KR20120097410A - 베타－트립타제 억제제로서의 인돌릴－피페리디닐 벤질아민 - Google Patents

베타－트립타제 억제제로서의 인돌릴－피페리디닐 벤질아민 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식 I의 일련의 치환된 인돌릴-피페리디닐 벤질아민들을 개시하고 특허청구한다.
화학식 I
Figure pct01165

상기 화학식 I에서,
R1, R2 및 R3은 본 명세서에 기술된 바와 같다.
더욱 상세하게는, 본 발명의 화합물들은 β-트립타제의 억제제들이며, 따라서, 약제학적 제제로서 유용하다. 더욱이, 본 발명은 또한 치환된 인돌릴-피페리디닐 벤질아민들의 제조 방법들도 개시한다. 하나의 양태에서, R3이 화학식 II인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
화학식 II

Description

베타－트립타제 억제제로서의 인돌릴－피페리디닐 벤질아민{INDOLYL-PIPERIDINYL BENZYLAMINES AS BETA-TRYPTASE INHIBITORS}
본 발명은 일련의 치환된 인돌릴-피페리디닐 벤질아민들에 관한 것이다. 본 발명의 화합물들은 β-트립타제의 억제제들이며, 따라서, 약제학적 제제로서 유용하다. 더욱이, 본 발명은 또한 치환된 인돌릴-피페리디닐 벤질아민들 및 그 중간산물들의 제조 방법들에 관한 것이다.
비만 세포 매개 염증성 상태들, 특히, 천식은 점점 커지는 공중 위생 관심사이다. 천식은 흔히, 만성 염증의 발병을 가져오는, 면역특이 알레르겐들 및 일반화된 화학적 또는 물리적 자극 모두에 대한 기관 및 기관지의 과반응성의 진행성 발현을 특징으로 한다. IgE 수용체들을 포함하는 백혈구들, 특히 비만 세포들 및 호염기구들은, 기관지의 상피 및 하부 평활근 조직들에 존재한다. 이 백혈구들은 먼저 특정 흡입 항원들의 IgE 수용체들에 대한 결합에 의해 활성화된 다음에, 다수의 화학적 매개 물질들을 방출한다. 예를 들어, 비만 세포들의 탈과립화(degranulation)는 프로테오글리칸들, 퍼옥시다제, 아릴설파타제 B, 키마제, 및 트립타제의 방출을 가져오며, 이것은 세기관지 수축을 일으킨다.
트립타제는 비만 세포 분비 과립들에 저장되며, 인간 비만 세포들의 주요한 프로테아제이다. 트립타제는 혈관확장 및 기관지확장 신경펩타이드들의 분해(참고문헌: Caughey, et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1988, 244, pages 133-137; Franconi, et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1988, 248, pages 947-951; 및 Tam, et al., Am. J. Respir. Cell Mol. Biol., 1990, 3, pages 27-32) 및 히스타민에 대한 기관지 반응성의 조절(참고문헌: Sekizawa, et al., J. Clin. Invest., 1989, 83, pages 175-179)을 포함하는, 다양한 생물학적 프로세스들에 관련되어 있다.
결과적으로, 트립타제 억제제들은, 항염증제로서(참고문헌: K Rice, P.A. Sprengler, Current Opinion in Drug Discovery and Development, 1999, 2(5), pages 463-474) 특히 만성 천식의 치료에(참고문헌: M.Q. Zhang, H. Timmerman, Mediators Inflamm., 1997, 112, pages 311-317) 유용할 수 있고, 또한 알레르기성 비염(참고문헌: S. J. Wilson et al, Clin. Exp. Allergy, 1998, 28, pages 220-227), 염증성 장 질환(참고문헌: S.C. Bischoff et al, Histopathology, 1996, 28, pages 1-13), 건선(참고문헌: A. Naukkarinen et al, Arch. Dermatol. Res., 1993, 285, pages 341-346), 결막염(참고문헌: A.A.Irani et al, J. Allergy Clin. Immunol., 1990, 86, pages 34-40), 아토피성 피부염(참고문헌: A. Jarvikallio et al, Br. J. Dermatol., 1997, 136, pages 871-877), 류마티스성 관절염(참고문헌: L.C Tetlow et al, Ann. Rheum. Dis., 1998, 54, pages 549-555), 골 관절염(참고문헌: M.G. Buckley et al, J. Pathol., 1998, 186, pages 67-74), 통풍성 관절염, 류마티스성 척추염 및 관절 연골 파괴 질환들의 치료 또는 예방에도 유용할 수 있다.
또한, 트립타제는 섬유아세포들에 대한 강력한 미토겐인 것으로 나타났으며, 이것은 천식 및 간질성 폐 질환들의 폐 섬유증에 대한 이의 연관성을 시사한다(참고문헌: Ruoss et al., J. Clin. Invest., 1991, 88, pages 493-499).
따라서, 트립타제 억제제들은 섬유증 상태들(참고문헌: J.A. Cairns and A.F. Walls, J. Clin. Invest., 1997, 99, pages 1313-1321), 예를 들어, 섬유증, 경피증, 폐 섬유증, 간경화증, 심근 섬유증, 신경섬유종 및 비후성 반흔의 치료 또는 예방에 유용할 수 있다.
더욱이, 트립타제 억제제들은 심근 경색, 뇌졸중, 협심증 및 죽상경화판 파열의 다른 예후들의 치료 또는 예방에 유용할 수 있다(참고문헌: M. Jeziorska et al, J. Pathol., 1997, 182, pages 115-122).
트립타제는 또한 프로스트로멜리신을 활성화시키고, 이것은 다시 콜라게나제를 활성화시킴으로써, 각각 연골 및 치주 결합 조직의 파괴를 일으키는 것으로 밝혀졌다.
따라서, 트립타제 억제제들은 관절염, 치주 질환, 당뇨병성 망막병증, 및 종양 성장의 치료 또는 예방에 유용할 수 있다(참고문헌: W.J. Beil et al, Exp. Hematol., (1998) 26, pages 158-169). 또한, 트립타제 억제제들은, 아나필락시스(anaphylaxis)(참고문헌: L.B. Schwarz et al, J. Clin. Invest., 1995, 96, pages 2702-2710), 다발성 경화증(참고문헌: M. Steinhoff et al, Nat. Med. (N. Y.), 2000, 6(2), pages 151-158), 소화성 궤양들 및 합포체성 바이러스 감염의 치료에 유용할 수 있다.
이러한 화합물은 트립타제 억제제의 투여에 의해 호전될 수 있는 상태들, 예컨대, 비만 세포 매개 염증성 상태들, 염증, 및 혈관확장 및 기관지확장 신경펩타이드들의 분해와 관련된 질환들 또는 장애들을 앓고 있는 환자를 치료하는데 유용하여야 하고, 세미카바지드-민감성 아민 옥시다제(semicarbazide-sensitive amine oxidase: SSAO) 대사에 대한 경향을 감소시켜야 한다.
β-트립타제는 가장 풍부한 세린 프로테아제로서 비만 세포 과립들에 단독으로 위치하며, 알레르겐에 의한 IgE 수용체의 자극 뒤에 방출된다. 실험 동물들에서, β-트립타제 방출은 염증 및 인간 천식의 기관지수축 특징을 유발한다. 이것은 또한 섬유아세포 활성화를 일으키며, 따라서 기도 개형(airways remodeling)에서 역할을 하는 것으로 생각된다. 천식 환자들의 기관지 폐포 세척액(bronchoalveolar lavage fluid: BALF)에서 β-트립타제의 레벨이 상승된다. 천식에 대한 임상적 개념 증명(기관지 알레르겐 유발)이, 흡입된 β-트립타제 억제제(APC-366 - 기관지 자극으로 인해 종료된 이후)를 사용하여, 보고되었다. β-트립타제 억제제들은 다수의 염증유발성 증상들, 특히, 천식 및 잠재적 COPD의 징후와 발병에 영향을 줄 가능성을 가진다.
세린 프로테아제 억제제들 중 널리 알려진 한 종류인 벤질아민 함유 트립타제 억제제들이 또한 아민 옥시다제들, 특히, SSAO를 위한 기질로 인정된다.
본 명세서에 기술된 모든 문헌들은 이들 전체가 본 명세서의 참고문헌을 이룬다.
따라서, 본 발명의 목적은 β-트립타제의 억제제들인 일련의 치환된 인돌릴-피페리디닐 벤질아민들을 제공하는 것이다.
본 발명의 목적은 또한 본 명세서에 개시되어 있는 바와 같은 치환된 인돌릴-피페리디닐 벤질아민들의 제조 방법들을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적들과 추가적인 적용 범위는 다음의 상세한 설명으로부터 명백해질 것이다.
발명의 요약
본 발명은, β-트립타제의 억제제로서의, 화학식 I의 치환된 인돌릴-피페리디닐 벤질아민들, 및 상기 화합물들의 입체이성질체들, 에난티오머들, 라세미체들 및 호변이성질체들 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염들, 및 질환 및 장애의 치료를 위한 약제학적 제제로서 화학식 I의 화합물들을 사용하는 방법들을 제공한다.
따라서, 본 발명의 실시에 의해, 화학식 I의 화합물이 제공된다:
화학식 I
Figure pct00001
상기 화학식 I에서,
R1은 F, Cl, Br, OCH2CO2CH3, OCH2CONW1W2, CH2OH 또는 임의로 치환된 알킬, 할로알킬, 알콕시 또는 할로알콕시이고;
W1 및 W2는 독립적으로 H 또는 알킬이고;
R2는 H, F, Cl, Br, OH, CH2OH, 알킬 또는 알콕시이고;
단, R1 및 R2는 동시에 H가 아니고;
R3은 아릴 또는 헤테로아릴이다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물들의 다양한 에난티오머들 또는 부분입체이성질체들을 포함하는, 화학식 I의 화합물들의 다양한 염들을 포함한다.
본 발명의 다른 양태에서, 본 발명은 치료학적 유효량의 β-트립타제 억제제를 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자의 β-트립타제 활성을 억제하기 위한 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 본 발명은 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자의 β-트립타제 활성을 억제하기 위한 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 본 발명은 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, β-트립타제의 억제에 의해 호전되는 질환 또는 장애를 앓고 있는 환자를 치료하기 위한 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 측면들에 있어서, 화학식 I의 하나 이상의 화합물들을 포함하는 다양한 약제학적 조성물들 뿐만 아니라 β-트립타제의 억제에 의해 호전되는 다양한 질환들을 완화시키는데 있어서의 이들의 치료학적 용도가 또한 제공된다.
발명의 상세한 설명
본 명세서에 사용된 용어들은 다음의 의미들을 가진다:
본 명세서에 사용된 것으로서, "(C1-C4)알킬"이라는 표현은, 메틸 및 에틸 그룹들, 및 직쇄 또는 분지형 프로필, 및 부틸 그룹들을 포함한다. 특정 알킬 그룹들은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필 및 3급-부틸이다. "(C1-C4)알콕시", "(C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬", 또는 "하이드록시(C1-C4)알킬"과 같은 파생된 표현들은 그에 상응하게 해석되어야 한다.
본 명세서에 사용된 것으로서, "(C1-C6)퍼플루오로알킬"이라는 표현은, 상기 알킬 그룹의 모든 수소 원자들이 불소 원자들로 대체된 것을 의미한다. 예시적인 예들은, 트리플루오로메틸 및 펜타플루오로에틸, 및 직쇄 또는 분지형 헵타플루오로프로필, 노나플루오로부틸, 운데카플루오로펜틸 및 트리데카플루오로헥실 그룹들을 포함한다. 파생된 표현인, "(C1-C6)퍼플루오로알콕시"는 그에 상응하게 해석되어야 한다.
"할로겐" 또는 "할로"는 클로로, 플루오로, 브로모 및 요오도를 의미한다.
본 명세서에 사용된, "환자"는, 예를 들어 래트, 마우스, 개, 고양이, 기니 피그 및 영장류, 예컨대, 인간과 같은 온혈 동물을 의미한다.
본 명세서에 사용된 것으로서, "약제학적으로 허용가능한 담체"라는 표현은, 약제학적 조성물, 즉, 환자에게 투여가능한 용량형(dosage form)의 형성을 가능케 하기 위해 본 발명의 화합물과 혼합되는, 비독성 용매, 분산제, 부형제, 보조제, 또는 그 밖의 다른 물질을 의미한다. 이러한 담체의 하나의 예는 비경구적 투여를 위해 일반적으로 사용되는 약제학적으로 허용가능한 오일이다.
본 명세서에 사용된 "약제학적으로 허용가능한 염들"이라는 용어는, 본 발명의 화합물들의 염들이 의약 제제에 사용될 수 있음을 의미한다. 그러나, 다른 염들이 본 발명에 의한 화합물들 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염들의 제조에 유용할 수 있다. 본 발명의 화합물들의 적합한 약제학적으로 허용가능한 염들은, 예를 들어, 본 발명에 의한 화합물의 용액을, 예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 질산, 설팜산, 황산, 메탄설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 푸마르산, 말레산, 하이드록시말레산, 말산, 아스코르브산, 숙신산, 글루타르산, 아세트산, 프로피온산, 살리실산, 신남산, 2-페녹시벤조산, 하이드록시벤조산, 페닐아세트산, 벤조산, 옥살산, 시트르산, 타르타르산, 글리콜산, 락트산, 피루브산, 말론산, 탄산 또는 인산과 같은 약제학적으로 허용가능한 산의 용액과 혼합시킴으로써 형성될 수 있는, 산 부가 염들을 포함한다. 오르토인산일수소나트륨 및 황산수소칼륨과 같은 산 금속 염들이 또한 형성될 수 있다. 또한, 이렇게 형성된 염들은 일산(mono-acid) 염 또는 이산(di-acid) 염으로서 존재할 수 있고, 실질적으로 무수물로 존재할 수 있거나, 수화될 수 있다. 더욱이, 본 발명의 화합물들이 산성 잔기를 가지고 있는 경우에, 이의 적합한 약제학적으로 허용가능한 염들은 알칼리 금속 염들, 예컨대, 나트륨 또는 칼륨 염들; 알칼리 토금속 염들, 예컨대, 칼슘 또는 마그네슘 염들, 및 적합한 유기 리간드들에 의해 형성된 염들, 예컨대, 4차 암모늄 염들을 포함할 수 있다.
"입체이성질체들"이라는 표현은, 이들의 원자들의 공간 배향만이 상이한 개개의 분자들의 모든 이성질체들에 대해 사용되는 일반적인 용어이다. 이러한 표현은, 통상적으로 적어도 하나의 비대칭 중심으로 인해 형성되는, 거울상 이성질체들(에난티오머들)을 포함하는 것이 일반적이다. 본 발명에 의한 화합물들이 둘 이상의 비대칭 중심들을 가지는 경우에, 이들은 또한 부분입체이성질체들로서 존재할 수 있으며, 특정한 개개의 분자들은 또한 기하 이성질체들(시스/트랜스)로서 존재할 수 있다. 마찬가지로, 본 발명의 특정 화합물들은, 일반적으로 호변이성질체들로 알려져 있는, 빠르게 평형을 이루는 둘 이상의 구조적으로 독특한 형태들의 혼합물로 존재할 수 있다. 호변이성질체들의 대표적인 예들은, 케토-에놀 호변이성질체들, 페놀-케토 호변이성질체들, 니트로소-옥심 호변이성질체들, 이민-엔아민 호변이성질체들 등을 포함한다. 이러한 이성질체들 및 임의의 비율의 그 혼합물들은 모두 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 이해되어야 한다.
본 명세서에 사용된, 'R' 및 'S'는, 키랄 중심의 특정 배열을 나타내기 위해 유기 화학에서 일반적으로 쓰이는 용어로서 사용된다. 'R' (rectus: 오른쪽을 의미하는 라틴어) 이라는 용어는 결합을 따라서 가장 낮은 우선순위 그룹 쪽을 향해 보는 경우에, (가장 높은 우선순위 그룹에서 두 번째로 낮은 우선순위 그룹 쪽으로) 기 우선순위의 시계 방향 관계를 가진 키랄 중심의 배열을 나타낸다. 'S' (sinister: 왼쪽을 의미하는 라틴어) 라는 용어는 결합을 따라서 가장 낮은 우선순위 그룹 쪽을 향해 보는 경우에, (가장 높은 우선순위 그룹에서 두 번째로 낮은 우선순위 그룹 쪽으로) 기 우선순위의 시계 반대 방향 관계를 가진 키랄 중심의 배열을 나타낸다. 그룹들의 우선순위는 서열결정 규칙을 따르는데, 이 규칙에서는 우선순위 매김이 첫째 (원자 번호가 감소하는 순서로) 원자 번호를 기준으로 한다. 우선순위에 대한 리스트 및 논의가 문헌[Stereochemistry of Organic Compounds, Ernest L. Eliel, Samuel H. Wilen and Lewis N. Mander, editors, Wiley-Interscience, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994]에 포함되어 있다.
(R)-(S) 시스템 이외에도, 더 오래된 D-L 시스템이 또한 본 명세서에서, 특히, 아미노산들과 관련하여, 절대 배열을 나타내기 위해 사용될 수 있다. 이 시스템에서는 주쇄의 1번 탄소가 최상단에 위치하도록 피셔 투영식(Fischer projection formula)이 맞추어진다. 접두어 'D'는 작용기(위치결정 그룹)가 키랄 중심 탄소의 오른쪽에 있는 이성질체의 절대 배열을, 그리고 접두어 'L'은 이것이 키랄 중심 탄소의 왼쪽에 있는 이성질체의 절대 배열을 나타내기 위해 사용된다.
넓은 의미에서, "치환된"이라는 용어는 유기 화합물들의 허용되는 치환기들을 모두 포함하도록 의도된다. 본 명세서에 개시된 몇몇 특정 양태들에서, "치환된"이라는 용어는 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C1-C6)퍼플루오로알킬, 페닐, 하이드록시, -CO2H, 에스테르, 아미드, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)티오알킬, (C1-C6)퍼플루오로알콕시, -NH2, Cl, Br, I, F, -NH-저급 알킬, 및 -N(저급 알킬)2로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기들로 치환되는 것을 의미한다. 그러나, 이 분야의 통상의 지식을 가진 자에게 공지된 임의의 다른 적합한 치환기들도 이 양태들에 사용될 수 있다.
"치료학적 유효량"은 거명된 질환, 장애 또는 상태를 치료하는데 효과적인 화합물의 양을 의미한다.
"치료(하는)"이라는 용어는:
(i) 질환, 장애 및/또는 상태에 걸리기 쉬울 수 있지만, 아직 이것에 걸린 것으로 진단받지 않은 환자에서 질환, 장애 또는 상태가 발병하는 것을 예방하고;
(ii) 질환, 장애 또는 상태를 억제하고, 즉, 그 발현을 저지하고; 그리고
(iii) 질환, 장애 또는 상태를 완화시키는, 즉, 질환, 장애 및/또는 상태의 감퇴를 일으키는 것을 나타낸다.
따라서, 본 발명의 실시에 의해 화학식 I의 화합물이 제공된다:
화학식 I
Figure pct00002
상기 화학식 I에서,
R1은 F, Cl, Br, OCH2CO2CH3, OCH2CONW1W2, CH2OH 또는 임의로 치환된 알킬, 할로알킬, 알콕시 또는 할로알콕시이고;
W1 및 W2는 독립적으로 H 또는 알킬이고;
R2는 H, F, Cl, Br, OH, CH2OH, 알킬 또는 알콕시이고;
단, R1 및 R2는 동시에 H가 아니고;
R3은 아릴 또는 헤테로아릴이다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물들의 다양한 에난티오머들 또는 부분입체이성질체들을 포함하는, 화학식 I의 화합물들의 다양한 염들을 포함한다. 위에서 그리고 아래의 특정 실시예들에 의해 언급한 바와 같이, 약제학적으로 허용가능한 염들을 포함하여, 형성될 수 있는 모든 염들은 본 발명의 일부이다. 위에서 그리고 아래에서 또한 언급한 바와 같이, 화학식 I의 화합물들의 모든 가능한 에난티오머 및 부분입체이성질체 형태들은 본 발명의 일부이다.
본 발명의 양태들 중의 하나에서, R1이 F, Cl, Br, OCH2CO2CH3, OCH2CONW1W2 또는 CH2OH인, 화학식 I의 화합물들이 제공된다.
본 발명의 다른 양태에서, R2가 H, F, Cl, Br, OH 또는 CH2OH인, 화학식 I의 화합물이 또한 제공된다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 화학식 I의 화합물로서, 여기서,
Figure pct00003
이고,
R4는 하이드록시, 알콕시, 할로알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 임의로 치환된 아릴 및 헤테로아릴, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴로부터 선택된 하나 이상의 그룹들에 의해 임의로 치환된 알킬이고;
R5는 H, 할로, 알콕시, 할로알콕시, 알킬, 아미도, 카복실, 유레일(ureyl), 설포닐 아미도, 설포닐 우레아; 하이드록시, 알콕시, 할로알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴로부터 선택된 하나 이상의 그룹들에 의해 임의로 치환된 알킬인, 화학식 I의 화합물이 또한 제공된다.
본 발명의 또 다른 양태에서, R3이 임의로 치환된 인돌릴인, 화학식 I의 화합물이 또한 제공된다.
본 발명의 다른 측면에 있어서, 어떠한 제한도 없이 본 발명의 범위에 포함되는 화합물들은 실시예 부분에 나타나 있는 바와 같이 열거될 수 있다. 모든 이러한 화합물들은 또한 가능한 경우에는 언제든지 이의 약제학적으로 허용가능한 염들을 비롯하여 상응하는 염들을 포함할 수 있다.
본 발명은, 베타 트립타제 억제 활성을 가진 일련의 화합물들을 생성시키기 위해 사용될 수 있는 신규한 대안적인 스캐폴드(scaffold)를 기술한다. 피페리디닐 벤질아민들의 구조 활성 관계(structure activity relationship: SAR)에 따라, 이러한 형태적으로 제한된 스캐폴드가, 분자들이 베타 트립타제 억제제로서의 유용성을 가지도록, P4 및 P1 그룹들을 배향시킬지의 여부를 판단하기 위해, 몇몇 P4 그룹들을 선정하였다.
본 발명의 화합물들은 이 분야의 통상의 지식을 가진 자에게 공지된 임의의 과정들에 의해 합성될 수 있다. 특히, 본 발명의 화합물들의 제조에 사용되는 몇몇 출발 물질들은 공지되어 있거나, 그 자체가 상업적으로 구입가능하다. 본 발명의 화합물들 및 몇몇 전구체 화합물들은 또한 문헌에 보고된 바와 같은 그리고 본 명세서에 보다 상세히 기술된 바와 같은 유사 화합물들을 제조하기 위해 사용된 방법들에 의해 제조할 수 있다. 예를 들어, 문헌[R. C. Larock, "Comprehensive Organic Transformations," VCH publishers, 1989]을 참조한다.
다양한 유기 반응들에서, 예를 들어, 아미노 그룹들과 같은 반응성 작용기들을 반응에 대한 이들의 바람직하지 않은 참여를 피하기 위해 보호하는 것이 필요할 수 있다는 것이 또한 잘 알려져 있다. 통상적인 보호 그룹들을 표준 관행에 따라 사용할 수 있으며, 이들은 이 분야의 통상의 지식을 가진 자에게 공지되어 있다(예를 들어, T. W. Greene and P. G. M. Wuts in "Protective Groups in Organic Chemistry" John Wiley and Sons, Inc., 1991 참조). 예를 들어, 적합한 아민 보호 그룹들은 어떠한 제한도 없이 설포닐(예컨대, 토실), 아실(예컨대, 벤질옥시카보닐 또는 t-부톡시카보닐) 및 아릴알킬(예컨대, 벤질)을 포함하며, 이들은 추후에 적절한 가수분해 또는 수소화에 의해 제거될 수 있다. 그 밖의 다른 적합한 아민 보호 그룹들은, 염기 촉매 가수분해에 의해 제거될 수 있는 트리플루오로아세틸 [-C(=O)CF3], 또는 예를 들어, TFA를 사용한, 산 촉매 가수분해에 의해 제거될 수 있는, 메리필드(Merrifield) 수지 결합 2,6-디메톡시벤질 기(엘만 링커(Ellman linker)) 또는 2,6-디메톡시-4-[2-(폴리스티릴메톡시)에톡시]벤질과 같은 고체 상 수지 결합 벤질 그룹을 포함한다.
이 양태의 다른 측면에 있어서, 본 발명의 화합물로 예방 및/또는 치료될 수 있는 구체적인 질환, 장애 또는 상태는, 어떠한 제한도 없이, 관절 염증, 관절염, 류마티스성 관절염, 류마티스성 척추염, 통풍성 관절염, 외상성 관절염, 풍진성 관절염, 건선성 관절염, 및 다른 만성 염증성 관절 질환들을 포함한다. 본 발명에 의해 치료될 수 있는 생리학적 상태들의 다른 양태들은, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), COPD 악화, 관절 연골 파괴, 눈 결막염, 춘계 결막염, 염증성 장 질환, 천식, 알레르기성 비염, 간질성 폐 질환들, 섬유증, 경피증, 폐 섬유증, 급성 황반 변성, 황반 변성, 습성 황반 변성, 간경화증, 심근 섬유증, 신경섬유종, 비후성 반흔, 다양한 피부과 상태들, 예를 들어, 아토피 피부염 및 건선, 심근 경색, 뇌졸중, 협심증 및 죽상경화판 파열의 다른 예후들, 뿐만 아니라 치주 질환, 당뇨병성 망막병증, 종양 성장, 아나필락시스, 다발성 경화증, 소화성 궤양, 및 합포체성 바이러스 감염과 같은 생리학적 상태들을 포함한다.
특정 실시예들에 의해 아래에 설명된 바와 같이, 화학식 I의 화합물들은 β-트립타제에 결합하여, 이것을 억제하는 능력을 나타낸다. 화학식 I의 화합물은 문헌에 기술되고 아래에 기술된 시험들에 따른 트립타제 억제 활성을 가지며, 이러한 시험 결과들은 인간들 및 다른 포유동물들에서의 약물학적 활성과 상관 관계가 있는 것으로 여겨진다. 또한 화학식 I의 화합물은 문헌에 기술된 시험에 따른 생체외 트립타제 활성을 가진 화합물의 전구약물(prodrug)이다. 따라서, 다른 양태에서, 본 발명은 트립타제 억제제의 투여에 의해 호전될 수 있는 상태를 앓고 있거나 이러한 상태에 걸리기 쉬운 환자를 치료하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이것을 포함하는 조성물의 용도에 관한 것이다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물은, 염증성 질환, 예를 들어, 관절 염증, 예컨대, 관절염, 류마티스성 관절염 및 다른 관절염 상태, 예컨대, 류마티스성 척추염, 통풍성 관절염, 외상성 관절염, 풍진성 관절염, 건선성 관절염, 골 관절염 또는 다른 만성 염증성 관절 질환, 또는 관절 연골 파괴의 질환들, 눈 결막염, 춘계 결막염, 염증성 장 질환, 천식, 알레르기성 비염, 간질성 폐 질환들, 섬유증, 경피증, 폐 섬유증, 간경화증, 심근 섬유증, 신경섬유종, 비후성 반흔, 다양한 피부과 상태들, 예를 들어, 아토피 피부염 및 건선, 심근 경색, 뇌졸중, 협심증 또는 죽상경화판 파열의 다른 예후들, 뿐만 아니라 치주 질환, 당뇨병성 망막병증, 황반 변성, 급성 황반 변성, 습성 황반 변성, 종양 성장, 아나필락시스, 다발성 경화증, 소화성 궤양, 또는 합포체성 바이러스 감염의 치료에 유용하다.
본 발명의 다른 특성에 의하면, 유효량의 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물을 함유하는 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 트립타제 억제제의 투여에 의해 호전될 수 있는 상태들, 예컨대, 위에 기술된 상태들을 앓고 있거나 이러한 상태들에 걸리기 쉬운 인간 또는 동물 환자를 치료하기 위한 방법이 제공된다. 그러므로, 본 발명의 화합물들은 β-트립타제의 억제에 의해 호전되는 질환들 또는 상태들의 치료에 있어서 유용성을 가질 수 있다. 따라서, 이 화합물들의 차별적 활성들은 위에 구체적으로 열거된 다양한 질환 상태들을 호전시키는 유용성을 가능케 할 수 있다.
그러므로, 본 발명의 한 측면에 있어서, 환자에서 관절 염증, 관절염, 류마티스성 관절염, 류마티스성 척추염, 통풍성 관절염, 외상성 관절염, 풍진성 관절염, 건선성 관절염 및 다른 만성 염증성 관절 질환들로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 질환을 치료하는 방법이 제공된다. 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 본 발명에 의해 치료될 수 있는 생리학적 상태들의 다른 양태들은, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), COPD 악화, 관절 연골 파괴, 눈 결막염, 춘계 결막염, 염증성 장 질환, 천식, 알레르기성 비염, 간질성 폐 질환들, 섬유증, 경피증, 폐 섬유증, 급성 황반 변성, 황반 변성, 습성 황반 변성, 간경화증, 심근 섬유증, 신경섬유종, 비후성 반흔, 다양한 피부과 상태들, 예를 들어, 아토피 피부염 및 건선, 심근 경색, 뇌졸중, 협심증 및 죽상경화판 파열의 다른 예후들, 뿐만 아니라 치주 질환, 당뇨병성 망막병증, 종양 성장, 아나필락시스, 다발성 경화증, 소화성 궤양, 및 합포체성 바이러스 감염과 같은 생리학적 상태들을 포함한다.
이 분야의 통상의 지식을 가진 자는 본 명세서에 명백하게 명시된 병리 및 질환 상태가 본 발명의 화합물들의 효능을 제한하고자 하는 것이 아니고 예시하려는 것임을 쉽게 알 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물들은 β-트립타제의 영향에 의해 야기되는 임의의 질환을 치료하기 위해 사용될 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 즉, 위에 언급한 바와 같이, 본 발명의 화합물들은 β-트립타제의 억제제들이며, β-트립타제에 의해 전적으로 또는 부분적으로 매개되는 임의의 질환 상태를 호전시키기 위해 효과적으로 투여될 수 있다.
본 명세서에 개시된 본 발명의 화합물들의 다양한 양태들은 모두 본 명세서에 기술된 다양한 질환 상태들의 치료 방법에 사용될 수 있다. 본 명세서에 명시된 바와 같이, 본 발명의 방법에 사용된 화합물들은 β-트립타제의 영향을 억제하여, β-트립타제의 활성으로 인해 야기되는 영향 및/또는 상태를 완화시킬 수 있다.
본 발명의 방법의 다른 양태에서, 본 발명의 화합물들은 이 분야에 공지된 방법들에 의해 투여될 수 있다. 구체적으로 말하면, 본 발명의 화합물들은 경구, 근육내, 피하, 직장, 기관내, 비강내, 복강내 또는 국소적 경로에 의해 투여될 수 있다.
마지막으로, 본 발명의 또 다른 양태에서, 약제학적으로 허용가능한 담체 및 화학식 I의 화합물(상기 화합물의 에난티오머들, 입체이성질체들 및 호변이성질체들, 및 그 약제학적으로 허용가능한 염들, 용매화물들 또는 유도체들을 포함함)을 포함하는 약제학적 조성물이 또한 제공되며, 여기서 상기 화합물은 본 명세서에 기술된 바와 같은 화학식 I로 나타낸 일반 구조를 가진다.
본 명세서에 기술된 바와 같이, 본 발명의 약제학적 조성물들은 β-트립타제 억제 활성을 특징으로 하며, 따라서 환자에서 β-트립타제의 영향으로 인해 야기되는 임의의 질환, 상태 또는 장애를 치료하는데 유용하다. 마찬가지로, 상술한 바와 같이, 본 명세서에 개시된 본 발명의 화합물들의 바람직한 양태들은 모두 본 명세서에 기술된 약제학적 조성물들의 제조에 사용될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물들은 경구, 비경구, 비강내, 설하 또는 직장 투여를 위해 또는 흡입 또는 통기(insufflation)에 의한 투여를 위해, 정제, 환제, 캡슐제, 산제(powders), 과립제, 무균 비경구 용액제 또는 현탁액제, 계량 에어로졸 또는 액체 스프레이제, 점적제(drops), 앰풀제, 자동-주사 장치 또는 좌제와 같은 단위 용량형 형태들인 것이 바람직하다. 대안적으로, 본 발명의 조성물들은 주 1회 또는 월 1회 투여에 적합한 형태로 제공될 수 있으며; 예를 들어, 데카노에이트 염과 같은 활성 화합물의 불용성 염은 근육내 주사를 위한 데포 제제(depot preparation)를 제공하는데 적합할 수 있다. 활성 성분을 함유하는 부식성 중합체가 고안될 수 있다. 정제와 같은 고체 조성물들을 제조하기 위해서는, 주요 활성 성분을, 약제학적 담체, 예컨대, 옥수수 전분, 락토오스, 수크로오스, 소르비톨, 탈크(talc), 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 인산이칼슘 또는 검(gums)과 같은 통상적인 정제화 성분 및 물과 같은 그 밖의 다른 약제학적 희석제들과 혼합시켜서, 본 발명의 화합물 또는 그 약제학적으로 허용가능한 염의 균질 혼합물을 함유하는 고형 예비제형 조성물(solid preformulation composition)을 만든다. 이러한 예비제제 조성물들이 균질하다는 것은, 조성물이 정제, 환제 및 캡슐제와 같은 동등하게 효과적인 단위 용량형들로 쉽게 세분될 수 있도록 활성 성분이 조성물 전체에 걸쳐 균일하게 분산되어 있음을 의미한다. 이러한 고형 예비제제 조성물은 곧이어 0.1 내지 약 500mg의 본 발명의 활성 성분을 함유하는 상술한 종류의 단위 용량형들로 세분된다. 방향성 단위 용량형들은 1 내지 100mg, 예를 들어, 1, 2, 5, 10, 25, 50 또는 100mg의 활성 성분을 함유한다. 본 발명의 신규한 조성물의 정제 또는 환제는 코팅되거나 다른 방식으로 컴파운딩되어 장기간 작용하는 이점을 가져오는 제형을 제공할 수 있다. 예를 들어, 정제 또는 환제는, 내부 투약 성분 및 외부 투약 성분을 포함하여 구성될 수 있으며, 이 경우 외부 투약 성분은 내부 투약 성분을 덮는 외피 형태일 수 있다. 이러한 두 성분들은, 위 내에서 붕해에 저항하는 작용을 하고, 내부 성분이 온전히 십이지장 내로 통과하게 하거나 방출이 지연되게 하는 장용성 층에 의해 분리될 수 있다. 다수의 중합체성 산들, 및 중합체성 산과 쉘락, 세틸 알코올 및 셀룰로오스 아세테이트와 같은 물질들의 혼합물들을 포함하는 다양한 물질들이, 이러한 장용성 층 또는 코팅들에 사용될 수 있다.
본 발명의 신규한 조성물들이 경구적으로 또는 주사에 의해 투여되도록 혼입될 수 있는 액체 형태들은, 수용액제, 적절히 풍미를 가한 시럽제, 수성 또는 오일 현탁액제, 및 면실유, 호마유, 야자유 또는 땅콩유와 같은 식용 오일로 풍미를 가한 에멀전제, 및 엘릭시르제(elixirs) 및 유사 약제학적 비히클(vehicles)을 포함한다. 수성 현탁액제를 위한 적합한 분산제 또는 현탁화제는 트래거캔스(tragacanth), 아카시아, 알기네이트, 덱스트란, 나트륨 카복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 폴리비닐-피롤리돈 또는 젤라틴과 같은 합성 및 천연 검들을 포함한다.
본 발명의 약제학적 조성물들은 이 분야에 공지된 방법들에 의해 투여될 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 약제학적 조성물들은 경구, 근육내, 피하, 직장, 기관 내, 비강 내, 복강 내 또는 국소 경로에 의해 투여될 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물의 바람직한 투여는 경구 및 비강 내 경로들에 의한 것이다. 경구 또는 비강 내 경로에 의해 약제학적 조성물들을 투여하는 임의의 공지된 방법들이 본 발명의 조성물을 투여하기 위해 사용될 수 있다.
본 명세서에 기술된 다양한 질환 상태들의 치료에서, 적합한 용량 수준은 하루에 약 0.01 내지 250mg/kg, 바람직하게는 하루에 약 0.05 내지 100mg/kg, 그리고 특히, 하루에 약 0.05 내지 20mg/kg 이다. 이러한 화합물들은 하루에 1 내지 4 회의 용법으로 투여될 수 있다.
설명을 목적으로 하여 제공되고 본 발명의 범위를 결코 제한하지 않는 아래의 실시예들에 의해 본 발명을 더 상세히 설명하기로 한다.
실시예 (일반 원칙)
다음에 이어지는 실시예들과 제조방법들에 사용된 것으로서, 본 명세서에서 사용된 용어들은 다음에 명시된 의미들을 가진다: "kg"은 킬로그램을 나타내고, "g"은 그램을 나타내며, "mg"은 밀리그램을 나타내고, "㎍"은 마이크로그램을 나타내며, "pg"은 피코그램을 나타내고, "lb"는 파운드를 나타내며, "oz"는 온스를 나타내고, "mol"은 몰을 나타내며, "mmol"은 밀리몰을 나타내고, "μmole"은 마이크로몰을 나타내며, "nmol"은 나노몰을 나타내고, "L"은 리터를 나타내며, "mL" 또는 "ml"는 밀리리터를 나타내고, "μL"는 마이크로리터를 나타내며, "gal"은 갤런을 나타내고, "℃"는 섭씨 도를 나타내며, "Rf"는 체류 인자를 나타내고, "mp" 또는 "m.p."는 용융점을 나타내며, "dec"는 분해를 나타내고, "bp" 또는 "b.p."는 비등점을 나타내며, "mmHg"는 수은의 밀리미터 압력을 나타내고, "cm"는 센티미터를 나타내며, "nm"는 나노미터를 나타내고, "abs."는 절대(absolute)를 나타내며, "conc."는 진한(농축된) 것을 나타내고, "c"는 g/mL로 표시된 농도를 나타내며, "DMSO"는 디메틸 설폭사이드를 나타내고, "DMF"는 N,N-디메틸포름아미드를 나타내며, "CDI"는 1,1'-카보닐디이미다졸을 나타내고, "DCM" 또는 "CH2Cl2"는 디클로로메탄을 나타내며, "DCE"는 1,2-디클로로에탄을 나타내고, "HCl"은 염산을 나타내며, "EtOAc"는 에틸 아세테이트를 나타내고, "PBS"는 포스페이트 완충 식염수를 나타내며, "IBMX"는 3-이소부틸-1-메틸크산틴을 나타내고, "PEG"는 폴리에틸렌 글리콜을 나타내며, "MeOH"는 메탄올을 나타내고, "MeNH2"는 메틸 아민을 나타내며, "N2"는 질소 가스를 나타내고, "iPrOH"는 이소프로필 알코올을 나타내며, "Et2O"는 에틸 에테르를 나타내고, "LAH"는 리튬 알루미늄 하이드라이드를 나타내며, "헵탄"은 n-헵탄을 나타내고, "HMBA-AM" 수지는 4-하이드록시메틸벤조산 아미노메틸 수지를 나타내며, "PdCl2(dppf)2"는 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II) 디클로라이드 DCM 착물을 나타내고, "HBTU"는 2-(1H-벤조트리아졸-1일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트를 나타내며, "DIEA"는 디이소프로필에틸아민을 나타내고, "CsF"는 세슘 플루오라이드를 나타내며, "MeI"은 메틸 아이오디드를 나타내고, "AcN," "MeCN" 또는 "CH3CN"은 아세토니트릴을 나타내며, "TFA"는 트리플루오로아세트산을 나타내고, "THF"는 테트라하이드로푸란을 나타내며, "NMP"는 1-메틸-2-피롤리디논을 나타내고, "H2O"는 물을 나타내며, "BOC"는 t-부틸옥시카보닐을 나타내고, "염수"는 포화 염화나트륨 수용액을 나타내며, "M"은 몰랄(molar)을 나타내고, "mM"은 밀리몰랄을 나타내며, "μM"은 마이크로몰랄을 나타내고, "nM"은 나노몰랄을 나타내며, "N"은 노르말을 나타내고, "TLC"은 박층 크로마토그래피를 나타내며, "HPLC"는 고성능 액체 크로마토그래피를 나타내고, "HRMS"는 고분해능 질량 스펙트럼을 나타내며, "L.O.D."는 건조 감량을 나타내고, "μCi"는 마이크로큐리를 나타내며, "i.p."는 복강 내를 나타내고, "i.v."는 정맥 내를 나타내며, anhyd = 무수물; aq = 수성; min = 분; hr = 시간; d = 일; sat. = 포화된; s = 단일선, d = 이중선; t = 삼중선; q = 사중선; m = 다중선; dd = 이중선의 이중선; br = 광역; r.t. = 실온; LC = 액체 크로마토그래프; MS = 질량 분석; ESI/MS = 전기분무 이온화/질량 분석; RT = 체류 시간; M = 분자 이온, "~" = "약"이다.
반응은 일반적으로 질소 분위기 하에 수행된다. 용매들은 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 회전 증발기에서 증발시킨다. TLC 분석은 UV 조사에 의해 가시화시키는 EM 사이언스 실리카 겔 60 F254 플레이트로 수행된다. 플래시 크로마토그래피는 올테크(Alltech) 예비충전 실리카 겔 카트리지를 사용하여 수행된다. 1H NMR 스펙트럼은 ASW 5mm 프로브를 사용하여 제미니(Gemini) 300 또는 베리안 머큐리(Varian Mercury) 300 스펙트로미터 상에서 300MHz로 수행되며, 달리 언급하지 않는 한, 일반적으로 D2O, DMSO-D6 또는 CDCl3와 같은 중수소화 용매에서 대기 온도에서 기록된다. 화학적 이동 값들(δ)은 내부 표준물질로서 테트라메틸실레인(TMS)에 대한 ppm(parts per million: 백만분율)으로 나타낸다.
체류 시간(RT) 및 관련된 질량 이온들을 측정하기 위한 고압 액체 크로마토그래피-질량분석(LCMS) 실험들은 아래의 방법들 중의 하나를 사용하여 수행된다:
질량 스펙트럼(MS)은 마이크로매스(Micromass) 질량 스펙트로미터를 사용하여 기록된다. 일반적으로, 사용된 방법은 100 내지 1000의 질량 m/z을 스캐닝하는 포지티브 전기-분무 이온화법이었다. 액체 크로마토그래피는 휴렛 팩커드(Hewlett Packard) 1100 시리즈 바이너리 펌프 & 탈기기(Binary Pump & Degasser) 상에서 수행하였으며; 사용된 보조 검출기들은 다음과 같았다: 휴렛 팩커드 1100 시리즈 UV 검출기, 파장 = 220nm 및 세데레 세덱스(Sedere SEDEX) 75 증기화 광 산란(Evaporative Light Scattering: ELS) 검출기 온도 = 46℃, N2 압력 = 4 바아(bar).
LCT: 구배 (AcN+0.05% TFA):(H2O+0.05% TFA) = 5:95 (0분) -> 95:5 (2.5분) -> 95:5 (3분). 컬럼: YMC 제이스피어(Jsphere) 33x2 4μM, 1ml/분
MUX: 컬럼: YMC 제이스피어 33x2, 1ml/분
구배 (AcN+0.05% TFA):(H2O+0.05% TFA) = 5:95 (0분) -> 95:5 (3.4분) -> 95:5 (4.4분).
LCT2: YMC 제이스피어 33x2 4μM, (AcN+0.05%TFA):(H2O+0.05%TFA) = 5:95 (0분) -> 95:5 (3.4분) -> 95:5 (4.4분)
QU: YMC 제이스피어 33x2 1ml/분, (AcN+0.08% 포름산):(H2O+0.1% 포름산) = 5:95 (0분) -> 95:5 (2.5분) -> 95:5 (3.0분)
아래의 실시예들은 본 발명의 몇몇 화합물들의 제조를 위해 사용된 과정들을 설명한다.
실시예 1
[4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-[1-(2-메톡시-에틸)-7-트리플루오로메톡시-1H-인돌-3-일]-메타논 하이드로클로라이드
Figure pct00004
A. (2-트리플루오로메톡시-페닐)-카르밤산 에틸 에스테르
Figure pct00005
-5℃(얼음/염 욕)의 DME(300mL) 중의 2-(트리플루오로메톡시)아닐린(15.9g, 0.09mol)의 용액에 수소화나트륨(3.6g, 60중량%, 0.09mol)을 나누어서 첨가한다. 현탁액을 실온으로 가온하고, 에틸 클로로포메이트(7.5mL, 0.08mol)를 적가한다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후에 1.5시간 동안 가열하여 환류시킨다. 그 다음에 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(150mL)을 천천히 첨가하여 반응물을 켄칭한다(quench). 상들을 분리시키고, 물 층을 EtOAc(2x100mL)로 추출한다. 합한 유기 층들을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 상태에서 농축시킨다. 조 물질을 용리액으로서 EtOAc/헵탄들(1-5%)을 사용하는 실리카 겔 상에서 정제하여 표제 생성물(11.0g, 49%)을 호박색 오일로서 수득한다.
Figure pct00006
B. (2-요오도-6-트리플루오로메톡시-페닐)-카르밤산 에틸 에스테르
Figure pct00007
-78℃의 THF(200mL) 중의 (2-트리플루오로메톡시-페닐)-카르밤산 에틸 에스테르(11.0g, 44.2mmol)의 용액에 2급-BuLi(1.3M 사이클로헥산 용액, 71.4mL, 92.8mmol)를 적가한다. 1시간 후에, THF(42mL) 중의 I2(11.22g, 44.2mmol)의 용액을 적가한다. 수득된 오렌지색 혼합물을 -78℃에서 40분 동안 교반한 후에, 포화 NH4Cl(200mL)을 첨가하고, 냉각욕을 제거한다. 반응 혼합물을 H2O와 디에틸 에테르 사이에 분배시킨다. 두 개의 층들을 분리하고, 유기 층을 50% Na2SO3, H2O 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 상태에서 농축시켜서 황색/오렌지색 고형물을 표제 생성물(14.9g, 90%)로서 수득한다.
Figure pct00008
C. (2-트리플루오로메톡시-6-트리메틸실라닐에티닐-페닐)-카르밤산 에틸 에스테르
Figure pct00009
비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드(210mg, 0.30mmol) 및 CuI(57mg, 0.30mmol)를 TEA(110mL)에 첨가하고, 80℃로 20분 동안 가열한다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음에, (2-요오도-6-트리플루오로메톡시-페닐)-카르밤산 에틸 에스테르(11.2g, 29.9mmol)를 첨가하고, 30분 동안 교반한다. 그 다음에 TMS-아세틸렌(4.0mL, 28.4mmol)을 반응 혼합물에 적가하고, 수득된 용액을 실온에서 1.5시간 동안 교반한다. 트리에틸아민을 진공 상태에서 제거하고, 잔류물을 물과 Et2O 사이에 분배시킨다. 유기 층을 1N HCl, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 상태에서 농축시킨다. 조 물질을 용리액으로서 EtOAc/헵탄(5-6%)을 사용하는 실리카 겔 상에서 정제하여 표제 생성물(8.4g, 81%)을 황색 고형물로서 수득한다.
Figure pct00010
D. 7-트리플루오로메톡시-1H-인돌
Figure pct00011
KOH(1.95g, 34.8mmol)를 t-부탄올(55mL)에 넣고 2시간 동안 80℃로 가열하고, 그 동안에 용액이 균질화되고 투명해진다. (2-트리플루오로메톡시-6-트리메틸실라닐에티닐-페닐)-카르밤산 에틸 에스테르(5.214g, 15.1mmol)를 용액에 첨가하고, 2시간 동안 80℃로 가열한다. 용매를 진공 상태에서 제거하고, 잔류물을 Et2O와 물 사이에 분배시킨다. 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 상태에서 농축시킨다. 조 물질을 용리액으로서 EtOAc/헵탄(1-5%)을 사용하는 실리카 겔 상에서 정제하여 표제 생성물(1.82g, 60%)을 황색 액체로서 수득한다.
Figure pct00012
CHN: 이론치: C 53.74%, H 3.01%, N 6.96%. 실측치: C 53.86%, H 3.14%, N 6.97%.
E. 1-(2-메톡시-에틸)-7-트리플루오로메톡시-1H-인돌
Figure pct00013
DMSO(45mL) 중의 분말 KOH(3.422g, 61.1mmol)를 N2 하에 실온에서 5분 동안 교반한 다음에, DMSO(5mL) 중의 7-트리플루오로메톡시-1H-인돌(3.071g, 15.3mmol)을 반응 혼합물에 적가한다. 실온에서 45분 후에, 2-메톡시에틸 브로마이드(2.9mL, 30.6mmol)를 적가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. LC/MS가 반응 완료를 나타낸다. 혼합물을 H2O와 Et2O 사이에 분배시킨다. 두 개의 층들을 분리하고, 수성 층을 Et2O (2X)로 추출한다. 합한 유기 층들을 H2O 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 상태에서 농축시킨다. 조 물질을 용리액으로서 EtOAc/헵탄(5-10%)을 사용하는 실리카 겔 상에서 정제하여 표제 생성물(3.486g, 88%)을 황색 오일로서 수득한다.
Figure pct00014
F. 2,2,2-트리플루오로-1-[1-(2-메톡시-에틸)-7-트리플루오로메톡시-1H-인돌-3-일]-에타논
Figure pct00015
0℃의 DMF(14mL) 중의 1-(2-메톡시-에틸)-7-트리플루오로메톡시-1H-인돌(1.898g, 7.32mmol)의 혼합물에 TFAA(1.2mL, 8.63mmol)를 적가한다. 첨가가 완료된 후에, 반응 혼합물을 0℃에서 3.5시간 동안 교반한 다음에 얼음 물(50mL)에 붓는다. 고형 침전물을 수집하고, 이것을 다음 단계들에서 사용하거나, 물/EtOAc에 용해시켜서 다음과 같이 추가 처리를 할 수 있다. 두 개의 층들을 분리하고, 유기 층을 물, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 상태에서 농축시킨다. 조 오렌지색 고형물(2.6g, 100%)을 추가 정제 없이 다음 단계로 보낼 수 있다.
Figure pct00016
G. 1-(2-메톡시-에틸)-7-트리플루오로메톡시-1H-인돌-3-카복실산
Figure pct00017
5N NaOH(20mL) 중의 2,2,2-트리플루오로-1-[1-(2-메톡시-에틸)-7-트리플루오로메톡시-1H-인돌-3-일]-에타논(1.655g, 4.66mmol)을 2일 동안 90℃로 가열한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음에 CH2Cl2(3x30mL)로 세척한다. 수성 층을 진한 HCl을 사용하여 pH 약 4로 천천히 산성화시키고, 흰색 분말을 흡입 여과에 의해 수집하고, 공기-건조시켜서 표제 생성물(0.923g, 65%)을 수득한다.
Figure pct00018
H. 2,2,2-트리플루오로-N-(4-플루오로-3-피리딘-4-일-벤질)-아세트아미드 하이드로클로라이드
Figure pct00019
플라스크에 실온의 NaHCO3(126g, 1.5mol), 3-브로모-4-플루오로벤질아민 하이드로클로라이드(120g, 0.5mole) 및 피리딘-4-보론산(67.6g, 0.55mmol) 및 이소프로필 알코올(750mL) 및 물(375mL)을 넣는다. 현탁액을 10℃에서 1.0시간 동안 N2로 탈기한다. 혼합물에 1,1’-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물(PdCl2dppf-CH2Cl2, 16.4g, 20mmol)을 첨가한다. 내부 온도가 80℃ 에 도달할 때까지 일부를 증류시키면서, 반응 혼합물을 80℃로 가열하고, 10시간 동안 교반한다. 반응이 완료된 후에(HPLC 분석), 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 수성 2N HCl(750mL)을 첨가하고, 0.5시간 동안 교반한다. 용액을 CH2Cl2(750mL 및 500mL)로 세척한다. 수성 상에 50% 수성 NaOH(100mL)를 넣어 pH >13으로 조절한다. n-BuOAc(2.0L)를 첨가한 후에, 활성탄(50g)을 유기 층에 첨가한다. 이 혼합물을 셀라이트(Celite) 패드(50g)를 통해 여과한다. 공비 증류를 수행한다. 추가적인 n-BuOAc(1.0L)를 첨가한 후에, 반응물을 5℃로 냉각시킨다. 5℃에서 이 용액에 트리플루오로아세트산 무수물(157g, 0.6mol)을 천천히 첨가한다. 반응이 완료된 후에(HPLC 분석), 반응 혼합물을 수성 10% Na2CO3(1.0L)으로 세척한다. 10℃에서 조 유기 층에 이소프로판올(120mL) 중의 5-6N HCl의 용액을 도입시킨다. 그 다음에 추가적인 n-BuOAc(1.0L)를 첨가하고, 현탁액을 밤새 실온에 방치한다. 수득된 고형물을 10℃에서 여과하고, 50℃의 오븐에서 건조시켜서 원하는 생성물(124g, 75%)을 흰색 고형물로서 수득한다: mp = 220℃.
C14H10F4N2O-HCl에 대한 분석 계산치: C, 50.24; H, 3.31; N, 8.37. 실측치: C, 50.16; H, 3.08; N, 8.38.
Figure pct00020
I. 2,2,2-트리플루오로-N-(4-플루오로-3-피페리딘-4-일-벤질)-아세트아미드 하이드로클로라이드
Figure pct00021
실온에서 파르 플라스크에 2,2,2-트리플루오로-N-(4-플루오로-3-피리딘-4-일-벤질)-아세트아미드 하이드로클로라이드(123g, 0.37mol) 및 MeOH(740mL)를 넣는다. 그 다음에, 5% Pt/C(36.9g, 30 w/w%)를 첨가한다. 파르 수소화 시스템(Parr hydrogenation system) 내에 반응 플라스크를 넣고, 50-60psi에서 H2를 충전한다. 압력이 정상 상태에 도달할 때까지 H2를 충전하면서, 혼합물을 >48시간 동안 흔들어 섞어준다(낮 시간 동안에 2-3시간 마다 H2를 50-60psi로 재충전하였고, 하룻밤이 지난 후에는 추가적인 재충전 없이 10-20psi가 관찰됨). HPLC 분석이 반응 완료를 나타내면, 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과한다. 여액을 n-BuOAc(1.25L)를 첨가하면서 40-50℃에서 증류시킨다. MeOH의 증류가 완료된 후에, 추가적인 n-BuOAc(1L)를 첨가한다. 수득된 현탁액을 밤새 실온으로 냉각시킨다. 현탁액을 10℃로 냉각시키고, 여과하고, 50℃의 오븐에서 건조시켜서 원하는 생성물(112g, 89%)을 흰색 고형물로서 수득한다: mp = 134℃.
C14H10F4N2O-HCl에 대한 분석 계산치: C, 50.24; H, 3.31; N, 8.37. 실측치: C, 50.16; H, 3.08; N, 8.38;
Figure pct00022
J. 2,2,2-트리플루오로-N-(4-플루오로-3-{1-[1-(2-메톡시-에틸)-7-트리플루오로메톡시-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-벤질)-아세트아미드
Figure pct00023
CH2Cl2(30mL) 중의 1-(2-메톡시-에틸)-7-트리플루오로메톡시-1H-인돌-3-카복실산(0.818g, 2.70mmol), Et3N(0.9mL, 6.5mmol), 2,2,2-트리플루오로-N-(4-플루오로-3-피페리딘-4-일-벤질)-아세트아미드 하이드로클로라이드(0.919g, 2.70mmol) 및 EDCI(0.620g, 3.2mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. TLC 및 LC/MS가 둘 다 반응 완료를 나타낸다. 혼합물을 EtOAc(60mL)로 희석시키고, 유기 층을 포화 NH4Cl 용액, 물 및 염수로 세척한다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 상태에서 농축시킨다. 조 물질을 용리액으로서 MeOH/CH2Cl2(1-5%)를 사용하는 실리카 겔 상에서 정제하여 표제 생성물(1.368g, 86%)을 거품이 형성된 흰색 고형물로서 수득한다.
Figure pct00024
K. [4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-[1-(2-메톡시-에틸)-7-트리플루오로메톡시-1H-인돌-3-일]-메타논 하이드로클로라이드
Figure pct00025
2,2,2-트리플루오로-N-(4-플루오로-3-{1-[1-(2-메톡시-에틸)-7-트리플루오로메톡시-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-벤질)-아세트아미드(21.574g, 36.6mmol) 및 K2CO3(65.5g, H2O/MeOH(290mL/730mL) 중 474mmol)을 실온에서 밤새 교반하고, 그 동안에 현탁액이 균질화된다. 반응 혼합물을 진공 상태에서 농축시켜서 대부분의 메탄올을 제거하고, 잔류물을 H2O와 EtOAc 사이에 분배시킨다. 두 개의 층들을 분리하고, 유기 층을 H2O 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 상태에서 농축시켜서 표제 생성물(17.520g, 97%)을 투명한 무색의 점착성 검(sticky gum)으로서 수득한다.
Figure pct00026
Et2O(30mL) 중의 상기 물질(2.856g, 5.59mmol)의 용액에 2.0N HCl/Et2O (3.0mL, 6.0mmol)를 적가한다. 고형 침전물이 형성되며, 에테르성 용액을 따라낸다. 고형물을 진공 여과에 의해 수집하고, 추가적인 Et2O로 세척한다. 흰색 생성물(2.475g, 4.52mmol)을 고 진공 하에 건조시켜서 잔류 용매들을 제거한다.
Figure pct00027
CHN: 이론치: C 56.14%, H 5.38%, N 7.86% (0.27 H2O로서 계산됨). 실측치: C 55.91%, H 5.16%, N 7.53%.
실시예 2
[4-(3-아미노메틸-페닐)-피페리딘-1-일]-[7-메틸-1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-1H-인돌-3-일]-메타논 하이드로클로라이드
Figure pct00028
A. 4-옥소-피페리딘-1-카복실산 2-트리메틸실라닐-에틸 에스테르
Figure pct00029
아세토니트릴(300mL) 중의 4-피페리돈 모노하이드레이트 하이드로클로라이드(25g, 88.22mmol), 2-트리메틸실릴에틸 p-니트로페닐카보네이트(50mL, 359.7mmol), 트리에틸아민(50mL, 0.345mol) 및 DMAP (10.78g, 88.24mmol)의 용액을 환류 하에 2시간 동안 가온한 다음에, 실온으로 냉각시킨다. 혼합물을 디클로로메탄(300mL)으로 희석시키고, 유기 상에서 황색 색상이 모두 제거될 때까지 1M HCl(3x100mL) 및 1M NaOH(4 X 100mL)로 세척한다. 그 다음에 유기 상을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시킨다. 유기 상을 진공 상태에서 농축시켜서 표제 화합물(19.35g, 90%)을 무색 오일로서 수득한다.
Figure pct00030
B. 4-(3-시아노페닐)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실산 2-트리메틸실라닐-에틸 에스테르
Figure pct00031
-70℃의 테트라하이드로푸란(50mL)을 담고 있는 플라스크에 1M 리튬 헥사메틸디실라자이드(60mL, 60mmol)를 적가한다. 그 다음에 내부 온도를 -65℃와 -70℃ 사이로 유지하면서 4-옥소-피페리딘-1-카복실산 2-트리메틸실라닐-에틸 에스테르(13.3g, 55mmol)의 용액을 적하 깔때기를 통해 20분 동안에 걸쳐 첨가한다. 용액을 -70℃에서 45분 동안 교반한 다음에 테트라하이드로푸란(75mL) 중의 페닐트리플루오로메탄 설폰아미드(19.65g, 55mmol)의 용액을 20분 동안에 걸쳐 적가한다. 용액을 0℃로 가온하고, 3시간 동안 교반한다. 그 다음에 반응물을 진공 상태에서 농축시키고, 잔류물인, 4-트리플루오로메탄설포닐옥시-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실산 2-트리메틸-실라닐-에틸 에스테르를 추가 정제 없이 사용한다.
아세토니트릴(300mL) 중의 4-트리플루오로메탄설포닐옥시-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실산 2-트리메틸-실라닐-에틸 에스테르(20.65g, 55mmol)의 용액에 3-시아노페닐보론산(8.9g, 60.6mmol)을 첨가하고, 그 다음에 2M 탄산나트륨(82.5mL, 165mmol), 염화리튬(6.98g, 165mmol) 및 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐(0) (3.18g, 2.8mmol)을 첨가한다. 혼합물을 환류 하에 90분 동안 가온한 다음에 실온으로 냉각시키고, 여과한다. 여액을 농축시키고, 2M Na2CO3(300mL)으로 희석시킨 다음에 디클로로메탄(3X)으로 추출한다. 유기 상을 염수로 세척한 다음에 분리하고, MgSO4로 건조시킨다. 유기 상을 진공 상태에서 농축시키고, 조 잔류물에 대해 용리액으로서 헵탄:EtOAc:DCM(5:1:1)을 사용하는 SiO2 상의 플래시 크로마토그래피를 수행하여 표제 화합물(10.46g, 58%)을 황색 오일로서 수득한다.
Figure pct00032
C. 4-(3-아미노메틸-페닐)-피페리딘-1-카복실산 2-트리메틸실라닐-에틸 에스테르
Figure pct00033
에탄올(250mL) 중의 10% 습식 Pd/C(5g)의 슬러리에 진한 HCl(2.9mL, 34.8mmol) 및 4-(3-시아노페닐)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실산 2-트리메틸실라닐-에틸 에스테르(10.4g, 31.7mmol)를 첨가한다. 혼합물을 4시간 동안 50psi에서 수소화시킨다. 그 다음에 혼합물을 셀라이트 케이크 상에서 여과하고, 이 케이크를 과량의 에탄올로 세척한다. 그 다음에 여액을 진공 상태에서 농축시키고, 잔류물을 Et2O/펜탄으로 분쇄(trituration)하고, 여과하여 표제 화합물(7.1g, 67%)을 흰색 고형물로서 수득한다.
Figure pct00034
D. 4-[3-(3급-부톡시카보닐아미노-메틸)-페닐]-피페리딘-1-카복실산 2-트리메틸실라닐-에틸 에스테르
Figure pct00035
디클로로메탄(150mL) 및 포화 NaHCO3(50mL) 중의 4-(3-아미노메틸-페닐)-피페리딘-1-카복실산 2-트리메틸실라닐-에틸 에스테르(11.1g, 29.93mmol)의 용액에 boc-무수물(6.54g, 29.96mmol)을 첨가한다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 그 다음에 유기 상을 분리하고, 물 및 염수로 세척한다. 그 다음에 유기 상을 분리하고, MgSO4로 건조시키고, 진공 상태에서 농축시켜서 표제 화합물(13.41g, 100%)을 오일로서 수득한다.
Figure pct00036
E. (3-피페리딘-4-일-벤질)-카르밤산 3급-부틸 에스테르
Figure pct00037
테트라하이드로푸란(200mL) 중의 4-(3-3급-부톡시카보닐아미노메틸페닐)-피페리딘-1-카복실산 2-트리메틸실라닐-에틸 에스테르(13.41g, 30.9mmol)의 용액에 테트라-n-부틸 암모늄 플루오라이드(1M, 34mL, 34mmol)를 첨가한다. 혼합물을 2시간 동안 50℃로 가온한 다음에 실온으로 냉각시키고, 밤새 정치시킨다. 반응을 완료시키기 위해 혼합물을 추가적으로 3시간 동안 50℃로 가열한다. 그 다음에 혼합물을 진공 상태에서 농축시키고, 1M HCl로 희석시키고, Et2O로 추출한다. 수성 상을 1N NaOH를 사용하여 염기성으로 만들고, EtOAc(3X)로 추출한다. 유기 상들을 합쳐서, 염수로 세척하고, 분리하고, MgSO4로 건조시킨다. 유기 상을 여과하고, 진공 상태에서 농축시켜서 표제 화합물(8.3g, 93%)을 황색 오일로서 수득하고, 이것을 추가 정제 없이 사용한다.
Figure pct00038
F. 7-메틸-1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-1H-인돌
Figure pct00039
실온의 N,N-디메틸아세트아미드 중의 7-메틸인돌(1.01g, 7.70mmol)의 용액에 수소화나트륨(217mg, 10.73mmol)를 첨가한다. 수득된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음에 2-(4-모르폴린)에틸 브로마이드(1.64g, 8.45mmol)를 첨가하고, 수득된 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 혼합물을 물(100mL) 및 에틸 아세테이트(50mL)로 희석시킨다. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트(50mL)로 다시 추출한다. 유기 상을 염수로 세척한 다음에 분리하고, MgSO4로 건조시킨다. 유기 상을 진공 상태에서 농축시키고, 조 잔류물에 대해 용리액으로서 50% EtOAc/헵탄을 사용하는 SiO2 상의 플래시 크로마토그래피를 수행하여 표제 화합물(1.60g, 85%)을 오렌지색 오일로서 수득한다.
Figure pct00040
G. 2,2,2-트리플루오로-1-[7-메틸-1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-1H-인돌-3-일]-에타논
Figure pct00041
0℃의 N,N-디메틸포름아미드 중의 7-메틸-1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-1H-인돌(1.60g, 6.55mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 무수물(1.1mL, 7.91mmol)을 첨가한다. 수득된 혼합물을 0℃에서 한 시간 동안 교반한다. 혼합물을 150mL의 물로 희석시키고, 수성 상을 에틸 아세테이트(x3)로 추출한다. 유기 상을 물 및 염수로 세척한 다음에 분리하고, 건조시킨다(MgSO4). 유기 상을 진공 상태에서 농축시키고, 조 잔류물에 대해 용리액으로서 헵탄:EtOAc(35:65)를 사용하는 SiO2 상의 플래시 크로마토그래피를 수행하여 표제 화합물(2.20g, 99%)을 황색 고형물로서 수득한다.
Figure pct00042
H. 7-메틸-1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-1H-인돌-3-카복실산
Figure pct00043
물(10mL) 중의 2,2,2-트리플루오로-1-[7-메틸-1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-1H-인돌-3-일]-에타논(2.20g, 6.46mmol)의 용액에 10N 수산화나트륨(16mL, 160mmol)의 용액을 첨가하고, 수득된 혼합물을 완료시까지 환류시킨다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 6N HCl의 용액으로 산성화시켜서 pH 약 2-3에 이르게 한다. 수성 상을 EtOAc(2X)로 세척하고, 급속 냉동하고, 동결건조시킨다. 수득된 고형물을 메탄올:디클로로메탄(1:9)으로 분쇄한다. 고형물을 여과하고, 여액을 진공 상태에서 증발시켜서 표제 화합물(1.80g, 96%)을 흰색 고형물로서 수득한다.
Figure pct00044
I. (3-{1-[7-메틸-1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-벤질)-카르밤산 3급-부틸 에스테르
Figure pct00045
디클로로메탄 중의 7-메틸-1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-1H-인돌-3-카복실산(464mg, 1.61mmol), (3-피페리딘-4-일-벤질)-카르밤산 3급-부틸 에스테르 하이드로클로라이드(530mg, 1.82mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(426mg, 2.22mmol)의 용액에 트리에틸아민(0.77mL, 5.50mmol)을 첨가한다. 수득된 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 혼합물을 포화 염화암모늄(50mL)으로 희석시킨다. 수성 상을 에틸 아세테이트(3x45mL)로 추출한다. 합한 유기 층들을 염수로 세척한 다음에 분리하고, MgSO4로 건조시킨다. 유기 상을 진공 상태에서 농축시키고, 조 잔류물에 대해 용리액으로서 MeOH/CH2Cl2(3:97)를 사용하는 SiO2 상의 플래시 크로마토그래피를 수행하여 표제 화합물(450mg, 44%)을 흰색 고형물로서 수득한다.
Figure pct00046
J. [4-(3-아미노메틸-페닐)-피페리딘-1-일]-[7-메틸-1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-1H-인돌-3-일]-메타논 하이드로클로라이드
Figure pct00047
HCl/디옥산(4M, 8mL, 32.0mmol) 중의 (3-{1-[7-메틸-1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-벤질)-카르밤산 3급-부틸 에스테르(432mg, 0.77mmol)의 용액을 첨가하고, 실온에서 25분 동안 교반한다. 혼합물을 진공 건조시키고, 잔류물을 에테르에 밤새 현탁시킨다. 현탁액을 여과하고, 케이크를 에테르로 2회 헹군다. 고형물을 진공 하에 건조시켜서 표제 화합물(375mg, 98%)을 흰색 고형물로서 수득한다.
Figure pct00048
실시예 3
[4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-[7-메틸-1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-1H-인돌-3-일]-메타논 하이드로클로라이드
Figure pct00049
A. 2,2,2-트리플루오로-N-(4-플루오로-3-{1-[7-메틸-1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-벤질)-아세트아미드
Figure pct00050
표제 화합물은 7-메틸-1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-1H-인돌-3-카복실산 및 2,2,2-트리플루오로-N-(4-플루오로-3-피페리딘-4-일-페닐)-아세트아미드 하이드로클로라이드를 출발 물질들로 사용하여 실시예 2I에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct00051
B. [4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-[7-메틸-1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-1H-인돌-3-일]-메타논 하이드로클로라이드
메탄올:물(2:1) 중의 2,2,2-트리플루오로-N-(4-플루오로-3-{1-[7-메틸-1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-벤질)-아세트아미드(558mg, 0.97mmol)의 용액에 탄산칼륨(1.33g, 9.62mmol)를 첨가한다. 수득된 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 용매를 진공 상태에서 제거하고, 수성 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시킨다. 유기 층을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 2회 추출한다. 합한 유기 층들을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 상태에서 농축시켜서 고형물을 수득한다.
고형물에, 디옥산(4M, 8mL, 32.0mmol) 중의 HCl을 첨가하고, 25분 동안 교반한다. 혼합물을 진공 건조시키고, 잔류물을 에테르로 밤새 분쇄한다. 현탁액을 여과하고, 케이크를 에테르로 2회 헹군다. 고형물을 진공 하에 건조시켜서 표제 화합물(490mg, 98%)을 흰색 고형물로서 수득한다.
Figure pct00052
실시예 4
[4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-[7-메틸-1-(3-페닐-프로필)-1H-인돌-3-일]-메타논 하이드로클로라이드
Figure pct00053
A. 7-메틸-1-(3-페닐-프로필)-1H-인돌
Figure pct00054
표제 화합물은 7-메틸인돌 및 1-브로모-3 페닐프로판을 출발 물질들로 사용하여 실시예 1E에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct00055
B. 2,2,2-트리플루오로-1-[7-메틸-1-(3-페닐-프로필)-1H-인돌-3-일]-에타논
Figure pct00056
표제 화합물은 7-메틸-1-(3-페닐-프로필)-1H-인돌을 출발 물질로 사용하여 실시예 1F에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct00057
C. 7-메틸-1-(3-페닐-프로필)-1H-인돌-3-카복실산
Figure pct00058
2,2,2-트리플루오로-1-[7-메틸-1-(3-페닐-프로필)-1H-인돌-3-일]-에타논(6g, 17.4mmol) 및 6N NaOH(75mL)을 밤새 가열하여 환류시킨다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진한 HCl을 사용하여 pH = 2로 산성화시킨다. 수득된 침전물을 표제 화합물로서 수집한다.
Figure pct00059
D. 2,2,2-트리플루오로-N-(4-플루오로-3-{1-[7-메틸-1-(3-페닐-프로필)-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-벤질)-아세트아미드
Figure pct00060
표제 화합물은 7-메틸-1-(3-페닐-프로필)-1H-인돌-3-카복실산 및 2,2,2-트리플루오로-N-(4-플루오로-3-피페리딘-4-일-페닐)-아세트아미드 하이드로클로라이드를 출발 물질들로 사용하여 실시예 2I에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct00061
E. [4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-[7-메틸-1-(3-페닐-프로필)-1H-인돌-3-일]-메타논 하이드로클로라이드
Figure pct00062
표제 화합물은 2,2,2-트리플루오로-N-(4-플루오로-3-{1-[7-메틸-1-(3-페닐-프로필)-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-벤질)-아세트아미드를 출발 물질로 사용하여 실시예 1K에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct00063
실시예 5
[4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-(7-메틸-1-페네틸-1H-인돌-3-일)-메타논 하이드로클로라이드
Figure pct00064
A. 2,2,2-트리클로로-1-(7-메틸-1H-인돌-3-일)-에타논
Figure pct00065
0℃의 THF(200mL) 중의 7-메틸인돌(10g, 76.3mmol)의 용액에 피리딘(8mL, 99.2mmol)을 첨가하고, 그 다음에 트리클로로아세틸 클로라이드(11mL, 99.2mmol)를 적가한다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 EtOAc에 붓고, 1N HCl(2X)로 세척한다. 유기 층들을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 상태에서 농축시켜서 조 생성물을 수득한다. 20% 에틸 아세테이트/헵탄으로 용리하는 SiO2 상의 플래시 크로마토그래피에 의한 정제로 표제 화합물(19g, 90% 수율)을 수득한다.
Figure pct00066
B. 7-메틸-1H-인돌-3-카복실산 메틸 에스테르
Figure pct00067
2,2,2-트리클로로-1-(7-메틸-1H-인돌-3-일)-에타논(18.5g, 66.8mmol) 및 1N KOH/MeOH(700mL)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 진공 상태에서 농축시키고, 조 생성물을 15% 에틸 아세테이트/헵탄으로 용리하는 SiO2 상의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(6g, 48% 수율)을 수득한다.
Figure pct00068
C. 7-메틸-1-페네틸-1H-인돌-3-카복실산 메틸 에스테르
Figure pct00069
표제 화합물은 DMF 중의 7-메틸-1H-인돌-3-카복실산 메틸 에스테르 및 2-브로모에틸벤젠을 출발 물질들로 사용하여 실시예 2F에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct00070
D. 7-메틸-1-페네틸-1H-인돌-3-카복실산
Figure pct00071
MeOH(20mL) 중의 7-메틸-1-페네틸-1H-인돌-3-카복실산 메틸 에스테르(0.46g, 1.57mmol)의 용액에 6N NaOH(2mL)를 첨가한다. 용액을 2시간 동안 45℃로 가열한 다음에 실온에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 진한 HCl을 사용하여 pH = 2로 산성화시키고, 수득된 침전물을 표제 화합물(0.335g, 76% 수율)로서 수집한다.
Figure pct00072
E. 2,2,2-트리플루오로-N-{4-플루오로-3-[1-(7-메틸-1-페네틸-1H-인돌-3-카보닐)-피페리딘-4-일]-벤질}-아세트아미드
Figure pct00073
표제 화합물은 7-메틸-1-페네틸-1H-인돌-3-카복실산 및 2,2,2-트리플루오로-N-(4-플루오로-3-피페리딘-4-일-벤질)-아세트아미드 하이드로클로라이드를 출발 물질들로 사용하여 실시예 2I에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct00074
F. [4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-(7-메틸-1-페네틸-1H-인돌-3-일)-메타논 하이드로클로라이드
Figure pct00075
표제 화합물은 2,2,2-트리플루오로-N-{4-플루오로-3-[1-(7-메틸-1-페네틸-1H-인돌-3-카보닐)-피페리딘-4-일]-벤질}-아세트아미드를 출발 물질로 사용하여 실시예 1K에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct00076
실시예 6
[4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-[7-사이클로프로필-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-3-일]-메타논 하이드로클로라이드
Figure pct00077
A. 7-브로모-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌
Figure pct00078
표제 화합물은 7-브로모-1H-인돌을 출발 물질로 사용하여 실시예 1E에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct00079
B. 7-사이클로프로필-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌
Figure pct00080
표제 화합물은 사이클로프로필보로닉 및 7-브로모-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌을 출발 물질들로 사용하여 문헌[Wallace, D. J. et al. Tetrahedron Letters 2002, 43, 6987-6990]에 의한 과정에 따라 제조한다.
Figure pct00081
C. 1-[7-사이클로프로필-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-3-일]-2,2,2-트리플루오로-에타논
Figure pct00082
표제 화합물은 7-사이클로프로필-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌을 출발 물질로 사용하여 실시예 2G에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct00083
D. 7-사이클로프로필-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-3-카복실산
Figure pct00084
표제 화합물은 1-[7-사이클로프로필-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-3-일]-2,2,2-트리플루오로-에타논을 출발 물질로 사용하여 실시예 2H에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct00085
E. N-(3-{1-[7-사이클로프로필-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-4-플루오로-벤질)-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드
Figure pct00086
디클로로메탄(40mL) 및 N,N-디메틸포름아미드(2mL) 중의 7-사이클로프로필-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-3-카복실산(690mg, 2.66mmol)의 용액에 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(661mg, 3.45mmol), 1-하이드록시-벤조트리아졸(407mg, 3.01mmol) 및 트리에틸아민(1.15mL, 8.22mmol)을 첨가한다. 수득된 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반한다. 2,2,2-트리플루오로-N-(4-플루오로-3-피페리딘-4-일-페닐)-아세트아미드 하이드로클로라이드(1.01g, 2.96mmol)를 첨가하고, 4시간 동안 40℃로 가열한다. 혼합물을 물에 붓고, 유기 층을 분리한다. 수성 상을 에틸 아세테이트(3x)로 추출한다. 합한 유기 상들을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 상태에서 농축시킨다. 조 잔류물에 대해 용리액으로서 헵탄/EtOAc(15:85)를 사용하는 SiO2 상의 플래시 크로마토그래피를 수행하여 표제 화합물(1.34g, 92%)을 흰색 고형물로서 수득한다.
Figure pct00087
F. [4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-[7-사이클로프로필-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-3-일]-메타논 하이드로클로라이드
Figure pct00088
표제 화합물은 N-(3-{1-[7-사이클로프로필-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-4-플루오로-벤질)-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드를 출발 물질로 사용하여 실시예 3B에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct00089

실시예 7
[4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-[7-메틸-1-(3-모르폴린-4-일-프로필)-1H-인돌-3-일]-메타논 하이드로클로라이드
Figure pct00090
A. 7-메틸-1-(3-모르폴린-4-일-프로필)-1H-인돌-3-카복실산 메틸 에스테르
Figure pct00091
표제 화합물은 DMF 중의 7-메틸-1H-인돌-3-카복실산 메틸 에스테르 및 4-(3-클로로-프로필)-모르폴린을 출발 물질들로 사용하여 실시예 2F에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct00092
B. 7-메틸-1-(3-모르폴린-4-일-프로필)-1H-인돌-3-카복실산
Figure pct00093
MeOH(30mL) 중의 7-메틸-1-(3-모르폴린-4-일-프로필)-1H-인돌-3-카복실산 메틸 에스테르(1.2g, 3.8mmol)의 용액에 1N NaOH(10mL)를 첨가한다. 이 용액을 2시간 동안 가열하여 환류시킨 다음에 실온으로 냉각시킨다. 반응 혼합물을 진한 HCl을 사용하여 pH = 2로 산성화시킨 다음에 진공 상태에서 농축시켜서 MeOH를 제거한다. 수성 상을 건조한 상태로 동결건조시키고, 고형물을 10% 아세토니트릴/ 물로 분쇄하고, 수집하여 표제 화합물(0.85g, 74% 수율)을 수득한다.
Figure pct00094
C. 2,2,2-트리플루오로-N-(4-플루오로-3-{1-[7-메틸-1-(3-모르폴린-4-일-프로필)-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-벤질)-아세트아미드
Figure pct00095
표제 화합물은 7-메틸-1-(3-모르폴린-4-일-프로필)-1H-인돌-3-카복실산 및 2,2,2-트리플루오로-N-(4-플루오로-3-피페리딘-4-일-벤질)-아세트아미드 하이드로클로라이드를 출발 물질들로 사용하여 실시예 2I에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct00096
D. [4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-[7-메틸-1-(3-모르폴린-4-일-프로필)-1H-인돌-3-일]-메타논 하이드로클로라이드
Figure pct00097
표제 화합물은 2,2,2-트리플루오로-N-(4-플루오로-3-{1-[7-메틸-1-(3-모르폴린-4-일-프로필)-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-벤질)-아세트아미드를 출발 물질로 사용하여 실시예 1K에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct00098
실시예 8
[4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-{7-메틸-1-[2-(1-메틸-피페리딘-2-일)-에틸]-1H-인돌-3-일}-메타논 하이드로클로라이드
Figure pct00099
A. 7-메틸-1-[2-(1-메틸-피페리딘-2-일)-에틸]-1H-인돌
Figure pct00100
표제 화합물은 7-메틸인돌 및 2-(2-클로로에틸)1-메틸피페리딘 하이드로클로라이드를 출발 물질들로 사용하여 실시예 1E에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct00101
B. 2,2,2-트리플루오로-1-{7-메틸-1-[2-(1-메틸-피페리딘-2-일)-에틸]-1H-인돌-3-일}-에타논
Figure pct00102
표제 화합물은 7-메틸-1-[2-(1-메틸-피페리딘-2-일)-에틸]-1H-인돌을 출발 물질로 사용하여 실시예 1F에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조한다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.3 (d,1H), 7.95 (dd, 1H), 7.2 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 4.7 (m, 1H), 4.5 (m, 1H), 3.8 (m, 1H), 3.4 (m, 1H), 3.2 (m, 1H), 2.7 (m, 7H), 2.5 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 2.0 (m, 2H), 1.9 (m, 3H);
MS m/z: [M+H]+=353
C. 7-메틸-1-[2-(1-메틸-피페리딘-2-일)-에틸]-1H-인돌-3-카복실산
Figure pct00103
표제 화합물은 2,2,2-트리플루오로-1-{7-메틸-1-[2-(1-메틸-피페리딘-2-일)-에틸]-1H-인돌-3-일}-에타논을 출발 물질로 사용하여 실시예 4C에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct00104
D. 2,2,2-트리플루오로-N-[4-플루오로-3-(1-{7-메틸-1-[2-(1-메틸-피페리딘-2-일)-에틸]-1H-인돌-3-카보닐}-피페리딘-4-일)-벤질]-아세트아미드
Figure pct00105
표제 화합물은 7-메틸-1-[2-(1-메틸-피페리딘-2-일)-에틸]-1H-인돌-3-카복실산 및 2,2,2-트리플루오로-N-(4-플루오로-3-피페리딘-4-일-벤질)-아세트아미드 하이드로클로라이드를 출발 물질들로 사용하여 실시예 2I에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조한다.
MS m/z: [M+H]+=587.
E. [4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-{7-메틸-1-[2-(1-메틸-피페리딘-2-일)-에틸]-1H-인돌-3-일}-메타논 하이드로클로라이드
Figure pct00106
표제 화합물은 2,2,2-트리플루오로-N-[4-플루오로-3-(1-{7-메틸-1-[2-(1-메틸-피페리딘-2-일)-에틸]-1H-인돌-3-카보닐}-피페리딘-4-일)-벤질]-아세트아미드를 출발 물질로 사용하여 실시예 1K에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct00107
실시예 9
[4-(5-아미노메틸-2-디플루오로메틸-페닐)-피페리딘-1-일]-[1-(2-메톡시-에틸)-7-메틸-1H-인돌-3-일]-메타논 하이드로클로라이드.
Figure pct00108
A. 4-아지도메틸-2-브로모-벤즈알데하이드.
Figure pct00109
DMF(22mL) 중의 2-브로모-4-브로모메틸-벤즈알데하이드(미국 특허 공개 제2003114703 A1호)(7.540g, 27.1mmol)의 용액에 아자이드화 나트륨(3.527g, 54.3mmol)을 나누어서 첨가한다. 수득된 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 혼합물을 Et2O로 희석시키고, 물 그리고 뒤이어 염수로 세척한다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 상태에서 농축시켜서 표제 생성물(6.39g, 98%)을 오렌지색 오일로서 수득한다.
Figure pct00110
B. 4-아지도메틸-2-브로모-1-디플루오로메틸-벤젠.
Figure pct00111
CH3CN(50mL) 중의 4-아지도메틸-2-브로모-벤즈알데하이드(6.47g, 26.9mmol)의 용액에 2,2-디플루오로-1,3-디메틸이미다졸리딘(5.4mL, 43.5mmol)을 적가한다. 호박색 용액을 밤새 84℃로 가열한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, Et2O로 희석시킨다. 유기 층을 포화 Na2CO3 용액, 염수로 세척한 다음에, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 상태에서 농축시킨다. 조 물질을 용리액으로서 EtOAc/헵탄(5-30%)을 사용하는 실리카 겔 상에서 정제하여 표제 생성물(5.11g, 72%)을 담황색 오일로서 수득한다.
Figure pct00112
C. 3-브로모-4-디플루오로메틸-벤질아민.
Figure pct00113
H2O/THF(7mL/70mL) 중의 4-아지도메틸-2-브로모-1-디플루오로메틸-벤젠(4.67g, 17.8mmol)의 용액에 트리페닐포스핀(9.30g, 35.5mmol)을 나누어서 첨가한다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 진공 상태에서 농축시켜서 THF를 제거한 다음에 1N HCl(100mL)을 첨가하고, 수용액을 CH2Cl2로 세척한다. 수성 층을 0℃로 냉각시키고, pH가 약 10이 될 때까지 6.25N NaOH(약 30mL)를 첨가한다. 수성 층을 CH2Cl2(3x100mL)로 추출한다. 합한 유기 층들을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 상태에서 농축시켜서 표제 생성물(3.83g, 91%)을 오일로서 수득한다.
Figure pct00114
D. 4-디플루오로메틸-3-피리딘-4-일-벤질아민
Figure pct00115
H2O/IPA(3.2mL/6.6mL) 중의 3-브로모-4-디플루오로메틸-벤질아민(1.023g, 4.33mmol), 피리딘-4-보론산(0.651g, 4.77mmol) 및 NaHCO3(0.364g, 4.33mmol)의 용액을 20분 동안 N2로 탈기시킨다. Pd-dppf Cl2를 혼합물에 첨가하고, 수득된 혼합물을 22시간 동안 85℃로 가열한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1N HCl(15mL)을 첨가한다. 수득된 혼합물을 20분 동안 교반한 후에, CH2Cl2(x3)로 세척하고, 수성 층을 50% NaOH(10mL)로 처리하여 pH >13으로 조절한다. 수성 층을 EtOAc(x3)으로 추출하고, 합한 유기 층들을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 상태에서 농축시켜서 표제 화합물(0.926g, 91%)을 오일로서 수득한다.
Figure pct00116
E. N-(4-디플루오로메틸-3-피리딘-4-일-벤질)-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드 하이드로클로라이드
Figure pct00117
0℃의 n-BuOAc(30mL) 중의 4-디플루오로메틸-3-피리딘-4-일-벤질아민(2.350g, 10.03mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 무수물을 적가한다. 수득된 용액을 4시간 동안 교반한 다음에 반응 혼합물을 10% Na2CO3(100mL) 및 염수로 세척한다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 건조한 상태로 농축시킨다. 잔류물을 n-BuOAc(5mL)에 용해시키고, 에테르 중의 2.0M HCl을 첨가한다. 수득된 용액을 20분 동안 교반한 다음에 진공 상태에서 농축시켜서 표제 생성물(3.277g, 88%)을 거품이 형성된 고형물로서 수득한다.
Figure pct00118
F. N-(4-디플루오로메틸-3-피페리딘-4-일-벤질)-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드 하이드로클로라이드
Figure pct00119
실온에서 파르 플라스크에 N-(4-디플루오로메틸-3-피리딘-4-일-벤질)-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드 하이드로클로라이드(1.8g, 4.9mmol) 및 MeOH(50mL)를 넣은 다음에, 5% Pt/C(0.53g, 30 w/w%)를 첨가한다. 반응 플라스크를 파르 수소화 시스템 내에 넣고, 50-60psi에서 H2를 충전한다. 압력이 정상 상태에 도달할 때까지 H2를 충전하면서, 혼합물을 24시간 동안 흔들어 섞어준다. HPLC 분석이 반응 완료를 나타내면, 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과한다. 여액을 진공하에 건조한 상태로 농축시켜서 표제 생성물(1.63g, 88%)을 흰색 고형물로서 수득한다.
Figure pct00120
G. 1-(2-메톡시-에틸)-7-메틸-1H-인돌.
Figure pct00121
표제 생성물(7.18g, 99%)은 7-메틸-1H-인돌 (5g, 38.2mmol)을 출발 물질로 사용하여 실시예 1E에 기술된 것과 유사한 방식으로 수득한다.
Figure pct00122
H. 2,2,2-트리플루오로-1-[1-(2-메톡시-에틸)-7-메틸-1H-인돌-3-일]-에타논.
Figure pct00123
표제 생성물(9g, 84%)은 1-(2-메톡시-에틸)-7-메틸-1H-인돌(7.1g, 37.6mmol)을 출발 물질로 사용하여 실시예 1F에 기술된 것과 유사한 방식으로 수득한다. 조 물질을 용리액으로서 EtOAc/헵탄(15%)을 사용하는 실리카 겔 상에서 정제한다.
Figure pct00124
I. 1-(2-메톡시-에틸)-7-메틸-1H-인돌-3-카복실산.
Figure pct00125
표제 생성물(7.3g, 100%)을 2,2,2-트리플루오로-1-[1-(2-메톡시-에틸)-7-메틸-1H-인돌-3-일]-에타논(9g, 31.6mmol)을 출발 물질로 사용하여 실시예 1G에 기술된 것과 유사한 방식으로 수득하고, 이것을 가열하여 환류시킨 다음에 110℃에서 밤새 교반한다.
Figure pct00126
J. N-(4-디플루오로메틸-3-{1-[1-(2-메톡시-에틸)-7-메틸-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-벤질)-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드.
Figure pct00127
표제 생성물(0.173g, 68%)은 N-(4-디플루오로메틸-3-피페리딘-4-일-벤질)-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드 하이드로클로라이드(0.172g, 0.46mmol) 및 1-(2-메톡시-에틸)-7-메틸-1H-인돌-3-카복실산(0.108g, 0.46mmol)을 출발 물질들로 사용하여 실시예 1J에 기술된 것과 유사한 방식으로 수득한다.
Figure pct00128
K. [4-(5-아미노메틸-2-디플루오로메틸-페닐)-피페리딘-1-일]-[1-(2-메톡시-에틸)-7-메틸-1H-인돌-3-일]-메타논 하이드로클로라이드.
Figure pct00129
표제 생성물(0.098g, 64%)은 N-(4-디플루오로메틸-3-{1-[1-(2-메톡시-에틸)-7-메틸-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-벤질)-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드(0.173g, 0.31mmol)를 출발 물질로 사용하여 실시예 1K에 기술된 것과 유사한 방식으로 수득한다.
Figure pct00130
실시예 10
[4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-[7-메틸-1-(3-피리딘-3-일-프로필)-1H-인돌-3-일]-메타논 디하이드로클로라이드
Figure pct00131
A. 7-메틸-1-(3-피리딘-3-일-프로필)-1H-인돌
Figure pct00132
표제 화합물은 3-(3-브로모-프로필)-피리딘 및 7-메틸인돌을 출발 물질들로 사용하여 실시예 1E에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct00133
B. 2,2,2-트리플루오로-1-[7-메틸-1-(3-피리딘-3-일-프로필)-1H-인돌-3-일]-에타논
Figure pct00134

표제 화합물은 7-메틸-1-(3-피리딘-3-일-프로필)-1H-인돌을 출발 물질로 사용하여 실시예 2G에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct00135
C. 7-메틸-1-(3-피리딘-3-일-프로필)-1H-인돌-3-카복실산
Figure pct00136
표제 화합물은 2,2,2-트리플루오로-1-[7-메틸-1-(3-피리딘-3-일-프로필)-1H-인돌-3-일]-에타논을 출발 물질로 사용하여 실시예 2H에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct00137
D. 2,2,2-트리플루오로-N-(4-플루오로-3-{1-[7-메틸-1-(3-피리딘-3-일-프로필)-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-벤질)-아세트아미드
Figure pct00138
표제 화합물은 7-메틸-1-(3-피리딘-3-일-프로필)-1H-인돌-3-카복실산 및 2,2,2-트리플루오로-N-(4-플루오로-3-피페리딘-4-일-벤질)-아세트아미드 하이드로클로라이드를 출발 물질들로 사용하여 실시예 6E에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct00139
E. [4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-[7-메틸-1-(3-피리딘-3-일-프로필)-1H-인돌-3-일]-메타논 디하이드로클로라이드
Figure pct00140
표제 화합물은 2,2,2-트리플루오로-N-(4-플루오로-3-{1-[7-메틸-1-(3-피리딘-3-일-프로필)-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-벤질)-아세트아미드를 출발 물질로 사용하여 실시예 3B에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct00141
실시예 11
[4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-[1-(2-메톡시-에틸)-7-트리플루오로메틸-1H-인돌-3-일]-메타논 하이드로클로라이드
Figure pct00142
A. 7-트리플루오로메틸-1H-인돌-3-카복실산 메틸 에스테르
Figure pct00143
N-(2-트리플루오로메틸-페닐)-하이드록실아민을 2-니트로벤조트리플루오라이드를 출발 물질로 사용하여 문헌[Oxley, P. W. et al. Org. Syn. 1989, 67, 187-190]에 의한 과정에 따라 제조한다. 조 혼합물을 정제하지 않고서 다음 단계를 위해 사용한다.
표제 화합물은 N-(2-트리플루오로메틸-페닐)-하이드록실아민을 출발 물질로 사용하여 문헌[Jih Ru Hwn et al. J. Org. Chem. 1994, 59, 1577-1582]에 의한 과정에 따라 제조한다.
Figure pct00144
B. 1-(2-메톡시-에틸)-7-트리플루오로메틸-1H-인돌-3-카복실산 메틸 에스테르
Figure pct00145
표제 화합물은 7-트리플루오로메틸-1H-인돌-3-카복실산 메틸 에스테르 및 2-메톡시에틸 브로마이드를 출발 물질들로 사용하여 실시예 2F에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct00146
C. 1-(2-메톡시-에틸)-7-트리플루오로메틸-1H-인돌-3-카복실산
Figure pct00147
THF:MeOH:H2O(1:1:1)(15mL) 중의 1-(2-메톡시-에틸)-7-트리플루오로메틸-1H-인돌-3-카복실산 메틸 에스테르(763mg, 2.53mmol)의 용액에 리튬 하이드록사이드 수화물(533mg, 12.70mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 용매들을 진공 상태에서 제거하고, 수성 잔류물을 급속 냉동하고, 동결건조시킨다. 고형물을 EtOAc/DCM/MeOH(8:1:1)로 분쇄한다. 수득된 현탁액을 여과하고, 여액을 진공 상태에서 증발시키고, 진공 건조시켜서 표제 화합물을 흰색 고형물로서 수득한다.
Figure pct00148
D. 2,2,2-트리플루오로-N-(4-플루오로-3-{1-[1-(2-메톡시-에틸)-7-트리플루오로메틸-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-벤질)-아세트아미드
Figure pct00149
표제 화합물은 1-(2-메톡시-에틸)-7-트리플루오로메틸-1H-인돌-3-카복실산 및 2,2,2-트리플루오로-N-(4-플루오로-3-피페리딘-4-일-벤질)-아세트아미드 하이드로클로라이드를 출발 물질들로 사용하여 실시예 6E에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct00150
E. [4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-[1-(2-메톡시-에틸)-7-트리플루오로메틸-1H-인돌-3-일]-메타논 하이드로클로라이드
Figure pct00151
표제 화합물은 2,2,2-트리플루오로-N-(4-플루오로-3-{1-[1-(2-메톡시-에틸)-7-트리플루오로메틸-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-벤질)-아세트아미드를 출발 물질로 사용하여 실시예 3B에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct00152
실시예 12
[4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-[7-디플루오로메틸-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-3-일]-메타논 하이드로클로라이드
Figure pct00153
A. 1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-7-카브알데하이드
Figure pct00154
표제 화합물은 1H-인돌-7-카브알데하이드를 출발 물질로 사용하여 실시예 1E에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct00155
B. 7-디플루오로메틸-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌
Figure pct00156
표제 화합물은 1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-7-카브알데하이드를 출발 물질로 사용하여 문헌[Wong et al Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2006, 14, pp 8386-95]에 의한 과정에 따라 제조한다.
Figure pct00157
C. 1-[7-디플루오로메틸-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-3-일]-2,2,2-트리플루오로-에타논
Figure pct00158
표제 화합물은 7-디플루오로메틸-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌을 출발 물질로 사용하여 실시예 1F에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct00159
D. 7-디플루오로메틸-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-3-카복실산
Figure pct00160
표제 화합물은 1-[7-디플루오로메틸-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-3-일]-2,2,2-트리플루오로-에타논을 출발 물질로 사용하여 실시예 4C에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct00161
E. N-(3-{1-[7-디플루오로메틸-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-4-플루오로-벤질)-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드
Figure pct00162
표제 화합물은 7-디플루오로메틸-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-3-카복실산 및 2,2,2-트리플루오로-N-(4-플루오로-3-피페리딘-4-일-벤질)-아세트아미드 하이드로클로라이드를 출발 물질들로 사용하여 실시예 2I에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct00163
F. [4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-[7-디플루오로메틸-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-3-일]-메타논 하이드로클로라이드
Figure pct00164
표제 화합물은 N-(3-{1-[7-디플루오로메틸-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-4-플루오로-벤질)-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드를 출발 물질로 사용하여 실시예 1K에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct00165

실시예 13
[4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-[7-메틸-1-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-인돌-3-일]-메타논 디하이드로클로라이드
Figure pct00166
A. 7-메틸-1-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-인돌
Figure pct00167
표제 화합물은 7-메틸인돌 및 1-(2-클로로-에틸)-피롤리딘 하이드로클로라이드를 출발 물질들로 사용하여 실시예 1E에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct00168
B. 2,2,2-트리플루오로-1-[7-메틸-1-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-인돌-3-일]-에타논
Figure pct00169
표제 화합물은 7-메틸-1-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-인돌을 출발 물질로 사용하여 실시예 1F에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct00170
C. 7-메틸-1-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-인돌-3-카복실산
Figure pct00171
표제 화합물은 2,2,2-트리플루오로-1-[7-메틸-1-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-인돌-3-일]-에타논을 출발 물질로 사용하여 실시예 4C에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct00172
D. 2,2,2-트리플루오로-N-(4-플루오로-3-{1-[7-메틸-1-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-벤질)-아세트아미드
Figure pct00173
표제 화합물은 7-메틸-1-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-인돌-3-카복실산 및 2,2,2-트리플루오로-N-(4-플루오로-3-피페리딘-4-일-벤질)-아세트아미드 하이드로클로라이드를 출발 물질들로 사용하여 실시예 2I에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct00174
E. [4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-[7-메틸-1-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-인돌-3-일]-메타논 디하이드로클로라이드
Figure pct00175
표제 화합물은 2,2,2-트리플루오로-N-(4-플루오로-3-{1-[7-메틸-1-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-벤질)-아세트아미드를 출발 물질로 사용하여 실시예 1K에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct00176
실시예 14
[4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-[7-디플루오로메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-3-일]-메타논 하이드로클로라이드
Figure pct00177
A. 7-디플루오로메톡시-1H-인돌-3-카복실산 메틸 에스테르
Figure pct00178
N-(2-디플루오로메톡시-페닐)-하이드록실아민을 1-(디플루오로메톡시)-2-니트로벤젠을 출발 물질로 사용하여 문헌[Evans, D. A. et al., Org. Lett., 2006, vol. 8, pp. 3351-3354]에 의한 과정에 따라 제조한다. 조 생성물을 정제하지 않고서 다음 단계를 위해 사용한다.
표제 화합물은 N-(2-디플루오로메톡시-페닐)-하이드록실아민을 출발 물질로 사용하여 실시예 11A에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조한다. 조 혼합물을 정제하지 않고서 다음 단계를 위해 사용한다.
B. 7-디플루오로메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-3-카복실산 메틸 에스테르
Figure pct00179
표제 화합물은 7-디플루오로메톡시-1H-인돌-3-카복실산 메틸 에스테르 및 2-메톡시에틸 브로마이드를 출발 물질들로 사용하여 실시예 2F에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct00180
C. 7-디플루오로메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-3-카복실산
Figure pct00181
표제 화합물은 7-디플루오로메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-3-카복실산 메틸 에스테르를 출발 물질로 사용하여 실시예 11C에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct00182
D. N-(3-{1-[7-디플루오로메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-4-플루오로-벤질)-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드
Figure pct00183
표제 화합물은 7-디플루오로메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-3-카복실산 및 2,2,2-트리플루오로-N-(4-플루오로-3-피페리딘-4-일-벤질)-아세트아미드 하이드로클로라이드를 출발 물질들로 사용하여 실시예 6E에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct00184
E. [4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-[7-디플루오로메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-3-일]-메타논 하이드로클로라이드
Figure pct00185
표제 화합물은 N-(3-{1-[7-디플루오로메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-4-플루오로-벤질)-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드를 출발 물질로 사용하여 실시예 3B에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct00186
실시예 15
[4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-(1-페네틸-1H-인돌-3-일)-메타논 하이드로클로라이드
Figure pct00187
A. 2,2,2-트리플루오로-N-{4-플루오로-3-[1-(1-페네틸-1H-인돌-3-카보닐)-피페리딘-4-일]-벤질}-아세트아미드
Figure pct00188
표제 화합물은 1-페네틸-1H-인돌-3-카복실산 및 2,2,2-트리플루오로-N-(4-플루오로-3-피페리딘-4-일-페닐)-아세트아미드 하이드로클로라이드를 출발 물질들로 사용하여 실시예 2I에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct00189
B. [4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-(1-페네틸-1H-인돌-3-일)-메타논 하이드로클로라이드
Figure pct00190
표제 화합물은 2,2,2-트리플루오로-N-{4-플루오로-3-[1-(1-페네틸-1H-인돌-3-카보닐)-피페리딘-4-일]-벤질}-아세트아미드를 출발 물질로 사용하여 실시예 1K에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct00191
실시예 16
[4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-[1-(3-플루오로-프로필)-7-메틸-1H-인돌-3-일]-메타논 하이드로클로라이드
Figure pct00192
A. 1-(3-플루오로-프로필)-7-메틸-1H-인돌
Figure pct00193
표제 화합물은 7-메틸인돌 및 1-브로모-3-플루오로-프로판을 출발 물질들로 사용하여 실시예 1E에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct00194
B. 2,2,2-트리플루오로-1-[1-(3-플루오로-프로필)-7-메틸-1H-인돌-3-일]-에타논
Figure pct00195
표제 화합물은 1-(3-플루오로-프로필)-7-메틸-1H-인돌을 출발 물질로 사용하여 실시예 1F에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct00196
C-1. 1-(3-플루오로-프로필)-7-메틸-1H-인돌-3-카복실산 및 C-2. 1-(3-하이드록시-프로필)-7-메틸-1H-인돌-3-카복실산
Figure pct00197
표제 화합물들은 2,2,2-트리플루오로-1-[1-(3-플루오로-프로필)-7-메틸-1H-인돌-3-일]-에타논을 출발 물질로 사용하여 실시예 4C에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조한다.
MS m/z: [M+H]+=234, 236. 조 1:1 혼합물을 다음 단계에서 사용한다.
D-1. 2,2,2-트리플루오로-N-(4-플루오로-3-{1-[1-(3-플루오로-프로필)-7-메틸-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-벤질)-아세트아미드 및 D-2. 2,2,2-트리플루오로-N-(4-플루오로-3-{1-[1-(3-하이드록시-프로필)-7-메틸-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-벤질)-아세트아미드
Figure pct00198
표제 화합물들은 1-(3-플루오로-프로필)-7-메틸-1H-인돌-3-카복실산 및 1-(3-하이드록시-프로필)-7-메틸-1H-인돌-3-카복실산의 혼합물 및 2,2,2-트리플루오로-N-(4-플루오로-3-피페리딘-4-일-페닐)-아세트아미드 하이드로클로라이드를 출발 물질들로 사용하여 실시예 2I에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct00199
Figure pct00200
E. [4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-[1-(3-플루오로-프로필)-7-메틸-1H-인돌-3-일]-메타논 하이드로클로라이드
Figure pct00201
표제 화합물은 2,2,2-트리플루오로-N-(4-플루오로-3-{1-[1-(3-플루오로-프로필)-7-메틸-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-벤질)-아세트아미드를 출발 물질로 사용하여 실시예 1K에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct00202
실시예 17
[4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-(1-페네틸-1H-인돌-3-일)-메타논 하이드로클로라이드
Figure pct00203
표제 화합물은 2,2,2-트리플루오로-N-(4-플루오로-3-{1-[1-(3-하이드록시-프로필)-7-메틸-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-벤질)-아세트아미드를 출발 물질로 사용하여 실시예 1K에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct00204
MS m/z: [M+H]+=424.
실시예 18
3-[4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-카보닐]-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-7-카보니트릴
Figure pct00205
A. 7-시아노-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-3-카복실산
Figure pct00206
표제 화합물은 7-브로모-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-3-카복실산(실시예 6A) 및 사이안화구리(I)를 출발 물질들로 사용하여 "국제 공개 WO2005/040133호(pp. 152)"의 과정에 따라 제조한다. 조 혼합물을 정제하지 않고서 다음 단계를 위해 사용한다.
B. N-(3-{1-[7-시아노-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-4-플루오로-벤질)-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드
Figure pct00207
표제 화합물은 7-시아노-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-3-카복실산 및 2,2,2-트리플루오로-N-(4-플루오로-3-피페리딘-4-일-벤질)-아세트아미드 하이드로클로라이드를 출발 물질들로 사용하여 실시예 6E에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct00208
C. 3-[4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-카보닐]-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-7-카보니트릴 하이드로클로라이드
Figure pct00209
표제 화합물은 N-(3-{1-[7-시아노-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-4-플루오로-벤질)-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드를 출발 물질로 사용하여 실시예 3B에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct00210

실시예 19
[4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-[7-사이클로부틸-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-3-일]-메타논 하이드로클로라이드
Figure pct00211
A. 7-사이클로부틸-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌
Figure pct00212
표제 화합물은 사이클로부틸보론산을 출발 물질로 사용하여 실시예 6B에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct00213
B. 1-[7-사이클로부틸-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-3-일]-2,2,2-트리플루오로-에타논
Figure pct00214
표제 화합물은 7-사이클로부틸-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌을 출발 물질로 사용하여 실시예 2G에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct00215
C. 7-사이클로부틸-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-3-카복실산
Figure pct00216
표제 화합물은 1-[7-사이클로부틸-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-3-일]-2,2,2-트리플루오로-에타논을 출발 물질로 사용하여 실시예 2H에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct00217
D. N-(3-{1-[7-사이클로부틸-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-4-플루오로-벤질)-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드
Figure pct00218
표제 화합물은 7-사이클로부틸-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-3-카복실산 및 2,2,2-트리플루오로-N-(4-플루오로-3-피페리딘-4-일-벤질)-아세트아미드 하이드로클로라이드를 출발 물질들로 사용하여 실시예 6E에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct00219
E. [4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-[7-사이클로부틸-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-3-일]-메타논 하이드로클로라이드
Figure pct00220
표제 화합물은 N-(3-{1-[7-사이클로부틸-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-4-플루오로-벤질)-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드를 출발 물질로 사용하여 실시예 3B에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct00221

실시예 20
[4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-[1-(2-하이드록시-에틸)-7-메틸-1H-인돌-3-일]-메타논 하이드로클로라이드
Figure pct00222
A-1. 2-(7-메틸-인돌-1-일)-에탄올 및 A-2. 2-[2-(7-메틸-인돌-1-일)-에톡시]-에탄올
Figure pct00223
표제 화합물들은 7-메틸인돌 및 2-브로모에탄올을 출발 물질들로 사용하여 실시예 1E에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct00224
Figure pct00225
B. 트리플루오로-아세트산 2-[7-메틸-3-(2,2,2-트리플루오로-아세틸)-인돌-1-일]-에틸 에스테르
Figure pct00226
표제 화합물은 2-(7-메틸-인돌-1-일)-에탄올을 출발 물질로 사용하여 실시예 1F에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct00227
C. 1-(2-하이드록시-에틸)-7-메틸-1H-인돌-3-카복실산
Figure pct00228
표제 화합물은 트리플루오로-아세트산 2-[7-메틸-3-(2,2,2-트리플루오로-아세틸)-인돌-1-일]-에틸 에스테르를 출발 물질로 사용하여 실시예 4C에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct00229
D. 2,2,2-트리플루오로-N-(4-플루오로-3-{1-[1-(2-하이드록시-에틸)-7-메틸-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-벤질)-아세트아미드
Figure pct00230
표제 화합물은 1-(2-하이드록시-에틸)-7-메틸-1H-인돌-3-카복실산 및 2,2,2-트리플루오로-N-(4-플루오로-3-피페리딘-4-일-페닐)-아세트아미드 하이드로클로라이드를 출발 물질들로 사용하여 실시예 2I에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct00231
E. [4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-[1-(2-하이드록시-에틸)-7-메틸-1H-인돌-3-일]-메타논 하이드로클로라이드
Figure pct00232
표제 화합물은 2,2,2-트리플루오로-N-(4-플루오로-3-{1-[1-(2-하이드록시-에틸)-7-메틸-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-벤질)-아세트아미드를 출발 물질로 사용하여 실시예 1K에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct00233

실시예 21
[4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-{1-[2-(2-하이드록시-에톡시)-에틸]-7-메틸-1H-인돌-3-일}-메타논 하이드로클로라이드
Figure pct00234
A. 트리플루오로-아세트산 2-{2-[7-메틸-3-(2,2,2-트리플루오로-아세틸)-인돌-1-일]-에톡시}-에틸 에스테르
Figure pct00235
표제 화합물은 2-[2-(7-메틸-인돌-1-일)-에톡시]-에탄올을 출발 물질로 사용하여 실시예 1F에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct00236
B. 1-[2-(2-하이드록시-에톡시)-에틸]-7-메틸-1H-인돌-3-카복실산
Figure pct00237
표제 화합물은 트리플루오로-아세트산 2-{2-[7-메틸-3-(2,2,2-트리플루오로-아세틸)-인돌-1-일]-에톡시}-에틸 에스테르를 출발 물질로 사용하여 실시예 4C에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct00238
C. 2,2,2-트리플루오로-N-[4-플루오로-3-(1-{1-[2-(2-하이드록시-에톡시)-에틸]-7-메틸-1H-인돌-3-카보닐}-피페리딘-4-일)-벤질]-아세트아미드
Figure pct00239
표제 화합물은 1-[2-(2-하이드록시-에톡시)-에틸]-7-메틸-1H-인돌-3-카복실산 및 2,2,2-트리플루오로-N-(4-플루오로-3-피페리딘-4-일-페닐)-아세트아미드 하이드로클로라이드를 출발 물질들로 사용하여 실시예 2I에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct00240
D. [4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-{1-[2-(2-하이드록시-에톡시)-에틸]-7-메틸-1H-인돌-3-일}-메타논 하이드로클로라이드
Figure pct00241
표제 화합물은 2,2,2-트리플루오로-N-[4-플루오로-3-(1-{1-[2-(2-하이드록시-에톡시)-에틸]-7-메틸-1H-인돌-3-카보닐}-피페리딘-4-일)-벤질]-아세트아미드를 출발 물질로 사용하여 실시예 1K에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct00242

실시예 22
[4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-[1-(2-하이드록시-에틸)-7-트리플루오로메톡시-1H-인돌-3-일]-메타논 하이드로클로라이드
Figure pct00243
A-1. 2-(7-트리플루오로메톡시-인돌-1-일)-에탄올 및 A-2. 2-[2-(7-트리플루오로메톡시-인돌-1-일)-에톡시]-에탄올
Figure pct00244
표제 화합물들은 7-트리플루오로메톡시-1H-인돌 및 2-브로모에탄올을 출발 물질들로 사용하여 실시예 1E에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct00245
Figure pct00246
B. 2,2,2-트리플루오로-1-[1-(2-하이드록시-에틸)-7-트리플루오로메톡시-1H-인돌-3-일]-에타논
Figure pct00247
표제 화합물은 2-(7-트리플루오로메톡시-인돌-1-일)-에탄올을 출발 물질로 사용하여 실시예 1F에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct00248
C. 1-(2-하이드록시-에틸)-7-트리플루오로메톡시-1H-인돌-3-카복실산
Figure pct00249
표제 화합물은 2,2,2-트리플루오로-1-[1-(2-하이드록시-에틸)-7-트리플루오로메톡시-1H-인돌-3-일]-에타논을 출발 물질로 사용하여 실시예 4C에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct00250
D. 2,2,2-트리플루오로-N-(4-플루오로-3-{1-[1-(2-하이드록시-에틸)-7-트리플루오로메톡시-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-벤질)-아세트아미드
Figure pct00251
표제 화합물은 1-(2-하이드록시-에틸)-7-트리플루오로메톡시-1H-인돌-3-카복실산 및 2,2,2-트리플루오로-N-(4-플루오로-3-피페리딘-4-일-페닐)-아세트아미드 하이드로클로라이드를 출발 물질들로 사용하여 실시예 2I에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct00252
E. [4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-[1-(2-하이드록시-에틸)-7-트리플루오로메톡시-1H-인돌-3-일]-메타논 하이드로클로라이드
Figure pct00253
표제 화합물은 2,2,2-트리플루오로-N-(4-플루오로-3-{1-[1-(2-하이드록시-에틸)-7-트리플루오로메톡시-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-벤질)-아세트아미드를 출발 물질로 사용하여 실시예 1K에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct00254

실시예 23
(4-아미노메틸-2-{1-[1-(2-메톡시-에틸)-7-메틸-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-페녹시)-아세트산 메틸 에스테르 하이드로클로라이드
Figure pct00255
A. 4-아미노메틸-2-브로모-페놀 하이드로브로마이드
Figure pct00256
아세트산(30mL) 중의 4-하이드록시벤질아민(6.0g, 48.7mmol)의 혼합물에 아세트산(33중량%, 24mL) 중의 HBr을 적가한다. 첨가를 완료한 후에, 아세트산(25mL) 중의 브롬(25mL, 48.7mmol)을 적가한다. 수득된 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 침전물을 흡입 여과에 의해 수집하고, 아세트산 및 Et2O로 세척하고, 진공 상태에서 건조시켜서 생성물(8.05g, 58%)을 흰색 분말로서 수득한다.
Figure pct00257
B. (3-브로모-4-하이드록시-벤질)-카르밤산 3급-부틸 에스테르
Figure pct00258
CH2Cl2(50mL) 중의 4-아미노메틸-2-브로모-페놀 하이드로브로마이드(5.0g, 17.6mmol), DIEA(6.1mL, 35.3mmol), 및 디-t-부틸 디카보네이트(4.34g, 19.4mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 용액을 포화 NaHCO3, 10% 수성 시트르산, H2O, 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 상태에서 농축시킨다. 조 물질을 용리액으로서 CH2Cl2/MeOH(100/0 내지 96/4)를 사용하는 실리카 겔 상에서 정제하여 생성물(3.54g, 66%)을 갈색 오일로서 수득한다.
Figure pct00259
C. [2-브로모-4-(3급-부톡시카보닐아미노-메틸)-페녹시]-아세트산 메틸 에스테르
Figure pct00260
THF(20mL) 중의 (3-브로모-4-하이드록시-벤질)-카르밤산 3급-부틸 에스테르(2.46g, 8.14mmol), 메틸 브로모아세테이트(3.85mL, 40.7mmol), 및 Cs2CO3(6.6g, 20.35mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 진공 상태에서 농축시킨다. 조 물질을 용리액으로서 헵탄들/EtOAc(95/5 내지 75/25)를 사용하는 실리카 겔 상에서 정제하여 조 생성물(3.54g)을 흰색 고형물로서 수득한다. 이 조 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용한다.
D. [4-(3급-부톡시카보닐아미노-메틸)-2-피리딘-4-일-페녹시]-아세트산 메틸 에스테르
Figure pct00261
디옥산/H2O(29mL, 10/1) 중의 [2-브로모-4-(3급-부톡시카보닐아미노-메틸)-페녹시]-아세트산 메틸 에스테르(2.0g, 5.34mmol), 피리딘-4-보론산(0.78g, 6.41mmol), Cs2CO3(3.48g, 10.68mol), Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(0.29g, 10%mol)의 혼합물을 4시간 동안 80℃로 가열한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음에, 진공 상태에서 농축시킨다. 잔류물을 CH2Cl2와 H2O 사이에 분배시킨다. 두 개의 층들을 분리하고, 유기 층을 H2O 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 상태에서 농축시킨다. 조 물질을 용리액으로서 CH2Cl2/MeOH(100/0 내지 96/4)를 사용하는 실리카 겔 상에서 정제하여 생성물(1.17g, 58%)을 밝은 갈색 폼(foam)으로서 수득한다.
Figure pct00262
E. [4-(3급-부톡시카보닐아미노-메틸)-2-피페리딘-4-일-페녹시]-아세트산 메틸 에스테르
Figure pct00263
MeOH(10mL) 및 아세트산(1mL) 중의 [4-(3급-부톡시카보닐아미노-메틸)-2-피리딘-4-일-페녹시]-아세트산 메틸 에스테르 및 PtO2(30mg)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 50-60psi에서 수소화시킨다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 진공 상태에서 농축시킨다. 잔류물을 CH2Cl2와 포화 NaHCO3 사이에 분배시킨다. 두 개의 층들을 분리하고, 유기 층을 H2O 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 상태에서 농축시켜서 조 물질(299mg)을 황색 폼으로서 수득한다. 이 조 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용한다.
LC 체류 시간 0.67분; MS 379 (M+H, 100%).
F. (4-(3급-부톡시카보닐아미노-메틸)-2-{1-[1-(2-메톡시-에틸)-7-메틸-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-페녹시)-아세트산 메틸 에스테르
Figure pct00264
CH2Cl2(5mL) 중의 1-(2-메톡시-에틸)-7-메틸-1H-인돌-3-카복실산(90mg, 0.387mmol), DIEA(134μL, 0.77mmol), [4-(3급-부톡시카보닐아미노-메틸)-2-피페리딘-4-일-페녹시]-아세트산 메틸 에스테르(146mg, 0.38mmol), 및 EDCI(88mg, 0.46mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 혼합물을 H2O와 CH2Cl2 사이에 분배시킨다. 두 개의 층들을 분리하고, 유기 층을 10% 시트르산, 포화 NaHCO3, 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 상태에서 농축시킨다. 조 물질을 용리액으로서 CH2Cl2/MeOH(100/0 내지 96/4)를 사용하는 실리카 겔 상에서 정제하여 생성물(199mg, 87%)을 밝은 황색 폼으로서 수득한다.
Figure pct00265
G. (4-아미노메틸-2-{1-[1-(2-메톡시-에틸)-7-메틸-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-페녹시)-아세트산 메틸 에스테르 하이드로클로라이드
Figure pct00266
디옥산(3mL) 중의 4M HCl 중의 (4-(3급-부톡시카보닐아미노-메틸)-2-{1-[1-(2-메톡시-에틸)-7-메틸-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-페녹시)-아세트산 메틸 에스테르(190mg, 0.2mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 혼합물을 진공 상태에서 농축시키고, 잔류물을 Et2O(4x)로 분쇄하여 생성물(160mg, 94%)을 베이지색 분말로서 수득한다.
Figure pct00267

실시예 24
(4-아미노메틸-2-{1-[1-(2-메톡시-에틸)-7-트리플루오로메톡시-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-페녹시)-아세트산 메틸 에스테르 하이드로클로라이드
Figure pct00268
A. (4-(3급-부톡시카보닐아미노-메틸)-2-{1-[1-(2-메톡시-에틸)-7-트리플루오로메톡시-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-페녹시)-아세트산 메틸 에스테르
Figure pct00269
CH2Cl2(5mL) 중의 1-(2-메톡시-에틸)-7-트리플루오로메톡시-1H-인돌-3-카복실산(117mg, 0.387mmol), DIEA(134μL, 0.77mmol), [4-(3급-부톡시카보닐아미노-메틸)-2-피페리딘-4-일-페녹시]-아세트산 메틸 에스테르(146mg, 0.38mmol), 및 EDCI(88mg, 0.46mmol)의 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한다. 혼합물을 H2O와 CH2Cl2 사이에 분배시킨다. 두 개의 층들을 분리하고, 유기 층을 10% 시트르산, 포화 NaHCO3, 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 상태에서 농축시킨다. 조 물질을 용리액으로서 CH2Cl2/MeOH(100/0 내지 96/4)를 사용하는 실리카 겔 상에서 정제하여 생성물(140mg, 54%)을 밝은 황색 폼으로서 수득한다.
Figure pct00270
B. (4-아미노메틸-2-{1-[1-(2-메톡시-에틸)-7-트리플루오로메톡시-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-페녹시)-아세트산 메틸 에스테르 하이드로클로라이드
Figure pct00271
디옥산(3mL) 중의 4M HCl 중의 (4-(3급-부톡시카보닐아미노-메틸)-2-{1-[1-(2-메톡시-에틸)-7-트리플루오로메톡시-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-페녹시)-아세트산 메틸 에스테르(140mg, 0.21mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 혼합물을 진공 상태에서 농축시키고, 잔류물을 Et2O(4x)로 분쇄하여 생성물(114mg, 90%)을 연한 황색 분말로서 수득한다.
Figure pct00272

실시예 25
2-(4-아미노메틸-2-{1-[1-(2-메톡시-에틸)-7-메틸-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-페녹시)-N,N-디메틸-아세트아미드 하이드로클로라이드
Figure pct00273
A. [4-(3급-부톡시카보닐아미노-메틸)-2-피리딘-4-일-페녹시]-아세트산
Figure pct00274
MeOH(5mL) 및 1.0M NaOH(5mL) 중의 [2-브로모-4-(3급-부톡시카보닐아미노-메틸)-페녹시]-아세트산 메틸 에스테르(0.5g, 1.34mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 반응물을 진공 상태에서 농축시킨 다음에, H2O와 Et2O 사이에 분배시킨다. 두 개의 층들을 분리하고, 수성 층을 10% 시트르산을 사용하여 pH 약 4로 산성화시킨다. 산성화된 수성 층을 EtOAc(3x)로 추출한다. 합한 유기 층들을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 상태에서 농축시켜서 생성물(420mg, 87%)을 베이지색 고형물로서 수득한다. 이 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용한다.
LC 0.60분; MS 359 (M+H, 100%).
B. (4-디메틸카바모일메톡시-3-피리딘-4-일-벤질)-카르밤산 3급-부틸 에스테르
Figure pct00275
CH2Cl2(10mL) 중의 [4-(3급-부톡시카보닐아미노-메틸)-2-피리딘-4-일-페녹시]-아세트산(420mg, 1.17mmol), DIEA(449μL, 2.58mmol), 디메틸아민(2.0M THF 용액 649μL, 1.29mmol), 및 EDCI(270mg, 1.40mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 혼합물을 포화 NaHCO3과 CH2Cl2 사이에 분배시킨다. 두 개의 층들을 분리하고, 유기 층을 H2O, 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 상태에서 농축시킨다. 조 물질을 용리액으로서 CH2Cl2/MeOH(99/1 내지 95/5)를 사용하는 실리카 겔 상에서 정제하여 생성물(140mg, 30%)을 밝은 황색 폼으로서 수득한다.
Figure pct00276
LC 체류 시간 0.62분;
MS 386 (M+H, 100%).
C. (4-디메틸카바모일메톡시-3-피페리딘-4-일-벤질)-카르밤산 3급-부틸 에스테르
Figure pct00277
MeOH(5mL) 및 아세트산(1mL) 중의 (4-디메틸카바모일메톡시-3-피리딘-4-일-벤질)-카르밤산 3급-부틸 에스테르(135mg, 0.35mmol) 및 PtO2(50mg)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 50-60psi에서 수소화시킨다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 진공 상태에서 농축시킨다. 잔류물을 CH2Cl2와 포화 NaHCO3 사이에 분배시킨다. 두 개의 층들을 분리하고, 유기 층을 H2O 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 상태에서 농축시켜서 조 물질(54mg)을 흰색 폼으로서 수득한다. 이 조 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용한다.
D. (4-디메틸카바모일메톡시-3-{1-[1-(2-메톡시-에틸)-7-메틸-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-벤질)-카르밤산 3급-부틸 에스테르
Figure pct00278
CH2Cl2(5mL) 중의 1-(2-메톡시-에틸)-7-메틸-1H-인돌-3-카복실산(32mg, 0.13mmol), DIEA(48μL, 0.27mmol), (4-디메틸카바모일메톡시-3-피페리딘-4-일-벤질)-카르밤산 3급-부틸 에스테르(54mg, 0.13mmol), 및 EDCI(32mg, 0.16mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 혼합물을 H2O와 CH2Cl2 사이에 분배시킨다. 두 개의 층들을 분리하고, 유기 층을 10% 시트르산, 포화 NaHCO3, 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 상태에서 농축시켜서 흰색 폼을 수득한다. 이 조 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용한다.
LC 체류 시간 0.96분; MS 607 (M+H, 100%).
E. 2-(4-아미노메틸-2-{1-[1-(2-메톡시-에틸)-7-메틸-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-페녹시)-N,N-디메틸-아세트아미드 하이드로클로라이드
Figure pct00279
디옥산(3mL) 중의 4M HCl 중의 (이전 단계로부터의)(4-디메틸카바모일메톡시-3-{1-[1-(2-메톡시-에틸)-7-메틸-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-벤질)-카르밤산 3급-부틸 에스테르의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 혼합물을 진공 상태에서 농축시키고, 조 물질을 RP-HPLC에 의해 정제하여 생성물(13mg)을 연한 흰색 분말로서 수득한다.
Figure pct00280

실시예 26
2-(4-아미노메틸-2-{1-[1-(2-메톡시-에틸)-7-메틸-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-페녹시)-N-메틸-아세트아미드 하이드로클로라이드
Figure pct00281
A. (4-(3급-부톡시카보닐아미노-메틸)-2-{1-[1-(2-메톡시-에틸)-7-메틸-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-페녹시)-아세트산
Figure pct00282
MeOH(2.5mL) 및 1.0M NaOH(2.5mL) 중의 (4-(3급-부톡시카보닐아미노-메틸)-2-{1-[1-(2-메톡시-에틸)-7-메틸-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-페녹시)-아세트산 메틸 에스테르(250mg, 0.42mmol, 실시예 23F)의 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한다. 반응 혼합물을 진공 상태에서 농축시키고, 잔류물을 H2O와 Et2O 사이에 분배시킨다. 두 개의 층들을 분리하고, 수성 층을 10% 시트르산을 사용하여 pH 약 4로 산성화시킨다. 산성화된 수성 층들을 CH2Cl2(3x)로 추출하고, 합한 유기 추출물들을 H2O 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 상태에서 농축시켜서 생성물(257mg, 100%)을 황색 폼으로서 수득한다.
Figure pct00283
B. (3-{1-[1-(2-메톡시-에틸)-7-메틸-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-4-메틸카바모일메톡시-벤질)-카르밤산 3급-부틸 에스테르
Figure pct00284
CH2Cl2(5mL) 중의 (4-(3급-부톡시카보닐아미노-메틸)-2-{1-[1-(2-메톡시-에틸)-7-메틸-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-페녹시)-아세트산(257mg, 0.44mmol), DIEA(102μL, 0.53mmol), 메틸아민(2.0M THF 용액, 4mL), 및 EDCI(270mg, 1.40mmol)의 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반한다. 두 개의 층들을 분리하고, 유기 층을 10% 시트르산, 포화 NaHCO3, 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 상태에서 농축시킨다. 조 물질을 용리액으로서 CH2Cl2/MeOH(100/0 내지 94/6)를 사용하는 실리카 겔 상에서 정제하여 생성물(58mg, 22%)을 밝은 황색 폼으로서 수득한다.
Figure pct00285
C. 2-(4-아미노메틸-2-{1-[1-(2-메톡시-에틸)-7-메틸-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-페녹시)-N-메틸-아세트아미드 하이드로클로라이드
Figure pct00286
디옥산(2mL) 중의 4M HCl 중의 (3-{1-[1-(2-메톡시-에틸)-7-메틸-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-4-메틸카바모일메톡시-벤질)-카르밤산 3급-부틸 에스테르(58mg, 0.098mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 혼합물을 진공 상태에서 농축시키고, 잔류물을 Et2O로 여러 번 세척하여 생성물(40mg, 77%)을 흰색 분말로서 수득한다.
Figure pct00287

실시예 27
[4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-{1-[2-(2-하이드록시-에톡시)-에틸]-7-트리플루오로메톡시-1H-인돌-3-일}-메타논 하이드로클로라이드
Figure pct00288
A-1. 2,2,2-트리플루오로-1-{1-[2-(2-하이드록시-에톡시)-에틸]-7-트리플루오로메톡시-1H-인돌-3-일}-에타논 및 A-2. 트리플루오로-아세트산 2-{2-[3-(2,2,2-트리플루오로-아세틸)-7-트리플루오로메톡시-인돌-1-일]-에톡시}-에틸 에스테르
Figure pct00289
표제 화합물들은 2-[2-(7-트리플루오로메톡시-인돌-1-일)-에톡시]-에탄올을 출발 물질로 사용하여 실시예 1F에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조한다. 생성물들의 정제된 1:1 혼합물들을 다음 단계에서 사용한다.
B. 1-[2-(2-하이드록시-에톡시)-에틸]-7-트리플루오로메톡시-1H-인돌-3-카복실산
Figure pct00290
표제 화합물은 2,2,2-트리플루오로-1-{1-[2-(2-하이드록시-에톡시)-에틸]-7-트리플루오로메톡시-1H-인돌-3-일}-에타논 및 트리플루오로-아세트산 2-{2-[3-(2,2,2-트리플루오로-아세틸)-7-트리플루오로메톡시-인돌-1-일]-에톡시}-에틸 에스테르의 1:1 혼합물을 출발 물질로 사용하여 실시예 4C에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct00291
C. 2,2,2-트리플루오로-N-[4-플루오로-3-(1-{1-[2-(2-하이드록시-에톡시)-에틸]-7-트리플루오로메톡시-1H-인돌-3-카보닐}-피페리딘-4-일)-벤질]-아세트아미드
Figure pct00292
표제 화합물은 1-[2-(2-하이드록시-에톡시)-에틸]-7-트리플루오로메톡시-1H-인돌-3-카복실산 및 2,2,2-트리플루오로-N-(4-플루오로-3-피페리딘-4-일-페닐)-아세트아미드 하이드로클로라이드를 출발 물질들로 사용하여 실시예 2I에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct00293
D. [4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-{1-[2-(2-하이드록시-에톡시)-에틸]-7-트리플루오로메톡시-1H-인돌-3-일}-메타논 하이드로클로라이드
Figure pct00294
표제 화합물은 2,2,2-트리플루오로-N-[4-플루오로-3-(1-{1-[2-(2-하이드록시-에톡시)-에틸]-7-트리플루오로메톡시-1H-인돌-3-카보닐}-피페리딘-4-일)-벤질]-아세트아미드를 출발 물질로 사용하여 실시예 1K에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct00295

실시예 28
2-(4-아미노메틸-2-{1-[1-(2-메톡시-에틸)-7-트리플루오로메톡시-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-페녹시)-N-메틸-아세트아미드 하이드로클로라이드
Figure pct00296
A. (4-(3급-부톡시카보닐아미노-메틸)-2-{1-[1-(2-메톡시-에틸)-7-트리플루오로메톡시-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-페녹시)-아세트산
Figure pct00297
MeOH(2.0mL) 및 1.0M NaOH(2.0mL) 중의 (4-(3급-부톡시카보닐아미노-메틸)-2-{1-[1-(2-메톡시-에틸)-7-트리플루오로메톡시-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-페녹시)-아세트산 메틸 에스테르(100mg, 0.15mmol, 실시예 24A)의 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한다. 반응 혼합물을 진공 상태에서 농축시키고, 잔류물을 H2O와 Et2O 사이에 분배시킨다. 두 개의 층들을 분리하고, 수성 층을 10% 시트르산을 사용하여 pH 약 4로 산성화시킨다. 산성화된 수성 층들을 CH2Cl2(3x)로 추출하고, 합한 유기 추출물들을 H2O 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 상태에서 농축시켜서 생성물(98mg, 100%)을 황색 폼으로서 수득한다.
Figure pct00298
B. (3-{1-[1-(2-메톡시-에틸)-7-트리플루오로메톡시-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-4-메틸카바모일메톡시-벤질)-카르밤산 3급-부틸 에스테르
Figure pct00299
0℃의 아세톤(3mL) 중의 (4-(3급-부톡시카보닐아미노-메틸)-2-{1-[1-(2-메톡시-에틸)-7-트리플루오로메톡시-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-페녹시)-아세트산(196mg, 0.30mmol)의 혼합물에 TEA(42μL, 0.30mmol)를 적가한다. 30분 후에, 이소-부틸 클로로포메이트(39μL, 0.30mmol)를 첨가한다. 30분 후에, 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 진공 상태에서 농축시킨다. 잔류물을 아세톤(5mL)에 다시 용해시키고, 메틸아민(4mL, 40% H2O 용액)을 첨가한다. 이 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후에, 진공 상태에서 농축시킨다. 잔류물을 CH2Cl2와 10% 시트르산 사이에 분배시킨다. 두 개의 층들을 분리하고, 유기 층을 포화 NaHCO3, H2O, 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 상태에서 농축시킨다. 조 물질을 용리액으로서 CH2Cl2/MeOH(100/0 내지 96/4)를 사용하는 실리카 겔 상에서 정제하여 생성물(45mg, 22%)을 흰색 고형물로서 수득한다.
Figure pct00300
C. 2-(4-아미노메틸-2-{1-[1-(2-메톡시-에틸)-7-트리플루오로메톡시-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-페녹시)-N-메틸-아세트아미드 하이드로클로라이드
Figure pct00301
디옥산(2mL) 중의 4M HCl 중의 (3-{1-[1-(2-메톡시-에틸)-7-트리플루오로메톡시-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-4-메틸카바모일메톡시-벤질)-카르밤산 3급-부틸 에스테르(40mg, 0.06mmol)의 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한다. 혼합물을 진공 상태에서 농축시키고, 잔류물을 Et2O로 여러 번 세척하여 생성물(28mg, 73%)을 연한 핑크색 분말로서 수득한다.
Figure pct00302

실시예 29
2-(4-아미노메틸-2-{1-[1-(2-메톡시-에틸)-7-트리플루오로메톡시-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-페녹시)-N,N-디메틸-아세트아미드 하이드로클로라이드
Figure pct00303
A. (4-디메틸카바모일메톡시-3-{1-[1-(2-메톡시-에틸)-7-트리플루오로메톡시-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-벤질)-카르밤산 3급-부틸 에스테르
Figure pct00304
0℃의 아세톤 (1mL) 중의 (4-(3급-부톡시카보닐아미노-메틸)-2-{1-[1-(2-메톡시-에틸)-7-트리플루오로메톡시-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-페녹시)-아세트산(160mg, 0.24mmol, 실시예 24A)의 혼합물에 TEA(41μL, 0.27mmol)를 적가한다. 30분 후에, 아세톤(1mL) 중의 이소-부틸 클로로포메이트(35μL, 0.27mmol)를 첨가한다. 30분 후에, 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 진공 상태에서 농축시킨다. 잔류물을 THF(3mL)에 다시 용해시키고, 메틸아민(4mL, 2.0M THF 용액)을 첨가한다. 이 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후에, 진공 상태에서 농축시킨다. 잔류물을 CH2Cl2와 10% 시트르산 사이에 분배시킨다. 두 개의 층들을 분리하고, 유기 층을 포화 NaHCO3, H2O, 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 상태에서 농축시킨다. 조 물질을 용리액으로서 CH2Cl2/MeOH(100/0 내지 96/4)를 사용하는 실리카 겔 상에서 정제하여 생성물(110mg, 67%)을 흰색 고형물로서 수득한다.
Figure pct00305
B. 2-(4-아미노메틸-2-{1-[1-(2-메톡시-에틸)-7-트리플루오로메톡시-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-페녹시)-N,N-디메틸-아세트아미드 하이드로클로라이드
Figure pct00306
디옥산(2mL) 중의 4M HCl 중의 (4-디메틸카바모일메톡시-3-{1-[1-(2-메톡시-에틸)-7-트리플루오로메톡시-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-벤질)-카르밤산 3급-부틸 에스테르(108mg, 0.16mmol)의 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한다. 혼합물을 진공 상태에서 농축시키고, 잔류물을 Et2O로 여러 번 세척하여 생성물(82mg, 83%)을 흰색 분말로서 수득한다.
Figure pct00307

실시예 30
[4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-{1-[2-(1-메틸-피페리딘-2-일)-에틸]-1H-인돌-3-일}-메타논 디하이드로클로라이드
Figure pct00308
A. 1-[2-(1-메틸-피페리딘-2-일)-에틸]-1H-인돌-3-카복실산 메틸 에스테르
Figure pct00309
표제 화합물은 DMF 중의 1H-인돌-3-카복실산 메틸 에스테르 및 2-(2-클로로에틸)1-메틸피페리딘 하이드로클로라이드를 출발 물질들로 사용하여 실시예 2F에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct00310
B. 1-[2-(1-메틸-피페리딘-2-일)-에틸]-1H-인돌-3-카복실산
Figure pct00311
표제 화합물은 1-[2-(1-메틸-피페리딘-2-일)-에틸]-1H-인돌-3-카복실산 메틸 에스테르를 출발 물질로 사용하여 실시예 5D에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct00312
C. 2,2,2-트리플루오로-N-[4-플루오로-3-(1-{1-[2-(1-메틸-피페리딘-2-일)-에틸]-1H-인돌-3-카보닐}-피페리딘-4-일)-벤질]-아세트아미드
Figure pct00313
표제 화합물은 1-[2-(1-메틸-피페리딘-2-일)-에틸]-1H-인돌-3-카복실산 및 2,2,2-트리플루오로-N-(4-플루오로-3-피페리딘-4-일-페닐)-아세트아미드 하이드로클로라이드를 출발 물질들로 사용하여 실시예 2I에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct00314
LCMS m/z: [M+H]+=573
D. [4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-{1-[2-(1-메틸-피페리딘-2-일)-에틸]-1H-인돌-3-일}-메타논 디하이드로클로라이드
Figure pct00315
표제 화합물은 2,2,2-트리플루오로-N-[4-플루오로-3-(1-{1-[2-(1-메틸-피페리딘-2-일)-에틸]-1H-인돌-3-카보닐}-피페리딘-4-일)-벤질]-아세트아미드를 출발 물질로 사용하여 실시예 1K에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct00316

실시예 31
2-(4-아미노메틸-2-{1-[1-(2-메톡시-에틸)-7-메틸-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-페녹시)-아세트아미드 하이드로클로라이드
Figure pct00317
A. (4-카바모일메톡시-3-{1-[1-(2-메톡시-에틸)-7-메틸-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-벤질)-카르밤산 3급-부틸 에스테르
Figure pct00318
CH2Cl2(10mL) 중의 1-(2-메톡시-에틸)-7-메틸-1H-인돌-3-카복실산(165mg, 0.70mmol), DIEA(245μL, 1.40mmol), (4-카바모일메톡시-3-피페리딘-4-일-벤질)-카르밤산 3급-부틸 에스테르(249mg, 0.68mmol, 실시예 32C), HOBT (114mg, 0.84mmol), 및 EDCI(162mg, 0.84mmol)의 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반한다. 혼합물을 H2O와 CH2Cl2 사이에 분배시킨다. 두 개의 층들을 분리하고, 유기 층을 10% 시트르산, 포화 NaHCO3, 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 상태에서 농축시킨다. 조 물질을 용리액으로서 CH2Cl2/MeOH(100/0 내지 96/4)를 사용하는 실리카 겔 상에서 정제하여 생성물(97mg, 24%)을 베이지색 폼으로서 수득한다.
Figure pct00319
B. 2-(4-아미노메틸-2-{1-[1-(2-메톡시-에틸)-7-메틸-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-페녹시)-아세트아미드 하이드로클로라이드
Figure pct00320
디옥산(3mL) 중의 4M HCl 중의 (4-카바모일메톡시-3-{1-[1-(2-메톡시-에틸)-7-메틸-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-벤질)-카르밤산 3급-부틸 에스테르(95mg, 0.16mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 혼합물을 진공 상태에서 농축시키고, 잔류물을 Et2O(4X)로 분쇄한다. 고형물을 H2O에 용해시키고, 수득된 용액을 동결건조시켜서 생성물(66mg, 80%)을 흰색의 솜털같은(fluffy) 분말로서 수득한다.
Figure pct00321

실시예 32
2-(4-아미노메틸-2-{1-[1-(2-메톡시-에틸)-7-트리플루오로메톡시-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-페녹시)-아세트아미드 하이드로클로라이드
Figure pct00322
A. (3-브로모-4-카바모일메톡시-벤질)-카르밤산 3급-부틸 에스테르
Figure pct00323
THF(15mL) 중의 (3-브로모-4-하이드록시-벤질)-카르밤산 3급-부틸 에스테르(1.30g, 4.30mmol), 2-브로모아세트아미드(0.59g, 4.3mmol), 및 Cs2CO3(3.50g, 10.8mmol)의 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 진공 상태에서 농축시킨다. 조 물질을 EtOAc로부터 결정화시켜서 생성물(1.15g, 74%)을 흰색 분말로서 수득한다.
Figure pct00324
B. (4-카바모일메톡시-3-피리딘-4-일-벤질)-카르밤산 3급-부틸 에스테르
Figure pct00325
디옥산/H2O(16mL, 10/1) 중의 (3-브로모-4-카바모일메톡시-벤질)-카르밤산 3급-부틸 에스테르(1.00g, 2.78mmol), 피리딘-4-보론산(0.41g, 3.34mmol), Cs2CO3(1.81g, 5.56mol), Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(0.20, 10%mol)의 혼합물을 2시간 동안 80℃로 그리고 그 다음에 밤새 실온으로 가열한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음에, 진공 상태에서 농축시킨다. 잔류물을 EtOAc와 H2O 사이에 분배시킨다. 두 개의 층들을 분리하고, 유기 층을 H2O, 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 상태에서 농축시킨다. 조 물질을 용리액으로서 CH2Cl2/MeOH(100/0 내지 95/5)를 사용하는 실리카 겔 상에서 정제하여 생성물(0.44g, 44%)을 갈색 폼으로서 수득한다.
Figure pct00326
C. (4-카바모일메톡시-3-피페리딘-4-일-벤질)-카르밤산 3급-부틸 에스테르
Figure pct00327
MeOH(15mL) 및 아세트산(1mL) 중의 (4-카바모일메톡시-3-피리딘-4-일-벤질)-카르밤산 3급-부틸 에스테르(440mg, 1.23mmol) 및 PtO2(50mg)의 혼합물을 실온에서 4시간 동안 50-60psi에서 수소화시킨다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 진공 상태에서 농축시킨다. 잔류물을 CH2Cl2와 포화 NaHCO3 사이에 분배시킨다. 두 개의 층들을 분리하고, 유기 층을 H2O 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 상태에서 농축시켜서 조 물질(501mg)을 흰색 폼으로서 수득한다. 이 조 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용한다.
Figure pct00328
D. (4-카바모일메톡시-3-{1-[1-(2-메톡시-에틸)-7-트리플루오로메톡시-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-벤질)-카르밤산 3급-부틸 에스테르
Figure pct00329
CH2Cl2(10mL) 중의 1-(2-메톡시-에틸)-7-트리플루오로메톡시-1H-인돌-3-카복실산(219mg, 0.73mmol), DIEA(251μL, 1.44mmol), (4-카바모일메톡시-3-피페리딘-4-일-벤질)-카르밤산 3급-부틸 에스테르(256mg, 0.72mmol), HOBT (117mg, 0.86mmol), 및 EDCI(166mg, 0.86mmol)의 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반한다. 혼합물을 H2O와 CH2Cl2 사이에 분배시킨다. 두 개의 층들을 분리하고, 유기 층을 10% 시트르산, 포화 NaHCO3, 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 상태에서 농축시킨다. 조 물질을 용리액으로서 CH2Cl2/MeOH(100/0 내지 90/10)를 사용하는 실리카 겔 상에서 정제하여 생성물(141mg, 31%)을 밝은 황색 폼으로서 수득한다.
Figure pct00330
E. 2-(4-아미노메틸-2-{1-[1-(2-메톡시-에틸)-7-트리플루오로메톡시-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-페녹시)-아세트아미드 하이드로클로라이드
Figure pct00331
디옥산(3mL) 중의 4M HCl 중의 (4-카바모일메톡시-3-{1-[1-(2-메톡시-에틸)-7-트리플루오로메톡시-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-벤질)-카르밤산 3급-부틸 에스테르(130mg, 0.2mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 혼합물을 진공 상태에서 농축시키고, 잔류물을 Et2O(4x)로 분쇄하여 생성물(96mg, 82%)을 베이지색 분말로서 수득한다.
Figure pct00332

실시예 33
(4-아미노메틸-2-{1-[1-(2-메톡시-에틸)-7-메틸-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-페녹시)-아세트산 하이드로클로라이드
Figure pct00333
MeOH(1.35mL) 및 1M NaOH(1.35mL) 중의 (4-아미노메틸-2-{1-[1-(2-메톡시-에틸)-7-메틸-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-페녹시)-아세트산 메틸 에스테르 하이드로클로라이드(136mg, 0.25mmol, 실시예 23G)의 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반한다. 반응물을 진공 상태에서 농축시킨다. 잔류물을 1M HCl을 사용하여 pH 약 3으로 산성화시킨다. 혼합물을 RP-HPLC에 의해 정제하여 생성물(63mg, 48%)을 흰색 고형물로서 수득한다.
Figure pct00334

실시예 34
[4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-[1-(3-플루오로-프로필)-7-트리플루오로메톡시-1H-인돌-3-일]-메타논 하이드로클로라이드
Figure pct00335
A. 1-(3-플루오로-프로필)-7-트리플루오로메톡시-1H-인돌
Figure pct00336
표제 화합물은 7-트리플루오로메톡시-1H-인돌 및 1-브로모-3-플루오로-프로판을 출발 물질들로 사용하여 실시예 1E에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct00337
B. 2,2,2-트리플루오로-1-[1-(3-플루오로-프로필)-7-트리플루오로메톡시-1H-인돌-3-일]-에타논
Figure pct00338
표제 화합물은 1-(3-플루오로-프로필)-7-트리플루오로메톡시-1H-인돌을 출발 물질로 사용하여 실시예 1F에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct00339
C. 1-(3-플루오로-프로필)-7-트리플루오로메톡시-1H-인돌-3-카복실산
Figure pct00340
표제 화합물은 2,2,2-트리플루오로-1-[1-(3-플루오로-프로필)-7-트리플루오로메톡시-1H-인돌-3-일]-에타논을 출발 물질로 사용하여 실시예 4C에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct00341
D. 2,2,2-트리플루오로-N-(4-플루오로-3-{1-[1-(3-플루오로-프로필)-7-트리플루오로메톡시-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-벤질)-아세트아미드
Figure pct00342
표제 화합물은 1-(3-플루오로-프로필)-7-트리플루오로메톡시-1H-인돌-3-카복실산 및 2,2,2-트리플루오로-N-(4-플루오로-3-피페리딘-4-일-페닐)-아세트아미드 하이드로클로라이드를 출발 물질들로 사용하여 실시예 2I에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct00343
E. [4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-[1-(3-플루오로-프로필)-7-트리플루오로메톡시-1H-인돌-3-일]-메타논 하이드로클로라이드
Figure pct00344
표제 화합물은 2,2,2-트리플루오로-N-(4-플루오로-3-{1-[1-(3-플루오로-프로필)-7-트리플루오로메톡시-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-벤질)-아세트아미드를 출발 물질로 사용하여 실시예 1K에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct00345

실시예 35
[4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-[1-(2-피리딘-4-일-에틸)-1H-인돌-3-일]-메타논 디하이드로클로라이드
Figure pct00346
A. 1-(2-피리딘-4-일-에틸)-1H-인돌
Figure pct00347
표제 화합물은 4-비닐피리딘 및 인돌을 출발 물질들로 사용하여 문헌[Gill, A. L. et al. J. Med. Chem., 2005, vol. 48, pp. 414-426]에 의한 과정에 따라 제조한다.
Figure pct00348
B. 2,2,2-트리플루오로-1-[1-(2-피리딘-4-일-에틸)-1H-인돌-3-일]-에타논
Figure pct00349
표제 화합물은 1-(2-피리딘-4-일-에틸)-1H-인돌을 출발 물질로 사용하여 실시예 2G에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct00350
C. 1-(2-피리딘-4-일-에틸)-1H-인돌-3-카복실산
Figure pct00351
표제 화합물은 2,2,2-트리플루오로-1-[1-(2-피리딘-4-일-에틸)-1H-인돌-3-일]-에타논을 출발 물질로 사용하여 실시예 2H에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct00352
D. 2,2,2-트리플루오로-N-(4-플루오로-3-{1-[1-(2-피리딘-4-일-에틸)-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-벤질)-아세트아미드
Figure pct00353
표제 화합물은 1-(2-피리딘-4-일-에틸)-1H-인돌-3-카복실산 및 2,2,2-트리플루오로-N-(4-플루오로-3-피페리딘-4-일-페닐)-아세트아미드 하이드로클로라이드를 출발 물질들로 사용하여 실시예 6E에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct00354
E. [4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-[1-(2-피리딘-4-일-에틸)-1H-인돌-3-일]-메타논 디하이드로클로라이드
Figure pct00355
표제 화합물은 2,2,2-트리플루오로-N-(4-플루오로-3-{1-[1-(2-피리딘-4-일-에틸)-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-벤질)-아세트아미드를 출발 물질로 사용하여 실시예 3B에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct00356

실시예 36
[4-(5-아미노메틸-2-클로로-페닐)-피페리딘-1-일]-[1-(2-메톡시-에틸)-7-트리플루오로메톡시-1H-인돌-2-일]-메타논 하이드로클로라이드
Figure pct00357
A. (3-브로모-4-클로로-페닐)-메탄올
Figure pct00358
0℃에서 질소 하에 THF(50mL) 중의 3-브로모-4-클로로-벤조산(10.0g, 42.5mmol)의 혼합물에 보레인.THF(55.3mL, 55.3mmol)의 1.0M 용액을 첨가한다. 대기 온도에서 밤새 교반한 후에, 반응물을 NaHCO3/H2O/얼음의 혼합물에 붓고, EtOAc로 추출한다. 유기 층을 포화 수성 NaCl로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 상태에서 농축시켜서 원하는 생성물(9.4g, 100%)을 투명한, 무색 오일로서 수득한다.
Figure pct00359
B. 메탄설폰산 3-브로모-4-클로로-벤질 에스테르
Figure pct00360
0℃에서 질소 하에 THF(50mL) 중의 3-브로모-4-클로로-페닐)-메탄올(6.0g, 27.1mmol)의 혼합물에 트리에틸 아민(3.6g, 35.3mmol)을 첨가하고, 그 다음에 메탄설포닐 클로라이드(4.0g, 35.3mmol)를 첨가한다. 대기 온도에서 1시간 동안 교반한 후에, 반응물을 NaHCO3/H2O/얼음의 혼합물에 붓고, EtOAc로 추출한다. 유기 층을 포화 수성 NaCl로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 상태에서 농축시켜서 원하는 생성물(8.0g, 99%)을 흰색 고형물로서 수득한다.
Figure pct00361
C. 2-(3-브로모-4-클로로-벤질)-이소인돌-1,3-디온
Figure pct00362
질소 하에서 DMF(60mL) 중의 메탄설폰산 3-브로모-4-클로로-벤질 에스테르(7.5g, 25.1mmol)의 혼합물에 칼륨 프탈이미드(5.6g, 30.1mmol)를 첨가한다. 스팀조(steam bath)에서2시간 동안 가열한 후에 반응물을 H2O/얼음의 혼합물에 붓는다. 흰색 고형물을 진공 상태에서 건조시키고, CH2Cl2/헵탄들로부터 재결정화시켜서 원하는 생성물(6.1g, 69%)을 흰색 분말로서 수득한다.
Figure pct00363
D. 4-[2-클로로-5-(1,3-디옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일메틸)-페닐]-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
Figure pct00364
문헌[J. Org. Chem. 2004, 69, 5120]에 기술된 과정을 활용하여 화합물을 제조한다. 2-(3-브로모-4-클로로-벤질)-이소인돌-1,3-디온(3.5g, 10.0mmol)으로부터 표제 화합물(2.9g, 64%)을 미백색(off white) 폼으로서 수득한다. 1.1g (31%)의 출발 물질이 회수되었다.
Figure pct00365
E. 2-(4-클로로-3-피페리딘-4-일-벤질)-이소인돌-1,3-디온; 하이드로클로라이드
Figure pct00366
4-[2-클로로-5-(1,3-디옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일메틸)-페닐]-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(1.00g, 2.20mmol)를 50℃의 메탄올성 HCl(20mL)에 넣고 1시간 동안 교반한다. 반응물을 0℃로 냉각시킨다. 수득된 침전물을 여과하고 건조시켜서 표제 화합물(0.77g, 89.5%)을 흰색 고형물(mp 285-287℃)로서 수득한다.
Figure pct00367
F. 2-(4-클로로-3-{1-[1-(2-메톡시-에틸)-7-트리플루오로메톡시-1H-인돌-2-카보닐]-피페리딘-4-일}-벤질)-이소인돌-1,3-디온
Figure pct00368
질소 하에서 THF(5mL) 중의 1-(2-메톡시-에틸)-7-트리플루오로메톡시-1H-인돌-2-카복실산(0.25g, 0.82mmol)의 혼합물에 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(0.17g, 0.91mmol)를 첨가하고, 그 다음에 트리에틸아민(0.32g, 3.2mmol) 및 DMF(3mL)를 첨가한다. 대기 온도에서 1시간 동안 교반한 후에, 2-(4-클로로-3-피페리딘-4-일-벤질)-이소인돌-1,3-디온 하이드로클로라이드(0.35g, 0.91mmol)를 첨가하고, 반응물을 밤새 교반한다. 반응물을 10% HCl 수용액으로 켄칭하고, EtOAc로 추출한다. 합한 유기 층들을 포화 NaHCO3 수용액으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 상태에서 농축시킨다. 조 물질을 용리액으로서 50% EtOAc/헵탄들을 사용하는 실리카 겔 상에서 정제하여 표제 화합물(0.2g, 34%)을 흰색 폼으로서 수득한다.
Figure pct00369
G. [4-(5-아미노메틸-2-클로로-페닐)-피페리딘-1-일]-[1-(2-메톡시-에틸)-7-트리플루오로메톡시-1H-인돌-2-일]-메타논 하이드로클로라이드
Figure pct00370
THF(8mL) 중의 2-(4-클로로-3-{1-[1-(2-메톡시-에틸)-7-트리플루오로메톡시-1H-인돌-2-카보닐]-피페리딘-4-일}-벤질)-이소인돌-1,3-디온(0.46g, 0.72mmol)의 용액에 하이드라진(0.51g, 15.9mmol)을 첨가하고, 반응물을 가열하여 환류시킨다. 2시간 후에 반응물을 진공 상태에서 농축시켜서 슬러리를 얻고, 이것을 EtOAc로 분쇄하였다. 유기 층을 메탄올성 HCl로 처리하고, 진공 상태에서 농축시킨다. EtOAc/MeOH로부터의 재결정화로 표제 화합물(0.35g, 89%)을 미백색 고형물로서 수득한다.
Figure pct00371

실시예 37
[4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-[1-(2-디에틸아미노-에틸)-1H-인돌-3-일]-메타논 디하이드로클로라이드
Figure pct00372
A. 디에틸-(2-인돌-1-일-에틸)-아민
Figure pct00373
표제 화합물은 1H-인돌 및 (2-브로모-에틸)-디에틸-아민 하이드로브로마이드를 출발 물질들로 사용하여 실시예 1E에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct00374
B. 1-[1-(2-디에틸아미노-에틸)-1H-인돌-3-일]-2,2,2-트리플루오로-에타논
Figure pct00375
표제 화합물은 디에틸-(2-인돌-1-일-에틸)-아민을 출발 물질로 사용하여 실시예 1F에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct00376
C. 1-(2-디에틸아미노-에틸)-1H-인돌-3-카복실산 하이드로클로라이드
Figure pct00377
표제 화합물은 1-[1-(2-디에틸아미노-에틸)-1H-인돌-3-일]-2,2,2-트리플루오로-에타논을 출발 물질로 사용하여 실시예 2H에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct00378
D. N-(3-{1-[1-(2-디에틸아미노-에틸)-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-4-플루오로-벤질)-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드 트리플루오로세테이트
Figure pct00379
표제 화합물을 1-(2-디에틸아미노-에틸)-1H-인돌-3-카복실산 하이드로클로라이드 및 2,2,2-트리플루오로-N-(4-플루오로-3-피페리딘-4-일-페닐)-아세트아미드 하이드로클로라이드를 출발 물질들로 사용하여 실시예 2I에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조하고, 이것을 RP-HPLC에 의해 정제한다.
Figure pct00380
E. [4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-[1-(2-디에틸아미노-에틸)-1H-인돌-3-일]-메타논 디하이드로클로라이드
Figure pct00381
표제 화합물은 N-(3-{1-[1-(2-디에틸아미노-에틸)-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-4-플루오로-벤질)-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드 트리플루오로세테이트를 출발 물질로 사용하여 실시예 1K에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct00382

실시예 38
[4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-[1-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-인돌-3-일]-메타논 디하이드로클로라이드
Figure pct00383
A. 1-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-인돌
Figure pct00384
표제 화합물은 1H-인돌 및 1-(2-클로로-에틸)-피롤리딘 하이드로클로라이드를 출발 물질들로 사용하여 실시예 1E에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct00385
B. 2,2,2-트리플루오로-1-[1-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-인돌-3-일]-에타논
Figure pct00386
표제 화합물은 1-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-인돌을 출발 물질로 사용하여 실시예 1F에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct00387
C. 1-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-인돌-3-카복실산 하이드로클로라이드
Figure pct00388
표제 화합물은 2,2,2-트리플루오로-1-[1-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-인돌-3-일]-에타논을 출발 물질로 사용하여 실시예 2H에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct00389
D. 2,2,2-트리플루오로-N-(4-플루오로-3-{1-[1-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-벤질)-아세트아미드 트리플루오로세테이트
Figure pct00390
표제 화합물을 1-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-인돌-3-카복실산 하이드로클로라이드 및 2,2,2-트리플루오로-N-(4-플루오로-3-피페리딘-4-일-페닐)-아세트아미드 하이드로클로라이드를 출발 물질들로 사용하여 실시예 2I에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조하고, 이것을 RP-HPLC에 의해 정제한다.
Figure pct00391
E. [4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-[1-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-인돌-3-일]-메타논 디하이드로클로라이드
표제 화합물은 2,2,2-트리플루오로-N-(4-플루오로-3-{1-[1-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-벤질)-아세트아미드 트리플루오로세테이트를 출발 물질로 사용하여 실시예 1K에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct00393
실시예 39
[4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-[7-플루오로-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-3-일]-메타논 하이드로클로라이드.
Figure pct00394
A. 7-플루오로-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌
Figure pct00395
표제 생성물(1.43g, 100%)은 7-플루오로-1H-인돌(1.00g, 7.4mmol)을 출발 물질로 사용하여 실시예 1E에 기술된 것과 유사한 방식으로 수득한다.
Figure pct00396
B. 2,2,2-트리플루오로-1-[7-플루오로-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-3-일]-에타논
Figure pct00397
표제 생성물(1.76g, 82%)은 7-플루오로-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌(1.43g, 7.4mmol)을 출발 물질로 사용하여 실시예 1F에 기술된 것과 유사한 방식으로 수득한다.
Figure pct00398
C. 7-플루오로-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-3-카복실산.
Figure pct00399
표제 생성물(1.44g, 100%)은 2,2,2-트리플루오로-1-[7-플루오로-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-3-일]-에타논(1.76g, 6.1mmol)을 출발 물질로 사용하여 실시예 1G에 기술된 것과 유사한 방식으로 수득한다.
Figure pct00400
D. 2,2,2-트리플루오로-N-(4-플루오로-3-{1-[7-플루오로-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-벤질)-아세트아미드.
Figure pct00401
표제 생성물(1.51g, 85%)은 7-플루오로-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-3-카복실산(0.81g, 3.4mmol)을 출발 물질로 사용하여 실시예 1J에 기술된 것과 유사한 방식으로 수득한다.
Figure pct00402
E. [4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-[7-플루오로-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-3-일]-메타논 하이드로클로라이드.
Figure pct00403
표제 생성물(0.81g, 60%)은 2,2,2-트리플루오로-N-(4-플루오로-3-{1-[7-플루오로-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-벤질)-아세트아미드(1.51g, 2.9mmol)를 출발 물질로 사용하여 실시예 1K에 기술된 것과 유사한 방식으로 수득한다.
Figure pct00404

실시예 40
[4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-[1-(2-피리딘-2-일-에틸)-1H-인돌-3-일]-메타논 디하이드로클로라이드
Figure pct00405
A. 1-(2-피리딘-2-일-에틸)-1H-인돌
Figure pct00406
표제 화합물은 1H-인돌 및 2-(2-브로모-에틸)-피리딘 하이드로브로마이드를 출발 물질들로 사용하여 실시예 1E에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct00407
B. 2,2,2-트리플루오로-1-[1-(2-피리딘-2-일-에틸)-1H-인돌-3-일]-에타논
Figure pct00408
표제 화합물은 1-(2-피리딘-2-일-에틸)-1H-인돌을 출발 물질로 사용하여 실시예 1F에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct00409
C. 1-(2-피리딘-2-일-에틸)-1H-인돌-3-카복실산 하이드로클로라이드
Figure pct00410
표제 화합물은 2,2,2-트리플루오로-1-[1-(2-피리딘-2-일-에틸)-1H-인돌-3-일]-에타논을 출발 물질로 사용하여 실시예 4C에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct00411
D. 2,2,2-트리플루오로-N-(4-플루오로-3-{1-[1-(2-피리딘-2-일-에틸)-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-벤질)-아세트아미드
Figure pct00412
표제 화합물은 1-(2-피리딘-2-일-에틸)-1H-인돌-3-카복실산 하이드로클로라이드 및 2,2,2-트리플루오로-N-(4-플루오로-3-피페리딘-4-일-페닐)-아세트아미드 하이드로클로라이드를 출발 물질들로 사용하여 실시예 2I에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct00413
E. [4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-[1-(2-피리딘-2-일-에틸)-1H-인돌-3-일]-메타논 디하이드로클로라이드
Figure pct00414
표제 화합물은 2,2,2-트리플루오로-N-(4-플루오로-3-{1-[1-(2-피리딘-2-일-에틸)-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-벤질)-아세트아미드를 출발 물질로 사용하여 실시예 1K에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct00415

실시예 41
[4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-[1-(2-피페리딘-1-일-에틸)-1H-인돌-3-일]-메타논 디하이드로클로라이드
Figure pct00416
A. 1-(2-피페리딘-1-일-에틸)-1H-인돌
Figure pct00417
표제 화합물은 1H-인돌 및 1-(2-클로로-에틸)-피페리딘 하이드로클로라이드를 출발 물질들로 사용하여 실시예 1E에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct00418
B. 2,2,2-트리플루오로-1-[1-(2-피페리딘-1-일-에틸)-1H-인돌-3-일]-에타논
Figure pct00419
표제 화합물은 1-(2-피페리딘-1-일-에틸)-1H-인돌을 출발 물질로 사용하여 실시예 1F에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct00420
C. 1-(2-피페리딘-1-일-에틸)-1H-인돌-3-카복실산 하이드로클로라이드
Figure pct00421
표제 화합물은 2,2,2-트리플루오로-1-[1-(2-피페리딘-1-일-에틸)-1H-인돌-3-일]-에타논을 출발 물질로 사용하여 실시예 2H에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct00422
D. 2,2,2-트리플루오로-N-(4-플루오로-3-{1-[1-(2-피페리딘-1-일-에틸)-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-벤질)-아세트아미드 트리플루오로세테이트
Figure pct00423
표제 화합물을 1-(2-피페리딘-1-일-에틸)-1H-인돌-3-카복실산 하이드로클로라이드 및 2,2,2-트리플루오로-N-(4-플루오로-3-피페리딘-4-일-페닐)-아세트아미드 하이드로클로라이드를 출발 물질들로 사용하여 실시예 2I에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조하고, 이것을 RP-HPLC에 의해 정제한다.
Figure pct00424
E. [4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-[1-(2-피페리딘-1-일-에틸)-1H-인돌-3-일]-메타논 디하이드로클로라이드
Figure pct00425
표제 화합물은 2,2,2-트리플루오로-N-(4-플루오로-3-{1-[1-(2-피페리딘-1-일-에틸)-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-벤질)-아세트아미드 트리플루오로세테이트를 출발 물질로 사용하여 실시예 1K에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct00426

실시예 42
[4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-[4-클로로-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-3-일]-메타논
Figure pct00427
A. 4-클로로-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌
Figure pct00428
질소 하에서 DMF(40mL) 중의 4-클로로인돌(2.0g, 13.2mmol)의 0℃ 용액에 수소화나트륨(0.5g, 19.8mmol, 60% 오일 현탁액)을 첨가한다. 0℃에서 10분 동안 교반한 후에, 1-브로모-2-메톡시-에탄(2.7g, 19.8mmol)을 첨가하고, 뒤이어 촉매량의 NaI를 첨가한다. 0℃에서 추가적으로 2시간 동안 교반한 후에, 반응물을 포화 NaHCO3 수용액으로 켄칭하고, EtOAc로 추출한다. 합한 유기 층들을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 상태에서 농축시킨다. 조 물질을 용리액으로서 30% EtOAc/헵탄을 사용하는 실리카 겔 상에서 정제하여 표제 화합물(2.8g, 100%)을 오렌지색 오일로서 수득한다.
Figure pct00429
B. 1-[4-클로로-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-3-일]-2,2,2-트리플루오로-에타논
Figure pct00430
질소 하에서 DMF(20mL) 중의 4-클로로-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌(2.8g, 13.2mmol)의 0℃ 용액에 트리플루오르아세트산 무수물(11.1g, 52.8mmol)을 첨가한다. 반응물을 9시간 동안에 걸쳐 실온으로 가온한다. 0℃에서 반응물을 포화 NaHCO3 수용액으로 켄칭하고, EtOAc로 추출한다. 합한 유기 층들을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 상태에서 농축시켜서 표제 화합물(3.2g, 79%)을 (EtOAc/헵탄으로부터 재결정화된) 흰색 침상결정체(needles)로서 수득한다. mp 57-59℃.
Figure pct00431
C. 4-클로로-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-3-카복실산
Figure pct00432
EtOH/H2O(40mL/20mL) 중의 1-[4-클로로-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-3-일]-2,2,2-트리플루오로-에타논(2.0g, 6.54mmol)의 용액에 KOH(3.7g, 65.4mmol)를 첨가하고, 반응물을 스팀조에서 30분 동안 가열한다. 수득된 투명한 용액을 진공 상태에서 농축시키고, 0℃로 냉각시키고, 10% 수성 HCl로 산성화시키고, EtOAc로 추출한다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 상태에서 농축시킨다. 수득된 고형물을 CH2Cl2/헵탄으로부터 재결정화시켜서 원하는 생성물(1.51g, 91%)을 밝은 오렌지색 고형물로서 수득한다: mp 142-145℃.
Figure pct00433
D. N-(3-{1-[4-클로로-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-4-플루오로-벤질)-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드
Figure pct00434
질소 하에서 THF(6mL) 중의 4-클로로-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-3-카복실산(0.25g, 1.0mmol)의 혼합물에 카보닐 디이미다졸(0.19g, 1.2mmol)을 첨가한다. 가열하여 비등시킨 다음에 1시간 동안 대기 온도에서 교반한 후에, 2,2,2-트리플루오로-N-(4-플루오로-3-피페리딘-4-일-벤질)-아세트아미드(0.33g, 1.1mmol)를 첨가하고, 반응물을 밤새 가열하여 환류시킨다. 반응물을 10% 수성 HCl로 켄칭하고, EtOAc로 추출한다. 합한 유기 층들을 포화 NaHCO3 수용액으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 상태에서 농축시켜서 표제 화합물(0.41g, 76%)을 흰색 폼으로서 수득한다.
Figure pct00435
E. [4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-[4-클로로-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-3-일]-메타논
Figure pct00436
MeOH(6mL) 및 H2O(2mL) 중의 N-(3-{1-[4-클로로-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-4-플루오로-벤질)-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드(0.40g, 0.74mmol)의 용액에 50% NaOH 수용액(1.0mL)을 첨가한다. 대기 온도에서 밤새 교반한 후에, 혼합물을 진공 상태에서 농축시킨다. 수득된 물질에 포화 NaHCO3 수용액을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출한다. 합한 유기 층들을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 상태에서 농축시키고, MeOH로 희석시키고, 실리카 겔에 흡착시킨다. 이 물질을 용리액으로서 5% MeOH/ CH2Cl2를 사용하는 실리카 겔 상에서 정제한다. 적절한 분획물들의 농축으로 표제 화합물(0.19g, 58%)을 흰색 폼으로서 수득한다.
Figure pct00437

실시예 43
[4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-(1-부틸-7-트리플루오로메톡시-1H-인돌-3-일)-메타논 하이드로클로라이드
Figure pct00438
A. 1-부틸-7-트리플루오로메톡시-1H-인돌
Figure pct00439
표제 화합물은 7-트리플루오로메톡시인돌 및 1-브로모부탄을 출발 물질들로 사용하여 실시예 1E에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct00440
B. 1-(1-부틸-7-트리플루오로메톡시-1H-인돌-3-일)-2,2,2-트리플루오로-에타논
Figure pct00441
표제 화합물은 1-부틸-7-트리플루오로메톡시-1H-인돌을 출발 물질로 사용하여 실시예 2G에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct00442
C. 1-부틸-7-트리플루오로메톡시-1H-인돌-3-카복실산
Figure pct00443
표제 화합물은 1-(1-부틸-7-트리플루오로메톡시-1H-인돌-3-일)-2,2,2-트리플루오로-에타논을 출발 물질로 사용하여 실시예 2H에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct00444
D. N-{3-[1-(1-부틸-7-트리플루오로메톡시-1H-인돌-3-카보닐)-피페리딘-4-일]-4-플루오로-벤질}-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드
Figure pct00445
표제 화합물은 1-부틸-7-트리플루오로메톡시-1H-인돌-3-카복실산 및 2,2,2-트리플루오로-N-(4-플루오로-3-피페리딘-4-일-벤질)-아세트아미드 하이드로클로라이드를 출발 물질들로 사용하여 실시예 6E에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct00446
E. [4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-(1-부틸-7-트리플루오로메톡시-1H-인돌-3-일)-메타논 하이드로클로라이드
Figure pct00447
표제 화합물은 N-{3-[1-(1-부틸-7-트리플루오로메톡시-1H-인돌-3-카보닐)-피페리딘-4-일]-4-플루오로-벤질}-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드를 출발 물질로 사용하여 실시예 3B에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct00448

실시예 44
[4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-[1-(2-메톡시-에틸)-4-메틸-1H-인돌-3-일]-메타논 하이드로클로라이드
Figure pct00449
A. 1-(2-메톡시-에틸)-4-메틸-1H-인돌
Figure pct00450
표제 화합물은 4-메틸인돌을 출발 물질로 사용하여 실시예 1E에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조한다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.2 (m, 3H), 6.9 (m, 1H), 6.5 (d, 1H), 4.3 (t, 2H), 3.7 (t, 2H), 3.3 (s, 3H), 2.6 (s, 3H).
MS m/z: [M+H]+=190.
B. 2,2,2-트리플루오로-1-[1-(2-메톡시-에틸)-4-메틸-1H-인돌-3-일]-에타논
Figure pct00451
표제 화합물은 1-(2-메톡시-에틸)-4-메틸-1H-인돌을 출발 물질로 사용하여 실시예 1F에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct00452
C. 1-(2-메톡시-에틸)-4-메틸-1H-인돌-3-카복실산
Figure pct00453
표제 화합물은 2,2,2-트리플루오로-1-[1-(2-메톡시-에틸)-4-메틸-1H-인돌-3-일]-에타논을 출발 물질로 사용하여 실시예 4C에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct00454
D. 2,2,2-트리플루오로-N-(4-플루오로-3-{1-[1-(2-메톡시-에틸)-4-메틸-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-벤질)-아세트아미드
Figure pct00455
표제 화합물은 1-(2-메톡시-에틸)-4-메틸-1H-인돌-3-카복실산 및 2,2,2-트리플루오로-N-(4-플루오로-3-피페리딘-4-일-벤질)-아세트아미드 하이드로클로라이드를 출발 물질들로 사용하여 실시예 2I에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct00456
E. [4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-[1-(2-메톡시-에틸)-4-메틸-1H-인돌-3-일]-메타논 하이드로클로라이드
Figure pct00457
표제 화합물은 2,2,2-트리플루오로-N-(4-플루오로-3-{1-[1-(2-메톡시-에틸)-4-메틸-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-벤질)-아세트아미드를 출발 물질로 사용하여 실시예 1K에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct00458

실시예 45
[4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-[1-(2,2-디플루오로-2-페닐-에틸)-1H-인돌-3-일]-메타논 하이드로클로라이드
Figure pct00459
A. 1-(2-옥소-2-페닐-에틸)-1H-인돌-3-카복실산 메틸 에스테르
Figure pct00460
아세토니트릴(70mL) 중의 1H-인돌-3-카복실산 메틸 에스테르(2.00g, 11.43mmol), 2-브로모-1-페닐-에타논(2.27g, 11.43mmol) 및 K2CO3(3.15g, 22.86mmol)의 혼합물을 밤새 가열하여 환류시킨다. 반응 혼합물을 얼음/물에 붓고, 수득된 침전물을 수집한다. 조 생성물을 CH2Cl2로 분쇄하여 표제 화합물(1.25g, 37%)을 수득한다.
Figure pct00461
B. 1-(2,2-디플루오로-2-페닐-에틸)-1H-인돌-3-카복실산 메틸 에스테르
Figure pct00462
벤젠(15mL) 중의 1-(2-옥소-2-페닐-에틸)-1H-인돌-3-카복실산 메틸 에스테르(0.7g, 2.4mmol) 및 디에틸아미노황 트리플루오라이드(0.8g, 4.8mmol)의 용액을 밤새 65℃로 가열한다. 반응 혼합물을 EtOAc에 붓고, 유기 층을 H2O(2x) 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 상태에서 농축시켜서 조 생성물을 수득한다. 10% 에틸 아세테이트/헵탄으로 용리하는 SiO2 상의 플래시 크로마토그래피에 의한 정제로 0.2g (26%)의 표제 화합물을 수득한다.
Figure pct00463
C. 1-(2,2-디플루오로-2-페닐-에틸)-1H-인돌-3-카복실산
Figure pct00464
표제 화합물은 1-(2,2-디플루오로-2-페닐-에틸)-1H-인돌-3-카복실산 메틸 에스테르를 출발 물질로 사용하여 실시예 5D에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct00465
D. N-(3-{1-[1-(2,2-디플루오로-2-페닐-에틸)-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-4-플루오로-벤질)-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드
Figure pct00466
표제 화합물은 1-(2,2-디플루오로-2-페닐-에틸)-1H-인돌-3-카복실산 및 2,2,2-트리플루오로-N-(4-플루오로-3-피페리딘-4-일-벤질)-아세트아미드 하이드로클로라이드를 출발 물질들로 사용하여 실시예 2I에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct00467
E. [4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-[1-(2,2-디플루오로-2-페닐-에틸)-1H-인돌-3-일]-메타논 하이드로클로라이드
Figure pct00468
표제 화합물은 N-(3-{1-[1-(2,2-디플루오로-2-페닐-에틸)-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-4-플루오로-벤질)-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드를 출발 물질로 사용하여 실시예 1K에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct00469

실시예 46
[4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-(1-부틸-4-메톡시-1H-인돌-3-일)-메타논 하이드로클로라이드
Figure pct00470
A. 1-부틸-4-메톡시-1H-인돌
Figure pct00471
표제 화합물은 4-메톡시인돌 및 1-브로모-부탄을 출발 물질들로 사용하여 실시예 1E에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct00472
B. 1-(1-부틸-4-메톡시-1H-인돌-3-일)-2,2,2-트리플루오로-에타논
Figure pct00473
표제 화합물은 1-부틸-4-메톡시-1H-인돌을 출발 물질로 사용하여 실시예 1F에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct00474
C. 1-부틸-4-메톡시-1H-인돌-3-카복실산
Figure pct00475
출발 물질이 존재하지 않을 때까지, 6N NaOH(35mL) 중의 1-(1-부틸-4-메톡시-1H-인돌-3-일)-2,2,2-트리플루오로-에타논(2.6g, 8.7mmol)을 가열하여 환류시킨다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, H2O(100mL)로 희석시키고, 진한 HCl을 사용하여 pH = 2로 산성화시킨다. 반응 혼합물을 EtOAc(2x)로 추출하고, 유기 층들을 합쳐서 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 상태에서 농축시켜서 표제 화합물(2.0g, 93%)을 수득한다.
Figure pct00476
D. N-{3-[1-(1-부틸-4-메톡시-1H-인돌-3-카보닐)-피페리딘-4-일]-4-플루오로-벤질}-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드
Figure pct00477
표제 화합물은 1-부틸-4-메톡시-1H-인돌-3-카복실산 및 2,2,2-트리플루오로-N-(4-플루오로-3-피페리딘-4-일-벤질)-아세트아미드 하이드로클로라이드를 출발 물질들로 사용하여 실시예 2I에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct00478
E. [4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-(1-부틸-4-메톡시-1H-인돌-3-일)-메타논 하이드로클로라이드
Figure pct00479
표제 화합물은 N-{3-[1-(1-부틸-4-메톡시-1H-인돌-3-카보닐)-피페리딘-4-일]-4-플루오로-벤질}-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드를 출발 물질로 사용하여 실시예 1K에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct00480

실시예 47
[4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-[4-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-3-일]-메타논 하이드로클로라이드
Figure pct00481
A. 4-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌
Figure pct00482
표제 화합물은 4-메톡시인돌을 출발 물질로 사용하여 실시예 1E에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct00483
B. 2,2,2-트리플루오로-1-[4-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-3-일]-에타논
Figure pct00484
표제 화합물은 4-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌을 출발 물질로 사용하여 실시예 1F에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct00485
C. 4-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-3-카복실산
Figure pct00486
표제 화합물은 2,2,2-트리플루오로-1-[4-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-3-일]-에타논을 출발 물질로 사용하여 실시예 4C에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct00487
D. 2,2,2-트리플루오로-N-(4-플루오로-3-{1-[4-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-벤질)-아세트아미드
Figure pct00488
표제 화합물은 4-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-3-카복실산 및 2,2,2-트리플루오로-N-(4-플루오로-3-피페리딘-4-일-벤질)-아세트아미드 하이드로클로라이드를 출발 물질들로 사용하여 실시예 2I에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct00489
E. [4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-[4-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-3-일]-메타논 하이드로클로라이드
Figure pct00490
표제 화합물은 2,2,2-트리플루오로-N-(4-플루오로-3-{1-[4-메톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-벤질)-아세트아미드를 출발 물질로 사용하여 실시예 1K에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct00491

실시예 48
[4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-[4-브로모-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-3-일]-메타논 하이드로클로라이드
Figure pct00492
A. 4-브로모-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌
Figure pct00493
표제 화합물은 2-브로모에틸메틸에테르를 출발 물질로 사용하여 실시예 1E에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct00494
B. 1-[4-브로모-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-3-일]-2,2,2-트리플루오로-에타논
Figure pct00495
표제 화합물은 4-브로모-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌을 출발 물질로 사용하여 실시예 2G에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct00496
C. 4-브로모-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-3-카복실산
Figure pct00497
표제 화합물은 1-[4-브로모-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-3-일]-2,2,2-트리플루오로-에타논을 출발 물질로 사용하여 실시예 2H에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct00498
D. N-(3-{1-[4-브로모-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-4-플루오로-벤질)-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드
Figure pct00499
표제 화합물은 4-브로모-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-3-카복실산 및 2,2,2-트리플루오로-N-(4-플루오로-3-피페리딘-4-일-벤질)-아세트아미드 하이드로클로라이드를 출발 물질들로 사용하여 실시예 6E에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct00500
E. [4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-[4-브로모-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-3-일]-메타논 하이드로클로라이드
Figure pct00501
표제 화합물은 N-(3-{1-[4-브로모-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-4-플루오로-벤질)-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드를 출발 물질로 사용하여 실시예 3B에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct00502

실시예 49
[4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-(2,3-디하이드로-피롤로[1,2,3-데]-1,4-벤즈옥사진-6-일)-메타논 하이드로클로라이드
Figure pct00503
A. 7-(2-클로로-에톡시)-1H-인돌
Figure pct00504
THF(60mL) 중의 7-하이드록시인돌(1.5g, 11mmol)의 용액에 트리페닐포스핀(5.8g, 22mmol), 디이소프로필 아조디카복실레이트(4.4g, 22mmol) 및 2-클로로-에탄올(1.47mL, 22mmol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 진공 상태에서 농축시키고, 10% 에틸 아세테이트/헵탄으로 용리하는 SiO2 상의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(1.4g, 65%)을 수득한다.
Figure pct00505
B. 2,3-디하이드로-피롤로[1,2,3-데]-1,4-벤즈옥사진
Figure pct00506
N2 하에 0℃에서 N,N-디메틸포름아미드(15mL) 중의 7-(2-클로로-에톡시)-1H-인돌(1.20g, 6.12mmol)의 용액에 NaH (0.49g, 12.24mmol)를 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음에 1N HCl로 켄칭한다. 반응 혼합물을 EtOAc에 붓고, H2O, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 상태에서 농축시켜서 표제 화합물(0.89g, 90%)을 수득한다.
Figure pct00507
C. 1-(2,3-디하이드로-피롤로[1,2,3-데]-1,4-벤즈옥사진-6-일)-2,2,2-트리플루오로-에타논
Figure pct00508
표제 화합물은 2,3-디하이드로-피롤로[1,2,3-데]-1,4-벤즈옥사진을 출발 물질로 사용하여 실시예 1F에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct00509
D. 2,3-디하이드로-피롤로[1,2,3-데]-1,4-벤즈옥사진-6-카복실산
Figure pct00510
표제 화합물은 1-(2,3-디하이드로-피롤로[1,2,3-데]-1,4-벤즈옥사진-6-일)-2,2,2-트리플루오로-에타논을 출발 물질로 사용하여 실시예 4C에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct00511
E. N-{3-[1-(2,3-디하이드로-피롤로[1,2,3-데]-1,4-벤즈옥사진-6-카보닐)-피페리딘-4-일]-4-플루오로-벤질}-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드
Figure pct00512
표제 화합물은 2,3-디하이드로-피롤로[1,2,3-데]-1,4-벤즈옥사진-6-카복실산 및 2,2,2-트리플루오로-N-(4-플루오로-3-피페리딘-4-일-벤질)-아세트아미드 하이드로클로라이드를 출발 물질들로 사용하여 실시예 2I에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct00513
F. [4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-(2,3-디하이드로-피롤로[1,2,3-데]-1,4-벤즈옥사진-6-일)-메타논 하이드로클로라이드
Figure pct00514
표제 화합물은 N-{3-[1-(2,3-디하이드로-피롤로[1,2,3-데]-1,4-벤즈옥사진-6-카보닐)-피페리딘-4-일]-4-플루오로-벤질}-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드를 출발 물질로 사용하여 실시예 1K에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct00515

실시예 50
[4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-[1-(3-하이드록시-3-메틸-부틸)-1H-인돌-3-일]-메타논 하이드로클로라이드
Figure pct00516
A. 3-인돌-1-일-프로피온산 메틸 에스테르
Figure pct00517
표제 화합물은 1H-인돌 및 3-브로모-프로피온산 메틸 에스테르를 출발 물질들로 사용하여 실시예 1E에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct00518
B. 4-인돌-1-일-2-메틸-부탄-2-올
Figure pct00519
0℃의 THF(50mL) 중의 3-인돌-1-일-프로피온산 메틸 에스테르(3.0g, 14.78mmol)의 용액에 디에틸 에테르(9.81 mL, 29.56mmol) 중의 3.0M 메틸마그네슘 아이오디드 용액을 첨가한다. 반응 혼합물을 천천히 실온으로 가온하고, 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl로 켄칭하고, EtOAc에 붓고, H2O, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 상태에서 농축시킨다. 조 생성물을 20% 에틸 아세테이트/헵탄으로 용리하는 SiO2 상의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(2.6g, 87%)을 수득한다.
Figure pct00520
C. 트리플루오로-아세트산 1,1-디메틸-3-[3-(2,2,2-트리플루오로-아세틸)-인돌-1-일]-프로필 에스테르
Figure pct00521
표제 화합물은 4-인돌-1-일-2-메틸-부탄-2-올을 출발 물질로 사용하여 실시예 1F에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct00522
D. 1-(3-하이드록시-3-메틸-부틸)-1H-인돌-3-카복실산
Figure pct00523
표제 화합물은 트리플루오로-아세트산 1,1-디메틸-3-[3-(2,2,2-트리플루오로-아세틸)-인돌-1-일]-프로필 에스테르를 출발 물질로 사용하여 실시예 4C에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct00524
E. 2,2,2-트리플루오로-N-(4-플루오로-3-{1-[1-(3-하이드록시-3-메틸-부틸)-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-벤질)-아세트아미드
Figure pct00525
표제 화합물은 1-(3-하이드록시-3-메틸-부틸)-1H-인돌-3-카복실산 및 2,2,2-트리플루오로-N-(4-플루오로-3-피페리딘-4-일-페닐)-아세트아미드 하이드로클로라이드를 출발 물질들로 사용하여 실시예 2I에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct00526
F. [4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-[1-(3-하이드록시-3-메틸-부틸)-1H-인돌-3-일]-메타논 하이드로클로라이드
Figure pct00527
표제 화합물은 2,2,2-트리플루오로-N-(4-플루오로-3-{1-[1-(3-하이드록시-3-메틸-부틸)-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-벤질)-아세트아미드를 출발 물질로 사용하여 실시예 1K에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct00528

실시예 51
[4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-[4-플루오로-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-3-일]-메타논 하이드로클로라이드
Figure pct00529
A. 4-플루오로-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌
Figure pct00530
표제 화합물은 4-플루오로인돌을 출발 물질로 사용하여 실시예 1E에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct00531
B. 2,2,2-트리플루오로-1-[4-플루오로-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-3-일]-에타논
Figure pct00532
표제 화합물은 4-플루오로-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌을 출발 물질로 사용하여 실시예 1F에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct00533
C. 4-플루오로-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-3-카복실산
Figure pct00534
표제 화합물은 2,2,2-트리플루오로-1-[4-플루오로-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-3-일]-에타논을 출발 물질로 사용하여 실시예 4C에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct00535
D. 2,2,2-트리플루오로-N-(4-플루오로-3-{1-[4-플루오로-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-벤질)-아세트아미드
Figure pct00536
표제 화합물은 4-플루오로-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-3-카복실산 및 2,2,2-트리플루오로-N-(4-플루오로-3-피페리딘-4-일-벤질)-아세트아미드 하이드로클로라이드를 출발 물질들로 사용하여 실시예 2I에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct00537
E. [4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-[4-플루오로-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-3-일]-메타논 하이드로클로라이드
Figure pct00538
표제 화합물은 2,2,2-트리플루오로-N-(4-플루오로-3-{1-[4-플루오로-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-벤질)-아세트아미드를 출발 물질로 사용하여 실시예 1K에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct00539

실시예 52
[4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-[4-사이클로프로필-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-3-일]-메타논 하이드로클로라이드
Figure pct00540
A. 4-사이클로프로필-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌
Figure pct00541
표제 화합물은 4-브로모-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌 및 사이클로프로필보론산을 출발 물질들로 사용하여 실시예 6B에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct00542
B. 1-[4-사이클로프로필-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-3-일]-2,2,2-트리플루오로-에타논
Figure pct00543
표제 화합물은 4-사이클로프로필-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌을 출발 물질로 사용하여 실시예 2G에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct00544
C. 4-사이클로프로필-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-3-카복실산
Figure pct00545
표제 화합물은 1-[4-사이클로프로필-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-3-일]-2,2,2-트리플루오로-에타논을 출발 물질로 사용하여 실시예 2H에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct00546
D. N-(3-{1-[4-사이클로프로필-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-4-플루오로-벤질)-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드
Figure pct00547
표제 화합물은 4-사이클로프로필-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-3-카복실산 및 2,2,2-트리플루오로-N-(4-플루오로-3-피페리딘-4-일-벤질)-아세트아미드 하이드로클로라이드를 출발 물질들로 사용하여 실시예 6E에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct00548
E-[4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-[4-사이클로프로필-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-3-일]-메타논 하이드로클로라이드
Figure pct00549
표제 화합물은 N-(3-{1-[4-사이클로프로필-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-4-플루오로-벤질)-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드를 출발 물질로 사용하여 실시예 3B에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct00550

실시예 53
[4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-[1-(2-메톡시-에틸)-4-트리플루오로메틸-1H-인돌-3-일]-메타논 하이드로클로라이드
Figure pct00551
A. 1-(2-메톡시-에틸)-4-트리플루오로메틸-1H-인돌
Figure pct00552
DMSO(6mL) 중의 4-트리플루오로메틸-1H-인돌 (105mg, 0.57mmol), 분말 KOH(159mg, 2.83mmol)의 혼합물을 실온에서 5 분 동안 교반한다. 2-메톡시에틸 브로마이드(80μL, 0.85mmol)를 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후에, H2O와 Et2O 사이에 분배시킨다. 두 개의 층들을 분리하고, 수성 층을 Et2O (3x)로 추출한다. 합한 유기 추출물들을 H2O 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 상태에서 농축시킨다. 조 물질을 용리액으로서 헵탄/EtOAc(100/0 내지 70/30)를 사용하는 실리카 겔 상에서 정제하여 생성물(100mg, 72%)을 투명한 무색 액체로서 수득한다.
Figure pct00553
B. 2,2,2-트리플루오로-1-[1-(2-메톡시-에틸)-4-트리플루오로메틸-1H-인돌-3-일]-에타논
Figure pct00554
DMF(10mL) 중의 1-(2-메톡시-에틸)-4-트리플루오로메틸-1H-인돌 (95mg, 0.39mmol) 및 TFAA(0.16 mL, 1.17mmol)의 혼합물을 밤새 45℃로 가열한다. 그 다음에 혼합물을 H2O와 Et2O 사이에 분배시킨다. 두 개의 층들을 분리하고, 유기 층을 H2O 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 상태에서 농축시킨다. 조 물질을 용리액으로서 헵탄/EtOAc(95/5 내지 50/50)를 사용하는 실리카 겔 상에서 정제하여 생성물(92mg, 69%)을 황색 밀랍성(waxy) 고형물로서 수득한다.
Figure pct00555
C. 1-(2-메톡시-에틸)-4-트리플루오로메틸-1H-인돌-3-카복실산
Figure pct00556
MeOH(10mL) 및 NaOH(5 M, 5mL) 중의 2,2,2-트리플루오로-1-[1-(2-메톡시-에틸)-4-트리플루오로메틸-1H-인돌-3-일]-에타논(90mg, 0.27mmol)의 혼합물을 밤새 80℃로 가열한다. 이 혼합물을 진공 상태에서 농축시켜서 메탄올을 제거한다. 잔류물을 H2O로 희석시킨 다음에 Et2O로 1회 세척한다. 수성 층을 HCl(6 M)을 사용하여 pH 2로 산성화시킨다. 산성화된 혼합물을 EtOAc(2X)로 추출한다. 합한 유기 추출물들을 H2O 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 상태에서 농축시킨다. 잔류물을 CH2Cl2 및 헵탄으로 공증발시켜서(coevaportate) 생성물(56mg, 73%)을 베이지색 분말로서 수득한다.
Figure pct00557
D. 2,2,2-트리플루오로-N-(4-플루오로-3-{1-[1-(2-메톡시-에틸)-4-트리플루오로메틸-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-벤질)-아세트아미드
Figure pct00558
CH2Cl2(10mL) 중의 1-(2-메톡시-에틸)-4-트리플루오로메틸-1H-인돌-3-카복실산(50mg, 0.17mmol), Et3N(73μL, 0.55mmol), 2,2,2-트리플루오로-N-(4-플루오로-3-피페리딘-4-일-벤질)-아세트아미드 하이드로클로라이드(77mg, 0.23mmol), 및 EDCI(50mg, 0.26mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 혼합물을 H2O와 CH2Cl2 사이에 분배시킨다. 두 개의 층들을 분리하고, 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 상태에서 농축시킨다. 조 물질을 용리액으로서 헵탄/EtOAc(50/50 내지 0/100)를 사용하는 실리카 겔 상에서 정제하여 생성물(52mg, 52%)을 흰색 분말로서 수득한다.
Figure pct00559
E. [4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-[1-(2-메톡시-에틸)-4-트리플루오로메틸-1H-인돌-3-일]-메타논 하이드로클로라이드
Figure pct00560
MeOH(5mL) 중의 2,2,2-트리플루오로-N-(4-플루오로-3-{1-[1-(2-메톡시-에틸)-4-트리플루오로메틸-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-벤질)-아세트아미드(45mg, 0.078mmol)의 혼합물에 수성 K2CO3(130mg, 0.94mmol, 1.5 mL H2O에 용해됨)을 첨가한다. 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. LC/MS가 반응 완료를 나타낸다. 반응 혼합물을 진공 상태에서 농축시켜서 대부분의 메탄올을 제거한다. 잔류물을 H2O와 EtOAc 사이에 분배시킨다. 두 개의 층들을 분리하고, 유기 층을 H2O 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 상태에서 농축시킨다. 잔류물을 Et2O에 용해시키고, Et2O(1.0 M, 3mL) 중의 HCl을 첨가한다. 수득된 현탁액을 진공 상태에서 농축시킨 다음에 진공 상태에서 건조시켜서 생성물(35mg, 87%)을 베이지색 고형물로서 수득한다.
Figure pct00561

실시예 54
[4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-[1-(2-메톡시-에틸)-4-트리플루오로메톡시-1H-인돌-3-일]-메타논 하이드로클로라이드
Figure pct00562
A. 1-(2-메톡시-에틸)-4-트리플루오로메톡시-1H-인돌-3-카복실산
Figure pct00563
MeOH 중의 7-클로로-1-(2-메톡시-에틸)-4-트리플루오로메톡시-1H-인돌-3-카복실산(100mg, 0.30mmol) 및 Pd/C(10%, 75 mg)의 혼합물을 실온에서 4시간 동안 50 psi에서 수소화시킨다. 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 진공 상태에서 농축시킨다. 잔류물을 EtOAc에 다시 녹인다. MgSO4 및 소량의 활성탄을 첨가한다. 그 다음에 이 혼합물을 여과하고, 여액을 진공 상태에서 농축시켜서 생성물(50mg, 55%)을 흰색 분말로서 수득한다.
Figure pct00564
B. 2,2,2-트리플루오로-N-(4-플루오로-3-{1-[1-(2-메톡시-에틸)-4-트리플루오로메톡시-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-벤질)-아세트아미드
Figure pct00565
CH2Cl2(10mL) 중의 1-(2-메톡시-에틸)-4-트리플루오로메틸-1H-인돌-3-카복실산(50mg, 0.17mmol), Et3N(73μL, 0.55mmol), 2,2,2-트리플루오로-N-(4-플루오로-3-피페리딘-4-일-벤질)-아세트아미드 하이드로클로라이드(77mg, 0.23mmol), 및 EDCI(50mg, 0.26mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 혼합물을 H2O와 CH2Cl2 사이에 분배시킨다. 두 개의 층들을 분리하고, 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 상태에서 농축시킨다. 조 물질을 용리액으로서 헵탄/EtOAc(50/50 내지 0/100)를 사용하는 실리카 겔 상에서 정제하여 생성물(52mg, 52%)을 흰색 분말로서 수득한다.
Figure pct00566
C. [4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-[1-(2-메톡시-에틸)-4-트리플루오로메톡시-1H-인돌-3-일]-메타논 하이드로클로라이드
Figure pct00567
MeOH(3mL) 중의 2,2,2-트리플루오로-N-(4-플루오로-3-{1-[1-(2-메톡시-에틸)-4-트리플루오로메톡시-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-벤질)-아세트아미드(45mg, 0.076mmol)의 혼합물에 수성 K2CO3(84mg, 0.61mmol, 1.5 mL H2O에 용해됨)을 첨가한다. 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. LC/MS가 반응 완료를 나타낸다. 반응 혼합물을 진공 상태에서 농축시켜서 대부분의 메탄올을 제거한다. 잔류물을 H2O와 EtOAc 사이에 분배시킨다. 두 개의 층들을 분리하고, 유기 층을 H2O 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 상태에서 농축시킨다. 잔류물을 Et2O에 용해시키고, Et2O(1.0 M, 3mL) 중의 HCl을 첨가한다. 수득된 현탁액을 진공 상태에서 농축시킨 다음에 진공 상태에서 건조시켜서 생성물(40mg, 100%)을 베이지색 고형물로서 수득한다.
Figure pct00568

실시예 55
[4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-[4-(3-하이드록시-3-메틸-부틸)-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-3-일]-메타논 하이드로클로라이드
Figure pct00569
A. (E)-3-(1H-인돌-4-일)-아크릴산 메틸 에스테르
Figure pct00570
표제 화합물은 문헌[Heterocycles, 1983, vol. 20(10), pp. 1983-5]의 과정에 따라 제조한다.
Figure pct00571
B. 3-(1H-인돌-4-일)-프로피온산 메틸 에스테르
Figure pct00572
EtOAc(50mL)에 용해된 (E)-3-(1H-인돌-4-일)-아크릴산 메틸 에스테르(6.9g, 34.33mmol)의 용액을 촉매로서 10%Pd/C(1.0 g)를 사용하여 50 psi에서 4시간 동안 수소 파르 쉐이커(hydrogen paar shaker)에 의해 수소화시켰다. 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고, 진공 상태에서 농축시킨다. 조 생성물을 20% 에틸 아세테이트/헵탄으로 용리하는 SiO2 상의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(5.6g, 80%)을 수득한다.
Figure pct00573
C. 3-[1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-4-일]-프로피온산 메틸 에스테르
Figure pct00574
표제 화합물은 DMF 중의 3-(1H-인돌-4-일)-프로피온산 메틸 에스테르 및 2-메톡시에틸 브로마이드를 출발 물질들로 사용하여 실시예 2F에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct00575
D. 4-[1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-4-일]-2-메틸-부탄-2-올
Figure pct00576
표제 화합물은 3-[1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-4-일]-프로피온산 메틸 에스테르를 출발 물질로 사용하여 실시예 50B에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct00577
E. 트리플루오로-아세트산 3-[1-(2-메톡시-에틸)-3-(2,2,2-트리플루오로-아세틸)-1H-인돌-4-일]-1,1-디메틸-프로필 에스테르
Figure pct00578
표제 화합물은 4-[1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-4-일]-2-메틸-부탄-2-올을 출발 물질로 사용하여 실시예 1F에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct00579
F. 4-(3-하이드록시-3-메틸-부틸)-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-3-카복실산
Figure pct00580
표제 화합물은 트리플루오로-아세트산 3-[1-(2-메톡시-에틸)-3-(2,2,2-트리플루오로-아세틸)-1H-인돌-4-일]-1,1-디메틸-프로필 에스테르를 출발 물질로 사용하여 실시예 4C에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct00581
G. 2,2,2-트리플루오로-N-(4-플루오로-3-{1-[4-(3-하이드록시-3-메틸-부틸)-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-벤질)-아세트아미드
Figure pct00582
표제 화합물을 4-(3-하이드록시-3-메틸-부틸)-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-3-카복실산 및 2,2,2-트리플루오로-N-(4-플루오로-3-피페리딘-4-일-페닐)-아세트아미드 하이드로클로라이드를 출발 물질들로 사용하여 실시예 2I에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조하고, 이것을 RP-HPLC에 의해 정제한다.
Figure pct00583
H. [4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-[4-(3-하이드록시-3-메틸-부틸)-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-3-일]-메타논 하이드로클로라이드
Figure pct00584
표제 화합물은 2,2,2-트리플루오로-N-(4-플루오로-3-{1-[4-(3-하이드록시-3-메틸-부틸)-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-벤질)-아세트아미드를 출발 물질로 사용하여 실시예 1K에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct00585

실시예 56
[4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-[1-(2-메톡시-에틸)-4-피리딘-4-일-1H-인돌-3-일]-메타논
Figure pct00586
A. 2,2,2-트리플루오로-N-(4-플루오로-3-{1-[1-(2-메톡시-에틸)-4-피리딘-4-일-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-벤질)-아세트아미드
Figure pct00587
질소 하에서 디옥산(9mL) 및 H2O(1mL) 중의 N-(3-{1-[4-브로모-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-4-플루오로-벤질)-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드(0.30g, 0.51mmol)의 혼합물에 피리딘-4-보론산(0.12g, 1.02mmol)을 첨가하고, 뒤이어 세슘 플루오라이드(0.15g, 1.02mmol) 및 촉매량의 [1,1’-비스(디페닐포스피노)-페로센]디클로로팔라듐(II)을 첨가한다. 환류시키면서 6시간 동안 교반한 후에, 반응물을 H2O 용액으로 켄칭하고, CH2Cl2로 추출한다. 합한 유기 층들을 포화 NaHCO3 수용액으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 상태에서 농축시킨다. 조 물질을 용리액으로서 EtOAc를 사용하는 실리카 겔 상에서 정제하여 표제 화합물(0.21g, 71%)을 베이지색 고형물로서 수득한다. mp 152-155℃.
Figure pct00588
MS 583 (M+1).
B. [4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-[1-(2-메톡시-에틸)-4-피리딘-4-일-1H-인돌-3-일]-메타논
Figure pct00589
MeOH(10mL) 및 H2O(5mL) 중의 2,2,2-트리플루오로-N-(4-플루오로-3-{1-[1-(2-메톡시-에틸)-4-피리딘-4-일-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-벤질)-아세트아미드(0.17g 0.29mmol)의 용액에 50% NaOH 수용액(1mL)을 첨가한다. 대기 온도에서 1시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 진공 상태에서 농축시키고, H2O로 희석시키고, EtOAc와 CH2Cl2로 추출한다. 합한 유기 층들을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 상태에서 농축시키고, MeOH로 희석시키고, 실리카 겔에 흡착시킨다. 이 물질을 실리카 겔(용리액으로서 5% 7N NH3/MeOH:95% CH2Cl2 사용) 상에서 정제한다. 적절한 분획물들의 농축으로 표제 화합물(0.12g, 85%)을 폼으로서 수득한다.
Figure pct00590

실시예 57
[4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-[4-에톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-3-일]-메타논 하이드로클로라이드
Figure pct00591
A. 4-에톡시-1H-인돌
Figure pct00592
표제 화합물은 4-하이드록시인돌 및 무수 에탄올을 출발 물질들로 사용하여 실시예 49A에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조한다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.14 (br s, 1H), 7.14-7.09 (m, 2H), 7.02-7.00 (m, 1H), 6.70-6.68 (m, 1H), 6.55-6.53 (m, 1H), 4.21 (q, 2H), 1.51 (t, 3H).
B. 4-에톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌
Figure pct00593
표제 화합물은 4-에톡시-1H-인돌을 출발 물질로 사용하여 실시예 1E에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct00594
C. 1-[4-에톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-3-일]-2,2,2-트리플루오로-에타논
Figure pct00595
표제 화합물은 4-에톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌을 출발 물질로 사용하여 실시예 2G에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct00596
D, 4-에톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-3-카복실산
Figure pct00597
표제 화합물은 1-[4-에톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-3-일]-2,2,2-트리플루오로-에타논을 출발 물질로 사용하여 실시예 2H에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct00598
E. N-(3-{1-[4-에톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-4-플루오로-벤질)-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드
Figure pct00599
표제 화합물은 4-에톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-3-카복실산 및 2,2,2-트리플루오로-N-(4-플루오로-3-피페리딘-4-일-벤질)-아세트아미드 하이드로클로라이드를 출발 물질들로 사용하여 실시예 2I에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct00600
F. [4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-[4-에톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-3-일]-메타논 하이드로클로라이드
Figure pct00601
표제 화합물은 N-(3-{1-[4-에톡시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-4-플루오로-벤질)-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드를 출발 물질로 사용하여 실시예 3B에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct00602

실시예 58
[4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-[4-사이클로프로폭시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-3-일]-메타논 하이드로클로라이드
Figure pct00603
A. 탄산 3급-부틸 에스테르 1H-인돌-4-일 에스테르
Figure pct00604
표제 화합물은 4-하이드록시-1H-인돌 및 디-3급-부틸디카보네이트를 출발 물질들로 사용하여 문헌[Somei, M. et al., Chem. Pharm. Bull., 2002, vol. 50, pp. 92-99]에 의한 과정에 따라 제조한다.
Figure pct00605
B. 탄산 3급-부틸 에스테르 1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-4-일 에스테르
Figure pct00606
표제 화합물은 탄산 3급-부틸 에스테르 1H-인돌-4-일 에스테르를 출발 물질로 사용하여 실시예 1E에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct00607
C. 1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-4-올
Figure pct00608
1,4-디옥산(90mL) 중의 탄산 3급-부틸 에스테르 1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-4-일 에스테르(5.81g, 19.94mmol)의 혼합물에 물(50mL) 중의 2N HCl의 용액을 첨가한다. 수득된 혼합물을 약 1시간 동안 환류시킨다. 용매를 진공 상태에서 제거하고, 잔류물을 물과 EtOAc 사이에 분배시킨다. 혼합물을 10N NaOH로 염기화시키고, 유기 층을 분리한다. 수성 상을 EtOAc(x2)로 추출한다. 유기 상들을 합쳐서, 물 및 염수로 세척한 다음에 분리하고, MgSO4로 건조시킨다. 유기 상을 진공 상태에서 농축시키고, 조 잔류물에 대해 헵탄:EtOAc(70:30)를 사용하는 SiO2 상의 플래시 크로마토그래피를 수행하여 표제 화합물(900mg, 24%)을 오렌지색 오일로서 수득한다.
Figure pct00609
D. 4-사이클로프로폭시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌
Figure pct00610
표제 화합물은 N,N-디메틸-아세트아미드 중의 사이클로프로필 브로마이드 및 1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-4-올을 출발 물질들로 사용하여 문헌[Chiu, G. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2007, vol. 17, pp. 3930-3934]에 의한 과정에 따라 제조한다.
Figure pct00611
E. 1-[4-사이클로프로폭시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-3-일]-2,2,2-트리플루오로-에타논
Figure pct00612
표제 화합물은 4-사이클로프로폭시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌을 출발 물질로 사용하여 실시예 2G에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct00613
F. 4-사이클로프로폭시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-3-카복실산
Figure pct00614
표제 화합물은 1-[4-사이클로프로폭시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-3-일]-2,2,2-트리플루오로-에타논을 출발 물질로 사용하여 실시예 2H에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct00615
G. N-(3-{1-[4-사이클로프로폭시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-4-플루오로-벤질)-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드
Figure pct00616
표제 화합물은 4-사이클로프로폭시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-3-카복실산 및 2,2,2-트리플루오로-N-(4-플루오로-3-피페리딘-4-일-벤질)-아세트아미드 하이드로클로라이드를 출발 물질들로 사용하여 실시예 6E에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct00617
H. [4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-[4-사이클로프로폭시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-3-일]-메타논 하이드로클로라이드
Figure pct00618
표제 화합물은 N-(3-{1-[4-사이클로프로폭시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-4-플루오로-벤질)-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드를 출발 물질로 사용하여 실시예 3B에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct00619

실시예 59
[3-[4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-카보닐]-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-4-일]-모르폴린-4-일-메타논 하이드로클로라이드
Figure pct00620
A. (1H-인돌-4-일)-모르폴린-4-일-메타논
Figure pct00621
질소 하에서 THF(10mL) 중의 1H-인돌-4-카복실산(1.0g, 6.2mmol)의 혼합물에 카보닐 디이미다졸(1.1g, 6.8mmol)을 첨가한다. 대기 온도에서 0.5시간 동안 교반한 후에, 모르폴린(0.7g, 8.1mmol)을 첨가한다. 2시간 동안 교반한 후에, 반응물을 5% 수성 HCl로 켄칭하고, EtOAc로 추출한다. 합한 유기 층들을 포화 NaHCO3 수용액으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 상태에서 농축시킨다. 수득된 고형물을 EtOAc/헵탄으로부터 재결정화시켜서 표제 화합물(1.3g, 92%)을 베이지색 고형물(mp 127-129℃)로서 수득한다.
Figure pct00622
B. [1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-4-일]-모르폴린-4-일-메타논
Figure pct00623
질소 하에서 DMSO(10mL) 중의 (1H-인돌-4-일)-모르폴린-4-일-메타논(1.00g, 4.3mmol)의 용액에 KOH(0.73g, 13.0mmol)를 첨가한다. 10분 동안 교반한 후에, 1-브로모-2-메톡시-에탄(0.72g, 5.2mmol)을 첨가하고 뒤이어 촉매량의 KI를 첨가한다. 추가적으로 4시간 동안 교반한 후에, 반응물을 포화 NaCl 수용액으로 켄칭하고, EtOAc로 추출한다. 합한 유기 층들을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 상태에서 농축시켜서 표제 화합물(1.20g, 96%)을 투명한 밝은 황색 오일로서 수득한다.
Figure pct00624
C. 1-(2-메톡시-에틸)-4-(모르폴린-4-카보닐)-1H-인돌-3-카브알데하이드
Figure pct00625
질소 하에서 0℃의 DMF(5mL)에 POCl3(0.34g, 0.21mmol)을 첨가한다. 5분 동안 교반한 후에, DMF(3mL) 중의 [1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-4-일]-모르폴린-4-일-메타논(0.50g, 0.17mmol)을 적가한다. 대기 온도에서 1시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 1N KOH(5mL) 수용액으로 희석시키고, 추가적으로 1.5시간 동안 교반한다. 반응물을 수성 10% HCl로 산성화시키고, EtOAc와 CH2Cl2로 추출한다. 합한 유기 층들을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 상태에서 농축시켜서 표제 화합물(0.50g, 91%)을 황색 오일로서 수득한다.
Figure pct00626
D. 1-(2-메톡시-에틸)-4-(모르폴린-4-카보닐)-1H-인돌-3-카복실산
Figure pct00627
이 화합물은 문헌[Tetrahedron 1981, 37, 2091]에 기술된 피닉(Pinnick) 산화 방법에 의해 제조한다. 1-(2-메톡시-에틸)-4-(모르폴린-4-카보닐)-1H-인돌-3-카브알데하이드(0.20g, 0.63mmol)로부터 표제 화합물(0.10g, 48%)을 (CH2Cl2/헵탄으로부터의) 고형물(mp 201-203℃)로서 수득한다.
Figure pct00628
E. 2,2,2-트리플루오로-N-(4-플루오로-3-{1-[1-(2-메톡시-에틸)-4-(모르폴린-4-카보닐)-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-벤질)-아세트아미드
표제 화합물은 1-(2-메톡시-에틸)-4-(모르폴린-4-카보닐)-1H-인돌-3-카복실산 및 2,2,2-트리플루오로-N-(4-플루오로-3-피페리딘-4-일-페닐)-아세트아미드 하이드로클로라이드를 출발 물질들로 사용하여 실시예 2I에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct00630
F. [3-[4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-카보닐]-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-4-일]-모르폴린-4-일-메타논 하이드로클로라이드
Figure pct00631
표제 화합물은 2,2,2-트리플루오로-N-(4-플루오로-3-{1-[1-(2-메톡시-에틸)-4-(모르폴린-4-카보닐)-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-벤질)-아세트아미드(mp 142-147℃)를 출발 물질로 사용하여 실시예 1K에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct00632

실시예 60
[4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-[1-(2-메톡시-에틸)-4-페닐-1H-인돌-3-일]-메타논 하이드로클로라이드
Figure pct00633
A. 2,2,2-트리플루오로-N-(4-플루오로-3-{1-[1-(2-메톡시-에틸)-4-페닐-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-벤질)-아세트아미드
Figure pct00634
디옥산/H2O(10mL/1mL) 중의 N-(3-{1-[4-브로모-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-4-플루오로-벤질)-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드(200mg, 0.34mmol), 페닐보론산(50mg, 0.41mmol), 세슘 카보네이트(223mg, 0.68mmol), 및 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(28mg, 10%mol)의 혼합물을 밤새 80℃로 가열한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음에, EtOAc와 10% 시트르산 사이에 분배시킨다. 두 개의 층들을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 1회 추출한다. 합한 유기 층들을 포화 NaHCO3, H2O, 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 상태에서 농축시킨다. 조 물질을 용리액으로서 CH2Cl2/MeOH(100/0 내지 99/1)를 사용하는 실리카 겔 상에서 정제하여 생성물(175mg, 88%)을 베이지색 폼으로서 수득한다.
Figure pct00635
B. [4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-[1-(2-메톡시-에틸)-4-페닐-1H-인돌-3-일]-메타논 하이드로클로라이드
Figure pct00636
MeOH(5mL) 중의 2,2,2-트리플루오로-N-(4-플루오로-3-{1-[1-(2-메톡시-에틸)-4-페닐-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-벤질)-아세트아미드(120mg, 0.29mmol)의 혼합물에 수성 K2CO3(323mg, 2.33mmol, 1.0mL H2O에 용해됨)을 첨가한다. 이 혼합물을 2시간 동안 45℃로 가열한다. LC/MS가 반응 완료를 나타낸다. 반응 혼합물을 진공 상태에서 농축시켜서 대부분의 메탄올을 제거한다. 잔류물을 H2O와 EtOAc 사이에 분배시킨다. 두 개의 층들을 분리하고, 유기 층을 H2O 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 상태에서 농축시킨다. 디옥산 중의 4.0M HCl을 첨가한다. 수득된 현탁액을 진공 상태에서 농축시킨 다음에, 진공 상태에서 건조시켜서 생성물(156mg, 100%)을 연한 핑크색 고형물로서 수득한다.
Figure pct00637

실시예 61
[4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-[1-(2-메톡시-에틸)-4-피리미딘-5-일-1H-인돌-3-일]-메타논 디하이드로클로라이드
Figure pct00638
A. 2,2,2-트리플루오로-N-(4-플루오로-3-{1-[1-(2-메톡시-에틸)-4-피리미딘-5-일-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-벤질)-아세트아미드
Figure pct00639
디옥산/H2O(10mL/1mL) 중의 N-(3-{1-[4-브로모-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-4-플루오로-벤질)-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드(200mg, 0.34mmol), 5-피리미딘보론산(51mg, 0.21mmol), 세슘 카보네이트(223mg, 0.68mmol), 및 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(28mg, 10%mol)의 혼합물을 밤새 80℃로 가열한다. 반응 혼합물을 건조한 상태로 증발시킨다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 수득된 용액을 H2O 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 상태에서 농축시킨다. 조 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용한다.
B. [4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-[1-(2-메톡시-에틸)-4-피리미딘-5-일-1H-인돌-3-일]-메타논 디하이드로클로라이드
Figure pct00640
MeOH(5mL) 중의(엔트리 61A로부터의) 2,2,2-트리플루오로-N-(4-플루오로-3-{1-[1-(2-메톡시-에틸)-4-피리미딘-5-일-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-벤질)-아세트아미드의 혼합물에 수성 K2CO3(323mg, 2.33mmol, 1.0mL H2O에 용해됨)을 첨가한다. 이 혼합물을 2시간 동안 45℃로 가열한다. LC/MS가 반응 완료를 나타낸다. 반응 혼합물을 진공 상태에서 농축시켜서 대부분의 메탄올을 제거한다. 잔류물을 H2O와 EtOAc 사이에 분배시킨다. 두 개의 층들을 분리하고, 유기 층을 H2O 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 상태에서 농축시킨다. 디옥산 중의 4.0M HCl을 첨가한다. 조 물질을 RP-HPLC에 의해 정제하여 45mg의 생성물을 베이지색 고형물로서 수득한다.
Figure pct00641

실시예 62
[4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-[1-(2-이미다졸-1-일-에틸)-7-메틸-1H-인돌-3-일]-메타논 디하이드로클로라이드
Figure pct00642
A. 2-(7-메틸-인돌-1-일)-에탄올
Figure pct00643
DMSO(5mL) 중의 7-메틸-1H-인돌(500mg, 3.81mmol) 및 분말화된 KOH(853mg, 15.24mmol)의 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음에 (2-브로모-에톡시)-3급-부틸-디메틸-실레인(1.27g, 5.72mmol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후에, H2O와 Et2O 사이에 분배시킨다. 두 개의 층들을 분리하고, 수성 층을 Et2O(3x)로 추출한다. 합한 유기 추출물들을 H2O 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 상태에서 농축시킨다. 조 물질을 용리액으로서 헵탄/EtOAc(95/5 내지 60/40)를 사용하는 실리카 겔 상에서 정제하여 표제 생성물(232mg, 34%)을 황색 액체로서 수득한다.
Figure pct00644
B. 메탄설폰산 2-(7-메틸-인돌-1-일)-에틸 에스테르
Figure pct00645
0℃의 CH2Cl2(10mL) 중의 2-(7-메틸-인돌-1-일)-에탄올 (1.00g, 5.71mmol) 및 DIEA(1.49mL, 8.56mmol)의 혼합물에 메탄설포닐 클로라이드(0.53mL, 6.85mmol)를 적가한다. 첨가를 완료한 후에, 냉각욕을 제거한다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 그 다음에 혼합물을 포화 10% 시트르산과 CH2Cl2 사이에 분배시킨다. 두 개의 층들을 분리하고, 유기 산을 포화 NaHCO3, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 상태에서 농축시켜서 조 표제 생성물(1.55g, >100%)을 황색 고형물로서 수득한다. 이 고형물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용한다.
Figure pct00646
C. 1-(2-이미다졸-1-일-에틸)-7-메틸-1H-인돌
Figure pct00647
DMF(12mL) 중의 메탄설폰산 2-(7-메틸-인돌-1-일)-에틸 에스테르(1.55g, 6.12mmol)의 혼합물에 나트륨 이미다졸(0.86g, 9.18mmol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 진공 상태에서 농축시키고, 조 물질을 용리액으로서 CH2Cl2/MeOH(100/0 내지 86/14)를 사용하는 실리카 겔 상에서 정제하여 표제 생성물(1.38g, 100%)을 밝은 황색 오일로서 수득한다.
Figure pct00648
D. 2,2,2-트리플루오로-1-[1-(2-이미다졸-1-일-에틸)-7-메틸-1H-인돌-3-일]-에타논
Figure pct00649
DMF(5mL) 중의1-(2-이미다졸-1-일-에틸)-7-메틸-1H-인돌(460mg, 2.04mmol) 및 TFAA(0.77mL, 5.55mmol)의 혼합물을 3시간 동안 40℃로 가열한다. 반응물을 실온으로 냉각시킨 다음에 H2O와 Et2O 사이에 분배시킨다. 두 개의 층들을 분리하고, 수성 층을 Et2O(2x)로 추출한다. 합한 유기 층들을 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공 상태에서 농축시킨다. 조 물질을 용리액으로서 CH2Cl2/MeOH(100/0 내지 98/2)를 사용하는 실리카 겔 상에서 정제하여 표제 생성물(512mg, 78%)을 밝은 갈색 고형물로서 수득한다.
Figure pct00650
E. 1-(2-이미다졸-1-일-에틸)-7-메틸-1H-인돌-3-카복실산
Figure pct00651
MeOH(3mL) 및 5.0M NaOH(3mL) 중의 2,2,2-트리플루오로-1-[1-(2-이미다졸-1-일-에틸)-7-메틸-1H-인돌-3-일]-에타논(510mg, 1.58mmol)의 혼합물을 밤새 70℃로 가열한다. 이 혼합물을 진공 상태에서 농축시켜서 메탄올을 제거한다. 잔류물을 고 진공 펌프를 사용하여 건조한 상태로 증발시킨다. pH가 약 6 이 될 때까지 잔류물에 3.0M HCl을 첨가한다. 수득된 용액을 진공하에 건조한 상태로 농축시킨다. 조 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용한다.
LC 체류 시간: 0.50분; MS 270 (M+H, 100%).
F. 2,2,2-트리플루오로-N-(4-플루오로-3-{1-[1-(2-이미다졸-1-일-에틸)-7-메틸-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-벤질)-아세트아미드
Figure pct00652
CH2Cl2(10mL) 중의 조 1-(2-이미다졸-1-일-에틸)-7-메틸-1H-인돌-3-카복실산(1.58mmol), DIEA(0.69mL, 3.97mmol), 2,2,2-트리플루오로-N-(4-플루오로-3-피페리딘-4-일-벤질)-아세트아미드 하이드로클로라이드(0.54g, 1.58mmol), 및 EDCI(0.46g, 2.38mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 혼합물을 H2O와 CH2Cl2 사이에 분배시킨다. 두 개의 층들을 분리하고, 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 상태에서 농축시킨다. 조 물질을 용리액으로서 CH2Cl2/MeOH(100/0 내지 95/5)를 사용하는 실리카 겔 상에서 정제하여 표제 생성물(450mg, 51%)을 흰색 분말로서 수득한다.
Figure pct00653
G. [4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-[1-(2-이미다졸-1-일-에틸)-7-메틸-1H-인돌-3-일]-메타논 디하이드로클로라이드
Figure pct00654
MeOH(10mL) 중의 2,2,2-트리플루오로-N-(4-플루오로-3-{1-[1-(2-이미다졸-1-일-에틸)-7-메틸-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-벤질)-아세트아미드(445mg, 0.80mmol)의 혼합물에 수성 K2CO3(885mg, 6.40mmol, 2.0mL H2O에 용해됨)을 첨가한다. 이 혼합물을 4시간 동안 45℃로 가열한다. LC/MS가 반응 완료를 나타낸다. 반응 혼합물을 진공 상태에서 농축시켜서 대부분의 메탄올을 제거한다. 잔류물을 H2O와 CH2Cl2 사이에 분배시킨다. 두 개의 층들을 분리하고, 수성 층을 CH2Cl2로 추출한다. 합한 유기 층들을 H2O 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 상태에서 농축시킨다. Et2O 중의 1.0M HCl을 잔류물에 첨가하고, 수득된 현탁액을 진공하에 건조한 상태로 농축시킨다. 수득된 고형물을 Et2O 및 헵탄으로 세척한 후에, H2O에 용해시킨다. 용액을 건조한 상태로 동결건조시켜서 표제 생성물(274mg, 64%)을 흰색 분말로서 수득한다.
Figure pct00655

실시예 63
[4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-[4-(3-플루오로-페닐)-1-(2-메톡시에틸)-1H-인돌-3-일]-메타논 하이드로클로라이드
Figure pct00656
A. 2,2,2-트리플루오로-N-(4-플루오로-3-{1-[4-(3-플루오로-페닐)-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-벤질)-아세트아미드
Figure pct00657
디옥산/H2O(10 mL/1mL) 중의 N-(3-{1-[4-브로모-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-4-플루오로-벤질)-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드(200mg, 0.34mmol), 3-플루오로페닐보론산(57mg, 0.41mmol), 세슘 카보네이트(223mg, 0.68mmol), 및 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(28mg, 10%mol)의 혼합물을 밤새 80℃로 가열한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음에, 셀라이트를 통해 여과한다. 여액을 EtOAc와 10% 시트르산 사이에 분배시킨다. 두 개의 층들을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 1회 추출한다. 합한 유기 층들을 H2O 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 상태에서 농축시킨다. 조 물질을 용리액으로서 CH2Cl2/MeOH(100/0 내지 98/2)를 사용하는 실리카 겔 상에서 정제하여 생성물(140mg, 68%)을 베이지색 폼으로서 수득한다.
Figure pct00658
B. [4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-[4-(3-플루오로-페닐)-1-(2-메톡시에틸)-1H-인돌-3-일]-메타논 하이드로클로라이드
Figure pct00659
MeOH(5mL) 중의 2,2,2-트리플루오로-N-(4-플루오로-3-{1-[4-(3-플루오로-페닐)-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-벤질)-아세트아미드(140mg, 0.23mmol)의 혼합물에 수성 K2CO3(258mg, 1.87mmol, 1.0mL H2O에 용해됨)을 첨가한다. 이 혼합물을 2시간 동안 45℃로 가열한다. LC/MS가 반응 완료를 나타낸다. 반응 혼합물을 진공 상태에서 농축시켜서 대부분의 메탄올을 제거한다. 잔류물을 H2O와 EtOAc 사이에 분배시킨다. 두 개의 층들을 분리하고, 유기 층을 H2O 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 상태에서 농축시킨다. 디옥산 중의 4.0M HCl을 첨가한다. 수득된 현탁액 진공 상태에서 농축시킨 다음에 진공 상태에서 건조시킨다. 잔류물을 H2O에 다시 용해시키고, 수득된 용액을 동결건조시켜서 생성물(114mg, 91%)을 연한 보라색의 솜털같은 고형물로서 수득한다.
Figure pct00660

실시예 64
[4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-[1-(2-메톡시-에틸)-4-티오펜-2-일-1H-인돌-3-일]-메타논 하이드로클로라이드
Figure pct00661
A. 2,2,2-트리플루오로-N-(4-플루오로-3-{1-[1-(2-메톡시-에틸)-4-티오펜-2-일-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-벤질)-아세트아미드
Figure pct00662
디옥산/H2O(10mL/1mL) 중의 N-(3-{1-[4-브로모-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-4-플루오로-벤질)-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드(200mg, 0.34mmol), 2-티오펜보론산(53mg, 0.41mmol), 세슘 카보네이트(223mg, 0.68mmol), 및 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(28mg, 10%mol)의 혼합물을 밤새 80℃로 가열한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음에 셀라이트를 통해 여과한다. 여액을 EtOAc와 10% 시트르산 사이에 분배시킨다. 두 개의 층들을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 1회 추출한다. 합한 유기 층들을 H2O 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 상태에서 농축시킨다. 조 물질을 용리액으로서 CH2Cl2/MeOH(100/0 내지 98/2)를 사용하는 실리카 겔 상에서 정제하여 생성물(140mg, 70%)을 베이지색 폼으로서 수득한다.
Figure pct00663
B. [4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-[1-(2-메톡시-에틸)-4-티오펜-2-일-1H-인돌-3-일]-메타논 하이드로클로라이드
Figure pct00664
MeOH(5mL) 중의 2,2,2-트리플루오로-N-(4-플루오로-3-{1-[1-(2-메톡시-에틸)-4-티오펜-2-일-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-벤질)-아세트아미드(138mg, 0.23mmol)의 혼합물에 수성 K2CO3(260mg, 1.88mmol, 1.0mL H2O에 용해됨)을 첨가한다. 이 혼합물을 2시간 동안 45℃로 가열한다. LC/MS가 반응 완료를 나타낸다. 반응 혼합물을 진공 상태에서 농축시켜서 대부분의 메탄올을 제거한다. 잔류물을 H2O와 EtOAc 사이에 분배시킨다. 두 개의 층들을 분리하고, 유기 층을 H2O 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 상태에서 농축시킨다. 디옥산 중의 4.0M HCl을 첨가한다. 수득된 현탁액을 진공 상태에서 농축시킨 다음에 진공 상태에서 건조시킨다. 조 물질을 RP-HPLC에 의해 정제하여 생성물(78mg, 64%)을 흰색의 솜털같은 고형물로서 수득한다.
LC 0.75분; MS 492 (M+H, 100%).
실시예 65
[4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-[4-(5-클로로-피리딘-3-일)-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-3-일]-메타논 디하이드로클로라이드
Figure pct00665
A. N-(3-{1-[4-(5-클로로-피리딘-3-일)-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-4-플루오로-벤질)-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드
Figure pct00666
디옥산/H2O(10mL/1mL) 중의 N-(3-{1-[4-브로모-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-4-플루오로-벤질)-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드(200mg, 0.34mmol), 3-클로로피리딘보론산(64mg, 0.41mmol), 세슘 카보네이트(223mg, 0.68mmol), 및 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(28mg, 10%mol)의 혼합물을 밤새 80℃로 가열한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음에 셀라이트를 통해 여과한다. 여액을 EtOAc와 10% 시트르산 사이에 분배시킨다. 두 개의 층들을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 1회 추출한다. 합한 유기 층들을 H2O 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 상태에서 농축시킨다. 조 물질을 용리액으로서 CH2Cl2/MeOH(100/0 내지 98/2)를 사용하는 실리카 겔 상에서 정제하여 생성물(176mg, 83%)을 황색 폼으로서 수득한다.
Figure pct00667
B. [4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-[4-(5-클로로-피리딘-3-일)-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-3-일]-메타논 디하이드로클로라이드
Figure pct00668
MeOH(5mL) 중의 N-(3-{1-[4-(5-클로로-피리딘-3-일)-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-4-플루오로-벤질)-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드(176mg, 0.29mmol)의 혼합물에 수성 K2CO3(315mg, 2.29mmol, 1.0mL H2O에 용해됨)을 첨가한다. 이 혼합물을 2시간 동안 45℃로 가열한다. LC/MS가 반응 완료를 나타낸다. 반응 혼합물을 진공 상태에서 농축시켜서 대부분의 메탄올을 제거한다. 잔류물을 H2O와 EtOAc 사이에 분배시킨다. 두 개의 층들을 분리하고, 유기 층을 H2O 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 상태에서 농축시킨다. 디옥산 중의 4.0M HCl을 첨가한다. 수득된 현탁액을 진공 상태에서 농축시킨 다음에 진공 상태에서 건조시킨다. 조 물질을 RP-HPLC에 의해 정제하여 생성물(88mg, 51%)을 담록색 고형물로서 수득한다.
Figure pct00669

실시예 66
4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-[4-(3,5-디클로로-페닐)-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-3-일]-메타논 하이드로클로라이드
Figure pct00670
A. N-(3-{1-[4-(3,5-디클로로-페닐)-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-4-플루오로-벤질)-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드
Figure pct00671
디옥산/H2O(10mL/1mL) 중의 N-(3-{1-[4-브로모-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-4-플루오로-벤질)-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드(200mg, 0.34mmol), 3,5-디클로로페닐보론산(78mg, 0.41mmol), 세슘 카보네이트(223mg, 0.68mmol), 및 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(28mg, 10%mol)의 혼합물을 밤새 80℃로 가열한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음에 셀라이트를 통해 여과한다. 여액을 EtOAc와 10% 시트르산 사이에 분배시킨다. 두 개의 층들을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 1회 추출한다. 합한 유기 층들을 H2O 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 상태에서 농축시킨다. 조 물질을 용리액으로서 CH2Cl2/MeOH(100/0 내지 98/2)를 사용하는 실리카 겔 상에서 정제하여 생성물(190mg, 85%)을 베이지색 폼으로서 수득한다.
Figure pct00672
B. 4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-[4-(3,5-디클로로-페닐)-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-3-일]-메타논 하이드로클로라이드
Figure pct00673
MeOH(5mL) 중의 N-(3-{1-[4-(3,5-디클로로-페닐)-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-4-플루오로-벤질)-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드(185mg, 0.28mmol)의 혼합물에 수성 K2CO3(314mg, 2.27mmol, 1.0mL H2O에 용해됨)을 첨가한다. 이 혼합물을 2시간 동안 45℃로 가열한다. LC/MS가 반응 완료를 나타낸다. 반응 혼합물을 진공 상태에서 농축시켜서 대부분의 메탄올을 제거한다. 잔류물을 H2O와 EtOAc 사이에 분배시킨다. 두 개의 층들을 분리하고, 유기 층을 H2O 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 상태에서 농축시킨다. 디옥산 중의 4.0M HCl을 첨가한다. 수득된 현탁액을 진공 상태에서 농축시킨 다음에 진공 상태에서 건조시킨다. 조 물질을 RP-HPLC에 의해 정제하여 생성물(82mg, 52%)을 흰색의 솜털같은 고형물로서 수득한다.
Figure pct00674

실시예 67
[4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-[1-(2-메톡시-에틸)-4-(1-프로필-1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-3-일]-메타논 하이드로클로라이드
Figure pct00675
A. 2,2,2-트리플루오로-N-(4-플루오로-3-{1-[1-(2-메톡시-에틸)-4-(1-프로필-1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-벤질)-아세트아미드
Figure pct00676
디옥산/H2O(10mL/1mL) 중의 N-(3-{1-[4-브로모-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-4-플루오로-벤질)-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드(200mg, 0.34mmol), 1-프로필피라조일-3-보론산(68mg, 0.44mmol), 세슘 카보네이트(223mg, 0.68mmol), 및 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(28mg, 10%mol)의 혼합물을 밤새 80℃로 가열한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음에 셀라이트를 통해 여과한다. 여액을 EtOAc와 10% 시트르산 사이에 분배시킨다. 두 개의 층들을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 1회 추출한다. 합한 유기 층들을 H2O 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 상태에서 농축시킨다. 조 물질을 용리액으로서 CH2Cl2/MeOH(100/0 내지 98/2)를 사용하는 실리카 겔 상에서 정제하여 생성물(187mg, 89%)을 황색 폼으로서 수득한다.
Figure pct00677
B. [4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-[1-(2-메톡시-에틸)-4-(1-프로필-1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-3-일]-메타논 하이드로클로라이드
Figure pct00678
MeOH(5mL) 중의 2,2,2-트리플루오로-N-(4-플루오로-3-{1-[1-(2-메톡시-에틸)-4-(1-프로필-1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-벤질)-아세트아미드(185mg, 0.30mmol)의 혼합물에 수성 K2CO3(333mg, 2.32mmol, 1.0mL H2O에 용해됨)을 첨가한다. 이 혼합물을 2시간 동안 45℃로 가열한다. LC/MS가 반응 완료를 나타낸다. 반응 혼합물을 진공 상태에서 농축시켜서 대부분의 메탄올을 제거한다. 잔류물을 H2O와 EtOAc 사이에 분배시킨다. 두 개의 층들을 분리하고, 유기 층을 H2O 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 상태에서 농축시킨다. 디옥산 중의 4.0M HCl을 첨가한다. 수득된 현탁액을 진공 상태에서 농축시킨 다음에 진공 상태에서 건조시킨다. 조 물질을 RP-HPLC에 의해 정제하여 생성물(132mg, 78%)을 담록색 고형물로서 수득한다.
Figure pct00679

실시예 68
[4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-[4-이소프로폭시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-3-일]-메타논 하이드로클로라이드
Figure pct00680
A. 4-이소프로폭시-1H-인돌
Figure pct00681
표제 화합물은 4-하이드록시인돌 및 2-프로판올을 출발 물질들로 사용하여 실시예 49A에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct00682
B. 4-이소프로폭시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌
Figure pct00683
표제 화합물은 4-이소프로폭시-1H-인돌을 출발 물질로 사용하여 실시예 1E에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct00684
C. 2,2,2-트리플루오로-1-[4-이소프로폭시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-3-일]-에타논
Figure pct00685
표제 화합물은 4-이소프로폭시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌을 출발 물질로 사용하여 실시예 2G에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct00686
D. 4-이소프로폭시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-3-카복실산
Figure pct00687
표제 화합물은 2,2,2-트리플루오로-1-[4-이소프로폭시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-3-일]-에타논을 출발 물질로 사용하여 실시예 2H에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct00688
E. 2,2,2-트리플루오로-N-(4-플루오로-3-{1-[4-이소프로폭시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-벤질)-아세트아미드
Figure pct00689
표제 화합물은 4-이소프로폭시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-3-카복실산 및 2,2,2-트리플루오로-N-(4-플루오로-3-피페리딘-4-일-벤질)-아세트아미드 하이드로클로라이드를 출발 물질들로 사용하여 실시예 2I에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct00690
F. [4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-[4-이소프로폭시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-3-일]-메타논 하이드로클로라이드
Figure pct00691
표제 화합물은 2,2,2-트리플루오로-N-(4-플루오로-3-{1-[4-이소프로폭시-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-벤질)-아세트아미드를 출발 물질로 사용하여 실시예 1K에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct00692

실시예 69
[4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-[1-(2-메톡시-에틸)-4-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-1H-인돌-3-일]-메타논 하이드로클로라이드
Figure pct00693
A. 2,2,2-트리플루오로-N-(4-플루오로-3-{1-[1-(2-메톡시-에틸)-4-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-벤질)-아세트아미드
Figure pct00694
디옥산/H2O(10mL/1mL) 중의 N-(3-{1-[4-브로모-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-4-플루오로-벤질)-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드(200mg, 0.34mmol), 4-트리플루오로메톡시페닐보론산(85mg, 0.41mmol), 세슘 카보네이트(223mg, 0.68mmol), 및 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(28mg, 10%mol)의 혼합물을 밤새 80℃로 가열한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음에 셀라이트를 통해 여과한다. 여액을 EtOAc와 10% 시트르산 사이에 분배시킨다. 두 개의 층들을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 1회 추출한다. 합한 유기 층들을 H2O 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 상태에서 농축시킨다. 조 물질을 용리액으로서 CH2Cl2/MeOH(100/0 내지 98/2)를 사용하는 실리카 겔 상에서 정제하여 생성물(186mg, 82%)을 황색 폼으로서 수득한다.
Figure pct00695
B. [4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-[1-(2-메톡시-에틸)-4-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-1H-인돌-3-일]-메타논 하이드로클로라이드
Figure pct00696
MeOH(5mL) 중의 2,2,2-트리플루오로-N-(4-플루오로-3-{1-[1-(2-메톡시-에틸)-4-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-벤질)-아세트아미드(184mg, 0.27mmol)의 혼합물에 수성 K2CO3(305mg, 2.21mmol, 1.0mL H2O에 용해됨)을 첨가한다. 이 혼합물을 2시간 동안 45℃로 가열한다. LC/MS가 반응 완료를 나타낸다. 반응 혼합물을 진공 상태에서 농축시켜서 대부분의 메탄올을 제거한다. 잔류물을 H2O와 EtOAc 사이에 분배시킨다. 두 개의 층들을 분리하고, 유기 층을 H2O 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 상태에서 농축시킨다. 디옥산 중의 4.0M HCl을 첨가한다. 수득된 현탁액을 진공 상태에서 농축시킨 다음에 진공 상태에서 건조시킨다. 조 물질을 RP-HPLC에 의해 정제하여 생성물(130mg, 79%)을 담록색 고형물로서 수득한다.
Figure pct00697

실시예 70
[4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-[1-(2-메톡시-에틸)-4-(4-메톡시-페닐)-1H-인돌-3-일]-메타논 하이드로클로라이드
Figure pct00698
A. 2,2,2-트리플루오로-N-(4-플루오로-3-{1-[1-(2-메톡시-에틸)-4-(4-메톡시-페닐)-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-벤질)-아세트아미드
Figure pct00699
디옥산/H2O(4.5mL/0.5mL) 중의 N-(3-{1-[4-브로모-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-4-플루오로-벤질)-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드(200mg, 0.34mmol), 4-메톡시페닐보론산(64mg, 0.41mmol), 세슘 카보네이트(223mg, 0.68mmol), 및 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(28mg, 10%mol)의 혼합물을 밤새 80℃로 가열한다. 반응 혼합물을 진공 상태에서 농축시켜서 용매를 제거한다. 조 물질을 용리액으로서 CH2Cl2/MeOH(100/0 내지 98/2)를 사용하는 실리카 겔 상에서 정제하여 생성물(180mg, 86%)을 수득한다.
Figure pct00700
B. [4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-[1-(2-메톡시-에틸)-4-(4-메톡시-페닐)-1H-인돌-3-일]-메타논 하이드로클로라이드
Figure pct00701
MeOH(5mL) 중의 2,2,2-트리플루오로-N-(4-플루오로-3-{1-[1-(2-메톡시-에틸)-4-(4-메톡시-페닐)-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-벤질)-아세트아미드(168mg, 0.27mmol)의 혼합물에 수성 K2CO3(303mg, 2.19mmol, 1.0mL H2O에 용해됨)을 첨가한다. 이 혼합물을 2시간 동안 45℃로 가열한다. LC/MS가 반응 완료를 나타낸다. 반응 혼합물을 진공 상태에서 농축시켜서 대부분의 메탄올을 제거한다. 잔류물을 H2O와 EtOAc 사이에 분배시킨다. 두 개의 층들을 분리하고, 유기 층을 H2O 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 상태에서 농축시킨다. 디옥산 중의 4.0M HCl을 첨가한다. 수득된 현탁액을 진공 상태에서 농축시킨 다음에 진공 상태에서 건조시킨다. 조 물질을 Et2O로 분쇄하고, 베이지색 고형물(126mg, 85%)을 진공 여과에 의해 수집한다.
Figure pct00702

실시예 71
[4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-[4-(4-플루오로-페닐)-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-3-일]-메타논 하이드로클로라이드
Figure pct00703
A. 2,2,2-트리플루오로-N-(4-플루오로-3-{1-[4-(4-플루오로-페닐)-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-벤질)-아세트아미드
Figure pct00704
디옥산/H2O(4.5mL/0.5mL) 중의 N-(3-{1-[4-브로모-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-4-플루오로-벤질)-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드(200mg, 0.34mmol), 4-플루오로페닐보론산(57mg, 0.41mmol), 세슘 카보네이트(223mg, 0.68mmol), 및 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(28mg, 10%mol)의 혼합물을 밤새 80℃로 가열한다. 반응 혼합물을 진공 상태에서 농축시켜서 용매를 제거한다. 조 물질을 용리액으로서 CH2Cl2/MeOH(100/0 내지 98/2)를 사용하는 실리카 겔 상에서 정제하여 생성물(187mg, 91%)을 수득한다.
Figure pct00705
B. [4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-[4-(4-플루오로-페닐)-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-3-일]-메타논 하이드로클로라이드
Figure pct00706
MeOH(5mL) 중의 2,2,2-트리플루오로-N-(4-플루오로-3-{1-[4-(4-플루오로-페닐)-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-벤질)-아세트아미드(185mg, 0.31mmol)의 혼합물에 수성 K2CO3(341mg, 2.4mmol, 1.0mL H2O에 용해됨)을 첨가한다. 이 혼합물을 2시간 동안 45℃로 가열한다. LC/MS가 반응 완료를 나타낸다. 반응 혼합물을 진공 상태에서 농축시켜서 대부분의 메탄올을 제거한다. 잔류물을 H2O와 EtOAc 사이에 분배시킨다. 두 개의 층들을 분리하고, 유기 층을 H2O 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 상태에서 농축시킨다. 디옥산 중의 4.0M HCl을 첨가한다. 수득된 현탁액을 진공 상태에서 농축시킨 다음에 진공 상태에서 건조시킨다. 조 물질을 Et2O로 분쇄하고, 베이지색 고형물(128mg, 76%)을 진공 여과에 의해 수집한다.
Figure pct00707

실시예 72
[4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-[4-(3-하이드록시-페닐)-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-3-일]-메타논 하이드로클로라이드
Figure pct00708
A. 2,2,2-트리플루오로-N-(4-플루오로-3-{1-[4-(3-하이드록시-페닐)-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-벤질)-아세트아미드
Figure pct00709
디옥산/H2O(4.5mL/0.5mL) 중의 N-(3-{1-[4-브로모-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-4-플루오로-벤질)-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드(200mg, 0.34mmol), 3-하이드록시페닐보론산(57mg, 0.41mmol), 세슘 카보네이트(223mg, 0.68mmol), 및 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(28mg, 10%mol)의 혼합물을 밤새 80℃로 가열한다. 반응 혼합물을 진공 상태에서 농축시켜서 용매를 제거한다. 조 물질을 용리액으로서 CH2Cl2/MeOH(100/0 내지 98/2)를 사용하는 실리카 겔 상에서 정제하여 생성물(158mg, 77%)을 베이지색 폼으로서 수득한다. 이 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용한다.
LC 체류 시간 0.99분; MS 598 (M+H, 100%).
B. [4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-[4-(3-하이드록시-페닐)-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-3-일]-메타논 하이드로클로라이드
Figure pct00710
MeOH(5mL) 중의 2,2,2-트리플루오로-N-(4-플루오로-3-{1-[4-(3-하이드록시-페닐)-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-벤질)-아세트아미드(156mg, 0.26mmol)의 혼합물에 수성 K2CO3(288mg, 2.1mmol, 1.0mL H2O에 용해됨)을 첨가한다. 이 혼합물을 2시간 동안 45℃로 가열한다. LC/MS가 반응 완료를 나타낸다. 반응 혼합물을 진공 상태에서 농축시켜서 대부분의 메탄올을 제거한다. 잔류물을 H2O와 CH2Cl2 사이에 분배시킨다. 두 개의 층들을 분리하고, 수성 층을 CH2Cl2(3x)로 추출한다. 조 물질을 RP-HPLC에 의해 정제하여 생성물(74mg, 52%)을 흰색의 솜털같은 고형물로서 수득한다.
Figure pct00711

실시예 73
[4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-[1-(2-메톡시-에틸)-4-피리딘-3-일-1H-인돌-3-일]-메타논 디하이드로클로라이드
Figure pct00712
A. 2,2,2-트리플루오로-1-[1-(2-메톡시-에틸)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌-3-일]-에타논
Figure pct00713
무수 DMSO(15mL) 중의 1-[4-브로모-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-3-일]-2,2,2-트리플루오로-에타논(엔트리 48B)(700mg, 2mmol), 비스-(피나콜레이트) 이붕소(776mg, 3mol), 칼륨 아세테이트(784mg, 8mmol), Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(114mg, 0.14mmol)의 혼합물을 5시간 동안 70℃로 가열한다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물과 EtOAc 사이에 분배시킨다. 두 개의 층들을 분리하고, 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 진공 상태에서 농축시킨다. 조 물질을 용리액으로서 헵탄/EtOAc(75/25 내지 55/45)를 사용하는 실리카 겔 상에서 정제하여 생성물을 흰색 고형물(507mg, 63%)로서 수득한다.
Figure pct00714
B. 2,2,2-트리플루오로-1-[1-(2-메톡시-에틸)-4-피리딘-3-일-1H-인돌-3-일]-에타논
Figure pct00715
디옥산(4.5mL)/물(0.5mL) 중의 2,2,2-트리플루오로-1-[1-(2-메톡시-에틸)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌-3-일]-에타논(370mg, 0.93mmol), 3-브로모피리딘(0.1mL, 1.11mmol), Cs2CO3(606mg, 1.86mmol), 및 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(76mg, 10%mmol)의 혼합물을 밤새 75℃로 가열한다. 용매를 진공 상태에서 제거하고, 조 물질을 용리액으로서 헵탄/EtOAC(70/30 내지 50/50)를 사용하는 실리카 겔 상에서 정제하여 생성물(275mg, 84%)을 밝은 갈색 오일로서 수득한다.
Figure pct00716
C. 1-(2-메톡시-에틸)-4-피리딘-3-일-1H-인돌-3-카복실산 하이드로클로라이드
Figure pct00717
MeOH(1.6mL) 및 5M NaOH(1.6mL) 중의 2,2,2-트리플루오로-1-[1-(2-메톡시-에틸)-4-피리딘-3-일-1H-인돌-3-일]-에타논(270mg, 0.77mmol)의 혼합물을 밤새 70℃로 가열한다. 용매를 진공 상태에서 제거하고, 잔류물을 물에 용해시킨다. 용액의 pH를 3M HCl을 사용하여 약 3으로 조절한다. 용액을 진공하에 건조한 상태로 농축시킨다. 잔류물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용한다.
LC 체류 시간 0.53분; MS 297 (M+H, 100%).
D. 2,2,2-트리플루오로-N-(4-플루오로-3-{1-[1-(2-메톡시-에틸)-4-피리딘-3-일-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-벤질)-아세트아미드
Figure pct00718
CH2Cl2(20mL) 중의 1-(2-메톡시-에틸)-4-피리딘-3-일-1H-인돌-3-카복실산 하이드로클로라이드(0.77mmol), DIEA(0.47mL, 2.7mmol), 2,2,2-트리플루오로-N-(4-플루오로-3-피페리딘-4-일-벤질)-아세트아미드 하이드로클로라이드(317mg, 0.93mmol), 및 EDCI(193mg, 1.0mmol)의 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반한다. 혼합물을 H2O와 CH2Cl2 사이에 분배시킨다. 두 개의 층들을 분리하고, 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 상태에서 농축시킨다. 조 물질을 용리액으로서 CH2Cl2/MeOH(100/0 내지 98/2)를 사용하는 실리카 겔 상에서 정제하여 생성물(166mg, 엔트리 73B로부터 36%)을 흰색 폼으로서 수득한다.
Figure pct00719
E. [4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-[1-(2-메톡시-에틸)-4-피리딘-3-일-1H-인돌-3-일]-메타논 디하이드로클로라이드
Figure pct00720
MeOH(5mL) 중의 2,2,2-트리플루오로-N-(4-플루오로-3-{1-[1-(2-메톡시-에틸)-4-피리딘-3-일-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-벤질)-아세트아미드(160mg, 0.27mmol)의 혼합물에 수성 K2CO3(303mg, 2.2mmol, 1.0mL H2O에 용해됨)을 첨가한다. 이 혼합물을 4시간 동안 45℃로 가열한다. LC/MS가 반응 완료를 나타낸다. 반응 혼합물을 진공 상태에서 농축시켜서 대부분의 메탄올을 제거한다. 잔류물을 H2O와 CH2Cl2 사이에 분배시킨다. 두 개의 층들을 분리하고, 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 상태에서 농축시킨다. 잔류물을 Et2O 중의 1M HCl에 현탁시킨다. 고형물을 Et2O로 분쇄한다. 연한 황색 고형물(170mg, 정량적)을 흡입 여과에 의해 수집한다.
Figure pct00721

실시예 74
[4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-[1-(2-메톡시-에틸)-4-피리딘-2-일-1H-인돌-3-일]-메타논 디하이드로클로라이드
Figure pct00722
A. 2,2,2-트리플루오로-1-[1-(2-메톡시-에틸)-4-피리딘-2-일-1H-인돌-3-일]-에타논
Figure pct00723
디옥산(4.5mL)/물(0.5mL) 중의 2,2,2-트리플루오로-1-[1-(2-메톡시-에틸)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌-3-일]-에타논(엔트리 73A)(220mg, 0.55mmol), 2-브로모피리딘 (59μL, 0.61mmol), Cs2CO3(360mg, 1.1mmol), 및 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(45mg, 10%mmol)의 혼합물을 4시간 동안 80℃로 가열한다. 진공 상태에서 용매를 제거하고, 조 물질을 용리액으로서 헵탄/EtOAC(70/30 내지 50/50)를 사용하는 실리카 겔 상에서 정제하여 생성물(87mg, 46%)을 밝은 황색 오일로서 수득한다.
Figure pct00724
B. 1-(2-메톡시-에틸)-4-피리딘-2-일-1H-인돌-3-카복실산 하이드로클로라이드
Figure pct00725
MeOH(0.49mL) 및 5M NaOH(0.49mL) 중의 2,2,2-트리플루오로-1-[1-(2-메톡시-에틸)-4-피리딘-2-일-1H-인돌-3-일]-에타논(85mg, 0.24mmol)의 혼합물을 밤새 70℃로 가열한다. 진공 상태에서 용매를 제거하고, 잔류물을 물에 용해시킨다. 용액의 pH를 3M HCl을 사용하여 약 3으로 조절한다. 용액을 진공하에 건조한 상태로 농축시킨다. 잔류물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용한다.
LC 체류 시간 0.50분; MS 297 (M+H, 100%).
C. 2,2,2-트리플루오로-N-(4-플루오로-3-{1-[1-(2-메톡시-에틸)-4-피리딘-2-일-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-벤질)-아세트아미드
Figure pct00726
CH2Cl2(10mL) 중의 1-(2-메톡시-에틸)-4-피리딘-2-일-1H-인돌-3-카복실산 하이드로클로라이드(0.24mmol), DIEA(0.15mL, 0.85mmol), 2,2,2-트리플루오로-N-(4-플루오로-3-피페리딘-4-일-벤질)-아세트아미드 하이드로클로라이드(100mg, 0.29mmol), 및 EDCI(60mg, 0.32mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 혼합물을 H2O와 CH2Cl2 사이에 분배시킨다. 두 개의 층들을 분리하고, 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 상태에서 농축시킨다. 조 물질을 용리액으로서 CH2Cl2/MeOH(100/0 내지 98/2)를 사용하는 실리카 겔 상에서 정제하여 생성물(110mg, 엔트리 74A로부터 77%)을 흰색 폼으로서 수득한다.
Figure pct00727
D. [4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-[1-(2-메톡시-에틸)-4-피리딘-2-일-1H-인돌-3-일]-메타논 디하이드로클로라이드
Figure pct00728
MeOH(5mL) 중의 2,2,2-트리플루오로-N-(4-플루오로-3-{1-[1-(2-메톡시-에틸)-4-피리딘-2-일-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-벤질)-아세트아미드(105mg, 0.18mmol)의 혼합물에 수성 K2CO3(199mg, 1.4mmol, 1.0mL H2O에 용해됨)을 첨가한다. 이 혼합물을 2시간 동안 45℃로 가열한다. LC/MS가 반응 완료를 나타낸다. 반응 혼합물을 진공 상태에서 농축시켜서 대부분의 메탄올을 제거한다. 잔류물을 H2O와 CH2Cl2 사이에 분배시킨다. 두 개의 층들을 분리하고, 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 상태에서 농축시킨다. 잔류물을 Et2O 중의 1M HCl에 현탁시킨다. 고형물을 Et2O로 분쇄한다. 황록색 고형물(74mg, 73%)을 흡입 여과에 의해 수집한다.
Figure pct00729

실시예 75
[4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-[4-아미노-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-3-일]-메타논 하이드로클로라이드
Figure pct00730
A. 1-(2-메톡시-에틸)-4-니트로-1H-인돌
Figure pct00731
표제 화합물은 4-니트로-1H-인돌을 출발 물질로 사용하여 실시예 1E에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct00732
B. 2,2,2-트리플루오로-1-[1-(2-메톡시-에틸)-4-니트로-1H-인돌-3-일]에타논
Figure pct00733
표제 화합물은 1-(2-메톡시-에틸)-4-니트로-1H-인돌을 출발 물질로 사용하여 실시예 2G에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct00734
C. 1-(2-메톡시-에틸)-4-니트로-1H-인돌-3-카복실산
Figure pct00735
표제 화합물은 2,2,2-트리플루오로-1-[1-(2-메톡시-에틸)-4-니트로-1H-인돌-3-일]에타논을 출발 물질로 사용하여 실시예 2H에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct00736
D. 2,2,2-트리플루오로- N-(4-플루오로-3-{1-[1-(2-메톡시-에틸)-4-니트로-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-벤질)-아세트아미드
Figure pct00737
표제 화합물은 1-(2-메톡시-에틸)-4-니트로-1H-인돌-3-카복실산 및 2,2,2-트리플루오로-N-(4-플루오로-3-피페리딘-4-일-벤질)-아세트아미드 하이드로클로라이드를 출발 물질들로 사용하여 실시예 6E에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct00738
E. N-(3-{1-[4-아미노-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-4-플루오로-벤질)-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드
Figure pct00739
메탄올(35mL) 중의 2,2-트리플루오로- N-(4-플루오로-3-{1-[1-(2-메톡시-에틸)-4-니트로-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-벤질)-아세트아미드(2.8g, 5.1mmol) 및 10% Pd/C(1.0g)의 용액을 3시간 동안 50psi에서 수소화시킨다. 그 다음에 혼합물을 셀라이트 케이크 상에서 여과하고, 이 케이크를 과량의 메탄올로 세척한다. 그 다음에 여액을 진공 상태에서 농축시켜서 2.0g의 표제 화합물을 수득한다.
Figure pct00740
F- [4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-[4-아미노-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-3-일]-메타논 하이드로클로라이드
Figure pct00741
표제 화합물은 N-(3-{1-[4-아미노-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-4-플루오로-벤질)-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드를 출발 물질로 사용하여 실시예 3B에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct00742

실시예 76
[4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-[4-메틸아미노-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-3-일]-메타논 하이드로클로라이드
Figure pct00743
A-1. [N-(3-{1-[4-메틸아미노-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-4-플루오로-벤질)-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드 및 A-2. N-(3-{1-[4-디메틸아미노-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-4-플루오로-벤질)-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드
Figure pct00744
20mL MeOH 중의 N-(3-{1-[4-아미노-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-4-플루오로-벤질)-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드(1.5g, 2.88mmol)의 용액에 1mL의 37% 폼알데하이드를 첨가한다. 반응 혼합물을 5분 동안 교반한다. MeOH(5mL) 중의 염화아연(20mg, 0.14mmol) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(0.18g, 2.88mmol)의 용액을 첨가한다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한다. 혼합물을 100mL의 물 및 250mL의 에틸 아세테이트로 희석시킨다. 유기 상을 분리하고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 상태에서 농축시킨다. 조 잔류물에 대해 100% EtOAc로 용리하는 SiO2 상의 플래시 크로마토그래피를 수행하여 0.34 g의 [N-(3-{1-[4-메틸아미노-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-4-플루오로-벤질)-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드
Figure pct00745
및 0.51g의 [N-(3-{1-[4-디메틸아미노-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-4-플루오로-벤질)-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드를 수득한다.
Figure pct00746
B. [4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-[4-메틸아미노-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-3-일]-메타논 하이드로클로라이드
Figure pct00747
표제 화합물은 N-(3-{1-[4-메틸아미노-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-4-플루오로-벤질)-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드를 출발 물질로 사용하여 실시예 3B에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct00748

실시예 77
[4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-[4-디메틸아미노-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-3-일]-메타논 하이드로클로라이드
Figure pct00749
표제 화합물은 N-(3-{1-[4-디메틸아미노-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-4-플루오로-벤질)-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드를 출발 물질로 사용하여 실시예 3B에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct00750

실시예 78
[4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-[4-피리딘-4-일-1-(2-트리플루오로메톡시-에틸)-1H-인돌-3-일]-메타논 디하이드로클로라이드
Figure pct00751
A. 1-(4-브로모-1H-인돌-3-일)-2,2,2-트리플루오로-에타논
Figure pct00752
DMF(20mL) 중의 4-브로모인돌 (5.0g, 25.5mmol) 및 TFAA(10.6mL, 76.5mmol)의 혼합물을 밤새 40℃로 가열한다. 반응 혼합물을 물과 Et2O 사이에 분배시킨다. 두 개의 층들을 분리하고, 유기 층을 포화 Na2CO3, 물 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 상태에서 농축시켜서 생성물(5.64g, 75%)을 갈색 분말로서 수득한다.
Figure pct00753
B. 1-[4-브로모-1-(2-트리플루오로메톡시-에틸)-1H-인돌-3-일]-2,2,2-트리플루오로-에타논
Figure pct00754
THF(40mL) 중의 1-(4-브로모-1H-인돌-3-일)-2,2,2-트리플루오로-에타논(4.50g, 22.0mmol) 및 NaH (0.97mg, 60% 오일 분산액, 24.1mmol)의 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반한다. 트리플루오로-메탄설폰산 2-트리플루오로메톡시-에틸 에스테르(J. Org. Chem 2001, 66, 1061-1062)(6.30g, 24.1mmol)를 첨가한다. 이 혼합물을 0℃에서 10분 동안 그리고 그 다음에 실온에서 1시간 동안 교반한다. 혼합물을 물과 EtOAc 사이에 분배시킨다. 두 개의 층들을 분리하고, 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 상태에서 농축시킨다. 조 물질을 용리액으로서 헵탄/EtOAc(100/0 내지 50/50)를 사용하는 실리카 겔 상에서 정제하여 생성물(5.21g, 80%)을 수득한다.
Figure pct00755
C. 4-브로모-1-(2-트리플루오로메톡시-에틸)-1H-인돌-3-카복실산
Figure pct00756
MeOH(100mL) 및 수성 NaOH(5.0M, 50mL) 중의 1-[4-브로모-1-(2-트리플루오로메톡시-에틸)-1H-인돌-3-일]-2,2,2-트리플루오로-에타논(5.0g, 12.4mmol)의 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 그리고 그 다음에 60℃에서 1.5시간 동안 교반한다. 혼합물을 진공 상태에서 농축시켜서 유기 용매를 제거한다. 잔류물을 물과 Et2O 사이에 분배시킨다. 두 개의 층들을 분리하고, 수성 층을 0℃의 진한 HCl을 사용하여 pH 약 2로 산성화시킨다. 산성화된 수성 층을 EtOAc로 추출한다. 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 상태에서 농축시켜서 조 생성물(3.77g, 86%)을 수득하고, 이것을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용한다.
Figure pct00757
D. N-(3-{1-[4-브로모-1-(2-트리플루오로메톡시-에틸)-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-4-플루오로-벤질)-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드
Figure pct00758
CH2Cl2(20mL) 중의 4-브로모-1-(2-트리플루오로메톡시-에틸)-1H-인돌-3-카복실산(1.0g, 2.84mmol), Et3N(1.18mL, 8.52mmol), 2,2,2-트리플루오로-N-(4-플루오로-3-피페리딘-4-일-벤질)-아세트아미드 하이드로클로라이드(1.26g, 3.69mmol), 및 EDCI(817mg, 4.26mmol)의 혼합물을 실온에서 3.5시간 동안 교반한다. 혼합물을 H2O와 EtOAc 사이에 분배시킨다. 두 개의 층들을 분리하고, 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 상태에서 농축시킨다. 조 물질을 용리액으로서 헵탄/EtOAc(30/70 내지 0/100)를 사용하는 실리카 겔 상에서 정제하여 생성물(1.04g, 57%)을 수득한다.
Figure pct00759
E. 2,2,2-트리플루오로-N-(4-플루오로-3-{1-[4-피리딘-4-일-1-(2-트리플루오로메톡시-에틸)-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}벤질)-아세트아미드
Figure pct00760
디옥산/H2O(9mL/1mL) 중의 N-(3-{1-[4-브로모-1-(2-트리플루오로메톡시-에틸)-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-4-플루오로-벤질)-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드(200mg, 0.34mmol), 4-피리딘보론산(46mg, 0.37mmol), 세슘 카보네이트(204mg, 0.62mmol), 및 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(26mg, 10%mol)의 혼합물을 5시간 동안 80℃로 가열한다. 반응 혼합물을 진공 상태에서 농축시켜서 용매를 제거한다. 조 물질을 용리액으로서 CH2Cl2/MeOH(100/0 내지 97/3)를 사용하는 실리카 겔 상에서 정제하여 생성물(187mg, 94%)을 흰색 고형물로서 수득한다.
Figure pct00761
F. [4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-[4-피리딘-4-일-1-(2-트리플루오로메톡시-에틸)-1H-인돌-3-일]-메타논 디하이드로클로라이드
Figure pct00762
MeOH(5mL) 중의 2,2,2-트리플루오로-N-(4-플루오로-3-{1-[4-피리딘-4-일-1-(2-트리플루오로메톡시-에틸)-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}벤질)-아세트아미드(185mg, 0.29mmol)의 혼합물에 수성 K2CO3(321mg, 2.3mmol, 1.0mL H2O에 용해됨)을 첨가한다. 이 혼합물을 4시간 동안 45℃로 가열한다. LC/MS가 반응 완료를 나타낸다. 반응 혼합물을 진공 상태에서 농축시켜서 대부분의 메탄올을 제거한다. 잔류물을 H2O와 CH2Cl2 사이에 분배시킨다. 두 개의 층들을 분리하고, 유기 층을 H2O 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 상태에서 농축시킨다. 디옥산 중의 4.0M HCl을 첨가한다. 수득된 현탁액을 진공 상태에서 농축시킨 다음에 진공 상태에서 건조시킨다. 조 물질을 Et2O로 분쇄하고, 황록색 고형물(108mg, 60%)을 진공 여과에 의해 수집한다.
Figure pct00763

실시예 79
4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-[4-브로모-1-(2-트리플루오로메톡시-에틸)-1H-인돌-3-일]-메타논 하이드로클로라이드
Figure pct00764
MeOH(1.8mL) 중의 N-(3-{1-[4-브로모-1-(2-트리플루오로메톡시-에틸)-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-4-플루오로-벤질)-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드(엔트리 78D)(50mg, 0.078mmol)의 혼합물에 수성 K2CO3(86mg, 0.62mmol, 0.2mL H2O에 용해됨)을 첨가한다. 이 혼합물을 4시간 동안 45℃로 가열한다. LC/MS가 반응 완료를 나타낸다. 반응 혼합물을 진공 상태에서 농축시켜서 대부분의 메탄올을 제거한다. 잔류물을 H2O와 CH2Cl2 사이에 분배시킨다. 두 개의 층들을 분리하고, 유기 층을 H2O 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 상태에서 농축시킨다. 디옥산 중의 4.0M HCl을 첨가한다. 수득된 현탁액을 진공 상태에서 농축시킨 다음에 진공 상태에서 건조시킨다. 조물을 Et2O로 분쇄하고, 베이지색 고형물을 진공 여과에 의해 수집하여 표제 생성물(25mg, 55%)을 수득한다.
Figure pct00765

실시예 80
[4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-[4-페닐-1-(2-트리플루오로메톡시-에틸)-1H-인돌-3-일]-메타논 하이드로클로라이드
Figure pct00766
A. 2,2,2-트리플루오로-N-(4-플루오로-3-{1-[4-페닐-1-(2-트리플루오로메톡시-에틸)-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-벤질)-아세트아미드
Figure pct00767
디옥산/H2O(9 mL/1mL) 중의 N-(3-{1-[4-브로모-1-(2-트리플루오로메톡시-에틸)-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-4-플루오로-벤질)-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드(엔트리 78D)(200mg, 0.34mmol), 페닐보론산(46mg, 0.37mmol), 세슘 카보네이트(204mg, 0.62mmol), 및 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(26mg, 10%mol)의 혼합물을 5시간 동안 80℃로 가열한다. 반응 혼합물을 진공 상태에서 농축시켜서 용매를 제거한다. 조 물질을 용리액으로서 CH2Cl2/MeOH(100/0 내지 97/3)를 사용하는 실리카 겔 상에서 정제하여 생성물(196mg, 96%)을 흰색 폼으로서 수득한다.
Figure pct00768
B. [4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-[4-페닐-1-(2-트리플루오로메톡시-에틸)-1H-인돌-3-일]-메타논 하이드로클로라이드
Figure pct00769
MeOH(5mL) 중의 2,2,2-트리플루오로-N-(4-플루오로-3-{1-[4-페닐-1-(2-트리플루오로메톡시-에틸)-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-벤질)-아세트아미드(195mg, 0.31mmol)의 혼합물에 수성 K2CO3(339mg, 2.4mmol, 1.0mL H2O에 용해됨)을 첨가한다. 이 혼합물을 4시간 동안 45℃로 가열한다. LC/MS가 반응 완료를 나타낸다. 반응 혼합물을 진공 상태에서 농축시켜서 대부분의 메탄올을 제거한다. 잔류물을 H2O와 CH2Cl2 사이에 분배시킨다. 두 개의 층들을 분리하고, 유기 층을 H2O 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 상태에서 농축시킨다. 디옥산 중의 4.0M HCl을 첨가한다. 수득된 현탁액을 진공 상태에서 농축시킨 다음에 진공 상태에서 건조시킨다. 조 물질을 Et2O로 분쇄하고, 황록색 고형물(122mg, 44%)을 진공 여과에 의해 수집한다.
Figure pct00770

실시예 81
4-([5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-[1-(2-트리플루오로메톡시-에틸)-1H-인돌-3-일]-메타논 하이드로클로라이드
Figure pct00771
A. 2,2,2-트리플루오로-1-(1H-인돌-3-일)-에타논
Figure pct00772
실온의 DMF(15mL) 중의 1H-인돌(0.38g, 3.2mmol)의 용액에 TFAA(0.44mL, 16.2mmol)를 첨가한다. 40℃에서 2시간 후에 반응 혼합물을 400mL 10% 중탄산나트륨 용액에 붓고, 침전물을 여과하고, 물(100mL)로 세척한다. 고형물을 EtOAc(200mL)에 용해시키고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 상태에서 농축시켜서 표제 생성물(0.40g)을 수득한다.
Figure pct00773
B. 1H-인돌-3-카복실산
Figure pct00774
5N NaOH(20mL) 중의 2,2,2-트리플루오로-(1H-인돌-3-일)-에타논(0.32g)의 용액을 1.5시간 동안 140℃로 가열한다. 용액을 물(100mL)로 희석시키고, 에테르(100mL)로 추출하고, 진한 HCl(10mL)을 사용하여 pH=1로 만든다. 용액을 EtOAc(2x100mL)로 추출한다. 유기 용액을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 상태에서 농축시켜서 표제 생성물(0.27g)을 수득한다.
Figure pct00775
C. 1H-인돌-3-카복실산 메틸 에스테르
Figure pct00776
MeOH(50mL) 중의 포화 HCl 중의 1H-인돌-3-카복실산(0.49g)의 용액을 실온에서 한 시간 동안 교반한다. 용액을 진공 상태에서 증발시키고, 10% 중탄산나트륨(100mL)로 처리하고, EtOAc(200mL)로 추출한다. 유기 용액을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 상태에서 농축시켜서 표제 생성물(0.50g)을 수득한다.
Figure pct00777
D. 1-(2-트리플루오로메톡시-에틸)-1H-인돌-3-카복실산 메틸 에스테르
Figure pct00778
1H-인돌-3-카복실산 메틸 에스테르(0.32g, 1.8mmol)를 THF(50mL)에 용해시키고, N2 하에 실온에서 NaH (0.11g, 2.7mmol)를 한번에 첨가한다. 현탁액을 실온에서 15분 동안 교반한다. 트리플루오로메탄설폰산 2-트리플루오로메톡시-에틸 에스테르(0.51g, 1.8mmol)를 반응 혼합물에 한번에 첨가한다. 용액을 실온에서 15분 동안 교반한다. 현탁액을 N HCl(100mL)로 희석시키고, EtOAc(100mL)로 추출한다. 유기 용액을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 상태에서 농축시켜서 표제 생성물(0.36g)을 수득한다.
Figure pct00779
E. 1-(2-트리플루오로메톡시-에틸)-1H-인돌-3-카복실산
Figure pct00780
2N NaOH/MeOH/THF(25mL/25mL/25mL) 중의 1-(2-트리플루오로메톡시-에틸)-1H-인돌-3-카복실산 메틸 에스테르(0.30g)를 실온에서 교반한다. 16시간 후에, 용액을 진공 상태에서 증발시키고, 물(100mL)로 처리하고, 에테르(200mL)로 추출한다. 수용액을 pH = 1-2로 만들고, EtOAc(100mL)로 추출한다. 유기 용액을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 상태에서 농축시켜서 표제 생성물(0.27g)을 수득한다.
Figure pct00781
F. 2,2,2-트리플루오로-N-(4-플루오로-3-{1-[1-(2-트리플루오로메톡시-에틸)-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-벤질)-아세트아미드
Figure pct00782
CH2Cl2(50mL) 중의 1-(2-트리플루오로메톡시-에틸)-1H-인돌-3-카복실산(0.30g, 1.13mmol), 2,2,2-트리플루오로-N-(4-플루오로-3-피페리딘-4-일-벤질)-아세트아미드 하이드로클로라이드(0.41g, 1.17mmol), 및 EDCI(0.33g, 1.7mmol)의 현탁액에 Et3N(0.49mL, 3.5mmol)을 첨가한다. 반응물을 실온에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 EtOAc에 붓고, 유기 층을 포화 NH4Cl, 물 및 염수로 세척한다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 상태에서 농축시켜서 조 생성물을 수득한다. 50% 에틸 아세테이트/ 헵탄으로 용리하는 SiO2 상의 플래시 크로마토그래피에 의한 정제에 의해 0.32g (49%)의 원하는 생성물(0.32g, 49%)을 수득한다.
Figure pct00783
G. [4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-[1-(2-트리플루오로메톡시-에틸)-1H-인돌-3-일]-메타논 하이드로클로라이드
Figure pct00784
MeOH(100mL) 중의 2,2,2-트리플루오로-N-(4-플루오로-3-{1-[1-(2-트리플루오로메톡시-에틸)-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-벤질)-아세트아미드(0.20g, 0.36mmol)의 용액을 준비한다. 이 용액에, 수성 K2CO3(0.40g, 2.8mmol, 20mL 물에 용해됨)을 적가하고, 용액을 실온에서 밤새 교반한다. 용액을 물(400mL)로 희석시키고, EtOAc(2 x100mL)로 추출한다. 유기 층들을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 상태에서 농축시킨다. 잔류물을 Et2O (30mL)에 용해시키고, 1N HCl 용액(0.40mL)을 첨가한다. 침전물을 여과하고, 에테르로 세척하고, 진공 하에 건조시켜서 표제 생성물(0.22g, 80%)을 수득한다.
Figure pct00785

실시예 82
[4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-[1-(2-메톡시-에틸)-4-(5-메틸-피리딘-3-일)-1H-인돌-3-일]-메타논 디하이드로클로라이드
Figure pct00786
A. 2,2,2-트리플루오로-N-(4-플루오로-3-{1-[1-(2-메톡시-에틸)-4-(5-메틸-피리딘-3-일)-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-벤질)-아세트아미드
Figure pct00787
디옥산/H2O(4.5mL/0.5mL) 중의 N-(3-{1-[4-브로모-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-4-플루오로-벤질)-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드(엔트리 48D)(200mg, 0.34mmol), 5-메틸피리딘-3-보론산(56mg, 0.41mmol), 세슘 카보네이트(223mg, 0.68mmol), 및 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(28mg, 10%mol)의 혼합물을 밤새 80℃로 가열한다. 반응 혼합물을 진공 상태에서 농축시켜서 용매를 제거한다. 조 물질을 용리액으로서 CH2Cl2/MeOH(100/0 내지 98/2)를 사용하는 실리카 겔 상에서 정제하여 생성물(171mg, 84%)을 수득한다.
Figure pct00788
B. [4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-[1-(2-메톡시-에틸)-4-(5-메틸-피리딘-3-일)-1H-인돌-3-일]-메타논 디하이드로클로라이드
Figure pct00789
MeOH(5mL) 중의 2,2,2-트리플루오로-N-(4-플루오로-3-{1-[1-(2-메톡시-에틸)-4-(5-메틸-피리딘-3-일)-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-벤질)-아세트아미드(168mg, 0.28mmol)의 혼합물에 수성 K2CO3(311mg, 2.25mmol, 1.0mL H2O에 용해됨)을 첨가한다. 이 혼합물을 3시간 동안 45℃로 가열한다. LC/MS가 반응 완료를 나타낸다. 반응 혼합물을 진공 상태에서 농축시켜서 대부분의 메탄올을 제거한다. 잔류물을 H2O와 CH2Cl2 사이에 분배시킨다. 두 개의 층들을 분리하고, 유기 층을 H2O 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 상태에서 농축시킨다. 디옥산 중의 4.0M HCl을 첨가한다. 수득된 현탁액을 진공 상태에서 농축시킨 다음에 진공 상태에서 건조시킨다. 조 물질을 Et2O로 분쇄하고, 베이지색 고형물(88mg, 54%)을 진공 여과에 의해 수집한다.
Figure pct00790

실시예 83
[4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-[1-(2-메톡시-에틸)-4-(2-메틸-피리딘-4-일)-1H-인돌-3-일]-메타논 디하이드로클로라이드
Figure pct00791
A. 2,2,2-트리플루오로-N-(4-플루오로-3-{1-[1-(2-메톡시-에틸)-4-(2-메틸-피리딘-4-일)-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-벤질)-아세트아미드
Figure pct00792
디옥산/H2O(4.5mL/0.5mL) 중의 N-(3-{1-[4-브로모-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-4-플루오로-벤질)-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드(엔트리 48D)(200mg, 0.34mmol), 2-피콜린-4-보론산(56mg, 0.41mmol), 세슘 카보네이트(223mg, 0.68mmol), 및 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(28mg, 10%mol)의 혼합물을 밤새 80℃로 가열한다. 반응 혼합물을 진공 상태에서 농축시켜서 용매를 제거한다. 조 물질을 용리액으로서 CH2Cl2/MeOH(100/0 내지 97/3)를 사용하는 실리카 겔 상에서 정제하여 생성물(180mg, 88%)을 수득한다.
Figure pct00793
B. [4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-[1-(2-메톡시-에틸)-4-(2-메틸-피리딘-4-일)-1H-인돌-3-일]-메타논 디하이드로클로라이드
Figure pct00794
MeOH(5mL) 중의 2,2,2-트리플루오로-N-(4-플루오로-3-{1-[1-(2-메톡시-에틸)-4-(2-메틸-피리딘-4-일)-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-벤질)-아세트아미드(175mg, 0.29mmol)의 혼합물에 수성 K2CO3(324mg, 2.34mmol, 1.0mL H2O에 용해됨)을 첨가한다. 이 혼합물을 3시간 동안 45℃로 가열한다. LC/MS가 반응 완료를 나타낸다. 반응 혼합물을 진공 상태에서 농축시켜서 대부분의 메탄올을 제거한다. 잔류물을 H2O와 CH2Cl2 사이에 분배시킨다. 두 개의 층들을 분리하고, 유기 층을 H2O 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 상태에서 농축시킨다. 디옥산 중의 4.0M HCl을 첨가한다. 수득된 현탁액을 진공 상태에서 농축시킨 다음에 진공 상태에서 건조시킨다. 조 물질을 Et2O로 분쇄하고, 연한 황색 고형물(105mg, 63%)을 진공 여과에 의해 수집한다.
Figure pct00795

실시예 84
[4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-[4-(5-플루오로-피리딘-3-일)-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-3-일]-메타논 디하이드로클로라이드
Figure pct00796
A. 2,2,2-트리플루오로-N-(4-플루오로-3-{1-[4-(5-플루오로-피리딘-3-일)-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-벤질)-아세트아미드
Figure pct00797
디옥산/H2O(4.5mL/0.5mL) 중의 N-(3-{1-[4-브로모-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-4-플루오로-벤질)-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드(엔트리 48D)(200mg, 0.34mmol), 5-플루오로피리딘-3-보론산(58mg, 0.41mmol), 세슘 카보네이트(223mg, 0.68mmol), 및 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(28mg, 10%mol)의 혼합물을 밤새 80℃로 가열한다. 반응 혼합물을 진공 상태에서 농축시켜서 용매를 제거한다. 조 물질을 용리액으로서 CH2Cl2/MeOH(100/0 내지 97/3)를 사용하는 실리카 겔 상에서 정제하여 생성물(142mg, 69%)을 수득한다.
Figure pct00798
B. [4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-[4-(5-플루오로-피리딘-3-일)-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-3-일]-메타논 디하이드로클로라이드
Figure pct00799
MeOH(5mL) 중의 2,2,2-트리플루오로-N-(4-플루오로-3-{1-[4-(5-플루오로-피리딘-3-일)-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-벤질)-아세트아미드(140mg, 0.23mmol)의 혼합물에 수성 K2CO3(324mg, 2.34mmol, 1.0mL H2O에 용해됨)을 첨가한다. 이 혼합물을 2시간 동안 45℃로 가열한다. LC/MS가 반응 완료를 나타낸다. 반응 혼합물을 진공 상태에서 농축시켜서 대부분의 메탄올을 제거한다. 잔류물을 H2O와 CH2Cl2 사이에 분배시킨다. 두 개의 층들을 분리하고, 유기 층을 H2O 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 상태에서 농축시킨다. 디옥산 중의 4.0M HCl을 첨가한다. 수득된 현탁액을 진공 상태에서 농축시킨 다음에 진공 상태에서 건조시킨다. 조 물질을 Et2O로 분쇄하고, 황색 고형물(135mg, 정량적)을 진공 여과에 의해 수집한다.
Figure pct00800

실시예 85
[4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-[1-(2-메톡시-에틸)-4-(2-메톡시-피리딘-4-일)-1H-인돌-3-일]-메타논 디하이드로클로라이드
Figure pct00801
A. 2,2,2-트리플루오로-N-(4-플루오로-3-{1-[1-(2-메톡시-에틸)-4-(2-메톡시-피리딘-4-일)-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-벤질)-아세트아미드
Figure pct00802
디옥산/H2O(4.5mL/0.5mL) 중의 N-(3-{1-[4-브로모-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-4-플루오로-벤질)-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드(엔트리 48D)(200mg, 0.34mmol), 2-메톡시피리딘-4-보론산(63mg, 0.41mmol), 세슘 카보네이트(223mg, 0.68mmol), 및 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(28mg, 10%mol)의 혼합물을 5시간 동안 80℃로 가열한다. 반응 혼합물을 진공 상태에서 농축시켜서 용매를 제거한다. 조 물질을 용리액으로서 CH2Cl2/MeOH(100/0 내지 97/3)를 사용하는 실리카 겔 상에서 정제하여 생성물(124mg, 59%)을 베이지색 폼으로서 수득한다.
Figure pct00803
B. [4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-[1-(2-메톡시-에틸)-4-(2-메톡시-피리딘-4-일)-1H-인돌-3-일]-메타논 디하이드로클로라이드
Figure pct00804
MeOH(5mL) 중의 2,2,2-트리플루오로-N-(4-플루오로-3-{1-[1-(2-메톡시-에틸)-4-(2-메톡시-피리딘-4-일)-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-벤질)-아세트아미드(121mg, 0.19mmol)의 혼합물에 수성 K2CO3(218mg, 1.58mmol, 1.0mL H2O에 용해됨)을 첨가한다. 이 혼합물을 3시간 동안 45℃로 가열한다. LC/MS가 반응 완료를 나타낸다. 반응 혼합물을 진공 상태에서 농축시켜서 대부분의 메탄올을 제거한다. 잔류물을 H2O와 CH2Cl2 사이에 분배시킨다. 두 개의 층들을 분리하고, 유기 층을 H2O 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 상태에서 농축시킨다. 디옥산 중의 4.0M HCl을 첨가한다. 수득된 현탁액을 진공 상태에서 농축시킨 다음에 진공 상태에서 건조시킨다. 조 물질을 Et2O로 분쇄하고, 황색 고형물(136mg)을 진공 여과에 의해 수집한다.
Figure pct00805
실시예 86
[4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-[7-플루오로-1-(2-트리플루오로메톡시-에틸)-1H-인돌-3-일]-메타논 하이드로클로라이드
Figure pct00806
A. 2,2,2-트리플루오로-1-(7-플루오로-1H-인돌-3-일)-에타논
Figure pct00807
실온의 DMF(20mL) 중의 7-플루오로-1H-인돌(0.66g, 4.9mmol)의 용액에 TFAA(2.0mL)를 첨가한다. 40℃에서 2시간 후에 반응 혼합물을 10% 중탄산나트륨 용액(400mL)에 붓고, 침전물을 여과하고, 물(100mL)로 세척한다. 고형물을 EtOAc(200mL)에 용해시키고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 상태에서 농축시켜서 생성물(0.66g)을 수득한다.
Figure pct00808
B. 7-플루오로-1H-인돌-3-카복실산
Figure pct00809
5N NaOH(20mL) 중의 2,2,2-트리플루오로-1-(7-플루오로-1H-인돌-3-일)-에타논(0.66g)의 용액을 한 시간 동안 140℃로 가열한다. 용액을 물(100mL)로 희석시키고, 에테르(100mL)로 추출하고, 진한 HCl(10mL)을 사용하여 pH=1로 만든다. 용액을 EtOAc(2x100mL)로 추출한다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 상태에서 농축시켜서 생성물(0.66g)을 수득한다.
Figure pct00810
C. 7-플루오로-1H-인돌-3-카복실산 메틸 에스테르
Figure pct00811
MeOH(50mL) 중의 포화 HCl 중의 7-플루오로-1H-인돌-3-카복실산(0.66g)의 용액을 실온에서 한 시간 동안 교반한다. 용액을 진공 상태에서 증발시키고, 10% 중탄산나트륨 용액(100mL)으로 처리하고, EtOAc(200mL)로 추출한다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 상태에서 농축시켜서 표제 생성물(0.65g)을 수득한다.
Figure pct00812
D. 7-플루오로-1-(2-트리플루오로메톡시-에틸)-1H-인돌-3-카복실산 메틸 에스테르
Figure pct00813
N2 하에 실온에서 THF(50mL) 중의 7-플루오로-1H-인돌-3-카복실산 메틸 에스테르(0.41g, 2.1mmol)의 용액에 NaH (0.16g, 4.2mmol)를 한번에 첨가한다. 현탁액을 실온에서 15분 동안 교반한 다음에 트리플루오로메탄설폰산 2-트리플루오로메톡시-에틸 에스테르(0.55g, 2.1mmol)를 한번에 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반한 다음에 현탁액을 1N HCl(100mL)로 희석시키고, EtOAc(100mL)로 추출한다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 상태에서 농축시켜서 생성물(0.42g)을 수득한다.
Figure pct00814
E. 7-플루오로-1-(2-트리플루오로메톡시-에틸)-1H-인돌-3-카복실산
Figure pct00815
2N NaOH/MeOH/THF(25mL/25mL/25mL) 중의 7-플루오로-1-(2-트리플루오로메톡시-에틸)-1H-인돌-3-카복실산 메틸 에스테르(0.47g)의 용액을 실온에서 교반한다. 16시간 후에 반응 혼합물을 진공 상태에서 증발시키고, 물(100mL)로 처리하고, 에테르(200mL)로 추출한다. 수성 층을 pH = 1-2로 만들고, EtOAc(100mL)로 추출한다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 상태에서 농축시켜서 생성물(0.47g)을 수득한다.
Figure pct00816
F. 2,2,2-트리플루오로-N-(4-플루오로-3-{1-[7-플루오로-1-(2-트리플루오로메톡시-에틸)-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-벤질)-아세트아미드
Figure pct00817
CH2Cl2(50mL) 중의 7-플루오로-1-(2-트리플루오로메톡시-에틸)-1H-인돌-3-카복실산(0.47g, 1.6mmol), 2,2,2-트리플루오로-N-(4-플루오로-3-피페리딘-4-일-벤질)-아세트아미드 하이드로클로라이드(0.70g, 2.1mmol), 및 EDCI(0.41g, 2.1mmol)의 현탁액에 Et3N(0.68mL, 4.9mmol)을 첨가한다. 반응물을 실온에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 EtOAc에 붓고, 유기 층을 포화 NH4Cl, 물 및 염수로 세척한다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 상태에서 농축시켜서 조 생성물을 수득한다. 50% 에틸 아세테이트/ 헵탄으로 용리하는 SiO2 상의 플래시 크로마토그래피에 의한 정제로 원하는 생성물(0.55g, 59%)을 수득한다.
Figure pct00818
G. [4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-[7-플루오로-1-(2-트리플루오로메톡시-에틸)-1H-인돌-3-일]-메타논 하이클로라이드
Figure pct00819
MeOH(100mL) 중의 2,2,2-트리플루오로-N-(4-플루오로-3-{1-[7-플루오로-1-(2-트리플루오로메톡시-에틸)-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-벤질)-아세트아미드(0.40g, 0.86mmol)의 용액에 수성 K2CO3(0.94g, 20mL 물에 용해됨)을 첨가한다. 용액을 실온에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 물(400mL)로 희석시키고, EtOAc(2x100mL)로 추출한다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 상태에서 농축시킨다. 잔류물을 Et2O(50mL)에 용해시키고, 1N HCl(0.90mL)을 첨가한다. 수득된 침전물을 여과하고, 에테르로 세척하고, 진공 하에 건조시켜서 생성물(0.33g, 80%)을 수득한다.
Figure pct00820

실시예 87
4-([5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-[7-클로로-1-(2-트리플루오로메톡시-에틸)-1H-인돌-3-일]-메타논 하이드로클로라이드
Figure pct00821
A. 2,2,2-트리플루오로-1-(7-클로로-1H-인돌-3-일)-에타논
Figure pct00822
실온의 DMF(5mL) 중의 7-클로로-1H-인돌(0.16g, 0.71mmol)의 용액에 TFAA(0.30mL, 2.14mmol)를 첨가한다. 40℃에서 2시간 후에 반응 혼합물을 10% 중탄산나트륨 용액(400mL)에 붓고, 침전물을 여과하고, 물(100mL)로 세척한다. 고형물을 EtOAc(200mL)에 용해시키고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 상태에서 농축시켜서 생성물(0.16g)을 수득한다.
Figure pct00823
B. 7-클로로-1H-인돌-3-카복실산
Figure pct00824
5N NaOH(20mL) 중의 2,2,2-트리플루오로-1-(7-클로로-1H-인돌-3-일)-에타논(0.32g)의 용액을 1.5시간 동안 140℃로 가열한다. 반응 혼합물을 물(100mL)로 희석시키고, 에테르(100mL)로 추출하고, 수성 층을 진한 HCl(10mL)을 사용하여 pH=1로 만든다. 수성 층을 EtOAc(2x100mL)로 추출하고, 유기 층들을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 상태에서 농축시켜서 생성물(0.27g)을 수득한다.
Figure pct00825
C. 7-클로로-1H-인돌-3-카복실산 메틸 에스테르
Figure pct00826
MeOH(50mL) 중의 포화 HCl 중의 7-클로로-1H-인돌-3-카복실산(0.49g)의 용액을 실온에서 한 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 진공 상태에서 증발시키고, 10% 중탄산나트륨 용액(100mL)으로 처리하고, EtOAc(200mL)로 추출한다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 상태에서 농축시켜서 생성물(0.50g)을 수득한다.
Figure pct00827
D. 7-클로로-1-(2-트리플루오로메톡시-에틸)-1H-인돌-3-카복실산 메틸 에스테르
Figure pct00828
N2 하에 실온에서 THF(50mL) 중의 7-클로로-1H-인돌-3-카복실산 메틸 에스테르(0.30g, 1.4mmol)의 용액에 NaH (0.12g, 2.9mmol)를 한번에 첨가한다. 현탁액을 실온에서 15분 동안 교반한 다음에 트리플루오로메탄설폰산 2-트리플루오로메톡시-에틸 에스테르(0.36g, 1.4mmol)를 한번에 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 다시 15분 동안 교반한 다음에 현탁액을 1N HCl(100mL)로 희석시키고, EtOAc(100mL)로 추출한다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 상태에서 농축시켜서 생성물(0.33g)을 수득한다.
Figure pct00829
E. 7-클로로-1-(2-트리플루오로메톡시-에틸)-1H-인돌-3-카복실산
Figure pct00830
2N NaOH/MeOH/THF(25mL/25mL/25mL) 중의 7-클로로-1-(2-트리플루오로메톡시-에틸)-1H-인돌-3-카복실산 메틸 에스테르(0.29g)의 용액을 실온에서 교반한다. 16시간 후에 반응 혼합물을 진공 상태에서 증발시키고, 물(100mL)로 처리하고, 에테르(100mL)로 추출한다. 수성 층을 진한 HCl 을 사용하여 pH= 1-2로 만들고, EtOAc(100mL)로 추출한다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 상태에서 농축시켜서 생성물(0.27g)을 수득한다.
Figure pct00831
F. 2,2,2-트리플루오로-N-(4-플루오로-3-{1-[7-클로로-1-(2-트리플루오로메톡시-에틸)-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-벤질)-아세트아미드
Figure pct00832
CH2Cl2(50mL) 중의 7-클로로-1-(2-트리플루오로메톡시-에틸)-1H-인돌-3-카복실산(0.36g, 1.16mmol), 2,2,2-트리플루오로-N-(4-플루오로-3-피페리딘-4-일-벤질)-아세트아미드 하이드로클로라이드(0.39g, 1.17mmol), 및 EDCI(0.31g, 1.6mmol)의 현탁액에 Et3N(0.34mL, 2.5mmol)을 첨가한다. 반응물을 실온에서 밤새 교반한 다음에 반응 혼합물을 EtOAc에 붓고, 유기 층을 포화 NH4Cl, 물 및 염수로 세척한다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 상태에서 농축시켜서 조 생성물을 수득한다. 50% 에틸 아세테이트/ 헵탄으로 용리하는 SiO2 상의 플래시 크로마토그래피에 의한 정제로 원하는 생성물(0.38g, 49%)을 수득한다.
Figure pct00833
G. [4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-[7-클로로-1-(2-트리플루오로메톡시-에틸)-1H-인돌-3-일]-메타논 하이드로클로라이드
Figure pct00834
MeOH(100mL) 중의 2,2,2-트리플루오로-N-(4-플루오로-3-{1-[7-클로로-1-(2-트리플루오로메톡시-에틸)-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-벤질)-아세트아미드(0.30g, 0.50mmol)의 용액에 수성 K2CO3(0.55g, 20mL 물에 대해 4.0mmol)을 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 용액을 물(400mL)로 희석시키고, EtOAc(2x100mL)로 추출한다. 유기 층들을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 상태에서 농축시킨다. 잔류물을 Et2O(30mL)에 용해시키고, 1N HCl(0.60mL)을 첨가한다. 침전물을 여과하고, 에테르로 세척하고, 진공 하에 건조시켜서 표제 생성물(0.19g, 73%)을 수득한다.
Figure pct00835

실시예 88
4-([5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-[7-메틸-1-(2-트리플루오로메톡시-에틸)-1H-인돌-3-일]-메타논 하이드로클로라이드
Figure pct00836
A. 7-메틸-1-(2-트리플루오로메톡시-에틸)-1H-인돌-3-카복실산 메틸 에스테르
Figure pct00837
N2 하에 실온에서 THF(20mL) 중의 7-메틸-1H-인돌-3-카복실산 메틸 에스테르(0.20g, 0.98mmol)의 용액에 NaH (0.05g, 2.0mmol)를 한번에 첨가하고, 15분 동안 교반한다. 트리플루오로메탄설폰산 2-트리플루오로메톡시-에틸 에스테르(0.26g, 0.98mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고, 용액을 다시 15분 동안 실온에서 교반한다. 그 다음에 현탁액을 1N HCl(100mL)로 희석시키고, EtOAc(100mL)로 추출한다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 상태에서 농축시켜서 표제 생성물(0.26g)을 수득한다.
Figure pct00838
B. 7-메틸-1-(2-트리플루오로메톡시-에틸)-1H-인돌-3-카복실산
Figure pct00839
2N NaOH/MeOH/THF(25mL/25mL/25mL) 중의 7-메틸-1-(2-트리플루오로메톡시-에틸)-1H-인돌-3-카복실산 메틸 에스테르(0.32g)의 용액을 실온에서 16시간 동안 교반한다. 그 다음에 반응 혼합물을 진공 상태에서 증발시키고, 물(100mL)로 처리하고, 에테르(200mL)로 추출한다. 수성 층을 진한 HCl을 사용하여 pH = 1-2로 만들고, EtOAc(100mL)로 추출한다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 상태에서 농축시켜서 표제 생성물(0.24g)을 수득한다.
Figure pct00840
C. 2,2,2-트리플루오로-N-(4-플루오로-3-{1-[7-메틸-1-(2-트리플루오로메톡시-에틸)-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-벤질)-아세트아미드
Figure pct00841
CH2Cl2(50mL) 중의 7-메틸-1-(2-트리플루오로메톡시-에틸)-1H-인돌-3-카복실산(0.20g, 0.69mmol), 2,2,2-트리플루오로-N-(4-플루오로-3-피페리딘-4-일-벤질)-아세트아미드 하이드로클로라이드(0.35g, 0.69mmol) 및 EDCI(0.33g, 1.7mmol)의 현탁액에 Et3N(0.20mL, 2.1mmol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음에 반응 혼합물을 EtOAc에 붓고, 유기 층을 포화 NH4Cl, 물 및 염수로 세척한다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 상태에서 농축시켜서 조 생성물을 수득한다. 50% 에틸 아세테이트/ 헵탄들로 용리하는 SiO2 상의 플래시 크로마토그래피에 의한 정제로 원하는 생성물(0.17g, 43%)을 수득한다.
Figure pct00842
D. [4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-[7-메틸-1-(2-트리플루오로메톡시-에틸)-1H-인돌-3-일]-메타논 하이드로클로라이드
Figure pct00843
MeOH(100mL) 중의 2,2,2-트리플루오로-N-(4-플루오로-3-{1-[7-메틸-1-(2-트리플루오로-메톡시-에틸)-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-벤질)-아세트아미드(0.22g, 0.35mmol)의 용액에 수성 K2CO3(0.38g, 2.7mmol, 20mL 물에 용해됨)을 적가하고, 실온에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 물(400mL)로 희석시키고, EtOAc(2x100mL)로 추출한다. 유기 층들을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 상태에서 농축시킨다. 잔류물을 Et2O(20mL)에 용해시키고, 1N HCl 용액 (0.40mL)을 첨가한다. 침전물을 여과하고, 에테르로 세척하고, 진공 하에 건조시켜서 표제 생성물(0.16g, 80%)을 수득한다.
Figure pct00844

실시예 89
[4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-[1-(2-메톡시-에틸)-4-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-1H-인돌-3-일]-메타논 디하이드로클로라이드
Figure pct00845
A. 2,2,2-트리플루오로-N-(4-플루오로-3-{1-[1-(2-메톡시-에틸)-4-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-벤질)-아세트아미드
Figure pct00846
디옥산/H2O(4.5mL/0.5mL) 중의 N-(3-{1-[4-브로모-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-4-플루오로-벤질)-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드(엔트리 48D)(200mg, 0.34mmol), 1-메틸-1H-피라졸-5-보론산(85mg, 0.41mmol), 세슘 카보네이트(223mg, 0.68mmol), 및 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(28mg, 10%mol)의 혼합물을 밤새 80℃로 가열한다. 반응 혼합물을 진공 상태에서 농축시켜서 용매를 제거한다. 조 물질을 용리액으로서 CH2Cl2/MeOH(100/0 내지 97/3)를 사용하는 실리카 겔 상에서 정제하여 생성물을 베이지색 폼(107mg, 52%)으로서 수득한다.
Figure pct00847
B. [4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-[1-(2-메톡시-에틸)-4-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-1H-인돌-3-일]-메타논 디하이드로클로라이드
Figure pct00848
MeOH(5mL) 중의 2,2,2-트리플루오로-N-(4-플루오로-3-{1-[1-(2-메톡시-에틸)-4-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-벤질)-아세트아미드(105mg, 0.17mmol)의 혼합물에 수성 K2CO3(198mg, 1.43mmol, 1.0mL H2O에 용해됨)을 첨가한다. 이 혼합물을 3시간 동안 45℃로 가열한다. LC/MS가 반응 완료를 나타낸다. 반응 혼합물을 진공 상태에서 농축시켜서 대부분의 메탄올을 제거한다. 잔류물을 H2O와 CH2Cl2 사이에 분배시킨다. 두 개의 층들을 분리하고, 유기 층을 H2O 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 상태에서 농축시킨다. 디옥산 중의 4.0M HCl을 첨가한다. 수득된 현탁액을 진공 상태에서 농축시킨 다음에 진공 상태에서 건조시킨다. 조 물질을 Et2O로 분쇄하고, 베이지색 고형물(66mg, 69%)을 진공 여과에 의해 수집한다.
Figure pct00849

실시예 90
[4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-[4-플루오로-(2-트리플루오로메톡시-에틸)-1H-인돌-3-일]-메타논 하이드로클로라이드
Figure pct00850
A. 2,2,2-트리플루오로-1-(4-플루오로-1H-인돌-3-일)-에타논
Figure pct00851
DMF(20mL) 중의 4-플루오로-1H-인돌(0.66g, 4.9mmol)의 용액에 TFAA(2.0mL)를 첨가한다. 2시간 후에 반응 혼합물을 10% 중탄산나트륨 용액(400mL)에 붓고, 침전물을 여과하고, 물(100mL)로 세척한다. 고형물을 EtOAc(200mL)에 용해시키고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 상태에서 농축시켜서 표제 생성물(0.66g)을 수득한다.
Figure pct00852
B. 4-플루오로-1H-인돌-3-카복실산
Figure pct00853
5N NaOH(20mL) 중의 2,2,2-트리플루오로-1-(4-플루오로-1H-인돌-3-일)-에타논(0.66g)의 용액을 1시간 동안 14℃로 가열한다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물(100mL)로 희석시키고, 에테르(100mL)로 추출한다. 수성 층을 진한 HCl(10mL)을 사용하여 pH=1로 만들고, EtOAc(2x100mL)로 추출한다. 유기 층들을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 상태에서 농축시켜서 표제 생성물(0.63 g)을 수득한다.
Figure pct00854
C. 4-플루오로-1H-인돌-3-카복실산 메틸 에스테르
Figure pct00855
MeOH(50mL) 중의 포화 HCl 중의 4-플루오로-1H-인돌-3-카복실산(0.60g)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 진공 상태에서 증발시키고, 10% 중탄산나트륨 용액(100mL)으로 처리하고, EtOAc(200mL)로 추출한다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 상태에서 농축시켜서 표제 생성물(0.60g)을 수득한다.
Figure pct00856
D. 4-플루오로-1-(2-트리플루오로메톡시-에틸)-1H-인돌-3-카복실산 메틸 에스테르
Figure pct00857
N2 하에 실온에서 THF(20mL) 중의 4-플루오로-1H-인돌-3-카복실산 메틸 에스테르(0.30g, 1.3mmol)의 용액에 NaH (0.10g, 2.6mmol)를 한번에 첨가한다. 현탁액을 실온에서 15분 동안 교반한 다음에 트리플루오로메탄설폰산 2-트리플루오로메톡시-에틸 에스테르(0.34g, 1.3mmol)를 한번에 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 다시 15분 동안 교반한 다음에 현탁액을 1N HCl(100mL)로 희석시키고, EtOAc(100mL)로 추출한다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 상태에서 농축시켜서 표제 생성물(0.34g)을 수득한다.
Figure pct00858
E. 4-플루오로-1-(2-트리플루오로메톡시-에틸)-1H-인돌-3-카복실산
Figure pct00859
2N NaOH/MeOH/THF(25mL/25mL/25mL) 중의 4-플루오로-1-(2-트리플루오로메톡시-에틸)-1H-인돌-3-카복실산 메틸 에스테르(0.16g)의 용액을 실온에서 16시간 동안 교반한다. 그 다음에 반응 혼합물을 진공 상태에서 증발시키고, 잔류물을 물(100mL)로 처리하고, 에테르(100mL)로 추출한다. 수용액을 진한 HCl을 사용하여 pH= 1-2로 산성화시키고, EtOAc(100mL)로 추출한다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 상태에서 농축시켜서 표제 생성물(0.12g)을 수득한다.
Figure pct00860
F. 2,2,2-트리플루오로-N-(4-플루오로-3-{1-[4-플루오로-1-(2-트리플루오로메톡시-에틸)-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-벤질)-아세트아미드
Figure pct00861
CH2Cl2(50mL) 중의 4-플루오로-1-(2-트리플루오로메톡시-에틸)-1H-인돌-3-카복실산(0.1g, 0.34mmol), 2,2,2-트리플루오로-N-(4-플루오로-3-피페리딘-4-일-벤질)-아세트아미드 하이드로클로라이드(0.15g, 0.44mmol), 및 EDCI(0.097g, 0.50mmol)의 현탁액에 Et3N(0.14mL, 1.0mmol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 그 다음에 반응 혼합물을 EtOAc에 붓고, 유기 층을 포화 NH4Cl, 물 및 염수로 세척한다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 상태에서 농축시켜서 조 생성물을 수득한다. 50% 에틸 아세테이트/ 헵탄으로 용리하는 SiO2 상의 플래시 크로마토그래피에 의한 정제로 원하는 생성물(0.097g, 49%)을 수득한다.
Figure pct00862
G. [4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-[4-플루오로-1-(2-트리플루오로메톡시-에틸)-1H-인돌-3-일]-메타논 하이드로클로라이드
Figure pct00863
MeOH(30mL) 중의 2,2,2-트리플루오로-N-(4-플루오로-3-{1-[4-플루오로-1-(2-트리플루오로메톡시-에틸)-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-벤질)-아세트아미드(0.31g, 0.54mmol)의 용액에 수성 K2CO3(0.74g, 5mL 물에 용해됨)을 적가한다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 그 다음에 용액을 물(200mL)로 희석시키고, EtOAc(2x100mL)로 추출한다. 유기 층들을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 상태에서 농축시킨다. 잔류물을 Et2O(10mL)에 용해시키고, 1N HCl (0.60mL)을 첨가한다. 침전물을 여과하고, 에테르로 세척하고, 진공 하에 건조시켜서 표제 생성물(0.21g, 80%)을 수득한다.
Figure pct00864

실시예 91
3-[4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-카보닐]-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-4-카복실산 디메틸아미드 하이드로클로라이드
Figure pct00865
A. 1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-4-카복실산 메틸 에스테르
Figure pct00866
표제 화합물은 1H-인돌-4-카복실산 메틸 에스테르를 출발 물질로 사용하여 실시예 1E에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct00867
B. 1-(2-메톡시-에틸)-3-(2,2,2-트리플루오로-아세틸)-1H-인돌-4-카복실산 메틸 에스테르
Figure pct00868
표제 화합물은 1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-4-카복실산 메틸 에스테르를 출발 물질로 사용하여 실시예 1F에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct00869
C. 1-(2-메톡시-에틸)-3-(2,2,2-트리플루오로-아세틸)-1H-인돌-4-카복실산
Figure pct00870
표제 화합물은 1-(2-메톡시-에틸)-3-(2,2,2-트리플루오로-아세틸)-1H-인돌-4-카복실산 메틸 에스테르를 출발 물질로 사용하여 실시예 5D에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct00871
D. 1-(2-메톡시-에틸)-3-(2,2,2-트리플루오로-아세틸)-1H-인돌-4-카복실산 디메틸아미드
Figure pct00872
표제 화합물은 1-(2-메톡시-에틸)-3-(2,2,2-트리플루오로-아세틸)-1H-인돌-4-카복실산 및 디메틸아민을 출발 물질들로 사용하여 실시예 59A에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct00873
E. 4-디메틸카바모일-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-3-카복실산
Figure pct00874
표제 화합물은 1-(2-메톡시-에틸)-3-(2,2,2-트리플루오로-아세틸)-1H-인돌-4-카복실산 디메틸아미드를 출발 물질로 사용하여 실시예 4C에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct00875
F. 3-(4-{2-플루오로-5[(2,2,2-트리플루오로-아세틸아미노)-메틸]-페닐}-피페리딘-1-카보닐)-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-4-카복실산 디메틸아미드
Figure pct00876
표제 화합물은 4-디메틸카바모일-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-3-카복실산 및 2,2,2-트리플루오로-N-(4-플루오로-3-피페리딘-4-일-벤질)-아세트아미드 하이드로클로라이드를 출발 물질들로 사용하여 실시예 2I에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct00877
G. 3-[4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-카보닐]-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-4-카복실산 디메틸아미드 하이드로클로라이드
Figure pct00878
표제 화합물은 3-(4-{2-플루오로-5[(2,2,2-트리플루오로-아세틸아미노)-메틸]-페닐}-피페리딘-1-카보닐)-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-4-카복실산 디메틸아미드를 출발 물질로 사용하여 실시예 1K에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct00879

실시예 92
[4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-[4-피리미딘-5-일-1-(2-트리플루오로메톡시-에틸)-1H-인돌-3-일]-메타논 디하이드로클로라이드
Figure pct00880
A. 2,2,2-트리플루오로-N-(4-플루오로-3-{1-[4-피리미딘-5-일-1-(2-트리플루오로메톡시-에틸)-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-벤질)-아세트아미드
Figure pct00881
디옥산/H2O(9mL/1mL) 중의 N-(3-{1-[4-브로모-1-(2-트리플루오로메톡시-에틸)-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-4-플루오로-벤질)-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드(엔트리 78D)(200mg, 0.34mmol), 5-피리미딜보론산(46mg, 0.37mmol), 세슘 카보네이트(204mg, 0.62mmol), 및 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(26mg, 10%mol)의 혼합물을 18시간 동안 80℃로 가열한다. 반응 혼합물을 진공 상태에서 농축시켜서 용매를 제거한다. 조 물질을 용리액으로서 CH2Cl2/MeOH(100/0 내지 98/2)를 사용하는 실리카 겔 상에서 정제하여 생성물(188mg, 92%)을 흰색 폼으로서 수득한다.
Figure pct00882
B. [4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-[4-피리미딘-5-일-1-(2-트리플루오로메톡시-에틸)-1H-인돌-3-일]-메타논 디하이드로클로라이드
Figure pct00883
MeOH(5mL) 중의 2,2,2-트리플루오로-N-(4-플루오로-3-{1-[4-피리미딘-5-일-1-(2-트리플루오로메톡시-에틸)-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-벤질)-아세트아미드(185mg, 0.29mmol)의 혼합물에 수성 K2CO3(320mg, 2.3mmol, 1.0mL H2O에 용해됨)을 첨가한다. 이 혼합물을 4시간 동안 45℃로 가열한다. LC/MS가 반응 완료를 나타낸다. 반응 혼합물을 진공 상태에서 농축시켜서 대부분의 메탄올을 제거한다. 잔류물을 H2O와 CH2Cl2 사이에 분배시킨다. 두 개의 층들을 분리하고, 유기 층을 H2O 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 상태에서 농축시킨다. 디옥산 중의 4.0M HCl을 첨가한다. 조 물질을 RP-HPLC에 의해 정제하여 흰색의 솜털같은 고형물을 표제 생성물(126mg, 70%)로서 수득한다.
Figure pct00884

실시예 93
[4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-[4-(1-프로필-1H-피라졸-4-일)-1-(2-트리플루오로메톡시-에틸)-1H-인돌-3-일]-메타논 디하이드로클로라이드
Figure pct00885
A. 2,2,2-트리플루오로-N-(4-플루오로-3-{1-[4-(1-프로필-1H-피라졸-4-일)-1-(2-트리플루오로메톡시-에틸)-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-벤질)-아세트아미드
Figure pct00886
디옥산/H2O(9mL/1mL) 중의 N-(3-{1-[4-브로모-1-(2-트리플루오로메톡시-에틸)-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-4-플루오로-벤질)-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드(엔트리 78D)(200mg, 0.34mmol), 1-프로필피라졸-4-보론산(58mg, 0.37mmol), 세슘 카보네이트(204mg, 0.62mmol), 및 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(26mg, 10%mol)의 혼합물을 5시간 동안 80℃로 가열한다. 반응 혼합물을 진공 상태에서 농축시켜서 용매를 제거한다. 조 물질을 용리액으로서 CH2Cl2/MeOH(100/0 내지 98/2)를 사용하는 실리카 겔 상에서 정제하여 생성물(137mg, 92%)을 베이지색 폼으로서 수득한다.
Figure pct00887
B. [4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-[4-(1-프로필-1H-피라졸-4-일)-1-(2-트리플루오로메톡시-에틸)-1H-인돌-3-일]-메타논 디하이드로클로라이드
Figure pct00888
MeOH(5mL) 중의 2,2,2-트리플루오로-N-(4-플루오로-3-{1-[4-(1-프로필-1H-피라졸-4-일)-1-(2-트리플루오로메톡시-에틸)-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-벤질)-아세트아미드(135mg, 0.20mmol)의 혼합물에 수성 K2CO3(233mg, 1.6mmol, 1.0mL H2O에 용해됨)을 첨가한다. 이 혼합물을 4시간 동안 45℃로 가열한다. LC/MS가 반응 완료를 나타낸다. 반응 혼합물을 진공 상태에서 농축시켜서 대부분의 메탄올을 제거한다. 잔류물을 H2O와 CH2Cl2 사이에 분배시킨다. 두 개의 층들을 분리하고, 유기 층을 H2O 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 상태에서 농축시킨다. 디옥산 중의 4.0M HCl을 첨가한다. 조 물질을 RP-HPLC에 의해 정제하여 흰색의 솜털같은 고형물을 표제 생성물(586mg, 44%)로서 수득한다.
Figure pct00889

실시예 94
[4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-[1-(2-메톡시-에틸)-4-(피페리딘-1-카보닐)-1H-인돌-3-일]-메타논 하이드로클로라이드
Figure pct00890
A. 2,2,2-트리플루오로-1-[1-(2-메톡시-에틸)-4-(피페리딘-1-카보닐)-1H-인돌-3-일]-에타논
Figure pct00891
표제 화합물은 1-(2-메톡시-에틸)-3-(2,2,2-트리플루오로-아세틸)-1H-인돌-4-카복실산(실시예 91C) 및 피페리딘을 출발 물질들로 사용하여 실시예 59A에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct00892
B. 1-(2-메톡시-에틸)-4-(피페리딘-1-카보닐)-1H-인돌-3-카복실산
Figure pct00893
표제 화합물은 2,2,2-트리플루오로-1-[1-(2-메톡시-에틸)-4-(피페리딘-1-카보닐)-1H-인돌-3-일]-에타논을 출발 물질로 사용하여 실시예 4C에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct00894
C. (2,2,2-트리플루오로-N-(4-플루오로-3-{1-[1-(2-메톡시-에틸)-4(피페리딘-1-카보닐)-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-벤질)-아세트아미드
표제 화합물은 1-(2-메톡시-에틸)-4-(피페리딘-1-카보닐)-1H-인돌-3-카복실산 및 2,2,2-트리플루오로-N-(4-플루오로-3-피페리딘-4-일-벤질)-아세트아미드 하이드로클로라이드를 출발 물질들로 사용하여 실시예 2I에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct00896
D. [4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-[1-(2-메톡시-에틸)-4-(피페리딘-1-카보닐)-1H-인돌-3-일]-메타논 하이드로클로라이드
Figure pct00897
표제 화합물은 (2,2,2-트리플루오로-N-(4-플루오로-3-{1-[1-(2-메톡시-에틸)-4(피페리딘-1-카보닐)-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-벤질)-아세트아미드를 출발 물질로 사용하여 실시예 1K에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct00898

실시예 95
테트라하이드로-피란-4-카복실산 [3-[4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-카보닐]-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-4-일]-아미드 하이드로클로라이드
Figure pct00899
A. (테트라하이드로-피란-4-카복실산 [3-(4-{2-플루오로-5-[(2,2,2-트리플루오로아세틸아미노)메틸]-페닐}-피페리딘-1-카보닐)-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-4-일]아미드
Figure pct00900
표제 화합물은 테트라하이드로피란-4-카복실산 및 N-(3-{1-[4-아미노-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-4-플루오로-벤질)-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드(실시예 75E)를 출발 물질들로 사용하여 실시예 6E에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct00901
B. 테트라하이드로-피란-4-카복실산 [3-[4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-카보닐]-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-4-일]-아미드 하이드로클로라이드
Figure pct00902
표제 화합물은 (테트라하이드로-피란-4-카복실산 [3-(4-{2-플루오로-5-[(2,2,2-트리플루오로아세틸아미노)메틸]-페닐}-피페리딘-1-카보닐)-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-4-일]아미드를 출발 물질로 사용하여 실시예 3B에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct00903

실시예 96
N-[3-[4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-카보닐]-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-4-일]-아세트아미드 하이드로클로라이드
Figure pct00904
A. N-(3-{1-[4-아세틸아미노-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-4-플루오로-벤질)-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드
Figure pct00905
CH2Cl2(5mL) 중의 아세트산(29 L, 0.51mmol), N-(3-{1-[4-아미노-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-4-플루오로-벤질)-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드(264mg, 0.51mmol) 및 EDCI(117mg, 0.61mmol)의 용액에 트리에틸아민(170μL, 1.2mmol)을 첨가한다. 수득된 혼합물을 N2 하에 실온에서 밤새 교반한다. 그 다음에 반응 혼합물을 CH2Cl2로 희석시키고, 염수로 세척한다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 상태에서 농축시킨다. 조 물질을 용리액으로서 3% MeOH/CH2Cl2 를 사용하는 실리카 겔 상에서 정제하여 표제 생성물을 거품이 형성된 흰색 고형물(240mg, 84%)로서 수득한다.
Figure pct00906
B. N-[3-[4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-카보닐]-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-4-일]-아세트아미드 하이드로클로라이드
Figure pct00907
표제 화합물은 N-(3-{1-[4-아세틸아미노-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-4-플루오로-벤질)-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드를 출발 물질로 사용하여 실시예 1K에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct00908

실시예 97
1-메틸-피페리딘-4-카복실산 [3-[4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-카보닐]-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-4-일]-아미드 하이드로클로라이드
Figure pct00909
A. 1-메틸-피페리딘-4-카복실산 [3-(4-{2-플루오로-5-[(2,2,2-트리플루오로-아세틸아미노)-메틸]-페닐}-피페리딘-1-카보닐)-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-4-일]-아미드
Figure pct00910
표제 화합물은 N-메틸이소니페코트산 및 N-(3-{1-[4-아미노-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-4-플루오로-벤질)-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드를 출발 물질들로 사용하여 실시예 6E에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct00911
B. 1-메틸-피페리딘-4-카복실산 [3-[4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-카보닐]-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-4-일]-아미드 하이드로클로라이드
Figure pct00912
표제 화합물은 1-메틸-피페리딘-4-카복실산 [3-(4-{2-플루오로-5-[(2,2,2-트리플루오로-아세틸아미노)-메틸]-페닐}-피페리딘-1-카보닐)-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-4-일]-아미드를 출발 물질로 사용하여 실시예 3B에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct00913

실시예 98
바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실산 [3-[4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-카보닐]-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-4-일]-아미드 하이드로클로라이드
Figure pct00914
A. 바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실산 [3-(4-{2-플루오로-5-[(2,2,2-트리플루오로-아세틸아미노)-메틸]-페닐}-피페리딘-1-카보닐)-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-4-일]-아미드
Figure pct00915
표제 화합물은 노보난-2-카복실산(대부분 내향 이성질체) 및 N-(3-{1-[4-아미노-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-4-플루오로-벤질)-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드를 출발 물질들로 사용하여 실시예 6E에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조한다.
B. 바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실산 [3-[4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-카보닐]-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-4-일]-아미드 하이드로클로라이드
Figure pct00917
표제 화합물은 바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실산 [3-(4-{2-플루오로-5-[(2,2,2-트리플루오로-아세틸아미노)-메틸]-페닐}-피페리딘-1-카보닐)-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-4-일]-아미드를 출발 물질로 사용하여 실시예 3B에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct00918

실시예 99
모르폴린-4-카복실산 [3-[4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-카보닐]-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-4-일]-아미드 하이드로클로라이드
Figure pct00919
A. 모르폴린-4-카복실산 [3-(4-{2-플루오로-5-[(2,2,2-트리플루오로-아세틸아미노)-메틸]-페닐}-피페리딘-1-카보닐)-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-4-일]-아미드
Figure pct00920
CH2Cl2(50mL) 중의 N-(3-{1-[4-아미노-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-4-플루오로-벤질)-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드(1.00g, 1.92mmol) 및 Et3N(0.64mL, 4.6mmol)의 용액에 모르폴린-4-카보닐 클로라이드(0.66mL, 5.7mmol)를 첨가한다. 반응 혼합물을 40℃에서 12시간 동안 교반한다. 혼합물을 CH2Cl2(100mL)로 희석시키고, 물, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 상태에서 농축시킨다. 조 잔류물에 대해 70% EtOAc/헵탄으로 용리하는 SiO2 상의 플래시 크로마토그래피를 수행하여 표제 화합물(0.82g)을 수득한다.
Figure pct00921
B- 모르폴린-4-카복실산 [3-[4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-카보닐]-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-4-일]-아미드 하이드로클로라이드
Figure pct00922
표제 화합물은 N-(3-{1-[4-메틸아미노-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-4-플루오로-벤질)-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드를 출발 물질로 사용하여 실시예 3B에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct00923

실시예 100
3-[3-[4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-카보닐]-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-4-일]-1,1-디메틸-우레아 하이드로클로라이드
Figure pct00924
A. N-(3-{1-[4-(3,3-디메틸-우레이도)-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-4-플루오로-벤질)-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드
Figure pct00925
표제 화합물은 N-(3-{1-[4-아미노-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-4-플루오로-벤질)-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드 및 디메틸카바밀 클로라이드를 출발 물질들로 사용하여 실시예 99A에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct00926
B- 3-[3-[4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-카보닐]-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-4-일]-1,1-디메틸-우레아 하이드로클로라이드
Figure pct00927
표제 화합물은 N-(3-{1-[4-(3,3-디메틸-우레이도)-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-4-플루오로-벤질)-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드를 출발 물질로 사용하여 실시예 3B에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct00928

실시예 101
1-N-[3-[4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-카보닐]-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-4-일]-이소니코틴아미드 하이드로클로라이드
Figure pct00929
A. N-[3-(4-{2-플루오로-5-[(2,2,2-트리플루오로-아세틸아미노)-메틸]-페닐}-피페리딘-1-카보닐)-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-4-일]-이소니코틴아미드
Figure pct00930
표제 화합물은 이소니코틴산 및 N-(3-{1-[4-아미노-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-4-플루오로-벤질)-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드를 출발 물질들로 사용하여 실시예 6E에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct00931
B. N-[3-[4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-카보닐]-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-4-일]-이소니코틴아미드 하이드로클로라이드
Figure pct00932
표제 화합물은 N-[3-(4-{2-플루오로-5-[(2,2,2-트리플루오로-아세틸아미노)-메틸]-페닐}-피페리딘-1-카보닐)-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-4-일]-이소니코틴아미드를 출발 물질로 사용하여 실시예 3B에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct00933

실시예 102
1-피리미딘-5-카복실산 [3-[4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-카보닐]-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-4-일]-아미드 하이드로클로라이드
Figure pct00934
A. 피리미딘-5-카복실산 [3-(4-{2-플루오로-5-[(2,2,2-트리플루오로-아세틸아미노)-메틸]-페닐}-피페리딘-1-카보닐)-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-4-일]-아미드
Figure pct00935
표제 화합물은 피리미딘-5-카복실산 및 N-(3-{1-[4-아미노-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-4-플루오로-벤질)-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드를 출발 물질들로 사용하여 실시예 6E에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct00936
B. 피리미딘-5-카복실산 [3-[4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-카보닐]-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-4-일]-아미드 하이드로클로라이드
Figure pct00937
표제 화합물은 피리미딘-5-카복실산 [3-(4-{2-플루오로-5-[(2,2,2-트리플루오로-아세틸아미노)-메틸]-페닐}-피페리딘-1-카보닐)-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-4-일]-아미드를 출발 물질로 사용하여 실시예 3B에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct00938

실시예 103
이속사졸-5-카복실산 [3-[4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-카보닐]-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-4-일]-아미드 하이드로클로라이드
Figure pct00939
A. 이속사졸-5-카복실산 [3-(4-{2-플루오로-5-[(2,2,2-트리플루오로-아세틸아미노)-메틸]-페닐}-피페리딘-1-카보닐)-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-4-일]-아미드
Figure pct00940
표제 화합물은 이속사졸-5-카복실산 및 N-(3-{1-[4-아미노-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-4-플루오로-벤질)-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드를 출발 물질들로 사용하여 실시예 96A에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct00941
B. 이속사졸-5-카복실산 [3-[4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-카보닐]-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-4-일]-아미드 하이드로클로라이드
Figure pct00942
표제 화합물은 이속사졸-5-카복실산 [3-(4-{2-플루오로-5-[(2,2,2-트리플루오로-아세틸아미노)-메틸]-페닐}-피페리딘-1-카보닐)-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-4-일]-아미드를 출발 물질로 사용하여 실시예 1K에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct00943

실시예 104
디메틸아미노-1-설폰산 [3-[4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-카보닐]-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-4-일]-아미드
Figure pct00944
A. N-(3-{1-4-(디메틸아미노-1-설포닐아미노)-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-3-카보닐}-피페리딘-4-일)-4-플루오로-벤질)-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드
Figure pct00945
표제 화합물은 N-(3-{1-[4-아미노-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-4-플루오로-벤질)-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드 및 디메틸설파모일 클로라이드를 출발 물질들로 사용하여 실시예 99A에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct00946
B- 디메틸아미노-1-설폰산 [3-[4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-카보닐]-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-4-일]-아미드
Figure pct00947
표제 화합물은 N-(3-{1-4-(디메틸아미노-1-설포닐아미노)-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-3-카보닐}-피페리딘-4-일)-4-플루오로-벤질)-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드를 출발 물질로 사용하여 실시예 3B에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct00948

실시예 105
1-메틸-1H-이미다졸-4-설폰산 [3-[4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-카보닐]-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-4-일]-아미드 하이드로클로라이드
Figure pct00949
A. 2,2,2-트리플루오로-N-(4-플루오로-3-{1-[1-(2-메톡시-에틸)-4-(1-메틸-1H-이미다졸-4-설포닐아미노)-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-벤질)-아세트아미드
Figure pct00950
표제 화합물은 N-(3-{1-[4-아미노-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-4-플루오로-벤질)-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드 및 1-메틸-1H-이미다졸-4-설포닐 클로라이드를 출발 물질들로 사용하여 실시예 99A에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct00951
B- 1-메틸-1H-이미다졸-4-설폰산 [3-[4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-카보닐]-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-4-일]-아미드 하이드로클로라이드
Figure pct00952
표제 화합물은 2,2,2-트리플루오로-N-(4-플루오로-3-{1-[1-(2-메톡시-에틸)-4-(1-메틸-1H-이미다졸-4-설포닐아미노)-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-벤질)-아세트아미드를 출발 물질로 사용하여 실시예 3B에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct00953

실시예 106
피리딘-3-설폰산 [3-[4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-카보닐]-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-4-일]-아미드 하이드로클로라이드
Figure pct00954
A. 2,2,2-트리플루오로-N-(4-플루오로-3-{1-[1-(2-메톡시-에틸)-4-(피리딘-3-설포닐아미노)-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-벤질)-아세트아미드
Figure pct00955
표제 화합물은 N-(3-{1-[4-아미노-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-4-플루오로-벤질)-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드 및 피리딘-3-설포닐 클로라이드를 출발 물질들로 사용하여 실시예 99A에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct00956
B. 피리딘-3-설폰산 [3-[4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-카보닐]-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-4-일]-아미드 하이드로클로라이드
Figure pct00957
표제 화합물은 2,2,2-트리플루오로-N-(4-플루오로-3-{1-[1-(2-메톡시-에틸)-4-(피리딘-3-설포닐아미노)-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-벤질)-아세트아미드를 출발 물질로 사용하여 실시예 3B에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct00958

실시예 107
부탄-1-설폰산 [3-[4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-카보닐]-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-4-일]-아미드 하이드로클로라이드
Figure pct00959
A. N-(3-{1-[4-(부탄-1-설포닐아미노)-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-4-플루오로-벤질)-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드
Figure pct00960
표제 화합물은 N-(3-{1-[4-아미노-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-4-플루오로-벤질)-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드 및 1-부탄설포닐 클로라이드를 출발 물질들로 사용하여 실시예 99A에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct00961
B. 부탄-1-설폰산 [3-[4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-카보닐]-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-4-일]-아미드 하이드로클로라이드
Figure pct00962
표제 화합물은 N-(3-{1-[4-(부탄-1-설포닐아미노)-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-4-플루오로-벤질)-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드를 출발 물질로 사용하여 실시예 3B에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct00963

실시예 108
1-[4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-[1-(2-메톡시-에틸)-4-(피롤리딘-1-카보닐)-1H-인돌-3-일]-메타논 하이드로클로라이드
Figure pct00964
A. 1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-4-카복실산
Figure pct00965
표제 화합물은 인돌-4-카복실산 및 2-브로모에틸메틸에테르를 출발 물질로 사용하여 실시예 1E에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct00966
B. [1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-4-일]-피롤리딘-1-일-메타논
Figure pct00967
표제 화합물은 피롤리딘 및 1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-4-카복실산을 출발 물질들로 사용하여 실시예 6E에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct00968
C. 3-포밀-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-4-카복실산 에틸-프로필-아미드
Figure pct00969
표제 화합물은 [1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-4-일]-피롤리딘-1-일-메타논 및 옥시염화인(POCl3)을 출발 물질들로 사용하여 실시예 59C에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조한다. 이 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
MS 301 (M+1).
D. 1-(2-메톡시-에틸)-4-(피롤리딘-1-카보닐)-1H-인돌-3-카복실산
Figure pct00970
표제 화합물은 3-포밀-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-4-카복실산 에틸-프로필-아미드 및 아염소산나트륨(NaClO2)을 출발 물질들로 사용하여 실시예 59D에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조한다. 이 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
MS 317 (M+1).
E. 2,2,2-트리플루오로-N-(4-플루오로-3-{1-[1-(2-메톡시-에틸)-4-(피롤리딘-1-카보닐)-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-벤질)-아세트아미드
Figure pct00971
표제 화합물은 1-(2-메톡시-에틸)-4-(피롤리딘-1-카보닐)-1H-인돌-3-카복실산 및 2,2,2-트리플루오로-N-(4-플루오로-3-피페리딘-4-일-벤질)-아세트아미드 하이드로클로라이드를 출발 물질들로 사용하여 실시예 6E에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct00972
F. [4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-[1-(2-메톡시-에틸)-4-(피롤리딘-1-카보닐)-1H-인돌-3-일]-메타논 하이드로클로라이드
Figure pct00973
표제 화합물은 2,2,2-트리플루오로-N-(4-플루오로-3-{1-[1-(2-메톡시-에틸)-4-(피롤리딘-1-카보닐)-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-벤질)-아세트아미드를 출발 물질로 사용하여 실시예 3B에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct00974

실시예 109
3-[4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-카보닐]-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-4-카복실산 트리플루오로아세테이트
Figure pct00975
A. 1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-4-카브알데하이드
Figure pct00976
DMSO(10mL) 중의 4-포밀-1H-인돌(1.0g, 6.89mmol) 및 분말화된 KOH(1.16g, 20.7mmol)의 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반한 다음에 2-메톡시에틸 브로마이드(972μL, 10.3mmol)를 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반한 후에 이것을 H2O와 Et2O 사이에 분배시킨다. 두 개의 층들을 분리하고, 수성 층을 Et2O(3X)로 추출한다. 합한 유기 추출물들을 H2O 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 상태에서 농축시킨다. 조 물질을 용리액으로서 헵탄/EtOAc(75/25 내지 50/50)를 사용하는 실리카 겔 상에서 정제하여 표제 생성물(1.25g, 89%)을 황색 액체로서 수득한다.
Figure pct00977
B. 1-(2-메톡시-에틸)-3-(2,2,2-트리플루오로-아세틸)-1H-인돌-4-카브알데하이드
Figure pct00978
DMF(15mL) 중의 1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-4-카브알데하이드(1.25g, 6.15mmol) 및 TFAA(2.57mL, 18.5mmol)의 혼합물을 3일 동안 실온으로 가열한다. 그 다음에 혼합물을 포화 Na2CO3과 Et2O 사이에 분배시킨다. 두 개의 층들을 분리하고, 유기 층을 H2O 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 상태에서 농축시킨다. 조 물질을 용리액으로서 헵탄/EtOAc(75/25 내지 40/60)를 사용하는 실리카 겔 상에서 정제한다. 잔류물을 CH2Cl2/ 헵탄으로부터 재결정화시켜서 생성물(1.42g, 77%)을 황색 밀랍성 고형물로서 수득한다.
Figure pct00979
C. 4-포밀-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-3-카복실산
Figure pct00980
MeOH(10mL) 및 NaOH(5M, 10mL) 중의 1-(2-메톡시-에틸)-3-(2,2,2-트리플루오로-아세틸)-1H-인돌-4-카브알데하이드(1.40g, 4.68mmol)의 혼합물을 밤새 80℃로 가열한다. 이 혼합물을 진공 상태에서 농축시켜서 메탄올을 제거한다. 잔류물을 H2O로 희석시킨 다음에 EtOAc로 1회 세척한다. 0℃의 수성 층을 진한 HCl을 사용하여 pH 1로 산성화시킨다. 산성화된 혼합물을 EtOAc(2X)로 추출한다. 합한 유기 추출물들을 H2O 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 상태에서 농축시켜서 생성물(1.56g, 100%)을 베이지색 분말로서 수득한다. 이 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용한다.
LC 체류 시간: 0.69분.
D. 2,2,2-트리플루오로-N-(4-플루오로-3-{1-[4-포밀-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-벤질)-아세트아미드
Figure pct00981
CH2Cl2(20mL) 중의 4-포밀-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-3-카복실산(736mg, 2.98mmol), Et3N(1.04mL, 7.45mmol), 2,2,2-트리플루오로-N-(4-플루오로-3-피페리딘-4-일-벤질)-아세트아미드 하이드로클로라이드(1.22g, 3.57mmol), 및 EDCI(0.86g, 4.47mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 혼합물을 H2O와 CH2Cl2 사이에 분배시킨다. 두 개의 층들을 분리하고, 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 상태에서 농축시킨다. 조 물질을 용리액으로서 EtOAc/MeOH(100/0 내지 80/20)를 사용하는 실리카 겔 상에서 정제하여 생성물(918mg, 57%)을 흰색 분말로서 수득한다.
Figure pct00982
E. 3-(4-{2-플루오로-5-[(2,2,2-트리플루오로-아세틸아미노)-메틸]-페닐}-피페리딘-1-카보닐)-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-4-카복실산
Figure pct00983
THF(10mL)/t-BuOH(5mL) 중의 2,2,2-트리플루오로-N-(4-플루오로-3-{1-[4-포밀-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-벤질)-아세트아미드(900mg, 1.69mmol) 및 2-메틸-2-부텐(0.8mL)의 용액에 물(4mL) 중의 아염소산나트륨(764mg, 8.45mmol) 및 인산이수소나트륨(1.26g, 10.1mol)의 용액을 첨가한다. 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 혼합물을 진공 상태에서 농축시켜서 유기 용매들을 제거한다. 잔류물을 물과 EtOAc 사이에 분배시킨다. 두 개의 층들을 분리하고, 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 상태에서 농축시킨다. 조 물질을 용리액으로서 EtOAc/MeOH(100/0 내지 80/20)를 사용하는 실리카 겔 상에서 정제하여 생성물(780mg, 84%)을 베이지색 분말로서 수득한다.
Figure pct00984
F. 3-[4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-카보닐]-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-4-카복실산 트리플루오로아세테이트
Figure pct00985
MeOH(5mL) 중의 3-(4-{2-플루오로-5-[(2,2,2-트리플루오로-아세틸아미노)-메틸]-페닐}-피페리딘-1-카보닐)-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-4-카복실산(30mg, 0.055mmol)의 혼합물에 수성 K2CO3(200mg, 2.0mL H2O에 용해됨)을 첨가한다. 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. LC/MS가 반응 완료를 나타낸다. 반응 혼합물을 진공 상태에서 농축시켜서 대부분의 메탄올을 제거한다. 잔류물을 H2O와 EtOAc 사이에 분배시킨다. 잔류물을 물로 희석시키고, pH 약 1이 될 때까지 3M HCl 을 첨가한다. 현탁액을 진공하에 건조한 상태로 농축시킨다. 잔류물을 RP-HPLC에 의해 정제하여 생성물(12mg, 38%)을 흰색 분말로서 수득한다.
Figure pct00986

실시예 110
[4-(5-아미노메틸-2-트리플루오로메틸-페닐)-피페리딘-1-일]-[1-(2-메톡시-에틸)-7-메틸-1H-인돌-3-일]-메타논 하이드로클로라이드
Figure pct00987
A. 3-브로모-4-트리플루오로메틸-벤조산
Figure pct00988
아세토니트릴(150mL) 중의 구리 (II) 브로마이드(7.0g, 48.6mmol)의 0℃ 용액에 t-부틸아질산염(5.6mL, 46.4mmol) 그리고 뒤이어 3-아미노-4-트리플루오로메틸-벤조산(5.0g, 24.4mmol)을 5분간에 걸쳐 첨가한다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 그리고 그 다음에 실온에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 EtOAc에 붓고, 1N HCl(2X), 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 상태에서 농축시켜서 표제 화합물(6.22g, 95%)을 수득한다.
Figure pct00989
B. (3-브로모-4-트리플루오로메틸-페닐)-메탄올
Figure pct00990
THF(50mL) 중의 3-브로모-4-트리플루오로메틸-벤조산(6.2g, 23mmol)의 0℃ 용액에 1.0M 보레인/THF 용액(39mL, 39mmol)을 첨가한다. 수득된 혼합물을 실온으로 가온하고, 밤새 교반한다. 반응 혼합물에 MeOH(7mL) 및 1N HCl(7mL)을 첨가한다. 수득된 혼합물을 1시간 동안 가열하여 환류시킨 다음에 실온으로 냉각시킨다. 반응 혼합물을 진공 상태에서 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, H2O, 포화 NaHCO3, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 상태에서 농축시킨다. 30% 에틸 아세테이트/헵탄으로 용리하는 SiO2 상의 플래시 크로마토그래피에 의한 정제로 표제 화합물(4.75g, 81%)을 수득한다.
Figure pct00991
C. (3-브로모-4-트리플루오로메틸-벤질옥시)-3급-부틸-디메틸-실레인
Figure pct00992
CH2Cl2(250mL) 중의 (3-브로모-4-트리플루오로메틸-페닐)-메탄올(4.7g, 18.43mmol)의 용액에 3급-부틸디메틸실릴 클로라이드(5.6g, 36.86mmol)를 첨가하고, 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(3.3mL, 22.12mmol)을 적가한다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 Et2O에 붓고, 포화 NaHCO3, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 상태에서 농축시켜서 조 생성물을 수득한다. 1% 에틸 아세테이트/헵탄으로 용리하는 SiO2 상의 플래시 크로마토그래피에 의한 정제로 표제 화합물(6.35g, 93% 수율)을 수득한다.
Figure pct00993
D. 4-[5-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-2-트리플루오로메틸-페닐]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실산 벤질 에스테르
Figure pct00994
THF(100mL) 중의 (3-브로모-4-트리플루오로메틸-벤질옥시)-3급-부틸-디메틸-실레인(5.0g, 14.3mmol)의 -78℃ 용액에 1.7M 3급-부틸리튬/펜탄 용액(8.6mL, 14.6mmol)을 첨가한다. 수득된 혼합물을 -78℃에서 15분 동안 교반한 다음에 N-CBZ-피페리딘-4-온(3.3g, 14.3mmol)을 THF(25mL)에 용해된 용액으로서 첨가한다. 반응물을 실온으로 가온하고, 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 2시간 동안 40℃로 가열한 다음에 실온으로 냉각시킨다. 반응물을 에틸 아세테이트에 붓고, 포화 NH4Cl, H2O, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 상태에서 농축시킨다. 20% 에틸 아세테이트/헵탄으로 용리하는 SiO2 상의 플래시 크로마토그래피에 의한 정제로 표제 화합물(2.52g, 36%)을 수득한다.
Figure pct00995
E. 4-(5-하이드록시메틸-2-트리플루오로메틸-페닐)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실산 벤질 에스테르
Figure pct00996
CH2Cl2(100mL) 중의 4-[5-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-2-트리플루오로메틸-페닐]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실산 벤질 에스테르(2.00g, 3.82mmol)의 용액에 붕소 트리플루오라이드 디에틸 에테레이트(4.84mL, 38.2mmol)의 용액을 첨가한다. 수득된 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3(150mL)로 켄칭하고, 실온에서 3시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(3X)로 추출하고, 합한 유기 추출물들을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 상태에서 농축시킨다. 40% 에틸 아세테이트/헵탄으로 용리하는 SiO2 상의 플래시 크로마토그래피에 의한 정제로 표제 화합물(0.39g, 26%)을 수득한다.
Figure pct00997
F. 4-(5-아지도메틸-2-트리플루오로메틸-페닐)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실산 벤질 에스테르
Figure pct00998
THF(5mL) 중의 4-(5-하이드록시메틸-2-트리플루오로메틸-페닐)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실산 벤질 에스테르(0.5g, 1.28mmol), 트리에틸아민(0.34mL, 2.43mmol) 및 디페닐포스포릴 아자이드(0.55mL, 2.56mmol)의 용액을 1시간 동안 80℃의 마이크로파 장치로 처리한다. 반응 혼합물을 진공 상태에서 농축시키고, 잔류물을 EtOH(20mL) 및 6N NaOH(20mL)의 용액으로 희석시키고, 30분 동안 교반한다. 반응 혼합물을 EtOAc에 붓고, H2O, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 상태에서 농축시킨다. 20% 에틸 아세테이트/헵탄으로 용리하는 SiO2 상의 플래시 크로마토그래피에 의한 정제로 표제 화합물(0.18g, 34%)을 수득한다.
Figure pct00999
G. 4-(5-아미노메틸-2-트리플루오로메틸-페닐)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실산 벤질 에스테르
Figure pct01000
표제 화합물은 4-(5-아지도메틸-2-트리플루오로메틸-페닐)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실산 벤질 에스테르를 출발 물질로 사용하여 문헌[Lin, Wenqing et al. Synthetic Communications, 2002, 32(21), pp.3279-3284]에 의한 과정에 따라 제조한다.
Figure pct01001
H. 4-[5-(3급-부톡시카보닐아미노-메틸)-2-트리플루오로메틸-페닐]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실산 벤질 에스테르
Figure pct01002
THF(50mL) 중의 4-(5-아미노메틸-2-트리플루오로메틸-페닐)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실산 벤질 에스테르(1.10g, 2.82mmol)의 용액에 Boc-무수물(1.23g, 5.64mmol) 및 트리에틸아민(0.55mL, 3.95mmol)을 첨가한다. 수득된 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 반응물을 에틸 아세테이트에 붓고, 0.5N NaOH, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 상태에서 농축시킨다. 20% 에틸 아세테이트/헵탄으로 용리하는 SiO2 상의 플래시 크로마토그래피에 의한 정제로 표제 화합물(1.0g, 72%)을 수득한다.
Figure pct01003
I. [3-(1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘-4-일)-4-트리플루오로메틸-벤질]-카르밤산 3급-부틸 에스테르
Figure pct01004
THF(5mL) 중의 4-[5-(3급-부톡시카보닐아미노-메틸)-2-트리플루오로메틸-페닐]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실산 벤질 에스테르(0.88g, 1.78mmol) 및 10% Pd/C(0.25g)의 용액을 6시간 동안 50psi의 H2로 처리한다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 진공 상태에서 농축시켜서 표제 화합물(0.63g, 99%)을 수득한다.
Figure pct01005
J. (3-{1-[1-(2-메톡시-에틸)-7-메틸-1H-인돌-3-카보닐]-1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘-4-일}-4-트리플루오로메틸-벤질)-카르밤산 3급-부틸 에스테르
Figure pct01006
표제 화합물은 [3-(1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘-4-일)-4-트리플루오로메틸-벤질]-카르밤산 3급-부틸 에스테르 및 1-(2-메톡시-에틸)-7-메틸-1H-인돌-3-카복실산을 출발 물질들로 사용하여 실시예 2I에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct01007
K. 4-(5-아미노메틸-2-트리플루오로메틸-페닐)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-일]-[1-(2-메톡시-에틸)-7-메틸-1H-인돌-3-일]-메타논 하이드로클로라이드
Figure pct01008
2M HCl/Et2O 용액(25mL)에 (3-{1-[1-(2-메톡시-에틸)-7-메틸-1H-인돌-3-카보닐]-1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘-4-일}-4-트리플루오로메틸-벤질)-카르밤산 3급-부틸 에스테르(0.65g, 1.1mmol)를 첨가한다. 수득된 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 침전물을 수집하여 표제 화합물(0.5g, 93%)을 수득한다.
L. 4-(5-아미노메틸-2-트리플루오로메틸-페닐)-피페리딘-1-일]-[1-(2-메톡시-에틸)-7-메틸-1H-인돌-3-일]-메타논 하이드로클로라이드
Figure pct01009
MeOH(20mL) 중의 4-(5-아미노메틸-2-트리플루오로메틸-페닐)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-일]-[1-(2-메톡시-에틸)-7-메틸-1H-인돌-3-일]-메타논 하이드로클로라이드(0.50g, 1.1mmol)의 용액에 암모늄 포메이트(0.63g, 10mmol) 및 10% Pd/C(0.4g)를 첨가한다. 반응 혼합물을 8시간 동안 가열하여 환류시키고, 진공 상태에서 농축시킨다. 잔류물을 2M HCl/Et2O(10mL)로 처리하고, 수득된 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 침전물을 수집하여 표제 화합물(0.43g, 85%)을 수득한다.
Figure pct01010

실시예 111
[4-(5-아미노메틸-2,4-디플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-[1-(2-메톡시-에틸)-7-메틸-1H-인돌-3-일]-메타논 하이드로클로라이드
Figure pct01011
A. 5-브로모-2,4-디플루오로벤조산
Figure pct01012
표제 화합물은 2,4-디플루오로벤조산을 사용하여 문헌[Tochon-Danguy, H. J. et al., Nuclear Medicine and Biology, 2004, vol. 31, p. 839]에 의한 과정에 따라 제조한다. 표제 화합물을 흰색 고형물로서 수득한다.
Figure pct01013
B. 5-브로모-2,4-디플루오로벤조산 메틸 에스테르
Figure pct01014
표제 화합물은 5-브로모-2,4-디플루오로-벤조산을 사용하여 문헌[Shioiri, T et al., Chem. Pharm. Bull., 1981, vol. 29, pp. 1475-1478]에 의한 과정에 따라 제조한다. 표제 화합물을 호박색 고형물로서 수득하였다.
Figure pct01015
C. (5-브로모-2,4-디플루오로페닐)메탄올
Figure pct01016
0℃로 냉각된 톨루엔(50mL) 중의 디이소부틸알루미늄 하이드라이드(105mL, 157.5mmol)의 용액에 DCM 중의 2,4-디플루오로-5-브로모메틸 벤조에이트(19.20g, 76.48mmol)의 용액을 약 15 분 동안에 걸쳐 적가한다. 수득된 혼합물을 질소 분위기 하에 0℃에서 약 2½시간 동안 교반한다. 혼합물을 로셸 염(Rochelle’s salt)의 차가운 포화 용액을 담고 있는 에를렌마이어 플라스크에 붓는다. 수득된 혼합물을 투명해질 때까지 교반한다. 수성 상을 에틸 아세테이트(x3)로 추출한다. 합한 유기 층들을 염수로 세척한 다음에 분리하고, 건조시킨다(MgSO4). 유기 상을 추가 정제 없이 진공 상태에서 농축시켜서 표제 화합물(17.05g, 99%)을 오렌지색 오일로서 수득한다.
Figure pct01017
D. 1-브로모-5-브로모메틸-2,4-디플루오로벤젠
Figure pct01018
0℃의 디클로로메탄(300mL) 중의 인(V) 옥시브로마이드(26.50g, 92.43mmol)의 용액에 N,N-디메틸포름아미드(150mL)를 한 방울씩 약 20분간에 걸쳐 첨가한다. 수득된 0℃의 흰색 현탁액에 디클로로메탄 중의 (5-브로모-2,4-디플루오로페닐)메탄올(17.05g, 76.45mmol)의 용액을 약 15분간에 걸쳐 적가한다. 수득된 혼합물을 질소 분위기 하에 0℃에서 약 ¾시간 동안 교반한다. 수성 상을 에틸 아세테이트(x3)로 추출한다. 합한 유기 상들을 염수로 세척한 다음에 분리하고, 건조시킨다(MgSO4). 유기 상을 진공 상태에서 농축시키고, 조 잔류물에 대해 헵탄:EtOAc(90:10)을 사용하는 SiO2 상의 플래시 크로마토그래피를 수행하여 표제 화합물(17.43g, 80%)을 무색 오일로서 수득한다.
Figure pct01019
E. 1-아지도메틸-5-브로모-2,4-디플루오로벤젠
Figure pct01020
실온의 N,N-디메틸포름아미드(75mL) 중의 1-브로모-5-브로모메틸-2,4-디플루오로벤젠(17.12g, 59.88mmol)의 용액에 아자이드화 나트륨(7.87g, 121.1mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 혼합물을 물에 붓고, 수성 상을 에틸 아세테이트(x3)로 추출한다. 합한 유기 상들을 염수로 세척한 다음에 분리하고, 건조시킨다(MgSO4). 유기 상을 추가 정제 없이 진공 상태에서 농축시켜서 표제 화합물(14.55g, 98%)을 황색 오일로서 수득한다.
Figure pct01021
F. 5-브로모-2,4-디플루오로벤질아민
Figure pct01022
실온의 THF 및 물(10:1) 중의 1-아지도메틸-5-브로모-2,4-디플루오로-벤젠(14.55g, 58.66mmol)의 용액에 트리페닐포스핀(30.81g, 117.4mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 한 시간 동안 교반한다. THF을 진공 상태에서 제거하고, 시럽을 10% HCl을 사용하여 산성화시킨다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출한다. 수성 상을 50% NaOH로 염기화시키고, 수성 상을 에틸 아세테이트(3x)로 추출하고, 합한 유기 상들을 염수로 세척한 다음에 분리하고, 건조시킨다(MgSO4). 유기 상을 진공 상태에서 농축시키고, 조 잔류물에 대해 CH2Cl2:MeOH(90:10)를 사용하는 SiO2 상의 플래시 크로마토그래피를 수행하여 표제 화합물(4.53g, 35%)을 담황색 오일로서 수득한다.
Figure pct01023
G. 2,4-디플루오로-5-피리딘-4-일-벤질아민
Figure pct01024
이소-프로판올 및 물(1:1) 중의 5-브로모-2,4-디플루오로-벤질아민(2.39g, 10.76mmol), 4-피리딘보론산(1.65g, 13.42mmol) 및 중탄산나트륨(2.84g, 33.76mmol)의 용액을 질소로 탈기시킨다. 디클로로[1,1’-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄 착물(450mg. 0.55mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 질소로 다시 퍼징한다(purge). 혼합물을 질소 스트림 하에서 밤새 90℃로 가열한다. 용매를 진공 상태에서 제거하고, 잔류물을 10% HCl을 사용하여 산성화시킨다. 수성 상을 DCM로 추출한다. 수성 상을 50% NaOH를 사용하여 염기화시키고, 수성 상을 에틸 아세테이트(x3)로 추출하고, 합한 유기 상들을 염수로 세척한 다음에 분리하고, 건조시킨다(MgSO4). 유기 상을 추가 정제 없이 진공 상태에서 농축시켜서 표제 화합물(2.30g, 97%)을 갈색 고형물로서 수득한다.
Figure pct01025
H. N-(2,4-디플루오로-5-피리딘-4-일-벤질)-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드
Figure pct01026
표제 화합물을 2,4-디플루오로-5-피리딘-4-일-벤질아민을 사용하여 실시예 1F에 기술된 것과 유사한 방식으로 베이지색 고형물로서 제조한다.
Figure pct01027
I. N-(2,4-디플루오로-5-피페리딘-4-일-벤질)-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드 하이드로클로라이드
Figure pct01028
N-(2,4-디플루오로-5-피리딘-4-일-벤질)-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드를 에테르(10mL, 20.0mmol) 중의 2.0M HCl로 처리하고, 15분 동안 교반한다. 혼합물을 진공 건조시키고, 잔류물을 에테르에 밤새 현탁시킨다. 현탁액을 여과하고, 케이크를 에테르로 2회 헹군다. 고형물을 진공 하에 건조시킨다.
메탄올(50mL) 중의 N-(2,4-디플루오로-5-피리딘-4-일-벤질)-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드 하이드로클로라이드(1.71g, 4.85mmol)의 용액에 5% Pt/C(1.06g, 0.27mmol) 및 진한 HCl(5 방울)을 첨가한다. 수득된 혼합물을 60psi의 수소 하에서 밤새 수소화시킨다. 혼합물을 셀라이트 베드 상에서 여과하고, 메탄올로 헹군다. 용매를 진공 상태에서 제거하여 표제 화합물(1.50g, 86%)을 검으로서 수득한다.
Figure pct01029
J. N-(2,4-디플루오로-5-{1-[1-(2-메톡시-에틸)-7-메틸-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-벤질)-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드
Figure pct01030
7-메틸-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-3-카복실산 및 N-(2,4-디플루오로-5-피페리딘-4-일-벤질)-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드 하이드로클로라이드를 출발 물질로 사용하여 실시예 2I에 기술된 방법과 유사한 방식으로 진행함으로써 표제 화합물을 검으로서 제조한다.
Figure pct01031
K. [4-(5-아미노메틸-2,4-디플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-[1-(2-메톡시-에틸)-7-메틸-1H-인돌-3-일]-메타논 하이드로클로라이드
Figure pct01032
N-(2,4-디플루오로-5-{1-[1-(2-메톡시-에틸)-7-메틸-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-벤질)-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드를 출발 물질로 사용하여 실시예 3B에 기술된 방법과 유사한 방식으로 진행함으로써 표제 화합물을 미백색 고형물로서 제조한다.
Figure pct01033

실시예 112
[4-(3-아미노메틸-4-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-[1-(2-메톡시-에틸)-7-메틸-1H-인돌-3-일]-메타논 하이드로클로라이드
Figure pct01034
A. 2-플루오로-5-피리딘-4-일-벤질아민
Figure pct01035
5-브로모-2-플루오로벤질아민 하이드로클로라이드 및 4-피리딘보론산을 출발 물질로 사용하여 실시예 112G에 기술된 방법과 유사한 방식으로 진행함으로써 표제 화합물을 갈색 오일로서 제조한다.
Figure pct01036
B. 2,2,2-트리플루오로-N-(2-플루오로-5-피리딘-4-일-벤질)-아세트아미드
Figure pct01037
2-플루오로-5-피리딘-4-일-벤질아민을 출발 물질로 사용하여 실시예 1F에 기술된 방법과 유사한 방식으로 진행함으로써 표제 화합물을 베이지색 고형물로서 제조한다.
Figure pct01038
'
C. 2,2,2-트리플루오로-N-(2-플루오로-5-피페리딘-4-일-벤질)-아세트아미드 하이드로클로라이드
Figure pct01039
2,2,2-트리플루오로-N-(2-플루오로-5-피리딘-4-일-벤질)-아세트아미드를 출발 물질로 사용하여 실시예 112I에 기술된 방법과 유사한 방식으로 진행함으로써 표제 화합물을 호박색 고형물로서 제조한다.
Figure pct01040
D. 2,2,2-트리플루오로-N-(2-플루오로-5-{1-[1-(2-메톡시-에틸)-7-메틸-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-벤질)-아세트아미드
Figure pct01041
7-메틸-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-3-카복실산 및 2,2,2-트리플루오로-N-(2-플루오로-5-피페리딘-4-일-벤질)-아세트아미드 하이드로클로라이드를 출발 물질로 사용하여 실시예 2I에 기술된 방법과 유사한 방식으로 진행함으로써 표제 화합물을 흰색 고형물로서 제조한다.
Figure pct01042
E. [4-(3-아미노메틸-4-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-[1-(2-메톡시-에틸)-7-메틸-1H-인돌-3-일]-메타논 하이드로클로라이드
Figure pct01043
2,2,2-트리플루오로-N-(2-플루오로-5-{1-[1-(2-메톡시-에틸)-7-메틸-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-벤질)-아세트아미드를 출발 물질로 사용하여 실시예 3B에 기술된 방법과 유사한 방식으로 진행함으로써 표제 화합물을 미백색 고형물로서 제조한다.
Figure pct01044

실시예 113
(6-아미노메틸-3',4',5',6'-테트라하이드로-2'H-[2,4']바이피리디닐-1'-일)-[1-(2-메톡시-에틸)-7-메틸-1H-인돌-3-일]-메타논 디하이드로클로라이드
Figure pct01045
A. 6-아미노메틸-3',6'-디하이드로-2'H-[2,4']바이피리디닐-1'-카복실산 3급-부틸 에스테르
Figure pct01046
표제 화합물을 (6-브로모-피리딘-2-일)-메틸아민 및 4-(4,4,5,5-테트라메틸[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 출발 물질들로 사용하여 문헌[Eastwood, P. R., Tet. Lett., 2000, vol. 41, pp. 3705-3708 & WO 2007/092435 (page 140-145)]에 의한 과정에 따라 제조하여 갈색 오일을 수득한다.
Figure pct01047
B. 6-[(2,2,2-트리플루오로-아세틸아미노)-메틸]-3',6'-디하이드로-2'H-[2,4']바이피리디닐-1'-카복실산 3급-부틸 에스테르
Figure pct01048
6-아미노메틸-3',6'-디하이드로-2'H-[2,4']바이피리디닐-1'-카복실산 3급-부틸 에스테르를 출발 물질로 사용하여 실시예 1F에 기술된 방법과 유사한 방식으로 진행함으로써 표제 화합물을 황색 고형물로서 제조한다.
Figure pct01049
C. 6-[(2,2,2-트리플루오로-아세틸아미노)-메틸]-3',4',5',6'-테트라하이드로-2'H-[2,4']바이피리디닐-1'-카복실산 3급-부틸 에스테르
Figure pct01050
메탄올 중의 6-[(2,2,2-트리플루오로-아세틸아미노)-메틸]-3',6'-디하이드로-2'H-[2,4']바이피리디닐-1'-카복실산 3급-부틸 에스테르(1.68g, 4.36mmol) 및 10% Pd/C(48mg, 0.04mmol)을 1기압의 수소 하에서 30분 동안 수소화시킨다. 혼합물을 셀라이트 베드 상에서 여과하고, 메탄올로 헹군다. 용매를 진공 상태에서 제거하여 표제 화합물을 황색 반고형물로서 수득한다.
Figure pct01051
D. 2,2,2-트리플루오로-N-(1',2',3',4',5',6'-헥사하이드로-[2,4']바이피리디닐-6-일메틸)-아세트아미드 디하이드로클로라이드
Figure pct01052
6-[(2,2,2-트리플루오로-아세틸아미노)-메틸]-3',4',5',6'-테트라하이드로-2'H-[2,4']바이피리디닐-1'-카복실산 3급-부틸 에스테르를 사용하여 실시예 110K에 기술된 방법과 유사한 방식으로 진행함으로써 표제 생성물을 베이지색 고형물로서 제조한다.
Figure pct01053
E. 2,2,2-트리플루오로-N-{1'-[1-(2-메톡시-에틸)-7-메틸-1H-인돌-3-카보닐]-1',2',3',4',5',6'-헥사하이드로-[2,4']바이피리디닐-6-일메틸}-아세트아미드
Figure pct01054
7-메틸-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-3-카복실산 및 2,2,2-트리플루오로-N-(1',2',3',4',5',6'-헥사하이드로-[2,4']바이피리디닐-6-일메틸)-아세트아미드 디하이드로클로라이드를 출발 물질로 사용하여 실시예 2I에 기술된 방법과 유사한 방식으로 진행함으로써 표제 화합물을 검으로서 제조한다.
Figure pct01055
F. (6-아미노메틸-3',4',5',6'-테트라하이드로-2'H-[2,4']바이피리디닐-1'-일)-[1-(2-메톡시-에틸)-7-메틸-1H-인돌-3-일]-메타논 디하이드로클로라이드
Figure pct01056
2,2,2-트리플루오로-N-{1'-[1-(2-메톡시-에틸)-7-메틸-1H-인돌-3-카보닐]-1',2',3',4',5',6'-헥사하이드로-[2,4']바이피리디닐-6-일메틸}-아세트아미드를 사용하여 실시예 3B에 기술된 방법과 유사한 방식으로 진행함으로써 표제 화합물을 흰색 고형물로서 제조한다.
Figure pct01057

실시예 114
[4-(5-아미노메틸-2-트리플루오로메틸-페닐)-피페리딘-1-일]-[1-(2-메톡시-에틸)-7-메틸-1H-인돌-3-일]-메타논 하이드로클로라이드
Figure pct01058
A. 3-브로모-4-부톡시-벤조니트릴
Figure pct01059
DMF(100mL) 중의 3-브로모-4-하이드록시-벤조니트릴(5.0g, 25.25mmol) 및 탄산칼륨(7.0g, 50.5mmol)의 용액에 1-브로모-부탄을 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 EtOAc에 붓고, H2O(2X), 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 상태에서 농축시켜서 조 생성물을 수득한다. 10% 에틸 아세테이트/헵탄으로 용리하는 SiO2 상의 플래시 크로마토그래피에 의한 정제로 표제 화합물(5.9g, 92%)을 수득한다.
Figure pct01060
B. 3-브로모-4-부톡시-벤질아민
Figure pct01061
THF(100mL) 중의 3-브로모-4-부톡시-벤조니트릴(5.85g, 23mmol)의 용액에 1.0M 보레인.THF 용액(28mL, 28mmol)을 첨가한다. 수득된 혼합물을 3시간 동안 가열하여 환류시키고, 6N HCl(16mL, 96mmol)로 켄칭한다. 수득된 혼합물을 1시간 동안 가열하여 환류시키고, 실온에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 H2O(20mL)로 희석시키고, 용매를 진공 상태에서 제거한다. 수성 층을 H2O(20mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 6N NaOH를 사용하여 pH 13으로 염기화시키고, 에틸 아세테이트(2X)로 추출한다. 추출물들을 합쳐서 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 상태에서 농축시켜서 표제 화합물(3.75g, 63%)을 수득한다.
Figure pct01062
C. 4-부톡시-3-피리딘-4-일-벤질아민
Figure pct01063
플라스크에 실온의 NaHCO3(2.86g, 34.1mmol), 3-브로모-4-부톡시-벤질아민(4g, 15.5mmol) 및 피리딘-4-보론산(2.1g, 17.05mmol) 및 이소프로필 알코올(40mL) 및 물(20mL)을 넣는다. 현탁액을 10℃에서 1.0시간 동안 N2로 탈기한다. 혼합물에 1,1’-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물(PdCl2dppf-CH2Cl2(0.5g, 0.62mmol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 85℃로 가열하고, 10시간 동안 교반한다. 반응이 완료된 후에(HPLC 분석), 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 수성 1N HCl(50mL)을 첨가하고, 0.5시간 동안 교반한다. 용액을 EtOAc(2X)로 세척하고, 수성 상을 6N NaOH를 사용하여 pH =13으로 염기화시키고, 에틸 아세테이트(2X)로 추출한다. 추출물들을 합쳐서 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 상태에서 농축시켜서 표제 화합물(4.0g, 100%)을 수득한다.
Figure pct01064
D. N-(4-부톡시-3-피리딘-4-일-벤질)-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드
Figure pct01065
표제 화합물은 4-부톡시-3-피리딘-4-일-벤질아민을 출발 물질로 사용하여 실시예 1F에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct01066
E. N-(4-부톡시-3-피페리딘-4-일-벤질)-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드 하이드로클로라이드
Figure pct01067
표제 화합물은 N-(4-부톡시-3-피리딘-4-일-벤질)-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드를 출발 물질로 사용하여 실시예 1I에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct01068
F. N-(4-부톡시-3-{1-[1-(2-메톡시-에틸)-7-메틸-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-벤질)-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드
Figure pct01069
표제 화합물은 N-(4-부톡시-3-피페리딘-4-일-벤질)-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드 하이드로클로라이드 및 1-(2-메톡시-에틸)-7-메틸-1H-인돌-3-카복실산을 출발 물질들로 사용하여 실시예 2I에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct01070
G. [4-(5-아미노메틸-2-부톡시-페닐)-피페리딘-1-일]-[1-(2-메톡시-에틸)-7-메틸-1H-인돌-3-일]-메타논 하이드로클로라이드
Figure pct01071
표제 화합물은 N-(4-부톡시-3-{1-[1-(2-메톡시-에틸)-7-메틸-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-벤질)-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드를 출발 물질로 사용하여 실시예 3B에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct01072

실시예 115
[4-(5-아미노메틸-2-페네틸옥시-페닐)-피페리딘-1-일]-[1-(2-메톡시-에틸)-7-메틸-1H-인돌-3-일]-메타논 하이드로클로라이드
Figure pct01073
A. 3-브로모-4-페네틸옥시-벤조니트릴
Figure pct01074
표제 화합물은 (2-브로모-에틸)-벤젠을 출발 물질로 사용하여 실시예 115A에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct01075
B. 4-페네틸옥시-3-피리딘-4-일-벤조니트릴
Figure pct01076
표제 화합물은 3-브로모-4-페네틸옥시-벤조니트릴을 출발 물질로 사용하여 실시예 115C에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct01077
C. 4-페네틸옥시-3-피리딘-4-일-벤질아민
Figure pct01078
표제 화합물은 4-페네틸옥시-3-피리딘-4-일-벤조니트릴을 출발 물질로 사용하여 실시예 115B에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct01079
D. 2,2,2-트리플루오로-N-(4-페네틸옥시-3-피리딘-4-일-벤질)-아세트아미드
Figure pct01080
표제 화합물은 4-페네틸옥시-3-피리딘-4-일-벤질아민을 출발 물질로 사용하여 실시예 1F에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct01081
E. 2,2,2-트리플루오로-N-(4-페네틸옥시-3-피페리딘-4-일-벤질)-아세트아미드 하이드로클로라이드
Figure pct01082
표제 화합물은 2,2,2-트리플루오로-N-(4-페네틸옥시-3-피리딘-4-일-벤질)-아세트아미드를 출발 물질로 사용하여 실시예 1I에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조한다. 조 물질을 정제 없이 다음 단계에서 사용한다.
MS m/z: [M+H]+=407
F. 2,2,2-트리플루오로-N-(3-{1-[1-(2-메톡시-에틸)-7-메틸-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-4-페네틸옥시-벤질)-아세트아미드
Figure pct01083
표제 화합물은 2,2,2-트리플루오로-N-(4-페네틸옥시-3-피페리딘-4-일-벤질)-아세트아미드 하이드로클로라이드 및 1-(2-메톡시-에틸)-7-메틸-1H-인돌-3-카복실산을 출발 물질들로 사용하여 실시예 2I에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct01084
G. [4-(5-아미노메틸-2-페네틸옥시-페닐)-피페리딘-1-일]-[1-(2-메톡시-에틸)-7-메틸-1H-인돌-3-일]-메타논 하이드로클로라이드
Figure pct01085
표제 화합물은 2,2,2-트리플루오로-N-(3-{1-[1-(2-메톡시-에틸)-7-메틸-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-4-페네틸옥시-벤질)-아세트아미드를 출발 물질로 사용하여 실시예 3B에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct01086

실시예 116
[4-(5-아미노메틸-3-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-[1-(2-메톡시-에틸)-7-메틸-1H-인돌-3-일]-메타논 하이드로클로라이드
Figure pct01087
A. 3-브로모-5-플루오로-벤질아민
Figure pct01088
테트라하이드로푸란(120mL) 중의 3-브로모-5-플루오로벤조니트릴(5.05g, 25.23mmol)의 용액에 보레인-THF 착물(31mL, 31.00mmol)을 적가한다. 수득된 혼합물을 약 2시간 동안 환류시킨 다음에 2N HCl 용액을 첨가한다. 수득된 혼합물을 추가적으로 약 1시간 동안 환류시킨다. THF을 진공 상태에서 제거하고, 수성 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 수성 층을 50% NaOH로 염기화시키고, 수성 상을 에틸 아세테이트(3x)로 추출하고, 합한 유기 상들을 염수로 세척한 다음에 분리하고, 건조시킨다(MgSO4). 유기 상을 진공 상태에서 농축시켜서 정제 없이 표제 화합물(2.66g, 52%)을 황색 오일로서 수득한다.
Figure pct01089
B. 3-플루오로-5-피리딘-4-일-벤질아민
Figure pct01090
3-플루오로-5-피리딘-4-일-벤질아민 및 4-피리딘보론산을 출발 물질로 사용하여 실시예 112G에 기술된 방법과 유사한 방식으로 진행함으로써 표제 화합물을 갈색 점착성 오일로서 제조한다.
Figure pct01091
C. N-(3-플루오로-5-피리딘-4-일-벤질)-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드
Figure pct01092
3-플루오로-5-피리딘-4-일-벤질아민을 출발 물질로 사용하여 실시예 1F에 기술된 방법과 유사한 방식으로 진행함으로써 표제 생성물을 황색 고형물로서 제조한다.
Figure pct01093
D. N-(3-플루오로-5-피페리딘-4-일-벤질)-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드 하이드로클로라이드
Figure pct01094
N-(3-플루오로-5-피리딘-4-일-벤질)-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드를 출발 물질로 사용하여 실시예 112I에 기술된 방법과 유사한 방식으로 진행함으로써 표제 생성물을 황색 반고형물로서 제조하고, 다음 단계에서 사용한다.
E. 2,2,2-트리플루오로-N-(3-플루오로-5-{1-[1-(2-메톡시-에틸)-7-메틸-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-벤질)-아세트아미드
Figure pct01095
7-메틸-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-3-카복실산 및 N-(3-플루오로-5-피페리딘-4-일-벤질)-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드 하이드로클로라이드를 출발 물질로 사용하여 실시예 2I에 기술된 방법과 유사한 방식으로 진행함으로써 표제 생성물을 흰색 고형물로서 제조한다.
Figure pct01096
F. [4-(5-아미노메틸-3-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-[1-(2-메톡시-에틸)-7-메틸-1H-인돌-3-일]-메타논 하이드로클로라이드
Figure pct01097
2,2,2-트리플루오로-N-(3-플루오로-5-{1-[1-(2-메톡시-에틸)-7-메틸-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-벤질)-아세트아미드를 출발 물질로 사용하여 실시예 3B에 기술된 방법과 유사한 방식으로 진행함으로써 표제 생성물을 흰색 고형물로서 제조한다.
Figure pct01098

실시예 117
[4-(3-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-[1-(2-메톡시-에틸)-7-메틸-1H-인돌-3-일]-메타논 하이드로클로라이드
Figure pct01099
A. N-(3-브로모-2-플루오로-벤질)-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드
Figure pct01100
3-브로모-2-플루오로벤조니트릴을 출발 물질로 사용하여 실시예 115B에 기술된 방법과 유사한 방식으로 진행함으로써 3-브로모-2-플루오로벤질아민을 제조한다.
조 3-브로모-2-플루오로벤질아민을 실시예 1F의 과정에 따라 트리플루오로아세트산 무수물로 처리하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득한다.
Figure pct01101
B. 2,2,2-트리플루오로-N-(2-플루오로-3-피리딘-4-일-벤질)-아세트아미드
Figure pct01102
N-(3-브로모-2-플루오로-벤질)-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드를 출발 물질로 사용하여 실시예 112G에 기술된 방법과 유사한 방식으로 진행함으로써 2-플루오로-3-피리딘-4-일-벤질아민을 제조한다. 조 2-플루오로-3-피리딘-4-일-벤질아민을 실시예 1F의 프로토콜에 따라 트리플루오로아세트산 무수물로 처리하여 표제 화합물을 미백색 고형물로서 수득한다.
Figure pct01103
C. 2,2,2-트리플루오로-N-(2-플루오로-3-피페리딘-4-일-벤질)-아세트아미드 하이드로클로라이드
Figure pct01104
2,2,2-트리플루오로-N-(2-플루오로-3-피리딘-4-일-벤질)-아세트아미드를 출발 물질로 사용하여 실시예 112I에 기술된 방법과 유사한 방식으로 진행함으로써 표제 생성물을 미백색 고형물을 제조하여 다음 단계를 위해 사용한다.
D. 2,2,2-트리플루오로-N-(2-플루오로-3-{1-[1-(2-메톡시-에틸)-7-메틸-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-벤질)-아세트아미드
Figure pct01105
7-메틸-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-3-카복실산 및 2,2,2-트리플루오로-N-(2-플루오로-3-피페리딘-4-일-벤질)-아세트아미드 하이드로클로라이드를 출발 물질들로 사용하여 실시예 2I에 기술된 방법과 유사한 방식으로 진행함으로써 표제 생성물을 갈색 검으로서 제조한다.
Figure pct01106
E. [4-(3-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-[1-(2-메톡시-에틸)-7-메틸-1H-인돌-3-일]-메타논 하이드로클로라이드
Figure pct01107
2,2,2-트리플루오로-N-(2-플루오로-3-{1-[1-(2-메톡시-에틸)-7-메틸-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-벤질)-아세트아미드를 출발 물질로 사용하여 실시예 3B에 기술된 방법과 유사한 방식으로 진행함으로써 표제 생성물을 흰색 고형물로서 제조한다.
Figure pct01108
MS m/z: [M+H]+=424.
실시예 118
[4-(3-아미노메틸-4-클로로-페닐)-피페리딘-1-일]-[1-(2-메톡시-에틸)-7-메틸-1H-인돌-3-일]-메타논 하이드로클로라이드
Figure pct01109
A. N-(5-브로모-2-클로로-벤질)-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드
Figure pct01110
5-브로모-2-클로로벤질 알코올을 출발 물질로 사용하여 문헌[Kuramochi, T. et al., Bioorg. & Med. Chem., 2005, vol. 13, pp. 4022-4036]에 의한 과정에 따라 표제 화합물을 제조하여, 5-브로모-2-클로로벤질아민을 흰색 반고형물로서 수득하고, 이것을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용한다. 5-브로모-2-클로로벤질아민을 출발 물질로 사용하여 실시예 1F에 기술된 방법과 유사한 방식으로 진행함으로써 표제 생성물을 흰색 고형물로서 제조한다.
Figure pct01111
19F NMR (300 MHz, CDCl3) δ -76.2 (s).
MS m/z: [M+H]+=313, 315, 317.
B. N-(2-클로로-5-피리딘-4-일-벤질)-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드
Figure pct01112
N-(5-브로모-2-클로로-벤질)-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드를 출발 물질로 사용하여 실시예 112G에 기술된 방법과 유사한 방식으로 진행함으로써 2-클로로-5-피리딘-4-일-벤질아민을 수득한다. 조 2-클로로-5-피리딘-4-일-벤질아민을 실시예 1F의 프로토콜에 따라 트리플루오로아세트산 무수물로 처리하여 표제 화합물을 갈색 고형물로서 수득한다.
Figure pct01113
MS m/z: [M+H]+=315, 317.
C. N-(2-클로로-5-피페리딘-4-일-벤질)-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드 하이드로클로라이드
Figure pct01114
N-(2-클로로-5-피리딘-4-일-벤질)-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드를 출발 물질로 사용하여 실시예 112I에 기술된 방법과 유사한 방식으로 진행함으로써 표제 생성물을 황색 고형물로서 제조한다.
Figure pct01115
MS m/z: [M+H]+=321, 323.
D. N-(2-클로로-5-{1-[1-(2-메톡시-에틸)-7-메틸-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-벤질)-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드
7-메틸-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-3-카복실산 및 N-(2-클로로-5-피페리딘-4-일-벤질)-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드 하이드로클로라이드를 출발 물질들로 사용하여 실시예 2I에 기술된 방법과 유사한 방식으로 진행함으로써 표제 생성물을 흰색 고형물로서 제조한다.
Figure pct01117
MS m/z: [M+H]+=336, 338.
E. [4-(3-아미노메틸-4-클로로-페닐)-피페리딘-1-일]-[1-(2-메톡시-에틸)-7-메틸-1H-인돌-3-일]-메타논 하이드로클로라이드
Figure pct01118
N-(2-클로로-5-{1-[1-(2-메톡시-에틸)-7-메틸-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-벤질)-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드를 출발 물질로 사용하여 실시예 3B에 기술된 방법과 유사한 방식으로 진행함으로써 표제 화합물을 담황색 분말로서 제조한다.
Figure pct01119
MS m/z: [M+H]+=440, 442.
실시예 119
(4-아미노메틸-3',4',5',6'-테트라하이드로-2'H-[2,4']바이피리디닐-1'-일)-[1-(2-메톡시-에틸)-7-메틸-1H-인돌-3-일]-메타논 하이드로클로라이드
Figure pct01120
A. 4-아미노메틸-3',6'-디하이드로-2'H-[2,4']바이피리디닐-1'-카복실산 3급-부틸 에스테르
C-(2-브로모피리딘-4-일)메틸아민 및 4-(4,4,5,5-테트라메틸[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 출발 물질들로 사용하여 문헌[Eastwood, P. R., Tet. Lett., 2000, vol. 41, pp. 3705-3708 & WO 2007/092435 (p 140-145)]에 의한 과정에 따라 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 점착성 갈색 오일로서 수득한다.
Figure pct01122
MS m/z: [M+H]+=290.
B. 4-[(2,2,2-트리플루오로-아세틸아미노)-메틸]-3',6'-디하이드로-2'H-[2,4']바이피리디닐-1'-카복실산 3급-부틸 에스테르
Figure pct01123
4-아미노메틸-3',6'-디하이드로-2'H-[2,4']바이피리디닐-1'-카복실산 3급-부틸 에스테르를 출발 물질로 사용하여 실시예 1F에 기술된 방법과 유사한 방식으로 진행함으로써 표제 생성물을 점착성 갈색 오일로서 제조한다.
Figure pct01124
C. 4-[(2,2,2-트리플루오로-아세틸아미노)-메틸]-3',4',5',6'-테트라하이드로-2'H-[2,4']바이피리디닐-1'-카복실산 3급-부틸 에스테르
Figure pct01125
4-[(2,2,2-트리플루오로-아세틸아미노)-메틸]-3',6'-디하이드로-2'H-[2,4']바이피리디닐-1'-카복실산 3급-부틸 에스테르를 출발 물질로 사용하여 실시예 114C에 기술된 방법과 유사한 방식으로 진행함으로써 표제 생성물을 갈색 고형물로서 제조한다.
Figure pct01126
MS m/z: [M+H]+=388.
D. 2,2,2-트리플루오로-N-(1',2',3',4',5',6'-헥사하이드로-[2,4']바이피리디닐-4-일메틸)-아세트아미드 디하이드로클로라이드
Figure pct01127
4-[(2,2,2-트리플루오로-아세틸아미노)-메틸]-3',4',5',6'-테트라하이드로-2'H-[2,4']바이피리디닐-1'-카복실산 3급-부틸 에스테르를 출발 물질로 사용하여 실시예 111I에 기술된 방법과 유사한 방식으로 진행함으로써 표제 생성물을 갈색 고형물로서 제조한다.
Figure pct01128
MS m/z: [M+H]+=288.
E. 2,2,2-트리플루오로-N-{1'-[1-(2-메톡시-에틸)-7-메틸-1H-인돌-3-카보닐]-1',2',3',4',5',6'-헥사하이드로-[2,4']바이피리디닐-4-일메틸}-아세트아미드
Figure pct01129
7-메틸-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-3-카복실산 및 2,2,2-트리플루오로-N-(1',2',3',4',5',6'-헥사하이드로-[2,4']바이피리디닐-4-일메틸)-아세트아미드 디하이드로클로라이드를 출발 물질들로 사용하여 실시예 2I에 기술된 방법과 유사한 방식으로 진행함으로써 표제 생성물을 흰색 고형물로서 제조한다.
Figure pct01130
MS m/z: [M+H]+=503.
F. (4-아미노메틸-3',4',5',6'-테트라하이드로-2'H-[2,4']바이피리디닐-1'-일)-[1-(2-메톡시-에틸)-7-메틸-1H-인돌-3-일]-메타논 디하이드로클로라이드
Figure pct01131
2,2,2-트리플루오로-N-{1'-[1-(2-메톡시-에틸)-7-메틸-1H-인돌-3-카보닐]-1',2',3',4',5',6'-헥사하이드로-[2,4']바이피리디닐-4-일메틸}-아세트아미드를 출발 물질로 사용하여 실시예 3B에 기술된 방법과 유사한 방식으로 진행함으로써 표제 생성물을 미백색 고형물로서 제조한다.
Figure pct01132
MS m/z: [M+H]+=407.
실시예 120
2,3-디하이드로-벤조푸란-7-카복실산 [3-[4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-카보닐]-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-4-일]-아미드 하이드로클로라이드
Figure pct01133
A. 2,3-디하이드로-벤조푸란-7-카복실산 [3-(4-{2-플루오로-5-[(2,2,2-트리플루오로-아세틸아미노)-메틸]-페닐}-피페리딘-1-카보닐)-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-4-일]-아미드
Figure pct01134
표제 화합물은 7-쿠마란카복실산 및 N-(3-{1-[4-아미노-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-4-플루오로-벤질)-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드를 출발 물질들로 사용하여 실시예 6E에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct01135
MS m/z: [M+H]+=667.
B. 2,3-디하이드로-벤조푸란-7-카복실산 [3-[4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-카보닐]-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-4-일]-아미드 하이드로클로라이드
Figure pct01136
표제 화합물은 2,3-디하이드로-벤조푸란-7-카복실산 [3-(4-{2-플루오로-5-[(2,2,2-트리플루오로-아세틸아미노)-메틸]-페닐}-피페리딘-1-카보닐)-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-4-일]-아미드를 출발 물질로 사용하여 실시예 3B에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct01137
MS m/z: [M+H]+=571.
실시예 121
7-메틸-1H-인돌-2-카복실산 [3-[4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-카보닐]-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-4-일]-아미드 디하이드로클로라이드
Figure pct01138
A. 7-메틸-1H-인돌-2-카복실산 [3-(4-{2-플루오로-5-[(2,2,2-트리플루오로-아세틸아미노)-메틸]-페닐}-피페리딘-1-카보닐)-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-4-일]-아미드
Figure pct01139
표제 화합물은 7-메틸인돌-2-카복실산 및 N-(3-{1-[4-아미노-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-4-플루오로-벤질)-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드를 출발 물질들로 사용하여 실시예 6E에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct01140
MS m/z: [M+H]+=678.
B. 7-메틸-1H-인돌-2-카복실산 [3-[4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-카보닐]-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-4-일]-아미드 디하이드로클로라이드
Figure pct01141
표제 화합물은 7-메틸-1H-인돌-2-카복실산 [3-(4-{2-플루오로-5-[(2,2,2-트리플루오로-아세틸아미노)-메틸]-페닐}-피페리딘-1-카보닐)-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-4-일]-아미드를 출발 물질로 사용하여 실시예 3B에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct01142
19F NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ-74.9 (s), -121.9 (m).
MS m/z: [M+H]+=678.
실시예 122
1-메틸-피페리딘-3-카복실산 [3-[4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-카보닐]-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-4-일]-아미드 하이드로클로라이드
Figure pct01143
A. 1-메틸-피페리딘-3-카복실산 [3-(4-{2-플루오로-5-[(2,2,2-트리플루오로-아세틸아미노)-메틸]-페닐}-피페리딘-1-카보닐)-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-4-일]-아미드
Figure pct01144
표제 화합물은 1-메틸피페리딘-3-카복실산 하이드로클로라이드 및 N-(3-{1-[4-아미노-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-4-플루오로-벤질)-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드를 출발 물질들로 사용하여 실시예 6E에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct01145
MS m/z: [M+H]+=646.
B. 1-메틸-피페리딘-3-카복실산 [3-[4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-카보닐]-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-4-일]-아미드 하이드로클로라이드
Figure pct01146
표제 화합물은 1-메틸-피페리딘-4-카복실산 [3-(4-{2-플루오로-5-[(2,2,2-트리플루오로-아세틸아미노)-메틸]-페닐}-피페리딘-1-카보닐)-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-4-일]-아미드를 출발 물질로 사용하여 실시예 3B에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct01147
MS m/z: [M+H]+=550.
실시예 123
3-[4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-카보닐]-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-4-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드
Figure pct01148
A. 3-(4-{2-플루오로-5-[(2,2,2-트리플루오로-아세틸아미노)-메틸]-페닐}-피페리딘-1-카보닐)-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-4-카복실산 사이클로프로필아미드
Figure pct01149
표제 화합물은 3-(4-{2-플루오로-5-[(2,2,2-트리플루오로-아세틸아미노)-메틸]-페닐}-피페리딘-1-카보닐)-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-4-카복실산 및 사이클로프로필아민을 출발 물질들로 사용하여 실시예 96A에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct01150
MS m/z: [M+H]+=589.
B. 3-[4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-카보닐]-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-4-카복실산 사이클로프로필아미드 하이드로클로라이드
Figure pct01151
표제 화합물은 3-(4-{2-플루오로-5-[(2,2,2-트리플루오로-아세틸아미노)-메틸]-페닐}-피페리딘-1-카보닐)-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-4-카복실산 사이클로프로필아미드를 출발 물질로 사용하여 실시예 1K에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct01152
MS m/z: [M+H]+= 493.
실시예 124
옥사졸-5-카복실산 [3-[4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-카보닐]-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-4-일]-아미드 하이드로클로라이드
Figure pct01153
A. 옥사졸-5-카복실산 [3-(4-{2-플루오로-5-[(2,2,2-트리플루오로-아세틸아미노)-메틸]-페닐}-피페리딘-1-카보닐)-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-4-일]-아미드
Figure pct01154
DMF(10mL) 중의 옥사졸-5-카복실산(108mg, 0.96mmol)의 용액에 TBTU (0.37g, 1.15mmol), 트리에틸아민(0.3ml, 2.11mmol) 및 N-(3-{1-[4-아미노-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-4-플루오로-벤질)-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드(0.5g, 0.96mmol)를 첨가한다. 수득된 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 물, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 상태에서 농축시킨다. 70% 에틸 아세테이트/헵탄들로 용리하는 SiO2 상의 플래시 크로마토그래피에 의한 정제로 표제 화합물(0.52g, 88%)을 수득한다.
Figure pct01155
MS m/z: [M+H]+=616.
B. 옥사졸-5-카복실산 [3-[4-(5-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-피페리딘-1-카보닐]-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-4-일]-아미드 하이드로클로라이드
Figure pct01156
표제 화합물은 옥사졸-5-카복실산 [3-(4-{2-플루오로-5-[(2,2,2-트리플루오로-아세틸아미노)-메틸]-페닐}-피페리딘-1-카보닐)-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-4-일]-아미드를 출발 물질로 사용하여 실시예 1K에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct01157
MS m/z: [M+H]+=520.
생물학적 활성
본 발명의 화합물의 특성들은: 1) 이의 베타-트립타제 억제 효능(IC50 및 Ki 값들)에 의해 실증된다.
생체외 시험 과정
발명의 배경 부분에 기술된 바와 같이, 트립타제의 모든 작용들이 그 촉매적 활성에 좌우되기 때문에, 그 촉매적 활성을 억제하는 화합물들은 잠재적으로 트립타제의 작용들을 억제할 것이다. 이러한 촉매적 활성의 억제는 생체외 효소 분석 및 세포 분석에 의해 측정할 수 있다.
트립타제 억제 활성은 분리된 인간 폐 트립타제 또는 이스트 세포들에서 발현된 재조합 인간 베타 트립타제의 어느 하나를 사용하여 확인된다. 본질적으로 동등한 결과들이 분리된 천연 효소 또는 발현된 효소를 사용하여 얻어진다. 분석 과정은 (본질적으로 "McEuen et. al. Biochem Pharm, 1996, 52, pages 331-340"에 기술된 바와 같이) 기질로서 L-피로글루타밀-L-프롤릴-L-아르기닌-파라-니트로아닐리드 [S2366: 쿼드라테크 (Quadratech)]를 사용하는 96 웰 마이크로플레이트 [코스타(Costar) 3590]를 이용한다. 0.5mM 기질 (2 x Km)을 사용하여 실온에서 분석들을 수행하고, 405nm 파장에서 마이크로플레이트 리더(Beckman Biomek Plate reader)로 마이크로플레이트를 판독한다.
트립타제 프라이머리 스크린(발색 분석)을 위한 물질들 및 방법들
분석 완충액(Assay buffer)
50mM 트리스(Tris)(pH 8.2), 100mM NaCl, 0.05% 트윈(Tween) 20, 50㎍/mL 헤파린.
기질
S2366 (2.5mM의 스톡 용액들).
효소
310㎍/mL의 정제된 재조합 베타 트립타제 스톡들.
프로토콜 [단일 포인트 측정(Single point determination)]
- 60μL의 희석된 기질(분석 완충액 내의 500μM의 최종 농도)을 각 웰에 첨가한다.
- 20μM의 최종 농도, 부피 20μL의 화합물을 2회 첨가한다.
- 최종 농도가 50ng/mL인 효소를 20μL의 부피로 첨가한다.
- 각 웰의 총 부피는 100μL이다.
- 잠시 동안 교반하여 혼합하고 30분 동안 실온의 어두운 곳에서 배양한다.
- 405nM에서 흡광도를 읽는다.
각 플레이트는 다음의 대조구들을 가진다:
전체 : 60μL의 기질, 20μL의 완충액(0.2%의 DMSO의 최종 농도를 가짐),
20μL의 효소
비특이성: 60μL의 기질, 40μL의 완충액(0.2% DMSO 포함)
전체: 60μL의 기질, 20μL의 완충액(DMSO 불포함), 20μL의 효소
비특이성: 60μL의 기질, 40μL의 완충액(DMSO 불포함)
프로토콜 (IC50 및 Ki 측정)
이 프로토콜은 화합물이 0.01, 0.03, 0.1, 0.3, 1, 3, 10μM (모든 희석들이 수동으로 수행됨)의 최종 농도들로 2회 첨가되는 것을 제외하고는 본질적으로 상기와 같다. 단일 포인트 측정이든 IC50 측정이든, 모든 분석에 있어서, 비교를 위한 IC50을 이끌어 내기 위해 표준 화합물을 사용한다. IC50 값으로부터, Ki가 하기 식을 사용하여 계산될 수 있다:
Ki = IC50/(1 + [기질]/Km)
본 발명의 화합물들은 1μM 내지 <1 nM의 범위 내에 있는 베타-트립타제 억제를 나타낸다.
생물학적 활성
본 발명의 화합물들은 하기 표 1에 나타나 있는 바와 같이 1μM 내지 <1nM의 범위 내에 있는 Ki 값들을 나타낸다.
Figure pct01158
Figure pct01159
Figure pct01160
본 발명이 몇몇 상기 실시예들에 의해 설명되어 있기는 하나, 이것으로 한정되는 것이 아니라 위에 개시된 일반적인 범위를 포괄하는 것으로 해석되어야 한다. 다양한 변형들과 양태들이 본 발명의 취지 및 범위를 벗어나지 않고서 이루어질 수 있다.

Claims (7)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 이의 염 또는 이의 에난티오머 또는 부분입체이성질체:
    화학식 I
    Figure pct01161

    상기 화학식 I에서,
    R1은 F, Cl, Br, OCH2CO2CH3, OCH2CONW1W2, CH2OH 또는 임의로 치환된 알킬, 할로알킬, 알콕시 또는 할로알콕시이고; W1 및 W2는 독립적으로 H 또는 알킬이고;
    R2는 H, F, Cl, Br, OH, CH2OH, 알킬 또는 알콕시이고;
    단, R1 및 R2는 동시에 H가 아니고;
    R3은 아릴 또는 헤테로아릴이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1이 F, Cl, Br, OCH2CO2CH3 및 CH2OH로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화합물.
  3. 제1항에 있어서,
    R2가 H, F, Cl, Br, OH, CH3, OCH3 및 CH2OH로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화합물.
  4. 제1항에 있어서,
    R3이 임의로 치환된 인돌릴인, 화합물.
  5. 제1항에 있어서,
    Figure pct01162
    이고,
    R4는 하이드록시, 알콕시, 할로알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 임의로 치환된 아릴 및 헤테로아릴, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴로부터 선택된 하나 이상의 그룹들에 의해 임의로 치환된 알킬이고;
    R5는 H, 할로, 알콕시, 할로알콕시, 알킬, 아미도, 카복실, 유레일, 설포닐 아미도, 설포닐 우레아; 하이드록시, 알콕시, 할로알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴로부터 선택된 하나 이상의 그룹들에 의해 임의로 치환된 알킬인, 화합물.
  6. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이의 에난티오머 또는 부분입체이성질체를 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 부형제, 희석제 또는 담체와 배합하여 포함하는 약제학적 조성물.
    화학식 I
    Figure pct01163

    상기 화학식 I에서,
    R1은 F, Cl, Br, OCH2CO2CH3, OCH2CONW1W2, CH2OH 또는 임의로 치환된 알킬, 할로알킬, 알콕시 또는 할로알콕시이고; W1 및 W2는 독립적으로 H 또는 알킬이고;
    R2는 H, F, Cl, Br, OH, CH2OH, 알킬 또는 알콕시이고;
    단, R1 및 R2는 동시에 H가 아니고;
    R3은 아릴 또는 헤테로아릴이다.
  7. 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이의 에난티오머 또는 부분입체이성질체를 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제, 희석제 또는 담체와 배합하여 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자의 질환을 치료하는 방법으로서,
    상기 질환이 염증성 질환, 예를 들어, 관절 염증, 예컨대, 관절염, 류마티스성 관절염 및 다른 관절염 상태, 예컨대, 류마티스성 척추염, 통풍성 관절염, 외상성 관절염, 풍진성 관절염, 건선성 관절염, 골 관절염 또는 다른 만성 염증성 관절 질환, 또는 관절 연골 파괴의 질환들, 눈 결막염, 춘계 결막염, 염증성 장 질환, 천식, 알레르기성 비염, 간질성 폐 질환들, 섬유증, 경피증, 폐 섬유증, 간경화증, 심근 섬유증, 신경섬유종, 비후성 반흔, 다양한 피부과 상태들, 예를 들어, 아토피 피부염 및 건선, 심근 경색, 뇌졸중, 협심증 또는 죽상경화판 파열의 다른 예후들, 뿐만 아니라 치주 질환, 당뇨병성 망막병증, 황반 변성, 급성 황반 변성, 습성 황반 변성, 종양 성장, 아나필락시스, 다발성 경화증, 소화성 궤양, 또는 합포체성 바이러스 감염으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 치료 방법.
    화학식 I
    Figure pct01164

    상기 화학식 I에서,
    R1은 F, Cl, Br, OCH2CO2CH3, OCH2CONW1W2, CH2OH 또는 임의로 치환된 알킬, 할로알킬, 알콕시 또는 할로알콕시이고; W1 및 W2는 독립적으로 H 또는 알킬이고;
    R2는 H, F, Cl, Br, OH, CH2OH, 알킬 또는 알콕시이고;
    단, R1 및 R2는 동시에 H가 아니고;
    R3은 아릴 또는 헤테로아릴이다.
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