TW201103943A - Urea derivative having pi3k inhibitory activity - Google Patents

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TW201103943A
TW201103943A TW099113168A TW99113168A TW201103943A TW 201103943 A TW201103943 A TW 201103943A TW 099113168 A TW099113168 A TW 099113168A TW 99113168 A TW99113168 A TW 99113168A TW 201103943 A TW201103943 A TW 201103943A
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TW099113168A
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Inventor
Daisuke Taniyama
Yasunori Mitsuoka
Kayoko Hata
Original Assignee
Shionogi & Co
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201103943 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種具有磷脂醯肌醇_3_激酶 (phosphatidylinositol-3-kinase，本說明書以下亦稱為 「PI3K」）之抑制活性，對於治療•預防癌症、炎症性疾 病、循環系統疾病等各種磷脂醯肌醇-3 -激酶依存性疾病有 用之化合物或其鹽等。 【先前技術】 鲁填脂趨肌醇-3-激酶係除了催化特異性之鱗脂酶 (phospholipase)之外’亦對自膜脂質之磷脂醯肌醇（於本說 明書中，以下亦稱作「PI」）生成細胞内傳遞物質進行催 化之酶。將磷脂醯肌醇之3，-0H基磷酸化，以磷脂酿肌 醇、磷脂醯肌醇4-填酸及碳脂酿肌醇4,5-二鱗酸作為基 質’分別產生磷脂醯肌醇3-磷酸、磷脂醢肌醇3,4-二磷酸 及磷脂醯肌醇3,4,5-三磷酸（PIP3)。 由於該PI3K而使肌醇環之3位之羥基磷酸化而成的鱗脂 籲 質（PIP3)於經由受體刺激之資訊傳遞路徑中，發揮使 PDKl(Phosphoinositide-Dependent Kinase-Ι，麟酸肌醇依 存性激酶-1)或Akt/PKB(Protein Kinase B，蛋白激酶B)等 絲胺酸/蘇胺酸激酶活化之第二傳訊者（second messenger) 之功能。一般認為該第二傳訊者控制細胞之生長、分化、 生存、增殖、遷移及代謝等多個生物過程。 PI3K根據一級結構、活性之調節機制或基質之特異性而 分類為類型I〜III三組，其中，對於訊號（signal)傳遞而言重 148007.doc 201103943 要的是群組i。 群組I根據異二聚物（heterodimer)之不同而分類為含有85 kDa之次單元（subunit)之ΙΑ(α、β、δ)及含有1〇1 kDa之次單 元之ΙΒ(γ)。 群組ΙΑ與激素•增殖因子等各種細胞表面受體締合。一 般s忍為sfl號傳遞路徑為蛋白•激酶受體型。群組π與作為 趨化因子等之受體之G蛋白質受體（G Pr〇tein c〇upied Receptor ’ GPCR)締合。而且一般認為，若由於趨化因子 等活化因子之刺激而使受體之特異性酪胺酸殘基磷酸化， 則經由SH2區域，調節次單元與催化次單元結合，調節次 單元之抑制作用減弱而表現出酶活性。 PIP3作為細胞内訊號傳遞之傳訊者而發揮功能。於pIp3 之正下游已知有AKT(亦作為蛋白激酶b(pkb)而為人所知） 等。一般認為於該等下游路徑中使具有PH區域之功能性蛋 白質活化，藉此傳遞訊號。 ΡΙ3Κα及ΡΙ3Κβ廣泛分佈於各種細胞内，與細胞增殖.糖 代謝有關聯。由於該等作用，ΡΙ3Κα及ΡΙ3Κβ之抑制劑被用 作抗癌劑等。ΡΙ3Κδ及ΡΙ3Κγ主要存在於血液、免疫（淋巴） 系統之細胞内。亦知曉ΡΙ3Κγ廣泛分佈於炎症性細胞内。 根據其基因剔除小鼠（knockout mouse)等之研究可知， ΡΙ3Κγ抑制由趨化因子所引起之嗜中性球之呼吸爆發 (respiratory burst)、巨噬細胞·嗜中性球向感染病灶遷移， 由此T細胞·樹狀細胞之功能下降，肥大細胞之去顆粒受到 阻礙而使重度過敏減輕，故而可瞭解到ΡΙ3Κγ之抑制藥可 148007.doc 201103943 用作该等疾病之治療藥。又，根據關於關節炎之研究，可 瞭解到其可用作對關節局部之炎症細胞浸潤之抑制藥（非 專利文獻1及非專利文獻2)。又，根據使用ρΐ3Κγ抑制藥之 研究，亦報告有肥大細胞活化之抑制（非專利文獻3)、白血 球之活化·移動之抑制（非專利文獻4及非專利文獻5)、淋巴 球活化之抑制（非專利文獻6)等。 根據該等研究，可認為PI3K_p制藥對於治療以下疾病· 損傷有用：血栓、過敏•重度過敏（作為過敏性疾病，例 如哮喘、異位性皮膚炎、過敏性鼻炎等）、胰臟炎（非專利 文獻7)、肺炎、氣管炎症、慢性阻塞性肺疾病（c〇pD，
Chronic Obstructive Pulmonary Disease)(非專利文獻 8及非 專利文獻9)、關節炎（例如類風濕性關節炎（非專利文獻8及 非專利文獻9))、腎小球腎炎等炎症，全身性紅斑狼瘡 (SLE Systemic Lupus Erythematosus)(非專利文獻 8及非專 利文獻9)、自體免疫疾病、肺損傷、心衰竭（收縮性广心 臟缺血（收縮性）、高血壓等循環系統疾病（非專利文獻 10) ’創傷癒合、感染病（非專利文獻丨1}、贅生物等癌症 腫瘤（專利文獻1)，器官移植及自體免疫疾病之免疫反應抑 制（專利文獻2)等。 關於ΡΙ3Κδ，根據其基因剔除小鼠等之研究，會誘導骨 髓之Β細胞分化抑制，而於免疫調節中期待其作用。 有報告指出，ΡΙ3Κ於類風濕性關節炎中亦與由抗原呈現 所引起之Τ細胞.β細胞活化、嗜中性球或巨嘆細胞等之炎 症細胞浸潤、滑膜細胞增殖、肥大細胞活化等病狀之各階 148007.doc 201103943 .段密切相關（非專利文獻12)。 作為具PI3激酶抑制作用之化合物之例，先前已知有渥 曼青黴素（wortmannin，非專利文獻13)、2_(4_味啉基）_8_ 苯基-4H-1-苯并吡喃_4·酮（專利文獻2)、17β_羥基渥曼青黴 素（Wortmannin)及其衍生物（專利文獻丨）等。 作為醫藥有用之尿素衍生物，已知有專利文獻3〜16及非 專利文獻14〜17等中揭示之化合物。於專利文獻17中揭示 有作為抗炎劑有用之尿素衍生物，但對於pi3K抑制作用並 未揭示。又，於專利文獻18〜23中揭示有作為影像形成材 料有用之尿素衍生物，但對於ΡΙ3Κ抑制作用並未揭示。 又，於專利文獻24〜27中揭示有具有ΡΙ3Κ抑制作用之尿素 竹生物’但並未揭示本發明之化合物。 先前技術文獻 專利文獻 專利文獻1:曰本專利特開平7-145051號公報 專利文獻2:國際公開第95/29673號小冊子 專利文獻3:國際公開第2001/098269號小冊子 專利文獻4 :國際公開第2001/098270號小冊子 專利文獻5 :國際公開第2000/035451號小冊子 專利文獻6 :國際公開第2000/035452號小冊子 專利文獻7:國際公開第2000/035453號小冊子 專利文獻8:國際公開第2000/035454號小冊子 專利文獻9 :國際公開第2000/035449號小冊子 專利文獻10 :國際公開第2002/100433號小冊子 148007.doc 201103943 專利文獻11 :國際公開第2002/05 1442號小冊子 專利文獻12 :國際公開第2001/010865號小冊子 專利文獻13 :國際公開第2003/072557號小冊子 專利文獻14 :國際公開第2005/1 135 11號小冊子 專利文獻15 :國際公開第2007/115930號小冊子 專利文獻16 :國際公開第2007/1 15932號小冊子 專利文獻17 :國際公開第2008/039520號小冊子 專利文獻18 :日本專利特開2001-281820號公報 專利文獻19 :日本專利特開1994-003784號公報 專利文獻20 :日本專利特開1993-333503號公報 專利文獻21 :歐州專利第578248號說明書 專利文獻22:歐州專利第569979號說明書 專利文獻23 :歐州專利第572029號說明書 專利文獻24 :國際公開第2007/1 15931號小冊子 專利文獻25 ··美國專利申請公開第2007/0238730號說明書 專利文獻26 :國際公開第2009/128520號小冊子 專利文獻27 ··國際公開第2010/024258號小冊子 非專利文獻 非專利文獻 1 : Μ· P. Wymann, et al., Biochemical Society Transactions 2003, 3 1, pp. 275-280
非專利文獻 2 : Rueckle T. et al.，NATURE REVIEWS DRUG DISCOVERY 2006, 5 pp. 903-918 非專利文獻 3 : Laffargue M. et al·，Immunity 2002 16: pp. 441-451 148007.doc 201103943 非專利文獻 4 : Hirsch E. et al.，Science 2000 287: pp. 1049-1053 非專利文獻 5 : Li Z·- et al.，Science 2000 287; pp. 982-983 非專利文獻 6 : Sasaki T. et al·，Science 2000 287; pp· 1040-1046 寻P 專矛1】文獻 7 : Lupia E. et al·，Am J Pathol. 2004; 165， pp. 2003-2011 非專利文獻 8 : Barber DF et al·，Nat Med 2005 11: pp. 933-935 导t 專泮1】文獻 9 : Camps，Nat Med 2005 11: pp. 936-943 非專利文獻 10: Campbell et al·，Circ Res. 2005，96，pp. 197-206 非專利文獻 11 : Yadav M. et al_，J Immunol. 2006，176，pp. 5494-503 非專利文獻12 :日本臨床免疫學會會刊Vol. 3 0 2007, 5 pp. 369-374 非專利文獻 13 : Ui MT et al.，Trends Biochem. Sci·，1995, 20, pp. 303-307 非專利文獻 14 : Shao L· et al.，Heteroatom Chemistry (2008) 19(1) pp. 2-6 非專利文獻 15 : Vovk，Μ. V. et al.，Zhurnal Organichnoi ta Farmatsevtichnoi Khimii (2006)，4(4)，pp. 63-66 非專利文獻 16 : Salvatore G. et al·，Scientia Pharmaceutica (2000)，68 (1)，pp. 65-73 148007.doc 201103943 非專利文獻 17. Romeo G. et al.，Pharmazie (1999) 54(1) PP- 19-23 【發明内容】 發明所欲解決之問題 本發明之目的在於提供一種尿素衍生物或其藥學上可容 許之鹽，其藉由抑制PI3K之作用，控制細胞之生長、分 化、生存、增殖、遷移及代謝等多個生物過程，而對於預 防•治療炎症性疾病（過敏性疾病（過敏性皮膚炎·過敏性 鼻炎等）、類風濕性關節炎、重度過敏等）、動脈硬化症、 血管系統·循環系統疾病、癌症·腫瘤、免疫系統疾病、 細胞增生性疾病、感染症等疾病有用。 解決問題之技術手段 因此，例如本發明提供以下之項目。 ⑴種化σ物、其製藥上可容許之鹽或該等之溶劑 合物’該化合物係以式⑴所示之基的化合物： [化1] R1 R2
I I X~Ν—π Ν—~Υ—~2 ⑴ (式中， 气或者經取代或未經取代之烧基 R1及R2分別獨立為 X為式： [化2] 148007.doc 201103943 R3
(X1) R4
所示之基， xi為經取代或未經取代之6員芳香 經取代之5〜6員芳 衣、經取代或^ 香族雜環、經取代或未經取代之s 方香族烴環或者 代之5〜7貝寻 環， 者，，…或未經取代之5〜7員非芳香族· Χ2’為經取代或未經取代之單 或未經取代之單環式芳㈣料、經取代經取刊 環式非芳香族煙環或者經取代或未經取代代之單 族雜環， 乂之早環式非芳香 R3為缓基、經取代或未經取代之炫基 代之稀基、經取代或未經取代之块基、經取未經取 之芳基、經取枓+、土， 丄取代或未經取代 a取代或未經取代之環烷基、經 之環烯基、锃取捭+ 代或未經取代 代之代之㈣基、經取代或未經取 代之雜％、基、經取代或未經取代之醯基、 代之烷負其驴a , %代a禾經取 代或上 代或未經取代之胺甲酿基、經取 代或未經取代之烷氧基 彳 〜代及禾經取代之胺基、 二之基，所不之基、式：_S〇2-Ra所示之基或式：-SRa所
Ra為經取代或未經取代之炫基、經取代或未經取代之胺 土、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之環烷 148007.doc 201103943 基、經取代或未經取代之雜芳基或者經取代或未經取代之 雜環基， R為氫、氰基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未 經取代之芳基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未 經取代之環烯基、經取代或未經取代之雜芳基或者經取代 或未經取代之雜環基’ W為式：-(CR5R6)a_所示之基或 式：-(CR7=CR8)-所示之基， r5〜R8分別獨立為氫、鹵素、氰基、羥基、羧基、經取 代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烷氧基、經取 代或未經取代之醯基、經取代或未經取代之胺甲醯基或者 經取代或未經取代之胺基， a為1或2， Y為式： [化3]
[化4]
148007.doc -11- 201103943 [化5]
[化6]
[化7]
148007.doc •12· 201103943 *
[化8]
[化9]
[化 10]
148007.doc -13- 201103943 [化η]
所示之基， R分別獨立為i素、氰基、縣、經基、硝基、經取代 或未經取狀院氧基、絲代或未經取狀縣、經取代 或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或 未經取代之胺基、經取代或未經取代之胺甲醯基、經取代 或未經取代之酿基、經取代或未經取代之芳基、經取代或 未，座取代之環烧基、經取代或未經取代之環烯基、經取代 或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之雜環基、 式：-S〇-Ra’所示之基、式：-S〇2-Ra·所示之基或式：-SRa· 所示之基， 148007.doc 201103943
Ra為經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之胺 基、經取代#未經取代之芳I'經取代或未經取代之環院 基、經取代或未經取代之雜芳基或者經取代或未經取代之 雜環基， R'為氫或者經取代或未經取代之烧基， rn為〇~3之整數， η為〇〜5之整數，
Ρ為0〜6之整數， q為〇〜7之整數， r為0〜8之整數， t為〇〜4之整數， u為〇〜2之整數， v為〇或1， Z為經取代或未經取代之環燒基、經取代或未經取代之 環晞基、絲代或未絲代以基、經取代或未經取代之 雜方基或者經取代或未經取代之雜環基； =中’ 為式··（Y4a)所示之基或式：所示之基 之情幵，時，RA不為經取代或未經 ，為式™之基之情形時：:為甲基或甲氧 為式：（Y5a)所示之基之情形時，r3不為經胺基取 代之烷基、羧基、乙氧基羰基或笨基， 之：Γ::(Y5d)所示之基之情形時，r3不為經胺基取代 之烧基或苯基）（其中，以之化合 [化 12] 148007.doc -15- 201103943
(1 A) 一種彳卜yv 5物、其製藥上可容許之鹽或該等之溶劑 合物，該化合物你 _ ° '、乂式（I)所示之基的化合物： [化 1A]
(式中， R1及R2分另,j X為式： [化 2A] 蜀立為氫或者經取代或未經取代之烷基， R4
R3 (X1) 所示之基， ΧΓ為經取代或未經取代 經取代之5〜6員芳 之6員芳香族煙環、經取代或未 香孩雜環、經取代或未 經取代之3〜7員非 I48007.doc -16· 201103943 芳香族烴環或者經取代或 環， 未經取代之3〜7員非芳香族雜 為經取代或未經取代之單環式芳香族煙環、經取代 =未ί取代之單％ ^芳香族雜環、經取代或未經取代之單 環式非芳香㈣_者經取代或未經取代之單環式 族雜環， R3為㈣、經取代或未經取代之烧基、經取代或未經取
代=稀基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代 之^基、經取代或未絲代之m經取代或未經取代 之環烯基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取 代之雜環基、經取代或未絲狀醯基、經取代或未經取 代之院氧錢基、經取代或未經取代之胺甲醯基、經取 代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之胺基、 式：抓Ra所示之基、d〜Ra所示之m货所 示之基，
Ra為氫、經取代或未經取代之烧基、經取代或未經取代 之胺基 '經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之 環烧基、經取代或未經取代之雜芳基或者經取代或未經取 代之雜環基， R4為氫、氰基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未 經取代之芳基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未 經取代之環烯基、經取代或未經取代之雜芳基或者經取代 或未經取代之雜環基，w為式：_(CR5R6)a_所示之基或 式：-(cr7=cr8)-所示之基， 148007.doc •17- 201103943 、R R分別獨立為氫、_素、氰基、經基、致基、經取 :〔未、.要取代之烷基、經取代或未經取代之烷氧基、經取 '或未；取代之醯基、經取代或未經取代之胺曱醢基或者 經取代或未經取代之胺基， a為1或2， Y為式： [化 3A]
[化 4A]
[化 5A]
148007.doc -18- 201103943
c% (Y3j)
[化 6A]
[化 7A]
148007.doc -19- 201103943 [化 8A]
(Y6d) [化 9A]
(Y7a) (Y7b)
(Y7c)
(Y7d) [化 10A] (V7e) (RA)v
-20- 148007.doc 201103943
[化 11A]
所示之基， 尺八分別獨立為鹵素、氰基、羧基、羥基、硝基、經取代 • 或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之烷基、經取代 或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或 未經取代之胺基、經取代或未經取代之胺甲醯基、經取代 或未丄取代之醯基、經取代或未經取代之芳基、經取代或 未經取代之環烷基、經取代或未經取代之環烯基、經取代 或未’盈取代之雜芳基、經取代或未經取代之雜環基、 SC)+a所示之基、式：_S〇2-Ra'所示之基或式：_SRa· 所示之基， 148007.doc •21 - 201103943 a為氫左取代或未經取代之烧基、經取代或未經取代 之扣基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之 裒’元基i取代或未經取代之雜芳基或者經取代或未經 代之雜瑷篡， 汉為氣或者經取代或未經取代之烷基， m為〇〜3之整數，
η為〇〜5之整數， ρ為〇〜6之整數， q為0〜7之整數， r為〇〜g之整數， t為〇〜4之整數， U為〇〜2之整數， v為0或1， 為經取代或未經取代之㈣基、經取代或未經取代之 :—二、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之 ”方土或者經取代或未經取代之雜環基； 之為式：(Y4a)所示之基或式：(Y4b)所示之基 月^時，RA不為經取代或未經取代之芳基， 其於:(Y4a)所示之基之情形時，r3不為甲基或甲氧 i之=(Y5a)❹之基之情料，r3不為經胺基取 元基、羧基、乙氧基羰基或笨基， 或：1為=:(Y5c)所示之基之情形時’ r3不為經取代胺基 〆’、坐口定鲷取代之烷基或者苯基， 於丫為式：⑽)所示之基之情形時，R、為經取代胺基 148007.doc •22· 201103943 取代之烷基或者苯基）（其中 [化 12A] 以下所示之化合物除外：
⑺如項目⑴或(1A)之化合物、其製藥上可容… 或該專之溶劑合物，其中χι，為經取代或未經取代； 經取代或未經取代之5〜6員芳香族雜環、經取 代或未經。取代U〜6M非芳香族烴環或者經取代或未經取 代之5〜6員非芳香族雜環。 、其製藥上可容許 (Yla)所示之基、 (3)如項目（1)、（1A)或（2)之化合物 之鹽或该專之溶劑合物，其中γ為式· 式：（Ylb)所示之基、式：（Yu)所示之基或式·⑺倾示 之基。 ⑷如項目⑴、（1A)、⑺及（3)中任—項之化合物其 製藥上可容許之鹽或該等之溶劑合物，其中χ為式：（χι) 所示之基。 (5)如項目⑴、（1Α)、（2)至（4)中任—項之化合物、其 製藥上可容許之鹽或該等之溶劑合物，其中R3為叛基、經 取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之醯基、經 取代或未經取代之烷氧基羰基或者經取代或未經取代之胺 甲醯基。 148007.doc 23· 201103943 ⑽如項目⑴、（1A)、⑺至（5)中任一項之化合物、 其製藥上可容許之鹽或該等之溶劑合物，其中^為叛基、 經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之酿基、 經取代或未經取代之烧基、經取代或未經取代之芳基、經 取代或未經取代之院氧基、經取代或未經取代之胺基、經 取代或未經取代之烷氧基羰基或者經取代或未經取代之胺 曱醯基。 (6)如項目⑴、（1A)、（2)至（5)及（5A)中任一項之化合 物其製藥上可容許之鹽或該等之溶劑合物，其中X1，為 ，取代或未經取代之6員芳香族烴環、經取代或未經取代 之5 6員芳香族雜環或者經取代或未經取代之5〜6員非芳香 族烴環。 ⑺如項目（1)、（1A)、（2)至（5)、（5A)及（6)中任一項之
化合物、其製藥上可容許之鹽或該等之溶劑合物，其中Z 為纪取代或未經取代之芳基或者經取代或未經取代之雜芳 基。 (8)如項目（1)、（1A)、（2)至（5)、（5A)、（6)及（7)中任 項之化合物、其製藥上可容許之鹽或該等之溶劑合物， 其中Y為式：(Yla)所示之基，p為〇。 ⑼如項目（1)、（1A)、（2)至（5)、（5A)及（6)至（8)中任 一項之化合物、其製藥上可容許之鹽或該等之溶劑合物， 其中Rl及R2均為氫。 (9A)如項目（1)、（1A)、（2)至（5)、（5A)及⑻至（9)中任 一項之化合物、其製藥上可容許之鹽或該等之溶劑合物， 148007.doc •24- 201103943 其中Y為式：（Y3a)所示之基。 (9B)如項目（1)、（1A)、（2)至（5)、（5A)、（6)至（9)及 (9A)中任一項之化合物、其製藥上可容許之鹽或該等之溶 劑合物，其中Y為式：（Y3a)所示之基，m為0。 (9C)如項目（1)、（1A)、（2)至（5)、（5A)、（6)至（9)、 (9A)及（9B)中任一項之化合物、其製藥上可容許之鹽或該 等之溶劑合物，其中Y為式：（Yld)所示之基。 (9D)如項目（1)、（1A)、（2)至（5)、（5A)、（6)至（9)、 • (9A)、（9B)及（9C)中任一項之化合物、其製藥上可容許之鹽 或該等之溶劑合物，其中Y為式：（Yld)所示之基，q為0。 (9E)如項目（1)、（1A)、（2)至（5)、（5A)、（6)至（9)、 (9A)、（9B)、（9C)及（9D)中任一項之化合物、其製藥上可 容許之鹽或該等之溶劑合物，其中Y為式：（Y2a)所示之 基。 (9F)如項目（1)、（1A)、（2)至（5)、（5A)、（6)至（9)、 (9A)、（9B)、（9C)、（9D)及（9E)中任一項之化合物、其製 ^ 藥上可容許之鹽或該等之溶劑合物，其中Y為式：（Y2a)所 示之基，η為0。 (9G)如項目（1)、（1Α)、（2)至（5)、（5Α)、（6)至（9)、 (9Α)、（9Β)、（9C)、（9D)、（9Ε)及（9F)中任一項之 4匕合物、 其製藥上可容許之鹽或該等之溶劑合物，其中R3為經取代 或未經取代之胺甲醯基、經取代或未經取代之胺基或者經 取代或未經取代之烷氧基。 (10) —種醫藥組合物，其係含有如項目（1)、（1Α)、（2) 148007.doc •25· 201103943 至（5)、（5A)、（6)至（9)、（9A)、（9B)、（9C)、（9D)、（9E)、 (9F)及（9G)中任一項之化合物、其製藥上可容許之鹽或該 等之溶劑合物者。 (11) 如項目（10)之醫藥組合物，其為磷脂醯肌醇_3•激 酶抑制劑。 (12) —種磷脂醯肌醇激酶抑制劑，其係以如項目 (1)、（1A)、（2)至（5)、（5A)、（6)至（9)、（9A) ' (9B)、 (9C)、（9D)、（9E)、（9F)及（9G)中任一項之化合物、其製 藥上可谷§午之鹽或該等之溶劑合物作為有效成分者。 (13) 如項目（12)之抑制劑，其係對磷脂醯肌醇_3_激酶 抑制劑之α、β、γ或δ之1種或複數種類型具有特異性者。 (14) 如項目（1 〇)及（11)之醫藥組合物，其係治療以下記 載之填脂醯肌醇-3 -激酶依存性疾病者：腦炎、脊髓炎及腦 脊髓炎、腦膜炎、炎症性多發性神經病變、神經炎、淚腺 炎、眼窩炎、結膜炎（過敏性結膜炎、春季角結膜炎等）、 角膜炎、視網膜脈絡膜瘢痕、眼内炎、球後視神經炎、視 網膜病變、青光眼、蜂窩織炎、外耳炎、軟骨膜炎、中耳 炎、耳咽管炎、乳突炎、鼓膜炎、逑路炎、牙髓炎、牙周 炎 '唾液腺炎、口炎、舌炎、曱狀腺炎、心包炎、心内膜 炎、心肌炎、尚血壓症、心衰竭、動脈硬化（動脈粥狀硬 化症等）、再狹窄、缺血再灌注損傷（ischemia reperfusi〇n injury)、血栓症（心肌梗塞、腦梗塞等）、肥胖症、血管 炎、脈管炎、多發性動脈炎、淋巴結炎、淋巴瘤、霍奇金 病（Hodgkin’s disease)、嗜酸性球性疾病（嗜酸性球增多 148007.doc -26- 201103943
症、肺嗜酸性球症、肺麴菌病等）、炎症性或阻塞性氣管 疾病（過敏性鼻炎、慢性鼻寶炎、肺炎、。侯炎、喉頭氣管 炎、支氣管炎、哮喘、急性肺損傷、急性呼吸窘迫症候 群、肺氣腫、慢性阻塞性肺病等）、胸膜炎、塵肺症、間 皮瘤、食道炎、Η腸潰癌、胃1十二指腸炎、食物過 敏、敗血症、肝炎、肝纖維化、肝硬化、膽嚢炎、胰臟 炎、腹膜炎、糖尿病（I型糖尿病、„型糖尿病）、炎症性或 過敏性皮膚病(異位性皮膚炎、接觸性皮膚炎(過敏性接觸 性皮膚炎、刺激性接觸性皮膚炎等）、牛皮癖、蓴麻疹、 光過敏性反應、斑充等）、皮膚肥厚性損傷（皮膚嗜酸性球 性肉芽腫等）、皮膚多發性肌炎、皮下脂肪組織炎、甲狀 腺功能宄進症、類肉瘤病、自體免疫性血液疾病（溶血性 貧血、突發性血小板減少性紫癜病等）、（全身性）紅斑性狼 瘡、復發性多發性軟骨炎、軟腦膜炎、硬皮病 (sclerodoma)、韋格納肉芽腫症（Wegener，s弘时心⑽咖⑷、 皮肌炎、慢性活動性肝炎、重症肌無力症、史蒂芬·強生 症候群（Stevens-Johnson syndrome)、特發性口炎性腹瀉、 自體免疫炎症性腸疾病（潰瘍性結腸炎、克隆氏症（Cr〇hn,s disease)等）、内分泌眼病、肺泡炎、慢性過敏性肺炎多 發性硬化症、原發性膽汁性肝硬化、葡萄膜炎、乾性角結 膜k·、間質性肺纖維化症、虹膜睫狀體炎、牛皮癣性關節 炎、腎小球腎炎、全身性硬化症、全身性結締組織病（修 格蘭氏症候群（Sjogren's syndrome)、白塞氏病（Behcet's disease)、彌漫性筋膜炎等）、間質性肌炎、炎症性多發性 148007.doc •27- 201103943 關節損傷、炎症性關節炎、類風濕性關節炎、變形性關節 病、滑膜炎、滑囊λ、腱鞘炎、慢性多發性骨髓炎、腎炎 症候群、腎小管間質性腎炎、膀胱炎、前列腺炎、睪丸 炎、附睪炎、輸印管炎、卵巢炎、子宮頸炎、女性盆腔 炎、陰道炎、器官移植排斥、骨髓移植排斥、移植物抗宿 主病（graft-versus-host disease)等疾病、或者燙傷、外傷性 炎症等。 (15) 一種磷脂醢肌醇-3-激酶抑制劑，其係含有如項目 (1)、（1A)、（2)至（5)、（5A)、（6)至（9)、（9A)、（9B)、 (9C)、（9D)、（9E)、（9F)及（9G)中任一項之化合物、其製 藥上可容許之鹽或該等之溶劑合物者。 (16) 一種蛋白激酶B(AKT)抑制劑，其係含有如項目 (1)、（1A)、（2)至（5)、（5A)、（6)至（9)、（9A)、（9B)、 (9C)、（9D)、（9E)、（9F)及（9G)中任一項之化合物、其製 藥上可容許之鹽或該等之溶劑合物者。 (17) —種抗癌劑，其係含有如項目（1)、（ία)、（2)至 (5)、（5A)、（6)至（9)、（9A)、（9B)、（9C)、（9D)、（9E)、 (9F)及（9G)中任一項之化合物、其製藥上可容許之鹽或該 等之溶劑合物者。 (18) —種抗炎劑或炎症性疾病（胰臟炎、肺炎、氣管炎 症、C0PD(肺氣腫、慢性支氣管炎等）、關節炎、腎小球 腎炎等）之治療劑，其係含有如項目（1)、（1A)、（2)至（5)、 (5A)、（6)至（9)、（9A)、（9B)、（9C)、（9D)、（9E)、（9F)及 (9G)中任一項之化合物、其製藥上可容許之鹽或該等之溶 148007.doc •28· 201103943 劑合物者。 (19) 一種抗過敏藥（哮喘、異位性皮膚炎、過敏性鼻炎 等），其係含有如項目（1)、（1A)、（2)至（5)、（5A)、（6)至 (9)、（9A)、（9B)、（9C)、（9D)、（9E)、（9F)及（9G)中任一 項之化合物、其製藥上可容許之鹽或該等之溶劑合物者。 (20) —種免疫系統疾病治療劑，其係含有如項目（1)、 (1A)、（2)至（5)、（5A)、（6)至（9)、（9A)、（9B)、（9C)、 (9D)、（9E)、（9F)及（9G)中任一項之化合物、其製藥上可 ® 容許之鹽或該等之溶劑合物者。 (21) —種免疫抑制劑，其係含有如項目（1)、（1A)、（2) 至（5)、（5A)、（6)至（9)、（9A)、（9B)、（9C)、（9D)、（9E)、 (9F)及（9G)中任一項之化合物、其製藥上可容許之鹽或該 等之溶劑合物者。 (22) —種自體免疫疾病治療劑，其係含有如項目（1)、 (1A)、（2)至（5)、（5A)、（6)至（9) ' (9A)、（9B)、（9C)、 (9D)、（9E) ' (9F)及（9G)中任一項之化合物、其製藥上可 ® 容許之鹽或該等之溶劑合物者。 (23) —種高血壓藥等抗循環系統疾病藥，其係含有如 項目（1)、（1A)、（2)至（5)、（5A)、（6)至（9)、（9A)、（9B)、 (9C)、（9D)、（9E)、（9F)及（9G)中任一項之化合物、其製 藥上可容許之鹽或該等之溶劑合物者。 (24) —種抗感染症劑，其係含有如項目（1)、（1A)、（2) 至（5)、（5A)、（6)至（9)、（9A)、（9B)、（9C)、（9D)、（9E)、 (9F)及（9G)中任一項之化合物、其製藥上可容許之鹽或該 148007.doc -29· 201103943 等之溶劑合物者。 (25) 一種創傷癒合劑’其係含有如項目（1)、〇a)、（2) 至（5)、（5A)、（6)至（9)、（9A)、（9B)、（9c)、（9D)、（9E)、 (9F)及（9G)中任一項之化合物、其製藥上可容許之鹽或該 等之溶劑合物者。 (26) 一種方法、系統、裝置、套组等，其係製造如項 目（1)、（1A)、（2)至（5)、（5A)、（6)至（9)、（9A)、（9B)、 (9C)、（9D)、（9E)、（9F)及（9G)中任一項之化合物、其製 藥上可容許之鹽或該等之溶劑合物者。 (27) 一種方法、系統、裝置、套組等，其係製備含有 如項目（1)、（1A)、（2)至（5)、（5A) ' (6)至（9)、（9A)、 (9B)、（9C)、（9D)、（9E)、（9F)及（9G)中任一項之化合物、 其製藥上可谷5午之鹽或S亥專之溶劑合物之醫藥組合物者。 (28) 一種方法、系統、裝置、套組等，其係使用如項 目（1)、（1A)、（2)至(5)、（5A)、（6)至(9)、（9A)、（9B)、 (9C)、（9D)、（9E)、（9F)及（9G)中任一項之化合物、其製 藥上可容許之鹽或該等之溶劑合物者。 (29) 如項目⑽之醫藥組合物，其係用以治療或預防 與磷脂酿肌醇-3-激酶相關之疾病、障礙或狀態之醫藥。 (30) 如項目（10)、（11)、（29)中任一項之醫藥組合物， 其為炎症之治療藥及/或預防藥。 (31) 一種炎症之預防或治療方法，其特徵在於：投予 如項目（1)、（1A)、⑺至（5)、（5A)、⑷至（9)、（9A)、 (9B)、（9C)、（9D)、（9E)、（9F)及（9G)中任一項之化合物、 148007.doc •30- 201103943 其製藥上可容許之鹽或該等之溶劑合物。 (32) —種如項目（1)、（1A)、（2)至（5)、（5A)、（6)至 (9)、（9A)、（9B)、（9C)、（9D)、（9E)、（9F)及（9G)中任-項之化合物、其製藥上可容許之鹽或該等之溶劑合物之用 途，其係用以製造炎症之治療藥及/或預防藥。 (33) 如項目（1)、（1A)、（2)至（5)、（5A)、（6)至（9)、 (9A)、（9B)、（9C)、（9D)、（9E)、（9F)及（9G)中任一項之化 合物、其製藥上可容許之鹽或該等之溶劑合物，其係用於 • 炎症之治療及/或預防者。 又，本發明例如提供以下之項目。 (Ια) 一種化合物、其製藥上可容許之鹽或該等之溶劑 合物’該化合物係以式⑴所示之基的化合物： [化 1Β] R1 R2 X—Ν—π—Ν—Υ—2 (1) Ο •(式中， R及R刀別獨立為氫或者經取代或未經取代之炫基， X為式： [化 2Β]
148007.doc -31 - 201103943 所示之基， 、經取代或未 芳香族煙環或者經取代：二*或未經取代之3〜7員非 環， 取代或未經取代…員非芳香族雜 取代或未經取代之單環式芳㈣煙環、經 $，.i取代之單環式芳香族雜環、 環式非芳香族_ $ ^ '代或未經取代之單 族雜環，衣或者經取代或未經取代之單環式非芳香 代基取代或未經取代之烧基、經取代或未經取 二:=:::一块基、經取代或未經取代 之取狀帛絲m絲經取代 經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取 代之产H、絲代或未經取代之醒基、經取代或未經取 代^ 碳基、經取代或未經取代之胺甲醯基、經取 代或未經取代之、p备甘 代之烷氧基、經取代或未經取代之胺基、 ::卿N:〇H所示之基、式一所示之基、 》S〇2_r所不之基或式：_sRa所示之基， '為氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代 =胺基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之 衣炫基^取代或未經取代之雜芳基或者經取代或未經取 代之雜環基， R為氫、氰基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未 ^取代之芳基、經取代或未經取代之環烧基、經取代或未 148007.doc -32- 201103943 代或未經取代之雜芳基或者經取代 或未，產取代之雜環基， ：_( 式：-似7=况)_所示之基， h斤不之基或 R〜R分別獨立為氫、齒素、氛基、經基、緩基、瘦取 代或未經取代之烧基、經取代或未經取代之燒氧基、締取 代或未絲代之醯基、經取代或未絲代之胺甲酿基或者 經取代或未經取代之胺基， a為1或2，
Y為式： [化 3B]
[化 5B]
148007.doc t -33- 201103943
[化 6B]
[化 7B]
148007.doc • 34- 201103943 [化 8B]
(Y6d) [化 9B]
(Y7a)
(RA)U (Y7b) ^
-(RA)U (Y7c) ^
[化 10B]
148007.doc -35- 201103943 [化 11B]
所示之基， R分別獨立為鹵素、氰基、竣基、經基、石肖基、經取代 或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之烷基、經取代 或未經取狀料、㈣代或未絲狀絲、經取代或 未經取代之胺基、經取代或未經取代之胺甲醯基、經取代 或未經取代之醯基、經取代或未經取代之芳基、經取代或 未經取代之環烷基、經取代或未經取代之環烯基、經取代 或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之雜環基、 式：-SO-V所示之基、式：_S〇2-Ra，所示之基或式：_SRa, 所示之基， 148007.doc -36- 201103943
Ra為氫、經取代或未經取代之烷基 、經取代或未經取代 之胺基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之 環烷基、經取代或未經取代之雜芳基或者經取代或未經取 代之雜環基， R為亂或者經取代或未經取代之烧基， m為〇~3之整數， η為〇~5之整數， Ρ為0〜6之整數， q為0〜7之整數， r為〇〜8之整數， t為0〜4之整數， u為〇〜2之整數， v為〇或1， 為經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之 章稀基經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之 雜务基或者經取代或未經取代之雜環基； 其中，於Υ為式：（Y4a)所示之基或式：（Y4b)所示之基 之情形時，RA不為經取代或未經取代之芳基， 於Y為式：（Y4a)所示之基之情形時，R3不為甲基或甲氧 基，於Y為式：（Y5a)所示之基之情形時，R3不為經胺基取 代之貌基、羧基、乙氧基羰基或苯基， 於Y為式··（Y5c)所示之基之情形時，R3不為經取代胺基 & %唾咬_取代之烷基或者苯基， '為式·（Y5句所示之基之情形時，R3不為經取代胺基 148007.doc •37- 201103943 取代之烷基或者苯基）（其中 [化 12B] ’以下所示之化合物除外··
(2〇〇 如項目（1α)之化人你 .^ _ 匕口物、其製樂上可容許之鹽或該 等之溶劑合物’其中X1，為經取代或未經取代之㈣芳香族 烴環、經取代或未經取代之5〜6員料族雜環、經取代或 未經取代+之5〜6貝非料族烴環或者經取代或未經取代之 5〜6員非芳香族雜環。 (3'如項目⑽或(2α)之化合物 '其製藥上可容許之 鹽或該·#之溶劑合物，其中;χ•盍. 丹τχ為式·（XI)所示之基。 ⑽如項目⑽至（3α)中任一項之化合物、其製藥上 可容許之鹽或該等之溶劑合物，其中¥為式：（Yla)所示之 基、式：（Ylb)所示之基、式：（γ 1 lc)所不之基或式：（Yld) 所示之基。 (5α)如項目（1α)至（4α)中任一項 員之化合物、其製藥上 可容許之鹽或該等之溶劑合物，盆中 ” 丁 γ為式：（Yla)所示之 基，p為〇。 (6α)如項目（Ια)至（5α)中任—項 _ 哨之化合物、其製藥上 可容許之鹽或該等之溶劑合物，复 為式：（Yld)所示之 基，q為〇或1。 •38- 148007.doc 201103943 (7c〇如項目（1α)至（6α)中任一項之化合物、其製藥上 可容許之鹽或該等之溶劑合物，其中γ為式：（Y2a)所示之 基、式.（Y2b)所示之基或式：（Y2C)所示之基。 (8α)如項目（1α)至（7α)中任一項之化合物、其製藥上 可容許之鹽或邊專之溶劑合物’其中γ為式：（Y2a)所示之 基，η為〇。 (9〇t)如項目（Ια)至（8α)中任一項之化合物、其製藥上 可容許之鹽或該等之溶劑合物，其中γ為式：（Y3a)所示之 鲁 基、（Y3b)所示之基、（Y3C)所示之基、（Y3d)所示之基、 (Y3e)所示之基、（Y3f)所示之基、（Y3g)所示之基、（Y3h) 所示之基、（Y3i)所示之基、（Y3j)所示之基、（丫儿）所示之 基或（Y31)所示之基。 (10α)如項目（Ια)至（9α)中任一項之化合物、其製藥上 可容許之鹽或該等之溶劑合物，其中γ為式：（Y3a)所示之 基、（Y3e)所示之基或（Y3j)所示之基，111為〇。 (1 Ια)如項目（1〇〇至（1〇α)中任一項之化合物其製藥上 _ 可容許之鹽或該等之溶劑合物，其中Υ為式：（Y3k)所示之 基，u為〇。 (12α)如項目（Ια)至（11α)中任一項之化合物、其製藥上 可容許之鹽或該等之溶劑合物’其中γ為式：（Y4a)所示之 基、（Y4b)所示之基、（Y4c)所示之基或（Y4d)所示之基。 (13α)如項目（let)至（12〇〇中任一項之化合物、其製藥上 可容許之鹽或該等之溶劑合物，其中γ為式：（Y4a)所示之 基或（Y4c)所示之基，v為〇或1，R，為氫或者經取代或未經 148007.doc •39· 201103943 取代之烷基。 (14α)如項目（Ια)至（13οι)中任一項之化合物、其製藥上 可容許之鹽或該等之溶劑合物，其中Υ為式：（Y5a)所示之 基、（Y5b)所示之基、（Y5c)所示之基、（Y5d)所示之基、 (Y5e)所示之基、（Y5f)所示之基、（Y5g)所示之基、（Y5h) 所示之基或（Y5i)所示之基。 (15α)如項目（Ια)至（14α)中任一項之化合物、其製藥上 可容許之鹽或該等之溶劑合物，其中Υ為式：（Y5a)所示之 基，η為0或1。 (16α)如項目（Ια)至（15α)中任一項之化合物、其製藥上 可容許之鹽或該等之溶劑合物，其中Υ為式：（Y6a)所示之 基、（Y6b)所示之基、（Y6c)所示之基或（Y6d)所示之基。 (17α)如項目（Ια)至（16c〇中任一項之化合物、其製藥上 可容許之鹽或該等之溶劑合物，其中Υ為式：（Y7a)所示之 基、（Y7b)所示之基、（Y7c)所示之基、（Y7d)所示之基或 (Y7e)所示之基。 (18α)如項目（Ια)至（17α)中任一項之化合物、其製藥上 可容許之鹽或該等之溶劑合物，其中Υ為式：（Y8a)所示之 基、（Y8b)所示之基、（Y8c)所示之基或（Y8d)所示之基。 (19α)如項目（Ια)至（18α)中任一項之化合物、其製藥上 可容許之鹽或該等之溶劑合物，其中Υ為式：（Y9a)所示之 基、（Y9b)所示之基、（Y9c)所示之基、（Y9d)所示之基、 (Y9e)所示之基、（Y9f)所示之基、（Y9g)所示之基、（Y9h) 所示之基、（Y9i)所示之基、（Y9j)所示之基、（Y9k)所示之 148007.doc -40- 201103943 基或（Y91)所示之基。 (2〇α)如項目（1α)至（19α)中任一項之化合物、其製藥上 可容許之鹽或該等之溶劑合物，其中Ζ為經取代或未經取 代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基或者經取代或未經 取代之雜環基。 (21α)如項目（ια)至（2〇α)中任一項之化合物、其製藥上 可容許之鹽或該等之溶劑合物，其中R3為羧基、經取代或 未經取代之烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未 經取代之雜芳基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或 未經取代之醯基、經取代或未經取代之烷氧基羰基、經取 代或未經取代之胺甲醯基、經取代或未經取代之烷氧基、 經取代或未經取代之胺基、經取代或未經取代之烷基磺醯 基、經取代或未經取代之胺磺醯基或式：_c(_Ra)=N_〇H所 示之基； R為I或者經取代或未經取代之院基。 (22α)如項目（2 ΐα)之化合物、其製藥上可容許之鹽或該 等之溶劑合物，其中R3為經取代或未經取代之胺甲醯基、 經取代或未經取代之胺基或者經取代或未經取代之烷氧 基。 (23α)如項目（ΐα)至（22α)中任一項之化合物、其製藥上 可谷s午之鹽或該等之溶劑合物’其中Ri及R2均為氫。 (24α) —種醫藥組合物，其係含有如項目（ΐα)至（23α)中 任一項之化合物、其製藥上可容許之鹽或該等之溶劑合物 者。 148007.doc -41 - 201103943 (25α)如項目（24α)之醫藥組合物，其為磷脂醢肌醇-3-激酶抑制劑。 (26α) —種磷脂醯肌醇激酶抑制劑，其係以如項目 (Ια)至（23α)中任一項之化合物、其製藥上可容許之鹽或該 專之〉谷劑合物作為有效成分者。 (27α)如項目（26α)之抑制劑，其係對磷脂醯肌醇-3-激 酶抑制劑之α、β、γ或δ之1種或複數種類型具有特異性 者。 (28α)如項目（24α)及（25α)之醫藥組合物，其係治療以 下記載之碟脂酿肌醇-3-激酶依存性疾病者··腦炎、脊髓炎 及腦脊髓炎、腦膜炎、炎症性多發性神經病變、神經炎、 淚腺炎、眼窩炎、結膜炎（過敏性結膜炎、春季角結膜炎 等）、角膜炎、視網膜脈絡膜瘢痕、眼内炎、球後視神經 炎、視網膜病變、青光眼、蜂窩織炎、外耳炎、軟骨膜 炎、中耳炎、耳咽管炎、乳突炎、鼓膜炎、迷路炎、牙髓 炎、牙周炎、唾液腺炎、口炎、舌炎、甲狀腺炎、心包 炎、心内膜炎、心肌炎 '高血壓症、心衰竭、動脈硬化 (動脈粥狀硬化症等）、再狹窄、缺血再灌注損傷、血栓症 (心肌梗塞、腦梗塞等）、肥胖症、血f炎、脈f炎、多發 性動脈炎、淋巴結炎、，淋巴瘤、霍奇金病、嗜酸性球性疾 病（嗜酸性球增多症、肺嗜酸性球症、肺趣菌病等卜炎症 性或阻塞性氣管疾病（過敏性鼻炎、慢性鼻竇炎、肺炎、 喉炎、喉頭氣管炎、支氣管炎、哮喘、急性肺損傷、^性 呼吸窘迫症候群、肺氣腫 '慢性阻塞性肺病等）、胸膜 148007.doc -42- 201103943
炎、塵肺症、間皮瘤、食道炎'胃空腸潰瘍、胃炎、十二 指腸炎、食物過敏、敗血症、肝炎、肝纖维化、肝硬化、 膽嚢炎、胰臟炎、腹膜炎、糖尿病（1型糖尿病、π型糖尿 病）、炎症性或過敏性皮膚病（異位性皮膚炎、接觸性皮膚 炎（過敏性接觸性皮膚炎、刺激性接觸性皮膚炎等”牛皮 癖、蓴麻療、光過敏性反應、斑充等）、皮膚肥厚性損傷 (皮膚嗜酸性球性肉芽腫等）、皮膚多發性肌炎、皮下脂肪 組織炎、甲狀腺功能宄進症、類肉瘤病、自體免疫性血液 疾病（溶血性貧血、突發性血小板減少性紫瘋病等）、（全身 性)紅斑性狼瘡,、復發性多發性軟骨炎、軟腦膜炎、硬皮 病（sclerodoma)、早袼納肉芽遁症、皮肌炎、慢性活動性 f k重症肌無力症、史蒂芬·強生症候群、特發性口炎 腹瀉自體免疫炎症性腸疾病（潰瘍性結腸炎、克隆氏 症等）、内分泌眼病、肺泡炎、慢性過敏性肺炎、多發性 :化症原發性膽汁性肝硬化、葡萄膜炎、乾性角結膜 ^、間質性肺纖維化症、虹膜睫狀體炎、牛皮癖性關節 炎：腎小球腎炎、全身性硬化症、全身性結締組織病. 蘭氏症候群、白塞氏病、彌漫性筋膜炎等）、間質性肌 二A症！·生夕發性關節損傷、炎症性關節炎、類風濕性關 印九、變形性關節病、滑膜炎、滑囊炎、腱勒炎、慢性多 :性骨髓炎、腎炎症候群、腎小管間質性腎炎、膀胱炎、 :列腺炎、睪丸炎、附睪炎、輸卵管炎、卵巢炎、子宮頸 人女性盆腔炎、陰道炎、器官移植排斥、骨髓移植排 斥移植物抗伯主病等疾病、或者烫傷、外傷性炎症等。 I48007.doc •43- 201103943 (29α) —種磷脂醯肌醇_3_激酶抑制劑，其係含有如項目 (Ια)至（23α)中任一項之化合物、其製藥上可容許之鹽或該 等之溶劑合物者。 (3 0α) —種蛋白激酶β(ΑΚΤ)抑制劑，其係含有如項目 (Ια)至（23α)中任一項之化合物、其製藥上可容許之鹽或該 等之溶劑合物者。 (3 1 α) —種抗癌劑’其係含有如項目（丨α)至（23α)中任一 項之化合物、其製藥上可容許之鹽或該等之溶劑合物者。 (3 2α) —種抗炎劑或炎症性疾病（胰臟炎、肺炎、氣管炎 症、COPD(肺氣腫、慢性支氣管炎等）、關節炎、腎小球 腎乂專）之治療劑，其係含有如項目（1 α)至（23α)中任一項 之化合物、其製藥上可容許之鹽或該等之溶劑合物者。 (33α) —種抗過敏藥（哮喘、異位性皮膚炎、過敏性鼻炎 等）’其係含有如項目（Ια)至（23α)中任一項之化合物、其 製藥上可容許之鹽或該等之溶劑合物者。 (34α) —種免疫系統疾病治療劑，其係含有如項目（1… 至（23α)中任一項之化合物、其製藥上可容許之鹽或該等 之溶劑合物者。 (3 5α)—種免疫抑制劑，其係含有如項目幻至（23α)中 任一項之化合物、其製藥上可容許之鹽或該等之溶劑合物 者。 (36α)—種自體免疫疾病治療劑，其係含有如項目（丨幻 至（23α)巾任一項之化合物、其㈣上可容許之鹽或該等 之溶劑合物者。 148007.doc • 44 - 201103943 (3 7α) —種高企壓藥等抗循環系統疾病藥，其係含有如 項目（Ια)至（23α)中任一項之化合物、其製藥上可容許之鹽 或該等之溶劑合物者。 (3 8α) —種抗感染症劑，其係含有如項目（1α)至（23α)中 任一項之化合物、其製藥上可容許之鹽或該等之溶劑合物 者。 (3 9α) —種創傷癒合劑，其係含有如項目〇幻至（23〇1)中 任一項之化合物、其製藥上可容許之鹽或該等之溶劑合物 春者。 (40〇〇 —種方法、系統、裝置、套組等，其係製造如項 目（Ια)至（23α)中任一項之化合物、其製藥上可容許之鹽或 该寻之溶劑合物者。 (41 α) —種方法、系統、裝置、套組等，其係製備含有 如項目（Ια)至（23 α)中任一項之化合物、其製藥上可容許之 鹽或s亥等之溶劑合物之醫藥組合物者。 φ (42α) 一種方法、系統、裝置、套組等，其係使用如項 目（Ια)至（23α)中任-項之化合物、其製藥上可容許之鹽或 該等之溶劑合物者。 (43α)如項目（24α)之醫藥組合物，其係用以治療或預防 與鱗脂醯肌醇-3·激酶相關之疾病、障礙或狀態之醫藥。 (α)如項目（24α)、（25α)、⑷…中任一項之醫藥組合 物，其為炎症之治療藥及/或預防藥。 (45α) 一種炎症之預防及/或治療方法其特徵在於：投 予如項目⑽至（23α)中任—項之化合物、其製藥上可容許 14S007.doc -45· 201103943 之鹽或該等之溶劑合物。 (46α) —種如項目（ια)至（23α)中任〆項之化合物、其製 藥上可容許之鹽或該等之溶劑合物之用途，其係用以製造 炎症之治療藥及/或預防藥。 (47α)如項目（1〇0至（23α)中任一項之化合物、其製藥上 可容許之鹽或該等之溶劑合物，其係用於炎症之治療及/ 或預防者。 又，本發明提供例如以下之項目。 (1β) 一種化合物、其製藥上可容許之鹽或該等之溶劑 合物，該化合物係以式（I)表示： [化 1C] R1 R2
I I
X—Ν—π-Ν~~~γ—£ Ο 式中， R1及R2分別獨立為氫或者經取代或未經取代之烧基 X為式： [化 2C] R3
所示之基 R4
族烴環、經取代或未 Μ為經取代或未經取代之6員芳香 148007.doc -46· 201103943 經取代之5〜6員芳 芳香族烴環或者 環， 香族雜環、經取代或未經取代之3〜7員 經取代或未經取代之3〜7員非芳香族 非 雜 入之為經取代或未經 或未經取代之單式方香族烴環、經取代 環式非芳香族Si雜環、經取代或未經取代之單 或者經取代或未經取代之單環式非芳香
=基、經取代或未經取代之烧基、經取代或未㈣ 之絲代或未絲代之絲、經取代或未經取代 之取代或未經取代之環烧基、經取代或未經取代 衣▲、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取 代之雜環基、經取代或未經取代之絲、經取代或未經取 代之烷氧基羰基、經取代或未經取代之胺甲醯基、經取 代或未經取代之燒氧基、經取代或未經取代之胺基、 式：·％κ>ν·οη所示之基、式：s〇 R^ *之基' 式：-S〇2_Ra所示之基或式：_SRa所示之基，
Ra為氫、經取代或核取代域基、絲代或未經取代 ，胺基、經取代或未經取代之緑、經取代或未經取代之 環烧基、經取代或未經取代之雜芳基或者經取代或未經取 代之雜壞基， R為氫、氰基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未 經取代之芳基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未 經取代之環烯基、經取代或未經取代之雜芳基或者經取代 或未經取代之雜環基，w為式·· _(CR5R0)a_所示之基或 148007.doc •47· 201103943 式.-(CR =CR8)-所示之基， R〜R分別獨立為氫、鹵素、氰基、羥基、羧基、經取 代或未經取代之㈣、經取代或未經取代之燒氧基、經取 代或未經取代之醯基、經取代或未經取代之胺甲酿 經取代或未經取代之胺基， 石 a為1或2， Y為式： [化 3C]
[化 5C]
148007.doc •48· 201103943
(RA)m
(Y3h)
[化 6C]
[化 7C]
148007.doc -49- 201103943 [化 8C] -(RA)v
(Y6a)
[化 9C]
(Y7d) [化 10C]
(Y7e)
(RA)U
148007.doc -50- 201103943 [化 lie]
所示之基，
R刀別獨立為鹵素、氰基、致基、經基H、經取代 或未經取代之院氧基、經取代或未經取代之烷基、經取代 或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或 未經取代之胺基、經取代或未經取代之胺甲醯基、經取代 或未經取代之《、經取代或未經取代之芳基、經取代或 未經取代之祕基1取代或未經取代之環稀基、經取代 或未經取代之雜芳&'經取代或未經取代之雜環基、 式：-SO-Ra'所示之基、式 -SRa_ :-SCVR3’所示之基或式 所示之基， -51 - 148007.doc 201103943 2氫、經取代或未經取代之烧基、經取代或未 “基'經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之 取代或未經取代之雜芳基或者經取代或未經取 為氫或者經取代或未經取代之烷基， m為〇〜3之整數， η為〇〜5之整數， ρ為0〜6之整數， q為〇〜7之整數， r為0〜8之整數， t為〇〜4之整數， u為〇〜2之整數， v為0或1， /為經取代或未經取代之環烧基、經取代或未經取代之 ㈣基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之 雜芳基或者經取代或未經取代之雜環基。 =中’於Y為式：（Y4a)所示之基或式：（Y4b)所示之基 之月形時，RA不為經取代或未經取代之芳基， 於Y為式：（Y4a)所示之基之情形時，尺3不 :—式：叫所示之基之情形時^不為經；^ 之烷基、羧基、乙氧基羰基或苯基， 為式：（Y5C)所示之基之情形時，為經取代胺基 或咪唑啶蜩取代之烷基或者苯基， 於丫為式：（Y5d)所示之基之情形日夺，汉3不為經取代胺基 148007.doc 201103943 取代之燒基或者苯基)(其中，以下所示之化合物除外· [化 12C]
(2β)如項目（1β)之化合物、其製藥上可容許之鹽或該 等之/合劑口物’其中χ!，為經取代或未經取代之6員芳香族 烴環、經取代或未經取代之5〜6員料㈣環、經取代或 未經取代之5〜6以料族烴環或者經取代或未經取代之 5〜6員非芳香族雜環。 (3β)如項目Οβ)或（2β)之化合物 鹽或該等之溶劑合物，其中χ為式： 、其製藥上可容許之 (XI)所示之基。 (4β) κ化合物，六衣眾丄 可容許之鹽或該等之溶劑合物，其中γ為式··（υ⑷所示之 基、式：〇nb)所示之基、式：（Yle)所示之基或式：（Yid) 所示之基。 ⑽如項目⑽至(物任-項之化合物 可容許之鹽或該等之溶劑合物，其中γ為式. 基，Ρ為0或1。 (6(3)如項目GP)至（5β)中任一項之各人 1 <化合物 可容許之鹽或該等之溶劑合物，其中γ為气 基，4〇或1。 、其製藥上 (Yla)所示之 、其製藥上 (Yld)所示之 148007.doc •53· 201103943 (7β) 如項目（1β)至（6β)中任一項之化合物、其製藥上 可容許之鹽或該等之溶劑合物，其中Υ為式：（Y2a)所示之 基、式：（Y2b)所示之基或式：（Y2c)所示之基。 (8β) 如項目（1β)至（7β)中任一項之化合物、其製藥上 可容許之鹽或該等之溶劑合物，其中Υ為式：（Y2a)所示之 基，η為0。 (9β) 如項目（1β)至（8β)中任一項之化合物、其製藥上 可容許之鹽或該等之溶劑合物，其中Υ為式：（Y3a)所示之 基、（Y3b)所示之基、（Y3c)所示之基、（Y3d)所示之基、 (Y3e)所示之基、（Y3f)所示之基、（Y3g)所示之基、（Y3h) 所示之基、（Y3i)所示之基、（Y3j)所示之基、（Y3k)所示之 基或（Y31)所示之基。 (10β)如項目（1β)至（9β)中任一項之化合物、其製藥上 可容許之鹽或該等之溶劑合物，其中Υ為式：（Y3a)所示之 基、（Y3e)所示之基或（Y3j)所示之基，m為0。 (11 β)如項目（1β)至（10β)中任一項之化合物、其製藥上 可容許之鹽或該等之溶劑合物，其中Υ為式：（Y3k)所示之 基’ u為0。 (12β)如項目（1β)至（11 β)中任一項之化合物、其製藥上 可容許之鹽或該等之溶劑合物，其中Υ為式：（Y4a)所示之 基、（Y4b)所示之基、（Y4c)所示之基或（Y4d)所示之基。 (13β)如項目（1β)至（12β)中任一項之化合物、其製藥上 可容許之鹽或該等之溶劑合物，其中Υ為式：（Y4a)所示之 基或（Y4c)所示之基，v為0或1，R'為氫或者經取代或未經 148007.doc -54- 201103943 取代之烷基。 (1邱）如項目（1β)至（13β)中任一項之化备物、其製藥上 可容許之鹽或該等之溶劑合物，其中Υ為式：（Y5a)所示之 基、（Y5b)所示之基、（Y5c)所示之基、（Y5d)所示之基、 (Y5e)所示之基、（Y5f)所示之基、（Y5g)所示之基、（Y5h) 所示之基或（Y5i)所示之基。 (15β)如項目（1β)至（14β)中任一項之化合物、其製藥上 可容許之鹽或該等之溶劑合物，其中Υ為式：（Y5a)所示之 基，η為0或1。 (Ιόβ)如項目（1β)至（15β)中任一項之化合物、其製藥上 可容許之鹽或該等之溶劑合物，其中Υ為式：（Y6a)所示之 基、（Y6b)所示之基、（Y6c)所示之基或（Y6‘d)所示之基。 (17β)如項目（1β)至（16β)中任一項之化合物、其製藥上 可容許之鹽或該等之溶劑合物，其中Υ為式：（Y7a)所示之 基、（Y7b)所示之基、（Y7c)所示之基、（Y7d)所示之基或 (Y7e)所示之基。 (18β)如項目（1β)至（17β)中任一項之化合物、其製藥上 可容許之鹽或該等之溶劑合物，其中Υ為式：（Y8a)所示之 基、（Y8b)所示之基、（Y8c)所示之基或（Y8d)所示之基。 (19β)如項目（1β)至（18β)中任一項之化合物、其製藥上 可容許之鹽或該等之溶劑合物，其中Υ為式：（Y9a)所示之 基、（Y9b)所示之基、（Y9c)所示之基、（Y9d)所示之基、 (Y9f)所示之基、（Y9g)所示之基、（Y9i)所示之基、（Y9j)所 示之基、（Y9k)所示之基、（Y91)所示之基、（Y9m)所示之 148007.doc -55- 201103943 基或（Υ9η)所示之基。 (20β)如項目（1β)至（19β)中任_項之化合物其製藥上 可容許之鹽或該等之溶劑合物，其中ζ為經取代或未經取 代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基或者經取代或未經 取代之雜環基。 (21β)如項目(ΐβ)至(2〇β)中任—項之化合物其製藥上 可容許之鹽或該等之溶劑合物，其中r3為缓基、經取代或 未經取代之炫基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未 經取代之雜芳基、經取你十'土々 取代或未經取代之雜環基、經取代或 未經取代之醯基、經取代或未經取代之烧氧基裁基、經取 代或未心取代之胺曱醯基、經取代或未經取代之烧氧基、 取代或未、^取代之胺基、經取代或未經取狀烧基續酿 二之=取代或未經取代之胺伽基或式：_c(_Ra)=N姻所 ^為氫或者經取代或未經取代之烷基。 #之=)_人項目（21P)之化合物、其製藥上可容許之鹽或該 7<、、。物’其中r3為經取代或未經取代之胺甲醯基、 戈或未&取代之胺基或者經取代或未經取代之烧氧 暴。 員目（1β)至（22β)中任一項之化合物、其製藥上 可谷终之鹽或兮梦 〜 次η亥·#之>谷劑合物，其中y及R2均為氫。 (24β)—種醫藥組合物其係含有如項目(⑻至(2邛)中 任一項之化合物、其贺Μ 具裏樂上可谷許之鹽或該等之溶劑合物 # 0 148007.doc •56- 201103943 (25β)如項目（24β)之醫藥組合物，其為磷脂醯肌醇_3_ 激酶抑制劑。 (26β) —種磷脂醢肌醇·3_激酶抑制劑，其係以如項目 (1β)至（23β)中任-項之化合物、其製藥上可容許之鹽或該 等之溶劑合物作為有效成分者。 (27β)如項目（26β)之抑制劑’其係對磷脂醯肌醇_3·激 酶抑制劑之α、β、γ或δ之1種或複數種類型具有特異性 者0
(28β)如項目（24ρ)及（25ρ)之醫藥組合物，其係治療以 下記載之磷脂醯肌醇_3_激酶依存性疾病者：腦炎、脊髓炎 及細脊fa k、取膜炎、炎症性多發性神經病變、神經炎、 淚腺炎 '眼窩炎、結膜炎（過敏性結膜炎、春季角結膜炎 等）、角膜炎、視網膜脈絡膜瘢痕、眼内《、球後視神經 炎、視網膜病變、青光眼、蜂窩織炎、外耳炎、軟骨膜 炎、中耳《、耳咽管炎、乳突炎、鼓膜炎、迷路炎、牙髓 炎、牙周炎、唾液腺炎、口炎、舌炎、甲狀腺炎、心包 炎、心内膜炎、心肌炎、高血壓症、心衰竭、動脈硬化 (動脈粥狀硬化症等)、再狹窄、缺血再灌注損傷、血拴症 (肌梗塞腦梗塞等）、肥胖症、企管炎、脈管炎、多發 t動耻人淋巴結炎、淋巴瘤、霍奇金病、嗜酸性球性疾 病(嗜酸性球增多症、肺嘻酸性球症、肺麴菌病等)、炎症 性或阻塞性氣管疾病(過敏性鼻炎、慢性鼻竇炎、肺，正 喉炎、喉頭氣管炎、支氣管炎、哮喘、急性肺損傷： 呼吸窘迫症候群、肺氣腫、慢性阻塞性肺病等）、胸膜 148007.doc •57· 201103943 炎、塵肺症、間皮瘤、食道炎、胃空腸潰瘍、胃炎、十二 指腸炎、食物過敏、敗血症、肝炎、肝纖維化、肝硬化、 膽嚢炎、胰臟炎、腹膜炎、糖尿病（1型糖尿病、π型糖尿 病）炎症性或過敏性皮膚病（異位性皮膚炎、接觸性皮膚 炎（過敏性接觸性皮膚炎、刺激性接觸性皮膚炎等）' 牛皮 癬、蓴麻疹、光過敏性反應' 斑禿等）、皮膚肥厚性損傷 (皮膚嗜酸性球性肉芽腫等）、皮膚多發性肌炎、皮下脂肪 組織炎、甲狀腺功能亢進症、類肉瘤病、自體免疫性血液 疾病（溶血性貧血、突發性血小板減少性紫癜病等）、（全身 性）紅斑性狼瘡、復發性多發性軟骨炎、軟腦膜炎、硬皮 病（scier〇d〇ma)、韋格納肉芽腫症、皮肌炎、慢性活動性 肝炎重症肌無力症、史蒂芬-強生症候群、特發性口炎 性腹瀉、自體免疫炎症性腸疾病(潰瘍性結腸炎、克隆氏 症等）、内分泌眼病、肺泡炎、慢性過敏性肺炎、多發性 硬化症、原發性膽汁性肝硬化、葡萄膜炎、乾性角結膜 ::間質性肺纖維化症、虹膜睫狀體炎、牛皮癬性關節 一腎】求腎九、全身性硬化症、全身性結締組織病（修 :蘭：症候群、白塞氏病、彌漫性筋膜炎等)、間質性肌 …症【生夕發性關節損傷、炎症性關節炎、類風濕性關 節炎、變形性關節'病、滑膜炎、滑囊炎、腱鞘炎、慢性多 :r生月髓x、腎炎症候群、腎小管間質性腎炎、膀胱炎、 、』】腺a睪丸炎、附睪炎、輸卵管炎、卵巢炎、子宮頸 人女I·生盆腔炎、陰道炎、器官移植排斥、骨體移植排 斥移植物抗伯主病等疾病'或者烫傷、外傷性炎症等。 148007.doc 201103943 (29β) —種磷脂醯肌醇·3_激酶抑制劑，其係含有如項目 (1β)至（23β)中任一項之化合物、其製藥上可容許之鹽或該 等之溶劑合物者。 (3〇β) —種蛋白激酶β(ακΤ)抑制劑，其係含有如項目 (1β)至（23β)中任一項之化合物、其製藥上可容許之鹽或該 專之溶劑合物者。 (31β) —種抗癌劑，其係含有如項目（a)至（23β)中任一 項之化合物、其製藥上可容許之鹽或該等之溶劑合物者。 (32β) —種抗炎劑或炎症性疾病（胰臟炎、肺炎、氣管炎 症、COPD(肺氣腫、慢性支氣管炎等）、關節炎、腎小球 腎炎等）之治療劑，其係含有如項目（10)至（23j3)中任一項 之化合物、其製藥上可容許之鹽或該等之溶劑合物者。 (3 3β)—種抗過敏藥（哮喘、異位性皮膚炎、過敏性鼻炎 等），其係含有如項目（1β)至（23β)中任—項之化合物、其 製藥上可容許之鹽或該等之溶劑合物者。 (34β)—種免疫系統疾病治療劑，其係含有如項目（1 ρ) 至（23β)中任一項之化合物、其製藥上可容許之鹽或該等之 溶劑合物者。 (35β) —種免疫抑制劑，其係含有如項目至（23β)中 任一項之化合物、其製藥上可容許之鹽或該等之溶劑合物 者。 (36β) —種自體免疫疾病治療劑，其係含有如項目（1β) 至（23 β)中任一項之化合物、其製藥上可容許之鹽或該等之 溶劑合物者。 148007.doc •59· 201103943 (3 7β) —種高血壓藥等抗循環系統疾病藥’其係含有如 項目（1β)至（23β)中任一項之化合物、其製藥上可容許之鹽 或s亥等之溶劑合物者。 (3 8β) —種抗感染症劑，其係含有如項目（ιβ)至（23j3)中 任一項之化合物、其製藥上可容許之鹽或該等之溶劑合物 者。 (3 9β) —種創傷癒合劑，其係含有如項目〇β)至（23β)中 任一項之化合物、其製藥上可容許之鹽或該等之溶劑合物 者。 (4〇β) —種方法、系統、裝置、套組等，其係製造如項 目（1β)至（23β)中任一項之化合物、其製藥上可容許之鹽或 該等之溶劑合物者。 —種方法、系統、裝置、套組等，其係製備含肩 如項目（1β)至（23β)中任一項之化合物、其製藥上可容許之 鹽或该4之溶劑合物之醫藥組合物者。 (42β) -種方法、系統、裝置、套組等，其係使用如項 目⑽至(23β)中任一項之化合物、其製藥上可容許之鹽或 該等之溶劑合物者。 (β) 士項目（24β)之醫藥組合物，其係用n療或預防 與鱗脂醯㈣_3.㈣相關之疾病、障礙或狀態之醫藥。 (糊如項目⑽广㈣广⑷附任—項之醫藥叙合 物，其為炎症之治療藥及/或預防藥。 (45β) -種炎症之預防及/或治療方法，其特徵在於：投 予如項目⑽至(23ρ)中任一項之化合物、其製藥上可容許 148007.doc 201103943 之鹽或該等之溶劑合物。 (46β) —種如項目（1β)至（23β)中任一項之化合物、其製 藥上可容許之鹽或該等之溶劑合物之用途，其係用以製造 炎症之治療藥及/或預防藥。 (47β)如項目（1β)至（23β)中任一項之化合物、其製藥上 可容許之鹽或該等之溶劑合物，其係用於炎症之治療及/ 或預防者。 因此，閱讀以下之詳細説明可明白本發明之該等及其他 優點。 發明之效果 本發明係提供一種用以治療磷脂醯肌醇_3_激酶依存性 疾病之醫藥以及其中所使用之化合物、其製藥上可容許之 鹽、或該等之水合物等前驅藥。如後述實施例所揭示般， 本發明之化合物顯示出優異之ρΐ3激酶丫抑制作用。因此， 本發明之醫藥組合物可用作：腦炎、脊髓炎及腦脊髓炎、 籲 Μ膜炎、炎症性多發性神經病冑、神經炎、淚腺炎、眼窩 炎、結膜炎(過敏性結膜炎、春季角結膜炎等）、角膜炎、 視網膜脈絡膜瘢痕、眼内炎、球後視神經炎、視網膜病 變:青光眼、蜂窩織炎、外耳炎、軟骨膜炎' 中耳炎、耳 咽管炎、乳突炎、鼓臈炎' 迷路炎、牙髓炎、牙周炎、唾 液：火：口炎、舌炎、甲狀腺炎、心包炎、心内膜炎、心 λ 〇血壓症、心衰竭、動脈硬化（動脈粥狀硬化症 等）、再狹窄 '缺血再灌 . 的 丹長庄彳貝傷、血检症（心肌梗塞、腦梗 塞等）、肥胖在、‘总、欠 ^ 肝症血官炎、脈管炎、多發性動脈炎、淋巴 148007.doc -61. 201103943 結炎' 淋巴瘤、霍奇金病、嗜酸性球性疾病（嗜酸性球增 ^症、肺嗜酸性球症、肺㈣病等）、炎症性或阻塞性氣 管疾病（過敏性鼻炎、慢性鼻竇炎、肺炎、喉炎、喉頭氣 管炎、支氣管炎、哮喘、急性肺損傷、急性呼吸奢迫症候 群、肺氣腫'慢性阻塞性肺病等）、胸膜炎、塵肺症、間 皮瘤&道炎、月空腸潰癌、胃炎、十二指腸炎、食物過 敏、敗血症、肝炎、肝纖維化、肝硬化、膽嚢炎、胰臟 炎、腹膜炎、糖尿病（1型糖尿，病、„型糖尿病）、炎症性或 過敏性皮膚病(異位性皮膚炎、接觸性皮膚炎(過敏性接觸 性皮膚炎、刺激性接觸性皮膚炎等）、牛皮癬、#麻疹、 光過敏性反應、斑充等）、皮膚肥厚性損傷（皮膚嗜酸性球 性肉芽腫等）、皮膚多發性肌炎、皮下脂肪組織炎、甲狀 腺功能宄進症、類肉瘤^病、自體免疫性血液疾病（溶血性 貧血、突發性血小板減少性紫癜病等)、(全身性)紅斑性狼 瘡、復發性多發性軟骨炎、軟腦膜炎、硬皮病 (―)、韋格納肉芽腫症、皮肌炎、慢性活動性肝 炎:重症肌無力症、史蒂芬·強生症候群、特發性口炎性 腹瀉、自體免疫炎症性腸疾病(潰瘍性結腸炎、克隆氏症 等）、内分泌眼病、肺泡炎、慢性過敏性肺炎、多發性硬 化症、原發性膽汁性肝硬化、葡萄膜炎、乾性角結膜炎、 間質性肺纖維化症、虹膜睫狀體炎、牛皮癬性關節炎、腎 小球腎炎、全身性硬化症、全身性結締组織病（修格蘭氏 症候群、白塞氏病、彌漫性筋膜炎等）、Fb1質性肌炎、炎 症it夕i性關.即損傷、炎症性關節炎、類風濕性關節炎、 148007.doc -62 - 201103943 變形性關節病、滑膜炎、滑 髓炎、腎炎症候群、腎小管間質二、慢性多發性骨 炎、畢丸炎、附畢炎、輸㈣炎、：二膀:炎、前列腺 性盆腔炎、陰道炎、器宫移植_ =、子宮頸炎、女 物抗宿主病等疾病之預防及/J療斥二植 炎症之治療劑。 j 4者烫傷、外傷性 本發明之化合物係具備作 中，作為醫藥化合物。其 佳、藥物代謝酶之誘導較少、代代謝穩定性較 之抑剎欽丨. 代°射其他樂劑之藥物代謝酶 抑制較小、為口服吸收性較高之化、 (clearance)較小、或者半 ° ，月矛、率 【實施方式】—現出藥效。 :下，-面揭示實施形態一面說明本發明。於本說明金 之文卞，只要無特別說明，則應理解為單數形之表達: 二其複數形之概念。因此’只要無特別說明，則應理解 早數形之冠詞(例如’英語之情形為、、、〜 等）亦包括其複數形之Μ。又，只要無特別說明，則二 理解為本說明書巾所使狀用語細該上述領域巾通常^ 用之含義而使用。因此，只要不另外定義’則本說明書中 使用之所有專業用語及科技用語具有與本發明所屬之；域 之業者通常所理解者相同之含義。若相矛盾，則以本說明 書（包括定義）優先。 以下說明本說明書中使用之各用語之含義。各用語於本 說明書中係以統一之含義而使用，單獨使用之情形、或者 148007.doc -63 - 201103943 與其他用語組合使用之情形均係以相同含義而使用。 本說明書中，所謂「齒素」，係指敦、氣n 如可舉出氟、氯及溴。 本說明書中，所謂「烧基」，包含碳原子數為^之直鍵 或支鍵之1價煙基。例如可舉出：甲基 :丙正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊 二八 '基、新戊基、正己基、異己基、正庚基、正辛基 4。例如可舉出C1_C6炫基。例如可舉出⑽烧基。於 ㈣指定碳數之情料，意㈣㈣個數之難的碳數之 「烧基」。 本說明書中’所謂「稀基」’包含碳原子數為2〜請、具 上之雙鍵的直鍵或支鏈之ι價煙基。例如可 I 2己烯厂稀丙基、1_丙烯基、2· 丁稀基、2-戊稀 L :基、2姻基、2-辛烯基等，如可舉出⑽ 烯基。例如可舉出C2-C4烯基。 本說明書中，所謂「快基」’包含碳原子數為2〜8個、具 有1個或2個以上之二鍵首 之—鍵的錢或支鏈之，烴基。例如可 :出·乙炔基…炔基、2_丙块…块基、2_戊炔 ^ ^ 块基、2韻基等。例如可舉出以心 快基。例如可舉出C2-C4炔基。 本說明書中，所士田「 月锿烷基」，包含碳原子數為3〜8個之 基、環庚基、^ f丁基、環戊基、環己 土 衣辛基。例如可舉出C3-C6環烷美 本說明書中，所謂「 , ^ ^ 土 月衣烯基」包含碳原子數為3〜8個之 148007.doc • 64· 201103943 環烯基。例如可舉出 環己烯基、s 衣丙烯基、環丁烯基、環戊烯基、 土 1衣庚烯基，例如可兴山ρ。 本說明書中，作為「燒氧基+〜：6環烯基。 基、正丙氧基、異丙M J二7出·甲氧基、乙氧 氧基、第-丁产且 丁乳基、異丁氧基、第二丁 戊氧基、：己異戊氧基、2·戊氧基、3· 庚氧笑、 / "虱基、2_己氧基、3-己氧基、正
如，可舉二辛氧基等。例如，可舉出C“C6烷氧基。例 於特〜1_C5烧氧基。例如，可舉出d-C4烧氧基。 的「貌反數之情形時’表示具有該個數之範圍之碳數 本說明書中’作為「院料醯基」，可舉出：曱基石黃酿 :乙基碍醯基、正丙基續醯基、異丙基確酿基、正丁基 :酸基、、異丁基項酿基、第二丁基伽基、第三丁基伽 土正戊基確醯基、異戊基確醯基、2-戊基確醯基、3·戊 基確酿基、正己基㈣基、異己基《基、2·己基續醯 基3-己基績醯基、正庚基續醯基、正辛基績酿基等。例 如，可舉出⑽烧基績醯基。例如’可舉出⑽炫基 磺醯基。 本說明書中，作為「烷氧基羰基」，可舉出：甲氧基羰 基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、異丙氧基羰基、正丁氧 基羰基、第三丁氧基羰基、正戊氧基羰基等。例如，可舉 出C1-C4烷氧基羰基。例如，可舉出c卜C2烷氧基羰基。 本說明書中’所謂「醯基」，係包含：甲醯基、烷基羰 基、烯基羰基、環烷基羰基、環烯基羰基、芳基羰基、雜 148007.doc -65- 201103943 芳基羰基、雜環基竣 基、丁酿基、苯甲酿基等。舉出·乙酿基、丙酿 本說明書中，所謂「 香族烴環衍生之包含由單環或縮合環之芳 情形日丰 ' 方基為單環及縮合環之任一者之 if形時，均可於所有 / 苯基、！-蔡基m 置進行鍵結°例如可舉出： 萘基、2-萃夷。心…惠基等。例如可舉出：苯基、卜 不基。例如可舉出苯基。 本說明書令，所士田「 原子的芳香族之‘/(I:煙環」’包含環内僅含有碳 以上縮合而成之環。單的是6員環)或者該等之2個 的是-)之芳香族煙:: = =包::，較^ 具有鍵之環。喵A芸禾t 、了進仃取代之任意位置 縮合方香族烴環包合$ s g 單環式芳香族炉PA 已3 5 8貝（較好的是6員）之 万脅私垣i衣與卜4個5〜8 .日 芳香族烴環缩A @ & (較好的疋^貝）之單環式 之環。例如，可舉出6昌^ 代之任意位置具有鍵 例如可舉出笨产 、方香族煙環。作為芳香族烴環， 環。 〜衣4。例如可舉出苯環、萘 本說明書中，& 「 曰宁，所谓广非芳香族烴 碳原子之非芳香族之3〜8員環或該等2包含環内僅含有 單環式非芳香族烴環包含由::土=而成之 生的可於可進行取代之任意位置具有香族煙環衍 族煙環包含5〜8員之單環式非芳 建4。縮合非芳香 單環式非芳香族煙環及/或上述C1〜4個5〜δ員之 的可於可進行取代之任意位置具有鍵2煙環」縮合而成 义展。只要為非芳香 I48007.doc • 66 * 201103943 族，則可為飽和亦可為不飽和。 。 香族烴環。作為非芳 σ，可舉出5〜6貝非芳 環丁燒環、環戊燒環、辰：例如可舉出：環丙院環、 環丙稀環s & %'環庚燒環、環辛烧環、 衣内烯％％丁烯環 例如可. P + h 嶮己烯環、環庚烯環。 H %戍燒環、環己貌 環、四氫化萘環。 ％戊烯％、％己烯 本說明書中，所謂「 任意選擇之氧原子、硫原子:;或氮= 内= 雜環基衍生之i價基。其可與上述「芳:之5及;=族 基於所有可能之仿罢4 方基」及/或其他雜芳 置縮合。於雜芳基 -者之情形時，均可Μ亡〜 早衣及縮β %之任 舉出.μ _於所有可此之位置進行鍵結。例如可 舉出.。比„各基（例如， Γ 咳喃基(例如，2m 3 tbD各基、3…各基)、 吩基、3“塞吩、 、㈣細如，2-°塞 〇tb〇^A(f '唾基（例如，2十坐基、4_咪。坐基）、 基(例如，3-異心其、土、： …比唾基)、異嘆唾 ^ Α (ρ\ ^ 、 土）、異〇亏唑基（例如，％異嘮唑基）、气 坐基（例如’ 2_嘮唑基、4· 如，2-噻唑m ▲ 5-可唑基）、噻唑基（例 土 ·〇唑基、5_噻唑基）、吡啶基（例如，夂吡 ㈣从Μ基、4㈣基）、°"基（例如，井基）、 ,井基如’ 2_喷°定基、4_°密°定基）、料基（例如，3-。達 二j四。坐基（例如，1Η，哇基）"号二。坐基（例如， 坐基）、噻二唑基（例如，j，3，4_噻二唑基）、 ’ 2_吲哚°井基、6·吲哚啫基)、異吲哚基(例如： 、*基）、吲哚基（例如，Ι-t朵基' 2-哨哚基、I%哚 148007.doc -67· 201103943 二、、…弓唾基（例如，3-°引唾基）、°票吟基（例如m 二^井基（例如，2十井基）、異喧淋基⑷如，3_里嗤咐 土）、喹琳基（例如，2_嗤琳基、5_啥琳基）、 卜呔哜基）、嗉咬其"心 彳基（例如， 喧。坐琳基）、吟琳ί i °定基）、㈣琳基（例如，2· f啉基（例如，3_4啉基）、嗓唆 以基3-啡咬基)、，定基(例如，…基…丫 土）、_本并咳D南基(例如，i•二苯并咬喘基、
= :Γ:::ί(例如，2·苯…基)、苯并= …·苯并異㈣)、苯并嗟二 ㈣基)、苯并咳喃基(例 ⑴2-本开 (例如，2-苯并喧吩基）、 2南基）、本开嘆吩基 吩基)等。 -本并嗟吩基(例如’2-二苯并。塞 本說明書中，所謂「雜環基
任音撰摆夕结^ 3田锿内含有1個 意選擇之氧原子、硫原子及/ 族雜環衍生之】價基。上雜子的3〜8員之非:
之任音位署且方香族雜環可於可進行J 數基鏈進行交聯。進«進而可⑴ 與上述「環烧基」(例如 A #非芳香族雜環，〕 基」(例如，3〜6員環)、上述「芳出：6員環)、上述「$ 或其他雜環基縮合”、要環為:二上述「雜芳基」 任-環内具有不飽和”列如，：:出香族環’則縮合❸ •。比洛琳基（例如 H8007.d〇( •68- 201103943 吡咯啉基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基）' 吡咯啶基（例如， 1-吡咯啶基、2-吡咯啶基、3-吡咯啶基）、吡咯啶酮、咪唑 啉基（例如，1-咪唑啉基、2-咪唑啉基、4-咪唑啉基）、咪 唑啶基（例如’ 1-咪唑啶基、2-咪唑啶基、4-咪唑啶基）、 咪唾啶酮、吡唑啉基（例如，^吡唑啉基、3_吡唑啉基、4_ 吡唑啉基）、吡唑啶基（例如’丨_吡唑啶基、3_吡唑啶基、 4比唾。疋基）、〇底咬酮、旅咬代（pipeHdino)、。底0定基 (piperidinyl)(例如，2_哌啶基、3_哌啶基、4_哌啶基）、哌 畊基（例如，卜哌畊基、八哌畊基）、咪啉基（m〇rph〇linyi) ⑴女2_咪琳基、3_咪琳基）、味琳代（morpholino)、四氫 喃土（例如四氫°比喃基、3 -四氫。比喃基、4-四氫β比喃 基）、四氫呋喃基（例如，2_四氫呋喃基、％四氫呋喃基） _ 所°胃方香私雜環」，包含環内含有1個以 上任意選擇之氧原子、护原 員環㈣望 千硫原子及/或氮原子的芳香族之5〜8
貝壤或s亥等之2個以卜始人工上、 包含由環内可含有i 。單環式芳香族雜環 5〜8員之芳香旌雜 乳原子、硫原子及/或氮原子的 δ貝之方香族雜環拚吐 ^ 可進行取代單料環可於 _ . '、位置具有鍵。縮合芳香族雜頊勺人 可3有I〜4個氧原子、硫原子 …、匕3環内 式关恭故私s 、 或氮原子的5〜8員夕«进 式方香族雜環與W個5〜8 貝之早環 1480〇7.doc -69· 201103943 環、咳味環…塞吩環 '味唾環、 唑環”咢唑環、噻 》、°坐％、異气 環 ,班 疋％、吡畊環、嘧啶環、峙 %、四唑環、，号二唑環、 哀連口井 衣、吲哚環、吲唑環、。票〇入jsa ，、吲哚 環、酞畊環、嗉啶環、喹、圭啉％、喹啉 環、啡咬環"丫咬環、二笨 一定衣"卡嗅 異十坐環、苯并十坐環 J :、本并咪唾環、笨并 并嗟。坐環、苯并咬喃環、笨并:二、苯^異•環、笨 例如可舉出：噻吩严 "…二苯并噻吩環等。 環、㈣環。 咬環、咬畴環、嗟唾環、，坐 本說明書中，所謂「非芳香族雜 以上任意選擇之氧原子、硫原子及;‘，二3環内含有1個 :3〜8員環或該等之2個以上縮合而=原子的非芳香族 香族雜環可利 衣。又，此種非芳 非芳香族”Γ 進行交聯。進而， 員環）、上、^可與上述「芳香族煙環」（例如，可澤 上述「非芳香族烴環」（例 芳香族雜王玫 ，3〜6員環）' 環」及/或其他「非芳香 環為非芳香 方香族雜環」縮合。 货知環’則縮合環可於任— :可舉出、各琳環、D比洛口定環:具有不飽和 裱、咪唑喷 匕咯啶酮環、咪 定環、吡咯啉環、吡唑啶 井環、味淋環、四氫❿南環/ ?°定，環、 =、二氫呋喃環、苯并間二氧雜:呋喃環。 •二氫^南環、四氫心環、…歸環等。例女 環。 〜氧呋。南環、四i I48007.doc 201103943 本說明書中，「按其势i其 烷基叛基」之烷基部分係指上述「烷 基」。 儿 說卜中’「烯氧基」及「烯基羰基」之烯基部分传 指上述「烯基」。 1刀係 本說明書中，「環烷基羰基 烧基部分係指上述「環院基」。^基㈣基」之環 本說月書中’ Γ %烯基羰基」之環 「環烯基」。 |刀你知上述 ^說明書中’「芳氧基」、「芳基艘基」、「芳氧奸其 及太方f續醯基」之芳基部分係指上述「芳基」。…」 本說明書中，「雜芳氧基」、「雜 羰基」及「雜芳I ’、 土羰基」、雜芳氧基 基」。 彳基只酿基」之雜芳基部分係指上述「雜芳
ili A「中’「雜環氧基J、「雜環基幾基」、「雜環A :基」* #環氧基幾基」之雜環部分❹上r基續 基」。 承知上述「雜環 本說明書中，冼A 「 r . 為經取代或未經取代之6昌h 核」、「經取代或未經取代之 戈之6貝方香族烴 或未經取代之3〜7員非芳香❹C族雜環」、「經取代 之3〜7員非芳香族雜環」、「經取代或」，取代或未經取代 香族煙環「經取代或未經取代之=取=之5〜6員非芳 「經取代或未經取代之 〜貝非芳香族雜環」、 經取代之單環i 式方香族烴環」、「經取仲+ + 衣式方香族雜環」、「蛞& 丄取代或未 式非芳香族烴璟 「 、”取代或未經取代之„ …、「經取代或未 代之早環 148007.doc 代之平％式非芳香族 -71· 201103943 雜環」、㈣代或未經取代之院基」、「經取代或未經取代 之稀基」、「經取代或未經取代之块基」、「經取代或未經取 代之芳基」、「經取代或未經取代之環烷基」「經取代 經取代之輯基」、「經取代或未經取代之”基」、「經取 代或未經取代之雜環基」、「經取代或未經取代之醢美 「經取代或未經取代之料縫基」、「經取代或未^代 之胺曱醯基」、「經取代或未經取代之院氧基」及「經取代 或未經取代之烷基磺醯基」中之取代基，例如係選自由如 下之基所組成之群：經基、緩基H、_化院基（例·· cf3、CH2CF3、CH2Ccl3)、硝基、亞确基、氰基、烧基 (例：曱基、乙基、異丙基、第三丁基）、烯基(例：乙烯 基）、炔基（例：乙炔基）、環烷基（例：環丙基、金剛烷 基）、環烷基烷基（例：環己基甲基、金剛烷基甲基）、環烯 基（例：環丙烯基）、芳基（例：苯基、萘基）、芳基烷基 (例.苄基、苯乙基）、雜芳基（例：„比啶基、呋喃基）、雜 芳基烷基（例：吡啶基曱基）、雜環基（例：哌啶基）、雜環 基烷基（例：咪啉基曱基）、烷氧基（例：曱氧基、乙氧基、 丙氧基、丁氧基）、鹵化烷氧基（例：〇CF3)、烯氧基（例： 乙烯氧基、烯丙氧基）、芳氧基（例：苯氧基）、烷氧基羰基 (例：曱氧基羰基、乙氧基羰基、第三丁氧基羰基）、芳基 院氧基（例：节氧基）、未經取代之胺基、經取代之胺基 [例：烷基胺基（例：甲基胺基、乙基胺基、二甲基胺基）、 酿基胺基（例：乙醯基胺基、苯曱醯基胺基）、芳基烷基胺 基（例：苄基胺基、三苯曱基胺基）、羥基胺基]、烷基胺基 148007.doc •72· 201103943 烷基（例：二乙基胺基曱基）、烷基胺基羰基（例：N_曱基胺 基幾基、N-乙基胺基羰基、N-正丙基胺基羰基、N-異丙基 胺基羰基）、烷基羰基（例：甲醯基、乙醯基、丙醯基）、炫 基磺醯基（例：甲基磺醯基、乙基磺醯基）、雜環基磺醯基 (例.D底。疋基續酿基）、胺續醯基、側氧基等。可經1〜4個 該取代基取代。 本說明書中’所謂「經取代或未經取代之胺基」，包含 可經上述「烷基」、上述「環烷基」、上述「芳基」、上述 「雜芳基」、上述「雜環基」、上述r醯基」、上述「烷氧 基幾基」、上述「烧基續醯基」、上述「芳基項醯基」、上 述「雜芳基磺醯基」、上述「雜環基磺醯基」取代丨個或2 個部位之胺基，該取代基可經下述所示之取代基進一步取 代。作為取代基，可舉出：烷基 '烯基、芳基、雜芳基、 烷基羰基、芳基羰基、雜芳基羰基、雜環基羰基、烷氧基 羰基、芳氧基羰基、雜芳氧基羰基、雜環氧基羰基、胺磺 醯基、烷基磺醢基、胺甲醯基、環烷基磺醯基、芳基磺醯 基、雜芳基磺醯基、雜環基磺醯基、羥基、磺醯基、亞磺 醯基、胺基、鹵素、狀基、烧氧基、缓基等。作為「經取 代或未經取代之胺基」，例如可舉出：胺基、甲基胺基、 二甲基胺基、乙基胺基、二乙基胺基'乙基甲基胺基、環 己基胺基、节基胺基、乙醯基胺基、#甲醯基胺基、甲氧 基幾基胺基、甲基㈣基胺基、四氫吼喃基胺基、四μ 喃基胺基、咪啉代胺基、咪啉基胺基、哌啶基胺基、哌畊 基胺基等。例如可舉出：胺基、甲基胺基、二甲基胺基、 148007.doc -73- 201103943 乙基甲基胺基、二乙基胺基、乙醯基胺基、甲基續醯基胺 基、四氫°比喃基胺基、四氫呋喃基胺基、味啉代胺基、哌 啶基胺基等。 本說明書中’所謂「經取代或未經取代之胺曱醯美，
土 J 包含經取代或未經取代之胺基部分為上述「經取代或未經 取代之胺基」的經取代或未經取代之胺基羰基。作為「經 取代或未經取代之胺甲醯基」，例如可舉出：胺甲醯基、 N-曱基胺甲醯基、N，N-二曱基胺甲醯基、N_乙基曱基 胺曱醯基、N，N-二乙基胺曱醯基、N_正丙基胺基胺甲醯 基、N-異丙基胺甲醯基、N_味啉代胺甲醯基、N—四氫呋喃 基胺曱醯基、N-哌啶基胺甲醢基、Ν·四氫吡喃基胺曱醯 基、Ν-苄基胺甲醯基、Ν_乙醯基胺甲醯基、Ν_甲基磺醯基 胺甲醯基、Ν-(2,2,2-三氟乙基）胺甲醯基、沭（2_羥基小曱 基乙基）胺甲醯基等。例如可舉出：胺甲醯基、Ν_甲基胺 甲醯基、Ν’Ν-二甲基胺甲醯基、Ν_正丙基胺基胺甲醯：、 Ν·異丙基胺甲醯基、Ν_味啉代胺甲醯基、Ν-四氫呋喃：胺 甲醯基、Ν-哌啶基胺甲醯基、Ν_四氫吡味基胺甲醯基：ν· 甲基續酿基胺甲醯基、Ν·(2,2,2_三氣乙基）胺甲醯基、Ν· (2-羥基-1-甲基乙基）胺甲醯基等。 本說明書中，所謂「經取代或未經取代之胺續酿基」， 包含經取代或未經取代之胺基部分為上述「經取代或未經 取代之胺基」的經取代或未經取代之胺基㈣基。作為 「經取代或未經取代之胺磺醯基」’例如可舉出：胺磺醯 基、Ν-甲基料醯基、Ν，Ν•二甲基胺伽基、乙基 148007.doc -74· 201103943 甲基胺績酿基、N，N -二乙基胺確酸基、N -正丙基胺基胺石黃 醯基、N-異丙基胺磺醯基、N-味啉代胺磺醯基、N-四氫呋 喃基胺磺醯基、N-哌啶基胺磺醯基、N-四氫吡喃基胺磺醯 基、N-苄基胺磺醯基、N-乙醯基胺磺醯基、N-曱基磺醯基 胺磺醯基等。例如可舉出：胺磺醯基、N-甲基胺磺醯基、 Ν,Ν-二曱基胺磺醯基、N-正丙基胺基胺磺醯基、N-異丙基 胺石黃酿基、Ν -味淋代胺項酸基、Ν -四氮π夫喃基胺續酿基、 Ν - °辰α定基胺績酿基、Ν -四氮etb喃基胺石黃酿基、Ν -甲基續酿 籲基胺績醯基等。 作為本發明之化合物之製藥上可容許之鹽，可舉出以下 之鹽。 作為驗性鹽，例如可舉出：鈉鹽、鉀鹽等驗金屬鹽；#5 鹽、鎂鹽等鹼土金屬鹽；銨鹽；三曱基胺鹽、三乙基胺 鹽、二環$基胺鹽、乙醇胺鹽、二乙醇胺鹽、三乙醇胺 鹽、普魯卡因鹽、葡甲胺鹽、二乙醇胺鹽或乙二胺鹽等脂 肪族胺鹽；N，N-二苄基乙二胺、苯乙苄胺鹽等芳烷基胺 ^ 鹽；。比啶鹽、曱基°比啶鹽、喹啉鹽、異喹啉鹽等芳香族雜 環胺鹽；四甲基銨鹽、四乙基銨鹽、苄基三甲基銨鹽、苄 基三乙基銨鹽、苄基三丁基銨鹽、曱基三辛基銨鹽、四丁 基銨鹽等四級銨鹽；精胺酸鹽、離胺酸鹽等鹼性胺基酸鹽 等。 作為酸性鹽，例如可舉出：鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、 磷酸鹽、碳酸鹽、碳酸氫鹽、過氣酸鹽等無機酸鹽；乙酸 鹽、丙酸鹽、乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、酒 148007.doc -75- 201103943 石酸鹽、蘋果酸鹽、檸檬酸鹽、抗壞血酸鹽等有機酸鹽； 曱磺酸鹽、羥乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對曱苯磺酸鹽等磺酸 鹽；天冬胺酸鹽、麩胺酸鹽等酸性胺基酸等。 作為本發明之製藥上可容許之前驅藥，可採用該領域中 公知之任意形態。前驅藥係經修飾成如下者：與有機體之 代謝機制相反，於原本之形態下並不顯示出藥理作用或者 僅顯示出非常弱之活性，藉由在有機體内進行代謝，才顯 示出藥理活性或者藥理活性增大。除了鹽、溶劑合物等以 外，亦可列舉酯'醯胺等作為前驅藥之一例。 所明冷劑合物，係表示本發明之化合物或其製藥上可容 許之鹽之溶劑合物，例如，可舉出醇（例：乙醇）合物或水 合物等。作為水合物，可舉出一水合物、二水合物等。 ，而’式（I)之化合物的—個以上之氫、碳或其他原子可 2風、碳或其他原子之同位素所取代。式（I)之化合物包含 式⑴之化合物之所有同位素標諸化合物。式⑴之化合物之 2述「同位素標諸化」、「同位素標該化合物」料分別包 :發月中可用作代謝藥物動態研究以及結合分析中 之研九及/或s乡斷工具。又’亦可用作醫藥品。 :為可组入至本發明之式⑴之化合物中的同位， 8 ( ) H、C、丨4C、〗5Ν、丨8〇、17〇、3,ρ、32ρ、 S、18F、及 36α 患,. 又匕3風、碳、氮、氧、磷、硫、氟及 周知4明之同位素標14化合物可湘該技術領域中眾所 :物可：二製備。例如，式(1)之經氘化(2H(D))之標誌化 Π ""化之試劑、重水或氣而合成。例如，式⑴之 H8007.doc •76· 201103943 氚標誌化合物例如可藉由利用使用氚之催化脫南化反應， 將氚導入至式⑴之特定化合物中而製備。該方法亦包 含··於適當之觸媒、例如Pd/C之存在下、鹼之存在或非存 在下，使式（I)之化合物經適當之鹵素取代所得之前驅物與 氚氣反應。作為其他用以製備氚標誌化合物之適當之方 法，可參照文獻Isotopes in the Physical and Bi〇medical
Sciences, V〇I. i, Labeled Compounds (Part A), Chapter 6 (1987年）。14C-標誌化合物可藉由使用含有i4c碳之原料而 • 製備。 (較佳之實施形態） 本發明之較佳之實施形態例示於以下之（A_〇)〜(F_2,)。各 符號與上述記載含義相同。本發明包含將（A-0)中記載之 内容與（A-1)〜（F-2')中記載之内容組合而揭示之化合物。 (A-0) 只要無特別說明，則各取代基之定義與上述項目（1)、 (ΙΑ)、（Ια)或相同。 ®通式（I)中： [化 13] X~Ν~~0~Ν~~Υ——Ζ (I) Ο 作為X，可舉出式： [化 14] 148007.doc •77- 201103943 R4 R3
(X1) 所示之基。 例如’作為X，可舉出⑻）所示之基。 式（XI)中，作為X1，，可舉 香族煙環、經取代或未經取代之芳:2未經取代之 經取代之非芳香族烴環或者經取代或未=、經取代或 雜環。 一 !取代之非芳香 族::ΓΓ:Χ:，可舉出·_經取代或未經取代之6員-知丝環、經取代或未經取 — 代之6員方 或未經取代之3〜7員非# 貝方香族雜環、經取, 之3〜7員非芳香族雜環Γ族垃％或者經取代或未經取1 例如，作為ΧΓ，可與山._ 族烴環、經取代或未·經取代或未經取代之6員芳1 或未經取代之3〜7員非芳香二二〜6員芳香族··、經取… 例如，作為X1'，可兴φ . α 香族雜環(噻吩、。比二6貝方香族烴環(苯)、5〜6員芳 哇)、5,非芳香族煙環(環:稀=、二戊:厂 上述式（XI)中，* - d3 . 衣已坑、％戍院）。 為碳原子或氮原二環原子(該成環原子 成環原子為碳原子或氣）氮原子鍵結之成環原子(該 同樣。 、5 ’’原子）於（X1')環中鄰接。（X2)中亦 I48007.doc •78- 201103943 又，作為x，可舉出（X2)所示之基。 式（X2)中’作為χ2'，可塞屮.& m t 舉出 取代或未經取代之i …香族煙環、經取代或未經取代之單 ：早 或未經取代之單環式非芳香族雜環。 、取代 作為η，可舉出··經取代或未經取代之單考式 方香族烴環、經取代或未經取代之單環式芳香族雜環^ 代1=及心可分別獨立地舉出氫或者經取代或未經取 代之現基。 例如，R1及R2均為氫。 作為R3 ’可舉出：絲、經取代或未經取代之炫基、經 取代或未經取代之縣、絲代或未絲狀㈣、經取 代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之環烧基、經取 代或未經取狀料基、經取代或未經取狀雜芳基、經 取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之醢基、經 取代或未、座取代之烷氧基羰基、經取代或未經取代之胺甲 醯基、經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之 胺基、式：_SO_Ra所示之基、< :_S(VRa所示之基或 式：-SRa所示之基。 例如，作為R3，可舉出：羧基 '經取代或未經取代之烷 基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳 基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之醯 基、經取代或未經取代之烷氧基羰基、經取代或未經取代 之胺甲醯基、經取代或未經取代之烷氧基或者經取代或未 148007.doc •79- 201103943 經取代之胺基。 例如，作為R3,可舉出：羧基、經取代或未經取代之烷 基、經取代或未經取代之芳&、經取代或未經取代之雜環 基 '經取代或未經取代之醯基、經取代或未經取代之烧氧 基羰基、經取代或未經取代之胺甲醯基、經取代或未經取 代之烷氧基或者經取代或未經取代之胺基。 i士作為R ’可舉出.幾基、經取代或未經取代之烧 基（其中作為取代基，為院基、胺基、隸）、未經取代之 方基、經取狀雜環基（其巾作絲代基，錢基）、經取 代之醯基（其中作為取代基，為雜環基、院基、芳基）、未 =取代之烧氧基幾基、經取代之胺甲酿基（其中作為取代 ^為絲、環㈣）、經取代或未經取代之絲基（其甲 乍為取代基，為鹵素、芳基、 基羧基）、或經取代之 胺基（其中作為取代基，為醯基）。 上述中’作為Ra，可舉出：經 經 丄取代或未經取代之烷基、 取=未經取代之胺基、經取代或未經取代之芳基、經 取代或未經取代之環烷基、 者經取代或未經取代之雜環基代或未經取代之雜芳基或 例如，作為Ra，可棗屮.〆〜， 取代或未經取代之胺基。·代或未經取代之烧基、經 作為R4,可舉出··氫 '氰基、 基、經取代或未經取代之芳基、經 ='·坐取代之燒 基、經取代或未經取代之環稀基.：取一 芳基或者經取代或未經取代之雜^取代或未經取代之雜 H8007.doc 201103943 例如，作為R4，可舉出：氫、經取代或未經取代之烷 基。 作為w ’可舉出··式·· -(CR5R6)a_所示之基或式： -(CR7=CR8)-所示之基。 作為上述式中之R5〜R8，可分別獨立舉出：氫、鹵素、 氰基&基、_基、經取代或未經取代之烧基、經取代或 _取代之院氧基、經取代或未經取代之醯基、經取代或 取代之胺甲醯基或者經取代或未經取代之胺基。 進而作為上述式中 4式肀之a，可舉出1或2。 作為Y，可舉出式： [化 15]
[化 17]
(RA)m (V2c)
148007.doc • 8l - 201103943
[化 18] Λί N,/、s'4a
[化 19]
148007.doc -82- 201103943 [化 20]
[化 21]
(Y7d)
(Y7e)
[化 22]
(RA)u
[化 23] 148007.doc -83- 201103943
土本說明書中，於取代基RA之鍵橫跨於2個環上 之情形（例如（Yla)、（Ylb)等）時，表示可取代於任一環 上。又，本說明書中，於取代基rA之鍵僅取代於丨個環上 之情形（例如（Yld)、（Y3j)等）時，表示rA可取代於該環 上。定義為上述「γ」之各基分別於環之左側與右側具有 鍵，左側之鍵係與通式⑴之rN」原子鍵結，右側之鍵係 與通式（I)之「Ζ」取代基鍵結。 例如’作為Υ，可舉出：式：（Yla)所示之基、式. (Ylb)所示之基、式：（yic)所示之基或式：（Yld)所示之 基。 例如，作為Y，可舉出：式：（Yla)所示之基、式. (Y3a)所示之基、式：（Y3b)所示之基、式：（Y3j)所示之 148007.doc • 84- 201103943 -式（Y3k)所不之基、式：（Υ“)所示之基、式：（Y5a) 所示之基、式：（Y6d)所示之基。 例如’作為Y，可舉出式：（Y1 a)所示之基。 句如，作為Y，可舉出式：(Yld)所示之基。 例如’作為Y，可舉出式：（Y2a)所示之基。 例如，作為γ ,可無 舉出式：（Y3 a)所示之基。 作為上述式中之係分別獨立為：齒素、氰基、羧 羥基硝基、經取代或未經取代之烷氧基、經取代或 •查取代之烧基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未 取代之炔基、經取代或未經取代之胺基、經取代或未經 代之胺f醯基、經取代或未經取代之醯基、經取代或未 生取代之芳基、經取代或未經取代之環炫基、經取代或未 經取代之輯基、絲代或未經取狀㈣基、經取代或 未經取代之雜環基、式：_S〇_Ra，所示之基、式：_s〇2_Ra, 所示之基或式：-SRa，所示之基；
Ra可舉出：經取代或未經取代之院基、經取代或未經取 代之胺基、《代或未絲狀彡基、經取代絲經取代 之環燒基、絲代或未經取代之雜芳基或者經取代或未瘦 取代之雜環基。 置^述式中之R、鍵結於上述環上之可進行取代之任意位 烷基 作為上述式中之R' ’可舉出氫或者經取代或未經取代 之 上述式中 148007.doc -85- 201103943 作為m，可舉出〇〜3之整數， 作為η ’可舉出0〜5之整數， 作為Ρ’可舉出〇〜6之整數， 作為q ’可舉出〇〜7之整數， 作為r，可舉出0〜8之整數， 作為1 ’可舉出0〜4之整數， 作為u，可舉出0〜2之整數， 作為v，可舉出0或1。 上述式中，例如p為0。 戍=代可舉出：經取代或未經取代之環烧基、經取代 或心^㈣基、經取代或未經取代之芳基、經取代 例=彳之雜芳基或者經取代或未經取代之雜環基。 經取代’可舉出：經取代或未經取代之芳基或者 ' 代或未經取代之雜芳基》 例如，作為Z，可舉出：噔取々 取代或未經取代之㈣;:=Γ 笨基、經 經取代或未經取代或未經取代之㈣基、 土 ！取代或未經取代之。比口定 基、經取代或未經取代之三呼基。 之:中’於γ為式：⑽）所示之基或式：⑽）所示之基 情形時，RA不為經取代或未經取代之芳基， ;為式（Y4a)所不之基之情形時，尺3不為甲基或甲氧 :二Y為式·’ (Y5a)所示之基之情形時，r3不為經胺基取 代之燒基、m基、乙氧基縣或苯基， 於¥為式：（Y5C)所示之基之情形時，R3不為經取代胺基 148007.doc -86 - 201103943 或咪唾啶酮取代之烷基或者笨基， R3不為經胺基取代 於γ為式：（Y5d)所示之基之情形時， 之烧基或苯基。 又’本發明不為以下所示之化合物： [化 24]
(A-1) 通式（I)中， R1及R2均為氫， X為式（XI)所示之基，
Xl.為經取代或未經取代之6員芳香族煙環、經取代或未 #經取代之5~6以香族雜環或者經取代或未經取代之Η員 非芳香族烴環， R3為經取代或未經取代之醯基、經取代或未經取代之胺 基、經取代或未經取代之燒基、經取代或未經取代之院氧 基經取代或未經取代之雜環基 '經取代或未經取代之烷 氧基羰基或者經取代或未經取代之胺甲醯基， γ為式：（Yla)或（Yid)所示之基， P為0， 148007.doc •87- 201103943 、或者經取代或未經 各取代基之定義與上 取代 述項 z為經取代或未經取代之芳美 之雜芳基（只要無特別說明，則 目⑴、（1A)、（1α)或（ΐβ)相同）。 (Α-Γ) 通式（I)中， R1及R2均為氫， X為式（XI)所示之基， 為經取代或未經取代之6員芳香族烴環、經取代或未 經取代之5〜6員芳香族雜環或者經取代或未經取代之5〜6員 非方香族煙環， R3為經取代或未經取狀、經取代或未經取代之胺 基、經取代或未經取代之院基、經取代或未經取代之貌氧 基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之燒 氧基羰基或者經取代或未經取代之胺甲醯基， Y為式：（Yla)或（Yld)所示之基， p為0， q為0， Z為經取代或未經取代之雜芳基（只要無特別說明，則各 取代基之定義與上述項目⑴、（1Α)、（1α)或⑽相同）。' (Α-2) 通式（I)中， R1及R2均為氫， X為式（XI)所示之基， XI’為經取代或未經取代之6員芳香族烴環、經取代或未 148007.doc -88· 201103943 7< 6員务香族雜環或者經取代或未經取代之5〜6員 非芳香族煙環， R3為經取代或未經取代之酿基、經取代或未經取代之胺 土 J<取代或未經取代之貌基、經取代或未經取代之烧氧 基' 經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之烧 氧基幾基或者經取代或未經取代之胺甲醯基， Y為式：（Yla)所示之基， p為0， 1為H取代或未經取代之芳基或者經取代或未經取代之 雜方基（只要無特別說明，則各取代基之定義與上述項目 ⑴' (ΙΑ)、（ία)或（】β)相同）。 (Α-2，） 通式（I)中， R1及R2均為氫， X為式（XI)所示之基， ΧΓ為經取代或未經取代之6員芳香族烴環、經取代或未 經取代之5〜6員芳香族雜環或者經取代或未經取代之5〜6員 非芳香族烴環， R3為經取代或未經取代之醯基、經取代或未經取代之胺 基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烧氧 基'經取代或未經取代之雜環基'經取代或未經取代之烧 氧基幾基或者經取代或未經取代之胺甲醒灵 Υ為式：（Yla)所示之基， p為0， 148007.doc -89- 201103943 z為經取代或未經取代之雜芳基 (只要無特別說明，則 (1 Α)、（Ια)或（ΐβ)相同）。 (Α-3) 各取代基之定義與上述項 (1)、 通式（I)中，
Ri及R2均為氫， X為式（XI)所示之基， /1,為經取代或未經取代之6員芳香族烴環、經取代或未 4取代之5〜6貝芳香族雜環或者經取代或未經取代之Η員 非芳香族烴環， R3為經取代或未經取代之酸基、經取代或未經取代之胺 基'經取代或未經取代之烧基、經取代或未經取代之烧氧 基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之烷 氧基羰基或者經取代或未經取代之胺甲醯基， Y為式：（Ylb)或（Yic)所示之基， q為0， r為〇， Z為經取代或未經取代之芳基或者經取代或未經取代之 雜芳基（只要無特別說明’則各取代基之定義與上述項目 ⑴、（ΙΑ)、（Ια)或 〇β)相同）。 (Α-31) 通式（I)中， R1及R2均為氫， X為式（XI)所示之基， 148007.doc -90- 201103943 χι為經取代或未經取代之6員芳香族烴環、經取代或未 經取代之5〜6員芳香族雜環或者經取代或未經取代之5〜6員 非方香族煙環， R3為經取代或未經取代之縣、經取代或未經取代之胺 基、經取代或未經取代之烧基、經取代或未經取代 之烷氧 基、經取代或未經取代之雜環基 ' 經取代或未經取代之烧 氧基羰基或者經取代或未經取代之胺甲醯基， Y為式：（Ylb)或（Ylc)所示之基， q為0， 4 0， Z為經取代或未經取代之雜芳基（只要無特別說明，則各 取代基之定義與上述項目⑴、（1Α)、（1α)或(1_)。 (Α-4) 通式（I)中， R1及R2均為氫，
久為式（XI)所示之基， XI’為經取代或未經取代之6員芳香族烴環、經取代或未 經取代之5〜6員芳香族雜環或者經取代或未經取代之5〜6員 非芳香族烴環， R3為經取代或未經取代之醯基、經取代或未經取代之胺 二、經取代或未經取代之院基、經取代或未經取代之烧氧 基、經取代或未經取代之雜 t其# ah 丄取代或未經取代之烷 氣基&基或者經取代或未經取代之胺甲醒基， Y為式··（Ylb)所示之基， 148007.doc •91 - 201103943 q為0， Z為經取代或未經取代之 雜芳基（只要無特別說明， ⑴ ' (1A)、（1α)或（ΐβ)相同）(Α-4，） 芳基或者經取代或未經取代 則各取代基之定義與上述項 之 § 通式（I)中， R1及R2均為氫， χ為式（XI)所示之基， X1'為經取代或未經取代 巫取代之5〜6員芳香族雜環 非芳香族煙環， 之6員芳香族烴環 '經取代或未 或者經取代或未經取代之5〜6員
4取代或未經取代之醯基、經取代或未經取代之 二=代或未經取代基、經取代或未經取代之炫 W二2未經取代之雜環基、經取代或未經取代之 氧基斂基或者經取代或未經取代之胺子醯基， Υ為式：（Ylb)所示之基， Ζ為經取代或未經取代之雜芳基（只要無特別 取代基之定義與上述項目⑴、（ια)、（⑷或 (Α-5) 明，則各 同）。
通式（I)中， R1及R2均為氫， X為式（XI)所示之基， XI，為經取代或未經取代之6員芳香族烴環 、經取代或未 148007.doc •92· 201103943 經取代之5〜6員芳香族雜環或者經取代或未經取代之5〜6員 非芳香族烴環， R3為經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯 基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之芳 基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之環 烯基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之 雜環基、經取代或未經取代之醯基、經取代或未經取代之 烷氧基羰基、經取代或未經取代之胺甲醯基、經取代或未 籲經取代之烷氧基、經取代或未經取代之胺基、式：_SO-Ra 所不之基、式：-S〇2-Ra所示之基或式：_SRa所示之基，
Ra為經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之胺 基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之環烷 基、經取代或未經取代之雜芳基或者經取代或未經取代之 雜環基， Y為式.（Yla)或（Yid)所示之基， ρ為0， ^ q為 0， Z為經取代或未經取代之芳基或者經取代或未經取代之 雜芳基（只要無特別說明，則各取代基之定義與上述項目 (1)、（ΙΑ)、（Ια)或（ΐβ)相同）。 (Α-51) 通式（I)中， R1及R2均_氫， X為式（XI)所示之基， 148007.doc -93- 201103943 之6員芳香族烴環、經取代或未 或者經取代或未經取代之5〜6員 XI'為經取代或未經取代 經取代之5〜6員芳香族雜環 非芳香族烴環， 為經取代或未經取代之烧基、 基、經敗抑·^ A 代或未經取代之錦 基、經敌从+ A 代或未經取代之芳 、·代或未經取代之環烷基、經取 美、\或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之 燒氧取代或未經取代之醯基、絲代或未經取代之 —乳基^、絲代或未絲狀胺fgi基、經取代或未 經取代之絲基、經取代或未經取代之胺基mRa 所示a之基、式：_S〇2_Ra所示之基或式：_SRa所示之基， R為經取代或未經取代之絲、經取代或未經取代之胺 基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之環烷 基、經取代或未經取代之雜芳基或者經取代或未經取 雜環基， Y為式：（Yla)或（Yld)所示之基 p為0， q為0， 2為經取代或未經取代之雜芳基（只要無特別說明，則各 取代基之定義與上述項目（1)、（1A)、（1〇〇或（10)相同）。 (A-6) 通式（I)中， R1及R2均為氫， X為式（XI)所示之基， 148007.doc -94- 201103943 經取并為&取^未經取代之6員芳香族烴環、經取代或未 ^之5 6員芳香族雜環或者經取代或未經取代之5〜6員 非芳香族烴環， 、 R為經取代或未絲代之烧基、經取代或未經取代之婦 基、經取代或未經取代之快基、經取代或未經取代之芳 基、經取代或未經取代之㈣基、經取代絲經取代之環 烯基、㈣代或未經取代之料基、經取代或未經取代之
雜環基、經取代或未經取代之醯基、經取代或未經取代之 烧氧基m基、經取代或未經取狀胺甲醯基、經取代或未 經取代之烷氧基、經取代或未經取代之胺基、式：_s〇_Ra 所不之基、式：-S〇2_Ra所示之基或式：_SRa所示之基，
Ra為經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之胺 基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之環烷 基、經取代或未經取代之雜芳基或者經取代或未經取代之 雜環基， Y為式：（Yla)所示之基， p為0， Z為經取代或未經取代之芳基或者經取代或未經取代之 雜芳基（只要無特別說明’則各取代基之定義與上述項目 (1)、（1A)、（lot)或（1β)相同）。 (Α-6 丨） 通式（I)中， R1及R2均為氫， X為式（XI)所示之基， 148007.doc -95- 201103943 广:為經取代或未經取代之6員芳香族烴環、經取代或未 經取代之5〜6員芳香族雜環或者 一 非芳香族_， U者絲代或未經取代之5〜6員 Λ、二：取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯 二广代或未經取代之炔基、經取代或未經取代 =經Γ代或未經取代之㈣基、經取代或未經取代之環 雜^、碌代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之 产=絲代或未經取狀絲、㈣代或未經取代之 =幾基、經取代或未經取代之胺f醯基、 經取代之貌氧基、經取代或未經取代之胺基、式：_s〇_Ra 所二之基、式：_S〇2_Ra所示之基或式：曹所示之基， R為經取代或未經取代之院基、經取代或未經取代之胺 、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之環院 ^環^取代或未經取代之雜芳基或者經取代或未經取代之 Y為式：（Y丨a)所示之基， p為0， 《 Z為經取代或未經取代之雜芳基（只要無特別說明，則各 取代基之定義與上述項目⑴、（1Α)、（1α)或⑽)。 (Α-7) 通式（I)中， R1及R2均為氫， χ為式（XI)所示之基， XI’為經取代或未經取代之6員芳香族烴環、經取代或未 148007.doc -96 - 201103943 雜環或者經取代或未經取代之5〜6員 經取代之5〜6員芳香族 非芳香族烴環， R為經取代或未經取代之醯基、經取代或未經取代之胺 基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烷氧 基k取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之烧 氧基艘基或者經取代或未經取代之胺甲醯基， y為式：（Yid)所示之基， ρ為0，
為，取代或未經取代之芳基或者經取代或未經取代之 雜芳基（只要無特別說明，則各取代基之定義與上述項目 ⑴、（ΙΑ)、（ι〇^(ιρ)相同）。 (Α-7，） 通式（I)中， R1及R2均為氫， X為式（XI)所示之基， XI為、取代或未經取代之6員芳香族烴環、經取代或未 取代之5 6員芳香族雜環或者經取代或未經取代之5〜6員 非芳香族烴環， R3為經取代或未經取代之醯基、經取代或未經取代之胺 基、經取代或未經取代之烧基、經取代或未經取代之烧氧 f、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之烧 氧基幾基或者經取代或未經取代之胺曱酿基， γ為式：（Yid)所示之基， P為〇， 148007.doc •97· 201103943 之雜芳基（只要無特別說明，則各 ⑴、（1A)、（1α)或（ΐβ)相同）。 z為經取代或未經取代 取代基之定義與上述項目 (A-8) 通式（I)中， R1及R2均為氫， X為式（XI)所示之基， 二==經取代之6S芳香族烴環、經取代或未 非芳㈣雜環或者經取代或未經取代之W員 R3為經取代或未經取狀㈣、經取代或未經取代 =經取代或未經取代之快基、經取代或未經取代之芳 土、經取代或未經取代之環烧基、經取代或未經取
經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代I 院二:Γ代或未經取代之醯基、經取代或未經取代之 /基琢基、經取代或未經取代之胺甲醯基、經取代 經取代之燒氧基、經取代或未經取代之絲、4 : _S〇_Ra 所二之基、式：-S〇2_Ra所示之基或式：所示之基， ^為經取代或未經取代之烧基、經取代或未經取代之胺 基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之環院 基:經取代或未經取代之雜芳基或者經取代或未經取代之 雜^基， Y為式：（Yld)所示之基， p為0， Z為經取代或未經取代之芳基或者經取代或未經取代之 148007.d〇c •98- 201103943 之定義與上述項 百 雜芳基（只要無特別說明，則各取代基 ⑴ ' (1A)、（iaR(1p)相同）。 (A-8') 通式（I)中， R1及R2均為氫， X為式（XI)所示之基， XI’為經取代或未經取代之6員芳香族烴環、經取代或未 經取代之5〜6員芳香族雜環或者經取代或未經取代之5 •非芳香族烴環， 、 R3為經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯 基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之芳 基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之環 烯基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代^ 雜環基、經取代或未經取代之醯基、經取代或未經取代之 烷氧基羰基、經取代或未經取代之胺曱醯基、經取代或未 _ 經取代之烧氧基、經取代或未經取代之胺基、式：_s〇_Ra 所示之基、式：-S〇2_Ra所示之基或式：_SRa所示之基，
Ra為經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之胺 基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之環烧 基、經取代或未經取代之雜芳基或者經取代或未經取代之 雜環基， Y為式：（Yld)所示之基， P為0， Z為經取代或未經取代之雜芳基（只要無特別說明，則各 148007.doc -99- 201103943 取代基之定義與上述項 (B-1) 目⑴、（1A)、（⑷或叫)相同）。 通式（I)中， R1及R2均為氫， x為式（XI)所示之基， 為.！取代或未經取代之6員芳香族煙環 經取代之5〜6昌公头社机《 % :¾禾 員方香族雜壌或者經取代或未經取代之5〜6員 非方香族烴環， 貝 基、經二 經取代之醯基、經取代或未經取代之 基、經取抑赤土， 、，工取代或未經取代之烷 代或未經取代之雜環基、 S其浐：H： ★ L ，·^取代或未經取代之 土厌土或者經取代或未經取代之胺甲醯基， Y為式：（Y2a)或（Y2c)所示之基， m為〇
2為經取代或未經取代 雜芳基（只要盔拉幻兮 土次者厶取代或未經取代之 要…、特別說明，則久抱处甘 (i)、（1A)、n 則各取代基之定義與上述項目(iA)、（let)或（1β)相同）。 (Β-11) 通式（I)中， R1及R2均為氫 八馬式（XI)所 X1為經取代或未經取 經取代之5~6貴#\灰6員方香族烴環、經取代或未 員方香㈣環或者經取代或未經取代之5〜6員 148007.doc -100. 201103943 非芳香族烴環， 、經取代或未經取代之胺 經取代或未經取代之烷氧 、經取代或未經取代之烷 之胺甲醯基， R為經取代或未經取代之醯基 基、經取代或未經取代之烷基、 基、經取代或未經取代之雜環基 氧基羰基或者經取代或未經取代 Y為式：（Y2a)或（Y2C)所示之基’ m為〇， .η為 〇， # ζ為經取代或未經取代之雜芳基（只要無特別說明，則各 取代基之定義與上述項目⑴、（1Α)'(ΐα)或⑽ (Β-2) 通式（I)中， 及R2均為氫， χ為式（XI)所示之基， /1，為經取代或未經取代之6員料族烴環'經取代或未 經取代之5〜6員芳香族雜環或者經取代或未經取代之$ 非芳香族烴環， 、 R3為經取代或未經取代之院基、經取代或未經取代之婦 基、經取代或未經取代之块基、經取代或未經取代之芳 基、經取代或未經取代之環烧基、經取代或未經取代之環 烯^、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代^ 雜環基、經取代或未經取代之醯基、經取代或未經取代之 烷氧基羰基、經取代或未經取代之胺甲醯基、經取代或未 經取代之燒氧基、經取代或未經取代之胺基、式：_s〇 Ra •148007.doc 201103943 =基、式：-S〇2-Ra所示之基或式：_SRa所示之基， /取代或未經取代之貌基、絲代或未經取代之胺 二二取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之環烧 •^取代或未經取代之雜芳基或者經取代或未經取代之 Y為式.（Y2a)或（Y2c)所示之基， m為〇， η為0， 芳基或者經取代或未經取代之 則各取代基之定義與上述項目
Ζ為經取代或未經取代之 雜芳基（只要無特別說明， ⑴、（1Α)、（⑻或⑽)相同） (B4，） 通式（I)中， R1及R2均為氫， Χ為式（XI)所示之基， 絲經取代之6員芳香族烴環、經取Μ
貝方香族雜裱或者經取代或未經取代 非方香族烴環， 基=:=經取代之烧基、經取代或未經取代之埽 基、疏取代μ/取代之块基 '經取代或未經取代之芳 、、取代或未經取代之環烧基、經取代或未經 席基、經取代或未經取代之料基、經取代或未 ^ 雜環基、經取代或未絲代之縣 '絲代或未 之 烧氧基m基、經取代或未經取代之胺甲酿基、經取代= 148007.doc 201103943 經取代之烧氧基、經取代或未經取代之胺基、式：_s〇_Ra 所示之基、U〇2_Ra所示之基或式：_SRa所示之基，
Ra為經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之胺 基、經取代絲絲代^基、絲代或未經取代之環烧 土、.至取代或未經取代之雜芳基或者經取代或未經取代之 雜環基， Y為式：（Y2a)或（Y2C)所示之基， m為〇，
Z為經取代或未經取代之雜芳基（只要無特別說明，則各 取代基之定義與上述項目⑴、⑽、（1α)或⑽相同）。 (Β-3) 通式（I)中， 以及!^2均為氫， X為式（XI)所示之基， • Χ1’為經取代或未經取代之6員芳香族烴環、經取代或未 經取代之5〜6員芳香族雜環或者經取代或未經取代之5〜6員 非芳香族烴環， /3為經取代或未絲代之醯基、絲代或未經取代之胺 ^經取代或未絲代之絲、㈣代或未絲代之烧氧 ^ i取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之烧 氧基碳基或者經取代或未經取代之胺甲醯基， Y為式：（Y2a)所示之基， m為〇， 148007.doc 201103943 η為Ο Ζ為經取代或未經取代之 雜芳基(只要無特別說明，則二經取代或未經取代之 (十以卜叫或⑽相…。 < 基之定義與上述項目 (Β-3，） 通式（I)中， R1及R2均為氫， X為式（XI)所示之基， 之6員芳香族烴環、經取代或未 或者經取代或未經取代之5〜6員
X1為經取代或未經取代 經取代之5〜6員芳香族雜環 非芳香族烴環， R3為經取代或未經取代之醒基、 ^ ^ ^ , a取代或未經取代之胺 土 、取代或未經取代之烷基、經取代$ 4 e % a取代或未經取代之烷氧 基、！取代或未經取代之雜環基、 g A ^ 丄取代或未經取代之烷 氧基琢基或者經取代或未經取代之㈣酿基， Y為式：（Y2a)所示之基，
m為〇， η為〇 , Ζ為經取代或未經取代之雜芳基（只要無特別說明，則各 取代基之定義與上述項目⑴、（1Α)、⑽或⑽相同）。 (Β-4) 通式（1)_， R1及R2均為氫， x為式（XI)所示之基， 148007.doc 201103943 χ 1為經取代或未經取代之6員芳香族烴環、經取代或未 、’呈取代之5〜6員芳香族雜環或者經取代或未經取代之5〜6員 非芳香族烴環， 、 R3為經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯 基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之芳 基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之環 烯基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之 雜％基、經取代或未經取代之醯基、經取代或未經取代之 烷氧基羰基、經取代或未經取代之胺甲醯基、經取代或未 經取代之烷氧基、經取代或未經取代之胺基、式：_s〇_Ra 所示之基、式· _S〇2_Ra所示之基或式：_SRa所示之基，
Ra為經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之胺 基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之環燒 基、經取代或未經取代之雜芳基或者經取代或未經取代之 雜環基， Y為式.（Y2a)所示之基， m為0， η為0， Ζ為經取代或未經取代之芳基或者經取代或未經取代之 雜芳基（只要無特別說明，則各取代基之定義與上述項目 ⑴、（ΙΑ)、（1α)或（ΐβ)相同）。 (Β-4 丨） 通式⑴中， R1及R2均為氫， 148007.doc •105· 201103943 x為式（xi)所示之基， 二取代之6員芳香族烴環、經取代或未 非芳香族煙環 雜環或者經取代或未經取代之 基=:=未經取代之燒基、經取代或未經取代之稀 基、蜂代:未代之诀基、經取代或未經取代之芳 丄取m絲狀環絲、絲代或未經取 =經取代或未經取代之雜芳基、經取代或二： 經取代或未經取代之醯基、經取代或未經取抑 _氧基氣基、經取代或未經取代之胺f醯基、經取 經取代之燒氧基、經取代或未經取代之胺基、式 所示a之基、式：_S〇2_Ra所示之基或式：_SRa所示之基， R為經取代或未經取代之烧基、經取代或未經取代之胺 基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之環烷 基、經取代或未經取代之雜芳基或者經取代或未經取代= 雜環基， Y為式：（Y2a)所示之基， m為0， η為0， Ζ為經取代或未經取代之雜芳基（只要無特別說明，則各 取代基之定義與上述項目（1)、（1Α)、（1α)或（1β)相同卜 (C-1) 通式（I)中， R1及R2均為氫， 148007.doc -106- 201103943 x為式（xi)所示之基， X1’為經取代或未經取代之6員芳香族烴環、經取代或未 經取代之5〜6員芳香族雜環或者經取代或未經取代之5〜6員 非芳香族烴環， &為經取代或未經取代之醯基、經取代或未經取代之胺 基、經取代或未絲代之㈣、錄代或未經取代之烧氧 基'Μ代或未經取代之雜環基'經取代或未經取代之烧 氧基幾基或者經取代或未經取代之胺甲酿基， Υ為式：（Y3a)所示之基， m為〇， Z為經取代或未經取代之芳基或者經取代或未經取代之 雜方基(只要無特別說明，則各取代基之定義與上述項目 ⑴、（ΙΑ)、（Ια)或（ΐβ)相同）。 (C-Γ) 通式（I)中，
R1及R2均為氫 X為式（XI)所示之基， :為經取代或未經取代之6員芳香族煙環、經取代或未 、二代之5〜6員芳香族雜環或者經取代或未經取代…員 非^'香族烴環， ' 、經取代或未經取代之胺 經取代或未經取代之烷氧 '經取代或未經取代之烷 之胺甲醯基， R3為經取代或未經取代之醯基 基、經取代或未經取代之烷基、 基、經取代或未經取代之雜環基 氧基羰基或者經取代或未經取代 148007.doc •107- 201103943 Y為式：（Y3a)所示之基， m為〇， 乙馬.、.坐取代或未經取代之雜芳基 (c_2) liA) (1α)或Οβ)相同） 通式（ι)中， R1及R2均為氫， 之6員芳香族烴環、經取代或未 或者經取代或未經取代之5〜6員
X為式（XI)所示之基， ΧΓ為經取代或未經取代 經取代之5〜6員芳香族雜環 非芳香族烴環， 7代或未經取代之烧基、經取代或未經取代； :、、錄代或未經取代之快基 '經取代或未經取代$ 二其經取代或未經取代之㈣基、經取代或未經取代戈 、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取於 雜以基、經取代或未經取代之酿基、經取代或未經取竹
说氧基碳基、經取代或未經取代之胺甲醯基、經取代或 經取代之貌氧基、經取代或未經取代之胺基、式·· _S〇 斤丁&之基、式._S〇2_Ra所示之基或式：_sRa所示之基， R為經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之 基心取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之環 基^取代或未經取代之雜芳基或者經取代或未經取 雜環基， Y為式：（Y3a)所示之基， I48007.doc 201103943 m為〇， 取代或未經取代之 之定義與上述項目 :為經取代或未經取代之芳基或者經 雜芳基（只要無特別說明，則各取代基 ⑴、（1Α)、（1α)或（1β)相同）。 (C-2') 通式（I)中， R1及R2均為氫，
取代之6員芳香族烴環、經取代或未 雜環或者經取代或未經取代之5〜6員 X為式（XI)所示之基 XI'為經取代或未經 經取代之5〜6員芳香族 非芳香族烴環， R3為經取代或未經取代之院基、經取代或未經取代 基、經取代或未經取代之块基、經取代或未經取代之芳 基、經取代或未經取代之環院基、經取代或未經取代之環 烯基、經取代或未經取代之料基、經取代或未經取代^ 雜環基、經取代或未經取代之絲、經取代或未經取代之 烧氧基幾基、經取代或未經取代之胺甲酿基經取代或未 經取代之烷氧基、經取代或未經取代之胺基、式： 所不之基、式：-S〇2_Ra所示之基或式：_SRa所示之基，
Ra為經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之胺 基'經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之環烷 基、經取代或未經取代之雜芳基或者經取代或未經取代之 雜環基， Y為式：（Y3a)所示之基， 148007.doc -109- 201103943 m為〇 取^絲代或未經取代之雜芳基（只要無特別說明，則各 ▲ κa與上述項目⑴、（1Α)、（ΐα)或⑽相同）。 通式（I)中， R1及R2均為氫， X為式（XI)所示之基， /I’為經取代或未經取代之6以香族烴環、經取代或未 經，代之5〜6員芳香族雜環或者經取代或未經取代之5〜6員 非芳香族烴環， ' R3為經取代或未經取代之醯基、經取代或未經取代之胺 基'經取代或未經取代之烧基、經取代或未經取代之烧氧 基、經取代或未絲狀„基、經取代或未經取代之院 氧基羰基或者經取代或未經取代之胺甲醯基， 一 Y為式：（Y3b)、（Y3c)、（Y3d)、（Y3e)、（Y3f)或（Y3j)所 不之基， t為ο， m為ο， Ζ為經取代或未經取代之芳基或者經取代或未經取代之 雜芳基（只要無特別說明，則各取代基之定義與上述項目 ⑴、（1Α)、（U)或（1β)相同）。 (C-31) 通式（I)中， R1及R2均為氫， 148007.doc -110· 201103943 x為式（xi)所示之基， X1’為經取代或未經 經取代之5〜6員芳香族 非芳香族烴環， 取代之6員芳香族烴環、經取代或未 雜環或者經取代或未經取代之5〜6員 之烷氧 之烷
基==2經取代之醯基、經取代或未經取代之胺 5 &取代之貌基、經取代或未經取代之 二其^取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代 _ \基或者經取代或未經取代之胺甲酿基， -之^ 式·（Y3b)、（Y3C)、（Y3d)、（Y3e)、（Y3f)或⑺j)所 不之基， t為〇， m為〇， Z為經取代或未經取代之雜芳基（只要純職明，則各 取代基之定義與上述項目⑴、（1Α)、（ΐα)或⑽相同）。 (C-4) 通式（I)中， R1及R2均為氫， X為式（XI)所示之基， XI’為經取代或未經取代之6員芳香族烴環、經取代或未 I取代之5〜6員芳香族雜環或者經取代或未經取代之5〜6員 非方香族煙環， R為經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯 基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之芳 基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之環 148007.doc -11卜 201103943 烯:取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之 雜環基、經取代或未經取代之醯基、經取代或未經取代之 烷氧基幾基、經取代或未經取代之胺甲醯基、經取代或未 、&取代之烷氧基、經取代或未經取代之胺基、丨“⑽Μ 所示a之基、式：-S〇2_RV/f示之基或式··货所示之基， R為絲代或未經取代之㈣、經取代或未 未經取代之芳基、經取代或未經取代之環: 雜環基，n㈣代之雜芳基或者經取代或未經取代之 · (Y3b)、（Y3e)、（Y3d)、（Y3e)、㈣或 t為〇， 雜者經取代或未經㈣ (C-4-)
通式（I)中， R1及R2均為氫， X為式（XI)所示之基， Γ為經取代或未經取代之6員芳 經取抑+ 、香族經每、經取代或失 』取代之5〜6員芳香族雜環或 取代次未 非芳香族烴環， 代或未經取代之5〜6員 R ^取代或未絲代之 Α取代或未經取代之烯 148007.doc -112· 201103943 基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之芳 基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之環 烯基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之 雜環基、經取代或未經取代之醯基、經取代或未經取代之 烷氧基羰基、經取代或未經取代之胺曱醯基、經取代或未 經取代之烧氧基、經取代或未經取代之胺基、式：_s〇_Ra 所示之基、式：-S〇2_Ra所示之基或式：-SRa所示之基，
Ra為經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之胺 基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之環烧 基、經取代或未經取代之雜芳基或者經取代或未經取代之 雜環基， γ為式：（Y3b)、（Y3c)、（Y3d)、（Y3e)、（Y3f)或（Y3j)所 不之基， t為〇， m為〇，
Z為經取代或未經取代之雜芳基（只要無特別說明，則各 取代基之定義與上述項目⑴、（1Α)、（1α)或（ιβ)相 (C-5) 通式（I)中， R1及R2均為氫， 入#式（XI)所 經取代或未經取代之6員芳香族煙環、經取代或未 員芳香族雜環或者經取代或未經取代之5:6員 非方香族烴環， η I48007.doc -113- 201103943 R3為經取代或未經取代之醯基、經取代或未經取代之胺 基、經取代或未經取代之絲、經取代或未經取代之燒氧 基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之烧 氧基羰基或者經取代或未經取代之胺甲醯基， (Y3<1) ' (Y3e)、（Y3f)或 Y為式：（Y3a)、（Y3b)、（Y3c)、 (Y3j)所示之基， t為0， m為0， Z為經取代或未經取代之芳基或者經取代或未經取代之· 雜芳基（只要無特別說明，則各取代基之定義與上述項目 ⑴、（ΙΑ)、（ια)*(1β)相同）。 (C-51) 通式（I)中， R1及R2均為氫， 八哟八（λΐ)所 Χ1·為經取代或未經取代之6員芳香族烴環、經取代或未 經取代之5〜6員芳香族雜擇$本% 貝方香族雜環或者經取代或未經取代之5〜6員 非方香族煙環， R3為經取代或未經取代之醯基 ^ ，士取代或未經取代之胺 基、經取代或未經取代俨其 其^ 代之坑基、經取代或未經取代之烧氧 基、經取代或未經取代之雜環基、 Ά Ά'ΜΜ, -γ j,, 丄取代或未經取代之烷 氧基&基或者絲代或未經取代之胺甲醯基， Υ為式：（Y3a)、（Y3b)、（Y3c)、（γ ㈣所示之基， 叫叫㈣或 I48007.doc 201103943 t為ο m為0， 要無特別說明，.則各 (1α)或（1β)相同）。 為、、呈取代或未經取代之雜芳基（只 取代基之定義與上述項目⑴、(1Α):、 (C-6) 通式（I)中， R1及R2均為氫， X為式（XI)所示之基， /1’為經取Μ未經取代之6員芳香族煙環、經取代或未 知取代之5〜6貝芳香族雜環或者經取代或未經取代之56員 非芳香族烴環， R3為經取代或未經取代之烧基、經取代或未經取代之稀 基、經取代或未經取代之块基、經取代或未經取代之芳 基、經取代或未經取代之環烧基、經取代或未經取代之環 稀基、經取代或未㈣代之料1'經取代絲經取代之 雜環基、經取代或未經取代之醯基、經取代或未經取代之 烷氧基羰基、經取代或未經取代之胺甲醯基、經取代或未 經取代之烧氧基、經取代或未經取代之胺基、式：_ S 〇_Ra 所示之基、式：-S〇2_Ra所示之基或式：_SRa所示之基’
Ra為經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之胺 基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之環烧 基、經取代或未經取代之雜芳基或者經取代或未經取代之 雜環基， Y為式：（Y3a)、（Y3b)、（Y3c)、（Y3d)、（Y3e)、（Y3f)或 148007.doc •115· 201103943 (Y3j)所示之基， t為ο， m為〇， 之芳基或者經取代或未 ’則各取代基之定義與 同）.。 經取代之 上述項目 Ζ為經取代或未經取代 雜芳基（只要無特別說明 ⑴、（1Α)、〇α)或(ΐβ)相 (C-61) 通式（I)中， R1及R2均為氫， X為式（XI)所示之基， -XI’為經取代或未經取代之6員芳香族烴環、經取 ^取代之5〜6貞料麵環或者經取代 / 非芳香族烴環， 取代之5〜6貝 其 代或未經取代之㈣、經取代或未經取代之 =、經取代或未經取代之块基、經取代或未經取代之 經取代或未經取代之環烧基、經取代或未經取代之' 土、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代 ::基、經取代或未經取代之醯基、經取代或未經取代」 :基幾基、經取代或未經取代之⑯f醯基、經取代 取代之烷氧基、經取代或未經取代之胺基 '式： 所示&之基、式“S〇2_R、示之基或式、犯所示之基/ π為經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之月 基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之環* 基、經取代或未經取代之雜芳基或者經取代或未經取代4 148007.doc 201103943 雜環基， γ為式：（Y3a)、（Y3b)、（Y3c)、（Y3d)、（Y3e)、（Y3f)或 (Y3j)所示之基， t為〇， m為〇， Z為經取代或未經取代之雜芳基（只要無特別說明，則各 取代基之定義與上述項目（1)、（1Α)、（1α)或相同）。 (D-1) 通式（I)中， R1及R2均為氫， X為式（XI)所示之基， XI為經取代或未經取代之6員芳香族烴環、經取代或未 ’’厂取代之5 6員芳香族雜環或者經取代或未經取代之5〜6員 非芳香族烴環， R為經取代或未經取代之醯基、經取代或未經取代之胺 基經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之烷 氧基幾基或者經取代或未經取代之胺甲醯基， γ為式.（Y4a)、（Y4b)、（Y4C)或（Y4d)所示之基， v為〇或1， R為_素、氰基、羧基、羥基、硝基、經取代或未經取 代之烧氧基或者經取代或未經取代之烧基， R為氮或者經取代或未經取代之烷基， Z為經取代或未經取代之芳&或者經取代或未經取代之 雜芳基（只要無特別說明，則各取代基之定義與上述項目 148007.doc •117- 201103943 (1) ' (ΙΑ)、（iaR(1(3)相同）。 (D-Γ) R1及R2均為氫， X為式（XI)所示之基， ^1’為經取代或未經取代之6員芳香族煙環、經取代或> 之5〜6Μ芳㈣雜環或者經取代或未經取代之5, 非牙香族烴環， 取代或未經取代之醯基、絲代或未經取代之堪 氧基二未經取代之雜環基、經取代或未經取代之撰 厌土或者峰代或未經取代之胺甲酿基， 二叫叫(Υ峨(，所示之基， 代二氰基、㈣，、確基、經取代或未經取 ^ 土或者經取代或未經取代之烷基， R.為氫或者經取代或未經取代之燒基， 二===代之雜芳基(只要無特別說明，則各 φ·2) 與上述項目⑴、⑽、（⑷或⑽相同）。 通式（I)中， R1及R2均為氫， χ為式（XI)所示之基， XI為經取代或未經取代之6員芳香族 經取代之5〜6舅^:永 > 、二 鉍取代或 、香私雜環或者經取代或未經取 148007.doc 201103943 非芳香族烴環， R3為經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔 基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之環烷 基、經取代或未經取代之環烯基、經取代或未經取代之雜 芳基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之 醯基、經取代或未經取代之烷氡基羰基、經取代或未經取 代之胺曱醯基、經取代或未經取代之胺基、式：_s〇_Ram 示之基、式：-S〇2_Ra所示之基或式：_SRa所示之基，
Ra為經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之胺 基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之環烷 基、經取代或未經取代之雜芳基或者經取代或未經取代之 雜環基， 、 Y為式：（Y4a)、（Y4b)、（Y4c)或（Y4d)所示之基， v為0或1， R為ii素、氰基、羧基、羥基、硝基、經取代或未經取 代之烷氧基或者經取代或未經取代之烷基， R'為氫或者經取代或未經取代之烧基， z為經取代或未經取代之芳基或者㉟取代或未經取代之 雜方基（只要無特別說明，則各取代基之定義與上述項目 (1)、（1A)、（Ια)或（ΐβ)相同）。 (D-2，） 通式（I)中， R1及R2均為氫， X為式（XI)所示之基， I48007.doc -1】9· 201103943 X1為經取代或未經取代之6員芳香族烴環 經取代之S〜a s从 % ^ ^ » 方香族雜環或者經取代或未經取代之5〜6員 非芳香族煙環， R3為經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之块 基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之環院 ^ ^取代或未經取代之環烯基、經取代或未經取代之雜 方基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經巧代之 酿基^經取代或未録代之烧氧錢基、經取代或未經取 代之私甲醯基、經取代或未經取代之胺基、式：_S〇-Ra所 不之基、式：_S〇2_Ra所示之基或式：_SRa所示之基，
Ra為經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之胺 基、經取代或未經取代之芳I、經取代或未經取代之環燒 基、經取代或未經取代之雜芳纟或者經取代或未經取代之 雜環基， Y為式：（Y4a)、（Y4b)、（Y4C)或（Y4d)所示之基， v為〇或1， R為齒素、氰基、羧基、羥基、硝基、經取代或未經取 代之燒氧基或者經取代或未經取代之烷基， R’為氫或者經取代或未經取代之烷基， z為經取代或未經取代之雜芳基（只要無特別說明，則各 取代基之定義與上述項目（1)、（1Α)、（1α)或（1β)相同）。 (Ε-1) 通式（I)中， R1及R2均為氫， 148007.doc •120· 201103943 χ為式（xi)所示之基， XI’為經取代或未經取代之6員芳香族烴環、經取代或未 經取代之5〜6員芳香族雜環或者經取代或未經取代之5〜6員 非芳香族烴環， ' R3為經取代或未經取代之醯基、經取代或未經取代之胺 =、經取代Μ經取代之絲基、經取代或未經取代之雜 %基或者經取代或未經取代之胺甲醯基， γ為式：(Y5a)、(Y5b)、(Y5c)、(Y5d)、(Y5eHY5g)、 零（Y5h)或（Y5i)所示之基， RA為經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之環 烷，、經取代或未經取代之環烯基、經取代或未經取代之 雜芳基或者經取代或未經取代之雜環基， η為〇或1， m為〇或1， q為〇或1， Γ為〇或1， z為經取代或未經取代之芳基或者經取代或未經取代之 雜芳基（只要無特別說明，則各取代基之定義與上述項目 ⑴、（ΙΑ)、（Ια)或（ΐβ)相同）。 (Ε-1，） 通式（I)中， R1及R2均為氫， χ為式（XI)所示之基， XI’為經取代或未經取代之6員芳香族烴環、經取代或未 148007.doc -121- 201103943 經取代之5〜6員芳香族雜環或者經取代或未經取代之5〜6員 非芳香族烴環， R3為經取代或未經取代之醯基、經取代或未經取代之胺 基、經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之雜 環基或者經取代或未經取代之胺甲醯基， y為式：（Y5a)、（Y5b)、（Y5c)、（Y5d)、（Y5e)、（γ5§)、 (Y5h)或（Y5i)所示之基， RA為經取代或未經取代之m取代或未經取代之環 烧，、經取代或未經取代之環烯基、經取代或未經取代之 雜芳基或者經取代或未經取代之雜環基， η為〇或1， m為〇或1， r為0或1， z為經取代或未經取代之雜芳基(只要無特別說明，則 取代基之定義與上述項目⑴、（1A)、（l (E-2) 通式（I)中， R1及R2均為氫， X為式（XI)所示之基， ^為經取代或未經取代之6|料族煙環、經取 經取代之5〜6員芳番兹雜s十| ^ 香族雜％或者經取代或未經取代之5〜6 非方香族烴環， ’ R3為經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之戈 148007.doc 201103943 基、經取代或未經取代之環烧基、經取代或未經取代之環. 稀基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之 雜環基、經取代或未經取代之醯基、經取代或未經取代之 胺甲醯基、經取代或未經取代之烧氧基、經取代或未經取 代之胺基、式：-SO-RV$示之基、式：_s〇2-Ra所示之基或 式：-SRa所示之基，
Ra為經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之胺 基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之環烷 基、經取代或未經取代之雜芳基或者經取代或未經取代之 雜環基， Y為式：（Y5a)、（Y5b)、（Y5c)、（Y5d)、（Y5e)、（Y5g)、 (Y5h)或（Y5i)所示之基， RA為經取代或未經取代M基、經取代或未經取代之環 烧基、經取代或未經取狀環料、㈣代或未經取代之 雜芳基或者經取代或未經取代之雜環基， η為0或1， m為0或1， q為0或1， r為0或1， 之芳基或者經取代或未經取代之 ，則各取代基之定義與上述項目 同）〇 Z為經取代或未經取代 雜芳基（只要無特別說明 ⑴、（ΙΑ)、（Ια)或（ΐβ)相 (Ε-2，） 通式⑴中， 148007.doc •123- 201103943 R及R2均為氫， X為式（xi)所示之基， =之_戈或未經取代之6員芳香族煙環 ，…之5,芳香族雜環或者經取代或未 = 非芳香族烴環， 戈之5〜6員 R3為經取代或未經取 «.取代或未經取代之执 祕甘_ 衣烷基、經取代或未經取代之淨 •土、經取代或未經取代之 " ^ ^ ^ 必，士取代或未經取代之 ”衣土、經取代或未經取代之醯 a*田狀《 、.王取代或未經取代之 胺甲醯基、經取代或未經取代 神夕吐A ^ 代之烷氧基'經取代或未經取 代之胺基、式：-S〇-Ra所示之基、式. 式：货w之基， LRa所示之基或 /為經取代或未經取代之烧基、經取代或未經取代之胺 二、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之環貌 ς =取代或未經取代之雜芳基或者經取代或未經取代之 Υ為式：（Wa)、（Y5b)、（Y5c)、（Y5d)、（Y5e)、（γ5§)、φ (Y5h)或（Y5i)所示之基， RA為經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之環 烧，、經取代或未經取代之環稀基、經取代或未經取代之 雜芳基或者經取代或未經取代之雜環基， n為0或1， m為〇或1， q為〇或1， 148007.doc •124· 201103943 :r==、=:::“ 通式（i)中， R1及R2均為氫， X為式（χι)所示之基， 經取代Μ經取代之6員芳香族烴環、經取代或未 4 Γ之5〜6“香族雜環或者經取代或未 非芳香族烴環， 貝 R3為經取代或未經取代之醯基、經取代或未經取代之胺 基、經取代或未經取代之料、經取代或未經取代之烧氧 基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之院 氧基幾基或者經取代或未經取代之胺甲酿基， Y為式：（Y7a)、（Y7C)或（Y7d)所示之基， m為〇， u為〇， Z為經取代或未經取代之芳基或者經取代或未經取代之 雜芳基（只要無特別說明，則各取代基之定義與上述項目 (1)、（ΙΑ)、（Ια)或（1β)相同）。 (F-1，） 通式（I)中， R1及R2均為氫， X為式（XI)所示之基 148007.doc -125- 201103943 χ 1為經取代或未經 經取代之5〜6員芳香族環、經取代或未 非芳香族煙環， 或者絲代或未經取代之5〜6員 R為·！取代或未經取代之醯基、 基、經取代或未經取代之㈣、經取代二=二胺 基、經取代或未經取代之雜環基、未^貌氧 氧基羰基或者經取代式，代或未經取代之烷 代或未經取代之胺甲醯基， :·‘、式·（Y7a)、（Y7c)或（Y7d)所示之基， m為〇， u為〇， Z為經取代或未經 取代基之定篇伽 代之雜方基（只要無特別說明’則各 (F.2) I上述項目（i)、（ia)、（⑷或⑽相同）。 通式（I)中， W及R2均為氫， x為式（XI)所示之基， X1’為經取代或未經取代之6員芳香族 經取代之5〜6員芸禾始灿s 左取代或未 非芳香族二香族雜環或者經取代或未經取代…員 A經取代或未經取代之炫基、經取代或未經取代之婦 韓代或U取代钱基、經取代或未經取代之芳 二：!取代或未經取代之環貌基、經取代或 =經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經心 ”辰土、經取代或未經取代之醯基、經取代或未經取代之 148007.doc -126- 201103943 烧氧基羰基、經取代或未經取代之胺f醯基、經取代或未 經取代之烷氧基、經取代或未經取代之胺基、式：_S〇_Ra 所示之基、式.-S〇2_Ra所示之基或式：_SRa所示之基，
Ra為經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之胺 基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之環烷 基、經取代或未經取代之雜芳基或者經取代或未經取代之 雜環基， Y為式：（Y7a)、（Y7c)或（Y7d)所示之基， m為〇， u為〇， z為經取代或未經取代之芳基或者經取代或未經取代之 雜芳基（只要無特別說明，則各取代基之定義與上述項目 ⑴、（ΙΑ)、（Ια)或（ΐβ)相同）。 (F-2，） 通式（I)中， R1及R2均為氫， X為式（XI)所示之基， XI1為經取代或未經取代之6員芳香族烴環、經取代或未 經取代之5〜6員芳香族雜環或者經取代或未經取代之5〜6員 非芳香族烴環， R3為經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯 基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之芳 基、經取代或未經取代之環烧基、經取代或未經取代之環 稀基、經取代或未經取代之雜芳|、經取代或未經取代之 148007.doc -127- 201103943 雜％基、經取代或未經取代之醯基、經取代或未經取代之 :氧基羰基、經取代或未經取代之胺甲醯基、經取代或未 經取代之烷氧基、經取代或未經取代之胺基、式：_s〇-Ra 所不之基、式：_S〇2_Ra所示之基或式：_SRa所示之基，
Ra為經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之胺 基、經取代或未經取代之芳|、經取代或未經取代之環院 基、經取代或未經取代之雜芳基或者經取代或未經取代之 雜環基， Y為式：（Y7a) ' (Y7C)或（Y7d)所示之基， m為〇， u為〇， z為經取代或未經取狀”基u要無❹m明，則各 取代基之;t義與上述項目⑴、（1Α)、（ΐα)或（物同）。 進而，將本發明之較佳實施形態例示於以下之 各符號與上述記載之含義相同。 ）。 (G-1) 只要無特別說明，則各跑a I —里 只J谷取代基之定義與上述項 (ΙΑ)、（Ια)或（1β)相同。 ㈠、 通式（I): [化 25] X-
R1——N
2 / R—N
Mo 中 148007.doc • 128· 201103943 作為x，可舉出式： [化 26]
忭马χ’可舉_)所示之基
、 Π〜丞0 χ (Χ1)中’作為X1'，可舉出&此 香族烴環、經取_代或未經取代之 η· 4禾經取代之芳香 經取代之㈣香_環 代或 雜環。 取代或未經取代之非芳香 w p , ,F砷入丄，，可舉出： 族烴環、經取代或未經取代…員芳香：之'員 或未經取代之3〜7員非芳香族烴環或者經取代二: 之3〜7員非芳香族雜環。 代次未經 例如’作為XI’，可斑屮 .、，坚取代或未經取代之6 i 族烴環、經*代或未經 代之6員 _ 弋之5 6員方香族雜環、 或未經取代之5〜6員非芸来# 立 員非方香㉟烴環或者經取 之5〜ό員非芳香族雜環。 八及未經 例如，作為X11，可裹 J舉出·經取代或未經取代 族烴環（苯）、經取代或未經取代之5〜6員 貝 吩、吡啶、呋喃、噻 私雜5 ^ 圬唑、嘧啶、。比 未經取代之5〜ό員非芳香族 ！取 货族烴锹（裱戍烯、環己烷' 148007.doc -129- 201103943 烷）或者經取代或未經取 喃、四氫二氫μ、四環（二氣吼 虱夭南、四虱呋喃、吡咯啶）。 其中’作為X1 ·之經取代之6昌苦未— c _ 取代之6員方香族烴環、經取代之 5〜6員方香族雜環、經取代 之3 7音丑〇 7員非方香族烴環或經取代 之3〜7貝非方香族雜環 美〜以 舉出•·南素、C1_C3炫 土鹵化C1-C3烷基、C1_C3烷氧基。 上述式（XI)令’表示R3所鍵 為“ 所U成環原子（該成環原子 成^和式⑴之氮原子鍵結之成環原子（該 2原子為碳原子或氮原子）於⑻,)環中鄰接。㈣令亦 又，作為X，可舉出（Χ2)所示之基。 式（Χ2)中’作為Χ21，可座ψ n % k 出.么取代或未經取代之單 ;式方香族煙環、經取代或未經取代之單環式芳香族雜 ^經取代或未經取代之單環式非芳香族烴環或者經取2 或未經取代之單環式非芳香族雜環。 ^如’作為X2·，可舉出：經取代或未經取代之單環式 方香族烴環:經取代或未經取代之單環式料族雜環。i 例如，作為X2*，可叛山 舉出、1取代或未經取代之單環 香族烴環（苯卜 万 作為R1及R2,可分別獨立舉出氫或者經取代或未經取代 之燒*基。 例如作為R及R，可分別獨立舉出氮或者經取代 經取代之C1-C6烷基。 —禾 例如，R1及R2均為氫。 148007.doc •130· 201103943
作為R3，可舉出：羧基、經取代或未經取代之烷基 '經 取代或未經取代之稀基、經取代或未經取代之炔基、經取 代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之環烷基、經取 代或未經取代之環烯基、經取代或未經取代之雜芳基、經 取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之醯基、經 取代或未經取代之烷氧基羰基、經取代或未經取代之胺甲 醯基、經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之 胺基、式：-C(-Ra)=N-〇H所示之基 '式：·8〇_γ所示之 基、式：-SCVRa所示之基或式：_SRa所示之基， 作為Ra，可舉出：氯、經取代或未經取代之烧基、經取 代或未經取代之胺基、經取代或未經取代之芳基 '經取代 或未經取代之環燒基、經取代或未經取代之雜芳基或者經 取代或未經取代之雜環基。 例如，作為R ’可舉出：羧基 '經取代或未經取代之烷 基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳 基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之酿 土、..工取代或未經取代之烧氧基幾基、經取代或未經取代 之胺曱醯基、經取代或未經取代之絲基、經取代或未經 取代之胺基、經取代或未經取代之烧基㈣基、經取代或 未經取代之胺磺醯基或式：_c(_Ra)=N_〇H所示之基。 例如，作為R3,可舉出··緩基、經取代或未經取代之
Ci-C6统基、經取代或未經取代之芳基（苯基）、經取代或 未經取代之雜务基、經取从+ + 、、工取代或未經取代之雜環基（四氫吼 味基、四氫呋喃基、吡心定基”"基)、經取代或未經 148007.doc 131 - 201103943 取代之酿基（C1-C6烧基羰基、芳基羰基（苯基羰基）、雜環 基Ik基（β底咬基Ik基、味琳代幾基））、經取代或未經取代之 C1-C6烷氧基羰基、經取代或未經取代之胺甲醯基、經取 代或未經取代之C1-C6烧氧基 '經取代或未經取代之胺 基、經取代或未經取代之Cl-C6烷基磺醯基、經取代或未 經取代之胺磺醯基或式：-C(-CH3)=N-OH所示之基。 例如，作為R3，可舉出：經取代或未經取代之胺曱醯 基、經取代或未經取代之胺基或者經取代或未經取代之 C1-C6烷氧基。 例如，作為R3，可舉出：以選自（經取代或未經取代之 C1-C6烷基（作為取代基，為齒素、羥基、氰基等）、經取 代或未經取代之C1-C6烯基（作為取代基，為鹵素、羥基、 氰基等）、經取代或未經取代之C1_C6炔基（作為取代基， 為鹵素、羥基、氰基等）、經取代或未經取代之環烧 基（作為取代基，為齒素、羥基、氰基等）、及經取代或未 經取代之雜環基（四氫呋喃基、四氫吡喃基、咪啉代、味 啉基、哌畊基、吡咯啶基、哌啶基））中之取代基進行丨處以 上之取代所得的胺甲醯基或未經取代之胺甲醯基。 例如，作為R3，可舉出：以選自（經取代或未經取代之 C1-C6烷基（作為取代基，為鹵素、羥基、氰基等）、經取 代或未經取代之烯基（作為取代基，為函素、羥基、氰基 等）、經取代或未經取代之块基（作為取代基，為_素、羥 基、氰基等）、經取代或未經取代之C3_C6環烷基（作為取 代基，為齒素、羥基、氰基等）、及經取代或未經取代之 148007.doc -132- 201103943 雜環基（例如，四氫咬喃基、四Α。比喘基、味琳代、味琳 基ϋ基、料咬基、㈣基）)之取代基進行W以上之 取代所得的胺基或未經取代之胺基。 例如，作為R3,可舉出：以選自（南素、羥基、氰基、 經取代或未經取代之C3_C6環烷基（作為取代基，為齒素、 羥基、氰基等）或者經取代或未經取代之雜環基（四氫呋喃 基、四氫。比❹、咪淋代、味琳基"底喷基”比洛咬基、
派唆基））之取代基進行i處以上之取代所^寻⑽心烧氧基 或未經取代之C1-C6烷氧基。 例如作為R，可舉出：氣、經取代或未經取代之 C6烷基、經取代或未經取代之胺基。 作為R，可舉出：氫、氰基、經取代或未經取代之院 基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之環烷 基、經取代或未經取代之環烯基、經取代或未經取代之雜 芳基或者經取代或未經取代之雜環基。
例如，作為R4，可舉出 C6燒基。 氫、經取代或未經取代之c i 作為w，可舉出：式： -(cr7=cr8)_所示之基。 例如，作為W，可舉出式：_(CR5R6)a所示之基。 作為士述式中之R5〜R8，可分別獨立舉出1、齒素、 氰土 1基m基、經取代或未經取代之烧基、經取代或 未、’’工取代之絲基、經取代或未經取代之醯基、經取代或 未經取代之胺甲_或者經取代或未餘狀胺基。- 148007.doc •133· 201103943 例如，作為R5〜R8，可舉出氫。 進而，作為上述式中之a，可舉出1或2。 作為Y，可舉出式： [化 27]
[化 28]
[化 29]
148007.doc -134- 201103943 [化 30]
[化 31]
[化 32]
148007.doc -135- 201103943 [化 33]
(Y7d) [化 34]
(Y7e)
(Y8b)
[化 35]
(RA)n 148007.doc -136- 201103943
所示之基。本說明書中’於取代基ra之鍵橫跨2個環之情 φ 形（例如（Yla)、（Ylb)等）時，表示ra可取代於任—環上。 又’本說明書中，於取代基RA之鍵僅取代於1個環上之情 形（例如（Yld)、（Y3j)等）時，表示Ra可取代於該環上。定 義為上述「γ」之各基分別於環之左側與右側具有鍵，左 側之鍵係與通式⑴之「N」原子鍵結，右側之鍵係與通式 ⑴之「Z」取代基鍵結。 例如’作為Y ’可舉出··式：（Yla)所示之基、式： (Ylb)所示之基、式：（Ylc)所示之基或式qYld)所示之 • 基。 例如，作為Y ’可舉出式：（Yla)所示之基。 例如，作為Y，可舉出式：（Y1 d)所示之基。 例如’作為Y，可舉出：式：（Y2a)所示之基、式： (Y2b)所示之基或式：（Y2c)所示之基。 例如，作為Y，可舉出式：（Y2a)所示之基。 例如’作為Y ’可舉出：式：（Y3a)所示之基、（Y3b)所 不之基、（Y3c)所示之基、（Y3d)所示之基、（Y3e)所示之 基、（Y3f)所不之基、（Y3g)所示之基、（Y3h)所示之基、 148007.doc •137· 201103943 (Y3i)所示之基、（Y3j)所示之基、（Y3k)所示之基或（Y31)所 示之基。 例如，作為Y，可舉出：式：（Y3a)所示之基、（Y3b)所 示之基、（Y3e)所示之基、（Y3f)所示之基、（Y3g)所示之 基、（Y3h)所示之基、（Y3j)所示之基或（Y3k)所示之基。 例如，作為Y，可舉出：式：（Y3a)所示之基、（Y3e)所 示之基、（Y3j)所示之基或（Y3k)所示之基。 例如，作為Y，可舉出式：（Y3a)所示之基。 例如，作為Y，可舉出：式：（Y4a)所示之基、（Y4b)所 示之基、（Y4c)所示之基或（Y4d)所示之基。 例如，作為Y，可舉出：式：（Y4a)所示之基或（Y4c)所 示之基。 例如，作為Y，可舉出：式：（Y5a)所示之基、（Y5b)所 示之基、（Y5c)所示之基、（Y5d)所示之基、（Y5e)所示之 基、（Y5f)所示之基、（Y5g)所示之基、（Y5h)所示之基或 (Y5i)所示之基。 例如，作為Y，可舉出（Y5a)所示之基。 例如，作為Y，可舉出（Y5c)所示之基。 例如，作為Y，可舉出：式：（Y6a)所示之基、（Y6b)所 示之基、（Y6c)所示之基或（Y6d)所示之基。 例如，作為Y，可舉出：式：（Y6b)所示之基或（Y6d)所 示之基。 例如，作為Y，可舉出：式：（Y7a)所示之基、（Y7b)所 示之基、（Y7c)所示之基、（Y7d)所示之基或（Y7e)所示之 148007.doc -138- 201103943 基。 例如，作為Υ，可舉出：式：（Y7a)所示之基、（Y7c)所 示之基或（Y7d)所示之基。 例如，作為Y，可舉出：式：（Y7b)所示之基或（Y7e)所 示之基。 例如，作為Y，可舉出：式：（Y8a)所示之基、（Y8b)所 示之基、（Y8c)所示之基或（Y8d)所示之基。 例如，作為Y，可舉出：式：（Y9a)所示之基、（Y9b)所 • 示之基、（Y9c)所示之基、（Y9d)所示之基、（Y9f)所示之 基、（Y9g)所示之基、（Y9i)所示之基、（Y9j)所示之基、 (Y9k)所示之基、（Y91)所示之基、（Y9m)所示之基或（Y9n) 所示之基。 例如，作為Υ，可舉出：式：（Y9k)所示之基或（Y9m)所 示之基。 作為上述式中之RA，分別獨立為_素、氰基、羧基、羥 基、硝基、經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取 ® 代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代 之炔基、經取代或未經取代之胺基、經取代或未經取代之 胺曱醯基、經取代或未經取代之醯基、經取代或未經取代 之芳基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代 之環烯基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取 代之雜環基、式：-SO-Ra'所示之基、式·· -S02-Ra'所示之 基或式：-SRa'所示之基，
Ra'可舉出：經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取 148007.doc -139- 201103943 代之胺基、經取代或未經取代 之環烷基、經取代或未經取代 取代之雜環基。 之芳基、經取代或未經取代 之雜芳基或者經取代或未經
上述式中之ra可鍵結於上述環上的 可進行取代之任意位 例如，作為Ra，可分別獨立舉出 取代之C1-C3烷基。 例如，作為RA，可分別獨立舉出 基或者經取代或未經取代之雜芳基 鹵素或者經取代或未經 經取代或未經取代之芳 作為上述式中之RI 貌基。
可舉出氫或者經取代或未經取代之 例如，作為R， C 6烧基。 可舉出氫或者經取代或未經取代之C1_ 上述式中， 作為m，可舉出〇〜3之整數， 作為η ’可舉出〇〜5之整數， 作為Ρ ’可舉出〇〜6之整數， 作為可舉出0〜7之整數， 作為r ’可舉出〇〜8之整數， 作為ί ’可舉出〇〜4之整數， 作為u ’可舉出〇〜2之整數， 作為v，可舉出…。 例如，作為m，可舉出〇。 例如，作為n，可舉出0或1。 148007.doc •140· 201103943 例如，作為P，可舉出㈣丄。 例如，作為q，可舉出0。 例如，作為U，可舉出〇。 例如，作為v，可舉出〇或1。 2為Z’可舉出：經取代或未經取代之環烧基、經㈣ 1去t取代之環烯基、經取代或未經取代之芳基、經取抑 S經取代之雜芳基或者經取代或未經取代之雜環基。
例如，作為Z，可舉出：經取代或未經取代之芳基、經 取代或未經取代之”基或者經取代或未經取代之雜環 基。 乂 例如’作為Z ’可舉出：經取代或未經取代之苯基、經 取代或未經取狀㈣基、經取代或未絲狀t井基、 經取代或未經取代之㈣基、經取代或未經取代之嗟唾 基、經取代或未經取狀十坐基、經取代絲經取代之吼 啶基、經取代或未經取代之吡唑基、經取代或未經取代之 三畊基、經取代或未經取代之哌啶基或者經取代或未經取 代之苯并°底唆基。 其中，於Y為式：OMa)所示之基或式：（Y4b)所示之基 之情形時’ RA不為經取代或未經取代之芳基， 於Y為式：（Y4a)所示之基之情形時，R3不為經取代或未 經取代之燒基或者經取代或未經取代之院氧基， 於Y為式：（Y5a)所示之基之情形時，R3不為經取代或未 經取代之烷基、羧基、經取代或未經取代之烷氧基羰基或 者經取代或未經取代之芳基， 148007.doc -141 - 201103943 於Y為式：（Y5C)所示之基或式：（Y5d)所示之基之情形 時’ R3不為經取代或未經取代之烷基 '或者經取代或未經 取代之芳基》 又’本發明不為以下所示之化合物： [化 36]
作為通式⑴之化合物、其製藥上可容許之鹽或該等之笔 劑合物，包含以上述叫）中所例示的各取代基之所^ 擇項的所有可考慮到之組合表示的化合物、其製藥上可溶 許之鹽或該等之溶劑合物。 (製造方法） 以下例示本發明之化合物之一般製造法。又，萃 化等進行通常之有機化學之實驗令所進行之處理即可。， 本發明之化合物之合成可參考 施。 亏°亥領域中公知之方法而實 广料化合物可為市售之化合物，或者 3^、⑽及料利文獻Η〜l7t所記載者 用本說明書中記載者、及本說 才了利 7} ^所引用之其他文獻t δ己載者以及其他公知之化合物。 本發明之化合物中存在可能 "有互變異構物、位置異構 148007.doc 142· 201103943 物、光學異構物者，本發明包含包括該等的所有 構物及其等之混合物。 此之，' 欲取得本發明之化合物之鹽時’於以鹽之形態獲得本發 明之^物之情形時，直接純化即可，又，於以游離之开; 態獲仔之情形時，使其溶解或懸浮於適當之有機溶劑中， 添加酸或驗’利用通常之方法而形成鹽即可。 又’本發明之化合物及其製藥上可容許之鹽有時亦以與 水或各種溶劑之加成物（水合物或溶劑合物）之形態而存 在，該等加成物亦包含於本發明中。 =衍生物係於體内轉換而活化者，於本說日月書令亦稱 2⑴驅藥」。^乍為前驅藥之4列，例如可理解除上述鹽、 溶劑合物之外，亦包含醋（例如，烧基醋等）、醯胺等Γ 本發明之化合物之例於實施例中列舉有各種，業者亦可 以該等作為參考而製造、使用本發明未例示之化合物。 又，本發明亦係關於一種製造本發明之化合物之系統、 、置套、、且。可理解該等系統、裝置、套組之構成要件可 利用該領域中公知者，業者可進行適當設計。 (一般合成法） 八、實鉍例中5己載之本發明之化合物的具有代表性的—般 成法不於一般合成法1〜18。實施例中記載之化合物基本 t係2據該等而合成，但並不特別限定於該等方法。將製 、口物¥可利用之反應溶劑、鹼、鈀觸媒及膦配位基記 ;下述中。於一般合成法1〜18中，示出該等中之較佳 者’但並不特別限定於該等。 148007.doc -143- 201103943 ⑴反應溶劑：N，N-二曱基曱醯胺（DMF)、Ν·曱基_2-吡咯啶酮（NMP)、N，N-二甲基乙醯胺（DMA)、二曱基亞 砜、芳香族烴類（例如曱苯、笨、二曱苯等）、飽和烴類（例 如衣己貌、己烷等）、鹵化烴類（例如二氣曱烷、氣仿、 1 ’2 —氯乙燒等）、越類（例如四氫哇喃、二乙喊、二饮号 一 ’2 —甲氧基乙烧專）、i旨類（例如乙酸曱醋、乙酸乙 酯等）、酮類（例如丙酮、丁酮等）、腈類（例如乙腈等）、醇 類（例如甲醇 '乙醇、第三丁醇等）、水及該等之混合溶劑 等。 (2) 驗：金屬氫化物（例如氫化鈉等）、金屬氫氧化物 (例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化經、氫氧化鋇等）、金 屬碳酸鹽（例如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈣、碳酸铯等）、金 屬烷醇鹽（例如曱醇鈉、乙醇鈉、第三丁醇鉀等）、碳酸氩 鈉、金屬鈉、有機胺（例如三乙胺、二異丙基乙基胺、1，8_ 一氣雜雙環[5.4.0]十一碳-7 -烯（DBU)、°比。定、4 -二曱胺基 吼啶、2,6-二甲基吡啶等）、烷基鋰（正丁基鋰（n_BuLi)、第 二 丁基鋰（sec-BuLi)、第三丁基鋰（tert-BuLi))等。 (3) Pd偶合中使用之鈀觸媒：pd(pph3)4 、
PdCl2(dppf)、PdCl2(PPh3)2、Pd(OAc)2、Pd(dba)2、
Pd2(dba)3、PdCl2 等。
(4) 膦配位基：PPh3、BINAP、Xantphos、S-Phos、X
Phos、DPPF、P(t-Bu)3、三鄰甲苯基膦等。 (一般合成法1)化合物I-A之合成方法 [化 37] 148007.doc • 144· 201103943
Al 化合物I_A B1 (式中’各符號與上述含義相同，r表示Cl-C6烷基。又 其中式： [化 38]
表示式（I)中之γ) s亥—般合成法1係藉由方法x_i及χ_2而合成化合物1_八之 «J·· 、、_|- 。以下’記載方法及方法Χ_2之詳細内容。 (1-1)方法 Χ-1 : [化 39]
R2 ΗΝ Α1
Β1 Ζ 步驟1 [化 40] r〇2c
A1 h〇2c
Α2 ζ (式中各符號與上述含義相同。式（A 1)所示之化合物可 使用公知之化合物，亦可使用自公知化合物藉由常用方法 所衍生之化合物。） 148007.doc .145- 201103943 該步驟1係如下步驟：使式（A1)所示之化合物於鹼存在 下水解，而合成式（A2)所示之化合物。 作為驗’可舉丨上述⑺記載之驗。較好的是金屬氮氧 化物（例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、氫氧化鋇 等）。 作為反應溶劑，可舉出上述（1)記載之溶劑。 較好的是於金屬氫氧化物之水溶液及醇溶液中進行反 應。反應溫度、反應時間並無特別限定，於_2(rc〜溶劑回 流溫度下反應0.5〜36小時即可。 步驟2 [化 41]
(式中，各符號與上述含義相同，Cbz表示苄氧基羰基。） 該步驟2係係如下步驟：使式（A2)所示之化合物與疊氮 化試劑或疊氮化物反應，進而進行熱分解，藉此引起克爾 蒂斯重排（Curtius rearrangement)，然後利用形成保護基之 醇進行處理，藉此合成式（A3)所示之化合物。 作為疊氮化試劑或疊氮化物，可使用疊氮化鈉、疊氮化 氫及疊氮磷酸二苯酯等。作為溶劑，可使用上述（丨）記載之 溶劑。作為較佳之例’若於苯甲醇溶液中進行反應，則生 成由苄氧基羰基保護之胺》關於反應溫度’疊氮化試劑或 #氮化物之反應通常於低溫（例如，〇°c等）下進行，熱分解 通常於加熱條件（例如’ 1〇〇。〇等）下實施反應。反應時間並 148007.doc •146· 201103943 無特別限定，進行〇·5〜12小時即可。 步驟3 [化 42]
CbzNH
A3
ΒΊ
Z (式中’各符號與上述含義相同，Cbz表示节氧基M基。） 該步驟3係如下步驟.藉由將式(A3)所示之化合物之苄
氧基幾基Μ護而合U(B1)所示之化合物。脫保護之方 法係利用「Protective G_ps in 々他―」、
Theodora W. Greene t (John Wiley & Sons, Inc., New
York ’第2版，1991)中記載之方法進行。於r2為經取代或 未广取代之烷基之情形時，可藉由還原性烷基化而導入 R又，亦可於向式（A3)所示之化合物中導入R2後再將 Cbz脫保護。 (1-2)方法 χ_2 : φ [化 43]
B2 化合物I-A (式中，各符號與上述含義相同，Ph為苯基^ ) 上述步驟係如下步驟：使式（B1)所示之化合物與氯曱酸 苯醋反應而製成式（B2)所示之化合物後，與式： [化 44] 148007.doc •147- 201103943
X 所示之化合物反應，從而合成化合物。 於步驟1之反應中’可使用上述（1)記載之溶劑及上述（2) 記載之鹼。較好的是使用醚類（例如四氫呋喃、二乙醚、 二吟烷、1，2-二甲氧基乙烷等）作為溶劑，使用有機胺（例 如三乙胺等）作為鹼而進行反應。反應溫度、反應時間並 無特別限定’於-20〜50°C下反應0.5〜12小時即可。又，可 使用氯曱酸對硝基苯酯代替氣曱酸苯酯。 於步驟2之反應中’可使用上述（1)記載之溶劑。較好的 是使用二曱基亞砜進行反應。反應溫度、反應時間並無特 別限定，於-20〜50°C下反應〇·5〜12小時即可。 又’作為合成化合物Ι-A之其他方法，可舉出以下 「<方 法 X-3及 X-4。 (一般合成法2)化合物Ι-A及Ι-A'之合成方法 [化 45] X-(R1)N-COO—^ ^ B2 或者
X-(R1)N-C〇-N^J
R2 HN
B1 B 3
Z 方法X-3
化合物I-A
X-NCO 方法 HN / A。 化合物I-A1 148007.doc -148·
X 201103943 ’式（B1)可使用公知之化合 由常用方法所衍生之化合 (式中，各符號與上述含義相同 物’亦可使用自公知化合物藉 物。又，其中式： [化 46]
表示式（I)中之Y。R"表示氫或硝基。） (2-1)方法 X-3:
該方法X-3係如下方法：使式㈣所示之化合物與式 (B2)或式（B3)等所示之活性絲甲酸目旨於驗存在下或非存 在下進行反應，而合成化合物Γ_Α。 作為反應溶劑，可使用上述⑴記載之反應溶劑，其中 較好的是獅、NMP、DMA、、二付或峨〇，只 要為於該條件下反應之溶劑，則無特別限定。 作為鹼’可使用上述⑺記載之鹼，較好者例如可舉 出：金屬氫化物（例如氫化納等）、金屬氫氧化物（例如氣氧 化納、氫氧化鉀、氫氧化經、氫氧化鋇等）、金屬碳酸鹽 (例如碳酸鈉、碳酸鈣、碳酸鉋等）、有機胺等。鹼並非2 須使用，可視需要而使用。 反應溫度、反應時間並無特別p艮定，^可為冰洛冷卻 下〜溶劑之彿點，通常於室溫下實施反應，於反應進行較 慢之情形時’有時亦藉由加溫而促進反應。 (2-2)方法 X-4 : 該方法X-4係如下方法：使式（B1)所示之化合物與式： 148007.doc •149- 201103943 Χ-NCO之化合物於鹼存在下或非存在下反應，而合成化合 物 Ι-A'。 作為反應溶劑，可使用上述（1)記載之反應溶劑，其中 較好的是DMF、NMP' DMA、THF、DMSO或二呤烷，只 要為於該條件下反應之溶劑，則無特別限定。 作為驗可使用上述（2)記載之驗，較好者例如可舉 出··金屬氫化物（例如氫化鈉等）、有機胺、金屬氫氧化物 (例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、氫氧化鋇等）、金 屬碳酸鹽（例如碳酸鈉、碳酸鈣、碳酸鉋等）等。反應溫 度、反應時間並無特別限^ ’溫度可為冰浴冷卻下〜溶劑 之沸點’ it常於室溫下實施反應，於反應進行較慢之情形 時，有時亦藉由加溫而促進反應。 了藉由以下之方法X-5而合成化合物。 (一般合成法3)化合物Ι-A”之合成方法（方法χ_5) [化 47] ΝΗ
X ζ方法Χ-5 化合物Ι-Α”
之化合 之化合 (:中，各符號與上述含義相同，式(C1)可使用公知 亦可使用自公知化合物藉由常用方法所衍生 5亥方法X-5係如下方法 XDnh之化合物於驗存 :使式（C1)所示之化合物與式： 在下反應’而合成化合物I_A,,。 148007.doc •150· 201103943 作為反應條件，於與一般合成法（2-2)之方法χ_4同樣之條 件下進行反應即可。 (一般合成法4)化合物Ι-Β之合成法（方法Ζ-1) [化 48]
Ε1
ζ-χε 步驟2 η
Ν—Ζ 化合物Ι-Β
(式中，各符號與上述含義相同。ΧΕ可舉出：鹵素（例如， Cl、Br 及 I 等）或-〇Ms、-OTs ' -OTf、-ONs 等離去基。其 中，「Ms」表示甲磺醯基，「Ts」表示對甲苯磺醯基， 「Tf」表示三氟甲磺醯基’「Ns」表示鄰硝基苯磺酿基。 Pg表示胺基保護基（例如，第三丁氧基幾基（B〇c)、苄基、 乙酿基、苯曱醯基、苄氧基羰基等）。又，其中式： [化 49；! 1-0N-1 表示式⑴中之Y。式（E1)所示之化合物及Z-XE所示之化合 物可使用公知之化合物，亦可使用自公知化合物藉由常用 方法所衍生之化合物。） 上述步驟係如下：於步驟1中，將式（E丨）所示之化合物 之Pg1基脫保護，進而於步驟2中，使式（E2)所示之化合物 於鹼存在下與上述所示之Z_xe反應，藉此合成本發明之化 合物Ι-Β。作為鹼，可使用上述（2)中記載之鹼。 於步驟1中’脫保瘦之方法可利用「Protective Groups in 148007.doc -151 . 201103943
Organic Synthesis」、Theodora W. Greene 著（John Wiley &
Sons, Inc.，New York，第2版，1991)中記載之方法進行。 於步驟2中，藉由使式（E2)所示之化合物於驗、纪觸 媒、膦配位基存在下或非存在下與上述所示之Z_XE反應， 可合成本發明之化合物Ι-Β » 例如’使用Ν，Ν-二甲基曱醯胺或二曱基亞砜作為溶劑， 使用金屬碳酸鹽（例如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈣、碳酸絶 等）作為驗，使式（Ε2)所示之化合物與Ζ-ΧΕΚ示之化合物進 行取代反應’藉此可合成本發明之化合物Γ_Β。反應於_2〇〇c 至所使用之溶劑回流之溫度下反應0.5〜24小時即可。 (一般合成法5)硼酸衍生物之合成方法（方法z_2) [化 50]
(式中’各符號與上述含義相同，Rb表示氫、經取代或未 經取代之烷基，Pg2表示胺基保護基（例如，第三丁氧基羰 基（B〇c)、苄基、乙醯基、苯曱醯基、苄氧基羰基等）。其 中m’為〇〜3之整數。作為Rc，可舉出氫或烷基、適合作為 取代基之任意者。又，2個！^亦可一同形成環。式（fi)可 使用公知之化合物，亦可使用自公知化合物藉由常用方法 所衍生之化合物。 該一般合成法5係藉由以下之方法z_2之步驟丨及2，由式 (F1)所示之化合物合成本發明中使用之式（F3)之硼酸衍生 148007.doc -152- 201103943 物。以下加以詳細地記載。 步驟1 :胺基之保護 [化 51]
F2
Pg2 (RB)m (式中，各符號與上述含義相同，式（F1)可使用公知之化合 春物，亦可使用自公知化合物藉由常用方法所衍生之化合 物。Pg2表示胺基保護基。） 該步驟1係對式（F1)所示之化合物之氮導入保護基（式中 之pg )之步驟。作為保護基，並無特別限定，可使用第三 丁氧基羰基（Boc)、苄氧基羰基（Cbz)等胺基甲酸酯系官能 基，甲氧基甲基（MOM)、2-(三甲基矽烷基）乙氧基曱基 (SEM)、2-四氫吡喃基（THP)等。上述保護基可根據公知之 方法而導入’例如於第三丁氧基羰基之情形時，使用二碳 # 酸二第三丁醋，於三乙胺等有機鹼或氫氧化鈉、碳酸氫 鈉、碳酸鈉等無機鹼存在下，使用DMF ' NMP、DMA、二 氯曱院或該等與水之混合溶劑作為反應溶劑進行反應即 可，視情形，藉由添加觸媒量之N，N-4-二曱胺基°比咬 (DMAP)而促進反應之進行。反應溫度較好的是自〇°c左右 至室溫’根據反應之進行適當選擇即可。 步驟2 :硼酸衍生物之合成 [化 52] 148007.doc - ]53 - ,ς 201103943
Pgf (rO pg〈 〇rc (Rb)/J F2 F3 (式中， 各符號與上述含義相 為Rc， 可舉出氫、或烷基、 又，2個Rc亦可一同形成環 物’亦可使用自公知化合物 物。 同，pg2表示胺基保護基。作 適合作為取代基之任意者。 。式（F2)可使用公知之化合 藉由常用方法所衍生之化合 該步驟2係如下步驟：藉由於鹼存在下使蝴酸化合物與 式（F2)之化合物反應而獲得式（F3)之硼酸衍生物。例如， 對於向硼酸醋之轉換，可藉由使用正丁基鋰等烷基鋰使式 (F2)所示之化合物鋰化後，使硼酸酯作用於所得化合物， 而轉換為式（F3)所示之化合物。作為反應溶劑，只要為 THF '二噚烷等不與烷基鋰反應之溶劑，則無特別限定。 鐘化反應之温度較好的是自_78°C左右之低溫至〇它左右， 添加硼酸酯後亦可升溫至室溫為止。硼酸酯較好的是甲基 8曰或異丙基酯，反應後可藉由添加水或稀鹽酸水溶液等而 轉換為有機硼酸。 又’式（F3)所示之化合物可藉由於式（F2)所示之化合 物、上述（3)中記載之鈀觸媒、鹼、反應溶劑及聯硼酸頻那 醇酿存在下’於室溫至溶劑之沸點左右進行反應而獲得。 可以同樣之方式獲得嘧啶之硼酸衍生物、噻唑之硼酸衍 生物、呤唑之硼酸衍生物、吡啶之硼酸衍生物、三畊之硼 酸衍生物等。又，亦可使用市售之硼酸試劑。 148007.doc -154- 201103943 除上述方法Ζ-i以外，亦可於以下之方法Z-3中，合成本 發明之化合物之Z部分。 (一般合成法6)使用棚酸衍生物之化合物Ι-C之合成方法 (方法Z-3) [化 53]
(式中，各符號與上述含義相同，式（G1)可使用公知之化 合物，亦可使用自公知化合物藉由常用方法所衍生之化合 物。L,表不鹵素或離去基。作為鹵素，較好的是氣、碘及 邊’作為離去基，較好的是〇以基（三氟甲磺酸酯）。又’ 其中式： [化 54]
述v驟係如下步驟.使用式（G丨）所示之化合物與棚酸
Z-2而合成。 作為反應溶劑， 可使用（1)記載之反應溶劑，較好的是 I48007.doc •155- 201103943 二 °号烷、DMF、1 2 甲苯 別限 ，於 較好 體或 .，·二甲氧基乙烷（DME)、低級醇、 及其此合液，只|盍+λ …、於該條件下反應之溶劑，則無 定。反應溫度並盔牲热特 …、特別限定，可於室溫〜2〇(rc下 反應性較低之情形眩 ^n ，可適當加溫而製備。作為鹼， 的疋 Na2C03、KiPn xr 4、K2C03、Na〇H ' Cs2c〇3等之 水浴液。 方法Y-1及Y-2 :於Y係以 (一般合成法7) [化 55]
(V1b) 表示之情形時、即Y係以 [化 57]
(式中，V以_(CRGRH)m"或_Cr1 = crJ表示，卩以單 鍵（CR尺）n_’-表示。又，Μ表示-C=。式中之rg〜rl為 Ί取代或未經取代之炫基、經取代或未經取代之烧氧 基等。又’ m為2，η為1。） 表不之情形時，可藉由方法Υ-1或方法γ_2而合成式（Νι) 所示之化合物。 148007.doc -156- 201103943 [化 58]
方法Y-l i法 Υ-2
(式中’各符號與上述含義相同，Pg3表示胺基保護基（例 如’第二丁氧基獄基、节基、乙醯基、苯甲酿基、节氧基 羰基等）。） 以下’記載方法Y-1及方法Y-2之詳細步驟。 • (7-1) U為單鍵時，即γ係以 [化 59]
(Y2a) . (Y2c) ^ 表示時式（N1)所示之化合物之合成方法（方法Y-1) 步驟1 [化 60]
(式中，各符號與上述含義相同，R可舉出C1-C6烷基，XA可 舉出鹵素（例如，a、Br及 I等）、-〇Ms、-OTs、-OTf、-ONs 等離去基。其中，「Ms」表示甲磺醯基，「Ts」表示對甲苯 磺醯基，「Tf」表示三氟甲磺醯基，「Ns」表示鄰硝基苯磺 醯基。Pg4表示羥基保護基（例如苄基、對曱氧基苄基及乙 醢基等）。以式（L1)及式： 148007.doc .157- 201103943 [化 61] XA/V、OPg4 表不之化。物可使用公知之化合物’亦可使用自公知化合 物藉由常用方法所衍生之化合物。） 使式（L1)所示之化合物與式： [化 62] XA'V、OPg4 所示之化合物於鹼存在下反應，可合成式（L2)所示之化合 物。 作為反應溶劑，可舉出上述（1)記載之溶劑。作為鹼， 可舉出上述（2)記載之鹼等。較好可使用醚類（例如四氫呋 喃、二乙醚、二噚烷等）、N，N_二曱基甲醯胺、乙腈作為 反應溶劑，使用金屬碳酸鹽（例如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸 鈣、碳酸铯等）作為鹼。反應溫度、反應時間並無特別限 疋’於-20 c至所使用之溶劑回流之溫度反應〇·5〜12小時即 可0 步驟2 [化 63]
L2
R〇2C_/；fVW Μ 人〇〇2Η L3 148007.doc 201103943 (式中’各符號與上述含義相同。） 使式(L2)所示之化合物於鹼存在下水解可合成式⑽ 所示之化合物。 作為驗，可使用上述⑺中記載之驗。較好的是金属氮 氧化物（例如氫氧化納、氫氧化鉀、氫氧化鋰、氫氧化鋇 等）。作為反應溶劑，可使用上述⑴記載之溶劑。較好的 是於金屬氫氧化物之水溶液及醇溶液中進行反應。反應溫 度、反應時間並無特別限定，於_2〇〜5〇t：下反應〇 5〜36小 時即可。 步驟3 [化 64] ro2c— 'N,、〇Pg4 N> 〇2闩 ro2c-</ 、OPg4 ,NHPg5 (式中，各符號與上述含義相同，Pg5表示胺基保護基（例 如，第三丁氧基羰基、苄基、乙醯基、苯曱醯基、苄氧基 # 羰基等）。） 使式（L3)所示之化合物與疊氮化試劑或疊氮化物反應， 進而進行熱分解，藉此引起克爾蒂斯重排，然後利用形成 保護基之醇進行處理，藉此可合成式（L4)所示之化合物。 作為疊氮化試劑或疊氮化物’可使用疊氮化鈉、疊氮化 氫及疊氮磷酸二苯酯等。作為溶劑，可使用上述（丨）中記載 之溶劑。作為較佳例’若於第三丁醇溶液中進行反應，則 生成由第三丁氧基羰基保護之胺。關於反應溫度，與疊氮 148007.doc -159- 201103943 化試劑或疊氮化物之反應通常於低溫（例如，〇°C等）下進 行，熱分解通常於加熱條件（例如，100°c等）下實施反應。 反應時間並無特別限定，進行0.5〜12小時即可。 步驟4 [化 65] R〇2c-^ kNxV、o
Pg4 NHPg5
N〜N/V、 R〇2C—I N-Pg3 M人U N1 L4 (式中，各符號與上述含義相同。） 將式（L4)所示之化合物之Pg4基脫保護，使所獲得之醇 進行分子内環化’藉此可合成式（N1)之化合物、即具有 [化 66]
(Y2a) - (Y2c) 所示之基之化合物。 脫保護之方法係利用「Protective Gr〇Ups比 Synthesis」、Theodora w. Greenel(J〇hn & s⑽s，
Wew York，第2版’ 1991)中記載之方法進行。例如，’ 於保護基為¥基或對甲氧基f基之情形時，於氫存在下進 行催化還原反應即可。 分子内環化之方法於光延反應之條件下進行即可。作為 膦試劑，可舉出上述（4)之膦配位基。作為較佳例，可使用 PPh3、以^如^等。作為偶氮二甲酸酯及醯胺，可使用： 148007.doc 201103943
偶亂一曱酸二乙醋（DEAD，diethyl azodicarboxylate)、偶 氮一甲酸二異丙醋（DIAD，diisopropyl azodicarboxylate)、 1，1'-(偶氣二幾基）二派咬（ADDP，l，l’-(azodicarbonyl)dipiperidine) 等。反應溫度、反應時間並無特別限定，於_2〇〜50*t下反 應0.5〜12小時即可。或者，作為分子内環化之方法，亦可 將OH基轉換為鹵素（例如，ci、Br及I等）或上述（一般合成 法4)之方法Ζ-1記載之離去基（例如，〇Tf、〇Ms等），於鹼 存在下使之分子内環化。OH基向_素之轉換可藉由如下 方式進行：與甲磺醯氣反應而形成〇Ms基後，與反應系統 中產生之ci-進行置換而氯化。又，亦可於PPh3存在下與四 漠化碳、溴、N-氣代丁二醯亞胺（NCS，N-chlorosuccinimide) 或 N-漠代丁 一 酿亞胺（NBS，N-bromosuccinimide)反應。 作為溶劑’可使用上述（1)記載之溶劑。較好可使用 N，N_二曱基曱醯胺 '鹵化烴類（例如二氯曱烷、氣仿、1，2-一氣乙燒等）、喊類（例如四氫吱嗔、二乙醚、二p号院、 1，2-—曱氧基乙烷等）進行反應。反應溫度、反應時間並無 特別限定，於-20〜50°C下反應〇_5〜12小時即可。作為分子 内環化反應時之鹼，可使用上述記載之鹼。較好可使用 金屬氫化物（例如氫化鈉等）、金屬醇鹽（例如甲醇鈉、乙醇 鈉、第三丁醇鉀等）進行。 (7-2)U為 _(CRKRL)n"-時，即 γ係以 [化 67] 148007.doc 201103943
表示時式（N1)所示之化合物之合成方法（方法γ_2) 步驟1 [化 68] co2r 、NHPg3 R〇2C_^/
M2 (式中，各符號與上述含義相同，·χΑ表示鹵素（例如，C1、 Br及I等）或上述（-般合成法4)之方法記載之離去基（例 如’ OTf、0Ms等）’ Pg3表示胺基保護基（例如，第三丁氧 基m醯m醯基、节基、节氧基獄基等）。式 (L1)及式： [化 69] 、NHPg3 所示之化合物可使用公知之化合物， 物藉由常用方法所衍生之化合物。） 亦可使用自公知化合 利用與上述方法Y-1之步驟1同樣之方 之化合物與式： [化 70；] 法’使式（L1)所示 、NHPg3 所示之化合物於鹼存在下反應 進而以與方法Y-1之步驟2 148007.doc • 162· 201103943 同樣之方法使所獲得之化八％ e & 又付〈化α物反應，可合成式（M2)所示之 化合物。該步驟可利用盥上# 们用/、上述方法Yd之步驟i及步驟2同 樣之反應條件進行。 作為步驟1之反應條件，較好的是使用n，n二甲基甲酿 胺（DMF)、腈類（例如乙腈等）等作為溶劑，於_2㈣。c下 反應〇·5〜12小時反應。作為㈣2之反應條件，較好的是使 用醇類（例如甲醇、乙醇、第^古 _ 罘—丁私等）、水、鹵化烴類（例如 —亂甲烧、氯仿、1，2-二氯乙惊望、望决Α办， 。
乳u况寺）等作為溶劑，於-20~50 C 下反應0.5〜24小時。 步驟2 [化 71] R〇2C_^、y，V、NHPg3 m^co2h __^ R〇2C-<y； μ八!y M2 M3 (式中，各符號與上述含義相同。） 使式（M2)所示之化合物與Ν，Ν，_羰基二咪唑反應，將式 (M2)所示之化合物之羧基轉換為_c(哪叫其中，^為咪 坐）後，進行還原，可合成式（M3)所示之醇。 乍為還原月丨，例如係使用四氫硼酸納、四氫硼酸裡等。 作為冷劑，可使用上述（1)記載之溶劑等。較好可使用醚類 (/列如四氫呋喃、二乙醚、二呤烷、！，2二甲氧基乙烷 等）。反應溫度、反應時間並無特別限定，於_2〇〜5〇它下 反應0·5〜12小時即可。 步驟3 148007.doc -163- 201103943 [化 72] R〇2〇-^'V^NHPg3 M3 R〇2〇— M4 、NHPg3
-XB (式中’各符號與上述含義相同，又8表示鹵素（例如，ci、 Br及I等）或上述（一般合成法4)之方法Z-1記載之離去基（例 如 ’ OTf、OMs 等）。） 使式（M3)所示之化合物_化，可合成式（M4)之化合物。 例如，可使式（M3)所示之化合物之〇H基與曱磺醯氣反 應’形成OMs基後，與反應系統中產生之C1-進行置換而氣 化。 作為由醇進行鹵化之反應’亦可於PPh3存在下與四漠化 碳、溴或者NCS或NBS反應。作為溶劑可使用上述⑴記載 之溶劑。較好的是使用函化烴類（例如二氣甲炫、氣仿、 1，2-二氣乙烷等）、醚類（例如四氫呋喃 '二乙醚、二口号 烷、1，2-二甲氧基乙烷等）進行反應。反應溫度、反應時間 並無特別限定，於-20〜50°C下反應〇.5〜12小時即可。 步驟4 [化 73] R〇2c-^
(式中，各符號與上述含義相同，XB表示函素（例如，C卜 以及1等）或上述（一般合成法4)之方法Ζ-1記载之離去基（例 148007.doc • 164- 201103943 如，〇Tf、〇Ms 等）。） 藉由使式（M4)所示之化合物於鹼存在下進行分子内環 化，可合成式（N1)之化合物、即具有 [化 74]
(Y1b)
I 所示之基之化合物。
作為鹼，可使用上述（2)記載之鹼。較好的是使用金屬 氫化物（例如氫化鈉等）、金屬醇鹽（例如曱醇鈉、乙醇鈉、 第二丁醇鉀等）進行。作為溶劑，可使用上述（1)記載之溶 劑。較好的是使用N，N-二甲基甲醯胺、鹵化烴類（例如二 氣甲烧、氣仿、1，2-二氯乙烷等）、醚類（例如四氫呋喃、 二乙醚、二嘮烷' i，2_二曱氧基乙烷等）進行反應。反應溫 度、反應時間並無特別限定，於_2〇〜50°C下反應〇·5〜12小 時即可。 進而可藉由如以下流程所示組合上述方法乂-1、乂-2、¥-1、Y-2、Z-1而合成本發明之化合物。 [化 75] R02C-^/、ΥΗ___ ivH^c〇2R 玄法 Υ·1 148007.doc ;法丫-2
化合物 N3 -165- 201103943 (式中，各符號與上述含義相同，式（L1)所示之化合物可使 用公知之化合物，亦可使用自公知化合物藉由常用方法所 衍生之化合物）。 (一般合成法8)於Y係以 [化 76]
表示之情形、即Y係以 [化 77]
M=s, 〇, NRm U表示-CH2-，Μ表示S、 (式中’各符號與上述含義相同 〇及ΝΙΙΜ，其中rM表氣、 14 &取代或未經取代之烷基 取代或未經取代之.烷氧基等。） 表示之情形時，可藉由以下 Ι-Ε 、 w Λ卜之方法Y-3及Z-1合成化合彩 η 〇 [化 78]
Ρ2 各符號與上述含義相同 化合物Ι-Ε (式中 \1>表示鹵素（例如，C1、 148007.doc 201103943
Br及I等），Pg3表示胺基保護基（例如，第三丁氧基羰基 (B〇C)、节基、节氧基幾基等）。式（ρι)所示之化合H 式： [化 79]
$ NH
/~i M 所示之化合物可使用公知之化合物，亦可使用自公知化合 物藉由常用方法所衍生之化合物。） 可藉由使式（P1)所不之化合物、與 [化 80] ΝΗ ：>ί 所示之化合物反應而合成式fPW / σ风八之化合物。進而，使式 (Ρ2)之化合物與上述中泞哉夕古、土 7 y。己戟之方法Ζ-1同樣地反應而合成化
合物I-E ’即具有 [化 81]
所示之基之化合物。 (一般合成法9)於γ係以 [化 81A] 148007.doc -167- 201103943
(RA)n 表示之情形時、即Y係以 [化 81Β]
(M=S, 〇, NRm) ，Μ表示S、 之烷基、經 、Χ-3 或 Χ-4 (式中，各符號與上述含義相同，U表示_ch · 0及NR，其中Rm表示氫、經取代或未經取代 取代或未經取代之烷氧基等。） 表示之情形時，可藉由以下之方法γ_4及χ_2 而合成化合物1-F。 [化 81C]
NH N— (Pg4) Μ 一方法Υ-4 M=S. 0, NRm
Q2 方法 Χ-2、Χ-3 或方法Χ-4
Z 化合物1-F (式中，各符號與上述含義相同，XD表示鹵素（例如，Cl
Br及I等），Pg4表示胺基保護基（例如，第三丁氧基羰基 (Boc)、苄基、苄氧基羰基等）。 (一般合成法10)於γ為 [化 82] 148007.doc 201103943
所示之基之情形時，可參考國際公開第2007/095588號、 國際公開第2009/0 10530號等中記載之方法，合成上述 (Y3a)〜(Y31)所示之基之中間體胺。又，可參考上述記載之 一般合成法1、2、3及4，由該胺合成尿素衍生物。 (一般合成法11)於γ為 [化 83]
(Y4c) (Y4d) 所示之基之情形時，可安 J參考專利文獻13、國際公開第 2007/129052號等中記載 一 ㈣又万法’合成上述（Y4a)〜(Y4d)所 示之基之中間體胺。又， 可參考上述記載之一般合成法 卜2、3及4,由該胺合成尿素衍生物。 (一般合成法12)於γ為 148007.doc • 169 - 201103943 [化 84]
記載之方法，合成上述（Y5a)〜(Y5h)所示之基之中間體 胺。又’可參考 J〇urnal the chemical Society，Perkin Transactions 1： Organic and Bio-Organic Chemistry (1972-19")，（1)，9-12; l%6之方法，合成上述（Y5i)所示之基之 中間體胺。可參考上述記載之一般合成法i、2、3及4，由 該胺合成尿素衍生物。 (一般合成法13)於Y為 [化 85]
148007.doc -170- 201103943
(Y6d) 所示之基之情形時，可參考國際公開第2008/116129號、 國際公開第2008/1 18468號、國際公開第2007/135398號等 中記載之方法，合成上述（Y6a)〜(Y6d)所示之基之中間體 胺。又’可參考上述記載之一般合成法1、2、3及4，由該 胺合成尿素衍生物。
(一般合成法14)於γ為 [化 86]
所示之基之情形時’可參考國際公開第20〇9/〇17822號、 國際公開第2008/152390號等中記載之方法，合成上述 (Y7a)〜(Y7e)所示之基之中間體胺。又，可參考上述記載 之一般合成法1、2、3及4，由該胺合成尿素衍生物。 (一般合成法15)於Y為 [化 87]
(R\ 148007.doc -171 - 201103943
所示之基之情形時，可參考國際公開第2009/02 1990號、 國際公開第2009/02 1992號等中記載之方法，合成上述 (Y8a)〜(Y8d)所示之基之中間體胺。又’可參考上述記載 之一般合成法1、2、3及4，由該胺合成尿素衍生物。 (一般合成法16)於Y為 [化 88]
所示之基之情形時， 成上述（Y9a)〜(Υ9η)所 記載之一般合成法1、 可參考本說明書中之—般合成法，合 示之基之中間體胺。又，可參考上述 2、3及4，由該胺合成尿素衍生物。 148007.doc •172· 201103943 (一般合成法17)於Y為 [化 89]
所示之基之情形時，可參考Bioorganic& Medicinal Chemistry Letters, 15 (22)，4910-4914; 2005 而進行合成。例如，可根據 以下之流程而合成。
[化 90]
1)TsOH H2
2) H2, Pd/C
H4 (式中，各符號與上述含義相同，式（HI)所示之化合物可 使用公知之化合物，亦可使用自公知化合物藉由常用方法 所衍生之化合物。L表示鋰或鹵化鎂）。
進而，可根據 Journal of Medicinal Chemistry, 30 (3), 494-8; 1987，由式（H4)所示之化合物合成式（H5)所示之化 合物。 [化 91]
-(RA)q Z H4
Br2l (H2N)2CS Η2ΝΛΧ3^ζρΑ) Η5 (式中，各符號與上述含義相同）。 作為其他方法，可根據 Journal of Medicinal Chemistry, 51 (10)，3005-3019; 2008而合成式（H5)所示之化合物。 [化 92] 148007.doc -173 - 201103943 ^^3：(RA)q η2Ν-^τ〇-(ρ\ H4 H5 (式中’各符號與上述含義相同）。 式（H5)所示之化合物可根據上述一般合成法1、2、3、4 而合成尿素衍生物。 (一般合成法18)於γ為 [化 931
v 所不之基之情形時’可參考J〇urnal c〇mbinatorial
Chemistry，10⑴，118_122; 2〇〇8而合成。例如，可根據以 下之流程而合成。 [化 94] HN-^
NH
Pg7 NH2 +
n、/(Ra)v HN-^ T - Ν' J2
N^(rA)v h2n-^/ T
Pg7
H 2
H
Z J3 (式中’纟符號與上述含義相fgj，式⑴）所示之化合物可使 用公知之化合物’亦可使用自公知化合物藉由常用方法所 衍生之化合物。Pg7表示胺基保護基（例：乙醯基等”[表 示i素（例：Br、I等）或離去基（例：〇以基（三氟甲磺酸酯） 等））。 式（J4)所不之化合物可根據上述一般合成法丨、2 148007.doc -174· 201103943 而合成尿素衍生物。 (一般合成法19)於γ為 [化 95]
所示之基之情形時’可參考j〇urnal 〇f chemicai
Society’ Perkin Transactions i，⑴，9_12; 1986而合成。例 如’可根據以下之流程而合成。 [化 96]
(R\ (式中’各符號與上述含義相同’式（K1)所示之化合物可 使用公知之化合物，亦可使用自公知化合物藉由常用方法 所衍生之化合物。） 根據上述參考文獻’可藉由合成式（Κ4)所示之化合物， 將苯曱醯基脫保護，而合成式（Κ5)所示之化合物。式（Κ5) 所示之化合物可根據上述一般合成法1、2、3、4而合成尿 素衍生物。 於上述記載之一般合成法中，反應步驟並不限定於上 148007.doc -175- 201103943 述，可更換反應順序而合成本發明之化合物。例如，可藉 由以一般合成法4之方法z-l、一般合成法1之方法、其 次方法Χ-2之順序使上述式（Ν1)所示之化合物進行反應， 而合成本發明之化合物I_D。 本發明之化合物可使用保護基進行保護。例如，具有代 表性的是於齒素（I、Br、F等）、低級（其中示出具有代 表性的C1-C6，但並不限定於此）烷氧基、低級烷硫基 '低 級烧基續醯氧基、芳基績醯氧基等中，藉由該領域中公知 之方法保護適宜之取代基，藉此製造本發明之化合物。作 為此種保護基，例如可舉出：乙氧基羰基、第三丁氧基羰 基乙醯基、苄基等「Protective Groups in Organic
Synthesis j } T. W. Green^(J〇hn Wiley & Sons Inc. %2 版’ 1991年)等中記載之保護基。保護基之導入及脫離方 法可利用有機合成化學中常用之方法[例如，參照 ^Protective Groups in Organic Synthesis j , T. W. Greene 著（John Wiley & Sons Inc第2版，州⑷]等中 法或者以其等為依據而獲得。又，各取代基中所含有之官 肊基之轉換’除上述製造法以外，亦可根據公知之方法 [例如，c〇mprehensive 〇rganic ΤΓ_〇πη^_，r c
Larock著（测年）等]而進行，本發明之化合物之中，亦存 在可以其作為合成中間體而進一步衍生為新賴之衍生物 者。上述各製造法中之中間體及目標化合物可利用有機合 成化學中常用之純化法、例如巾和、過濾、萃取、清洗、 乾燥、濃縮、再結晶、各種層析法等進行㈣純化。又， 148007.doc -176· 201103943 中間體亦可並不特別進行純化而供至下一反應。 (醫藥） 本發明之化合物或其製藥上可容許之鹽亦可直接單獨投 予’但通常較好的是製成各種醫藥製劑而提供。又，該等 醫藥製劑可用於動物及人。 投予路徑較好的是採用治療時最有效者，可舉出經口或 例如直腸内、口腔内、皮下、肌肉内、靜脈内等非經口。
作為投予形態，有膠囊劑、錠劑、顆粒劑、散劑、糖漿 劑、礼劑、栓劑、注射劑等。適於經口投予之例如乳劑及 糖漿劑之類的液體調製物可使用水、蔗糖、山梨糖醇、果 糖等糖類，聚乙二醇、丙二醇等二醇類，芝麻油、撖欖 油、大丑油等油類，對羥基苯曱酸酯類等防腐劑，草莓香 料、薄荷等香料類等而製造。又，膠囊劑、錠劑、散劑、 顆粒劑等可使用乳糖、葡萄糖、隸、甘露醇等賦形劑， 澱粉、褐藻酸鈉等崩解劑，硬脂酸鎂、滑石等潤滑劑，聚 乙烯醇、㈣基纖維素、明膠等接合劑，脂肪_等界面 活性劑，丙三醇等塑化劑等而製造。 適於非經口投予之製劑較好的是包含含有與受容者之灰 液等張之活性化合物的殺菌水性製劑。例如，於注射，之 情形時，使用包含鹽溶液、葡萄糖溶液或鹽水與葡萄：溶 液之混合物的載體等而製備注射用之溶液。 局部製劑係使活性化合物溶解或懸浮於i種或】種以上 介質、例如擴物油、石油、吝分萨笙 之 多兀*知#或局部醫藥製劑中 用之其他基質中而製備。用W、隹/-HSLrini I備心進订腸内投予之製劑係使用 148007.doc -177· 201103943 通*之載體、例如可可脂、氫化脂肪、氫化脂肪羧酸等而 製備’作為栓劑而提供。 本發明中，於非經口劑中亦可添加選自經口劑中例示之 一醇類、油類、香料類、防腐劑（包含抗氧化劑）、賦形 劑、朋解劑、潤滑劑、接合劑、界面活性劑、塑化劑等的 1種或1種以上之輔助成分。 本發明之化合物或其製藥上可容許之鹽之有效用量及投 予次數係根據投予形態、患者之年齡、體重、欲治療之症 狀之性質或嚴重程度等而不同，通常投予量為每工日 〜1000 mg/人，較好的是5〜5〇〇 mg/人，投予次數較好 的是1日1次或分次投予。 本發月之化合物可直接應用於所有用輯制哺乳類之激 酶依存性疾狀激_·、尤其是與肌醇·3-激酶 相關者之治療用途。 本發明之化合物較好的是具有0.1 nmol/L, ---------^ μmo^/L. B内之IC50值的化合物。可選擇具有選擇性地抑制⑽ 型之群組咖軌心姻之巾之i雜如，α、 δ)或複數種之能力的本發 甲之特疋化合物。例如，葬 利用僅選擇性地抑制开丨去 曰 ㈣―者，可僅治療與淋巴球等炎症^ 關之疾病。若係選擇性地抑 ^ ^ 1制者，則可表現出作為i| 擇性之抗癌劑之有用性。 磷脂醯肌醇-3-激酶依存性 _ 0 Α , ^ 性疾病包括由異常之磷脂醯取 酵-3-激酶酶活性而引發/ “曰㈣ (過敏性皮膚炎·過敏性鼻 …舣r生疾肩 .鼻“）、類風濕性關節炎、重廣 148007.doc -178· 201103943 過敏等）、動脈硬化症、血管系統·循環系統疾病、癌 症.腫瘤（過增殖性失調）、免疫系疾病、細胞增殖性疾 病、感染症等。例如包括牛皮癣、肺纖維化症、腎小球腎 炎、癌症、動脈性硬化症及抗血管形成（例如，腫瘤成 長、糖尿病性視網膜病變）。具體而言，例如本發明之醫 藥組合物可用作：腦炎、脊髓炎及腦脊髓炎、腦膜炎、炎 症性多發性神經病變、神經炎、淚腺炎、眼窩炎、結膜炎 (過敏性結膜炎、春季角結膜炎等）、角膜炎、視網膜脈絡 膜瘢痕、眼内炎、球後視神經炎、視網膜病變、青光眼、 蜂窩織炎、外耳炎、軟骨膜炎' 中耳炎、耳咽管炎、乳突 炎、鼓膜炎、迷路炎、牙髓炎、牙周炎、唾液腺炎、口 X、舌炎、曱狀腺炎、心包炎、心内膜炎、心肌炎、高血 壓症、心衰竭、動脈硬化（動脈粥狀硬化症等）、再狹窄、 缺血再灌注損傷、血栓症（心肌梗塞、腦梗塞等）、肥胖 症、血官炎、脈管炎、多發性動脈炎、淋巴結炎、淋巴 瘤、霍奇金病、嗜酸性球性疾病（嗜酸性球增多症、肺嗜 酸性球症、肺麴菌病等）、炎症性或阻塞性氣管疾病（過敏 性鼻炎、慢性鼻竇炎、肺炎、喉炎、喉頭氣管炎、支氣管 炎、哮喘、急性肺損傷、急性呼吸窘迫症候群、肺氣腫、 慢性阻塞性肺病等）、胸膜炎、塵肺症、間皮瘤、食道 炎、胃空腸潰瘍、胃炎、十二指腸炎、食物過敏、敗血 症、肝炎、肝纖維化、肝硬化、膽嚢炎、胰臟炎、腹膜 炎、糖尿病（I型糖尿病、π型糖尿病）、炎症性或過敏性皮 膚病（異位性皮膚炎、接觸性皮膚炎（過敏性接觸性皮膚 148007.doc •179· 201103943 炎、刺激性接觸性皮膚炎等）、牛皮癬、蓴麻疹、光過敏 性反應、斑禿等）、皮膚肥厚性損傷（皮膚嗜酸性球性肉芽 腫等）、皮膚多發性肌炎、皮下脂肪組織炎、曱狀腺功能 =進症、類肉瘤病、自體免疫性血液疾病（溶血性貧血、 犬如〖生血小板減少性紫癒病等）、（全身性）紅斑性狼瘡、復 發性多發性軟骨炎、軟腦膜炎、硬皮病（scler〇d〇ma)、韋 格納肉芽腫症、皮肌炎、慢性活動性肝炎、重症肌無力 症、史蒂芬-強生症候群、特發性口炎性腹瀉、自體免疫 炎症性腸疾病（潰癌性結腸炎、克隆氏症等）、内分泌眼 病、肺泡炎、慢性過敏性肺炎、多發性硬化症、原發性膽 汁性肝硬化、葡萄膜炎、乾性角結膜炎、間質性肺纖維化 症'虹膜睫狀體炎、牛皮癬性關節炎、腎小球腎炎、全身 !生硬化症、全身性結締組織病（修格蘭氏症候群、白塞氏 7、彌漫性筋膜炎等）、間質性肌炎、炎症性多發性關節 扣傷、炎症性關節炎、類風濕性關節炎、變形性關節病、 滑臈炎、滑囊炎、腱鞘《、慢性多發性骨髓炎、腎炎症候 群、腎小管間質性腎炎、膀胱炎、前列腺炎、睪丸炎、附 睪炎、輸㈣炎1巢炎、子宮頸炎、女性骨盆腔炎、陰 道炎、器官移植排斥、骨髓移植排斥、移植物抗宿主病等 疾病之預防及/或治療劑或者燙傷、外傷性炎症之治療 劑。 ’ 又，本發明亦係關於—種製造本發明之醫藥組合物之系 統、裝置、套組。可理解上述系統、裝置、套組之構成要 件可利用該領域中公知者，業者可進行適當設計。 I48007.doc 201103943 又，本發明亦係關於一種使用本發明之化合物、其製藥 上可容許之鹽、或該等之水合物等前驅藥之系统、裝置、 套組。可理解上述系統、裝置、套組之構成要件可利用該 領域中公知者，業者可進行適當設計。 作為傳統之PI3K抑制劑之渥曼青黴素之抑制選擇性較 低，毒性較高，結果細胞毒性較高。因此，藉由使用測量 細胞毒性之通常之試驗，可鑑定出由於缺乏選擇性而容易 引起不良副作用的ΡΙ3Κ抑制劑（或其他群組之激酶之抑制 • 劑）。 本發明之化合物係具有作為醫藥之有用性之化合物。其 中，作為醫藥之有用性包括如下方面等：代謝穩定性較 佳、藥物代謝酶之誘導較少、代謝其他藥劑之藥物代謝酶 之抑制較小、係經口吸收性較高之化合物、清除率較小、 或半衰期足夠長以表現出藥效。 本說明書中所引用之科學文獻、專利'專利申請等參考 文獻，其全文分別以與具體地記載相同之程度作為參考而 援用於本說明書中。 以下’藉由實施例更加詳細地說明本發明之構成，但本 發明並不限定於此。除特別說明之情形，以下使用之試劑 類均使用市售者。 實施例 以下，藉由實施例更加詳細地說明本發明，但該實施例 等並不限定本發明之技術範圍。 使用設備及測定條件等採用下述記載者。 148007.doc -181 - 201103943 於實施例中及說明書中，使用以下記載之簡稱。 [化 97]
簡稱 HATU HOBt HOAt HOSu WSCD NMP DMSO THF DMF DMA BINAP S-Phos X-Phos DPPF Xantphos P(t-Bu)3 P(n-Bu)3 PPh3 Pd(PPh3)4 Pd(〇Ac)2 Pd2(dba)3 Pd(dba)2 PdCl2(dppf) PdCl2(PPh3)2 PdCl2 DEAD DIAD ADDP MBI FAT ~~--—— 氮雜料三一細六氟峨酸鹽 1-羥基苯并三唑 1-羥基-7-氮雜苯并三唑 1- 羥基丁二醯亞胺 水溶性碳二醯亞胺 N-甲基吡咯啶酮 二曱基亞砜 四氫呋喃 N，N-二曱基甲醯胺 Ν,Ν-二曱基乙醯胺 2,2-雙(二苯基膦)-ΐ，ι·_聯萘 2- 二環己基膦-2’，6’-二甲氧基聯笨 2-二環己基膦-2·，4’，6’-三異丙基聯苯 1，Γ-雙(二苯基膦)二茂鐵 9,9-二曱基-4,5-雙(二苯基膦)tI山蠖 三第三丁基膦 三正丁基膦 三苯基膦 四(三苯基膦)鈀 乙酸在巴 三(二亞苄基丙_)二把 雙(二亞苄基丙酮)纪 [U-雙(二苯基膦)二茂鐵]·二氣鈀(II)-二氣曱烷錯合物 雙(三苯基膦)氣化纪 氣化在巴 偶氮二曱酸二乙酯 偶氮二甲酸二異丙酯 偶氮二甲醯二哌啶 機理性抑制(Mechanism-Based Inhibition) 變量-艾美氏試驗(Fluctuation Ames Test) 148007.doc -182- 201103943 [化 98] NCS N-氣代丁二醯亞胺 NBS N-溴代丁二醯亞胺 Ph 苯基 Me 甲基 Boc 第三丁氧基羰基 Cbz 苄氧基羰基 ΙΧ/MS利用以下之條件進行測定。 (方法A) 管柱：Waters Phenomenex Luna C18 (2) (5 μιη、5〇x4.6 mm) 流速：3 mL/min UV檢測波長：254 nm 流動相：[A]為含有0.1%曱酸之水溶液，[B]為含有0.1 % 曱酸之乙腈溶液 流動相係呈如下梯度：0〜3分鐘時之流動相係[A]為 90%、[B]為10%之混合溶液，3分鐘後之流動相變成[B]為 100%之溶液。3分鐘以後之流動相係使用[B]為100%之溶 液。 (方法B) 管柱：Waters Xbridge C18 (5 μιη、5〇χ4·6 mm) 流速：2 mL/min UV檢測波長：254 nm 流動相：[A]為含有1 0 mmol/L之碳酸銨之水溶液，[B] 為乙腈 流動相係呈如下梯度：0〜3分鐘之流動相係[A]為90%、 148007.doc -183 - 201103943 [B]為10%之混合溶液，3分鐘後之流動相變成[B]為100% 之溶液。3分鐘以後之流動相係使用[B]為1 00%之溶液。 (方法C) 管柱：Shimadzu Shim-pack XR-ODS(2.2 μηι ' 50χ3.0 mm) 流速：1.6 mL/min UV檢測波長：254 nm 流動相：[A]為含有0.1%曱酸之水溶液，[B]為含有0.1% 曱酸之乙腈溶液 流動相係呈如下梯度：0〜3分鐘之流動相係[A]為90%、 [B]為10%之混合溶液，3分鐘後之流動相變成[B]為100% 之溶液。3分鐘以後之流動相係使用[B] 1 00%之溶液。 (方法D) 管柱：Waters Xbrigde C18(5 μηι、4.6x50 mm) 流速：3 mL/min UV檢測波長：254 nm 流動相：[A]為含有0.1%曱酸之水溶液，[B]為含有0.1% 甲酸之乙腈溶液 流動相係呈如下梯度：0〜3分鐘之流動相係[A]為90%、 [B]為10°/。之混合溶液，3分鐘後之移動相變成[B]為100% 之溶液。3分鐘以後之流動相係使用[B]為100%之溶液。 (方法F) 管柱：Gemini-NX(5 μπι、4.6x50 mm)(Phenomenex) 流速：3 mL/min 148007.doc -184- 201103943 UV檢測波長：254 nm 抓動相.[A]為含有0.1%曱酸之水溶液、[B]為含有〇 1〇/ 甲酸之甲醇溶液 .〇 '瓜動相係呈如下梯度·· 0〜3.5分鐘之流動相係[A]為 95%、[B]為5%之混合溶液，3 5分鐘後之流動相變成[B]為 /之洛液。3.5分鐘以後之流動相係使用[B]為工〇〇%之溶 液。 (合成實施例） (參考例1) [化 99]
向化合物1(150 mg’ 1·〇9 mmol)之二曱基甲醯胺溶液 (3.0 mL)中添加2-胺基-2-曱基-丙腈（148 mg，219 mmol)、 〇-(7-氮雜笨并三唑-1-基）-NW，，N，-四曱基脲六氟磷酸鹽 (499 mg，1_31 mmol)與三乙胺（364 μί，2.63 mmol)。將反 應液於氮氣流下、於室溫下攪拌4個半小時，向反應液中 添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯進行萃取。將萃取 液以水、飽和食鹽水清洗後，利用無水硫酸鎂進行乾 燥。減壓濃縮，藉由矽膠管柱層析法（正己烷：乙酸乙酯= 4:1 —>2:1)進行純化而獲付化合物2(139 mg)。 LC-MS(方法A): l.OOmin，[M+H]+=204 !H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.40 (1H, s), 7.51 (1H, d, J=8.1 Hz), 148007.doc -185- 201103943 718 (1H, t, J=8.1 Hz), 6.72 (1H, d, J=8.1 Hz), 6.52 (1H, t, J=8.1 Hz)，6.41 (2H，s)，1.67 (6H，s)。 (參考例2) [化 100]
3 化合物3係根據文獻（Journal of the Chemical Society， Perkin Transaction 1，2000, 999-1001)而合成。 (參考例3) [化 101] 步驟1 4 步驟1 向化合物4(500 mg，3.52 mmol)之曱苯溶液（5 〇 mL)* 添加第三丁基胺（739 μί，7.03 mmol)與4_二甲胺基0比咬 (129 mg ’ 1.06 mmol)。將反應液於氮氣流下、於1〇〇。〇授 拌20小時。將反應液減壓濃縮，藉由矽膠管柱層析法（正 己烷：乙酸乙酯=4:142:1)進行純化而獲得化合物5(417 mg)。 'H-NMR (CDC13) δ: 6.56 (1Η, brs), 2.90 (iHj tj J=9 j Hz) 2.36-2.27 (4H, m), 2.08-2.00 (1H, m), 1.87-1.76 (1H, m)} 148007.doc •186· 201103943 步驟2 向化合物5(87.9 mg，0.480 mmol)之甲醇溶液（lo mL)中 添加乙酸銨（185 mg，2.40 mmol)。將反應液於氮氣流下、 於室溫下攪拌20小時。將反應液減壓濃縮後，將殘渣溶解 於二氣曱烧（10 mL)中，以水、飽和食鹽水清洗後，利用 無水硫酸鈉進行乾燥《減壓濃縮而獲得混合物6(84.4 mg)。 'H-NMR (CDC13) δ: 5.72 (2Η, brs), 4.85 (1H, brs), 2.45 (2H, t, J=7.5 Hz), 2.39 (2H, t, J=6.8 Hz), 1.87-1.80 (2H, m)，1·38 (9H, s)。 (參考例4) [化 102]
步驟1 向化合物7(1 50 mg，〇·617 mmol)之二曱基曱醢胺溶液 (2.0 mL)中添加異丙胺（79 ，0.925 mmol)、0-(7-氮雜苯 并二唾-1-基）-N，N，N，，N，-四曱基脲六氟磷酸鹽（281 mg， 〇.740 mm〇l)與三乙胺（205 μί，1.48 mmol)，將反應液於 氮氣流下、於室溫下攪拌一夜。向反應液中添加水，收集 析出之固體’以水加以清洗，而獲得化合物8(166 mg)。 I48007.doc 201103943 'H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.51 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.25 (1H, s) 3.83-3.75 (2H，m)，2.37 (1H，brs)，1.78-1.72 (2H，m), 1.47- 1.23 (15H，m)，1.01 (6H，t，J=5.7 Hz)。 步驟2 向化合物8(60.0 mg，0.211 mmol)之二氣曱烧溶液（j 5 mL)中添加鹽酸（4 mol/L、二嘮烷溶液）（264 μί，1.06 mmol)。將反應液於室溫下攪拌2小時。蒸餾去除溶劑而獲 得混合物9(50.3 mg)。 !H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.14 (1Η, d, J=6.6 Hz), 8.06 (2H, s), 3.88-3.85 (1H, m), 2.62 (1H, brs), 1.92-1.84 (2H, m), 1.67- 1.24 (6H，m)，1.07-1.05 (6H，m)。 (參考例5) [化 103] H〇0
步驟1 Μβ〇2〇
Γ、^ΌΒη 步驟21"
C〇2Me
步驟3
148007.doc -188* 201103943 步驟1 於氮氣流下、於〇°C向化合物14(60 g，345 mmol)之曱醇 溶液（600 mL)中添加亞硫酿氣（75 mL，1034 mmol)，加熱 回流4小時，將反應液減壓濃縮而獲得粗產物15(64.3 g)。 LC/MS(方法 A) : 0.93 min，[M+H]+=185。 步驟2 向步驟1中獲得之粗產物15(24.5 g)之乙腈溶液（250 mL) 中添加苄基-2-溴乙醚A(27.3 mL，173 mmol)與碳酸鉀 ® (27.5 g ’ 199 mmol) ’於氮氣流下、加熱回流4個半小時。 過渡反應液後’將濾液減壓濃縮。將殘渣溶解於乙酸乙酯 中，以水、飽和食鹽水清洗後，利用無水硫酸鎂加以乾 燥，減壓濃縮而獲得粗產物16(54.6 g)。 LC/MS(方法 A) : 1.97 min，[M+H]+=319。 步驟3 向步驟2中獲得之粗產物16(40.8 g)之甲醇溶液（250 mL) 中添加氫氧化鉀（2.0 mol/L ’甲醇溶液）（64.1 mL，128 ramol)。將反應液於氮氣流下、於室溫下授摔一晚，將反 應液減壓濃縮。將殘渣溶解於水中’調整為酸性後，以乙 酸乙酯進行萃取。利用無水硫酸鎂使萃取液乾燥，減壓濃 縮而獲得粗產物17(50.8 g)。 LC/MS(方法 A) : 1.54 min，[M+H]+=305。 步驟4 於氮氣流下、向步驟3中獲得之粗產物]7(丨6丨g)之第三 丁酉子/谷液（110 mL)中添加疊氮磷酸二苯酯（13 7 mL，63 4 148007.doc 201103943 mmol)與三乙胺（9.53 mL，68.7 mmol)，於 100°C 攪拌 4小 時。向反應液中添加水，以乙酸乙酯進行萃取。將萃取液 以水、飽和食鹽水清洗後，利用無水硫酸鎂進行乾燥。 減壓濃縮’藉由矽膠管柱層析法（正己烷：乙酸乙酯=2:1 — 1:1)進行純化而獲得化合物18(13.1 g、66%)。 LC/MS(方法 A) : 2_13 min，[M+H]+=376 'H-NMR (CDC13) δ: 7.91 (1H, s), 7.35-7.25 (5H, m), 6.82 (1H, s), 4.51 (2H, s), 4.37 (2H, t, J=4.3 Hz), 3.90 (3H, s), 3.85 (2H，t，J=4.3 Hz)，1.44 (9H，s)。 步驟5 向化合物18(13.1 g、34.9 mm〇i)之曱醇溶液（HQ mL)中 添加20°/。氫氧化鈀-碳（含50%之水，i3 g)，於氫氣流下、 於室溫下攪拌6小時。過濾反應液後，將濾液減壓濃縮而 獲得化合物19(10.3 g，1〇〇%)。 LC/MS(方法 A) : 1.29 min , [M+H]+=286 H-NMR (CDC13) δ: 7.87 (1H, s), 6.75 (1H, s), 4.28 (2H, s), 4.02 (2H, s)，3·89 (3H，s), 3.02 (1H，brs)，1.50 (9H，s)。 步驟6 於氮氣流下、於0°C向化合物19(5.52 g，19.4 mmol)之四 氫呋喃溶液（250 mL)中添加三正丁基膦（5 73 mL，23 2 mmol)與 1，1，_(偶氮二羰基）二哌啶（5 86 g，23 2 mm〇丨），於 室溫下攪拌2個半小時。過濾反應液後，將濾液減壓濃 縮。向殘渣中添加水，以乙酸乙酯進行萃取。將萃取液以 水、傲和食鹽水清洗後’利用無水硫酸鎂進行乾燥。減廢 148007.doc -190- 201103943 濃縮，藉由石夕膠管才主層析法（正己烧：乙酸乙—1:2) 進行純化而獲得化合物2〇(4 59呂、89%)。 LC/MS(方法 A). l.54min，[m+h]+=268 ^-NMR (CDC10 δ· λ 1^7 /1ΤΤ s 、 3>» 〇· 6.17 (1Η} s), 4.39 (4Η, s), 3.91 (3Η, s), 1.57 (9Η，s)。 步驟7 向化合物20(3.51 g，131 mm〇i)之四氫呋喃： 甲醇溶液 (1.1，50 mL)中添加i m〇1/L氫氧化鋰水溶液（26 3 mL， ♦ 26.3 mmol)，於室溫下搜掉丄個半小日夺，將反應液減壓濃 縮°將殘漬溶解於水中，調整為酸性後，以乙酸乙酯進行 萃取。利用無水硫酸鎂使萃取液乾燥，減壓濃縮而獲得化 合物 2 1 (2.50 g，75%) 〇 LC/MS(方法 A) : 1.26 min，[M+H]+=254 】H-NMR (DMSO_d6) δ: 12.64 (1H，brs)，5.95 (1H，s)，4.34 (4H，s)，1.50 (9H，s)。 步驟8 ® 於氮氣流下向化合物21(2.50 g，9.87 mmol)之甲苯懸浮 液（50 mL)中添加苯甲醇（1.23 mL，11_9 mmol)、疊氮磷酸 二苯酯（2_55 mL’ 11.9 mmol)與三乙胺（1.78 mL，12.8 mmol)，於l〇〇°C攪拌5個半小時。向反應液中添加水，以 乙酸乙酯進行萃取。將萃取液減壓濃縮，將殘渣以乙酸乙 酯：甲醇（1:1)加以清洗而獲得化合物22(2.19 g，62%)。 LC/MS(方法A) : 1.98 min，[M+H]+=359 !H-NMR (DMSO-d6) δ: 9.99 (1H, brs), 7.40-7.33 (5H, m), I48007.doc -191 - 201103943 5.83 (1H, brs), 5.12 (2H, s), 4.21 (2H, t, J=7.2 Hz), 4.12 (2H，t, J=7.2 Hz)，1.48 (9H, s)。 (實施例1-1) [化 104]
ΗΧΧ H2N^〇h 硕
10 11 HCI 步驟3
步驟4
HN
i_<DO 1-25
步驟1 向根據文獻（Heterocycles，2004，63 (7)，1555-1561)而合 成之化合物10(5.00 g ’ 19.5 mmol)之二氣甲烷溶液（75 mL) 中，添加鹽酸（4 mol/L、二噚烷溶液）（24.5 mL，98,0 mmol)。將反應液於室溫下撥拌1個半小時。收集析出之固 體，而獲得混合物11(4.16 g)。 LC-MS(方法 A) : 0.18 min，[M+H]+=156 ^-NMR (DMSO-d6) δ: 9.86 (2H, s), 9.23 (2H, brs), 4.05 (2H，s)，3.34 (2H，s)，2.78 (2H，s)。 步驟2 向步驟1中獲得之混合物11 (1.99 g)之二甲基乙醯胺懸浮 液（20 mL)中添加4-氯-2，6-二曱氧基。密咬（1.53 g，8.72 mmol)、碳酸鉀（4.82 g ’ 34.9 mmol) ’於氮氣流下、於 1 〇〇°C攪拌5小時。向反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液， 148007.doc -192- 201103943 以乙酸乙酯進行萃取’將萃取液利用無水硫酸鎂加以乾 燥。減壓濃縮，藉由胺基矽膠管柱層析法（氣仿）進行純化 而獲得化合物12(1.87 g)。 LC-MS(方法 A) : 0.75 min，[M+H]+=294 'H-NMR (CDC13) δ: 5.57 (1Η, s), 4.91 (2H, brs), 4.59 (2H, s), 3.93-3.90 (8H，m)，2·72 (2H, s)。 步驟3 於冰洛冷卻下向化合物12( 104 mg，〇·3 54 mmol)之二氣 ® 甲烷懸浮液（2.0 mL)中添加吡啶（86 μί，1·〇6 mmol)與氯甲 酸苯S旨（116 μί，0.919 mmol)，於氮氣流下、於室溫下授 拌1小時。向反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸 乙Θ曰進行萃取。將萃取液以水、飽和食鹽水清洗後，利用 無水硫酸鎂進行乾燥，而獲得混合物13(203 111§)。 LC-MS(方法 A) : 1.81 min，[M+H]+=414 LC-MS(方法 A) : 2·24 min，[M+H]+=534。 步驟4 • 向化合物2(55.3 mg ’ 0.272 mmol)與三乙胺（94此， 〇_680 mmol)之二曱基亞颯溶液（1·5 mL)中’添加上述步驟 3中獲得之混合物13(93.5 mg)，於氮氣流下、於室溫下搜 拌一夜。向反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙 醋進行萃取。將萃取液以水、飽和食鹽水清洗後，利用無 水硫酸鎂進行乾燥。減壓濃縮，藉由矽膠管柱層析法（正 己烧：乙酸乙酯=2:1—2:3)進行純化而獲得化合物〗^ (13.8 mg)。 148007.doc -193- 201103943 LC-MS(方法 A) : 1.74 min，[M+H]+=523 'H-NMR (DMSO-dg) δ: 11.70 (1H, s), 9.98 (1H, brs), 8.97 (1H, s), 8.10 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.68 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.52 (1H, t, J=7.4 Hz), 7.15 (1H, t, J=7.4 Hz), 5.89 (1H, s), 4.69 (2H，brs)，3.94 (2H，brs)，3.82 (3H，s)，3.81 (3H，s), 2.69 (2H，brs)，1.71 (6H，s)。 (實施例1-2) [化 105]
步驟1 對使用專利文獻（國際公開第2007/095588號小冊子）中記 載之方法所合成之化合物23( 1.50 g，5.67 mmol)、3 -曱氧 基-5-(4,4,5,5-四曱基-l，3,2-二氧硼烷-2-基）吡啶（2.10 g， 8.93 mmol)、乙酸鈀（9〇 mg，0.40 mm〇i)、三苯基膦（320 mg ’ 1.22 mmol)、磷酸鉀（3 8〇 g，17 9〇 mm〇1)&二嘮烷 (12 mL)之懸浮液進行微波照射，使其於1〇〇。〇反應1小時 後，利用水與氣仿進行分液萃取。利用硫酸鈉使氣仿層乾 燥後，蒸餾去除溶劑，將所獲得之殘渣利用管柱層析（氣 仿/曱醇）加以純化，獲得作為茶褐色固體之化合物24(172 148007.doc 201103943 mg)。 lU NMR (DMSO-d6) 6=3.95 (3H, s, OCH3)s 7.97 (iH, d, J=9.5 Hz), 7.99 (1H, m), 8.23 (1H, d, J=9.5 Hz), 8.44 (1H, d, J=2.9 Hz), 8.46 (1H, s), 8.86 (1H, d, J=i.7 Hz)^ 12.68 (1H，br，NH)。 步驟2 向化合物24(170 mg，0.504 mmol)之二呵烷（2〇 mL)溶液 中添加1 mol/L氫氧化鈉水溶液（5 mL)，於室溫下攪拌2小 時後，添加2 mol/L鹽酸（2 mL)，利用水與氯仿進行分液萃 取。利用硫酸鈉使氣仿層乾燥後，蒸餾去除溶劑，而獲得 目標物 25(125 mg)。 'H NMR (DMSO-d6) 6=3.93 (3H, s, OCH3), 5.60 (2H, br, NH2)5 7.40 (1H, s), 7.61 (1H, d, 9.2 Hz), 7.74 (1H, d, J=9.2
Hz), 7.87 (1H, dd, 1^2.8 Hz, J2=1.8 Hz), 8.36 (1H, d, J=2.9 Hz)及 8.76 (1H，d，J=1.8 Hz)。 步驟3 向化合物25(85 mg，0.3 53 mmol)之二氣曱烷（8 5 mL)懸 浮液中添加羰基二咪唑（85 mg)，於40°C攪拌3小時。過濾 所獲得之反應懸浮液之沈澱物，利用二氯甲烷加以清洗， 用於下一反應。向沈澱物中添加THF(15 mL)、2•胺基·Ν_ 異丙基苯曱醯胺（8〇 mg，0.45 mmol)、二異丙基乙基胺（8〇 ，於5〇 C攪拌8小時。利用過濾除去沈澱物，向蒸餾去 除遽液之溶劑而獲得之殘渣中添加水並使其固化。渡取固 體，利用曱醇加以清洗，獲得作為白色固體之目標物厂 148007.doc •195· 201103943 111 (20 mg)。 !H NMR (DMSO-d6) 6=1.19 (6H, d} J = 6.5 Hz, CHCH3), 3.95 (3H, s, OCH3), 4.13 (1H, q, 6.9 Hz, CHCH3), 7.07 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.45 (1H, m), 7.60 (1H, m), 7.85 (1H, d5 J=9.4
Hz), 7.96 (1H, t, J=2.4 Hz), 8.08 (1H, d, J=9.4 Hz), 8.18 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.21 (1H, s), 8.42 (1H, d, J=2.9 Hz), 8.44 (1H，m)，8.84 (1H，d，J=1.7 Hz)，10.14 (1H，s)及 10.59 (1H，s)。 LC-MS(方法 D) : 1.51 min，[M+H]+=446。 (實施例1-3) [化 106]
步驟1 於室溫下向根據參考例5記載之方法所合成之化合物 26(35.0 g’ 98 mmol)之 1，4-二噚烷溶液（250 mL)中添加鹽 酸（4 mol/L ’二喝烷溶液）（122 mL，488 mmol)，將反應液 148007.doc •196- 201103943 於40°C攪拌30分鐘，於60°C攪拌3個半小時。冷卻至室溫 後’將反應液減壓濃縮。向殘渣中添加二氯▼烧（25〇 與三乙胺（40.6 mL ’ 293 mmol)，於室溫下攪拌16個半小 時。將反應液減壓濃縮後，向殘渣中添加曱醇（1〇〇 mL)與 氯仿（100 mL)並使其懸浮，進行濾取。利用曱醇進行清洗 後’減壓乾燥而獲得化合物27(22.9 g，89 mmol)。 LC-MS(方法 C) : 1.35 min，[M+H]+=259 'H-NMR: (DMSO-d6) 5:9.82 (1H, s), 7.42-7.28 (5H, m), 5.70 (1H, s), 5.37 (1H, s), 5.09 (2H, s), 3.90-3.81 (2H, m), 3.74-3.66 (2H，m)。 步驟2 向步驟1中獲得之化合物27(10 g，38.7 mmol)與使用美 國專利申請公開第2006/0063799號中記載之方法所合成之 5-、;臭-2-2-曱基-211-1，2,3,4-四氫異喹啉-1-酮（1〇.23§，42.6 mmol)之1，2-二甲氧基乙烧溶液（150 mL)中添力σ三（二亞苄 基丙酮）二把（1.77 g，1.93 mmol)與二環己基（2'，4'，6'-三異 丙基聯苯-2-基）膦（3.69 g，7.74 mmol)、磷酸鉀（11.51 g， 54.2 mmol) ’於氮氣流下、加熱回流2小時。冷卻至室溫 後，添加二（二亞节基丙_)二把（1.77 g，1.93 mmol)與二 環己基（2'，4，，6、三異丙基聯苯_2_基）膦（3.69 g，7.74 mmol) ’於氮氣流下回流1小時。冷卻至室溫後，過濾反應 液。將殘渣以1，2-二曱氧基乙烷與水清洗後，風乾並以 70 C進行減壓乾燥’獲得粗產物28(14 4 g)。 LC-MS(方法 C) : 1.82 min，[M+H]+=418 148007.doc •197_ 201103943 *H-NMR (DMSO-de) δ:1〇.〇4 (1H, s), 7.88-7.80 (1H, m), 7.45-7.30 (5H, m), 6.98-6.92 (1H, m), 6.85-6.80 (1H, m), 6.11 (1H, s), 5.14 (2H, s), 4.44-4.32 (2H, m), 4.28-4.19 (2H, m)，3.56-3.47 (2H, m)，3.03-2.96 (5H，m)。 步驟3 向步驟2中獲得之混合物28(13.3 g)之甲醇溶液（260 mL) 中添加曱酸（130 mL，3.38 mol)與把碳（1〇 wt%，濕）（4·〇 g，37.6 mmol)。將反應液於氮氣流下、回流2小時，冷卻 至室溫後進行過濾。將殘渣以甲醇加以清洗，將濾液減壓 濃縮。向混合物中添加鹽酸（2 mol/L，曱醇溶液）（130 mL，260 mmol)，於室溫下攪拌30分鐘。於室溫下靜置一 仪後，將反應液減壓濃縮，向殘漬中添加乙酸乙醋並減壓 濃縮。進而重複2次該操作後，將粗產物以乙酸乙酯加以 清洗。使该粗產物懸浮於二乙醚，添加水（丨2〇 mL)、碳酸 氫鈉（6 g),、水（60 mL)，於室溫下攪拌3〇分鐘後進行過 濾，以水加以清洗，並風乾。將粗產物溶解於氣仿-曱醇 之混合溶劑中並過濾，將濾液減壓濃縮。將殘渣以己烷_ 乙酸乙酯之混合溶劑加以清洗，減壓乾燥而獲得化合物 29(7.86 g，78%(2步驟））。 LC-MS(方法 D) : 0.62 min，[M+H]+=284 ^-NMR: (DMSO-d6) 6:7.81 (1H, d, J=8.〇8 Hz), 6.90 (1H, d, J=8.08 Hz), 6.78 (1H) s), 5.28 (1H, s), 4>73 (2H, s), 4.30-4.23 (2H’ m)，4.04-3.96 (2H，m)，3.02-2.93 (5H, m)。 步驟4 148007.doc -198- 201103943 於冰浴冷卻中，氮氣流下，向步驟3中獲得之化合物 29(3 0 mg，0.106 mmol)之二氣曱烷懸浮液（1.5 mL)中添加
吡啶（13 pL，0.159 mmol)與氣曱酸4-硝基苯酯（27.7 mg， 0.138 mmol)，於室溫下授拌2個半小時。將反應液冰浴冷 卻，添加2-異戊基苯胺（51.9 mg，0.3 18 mmol)、三乙胺（73 pL，0.529 mmol)，於室溫下撥拌24小時。於冰浴冷卻下 向反應液中添加飽和碳酸納水溶液、水。向混合液中添加 氯仿’過據沈澱物。將殘渣以飽和碳酸氫納水溶液、水、 乙酸乙酯加以清洗，並減壓乾燥。向粗產物中添加乙酸乙 酯、甲醇並加溫，冷卻至室溫後進行過濾。將殘渣以溫乙 酸乙醋、溫曱醇加以清洗’將渡液減壓漠縮。向濃縮殘清 中依序添加乙酸乙酯、曱醇、二異丙醚並進行過濾。將殘 渣以二異丙趟-乙酸乙酯混合溶液加以清洗，減壓乾燥而 獲得化合物1-113(2.2 mg，4.4%)。 LC-MS(方法 〇 : 2.38 min，[M+H]+=473。 (實施例1-4) [化 107] 30 步驟3
Brx]0rcl _ 步驟 1
步驟2 步驟4
32
33
34 148007.doc -199- 201103943
卜Π8 步驟1 使作為市售品之化合物以以” 物 30(6.72 g)溶解於 dmf(25 ml) 中添加1，4 - 一氧雜-8-%螺『4 y八— 鼠螺[4,5]癸烷（75〇 “及碳酸鉀 (7.24 g)，於90°C攪拌6小時。 J f 將反應液冷卻至室溫並添加 水後，以乙酸乙酯進行苯敌。 丁卒取將卒取夜以水清洗後，利用 無水硫酸錢加以乾燥，谁并站脫.齒 進仃減壓濃縮。將所獲得之殘渣藉 由矽膠管柱層析法（正己烷· 7 .乙酸乙酯=1:0 —0:1)進行純化 而獲得化合物31(6.44 g；)。 'H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.92 (1Η, (2H, m), 3.92 (4H, s), 3.49-3.47 m)。 d, J=6.08 Hz), 6.88-6.86 (4H, m), 1.65-1.62 (4H, 步驟2 於氮氣流下向笨曱醇（3.06 g)中添加n，N'-二甲基咪嗤咬-2-酮（60 ml)，於冰浴冷卻下添加6〇%氫化鈉。將反應液升 溫至室溫並攪拌1 5分鐘後’向反應液中添加化合物3丨（3 〇〇 g) ’進而攪拌1 0分鐘，將反應液升溫至9〇°C並擾拌7小 時。將反應液冷卻至室溫並添加水後，以乙酸乙酯進行萃 取。將萃取液以水清洗後，利用無水硫酸鎂加以乾燥，進 行減壓濃縮。向所獲得之殘 >查中添加THF(50 ml)及2 mol/L 之鹽酸水溶液（17.6 ml) ’於60°C攪拌2小時。將反應液冷 148007.doc -200· 201103943 卻至室溫並添加飽和碳酸氫納水溶液後，以乙酸乙g旨進行 萃取，利用無水硫酸鎂加以乾燥’進行減壓濃縮。將所獲 得之殘渣藉由矽膠管柱層析法（正己烧：乙酸乙酯=i : 〇 — 0:1)進行純化而獲得化合物32(2.57 g)。 'H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.84 (1Η, d, J=6.08 Hz), 7.43-7.28 (5H, m), 6.63 (1H, dd, J=6.08, 2.03 Hz), 6.27 (1H, d, J=2.03 Hz), 5.30 (2H, s), 3.70 (4H, t, J=6.08 Hz), 2.40 (4H, t, J=6.08 Hz)。 步驟3 將化合物32(2.57 g)溶解於曱醇（25 ml)及乙酸乙酯（25 ml)中’添加含水之l〇%pd碳粉末（5 15 mg)，於氫氣環境下 於室溫下進行2小時45分鐘攪拌。向反應液中添加二氯曱 烷，進行矽藻土過濾，並進行減壓濃縮。向所獲得之殘渣 中添加乙酸乙酯，濾取固體，藉此獲得化合物33(173 g)。 'H-NMR (DMSO-d6) δ: 10.57 (1H，brs)，7·1〇 (iH, dd, J=27.12, 7.35 Hz), 6.03 (1H, dq, J=22.56, 3.46 Hz), 5.42 (1H, dd, J=24.84, 2.53 Hz), 3.63 (2H, t, 1=6.08 Hz), 3.24- 3.16 (2H，m)，2.42 (2H，t，J=6.08 Hz)，1.63-1.60 (2H, m)。 步驟4 於氮氣流下對化合物33(1·73 g)、氰胺（〇 758 g)及硫 (0.578 g)添加吡啶（17 ml)，升溫至100°c，進行4小時攪 拌。將反應液減壓濃縮，向所獲得之殘渣中添加甲醇，濾 取固體，藉此獲得化合物34(2.01 。 148007.doc -201 . 201103943 'H-NMR (DMSO-d6) δ: 10.62 (1H, brs), 7.11 (\u , 5 J=7.60
Hz), 6.81 (2H, s), 6.08 (1H, dd, J=7.60, 2.53 Hz^ c ,T ^ 5.45 (1H, d, J=2.53 Hz), 4.25 (2H, s), 3.61 (2H, t, J=5.83 步驟5
於氮氣流下’對化合物34(100 mg)及羰A 卷二咪唾 (CDI)(98 mg)添加 DMF(1 ml)，升溫至50。(：，谁、 哭仃1個半小 時攪拌。將反應液冷卻至室溫，濾取不溶物， _ A二氯甲烷 進行清洗，藉此獲得黃土色固體（120 mg)。 向所獲得之黃土色固體之一部分（50 mg)中添加市售之2 胺基-1>1-異丙基苯甲醯胺（28.6 11^)及0^^(0.5 1111)，於5〇。(；： 攪拌1個半小時後，追加2-胺基-N-異丙基苯曱醯胺（1〇 4 mg)及DMF(0.5 ml)，進而攪拌約5小時。將反應液冷卻至 室溫’添加乙酸乙酯及水而使固體並進行濾取，以曱醇及 以二氣曱烷進行清洗，藉此獲得化合物I-178(48.4 mg)。 LCMS(方法 C) : 1.38 min，[M+H]+=453.05 'H-NMR (DMSO-d6) δ: 11.62 (1H, brs), 10.62 (1H, brs), 10.31 (1H, s), 8.45 (1H, d, 1=8.11 Hz), 8.14 (1H, d, J=8.62 Hz), 7.62 (1H, dd, J=7.60, 1.52 Hz), 7.47-7.43 (1H, m), 7.14-7.07 (2H, m), 6.12 (1H, dd, J=7.60, 2.53 Hz), 5.50 (1H, d, J=2.53 Hz), 4.41 (2H, s), 4.15-4.07 (1H, m), 3.67 (2H, t, J=5.58 Hz), 2.69-2.66 (2H, m), 1.18 (6H, d, J = 6.59 Hz)。 (實施例1-5) [化 108] 148007.doc • 202- 201103943
0、
向化合物 35(52.6 mg，0.272 mmol)與三乙胺（94 pL， # 0.680 mmo1)之二曱基亞砜溶液（0_3 mL)中添加根據實施例 1-1所合成之混合物13(56.2 mg)之二曱基亞砜溶液（1.〇 mL) ’於氮氣流下、於室溫下攪拌4小時。向反應液中添加 水’以乙酸乙酯進行萃取。將萃取液以水、飽和食鹽水清 洗後’利用無水硫酸鎮進行乾燥。減壓濃縮，藉由石夕膠管 柱層析法（正己炫> :乙酸乙g旨=2:1 — 1:1)進行純化而獲得化 合物 1-3(35.1 mg)。 LC/MS(方法 A) : 2.43 min，[M+H]+=513 籲'H-NMR (DMSO-d6) δ: 11.77 (1Η, s), 10.25 (1H, s), 8.25 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.90 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.59-7.55 (1H, m)，7.14-7.11 (1H，m)，5.89 (1H，s)，4.69 (2H，s)，3.94 (2H， s)，3.82 (3H，s)，3.81 (3H，s)，2·69 (2H, s)，1.58 (9H，s)。 步驟2 向化合物1-3(31.2 11^，〇.〇61„1111〇1)之二氯曱烷溶液（1〇 mL)中添加鹽酸（4 mol/L，二，号烷溶液）（〇 91机，3 65 mmol)。將反應液於至溫下搜掉一晚。減壓鶴去溶劑而獲 148007.doc •203 · 201103943 得化合物1-5(32.1 mg)。 LC/MS(方法 A) : 1.83 min，[m+H]+=457 'H-NMR (DMSO-d6) δ: 10.59 (1H, s), 8.33 (1H, d, J=8.1 Hz)，7.96 (1H，d，J=7.8 Hz)，7.60-7.56 (1H，m)，7.13-7.10 (1H, m), 5.99 (1H, s), 4.76 (2H, s)5 4.00 (2H, s), 3.87 (6H, s)，2.72 (2H，s)。 (實施例1-6) [化 109]
OMe OMe
HN
45
步驟8
步驟1 使市售w化合物36(16.44 g)懸浮於DME(79 mL)中，； 加氫氧化斜（4.56 g)之甲醇（79mL)溶液，於回流下授掉5 時。將反應液冷卻至室溫並添加二氣甲院後，過據不 148007.doc -204 · 201103943 物。將濾液濃縮後’添加甲醇與二氣甲烷，其後再次過濾 不溶物。將所獲得之濾液濃縮而獲得化合物37(12.84 g)。 'H-NMR (CDCI3) δ: 8.02 (1Η, m),7.9〇 (1H, m), 7.03(1H, m), 3·85 (3H, s)。 步驟2 於氮氣流下向化合物37(8·87 g)中添加氯仿（166 mL)，於 冰浴冷卻下添加磷醯氣。將反應液於回流下攪拌7小時。 將反應液冷卻，添加碳酸氫鈉水溶液、碳酸鉀水溶液後， • 以二氣曱烷進行萃取。將萃取液以水清洗後，利用無水硫 酸鎂加以乾燥，進行減壓濃縮。將所獲得之殘渣藉由石夕膠 管柱層析法（己烧：乙酸乙酯=1:1)進行純化而獲得化 合物 38(7.07 g)。 ^-NMR (CDCI3) δ: 8.06 (1Η, d, J=1.85 Hz), 7.33 (1H, d, J=1.85 Hz)，3.93 (3H，s)。 步驟3 於氮氣流下向化合物38(1 1.30 g)中添加甲醇（25 mL)及 ’ 28%曱醇鈉/曱醇溶液（41.75 g) ’於回流下進行7小時授 拌。將反應液冷卻濃縮後，添加水並以乙酸乙酯進行萃 取。將萃取液以飽和食鹽水清洗後，利用無水硫酸鎂加以 乾燥，進行減壓濃縮。將所獲得之殘渣藉由矽膠管柱層析 法（己烷：乙酸乙酯=1:0 —9:1)進行純化而獲得化合物39 (10.48 g)。 !H-NMR (CDCI3) δ: 7.78 (1Η, d, J=2.01 Hz), 7.14 (1H, d, J=2.01 Hz)，3·99 (3H，s)，3.87 (3H, s)。 148007.doc •205 · 201103943 步驟4 於氮氣流下向化合物39(6.87 g)之曱苯（69 mL)溶液中添 加市售化合物40(2.57 g)、鈀二苄基丙酮錯合物（577 mg)、 Ruphos(1176 mg)、丁醇鈉（3.63 g)’ 升溫至 i〇〇°c 並進行 2 小時攪拌。將反應液冷卻後’過濾不溶物。將濾液濃縮， 將所獲得之殘渣藉由矽膠管柱層析法（己烧：乙酸乙酯= 7:3 —4:6)進行純化而獲得化合物41(7.55 g)。 丨H-NMR (CDC13) δ: 7.37 (1H，d，J=2.〇3 Hz)，6.83 (1H，d， J=2.〇3 Hz), 4.00 (4H, s), 3.97 (3H, s), 3.86(3H, s), 3.20 (4H, m), 1.88 (4H, m)= 步驟5 向化合物41(9.76§)之丁册（10511^)溶液中添加2111〇1几 鹽酸（52 mL) ’升溫至40。(：並進行3小時攪拌。將反應液冷 卻後’以碳酸氫鈉進行中和’其後將反應液濃縮，以氣仿 進行萃取。利用無水硫酸鎂使萃取液乾燥，進行減壓濃 縮。將所獲得之殘渣藉由矽膠管柱層析法（己烷：乙酸乙 酯=6:4 —4:6)進行純化而獲得化合物42(6.66 g)。 W-NMR (CDC13) δ: 7.42 (1H，d，J=2.44 Hz)，6.85 (1H，d， J=2.44 Hz), 3.99 (3H, s), 3.89 (3H, s), 3.46 (4H, m)5 2.60 (4H，m)。 步驟6 向化合物42(8.88 g)之吡啶（17 mL)溶液中添加氰胺（316 g)及硫（0.578 g)，於於氮氣流下升溫至i〇(rc並進行2〜4小 時攪拌。將反應液減壓濃縮，向所獲得之殘渣中添加氯 148007.doc -206- 201103943 仿’並進行濾取，藉此獲得化合物43(6 26 g)。 步驟7 於氮氣流下對化合物43(8_86 g)添加氯仿（1〇〇 mL)及 CDI(12.20 g)，升溫至5〇〇c，進行2〜3小時撥拌。將反應液 冷部至室溫，濾取不溶物，並以氣仿進行清洗，藉此獲得 化合物 44(11.16 g)。 步驟8
向化合物44(10.75 g)中添加THF(335 mL)、市售化合物 45(5.95 g)及一異丙基乙基胺（5 8 mL)，於攪拌2小 時將反應液冷卻至室溫，添加飽和氣化敍水溶液，以乙 酸乙醋進行萃取。將萃取液以水加以清洗，接著以飽和食 鹽水加以清洗後，利用無水硫酸鎂加以乾燥，進行減壓濃 縮。濾取自濃縮液析出之固體，使其溶解於曱醇及四氫呋 南中添加活性故並加以㈣。過渡該懸浮液，將渡液濃 縮：濾取所析出之固體。使所獲得之固體懸浮於水中，並 進行過遽。並*使所獲得之固體乾燥，而使其溶解於曱醇 及四風°夫°南中’添加活性碳並加以攪拌後進行過濾，將遽 液濃縮。藉由濾取濃縮液中析出之固體而獲得化合物46 (6.79 g)之黃色固體。 H-NMR (DMS0_d6) u 61 (1H，s) i〇 32 (ih, s)，8μ (1H，d，J=7.60 Hz)，8·16 (m，d，J=8 11Hz)，7 63 (ih，仳 J=7.86, 1.27 Hz), 7.48-7.43 (1H, m), 7.36 (1H, d5 J=2.53
Hz), 7.14 (1H, d, J=2.53 Hz), 7.12-7.08 (1H, m), 4.29 (2H, s), 4.12 (1H, td, J=13.69j 6 93 Hz)j 3 ?9 (6H> ^ j=3 55 148007.doc -207- 201103943
Hz), 3.54 (2H, t, J=5.58 Hz), 2.70 (2H, s), 1.16 (6H, dd J=18.00, 6.84 Hz) ° (實施例1-7) [化 110]
Pd/C, 步驟1 46 a、 CH3OH 步驟2 HCI ^ 47
三光氣 l7-二 100°C
NCO 步驟3 48 步驟1 向鄰硝基苯酚（55.1 g，0.396 rnol)之NMP(400 mL)溶液 中添加1-溴化-3-曱基丁烷（71.8 g，〇 52 m〇1)與碳酸鉀（82 g，0.594 mol) ’於80°C攪拌一整夜。將反應液冷卻後，放 入冰水（2 L)中’以乙酸乙酯進行萃取。將乙酸乙酯層以水 與食鹽水清洗後’利用硫酸鈉進行乾燥，於減壓下蒸销去 除溶劑，將所獲得之殘渣（97.88 g)直接供至下一步驟。 步驟2 向46(97.88 g，0.468 mol)之甲醇（4〇〇 mL)溶液中添加 10%鈀碳（9.79 g)，於氫氣環境下於4〇°c攪拌一整夜。將反 應液以石夕藻土墊進行過濾’向遽液中添加鹽酸並濃縮，獲 得鹽酸鹽（60 g，y. 62.5°/。)作為47。 步驟3 向47(30 g，0.168 mol)之二噚烷（200 mL)溶液中添加三 光氣（19.84 g，0.0067 mol)，回流3小時。餾去溶劑，以甲 基第三丁醚（MTBE)與水進行分液後，將有機層以水與食 鹽水加以清洗，利用硫酸鈉進行乾燥並蒸餾去除溶劑，獲 148007.doc -208- 201103943 得作為茶色油狀物（25 g，y. 72.5%)之目標物48。 於以下之流程中，Ac20表示乙酸酐，DMAP表示N，N-4-二曱胺基°比咬，DCM reflux表示二氣曱烧回流，
Pd(PPh3)2Cl2表示氯化雙（三苯基膦）鈀，aq.HCl表示鹽酸 [化 111] h2n1 48 、Br DMF 步驟4 "4以X、Br
(HOfeB、 49
CS2CO3
Pd(Ph3P)2Cl2
DMSO, 110°C 步驟5 DCM reflux 步驟6 Ί Λ " 50
0·. 一 0、
HiX。、 Βγ o 51 ch3cook Pd(dpp〇CI2 DMSO, 100°C 步驟7 〇
Pd(Ph3P)2CI2 CS2CO3» Η]。. DMSO, 110°C 步驟8 aq. HCI h2n-^ j 步驟9' S〆
HN— 〇 HN-^ S 48
DMF W 1-214 步驟10 148007.doc •209- 201103943 步驟4 向2-胺基-6-溴化苯并噻唑（16〇 mg，〇7 mm〇1)之dmf(7 mL)溶液中添加48(200 mg，〇·9 mm〇丨），於室溫下攪拌一 整夜。向反應液中添加乙酸乙酯與水，將有機層以水與食 鹽水加以清洗，利用硫酸鈉乾燥後蒸餾去除溶劑，而獲得 49(280 mg，y. 70〇/〇) ° 步驟5 向49(80 mg，0.18 mmol)之DMSO(7 mL)溶液中添加碳酸 铯（117 mg)、6-曱氧基〇比t定基_3_石朋酸（34 mg)、 Pd(PPh3)2Cl2 (26 mg) ’於氮氣環境下、於U(rc攪拌一整 夜。將反應液冷卻後’以乙酸乙酯與水進行分液，將有機 層以水與食鹽水清洗後，利用硫酸鈉進行乾燥，蒸館去除 溶劑。將所獲得之殘潰利用製備型HPLC(high perf0rmance liquid chromatography’高效液相層析法;)進行純化，而獲 得作為淡茶物固體之1-2 1 5(9 mg，y. 10.5%)。 'H-NMR (DMSO-D6): 11.65 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.05 (m, 2H), 7.75 (m, 2H), 7.10 (m, 2H), 6.91 (m, 2H), 4.13 (t, 2H), 3.90 (s, 3H), 1.86 (m, 1H), 1.75 (m，2H)，0.95 (d，6H)。 LC/MS(方法 D) : 2.63 min，[Μ+Η]+=463·14。 步驟6 向2-胺基-6-溴化笨并。塞〇坐（1 〇 g，0.044 mol)之二氣曱烧 (150mL)溶液中添加DMAP(7g)、乙酸酐（18g)，回流一整 夜。將反應液濃縮後，添加水，渡取沈澱物並以水加以清 148007.doc -210- 201103943 洗’進行乾燥而獲得目標物50(10.2 g，y. 85%)。 步驟7 向 5〇(5 g ’ 0.019 mol)之 DMSO(100 mL)溶液中添加 4,4,4'，4'，5,5,5'，5'-八甲基-2,2'-雙（1，3,2-二氧雜硼烷） (4,4,4’，4',5,5,5’,5'-octamethyl-2,2'-bis(l，3,2-dioxaborolane) (9.7 g)、乙酸鉀（7.5 g)、Pd(dppf)Cl2 (1.5 g)，於 lOOt：攪拌一整 仪。將反應液冷卻後，以乙酸乙酯與水進行分液，將有機 層以水與食鹽水清洗後’利用硫酸鈉進行乾燥並蒸餾去除 籲 溶劑’而獲得作為白色固體（4.2 g，y. 70%)之目標物5 1。 'H-NMR (DMSO-D6): 8.32 (s, 1H), 7.88 (d, 1H, J=8.1), 7.76 (d，1H，J=8.1), 2.27 (s，3H)，1.37 (s, 12H)。 步驟8 向51(200 mg，6 mmol)之DMSO與水之溶液中添加卜㈠-溴化苯基）乙酮（200 mg)、碳酸鉋（4〇〇 mg)、pd(pph3)2Cl2 (30 mg)，於氮氣環境下於11〇力攪拌一整夜。將反應液冷
卻後，以乙酸乙酯與水進行分液，將有機層以水與食鹽水 清洗後，利用硫酸鈉進行乾燥並蒸餾去除溶劑，而獲得目 標物 52(170 mg，y. 89%)。 步驟9 向 52(1.3 g，4.2 mmol)中添加 3 m〇i/L 鹽酸（1〇 mL)，回 流3小時後，濾取蒸餾去除溶劑所獲得之固體，以碳酸氫 鈉水溶液進行清洗，而獲得目標物53(〇 92 g，y. 83 6%)。 步驟10 向 53(150 mg，0.56 mmol)之 DMF(10 mL)溶液中添加 48 148007.doc •211 · 201103943 (170 mg)，於室溫下攪拌一整夜。將反應液以乙釀乙酯與 水進行分液，將有機層以水與食鹽水清洗後’利用硫酸納 進行乾燥，蒸餾去除溶劑。將所獲得之殘渣利用二氧化矽 管柱層析進行純化，而獲得作為白色固體（13〇 mg，I 70%)之目標物1-214。 'H-NMR (DMSO-D6): Π.68 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.14 (d, 1H, J=7.8), 8.01 (dd, 2H), 7.78 (s, 2H)S 7.66 (t, 1H), 7.10-6.91 (m, 3H), 4.13 (t, 2H), 2.68 (s5 3H), 1.99 (m, 1H), 1.87 (m, 2H), 0.97 (d, 6H, J=6.3) 0 LC/MS(方法 D) : 2.64 min，[M+H]+=474.15。 (實施例1-8) 於以下之流程中’ SCN-C02Et表示乙氧基羰基異硫氰酸 酯，DCM表示二氯甲烷，DIPEA表示二異丙基乙基胺， EtOH表示乙醇，MeOH表示曱醇，DME表示1，2-二甲氧基 乙烷，Ary-B(〇H)2表示3-乙醢基苯基硼酸。[化 112] Η2Νγ^ SCNC02Et N^Bt —DCM— 54 步驟1 Ary-B(OH)2 Ns Wpp〇5iT"' H2N_V Na2C03 (2eq) DME/EtOH/HzO 57 步驟3 步驟1 於冷卻至0〜5°c下，向2-胺基_5_溴化°比°定（54: 1.73 g，
Et
Y
DIPEA 0 S EtOH/MeOH 步驟2 55 56 步驟4
148007.doc -212- 201103943 10 mmol)之二氣曱烷（20 mL)溶液中滴加異硫氰酸乙氧基 幾_(1.29 g)，於室溫下授拌一整夜後，蒸傲去除溶劑並 濾取所獲得之殘渣，以石油醚加以清洗，而獲得目標物55 (2.8 g，y. 93%)。 步驟2 向羥基胺鹽酸鹽（345 mg)之乙醇-甲醇（1:1)(1〇 mL)溶液 中添加二異丙基乙基胺（〇.5 mL)，於室溫下攪拌丨小時後， 添加55(303 mg ’ 1 mmol)並進行回流。原料消失後，將反 應液冷卻’遽取沈殿物’以水、乙醇-甲醇（1 ·· 1 )、二乙謎 進行清洗，而獲得目標物56(100 mg，y 5 1%)。 !H-NMR (300 Mz) (DMSO): 6.13 (s, 2H), 7.02 (d, J=9 Hz, 1H)，7.54 (d, J=9 Hz, 1H)，8.92 (s，ih)。 步驟3 向 56(620 mg，3 mmol)之 DME/H20/乙醇（7 ·· 3 · 2)(24 mL)溶液中添加3-乙醯基苯基硼酸（55〇 mg)、pd(dppf)cl2 (60 mg)、碳酸鈉（480 mg)，於氮氣環境下回流一整夜。將 ^ 反應液濃縮後’將殘渣利用矽膠管柱層析法（乙酸乙醋/石 油醚1:1)進行純化’而獲得作為白色固體之目標物57(58〇 mg，y. 82%) 〇 步驟4 向57(252 mg ’ 1 mmol)之DMF(l〇 mL)溶液中添加異氰酸 鄰異戊氧基苯酯（48 ’ 400 mg)，加熱至5〇°c，授拌一整 夜。向反應液中添加水、甲醇、乙醇（各10 mL)，渡取沈 ;殿物’以乙酸乙自曰加以〉月洗，而獲得作為白色固體之目標 148007.doc • 213 201103943 物 1-217(40 mg，y. 12%)。 LC/MS(方法 D) : 2.36 min，[M+H]+=458.17。 'H-NMR (300 Mz) (DMSO): 0.91 (d, J=3 Hz, 6H), 1.86 (s, 3H), 2.70 (s, 3H),4.14 (t5 J=6 Hz, 2H), 6.93 (s, 1H), 7.00 (s，lH)，7.08(s，lH)，7.73(t，J=9Hz，2H)，7.98〜8.35(m， 5H)，9.31 (s，1H)，10.50 (s，1H)，10.80 (s，1H)。 (實施例1-9) 於以下之流程中，KSCN表示硫氰酸鉀，AcOH表示乙 酸，Boc2〇表示二碳酸二第三丁酯，DMAP表示N，N-4-二甲 胺基。比°定，EtOH表示乙醇，Et3N表示三乙胺。 [化 113]
KSCN 100°C
Br 步驟1 58
Boc2〇 DMAP Et:JN 丙酮 步驟2
59
(HO)2B
N HN-^ Boc' S
EtOH 步驟4
Et3N, DMF 步驟5
Pd(PPh3)2CI2 CS2CO3 dmf-h2o 步驟3 48 步驟1 於冰浴冷卻下向2-溴化-5-胺基°比咬（3 g，17.3 mmol)與 148007.doc -214- 201103943 硫氰酸釺（4.2 g)之乙酸（20 mL)溶液中滴加溴（3.3 g)，搜拌 1小時後，於l〇〇t攪拌一整夜。將反應液冷卻後，添加至 水中並濾取沈澱物，不進行純化而用於下一反應。 步驟2 向 58(3.98 g，17.3 mmol)、Boc20(4.91 g)、三乙胺（2 5 g)之丙酮（50 mL)溶液中添加DMAP(84 mg)，加熱至5〇°c並 攪拌一整夜後，將反應液濃縮，將殘渣利用管柱層析加以 純化，而獲得目標物59(2.81 g，y. 10.5%)。 步驟3 向 59(1 g，4·34 mmol)之 DMF(30 mL)、水（8 mL)溶液中 添加3-乙醯基苯基蝴酸（0.6 g)、碳酸絶（2.96 g)、 Pd(PPh3)2Cl2 (2I7 mg)，於氮氣環境下、於116°c加熱搜拌 一整夜。將反應液冷卻’以乙酸乙酯與水進行分液後，將 乙酸乙醋層以食鹽水加以清洗’利用硫酸納進行乾燥後， 蒸館去除溶劑，並不純化所獲得之殘渣60(1 g，y. 91%)而 用於下一反應。 步驟4 向60(1.0 g，3 mmol)之乙醇（1〇〇 mL)溶液中添加12 mol/L鹽酸（20 mL) ’加熱至90°C並授拌4小時後，將反應 液濃縮，並不純化而將所獲得之殘渣61(400 mg，y. 73%> 用於下一反應。 步驟5 向 61(722 mg，2.68 mmol)之 DMF(30 mL)溶液中添加三 乙胺（5U mg)、48(1.1 g)。將反應液加熱至4〇〇c並攪拌 148007.doc -215· 201103943 後’以乙酸乙酯與水進行分液，將 將乙酸乙酯層以稀鹽酸與 食鹽水加以清洗’並進行丨農墙。技Λ5, 订/辰縮將所獲得之殘渣以薄層層 析法加以純化，而獲得作為淡茶色固體⑽mg，y 47%) 之化合物1-219。 LC/MS(方法D) : 2_58 min，[M+H]+=465.14 » 'H-NMR (300 Mz) (DMSO-D6): 1 1.850 (s, 1H), 8.701 (s, 1H), 8.653 (s, 1H), 8.403 (d, 1H,J=8.1 Hz), 8.166 (m, 3H), 8.037 (d, 1H, J=7.8 Hz), 7.693 (t, 1H), 7.1 10-6.925 (m, 3H), 4.135 (t, 2H), 2.690 (s, 3H), 1.892-1.826 (m, 1H), 1.775-1.706 (m, 2H)，0.920 (d，6H)。 (實施例1-10) 於以下之流程中，AcOH表示乙酸，BuLi表示正丁基 鋰，BrCN表示氰化溴，EtOH表示乙醇，Ar-B(OH)2表示3-乙醯基苯基硼酸，Et3N表示三乙胺。 [化 114] h2n-<^ '~Qr~ ψ-ύ 62
BuLi BrCN THF 步驟2
63
nh2oh-hci KOH
AcOH,甲苯 步驟1
Ary-B(0H)2 64 h2n-
Et0H,H20 步驟3 Br Pd(dppf)CI2 Νθ2〇〇3 步驟4
148007.doc -216- 201103943 65
CDI
66 DCM 步雜6
步驟1 向1-甲基-3-胺基0比。坐（50 g，0.52 mol)之甲苯（2 L)溶液 中添加己烷-2,5-二酮（58.5 g)與乙酸（12.5 mL)，回流3小 時。將反應液冷卻後，添加水（0.6 L)，以碳酸納進行中 和，進行分液並濃縮有機層。將殘渣以矽膠層析法（乙酸 乙酯/石油醚1:10)進行純化，而獲得作為茶色固體（57 g， y. 63%)之 62 ° 'H-NMR (500 Mz) (CDC13): 2.10 (s, 6H), 3.92 (s, 3H), 5.84 (s, 1H), 6.14 (d,J=3.5 Hz, 1H), 7.38 (d, J=3.5 Hz, 1H) ° 步驟2 將 62(3.5 g，20 mmol)之 THF(l〇〇 mL)溶液冷卻至 _78°c , 滴加1 ·6 mol/L正丁基經THF溶液（20 mL) ’於相同溫度下撥 拌I.5小時後，添加氰化溴（6·2 g)之thF(10 mL)溶液，升 溫至室溫。將反應溶劑濃縮，將殘渣以醚與水進行分液， 將醚層濃縮’將殘渣以矽膠層析法（乙酸乙酯/石油醚 1:10)加以純化，而獲得作為茶色固體（2 8 g，y 8〇%)之 63 ° 148007.doc •217· 201103943 'H-NMR (300 Mz) (DMSO): 2.02 (s, 6H), 3.85 (s, 3H) 5 75 (s, 2H)，6.70 (s，1H)。 步驟3 向羥基胺鹽酸鹽（3.06 g)之乙醇（2〇 mL)溶液中添加氣氧 化鉀（1_26 g)之水-乙醇（1:1，40 mL)溶液、63(2.3 g，9 mmol)，回流一整夜。將反應液濃縮，將所獲得之殘渣以 矽膠管柱層析法（乙酸乙酯/石油醚1 : 5)加以純化，而獲得 作為白色固體（1.45 g，y. 750/〇)之64。 LC/MS(方法 D) : 0.58 min，[Μ+Η]+=175·99, 178.01。 *H-NMR (300 Mz) (DMSO): 3.44 (d, J=93.5 Hz, 3H), 4.77 (s，2H), 5.53 (s，1H)。 步驟4 向 64(400 mg，2.3 mmol)之 DME/H20/ 乙醇（7:3:2)(24 mL)溶液中添加3-乙酿基苯基石朋酸（546 mg)、Pd(dppf)Cl2 (50 mg)、碳酸鈉（490 mg)，於氮氣環境下回流一整夜。將 反應液濃縮’以矽膠管柱層析法（乙酸乙酯/石油醚丨：丨）加 以純化’而獲得作為白色固體（.530 mg，y. 92%)之65。 1H NMR (300 Mz) : 7.97 (m, 2H), 7.709 (m, 1H), 7.61 (m, 1H)，5.64 (s，1H)，4.63 (s，2H)，3·60 (s，3H)，2.63 (s，3H)。 步驟5 向 65(510 mg，2·3 5 mmol)之 THF(20 mL)溶液中添加 48(943 mg) ’加熱至40°C並攪拌一整夜後’添加水、曱 醇、乙醇（各10 mL)，濾取沈澱物，以乙酸乙酯加以清 洗，而獲得作為白色固體（280 mg，y· 28%)之目標之I- 148007.doc -218- 201103943 222 = LC/MS(方法 D) : 2·30 min，[M+H]+=421.22。 !H-NMR (300 Mz) (DMSO): 0.95 (d, j=n Hz, 6H), 1.70~1.87(m，3H)，2.65(s，3H)，3.78(S，3H)，4.04〜4.10 (m, 2H)，6.46 (s，1H)，6.84〜6.96 (m，2H)，7.02 (d，J=13 Hz, 1H), 7.67 (t, J=13 Hz, 1H), 7.83 (d, 1=12.5 Hz, 1H), 8.03 (t, J=ll Hz, 2H), 8.16 (d, J=ll Hz, 1H), 9.74 (d, J=7 Hz, 1H)。 步驟6 向65(215 mg’ 1 mmol)之二氣曱烷（4 mL)溶液中添加 CDI(324 mg) ’將反應液回流2小時後，進行濃縮，將殘漬 以二氣曱烷加以清洗，而以白色固體（110 mg，y. 45%)獲 得獲得目標物66。 步驟7 向66(100 mg，0.3 8 mmol)之THF溶液（4 mL)中添加鄰胺 本曱酸酸異丙基酿胺（102 mg)與三乙胺（〇_3 mL)，使其回 流後，將反應液濃縮，將所獲得之殘渣以製備型HPLC加 以純化，而獲得作為白色固體（27 mg，y. 33%)之1-227。 *H-NMR (300 Mz) (DMSO): 1.25 (t, J=13.5 Hz, 6H), 3.64 (s，3H)，3.83(s，3H)，4.12〜4.15 (m, 1H), 6.14 (d, J=13
Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 7.01 (t, J=12 Hz, 1H),7.41 (t, J=15
Hz, 2H), 7.54-7.47 (m, 2H), 7.92-8.04 (m, 3H), 8.33 (d, J=13.5 Hz, 1H)。 LC/MS(方法 D):1.64 min，[M+H]+=420.17。 148007.doc •219· 201103943 (貫施例1 · 11) [化 115]
步驟1 向第三丁基-3-曱基-4-側氧基哌啶-1-羧酸酯（化合物67 : 200 mg，0.938 mmol)之吡啶溶液（1 mL)中添加硫（6〇」 mg，1.876 mmol)與氰胺（79 mg，1.876 mmol)，K10(rc 攪 拌3小時。將反應液注入至冰水中，以乙酸乙酯進行萃取 後，水洗有機層，並利用無水硫酸鈉進行乾燥。將溶劑減 壓濃縮後，藉由矽膠管柱層析法（氣仿：甲醇=1〇〇:ι—1〇〇:2) 進行純化而獲得作為淡黃色泡狀物之化合物68(79 mg， 31.3%)。 LC/MS(方法 C) : 1.〇6 min，[M+H]+=267 iH-NMR (CDC13) δ: 1 21 ΠΗ Η τ—6 q Η，、1 Λ )d，J-6.9 Ηζ)，1.48 (9Η，s), 2.83 (1Η，m)，3.24-3.84 (2Η，m)，4.28_·4_60 (2Η，m)，4.83 (2Η，s)。 I48007.doc •220· 201103943 步驟2 向化合物68(79 mg，0.293 mmol)之二氣甲烷溶液（i 〇 mL)中添加鹽酸（4 mol/1’二呤烷溶液）（〇.367 mL，1.466 mmol)，於室溫下攪拌2小時。減壓餾去溶劑而獲得作為淡 茶色固體之化合物69(71 mg，1 00%)。並不進行純化而將 化合物69用於下一步驟。 步驟3
向化合物69(71 mg，0.293 mmol)之N-甲基吼略咬酮（1 籲 mL)溶液中添加2,4-二氣-6-甲基嘧啶（47.8 mg，0.293 mmol)與二異丙基乙基胺（0.256 mL，1.465 mmol)，於 90 °C 授拌1小時3 0分鐘。將反應液注入至冰水中，以乙酸乙醋 進行萃取後’水洗有機層並利用無水硫酸鈉進行乾燥。減 壓濃縮溶劑後，獲得作為茶色油狀物之化合物70(108 mg，1〇〇0/0)。 LC/MS(方法 C) : 0.92 min，[M+H]+=296。 步驟4 • 向化合物70(87 mg，0.293 mmol)之二氣甲烧（3 mL)溶液 中添加 1,1'-羰基二咪唑（61.8 mg，0.831 mmol)，於40°C 攪 拌3小時。濾取沈澱物而獲得作為淡茶色固體之化合物71(40 mg，35%)。並不進行純化而將化合物71用於下一步驟。 步驟5 向.化合物71(60 mg，0.154 mmol)之四氫π夫鳴（3 mL)之溶 液中添加市售化合物72(28 mg，0.157 mmol)與二異丙基乙 基胺（0.032 mL，0.185 mmol)，於 50°C 攪拌 3小時 30分鐘。 148007.doc -221 - 201103943 將反應液注入至冰水中，以7醯7 a τ以乙s文乙酯進行萃取後，水洗有 機層並利用無水硫酸鈉進行乾燥。減壓濃縮溶劑後，藉由 石夕膠管柱層析法（氣仿：甲醇=⑽：υ進行溶析後利用乙 而獲得作為淡黃色固體之 酸乙酯-正己烷（1:3)進行再結晶 化合物1-229(6.1 mg，7.9%)。 LC/MS(方法 C) : 1.06 min，[Μ+Η]+=5〇ι H-NMR (CDC13) δ: 1.20-1.35 (9Η，m)，2.37 (3Η s), 3.04 (1H, m), 3.51 (1H, m), 4.10 (1H, m), 4.22 (1H, m), 4.60-4.70 (2H, m), 6.05 (1H, d, J=7.80 Hz), 6.34 (1H, s), 7.06 (1H, m), 7.42(1H, m), 7.47 (1H, m), 8.40 (1H, d, J=7.80 Hz), 11.12 (1H, s)。 (實施例卜12) [化 116] (X7〇 °xV° &
Ac0H ^ 。步驟 3 0 ΰ 73 步驟1 74 步鱗h 75 76
步驟1 於冰浴冷卻下向1，3_環己炫•二酮73(11.2 g，100 mm〇l)之 148007.doc -222- 201103943 乙酸（120 mL)溶液中滴加溴（16 g)之乙酸（30 mL)溶液，於 室溫下攪拌3小時。過濾反應液，以石油醚加以清洗，而 以白色固體（19.2 g，y· 98%)獲得74。 步驟2 向硫脲（3.8 g)之乙醇（1〇〇 mL)懸浮液中添加74(9.5 g，50 mmol) ’於回流下授拌一整夜。冷卻過遽反應液，並以水與 乙醇加以清洗’而獲得作為黃色固體（3.1 g，y 42%)之75。 !H-NMR (300 Mz) (DMSO): 1.99-2.05 (m, 2H), 2.39 (t, • J=5.5Hz，2H)，2.70(t，J=6Hz，2H)，8.55〜8.66(m，2H)。 步驟3 向75(500 mg ’ 3.5 mmol)中添加乙酸酐（5 mL)，於回流 下稅拌5小時後’冷卻過遽反應液’而獲得作為茶色固體 (360 mg，y. 60%)之 76。 'H-NMR (300 Mz) (DMSO): 2.05-2.09 (m, 2H), 2.49 (m, 5H)，2.85 (t，J=6.5 Hz, 2H)，12.56 (s，1H)。 步驟4 ® 向菸鹼酸（250 mg)之THF(5 mL)溶液中添加羰基二咪唑 (468 mg)，於室溫下攪拌3小時，而獲得菸鹼酸咪唑啉酮 之THF溶液。 於-5(TC 下向 76(210 mg ’ 1 mmol)之THF/DMF(1:1)(4 mL) 溶液中滴加1 mol/L LHMDS/THF溶液（2 mL)，授拌30分鐘 後，添加事先準備之終驗酸咪嗤琳酮THF溶液，於-201：授 拌1小時。向反應液中添加稀鹽酸、乙酸乙酯、水，以乙 酉文乙Sa進行萃取’濃縮有機層，並不純化而將所獲得之茶 148007.doc -223- 201103943 色固體殘渣（77)用於下一反應。 向77之乙酸（3 mL)溶液中添加2-氣苯基肼鹽酸鹽（176 mg) ’於60°C攪拌3小時後，濃縮反應液’將所獲得之殘渣 以製備型HPLC進行純化，而獲得黃色固體（8〇 mg，y 13%，兩步驟）78。 'H-NMR (300 Mz) (CDC13): 2.26 (s, 3H), 3.14-3.27 (m, 4H), 7.51-7.67 (m, 5H), 8.49 (d:, J=8 Hz, 1H), 8.70 (d, J=5 Hz，1H)，9.15 (s，1H)。 步驟5 向7 8(1.6 g)中添加濃鹽酸（i〇 mL)，於80°C攪拌小時後， 冷卻至室溫後，利用氫氧化鈉調整成pH值=1〇〜π。濾取沈 殿物，以製備型HPLC加以純化，而獲得作為黃色固體 (230 mg，y. 16%)之 79。 步驟6 向 79(200 mg ’ 0.53 mmol)之 DMF(4 mL)溶液中添加 48(350 mg) ’於5〇C搜掉一整仪後，添加水並過渡，以甲 醇、乙醇、乙酸乙酯加以清洗，利用製備型HPLC與再結 晶（乙腈/水）進行純化，而以白色固體（24 mg，y· 7·7%)獲 得 1-230。 'H-NMR (300 Mz) (DMSO): 0.95 (d, 6H)} 1.66-1.85 (m, 3H), 3.03 (t, J=8 Hz, 2H), 3.22 (s, 2H), 4.06 (t, J=6.5 Hz, 2H), 6.85-7.06 (m, 3H), 7.49-7.53 (m, 1H), 7.61 (t, J=7 Hz, 1H), 7.72 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.97 (d,J=13 Hz, 1H), 8.12 (d, J=8 Hz, 1H), 8.38 (s5 1H), 8.59 148007.doc -224- 201103943 (d，J=5 Hz，1H)，8.95 (s，1H)，11.52 (s，1H)。 (結果） 於以下之表中表示化合物編號〗·卜丨5〇、152〜229之物性 值（LC/MS保持時間或質譜、測定條件）。再者，表中*表示 附有該符號之碳原子為不對稱碳。 [表 1-1]
148007.doc -225· 201103943 [表 1-2]
化合物No. 結構式 LC/MS 保持B等間 (分M) [M+H]+ LC方法 1-7 ΗΝΗ N 0 v U、 1.97 512.1 A 1-8 c甘：令。、 1.82 524.1 A 1-9 令4:切窄。、 1.83 455 A 1-10 1.52 526 A 1-11 耶切宁。、 1.94 526 A 1-12 1.81 498.1 A
148007.doc -226- 201103943 [表 1-3]
化合物No. 結構式 LC/MS 保持時間 (分鐘） [M+H]+ LC方法 1-13 w° v°- 。γ 1.77 512.1 A 1-14 2.26 510.1 A • 1-15 HN_^4N^V丫。、 以 5。 V: 1.62 528.1 A 1-16 Η,-/ ΗΝΗ^Ον Ν Ο, ^ ο。 V 1.71 496 A 1-17 〇、 1.83 556.1 A • 1-18 Ο ΗΝ-^Ύ^Ι 。^它、人N々。、 1.72 528.1 A 227 - 148007.doc 201103943 [表 1-4]
化合物No. 結構式 LC/MS 保持時間 (分鐘） [M+HJ+ LC方法 1-19 1.63 542.1 A ϊ-20 〇、 1.68 521.1 A 1-21 ό、 1.49 472 A 1-22 〇、 2.29 513.1 A 1-23 1.5 513.3 A 1-24 ^^VsX^Xr°- 1.58 513.2 A 228 - 148007.doc 201103943 [表 1-5]
• • 化合物No. 結構式 LC/MS 保持時間 (分鐘） [M+HJ+ LC方法 1-25 〇、 1.74 523.2 A 1—26 J^VsJ^Xr°- 〇、 2.09 518.2 A 1 一 27 ^-Ν (!)、 1.36 499.2 A Ϊ-28 j^VsJ^Xr°- 〇、 2.14 502.2 A 1—29 ο HN-^N 丫、1 彳令、人了。、 1.9 488.2 A 1-30 A、 1.48 504.2 A -229- 148007.doc 201103943 [表 1-6]
化合物No. 結構式 LC/MS 保持時間 (分鐘） [M+HJ+ LC方法 1-31 ΗΝ^0 ΗΝ_^·Λ〇Ν N 〇、 W 0、 1.58 504.2 A 1-32 义卞亨。、 / 、 1.88 516.1 A
[表 1-7]
化合物No. 結構式 LC/MS 保持舍簡 (分鐘） [M+HJ+ LC方法 1—33 背:伯亨。、 2.35 481 C 1-34 F ΗΝ^Ν"ΐ[^Ί 寸Η'人1^。、 2.51 497 C 1-35 HiN_^N4NU3 丫 Nr〇、 b。 y 1.86 456 C I«36 〇^4:切亨。、 2.49 517 C 1—37 2.51 489 C 1-38 卞 Τ^Ίζχ。、 2.43 455 C - 230- 148007.doc 201103943 [表 1-8] 化合物No. 結構式 LC/MS 保持ΒτΓ間 (分 ίέ) [M+H]+ LC方法 1-39 y 2.60 519 c i-4〇 方押々。、 2.46 469 c 1-41 1.33 511 D 1-42 2.11 467 D 1-43 2.01 496 D 1—44 >^NgN^s0^y〇. 2.12 512 C 1-45 1.97 512 c
•231 · 148007.doc 201103943 [表 1-9]
化合物No. 結構式 LC/MS 保持時間 〔分鐘） [M+H]+ LC方法 1-46 2.51 485 c 1-47 -<_〇 ΗΝ4Ν_<βΧ)γΝ ㈡。y 2.63 485 c 1-48 2.46 471 c 1-49 1.22 467 D 1-50 兮。人XV 1.71 467 D 1-51 {"N4N_<X^Nyv。、 θ。y 2.71 499 C -232· 148007.doc 201103943 [表 1-10]
化合物No. 結構式 LC/MS 保持時間 t分磁） [M+H]+ LC方法 1-52 n HN-^ HN-^.、入 1.19 467 D 1-53 —(Ο HN—^ HN—^ 1.93 502 D 1-54 1.40 467 D 1-55 H-O ΗΜ^βΧ^γΝ^ 2.76 499 C 1-56 Ην^4”:3〇^γ。、 1.93 470 C 1-57 :它4:^0 乂γ。、 2.05 484 C 1-58 2.30 512 C 148007.doc 233 - 201103943 [表 1-11]
化合物No. 結構式 LC/MS 保才毒〗夺間 (分鐘） [Μ+Η]+ LC方法 1-59 丫。、 2,42 526 C 1-60 2,00 497 D 1-61 >r^r:]〇 宁。、 2,04 512 C 1-62 2.04 497 D 1-63 1.72 497 D 1-64 2,50 482 C - 234 ·
148007.doc 201103943 [表 1-12] 化合物No. 結構式 LC/MS 保择時間 t分鐘） [M+H]+ LC方法 1-65 2.65 497 c 1-66 2.75 511 c I_67 -<_^ν4:Λ〇ά。、 2.70 482 c 1-68 2.57 469 c 1-69 >^4:<〇矿 2.84 497 c 1-70 1.98 466 D 1-71 y 1.84 528 c •235 - 148007.doc 201103943 [表 1-13]
化合物No. 結構式 LC/MS 保持時間 (分鐘） [Μ+Η]+ LC方法 1—72 —(o hn^N jf^l HN—^HN-^ —O’ 〆 2.12 528 C 1-73 HN—^HN—^ S 人^N γ N丫0、 λ。 y 2.16 528 c 1 — 74 —(〇 hn^NjT^L 飞N丫〇、 F 〆 2.32 516 c 1-75 -1^4:·ί〇^ςγ。、 2·17 516 c 1-76 >-v〇 hn4n_<s〇vvo- 〇。y 1.45 500 c 1-77 ^ ° y 1.38 498 c 1-78 —(0 HN^jf^T 1 1.21 467 D - 236- 148007.doc 201103943 [表 1-14]
化合物No. 結構式 保嘴臀間 (分鐘） [M+H]+ LC方法 1-79 1.59 484 D I-8Q 〇 〇Η3- 1.72 497 D 1-81 1.30 466 D I 一 82 令 乂γ。、 1.84 490 C 1-83 2.08 515 D 1-84 H(4n~C〇vv0、 β。y 1.32 484 C 1-85 HO v。y 1.78 500 C
再者，表1-14中之化合物編號1-80為一水合物。 •237· 148007.doc 201103943 [表卜15] 化合物No. 結構式 LC/MS 保持時間 c分鐘） [M+HJ+ LC方法 1—86 1,99 514 c 1-87 1.85 514 c 1-88 Sn^4^sX^^t〇. 2.01 502 c 1-89 1.94 509 c 1-90 1.95 495 c 1-91 乂r。、 1.83 503, 505 c 1—92 ΗΝ4Ν~^3〇 n q、 V。¥ 1.73 489, 491 c - 238- 148007.doc 201103943 [表 1-16] 化合物No. 結構式 纖;間 (分 ) t_】+ LC方法 1-93 、它 4^0^。、 2.17 488, 490 C 1-94 1.61 485 c 卜95 -；(分衫3〇(γ。、 1.36 468 c 1-96 Κ^ν_^3〇^。、 1.84 469 c 【一 97 tr y 1.60 500 c 1-98 2.06 472 c 1-99 H<SN_^4:^D0丫γα 1.69 474 c -239- 148007.doc 201103943 [表 1-17] 化合物No. 結構式 LC/MS 保才#時間 (分鐘） [M+H]+ LC方法 1-100 2.51 543 c 1-101 5。 y 1.86 514 c 卜102 1.86 514 c 1—103 ^-Ν 1.48 484 c 1-104 Η V ο 〇 1.75 513 c 1-105 F 2.10 515 c 1-106 Ί 心 4nKvny。、 ¥。 y 2.07 502 c •240-
148007.doc 201103943 [表 1-18] 化合物No. 結構式 LC/MS 保持時間 (分鐘) [Μ+Η]+ LC方法 I-107 1.70 512 C 1-108 1.99 544 c 1-109 2.41 447 D 1—110 1.78 446 D 卜111 1.51 446 D 1—112 K_〇 2.37 489 c 1-113 V务 2.38 473 c
241 · 148007.doc 201103943 [表 1-19]
化合物No. 結構式 LG/MS 保持時間 (分鐘） [M+HJ+ LC方法 1—114 >^〇 ην4Ν^ΧΧ-ΥΑ 50 ν 2.14 447 D 1—115 2.03 470 C 1—116 2.20 499 C 1—117 κ_^ν4”χ^。、 2.33 513 C I-11 8 2.06 488 C 【一 119 2.14 488 C 1—120 1,78 471 C • 242 · 148007.doc 201103943 [表 1-20]
化合物No. 結構式 織紫間 (分鐘） [Μ+Η]+ LC方法 1-121 %伊:¾ 1.80 471 C 1-122 1,57 471 C 1-123 1.96 445 D 1—124 2.55 446 D 1-125 1.62 493 D 1-126 2.20 494 D -243 - 148007.doc 201103943 [表 1-21] 化合物No. 結構式 LC/MS 保持時間 (分鐘） [Μ+Η]+ LC方法 I一 127 2.38 492.28 D 1—128 1.81 491.23 D 1—129 •i 它 1.70 530 C 1—130 〇、 1.51 462.2 C 1-131 1.92 505.22 D 1-132 ~^·^νΤ^νί〇^, 1.80 509.29 D 1-133 η〇 Η〇 ν HVN_^4^tOv^Y。、 1.60 553 C 1—1 34 1.87 540 c 244·
148007.doc 201103943 [表 1-22]
化合物No. 結構式 LC/MS 保持時間 t分鐘） [Μ+Η]+ LC方法 1-135 1.85 526 c 1-136 HN-i ^3〇Ν Νγ〇ν b。 γ 2.17 552 c 1-137 1.39 541 c 1-138 务Ν_^4:·ίΟ《γ。、 3.09 582 F 1-139 3.02 582 F 1-140 3.12 498 F 1-141 :、 3.40 550 F
•245- 148007.doc 201103943 [表 1-23]
化合物No. 結構式 LC/MS 保持時間 1"分鐘） 【Μ+Η]+ LC方法 1-142 〇 hn4n_<^X^ 0。 V: 3.40 496 F 1-143 2,02 512 Γ 1—144 3,03 507 F 【一145 ΗΝ4ΝΛ〇Ν N eg Y 3.26 525 F 1-146 ΗΟ 1.73 564.19 D 1-147 V-Λ ΗΝ—^ Tj^ σ、。 ΗΟ 2.26 565.17 D 246- 148007.doc 201103943 [表 1-24] 化合物No. 結構式 韻臀間 &分鐘） [Μ+Η]+ LC方法 1-148 1.98 541.9 C 1-149 2.93 477 F 卜150 HnJ^S^O Ν 〇、 ^ \； 3.37 469 F 1-152 N，^r^sI^T。、 1.71 498.9 C 1-153 D_&° ηνΤ^Χ^υV0- Ύτ V 2.05 504.9 C 卜154 ν。y 1.74 516.9 c
247· 148007.doc 201103943 [表 1-25]
化合物No. 結構式 LC/MS 保持時間 t分鐘） [M+H]+ LC方法 1-155 亨。、 1.63 517:9 C 1-156 气分押亨。、 1.72 529.9 c 1—157 η<Η^4^〇ύ。、 1.74 514.15 c [—158 1它#3〇^γ。、 1.81 527.95 c 1—159 hNt^〇w、 β。y 1.93 508.9 c 卜160 1.94 539,9 c 1-161 只它4:^〇0^。、 1.98 553.95 c 1-162 2.53 485.9 c 148007.doc -248- 201103943 [表 1-26]
化合物No, 結構式 LC/MS 保持時間 t分錄） [M+H]+ LC方法 1-163 2.03 485.85 C 1-164 1.93 489.85 D 1-165 部切女 2.11 51885 1-166 —^ 9 HN^ ΗΝ-^ ΗΝ-^ 1.70 514.8 C 1-167 1.66 561.9 C 1-168 1.72 501.85 C 1-169 1.72 501.85 C 1-170 宁。、 1,47 533.9 C 249- I48007.doc 201103943 [表 1-27]
化合物No. 結構式 LC/MS 保持時間 (分鐘） [Μ+Η]+ LC方法 1-171 。 y 2.18 533.9 C 1-172 1‘83 483,1 G 1-173 1.69 537.2 C 1—174 Q^°； ην^νχ^ν n i G。 Y 1.97 543.80, 546.20 C 1-175 1.96 529.85, 531.90 C 1-176 f~H 它 2.27 555.85, 557.80 C 1-177 .Η。、Η'Ν^Ά^Ο^Νγ·0、 5。y 1.88 428.9 C 1-178 1.37 453.05 C -250·
148007.doc 201103943 [表 1-28] 化合物No. 結構式 LC/MS 保才毒時間 (分Μ) [Μ+Η]+ LC方法 I一 179 1.69 490.95 c 1-180 H〇^f .〇 HN-/T^n n 1.78 493,15 c 1-181 2.09 477.2 c 1-182 1.72 498.95 c 1-183 O HN—Ύ^}. -HN-^ HN-^ S^^N-vs^Sw5>〇 / 5 〇 ‘NH 1.14 469.2 c .1-184 NV 1.31 457.1 c 1—185 ΗΗ^4:·<：0 乂/ 1.78 493 c 1-186 1.98 480.95 c 251 - 148007.doc 201103943 [表 1-29]
化合物No. 結構式 LC/MS 保持時間 (分鐘） [M+H]+ LC方法 1-187 Q ^ i% 1,96 532 c 1-188 1.89 462 c 1-189 1.6 477.9 c 卜190 1.87 536 c 卜191 —(Ο ΗΝ— HNi4n s^〇s ° >^A° 1.35 565.2 D 1-192 K_ t-^ny n:。 ;W〇 1.84 566.23 D 1-193 ϋ° Y 1.74 541.05 C 1-194 1.28 49795 C -252- 148007.doc 201103943 [表 1-30]
化合物No. 結構式 LC/MS 保轉時間 t分鐘） [M+H]+ LC方法 1-195 、 h4以Xv i »。γ 1.31 553.05 c [一 196 2.28 483.95 c 1-197 2.06 543.95, 545.90 c 1—198 1.93 514.15 c 1*199 2.1 531.95 c 1-200 1.74 510.95 c 1-201 2,29 510 c 卜202 Η"' 1.28 270.1 c 再者，表1-30中之化合物編號1-202之[M+H]+值表示 [M+2H]/2之值。 -253 · 148007.doc 201103943 [表卜31] 化合物No. 結構式 LC/MS 保持時間 (分鐘） [Μ+Η]+ LC方法 Ι-2Ό3 b。 1.99 540 c 1—204 1.87 513.9 c 1-205 \ 1.78 466 c 1—206 HO '4· ο0 % 2.26 519.90, 520:95· 521.95 c 1—207 H V 〇 hn^jO, HN它' Ί〇^ 2_27 520.20, 520.95 c 1—208 —ζ Ο ΗΝ^Ν ΗΝ^ΝΛ Χ^ρ 2:54 503.95, 504.95 c 1-209 督 A、 2.14 460.95 c 1—210 1.5 511.9 c •254· 148007.doc 201103943 [表 1-32]
化合物No. 結構式 LC/MS 保蒋時間 (分鐘） [M+H]+ LC方法 1-211 1.42 531.05 C 1—212 1.83 519.95 c -255- 148007.doc 201103943 [表 1-33]
化合物No. 結構式 保持時間 (分鐘） [M+H]+ LC方法 1-213 2.69 494.14 D 1-214 2.64 474.15 D 1-215 hn^NY\ 2.63 463.14 D 1-224 P hn4nΛΧΧ^Α 1.48 455.27 D 1-216 2.05 447.17 D 1-217 2.36 458.17 D 1-218 2.37 447.16 D 1-225 2.21 464.12 D 1-219 2.58 465.14 D -256-
148007.doc 201103943 [表 1-34] 化合物No. 結構式 保持時間 (分鐘） [Μ+Η]+ LC方法 1-220 NVo 2.6 464.12 D 1-226 1.33 409.16 D 1-227 1.64 420.17 D 1-228 〇 hn^：N Υ 1.6 409.16 D 卜221 HN-7Y 2.05 410.21 D 1-222 ΗΝ—^ ΐ η 2.3 421.22 D 1-223 ΗΝ^Υ 2.32 410.21 D 1-229 1.06 501 c 藉由進行與上述方法同樣之反應，可合成以下之化合 物。 148007.doc 257· 201103943
(I-Y3a ) (式中， A為式· [化 118] K_〇
(Α1)
或
Q h-Q
(A17) 所示之基， z為式： [化 119] 148007.doc -258 - 201103943
所示之基）中以如下組合所表示之化合物：
(化合物 No.，Α，ζχρ」，Al，Zl)，（P-2, Al，Z2)，（P-3, Al，Ζ3)，（P-4, Al，Ζ4)，（P-5, Al, Ζ5)，（P-6, Al, Ζ6)，（Ρ-7, Α1，Ζ7)，（Ρ-8，Α1，Ζ8)，（Ρ-9，Α1，Ζ9),(Ρ-10，Α1，Ζ10)，（Ρ-11, Al, Ζ11), (P-12, Al, Ζ12), (P-13, Al, Ζ13), (P-14, Α1, Ζ14), (P-15, Al, Ζ15), (Ρ-16, Α2, Zl), (Ρ-17, Α2, Ζ2), (Ρ-18, Α2, Ζ3), (Ρ-19, Α2, Ζ4), (Ρ-20, Α2, Ζ5), (Ρ-21, Α2, Ζ6), (P-22, Α2, Ζ7), (P-23, Α2, Ζ8), (P-24, Α2, Ζ9), (P-25, Α2, Ζ10), (P-26, Α2, Ζ11), (P-27, Α2, Ζ12), (P-28, Α2, Ζ13), (P-29, Α2, Ζ14), (P-30, Α2, Ζ15), (Ρ-31, A3, Zl), (Ρ-32, A3, Ζ2), (Ρ-33, A3, Ζ3), (Ρ-34, A3, Ζ4), (Ρ-35, A3, Ζ5), (Ρ-36, A3, Ζ6), (Ρ-37, A3, Ζ7), (Ρ-38, A3, Ζ8), (Ρ-39, A3, Ζ9), (Ρ-40, A3, Ζ10), (Ρ-41, A3, Ζ11), (Ρ-42, A3, Ζ12), (Ρ-43, A3, Ζ13), (Ρ-44, A3, Ζ14), (Ρ-45, A3, Ζ15), (P-46, Α4, Ζ1), (Ρ-47, Α4, Ζ2), (P-48, Α4, Ζ3), (P-49, Α4, Ζ4), (P-50, Α4, Ζ5), (P-51, Α4, Ζ6), (Ρ-52, Α4, Ζ7), (Ρ-53, Α4, Ζ8), (Ρ-54, 148007.doc -259- 201103943 A4} Z9), (P-55, A4, Z10), (P-56, A4, Zll), (P-57, A4, Z12), (P-58, A4, Z13), (P-59, A4, Z14), (P-60, A4, Z15), (P-61, A5，Z1)，（P-62，A5，Z2)，（P-63，A5，Z3)，（P-64，A5，Z4)，（P-65, A5, Z5), (P-66, A5, Z6), (P-67, A5, Z7), (P-68, A5, Z8), (P-69, A5, Z9), (P-70, A5, Z10), (P-71, A5, Zll), (P-72, A5, Z12), (P-73, A5, Z13), (P-74, A5, Z14), (P-75, A5, Z15), (P-76, A6, Zl), (P-77, A6, Z2), (P-78, A6, Z3), (P-79, A6, Z4), (P-80, A6, Z5), (P-81, A6, Z6), (P-82, A6, Z7), (P-83, A6, Z8), (P-84, A6, Z9), (P-85, A6, Z10), (P-86, A6, Zll), (P-87, A6, Z12), (P-88, A6, Z13), (P-89, A6, Z14), (P-90, A6, Z15), (P-91, A7, Zl), (P-92, A7, Z2), (P-93, A7, Z3), (P-94, A7, Z4), (P-95, A7, Z5), (P-96, A7, Z6), (P-97, A7, Z7), (P-98, A7} Z8), (P-99, A7, Z9), (P-100, A7, Z10), (P-101, A7, Zll), (P-102, A7, Z12), (P-103, A7, Z13), (P-104, A7, Z14), (P-105, A7, Z15), (P-106, A8, Zl), (P-107, A8, Z2), (P-108, A8, Z3), (P-109, A8, Z4), (P-110, A8, Z5), (P-111, A8, Z6), (P-112, A8, Z7), (P-113, Αδ, Z8), (P-114, A8, Z9), (P-115, A8, Z10), (P-116, A8, Zll), (P-117, A8, Z12), (P-118, A8, Z13), (P-119, A8, Z14), (P-120, A8, Z15), (P-121, A9, Zl), (P-122, A9, Z2), (P-123, A9, Z3), (P-124, A9, Z4), (P-125, A9, Z5), (P-126, A9, Z6), (P-127, A9, Z7), (P-128, A9, Z8), (P-129, A9, Z9), (P-130, A9, Z10), (P-131, A9, Zll), (P-132, A9, Z12), (P-133, A9, Z13), (P-134, A9, Z14), (P-135, A9, Z15), (P-136, A10, Zl), (P-137, A10, Z2), 148007.doc •260- 201103943 (Ρ-138，Α10，Ζ3)，（Ρ·139，Α10，Ζ4)，（Ρ-140，Α10，Ζ5)，（Ρ-141, Α10, Ζ6), (P-142, Α10, Z7), (P-143, A10, Z8), (P-144, A10, Z9), (P-145, A10, Z10), (P-146, A10, Zll), (P-147, A10, Z12), (P-148, A10, Z13), (P-149, A10, Z14), (P-150, A10, Z15), (P-151, All, Zl), (P-152, All, Z2), (P-153, All, Z3), (P-154, All, Z4), (P-155, All, Z5), (P-156, All, Z6), (P-157, All, Z7), (P-158, All, Z8), (P-159, All, Z9), (P-160, All, Z10), (P-161, All, Zll), (P-162, All, Z12), • (P-163, All, Z13), (P-164, All, Z14), (P-165, All, Z15), (P-166, A12, Zl), (P-167, A12, Z2), (P-168, A12, Z3), (P-169, A12, Z4), (P-170, A12, Z5), (P-171, A12, Z6), (P-172, A12, Z7), (P-173, A12, Z8), (P-174, A12, Z9), (P-175, A12, Z10), (P-176, A12, Zll), (P-177, A12, Z12), (P-178, All, Z13), (P-179, A12, Z14), (P-180, A12, Z15), (P-181, A13, Zl), (P-182, A13, Z2), (P-183, A13, Z3), (P-184, A13, Z4), (P-185, A13, Z5), (P-186, A13, Z6)s (P-187, A13, Z7), (P- • 188, A13, Z8), (P-189, A13, Z9), (P-190, A13, Z10), (P-191, A13, Zll), (P-192, A13, Z12), (P-193, A13, Z13), (P-194, A13, Z14), (P-195, A13, Z15), (P-196, A14, Zl), (P-197, A14, Z2), (P-198, A14, Z3), (P-199, A14, Z4), (P-200, A14, Z5), (P-201, A14, Z6), (P-202, A14, Z7), (P-203, A14, Z8), (P-204, A14, Z9), (P-205, A14, Z10)5 (P-206, A14, Zll), (P-207, A14, Z12), (P-208, A14, Z13), (P-209, A14, Z14), (P-210, A14, Z15), (P-211, A15, Zl), (P-212, A15, 148007.doc -261- 201103943 Z2), (P-213, Α15, Ζ3), (P-214, Α15, Ζ4), (P-215, Α15, Ζ5), (P-216, Α15, Ζ6), (P-217, Α15, Ζ7), (P-218, Α15, Ζ8), (Ρ-219, Α15, Ζ9), (P-220, Α15, Ζ10), (P-221, Α15, Ζ11), (Ρ-222, Α15, Ζ12), (P-223, Α15, Ζ13), (P-224, Α15, Ζ14), (Ρ-225, Α15, Ζ15), (P-226, Α16, Ζ1), (P-227, Α16, Ζ2), (Ρ-228, Α16, Ζ3), (P-229, Α16, Ζ4), (P-230, Α16, Ζ5), (Ρ-231, Α16, Ζ6), (P-232, Α16, Ζ7), (P-233, Α16, Ζ8), (P-234, Α16, Ζ9), (P-235, Α16, Ζ10), (P-236, Α16, Ζ11), (P-237, Α16, Ζ12), (P-238, Α16, Ζ13), (P-239, Α16, Ζ14), (P-240, Α16, Ζ15), (P-241, Α17, Zl), (P-242, Α17, Ζ2), (P-243, Α17, Ζ3), (Ρ-244，Α17，Ζ4)，（Ρ-245,Α17，Ζ5)，（Ρ-246，Α17，Ζ6)，（Ρ-247, Α17, Ζ7), (P-248, Α17, Ζ8), (P-249, Α17, Ζ9), (Ρ-250, Α17, Ζ10), (P-251, Α17, Ζ11), (P-252, Α17, Ζ12), (Ρ-253, Α17, Ζ13), (P-254, Α17, Ζ14), (P-255, Α17, Ζ15) 〇 又，藉由進行與上述方法同樣之反應，可合成下述式（Ι-γ〗!?） 、 （I-Y3e) 、 （I-Y3f) 、 （I-Y3g) 、 （I-Y3h) 、 （I-Y3j) 、 （I-Y3k)、（I-Y4a)及（I-Y4c)中的 AA、ZZ之組合（AA，ZZ)為以 下者之化合物。 式： [化 120]
HN—
(1-Y3I：) HN—4 . HN--k N"N AA 0 (1-Y3t> )
HN- AA AA Ο (i-Y：5b ) 148007.doc - 262 - 201103943 ζζ ΑΑ ΗΝ- ΗΝ-ΑΑ '0 i_^C^zz η4Ν^ΧΧζζ (i-V；3g ) Ν、 ΗΝ—^ ί| HH—i S八 Ν——ζζ ΑΑ' Ο (I-Y3.k )
ΗΝ- ΑΑ l.~V3h ) ’ (J-Y：ij ) Ν、 s ζζ HN-/J I-Y4a ) « aa o 汉 (1-Y4c ) ΖΖ (式中， ΑΑ為式： [化 121]
Ο HO
(ΑΑ1)
—N Ο
(Μ4) Ο—
—N -ο Ο
(ΑΑ5) 丄0 > HcrX "〇
(ΑΑ7) 〇t^N 〇
(ΑΑδ) FK .〇 F ΗΝ
(ΑΑ9) (ΑΑ6) Ν=—( ·〇 ΗΝ -Ο Ο ΗΝ·
(Μ10)
(Μ11) Ο
(ΑΑ12)
\ Ο N-S'
(ΑΑ14) Ο
(ΑΑ15) Ο ΗΝ
// -Ν (ΑΑ16) Ο
(Μ17)1
或 Ο ΗΝ
(ΑΑ21) 所示之基， 148007.doc •263 · 201103943 zz為式： [化 122] oo
(ZZ1)
%? 丨丨m
、OH (ZZ6) (Z27) (ZZ8) (229) (Π。) Ο
(ΖΖ11) ,〆
N (2Z12)
F' F
、nT^nh2 (Z213)
(2Z15) 〇、 (ZZ14) 凡/0、
XN
〇、 (ZZ18)
a (ZZ19) (ΖΖ16) (ZZ17)
/aCt νη3
(2Z22) 〇、
(ZZ24) F /Λι〇Γ2 (ZZ25)
F (ZZ21) U-N (ZZ26)
、N NH2 (2Z27) (ZZ23)
(2Z33) 或 （ZZ34)
0 r〇 (ZZ30) (ZZ31) (ZZ32) 所示之基）中以下所示之AA、ZZ之組合： (AA, ZZ)=(AA1, ZZ1), (AA1, ZZ2), (AA1, ZZ3), (AA1, ZZ4), (AA1, ZZ5), (AA1, ZZ6), (AA1, ZZ7), (AA1, ZZ8), -264- 148007.doc 201103943 (AAl, ZZ9), (AA1, ZZ10), (AA1, ZZ11), (AA1, ZZ12), (AA1, ZZ13), (AA1, ZZ14), (AA1, ZZ15), (AA1, ZZ16), (AA1, ZZ17), (AA1, ZZ18), (AA1, ZZ19), (AA1, ZZ20), (AA1, ZZ21), (AA1, ZZ22), (AA1, ZZ23), (AA1, ZZ24), (AA1, ZZ25), (AA1, ZZ26), (AA1, ZZ27), (AA1, ZZ28), (AA1, ZZ29), (AA1, ZZ30), (AA1, ZZ31), (AA1, ZZ32), (AA1, ZZ33), (AA1, ZZ34), (AA2, ZZ1), (AA2, ZZ2), (AA2, ZZ3), (AA2, ZZ4), (AA2, ZZ5), (AA2, ZZ6), (AA2, • ZZ7), (AA2, ZZ8), (AA2, ZZ9), (AA2, ZZ10), (AA2, ZZ11), (AA2, ZZ12), (AA2, ZZ13), (AA2, ZZ14), (AA2, ZZ15), (AA2, ZZ16), (AA2, ZZ17), (AA2, ZZ18), (AA2, ZZ19), (AA2, ZZ20), (AA2, ZZ21), (AA2, ZZ22), (AA2, ZZ23), (AA2, ZZ24), (AA2, ZZ25), (AA2, ZZ26), (AA2, ZZ27), (AA2, ZZ28), (AA2, ZZ29), (AA2, ZZ30), (AA2, ZZ31), (AA2, ZZ32), (AA2, ZZ33), (AA2, ZZ34), (AA3, ZZ1), (AA3, ZZ2), (AA3, ZZ3), (AA3, ZZ4), (AA3, ZZ5), (AA3, • ZZ6), (AA3, ZZ7), (AA3, ZZ8), (AA3, ZZ9), (AA3, ZZ10), (AA3, ZZ11), (AA3, ZZ12), (AA3, ZZ13), (AA3, ZZ14), (AA3, ZZ15), (AA3, ZZ16), (AA3, ZZ17), (AA3, ZZ18), (AA3, ZZ19), (AA3, ZZ20), (AA3, ZZ21), (AA3, ZZ22), (AA3, ZZ23), (AA3, ZZ24), (AA3, ZZ25), (AA3, ZZ26), (AA3, ZZ27), (AA3, ZZ28), (AA3, ZZ29), (AA3, ZZ30), (AA3, ZZ31), (AA3, ZZ32), (AA3, ZZ33), (AA3, ZZ34), (AA4, ZZ1), (AA4, ZZ2), (AA4, ZZ3), (AA4, ZZ4), (AA4, I48007.doc -265- 201103943 ZZ5)，（AA4, ZZ6)，（AA4, ZZ7)，（AA4, ZZ8)，（AA4，ZZ9)， (AA4, ZZ10), (AA4, ZZ11), (AA4, ZZ12), (AA4, ZZ13), (AA4, ZZ14), (AA4, ZZ15), (AA4, ZZ16), (AA4, ZZ17), (AA4, ZZ18), (AA4, ZZ19), (AA4, ZZ20), (AA4, ZZ21), (AA4, ZZ22), (AA4, ZZ23), (AA4, ZZ24), (AA4, ZZ25), (AA4, ZZ26), (AA4, ZZ27), (AA4, ZZ28), (AA4, ZZ29), (AA4, ZZ30), (AA4, ZZ31), (AA4, ZZ32), (AA4, ZZ33), (AA4, ZZ34), (AA5, ZZ1), (AA5, ZZ2), (AA5, ZZ3), (AA5, ZZ4), (AA5, ZZ5), (AA5, ZZ6), (AA5, ZZ7), (AA5, ZZ8), (AA5, ZZ9), (AA5, ZZ10), (AA5, ZZ11), (AA5, ZZ12), (AA5, ZZ13), (AA5, ZZ14), (AA5, ZZ15), (AA5, ZZ16), (AA5, ZZ17), (AA5, ZZ18), (AA5, ZZ19), (AA5, ZZ20), (AA5, ZZ21), (AA5, ZZ22), (AA5, ZZ23), (AA5, ZZ24), (AA5, ZZ25), (AA5, ZZ26), (AA5, ZZ27), (AA5, ZZ28), (AA5, ZZ29), (AA5, ZZ30), (AA5, ZZ31), (AA5, ZZ32), (AA5, ZZ33), (AA5, ZZ34), (AA6, ZZ1), (AA6, ZZ2), (AA6, ZZ3), (AA6, ZZ4), (AA6, ZZ5), (AA6, ZZ6), (AA6, ZZ7), (AA6, ZZ8), (AA6, ZZ9), (AA6, ZZ10), (AA6, ZZ11), (AA6, ZZ12), (AA6, ZZ13), (AA6, ZZ14), (AA6, ZZ15), (AA6, ZZ16), (AA6, ZZ17), (AA6, ZZ18), (AA6, ZZ19), (AA6, ZZ20), (AA6, ZZ21), (AA6, ZZ22), (AA6, ZZ23), (AA6, ZZ24), (AA6, ZZ25), (AA6, ZZ26), (AA6, ZZ27), (AA6, ZZ28), (AA6, ZZ29), (AA6, ZZ30), (AA6, ZZ31), (AA6, ZZ32), (AA6, ZZ33), (AA6, ZZ34), (AA7, ZZ1), 148007.doc -266- 201103943 (AA7, ZZ2), (AA7, ZZ3)，（AA7, ZZ4)，（AA7, ZZ5)，（AA7, ZZ6), (AA7, ZZ7), (AA7, ZZ8), (AA7, ZZ9), (AA7, ZZ10), (AA7, ZZ11), (AA7, ZZ12), (AA7, ZZ13), (AA7, ZZ14), (AA7, ZZ15), (AA7, ZZ16), (AA7, ZZ17), (AA7, ZZ18), (AA7, ZZ19), (AA7, ZZ20), (AA7, ZZ21), (AA7, ZZ22), (AA7, ZZ23), (AA7, ZZ24), (AA7, ZZ25), (AA7, ZZ26), (AA7, ZZ27), (AA7, ZZ28), (AA7, ZZ29), (AA7, ZZ30), (AA7, ZZ31), (AA7, ZZ32), (AA7, ZZ33), (AA7, ZZ34), • (AA8, ZZ1), (AA8, ZZ2), (AA8, ZZ3), (AA8, ZZ4), (AA8, ZZ5), (AA8, ZZ6), (AA8, ZZ7), (AA8, ZZ8), (AA8, ZZ9), (AA8, ZZ10), (AA8, ZZ11), (AA8, ZZ12), (AA8, ZZ13), (AA8, ZZ14), (AA8, ZZ15), (AA8, ZZ16), (AA8, ZZ17), (AA8, ZZ18), (AA8, ZZ19), (AA8, ZZ20), (AA8, ZZ21), (AA8, ZZ22), (AA8, ZZ23), (AA8, ZZ24), (AA8, ZZ25), (AA8, ZZ26), (AA8, ZZ27), (AA8, ZZ28), (AA8, ZZ29), (AA8, ZZ30), (AA8, ZZ31), (AA8, ZZ32), (AA8, ZZ33), • (AA8, ZZ34), (AA9, ZZ1), (AA9, ZZ2), (AA9, ZZ3), (AA9, ZZ4), (AA9, ZZ5), (AA9, ZZ6), (AA9, ZZ7), (AA9, ZZ8), (AA9, ZZ9), (AA9, ZZ10), (AA9, ZZ11), (AA9, ZZ12), (AA9, ZZ13), (AA9, ZZ14), (AA9, ZZ15), (AA9, ZZ16), (AA9, ZZ17), (AA9, ZZ18), (AA9, ZZ19), (AA9, ZZ20), (AA9, ZZ21), (AA9, ZZ22), (AA9, ZZ23), (AA9, ZZ24), (AA9, ZZ25), (AA9, ZZ26), (AA9, ZZ27), (AA9, ZZ28), (AA9, ZZ29), (AA9, ZZ30), (AA9, ZZ31), (AA9, ZZ32), 148007.doc -267- 201103943 (AA9，ZZ33)，（AA9，ZZ34)，（AA10，ZZl)，（AA10，ZZ2)， (AA10, ZZ3), (AA10, ZZ4), (AA10, ZZ5), (AA10 ,ZZ6), (AA10, ZZ7), (AA10, ZZ8), (AA10, ZZ9), (AA10, ZZ10), (AA10, ZZ11), (AA10, ZZ12), (AA10, ZZ13), (AA10, ZZ14), (AA10, ZZ15), (AA10, ZZ16), (AA10, ZZ17), (AA10, ZZ18), (AA10, ZZ19), (AA10, ZZ20), (AA10, ZZ21), (AA10, ZZ22), (AA10, ZZ23), (AA10, ZZ24), (AA10, ZZ25), (AA10, ZZ26), (AA10, ZZ27), (AA10, ZZ28), (AA10, ZZ29), (AA10, ZZ30), (AA10, ZZ31), (AA10, ZZ32), (AA10, ZZ33), (AA10, ZZ34), (AA11, ZZ1), (AA11, ZZ2), (AA11, ZZ3), (AA11, ZZ4), (AA11, ZZ5), (AA11, ZZ6), (AA11, ZZ7), (AA11, ZZ8), (AA11, ZZ9), (AA11, ZZ10), (AA11, ZZ11), (AA11, ZZ12), (AA11, ZZ13), (AA11, ZZ14), (AA11, ZZ15), (AA11, ZZ16), (AA11, ZZ17), (AA11, ZZ18), (AA11, ZZ19), (AA11, ZZ20), (AA11, ZZ21), (AA11, ZZ22), (AA11, ZZ23), (AA11, ZZ24), (AA11, ZZ25), (AA11, ZZ26), (AA11, ZZ27), (AA11, ZZ28), (AA11, ZZ29), (AA11, ZZ30), (AA11, ZZ31), (AA11, ZZ32), (AA11, ZZ33), (AA11, ZZ34), (AA12, ZZ1), (AA12, ZZ2), (AA12, ZZ3), (AA12, ZZ4), (AA12, ZZ5), (AA12, ZZ6), (AA12, ZZ7), (AA12, ZZ8), (AA12, ZZ9), (AA12, ZZ10), (AA12, ZZ11), (AA12, ZZ12), (AA12, ZZ13), (AA12, ZZ14), (AA12, ZZ15), (AA12, ZZ16), (AA12, ZZ17), (AA12, ZZ18), (AA12, 148007.doc -268- 201103943 ZZ19), (AA12, ZZ20), (AA12, ZZ21), (AA12, ZZ22), (AA12, ZZ23), (AA12, ZZ24), (AA12, ZZ25), (AA12, ZZ26), (AA12, ZZ27), (AA12, ZZ28), (AA12, ZZ29), (AA12, ZZ30), (AA12, ZZ31), (AA12, ZZ32), (AA12, ZZ33), (AA12, ZZ34), (AA13, ZZ1), (AA13, ZZ2), (AA13, ZZ3), (AA13, ZZ4), (AA13, ZZ5), (AA13, ZZ6), (AA13, ZZ7), (AA13, ZZ8), (AA13, ZZ9), (AA13, ZZ10), (AA13, ZZ11), (AA13, ZZ12), (AA13, ZZ13), (AA13, ZZ14), (AA13, ZZ15), (AA13, ZZ16), (AA13, ZZ17), (AA13, ZZ18), (AA13, ZZ19), (AA13, ZZ20), (AA13, ZZ21), (AA13, ZZ22), (AA13, ZZ23), (AA13, ZZ24), (AA13, ZZ25), (AA13, ZZ26), (AA13, ZZ27), (AA13, ZZ28), (AA13, ZZ29), (AA13, ZZ30), (AA13, ZZ31), (AA13, ZZ32), (AA13, ZZ33), (AA13, ZZ34), (AA14, ZZ1), (AA14, ZZ2), (AA14, ZZ3), (AA14, ZZ4), (AA14, ZZ5), (AA14, ZZ6), (AA14, ZZ7), (AA14, ZZ8), (AA14, ZZ9), (AA14, ZZ10), (AA14, ZZ11), (AA14, ZZ12), (AA14, ZZ13), (AA14, ZZ14), (AA14, ZZ15), (AA14, ZZ16), (AA14, ZZ17), (AA14, ZZ18), (AA14, ZZ19), (AA14, ZZ20), (AA14, ZZ21), (AA14, ZZ22), (AA14, ZZ23), (AA14, ZZ24), (AA14, ZZ25), (AA14, ZZ26), (AA14, ZZ27), (AA14, ZZ28), (AA14, ZZ29), (AA14, ZZ30), (AA14, ZZ31), (AA14, ZZ32), (AA14, ZZ33), (AA14, ZZ34), (AA15, ZZ1), (AA15, ZZ2), (AA15, ZZ3), (AA15, ZZ4), 148007.doc -269- 201103943 (AA15, (AA15, (AA15, ZZ16), (AA15, ZZ23), (AA15, ZZ30), (AA15, (AA16, (AA16, (AA16, ZZ15), (AA16, ZZ22), (AA16, ZZ29), (AA16, (AA17, (AA17, (AA17, ZZ14), (AA17, ZZ21), ZZ5), (AA15, ZZ6), (AA15, ZZ7), (AA15, ZZ8), ZZ9), (AA15, ZZ10), (AA15, ZZ11), (AA15, ZZ12), ZZ13), (AA15, ZZ14), (AA15, ZZ15), (AA15, (AA15, ZZ17), (AA15, ZZ18), (AA15, ZZ19), ZZ20), (AA15, ZZ21), (AA15, ZZ22), (AA15, (AA15, ZZ24), (AA15, ZZ25), (AA15, ZZ26), ZZ27), (AA15, ZZ28), (AA15, ZZ29), (AA15, (AA15, ZZ31), (AA15, ZZ32), (AA15, ZZ33), ZZ34), (AA16, ZZ1), (AA16, ZZ2), (AA16, ZZ3), ZZ4), (AA16, ZZ5), (AA16, ZZ6), (AA16, ZZ7), ZZ8), (AA16, ZZ9), (AA16, ZZ10), (AA16, ZZ11), ZZ12), (AA16, ZZ13), (AA16, ZZ14), (AA16, (AA16, ZZ16)， (AA16, ZZ17), (AA16, ZZ18), ZZ19), (AA16, ZZ20)， (AA16, ZZ21), (AA16, (AA16, ZZ23), (AA16, ZZ24), (AA16, ZZ25)， ZZ26)， (AA16, ZZ27), (AA16, ZZ28), (AA16, (AA16, ZZ30), (AA16, ZZ31), (AA16, ZZ32), ZZ33), (AA16, ZZ34), (AA17, ZZ1), (AA17, ZZ2), ZZ3), (AA17, ZZ4), (AA17, ZZ5), (AA17, ZZ6), ZZ7), (AA17, ZZ8), (AA17, ZZ9), (AA17, ZZ10), ZZ11), (AA17, ZZ12), (AA17, ZZ13), (AA17, (AA17, ZZ15), (AA17, ZZ16), (AA17, ZZ17), ZZ18), (AA17, ZZ19), (AA17, ZZ20), (AA17, (AA17, ZZ22), (AA17, ZZ23), (AA17, ZZ24), 148007.doc 270 - 201103943 (AA17, ZZ25), (AA17, ZZ26), (AA17, ZZ27), (AA17, ZZ28), (AA17, ZZ29), (AA17, ZZ30), (AA17, ZZ31), (AA17, ZZ32), (AA17, ZZ33), (AA17, ZZ34), (AA18, ZZ1), (AA18, ZZ2), (AA18, ZZ3), (AA18, ZZ4), (AA18, ZZ5), (AA18, ZZ6), (AA18, ZZ7), (AA18, ZZ8), (AA18, ZZ9), (AA18, ZZ10), (AA18, ZZ11), (AA18, ZZ12), (AA18, ZZ13), (AA18, ZZ14), (AA18, ZZ15), (AA18, ZZ16), (AA18, ZZ17), (AA18, ZZ18), (AA18, ZZ19), (AA18, ZZ20), (AA18, ZZ21), (AA18, ZZ22), (AA18, ZZ23), (AA18, ZZ24), (AA18, ZZ25), (AA18, ZZ26), (AA18, ZZ27), (AA18, ZZ28), (AA18, ZZ29), (AA18, ZZ30), (AA18, ZZ31), (AA18, ZZ32), (AA18, ZZ33), (AA18, ZZ34), (AA19, ZZ1), (AA19, ZZ2), (AA19, ZZ3), (AA19,
ZZ4), (AA19, ZZ5), (AA19, ZZ6), (AA19, ZZ7), (AA19, ZZ8), (AA19, ZZ9), (AA19, ZZ10), (AA19, ZZ11), (AA19, ZZ12), (AA19, ZZ13), (AA19, ZZ14), (AA19, ZZ15), (AA19, ZZ16), (AA19, ZZ17), (AA19, ZZ18), (AA19, ZZ19), (AA19, ZZ20), (AA19, ZZ21), (AA19, ZZ22), (AA19, ZZ23), (AA19, ZZ24), (AA19, ZZ25), (AA19, ZZ26), (AA19, ZZ27), (AA19, ZZ28), (AA19, ZZ29), (AA19, ZZ30), (AA19, ZZ31), (AA19, ZZ32), (AA19, ZZ33), (AA19, ZZ34), (AA20, ZZ1), (AA20, ZZ2), (AA20, ZZ3), (AA20, ZZ4), (AA20, ZZ5), (AA20, ZZ6), (AA20, ZZ7), (AA20, ZZ8), (AA20, ZZ9), (AA20, ZZ10), (AA20, 148007.doc -271 - 201103943 ZZ11), (AA20, ZZ12), (AA20, ZZ13), (AA20, ZZ14), (AA20, ZZ15), (AA20, ZZ16), (AA20, ZZ17), (AA20, ZZ18), (AA20, ZZ19), (AA20, ZZ20), (AA20, ZZ21), (AA20, ZZ22), (AA20, ZZ23), (AA20, ZZ24), (AA20, ZZ25), (AA20, ZZ26), (AA20, ZZ27), (AA20, ZZ28), (AA20, ZZ29), (AA20, ZZ30), (AA20, ZZ31), (AA20, ZZ32)，（AA20, ZZ33), (AA20, ZZ34)，（AA21，ZZl)，（AA21， ZZ2)，（AA21，ZZ3)，（AA21, ZZ4)，（AA21，ZZ5)，（AA21， ZZ6), (AA21, ZZ7), (AA21, ZZ8), (AA21, ZZ9), (AA21, ZZ10), (AA21, ZZ11), (AA21, ZZ12), (AA21, ZZ13), (AA21, ZZ14), (AA21, ZZ15), (AA21, ZZ16), (AA21, ZZ17), (AA21, ZZ18), (AA21, ZZ19), (AA21, ZZ20), (AA21, ZZ21), (AA21, ZZ22), (AA21, ZZ23), (AA21, ZZ24), (AA21, ZZ25), (AA21, ZZ26), (AA21, ZZ27), (AA21, ZZ28), (AA21, ZZ29), (AA21, ZZ30), (AA21, ZZ31)，（AA21，ZZ32)，（AA21，ZZ33)，（AA21，ZZ34)。 進而，藉由進行與上述方法同樣之反應，可合成以下化 合物。 式： [化 123]
148007.doc 272 201103943 (式中， AA表示上述式（AA1)〜(AA21)所示之基。） (實施例2 : ΡΙ3Κγ抑制活性之測定） 其次，對上述實施例中所合成之各化合物，進行ΡΙ3Κγ 抑制活性之測定。 (方法）
化合物之ΡΙ3Κγ抑制活性係使用ΡΙ3-激酶HTRFtm (homogeneous time resolved fluorescence，均相時間分辨 螢光）分析（Millipore，微孔）並根據以下順序進行評價。 向試驗培養板之各孔中添加含有10% DMSO之化合物溶 液5 μί(化合物濃度為40 μπιοΙ/L)、基質溶液5 pL(40 pmol/L之磷脂醯肌醇-4,5-二磷酸酯、20 mmol/L之MgCl2、 10 mmol/L 之 DTT(dithiothreitol，二硫蘇糖醇））與酶溶液 5 pL(80 pg/mL之PI-3激酶γ、10 mmol/L之MgCl2、5 mmol/L DTT)，靜置10分鐘。 其後，添加5 μι反應溶液（40 μιηοΙ/L之ATP(Adenosine Triphosphate，三磷酸腺苦）、10 mmol/L 之 MgCh、5 mmol/L之DTT)，使其於室溫下反應30分鐘後，添加含有 EDTA(ethylene diamine tetraacetic acid，乙二胺四乙酸）及 生物素化磷脂醯肌醇-3,4,5-三磷酸酯之溶液5 μί，結束反
添加含有以銪標記之抗GST(Glutathione S-transferase， 麩胱甘肽S-轉移酶）抗體、GST-標籤化PH區、以別藻藍蛋 白（Allophycocyanin)標記之抗生蛋白鏈菌素（streptavidin) 148007.doc •273 · 201103943 之檢測試劑5 μι，18小時後測定HTRF(激發波長為330 nm，測定波長為 620 nm、665 nm) ° 將於測定波長665 nm下所得之螢光量除以於620 nm下所 得之螢光量所得之值作為HTRF比。將化合物非存在下之 HTRF比設為100%活性，將PI-3激酶γ非存在下之HTRF比 設為0%活性，計算出抑制率，作為10 μπιοΙ/L下之化合物 之ΡΙ3Κγ抑制活性。 (結果） 將結果示於以下之表2-1〜2-5中。表中，「μΜ」表示 「μιηοΙ/L」，「PI3Kg」表示「ΡΙ3Κγ」。 [表 2-1] 化合物No. PI3Kg 抑制率％ (10 μΜ) 化合物No. PI3Kg 抑制率％ (10 μΜ) 1-1 79 1-17 ^95 1-2 69 1-18 94 1-3 ^95 1-19 ^95 1-4 72 1-20 ^95 1-5 85 1-21 74 I—6 ^95 1-22 ^95 1-7 93 1-23 ^95 1-8 93 1-24 ^95 1-9 93 1-25 ^95 1-10 68 1-26 ^95 1-11 94 1-27 .^95 1-12 94 1-28 ^95 1-13 ^95 1-29 ^95 1-14 94 1-31 90 1-15 94 1-32 ^95 1-16 92 148007.doc 274- 201103943 [表 2-2]
化合物No. PI3Kg 抑制率％ (10 μΜ) 化合物No. PI3Kg 抑制率％ (10 μΜ) 1-35 ^95 1-94 ^95 1-44 ^95 1—95 295 1-47 ^95 1-96 295 1-60 ^95 1-97 ^95 1-63 ^95 1-98 ^95 1-65 ^95 1-99 ^95 1-66 ^95 1-100 ^95 1-67 ^95 1-101 295 1-68 ^95 1-102 ^95 1-83 ^95 1-103 ^95 1-85 $95 1-115 ^95 1-86 ^95 1-116 ^95 1-87 ^95 1-118 ^95 1-88 295 1-119 ^95 1-89 ^95 1-120 ^95 1-91 ^95 1-122 295 1-93 ^95 -275- 148007.doc 201103943 [表 2-3] 化合物No. PI3Kg 抑制率％ (10 μΜ) 化合物No. PI3Kg 抑制率％ (10 μΜ) 1-127 ^95 1-168 89 1-128 ^95 1-169 ^95 1-129 ^95 1-170 ^95 1-131 78 1-171 85 1-132 85 1-172 ^95 1-133 ^95 1-173 71 1-134 ^95 1-174 ^95 1-135 ^95 1-175 295 1-136 ^95 1-177 88 1-137 ^95 1-178 ^95 1-138 ^95 1-180 89 1-139 ^95 1-181 79 1-146 77 1-182 ^95 1-148 90 1-183 91 1-152 ^95 1-184 75 1-153 ^95 1-185 ^95 1-154 ^95 1-186 91 1-155 90 1-188 80 1-156 80 1-189 92 1-157 87 1-191 87 1-158 86 1-192 94 1-159 77 1-193 92 1-160 ^95 1-194 92 1-161 ^95 1-195 乏95 1-163 83 1-196 83 1-164 93 1-197 ^95 1-166 ^95 1-198 ^95 1-167 ^95 1-200 ^95
[表 2-4] 化合物No. PI3Kg 抑鈿4% (10 μΜ) 1-201 78 1-202 ^95 1-203 91 1-204 ^95 1-205 295 1-206 87 1-207 93 1-209 295 1-210 91 1-211 87 1-212 ^95 148007.doc -276 · 201103943 [表 2-5] 化合物No. PI3Kg 抑制率％ (10 μΜ) 1-214 ^95 1-215 ^95 1-216 ^95 1-217 88 1-218 90 1-225 ^95 1-219 ^95 卜220 ^95 卜226 93 卜227 87 卜228 88 1-221 ^95 1-222 ^95 1-229 ^95 (實施例3 : AKT磷酸化抑制活性之測定） 其次，使用細胞測定有無抑制活性。 (方法） (1) 化合物之AKT磷酸化抑制活性係根據以下順序進 行評價。 (2) 將人類單核球細胞株THP-1以RPMI-1640培養基加 以清洗後，於5%之C02存在下、於37°C保溫3小時後，利 用漢克氏平衡化鹽溶液（Hank’s balanced salt solution=HBSS) 進行清洗，將細胞濃度調整為6.7x106/mL而用於實驗。 (3) 將細胞懸浮液30 μι與含有0.2% DMSO/HBSS之各 化合物溶液60 μί加以混和，於37°C預保溫5分鐘後，添加 30 pL含有 1.2 pg/mL之MCP-l(monocyte chemotactic protein- 148007.doc -277 - 201103943 1，單核球趨化蛋白-1)之HBSS，於37eC保溫60秒。 (4) 添加30 μι之細胞溶解液（最終濃度：2〇 mmol/L之 Tris-HCl(pH 值為 7.5)、150 mmol/L 之 NaCl、1 mmol/L 之 EDTA、1 mmol/L 之 EGTA(ethylene glycol tetraacetic acid，乙二醇四乙酸）、1%之 Triton X-l00、2.5 mmol/L之 焦磷酸鈉、1 mmol/L之β-甘油磷酸酯、1 mmol/L之 Na3V〇4、1 pg/ml 之亮抑酶肽、50 nmol/L 之 APMSF(4-amidinophenylmethanesulfonyl fluoride))使細胞溶解。 (5) 細胞溶液中之AKT磷酸化量係利用抗ph〇spho-Akt(Ser473)抗體與抗AKT1抗體之夾心ELISA(enzyme linked immunosorbent assay method，酶聯免疫吸附分析 法）法進行測定。 (6) 於使抗Phospho-Akt(Ser473)抗體或抗AKT1抗體固 相化之微孔培養板中添加所製備之細胞溶解液進行培養 後，以ELIS A清洗液進行清洗。 (7) 添加與固相化抗體成對之抗AKT1抗體或抗 Phospho-Akt(Ser473)抗體進行培養後，同樣進行清洗’使 經HRP標記之抗小白鼠IgG抗體反應。 (8) 培養30分鐘後，同樣進行清洗，添加1〇〇 μΐ^之 丁]^8(3,3'，5,5"-四曱基聯苯胺）使其反應30分鐘。 (9) 添加1 00 μί之反應停止液使顯色反應停止後’測 定450 nm之吸光度。 (10) 將化合物非存在下之樣本中之AKT磷酸化量設為 100°/。活性，將MCP-1非存在下之樣本中之AKT磷酸化量設 148007.doc -278- 201103943 為0%活性，計算出各化合物之抑制率。各化合物係以1 μιηοΙ/L進行測定。 (結果）各化合物表現出1 μηιο 1/L下之抑制率 化合物No. 1-7 ·· 77.6% 化合物No. 1-12 : 2 95% 化合物 No. 1-27 : 94.1% 化合物 No· 1-88 : 87.3% 化合物 No. 1-91 : 94.7%
化合物No. 1-97 : 80.4% 化合物No. 1-114 : 64.9% 化合物No. 1-127 : 77.7% 化合物No. 1-129 : g 95% 化合物 No. 1-131 : 84% 化合物 No. 1-134 : 93% 化合物 No. 1-135 : 89% 化合物 No. 1-136 : 84% 化合物 No. 1-137 : 85% 化合物 No. 1-138 : 2 95% 化合物 No. 1-139 : g 95% 化合物 No. 1-146 : g 95% 化合物 No. 1-148 : 2 95% 化合物 No. 1-152 : 2 95% 化合物 No. 1-153 : 2 95% 化合物 No. 1-154 : 2 95% 148007.doc -279- 201103943
化合物 No. 1-155 : 2 95% 化合物 No. 1-156 : 2 95% 化合物 No. 1-157 : 2 95% 化合物 No. 1-158 : 2 95% 化合物 No. 1-159 : 2 95% 化合物No. 1-160 : 2 95% 化合物 No. 1-161 : 93% 化合物 No. 1-166 : 76% 化合物 No. 1-167 : 2 95% 化合物 No_ 1-169 : 75% 化合物 No. 1-170 : 80% 化合物No. 1-174 : 81% 化合物 No. 1-175 : 88% 化合物 No. 1-176 : 83% 化合物 No. 1-182 : 2 95% 化合物 No. 1-188 : 84% 化合物 No. 1-191 : 93% 化合物No. 1-193 : 81% 化合物 No. 1-195 : 82% 化合物 No. 1-197 : 90% 化合物No. 1-198 : 94°/〇 化合物 No. 1-203 : g 95% 化合物 No. 1-205 : 90% 化合物No. 1-210 : 93% 148007.doc -280- 201103943 化合物No. 1-211 : 85% 化合物 No. 1-212 : 2 95%。 (實施例4 : ΡΙ3Κγ抑制活性（Ki值）之測定） 化合物之ΡΙ3Κγ抑制活性（Ki值）係根據以下順序進行評 價。 將含有10%之DMSO、化合物200 μηιοΙ/L之化合物溶液5 μ!^變更為含有10%之DMSO及化合物200、64、20、6.4、 2、0.64、0.20 μιηοΙ/L(視需要稀釋至更低濃度）之化合物溶 液5 μί，使用與ΡΙ3Κγ抑制活性測定方法同樣之方法，求 得 50、16、5、1.6、0.5、0.16、0.05 μηιοΙ/L(視需要為更 低濃度）之化合物存在下之ΡΙ3Κγ之抑制率，藉由羅吉斯近 似法或跨越50°/。抑制之2種濃度下之直線回歸法而算出IC50 值。另外，於化合物非存在下將反應開始時之反應溶液 (40 μΓηοΙ/L之 ATP、10 mmol/L之 MgCh、5 mmol/L之 DTT) 中之 ATP 濃度變更為 80、40、20、10、5、2.5、1.25、 0.625 μιηοΙ/L，利用同樣之方法測定HTRF比。將PI-3激酶 γ非存在下之HTRF比減去各ATP濃度下之HTRF比所得的值 設為反應速度ν之常數倍，藉由雙倒數作圖（Lineweaver-Burk plot)法計算出米氏常數（Michaelis-Menten constant) Km。化合物之Ki值係根據下式（式中，「μΜ」表示 「μιηοΙ/L」）計算出。
Ki 值=IC5〇 值/(1 + 試驗 ΑΤΡ 濃度（μΜ)/Κιη(μΜ)) (結果）
化合物 No. 1-12 : 0.0096 μιηοΙ/L 148007.doc -281 - 201103943 化合物No. 1-14 : 化合物No. 1-28 : 化合物No. 1-91 : 化合物No. 1-131 化合物No. 1-148 化合物No. 1-174 化合物No. 1-183 化合物No. 1-197 化合物No. 1-83 : 化合物No. 1-112 化合物No. 1-113 化合物No. 1-114 化合物No. 1-123 化合物No. 1-125 化合物No. 1-126 化合物No. 1-127 化合物No. 1-128 化合物No. 1-146 化合物No. 1-191 化合物No. 1-192 化合物No. 1-213 化合物No. 1-216 化合物No. 1-225 化合物No. 1-226
0.054 μηιοΙ/L 0.047 μηιοΙ/L 0.0014 μηιοΙ/L :0.0008 μηιοΙ/L :0.0055 μιηοΙ/L :0.0036 μηιοΙ/L :0.09 μιηοΙ/L :0.0023 μηιοΙ/L 0.11 μπιοΙ/L :1.1 μηιοΙ/L :2.3 μηιοΙ/L :0.033 μηιοΙ/L :0.025 μηιοΙ/L :0.013 μηιοΙ/L :0.061 μηιοΙ/L :0·0 16 μηιοΙ/L :0.1 2 μπιοΙ/L ：0.047 μιηοΙ/L :0.3 μηιοΙ/L :0.48 μηιοΙ/L :0.058 μηιοΙ/L :0_23 μιηοΙ/L :0_015 μηιοΙ/L :0.83 μιηοΙ/L
148007.doc -282- 201103943 化合物 No. 1-221 : 0.68 μηιοΙ/L 化合物No. 1-229 : 0.0094 μιηοΙ/L (實施例5 : ΡΠΚα抑制活性之測定） 化合物之ΡΙ3Κα抑制活性係根據以下順序進行評價。 根據上述實施例2，將酶溶液（80 pg/mL之ΡΙ-3激酶γ、10 mmol/L之 MgC1.2、5 mmol/L之 DTT)之 80 pg/mL之 ΡΙ-3 激酶 γ 變更為0.8 pg/mL之ΡΙ-3激酶α，使用與ΡΙ3Κγ抑制活性測定 方法同樣之方法，計算出抑制率，作為ΡΙ3Κα抑制活性。 (實施例6 : ΡΠΚα抑制活性（Ki值）之測定） 化合物之α抑制活性（Ki值）係根據以下順序進行評價。 根據上述實施例4，求得針對ΡΙ3Κα之Km值而計算出Ki 值。 例如，化合物No. 1-12之Ki值>12 μηιοΙ/L，化合物No. I-83 之 Ki 值 >13 μπιοΙ/L，化合物 No. 1-112 之 Ki 值為 7.5 μηιοΙ/L，化合物No. 1-114 之 Ki值為 1.1 μιηοΙ/L及化合物 No. 1-127之 Ki值 >7.0 μπιοΙ/L。
(實施例7 : ΡΙ3Κβ抑制活性之測定） 化合物之ΡΙ3Κβ抑制活性係根據以下順序進行評價。 根據上述實施例2，將酶溶液（80 pg/mL之ΡΙ-3激酶γ、10 mmol/L之 MgCh、5 mmol/L之 DTT)之 80 pg/mL之 ΡΙ-3 激酶 γ 變更為60 pg/mL之ΡΙ-3激酶β，使用與ΡΙ3Κγ抑制活性測定 方法同樣之方法，計算出抑制率，作為ΡΙ3Κβ抑制活性。 (實施例8 : ΡΙ3Κβ抑制活性（Ki值）之測定） 根據上述實施例4，求得針對ΡΙ3Κβ之Km值而計算出Ki 148007.doc -283 - 201103943 值。 例如，化合物No. M2之Ki值為0.34 μιηοΙ/L，化合物No. 1-83 之 Ki 值 >12 μηιοΙ/L，化合物 No. 1-112 之 Ki 值 >11 μιηοΙ/L ’化合物No. 1-114之Ki值為0.66 μιηοΙ/L及化合物 No. 1-127 之 Ki 值為 0.34 μηιοΙ/L。 (實施例9 : ΡΙ3Κδ抑制活性之測定） 化合物之ΡΙ3Κδ抑制活性係根據以下順序進行評價。 根據上述實施例2 ’將酶溶液（8〇 pg/mL之ΡΙ-3激酶γ、10 mmol/L 之 MgCl2、5 mmol/L 之 DTT)之 80 pg/mL 之 ΡΙ-3 激酶 γ 變更為158 pg/mL之ΡΙ-3激酶δ，使用與Ρΐ3Κγ抑制活性測 定方法同樣之方法，計算出抑制率，作為ρΙ3Κδ抑制活 性。 (實施例1 0 : ΡΙ3Κδ抑制活性（Ki值）之測定） 根據上述實施例4，求得針對ρΐ3Κδ之Km值而算出Ki 值。 例如，化合物No· 1-12之Ki值為0.59 μιηοΙ/L，化合物No. 1-83 之 Ki 值 >12 μηιοΙ/L，化合物 No. 1-112 之 Ki 值為 2.1 μηιοΙ/L ’ 化合物 No. 1-114 之 Ki 值為 2.0 μιηοΙ/L 及化合物 No. 1-127之 Ki 值為 0.081 μηιοΙ/L。 又’將ΡΙ3Κγ、α、β、δ之Ki值示於表3-1及表3-2中。表 中，「+」、「++」、「+++」、「++++」及”+++++」表示以下含 義。
「+」：Ki值 >3 μιηοΙ/L 「++」：Ki值 $ 3 μηιοΙ/L 148007.doc -284- 201103943 「+++」：Ki值 S 0.3 μηιοΙ/L 「++++」：Ki值 S 0.03 μηιοΙ/L 「+++++」：Ki值 S 0.003 μιηοΙ/L [表 3-1]
化合物No. PI3K γ Ki PI3K〇i Ki PI3K/3 Ki P!3K(5 Ki 1-12 ++++ + ++ ++ 1-14 +++ + + + 1-28 + ++ ++ 1-91 +++++ + ++ ++ 1-131 +++++ + + + 卜148 ++++ +++ +++ 1-174 4*4*++ + ++ ++ 卜183 +++ + + + 卜197 +++++ + + + 卜83 +++ + + + 1-112 ++ + + + + 1-113 ++ + + ++ 1-114 +++ ++ ++ ++ 1-123 ++++ + ++ +++ 卜125 ++++ ++ ++ + ++ + 卜126 +++ + + + ++ 1-127 ++++ + ++ +++ 1-128 +++ + + + + [表 3-2] 化合物No. PI3K γ Ki PI3K a Ki PI3K β Ki PI3K δ Ki 1-213 +++ + , + + 1-216 + ++ + 1-225 ++++ + +++ + 1-226 ++ + + ++ 1-229 ++++ + + + -285 - 148007.doc 201103943 (實施例11 : ΡΙ3Κγ與ΡΙ3Κα之選擇性之計算方法） 化合物之ΡΙ3Κγ/α選擇性係針對ΡΙ3Κα之Ki值除以針對 ΡΙ3Κγ之Ki值來表示。 (實施例I2 : ΡΙ3Κγ與ΡΙ3Κβ之選擇性之計算方法） 化合物之ΡΙ3Κγ/β選擇性係針對ΡΙ3Κβ之Ki值除以針對 ΡΙ3Κγ之Ki值來表示。 (實施例13 :溶解性試驗） (方法） 化合物之溶解度係於添加1% DMSO之條件下確定。利 用DMSO製備10 mmol/L化合物溶液，將化合物溶液6 μί添 加至pH值為6.8人工腸液（向0.2 mol/L磷酸二氩鉀試液250 mL中添加0.2 mol/L之NaOH試液11 8 mL、水而製成1000 mL)594 pL中。使其於25°C靜置16小時後，對混合溶液進 行抽氣過濾。利用曱醇/水= 1/1將濾液稀釋2倍，藉由絕對 校準曲線法，使用HPLC或LC/MS/MS測定濾液中濃度。 (結果） 將結果示於以下之表4中。表中，「μΜ」表示「μιηοΙ/L」。 148007.doc 286- 201103943 [表4] fb合物No, u Μ) 1-4 __12 3 · 1-10 -_>§〇〇 1-13 Η 9 >5tin' 1-31_ ---^ -32,3 卜76 a — 26.3 卜84 —>50.0 1-100 * u·· 34.4 Η03 30.1 Η04 39.6 Η07 42.6 Η 20 17.5 1-137 _ >50.0 1-149 36.1 卜158 24.9 1-178 _ 10 1-179 >50.0 Η 82 19.6 ϊ-183 28.1 Μ 89 10.3 Η 91 >50.0 1-195 >50.0 卜198 10.1 卜202 >50.0 卜212 14 1-227 36.8
(實施例14 ··代謝穩定性試驗） (方法） 使用市售之混合人類肝臟微粒體，使對象化合物反應— 定時間，藉由反應樣本與未反應樣本之比較而計算出殘存 率’評價肝中代謝之程度。 於含有人類肝臟微粒體0.5 mg蛋白質/mL之0.2 mL之緩 衝液（5〇111111〇1/[之丁1^-11(^1卩11值7.4、15〇111111〇丨/[之氣化
钟、10 mmol/L之氯化鎮）中，於1 mmol/L之NADPH 148007.doc • 287- 201103943 (Nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，終鹼醯胺 腺嘌呤二核苷酸磷酸）存在下使其於37°C反應〇分鐘或者30 分鐘（氧化性反應）。反應後，向曱醇/乙腈=1 /1 (v/v)溶液 100 μι中添加反應液50 pL並混合，以3000 rpm離心15分 鐘。利用LC/MS/MS定量其離心上清液中之試驗化合物， 將反應〇分鐘時之化合物量設為1 〇〇%而計算出反應3 0分鐘 後之試驗化合物之殘存率。 (結果） 將化合物；辰度為0.5 gmol/L或0.2 μιηοΙ/L時之結果示於 以下之表5中。表中，ΓμΜ」表示「gm〇i/L」。 148007.doc • 288 · 201103943 [表5]
化合物 No. hLMS ox (0.5 μΜ T)% 化合物 No. hLMS_ox (0.5 μΜ T)% 1-19 87.2 1-134 88.4 1-35 101 卜135 85.8 1-56 95.5 1-137 94.5 1-57 83.5 卜138 82.6 1-60 81.9 卜139 84.8 1-63 80.1 卜148 87.9 1-74 83.3 卜152 96.8 1-80 82.1 卜153 83 卜83 89.1 Μ 54 98.7 1-85 90.2 1-155 95.9 卜87 91.9 1-157 96.2 1-88 88.2 1-158 99 1-89 93.6 卜159 85.6 1-90 83.4 1-163 90.5 1-99 90.6 卜168 104 卜100 89.3 卜169 94.4 1-101 91.9 1-170 91.6 1-102 84.2 1-172 98 卜103 85.8 1-178 97.9 1-104 103 1-180 92.6 1-106 83.9 1-181 85.9 1-107 98 卜182 88.1 1-115 84.7 卜183 109 1-118 89.8 1-184 98.1 1-119 90.8 卜185 87.6 卜120 92,3 卜193 91.2 卜122 90.6 卜195 110 卜125 103 1-202 104 卜127 92.6 1-203 88.5 1-130 104 1-207 93.5 1-133 106 1-226 82.5 化合物 No. hLMS ox (0.5 μΜ T)% !-3 82 1-4 103 (實施例15 : CYP抑制試驗） (方法） -289- 148007.doc 201103943 使用市售之混合人類肝臟微粒體，作為人類主要CYP5 分子種（CYP1A2、2C9、2C19、2D6、3A4)之典型基質代 謝反應，以7-乙氧基試_靈之〇-脫乙基化（CYP1A2)、曱苯 磺丁脲之曱基-氫氧化（CYP2C9)、美芬妥英之4’-氫氧化 (CYP2C19)、右美沙芬（dextromethorphan)之 0-脫曱基化 (CYP2D6)、特非那定之氫氧化（CYP3A4)作為目標，評價 各代謝物產量受到受檢化合物抑制之程度。 反應條件如下所述··基質為0.5 μΓηοΙ/L之乙氧基試鹵靈 (CYP1A2) ' 100 μηιοΙ/L 之曱苯磺丁脲（CYP2C9)、50 μπιοΙ/L之S-美芬妥英（CYP2C19)、5 pmol/L之右美沙芬 (CYP2D6)、1 μηιοΙ/L之特非那定（CYP3A4);反應時間為 1 5分鐘；反應溫度為37°C ;酶為混合人類肝臟微粒體0.2 mg蛋白質/mL ;受檢藥物濃度為1、5、10、20 pmol/L(4 點）。 於96孔培養板中，以上述組成向50 mmol/L之Hepes緩衝 液中分別添加5種基質、人類肝臟微粒體、受檢藥物作為 反應溶液，添加作為輔酶之NADPH，開始作為目標之代 謝反應，於37t：反應15分鐘後，添加曱醇/乙腈=l/l(v/v)溶 液，藉此使反應停止❶進行3000 rpm、15分鐘之離心操作 後，利用螢光多標記計數儀（multilabel counter)定量離心 上清液中之試鹵靈（CYP1A2代謝物），利用LC/MS/MS定量 甲苯磺丁脲氫氧化物（CYP2C9代謝物）、美芬妥英4'-氫氧 化物（CYP2C19代謝物）、右美沙芬（CYP2D6代謝物）、特非 那定醇化物（CYP3A4代謝物）。 148007.doc -290- 201103943 式之逆推定而算出ic50 (結果） 將僅將岭解有藥物之作為溶劑的 中者作為對照⑽％)，計算出添加有受檢 度下之殘存活性(%)，利用濃度與抑制率:、蘇液之各濃 式之逆推定而笪11由羅吉斯模
將5種基質之1匚5〇示於以下之表6中 μιηοΙ/L」。 [表6]
化合物No. 5CYPS IC50 化合物No. 5CYPsIC50 1-5 ^10 -117 >20 1-9 ¥10 -131 >10 卜10 >20 -149 >20 卜19 >20 -170 >20 1-31 ^10 1-172 >10 卜50 会10 卜173 >10 卜60 >20 H75 >10 1-63 >20 卜176 >10 卜64 ^10 1-188 >20 1-81 >20 1-191 之10 卜84 >20 卜198 >20 卜86 ^10 1-202 之10 1-88 ^10 1-203 >20 卜89 S10 1-204 >20 卜90 ^10 1-208 >20 1-91 ^10 卜209 艺10 卜105 ^10 1-211 >10 卜106 ^10 卜212 ^10 卜107 ^10 卜224 ^10 1-108 >20 卜219 210 1-114 >20 卜226 ^10 1-115 ^10 (實施例16 : CYP3A4螢光MBI試驗） (方法） CYP3A4螢光MBI試驗對由代謝反應引如以 %的化合物之 148007.doc -291 - 201103943 CYP3A4抑制之增強進行研究的試驗，係以如下反應作為 目標而進行：酶係使用大腸桿菌表現CYP3A4，藉由 CYP3A4酶使7-苄氧基三氟曱基香豆素（7_BFC)脫苄化，而 生成發出螢光之代謝物7-羥基三氟曱基香豆素（HFc)。 反應條件如下所述：基質為5.6 μιηοΙ/L之7-BFC ;預反 應時間為0或30分鐘；反應時間為15分鐘；反應溫度為 25°C (室溫）；CYP3A4含量（大腸桿菌表現酶）於預反應時為 62.5 pmol/mL、於反應時為6.25 pmol/mL(l 0倍稀釋時）；受 牙双樂物濃度為 0.625、1.25、2_5、5、10、20 pmol/L(6點）。 於96孔培養板中’以上述預反應之組成向K_pi緩衝液 (pH值7_4)中添加酶、受檢藥物溶液作為預反應液，將其一 部分轉移至另一96孔培養板中，用基質與K_pi緩衝液稀釋 成1/10，添加作為輔酶之NADPH ’開始作為目標之反應 (無預反應），反應特定時間後，藉由添加乙腈/〇 5 mol/匕之 Tris(三羥基胺基曱烷）=4/1而使反應停止。又，亦向殘留 之預反應液中添加NADPH而開始預反應（有預反應），反應 特定時間後，將其一部分轉移至另一培養板中，用基質與 Κ-Ρι緩衝液稀釋成1/1〇，開始作為目標之反應。反應特定 時間後’藉由添加乙腈/0.5 mol/L之Tris(三經基胺基甲 烷）= 4/1而使反應停止。對各進行目標反應後之培養板利用 螢光讀取機（fluorescent plate reader)測定作為代謝物之7_ HFC之螢光值（Ex=420 nm，Em=535 nm)。 將僅將溶解有藥物之作為溶劑的DMS〇添加至反應系統 中者作為對照（100%)，計算出添加有受檢藥物溶液之各濃 148007.doc -292- 201103943 度下之殘存活性(%)’利用濃度與抑制率，藉由羅吉斯模 型之反推定而計算出IC5。。將IC5。值之差為5μ_ 情形評價為⑴，3㈣狀以下之情形評 (結果） 將結果示於以下之表7中 [表7]
匕合物No. MBI ，b合物No. 1-5 (-) -89 l·)--- 1-9 (-) -90 1-10 (-) -91 Η 1-12 (-) -93 H ^ 1-14 ㈠ -94 Η 卜20 ㈠ -97 Η 〜 卜22 (-) -98 (-) 卜23 ㈠ -108 ㈠ 卜24 ㈠ -111 Η 1-27 ㈠ 1-114 Η ~~~ 卜29 (-) 1-129 Η — 卜33 (-) 1-131 Η 1-34 (-) 1-139 Η ^ 卜35 (-) 卜153 Η — 卜39 ㈠ 1-163 Η ' 卜40 (-) 卜168 Η 1-49 ㈠ 1-172 Η 〜 1-52 ㈠ Η 73 Η ' 1-53 ㈠ 卜176 Η 〜 卜56 ㈠ 1-180 Η 卜57 ㈠ 1-185 Η^ 1-58 ㈠ 1-186 (Τ™ 1-59 (-) 1-189 1-62 ㈠ 1-195 Η — 卜65 ㈠ 1-200 Η -- 卜74 ㈠ 1-204 ㈠ 1-75 (-) 1-209 * ㈠- 1-79 ㈠ 1-210 (Τ^-- 1-81 ㈠ 1-211 (Τ~ 卜86 ㈠ 卜225 Η 卜88 ㈠ 1-226 Η--- •293· i48007.doc 201103943 (實施例17 : FAT試驗） (方法） 將冷/東保存之鼠傷寒沙門氏桿菌（Salmonella typhimurium TA98株、TA100株）2〇 μί接種於10 mL液體營養培養基 (2.5。/。之 Oxoid nutrient broth No. 2)，於 37°C 振盡預培養 10 小時。TA98株係對9 mL之菌液進行離心（2000xg、10分鐘） 而除去培養液，使菌懸浮於9 mL之Micro F緩衝液 (K2HP〇4 : 3.5 g/L、KH2P〇4 : 1 g/L、（NH4)2S〇4 : 1 g/L、 檸檬酸三鈉二水合物：0.25 g/L、MgS04 · 7H20 : 0.1 g/L) 中，添加至110 mL之Exposure培養基（包含生物素：8 pg/mL、組胺酸：〇·2 pg/mL、葡萄糖：8 mg/mL之Micro F 緩衝液）中而製備試驗菌液，ΤΑ 100株係將3.16 mL菌液添 加至Exposure培養基12〇 mL中而製備試驗菌液。將受驗物 質之DMSO溶液（自最高用量5〇 mg/mL起以2倍公比進行8階 段稀釋）、作為陰性對照之DMSO、作為陽性對照之下述 DMSO溶液各12 μΐ^與試驗菌液588 μί(於代謝活化條件下 係試驗菌液498 μι與S9 mix 90 pL之混合液）加以混和，於 37°C下振盪培養90分鐘，其中，作為上述陽性對照之 DMSO溶液，於非代謝活化條件下，對於TA98株係採用50 Mg/mL之4-硝基喹啉-1-氧化物DMSO溶液12 pL，對於 TA100株係採用〇·25 pg/mL之2-(2-呋喃基）-3-(5-硝基-2-呋 喃基）丙烯醯胺DMSO溶液，於代謝活化條件下，對於 TA98株係採用40 pg/mL之2-胺基蒽DMSO溶液12 pL，對於 TA100株係採用20 pg/mL之2-胺基蒽DMSO溶液12 μι。將 148007.doc •294· 201103943 曝露受驗物質之菌液460 pL混合至Indicator(指示）培養基 (包含生物素：8 pg/mL、組胺酸：〇·2 pg/mL、葡萄糖：8 mg/mL、溴甲酚紫：37 5 Mg/mL之Micro ρ緩衝液）23〇〇此 中，並以各5〇 而分配成微孔培養板48孔/用量，於37它 靜置培養3天。含有藉由胺基酸（組胺酸）合成酶基因 而獲得增殖能力之菌的孔由於阳值變化 ：
色’故對每1用量之48孔中之變為黃色之菌心h 與陰性對照群加以比較而進行評價。將誘突^孔叶數’ 表示為（-)，將陽性者表示為（+)。 °欠生為陰性者 (結果） 將結果示於以下之表8中。
148007.doc 295- 201103943 [表8] 化合物No. FAT 化合物N〇. FAT 1-8 (-) 1-128 (-) MO (-) 1-129 (-) 1-12 (-) 1-131 (-) 1-27 ㈠ 1-134 (-) 1-29 (-) 卜135 _ (-) 1-32 (-) 1-137 ㈠ 1-41 (-) 卜⑶ _ ㈠ 1-45 (-) 卜139 _ (-) 1-48 (-) 1-148 (-) 1-52 (-) Μ 52 ㈠ 卜53 (-) 卜155 (-) 卜55 ㈠ 1-156 (-) 1-57 (-) 1-157 ㈠ 1-80 (-) 1-159 (-) 1-83 (-) 1-160 (-) 1-88 (-) 1-161 (-) 卜92 ㈠ 1-169 (-) 1-93 (-) 卜175 (-) 1-94 (-) 卜176 (-) 1-95 (-) 1-182 (-) 1-101 (-) 1-191 (-) Μ 02 (-) 卜193 ㈠ 卜106 (-) 卜195 (-) 1-108 (-) 1-197 (-) 卜122 (-) 1-198 (-) 卜127 (-) 1-203 ㈠ (實施例18 : hERG試驗;) (方法） 以評價心電圖QT間期延長之風險為目 向便用表現 human ether-a-go-go related gene(hERG，人類 相關基 因）通道之HEK293細胞，研究對於在心室再極化過程中發 揮重要作用之延遲整流K+電流（IKr)之作用。 使用全自動膜片甜系統（PatchXpress 7000A，Axon Instruments Inc.)，藉由全細胞膜片鉗法（whole cell patch -296-
148007.doc 201103943 clamping)將細胞保持於-80 mV之膜電位後，施加2秒+50 mV之去極化刺激、進而施加2秒-5 0 mV之再極化刺激，記 錄此時所誘發之IKr。於所產生之電流穩定後，使以目標濃 度溶解有受檢物質之細胞外液（NaCl : 137 mmol/L、KC1 :
4 mmol/L、CaCl2.2H2〇 : 1.8 mmol/L、MgCl2.6H2〇 : 1 mmol/L、葡萄糖：10 mmol/L、HEPES(4-(2-hydroxyethyl)-l-piperazineethanesulfonic acid，4-(2-經乙基）-1 -0底 p井乙石黃 酸）：10 mmol/L、pH值=7.4)，於室溫條件下應用於細胞10 分鐘。根據所獲得之Ικι·，使用分析軟體（DataXpress ver. 1，Molecular Devices Corporation)，以保持膜電位下之電 流值為基準而測量最大尾電流之絕對值。進而，計算出應 用受檢物質前之對於最大尾電流之抑制率，與介質應用群 (0.1°/。二甲基亞颯溶液）進行比較，而評價受檢物質對1^之 影響。 (結果） 將化合物濃度為1 μιηοΙ/L或1 0 μηιοΙ/L時之結果示於以下 之表9中。表中，「μΜ」表示「μπιοΙ/L」。 148007.doc -297- 201103943 [表9] 化合物No. hERG(l μΜ 下)％抑刺 化合物No. hERG(l μΜ 下)％抑制 卜16 9.3 _ 卜128 1 1-27 2 1-129 5.5 1-29 8.7 1-131 3.9 1-41 5.6 卜134 1.7 1-45 7.3 卜135 1.8 卜48 3.2 Η 38 2.8 1-53 5.1 1-139 8.5 1-55 7.7 1-148 3.3 卜57 5.3 1-152 4.7 1-60 3.6 1-155 2.9 1-63 2.7 卜156 2.7 1-80 5.5 卜157 0.4 1-83 3.3 1-158 9.2 1-88 5.7 1-159 3.8 1-91 0.9 卜160 3 1-92 2.4 卜161 6.1 1-93 6.8 卜166 1.8 卜94 6.8 卜169 2.7 1-95 3.7 卜175 1.6 1-101 9.6 卜176 0.4 1-102 8.8 卜182 4.9 卜103 3.6 i 卜188 3.9 卜107 5.4 卜197 4.8 1-111 2.4 卜198 5.9 卜125 1.3 卜203 6.7 1-127 0.6 卜205 0.2 化合物No. hERG(10 μΜ 下)％抑制 Η 9 9.5
(實施例19 BA試驗） 經口吸收性之研究實驗材料與方法 (1) 使用動物：使用大白鼠或者小白鼠。 (2) 飼養條件·使其自由攝取固形飼料及殺菌自來水。 (3) 劑量、分組之設定：以特定之劑量而進行經口投 予、靜脈内投予。如下設定組。（根據化合物不同而劑量 148007.doc •298- 201103943 有變更） 經口投予1〜3〇mg/kg(n=2〜3) 靜脈内投予0.5〜1〇mg/kg(n=2〜3) ⑷&予液之製備：經口投予係製成溶液或懸浮液而投 予。靜脈内投予係進行可溶化而投予。 f $ & •經口投予係藉由口飯管而強制性地投予 至胃内。 靜脈内投予係藉由附有注射針之注射器自尾靜脈投予。 ⑹評價項目：經時而採血，使用LC/MS/MS測定血漿 中之藥物濃度。 ()’充十刀析.關於血漿中濃度之推移，使用非線性最 小平方法程式WinNonlin(註冊商標），計算出企漿中濃度_ 時間曲線下面積（AUC , area under the㈣叫，根據經口投 予組與靜脈内投予組之AUC計算出生物體利用率（ba , bioavailability)。 將結果示於以下之表丨〇。 [表 1〇] 化合物 No. BA(大白鼠，1 mg/kg，曱基纖維素懸浮劑經口投與） 1-12 - 46.8¾ ___ 卜52 40.9% 1-148 45.1¾ ~ (考察） 如上所述’本發明之化合物於體外及體内均顯示出優異 之PI3-激酶γ抑制作用。因此，本發明之醫藥組合物可用 148007.doc 299· 201103943 作：腦炎、脊髓炎及腦脊髓炎、腦獏炎、炎症性多發性神 經病變、神經炎、淚腺炎、眼窩炎、結膜炎（過敏性結膜 炎、春季角結膜炎等）、角膜炎、視網膜脈絡膜瘢痕、眼 内炎、球後視神經炎、視網膜病變、青光眼、蜂窩織炎、 外耳炎、軟骨膜炎、中耳炎、耳咽管炎、乳突炎、鼓膜 炎、迷路炎、牙髓炎、牙周炎、唾液腺炎、口炎、舌炎、 曱狀腺炎、心包炎、心内膜炎、心肌炎、高血壓症、心衰 竭、動脈硬化（動脈粥狀硬化症等）' 再狹窄、缺血再灌注 損傷、血检症（心肌梗塞、腦梗塞等）、肥胖症、血管炎、 脈管炎、多發性動脈炎、淋巴結炎、淋巴瘤、霍奇金病、 嗜酸性球性疾病（嗜酸性球增多症、肺嗜酸性球症、肺麴 菌病等）、炎症性或阻塞性氣管疾病（過敏性鼻炎、慢性鼻 竇炎、肺炎、喉炎、喉頭氣管炎、支氣管炎、哮喘、急性 肺損傷、急性呼吸窘迫症候群、肺氣腫、慢性阻塞性肺病 等）、胸膜炎、塵肺症、間皮瘤、食道炎、胃空腸潰瘍、 胃炎、十二指腸炎、食物過敏、敗血症'肝炎、肝纖維 化、肝硬化、膽嚢炎、胰臟炎、腹膜炎、糖尿病（1型糖尿 病、II型糖尿病）、炎症性或過敏性皮膚病（異位性皮膚 炎、接觸性皮膚炎（過敏性接觸性皮膚炎、刺激性接觸性 皮膚炎等）、牛皮癬、蓴麻疹、光過敏性反應、斑禿等）、 皮膚肥厚性損傷（皮膚嗜酸性球性肉芽腫等）、皮膚多發性 肌炎、皮下脂肪組織炎、甲狀腺功能亢進症、類肉瘤病、 自體免疫性血液疾病（溶血性貧血、突發性血小板減少性 备、癜病等）、（全身性）紅斑性狼瘡、復發性多發性軟骨炎、 148007.doc •300· 201103943 軟腦膜炎、硬皮病（sc丨erodoma)、韋格納肉芽腫症、皮軋 炎、慢性活動性肝炎、重症肌無力症、史蒂芬_強生症候 群、特發性口炎性腹填、自體免疫炎症性腸疾病（潰癌性 結腸炎、克隆氏症等）、内分泌眼病、肺泡炎、慢性過敏 性肺炎、多發性硬化症、原發性膽汁性肝硬化、葡萄膜 炎、乾性角結膜炎、間質性肺纖維化症、虹膜睫狀體炎、' 牛皮癬性關節炎、腎小球腎炎、全身性硬化症、全身性結 締組織病（修格蘭氏症候群、白塞氏病' 彌漫性筋膜炎 等）' 間質性肌炎、炎症性多發性關節損傷、炎症性關節 炎、類風濕性關節炎、變形性關節病、滑膜炎、滑囊炎、 腱勒炎、慢性多發性骨髓炎、腎炎症候群、腎小管間質性 腎炎、膀胱炎、前列腺炎、睪丸炎、附睪炎'輸卵管炎、 卵巢炎、子宮頸炎、女性盆腔炎、陰道炎器官移植排 斥、骨髓移植排斥、移植物抗宿主病等疾病之預防及/或 治療劑或者燙傷、外傷性炎症之治療劑。 (貫施例17 :製劑例1狡劑） 藉由常用方法製造包含如下組成之錠劑。 本發明之化合物 100 mg 乳糖 60 mg 馬铃著;殿粉 30 mg 聚乙烯醇 2 mg 硬脂酸鎂 1 mg 焦油色素 微量 (貫施例18 :製劑例2散劑） 148007.doc 201103943 藉由常用方法製造包含如 下組成之散劑。 本發明之化合物 乳糖 1 5 0 mg 280 mg 0 (實施例19 :製劑例3糖漿劑） 藉由常用方法製造包含如 下組成之糖漿劑 本發明之化合物 100 mg 純化白糖 40 g 對經基苯曱酸乙酯 40 mg 對羥基苯曱酸丙酯 10 mg 巧克力香料 0.1 cc 向其中添加水而將總量製成1〇〇 cc。 如上所述，利用本發明之較佳實施形態而例示了本發 明，但本發明並不限定於該實施形態而進行解釋。可理解 本發明僅由申請專利範圍解釋其範圍。可理解業者可根據 本發明之具體之較佳實施形態之記載，依據本發明之記載 及技術常識而實施等價之範圍。可理解本說明書中引用之 專利、專利申請案及文獻的内容本身與具體地記載於本說 明書中之内谷同樣，其内容係作為針對本說明書之參考而 援用。 本申請案係以於日本申請之曰本專利特願2009_ 108526、日本專利特願2〇〇9_235769及日本專利特願 043 072為基礎’其内容均包含於本說明書中。 產業上之可利用性 本發明提供一種用以治療磷脂醯肌醇_3·激酶依存性 148007.doc - 302 · 201103943 病之醫藥、其中使用之化合物、製藥上可容許之鹽、溶劑 合物（尤其是水合物）、前驅藥等。本發明之化合物如上述 實施例之記載所示，顯示出優質之PI3-激酶γ抑制作用。
148007.doc -303 -

Claims (1)

  1. 201103943 七、申清專利範圍： 1 · 一種化合物、# 、其製藥上可容許之鹽或該等之溶劑合物， 該化合物係以式 飞（I)表不之化合物. [化1]
    (式中， R及R2分別想 、 立為氫或者經取代或未經取代之烷基， 人馬式： [化2]
    Μ
    所示之基，
    為.產取代或未經取 未經取代之5〜6昌— 貝方香族烴環、經取代或 員非芳香族經環'㈣代或未經取代之3 族雜環， 次者經取代或未經取代之3〜7員非芳香 、Χ2’為經取代或未經取 s 代或未經取代 式芳香族烴環、經取 之罡芦環式芳香族雜璟、 衣式非芳香族烴環 "、、里取代或未經取代 非芳香族雜環， 一、至取代或未經取代之單環式 148007.doc 201103943 取2==取代或未經取代之院基、經取代或未經 土蛵取代或未經取代之炔基、經取代或未經 _ 取代或未經取代之環烷基、經取代或未 經取代之環稀基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代 或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之醯基、經取 代或未取代之烧氧基幾基、經取代或未經取代之胺〒 酸基、經取代或未經取狀院氧基、經取代或未經取代 之胺基、式：-c(-Ra)=N-〇Hm示之基、式：-so-y所示 之基、式· -S〇2_Ra所示之基或式：_sRa所示之基， R為氫、經取代或未經取代之烧基、經取代或未經取 代之胺基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取 代之環燒基、經取代或未經取代之雜芳基或者經取代或 未經取代之雜環基， R為虱、氰基、經取代或未經取代之烷基、經取代或 未皱取代之芳基、經取代或未經取代之環烷基、經取代 或未、、里取代之環烯基、經取代或未經取代之雜芳基或者 經取代或未經取代之雜環基， w為式：_(CR5R6)a_所示之基或式：_(cr7=cr8)所示 之基， R〜R分別獨立為氫、函素、氰基、羥基、羧基、經 取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烷氧基、 、·里取代或未經取代之醯基、經取代或未經取代之胺甲醢 基或者經取代或未經取代之胺基， a為1或2， 148007.doc 201103943 γ為式： [化3]
    [化5]
    148007.doc 201103943 [化6]
    [化7]
    [化8]
    (Y6d) 148007.doc •4- 201103943 [化9]
    (Y7d)
    (Y7e) [化 10]
    [化 11]
    148007.doc 201103943
    所示之基， ra分別獨立為函素、氰基、叛基、經基、石肖基、經取 代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之烷基、經 取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經 取代或未經取代之胺I、經取代或未經取代之胺甲酿 基、經取代或未經取代之醯基、經取代或未經取代之芳 基、經取代或未經取代之環烧基、經取代或未經取代之 環烯基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取 代之雜環基、式：-SO-Ra，所示之基、式 之基或式：-SRa.所示之基， 不 經取代或未經取 經取代或未經取 芳基或者經取代或 Ra’為氫、經取代或未經取代之烷基、 代之胺基、經取代或未經取代之芳基、 代之環烷基、經取代或未經取代之雜 未經取代之雜環基， R’為氫或者經取代或未經取代之烧基， m為〇〜3之整數， η為〇〜5之整數， Ρ為0〜6之整數， q為〇〜7之整數， r為〇〜8之整數， t為〇〜4之整數， 148007.doc 201103943 υ為〇〜2之整數， ν為0或1， 厶取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代 之％烯基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取 戈之雜芳基或者經取代或未經取代之雜環基； 其中’於Υ為式：(Y4a)所示之基或式：(Y4b)所示之 基之情形時，RA不為經取代或未經取代之芳基， 於γ為式：（Y4a)所示之基之情形時，R3不為甲基或曱 氧基， 、於Y為式：（Y5a)所示之基之情形日夺，r3不為經胺基取 代之烷基、羧基、乙氧基羰基或苯基， 於Y為式：（Y5c)所示之基之情形時，R1 2不為經取代胺 基或味唑啶酮取代之烷基或者苯基， 於Y為式：（Y5d)所示之基之情形時，R2不為經取代胺 基取代之烷基或者苯基）（其中’以下所示之化合物除 [化 12]
    148007.doc 1 D求項1之化合❻、其1藥上可容許之鹽或該等之溶 2 α物，其中X 1 I為經取代或未經取代之6員芳香族烴 201103943 環、經取代或未經取代之5〜6員芳香族雜環、經取代或 未奴取代之5〜6員非芳香族烴環或者經取代或未經取代 之5〜6員非芳香族雜環。 3. 如請求項1或2之化合物' — 物其製樂上可容許之鹽或該等之 溶劑合物，其中XA彳WV1、 τ与式.（XI)所示之基。 4. 如凊求項1至3中任—馆十儿人 項之化合物、其製藥上可容許之鹽 或該等之溶劑合物，苴中 具中Υ為式：（丫1叻所示之基、式： (Ylb)所示之基、式 飞.（Ylc)所示之基或式：（Yld)所示之 基0 5.如請求項1至3中任—項之化合物、其製藥上可容許之鹽 或該等之溶劑合物，其中γ為式：（yu)所示之基，_ 或1 〇 6. 如請求項1至3中任 或該等之溶劑合物 或1。 —項之化合物、其製藥上可容許之鹽 ’其中Y為式：（Yld)所示之基，q為〇 7·如唄求項1至3中任一項之化合物、其製藥上可容許之鹽 或該等之溶劑合物，其中γ為式：所示之基、式： (Y2b)所示之基或式：（Y2c)所示之基。 8.如凊求項1至3中任一項之化合物、其製藥上可容許之鹽 或該等之溶劑合物，其中γ為式：（Y2a)所示之基，„為 9.如咕求項1至3中任一項之化合物、其製藥上可容許之鹽 或該等之溶劑合物，其中Y為式：（Y3a)所示之恭、 (Y3b)所示之基、（Y3c)所示之基、（γ%)所示之參、 148007.doc 201103943 (Y3e)所示之基、（Y3f)所示之基、（Y3g)所示之基、 (Y3h)所示之基、（Y3i)所示之基、（Y3j)所示之基、（Y3k) 所示之基或（Y31)所示之基。 I 0.如請求項1至3中任一項之化合物、其製藥上可容許之鹽 或該等之溶劑合物，其中Y為式：（Y3a)所示之基、（Y3e) 所示之基或（Y3j)所示之基，m為0。 II ·如請求項1至3中任一項之化合物、其製藥上可容許之鹽 或該等之溶劑合物，其中Y為式：（Y3k)所示之基，u為 0 ° 1 2·如請求項1至3中任一項之化合物、其製藥上可容許之鹽 或該等之溶劑合物，其中Y為式：（Y4a)所示之基、 (Y4b)所示之基、（Y4c)所示之基或（Y4d)所示之基。 13. 如請求項1至3中任一項之化合物、其製藥上可容許之鹽 或該等之溶劑合物，其中Y為式：（Y4a)所示之基或（Y4c) 所示之基，v為0或1，R'為氫或者經取代或未經取代之烷 基。 14. 如請求項1至3中任一項之化合物、其製藥上可容許之鹽 或該等之溶劑合物，其中Y為式：（Y5a)所示之基、 (Y5b)所示之基、（Y5c)所示之基、（Y5d)所示之基、 (Y5e)所示之基、（Y5f)所示之基、（Y5g)所示之基、 (Y5h)所示之基或（Y5i)所示之基。 15. 如請求項1至3中任一項之化合物、其製藥上可容許之鹽 或該等之溶劑合物，其中Y為式：（Y5a)所示之基，η為0 或1。 148007.doc 201103943 16. 如請求項1至3中任一項之化合物、其製藥上可容許之鹽 或該等之溶劑合物，其中Υ為式：（Y6a)所示之基、 (Y6b)所示之基、（Y6c)所示之基或（Y6d)所示之基。 17. 如請求項1至3中任一項之化合物、其製藥上可容許之鹽 或該等之溶劑合物，其中Y為式：（Y7a)所示之基、 (Y7b)所示之基、（Y7c)所示之基、（Y7d)所示之基或 (Y7e)所示之基。 1 8.如請求項1至3中任一項之化合物、其製藥上可容許之鹽 或該等之溶劑合物，其中Y為式：（Y8a)所示之基、 (Y8b)所示之基、（Y8c)所示之基或（Y8d)所示之基。 1 9.如請求項1至3中任一項之化合物、其製藥上可容許之鹽 或該等之溶劑合物，其中Y為式：（Y9a)所示之基、 (Y9b)所示之基、（Y9c)所示之基、（Y9d)所示之基、 (Y9f)所示之基、（Y9g)所示之基、（Y9i)所示之基、（Y9：j) 所示之基、（Y9k)所示之基、（Y91)所示之基、（Y9m)所示 之基或（Y9n)所示之基。 20. 如請求項1至19中任一項之化合物、其製藥上可容許之 鹽或該等之溶劑合物，其中Ζ為經取代或未經取代之芳 基、經取代或未經取代之雜芳基或者經取代或未經取代 之雜環基。 21. 如請求項1至20中任一項之化合物、其製藥上可容許之 鹽或該等之溶劑合物，其中R3為羧基、經取代或未經取 代之烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取 代之雜芳基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未 148007.doc 10 201103943 經取代之醯基、經取代或未經取代之烷氧基羰基、經取 代或未經取代之胺甲醯基、經取代或未經取代之烷氧 基、經取代或未經取代之胺基、經取代或未經取代之貌 基磺醯基、經取代或未經取代之胺磺醯基或式：-C(-Ra) = N-OH所示之基； 1^為氫或者經取代或未經取代之烷基。 22. 如請求項21之化合物、其製藥上可容許之鹽或該等之溶 劑合物’其中R3為經取代或未經取代之胺甲醯基、經取 ® 代或未經取代之胺基或者經取代或未經取代之烷氧基。 23. 如請求項1至22中任一項之化合物、其製藥上可容許之 鹽或該等之溶劑合物，其中Ri及R2均為氫。 2 4. —種醫藥組合物’其係含有如請求項1至2 3中任一項之 化合物、其製藥上可容許之鹽或該等之溶劑合物者。 25.如吻求項24之醫藥組合物，其為磷脂醯肌醇_3_激酶抑制 劑。 φ 26'種炎症之治療及/或預防方法，其特徵在於：投予如請 求項1至23中任一項之化合物、其製藥上可容許之鹽或 該等之溶劑合物。 27.如凊求項i至23中任一項之化合物、其製藥上可容許之 鹽或该等之溶劑合物，其係用於炎症之治療及/或預防 者。 148007.doc -11 - 201103943 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： R1 R2 X—N—π—N—Y—Z (I) 〇
    148007.doc
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