TW201102071A - Methods for treating or preventing ophthalmological diseases - Google Patents

Methods for treating or preventing ophthalmological diseases Download PDF

Info

Publication number
TW201102071A
TW201102071A TW099113908A TW99113908A TW201102071A TW 201102071 A TW201102071 A TW 201102071A TW 099113908 A TW099113908 A TW 099113908A TW 99113908 A TW99113908 A TW 99113908A TW 201102071 A TW201102071 A TW 201102071A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
antibody
hyb
pharmaceutically acceptable
antagonist
acceptable salt
Prior art date
Application number
TW099113908A
Other languages
English (en)
Inventor
Samir Patel
Harvey Masonson
Original Assignee
Ophthotech Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ophthotech Corp filed Critical Ophthotech Corp
Publication of TW201102071A publication Critical patent/TW201102071A/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
    • C12N15/115—Aptamers, i.e. nucleic acids binding a target molecule specifically and with high affinity without hybridising therewith ; Nucleic acids binding to non-nucleic acids, e.g. aptamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4412—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/177—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
    • A61K38/179—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants for growth factors; for growth regulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
    • A61K47/60—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes the organic macromolecular compound being a polyoxyalkylene oligomer, polymer or dendrimer, e.g. PEG, PPG, PEO or polyglycerol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
    • A61K9/0051—Ocular inserts, ocular implants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/22—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against growth factors ; against growth regulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/54—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the route of administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/10—Type of nucleic acid
    • C12N2310/16—Aptamers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/31—Chemical structure of the backbone
    • C12N2310/317—Chemical structure of the backbone with an inverted bond, e.g. a cap structure
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/31—Chemical structure of the backbone
    • C12N2310/318—Chemical structure of the backbone where the PO2 is completely replaced, e.g. MMI or formacetal
    • C12N2310/3183—Diol linkers, e.g. glycols or propanediols
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/32—Chemical structure of the sugar
    • C12N2310/321—2'-O-R Modification
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/32—Chemical structure of the sugar
    • C12N2310/322—2'-R Modification
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/35—Nature of the modification
    • C12N2310/351—Conjugate
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2320/00—Applications; Uses
    • C12N2320/30—Special therapeutic applications
    • C12N2320/31—Combination therapy
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2320/00—Applications; Uses
    • C12N2320/30—Special therapeutic applications
    • C12N2320/32—Special delivery means, e.g. tissue-specific
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2320/00—Applications; Uses
    • C12N2320/30—Special therapeutic applications
    • C12N2320/35—Special therapeutic applications based on a specific dosage / administration regimen

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)

Description

201102071 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於適用於治療或預防眼科丨疾病之方法及組合 物，其包含向有需要之哺乳動物投與有效量之（a)ARC-127、拮抗劑A、拮抗劑B、拮抗劑c、拮抗劑d、1B3抗 體、CDP860、IMC-3G3、伊馬替尼（imatinib)、162 62抗
體、163.31抗體、169.14抗體、169.31抗體、aRl抗體、 2A1E2抗體、M4TS.11抗體、M4TS.22抗體、A10、布雷菲 德菌素 A(brefeldin A)、舒尼替尼（sunitinib)、Hyb 120.1.2.1.2抗體、Hyb 121.6.1.1.1 抗體、Hyb 127.5.7_3.1 抗 體、Hyb 127.8.2.2.2抗體、Hyb 1.6.1 抗體、Hyb 1.11.1 抗 體、Hyb 1.17.1 抗體、Hyb 1.18.1 抗體、Hyb 1.19.1 抗體、 Hyb 1.23.1 抗體、Hyb 1.24抗體 ' Hyb 1.25抗體、Hyb 1.29 抗體、Hyb 1.33抗體、Hyb 1.38抗體、Hyb 1.39抗體、Hyb 1.40抗體 ' Hyb 1.45抗體、Hyb 1.46抗體、Hyb 1.48抗體、 Hyb 1.49抗體、Hyb 1.51 抗體、Hyb 6.4.1 抗體、F3抗體、 人類化F3抗體、C1抗體、人類化C1抗體、6.4抗體、抗 mPDGF-C山羊IgG抗體、C3.1抗體、5-甲基-7-二乙基胺基-s-三唑并（1,5-a)嘧啶、干擾素、魚精蛋白、PDGFR-B1單株 抗體、PDGFR-B2單株抗體、6D11單株抗體、Sis 1單株抗 體、PR7212單株抗體、PR292單株抗體、HYB 9610單株抗 體、HYB 9611單株抗體、HYB 9612單株抗體、HYB 9613 單株抗體、4-(2-(N-(-2-甲醯胺基吲哚）胺基乙基）-苯磺醯 胺、4-(2-(N-(-2-甲醯胺基吲哚）胺基乙基）-磺醯脲、CGP 148069.doc •10- 201102071 53716、人類抗體gl62、吡唑并[3,4_幻喹喏啉、6-[2_(甲基 胺甲醯基）苯基硫基]_3_e_[2十比。定_2_基）乙稀基]·。引唑、卜 {2-[5-(2-甲氧基_乙氧基)_苯并咪唑]•基卜喹啉_8基卜哌 啶-4-基胺、4_[4_[n_(4_硝基苯基）胺曱酿基η娘嗪基]_ 6’7-二甲氧基喹唑啉、4_胺基·5_氟·3_(6_(4_甲基-派嗪小 基）_1比苯并咪唑_2_基）-1Η-喹啉-2-酮、（4_第三丁基苯 基）{4-[(6’7·二曱氧基_4_喹啉基）氧基]苯基丨甲酮、5_曱基_ Ν-[4-(二氟曱基）笨基]·4_異噁唑曱醯胺、反_4_[(6,7_二甲氧 基喹喏啉_2-基）胺基]環己醇、（Ζ)-3-[(2,4-二曱基_5·(2·側 氧基-1，2·二氫吲哚_3_亞基曱基）-1Η-吡咯基）_丙酸、5_ (5-氟-2-側氧基-L2-二氫吲哚_3_亞基甲基）_2,4_二甲基丨& 吡咯-3-甲酸、ι_(4-氣笨胺基）_4_(4_吡啶基甲基）酞嗪、Ν_ [4-(3-胺基-1Η-吲唑-4-基）苯基-Ν，-(2-氟-5-曱基苯基）脲、 1，2-—甲基-7-(2-噻吩）咪唑并[5,4-g]喹喏琳、ι，2-二甲基_ 6-苯基咪唑并[5,4-g]喹喏啉、ι，2-二甲基-6-(2-噻吩）咪唑 并[5,4-g]喹喏啉、AG1295、AG1296、3-芳基喹啉、4-吡 咬基-2-芳基嘧咬、索拉非尼（s〇rafenib)、MLN518、 PKC4 12、AMN1 07、蘇拉明（suramin)或新徽素（neomycin) 或其醫藥學上可接受之鹽；及（b)蘭尼單抗（ranibizumab)、 貝伐單抗（bevacizumab)、阿柏西普（aflibercept)、KH902 VEGF受體-Fc融合蛋白、2C3抗體、ORA102、哌加他尼 (pegaptanib)、貝伐西尼（bevasiranib)、SIRNA-027、紫花 前胡素（decursin)、紫花前胡醇（decursinol)、足葉苦素 (picropodophyllin)、香膠甾酮（guggulsterone)、PLG101、 148069.doc 201102071 類廿炫酸 LXA4(eicosanoid LXA4)、PTK787、帕唾帕尼 (pazopanib) ' 阿西替尼（axitinib)、CDDO-Me、CDDO-Imm、紫草寧（shikonin)、β-羥基異戊醯基紫草寧、神經節 苷脂GM3、DC101抗體、Mab25抗體、Mab73抗體、4Α5抗 體、4E10抗體、5F12抗體、VA01抗體、BL2抗體、VEGF 相關蛋白、sFLTOl、sFLT02、肽 B3、TG100801、索拉非 尼或G6-3 1抗體或其醫藥學上可接受之鹽。 本申請案主張2009年5月1曰申請之美國臨時申請案第 61/174,746 7虎、2009年5月13曰申請之美國臨時申請案第鲁 61/178,010號及2009年9月25曰申請之美國臨時申請案第 6 1/245,784號之權益，各申請案以全文引用的方式併入本 文中。 【先前技術】 各種眼睛病症的特徵如下，由如下原因所致或造成如下 結果.脈絡膜、視網膜或虹膜新生血管或視網膜水腫。此 等病症之一為黃斑變性。年齡相關之黃斑變性（amd)為困 擾65歲以上美國人中約1/1〇的疾病。一種amd類型「濕性φ AMD」僅佔年齡相關之黃斑變性病例的ι〇%，但在老年人 中黃斑變性會引起90%之法定失明病例。另一眼睛病症為 糖尿病！生視網膜病變。糖尿病性視網膜病變可困擾患有糖 尿病10年或10年以上之所有患者中多達8〇〇/。之患者，且為 在美國：失明之約7%的成人失明之第三大主因。其他病 症包括同血壓性視網膜病變、中心性焚液性脈絡膜視網膜 病變、囊樣黃斑水腫、柯氏症（c〇ats心咖）及眼睛或附 148069.doc -12- 201102071 件贅瘤（諸如脈絡膜血管瘤 巴瘤）。 視網膜色素上皮癌及眼内淋 因此’儘管對新生血管伴發之分子事件的瞭解已取得進 =^仍需㈣用此瞭解來開發治療或預防新生血管疾病/ :::目艮目月新生血管疾病及病症，諸如伴隨卿及糖 尿病性視簡病㈣產生之新生血f)的改良方法。 【發明内容】
在-態樣令’本發明提供治療或預防眼科疾病之方法， 其包含向有需要之哺乳動物投與有效量之（a)ARC-127或伊 馬替尼或其醫藥學上可接受之鹽；及(b)蘭尼單抗、貝伐單 抗、阿柏西普、KH9〇2 VEGF受體·Fe融合蛋白、 〇RAi〇2、貝伐西尼、SIRNA_〇27、紫花前胡素紫花前 胡醇、足葉苦素、香膠留酮、PLG1〇1、類廿烷酸lxa4、 PTK787、帕唑帕尼、阿西替尼、CDD〇 Me、cDD〇_
Imm、紫草寧、β_羥基異戊醯基紫草寧或神經節芽脂 GM3、DC101 抗體、Mab25抗體、Mab73抗體、4Α5抗體、 4Ε10抗體、5F12抗體、VA01抗體、BL2抗體、VEGF相關 蛋白、sFLTOl、SFLT02、肽 B3、TG100801、索拉非尼戋 G6-31抗體或其醫藥學上可接受之鹽。 在另一態樣中，本發明提供治療或預防眼科疾病之方 法’其包含向有需要之哺乳動物投與有效量之（a) 1B3抗 體、CDP860、IMC-3G3、162.62 抗體、163.31 抗體、 169.14抗體、169.31抗體、aRl抗體、2A1E2抗體、 M4TS.11抗體、M4TS.22抗體、A10、布雷菲德菌素a、舒 148069.doc 13 201102071 尼替尼、Hyb 120.1.2.1.2抗體、Hyb 121.6.1.1.1 抗體、Hyb 127.5.7.3.1 抗體、Hyb 127.8.2.2.2抗體、Hyb 1.6.1 抗體、 Hyb 1.11.1 抗體、Hyb 1.17.1 抗體、Hyb 1.18.1 抗體、Hyb 1.19.1 抗體、Hyb 1.23.1 抗體、Hyb 1.24抗體、Hyb 1.25抗 體、Hyb 1·29抗體、Hyb 1.33抗體、Hyb 1.38抗體、Hyb 1.39抗體、Hyb 1.40抗體、Hyb 1.45抗體、Hyb 1.46抗體、 Hyb 1.48抗體、Hyb 1.49抗體、Hyb 1.51 抗體、Hyb 6.4.1 抗體、F3抗體、人類化F3抗體、Cl抗體、人類化Cl抗 體、6.4抗體、抗1^00卩-(：山羊1§0抗體、€3.1抗體、5-曱 基-7-二乙基胺基-s-三》·坐并（l，5-a)嘴咬、干擾素、魚精蛋 白、PDGFR-B1單株抗體、PDGFR-B2單株抗體、6D11單 株抗體' Sis 1單株抗體' PR7212單株抗體、PR292單株抗 體、HYB 9610單株抗體、HYB 9611單株抗體、HYB 9612 單株抗體、HYB 9613單株抗體、4-(2-(N-(-2-曱醯胺基。引 哚）胺基乙基）-苯績醯胺、4-(2-(Ν-(-2-甲醯胺基吲哚）胺基 乙基）-磺醯脲、CGP 53716、人類抗體gi62、吡唑并[3,4- g]喹喏啉、6-[2-(甲基胺曱醯基）苯基硫比啶_2_ 基）乙烯基]-吲唑、1-{2-[5-(2-曱氧基_乙氧基）_苯并咪唑 基]-喹啉-8-基卜哌啶-4·基胺、4-[4-[N-(4-硝基苯基）胺甲醯 基]-1-哌嗪基]-6,7-二甲氧基喹唑啉、4_胺基_5_氟_3_(6·(4· 曱基-哌嗪-1-基）-1Η-苯并咪唑-厂基卜丨沁喹啉_2_酮、（4第 三丁基笨基）{4-[(6,7-二曱氧基_4_喹啉基）氧基]苯基}甲 酮、5-甲基-Ν-[4-(二氟曱基）苯基]_4·異嗔唾曱醯胺、反_4_ [(6,7-二曱氧基喹喏啉冬基）胺基]環己醇、⑻·3_[(2,4_二 148069,doc •14· 201102071 曱基-5-(2-側氧基-1,2-二氫〇弓丨》朵-3-亞基曱基）_ιη-0比0各-3-基）-丙酸、5-(5-氟-2-側氧基-1，2-二氫吲哚·3_亞基甲基）_ 2,4-二甲基-1Η-吡咯-3-甲酸、1-(4-氣苯胺基）-4-(4-吡啶基 甲基）駄嗪、N-[4-(3-胺基-1H-0弓|°坐-4-基）苯基_n'-(2-氣-5-甲基苯基）脲、1,2-二甲基-7-(2- °塞吩）咪。坐并[5，4-g]喧"若 琳、1，2-二甲基-6-苯基咪。坐并[5,4-g]喧喏琳、ι，2-二甲基_ 6-(2-嘆吩）咪唑并[5,4-£]啥喏琳、八01295、八01296、3-芳 基啥琳、4- °比咬基-2-芳基鳴咬、索拉非尼、MLN5 1 8、 鲁 PKC412、AMN107、蘇拉明或新黴素或其醫藥學上可接受 之鹽；及（b)蘭尼單抗、貝伐單抗、阿柏西普、KH902 VEGF受體-Fc融合蛋白、2C3抗體、ORA102、哌加他尼、 貝伐西尼、SIRNA-027、紫花前胡素、紫花前胡醇、足葉 苦素、香膠留酮、PLG101、類廿烧酸LXA4、PTK787、帕 唾帕尼、阿西替尼、CDD0_Me、CDDO-Imm、紫草寧、p_ 經基異戊醯基紫草寧或神經節苷脂GM3、DC 101抗體、 φ Mab25抗體、Mab73抗體、4A5抗體、4E10抗體、5F12抗 體、VA01抗體、BL2抗體、VEGF相關蛋白、sFLT〇1、 SFLT02、肽B3、TG100801、索拉非尼或〇}6_31抗體或其醫 藥學上可接受之鹽。 在另一態樣中’本發明提供治療或預防眼科疾病之方 法，其包含向有需要之哺乳動物投與有效量之（a)ARC-127 或伊馬替尼或其醫藥學上可接受之鹽；及（b)2C3抗體或哌 加他尼或其醫藥學上可接受之鹽，其中該眼科疾病為脈絡 膜血管病變、與脈絡膜新生血管相關之病狀、高血壓性視 148069.doc -15· 201102071 網膜病變、鐮狀細胞性視網膜病變、與周邊視網膜新生血 管相關之病狀、早產兒視網膜病變、靜脈閉塞性疾病、動 脈閉塞性疾病、中心性漿液性脈絡膜視網膜病變、囊樣黃 斑水腫、視網膜毛細血管擴張、大動脈瘤（arterial macroaneurysm)、視網膜血管瘤病、輻射誘發之視網膜病 變、或贅瘤。 在另一態樣中，本發明提供治療或預防眼科疾病之方 法，其包含向有需要之哺乳動物投與有效量之（a)拮抗劑 A、 式A化合物或其醫藥學上可接受之鹽；及（b)蘭尼單 抗、貝伐單抗、阿柏西普、KH902 VEGF受體-Fc融合蛋 白、2C3抗體、ORA102、哌加他尼、貝伐西尼、SIRNA-027、紫花前胡素、紫花前胡醇、足葉苦素、香膠甾酮、 PLG101、類廿烧酸LXA4、PTK787、帕唑帕尼、阿西替 尼、CDDO-Me、CDDO-Imm、紫草寧、β-羥棊異戊醯基紫 草寧或神經節苷脂GM3、DC101抗體、Mab25抗體、 Mab73抗體、4A5抗體、4E10抗體、5F12抗體、VA01抗 體、BL2抗體、VEGF相關蛋白、sFLTOl、sFLT02、肽 B3、TG100801、索拉非尼或G6-31抗體或其醫藥學上可接 受之鹽。 在另一態樣中，本發明提供治療或預防眼科疾病之方 法，其包含向有需要之哺乳動物投與有效量之（a)拮抗劑 B、 式B化合物或其醫藥學上可接受之鹽；及（b)蘭尼單 抗、貝伐單抗、阿柏西普、KH902 VEGF受體-Fc融合蛋 白、2C3抗體、ORA102、哌加他尼、貝伐西尼、SIRNA- 148069.doc •16· 201102071 027、紫花前胡素、紫花前胡醇、足葉苦素、香膠甾酮、 PLG101 '類廿烷酸LXA4、PTK787、帕唑帕尼、阿西替 尼、CDDO-Me、CDDO-Imm、紫草寧、β-羥基異戊醯基紫 草寧或神經節苷脂GM3、DC101抗體、Mab25抗體、 Mab73抗體、4A5抗體、4E1.0抗體、5F12抗體、VA01抗 體、BL2抗體、VEGF相關蛋白、sFLTOl、sFLT02、肽 B3、TG100801、索拉非尼或G6-31抗體或其醫藥學上可接 受之鹽。 在另一態樣中，本發明提供治療或預防眼科疾病之方 法，其包含向有需要之哺乳動物投與有效量之（a)拮抗劑 C、 式C化合物或其醫藥學上可接受之鹽；及（b)蘭尼單 抗、貝伐單抗、阿柏西普、KH902 VEGF受體-Fc融合蛋 白、2C3抗體、ORA102、哌加他尼、貝伐西尼、SIRNA-027、紫花前胡素、紫花前胡醇、足葉苦素、香膠甾酮、 PLG101、類廿烷酸LXA4、PTK787、帕唑帕尼、阿西替 尼、CDDO-Me、CDDO-Imm、紫草寧、β-羥基異戊醯基紫 草寧或神經節苷脂GM3、DC101抗體、Mab25抗體、 Mab73抗體、4A5抗體、4E10抗體、5F12抗體、VA01抗 體、BL2抗體、VEGF相關蛋白、sFLTOl、sFLT02、肽 B3、TG100801、索拉非尼或G6-31抗體或其醫藥學上可接 受之鹽。 在另一態樣中，本發明提供治療或預防眼科疾病之方 法，其包含向有需要之哺乳動物投與有效量之（a)拮抗劑 D、 式E化合物或其醫藥學上可接受之鹽；及（b)蘭尼單 148069.doc -17- 201102071 抗、貝伐單抗、阿柏西普、KH902 VEGF受體-Fc融合蛋 白、2C3抗體、ORA102、哌加他尼、貝伐西尼、SIRNA-027、紫花前胡素、紫花前胡醇、足葉苦素、香膠甾酮、 PLG101、類廿烷酸LXA4、PTK787、帕唑帕尼、阿西替 尼、CDDO-Me、CDDO-Imm、紫草寧、β-羥基異戊醯基紫 草寧或神經節苷脂GM3、DC101抗體、Mat»25抗體、 Mab73抗體、4A5抗體、4E10抗體、5F12抗體、VA01抗 體、BL2抗體、VEGF相關蛋白、sFLTOl、SFLT02、肽 B3、TG100801、索拉非尼或G6-31抗體或其醫藥學上可接 受之鹽。 在另一態樣中，本發明提供治療或預防眼科疾病之方 法，其包含向有需要之哺乳動物投與有效量之（a) 1B3抗 體、CDP860、IMC-3G3、162.62 抗體、163.31 抗體、 169.14抗體、169.31抗體、aRl抗體、2A1E2抗體、 ]^4丁8.11抗體、河4丁8.22抗體、办13 120.1.2.1.2抗體、办匕 121.6.1.1.1 抗體、Hyb 127.5.7.3.1 抗體、Hyb 127.8.2.2.2抗 體、Hyb 1.6.1 抗體、Hyb 1.11.1 抗體、Hyb 1_17.1 抗體、 Hyb 1.18.1 抗體、Hyb 1_19_1 抗體、Hyb 1.23.1 抗體、Hyb 1.24抗體、Hyb 1.25抗體 ' Hyb 1.29抗體、Hyb 1.33抗體、 Hyb 1.38抗體、Hyb 1.39抗體、Hyb 1.40抗體、Hyb 1.45抗 體、Hyb 1.46抗體、Hyb 1.48抗體、Hyb 1.49抗體、Hyb 1.51抗體、Hyb 6.4.1抗體、F3抗體、人類化F3抗體、Cl抗 體、人類化C1抗體、6.4抗體、抗mPDGF-C山羊IgG抗體、 C3.1抗體、PDGFR-B1單株抗體、PDGFR-B2單株抗體、 148069.doc • 18· 201102071 6DU單株抗體、Sis 1單株抗體、PR7212單株抗體、PR292 單株抗體、HYB 9610單株抗體、HYB 9611單株抗體、 HYB 9612單株抗體或HYB 9613單株抗體或其醫藥學上可 接受之鹽；及（b)蘭尼單抗、貝伐單抗、阿柏西普、KH902 VEGF受體-Fc融合蛋白、2C3抗體、ORA102、哌加他尼、 貝伐西尼、SIRNA-027、紫花前胡素、紫花前胡醇、足葉 苦素、香膠甾酮、PLG101、類廿烷酸LXA4、PTK787、帕 唑帕尼、阿西替尼、CDDO-Me、CDDO-Imm、紫草寧、β· 羥基異戊醯基紫草寧或神經節苷脂GM3、DC 101抗體、 Mab25抗體、Mab73抗體、4A5抗體、4E10抗體、5F12抗 體、VA01抗體、BL2抗體、VEGF相關蛋白、sFLTOl、 sFLT02、肽B3、TG100801、索拉非尼或G6-31抗體或其醫 藥學上可接受之鹽。 本發明提供包含有效量之以下物質的組合物：（a)ARC_ 127、拮抗劑A、拮抗劑B、拮抗劑C、拮抗劑D、1B3抗 體、CDP860、IMC-3G3、伊馬替尼、162.62抗體、163.31 抗體、169.14抗體、169.31抗體、aRl抗體、2A1E2抗體、 M4TS.11抗體、M4TS.22抗體、A10、布雷菲德菌素A、舒 尼替尼、Hyb 120.1.2.1.2抗體、Hyb 121.6.1.1.1 抗體、Hyb 127.5.7.3.1 抗體、Hyb 127.8.2.2.2抗體、Hyb 1.6.1 抗體、 Hyb 1.11.1 抗體、Hyb 1.17.1 抗體、Hyb 1.18_1 抗體、Hyb 1.19.1抗體、Hyb 1.23.1抗體、Hyb 1.24抗體、Hyb 1.2_5抗 體、Hyb 1.29抗體、Hyb 1.33抗體、Hyb 1_38抗體、Hyb 1.39抗體、Hyb 1_40抗體、Hyb 1·45抗體、Hyb 1.46抗體、 148069.doc -19- 201102071
Hyb 1.48抗體、Hyb 1.49抗體、Hyb 1.51 抗體、Hyb 6.4.1 抗體、F3抗體、人類化F3抗體、Cl抗體、人類化Cl抗 體、6.4抗體、抗mPDGF-C山羊IgG抗體、C3.1抗體、5-甲 基-7-二乙基胺基-5-三°坐并（l，5-a)°§。定、干擾素、魚精蛋 白、PDGFR-B1單株抗體、PDGFR-B2單株抗體、6D11單 株抗體、Sis 1單株抗體、PR7212單株抗體、PR292單株抗 體、HYB 9610單株抗體、HYB 9611單株抗體、HYB 9612 早株抗體、HYB 9613早株抗體、4-(2-(N-(-2-曱酿胺基〇引 °朵）胺基乙基）-苯項醯胺、4-(2-(N-(-2-甲醯胺基叫丨n朵）胺基 乙基）-石黃酿脲、CGP 53716、人類抗體gi62、°比唾并[3,4_ g]喹喏啉、6·[2-(曱基胺甲酿基）苯基硫基]_3_^[2_(吡啶_2_ 基）乙烯基]-吲唑、1-{2-[5-(2-曱氧基_乙氧基）_苯并咪唑_卜 基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-基胺、4-[4-[Ν-(4-硝基苯基）胺曱醯 基]-1-哌嗪基]·6,7-二曱氧基喹唑啉、4-胺基-5-氟-3-(6-(4-甲基-哌嗪-1-基）-1Η-苯并咪唑-2-基）-iH-喹啉-2-酮、（4-第 二丁基苯基）{4-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基）氧基]苯基}甲 酉同5甲基-N-[4-(二氟甲基）本基]異》惡唾甲醯胺、反_4_ [(6,7_二甲氧基喹喏啉-2·基）胺基]環己醇、（Z)-3-[(2,4-二 曱基-5-(2-側氧基_ι，2-二氫吲哚亞基曱基）_1H_吡咯_3· 基）-丙酸、5-(5-氟-2-側氧基-1，2-二氫吲哚_3_亞基曱基）_ 2,4-二甲基-1H“比咯-3-甲酸、^(4,氣苯胺基M_(4吼啶基 曱基）酞嗪、N-[4-(3-胺基-1H-吲唑_4_基）苯基_N,_(2_氟-5_ 曱基苯基）脲、i，2-二甲基-7_(2_噻吩）咪唑并[5,4_幻喹〇若 啉、L2·二甲基-6-苯基咪唑并[5,4-g]喹喏啉、12_二甲基_ 148069.doc -20· 201102071 6-(2-噻吩）咪唑并[5,4_g]喹喏啉、AG1295、AG1296、3-芳 基喹啉、4· °比啶基-2-芳基嘧啶、索拉非尼、MLN5 18、 PKC412、AMN107、蘇拉明或新黴素或其醫藥學上可接受 之鹽；（b)蘭尼單抗、貝伐單抗、阿柏西普、KH902 VEGF 受體-Fc融合蛋白' 2C3抗體、ORA102、哌加他尼、貝伐 西尼、SIRNA-027、紫花前胡素、紫花前胡醇、足葉苦 素、香膠甾酮、PLG101、類廿烷酸LXA4、PTK787、帕唑 帕尼、阿西替尼、CDDO-Me、CDDO-Imm、紫草寧、β-羥 基異戊醯基紫草寧或神經節苷脂GM3、DC101抗體、 Mab25抗體、Mab73抗體、4Α5抗體、4Ε10抗體、5F12抗 體、VA01抗體、BL2抗體、VEGF相關蛋白、sFLTOl、 SFLT02、肽B3、TG100801、索拉非尼或G6-31抗體或其醫 藥學上可接受之鹽；及（c)醫藥學上可接受之載劑或媒劑。 本發明提供包含有效量之以下物質的組合物：（a)拮抗劑 A或其醫藥學上可接受之鹽；（b)蘭尼單抗、貝伐單抗、阿 柏西普、KH902 VEGF受體-Fc融合蛋白、2C3抗體、 ORA102、哌加他尼、貝伐西尼、SIRNA-027、紫花前胡 素、紫花前胡醇、足葉苦素、香膠甾酮、PLG101、類廿 烷酸LXA4、PTK787、帕唑帕尼、p可西替尼、CDDO-Me、 CDDO-Imm、紫草寧、β-經基異戊酿基紫草寧或神經節苷 脂 GM3、DC101抗體、Mab25 抗體、Mab73抗體、4Α5 抗 體、4E10抗體、5F12抗體、VA01抗體、BL2抗體、VEGF 相關蛋白 ' sFLTOl、SFLT02、肽 B3、TG100801、索拉非 尼或G6-31抗體或其醫藥學上可接受之鹽；及（c)醫藥學上 148069.doc -21- 201102071 可接受之載劑或媒劑。 本發明提供包含有效量之以下物質的組合物：（a)拮抗劑 B或其醫藥學上可接受之鹽；（b)蘭尼單抗、貝伐單抗、阿 柏西普、KH902 VEGF受體-Fc融合蛋白、2C3抗體、 ORA102、哌加他尼、貝伐西尼、SIRNA-027、紫花前胡 素、紫花前胡醇、足葉苦素、香膠甾酮、PLG101、類廿 烷酸LXA4、PTK787、帕唑帕尼、阿西替尼、CDDO-Me、 CDDO-Imm、紫草寧、β-經基異戊醯基紫草寧或神經節苷 脂 GM3、DC101抗體、Mab25抗體、Mab73 抗體、4Α5抗 體、4E10抗體、5F12抗體、VA01抗體、BL2抗體、VEGF 相關蛋白、sFLTOl、SFLT02、肽 B3、TG100801、索拉非 尼或G6-31抗體或其醫藥學上可接受之鹽；及（c)醫藥學上 可接受之載劑或媒劑。 本發明提供包含有效量之以下物質的組合物：（a)拮抗劑 C或其醫藥學上可接受之鹽；（b)蘭尼單抗、貝伐單抗、阿 柏西普、KH902 VEGF受體-Fc融合蛋白、2C3抗體、 ORA102、哌加他尼、貝伐西尼、SIRNA-027、紫花前胡 素、紫花前胡醇、足葉苦素、香膠甾酮、PLG101、類廿 烷酸LXA4、PTK787、帕唑帕尼、阿西替尼、CDDO-Me、 CDDO-Imm、紫草寧、β-經基異戊醯基紫草寧或神經節苷 脂 GM3、DC101抗體、Mab25抗體、Mab73 抗體、4Α5抗 體、4E10抗體、5F12抗體、VA01抗體、BL2抗體、VEGF 相關蛋白、sFLTOl、sFLT02、肽 B3、TG100801、索拉非 尼或G6-31抗體或其醫藥學上可接受之鹽；及（c)醫藥學上 148069.doc •22· 201102071 可接受之載劑或媒劑。 本發明提供包含有效量之以下物質的組合物：（a)拮抗劑 D或其醫藥學上可接受之鹽；（b)蘭尼單抗、貝伐單抗、阿 柏西普、KH902 VEGF受體-Fc融合蛋白、2C3抗體、 ORA102、哌加他尼、貝伐西尼、SIRNA-027、紫花前胡 素、紫花前胡醇、足葉苦素、香膠甾酮、PLG101、類廿 烷酸LXA4、PTK787、帕唑帕尼、阿西替尼、CDDO-Me、 CDDO-Imm、紫草寧、β-羥基異戊醯基紫草寧或神經節苷 • 脂 GM3、DC101抗體、Mab25 抗體、Mab73 抗體、4Α5 抗 體、4E10抗體、5F12抗體、VA01抗體、BL2抗體、VEGF 相關蛋白、sFLTOl、SFLT02、肽 B3、TG100801、索拉非 尼或G6-3 1抗體或其醫藥學上可接受之鹽；及（c)醫藥學上 可接受之載劑或媒劑。 在另一態樣中，本發明提供拮抗劑A或其醫藥學上可接 受之鹽。 ^ 在另一態樣中，本發明提供包含拮抗劑A或其醫藥學上 可接受之鹽的組合物。 在另一態樣中，本發明提供包含以下之組合物：（a)有效 量之拮抗劑A或其醫藥學上可接受之鹽；及（b)醫藥學上可 接受之載劑或媒劑。 在另一態樣中，本發明提供式B化合物及其醫藥學上可 接受之鹽。 在另一態樣中，本發明提供包含式B化合物或其醫藥學 上可接受之鹽的組合物。 148069.doc -23- 201102071 在另-態樣中，本發明提供包含以下之組合物：（a)有效 量之式B化合物或其醫藥學上可接受之鹽；及（1?)醫藥學上 可接受之載劑或媒劑。 在另一態樣中，本發明提供式c化合物或其醫藥學上可 接受之鹽。 在另一態樣中，本發明提供包含式C化合物或其醫藥學 上可接受之鹽的組合物。 在另-態樣中，本發明提供包含以下之组合物：⑷有效 量之式C化合物或其醫藥學上可接受之鹽；及（b)醫藥學上 可接受之載劑或媒劑。 在另一態樣中，本發明提供如上所述之方法及組合物， 其中拮抗劑A、拮抗劑B、拮抗劑c或拮抗劑D與一或多個 非生理活性基團、親脂性基團或高分子量化合物連接。 【實施方式】 參考以下【實施方式】，其闡述說明性實施例及隨附圖 式。 5.1定義及縮寫 本文中所用以下術語及片語應具有下文所闡述之含義。 除非另有規定，否則本文中所用之所有技術及科學術語具 有與熟習本發明所屬技術者通常所瞭解相同之含義。 術語「約」所提及之數字指示值意謂所提及之數字指示 值加上或減去彼所提及之數字指示值的至多丨〇%。舉例而 言，「約100」意謂90至11 〇。 術語「拮抗劑」係指部分或完全抑制標靶分子之活性或 148069.doc • 24 - 201102071
產生的_劑。4言之’本文中選擇性應用之術語「括抗 劑」意謂能夠降低標靶分子之基因表現量、mRNA含量、 蛋白質3里或蛋白質活性的藥劑。拮抗劑之說明性形式包 括例如蛋白賀、多肽、肽(諸如環肽)、抗體或抗體片段、 肽模擬物肖酸分子、反義分子、核糖核酸酶、適體、 RNAi分子及小有機分子。拮抗劑抑制作用之說明性非限 制性機制包括阻遏配位體合成及/或穩定（例如使用靶向配 位體基因/核酸之反義分子、核糖核酸酶或RNAi組合物）、 阻斷配位體結合於其同源受體（例如使用抗配位體適體、 抗體或可溶性誘餌同源受體）、阻遏受體合成及/或穩定（例 如使用乾向配位體受體基因/核酸之反義分子、核糖核酸 酶或RNAi組合物）、阻斷受體結合於其同源受體（例如使用 文體抗體）及阻斷受體由其同源配位體活化（例如使用受體 酿胺酸激酶抑制劑）^另外，拮抗劑可直接或間接抑制標 乾分子。 術語「抗體片段」包括抗體中作為其抗原結合片段或單 鏈的一部分。抗體片段可為以合成方式或遺傳方式進行工 程改造之多狀。術語抗體之「抗原結合部分」内所涵蓋之 結合片段的實例包括（i)Fab片段，亦即由、VH、CL及 CH1域組成之單價片段；（ii)F(ab’)2片段，亦即在鉸鏈區包 含兩個由二硫橋連接之Fab片段的二價片段；（iii)由VH及 CH1域組成之Fd片段；（iv)由抗體單臂之VL及VH域組成之 Fv片段；（v)由VH域組成之dAb片段（Ward等人，（1989) Nature 341: 544-546);及（vi)分離之互補決定區（CDR)。此 148069.doc -25- 201102071 外’儘管Fv片段之兩個域（VL及VH)由各別基因編碼，但可 使用重組方法由合成連接子將其接合，該合成連接子使其 能夠成為VL及VH區對形成單價分子之單一蛋白質鏈（稱為 單鏈Fv(scFv);參見例如Bird等人，（1988) Science 242: 423-426 ;及 Huston 等人，（1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85: 5879-5883)。該等單鏈抗體亦欲涵蓋於術語抗體 之「杬原結合片段」内。此等抗體片段係使用熟習此項技 術者已知之習知技術獲得，且該等片段可以與完整抗體相 同之方式針對效用進行歸選。 術語「適體」係指對標靶具有抑制作用之肽或核酸。適 體對標靶之抑制可藉由以下方式發生：結合標靶、以催化 方式改變標靶、與標靶以調節標靶或標靶功能活性之方式 反應、離子或共價連接於標靶（如自殺型抑制劑），或促進 標乾與另一分子之間的反應。適體可為狀、核糖核普酸、 氧核糖核苷g夂、其他核酸或不同類型核酸之混合物。適 體可包含—或多個經修㈣基酸、驗基、冑、聚乙二醇門 隔子或磷酸賴骨架單元，如本文中進一步詳述。 曰 若核Μ序列㈣-核㈣序狀杨基匹配， =成沃森克里克驗基對（Wat咖Cdekb 兩個岸列「5·姑 h ^㈣股之互補序列可為編韻之互補 歹J或非編碼股之互補序列。 片語「保守殘基」係指—組胺 之胺基酸。定義個別" 甲-有特疋共同特性 杯η ㈣基酸中之共同特性的實用方式為八 析同源生物體之相應卷ώ^ 万式為分 〜 質中胺基酸變化的正規化頻率。
14肋69.dOC •26· 201102071 根據該等分析可表徵胺基酸組，其中一個組中之胺基酸優 先彼此交換，且因此在對整個蛋白質結構之影響方面彼此 隶為類似（Schulz, G· E.及 R. H. Schirmer，Principles of Protein Structure, Springer-Verlag)。以此方式定義之膦基 酸組的實例包括： ⑴帶電組’由Glu及Asp、Lys、Arg及His組成； (ii) 帶正電組，由Lys、Arg及His組成； (iii) 帶負電組，由Glu及Asp組成； (iv) 方族組，由phe、Tyr及Trp組成； (v) 氮環組，由His及Trp組成； (vi) 大脂族非極性組，由val、Leu及lie組成； (vii) 微極性组，由Met及Cys組成； (viii) 小殘基組，由 Ser、Thr、Asp、Asn、Gly、Ala、 Glu、Gin及Pro組成； (ix) 脂族組’由Val、Leu、lie、Met及Cys組成；及 (x) 小羥基組，由Ser及Thr組成。 各上述組之成員為保守殘基。 術語「標記」包括（但不限於）放射性同位素、螢光團、 化學發光部分、酶、酶受質、酶輔因子、酶抑制劑、染 料、金屬離子、配位體（例如生物素或半抗原）及其類似 物螢光團“ s己之貫例包括螢光素、若丹明（rhodamine)、 丹酿（dansyl)、繳酮（umbelliferone)、德克薩斯紅（Texas red)、魯米諾（lumin〇1)、Nadph、α-β-半乳糖苷酶及辣根 過氧化酶。 148069.doc •27- 201102071 術語「核酸」係指聚核苦酸，諸如去氧核糖核酸（dna) 或核糖核酸（RNA)。該術語亦包括由核苦酸類似物製成之 RNA或DNA類似物，及適用於所述實施例之單股（有義或 反義）及雙股聚核苦酸、EST、染色體、_Α、^^及 rRNA。 術語「麗干擾」、「讓i」、「mi職」及「siRNAj係 指藉由向餘細胞中引人_或多個雙股魏而減少基因或 基因產物之表現的任何方法’該一或多個雙股舰與相關 基因（尤其相關基因（例如PDGF或VEGF)之信使舰）同_ 源。 術§吾新生血管」係指異常組織中或異常位置中之新血 管形成。 術5吾「血管生成」係指正常或異常組織或位置中之新金 管形成。 術語「眼科疾病」包括眼睛及眼睛附件之疾病。 術-目艮睛新生血管病症」係指特徵為新生血管之眼 病。在一個實施例中’眼睛新生血管病症為並非癌症之病參 症°眼睛新生血管病症之實例包括糖尿病性視網膜病變及 年齡相關之黃斑變性。 術語「哺乳動物」包括人類 馬、狗及猫。 猴、母牛、豬 綿羊、 術扣PDGF」係指調控細胞生長或分裂之血小板源性 長因子纟文中所用之術語「pdgf」包括之各種 亞^匕括PDGF-B(參見圖1(A)及⑻）、pDGF A(參見圖 148069.doc -28- 201102071
1(C)及（D))、PDGF-C(參見圖 1(E)及（F))、PDGF-D 變異體1 及2(參見圖1(G)、（Η)、（I)及⑺），及其二聚形式，包括 PDGF-AA、PDGF-AB、PDGF-BB、PDGF-CC 及 PDGF-DD。血小板源性生長因子包括A鏈（PDGF-A)及B鏈（PDGF-B)之均二聚體或雜二聚體，其經由結合於兩個相關受體酪 胺酸激酶血小板源性生長因子細胞表面受體（亦即 PDGFR)PDGFR-a(參見圖 3(C)及（D))與 PDGFR-P(參見圖 3(A)及（B))及使該等細胞表面受體二聚而發揮其作用。另 ® 外，已鑑別PDGF-C及PDGF-D，亦即PDGFR複合物之兩個 其他經蛋白酶活化之配位體（Li等人，（2000) Nat. Cell. Biol. 2: 302-9 ; Bergsten等人，（2001) Nat. Cell. Biol. 3: 512-6 ;及 Uutele 等人，（2001) Circulation 103: 2242-47)。歸因於PDGFR之不同配位體結合特異性，已知 PDGFR-α/α結合 PDGF-AA、PDGF-BB、PDGF-AB 及 PDGF-CC ; PDGFR-β/β結合 PDGF-BB及 PDGF-DD ;而 PDGFR-α/β 結合 PDGF-AB 、PDGF-BB 、PDGF-CC 及 PDGF-DD (Betsholtz等人，（2001) BioEssays 23: 494-507)。本文中 所用之術語「PDGF」亦指生長因子類別中經由結合及活 化反應性細胞類型上之PDGFR而誘導DNA合成及有絲分裂 發生的彼等成員。PDGF可實現例如：定向細胞遷移（趨化 現象）及細胞活化；磷脂酶活化；增加磷脂醯肌醇轉換及 前列腺素代謝；由反應性細胞刺激膠原蛋白與膠原蛋白酶 合成；改變細胞代謝活性，包括基質合成、細胞激素產生 及脂蛋白吸收；間接誘導缺乏PDGF受體之細胞中之增殖 148069.doc •29· 201102071 反應；及有效血管收縮劑活性。術語「pdgf」可用於指 代「PDGF」多肽、「PDGF」編碼基因或核酸，或其二聚 形式。 術語「PDGF-A」係指PDGF之A鏈多肽或其相應編碼基 因或核酸。 術語「PDGF-B」係指PDGF之B鏈多肽或其相應編碼基 因或核酸。 術語「PDGF-C」係指PDGF之C鏈多肽或其相應編碼基 因或核酸。 術語「PDGF-D」係指PDGF之D鏈多肽或其相應編碼基 因或核酸，包括PDGF之D鏈多肽之變異體1及2。 術語「PDGF-AA」係指具有兩個PDGF-A鏈多肽之二聚 體。 術語「PDGF-AB」係指具有一個PDGF-A鏈多肽及一個 PDGF-B鏈多肽之二聚體。 術語「PDGF-BB」係指具有兩個PDGF-B鏈多肽之二聚 體。 術語「PDGF-CC」係指具有兩個PDGF-C鏈多肽之二聚 體。 術語「PDGF-DD」係指具有兩個PDGF-D鏈多肽之二聚 體。 術語「VEGF」係指誘導血管生成或血管生成過程之血 管内皮生長因子。本文中所用之術語「VEGF」包括 VEGF(亦稱為血管通透因子（VPF)及VEGF-A)(參見圖2(A) 148069.doc -30- 201102071 及（B))之藉由例如替代性拼接VEGF-A/VPF基因而產生之 各種亞型，包括VEGFm、VEGF165及VEGF189。此外，本 文中所用之術語「VEGF」包括VEGF相關血管生成因子， 諸如 PIGF(胎盤生長因子）、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D 及VEGF-E，其經由同源VEFG受體（亦即VEGFR)而起作用 以誘導血管生成或血管生成過程。術語「VEGF」包括生 長因子類別中結合於VEGF受體之任何成員，該VEGF受體 為諸如 VEGFR-l(Flt-l)(參見圖 4(A)及（B))、VEGFR-® 2(KDR/Flk-1)(參見圖 4(C)及（D))或 VEGFR-3(FLT-4)。術語 「VEGF」可用於指代「VEGF」多肽或「VEGF」編碼基 因或核酸。 術語「PDGF拮抗劑」係指部分或完全降低或抑制PDGF 之活性或產生的藥劑》PDGF拮抗劑可直接或間接降低或 抑制特異性PDGF(諸如PDGF-B)之活性或產生。此外，與 上述「拮抗劑」之定義一致，「PDGF拮抗劑」包括作用於 $ PDGF配位體或其同源受體以降低或抑制PDGF相關之受體 信號的藥劑^「PDGF拮抗劑」之實例包括靶向PDGF核酸 之反義分子、核糖核酸酶或RNAi ;針對PDGF自身或其受 體之抗PDGF適體、抗PDGF抗體，或阻止PDGF結合於其 同源受體之可溶性PDGF受體誘餌；靶向同源PDGF受體 (PDGFR)核酸之反義分子、核糖核酸酶或RNAi ;結合於同 源PDGFR受體之抗PDGFR適體或抗PDGFR抗體；及 PDGFR路胺酸激酶抑制劑。
術語「VEGF拮抗劑」係指部分或完全降低或抑制VEGF 148069.doc -31 - 201102071 之活性或產生的藥劑。VEGF拮抗劑可直接或間接降低或 抑制特異性VEGF(諸如VEGF165)之活性或產生。此外’與 上述「拮抗劑」之定義一致，「VEGF拮抗劑」包括作用於 VEGF配位體或其同源受體以降低或抑制VEGF相關之受體 信號的藥劑。「VEGF拮抗劑」之實例包括靶向VEGF核酸 之反義分子、核糖核酸酶或RNAi ;針對VEGF自身或其受 體之抗VEGF適體、抗VEGF抗體，或阻止VEGF結合於其 同源受體之可溶性VEGF受體誘餌；靶向同源VEGF受體 (VEGFR)核酸之反義分子、核糖核酸酶或RNAi ;結合於同 源VEGFR受體之抗VEGFR適體或抗VEGFR抗體；及 VEGFR酪胺酸激酶抑制劑。 與眼科疾病關聯使用之術語「有效量」係指表1或表 2(如下）中之PDGF拮抗劑及表1或表2中之VEGF拮抗劑適用 於治療或預防眼科疾病的量。「有效量」可視投藥模式， 眼科疾病之特定位置，浦乳動物之年齡、體重及一般健康 狀況而變。投與表1或表2中之PDGF拮抗劑可在投與表1或 表2中之VEGF拮抗劑之前、之後或與之同時進行。在一個 實施例中，表1或表2中之PDGF拮抗劑及表1或表2中之 VEGF拮抗劑可作為同一組合物之組分投與。有效量為 PDGF拮抗劑及VEGF拮抗劑適用於治療或預防目艮科疾病之 總量，而在無VEGF拮抗劑時該量之PDGF拮抗劑或在無 PDGF拮抗劑時該量之VEGF拮抗劑對治療或預防目艮科疾病 較低效。 多肽X之「變異體」係指多肽X之胺基酸序列中一或多 148069.doc •32· 201102071 個胺基酸殘基發生變化而得之多肽。變異體可具有「保守 性」變化，其中經取代之胺基酸具有類似結構或化學特性 (例如用異白胺酸置換白胺酸）。更罕見的是，變異體可具 有「非保守性」變化（例如用色胺酸置換甘胺酸）。類似微 小變化亦可包括胺基酸缺失或插入或兩者。確定在不消除 生物或免疫活性之情況下可經取代、插入或缺失之胺基酸 殘基的導則可使用此項技術中所熟知之電腦程式（例如 LASERGENE軟體（DNASTAR))來確定。 在聚核苷酸序列之情形下所用之術語「變異體」可涵蓋 與基因或其編碼序列之聚核苷酸序列有關的聚核苷酸序 列。此定義亦包括例如「對偶基因」、「拼接」、「物種」或 「多態」變異體。拼接變異體與參考分子可具有顯著一致 性，但由於在mRNA加工期間替代性拼接外顯子而一般具 有較多或較少數目之聚核苷酸。相應多肽可具有其他功能 域或不存在域。物種變異體為在一物種與另一物種間變化 之聚核苷酸序列。所得多肽相對於彼此一般具有顯著胺基 酸一致性。多態變異體為在既定物種之個體之間特定基因 之聚核苷酸序列的變化。 5.2治療或預防眼科疾病之方法 因此，本發明提供適用於治療或預防眼科疾病之方法及 組合物。在本發明之若干實施例中，治療或預防眼科疾病 之方法包含投與有效量之（a)ARC_127、拮抗劑A、拮抗劑 B、拮抗劑 C、拮抗劑 D、1B3 抗體、CDp86〇、IM(：_3g3、 伊馬替尼、162.62抗體、163·31抗體、16914抗體、i69 3i 148069.doc •33· 201102071 抗體、aRl抗體、2A1E2抗體、M4TS.11抗體、M4TS.22抗 體、A10、布雷菲德菌素A、舒尼替尼、Hy b 120.1.2.1.2抗 體、1^1)121.6.1.1.1抗體、1^1?127.5.7.3.1抗體、：^1)^ 127.8.2.2.2抗體、Hyb 1.6.1 抗體、Hyb 1.11.1 抗體、Hyb 1.17.1抗體、Hyb 1.18.1 抗體、Hyb 1.19.1 抗體、Hyb 1.23.1 抗體、Hyb 1.24 抗體、Hyb 1.25 抗體、Hyb 1·29 抗 體、Hyb 1.33抗體、Hyb 1.38抗體、Hyb 1.39抗體、Hyb 1.40抗體、Hyb 1.45抗體、Hyb 1.46抗體、Hyb 1.48抗體、 Hyb 1.49抗體、Hyb 1.51 抗體、Hyb 6.4.1 抗體、F3抗體、 人類化F3抗體、C1抗體、人類化C1抗體、6.4抗體、抗 mPDGF-C山羊IgG抗體、C3.1抗體、5-曱基-7-二乙基胺基-s-三唑并（l，5-a)嘧啶、干擾素、魚精蛋白、PDGFR-B1單株 抗體、PDGFR-B2單株抗體、6D11單株抗體、Sis 1單株抗 體、PR7212單株抗體、PR292單株抗體、HYB 9610單株抗 體、HYB9611單株抗體、HYB9612單株抗體、HYB9613 單株抗體、4-(2-(N-(-2-曱醯胺基吲哚）胺基乙基）_苯續醯 胺、4-(2-(N-(-2-曱醯胺基吲哚）胺基乙基）_磺醯脲、cGp 53716、人類抗體gl62、吡唑并[3,4-g]喹喏啉、6-[2-(甲基 胺曱醯基）苯基硫基]-3-E-[2-(吡啶-2-基）乙烯基]-吲唑、1_ {2-[5-(2-曱氧基_乙氧基）_苯并咪唑_丨_基]喹啉_8_基卜哌 啶-4-基胺、4-[4-[N-(4-硝基苯基）胺曱醯基^哌嗪基]_ 二曱氧基喹唑啉、4_胺基_5_氟_3_(6_(4_曱基_哌嗪 基）-1Η-苯并咪唑_2_基）_ih-喹啉_2_酮、（4_第三丁基苯 基）{4-[(6,7-二曱氧基-4-喹啉基）氧基]苯基丨甲酮、5_曱基-148069.doc -34· 201102071 N-[4-(三氟曱基）苯基]_4_異鳴唾甲酿胺、反_4_[(6 二甲氧 基啥嗜琳-2-基）胺基]環己醇、（z)_3_[(2,4_二甲基_5_(2_側 氧基-1，2-二氫吲哚-3_亞基甲基）_lH_n比咯_3_基丙酸、5_ (5备2·側氧基_1，2_二氫十朵_3_亞基曱基）_2,4_二甲基 比各3甲gA、1-(4-氣苯胺基）_4_(4_d比啶基甲基）酞嗪、Ν— [4·(3_胺基·1Η-°弓卜坐-4-基）苯基-N，-(2-氟-5-甲基笨基）服、 1，2-二甲基-7-(2-噻吩）味唑并[5,4_g]喹嗜啉、丨^-二甲基_ 6-苯基咪唑并[5,4-g]喹喏啉、丨，2_二甲基_6_(2_噻吩）咪唑 并[5,4-g]啥"若琳、AG1295、AG1296、3_芳基喹啉、4吡 咬基-2-芳基嘧啶、索拉非尼、MLN518、PKC412、 AMN107、蘇拉明或新黴素或其醫藥學上可接受之鹽；及 (b)蘭尼單抗、貝伐單抗、阿柏西普、KH902 VEGF受體-Fc 融合蛋白、2C3抗體、ora 102、派加他尼、貝伐西尼、 SIRNA-027、紫花前胡素、紫花前胡醇、足葉苦素、香膠 甾酮、PLG101、類廿烷酸LXA4、PTK787、帕唑帕尼、阿 西替尼、CDDO-Me、CDDO-Imm、紫草寧、β-羥基異戊醯 基紫草寧或神經節苷脂〇]^3、〇(：101抗體、1^125抗體、 Mab73抗體、4Α5抗體、4Ε10抗體、5F12抗體、VA01抗 體、BL2抗體、VEGF相關蛋白、sFLTOl、sFLT02、肽 B3、TG100801、索拉非尼或G6-31抗體或其醫藥學上可接 受之鹽（參見表1)。ARC-127、拮抗劑A、拮抗劑B、拮抗 劑C、拮抗劑D、1B3抗體、CDP860、IMC-3G3、伊馬替 尼、162.62 抗體、163.31 抗體、169.14 抗體、169.31 抗體、 aRl抗體、2A1E2抗體、M4TS.11抗體、M4TS.22抗體、 148069.doc -35- 201102071 A10、布雷菲德菌素A、舒尼替尼、Hyb 120.1.2.1.2抗體、 Hyb 121.6.1.1.1 抗體、Hyb 127.5.7.3.1 抗體、Hyb 127.8.2.2.2抗體、Hyb 1.6.1 抗體、Hyb 1.11.1 抗體、Hyb 1.17.1抗體、Hyb 1.18.1抗體、Hyb 1.19.1 抗體、Hyb 1.23.1 抗體、Hyb 1.24抗體、Hyb 1.25抗體、Hyb 1.29抗 體、Hyb 1.33 抗體、Hyb 1.38 抗體、Hyb 1.39 抗體、Hyb 1.40抗體、Hyb 1.45抗體、Hyb 1.46抗體、Hyb 1.48抗體、 Hyb 1.49抗體、Hyb 1.51 抗體、Hyb 6.4.1 抗體、F3抗體、 人類化F3抗體、C1抗體、人類化C1抗體、6.4抗體、抗 mPDGF-D山羊IgG抗體、C3.1抗體、5-甲基-7-二乙基胺基-s-三唑并（l，5-a)嘧啶、干擾素、魚精蛋白、PDGFR-B1單株 抗體、PDGFR-B2單株抗體、6D11單株抗體、Sis 1單株抗 體、PR7212單株抗體、PR292單株抗體、HYB 9610單株抗 體、HYB 9611單株抗體、HYB 9612單株抗體、HYB 9613 單株抗體、4-(2-(N-(-2-曱醯胺基吲哚）胺基乙基）-苯磺醯 胺、4-(2-(N-(-2-甲醯胺基吲哚）胺基乙基）_磺醯脲、CGP 53716、人類抗體gl62、0比0坐并[3,4-g]喧若淋、6-[2-(甲基 胺曱酿基）本基硫基]-3-E-[2-(ntb°定-2-基）乙稀基]引υ坐、ι_ {2-[5-(2·曱氧基-乙氧基）-苯并咪唑_ι_基]_。奎啉_8_基卜〇底 啶-4-基胺、4-[4-[Ν-(4-硝基苯基）胺甲醯基]-丨―哌嗪基]_ 6,7-二甲氧基喹唑啉、4-胺基-5-氟-3-(6-(4-曱基-哌嗓-基）-1Η-苯并米·》坐-2 -基-酮、（4-第三丁基苯 基）{4-[(6,7 - 一曱氧基-4-喧嚇·基）氧基]笨基}甲明、5_甲基_ N-[4-(三氟甲基）苯基]_4_異噁唑曱醯胺、反_4_[(6,7二曱氧 148069.doc •36· 201102071 基喹喏啉-2-基）胺基]環己醇、（ζ)_3_[(2,4_二甲基_5_(2_側 氧基_1，2-二氬吲哚-3-亞基甲基）_1H_吡咯_3_基）_丙酸、5_ (5 -氟-2-侧氧基-1，2-—虱0弓丨0朵-3-亞基甲基）-2,4-二曱基_ιη· 吡咯-3-甲酸、1-(4-氣苯胺基）-4-(4-吡啶基甲基）酞嗪、Ν_ [4-(3-胺基-1Η-吲唑-4-基）苯基_Ν，_(2-氟-5-曱基苯基）脲、 1，2-二甲基-7-(2-噻吩）咪唑并[5，4-g]喹喏啉、L2-二曱基_ 6-苯基咪唑并[5,4-g]喹喏啉、12-二曱基_6_(2_噻吩）咪唑 并[5,4-g]喧嗜啉、AG1295、AG1296、3-芳基喹啉、4_吡 • 啶基-2-芳基嘧啶、索拉非尼、MLN518、PKC412、 AMN1 07、蘇拉明及新黴素及其醫藥學上可接受之鹽為抑 制企小板源性生長因子（PDGF)之藥劑。蘭尼單抗、貝伐單 抗、阿柏西普、KH902 VEGF受體-Fc融合蛋白、2(：3抗 體、ORA102、哌加他尼、貝伐西尼、sirnA-027、紫花 前胡素、紫花前胡醇、足葉苦素、香膠甾酮、PLgi〇1、 類廿烧酸LXA4、PTK787、帕。坐帕尼、阿西替尼、CDDO· φ Me、CDD〇-Imm、紫草寧、β-羥基異戊醯基紫草寧或神經 節苦脂GM3、DC101抗體、Mab25抗體、Mab73抗體、4Α5 抗體、4E10抗體、5F12抗體、VA〇1抗體、BL2抗體、 VEGF相關蛋白、sflt〇1、sFLT02、肽 B3、TG100801、索 拉非尼及G6-31抗體及其醫藥學上可接受之鹽為抑制血管 内皮生長因子（VEGF)之藥劑。適用於本發明方法或組合物 之特異性PDGF拮抗劑-VEGF结抗劑對闡述於表2中（A-EID 對）°表1及表2中之PDGF拮抗劑或VEGF拮抗劑可呈醫藥 學上可接受之鹽的形式。在本發明方法中，任一 A_EID對 148069.doc •37- 201102071 中之PDGF拮抗劑可在投與任一 Α-EID對中之VEGF拮抗劑 之前、之後或與之同時投與。在一特定實施例中，PDGF 拮抗劑為拮抗劑A或其醫藥學上可接受之鹽。在另一特定 實施例中，PDGF拮抗劑為拮抗劑B或其醫藥學上可接受之 鹽。在另一特定實施例中，PDGF拮抗劑為拮抗劑C或其醫 藥學上可接受之鹽。在另一特定實施例中，PDGF拮抗劑 為拮抗劑D或其醫藥學上可接受之鹽。在另一個實施例 中，VEGF拮抗劑為蘭尼單抗、貝伐單抗或阿柏西普或其 醫藥學上可接受之鹽。在其他實施例中，該等方法可另外 包含投與適用於治療或預防眼科疾病之另一藥劑，諸如伏 洛昔單抗（volociximab) 〇 表1 .(a)PDGF拮抗劑及（b)VEGF拮抗劑之列表 ⑻PDGF拮抗劑 (b)VEGF拮抗劑 ARC-127 蘭尼單抗 式A化合物 貝伐單抗 拮抗劑A 阿柏西普 式B化合物 KH902VEGF受體-Fc融合蛋白 拮抗劑B 2C3抗體 式C化合物 ORA102 拮抗劑C 略加他尼 拮抗劑D 貝伐西尼 式E化合物 SIRNA-027 1B3抗體 紫花前胡素 CDP860 紫花前胡醇 IMC-3G3 足葉苦素 伊馬替尼 香膠甾嗣 162.62抗體 PLG101 163.31抗體 類廿烷酸LXA4 148069.doc •38- 201102071
169.14抗體 PTK787 169.31抗體 帕11坐帕尼 aRl抗體 阿西替尼 2A1E2抗體 CDDO-Me M4TS.11 抗體 CDDO-Imm M4TS.22 抗體 紫草寧 A10 β-羥基異戊醯基紫草寧 布雷菲德菌素A 神經節苷脂GM3 舒尼替尼 DC101抗體 Hyb 120.1.2.1.2 抗體 Mab25抗體 Hyb 121.6.1.1.1 抗體 Mab73抗體 Hyb 127.5.7.3.1 抗體 4A5抗體 Hyb 127.8.2.2.2 抗體 4E10抗體 Hyb 1.6.1 抗體 5F12抗體 Hyb 1.11.1 抗體 VA01抗體 Hyb 1.17.1 抗體 BL2抗體 Hyb 1.18.1 抗體 VEGF相關蛋白 Hyb 1.19.1 抗體 sFLTOl Hyb 1.23.1 抗體 SFLT02 Hyb 1.24 抗體 肽B3 Hyb 1.25 抗體 TG100801 Hyb 1.29 抗體 索拉非尼 Hyb 1.33 抗體 G6-31抗體 Hyb 1.38 抗體 特異性地結合於以下一或多者之融合抗 體物質：人類血管内皮生長因子-A(VEGF-A)、人類血管内皮生長因子· B(VEGF-B)、人類血管内皮生長因子-C(VEGF-C)、人類血管内皮生長因子-D(VEGF-D)或人類血管内皮生長因子-E(VEGF-E) Hyb 1.39 抗體 結合於VEGF之抗原決定基的抗體 Hyb 1.40 抗體 Hyb 1.45 抗體 Hyb 1.46 抗體 Hyb 1.48 抗體 148069.doc -39- 201102071
Hyb 1.49 抗體 Hyb 1.51 抗體 Hyb 6.4.1 抗體 Π抗體 人類化F3抗體 Cl抗體 人類化Cl抗體 6.4抗體 抗mPDGF-C山羊IgG抗體 C3.1抗體 5-甲基-7-二乙基胺基-s-三唑并(l，5-a)嘧啶 干擾素 魚精蛋白 PDGFR-B1單株抗體 PDGFR-B2單株抗體 6D11單株抗體 Sis 1單株抗體 PR7212單株抗體 PR292單株抗體 HYB9610單株抗體 HYB9611單株抗體 HYB 9612單株抗體 HYB9613單株抗體 4-(2-(N-(-2-甲醯胺基吲哚)胺基乙基)-苯磺醯胺 4-(2-(N-(-2-曱醯胺基吲哚)胺基乙基)-磺醯脲 CGP 53716小分子 人類抗體gl 62 °比。坐并[3,4-g]喹喏琳 6-[2-(曱基胺甲醯基)苯基硫基]-3-E-[2-(n比啶-2-基)乙稀基]引唑 1-{2-[5-(2-曱氧基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹 啦-8-基}_α底咬-4-基胺 4-[4-[Ν-(4-硝基苯基)胺甲醯基]-1-哌嗪基]-6,7-二甲氧基°t。坐琳 4-胺基-5-氣-3-(6-(4-曱基-σ底。秦-1-基)-1Η-苯并味
148069.doc •40- 201102071
°坐-2-基)-1Η-喧琳-2-_ (4-第三丁基苯基){4-[(6,7-二曱氧基-4-喹啉基） 氧基]笨基}曱酮 5-曱基-N-[4-(三氟甲基)苯基]-4-異噁唑甲醯胺 反-4-[(6,7-二曱氧基喹喏啉-2-基)胺基]環己醇 (Z)-3-[(2,4-二曱基-5-(2-側氧基-1，2-二氫吲哚-3-亞基甲基)-1Η-吡咯-3-基)-丙酸 5-(5-氣-2-側氧基-1，2-二氮σ弓卜朵-3-亞基曱基)_ 2,4-二曱基-1Η·吡咯-3-甲酸 1-(4-氣苯胺基)-4-(4-。比啶基甲基)酞嗪 Ν-[4·(3-胺基-1Η-σ引嗤-4-基）苯基-Ν·-(2-鼠-5-曱 基苯基)脲 1,2-二甲基-7-(2-噻吩)咪唑并[5,4-g]喹喏啉 1，2-二甲基-6-苯基咪唑并[5,4-g]喹喏啉 1，2-二甲基-6-(2-噻吩)咪唑并[5,4-g]喹喏啉 AG1295 AG1296 3-芳基喹啉 4-°比°定基-2-芳基p密咬 索拉非尼 MLN518 PKC412 AMN107 蘇拉明 新黴素 特異性地結合於以下一或多者之融合抗體物 質：人類血小板源性生長因子-A(PDGF-A)、人 '類血小板源性生長因子-B(PDGF-B)、人類jfe小 板源性生長因子-C(PDGF-C)或人類血小板源性 生長因子-D(PDGF-D) 結合於PDGF之抗原決定基的抗體 148069.doc • 41 - 201102071 表2.特異性PDGF拮抗劑-VEGF拮抗劑對之列表
對 ⑻PDGF拮抗劑 (b) VEGF拮抗劑 A ARC-127 蘭尼單抗 B ARC-127 貝伐單抗 C ARC-127 阿柏西普 D ARC-127 KH902 VEGF受體-Fc融合蛋白 E ARC-127 2C3抗體 F ARC-127 ORA102 G ARC-127 派加他尼 Η ARC-127 貝伐西尼 I ARC-127 SIRNA-027 J ARC-127 紫花前胡素 K ARC-127 紫花前胡醇 L ARC-127 足葉苦素 Μ ARC-127 香膠甾酮 N ARC-127 PLG101 0 ARC-127 類廿烷酸LXA4 P ARC-127 PTK787 Q ARC-127 帕。坐帕尼 R ARC-127 阿西替尼 s ARC-127 CDDO-Me T ARC-127 CDDO-Imm u ARC-127 紫草寧 V ARC-127 β-羥基異戊醯基紫草寧 w ARC-127 神經節苷脂GM3 X ARC-127 DC101抗體 Y ARC-127 Mab25抗體 z ARC-127 Mab73抗體 AA ARC-127 4A5抗體 AB ARC-127 4E10抗體 AC ARC-127 5F12抗體 AD ARC-127 VA01抗體 AE ARC-127 BL2抗體 AF ARC-127 VEGF相關蛋白 AG ARC-127 sFLTOl AH ARC-127 SFLT02 AI ARC-127 肽B3 AJ ARC-127 TG100801 AK ARC-127 索拉非尼 AL ARC-127 G6-31抗體 AM 式A化合物 蘭尼單抗 AN 式A化合物 貝伐單抗 AO 式A化合物 阿柏西普 148069.doc •42- 201102071
AP 式A化合物 KH902 VEGF受體-Fc融合蛋白 AQ 式A化合物 2C3抗體 AR 式A化合物 ORA102 AS 式A化合物 派加他尼 AT 式A化合物 貝伐西尼 AU 式A化合物 SIRNA-027 AV 式A化合物 紫花前胡素 AW 式A化合物 紫花前胡醇 AX 式A化合物 足葉苦素 AY 式A化合物 香膠甾酮 AZ 式A化合物 PLG101 BA 式A化合物 類廿烷酸LXA4 BB 式A化合物 PTK787 BC 式A化合物 帕π坐帕尼 BD 式A化合物 阿西替尼 BE 式A化合物 CDDO-Me BF 式A化合物 CDDO-Imm BG 式A化合物 紫草寧 BH 式A化合物 β-羥基異戊醯基紫草寧 BI 式A化合物 神經節苷脂GM3 BJ 式A化合物 DC101抗體 BK 式A化合物 Mab25抗體 BL 式A化合物 Mab73抗體 BM 式A化合物 4A5抗體 BN 式A化合物 4E10抗體 BO 式A化合物 5F12抗體 BP 式A化合物 VA01抗體 BQ 式A化合物 BL2抗體 BR 式A化合物 VEGF相關蛋白 BS 式A化合物 sFLTOl BT 式A化合物 sFLT02 BU 式A化合物 肽B3 BV 式A化合物 TG100801 BW 式A化合物 索拉非尼 BX 式A化合物 G6-31抗體 BY 拮抗劑A 蘭尼單抗 BZ 拮抗劑A 貝伐單抗 CA 拮抗劑A 阿柏西普 CB 抬抗劑A KH902 VEGF受體-Fc融合蛋白 CC 拮抗劑A 2C3抗體 CD 拮抗劑A ORA102 CE 拮抗劑A 略加他尼 CF 拮抗劑A 貝伐西尼 CG 拮抗劑A SIRNA-027 148069.doc -43- 201102071 CH 拮抗劑A 紫花前胡素 Cl 拮抗劑A 紫花前胡醇 CJ 拮抗劑A 足葉苦素 CK 结抗劑A 香膠甾酮 CL 拮抗劑A PLG101 CM 结抗劑A 類廿烷酸LXA4 CN 拮抗劑A PTK787 CO 拮抗劑A 帕嗤帕尼 CP 拮抗劑A 阿西替尼 CQ 拮抗劑A CDDO-Me CR 拮抗劑A CDDO-Imm CS 拮抗劑A 紫草寧 CT 拮抗劑A β-羥基異戊醯基紫草寧 cu 拮抗劑A 神經節苷脂GM3 cv 拮抗劑A DC101抗體 cw 拮抗劑A Mab25抗體 cx 拮抗劑A Mab73抗體 CY 拮抗劑A 4A5抗體 cz 拮抗劑A 4E10抗體 DA 拮抗劑A 5F12抗體 DB 拮抗劑A VA01抗體 DC 拮抗劑A BL2抗體 DD 拮抗劑A VEGF相關蛋白 DE 拮抗劑A sFLTOl DF 拮抗劑A SFLT02 DG 拮抗劑A 肽B3 DH 拮抗劑A TG100801 DI 拮抗劑A 索拉非尼 DJ 拮抗劑A G6-31抗體 DK 式B化合物 蘭尼單抗 DL 式B化合物 貝伐單抗 DM 式B化合物 阿柏西普 DN 式B化合物 KH902 VEGF受體-Fc融合蛋白 DO 式B化合物 2C3抗體 DP 式B化合物 ORA102 DQ 式B化合物 派加他尼 DR 式B化合物 貝伐西尼 DS 式B化合物 SIRNA-027 DT 式B化合物 紫花前胡素 DU 式B化合物 紫花前胡醇 DV 式B化合物 足葉苦素 DW 式B化合物 香膠甾酮 DX 式B化合物 PLG101 DY 式B化合物 類廿烷酸LXA4
148069.doc • 44· 201102071
DZ 式B化合物 PTK787 EA 式B化合物 帕。坐帕尼 EB 式B化合物 阿西替尼 EC 式B化合物 CDDO-Me ED 式B化合物 CDDO-Imm EE 式B化合物 紫草寧 EF 式B化合物 β-羥基異戊醯基紫草寧 EG 式B化合物 神經節苷脂GM3 EH 式B化合物 DC101抗體 El 式B化合物 Mab25抗體 EJ 式B化合物 Mab73抗體 EK 式B化合物 4A5抗體 EL 式B化合物 4E10抗體 EM 式B化合物 5F12抗體 EN 式B化合物 VA01抗體 EO 式B化合物 BL2抗體 EP 式B化合物 VEGF相關蛋白 EQ 式B化合物 sFLTOl ER 式B化合物 sFLT02 ES 式B化合物 肽B3 ET 式B化合物 TG100801 EU 式B化合物 索拉非尼 EY 式B化合物 G6-31抗體 EW 拮抗劑B 蘭尼單抗 EX 拮抗劑B 貝伐單抗 EY 拮抗劑B 阿柏西普 EZ 拮抗劑B KH902 VEGF受體-Fc融合蛋白 FA 拮抗劑B 2C3抗體 FB 拮抗劑B ORA102 FC 拮抗劑B 派加他尼 FD 拮抗劑B 貝伐西尼 FE 拮抗劑B SIRNA-027 FF 拮抗劑B 紫花前胡素 FG 拮抗劑B 紫花前胡醇 FH 拮抗劑B 足葉苦素 FI 拮抗劑B 香膠甾酮 FJ 拮抗劑B PLG101 FK 拮抗劑B 類廿烷酸LXA4 FL 拮抗劑B PTK787 FM 拮抗劑B 帕>»坐帕尼 FN 拮抗劑B 阿西替尼 FO 拮抗劑B CDDO-Me FP 拮抗劑B CDDO-Imm FQ 拮抗劑B 紫草寧 148069.doc • 45· 201102071 FR 拮抗劑B β-羥基異戊醯基紫草寧 FS 拮抗劑B 神經節苷脂GM3 FT 拮抗劑B DC101抗體 FU 拮抗劑B Mab25抗體 FV 拮抗劑B Mab73抗體 FW 拮抗劑B 4A5抗體 FX 拮抗劑B 4E10抗體 FY 拮抗劑B 5F12抗體 FZ 拮抗劑B VA01抗體 GA 拮抗劑B BL2抗體 GB 拮抗劑B VEGF相關蛋白 GC 拮抗劑B sFLTOl GD 拮抗劑B SFLT02 GE 拮抗劑B 肽B3 GF 拮抗劑B TG100801 GG 拮抗劑B 索拉非尼 GH 拮抗劑B G6-31抗體 GI 式C化合物 蘭尼單抗 GJ 式C化合物 貝伐單抗 GK 式C化合物 阿柏西普 GL 式C化合物 KH902 VEGF受體-Fc融合蛋白 GM 式C化合物 2C3抗體 GN 式C化合物 ORA102 GO 式C化合物 "底加他尼 GP 式C化合物 貝伐西尼 GQ 式C化合物 SIRNA-027 GR 式C化合物 紫花前胡素 GS 式C化合物 紫花前胡醇 GT 式C化合物 足葉苦素 GU 式C化合物 香膠甾嗣 GV 式C化合物 PLG101 GW 式C化合物 類廿烷酸LXA4 GX 式C化合物 PTK787 GY 式C化合物 帕》坐帕尼 GZ 式C化合物 阿西替尼 HA 式C化合物 CDDO-Me HB 式C化合物 CDDO-Imm HC 式C化合物 紫草寧 HD 式C化合物 β-羥基異戊醯基紫草寧 HE 式C化合物 神經節苷脂GM3 HF 式C化合物 DC101抗體 HG 式C化合物 Mab25抗體 HH 式C化合物 Mab73抗體 HI 式C化合物 4A5抗體 148069.doc -46- 201102071 HJ 式c化合物 4E10抗體 HK 式c化合物 5F12抗體 HL 式c化合物 VA01抗體 HM 式c化合物 BL2抗體 HN 式C化合物 VEGF相關蛋白 HO 式C化合物 sFLTOl HP 式C化合物 SFLT02 HQ 式C化合物 肽B3 HR 式C化合物 TG100801 HS 式C化合物 索拉非尼 HT 式C化合物 G6-31抗體 HU 拮抗劑C 蘭尼單抗 HV 拮抗劑C 貝伐單抗 HW 拮抗劑C 阿柏西普 HX 拮抗劑C KH902 VEGF受體-Fc融合蛋白 HY 拮抗劑C 2C3抗體 HZ 拮抗劑C ORA102 IA 拮抗劑C 派加他尼. IB 拮抗劑C 貝伐西尼 IC 拮抗劑C SIRNA-027 ID 拮抗劑C 紫花前胡素 IE 拮抗劑C 紫花前胡醇 IF 拮抗劑C 足葉苦素 IG 拮抗劑C 香膠甾酮 IH 拮抗劑C PLG101 IK 拮抗劑C 類廿烷酸LXA4 IL 拮抗劑C PTK787 IM 拮抗劑C 帕〇坐帕尼 IN 拮抗劑C 阿西替尼 10 拮抗劑C CDDO-Me IP 拮抗劑C CDDO-Imm IQ 拮抗劑C 紫草寧 IR 拮抗劑C β-羥基異戊醯基紫草寧 IIS 拮抗劑C 神經節苷脂GM3 IT 拮抗劑C DC101抗體 IU 拮抗劑C Mab25抗體 IV 拮抗劑C Mab73抗體 IW 拮抗劑C 4A5抗體 IX 拮抗劑C 4E10抗體 IY 拮抗劑C 5F12抗體 IZ 拮抗劑C VA01抗體 JA 拮抗劑C BL2抗體 JB 拮抗劑C VEGF相關蛋白 JC 拮抗劑C sFLTOl 148069.doc -47- 201102071 JD 拮抗劑c SFLT02 JE 拮抗劑c 肽B3 JF 拮抗劑c TG100801 JG 拮抗劑c 索拉非尼 JH 拮抗劑c G6-31抗體 JI 拮抗劑D 蘭尼單抗 JK 拮抗劑D 貝伐單抗 JL 拮抗劑D 阿柏西普 JM 拮抗劑D KH902 VEGF受體-Fc融合蛋白 JN 拮抗劑D 2C3抗體 JO 拮抗劑D ORA102 JP 拮抗劑D 派加他尼 JQ 拮抗劑D 貝伐西尼 JR 拮抗劑D SIRNA-027 JS 拮抗劑D 紫花前胡素 JT 拮抗劑D 紫花前胡醇 JU 拮抗劑D 足葉苦素 JV 拮抗劑D 香膠甾酮 JW 拮抗劑D PLG101 JX 拮抗劑D 類廿烷酸LXA4 JY 拮抗劑D PTK787 JZ 拮抗劑D 帕α坐帕尼 KA 拮抗劑D 阿西替尼 KB 拮抗劑D CDDO-Me KC 拮抗劑D CDDO-Imm KD 拮抗劑D 紫草寧 KE 拮抗劑D β-羥基異戊醯基紫草寧 KF 拮抗劑D 神經節苷脂GM3 KG 拮抗劑D DC101抗體 KH 拮抗劑D Mab25抗體 KI 拮抗劑D Mab73抗體 KJ 拮抗劑D 4A5抗體 KK 拮抗劑D 4E10抗體 KL 拮抗劑D 5F12抗體 KM 拮抗劑D VA01抗體 KN 拮抗劑D BL2抗體 KO 拮抗劑D VEGF相關蛋白 KP 拮抗劑D sFLTOl KQ 拮抗劑D sFLT02 KR 拮抗劑D 肽B3 KS 拮抗劑D TG100801 KT 拮抗劑D 索拉非尼 KU 拮抗劑D G6-31抗體 KV 式E化合物 蘭尼單抗
148069.doc -48- 201102071
KW 式E化合物 貝伐單抗 κχ 式E化合物 阿柏西普 KY 式E化合物 KH902 VEGF受體-Fc融合蛋白 κζ 式E化合物 2C3抗體 LA 式E化合物 ORA102 LB 式E化合物 略加他尼 LC 式E化合物 貝伐西尼 LD 式E化合物 SIRNA-027 LE 式E化合物 紫花前胡素 LF 式E化合物 紫花前胡醇 LG 式E化合物 足葉苦素 LH 式E化合物 香膠甾酮 LI 式E化合物 PLG101 LJ 式E化合物 類廿烷酸LXA4 LK 式E化合物 PTK787 LL 式E化合物 帕α坐帕尼 LM 式E化合物 阿西替尼 LN 式E化合物 CDDO-Me LO 式E化合物 CDDO-Imm LP 式E化合物 紫草寧 LQ 式E化合物 β-羥基異戊醯基紫草寧 LR 式E化合物 神經節苷脂GM3 LS 式E化合物 DC101抗體 LT 式E化合物 Mab25抗體 LU 式E化合物 Mab73抗體 LV 式E化合物 4A5抗體 LW 式E化合物 4E10抗體 LX 式E化合物 5F12抗體 LY 式E化合物 VA01抗體 LZ 式E化合物 BL2抗體 MA 式E化合物 VEGF相關蛋白 MB 式E化合物 sFLTOl MC 式E化合物 SFLT02 MD 式E化合物 肽B3 ME 式E化合物 TG100801 MF 式E化合物 索拉非尼 MG 式E化合物 G6-31抗體 MH 1B3抗體 蘭尼單抗 MI 1B3抗體 貝伐單抗 MJ 1B3抗體 阿柏西普 MK 1B3抗體 KH902 VEGF受體-Fc融合蛋白 ML 1B3抗體 2C3抗體 MM 1B3抗體 ORA102 MN 1B3抗體 略加他尼 148069.doc •49- 201102071 MO 1B3抗體 貝伐西尼 MP 1B3抗體 SIRNA-027 MQ 1B3抗體 紫花前胡素 MR 1B3抗體 紫花前胡醇 MS 1B3抗體 足葉苦素 MT 1B3抗體 香膠甾酮 MU 1B3抗體 PLG101 MV 1B3抗體 類廿烷酸LXA4 MW 1B3抗體 PTK787 MX 1B3抗體 帕α坐帕尼 MY 1B3抗體 阿西替尼 MZ 1B3抗體 CDDO-Me NA 1B3抗體 CDDO-Imm NB 1B3抗體 紫草寧 NC 1B3抗體 β-羥基異戊醢基紫草寧 ND 1B3抗體 神經節苷脂GM3 NE 1B3抗體 DC101抗體 NF 1B3抗體 Mab25抗體 NG 1B3抗體 Mab73抗體 NH 1B3抗體 4A5抗體 NI 1B3抗體 4E10抗體 NJ 1B3抗體 5F12抗體 NK 1B3抗體 VA01抗體 NL 1B3抗體 BL2抗體 NM 1B3抗體 VEGF相關蛋白 NN 1B3抗體 sFLTOl NO 1B3抗體 SFLT02 NP 1B3抗體 肽B3 NQ 1B3抗體 TG100801 NR 1B3抗體 索拉非尼 NS 1B3抗體 G6-31抗體 NT CDP860 蘭尼單抗 NY CDP860 貝伐單抗 NV CDP860 阿柏西普 NW CDP860 KH902VEGF受體-Fc融合蛋白 NX CDP860 2C3抗體 NY CDP860 ORA102 NZ CDP860 娘加他斤 OA CDP860 貝伐西尼 OB CDP860 SIRNA-027 OC CDP860 紫花前胡素 OD CDP860 紫花前胡醇 OE CDP860 足葉苦素 OF CDP860 香膠甾酮
I48069.doc •50- 201102071
OG CDP860 PLG101 OH CDP860 類廿烷酸LXA4 01 CDP860 PTK787 OJ CDP860 帕α坐帕尼 OK CDP860 阿西替尼 OL CDP860 CDDO-Me OM CDP860 CDDO-Imm ON CDP860 紫草寧 00 CDP860 β-羥基異戊醯基紫草寧 OP CDP860 神經節苷脂GM3 OQ CDP860 DC101抗體 OR CDP860 Mab25抗體 OS CDP860 Mab73抗體 OT CDP860 4A5抗體 OY CDP860 4E10抗體 OV CDP860 5F12抗體 OW CDP860 VA01抗體 OX CDP860 BL2抗體 OY CDP860 VEGF相關蛋白 oz CDP860 sFLTOl PA CDP860 SFLT02 PB CDP860 肽B3 PC CDP860 TG100801 PD CDP860 索拉非尼 PE CDP860 G6-31抗體 PF IMC-3G3 蘭尼單抗 PG IMC-3G3 貝伐單抗 PH IMC-3G3 阿柏西普 PI IMC-3G3 KH902 VEGF受體-Fc融合蛋白 PJ IMC-3G3 2C3抗體 PK IMC-3G3 ORA102 PL IMC-3G3 派加他尼 PM IMC-3G3 貝伐西尼 PN IMC-3G3 SIRNA-027 PO IMC-3G3 紫花前胡素 PP IMC-3G3 紫花前胡醇 PQ IMC-3G3 足葉苦素 PR IMC-3G3 香膠甾酮 PS IMC-3G3 PLG101 PT IMC-3G3 類廿烷酸LXA4 PY IMC-3G3 PTK787 PV IMC-3G3 帕α坐帕尼 PW IMC-3G3 阿西替尼 PX IMC-3G3 CDDO-Me PY IMC-3G3 CDDO-Imm 148069.doc -51 - 201102071 PZ IMC-3G3 紫草寧 QA IMC-3G3 β-羥基異戊醯基紫草寧 QB IMC-3G3 神經節苷脂GM3 QC IMC-3G3 DC101抗體 QD IMC-3G3 Mab25抗體 QE IMC-3G3 Mab73抗體 QF IMC-3G3 4A5抗體 QG IMC-3G3 4E10抗體 QH IMC-3G3 5F12抗體 QI IMC-3G3 VA01抗體 QJ IMC-3G3 BL2抗體 QK IMC-3G3 VEGF相關蛋白 〇L IMC-3G3 sFLTOl QM IMC-3G3 SFLT02 QN IMC-3G3 肽B3 〇〇 IMC-3G3 TG100801 QP IMC-3G3 索拉非尼 QQ IMC-3G3 G6-31抗體 QR 伊馬替尼 蘭尼單抗 QS 伊馬替尼 貝伐單抗 QT 伊馬替尼 阿柏西普 QY 伊馬替尼 KH902 VEGF受體-Fc融合蛋白 QV 伊馬替尼 2C3抗體 QW 伊馬替尼 ORA102 QX 伊馬替尼 α底加他尼 QY 伊馬替尼 貝伐西尼 QZ 伊馬替尼 SIRNA-027 RA 伊馬替尼 紫花前胡素 RB 伊馬替尼 紫花前胡醇 RC 伊馬替尼 足葉苦素 RD 伊馬替尼 香膠甾酮 RE 伊馬替尼 PLG101 RF 伊馬替尼 類廿烷酸LXA4 RG 伊馬替尼 ΡΤΚ787 RH 伊馬替尼 帕σ坐帕尼 RI 伊馬替尼 阿西替尼 RJ 伊馬替尼 CDDO-Me RK 伊馬替尼 CDDO-Imm RL 伊馬替尼 紫草寧 RM 伊馬替尼 β-羥基異戊醯基紫草寧 RN 伊馬替尼 神經節苷脂GM3 RO 伊馬替尼 DC101抗體 RP 伊馬替尼 Mab25抗體 RQ 伊馬替尼 Mab73抗體
148069.doc -52- 201102071
RR 伊馬替尼 4A5抗體 RS 伊馬替尼 4E10抗體 RT 伊馬替尼 5F12抗體 RY 伊馬替尼 VA01抗體 RV 伊馬替尼 BL2抗體 RW 伊馬替尼 VEGF相關蛋白 RX 伊馬替尼 sFLTOl RY 伊馬替尼 SFLT02 RZ 伊馬替尼 肽B3 SA 伊馬替尼 TG100801 SB 伊馬替尼 索拉非尼 SC 伊馬替尼 G6-31抗體 SD 162.62抗體 蘭尼單抗 SE 162.62抗體 貝伐單抗 SF 162.62抗體 阿柏西普 SG 162.62抗體 KH902 VEGF受體-Fc融合蛋白 SH 162.62抗體 2C3抗體 SI 162.62抗體 ORA102 SJ 162.62抗體 11 底加他尼 SK 162.62抗體 貝伐西尼 SL 162.62抗體 SIRNA-027 SM 162.62抗體 紫花前胡素 SN 162.62抗體 紫花前胡醇 SO 162.62抗體 足葉苦素 SP 162.62抗體 香膠甾酮 SQ 162.62抗體 PLG101 SR 162.62抗體 類廿烷酸LXA4 ss 162.62抗體 PTK787 ST 162.62抗體 帕α坐帕尼 SY 162.62抗體 阿西替尼 sv 162.62抗體 CDDO-Me sw 162.62抗體 CDDO-Imm sx 162.62抗體 紫草寧 SY 162.62抗體 β-羥基異戊醯基紫草寧 sz 162.62抗體 神經節苷脂GM3 TA 162.62抗體 DC101抗體 TB 162.62抗體 Mab25抗體 TC 162.62抗體 Mab73抗體 TD 162.62抗體 4A5抗體 TE 162.62抗體 4E10抗體 TF 162.62抗體 5F12抗體 TG 162.62抗體 VA01抗體 TH 162.62抗體 BL2抗體 TI 162.62抗體 VEGF相關蛋白 148069.doc -53- 201102071 TJ 162.62抗體 sFLTOl τκ 162.62抗體 SFLT02 TL 162.62抗體 肽B3 TM 162.62抗體 TG100801 TN 162.62抗體 索拉非尼 TO 162.62抗體 G6-31抗體 TP 163.31抗體 蘭尼單抗 TQ 163.31抗體 貝伐單抗 TR 163.31抗體 阿柏西普 TS 163.31抗體 KH902 VEGF受體-Fc融合蛋白 TT 163.31抗體 2C3抗體 TY 163.31抗體 ORA102 TV 163.31抗體 派加他尼 TW 163.31抗體 貝伐西尼 TX 163.31抗體 SIRNA-027 TY 163.31抗體 紫花前胡素 TZ 163.31抗體 紫花前胡醇 UA 163.31抗體 足葉苦素 UB 163.31抗體 香膠甾酮 uc 163.31抗體 PLG101 UD 163.31抗體 類廿烷酸LXA4 UE 163.31抗體 PTK787 UF 163.31抗體 帕σ坐帕尼 UG 163.31抗體 阿西替尼 UH 163.31抗體 CDDO-Me UI 163.31抗體 CDDO-Imm UJ 163.31抗體 紫草寧 UK 163.31抗體 β-羥基異戊醯基紫草寧 UL 163.31抗體 神經節苷脂GM3 UM 163.31抗體 DC101抗體 UN 163.31抗體 Mab25抗體 uo 163.31抗體 Mab73抗體 UP 163.31抗體 4A5抗體 UQ 163.31抗體 4E10抗體 UR 163.31抗體 5F12抗體 US 163.31抗體 VA01抗體 UT 163.31抗體 BL2抗體 UY 163.31抗體 VEGF相關蛋白 UV 163.31抗體 sFLTOl UW 163.31抗體 sFLT02 ux 163.31抗體 月太B3 UY 163.31抗體 TG100801 uz 163.31抗體 索拉非尼 VA 163.31抗體 G6-31抗體
\ 148069.doc ·54· 201102071 VB 169.14抗體 蘭尼單抗 VC 169.14抗體 貝伐單抗 VD 169.14抗體 阿柏西普 VE 169.14抗體 KH902 VEGF受體-Fc融合蛋白 VF 169.14抗體 2C3抗體 VG 169.14抗體 ORA102 VH 169.14抗體 略加他尼 VI 169,14抗體 貝伐西尼 VJ 169.14抗體 SIRNA-027 VK 169.14抗體 紫花前胡素 VL 169.14抗體 紫花前胡醇 VM 169.14抗體 足葉苦素 VN 169.14抗體 香膠甾酮 VO 169.14抗體 PLG101 VP 169.14抗體 類廿烷酸LXA4 VQ 169.14抗體 PTK787 VR 169.14抗體 帕〇坐帕尼 VS 169.14抗體 阿西替尼 VT 169.14抗體 CDDO-Me vu 169.14抗體 CDDO-Imm vv 169.14抗體 紫草寧 vw 169.14抗體 β-羥基異戊醯基紫草寧 vx 169_14抗體 神經節苷脂GM3 VY 169.14抗體 DC101抗體 vz 169.14抗體 Mab25抗體 WA 169.14抗體 Mab73抗體 WB 169.14抗體 4A5抗體 wc 169.14抗體 4E10抗體 WD 169.14抗體 5F12抗體 WE 169.14抗體 VA01抗體 WF 169.14抗體 BL2抗體 WG 169.14抗體 VEGF相關蛋白 WH 169.14抗體 sFLTOl WI 169.14抗體 sFLT02 WJ 169.14抗體 肽B3 WK 169.14抗體 TG100801 WL 169.14抗體 索拉非尼 WM 169.14抗體 G6-31抗體 WN 169.31抗體 蘭尼單抗 WO 169.31抗體 貝伐單抗 WP 169.31抗體 阿柏西普 WQ 169.31抗體 KH902 VEGF受體-Fc融合蛋白 WR 169.31抗體 2C3抗體 WS 169.31抗體 ORA102 148069.doc -55- 201102071 WT 169.31抗體 派加他尼 wu 169.31抗體 貝伐西尼 wv 169.31抗體 SIRNA-027 ww 169.31抗體 紫花前胡素 wx 169.31抗體 紫花前胡醇 WY 169.31抗體 足葉苦素 wz 169.31抗體 香膠甾酮 XA 169.31抗體 PLG101 XB 169.31抗體 類廿烷酸LXA4 XC 169.31抗體 PTK787 XD 169.31抗體 帕a坐帕尼 XE 169.31抗體 阿西替尼 XF 169.31抗體 CDDO-Me XG 169.31抗體 CDDO-Imm XH 169.31抗體 紫草寧 XI 169.31抗體 β-羥基異戊醯基紫草寧 XJ 169.31抗體 神經節苷脂GM3 XK 169.31抗體 DC101抗體 XL 169.31抗體 Mab25抗體 XM 169.31抗體 Mab73抗體 XN 169.31抗體 4A5抗體 xo 169.31抗體 4E10抗體 XP 169.31抗體 5F12抗體 XQ 169.31抗體 VA01抗體 XR 169.31抗體 BL2抗體 xs 169.31抗體 VEGF相關蛋白 XT 169.31抗體 sFLTOl XU 169.31抗體 SFLT02 XV 169.31抗體 肽B3 xw 169.31抗體 TG100801 XX 169.31抗體 索拉非尼 XY 169.31抗體 G6-31抗體 xz aRl抗體 蘭尼單抗 YA aRl抗體 貝伐單抗 YB aRl抗體 阿柏西普 YC aRl抗體 KH902VEGF受體-Fc融合蛋白 YD aRl抗體 2C3抗體 YE aRl抗體 ORA102 YF aRl抗體 略加他尼 YG aRl抗體 貝伐西尼 YH aRl抗體 SIRNA-027 YI aRl抗體 紫花前胡素 YJ aRl抗體 紫花前胡醇 YK aRl抗體 足葉苦素
148069.doc •56- 201102071
YL aRl抗體 香膠甾酮 YM aRl抗體 PLG101 YN aRl抗體 類廿烷酸LXA4 YO aRl抗體 PTK787 YP aRl抗體 帕坐帕尼 YQ aRl抗體 阿西替尼 YR aRl抗體 CDDO-Me YS aRl抗體 CDDO-Imm YT aRl抗體 紫草寧 YU aRl抗體 β-羥基異戊醯基紫草寧 YV aRl抗體 神經節苷脂GM3 YW aRl抗體 DC101抗體 YX aRl抗體 Mab25抗體 YY aRl抗體 Mab73抗體 YZ aRl抗體 4A5抗體 ZA aRl抗體 4E10抗體 ZB aRl抗體 5F12抗體 ZC aRl抗體 VA01抗體 ZD aRl抗體 BL2抗體 ZE aRl抗體 VEGF相關蛋白 ZF aRl抗體 sFLTOl ZG aRl抗體 SFLT02 ZH aRl抗體 肽B3 ZI aRl抗體 TG100801 ZJ aRl抗體 索拉非尼 ZK aRl抗體 G6-31抗體 ZL 2A1E2抗體 蘭尼單抗 ZM 2A1E2抗體 貝伐單抗 ZN 2A1E2抗體 阿柏西普 ZO 2A1E2抗體 KH902 VEGF受體-Fc融合蛋白 ZP 2A1E2抗體 2C3抗體 ZQ 2A1E2抗體 ORA102 ZR 2A1E2抗體 略加他尼 ZS 2A1E2抗體 貝伐西尼 ZT 2A1E2抗體 SIRNA-027 ZU 2A1E2抗體 紫花前胡素 zv 2A1E2抗體 紫花前胡醇 zw 2A1E2抗體 足葉苦素 zx 2A1E2抗體 香膠甾酮 ZY 2A1E2抗體 PLG101 zz 2A1E2抗體 類廿烷酸LXA4 AAA 2A1E2抗體 PTK787 AAB 2A1E2抗體 帕。坐帕尼 AAC 2A1E2抗體 阿西替尼 148069.doc -57- 201102071 AAD 2A1E2抗體 CDDO-Me AAE 2A1E2抗體 CDDO-Imm AAF 2A1E2抗體 紫草寧 AAG 2A1E2抗體 β-羥基異戊醯基紫草寧 AAH 2A1E2抗體 神經節苷脂GM3 AAI 2A1E2抗體 DC101抗體 AAJ 2A1E2抗體 Mab25抗體 AAK 2A1E2抗體 Mab73抗體 AAL 2A1E2抗體 4A5抗體 AAM 2A1E2抗體 4E10抗體 AAN 2A1E2抗體 5F12抗體 AAO 2A1E2抗體 VA01抗體 AAP 2A1E2抗體 BL2抗體 AAQ 2A1E2抗體 VEGF相關蛋白 AAR 2A1E2抗體 sFLTOl AAS 2A1E2抗體 SFLT02 AAT 2A1E2抗體 肽B3 AAU 2A1E2抗體 TG100801 AAV 2A1E2抗體 索拉非尼 AAW 2A1E2抗體 G6-31抗體 AAX M4TS.11 抗體 蘭尼單抗 AAY M4TS.11 抗體 貝伐單抗 AAZ M4TS.11 抗體 阿柏西普 ABA M4TS.11 抗體 KH902 VEGF受體-Fc融合蛋白 ABB M4TS.11 抗體 2C3抗體 ABC M4TS.11 抗體 ORA102 ABD M4TS.11 抗體 π底加他尼 ABE M4TS.11 抗體 貝伐西尼 ABF M4TS.11 抗體 SIRNA-027 ABG M4TS.11 抗體 紫花前胡素 ABH M4TS.11 抗體 紫花前胡醇 ABI M4TS.11 抗體 足葉苦素 ABJ M4TS.11 抗體 香膠甾酮 ABK M4TS.11 抗體 PLG101 ABL M4TS.11 抗體 類廿烷酸LXA4 ABM M4TS.11 抗體 ΡΤΚ787 ABN M4TS.11 抗體 帕。坐帕尼 ABO M4TS.11 抗體 阿西替尼 ABP M4TS.11 抗體 CDDO-Me ABQ M4TS.11 抗體 CDDO-Imm ABR M4TS.11 抗體 紫草寧 ABS M4TS.11 抗體 β-羥基異戊醯基紫草寧 ABT M4TS.11 抗體 神經節苷脂GM3 ABU M4TS.11 抗體 DC101抗體
148069.doc -58- 201102071
ABV M4TS.11 抗體 Mab25抗體 ABW M4TS.11 抗體 Mab73抗體 ABX M4TS.11 抗體 4A5抗體 ABY M4TS.11 抗體 4E10抗體 ABZ M4TS.11 抗體 5F12抗體 ACA M4TS.11 抗體 VA01抗體 ACB M4TS.11 抗體 BL2抗體 ACC M4TS.11 抗體 VEGF相關蛋白 ACD M4TS.11 抗體 sFLTOl ACE M4TS.11 抗體 SFLT02 ACF M4TS.11 抗體 肽B3 ACG M4TS.11 抗體 TG100801 ACH M4TS.11 抗體 索拉非尼 ACI M4TS.11 抗體 G6-31抗體 ACJ M4TS.22 抗體 蘭尼單抗 ACK M4TS.22 抗體 貝伐單抗 ACL M4TS.22 抗體 阿柏西普 ACM M4TS.22 抗體 KH902VEGF受體-Fc融合蛋白 ACN M4TS.22 抗體 2C3抗體 ACO M4TS.22 抗體 ORA102 ACP M4TS.22 抗體 派加他尼 ACQ M4TS.22 抗體 貝伐西尼 ACR M4TS.22 抗體 SIRNA-027 ACS M4TS.22 抗體 紫花前胡素 ACT M4TS.22 抗體 紫花前胡醇 ACU M4TS.22 抗體 足葉苦素 ACV M4TS.22 抗體 香膠甾酮 ACW M4TS.22 抗體 PLG101 ACX M4TS.22 抗體 類廿烷酸LXA4 ACY M4TS.22 抗體 PTK787 ACZ M4TS.22 抗體 帕。坐帕尼 ADA M4TS.22 抗體 阿西替尼 ADB M4TS.22 抗體 CDDO-Me ADC M4TS.22 抗體 CDDO-Imm ADD M4TS.22 抗體 紫草寧 ADE M4TS.22 抗體 β-羥基異戊醯基紫草寧 ADF M4TS.22 抗體 神經節苷脂GM3 ADG M4TS.22 抗體 DC101抗體 ADH M4TS.22 抗體 Mab25抗體 ADI M4TS.22 抗體 Mab73抗體 ADJ M4TS.22 抗體 4A5抗體 ADK M4TS.22 抗體 4E10抗體 ADL M4TS.22 抗體 5F12抗體 ADM M4TS.22 抗體 VA01抗體 148069.doc -59- 201102071
ADN M4TS.22 抗體 BL2抗體 ADO M4TS.22 抗體 VEGF相關蛋白 ADP M4TS.22 抗體 sFLTOl ADQ M4TS.22 抗體 SFLT02 ADR M4TS.22 抗體 肽B3 ADS M4TS.22 抗體 TG100801 ADT M4TS.22 抗體 索拉非尼 ADU M4TS.22 抗體 G6-31抗體 ADV A10 蘭尼單抗 ADW A10 貝伐單抗 ADX A10 阿柏西普 ADY A10 KH902 VEGF受體-Fc融合蛋白 ADZ A10 2C3抗體 AEA A10 ORA102 AEB A10 B底加他尼 AEC A10 貝伐西尼 AED A10 SIRNA-027 AEE A10 紫花前胡素 AEF A10 紫花前胡醇 AEG A10 足葉苦素 AEH A10 香膠甾酮 AEI A10 PLG101 AEJ A10 類廿烷酸LXA4 AEK A10 PTK787 AEL A10 帕σ坐帕尼 AEM A10 阿西替尼 AEN A10 CDDO-Me AEO A10 CDDO-Imm AEP A10 紫草寧 AEQ A10 β-羥基異戊醯基紫草寧 AER A10 神經節苷脂GM3 AES A10 DC101抗體 AET A10 Mab25抗體 AEU A10 Mab73抗體 AEV A10 4A5抗體 AEW A10 4E10抗體 AEX A10 5F12抗體 AEY A10 VA01抗體 AEZ A10 BL2抗體 AFA A10 VEGF相關蛋白 AFB A10 sFLTOl AFC A10 sFLT02 AFD A10 肽B3 AFE A10 TG100801 AFF A10 索拉非尼 148069.doc -60- 201102071
AFG A10 G6-31抗體 AFH 布雷菲德菌素A 蘭尼單抗 AFI 布雷菲德菌素A 貝伐單抗 AFJ 布雷菲德菌素A 阿柏西普 AFK 布雷菲德菌素A KH902 VEGF受體-Fc融合蛋白 AFL 布雷菲德菌素A 2C3抗體 AFM 布雷菲德菌素A ORA102 AFN 布雷菲德菌素A 派加他尼 AFO 布雷菲德菌素A 貝伐西尼 AFP 布雷菲德菌素A SIRNA-027 AFQ 布雷菲德菌素A 紫花前胡素 AFR 布雷菲德菌素A 紫花前胡醇 AFS 布雷菲德菌素A 足葉苦素 AFT 布雷菲德菌素A 香膠甾酮 AFU 布雷菲德菌素A PLG101 AFV 布雷菲德菌素A 類廿烷酸LXA4 AFW 布雷菲德菌素A PTK787 AFX 布雷菲德菌素A 帕吐帕尼 AFY 布雷菲德菌素A 阿西替尼 AFZ 布雷菲德菌素A CDDO-Me AGA 布雷菲德菌素A CDDO-Imm AGB 布雷菲德菌素A 紫草寧 AGC 布雷菲德菌素A β-羥基異戊醯基紫草寧 AGD 布雷菲德菌素A 神經節苷脂GM3 AGE 布雷菲德菌素A DC101抗體 AGF 布雷菲德菌素A Mab25抗體 AGG 布雷菲德菌素A Mab73抗體 AGH 布雷菲德菌素A 4A5抗體 AGI 布雷菲德菌素A 4E10抗體 AGJ 布雷菲德菌素A 5F12抗體 AGK 布雷菲德菌素A VA01抗體 AGL 布雷菲德菌素A BL2抗體 AGM 布雷菲德菌素A VEGF相關蛋白 AGN 布雷菲德菌素A sFLTOl AGO 布雷菲德菌素A SFLT02 AGP 布雷菲德菌素A 肽B3 AGQ 布雷菲德菌素A TG100801 AGR 布雷菲德菌素A 索拉非尼 AGS 布雷菲德菌素A G6-31抗體 AGT 舒尼替尼 蘭尼單抗 AGU 舒尼替尼 貝伐單抗 AGV 舒尼替尼 阿柏西普 AGW 舒尼替尼 KH902 VEGF受體-Fc融合蛋白 AGX 舒尼替尼 2C3抗體 148069.doc •61 · 201102071 AGY 舒尼替尼 ORA102 AGZ 舒尼替尼 派加他尼 AHA 舒尼替尼 貝伐西尼 AHB 舒尼替尼 SIRNA-027 AHC 舒尼替尼 紫花前胡素 AHD 舒尼替尼 紫花前胡醇 AHE 舒尼替尼 足葉苦素 AHF 舒尼替尼 香膠甾酮 AHG 舒尼替尼 PLG101 AHH 舒尼替尼 類廿烷酸LXA4 AHI 舒尼替尼 PTK787 AHJ 舒尼替尼 帕〇坐帕尼 AHK 舒尼替尼 阿西替尼 AHL 舒尼替尼 CDDO-Me AHM 舒尼替尼 CDDO-Imm AHN 舒尼替尼 紫草寧 AHO 舒尼替尼 β-羥基異戊醯基紫草寧 AHP 舒尼替尼 神經節苷脂GM3 AHQ 舒尼替尼 DC101抗體 AHR 舒尼替尼 Mab25抗體 AHS 舒尼替尼 Mab73抗體 AHT 舒尼替尼 4A5抗體 AHU 舒尼替尼 4E10抗體 AHV 舒尼替尼 5F12抗體 AHW 舒尼替尼 VA01抗體 AHX 舒尼替尼 BL2抗體 AHY 舒尼替尼 VEGF相關蛋白 AHZ 舒尼替尼 sFLTOl AIA 舒尼替尼 SFLT02 AIB 舒尼替尼 肽B3 AIC 舒尼替尼 TG100801 AID 舒尼替尼 索拉非尼 AIE 舒尼替尼 G6-31抗體 AIF Hyb 120.1.2.1.2 抗體 蘭尼單抗 AIG Hyb 120.1.2.1.2 抗體 貝伐單抗 AIH Hyb 120.1.2.1.2 抗體 阿柏西普 All Hyb 120.1.2.1.2 抗體 KH902VEGF受體-Fc融合蛋白 AIJ Hyb 120.1.2.1.2 抗體 2C3抗體 AIK Hyb 120.1.2.1.2 抗體 ORA102 AIL Hyb 120.1.2.1.2 抗體 略加他尼 AIM Hyb 120.1.2.1.2 抗體 貝伐西尼 AIN Hyb 120.1.2.1.2 抗體 SIRNA-027 AIO Hyb 120.1.2.1.2 抗體 紫花前胡素 AIP Hyb 120.1.2.1.2 抗體 紫花前胡醇
148069.doc -62- 201102071 AIQ Hyb 120.1.2.1.2 抗體 足葉苦素 AIR Hyb 120.1.2.1.2 抗體 香膠甾酮 AIS Hyb 120.1 _2·1_2 抗體 PLG101 AIT Hyb 120.1.2.1.2 抗體 類廿烷酸LXA4 AIU Hyb 120.1.2.1.2 抗體 PTK787 AIV Hyb 120 丄 2.1.2 抗體 帕α坐帕尼 AIW Hyb 120.1.2.1.2 抗體 阿西替尼 AIX Hyb 120.1.2.1.2 抗體 CDDO-Me AIY Hyb 120.1.2 丄2抗體 CDDO-Imm AIZ Hyb 120.1.2.12抗體 紫草寧 AJA Hyb 120.1.2.1.2 抗體 β-羥基異戊醯基紫草寧 AJB Hyb 120.1.2.1.2 抗體 神經節苷脂GM3 AJC Hyb 120.1.2.1.2 抗體 DC101抗體 AJD Hyb 120.1.2.1.2 抗體 Mab25抗體 AJE Hyb 120.1.2.1.2 抗體 Mab73抗體 AJF Hyb 120.1.2.1.2 抗體 4A5抗體 AJG Hyb 120.1.2.1.2 抗體 4E10抗體 AJH Hyb 120.1.2.1.2 抗體 5F12抗體 AJI Hyb 120.1.2.1.2 抗體 VA01抗體 AJJ Hyb 120.1.2.1.2 抗體 BL2抗體 AJK Hyb 120.1.2.1.2 抗體 VEGF相關蛋白 AJL Hyb 120.1.2.1.2 抗體 sFLTOl AJM Hyb 120.1.2.1.2 抗體 SFLT02 AJN Hyb 120.1.2.1.2 抗體 肽B3 AJO Hyb 120.1.2.1.2 抗體 TG100801 AJP Hyb 120.1.2.1.2 抗體 索拉非尼 AJQ Hyb 120.1.2.1.2 抗體 G6-31抗體 AJR Hyb 121.6.1.1.1 抗體 蘭尼單抗 AJS Hyb 121.6.1.U 抗體 貝伐單抗 AJT Hyb 121.6.1.1.1 抗體 阿柏西普 AJU Hyb 121.6.1.1.1 抗體 KH902 VEGF受體-Fc融合蛋白 AJV Hyb 121.6.1.1.1 抗體 2C3抗體 AJW Hyb 121.6.1.1.1 抗體 ORA102 AJX Hyb 121.6.1.1.1 抗體 π底加他尼 AJY Hyb 121.6.1.1.1 抗體 貝伐西尼 AJZ Hyb 121.6.1.1.1 抗體 SIRNA-027 AKA Hyb 121.6.1.1.1 抗體 紫花前胡素 AKB Hyb 121.6.1.1.1 抗體 紫花前胡醇 AKC Hyb 121.6.L1.1 抗體 足葉苦素 AKD Hyb 121.6.1.1.1 抗體 香膠甾酮 AKE Hyb 121.6.1.1.1 抗體 PLG101 AKF Hyb 121.6.1.1.1 抗體 類廿烷酸LXA4 AKG Hyb 121.6.1.1.1 抗體 ΡΤΚ787 AKH Hyb 121.6.1.1.1 抗體 帕α坐帕尼 148069.doc -63- 201102071 ΑΚΙ Hyb 121.6.1.1.1 抗體 阿西替尼 AKJ Hyb 121.6.1.1.1 抗體 CDDO-Me ΑΚΚ Hyb 121.6.1.1.1 抗體 CDDO-Imm AKL Hyb 121.6.1.1.1 抗體 紫草寧 ΑΚΜ Hyb 121.6.1.1.1 抗體 β-羥基異戊醯基紫草寧 ΑΚΝ Hyb 121.6.1.1.1 抗體 神經節苷脂GM3 ΑΚΟ Hyb 121.6.1.1.1 抗體 DC101抗體 ΑΚΡ Hyb 121.6.1.1.1 抗體 Mab25抗體 AKQ Hyb 121.6.1.1.1 抗體 Mab73抗體 AKR Hyb 121.6.1.1.1 抗體 4A5抗體 AKS Hyb 121.6.1.1.1 抗體 4E10抗體 ΑΚΤ Hyb 121.6.1.1.1 抗體 5F12抗體 AKU Hyb 121.6.1.1.1 抗體 VA01抗體 AKV Hyb 121.6.1.1.1 抗體 BL2抗體 AKW Hyb 121.6.1.1.1 抗體 VEGF相關蛋白 ΑΚΧ Hyb 121.6.1.1.1 抗體 sFLTOl ΑΚΥ Hyb 121.6.1.1.1 抗體 SFLT02 ΑΚΖ Hyb 121.6.1.1.1 抗體 肽B3 ALA Hyb 121.6.1.1.1 抗體 TG100801 ALB Hyb 121.6.1.1.1 抗體 索拉非尼 ALC Hyb 121.6.1.1.1 抗體 G6-31抗體 ALD Hyb 127.5.7.3.1 抗體 蘭尼單抗 ALE Hyb 127.5.7.3.1 抗體 貝伐單抗 ALF Hyb 127.5.7.3.1 抗體 阿柏西普 ALG Hyb 127.5.7.3.1 抗體 KH902 VEGF受體-Fc融合蛋白 ALH Hyb 127.5.7.3.1 抗體 2C3抗體 ALI Hyb 127.5.7.3.1 抗體 ORA102 ALJ Hyb 127.5.7.3.1 抗體 略加他尼 ALK Hyb 127.5.7.3.1 抗體 貝伐西尼 ALL Hyb 127.5.7.3.1 抗體 SIRNA-027 ALM Hyb 127.5.7.3.1 抗體 紫花前胡素 ALN Hyb 127.5.7.3.1 抗體 紫花前胡醇 ALO Hyb 127.5.7.3.1 抗體 足葉苦素 ALP Hyb 127.5.7.3.1 抗體 香膠甾酮 ALQ Hyb 127.5.7.3.1 抗體 PLG101 ALR Hyb 127.5.7.3.1 抗體 類廿烷酸LXA4 ALS Hyb 127.5.7.3.1 抗體 PTK787 ALT Hyb 127.5.7.3.1 抗體 帕"坐帕尼 ALU Hyb 127.5.7.3.1 抗體 阿西替尼 ALV Hyb 127.5.7.3.1 抗體 CDDO-Me ALW Hyb 127.5.7.3.1 抗體 CDDO-Imm ALX Hyb 127.5.7.3.1 抗體 紫草寧 ALY Hyb 127.5.7.3.1 抗體 β-羥基異戊醯基紫草寧 ALZ Hyb 127.5.7.3.1 抗體 神經節苷脂GM3
148069.doc -64- 201102071
ΑΜΑ Hyb 127.5.7.3.1 抗體 DC101抗體 ΑΜΒ Hyb 127.5.7.3.1 抗體 Mab25抗體 AMC Hyb 127.5.7.3.1 抗體 Mab73抗體 AMD Hyb 127.5.7.3.1 抗體 4A5抗體 ΑΜΕ Hyb 127.5.7.3.1 抗體 4E10抗體 AMF Hyb 127.5.7.3.1 抗體 5F12抗體 AMG Hyb 127.5.7.3.1 抗體 VA01抗體 ΑΜΗ Hyb 127.5.7.3.1 抗體 BL2抗體 ΑΜΙ Hyb 127.5.7.3.1 抗體 VEGF相關蛋白 AMJ Hyb 127.5.7.3.1 抗體 sFLTOl ΑΜΚ Hyb 127.5.7.3.1 抗體 SFLT02 AML Hyb 127.5.7.3.1 抗體 肽B3 ΑΜΜ Hyb 127.5.7.3.1 抗體 TG100801 ΑΜΝ Hyb 127.5.7.3.1 抗體 索拉非尼 ΑΜΟ Hyb 127.5.7.3.1 抗體 G6-31抗體 ΑΜΡ Hyb 127.8.2.2.2 抗體 蘭尼單抗 AMQ Hyb 127.8.2.2.2 抗體 貝伐單抗 AMR Hyb 127.8.2.2.2 抗體 阿柏西普 AMS Hyb 127.8.2.2.2 抗體 KH902 VEGF受體-Fc融合蛋白 AMT Hyb 127.8.2.2.2 抗體 2C3抗體 AMU Hyb 127.8.2.2.2 抗體 ORA102 AMV Hyb 127.8.2.2.2 抗體 娘加他尼 AMW Hyb 127.8.2.2.2 抗體 貝伐西尼 AMX Hyb 127.8.2.2.2 抗體 SIRNA-027 AMY Hyb 127.8.2.2.2 抗體 紫花前胡素 AMZ Hyb 127.8.2.2.2 抗體 紫花前胡醇 ANA Hyb 127.8.2.2.2 抗體 足葉苦素 ANB Hyb 127.8.2.2.2 抗體 香膠甾酮 ANC Hyb 127.8.2.2.2 抗體 PLG101 AND Hyb 127.8.2.2.2 抗體 類廿烷酸LXA4 ANE Hyb 127.8.2.2.2 抗體 PTK787 ANF Hyb 127.8.2.2.2 抗體 帕〇坐帕尼 ANG Hyb 127.8.2.2.2 抗體 阿西替尼 ANH Hyb 127.8.2.2.2 抗體 CDDO-Me ANI Hyb 127.8.2.2.2 抗體 CDDO-Imm ANJ Hyb 127.8.2.2.2 抗體 紫草寧 ANK Hyb 127.8.2.2.2 抗體 β-羥基異戊醯基紫草寧 ANL Hyb 127.8.2.2.2 抗體 神經節苷脂GM3 ANM Hyb 127.8.2.2.2 抗體 DC101抗體 ANN Hyb 127.8.2.2.2 抗體 Mab25抗體 ANO Hyb 127.8.2.2.2 抗體 Mab73抗體 ANP Hyb 127.8.2.2.2 抗體 4A5抗體 ANQ Hyb 127.8.2.2.2 抗體 4E10抗體 ANR Hyb 127.8.2.2.2 抗體 5F12抗體 148069.doc -65- 201102071 ANS Hyb 127.8.2.2.2 抗體 VA01抗體 ANT Hyb 127.8.2.2.2 抗體 BL2抗體 ANU Hyb 127.8.2.2.2 抗體 VEGF相關蛋白 ANV Hyb 127.8.2.2.2 抗體 sFLTOl ANW Hyb 127.8.2.2.2 抗體 sFLT02 ANX Hyb 127.8.2.2.2 抗體 肽B3 ANY Hyb 127.8.2.2.2 抗體 TGI 00801 ANZ Hyb 127.8.2.2.2 抗體 索拉非尼 AOA Hyb 127.8.2.2.2 抗體 G6-31抗體 AOB Hyb 1.6.1 抗體 蘭尼單抗 AOC Hyb 1.6.1 抗體 貝伐單抗 AOD Hyb 1.6.1 抗體 阿柏西普 AOE Hyb 1.6.1 抗體 KH902 VEGF受體-Fc融合蛋白 AOF Hyb 1.6.1 抗體 2C3抗體 AOG Hyb 1.6.1 抗體 ORA102 AOH Hyb 1.6.1 抗體 略加他尼 AOI Hyb 1.6.1 抗體 貝伐西尼 AOJ Hyb 1.6.1 抗體 SIRNA-027 AOK Hyb 1.6.1 抗體 紫花前胡素 AOL Hyb 1.6.1 抗體 紫花前胡醇 AOM Hyb 1.6.1 抗體 足葉苦素 AON Hyb 1.6.1 抗體 香膠甾酮 AOO Hyb 1.6.1 抗體 PLG101 AOP Hyb 1.6.1 抗體 類廿烷酸LXA4 AOQ Hyb 1.6.1 抗體 PTK787 AOR Hyb 1.6.1 抗體 帕β坐帕尼 AOS Hyb 1.6.1 抗體 阿西替尼 AOT Hyb 1.6.1 抗體 CDDO-Me AOU Hyb 1.6.1 抗體 CDDO-Imm AOV Hyb 1.6.1 抗體 紫草寧 AOW Hyb 1.6.1 抗體 β-羥基異戊醯基紫草寧 AOX Hyb 1.6.1 抗體 神經節苷脂GM3 AOY Hyb 1.6.1 抗體 DC101抗體 AOZ Hyb 1.6.1 抗體 Mab25抗體 APA Hyb L6_l 抗體 Mab73抗體 APB Hyb 1.6.1 抗體 4A5抗體 APC Hyb 1.6.1 抗體 4E10抗體 APD Hyb 1.6.1 抗體 5F12抗體 APE Hyb 1.6.1 抗體 VA01抗體 APF Hyb 1.6.1 抗體 BL2抗體 APG Hyb 1.6.1 抗體 VEGF相關蛋白 APH Hyb 1.6.1 抗體 sFLTOl API Hyb 1.6.1 抗體 SFLT02 APJ Hyb 1.6.1 抗體 肽B3
148069.doc •66- 201102071
ΑΡΚ Hyb 1.6.1 抗體 TGI 00801 APL Hyb 1.6.1 抗體 索拉非尼 ΑΡΜ Hyb 1.6.1 抗體 G6-31抗體 ΑΡΝ Hyb 1.11.1 抗體 蘭尼單抗 ΑΡΟ Hyb 1.11.1 抗體 貝伐單抗 ΑΡΡ Hyb 1.11.1 抗體 阿柏西普 APQ Hyb 1.11.1 抗體 KH902 VEGF受體-Fc融合蛋白 APR Hyb 1.11.1 抗體 2C3抗體 APS Hyb Ul.l抗體 ORA102 APT Hyb 1.11.1 抗體 派加他尼 APU Hyb 1.11.1 抗體 貝伐西尼 APV Hyb 1.11.1 抗體 SIRNA-027 APW Hyb 1.11.1 抗體 紫花前胡素 APX Hyb 1.11.1 抗體 紫花前胡醇 APY Hyb 1.11.1 抗體 足葉苦素 APZ Hyb 1.11.1 抗體 香膠甾酮 AQA Hyb 1.11.1 抗體 PLG101 AQB Hyb 1.11.1 抗體 類廿烷酸LXA4 AQC Hyb 1.11.1 抗體 PTK787 AQD Hyb 1.11.1 抗體 帕β坐帕尼 AQE Hyb 1.11.1 抗體 阿西替尼 AQF Hyb 1.11.1 抗體 CDDO-Me AQG Hyb 1.11.1 抗體 CDDO-Imm AQH Hyb 1.11.1 抗體 紫草寧 AQI Hyb 1.11.1 抗體 β-羥基異戊醯基紫草寧 AQJ Hyb 1.11.1 抗體 神經節苷脂GM3 AQK Hyb 1.11.1 抗體 DC101抗體 AQL Hyb 1.11.1 抗體 Mab25抗體 AQM Hyb 1.11.1 抗體 Mab73抗體 AQN Hyb 1.11.1 抗體 4A5抗體 AQO Hyb 1.11.1 抗體 4E10抗體 AQP Hyb 1.11.1 抗體 5F12抗體 AQQ Hyb 1.11.1 抗體 VA01抗體 AQR Hyb 1.11.1 抗體 BL2抗體 AQS Hyb 1.11.1 抗體 VEGF相關蛋白 AQT Hyb 1.11.1 抗體 sFLTOl AQU Hyb 1.11.1 抗體 SFLT02 AQV Hyb 1.11.1 抗體 肽B3 AQW Hyb 1.11.1 抗體 TG100801 AQX Hyb 1.11.1 抗體 索拉非尼 AQY Hyb 1.11.1 抗體 G6-31抗體 AQZ Hyb 1.17.1 抗體 蘭尼單抗 ARA Hyb 1.17.1 抗體 貝伐單抗 ARB Hyb 1.17.1 抗體 阿柏西普 148069.doc •67- 201102071 ARC Hyb 1.17.1 抗體 KH902 VEGF受體-Fc融合蛋白 ARD Hyb 1.17.1 抗體 2C3抗體 ARE Hyb 1.17.1 抗體 ORA102 ARF Hyb 1.17.1 抗體 D底加他尼 ARG Hyb 1.17.1 抗體 貝伐西尼 ARH Hyb 1.17.1 抗體 SIRNA-027 ARI Hyb 1.17.1 抗體 紫花前胡素 ARJ Hyb 1.17.1 抗體 紫花前胡醇 ARK Hyb 1.17.1 抗體 足葉苦素 ARL Hyb 1.17.1 抗體 香膠甾酮 ARM Hyb 1.17.1 抗體 PLG101 ARN Hyb 1.17.1 抗體 類廿烷酸LXA4 ARO Hyb 1.17.1 抗體 PTK787 ARP Hyb 1.17.1 抗體 帕嗤帕尼 ARQ Hyb 1.17.1 抗體 阿西替尼 ARR Hyb 1.17.1 抗體 CDDO-Me ARS Hyb 1.17.1 抗體 CDDO-Imm ART Hyb 1.17.1 抗體 紫草寧 ARU Hyb 1.17.1 抗體 β-羥基異戊醯基紫草寧 ARV Hyb 1.17.1 抗體 神經節苷脂GM3 ARW Hyb 1.17.1 抗體 DC101抗體 ARX Hyb 1.17.1 抗體 Mab25抗體 ARY Hyb 1.17.1 抗體 Mab73抗體 ARZ Hyb 1.17.1 抗體 4A5抗體 ASA Hyb 1.17.1 抗體 4E10抗體 ASB Hyb 1.17.1 抗體 5F12抗體 ASC Hyb 1.17.1 抗體 VA01抗體 ASD Hyb 1.17.1 抗體 BL2抗體 ASE Hyb 1.17.1 抗體 VEGF相關蛋白 ASF Hyb 1.17.1 抗體 sFLTOl ASG Hyb 1.17.1 抗體 sFLT02 ASH Hyb 1.17.1 抗體 肽B3 ASI Hyb 1.17.1 抗體 TG100801 ASJ Hyb 1.17.1 抗體 索拉非尼 ASK Hyb 1.17.1 抗體 G6-31抗體 ASL Hyb 1.18.1 抗體 蘭尼單抗 ASM Hyb 1.18.1 抗體 貝伐單抗 ASN Hyb 1.18.1 抗體 阿柏西普 ASO Hyb 1.18.1 抗體 KH902 VEGF受體-Fc融合蛋白 ASP Hyb 1.18.1 抗體 2C3抗體 ASQ Hyb 1.18.1 抗體 ORA102 ASR Hyb 1.18.1 抗體 派加他尼 ASS Hyb 1.18.1 抗體 貝伐西尼 AST Hyb 1.18.1 抗體 SIRNA-027
148069.doc -68- 201102071
ASU Hyb 1.18.1 抗體 紫花前胡素 ASV Hyb 1.18.1 抗體 紫花前胡醇 ASW Hyb 1.18.1 抗體 足葉苦素 ASX Hyb 1.18.1 抗體 香膠甾酮 ASY Hyb 1.18.1 抗體 PLG101 ASZ Hyb 1.18.1 抗體 類廿烷酸LXA4 ATA Hyb 1.18.1 抗體 PTK787 ATB Hyb 1.18.1 抗體 帕。坐帕尼 ATC Hyb 1.18.1 抗體 阿西替尼 ATD Hyb 1.18.1 抗體 CDDO-Me ATE Hyb 1.18.1 抗體 CDDO-Imm ATF Hyb 1.18.1 抗體 紫草寧 ATG Hyb 1.18.1 抗體 β-羥基異戊醯基紫草寧 ATH Hyb 1.18.1 抗體 神經節苷脂GM3 ATI Hyb 1.18.1 抗體 DC101抗體 ATJ Hyb U8.1 抗體 Mab25抗體 ATK Hyb 1.18.1 抗體 Mab73抗體 ATL Hyb 1.18.1 抗體 4A5抗體 ATM Hyb 1.18.1 抗體 4E10抗體 ATN Hyb 1.18.1 抗體 5F12抗體 ATO Hyb 1.18.1 抗體 VA01抗體 ATP Hyb 1.18.1 抗體 BL2抗體 ATQ Hyb 1.18.1 抗體 VEGF相關蛋白 ATR Hyb 1.18.1 抗體 sFLTOl ATS Hyb 1.18.1 抗體 sFLT02 ATT Hyb 1.18.1 抗體 肽B3 ATU Hyb 1.18.1 抗體 TG100801 ATV Hyb 1.18.1 抗體 索拉非尼 ATW Hyb 1.18.1 抗體 G6-31抗體 ATX Hyb 1.19.1 抗體 蘭尼單抗 ATY Hyb 1.19.1 抗體 貝伐單抗 ATZ Hyb 1.19.1 抗體 阿柏西普 AUA Hyb 1.19.1 抗體 KH902 VEGF受體-Fc融合蛋白 AUB Hyb 1.19.1 抗體 2C3抗體 AUC Hyb 1.19.1 抗體 ORA102 AUD Hyb 1.19.1 抗體 派加他尼 AUE Hyb 1.19.1 抗體 貝伐西尼 AUF Hyb 1.19.1 抗體 SIRNA-027 AUG Hyb 1.19.1 抗體 紫花前胡素 AUH Hyb 1.19.1 抗體 紫花前胡醇 AUI Hyb 1.19.1 抗體 足葉苦素 AUJ Hyb 1.19.1 抗體 香膠甾酮 AUK Hyb 1.19.1 抗體 PLG101 AUL Hyb 1.19.1 抗體 類廿烷酸LXA4 148069.doc •69- 201102071 AUM Hyb 1.19.1 抗體 PTK787 AUN Hyb 1.19.1 抗體 帕α坐帕尼 AUO Hyb 1.19.1 抗體 阿西替尼 AUP Hyb 1.19.1 抗體 CDDO-Me AUQ Hyb 1.19.1 抗體 CDDO-Imm AUR Hyb 1.19.1 抗體 紫草寧 AUS Hyb 1.19.1 抗體 β-羥基異戊醯基紫草寧 AUT Hyb 1.19.1 抗體 神經節苷脂GM3 AUU Hyb 1.19.1 抗體 DC101抗體 AUV Hyb 1.19.1 抗體 Mab25抗體 AUX Hyb 1.19.1 抗體 Mab73抗體 AUY Hyb 1.19.1 抗體 4A5抗體 AUZ Hyb 1.19.1 抗體 4E10抗體 AVA Hyb 1.19.1 抗體 5F12抗體 AVB Hyb 1.19.1 抗體 VA01抗體 AVC Hyb 1.19.1 抗體 BL2抗體 AYD Hyb 1.19.1 抗體 VEGF相關蛋白 AVE Hyb 1.19.1 抗體 sFLTOl AVF Hybl.19.1 抗體 SFLT02 AVG Hyb 1.19.1 抗體 肽B3 AVH Hyb 1.19.1 抗體 TG100801 AVI Hyb 1.19.1 抗體 索拉非尼 AVJ Hyb 1.19.1 抗體 G6-31抗體 AVK Hyb 1.23.1 抗體 蘭尼單抗 AVL Hyb 1.23.1 抗體 貝伐單抗 AVM Hyb 1.23.1 抗體 阿柏西普 AVN Hyb 1.23.1 抗體 KH902 VEGF受體-Fc融合蛋白 AVO Hyb 1.23.1 抗體 2C3抗體 AVP Hyb 1.23.1 抗體 ORA102 AVQ Hyb 1.23.1 抗體 略加他尼 AVR Hyb 1.23.1 抗體 貝伐西尼 AVS Hyb 1.23.1 抗體 SIRNA-027 AVT Hyb 1.23.1 抗體 紫花前胡素 AVU Hyb 1.23.1 抗體 紫花前胡醇 AVV Hyb 1.23.1 抗體 足葉苦素 AVW Hyb 1.23.1 抗體 香膠甾酮 AVX Hyb 1.23.1 抗體 PLG101 AVY Hyb 1.23.1 抗體 類廿烷酸LXA4 AVZ Hyb 1.23.1 抗體 PTK787 AWA Hyb 1.23.1 抗體 帕。坐帕尼 AWB Hyb 1.23.1 抗體 阿西替尼 AWC Hyb 1.23.1 抗體 CDDO-Me AWD Hyb 1.23.1 抗體 CDDO-Imm AWE Hyb 1.23.1 抗體 紫草寧
148069.doc ·70· 201102071
AWF Hyb 1.23.1 抗體 β-羥基異戊醯基紫草寧 AWG Hyb 1.23.1 抗體 神經節苷脂GM3 AWH Hyb 1.23.1 抗體 DC101抗體 AWI Hyb 1.23.1 抗體 Mab25抗體 AWJ Hyb 1.23.1 抗體 Mab73抗體 AWK Hyb 1.23.1 抗體 4A5抗體 AWL Hyb 1.23.1 抗體 4E10抗體 AWM Hyb 1.23.1 抗體 5F12抗體 AWN Hyb 1.23.1 抗體 VA01抗體 AWO Hyb 1.23.1 抗體 BL2抗體 AWP Hyb 1.23.1 抗體 VEGF相關蛋白 AWQ Hyb 1.23.1 抗體 sFLTOl AWR Hyb 1.23.1 抗體 SFLT02 AWS Hyb 1.23.1 抗體 肽B3 AWT Hyb 1.23.1 抗體 TG100801 AWU Hyb 1.23.1 抗體 索拉非尼 AWV Hyb 1.23.1 抗體 G6-31抗體 AWW Hyb 1.24 抗體 蘭尼單抗 AWX Hyb 1.24 抗體 貝伐單抗 AWY Hyb 1.24 抗體 阿柏西普 AWZ Hyb 1.24 抗體 KH902 VEGF受體-Fc融合蛋白 AXA Hyb 1.24 抗體 2C3抗體 AXB Hyb 1.24 抗體 ORA102 AXC Hyb 1.24 抗體 派加他尼 AXD Hyb 1.24 抗體 貝伐西尼 AXE Hyb 1.24 抗體 SIRNA-027 AXF Hyb 1.24 抗體 紫花前胡素 AXG Hyb 1.24 抗體 紫花前胡醇 AXH Hyb 1.24 抗體 足葉苦素 AXI Hyb 1.24 抗體 香膠甾酮 AXJ Hyb 1.24 抗體 PLG101 AXK Hyb 1.24 抗體 類廿烷酸LXA4 AXL Hyb 1.24 抗體 PTK787 AXM Hyb 1.24 抗體 帕〇坐帕尼 AXN Hyb 1.24 抗體 阿西替尼 AXO Hyb 1.24 抗體 CDDO-Me AXP Hyb 1.24 抗體 CDDO-Imm AXQ Hyb 1.24 抗體 紫草寧 AXR Hyb 1.24 抗體 β-羥基異戊醯基紫草寧 AXS Hyb 1.24 抗體 神經節苷脂GM3 AXT Hyb 1.24 抗體 DC101抗體 AXU Hyb 1.24 抗體 Mab25抗體 AXV Hyb 1.24 抗體 Mab73抗體 AXW Hyb 1.24 抗體 4A5抗體 148069.doc •71 · 201102071 ΑΧΧ Hyb 1.24 抗體 4E10抗體 ΑΧΥ Hyb 1.24 抗體 5F12抗體 ΑΧΖ Hyb 1.24 抗體 VA01抗體 ΑΥΑ Hyb 1.24 抗體 BL2抗體 ΑΥΒ Hyb 1.24 抗體 VEGF相關蛋白 AYC Hyb 1.24 抗體 sFLTOl AYD Hyb 1.24 抗體 sFLT02 ΑΥΕ Hyb 1.24 抗體 肽B3 AYF Hyb 1.24 抗體 TG100801 AYG Hyb 1.24 抗體 索拉非尼 ΑΥΗ Hyb 1.24 抗體 G6-31抗體 ΑΥΙ Hyb 1.25 抗體 蘭尼單抗 AYJ Hyb 1.25 抗體 貝伐單抗 ΑΥΚ Hyb 1.25 抗體 阿柏西普 AYL Hyb 1.25 抗體 KH902 VEGF受體-Fc融合蛋白 ΑΥΜ Hyb 1.25 抗體 2C3抗體 ΑΥΝ Hyb 1.25 抗體 ORA102 ΑΥΟ Hyb 1.25 抗體 略加他尼 ΑΥΡ Hyb 1.25 抗體 貝伐西尼 AYQ Hyb 1.25 抗體 SIRNA-027 AYR Hyb 1.25 抗體 紫花前胡素 AYS Hyb 1.25 抗體 紫花前胡醇 ΑΥΤ Hyb 1.25 抗體 足葉苦素 AYU Hyb 1.25 抗體 香膠甾酮 ΑΥΥ Hyb 1.25 抗體 PLG101 AYW Hyb 1.25 抗體 類廿烷酸LXA4 ΑΥΧ Hyb 1.25 抗體 PTK787 ΑΥΥ Hyb 1.25 抗體 帕。坐帕尼 ΑΥΖ Hyb 1.25 抗體 阿西替尼 ΑΖΑ Hyb 1.25 抗體 CDDO-Me ΑΖΒ Hyb 1.25 抗體 CDDO-Imm AZC Hyb 1.25 抗體 紫草寧 AZD Hyb 1.25 抗體 β-羥基異戊醯基紫草寧 ΑΖΕ Hyb 1.25 抗體 神經節苷脂GM3 AZF Hyb 1.25 抗體 DC101抗體 AZG Hyb 1.25 抗體 Mab25抗體 ΑΖΗ Hyb 1.25 抗體 Mab73抗體 ΑΖΙ Hyb 1.25 抗體 4A5抗體 AZJ Hyb 1.25 抗體 4E10抗體 ΑΖΚ Hyb 1.25 抗體 5F12抗體 AZL Hyb 1.25 抗體 VA01抗體 ΑΖΜ Hyb 1.25 抗體 BL2抗體 ΑΖΝ Hyb 1.25 抗體 VEGF相關蛋白 ΑΖΟ Hyb 1.25 抗體 sFLTOl 148069.doc -72· 201102071 AZP Hyb 1.25 抗體 SFLT02 AZQ Hyb 1.25 抗體 肽B3 AZR Hyb 1.25 抗體 TGI 00801 AZS Hyb 1.25 抗體 索拉非尼 AZT Hyb 1.25 抗體 G6-31抗體 AZU Hybl.29 抗體 蘭尼單抗 AZV Hyb 1_29 抗體 貝伐單抗 AZW Hyb 1.29 抗體 阿柏西普 AZX Hyb 1.29 抗體 KH902 VEGF受體-Fc融合蛋白 AZY Hyb 1_29 抗體 2C3抗體 AZZ Hyb 1.29 抗體 ORA102 BAA Hyb 1_29 抗體 娘加他尼 BAB Hyb 1.29 抗體 貝伐西尼 BAC Hyb 1.29 抗體 SIRNA-027 BAD Hyb 1.29 抗體 紫花前胡素 BAE Hyb 1.29 抗體 紫花前胡醇 BAF Hybl_29 抗體 足葉苦素 BAG Hyb 1.29 抗體 香膠甾酮 BAH Hyb 1.29 抗體 PLG101 BAI Hyb 1.29 抗體 類廿烷酸LXA4 BAJ Hyb 1.29 抗體 PTK787 BAK Hyb 1.29 抗體 帕11 坐帕尼 BAL Hyb 1.29 抗體 阿西替尼 BAM Hyb 1.29 抗體 CDDO-Me BAN Hyb 1.29 抗體 CDDO-Imm BAO Hyb 1.29 抗體 紫草寧 BAP Hyb 1.29 抗體 β-羥基異戊醯基紫草寧 BAQ Hyb 1.29 抗體 神經節苷脂GM3 BAR Hyb 1.29 抗體 DC101抗體 ABS Hyb 1.29 抗體 Mab25抗體 BAT Hyb 1.29 抗體 Mab73抗體 BAU Hyb 1.29 抗體 4A5抗體 BAV Hyb 1.29 抗體 4E10抗體 BAW Hyb 1.29 抗體 5F12抗體 BAX Hyb 1.29 抗體 VA01抗體 BAY Hyb 1.29 抗體 BL2抗體 BAZ Hyb 1.29 抗體 VEGF相關蛋白 BBA Hyb 1.29 抗體 sFLTOl BBB Hyb 1.29 抗體 SFLT02 BBC Hybl_29 抗體 肽B3 BBD Hyb 1.29 抗體 TG100801 BBE Hybl_29 抗體 索拉非尼 BBF Hyb 1.29 抗體 G6-31抗體 BBG Hyb 1.33 抗體 蘭尼單抗 148069.doc -73- 201102071 BBH Hyb 1.33 抗體 貝伐單抗 BBI Hyb 1.33 抗體 阿柏西普 BBJ Hyb 1.3 3 抗體 KH902 VEGF受體-Fc融合蛋白 BBK Hyb 1.33 抗體 2C3抗體 BBL Hyb 1.33 抗體 ORA102 BBM Hyb 1.33 抗體 11 底加他尼 BBN Hyb 1.33 抗體 貝伐西尼 BBO Hyb 1.33 抗體 SIRNA-027 BBP Hyb 1.33 抗體 紫花前胡素 BBQ Hyb 1.33 抗體 紫花前胡醇 BBR Hyb 1.33 抗體 足葉苦素 BBS Hyb 1.33 抗體 香膠甾酮 BBT Hyb 1.33 抗體 PLG101 BBU Hyb 1.33 抗體 類廿烷酸LXA4 BBV Hyb 1.33 抗體 PTK787 BBW Hyb 1.33 抗體 帕嗤帕尼 BBX Hyb 1.33 抗體 阿西替尼 BBY Hyb 1.33 抗體 CDDO-Me BBZ Hyb 1.33 抗體 CDDO-Imm BCA Hyb 1.33 抗體 紫草寧 BCB Hyb 1.33 抗體 β-羥基異戊醯基紫草寧 BCC Hyb 1.33 抗體 神經節苷脂GM3 BCD Hyb 1.33 抗體 DC101抗體 BCE Hyb 1.33 抗體 Mab25抗體 BCF Hyb 1.33 抗體 Mab73抗體 BCG Hyb 1.33 抗體 4A5抗體 BCH Hyb 1.33 抗體 4E10抗體 BCI Hyb 1.33 抗體 5F12抗體 BCJ Hyb 1.33 抗體 VA01抗體 BCK Hyb 1.33 抗體 BL2抗體 BCL Hyb 1.33 抗體 VEGF相關蛋白 BCM Hyb 1.33 抗體 sFLTOl BCN Hyb 1.33 抗體 SFLT02 BCO Hyb 1.33 抗體 肽B3 BCP Hyb 1.33 抗體 TG100801 BCQ Hyb 1.33 抗體 索拉非尼 BCR Hyb 1.33 抗體 G6-31抗體 BCS Hyb 1.38 抗體 蘭尼單抗 BCT Hyb 1.3 8 抗體 貝伐單抗 BCU Hyb 1.38 抗體 阿柏西普 BCV Hyb 1.3 8 抗體 KH902 VEGF受體-Fc融合蛋白 BCW Hyb 1.38 抗體 2C3抗體 BCX Hyb 1.38 抗體 ORA102 BCY Hyb 1.3 8 抗體 派加他尼
148069.doc -74- 201102071
BCZ 办13 1.38抗體 貝伐西尼 BDA Hyb 1.38 抗體 SIRNA-027 BDB 1^1)1.38抗體 紫花前胡素 BDC Hyb 1.3 8 抗體 紫花前胡醇 BDD Hyb 1.3 8 抗體 足葉苦素 BDE Hyb 1.3 8 抗體 香膠甾酮 BDF Hyb 1.3 8 抗體 PLG101 BDG Hyb 1.3 8 抗體 類廿烷酸LXA4 BDH Hyb 1.38 抗體 PTK787 BDI Hyb 1.38 抗體 帕。坐帕尼 BDJ Hyb 1.38 抗體 阿西替尼 BDK Hyb 1.3 8 抗體 CDDO-Me BDL Hyb 1.38 抗體 CDDO-Imm BDM Hyb 1.38 抗體 紫草寧 BDN Hyb 1.38 抗體 β-羥基異戊醯基紫草寧 BDO Hyb 1.38 抗體 神經節苷脂GM3 BDP Hyb 1.38 抗體 DC101抗體 BDQ Hyb 1.38 抗體 Mab25抗體 BDR Hyb 1.3 8 抗體 Mab73抗體 BDS Hyb 1.3 8 抗體 4A5抗體 BDT Hyb 1.38 抗體 4E10抗體 BDU Hyb 1.3 8 抗體 5F12抗體 BDV Hyb 1.38 抗體 VA01抗體 BDW Hyb 1.38 抗體 BL2抗體 BDX Hyb 1.38 抗體 VEGF相關蛋白 BDY Hyb 1.38 抗體 sFLTOl BDZ Hyb 1.38 抗體 SFLT02 BEA Hyb 1.3 8 抗體 肽B3 BEB Hyb 1.38 抗體 TG100801 BEC Hyb 1.38 抗體 索拉非尼 BED Hyb 1.38 抗體 G6-31抗體 BEF Hyb 1.39 抗體 蘭尼單抗 BEG Hyb 1.39 抗體 貝伐單抗 BEH Hyb 1.39 抗體 阿柏西普 BEI Hyb 1.39 抗體 KH902 VEGF受體-Fc融合蛋白 BEJ Hyb 1.39 抗體 2C3抗體 BEK Hyb 1.39 抗體 ORA102 BEL Hyb 1.39 抗體 。底加他尼 BEM Hyb 1.39 抗體 貝伐西尼 BEN Hyb 1.39 抗體 SIRNA-027 BEO Hyb 1.39 抗體 紫花前胡素 BEP Hyb 1.39 抗體 紫花前胡醇 BEQ Hyb 1.39 抗體 足葉苦素 BER Hyb 1.39 抗體 香膠甾酮 148069.doc -75- 201102071 BES Hyb 1.39 抗體 PLG101 BET 办6 1.39抗體 類廿烷酸LXA4 BEU Hyb 1.39 抗體 PTK787 BEV Hyb 1.39 抗體 帕嗤帕尼 BEW Hyb 1.39 抗體 阿西替尼 BEX Hyb 1.39 抗體 CDDO-Me BEY Hyb 1.39 抗體 CDDO-Imm BEZ Hyb 1.39 抗體 紫草寧 BFA Hyb 1.39 抗體 β-羥基異戊醯基紫草寧 BFB Hyb 1.39 抗體 神經節苷脂GM3 BFC Hyb 1.39 抗體 DC101抗體 BFD Hyb 1.39 抗體 Mab25抗體 BFE Hyb 1.39 抗體 Mab73抗體 BFF Hyb 1.39 抗體 4A5抗體 BFG Hyb 1.39 抗體 4E10抗體 BFH Hyb 1.39 抗體 5F12抗體 BFI Hyb 1.39 抗體 VA01抗體 BFJ Hyb 1.39 抗體 BL2抗體 BFK Hyb 1.39 抗體 VEGF相關蛋白 BFL Hyb 1.39 抗體 sFLTOl BFM Hyb 1.39 抗體 sFLT02 BFN Hyb 1.39 抗體 肽B3 BFO Hyb 1.39 抗體 TG100801 BFP Hyb 1.39 抗體 索拉非尼 BFQ Hyb 1.39 抗體 G6-31抗體 BFR Hyb 1.40 抗體 蘭尼單抗 BFS Hyb 1.40 抗體 貝伐單抗 BFT Hyb 1.40 抗體 阿柏西普 BFU Hyb 1.40 抗體 KH902 VEGF受體-Fc融合蛋白 BFV Hyb 1.40 抗體 2C3抗體 BFW Hyb 1.40 抗體 ORA102 BFX Hyb 1.40 抗體 D底加他尼 BFY Hyb 1.40 抗體 貝伐西尼 BFZ Hyb 1.40 抗體 SIRNA-027 BGA Hyb 1.40 抗體 紫花前胡素 BGB Hyb 1.40 抗體 紫花前胡醇 BGC Hyb 1.40 抗體 足葉苦素 BGD Hyb 1.40 抗體 香膠甾酮 BGE Hyb 1.40 抗體 PLG101 BGF Hyb 1.40 抗體 類廿烷酸LXA4 BGG Hyb 1.40 抗體 PTK787 BGH Hyb 1.40 抗體 帕。坐帕尼 BGI Hyb 1.40 抗體 阿西替尼 BGJ Hyb 1.40 抗體 CDDO-Me
148069.doc -76- 201102071
BGK Hyb 1.40 抗體 CDDO-Imm BGL Hyb 1.40 抗體 紫草寧 BGM Hyb 1.40 抗體 β-羥基異戊醢基紫草寧 BGN Hyb 1.40 抗體 神經節苷脂GM3 BGO Hyb 1.40 抗體 DC101抗體 BGP Hyb 1.40 抗體 Mab25抗體 BGBGQ Hyb 1.40 抗體 Mab73抗體 BGR Hyb 1.40 抗體 4A5抗體 BGS Hyb 1.40 抗體 4E10抗體 BGT Hyb 1.40 抗體 5F12抗體 BGU Hyb 1.40 抗體 VA01抗體 BGV Hyb 1.40 抗體 BL2抗體 BGW Hyb 1.40 抗體 VEGF相關蛋白 BGX Hyb 1.40 抗體 sFLTOl BGY Hyb 1.40 抗體 SFLT02 BGZ Hyb 1.40 抗體 肽B3 BHA Hyb 1.40 抗體 TG100801 BHB Hyb 1.40 抗體 索拉非尼 BHC Hyb 1.40 抗體 G6-31抗體 BHD Hyb 1.45 抗體 蘭尼單抗 BHE Hyb 1.45 抗體 貝伐單抗 BHF Hyb 1.45 抗體 阿柏西普 BHG Hyb 1.45 抗體 KH902 VEGF受體-Fc融合蛋白 BHH Hyb 1.45 抗體 2C3抗體 BHI Hyb 1.45 抗體 ORA102 BHJ Hyb 1.45 抗體 略加他尼 BHK Hyb 1.45 抗體 貝伐西尼 BHL Hyb 1.45 抗體 SIRNA-027 BHM Hyb 1.45 抗體 紫花前胡素 BHN Hyb 1.45 抗體 紫花前胡醇 BHO Hyb 1.45 抗體 足葉苦素 BHP Hyb 1.45 抗體 香膠甾酮 BHQ Hyb 1.45 抗體 PLG101 BHR Hyb 1.45 抗體 類廿烷酸LXA4 BHS Hyb 1.45 抗體 PTK787 BHT Hyb 1.45 抗體 帕α坐帕尼 BHU Hyb 1.45 抗體 阿西替尼 BHV Hyb 1.45 抗體 CDDO-Me BHW Hyb 1.45 抗體 CDDO-Imm BHX Hyb 1.45 抗體 紫草寧 BHY Hyb 1.45 抗體 β-羥基異戊醯基紫草寧 BHZ Hyb 1.45 抗體 神經節苷脂GM3 BIA Hyb 1.45 抗體 DC101抗體 BIB Hyb 1.45 抗體 Mab25抗體 148069.doc -77- 201102071 BIC Hyb 1.45 抗體 Mab73抗體 BID Hyb 1.45 抗體 4A5抗體 ΒΙΕ Hyb 1.45 抗體 4E10抗體 BIF Hyb 1.45 抗體 5F12抗體 BIG Hyb 1.45 抗體 VA01抗體 BIH Hyb 1.45 抗體 BL2抗體 BIJ Hyb 1.45 抗體 VEGF相關蛋白 BIK Hyb 1.45 抗體 sFLTOl BIL Hyb 1.45 抗體 SFLT02 BIM Hyb 1.45 抗體 肽B3 BIN Hyb 1.45 抗體 TG100801 BIO Hyb 1.45 抗體 索拉非尼 BIP Hyb 1.45 抗體 G6-31抗體 BIQ Hyb 1.46 抗體 蘭尼單抗 BIR Hyb 1.46 抗體 貝伐單抗 BIS Hyb 1.46 抗體 阿柏西普 BIT Hyb 1.46 抗體 KH902 VEGF受體-Fc融合蛋白 BIU Hyb 1.46 抗體 2C3抗體 BIV Hyb 1.46 抗體 ORA102 BIW Hyb 1.46 抗體 略加他尼 BIX Hyb 1.46 抗體 貝伐西尼 BIY Hyb 1.46 抗體 SIRNA-027 BIZ Hyb 1.46 抗體 紫花前胡素 BJA Hyb 1.46 抗體 紫花前胡醇 BJB Hyb 1.46 抗體 足葉苦素 BJC Hyb 1.46 抗體 香膠甾酮 BJD Hyb 1.46 抗體 PLG101 BJE Hyb 1.46 抗體 類廿烷酸LXA4 BJF Hyb 1.46 抗體 PTK787 BJG Hyb 1.46 抗體 帕。圭帕尼 BJH Hyb 1.46 抗體 阿西替尼 BJI Hyb 1.46 抗體 CDDO-Me BJJ Hyb 1.46 抗體 CDDO-Imm BJK Hyb 1.46 抗體 紫草寧 BJL Hyb 1.46 抗體 β-羥基異戊醯基紫草寧 BJM Hyb 1.46 抗體 神經節苷脂GM3 BJN Hyb 1.46 抗體 DC101抗體 BJO Hyb 1.46 抗體 Mab25抗體 BJP Hyb 1_46 抗體 Mab73抗體 BJQ Hyb 1.46 抗體 4A5抗體 BJR Hyb 1.46 抗體 4E10抗體 BJS Hyb 1.46 抗體 5F12抗體 BJT Hyb 1.46 抗體 VA01抗體 BJU Hyb 1.46 抗體 BL2抗體
148069.doc -78- 201102071
BJV Hyb 1.46 抗體 VEGF相關蛋白 BJW Hyb 1.46 抗體 sFLTOl BJX Hyb 1.46 抗體 sFLT02 BJY Hyb 1.46 抗體 肽B3 BJZ Hyb 1.46 抗體 TG100801 BKA Hyb 1_46 抗體 索拉非尼 BKB Hyb 1.46 抗體 G6-31抗體 BKC Hyb 1.48 抗體 蘭尼單抗 BKD Hyb 1.48 抗體 貝伐單抗 BKE Hyb 1.48 抗體 阿柏西普 BKF Hyb 1.48 抗體 KH902 VEGF受體-Fc融合蛋白 BKG Hyb 1.48 抗體 2C3抗體 BKH Hyb 1.48 抗體 ORA102 BKI Hyb 1.48 抗體 略加他尼 BKJ Hyb 1.48 抗體 貝伐西尼 BKK Hyb 1.48 抗體 SIRNA-027 BKL Hyb 1.48 抗體 紫花前胡素 BKM Hyb 1.48 抗體 紫花前胡醇 BKN Hyb 1.48 抗體 足葉苦素 BKO Hyb 1.48 抗體 香膠甾酮 BKP Hyb 1.48 抗體 PLG101 BKQ Hyb 1.48 抗體 類廿烷酸LXA4 BKR Hyb 1.48 抗體 PTK787 BKS Hyb 1.48 抗體 帕β坐帕尼 BKT Hyb 1.48 抗體 阿西替尼 BKU Hyb 1.48 抗體 CDDO-Me BKV Hyb 1.48 抗體 CDDO-Imm BKW Hyb 1.48 抗體 紫草寧 BKX Hyb 1.48 抗體 β-羥基異戊醯基紫草寧 BKY Hyb 1.48 抗體 神經節苷脂GM3 BKZ Hyb 1.48 抗體 DC101抗體 BLA Hyb 1.48 抗體 Mab25抗體 BLB Hyb 1.48 抗體 Mab73抗體 BLC Hyb 1.48 抗體 4A5抗體 BLD Hyb 1.48 抗體 4E10抗體 BLE Hyb 1.48 抗體 5F12抗體 BLF Hyb 1.48 抗體 VA01抗體 BLG Hyb 1.48 抗體 BL2抗體 BLH Hyb 1.48 抗體 VEGF相關蛋白 BLI Hyb 1.48 抗體 sFLTOl BLJ Hyb 1.48 抗體 SFLT02 BLK Hyb 1.48 抗體 肽B3 BLL Hyb 1.48 抗體 TG100801 BLM Hyb 1.48 抗體 索拉非尼 148069.doc -79- 201102071 BLN Hyb 1.48 抗體 G6-31抗體 BLO Hyb 1.49 抗體 蘭尼單抗 BLP Hyb 1.49 抗體 貝伐單抗 BLQ Hyb 1.49 抗體 阿柏西普 BLR Hyb 1.49 抗體 KH902 VEGF受體-Fc融合蛋白 BLS Hyb 1.49 抗體 2C3抗體 BLT Hyb 1.49 抗體 ORA102 BLU Hyb 1.49 抗體 略加他尼 BLV Hyb 1.49 抗體 貝伐西尼 BLW Hyb 1.49 抗體 SIRNA-027 BLX Hyb 1.49 抗體 紫花前胡素 BLY Hyb 1.49 抗體 紫花前胡醇 BLZ Hyb 1.49 抗體 足葉苦素 BMA Hyb 1.49 抗體 香膠甾酮 BMB Hyb 1.49 抗體 PLG101 BMC Hyb 1.49 抗體 類廿烷酸LXA4 BMD Hyb 1.49 抗體 PTK787 BME Hyb 1_49 抗體 帕D坐帕尼 BMF Hyb 1.49 抗體 阿西替尼 BMG Hyb 1.49 抗體 CDDO-Me BMH Hyb 1.49 抗體 CDDO-Imm BMI Hyb 1.49 抗體 紫草寧 BMJ Hyb 1.49 抗體 β-羥基異戊醯基紫草寧 BMK Hyb 1.49 抗體 神經節苷脂GM3 BML Hyb 1.49 抗體 DC101抗體 BMM Hyb 1.49 抗體 Mab25抗體 BMN Hyb 1.49 抗體 Mab73抗體 BMO Hyb 1.49 抗體 4A5抗體 BMP Hyb 1.49 抗體 4E10抗體 BMQ Hyb 1.49 抗體 5F12抗體 BMR Hyb 1.49 抗體 VA01抗體 BMS Hyb 1.49 抗體 BL2抗體 BMT Hyb 1.49 抗體 VEGF相關蛋白 BMU Hyb 1.49 抗體 sFLTOl BMV Hyb 1.49 抗體 SFLT02 BMW Hyb 1.49 抗體 肽B3 BMX Hyb 1.49 抗體 TG100801 BMY Hyb 1.49 抗體 索拉非尼 BMZ Hyb 1.49 抗體 G6-31抗體 BNA Hyb 1.51 抗體 蘭尼單抗 BNB Hyb 1.51 抗體 貝伐單抗 BNC Hyb 1.51 抗體 阿柏西普 BND Hyb 1.51 抗體 KH902VEGF受體-Fc融合蛋白 BNE Hyb 1.51 抗體 2C3抗體
148069.doc -80 - 201102071 BNF Hyb 1.51 抗體 ORA 102 BNG Hyb 1.51 抗體 n底加他尼 BNH Hyb 1.51 抗體 貝伐西尼 BNI Hyb 1.51 抗體 SIRNA-027 BNJ Hyb 1.51 抗體 紫花前胡素 BNK Hyb 1.51 抗體 紫花前胡醇 BNL Hyb 1.51 抗體 足葉苦素 BNM Hyb 1.51 抗體 香膠甾酮 BNN Hyb 1.51 抗體 PLG101 BNO Hyb 1.51 抗體 類廿烷酸LXA4 BNP Hyb 1.51 抗體 PTK787 BNQ Hyb 1.51 抗體 帕α坐帕尼 BNR Hyb 1.51 抗體 阿西替尼 BNS Hyb 1.51 抗體 CDDO-Me BNT Hyb 1.51 抗體 CDDO-Imm BNU Hyb 1.51 抗體 紫草寧 BNV Hyb 1.51 抗體 β-羥基異戊醯基紫草寧 BNW Hyb 1.51 抗體 神經節苷脂GM3 BNX Hyb 1.51 抗體 DC101抗體 BNY Hyb 1.51 抗體 Mab25抗體 BNZ Hyb 1.51 抗體 Mab73抗體 BOA Hyb 1.51 抗體 4A5抗體 BOB Hyb 1.51 抗體 4E10抗體 BOC Hyb 1.51 抗體 5F12抗體 BOD Hyb 1.51 抗體 VA01抗體 BOE Hyb 1.51 抗體 BL2抗體 BOF Hyb 1.51 抗體 VEGF相關蛋白 BOG Hyb 1.51 抗體 sFLTOl BOH Hyb 1.51 抗體 SFLT02 BOI Hyb 1.51 抗體 肽B3 BOJ Hyb 1.51 抗體 TG100801 BOK Hyb 1.51 抗體 索拉非尼 BOL Hyb 1.51 抗體 G6-31抗體 BOM Hyb 6.4.1 抗體 蘭尼單抗 BON Hyb 6.4.1 抗體 貝伐單抗 BOP Hyb 6.4.1 抗體 阿柏西普 BOQ Hyb 6.4.1 抗體 KH902 VEGF受體-Fc融合蛋白 BOR Hyb 6.4.1 抗體 2C3抗體 BOS Hyb 6.4.1 抗體 ORA102 BOT Hyb 6.4.1 抗體 派加他尼 BOU Hyb 6.4.1 抗體 貝伐西尼 BOV Hyb 6.4.1 抗體 SIRNA-027 BOW Hyb 6.4.1 抗體 紫花前胡素 BOX Hyb 6.4.1 抗體 紫花前胡醇 148069.doc • 81 · 201102071 BOY Hyb 6.4.1 抗體 足葉苦素 BOZ Hyb 6.4.1 抗體 香膠甾嗣 BPA Hyb 6.4.1 抗體 PLG101 BPB Hyb 6.4.1 抗體 類廿烷酸LXA4 BPC Hyb 6.4.1 抗體 PTK787 BPD Hyb 6.4.1 抗體 帕。坐帕尼 BPE Hyb 6.4.1 抗體 阿西替尼 BPF Hyb 6.4.1 抗體 CDDO-Me BPG Hyb 6.4.1 抗體 CDDO-Imm BPH Hyb 6.4.1 抗體 紫草寧 BPI Hyb 6.4.1 抗體 β-羥基異戊醯基紫草寧 BPJ Hyb 6.4.1 抗體 神經節苷脂GM3 BPK Hyb 6.4.1 抗體 DC101抗體 BPL Hyb 6.4.1 抗體 Mab25抗體 BPM Hyb 6.4.1 抗體 Mab73抗體 BPN Hyb 6.4.1 抗體 4A5抗體 BPO Hyb 6.4.1 抗體 4E10抗體 BPP Hyb 6.4.1 抗體 5F12抗體 BPQ Hyb 6.4.1 抗體 VA01抗體 BPR Hyb 6.4.1 抗體 BL2抗體 BPS Hyb 6.4.1 抗體 VEGF相關蛋白 BPT Hyb 6.4.1 抗體 sFLTOl BPU Hyb 6.4.1 抗體 SFLT02 BPV Hyb 6.4.1 抗體 · 肽B3 BPW Hyb 6.4.1 抗體 TG100801 BPX Hyb 6.4.1 抗體 索拉非尼 BPY Hyb 6.4.1 抗體 G6-31抗體 BPZ F3抗體 蘭尼單抗 BQA F3抗體 貝伐單抗 BQB F3抗體 阿柏西普 BQC F3抗體 KH902 VEGF受體-Fc融合蛋白 BQD F3抗體 2C3抗體 BQE F3抗體 ORA102 BQF F3抗體 略加他尼 BQG F3抗體 貝伐西尼 BQH F3抗體 SIRNA-027 BQI F3抗體 紫花前胡素 BQJ F3抗體 紫花前胡醇 BQK Π抗體 足葉苦素 BQL F3抗體 香膠甾酮 BQM F3抗體 PLG101 BQN F3抗體 類廿烷酸LXA4 BQO F3抗體 PTK787 BQP F3抗體 帕。坐帕尼 148069.doc -82 - 201102071
BQQ F3抗體 阿西替尼 BQR F3抗體 CDDO-Me BQS F3抗體 CDDO-Imm BQT F3抗體 紫草寧 BQU F3抗體 β-羥基異戊醯基紫草寧 BQV F3抗體 神經節苷脂GM3 BQW F3抗體 DC101抗體 BQX F3抗體 Mab25抗體 BQY F3抗體 ΜΛ73抗體 BQZ F3抗體 4A5抗體 BRA F3抗體 4E10抗體 BRB F3抗體 5F12抗體 BRC F3抗體 VA01抗體 BRD F3抗體 BL2抗體 BRE F3抗體 VEGF相關蛋白 BRF F3抗體 sFLTOl BRG F3抗體 SFLT02 BRH F3抗體 肽B3 BRI F3抗體 TG100801 BRJ F3抗體 索拉非尼 BRK F3抗體 G6-31抗體 BRL 人類化F3抗體 蘭尼單抗 BRM 人類化F3抗體 貝伐單抗 BRN 人類化F3抗體 阿柏西普 BRO 人類化F3抗體 KH902 VEGF受體-Fc融合蛋白 BRP 人類化F3抗體 2C3抗體 BRQ 人類化F3抗體 ORA102 BRR 人類化F3抗體 略加他尼 BRS 人類化F3抗體 貝伐西尼 BRT 人類化F3抗體 SIRNA-027 BRU 人類化F3抗體 紫花前胡素 BRV 人類化F3抗體 紫花前胡醇 BRW 人類化F3抗體 足葉苦素 BRX 人類化F3抗體 香膠甾_ BRY 人類化F3抗體 PLG101 BRZ 人類化F3抗體 類廿烷酸LXA4 BSA 人類化F3抗體 PTK787 BSB 人類化F3抗體 帕〇坐帕尼 BSC 人類化F3抗體 阿西替尼 BSD 人類化F3抗體 CDDO-Me BSE 人類化F3抗體 CDDOImm BSF 人類化F3抗體 紫草寧 BSG 人類化F3抗體 β-羥基異戊醯基紫草寧 BSH 人類化F3抗體 神經節苷脂GM3 148069.doc -83- 201102071 BSI 人類化F3抗體 DC101抗體 BSJ 人類化F3抗體 Mab25抗體 BSK 人類化F3抗體 Mab73抗體 BSL 人類化F3抗體 4A5抗體 BSM 人類化F3抗體 4E10抗體 BSN 人類化F3抗體 5F12抗體 BSO 人類化F3抗體 VA01抗體 BSP 人類化F3抗體 BL2抗體 BSQ 人類化F3抗體 VEGF相關蛋白 BSR 人類化F3抗體 sFLTOl BSS 人類化F3抗體 SFLT02 BST 人類化F3抗體 肽B3 BSU 人類化F3抗體 TG100801 BSV 人類化F3抗體 索拉非尼 BSW 人類化F3抗體 G6-31抗體 BSX C1抗體 蘭尼單抗 BSY C1抗體 貝伐單抗 BSZ C1抗體 阿柏西普 BTA C1抗體 KH902 VEGF受體-Fc融合蛋白 BTB C1抗體 2C3抗體 BTC C1抗體 ORA102 BTD C1抗體 略加他尼 BTE C1抗體 貝伐西尼 BTF C1抗體 SIRNA-027 BTG C1抗體 紫花前胡素 BTH C1抗體 紫花前胡醇 BTI C1抗體 足葉苦素 BTJ C1抗體 香膠甾酮 BTK C1抗體 PLG101 BTL C1抗體 類廿烷酸LXA4 BTM C1抗體 PTK787 BTN C1抗體 帕D坐帕尼 BTO C1抗體 阿西替尼 BTP C1抗體 CDDO-Me BTQ C1抗體 CDDO-Imm BTR C1抗體 紫草寧 BTS C1抗體 β-羥基異戊醯基紫草寧 BTT C1抗體 神經節苷脂GM3 BTU C1抗體 DC101抗體 BTV C1抗體 Mab25抗體 BTW C1抗體 Mab73抗體 BTX C1抗體 4A5抗體 BTY C1抗體 4E10抗體 BTZ C1抗體 5F12抗體 148069.doc -84- 201102071
BUA Cl抗體 VA01抗體 BUB Cl抗體 BL2抗體 BUC Cl抗體 VEGF相關蛋白 BUD Cl抗體 sFLTOl BUE Cl抗體 SFLT02 BUF Cl抗體 肽B3 BUG Cl抗體 TG100801 BUH Cl抗體 索拉非尼 BUI Cl抗體 G6-31抗體 BUJ 人類化Cl抗體 蘭尼單抗 BUK 人類化Cl抗體 貝伐單抗 BUL 人類化Cl抗體 阿柏西普 BUM 人類化Cl抗體 KH902 VEGF受體-Fc融合蛋白 BUN 人類化Cl抗體 2C3抗體 BUO 人類化C1抗體 ORA102 BUP 人類化C1抗體 派加他尼 BUQ 人類化C1抗體 貝伐西尼 BUR 人類化C1抗體 SIRNA-027 BUS 人類化C1抗體 紫花前胡素 BUT 人類化C1抗體 紫花前胡醇 BUU 人類化C1抗體 足葉苦素 BUV 人類化C1抗體 香膠甾酮 BUW 人類化C1抗體 PLG101 BUX 人類化C1抗體 類廿烷酸LXA4 BUY 人類化C1抗體 PTK787 BUZ 人類化C1抗體 帕。坐帕尼 BVA 人類化C1抗體 阿西替尼 BVB 人類化C1抗體 CDDO-Me BVC 人類化C1抗體 CDDO-Imm BVD 人類化C1抗體 紫草寧 BVE 人類化C1抗體 β-羥基異戊醯基紫草寧 BVF 人類化C1抗體 神經節苷脂GM3 BVG 人類化C1抗體 DC101抗體 BVH 人類化C1抗體 Mab25抗體 BVI 人類化C1抗體 Mab73抗體 BVJ 人類化C1抗體 4A5抗體 BVK 人類化C1抗體 4E10抗體 BVL 人類化C1抗體 5F12抗體 BVM 人類化C1抗體 VA01抗體 BVN 人類化C1抗體 BL2抗體 BVO 人類化C1抗體 VEGF相關蛋白 BVP 人類化C1抗體 sFLTOl BVQ 人類化C1抗體 SFLT02 BVR 人類化C1抗體 肽B3 148069.doc -85- 201102071
BVS 人類化Cl抗體 TG100801 BVT 人類化Cl抗體 索拉非尼 BVU 人類化Cl抗體. G6-31抗體 BYV 6.4抗體 蘭尼單抗 BVW 6.4抗體 貝伐單抗 BVX 6.4抗體 阿柏西普 BVY 6.4抗體 KH902 VEGF受體-Fc融合蛋白 BVZ 6.4抗體 2C3抗體 BWA 6.4抗體 ORA102 BWB 6.4抗體 α底加他尼 BWC 6.4抗體 貝伐西尼 BWD 6.4抗體 SIRNA-027 BWE 6.4抗體 紫花前胡素 BWF 6.4抗體 紫花前胡醇 BWG 6.4抗體 足葉苦素 BWH 6.4抗體 香膠甾酮 BWI 6.4抗體 PLG101 BWJ 6.4抗體 類廿烷酸LXA4 BWK 6.4抗體 ΡΤΚ787 BWL 6.4抗體 帕。坐帕尼 BWM 6.4抗體 阿西替尼 BWN 6.4抗體 CDDO-Me BWO 6.4抗體 CDDO-Imm BWP 6.4抗體 紫草寧 BWQ 6.4抗體 β-羥基異戍醯基紫草寧 BWR 6.4抗體 神經節苷脂GM3 BWS 6.4抗體 DC101抗體 BWT 6.4抗體 Mab25抗體 BWU 6.4抗體 Mab73抗體 BWV 6.4抗體 4A5抗體 BWW 6.4抗體 4E10抗體 BWX 6.4抗體 5F12抗體 BWY 6.4抗體 VA01抗體 BWZ 6.4抗體 BL2抗體 BXA 6.4抗體 VEGF相關蛋白 BXB 6.4抗體 sFLTOl BXC 6.4抗體 SFLT02 BXD 6.4抗體 肽B3 BXE 6.4抗體 TG100801 BXF 6.4抗體 索拉非尼 BXG 6.4抗體 G6-31抗體 BXH 抗mPDGF-C山羊IgG抗體 蘭尼單抗 BXI 抗mPDGF-C山羊IgG抗體 貝伐單抗 BXJ 抗mPDGF-C山羊IgG抗體 阿柏西普 148069.doc -86- 201102071
ΒΧΚ 抗mPDGF-C山羊IgG抗體 KH902 VEGF 受體-Fc 融合^—'-- BXL 抗mPDGF-C山羊IgG抗體 0C3 抗體 -~~~~-一-- ΒΧΜ 抗mPDGF-C山羊igG抗體 ORA102 ------ ΒΧΝ 抗mPDGF-C山羊lgG抗體 D底加他尼 ' ΒΧΟ 抗mPDGF-C山羊IgG抗體 貝伐西尼 ---- ΒΧΡ 抗mPDGF-C山羊IgG抗體 SIRNA-027 —~~~ BXQ %mPDGF-C山羊IgG抗體 紫花前胡杳 - BXR 抗mPDGF-C山羊IgG抗體 紫花前胡3Ϊ ~~~~~~~~-- BXS 抗mPDGF-C山羊IgG抗體 足葉苦素 ΒΧΤ 抗mPDGF-C山羊IgG抗體 香膠甾酮 '--—~ BXU 抗mPDGF-C山羊IgG抗體 PLG101 ~~-- BXV 抗mPDGF-C山羊IgG抗體 類廿烷酸LXA4 〜 BXW 抗mPDGF-C山羊IgG抗體 PTK787 -—-- ΒΧΧ 抗mPDGF-C山羊IgG抗體 帕。坐帕尼 ~~~~~~--- ΒΧΥ 抗mPDGF-C山羊IgG抗體 阿西替尼 ------ ΒΧΖ 抗mPDGF-C山羊IgG抗體 CDDO-Me ---—~~~ ΒΥΑ 抗mPDGF-C山羊IgG抗體 CDDO-Imm ~ ^ ΒΥΒ 抗mPDGF-C山羊IgG抗體 紫草寧 ~—一-·— BYC 抗mPDGF-C山羊IgG抗體 β-羥基異戊醯基紫箪寧 ~~~ BYD 抗mPDGF-C山羊IgG抗體 神經節苷脂GM3 〜 ΒΥΕ 抗mPDGF-C山羊IgG抗體 DC101抗體 -— BYF 抗mPDGF-C山羊IgG抗體 Mab25 抗體 --- BYG 抗mPDGF-C山羊IgG抗體 Mab73 抗體 ----- ΒΥΗ 抗mPDGF-C山羊IgG抗體 4A5 抗體 '-- ΒΥΙ 抗mPDGF-C山羊IgG抗體 4E10抗體 ------ BYJ 抗mPDGF-C山羊IgG抗體 5F12抗體~ --- ΒΥΚ 抗mPDGF-C山羊IgG抗體 VA01 抗體 ---- BYL 抗mPDGF-C山羊IgG抗體 BL2 抗體 ' -~~~-- ΒΥΜ 抗mPDGF-C山羊IgG抗體 VEGF相關蛋白 -- ΒΥΝ 抗mPDGF-C山羊IgG抗體 sFLTOl -~-- ΒΥΟ 抗mPDGF-C山羊IgG抗體 SFLT02 --- ΒΥΡ 抗mPDGF-C山羊IgG抗體 肽B3 〜"·— BYQ 抗mPDGF-C山羊IgG抗體 TG100801 ' —~~~-- BYR 抗mPDGF-C山羊IgG抗體 索拉非尼 --- BYS 抗mPDGF-C山羊IgG抗體 G6-31 抗體 ---- BYT C3.1抗體 蘭尼單抗 -—— BYU C3.1抗體 貝伐單抗 ~~~-- BYV C3.1抗體 阿柏西普 --- BYW C3.1抗體 ΚΗ902 VEGF受½_Fc 融合蛋^ ΒΥΧ C3.1抗體 2C3 抗體 -*-- ΒΥΥ C3.1抗體 ORA102 -- ΒΥΖ C3.1抗體 派加他尼 ΒΖΑ C3.1抗體 貝伐西尼 ---—~~~ ΒΖΒ C3.1抗體 SIRNA-027 ---- ----~—____ 148069.doc -87 * 201102071 BZC C3.1抗體 紫花前胡素 BZD C3.1抗體 紫花前胡醇 BZE C3.1抗體 足葉苦素 BZF C3.1抗體 香膠甾酮 BZG C3.1抗體 PLG101 BZH C3.1抗體 類廿烷酸LXA4 BZI C3.1抗體 PTK787 BZJ C3.1抗體 帕α坐帕尼 BZK C3.1抗體 阿西替尼 BZL C3.1抗體 CDDO-Me BZM C3.1抗體 CDDO-Imm BZN C3.1抗體 紫草寧 BZO C3.1抗體 β-羥基異戊醯基紫草寧 BZP C3.1抗體 神經節苷脂GM3 BZQ C3.1抗體 DC101抗體 BZR C3.1抗體 Mab25抗體 BZS C3.1抗體 Mab73抗體 BZT C3.1抗體 4A5抗體 BZU C3.1抗體 4E10抗體 BZV C3.1抗體 5F12抗體 BZW C3.1抗體 VA01抗體 BZX C3.1抗體 BL2抗體 BZY C3.1抗體 VEGF相關蛋白 BZZ C3.1抗體 sFLTOl CAA C3.1抗體 sFLT02 CAB C3.1抗體 肽B3 CAC C3.1抗體 TG100801 CAD C3.1抗體 索拉非尼 CAE C3.1抗體 G6-31抗體 CAF 5-甲基-7-二乙基胺基-s-三唑并 (l，5-a)°^。定 蘭尼單抗 CAG 5-曱基-7-二乙基胺基-s-三唑并 (l，5-a)° 密咬 貝伐單抗 CAH 5-曱基-7-二乙基胺基-s-二坐弁 (l，5-a)^。定 阿柏西普 CAI 5-曱基-7-二乙基胺基-s-三唑并 (l，5-a)嘧咬 KH902 VEGF受體-Fc融合蛋白 CAJ 5-曱基-7-二乙基胺基-s-三唑并 (1,5-a)嘧啶 2C3抗體 CAK 5-曱基-7-二乙基胺基-s-三唑并 (1,5-a)嘧咬 ORA102 CAL 5-曱基-7-二乙基胺基-s-三唑并 (l，5-a)嘴。定 派加他尼 148069.doc -88 - 201102071
CAM 5·曱基-7-二乙基胺基-s-二0坐并 (l，5-a)^ 咬 貝伐西尼 CAN 5-曱基-7-二乙基胺基-s-三唑并 (l，5-a)。密咬 SIRNA-027 CAO 5-曱基-7-二乙基胺基-s-二σ坐并 (l，5-a)嘯淀 紫花前胡素 CAP 5-甲基-7-二乙基胺基-s-三唑并 (1,5-a)^ 咬 紫花前胡醇 CAQ 5-曱基-7-二乙基胺基-s-三嗤并 (l，5-a)。密唆 足葉苦素 CAR 5-曱基-7-二乙基胺基-S·二σ坐弁 (l55-a)°^^ 香膠甾酮 CAS 5-曱基-7-二乙基胺基-s-三ϋ坐弁 (l，5-a)嘴嗓 PLG101 CAT 5-曱基-7-二乙基胺基-s-三。坐弁 類廿烷酸LXA4 CAU 5-曱基-7-二乙基胺基-s-二。坐弁 (l，5-a)响咬 PTK787 CAV 5-甲基-7-二乙基胺基-s-三°坐弁 (l，5-a)°^ 咬 帕。坐帕尼 CAW 5-曱基-7-二乙基胺基-s-三。坐弁 (l，5-a)。密嗔 阿西替尼 CAX 5-曱基-7-二乙基胺基-s-三嗤并 (l，5-a)°^ 咬 CDDO-Me CAY 5-曱基-7-二乙基胺基-s-二α坐并 (l，5-a)°密口定 CDDO-Imm CAZ 5-曱基-7-二乙基胺基-S·三唑并 (l，5-a)。密咬 紫草寧 CBA 5-曱基-7-二乙基胺基-s-二σ坐弁 (l，5-a)°密咬 β-羥基異戊醯基紫草寧 CBB 5-甲基-7-二乙基胺基-s-三。坐并 (1,5-a)嘧淀 神經節苷脂GM3 CBC 5-曱基-7-二乙基胺基-s-二σ坐并 (l，5-a>^定 DC101抗體 CBD 5-曱基-7-二乙基胺基-s-二σ坐弁 (l，5-a)°g 咬 Mab25抗體 CBE 5-曱基-7-二乙基胺基-s-二α坐并 (l，5-a)嘧淀 Mab73抗體 CBF 5-曱基-7-二乙基胺基-s-三唑并 (l，5-a)°^ 咬 4A5抗體 CBG 5-曱基-7-二乙基胺基-s-二嗤并 (l，5-a)。密嗔 4E10抗體 CBH 5-曱基-7-二乙基胺基-S·三嗤弁 (l，5-a)嘧咬 5F12抗體 148069.doc -89 - 201102071 CBI 5-甲基-7-二乙基胺基-s-三唑并 (1,5-a)^ 咬 VA01抗體 CBJ 5-曱基-7-二乙基胺基-s-三唑并 (l，5-a)°®。定 BL2抗體 CBK 5-甲基-7-二乙基胺基-s-三唑并 (l，5-a)°^D定 VEGF相關蛋白 CBL 5-曱基-7-二乙基胺基-s-三唑并 (l，5-a)。密咬 sFLTOl CBM 5-甲基-7-二乙基胺基-s-三唑并 (1,5-a)嘧咬 SFLT02 CBN 5-甲基-7-二乙基胺基-s-三α坐并 (l，5-a)e密口定 肽B3 CBO 5-甲基-7-二乙基胺基-s-三唑并 (l，5-a)。密。定 TG100801 CBP 5-曱基-7-二乙基胺基-s-三唑并 (lj-a)»密。定 索拉非尼 CBQ 5-曱基-7-二乙基胺基-s-三唑并 (l，5-a)°f。定 G6-31抗體 CBR 干擾素 蘭尼單抗 CBS 干擾素 貝伐單抗 CBT 干擾素 阿柏西普 CBU 干擾素 KH902 VEGF受體-Fc融合蛋白 CBV 干擾素 2C3抗體 CBW 干擾素 ORA102 CBX 干擾素 略加他尼 CBY 干擾素 貝伐西尼 CBZ 干擾素 SIRNA-027 CCA 干擾素 紫花前胡素 CCB 干擾素 紫花前胡醇 CCC 干擾素 足葉苦素 CCD 干擾素 香膠甾酮 CCE 干擾素 PLG101 CCF 干擾素 類廿烷酸LXA4 CCG 干擾素 PTK787 CCH 干擾素 帕α坐帕尼 CCI 干擾素 阿西替尼 CCJ 干擾素 CDDO-Me CCK 干擾素 CDDO-Imm CCL 干擾素 紫草寧 CCM 干擾素 β-羥基異戊醯基紫草寧 CCN 干擾素 神經節苷脂GM3 CCO 干擾素 DC101抗體 CCP 干擾素 Mab25抗體 CCQ 干擾素 Mab73抗體
148069.doc •90- 201102071
CCR 干擾素 4A5抗體 CCS 干擾素 4E10抗體 CCT 干擾素 5F12抗體 ecu 干擾素 VA01抗體 ccv 干擾素 BL2抗體 ccw 干擾素 VEGF相關蛋白 ccx 干擾素 sFLTOl CCY 干擾素 SFLT02 ccz 干擾素 肽B3 CDA 干擾素 TG100801 CDB 干擾素 索拉非尼 CDC 干擾素 G6-31抗體 CDD 魚精蛋白 蘭尼單抗 CDE 魚精蛋白 貝伐單抗 CDF 魚精蛋白 阿柏西普 CDG 魚精蛋白 KH902 VEGF受體-Fc融合蛋白 CDH 魚精蛋白 2C3抗體 CDI 魚精蛋白 ORA102 CDJ 魚精蛋白 π底加他尼 CDK 魚精蛋白 貝伐西尼 CDL 魚精蛋白 SIRNA-027 CDM 魚精蛋白 紫花前胡素 CDN 魚精蛋白 紫花前胡醇 CDO 魚精蛋白 足葉苦素 CDP 魚精蛋白 香膠甾酮 CDQ 魚精蛋白 PLG101 CDR 魚精蛋白 類廿烷酸LXA4 CDS 魚精蛋白 ΡΤΚ787 CDT 魚精蛋白 帕·»坐帕尼 CDU 魚精蛋白 阿西替尼 CDV 魚精蛋白 CDDO-Me CDW 魚精蛋白 CDDO-Imm CDX 魚精蛋白 紫草寧 CDY 魚精蛋白 β-羥基異戊醯基紫草寧 CDZ 魚精蛋白 神經節苷脂GM3 CEA 魚精蛋白 DC101抗體 CEB 魚精蛋白 Mab25抗體 CEC 魚精蛋白 Mab73抗體 CED 魚精蛋白 4A5抗體 CEE 魚精蛋白 4E10抗體 CEF 魚精蛋白 5F12抗體 CEG 魚精蛋白 VA01抗體 CEH 魚精蛋白 BL2抗體 CEI 魚精蛋白 VEGF相關蛋白 148069.doc •91 · 201102071
CEJ 魚精蛋白 sFLTOl CEK 魚精蛋白 SFLT02 CEL 魚精蛋白 肽B3 CEM 魚精蛋白 TG100801 CEN 魚精蛋白 索拉非尼 CEO 魚精蛋白 G6-31抗體 CEP PDGFR-B1單株抗體 蘭尼單抗 CEQ PDGFR-B1單株抗體 貝伐單抗 CER PDGFR-B1單株抗體 阿柏西普 CES PDGFR-B1單株抗體 KH902 VEGF受體-Fc融合蛋白 CET PDGFR-B1單株抗體 2C3抗體 CEU PDGFR-B1單株抗體 ORA102 CEY PDGFR-B1單株抗體 略加他尼 CEW PDGFR-B1單株抗體 貝伐西尼 CEX PDGFR-B1單株抗體 SIRNA-027 CEY PDGFR-B1單株抗體 紫花前胡素 CEZ PDGFR-B1單株抗體 紫花前胡醇 CFA PDGFR-B1單株抗體 足葉苦素 CFB PDGFR-B1單株抗體 香膠甾酮 CFC PDGFR-B1單株抗體 PLG101 CFD PDGFR-B1單株抗體 類廿烷酸LXA4 CFE PDGFR-B1單株抗體 PTK787 CFF PDGFR-B1單株抗體 帕。坐帕尼 CFG PDGFR-B1單株抗體 阿西替尼 CFH PDGFR-B1單株抗體 CDDO-Me CFI PDGFR-B1單株抗體 CDDO-Imm CFJ PDGFR-B1單株抗體 紫草寧 CFK PDGFR-B1單株抗體 β-羥基異戊醯基紫草寧 CFL PDGFR-B1單株抗體 神經節苷脂GM3 CFM PDGFR-B1單株抗體 DC101抗體 CFN PDGFR-B1單株抗體 Mab25抗體 CFO PDGFR-B1單株抗體 Mab73抗體 CFP PDGFR-B1單株抗體 4A5抗體 CFQ PDGFR-B1單株抗體 4E10抗體 CFR PDGFR-B1單株抗體 5F12抗體 CFS PDGFR-B1單株抗體 VA01抗體 CFT PDGFR-B1單株抗體 BL2抗體 CFU PDGFR-B1單株抗體 VEGF相關蛋白 CFV PDGFR-B1單株抗體 sFLTOl CFW PDGFR-B1單株抗體 SFLT02 CFX PDGFR-B1單株抗體 肽B3 CFY PDGFR-B1單株抗體 TG100801 CFZ PDGFR-B1單株抗體 索拉非尼 CGA PDGFR-B1單株抗體 G6-31抗體 148069.doc -92- 201102071
CGB PDGFR-B2單株抗體 蘭尼單抗 CGC PDGFR-B2單株抗體 貝伐單抗 CGD PDGFR-B2單株抗體 阿柏西普 CGE PDGFR-B2單株抗體 KH902 VEGF受體-Fc融合蛋白 CGF PDGFR-B2單株抗體 2C3抗體 CGG PDGFR-B2單株抗體 ORA102 CGH PDGFR-B2單株抗體 β底加他尼 CGI PDGFR-B2單株抗體 貝伐西尼 CGJ PDGFR-B2單株抗體 SIRNA-027 CGK PDGFR-B2單株抗體 紫花前胡素 CGL PDGFR-B2單株抗體 紫花前胡醇 CGM PDGFR-B2單株抗體 足葉苦素 CGN PDGFR-B2單株抗體 香膠甾酮 CGO PDGFR-B2單株抗體 PLG101 CGP PDGFR-B2單株抗體 類廿烷酸LXA4 CGQ PDGFR-B2單株抗體 ΡΤΚ787 CGR PDGFR-B2單株抗體 帕α坐帕尼 CGS PDGFR-B2單株抗體 阿西替尼 CGT PDGFR-B2單株抗體 CDDO-Me CGU PDGFR-B2單株抗體 CDDO-Imm CGV PDGFR-B2單株抗體 紫草寧 CGW PDGFR-B2單株抗體 β-羥基異戊醯基紫草寧 CGX PDGFR-B2單株抗體 神經節苷脂GM3 CGY PDGFR-B2單株抗體 DC101抗體 CGZ PDGFR-B2單株抗體 Mab25抗體 CHA PDGFR-B2單株抗體 Mab73抗體 CHB PDGFR-B2單株抗體 4A5抗體 CHC PDGFR-B2單株抗體 4E10抗體 CHD PDGFR-B2單株抗體 5F12抗體 CHE PDGFR-B2單株抗體 VA01抗體 CHF PDGFR-B2單株抗體 BL2抗體 CHG PDGFR-B2單株抗體 VEGF相關蛋白 CHH PDGFR-B2單株抗體 sFLTOl CHI PDGFR-B2單株抗體 SFLT02 CHJ PDGFR-B2單株抗體 肽B3 CHK PDGFR-B2單株抗體 TG100801 CHL PDGFR-B2單株抗體 索拉非尼 CHM PDGFR-B2單株抗體 G6-31抗體 CHN 6D11單株抗體 蘭尼單抗 CHO 6D11單株抗體 貝伐單抗 CHP 6D11單株抗體 阿柏西普 CHQ 6D11單株抗體 KH902 VEGF受體-Fc融合蛋白 CHR 6D11單株抗體 2C3抗體 CHS 6D11單株抗體 ORA102 148069.doc -93- 201102071 CHT 6D11單株抗體 派加他尼 CHU 6D11單株抗體 貝伐西尼 CHV 6D11單株抗體 SIRNA-027 CHW 6D11單株抗體 紫花前胡素 CHX 6D11單株抗體 紫花前胡醇 CHY 6D11單株抗體 足葉苦素 CHZ 6D11單株抗體 香膠甾嗣 CIA 6D11單株抗體 PLG101 CIB 6D11單株抗體 類廿烷酸LXA4 CIC 6D11單株抗體 PTK787 CID 6D11單株抗體 帕σ坐帕尼 CIE 6D11單株抗體 阿西替尼 CIF 6D11單株抗體 CDDO-Me CIG 6D11單株抗體 CDDO-Imm CIH 6D11單株抗體 紫草寧 CII 6D11單株抗體 β-羥基異戊醯基紫草寧 CIJ 6D11單株抗體 神經節苷脂GM3 CIK 6D11單株抗體 DC101抗體 CIL 6D11單株抗體 Mab25抗體 CIM 6D11單株抗體 Mab73抗體 CIN 6D11單株抗體 4A5抗體 CIO 6D11單株抗體 4E10抗體 CIP 6D11單株抗體 5F12抗體 CIQ 6D11單株抗體 VA01抗體 CIR 6D11單株抗體 BL2抗體 CIS 6D11單株抗體 VEGF相關蛋白 CIT 6D11單株抗體 sFLTOl CIU 6D11單株抗體 SFLT02 CIV 6D11單株抗體 肽B3 CIW 6D11單株抗體 TG100801 CIX 6D11單株抗體 索拉非尼 CIY 6D11單株抗體 G6-31抗體 CIZ Sis 1單株抗體 蘭尼單抗 CJA Sis 1單株抗體 貝伐單抗 CJB Sis 1單株抗體 阿柏西普 CJC Sis 1單株抗體 KH902 VEGF受體-Fc融合蛋白 CJD Sis 1單株抗體 2C3抗體 CJE Sis 1單株抗體 ORA102 CJF Sis 1單株抗體 略加他尼 CJG Sis 1單株抗體 貝伐西尼 CJH Sis 1單株抗體 SIRNA-027 CJI Sis 1單株抗體 紫花前胡素 CJJ Sis 1單株抗體 紫花前胡醇 CJK Sis 1單株抗體 足葉苦素
148069.doc -94- 201102071
CJL Sis 1單株抗體 香膠甾酮 CJM Sis 1單株抗體 PLG101 CJN Sis 1單株抗體 類廿烷酸LXA4 CJO Sis 1單株抗體 PTK787 CJP Sis 1單株抗體 帕吐帕尼 CJQ Sis 1單株抗體 阿西替尼 CJR Sis 1單株抗體 CDDO-Me CJS Sis 1單株抗體 CDDO-Imm CJT Sis 1單株抗體 紫草寧 CJU Sis 1單株抗體 β-羥基異戊醯基紫草寧 CJV Sis 1單株抗體 神經節苷脂GM3 CJW Sis 1單株抗體 DC101抗體 CJX Sis 1單株抗體 Mab25抗體 CJY Sis 1單株抗體 Mab73抗體 CJZ Sis 1單株抗體 4A5抗體 CKA Sis 1單株抗體 4E10抗體 CKB Sis 1單株抗體 5F12抗體 CKC Sis 1單株抗體 VA01抗體 CKD Sis 1單株抗體 BL2抗體 CKE Sis 1單株抗體 VEGF相關蛋白 CKF Sis 1單株抗體 sFLTOl CKG Sis 1單株抗體 SFLT02 CKH Sis 1單株抗體 肽B3 CKI Sis 1單株抗體 TG100801 CKJ Sis 1單株抗體 索拉非尼 CKK Sis 1單株抗體 G6-31抗體 CKL PR7212單株抗體 蘭尼單抗 CKM PR7212單株抗體 貝伐單抗 CKN PR7212單株抗體 阿柏西普 CKO PR7212單株抗體 KH902 VEGF受體-Fc融合蛋白 CKP PR7212單株抗體 2C3抗體 CKQ PR7212單株抗體 ORA102 CKR PR7212單株抗體 略加他尼 CKS PR7212單株抗體 貝伐西尼 CKT PR7212單株抗體 SIRNA-027 CKU PR7212單株抗體 紫花前胡素 CKV PR7212單株抗體 紫花前胡醇 CKW PR7212單株抗體 足葉苦素 CKX PR7212單株抗體 香膠甾酮 CKY PR7212單株抗體 PLG101 CKZ PR7212單株抗體 類廿烷酸LXA4 CLA PR7212單株抗體 PTK787 CLB PR7212單株抗體 帕。坐帕尼 CLC PR7212單株抗體 |阿西替尼 148069.doc -95· 201102071 CLD PR7212單株抗體 CDDO-Me CLE PR7212單株抗體 CDDO-Imm CLF PR7212單株抗體 紫草寧 CLG PR7212單株抗體 β-羥基異戊醯基紫草寧 CLH PR7212單株抗體 神經節苷脂GM3 CLI PR7212單株抗體 DC101抗體 CLJ PR7212單株抗體 Mab25抗體 CLK PR7212單株抗體 Mab73抗體 CLL PR7212單株抗體 4A5抗體 CLM PR7212單株抗體 4E10抗體 CLN PR7212單株抗體 5F12抗體 CLO PR7212單株抗體 VA01抗體 CLP PR7212單株抗體 BL2抗體 CLQ PR7212單株抗體 VEGF相關蛋白 CLR PR7212單株抗體 sFLTOl CLS PR7212單株抗體 SFLT02 CLT PR7212單株抗體 肽B3 CLU PR7212單株抗體 TG100801 CLV PR7212單株抗體 索拉非尼 CLW PR7212單株抗體 G6-31抗體 CLX PR292單株抗體 蘭尼單抗 CLY PR292單株抗體 貝伐單抗 CLZ PR292單株抗體 阿柏西普 CMA PR292單株抗體 KH902VEGF受體-Fc融合蛋白 CMB PR292單株抗體 2C3抗體 CMC PR292單株抗體 ORA102 CMD PR292單株抗體 π底加他尼 CME PR292單株抗體 貝伐西尼 CMF PR292單株抗體 SIRNA-027 CMG PR292單株抗體 紫花前胡素 CMH PR292單株抗體 紫花前胡醇 CMI PR292單株抗體 足葉苦素 CMJ PR292單株抗體 香膠甾酮 CMK PR292單株抗體 PLG101 CML PR292單株抗體 類廿烷酸LXA4 CMM PR292單株抗體 ΡΤΚ787 CMN PR292單株抗體 帕〇坐帕尼 CMO PR292單株抗體 阿西替尼 CMP PR292單株抗體 CDDO-Me CMQ PR292單株抗體 CDDO-Imm CMR PR292單株抗體 紫草寧 CMS PR292單株抗體 β-羥基異戊醯基紫草寧 CMT PR292單株抗體 神經節苷脂GM3 CMU | PR292單株抗體 DC101抗體
148069.doc •96- 201102071 CMV PR292單株抗體 Mab25抗體 CMW PR292單株抗體 Mab73抗體 CMX PR292單株抗體 4A5抗體 CMY PR292單株抗體 4E10抗體 CMZ PR292單株抗體 5F12抗體 CNA PR292單株抗體 VA01抗體 CNB PR292單株抗體 BL2抗體 CMC PR292單株抗體 VEGF相關蛋白 CND PR292單株抗體 sFLTOl CNE PR292單株抗體 SFLT02 CNF PR292單株抗體 肽B3 CNG PR292單株抗體 TG100801 CNH PR292單株抗體 索拉非尼 CNI PR292單株抗體 G6-31抗體 CNJ HYB 9610單株抗體 蘭尼單抗 CNK HYB 9610單株抗體 貝伐單抗 CNL HYB 9610單株抗體 阿柏西普 CNM HYB 9610單株抗體 KH902 VEGF受體-Fc融合蛋白 CNN HYB9610單株抗體 2C3抗體 CNO HYB 9610單株抗體 ORA102 CNP HYB 9610單株抗體 略加他尼 CNQ 11丫8 9610單株抗體 貝伐西尼 CNR HYB 9610單株抗體 SIRNA-027 CNS HYB 9610單株抗體 紫花前胡素 CNT HYB 9610單株抗體 紫花前胡醇 CNU 1"1丫8 9610單株抗體 足葉苦素 CNV 11丫8 9610單株抗體 香膠甾嗣 CNW HYB 9610單株抗體 PLG101 CNX HYB 9610單株抗體 類廿烷酸LXA4 CNY HYB9610單株抗體 PTK787 CNZ HYB 9610單株抗體 帕唾帕尼 COA HYB 9610單株抗體 阿西替尼 COB 11丫8 9610單株抗體 CDDO-Me COC HYB9610單株抗體 CDDO-Imm COD HYB 9610單株抗體 紫草寧 COE HYB 9610單株抗體 β-羥基異戊醯基紫草寧 COF HYB 9610單株抗體 神經節苷脂GM3 COG HYB 9610單株抗體 DC101抗體 COH HYB9610單株抗體 Mab25抗體 COI HYB9610單株抗體 Mab73抗體 COJ HYB9610單株抗體 4A5抗體 COK HYB9610單株抗體 4E10抗體 COL HYB 9610單株抗體 5F12抗體 COM HYB 9610單株抗體 VA01抗體 148069.doc -97- 201102071 CON HYB9610單株抗體 BL2抗體 COO HYB 9610單株抗體 VEGF相關蛋白 COP HYB9610單株抗體 sFLTOl COQ HYB 9610單株抗體 sFLT02 COR HYB9610單株抗體 肽B3 COS HYB 9610單株抗體 TG100801 COT HYB9610單株抗體 索拉非尼 COU HYB 9610單株抗體 G6-31抗體 cov HYB9611單株抗體 蘭尼單抗 cow HYB9611單株抗體 貝伐單抗 cox HYB9611單株抗體 阿柏西普 COY HYB9611單株抗體 KH902 VEGF受體-Fc融合蛋白 coz HYB9611單株抗體 2C3抗體 CPA HYB9611單株抗體 ORA102 CPB HYB9611單株抗體 略加他尼 CPC HYB9611單株抗體 貝伐西尼 CPD HYB9611單株抗體 SIRNA-027 CPE HYB9611單株抗體 紫花前胡素 CPF HYB9611單株抗體 紫花前胡醇 CPG HYB9611單株抗體 足葉苦素 CPH HYB9611單株抗體 香膠甾酮 CPI HYB9611單株抗體 PLG101 CPJ HYB9611單株抗體 類廿烷酸LXA4 CPK HYB9611單株抗體 PTK787 CPL HYB9611單株抗體 帕α坐帕尼 CPM HYB9611單株抗體 阿西替尼 CPN HYB9611單株抗體 CDDO-Me CPO HYB9611單株抗體 CDDO-Imm CPP HYB9611單株抗體 紫草寧 CPQ HYB9611單株抗體 β-羥基異戊醯基紫草寧 CPR HYB9611單株抗體 神經節苷脂GM3 CPS HYB9611單株抗體 DC101抗體 CPT HYB9611單株抗體 Mab25抗體 CPU HYB9611單株抗體 Mab73抗體 CPV HYB9611單株抗體 4A5抗體 CPW HYB9611單株抗體 4E10抗體 CPX HYB9611單株抗體 5F12抗體 CPY HYB9611單株抗體 VA01抗體 CPZ HYB9611單株抗體 BL2抗體 CQA HYB9611單株抗體 VEGF相關蛋白 CQB HYB9611單株抗體 sFLTOl CQC HYB9611單株抗體 SFLT02 CQD HYB9611單株抗體 肽B3 CQE HYB9611單株抗體 TG100801
148069.doc -98- 201102071
CQF HYB9611單株抗體 索拉非尼 CQG HYB9611單株抗體 G6-31抗體 CQH HYB 9612單株抗體 蘭尼單抗 CQI HYB 9612單株抗體 貝伐單抗 CQJ ΗYB 9612單株抗體 阿柏西普 CQK 11¥8 9612單株抗體 ΚΗ902 VEGF受體-Fc融合蛋白 CQL ΗΥΒ 9612單株抗體 2C3抗體 CQM ΗΥΒ 9612單株抗體 ORA102 CQN ΗΥΒ 9612單株抗體 略加他尼 CQO ΗΥΒ 9612單株抗體 貝伐西尼 CQP 11¥8 9612單株抗體 SIRNA-027 CQQ ΗΥΒ 9612單株抗體 紫花前胡素 CQR ΗΥΒ 9612單株抗體 紫花前胡醇 CQS ΗΥΒ9612單株抗體 足葉苦素 CQT ΗΥΒ 9612單株抗體 香膠甾酮 CQU ΗΥΒ 9612單株抗體 PLG101 CQV 只丫8 9612單株抗體 類廿烷酸LXA4 CQW ΗΥΒ 9612單株抗體 PTK787 CQX ΗΥΒ 9612單株抗體 帕。坐帕尼 CQY ΗΥΒ 9612單株抗體 阿西替尼 CQZ ΗΥΒ 9612單株抗體 CDDO-Me CRA ΗΥΒ9612單株抗體 CDDO-Imm CRB ΗΥΒ 9612單株抗體 紫草寧 CRC ΗΥΒ 9612單株抗體 β-羥基異戊醯基紫草寧 CRD ΗΥΒ 9612單株抗體 神經節苷脂GM3 CRE ΗΥΒ 9612單株抗體 DC101抗體 CRF ΗΥΒ 9612單株抗體 Mab25抗體 CRG 1^«^9612單株抗體 Mab73抗體 CRH ΗΥΒ 9612單株抗體 4A5抗體 CRI ΗΥΒ 9612單株抗體 4E10抗體 CRJ ΗΥΒ 9612單株抗體 5F12抗體 CRK ΗΥΒ 9612單株抗體 VA01抗體 CRL ΗΥΒ 9612單株抗體 BL2抗體 CRM ΗΥΒ 9612單株抗體 VEGF相關蛋白 CRN ΗΥΒ 9612單株抗體 sFLTOl CRO 11丫8 9612單株抗體 sFLT02 CRP ΗΥΒ 9612單株抗體 肽B3 CRQ 11¥8 9612單株抗體 TG100801 CRR ΗΥΒ 9612單株抗體 索拉非尼 CRS ΗΥΒ 9612單株抗體 G6-31抗體 CRT 11¥6 9613單株抗體 蘭尼單抗 CRU ΗΥΒ9613單株抗體 貝伐單抗 CRV ΗΥΒ9613單株抗體 阿柏西普 CRW ΗΥΒ9613單株抗體 KH902 VEGF受體-Fc融合蛋白 148069.doc -99- 201102071 CRX HYB9613單株抗體 2C3抗體 CRY HYB9613單株抗體 ORA102 CRZ HYB9613單株抗體 D底加他尼 CSA HYB9613單株抗體 貝伐西尼 CSB HYB9613單株抗體 SIRNA-027 CSC HYB9613單株抗體 .紫花前胡素 CSD HYB9613單株抗體 紫花前胡醇 CSE HYB9613單株抗體 足葉苦素 CSF HYB9613單株抗體 香膠甾酮 CSG HYB9613單株抗體 PLG101 CSH HYB9613單株抗體 類廿烷酸LXA4 CSI HYB9613單株抗體 PTK787 CSJ HYB9613單株抗體 帕嗤帕尼 CSK HYB9613單株抗體 阿西替尼 CSL HYB9613單株抗體 CDDO-Me CSM HYB 9613單株抗體 CDDO-Imm CSN HYB9613單株抗體 紫草寧 cso HYB9613單株抗體 β-羥基異戊醯基紫草寧 CSP HYB9613單株抗體 神經節苷脂GM3 CSQ HYB9613單株抗體 DC101抗體 CSR HYB9613單株抗體 Mab25抗體 CSS HYB9613單株抗體 Mab73抗體 CST HYB9613單株抗體 4A5抗體 csu HYB9613單株抗體 4E10抗體 CSV HYB9613單株抗體 5F12抗體 csw HYB9613單株抗體 VA01抗體 CSX HYB9613單株抗體 BL2抗體 CSY HYB9613單株抗體 VEGF相關蛋白 csz HYB9613單株抗體 sFLTOl CTA HYB9613單株抗體 SFLT02 CTB HYB9613單株抗體 肽B3 CTC HYB9613單株抗體 TG100801 CTD HYB9613單株抗體 索拉非尼 CTE HYB9613單株抗體 G6-31抗體 CTF 4-(2-(N-(-2-甲醯胺基吲哚）胺基乙 基)-苯磺醯胺 蘭尼單抗 CTG 4-(2-(N-(-2-甲醯胺基吲哚)胺基乙 基)-苯磺醯胺 貝伐單抗 CTH 4-(2-(N-(-2-曱醯胺基吲哚)胺基乙 基)-苯磺醯胺 阿柏西普 CTI 4-(2-(N-(-2-甲醯胺基吲哚)胺基乙 基)-苯磺醯胺 KH902 VEGF受體-Fc融合蛋白 CTJ 4-(2-(N-(-2-甲醯胺基吲哚)胺基乙 基)-苯磺醯胺 2C3抗體
148069.doc -100- 201102071
CTK 4-(2-(N-(-2-甲醯胺基吲哚)胺基乙 基)-苯績醯胺 ORA102 CTL 4-(2-(N-(-2-曱醯胺基吲哚)胺基乙 基;)-苯橫醯胺 略加他尼 CTM 4-(2-(N-(-2-曱醯胺基吲哚)胺基乙 基)-笨磺醯胺 貝伐西尼 CTN 4-(2-(N-(-2-曱醯胺基吲哚)胺基乙 基)-苯磺醯胺 SIRNA-027 CTO 4-(2-(N-(-2-甲醯胺基吲哚)胺基乙 基)-苯磺醯胺 紫花前胡素 CTP 4-(2-(N-(-2-甲醯胺基吲哚)胺基乙 基)-苯磺醯胺 紫花前胡醇 CTQ 4-(2-(N-(-2-甲醯胺基吲哚)胺基乙 基)-苯磺醯胺 足葉苦素 CTR 4-(2-(N-(-2-甲醯胺基吲哚)胺基乙 基)-苯磺醯胺 香膠甾酮 CTS 4-(2-(N-(-2-甲醯胺基吲哚)胺基乙 基)-苯磺醯胺 PLG101 CTT 4-(2-(N-(-2-甲醯胺基吲哚)胺基乙 基)-苯磺醯胺 類廿烷酸LXA4 CTU 4-(2-(N-(-2-曱醯胺基吲哚)胺基乙 基)-苯磺醯胺 ΡΤΚ787 CTV 4-(2-(N-(-2-甲醯胺基吲哚)胺基乙 基)-苯磺醯胺 帕》坐帕尼 CTW 4-(2-(N-(-2-曱醯胺基吲哚)胺基乙 基)-苯磺醯胺 阿西替尼 CTX 4-(2-(N-(-2-曱醯胺基吲哚)胺基乙 基)-苯磺醯胺 CDDO-Me CTY 4-(2-(N-(-2-曱醯胺基吲哚)胺基乙 基)-苯磺醯胺 CDDO-Imm CTZ 4-(2-(N-(-2-甲醯胺基吲哚)胺基乙 基)-苯磺醯胺 紫草寧 CUA 4-(2-(N-(-2-曱醯胺基吲哚)胺基乙 基)-苯磺醯胺 β-羥基異戊醯基紫草寧 CUB 4-(2-(N-(-2-曱酿胺基°引σ朵)胺基乙 基)_苯磺醯胺 神經節苷脂GM3 cue 4-(2-(Ν-(-2-曱醯胺基吲哚)胺基乙 基)-苯磺醯胺 DC101抗體 CUD 4-(2-(Ν-(-2-曱醯胺基吲哚)胺基乙 基)-苯磺醯胺 Mab25抗體 CUE 4-(2-(Ν·(-2-曱酿胺基。引°朵)胺基乙 基)-苯磺醯胺 Mab73抗體 CUF 4-(2-(Ν-(-2-曱醯胺基吲哚)胺基乙 |基)-苯磺醯胺 4A5抗體 148069.doc •101- 201102071 CUG 4-(2-(N-(-2-曱醯胺基吲哚)胺基乙 基)-苯續胺 4Ε10抗體 CUH 4-(2-(N-(-2-曱醯胺基吲哚）胺基乙 基)-苯項酿胺 5F12抗體 CUI 4-(2-(N-(-2-曱醯胺基吲哚)胺基乙 基)-苯續酿胺 VA01抗體 CUJ 4-(2-(N-(-2-曱醯胺基吲哚）胺基乙 基)-苯續酼胺 BL2抗體 CUK 4-(2-(N-(-2-曱醯胺基吲哚)胺基乙 基)-苯磺醯胺 VEGF相關蛋白 CUL 4-(2-(N-(-2-曱醯胺基吲哚)胺基乙 基)-苯磺醯胺 sFLTOl CUM 4-(2-(N-(-2-曱醯胺基吲哚)胺基乙 基)_苯磺醯胺 SFLT02 CUN 4-(2-(N-(-2-曱醯胺基吲哚)胺基乙 基)-苯磺醯胺 肽B3 cuo 4-(2-(N-(-2-曱醯胺基吲哚）胺基乙 基)-苯續酿胺 TG100801 CUP 4-(2-(Ν·(-2-曱醯胺基吲哚)胺基乙 基)-苯續酿胺 索拉非尼 CUQ 4-(2-(Ν-(-2-曱醯胺基吲哚）胺基乙 基)-苯磺醢胺 G6-31抗體 CUR 4-(2-(Ν-(-2-曱醯胺基吲哚)胺基乙 基)-磺醯脲 蘭尼單抗 CUS 4-(2-(Ν-(-2-甲醯胺基吲哚)胺基乙 基)-磺醯脲 貝伐單抗 CUT 4-(2-(Ν-(-2-曱醯胺基吲哚)胺基乙 基)-磺醯脲 阿柏西普 CUU 4-(2-(Ν-(-2-甲醯胺基吲哚)胺基乙 基)-磺醯脲 KH902 VEGF受體-Fc融合蛋白 CUV 4-(2-(Ν-(-2-曱醯胺基吲哚)胺基乙 基)-磺醯脲 2C3抗體 cuw 4-(2-(Ν-(-2-曱醯胺基吲哚)胺基乙 基)_磺醯脲 ORA102 cux 4-(2-(Ν-(-2-曱醯胺基吲哚）胺基乙 基)-磺醯脲 π底加他尼 CUY 4-(2-(Ν-(-2-曱醯胺基吲哚)胺基乙 基)-磺醯脲 貝伐西尼 cuz 4-(2-(Ν-(-2-甲醯胺基吲哚)胺基乙 基)-磺醯脲 SIRNA-027 CVA 4-(2-(Ν-(-2-曱醯胺基吲哚)胺基乙 基)-磺醯脲 紫花前胡素 CVB 4-(2-(Ν-(-2·曱醯胺基吲哚)胺基乙 基)-磺醯脲 紫花前胡醇
148069.doc •102· 201102071
cvc 4-(2-(N-(-2-曱醯胺基吲哚)胺基乙 基)-磺醯脲 足葉苦素 r CVD 4-(2-(N-(-2-曱醯胺基吲哚)胺基乙 基)-磺醯脲 香膠甾酮 CVE 4-(2-(N-(-2-甲醯胺基吲哚)胺基乙 基)-磺醯脲 PLG101 CVF 4-(2-(N-(-2-曱醯胺基吲哚)胺基乙 基)-磺醯脲 類廿烷酸LXA4 CVG 4-(2-(Ν·(-2-曱酿胺基°引10朵)胺基乙 基)-磺醯脲 PTK787 CVH 4-(2-(Ν-(-2-曱醯胺基吲哚)胺基乙 基)·確酿腺 帕唾帕尼 CVI 4-(2-(Ν-(-2-曱醯胺基吲哚)胺基乙 基)-磺醯脲 阿西替尼 CVJ 4-(2-(Ν-(-2-曱酿胺基0引0朵)胺基乙 基)-續酿腺 CDDO-Me CVK 4-(2-(Ν-(-2-曱醯胺基吲哚)胺基乙 基)-磺醯脲 CDDO-Imm CVL 4_(2-(Ν-(-2-曱醯胺基吲哚)胺基乙 基)-磺醯脲 紫草寧 CVM 4-(2-(Ν-(-2-曱醯胺基吲哚)胺基乙 基)-磺醯脲 β-羥基異戊醯基紫草寧 CVN 4-(2-(Ν-(-2-曱醯胺基吲哚)胺基乙 基)-磺醯脲 神經節苷脂GM3 CVO 4-(2-(Ν-(-2-曱醯胺基吲哚)胺基乙 基)_續酿腺 DC101抗體 CVP 4-(2·(Ν-(-2-甲醯胺基吲哚)胺基乙 基)_磺醢脲 Mab25抗體 CVQ 4-(2-(Ν-(-2-曱酿胺基°引〇朵)胺基乙 基)酿腺 Mab73抗體 CVR 4-(2-(Ν-(-2-曱醯胺基吲哚)胺基乙 基)-磺醯脲 4A5抗體 CVS 4-(2-(Ν-(-2-曱醯胺基吲哚)胺基乙 基)-磺醯脲 4E10抗體 CVT 4-(2-(Ν-(-2-甲醯胺基吲哚)胺基乙 基)-磺醯脲 5F12抗體 cvu 4-(2-(Ν-(·2-曱酿胺基°引。朵)胺基乙 基)-續酿腺 VA01抗體 cvv 4-(2-(Ν-(-2-曱醯胺基吲哚)胺基乙 基)-續酿脈. BL2抗體 cvw 4-(2-(Ν-(-2-曱醯胺基吲哚)胺基乙 基)-磺醯脲 VEGF相關蛋白 cvx 4-(2-(Ν-(-2-甲醯胺基吲哚)胺基乙 基)-項酿腺 sFLTOl 148069.doc -103- 201102071 CVY 4_(2-(N-(-2-曱醯胺基吲哚）胺基乙 基)-磺醯脲β SFLT02 cvz 4-(2-(N-(-2-曱醢胺基吲哚)胺基乙 基)-磺醯脲 肽B3 CWA 4-(2-(N-(-2-甲醯胺基吲哚)胺基乙 基)-磺醯脲 TG100801 CWB 4-(2-(N-(-2-甲醯胺基吲哚)胺基乙 基)-磺醯脲 索拉非尼 CWC 4-(2-(N-(-2-甲醯胺基吲哚)胺基乙 基)-磺醯脲 G6-31抗體 CWD CGP 53716 蘭尼單抗 CWE CGP 53716 貝伐單抗 CWF CGP 53716 阿柏西普 CWG CGP 53716 KH902 VEGF受體-Fc融合蛋白 CWH CGP 53716 2C3抗體 CWI CGP 53716 ORA102 CWJ CGP 53716 派加他尼 CWK CGP 53716 貝伐西尼 CWL CGP 53716 SIRNA-027 CWM CGP 53716 紫花前胡素 CWN CGP 53716 紫花前胡醇 cwo CGP 53716 足葉苦素 CWP CGP 53716 香膠甾酮 CWQ CGP 53716 PLG101 CWR CGP 53716 類廿烷酸LXA4 cws CGP 53716 PTK787 CWT CGP 53716 帕吐帕尼 cwu CGP 53716 阿西替尼 cwv CGP 53716 CDDO-Me cww CGP 53716 CDDO-Imm cwx CGP 53716 紫草寧 CWY CGP 53716 β-羥基異戊醯基紫草寧 cwz CGP 53716 神經節苷脂GM3 CXA CGP 53716 DC101抗體 CXB CGP 53716 Mab25抗體 cxc CGP 53716 Mab73抗體 CXD CGP 53716 4A5抗體 CXE CGP 53716 4E10抗體 CXF CGP 53716 5F12抗體 CXG CGP 53716 VA01抗體 CXH CGP 53716 BL2抗體 CXI CGP 53716 VEGF相關蛋白 CXJ CGP 53716 sFLTOl CXK CGP 53716 sFLT02 CXL CGP 53716 肽B3
148069.doc -104· 201102071 CXM CGP 53716 TG100801 CXN CGP 53716 索拉非尼 CXO CGP 53716 G6-31抗體 CXP G162抗體 蘭尼單抗 CXQ G162抗體 貝伐單抗 CXR G162抗體 阿柏西普 CXS G162抗體 KH902 VEGF受體-Fc融合蛋白 CXT G162抗體 2C3抗體 cxu G162抗體 ORA102 cxv G162抗體 略加他尼 cxw G162抗體 貝伐西尼 cxx G162抗體 SIRNA-027 CXY G162抗體 紫花前胡素 cxz G162抗體 紫花前胡醇 CYA G162抗體 足葉苦素 CYB G162抗體 香膠甾酮 CYC G162抗體 PLG101 CYD G162抗體 類廿烷酸LXA4 CYE G162抗體 PTK787 CYF G162抗體 帕。生帕尼 CYG G162抗體 阿西替尼 CYH G162抗體 CDDO-Me CYI G162抗體 CDDO-Imm CYJ G162抗體 紫草寧 CYK G162抗體 β-羥基異戊醯基紫草寧 CYL G162抗體 神經節苷脂GM3 CYM G162抗體 DC101抗體 CYN G162抗體 Mab25抗體 CYO G162抗體 Mab73抗體 CYP G162抗體 4A5抗體 CYQ G162抗體 4E10抗體 CYR G162抗體 5F12抗體 CYS G162抗體 VA01抗體 CYT G162抗體 BL2抗體 CYU G162抗體 VEGF相關蛋白 CYV G162抗體 sFLTOl CYW G162抗體 SFLT02 CYX G162抗體 肽B3 CYY G162抗體 TG100801 CYZ G162抗體 索拉非尼 CZA G162抗體 G6-31抗體 CZB °比0坐并[3,4-g]喧喏琳 蘭尼單抗 czc D比0坐并[3,4-g]啥喏琳 貝伐單抗 CZD 。比0坐并[3,4-g]喹喏琳 阿柏西普 148069.doc -105- 201102071
CZE °比°坐并1；3,4-§]〇|：喏琳 KH902 VEGF受體-Fc融合蛋白 CZF 。比。坐并[3,4-g]喹喏琳 2C3抗體 CZG 0比0坐并[3,4-g]啥°若琳 ORA102 CZH 。比0坐并[3,4-g]喹喏淋 α底加他尼 CZI 0比0坐并P,4-g]喹喏琳 貝伐西尼 CZJ 0比0坐并[3，4-g]喧喏琳 SIRNA-027 CZK °比0坐并[3，4-g]嗤°若1# 紫花前胡素 CZL °比嗤并[3，4-g]啥喏琳 紫花前胡醇 CZM 0比0坐并P，4-g]噎喏琳 足葉苦素 CZN 。比唑并[3,4-g]喹喏琳 香膠甾酮 CZO 0比0坐并[3,4-g]喹喏琳 PLG101 CZP 0比。坐并P ,4-g]唾°若琳 類廿烷酸LXA4 CZQ 0比。坐并[3，4-g]啥°若琳 ΡΤΚ787 CZR 。比0坐并[3，4-g]喧喏淋 帕α坐帕尼 CZS 0比0坐并[3,4-g] °若琳 阿西替尼 CZT 0比0坐并[3，4-g]啥°若琳 CDDO-Me CZU 0比0坐并[3,4-g]喹喏琳 CDDO-Imm czv 0比0坐并[3,4-g]喧。若琳 紫草寧 czw 0比°坐并[3,4-g]喹喏琳 β-羥基異戊醯基紫草寧 czx °比°坐并[3,4-§]°|：喏琳 神經節苷脂GM3 CZY 。比。坐并[3,4-g]喹喏琳 DC101抗體 czz 0比。坐并[3，4-g]啥喏琳 Mab25抗體 DAA 。比0坐并P,4-g]喹喏琳 Mab73抗體 DAB 0比。坐并[3,4-g]喧°若琳 4A5抗體 DAC 0比嗤并[3,4-g]喹喏淋 4E10抗體 DAD °比。坐并P,4-g]喹喏琳 5F12抗體 DAE °比嗤并[3,4-g]喹喏淋 VA01抗體 DAF 0比0坐并P,4-g]喹喏琳 BL2抗體 DAG 0比。坐并[3,4-g]嗤°若#· VEGF相關蛋白 DAH 0t匕唾并[3,4-g]喹喏琳 sFLTOl DAI 0比唑并[3,4-g]〇t喏琳 SFLT02 DAJ 0比吐并[3,4-g]啥喏琳 肽B3 DAK 0比0坐并[3,4-g]啥喏琳 TG100801 DAL 。比。圭并[3，4-g]嗤°若琳 索拉非尼 DAM °比0坐并[3,4-g]°t喏琳 G6-31抗體 DAN 6-[2-(甲基胺甲醯基)苯基硫基]-3-E-[2-(。比啶-2-基)乙烯基]-吲唑 蘭尼單抗 DAO 6-[2-(甲基胺曱醯基)苯基硫基]-3· E-[2-("比啶-2-基)乙烯基]-吲唑 貝伐單抗 DAP 6-[2-(曱基胺曱醯基)笨基硫基]-3-E-[2-(«比啶-2-基)乙烯基]-吲唑 阿柏西普 DAQ 6-[2-(曱基胺曱醯基)笨基硫基]-3-E-[2-(°比啶-2-基)乙烯基]-吲唑 KH902 VEGF受體-Fc融合蛋白 148069.doc •106· 201102071
DAR 6-[2-(甲基胺曱醯基)苯基硫基]-3-基)乙稀基]-°引。坐 2C3抗體 DAS 6-Ρ-(甲基胺曱醯基)苯基硫基]-3-Ε-[2·(σ比咬基)乙稀基]·σ引。坐 ORA102 DAT 6-[2-(曱基胺曱醯基)苯基硫基]-3-Ε-[2-(°比咬-2-基)乙稀基]-σ引。圭 0辰加他尼 DAU 6-Ρ-(曱基胺曱醯基)苯基硫基]-3-Ε-[2-(°比咬-2-基)乙稀基]-ϋ引。坐 貝伐西尼 DAV 6-[2-(甲基胺曱醯基)苯基硫基]-3-Ε-[2-(α比咬-2-基)乙稀基]-σ弓|〇坐 SIRNA-027 DAW 6-[2-(曱基胺曱醯基)苯基硫基]-3-Ε·[2-(。比咬-2-基)乙烤基]·σ引〇坐 紫花前胡素 DAX 6-[2-(甲基胺甲醯基)苯基硫基]-3-Ε-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-吲唑 紫花前胡醇 DAY 6-[2-(曱基胺曱醯基)苯基硫基]-3-E-[2-(Dtb°定-2-基)乙婦基]•。弓丨〇坐 足葉苦素 DAZ 6-[2-(曱基胺曱醯基)苯基硫基]-3-E-[2-(n比啶-2-基)乙烯基]-吲唑 香膠甾酮 DBA 6-[2-(曱基胺甲醯基)笨基硫基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-吲唑 PLG101 DBB 6-[；2-(甲基胺甲酿基)苯基硫基]-3-E-[2-(°比°定-2-基)乙烤基]·°引σ坐 類廿烷酸LXA4 DBC 6-[2-(甲基胺甲醯基)苯基硫基]-3-Ε-[2-(0比咬-2-基)乙稀基]-〇引°坐 ΡΤΚ787 DBD 6-[2-(甲基胺曱醯基)苯基硫基]-3-Ε·[2-(σΛ^-2-基)乙婦基]-σ弓|。坐 帕π坐帕尼 DBE 6-[2-(曱基胺曱醯基)笨基硫基]-3-E-[2-(ait咬-2-基)乙稀基]-σ引0坐 阿西替尼 DBF 6-[2-(曱基胺曱醢基)苯基硫基]-3-Ε-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-吲唑 CDDO-Me DBG 6-[2-(甲基胺甲醯基)苯基硫基]-3-E-[2-(D比淀-2-基)乙婦基]-σ弓丨°坐 CDDO-Imm DBH 6-[2-(曱基胺甲醯基)苯基硫基]-3-Ε-[2-(0比淀-2-基)乙婦基]-σ引σ坐 紫草寧 DBI 6-[2-(曱基胺曱醯基)苯基硫基]-3-Ε-[2-(°比啶-2-基)乙烯基]-吲唑 β-羥基異戊醯基紫草寧 DBJ 6-[2-(曱基胺曱醯基)苯基硫基]-3-Ε-[2-(»比咬-2-基)乙稀基]弓卜坐 神經節苷脂GM3 DBK 6-[2-(曱基胺曱醯基)苯基硫基]-3-E-[2-(atta定-2·基)乙烤基]弓卜坐 DC101抗體 DBL 6-[2-(甲基胺甲醯基)苯基硫基]-3-E-[2-(°比咬-2·基)乙稀基]-°引σ坐 Mab25抗體 DBM 6-[2-(曱基胺曱醯基)苯基硫基]-3-E-[2-(°tb〇定-2-基)乙婦基]-σ引嗤 Mab73抗體 148069.doc -107- 201102071 DBN 6-[2-(甲基胺曱醯基)苯基硫基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-吲唑 4Α5抗體 DBO 6-[2-(曱基胺曱醯基)苯基硫基]-3-E-[2-(。比啶-2-基）乙烯基]-吲唑 4Ε10抗體 DBP 6-[2-(曱基胺曱醯基)苯基硫基]-3-Ε*[2-(σ比咬-2-基)乙稀基]·σ引σ坐 5F12抗體 DBQ 6-[2-(甲基胺甲醯基)苯基硫基]-3-Ε-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-吲唑 VA01抗體 DBR 6-[2-(曱基胺甲醯基)苯基硫基]-3-Ε-[2-(<比啶-2-基)乙烯基]引唑 BL2抗體 DBS 6-[2-(曱基胺曱酿基)苯基硫基]-3-Ε-[2-(〇比啶-2-基）乙烯基]-吲唑 VEGF相關蛋白 DBT 6-[2-(曱基胺曱醯基)苯基硫基]-3-E-[2-〇b啶-2-基）乙烯基]-吲唑 sFLTOl DBU 6-[2-(曱基胺曱醯基)苯基硫基]-3-E-[2-("比啶-2-基)乙烯基]-吲唑 SFLT02 DBV 6-[2-(甲基胺甲醯基)苯基硫基]-3-E-[2-(。比啶-2-基）乙烯基]-吲唑 肽B3 DBW 6-[2-(曱基胺甲醯基)苯基硫基]-3-Ε-[2-〇·比啶-2-基)乙烯基]-吲唑 TG100801 DBX 6-Ρ-(曱基胺曱醯基)苯基硫基]-3-Ε-[2-("比啶-2-基)乙烯基]-吲唑 索拉非尼 DBY 6-[2-(甲基胺曱醯基)苯基硫基]-3-E-[2-(ntt*咬-2-基)乙稀基]-σ引〇坐 G6-31抗體 DBZ 1-{2-[5-(2-曱氧基-乙氧基)-苯并咪 。坐-1-基]-喧琳-8-基}-略。定-4-基胺 蘭尼單抗 DCA 1-{2-[5-(2-曱氧基-乙氧基)-苯并咪 。坐-1-基]-啥淋-8-基}-略σ定-4-基胺 貝伐單抗 DCB 1-{2-[5-(2-曱氧基-乙氧基)-苯并咪 。坐-1 -基]•啥嚇·-8-基}-略°定-4-基胺 阿柏西普 DCC 1-{2-[5-(2-曱氧基-乙氧基)-苯并咪 °坐-1-基]-唾嚇-8-基}-略咬-4-基胺 KH902 VEGF受體-Fc融合蛋白 DCD 1 -{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪 。坐-1-基]-喧琳-8-基}-σ辰咬-4-基胺 2C3抗體 DCE 1-{2-[5-(2-曱氧基-乙氧基)-苯并咪 。坐-1-基]-啥琳-8-基}-。底°定-4-基胺 ORA102 DCF 1-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪 。坐-1-基]-啥琳-8-基}-α底咬-4-基胺 D底加他尼 DCG 1-{2-[5-(2-曱氧基-乙氧基)-苯并咪 。坐-1-基]-啥琳-8-基}-。底咬-4-基胺 貝伐西尼 DCH 1-{2-[5-(2-曱氧基-乙氧基)-苯并咪 °坐-1-基]-啥琳-8-基}-略咬-4-基胺 SIRNA-027 DCI 1-{2-[5-(2-曱氧基-乙氧基)-苯并咪 。坐-1-基]-啥琳-8-基}-派咬-4-基胺 紫花前胡素 148069.doc •108· 201102071
DCJ l-{2-[5-(2-曱氧基-乙氧基)-苯并咪 唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-基胺 紫花前胡醇 DCK 1-{2-[5-(2-曱氧基-乙氧基)-苯并咪 °坐-1-基]-啥嚇*-8-基}-略咬-4-基胺 足葉苦素 DCL 1-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪 ϋ坐-1-基]-喧琳·8-基}-σ底咬-4-基胺 香膠甾酮 DCM 1-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪 吐-1-基]-啥琳-8-基}-σ底咬-4-基胺 PLG101 DCN 1-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪 。坐-1-基]-哇琳-8-基}-。底贫-4-基胺 類廿烷酸LXA4 DCO 1-{2-[5-(2-曱氧基-乙氧基)-苯并咪 唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-基胺 PTK787 DCP 1-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪 α坐-1-基]-哇琳-8-基} •娘咬-4-基胺 帕σ坐帕尼 DCQ 1-{2-[5-(2-曱氧基-乙氧基)-苯并咪 唾-1-基]-唾琳-8-基}·σ底咬-4·基胺 阿西替尼 DCR 1-{2-[5-(2-曱氧基-乙氧基)-苯并咪 唾-1-基]-喧琳-8-基}-略°定-4-基胺 CDDO-Me DCS 1-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪 。坐小基]-喧琳-8-基}-〇底咬-4-基胺 CDDO-Imm DCT 1-{2-[5-(2-曱氧基-乙氧基)-苯并咪 °坐-1 -基]-喧淋-8-基}-派咬-4-基胺 紫草寧 DCU 1-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪 °坐-1-基]-唾琳-8-基}-略咬-4-基胺 β-羥基異戊醯基紫草寧 DCV 1-{2-[5-(2-曱氧基-乙氧基)-笨并咪 。坐-1-基]-喧琳-8-基}-略咬-4-基胺 神經節苷脂GM3 DCW 1-{2-[5-(2-曱氧基-乙氧基)-苯并咪 。坐-1-基]-嗤琳-8-基}-。底咬-4-基胺 DC101抗體 DCX 1-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪 。坐-1-基]-唾琳-8-基}-略淀-4-基胺 Mab25抗體 DCY 1-{2-[5-(2-曱氧基-乙氧基)-苯并咪 °坐-1-基]-哇琳-8-基}-°底°定-4-基胺 Mab73抗體 DCZ 1-{2-[5-(2-曱氧基-乙氧基)-苯并咪 °坐-1-基]-喧琳-8-基}-。底咬-4-基胺 4A5抗體 DDA 1-{2-[5-(2-曱氧基-乙氧基)-苯并咪 唑小基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-基胺 4E10抗體 DDB 1-{2-[5-(2-曱氧基-乙氧基)-苯并咪 。坐-1-基]-唾琳-纟-基}-!1 底咬-4-基胺 5F12抗體 DDC 1-{2-[5-(2-曱氧基-乙氧基)-苯并咪 。坐-1-基]-喹琳-8-基}-。底咬-4-基胺 VA01抗體 DDD 1-{2-[5-(2-曱氧基-乙氧基)-苯并咪 唑-1-基]-喹淋-8-基卜哌咬-4-基胺 BL2抗體 DDE 1-{2-[5-(2-曱氧基-乙氧基)-苯并咪 -坐-1-基]-喹淋-8-基}->3底咬-4-基胺 VEGF相關蛋白 148069.doc -109- 201102071 DDF l-{2-[5-(2-曱氧基-乙氧基)-苯并咪 。坐-1-基]-0¾嚇*-8-基}-。底咬-4-基胺 sFLTOl DDG 1-{2-[5-(2-曱氧基-乙氧基)-苯并咪 。坐-1 -基]-喧嚇>-8-基}-略咬-4-基胺 SFLT02 DDH 1-{2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并咪 。坐-1_基]-喧淋-8-基}-11 底咬-4_基胺 肽B3 DDI 1-{2-[5-(2-曱氧基-乙氧基)-苯并咪 。坐-1-基]-啥琳-8-基}-略咬-4-基胺 TG100801 DDJ 1-{2-[5-(2-曱氧基-乙氧基)-苯并咪 °坐-1-基]-啥琳-8-基}-略11 定-4-基胺 索拉非尼 DDK 1-{2-[5-(2-曱氧基-乙氧基)-苯并咪 °坐-1-基]-啥咐*-8-基}-11底咬-4-基胺 G6-31抗體 DDL 4-[4-[N-(4-硝基笨基)胺曱醯基]-1-°底°秦基]-6,7-二甲氧基唆唑琳 蘭尼單抗 DDM 4-[4-[N-(4-硝基苯基)胺曱醯基]-1-哌嗪基]-6,7-二甲氧基喹唑啉 貝伐單抗 DDN 4-[4-[N-(4-硝基苯基)胺曱醯基]-1-°底嗓基]-6,7-二甲氧基喹唑琳 阿柏西普 DDO 4-[4-[N-(4-硝基苯基)胺曱醯基]-1-。底嗓基]-6,7-二曱氧基喹唑琳 KH902 VEGF受體-Fc融合蛋白 DDP 4-[4-[N-(4-硝基苯基)胺甲醯基]-1-D底。秦基]-6,7-二甲氧基喹唑琳 2C3抗體 DDQ 4-[4-[N-(4-硝基苯基)胺甲醯基]-1-哌嗪基]-6,7-二甲氧基喹唑啉 ORA102 DDR 4-[4-[N-(4-硝基苯基)胺甲醯基]-1-哌嗪基]-6,7-二曱氧基喹唑啉 派加他尼 DDS 4-[4-[N-(4-硝基苯基)胺曱醯基]-1-哌嗪基]-6,7-二甲氧基喹唑啉 貝伐西尼 DDT 4-[4-[N-(4-硝基苯基)胺曱醯基]-1-哌嗪基]-6,7-二曱氧基喹唑啉 SIRNA-027 DDU 4-[4-[N-(4-硝基笨基)胺曱醯基]-1-。底。桊基]-6,7-二甲氧基喹。坐琳 紫花前胡素 DDV 4-[4-[N-(4-硝基苯基)胺甲醯基]-1-D辰嗓基]-6,7-二甲氧基喧。坐琳 紫花前胡醇 DDW 4-[4-[N-(4-硝基苯基)胺曱醯基]-1-哌嗪基]-6,7-二曱氧基喹唑啉 足葉苦素 DDX 4-[4-[N-(4-硝基苯基)胺曱醯基]-Ιο底嗓基]-6,7-二 甲氧基喹唑琳 香膠甾酮 DDY 4-[4-[Ν-(4-硝基苯基)胺甲醯基]-1-α底嗓基]-6,7-二甲氧基喹唑琳 PLG101 DDZ 4-[4-[Ν-(4-硝基苯基)胺甲醯基]-1-哌嗪基]-6,7-二甲氧基喹唑啉 類廿烷酸LXA4 DEA 4-[4-[Ν-(4-硝基苯基)胺曱醯基]-1-°底嗓基]-6,7-二甲氧基喹°坐'# PTK787
148069.doc •110- 201102071
DEB 4-[4-[N-(4-硝基苯基)胺甲醯基]-1-哌嗪基]-6,7-二甲氧基喹唑啉 帕吐帕尼 DEC 4-[4-[N-(4-硝基苯基)胺曱醯基]-1-°底。秦基]-6,7-二曱氧基啥峻琳 阿西替尼 DED 4-[4-[N-(4-硝基苯基)胺曱醯基]-1-略°秦基]-6,7-二甲氧基啥 >>坐琳 CDDO-Me DEE 4-[4-[Ν-(4-硝基苯基)胺曱醯基]-1-哌嗪基]-6,7-二甲氧基喹唑啉 CDDO-Imm DEF 4-[4-[Ν-(4-硝基苯基)胺曱醯基]-1-°底。秦基]-6,7-二曱氧基啥》坐淋 紫草寧 DEG 4-[4-[Ν-(4-硝基苯基)胺曱醯基]-1-哌嗪基]-6,7-二甲氧基喹唑啉 β-羥基異戊醯基紫草寧 DEH 4-[4-[Ν-(4-硝基苯基)胺曱醯基]-1-。底嗓基]-6,7-二甲氧基喹吐琳 神經節苷脂GM3 DEI 4-[4-[Ν-(4-硝基苯基)胺曱酿基]-1-旅嗪基]-6,7_二甲氧基喧峻琳 DC101抗體 DEJ 4-[4-[Ν-(4-石肖基苯基)胺曱酿基]-1-哌嗪基]-6,7-二甲氧基喹唑啉 Mab25抗體 DEK 4-[4-[Ν-(4-硝基苯基)胺曱醯基]-1-11 底α秦基]-6,7-二甲氧基噎》坐·# Mab73抗體 DEL 4-[4-[Ν-(4-确基苯基)胺甲酿基]-1-略嗪基]_6,7_二甲氧基啥嗤嚇 4A5抗體 DEM 4-[4-[Ν-(4-硝基苯基)胺甲醯基]-1-。底。秦基]-6,7-二甲氧基啥嗤琳 4E10抗體 DEN 4-[4-[Ν-(4-硝基苯基)胺甲醯基]-1-°底°秦基]-6,7-二曱氧基啥嗤琳 5F12抗體 DEO 4-[4-[Ν_(4-硝基苯基)胺曱醯基]-1-略。桊基]-6,7-二曱氧基喧士淋 VA01抗體 DEP 4-[4-[Ν-(4-硝基苯基)胺曱酿基]_1_ 哌嗪基]_6,7_二甲氧基喹唑啉 BL2抗體 DEQ 4-[4-[Ν-(4-硝基苯基)胺曱醯基]-1-°底°秦基]-6,7-二甲氧基啥吐琳 VEGF相關蛋白 DER 4-[4-[Ν-(4-硝基苯基)胺曱醯基]-1-哌嗪基]-6,7-二甲氧基喹唑啉 sFLTOl DES 4-[4-[Ν-(4-硝基苯基)胺甲醯基]-1-哌嗪基]-6,7-二甲氧基喹唑啉 SFLT02 DET 4-[4-[Ν-(4-硝基苯基)胺曱醯基]-1-哌嗪基]-6,7-二曱氧基喹唑啉 肽B3 DEU 4-[4-[Ν-(4-硝基苯基)胺甲醯基]-1-。底。秦基]-6,7-二曱氧基啥α坐琳 TG100801 DEV 4-[4-[Ν-(4-硝基苯基)胺曱醯基]-1-。底°秦基]-6,7-二曱氧基啥-坐琳 索拉非尼 DEW 4-[4-[Ν-(4-硝基苯基)胺曱醯基]-1-哌嗪基]-6,7-二甲氧基喹唑啉 G6-31抗體 14B069.doc -Ill - 201102071
DEX 4-胺基-5·氟-3-(6-(4-曱基-哌嗪-1-基)-1Η-笨并咪唑-2-基)-1Η-喹啉-2-酮 蘭尼單抗 DEY 4-胺基-5-氟-3-(6-(4-甲基-哌嗪-l-基)-lH-苯并咪唑-2-基 )-1Η-喹啉-2-酮 貝伐單抗 DEZ 4-胺基-5-氟-3-(6-(4-甲基-略嗓-1-基)-1Η-苯并咪唑-2-基)-1Η-喹啉- 2-酮 阿柏西普 DFA 4-胺基-5-氣-3-(6-(4-曱基-α底嗓-1-基)-1Η-苯并咪唑-2-基)-1Η-喹啉-2-酮 KH902VEGF受體-Fc融合蛋白 DFB 4-胺基-5-氟-3-(6-(4-曱基哌嗪-1-基)-1Η-苯并咪唑-2-基)-1Η-喹啉- 2-酮 2C3抗體 DFC 4-胺基-5-氟-3-(6-(4-曱基-哌嗪-1-基)-1Η-苯并咪唑-2-基)-1Η-喹啉-2-酮 ORA102 DFD 4-月安基-5-氣-3_(6-(4-甲基-D底。秦-1_ 基)-1Η-苯并咪唑-2-基)-1Η-喹啉-2-酮 。底加他尼 DFE 4-胺基-5-氟-3-(6-(4-曱基-哌嗪-1-基)-1Η-苯并咪唑-2-基)-1Η-喹啉-2-酮 貝伐西尼 DFF 4-[4-[N-(4-硝基苯基)胺曱酿基]-1-哌嗪基]_6,7_二曱氧基喹唑啉 SIRNA-027 DFG 4-胺基-5-1-3-(6-(4-甲基-哌嗪-l-基)-lH-苯并咪唑-2-基)-lH-喹啉-2-酮 紫花前胡素 DFH 4-胺基-5-氟-3-(6-(4-曱基-哌嗪-1-基)-1Η-苯并咪唑-2-基)-1Η-喹啉-2-酮 紫花前胡醇 DFI 4-胺基-5-氟-3-(6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1Η-苯并咪唑-2-基)-1Η-喹啉-2-酮 足葉苦素 DFJ 4-胺基-5-氟-3-(6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-喹啉-2-酮 香膠甾酮 DFK 4-胺基-5-氟-3-(6-(4-曱基-哌嗪-1 -基)-1Η-苯并咪唑-2-基)-1Η-喹啉-2-酮 PLG101 DFL 4-胺基-5-氟-3-(6-(4-曱基-哌嗪-1-基)-1Η-苯并咪唑-2-基)-1Η-喹啉- 2-酮 類廿烷酸LXA4 148069.doc -112- 201102071
DFM 4-胺基-5-氟-3-(6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1Η-苯并咪唑-2-基)-1Η-喹啉-2-酮 ΡΤΚ787 DFN 4-胺基-5-氟-3-(6-(4-曱基-哌嗪-1-基)-1Η-苯并咪唑-2-基)-1Η-喹啉- 2-酮 帕α坐帕尼 DFO 4·[4-[Ν-(4-硝基苯基)胺曱酿基]-1_ 哌嗪基]-6,7-二曱氧基喹唑啉 阿西替尼 DFP 4-胺基-5-氟-3-(6-(4-曱基-哌嗪-1-基)-1Η-苯并咪唑-2-基)-1Η-喹啉-2-酮 CDDO-Me DFQ 4-胺基-5-氟-3-(6-(4-曱基-哌嗪-1-基)-1Η-笨并咪唑-2-基)-1Η-喹啉· 2-酮 CDDO-Imm DFR 4-胺基-5-氟-3-(6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1Η-苯并咪唑-2-基)-1Η-喹啉- 2-酮 紫草寧 DFS 4-胺基-5-氣-3-(6-(4-曱基-π底嗓-l-基)-lH-苯并咪唑-2-基 )-1Η-喹啉- 2-酮 β-羥基異戊醯基紫草寧 DFT 4-胺基-5-氟-3-(6-(4-曱基-哌嗪-1-基)-1Η-苯并咪唑-2-基)-1Η-喹啉- 2-酮 神經節苷脂GM3 DFU 4-胺基-5-氟-3-(6-(4-曱基-哌嗪-1-基)-1Η-笨并咪唑-2-基)-1Η-喹啉-2-酮 DC101抗體 DFV 4-胺基-5-氟-3-(6-(4-曱基-哌嗪-1-基)-1Η-苯并咪唑-2-基)-1Η-喹啉- 2-酮 Mab25抗體 DFW 4-胺基-5-氟-3-(6-(4-曱基-哌嗪-1-基)-1Η-苯并咪唑-2-基)-1Η-喹啉- 2-酮 Mab73抗體 DFX 4-[4·[Ν-(4-石肖基苯基)胺曱酿基]-1_ 哌嗪基]-6,7-二曱氧基喹唑啉 4A5抗體 DFY 4-胺基-5-氣-3-(6-(4-曱基-α底嗓-1-基)-1Η-苯并咪唑-2-基)-1Η-喹啉-2-酮 4E10抗體 DFZ 4-胺基-5-氣-3-(6-(4-曱基-π底嘻-1-基)-1Η-苯并咪唑-2-基)-1Η-喹啉-2-酮 5F12抗體 DGA 4-胺基-5-氟-3-(6-(4-曱基-哌嗪-l-基)-lH-苯并咪唑-2-基 )-1Η-喹啉-2-酮 VA01抗體 I48069.doc •113- 201102071
DGB 4-胺基-5-氟-3-(6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1Η-苯并咪唑-2-基)-1Η-喹啉-2-酮 BL2抗體 DGC 4-胺基-5-氟-3-(6-(4-曱基-哌嗪-1-基)-1Η-苯并咪唑-2-基)-1Η-喹啉-2-酮 VEGF相關蛋白 DGD 4-胺基-5-氟-3-(6-(4-曱基-哌嗪-1-基)-1Η-笨并咪唑-2-基)-1Η-喹啉-2-酮 sFLTOl DGE 4-胺基-5-氟-3-(6-(4-曱基-哌嗪-1-基)-1Η-苯并咪唑-2-基)-1Η-喹啉-2-酮 SFLT02 DGF 4-胺基-5-氟-3-(6-(4-曱基-哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-喹啉-2-酮 肽B3 DGG 4-胺基-5-氟-3-(6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1 H-苯并咪唑-2-基)-1 H-喹啉- 2-酮 TG100801 DGH 4-胺基-5-氟-3-(6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1Η-苯并咪唑-2-基)-1Η-喹啉-2-酮 索拉非尼 DGI 4-胺基-5-氟-3-(6-(4-曱基-哌嗪-1-基)-1H·苯并咪唑-2-基)-1H-喹啉-2-酮 G6-31抗體 DGJ (4-第三丁基苯基){4-[(6,7-二甲氧 基-4-喹啉基)氧基]笨基}甲酮 蘭尼單抗 DGK (4-第三丁基苯基){4-[(6,7-二甲氧 基-4-喹啉基)氧基]苯基}甲酮 貝伐單抗 DGL (4-第三丁基苯基){4-[(6,7-二曱氧 基-4-喹啉基)氧基]苯基}曱酮 阿柏西普 DGM (4-第三丁基苯基){4-[(6,7-二曱氧 基-4-喹啉基)氧基]笨基}甲酮 KH902 VEGF受體-Fc融合蛋白 DGN (4-第三丁基苯基){4-[(6,7-二曱氧 基-4-喹啉基)氧基]苯基}甲酮 2C3抗體 DGO (4-第三丁基苯基){4-[(6,7-二曱氧 基-4-喹啉基)氧基]苯基}甲酮 ORA102 DGP (4-第三丁基苯基){4-[(6,7-二甲氧 基-4-喹啉基)氧基]苯基}甲酮 略加他尼 DGQ (4-第三丁基苯基){4-[(6,7-二曱氧 基-4-喹啉基)氧基]笨基}曱酮 貝伐西尼 DGR (4-第三丁基苯基){4-[(6,7-二曱氧 基-4-喹啉基)氧基]苯基}曱酮 SIRNA-027 DGS (4-第三丁基苯基){4-[(6,7-二曱氧 基-4-喹啉基)氧基]苯基}曱酮 紫花前胡素 148069.doc -114· 201102071
DGT (4-第三丁基苯基){4-[(6,7-二甲氧 基-4-喹琳基)氧基]苯基}甲酮 紫花前胡醇 DGU (4-第三丁基苯基){4-[(6,7-二甲氧 基-4-喹啉基)氧基]苯基}甲酮 足葉苦素 DGV (4-第三丁基苯基){4-[(6,7-二曱氧 基-4-喹啉基)氧基]笨基}甲酮 香膠甾嗣 DGW (4-第三丁基苯基){4-[(6,7-二曱氧 基-4-喹琳基)氧基]苯基}甲酮 PLG101 DGX (4-第三丁基苯基){4-[(6,7-二甲氧 基-4-喹啉基)氧基]苯基}曱酮 類廿烷酸LXA4 DGY (4-第三丁基苯基){4-[(6,7-二甲氧 基斗喹啉基)氧基]苯基}甲酮 PTK787 DGZ (4-第三丁基苯基){4-[(6,7-二曱氧 基-4-喹啉基)氧基]苯基}甲酮 帕嗤帕尼 DHA (4-第三丁基苯基){4-[(6,7-二曱氧 基-4-喹啉基)氧基]苯基}甲酮 阿西替尼 DHB (4-第三丁基苯基){4-[(6,7-二甲氧 基-4-喹啉基)氧基]苯基}甲酮 CDDO-Me DHC (4-第三丁基苯基){4-[(6,7-二曱氧 基-4-喹淋基)氧基]苯基}甲酮 CDDO-Imm DHD (4-第三丁基苯基){4-[(6,7-二甲氧 基-4-喹啉基)氧基]苯基}甲酮 紫草寧 DHE (4-第三丁基笨基){4-[(6,7-二甲氧 基-4-喹啉基)氧基]苯基}甲酮 β-羥基異戊醯基紫草寧 DHF (4-第三丁基苯基){4-[(6,7-二甲氧 基-4-喹啉基)氧基]苯基}曱酮 神經節苷脂GM3 DHG (4_第三丁基苯基){4-[(6,7-二曱氧 基-4-喹啉基)氧基]苯基}甲酮 DC101抗體 DHH (4-第三丁基苯基){4-[(6,7-二曱氧 基-4-喹啉基)氧基]苯基}曱酮 Mab25抗體 DHI (4-第三丁基苯基){4-[(6,7-二曱氧 基-4-喹啉基)氧基]苯基}甲酮 Mab73抗體 DHJ (4-第三丁基苯基){4-[(6,7-二甲氧 基-4-喹淋基)氧基]苯基}曱酮 4A5抗體 DHK (4-第三丁基苯基){4-[(6,7-二曱氧 基-4-喹啉基)氧基]苯基}曱酮 4E10抗體 DHL (4-第三丁基苯基){4-[(6,7-二曱氧 基-4-喹啉基)氧基]苯基}甲酮 5F12抗體 DHM (4-第三丁基苯基){4-[(6,7-二曱氧 基-4-喹啉基)氧基]苯基}甲酮 VA01抗體 DHN (4-第三丁基苯基){4-[(6,7-二曱氧 基-4-喹啉基)氧基]苯基}甲酮 BL2抗體 DHO (4-第三丁基苯基){4-[(6,7-二曱氧 基-4-喹淋基)氧基]苯基}甲酮 VEGF相關蛋白 148069.doc •115- 201102071 DHP (4-第三丁基苯基){4-[(6,7-二曱氧 基-4-喹啉基)氧基]苯基}甲酮 sFLTOl DHQ (4-第三丁基苯基){4-[(6,7-二甲氧 基_4-喹啉基)氧基]苯基}曱酮 SFLT02 DHR (4-第三丁基苯基){4-[(6,7-二曱氧 基-4·喹啉基)氧基]苯基}曱酮 肽B3 DHS (4-第三丁基苯基){4-[(6,7-二曱氧 基-4-喹啉基)氧基]苯基}曱酮 TG100801 DHT (4-第三丁基苯基){4-[(6,7-二曱氧 基-4-喹淋基)氧基]苯基}甲_ 索拉非尼 DHU (4-第三丁基苯基){4-[(6,7-二曱氧 基-4-喹啉基)氧基]苯基}曱酮 G6-31抗體 DHV 5-曱基-N-[4-(三氟曱基)苯基]斗異 °惡。坐甲醯胺 蘭尼單抗 DHW 5-甲基-N-[4-(三氟曱基)苯基]斗異 噁唑甲醯胺 貝伐單抗 DHX 5-曱基-N-[4-(三氟曱基)苯基]斗異 噁唑甲醯胺 阿柏西普 DHY 5-曱基-N-[4-(三氟曱基)苯基]-4-異 噁唑甲醯胺 KH902VEGF受體-Fc融合蛋白 DHZ 5-曱基-N-[4-(三氟曱基)苯基]-4-異 噁唑甲醯胺 2C3抗體 DIA 5_甲基-N-[4-(三氟曱基)苯基]-4-異 -惡。坐甲醯胺 ORA102 DIB 5-甲基-N-[4-(三氟曱基)苯基]-4-異 噁唑甲醯胺 略加他尼 DIC 5-甲基-N-[4-(三敗曱基)苯基]-4-異 噁唑甲醯胺 貝伐西尼 DID 5-甲基-N-[4-(三氟曱基)苯基]-4-異 噁。坐甲醯胺 SIRNA-027 DIE 5-曱基-Ν-[4·(三氟曱基)苯基]-4-異 噁唑甲醢胺 紫花前胡素 DIF 5-甲基-Ν-[4-(三氟曱基)笨基]-4-異 噁》坐甲酿胺 紫花前胡醇 DIG 5-甲基-Ν-[4-(三氟曱基)苯基Η-異 噁唑甲醢胺 足葉苦素 DIH 5-甲基-Ν-[4-(三氟曱基)苯基]斗異 噁唑甲醯胺 香膠甾酮 DII 5-曱基-Ν-[4-(三氟曱基)苯基]-4-異 噁唑甲醯胺 PLG101 DIJ 5-曱基-Ν-[4-(三氟曱基)苯基]-4-異 °惡。坐甲醢胺 類廿烷酸LXA4 DIK 5_曱基三氟甲基)笨基]斗異 噁唑甲醯胺 PTK787
148069.doc -116- 201102071
DIL 5-甲基-N-[4-(三氟曱基)苯基]-4-異 噁唾甲醯胺 帕α坐帕尼 DIM 5-曱基-N-[4-(三氟曱基)苯基]-4-異 噁唑曱醯胺 阿西替尼 DIN 5-曱基-N-[4-(三氟曱基)苯基]-4-異 噁唑甲醢胺 CDDO-Me DIO 5-曱基-N-[4-(三氟曱基)苯基]斗異 噁唑甲醯胺 CDDO-Imm DIP 5-曱基-N-[4-(三氟曱基)苯基]-4-異 噁嗤曱醢胺 紫草寧 DIQ 5-曱基-N-[4-(三氟曱基)苯基]-4-異 噁唑曱醯胺 β-羥基異戊醯基紫草寧 DIR 5-曱基-N-[4-(三氟甲基)苯基]-4-異 噁唑曱醯胺 神經節苷脂GM3 DIS 5-甲基-N-[4-(三氟曱基)苯基]-4-異 噁唑甲醯胺 DC101抗體 DIT 5-曱基-N-[4-(三氟曱基)苯基]_4_異 噁唑甲醯胺 Mab25抗體 DIU 5-曱基-N-[4-(三氟曱基)苯基]-4-異 噁唑甲醯胺 Mab73抗體 DIV 5_甲基-N-[4-(三氟曱基)苯基]_4·異 噁唑曱醯胺 4A5抗體 DIW 5-曱基-N-[4-(三氟曱基)苯基]-4-異 噁唑曱醯胺 4E10抗體 DIX 5-曱基-N-[4-(三氟曱基)笨基]-4-異 噁唑甲醢胺 5F12抗體 DIY 5-曱基-N-[4-(三氟曱基)苯基]-4-異 噁唑曱醯胺 VA01抗體 DIZ 5-甲基-N-[4-(三氟曱基)苯基]-4-異 噁唑甲醯胺 BL2抗體 DJA 5-曱基-N-[4-(三氟曱基)苯基]-4-異 噁。坐甲醢胺 VEGF相關蛋白 DJB 5-曱基-Ν-[4-(三氟甲基)苯基]-4-異 噁唑甲酿胺 sFLTOl DJC 5-甲基-Ν-[4-(三氟曱基)苯基]斗異 噁唑曱醯胺 SFLT02 DJD 5-曱基-Ν-[4-(三氟曱基)苯基]斗異 噁唑甲醯胺 肽B3 DJE 5-曱基-Ν-[4-(三敦曱基)苯基]-4-異 噁唑甲醯胺 TG100801 DJF 5-曱基-Ν-[4-(三氟曱基)苯基]斗異 噁唑曱醯胺 索拉非尼 DJG 5-曱基-Ν-[4-(三氟甲基)苯基]-4-異 噁唑甲醯胺 G6-31抗體 148069.doc •117- 201102071 DJH 反-4-[(6,7-二曱氧基喹喏啉-2-基） 胺基]環己醇 蘭尼單抗 DJI 反-4-[(6,7-二甲氧基喹喏啉-2-基） 胺基]環己醇 貝伐單抗 DJJ 反-4-[(6,7-二甲氧基喹喏啉-2-基） 胺基]環己醇 阿柏西普 DJK 反-4-[(6,7-二曱氧基喹喏啉-2-基） 胺基]環己醇 KH902 VEGF受體-Fc融合蛋白 DJL 反-4-[(6,7-二曱氧基喹喏啉-2-基） 胺基]環己醇 2C3抗體 DJM 反-4-[(6,7-二曱氧基喹喏啉-2-基） 胺基]環己醇 ORA102 DJN 反-4-[(6,7-二曱氧基喹喏啉-2-基） 胺基]環己醇 略加他尼 DJO 反-4-[(6,7-二甲氧基喹喏啉-2-基） 胺基]環己醇 貝伐西尼 DJP 反-4-[(6,7-二甲氧基喹喏啉-2-基） 胺基]環己醇 SIRNA-027 DJQ 反-4-[(6,7-二曱氧基喹喏啉-2-基） 胺基]環己醇 紫花前胡素 DJR 反-4-[(6,7-二甲氧基喹喏啉-2-基） 胺基]環己醇 紫花前胡醇 DJS 反-4-[(6,7-二曱氧基喹喏啉-2-基） 胺基]環己醇 足葉苦素 DJT 反-4-[(6,7-二曱氧基喹喏啉-2-基） 胺基]環己醇 香膠甾酮 DJU 反-4-[(6,7-二曱氧基喹喏啉-2-基） 胺基]環己醇 PLG101 DJV 反-4-[(6,7-二曱氧基喹喏啉-2-基） 胺基]環己醇 類廿烷酸LXA4 DJW 反-4-[(6,7-二甲氧基喹喏啉-2-基） 胺基]環己醇 PTK787 DJX 反-4-[(6,7-二甲氧基喹喏啉-2-基） 胺基]環己醇 帕α坐帕尼 DJY 反-4-[(6,7-二甲氧基喹喏啉-2-基） 胺基]環己醇 阿西替尼 DJZ 反-4-[(6,7-二甲氧基喹喏啉-2-基） 胺基]環己醇 CDDO-Me DKA 反-4-[(6,7-二曱氧基喹喏啉-2-基） 胺基]環己醇 CDDO-Imm DKB 反-4-[(6,7-二甲氧基喹喏啉-2-基） 胺基]環己醇 紫草寧 DKC 反_4-[(6,7-二曱氧基喹喏啉-2-基） 胺基]環己醇 β-羥基異戊醯基紫草寧
148069.doc -118- 201102071
DKD 反-4-[(6,7-二甲氧基喹喏啉-2-基） 胺基]環己醇 神經節苷脂GM3 DKE 反-4-[(6,7-二曱氧基喹喏啉-2-基） 胺基]環己醇 DC101抗體 DKF 反-4-[(6,7-二曱氧基喹喏啉-2-基） 胺基]環己醇 Mab25抗體 DKG 反-4-[(6,7-二曱氧基喹喏啉-2-基） 胺基]環己醇 Mab73抗體 DKH 反-4-[(6,7-二曱氧基喹喏啉-2-基） 胺基]環己醇 4A5抗體 DKI 反-4-[(6,7-二曱氧基喹喏啉-2-基） 胺基]環己醇 4E10抗體 DKJ 反-4-[(6,7-二曱氧基喹喏啉-2-基） 胺基]環己醇 5F12抗體 DKK 反-4-[(6,7-二曱氧基喹喏啉-2-基） 胺基]環己醇 VA01抗體 DKL 反-4-[(6,7-二曱氧基喹喏啉-2-基） 胺基]環己醇 BL2抗體 DKM 反-4-[(6,7-二甲氧基喹喏啉-2-基） 胺基]環己醇 VEGF相關蛋白 DKN 反-4-[(6,7-二曱氧基喹喏啉-2-基） 胺基]環己醇 sFLTOl DKO 反-4-[(6,7-二曱氧基喹喏啉-2-基） 胺基]環己醇 sFLT02 DKP 反-4-[(6,7-二曱氧基喹喏啉-2-基） 胺基]環己醇 肽B3 DKQ 反-4-[(6,7-二曱氧基喹喏啉-2-基） 胺基]環己醇 TG100801 DKR 反_4-[(6,7-二甲氧基喹喏啉-2-基） 胺基]環己醇 索拉非尼 DKS 反-4-[(6,7-二曱氧基喹喏啉-2-基） 胺基]環己醇 G6-31抗體 DKT (Z)-3-[(2,4-二甲基-5-(2-側氧基-1，2-二氫吲哚-3-亞基甲基)-1Η-吡 洛-3-基)-丙酸 蘭尼單抗 DKU (Z)-3-[(2,4-二曱基-5-(2-側氧基-U-二氫吲哚-3-亞基甲基)-1Η-吡 哈-3-基)-丙酸 貝伐單抗 DKV (Z)-3-[(2,4-二甲基-5-(2-側氧基-1,2-二氫吲哚-3-亞基曱基)-1Η-吡 17各-3 _基)-丙酸 阿柏西普 DKW (Z)-3-[(2,4-二曱基-5-(2-側氧基-U-二氫吲哚-3-亞基曱基)-1Η-吡 洛基)_丙酸 KH902 VEGF受體-Fc融合蛋白 148069.doc -119- 201102071
DKX (Z)-3-[(2,4-二曱基-5-(2-側氧基-1，2-二氫吲哚-3-亞基甲基)-1Η-吡 略-3-基)·丙酸 2C3抗體 DKY (Z)-3-[(2,4-二曱基-5-(2·側氧基-1,2-二氫吲哚-3-亞基曱基)-1Η-吡 洛-3-基)-丙酸 ORA102 DKZ (Ζ)-3-[(2,4-二曱基-5-(2-側氧基-1，2-二氫吲哚-3-亞基甲基)-1Η-吡 嘻-3-基)-丙酸 略加他尼 DLA (Z)-3-[(2,4-二曱基-5-(2-側氧基-1,2-二氫吲哚-3-亞基甲基)-1Η-吡 各-3-基)-丙酸 貝伐西尼 DLB (Z)-3-[(2,4-二曱基-5-(2-側氧基-1,2-二氫吲哚-3-亞基甲基)-1Η-吡 哈-3-基)-丙酸 SIRNA-027 DLC (Z)-3-[(2,4-二曱基-5-(2-側氧基-1，2-二氫吲哚-3-亞基甲基)-1Η-吡 洛-3_基)-丙酸 紫花前胡素 DLD (Z)-3-[(2,4-二甲基-5-(2-側氧基-1，2-二氫吲哚-3 -亞基曱基)-1H-吡 嘻-3-基)-丙酸 紫花前胡醇 DLE (Z)-3-[(2,4-二曱基-5-(2_ 側氧基-1，2-二氮叫丨0朵-3 -亞基曱基)-1Η-π比 嘻_3-基)-丙酸 足葉苦素 DLF (Ζ)-3-[(2,4-二甲基-5-(2-側氧基· 1,2-二氫吲哚-3 -亞基甲基)-1H-吡 略-3-基)-丙酸 香膠甾酮 DLG (Z)-3-[(2,4-二甲基-5-(2-側氧基-1,2-二氫吲哚-3-亞基甲基)-1H-吡 洛-3-基)-丙酸 PLG101 DLH (Z)-3-[(2,4-二曱基-5-(2-側氧基-1，2-二氫吲哚-3-亞基甲基)-1Η-吡 嘻-3-基)-丙酸 類廿烷酸LXA4 DLI (Z)-3-[(2,4-二甲基-5-(2-側氧基-1,2-二氫吲哚-3-亞基甲基)-1Η-吡 嘻-3-基)-丙酸 PTK787 DLJ (Z)-3-[(2,4-二曱基-5-(2-側氧基-1,2-二氫吲哚-3-亞基甲基)-1H-吡 洛-3-基)-丙酸 帕α坐帕尼 DLK (Z)-3-[(2,4-二曱基-5-(2-側氧基-1，2-二氫吲哚-3-亞基曱基)-1Η-吡 洛-3-基)-丙酸 阿西替尼 DLL (Z)-3-[(2,4-二甲基-5-(2-側氧基-1,2-二氫吲哚-3-亞基曱基)-1H-"比 洛-3-基)-丙酸 CDDO-Me 148069.doc -120- 201102071
DLM (Z)-3-[(2,4-二曱基-5-(2-側氧基-1，2-二氫吲哚-3-亞基甲基)-1Η-吡 洛-3-基)-丙酸 CDDO-Imm DLN (Z)-3-[(2,4-二曱基-5-(2-側氧基-1,2-二氫吲哚-3-亞基曱基)-1Η-吡 略-3_基)-丙酸 紫草寧 DLO (Z)-3-[(2,4-二甲基-5-(2-側氧基-1，2-二氫吲哚-3-亞基甲基)-1Η-吡 咯-3-基)-丙酸 β-羥基異戊醯基紫草寧 DLP (Z)-3-[(2,4-二甲基-5-(2-側氧基-1,2-二氫吲哚-3-亞基甲基)-1Η-吡 洛-3-基)·丙酸 神經節苷脂GM3 DLQ (Z)-3-[(2,4-二甲基-5-(2·側氧基-1,2-二氫吲哚-3-亞基甲基)-1Η-吡 洛-3-基)-丙酸 DC101抗體 DLR (Ζ)-3-[(2,4-二曱基-5-(2-側氧基-1，2-二氫吲哚-3-亞基甲基)-1Η-吡 洛-3-基)-丙酸 Mab25抗體 DLS (Z)-3-[(2,4-二甲基-5-(2-側氧基 1，2-二氫吲哚-3-亞基甲基)-1Η-吡 洛-3-基)-丙酸 Mab73抗體 DLT (Z)-3-[(2,4-二曱基-5-(2-側氧基-1,2-二氫吲哚-3-亞基曱基)-1Η-吡 洛-3-基)-丙酸 4A5抗體 DLU (Z)-3-[(2,4-二甲基-5-(2-側氧基-1,2-二氫吲哚-3-亞基甲基)-1Η-吡 0各-3-基)-丙酸 4E10抗體 DLV (Z)-3-[(2,4-二曱基-5-(2-側氧基-1,2-二氫吲哚-3 -亞基曱基)-1H-吡 洛-3-基)-丙酸 5F12抗體 DLW (Z)-3-[(2,4-二曱基-5-(2-側氧基-1，2-二氫吲哚-3-亞基甲基)-1Η-吡 洛-3-基)-丙酸 VA01抗體 DLX (Z)-3-[(2,4-二曱基-5-(2-側氧基-1,2-二氫吲哚-3-亞基甲基)-1Η-吡 洛-3 _基)_丙酸 BL2抗體 DLY (Z)-3-[(2,4-二曱基-5-(2-側氧基-1，2-二氫吲哚-3-亞基甲基)-1Η-吡 嘻-3-基)-丙酸 VEGF相關蛋白 DLZ (Z)-3-[(2,4-二曱基-5-(2-側氧基-1，2-二氩吲哚-3-亞基曱基)-1Η-吡 洛-3-基)-丙酸 sFLTOl DMA (Z)-3-[(2,4-二曱基-5-(2-側氧基-1,2-二氫吲哚-3-亞基甲基)-1Η-吡 |洛-3-基)-丙酸 SFLT02 148069.doc -121 - 201102071 DMB (Z)-3-[(2,4-二曱基-5-(2-側氧基-1，2-二氮σ弓卜朵-3 -亞基曱基)-1 Η-0比 咯-3-基)·丙酸 肽Β3 DMC (Ζ)-3-[(2,4-二曱基-5-(2-側氧基-1,2-二氫吲哚-3-亞基曱基)-1Η-吡 嘻-3-基)-丙酸 TG100801 DMD (Z)-3-[(2,4-二曱基-5-(2-側氧基-1，2-二氫吲哚-3-亞基曱基)-1H-吡 洛-3-基)-丙酸 索拉非尼 DME (Z)-3-[(2,4-二曱基-5-(2-側氧基-1，2-二氫吲哚-3-亞基曱基)-1Η-吡 嘻-3-基)-丙酸 G6-31抗體 DMF 5-(5-氟-2-側氧基-1,2-二氫吲哚-3-亞基曱基)-2,4-二曱基-1H-吡咯-3-曱酸 蘭尼單抗 DMG 5-(5-氣-2-側氧基-1，2-二氮。引β朵-3-亞基曱基)-2,4-二甲基-1Η-吡咯-3-曱酸 貝伐單抗 DMH 5-(5-氣-2-側氧基-1，2-二氮α引β朵-3-亞基曱基)-2,4-二甲基-1Η-吡咯-3-曱酸 阿柏西普 DMI 5-(5-氣-2-側氧基-1,2-二氮叫丨β朵-3-亞基曱基)-2,4-二曱基-1Η-吡咯-3-曱酸 ΚΗ902 VEGF受體-Fc融合蛋白 DMJ 5-(5-氣-2-側氧基-1,2-二氮α引11 朵-3-亞基曱基)-2,4-二甲基-1Η-吡咯-3-曱酸 2C3抗體 DMK 5-(5-氟-2-側氧基-1,2-二氫吲哚-3-亞基曱基)-2,4-二甲基-1Η-σ比σ各-3-曱酸 ORA102 DML 5-(5-氟-2-側氧基-1，2-二氫吲哚-3-亞基曱基)-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸 。底加他尼 DMM 5-(5-氣-2-側氧基-1，2-二魚^引°朵-3-亞基曱基)-2,4-二曱基-1H-吡咯-3-曱酸 貝伐西尼 DMN 5-(5-說-2-側氧基-1,2-二氮。引°朵-3-亞基曱基)-2,4-二曱基-1H-吡咯-3-甲酸 SIRNA-027 DMO 5-(5-氧-2-側氧基-1,2-二氮D引°朵-3-亞基甲基)-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸 紫花前胡素 DMP 5-(5-敗-2-側氧基-1,2-二氮α引°朵-3-亞基甲基)-2,4-二曱基-1Η-吡咯-3-曱酸 紫花前胡醇 148069.doc -122- 201102071
DMQ 5-(5-氟-2-側氧基-1，2-二氫吲哚-3-亞基甲基)-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸 足葉苦素 DMR 5-(5-氟-2-側氧基-1,2-二氫吲哚-3-亞基甲基)-2,4-二曱基-1H-吡咯-3-甲酸 香膠甾酮 DMS 5-(5-敗-2-側氧基-1,2-二氫。引D朵-3-亞基曱基)-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸 PLG101 DMT 5-(5-氟-2-側氧基-1,2-二氫吲哚-3-亞基甲基)-2,4-二曱基-1H-吡咯-3-甲酸 類廿烷酸LXA4 DMU 5-(5-氟-2-側氧基-1,2-二氫吲哚-3-亞基曱基)-2,4-二曱基-1H-吡咯-3-曱酸 PTK787 DMV 5-(5-氣-2-側氧基-1,2-二氫D引n朵-3-亞基曱基)-2,4-二甲基-1H-吼咯-3-曱酸 帕。坐帕尼 DMW 5-(5-氟-2-側氧基-1，2-二氫吲哚-3-亞基甲基)-2,4-二曱基-1H-吡咯-3-甲酸 阿西替尼 DMX 5-(5-氟-2-側氧基-1，2-二氫吲哚-3-亞基曱基)-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸 CDDO-Me DMY 5-(5-氟-2-側氧基-1,2-二氫吲哚-3-亞基曱基)-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸 CDDO-Imm DMZ 5-(5-氟-2-側氧基-1，2-二氫吲哚-3-亞基曱基)-2,4-二曱基-1Η-»比咯-3-甲酸 紫草寧 DNA 5-(5-氟-2-側氧基-1,2-二氫吲哚-3-亞基甲基)-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-曱酸 β-羥基異戊醯基紫草寧 DNB 5-(5-氟-2-側氧基-1,2-二氫吲哚-3-亞基甲基)-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸 神經節苷脂GM3 DNC 5-(5-氟-2-側氧基-1,2-二氫吲哚-3-亞基曱基)-2,4-二曱基-1H-吡咯-3-曱酸 DC101抗體 DND 5-(5-氟-2-側氧基-1，2-二氫吲哚-3-亞基甲基)-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸 Mab25抗體 DNE 5-(5-氟-2-側氧基-1，2-二氫叫卜朵-3-亞基曱基)-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸 Mab73抗體 148069.doc -123- 201102071
DNF 5-(5-氟-2-側氧基-1,2-二氫吲哚-3-亞基甲基)-2,4-二曱基-1H-吡咯-3-曱酸 4A5抗體 DNG 5-(5-敗-2-側氧基-1，2-二氮叫丨B朵-3-亞基曱基)-2,4-二曱基-1H-吡咯-3-甲酸 4E10抗體 DNH 5-(5-氟-2-側氧基-1，2-二氫吲哚-3-亞基曱基)-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸 5F12抗體 DNI 5-(5-氟-2-側氧基-1，2-二氫吲哚-3-亞基曱基)-2,4-二曱基-1H-吡咯-3-甲酸 VA01抗體 DNJ 5-(5-氟-2-側氧基-1，2-二氫吲哚-3-亞基曱基)-2,4-二曱基-1Η-»比咯-3-曱酸 BL2抗體 DNK 5-(5-敗-2-側氧基-1,2-二氮叫丨°朵-3-亞基曱基)-2,4-二曱基-ΙΗ-η比咯-3-曱酸 VEGF相關蛋白 DNL 5-(5-氟-2-側氧基-1,2-二氫吲哚-3-亞基曱基)-2,4-二曱基 曱酸 sFLTOl DNM 5-(5-氟-2-側氧基-1，2-二氫吲哚-3-亞基曱基)-2,4-二曱基-1H-吡咯-3-甲酸 SFLT02 DNN 5-(5-氣-2-側氧基-1，2-二氮。引D朵-3-亞基曱基)-2,4-二甲基-1H-吡咯-3- 甲酸 肽B3 DNO 5-(5-氣-2-側氧基-1,2-二氮叫卜朵-3-亞基甲基)-2,4-二曱基-1H-吡咯-3-曱酸 TG100801 DNP 5-(5-氣-2-側氧基-1,2-二氮叫丨β朵-3-亞基曱基)-2,4-二曱基-1Η-吡咯-3-曱酸 索拉非尼 DNQ 5-(5-氣-2-側氧基-1，2-二氮叫|β朵-3-亞基甲基)-2,4-二曱基-1Η-吡咯-3-曱酸 G6-31抗體 DNR 1-(4-氣苯胺基)-4-(4-吼啶基曱基） 欧°秦 蘭尼單抗 DNS 1-(4-氣苯胺基)-4-(4-。比啶基曱基） 貝伐單抗 DNT 1-(4-氣苯胺基)-4-(4-«比啶基曱基） 狄°秦 阿柏西普 DNU 1-(4-氣苯胺基)-4-(4-吼啶基曱基） 献°秦 KH902 VEGF受體-Fc融合蛋白 148069.doc -124- 201102071
DNV 1 -(4-氯苯胺基)-4-(4-。比啶基甲基） 酿嗓 2C3抗體 DNW 1-(4-氣苯胺基)-4-(4-。比啶基甲基） 酿嗪 ORA102 DNX 1 -(4-氣苯胺基)-4-(4-。比啶基甲基） 献°秦 派加他尼 DNY 1 -(4-氣苯胺基)-4-(4-。比啶基曱基） 酉大嗓 貝伐西尼 DNZ 1-(4-氯苯胺基)-4-(4-"比啶基曱基） 酿嗓 SIRNA-027 DOA 1-(4-氣苯胺基)-4-(4-°比°定基甲基） 献嗪 紫花前胡素 DOB 1-(4-氯苯胺基)-4-(4-»比啶基曱基） 酞嗪 紫花前胡醇 DOC 1 -(4-氯苯胺基)-4-(4-。比啶基甲基） 欧嗪 足葉苦素 DOD 1 -(4-氣苯胺基)-4-(4-"比啶基曱基） 醜嗓 香膠甾酮 DOE 1 -(4-氯苯胺基)-4-(4-"比啶基甲基） 欧嗓 PLG101 DOF 1-(4-氣苯胺基)-4-(4-。比啶基曱基） 醜嗓 類廿烷酸LXA4 DOG 1-(4-氯苯胺基)-4-(4-。比啶基甲基） _大°秦 PTK787 DOH 1-(4-氯苯胺基)-4-(4-°比咬基曱基） 狄嘻 帕吐帕尼 DOI 1-(4-氯苯胺基)-4-(4-吼啶基甲基） 醜0秦 阿西替尼 DOJ 1 -(4-氣苯胺基)-4-(4-。比啶基曱基） 酿。秦 CDDO-Me DOK 1-(4-氯苯胺基)-4-(4-。比啶基甲基） 敝嗪 CDDO-Imm DOL 1 -(4-氯苯胺基)-4-(4- °比啶基甲基） 献嗜· 紫草寧 DOM 1-(4-氯苯胺基)-4-(4-n比啶基甲基） 酞嗪 β-羥基異戊醯基紫草寧 DON 1-(4-氣苯胺基>4-(4-吼啶基曱基） 酜嘻 神經節苷脂GM3 DOO 1-(4-氣苯胺基)-4-(4-n比啶基曱基） 献嗪 DC101抗體 DOP 1-(4-氯苯胺基)-4-(4-。比啶基曱基） 8大。秦 Mab25抗體 DOQ 1-(4-氯苯胺基)-4-(4-吼啶基曱基） 西大嗓 Mab73抗體 148069.doc -125- 201102071 DOR 1 -(4-氣苯胺基)-4-(4-"比啶基甲基） 醜嗓 4Α5抗體 DOS 1 -(4-氣苯胺基)-4-(4-"比啶基甲基） 献°秦 4Ε10抗體 DOT 1 -(4-氣苯胺基)-4-(4-。比啶基甲基） 酞嗓 5F12抗體 DOU 1-(4-氣苯胺基)-4-(4·。比啶基甲基） 欧嘻 VA01抗體 DOV 1 -(4-氣苯胺基)-4-(4- °比啶基甲基） BL2抗體 DOW 1 -(4-氯苯胺基)-4-(4-。比啶基曱基） 狀。秦 VEGF相關蛋白 DOX 卜(4-氣苯胺基)-4-(4-。比啶基甲基） 醜嗓 sFLTOl DOY 1 -(4-氣苯胺基)-4-(4-。比°定基曱基） 献嘻 SFLT02 DOZ 1-(4-氣苯胺基)-4-(4-»比啶基曱基） 酞嗓 肽B3 DPA 1 -(4-氣苯胺基)-4-(4-»比啶基甲基） 献嗓 TG100801 DPB 1 -(4-氯苯胺基)-4-(4-吼啶基曱基） 献°秦 索拉非尼 DPC 1-(4-氣苯胺基)-4-(4-。比啶基曱基） 献°秦 G6-31抗體 DPD N-[4-(3-胺基-1H-吲唑-4-基)苯基-N'-(2-氟-5-曱基苯基)脲 蘭尼單抗 DPE N-[4-(3-胺基-1H-吲唑-4-基)苯基-NH2-氟-5-甲基苯基)脲 貝伐單抗 DPF N-[4-(3-胺基-1H-吲唑-4-基)苯基-N’-(2-氟-5-曱基苯基)脲 阿柏西普 DPG N-[4-(3-胺基-1H-吲唑-4-基)苯基-N’-(2-氟-5-曱基苯基)脲 KH902VEGF受體-Fc融合蛋白 DPH N-[4-(3-胺基-1H-吲唑-4-基)苯基-N’_(2-氟-5-曱基苯基)脲 2C3抗體 DPI N-[4-(3-胺基-1H-吲唑-4-基)苯基-Ν·-(2-氟-5-曱基苯基)脲 ORA102 DPJ Ν-[4-(3-胺基-1Η-吲唑-4-基)苯基-Ν’-(2-氟-5-曱基苯基)脲 略加他尼 DPK Ν-[4-(3-胺基-1Η-吲唑-4-基)苯基-Ν_-(2-氟-5-甲基苯基)脲 貝伐西尼 DPL Ν-[4-(3-胺基-1Η-矧唑-4-基)苯基-Ν'-(2-氟-5-曱基苯基)脲 SIRNA-027 DPM Ν-[4-(3-胺基-1Η-吲唑-4-基)笨基-Ν’-(2-氟-5-曱基苯基)脲 紫花前胡素
148069.doc -126- 201102071
DPN N-[4-(3-胺基-1H-吲唑-4-基)苯基-N’-(2-氟-5-甲基苯基)脲 紫花前胡醇 DPO N-[4-(3-胺基-1H-吲唑-4-基)苯基-N'-(2-氟-5-甲基苯基)脲 足葉苦素 DPP N-[4-(3-胺基-1Η·σ引。坐-4-基)苯基-Ν’-(2-氟-5-曱基苯基)脲 香膠甾酮 DPQ Ν-[4-(3-胺基-1Η-吲唑-4-基)苯基-Ν'-(2-氟-5-甲基苯基)脲 PLG101 DPR Ν-[4-(3-胺基-1Η-吲唑-4-基)苯基-Ν'-(2-氟-5-甲基苯基)脲 類廿烷酸LXA4 DPS Ν-[4-(3-胺基-1Η-吲唑-4-基)苯基-Ν’-(2-氟-5-曱基苯基)脲 ΡΤΚ787 DPT Ν-[4-(3-胺基-1Η-吲唑-4-基)苯基-ΝΗ2-氣-5-甲基苯基)脲 帕。全帕尼 DPU Ν-[4-(3-胺基-1Η-吲唑-4-基)苯基-Ν'-(2-氟-5-曱基苯基)脲 阿西替尼 DPV Ν-[4-(3-胺基-1Η-吲唑-4-基)苯基· Ν'-(2-氟-5-甲基苯基)脲 CDDO-Me DPW Ν-[4-(3-胺基-1Η-吲唑-4-基)苯基-Ν’-(2-氟-5-甲基苯基)脲 CDDO-Imm DPX Ν-[4-(3-胺基-1Η-吲唑-4-基)苯基-ΝΗ2-氟-5-曱基苯基)脲 紫草寧 DPY Ν-[4-(3-胺基-1Η-吲唑-4-基)苯基-ΝΗ2-氟-5-甲基苯基)脲 β-羥基異戊醯基紫草寧 DPZ Ν-[4-(3-胺基-1Η-吲唑-4-基)苯基-Ν’-(2-氟-5-曱基苯基)脲 神經節苷脂GM3 DQA Ν-[4-(3-胺基-1Η-吲唑-4-基)苯基-Ν’-(2-氣-5-曱基苯基)脲 DC101抗體 DQB Ν-[4-(3-胺基-1Η-吲唑-4-基)苯基-Ν·-(2-氟-5-甲基苯基)脲 Mab25抗體 DQC Ν-[4-(3-胺基-1Η-吲唑-4-基)苯基-Ν’-(2-氟-5-甲基苯基)脲 Mab73抗體 DQD Ν-[4-(3-胺基-1Η-吲唑-4-基)苯基-Ν'-(2-氟-5-甲基苯基)脲 4A5抗體 DQE Ν-[4-(3-胺基-ΙΗ-叫丨σ坐-4-基)苯基· Ν’-(2_氟-5-甲基苯基)脲 4E10抗體 DQF Ν-[4-(3-胺基-1Η-吲唑-4-基)苯基-Ν'-(2-氟-5-甲基苯基)脲 5F12抗體 DQG Ν-[4-(3-胺基-1Η-吲唑-4-基)苯基-Ν’-(2-氟-5-甲基苯基)脲 VA01抗體 DQH Ν-[4-(3-胺基-1Η-吲唑-4-基)苯基-ΝΗ2-氟-5-曱基苯基)脲 BL2抗體 DQI Ν-[4-(3-胺基-1Η-吲唑-4-基)苯基-Ν’-(2-氣-5-甲基苯基)脲 VEGF相關蛋白 148069.doc •127- 201102071 DQJ N-[4-(3-胺基-1H-吲唑-4-基)笨基· N’_(2-氟-5-甲基苯基)脲 sFLTOl DQK N-[4-(3-胺基-1H-吲唑-4-基)苯基-NH2-氟-5-曱基苯基)脲 sFLT02 DQL N-[4-(3-胺基-1H-吲唑-4-基)苯基-N’-(2-氟-5-甲基苯基)脲 肽B3 DQM N-[4-(3-胺基-1H-吲唑_4·基)苯基-N’-(2-氟-5-曱基苯基)脲 TG100801 DQN N-[4-(3-胺基-1H-吲唑-4·基)苯基-Ν’-(2-1-5-曱基苯基)脲 索拉非尼 DQO Ν-[4-(3-胺基-1Η-吲唑-4_基)苯基-Ν’-(2-氟-5-甲基苯基)脲 G6-31抗體 DQP 1，2-二曱基-7-(2-噻吩)咪唑并[5,4-g]喹喏淋 蘭尼單抗 DQQ 1，2-二曱基-7-(2-噻吩)咪唑并[5,4-g]喹喏淋 貝伐單抗 DQR 1，2-二曱基-7-(2-噻吩)咪唑并[5,4-g]喹喏淋 阿柏西普 DQS 1，2-二甲基-7-(2-噻吩)咪唑并[5,4-g]喹喏淋 KH902 VEGF受體-Fc融合蛋白 DQT 1，2-二曱基-7-(2-噻吩)咪唑并[5,4-g]喹喏淋. 2C3抗體 DQU 1，2-二甲基-7-(2-噻吩)咪唑并[5,4-g]喹喏淋 ORA102 DQV 1，2-二曱基-7-(2-噻吩)咪唑并[5,4-g]喹喏嚇· 略加他尼 DQW 1，2-二甲基-7-(2-噻吩)咪唑并[5,4-g]喹喏淋 貝伐西尼 DQX 1，2-二甲基-7-(2-噻吩)咪唑并[5,4-g]喹喏淋 SIRNA-027 DQY 1,2-二曱基-7-(2-噻吩)咪唑并[5,4-g]啥喏琳 紫花前胡素 DQZ 1，2-二甲基-7-(2-噻吩)咪唑并[5,4-g]喹喏琳 紫花前胡醇 DRA 1,2-二甲基-7-(2-噻吩)咪唑并[5,4-g]喹喏琳 足葉苦素 DRB 1,2-二甲基-7-(2-噻吩)咪唑并[5,4-g]喹喏淋 香膠甾酮 DRC 1,2-二曱基-7-(2-噻吩)咪唑并[5,4-g]喹喏淋 PLG101 DRD 1，2-二曱基-7-(2-噻吩)咪唑并[5,4-g]喹喏淋 類廿烷酸LXA4 DRE 1，2-二甲基-7-(2-噻吩)咪唑并[5,4-g]喹喏琳 PTK787
148069.doc -128- 201102071
DRF 1，2-二曱基-7-(2-噻吩)咪唑并[5,4-g]喹喏琳 帕n坐帕尼 DRG 1,2-二甲基-7-(2-噻吩)咪唑并[5,4-g]喹喏淋 阿西替尼 DRH 1，2-二曱基-7-(2-噻吩)咪唑并[5,4-g]喹喏淋 CDDO-Me DRI 1,2-二曱基-7-(2-噻吩)咪唑并[5,4-g]喹喏琳 CDDO-Imm DRJ 1,2-二曱基-7-(2-噻吩)咪唑并[5,4-g]〇i：°若琳 紫草寧 DRK 1，2-二曱基-7-(2-噻吩)咪唑并[5,4-g]喹喏琳 β-羥基異戊醯基紫草寧 DRL 1，2-二曱基-7-(2-噻吩)咪唑并[5,4-g]喹喏琳 神經節苷脂GM3 DRM 1,2-二曱基-7-(2-噻吩)咪唑并[5,4-g]Bf喏琳 DC101抗體 DRN 1,2-二甲基-7-(2-噻吩)咪唑并[5,4-g]喹喏琳 Mab25抗體 DRO 1，2-二曱基-7-(2-噻吩)咪唑并[5,4-g]喹喏嘛 Mab73抗體 DRP 1，2-二曱基-7-(2-噻吩)咪唑并[5,4-g]°t喏琳 4A5抗體 DRQ 1,2-二曱基-7-(2-噻吩)咪唑并[5,4-g]喹喏琳 4E10抗體 DRR 1，2-二曱基-7-(2-噻吩)咪唑并[5,4-g]喹喏琳 5F12抗體 DRS 1,2-二甲基-7-(2-噻吩)咪唑并[5,4-g]喹喏琳 VA01抗體 DRT 1,2-二曱基-7-(2-噻吩)咪唑并[5,4-g]喹喏琳 BL2抗體 DRU 1，2-二曱基-7-(2-噻吩)咪唑并[5,4-g]喹喏琳 VEGF相關蛋白 DRV 1，2-二曱基-7-(2-噻吩)咪唑并[5,4-g]喹喏琳 sFLTOl DRW 1,2-二曱基-7-(2-噻吩)咪唑并[5,4-8]喧喏淋 SFLT02 DRX 1,2-二曱基-7-(2-噻吩)咪唑并[5,4-g]喹喏琳 肽B3 DRY 1，2-二曱基-7-(2-噻吩)咪唑并[5,4-g]喹喏琳 TG100801 DRZ 1，2-二曱基-7-(2-噻吩)咪唑并[5,4-g]喹喏琳 索拉非尼 DSA 1，2-二曱基-7-(2-噻吩)咪唑并[5,4-g]喹喏琳 G6-31抗體 148069.doc -129- 201102071 DSB 1，2-二曱基-6-苯基咪唑并[5,4-g]喹 喏淋 蘭尼單抗 DSC 1,2-二曱基-6-苯基咪唑并[5,4-g]喹 喏琳 貝伐單抗 DSD 1，2-二甲基-6-苯基咪唑并[5,4-g]喹 喏琳 阿柏西普 DSE 1,2-二曱基-6-苯基咪唑并[5,4-幻喹 喏琳 KH902 VEGF受體-Fc融合蛋白 DSF 1，2-二曱基-6-苯基咪唑并[5,4-g]喹 喏琳 2C3抗體 DSG 1，2-二甲基-6-苯基咪唑并[5,4-g]喹 喏琳 ORA102 DSH 1，2-二曱基-6-苯基咪唑并[5,4-g]喹 喏琳 11 底加他尼 DSI 1,2-二曱基-6-苯基咪唑并[5,4_g]喹 喏琳 貝伐西尼 DSJ 1,2-二曱基-6-苯基咪唑并[5,4-g]喹 喏琳 SIRNA-027 DSK 1,2-二曱基-6-苯基咪唑并[5,4-g]喹 喏琳 紫花前胡素 DSL 1,2-二甲基-6-苯基咪唑并[5,4-g]喹 喏琳 紫花前胡醇 DSM 1,2-二曱基-6-苯基咪唑并[5,4-g]喹 喏琳 足葉苦素 DSN 1，2-二曱基-6-苯基咪唑并[5,4-g]喹 喏琳 香膠甾酮 DSO 1，2-二甲基-6-苯基咪唑并[5,4-g]喹 喏琳 PLG101 DSP 1，2-二曱基-6-苯基咪唑并[5,4-g]喹 喏琳 類廿烷酸LXA4 DSQ 1,2-二甲基-6-苯基咪唑并[5,4-g]喹 喏淋 PTK787 DSR 1，2-二甲基-6-苯基咪唑并[5,4-g]喹 喏琳 帕11 坐帕尼 DSS 1,2-二曱基-6-苯基咪唑并[5,4-g]喹 喏琳 阿西替尼 DST 1，2-二甲基-6-苯基咪唑并[5,4-g]喹 喏琳 CDDO-Me DSU 1，2-二曱基-6-苯基咪唑并[5,4-g]喹 喏淋 CDDO-Imm DSV 1，2-二曱基-6-苯基咪唑并[5,4-g]喹 喏琳 紫草寧 DSW 1，2-二曱基-6-苯基咪唑并[5,4-g]喹 喏琳 β-羥基異戊醯基紫草寧
148069.doc -130- 201102071
DSX 1,2-二甲基-6-苯基咪唑并[5,4-g]喹 喏琳 神經節苷脂GM3 DSY 1,2-二曱基-6-苯基咪唑并[5,4-g]喹 喏淋 DC101抗體 DSZ 1，2-二曱基-6-苯基咪唑并[5,4-g]喹 喏琳 Mab25抗體 DTA 1,2-二甲基-6-苯基咪唑并[5,4-g]喹 喏嘛 Mab73抗體 DTB 1，2-二曱基-6-苯基咪唑并[5,4-g]喹 喏琳 4A5抗體 DTC 1,2-二曱基-6-苯基咪唑并[5,4-g]喹 喏琳 4E10抗體 DTD 1，2-二曱基-6-苯基咪唑并[5,4-g]喹 喏琳 5F12抗體 DTE 1,2-二甲基-6-苯基咪唑并[5,4-g]喹 喏琳 VA01抗體 DTF 1，2-二曱基-6-苯基咪唑并[5,4-g]喹 喏琳 BL2抗體 DTG 1,2-二曱基-6-苯基咪唑并[5,4-g]喹 喏嚇· VEGF相關蛋白 DTH 1，2-二曱基-6-苯基咪唑并[5,4-g]喹 喏琳 sFLTOl DTI 1,2-二曱基-6-苯基咪唑并[5,4-g]喹 喏嚇· SFLT02 DTJ 1，2-二曱基-6-苯基咪唑并[5,4-g]喹 喏琳 肽B3 DTK 1,2-二甲基-6-苯基咪唑并[5,4-g]喹 喏琳 TG100801 DTL 1，2-二曱基-6-苯基咪唑并[5,4-g]喹 喏琳 索拉非尼 DTM 1,2-二曱基-6-苯基咪唑并[5,4-g]喹 喏嘛 G6-31抗體 DTN 1，2-二曱基-6-(2-噻吩)咪唑并[5,4-g]喹喏淋 蘭尼單抗 DTO 1,2-二甲基-6-(2-噻吩)咪唑并[5,4- g]°|·喏琳 貝伐單抗 DTP 1,2-二曱基-6-(2-噻吩)咪唑并[5,4-g]°t 喏·# 阿柏西普 DTQ 1,2-二曱基-6-(2-噻吩)咪唑并[5,4-g]喹喏嚇· KH902 VEGF受體-Fc融合蛋白 DTR 1，2-二曱基-6-(2-噻吩)咪唑并[5,4-g]喹喏淋 2C3抗體 DTS 1,2-二甲基-6-(2-噻吩)咪唑并[5,4-g]喹喏琳 ORA102 148069.doc -131 - 201102071 DTT 1，2-二甲基-6-(2-噻吩)咪唑并[5,4-g]喹喏琳 π底加他尼 DTU 1，2-二甲基-6-(2-噻吩)咪唑并[5,4-g]喹喏淋 貝伐西尼 DTV 1，2-二曱基-6-(2-噻吩)咪唑并[5,4-g]喹喏淋 SIRNA-027 DTW 1,2-二曱基-6-(2-噻吩)咪唑并[5,4-g]°奎喏琳 紫花前胡素 DTX 1，2-二曱基-6-(2-噻吩)咪唑并[5,4-g]°t 喏1# 紫花前胡醇 DTY 1，2-二甲基-6-(2-噻吩)咪唑并[5,4-g]喧喏琳 足葉苦素 DTZ 1，2-二甲基-6-(2-噻吩)咪唑并[5,4-g]1#喏琳 香膠甾酮 DUA 1，2-二曱基-6-(2-噻吩)咪唑并[5,4-g]喹喏啉 PLG101 DUB 1，2-二曱基-6-(2-噻吩)咪唑并[5,4-g]喹喏琳 類廿烷酸LXA4 DUC 1，2-二甲基-6-(2-噻吩)咪唑并[5,4-g]喹喏琳 ΡΤΚ787 DUD 1,2-二甲基-6-(2-噻吩)咪唑并[5,4-g]喹喏琳 帕嗤帕尼 DUE 1，2-二甲基-6-(2-噻吩)咪唑并[5,4-g]°tD若琳 阿西替尼 DUF 1，2-二曱基-6-(2-噻吩)咪唑并[5,4-g]喹喏琳 CDDO-Me DUG 1，2-二曱基-6-(2-噻吩)咪唑并[5,4-g]唾喏琳 CDDO-Imm DUH 1,2-二甲基-6-(2-噻吩)咪唑并[5,4-g]°t喏琳 紫草寧 DUI 1，2-二曱基-6-(2-噻吩)咪唑并[5,4-g]喹喏淋. β-羥基異戊醯基紫草寧 DUJ 1,2-二曱基-6-(2-噻吩)咪唑并[5,4-g]Df喏琳 神經節苷脂GM3 DUK 1，2-二曱基-6-(2-噻吩)咪唑并[5,4-g]喹喏琳 DC101抗體 DUL 1,2-二曱基-6-(2-噻吩)咪唑并[5,4-g]喹喏琳 Mab25抗體 DUM 1，2-二曱基-6-(2-噻吩)咪唑并[5,4-g]喹喏琳 Mab73抗體 DUN 1,2-二曱基-6-(2-噻吩)咪唑并[5,4-g]喹喏啉 4A5抗體 DUO 1，2-二甲基-6-(2-噻吩)咪唑并[5,4-g]喹喏啉 4E10抗體
148069.doc -132- 201102071
DUP 1,2-二曱基-6-(2-噻吩)咪唑并[5,4-g]0!·喏淋 5F12抗體 DUQ 1,2-二曱基-6-(2-噻吩)咪唑并[5,4-g]喹喏琳 VA01抗體 DUR 1，2-二甲基-6-(2-噻吩)咪唑并[5,4-g]喹喏淋 BL2抗體 DUS 1,2-二曱基-6-(2-噻吩)咪唑并[5,4-g]啥喏琳 VEGF相關蛋白 DUT 1,2-二曱基-6-(2-噻吩)咪唑并[5,4-g]喹喏琳 sFLTOl DUU 1，2-二曱基-6-(2-噻吩)咪唑并[5,4-g]喹喏琳 SFLT02 DUV 1，2-二曱基-6-(2-噻吩)咪唑并[5,4-g]喹喏琳 肽B3 DUW 1,2-二曱基-6-(2-噻吩)咪唑并[5,4-g]喹喏淋 TG100801 DUX 1,2-二曱基-6-(2-噻吩)咪唑并[5,4-g]喹喏琳 索拉非尼 DUY 1,2-二甲基-6-(2-噻吩)咪唑并[5，4-g]喹喏琳 G6-31抗體 DUZ AG1295 蘭尼單抗 DVA AG1295 貝伐單抗 DVB AG1295 阿柏西普 DVC AG1295 KH902VEGF受體-Fc融合蛋白 DVD AG1295 2C3抗體 DVE AG1295 ORA102 DVF AG1295 B底加他尼 DVG AG1295 貝伐西尼 DVH AG1295 SIRNA-027 DVI AG1295 紫花前胡素 DVJ AG1295 紫花前胡醇 DVK AG1295 足葉苦素 DVL AG1295 香膠甾酮 DVM AG1295 PLG101 DVN AG1295 類廿烷酸LXA4 DVO AG1295 PTK787 DVP AG1295 帕嗤帕尼 DVQ AG1295 阿西替尼 DVR AG1295 CDDO-Me DVS AG1295 CDDO-Imm DVT AG1295 紫草寧 DVU AG1295 β-羥基異戊醯基紫草寧 DVV AG1295 神經節苷脂GM3 DVW AG1295 DC101抗體 DVX AG1295 Mab25抗體 148069.doc •133· 201102071
DVY AG1295 Mab73抗體 DVZ AG 1295 4A5抗體 DWA AG 1295 4E10抗體 DWB AG1295 5F12抗體 DWC AG1295 VA01抗體 DWD AG1295 BL2抗體 DWE AG1295 VEGF相關蛋白 DWF AG1295 sFLTOl DWG AG1295 SFLT02 DWH AG 1295 肽B3 DWI AG 1295 TG100801 DWJ AG1295 索拉非尼 DWK AG1295 G6-31抗體 DWL AG 1296 蘭尼單抗 DWM AG1296 貝伐單抗 DWN AG 1296 阿柏西普 DWO AG1296 KH902VEGF受體-Fc融合蛋白 DWP AG1296 2C3抗體 DWQ AG1296 ORA102 DWR AG1296 略加他尼 DWS AG 1296 貝伐西尼 DWT AG1296 SIRNA-027 DWU AG1296 紫花前胡素 DWY AG1296 紫花前胡醇 DWW AG 1296 足葉苦素 DWX AG1296 香膠甾酮 DWY AG 1296 PLG101 DWZ AG 1296 類廿烷酸LXA4 DXA AG1296 PTK787 DXB AG1296 帕。坐帕尼 DXC AG 1296 阿西替尼 DXD AG 1296 CDDO-Me DXE AG1296 CDDO-Imm DXF AG 1296 紫草寧 DXG AG1296 β-羥基異戊醯基紫草寧 DXH AG1296 神經節苷脂GM3 DXI AG 1296 DC101抗體 DXJ AG1296 Mab25抗體 DXK AG 1296 Mab73抗體 DXL AG 1296 4A5抗體 DXM AG1296 4E10抗體 DXN AG1296 5F12抗體 DXO AG1296 VA01抗體 DXP AG 1296 BL2抗體 DXQ AG1296 VEGF相關蛋白 148069.doc •134- 201102071
DXR AG1296 sFLTOl DXS AG1296 SFLT02 DXT AG1296 肽B3 DXU AG1296 TG100801 DXV AG1296 索拉非尼 DXW AG1296 G6-31抗體 DXX 3-芳基喹啉 蘭尼單抗 DXY 3-芳基喹啉 貝伐單抗 DXZ 3-芳基喹啉 阿柏西普 DYA 3-芳基喹啉 KH902 VEGF受體-Fc融合蛋白 DYB 3-芳基喹啉 2C3抗體 DYC 3-芳基喹啉 ORA102 DYD 3-芳基喹啉 D底加他尼 DYE 3-芳基喹琳 貝伐西尼 DYF 3-芳基喹琳 SIRNA-027 DYG 3-芳基喹琳 紫花前胡素 DYH 3-芳基喹啉 紫花前胡醇 DYI 3-芳基喹啉 足葉苦素 DYJ 3-芳基喹啉 香膠甾酮 DYK 3-芳基喧琳 PLG101 DYL 3-芳基喹淋 類廿烷酸LXA4 DYM 3-芳基喹啉 PTK787 DYN 3-芳基喹琳 帕嗤帕尼 DYO 3-芳基喹淋 阿西替尼 DYP 3-芳基喹琳 CDDO-Me DYQ 3-芳基喹啉 CDDO-Imm DYR 3-芳基喹啉 紫草寧 DYS 3-芳基喹啉 β-羥基異戊醯基紫草寧 DYT 3-芳基喹啉 神經節苷脂GM3 DYU 3-芳基喹啉 DC101抗體 DYV 3-芳基喹啉 Mab25抗體 DYW 3-芳基喹啉 Mab73抗體 DYX 3-芳基喹啉 4A5抗體 DYY 3-芳基喹啉 4E1.0抗體 DYZ 3-芳基喹啉 5F12抗體 DZA 3-芳基喹琳 VA01抗體 DZB 3-芳基喹琳 BL2抗體 DZC 3-芳基喹啉 VEGF相關蛋白 DZD 3-芳基喹琳 sFLTOl DZE 3-芳基啥琳 sFLT02 DZF 3-芳基喹琳 肽B3 DZG 3-芳基喹琳 TG100801 DZH 3-芳基喹啉 索拉非尼 DZI 3-芳基喹啉 G6-31抗體 148069.doc -135- 201102071 DZJ 4-吡啶基-2-芳基嘧啶 蘭尼單抗 DZK 4-吡啶基-2-芳基嘧啶 貝伐單抗 DZL 4-吡啶基-2-芳基嘧啶 阿柏西普 DZM 4-吡啶基-2-芳基嘧啶 ΚΗ902 VEGF受體-Fc融合蛋白 DZN 4-吡啶基-2-芳基嘧啶 2C3抗體 DZO 4-。比啶基-2-芳基嘧啶 ORA102 DZP 4-«比啶基-2-芳基嘧啶 娘加他尼 DZQ 4-吡啶基-2-芳基嘧啶 貝伐西尼 DZR 4-吡啶基-2-芳基嘧啶 SIRNA-027 DZS 4-吡啶基-2-芳基嘧啶 紫花前胡素 DZT 4-吡啶基-2-芳基嘧啶 紫花前胡醇 DZU 4-吡啶基-2-芳基嘧啶 足葉苦素 DZV 4-吡啶基-2-芳基嘧啶 香膠甾酮 DZW 4-吡啶基-2-芳基嘧啶 PLG101 DZX 4-σ比咬基-2-芳基0^咬 類廿烷酸LXA4 DZY 4-吡啶基-2-芳基嘧啶 PTK787 DZZ 4-吡啶基-2-芳基嘧啶 帕。坐帕尼 EAA 4-»比啶基-2-芳基嘧啶 阿西替尼 EAB 4-吡啶基-2-芳基嘧啶 CDDO-Me EAC 4-吡啶基-2-芳基嘧啶 CDDO-Imm EAD 4-吡啶基-2-芳基嘧啶 紫草寧 EAE 4-0比°定基-2-芳基嘴咬 β-羥基異戊醯基紫草寧 EAF 4-0比咬基-2-芳基0 神經節苷脂GM3 EAG 4-0比咬基-2-芳基0S咬 DC101抗體 EAH 4-°比β定基-2-芳基°密〇定 Mab25抗體 EAI 4-吡啶基-2-芳基嘧啶 Mab73抗體 EAJ 4-吡啶基-2-芳基嘧啶 4A5抗體 EAK 4-°比°定基-2-方基响咬 4E10抗體 EAL 4-。比啶基-2-芳基嘧啶 5F12抗體 EAM 4-吡啶基-2-芳基嘧啶 VA01抗體 EAN 4-吡啶基-2-芳基嘧啶 BL2抗體 EAO 4-吡啶基-2-芳基嘧啶 VEGF相關蛋白 EAP 4-。比咬基-2-芳基嘧咬 sFLTOl EAQ 4-0比咬基-2-芳基0^嗔 SFLT02 EAR 4-。比啶基-2-芳基嘧啶 肽B3 EAS 4-°比啶基-2-芳基嘧啶 TG100801 EAT 4-吡啶基-2-芳基嘧啶 索拉非尼 EAU 4-吡啶基-2-芳基嘧啶 G6-31抗體 EAV MLN518 蘭尼單抗 EAW MLN518 貝伐單抗 EAX MLN518 阿柏西普 EAY MLN518 KH902 VEGF受體-Fc融合蛋白 EAZ MLN518 2C3抗體 EBA MLN518 ORA102 -136· 148069.doc 201102071
EBB MLN518 派加他尼 EBC MLN518 貝伐西尼 EBD MLN518 SIRNA-027 EBE MLN518 紫花前胡素 EBF MLN518 紫花前胡醇 EBG MLN518 足葉苦素 EBH MLN518 香膠甾酮 EBI MLN518 PLG101 EBJ MLN518 類廿烷酸LXA4 EBK MLN518 PTK787 EBL MLN518 帕吐帕尼 EBM MLN518 阿西替尼 EBN MLN518 CDDO-Me EBO MLN518 CDDO-Imm EBP MLN518 紫草寧 EBQ MLN518 β-羥基異戊醯基紫草寧 EBR MLN518 神經節苷脂GM3 EBS MLN518 DC101抗體 EBT MLN518 Mab25抗體 EBU MLN518 Mab73抗體 EBV MLN518 4A5抗體 EBW MLN518 4E10抗體 EBX MLN518 5F12抗體 EBY MLN518 VA01抗體 EBZ MLN518 BL2抗體 ECA MLN518 VEGF相關蛋白 ECB MLN518 sFLTOl ECC MLN518 SFLT02 ECD MLN518 肽B3 ECE MLN518 TG100801 ECF MLN518 索拉非尼 ECG MLN518 G6-31抗體 ECH PKC412 蘭尼單抗 ECI PKC412 貝伐單抗 ECJ PKC412 阿柏西普 ECK PKC412 KH902 VEGF受體-Fc融合蛋白 ECL PKC412 2C3抗體 ECM PKC412 ORA102 ECN PKC412 派加他尼 ECO PKC412 貝伐西尼 ECP PKC412 SIRNA-027 ECQ PKC412 紫花前胡素 ECR PKC412 紫花前胡醇 ECS PKC412 足葉苦素 ECT PKC412 香膠甾酮 148069.doc -137- 201102071 ECU PKC412 PLG101 ECV PKC412 類廿烷酸LXA4 ECW PKC412 PTK787 ECX PKC412 帕'•坐帕尼 ECY PKC412 阿西替尼 ECZ PKC412 CDDO-Me EDA PKC412 CDDO-Imm EDB PKC412 紫草寧 EDC PKC412 β-羥基異戊醯基紫草寧 EDD PKC412 .神經節苷脂GM3 EDE PKC412 DC101抗體 EDF PKC412 Mab25抗體 EDG PKC412 Mab73抗體 EDH PKC412 4A5抗體 EDI PKC412 4E10抗體 EDJ PKC412 5F12抗體 EDK PKC412 VA01抗體 EDL PKC412 BL2抗體 EDM PKC412 VEGF相關蛋白 EDN PKC412 sFLTOl EDO PKC412 SFLT02 EDP PKC412 肽B3 EDQ PKC412 TG100801 EDR PKC412 索拉非尼 EDS PKC412 G6-31抗體 EDT AMN107 蘭尼單抗 EDU AMN107 貝伐單抗 EDV AMN107 阿柏西普 EDW AMN107 KH902VEGF受體-Fc融合蛋白 EDX AMN107 2C3抗體 EDY AMN107 ORA102 EDZ AMN107 e底加他尼 EEA AMN107 貝伐西尼 EEB AMN107 SIRNA-027 EEC AMN107 紫花前胡素 EED AMN107 紫花前胡醇 EEF AMN107 足葉苦素 EEG AMN107 香膠甾酮 EEH AMN107 PLG101 EEI AMN107 類廿烷酸LXA4 EEJ AMN107 PTK787 EEK AMN107 帕α坐帕尼 EEL AMN107 阿西替尼 EEM AMN107 CDDO-Me EEN AMN107 CDDO-Imm 148069.doc •138- 201102071
EEO AMN107 紫草寧 EEP AMN107 β-羥基異戊醢基紫草寧 EEQ AMN107 神經節苷脂GM3 EER AMN107 DC101抗體 EES AMN107 Mab25抗體 EET AMN107 Mab73抗體 EEU AMN107 4A5抗體 EEV AMN107 4E10抗體 EEW AMN107 5F12抗體 EEX AMN107 VA01抗體 EEY AMN107 BL2抗體 EEZ AMN107 VEGF相關蛋白 EFA AMN107 sFLTOl EFB AMN107 SFLT02 EFC AMN107 肽B3 EFD AMN107 TG100801 EFE AMN107 索拉非尼 EFF AMN107 G6-31抗體 EFG 蘇拉明 蘭尼單抗 EFH 蘇拉明 貝伐單抗 EFI 蘇拉明 阿柏西普 EFJ 蘇拉明 KH902 VEGF受體-Fc融合蛋白 EFK 蘇拉明 2C3抗體 EFL 蘇拉明 ORA102 EFM 蘇拉明 π底加他尼 EFN 蘇拉明 貝伐西尼 EFO 蘇拉明 SIRNA-027 EFP 蘇拉明 紫花前胡素 EFQ 蘇拉明 紫花前胡醇 EFR 蘇拉明 足葉苦素 EFS 蘇拉明 香膠甾酮 EFT 蘇拉明 PLG101 EFU 蘇拉明 類廿烷酸LXA4 EFV 蘇拉明 ΡΤΚ787 EFW 蘇拉明 帕α坐帕尼 EFX 蘇拉明 阿西替尼 EFY 蘇拉明 CDDO-Me EFZ 蘇拉明 CDDO-Imm EGA 蘇拉明 紫草寧 EGB 蘇拉明 β-羥基異戊醯基紫草寧 EGC 蘇拉明 神經節苷脂GM3 EGD 蘇拉明 DC 101抗體 EGE 蘇拉明 Mab25抗體 EGF 蘇拉明 Mab73抗體 148069.doc -139- 201102071 EGG 蘇拉明 4A5抗體 EGH 蘇拉明 4E10抗體 EGI 蘇拉明 5F12抗體 EGJ 蘇拉明 VA01抗體 EGK 蘇拉明 BL2抗體 EGL 蘇拉明 VEGF相關蛋白 EGM 蘇拉明 sFLTOl EGN 蘇拉明 SFLT02 EGO 蘇拉明 肽B3 EGP 蘇拉明 TG100801 EGQ 蘇拉明 索拉非尼 EGR 蘇拉明 G6-31抗體 EGS 新黴素 蘭尼單抗 EGT 新黴素 貝伐單抗 EGU 新黴素 阿柏西普 EGV 新黴素 KH902 VEGF受體-Fc融合蛋白 EGW 新黴素 2C3抗體 EGX 新黴素 ORA102 EGY 新黴素 略加他尼 EGZ 新黴素 貝伐西尼 EHA 新黴素 SIRNA-027 EHB 新黴素 紫花前胡素 EHC 新黴素 紫花前胡醇 EHD 新黴素 足葉苦素 EHE 新黴素 香膠甾酮 EHF 新黴素 PLG101 EHG 新黴素 類廿烷酸LXA4 EHH 新黴素 PTK787 EHI 新黴素 帕〇坐帕尼 EHJ 新黴素 阿西替尼 EHK 新黴素 CDDO-Me EHL 新黴素 CDDO-Imm EHM 新黴素 紫草寧 EHN 新黴素 β-羥基異戊醯基紫草寧 EHO 新黴素 神經節苷脂GM3 EHP 新黴素 DC101抗體 EHQ 新黴素 Mab25抗體 EHR 新黴素 Mab73抗體 EHS 新黴素 4A5抗體 EHT 新黴素 4E10抗體 EHU 新黴素 5F12抗體 EHV 新黴素 VA01抗體 EHW 新黴素 BL2抗體 EHX 新黴素 VEGF相關蛋白
148069.doc -140- 201102071 EHY 新黴素 sFLTOl EHZ 新黴素 SFLT02 EIA 新黴素 狀B3 EIB 新黴素 TG100801 EIC 新黴素 索拉非尼 EID 新黴素 G6-31抗體 本發明另外提供包含有效量之表1中之PDGF拮抗劑及 VEGF拮抗劑的組合物。該等組合物適用於治療或預防目艮 科疾病。在另一個實施例中，PDGF拮抗劑及VEGF拮抗劑 分別為表2中所闡述之任一 A-EID對中之PDGF拮抗劑及 Φ VEGF拮抗劑。在一特定實施例中，本發明組合物中之 PDGF拮抗劑為拮抗劑A或其醫藥學上可接受之鹽。在一特 定實施例中，本發明組合物中之PDGF拮抗劑為拮抗劑B或 其醫藥學上可接受之鹽。在一特定實施例中，本發明組合 物中之PDGF拮抗劑為拮抗劑C或其醫藥學上可接受之鹽。 在一特定實施例中，本發明組合物中之PDGF拮抗劑為拮 抗劑D或其醫藥學上可接受之鹽。在另一個實施例中， • VEGF拮抗劑為蘭尼單抗、貝伐單抗或阿柏西普或其醫藥 學上可接受之鹽。 本發明之方法或組合物可單獨投與或與另一療法結合投 與，且可在家庭、醫生辦公室、診所、醫院門診部或醫院 提供。可在醫院開始治療，以使醫生可密切觀察療法效果 且作出任何所需調整。投藥持續時間可取決於所治療或預 防之眼科疾病的類型、哺乳動物之年齡及狀況、哺乳動物 疾病之病期及類型以及哺乳動物對治療作何反應。另外， 產生眼科疾病之風險較大的個人（例如糖尿病患者）可接受 148069.doc • 141 - 201102071 治療以抑制或延緩症狀發作。在一個督 ^ 1固貫施例中，本發明方 法或組合物使得可投與相對較低劑量之各括抗劑。 可獨立地控制各拮抗劑之投藥劑量及頻率。舉例而言， -種括抗劑可每日投與三次’而另_種拮抗劑可每日投與 一次。可按包括間斷期之投藥·停藥週期來進行投藥以使 哺乳動物之身體有機會自副作用（若存在）恢復。該等括抗 劑亦可存在於同一組合物中。 5.3適用於治療或預防眼科疾病之藥劑 5·3·1 PDGF拮抗劑 在一個實施例中，表1或表2中之PDGF拮抗劑為ARC_
127 ° ARC-127為具有序列 CAGGCUACGN CGTAGAGCAU CANTGATCCU GT(參見美國專利申請案第2〇〇5〇〇96257號 之實例3及6，該案以全文引用的方式併入本文中）之4〇 kD 聚乙二醇化抗PDGF適體，其在位置6、20及30處具有2'-氟-2’-去氧尿苷；在位置8、21、28及29處具有2,氟_2，-去 氧胞苷；在位置9、15、17及31處具有2'-0-曱基-2·-去氧鳥 苦；在位置22處具有21-0-甲基-2，-去氧腺苷；在位置10及 23處具有來自六乙二醇胺基磷酸酯之「n」；且在位置32處 具有反向之T(亦即3，-3,連接）。 在另一個實施例中’表丨或表2中之PDGF拮抗劑為式A化 合物（參見圖6) ’其中w為2至12之整數。在另一個實施例 中’ PDGF拮抗劑為式a化合物，其中w為4至10之整數。 在另一個實施例中，PDGF拮抗劑為式A化合物，其中w為 5、6、7或8。在一個實施例中，pdGF拮抗劑為式A化合 148069.doc -142- 201102071 物，其中w為5。在另一個實施例中，PDGF拮抗劑為式A 化合物，其中w為6。在另—個實施例中，pDGF括抗劑為 式A化合物，纟中你為7。在另一個實施例巾，pDGF拮抗 知1為式A化合物’其中*為8。在一個實施例中，^ 抗劑具有圖7之結構。 °
在另一個實施例中，表！或表2中之PDGF括抗劑為括抗 劑A或其醫藥學上可接受之鹽。結抗劑a之化學名稱為[(單 甲氧基20K聚乙二醇胺甲醯基抓)(單f氧基2〇κ聚乙二醇 胺甲酸基-Ν6·)]·離胺酸·醯胺基·6_己二基_(1_5,)_2,·去氧胞 芽醯基_(3，_5，).2、去氧料醯基·(3，_5，)_2,4氧烏㈣基_ (3|-5，)-2，-去氧以酿基 _(3,·5ι)_2,_去氧胞㈣基·(υ)_2，· 去氧-2，-氟尿苦醯基_(3，_5，)_2，_去氧腺苷醯基·(3，-5}2，_去 氧-2，-氟料醯基·(3，_5，)_2，·去氧_2，_甲氧基鳥苦醯基必 υ_ρ〇3·六（乙氧基Η18外2，_去氧料醯基_(3，·5,)_2,_去氧 鳥皆醯基-(3’-5，)_胸普醯基_(3,外2._去氧腺脊酿基七⑺ 2’_去氧1甲氧基鳥苦醯基.(3·_5，)υ氧“醯基_(3，_ 5.)-2，·去氧·2’_甲氧基鳥苦醯基_(3,_5,)_2,_去氧胞發酿基· (3 W去氧料醯基_(3，_5，)_2，_去氧_2，遣尿^基_(3._ 去氧_2，-氟胞㈣基_(3.·5.)_2ι_去氧_2,_甲氧基腺㈣ 基-(3’-叫〇3-六（乙氧基）-(18_5，)_胸苦醯基（叫2, 鳥皆醯基·(31)_2,_去氧腺苷酿基·(3，外胸Μ基 2 -去氧·2，· 1料醯基_(3，_5，)_2，_去氧_2，_氟胞苷醯基# 去氧1氣尿皆酿基-(3，外2，_甲氧 3’）-胸苷。 、 148069.doc -143- 201102071 拮抗劑A之結構展示於圖7中。 拮抗劑A之序列為： 5，-[mPEG2 40kD]-[(HN-(CH2)6O]CAGGCUfACcfGm[(PO3(CH2CH2O)6] CGTAGmAGmCAUAAm[0(CH2CH20)6]TGATCfCfUfGm-iT-3, 其中： [mPEG2 40 kD]表示兩個20 kD聚乙二醇（PEG)聚合物 鏈，在一個實施例中為兩個約20 kD PEG聚合物鏈，其經 由胺基甲酸酯鍵共價連接於離胺酸殘基之兩個胺基。此部 分繼而經由下述胺基連接子與寡核苷酸連接。 [(HN-(CH2)60]表示雙官能α-羥基-ω-胺基連接子，其經 由醯胺鍵共價連接於PEG聚合物。該連接子在拮抗劑Α之5· 端經由磷酸二酯鍵連接於寡核苷酸。 [P〇3(CH2CH20)6]表示六乙二醇（HEX)部分，其經由磷酸 二酯鍵接合寡核苷酸之區段。拮抗劑A具有兩個HEX鍵， 其將第9核苷酸與第10核苷酸及第21核苷酸與第22核苷酸 、經由連接子與各別核苷酸之間的磷酸二酯鍵接合在一起。 C、A、G及T分別表示胞嘧啶、腺苷、鳥苷及胸苷核酸 之2’-去氧衍生物的單字母代碼。拮抗劑α具有四個2，-去氧 核糖胞嘧啶、六個2’-去氧核糖腺普、四個2，-去氧核糖鳥苷 及四個2，-去氧核糖胸苷。
Gm及Am分別表示鳥苷及腺苷之經21-曱氧基取代之形 式。拮抗劑A具有四個2·-曱氧基鳥苷及一個2'-甲氧基腺 苷。Cf及Uf分別表示胞嘧啶及尿苷之經2，-氟取代之形式。 拮抗劑A具有四個2’-氟胞嘧啶及三個2'-氟尿苷。 148069.doc •144- 201102071 募核苷酸（除3'端以外）中之鱗酸二酯鍵以標準核苷填酸 二酯鍵連接核糖環之5'-氧及3’-氧。3,端胸苷與次末Gm之間 的磷酸二酯鍵連接其各別3，-氧，稱作3'，3'·帽。 拮抗劑A之分子量為40,000至60,000道爾頓（Daiton)，在 一個實施例中為約40,000至約60,000道爾頓，且在溶液狀 悲下可為無色至微黃色。括抗劑A可存在於單水合磷酸二 氫納及七水合磷酸氫二鈉作為缓衝劑且氯化鈉作為張力調 節劑之溶液中。拮抗劑A為親水性聚合物。如目測所評 估，拮抗劑A鈉鹽可溶於水及麟酸鹽緩衝鹽水（pBs)，每毫 升溶液達到至少5 0 mg(以寡核苷酸重量計）。 在一個實施例中，拮抗劑A係使用迭代化學合成程序產 生募核苷酸部分，隨後將其共價鍵結於聚乙二醇化試劑來 製備’如實例4中進一步描述。 在另一個實施例中，表1或表2中之PDGF拮抗劑為式B化 合物（參見圖8)，其中…為2至12之整數。在另一個實施例 中’ PDGF拮抗劑為式b化合物，其中w為4至1〇之整數。 在另一個實施例中，PDGF拮抗劑為式B化合物，其中…為 5、ό、7或8。在一個實施例中，Pdgf拮抗劑為式B化合 物’其中…為5。在另一個實施例中，PDGF拮抗劑為式β 化合物’其中…為6。在另一個實施例中，PDGF拮抗劑為 式Β化合物，其中…為7。在另一個實施例中，pDGF拮抗 劑為式B化合物，其中w為8。在一個實施例中，PDGF拮 抗劑為式B化合物，其具有兩個20 kD聚乙二醇（PEG)聚合 物鍵。在一個實施例中，PDGF拮抗劑為式B化合物，其具 148069.doc • 145- 201102071 有α-羥基-ω-胺基。在一個實施例中，α_羥基_ω_胺基經由 磷酸二酯鍵連接於寡核苷酸。在一個實施例中，α_羥基-ω_ 胺基連接寡核苷酸之5,端。在一個實施例中，pDGF拮抗劑 為式B化合物，其具有經由磷酸二酯鍵接合寡核苷酸之區 段的六乙二醇（HEX)部分。在一個實施例中’ pDGF拮抗劑 之六乙二醇（HEX)部分將寡核苷酸之第9核苷酸與第丨〇核苷 酸及第21核苷酸與第22核苷酸經由連接子與各別核苷酸之 間的礙酸二酯鍵接合在一起。在一個實施例中，PDQF拮 抗劑具有圖9之結構。 在另一個實施例中，表i或表2中之PDGF拮抗劑為拮抗 劑B或其醫藥學上可接受之鹽。 拮抗劑B之結構展示於圖9中。 在另一個實施例中，表丨或表2中之PDGF拮抗劑為式(^化 合物（參見圖10)，其中〜為2至12之整數。在另一個實施例 中，PDGF拮抗劑為式C化合物，其中w為4至1 〇之整數。 在另一個實施例中，PDGF拮抗劑為式c化合物，其中w為 5、6、7或8。在一個實施例中，PDGF^抗劑為式匚化合 物，其中w為5。在另一個實施例中，PDGF拮抗劑為式c 化合物，其申…為6。在另一個實施例中，PDGF拮抗劑為 式C化合物’其中你為7。在另一個實施例中，pdgf拮抗 劑為式C化合物，其中w為8。在一個實施例中，PDgf^# 抗劑為式C化合物，其具有心羥基_ω_胺基。在一個實施例 中’ α-經基胺基經由磷酸二酯鍵連接於寡核苷酸。在— 個實施例中’ α·羥基-ω-胺基連接寡核苷酸之5,端。在一個 148069.doc 201102071 實施例中，PDGF拮抗劑為式C化合物，其具有經由填酸二 酯鍵接合寡核苷酸之區段的六乙二醇（HEX)部分。在一個 實施例中，PDGF拮抗劑之六乙二醇（HEX)部分將寡核苷酸 之第9核苷酸與第1〇核苷酸及第21核苷酸與第22核苷酸經 由連接子與各別核苷酸之間的磷酸二酯鍵接合在一起。在 一個實施例中’ PDGF拮抗劑具有圖11之結構。 在另一個實施例中，表1或表2中之PDGF拮抗劑為拮抗 劑C或其醫藥學上可接受之鹽。 拮抗劑C之結構展示於圖丨丨中。 寡核苷酸（除3’端以外）中之磷酸二酯鍵以標準核苷磷酸 二酿鍵連接核糖環之5，_氧及3，_氧。3,端胸苦與次末心之間 的磷酸二酯鍵連接其各別3'-氧，稱作3'，3，-帽。 在另一個實施例中’表1或表2中之PDGF拮抗劑為拮抗 劑D或其醫藥學上可接受之鹽。 拮抗劑D之結構展示於圖12中。 在另一個實施例中，表1或表2中之PDGF拮抗劑為式E化 合物（參見圖13)，其中L為連接子，γ為〇或i，R為非生理 活性基團、親脂性基團或高分子量化合物，且X為1至4範 圍内之整數。 在另一個實施例中，表1或表2中之PDGF拮抗劑為抗體 1B3或其醫藥學上可接受之鹽（美國專利公開案第 20090053241號（第〇〇73段及表丨），其以全文引用的方式併 入本文中）。 在另一個實施例中，表1或表2中之PDGF拮抗劑為抗體 148069.doc -147· 201102071 CDP860或其醫藥學上可接受之鹽（Serruys等人，（2〇〇3)
Int. J. Cardiovasc Intervent. 5: 214-22，其以全文引用的方 式併入本文中）。 在另一個實施例中，表丨或表2中之pDGF拮抗劑為抗體 IMC-3G3或其醫藥學上可接受之鹽（D〇u〇ff等人，（2〇〇7)
Cancer Res· 67: 555_62，其以全文引用的方式併入本文 中）。 在-個實施例中’表1或表2中之pDGF拮抗劑為伊馬替 尼或其醫藥學上可接受之鹽。包含甲續酸伊馬替尼之組合_ 物可以商標Gleevec購得。 在另-個實施例中，表i或表2中之叩仰拮抗劑為抗體 162.62或其醬藥學上可接受之鹽（美國專利第 號，其以全文引用的方式併入本文中）。 在另一個實施例中，表i或表2中之pDGF拮抗劑為抗體 163.31或其醫藥學上可接受之鹽（美國專利第5,976,534 號，其以全文引用的方式併入本文中）。 在另個實施例中，表！或表2中之pDGF括抗劑為抗體鲁 169.14或其醫藥學上可接受之鹽（美國專利第534 號，其以全文引用的方式併入本文中）。 在另個實施例中’表i或表2中之pDGF拮抗劑為抗體 169.31或其醫藥學上可接受之鹽（美國專利第5,976,5 34 號，其以全文引用的方式併入本文中）。 在另個實施例中，表1或表2中之PDGF拮抗劑為抗體 或其邊藥學上可接受之鹽（美國專利第5,833,986號（第4 148069.doc • 148- 201102071 欄第_6 51仃），其以全文引用的方式〜 Γ實施例中，表1或表2t^PDGF拮抗劑為抗體 或其醫藥學上可接受之鹽（美國專利 ⑻虎 (第⑽，第⑽行)，其以全文引用的方式併入本文 中）。 在另一個實施例中，表i或表2中之pDGF结抗劑為抗體 .S'114#醫_學上可接受之鹽（美國專利第5,882,644號 (圖7)，其以全文引用的方式併入本文中）。 在另個實施{列中，表i或表2中之pDGF^抗劑為抗體 S或其邊藥學上可接受之鹽（美國專利第5,882,644號 (圖1)，其以全文引用的方式併入本文中 在另個實施例中，表1或表2中之pDGF拮抗劑為A1〇或 其醫藥學上可接受之鹽（美國專利第6,331，555號（圖^，其 以全文引用的方式併入本文中）。 在另一個實施例中，表1或表2中之PDGF结抗劑為布雷 菲德菌素A或其醫藥學上可接受之鹽（美國專利第5,618,837 號（第2攔’第15_19行），其以全文引用的方式併入本文 中）。 在另一個實施例中，表1或表2中之PDGF拮抗劑為舒尼 替尼或其醫藥學上可接受之鹽。包含蘋果酸舒尼替尼之組 合物可以商標Sutent購得。 在另一個實施例中，表1或表2中之PDGF拮抗劑為抗體 Hyb 120.1.2.1.2或其醫藥學上可接受之鹽（美國專利第 5,〇94,941號（實例VI，第32欄，第卜^行），其以全文引用 148069.doc •149- 201102071 的方式併入本文中）。 在另一個實施例中，表1或表2中之PDGF拮抗劑為抗體 Hyb 121.6.1.1.1或其醫藥學上可接受之鹽（美國專利第 5,〇94,941號（實例V；[，第32攔，第1_15行），其以全文引用 的方式併入本文中）。 在另一個實施例中，表1或表2中之PDGF拮抗劑為抗體 Hyb 127·5·7.3.1或其醫藥學上可接受之鹽（美國專利第 5,〇94,941號（實例VII，第33攔，第1-15行），其以全文引用 的方式併入本文中）。 在另一個實施例中’表1或表2中之PDGF拮抗劑為抗體 Hyb 127_8.2.2·2或其醫藥學上可接受之鹽（美國專利第 5,〇94,941號（實例VII ’第33欄，第丨_15行），其以全文引用 的方式併入本文中）。 在另一個實施例中，表1或表2中之PDGF拮抗劑為抗體 Hyb 1.6.1或其醫藥學上可接受之鹽（美國專利第7，135，174 號（第32欄，第34_42行），其以全文引用的方式併入本文 中）。 在另一個實施例中，表1或表2中之PDGF拮抗劑為抗體 1^1^1.11.1或其醫藥學上可接受之鹽（美國專利第7，135，174 號（第32攔，第34-42行），其以全文引用的方式併入本文 中）。 在另一個實施例中，表i或表2中之PDGF枯抗劑為抗體 Hyb 1.17.1或其醫藥學上可接受之鹽（美國專利第Ham 號（第32攔’第34-42行），其以全文引用的方式併入本文 148069.doc -150- 201102071 中）。 在另一個實施例中，表1或表2中之PDGF拮抗劑為抗體
Hyb 1·18_1或其醫藥學上可接受之鹽（美國專利第7，i35,i74 號（第32攔，第we行），其以全文引用的方式併入本文 中）。 在另一個實施例中’表1或表2中之PDGF拮抗劑為抗體 Hyb 1·19·1或其醫藥學上可接受之鹽（美國專利第7，135，174 號（第32攔，第34-42行），其以全文引用的方式併入本文 ®中）。 在另一個實施例中’表1或表2中之PDgF拮抗劑為抗體 Hyb 1.23.1或其醫藥學上可接受之鹽（美國專利第7，135，174 號（第32欄，第34_42行），其以全文引用的方式併入本文 中）。 在另一個實施例中，表丨或表2中之PDGF拮抗劑為抗體 Hyb 1.24或其醫藥學上可接受之鹽（美國專利第7,135，174號 φ (第32欄’第34-42行），其以全文引用的方式併入本文 中）。 在另一個實施例中，表1或表2中之PDGF拮抗劑為抗體 Hyb 1_25或其醫藥學上可接受之鹽（美國專利第7，135，174號 (第32攔，第34_42行），其以全文引用的方式併入本文 中）。 在另一個實施例中，表1或表2中之PDGF拮抗劑為抗體 Hyb 1.29或其醫藥學上可接受之鹽（美國專利第7,135，丨74號 (第32欄’第34-42行）’其以全文引用的方式併入本文 148069.doc •151- 201102071 中）。 在另一個實施例中，表丨或表2中之PDGF拮抗劑為抗體 Hyb 1.33或其醫藥學上可接受之鹽（美國專利第7135，174號 (第32欄，第34-42行）’其以全文引用的方式併入本文 中）。 在另一個實施例中，表丨或表2中之PDGF拮抗劑為抗體 Hyb 1.38或其醫藥學上可接受之鹽（美國專利第7, i35，i74號 (第32欄，第34-42行），其以全文引用的方式併入本文 中）。 鲁 在另一個實施例中，表i或表2中之pDGF拮抗劑為抗體 Hyb 1.39或其醫藥學上可接受之鹽（美國專利第7, i35i74號 (第32欄，第34-42行）’其以全文引用的方式併入本文 中）。 在另一個實施例中，表1或表2中之PDGF拮抗劑為抗體 Hyb 1.40或其醫藥學上可接受之鹽（美國專利第7,74號 (第32欄，第34-42行）’纟以全文引用的方式併入本文 中）。 馨 在另-個實施例中，表i或表2中之pDGF抬抗劑為抗體 Hyb 1.45或其醤藥學上可接受之鹽(美國專利第' 號 (第32欄’第34-42行）’其以全文引用的方式併入本文 中）。 在另-個實施例中，表]或表2中之pDGF枯抗劑為抗體 Hyb 1.46或其邊藥學上可接受之鹽（美國專利第號 (第32欄，第34-42行）’其以全文引用的方式併入本文 I48069.doc -152- 201102071 中）。 在另一個實施例中， Hyb 1.48或其醫藥學上 (第32攔，第34_42行） 中）〇 表1或表2中之PDGF拮抗劑為抗體 可接受之鹽（美國專利第7,丨35,丨74號 ’其以全文引用的方式併入本文 在另個實施例中，表1或表2中之PDGF拮抗劑為抗體 y ·49或其醫藥學上可接受之鹽（美國專利第7,】35,174號
(第32欄’第34_42行），其以全文引用的方式併入本文 中）。 在另個實施例中，表1或表2中之PDGF拮抗劑為抗體
Hyb丨·51或其醫藥學上可接受之鹽（美國專利第7,135,174號 (第32欄’第34_42行），其以全文引用的方式併入本文 中）。 在另一個實施例中’表1或表2中之PDGF拮抗劑為抗體 Hyb 6.4.1或其醫藥學上可接受之鹽（美國專利第7,135，174 φ 號（第32欄，第34_42行），其以全文引用的方式併入本文 中）。 在另一個實施例中’表丨或表2中之PDGF拮抗劑為抗體 F3或其醫藥學上可接受之鹽（美國專利公開案第 20030219839號（第144段），其以全文引用的方式併入本文 中）。 在另一個實施例中，表1或表2中之PDGF拮抗劑為抗體 人類化F3或其醫藥學上可接受之鹽（美國專利公開案第 20030219839號（第153-1 83段），其以全文引用的方式併入 148069.doc -153 - 201102071 本文中）。 在另一個實施例中，表1或表2中之PDGF拮抗劑為抗體 C1或其醫藥學上可接受之鹽（美國專利公開案第 20030219839號（第192-196段），其以全文引用的方式併入 本文中）。 在另一個實施例中，表1或表2中之PDGF拮抗劑為抗體 人類化C1或其醫藥學上可接受之鹽（美國專利公開案第 200302 19839號（第197-199段），其以全文引用的方式併入 本文中）。 在另一個實施例中，表1或表2中之PDGF拮抗劑為抗體 6.4.1或其醫藥學上可接受之鹽（美國專利公開案第 20〇4〇141969號（實例4，第192-197段），其以全文引用的方 式併入本文中）。 在另一個實施例中，表1或表2中之PDGF拮抗劑為抗 mPDGF-C山羊IgG抗體或其醫藥學上可接受之鹽（Crawford 等人，（2009) Cancer Cell 15: 21-34，其以全文引用的方式 併入本文中）。 在另一個實施例中，表1或表2中之PDGF拮抗劑為抗體 C3.1或其醫藥學上可接受之鹽（Kawahara等人，（1987) Biochem. Biophys· Res. Commun. 147: 839-845，其以全文 引用的方式併入本文中）。 在另一個實施例中，表1或表2中之PDGF拮抗劑為5-曱 基-7-二乙基胺基-s-三唑并（15-a)嘧啶或其醫藥學上可接受 之鹽（Ohnishi等人，（1983) Life Sci. 3 1: 2595-2602，其以 148069.doc •154· 201102071 全文引用的方沬视x丄 式併入本文中）。 在另一個管 Λ:丨 %例中’表1或表2中之PDGF拮抗劑為干擾 素或其醫藥學上可接受之鹽（Zagad等人，（1988) Biochem.
Biophys 150: i2〇7_12 中）。 其以全文引用的方式併入本文 在另個實施斜中，表1或表2中之PDGF拮抗劑為魚精 蛋白或/、省蕖學上可接受之鹽阳⑽叫（i984) j 出〇1 26: 205-220，其以全文引用的方式併入本文中）。 在另一個實施例中，表1或表2中之PDGF拮抗劑為單株 抗體PDGFR-B 1或其醫藥學上可接受之鹽（尺⑽此价⑽巾[ 及Terracio, L, (1988) J· Biol，Chem. 263: 10429-10435，其 以全文引用的方式併入本文中）。
在另一個實施例中，表1或表2中之PDGF拮抗劑為單株 抗體PDGFR_B2或其醫藥學上可接受之鹽（R〇nnestrand, L 及 Terracio, L. (1988) J. Biol. Chem. 263: 10429-10435 ,其 以全文引用的方式併入本文中 在另一個實施例中’表丨或表2中之PDgf拮抗劑為單株 抗體6D11或其醫藥學上可接受之鹽（Vassb〇tn等人，（199〇)
Biochim. Biophy. Acta，1054: 246-249，其以全文引用的方 式併入本文中）。 在另一個實施例中’表1或表2中之PDGF拮抗劑為單株 抗體Sis 1或其醫藥學上可接受之鹽（La Rochelle等人， (1989) Mol. Cell. Bio.，9: 3538-3 542，其以全文引用的方 式併入本文中）。 148069.doc •155· 201102071 在另一個實施例中，表1或表2中之PDGF拮抗劑為單株 抗體PR7212或其醫藥學上可接受之鹽（Seifert等人，（1989) J. Biol. Chem. 264: 8771-8778，其以全文引用的方式併入 本文中）。 在另一個實施例中，表1或表2中之PDGF拮抗劑為單株 抗體PR292或其醫藥學上可接受之鹽（La Rochelle等人， (1993) Cell Growth Differ. 4: 547-53，其以全文引用的方 式併入本文中）。 在另一個實施例中，表1或表2中之PDGF拮抗劑為單株 抗體11丫8 9610或其醫藥學上可接受之鹽作？0798002(參見 第（0023)段），其以全文引用的方式併入本文中）。 在另一個實施例中，表1或表2中之PDGF拮抗劑為單株 抗體HYB9611或其醫藥學上可接受之鹽（EP0798002(參見 第（0023)段），其以全文引用的方式併入本文中）。 在另一個實施例中，表1或表2中之PDGF拮抗劑為單株 抗體11丫6 9612或其醫藥學上可接受之鹽（£?0798002(參見 第（0023)段），其以全文引用的方式併入本文中）。 在另一個實施例中，表1或表2中之PDGF拮抗劑為單株 抗體11丫6 9613或其醫藥學上可接受之鹽（£?0798002(參見 第（0023)段），其以全文引用的方式併入本文中）。 在另一個實施例中，表1或表2中之PDGF拮抗劑為4-(2-(N-(-2-甲醯胺基吲哚）胺基乙基）-苯磺醯胺或其醫藥學上可 接受之鹽（EP0835 1 15，其以全文引用的方式併入本文 中）。 I48069.doc •156- 201102071 在另一個實施例中，表1或表2中之PDGF拮抗劑為4-(2-(N-(-2-甲醯胺基吲哚）胺基乙基）-磺醯脲或其醫藥學上可接 受之鹽（EP08351 15，其以全文引用的方式併入本文中）。
在另一個實施例中’表1或表2中之PDGF拮抗劑為CGP 53716或其醫藥學上可接受之鹽（Buchdunger等人，（1995) Proc· Natl. Acad. Sci.; 92: 2558-2562，其以全文引用的方 式併入本文中）。 在另一個實施例中’表1或表2中之PDGF拮抗劑為抗體 ® gl62或其醫藥學上可接受之鹽（w〇1998〇25971(參見實例 7)，其以全文引用的方式併入本文中）。 在另一個實施例中’表丨或表2中之PDgf拮抗劑為吡唑 并[3,4-g]啥《若琳或其醫藥學上可接受之鹽（美國專利第 506851號，其以全文引用的方式併入本文中）。 在另一個實施例中，表i或表2中之pDGF拮抗劑為6_[2_ (曱基胺曱醯基）苯基硫基]_3·ε_[2_(吡啶_2_基）乙烯基]-吲唑 φ 或其醫藥學上可接受之鹽（ΕΡ192594 1(參見第（0121)段）， 其以全文引用的方式併入本文中）。 在另一個實施例中，表i或表2中之pD(3F拮抗劑為 [5-(2-曱氧基-乙氧基）_苯并咪唑_丨_基]喹啉_8基卜哌啶_4_ 基胺或其醫藥學上可接受之鹽（Epi925941(參見第（〇121) 段）’其以全文引用的方式併入本文中）。 在另一個實施例中，表i或表2中之pDGF括抗劑為4_[4_ [N-(4-硝基笨基）胺甲醢基卜丨哌嗪基]-6,7•二甲氧基喹唑啉 或其醫藥學上可接受之鹽（Epi92594移見第（〇121)段）， 148069.doc -157- 201102071 其以全文弓丨用的方式併人本文中）。 在另^固實施例中，表1或表2中之PDGF括抗劑為4-胺 基-5 -氣-3 - (6 - (4 _ 甲 A / + V T I-哌嗪-1-基）·1Η-苯并咪唑-2-基）-1Η_ 喹啉2嗣或其醫藥學上可接受之鹽(eh925941(參見第 (0121)段）’其以全文引用的方式併人本文中）。 在另個實施例中’表1或表2中之PDGF拮抗劑為（4-第 一丁基苯基）{4-[(6,7-二甲氧基_4_喹啉基）氧基]苯基}甲酮 或其省藥學上可接受之鹽（EP1925941(參見第（0121)段）， 其以全文引用的方式併入本文中）。 在另一個實施例中’表1或表2中之PDGF拮抗劑為5-曱 基-N-[4-(二氟甲基）苯基>4_異噁唑曱醯胺或其醫藥學上可 接文之鹽（EP1925941(參見第（〇121)段）’其以全文引用的 方式併入本文中）。 在另一個實施例中’表1或表2中之PDGF拮抗劑為反-4-[(6,7-二甲氧基喹喏啉_2_基）胺基]環己醇或其醫藥學上可 接受之鹽（EP1925941(參見第（0121)段），其以全文引用的 方式併入本文中）。 在另一個實施例中，表1或表2中之PDGF拮抗劑為（Z)-3-[(2,4_二甲基-5-(2-側氧基-1，2-二氫吲哚-3-亞基曱基）-1Η-0比B各-3-基）-丙酸或其醫藥學上可接受之鹽（Epi925941 (參 見第（0121)段），其以全文引用的方式併入本文中）。 在另一個實施例中，表1或表2中之PDGF拮抗劑為5-(5-氟-2-側氧基·ι，2_二氫吲哚_3_亞基曱基）-2,4-二曱基-1H-吡 °各-3 -甲酸或其醫藥學上可接受之鹽（Epi925941(參見第 148069.doc -158- 201102071 (0121)段），其以全文引用的方式併入本文中）。 在另一個實施例中’表1或表2中之pdgF拮抗劑為ι_(4_ 氣苯胺基）-4-(4-°比啶基曱基）酞嗪或其醫藥學上可接受之鹽 (EP1925941(參見第（〇121)段），其以全文引用的方式併入 本文中）。 在另一個實施例中，表1或表2中之PDGF拮抗劑為 (3-胺基-1H-吲唑-4-基）苯基-N，-(2_氟-5-甲基苯基）脲或其醫 藥學上可接受之鹽（EP1925941(參見第（〇121)段），其以全 文引用的方式併入本文中 在另一個實施例中，表丨或表2中之PDGf拮抗劑為丨，2_二 曱基-7-(2-噻吩）咪唑并[5,4-g]喹喏啉或其醫藥學上可接受 之鹽（美國專利第6,3 58,954號（參見圖4)，其以全文引用的 方式併入本文中）。 在另一個實施例中’表1或表2中之PDGF拮抗劑為1，2-二 甲基_6_苯基味°坐并[5,4-g]喹喏啉或其醫藥學上可接受之鹽 φ (美國專利第6,358,954號（參見圖6),其以全文引用的方式 併入本文中）。 在另一個實施例中，表1或表2中之PDGF拮抗劑為1,2-二 甲基-6-(2-嚷吩）咪唑并[5,4_g]喹喏啉或其醫藥學上可接受 之鹽（美國專利第6,358,954號（參見圖2) ’其以全文引用的 方式併入本文中 在另一個實施例中，表1或表2中之PDGF拮抗劑為 AG1295或其醫藥學上可接受之鹽（Kovalenko等人，（1994) Caneer Research 54·· 6106-6114，其以全文引用的方式併入 148069.doc -159- 201102071 本文中）。 在另一個實施例中，表1或表2中之PDGF拮抗劑為 AG1296或其醫藥學上可接受之鹽（Kovalenko等人，（1994) Cancer Research 54: 6106-6114，其以全文引用的方式併入 本文中）。 在另一個實施例中，表1或表2中之PDGF拮抗劑為3-芳 基喹啉或其醫藥學上可接受之鹽（Dolle等人，（1994)殳 Med. Chem. 3 7, 2627-2629，其以全文引用的方式併入本文 中）。 在另一個實施例中，表1或表2中之PDGF拮抗劑為4-吡 。定基-2-芳基嘧啶或其醫藥學上可接受之鹽（Buchdunger等 人，（1995) Proc. Natl. Acad· Sci. USA. 92: 2558-62，其以 全文引用的方式併入本文中）。 在另一個實施例中，表1或表2中之PDGF拮抗劑為索拉 非尼或其醫藥學上可接受之鹽（US2009081709(參見第 (0007)段），其以全文引用的方式併入本文中）。 在另一個實施例中，表1或表2中之PDGF拮抗劑為 MLN518或其醫藥學上可接受之鹽（US2009081709(參見第 (0007)段），其以全文引用的方式併入本文中）。 在另一個實施例中，表1或表2中之PDGF拮抗劑為 PKC412或其醫藥學上可接受之鹽（US2009081709(參見第 (0007)段），其以全文引用的方式併入本文中）。 在另一個實施例中，表1或表2中之PDGF拮抗劑為 AMN107或其醫藥學上可接受之鹽（US2〇090817〇9(參見第 148069.doc -160· 201102071 (0007)段），其以全文引用的方式併入本文中）。 在另一個實施例中，表1或表2中之PDGF拮抗劑為蘇拉 明或其醫藥學上可接受之鹽（Williams等人，（1984) J. Biol. Chem. 259: 287-5294，其以全文引用的方式併入本文 中）。 在另一個實施例中，表1或表2中之PDGF拮抗劑為新黴 素或其醫藥學上可接受之鹽（Vassbotn等人，（1992) J. Biol. Chem. 267: 15635-15641，其以全文引用的方式併入本文 •中）。 在另一個實施例中，表1或表2中之PDGF拮抗劑為結合 於抗原決定基PDGF-C(SEQ ID NO: 11)、PDGF-C(SEQ ID NO: 12)、PDGF-D(SEQ ID NO: 13)或 PDGF-D(SEQ ID NO: 14)或該等抗原決定基之任何部分的抗體或抗體片段。 PDGF-C抗原決定基：Arg Lys Ser Arg Val Val Asp Leu Asn Leu Leu Thr Glu Glu Val Arg Leu Tyr Ser Cys Thr Pro 為 Arg Asn Phe Ser Val Ser lie Arg Glu Glu Leu Lys Arg Thr Asp Thr lie Phe Trp Pro Gly Cys(SEQ ID NO: 11) PDGF-C抗原決定基：Arg Lys Ser Arg Val Val Asp Leu Asn Leu Leu Thr Glu Glu Val Arg Leu Tyr Ser Cys(SEQ ID NO: 12) PDGF-D抗原決定基：Arg Lys Ser Lys Val Asp Leu Asp Arg Leu Asn Asp Asp Ala Lys Arg Tyr Ser Cys Thr Pro Arg Asn Tyr Ser Val Asn lie Arg Glu Glu Leu Lys Leu Ala Asn Val Val Phe Phe Pro Arg Cys(SEQ ID NO: 13) 148069.doc -161- 201102071 PDGF-D抗原決定基：Cys Lys Ser Lys Val Asp Leu Asp Arg Leu Asn Asp Asp Ala Lys Arg Tyr Ser Cys(SEQ ID NO: 14) 在另一個實施例中，表1或表2中之PDGF拮抗劑為結合 於PDGF之抗原決定基（諸如PDGF-A、PDGF-B、PDGF-C或 PDGF-D之抗原決定基）的抗體或抗體片段。在一些實施例 中’ PDGF拮抗劑結合於PDGF之抗原決定基，從而抑制 PDGF與PDGFR結合。在一個實施例中，抗原決定基涵蓋 PDGF中具有三維結構之組分，其經呈現以使抗原決定基 暴露於摺疊PDGF分子之表面上。在一個實施例中，抗原 決定基為來自PDGF之線性胺基酸序列。 5.3.2 VEGF拮抗劑 在一個實施例中’表i或表2中之VEGF拮抗劑為抗體蘭 尼單抗或其醫藥學上可接受之鹽（關於重鏈及輕鏈可變區 序列’參見美國專利第7,060,269號（圖丨），其以全文引用 的方式併入本文中）。蘭尼單抗可以商標Lucentis購得。 在另一個實施例中，表丨或表2中之VEGF拮抗劑為抗體 貝伐單抗或其醫藥學上可接受之鹽（關於重鏈及輕鏈可變 區序列’ #見美國專利第6,〇54,297號(圖”，纟以全文引 用的方式併人本文中）。貝伐單抗可以商標Avastin購得。 在另個實施例巾’表1或表2中之VEGF拮抗劑為阿柏 西曰或其馐藥學上可接受之鹽（D〇等人，（2〇〇9)仏】
Ophthahnol. 93: 144_9，其以全文引用的方式併入本文 中）。 148069.doc 201102071 在另一個實施例中，表i或表2中之VEGF拮抗劑為 KH902或其醫藥學上可接受之鹽（Zhang等人，（2〇〇8)
Vis. ^ 37-49,其以全文引用的方式併入本文中）。 在另一個實施例中，表丨或表2中之VEGF拮抗劑為抗體 2C3或其醫藥學上可接受之鹽（美國專利第號（第8 搁’第48-67打，第9攔’第1_21行），其以全文引用的方式 併入本文中）β 在另一個貫施例申，VEGI^#抗劑為〇RA丨〇2或其醫藥學 上可接受之鹽（〇ra Bio, Ltd)。 在個貫施例中，表1或表2中之VEGF拮抗劑為哌加他 尼或其醫藥學上可接受之鹽（美國專利第6,〇5丨，698號（圖 1)其以全文引用的方式併入本文令）。包含哌加他尼之組 合物可以商標Macugen購得》 在另—個實施例中，表1或表2中之VEGF拮抗劑為貝伐 尼或其面藥學上可接受之鹽（Dejneka等人，（2008) Mol Vls· 14: 997-1005 ’其以全文引用的方式併入本文中）。 在另—個實施例中，表1或表2中之VEGF拮抗劑為Sirna-或^藥學上可接受之鹽（Shen等人’（2006) Gene Ther. 13: 225-34 ’其以全文引用的方式併入本文中)。 ^在另—個實施例中，表1或表2中之VEGF拮抗劑為紫花 λ素或其醫藥學上可接受之鹽（美國專利第6,525,089號 (第襴，第5-16行），其以全文引用的方式併入本文中）。 义在另一個實施例中，表1或表2中之VEGF拮抗劑為紫花 別胡醇或其醫藥學上可接受之鹽（Ahn等人，（1997) Planta 148069.doc -163· 201102071
Med. 63: 360-1，其以全文引用的方式併入本文中）。 在另一個實施例中’表1或表2中之VEGF拮抗劑為足葉 苦素或其醫藥學上可接受之鹽（Economou (2008) Investigative Ophthalmology & Visual Science. 49: 2620-6，其以全文引用的方式併入本文中）。 在另一個實施例中’表1或表2中之VEGF拮抗劑為香膠 甾酮或其醫藥學上可接受之鹽（Kim等人，（2008) Oncol. Rep. 20: 1321-7，其以全文引用的方式併入本文中）。 在另一個實施例中’表1或表2中之VEGF拮抗劑為 PLG101或其醫藥學上可接受之鹽（Ahmadi及Lim (2008) Expert Opin Pharmacother. 9: 3045-52，其以全文引用的方 式併入本文中）。 在另一個實施例中，表1或表2中之VEGF拮抗劑為 PLG201或其醫藥學上可接受之鹽（Ahmadi及Lim (2008) Expert Opin Pharmacother. 9: 3045-52，其以全文弓1 用的方 式併入本文中）。 在另一個實施例中，表1或表2中之VEGF拮抗劑為類廿 烷酸LXA4或其醫藥學上可接受之鹽（Baker等人，（2009) J Immun. 182: 3819-26，其以全文引用的方式併入本文 中）。 在另一個實施例中，表1或表2中之VEGF拮抗劑為 PTK787或其醫藥學上可接受之鹽（Barakat及Kaiser (2009) Expert Opin Investig Drugs 1 8: 637-46，其以全文引用的方 式併入本文中）。包含PTK787之組合物可以商標Vitalanib 148069.doc -164- 201102071 購得。 在另一個實施例中，表丨或表2中之VEGF拮抗劑為帕唑 帕尼或其醫藥學上可接受之鹽（Takahashi等人，（2009)
Arch Ophthalmol. 127: 494-9，其以全文引用的方式併入本 文中）。 在另一個實施例中，表丨或表2中之VEGF拮抗劑為阿西 替尼或其醫藥學上可接受之鹽（Hu_L〇we等人，（2〇〇8) cnn
Cancei: Res. 14: 7272-83，其以全文引用的方式併入本文 •中）。 在另一個實施例中’表1或表2中之VEGF拮抗劑為 CDD〇-Me或其醫藥學上可接受之鹽（Sogno等人，（2009) Recent Results Cancer Res· 181: 2〇9·12，其以全文引用的 方式併入本文中）。 在另一個實施例中’表1或表2中之VEGF拮抗劑為 CDDO-Imm或其醫藥學上可接受之鹽（s〇gn〇等人，（2〇〇9) φ ReCeiU Results Cancer Res. 181: 209-12，其以全文引用的 方式併入本文中）。 在另一個實施例中，表丨或表2中之VEGF拮抗劑為紫草 寧或其醫藥學上可接受之鹽（Hisa等人，（1998) Anticancer Res. 18: 783-90，其以全文引用的方式併入本文中）。 在另一個實施例中，表i或表2中之VEGF拮抗劑為P_羥 基異戊醯基紫草寧或其醫藥學上可接受之鹽（出^等人， (1998) Anticancer Res· 18: 783_9〇，其以全文引用的方式 併入本文中）。 148069.doc •165· 201102071 在另一個實施例中’表丨或表2中之VEGF拮抗劑為神經 節苷脂GM3或其醫藥學上可接受之鹽（Chung等人，（2〇〇9) Glycobio, 19: 229-39，其以全文引用的方式併入本文中）。 在另一個實施例中’表丨或表2中之VEGF拮抗劑為抗體 DC101或其醫藥學上可接受之鹽（美國專利第6,448,〇77號 (第2欄’第61-65行），其以全文引用的方式併入本文中）。 在另一個實施例中，表1或表2中之VEGF拮抗劑為抗體
Mab25或其醫藥學上可接受之鹽（美國專利第號 (第2欄，第61_65行）’其以全文引用的方式併入本文中” 在另一個實施例中，表1或表2中之VEGF拮抗劑為抗體 Mab73或其醫藥學上可接受之鹽（美國專利第6,448,〇77號 (第2欄’第61_65行），其以全文引用的方式併入本文中 在另一個實施例中’表1或表2中之VEGF括抗劑為抗體 4A5或其醫藥學上可接受之鹽（美國專利第6,383,484號（第 12欄’第50-54行），其以全文引用的方式併入本文中）。 在另個實施例中’表1或表2中之VEGF拮抗劑為抗體 4E1〇或其醫藥學上可接受之鹽（美國專利第6,383,484號（第 1〇欄，第66-67行；第_，第卜2行），其以全文引用的方 式併入本文中）。 在另個實施例中，表i或表2中之VEGF枯抗劑為抗體 5F12或其醫藥學上可接受之鹽（美國專利第6,383,484號（第 1〇欄，第62_65行）’其以全文引用的方式併人本文中）。 在另一個實施例中，表 VA0 1或其醫藥學上可接受 1或表2中之VEGF拮抗劑為抗體 之鹽（美國專利第5,730,977號（第 148069.doc 201102071 6欄’第26-30行）’其以全文引用的方式併入本文中）。 在另一個實施例中，表i或表2中之Vegf结抗劑為抗體 BL2或其醫藥學上可接受之鹽（美國專利第$，謂，π號（第6 棚，第30-32行），其以全文引用的方式併入本文中）。 在一個貫施例中，表丨或表2中之¥£(317拮抗劑為vegf相 關蛋白或其邊藥學上可接受之鹽（美國專利第6,45 1764號 (圖1)，其以全文引用的方式併入本文中）。 在另個實施例中，表1或表2中之VEGF拮抗劑為 SFLT〇1或其醫藥學上可接受之鹽（Pechan等人，（2009) GeneTher· 16: 10_6,其以全文引用的方式併入本文中）。 在另一個實施例中，表1或表2中之VEGF拮抗劑為 SFLT〇2或其醫藥學上可接受之鹽（Pechan等人，（2009) Gene Ther· i 6: J 〇-6，其以全文引用的方式併入本文中）。 在另一個實施例中，表1或表2中之VEGF拮抗劑為肽B3 或其4藥學上可接受之鹽（Lacal等人，（2〇〇8) e似j Cancer φ 44* 1914_21 ’其以全文引用的方式併入本文中）。 在另一個實施例中，表1或表2中之VEGF拮抗劑為
TG1 〇〇801或其醫藥學上可接受之鹽（Palanki等人，（2〇〇8) J
Med Chem· 51: 1546-59，其以全文引用的方式併入本文 中）。 在另一個實施例中，表1或表2中之VEGF拮抗劑為索拉 非尼或其4藥學上可接受之鹽（Kernt等人，（2008) Acta Ophthalmol· 86: 456 8，其以全文引用的方式併入本文 中）。包含索拉非尼之組合物可以商標Nexavar購得。 148069.doc 167· 201102071 在另一個實施例中，表1或表2中之VEGF拮抗劑為G6-3 1 抗體或其醫藥學上可接受之鹽（Crawford等人，（2009) Cancer Cell 15: 21-34，其以全文引用的方式併入本文 中）。 在另一個實施例中，表1或表2中之VEGF拮抗劑為結合 於抗原決定基 VEGF-A(SEQ ID NO: 15)或 VEGF-B(SEQ ID NO: 1 6)或該等抗原決定基之任何部分的抗體或抗體片 段。
Val Pro Thr Glu Glu Ser Asn Ile(SEQ ID NO: 15) VEGF-B抗原決定基：Cys Pro Asp Asp Gly Lue Glu Cys Val Pro Thr Gly Gin His Gin Val(SEQ ID NO: 16) 在一個實施例中，表1或表2中之PDGF或VEGF拮抗劑為 結合於一或多個PDGF抗原決定基（例如SEQ ID NO: 11-14) 及一或多個VEGF抗原決定基（例如SEQ ID NO: 15-16)之抗 體或抗體片段。 在另一個實施例中，表1或表2中之VEGF拮抗劑為結合 於VEGF之抗原決定基（諸如VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D或VEGF-E之抗原決定基）的抗體或抗體片段。 在一些實施例中，VEGF拮抗劑結合於VEGF之抗原決定 基，從而抑制VEGF與VEGFR結合。在一個實施例中，抗 原決定基涵蓋VEGF中具有三維結構之組分，其經呈現以 使抗原決定基暴露於摺疊VEGF分子之表面上。在一個實 施例中，抗原決定基為來自VEGF之線性胺基酸序列。 148069.doc • 168· 201102071 S.3.3治療或預防眼科疾病之其他藥劑 /另-個實施例中，it用於治療或預防眼科疾病之另一 樂劑為伏洛昔單抗或其醫藥學上可接受之鹽(r—_ 專人，（2008) J Exp Ther Oncol. 5. 273 好 .273_86，其以全文引用 的方式併入本文中）。 5·4對拮抗劑之修飾 適體拮抗劑
若本發明之拮抗劑為適體，則本發明涵蓋如下所闡述之 其經修飾型心在-些實施例中，適體可具有經化學修飾 之核苷酸，包括嘧啶鹼基中之5_χ及/或2，八取代以及嘌呤 鹼基中之8-Χ及/或2’-Υ取代。可利用修飾（諸如2，氟及 21-O-Me)以使得對核酸酶穩定而不會使適體與標靶之結合 相互作用受損。參見例如Lin等人，Nucleic Acids Res” 22, 5229-5234 (1994)，Jellinek等人，Biochemistry，34，11363_ 1 137 (1995) ; Lin等人 ’ Nucleic Acids Res” 22, 5229-5234 (1994) ; Kubik等人，J. Immunol·，159(1)，259-267 (1997); Pagratis等人 ’ Nat. Biotechnol·，1，68-73 (1997);及 Wilson 等人 ’ Curr Opin Chem Biol, 10(6)，607-614 (2006)。在一 些實施例中，化學取代可為糖位置處之化學取代、鹼基位 置處之化學取代或磷酸酯位置處之化學取代。 對本發明適體之修飾包括（但不限於）向適體鹼基或適體 整體提供併有其他電荷、極化性、疏水性、氫鍵結、靜電 相互作用或流變性（fluxionality)之其他化學基團的修飾。 該等修飾包括（但不限於）2’位糖修飾、5位嘧啶修飾、8位 148069.doc -169· 201102071 $ 、環外胺之修_、4_硫代尿苦之取代、5漠-尿嘧 疋或5碘-尿嘧。疋之取代、骨架修飾、硫代磷酸酯或磷酸烷 S曰〇飾、曱基化、稀有驗基配對組合（諸如異驗基異胞皆 及異鳥π % )及其類似修飾。修飾亦可包括3，及5，修飾（諸如 加巾目（capping))或糖部分之修飾。在本發明之一些實施例 中，適體為在嘧啶殘基之糖部分上經2,_氟（2，_F)修飾之 RNA分子。 可藉由引入該等修飾以及藉由沿RNA之磷酸酯骨架進行 修飾及取代來提高適體之穩定性。另外，可對核鹼基自身 進行多種修飾’該等修飾抑制降解且可增加所要之核苷酸 相互作用或減少不合需要之核苷酸相互作用。因此，一旦 已知適體序列，即可由下述合成程序或由熟習此項技術者 已知之程序進行修飾或取代。 其他修飾包括併入經修飾之鹼基（或經修飾之核苷或經 修飾之核苷酸），其為核糖核酸（亦即A、c、G及U)及去氧 核糖核酸（亦即A、C、G及T)中所存在之標準驗基、糖及/ 或磷酸酯骨架化學結構的變體。此範疇内包括例如： Gm(2’-甲氧基鳥苷酸）、Am(2i-曱氧基腺苷酸）、€£'(2，_氟胞 苷酸）、Uf(2'-氟尿苷酸）、Ar(核糖腺苷酸）。適體亦可包括 胞嘧啶或任何胞嘧啶相關鹼基，包括5-曱基胞嘧啶、4-乙 醯基胞嘧啶、3-甲基胞嘧啶、5-羥甲基胞嘧啶、2-硫代胞 嘧啶、5-齒胞嘧啶（例如5-氟胞嘧啶、5-溴胞嘧啶、5-氣胞 嘧啶及5-碘胞嘧啶）、5-丙炔基胞嘧啶、6-偶氮胞嘧啶、5_ 三氟甲基胞°密咬、N4，N4-乙橋胞。密β定、》非鳴唤胞苦、啡嗟 I48069.doc •170· 201102071 嗪胞苷、咔唑胞苷或吡啶并吲哚胞苷。谪辨 甘週體可另外包括烏 嘌吟或任何鳥嘌吟相關驗基，包括6-甲其* α T丞鳥嘌呤、1-曱基 鳥嘌呤、2,2-二曱基鳥嘌呤、2-甲基鳥窄必 17、7-曱基鳥嘌 呤、2-丙基鳥嘌呤、6-丙基鳥嘌呤、8-鹵良人 馬示呤（例如8-氟 烏嘌呤、8-溴鳥嘌呤、8-氯鳥嘌呤及8 —诚良 八馬示呤）、8-胺基 鳥嗓吟、8 -硫風基鳥°示吟、8 -硫烧基鳥嗓α入、。 、7、8 -經基鳥嗓
呤、7-甲基鳥嘌呤、8-氮雜鳥嘌呤、7_去氮雜鳥嘌呤或％ 去氣雜鳥嗓吟。適體可另外包括腺嗓呤或任何腺相關 鹼基，包括6-曱基腺嘌呤、Ν6-異戊烯基腺嘌呤、ν6_曱基 腺嘌呤、1-曱基腺嘌呤、2-曱基腺嘌呤、甲硫美_Ν6 ^ 戊烯基腺嘌呤、8-函腺嘌呤（例如8_氟腺嗓吟、8_漠腺邊 呤、8-氣腺嘌呤及8-碘腺嘌呤）、8-胺基腺嘌吟、8硫氣其 腺嘌呤、8_硫烷基腺嘌呤、8-羥基腺嘌呤、7_曱基腺嗓 呤、2-鹵腺嘌呤（例如2-氟腺嘌呤、2-溴腺嘌呤、2_氣腺嗓 呤及2-碘腺嘌呤）、2-胺基腺嘌呤、8_氮雜腺嘌吟、7_去氛 雜腺嘌呤或3-去氮雜腺嘌呤。亦包括尿嘧啶或任何尿鳴咬 相關驗基’包括5 - _尿〇密咬（例如5 -氟尿α密咬、5 _演尿鳴 啶、5-氣尿嘧啶、5-碘尿嘧啶）、5-(羧基羥甲基）尿嘧啶、 5 -幾基甲基胺基甲基-2-硫代尿密咬、5 -敌基甲基胺基甲基 展β密d定、一氫尿嘴0定、1-甲基假尿癌咬、5 -甲氧基胺基甲 基-2-硫代尿嘧啶、5'-曱氧基羰基曱基尿嘧啶、5_曱氧基尿 嘧啶、5-甲基-2-硫代尿嘧啶、2-硫代尿嘧啶、4-硫代尿。密 啶、5-曱基尿嘧啶、尿嘧啶-5-氧基乙酸曱酯、尿嘧咬_5· 乳基乙酸、假尿喷π定、5 -甲基-2-硫代尿喷咬、2-硫代尿。密 148069.doc -171 - 201102071 啶、3-(3-胺基-3-N-2-羧基丙基）尿嘧啶、5•甲基胺基甲基 尿嘧啶、5-丙炔基尿嘧啶、6_偶氮尿嘧啶或扣硫代尿嘧 啶。 此項技術中已知之其他經修飾之鹼基變異體的實例包括 (但不限於）4-乙醯基胞苷、5_(羧基羥甲基）尿苷、2，_曱氧 基胞苷' 5-羧基甲基胺基甲基_2_硫代尿苷、5_羧基甲基胺 基甲基尿苷、二氫尿苷、2，-〇-曱基假尿苷、b_D-半乳糖苷 基Q核苷（galact〇SylqUeosine)、肌苷、N6•異戊烯基腺苷、 1-甲基腺苦、1-甲基假尿苷、丨_曱基鳥苷、曱基肌苷、 2,2_二甲基鳥苷、2-甲基腺苷、2-甲基鳥苷、3_曱基胞 苷、5-曱基胞苷、N6_曱基腺苷、7_曱基鳥苷、弘甲基胺基 甲基尿苷、5-甲氧基胺基曱基_2-硫代尿苷、b_D甘露糖苷 基Q核苷、5-曱氧基羰基曱基尿苷、5·曱氧基尿苷、2_甲 硫基-N6-異戊烯基腺苷、N_((9_b_D_呋喃核糖基_2_甲硫基 °票吟-6-基）胺曱酿基）蘇胺酸、喃核糖基嗓呤_ 6-基）N-曱基-胺曱醢基）蘇胺酸、尿苷_5_氧基乙酸甲酯、尿 苷-5-氧基乙酸、懷丁氧苷（wybutoxosine)、假尿芽、q枝 苷、2-硫代胞苷、5-甲基-2-硫代尿苷、2-硫代尿苦、4_硫 代尿普、5-曱基尿普、N-((9-b-D-呋。南核糖基。票呤_6基）胺 曱醯基）蘇胺酸、2·-0-甲基-5-曱基尿苷、2，-〇-甲基尿普、 懷丁苷（wybutosine)、3-(3-胺基-3-羧基丙基）尿苦。 此項技術中已知之經修飾之核苷及核苷酸糖骨架變異體 的實例包括（但不限於）具有例如2’核糖基取代基之變異 體，該等2'核糖基取代基為諸如F、SH、SCH3、〇CN、 U8069.doc •172· 201102071 本文所述之適體可與一或多個非生理活性基團（諸如親 脂性化合物（例如膽固醇）、非免疫原性高分子量化合物）連 接’或連接於包含親脂性組分之複合物（例如脂質體）或囊 封於該複合物中。在一個實施例中，經連接之適體増強細 胞對適體進行細胞吸收以將該等適體傳遞至細胞内標乾。 美國專利第6,011’〇2〇號描述一種製備具有與親脂性化合物 或非免疫原性高分子量化合物連接之適體的治療或診斷化 合物之方法。 本發明另外涵蓋在美國專利第6,〇丨丨，〇2〇號所述之診斷或 〜療複合物中使所選適體與一或多個非生理活性基團（諸 如親脂性化合物或非免疫原性高分子量化合物）連接。在 診斷或治療複合物中與親脂性化合物（諸如二醯基甘油或 一烧基甘油）連接之適體描述於美國專利第5,859,228號 中。與親脂性化合物（諸如甘油脂）或非免疫原性高分子量 化合物（諸如聚烷二醇）連接之適體進一步描述於美國專利 • 第6,051，698號中。與非免疫原性高分子量化合物或親脂性 化合物連接之適體亦進一步描述於1997年10月17日申請的 題為「Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) Nucleic
Acid Ligand Complexes」之PCT/US97/18944 中。上述專利 及專利申請案各以全文引用的方式明確併入本文中。 本發明之某些實施例提供包含一或多個與非免疫原性高 分子量化合物或親脂性化合物共價連接之適體的化合物。 非免疫原性高分子量化合物可為分子量約100 Da至 1，〇〇0,0〇〇 Da、約 1000 Da 至 500,000 Da 或約 1〇〇〇 Da 至 148069.doc -174- 201102071
Cl、Br、CN、CF3、OCF3、SOCH3、S〇2、CH3、ON〇2 ' no2、n3、NH2、OCH2CH2OCH3、o(ch2)2on(ch3)2、 〇CH2OCH2N(CH3)2、0((：】.10 烷基）、〇(c2_10烯基）、o(c2.10 炔基）、SCCnh)烷基）、S(C2.H)烯基）、S(C2-1G炔基）、NHCCuo 烷基）、NH(C2-1Q烯基）、NH(C2_1G炔基）及〇-烷基-0-烷基。 適宜之2’核糖基取代基包括2'-甲氧基（2，-〇CH3)、2，-胺基丙 氧基（2丨-OCH2CH2CH2NH2)、2'-烯丙基（2，-CH2-CH=CH2)、 2'-0-烯丙基（2'-0-CH2-CH=CH2)、2，-胺基（2，-NH2)及 2’-氟 (2’-F)。2^取代基可在阿糖（上）位置或核糖（下）位置處。 修飾之實例包括：嘌呤取代嘧啶；2'-去氧二氫尿苦取代 尿苷；2'-去氧-5-曱基胞苷取代胞苷；2-胺基嗓吟取代》票 呤；硫代磷酸酯取代磷酸二酯；二硫代磷酸酯取代填酸二 3旨’·去氧核苦酸取代2'-OH核普酸；2’-〇Me核脊酸、2，-氟 核苷酸或2'-0-曱氧基乙基核苷酸取代2'-〇H或去氧核_ 酸；添加PEG或PAG聚合物；添加大空間分子；添加3, 帽；或據知阻斷核酸酶降解之任何其他修飾。參見例如美 國專利公開案第20090075342號，其以全文引用的方式併 入0 本發明之適體可由核苷酸及/或核苷酸類似物（諸如上述 核苷酸類似物）或兩者之組合構成’或為寡核苷酸類似 物。本發明之適體可在不影響募聚物之功能（例如結合 PDGF或VEGF(或其同源受體））之位置處含有核苷酸類似 物0 148069.doc -173· 201102071 200,000 Da且通常不產生免疫原性反應之化合物。出於本 發明之目的，免疫原性反應為促使生物體產生針對非生理 活性基團之抗體蛋白的反應。在一個實施例中非免疫原 1"生兩刀子里化.合物可為_.聚院—醇。在另一個實施例中，聚 烷二醇可為聚乙二醇（PEG)。在一些實施例中，pEG具有 約10-80 K之分子量或約20-45 K之分子量。在一些實施例 中’非免疫原性高分子量化合物可為適體。 本發明之另一個實施例係有關包含與親脂性化合物連接 之適體的化合物。親脂性化合物為傾向於與脂質及/或具 有低"電㊉數之其他物質或相結合或分配於脂質及/或具 有低介電常數之其他物質或相中之化合物，包括主要基於 親月曰性組分之化.合物。親脂性化合物包括脂質以及傾向於 與月S質（及/或具有低介電常數之其他物質或相）結合之含非 脂質化合物。膽固醇、磷脂及甘油脂（諸如二烷基甘油、 二醯基甘油及甘油醯胺脂）為親脂性化合物之其他實例。 在一個實施例中，親脂性化合物為甘油脂。 非免疫原性高分子量化合物或親脂性化合物可共價結合 於適體上之多個位置，諸如核苷酸鹼基上之環外胺基、嘧 σ疋核苷0Λ之5位、嘌呤核苷酸之8位、核苷酸填酸酯之羥 基、或適體5'端或3·端之羥基或另一基團。在親脂性化合 物為甘油脂或非免疫原性高分子量化合物為聚烷二醇或聚 乙二醇之一些實施例中，非免疫原性高分子量化合物可鍵 結於適體之填酸醋基之5,或3,羥基。在一個實施例中，親 脂性化合物或非免疫原性高分子量化合物鍵結於適體之5， 148069.doc -175- 201102071 構酸酯基。可直接或利用一或多個插入適體與親脂性化合 物或非免疫原性高分子量化合物之間的連接子來使非免疫 原性高分子量化合物或親脂性化合物連接於適體。另一方 面’當直接連接時，不存在連接子。 連接子為經由共價鍵或非共價相互作用連接兩個或兩個 以上分子實體且可使該等分子實體以保留一或多個分子實 體之功能特性之方式空間隔離的分子實體。 在本發明之一個實施例中，與適體共價連接之非免疫原 性尚分子量化合物為聚烷二醇且具有結構R(〇(CH2)x)。〇__ ’其中R係獨立地選自由Η及CH3組成之群，x=：2-5，且π 聚烷二醇分子量/(16+14χ)。在本發明之一個實施例中，聚 烷二醇之分子量介於約1〇_8〇 kDa之間。在另一個實施例 中’聚烧二醇之分子量介於約20-45 kDa之間。在另一個 實施例中，X=2且η=9χ102。一或多個聚烷二醇可連接於同 一適體。 在一個實施例中，本發明之複合物為PDgf適體與非免 疫原性尚分子量化合物（諸如聚烷二醇或pEG)共價連接而 成。在此實施例中，複合物之藥物動力學特性相對於單獨 之PDGF適體有所改良。聚烷二醇或pEG可共價結合於 PDGF適體上之多個位置。在使用聚烧二醇或PEG之實施 例中，可經由碟酸二酯鍵鍵結於PDGF適體之5·羥基。 在一些實施例中，複數個適體可與單個非免疫原性高分 子量化合物（諸如聚烷二醇或pEG)或親脂性化合物（諸如甘 /由月曰）、”。〇。δ玄等適體可全部針對一個標乾或針對不同標 148069.doc -176- 201102071 靶。在化合物包含一個以上PDGF適體之實施例中，因與 標靶（諸如PDGF或VEGF)之多個結合相互作用而可使親= 力增加。在其他實施例中，複數個聚烷二醇、PEG、甘油 脂分子可彼此連接。在此等實施例中，—或多個適體可與 各聚烷二醇、PEG或甘油脂結合。此可使得各適體對其標 乾之親和力增加。另外，在針對PDGF之適體或針對pDGF 及不同標靶之適體與聚烷二醇、PEG或甘油脂結合的實施 例中，藥物亦可結合於（例如共價鍵結於）聚烷二醇、pEG 或甘油脂。因此，化合物將提供藥物之靶向傳遞，其中聚 烷二醇、PEG或甘油脂充當連接子，視情況連同一或多個 其他連接子。 適體可在51端經5，-5,反向核苦帽結構及/或在3,端經3，_3, 反向核苷帽結構對5’加帽及/或3,加帽。在若干實施例中， 對拮抗劑A、拮抗劑B、拮抗劑C、拮抗劑D、哌加他尼、 貝伐西尼及Sirna-027之5,端或3,端加帽。 抗體括抗劑 若表1或表2中之PDGF拮抗劑或VEGF拮抗劑為抗體，諸 如 1B3、CDP860、162.62、163.31、169.14 ' 169.31、 aRl、2A1E2、M4TS.11、M4TS.22、Hyb 120.1.2.1.2 抗 體、Hyb 121.6.1.1_1抗體、Hyb 127.5.7.3.1抗體、Hyb 127.8.2.2.2抗體、Hyb 1.6.1 抗體、Hyb 1.11.1 抗體、Hyb 1.17.1抗體、Hyb 1.18.1 抗體、Hyb 1.19.1 抗體、Hyb 1.23.1 抗體、Hyb 1.24抗體、Hyb 1.25抗體、Hyb 1.29抗 體、Hyb 1.33抗體、Hyb 1.38抗體、Hyb 1.39抗體、Hyb 148069.doc •177· 201102071 1.40抗體、Hyb i.45抗體、Hyb 1.46抗體、Hyb 1.48抗體、 Hyb 1.49抗體、Hyb 1.51 抗體、Hyb 6.4.1 抗體、F3抗體、 人類化F3抗體、Cl抗體、人類化Cl抗體、6.4抗體、抗 mPDGF-C山羊IgG抗體、C3.1抗體、PDGFR-B1單株抗體、 PDGFR-B2單株抗體、6D11單株抗體、Sis 1單株抗體、 PR7212單株抗體、PR292單株抗體、HYB 9610單株抗體、 HYB 9611單株抗體、HYB 9612單株抗體、HYB 9613單株 抗體、人類抗體gl62、蘭尼單抗、貝伐單抗' KH902、 DC101、Mab25、Mab73、4A5、4E10、5F12 ' VA01、 BL2、G6-31抗體或抗mPDGF-C山羊IgG抗體’則本發明亦 涉及抗體片段。除非另有規定，術語抗體僅指完整抗體。 本發明之拮抗劑抗體包括單株抑制性抗體。單株抗體或 其片段涵蓋所有免疫球蛋白類別，諸如IgM、igG、丨自卩、 IgE、IgA或其子類（諸如IgG子類）或其混合物。IgQ及其子 類皆適用，諸如 IgGl、IgG2 ' IgG2a、IgG2b、IgG3 或 IgGM。IgG亞型lgGl/K及IgG2b/K作為適用之實施例包括在 内本發月之片本又為具有抗原互補結合位點之經截短或經 修飾之抗體片&。在—些實施例中，抗體片段係由輕鍵及 重鏈形成，諸如Fv、Fab或F(ab，）2片段或單股片段。 本發明另外包括本發明抗體之射物，其保留抗體之结 抗劑活性’同時改變一或多個與其作為醫藥劑之用途有關 的其他特性，例如血清穩定性或產生效率。該等抗體衍生 物之實例^括肽’源、自抗體之抗原結合區的肽模擬物；及 結合於固體或液體載體（諸如聚乙二醇、玻璃、合成聚合 148069.doc •178- 201102071 物（諸如聚丙烯醯胺、聚苯乙烯、聚丙烯、聚乙烯）或天然 聚合物（諸如纖維素、瓊脂糖或瓊脂精））之抗體、抗體片段 或肽；或與酶、毒素或放射性或非放射性標記物（諸如 3H、123I、125I、131I、32P、35s ' 14c、5丨Cr、36C1、57Co、 55Fe、59Fe、9GY、99mTc、75Se)之結合物；或共價鍵結於螢 光/化學發光標記（諸如若丹明、螢光素、異硫氰酸酯、藻 紅素（phycoerythrin)、藻青素（phyc〇cyanin)、胺螢 (fluorescamine)、金屬螯合物、抗生蛋白、抗生蛋白鏈菌 •素或生物素)之抗體、片段或肽。 在一些實施例中，本發明之單株抗體可由以下方式修 飾：拼接抗體之可變（包括高變）域與恆定域（例如「人類 化」抗體），或拼接輕鏈與重鏈，或拼接來自一物種之鏈 與來自另一物種之鏈，或與異源蛋白質（不考慮所源於之 物種或免疫球蛋白類別或子類名稱）融合，以及拼接抗體 片段，只要其展現所要生物活性即可。參見例如美國專利 • ^4^16^67^ > ^Mage^Lamoyi, Monoclonal Antibody
Production Techniques and AppUcati〇ns 第 79 97 頁 (Marcel Dekker，Inc.)，New Y〇rk (1987)。使非人類抗體人 類化之方法在此項技術中已為熟知。 5.5治療或預防眼科疾病 在本發明之-些實施例中，眼科疾病為新生血管病症。 在本發明之其他實施例中，眼科疾病造成視網膜水腫。說 明性眼科疾病如下所列。 5·5·ι冶療或預防年齡相關之黃斑變性 148069.doc 179· 201102071 在一個實施例中’眼科疾病為年齡相關之黃斑變性。年 * 潤马非新生血管（亦稱為 買斑變性及新生血管(亦稱為「濕性」)黃斑變性。在一個 實施例中/乾性年齡相關之黃斑變性與形成脈絡膜小夜相 關聯。治療或預防乾性黃斑變性亦、 色素上皮異常。視網膜色素上皮里常之=㈣防視網膜 . "、之霄例包括地圖狀萎 細（ge〇graphlc atr〇phy)、非地圖狀萎缩、局部 j部色素過多。治療或預防濕性年齡相關之黃斑變性^ 盍治療或預防脈絡膜新生血管或色素上皮脫落。 5.5.2治療或預防息肉狀脈絡膜血管病變 在-個實施例中’眼科疾病為息肉狀脈絡膜▲管病變。 息肉狀脈絡膜血管病變之特徵在於血管之㈣脈” ^ 網病變’造成動脈瘤凸起或向外突出（ciardeua等人: (2004) Surv Ophthalmol. 49: 25-37)。 5.5.3治療或預防與脈絡膜新生血管相關之病狀 在-個實施例中’眼科疾病為與脈絡膜新生血管相關之 病狀。與脈絡膜新生血管相關之病狀的實例包括變性 f性、創傷性或特發性病狀。治療或預防與脈絡膜新生血 官相關之變性病症亦涵蓋治療或預防遺傳性變性病症。遺 傳性變性病症之實例包括印黃狀黃斑營養不良、眼底主斑 症及視神經頭脈絡膜小疢。與脈絡膜新生血管相關之=性 病狀的實例包括近視性變性或血管樣條紋。治療或預防與 脈絡膜新生血管相關之發炎性病症亦涵蓋治療或預防眼組 織胞漿g病症候群、多灶性脈絡膜炎、旬行性脈絡膜炎、 148069.doc .180- 201102071 弓蟲病、細蟲病、風療、福故杜., . 钿格特-小柳原田症候群（Vogt-
Koyanagi-Harada syndrome) > β i/i M rf. ^ ^ ^ )只切特氏症候群（Behcet syndrome)或交感性眼炎。治療或預防與脈絡膜新生血管 相關之創傷性病症亦涵蓋治療或預防脈絡膜破裂或強烈光 凝所致之創傷性病狀。 5.5.4冶療或預防高血壓性視網膜病變
在個貫施例中，眼科疾病為高企壓性視網膜病變。 5_5.5治療或預防糖尿病性視網膜病變 在-個實施例中’眼科疾病為糖尿病性視網膜病變。糖 尿病性I賴病變可為非增生㈣增生⑽尿病性視網膜 病文。非增生性糖尿病性視網膜病變之實例包括黃斑水腫 及黃斑缺jk。 5.5.6治療或預防錄狀細胞性視網膜病變 在個貫鈀例中，眼科疾病為鐮狀細胞性視網膜病變。 5.5.7治療或預防與周邊視網膜新生血管相關之病狀 在個貫轭例十，眼科疾病為與周邊視網膜新生血管相 關之病狀。與周邊視網膜新生血管相關之病狀的實例包括 缺血性血管病、可能存在缺血之發炎性疾病、色素失調 症、色素性視網膜炎、視網膜分裂症或慢性視網膜脫落。 缺血性血管病之實例包括增生性糖尿病性視網膜病變、 視網膜分支靜脈閉塞、視網膜分支小動脈閉塞、頸動脈海 綿竇瘺、鐮狀細胞血紅素病變、非鐮狀細胞血紅素病變、 IRVAN症候群（特徵為特發性視網膜血管炎之視網膜血管炎 病症、動脈瘤及視神經網膜炎）、視網膜栓塞、早產兒視 148069.doc • 181 · 201102071 網膜病變、家族性滲出性玻璃體視網膜病變、黏性過高症 候群、主動脈弧症候群或伊爾斯氏症（_錄 狀細胞血紅素病變之實例包括ss血紅素病變及％血紅素 病變。非鐮狀細胞血紅素病變之實例包括^血紅素病變 及AS血紅素病變。黏性過高症候群之實例包括白血病、瓦 爾登斯特倫巨球蛋白血症（Waldenstr〇m峨⑽祕織⑷、 多發性骨髓瘤、紅血球增多症或骨趟增生性病症。 治療或預防可能存在缺血之發炎性疾病亦涵蓋治療或預 防與全身性疾病相關之視網膜血管炎、與感染媒介相關之 視網膜血管炎、葡萄膜炎或鳥搶彈樣視網膜病變㈣趣 retinopathy)。全身性疾病之實例包括全身性紅斑狼瘡、白 塞氏症（Behcefs diSease)、發炎性腸病、類肉瘤病、多發 性硬化症、韋格納氏肉芽腫病(Wegener，s以一刪㈣ 及結節性多動脈炎。感染媒介之實例包括細菌媒介，其為 梅毒、結核病、萊姆病（Lyme disease)或㈣病之病原 體；病毒，諸如疱疹病毒；或寄生蟲，諸如犬蛔蟲 (T〇x〇cara canis)或弓蟲（Toxoplasma g〇ndU)。葡萄膜炎之 實例包括平坦部炎（pars Planitis)或弗齊氏葡萄膜炎症候群 (Fuchs uveitis syndrome) ° 5.5.8治療或預防早產兒視網膜病變 在一個實施例中，眼科疾病為早產兒視網膜病變❶早產 兒視網膜病變可能由於支撐發育之視網膜的血管床中血管 異常生長所致（Pollan C (2009) Ne〇natal Netxv. 2心 9% 101)〇 148069.doc 182· 201102071 5·5·9治療或預防靜脈閉塞性疾病 在一個實施例中，眼科疾病為靜脈閉塞性疾病。靜脈閉 塞性疾病之實例包括視網膜分支靜脈閉塞及視網膜中心靜 脈閉塞。視網膜分支靜脈閉塞可為循環中流出視網膜血液 Ρ刀者塞堵塞可在毛細血管中產生於塞壓（back-up pressure) ’此可引起出血以及流體及其他血液組分漏出。 5.5.10治療或預防動脈閉塞性疾病 在一個實施例中，眼科疾病為動脈閉塞性疾病。動脈閉 塞性疾病之實例包括視網膜分支動脈閉塞、視網膜中心動 脈閉塞或眼缺血症候群。當供應視網膜之動脈的一個分支 變付閉塞時，可能發生視網膜分支動脈閉塞（BRAO：^ 5.S.U治療或預防中心性漿液性脈絡膜視網膜病變 在個實施例中，眼科疾病為中心性漿液性脈絡膜視網 膜病變（CSC)。在-個實施例中，csc之特徵在於黃斑中 心之流體漏出。 5·5·12治療或預防囊樣黃斑水腫 在一個實施例中，眼科疾病為囊樣黃斑水腫（CME)。在 一個實施例中，CME影響視網膜或黃斑令心。在另一個實 施例中’ CME在白内障手術之後發生。 5.5.13治療或預防視網膜毛細血管擴張 在一個實施例中，眼科疾病為視網膜毛細血管擴張。在 =個實施例中，視網膜毛細血管擴張之特徵在於視網膜血 管擴張及紆曲以及形戒多發性動脈瘤。特發性jxt '雷伯 氏栗粒狀動脈瘤（Leber's miliary aneurysm)及柯氏症為視 148069.doc -183- 201102071 網膜毛細血管擴張之三種類型。 5·5·14治療或預防大動脈瘤 在一個實施例中，眼科疾病為大動脈瘤。 5.5.15治療或預防視網膜血管瘤病 +在個實施例中’眼科疾病為視網膜企管瘤病。在—個 ^ ^例中，备眼灰管形成多發性血管瘤時，發生視網膜血 管瘤病。 ' S.5.16治療或預防輻射誘發之視網膜病變 貫施例中，眼科疾病為輻射誘發之視網膜病變 (RIRP)。在一個實施例中，RiRp可呈現以下症狀：諸如黃 斑水腫以及非增生性及增生性視網膜病變。 5.5.17治療或預防虹膜紅變 在一個實施例中，眼科疾病為虹膜紅變。在另一個實施 例中虹膜紅反導致开）成新生血管性青光眼。纟另—個實 施例中，虹膜紅變係由糖尿病性視網膜病變、視網膜中心 靜脈閉塞、眼缺血症候群或慢性視網膜脫落所致。 5·5·18治療或預防贅瘤 在個貫知例中，眼科疾病為贊瘤。贊瘤之實例包括眼 瞼腫瘤、結膜腫瘤、脈絡膜腫瘤、虹膜腫瘤、視神經腫 瘤、視網膜腫瘤、浸潤性眼内腫瘤，或眼眶腫瘤。眼瞼腫 瘤之貫例包括基底細胞癌、鱗狀細胞癌、皮脂癌、惡性黑 色素瘤、毛細血管瘤、汗腺囊瘤、痣或皮脂溢性角化症。 結膜腫瘤之實例包括結膜卡波西氏肉瘤（c〇njunctival Kaposi’s saixoma)、鱗狀細胞癌、結膜上皮内瘤形成、眼 148069.doc •184· 201102071 球上皮囊瘤、結膜淋巴瘤、黑色素瘤、瞼裂黃斑或翼狀胬 肉。脈絡膜腫瘤之實例包括脈絡膜痣、脈絡膜血管瘤、轉 移性脈絡膜腫瘤、脈絡膜骨瘤、脈絡膜黑色素瘤、睫狀體 黑色素瘤或太田痣（nevus 0f 〇ta)。虹膜腫瘤之實例包括前 葡萄膜癌轉移、虹膜囊腫、虹膜黑素細胞瘤、虹膜黑色素 瘤或虹膜珍珠狀囊腫。視神經腫瘤之實例包括視神經黑素 細胞瘤、視神經勒腦膜瘤、影響視神經之脈絡膜黑色素瘤 或伴有視神經病變之乳頭周圍癌轉移。視網膜腫瘤之實例 包括視網膜色素上皮（RPE)肥大、RPE腺瘤、RPE癌瘤、視 網膜母細胞瘤、RPE錯構瘤或馮希普爾血管瘤（v〇n Hippel angioma)。浸潤性眼内腫瘤之實例包括慢性淋巴球性白血 病、& /閏性脈絡膜病變或眼内淋巴瘤。眼眶腫瘤之實例包 括淚腺腺樣囊性癌、眼眶海綿狀血管瘤、眼眶淋巴管瘤、 眼眶黏膜囊腫、眼眶假性腫瘤、眼眶橫紋肌肉瘤、兒童眼 周血管瘤或硬化性眼眶假性腫瘤。 5.6供治療性或預防性投與之組合物 表1或表2中之PDGF拮抗劑或VEGF拮抗劑可作為組合物 之組分投與，該組合物另外包含醫藥學上可接受之載劑或 媒劑。在一個實施例中，本發明之組合物包含有效量之表 1或表2中之PDGF拮抗劑、VEGF拮抗劑，及醫藥學上可接 受之載劑或媒劑。在另一個實施例中，投與包含PDGF拮 抗劑之組合物及包含VEGF拮抗劑之另一組合物。 可藉由使得一定量的表1或表2中之pdgf拮抗劑及VEGF 拮抗劑有效治療或預防眼科疾病之任何適合方式來投與各 148069.doc -185- 201102071 结抗劑。舉例而言，各拮抗劑可與適合之載劑物質混合且 其存在量一般為組合物總重量之丨_95重量❶/〇。組合物可以 適於經眼、經口、非經腸（例如靜脈内、肌肉内、皮下）、 經直腸、經皮、經鼻或吸入投與之劑型提供。在一個實施 例中，組合物呈適於直接注射於眼睛中之形式。組合物可 呈以下形式：例如錠劑、膠囊、丸劑、散劑、顆粒、懸浮 液、乳液、溶液、凝膠劑（包括水凝膠）、糊劑、軟膏、乳 膏、硬膏劑'傳遞裝置、栓劑、灌腸劑、可注射劑、植入 物、喷霧劑、滴劑或氣霧劑。包含一或多種拮抗劑之組合 物可根據習知醫藥規範來調配（參見例如Remingt〇n: The
Science and Practice of Pharmacy，（第 20版）A. R. Gennaro 編 ’ 2000，Lippinc〇tt Williams & Wilkins，Philadelphia， PA ;及 Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, J.
Swarbrick及 J· C. Boylan 編，1988-2002, Marcel Dekker,
New York)。 在一適用態樣中’組合物係非經腸（例如藉由肌肉内、 腹膜内、靜脈内、眼内、玻璃體内、眼球後、結膜下、筋 膜下（subtenon)或皮下注射或植入）投與或全身投與。供非 經腸或全身投與之調配物包括無菌水性或非水性溶液、懸 浮液或乳液。可使用多種水性載劑，例如水、緩衝水、鹽 水及其類似物。其他適合媒劑之實例包括聚丙二醇、聚乙 二醇、植物油、明膠、水凝膠、氫化萘及可注射有機酉旨 (諸如油酸乙酯）。該等調配物亦可含有輔助性物質，諸如 防腐劑、濕潤劑、緩衝劑、乳化劑及/或分散劑。可使用 148069.doc -186 - 201102071 生物相容且生物可降解之丙交酯聚合物、丙交酯/乙交酯 共聚物或聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物來控制活性成分之釋 放。 或者，組合物可藉由經口攝入而投與。欲經口使用之組 合物可根據此項技術中已知用於製造醫藥組合物之任何方 法以固體或液體形式製備。 供經口投與之固體劑型包括膠囊、錠劑、丸劑、散劑及 顆粒。一般而言，此等醫藥製劑含有與醫藥學上可接受之 _ 無毒職形劑混合之活性成分。此等賦形劑包括例如惰性稀 釋劑，諸如碳酸鈣'碳酸鈉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露 糖醇、纖維素、澱粉、磷酸鈣、磷酸鈉、高嶺土及其類似 物。亦可使用黏合劑、緩衝劑及/或潤滑劑（例如硬脂酸 鎮）。另外’可製備具有腸溶衣之錠劑及丸劑。組合物可 視情況含有甜味劑、調味劑、著色劑、芳香劑及防腐劑以 提供更可口之製劑。 φ 舉例而言，本發明組合物可藉由玻璃體内注射於眼睛中 以及藉由結膜下及筋膜下注射而眼内投與。其他投藥途徑 包括經鞏膜、眼球後、腹膜内、肌肉内及靜脈内。或者， 可使用藥物傳遞裝置或眼内植入物來投與組合物（夫見 文）。 夕 供經口投與之液體劑型可包括醫藥學上可接受之乳液、 溶液、懸浮液、糖漿及軟明膠膠囊。此等形式可含有此項 技術中常用之惰性稀釋劑（諸如水或油介質）， 7且亦可包括 1 諸如濕潤劑、乳化劑及懸浮劑）。 I48069.doc 201102071 清况下&合物亦可例如藉由 用於易染上新生血管病.飞糟由直接施 (諸如表皮或眼睛)或藉由離子導入療法(ionto h £域 部投與。 縻去（lontoPh〇resis)而局 適用於經眼使用之組合物包括包含—或多種與醫華 可接受之賦形劑混合之拮抗劑的錠劑。此等賦形劑；： 如惰性稀釋劑或填充劑（例如聽及山梨糖醇）、潤滑劑、 助,劑及抗黏著劑(例如硬脂酸錤、石更脂酸鋅、硬脂酸、 二氧化矽、氫化植物油或滑石）。 本發明拮抗劑可混人鍵劑或其他媒劑中或可加以分配。 在個實例中，-種拮抗劑含於旋劑内部且另一種抬抗劑 在外部’以使得另-種拮抗劑之實質性部分在釋放内含之 拮抗劑之前釋放。必要時，可使㈣物傳遞裝置投與鍵劑 形式之拮抗劑（參見下文）。 在一個實施例中，包含PDGF拮抗劑之組合物可包含— 或多種醫藥學上可接受之賦形劑。在一個實施例中，用於 包含PDGF拮抗劑之組合物的賦形劑包括（但不限於）緩衝 劑、非離子型界面活性劑、防腐劑、張力劑、胺基酸及pH 調節劑。適合之緩衝劑包括（但不限於）磷酸二氫鈉、填酸 氫二鈉及乙酸鈉。適合之非離子型界面活性劑包括（但不 限於）聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯，諸如聚山梨醇酯 20及聚山梨醇酯80。適合之防腐劑包括（但不限於）苯甲 醇。適合之張力劑包括（但不限於）氯化鈉、甘露糖醇及山 梨糖醇。適合之胺基酸包括（但不限於）甘胺酸及組胺酸。 148069.doc -188- 201102071 適合之pH調節劑包括（但不限於）鹽酸、乙酸及氫氧化鈉。 在一個實施例中，pH調節劑之存在量有效提供約3至約8、 約4至約7、約5至約6、約6至約7或約7至約7.5之pH值。在 一個實施例中，包含PDGF拮抗劑之組合物不包含防腐 劑。在另一個實施例中’包含PDgf拮抗劑之組合物不包 含抗微生物劑。在另一個實施例中，包含PDGF拮抗劑之 組合物不包含抑細菌劑。
在一個貫施例中，包含PDGF拮抗劑之組合物呈適於注 射之水溶液形式。在一個實施例中，組合物包含PDGF拮 抗劑、緩衝劑、pH調節劑及注射用水。在另一個實施例 中，組合物包含PDGF拮抗劑、磷酸二氫鈉、磷酸氫二 鈉、氣化鈉、鹽酸及氫氧化鈉。在一個實施例中，pDGF 抬抗劑為聚乙二醇化抗PDGF適體。在另一個實施例中， 聚乙二醇化抗PDGF適體為ARC-127。在另一個實施例 中，聚乙二醇化抗PDGF拮抗劑為式a化合物。在另一個實 施例中，聚乙二醇化抗PDGF拮抗劑為拮抗劑A。在另一個
實施例中，聚乙二醇化抗PDGF拮抗劑為式B化合物。在另 一個實施例中，聚乙二醇化抗PDGF拮抗劑為拮抗劑在 另一個實施例中，聚乙二醇化抗PDGF拮抗劑為式c化合 物。在另-個實施例中’聚乙二醇化抗PDGF拮抗劑為式D 化合物。在另一個實施例中，PDGF拮抗劑為非聚乙二醇 化抗PDGF適體。在另一個實施例中，非聚乙二醇化適體 為拮抗劑C。在另一個實施例中，非聚乙二醇化適體為拮 抗劑D。 148069.doc -189- 201102071 在一個實施例中’包含VEGF拮抗劑之組合物可包含一 或夕種邊藥學上可接受之賦形劑。在一個實施例中，用於 包含VEGF拮抗劑之組合物的賦形劑包括（但不限於）緩衝 劑、非離子型界面活性劑、防腐劑、張力劑、糖、胺基酸 及pH調節劑。適合之緩衝劑包括（但不限於）磷酸二氫鈉、 破酸氫二鈉及乙酸鈉《適合之非離子型界面活性劑包括 (但不限於）聚氧乙稀脫水山梨糖醇脂肪酸酯，諸如聚山梨 醇酯2 0及聚山梨醇酯8 〇。適合之防腐劑包括（但不限於）苯 甲醇適合之張力劑包括（但不限於）氣化鈉 '甘露糖醇及 山4糖醇。適合之糖包括（但不限於）α，α_海藻糖。適合之 胺基酸包括（但不限於）甘胺酸及組胺酸。適合2ρΗ調節劑 包括（但不限於）鹽酸、乙酸及氫氧化鈉。在一個實施例 中，pH調節劑之存在量有效提供約3至約8、約彳至約7、約 至、力6約6至約7或約7至約7.5之pH值。在一個實施例 中，包含VEGF拮抗劑之組合物不包含防腐劑。適於vegf 拮抗劑之賦形劑亦包括美國專利第7,365，166號中所述之賦 形劑，該專利之内容以全文引用的方式併入本文中。 一在：個實施例中，組合物呈適於注射之水溶液形式。在 一個實施例中，組合物包含VEGF#抗劑、緩衝劑、糖、 非離子型界面活性劑及注射用水。在另一個實施例令組 合物包含VEGF拮抗劑、碌酸二氫納、峨酸氨二納、α,α_海 藻糖二水合物及聚山梨醇酯2〇β在一個實施例中，組合物 包含VEGF拮抗劑、緩衝劑、ρΗ調節劑、張力劑及適於注 射之水。在另—個實施例中，組合物包含VEGF拮抗劑、 148069.doc 201102071 磷酸一氫鈉、磷酸氫二鈉、氯化鈉、鹽酸及氫氧化鈉。在 一個實施例中’ VEGF拮抗劑為聚乙二醇化抗Vegf適體。 在另一個實施例中，VEGf拮抗劑為籣尼單抗或貝伐單 抗°本發明包括表1或表2中之拮抗劑的醫藥學上可接受之 鹽。本發明之拮抗劑可具有足夠鹼性之官能基，其可與眾 多無機酸及有機酸中之任一者反應以形成醫藥學上可接受 之鹽°醫藥學上可接受之酸加成鹽係由此項技術中所熟知 之醫藥學上可接受之酸形成。該等鹽包括J〇urnal 〇f
Pharmaceutical Science, 66, 2-19 (1977)及 The Handbook of
Pharmaceutical Salts; Properties, Selection, and Use. P. H. Stahl及 C. G. Wermuth (編），Verlag，Zurich (Switzerland) 2002中所列之醫藥學上可接受之鹽，該等文獻以全文引用 的方式併入本文中。 醫藥學上可接受之鹽包括硫酸鹽、擰檬酸鹽、乙酸鹽、 草酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸鹽、硫酸氫鹽、 構酸鹽、酸式磷酸鹽、異菸鹼酸鹽、乳酸鹽、水楊酸鹽、 酸式檸檬酸鹽、酒石酸鹽、油酸鹽、丹寧酸鹽、泛酸鹽、 酒石酸氫鹽、抗壞血酸鹽、丁二酸鹽、順丁烯二酸鹽、龍 膽酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、葡糖二 酸鹽、甲酸鹽、苯甲酸鹽、麩胺酸鹽、甲烷磺酸鹽、乙烷 石黃酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、樟腦磺酸鹽、雙羥萘 酸鹽、苯基乙酸鹽、三氟乙酸鹽、丙烯酸鹽、氯苯曱酸 鹽、二頌基苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、曱氧基苯曱酸鹽、 曱基苯曱酸鹽、鄰乙醢氧基苯甲酸鹽、萘-2-苯曱酸鹽、異 148069.doc -191 - 201102071 丁酸鹽、苯基丁酸鹽、α-羥基丁酸鹽、丁炔-丨，‘二曱酸 鹽、己炔-1,4-二曱酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、肉桂酸鹽、乙 醇酸鹽、庚酸鹽、馬尿酸鹽、蘋果酸鹽、羥基順丁烯二酸 鹽、丙二酸鹽、杏仁酸鹽、曱磺酸鹽、菸鹼酸鹽、鄰笨二 曱酸鹽、對苯二甲酸鹽、丙炔酸鹽、丙酸鹽、苯基丙酸 鹽、癸二酸鹽、辛二酸鹽、對溴苯磺酸鹽'氣苯磺酸鹽、 乙基磺酸鹽、2-羥乙基磺酸鹽、甲基磺酸鹽、蔡續酸 鹽、萘-2-續酸鹽、萘-1，5-項酸鹽、二曱苯績酸鹽及酒石 酸鹽。術語「醫藥學上可接受之鹽」亦指具有酸性官能基 (諸如羧酸官能基）之本發明拮抗劑與鹼形成之鹽。適合之 驗包括（但不限於）驗金屬（諸如納、卸及链）之氫氧化物； 鹼土金屬（諸如鈣及鎂）之氫氧化物；其他金屬（諸如鋁及 鋅）之氫氧化物，氣及有機胺，諸如未經取代或經經基取 代之單烧基胺、二烧基胺或三烧基胺、二環己胺；三丁 胺，D比咬，N-甲基胺、N-乙基胺；二乙胺；三乙胺；單 (2-OH-低碳烷基胺）、雙（2_〇H_低碳烷基胺）或參（2_〇H低 碳烷基胺），諸如單（2-羥乙‘）胺、雙（2_羥乙基）胺或參（2_ 羥乙基）胺、2_羥基-第三丁胺或參（羥曱基）曱胺；N，N_: 低碳烷基-N-(羥基-低碳烷基）_胺，諸如N，N_二甲基_N_(2_ 羥乙基）胺或三（2-羥乙基）胺；N_甲基葡糖胺；及胺基 &C，諸如精胺酸、離胺酸及其類似物。術語「醫藥學上可 接受之鹽」亦包括本發明化合物之水合物。 在個貫施例中，表1或表2中之PDGF及VEGF拮抗劑各 以有效療或預防眼科疾病之量投與。與載劑物質混合產 148069.doc -192· 201102071 治療之哺乳動物及特定投 生單一劑量之拮抗劑的量可視所 藥模式而變。
各拮抗劑之劑量可取決於若干因素，包括病狀之嚴重 性’病狀有待治療抑或預防，及所治療之個人的年齡、重 量及健康狀況。另外，關於特定患者之藥物基因組學（基 因型對治療劑之藥物動力學、藥效學或功效概況之影響' 資訊可能影響所用劑量。此外，精確的個別劑量可視多種 因素而㈣調整，該等因素包括所投與之#抗劑之特定組 合、投藥時間、投藥途徑、調配物之性質、排出率、所治 療之特定眼科疾病、病症之嚴重性及新生血f病症之解剖 學定位。預期劑量可有一些變化。 一般而言，當向哺乳動物經口投與時，本發明拮抗劑之 劑量通常為0·001毫克/公斤/日至100毫克/公斤/日、0.01毫 克/ a斤/曰至5〇毫克/公斤/曰或〇1毫克/公斤/曰至1〇毫克/ 公斤/日。一般而言，當向人類經口投與時，本發明拮抗 诏之劑量通常為〇.〇〇1毫克/日至300毫克/日、1毫克/日至 2〇〇毫克/日或5毫克/曰至50毫克/曰。可能需要多達2〇〇毫 克/日之劑量。對於藉由非經腸注射而投與本發明之拮抗 劑’劑1通常為ο.1毫克/日至250毫克/日、1毫克/日至20 毫克/曰或3毫克/日至5毫克/曰。每曰可給與多達四次注 射° —般而言’當經口或非經腸投與時，用於本發明之表 1或表2中之pDGF或VEGF拮抗劑的劑量通常為〇. 1毫克/曰 至15〇〇毫克/曰或〇·5毫克/曰至10毫克/曰或0.5毫克/曰至5 毫克/日。可投與多達3000毫克/日之劑量。 148069.doc 201102071 當向人類經眼（例如玻璃體内）投與時，表1或表2中之拮 抗劑之劑量通常為每次投與0.003毫克/眼至5·〇毫克/眼，或 母次投與0.03毫克/眼至3.〇毫克/眼，或每次投與〇丨毫克/ 眼至1.〇毫克/眼。在一個實施例中，表丨或表2中之拮 抗劑之劑量為0.03毫克/眼、〇.3毫克/眼、15毫克/眼或3 〇 毫克/眼。在另一個貫施例中，表丨或表2中之VEGF拮抗劑 之劑量為0.5毫克/眼。所投與之劑量可在〇.〇1毫升/眼至〇 2 毫升/眼或0.03毫升/眼至0.15毫升/眼或〇 〇5毫升/眼至〇 ι〇 毫升/眼之範圍内。 舉例而言’ PDGF適體枯抗劑A、拮抗劑B或结抗劑C或 其醫藥學上可接受之鹽可以多達3〇 mg/mi(注射體積多達 100 μΙ〇玻璃體内傳遞。 —表1或表2中之各拮抗劑可獨立地每日投與-至四次，或 每月投與一至四次，或名_生外办 人次每年技與一至六次，或每兩年、三 年、四年或五年投與—次。投藥可持續—日或—個月、兩 ΤΙ者三:月在六個月、-年、兩年、三年，且甚至可持 ，:：二二個實施Μ，每月進行-次投藥，持續 二二 將指定持久、長期投藥。劑量可以 卓-人劑量形式投與或分成多次劑量古 曰 應以設^之時間間隔長期投與，通所要劑篁 月，不過可能需要數月或數年或更久之_ =數週或數 除治療原有眼科疾病以外，可仏樂。 防或延緩此等病症發作。在預防性庫用Γ與組合物以預 與易患上特定眼科疾病或者處於特^眼科^將組合物投 •种疾病之風險下的 148069.doc -194· 201102071 患者。 在一個實施例中，將通常呈可注射醫藥組合物之形式的 表1或表2中之PDGF拮抗劑及VEGF拮抗劑投與需要其治療 之哺乳動物。表1或表2中之PDGF拮抗劑及VEGF拮抗劑可 以各別組合物或包含PDGF拮抗劑與VEGF拮抗劑之醫藥組 合物形式投與。可藉由注射（例如藉由眼内注射）或藉由使 用藥物傳遞裝置進行投藥。非經腸、全身或經皮投藥亦處 於本發明之範疇内。
表1或表2中之PDGF拮抗劑及VEGF拮抗劑之投藥可按時 依序進行或同時進行。當依序投藥時，可由相同或不同途 徑投與各者。在一個實施例中，表1或表2中之PDGF拮抗 劑係在投與表1或表2中之VEGF拮抗劑90曰、30日、10 曰、5日' 24小時、1小時、3〇分鐘、1〇分鐘、5分鐘或丄分 鐘内投與。若PDGF拮抗劑先於VEGF拮抗劑投與，則 VEGF拮抗劑係依使得PDGF拮抗劑及VEGF拮抗劑之總量 有效治療或預防眼科疾病之時間及量投與。若VEGF拮抗 劑先於PDGF拮抗劑投與，則pDGF拮抗劑係依使得pDGF 拮杬劑及VEGF拮抗劑之總量有效治療或預防眼科疾病之 時間及量投與。 在使用控制釋放調配物時，本發明之醫藥組合物可經調 配以在投藥之後實質上即刻或在投藥之後任何預定時間段 釋放表1或表2中之PDGF或VEGF拮抗劑。舉例而言，醫藥 組合物可以持續釋放形式提供。即刻釋放或持續釋放組合 物之使絲決於所治療病狀之性p若病狀由急性病症組 148069.doc -195- 201102071 板貝！利用即刻釋放形式進行治療可能優於延長釋放組合 /對於某些預防性或長期治療，持續釋放組合物亦可能 適當。 以控制釋放調配物形式投與表^或表2中之拮抗劑之-或 兩者在單獨或組合之拮抗劑具有以下性質時可適用：⑴治 療指數較窄（例如，產；^古& 生有害副作用或毒性反應之血漿濃 f與產生治療作用之血毁漠度之間的差異較小；一般而 …半數致死劑里（LD50)與半數有效劑量之比率即 A為/α療扎數TI)，（u)在胃腸道中之吸收窗較窄；或（出) 生物半衰期較m需要在_日#中頻繁給藥以使血梁 含量維持處於治療水準下。 可知用多種策略獲得控制釋放’其中治療性拮抗劑之釋 放速率超過降解或代谢速率。舉例而言，可藉由適當選擇 調配參數及成分（包括例如適當的控制釋放組合物及包衣） 來d寻控制釋放。貫例包括單個或多個單位旋劑或膠囊組 合物、油溶液、懸浮液、乳液、微膠囊、微球體奈米粒 子貼片及月曰質體。製備該等持續釋放或控制釋放調配物 之方法在此項技術中已為熟知。 PDGF拮抗劑或VEGF拮抗劑亦可使用藥物傳遞裝置（諸 如植入物）來傳遞。該等植入物可為生物可降解及/或生物 相容性植入物，或可為非生物可降解植入物。植入物對 PDGF拮抗劑或VEGF拮抗劑為可渗透的。可將經眼藥物傳 遞裝置插入眼房（諸如前房或後房）中，或可植入輩膜、脈 絡膜間隙或玻璃體外無血管區中或鞏膜、脈絡膜間隙或玻 148069.doc -196- 201102071 璃體外無血管區上。在一個實施例中，可將植入物安置於 無血管區（諸如鞏膜）上，以使得PDGF拮抗劑或VEGF拮抗 劑可經鞏膜擴散至所要治療部位，例如眼睛之眼内間隙及 黃斑。此外，經鞏膜擴散之部位可接近新生血管部位，諸 如接近黃斑之部位。適合之藥物傳遞裝置描述於例如美國 公開案第 2008/0286334 號、第 2008/0145406 號、第 2007/0184089號、第 2006/0233860號、第 2005/0244500 號、第2005/0244471號及第2005/0244462號；及美國專利 第6,808,719號及第5,322,691號中，各文獻之内容以全文引 用的方式併入本文中。 在一個實施例中，植入物包含分散於生物可降解聚合物 基質中之PDGF拮抗劑及/或VEGF拮抗劑。基質可包含 PLGA(聚乳酸-聚乙醇酸共聚物）、酯端加帽之聚合物、酸 端加帽之聚合物或其混合物。在另一個實施例中，植入物 包含PDGF棺抗劑及/或VEGF拮抗劑、界面活性劑及親脂 性化合物。親脂性化合物之存在量可為植入物之約80-99 重量％。適合之親脂性化合物包括（但不限於）棕櫚基硬脂 酸甘油酯、二乙二醇單硬脂酸酯、丙二醇單硬脂酸酯、單 硬脂酸甘油ί旨、單亞麻油酸甘油醋、單油酸甘油目旨、單栋 櫚酸甘油酯、單月桂酸甘油酯、二月桂酸甘油酯、單肉豆 蔻酸甘油酯、二肉豆蔻酸甘油酯、單棕櫚酸甘油酯、二棕 櫚酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯、單油酸 甘油酯、二油酸甘油酯、單亞麻油酸甘油酯、二亞油酸甘 油醋、單花生酸甘油醋、二花生酸甘油醋、單蘿酸甘油 148069.doc -197- 201102071 酯、二蘿酸甘油酯及其混合物。在另一個實施例中，植入 物包含置於中空套管内之PDGF拮抗劑及~tVEGF拮抗 劑。藉由將套管插入眼睛中，自套管釋放植入物至眼睛中 且隨後自眼睛中移除套管來將PDGF拮抗劑或vegf拮抗劑 或兩者傳遞至眼睛。此傳遞裝置之一個實例描述於美國公 開案第2005/0244462號中，該案以全文引用的方式併入本 文中。 在一個實施例中，植入物為適於將1>1)(317拮抗劑及/或 VEGF拮抗劑控制持續釋放於眼睛中之可撓性眼睛插入裝 置。在-個實施例中，該裝置包括呈桿或管形式之細長聚 合材料主體，其含有PDGF拮抗劑、¥£(}17拮抗劑或兩者， 且具有至少兩個自主體徑向向外延伸之錨定突出物。裝置 可具有至少8 mm之長度’且其包括突出物之主體部分之直 徑不超社9 mm。持續釋放機制可為例如藉由擴散或藉由 滲透或生物侵蝕。可將插入裝置插入眼睛之上弯窿或下穹 落中以依據弯霧解剖學而與眼睛運動無關。突出物可具有 各種形狀’諸如肋狀物、螺紋、凹座或凸起、截短錐形段 或捲繞編織段。在另—個實施例巾，主體之聚合材料經選 擇為在液體環境中膨脹之聚合材料。由此可採用具有較小 初始尺寸之裝置。插人裝置可具有尺寸及組態以便在 :入上弯墜或下弯落中之後，該裝置即保持在視野以外以 王保留在適當位置且接受者在長期使用時覺察不到。裝 置可在上弯窿或下穹窿中保留7曰至14曰或更久。此裝置 之一個實例描述於美國專利第5,322,691號中，該專利以全 148069.doc 201102071 文引用的方式併入本文中。 本發明係關於包含一或多種醫藥組合物及使用說明之套 組。表1或表2中之至少兩種拮抗劑可按個別劑量調配在一 起或調配於各別組合物中。表丨或表2中之拮抗劑在以醫藥 學上可接受之鹽形式調配時亦適用。在一個實施例中，套 組包含含有PDGF抬抗劑及|藥學上可接受之制或媒劑 的組合物及含有VEGF拮抗劑及醫藥學上可接受之載劑或 媒劑的另-組合物。在另—個實施例中，套組包含含有 VEGF结抗劑、PDGFi#抗劑及醫藥學上可接受之載劑或媒 劑的組合物。套組之各組合物可容納於容器令。 一套組可包含⑴一定量的表i或表2中之pDGF拮抗劑及醫 樂學上可接受之載劑、媒劑或稀釋劑，其呈第一單位劑 型；⑺-定量的表！或表2中之VEGF結抗劑及醫藥學上可 接受之載劑、媒劑或稀釋劑，其呈第二單位劑型；及(3)容 f。該容器可用於分隔組分且包括例如分開之瓶或分開之 泊包裝。必要時’各別拮抗劑組合物亦可容納於單個未分 開之容器中。套組亦可包含關於投與括抗劑之指示說明。 當各別組分以不同劑型投與、以不同劑量投與時或當需要 滴定個別拮抗劑時，套組尤其有利。 實例 實例1 :角臈新生血管（角膜Nv) 角膜新生血管為可清楚觀測眼睛中異常血管生長之 使用的動物模型。 兴' 其 ^ 了充刀確毛生長成正常無血管角膜之血 Β -成為研究血管消退之具吸引力模型。為誘發實 J48069.doc 201102071 驗性角膜NV ’用鹽酸氣胺酮（ketamine hydrochlori(ie)(25 mg/kg)及赛拉嗪（xylazine)(10 mg/kg)肌肉内麻醉雄性 C57BL/6小鼠（18-20 g ; Charles River，Wilmington, MA)。
局部施用NaOH(2 μΐ ’ 0·2 inM)。藉由使用21號刀片 (Feather, Osaka, Japan)平行於角膜緣進行旋轉運動來移除 角膜及角膜緣上皮。7日後，用以下處理小鼠··一日兩次 腹膜内注射2.0 mg/ml拮抗劑A，一種抗PDGF適體藥劑； 或一日兩次腹膜内注射2.0 mg/mL蘭尼單抗（市售組合物 Lucentis®)，一種抗VEGF抗體藥劑；或兩者，持續7日。 在誘發角膜NV之後第14日，小鼠在用鹽酸赛拉嗪及鹽酸 氣胺酮深度麻醉下靜脈内接受20 ^/g與螢光素_異硫氰酸 酿偶合之刀豆球蛋白A凝集素（c〇ncanavaiin A lectin)(VeCt〇r Laboratories，Burlingame，CA)。3〇分鐘後， 摘取小鼠眼睛，且將角膜鋪放平整。使用螢光顯微術觀測 角膜NV且使用0penlab軟體定量。血管覆蓋角膜之百分比 以總角膜面積之百分比計算。 量測投與拮抗劑A及蘭尼單抗對減少血管生長之作用， 且採集螢光顯微影像之照片。 實例2 :投與拮抗劑A及蘭尼單抗 此研究之目的在於評估拮抗劑A(靶向外被細胞之玻璃體 内抗PDGF適體)與蘭尼單抗之組合在患有新生血管性年齡 相關之黃斑變性（Νν·ΑΜ〇)之個體中的安全性。 7
劑量遞增、未加控制、單次及多次劑量、多中W期研 究。包括明顯或最小典型視窩下NV_AMD之總病變尺寸U 148069.doc -200. 201102071 個視盤面積的個體。對個體進行劑量遞增方案：單次注射 〇.〇3毫克/眼’且每月3次注射蘭尼單抗（市售組合物 LuCentis®)〇·5毫克/眼（n=3);或每月三次注射四種不同劑 罝（0.03、0.3、1.5、3_0毫克/眼）之一的拮抗劑八及蘭尼單 抗（市售組合物Lucentis®)(0.5毫克/眼）(n=3_8/劑），括抗劑 A及蘭尼單抗係各別注射而投與。評估對象包括生命徵象 及臨床實驗測試、含眼内壓檢查之完整眼睛檢查、標準化 ETDRS視覺敏銳度、彩色眼底相片及螢光素血管攝影術及 ® 光學相干斷層攝影術。 未偵測到藥物相關之不良事件的跡象。所有眼睛不良事 件皆與玻璃體内注射相關。在22名個體歷經丨2週之組合分 析中，36%、45%及59°/〇之個體在第4週、第8週及第12週 分別獲得215個子母。在第4週（n=22)、第8週（n=22)及第12 週（n=22)視覺敏銳度之平均變化為+11 2、+12·3及+14 〇個 ETDRS字母。平均中心點視網膜厚度在基線時為387卜以且 φ 在第12週為23〇 μΐη(參見圖5)。由獨立讀取器分析FA揭示 在第12週CNV面積相較於基線平均減少8 6〇/〇。 此等結果表明與新生血管膜消退相關之潛在生物活性。 實例3.進行蘭尼單抗單一療法或蘭尼單抗與拮抗劑a組 合療法之後脈絡膜新生血管（CNV)螢光素及靛氰綠 (indocyanine green)血管攝影消退反應之圖案 NV-AMD之抗VEGF單一療法可使CNV病變尺寸及漏出 穩疋。比較僅接受蘭尼單抗或接受蘭尼單抗與括抗劑A之 眼睛中CNV消退反應的螢光素血管攝影_及動態散氛綠 148069.doc -201- 201102071 血管攝影（ICGA)圖案。 對20例NV-AMD進行回溯性回顧，由〇CT可知，2_3次劑 量之玻璃體内蘭尼單抗(市售組合物Lucentis，單一療法成 功地促成解剖學改良1此等眼睛與每月投與之玻璃體内 蘭尼單抗（市售組合物Lueentis,)(至多3次劑量）加上玻璃體 内秸抗劑A(至少1次但至多3次劑量）之研究中患者之隻 眼睛作比較。在處理前及處理後各個時間由以採集眼睛之 影像。亦可由動態ICGA(Spectralis，Heidelberg)採集眼睛 之影像。評價血管攝影相片以評估病變尺寸及血管灌注之 變化。 觀察到三種對處理作出「〇CT成功」反應的血管攝影圖 案。（1)由FA表徵穩定不活動性，其中CNv之病變尺寸穩 疋且低級螢光素高螢光（染色）均勻eICGA通常顯示具有分 支小動脈之供給動脈持久存在。（2)FA顯示血管消退，其 中CNV面積穩定但螢光素染色面積縮小。ICGA顯示均勻 毛細血管及較小分支小動脈消失。（3)病變消退之特徵為 CNV病變與高螢光染色部分乃至幾乎完全消失。cnV床中 通常存在持久低螢光。ICGA揭示大多數血管組分明顯消 失°經蘭尼單抗及拮抗劑A處理者中有85%(13隻眼睛中之 11隻眼睛）發生部分或廣泛病變消退，相比之下，經蘭尼 單抗單一療法處理者中僅有20%(20隻眼睛中之4隻眼睛）如 此。相反，經蘭尼單抗及拮抗劑A處理者中僅有15%(13隻 眼睛中之2隻眼睛）觀察到穩定不活動性，而經蘭尼單抗單 一療法處理者中有55%(20隻眼睛中之11隻眼睛）如此。 148069.doc -202· 201102071
實例4:合成拮抗劑A 在固相反向去氧核糖胸苷受控微孔玻璃（CPG)支撐體上 使用流通式反應器設計進行拮抗劑A之三十二聚體（32 mer)养核普酸的迭代化學合成。寡核皆酸合成過程包含按 以下順序進行之四個化學反應：（a)將經二曱氧基三苯曱基 (DMT)保護之核苷或初生寡核苷酸解除封端（脫除三苯曱 基) ; (b)活化及偶合所引入之胺基磷酸酯（胺基酯）；（〇將 所得亞磷酸三酯氧化成五價磷酸酯鍵；及將未能成功偶 •合之寡核普酸鍵加帽。 以反向胸苷CPG支撐體（3，-DMT-5'-dT-CPG)為起始物， 重複上述四個步驟以按順序添加胺基磷酸酯直至合成以己 胺基連接子封端之所要寡核苷酸為止。以與其他胺基磷酸 酯相同之方式偶合内部六乙二醇間隔子。 該循環中之第一步包括移除初生募核苷酸鏈之末端羥基 上的二曱氧基三笨曱基保護基。此係藉由用二氣乙酸之二 φ 氣曱院溶液處理CPG上經DMT保護之寡核苷酸來達成。此 反應產生未經保護之末端羥基。用二氯乙酸/二氯曱烷 (DCA/DCM)溶劑移除裂解之DMT基團》隨後用乙腈（ACN) 洗滌CPG。 第二步包括用乙硫基四唑（ETT)活化所引入之胺基磷酸 醋以產生某種物質’該物質將與前一步驟中所產生之末端 經基快速偶合。用ACN洗滌所得亞磷酸三酯以移除活化劑 及未反應之胺基磷酸酯。 第二步為將新形成之亞磷酸三酯氧化成五價磷酸酯。此 148069.doc •203- 201102071 係藉由使亞磷酸三酯與碘及吡啶於水中之混合物反應來完 成。用ACN自CPG中洗去未使用之氧化劑。 第四步包括將未能偶合之任何未反應羥基加帽。用CAP NMI(於ACN中之N-甲基咪唑）及cAP ALA(乙酸酐、2,6_二 甲基吡啶、ACN)之混合物處理cpg。用ACN自CPG中洗去 此等試劑。 重複此四反應循環直至具有正確長度及順序之寡核苷酸 組裝於固體支撐體上為止。使最終所得之胺基磷酸酯（寡 核苦酸5,端之己胺基連接子）以與合成中所用之其他胺基磷 酸醋相同之方式反應；然而，不將此連接子加帽。 藉由用第二丁胺/氫氧化銨溶液處理含有所合成之粗寡 核苷酸的固體支撐體來脫除寡核苷酸之保護基並使之裂 解。使CPG與脫除保護基並裂解之寡核苷酸分離。藉由分 析型陰離子交換層才斤來測定完全脫除保護基之粗寡核苦酸 之純度，且滿足高於50%之規格。 過遽來自第1階段之所得寡核苷酸，稀釋且藉由製備型 陰離子交換層析（AX HPLC)純化。藉由分析型陰離子交換 HPLC分析溶離份之產物純度。合併純度高於7〇%未聚乙二 醇化適體之個別溶離份（定義為含有5,_己胺基連接子之全 長寡核《)。在準備聚乙二醇化時，首先脫除所得溶離 份彙集物之鹽分，隨後使用超渡進行濃縮。在—些情況 下，陰離子交換層析步驟替換為如下步驟：其中在第3階 段之前針對氯化鈉進行透濾以移除胺鹽。 乙二醇化試劑（mPEG2- 在募核苷酸5'端上之一級胺與聚 148069.doc -204· 201102071 NHS )之間形成共價鍵時，該反應係在pH 9下於棚酸鈉緩 衝液中進行。已顯示，使用所述聚乙二醇化條件，該反應 對寡核苷酸5,端之己胺基連接子具有位點特異性。 藉由上文針對第2階段所述之相同製備型ax HPLC方法 自未經結合之PEG試劑、未聚乙二醇化適體及其他副產物 純化聚乙二醇化寡核苷酸。藉由分析型AX HPLC分析個別 溶離份。彙集具有超過85%全長聚乙二醇化寡核苷酸之溶 離份’且脫除所得彙集物之鹽分，濃縮並過濾。 對所得原料藥（drug substance)進行真空冷凍乾燥以減少 水含量。 實例S :脈絡膜新生血管（Cnv) 實驗性CNV適用作年齡相關之黃斑變性（Amd)之模型。 在CNV中，類似於AMD患者中所觀察到的現象，脈絡膜之 血官生長穿過布魯赫氏膜（Bruchis membrane)之破裂處且 生長至視網膜中。為誘發實驗性CNV，用鹽酸氯胺酮（25 mg/kg)及赛拉嗓（10 mg/kg)肌肉内麻醉雄性C57BL/^、鼠 (18-20 g ; Charles River，Wilmingt〇n，MA)，且用 1%托品 醯胺（tr〇Picamide)使小鼠瞳孔擴張。使用二極體雷射光凝 (75 μιη光斑尺寸，（^丨秒持續時間，9〇 mW，〇cu】ight sl雷 射，IRIDEX，Mountain View，CA)及手持型蓋玻片作為接 觸透鏡來產生四處灼傷。灼傷限定於視網膜後極部3、6、 9及12點位置處。在進行雷射光凝時脈絡膜中產生氣泡（此 表明布魯赫氏膜破裂）為獲得脈絡膜新生血管之重要因 素，故僅將所有四處灼傷產生氣泡之小鼠包括於研究中。 148069.doc •205- 201102071 曰後用U下處理小鼠：⑷一曰兩次腹膜内注射2.0 mg/mi拮抗劑A ’持續7曰；⑼一曰兩次腹膜内注射2 〇 mg/mL蘭尼單抗（市售組合物^心⑯），持續7日；或⑷ 腹膜内注射2.0 mg/ml拮抗劑A且腹膜内注射2()叫/則 尼單抗（市售組合物LuCentis®)，兩者均—日投與兩次持 續7日。在經血小板内皮細胞黏著分子（pECAM)抗體染色 且鋪放平整之脈絡膜中量測脈絡膜NV病變面積。藉由螢 光顯微術檢查鋪放平整情況且使用〇penUb軟體定量。 里測到投與（a)、（b)及（c)中之一或多者的作用使CNV面 積相較於未經處理之對照有所減小。 以引用的方式併入 本說明書中所揭示之所有公開案及專利申請案皆以引用 的方式併入本文中，其引用程度如同各個別公開案或專利 申請案特定及個別地以引用的方式併入一般。 【圖式簡單說明】 圖1(A)為人類PDGF-B之核酸序列（GenBank寄存編號 X〇2811)(SEQIDNO: 1)的示意圖； 圖1(B)為人類PDGF-B之胺基酸序列（GenBank寄存編號 CAA26579)(SEQ ID NO: 2)的示意圖； 圖1(c)為人類PDGF-A之核酸序列（GenBank寄存編號 X〇6374)(SEQ ID NO: 11)的示意圖； 圖1(D)為人類PDGF-A之多肽序列（GenBank寄存編號 CAA29677)(SEQ ID NO: 12)的示意圖； 圖1(E)為人類PDGF-C之核酸序列（GenBank寄存編號 148069.doc -206· 201102071 NM_016205)(SEQ ID NO: 17)的示意圖； 圖1(F)為人類PDGF-C之多肽序列（GenBank寄存編號 NP_057289)(SEQ ID NO: 18)的示意圖； 圖1(G)為人類PDGF-D變異體1之核酸序列（GenBank寄存 編號NM_025208)(SEQ ID NO: 19)的示意圖； 圖1(H)為人類PDGF-D變異體1之多肽序列（GenBank寄存 編號NP_079484)(SEQ ID NO: 20)的示意圖； 圖1(1)為人類PDGF-D變異體2之核酸序列（GenBank寄存 編號 NM_033 135)(SEQIDNO:21)的示意圖； 圖1(J)為人類PDGF-D變異體2之多肽序列（GenBank寄存 編號NP_149126)(SEQIDNO:22)的示意圖； 圖2(A)為人類VEGF之核酸序列（GenBank寄存編號 NM_003376)(SEQ ID NO: 3)的示意圖； 圖2(B)為人類VEGF多肽之胺基酸序列（GenBank寄存編 號NP—003367)(SEQ ID NO: 4)的示意圖； 圖3(A)為人類PDGFR-B之核酸序列（GenBank寄存編號 NM_002609)(SEQ ID NO: 5)的示意圖； 圖3(B)為人類PDGFR-B之多肽序列（GenBank寄存編號 NP_002600)(SEQ ID NO: 6)的示意圖； 圖3(C)為人類PDGFR-A之核酸序列（GenBank寄存編號 NM_006206)(SEQ ID NO: 13)的示意圖； 圖3(D)為人類PDGFR-A之多肽序列（GenBank寄存編號 NP_006197)(SEQ ID NO: 14)的示意圖； 圖4(A)為人類VEGFR-l(Flt-l)之核酸序列（GenBank寄存 148069.doc -207- 201102071 編號 AF063657)(SEQ ID NO: 7)的示意圖； 圖4(B)為人類VEGFR-l(Flt-l)之多肽序列（GenBank寄存 編號）（SEQIDNO:8)的示意圖； 圖4(C)為人類VEGFR-2(KDR/Flk-1)之核酸序列 (GenBank寄存編號 AF035121)(SEQ ID NO: 9)的示意圖； 圖4(D)為人類VEGFR-2(KDR/Flk-1)之多肽序列 (GenBank寄存編號 AAB88005)(SEQ ID NO: 10)的示意圖； 圖5為在用拮抗劑A及蘭尼單抗（市售組合物Lucentis®)處 理時歷經12週平均視窩厚度自基線變化之曲線圖；正方形 符號表示中心子場之視窩厚度，且菱形符號表示中心點之 視窩厚度； 圖6展示式A，其中w為2至12之整數； 圖7展示拮抗劑A之化學結構； 圖8展示式B，其中w為2至12之整數； 圖9展示拮抗劑B之化學結構； 圖10展示式C，其中w為2至12之整數； 圖11展示拮抗劑C之化學結構； 圖12展示拮抗劑D之化學結構；及 圖13展示式E，其中L為連接子，Y為0或1 ’ R為非生理 活性基團、親脂性基團或高分子量化合物，且X為1至4範 圍内之整數。 148069.doc • 208 - 201102071 序列表 <110> 美商奧普多科技公司 <120> 治療或預防眼科疾病的方法 <130〉 35281-708.601 <140> 099113908 <141> 2010-04-30 <150> 61/174,746 <151> 2009-05-01 <150> 61/178,010 <151> 2009-05-13 <150> 61/245,784 <151> 2009-09-25 <160> 27 <170> Patentln version 3.5 <210> 1 <211〉 2137 <212> DNA <213> 智人 <400> 1 ccctgcctgc ctccctgcgc acccgcagcc tcccccgctg cctccctagg gctcccctcc ggccgc'cagc gcccattttt cattccctag atagagatac tttgcgcgca cacacataca tacgcgcgca aaaaggaaaa aaaaaaaaaa aagcccaccc tccagcctcg ctgcaaagag aaaaccggag cagccgcagc tcgcagctcg cagcccgcag cccgcagagg acgcccagag cggcgagcgg gcgggcagac ggaccgacgg actcgcgccg cgtccacctg tcggccgggc ccagccgagc gcgcagcggg cacgccgcgc gcgcggagca gccgtgcccg ccgcccgggc ccgccgccag ggcgcacacg ctcccgcccc cctacccggc ccgggcggga gtttgcacct ctccctgccc gggtgctcga gctgccgttg caaagccaac tttggaaaaa gttttttggg ggagacttgg gccttgaggt gcccagctcc gcgctttccg attttggggg cctttccaga aaatgttgca aaaaagctaa gccggcgggc agaggaaaac gcctgtagcc ggcgagtgaa gacgaaccat cgactgccgt gttccttttc ctcttggagg ttggagtccc ctgggcgccc ccacacggct agacgcctcg gctggttcgc gacgcagccc cccggccgtg gatgctgcac tcgggctcgg gatccgccca ggtagcggcc tcggacccag gtcctgcgcc caggtcctcc cctgcccccc agcgacggag ccggggccgg gggcggcggc gccgggggca tgcgggtgag ccgcggctgc agaggcctga gcgcctgatc gccgcggacc cgagccgagc ccacccccct 148069-序列表.doc 201102071 ccccagcccc ccaccctggc cgcgggggcg gcgcgctcga tctacgcgtt cggggccccg 960 cggggccggg cccggagtcg gcatgaatcg ctgctgggcg ctcttcctgt ctctctgctg 1020 ctacctgcgt ctggtcagcg ccgaggggga ccccat tccc gaggagcttt atgagatgct 1080 gagtgaccac tcgatccgct cctttgatga tctccaacgc ctgctgcacg gagaccccgg 1140 agaggaagat ggggccgagt tggacctgaa catgacccgc tcccactctg gaggcgagct 1200 ggagagcttg gctcgtggaa gaaggagcct gggttccctg accattgctg agccggccat 1260 gatcgccgag tgcaagacgc gcaccgaggt gttcgagatc tcccggcgcc tcatagaccg 1320 caccaacgcc aacttcctgg tgtggccgcc ctgtgtggag gtgcagcgct gctccggctg 1380 ctgcaacaac cgcaacgtgc agtgccgccc cacccaggtg cagctgcgac ctgtccaggt 1440 gagaaagatc gagattgtgc ggaagaagcc aatctttaag aaggccacgg tgacgctgga 1500 agaccacctg gcatgcaagt gtgagacagt ggcagctgca cggcctgtga cccgaagccc 1560 ggggggttcc caggagcagc gagccaaaac gccccaaact cgggtgacca ttcggacggt 1620 gcgagtccgc cggcccccca agggcaagca ccggaaat tc aagcacacgc atgacaagac 1680 ggcactgaag gagacccttg gagcctaggg gcatcggcag gagagtgtgt gggcagggtt 1740 atttaatatg gtatttgctg tattgccccc atggggcctt ggagtagata atattgtttc 1800 cctcgtccgt ctgtctcgat gcctgattcg gacggccaat ggtgcctccc ccacccctcc 1860 acgtgtccgt ccaccct tcc atcagcgggt ctcctcccag cggcctccgg ctcttgccca 1920 gcagctcaag aagaaaaaga aggactgaac tccatcgcca tcttcttccc ttaactccaa 1980 gaacttggga taagagtgtg agagagactg atggggtcgc tctttggggg aaacgggttc 2040 cttcccctgc acctggcctg ggccacacct gagcgctgtg gactgtcctg aggagccctg 2100 aggacctctc agcatagcct gcctgatccc tgaaccc 2137 <210> 2 <211> 241 <212> PRT <213>智人 <400〉 2 Met Asn Arg Cys Trp Ala Leu Phe Leu Ser Leu Cys Cys Tyr Leu Arg 15 10 15
Leu Val Ser Ala Glu Gly Asp Pro lie Pro Glu Glu Leu Tyr Glu Met 20 25 30 148069-序列表.doc 201102071
Leu Ser Asp His Ser lie Arg Ser Phe Asp Asp Leu Gin Arg Leu Leu 35 40 45
His Gly Asp Pro Gly Glu Glu Asp Gly Ala Glu Leu Asp Leu Asn Met 50 55 60
Thr Arg Ser His Ser Gly Gly Glu Leu Glu Ser Leu Ala Arg Gly Arg 65 70 75 80
Arg Ser Leu Gly Ser Leu Thr lie Ala Glu Pro Ala Met lie Ala Glu 85 90 95
Cys Lys Thr Arg Thr Glu Val Phe Glu lie Ser Arg Arg Leu lie Asp 100 105 110
Arg Thr Asn Ala Asn Phe Leu Val Trp Pro Pro Cys Val Glu Val Gin W 115 120 125
Arg Cys Ser Gly Cys Cys Asn Asn Arg Asn Val Gin Cys Arg Pro Thr 130 135 140
Gin Val Gin Leu Arg Pro Val Gin Val Arg Lys lie Glu lie Val Arg 145 150 155 160
Lys Lys Pro lie Phe Lys Lys Ala Thr Val Thr Leu Glu Asp His Leu 165 170 175
Ala Cys Lys Cys Glu Thr Val Ala Ala Ala Arg Pro Val Thr Arg Ser 180 185 190
Pro Gly Gly Ser Gin Glu Gin Arg Ala Lys Thr Pro Gin Thr Arg Val 195 200 205
Thr lie Arg Thr Val Arg Val Arg Arg Pro Pro Lys Gly Lys His Arg 210 215 220
Lys Phe Lys His Thr His Asp Lys Thr Ala Leu Lys Glu Thr Leu Gly 225 230 235 240
Ala <210> 3 <211> 1723 <212> DNA <213>智人 148069-序列表.doc 201102071 <400> 3 tcgcggaggc ttggggcagc cgggtagctc ggaggtcgtg gcgctggggg ctagcaccag 60 cgctctgtcg ggaggcgcag cggttaggtg gaccggtcag cggactcacc ggccagggcg 120 ctcggtgctg gaatttgata ttcattgatc cgggttttat ccctcttct t ttttcttaaa 180 catttttttt taaaactgta ttgtttctcg ttttaattta tttttgcttg ccattcccca 240 cttgaatcgg gccgacggct tggggagatt gctctacttc cccaaatcac tgtggatttt 300 ggaaaccagc agaaagagga aagaggtagc aagagctcca gagagaagtc gaggaagaga 360 gagacggggt cagagagagc gcgcgggcgt gcgagcagcg aaagcgacag gggcaaagtg 420 agtgacctgc ttttgggggt gaccgccgga gcgcggcgtg agccctcccc cttgggatcc 480 cgcagctgac cagtcgcgct gacggacaga cagacagaca ccgcccccag ccccagctac 540 cacctcctcc ccggccggcg gcggacagtg gacgcggcgg cgagccgcgg gcaggggccg 600 gagcccgcgc ccggaggcgg ggtggagggg gtcggggctc gcggcgtcgc actgaaactt 660 ttcgtccaac ttctgggctg ttctcgcttc ggaggagccg tggtccgcgc gggggaagcc 720 gagccgagcg gagccgcgag aagtgctagc tcgggccggg aggagccgca geeggaggag 780 ggggaggagg aagaagagaa ggaagaggag agggggccgc agtggcgact cggcgctcgg 840 aagccgggct catggacggg tgaggcggcg gtgtgcgcag acagtgctcc agccgcgcgc 900 gctccccagg ccctggcccg ggcctcgggc cggggaggaa gagtagctcg ccgaggcgcc 960 gaggagagcg ggccgcccca cagcccgagc cggagaggga gcgcgagccg cgccggcccc 1020 ggtcgggcct ccgaaaccat gaactttctg ctgtcttggg tgcattggag ccttgccttg 1080 ctgctctacc tccaccatgc caagtggtcc caggctgcac ccatggcaga aggaggaggg 1140 cagaatcatc acgaagtggt gaagttcatg gatgtctatc agcgcagcta ctgccatcca 1200 atcgagaccc tggtggacat cttccaggag taccctgatg agatcgagta catcttcaag 1260 ccatcctgtg tgcccctgat gcgatgcggg ggctgctgca atgacgaggg cctggagtgt 1320 gtgcccactg aggagtccaa catcaccatg cagattatgc ggatcaaacc tcaccaaggc 1380 cagcacatag gagagatgag cttcctacag cacaacaaat gtgaatgcag accaaagaaa 1440 gatagagcaa gacaagaaaa aaaatcagtt cgaggaaagg gaaaggggca aaaacgaaag 1500 cgcaagaaat cccggtataa gtcctggagc gttccctgtg ggccttgctc agageggaga 1560 aagcatttgt ttgtacaaga tccgcagacg tgtaaatgtt cctgcaaaaa cacagactcg 1620 cgttgcaagg cgaggcagct tgagttaaac gaacgtactt gcagatgtga caagccgagg 1680 cggtgagccg ggcaggagga aggagcctcc ctcagggttt egg 1723
148069-序列表.doc -4- 201102071 <210> 4 <211> 215 <212> PRT <213>智人 <400> 4
Met Asn Phe Leu Leu Ser Trp Val His Trp Ser Leu Ala Leu Leu Leu 15 10 15
Tyr Leu His His Ala Lys Trp Ser Gin Ala Ala Pro Met Ala Glu Gly 20 25 30
Gly Gly Gin Asn His His Glu Val Val Lys Phe Met Asp Val Tyr Gin 35 40 45
Arg Ser Tyr Cys His Pro lie Glu Thr Leu Val Asp lie Phe Gin Glu 50 55 60
Tyr Pro Asp Glu lie Glu Tyr lie Phe Lys Pro Ser Cys Val Pro Leu 65 70 75 80
Met Arg Cys Gly Gly Cys Cys Asn Asp Glu Gly Leu Glu Cys Val Pro 85 90 95
Thr Glu Glu Ser Asn lie Thr Met Gin lie Met Arg lie Lys Pro His loo 105 no
Gin Gly Gin His lie Gly Glu Met Ser Phe Leu Gin His Asn Lys Cys 115 120 125
Glu Cys Arg Pro Lys Lys Asp Arg Ala Arg Gin Glu Lys Lys Ser Val 130 135 140
Arg Gly Lys Gly Lys Gly Gin Lys Arg Lys Arg Lys Lys Ser Arg Tyr 145 150 155 160
Lys Ser Trp Ser Val Pro Cys Gly Pro Cys Ser Glu Arg Arg Lys His 165 170 175
Leu Phe Val Gin Asp Pro Gin Thr Cys Lys Cys Ser Cys Lys Asn Thr 180 185 190
Asp Ser Arg Cys Lys Ala Arg Gin Leu Glu Leu Asn Glu Arg Thr Cys 195 200 205 148069-序列表.doc 201102071
Arg Cys Asp Lys Pro Arg Arg <210〉 5 <211> 5598 <212> DNA <213>智人 <400> 5 ggcccctcag ccctgctgcc cagcacgagc ctgtgctcgc cctgcccaac gcagacagcc 60 agacccaggg cggcccctct ggcggctctg ctcctcccga aggatgcttg gggagtgagg 120 cgaagctggg cgctcctctc ccctacagca gcccccttcc tccatccctc tgttctcctg 180 agccttcagg agcctgcacc agtcctgcct gtccttctac tcagctgtta cccactctgg 240 gaccagcagt ctttctgata actgggagag ggcagtaagg aggacttcct ggagggggtg 300 actgtccaga gcctggaact gtgcccacac cagaagccat cagcagcaag gacaccatgc 360 ggcttccggg tgcgatgcca gctctggccc tcaaaggcga gctgctgttg ctgtctctcc 420 tgttacttct ggaaccacag atctctcagg gcctggtcgt cacacccccg gggccagagc 480 ttgtcctcaa tgtctccagc accttcgttc tgacctgctc gggttcagct ccggtggtgt 540 gggaacggat gtcccaggag cccccacagg aaatggccaa ggcccaggat ggcaccttct 600 ccagcgtgct cacactgacc aacctcactg ggctagacac gggagaatac ttttgcaccc 660 acaatgactc ccgtggactg gagaccgatg agcggaaacg gctctacatc tttgtgccag 720 atcccaccgt gggcttcctc cctaatgatg ccgaggaact attcatcttt ctcacggaaa 780 taactgagat caccattcca tgccgagtaa cagacccaca gctggtggtg acactgcacg 840 agaagaaagg ggacgttgca ctgcctgtcc cctatgatca ccaacgtggc ttttctggta 900 tctttgagga cagaagctac atctgcaaaa ccaccattgg ggacagggag gtggattctg 960 atgcctacta tgtctacaga ctccaggtgt catccatcaa cgtctctgtg aacgcagtgc 1020 agactgtggt ccgccagggt gagaacatca ccctcatgtg cattgtgatc gggaatgagg 1080 tggtcaactt cgagtggaca tacccccgca aagaaagtgg gcggctggtg gagccggtga 1140 ctgacttcct cttggatatg ccttaccaca tccgctccat cctgcacatc cccagtgccg 1200 agttagaaga ctcggggacc tacacctgca atgtgacgga gagtgtgaat gaccatcagg 1260 atgaaaaggc catcaacatc accgtggttg agagcggcta cgtgcggctc ctgggagagg 1320 tgggcacact acaatttgct gagctgcatc ggagccggac actgcaggta gtgttcgagg 1380 cctacccacc gcccactgtc ctgtggttca aagacaaccg caccctgggc gactccagcg 1440 -6- 148069·序列表.doc 1500 201102071 ctggcgaaat cgccctgtcc acgcgcaacg tgtcggagac ccggtatgtg tcagagctga cactggttcg cgtgaaggtg gcagaggctg gccactacac catgcgggcc ttccatgagg atgctgaggt ccagctctcc ttccagctac agatcaatgt ccctgtccga gtgctggagc taagtgagag ccaccctgac agtggggaac agacagtccg ctgtcgtggc cggggcatgc cccagccgaa catcatctgg tctgcctgca gagacctcaa aaggtgtcca cgtgagctgc cgcccacgct gctggggaac agttccgaag aggagagcca gctggagact aacgtgacgt actgggagga ggagcaggag tttgaggtgg tgagcacact gcgtctgcag cacgtggatc ggccactgtc ggtgcgctgc acgctgcgca acgctgtggg ccaggacacg caggaggtca tcgtggtgcc acactccttg ccctttaagg tggtggtgat ctcagccatc ctggccctgg tggtgctcac catcatctcc cttatcatcc tcatcatgct ttggcagaag aagccacgtt acgagatccg atggaaggtg attgagtctg tgagctctga cggccatgag tacatctacg tggaccccat gcagctgccc tatgactcca cgtgggagct gccgcgggac cagcttgtgc tgggacgcac cctcggctct ggggcctttg ggcaggtggt ggaggccacg gctcatggcc tgagccattc tcaggccacg atgaaagtgg ccgtcaagat gcttaaatcc acagcccgca gcagtgagaa gcaagccctt atgtcggagc tgaagatcat gagtcacctt gggccccacc tgaacgtggt caacctgttg ggggcctgca ccaaaggagg acccatctat atcatcactg agtactgccg ctacggagac ctggtggact acctgcaccg caacaaacac accttcctgc agcaccactc cgacaagcgc cgcccgccca gcgcggagct ctacagcaat gctctgcccg ttgggctccc cctgcccagc catgtgtcct tgaccgggga gagcgacggt ggctacatgg acatgagcaa ggacgagtcg gtggactatg tgcccatgct ggacatgaaa ggagacgtca aatatgcaga catcgagtcc tccaactaca tggcccctta cgataactac gttccctctg cccctgagag gacctgccga gcaactttga tcaacgagtc tccagtgcta agctacatgg acctcgtggg cttcagctac caggtggcca atggcatgga gtttctggcc tccaagaact gcgtccacag agacctggcg gctaggaacg tgctcatctg tgaaggcaag ctggtcaaga tctgtgactt tggcctggct cgagacatca tgcgggactc gaattacatc tccaaaggca gcaccttttt gcctttaaag tggatggctc cggagagcat cttcaacagc ctctacacca ccctgagcga cgtgtggtcc ttcgggatcc tgctctggga gatcttcacc ttgggtggca ccccttaccc agagctgccc atgaacgagc agttctacaa tgccatcaaa cggggttacc gcatggccca gcctgcccat gcctccgacg agatctatga gatcatgcag aagtgctggg 148069·序列表.doc 1560 1620 1680 1740 1800 1860 1920 19S0 2040 2100 2160 2220 2280 2340 2400 2460 2520 2580 2640 2700 2760 2820 2880 2940 3000 3060 3120 3180 201102071 aagagaagtt tgagattcgg ccccccttct cccagctggt gctgcttctc gagagactgt 3240 tgggcgaagg ttacaaaaag aagtaccagc aggtggatga ggagtttctg aggagtgacc 3300 acccagccat ccttcggtcc caggcccgct tgcctgggtt ccatggcctc cgatctcccc 3360 tggacaccag ctccgtcctc tatactgccg tgcagcccaa tgagggtgac aacgactata 3420 tcatccccct gcctgacccc aaacccgagg ttgctgacga gggcccactg gagggttccc 3480 ccagcctagc cagctccacc ctgaatgaag tcaacacctc ctcaaccatc tcctgtgaca 3540 gccccctgga gccccaggac gaaccagagc cagagcccca gcttgagctc caggtggagc 3600 cggagccaga gctggaacag ttgccggatt cggggtgccc tgcgcctcgg gcggaagcag 3660 aggatagctt cctgtagggg gctggcccct accctgccct gcctgaagct ccccccctgc 3720 cagcacccag catctcctgg cctggcctga ccgggcttcc tgtcagccag gctgccctta 3780 tcagctgtcc ccttctggaa gctttctgct cctgacgtgt tgtgccccaa accctggggc 3840 tggcttagga ggcaagaaaa ctgcaggggc cgtgaccagc cctctgcctc cagggaggcc 3900 aactgactct gagccagggt tcccccaggg aactcagttt tcccatatgt aagatgggaa 3960 agttaggctt gatgacccag aatctaggat tctctccctg gctgacaggt ggggagaccg 4020 aatccctccc tgggaagatt cttggagtta ctgaggtggt aaattaactt ttttctgttc 4080 agccagctac ccctcaagga atcatagctc tctcctcgca ctttttatcc acccaggagc 4140 tagggaagag accctagcct ccctggctgc tggctgagct agggcctagc cttgagcagt 4200 gttgcctcat ccagaagaaa gccagtctcc tccctatgat gccagtccct gcgttccctg 4260 gcccgagctg gtctggggcc attaggcagc ctaattaatg ctggaggctg agccaagtac 4320 aggacacccc cagcctgcag cccttgccca gggcacttgg agcacacgca gccatagcaa 4380 gtgcctgtgt ccctgtcctt caggcccatc agtcctgggg ctttttcttt atcaccctca 4440 gtcttaatcc atccaccaga gtctagaagg ccagacgggc cccgcatctg tgatgagaat 4500 gtaaatgtgc cagtgtggag tggccacgtg tgtgtgccag tatatggccc tggctctgca 4560 ttggacctgc tatgaggctt tggaggaatc cctcaccctc tctgggcctc agt ttcccct 4620 tcaaaaaatg aataagtcgg acttattaac tctgagtgcc ttgccagcac taacattcta 4680 gagtattcca ggtggttgca catttgtcca gatgaagcaa ggccatatac cctaaacttc 4740 catcctgggg gtcagctggg ctcctgggag at tccagatc acacatcaca ctctggggac 4800 tcaggaacca tgccccttcc ccaggccccc agcaagtctc aagaacacag ctgcacaggc 4860 cttgacttag agtgacagcc ggtgtcctgg aaagccccaa gcagctgccc cagggacatg 4920 ggaagaccac gggacctctt tcactaccca cgatgacctc cgggggtatc ctgggcaaaa 4980
148069-序列表.doc 201102071 5040 5100 5160 5220 5280 5340 5400 5460 5520 5580 5598 gggacaaaga gggcaaatga gatcacctcc tgcagcccac cactccagca cctgtgccga ggtctgcgtc gaagacagaa tggacagtga ggacagttat gtcttgtaaa agacaagaag cttcagatgg taccccaaga aggatgtgag aggtggccgc ttggagtttg cccctcaccc accagctgcc ccatccctga ggcagcgctc catgggggta tggttttgtc actgcccaga cctagcagtg acatctcatt gtccccagcc cagtgggcat tggaggtgcc aggggagtca gggttgtagc caagacgccc ccgcacgggg agggttggga agggggtgca ggaagctcaa cccctctggg caccaaccct gcattgcagg ttggcacctt acttccctgg gatccccaga gttggtccaa ggagggagag tgggttctca atacggtacc aaagatataa tcacctaggt ttacaaatat ttttaggact cacgttaact cacatttata cagcagaaat gctattttgt atgctgttaa gtttttctat ctgtgtactt ttttttaagg gaaagatttt aatattaaac ctggtgcttc tcactcac <210> 6 <211> 1106 <212> PRT <213>智人 <400> 6
Met Arg Leu Pro Gly Ala Met Pro Ala Leu Ala Leu Lys Gly Glu Leu 15 10 15
Leu Leu Leu Ser Leu Leu Leu Leu Leu Glu Pro Gin lie Ser Gin Gly 20 25 30 •Leu Val Val Thr Pro Pro Gly Pro Glu Leu Val Leu Asn.Val Ser Ser 35 40 45
Thr Phe Val Leu Thr Cys Ser Gly Ser Ala Pro Val Val Trp Glu Arg 50 55 60
Met Ser Gin Glu Pro Pro Gin Glu Met Ala Lys Ala Gin Asp Gly Thr
65 70 75 SO
Phe Ser Ser Val Leu Thr Leu Thr Asn Leu Thr Gly Leu Asp Thr Gly 85 90 95
Glu Tyr Phe Cys Thr His Asn Asp Ser Arg Gly Leu Glu Thr Asp Glu 100 105 110 148069-序列表.doc 201102071
Arg Lys Arg Leu Tyr lie Phe Val Pro Asp Pro Thr Val Gly Phe Leu 115 120 125
Pro Asn Asp Ala Glu Glu Leu Phe lie Phe Leu Thr Glu lie Thr Glu 130 135 140 lie Thr lie Pro Cys Arg Val Thr Asp Pro Gin Leu Val Val Thr Leu 145 150 155 160
His Glu Lys Lys Gly Asp Val Ala Leu Pro Val Pro Tyr Asp His Gin 165 170 175
Arg Gly Phe Ser Gly lie Phe Glu Asp Arg Ser Tyr lie Cys Lys Thr 180 185 190
Thr lie Gly Asp Arg Glu Val Asp Ser Asp Ala Tyr Tyr Val Tyr Arg 195 200 205
Leu Gin Val Ser Ser lie Asn Val Ser Val Asn Ala Val Gin Thr Val 210 215 220
Val Arg Gin Gly Glu Asn lie Thr Leu Met Cys lie Val lie Gly Asn 225 230 235 240
Glu Val Val Asn Phe Glu Trp Thr Tyr Pro Arg Lys Glu Ser Gly Arg 245 250 255
Leu Val Glu Pro Val Thr Asp Phe Leu Leu Asp Met Pro Tyr His lie 260 265 270
Arg Ser lie Leu His lie Pro Ser Ala Glu Leu Glu Asp Ser Gly Thr 275 280 285
Tyr Thr Cys Asn Val Thr Glu Ser Val Asn Asp His Gin Asp Glu Lys 290 295 300
Ala lie Asn lie Thr Val Val Glu Ser Gly Tyr Val Arg Leu Leu Gly 305 310 315 320
Glu Val Gly Thr Leu Gin Phe Ala Glu Leu His Arg Ser Arg Thr Leu 325 330 335
Gin Val Val Phe Glu Ala Tyr Pro Pro Pro Thr Val Leu Trp Phe Lys 340 345 350 148069-序列表.doc -10- 201102071
Asp Asn Arg Thr Leu Gly Asp Ser Ser Ala Gly Glu lie Ala Leu Ser 355 360 365
Thr Arg Asn Val Ser Glu Thr Arg Tyr Val Ser Glu Leu Thr Leu Val 370 375 380
Arg Val Lys Val Ala Glu Ala Gly His Tyr Thr Met Arg Ala Phe His 385 390 395 400
Glu Asp Ala Glu Val Gin Leu Ser Phe Gin Leu Gin lie Asn Val Pro 405 410 415
Val Arg Val Leu Glu Leu Ser Glu Ser His Pro Asp Ser Gly Glu Gin 420 425 430
Thr Val Arg Cys Arg Gly Arg Gly Met Pro Gin Pro Asn lie lie Trp 435 440 445
Ser Ala Cys Arg Asp Leu Lys Arg Cys Pro Arg Glu Leu Pro Pro Thr 450 455 460
Leu Leu Gly Asn Ser Ser Glu Glu Glu Ser Gin Leu Glu Thr Asn Val 465 470 475 480
Thr Tyr Trp Glu Glu Glu Gin Glu Phe Glu Val Val Ser Thr Leu Arg 485 490 495
Leu Gin His Val Asp Arg Pro Leu Ser Val Arg Cys Thr Leu Arg Asn 500 505 510
Ala Val Gly Gin Asp Thr Gin Glu Val lie Val Val Pro His Ser Leu 515 520 525
Pro Phe Lys Val Val Val lie Ser Ala lie Leu Ala Leu Val Val Leu 530 535 540
Thr lie lie Ser Leu lie lie Leu lie Met Leu Trp Gin Lys Lys Pro 545 550 555 560
Arg Tyr Glu lie Arg Trp Lys Val lie Glu Ser Val Ser Ser Asp Gly 565 570 575
His Glu Tyr lie Tyr Val Asp Pro Met Gin Leu Pro Tyr Asp Ser Thr 580 585 590 -11 - 148069-序列表.doc 201102071
Trp Glu Leu Pro Arg Asp Gin Leu Val Leu Gly Arg Thr Leu Gly Ser 595 600 605
Gly Ala Phe Gly Gin Val Val Glu Ala Thr Ala His Gly Leu Ser His 610 615 620
Ser Gin Ala Thr Met Lys Val Ala Val Lys Met Leu Lys Ser Thr Ala 625 630 635 640
Arg Ser Ser Glu Lys Gin Ala Leu Met Ser Glu Leu Lys lie Met Ser 645 650 655
His Leu Gly Pro His Leu Asn Val Val Asn Leu Leu Gly Ala Cys Thr 660 665 670
Lys Gly Gly Pro. lie Tyr lie lie Thr Glu Tyr Cys Arg Tyr Gly Asp 675 680 685
Leu Val Asp Tyr Leu His Arg Asn Lys His Thr Phe Leu Gin His His 690 695 700
Ser Asp Lys Arg Arg Pro Pro Ser Ala Glu Leu Tyr Ser Asn Ala Leu 705 710 715 720
Pro Val Gly Leu Pro Leu Pro Ser His Val Ser Leu Thr Gly Glu Ser 725 730 735
Asp Gly Gly Tyr Met Asp Met Ser Lys Asp Glu Ser Val Asp Tyr Val 740 745 750
Pro Met Leu Asp Met Lys Gly Asp Val Lys Tyr Ala Asp lie Glu Ser 755 760 765
Ser Asn Tyr Met Ala Pro Tyr Asp Asn Tyr Val Pro Ser Ala Pro Glu 770 775 780
Arg Thr Cys Arg Ala Thr Leu lie Asn Glu Ser Pro Val Leu Ser Tyr 785 790 795 800
Met Asp Leu Val Gly Phe Ser Tyr Gin Val Ala Asn Gly Met Glu Phe 805 810 815
Leu Ala Ser Lys Asn Cys Val His Arg Asp Leu Ala Ala Arg Asn Val 820 825 830 148069-序列表.doc -12- 201102071
Leu lie Cys Glu Gly Lys Leu Val Lys lie Cys Asp Phe Gly Leu Ala 835 840 845
Arg Asp lie Met Arg Asp Ser Asn Tyr lie Ser Lys Gly Ser Thr Phe 850 855 860
Leu Pro Leu Lys Trp Met Ala Pro Glu Ser lie Phe Asn Ser Leu Tyr 865 870 875 880
Thr Thr Leu Ser Asp Val Trp Ser Phe Gly lie Leu Leu Trp Glu He 885 890 895
Phe Thr Leu Gly Gly Thr Pro Tyr Pro Glu Leu Pro Met Asn Glu Gin 900 905 910
Phe Tyr Asn Ala lie Lys Arg Gly Tyr Arg Met Ala Gin Pro Ala His 915 920 925
Ala Ser Asp Glu lie Tyr Glu lie Met Gin Lys Cys Trp Glu Glu Lys 930 935 940
Phe Glu lie Arg Pro Pro Phe Ser Gin Leu Val Leu Leu Leu Glu Arg 945 950 955 960
Leu Leu Gly Glu Gly Tyr Lys Lys Lys Tyr Gin Gin Val Asp Glu Glu 965 970 975
Phe Leu Arg Ser Asp His Pro Ala lie Leu Arg Ser Gin Ala Arg Leu 980 985 990
Pro Gly Phe His Gly Leu Arg Ser Pro Leu Asp Thr Ser Ser Val Leu 995 1000 1005
Tyr Thr Ala Val Gin Pro Asn Glu Gly Asp Asn Asp Tyr lie lie 1010 1015 1020
Pro Leu Pro Asp Pro Lys Pro Glu Val Ala Asp Glu Gly Pro Leu 1025 1030 1035
Glu Gly Ser Pro Ser Leu Ala Ser Ser Thr Leu Asn Glu Val Asn 1040 1045 1050
Thr Ser Ser Thr lie Ser Cys Asp Ser Pro Leu Glu Pro Gin Asp 1055 1060 1065 -13· 148069-序列表.doc 201102071
Glu Pro 1070
Glu Pro Glu Pro Gin 1075
Leu Glu Leu Gin Val Glu Pro Glu 1080
Pro Glu 1085
Leu Glu Gin Leu Pro 1090
Asp Ser Gly Cys Pro Ala Pro Arg 1095
Ala Glu 1100
Ala Glu Asp Ser Phe Leu 1105 <210> 7 <214017 <212> DNA <213>智人 <400> 7 atggtcagct actgggacac cggggtcctg ctgtgcgcgc tgctcagctg tctgcttctc 60 acaggatcta gttcaggttc aaaattaaaa gatcctgaac tgagtttaaa aggcacccag 120 cacatcatgc aagcaggcca gacactgcat ctccaatgca ggggggaagc agcccataaa 180 tggtctttgc ctgaaatggt gagtaaggaa agcgaaaggc tgagcataac taaatctgcc 240 tgtggaagaa atggcaaaca attctgcagt actttaacct tgaacacagc tcaagcaaac 300 cacactggct tctacagctg caaatatcta gctgtaccta cttcaaagaa gaaggaaaca 360 gaatctgcaa tctatatatt tattagtgat acaggtagac ctttcgtaga gatgtacagt 420 gaaatccccg aaattataca catgactgaa ggaagggagc tcgtcattcc ctgccgggtt 480 acgtcaccta acatcactgt tactttaaaa aagtttccac ttgacacttt gatccctgat 540 ggaaaacgca taatctggga cagtagaaag ggcttcatca tatcaaatgc aacgtacaaa 600 gaaatagggc ttctgacctg tgaagcaaca gtcaatgggc atttgtataa gacaaactat 660 ctcacacatc gacaaaccaa tacaatcata gatgtccaaa taagcacacc acgcccagtc 720 aaattactta gaggccatac tcttgtcctc aattgtactg ctaccactcc cttgaacacg 780 agagttcaaa tgacctggag ttaccctgat gaaaaaaata agagagcttc cgtaaggcga 840 cgaattgacc aaagcaattc ccatgccaac atattctaca gtgttcttac tattgacaaa 900 atgcagaaca aagacaaagg actttatact tgtcgtgtaa ggagtggacc atcattcaaa 960 tctgttaaca cctcagtgca tatatatgat aaagcattca tcactgtgaa acatcgaaaa 1020 cagcaggtgc ttgaaaccgt agctggcaag cggtcttacc ggctctctat gaaagtgaag 1080 gcatttccct cgccggaagt tgtatggtta aaagatgggt tacctgcgac tgagaaatct 1140 gctcgctatt tgactcgtgg ctactcgtta attatcaagg acgtaactga agaggatgca 1200 -14- 148069-序列表.doc 1260 201102071 gggaattata caatcttgct gagcataaaa cagtcaaatg tgtttaaaaa cctcactgcc actctaattg tcaatgtgaa accccagatt tacgaaaagg ccgtgtcatc gtttccagac ccggctctct acccactggg cagcagacaa atcctgactt gtaccgcata tggtatccct caacctacaa tcaagtggtt ctggcacccc tgtaaccata atcattccga agcaaggtgt gacttttgtt ccaataatga agagtccttt atcctggatg ctgacagcaa catgggaaac agaattgaga gcatcactca gcgcatggca ataatagaag gaaagaataa gatggctagc accttggttg tggctgactc tagaatttct ggaatctaca tttgcatagc ttccaataaa gttgggactg tgggaagaaa cataagcttt tatatcacag atgtgccaaa tgggtttcat gttaacttgg aaaaaatgcc gacggaagga gaggacctga aactgtcttg cacagttaac aagttcttat acagagacgt tacttggatt ttactgcgga cagttaataa cagaacaatg cactacagta ttagcaagca aaaaatggcc atcactaagg agcactccat cactcttaat cttaccatca tgaatgtttc cctgcaagat tcaggcacct atgcctgcag agccaggaat gtatacacag gggaagaaat cctccagaag aaagaaatta caatcagaga tcaggaagca ccatacctcc tgcgaaacct cagtgatcac acagtggcca tcagcagttc caccacttta gactgtcatg ctaatggtgt ccccgagcct cagatcactt ggtttaaaaa caaccacaaa atacaacaag agcctggaat tattttagga ccaggaagca gcacgctgtt taUgaaaga gtcacagaag aggatgaagg tgtctatcac tgcaaagcca ccaaccagaa gggctctgtg gaaagttcag catacctcac tgttcaagga acctcggaca agtctaatct ggagctgatc actctaacat gcacctgtgt ggctgcgact ctcttctggc tcctattaac cctctttatc cgaaaaatga aaaggtcttc ttctgaaata aagactgact acctatcaat tataatggac ccagatgaag ttcctttgga tgagcagtgt gagcggctcc cttatgatgc cagcaagtgg gagtttgccc gggagagact taaactgggc aaatcacttg gaagaggggc ttttggaaaa gtggttcaag catcagcatt tggcattaag aaatcaccta cgtgccggac tgtggctgtg aaaatgctga aagagggggc cacggccagc gagtacaaag ctctgatgac tgagctaaaa atcttgaccc acattggcca ccatctgaac gtggttaacc tgctgggagc ctgcaccaag caaggagggc ctctgatggt gattgttgaa tactgcaaat atggaaatct ctccaactac ctcaagagca aacgtgactt attttttctc aacaaggatg cagcactaca catggagcct aagaaagaaa aaatggagcc aggcctggaa caaggcaaga aaccaagact agatagcgtc accagcagcg aaagctttgc gagctccggc tttcaggaag ataaaagtct gagtgatgtt 148069·序列表.doc •15· 1320 1380 1440 1500 1560 1620 1680 1740 1800 1860 1920 1980 2040 2100 2160 2220 2280 2340 2400 2460 2520 2580 2640 2700 2760 2820 2880 2940 201102071 gaggaagagg aggattctga cggtttctac aaggagccca tcactatgga agatctgatt 3000 tcttacagtt ttcaagtggc cagaggcatg gagttcctgt cttccagaaa gtgcattcat 3060 cgggacctgg cagcgagaaa cattctttta tctgagaaca acgtggtgaa gatttgtgat 3120 tttggccttg cccgggatat ttataagaac cccgattatg tgagaaaagg agatactcga 3180 cttcctctga aatggatggc tcctgaatct atctttgaca aaatctacag caccaagagc 3240 gacgtgtggt cttacggagt attgctgtgg gaaatcttct ccttaggtgg gtctccatac 3300 ccaggagtac aaatggatga ggacttttgc agtcgcctga gggaaggcat gaggatgaga 3360 gctcctgagt actctactcc tgaaatctat cagatcatgc tggactgctg gcacagagac 3420 ccaaaagaaa ggccaagatt tgcagaactt gtggaaaaac taggtgattt gcttcaagca 3480 aatgtacaac aggatggtaa agactacatc ccaatcaatg ccatactgac aggaaatagt 3540 gggtttacat actcaactcc tgccttctct gaggacttct tcaaggaaag tatttcagct 3600 ccgaagttta attcaggaag ctctgatgat gtcagatatg taaatgcttt caagttcatg 3660 agcctggaaa gaatcaaaac ctttgaagaa cttttaccga atgccacctc catgtttgat 3720 gactaccagg gcgacagcag cactctgttg gcctctccca tgctgaagcg cttcacctgg 3780 actgacagca aacccaaggc ctcgctcaag attgacttga gagtaaccag taaaagtaag 3840 gagtcggggc tgtctgatgt cagcaggccc agtttctgcc attccagctg tgggcacgtc 3900 agcgaaggca agcgcaggtt cacctacgac cacgctgagc tggaaaggaa aatcgcgtgc 3960 tgctccccgc ccccagacta caactcggtg gtcctgtact ccaccccacc catctag 4017 <210> 8 <211> 1338 <212> PRT <213>智人 <400〉 8
Met Val Ser Tyr Trp Asp Thr Gly Val Leu Leu Cys Ala Leu Leu Ser 15 10 15
Cys Leu Leu Leu Thr Gly Ser Ser Ser Gly Ser Lys Leu Lys Asp Pro 20 25 30
Glu Leu Ser Leu Lys Gly Thr Gin His lie Met Gin Ala Gly Gin Thr 35 40 45
Leu His Leu Gin Cys Arg Gly Glu Ala Ala His Lys Trp Ser Leu Pro 50 55 60 •16- 148069·序列表.doc 201102071
Glu Met Val Ser Lys Glu Ser Glu Arg Leu Ser lie Thr Lys Ser Ala 65 70 75 80
Cys Gly Arg Asn Gly Lys Gin Phe Cys Ser Thr Leu Thr Leu Asn Thr 85 90 95
Ala Gin Ala Asn His Thr Gly Phe Tyr Ser Cys Lys Tyr Leu Ala Val 100 105 110
Pro Thr Ser Lys Lys Lys Glu Thr Glu Ser Ala lie Tyr lie Phe He 115 120 125
Ser Asp Thr Gly Arg Pro Phe Val Glu Met Tyr Ser Glu lie Pro Glu 130 135 140
lie lie His Met Thr Glu Gly Arg Glu Leu Val lie Pro Cys Arg Val 145 150 155 160
Thr Ser Pro Asn lie Thr Val Thr Leu Lys Lys Phe Pro Leu Asp Thr 165 170 175
Leu lie Pro Asp Gly Lys Arg lie lie Trp Asp Ser Arg Lys Gly Phe 180 185 190 lie lie Ser Asn Ala Thr Tyr Lys Glu lie Gly Leu Leu Thr Cys Glu 195 200 205
Ala Thr Val Asn Gly His Leu Tyr Lys Thr Asn Tyr Leu Thr His Arg 210 215 220
Gin Thr Asn Thr lie lie Asp Val Gin lie Ser Thr Pro Arg Pro Val 225 230 235 240
Lys Leu Leu Arg Gly His Thr Leu Val Leu Asn Cys Thr Ala Thr Thr 245 250 255
Pro Leu Asn Thr Arg Val Gin Met Thr Trp Ser Tyr Pro Asp Glu Lys 260 265 270
Asn Lys Arg Ala Ser Val Arg Arg Arg lie Asp Gin Ser Asn Ser His 275 280 285
Ala Asn lie Phe Tyr Ser Val Leu Thr lie Asp Lys Met Gin Asn Lys 290 295 300 • 17· 148069-序列表.doc 201102071
Asp Lys Gly Leu Tyr Thr Cys Arg Val Arg Ser Gly Pro Ser Phe Lys 305 310 315 320
Ser Val Asn Thr Ser Val His lie Tyr Asp Lys Ala Phe lie Thr Val 325 330 335
Lys His Arg Lys Gin Gin Val Leu Glu Thr Val Ala Gly Lys Arg Ser 340 345 350
Tyr Arg Leu Ser Met Lys Val Lys Ala Phe Pro Ser Pro Glu Val Val 355 360 365
Trp Leu Lys Asp Gly Leu Pro Ala Thr Glu Lys Ser Ala Arg Tyr Leu 370 375 380
Thr Arg Gly Tyr Ser Leu lie lie Lys Asp Val Thr Glu Glu Asp Ala 385 390 395 400
Gly Asn Tyr Thr lie Leu Leu Ser lie Lys Gin Ser Asn Val Phe Lys 405 410 415
Asn Leu Thr Ala Thr Leu lie Val Asn Val Lys Pro Gin lie Tyr Glu 420 425 430
Lys Ala Val Ser Ser Phe Pro Asp Pro Ala Leu Tyr Pro Leu Gly Ser 435 440 445
Arg Gin lie Leu Thr Cys Thr Ala Tyr Gly lie Pro Gin Pro Thr He 450 455 460
Lys Trp Phe Trp His Pro Cys Asn His Asn His Ser Glu Ala Arg Cys 465 470 475 480
Asp Phe Cys Ser Asn Asn Glu Glu Ser Phe lie Leu Asp Ala Asp Ser 485 490 495
Asn Met Gly Asn Arg lie Glu Ser lie Thr Gin Arg Met Ala He lie 500 505 510
Glu Gly Lys Asn Lys Met Ala Ser Thr Leu Val Val Ala Asp Ser Arg 515 520 525 lie Ser Gly lie Tyr lie Cys lie Ala Ser Asn Lys Val Gly Thr Val 530 535 540 •18- 148069-序列表.doc 201102071
Gly Arg Asn lie Ser Phe Tyr lie Thr Asp Val Pro Asn Gly Phe His 545 550 555 560
Val Asn Leu Glu Lys Met Pro Thr Glu Gly Glu Asp Leu Lys Leu Ser 565 570 575
Cys Thr Val Asn Lys Phe Leu Tyr Arg Asp Val Thr Trp lie Leu Leu 580 585 590
Arg Thr Val Asn Asn Arg Thr Met His Tyr Ser lie Ser Lys Gin Lys 595 600 605
Met Ala lie Thr Lys Glu His Ser lie Thr Leu Asn Leu Thr lie Met 610 615 620
Asn Val Ser Leu Gin Asp Ser Gly Thr Tyr Ala Cys Arg Ala Arg Asn 625 630 635 640
Val Tyr Thr Gly Glu Glu lie Leu Gin Lys Lys Glu lie Thr lie Arg 645 650 655
Asp Gin Glu Ala Pro Tyr Leu Leu Arg Asn Leu Ser Asp His Thr Val 660 665 670
Ala lie Ser Ser Ser Thr Thr Leu Asp Cys His Ala Asn Gly Val Pro 675 680 685
Glu Pro Gin He Thr Trp Phe Lys Asn Asn His Lys lie Gin Gin Glu 690 695 700
Pro Gly lie lie Leu Gly Pro Gly Ser Ser Thr Leu Phe lie Glu Arg 705 710 715 720
Val Thr Glu Glu Asp Glu Gly Val Tyr His Cys Lys Ala Thr Asn Gin 725 730 735
Lys Gly Ser Val Glu Ser Ser Ala Tyr Leu Thr Val Gin Gly Thr Ser 740 745 750
Asp Lys Ser Asn Leu Glu Leu lie Thr Leu Thr Cys Thr Cys Val Ala 755 760 765
Ala Thr Leu Phe Trp Leu Leu Leu Thr Leu Phe lie Arg Lys Met Lys 770 775 780 -19· 148069-序列表.doc 201102071
Arg Ser Ser Ser Glu lie Lys Thr Asp Tyr Leu Ser lie lie Met Asp 785 790 795 800
Pro Asp Glu Val Pro Leu Asp Glu Gin Cys Glu Arg Leu Pro Tyr Asp 805 810 815
Ala Ser Lys Trp Glu Phe Ala Arg Glu Arg Leu Lys Leu Gly Lys Ser 820 825 830
Leu Gly Arg Gly Ala Phe Gly Lys Val Val Gin Ala Ser Ala Phe Gly 835 840 845 lie Lys Lys Ser Pro Thr Cys Arg Thr Val Ala Val Lys Met Leu Lys 850 855 860
Glu Gly Ala Thr Ala Ser Glu Tyr Lys Ala Leu Met Thr Glu Leu Lys 865 870 875 880 lie Leu Thr His lie Gly His His Leu Asn Val Val Asn Leu Leu Gly 885 890 895
Ala Cys Thr Lys Gin Gly Gly Pro Leu Met Val lie Val Glu Tyr Cys 900 905 910
Lys Tyr Gly Asn Leu Ser Asn Tyr Leu Lys Ser Lys Arg Asp Leu Phe 915 920 925
Phe Leu Asn Lys Asp Ala Ala Leu His Met Glu Pro Lys Lys Glu Lys 930 935 940
Met Glu Pro Gly Leu Glu Gin Gly Lys Lys Pro Arg Leu Asp Ser Val 945 950 955 960
Thr Ser Ser Glu Ser Phe Ala Ser Ser Gly Phe Gin Glu Asp Lys Ser 965 970 975
Leu Ser Asp Val Glu Glu Glu Glu Asp Ser Asp Gly Phe Tyr Lys Glu 980 985 990
Pro lie Thr Met Glu Asp Leu lie Ser Tyr Ser Phe Gin Val Ala Arg 995 1000 1005
Gly Met Glu Phe Leu Ser Ser Arg Lys Cys lie His Arg Asp Leu 1010 1015 1020 -20- 148069-序列表.doc 201102071
Ala Ala Arg Asn lie Leu Leu Ser Glu Asn Asn Val Val Lys lie 1025 1030 1035
Cys Asp Phe Gly Leu Ala Arg Asp lie Tyr Lys Asn Pro Asp Tyr 1040 1045 1050
Val Arg Lys Gly Asp Thr Arg Leu Pro Leu Lys Trp Met Ala Pro 1055 1060 1065
Glu Ser lie Phe Asp Lys lie Tyr Ser Thr Lys Ser Asp Val Trp 1070 1075 1080
Ser Tyr Gly Val Leu Leu Trp Glu lie Phe Ser Leu Gly Gly Ser 1085 1090 1095
Pro Tyr Pro Gly Val Gin Met Asp Glu Asp Phe Cys Ser Arg Leu 1100 1105 1110
Arg Glu Gly Met Arg Met Arg Ala Pro Glu Tyr Ser Thr Pro Glu 1115 1120 1125 lie Tyr Gin lie Met Leu Asp Cys Trp His Arg Asp Pro Lys Glu 1130 1135 1140
Arg Pro Arg Phe Ala Glu Leu Val Glu Lys Leu Gly Asp Leu Leu 1145 1150 1155
Gin Ala Asn Val Gin Gin Asp Gly Lys Asp Tyr lie Pro lie Asn 1160 1165 1170
Ala lie Leu Thr Gly Asn Ser Gly Phe Thr Tyr Ser Thr Pro Ala 1175 1180 1185
Phe Ser Glu Asp Phe Phe Lys Glu Ser lie Ser Ala Pro Lys Phe 1190 1195 1200
Asn Ser Gly Ser Ser Asp Asp Val Arg Tyr Val Asn Ala Phe Lys 1205 1210 1215
Phe Met Ser Leu Glu Arg lie Lys Thr Phe Glu Glu Leu Leu Pro 1220 1225 1230
Asn Ala Thr Ser Met Phe Asp Asp Tyr Gin Gly Asp Ser Ser Thr 1235 1240 1245 -21 - 148069-序列表.doc 201102071
Leu Leu Ala Ser Pro Met Leu Lys Arg Phe Thr Trp Thr Asp Ser 1250 1255 1260
Lys Pro Lys Ala Ser Leu Lys lie Asp Leu Arg Val Thr Ser Lys 1265 1270 1275
Ser Lys Glu Ser Gly Leu Ser Asp Val Ser Arg Pro Ser Phe Cys 1280 1285 1290
His Ser Ser Cys Gly His Val Ser Glu Gly Lys Arg Arg Phe Thr 1295 1300 1305
Tyr Asp His Ala Glu Leu Glu Arg Lys He Ala Cys Cys Ser Pro 1310 1315 1320
Pro Pro Asp Tyr Asn Ser Val Val Leu Tyr Ser Thr Pro Pro lie 1325 1330 1335 <210> 9 <211> 5830 <212> DNA <213>智人 <400〉 9 actgagtccc gggaccccgg gagagcggtc agtgtgtggt cgctgcgttt cctctgcctg 60 cgccgggcat cacttgcgcg ccgcagaaag tccgtctggc agcctggata tcctctccta 120 ccggcacccg cagacgcccc tgcagccgcc ggtcggcgcc cgggctccct agccctgtgc 180 gctcaactgt cctgcgctgc ggggtgccgc gagttccacc tccgcgcctc cttctctaga 240 caggcgctgg gagaaagaac cggctcccga gttctgggca tttcgcccgg ctcgaggtgc 300 aggatgcaga gcaaggtgct gctggccgtc gccctgtggc tctgcgtgga gacccgggcc 360 gcctctgtgg gtttgcctag tgtttctctt gatctgccca ggctcagcat acaaaaagac 420 atacttacaa ttaaggctaa tacaactctt caaattactt gcaggggaca gagggacttg 480 gactggcttt ggcccaataa tcagagtggc agtgagcaaa gggtggaggt gactgagtgc 540 agcgatggcc tcttctgtaa gacactcaca attccaaaag tgatcggaaa tgacactgga 600 gcctacaagt gcttctaccg ggaaactgac ttggcctcgg tcatttatgt ctatgttcaa 660 gattacagat ctccatttat tgcttctgtt agtgaccaac atggagtcgt gtacattact 720 gagaacaaaa acaaaactgt ggtgattcca tgtctcgggt ccatttcaaa tctcaacgtg 780 tcactttgtg caagataccc agaaaagaga tttgttcctg atggtaacag aatttcctgg 840 •22·
148069·序列表.doc 900 201102071 gacagcaaga agggctttac tattcccagc tacatgatca gctatgctgg catggtcttc tgtgaagcaa aaattaatga tgaaagttac cagtctatta tgtacatagt tgtcgttgta gggtatagga tttatgatgt ggttctgagt ccgtctcatg gaattgaact atctgttgga gaaaagcttg tcttaaattg tacagcaaga actgaactaa atgtggggat tgacttcaac tgggaatacc cttcttcgaa gcatcagcat aagaaacttg taaaccgaga cctaaaaacc cagtctggga gtgagatgaa gaaatttttg agcaccttaa ctatagatgg tgtaacccgg agtgaccaag gattgtacac ctgtgcagca tccagtgggc tgatgaccaa gaagaacagc acatttgtca gggtccatga aaaacctttt gttgcttttg gaagtggcat ggaatctctg gtggaagcca cggtggggga gcgtgtcaga atccctgcga agtaccttgg ttacccaccc ccagaaataa aatggtataa aaatggaata ccccttgagt ccaatcacac aattaaagcg gggcatgtac tgacgattat ggaagtgagt gaaagagaca caggaaatta cactgtcatc cttaccaatc ccatttcaaa ggagaagcag agccatgtgg tctctctggt tgtgtatgtc ccaccccaga ttggtgagaa atctctaatc tctcctgtgg attcctacca gtacggcacc actcaaacgc tgacatgtac ggtctatgcc attcctcccc cgcatcacat ccactggtat tggcagttgg aggaagagtg cgccaacgag cccagccaag ctgtctcagt gacaaaccca tacccttgtg aagaatggag aagtgtggag gacttccagg gaggaaataa aattgaagtt aataaaaatc aatttgctct aattgaagga aaaaacaaaa ctgtaagtac ccttgttatc caagcggcaa atgtgtcagc tttgtacaaa tgtgaagcgg tcaacaaagt cgggagagga gagagggtga tctccttcca cgtgaccagg ggtcctgaaa ttactttgca acctgacatg cagcccactg agcaggagag cgtgtctttg tggtgcactg cagacagatc tacgtttgag aacctcacat ggtacaagct tggcccacag cctctgccaa tccatgtggg agagttgccc acacctgttt gcaagaactt ggatactctt tggaaattga atgccaccat gttctctaat agcacaaatg acattttgat catggagctt aagaatgcat ccttgcagga ccaaggagac tatgtctgcc ttgctcaaga caggaagacc aagaaaagac attgcgtggt caggcagctc acagtcctag agcgtgtggc acccacgatc acaggaaacc tggagaatca gacgacaagt attggggaaa gcatcgaagt ctcatgcacg gcatctggga atccccctcc acagatcatg tggtttaaag ataatgagac ccttgtagaa gactcaggca ttgtattgaa ggatgggaac cggaacctca ctatccgcag agtgaggaag gaggacgaag gcctctacac ctgccaggca tgcagtgttc ttggctgtgc aaaagtggag gcatttttca taatagaagg tgcccaggaa 148069·序列表.doc -23- 960 1020 1080 1140 1200 1260 1320 1380 1440 1500 1560 1620 1680 1740 1800 1860 1920 1980 2040 2100 2160 2220 2280 2340 2400 2460 2520 2580 201102071 aagacgaact tggaaatcat tattctagta ggcacggcgg tgattgccat gttcttctgg 2640 ctacttcttg tcatcatcct acggaccgtt aagcgggcca atggagggga actgaagaca 2700 ggctacttgt ccatcgtcat ggatccagat gaactcccat tggatgaaca ttgtgaacga 2760 ctgccttatg atgccagcaa atgggaattc cccagagacc ggctgaagct aggtaagcct 2820 cttggccgtg gtgcctttgg ccaagtgatt gaagcagatg cctttggaat tgacaagaca 2880 gcaact tgca ggacagtagc agtcaaaatg ttgaaagaag gagcaacaca cagtgagcat 2940 cgagctctca tgtctgaact caagatcctc attcatattg gtcaccatct caatgtggtc 3000 aaccttctag gtgcctgtac caagccagga gggccactca tggtgattgt ggaattctgc 3060 aaatttggaa acctgtccac ttacctgagg agcaagagaa atgaatttgt cccctacaag 3120 accaaagggg cacgattccg tcaagggaaa gactacgttg gagcaatccc tgtggatctg 3180 aaacggcgct tggacagcat caccagtagc cagagctcag ccagctctgg atttgtggag 3240 gagaagtccc tcagtgatgt agaagaagag gaagctcctg aagatctgta taaggacttc 3300 ctgaccttgg agcatctcat ctgttacagc ttccaagtgg ctaagggcat ggagttcttg 3360 gcatcgcgaa agtgtatcca cagggacctg gcggcacgaa atatcctctt atcggagaag 3420 aacgtggtta aaatctgtga ctttggcttg gcccgggata tttataaaga tccagattat 3480 gtcagaaaag gagatgctcg cctccctttg aaatggatgg ccccagaaac aatttttgac 3540 agagtgtaca caatccagag tgacgtctgg tcttttggtg ttttgctgtg ggaaatattt 3600 tccttaggtg cttctccata tcctggggta aagattgatg aagaattttg taggcgattg 3660 aaagaaggaa ctagaatgag ggcccctgat tatactacac cagaaatgta ccagaccatg 3720 ctggactgct ggcacgggga gcccagtcag agacccacgt tttcagagtt ggtggaacat 3780 ttgggaaatc tcttgcaagc taatgctcag caggatggca aagactacat tgttcttccg 3840 atatcagaga ctttgagcat ggaagaggat tctggactct ctctgcctac ctcacctgtt 3900 tcctgtatgg aggaggagga agtatgtgac cccaaattcc attatgacaa cacagcagga 3960 atcagtcagt atctgcagaa cagtaagcga aagagccggc ctgtgagtgt aaaaacattt 4020 gaagatatcc cgt tagaaga accagaagta aaagtaatcc cagatgacaa ccagacggac 4080 agtggtatgg ttcttgcctc agaagagcig aaaactttgg aagacagaac caaattatct 4140 ccatcttttg gtggaatggt gcccagcaaa agcagggagt ctgtggcatc tgaaggctca 4200 aaccagacaa gcggctacca gtccggatat cactccgatg acacagacac caccgtgtac 4260 tccagtgagg aagcagaact tttaaagctg atagagattg gagtgcaaac cggtagcaca 4320 gcccagattc tccagcctga ctcggggacc acactgagct ctcctcctgt ttaaaaggaa 4380
148069-序列表.doc -24- 201102071 gcatccacac cccaactccc ggacatcaca tgagaggtct gctcagattt tgaagtgttg ttctttccac cagcaggaag tagccgcatt tgattttcat ttcgacaaca gaaaaaggac ctcggactgc agggagccag tcttctaggc atatcctgga agaggcttgt gacccaagaa tgtgtctgtg tcttctccca gtgttgacct gatcctcttt tttcattcat ttaaaaagca ttatcatgcc cctgctgcgg gtctcaccat gggtttagaa caaagagctt caagcaatgg ccccatcctc aaagaagtag cagtacctgg ggagctgaca cttctgtaaa actagaagat aaaccaggca acgtaagtgt tcgaggtgtt gaagatggga aggatttgca gggctgagtc tatccaagag gctttgttta ggacgtgggt cccaagccaa gccttaagtg tggaattcgg attgatagaa aggaagacta acgttacctt gctttggaga gtactggagc ctgcaaatgc attgtgtttg ctctggtgga ggtgggcatg gggtctgttc tgaaatgtaa agggttcaga cggggtttct ggttttagaa ggttgcgtgt tcttcgagtt gggctaaagt agagttcgtt gtgctgtttc tgactcctaa tgagagttcc ttccagaccg ttagctgtct ccttgccaag ccccaggaag aaaatgatgc agctctggct ccttgtctcc caggctgatc ctttattcag aataccacaa agaaaggaca ttcagctcaa ggctccctgc cgtgttgaag agttctgact gcacaaacca gcttctggtt tcttctggaa tgaataccct catatctgtc ctgatgtgat atgtctgaga ctgaatgcgg gaggttcaat gtgaagctgt gtgtggtgtc aaagtttcag gaaggatttt acccttttgt tcttccccct gtccccaacc cactctcacc ccgcaaccca tcagtatttt agttatttgg cctctactcc agtaaacctg attgggtttg ttcactctct gaatgattat tagccagact tcaaaattat tttatagccc aaattataac atctattgta ttatttagac ttttaacata tagagctatt tctactgatt tttgcccttg ttctgtcctt tttttcaaaa aagaaaatgt gttttttgtt tggtaccata gtgtgaaatg ctgggaacaa tgactataag acatgctatg gcacatatat ttatagtctg tttatgtaga. aacaaatgta atatattaaa gccttatata taatgaactt tgtactattc acattttgta tcagtattat gtagcataac aaaggtcata atgctttcag caattgatgt cattttatta aagaacattg aaaaacttga <210> 10 <211> 1356 <212> PRT <213>智人 <400> 10 148069-序列表.doc 25- 4440 4500 4560 4620 4680 4740 4800 4860 4920 4980 5040 5100 5160 5220 5280 5340 5400 5460 5520 5580 5640 5700 5760 5820 5830 201102071
Met Gin Ser Lys Val Leu Leu Ala Val Ala Leu Trp Leu Cys Val Glu 15 10 15
Thr Arg Ala Ala Ser Val Gly Leu Pro Ser Val Ser Leu Asp Leu Pro 20 25 30
Arg Leu Ser lie Gin Lys Asp lie Leu Thr lie Lys Ala Asn Thr Thr 35 40 45
Leu Gin lie Thr Cys Arg Gly Gin Arg Asp Leu Asp Trp Leu Trp Pro 50 55 60
Asn Asn Gin Ser Gly Ser Glu Gin Arg Val Glu Val Thr Glu Cys Ser 65 70 75 80
Asp Gly Leu Phe Cys Lys Thr Leu Thr lie Pro Lys Val lie Gly Asn 85 90 95
Asp Thr Gly Ala Tyr Lys Cys Phe Tyr Arg Glu Thr Asp Leu Ala Ser 100 105 110
Val lie Tyr Val Tyr Val Gin Asp Tyr Arg Ser Pro Phe lie Ala Ser 115 120 125
Val Ser Asp Gin His Gly Val Val Tyr lie Thr Glu Asn Lys Asn Lys 130 135 140
Thr Val Val lie Pro Cys Leu Gly Ser lie Ser Asn Leu Asn Val Ser 145 150 155 160
Leu Cys Ala Arg Tyr Pro Glu Lys Arg Phe Val Pro Asp Gly Asn Arg 165 170 175 lie Ser Trp Asp Ser Lys Lys Gly Phe Thr lie Pro Ser Tyr Met lie 180 185 190
Ser Tyr Ala Gly Met Val Phe Cys Glu Ala Lys lie Asn Asp Glu Ser 195 200 205
Tyr Gin Ser lie Met Tyr I]e Va】Va] Va] Va] G】y 丁yr Arg I]e Tyr 210 215 220
Asp Val Val Leu Ser Pro Ser His Gly lie Glu Leu Ser Val Gly Glu 225 230 235 240 -26
148069-序列表.doc 201102071
Lys Leu Val Leu Asn Cys Thr Ala Arg Thr Glu Leu Asn Val Gly lie 245 250 255
Asp Phe Asn Ττρ Glu Tyr Pro Ser Ser Lys His Gin His Lys Lys Leu 260 265 270
Val Asn Arg Asp Leu Lys Thr Gin Ser Gly Ser Glu Met Lys Lys Phe 275 280 285
Leu Ser Thr Leu Thr lie Asp Gly Val Thr Arg Ser Asp Gin Gly Leu 290 295 300
Tyr Thr Cys Ala Ala Ser Ser Gly Leu Met Thr Lys Lys Asn Ser Thr 305 310 315 320
Phe Val Arg Val His Glu Lys Pro Phe Val Ala Phe Gly Ser Gly Met 325 330 335
Glu Ser Leu Val Glu Ala Thr Val Gly Glu Arg Val Arg lie Pro Ala 340 345 350
Lys Tyr Leu Gly Tyr Pro Pro Pro Glu lie Lys Trp Tyr Lys Asn Gly 355 360 365 lie Pro Leu Glu Ser Asn His Thr lie Lys Ala Gly His Val Leu Thr 370 375 380 lie Met Glu Val Ser Glu Arg Asp Thr Gly Asn Tyr Thr Val lie Leu 385 390 395 400
Thr Asn Pro lie Ser Lys Glu Lys Gin Ser His Val Val Ser Leu Val 405 410 415
Val Tyr Val Pro Pro Gin He Gly Glu Lys Ser Leu lie Ser Pro Val 420 425 430
Asp Ser Tyr Gin Tyr Gly Thr Thr Gin Thr Leu Thr Cys Thr Val Tyr 435 440 445
Ala lie Pro Pro Pro His His lie His Trp Tyr Trp Gin Leu Glu Glu 450 455 460
Glu Cys Ala Asn Glu Pro Ser Gin Ala Val Ser Val Thr Asn Pro Tyr 465 470 475 480 •27· 148069-序列表.doc 201102071
Pro Cys Glu Glu Trp Arg Ser Val Glu Asp Phe Gin Gly Gly Asn Lys 485 490 495 lie Glu Val Asn Lys Asn Gin Phe Ala Leu lie Glu Gly Lys Asn Lys 500 505 510
Thr Val Ser Thr Leu Val lie Gin Ala Ala Asn Val Ser Ala Leu Tyr 515 520 525
Lys Cys Glu Ala Val Asn Lys Val Gly Arg Gly Glu Arg Val lie Ser 530 535 540
Phe His Val Thr Arg Gly Pro Glu lie Thr Leu Gin Pro Asp Met Gin 545 550 555 560
Pro Thr Glu Gin Glu Ser Val Ser Leu Trp Cys Thr Ala Asp Arg Ser 565 570 575
Thr Phe Glu Asn Leu Thr Trp Tyr Lys Leu Gly Pro Gin Pro Leu Pro 580 585 590 lie His Val Gly Glu Leu Pro Thr Pro Val Cys Lys Asn Leu Asp Thr 595 600 605
Leu Trp Lys Leu Asn Ala Thr Met Phe Ser Asn Ser Thr Asn Asp lie 610 615 620
Leu lie Met Glu Leu Lys Asn Ala Ser Leu Gin Asp Gin Gly Asp Tyr 625 630 635 640
Val Cys Leu Ala Gin Asp Arg Lys Thr Lys Lys Arg His Cys Val Val 645 650 655
Arg Gin Leu Thr Val Leu Glu Arg Val Ala Pro Thr He Thr Gly Asn 660 665 670
Leu Glu Asn Gin Thr Thr Ser lie Gly Glu Ser lie Glu Val Ser Cys 675 680 685
Thr Ala Ser Gly Asn Pro Pro Pro Gin lie Met Trp Phe Lys Asp Asn 690 695 700
Glu Thr Leu Val Glu Asp Ser Gly lie Val Leu Lys Asp Gly Asn Arg 705 710 715 720 • 28 · 148069-序列表.doc 201102071
Asn Leu Thr lie Arg Arg Val Arg Lys Glu Asp Glu Gly Leu Tyr Thr 725 730 735
Cys Gin Ala Cys Ser Val Leu Gly Cys Ala Lys Val Glu Ala Phe Phe 740 745 750 lie lie Glu Gly Ala Gin Glu Lys Thr Asn Leu Glu lie lie lie Leu 755 760 765
Val Gly Thr Ala Val lie Ala Met Phe Phe Trp Leu Leu Leu Val lie 770 775 780 lie Leu Arg Thr Val Lys Arg Ala Asn Gly Gly Glu Leu Lys Thr Gly 785 790 795 800
Tyr Leu Ser lie Val Met Asp Pro Asp Glu Leu Pro Leu Asp Glu His 805 810 815
Cys Glu Arg Leu Pro Tyr Asp Ala Ser Lys Trp Glu Phe Pro Arg Asp 820 825 830
Arg Leu Lys Leu Gly Lys Pro Leu Gly Arg Gly Ala Phe Gly Gin Val 835 840 845 lie Glu Ala Asp Ala Phe Gly lie Asp Lys Thr Ala Thr Cys Arg Thr 850 855 860
Val Ala Val Lys Met Leu Lys Glu Gly Ala Thr His Ser Glu His Arg 865 870 875 880
Ala Leu Met Ser Glu Leu Lys lie Leu lie His lie Gly His His Leu 885 890 895
Asn Val Val Asn Leu Leu Gly Ala Cys Thr Lys Pro Gly Gly Pro Leu 900 905 910
Met Val lie Val Glu Phe Cys Lys Phe Gly Asn Leu Ser Thr Tyr Leu 915 920 925
Arg Ser Lys Arg Asn Glu Phe Val Pro Tyr Lys Thr Lys Gly Ala Arg 930 935 940
Phe Arg Gin Gly Lys Asp Tyr Val Gly Ala lie Pro Val Asp Leu Lys 945 950 955 960 -29- 148069-序列表.doc 201102071
Arg Arg Leu Asp Ser lie Thr Ser Ser Gin Ser Ser Ala Ser Ser Gly 965 970 975
Phe Val Glu Glu Lys Ser Leu Ser Asp Val Glu Glu Glu Glu Ala Pro 980 985 990
Glu Asp Leu Tyr Lys Asp Phe Leu Thr Leu Glu His Leu lie Cys Tyr 995 1000 1005
Ser Phe Gin Val Ala Lys Gly Met Glu Phe Leu Ala Ser Arg Lys 1010 1015 1020
Cys lie His Arg Asp Leu Ala Ala Arg Asn lie Leu Leu Ser Glu 1025 1030 1035
Lys Asn Val Val Lys lie Cys Asp Phe Gly Leu Ala Arg Asp He 1040 1045 1050
Tyr Lys Asp Pro Asp Tyr Val Arg Lys Gly Asp Ala Arg Leu Pro 1055 1060 】065
Leu Lys Trp Met Ala Pro Glu Thr lie Phe Asp Arg Val Tyr Thr 1070 1075 1080 lie Gin Ser Asp Val Trp Ser Phe Gly Val Leu Leu Trp Glu lie 1085 1090 1095
Phe Ser Leu Gly Ala Ser Pro Tyr Pro Gly Val Lys lie Asp Glu 1100 1105 1110
Glu Phe Cys Arg Arg Leu Lys Glu Gly Thr Arg Met Arg Ala Pro 1115 1120 1125
Asp Tyr Thr Thr Pro Glu Met Tyr Gin Thr Met Leu Asp Cys Trp 1130 1135 1140
His Gly Glu Pro Ser Gin Arg Pro Thr Phe Ser Glu Leu Val Glu 1145 1150 1155
His Leu Gly Asn Leu Leu Gin Ala Asn Ala Gin Gin Asp Gly Lys 1160 1165 1170
Asp Tyr lie Val Leu Pro lie Ser Glu Thr Leu Ser Met Glu Glu 1175 1180 1185 -30· 148069·序列表.doc 201102071
Asp Ser Gly Leu Ser Leu Pro Thr Ser Pro Val Ser Cys Met Glu 1190 1195 1200
Glu Glu Glu Val Cys Asp Pro Lys Phe His Tyr Asp Asn Thr Ala 1205 1210 1215
Gly lie Ser Gin Tyr Leu Gin Asn Ser Lys Arg Lys Ser Arg Pro 1220 1225 1230
Val Ser Val Lys Thr Phe Glu Asp lie Pro Leu Glu Glu Pro Glu 1235 1240 1245
Val Lys Val lie Pro Asp Asp Asn Gin Thr Asp Ser Gly Met Val 1250 1255 1260
Leu Ala Ser Glu Glu Leu Lys Thr Leu Glu Asp Arg Thr Lys Leu 1265 1270 1275
Ser Pro Ser Phe Gly Gly Met Val Pro Ser Lys Ser Arg Glu Ser 1280 1285 1290
Val Ala Ser Glu Gly Ser Asn Gin Thr Ser Gly Tyr Gin Ser Gly 1295 1300 1305
Tyr His Ser Asp Asp Thr Asp Thr Thr Val Tyr Ser Ser Glu Glu 1310 1315 1320
Ala Glu Leu Leu Lys Leu lie Glu lie Gly Val Gin Thr Gly Ser 1325 1330 1335
Thr Ala Gin lie Leu Gin Pro Asp Ser Gly Thr Thr Leu Ser Ser 1340 1345 1350
Pro Pro Val 1355 <210> 11 <211> 2305 <212> DNA <213>智人 <400〉 11 60 ttcttggggc tgatgtccgc aaatatgcag aattaccggc cgggtcgctc ctgaagccag cgcggggagc gagcgcggcg gcggccagca ccgggaacgc accgaggaag aagcccagcc -31 - 148069-序列表.doc 120 201102071 cccgccctcc gccccttccg tccccacccc ctacccggcg gcccaggagg ctccccggct 180 gcggcgcgca ctccctgttt ctcctcctcc tggctggcgc tgcctgcctc tccgcactca 240 ctgctcgccg ggcgccgtcc gccagctccg tgctccccgc gccaccctcc tccgggccgc 300 gctccctaag ggatggtact gaatttcgcc gccacaggag accggctgga gcgcccgccc 360 cgcgcctcgc ctctcctccg agcagccagc gcctcgggac gcgatgagga ccttggcttg 420 cctgctgctc ctcggctgcg gatacctcgc ccatgttctg gccgaggaag ccgagatccc 480 ccgcgaggtg atcgagaggc tggcccgcag tcagatccac agcatccggg acctccagcg 540 actcctggag atagactccg tagggagtga ggattctttg gacaccagcc tgagagctca 600 cggggtccac gccactaagc atgtgcccga gaagcggccc ctgcccattc ggaggaagag 660 aagcatcgag gaagctgtcc ccgctgtctg caagaccagg acggtcattt acgagattcc 720 tcggagtcag gtcgacccca cgtccgccaa cttcctgatc tggcccccgt gcgtggaggt 780 gaaacgctgc accggctgct gcaacacgag cagtgtcaag tgccagccct cccgcgtcca 840 ccaccgcagc gtcaaggtgg ccaaggtgga atacgtcagg aagaagccaa aattaaaaga 900 agtccaggtg aggttagagg agcatttgga gtgcgcctgc gcgaccacaa gcctgaatcc 960 ggattatcgg gaagaggaca cggatgtgag gtgaggatga gccgcagccc t ttcctggga 1020 catggatgta catggcgtgt tacattcctg aacctactat gtacggtgct ttattgccag 1080 tgtgcggtct ttgttctcct ccgtgaaaaa ctgtgtccga gaacactcgg gagaacaaag 1140 agacagtgca catttgttta atgtgacatc aaagcaagta t tgtagcact cggtgaagca 1200 gtaagaagct tccttgtcaa aaagagagag agagagagag agagagaaaa caaaaccaca 1260 aatgacaaaa acaaaacgga ctcacaaaaa tatctaaact cgatgagatg gagggtcgcc 1320 ccgtgggatg gaagtgcaga ggtctcagca gactggattt ctgtccgggt ggtcacaggt 1380 gcttttttgc cgaggatgca gagcctgctt tgggaacgac tccagagggg tgctggtggg 1440 ctctgcaggg cccgcaggaa gcaggaatgt ct tggaaacc gccacgcgaa ctttagaaac 1500 cacacctcct cgctgtagta tttaagccca tacagaaacc ttcctgagag ccttaagtgg 1560 tttttttttt tgtttttgtt ttgttttttt tttttttgtt ttttttmt tttttttttt 1620 ttacaccata aagtgattat taagcttcct tttactcttt ggctagcttt tttttttttt 1680 tttttttttt ttttttttaa ttatctcttg gatgacattt acaccgataa cacacaggct 1740 gctgtaactg tcaggacagt gcgacggtat ttttcctagc aagatgcaaa ctaatgagat 1800 gtattaaaat aaacatggta tacctaccta tgcatcattt cctaaatgtt tctggctttg 1860 tgt t tctccc t taccctgct ttatttgtta atttaagcca ttttgaaaga actatgcgtc 1920 •32- 148069-序列表.doc 201102071 aaccaatcgt acgccgtccc tgcggcacct gccccagagc ccgtttgtgg ctgagtgaca acttgttccc cgcagtgcac acctagaatg ctgtgttccc acgcggcacg tgagatgcat tgccgcttct gtctgtgttg ttggtgtgcc ctggtgccgt ggtggcggtc actccctctg ctgccagtgt ttggacagaa cccaaattct ttatttttgg taagatattg tgctttacct gtattaacag aaatgtgtgt gtgtggtttg tttttttgta aaggtgaagt ttgtatgttt acctaatatt acctgttttg tatacctgag agcctgctat gttcttcttt tgttgatcca aaattaaaaa aaaaatacca ccaac
<210> 12 <211> 196 <212> PRT <213>智人 <400〉 12
Met Arg Thr Leu Ala Cys Leu Leu Leu Leu Gly Cys Gly Tyr Leu Ala 15 10 15
His Val Leu Ala Glu Glu Ala Glu lie Pro Arg Glu Val lie Glu Arg 20 25 30
Leu Ala Arg Ser Gin lie His Ser lie Arg Asp Leu Gin Arg Leu Leu 35 40 45
Glu lie Asp Ser Val Gly Ser Glu Asp Ser Leu Asp Thr Ser Leu Arg 50 55 60 • Ala His Gly Val His Ala Thr Lys His Val Pro Glu Lys Arg Pro Leu 65 70 75 80
Pro lie Arg Arg Lys Arg Ser lie Glu Glu Ala Val Pro Ala Val Cys 85 90 95
Lys Thr Arg Thr Val lie Tyr Glu lie Pro Arg Ser Gin Val Asp Pro 100 105 110
Thr Ser Ala Asn Phe Leu lie Trp Pro Pro Cys Val Glu Val Lys Arg 115 120 125
Cys Thr Gly Cys Cys Asn Thr Ser Ser Val Lys Cys Gin Pro Ser Arg 130 135 140 •33- 1980 2040 2100 2160 2220 2280 2305 148069-序列表.doc 201102071
Val His His Arg Ser Val Lys Val Ala Lys Val Glu Tyr Val Arg Lys 145 150 155 160
Lys Pro Lys Leu Lys Glu Val Gin Val Arg Leu Glu Glu His Leu Glu 165 170 175
Cys Ala Cys Ala Thr Thr Ser Leu Asn Pro Asp Tyr Arg Glu Glu Asp 180 185 190
Thr Asp Val Arg 195 <210> 13 <211> 6633 <212> DNA <213>智人 <400> 13 ttctccccgc cccccagttg ttgtcgaagt ctgggggttg ggactggacc ccctgattgc 60 gtaagagcaa aaagcgaagg cgcaatctgg acactgggag attcggagcg cagggagttt 120 gagagaaact tttattttga agagaccaag gttgaggggg ggcttatttc ctgacagcta 180 tttacttaga gcaaatgatt agttttagaa ggatggacta taacattgaa tcaattacaa 240 aacgcggttt ttgagcccat tactgttgga gctacaggga gagaaacagg aggagactgc 300 aagagatcat ttgggaaggc cgtgggcacg ctctttactc catgtgtggg acattcattg 360 cggaataaca tcggaggaga agtttcccag agctatgggg acttcccatc cggcgttcct 420 ggtcttaggc tgtcttctca cagggctgag cctaatcctc tgccagcttt cattaccctc 480 tatccttcca aatgaaaatg aaaaggttgt gcagctgaat tcatcctttt ctctgagatg 540 ctttggggag agtgaagtga gctggcagta ccccatgtct gaagaagaga gctccgatgt 600 ggaaatcaga aatgaagaaa acaacagcgg cctttttgtg acggtcttgg aagtgagcag 660 tgcctcggcg gcccacacag ggttgtacac ttgctattac aaccacactc agacagaaga 720 gaatgagctt gaaggcaggc acatttacat ctatgtgcca gacccagatg tagcctttgt 780 acctctagga atgacggatt atttagtcat cgtggaggat gatgattctg ccattatacc 840 ttgtcgcaca actgatcccg agactcctgt aaccttacac aacagtgagg gggtggtacc 900 tgcctcctac gacagcagac agggctttaa tgggaccttc actgtagggc cctatatctg 960 tgaggccacc gtcaaaggaa agaagttcca gaccatccca tttaatgttt atgctttaaa 1020 agcaacatca gagctggatc tagaaatgga agctcttaaa accgtgtata agtcagggga 1080 aacgattgtg gtcacctgtg ctgtttttaa caatgaggtg gttgaccttc aatggactta 1140 •34-
148069·序列表.doc 1200 201102071 ccctggagaa gtgaaaggca aaggcatcac aatgctggaa gaaatcaaag tcccatccat caaattggtg tacactttga cggtccccga ggccacggtg aaagacagtg gagattacga atgtgctgcc cgccaggcta ccagggaggt caaagaaatg aagaaagtca ctatttctgt ccatgagaaa ggtttcattg aaatcaaacc caccttcagc cagttggaag ctgtcaacct gcatgaagtc aaacattttg ttgtagaggt. gcgggcctac Gcacctccca ggatatGGtg gctgaaaaac aatctgactc tgattgaaaa tctcactgag atcaccactg atgtggaaaa gattcaggaa ataaggtatc gaagcaaatt aaagctgatc cgtgctaagg aagaagacag tggccattat actattgtag ctcaaaatga agatgctgtg aagagctata cttttgaact gttaactcaa gttccttcat ccattctgga cttggtcgat gatcaccatg gctcaactgg gggacagacg gtgaggtgca cagctgaagg cacgccgctt cctgatattg agtggatgat atgcaaagat attaagaaat gtaataatga aacttcctgg actattttgg ccaacaatgt ctcaaacatc atcacggaga tccactcccg agacaggagt accgtggagg gccgtgtgac tttcgccaaa gtggaggaga ccatcgccgt gcgatgcctg gctaagaatc tccttggagc tgagaaccga gagctgaagc tggtggctcc caccctgcgt tctgaactca cggtggctgc tgcagtcctg gtgctgttgg tgattgtgat catctcactt attgtcctgg ttgtcatttg gaaacagaaa ccgaggtatg aaattcgctg gagggtcatt gaatcaatca gcccggatgg acatgaatat atttatgtgg acccgatgca gctgccttat gactcaagat gggagtttcc aagagatgga ctagtgcttg gtcgggtctt ggggtctgga gcgtttggga aggtggttga aggaacagcc tatggattaa gccggtccca acctgtcatg aaagttgcag tgaagatgct aaaacccacg gccagatcca gtgaaaaaca agctctcatg tctgaactga agataatgac tcacctgggg ccacatttga acattgtaaa cttgctggga gcctgcacca agtcaggccc catttacatc atcacagagt attgcttcta tggagatttg gtcaactatt tgcataagaa tagggatagc ttcctgagcc accacccaga gaagccaaag aaagagctgg atatctttgg attgaaccct gctgatgaaa gcacacggag ctatgttatt ttatcttttg aaaacaatgg tgactacatg gacatgaagc aggctgatac tacacagtat gtccccatgc tagaaaggaa agaggtttct aaatattccg acatccagag atcactctat gatcgtccag cctcatataa gaagaaatct atgttagact cagaagtcaa aaacctcctt tcagatgata actcagaagg ccttacttta ttggatttgt tgagcttcac ctatcaagtt gcccgaggaa tggagttttt ggcttcaaaa aattgtgtcc accgtgatct ggctgctcgc aacgtcctcc tggcacaagg 148069-序列表.doc -35- 1260 1320 1380 1440. 1500 1560 1620 1680 1740 1800 1860 1920 1980 2040 2100 2160 2220 2280 2340 2400 2460 2520 2580 2640 2700 2760 2820 2880 201102071 aaaaat tgtg aagatctgtg actttggcct ggccagagac atcatgcatg attcgaacta 2940 tgtgtcgaaa ggcagtacct ttctgcccgt gaagtggatg gctcctgaga gcatctttga 3000 caacctctac accacactga gtgatgtctg gtcttatggc attctgctct gggagatctt 3060 t tccct tggt ggcacccctt accccggcat gatggtggat tctactttct acaataagat 3120 caagagtggg taccggatgg ccaagcctga ccacgctacc agtgaagtct acgagatcat 3180 ggtgaaatgc tggaacagtg agccggagaa gagaccctcc ttttaccacc tgagtgagat 3240 tgtggagaat ctgctgcctg gacaatataa aaagagttat gaaaaaattc acctggactt 3300 cctgaagagt gaccatcctg ctgtggcacg catgcgtgtg gactcagaca atgcatacat 3360 tggtgtcacc tacaaaaacg aggaagacaa gctgaaggac tgggagggtg gtctggatga 3420 gcagagactg agcgctgaca gtggctacat cattcctctg cctgacattg accctgtccc 3480 tgaggaggag gacctgggca agaggaacag acacagctcg cagacctctg aagagagtgc 3540 cattgagacg ggttccagca gttccacctt catcaagaga gaggacgaga ccattgaaga 3600 catcgacatg atggacgaca tcggcataga ctcttcagac ctggtggaag acagcttcct 3660 gtaactggcg gattcgaggg gttccttcca cttctggggc cacctctgga tcccgttcag 3720 aaaaccactt tat tgcaatg cggaggttga gaggaggact tggttgatgt ttaaagagaa 3780 gttcccagcc aagggcctcg gggagcgttc taaatatgaa tgaatgggat attttgaaat 3840 gaactttgtc agtgttgcct ctcgcaatgc ctcagtagca tctcagtggt gtgtgaagtt 3900 tggagataga tggataaggg aataataggc cacagaaggt gaactttgtg cttcaaggac 3960 attggtgaga gtccaacaga cacaatttat actgcgacag aacttcagca ttgtaattat 4020 gtaaataact ctaaccaagg ctgtgtttag attgtattaa ctatcttctt tggacttctg 4080 aagagaccac tcaatccatc catgtacttc cctcttgaaa cctgatgtca gctgctgttg 4140 aactttttaa agaagtgcat gaaaaaccat ttttgaacct taaaaggtac tggtactata 4200 gcattttgct atctttttta gtgttaagag ataaagaata ataattaacc aaccttgttt 4260 aatagatttg ggtcatttag aagcctgaca actcattttc atattgtaat ctatgtttat 4320 aatactacta ctgttatcag taatgctaaa tgtgtaataa tgtaacatga tttccctcca 4380 gagaaagcac aatttaaaac aatccttact aagtaggtga tgagtttgac agtttttgac 4440 atttatatta aataacatgt ttctctataa agtatggtaa tagctttagt gaattaaatt 4500 tagttgagca tagagaacaa agtaaaagta gtgttgtcca ggaagtcaga atttttaact 4560 gtactgaata ggttccccaa tccatcgtat taaaaaacaa ttaactgccc tctgaaataa 4620 tgggattaga aacaaacaaa actcttaagt cctaaaagtt ctcaatgtag aggcataaac 4680
148069-序列表.doc •36- 201102071 ctgtgctgaa cataacttct catgtatatt acccaatgga aaatataatg atcagcaaaa agactggatt tgcagaagtt tttttttttt ttcttcatgc ctgatgaaag ctttggcaac cccaatatat gtattttttg aatctatgaa cctgaaaagg gtcagaagga tgcccagaca tcagcctcct tctttcaccc cttaccccaa agagaaagag tttgaaactc gagaccataa agatattctt tagtggaggc tggatgtgca ttagcctgga tcctcagttc tcaaatgtgt gtggcagcca ggatgactag atcctgggtt tccatccttg agattctgaa gtatgaagtc tgagggaaac cagagtctgt atttttctaa actccctggc tgttctgatc ggccagtttt cggaaacact gacttaggtt tcaggaagtt gccatgggaa acaaataatt tgaactttgg aacagggttg gaattcaacc acgcaggaag cctactattt aaatccttgg cttcaggtta gtgacattta atgccatcta gctagcaatt gcgaccttaa tttaactttc cagtcttagc tgaggctgag aaagctaaag tttggttttg acaggttttc caaaagtaaa gatgctactt cccactgtat gggggagatt gaactttccc cgtctcccgt cttctgcctc ccactccata ccccgccaag gaaaggcatg tacaaaaatt atgcaattca gtgttccaag tctctgtgta accagctcag tgttttggtg gaaaaaacat tttaagtttt actgataatt tgaggttaga tgggaggatg aattgtcaca tctatccaca ctgtcaaaca ggttggtgtg ggttcattgg cattctttgc aatactgctt aattgctgat accatatgaa tgaaacatgg gctgtgatta ctgcaatcac tgtgctatcg gcagatgatg ctttggaaga tgcagaagca ataataaagt acttgactac ctactggtgt aatctcaatg caagccccaa ctttcttatc caactttttc atagtaagtg cgaagactga gccagattgg ccaattaaaa acgaaaacct gactaggttc tgtagagcca attagacttg aaatacgttt gtgtttctag aatcacagct caagcattct gtttatcgct cactctccct tgtacagcct tattttgttg gtgctttgca ttttgatatt gctgtgagcc ttgcatgaca tcatgaggcc ggatgaaact tctcagtcca gcagtttcca gtcctaacaa atgctcccac ctgaatttgt atatgactgc atttgtgggt gtgtgtgtgt tttcagcaaa ttccagattt gtttcctttt ggcctcctgc aaagtctcca gaagaaaatt tgccaatctt tcctactttc tatttttatg atgacaatca aagccggcct gagaaacact atttgtgact ttttaaacga ttagtgatgt ccttaaaatg tggtctgcca atctgtacaa aatggtccta tttttgtgaa gagggacata agataaaatg atgttataca tcaatatgta tatatgtatt tctatataga cttggagaat actgccaaaa catttatgac aagctgtatc actgccttcg tttatatttt tttaactgtg ataatcccca caggcacatt aactgttgca 148069-序列表.doc -37- 4740 4800 4860 4920 4980 5040 5100 5160 5220 5280 5340 5400 5460 5520 5580 5640 5700 5760 5820 5880 5940 6000 6060 6120 6180 6240 6300 6360 6420 201102071 cttttgaatg tccaaaattt atattttaga aataataaaa agaaagatac ttacatgttc 6480 ccaaaacaat ggtgtggtga atgtgtgaga aaaactaact tgatagggtc taccaataca 6540 aaatgtatta cgaatgcccc tgttcatgtt tttgttttaa aacgtgtaaa tgaagatctt 6600 tatatttcaa taaatgatat ataatttaaa gtt 6633 <210> 14 <211> 1089 <212> PRT <213>智人 <400> 14
Met Gly Thr Ser His Pro Ala Phe Leu Val Leu Gly Cys Leu Leu Thr 1 5 10 15
Gly Leu Ser Leu He Leu Cys Gin Leu Ser Leu Pro Ser lie Leu Pro 20 25 30
Asn Glu Asn Glu Lys Val Val Gin Leu Asn Ser Ser Phe Ser Leu Arg 35 40 45
Cys Phe Gly Glu Ser Glu Val Ser Trp Gin Tyr Pro Met Ser Glu Glu 50 55 60
Glu Ser Ser Asp Val Glu lie Arg Asn Glu Glu Asn Asn Ser Gly Leu 65 70 75 80
Phe Val 丁hr Va] Leu Glu Va] Ser Ser Ala Ser A】a Ala His Thr G]y 85 90 95
Leu Tyr Thr Cys Tyr Tyr Asn His Thr Gin Thr Glu Glu Asn Glu Leu 100 105 110
Glu Gly Arg His lie Tyr lie Tyr Val Pro Asp Pro Asp Val Ala Phe 115 120 125
Val Pro Leu Gly Met Thr Asp Tyr Leu Val lie Val Glu Asp Asp Asp 130 135 140
Ser Ala lie lie Pro Cys Arg Thr Thr Asp Pro Glu Thr Pro Val Thr 145 150 155 160
Leu His Asn Ser Glu Gly Val Val Pro Ala Ser Tyr Asp Ser Arg Gin 165 170 175 -38-
148069-序列表.doc 201102071
Gly Phe Asn Gly Thr Phe Thr Val Gly Pro Tyr lie Cys Glu Ala Thr 180 185 190
Val Lys Gly Lys Lys Phe Gin Thr lie Pro Phe Asn Val Tyr Ala Leu 195 200 205
Lys Ala Thr Ser Glu Leu Asp Leu Glu Met Glu Ala Leu Lys Thr Val 210 215 220
Tyr Lys Ser Gly Glu Thr lie Val Val Thr Cys Ala Val Phe Asn Asn 225 230 235 240
Glu Val Val Asp Leu Gin Trp Thr Tyr Pro Gly Glu Val Lys Gly Lys 245 250 255
Gly lie Thr Met Leu Glu Glu lie Lys Val Pro Ser lie Lys Leu Val 260 265 270
Tyr Thr Leu Thr Val Pro Glu Ala Thr Val Lys Asp Ser Gly Asp Tyr 275 280 285
Glu Cys Ala Ala Arg Gin Ala Thr Arg Glu Val Lys Glu Met Lys Lys 290 295 300
Val Thr lie Ser Val His Glu Lys Gly Phe lie Glu lie Lys Pro Thr 305 310 315 320
Phe Ser Gin Leu Glu Ala Val Asn Leu His Glu Val Lys His Phe Val 325 330 335
Val Glu Val Arg Ala Tyr Pro Pro Pro Arg lie Ser Trp Leu Lys Asn 340 345 350
Asn Leu Thr Leu lie Glu Asn Leu Thr Glu lie Thr Thr Asp Val Glu 355 360 365
Lys lie Gin Glu lie Arg Tyr Arg Ser Lys Leu Lys Leu lie Arg Ala 370 375 380
Lys Glu Glu Asp Ser Gly His Tyr Thr lie Val Ala Gin Asn Glu Asp 385 390 395 400
Ala Val Lys Ser Tyr Thr Phe Glu Leu Leu Thr Gin Val Pro Ser Ser 405 410 415 -39· 148069-序列表.doc 201102071 lie Leu Asp Leu Val Asp Asp His His Gly Ser Thr Gly Gly Gin Thr 420 425 430
Val Arg Cys Thr Ala Glu Gly Thr Pro Leu Pro Asp lie Glu Trp Met 435 440 445 lie Cys Lys Asp lie Lys Lys Cys Asn Asn Glu Thr Ser Trp Thr lie 450 455 460
Leu Ala Asn Asn Val Ser Asn lie lie Thr Glu lie His Ser Arg Asp 465 470 475 480
Arg Ser Thr Val Glu Gly Arg Val Thr Phe Ala Lys Val Glu Glu Thr 485 490 495
lie Ala Val Arg Cys Leu Ala Lys Asn Leu Leu Gly Ala Glu Asn Arg 500 505 510
Glu Leu Lys Leu Val Ala Pro Thr Leu Arg Ser Glu Leu Thr Val Ala 515 520 525
Ala Ala Val Leu Val Leu Leu Val lie Val lie lie Ser Leu lie Val 530 535 540
Leu Val Val lie Trp Lys Gin Lys Pro Arg Tyr Glu lie Arg Trp Arg 545 550 555 560
Val lie Glu Ser lie Ser Pro Asp Gly His Glu Tyr lie Tyr Val Asp 565 570 575
Pro Met Gin Leu Pro Tyr Asp Ser Arg Trp Glu Phe Pro Arg Asp Gly 580 585 590
Leu Val Leu Gly Arg Val Leu Gly Ser Gly Ala Phe Gly Lys Val Val 595 600 605
Glu Gly Thr Ala Tyr Gly Leu Ser Arg Ser Gin Pro Val Met Lys Val 610 615 620
Ala Val Lys Met Leu Lys Pro Thr Ala Arg Ser Ser Glu Lys Gin Ala 625 630 635 640
Leu Met Ser Glu Leu Lys lie Met Thr His Leu Gly Pro His Leu Asn 645 650 655 -40- 148069-序列表.doc 201102071 lie Val Asn Leu Leu Gly Ala Cys Thr Lys Ser Gly Pro lie Tyr lie 660 665 670 lie Thr Glu Tyr Cys Phe Tyr Gly Asp Leu Val Asn Tyr Leu His Lys 675 680 685
Asn Arg Asp Ser Phe Leu Ser His His Pro Glu Lys Pro Lys Lys Glu 690 695 700
Leu Asp He Phe Gly Leu Asn Pro Ala Asp Glu Ser Thr Arg Ser Tyr 705 710 715 720
Val lie Leu Set Phe Glu Asn Asn Gly Asp Tyr Met Asp Met Lys Gin 725 730 735
Ala Asp Thr Thr Gin Tyr Val Pro Met Leu Glu Arg Lys Glu Val Ser 740 745 750
Lys Tyr Ser Asp lie Gin Arg Ser Leu Tyr Asp Arg Pro Ala Ser Tyr 755 760 765
Lys Lys Lys Ser Met Leu Asp Ser Glu Val Lys Asn Leu Leu Ser Asp 770 775 780
Asp Asn Ser Glu Gly Leu Thr Leu Leu Asp Leu Leu Ser Phe Thr Tyr 7S5 790 795 800
Gin Val Ala Arg Gly Met Glu Phe Leu Ala Ser Lys Asn Cys Val His 805 810 815
Arg Asp Leu Ala Ala Arg Asn Val Leu Leu Ala Gin Gly Lys lie Val 820 825 830
Lys lie Cys Asp Phe Gly Leu Ala Arg Asp lie Met His Asp Ser Asn 835 840 845
Tyr Val Ser Lys Gly Ser Thr Phe Leu Pro Val Lys Trp Met Ala Pro 850 855 860
Glu Ser lie Phe Asp Asn Leu Tyr Thr Thr Leu Ser Asp. Val Trp Ser 865 870 875 880
Tyr Gly lie Leu Leu Trp Glu lie Phe Ser Leu Gly Gly Thr Pro Tyr 885 890 895 -41 - 148069-序列表.doc 201102071
Pro Gly Met Met Val Asp Ser Thr Phe Tyr Asn Lys lie Lys Ser Gly 900 905 910
Tyr Arg Met Ala Lys Pro Asp His Ala Thr Ser Glu Val Tyr Glu lie 915 920 925
Met Val Lys Cys Trp Asn Ser Glu Pro Glu Lys Arg Pro Ser Phe Tyr 930 935 940
His Leu Ser Glu lie Val Glu Asn Leu Leu Pro Gly Gin Tyr Lys Lys 945 950 955 960
Ser Tyr Glu Lys lie His Leu Asp Phe Leu Lys Ser Asp His Pro Ala 965 970 975
Val Ala Arg Met Arg Val Asp Ser Asp Asn Ala Tyr lie Gly Val Thr 980 985 990 丁yr Lys Asn G]u G]u Asp Lys Leu Lys Asp Trp Glu Gly Gly Leu Asp 995 1000 1005
Glu Gin Arg Leu Ser Ala Asp Ser Gly Tyr lie lie Pro Leu Pro 1010 1015 1020
Asp lie Asp Pro Val Pro Glu Glu Glu Asp Leu Gly Lys Arg Asn 1025 1030 1035
Arg His Ser Ser Gin Thr Ser Glu Glu Ser Ala lie Glu Thr Gly 1040 1045 1050
Ser Ser Ser Ser Thr Phe lie Lys Arg Glu Asp Glu Thr lie Glu 1055 1060 1065
Asp lie Asp Met Met Asp Asp lie Gly lie Asp Ser Ser Asp Leu 1070 1075 1080
Val Glu Asp Ser Phe Leu 1085 <210> 15 <211> 10 <212> RNA <213>人工序列 42-
148069·序列表.doc 201102071 <220> <223>合成VEGF適體 <400> 15 gaagaauugg 10 <210> 16 <211> 8 <212> RNA <213>人工序列 <220> <223>合成VEGF適體 <400> 16 uuggacgc 8 <210> 17 Λ <211> 8 <212> RNA <213>人工序列 <220> <223>合成VEGF適體 <400> 17 gugaaugc <210〉 18 <211> 27 <212> RNA <213>人工序列 <220> <223>合成VEGF適體 • <400> 18 cggaaucagu gaaugcuuau acauccg 27 <210> 19 <211> 27 <212> RNA <213>人工序列 <220> <223>合成VEGF適體 <400> 19 cggaaucagu gaaugcuuau acauccg ΤΊ <210> 20 <211> 32 <212> DNA <213>人工序列 -43 - 148069-序列表.doc 201102071 <220> <223>合成PDGF適體 <220> <221> modified_base <222> (10)..(10) <223> n=六乙二醇胺基磷酸酯 <220〉 <221> misc_feature <222> (10)..(10) <223> n 爲 a， c, g, t 或 u <220> <221> mod i f i ed_ba se <222〉 （23)..(23) <223> 六乙二醇胺基隣酸醒 <220> <221> misc一feature <222> (23)..(23) <223> n 爲 a, c， g， t 或 u <400> 20 caggcuacgn cgtagagcau cantgatccu gt <210> 21 <211> 30 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223>合成PDGF適體 <400> 21 caggctacgc gtagagcatc atgatcctgt 32 30
<210> 22 <211> 32 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223>合成PDGF適體 <220> <221> misc_feature <222〉 （10)..(10) <223> n 爲 a， c, g， t 或 u <220> <221> misc一feature <222〉 （23)..(23) <223> n 爲 a， c， g, t 或 u •44- 148069·序列表.doc 201102071 <400> 22 caggcuacgn cgtagagcau cantgatccu gt <210> 23 <211> 32 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223>合成PDGF適體 <220> <221> misc_feature <222> (1)..(32) <223>位置6、20及30處之U爲2、氟·2'-去氧尿苷 ·<220> <221> misc_feature <222> (1)..(32) <223>位置8、21、28及29處之C爲2、氟-2、去氧胞甞 <220> <221> misc_feature <222〉 （1)..(32) <223>位置9、15、17及31處之G爲Γ·0-甲基-2、去氧鳥苷 <220> <221> misc_feature <222> (1)..(32) <223>位置22處之A爲2、0·甲基-21-去氧腺甞 <220> <221> misc_feature <222> (1)..(32) <223>位置10及23處之N係來自六乙二醇胺基磷酸脂 馨 <220> <221> misc_feature <222> (32)..(32) <223>核甞酸32爲反向之Τ(3_-3ι-連接） <400> 23 caggcuacgn cgtagagcau cantgatccu gt <210> 24 <211> 118 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 合成VEGF抗體 <400> 24 45- 148069-序列表.doc 201102071
Glu Val Gin Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gin Pro Gly Gly 15 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Asp Phe Thr His Tyr 20 25 30
Gly Met Asn Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45
Gly Trp lie Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Ala Asp Phe 50 55 60
Lys Arg Arg Phe Thr Phe Ser Leu Asp Thr Ser Lys Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80
Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95
Ala Lys Tyr Pro Tyr Tyr Tyr Gly Thr Ser His Trp Tyr Phe Asp Val 100 105 110
Trp Gly Gin Gly Thr Leu 115 <210> 25 <211> 110 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成VEGF抗體 <400> 25
Asp lie Gin Leu Thr Gin Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 15 10 15
Asp Arg Val Thr lie Thr Cys Ser Ala Ser Gin Asp lie Ser Asn Tyr 20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Val Leu lie 35 40 45
Tyr Phe Thr Ser Ser Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr lie Ser Ser Leu Gin Pro 65 70 75 80 -46 148069-序列表.doc 201102071
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gin Gin Tyr Ser Thr Val Pro Trp 85 90 95
Thr Phe Gly Gin Gly Thr Lys Val Glu lie Lys Arg Thr Val 100 105 110 <210> 26 <211> 118 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成VEGF抗體 <400> 26 ^^.Glu Val Gin Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gin Pro Gly Gly 1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr 20 25 30
Gly Met Asn Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45
Gly Trp lie Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Ala Asp Phe 50 55 60
Lys Arg Arg Phe Thr Phe Ser Leu Asp Thr Ser Lys Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80
Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95
Ala Lys Tyr Pro His Tyr Tyr Gly Ser Ser His Trp Tyr Phe Asp Val 100 105 110
Trp Gly Gin Gly Thr Leu 115 <210> 27 <211> 110 <212> PRT <213>人工序列 <220〉 <223>合成VEGF抗體 148069-序列表.doc -47- 201102071 <400> 27
Asp lie Gin Met Thr Gin Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 15 10 15
Asp Arg Val Thr lie Thr Cys Ser Ala Ser Gin Asp lie Ser Asn Tyr 20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Val Leu He 35 40 45
Tyr Phe Thr Ser Ser Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr lie Ser Ser Leu Gin Pro 65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gin Gin Tyr Ser Thr Val Pro Trp 85 90 95
Thr Phe Gly Gin Gly Thr Lys Val Glu lie Lys Arg Thr Val 100 105 110 48· 148069-序列表.doc

Claims (1)

  1. 201102071 七、申請專利範圍·· 1 · 一種治療或預防眼科疾病之方法，其包含向有需要之哺 乳動物投與有效量之以下物質： (a) 拮抗劑A或其醫藥學上可接受之鹽；及 (b) 蘭尼單抗（ranibizumab)、貝伐單抗（bevacizumab)、 阿柏西普（aflibercept)、KH902 VEGF受體-Fc融合蛋白、 2C3抗體、ORA1 02、0底加他尼（pegaptanib)、貝伐西尼 (bevasiranib)、SIRNA-027 ' 紫花前胡素（decursin)、紫 花前胡醇（decursinol)、足葉苦素（picropodophyllin)、香 膠甾酮（guggulsterone)、PLG101、類廿烧酸 LXA4 (eicosanoid LXA4)、PTK787、帕0坐帕尼（pazopanib)、阿 西替尼（axitinib)、CDDO-Me ' CDDO-Imm、紫草寧 (shikonin)、β-經基異戊酿基紫草寧或神經節苷脂GM3、 DC101 抗體、Mab25抗體、Mab73抗體、4Α5抗體、4Ε10 抗體、5F12抗體、VA01抗體、BL2抗體、VEGF相關蛋 白、sFLTOl、SFLT02、肽 B3、TG100801、索拉非尼或 G6-31抗體或其醫藥學上可接受之鹽。 2. 一種治療或預防眼科疾病之方法，其包含向有需要之哺 乳動物投與有效量之以下物質： (a) 式B化合物或其醫藥學上可接受之鹽；及 (b) 蘭尼單抗、貝伐單抗、阿柏西普、KH902 VEGF受 體-Fc融合蛋白、2C3抗體、ORA102、哌加他尼、貝伐 西尼、SIRNA-027、紫花前胡素、紫花前胡醇、足葉苦 素、香膠甾酮、PLG101、類廿烷酸LXA4、PTK787、帕 148069.doc 201102071 0坐帕尼、阿西替尼、CDDO-Me、CDDO-Imm、紫草寧、 β-羥基異戊醯基紫草寧或神經節苷脂GM3、DC 101抗 體、Mab25抗體、Mab73抗體、4A5抗體、4E10抗體、 5F12抗體、VA01抗體、BL2抗體、VEGF相關蛋白、 sFLTOl、SFLT02、肽 B3、TG100801、索拉非尼或 G6-31 抗體或其醫藥學上可接受之鹽。 3. 一種治療或預防眼科疾病之方法，其包含向有需要之哺 乳動物投與有效量之以下物質： (a) 式C化合物或其醫藥學上可接受之鹽；及 (b) 蘭尼單抗、貝伐單抗、阿柏西普、KH902 VEGF受 體-Fc融合蛋白' 2C3抗體、ORA102、哌加他尼、貝伐 西尼、SIRNA-027、紫花前胡素、紫花前胡醇、足葉苦 素、香膠甾酮、PLG101、類廿烷酸LXA4、PTK787、帕 唑帕尼、阿西替尼、CDDO-Me、CDDO-Imm、紫草寧、 β-羥基異戊醯基紫草寧或神經節苷脂GM3、DC 1 0 1抗 體、Mab25抗體、Mab73抗體、4A5抗體、4E10抗體、 5F12抗體、VA01抗體、BL2抗體、VEGF相關蛋白、 sFLTOl、SFLT02、肽 B3、TG100801、索拉非尼或 G6-31 抗體或其醫藥學上可接受之鹽。 4. 一種治療或預防眼科疾病之方法，其包含向有需要之哺 乳動物投與有效量之以下物質： (a) 拮抗劑D或其醫藥學上可接受之鹽；及 (b) 蘭尼單抗、貝伐單抗、阿柏西普、KH902 VEGF受 體-Fc融合蛋白、2C3抗體、ORA102、哌加他尼、貝伐 148069.doc 201102071 西尼、SIRNA-027、紫花前胡素、紫花前胡醇、足葉苦 素、香膠甾酮、PLG101、類廿烷酸LXA4、PTK787、帕 唑帕尼、阿西替尼、CDDO-Me、CDDO-Imm、紫草寧、 β-羥基異戍醯基紫草寧或神經節苷脂GM3、DC101抗 體、Mab25抗體、Mab73抗體、4Α5抗體、4Ε10抗體、 5F12抗體、VA01抗體、BL2抗體、VEGF相關蛋白、 sFLTOl、SFLT02、肽 B3、TG100801、索拉非尼或 G6-31 抗體或其醫藥學上可接受之鹽。 5. —種治療或預防眼科疾病之方法，其包含向有需要之哺 乳動物投與有效量之以下物質： (a) 式E化合物或其醫藥學上可接受之鹽；及 (b) 蘭尼單抗、貝伐單抗、阿柏西普、KH902 VEGF受 體-Fc融合蛋白、2C3抗體、ORA102、哌加他尼、貝伐 西尼、SIRNA-027、紫花前胡素、紫花前胡醇、足葉苦 素、香膠甾酮、PLG101、類廿烷酸LXA4、PTK787、帕 唑帕尼、阿西替尼、CDDO-Me、CDDO-Imm、紫草寧、 β-羥基異戊醯基紫草寧或神經節苷脂GM3、DC 101抗 體、Mab25抗體、Mab73抗體、4A5抗體、4E10抗體、 5F12抗體、VA01抗體、BL2抗體、VEGF相關蛋白、 sFLTOl、SFLT02、肽 B3、TG100801、索拉非尼或 G6-31 抗體或其醫藥學上可接受之鹽。 6. 如請求項1之方法，其中該眼科疾病為年齡相關之黃斑 變性、息肉狀脈絡膜血管病變、與脈絡膜新生血管相關 之病狀、高血壓性視網膜病變、糖尿病性視網膜病變、 148069.doc 201102071 鐮狀細胞性視網膜病變、鱼R、总 仏與周邊視網膜新生血管相關之 病狀、早產兒視_病變、靜脈閉塞性疾病、動脈閉塞 性疾病、中心性聚液性脈絡膜視網膜病變、囊樣黃斑水 腫、視網膜毛細血管擴張、 八動脈瘤（arterial 腦—)、視網膜血管瘤病、㈣ 病變、虹膜紅變或贅瘤。 优』朕 7_如明求項2之方法’其中該眼科疾病為年齡 變性、息肉狀脈絡膜血管病變、與脈絡膜新生血f相關 之病狀、高血壓性視網膜病變、糖尿病性視網膜病變、 鐮狀細胞性視網膜病變、與周邊視網膜新生血管相關之 病狀、早產兒視網膜病變、靜脈閉塞性疾病、 t疾病、中心、性㈣性脈絡膜視網膜病變1樣黃斑I 、二見網膜毛細血管擴張、大動脈瘤、視網膜血管瘤 病、輪射绣發之視網膜病變、虹膜紅變或資瘤。 8. ?月求項3之方法’其中該眼科疾病為年齡相關之黃斑 良性、息肉狀脈絡膜血管病變 '與脈絡膜新生血管相關 之病狀、高血壓性視網膜病變、糖尿病性視網膜病變、 鐮狀細胞性視網膜病變、與周邊視網膜新生血管相關之 =早：兒視網膜病變、靜脈閉塞性疾病、動脈閉塞 =疾=、中心性I液性脈絡膜視網膜病變、囊樣黃 腫、視網膜毛細血管擴mλ ^ + A ㈣A動脈瘤、視網膜血管瘤 病、輻射誘發之視網膜病變、虹膜紅變或贅瘤。 9·:請求項4之方法’其中該眼科疾病為年齡相關之黃斑 後、息肉狀脈絡膜血管病變、與脈絡膜新生灰管相關 I48069.doc 201102071 之病狀、高血壓性視網膜病變、糖尿病性視網膜病變、 鐮狀細胞性視網膜病變、與周邊視網膜新生血管相關之 病狀、早產兒視網膜病變、靜脈閉塞性疾病、動脈閉塞 性疾病、中心性漿液性脈絡膜視網膜病變、囊樣黃斑水 腫、視網膜毛細血管擴張、大動脈瘤、視網膜血管瘤 病、輻射誘發之視網膜病變、虹膜紅變或贅瘤。
    -------------文，喊冰炳性視網膜病變、 鐮狀細胞性視網膜病變、與周邊視網膜新生血管相關之 病狀、早產兒視網膜病變、靜脈閉塞性疾病、動脈閉塞 性疾病、中心性漿液性脈絡膜視網膜病變：囊樣黃斑水 腫、視網膜毛細血管擴張、大動脈瘤、視網膜血管瘤 病、輻射誘發之視網膜病變、虹膜紅變或贅瘤。 11.如請求項1之方法， 與。 其中（a)與（b)彼此係在24小時内投 12.如請求項2之方法 與0 其中（a)與（b)彼此係在24小時内投 13.如請求項3之方法， 與。 其中（a)與（b)彼此係在24小時内投 14.如請求項4之方法， 與0 其中（a)與（b)彼此係在24小時内投 15.如請求項5之方法，與。 其中（a)與（b)彼此係在24小時内投 148069.doc 201102071 16.如請求項1之方法， 與。 17·如請求項2之方法， 與。 18_如請求項3之方法， 與。 其中（a)與（b)彼此係在60分鐘内投 其中U)與（b)彼此係在60分鐘内投 其中（a)與（b)彼此係在6〇分鐘内投 19.如請求項4夕^•、土 與。 彳，，、中（a)與（b)彼此係在60分鐘内投 2 0 ·如請求項^夕古，、支 與。 ‘，，、中（勾與（1?)彼此係在6〇分鐘内投鲁 21 ·如請求項丨夕古、土 ^ 之万去，其中（a)與（b)係同時投與。 士 =求項2之方法’其中⑷與⑻係同時投與。 23」二求項3之方法’其中⑷與⑻係同時投與。 月托項4之方法’其令⑷與（b)係同時投與0 2 5.如請求項5 $方，本 乞万忐，其中（a)與（b)係同時投與。 26.如請求項1夕古、+ 員之方法，其中（a)及（b)係存在於同一組合物 2 7 ·如請求項2夕古、1 員2之方法，其中（a)及（b)係存在於同—組合物 Ί 0 28. :了求項3之方法，其中⑷及⑻係存在於同—組合物 29 : °月求項4之方法’其中⑷及⑻係存在於同-組合物 30.如請求項5之方法，纟t(a)及(b)係存在於同—組合物 i4S069.doc • 6 - 2U11U2U71 中 31·如請求項1之方法，其 治 療或預防眼科疾、外包含投與有效量的適用於 32. 如請求項2之 另一藥劑。 々音，其另卜 療或預防眼科疾病之/、—包含投與有效量的適用於治 33. 如請求項3之方法，其藥劑。 療或預防眼科疾病 卜包合投與有效量的適用於治 34. 如請求項4之方 藥劑。 療或預防眼科疾病 匕含投與有效量的適用於治 -c , 、 文另一藥劑。 35‘如睛求項5之方法其另 凡 療或預防眼科疾病 匕含投與有效量的適用於治 3、如請求項1之方法，：：藥劑。 中。 、（a)或（b)係存在於藥物傳遞裝置 37.如請求項2之方法，其 中。 /、 （3)或（1))係存在於藥物傳遞裝置 其中〇)或（b)係存在於藥物傳遞裝置 3 8.如請求項3之方法， 中。 39.如請求項4之方法， 中 '、中（a)或（b)係存在於藥物傳遞裝置 40. 如請求項$之方法， 中。 41. 如請求項1之方法， 中。 42. 如請求項2之方法， 其中（a)或（b)係存在於藥物傳遞裝置 其中（a)及（b)係存在於藥物傳遞裝置 其中（a)及（b)係存在於藥物傳遞裝置 148069.doc 201102071 中。 43如請求項3之方法，纟中⑷及⑻係存在於藥物傳遞裝置 中〇 44. 如請求項4之方法，其中（a)及（b)係存在於藥物傳遞裝置 中0 45. 如請求項5之方法，其中（a)及（b)係存在於藥物傳遞裝置 中0 46. 如請求項1之方法’其中（a)及（b)係存在於同一藥物傳遞 裝置中。 47·如請求項2之方法，其中（a)及（b)係存在於同一藥物傳遞 48.如請求項3之方法，其中（一及⑺）係存在於同一藥物 裝置中。 遇 49·如請求項4之方法，其中（a)及（b)係存在於同一筚 裝置中。 条物傳遞 Μ.如請求項5之方法，其中（a)及（b)係存在於同一藥 裝置中。 条物傳遞 5 1.如請求項1之方法，其中（a)或（b)係眼内投與。 52. 如請求項2之方法，其中（a)或（b)係眼内投與。 53. 如請求項3之方法，其中（a)或（b)係眼内投與。 54. 如請求項4之方法，其中（a)或（b)係眼内投與。 55_如請求項5之方法，其中（a)或（b)係眼内投與。 5 6.如請求項1之方法，其中（a)及（b)係眼内投與。 57.如請求項2之方法，其中（a)及（b)係眼内投與。 148069.doc 201102071 5 8. A凊求項3之方法，其中（a)及（b)係眼内投與。 59·如清求項4之方法，其中⑷及⑻係眼内投與。 6〇.如请求項5之方法，其中（a)及（b)係眼内投與。 61.如明求項51之方法，其中眼内投與為玻璃體内投與或前 房投與。 士吻求項52之方法，其中眼内投與為玻璃體内投與或 房投與。 63. 如請求項53之方法 房投與^ 64. 如請求項54之方法 房投與。 65. 如請求項55之方法 房投與^ 66·如請求項S6之方法 房投與。 其中眼内投與為玻璃體内投與或前 其中眼内投與為玻璃體内投與或前 其中眼内投與為玻璃體内投與或前 其中眼内投與為玻璃體内投與或前 其中眼内投與為玻璃體内投與或前 其中眼内投與為玻璃體内投與或前 鲁67·如請求項57之方法 房投與》 68.如請求項S8之方法 房投與。 69.如請求項59之方法 房投與。 70‘如請求項60之方法 房投與。 71·如請求項1之方法， 其中眼内投與為玻璃體内投與或前 其中眼内投與為玻璃體内投與或前 其中5亥哺乳動物為人類。 14S069.doc 201102071 72. 73. 74. 75. 76. 77. 78. 79. 80. 81. 82. 83. 84. 85. 其中5亥哺乳動物為 其中該哺乳動物為 其中該哺乳動物為 其中該哺乳動物為 其中s玄（a)係以至 其中該（a)係以至 其中該（a)係以至 其中該（a)係以至 其中該（a)係以至 其中該（b)係以至 其中該（b)係以至 其中該（b)係以至 其中該（b)係以至 其中該（b)係以至 如請求項2之方法 如請求項3之方法 如請求項4之方法 如請求項5之方法 如請求項1之方法 投與。 如請求項2之方法 投與。 如請求項3之方法 投與。 如請求項4之方法 投與。 如請求項5之方法 投與。 如請求項1之方法 投與。 如請求項2之方法 投與。 如請求項3之方法 投與。 如請求項4之方法 投與。 如請求項5之方法 投與。 人類。 人類。 人類。 人類。 少0.003 mg之劑量 少0.003 mg之劑量 少0.003 mg之劑量 少0.003 mg之劑量 少0.003 mg之劑量 少0.003 mg之劑量 少0.003 mg之劑量 少0.003 mg之劑量 少0_003 mg之劑量 少0.003 mg之劑量 148069.doc 201102071 86·如請求項1之方法 接受之鹽。 87_如請求項1之方法 接受之鹽。 其中(b)為蘭尼單抗或其醫藥學上可 ，、中(b)為貝伐單抗或其醫藥學上可 88.如請求項丨之方法，其中（…為阿柏西 接受之鹽。 普或其醫藥學上可
    89.如請求項2之方法， 藥學上可接受之鹽。 90_如請求項72之方法， 接受之鹽。 91.如請求項72之方法， 接受之鹽。 92·如請求項72之方法， 接受之鹽。 93. 如請求項3之方法， 藥學上可接受之鹽。 94. 如請求項93之方法， 接受之鹽。 95·如請求項93之方法， 接受之鹽。 96. 如請求項93之方法， 接受之鹽。 97. 如請求項4之方法， 接受之鹽。 ”中及式B化合物為拮抗劑b或其醫 其中⑻為蘭尼單抗或其醫藥學上可 其中(b)為貝伐單抗或其醫藥學上可 其中W為阿柏西普或其醫藥學上可 其中該式C化合物為括抗劑C或其醫 其中(b)為蘭尼單抗或其醫藥 其中（b)為貝 伐單抗或其醫藥學 其中（b)為阿柏西普或其 其中（b)為蘭尼 單抗或其 上可 醫藥學 上可 醫藥學 上可 148069.doc 201102071 98. 如請求項4之方法，其中（b)為貝伐單抗或其醫藥學上可 接受之鹽。 99. 如請求項4之方法，其中（b)為阿柏西普或其醫藥學上可 接受之鹽。 100. —種組合物，其包含有效量之以下物質： (a) 拮抗劑A、式B化合物、式C化合物、拮抗劑D、式E 化合物或其醫藥學上可接受之鹽； (b) 蘭尼單抗、貝伐單抗、阿柏西普、KH902 VEGF受 體-Fc融合蛋白、2C3抗體、ORA102、哌加他尼、貝伐 西尼、SIRNA-027、紫花前胡素、紫花前胡醇、足葉苦 素、香膠甾酮、PLG101、類廿烷酸LXA4、PTK787、帕 。坐帕尼、阿西替尼、CDDO-Me、CDDO-Imm、紫草寧、 β-羥基異戊醯基紫草寧或神經節苷脂GM3、DC 101抗 體、Mab25抗體、Mab73抗體、4A5抗體、4E10抗體、 5F12抗體、VA01抗體、BL2抗體、VEGF相關蛋白、 sFLTOl、SFLT02、肽 B3、TG100801 、索拉非尼或 G6-31 抗體；及 (c) 醫藥學上可接受之載劑或媒劑。 101. 如請求項100之組合物，其另外包含有效量的適用於治 療或預防眼科疾病之另一藥劑。 102. 如請求項100之組合物，其中（a)為拮抗劑A或其醫藥學上 可接受之鹽。 103. 如請求項102之組合物，其中（b)為蘭尼單抗或其醫藥學 上可接受之鹽。 I48069.doc 12 201102071 104. 如請求項102之組合物，其中（b)為貝伐單抗或其醫藥學 上可接受之鹽。 105. 如請求項102之組合物，其中（b)為阿柏西普或其醫藥學 上可接受之鹽。 106. 如請求項100之組合物，其中該式B化合物為拮抗劑B或 其醫藥學上可接受之鹽。 107. 如請求項106之組合物，其中（b)為蘭尼單抗或其醫藥學 上可接受之鹽。 ® 108.如請求項106之組合物，其中（b)為貝伐單抗或其醫藥學 上可接受之鹽。 109. 如請求項106之組合物，其中（b)為阿柏西普或其醫藥學 上可接受之鹽。 110. 如請求項100之組合物，其中該式C化合物為拮抗劑C或 其醫藥學上可接受之鹽。 111. 如請求項110之組合物，其中（b)為蘭尼單抗或其醫藥學 I 上可接受之鹽。 112. 如請求項110之組合物，其中（b)為貝伐單抗或其醫藥學 上可接受之鹽。 113. 如請求項110之組合物，其中（b)為阿柏西普或其醫藥學 上可接受之鹽。 114. 如請求項100之組合物，其中（a)為拮抗劑D或其醫藥學上 可接受之鹽。 115. 如請求項114之組合物，其中（b)為蘭尼單抗或其醫藥學 上可接受之鹽。 148069.doc 13 201102071 116_如請求項114之組合物，其中(b)為貝伐單抗或其醫藥學上可接受之 鹽° 117. 如請求項114之組合物，其中（b)為阿柏西普或其醫藥學 上可接受之鹽。 118. 如請求項100之組合物，其中（a)為式E化合物或其醫藥學 上可接受之鹽。 119. 如請求項118之組合物，其中（b)為蘭尼單抗或其醫藥學 上可接受之鹽。 120. 如請求項118之組合物，其中（b)為貝伐單抗或其醫藥學 上可接受之鹽。 121. 如請求項118之組合物，其中（b)為阿柏西普或其醫藥學 上可接受之鹽。 122. —種拮抗劑A或其醫藥學上可接受之鹽。 123. 一種組合物，其包含：（a)有效量之拮抗劑A或其醫藥學 上可接受之鹽；及（b)醫藥學上可接受之載劑或媒劑。 124. —種式B化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 125. —種組合物，其包含：（a)有效量之式B化合物或其醫藥 學上可接受之鹽；及（b)醫藥學上可接受之載劑或媒劑。 126. 如請求項124之化合物，其中該化合物為拮抗劑B。 127. 如請求項125之組合物，其中該化合物為拮抗劑B。 128. —種式C化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 129. 一種組合物，其包含：（a)有效量之式C化合物或其醫樂 學上可接受之鹽；及（b)醫藥學上可接受之載劑或媒劑。 130. 如請求項128之化合物，其中該化合物為拮抗劑C。 148069.doc •14- 201102071 131. 如請求項129之組合物，其中該化合物為拮抗劑C。 132. —種式E化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 133. —種組合物，其包含：（a)有效量之式E化合物或其醫藥 學上可接受之鹽；及（b)醫藥學上可接受之載劑或媒劑。 134. 如請求項132之化合物，其中該化合物為拮抗劑D。 135. 如請求項133之組合物，其中該化合物為拮抗劑D。
    148069.doc -15-
TW099113908A 2009-05-01 2010-04-30 Methods for treating or preventing ophthalmological diseases TW201102071A (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US17474609P 2009-05-01 2009-05-01
US17801009P 2009-05-13 2009-05-13
US24578409P 2009-09-25 2009-09-25

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW201102071A true TW201102071A (en) 2011-01-16

Family

ID=43032543

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW103128351A TWI528963B (zh) 2009-05-01 2010-04-30 治療或預防眼科疾病的方法
TW099113908A TW201102071A (en) 2009-05-01 2010-04-30 Methods for treating or preventing ophthalmological diseases

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW103128351A TWI528963B (zh) 2009-05-01 2010-04-30 治療或預防眼科疾病的方法

Country Status (7)

Country Link
US (3) US20120100136A1 (zh)
EP (3) EP3165606A1 (zh)
JP (3) JP2012525415A (zh)
AR (1) AR076523A1 (zh)
CA (1) CA2760687A1 (zh)
TW (2) TWI528963B (zh)
WO (1) WO2010127029A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112675158A (zh) * 2021-01-26 2021-04-20 苏州市立医院 紫草醌在制备脉络膜新生血管治疗药物中的作用

Families Citing this family (69)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3168304A1 (en) 2003-08-27 2017-05-17 Ophthotech Corporation Combination therapy for the treatment of ocular neovascular disorders
PL2276493T3 (pl) 2008-04-18 2019-05-31 Reata Pharmaceuticals Inc Antyoksydacyjne modulatory stanu zapalnego: pochodne kwasu oleanolowego z amino- i innymi modyfikacjami przy C-17
WO2011075185A1 (en) 2009-12-18 2011-06-23 Oligasis Targeted drug phosphorylcholine polymer conjugates
WO2012135805A2 (en) 2011-03-31 2012-10-04 modeRNA Therapeutics Delivery and formulation of engineered nucleic acids
RU2564855C2 (ru) * 2011-04-26 2015-10-10 ОБЩЕСТВО С ОГРАНИЧЕННОЙ ОТВЕТСТВЕННОСТЬЮ "НоваМедика" Способ получения пэгилированных олигонуклеотидов
CA2840329A1 (en) 2011-06-28 2013-01-03 Bayer Healthcare Llc Topical ophthalmological pharmaceutical composition containing regorafenib
CA2840491A1 (en) 2011-06-28 2013-01-03 Bayer Healthcare Llc Topical ophthalmological pharmaceutical composition containing sorafenib
US20130142796A1 (en) * 2011-12-05 2013-06-06 Subhransu Ray Treatment for angiogenic disorders
EP2833892A4 (en) 2012-04-02 2016-07-20 Moderna Therapeutics Inc MODIFIED POLYNUCLEOTIDES FOR THE PRODUCTION OF PROTEINS AND PEPTIDES ASSOCIATED WITH ONCOLOGY
US9283287B2 (en) 2012-04-02 2016-03-15 Moderna Therapeutics, Inc. Modified polynucleotides for the production of nuclear proteins
TWI588560B (zh) 2012-04-05 2017-06-21 布萊恩荷登視覺協會 用於屈光不正之鏡片、裝置、方法及系統
PT2841445T (pt) 2012-04-27 2017-09-01 Reata Pharmaceuticals Inc Derivados de 2,2-difluoropropionamida de metil bardoxolona, formas polimorfas e métodos de uso dos mesmos
AU2013267310A1 (en) * 2012-06-01 2014-12-11 Ophthotech Corporation Compositions comprising an anti-PDGF aptamer and a VEGF antagonist
RS61391B1 (sr) * 2012-06-08 2021-02-26 Alkermes Pharma Ireland Ltd Ligandi modifikovani primenom cirkularnog permutiranja kao agonisti i antagonisti
EP2863888A1 (en) * 2012-06-25 2015-04-29 Bayer HealthCare LLC Topical ophthalmological pharmaceutical composition containing axitinib
JP2017512748A (ja) 2012-06-25 2017-05-25 バイエル・ヘルスケア・エルエルシーＢａｙｅｒ ＨｅａｌｔｈＣａｒｅ ＬＬＣ スニチニブを含んでいる眼科用局所医薬組成物
AU2013100071C4 (en) * 2012-07-03 2013-05-02 Novartis Ag Device
JOP20200175A1 (ar) * 2012-07-03 2017-06-16 Novartis Ag حقنة
US9201250B2 (en) 2012-10-17 2015-12-01 Brien Holden Vision Institute Lenses, devices, methods and systems for refractive error
CN108714063B (zh) 2012-10-17 2021-01-15 华柏恩视觉研究中心 用于屈光不正的镜片、装置、方法和系统
US9681805B2 (en) * 2012-11-05 2017-06-20 Babak Kamkar Afferent pupil tester
UY35183A (es) 2012-12-21 2014-07-31 Bayer Healthcare Llc Composición farmacéutica oftalmológica tópica que contiene regorafenib
JO3405B1 (ar) 2013-01-09 2019-10-20 Regeneron Pharma الأجسام المضادة لمضاد مستقبل عامل النمو المشتق من الصفائح الدموية - بيتا واستخداماتها
ES2771478T3 (es) * 2013-02-18 2020-07-06 Vegenics Pty Ltd Moléculas de unión a ligando y usos de las mismas
WO2014152030A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Moderna Therapeutics, Inc. Removal of dna fragments in mrna production process
WO2014152027A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Moderna Therapeutics, Inc. Manufacturing methods for production of rna transcripts
US11377470B2 (en) 2013-03-15 2022-07-05 Modernatx, Inc. Ribonucleic acid purification
WO2014144767A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Moderna Therapeutics, Inc. Ion exchange purification of mrna
TW201936625A (zh) 2013-04-24 2019-09-16 美商艾伯維有限公司 甲基巴多索龍之2,2-二氟丙醯胺衍生物、其多晶形及其使用方法
EP2994758B1 (en) 2013-05-08 2017-12-20 Opthea Limited Biomarkers for age-related macular degeneration (amd)
WO2014203181A1 (en) * 2013-06-20 2014-12-24 Novartis Ag Treatment of polypoidal choroidal vasculopathy
EP3010525A1 (en) * 2013-06-20 2016-04-27 Novartis AG Use of a vegf antagonist in treating choroidal neovascularisation
EP3971287A1 (en) 2013-07-11 2022-03-23 ModernaTX, Inc. Compositions comprising synthetic polynucleotides encoding crispr related proteins and synthetic sgrnas and methods of use
BR112016000177A2 (pt) * 2013-07-11 2017-12-12 Novartis Ag usos de um antagonista do vegf no tratamento de doenças neovasculares coriorretinianas e de permeabilidade em pacientes pediátricos, seringa pré-cheia, kit e formulação de liberação lenta
CN105377890A (zh) * 2013-07-11 2016-03-02 诺华股份有限公司 Vegf拮抗剂治疗早产儿视网膜病变的用途
AU2014286996A1 (en) 2013-07-12 2016-01-07 Iveric Bio, Inc. Methods for treating or preventing ophthalmological conditions
PL3041513T3 (pl) 2013-09-08 2021-01-25 Kodiak Sciences Inc. Obojnaczojonowe polimerowe koniugaty czynnika viii
US20170175129A1 (en) * 2014-06-19 2017-06-22 Moderna Therapeutics, Inc. Alternative nucleic acid molecules and uses thereof
EP3157573A4 (en) * 2014-06-19 2018-02-21 Moderna Therapeutics, Inc. Alternative nucleic acid molecules and uses thereof
US9840553B2 (en) 2014-06-28 2017-12-12 Kodiak Sciences Inc. Dual PDGF/VEGF antagonists
AU2015289656A1 (en) 2014-07-16 2017-02-16 Modernatx, Inc. Circular polynucleotides
AU2015301221B2 (en) 2014-08-04 2020-07-02 MiRagen Therapeutics, Inc. Inhibitors of MYH7B and uses thereof
EP3177289A4 (en) 2014-08-08 2018-03-21 Forsight Vision4, Inc. Stable and soluble formulations of receptor tyrosine kinase inhibitors, and methods of preparation thereof
CN106852125A (zh) * 2014-08-11 2017-06-13 奥普索特克公司 用于治疗或预防眼科病的方法
JP6849590B2 (ja) 2014-10-17 2021-03-24 コディアック サイエンシーズ インコーポレイテッドＫｏｄｉａｋ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｉｎｃ． ブチリルコリンエステラーゼ両性イオン性ポリマーコンジュゲート
LT3268480T (lt) * 2015-03-09 2021-07-26 Sinai Health System Priemonės ir būdai, skirti panaudoti ląstelių dalijimosi lokusus ląstelių proliferacijos kontroliavimui
KR20180043317A (ko) * 2015-08-25 2018-04-27 히스티드 아게 조직 형성 유도용 화합물 및 그것의 용도
WO2017049286A1 (en) 2015-09-17 2017-03-23 Moderna Therapeutics, Inc. Polynucleotides containing a morpholino linker
WO2017065559A1 (ko) * 2015-10-15 2017-04-20 (주)알테오젠 Igg fc 도메인을 가지는 융합 단백질의 생산방법
KR101936049B1 (ko) 2015-10-15 2019-01-08 (주)알테오젠 IgG Fc 도메인을 가지는 융합 단백질의 생산방법
CN108712911A (zh) 2015-12-30 2018-10-26 科达制药股份有限公司 抗体及其缀合物
KR101795650B1 (ko) 2016-05-12 2017-11-09 인제대학교 산학협력단 아플리버셉트-콜라겐 타입 ii 펩타이드의 키메라 단백질을 유효성분으로 함유하는 혈관신생 억제용 조성물
KR101795653B1 (ko) 2016-05-19 2017-11-09 인제대학교 산학협력단 콜라겐 타입 ii 펩타이드-아플리버셉트의 키메라 단백질을 유효성분으로 함유하는 혈관신생 억제용 조성물
WO2018075798A1 (en) 2016-10-19 2018-04-26 Adverum Biotechnologies, Inc. Modified aav capsids and uses thereof
CN106778685A (zh) * 2017-01-12 2017-05-31 司马大大（北京）智能系统有限公司 心电图图像识别方法、装置及服务终端
CN109428697B (zh) 2017-08-25 2021-12-28 华为技术有限公司 数据传输方法、网络设备及终端设备
CN108256457B (zh) * 2018-01-09 2021-06-04 东北大学 一种基于深度神经网络的心冲击信号深瓶颈特征提取方法
CN108920529A (zh) * 2018-06-07 2018-11-30 北京金山安全软件有限公司 一种数据提取方法、装置及电子设备
CN110257383B (zh) * 2019-06-24 2023-05-26 湖北师范大学 特异性识别邻苯二甲酸二(2-乙基）己酯的核酸适配体及其筛选方法与应用
CN110522902B (zh) * 2019-09-25 2022-10-11 南京农业大学 一种用于建立慢性肾病模型的组合物及其应用
US11912784B2 (en) 2019-10-10 2024-02-27 Kodiak Sciences Inc. Methods of treating an eye disorder
EP4126940A1 (en) 2020-03-30 2023-02-08 F. Hoffmann-La Roche AG Antibody that binds to vegf and pdgf-b and methods of use
KR102338093B1 (ko) * 2021-01-14 2021-12-10 국민대학교 산학협력단 (7S)-(+)-시클로펜틸 카바믹산, 8,8-디메틸-2-옥소-6,7-디히드로-2H,8H-피라노[3,2-g]크로멘-7-일-에스테르를 유효성분으로 포함하는 안질환의 예방, 개선 또는 치료용 조성물
CN112852749A (zh) * 2021-03-27 2021-05-28 哈尔滨元亨生物药业有限公司 高效分泌犬细小病毒单克隆抗体杂交瘤细胞株c68及利用生物反应器对其进行生产的方法
BR112023024375A2 (pt) 2021-05-28 2024-02-15 Shanghai Regenelead Therapies Co Ltd Vírus adeno-associado recombinante tendo capsídeo variante e sua aplicação
CN113466782B (zh) * 2021-06-08 2022-09-13 同济大学 一种基于深度学习(dl)的互耦校正doa估计方法
WO2023192830A2 (en) * 2022-03-28 2023-10-05 Empirico Inc. Modified oligonucleotides
WO2023192828A2 (en) * 2022-03-28 2023-10-05 Empirico Inc. Compositions and methods for the treatment of angiopoietin like 7 (angptl7) related diseases
WO2023239415A1 (en) * 2022-06-08 2023-12-14 Angrow Company Limited Compositions including cannabinoid and use thereof in the manufacture of a medicament for the treatment of inflammation in a subject

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4816567A (en) 1983-04-08 1989-03-28 Genentech, Inc. Recombinant immunoglobin preparations
US6229002B1 (en) * 1995-06-07 2001-05-08 Nexstar Pharmaceuticlas, Inc. Platelet derived growth factor (PDGF) nucleic acid ligand complexes
US7087411B2 (en) * 1999-06-08 2006-08-08 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Fusion protein capable of binding VEGF
US7306799B2 (en) * 1999-06-08 2007-12-11 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Use of VEGF inhibitors for treatment of eye disorders
US10100316B2 (en) * 2002-11-21 2018-10-16 Archemix Llc Aptamers comprising CPG motifs
US20040253243A1 (en) * 2003-01-21 2004-12-16 David Epstein Aptamer therapeutics useful in ocular pharmacotherapy
EP3168304A1 (en) * 2003-08-27 2017-05-17 Ophthotech Corporation Combination therapy for the treatment of ocular neovascular disorders
KR101185050B1 (ko) * 2004-04-22 2012-10-04 레가도 바이오사이언스, 인코포레이티드 응고 인자의 개선된 모듈레이터
EP1807107B1 (en) * 2004-11-02 2011-09-07 Archemix Corp. Stabilized aptamers to platelet derived growth factor and their use as oncology therapeutics
CA2597247A1 (en) * 2005-02-11 2006-08-17 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic combination of a vegf antagonist (vegf trap) and an anti-hypertensive agent
ES2390499T3 (es) * 2006-06-12 2012-11-13 Opko Pharmaceuticals, Llc Composiciones y métodos para la inhibición de la angiogénesis por sirna
EP2166844A4 (en) * 2007-06-07 2013-09-04 Evonik Corp DOSAGE FORMS WITH EXTENDED ACTION AND REDUCED MASS

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112675158A (zh) * 2021-01-26 2021-04-20 苏州市立医院 紫草醌在制备脉络膜新生血管治疗药物中的作用

Also Published As

Publication number Publication date
US20160264969A1 (en) 2016-09-15
EP2432476A1 (en) 2012-03-28
TWI528963B (zh) 2016-04-11
US20120100136A1 (en) 2012-04-26
CA2760687A1 (en) 2010-11-04
US20140179621A1 (en) 2014-06-26
JP2017081955A (ja) 2017-05-18
EP3165606A1 (en) 2017-05-10
JP2015199749A (ja) 2015-11-12
EP2432476A4 (en) 2013-03-20
EP3028707A1 (en) 2016-06-08
WO2010127029A1 (en) 2010-11-04
TW201521741A (zh) 2015-06-16
JP2012525415A (ja) 2012-10-22
AR076523A1 (es) 2011-06-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TW201102071A (en) Methods for treating or preventing ophthalmological diseases
JP2024075637A (ja) 眼科症状を処置するまたは予防するための方法
US20170002060A1 (en) Polynucleotides for the in vivo production of antibodies
WO2015105926A1 (en) Polynucleotides for the in vivo production of antibodies
US9150862B2 (en) siRNA targeting VEGFA and methods for treatment in vivo
AU2018329840A1 (en) Specific Akt3 activator and uses thereof
CA2958017A1 (en) Methods for treating or preventing ophthalmological conditions
US20210163955A1 (en) Endomucin inhibitor as an anti-angiogenic agent
CN109983129A (zh) 用于抑制和/或压制tlr9激活的适体
AU2016242920A1 (en) Self assembling molecules for targeted drug delivery
US20230313191A1 (en) Rna comprising secretomes and methods of their use
CN118251406A (zh) 血管活性肠肽(vip)受体拮抗剂
KR20220148188A (ko) 압타머 및 이의 용도
JPWO2021041317A5 (zh)
TW202039531A (zh) 用於治療平滑肌功能不良之組成物及方法
AU2021205373B2 (en) Composition for preventing or treating macular degeneration, containing cell permeable nucleic acid complex as active ingredient
SA521421104B1 (ar) أوليجومرات تجاوز إكسون للحثل العضلي
JP2023506768A (ja) 聴覚損失の予防及び治療のための組成物及び方法
TW202142240A (zh) 視網膜下高反射病灶或伴隨視網膜下高反射病灶之視網膜疾患的治療劑