TW201124156A - Method for preventing the crystallisation of active pharmaceutical ingredients in a polymer film - Google Patents

Description

201124156 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於防止聚合物薄膜中活性藥劑成分自然 結晶化的方法。應了解在本文中「自然結晶化」係指在無 可察知的刺激下發生的結晶化。 【先前技術】 經皮治療系統為用於經皮投與活性藥劑成分的劑 型。關於經皮治療系統，所謂的囊袋(POUCH)系統與基質 系統之間有所區別。在囊袋系統中，活性藥劑成分係以液 體或半液體製劑的形式含於扁平囊袋中’該扁平囊袋的壁 包含一膜，含於該囊袋的活性藥齊1j成分可經由該膜釋出。 基質系統的特徵則為活性藥劑成分含於聚合物薄膜中。在 其最簡單的具體實施例中，基質系統由活性藥劑成分無法 通過的背襯層(backing layer)、含有活性藥劑成分的基質層 (matrix layer)及保護層構成，其中該基質層通常為自黏 性’該保護層於使用前移除。不過，亦有具有較複雜構造 的基質系統，其可包含數層具有不同組成的基質層、額外 的控制膜及/或非自黏性層。含有活性藥齊I]成分的聚合物薄 膜亦可用於呈例如薄膜形或片形劑型的口脲藥品。此等口 服藥品係以水溶性聚合物為基底，以致活彳生藥劑成分與唾 液接觸時迅速釋出。水不溶性或難溶性聚合物，較佳具有 黏膜黏附性者’目前正被用於薄膜形或片形缓釋劑型中’ 及/或用於口腔中活性藥劑成分的經黏嫉投予。 供口服或經皮治療系統用的含活性乘劑成分的聚合 201124156 物薄膜通常藉由將塗覆組成物塗布在具有 材上，接著乾燥該塗覆組成物而製造，其c的基 包含基質·形成性聚合物絲合物混合物*组成物 分。塗布縣料―财絲錢料樂劑成 行。在本文中，乾燥通常係指移除溶劑。 ，製程進 該塗覆組成物為溶液或懸浮液，其係在溶 質·形成性聚合物或基質_形成性聚合物混合物、含有基 活性藥劑成分錢需要可進—步含有賦形劑、，少一種 例如為滲透促進劑、増塑劑、調味劑、著 形劑 混合物 if:劑或類似物。該溶劑較佳為有機溶劑或有機ί:的 活性藥劑成分本身可完全溶於溶劑，但非必須如 在活性藥劑成分本身可完全溶於溶劑的情況，即使只略微 超過塗覆組成物中活性藥劑成分的飽和溶解度在塗覆基 材期間於塗覆組成物中财形成種晶之虞。由於溶劑或ς 齊I混合物的溶劑成分局部蒸發增加以及由於活性藥劑成 分的局部結晶化，在塗層中可能形成此等種晶。 ^若乾燥、不含溶劑的聚合物薄膜係未飽和而有活性藥 背J成分，則在塗覆組成物中活性藥劑成分的局部結晶不會 造成問題，因為在此等條件下種晶在短期内會溶解。不 過，若乾燥聚合物薄膜係過飽和而有活性藥劍成分，或者 若其含有無定形的活性藥劑成分，則在塗層中活性藥劑成 刀的局。p結晶化就會引起問題。過飽和有活性乘劑成分的 基貝系統，以及此荨中亦含有無定形活性藥劍成分的系 201124156 統’具有活性藥劑成分的熱力活性及生物利用度特別高的 優點。不過該優點亦伴隨缺點，即過飽和的基質系統為亞 穩性(metastable)且活性藥劑成分的結晶化強烈削減其之 生物利用度。 為了防止在聚合物基質層中於室溫為液體的活性成 分形成結晶性水合物’在US4,832,953中提出加熱含活性 藥劑成为的聚合物基質。上述文件特別述及在無水聚合物 基枭中東良宕水合物(sc〇p〇lamine hydrate)結晶的形成，對 於東良菪從劑型單元釋出的速率有明顯不利的影響，其中 液態東良宏鹼係分散於聚異丁烯-礦油基質中。為了解決 該問題，US4,832,953提出將已包裝好的劑型單元於贼 加熱24 時。該劑型單元的此種加熱足以將存在於基質 中具有59C熔點的東良菪鹼水合物的結晶熔融，並防止冷 卻劑型單元後結晶的形成。 =過以上述方式處理的劑型單元，觀察到出現額外 的，晶’其具有較高_融溫度，即。因此不可 ，藉由將劑型單元於6(rc加熱24小時清除此等額外的結 晶。也無法藉由增加已包裂劑型單元的加熱溫度而移除該 ，外的結晶。為了解決該問題，US5,662,928提出除了執 成且已包裝的劑型單元之外，將含有東以的基質 =即將積層於釋放速率-控制膜之前於67°C與90。(：之 二Γ = i15分鐘。根據us 5,662,928 ’「即將」意指在 =二=塗層後’積層必須在24卜時内進行，較佳為 201124156 防止Μ合物;中的活性藥劑成分結晶化的已知

因而增加成本。 ，本發明者試尋找一種在過飽和有 物基質中防止該活性藥劑成分結晶 【發明内容】 為了解決該問題’ 活性藥劑成分的聚合斗 化的簡單、經濟方式。

燥，移除該溶劑」，而獲得解決。 因此，本發明係關於一種在含活性藥劑成分的聚合物 薄臈中防止該活性藥劑成分結晶化的方法，其中該聚合物 薄膜適於製造經皮治療系統或口服藥品。該方法的特徵在 於將基材用塗覆組成物塗覆，該塗覆組成物包含溶劑或溶 劑混合物、基質-形成性聚合物或聚合物混合物以及至少 一種活性藥劑成分；且該溶劑或溶劑混合物藉由加熱而從 塗層移除，在移除該溶劑期間最高溫度短暫超過該活性藥 劑成分的熔融溫度至少10°C，即高於僅是乾燥所需的溫 度。 而/血 在較佳具體實施例中’於含活性藥劑成分的塗層乾燥 201124156 期間最高溫度為短暫超過妨性藥賴分麟融溫〇 至 25°C。 不過，高於130°C的乾燥溫度可能會引起問題，因為 即使耐熱性聚S旨賴’其常仙作塗層基材，在此等溫度 亦會開始軟化。 含活性藥劑成分之塗層的乾燥應在比活性藥劑成分 的熔融溫度高10°C以上的溫度進行至少丨分鐘，以至少 1.5分鐘為較佳，以至少3分鐘為更佳。 含活性藥劑成分之塗層的乾燥不應在比活性藥劑成 分的熔融溫度高io°c以上的溫度進行超過15分鐘，以不 超過10分鐘為較佳，以不超過5分鐘為更佳。 έ活性藥劑成分之聚合物薄膜通常藉由下述方法製 ie ·在基資-开> 成性t合物或聚合物混合物的溶液或懸浮 液中加入至少一種活性藥劑成分且視需要可進一步二入 賦形劑。將如此所得的塗覆組成物塗布在片形基材上以形 成具有規定厚度的塗層。接著使該經塗覆的基材通過烘道 (drying tunnel) ’在該烘道中將該溶劑或溶劑混合物於^高 的溫度下移除，致使只有小量(最多〇·5 ί4%)溶劑殘留在 塗層中。 在一較佳具體實施例中，將活性藥劑成分以固態溶液 的形式分散於基質-形成性聚合物中。應了解術語「固態 溶液」係指該活性藥劑成分以分子分散的方式分布於基·質 201124156 聚合物中。 當指定乾燥條件時，目標之一為於 件下移除溶劑。熟悉本技術人士所做的 擇条 聚合物岐。常用的溶劑為庚院、己烧、‘質 醋、乙醇、甲醇、異㈣及四氫料。 &乙 基質•形成性聚合物本身不代表根據本發明 制因子。適當的基質_形成性聚合物為，例如，， 類、聚丙烯酸s旨類、聚異丁稀類、欲段共聚物諸如 = -丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物、及其混合物。在基質-形成性 聚合物之中，以耐胺性（amine_resistant)聚石夕氧燒類為 佳0 ' 基質-形成性聚合物以感壓性黏著劑或自黏性聚合物 為較佳^ 用於本發明方法的活性藥劑成分係以熔點低於120<>C 的活性藥劑物質為特別適當。較佳使用炼點低於11的 活性藥劑物質。以熔點低於105°c的活性藥劑物質為特 佳。最佳活性藥劑成分為羅替戈汀(rotigotine)及芬坦尼 (fentanyl)。 【實施方式】 實施例1(比較例） 製備二相系統’該二相系統包含由自黏性聚矽氧烷聚 201124156 合物構成的外部相及由聚乙烯吡咯啶酮/活性藥劑成分構 成的内部相。塗覆組成物係由分散體組成，在該分散體 中，外部相的聚矽氧烷黏著劑係溶於正庚烷中且内部相的 活性藥劑成分羅替戈汀(rotigotine)及聚乙烯吡咯啶酮係溶 於乙醇。活性藥劑成分羅替戈汀具有97-99°C的熔融溫 度，且於至溫超過塗覆組成物中的飽和溶解度。 塗層的乾燥在供道中進行，溫度變化模式(temperature pro file)則示於表1中。 溫度 rc] 40 50 55 60 70 80 時間 [秒] 50 50 50 50 70 70 表1 :用於乾燥含有羅替戈汀(rotigotine)的聚合物薄 膜的溫度變化模式。 塗覆的結果，在聚合物薄膜中形成許多種晶，此等種 晶於剛塗覆後看不見。乾燥聚合物薄膜後24小時，顯現 基質内活性藥劑成分之鏡檢可見的結晶化。2曰後’在整 個層合物中即使用裸眼也可見到活性藥劑成分的結晶化。 實施例2 如實施例1所述製備含有羅替戈汀(rotigotine)的塗覆 組成物並以相同的方式將其塗布在基材上。與實施例丨不 同者係將該塗層依表2所示的溫度變化模式乾燥。 10 201124156 溫度 rc] 40 50 60 70 80 90 100 105 115 時間 [秒] 50 25 25 25 25 25 25 50 100 表2 :根據本發明的方法，用於乾燥含有羅替戈汀 (rotigotine)的聚合物薄膜的溫度變化模式 在該乾燥方法中，於乾燥過程結束時，將塗層暴露於 超過活性藥劑成分的熔融溫度(97-99°C)的溫度只有3分鐘 以下的期間。 在根據表2所示的溫度變化模式進行乾燥的含活性藥 劑成分的聚合物薄膜中，即使塗布後2年在聚合物基質中 亦未觀察到活性藥劑成分的結晶化。 在根據實施例2的方法中所使用的較高乾燥溫度可完 全防止在聚合物基質中因塗布期間形成種晶所造成的$ 替戈汀(rotigotine)的任何結晶化。 【圖式簡單說明】 無。 【主要元件符號說明】 無。

Claims (1)

1. 201124156 七 申請專利範圍： 止聚合_财活性_成分結晶化的方法， “勿薄膜係由已摻藥的含溶劑塗覆組成物形成，;亥 覆組成物包含基質-形成性聚合物‘ 二:ΐ物以及至少—種活性藥劑成分;該方法之特徵為； 成=的含溶劑ί覆組成物係在短暫超過含於該塗覆組^ 行乾燥找活性軸成分_融溫度至少邮的溫度進 2·如申請專利範圍第i 性藥劑成分的溶融溫度15至坑帽脈度短暫超過該活 3. 圍第1項或第2項之方法，其中該乾 燥溫度 4. 5. ===:=方法’其中該__ 至少W鐘，以至Π成分的馳至少赃的溫度，辦 至乂 100秒為較佳，以至少3分鐘為更佳 如前述申請專利範图 成物係在方法，其找已推藥如 不超過15分鐘，以ϋ 少贼的溫度，乾劳 鐘為更佳。 不超過1G分鐘為較佳，以不超過5 ^ 6·如前述申請專利範 圍之住一項之方法，其中該基質-形成性 201124156 聚合物或該基質-形成性聚合物混合物的至少一種聚合物 係選自聚石夕氧烧類、聚丙烯酸酯類、聚異丁烯類及嵌段共 聚物所組成的群組。 ” 7. ^前述申請專利範圍之任一項之方法，其中該基質·形成性 聚合物為耐胺性（amine_resistant)聚石夕氧烧。 8. =前述申請專利範圍之任—項之方法，其中該溶劑係選自 庚，、己燒、環己燒、乙酸乙西旨、乙醇、甲醇、異两醇及 四氫呋喃所組成的有機溶劑群組。 9. 申請專利範圍之任一項之方法，其中該活性藥劑成 二ΐ αΓ於聰的炫融溫度，以具有低於115<t的溶融 ⑽度為較佳，以具有低於1〇5t·融溫度為更佳。 10. =:=圍之任一項之方法’其中該活性藥劑成 組y 匕3羅替戈叮(_g〇tme)及芬坦尼(fentanyl)的群 201124156 四、指定代表圖·· (一) 本案指定代表圖為：無。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明：無C 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學 式：無。