱基)_乙醯胺作為初始 材料，以與實例3B類似的方式製得標題化合物。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 8.4 (bs，2H)，7.7(s，1H)，7.55 (m，1Η)，7.3 (m，6H)，7.2 (m，1H)，7.0 (m，3H)，4.6 (m，2H)，4.4 (m， 2H), 4.2 (m，2H)，3.9 (m，2H)，3.7 (m，2H)，3.2 (s，3H)，3.2 (m，3H)， 3.0 (m, 2H), 2.7 (s, 3H), 1.7-1.4 (m, 4H). MS m/z: [M+H]+=526 實例116 [4-(5-胺基甲基氟苯基)_六氫吡啶^基]甲氧基乙基)_7-曱基-1H-吲哚-3-基]-曱酮鹽酸鹽
>臭代_5-氟苯甲基胺
向3-溴代 溶液中滴加蝴燒 合物回流〜2 hf， 流加熱〜1 hr。真 5·氟卡腈（5.05 g, 25.23 mmol)的四氫σ夫η南（120 mL) 現· THF絡合物（31 mL，31.00 mmol)。將得到的混 Γ，然後加入2 N HC1溶液。將得到的混合物再回 真空下除去THF’殘餘物水溶液用乙酸乙酯萃取。 410 201132633 水層用50%NaOH驗化，以乙酸乙醋(3χ)萃取水相，合 相用派鹽水洗滌，然後分離並乾燥(MgS〇4)。在真空中乾燥有機 相，未經純化即得標題化合物（2 66 g，52%)為黃色油。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.77 (m, 1H), 7.15-7.10 (mj 1H)j 7.01-6.98 (m, 1H), 3.86 (s, 2H), 1.51 ( br s, 2H). B. 3-氟-5-nl：b咬-4-基苯甲基胺
透過與實例112G類似的方式，以3_氟_5_吡啶_4_基笨甲基胺 和4-。比咬硼酸作為起始材料製得標題化合物為棕色粘性油。 1H NMR (300 MHz, CDC13) 5 8.67 (d，2H)，7·49 (d，2H)，7.40 (s， 1Η)，7.20 (m，1Η)，7.13 (m，1Η)，3.98 (s，2Η)，1.96 (br s，2Η). C. Ν·(3_氟-5-吡啶-4-基苯曱基)_2,2,2_三氟乙醯胺
透過與實例1F類似的方式，以3_氟_5_吡啶基苯曱基胺作 為起始材料製得標題產物為黃色固體。 !H NMR (300 MHz, CD3CN) δ 8.77 (m, 2H), 7.99 (m, 3H), 7.59 (s，1H), 7.52 (m，1H)，7.26 (m，1H)，4.53 (s, 2 H). 411 201132633 D. Ν·(3-氟-5_六氫吼咬广基笨甲基)_2,2,2_减乙酿胺鹽酸鹽
體並用於下一步。 透過與實例1121類似的方式，以]^_(3_氟_5_吡啶_4_基笨曱 基)-2,2,2-三氟乙醯胺作為起始材料製得標題化合物為黃色半固 Ε· 2,2,2-三氟-N-(3-氟-5-{l-[l-(2-曱氧基乙基)_7·甲基_1H_吲哚 -3-羰基]-六氫吡啶-4-基}-苯甲基)_乙醯胺
透過與實例21類似的方式，以7-曱基-1-(2-曱氧基乙基)_1H_ 吲哚-3-羧酸和N-(3_氟-5-六氫吡啶-4-基苯曱基)_2,2,2-三氟乙醯 胺鹽酸鹽作為起始材料製得標題化合物為白色固體。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.57 (br d, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.11-7.06 (m, 1H), 6.99-6.83 (m, 4H), 6.70 (br s, 1H), 4.60-4.94 (m, 6H), 3.71 (t, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.07-2.99 (m, 2H), 2.83-2.75 (m, 1H), 2.71 (s, 3H), 1.90-1.66 (m, 2H), 1.75-1.61 (m, 2H). F. [4-(5-胺基曱基-3_氟苯基)-六氫吡啶-1-基]-[1-(2-曱氧基乙 412 201132633 基)-7-曱基-1H-吲哚-3-基]-曱酮鹽酸鹽
透過與實例3B類似的方式，以2,2,2-三氟-N-(3-氟-5-{l-[l-(2-曱氧基乙基)_7_曱基_lH-σ引D朵-3-綠基]-六鼠σ比咬-4-基}-苯曱基)-乙醯胺作為起始材料製得標題化合物灰白色固體。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.43 (br s, 3H), 7.62 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.23-7.16 (m, 2H), 7.03-6.98 (m, 1H), 6.94-6.92 (m, 1H), 4.57 (t, 2H), 4.43-3.38 (m, 2H), 4.02 (br s, 2H), 3.67 (t, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.07-2.99 (m, 2H), 2.91-2.83 (m, 1H), 2.67 (s, 3H), 1.85-1.81 (m, 2H), 1.69-1.58 (m, 2H). MS m/z: [M+H]+=424. 實例117 [4-(3-胺基甲基-2-氟苯基)-六氫吡啶-1-基]-[1-(2-曱氧基乙基)-7-曱基-1H-吲哚-3-基]-甲酮鹽酸鹽
A. ]^-(3->臭代-2-鼠-苯曱基)-2,2,2-二氣乙酸胺 413 201132633
F F 透過與實例115B類似的方式，以3-溴代-2-氟苄腈作為起始 材料製得3-溴代-2-氟苯曱基胺。 按照實例1F的程序，用三氟乙酸酐處理粗製3-溴代-2-氟苯曱基 胺製得標題化合物為黃色油。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.65 (br s, 1H), 7.56-7.51 (m, 3H), 7.33-7.28 (m, 1H), 7.07-7.01 (m, 1H), 4.59 (d, 2H). B. 2,2,2-三氟-N-(2-氟-3-吡啶-4-基苯曱基)-乙醯胺
使用N_(3-溴代-2-氟-苯曱基)-2,2,2-三氟乙醯胺作為初始材 料，以類似於實例112G的方式製得2-氟-3-吡啶-4-基苯曱基胺。 按照實例1F的程序，用三氟乙酸酐處理粗製2-氟-3-吡啶-4-基 苯曱基胺製得標題化合物為灰白色固體。 1H NMR (300 MHz, CD3CN) δ 8.82 (br s, 1H), 8.00 (br s, 4H), 7.62-7.51 (m, 2H), 7.38-7.32 (m, 1H), 4.57 (s, 2H). C. 2,2,2-三氟-N-(2-氟-3-六氫吡啶-4-基苯曱基)-乙醯胺鹽酸鹽 414 201132633
D· 2,2,2-二氟·Ν-(2·氟曱氧基乙基)_7_曱基_m-吲 嗓-3-幾基]•六氫錢_4-基}_苯曱基)_乙酿胺
透過與貫例21類似的方式，以7_曱基-丨-^-甲氧基乙基)_ih_ 吲η朵-3-細复和2,2,2-三氟_N_(2_氣_3-六氣吼β定冰基苯甲基乙 醯胺鹽酸鹽作為起始材料製得標題化合物為棕色膠質。 1Η NMR (300 MHz, CDC13) ^ 7.58 (br d, 7.43 (s, 1H), 7.23-7.20 (m, 2H), 7.14-7.06 (m, 2H), 6.98 (m, 1H), 6.78 (br s, 1H), 4.59-4.52 (m, 6H), 3.71 (t, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.20-3.03 (m, 3H), 2.72 (s，3H)，1.89-1.63 (m，4H). ’ E. [4_(3-胺基曱基氟苯基)-六氫吡咬-1-基]-[i_(2_曱氧基乙 基H-曱基-1H-吲哚-3-基]-甲酮鹽酸鹽 415 201132633
透過與實例3B類似的方式，以2,2,2-三氟-N-(2-氟-3-{l-[l-(2-曱氧基乙基)-7-曱基-1Η-°引π朵-3-叛基]-六鼠α比唆-4-基苯曱基)_ 乙醯胺作為起始材料製得標題化合物為白色固體。 1Η NMR (300 MHz, DMSO-d6) <5 8.36 (br s, 3H), 7.63 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.46-7.40 (m, 2H), 7.26-7.21 (m, 1H), 7.02-6.98 (m, 1H), 6.94-6.92 (m, 1H), 4.57 (t, 2H), 4.42 (br d , 2H), 4.06 (m, 2H), 3.67 (t, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.19-2.99 (m, 3H), 2.67 (s, 3H), 1.80-1.63 (m, 4H). MS m/z: [M+H]+=424. 實例118 [4-(3 -胺基曱基-4-氣-苯基）-六風σ比σ定-1-基]-[1-(2-曱氧基乙 基)-7-曱基-1Η-η引哚-3-基]-甲酮鹽酸鹽
A. N-(5-^代-2-氣-苯曱基)-2,2,2-二亂乙酿胺 416 201132633
按照 Kuramochi, T. et al·，Bioorg. & Med. Chem.，2005, vol 13 pp. 4022-4036的程序，使用5-溴代-2-氯苄醇作為起始材料製得’ 5-漠代-2-氣本曱基胺為白色半固體，未經進一步純化即直接用 於下一步驟。透過與實例1F類似的方式，以5-溴代-2-氣苯甲基 胺作為起始材料製得標題產物為白色固體。 1H NMR (300 MHz, CDC13) 5 7.52 (d，1H)，7.43 (dd，1H)，7·28 (d 1H), 6.71 (br s, 1H), 4.59 (d, 2H). ’ 19F NMR (300 MHz, CDC13) δ -76.2 (s). MS m/z: [M+H]+=313, 315, 317. B· N_(2·氯-5-吡啶-4-基苯曱基)-2,2,2-三氟乙醯胺
使用N-(5-溴代-2-氣-苯曱基)_2,2,2_三氟乙醯胺作為初始材 料，以類似於實例112G的方式製得2-氯-5-吡啶-4-基笨甲基胺。 按照實例1F的程序，用三氟乙酸酐處理粗製2-氣-5-吡啶_4_ 基苯曱基胺製得標題化合物為淺棕色固體。 1H NMR (300 MHz，CD3CN)占 8.05 (br s，3H)，7.82 (m, 1H)， 7.79-7.75 (m，1H)，7.63 (d，1H)，4.63 (d，2H)，3.13 (br s，2H). 19F NMR (300 MHz, CD3CN) δ -76.9 (s). MS m/z: [M+H]+=315, 317. 417 201132633 C. N-(2-氯-5-六氫吡啶-4-基苯曱基)-2,2,2-三氟乙醯胺鹽酸鹽
透過與貫例1121類似的方式’以N-(2-氯-5比α定-4-基苯曱 基)-2,2,2-三氟乙醯胺作為初始材料製得標題化合物為淡黃色固 體。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.05 (t, 1H), 9.13 (br s, 1H), 8.99 (br s, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.22-7.19 (m, 2H), 4.47 (d, 2H), 3.36-3.32 (m, 2H), 3.06-2.73 (m, 3H), 1.94-1.80 (m, 4H). 19FNMR(300 MHz, DMSO-d6) δ -74.6 (s). MS m/z: [M+H]+=321, 323. D. N-(2-氯-5-{l-[l-(2-甲氧基乙基)-7-曱基-1H-吲哚-3-羰基]-六氫吡啶-4-基}-苯曱基)-2,2,2-三氟乙醯胺
透過與實例21類似的方式，以7-曱基-1-(2-甲氧基乙基)-1Η-π引0朵-3-竣酸和N-(2 -氯-5 -六氮π比咬-4-基苯曱基)-2,2,2-二亂乙酸 胺鹽酸鹽作為起始材料製得標題化合物為白色固體。 1H NMR (300 MHz，DMSO-d6) 5 9.95 (t，1H)，7.61 (s，1H), 7.52 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.29-7.26 (m, 2H), 7.02-6.91 (m, 2H), 4.56 (t, 2H), 4.46 (d, 2H), 4.39 (br d, 2H), 3.66 (t, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.03 418 201132633 (t, 2H), 2.88-2.80 (m, 1H), 2.67 (s, 3H), 1.82-1.78 (m, 2H), 1.62-1.51 (m, 2H). 19F NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ -74.6 (s). MS m/z: [M+H]+=336, 338. E. [4-(3-胺基甲基-4-氣-苯基)-六鼠。比唆-1-基]-[1-(2-曱氧基乙 基)-7-曱基-1H-吲哚-3-基]-曱酮鹽酸鹽
透過與實例3B類似的方式，以N-(2-氯-5-{l-[l-(2-曱氧基乙 基）-7-曱基-1H-吲哚-3-羰基]-六氫吡啶-4-基}-苯曱基）-2,2,2-三 氟乙醯胺作為起始材料製得標題化合物為淡黃色粉末。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.39 (br s, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.56-7.52 (m, 2H), 7.46 (d, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.00 (t, 1H), 6.93 (d, 1H), 4.57 (t, 2H), 4.41 (br d, 2H), 4.12 (dd, 2H), 3.68-3.65 (m, 4H), 3.05 (br t, 2H), 2.90-2.82 (m, 1H), 2.67 (s, 3H), 1.84-1.80 (m, 2H), 1.68-1.57 (m, 2H). MS m/z: [M+H]+=440, 442. 實例119 (4-胺基曱基-3|，4，，5|，6'-四氫-2111-[2,4’]二《比啶基-1’-基）-[1-(2-甲氧基乙基)-7-甲基-1H-吲哚-3-基]-曱酮鹽酸鹽 419 201132633
A. 4-胺基曱基-3·，6·-二氫-2Ή-[2,4，]二吡啶基-Γ-羧酸叔丁酯
按照 Eastwood, R R” Tet. Lett·，2000, vol. 41，ρρ. 3705-3708 & WO 2〇〇7/092435 (p I4O-I45)中的程序，以 C_(2_溴吡啶_4_基）曱 胺和4-(4,4,5,5-四曱基[1，3,2]二口号硼烷_2_基)_3,6-二氫_2H_0比啶 -1-羧酸叔丁酯作為起始材料製得標題化合物為粘性棕色油。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.50 (d, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.13 (d, 1H), 6.61 (br s, 1H), 4.16-4.11 (m, 2H), 3.91 (s, 2H), 3.65 (t, 2H), 2.66 (br s, 2H), 1.86 (br s, 2H), 1.24 (s, 9H). MS m/z: [M+H]+=290. B. 4-[(2,2,2-三氟乙醯基胺基）_ 甲基]_3，，6，_二氫_2·Η-[2,4，]二吡 啶基-Γ-羧酸叔丁酯
420 201132633 透過與實例IF類似的方式，以4-胺基甲基-3’，6’-二氫 _2Ή-[2,4，]二吡啶基-Γ-羧酸叔丁酯作為起始材料製得標題化合 物為點性棕色油。 1Η NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.95 (t, 1H), 8.69 (d, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 6.80 (br s, 1H), 4.67 (d, 2H), 4.19 (m, 2H), 3.65 (t, 2H), 2.60 (br s, 2H), 1.48 (s, 9H). 19F NMR (300 MHz, CDC13) δ -76.1 (s). MS m/z: [M+H]+=386. C. 4-[(2,2,2-三氟乙醯基胺基)-曱基]-3’，4’，5^-四氫-2'11-[2,4’]二 吡啶基-Γ-羧酸叔丁酯
透過與實例114C類似的方式，以4-[(2,2,2-三氟乙醯基胺基)-曱基]-3 二氫-2Ή-[2,4」二吡啶基-Γ-羧酸叔丁酯作為起始材 料製得標題化合物為棕色固體。 1Η NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.80 (br s, 1 Η), 8.64 (br s, 1H), 7.53-7.48 (m, 2H), 4.67 (br s, 2H), 4.25 (br d, 2H), 3.20 (m, 1H), 2.85 (br s, 2H), 1.92 (m, 2H), 1.68 (m, 2H), 1.47 (s, 9H). 19F NMR (300 MHz, CDC13) δ -76.0 (s). MS m/z: [M+H]+=388. D. 2,2,2-三氟-：^-(1’，2|，3，，4’，5’，6，-六氫-[2,4，]二吡啶基-4-基曱 421 201132633 基)-乙醯胺二鹽酸化物
透過與實例1111類似的方式，以4-[(2,2,2-三氟乙醯基胺基)-曱基]-3'，4\5’，6'-四氫-2況-[2,4']二吡啶基_1’-羧酸叔丁酯作為起 始材料製得標題化合物為棕色固體。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.34 (t, 1H), 9.21 (br s, 1H), 9.10 (br s, 1H), 8.70 (d, 1H), 7.61-7.58 (m, 2H), 4.62 (d, 2H), 3.32 (m, 2H), 3.07-2.96 (m, 2H), 2.15-2.10 (m, 2H), 2.06-1.93 (m, 2H). 19FNMR(300 MHz, DMSO-d6) δ -74.7 (s). MS m/z: [M+H]+=288. E. 2,2,2-二氟l -N-{1·-[1-(2-曱氧基乙基）-7-曱基-1H-0引 n朵-3-碳 基]-1^，3’，4\5'，6’-六氫-[2,4^二吼啶基-4-基曱基)-乙醯胺
透過與實例21類似的方式，以7-曱基-1-(2-曱氧基乙基)-1Η-吲哚-3-羧酸和2,2,2-三氟-仏(1|，2’，3’，4|，5’,6’-六氫-[2,4']二。比啶基 -4-基曱基)-乙醯胺二鹽酸化物作為起始材料製得標題化合物為 白色固體。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.11 (t, 1H), 8.57 (d, 1H), 422 201132633 7.62 (s, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.44 (br s, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.0-6.92 (m, 2H), 4.57 (t, 2H), 4.50 (d, 2H), 4.40 (br d, 2H), 3.66 (t, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.15-2.98 (m, 3H), 2.67 (s, 3H), 1.92-1.88 (m, 2H), 1.79-1.67 (m, 2H). 19F NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ -74.7 (s). MS m/z: [M+H]+=503. F. (4-胺基甲基-3·,4’,5’,6’-四氫-2Ή-[2,4’]二吡啶基-Γ-基)-[l-(2-曱氧基乙基)-7-曱基-1H-吲哚-3-基]-曱酮二鹽酸化物
透過與實例3B類似的方式，以2,2,2-三氟-Ν-{Γ-[1-(2-曱氧 基乙基)-7-曱基-1Η-吲哚-3-羰基]-Γ，2’,3’，4·,5’,6’-六氫-[2,4’]二。比 啶基-4-基曱基)-乙醯胺作為起始材料製得標題化合物為灰白色 固體。 1Η NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.74 (br d, 4H), 7.90 (br s, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.01 (t, 1H), 6.93 (d, 1H), 4.57 (t, 2H), 4.42 (br d, 2H), 4.23 (dd, 2H), 3.67 (t, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.10 (t, 2H), 2.68 (s, 3H), 1.99-1.95 (m, 2H), 1.83-1.70 (m, 2H). MS m/z: [M+H]+=407. 實例120 423 201132633 2,3_二氫苯并呋喃-7-羧酸[3-[4-(5-胺基甲基-2·氟苯基)-六氫 〇比°定小幾基]小(2_曱氧基乙基)-1Η-吲哚-4-基]-醯胺鹽酸鹽
A. 2,3-二氫笨并呋喃_7·羧酸[3_(4_{2-氟_5_[(2,2,2三氟乙醯 基胺基)-曱基]-苯基}-六氫吡啶_1_羰基)_丨_(2_曱氧基乙基)_1H_ 吲哚-4-基]-醯胺
利用7-香豆滿羧酸和N-(3_{l-[4-胺基-1·(2-曱氧基乙基)-1^1-°引°朵-3-羰基]-六氫吡啶_4-基}-4-氟-笨曱基)-2,2,2-三氟乙醯胺作 為初始材料’以與實例6Ε類似的方式製得標題化合物。 1Η NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 10.61 (s, 1H), 9.94 (t, 1H), 8.01 (d，1H)，7.71 (s，1H)，7.55 (d，1H)，7.40-7.34 (m，2H)，7.22 (t， 1H)，7.16-7.11 (m，3H)，6.90 (t，1H)，4.67 (t，2H)，4.45 (br s，1H), 4.41-4.37 (m, 3H), 4.33 (d, 2H), 3.65 (t, 2H), 3.30-3.23 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 3.10-2.99 (m, 3H), 1.77-1.73 (m, 2H), 1.61-1.53 (m, 2H). 19F NMR (300 MHz, DMSO-d6) ά -74.8 (s), -121.8 (m). 201132633 MS m/z: [M+H]+=667. B. 2,3-二氫苯并呋喃-7-羧酸[3-[4-(5-胺基曱基-2-氟苯基)-六 氫吡啶-1-羰基]-1-(2-曱氧基乙基)-1Η-吲哚-4-基]-醯胺鹽酸鹽
使用2,3-二氫-苯并呋喃-7-羧酸[3-(4-{2-氟-5-[(2,2,2-三氟乙 酉蓝基胺基）-曱基]-苯基}-六氣0比咬-1- _炭基）-1-(2-曱氧J基乙 基)-1Η-吲哚-4-基]-醯胺作為初始材料，以類似於實例3B的方式 製得標題化合物。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.63 (s, 1H), 8.20 (br s, 2H), 8.00 (d, 1H)，7.70 (s，1H)，7.53 (d，1H), 7.38-7.30 (m, 4H)， 7.23-7.15 (m, 2H), 6.89 (t, 1H), 4.65 (t, 2H), 4.45-4.37 (m, 3H), 3.94 (br s, 2H), 3.64 (t, 2H), 3.28-3.21 (m, 3H), 3.18 (s, 3H), 3.10-3.00 (m, 3H), 1.76-1.72 (m, 2H), 1.59-1.55 (m, 2H). 19F NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ -120.4 (br s). MS m/z: [M+H]+=571. 實例121 7-曱基-1H-吲哚-2-羧酸[3-[4-(5-胺基曱基-2-氟苯基)-六氫吡 σ定-1-綠基]-1-(2-曱氧基乙基)-1Η-Π引D朵-4-基]-酿胺二鹽酸化物 425 201132633
環0夂[3-(4-{2-既-5-[(2,2,2-三氟乙醯基 土)甲土]苯基六氫。比咬]-幾基)小(2_甲氧基乙基)备巧 哚-4-基]-醯胺
NH, HCI A. 7-甲基-1H-呷哚_2_羧
F
利用7-甲基吲哚_2_幾酸穿 熳和N-(3_{1_[4-胺基-H2-甲氧基乙 Γ ^基]。、氫吼咬_4_基}·4_ l ·苯甲基)-2,2,2-三氟 ，叫實例6E_的料製得制化合物。 iH 疆⑽ MHz，DMS〇_d6M u 64 & m)，u 54 (s ih)， 9.87 (t, 1H), 8.24 (d, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.49-7.47 (m, 2H), 7.37 (d, 1H)，7.28 (t，1H)，7.19 (d，1H)，7.12·7.11 (m，ih)，7.G9 (s，1H)， 7.01-6.94 (m, 2H), 4.71 (br d, 2H), 4.34 (t, 2H), 4.21 (d, 2H), 3.68 (t, 2H), 3.30-3.14 (m, 6H), 2.54 (s, 3H), 1.90-1.87 (m, 2H), 1.81-1.69 (m, 2H). 19FNMR(300 MHz, DMSO-d6) δ -74.9 (s),-121.9 (m). MS m/z: [M+H]+=678. B. 7-甲基弓卜朵-2-叛酸[3-[4-(5-胺基甲基-2-氟苯基)_六氫 426 201132633 口比σ定_1 -域基]-1-(2-曱氧基乙基)-1Η-σ引D朵-4-基]-酸胺二鹽酸化物
使用7-曱基-1H-吲哚-2-羧酸[3-(4-{2-氟-5-[(2,2,2_三氟乙醯 基胺基)-曱基]苯基六鼠°比σ定_ 1_獄基）_ 1 _(2_曱氧基乙基）-1Η_ 吲哚-4-基]-醯胺作為初始材料，以類似於實例3B的方式製得標 題化合物。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.67 (s, 1H), 11.52 (s 1H), 8.28-8.21 (m, 3H), 7.86 (s, 1H), 7.46-7.44 (m, 3H), 7.37-7.23 (m, 3H), 7.16 (t, 1H), 6.99-6.92 (m, 2H), 4.70 (br d, 2H), 4.42 (t, 2H), 3.86-3.84 (m, 2H), 3.66 (m, 2H), 3.40-3.26 (m, 6H), 2.52 (s, 3H), 1.89-1.85 (m, 2H), 1.78-1.71 (m, 2H). 19F NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ -74.9 (s), -121.9 (m). MS m/z: [M+H]+=678. 實例122 1 -甲基-六鼠0比n定-3-竣酸[3-[4-(5-胺基曱基-2-鼠苯基)-六鼠 吡啶-1-羰基]-1-(2-曱氧基乙基)-1Η-吲哚-4-基]-醯胺鹽酸鹽
427 201132633
A. 1-甲基-六氫吼咬-3-賴[3_(4_{2_氟_5_[(2,2,2三氣乙酿基 胺基)曱基]苯基}-六氫吼咬·M炭基♦甲氧基乙基)备引 哚-4-基]-醯胺 F
利用1-甲基六氫吡啶-3-羧酸鹽酸鹽和N_(3 {1_[4_胺基 曱氧基乙基）-1Η-吲哚-3-羰基]-六氫吡啶_4_基卜4_氟-笨曱 基)_2,2,2_二氟乙醯胺作為初始材料，以與實例6E類似的方式製 得標題化合物。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.80 (s, 1H), 9.92 (t 1H) 7.90 (d, 1H), 7.78 (s，1H)，7.31-7.24 (m，2H)，7.19-7.13 (m，3H) 4.59 (br d，2H)，4.38 (t，2H), 4.33 (d，2H)，3.64 (t，2H)，3.26-3.13 (m, 3H), 3.19 (s, 3H), 2.88 (br d, 1H), 2.66 (br d, 1H), 2.55-2 43 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 2.09-2.02 (m, 1H), 1.87-1.83 (m, 4H), 1.74-1.62 (m, 3H), 1.50-1.40 (m, 2H). 19F NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ -74.8 (s), -121.6 (m). MS m/z: [M+H]+=646. B. 1-甲基-六氫吡啶-3-羧酸[3-[4-(5-胺基甲基-2-氟笨基)_六 氫吡啶-1-羰基]-1-(2-曱氧基乙基)-1Η-吲哚-4-基]-醯胺鹽酸鹽 428 201132633
使用1-曱基-六氫吡啶-4-羧酸[3-(4-{2-氟-5-[(2,2,2-三氟乙 酿基胺基）_曱基]_苯基}_六氮綠基）-1-(2-曱氧基乙 基)-1Η-叫丨哚-4-基]-醯胺作為初始材料，以類似於實例3B的方式 製得標題化合物。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.95 (s, 1H), 8.50 (br s, 2H), 7.89 (d, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.37-7.29 (m, 2H), 7.23-7.14 (m, 2H), 4.58 (br d, 2H), 4.38 (t, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.63 (t, 2H), 3.31-3.10 (m, 3H), 3.18 (s, 3H), 2.92 (br d, 1H), 2.65 (br s, 1H), 2.39 (br s, 4H), 1.96-1.49 (m, 10H). 19FNMR(300 MHz, DMSO-d6) δ -119.4 (brs). MS m/z: [M+H]+=550. 實例123 3-[4-(5-胺基甲基-2-氣苯基)-六氮0比。定-1 -幾基]-1 -(2-曱氧基 乙基;)-1H-吲嗓-4-叛酸環丙蕴胺鹽酸鹽
429 201132633 A. 3-(4-{2-氟-5-[(2,2,2-三氟乙醯基胺基)-曱基]-苯基}-六氫0比 啶-1 -羰基)-1 -(2-曱氧基乙基)-1H-吲哚-4-羧酸環丙醯胺
使用3-(4-{2-氟-5-[(2,2,2-三氟乙醯基胺基)-曱基]-苯基卜六氫 吼β定-1-幾基)-1-(2-甲氧基乙基)-1Η-π3D朵-4-缓酸和環丙胺作為初 始材料，以類似於實例96A的方式製得標題化合物。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.6 (bs, 1H), 7.5 (m, 3H), 7.4 (s, 1H), 7.3 (m, 1H), 6.95 (m, 1H), 6.4 (m, 1H), 4.9 (m, 1H), 4.5 (m, 2H), 4.3 (t, 2H), 3.7 (t, 2H), 3.3 (s, 3H), 3.2 (m, 2H), 3.0 (m, 2H), 1.9-1.70 (m, 4H), 1.6 (m, 2H), 0.8 (m, 4H). MS m/z: [M+H]+=589. B. 3-[4-(5-胺基曱基-2-氟苯基)-六氫吡啶-l-羰基]-1-(2-甲氧基 乙基)-1Η-吲哚-4-羧酸環丙醯胺鹽酸鹽
使用3-(4-{2-氟-5-[(2,2,2-三氟乙醯基胺基)_甲基]-苯基卜六氫 吡啶-1 -羰基)-1 -(2-曱氧基乙基)-1H-吲哚-4-羧酸環丙醯胺作為初 201132633 始材料，’似於實例1K的方式製得標題化合物。 1H NMR (3〇〇 MHz, DMSO-d6) δ 8.4 (bs, 2H), 8.1 (m m (-3H), 7, (m； 1H)； ,2 (m； 3H), ,4 (t> 2H)> ,〇 2H)，3.2 (S，3H)，3.1· 2.9 (m，4H)，2.7 (m，1H)，L85 (.， (m, 4H). ，0.6 MS m/z: [M+H]+= 493. 實例124
口号唑-5-羧酸[3-[4-(5-胺基甲基_2_氟苯基）_六氫咣啶小羰 基]-1-(2-甲氧基乙基)-1Η-吲哚_4-基]-胺鹽酸鹽 K
Α.噚唑-5-羧酸[3-(4-(2-氟-5-[(2,2,2-三氟乙醯基胺基)-曱基] 苯基}-六氫吡啶-1-羰基)-1-(2-曱氧基乙基)-1Η-吲哚-4-基]-醯胺
431 201132633 向 4唑-5-羧酸(108 mg，0.96 mmol)的 DMF (10 mL)溶液中加 入 TBTU (〇.37g，1.15 mmol)、三乙胺（0.3 ml，2.11 mmol)和 N-(3-{l-[4-胺基-1-(2-曱氧基乙基)-1Η-吲哚-3-羰基]•六氫吡咬 -4_基}-4-氟-苯曱基)_2,2,2_三氟乙醯胺(〇.5g，0.96 mmol)。於室溫 下授拌得到的混合物過夜。將此混合物用EtOAc稀釋並用水、 濃鹽水洗務’以MgS〇4乾燥’過遽並真空濃縮。在Si〇2上快速 層析純化，用70%乙酸乙酯/庚烷洗脫’即得標題化合物(〇 52g 88%)。 ， 1H NMR (300 MHz，CDC13) (5 11.5 (s，1H)，8.2 (d，1H)，8.0 (m 2H)，7.4 (d，1H)，7.3 (m，1H)，7.2 (m，3H)，7·〇 (m，2H)，4 8 (m’ 2H)，4.5 (m，2H)，4.3 (t，2H)，3·7 (t，2H)，3.3 (s，3H)，3 2 (m ’ 1.9 (m, 2H), 1.7 (m, 2H). ’ ’ MS m/z: [M+H]+=616. B.畤唑-5-羧酸[3-[4-(5-胺基曱基-2-氟笨基六氫吡啶羰 基]-1-(2-曱氧基乙基)-lH-吲哚-4-基]-醯胺鹽酸鹽
使用畤唑-5·羧酸[3-(4-{2-氟-5-[(2,2,2-三氟乙醯基胺基)_曱 基]-苯基卜六氫吡啶-1-羰基)-1-(2-曱氧基乙基)_1Hn4_基]_ 醯胺作為初始材料，以類似於實例1K的方式製得標題化合物。 1H NMR (300 MHz，DMSO-d6) (5 12.0 (s，1H)，8.6 (s，1H)，8 2 201132633 (m，3H)，8.0 (s，1H)，7.9 (s，1H)，7.5-7.2 (m，5H)，4.7 K 2H)，4 4 (m，2H)，4.0 (m，2H)，3.7 (m，2H)，3.3 (m，3H)，3.2 (s，3H)，1 9 (坊 2H), 1.7 (m, 2H). ’ ’ MS m/z: [M+H]+=520. 生物學活性 本發明之化合物的性質由以下結果證明：”其類胰蛋白酶 抑制效能（IC50和Ki值）〇 體外檢驗程序 如背景一節十所說明，類胰蛋白酶的所有作用都取決於其催 化活性，因此，抑制其催化活性的化合物則將可能抑制類胰蛋 白酶的作用。這一催化活性的抑制可透過艨外酶分析和細胞分 析來量度。 類胰蛋白酶抑制活性使用分離的人肺類胰蛋白酶或在酵素細 胞中的表達的重組人類騰蛋白酶來證實^利用分離的原酶或 表達的酶基本上得到相當的結果。該分析稃序採用96孔微板 (Costar 3590)，利用L-焦榖氨醯基丄·脯氨醯裊-L-精胺酸-對硝基 苯胺（S2366: Quadratech)作為基質（其本上如 McEuen et. al. Biochem Pharm，l"6, u，pages 331'_3二所述广分析在室溫下用 0.5 mM基貝（2 χ Km)進行，微板在4〇5 nm用酶標儀(Beckman Biomek Plate reader)讀取。 類胰蛋白酶初步_的材料和方法(顯色分析法） 分析緩衝液 433 201132633 50mMTris (pH 8.2) 'lOOmMNaCl Ό.05% Tween 20 '50 /z g/mL 肝素。 基質 S2366(2.5 mM 儲備液）。 酵素 純化的重組類騰蛋白酶31 〇 " g/mL儲備液。 分析規程（單點測定） 每孔中加人6G "L稀_基質（最終在分析緩衝溶液中的濃度 為500以M) 加入化合物重複樣，最終濃度為20 ，體積為2〇耻
加入酶，最終濃度為5〇ng/mL，體積為2〇 每孔總體積為100 pL 簡短攪動以混合，並在室溫下黑暗中培養3〇分鐘 在405 nM讀取吸收率 每板有以下對照： 6〇从基質、2〇4緩衝液（含有〇.2%顯〇最終 濃度） 20 pL 酶 非特異性 總計： 酶 6〇 ML基質、40 //L緩衝液 6〇 PL基質、20 eL緩衝液
(含有 0.2% DMSO) (不含 DMSO)、20 /zL (不含DMSO) &合物重複樣按下面 非特異性：60 μι基質、40# L緩衝液 分析規程(ICso和Ki測定） 分析規程基本上與上面相同，不同的是 434 201132633 的濃度加入：0.01、0.03、0.1、0.3、1、3、10//]^(所有稀釋均 由人工進行）。對每次分析，無論是單點分析或IC5G測定，均使 用一種標準化合物以便獲得IC50用於比較。利用IC5〇值，可利 用下面的公式計算Ki值：Ki = IC50/(l + [基質]/Km)。 本發明之化合物顯示了 1 # Μ至<1 nM的/3 -類胰蛋白酶抑制 範圍。 生物學活性 本發明化合物顯示了 1 # Μ到<1 nM的Ki值範圍，如下面的 表1所示。 表1 實例# 類胰蛋白酶Ki(nM) 1 47 2 234 3 109 4 1303 5 96, 56 (8923:11) 6 20 7 139 8 35 9 203 10 175 11 56 12 26 13 75 435 201132633 14 83 15 18 16 97 17 37 18 40 19 94 20 19 21 28 22 390 23 42 24 98 25 672 26 306 27 164 28 538 29 331 30 50 31 306 32 1280 33 >10 uM 34 1013 35 8.6 36 1150 37 87 436 201132633 38 66 39 10 40 25 41 62 42 123 43 850 44 51 45 753 46 94 47 56, 59 48 125 49 291 50 241 51 54 52 49 53 289 54 96 55 72 56 9 57 54 58 108 59 32 60 22 61 17 437 22 46 39 11 164 12 35 400 21 49 13 7 26 59 211 57 117 935 961 224 6 5 22 438 9 201132633 86 80 87 207 88 239 89 11 90 396 91 20 ( 92 90 93 160 94 21 95 44 ( 96 18 97 28 98 147 99 25 100 17 101 11 102 22 103 41 104 204 105 100 106 149 107 315 108 15 109 142 439 201132633 110 1260 111 1017 112 998 113 656 114 526 115 390 116 746 117 756 118 832 119 180 120 3 121 99 122 44 123 50 124 8 雖然已透過前述的某些實施例對本發明加以說明，但不應理 解為本發明受其限制；而應理解為本發明涵蓋了上文所公開的 一般範圍。在不背離本發明之精神和範圍的情況下，可作出各 種各樣的修改和具體實施例。 【圖式簡單說明】 無 【主要元件符號說明】 無 440

Claims (1)

  1. 201132633 七、申請專利範圍： 1. 一種式⑴化合物：
    其中 R1 是 F、a、Br、0CH2C02CH3、0CH2C0NW1W2、CH2OH 或 選擇地經取代的烷基、鹵代烷基、烷氧基或鹵代烷氧基；其中 W1和W2彼此獨立地為Η或烷基； R2為Η、F、C卜Br、OH、CH2OH、烷基或烷氧基； 前提是’ R1和R2不同時為Η ; R3是芳基或雜芳基；或 其鹽或其鏡像異構物或非鏡像異構物。 2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中 R1是選自由F、a、Br、0CH2C02CH3以及CH2OH組成之群組。 3. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中 R2 是選自由 Η、F、a、Br、OH、CH3、OCH3 和 CH2OH 組成 之群組。 4. 如申請專利範圍第1項的化合物，其中的R3是選擇地經取 代的吲哚基。 441 201132633 5·如申請專利範圍第1項之化合物，其中
    其中 =4是經-❹個選自以下的基團選擇地取代的絲：減、烧 氧基、減烧氧基、雜基、雜環絲、絲、選擇地經取代 的芳基和雜芳基或選擇地經取代的雜芳基；且 R5為Η、鹵素、烷氧基、齒代烷氧基、烷基、醯胺基羧基、 脲基(ureyl)、續醯基醯胺基、續醯基脲，被一或多個選自以下基 團選擇地取代的烷基：羥基、烷氧基、函代烷氧基、環烷基、 雜環烷基、芳基或雜芳基。 6. —種醫藥組成物，其包含式⑴化合物：
    其中 R1 是 F、a、Br、0CH2C02CH3、0CH2C0NW1W2、CH2OH 或 選擇地經取代的烷基、函代烷基、烷氧基或鹵代烷氧基；其中 W1和W2彼此獨立地為Η或烷基； 442 201132633 R2為Η、F、c卜Br、OH、CH2OH、烷基或烷氧基； 前提是，R1和R2不同時為Η ; R3是芳基或雜芳基；或 其藥學上可接受的鹽或其鏡像異構物或非鏡像異構物，與至少 一種藥學上可接受的賦形劑、稀釋劑或載體結合。 7. —種的式(I)化合物之用途，
    其中 R1 是 F、Cl、Br、0CH2C02CH3、0CH2C0NW1W2、CH2OH 或 選擇地經取代的烷基、齒代烷基、烷氧基或齒代烷氡基；其中 W1和W2彼此獨立地為H或烷基； 八
    前提是’ R1和R2不同時為η ; R3是芳基或雜芳基；或
    ’選擇地 之群組：發炎性疾病、例如關節發炎、 稀釋劑或載體結合， ，該疾病選自下列組成 包括關節炎、類風濕性 443 201132633 關節炎以A其他關節病症例如類風濕性脊椎炎、痛風性關節 炎、創傷性關節炎、風疹性關節炎、牛皮癣關節炎、骨關節炎 或其他慢性發炎性關節疾病、或關節軟骨損傷、眼結膜炎、春 季結膜炎、發炎性腸道疾病、哮喘、過敏性鼻炎、間質性肺疾 病、纖維化、硬皮症、肺纖維化、肝硬化、心肌纖維化、神經 纖維瘤、肥厚性瘢痕、各種皮膚疾病，例如過敏性皮膚炎和牛 皮癬、心肌梗塞、中風、心絞痛或動脈粥樣硬化斑塊破裂的其 他後果，以及牙周疾病、糖尿病性視網膜病變、黃斑變性、急 性黃斑變性、濕性黃斑變性、腫瘤生長、過敏反應、多發性硬 化症、消化性潰瘍、或呼吸道融合病毒感染。 444 201132633 四、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：第（無）圖。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 無 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    (I) 3
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