JP2001514213A - スコポラミン経皮剤における結晶形成防止の改善法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 スコポラミン塩基を含み、結晶性水和物が実質的に無い経皮送達剤およびその製造法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本発明は、スコポラミンがポリマーマトリックス内に分散された、スコポラミ
ン経皮医薬送達経皮剤に関する。本発明は、更に、ポリマーマトリックス内の結
晶の防止または排除の方法に関する。

【０００２】 スコポラミンの投与のための経皮剤は、乗り物酔いの予防のために広く使用さ
れている。経皮剤は、薄層部材、例えば基底層、医薬貯蔵層、放出ライナー層お
よび患者の皮膚に貼付するための接着表面を提供するための接着手段を含む貼付
剤を意味する。しかし、既知の経皮スコポラミン経皮剤において、水和スコポラ
ミン塩基の結晶が、該システムの製造後１週間以内に形成し始めることが報告さ
れている(USP4,832,953参照)。

【０００３】 経皮剤における大量の結晶性水和物の形成は、その溶解の遅い速度のため、ス
コポラミン塩基の放出速度に影響し得る。 スコポラミン水和物結晶形成は、好ましくは、例えば、ホイル包装中に既に包
装された完成した経皮剤を、６０℃(水和物は５９℃での融解が観察された)に熱
し、経皮剤をこの温度に２４時間維持することにより、予防できることが既知で
ある(本明細書に引用して包含させるUSP4,832,953参照)。

【０００４】 近年、しかしながら、スコポラミン経皮剤が、直前の段落で述べた加熱段階を
含む製造工程に従って形成されたにもかかわらず、製造過程中にスコポラミン塩
基の結晶性水和物が、やはり発生することが発見されている。 従って、該経皮剤内の結晶性水和物の形成を防止するか、該経皮剤から結晶性
水和物形を除く、スコポラミン塩基経皮剤の製造法の提供が本発明の目的である
。

【０００５】 スコポラミン塩基の結晶性水和物が実質的に無い、スコポラミン塩基経皮剤の
提供が本発明の他の目的である。 “実質的に無い”なる用語は、経皮剤において、結晶性水和物および核形成部
位が完全に無いか、または存在し得る結晶または核形成部位が、その存在が経皮
剤からのスコポラミン塩基の放出速度に不利に影響しないように十分小さいおよ
び／または十分数が少ない程度に無いことを意味する。

【０００６】 本発明のこれらおよび他の目的が、貼り合わせ段階の直前またはその間に、ス
コポラミン塩基を含む層を、スコポラミン塩基の結晶性水和物の融点より上でア
ニール段階に付した場合、達成されることを発見した。

【０００７】 USP4,832,953の方法に従って製造した経皮剤内のスコポラミン塩基結晶の出現
は、加熱段階により５９℃の融点で先に除かれた水和スコポラミン塩基結晶の再
現によるものではない。むしろ、出願人は、驚くべきことに、この新しく出現し
た結晶は、実際、先の水和形よりも高い融点(約７０℃)を有する水和スコポラミ
ン塩基のこれまでに得られていないポリモルフであったことを発見した。

【０００８】 本発明に従った経皮送達剤は、基底層、医薬貯蔵層、放出速度制御膜層、処置
する患者の皮膚に経皮剤を外せるように固定する接着手段および放出ライナーを
含む。 本発明の経皮剤は、３年まで、例えば、２年間、２５℃で安定に貯蔵可能であ
り得る。

【０００９】 本発明の好ましい経皮送達剤は、順番に(１)スコポラミンが不浸透性または実
質的に不浸透性である基底層、(２)それ自体ポリマーマトリックス、好ましくは
ポリイソブチレン(PIB)／鉱油(MO)マトリックス中のスコポラミンの分散からな るスコポラミン貯蔵層、(３)放出速度制御膜層、(４)接着層、および(５)使用者
の皮膚に経皮剤を適用する前に除去可能な除去可能放出ライナーを含む。

【００１０】 基底層は、スコポラミンが不浸透性または実質的に不浸透性であるポリマーか
らなる。好ましくは、それはポリエステルホイルである。好ましくはポリエステ
ルホイルはアルミニウムで気相コートされたものである。ポリエステルホイルは
、中密度ポリエチレンの外部コーティングおよびヒートシール可能内部コーティ
ングでコートし得る。

【００１１】 基底層は、長期間の貯蔵期間および患者皮膚の伸縮運動により発生し得るしわ
に耐えるのに十分な厚さであるべきである。好ましくは、基底層の厚さは約.０ ６から.０７mm、より好ましくは.０６８から.０６９mmである。 医薬貯蔵部は、ポリマーマトリックスに分散または溶解したスコポラミン塩基
からなる。該ポリマーマトリックスは、好ましくはポリイソブチレン(PIB)およ び軽油(MO)からなる。ポリイソブチレンポリマーは、好ましくは１,２００,００
０から３５,０００の分子量Mwを有するものから選択する。

【００１２】 放出速度制御膜は好ましくはポリプロピレンフィルムから形成される。好まし
くは、該フィルムの厚さは.０２から.０３mm、より好ましくは.０２５mm、例え ば.０２５４mmである。 放出ライナーは、その適用前に経皮剤を保護するために働く使い捨て部品であ
る。典型的に、放出ライナーは、スコポラミンが不透過性であるか、実質的に不
透過性である物質および接着手段から選択する。放出ライナーは、接着手段から
容易に剥がされなければならない。好ましい放出ライナーは、ポリエステルホイ
ルからなる。放出ライナーは、シリコンーコートされ得、この場合、シリコンコ
ーティングは好ましくは当分野で既知のフルオロシリコン化合物、例えばポリフ
ルオロアルキルシロキサンからなる。接着手段それ自体がシリコン接着剤でない
場合、シリコンコート放出ライナーの使用が特に好ましい。

【００１３】 放出ライナーは、好ましくは約.０７から.０８mmの厚さ、より好ましくは、. ０７６mm、例えば、.７６２mmである。 接着手段は、好ましくは放出ライナーと放出速度制御膜の間に配置される別々
の層として形成される。接着剤は、皮膚接触に適した接着剤から選択し得、好ま
しくは、スコポラミンが少なくとも少しは可溶性である接着剤である。好ましく
は、接着剤は圧感受性コンタクト接着剤である。好ましい接着剤は約１,２００,
０００から３５,０００の分子量を有するPIBからなる。ある程度の活性剤が接着
層に分散または溶解している場合、特に好ましい。

【００１４】 本発明の経皮剤は、当分野で既知の方法に従って製造し得る。溶媒蒸発法を本
経皮剤の種々の層を製造するのに使用し得る。従って、特定の層の成分を溶媒、
例えばアセトン、酢酸エチル、ヘキサンまたはクロロホルム、好ましくはクロロ
ホルムと混合し、支持体、例えば、不浸透性布上に成型し、該層を形成し得る。

【００１５】 簡便には、貯蔵および接着層は、不浸透性布へのPIBおよびMO中のスコポラミ ン塩基のクロロホルム溶液のキャスティングにより製造し得、クロロホルムは該
層を形成するために蒸発させる。 放出速度制御膜層は、MO浸漬微孔性ポリマーフィルムから形成し得る。

【００１６】 本発明は、その他の態様で、貼合せ段階の直前またはその間にスコポラミン塩
基−含有層をアニールする段階を含む、上記経皮剤の製造法を提供する。 アニール段階は、USP4,823,953に記載のような包装された経皮剤で行う加熱段
階に付加されるものである。

【００１７】 最終積層物を作る種々の層の貼り合わせは、既知の方法に従って行い得る。 簡便には、貯蔵層を放出速度制御膜の一方に貼り合わせ得る。接着層を放出速
度制御膜の他方に貼り合わせ得る。これらの貼り合わせ段階は、特定の順番に関
係無く行い得、または同時に行い得る。積層経皮剤は、医薬貯蔵層を基底層に貼
り合わせ、放出ライナーを接着層に貼り合わせて完了する。

【００１８】 その後、完成した積層物を、当分野で既知の方法に従って、例えば、貼付剤に
切り、例えば、アルミホイルの小袋に包装し得る。好ましくは、しかしながら、
切断切り離し操作は、連続的袋詰操作と比較して周期的であるべきである。切断
切り離し／停止サイクルを好ましくは繰り返し、遅い袋詰操作のペースを保つ。
この方法は、出願人が驚くべきことに発見したように、切断切り離しに関連する
機械的負荷が、結晶成長の核形成部位となり得るため好ましい。この方法は、従
って、切断切り離し操作を袋詰操作に整調することにより、結晶の成長時間を短
くする。

【００１９】 結晶性水和物を除くまたは形成を防止するために行うアニール段階は、好まし
くは、スコポラミン含有層の制御膜への貼り合わせの前またはその間にスコポラ
ミン塩基含有層で行う。 スコポラミン塩基含有積層物のアニールの段階は、好ましくはスコポラミン塩
基含有フィルムの成型の約２４時間以内、より好ましくは約１８時間以内に行う
べきである。

【００２０】 アニール段階は、好ましくは、少なくとも６７°から約９０℃、好ましくは約
７０℃から約９０℃、より好ましくは約８０℃から約９０℃、および最も好まし
くは約８２℃の温度で、加熱チャンバーで行う。加熱チャンバー内での滞留時間
は、アニール段階の性質に依存して２から１５分で変化し得る。好ましくは、ア
ニール段階は医薬貯蔵層およびスコポラミン塩基含有接着層で別々に、ならびに
最終積層物で行う。好ましくは、医薬貯蔵層は６から１１分の時間アニールする
；スコポラミン塩基含有接着層は、好ましくは３から６分の時間アニールする；
一方最終積層物は、２から５分の時間アニールする。 アニール段階は、溶媒乾燥段階と同じ時間行い得るが、アニール段階を乾燥段
階と分けることが好ましい。

【００２１】 本発明の好ましい段階において、医薬貯蔵層および接着フィルムを、布上に成
型し、オーブンに入れて溶媒、例えばクロロホルムを除去する。次いで、二枚の
布を、好ましくはまだオーブン中でまとめ、アニール段階を行う。製造設備が１
個のオーブンに適さない状況において(主に、空間的制限のため)、各々の成型し
た布を１個のオーブンにまたは二つの別々の乾燥オーブンに入れ得る。乾燥オー
ブンから出た乾燥した布をまとめ、アニールオーブンに入れ得る。１個のオーブ
ンのみ利用可能であり、同時に１個の布にしか適合できない他の状況において、
医薬貯蔵フィルムをスコポラミン塩基含有製剤でコートし、乾燥し得る。乾燥し
た布を巻き、好ましくは他のローラー上に巻き取りながら、接着剤を布上に成型
し、乾燥させる。前記のように、接着剤はその中にスコポラミンを有し得、また
は有し得ず、好ましくはスコポラミン塩基を含む。乾燥した接着剤布を巻き得る
。その後、巻いて乾燥した接着層および巻いた(好ましくは再び巻いた)医薬貯蔵
層を接触させ、アニール工程のためにオーブンに入れる。この別々の処理はまた
種々のフィルムの処理スピードが異なる場合にも必要であり得る。

【００２２】 当業者は、貼り合わせ過程は多くの異なる方法で達成し得ることを理解する。
従って、例えば、放出速度制御膜がスコポラミン塩基溶液でコートされ、溶媒除
去のために乾燥され、ローラーに巻かれる前にアニールされる上記と別の態様を
考えることができる。スコポラミン塩基含有接着剤溶液を放出ライナー上にコー
トし、乾燥し、アニールし、巻き得る。コートした膜および放出ライナーをその
後接触させ、所望により再びアニールする。

【００２３】 貯蔵／制御膜および接着層／放出ライナーが一段階で形成され、貼り合わされ
、アニールされる場合、上記条件を最高の結果を得るために最適化できるが、各
々の層のオーブン移動速度を、接着／放出ライナースピードが貯蔵／制御膜スピ
ードおよびアニールスピードに適合するように調節しなければならない。本明細
書の記載と別の１個の組立て部品において、種々の布の全体の加工スピードは、
種々の加熱ゾーンを通して好ましくは３.５フィート／分である。

【００２４】 完成したそして所望により袋詰した経皮剤で行う加熱段階は、USP4,832,953に
記載の方法に従って行い得る。加熱段階の温度は好ましくは最低６７℃から９０
℃、より好ましくは７５℃±２℃である。加熱段階は、結晶性水和物およびその
核形成部位が破壊されることが確実になるまで行う；これは２４時間までであり
得る。

【００２５】 スコポラミン経皮剤は、悪心、嘔吐および眩暈のような乗り物酔いの症状の処
置に有用である。 必要な活性剤の正確な量およびその放出速度は、既知のインビトロまたはイン
ビボ法を基本にして決定し得、どの程度の期間特定の活性成分濃度が血漿中に治
療効果の許容される濃度で残るかを決定する。 好ましい経皮剤において、０.５mgから１.０mgのスコポラミンを３日間にわた
り経皮剤から送達する。 本発明を、以下の実施例により、より完全に説明するが、限定しない。

【００２６】 (実施例) 鉱油(MO)、ポリイソブチレン(PIB)およびスコポラミンを含むクロロホルム溶 液を、適当なキャスティングヘッドを使用して、移動多層ポリマーフィルム(ポ リエチレン、ポリエステル、アルミニウム、EVA)のエチレン／酢酸ビニル(EVA) 表面にコートする。このフィルムをオーブンを通過させてクロロホルムを除去す
る。オーブンを出た医薬貯蔵フィルムをポリエステル間紙のコアの上に巻く。１
,２５０フィートのフィルムのロールを再び巻き、６７−９０℃のオーブンを、 ２フィート／分のスピードで再び通過させ、またコアに巻く。

【００２７】 スコポラミンを低濃度で含む同様のクロロホルム溶液を、移動ポリエステルフ
ィルム上にコートし、オーブンを通過させてクロロホルムを除去する。フィルム
がオーブンから出たら、MOで飽和されたポリプロピレンフィルムをコンタクト接
着剤フィルム上に貼り合わせるように加圧し、１,２５０フィートの積層物をポ リエステル間紙のコアに巻く。

【００２８】 先に製造した医薬貯蔵フィルムを次いでコンタクト接着剤フィルムに、間紙を
取りながら加圧して貼り合わせる。最終積層物を６７−９０℃の温度のオーブン
を、３.５フィート／分の速度で通し、コアに巻く。 加熱処理最終積層物を、個々のシステムに切断切り離し、小袋に入れ、７５℃
のオーブンに２４時間入れる。

【手続補正書】

【提出日】平成１２年３月９日（２０００．３．９）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】特許請求の範囲

【補正方法】変更

【補正内容】

【特許請求の範囲】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＵ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ， ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＬＣ，Ｌ Ｋ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＲ， ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ Ｆターム(参考） 4C064 AA03 AA27 CC01 DD01 EE03 FF03 GG03 4C076 AA81 BB31 CC16 EE03 EE07 EE24 FF63 GG50 4C086 AA01 CB22 MA03 MA05 MA32 MA63 NA02 ZA71

Claims (23)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 スコポラミン塩基の結晶性水和物が実質的に無い、スコポラ
   ミン塩基経皮剤。
2. 【請求項２】 水和スコポラミン塩基の、約６７から７０℃の範囲の融点を
   有する結晶同質異像が実質的に無い、スコポラミン塩基経皮剤。
3. 【請求項３】 (１)スコポラミン塩基不浸透性または実質的に不浸透性であ
   る基底層、(２)それ自体ポリマーマトリックス、好ましくはポリイソブチレン(P
   IB)／鉱油(MO)マトリックスへのスコポラミンの分散からなるスコポラミン貯蔵 層、(３)放出速度制御膜層、(４)接着層、および(５)使用者の皮膚に経皮剤を適
   用する前に除去可能な除去可能放出ライナーを含む、請求項１または２記載の経
   皮剤。
4. 【請求項４】 基底層が、所望により中密度ポリエチレンの外部コーティン
   グおよびヒートシール可能な内部コーティングでコートされていてもよい、ポリ
   エステルホイルからなる、請求項３記載の経皮剤。
5. 【請求項５】 基底層が約.０６から.０７mmの厚さである、請求項３または
   ４のいずれかに記載の経皮剤。
6. 【請求項６】 医薬貯蔵部がポリマーマトリックスに分散しているまたは溶
   解しているスコポラミン塩基からなり、該ポリマーマトリックスが１,２００,０
   ００から３５,０００の分子量Mwを有するポリイソブチレン(PIB)および軽油(MO)
   からなる、請求項３から５のいずれかに記載の経皮剤。
7. 【請求項７】 放出速度制御膜層がポリプロピレンフィルムの形である、請
   求項３から６のいずれかに記載の経皮剤。
8. 【請求項８】 放出速度制御膜が.０２から.０３mmの厚さである、請求項８
   記載の経皮剤。
9. 【請求項９】 放出ライナーが所望によりシリコンコートされていてもよい
   ポリエステルホイルからなる、請求項３から８のいずれかに記載の経皮剤。
10. 【請求項１０】 放出ライナーが約.０７から.０８mmの厚さである、請求項
    ９記載の経皮剤。
11. 【請求項１１】 接着層が約１,２００,０００から３５,０００の分子量を 有するポリイソブチレンおよび所望によりスコポラミン塩基からなる、請求項３
    から１０のいずれかに記載の経皮剤。
12. 【請求項１２】 貼り合わせ工程の前またはその間にスコポラミン塩基含有
    層をアニールする段階を含む、結晶性水和物が実質的に無いスコポラミン塩基含
    有経皮剤の製造法。
13. 【請求項１３】 該アニールを約６７℃から約９０℃で行う、請求項１２記
    載の方法。
14. 【請求項１４】 該アニールを約７０℃から約９０℃で行う、請求項１２記
    載の方法。
15. 【請求項１５】 該アニールを約８２℃で行う、請求項１２記載の方法。
16. 【請求項１６】 該アニールを約２から１５分にわたり行う、請求項１２か
    ら１５のいずれかに記載の方法。
17. 【請求項１７】 医薬貯蔵層を６から１１分の時間アニールする、請求項１
    ２から１６のいずれかに記載の方法。
18. 【請求項１８】 スコポラミン塩基含有接着層を３から６分の時間アニール
    する、請求項１２から１６のいずれかに記載の方法。
19. 【請求項１９】 最終積層物を２から５分の時間アニールする、請求項１２
    から１６のいずれかに記載の方法。
20. 【請求項２０】 経皮剤を包装し、少なくとも６７℃から約９０℃の温度で
    約１２から約２４時間加熱する、請求項１２から１９のいずれかに記載の方法。
21. 【請求項２１】 経皮剤を包装し、７５℃の温度で加熱する、請求項２０記
    載の方法。
22. 【請求項２２】 スコポラミン塩基を含む医薬貯蔵層およびスコポラミン塩
    基を含む接着層を各々別にアニールし、次いで接触させ一緒にシールする、請求
    項１２から２１のいずれかに記載の方法。
23. 【請求項２３】 スコポラミン塩基含有医薬貯蔵層およびスコポラミン含有
    接着層を一緒にシールした後に、更に包装前にアニールする、請求項２２記載の
    方法。