TW201119656A

TW201119656A - Hexahydrooxazinopterine compounds for use as mTOR inhibitors

Info

Publication number: TW201119656A
Application number: TW099128976A
Authority: TW
Inventors: Qing Dong; Bo-Han Jin; Nicholas Scorah
Original assignee: Takeda Pharmaceutical
Priority date: 2009-08-28
Filing date: 2010-08-27
Publication date: 2011-06-16
Also published as: EP2470546A1; HRP20130951T1; ES2432315T3; DK2470546T3; WO2011025889A1; US8268819B2; SI2470546T1; UY32863A; JP2013503183A; US20120178924A1; EP2470546B1; US20110053921A1; PL2470546T3; AR077974A1; PT2470546E; US8163755B2

Description

201119656 六、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明係相關於醫學化學以及藥學科學。本文所述者係抑制雷帕黴素的哺乳動物標把（mT〇R)之化合物。【先前技術】 mTOR係絲胺酸/蘇胺酸激酶，並且已被確定為蛋白質合成與細胞生長及增生之調節子。此外，已顯示mT〇R調控& 瘤細胞對營養素與生長因子的反應以及調控腫瘤促進血管新生的能力。因此，mTOR活性抑制劑被積極研究作為潛在的抗增生劑。現今mTOR抑制劑被認可而用於免疫抑制以及痒治療。經由小分子抑制mTOR的功能，致使上游活化訊息（即，，自生長因子受體）傳遞至下游細胞生長的反應器喪失。雷帕黴素，mTOR之抑制劑，抑制增生或細胞生長，其中細胞係衍生自例如平滑肌與T細胞的組織種類範圍，以及衍生自不同的腫瘤種類範圍，包括橫紋肌肉瘤、神經胚細胞瘤、神經膠母細胞瘤以及神經管胚細胞瘤、小細胞肺癌、骨肉瘤、胰腺^、乳腺癌與前列腺癌。此外，雷帕黴素及其衍生物已顯示對數種普遍的癌症化學療法，包括順鉑（cisplatin )、喜樹驗 (camptothecin )以及多索如比辛（d〇x〇rubicin )，具潛在細胞毒性之能力。 mTOR已顯示於兩個不同的複合物（mT〇Rci及 mTORC2)中作用。雷帕黴素主要抑制mT〇Ra複合物，而大量保留mTORC2之活性。因此，其策略即為識別在細胞中能夠抑制mTORCl與以mTORC2為媒介的活性之化合物。本發明中所述之化合物為此類之mT0R抑制劑，並對於治療與 mTOR相關的失調為有效的。 ’'、此外’ mTOR複合物1-S6K1整合各種調控細胞生長與代 201119656 謝之外在訊心。以雷帕黴素進行的實驗提供了 mT〇R複合物 1-S6K1與脂肪新生作用之_關聯，時也已證實舰】缺乏的小鼠能免於飲食與年齡而引起的肥胖。特定的Π3Κ抑制劑係揭露於觸⑽獅別5。特定的 mTOR及/或PI3K抑制劑係揭露於w〇 2〇〇8/〇2318〇。【發明内容】本發明k供具結構式I之化合物：

I

Gi為選自N與CR7所組成之群組； G2為選自C=0與CH2所組成之群組；並且

Ar為選自C4_H芳基與雜芳基所組成之群組； m 為〇、1、2、3或4;

Ri為，每次使用時，獨立地選自鹵素、氰基、隨選地被取代之C!·6烷基、Cm磺醯基、隨選地被取代之c2_4烯基、隨選地被取代之Q-4炔基、隨選地被取代之cM烷氧基、cG-8烷基胺基、隨選地被取代之cVh芳基、隨選地被取代之C414芳氧基、隨選地被取代之Cho雜芳氧基、Cl.5氧基羰基、Cl_5羰基氧基、隨選地被取代之CM環烧基、隨選地被取代之c3_6雜環烧基、隨選地被取代之C^o雜芳基、羥基、硝基、_C(0)NR8R9、 -NHC(0)NR8R9 、-NHC(O)OR10 、-NH(S02)NHR8 、 -NHC(0)NHNR8R9、-NHC(S)NR8R9、-NHC(=NRn)NR8R9、 -NHC(SR]2)NR8R9 以及所組成之群組； R2為選自氫、鹵素、氰基、隨選地被取代之(^_6烷基、石黃醯基、隨選地被取代之C2_4烯基、隨選地被取代之c2_4炔基、隨選地被取代之Ci*4烧氧基、C〇-8烧基胺基、隨選地被取代之 201119656 c4_14 ^基、隨選地被取代之C4_14芳氧基、Ci.5氧基羰基、q_5 羰基氧基、隨選地被取代之Q_6雜環烷基、隨選地被取代之丨_1〇雜芳基、羥基以及硝基所組成之群組； &為選自氫、隨選地被取代之Ci_6烷基、隨選地被取代之C3 8 環烧基以及隨選地被取代之Q·6雜環烧基所組成之群組； R4為選自甲基與三氟甲基所組成之群組； &為選自氫、i素、隨選地被取代之(：μ6烷基、隨選地被取代之Cm烯基以及隨選地被取代之(：3.8環烷基所組成之群組； R6為選自氫、函素、隨選地被取代之q_6烷基、隨選地被取代之C2·4烯基以及隨選地被取代之C3 8環烷基所組成之群組；或將Rs與R6—起處理以生成隨選地被取代之crC3亞烷基；或將R4與R5 —起處理以生成隨選地被取代之Crc3亞烷基；或將R4與R6 —起處理以生成隨選地被取代之Cl_C3亞烷基；以及 R7為選自氫、0)-8烷基胺基、Cp醯胺基、Q-9醯胺、Cw胺甲醯基、Cw磺醯胺基、CG_6磺醯胺基、cN5脲基、隨選地被取代之烷基、隨選地被取代之Cl_4烷氧基、氰基、齒素、羥基、硝基、Ck5氧基羰基以及Cm磺醯基； R8為，每次使用時，獨立地選自氫、隨選地被取代之Cy烷基、隨選地被取代之C3_8環烷基、隨選地被取代之c4·丨4芳基、隨選地被取代之c：3·6雜環烷基以及隨選地被取代之Ci-1G雜芳基所組成之群組； R9為’每次使用時，獨立地選自氫、隨選地被取代之Cm烷基、隨選地被取代之〇3_8環烷基、隨選地被取代之C4_14芳基、隨選地被取代之CM雜環烷基以及隨選地被取代之(：〗·〗〇雜芳基所組成之群組；

Rio為’每次使用時，獨立地選自隨選地被取代之Cm烷基、 6 201119656 隨選地被取代之CVS環烷基、隨選地被取代之c4_14芳基以及隨選地被取代之〔3-6雜環烷基所組成之群組；

Rii為，每次使用時，獨立地選自氫、隨選地被取代之Q_6烷基、隨選地被取代之C!·6烧氧基、隨選地被取代之C3_8環烧基、隨選地被取代之C：4·!4芳基、隨選地被取代之c3_6雜環烷基、隨選地被取代iCVu)雜芳基、氰基以及硝基所組成之群組； R】2為，每次使用時，獨立地選自隨選地被取代之（^_6烷基與隨選地被取代之苯基所組成之群組；以及 Rn為，每次使用時，獨立地選自隨選地被取代之C】_6烷基、隨選地被取代之C；3_8環烧基以及隨選地被取代之Q m芳基所組成之群組；或其藥學上可接受之鹽類。本發明亦&供藥學上的組合物，其包含：一種具有結構式 I之化合物以及藥學上可接受之賦形劑。

本發明所欽狀化合物為mTQR抑糊，其對H療與mT〇R 相關的症狀為有效的，包括癌症。因此，本發锻供了治療與 H相關症狀之方法，其包含：以有效量之具有結構式I ίΐΓϋ予對其有需要的病患。此外，本發明提供具有結 f式的用途，其包括藥劑的製造，每一具體地包括與mTOR相關的特定症狀的治療。彳2提供—種製成品：包含至少—種具有結構式1之織。同時亦提供的是包含至少-種本發明之化合、巧以及作為投予該抑侧之裝置的套組。驟。&明亦提供由製造mT〇R抑制劑以及其中間產物的步【實施方式】該用語「C,, i * , 或更多個碳-碳雙=具有自二至四個碳原子以及一稀、異⑽、丁鏈，且包括乙烯、丙席異丁婦、二級丁烯，以及諸如此類„ 201119656 該用語「隨選地被取代之C2_4烯基」意指隨選地具有自 1至3個取代基之CM烯基，該取代基係獨立地選自c二烷氧基、c〗_9醯胺、c〗_5氧基羰基、氰基、C：3·8環烷基、鹵素、H、氧基、隨選地被取代之Cl-ίο雜芳基與隨選地被取代之苯其所組成之群組。土 δ亥用si·「Cm貌基」意指具有自一至四個碳原子之直鍵或分枝的院基鏈。 5亥用S吾「隨選地被取代之Ci_4烧基」意指隨選地具有自1 至5個取代基之Q_4烷基，該取代基係獨立地選自c二稀基、隨選地被取代之Cw烷氧基、CM硫烷氧基、cN9醯胺、^〇8 烧基胺基、C!_5氧基羰基、C!—8續醯基、氰基、隨選地被取代之C；3_8環炫基、C3.8環烧氧基、鹵素、經基、硝基、氧基、隨選地被取代之Ck雜環烷基、隨選地被取代之Cl 1Q雜^基以及隨選地被取代之苯基所組成之群組。土更具體地「隨選地被取代之Cw烷基」意指隨選地具有自1至5個取代基之C〗·4烧基，該取代基係獨立地選自包含 Cm烷氧基、Q·9醯胺、CG_8烷基胺基、Cw氧基羰基、氰基、 Q·8環烧基、齒素、羥基、隨選地於任一環氮原子上被ci 4烷基所取代之Qj·6雜環烧基、雜芳基與隨選地被取代之苯基所組成之群組。 s亥用語「Ck烧基」意指具有自一至六個碳原子之直鏈或分枝的烧基鏈。該用語「隨選地被取代之Cw烷基」意指隨選地具有自1 至7個取代基之C〗·6烷基’該取代基係獨立地選自Q)-8烷基胺基、Q_4烯基、隨選地被取代之CM烷氧基、CM硫烷氧基、 Cl-9酿胺、Cl·5氧基幾基、Ci-8續酿基、氮基、隨選地被取代之 C：3·8環烷基、齒素，羥基、氧基、隨選地被取代之雜芳基、隨選地被取代之C3_6雜環烷基、隨選地被取代之Chq雜芳基以及隨選地被取代之笨基所組成之群組。 8 201119656 更具體地「隨選地被取代之c〗_6烧基」意指隨選地具有自1至7個取代基之C〗_6烧基，該取代基係獨立地選自匸丨4 烧氧基、Q·9酿胺、Cq-s烧基胺基、C】·5氧基幾基、氰基、c 環烧基、齒素、經基、隨選地於任一環氮原子上被c14烧基所取代之C；3-6雜環烧基Ci_i〇雜芳基以及隨選地被取代之苯基所組成之群組。該用語「CrQ亞院基」意指於每一端具有結合物並且由 -CH2-、-CH2CH2-以及-CH2CH2CH2-組成之 crc3 亞烧基。該用語「隨選地被取代之CrC3亞烷基」意指隨選地具有自1至2個<：1-6烷基基團之CrC3亞烷基。〃該用語「Cm確S篮基」意指連結至C】_6烧基基團、匕8環烷基或隨選地被取代之苯基之磺醯基。 _ 該用語「CM烷氧基」意指經由氧原子接附2CM烷基。該用語「隨選地被取代之Cw烷氧基」意指隨選地具有自1至6個取代基2CM烷氧基，該取代基係獨立地選自c24 烯基、CM烧氧基、C!-9醯胺、Q—5氧基幾基、氰基、隨選地被取代之C3_8環烧基、鹵素、經基、隨選地被取代之cl l()雜芳基以及隨選地被取代之苯基所組成之群組。當了解其中隨選的取代基為C^4烧氧基、氰基、齒素或羥基接著該取代基一般不為α-對應該烷氧基連結點，該用語「隨選地被取代之cm烧氧基」包括穩定的基元以及具體地包括三氟甲氧基、二說曱氧基以及氟甲氧基。更具體地「隨選地被取代之（:“烷氧基」意指隨選地具有自1至6個取代基之C!—4烷氧基，該取代基係獨立地選自

Cl-4院氧基、氰基、C：3—8環烧基、鹵素、羥基與苯基所組成之群組。該用語「C2·4炔基」意指具有自二至六個碳原子以及一或更多個碳-碳三鍵之直鏈或分枝的快基鏈。 3亥用5吾「隨選地被取代之C2_4快基」意指隨選地具有自1 至3個取代基之（：2_6炔基，該取代基係獨立地選自cM烷氧 201119656 基、Cm醯胺、Cw氧基羰基、氰基、C3_8環烷基、鹵素、羥基、氧基、隨選地被取代之C】_1()雜芳基以及隨選地被取代之苯基所組成之群組。 5亥用5吾「Ci-9酿胺」意指具有兩個基團之酿胺，該基團係獨立地選自氫、cM烧基與隨選地被取代之苯基所組成之群組，舉例來說，-C〇NH2、-CONHCH3 與-CON(CH3)2。該用語「C!-7醯胺基」意指-NHC(0)R基團，其中R為選自氫、C】·6烷基與隨選地被取代之苯基所組成之群組。該用語「Q·5胺甲醯基」意指具有末端CM烷基之〇_或 N-連結的胺甲酸鹽。該用語「Cm脲基」意指隨選地具有CM烧基之尿素。 s亥用語「〇)_8烧基胺基」意指隨選地具有一或二個C14 烧基之胺基。 5亥用語「C4-!4芳基」意指具有芳香族特徵和具有四至十四個碳原子之單環及多環的未飽和、共輛碳氫化合物，並且包括苯基、聯苯、茚基、環戊基二烯基、第基以及萘基。更具體地「c4_14芳基」意指苯基。該用語

-........隨選地被取代之C^4芳基」意指隨選地具有J 至5個取代基之C4·!4芳基，該取代基係獨立地選自Q 8烷基胺基、Q_7酿胺基、Cl_9醯胺、Cl_5胺曱醯基、Ci_6續酿胺^ Co·6磺醯胺基、c]_5脲基、Cw烷基、cM烷氧基、氰基、齒^ : ^之^氧基縣、三氟曱基、三氟甲氧基與Cl·8俩基所 ^具體地「隨選地被取代之C4_14芳基」意、指隨選地 1至5個取代基之C4 〗4芳基，該取代基係獨立地、有基、氰基、鹵素、〜氧基絲、三氟甲基以·4及Ϊ 曱氧基所組成之群組。及—既 s亥用語「C4-M芳氧基」意指經由氧原子連结之C ^ ^ 該用語「隨選地被取狀‘芳氧基」意指隨右至5個取代基之Q·】4芳氧基，該取代基係獨立地選自k 201119656 烧基胺基、Q_4烧基、Cm烧氧基、氰基、鹵素、經基、靖美、 C!_8磺醯基及三氟甲基所組成之群組。 & & 該用語「Cw氧基羰基」意指氧基羰基基團（_C〇2H)以及其<^-4烷基酯。該用語「C!·5羰基氧基」意指羰基氧基基團（-〇2CR)，舉例來說乙醯氧基。 s亥用5吾「〇3_8 ί衣烧基」思指具有自3至8個碳原子之烧其之環，且包括環丙基、2-甲基環丙基、環丁基、環戊基、環^ 基，以及諸如此類。該用語「隨選地被取代之C3·8環烧基」意指隨選地具有自1至6個取代基之CM環烷基，該取代基係獨立地選自^選地被取代之C!_4烧基、C>4烯基、隨選地被取代之C] 4烧氧笑: Ci-9酿胺、Q·7酿胺基、C〇·8烧基胺基、Cu氧基幾基、氰農、 Q·8環烷基、Cw環烷氧基、鹵素、羥基、硝基、氧代、^選地被取代之Cuo雜芳基以及隨選地被取代之笨基所組成之^ 更具體地「隨選地被取代之C3_8環烷基」意指隨選地呈有自1至3個取代基之C：3·8環烷基，該取代基係獨立地選自 CM烧基、CM院氧基、鹵素以及經基所組成之群組。該用語「<：3_8環烷*Cl_4烷基」意指被C3·8環烷基所取之（^_4烷基。已了解C：3·8環烷基可能以任一方式連結，垂、融合或螺旋。懸該用語烷基 C3·8環烷氧基」意指經由氧原子連結之Cu琿該用語「i素（halogen)」與「鹵素（hal〇)」意氟、溴或峨原子。 ’、a礼、 ^用°° C3·6雜環烧基」意指具有一至四個雜原子至10元飽和的單環或部分（但非完全）未飽和之環，子係選自氮、氮與硫所組成之群組。已了解當包括硫時可反 -S- “SO-與-SOr之任一者。舉例而言，但不限於，該用= 201119656 括吖丁啶、吡咯啶、哌啶、哌嗪、味啉、硫代味啉、環氧丙燒、二氧雜環戊烷、四氫哌喃、四氫硫代哌喃、二氧化四氫硫代哌喃、四氫咬喃、六氫β密咬、四氫喊咬、二氫咪嗤、以及諸如此類。已了解Q·6雜環烷基可經由環碳原子或環氮原子作為取代基而被連結。更具體地「C^6雜環烧基」係選自η比Ρ各咬、η辰咬、旅嘻、味啉、環氧丙烷、四氫哌喃、四氫硫代哌喃、二氧化四氫硫'代 0底喃與四氫咬喃所組成$群組。該用語「隨選地被取代之Q-6雜環烷基」意指匕6雜環炫基於該環碳原子上，隨選地被以1至4個取代基所取代，該取代基係獨立地選自隨選地被取代之Cm烷基、C2 4烯基、^ 選地被取代之cM烷氧基、Cl·9醯胺、c〗7醯胺基、Cq_8烷基^ 基、C】·5氧基羰基、氰基、隨選地被取代之& 8環烷基、環烷氧基、i素、羥基、硝基、氧代與隨選地被取代的苯基所= 成之群組；以及於任一環氮原子上隨選地被取代基所取代，哕取代基係獨立地選自隨選地被取代之Ci4烧基、c24稀基、^ 環烷基、隨選地被取代之C：3 6雜環烷基、隨選地被取 3·8 雜芳基與隨選地被取代的苯基所組成之群組。 I·10 f具體地「隨選地被取代之C3 6雜環絲裱烷基於該環碳原子上’隨選地被幻至該，代基_立地選自Cm絲、Cm絲基、==所特徵=二:帶芳香族多、典型地為-至_雜軒ϋ—/Λ個碳原子與一或更氮、氧和硫所組成之群組。舉例來 τ廷目氮呼、二_、咳喃、，該用語包括噁二唑、噁唑、吡哮、Β比哇 ’、、塞唑、異噁唑、本立氣子本並二氮呼、苯並七南、苯並噻 12 201119656 吩、苯並0米唾、咪嗤並比咬、吼唾並吼^定、0比!7各並定、啥吐琳、噻吩並吡啶、吲哚嗓、咪唑並吡Π定、喹淋、異喹琳、吲哚、異吲哚、苯並噁唑、苯並噁二唑、苯並吡唑、苯並噻唑，以及諸如此類。已了解當此類連結模式為可用的，Cwo雜芳基可作為取代基經由環碳原子或環氮原子而被連結，舉例來說針對叫丨哚、咪唑、氮呼、三氮唑、吡嗪等。更具體地「CMG雜芳基」係選自咬喊、》塞吩、„比略、0米唑、異噻唑、異噁唑、噁二唑、噁唑、吡嗪、吡唑、嗒嗪、吡啶、嘧啶、噻唑、噻二唑與三唑所組成之群組。該用語「隨選地被取代之雜芳基」意指於碳上隨選地具有1至5個取代基之c^o雜芳基，該取代基係獨立地選自Cu醯胺基、c〇.8烧基胺基、c!·9醯胺、Cm胺甲酸基、q 6 %醯胺基、Οχ續醯胺基、脲基、隨選地被取代之c14烧基、隨選地被取代之CM烷氧基、氰基、鹵素、羥基、氧代、石肖基、C!·5氧基幾基與C!_s績酿基所組成之群組，並且於每一氮上隨選地具有一個取代基，該取代基係獨立地選自隨選地被取代之cw烧基、c】·8績gt基、隨選地被取代之匚从雜環烧芙與隨選地被取代之苯基所組成之群組。 < 疋土糾iff地「隨選地被取代之Cmo雜芳基」意指於碳上隨 3，有i至5個取代基之Cl_1G雜芳基，該取代基係獨立地選自C〗.7醯胺基、c〇-8烷基胺基、Ci 9醯胺、Ci 13胺基、‘顧胺基、脲基、CM燒基、C1 ^氧，、鼠基、i素、經基、氧代、C1_5A基幾基、三一 g ,基所組成之群組’並且於每—氮上具有個取代基CM烷基。、，至更具體地「隨選地被取代之^。雜芳基，該取代基甲基與三氟甲氧鹵素、C"5氧基絲、三氟 13 201119656 醛之」隸騎連結的碳具錢_生成綱或以雙鍵連結至具有氧代取代基之基團，像相對ί ίί::ίΙ的氧代基團。舉例來說，乙醯基自由基設相的=的_團’且•定_由基設想為被氧“ 雜芳i亥用#「Cmg雜芳氧基」意指經由氧原子連結之％選地3也被取代之Cl]0雜芳氧基」意指於碳上隨 =巧至5個取，‘雜芳基，該取代基係獨立二，自六，基、CM烧氧基、氣基、#素、經基、確基、醢基與二m所組成之群組，並且於每—氮上 ^有，，’該取代基係獨立地選自隨選地被取代之I燒土、q构酿基肖隨選地被取代之苯基所組成之群組。 —t亥用語「隨選地被取代之苯基」意指隨選地具有1至5 基#苯基，娜代細粒喊自C24聰、q禮基、 1元氧基、cK9醯胺、Co-成基胺基、Ci-5氧基幾基、氛基、、素、羥基、硝基、C〗·8磺醯基與三氟甲基所組成之群組。加I更具體地「隨選地被取代之苯基」意指隨選地具有1至5 πΓί基^苯基’棘代基係獨立鱗自包含Cl_4燒基，c14 该用語「c〗-6磺醯胺基」意指-NHS(0)rR基團，其中R 為Ci_6烧基。、該用語「0)-6磺醯胺基」意指-S(0)2NH-R基團，1中為選自氫所組成之群組且為Cm烷基。八美該用語「Cm硫烷氧基」意指經由硫原子連結之Cw烷分該用語「藥學上可接受之鹽類」意指藥學上可接受之有機酸與鹼或無機酸與鹼的鹽類^此類鹽類為該領域之技術人員 201119656 所熟知，並且包括那些描述於Joumal of Pharmaeeutieal Sd⑽e 66, 2-19 (1977)者。範例有鹽酸鹽以及曱續酸鹽。、該用語「被取代的（substituted)」包括用於「隨選地被取代的（optionally substituted)」時，意指基團中一或更多個氫自由基已被非氫自由基（取代基）置換。已了解在每一個被取代位置之該取代基可能為相同或不同且可能包括環的生成。本發明所設想的基團與取代基的結合為那些穩定的或化學上可行的基團與取代基。該，語「穩定的」意指當為使它們生產所置於的條件下，化合物實質上為不變化的。在非限制性的範例中，穩定的化合物或化學上可行的化合物為當維持於4〇Τ或更低的溫度、於濕度或其他化學反應條件缺乏時，約一週實質上不變化的。已了解的是，當本文中所定義之用語提到碳原子之數目，其所提到的數目意指所述之基團，並且不包括任何可能存在於其上之任一隨選的取代基之碳。具一般技藝之技術人員將了解本發明中的某些化合物以異構物存在。所有本發明之化合物以任何比率之立混合物，叹其蚊的翁異構物、麟祕物赫鏡物皆設想為在本發明之範圍中。兄像八構 *具一般技藝之技術人員將了解本發明中的某些化合物以互變異構物存在。所有本發明中之化合物的互變異構物形式皆設想為在本發明的範圍中。該用語「本發明所述之化合物」包括結構式j之具體實施例以及其他描述於本文的具體實施例與範例。、 (a) —具體實施例係相關於結構式j之化合物，其中& 為曱基。 (b) 另一具體實施例係相關於結構式j之化合豆 R4為三氟1曱基。 /、 (c) 另一具體實施例係相關於結構式Ϊ之化合物以及呈體實施例（a)與（b)，其中Ar為cM4芳基。 '、 15 201119656 (d)另-具體實施例係相關於結構式τ之化合物以及具體實施例(a)與（b)，其中Ar為笨基。 ⑷另-具體實施例係相關於結構式丨之化合物以及具體實施例⑻與（b) ’其中Ar為（^1〇雜芳基。 (f) 另一具體實施例係相關於結構式丨之化合物以及具體實施例⑻與（b) ’其中Ar為選自π夫喃、嘆吩、味嗤、β惡唾、吡嗪、嗒嗪、吡啶、嘧啶與噻唑所組成之群組的Cl_1Q雜^基。 (g) 另一具體實施例係相關於結構式][之化合物以及具體實施例⑻、（b)、⑹、（d)、（e)與⑺，其中為n。 (h) 另一具體實施例係相關於結構式〗之化合物以及具體實施例⑻、（b)、⑹、⑹、（e)與（f)，其中Gi為Cr7。 ①另一具體實施例係相關於結構式〗之化合物以及具體實施例⑻、（b)、⑹、⑹、（e)與（f)，其中Gi為Cr7並且尺7係選自氫，鹵素、C〇-8烧基胺基、Q-7醯胺基、Cu醯胺、 Ci·5胺曱醯基、Q-5脲基、氰基與經基所組成之群組。 G)另一具體實施例係相關於結構式I之化合物以及具體實施例⑻、（b)、（c)、（d)、（e)、與（f)，其中Gi為Cr7並且R·7係選自氫、鹵素、氰基與經基所組成之群組。 (k)另一具體實施例係相關於結構式I之化合物以及具體實施例（a)、（b)、（c)、（d)、（e)、（f)、（g)、⑻、①與①，其中〇2 為 C=0。 ⑴另一具體實施例係相關於結構式I之化合物以及具體實施例（a)、（b)、（c)、⑹、（e)、（f)、（g)、⑻、⑴與①，其中〇2 為 CH2。 (m)另一具體實施例係相關於結構式I之化合物以及具體實施例（a)、（b)、（c)、⑷、（e)、（f)、（g)、⑻、⑴、⑴、（k) 與(1)，其中r3係選自隨選地被取代之Cw烷基、隨選地被取代之C3_6雜環烷基與隨選地被取代之c3_8環烷基所組成之群 201119656 (η)另一具體貫施例係相關於結構式i之化合物並且具體實施例⑻、（b)、⑻、⑹、（e)、（f)、（g)、（h)、（i)、①、㈨與 (1)，其中R3係隨選地以1至5個取代基所取代之C】_6烷基， ΐ取代基係選自齒素，羥基、Cl_4烷氧基、C3-8環烷基與C3_6雜環烷基所組成之群組，該CM雜環烷基係選自任一環氮原子隨選地被Cw烷基取代的哌啶 '哌嗪、味啉、環氧丙烷、四氫哌喃與四氫呋喃所組成之群組。 (〇)另一具體實施例係相關於結構式J之化合物及具體施例⑻、（b)、⑹、⑹、（e)、、（g)、㈨、⑴、⑴' (1)，其中心為心^烷基 (P)另一具體實施例係相關於結構式〗之化合物及具體實施例⑻、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)、(g)、⑼、⑴、①、⑻與⑴，其中R3為（：3_6雜環烷基，其係選自哌啶、哌嗪、味啉、環氧 =、四氫料、四氫硫代料、二氧化四触絲喃與四氮 ^所組成之耻’錄任-魏原子_雜C"燒基取代。 —⑷另-具體實施例係相_結構式丨之化合物以及〒施例⑻、(b)、⑻、(d)、(e)、(f)、(g)、㈨、① 與(1) ’其中R3為c3_8環烷基。 W另-具體實施_相_結構式合貫施例⑷、（b)、⑹、⑻、（e)、（f)、（g)、㈨、⑴ 與⑴，其中R 3為C3_8環烷基CM烷基。 ⑻另-具體實關__結構式1之化合物以及且體 =例⑻、(b)、⑹、⑹、⑹、（f)、⑻、（h)、（ (1)、㈣、⑻、（0)、⑻、⑷與(r)，其中&為氫。 (t)另-具體實補仙_結構式1:^合物 ⑴、(m)、⑻、⑹、(p)、⑷、⑺與⑻， j 以及為氫。 1-6玩巷 17 201119656 (u) 另一具體實施例係相關於結構式I之化合物以及具體實施例⑻、（b)、⑷、（d)、⑹、、（g)、⑻、（i)、①、（k)、 (1)、㈣、⑻、（ο)、（P)、⑻、（r)與(s)，其中R5為氫以及^ 為Ci.6烧基。 (v) 另一具體實施例係相關於結構式I之化合物以及具體實施例⑻、（b)、（C)、（d)、（e)、（f)、（g)、（h)、（i)、①、（k)、 ①、㈣、⑻、（〇)、（P)、⑹、（r)與(s) ’其中R5為甲基以及^ 為氮。 (w) 另一具體實施例係相關於結構式I之化合物以及具體實施例(a)、（b)、（c)、⑷、⑹、（f)、（g)、⑻、⑴、①、（k)、 (1)、⑽、⑻、（ο)、（P)、⑷、（Γ)與(s) ’其中R5為氫以及^ 為甲基。 (X)另一具體實施例係相關於結構式I之化合物以及具體實施例(a)、（b)、⑹、⑷、（e)、（f)、（g)、⑻、⑴、①、（k)、 (1)、⑽、⑻、（ο)、（P)、⑷、（r)與(s)，其中R5為氫以及^ 為氮。 (y) 另一具體實施例係相關於結構式I之化合物及具體實施例⑻、（b)、（c)、⑷、⑷、（f)、（g)、⑻、⑴、①、（k)、 ①、㈣、⑻、（〇)、（P)、⑷、W與(s) ’其中將&與仏一起形成-CH2CH2-。 (z) 另一具體實施例係相關於結構式I之化合物及具體實施例⑻、（b)、（c)、⑷、⑷、（f)、（g)、（h)、⑴、①、（k)、 ①、(m)、⑻、(〇)、(P)、⑷、W、(s)、(t)、⑻、(v)、(w)、(χ) 與(y)，其中每次使用時，Ri係獨立地選自鹵素、氰基、C16 烷基、三氟曱基、C〗_4烧氧基、三氟曱氧基、硝基、6 -NHC(0)NR8R9、-NHC(O)〇R10 與·ΝΗ(802)ΝΗΙ18 所組成之群組0 (aa)另一具體貫施例係相關於結構式I之化合物及具體實施例⑻、（b)、（c)、⑷、⑹、（f)、（g)、（h)、⑴、①、（k)、 ⑴、(m)、⑻、(ο)、(P)、⑷、W、（s)、(t)、(u)、(v)、(w)、 18 201119656

⑻、（y)與(z)，其中m至少為1且至少一個R〗係選自 -NHC(0)NR8R9、-NHC(0)0R1Q 與-NH(S〇2)NHR8 所組成之群 (bb)另一具體實施例係相關於結構式I之化合物及具體實施例⑻、（b)、（c)、⑼、（e)、（f)、（g)、⑻、⑴、①、（k)= (1)、⑽、⑻、(〇)、⑹、(q)、(r)、⑻、⑴、⑻、(v)、(w)、 ⑻、⑺與(z)，其中m至少為1且至少一個Ri為 -NHC(0)NR8R9且Rs為氫且尺9係選自Cm烷基、c3_8環燒^ C〗·4烧基與〇3_8環烧基所組成之群组。 (cc)另一具體實施例係相關於結構式〗之化合物及具體實施例(a)、（b)、（c)、⑼、（e)、（f)、（g)、⑻、⑴、①、（k)、 (1)、㈣、⑻、（0)、⑹、⑹、（r)、（s)、⑴、⑻、（v)、㈣與 ⑻’其中m至少為1且至少一個R]r、為氮且R9為Ci_4烧基。 8 (dd)另一具體實施例係相關於結構式I之化合物及具體施例⑷、（b)、（C)、⑷、（e)、（f)、（g)、⑻、⑴、ω : w、 (1)、⑽、⑻、(0)、(p)、⑹、W、(s)、(t)、⑼、(V)、(w)、 (x)、（y)、and(z)，其中m至少為i且至少一個 -nhc(o)nR8R9且rs為氫且&為c3 8環烷基Cm烷基β (ee)另一具體實施例係相關於結構式j之化合物及具施例⑻、（b)、（c)、⑷、（e)、（f)、（g)、⑻、⑴、①:、 ①、㈣、⑻、⑻、⑹、⑷、《、(s)、⑴、(u)、(V)、(w)、 ⑻、（y)與⑵，其中m至少為i且至少一個R _nhc(o)nr8R9且r8為氫且r9為c3_8環烧基β (ff)另-具體實施例係相關於結構式^化合物實施例⑷、（b)、⑻、（d)、⑹、②、（g)、（h)、⑴、（〇、(k')體 (1)、㈣、(n)、(0)、⑻、⑷、(r)、(s)、(t)、(uM^ (X)、_Z)’其中m至少為】且至少一個R -nhc(o)nr8r9所組成之群組且r8為氣且R9係選 1 基所組成之群組。 201119656 (gg)另一具體實施例係相關於結構式j之化合物以及具體貫施例(a)、（b)、（c)、⑷、〇)、（f)、⑻、@、⑴、①、»、①、㈣、⑻、⑼、⑻、⑷、(r)、⑻、⑴、⑼、⑺⑻、⑻⑼ 與(z)，其中m至少為1且至少一個&係選自所組成之群組且Rs為氫且R?為選自曱基環丙基、甲基環丁基與甲基環戊基所組成之群組的CM環烷基^^烷基。 —(池)另一具體實施例係相關於結構式I之化合物以及具體貫施例(a)、（b)、（c)、（d)、（e)、⑺、（g)、⑻、⑴、①、⑻、①、 (m) > (η) ^ (〇) > (p) >(q) . (r) > (s)，(t) , (u) . (v) . (w) , (χ) ^ (y) 對(z)，其中m至少為1且至少一個Ri係選自所組成之群組且Re為氫且Rp為選自環丙基、環丁基與環戊基所組成之群組的C3-8環烷基。 (ii)另一具體實施例係相關於結構式〗之化合物及且體實施例⑻、（b)、（c)、（d)、（e)、⑺、（gWh)、w、① f(k)、 ①、㈣、⑻、(0)、⑹、⑷、(r)、(s)、⑴、(u)、(v)、(w)、 (x)、(y)、(z)、(aa)、(bb)、(cc)、(dd)、㈣、⑼ (hh)，其中m為1。 ^ 本發明中之化合物以經由許多步驟而製備，其中的一些描述於下。所有取代基，除非另外指明，為如同先前所·; 每一步驟的產物可經由傳統方法回收，包括萃取、蒸發、沉殿、層析、過濾、研製、環化，以及諸如此類。這些步驟對某些基團的保護，舉例來說’、胺基缝基，^ 望的反應降到最低。這鍊縣的麵、制及歸是: 且領會為標準作法的，舉例來說T.w. Greene — p G Μ ^ in Protective Groups in 〇rganic Chemistry (J〇hnWiley 與 s〇ns 20 201119656

方案A

方案A 合適的具有結與之化合物，適的具結構式⑻的化合物為^；、=== 結構式I的最終化合物中所需者、心如 ^ 一終化合物情需者、R3為保護基或R潮在最終化合射所需麵域R3㈣在具有結構 21 201119656 合物中所需者’以及x與&為脫離基，包括齒素，具體地為氯和溴。合適的具有結構式(b)之化合物為其中R為氫或生成醋’像是CM烷基，尺5和R6如同在具有結構式z之最終化合物中所需者，且R4為氫或R4如同在具有結構式j之最終化合物中所需者。此類反應為已熟知且被了解的。舉例來說，此類反應一般於溶劑中進行，例如DMSO、THF、二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺，以及諸如此類。此反應伴隨使用合適的鹼類進行，例如鹼金屬氫氧化物，例如氫氧化鈉，以及鹼金屬烷氧化物，例如納的烧氧化物與卸的炫氧化物，驗金屬碳酸鹽，例如礙g曼納和碳酸鉀，以及胺鹼，例如二異丙基乙基胺（DIpEA)、三乙 fe、11比°定，以及諸如此類。此反應典型地在溫度MC至i〇〇〇c 進行。此反應典型地需要1至72小時。方案A，步驟lb，描述合適的具有結構式(g)之化合物與合適的具有結構式(b)之化合物的反應，以提供具有結構式⑴ 之化合物。合適的具結構式(g)的化合物為其中Gi如同在具有結構式I的最終化合物中所需者，以及χ與X〗為脫離基，包括鹵素，具體地為氯和溴。合適的具有結構式(b)之化合物為如同方案A，步驟la中所描述者。此類反應為已熟知且被了解而進行的，舉例來說於上述方案A，步驟ia中所描述者。方案A，步驟2b描述具有結構式①之化合物的硝基還原，用與環化作用，以提供具有結構式((；)之化合物，其中&為氫。此還原反應為該領域所熟知的。此環化反應亦為該領域所熟知。方案A，步驟lc ’描述合適的具有結構式(m)之化合物與合適的具有結構式(a)之化合物的反應，以提供具有結構式(n) 之化合物。合適的具結構式(m)的化合物為其中Pg〗為保護基，尺5和R6如同在具有結構式I之最終化合物中所需者，以及^ 為氫或R4如同在具有結構式J之最終化合物中所需者。合適的具有結構式(a)之化合物為如同方案A，步驟la中所描述者。 22 201119656 此類醯胺生成反應為已熟知且被了解的。用盘==田步驟扭2c描述具有結構式⑻之化合物的去保護作適^ 結構式(e)之化合物，使_多除合咏且了解的。環化反應亦為已熟知的物2案么’步驟1a。—旦獲得具有結構式⑹之化合物，可如同進-步描述於方案A者而精製。步驟3 ’贿具有結構式(e)之化合物與合適的烧，化，Μ以提供具有結構式(d)之化合物的反應，其中&為虱:δ適的烧基化試劑為具有結構式Rr》者其中之一，其中如同在具有結構式I的最終化合物巾㈣者，以及&'為 ^適^脫離基:舉例來說較，特別是為氣、漠_，或續酸應’牛例來H甲财酸鹽、甲笨顧鹽或祕苯續酸鹽。舉例來說，此類反應一般於溶劑中進行，例如DMS〇、 rHF、一甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺“岭，以及諸如此類。此反應伴隨使用合適的義進行，例如鹼金姐氧化物，例如納的燒氧化物，驗金屬微鹽，例如碳酸鉀，以及較強的驗類，例如二異丙胺鋰以及六曱基二硅烷疊氮鋰（出Mum hexamethyldisilazide，LHMDS)，以及諸如此類。此反應典型地在溫度〇。(：至ioo°c進行。此反應典型地需要丨至72小時。方案A，步驟4，描述具有結構式(〇之化合物之反應，其中&為保護基’且&為氫，或描述具有結構式(d)之化合物之反應，其中R4為氫，且R3為如同在具有結構式j的最終化合物中所需者，以提供具有結構式(e)之化合物。合適的試劑為曱基鹵化物，例如碘曱烷、硫酸二曱酯、曱基磺酸鹽以及三氟曱基轉移試劑。已了解具有結構式(e)之化合物（其中&為氫）， βΓ使用在步驟4、5或6之後可移去的保護基，經由步驟3的方法容易的製備。舉例來說，此類反應一般於合適的溶劑中進行，例如 DMSO、DMF、THF，以及諸如此類，並可能使用合適的驗類進行，例如驗金屬氫氧化物，例如氫氧化鈉，以及驗金屬烧氧 23 201119656 化物，例如鈉的烷氧化物，以及諸如此類。此反應典型地在溫度-20°C至20°C進行並且需要約1小時至3天。方案A’步驟5’描述醯胺(c)的還原作用，其中R3為氫，或醯胺(e)的還原作用，以提供具有結構式⑴的胺類。此反應為已熟知的，且可使用為該領域熟知的氫化鋁鋰、催化的氫化作用與硼烧試劑而進行。合適的具結構式⑹或⑷之化合物為那些其中R4為如同在具有結構式I的最終化合物中所需者。已了解具有結構式(f)的化合物，其中r3為氫，在未顯示的步驟中可被烷基化，以提供具有結構式⑺的化合物其&不為氫。此烧基化反應可經由使用烧基化試劑或經由還原胺化作用而達成。舉例來說，此胺類的烷基化作用伴隨合適的烷基化試劑進行。合適的烷基化試劑為具有結構式R3_X2者其中之一，其中為如同在具有結構式I的最終化合物中所需者以及& 為合適的脫離基，例如鹵素，特別是氯、溴或碘，或磺酸鹽，如曱烧㉟酸鹽或對曱苯續酸鹽。此反應一般於溶劑中進行，例如醋酸乙酯、四氫呋喃、二甲基甲醯胺、DMS〇或乙腈，並伴隨鹼類，例如碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、三乙胺或二異丙基乙基胺。此反應一般於溫度自室溫至所選擇溶劑之回流溫度下進行，並且典型地需要1小時至2天。使用造成&如同在具有結構式j的最終化合物中所需; 之酮或麵崎行還魏基化作^舉例來說，於多種使用$ 原，的情況下進行還原胺化伽，例㈣氫化納、三乙酿幻 =虱，納、鋅/氫氣酸，氣化辞，以及諸如此類。當使用| ，此反應於例如甲醇、乙醇、異丙醇和水或其私物的洛劑中進行。如職領域所熟 =反=程調整pH值。典型地此反毅溫度自 6〇 C下進仃，並且典型地f要自約丨至約24小時。替代地’此還原胺化作用可經由透而進行。多種催化劑適合作為此目的，包減、 24 201119656 劑。此氫化作用於例如醋酸乙酯、乙醇、曱醇、異丙醇，以及諸如此類的合適的溶劑中進行，且於壓力範圍自/大氣至約3〇〇 psi (2068kPascals)以及溫度自室溫至約1〇〇τ下進行。方案A ’步驟6，描述具有結構式⑹或⑴的化合物與合適的-Ar(Rl)m轉移試劑的反應’以提供具結構式〗之化合物。合適的-Ar(Rl)m轉移試劑為其中炝、尺1與111為結構中所需者，或Ri造成如同在具有結構式Ϊ的最終化合物中所需的基團。此反應為已熟知的且包括金屬催化之碳_碳鍵形成反應，例如鈴木搞合反應（Suzukicoupling)。舉例來說，具結構式⑷ 或(f)之化合物與合適的硼烷化合物(例如反應，以提供具有結構式I的化合物。 m 該領域具一般技藝之技術人員將認出方案A中的步驟可能改變以提供具有結構式I之化合物。具體來說，生產具有结構式I之化合物所需要步驟的順序，係依賴被合成之特定化合物、該起始化合物以及被取代基元的相對不穩定性。舉例^ 說，具有結構式⑷之化合物可經歷步驟6以提供具有結構式⑻ 之化合物其中X為-Ar(R〇m，其被進一步精製而提供具有結構式I之化合物或將具有結構式(η)之化合物還原並再環化，以直接提供具有結構式(f)之化合物。一些具有結構式I之化合物亦已熟知在額外未顯示的步驟中’可能精製為其他具結構式I之化合物。舉例來說，具会士構式I之化合物，其中R〗或R_2為鹵素，通常為漠，可經歷許多反應以^供其中R〗或&為自素之外者的化合物。具结構式 I之化合物可被以許多其他的方式精製。此反應包括水ϋ 化、還原、烷基化、酿胺化、磺化、炔基化、烯基化，以及諸如此類。此外，於隨選的步驟中，未顯示出的，具有結構式工之化合物可經由該領域已熟知與了解的方法被轉變為藥學上可接受的鹽類。 …、子方案Β 25 201119656 ,ΟΗ R4、步驟1

OH 、nh2 (ο) 步驟2 Scheme B .OH R4J |^ΝΗ OH Pgi (p) OH Pg, (m)其中R5和心爲氫步驟4

步驟3 方案B ’步驟1，描述合適的具有結構式(〇)之化合物的保護作用’以提供具結構式⑹之化合物。合適的具有結構式(〇) 之化合物為其中R4如同在具有結構式I的最終化合物中所需者。在具結構式(p)之化合物中，pglg合適的保護基，通常為醯胺或胺基碳酸鹽保護基，包括苯胺、乙醯胺、三級丁氧数基、苄氧羰基，以及諸如此類。使用保護基為已熟知且了解的。方案B ’步驟2，描述具有結構式⑻之化合物與合適的環化試劑之反應，以提供具有結構式(q)之化合物。合適的環化試劑之範例包括氯乙醯氣。此環化反應可藉由使用例如二溴乙烷的環化試劑用以直接提供具有結構式(r)之化合物。環化反應例如描述於方案B，步驟2者，可於典型地用以作為醯胺生成作用之許多條件下進行。方案B ’步驟3，描述具有結構式(q)之化合物之醯胺作用，以提供具有結構式(r)之化合物。此醯胺還原作用以丘，類為該領域所熟知的。此反應為已熟知的且可使用為誃祕! 熟知之氫化鋁鋰、催化氫化作用以及硼烷試劑而進行。〇 5 方案B ’步驟4，描述具有結構式(r)之酒精的氧化 =提供具有結構式⑽之酸類，其中&和^為氮乍^ 作用為已熟知的。賴氧化範例1 : 1-(4-(5-(環丙基甲基）_6a_甲基| -，6加，7,9，1〇-六氫_[1，4]噁嗪並[3,4_11]喋吟_2_基)苯基)^甲脲 26 201119656

將 2,4-二氯嘧啶-5-胺（1·89 g，11.52 mmol)、DIPEA (8.05 ml, 46.1 mmol)、味琳-3-叛酸（1.66g，12.68 mmol)以及 DMSO (5mL )加入一個裝有磁性攪拌子的圓底燒瓶。將反應於100° C攪拌隔夜。把反應混合物倒入水中並以EtOAc萃取3次。以10%擰檬酸調整水層之pH (約5)並再次以EtOAc萃取。將合併的有機層經由MgS04乾燥、過濾並於真空的情況下濃縮’以提供一棕褐色固體。將該固體於含有小量EtOH的二乙基醚中研碎，過濾，並乾燥以提供2·氣-6a，7,9，10-四氫-[1，4]噁嗪並[3,4-h]喋吟-6(5H)-酮：1.9% (7〇.3%)。|^ [M+H]發現 241 〇將 2-氣-6a，7,9，10-E9 氫-[1，4]噁嗪並[3,4-h]喋呤-6(5H)-酮 (800mg，3.32 mmol)、DMSO (5mL)與叔丁醇鈉（351 mg， 3.66 mmol)加入一個裝有磁性攪拌子的圓底燒瓶。將反應混合物冷卻至0° C，並且將(溴曱基)環丙烧(〇.372 ml，3 66 _〇1) 加入DMSO ( lmL)。將反應自冰浴移除並於2〇。c授拌16 小時。把非均質的懸浮液加至水中（1〇 mL )以提供沉殿物，其經由過濾收集’連續以水、小量酒精和二乙基鍵清洗。將收集的固體於真空的環境下乾燥，以提供灰白色固體之2·氣 -5-(環丙基曱基)-6a，7,9，10-四氫-[1，4]噁嗪並[3,4-h]喋呤-6(5H)-西同（746 mg，2·53 mmol，76 % 產率）。MS [M+H]發現 295。將2·氯_5_(環丙基甲基)_6&，7,9，1〇_四氫_[1，4]噁嗪並[3 411] 喋呤-6(5H)-酮（745 mg，2.53 mmol)、DMSO (1〇 mL)與蛾甲烧（0.189 ml, 3.〇3 mmol)加入-個裝有磁性攪拌子的圓底燒瓶。將懸浮液冷卻至〇。(：並加入叔丁醇鈉（292 mg，3 〇3 mmol)。將反應自冰浴移除並於2〇。c攪拌16小時。將反應 27 201119656 溶液倒入水中，以醋酸乙酯萃取3次，並以飽和NaCl清洗有機層。收集有機層，以Na2S04乾燥，過濾並於真空的情況下濃縮濾液以提供淺棕色固體。將固體以小量酒精接著以二乙基醚清洗’以提供白色固體之2-氯-5-(環丙基曱基)-6a-曱基 -6a，7,9，10-四氫-[1，4]噁嗪並[3,4-h]喋呤-6(5H> 酮（641 mg， 2·228 mmol，82 °/〇產率）。MS [M+H]發現 309。將2-氣-5-(環丙基曱基)也-曱基也，7,9，10-四氫-[1，4]噁嗪並[3,4-h]n票呤-6(5H)-酮（88mg，0.285mmol)、1,4-二°惡烧（2 mL)、1-甲基-3-(4-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二噁硼烷-2-基)苯基)· 尿素（118 mg，0.428 mmol)、NaHC03 (飽和溶液，0.491 mL) 與PdClXdppf) (209 mg, 0.285 mmol)加入一個裝有磁性攪拌子的微波管。將反應於微波爐内於1〇〇。C照射40分鐘。將反應溶液倒入水中’以醋酸乙酯萃取3次，並以水再以鹽水清洗合併的有機層，再經由Na2S04乾燥、過濾，並於真空的情況下濃縮過濾物，以提供棕色殘餘物。以AcOH (pH約5)酸化水層並於真空的情況下濃縮過濾物，以提供灰色殘餘物。經由製備型LC/MS(45-5〇°/0梯度之在水中的i〇mm〇iNH4HC03中之 20/80(v/v)水/乙猜中之 1〇 mmol NH4HCO3，Phenomenex Gemini 5μιη C18, 75 X 30 mm管柱）純化合併的殘餘物，以提供白色固體之標題化合物（54 mg，0.128 mmol, 44.8 %產率）。]H NMR (400 MHZ，DMSO-馬）gppm 0.25 _ 0.57 (m, 4 Η) 1.18 (m, 1 Η) 1.35 (s, 3 Η) 2.62 - 2.71 (m, 3 Η) 3.17 - 3.26 (m, 1 Η) 3.54 - 3.65 (m5 1 Η) 3.68 (d, /=11.62 Hz, 1 H) 3.81 (dd, 7=14.53, 6.95 Hz, 1 H) 3.89 - 4.02 (m, 2 H) 4.07 (dd, 7=11.62, 3.54 Hz, 1 H) 4.20 (dd, J=13.77, 2.40 Hz, 1 H) 6.07 (d, 7=4.80 Hz, 1 H) 7.49 (d, /=8.84 Hz, 2 H) 8.19 (d, /=8.84 Hz, 2 H) 8.36 (s, 1 H) 8.72 (s, 1 H). MS [M+H]發現 423。範例2 : 1-(4-(5-(環丙基甲基）-6a-曱基-6-氧代 -5,6加，7,9，10-六氫-[1，4]噁嗪並[3,4七]喋呤-2_基)苯基)-3-甲脲 TFA鹽類 28 201119656

將粗製的2_氣-5-(環丙基甲基)-6a-曱基-6a,7,9,10-四氫 -[1，4]噁嗪並[3,4-h]喋吟-6(5Η)-酮（140 mg, 0.453 mmol)、DMA (2 mL) 、1-曱基-3-(4-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二噁硼烷-2-基) 苯基)尿素（188 mg，0.680 mmol)、Na2C〇3 (0.907 ml，1·814 mmol, 2M)與 PdCl2(dppf) ( 16.59 mg，0.023 mmol)力口入一個裝有磁性攪拌子的微波管。將反應於微波爐内於110。C照射 70分鐘。將反應溶液倒入水中，以醋酸乙酯萃取3次，並以飽和NaC清洗有機層，經由Na2S04乾燥、過濾，並於真空的情況下濃縮過濾物，以提供殘餘物。經由製備型LC/MS純化殘餘物’於 Phenomenex Gemini 5μιη C18, 75 X 30 mm 管柱，以在水中（包含〇.〇5〇/0 TFA)之25%乙腈（包含〇〇35〇/oTFA) 冲知:’以提供棕褐色固體之標題化合物(6 mg，0.014 mmol, 3.13 % 產率）。NMR (400 MHZ，DMSO_式）$ppm 0.22 _ 0·58 (m， 4 Η) 1.16 (d，/=6.82 Hz, 1 H) 1.35(s，3 Η) 2.62 - 2.71 (m，3 Η) 3·!9 - 3.34 (m, 1 Η) 3.54 -3.65 ( m, 1H) 3.69 (d, /=11.62 Hz, 1 H) 3.81 (dd, 7=14.65, 7.07 Hz, 1 H) 3.89 - 4.04 (m, 2 H) 4.07 (dd, /=11.37, 4.04 Hz, 1 H) 4.14 (dd, /=5.68, 3.41 Hz, 1 H) 6.11 (d, «/=4·29 Hz，1 H) 7.51 (d，戶8.84 Hz，2 H) 8.19 (d，J=8.84 Hz，2 H) 8.35 (s，1 H) 8.80 (s，1 H). MS [M+H]發現 423。範例3 : (R)-1-(4-(5-(環丙基甲基)-6a-甲基-6-氧代 _5,6’6a，7,9，l〇-六氫_[1，4]舍秦並[3,4帅票吟-2-基)苯基)-3-曱脲以及範例4 : (s)-l-(4-(5-(環丙基甲基)-6a-甲基-6-氧代 -5,6加，7,9，1〇-六氫-[1,4]噁嗪並[3,4-11]喋呤-2-基)苯基)-3-曱脲 29 201119656

經由HPLC分離範例1之產物（2〇mg) (ChiralpakAD-H 管柱’流速=1.25 mL/min ’以在i〇mM NH4〇Ac溶液中之 3〇%異丙醇沖提），以提供異構物1 (2 mg, ί= 1.33 min)與異構物 2 (2 mg，ί =3.48 min)。範例5 : 1-(4-(5-(環丙基曱基）-6a-甲基-6-氧代 -5，6,6a，7,9,1 〇-六氫-[1，4]噁嗪並[3,4-h]喋呤-2-基）苯基)-3-乙脲，TFA鹽類

經由類似範例1的方法製備標題化合物，除經由製備型 HPLC純化標題化合物，其使用Sunfire Prep 5μιη C18, 75 X 30 mm管柱，以在水中（包含0.05% TFA) 25-30%乙腈（包含 0.035%TFA)之梯度沖提，以提供淡黃色固體（12mg，8.49%)。 ]H NMR (400 MHz, METHANOL-J4) 6ppm 0.40 - 0.52 (m, 2 Η) 0.54 - 0.65 (m, 2 Η) 1.17 (t, J=12 Hz, 3 H) 1.20 - 1.27 (m, 1 H) 1.71 (s, 3 H) 3.26 (q, J=7.2 Hz, 2 H) 3.50 - 3.62 (m, 1 H) 3.64 - 3.72 (m, 1 H) 3.78 - 3.89 (m, 2 H) 3.99 (dd, /=14.9, 7.1 Hz, 1 H) 4.11 - 4.20 (m，2 H) 4.66 - 4.77 (m，1 H) 7.63 (d，《7=9.1 Hz，2 H) 8.04 (s，1 H) 8.12 (d，《7=8.8 Hz, 2 H). MS [M+H]發現 437。 201119656 範例6 :1-環丙基_3_(4_(5_(環丙基曱基)_6a_曱基_6氧代 TFA鹽類

經由類似範例1的方法製備標題化合物，除經由製備型 HPLC純化標題化合物’其使用sunfire Prep 5μιη C18, 75 X 30 mm管柱’以在水中（包含〇 05%TFA)之25_3〇0/〇乙腈（包含0.035%TFA)沖提，以提供淡黃色固體（14 mg，8 7 : ιΗ NMR (400 MHz, DMSO-J6) δρριη 0.27 - 0.55 (m, 6 Η) 0.58 -0.70 (m, 2 Η) 1.18 (d, /=5.05 Hz, 1 Η) 1.40 (s, 3 Η) 2.56 (d, /=6.82 Hz, 1 H) 3.30 (d, /=3.54 Hz, 1 H) 3.61 (d, 7=2.27 Hz, 1 H) 3.70 (d, J=11.37 Hz, 1 H) 3.84 (d, /=7.07 Hz, 1 H) 3.89 - 4.12 (m, 3 H) 4.20 - 4.35 (m，1 H) 6.53 (br. s·，1 H) 7.53 (d，《7=8.59 Hz，2 H) 8.19 (d, 7=8.59 Hz, 2 H) 8.33 (s, 1 H) 8.63 (s, 1 H). MS [M+H] 發現449。範例7 : (S)-l-(4-(5-(環丙基曱基)-6a-曱基-6-氧代 •5,6,63,7,9，10-六氫-[1，4]噁嗪並[3,4-11]喋呤-2-基)苯基)_3-乙脲以及範例8 : (R)-1-(4-(5-(環丙基曱基)-6a-曱基-6-氧代 -：5,6,63,7,9，10-六氫-[1，4]噁嗪並[3,4-11]喋呤-2-基)苯基)_3-乙脲

31 201119656 經由類似範例1的方法製備標題化合物之消旋物，將標題化合物之消旋物經由製備型HPLC純化（使用Sunfire Prep 5μηι C18, 75 X 30 mm 管柱，以在水中（包含〇 05% TFA) 25-25%乙腈（包含0.035%TFA)之梯度沖提）。再將消旋物於ChiralPak AD-H依掌性分離（5 pm，20X250 mm，在液態 C02令之40% MeOH : nPrOH (2:1))，以提供標題化合物。異構物 1 於 ChiralPak AD-H 管柱（5 μηι, 2.1X150 mm，在液態 C〇2中之40%EtOH (包含l〇mMNH4OAc))具有停留時間 0.95 分鐘。4 NMR (400 MHz，METHANOL^ $ppm 0.42 (m，2 Η) 0.55 (m，2 Η) 1.17 (t，J=8 Hz，3 Η) 1.21 (m，1 Η) 1.46 (s， 3 H) 3.24 (四重峰，J=8 Hz，2 H) 3.36 (m, 1 H) 3.67 (dt，/=12, 4

Hz 1 H) 3.74 (d, J=12 Hz, 1 H) 3.84 (dd, J==12, 8 Hz, 1 H) 3.98 (dd, J=\2, 8 Hz, 1 H) 4.10 (d, J=\2 Hz, 1 H) 4.13 (m, 1 H) 4.30 (dd, J=12, 4 Hz, 1 H) 7.46 (d, J=8 Hz, 2 H) 8.21 (d, 7=8 Hz, 2 H) 8.21 (s，1H). MS [M+H]發現 437.4。異構物 2 於 ChiralPak AD-H管柱具有停留時間2.21分鐘（5 μιη，2.1Χ150ιηιη，在液態 C02 中之 40%EtOH (包含 10mMNH4OAc) )。bNMR (400 MHz, METHANOL-i/6) 6ppm 0.42 (m, 2 H) 0.55 (m, 2 H) 1.17 (t，《7=8 Hz，3 Η) 1·21 (m，1 H) 1.46 (s，3 H) 3.24 (四重峰， J=S Hz, 2 H) 3.36 (m, 1 H) 3.67 (dt, J=\2, 4 Hz 1 H) 3.74 (d, J=12 Hz, 1 H) 3.84 (dd, J=12, 8 Hz, 1 H) 3.98 (dd, y=12, 8 Hz, 1 H) 4.10 (d, J=\2 Hz, 1 H) 4.13 (m, 1 H) 4.30 (dd, J=12, 4 Hz, 1 H) 7.46 (d, 7=8 Hz, 2 H) 8.21 (d, J=8 Hz, 2 H) 8.21 (s, 1H). MS [M+H]發現 437.4。範例9: (S)-l-環丙基-3-(4-(5-(環丙基曱基)-6a-甲基-6-氧代-5,6加，7,9，10-六氫-[1，4]噁嗪並[3,4七]喋呤-2-基)苯基)尿素以及範例10: (R)-l-環丙基-3-(4-(5-(環丙基曱基)-6a-曱基-6-氧代-5,6加，7,9，10-六氫-[1，4]噁嗪並[3,4七]喋呤-2-基)苯基)尿素 32 201119656

將納叔丁醇（1.32 g，13.7 mmol)加入於冰水浴中冷卻之 DMSO (10 扯）中的 2-氯-6a，7,9，10-四氫-[1，4]鳴嗪並[3,4-h] 嗓呤-6(5H)-酮（3 g，12.47 mmol)。在15分鐘攪拌後，讓混合物升溫至室溫並授拌45分鐘。再於12分鐘内逐滴加入(溴甲基)環丙烷（1.27 mL，13 mmol)並將生成的混合物於室溫攪拌 15小時。加入水，並且經由真空過濾收集生成的黃色沉澱，並以水重覆地清洗。將固體置於真空4小時，以提供黃色固體之2-氣-5-(環丙基曱基)_6a，7,9,10-四氫-[1，4]噁嗪並[3,4-h]喋呤 ~6(5H)-酮（3.57 g，97%)。MS [M+H]發現 295.2。將破曱烷（0.907 mL，14.54 mmol)加入在 DMSO(28 mL) 中之2-氯-5-(環丙基甲基)-6a，7,9,10-四氫-[1，4]。惡嗪並[3,4-h]嗓呤_6(5H)·酮（3.57 g，12.11 mmol)，並將混合物於冰水浴中冷卻。再加入納叔丁醇（1.39 g，14.54 mmol)。在〇 °c攪拌5 分鐘後，讓混合物升溫至室溫並攪拌17小時。將混合物於冰水浴中冷卻並加入更多碘曱烷（0.378 mL)，接著加入更多鈉叔丁醇（582 mg)。將混合物升溫至室溫並攪拌55分鐘，再封閉並於50 °C (浴溫）加熱1小時。將反應冷卻至室溫並加入額外的碘曱烷（3mL) ’再封閉並於5〇。(：（浴溫）加熱另一次27分鐘，再於冰水浴中冷卻，並加入更多鈉叔丁醇（'別2 nig)。再將混合物升溫至室溫並授拌75分鐘。以水稀釋反應犯合物並以EtOAc萃取。合併有機層並移除溶劑以提供棕色固體。將固體/谷於一鼠曱烧並於發膠純化，以己烧_设〇八〇"'沖提（0-50%)，以提供固體之2_氣_5_(環丙基甲基)_&曱基 -6a，7,9，10-四氫-[1，4]π惡。秦並[3,4-h] °渠吟-6(5H)- _ ( 773 mg 33%)。MS [M+H]發現 309.2。 ’ 33 201119656 將1-環丙基-3·(4-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2_二嗔领烧_2_基)苯基)尿素（0.908 g，3.0 mmol)、Pd(dppf)Cl2-二氯甲烧、ι，4-二 °惡烧（10 mL)以及NaHC03(飽和溶液，5 mL)加入2-氣-5-(環丙基曱基)-6a-曱基-6a，7,9，10-四氫-[1，4]噁嗪並[3,4-h]喋呤 •6(5H)-酮（773 mg，2.5 mmol)，並在氣球（1 atm)下於 i〇〇〇c (浴溫）加熱混合物35分鐘，並再於11〇 °C加熱1小時又22 分鐘。於旋轉蒸發器蒸發大部分的溶劑，以提供殘餘物。以 MeOH稀釋殘餘物並經由微濾器過濾。將收集的固體重覆以 MeOH淋洗，以提供呈淺灰色固體之外消旋產物（6〇〇mg，所需產物）。將澄清過遽物以HPLC純化（於水[包含0.05% TFA] 中之 25-30%ACN [包含 0.035% TFA]，Phenomenex Gemini 5μιη Cl8, 75 X 30 mm管柱）以提供額外一批白色固體之外消旋產物（200 mg )。於ChiralPak AD-H管柱進行掌性分離（5 μιη，20X150 mm，在液態 C02 中之 45% MeOH: PrOH [2:1])，以提供白色固體之⑶-1-環丙基-3-(4-(5-(環丙基曱基)-6a-曱基 -6-氧代-5,6加，7,9，10-六氫-[1，4]噁嗪並[3,4七]喋呤-2-基)苯基）尿素（225 mg，20%)。標題化合物於ChiralPak AD-H管柱具有停留時間1.43分鐘（5 μηι，2.1X150 mm，在液態C02中之 40o/W-Pr〇H (包含 10 mM NEUOAc ) ) 〇 NMR (400 MHz, METHANOL-^) δρριη 0.44 (m, 2 Η) 0.53 (m, 4 Η) 0.75 (m, 2 Η) 1.22 (m, 1 Η) 1.47 (s, 3 Η) 2.60 (m, 1 Η) 3.38 (m, 1 Η) 3.67 (dt, ./=12, 4 Hz, 1 Η) 3.75 (d, J=12 Hz, 1 H) 3.84 (dd, 7=12, 8 Hz, 1 H) 3.98 (dd, J=\2, 8 Hz, 1 H) 4.10 (d, J=8 Hz, 1 H) 4.13 (m, 1 H) 4.32 (dd, /=12, 4 Hz, 1 H) 7.49 (d, J=8 Hz, 2 H) 8.21 (s, 1 H) B.21 (d, J=8 Hz, 2 H). MS [M+H]發現 449.4。乾例11 · 1-曱基-3-(4-(6a-曱基-5-((1-曱基-1Η-α比唾-3-基) 曱基)-6-氧代-5,6加，7,9，10-六氫-[1，4]噁嗪並[3,4-11]喋呤-2-基）苯基)尿素 34 201119656

將·3-(氯甲基)-1-曱基-1Η-Π比哇（54.3mg，0.416mmol)加入於0oC之DMF (2mL)中之2-氣-6a，7,9，10-四氫-[1，4]噁嗓並[3,4-h]嗓呤-6(5H)-酮（100mg，0.416mmol)與 K2C03 (115 mg，0.831 mmol)的混合物中。將混合物於〇。(：攪拌3〇分鐘且再於室溫攪拌隔夜。加入水並將混合物以EtOAc (2X)萃取。鹼化水溶液層並再以EtOAc萃取。經由MgS04乾燥合併的有機層’過濾並於真空的情況下蒸發，以提供2_氣_5_((1_甲基-1H-吡唑-3-基）甲基)-6a，7,9，10-四氫-[1，4]噁嗪並[3,4七]嗓呤 "6(5H)_酮（l〇4mg)，其使用於下一步驟而不需進一步純化二 MS [M+H]發現 335。 ' 將2-氯-5_((1-甲基-lH-η比唑基）甲基)命，7 9，1〇四氫 _[1，4]噁嗪並[3,4钟祟吟-6(5H)-酮（1〇〇 mg，0.299 mm〇1)與破曱烷（0.037 mL, 0.597 mmol)於密封之閃爍瓶中2DMS〇Y2 mL)中混合。將混合物冷凍再加入叔丁醇鈉（574呢 mmol)並以一層DMSO覆蓋。將混合物再冷凍再讓其加溫至室溫並攪拌隔夜。加入額外的1當量之碘曱烷。在丨小時之後，以水稀釋反應並萃取入EtOAc。經由硫酸鎂乾燥有機層，過濾並於真空的情況下蒸發，以提供黃色油狀之2氣6a甲美 -5-((1-曱基-1H-口比吐，3-基）曱基)-6a，7,9，10^ 氣，4噁;；呤_6(5H)_酮’其使用而不需進—步純化。Ms ^_H] 將2Ka-曱基_5_((1_曱基-1H-0比唾_3_基)曱義）如7 9 四氫-[1，4]噁嗪並[3,4-h]喋吟_6(犯)-酮（li8mg) ’们 ^43.6mg)、苯基)尿素（124 mg，0.447 mmol)、飽和碳酸氫鈉溶^ 35 201119656 以及1，4-二噁烷（3 mL)的混合物於100 °C微波輻射45分鐘。以2 mL曱醇稀釋反應混合物，過濾，再以質量觸發製備型 HPLC ( mass-triggered preparative HPLC )純化，於 Phenomenex Gemini 5μιη C18, 75 X 30 mm 管柱，以在水中（包含 0.05% TFA)之20-30% ACN (包含0.035%TFA)沖提，以提供淡黃色固體之標題化合物（36 mg )。]H NMR (400 MHz， METHANOL-^) δ ppm 1.72 (s, 3 Η) 2.80 (s, 3 Η) 3.57 (m, 1 Η) 3.70 (m, 1 Η) 3.85 (s, 3 Η) 3.89 (d, J= 12 Hz, 1 H) 4.15 (dd, J=12, 4 Hz, 1 H) 4.19 (d, /=12 Hz, 1 H) 4.71 (m, 1 H) 4.95 (d, J=\2 Hz, 1 H) 5.30 (d, J=\2 Hz, 1 H) 6.24 (d, J=4 Hz, 1 H) 7.55 (d, J=4 Hz, 1 H) 7.63 (d, J=S Hz, 2 H) 8.07 (d, J=S Hz, 2 H) 8.12 (s, 1 H). MS [M+H]發現 463。範例12: 1·曱基-3-(4-(6a_曱基-5-((3-甲基環氧丙-3-基）曱基)-6-氧代_5,6加，7,9，10-六氫-[1，4]噁嗪並[3,4-11]喋呤-2-基）苯基)尿素 η

經由類似範例1的方法製備標題化合物，於烷基化反應中使用3 3-(溴甲基)_3-甲基環氧丙烷作為反應物，並使用質量觸么製備型 HPLC’ 以 HPLC 純化(於 Phenomenex Gemini 5μηι C18, 75 Χ 30 mm 管柱’以在水中（包含 0.05% TFA)之 25-30% ACN (包含0035%TFA)沖提）。將標題化合物不經分離而帶往下一步驟。範例13: 1-(4-(5_(3-經基-2-(羥甲基)-2-曱基丙基)-6a·曱基-6-氧代-5，6,6a，7,9,10-六氫-[1，4]噁嗪並[3，4-h]喋呤-2-基)苯 36 201119656

將範例12之產物使用質量觸發製備型hpLC，以HpLC 純化（於 Phenomenex Gemini 5μιη C18, 75 X 30 mm 管柱，以在水中（包含 0.05% TFA)之 25-30% ACN (包含〇.〇35%TFA) 沖提）。收集包含環氧丙烷之餾分並還原溶劑，以及經由HpLC 以相同條件再純化。將包含標題化合物之餾分於真空的情況下蒸發，以提供殘餘物，將其溶解於曱醇作為轉移，再於氮蒸氣下移除溶劑，以提供標題化合物（39 mg)。NMR (400 MHz, METHANOLW) δ ppm 0.92 (s，3 Η) 1.73 (s，3 H) 2_80 (s，3 Η) 3.38 - 3.4 (m, 4 H) 3.57 (m, 1 H) 3.69 (m, 1 H) 3.83 (m 2 H) 4.13 -4.18 (m, 3 H) 4.74 (m, 1 H) 7.64 (d, J=8 Hz, 2 H) 8.10 (d, J=8 Hz, 2 H) 8.63 (s, 1 H). MS [M+H]發現 471.5。範例14 : l-(4-(5,6a-二甲基-4-味啉基_6_氧代 -5,6，如，7,9，10-六氫_[1,4]嗔嗓並|；3,441]嗓呤-2-基)笨基)-3-曱脲

將2,4,6-三氯-5-硝基奢定（1 g, 4.38 mmol)懸浮於EtOH (10 mL)。加入在水中之 Raney_Nickel®2800 ( 1.285 g，21.89 mmol)並以氫氣清洗管子，並於大氣壓力及室溫下攪拌隔夜。在經由Celite®過濾後，將過濾物蒸發，以提供1.3 g的粗製 2,4,6-三氣嘧啶-5-胺^ MS [M+H]發現200。將在乙醇（20mL)中之2,4,6-三氯嘧啶-5-胺（982 mg，4.95 mmol)、味琳-3-叛酸（649 mg，4.95 mmol)以及三乙胺（2.78 37 201119656 mL，19.79 mmol)裝入圓底燒瓶。將混合物於75。(：加熱3天再以水稀釋’並以EtOAc萃取。經由疏酸鎂乾燥有機層，過遽並於真空的情況下乾燥，以提供500 mg之粗製2,4-二氯 -6a，7,9，l〇-四氫-[ι，4]噁嗪並[3,4_h]喋吟_6(5H)_酮，其使用而不需進一步純化。MS [M+H]發現275。將 2,4-二氣-6a，7,9，10-四氫-[1，4]噁嗪並[3,4-h]喋呤-6(5H)-酮（500mg，1.818mm〇l)與碘甲烷（i.i34mL, 18.18mmol) 在 DMSO (3mL)中混合。加入叔丁醇（699mg，7.27mmol) 並將懸浮液於室溫攪拌過夜。再加入10當量之碘甲烷並於5〇 °C加熱溶液約18小時。以質量觸發製備型hplc純化反應（於

Phenomenex Gemini 5μιη C18, 75 X 30 mm 管柱’以在水中（包含 0.05o/〇TFA)之 20-60%ACN (包含〇.〇35%TFA))，以提供20 mg棕褐色固體之2,4-二氣-5-甲基-6&，7,9，10-四氫-[1，外惡嗓並[3,4-h]«#吟-6(5H)-®sj。MS [M+H]發現 289。將2,4-二氯-5-曱基-6a，7,9，10_四氫-[1，4]噁嗪並[3,4七]嗓吟 -6(5H)-酮（20 mg，0.069 mmol)與碘曱烧(9.82 mg，0.069 mmol7) 於DMSO (2mL)中授拌。冷束混合物，再以固體加入叔丁醇 (19.94 mg, 0.208 mmol)，接著加入一層DMS〇。將混合物再冷;東’接者讓其加溫至室溫並擾掉1小時。以水稀釋反應並以EtOAc萃取兩次，合併有機層、經由硫酸鎂乾燥、過g並於真空下蒸發，以提供20mg ( 95% )白色固體之2,4_二氣ϋ 二曱基-6a，7,9，10-四氫-[I，4]噁嗪並[3,4七]喋呤_6(5H)-g同。’Ms [M+H]發現 303。將2,4-一氯-5,6a- —甲基-6a，7,9，10-四氫惡嘻並[3 4七】喋吟_6(5H)·酮（20mg，0.066mmol)、三乙胺（18 44此 g132 mmol)與味啉（5.75 pL，0.066 mmol)於室溫在二氯甲；^中混合並於50 °C擾拌過週末。於真空下移除溶劑，以提供粗製的 2-氯-5,6a-二曱基-4-味嚇基-6a，7,9，10-四氫-[ι，4]0惡嗪並[3 喋呤-6(5H)-酮。MS [M+H]發現 354。、 ’ 』 38 201119656 將2-氯-5加-二曱基-4-味啉基_6\7,9,10-四氫-[1，4]噁嗪並 [3,4-h]喋呤-6(5H)-酮（23 mg，0.065 mmol ) 、1-曱基 -3_(4-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2_二噁硼烷冬基)苯基)尿素⑵M mg, 0.078 mmol)、PdCl2(dppf) (9.51 mg，0.013 mmol)以及碳酸氫鈉（1.5mL，飽和溶液）於1，4_二噁烷（3-)中混合。將懸浮液以微波爐於100°C輻射加熱30分鐘。在過滤後，以質 1觸發製備型HPLC純化溶液，於phenomenex Gemini 5μιη Cl8, 75 X 30 mm 管柱’以在水中（包含〇·〇5% TFA)之 20-25% ACN (包含〇.〇35%TFA)沖提，以提供淡黃色固體之標題化合物（5.3 mg 17 % 產率）。b NMR (400 MHz，MeOD) δ ppm 1.57 (s, 3 Η) 2.70 (s, 3 Η) 2.80 (s, 3 Η) 3.34 (m, 1 Η) 3.64 (m, 1 Η) 3.72-3.86 (m, 9 Η) 4.10 (m, 2 Η) 4.25 (m, 1 Η) 7.51 (d, J=S Hz, 2 H) 7.62 (d，J=8 Hz，2 H)。MS [M+H]發現 468。範例· 15 1-(4-(5-異丙基-6a-甲基-6-氧代-5,6,6a,7,9，10-六氫-[Μ]噁嗪並[3,4_h]喋呤_2-基)苯基)-3-曱脲

將丙酮（1.062 g，18.29 mmol)加入包含在16.5 mL二氯曱烧中之2,4-二氯嘴咬-5-胺（1.0 g, 6.10 mmol)的100 mL燒瓶中。將溶液冷卻至〇。〇接著緩慢加入在1〇 mL二氯曱烷中之四氯化鈦溶液（0.740 mL，6.71 mmol)。將混合物於室溫攪拌2小時。將氰基硼氫化鈉（i.15〇 g, 18.29 mmol)分成4等分於10分鐘内加入，並將反應於室溫攪拌2小時。以水（15〇 mL)平息反應並以丨-BuOMe卒取2次。合併有機層、以Na2S04 乾燥、過濾並於真空下濃縮。將殘餘物溶解於甲醇並於矽石上吸附。使用在二氣曱烷中之0-10%曱醇為沖提液，於矽膠上純 39 201119656 ^㈣應賴分於^下蒸發，哗供_mg 發現2〇οΓ。畀色油狀之2,4_二氯"^異丙基嘧咬胺。MS [M+H] ϊ4Γ*氣批異丙基錢-5-胺（940 mg，4.56麵〇ι)、

味啦_3_敌酉夂鹽酸鹽（994 mg, 5.93 mmol)、DMA 〇 19 mL 18.25 mmol)以及DMS〇 (8mL)裝入圓底燒’ i〇〇〇c加熱過夜，溶液以水稀釋並冷藏2 E=C ;取2次β合併有機層、經由硫 f二下蒸發，以提供棕色固體之2_氣_5_異两基_6a，7,9，1〇_四氫 _[1，4]噁嗪並[3,4-h]喋吟-6(5H)-酮（1.2g)〇MS [M+H]發現 283。將2-氣-5-異丙基-6a，7,9,10-四氫-[1，4]噁嗪並[3,4_h]喋呤 -6(5H)-酉同（1.20 g，4.24 mmol)與續甲烧(1.324 mL，21.22 mm〇l) 於DMSO中混合。將混合物冷床，力〇入未又丁醇（丨& 12乃 mmol)，覆蓋一層DMS〇並再冷凍。讓混合物至室溫並攪拌過夜。^入另一當量之叔丁醇和碘甲烷，並將混合物於3〇〇c 授摔過攸。以水稀釋溶液並以Et〇Ac萃取2次。合併有機層、經由硫酸鎮乾燥、過濾並於真空下蒸發。將殘餘物於石夕石上吸附’使用在己烧中之10-60% EtOAc、接著以二氣曱烧中之5% 曱醇為沖提液’以管柱層析進行純化。相應的德分於真空下蒸發以 <^供 98mg( 8% )2-氯-5-異丙基-6a-甲基-6a，7,9，10-四氫-[1，4] 噁嗪並[3,4-h]喋吟-6(5H)-酮。MS [M+H]發現 297。 ’ 將2-氯-5-異丙基-6a-曱基-如，7,9,10-四氫-[1，4]噁嗪並 [3,4-h]喋吟-6(5H)-酮（98 mg，0.330 mmol)與 1，4-二噁烧(4mL) 中之Pda2(dppf)(48.3 mg)、1-曱基-3-(4_(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-一°惡棚烧-2-基)苯基)尿素（100 mg，0.363 mmol)以及飽和碳酸氫鈉溶液（2 mL，飽和溶液）混合。將懸浮液於1〇〇。c微波輻射加熱30分鐘。過濾懸浮液，以甲醇、接著以DMSO清洗固體，並將過濾物於真空下蒸發。以質量觸發製備型HPLC純化生成的固體（於 Phenomenex Gemini 5μιη C18, 75 X 30 mm 管柱，以在水中（包含0.05% TFA)之20-35% ACN (包含 201119656 0.035G/〇TFA)沖提），以提供淡黃色固體之標題化合物（3〇 mg 22 % 產率）。4 NMR (400 MHz，METHANOL-d4) δ ppm 1.55 (m，6 Η) 1.62 (s, 3 Η) 2.80 (s，3 Η) 3.50 (td，户12, 4 Hz，1 Η) 3.68 (td, J=12, 4 Hz, 1 H) 3.79 (d, J=12 Hz, 1 H) 4.14 (m, 1 H) 4.62 (dd, 12, 4 Hz, 1 H) 4.66 (m, 1 H) 7.62 (d, J=8 Hz, 2 H) 8.10 (d，J=8 Hz，2H) 8.13 (s，1H)。MS [M+H]發現 411。製備1 : 2_氯-5-(環丙基曱基)-6a-曱基-6a，7,9，10-四氫-[1，4] 噁嗪並[3,4-h]>f 呤-6(5H)-g 同

將味琳-3-羧酸（1〇 g，76 mmol)溶於水中（50mL)並冷卻至5°C。加入50%氫氧化鈉溶液（6.1〇 g，76 mmol)並將反應混合物冷卻回至5 °C。將額外一批50%氫氧化鈉（7.93g，99 mmol)以水稀釋成22mL並加入額外的漏斗中。加入氯曱酸苄酯（65.3 ml，458 mmol)至不同額外之漏斗中，並將兩試劑於約30分鐘内同時逐滴加入，同時維持反應溫度低於10〇c。當加入完成時’混合物之pH為約6。加入額外的50%NaOH (1.13g，14.3 mmol)以調整pH至9。將反應於10-15 °C攪拌 2小時。以己烷（2x30mL)萃取反應混合物，以移除過量的氯甲酸苄酯。加入EtOAc (50ml)至水相中。以濃HC1 (10g) 酸化混合物至pH約0。分離有機相並以EtOAc ( 3 X 100mL ) 萃取水相。將合併的有機溶液濃縮，以提供油狀物。在高度真空下，將產物進一步乾燥過夜，以提供21.2g粗製的4_(节氧羰基)味啉-3-羧酸’其用於下一步驟而不需進一步純化。針對 CnH^NOs 計算[M-H]，264 ;發現，264。將4-(节氧羰基)味啉-3-羧酸（粗材料，21.2 g，約75 mmol) 溶解於曱醇（250 mL)。將硫酸（12.01 ml, 225 mmol)緩慢加入伴隨劇烈攪拌。注意放熱且在加入後溫度升高至340C。一旦完成加入，將反應溶液加熱至50°C 18小時。將反應混合物冷卻至室溫並濃縮以移除大部分的甲醇。加入EtOAc (500mL)並以水（i5〇mL)、飽和碳酸氫鈉溶液（lOOmL) 以及水（150mL)清洗有機溶液。接著濃縮有機溶液，以提供 201119656 殘餘物’將其經由矽膠管柱（33〇g矽膠，己烧/Et〇Ac5: i) 純化提供15.9 g澄清油狀之4-苄基3-曱基味啉-3,4-二羧酸。】H NMR (4〇〇 MHz，CDCl3) δ =3 28_3 57(m，2H)，3.67(m， 1H), 3.57-3.96(m, 5H), 4.4(dd, 1H), 4.61(dd, 1H), 5.19(m, 2H), 7.32-7.4(m, 5H)。將4-节基3-甲基味啉_3,4_二羧酸（13 98 g，50.1 mm〇i) 與曱基礙（5.70 ml, 91 mmol)溶解於THF (100 mL)中。將溶液冷卻至-70°C。將在THF中之NaHMDS溶液（1 M，91 ml， 91 mmol)經由針筒於2分鐘内加入。將反應溶液於_4〇至_7〇〇c ^拌5小時’接著以Me〇H (5 ml)與⑽^ (3 5g)平息。濃縮反應混合物。接著將殘餘物於Et〇Ac (4〇〇mL)和水 (150mL)之間分層。將有機相分離。以EtOAc (lOOmL)萃 ^水相（pH約7)。將合併的有機相以水（1〇〇mL)清洗。接著浪縮有機溶液以提供油狀物。經由石夕膠管柱（22〇g石夕膠，己烧/ EtOAc 5 :1)純化殘餘物，以提供u 6g油狀之各苄基3_ 曱基3_甲基味琳_3,4-二羧酸(79%產率）。NMR (400 MHz， CDC13) δ =1.58(s，3H), 3.23-3.78(m，9H)，4.99(m，2H)， 7.17-7.27(m，5H)。 ’ 將4-苄基3-甲基3-曱基味琳-3,4-二羧酸（7.751 g，26.4 mmol)溶於 EtOH ( 100 ml)。接著將 10% Pd/C ( 14〇6 g，！ 321 mmol)加入。將燒瓶以氮吹洗並於引入氫氣前蒸發。然後將混合物於1大氣壓的氫氣下氫化16小時。通過celite⑧墊過遽以移除Pd/C。濃縮該過濾物，以提供油狀之產物。針對 C7HnN〇3 計算 MS [M+H], 160;發現，160。將3-甲基味琳-3-羧酸甲醋（4.21 g，26.4 mmol)溶解於THF (60 mL)以產生澄清溶液。將2,4-二氯-5-墙基嘧啶（5.13 g， 26.4 mmol)加入，並將溶液冷卻至_i〇〇c。將二異丙基乙基胺’ (6.93 ml，39.7 mmol)加入’同時維持溫度於_8至_1〇0(：。將反應於0°C攪拌4小時並於室溫攪拌16小時。於減壓下移除溶劑。將EtOAc (120mL)加入，並以水（3x3〇mL)清洗混 42 201119656 合物。將有機溶液濃縮以提供8.4g油狀粗製之4-(2-氯-5-琐基嘧啶-4-基)-3-曱基味啉_3_羧酸曱酯。將粗材料用於下一步驟而不需進一步純化。針對CuHnCIHA計算MS [M+H],317;發現，317。將4-(2-氯-5-硝基嘧啶-4-基)-3-曱基味啉-3-羧酸甲酯（粗材料，8.4g，約20mmol)與乙醯丙酮氧釩（0.7g，2.64mm〇1) 於THF (80 mL)中混合。將反應混合物於35°C、1大氣壓的氫氣下氫化18小時。將起始材料消耗。將反應混合物冷卻至室溫。將MeOH ( 10 mL)加入至反應混合物並授拌1〇分鐘。將混合物通過Celite®塾過滤。以THF (60mL)和MeOH (10mL)之混合物清洗Celite®塾兩次，接著以二氯曱烧 (80mL)和甲醇（20mL)清洗三次。以清洗合併過濾物並濃縮至約30ml之沉澱出固體的點。加入Et〇Ac (4〇mL)並授拌混合物10分鐘。經由過濾收集固體，以Et0Ac (50mL) 清洗以提供2.54g之2-氯-6a-甲基-6a，7,9，10-四氫-[1，4]°惡嗓並 [3,4-h]喋吟-6(5H)-酮。b NMR (400 MHz，CDC13) δ =1.44(s， 3Η), 3.23(m, 1H), 3.53(m, 1H), 3.69(d, 1H), 3.88-3.99(m, 3H), 7.67(s，1H)，10.98(s, 1H)。 ’ ’ 將2-氯-6a-曱基-6屯7,9，10-四氫-[1，4]噁嗪並[3,4_11]喋呤 -6(5H)-酮（0.846 g，3.32 mmol)與(演甲基)環丙烧（0 672 g，4 98 mmol)於 DMSO( 5 mL )中混合。將碳酸舒（0.918 g，6.64 mm〇1) 加入。於室溫攪拌混合物30分鐘，接著於35°C攪拌2小時。將EtOAc (40mL)加入’接著加入水（30mL)。將水相分離並以EtOAc (2x30mL)萃取。以水（2x2〇mL)清洗合併的有機層。濃縮有機溶液至接近乾燥之沉澱出固體的點。加入 EtOAc (5mL)與己烷（20mL)並攪拌混合物2〇分鐘。經由過濾收集固體，以提供1.35g白色固體之產物。將母液濃縮和結晶’以提供另一為第二收穫之〇.28g化合物。iHNMR(400 MHz, CDC13) δ =0.34(m, 2H), 0.46(m, 2H), 1.13(m, 1H), 1.39(s, 43 201119656 3H), 3.21(m, 1H), 3.55(m, 1H), 3.66(d, 1H), 3.77(m, 1H), 3.85-4.02(m，4H), 8.20(s, 1H)。製備2: 3-曱基味琳-3-缓酸曱酯將4_苄基_5_(羥曱基)-5-甲基味啉_3_酮（11.75 g，0.05 mol) 醋酸乙酯（75 mL)與水中之溴化鉀（0.5 M，10 mL)合併，接著加入2,2,6,6-四曱基哌》定·1_氧基（o.M&lmmol)。於5 °C、pH 8.0-10.0 ’在30分鐘内，將在水中之12〇/〇 NaCIO溶液（39 g，62.5 mmol)逐滴加入混合物中，經由加入35%鹽酸調整pH至5.0，30分鐘後，加入35%鹽酸來調整pH至5.0，接著於30分鐘内加入在水中之25% NaC102溶液（22.7 g，62.5 mmol)。於室溫繼續攪拌3小時。經由以醋酸乙酯萃取而回收產物，以鹽水清洗，以提供4-苄基-3-曱基-5-氧代味啉-3·羧酸。將4-苄基-3-甲基-5-氧代味啉-3-羧酸（1當量）溶解於 MeOH(10倍體積）並攪拌。逐滴加入硫酸（3當量）加熱24小時。冷卻至室溫並濃縮。加入EtOAc(25倍體積）、以水（7倍體積）、接著以飽和NaHC〇3溶液倍體積）、然後以水（7倍體積）清洗。乾燥Et0Ac層並濃縮，以提供 4-苄基-3-曱基-5-氧代味啉_3_羧酸曱酯。將4-苄基-3-曱基-5-氧代味啉-3-羧酸曱酯溶解於THF ( 10 倍體積）並冷卻至〇。〇加入硼烷二曱基續醯複合物（1.5當量）並使其升溫至室溫。加入水（5倍體積），接著加入EtOAc (10倍體積）。分離有機層、以飽和NaCl溶液清洗、經由硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮以提供4-苄基-3-甲基味啉_3_羧酸甲醋。將4-苄基-3-f基味啉_3_缓酸甲酯溶解於份〇11 (1〇倍體積）並加入10% Pd/C ( 0· 1當量）。氫化16小時，通過Celite® 過渡並濃縮以提供標題化合物。範例16 : 1-(4-(5-(環丁基甲基）-6a-甲基-6-氧代 -5,6,6屯7,9，10-六氫-[1，4]噁嗪並[3,4_2!]喋呤-2-基)苯基)_3-甲脲 44 201119656

除了經由矽膠管柱層析（以在氣仿中2%至5%梯度之 MeOH沖提）純化標題化合物外’以與範例1類似的方法^ 標題化合物’以提供灰白色固體之標題化合物（15 mg，n 產率）。iH NMR (400 MHz，DMS0-4) δ ppm 1 ·27 (s，3’ H)二 _ 1.79 (m, 4 H) 1.80 - 1.96 (m, 2 H) 2.51 - 2.67 (m, 4 H) 3.10.3 19 (m, 1 H) 3.45 - 3.64 (m, 2 H) 3.83 - 4.05 (m, 4 H) 4.11 (m, 1 H) 5.92 - 6.08 (m, 1 H) 7.35 - 7.47 (d, J=8.0 Hz, 2 H) 8.05 - 8.H (d /=8.0 Hz，2 小時）8.18 (s，！ H) 8.63 (s，i H)。應[M+H]發現範例17: 1-(4-(5-環丙基_6a_曱基_6_氧代_5,6加，7,91〇_六氫-[1，4]。惡嗓並[3，4七]4吟-2-基)苯基)-3 _甲脲

將 2,4_二氣_5-氟嘴咬（0.835 g, 5 mmol)、DMSO( 1 mL)、味琳-3-叛酸（0.656 g，5.00 mm〇i)以及 DIPEA (3.49 ml，20.00 mmol)加入，有磁性攪拌子的圓底燒瓶。將反應於8〇。c攪拌 1〇分鐘’ ^著冷卻至室溫，加入HA™ (2.85 g，7.50 mmo1)、然後力:入環丙胺（0.526 ml，7.50 mmol)並接著於80。C加熱反應物2 ^1、時。於完成時將反應懸浮於水中並過濾。以水、少量的乙醇與二乙基醚連續清洗收集的固體。將固體於真 45 201119656 空下乾燥16小時，以提供白色固體之4·(2·氯-5-氟嘧啶-4-基)-Ν-環丙基味啉；甲醯胺（〇 325 g，j 〇81 mm〇1，21 62 %產率）。將4_(2-氣-5-氟嘧啶-4-基)-N_環丙基味啉-3-甲醯胺（325 mg，1.081 mmol)、DMF(5 mL)與 Cs2C03(528 mg，1.621 mmol) 加入裝有磁性攪拌子的閃爍管。將反應於60。c攪拌16小時。將反應溶液倒入水中，以醋酸乙酯萃取三次並將合併的有機層以飽和NaC1清洗。將有機層以Na2S04乾燥、過濾並於真空下乾燥’以提供黃色固體。將粗材料以二乙基醚清洗並過濾，以提供白色固體之2-氣-5-環丙基-63,7,9,10-四氫-[1，4]噁嗪並 [3,4-h]喋吟-6(5H)-酮（121 mg, 0.431 mmol, 39.9 % 產率）。 MS [M+H]發現 281。將2-氣-5-環丙基_6a，7,9，10-四氫-[1，4]°惡°秦並[3,4-h]蝶呤 -6(5H)-酮（121 mg，0.431 mmol)、DMSO (2 mL)與碘甲烷 (0.032ml，0.517mmol)加入裝有磁性攪拌子的圓底燒瓶。將混合物冷卻至〇°C並加入叔丁醇鈉（49.7 mg，0.517 mmol)，並使其於20。C攪拌16小時。將反應溶液懸浮於水中並過濾沉殿物。以少量的乙醇與二乙基醚連續清洗收集的固體。收集固體並於真空下乾燥，以提供為棕褐色固體之2-氣-5-環丙基 -6a-曱基-6a，7,9，10-四氫-[1，4]噁嗪並[3,4-h]喋吟·6(5Η)_酮（100 mg, 0.339 mmol，79 % 產率）。MS [Μ+Η]發現 295。將2-氯-5-環丙基-6a-曱基-6a，7,9，10-四氫-[1，4]噁嗓並 [3,4-h]嗓吟-6(5H)-酮（lOOmg，0.339 mmol)、1，4-二噁烧（2 mL)、1-曱基_3_(4-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二噁硼烷-2-基)苯基）尿素（141 mg, 0.509 mmol)、NaHC03(585pl)接著 PdCl2(dppf) (12.41 mg，0.017 mmol)加入裝有磁性攪拌子的微波管。將反應於100。C微波輻射加熱40分鐘。於完成時，將反應溶液倒入水中並過爐、沉殿物。以水、少量的乙醇趟連續清洗收集的固體並於真空下乾燥’以提供固體。將此固體以石夕膠層析（以在氣仿中2%至5%梯度之MeOH)進一步純化。收集德分並 46 201119656 於真空下濃縮，以提供白色固體之標題化合物（27 mg, 0.066 mmol，19.48 % 產率）。NMR (400 MHz，DMSO-式，D20) δ ppm 0.55 (m, 1 H) 0.78 - 0.92 (m, 1 H) 1.01 -1.11 (m, 1 H) 1.12 -1.24 (m, 2 H) 1.45 (s, 3 H) 2.65 (s, 3 H) 2.78 (s, 1 H) 3.26 - 3.40 (m, 1 H) 3.55 (m, 1 H) 3.70 (d, 7=11.6 Hz, 1 H) 3.93 (d, 7=11.4 Hz, 1 H) 4.02 (m, 1 H) 4.30 - 4.39 (m, 1 H) 7.54 (d, J=8.8 Hz, 2 H) 8.08 - 8.16 (d，J=8.8 Hz，2 H) 8.20 (s，1 H)。MS [M+H]發現 409。範例 18: l-(4-((6aS，7S)-5-(環丙基曱基)-6a，7-二甲基-6-氧代_5,6,6a，7,9，l〇-六氫-[1，4]噁嗪並[3,4七]喋呤-2-基)苯基)-3-曱脲

將苯甲醛（14 mL，123 mmol)加入在 NaOH( 50%，70 mL ) 中之（2R，3S)-2-胺基-3-經基丁酸（R7g, 123 mol)。於室溫下，將白色泥狀物攪拌18小時，接著冷卻至〇 °c。於1〇分鐘内分兩批加入NaBH4 (675 mg, 17.9mmol)。將冷浴移除並於室溫下將厚泥狀物攪拌40分鐘，加入額外的NaBH4 (659mg，17.4 mmol)且於0 °C攪拌40分鐘。加入苯甲醛（1〇 mL，99 mmol)，冷卻至0 °C ’並加入額外的NaBH4 (700 mg， 18.5mmol)。在5分鐘後，升溫至室溫並攪拌2小時。以（濃） HC1酸化反應混合物至PH約3，並接著過濾沉澱物，以冷水清洗並乾燥，以提供白色固體之(2R，3S)-2-(苄基胺基)-3-羥基丁酸（3.4 g，13.2%)。MS [M+H]發現 210。將(2R，3S)-2-(笮基胺基)-3-羥基丁酸、HC1 (3.4 g，13.84 mmol)、水（20mL)與氫氧化鈉（1.937g，48.4mmol)加入 201119656 裝有磁性攪拌子之圓底燒瓶並冷卻至0。〇逐滴加入2-氯乙醯氣（2.201 ml，27.7 mmol)。將反應於2小時内加溫至20。C。以6 N HC1中和反應溶液至pH約2。以醋酸乙酯萃取反應溶液’並以飽和NaCl清洗。收集有機層，經由Na2S04,乾燥、過濾、於真空下濃縮，以提供白色固體之(2S，3r)_4_苄基_2_ 曱基-5-氧代味琳-3-羧酸（3.04g，88%) °MS [M+H]發現250。將(2S，3R)-4-节基-2-曱基-5-氧代味琳-3-叛酸（1 g，4.01 mmol)、EtOH (20 mL)與亞硫醯氣（U55ml，16.05 mmol) 加入裝有磁性攪拌子之圓底燒瓶。將反應於2〇。c擾拌72小時。於真空下濃縮以提供粗製的油狀物。經由石夕膠管柱層析純化油狀物（使用Moritex SI-60尺寸60 -半管柱，以在己烧中之20% EtOAc沖提）。收集產生的德分並於真空下濃縮，以提供白色固體之(2S，3R)- 4-苄基-2-曱基-5-氧代味琳-3-敌酸乙酯（683 mg, 2.46 mmol，61.4 % 產率）。MS [M+H]發現 278。於 0。C 下’將 BH3SMe2 (0.350 ml, 3.69 mmol)加入在 THF ( ό mL )中之(2S，3R)- 4-苄基-2-曱基-5-氧代味琳-3-羧酸乙酯（683 mg，2.463 mmol)。將反應於20。C攪拌16小時。於 0 C以水平息反應溶液。分離液層並以醋酸乙g旨萃取水層。以飽和NaCl清洗合併的有機層。收集有機層、以Na2S04乾燥、過滤並於真空下濃縮，以提供粗製之油狀物。經由♦膠管柱層析純化油狀物（使用MoritexSI-60尺寸20管柱，以在己烧中之10-20%梯度EtOAc沖提）。收集產生的顧分並於真空下濃縮’以提供無色油狀之（2S，3R)-4-¥基-2-曱基味啉-3-羧酸乙酯 (683 mg，2.59 mmol, 105 %產率（包含殘餘溶劑））。MS [M+H] 發現264。將（2S，3R)-4-节基-2-甲基味淋-3-叛酸乙g旨（648 mg， 2.461 mmol)、乙醇（5 mL)與 Pd(OH)2 ( 34.6 mg，0.246 mmol) 於圓底燒瓶合併。將混合物劇烈攪拌並使用家用真空以空氣清洗並接著加入H2 (三次）。將反應於20。C攪拌16小時。轉移至Parr®震盪器並加壓至50 psi (345 kPa)的H2並震盪2 48 201119656 小時。經由Celite®墊過濾懸浮物並以乙醇（5 mL)清洗。於真空下濃縮過濾物’以提供於置放後呈黃色晶體之(2S，3R)_2_ 曱基味琳-3-叛酸乙g旨（386 mg，2.229 mmol, 91 %產率）。將（2S，3R)-2-曱基味琳-3-叛酸乙醋（383 mg，2.211 mmol)、DMF (3 mL)、2,4-二氯嘧啶-5-胺（363 mg，2.211 mmol)、接著 DIEA (0.386 ml，2.211 mmol)加入裝有磁性擾拌子之閃爍管中。將反應於80。C攪拌16小時。將NaOH (2 mL，2.5N)加入並於110° C繼續加熱2小時。在冷卻至室溫後’加入Boc20 (2當量）並攪拌16小時。以HC1 (6N)酸化反應至pH約2。將反應混合物倒入醋酸乙酯中，並以水、鹽水連續清洗，然後經由Na2S04乾燥，並於真空下濃縮，以提供粗製之油狀物。在放置16小時後，形成晶體。過濾晶體並以醚清洗，以提供棕色固體之（6aR，7S)-2-氯-7-曱基 "6a，7,9，10-四氫-[1，4]噁嗪並[3,4-h]喋呤·6(5Η)_酮（128 mg， 0.503 mmol，22.73 %產率）。將母液以TFA處理，以提供粗製之(2S，3R)-2-甲基味啉-3-羧酸，TFA (145 mg，0.559 mmol， 25.3 %產率），其與在DMF (1 mL)中之2,4-二氯嘧啶-5-胺（164 mg，1 mmol)與 DIEA (0.524 ml, 3.00 mmol)合併。將反應於80。C加熱16小時。將反應溶液倒入醋酸乙酯中，並以水與鹽水連續清洗，經由Na2S04乾燥有機層，於真空下濃縮，以提供棕色油狀物。使油狀殘餘物放置16小時，以提供固體，將其過濾並以醚淋洗，以提供（6aR,7S)-2-氯-7-曱基 -6a，7,9，10-四氫_[1，4]噁嗪並[3,4-h]喋呤-6(5H)_酮（77 mg，0.302 mmol, 30.2 % 產率）。MS [M+H]發現 255。將鈉叔丁醇（0.035 g，0.363 mmol)加入在 DMSO ( 1 mL) 中之(6aR，7S)-2-氣-7-曱基-6a，7,9，10-四氫-[1,4]噁嗪並[3,4-h]喋呤-6(5H)-酮（0.077 g, 0.302 mmol)並於 0。(：攪拌 10 分鐘。將(漠甲基)環丙烷(0.034 ml，0.333 mmol)加入 DMSO( 100 μΐ：) 中，並使反應於25。C攪拌16小時。加入額外的(漠曱基)環丙烷（0.034 ml, 0.333 mmol)並加溫至60。C 2小時。將反應溶 49 201119656 液倒入水中’以醋酸乙酯萃取並以鹽水清洗。經由Na2S〇4乾燥1機層、過濾並於真空下濃縮，以提供粗製之殘餘物（93mg， 1 〇〇% )。將殘餘物用於下一步驟而不需進一步純化。MS [M+H] 發現309。於 0。C 將鈉叔丁醇（0.043 g，0.452 mmol)加入在 DMSO (I，mL)中之(6aR，7S)-2-氣-5-(環丙基甲基)_7_甲基_6a，7,9，10-四氫-[1，4]。惡嗪並[3,4-h]喋吟-6(5H)-酮（0.093 g，0.301 mmol) ，蛾甲院（0.038 ml，0.602 mmol)。使反應加溫至25。C並攪拌2小時。將反應溶液倒入水中，以醋酸乙酯萃取並以鹽水清洗。經由NajO4乾燥有機層’過遽並於真空下濃縮，以提供粗製之殘餘物（98mg，100%)。將殘餘物用於下一步驟而不需進一步純化。MS [M+H]發現323。將粗製的（6aS，7S)-2-氯-5-(環丙基甲基)-6a，7-二甲基 -6a，7,9，10-四氫-[1，4]噁嗪並[3,4七]喋吟-6(5H)-酮（98 mg，0.304 mmol)、1,4-二噁炫（1.5 mL)、1·曱基-3-(4_(4,4,5,5-四曱基 -1，3,2-二°惡硼烧-2-基)苯基)尿素（126111经，0.455 111111〇1)、飽和 NaHC03 (0.500 mL)與 PdCl2(dppf) (11.11 mg，0.015 mmol) 加入裝有磁性攪拌子的微波管中。將反應於1〇〇。C微波輻射 40分鐘。將反應溶液倒入飽和NaCl中並以醋酸乙酯萃取三次。收集有機層、經由Na2S04,乾燥、過濾並於真空下濃縮以提供棕色殘餘物。將殘餘物經由製備型HPLC (使用Sunfire Prep 5μιη Cl8, 75 X30 mm 管柱，以在水中（包含 0.05% TFA) 之20-30% ACN (包含〇.〇35%TFA)沖提）純化，以提供淺棕色固體之標題化合物（6.8 mg，0.016 mmol，5.13 %產率） NMR (400 MHz, METHANOL-i/4) δ ppm 0.46 (m, 2 H) 0.60 (m, 2 H) 1.20 - 1.25 (m, 1 H) 1.41 (d, J=6.6 Hz, 3 H) 1.92 (s, 3 H) 2.81 (s, 3 H) 3.53 - 3.67 (m, 1 H) 3.79 - 3.87 (m, 1 H) 3.91 (d, J=7.0 Hz, 2 H) 3.99 - 4.11 (m, 1 H) 4.27 (d, J=6.6 Hz, 1 H) 4.87 -5.00 (m, 1 H) 7.65 (d, J=8.8 Hz, 2 H) 7.97 (s, 1 H) 8.11 (d, J=8.8 Hz，2 H)。MS [M+H]發現 437。 50 201119656

將1-节基2_曱基氮丙如，2_二_ (1 g，4·25咖〇1)、 f 曱烧（1—2mL)、（R)_i·氯-2-丙醇（〇_76mL 8 5()mm〇1) -、一乙基合二氟领燒（〇〇5 mL，〇 398 mm〇i)加入ίο。爪乙声 $中。將混合物於室溫攪拌15分鐘。於真空下移除溶劑，】將殘餘物於矽膠上純化，以己烷_Et〇Ac (〇_5〇%)沖提，以提供(R)_2-(苄氧羰基胺基)-3·(ι-氯丙基_2_基氧基)丙酸曱酯（583 mg，41%)。MS [M+H]發現 330.2。將單水合虱氧化鐘（223 mg，5.30 mmol)加入在THF-H20 (8 mL-4 mL)中之(r)_2·(苄氧羰基胺基)_3_(1•氣丙基j基氧基)丙酸甲酯（583 mg，1.77 mmol)。將混合物於室溫下攪拌乃分鐘。於真空下移除THF，並以Et〇Ac萃取混合物，並，由Na2S〇4.乾燥。移除溶液，以提供油狀粗製之(R)-2-(苄氧幾基胺基氣丙基-2-基氧基)丙酸。MS [M+H]發現 316·2。將鈀碳（10wt〇/〇 ’催化量）加入在MeOH (10mL)中之 (R)-2-(苄氧羰基胺基)_3·(ΐ -氣丙基_2_基氧基)丙酸。將混合物於也（1 atm)攪拌2.5小時並通過Celite®栓塞過濾，並以MeOH 淋洗。移除溶劑以提供灰白色固體之（r)_2_胺基-3-(1-氯丙基 -2-基氧基)丙酸（30811^，96%)。]\/18[]^+11]發現182.卜將 Et3N (0.461 mL，3.28 mmol)加入在 MeOH ( 10 mL) 中之⑻-2-胺基-3-(1-氯丙基_2-基氧基）丙酸（298 mg，1.64 51 201119656 mmol)溶液。將混合物裝上冷凝器並於8〇 °c (浴溫）回流16 小時。加入更多MeOH ( 10 mL)，接著加入Et3N (0.922 mL， 6.56 mmol)。將燒瓶以橡膠塞密封並於10〇 (浴溫）加熱5 小時。接著加入2,4-二氯嘧啶-5-胺（296 mg, 1.80 mmol)，接著加入更多Et3N (0.922 mL，6.56 mmol)。於室溫30分鐘後，以橡膠塞密封燒瓶並於1〇〇。(：（浴溫）加熱15小時。移除溶劑並將殘餘物裝於矽膠並以管柱層析純化，以己烷_Et〇Ac ( 20-70%)沖提。獲得固體之所需產物(尺)_2_氯_9_曱基 -6a，7,9，10-四氮-[1，4]°惡唤並[3,4-h]°祟吟-6(5H)_S同（173 mg，含有一些不純物）。MS [M+H]發現255.1。於0 °C將氫化鋼（21 mg，0.526 mmol，於油中60%)加入在 DMF (2.5 mL)中之（R)-2-氣冬曱基-6a，7,9，10-四氫-[1，4] ’《*、秦並[3,4-h]碟吟-6(5H)-嗣（1〇3 mg，0.404 mmol)的溶液。在0 °C 35分鐘後’加入(溴甲基)環丙烷（〇〇5i mL，〇 526 mmol) 〇將混合物於〇 °c攪拌30分鐘，接著於室溫攪拌45 分鐘，然後密封並於90。(：（浴溫）加熱2小時。加入更多（漠甲基)環丙烷（0.250 mL)，並於90。(：加熱另外的24小時。將混合物冷卻至室溫，並加入更多氫化鈉（過量），接著加入 (漠甲基)環丙烷（〇. 1 mL )。於9〇。(：繼續加熱另外的6小時。接著，混合物以EtOAc和水稀釋、以EtOAc (3X)萃取、並經由NaAO4乾燥。於真空下移除溶劑，以提供棕色油狀粗製之氣-5-(環丙基曱基)_9·曱基-6a，7,9，10-四氫-[1，4]嗯嗪並 [3,4-h]喋吟_6(5Η)_酮（124 mg)。MS [M+H]發現 309.2。將碘甲烷（0.25 mL，4 mmol)和 DMSO ( 2 mL )加入(R)-2-$-5-(環丙基曱基)_9-曱基_6a，7,9，l〇-四氫-[1，4]嗯嗪並[3,4-h]喋 1_6(5H)-酮（124 mg ’粗製的）。將混合物冷卻至〇 %並接著，-78°C，並加入叔丁醇鈉（0154g，〖6mm〇1)，接著加入更多DMSO (0.7 mL)。移去冷浴’於室溫攪拌混合物14小，、。接著以EtOAc和水稀釋、以Et0Ac萃取、並經由Na2S〇4 乾燥。移除溶劑以提供粗製之（R)_2-氣_5_(環丙基甲基)_6a，9- 52 201119656 二曱基-6a，7,9，10-四氫-[1，4]噁唤並[3,4-h]喋呤-6(5H)-酮.MS [M+H]發現 323.3。將1_甲基-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二0惡糊烧-2-基)苯基) 尿素（0.133 g，0.48 mmol)、Pd(dppf)Cl2-二氯曱烧、1,4-二°惡烧（1.2 mL)與NaHC03 (飽和溶液，0.6 mL)加入包含(R)-2-氯-5-(環丙基曱基)-6a,9-二曱基-6a,7,9，10_四氫-[1，4]噁嗪並 [3,4-h]喋呤-6(5H)-酮（約0.4mmol)的微波管中。將其於l〇〇°C 微波加熱1小時45分鐘，然後常規地於100。(：（浴溫）3小時。將混合物以MeOH稀釋、通過微濾器。以HPLC (Phenomenex Gemini 5μιη C18, 75 X 30 mm 管柱，在包含 lOmMNHtHCO3的水中之40-60%AcCN)純化過濾物，以提供包含標題產物之混合物，其進一步純化並於ChiralPak AD-H 解析（5 μηι，ι〇χ25〇 mm，在液態 C02 中之 25-25%

Me〇H )以提供白色固體之標題化合物（2· 1 mg)並於ChiralPak AD-H管柱具有停留時間5·2〇分鐘（5 μιη，2.1X150 mm,在液態 C02 中之 26°/〇 MeOH )。b NMR (400 ΜΗζ，ΜΕΊΉΑΝ(Χ〇 δρριη 0.4 - 0.56 (m, 4 Η) 1.22 (m, 1 Η) 1.34 (d, J=4 Hz, 3 H) 1.44 (s, 3 H) 2.79 (s, 3 H) 2.95 (dd, J=\6, 12 Hz, 1 H) 3.73 (m, 1 H) 3.82 (m, 2 H) 3.95 (m, i H) 4.12 (d, J=12 Hz, 1 H) 4.35 (dd, /=12, 4 Hz, 1 H) 7.46 (d, J=8 Hz, 2 H) 8.19m (s, 1 H) 8.20 (d, Hz, 2 H)。MS [M+H]發現 437 4。範例20二2_曱基-2-(6a-甲基-2-(4-(3-曱基_苯基)-6-氧代 ♦7,9，10-四氫_[1，外惡嗪並[3,4帅祟呤_5(犯)_基)丙酸1^鹽類

53 201119656 將 K2C03 (1.64g，11.9mmol)加入在 DMF (14mL)中之 2-氣-6a，7,9，10-四氫-[l，4]噁嗪並[3,4-h]喋呤-6(5H)-酮（952 mg，3.96 mmol)、2-破醋酸乙酯（u7 g，5.93 _〇1)的混合物’並將反應混合物於室溫攪拌丨小時。將反應混合物於真空下濃縮以移除DMF。將殘餘物於Et〇Ac和水之間分層。將相 ^離並以EtOAc萃取水相。將合併的有機相以水與飽和NaC1 浴=連續清洗、接著經由Na2S04乾燥、過濾並於真空下濃縮 ^提供粗製之固體。將殘餘固體經由矽膠層析（己烧/醋酸乙酉19:1至1:1)以提供淡黃色的固體。將固體以己烧/醋酸乙酯（4:1)研碎、經由過濾收集、以己炫y醋酸乙酯（5:1)淋洗並乾燥，以提供白色固體之2-(2-氯-6-氧代-6a，7,9，10-四氫-[1，4] 心秦並[3,4七]嗓吟-5(6H)-基)醋酸乙酯（953 mg，2.92 mmol，產率）。MS [M+H]發現 327。將叔丁醇納（907 mg，9.43 mmol)於〇 °C加入在DMSO (10 mL)中之 2-(2-氣-6-氧代-6a，7,9，10-四氫-[1，4]鳴嗪並[3,4-h] 喋呤基)醋酸乙酯（44〇mg，l.35mmol)與蛾曱烷（1.26 =，^0.2 mmol)的混合物中。將冰浴移除，並將反應混合物於至溫撥拌16小時。將反應混合物倒入水中，並以Et〇Ac萃取。合併的有機相經由NajO4乾燥、過濾並於真空下濃縮，以提供粗製之固體。將固體經由矽膠層析（己烷/醋酸乙酯，19:1 至純化，於真空下濃縮以提供粗製之固體，其經由Purif 2(L)(石夕膠，己烧/醋酸乙酯，i9:i至ι:1)純化，以提供2_(2_ 氣-6a-曱基-6-氧代-6a，7,9，10-四氫-[1，4]噁嗪並[3,4-h]喋呤 _5(6H)-基)-2-甲基丙酸乙酯（266.9 mg，53 %產率）與2-(2-氯 -6a-甲基 _6·氧代-6a，7,9，10-四氫-[1，4]噁嗪並[3,4-h]喋呤-5(6H)-基)！曱基丙酸曱酯（82.6 mg，I7 〇/〇產率）。 [M+H]針對 2·(2-氣-6a-甲基-6-氧代-6a，7,9，10-四氫-[ι，4]噁嗪並[3,4-h]喋呤 •5(6H)-基)-2-〒基丙酸曱酯，發現355。將 1 NNaOH 水溶液（0.698 ml，0.698 mmol)加入在 THF (6 mL)和 MeOH (3 mL)中之 2-(2-氯-6a-曱基-6-氧代 54 201119656 -6屯7,9，10-四氫-[1，4]噁嗪並[3,4七]喋呤-5(611)-基)-2-甲基丙酸甲酯（82.6 mg，0.233 mmol)的懸浮液中，並將混合物攪拌2 天。在加入額外的THF (20 mL)和MeOH (10 mL)之後，將混合物攪拌16小時並於真空下濃縮，以提供粗製之2-(2-氯 -6a-甲基-6-氧代-6a，7,9，10-四氫-[1，4]噁嗪並[3,4-h]喋呤-5(6H)-基>2-曱基丙酸’其用於下一步驟而不需進一步純化。MS [M+H]發現 341。將1-甲基-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二噁硼烷-2-基)苯基）尿素（0.077 g，0.28 mmol)、Pd(dppf)Clr二氣曱烷、1，4-二噁烧（3 mL )與NaHC03 (飽和，1.5 mL )加入粗製之2-(2-氣-6a-甲基-6-氧代-6a，7,9，10-四氫-[1，4]噁嗪並[3,4-h]喋呤-5(6H)-基)-2-甲基丙酸（79 mg，約0.233 mmol，為與其曱酯之混合物）。將其在充滿空氣之氣球（1 atm)下於100°C (浴溫）加熱1.5小時，並接著加入Li0H.H20 (100 mg)並繼續於80 °C ' (浴溫）加熱1小時又40分鐘。以水和MeOH稀釋混合物、通過微濾器。將過濾物以濃HC1 (0.1 mL)酸化至pH<7，接著於HPLC純化（在水[包含0.05% TFA]中之20-20%的 AcCN [包含 0.035% ΊΤΑ], Phenomenex Gemini 5μιη C18, 75 X 30 mm管柱）’以提供澄清半固體狀之2-曱基-2-(6a-曱基 -:2-(4·(3-甲基脲)苯基)各氧代-6a，7,9，10_四氳_[1,4]噁嗪並[3,4_h] 喋呤，5(6H)_基）丙酸（10.2 mg) 〇七 NMR (400 MHz， METHANOL-^) δ ppm 1.55 (s, 3 H) 1.68 (s, 3 H) 1.81 (s, 3 H) • 2.80 (s, 3 H) 3.49 (m, 1 H) 3.69 (dd, J=12, 4 Hz, 1 H) 3.74 (d, J=\2 Hz, 1 H) 4.05 (d, J=\2 Hz, 1 H) 4.15 (dd, 7=12, 4 Hz, 1 H) ‘ 4.48 (d, 7=12 Hz, 1 H) 7.62 (d, /=8 Hz, 2 H) 8.10 (s, 1 H) 8.14 (d, •7:=8 Hz, 2 H)。MS [M+H]發現 455.4。範例 21 : l-(4-(5-(((S)-2,2-二曱基-1，3-二氧五環烷-4-基）曱基)-6a-曱基-6·氧代-5,6,6a，7,9，10-六氫-[1，4]噁嗪並[3,4-h]喋呤-2-基)苯基)-3 -曱腺 55 201119656

除了經由製備型 HPLC (使用 Sunfire Prep 5μπι C18, 75 X 30 mm管柱，以在水中（包含0.05% TFA)之20-30% ACN(包含0.035°/。TFA)沖提）純化標題化合物外，以與範例1類似的方法製備標題化合物，。合併乾淨的餾分並使用固體 NaHC〇3調整溶液pH >8.0。將產物以醋酸乙酯萃取3次，並以飽和NaCl清洗合併的有機層。經由Na2S〇4乾燥有機層、過遽並於真二下濃’以提供白色固體之標題化合物（18.9 mg， 37.8% 產率）。NMR (400 MHz，DMS0-4) δ ppm 1.24 (d， 7=4.04 Hz, 3 H) 1.29 (d, /=5.05 Hz, 3 H) 1.34 (d, J=8.84 Hz, 3 H) 2.62 - 2.70 (m, 3 H) 3.18 - 3.27 (m, 1 H) 3.53 - 3.74 (m, 3 H) 3.94 -4.10 (m, 4 H) 4.10 - 4.26 (m, 2 H) 4.30 - 4.42 (m, 1 H) 6.12 -6.22 (m, 1 H) 7.46 - 7.53 (m, 2 H) 8.17 (dd, 7=8.72, 1.14 Hz, 2 H) 8.38 (d，7=8.08 Hz, 1 H) 8.84 (s, 1 H)。MS [M+H]發現 483.4。範例 22 : l-(4-(5-((S)-2,3-二羥丙基)-6a-曱基-6-氧代 -5,6加，7,9，10-六氫_[1，4]噁嗪並[3,4七]喋呤-2-基)苯基)-3-曱脲

將2-氣-5-(((S)-2,2e甲基-1,3_二氧五環烷-4-基)曱基)-6a-曱基-6a，7,9，10-四氩-[ι，4]噁嗪並p，4-h]喋呤-6(5H)_酮（0.201 g， 0.545 mmol)、1-曱基_3-(4-(4,4,5,5_四曱基_1，3,2_二噁硼烷-2- 56 201119656 基)苯基)尿素(0.166 g, 0.599 mmol)、PdCl2(dppf)( 0.080 g，0.109 mmol)、碳酸納（在水中飽和）（1.5ml，0.545 mmol)與二。惡烷（3mL)。將懸浮液於l〇〇°C微波輻射加熱45分鐘。經由針筒過濾器過濾反應混合物，並純化標題化合物係經由製備型 HPLC (使用 Sunfire Prep 5μηι C18, 75 X 30 mm 管柱，以在水中（包含 0.05% TFA)之 20-30% 乙腈（包含 0.035% TFA) 沖提）純化’將包含產物之餾分於真空下濃縮，以移除約全部體積的1/2並使其置於室溫。在3天後，將樣品濃縮並經由 HPLC (Phenomenex Gemini 5μιη C18, 75 X 30 mm 管柱，在水中（包含 0.05% TFA)之 15-25% 乙腈（包含〇.〇35°/〇 TFA)) 純化，合併包含產物的餾分，於真空下濃縮並凍乾，以提供為淡綠色固體之標題化合物（27.9mg，11.5%產率）。】HNMR (400 MHz, DMS0-4) δ ppm 1.34 - 1.46 (m, 3 Η) 2.66 (s, 3 Η) 3.23 - 3.36 (m, 1 Η) 3.36 - 3.46 (m, 1 Η) 3.59 (t, /=12.00 Hz, 1 H) 3.66 - 3.74 (m, 1 H) 3.74 - 3.87 (m, 2 H) 3.88 - 4.66 (m, 7 H) 6.12 (br. s., 1 H) 7.44 - 7.58 (m, 2 H) 8.09 - 8.23 (m, 2 H) 8.28 - 8.45 (m，1 H) 8.73 - 8.87 (m，1 H)。MS [M+H]發現 443.4。範例 23 : l-(4-((S)-5-((S)-2,3-二經丙基)_6a-曱基-6-氧代 _5,6,6a，7,9,10-六氫-[1，4]噁唤並阳七]喋呤_2-基)苯基)_3_曱腺範例24: 1-(4-(⑻_5那)-2,3-二羥丙基)_6a_甲基_6•氧代 _5,6加，7,9，1〇-六氫-[I，4]噁嗪並阳七]喋呤_2_基)苯基)各曱腺

將範例22之產物（25.7 mg)經由SFC分離（Chiralpak AD-H管柱，流連=15 mL/min，在C〇2中之3〇%曱醇為修 57 201119656 飾劑）以提供異構物1 ( 5.3 mg，ί = 3.29 min)與異構物2 (4.3 mg，^=7.63 min )。範例25 : 1-曱基-3-(4-(6a-曱基-6_氧代-5-(四氫-2H-哌喃 _4_基)-5,6加，7,9，10-六氫-[1,4]噁嗪並[3,4七]喋呤-2-基)苯基)尿素

將一Ht2H-派D南-4(3H)-酮（0.794 g，7.93 mmol)加入包含在16.5 mL二氯甲烧中之2,4-二氯癌咬-5-胺（1.0 g，6.10 mmol) 的100 mL圓底燒瓶中，冷卻至〇〇c，接著加入在10 mL二氯曱烧中之四氯化鈦（0.740 ml, 6.71 mmol)溶液。將反應自冰浴上移除並繼續攪拌，緩慢回溫至室溫。在3 5小時後，於1〇分鐘内分四等分加入氰基硼氫化鈉（1.15g，18.29 mmol)並於室溫擾拌反應16小時。以水（150 mL)稀釋懸浮液並轉移至合適的分液漏斗。分離液層並接著以MTBE (1 X 150mL)萃取水層。合併有機層、以飽和NaCl清洗、經由Na2S〇4乾燥、過濾並於真空下濃縮，以提供澄清橘色油狀物。經由矽膠層析 (30% EtOAc/己烷）純化粗製之油狀物；合併合適的餾分並於真空下濃縮，以提供2,4-二氯-N-(四氫-2H-哌喃-4-基)嘧啶-5-胺（0.336 g ’ 純度 60%，22% 產率）。MS [M+H]發現 249.1。將味啉-3-羧酸鹽酸鹽（0.295 g，1.761 mmol)和DIPEA (1.183 ml, 6.77 mmol)加入含有在 2.0 mL DMSO 中之 2,4-二氯-N-(四氫-2H-1派鳴-4-基)喊《»定-5-胺（0.336g，1.354mmol)的 100 mL圓底燒瓶t。將反應混合物於100°C攪拌16h。將反應冷卻至室溫、以30 mL水稀釋、轉移至合適的分液漏斗並以 EtOAc萃取（3 X 25 mL)。合併有機層、以飽和NaCl清洗、 58 201119656 經由Na2S〇4乾燥、過濾並於真空下濃縮，以提供油狀物。將油狀物懸浮於10 mL的Et2〇、加入2滴EtOH並超音波震簠直到黃色沉澱出現。讓混合物置於室溫1小時，經由真空過遽收集固體，以額外的Et2〇、己烧清洗，並於高度真空下乾燥，以φξ/ί共淺更色固體之2-氣-5-(四鼠-2H-旅喃-4-基)-6&，7,9，10-四氫-[1,4]噁嗪並[3,4-h]喋呤-6(5Η)-酮（90 mg，20.4% 產率）。 !H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-^ δ ppm 1.54 - 1.65 (m, 1 Η) 1.70 (dd, /=12.88, 2.02 Hz, 1 H) 2.51 - 2.70 (m, 2 H) 3.03 (ddd, 7=13.58, 12.32, 3.92 Hz, 1 H) 3.41 - 3.66 (m, 4 H) 4.03 (dd, /=11.87, 3.79 Hz, 4 H) 4.32 - 4.47 (m, 2 H) 4.59 (tt, /=12.47, 4.07 Hz，1 H) 8.05 (s，1 H)。MS [M+H]發現 325.2。在微波反應管中，將2-氣-5-(四氫-2H-0底嚼-4-基)-6a，7,9，10-四氫-[1，4]噁嗪並[3,4-h]喋吟-6(5H)-嗣（0.0258 g， 0.079 mmol)、1-曱基-3-(4-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二噁硼烷-2-基)苯基)尿素（0.024 g, 0.087 mmol )、PdCl2(dppf) ( 0.012 g， 0.016 mmol)與碳酸氫鈉（飽和溶液）（0.3 ml, 0.079 mmol) 懸浮於二噁烷（0.794 mL)。將懸浮液於100°C輻射加熱1小時。將反應混合物冷卻並經由製備型HPLC (使用Sunfire Prep 5#111(：18,75乂3〇111111管柱，以在水中（包含〇.〇5%丁?入）之 15-25% ACN (包含〇.〇35%TFA)沖提）純化。合併乾淨的餾分、於真空濃縮並冷凍乾燥，以提供白色固體之標題化合物 (10.0 mg，28.7% 產率）。h NMR (400 MHz，DMS0-4) δ ppm 1.56 - 1.73 (m, 2 H) 2.61 - 2.70 (m, 3 H) 3.01 (td, 7=12.82, 3.66 Hz, 1 H) 3.35 - 3.46 (m, 1 H) 3.46 - 3.62 (m, 3 H) 3.74 - 3.89 (m, 1 H) 3.89 - 4.04 (m, 2 H) 4.14 - 4.30 (m, 4 H) 4.38 (ddt, >11.81, 7.89, 4.04, 4.04 Hz，1 H) 4.48 (d，*7=12.13 Hz，1 H) 6.13 (br. s, 1 H) 7.52 (d, J=8.84 Hz, 2 H) 8.13 - 8.20 (m, 2 H) 8.40 (s5 1 H) 8.81 (s, 1 H)。MS [M+H]發現 439.4。將DMSO (0,5 mL)加入包含2-氣-5-(四氫-2H-哌喃-4· 基)-6\7,9，10-四氫-[1,4]噁嗪並[3,4七]喋吟-6(511)-酮（0.0907 备 59 201119656 0.279mmol)之20mL管中；置於乾的冰丙g同洛並加入丁醇鈉（0.030 g，0.307 mmol)接著加入 dms〇 (〇 5 乱）盥硪曱烧（0.019 ml，0.307 mmol)。將乾的冰_丙綱浴移除^吏混合物升溫至室溫並攪拌16小時。以1〇晚水稀釋反應並於室溫劇烈震盪。經由真空過濾收集的鐵銹/撥色固體水清洗’並於高度真空下乾燥，以提供為黃色固體之2_氯_知_ 曱基-5-(.四氣-211-派〇南-4-基)-63,7,9，10-四氫_[1，4]。惡嗓並[3,4七] 嗓吟-6(5H)-酮（46.0 mg，48.4% 產率）。池恨(4〇〇 MHz， CHLOROFORM-i/) δ ppm 1.41 (d, 7=0.76 Hz, 3 H) 2.48 - 2 72 (m, 2 H) 3.17 - 3.34 (m, 1 H) 3.41 - 3.77 (m, 5 H) 3.94 - 4.19 (m,

6 H) 4.61 (tt，J=12.38, 4.29 Hz, 1 H) 7.98 - 8.14 (m，1 H)。MS

[M+H]發現 339.3。 ’ 在微波反應管中，將2-氣-6a-曱基-5-(四氫-2H-派鳴-4-基)-6a，7,9，10-四氫-[1，4]°惡唤並[3,4-h]嗓吟-6(5H)-酮（0.046 g， 0.136 mmol) 、1-曱基-3·(4·(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二《>惡硼烷-2-基)苯基)尿素(0.041 g，0.149 mmol)、PdCl2(dppf)(0.020 g，0.027 mmol)與碳酸氫鈉（飽和溶液）（0.3 ml，0.136 mmol)懸浮於二噁烷（1·36 mL)中。將懸浮液於l〇〇〇c微波輻射加熱1 小時，接著於120°C微波輻射加熱額外的30分鐘。經由製備型 HPLC (使用 Sunfire Prep 5μιη C18, 75 X 30 mm 管柱，以在水中（包含 0.05% TFA)之 20-30% ACN (包含 0.035% TFA) 沖提）純化該反應。合併包含餾分的產物，於真空濃縮並冷凍乾燥，以提供灰白色固體之標題化合物（41.4 mg，67.4%產率）。111^1^111(400^092,01\/180〇3卩卩1111.32(3,311)1.55-1.74 (m, 2 Η) 2.62 - 2.70 (m, 3 Η) 3.25 (td, 7=13.14, 4.04 Hz, 1 Η) 3.34 - 3.45 (m, 1 Η) 3.47 - 3.72 (m，3 Η) 3.87 - 4.00 (m, 3 Η) 4.06 (dd, 7=11.62, 3.79 Hz, 2 H) 4.19 (dd, J=13.77, 2.15 Hz, 3 H) 6.01 -6.24 (m, 1 H) 7.48 - 7.57 (m, 2 H) 8.13 - 8.22 (m, 2 H) 8.48 (s, 1 H) 8.81 (s，1 H)。MS [M+H]發現 453.4。 201119656

將範例25之產物（38·3 mg)經由SFC分離（Ch AD-H管柱，流速=55 mL/min，修飾劑45%曱醇）以異構物 1 ( 10.0 mg，ί = 1.86 min)與異構物 2 (1〇 2 mg，卜 3 ^ -5,6,6a，7,9，10-六氫-[1，4]喔嗪並[3,4-h]喋呤-2-基)苯基)尿素 ^巳例28 : 1-曱基-3-(4-(6a-曱基-5-新戊基-6·氧代

除了經由製備型 HPLC (使用 Sunfire Prep 5μιη C18, 75 X 30 mm管柱，以在水中（包含0 05% TFA)之3〇_35〇/〇 ACN(包含0.035%TFA)沖提）純化標題化合物外，以與範例1類似的方法製備標題化合物。合併乾淨的餾分、於真空濃縮並冷凍乾燥’以提供淡黃色固體之標題化合物（9.4 mg，2.3%產率）。 201119656 JH NMR (400 MHz, OMSO-d6) δ ppm 0.90 (s, 9 H) 1.35 (s, 3 H) 2.62 - 2.70 (m, 3 H) 3.27 (td, /=13.14, 3.79 Hz, 2 H) 3.60 - 3.69 (m, 1 H) 3.88 (s, 2 H) 4.00 (d, J=11.62 Hz, 1 H) 4.07 (dd, J=11.24, 3.66 Hz, 1 H) 4.20 (d, 7=11.62 Hz, 1 H) 6.08 (br. s., 1 H) 7.50 (d, /=8.84 Hz，2 H) 8.14 - 8.21 (m，2 H) 8.46 (s，1 H) 8.74 (s, 1 H)。 MS [M+H]發現 439.4。範例29 : 1-曱基-3-(4-(6a-曱基-6-氧代-5·(四氫吱喃-3-基)-5,6,6a，7,9，10-六氫-[I，4]噁嗪並[3,4-h]喋呤基)苯基)尿素

以類似於範例25的方法製備標題化合物。在微波輻射後，將標題化合物經由製備型HPLC (使用Sunfire Prep 5μιη

Cl8, 75 X 30 mm 管柱’以在水中（包含 0.05% TFA)之 15-20% ACN (包含0.035% TFA)沖提）純化。合併乾淨之潑分，於真空下濃縮並凍乾，以提供為淡黃色固體之標題化合物（5 5 mg, 27.2% 產率）。111顺[11(400腿4〇]^0〇8卩卩1111.31- 1.43 (m, 3 Η) 1.98 - 2.10 (m, 1 Η) 2.11 - 2.28 (m, 2 Η) 2.61 - 2.71 (m, 3 Η) 3.23 - 3.36 (m, 1 Η) 3.52 - 3.77 (m, 3 Η) 3.80 - 4.10 (m, 4 Η) 4.16 - 4.30 (m, 2 Η) 5.34 - 5.48 (m, 1 Η) 6.15 (br. s., 1 Η) 7.48 - 7.58 (m, 2 Η) 8.17 (d, /=8.84 Hz, 2 H) 8.37 fs 1 W 8 83 -8.92 (m，1 H)。MS [M+H]發現 439.4。 ’ 範例30· 1-環丙基-3-(4_(6a-曱基-6-氧代_5(四氫吱喃_3_ 基)-5,6,6&,7,9,10-六虱-[1，4]°惡°秦並[3,441]«»票吟_2_基)苯基)尿素 62 201119656

以類似於範例25的方法製備標題化合物。在微波輻射後，將標題化合巧經由製備型HPLC (使用Simfire Prep 5μιη C18, 75 X 30 mm 管柱，以在水中（包含〇〇5〇/〇 TFA)之 23_25〇/〇 ACN (包含〇.〇35% TFA)沖提）純化。合併乾淨之餾分、於真空下濃縮並凍乾，以提供為淺黃色固體之標題化合物（344 mg，24% 產率）。NMR (4〇〇 mhz，DMS〇, δ ppm 0.36 _ 0.45 (m, 2 Η) 0.57 - 0.69 (m, 2 Η) 1.38 (d, /=7.83 Hz, 3 H) 2.23 (d, /=7.33 Hz, 2 H) 3.30 (t, J=12.63 Hz, 1 H) 3.51 - 3.78 (m, 3 H) 3.79 - 4.12 (m, 4 H) 4.16 - 4.36 (m, 2 H) 5.35 - 5.50 (m, 1 H) 5.57 -5.73 (m, 1 H) 6.57 (br. s., 1 H) 7.48 - 7.59 (m, 2 H) 8.12 - 8.22 (m，2 H) 8.36 (s，1 H) 8.71 (d，J=5.56 Hz, 1 H)。MS [M+H]發現 465.4。範例31 : 1-乙基-3-(4-(6a-甲基_6-氧代-5-(四氫-2H_娘喃 4_基)-5,6加，7,9，10-六氫-[1，4]〇惡嗪並[34钟業11令_2_基)苯基)尿素

以類似於範例25的方法製備標題化合物。在微波輻射後’將標題化合物經由製備型HPLC (使用Sunfire Prep 5μιη C18, 75 X 30 mm管柱，以在水中（包含0 05% TFA)之2〇_3〇% 63 201119656 ACN (包含0.035% TFA)沖提）純化。合併包含產物之餾分，於真空下濃縮並凍乾，以提供為白色固體之標題化合物（41.4 mg，67.4% 產率）。!H NMR (400 MHz, DMSO-J6) δ ppm 1.06 (t, J=7.07 Hz, 3 H) 1.30 (s, 3 H) 1.54 - 1.73 (m, 2 H) 2.56 - 2.71 (m, 1 H) 3.05 - 3.15 (m, 2 H) 3.19 - 3.30 (m, 1 H) 3.39 (t,/=10.99 Hz, 1 H) 3.47 - 3.72 (m, 3 H) 3.86 - 4.00 (m, 3 H) 4.06 (dd, J=11.49, 3.66 Hz, 1 H) 4.15 (d, /=11.62 Hz, 1 H) 4.34 - 4.49 (m, 2 H) 6.22 (br. s., 1 H) 7.51 (d, 7=8.84 Hz, 2 H) 8.17 (d, /=8.84 Hz, 2 H) 8.51 (s, 1 H) 8.74 (s，1 H)。MS [M+H]發現 467.4。範例32: 1-環丙基-3-(4-(6a-曱基-6-氧代-5-(四氫-2H-0底喃-4-基>5,6加，7,9，10-六氫-[1，4]噁嗪並[3,4-11]喋呤-2-基)苯基) 尿素

以類似於範例25的方法製備標題化合物。在微波輻射後，將標題化合物經由製備型HPLC (使用Sunfire Prep 5μηι Cl8, 75 X 30 mm 管柱，以在水中（包含 0.05% TFA)之 23-30% ACN (包含0.035% TFA)沖提）純化。合併包含產物之餾分，於真空下濃縮並凍乾，以提供為淡黃色固體之標題化合物 (64.3 mg，32.5% 產率）。NMR (400 MHz, DMSO-本)δ ppm 0.36 - 0.46 (m, 2 H) 0.59 - 0.69 (m, 2 H) 1.30 (s, 3 H) 1.55 -1.73 (m, 2 H) 2.41 - 2.48 (m, 1 H) 2.52 - 2.70 (m, 2 H) 3.24 (td, 7=13.14, 4.04 Hz, 1 H) 3.33 - 3.45 (m, 1 H) 3.47 - 3.73 (m, 4 H) 3.86 - 4.22 (m, 4 H) 4.34 - 4.50 (m, 2 H) 6.50 (br. s, 1 H) 7.52 (d, •7=8.84 Hz, 2 H) 8.13 - 8.23 (m，1 H) 8.51 (s, 1 H) 8.62 (s，1 H)。 MS [M+H]發現 479.4。 64 201119656 範例33 : (S)-l·環丙基_3-(4-(6a-甲基-6-氧代·5_(四氫_2H-哌喃-4-基)-5,6加，7,9，1〇-六氫-[1，4]噁嗪並[3,4-11]喋呤-2-基)笨基)尿素以及範例34 :⑻小環丙基_3_(4_(6a-甲基-6-氧代-5-(四氫-2H-0辰喃-4-基)-5,6,6\7,9,1〇-六氳-[1,4]噁嗪並[3,4-11]喋呤-2-基)苯基)尿素

將範例32之產物（59111笆）經由8卩0分離（〇1^*31卩31<;八1>^ 管柱’流速=50mL/min，修飾劑35%iPrOH)以提供異構物 K 12.0 mg，ί = 1.66 min)與異構物 2 ( 15.8 mg，ί = 2.50 min)。範例35 : l-(4-[5-(3-曱氧基丙基)-6a-曱基-6-氧代 -5,6，知，7,9，10-六氫[1，4]。惡嗪並[3,4七]喋呤-2-基]苯基)-3-曱脲

除了經由矽膠層析標題化合物（己炫/醋酸乙酯/甲醇，8〇 : 2〇 : 0至0 : 100 : 〇至〇 : 17 : 3)外，以類似於範例丨的方法製備標題化合物，接著以Et0Ac/己烷（1 :丨）研碎此產生的固體，經由過濾收集並乾燥，以提供米色固體之標題化合物 (67.2 mg，0.153 mmol，63 % 產率）。4 nmr (4〇〇 DMSO-^) δ ppm 1.31 - 1.38 (m, 3 Η) 1.75 - 1.88 (m, 2 Η) 2.66 65 201119656 (d, 7=4.55 Hz, 2 H) 3.18 - 3.32 (m, 5 H) 3.38 (t, 7=6.06 Hz, 2H) 3.52 - 3.63 (m, 1 H) 3.67 (d, J=\\31 Hz, 1 H) 3.84 - 4.11 (m, 4 H) 4.18 (dd, 7=13.64, 2.27 Hz, 1 H) 6.05 (q, 7=4.46 Hz, 1 H) 7.48 (d, 7=8.84 Hz, 2 H) 8.18 (d, J=8.84 Hz, 2 H) 8.24 (s, 1 H) 8.70 (s, 1 H)。MS [M+H]發現 441。 ’ 範例36 : (S)-l-(4-[5-(3-曱氧基丙基)-6a-曱基-6-氧代 -5,6,6a，7,9，10-六氫[I，4]嗯嗪並[3,4-h]喋呤-:2-基]苯基)·3_曱脲以及範例37 : (R)-l-(4-[5-(3-甲氧基丙基)_6a-甲基-6-氧代 -5,6,6a，7,9，10-六氫[1，4]°惡嗪並[3,4_h]喋呤_2_基]苯基)·3·曱脲

將範例35之產物（58mg)經由掌性SFc分離（Chiralpak ΙΑ管柱’流速=1.25 mL/min’修飾劑於液態c〇2中之16〇/〇曱醇/二氣甲烧（80/20))以提供異構物1 (9.2 mg，i= 7.65 min) 與異構物2(8.〇111层，/=10.611^11)。範例38 : l-(4-[5-(2-曱氧基乙基)_6a-曱基氧代 -5,6,6屯7,9，10-六氫[1，4]。惡嗪並[3,4-11]喋呤-2-基]苯基)_3_曱脲

66 201119656 除了經由製備型 HPLC (使用 Sunfire Prep 5μιη C18,75 X 30 mm管柱，以在水中（包含0.05% TFA)之梯度15-40% ACN (包含0.035% TFA)沖提）純化標題化合物外，以類似於範例1的方法製備標題化合物，以提供白色固體之標題化合物 (22.5 mg, 0.053 mmol，37 % 產率）。NMR (400 MHz, DMS〇-c/5) δ ppm 1.33 (s, 3 Η) 2.66 (d, J=4.55 Hz, 3 H) 3.19 - 3.33 (m，4 H) 3.52 - 3.71 (m，4 H) 3.93 - 4.23 (m，5 H) 6.01 - 6.10 (m, 1 H) 7.44 - 7.52 (m, 2 H) 8.14 - 8.21 (m, 2 H) 8.32 (s, 1 H) 8.7〇 (s, 1 H)。MS [M+H]發現 427。範例：39 1-乙基-3-(4-(5-(3-曱氧基丙基)_6a-甲基-6-氧代 •5,6,6a，7,9，i〇_六氫_[1，4]噪嗪並[3,4_h]喋呤_2_基)苯基)尿素

3 除了經由製備型 HPLC (使用 Sunfire Prep 5μπι C18,75 X ^ 管柱，以在水中（包含〇〇5。/。TFA)之梯度2〇 45% 匕含0.035% TFA)沖提）純化標題化合物外，以類似於範的方法製備標題化合物，以提供白色固體之標題化合物 8 叫，〇〇90 mm〇1，49 3 % 產率）。4 (400 腿2, 1 5 PPm L〇6 (t，J=1'07 HZ, 3 H) 134 ^ 3 H) 1/75 - ^ (m, 2 H) 3.06 - 3.18 (m, 2 H) 3.18 - 3.30 (m, 4 H) 3.38 (t, 3 迅，2 H) 3 52 · (m，1 H) 3·67 (d，戶11.62 Hz，1 H) 7 47 _ 4.10 (m，4 H) 4.13 4.24 (m，1 H) 6.15 (t,J=5.56 Hz，1 H) * (d, ,/=8 84 Hz? 2 H) 8.17 (d, >8.84 Hz, 2 H) 8.23 (s, 1 H) (s，1 H)。MS [M+H]發現 455。範例40: 1-環丙基-3-(4-(5-(3-曱氧基丙基>6a-曱基各氧 ’6,6a，7,9,1 〇-六氫_[ 1，4]。惡嗪並p，4_h]喋呤2基)苯基)尿素 67 201119656

除了經由製備型 HPLC (使用 Sunfire Prep 5μπι C18, 75 X 30 mm管柱’以在水中（包含〇.〇5〇/oTFA)之梯度2〇_45〇/〇ACN (包含0.035% TFA)沖提）純化標題化合物外，以類似於範例1的方法製備標題化合物’以提供灰白色固體之標題化合物 (37.1 mg，0.080 mmol，43 % 產率）。(4〇〇 DMSO-^) δ ppm 0.41 (m, 2 H) 0.64 (m, 2 H) 1.34 (s, 3 H) 1.75 -1.87 (m, 2 H) 2.51 - 2.61 (m, 1 H) 3.19 - 3.29 (m, 4 H) 3.38 (t, 7=6.06 Hz, 2 H) 3.52 - 3.63 (m, 1 H) 3.67 (d, 7=11.62 Hz, 1 H) 3.85 - 4.11 (m, 4 H) 4.13 - 4.24 (m, 1 H) 6.42 (d, J=2.78 Hz, 1 H) 7.43 - 7.54 (m, 2 H) 8.14 - 8.21 (m, 2 H) 8.24 (s, 1 H) 8.49 (s, 1 H)。MS [M+H]發現 467。 ’ ’ 範例41 : (S)-l-環丙基-3-(4-(5-(3-曱氧基丙基)_6a•曱基 -6-氧代-5，6,6a，7,9,10-六虱-[1，4] °惡唤並[3，4七]嗓吟_2_基)苯基) 尿素以及範例42 : 環丙基·3_(4-(5·(3-甲氧基丙基)_6a-曱基 -6-氧代-5，6,6a，7,9,10-六氫-[1，4] °惡嗓並[3，4七]嗓呤-2-基)苯基) 尿素 Α

68 201119656 將範例40之產物（26.911^)經由掌性8?(：分離（〇1如1?3]< AD-H管柱，流速=1.25 mL/min，於液態c〇2中包含1〇mM NH4〇Ac的40%甲醇為修飾劑）以提供異構物丨（121 mg，ί = 1.59 min)與異構物 2 (12.5 mg，i =4.30 min)。範例43 : 1-(4-(5-(2-乙氧基乙基)_6a曱基_6_氧代 -5,6加，7,9，10-六氫-[1，4]噁嗪並[3,4七]喋呤-2-基)苯基)-3-甲脲

除了經由製備型 HPLC (使用 Sunfire Prep 5μιη Cl8, 75 X 30mm管柱，以在水中（包含0,05%TFA)之梯度15-40%ACN (包含0.035% TFA)沖提）純化標題化合物外，以類似於範例1的方法製備標題化合物，以提供灰白色固體之標題化合物 (43.9 mg，0.100 mm〇i, 52.4 % 產率）。咕 NMR (400 MHz， DMSO-^) § ppm 1.04 (t, 7=6.95 Hz, 3 H) 1.33 (s, 3 H) 2.66 (d, ^=4.80 Hz, 3 H) 3.18 - 3.32 (m, 1 H) 3.36 - 3.50 (m, 2 H) 3.51 -3.71 (m, 4 H) 3.94 - 4.29 (m, 5 H) 6.01 - 6.11 (m, 1 H) 7.44 - 7.53 (m, 2 H) 8.13 - 8.22 (m, 2 H) 8.33 (s, 1 H) 8.70 (s, 1 H) ° MS [M+H]發現 441。 _範例：44 1-(4-(5-(2-羥基-2_曱基丙基)-6a-甲基-6-氧代 _5,6,6&，7,9，1〇-六氫-[1，4]噁嗪並[3,4-11]喋呤-2_基)苯基)-3-曱脲

69 201119656 將0比0定4-苯石黃酸曱酉旨（0.536 g，2.13 mmol)加入在二氯曱烷（40 mL )中之2-羥基-2-曱基丙酸曱酯（5.04 g，42.7 mmol) 與3,4-二氫-2/f-n底喃（5.85 ml，64.0 mmol)的混合物，並將反應混合物攪拌1.5小時。將反應混合物倒入水中並以Et2〇萃取。有機層經由NajO4乾燥、過濾、並於真空下濃縮，以提供粗製之油。以矽膠層析純化粗製的殘餘物（己烧/醋酸乙酯，

100 . 0至17 : 3)以提供無色油狀之2-曱基-2-(四氫-2//·派喃 -2-基氧基)丙酸曱酯（7.30 g，36.1 mmol，85 % 產率）。bNMR (400 MHz, DMSO-^5) δ ppm 1.35 (s, 3 Η) 1.36 - 1.55 (m, 7 Η) 1.57 - 1.81 (m, 2 Η) 3.32 - 3.42 (m, 1 Η) 3.62 (s, 3 Η) 3.72 - 3.85 (m，1 Η) 4.65 - 4.75 (m, 1 H)。在氮氣下’於0°C分批將鼠化紹鐘（0.246g，6.16mmol) 加入在THF (20mL)中之2-甲基-2-(四氫-2/f-哌喃-2-基氧基) 丙酸曱酯（1.25 g，6.16mmol)的溶液中並將反應混合物授拌2 小時’接著緩慢加入NajCVlOH2。（ 1.98 g，6.16 _〇1)。於 0 °C攪拌30分鐘之後升至室溫，將不溶的材料濾除。將過濾物於真空下濃縮，以提供無色油狀之2·曱基-2-(四氫派喃 -2-基氧基)丙-1-醇（1.16 g，6.68 mmol, quant.)，其用於下一步驟而不需進一步純化。1H NMR (400 MHZ，DMSO〇 δ pp2 U1 (s，6 Η) 1.29 - 1.62 (m，5 Η) 1.67 - 1.80 (m，i Η) 3 19 _ 3 31 (m, 2 Η) 3.34 - 3.43 (m, 1 Η) 3.77 - 3.88 (m, 1 Η) 4.4〇 (t j=5 94 Hz，1 H) 4.75 - 4.8l(m，lH)。 ’ 將戴斯-馬丁氧化劑（Dess-Martin peri〇dinane) (3 26 g， 7.68mmol)於0 0C分批加入在二氣曱烷（2〇mL)中之2_甲’ 基-2-(四氫-2//-喊喊-2-基氧基)丙-1-醇（U6g，668 mm〇1)的懸浮液並將反應混合物於同溫度攪拌20分鐘，接著加入飽和 NaHC〇3與Na2S2〇3溶液。將產生的混合物搜掉3小時，並以 EbO萃取反應混合物。將合併的有機相乾燥，並於真办^農縮’以提供無色油狀之2-曱基-2-(四氫-2//·哌喃_2_基氧^ ^ (958mg，5.56mm〇l，83%產率），其用於下一步驟而^需進 201119656 一步純化。1H NMR (400 MHz，DMSO〇 δ ppm 1.18 (s，3 Η) 1.23 (s, 3 H) 1.33 - 1.85 (m, 6 H) 3.32 - 3.44 (m, 1 H) 3.73 - 3.89 (m，1 H) 4.61 - 4.70 (m，1 H) 9.44 (s，1 H)。將在·一氣甲烧(4 mL)中之四氣化欽（0.401 ml, 3.64 mmol) 溶液於0°C逐滴加入在二氣曱烷（l〇mL)中之2,4-二氯嘧啶 -5-胺（542 mg，3.31 mmol)與 2-曱基-2-(四氫哌喃-2-基氧 . 基)丙醛（740 mg，4_30 mmol)。在反應混合物於室溫攪拌2 小時後，分批加入氰基棚氫化納（656 mg，9.92 mmol)並將反應混合物於室溫攪拌16小時。在以二氣曱烷稀釋反應混合物後’將反應混合物小心地倒入NaHC03水溶液。加入EtOAc 並接著將不溶的材料濾除。將過慮物的液相分離，並以EtOAc 萃取水相。將合併的有機相以水清洗、乾燥並於真空下濃縮以提供粗製之油狀物。經由矽膠層析純化粗製之殘餘物（己烧/ 醋酸乙酯’ 19 : 1至2 : 3) ’以提供黃色油狀之i-(2,4-二氣嘧 «定-5_基胺基)_2_曱基丙醇（315 mg，I.34 mm〇l，4〇〇/〇產率）。 NMR (400 MHz, DMSO-^) δ ppm 1.15 (s, 6 Η) 3.16 (d, J=6.32 Hz, 2 Η) 4.64 (s，1 Η) 5_60 - 5.68 (m, 1 Η) 8.31 (s, 1 H)。將吼啶4-苯磺酸曱酯（13.7 mg，0.055 mmol)加入在二氯曱烧（7 mL)中之l-(2,4-二氯鳴咬-5-基胺基)-2_曱基丙_2_醇 (258 mg，1.09 mmol)與 3,4-二氫-2//-哌喃（0.200 mi，2.18 mmol)的混合物，並將反應混合物攪拌16小時。將反應混合物倒入水中並以EtzO萃取。經由Na2S04乾燥有機層、過濾並 • 於真空下濃縮以提供粗製之油狀物。經由石夕膠層析純化粗製的殘餘物（己烧/醋酸乙酯100 : 0至3 : 1)以提供淡黃色油狀之2,4-一氣善(2_曱基_2-(四氫-2ί/-派。南基氧基)丙基)0密咬_5_ 胺（315 mg，0.982 mmol，90 % 產率）。NMR (400 ΜΗζ， DMSO-^) δ ppm 1.18 (s, 3 Η) 1.23 (s, 3 Η) 1.25 - 1.75 (m, 6 Η) 3.27 - 3.32 (m, 2 Η) 3.37 - 3.49 (m, 1 Η) 3.69 - 3.83 (m, 1 Η) 4.74 -4.86 (m, 1 Η) 5·75 (t,戶6.32 Hz，1 Η) 8.36 (s, 1 H)。’ 71 201119656 將二異丙基乙基胺（0.686 ml, 3.93 mmol)加入在DMSO (6 mL)中之2,4-二氯-TV-(2-甲基-2-(四氛-2//-殡破-2-基氧基) 丙基>密啶-5-胺（315 mg，0.982 mmol)與味啉-3-羧酸鹽酸鹽 (247 mg，1·47 mmol)的混合物中，並將反應混合物於攪拌4 小時。將反應混合物倒入水中並以EtOAc萃取。經由Na2S04 乾燥有機層、過濾並於真空下濃縮以提供粗製之油狀物。經由石夕膠層析純化粗製的殘餘物（己院/醋酸乙酯，19 : 1至1 ·· 1) 以提供淡黃色油狀之2·氣-5-(2-曱基-2-(四氫-2i/-哌喃-2-基氧基)丙基)-6a，7,9，10-四氫_[1，4]噁嗪並[3,4-h]喋吟同（96.2 mg，0.242 mmol，25 %產率）’其用於下一步驟而不需進一步純化。MS [M+H]發現397。將叔丁醇鈉（46.6 mg，0.485 mmol)於〇。(：加入在 DMSO (4 mL)中之2-氮_5_(2-曱基-2-(四氫-2//•派喃-2-基氧基)丙基)-6a，7,9，10-四氫-[1，4]噁嗪並[3,4-h]喋吟-6(5功-酮（96.2 mg， 0.242 mmol)與碘曱烷（0.076 ml，1·21 mm〇l)的混合物。將冰浴移除並將反應混合物於室溫攪拌16小時，接著倒入水中。以EtOAc萃取，以水清洗，乾燥並於真空下濃縮，以提供為紅色油狀之粗製2-氣-6a-曱基-5-(2-甲基-2-(四氫-2从旅喃 _2-基氧基)丙基)-6a，7,9，10-四氫-[I，4]噁嗪並[3,4_h]喋呤-6(5价酮（133mg，0.322mmol)，其不需進一步純化而被使用。MS [M+H]發現 4H。將 1 N HC1 水溶液（1 ml, 1.000 mm〇i)加入在 THF( 3 mL ) 中之氣-6a-甲基-5-(2-曱基-2_(四氫_2从哌喃_2_基氧基）丙基)-6a，7,9，10-四氫-[1，4]噁嗪並[3,4-h]喋呤-6(5//)-酮（133 mg， 0.322 mmol)的溶液’並將反應混合物攪拌1小時，接著倒入 NaHC〇3水溶液中。以EtOAc萃取，經由Na2S〇4乾燥並於真空下》辰縮，以提供為黃色油狀之粗製2_氣_5-(2-經基-2-曱基丙基)-6a-曱基-6a，7,9,10-四氫-[1，4]噁嗪並[3,4_h]喋呤-6(5//)-酮 (84.9 mg，0.260 mmol，81 %產率），其不需進一步純化而被使用於下一步驟。MS [M+H]發現327。 72 201119656 將在1，4-二噁烷（2 mL)中之2-氣-5-(2-羥基-2-曱基丙基)-6a-甲基-6士7,9，10-四氫-[1，4]噁嗪並[3,4-11]喋呤-6(5切-酮 (84.9 mg，0.260 mmol)、1-甲基_3_[4-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二口惡糊烧e_2-基)苯基]-尿素（143 mg，0·52〇 mmol)、飽和 NaHC〇3 水溶液（1 mL )與 pdCl2(dppf) (17.0 mg，0.021 mmol) 的混合物在微波爐中於110°C輻射30分鐘。以THF稀釋反應混合物並通過0.45 pMPTFE針筒過濾器（以小量MeOH沖洗）。經由製備型HPLC純化過濾物(使用Sunfire Prep 5μιη C18, 75 X 30 mm管柱’以在水中（包含0.05% TFA)之梯度20-20% ACN (包含0.035%TFA)沖提）。將包含所需產物之餾分合併，並於減壓的情況下蒸發。然後加入NaHC03水溶液（為調整pH至鹼性）並以EtOAc萃取。經由Na2S04乾燥合併的有機相，過濾並於真空下濃縮以提供粗製之固體。將該固體以己燒/醋酸乙酯（3 : 1)研碎，經由過濾收集，以己烧/醋酸乙酯 (3 : 1)淋洗’並乾燥以提供淡米色固體之標題化合物（211 mg，0.048 mmol，18.4 % 產率）。〗h NMR (400 MHz，DMSO-為) δ ppm U4 (s, 3 H) 1.15 (S> 3 H) 1.35 (s, 3 H) 2.66 (d, J=4.55 Hz, 3 H) 3.19 - 3.33 (m, 1 H) 3.52 - 3.80 (m, 3 H) 3.94 - 4.11 (m, 3 H) 4.12 - 4.22 (m，1 H) 4.67 (s，1 H) 6.00 · 6.10 (m，1 H) 7.48 (d， ^-8.84 Hz, 2 H) 8.17 (d, J=8.84 Hz, 2 H) 8.58 (s, 1 H) 8.68 (s, 1 H)。MS[M+H]發現 441。範例：45 1-環丙基-3-(4-[5_(l，l-二氧化四氫_2//·硫代哌喃斗基)-6a·曱基各氧代_5,6,6a/7,9,1 〇_六氫[丨，4]噁嗪並[3,4七]喋呤-2-基]苯基)尿素

73 201119656 將在二氣曱烷中之1M四氯化鈦溶液（10·6 ml，10.6 mmol) 於〇°C逐滴加入在二氣曱烷（5〇mL)中之2,4-二氯嘧啶-5-胺 (1.58g，9.63 mmol)與二氫-2/7-硫代旅喃-4(3//)-酮（1.45 g， 12.5 mmol)之混合物。於室溫攪拌反應混合物2小時後，加入一批氰基硼氫化鈉（1.91 g，28.9 mmol)並將反應混合物於室溫攪拌16小時。在以二氣曱烷稀釋反應混合物後，將反應混合物小心地倒入冰冷的NaHC03飽和溶液，加入EtOAc然後將不溶的材料濾除。將過濾物進行相分離，並以EtOAc萃取水相。以水與飽和NaCl清洗合併的有機相，經由Na2S04 乾燥’並於真空下濃縮以提供粗製油狀物。將粗製殘餘物經由矽膠層析純化（己烧/醋酸乙酯，1〇〇 : 〇至3 : 1)以提供為黃色油狀之2,4-二氣-7V·(四氫-2//•硫代哌喃-4-基)嘧啶-5-胺（864 mg，3.27 mmol，34 % 產率）。4 NMR (400 MHz，DMSO-為)δ ppm 1.59 - 1.76 (m, 2 Η) 2.07 - 2.20 (m, 2 Η) 2.58 - 2.69 (m, 2 Η) 2.70 - 2.85 (m, 2 Η) 3.42 - 3.57 (m, 1 Η) 5.78 (d, 7=8.84 Hz, 1 H) 8.25 (s，1 H)。MS [M+H] 264。將二異丙基乙基胺（2.29 ml, 13.1 mmol)加入在DMSO (15 mL)中之2,4-二氣-Λ(-(四氫-2//-硫代哌喃-4-基)嘧啶-5-胺 (864 mg，3.27 mmol)與味啉-3-羧酸鹽酸鹽（822 mg，4.91 mmol)的混合物，並將反應混合物於95。〇攪拌4小時。將反應混合物倒入水中並以EtOAc萃取。經由Na2S04乾燥有機層’過濾並於真空下濃縮，以提供粗製之固體。將該固體經由矽膠層析（己烷/醋酸乙酯，19 : 1至3 : 2)以提供為白色固體的部分純化之2-氯-5-(四氫-2F-硫代哌喃-4-基)_6a，7,9，10-四氣-[1，4]°惡唤並[3,4-h]0棠。令-6(5//)-嗣（83.6 mg，0.245 mmol, 7.5 % 產率）。MS [M+H]發現 341。將叔丁醇鈉（47.1 mg，0.491 mmol)於 0 °C 加入在 DMSO (3 mL)中之2-氣-5-(四氫-2/ί-硫代哌喃-4-基)-6七7,9，10-四氫 _[1，4]噁嗪並[3,4-h]喋呤-6(5切-酮（83.6mg，0_245mmol)與碘甲燒（0.077ml，1.226mmol)的混合物。將冰浴移除並將反應 201119656 混合物於室溫攪拌16小時。將反應混合物倒入水中，並以 EtOAc萃取。將有機層以水（包含Na2S2〇3)清洗，乾燥並於真空下濃縮，以提供粗製之油狀物。將粗製殘餘物經由矽膠層析純化（己烧/醋酸乙酯，19 : 1至1 :丨）以提供為無色油& 之2-氣-6a-曱基-5-(四氫-2i/·硫代哌喃_4_基)如，7,9，10-四氫 _[1，4]噁嗪並[3,4-h]喋呤-6(5外酮（9.4 mg，0.026 mmol，11 % 產率）。MS [M+H]發現 355。將在水（1 mL)中之過一硫酸氫鉀複合鹽溶液(〇x〇ne，4〇 7 mg，0.066 mmol)於〇。(：逐滴加入在 MeOH ( 1 mL)中之 2- 氯_6a·甲基-:5-(四氫胃2//硫代哌喃_4_基)如，7,9，1〇_四氫-p，4]噁嗪並[3,4-h]°祟呤-6(5办酮（9.4mg，0.026mmol)的溶液，並將反應混合物於室溫攪拌16小時，接著於真空下移除溶劑。將殘餘物於EtOAc和水之間分層。進行相分離並以Et〇ac萃取水相。將合併的有機相乾燥並於真空下濃縮’以提供為白色固體之2-氮.-5-( 1,1- 一氧化四風-2//-硫代旅喝基)-6a-甲基 •6a，7,9，10-四虱[1，4]°惡嘻並[3,4-11]°票吟-6(5//)-_ ( 6.5 mg，0.017 mmol，63 %產率）。其不需進一步純化而被使用於下一步驟。 MS [M+H]發現 387。將在1,4-二噁烷（lmL)中之2-氯-5-(1,1-二氧化四氫_2方_ 硫代哌喃-4-基)-6a-曱基_6a,7,9,10-四氫[1,4]噁嗪並[3,4-h]喋吟 -6(5//)-晒（6.50 mg，0.017 mmol)、1-環丙基-3-(4-(4,4,5,5-四甲基一°惡侧烧-2-基)本基)尿素（8.63 mg，0.029 mmol)、飽和 NaHC〇3 水溶液（0.75mL )與 PdClXdppf) (1 · 1 〇 mg, 1.34 μιηοΐ)的混合物在微波爐中於11〇。(：輻射30分鐘。以THF 稀釋反應混合物並通過0.45 mM PTFE針筒過遽器（以小量丁HF >月洗）。經由製備型HPLC純化過遽物（使用SunfirePrep 50!11(：18,75\3〇111111管柱’以在水中（包含〇.〇5%1¥八）之梯度15-40% ACN (包含〇.〇35%TFA)沖提）。將包含所需產物之餾分合併，並於減壓的情況下蒸發。然後加入NaHC03 水溶液（為調整pH至驗性）並以EtOAc萃取。經由Na2S〇4 75 201119656 乾燥合併的有機相，過濾並於真空下濃縮以提供為白色固體之標題化合物（6.2 mg, 0.012 mmol，70 % 產率）。NMR (400 MHz，DMSO〇 d ppm 0.36 - 0·45 (m，2 Η) 〇·59 - 0.69 (m，2 Η) 1-32 (s, 3 Η) 1.93 - 2.17 (m, 2 Η) 2.51 - 2.60 (m, 1 Η) 2.85 - 3.76 (m, 9 Η) 3.91 - 3.99 (m, 1 Η) 4.01 - 4.10 (m, 1 Η) 4.14 - 4.25 (m, 1 Η) 4.45 - 4.62 (m, 1 Η) 6.58 (br. s, 1 Η) 7.49 - 7.56 (m, 2 Η) 8.16 - 8.24 (m，2 Η) 8.49 (s，1 Η) 8.75 (s，1 H)。MS [M+H]發現 527 〇範例：46 1-環丙基-3-(4-(6a-甲基-5-(3-(甲磺醢基)丙基)-6-氧代-5,6加，7,9，10-六氫-[1，4]噁嗪並[3,4-11]喋呤-2-基)苯基)尿素

使用3-(曱磺醯基)丙基-4-苯磺酸甲酯來經由類似範例1的方法製備標題化合物，但標題化合物係經由製備型HPLC (使用 Sunfire Prep 5μιη C18, 75 X 30 mm 管柱，以在水中（包含 0.05% TFA)之梯度 15-40% ACN (包含 0.035%TFA)沖提）純化以提供為白色固體之標題化合物（38.9 mg，0.076 mmol， 32 % 產率）。]H NMR (400 MHz，DMSO〇 δ ppm 0.37 - 0.46 (m, 2 H) 0.60 - 0.69 (m, 2 H) 1.37 (s, 3 H) 1.91 - 2.05 (m, 2 H) 2.47 - 2.59 (m, 1 H) 3.00 (s, 3 H) 3.19 - 3.34 (m, 3 H) 3.52 - 3.64 (m, 1 H) 3.71 (d, /=11.37 Hz, 1 H) 3.92 - 4.12 (m, 4 H) 4.15 -4.26 (m, 1 H) 6.46 (d, /=2.53 Hz, 1 H) 7.45 - 7.55 (m, 2 H) 8.15 -8.24 (m，2 H) 8.33 (s，1 H) 8.54 (s，1 H)。MS [M+H]發現 515。範例：47 1-環丙基-3-(4-(5-(2,2-二氟丙基)-6a-曱基-6-氧代-5,6加，7,9，10-六氫-[1，4]噁嗪並[3,4七]喋呤-2-基)苯基)尿素 76 201119656

將 K2C03 (1.42 g, 10.3 mmol)加入在 DMF ( 10 mL)中之 2-氣-6a，7,9，10-四氫-[i，4]噁嗪並[3,44]喋吟_6(5切_酮（822 mg，3.42 mmol)與（0.429 ml，5.12 mmol)的混合物，並將反應混合物於室溫攪拌2天。將反應混合物倒入水中並以Et〇Ac 萃取。將有機層以水與飽和]SfaCl溶液清洗，乾燥並於真空下濃縮，以提供粗製之固體。將粗製的殘餘物以己烧/醋酸乙酯 (3 : 1)研碎，經由過濾收集，以己烧/醋酸乙酯（3 :丨）淋洗，並乾燥以提供為淡棕色固體之2_氯_5_(2_氧代丙基)-6a，7,9，10-四氫-[1,4]噁嗪並[3,4-h]嗓呤-6(5功-_ (737 mg， 2.48 mmol，73 % 產率）。MS [M+H]發現 297。將在二氣曱烷（3 mL)中之DAST溶液（0.984 ml，7.45 mmol)於0 〇C逐滴加入在二氣甲烷（15mL)中之2_氯_5_(2_ 氧代丙基)-6a，7,9，l〇-四氫-[1，4卜惡嗪並[3,4-h]嗓呤-6(5//)- @同 (736 mg，2.48 mmol)之溶液，並將反應混合物於室溫下授拌 1小時。加入額外的DAST (0.984 ml，7.45 mmol)並將反應混合物攪拌5小時。加入額外的DAST ( 197 ml，14 9職〇丨）並將反應混合物搜拌3小時。進一步加入DAST (3.94 ml, 29.8 mmol)並將反應混合物攪拌16小時。在將反應混合物冷卻至 0 0C後，小心地加入NaHCCb飽和水溶液。將生成的混合物攪拌15分鐘’然後以Et0Ac萃取。以水清洗合併的有機相，經由NajO4乾燥，過濾並於真空下濃縮以提供粗製固體。將固體經由矽膠層析純化（己炫/醋酸乙酯，19 : 1至2 : 3)以提供為白色固體之2·氣^(^-二氟丙基^^又:^四氫·^] °惡嘻並[3,4^]11 巣呤(466 mg，1.46 mmol, 59 % 產率）。MS [M+H]發現 319。 77 201119656 將叔丁醇鈉（211 mg，2.19 mmol)於0 °C加入在DMSO (8 mL)中之 2-氣-5-(2,2-二l丙基)_6a，7,9，10-四氳-[1，4]0惡嗓並[3,4-h]嗓吟-6(5//)-酮（466 mg, 1.46 mmol)與蛾曱烧（0.365 ml，5.84 mmol)的混合物。將冰浴移除並將反應混合物於室溫攪拌16小時。將該反應混合物倒入水中，並以Et〇Ac萃取。將有機層以水（包含Na2S203)清洗，乾燥並於真空下濃縮，以提供粗製之固體。將該固體經由矽膠層析純化（己烧/醋酸乙酯，19 : 1至2 : 1)以提供為白色固體之2-氯-5-(2,2-二氟丙基)-6a_曱基-6a，7,9，10-四氫-[1，4]噁嗪並[3,4-h]喋呤-6(5外酉同 (264 mg，0.793 mmol，54 % 產率）。MS [M+H]發現 333。將在1,4-二噁烷（5 mL)中之2-氯-5-(2,2-二氟丙基)-6a-曱基-6a，7,9，10-四氫-[1，4]噁嗪並[3,4-h]喋吟-6(5//)-酮（260 mg， 0.782 mmol)、1-環丙基-3-(4-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二噁硼烷-2-基)苯基)尿素（402 mg, 1.33 mmol)、飽和NaHC03水溶液（2 mL )與 PdCl2(dppf) ( 51.1 mg，0.063 mmol)的混合物在微波爐中於110°C輻射30分鐘。以THF稀釋反應混合物並通過〇.45hMPTFE針筒過濾器（以小量THF清洗）。經由製備型 HPLC 純化過滤物（使用 Sunfire Prep 5μιη C18, 75 X 30 mm 管柱，以在水中（包含0.05% TFA)之梯度20-45% ACN (包含 0.035%TFA)沖提）。將包含所需產物之餾分合併，並於減壓下蒸發。然後加入NaHC03水溶液（為調整pH至驗性）並以 EtOAc萃取（加入THF以溶解沉澱物）。經由Na2S04乾燥合併的有機相，過濾並於真空下濃縮以提供為灰白色固體之標題化合物（164 mg，0.347 mmol, 44 % 產率）。NMR (400 MHz， DMSO-^) 6 ppm 0.35 - 0.45 (m, 2 H) 0.58 - 0.71 (m, 2 H) 1.36 (s, 3 H) 1.70 (t, /=19.20 Hz, 3 H) 2.50 - 2.61 (m, 1 H) 3.19 - 3.31 (m, 1 H) 3.53 - 3.73 (m, 2 H) 3.94 - 4.11 (m, 2 H) 4.12 - 4.25 (m} 1 H) 4.34 - 4.52 (m, 1 H) 4.52 - 4.70 (m, 1 H) 6.46 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 7.45 - 7.55 (m, 2 H) 8.14 - 8.23 (m, 2 H) 8.39 (s, 1 H) 8.54 (s, 1 H)。MS [M+H]發現 473。 78 201119656 範例M8 (SH·環丙基_3仰似二氟丙基)‘甲基_6_ 氧代-5,6加，7,9，10、、氫-[1，4]嚼嗪並[34_}1]嗓吟_2_基)笨基)尿素以及 …範例：49 (SH-環丙基邻例2,2_二敗丙基)_6a•甲基各氧代-5,6加，7,9，10-六氫-[1，4]嗔嗪並[3,4帅祟吟2基)苯基素以及範例：50 (RH-環丙基_3_(4_(5似_二氣丙基⑽甲基各素

將範例47之產物（164 mg)經由掌性SFC分離(Ch吐 AD-H官柱’流速=1.25 mL/min，以在液態c〇2中之包含 10 mM NH4〇Ac之23% 1-丙醇為修飾劑）以提供異構物1 (68.0 mg，卜 2.54 min)與異構物 2 (62.3 mgj =3.49 min)。範例：51 1-環丙基-3-(4-(6a-曱基-6-氧代_5_(2,2,2-三氟乙基)_5，6,6a，7,9,10-六氫-[1，4] °惡嘻並[3，4七]喋呤_2·基)苯基)尿素

將 NaH(72.4mg, 1.81 mmol)於〇。(：加入在〇MF(6mL) 中之 2-氯-6\7,9,10-四氫-[1,4]噁嗪並[3,4-11]喋呤-6(5//)-酮（363 mg，1.509 mmol)的溶液。在於〇 °C攪拌15分鐘後，緩慢加入在DMF(lmL)中之2,2,2-三氟乙基三氟曱磺酸（525 11^， 2.26 mmol)溶液。將反應混合物於室溫擾拌1.5小時。將該 79 201119656 反應混合物倒入水中並以Et0Ac萃取。將有機層以水清洗，經由NaJO4乾燥並於真空下濃縮，以提供粗製之油狀物。將粗製的殘餘物由石夕勝層析純化（己烧/醋酸乙酯，19 : 1至1 : 以提供為黃色固體之2-氯-5-(2,2,2-三氟乙基)-6a，7,9，10-四氫-[1，4]。惡嗪並[3,4-h]喋呤-6(5//)-酮（373 mg, 1.16 mmol，77 % 產率）。MS [M+H]發現 323。將叔丁醇鈉（343 mg，3.57 mmol)於〇。(：加入在 DMSO (15 mL)中之 2-氯-5-(2,2,2-三氟乙基)-6a，7,9，10-四氫-[1，4]°惡 °秦並[3,4七]0祟吟-6(5//)-S同（768 mg，2.38 mmol)與蛾曱烧(0.595 ml，9·52 mmol )的混合物。將冰浴移除並將反應混合物於室溫攪拌16小時。將該反應混合物倒入水中，並以EtOAc萃取。將有機層以水（包含Na2S203)清洗，乾燥並於真空下濃縮，以提供粗製之油狀物。將粗製之殘餘物經由矽膠層析純化（己烧/醋酸乙酯，19 : 1至11 : 9)以提供為白色固體之2-氯-6a-曱基-5-(2,2,2-三氟乙基)-6a，7,9,10-四氫-[1，4]。惡喚並[3，4-h]D禁吟酮（191 mg，0.566 mmol, 24 % 產率）。hNMR (400 MHz, DMSO-^) δ ppm 1.41 (s, 3 Η) 3.17 - 3.28 (m, 1 Η) 3.55 (td, 7=12.13, 3.03 Hz, 1 H) 3.68 (d, /=11.62 Hz, 1 H) 3.89 - 4.07 (m，3 H) 4.75 · 5.04 (m, 2 H) 8.31 (s，1 H)。MS [M+H]發現 337。將在1，4-二噁烷（4mL)中之2-氯-6a-甲基-5-(2,2,2-三氟乙基)-6a，7,9，10-四氫-[1，4]噁嗪並[3,4-h]喋呤-6(5//)-_(292 mg， 0.868 mmol)、1-環丙基-3-(4-(4,4,5,5-四曱基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)苯基)尿素（446 mg，1.48 mmol)、飽和NaHC03水溶液（2 mL )與 PdCl2(dppf) (56.7 mg，0.069 mmol)的混合物在微波爐中於110°C輻射30分鐘。將反應混合物以THF稀釋並通過0.45pMPTFE針筒過濾器（以小量THF清洗）。經由製備型 HPLC 純化過滤物（使用 Sunfire Prep 5μιη C18, 75 X 30 mm 管柱，以在水中（包含0.05% TFA)之梯度25-50% ACN (包含0.035%TFA)沖提）。將包含所需產物之餾分合併，並於 201119656 減壓下蒸發。然後加入NaHC03水溶液（為調整pH至鹼性）並以EtOAc萃取（加入THF以溶解沉澱物）。經由Na2S04 乾燥合併的有機相’過濾並於真空下濃縮以提供為白色固體之標題化合物（206 mg, 0.432 mmol，50% 產率）。4NMR (400 MHz, OMSO-d6) ppm 0.37 - 0.45 (m, 2 Η) 0.59 - 0.69 (m, 2 Η) 1.37 (s, 3 Η) 2.51 - 2.60 (m, 1 Η) 3.22 - 3.33 (m, 1 Η) 3.55 - 3.73 (m, 2 Η) 3.98 - 4.11 (m, 2 Η) 4.15 - 4.24 (m, 1 Η) 4.80 - 4.94 (m, 1 Η) 4.94 - 5.11 (m, 1 Η) 6.43 - 6.50 (m, 1 Η) 7.46 - 7.54 (m, 2 Η) 8.15 _ 8.23 (m，2 Η) 8.47 (s，1 Η) 8·56 (s，1 H)。MS [M+H]發現 477。範例：52 (S)-l-環丙基-3-(4-(6a-甲基-6-氧代-5-(2,2,2-三氟乙基)-5,6,6a，7,9,10-六氫-[I，4]噁嗪並[3,4-h]喋呤_2_基)苯基) 尿素以及範例：53(尺)_1-環丙基-3-(4-(6&-甲基-6-氧代-5-(2,2,2-三氟乙基)-5,6加,7,9，10_六氫-[1，4]噁嗪並[3,4七]喋呤-2_基)笨基) 尿素

將範例51之產物（195 mg)經由掌性SFC分離（Chiralpak AD:H管柱，流速=1.25 mL/min ,以在液態C02中之40% 乙醇為修飾劑）以提供異構物1 (57.6 mg，i= 1.21 min)與異構物 2 ( 64.2 mg，ί =2.07 min )。尿素範例54: 1-環丙基-3-(4-(6a-甲基-6-氧代-5-((四氫呋喃-3-基)甲基)_5,6，如，7,9，10-六氫-[1，4]噁嗪並[3,4七]喋呤-2-基)笨基) 81 201119656

將無水四氫呋喃-3-羧醛（3.8 g，38.0 mmoi)加入在16·5 mL二氯甲烷中之2,4-二氯嘧啶-5-胺（6.22 g，38.0 mmol)。將溶液冷卻至0。〇缓慢加入在10mL二氣甲烧中之四氯化鈦溶液（41.8 ml, 41.8 mmol)。將反應混合物攪拌2小時。於約 10分鐘内將三乙醯氧基硼氫化鈉（24.13 g，114 mmol)分四等分加入，並將混合物於室溫攪拌48小時。然後以水稀釋反應混合物並以曱基叔丁基_萃取兩次。將有機層合併，經由硫酸鎂乾燥’過濾並於真空下蒸發’以提供8.2 g為棕褐色固體之 2,4-二氣-Ν·((四氫嗅》南-3-基)曱基)嘴咬-5-胺，其不需進一步純化而被使用。[Μ+Η]發現249 » 將2,4-二氣-：^-((四氫呋喃-3-基)曱基)痛啶-5-胺（7g，28_2 mmol)、味啉·3-羧酸鹽酸鹽（832 mg，4.97 mmol)與 DII^EA (2.67 ml，15.28 mmol)於DMSO (8mL)中合併。將反應混合物於100°C加熱隔夜。將溶液冷卻後即以水稀釋然後以醋酸乙酯萃取兩次。將有機層合併，經由硫酸鎂乾燥，過滤並於真空下蒸發，以提供6.6 g為棕色油狀之2-氣-5-((四氫呋喃各基）曱基)-6a，7,9，10-四氫-[I，4]噁嗪並[3,4七]喋吟_6(5H)-酮，其不需進一步純化而被使用。[M+H]發現325。將2-氯-5-((四氫呋喃-3-基)曱基)-6a，7,9，10-四氫-[1，4]噁嗪並[3,4-h]0業吟·6(5Η)·酮（320mg，0.985 mmol)以及蛾甲烷 (0.307 ml，4.93 mmol)於DMSO (2 mL)冷凍。將叔丁醇鈉（284 mg，2.96 mmol)加入，並覆蓋一層DMSO。使混合物升溫至室溫並攪拌1小時，接著以水稀釋，然後以EtOAc萃取兩次。將有機層合併，經由硫酸鎂乾燥，過濾並於真空下蒸發’以提供390 mg為棕褐色油狀之2-氯-6a-曱基-5-((四氫呋 82 201119656 喃-3-基）甲基)_6a，7,9，i〇_四氫_[i，4]噁嗪並[3,4-h]喋呤-6(5H)-酮。[M+H]發現 339。將2-氣-6a-曱基-5-((四氫呋喃-3_基)曱基)-6\7,9，10-四氫 -[M]噁嗪並[3,4-h]喋呤-6(5H)-酮（390mg，U51 mmol)、 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 ( 188 mg, 0.230 mmol ) 、1-環丙基 -3-(4-(4,4,5,5-四曱基-l,3,2-二噁硼烷-2-基)苯基)尿素（417mg， 1.381mmol)與叔丁醇鈉（1.5ml，1.151 mmol)於 1，4-二噁烷 (3 mL)中合併。將懸浮液經由微波輻射於10〇〇c加熱30分鐘，將該反應過濾，冷卻並經由質量觸發製備型HPLC純化 (使用於 Phenomenex Gemini 5μπι C18, 75 X 30 mm 管柱、在水中（包含 0.05%TFA)之 22-25%八〇<[(包含0.035%丁?八））。將包含產物之餾分於真空下蒸發以提供殘餘物。將該殘餘物溶解於甲醇以作為轉移。於氮氣蒸氣下移除溶劑，以提供85mg 為淡黃色固體之標題化合物。1H NMR (400 MHZ，MeOD> δ ppm 0.48 - 0.57 (m，2 Η) 0.71 - 0.79 (m，2 Η) 1.73 (s，3 Η) 1.73 (m，1H) 2.02 - 2.14 (m，1 Η) 2.61 (m，1 Η) 2.68 - 2.80 (m，1 Η) 3.55 - 3·65 (m，2 H) 3.68 (dd，/=12, 4 Hz，1 H) 3.71 _ 3.81(m，3 H) 3.84 (d，J=12 Hz，2 H) 3.91 - 4.05 (m，2 H) 4.08 - 4_21 (m，2 H) 4.75 (d, J=\6 Hz, 1 H) 7.67 (d, J=8 Hz, 2 H) 8.03 (s, 1 H) 8.11 (dd, J=8, 4 Hz，2 H) [M+H]發現 479。範例55. (S，S)-1-環丙基-3-(4_(6a-曱基-6-氧代_5_((四氫0夫 3_基)甲基)-5,6加，7,9，10-六氫-[1，4]嗯嗪並[3,4七]嗓吟^基）苯基)尿素 ' 範例56·· (S，R)_1-環丙基-3_(4-(6a-曱基-6-氧代_5_((四^夫 ^-3-基)曱基)-5,6,6a,7,9，1〇-六氫-[1，4]噁嗪並基) 苯基)尿素 ' 乾例57. (R，S)-1-J^_丙基-3-(4-(6a-甲基-6-氧代_5_((四氮咬 =基)曱基)_5,6,6a，7,9,1 〇-六氫_[ι ,4]嚼嗪並[3,4七]π祟吟1基) 83 201119656 範例58: (R，R>1-環丙基-3-(4-(6a-甲基-6-氧代(四氮0夫基）曱基)_5,6,6a，7,9，10-六氫-[1，4]噁嗪並[3,4_h]喋呤冬基) 苯基)尿素 &

-5-((四氫呋喃-3-基）曱基)-5,6加，7,9，10-六氫-[1，4]噁嗪並[3,4-1!] 喋呤-2-基)苯基)尿素經由HPLC依掌性分離（ChiralpakAD-H 管柱，流速=50 mL/min ’以在DCM中之35%甲醇沖提）以 k供.異構物 1. H NMR (400 MHz，MeOD) δ ppm 0.48 - 0 56 (m, 2 Η) 0.70 - 0.82 (m, 2 Η) 1.45 (s, 3 Η) 1.75 (m, 1 Η) 1.96 -2.13 (m, 1 Η) 2.60 (m, 1 Η) 2.68 - 2.81 (m, 1 Η) 3.34 (s, 1 Η) 3.45 - 3.55 (m, 1 Η) 3.56 - 3.66 (m, 1 Η) 3.69 - 3.82 (m, 3 Η) 3.88 -4.02 (m, 2 Η) 4.02 - 4.18 (m, 3 Η) 4.28 (dd, J=\2y 4 Hz, 1 H) 7.48 (d，J=8 Hz，2 H) 8.14 - 8.25 (m，3 H)停留時間：3.57min ; 異構物 2 : NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 0.44 - 0.56 (m，2 H) 0.67 - 0.79 (m, 2 H) 1.45 (s, 3 H) 1.66 - 1.79 (m, 1 H) 1.94 -2.08 (m, 1 H) 2.60 (m, 1 H) 2.66 - 2.80 (m, 1 H) 3.35 (d, J=A Hz, 1 H) 3.50 (m, 1 H) 3.57 - 3.65 (m, 1 H) 3.65 - 3.88 (m, 3 H) 3.88 -3.97 (m，2 H) 3.97 - 4.15 (m，3 H) 4.28 (dd，《7=12, 4 Hz，1 H) 7.48 (d，J=8 Hz, 2 H) 8.12 - 8.27 (m，3 H)停留時間：5.13min ;異構物 3 : NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 0.47 - 0.56 (m，2 Η) 84 201119656 0.70 - 0.79 (m, 2 Η) 1.45 (s, 3 Η) 1.66 - 1.78 (m, 1 Η) 1.96 - 2.07 (m, 1 Η) 2.60 (m, 1 Η) 2.66 - 2.81 (m, 1 Η) 3.33 - 3.37 (m, 1 Η) 3.57 - 3.71 (m, 2 Η) 3.71 - 3.82 (m, 3 Η) 3.93 (m, 1 Η) 3.97 - 4.08 (m, 2 Η) 4.08 - 4.15 (m, 2 Η) 4.28 (dd, J=12, 4 Hz, 1 H) 7.48 (d, 戶8 Hz，2 H) 8.12 - 8·26 (m，3 H)停留時間：8.13min ;以及異構物 4: W NMR (400 MHz，MeOD) δ ppm 0.48 - 0.58 (m，2 Η) 0.71 - 0.81 (m, 2 H) 1.47 (s, 3 H) 1.67 - 1.82 (m, 1 H) 1.99 - 2.13 (m, 1 H) 2.60 (m, 1 H) 2.71 - 2.82 (m, 1 H) 3.34 - 3.37 (m, 1 H) 3.58 - 3.71 (m, 2 H) 3.72 - 3.81 (m, 3 H) 3.93 - 4.02 (m, 2 H) 4.03 -4.16 (m, 3 H) 4.28 (dd, J=\2, 4 Hz, 1 H) 7.49 (d, J=8 Hz, 2 H) 8.13-8.26(m，3H)停留時間：12.45min。製備4: 2-氣-5_(2,2·二氟丙基)-6a-曱基-6a，7,9，10-四氫 _[1，4]噁嗪並[3,4-h]喋呤-6(5H)-酮將 2,2-二氟丙-1-醇（383 mg，3.99mmol)與 THF (3mL) 合併。當加入4-石肖基苯-1-續酿氣（931 mg，4.20 mmol)隨後加入三乙胺（0.611 mL, 4.39mmol)時，將溶液於室溫授拌。在約28小時後，以THF (2 mL)稀釋反應混合物，並加入4- 二甲基胺基0比咬（23 mg, 0.188 mmol)。在16小時後，以12 mL MTBE與5 mL水稀釋反應混合物並且於層分離前攪拌5 分鐘。以 lMHCl(3mL)、5%碳酸鈉（3mL)、鹽水（3mL) 然後以水（3 mL)萃取有機層。以另外1〇 mL MTBE稀釋有機層並以1 MNaOH (5mL)然後以水（5mL)萃取三次。經由硫酸納乾燥有機層’過渡’於減歷濃縮裝置（r〇t〇vap)濃縮，並於真空下乾燥，以提供為淡黃色固體之2,2-二氟丙基4-確基苯續酸（526 mg)。將2-氯-6a-曱基-6a，7,9，10-四氫-[1,4]噁嗪並[3,4-h]喋呤 -6(5H)-_ (384 mg, 1.508 mmol)、2,2-二氟丙基 4-硝基苯磺酸（767 mg, 2.73 mmol)與碳酸鉋（1240 mg，3.81 mmol) ‘ DMA (2 mL)中合併，於室溫下約1小時然後於60〇c油浴加熱。在約22小時後，使反應混合物冷卻至室溫，以25 85 201119656

EtOAc稀釋反應混合物，轉移至分液漏斗，並將反應管以1〇 mL 1 : 1 EtOAc/水淋洗兩次。然後加入額外的1〇乱的水，將層混合然後分離。以水（10 mL)萃取有機層並以1〇乱 EtOAc萃取合併的水層，然後將其以5 mL鹽水萃取。經由硫酸鈉乾燥合併的有機層，過濾並於減壓濃縮裝置（r〇t〇vap)濃縮以提供一殘餘物。將殘餘物與異丙醇（5 mL)合併，並於 50 °C油浴加熱。加入額外的1.5 mL並使溶液伴隨攪拌冷卻至室溫，以提供一固體。經由過濾收集固體，以i mL異丙醇淋洗濾餅並風乾2小時，然後於真空下乾燥以提供標題化合物。範例：59 1-環丙基-3-(4_(5_(2,2·二氟丙基)_6a_甲基·6_氧代-5,6,6a，7,9，10·六氫-[lj]喔嗪並[3,4_h]«f吟-2-基)苯基)尿素

將 2_ 氯-5·(2,2-二氟丙基)_6a_ 曱基_6a 7,9,! 〇_ 四氫_[!，4]嗔嗪並[3,4-h]喋吟-6(5H)-酮（707 mg，2.125 mmol)與 1-環丙基 _3-(4-(4,4,5,5-四甲基-I，3,2-二噁硼烷_2_基)苯基)尿素（77〇mg， 2.55 mmol)合併於曱基四氫呋喃（10此）與碳酸鈉水溶液（2 M) (2.2 mL)中。將反應混合物於5〇 0C油浴中加熱，然後加入1,1-雙(一叔丁基膦）一茂鐵二氣化把（38 mg)。然後將反應混合物置於80 °C油浴中。在約1小時後，油浴降至74 °C。在約4小時後，一些溶劑蒸發，加入6mL脫氣之曱基四氫吱喃’並且將油浴溫度降低至70 °C。在約6小時後，溶劑再度蒸發，加入6 mL脫氣之曱基四氫呋喃。在另一小時後，加入1，1-雙(二叔丁基膦）二茂鐵二氣化鈀（9mg)並於70°C 繼續加熱3小時，然後冷卻至室溫並使其攪拌隔夜。然後以4 mL 1 : 1曱基四氫咳喃/水稀釋反應混合物，擾拌丨5分鐘，經由過濾收集固體，以2X3 mL份量之1 : 5水/曱基四氫呋喃 86 201119656 Ϊ洗酬’風乾1怖編断1小轉供標題化合華。之化合物可翔如藥學組合物的形式仏 Μ、的給藥赖以及標準藥學實施方本發其包含的。本發月之化合物可經由許多種途徑給藥括 ί ί: 體==吸入、皮下注射、肌肉注射、靜脈注射、腔、靜财*道-、眼部、局部外用、舌下及頰内、腹畠妒月二腦純^内、經皮、舌下、肌肉注射、直腸、經頰、 f、月曰肪、，且織、勒内以及經由局部傳遞，例如經由導管或支本領域的技術人員可容易地選擇適合的化合物的具體特徵、要治療的失調或症狀: 玆古a.u J胗襄片劑、錠劑、糯米紙、馳劑、 ΐί患入劑、检劑、溶劑以及懸浮液的型式投供本= 月士的义藥學組合物為以藥學領域所熟知之方式而製亚包括本發明之化合物的至少其中之一作為活性成分。本發日^化t物的量可能取決於其特定形式而改變，以及可能合且地介於早鋪量形式重量的1%至約观。棚語「藥學上 1Γί ί之^形劑」意指那些典型地用於製備藥學組合物以及應士樂：上;屯的且以其所使用之量係為無毒性的。它們一般來說為固體、半固體或液體材料，其可_載具或作為活性成分之 87 201119656 媒"。藥學上可接受的賦形劑的一些範例發現於Remingt〇n，s Pharmaceutical Sciences and the Handbook of Pharmaceutical ^xcipients，並包括稀釋劑、載具、載體、軟膏鹼、結合劑、崩解劑、潤滑劑、滑動劑、甜味劑、香料、凝膠鹼、缓控釋放基質、穩疋劑、防腐劑、溶液、懸浮劑、緩衝液、乳化劑、染劑、推進劑、塗層劑以及其他。目前藥學組合物較佳地為以單位劑量形式配製，每一劑典型地包含從約0.5 mg至約200 mg之本發明的化合物。該用語「單位劑量形式」意指物理上適合作為單一劑量的具體單位，每一單位包含預先定量的具活性成分，與合適的藥g賦形劑結合，經由在整個劑量療程中使用一或更多以產生所需的治療效果。 ° 在一特定的變化中，該組合物為適用於口服給藥的藥學組合，，例如液態配方，舉例來說，溶液或懸浮液，適用於口服或藥片或囊劑。在另一特定的變化中，該藥學組合物為適用於腸外給藥的液態配方。在另一具體實施例中，本發明提供了治療與mT〇R相關之症狀的方法，其包含：投予所需的病患一有效量之本發明的化合物。在另一具釋實施例中，本發明提供了一種抑制mT〇R 的方法：包含使該酵素與本發明的化合物接觸。在進一步的具，實施例中，本發明提供了一種抑制mT0R的方法：包含ς 藥第一化合物予一個體’該第一化合物在體内轉變為本發在另一具體實施例中，本發明之化合物，包括具有結構式I之化合物，係被提供作為藥物用途。本發明亦提供本發之化合物的用途，包括用於製造藥物、治療本文中所述與 mTOR相關的症狀。本發明之化合物在其最終用途上為穩定^ 為相對上安全的。本發明之化合物作為mTOR抑制劑g許夕，個體而言係為有效的（例如，人類、非人類哺乳動物及g 88 201119656 如同本文中所使用的用語「症狀」、「失調」與係相關於任-不健康或不正常的狀況。該用語「與m J 關的症狀」包括失調與疾病（其帽mT〇R之抑制提供士的益處）’例如癌症、過敏/氣喘、免疫系統的疾病和二二發义反應、中柩神經系統（CNS)的疾病和症狀、心血管病毒感染、皮膚LX及絲受控制的血管新生_的疾病症^，以及諸如此類。當使胁本文的—般用語作為描述與 mTOR相關症狀時，應了解在各種診斷手冊及其他資料及的更具體被描述的症狀皆包括於本發明的範圍中。舉例來說，已了解無論其組織病理學的外觀，治療痔症包括所有腫瘤形成的治療。具體地，可被治療的癌症包括^不限於’血癌’其包括白血病（包括急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、急性淋巴細胞性白血病、慢性淋巴細胞性白血病）、皮膚癌，包括黑色素瘤、基底細胞癌與鱗狀細胞癌、骨、肝、肺（包括小細胞肺癌、非小細胞肺癌與細支氣管肺泡癌）、腦、乳房、前列腺、喉、膽囊、胰腺、直腸、膽管、副曱狀腺、甲狀腺、腎上腺、神經組織、膀胱、脾、頭和頸，包括顆、口與，二結腸：胃、睪丸、食道、子宮、子宮頸與外陰、大腸、支氣官、膽官、膀胱、腎臟、卵巢、胰腺、多發性骨髓瘤、淋巴瘤、基底細胞癌、潰爛與乳突兩型之鱗狀細胞癌、骨肉瘤、依汶氏，瘤、網狀細胞肉瘤、骨髓瘤、巨細胞瘤、胰島細胞瘤、急2與慢性淋巴細胞瘤以及粒細胞瘤、毛細胞瘤、腺瘤、增生、髓質癌、嗜鉻細胞瘤、黏膜神經瘤、腸神經節細胞、增生性角膜神；瘤類馬伐氏症候群腫瘤（marfan〇id habitus tumor)、腎母細胞瘤、精母細胞瘤、卵巢腫瘤、子宮肌瘤、子宮頸表皮化生不良與原位癌、神經母細胞瘤、網膜母細胞瘤、髓發育不良症候群、蕈類肉芽腫、橫紋肌肉瘤、星形細胞瘤、非何杰金氏淋巴瘤、卡波西氏肉瘤、骨性與其他肉瘤、惡性高鈣血症、真性多血症、腺癌、多形神經膠胚細胞瘤、神經膠瘤、淋巴瘤、表皮樣癌以及其他惡性腫瘤與肉瘤。 89 201119656 本發明之mTOR抑制劑也可用於治療良性腫瘤，其包括但不限於’血管瘤、肝細胞腺瘤、海綿狀血管瘤、局灶性結節性增生、聽神經瘤、神經纖維瘤、膽管腺瘤、膽道囊腺瘤二纖維瘤、脂肪瘤、平滑肌瘤、間皮瘤、畸胎瘤、粘液瘤、結節性再生性增生、粒性結膜炎（trachomas )、化膿性肉芽腫，以及諸如此類，以及錯構瘤症狀，例如皮捷氏症候群 (Peutz-Jeghers Syndrome, PJS )、考登 ^

Bannayan-Riley-Ruvalcaba 症候群（BRRS)、骨骼變形症候群、

Lhermitte-Duclos症以及結節性硬化症（TSC)。本發明之mTOR抑制劑也可用於治療因手術對身體組織的傷害所造成的不正f細胞增生。這些傷害可能係由於許多種手術程序造成，例如關節手術、腸道手術以及瘢痕癒合。產生纖維化組織的疾病包括肺氣腫。可使用本發明來治g的重覆性動作失調包括腕道症候群。本發明之mTQR抑糊也可對於獅再狹症為有效的，其為控制血管中正常細胞回應於治療血管疾病時引入支不希望見到的增生。〃 ^官移_ _增纽射贿財發明之mT〇R抑 =來治療，包括造成潛在器官排斥反應或相關併發症的增生，應。具體地，這些增生反應可能在移植心、肺、肝其他身體器官或器官系統的期間發生。产發明之mTOR抑制劑對治療異常血管增生亦為有效二广隨顺侧節炎的異常血管增生、與缺血性再灌流 U月：^與相傷、皮質缺血、卵巢增殖與血管過度形成(多 e JL J ρΓ :子呂内膜異位、牛皮癣、糖尿病視網膜病變以 ί ~增生疾病，例如早產兒視網膜病變（晶狀體後、網骐黃斑變性、角膜移植排斥反久 ^膜‘二視網膜/脈絡膜新生血管 ^ ^ 貝斯特氏症、近視、視盤小凹、黃斑症、柏哲以病、靜雜塞、舰阻塞、鐮狀峨貧血、肉狀瘤、 201119656 i彈性纖維假黃瘤頭動脈阻塞性疾病、慢性眼色素層炎/ 產兒視網膜病變、、f 斑性祕、早膜二Li ( hetsdiseases)、感染引起之視網膜脱:二二眼撤織胞聚病、睫狀體扁平部炎、慢性視網 2二弓4症、創傷與雷射後併發症、與紅變 ΐ=ίί⑼血管新生）、由纖維小f或纖維組織的異常增 &胺火:ϋ包括所有形式的增生性視網膜病變、特應性 # ϋΐί'ί角膜炎、翼狀裔肉角膜乾燥、修格蘭氏症、痤腔孩ίLi膜=、糖尿病視網膜病變、早產兒視網膜病變、角、反應、蠢名虫性角膜潰瘍、Terrien’s角膜緣變性、邊 ==多發性動脈炎、f氏類肉瘤症、鞏^ 2 i角開術、新生血管性青光眼以及晶狀體後纖維組織增古拭二、分枝c·桿賴染、脂質退化、化學燒傷、細菌性潰癌、必f 癌、單純絲感染、帶狀絲感染、原蟲感染以及卡波，氏肉瘤、阿兹海默氏症、帕金森氏症、縮性脊髓側索硬化症ALS)癲癇（印丨1印办）、癲癇（^卽⑽）、杭丁頓症、聚麵胺酸沉積疾病、創傷性腦損傷、局部缺血與出血性中風、腦部缺血或神經退化性疾病，包括細胞〉周亡驅動之神經退 =性疾病、由外傷引起的、急性組織缺氧、局部缺神經毒性之異常血管增生。錢_义舉例來說，已了解發炎反應之治療包括但不限於，急性姨腺炎、慢性姨腺炎、氣喘、過敏、慢性阻塞性肺臟疾病 =吸性箸迫症候群。以及與不受控制的血管新生相關之慢性，义性疾病、發炎性腸道疾病，例如克隆氏症以及潰瘍性結腸炎、牛皮癬、類肉瘤（sarcoidois)、類風濕性關節炎、類肉瘤病（sarcoidosis )以及多系統肉芽腫失調。、、跃舉例來說，已了解自體免疫之治療包括但不限於，腎小球腎炎、類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡、硬皮病、慢性甲狀腺炎、葛瑞夫茲氏症（Graves’ disease)、自體免疫性胃炎、 201119656 糖尿病、自體免疫性溶血性貧血、自體免疫性嗜中性球減少症、血小板減少症、過敏性皮炎、慢性活動性肝炎、重症肌血力、多發性硬化症、發炎性腸道疾病、潰癌性結腸炎、克羅恩病（Crohn’s diseas)、牛皮癬、移植主場迎戰宿主病、多發性硬化症或Sjoegren症候群。本發明之mTOR抑制劑對於治療肥胖、糖尿病、姨島素抗性、代謝症候群以及高脂血症亦為有效的。廣泛種類的治療劑伴隨根據本發明之mT〇R抑制劑可能具有治療的加成或協同效應。可使用包含一或更多種本發明之化合物以及一或更多種其他治療劑的結合療法，舉例來說，作為1)加強一或更多本發明之化合物及/或一或更多其他治療劑的治療效果；2)減少由一或更多本發明之化合物及/或一或更多其他治療劑所顯現的副作用；以及/或3)降低一或更多本發明之化合物及/或一或更多其他治療劑的有效劑量。應注意結合療法意指涵蓋當給藥該劑先於或後於其他者（連續治療）以及當同時給藥所述藥劑。卜此類可能與本案的mTOR抑制劑結合而使用的治療劑之 I巳例包括但不限於，抗細胞增生劑、抗癌藥劑、烧基化劑、抗菌劑、抗代謝劑、荷爾蒙劑、植物性衍生劑以及生物製劑。此類可此與mTOR抑制劑結合而使用的治療劑之範例包巧但不限於’抗細胞增生劑、抗癌藥劑、烷基化劑、抗菌劑、抗代謝劑、荷爾蒙劑、植物性衍生劑以及生物製劑。與本發明所述之mT〇R抑制劑結合而有效的抗細胞增生劑包括但不限於，類視色素酸與其衍生物、2-曱基氧雌二，、癌細胞血管阻斷素TM蛋白質、，内皮阻生素TM蛋白質、蘇拉明、角鯊胺、金屬蛋白酶-I之組織抑制劑、金屬蛋白酶-2 ^組織抑制劑、纖維蛋白溶酶原活化物抑制劑-1、纖維蛋白溶酶原活化物抑制劑-2、軟骨衍生抑制劑、紫杉醇、血小板因子 4、硫酸魚精蛋白（鯡精蛋白）、硫酸化曱殼素衍生物（從女王蟹之殼製備）、硫酸多醣肽聚醣複合物（sp-pg)、星狀孢 92 201119656 菌素、基質代謝調節子，其包括例如脯胺酸類似物（（丨_吖丁 =-2-敌酸（LACA)、順式-羥脯胺酸、dj_3,4_脫氫脯胺酸、石;IL代脯胺酸、（β)-胺基丙腈延胡索酸鹽、4-丙基-5-(4-吡咬基>2(3Η)-噁唾啉酮、甲氨喋啶、雙羥蔥醌、肝素、干擾素、2 巨球，·白-血清、組織抑制劑chimp_3、胰凝乳蛋白酶抑制劑、 (β)-環糊精十四硫酸酯、依波尼黴素；煙麴黴素、金硫蘋果酸納d-月黴胺（CDPT)、（β)-1-抗膠原蛋白酶_企清、⑻_2_抗血，維蛋白溶酶、比生群（bisantrene)、氯苯扎利二鈉、〜(2-羧苯-4-氯鄰胺苯甲酸二鈉或rCCA」、沙利竇邁、血管新生類固醇、竣基胺基咪唑、金屬蛋白酶抑制劑例如BB94。其他抗血管新生劑可能使用包括抗體、較佳地為針對這些血管^斤生生長因子之單株抗體：bFGF、aFGF、FGF-5、VEGF異構型、 VEGF-C、HGF/SF 以及 Ang-l/Ang-2。、將MEK、MAPK或ERK激酶之抑制劑與本發明的化合，結合係為有效的。特別是，將(抑_3_(2,3_二羥丙基)6_氟_5 (2_ 氟碘苯基胺基)-8_曱基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4,7(3H，8H)-二酮與本發明化合髓合是有效的。將卿蛋自(HedgehGg)激酶之抑制劑與本發明的化合物結合是有效的。將蛋白酶體 (proteasome)抑制劑，特別是波特若米(b〇rtez〇mib)與本發明的化合物結合是有效的。將ΝΑΕ抑制劑、VPS34抑制劑、奥羅拉(Aurora)激酶（包括AuromA抑制劑)以及邱视抑制劑、(抗體與激酶抑制劑)與本發明的化合物結合是有效的。與本案之mTOR抑侧結合而有效的絲化劑包括但不限於’雙氣乙基胺（祕子氣，例如：氣絲了酸、環獅胺、依弗醯胺、氮芥、黴法蘭、尿♦定氮芥）、氮丙啶（例如沙奥特帕）、烷基酮磺酸鹽（例如馬利蘭）、亞硝基尿素（例如卡莫司$丁、洛莫司汀、鏈佐菌素）、非典魏基化劑六曱蜜胺、達卡巴仁與丙卡巴肼）、鉑化合物（卡鉑與順鉑）。姓合療法包括mTQR抑侧與絲化劑，其職對於治療癌^ 具有治療協同作用以及減少與這些化療劑相關的副作用。 93 201119656 與本β案的mTOR抑制劑結合而有效的抗菌劑範例包括但 ^限於’蔥％、類（如艾黴n黴素、泛艾黴素、艾達黴素和 ^昆)_、絲裂黴素C、博萊黴素、可美淨、普卡黴素。這些抗菌劑經由瞄準不同細胞的成分而干擾細胞生長。與本案的mTOR抑制劑結合而有效的抗代謝劑包括但不限於’氟尿嘧啶（5_FU)、氟脫氧尿苷（5_FUdR)、胺甲葉酸、甲醯四氫葉酸、羥基尿素、硫鳥嗓呤（6_TG)、疏^ f 6 MP)、阿糖胞苷、喷司他丁（pent〇s如出）、磷酸 f (fludarabine phosphate)、克拉屈濱（dadribine，2 氯脫，^’2_CDA)、天冬醯胺酸酶與吉西他濱（gemdtabine)。 :曰療法包括mTOR抑制劑與抗代謝劑，其預期對於癌症且有治療協同侧錢減少與這魏賴相關的副_。〃與本案的mTOR抑制劑結合而有效的荷爾蒙劑包括但不，於二合成動情素（例如己埽雌紛）、抗雌激素（例如：泰莫，芬、托瑞米芬、氟甲睪酮與鈣穩）、抗雄激素（比卡魯胺 f魯米特與氟他胺）、芳香族酶抑制劑（例如氨魯米特、安 ^達叙與四唾）、勉菌寧、諾雷得、柳菩林、麥格斯與美服培酮。結合療法包括mTOR抑制劑與荷爾蒙劑，其預^於^ 症具有治療朗作用錢減少與這些化療触_副作用。與本案的mTOR抑制劑結合而有效的植物性衍生劑包括 f限於，長春花生騎（例如：長春新驗、長春驗、長春 Mm、長春利定和長春瑞濱）、鬼臼毒素（例如：依托泊苦 ^>-16)和替尼泊(VM_26))、紫杉燒類（例如：太平 =管蛋白的抗分_並抑制有絲分裂如毒素二 =:二 ϋι!貝』對於癌症具有治療協同作用以及減少與這些化療劑相關的副作用。 94 201119656 5亥用5吾冶療（treat)」、「治療（treatment)」與「治療（treating)」係包括改善本文中所描述的症狀。同時，也可領略本領域的技術人員可經由治療目前受該疾病失調所苦的病患、或經由預防性治療相信對此類症狀為感受性的病患，而變更本發明化合物之有效量的狀況。因此，該用語「治療 (treat)」、「治療（treatment)」與「治療（treating)」係包括共減緩、阻斷、延遲、控制或停止本文中所描述之症狀的情況或進程之所有程序，並不必需意指完全消除所有的症狀或治癒該病情’以及意圖包括對此類疾病失調的預防盥治療性之治療。、’' 如同本文中所使用的，該用語「病患」與「個體」包括人類與非人類之動物，舉例來說為哺乳動物，例如小鼠、大鼠、天竺鼠”、兔、牛、馬、韩羊、山羊以及豬。該用語亦包=鳥、魚、爬行動物、兩棲動物，以及諸如此類。應了解較特定的病患為人類。同時，較特定的病患和健為乳動物，例如小鼠、大鼠以及狗。勹户賴兩如同本文巾所使用的’該用語「有效量」意指以本發明 $合，於單-或多次劑量給藥以治療患有所述症狀之病患 =。有效量可以被主治的診斷者，其為本領域之技術人員，已知技術並經由在類似情況下所觀察到的結果而容有效量、Ϊ量時’被主触診斷者所考慮的 ^個因素包括但稀於：病患_族、其尺碼、年齡和一般健 ί關1調ΐ疾病；特定症狀、失調或疾病的相關長度或嚴重性；個別病患的反應；所妗藥 ΐ藥ϊί;給藥製備之生物可利用性的特徵;所選ΐ的“療使U及其他有_情況。本案^途發明的 „里，包括本發明之化合物預期由約每天每公斤天）至約4G mg/kg/天變化。具體的量可由熟知技 95 201119656 在特定的具體實施例中，本發明提供了治療癌症的方法，其包含：投予對其需要的病患有效量之本發明之化合物。本發明亦提供一種製成品：包含至少一種本發明之化合物以及標籤。財能包括_製造、、欲治療症狀以及該化合物或藥學組合物的用途的資訊。在另一具體實施例中，本發明提供一套組：其包含至少一 f本發明之化合物、標籤以及給藥裝置。該裝置可能包括混合官、用於生成溶液或懸浮液之液體、管類、注射器，以及諸如此類。作為mTOR抑制劑的化合物之活性可經由各種方法測定，包括在體外以及在體内的方法。範例A mTOR之抑制作用

純化的mTOR為自invitr〇gen構買。mT〇R之活性係使用Invitrogen的LanthaScreen系統來測定。化合物相對於mT〇R 的抑制特性可使用黑色384孔盤形式，以下列緩衝液50 mM

Hq)es、10 mM NaC卜 1〇 mM MgCl2、0.2 mM EDTA、0.01% Brij35、於pH7.3之2 mM DTT來測定。於DMSO中，針對 Π個數據點使用2倍連續稀釋來製備測試化合物，其被加至緩衝液使每一稀釋包含3% DMSO。針對mTOR抑制作用之試驗如下：在每一孔中合併 2 μΐ 之 1.2 pMGFP-4E-BPl(Invitroger〇與150 μΜ ATP (於緩衝液）、2 μΐ經稀釋之測試化合物（於緩衝液中之3% DMSO )以及於緩衝液中2 μΐ之6 nM mTor。然後將反應混合物於室溫培養30分鐘，並以加入帶有在 TR-FRET 稀釋緩衝液中之 4 nM Tb-anti-p4E-BPl [pThr46]抗體 (Invitrogen)的40 mM EDTA來淬息。將盤維持於室溫1小時’然後使用 PheraStar (BMG labtech) LanthaScreen模式讀取。 96 201119656 範例A的試驗中抑制人類mT0R之範例化合物具有 PIC50 : A約小於6，B介於6和7·5，且C大於7.5，如表格！所示。表格1 範例 pic5〇範例 pIC5〇範例 pic5〇 1 C 3 _ C 4 B 5 C 6 B 7 ____"··**" C 9 C 11 B 14 B 15 C 16 C 17 B 18 C ^ 19 B 2〇 ——^ A 22 B 23 B 24 A 26 C 28 C 3〇 C 35 C —.—一 36 C 41 C 45 B 46 C 47 C 49 C ____ 53 ______ C ----^ 97

Claims

201119656 七、申睛專利範圍： 1. 一種具有下述結構式的化合物

-(Ri)m G!係選自由N與CR7所組成之群組； (¾係選自由c=0與CH2所組成之群組； Ar係選自由C4_14芳基與Ci-Η)雜芳基所組成之群組； m 為0、1、2、3或4; Ri為，每次使用時，獨立地選自由齒素、氰基、隨選地被取代之 Cm烧基、Q·8磺醯基、隨選地被取代之C2_4烯基、隨選地被取代之〇2·4炔基、隨選地被取代之C〗·4烷氧基、C〇_8烷基胺基、隨選地被取代之Qm芳基、隨選地被取代之Cu14芳氧基、隨選地被取代之Chq雜芳氧基、（：μ5氧基羰基、Cm羰基氧基、隨選地被取代之CM環烷基、隨選地被取代之c3_6雜環烷基、隨選地被取代之 Cwo 雜芳基、羥基、硝基、-C(0)NR8R9、_nhc(o)nr8r9、 -NHC(O)OR10 、-NH(S02)NHR8 、-NHC(0)NHNR8R9 、 -NHC(S)NR8R9 ' -NHC(=NR丨丨)NR8R9、-NHC(SR12)NR8R9 以及 -NHC(=NRn)〇R13m組成之群組； &係選自由氫、鹵素、氰基、隨選地被取代之Cy烷基、Ci_8磺醯基、隨選地被取代之C2_4烯基、隨選地被取代之C2.4炔基、隨選地被取代之Cm烷氧基、〇)·8烷基胺基、隨選地被取代之c4_14 芳基、隨選地被取代之C4_14芳氧基、Cw氧基羰基、Cy羰基氧基、隨選地被取代之C3_6雜環烷基、隨選地被取代之Qw雜芳基、羥基以及硝基所組成之群組；係選自由氫、隨選地被取代之（：丨_6烷基、隨選地被取代之C3_8 環烷基以及隨選地被取代之C3_6雜環烷基所組成之群組； R4係選自由甲基與三氟甲基所組成之群組； 201119656 R5係選自由氫、鹵素、隨選地被取代之Cw烷基、隨選地被取代之C2_4烯基以及隨選地被取代之C3-8環烧基所組成之群組； Re係選自由氫、鹵素、隨選地被取代之Ck烧基、隨選地被取代之Cw烯基以及隨選地被取代之C3_8環烷基所組成之群组；或將R5與Re —起處理以生成隨選地被取代之CrC3亞烷基；或將R4與& 一起處理以生成隨選地被取代之CVC3亞烷基；或將R4與R6 一起處理以生成隨選地被取代之CrC3亞烷基；以及 R7係選自由复、C〇_8烧基胺基、Ci_7醯胺基、Ci_9醯胺、Ci_5胺曱酿基、Ci_6增酿胺基、C〇.6績酿胺基、Ci_5脈基、隨選地被取代之烷基、隨選地被取代之cM烷氧基、氰基、鹵素、羥基、硝基、C〗-5氧基幾基以及Ci-8續醯基所組成之群組； R8為’每次使用時，獨立地選自由氫、隨選地被取代之Cl 6兢基、隨選地被取代之CM環烷基、隨選地被取代之c4-14芳基、隨選地被取代之Q-6雜環烷基以及隨選地被取代雜芳基所組成之群組； R9為，每次使用時’獨立地選自由氫、隨選地被取代之Cl_6就基、隨選地被取代之（：3·8環烧基、隨選地被取代之c4_M芳基、隨選地被取代之C3.6雜環烷基以及隨選地被取代之Ci i()雜芳基所組成之群組； Rio為，每次使用時，獨立地選自由隨選地被取代之C：16烷基、隨選地被取代之CM環烷基、隨選地被取代之c4_14*基以及隨選地被取代之C3·6雜環烷基所組成之群組； Rii為’每次使用時，獨立地選自由氫、隨選地被取代之Ci 6挽基、隨選地被取代之C!·6烷氧基、隨選地被取代之c3_8環烷基、隨選地被取代之（：4·Μ芳基、隨選地被取代之63 6雜環烷基、隨選地被取代之雜芳基、氰基以及硝基所組成之群組； R〗2為’每次使用時，獨立地選自由隨選地被取代之Cl_6烷基與隨選地被取代之笨基所組成之群組；以及 Rl3為，每次使用時，獨立地選自由隨選地被取代之C〗-6烷基、隨選地被取代之C3·8環烷基以及隨選地被取代之C414芳基所組成之 2 201119656 群組；或其藥學上可接受之鹽類。 2. 如請求項1之化合物，其中Gl為n。 3. 如請求項2之化合物，其中g2為C=0。 4·如請求項3之化合物，其中Ar為C4.14芳基。 5.如請求項4之化合物，其中&為曱基。 . 6.如請求項5之化合物，其中R3係選自由隨選地被取代之(^_6烷基、隨選地被取代之(^6雜環烷基以及隨選地被取代之心^環烷基 * 所組成之群組。 7.如請求項6之化合物，其中R3係選自由Cl_4烷基、q_8環烷基 Ci_4烧基以及c3_8環烧基所組成之群組。 8·如請求項7之化合物，其中r5為氫且&為氫。 9. 如請求項8之化合物，其中m至少為1以及&的至少其中之一係選自由-NHC(0)NR8R9、-NHC(O)OR10以及-NH(S02)NHIV/f 組成之群組。 10. 如請求項9之化合物’其中m至少為1以及;^的至少其中之一係選自由-NHC(0)NR8R9所組成之群組，且r8為氫，且r9係選自烧基、C3·8環烧基(^烧基以及C：3·8環烧基所組成之群組。 11. 如請求項10之化合物’其中r2為氫。如請求項1之化合物，其選自由(環丙基曱基)_如曱基 >6_ 氧代 _5,6,63,7,9，10-六氫-[1，4]'»惡嗓並[3,4_]1]11票吟_2_基)苯基)_3_曱脲；1-(4-(5-(環丙基曱基)-6a-曱基各氧代-5,6,6a，7,9，10-六氫-[1，4] ‘ °惡嗪並[3,4七]喋呤_2·基)苯基)_3_甲脲；1-(4_(5_(環丙基甲基)_6a_曱基各氧代-5,6加，7,9，10-六氫-[1，4]喔嗪並[3,4七]嗓呤-2-基)苯基)-3_ 乙腺；1-環丙基-3-(4-(5-(環丙基甲基)-6&_曱基-6-氧代-5,6加，7,9，10-/、虱-[1，4]β惡唤並[3,4-h]°集吟-2•基)苯基)尿素；⑻-1-(4-(5-(環丙基曱基)-6a-曱基-6-氧代-5,6,6a，7,9，10-六氫-[1，4]。惡嗪並[3,4-h]嗓吟-2-基）苯基)-3-乙脲；（R)-l-(4-(5-(環丙基甲基)_6a-曱基_6•氧代 -5,6,6a，7,9,10-六氫-[1，4]噁嗪並[3,4-h]喋呤-2-基)苯基)-3-乙脲； (S)-1 -(4-(5 -(環丙基甲基)_6a-曱基-6-氧代 _5,6,6a，7,9,10-六氫-[1，4]嚼 201119656 嗪並[3,4-h]喋吟_2·基)苯基)j乙脲；⑻小環丙基_3_(4_(5_(環丙基〒^)-6&-甲基-6-氧代-5,6加，7,9，10-六氫-[1，4]噁嗪並[3,4七]喋呤-2- 基)苯基)尿素；（RH-環丙基_3_(4-(5-(環丙基甲基)也-，基_6-氧代 -5,6,6a，7,9,1 〇-六氫-[1，4]噁嗪並p，4_h]喋呤_2_基）苯基）尿素； 1 -(4-(5-異丁基-6-氧代-5,6,6a，7,9,10-六氫-[1，4]噁嗪並[3,4-h]喋呤 _2_基)苯基)_3·甲脲；1评基甲基_5_((1-甲基唑·3_基）甲基)-6•氧代尿素；1-(4-d經基_2·(經甲基)-2-甲基丙基)-6a·甲基-6-氧代 _5,6,6a，7,9,10-六氫-[1，4]噪嗪並p+y喋呤j基)苯基甲脲； l-(4-(5,6a-一甲基_4_味琳基氧代灿如^算穴氫-⑽噁嗪並 [3,4-h]嗓吟I基)苯基)_3_甲脲；H4_(s_異丙基_如·甲基各氧代 -5,6,6a，7,9,10-六氫-[1，4]噁嗪並[3,4七]喋呤-2-基）苯基)_3_甲脲； 1 -(4-(5-(裱丁基甲基)_6a-甲基-6-氧代-5,6,6a，7,9,10-六氫-[1，4]噁嗪並[3,4-h]喋呤_2·基)苯基)_3_甲脲；Η4#·環丙基_0a甲基6氧代 -5,6,6a，7,9,10-六氫-[1，4]噁嗪並[3,4七]喋呤-2-基）苯基)-3-甲脲； l-(4-((6aS，7S)-5-(環丙基甲基)也，7_二甲基_6_ 氧代 _5,6加，7,9，1〇_六風-[1冲惡嗪並[3,4-_吟-2必苯基>3_甲脲；，叫5·(環丙基甲基)-6a，9-二甲基-6-氧代-5,6，如，7,9，10-六氫-[1，4]噁嗪並 [上，4七]喋呤基)苯基)_3_甲脲；2·甲基々物甲基_2_(4_(3曱基腺）苯基)-6-氧代-6a，7,9，10-四氫_[1，4]°惡嗪並[3,4七]喋吟-5(6H)-基)丙酸乙醋；2-甲基-2-(6a-甲基-2-(4-(3-甲基脲)苯基)_6•氧代·63,7,9，1〇_四氫-[1，4]。惡嗪並[3,4_h]喋呤·5(6Η)-基)丙酸；Η4_(5-((⑻_2,2_二曱基 -1，3·二氧五環烧-4-基)甲基)-6a-曱基-6-氧代-5,6加，7,9，10_六氫-[1，4] 噁嗪並[3,4七]喋呤-2-基）苯基)-3-甲脲；i_(4_(5_((s)_2,3·二羥丙基)_6a-曱基各氧代苯基曱脲；K4-((S)-5-(⑻_2,3_二經丙基)ja·曱^6_氧&) -5，6,6a，7,9,10-六氫-[1，4]噁嗪並[3,4-h]喋呤-2-基）笨基>3-曱脲； l-(4-((R)-5-((S)-2,3-二經丙基)-6a-曱基冬氧代_5,6加，7,9，10-六氫 -[ι，4]°惡嘻並[3,4七]喋呤-：2-基)苯基)_3_曱脲；i—甲基_3_(4_(6a_甲基 -6-氧代·5_(四氫-2H-哌喃斗基>5,6加，7,9,丨〇_六氳[丨,4]噁嗪並 4 201119656 f，4-·吟-2-基)苯基)尿素；⑶+甲基_3_(4·(6士甲基_6氧代虱·2Η-哌喃斗基”，恤如〜大氫-明鳴唤並如懒封苯基)尿素；（R)-l-甲基-3-(4-(6aH6-氧代-5-(四氫_2Η-哌喃: 基>-5,6加，7,9，10-六氫-[1，4]噁嗪並[3,4七]喋吟_2_基)苯基)尿素；1_ 曱基-3-(4-(6a- f基-5·新戊基各氧代-⑽咖算六氫七形並[3,4钟祟呤-2-基)苯基)尿素；甲基_3_(4-(6a_甲基_6_氧代_/(四氫°夫喃-3-基)-5,6,63,7,9，10-六氫-[1，4]。惡嗪並[3,4_]1]嗓呤_2_基)苯基）尿素；1-環丙基-3-(4-(6a-甲基-6-氧代-5-(四氫呋喃基:^/加^瓜六氫七冲惡嗪並阳帅票呤心南苯基彡尿素^- ^ 基_3-(4-(6a-甲基-6-氧代-5-(四氫-2H-哌味-4-基)-5,6,6a，7,9，l〇-六氫-[I，4]喔嗪並[3,4-h]喋吟_2_基)苯基)尿素；N環丙基_3_(4_(6a甲基 -6-氧代-5-(四氫-2H-哌喃-4-基)-5,6,6a，7,9,10-六氫-，4]噁嗪^ [3,4-h]^呤-2-基)苯基)尿素；⑻·環丙基_3_(4_恤_甲基·6氧代 _5-(四氫-211-哌喃-4-基)-5,6加，7,9，10-六氫-[1，4]噁嗪並[3,4_}1]喋呤 -2-基)笨基)尿素；（r)_i_環丙基_3·(4·(6&_甲基各氧代_5_(四氯沉素；l-(4-[5-(3-甲氧基丙基)-6a-甲基_6_氧代_5,6,63,7,9，10-六氫[1，4] °惡唤並[3,4-h]嗓呤-2-基]苯基)-3-曱脲；（S)-l-(4-[5-(3-曱氧基丙基)‘甲基各氧代-冰如狀办六氫⑴仆惡嗪並即帅祟令^基] 本基)-3-甲腺，（R)_i_(4_[5-(3-曱氧基丙基)_6a_甲基各氧代 -5,6加，7,9，10-六氫[1，4]嗔嗪並[3,4-]1]喋吟-2-基]苯基)_3_曱脲； 1-(4-[5-(2-曱氧基乙基)_6a-曱基-6-氧代-5,6,6a，7,9,10-六氫[1，4]噪嗪並[3,4-h]嗓呤-2-基]苯基)-3-曱脲；1-乙基·3_(4·(5-(3-曱氧基丙 ^)-6a-甲基-6-氧代-5,6,6a，7,9，10-六氫-[1，4]嚼嗪並[3,4-h]喋呤-2-基）笨基)尿素；1-環丙基-3-(4-(5-(3-甲氧基丙基)_6a-曱基-6-氧代 -5,6加，7,9，10-六氫-[1，4]噁嗪並[3,4七]喋呤-2-基)苯基)尿素；（8)-1_ 環丙基_3-(4_(5_(3_曱氧基丙基)_6a甲基各氧代_56,6a7,9i〇六氫 -[I，4]噁嗪並[3,4-h]喋呤-2-基)苯基)尿素；（R)-1-環丙基_3_(4_(5-(3-曱氧基丙基)-6a-曱基-6-氧代-5,6加，7,9,10-六氫-[1，4]<»惡嗪並[3,4七] 嗓吟·_2-基）苯基)尿素；1-(4-(5-(2-乙氧基乙基)_6a_曱基_6_氧代 201119656 5,6,6a，7,9,10-六氫-[1，4] °惡嗪並[3,4七]喋呤_2_基)苯基)甲經基-2-甲基丙基>6a-甲基_6_氧代氫 Π，4]嗔嗓並[3,4-h]糾-2-基)苯基Η·㈣；l環丙基邻 ^ 二氧化四氫摇硫代旅喃-4-基)-6a-甲基_6_氧代氫 [M]舍秦並[3,4-h]十令-2-基]苯基)尿素；l環丙基3 6 ^ -5-(3-(甲續醯基)丙基)-6-氧代如批入⑽-六氫七冲惡嗪並阳；^ 嗓吟_2_基)苯基)尿素Μ -環丙基-3-(4_(5_(2,2_二氣丙基)_知甲^_ 氧代-5,6,6^7,9，10-六氫-[1，4]噁嗪並[3,441]喋呤_2-基)苯基)屁幸. ⑶-1 -環丙基-3-(4-(5-(2,2-二氟丙基>6a-甲基_6_氧代_5,6,6a 7 9 1〇_ 六氫-[1，4]噁嗪並[3,4-h]喋呤冬基）苯基）尿素；（R>1_環’丙基 -3-(4-(5-(2,2-二氟丙基)_6a-甲基-6-氧代 _5,6,63,7,9，1〇_六氣_ 噁秦並[3,4_^]«樂吟基}笨基}尿素；！_環丙基_3 (4_伽_甲基_6_氧代 -5-(2,2,2-三氟乙基)-5,6,6a，7,9,10-六氫[1，4]鳴、嗪並[3,4帅粱吟 _2λ 苯基)尿素；（S)-l-環丙基_3-(4-(6a-甲基-6-氧代-5-(2,2,2-三氟^ ίίί，6Λ7,9，1〇々氮_[1，4]°惡嗓並[3,4七]°票吟I基)苯基)尿素；叫 =ί 二^甲基领代-5似2-三氟乙基”，咖，7,9,10_六 [l，4]v嗪並[3,4七]喋吟_2·基)苯基)尿素；與環丙基_3_(4_(6a甲基i 基i基〉素所組成之群組;或任一種上述化合物的一立體構物^ 或任一種上述化合物的一藥學上可接受之鹽類。 3. -種請求項丨至12中任—項之化合物的樂劑以治療癌症。 t性12巾任—項之化合物與至少—額外的藥理上、1 生之士悧的組合，其係用在製造藥劑以治療癌症。之賦學組合物’包含：請求項1的化合物以及藥學上可接受 201119656 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：第（）圖。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明：五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：