TW201100430A - Novel phenylimidazole derivative as PDE10A enzyme inhibitor - Google Patents

Description

201100430 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明提供為PDE10A酵素抑制劑之化合物，且因而 適用於治療神經退化性病症及精神病症。本發明亦提供包 含本發明化合物之醫藥組成物及使用本發明化合物治療病 症之方法。 【先前技術】 本申請案通篇中’各種公開案以全文引用的方式引 用。此等公開案之揭示内容於此以引用的方式併入本申請 案中’以更充分地描述本發明所相關之當前技術狀態。 環狀核苷酸環單磷酸腺苷（cAMP )及環單磷酸鳥普 (cGMP )作用為調控神經元中大量過程之細胞内第二信 使。細胞内cAMP及CGMP由腺苷酸環化酶（adenyl cyclase ) 及鳥苷酸環化酶（guanyl cyclase )產生，且由環狀核苷酸 填酸二醋酶（PDE )降解。細胞内cAMP及cGMP含量由細 胞内訊號傳導控制，且回應GPCR活化而刺激/抑制腺苦酸 環化酶及鳥苷酸環化酶為控制環狀核苷酸濃度之良好特性 化方式（Antoni，F.A. Fro此 2000, 21 103-132 ) 。CAMP 及 cGMP 含量又控制 cAMP 及 cGMP 依 賴性激酶以及其他具有環狀核苷酸反應要素之蛋白質的活 性’經由隨後蛋白質磷酸化及其他過程調控關鍵神經元功 能，諸如突觸傳遞' 神經元分化及存活。 存在21種磷酸二酯酶基因，其可分成n個基因家族。 存在十個腺苷酸環化酶（a(jenyiyi cyclase )家族、兩個鳥苦 201100430 酸環化酶（guanylyl cyclase)家族及十一個填酸二酯酶家 族。PDE為一類藉由將環狀核苷酸水解成其各別單磷酸核 苷酸來調控cAMP及cGMP含量的細胞内酵素。一些pde 降解cAMP，一些PDE降解cGMP且一些PDE降解兩者。 大多數PDE普遍表現且在許多組織中起作用，而有些pdE 則為更組織特異性。 鱗酸二酯酶1 〇A ( PDE 1 0A )為雙特異性構酸二酯酶， 其可將cAMP轉化成AMP且可將cGMP轉化成GMP (Loughney，K.等人，1999, 234，109-117; Fujishige，K. 等人，五wr. J.价〇c/zem. 1999，2(5(5, 1118-1127 及 Soderling, S· 專尺，Proc. Natl. Acad. Sci. 1999, 96, 7071-7076 ) 〇 PDE10A 主要在紋狀體、依伏神經核（n. accumbens )及嗅結節 (olfactory tubercle)中之神經元中表現（Kotera, J.等人， Biochem. Biophys. Res. Comm· 1999, 26J, 55U557 反 Seeger:， T.F.等人，2003，P55，11 3-126 )。 小鼠PDE10A為磷酸二醋酶PDE10家族中第一個被鑑 別出之成員（Fujishige，Κ·等人，丄 5z_〇/. C/?ew. 1999，274, 18438-18445 及 Loughney，K.等人，1999，234, 109-1 17)且已鑑別大鼠與人類基因之N端剪接變體（Kotera, 3.等乂，Biochem· Biophys. Res. Comm. Ί999, 261, 55\-55Ί 及 Fujishige， K.等人，五wr· «/. Aoc/iew. 1999， 2(5(5, 111 8-1127 )。物種之間存在高度同源性。相對於其他PDE 家族，PDE 10A獨特地定位於哺乳動物中。PDE 10之mRNA 在睪丸及腦中高度表現（Fujishige，K.等人，hr J 5/ocAem. 201100430 1999, 2M，1118-1127 ; Soderling，S·等人，/Voc. A^i/· Jcai/. <Scz·· 1999, ％，7071-7076 及 Loughney，K.等人，1999, 2h，109-l 17 )。此等研究指示，在腦内，PDE10在紋狀體 (尾狀核及殼核）、依伏神經核及嗅結節中表現量最高。 新近已對PDE10A mRNA(Seeger，T.F. A^wro1scί 2000,2(ί,345.10 )及PDE10A蛋白質（Menniti，F·S. 等 人， William Harvey Research Conference Phosphodiesterase in Health and Disease， ，p〇rt〇,

Portugal, 2001年12月5曰-7曰）在齧齒動物腦中之表現 型式進行分析。 PDE10A由尾狀核、依伏神經核 (MSN )及嗅結節之相應神經元高含量表現。此等構成基 底神經節系統之核心。MSN在皮層_基底神經節_丘腦皮層 環中具有關鍵作用，整合會聚皮層/丘腦輸入，且將此整合 資訊送回皮層。MSN表現兩類功能性神經元：表現D〗多巴 胺受體之Di類及表現A多巴胺受體之A類。Di類神經元 為「直接」紋狀體輸出路徑之部分，該路徑廣泛作用以促 進行為反應。D2類神經元為「間接」紋狀體輸出路徑之部 分，該路徑作用以抑制與由「直接」路徑促進之行^反應 競爭的行為反應。此等競爭路徑作用類似於汽車中之刹= 器及加速器。最簡單地看，帕金森氏病（Parkins〇n,s Us⑽) 中之運動貧乏由「間接路徑之過度 丄一 < , 反旺弓丨起，而病症諸 如予u頁氏病（Huntington，s disease)中之過度運動則表干 直接路徑之過度活性。PDE1GA對此㈣經元之樹Μ" 201100430 中之CAMP及/或cGMP訊號傳導的調控可涉及過濾進入 MSN中之皮層/丘腦輸入。此外，PDEl〇A可涉及黑質及蒼 白球中GABA釋放之調控中。（Seeger，TF等人， i^searcA，2003，P<55，113-126)。 多巴胺D2受體之拮抗作用在治療精神分裂症中沿用已 久。自1950年代以來，多巴胺A受體之拮抗作用已成為精 神病治療中之支柱且所有有效之抗精神病藥皆為拮抗仏受 體。1)2之作用很可能主要由紋狀體、依伏神經核及嗅結節 中之神經元介導，因為此等區域接收最密集之多巴胺激導 性（dopaminergic )投射且具有最強h受體表現（K〇nradi， C.及Heckers，S.心心〇； 〇/㈣/ogica/尸町咖价凡2〇〇ι，別， 729-742)。多巴胺D2受體之促效作用導致細胞中cAMp含 量減少，其為經由抑制腺苷酸環化酶而表現，且此為D2訊 號傳導之組份（Stoof，J· C; Kebabian J. W. WaiMre 1981 294, 366-36名反 又.Α·蓴尺，J〇urnal 〇f Recept〇rs ⑽技 ^ &卵α/ 2004, 24, 165-205 )。反之，D2 受體之 拮抗作用有效增加CAMP令量，且此作用可藉由抑 降解磷酸二酯酶來模擬。 21種磷酸二酯酶基因中大部分均廣泛表現；因此抑制 可能具有副作用。因為在此情形下PDE10A在紋狀體、依 伏神經核及嗅結節中之神經元中具有所要表現特徵，表現 量兩且具有相當特異的表現，所以pDE1〇A抑制很可能具 有類似於h受體之抬抗作用之作用且因此具有抗精神 用。 201100430 儘管預期PDE10A抑制以部分地模擬〇2受體之拮抗作 用’但預料其具有不同特徵。D2受體具杨eAMp外之訊 说傳導組份⑶㈣，A•等人，J〇urnal 〇/ —〇一 岣⑽/ “W㈣ 2004, "，165_2〇5)，因此經由 pDEi〇A 抑制來干擾CAMP可負面調節而非直接拮抗經由D2受體之 多巴胺訊號傳導。此可降低在強烈D2抬抗作用下所觀察到 之錐體外副作用之風險。反之，PDE1GA抑制可具有_些在 Da受體拮抗作用未觀察到之作用。pdei〇a 體之紋狀體神經元中表現"一二見= ^以，2003, pm，113_126)。因為仏受體之拮抗作用會 導致刺激腺苷酸環化酶且因而cAMp含量增加，所以 PDE10A抑制很可能亦具有模擬D】受體促效作用之作用。 最終，抑制PDE 1 0 A將不僅增加細胞中之c AMp，而且預期 亦可增加cGMP含量，因為PDE1〇A為雙特異性磷酸二酯 酶。與CAMP類似，cGMP亦活化細胞中大量標靶蛋白質且 亦與cAMP訊號傳導路徑相互作用。總之，pDE丨〇A抑制很 可能部分地模擬D2受體拮抗作用且因此具有抗精神病作 用，但其特徵可能不同於在經典受體拮抗劑下所觀察到 之特徵。 PDE 1 0A抑制劑罌粟驗顯示在若干抗精神病模型中具 有活性。罌粟鹼增強大鼠中D2受體拮抗劑氟哌啶醇 (haloperidol )之強直症效應，但其自身並不引起強直症 (WO 03/093499 )。罌粟鹼降低大鼠中由pep誘發之活動 過度’而不顯著降低安非他命（amphetamine)誘發之活動 201100430 過度(WO 03/093499 )。捧榮 & u 士 ) 此荨楔型表明PDE10A抑制具有 自理論考慮所期望之經並括择社 、 乂兴柷猜神病潛能。WO 03/093499另 外揭示選擇性PDEH)抑制劑在治療相關神經性病症及精神 病症中之用途。此外，PDE1()A抑制逆轉大鼠中亞慢性 誘發之注意定勢轉移（attenti〇nal set_shming )不足（Μ咖r 等人，心r.又2〇〇5,（ 1〇7〇-1〇76)。此模型表明 PDE1〇A抑制可減輕與精神分裂症相關之認知缺陷。 PDE10A之組織分佈指出PDE1〇A抑制劑可用於提高表 現PDE10酵素之細胞（尤其包含基底神經節之神經元）内 之CAMP及/或cGMP含量，且本發明之pDE1〇A抑制劑將 因此適用於治療多種涉及基底神經節之相關神經精神病 狀，諸如神經病症及精神病症、精神分裂症、躁鬱症（bip〇lar disorder)、強迫症（obsessive compulsive disorder)及其 類似病症’且可具有不具與市場上當前療法相關聯之不需 要的副作用之益處。 此外，新近公開案（WO 2005/120514、WO 2005012485、Cantin 等人，Bioorganic & Medicinal

Chemistry Letters 17 (2007) 2869-2873 )表明 PDE10A 抑制 劑可適用於治療肥胖症及非胰島素依賴性糖尿病。 關於PDE10A抑制劑，EP 1250923揭示一般選擇性 PDE10抑制劑及尤其是罌粟鹼在治療某些神經性病症及精 神病症中之用途。 WO 〇5/113517揭示苯并二氮呼立體特異性化合物作為 磷酸二酯酶、尤其是第2型及第4型之抑制劑，及涉及中 9 201100430 柩及/或周邊病症之病變的預防及治療。WO 02/88096揭示 苯并二氮呼衍生物及其在治療領域中用作磷酸二酯酶、尤 其是第4型之抑制劑之用途^ WO 04/41258揭示苯并二氮呼 酮（benzodiazepinone )衍生物及其在治療領域中用作磷酸 二酯酶、尤其是第2型之抑制劑之用途。 WO 05/03129及WO 05/025 79中揭示吡咯并二氫異喹 淋（Pyrrolodihydroisoquinoline )及其變體作為 PDE10 抑制 劑。WO 05/82883中揭示經哌啶基取代之喹唑淋及異喹琳充 當PDE1 0抑制劑。WO 06/1 1040揭示經取代之喹唑啉及異 Ο 喹啉化合物充當PDE10抑制劑。US 20050182079揭示喹唑 啉及異喹啉之經取代之四氫異喹啉基衍生物充當有效磷酸 二酯酶（PDE)抑制劑。詳言之，US 20050182079係關於 為PDE10之選擇性抑制劑之該等化合物。類似地，us 20060019975揭示喹唑啉及異喹啉之哌啶衍生物充當有效 磷酸二酯酶（PDE)抑制劑。us 20060019975亦係關於為 PDE10之選擇性抑制劑的化合物。w〇 06/028957揭示d辛琳 衍生物作為第1 〇型填酸二酯酶之抑制劑，其用於治療精神 〇 及神經症候群。然而，此等揭示案並不與本發明化合物有 關’本發明化合物在結構上與任一已知之PDE10抑制劑均 無關（Kehler, J.等人，77jer. 2〇〇7，/7 147-158 )。 ' 本發明化合物首次揭示於WO 09/152825中，本申請案 主張其優先權。本發明化合物經證實為有效PDe 1 〇 a酵素 抑制劑及為逆轉99% PCP誘發之活動過度的活體内活性化 10 201100430 合物，且因此可提供當前市埸卜 φ %上針對神經退化性病症及/或 精神病症之治療（並非在所有串去ώ 、 吓有恩者中皆有效）的替代物。 因此’仍然需要替代性治療方法。 【發明内容】 本土明之目的在於提供為選擇性pdeiga _素抑制劑 之化合物。 本發明之另-目的在於提供具有此活性且具有良好、 較佳相較於先前技術之化合物改良之溶解度、代謝穩定性 及/或生體可用率之化合物。 本發明之另-目的在於為人類患者提供有效治療、尤 其^期治療m丨起典型地與神經病症及精神病症之 當則療法相關聯之副作用。 本發明之其他目的將在閱讀本說明書之後變得顯而易 見0 因此，本發明係關於式Ϊ之5,8-二甲基-2-[2-(l -甲基-4- 〇苯基-1H_咪唾-2_基乙基]-[1，2,4]三嗤并[1,5-a] «比啡化合 物：

式I-本發明化合物 在一特定具體實例中，本發明係關於呈單結晶化合物 201100430 或多態物（polymorph)形式之式！化合物（本發明化合物）。 本發明另外提供用作為醫藥品之本發明化合物或其醫 藥上可接受之酸加成鹽。 在另一態樣中，本發明提供醫藥組成物，其包含治療 有效量之本發明化合物及醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或 賦形劑。 本發明另外提供本發明化合物或其醫藥上可接受之酸 加成鹽用於製備供治療神經退化性病症或精神病症之醫藥 品的用途。 此外，在另一態樣中，本發明提供治療罹患神經退化 性病症之個體的方法，其包含向個體投予治療有效量之本 發明化合物。樣中，本發明提供治療罹患精神病 症之個體的方法，纟包含向個體投予治療有效量之本發明 化合物。纟另一具體實例中，本發明提供治療罹患藥物成 癮之個體的方法，該藥物成瘾諸如酒精、安非他命、可卡 因（cocaine)或鴉片劑成癮。 【實施方式】 在整個申請案中，術語PDE 1〇、pDE 1〇A及pDE i〇a 酵素可互換使用。 本發明化合物在如PDE1〇A酵素抑制檢定部分中所述 測試時’具有IC5〇值小於約2 2 nM，此使其成為抑制pDE 1 0 A酵素活性之有用化合物。 此外，已測試化合物逆轉苯環己哌啶（phencycHdine， PCP)誘發之活動過度的能力。如「苯環己哌啶（PCP)誘 12 201100430 發之活動過度」部分中所述量測pcp效應之逆轉。實驗顯 不本發明化合物為逆轉99% PCP誘發之活動過度的活體内 活性化合物。 醫藥上可接受之鹽 本發明亦包含本發明化合物之鹽’典型為醫藥上可接 X之鹽。此等鹽包括醫藥上可接受之酸加成鹽。酸加成鹽 包括無機酸之鹽以及有機酸之鹽。 ο 適合的無機酸之代表性實例包括鹽酸、氫溴酸、氫碘 碟fee、硫酸、胺績酸、硝酸及其類似物。適合的有機 酸之代表性實例包括曱酸、乙酸、三氣乙酸、三氟乙酸、 丙酸、苯曱酸、肉桂酸、檸檬酸、反丁烯二酸、乙醇酸、 衣康酸、乳酸、甲烷磺酸、順丁烯二酸、蘋果酸、丙二酸、 杏仁酸、草酸、苦味酸、丙酮酸、水楊酸、丁二酸、曱烷 %酸、乙烧石黃酸、酒石酸、抗壞金酸、雙經萘酸、雙亞曱 基水揚酸、乙烷二磺酸、葡萄糖酸、檸康酸、天冬胺酸、 q 硬脂酸、棕櫚酸、EDTA、乙醇酸、對胺基苯甲酸、麩胺酸、 苯磺酸、對甲苯磺酸、茶鹼乙酸以及8· _茶鹼，例如8_溴 茶驗及其類似物。醫藥上可接受之無機酸加成鹽或有機酸 加成鹽之其他實例包括列於Berge，S M,等人，夕允 1977, 66, 2中之醫藥上可接受之鹽，該文獻内容以引用的方 式併入本文中。 此外，本發明化合物可以非溶劑合物以及以與醫藥上 可接欠之溶劑（諸如水、乙醇及其類似物）之溶劑合物形 式存在。一般而言’出於本發明之目的，溶劑合物形式視 13 201100430 為等同於非溶劑合物形式。 醫藥組成物 本發明另外提供醫藥組成物’其包含治療有效量之本 發明化合物及醫藥上可接受之載劑或稀釋劑。本發明亦提 供醫藥組成物，其包含治療有效量之本發明化合物及醫藥 上可接受之載劑或稀釋劑。 本發明化合物可以單劑量或多劑量單獨或組合醫藥上 可接又之載剤、稀釋劑或賦形劑投予。可根據諸如揭示於 Reming_: TheScienceandPractice〇fpharmacy，第 19 版，

Gennaro 編，Mack Publishing 公司，Easton，PA，1995 中之習 知技術’用醫藥上可接受之載劑或稀釋劑以及任何其他已 知之佐劑及賦形劑來調配本發明醫藥組成物。 醫藥組成物可經特定調配以經由諸如以下之任何適合 途控來投予：經口、直腸、鼻、肺、局部（包括頻及舌下）、 經皮、腦池内、腹膜内、陰道及非經腸胃（包括皮下、肌 肉内H靜脈内及皮内）途徑。應瞭解此途徑將視欲 治療之個體之綜合情況及年齡、欲治療之病狀之性質及活 性成份而定。 用於經口投藥之醫藥組成物包括固體劑型，諸如膠 囊錠d糖衣藥丸、丸劑、口含鍵、粉劑及顆粒。適當 時’可製備具有包衣（諸如腸衣）之組成物，或可根據此 項技術中熟知之方法來調配組成物以提供活性成份之控制 釋放：諸如持續或延長釋放。用於經口投藥之液體劑型包 括/令液 '乳液、懸浮液、糖漿及酏劑。 14 201100430 用於非經腸投藥之醫藥組成物包括無菌水性及非水性 可注射溶液、分散液、懸浮液或乳液以及在使用之前用無 菌可注射溶液或分散液復原之無菌粉劑β其他適合投藥形 式包括（但不限於）栓劑、噴霧劑、軟膏、乳膏、凝膠、 吸入劑、經皮貼片及植入物。 典型口服劑量範圍為每天每公斤體重約〇 〇〇丨至約丄⑼ 毫克。典型口服劑量範圍亦為每天每公斤體重約〇〇 i至約 5〇毫克。典型口服劑量範圍進一步為每天每公斤體重約 0.05至約10毫克。口服劑量通常每天以一或多次劑量，典 型地，一至二次劑量投予。精確劑量將視投藥頻率及模式、

療有效量之本發明化合物與 組成物之方法，其包含混合治 至少一種醫藥上可接受之載劑 般以游離物質或以其醫藥上可接受之 本發明化合物一般以游 鹽利用。 15 201100430 對於非經腸胃投藥而言’可使用本發明化合物於無菌 水办液、丙二醇水溶液、維生素E水溶液或芝麻油或花生 油中之洛液。必要時，此等水溶液應經適當緩衝且首先用 足夠鹽水或葡萄糖使液體稀釋劑等張。水溶液尤其適於靜 脈内、肌肉内、皮下及腹膜内投藥。使用熟習此項技術者 已知之標準技術可輕易地將本發明化合物併入已知之無菌 水性介質中。 適合醫藥載劑包括惰性固體稀釋劑或填充劑、無菌水 溶液及各種有機溶劑。固體載劑之實例包括乳糖、白土、 蔗糖、環糊精、滑石、明膠、瓊脂、果膠、阿拉伯膠、硬 脂酸鎂、硬脂酸及纖維素之低碳數烷基 例包括（但不限於)糖衆、花生油' 撤禮油、鱗 酸、脂肪酸胺、聚氧乙烯及水。同樣地，載劑或稀釋劑可 包括此項技術中已知之任何單獨或與壤混合之持續釋放物 質，諸如甘油單硬脂酸醋或甘油二硬脂酸醋。接著以多種 適於所揭示之投藥途徑的劑型可輕易地投予藉由組合本發 明化合物與醫藥上可接受之載劑所形成的醫藥組成物“周 配物宜經由製藥學技術中已知之方法以單位劑型呈現。 適於經口投藥之本發明調配物可呈各含有預定量之活 性成份及視情況適合之賦形劑的不連續單元，諸如取囊或 錠劑。此外…服之調配物可呈粉劑或顆粒 '於水性或 體中之溶液或懸浮液、或水包油型或油包水型液 體乳液之形式。 以粉劑 若固體載劑用於經口投藥，則製劑可經壓錠 16 201100430 2小丸粒形式置放於硬明膠膠囊中，或其可呈糖衣錠或口 ^之形S。固體載劑之量將廣泛變化，但在每一劑量單 勺25 mg至約！ g之範圍内。若使用液體載劑，則製劑可 呈糖漿、乳液、軟明朦膠囊或無菌可注射液體（諸如水性 或非水性液體懸浮液或溶液）之形式。 可，，丄由此項技#巾之胃知方法製備本發明醫藥組成 牛例而5 ’藉由混合活性成份與普通佐劑及/或稀釋劑 〇且隨後在用於製備錠劑之習知製鍵機中壓製混合物來製備 鍵劑。佐劑或稀釋劑之實例包含：玉米殿粉、馬鈴薯殿粉、 滑石粉、硬脂酸鎮、明膠、乳糖、膠及其類似物。可使用 通常用於達成此等目的之諸如著色劑、調味劑、防腐劑等 任何其他佐劑或添加劑，條件為其與活性成份相容。 病症之治療 所述本發明化合物為PDE10A酵素抑制劑且因 而適用於治療相關神經病症及精神病症。 〇 本發明因此提供式1化合物（本發明化合物）或其醫藥 上可接受之酸加成鹽以及含有此類化合物之醫藥組成物， 其用於治療包括人類之哺乳動物中之神經退化性病症、精 神病症或藥物成瘾，其中神經退化性病症係選自由以下組 成之群組：阿茲海默氏病（AlzhWs disease)、多梗塞 癌呆/酉中常〖生療呆或其他藥物相關之癡呆、與顱内腫 瘤或腦創傷相關之癡呆、肖亨廷頓氏病（Huntmgt〇n，s 心咖）或帕金森氏病（Parkinson，s disease )相關之癡呆、 或AIDS相關之癡呆、妄想症、失憶症（amnestic disorder)、 17 201100430 2:後[力症、智力遲鈍、學習障礙（例如閱讀障礙 '數 子=礙或書寫表達障礙）、注意力不足/過動症及年齡相關 衰1:1 ’且其中精神病症係選自由以下組成之群組： ;'神分裂症（例如妄想型 '混此型、緊張型、未分化型或 =型精神分裂症）、類精神分裂性精神障礙、情感分裂 神障礙（例如妄想型或抑鬱型情感分裂性精神障礙）、 妄想症、物質誘發之精神病（例如酒精、安非他命、大麻、 可卡因、逑幻藥、吸入劑、類鴆片或苯環己娘咬誘發之精 神病）、妄想型人格障礙（per議alitydis〇rder〇fparan〇id type ' ^ ^ ^ Λ ^ F# ^ ( personality disorder of 一dtype);且其中該藥物成癘為酒精、安非他命、可 卡因或鴉片劑成癩。 :發明化合物或其醫藥上可接受之鹽可與一或多種其 他樂：組合用於治療本發明化合物具有效用之疾病或病 樂物組合在—起比任一單獨藥物安全或有效。另 外’本發明化合物可與-或多種治療、預防、控制、改盖 =本發明化合物之副作用或毒性之風險的其他藥物： 口 目此’此等其他藥物可經由通常使用之途徑及以 用之量與本發明化合物同時或依序投予。因此 發明之醫藥組成物包括除本發明化合物外亦含： 其他活性成份之醫藥組成物。 …重 物之部分或作為其令〜戈多種…：為早位劑型組合產

夕種其他樂物作為治療療藉夕加 分以個別劑型投予的套組或治療方案投予。…、P 本發明提供治療羅患選自認知病症或運動障礙之神經 18 201100430 退化性病症的包括人類之哺乳動物之方法，該方法包含向 個體投予治療有效量之本發明化合物。 本發明另外提供治療包括人類之哺乳動物之神經退化 性病症或病狀的方法，該方法包含向該哺乳動物投予有效 抑制PDE1 0A酵素之量之本發明化合物。 本發明亦提供治療罹患精神病症之個體的方法，該方 法包含向個體投予治療有效量之本發明化合物。可根據本 0 發明治療之精神病症的實例包括（但不限於）精神分裂症 (例如妄想型、混亂型、緊張型、未分化型或殘餘型精神 分裂症）、類精神分裂性精神障礙、情感分裂性精神障礙 (例如妄想型或抑鬱型情感分裂性精神障礙）、妄想症、 物處誘發之精神病（例如酒精、安非他命、大麻、可卡因、 迷幻藥、吸入劑、類鴉片或苯環己哌啶誘發之精神病）、 妄想型人格障礙、及類精神分裂性人格障礙；且焦慮症係 選自恐慌症、畏曠症、特定恐懼症、社交恐懼症、強迫症、 Q 創傷後壓力症、急性壓力症及廣泛性焦慮症。 已發現本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽宜組合至 少-種精神安定劑（其可為典型或非典型抗精神病劑）投 予以提供對諸如精神分裂症之精神病症之改良治療。本發 明之治療組合、用途及方法亦宜治療對其他已知治療未^ 充分反應或具有抗性之患者。 本發明因此提供治療罹患諸如精神分裂症之精神病症 之哺乳動物的方法，該方法包含向哺乳動物單獨或以連同 至少-種精神安定劑之組合療法投予治療有效量之本發明 201100430 化合物。 如本文所用之術語「精神安定劑（neur〇leptic agen〇」 係指對認知及行為起作用且減少精神病患者之錯亂、妄 想、幻覺及精神運動性激動之抗精神病藥之藥物。亦稱為 強女定藥及抗精神病藥之精神安定劑包括（但不限於）典 型抗精神病藥’包括啡辦（進—步分成脂族類、錢類及 哌啡類）、噻< thioxanthene)(例如珠氯噻醇（cis〇rdin〇m、 丁酸酚酮（例如氟哌啶醇（hal〇perid〇l))、二苯氧氮呼 (dibenzoxazePine)(例如洛沙平（1〇xapine))、二氫吲 °木酮（例如嗎酮（molind〇ne ))、二苯基丁基哌啶（例如 哌迷清（pimozide))，及非典型抗精神病藥，包括苯并異 聘唾（例如利培嗣（dsperidone )) '舍吲哚（sertind〇ie )、 奥氮平（olanzapine)、喹硫平（quetiapine) '奥沙奈坦 (osanetant)及齊拉西酮（ziprasid〇ne) 〇 用於本發明中之尤其較佳精神安定劑為舍吲哚、奥氮 平、利培酮、喹硫平、阿立哌唑（aripipraz〇le)、氟哌啶 醇、氯氮平（clozapine )、齊拉西酮及奧沙奈坦。 本發明另外提供治療罹患認知病症之個體的方法，該 方法包含向個體投予治療有效量之本發明化合物。可根據 本發明治療之認知病症的實例包括（但不限於）阿茲海默 氏病、多梗塞性癡呆、酒中毒性癡呆或其他藥物相關之癡 呆、與顱内腫瘤或腦創傷相關之癡呆、與亨廷頓氏病戍帕 金森氏病相關之癡呆、或AIDS相關之癡呆、妄想症、失憶 病、創傷後壓力症、智力遲鈍、學習障礙（例如閱讀障礙、 20 201100430 )、注意力不足/過動症及年齡相 Ο 數學障礙或書寫表達障礙 關之#忍知衰退。 本發明亦提供治療罹 法包含向個體投予治療有 發明治療之運動障礙的實 及與多巴胺促效劑療法相 供治療罹患選自帕金森氏 個體的方法，其包含向個 物。 患運動障礙之個體的方法，該方 效篁之本發明化合物。可根據本 例包括（但不限於）亨廷頓氏病 關之運動困難症。本發明另外提 病及腿不寧症候群之運動障礙之 體投予治療有效量之本發明化合 ❹ 本發明亦提供治療情感障礙之方法，該方法包含 ;投予治療有效量之本發明化合物。可根據本發明治療之 清感障礙及情感發作的實例包括（但不限於）：輕度、中 ί或嚴重型重性抑鬱發作、躁狂性或混合性情感發：、輕 -躁狂性情感發作；具有典型特徵之抑鬱發作；具有憂鬱 t徵之抑f發作；具有緊張特徵之抑鬱發作；產後初發之 ^感發作，中風後抑鬱症；i重抑鬱症；低落性情感病症 dysthymicdisorder);輕度抑鬱症；經前煩躁症；精神分 裂症之精神病後抑鬱症；疊加在精神病症（諸如妄想症或 精神分裂症）上之嚴重抑鬱症；躁鬱症，例如ι型躁鬱症、 Π型躁鬱症；及循環性情感精神障礙（cyclothymic d1SOrder)。應瞭解情感障礙為—種精神病症。 本發月另外提供冶療包括人類之哺乳動物之藥物成應 酒精、安非他命、可卡因或鴣片劑成瘾）的方法， s玄方法包含向該哺澍動物 動物技予有效治療藥物成癮之量的本 21 201100430 發明化合物。 本發明亦提供治療包括 ,y,, 枯人類之哺乳動物之藥物成癮 (例如酒精、安非他命、可卡 J卞因或鴉片劑成瘾）的方法， 遠方法包含向該哺乳動物投予有效抑制pDEi〇酵素之量的 本發明化合物。 如本文所用之術語「藥铷 、物成痛（drug addiction)」意 謂異常藥物需求且一般特傲盔&〜 奴将徵為動機紊亂，諸如克制不住要 服用藥物及強烈藥物渴求發作。 種病理狀態。成瘾病症包含急 藥行為、易復發及對天然獎賞刺 。舉例而言，The Diagn〇stic and 藥物成瘾被普遍視為 性藥物使用進展成發展見 激之反應能力降低且減緩

Statistical Manual of Mental η; , ental Dls〇rderS，第 4 版（DSM-IV) 已將成癃分為三個階段：關注/預期、放縱/陶醉、及戒斷/ 負面〜響此等p皆段分別各處特徵為持續地渴求及關注獲 得物質“吏用比所需物質更多之物質以經歷陶醉之效果「 及經歷财受性、戒斷症狀及對正f生活活動之動機減少 本發明另外提供治療包括人類之哺乳動物之包含注意 力及/或認知缺乏症狀的病症之方法，該方法包含向該哺乳 動物投予有效治療該病症之量的本發明化合物。 ？ 可根據本發明治療之其他病症為強迫症、妥瑞氏症候 群（Tourette's syndrome)及其他抽動性病症。 如本文所用且除非另有指示，否則「神經退化性病症 或病狀（neUr〇degenerative dis〇rder 〇r c〇nditi〇n )」係指由 中樞神經系統中神經元功能障礙及/或死亡引起之病症戈病 22 201100430 ，技予藥劑可有助於治療此等病症及病狀，該藥劑防止 此等病症或病狀中處於危險中之神經元功能障礙或死亡及/ =:補償由處於危險中之神經元功能障礙或死亡引起的功 月“貝失之方式來增強損傷或健康神經元之功能。如本文所 用之術語「神經營養劑（neur〇tr〇phic agent)」係指具有一 些或所有此等性質之物質或藥劑。 可根據本發明治療之神經退化性病症及病狀的實例包 〇=( c不限於）帕金森氏病；亨廷頓氏病；癡呆，例如阿 兹海默氏病、多梗塞性癡呆、AIDS相關之癡呆及額顧葉型 癡呆（Fr0nt0 temperal Dementia );與腦創傷相關之神經退 化，與中風相關之神經退化、與腦梗塞相關之神經退化； 低企糖症誘發之神經退化；與癲癇發作相關之神經退化； 與神經毒素中毒相關之神經退化；及多系統萎縮症。 在本發明之一具體實例中，神經退化性病症或病狀包 括包含人類之哺乳動物之紋狀體中型多棘神經元 /化。 、

D 一在本發明之另—具體實例中’神經退化性病症或病狀 為亨廷頓氏病。 t在另一具體實例中，本發明提供治療個體以降低體内 脂肪或體重或㈣非騰島素需要型糖尿病（niddm)代謝 症料或葡萄糖不耐症之方法，該方法包含向有需要之個 體投予治療有效量之本發明化合物。在較佳具體實例中， 個體為人類，該個體超重或肥胖且抬抗劑係經口投予。在 車乂佳具體實例中，該方法另外包含向個體投予第二治 23 201100430 療劑’較佳為抗肥胖藥劑，例如利莫那班（rimonabant)、 奥利司他（orlistat)、西布曲明（sibutramine )、溴麥角環 肽（bromocriptine )、麻黃素（ephedrine )、痩素（leptin )、 假麻黃素（pseudoephedrine)或肽YY3-36或其類似物。 如本文所用之術§吾「代謝症候群（metab〇lic syndrome )」 係指使人們處於冠狀動脈疾病之高風險中的病狀群。此等 病狀包括第2型糖尿病、肥胖症、高血壓、及具有升高ldl (「壞」）膽固醇、低HDL(「好」）膽固醇及升高三酸 甘油酯之不良脂質情況。所有此等病狀皆與高血液胰島素 3里相關。代謝症候群之主要缺陷為脂肪組織及肌肉中之 姨島素抗性。 所有參考文獻，包括公開案、專利申請案及專利，皆 以全文引用的方式併入本文中，且其引用的程度如同特定 且個别地將各參考文獻以引用的方式併入且全文闡述一般 (在法律所允許之最大程度上）。 ‘題及子標題僅為方便起見而使用且不應認為其以任 何方式限制本發明。 兒月曰中任及所有實例或例示性語言（包括「例 :」、「舉例而言」及「諸如」）之使用僅欲更佳地說明 I發明’且除非另有指#，否則對本發明範疇並不造成限 僅為方便起見而 不反映關於此等專利 性的任何觀點。 將專利文獻引用及併入本文中，且 二 文獻之有效性、專利性及/或法律執行 24 201100430

'所允許，本發明包括隨附申請專利範 中所述之標的物的所有修改及等效物。 實驗部分 本發明化合物之製備 可如以下反應流程1中所述來製備本發明化合物。

Q 特定言之，可藉由使用過渡金屬觸媒（諸如鈀金屬） 連同氫源（諸如氫氣）、碳酸氫銨或環己二烯，氫化還原 式V之烯烴來製備本發明化合物。該等式V烯烴可藉由在 適合溶劑（諸如四氫呋喃）中在適合鹼（諸如丨，8_二氮雜雙 環[5.4.0]Η _7_稀）存在下使式ΪΠ鱗鹽與式IV搭之間進 行維蒂希反應（Wittig reaction )來製備。藉由熟習此項技 術之化學家已知的方涂’使式II化合物與三苯膦反應，可 輕易獲得式 III 鱗鹽。如例如 Journal Of Medicinal Chemistry (2009)， 52(21), 6535-6538 或 WO-2004024705 及 25 201100430 US-4826833中所述’式1V路可輕易地獲得且為此項技術中 已知。 如例如 Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1： Organic and Bio-Organic Chemistry 1996, (19), 2345-2350 及 ournal 〇f Heterocyclic Chemistry (1981), 18(3)，55 5-8中所述’親電子劑11 (流程2)可自此項技術 中已知之式VI二曱基氣°比畊製備。如例如Science 〇f

Synthesis (2〇〇4)，16 75 卜844 及 Synthesis 1994, (9)，931-4 之文獻中所述’化合物VI可轉化為式VII胺基π比哄。如例 如 Organic Process Research & Development 2009, 13, 263-267中所述，在此項技術中熟知使用親電子胺化劑（如 例如Ο-均三甲苯績醯基經胺）胺化如式VIn °比畊之六員雜 環。式VIII化合物與氯乙酸甲酯之反應產生親電子劑II。

流程2 本文揭示之本發明由以下非限制性實施例進一步說 一般方法 使用以下方法之一獲得分析LC-MS數據： 26 201100430 方法A :

使用裝備有大氣壓光電離及Shimadzu LC-8A/SLC-10A LC 系統之 PE Sciex API 150EX 儀器。管柱：4.6 X 30 mm Waters Symmetry C18 管柱，粒徑為 3 5 " m ;柱溫：60°C ; 溶劑系統：A =水/三氟乙酸（1〇〇:〇.〇5 )及B =水/乙腈/三 氟乙酸（5:95:0.035);方法：在2.4分鐘内以A:B = 90:10 至0:100進行線性梯度洗提且流速為3 3毫升/分鐘。 在具有大氣壓化學電離之PE Sciex API 15 0ΕΧ儀器上 進行製備型LC-MS純化。管柱：50 X 20 mm YMC ODS-A， 粒徑為5 // m ;方法：在7分鐘内以A:B = 80:20至0:100 進行線性梯度洗提且流速為2 2.7毫升/分鐘。經由分流M S 偵測來進行餾分收集。 在 500_13 MHz 下於 Bruker Avance AV500 儀器上或在 250.13 MHz 下於 Bruker Avance DPX250 儀器上記錄1Η NMR譜。TMS用作内部參照標準。化學位移值以pprn表示。 以下縮寫用於NMR訊號之多重性：s =單峰’ d =雙重峰，t —二重峰’ q=四重峰，qUi =五重峰，七重峰，dd=雙二 重峰’ dt =雙三重峰，dq =雙四重峰，tt =三個三重峰，m = 多重峰，br s =寬單峰及br =寬訊號。 縮寫係根據ACS樣式指南（ACS Style Guide ) “The ACS Styleguide-A manual for authors and editors" Janet S. Dodd 編，1997, ISBN: 0841234620。 中間物之製備 2_氣甲基-5,7-二甲基-[1，2,4]三唑并[1，5-31嘧啶 27 201100430

2,4, 6-三甲基-笨確酸ι_胺基一4, 6-二甲基-1H-嘧咬-2-亞基-錄

2-氣甲基—5,7-二甲基-[1,2,4] 三峻并[1，5-a]嘴咬

在0°C下逐滴添加羥胺-2,4,6-三曱基-苯磺酸酯（1〇5 g，488 mmol)於300 mL之CH2C12中之溶液至4,6-二曱基 -嘧啶-2-基胺（25 g，200 mmol)於 400 mL 之 CH2C12 中之 溶液中，且在o°c下攪拌混合物1小時且過滤。用CH2Cl2 (100 mL)洗滌所收集之固體以得到2,4,6-三甲基_苯續酸 1_胺基_4,6-二甲基-1H-喷咬-2-亞基-敍（40 g’產率：62%)。 在50〜60°C下攪拌2,4,6-三曱基-苯績酸1_胺基_4,6_二 ◎ 甲基-lH-α密咬-2-亞基-錢（40 g，0.1 mol )與 NaOH ( 1〇 g， 0·2 mol)於500 mL之EtOH中之混合物1小時。在添加氣 乙酸曱酯（16.6 g，0.15 mol)之後，在回流下攪拌所得混 合物4小時。在減壓下濃縮之後，用水（1〇〇〇 mL)稀釋殘 餘物且用CH2C12 ( 300 mL X 3 )萃取。用鹽水（200 mL) 洗滌合併之有機層，經NasSO4乾燥，過濾，且在真空下濃 縮。經由矽膠管柱層析法（石油醚/Et〇Ac = 2/1 )純化殘餘 28 201100430 物以知到28之2-氯曱基-5,7-二曱基-[1,2,4]三唾并[1，5-&] 密疋產率為 9〇/〇。1η NMR (300 ΜΗζ，DMSO〇: 5 8.55 (s， 1H)，6.25 (S，2H)，4·〇5 (s，3H)，3.95 (s, 3H) ; LC-MS (MH+): 196.9，iR (分鐘，方法 a)=〇52。 以類似方式製備以下中間物： Ο 自2_胺基_3,6-二甲基吡畊之2_氯曱基_5,8·二曱基 I1，2,4]-二唑并 Hd-a]吡畊。60%產率，NMR (500 MHz， CDCI3): 7.91 (s,iH), 4.87 (s, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.74 (s, 3H)，LC-MS·· w/z = 196 9 (MH+)，iR== 〇 64 分鐘，方法 a 0 反-5,8-二甲基甲基_4_苯基-1H_咪唑_2_ 基）-乙烯基卜[I，2,4】三唑并丨l 5_a】吡啡

在回流下加熱2-氣曱基-5,二曱基_[1，2,4]-三唑并 [l，5-a]吡啡（1.351 g，6·87 mmol)及三苯膦（18〇 g，6.87 mmol)於150 mL乙腈中之溶液12小時。在真空下移除溶 劑且用乙醚將殘餘物調成漿，過濾直乾燥以產生呈米色（off 评1^6)固體之氣化（5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1，5-玨]吡畊_2· 基甲基）-三苯基-鱗（2.412 g，74.90/〇)。LC_MS : m/z = 423.2 ([M-C1] + )，iR = 0.86 分鐘，方法 A ° 在氬氣下將1-甲基-4-苯基-lH-球峻_2_曱駿（ 220 mg， 29 201100430 1.18 mmol)於無水THF中之溶液添加至氣化（58_二曱基 -[1，2,4]二唑并[i，5_a]吡啡.2-基曱基）三苯基_鱗（5〇〇 mg， 1.18 mmol)中且添加is·二氮雜雙環[5 4 〇]十—_7_烯（176 // 1，Μ 8 mmol ) ^在室溫下攪拌反應混合物2小時，此後 在石夕膠（2 g)上蒸發。矽膠層析（梯度洗提；a:b 50:50— 100:0’其中A為乙酸乙酯且b為庚烷）產生呈米色固體之 標題化合物（334 mg，79%)。LC-MS : m/z = 331.4 (MH + )， = 0.65分鐘，方法a。 本發明化合物之製備 fl 實施例1 5,8-二甲基-2-[2·(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基）-乙烯 基】_丨1，2,4】三唾并[i，5-a】e比啡

使反-5,8-二曱基-2-[(Ε)-2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基）-乙烯基]-咪唑并[l，2-a]吡啡（330 mg，1 ·0 mmol )於甲 醇（50 mL)甲之溶液以1毫升/分鐘之流速通過H-Cube® 連續流動氫化反應器（ThalesNano )，穿過10% Pd/C (THS01111)之小筒，其内部溫度為25°c及氫氣壓力為！ 巴（bar)。蒸發揮發物產生標題化合物（178 mg，51%)。 LC-MS : m/z = 333.2 (MH + )，，R = 0.57 分鐘，方法 A。 藥理學測試 30 201100430 PDE10A酵素 以多種方式製備活性PDE10A酵素用於Pde檢定中

(Loughney，K.等人，Ge/ie 1999, 109-117; Fujishige, K 等人，心隱 1999, 1118.1127及 s〇derling，s

等人，Pr%. W". 1999, 9(5, 7071-7076) 〇 PDE10A 可表現為全長蛋白質或截短蛋白質，只要其表現催化結構 域即可。可在不同細胞類型（例如昆蟲細胞或大腸桿菌） 0 中製備PDE1 0A。一種獲得具有催化活性之PDE 1 0 A之方法 的實施例如下：經由標準RT-PCR自整個人腦全部RNA擴 増人類PDE10A之催化結構域（寄存編號為Np 〇〇6652之 序列的胺基酸440-779)，且選殖至pET28a載體（N〇vagen) 之BamHl與Xh〇l位點中。根據標準方案在大腸桿菌中進 行表現。簡而言之，表現質體轉形至BL21 (DE3)大腸桿 菌菌株中，且使50 mL經細胞接種之培養物生長至〇.4_〇6 之OD600，隨後用〇.5 mM IpTG誘導蛋白質表現。在誘導 Ο 之後，在至下培育細胞隔夜，此後離心收集細胞。將表 現 PDE10A 之細胞再懸浮於 12 mL ( 50 mM TRIS-HCl-pH 8_〇、1 mM MgCL及蛋白酶抑制劑）中。藉由音波處理使細 胞溶解，且在所有細胞皆溶解之後，根據Novagen方案添 加Triton X 1〇〇。在q瓊脂糖凝膠上部分純化pde 1〇A且彙 集大部分活性餾分。 PDE10A抑制檢定 可例如如下進行PDE10A檢定：在60 含有固定量 之柏關PDE酵素（足以轉化20-25%之環狀核皆酸受質）、 31 201100430 缓衝劑（50 mM HEPES 7·6 ; 10 mM MgCl2 ; 0.02%吐溫 20 (Tween 20 ) )、〇. 1 mg/ml BSA、225 pCi 之 3H 標記之環 狀核苷酸受質、最終濃度為5 nM之氚標記CAMP及不同量 之抑制劑的樣品中進行檢定。藉由添加環狀核苷酸受質來 引發反應，且使反應在室溫下進行丨小時，隨後藉由與1 5 # L·之8 mg/mL矽酸纪SPA珠粒（Amersham )混合來終止反 應。使珠粒在黑暗中沈殿1小時，隨後在Wallac 1450 Microbeta計數器中計數培養盤。所量測之訊號可轉換為相 對於未抑制對照組（1 〇〇% )之活性且可使用EXCEL之Xlfit 擴展來計算IC5Q值。 在本發明之情形下’在60 # L含有足以轉化20-25% 之10 nM 3H-cAMP之PDE10A及不同量之抑制劑的檢定缓 衝液（50 mM HEPES pH 7.6 ; 10 mM MgCl2 ; 0.02%吐溫 20 ) 中進行檢定。在培育1小時之後，藉由添加15 # L 8 mg/mI^ 矽酸釔SPA珠粒（Amersham )來终止反應》使珠粒在暗處 沈澱1小時’隨後在WaUac 1450 Microbeta計數器中計數 培養盤。使用XLfit ( IDBS )經由非線性回歸來計算IC5〇 值。 實驗結果顯示，所測試之本發明化合物以約2 2 nM之 IC5〇值抑制PDE10A酵素。 實驗結果顯示，大部分本發明化合物具有1(：50值< 15〇〇 nM，§午多化合物具有值< 1〇〇 nM，有些化合物具有IC5〇 值< 50 nM且有些化合物具有1(：5()值< nM。 苯環己旅啶（PCP)誘發之活動過度 32 201100430 使用重量為20-25 g之雄性小鼠（NMRI ,

River)。接文測試化合物（5 mg/kg)加 pcp ( 2.3 mg/kg) 之各組十使用八隻小鼠，包括接收測試化合物之媒劑加pcp 或僅媒劑注射劑的平行對照組。注射劑體積為1〇 mi/kg。實 驗在安靜房間中在正常光照條件下進行。測試物質經口注 射60分鐘，隨後經皮下投予來注射pcp。 在注射PCP之後即刻將小鼠個別地置放於特殊設計之 測試籠（20 cm X 32 cm)中

經由間隔4 cm之5 X 8個 紅外光源與光電池來量測活性，光束在籠底上方18 cm處 穿過籠子。記錄活動力計數要求中斷相鄰光束，因此避免 由小鼠之穩態運動所引發之計數。 以5分鐘間隔來記錄活動力，持續i小時。以下列方 式汁舁在1 λ!、時行為測s式時期_ Μ藥物對總計數之景多響： 由無PCP下之媒劑處理引發之平均活動力賴基線。因此 PCP之影響計為總活動力計數減去基線。因此藉由總 活動力計數減去基線來測定接收測試化合物之組中的反 應，以平行PCP對照組中所記錄之類似結果之百分比表示。 將反應百分比轉換為逆轉PCP_發之活動過度的百分比。 實驗結果顯示，本發明化合物為逆轉99% pcp誘發之 活動過度的活體内活性化合物。 【圖式簡單說明】 無 【主要元件符號說明】 無 33

Claims (1)

1. 201100430 七、申請專利範圍： 1.一種具有以下結構之5,8-二甲基-2-[2·(1-甲基-4-苯 基-1Η-咪唑-2-基）-乙基]-[1，2,4]三唑并[l，5-a]吡畊化合物，

   及其互變異構體及醫藥上可接受之酸加成鹽，及其多態形 式(polymorphic form)。 2.如申請專利範圍第1項之化合物，其用作醫藥品。 〇 3·如申請專利範圍第1或2項中任一項之化合物，其單 獨或組合一或多種諸如以下之精神安定劑用於治療神經退 化性病症或精神病症：舍d引《朵（sertindole )、奥氮平 (olanzapine )、利培酮（risperidone )、音硫平（quetiapine )、 阿立旅β坐（aripiprazole)、氣派淀醇（haloperidol)、氣氮 平（clozapine )、齊拉西酮（ziprasidone )及奥沙奈坦 C osanetant )，其中該神經退化性病症係選自由以下組成之 群組.阿&海默氏病（Alzheimer's disease )、多梗塞性癡 ◎ 呆、酒中毒性癡呆或其他藥物相關之癡呆、與顱内腫瘤或 腦創傷相關之癡呆、與亨廷頓氏病（Huntingt〇n，s disease ) 或帕金森氏病（Parkinson's disease )相關之癡呆、或AIDS 相關之癡呆、妄想症、失憶症（amnestic dis〇r(jer )、創傷 後壓力症、智力遲鈍、學習障礙（例如閱讀障礙、數學障 礙或書寫表達障礙）、注意力不足/過動症、及年齡相關之 認知衰退，且該精神病症係選自由以下組成之群組：精神 34 201100430

   Ο 分裂症（例如妄想型、混亂型、緊張型、未分化型或殘餘 型精神分裂症）、類精神分裂性精神障礙、情感分裂性精 神障礙（例如妄想型或抑鬱型情感分裂性精神障礙）、妄 想症、躁鬱症（例如丨型躁鬱症、π型躁鬱症）及循環性情 感精神障礙（cyclothymic disorder )、物質誘發之精神病（例 如酒精、安非他命（amphetamine )、大麻、可卡因（⑶以丨以）、 迷幻藥、吸入劑、類鴉片或苯環己哌啶（phencyclidine)誘 發之精神病）、妄想型人格障礙（pers〇nality仙〇伽〇f paranoid type )、及類精神分裂型人格障礙（麵i办 disorder of schizoid type) 〇 ,4. 一種如申請專利範圍第丨項之化合物的用途，其用於 製備供治療神經退化性病症或精神病症之醫藥品，其中該 神經退化性病症係選自由以下組成之群組：阿兹海默氏 病、多梗塞性癡呆、酒中毒性癡呆或其他藥物相關之癡呆、 :顱内腫瘤或腦創傷相關之癡呆、與亨廷頓氏病或帕金森 =關之癡呆、或細相關之癡呆、妄想症、失憶症、 創傷後壓力症、智力遲純 學障礙…生 （例如閱讀障礙、數 j書寫表達障礙、注意力不足/過動症、及年齡相關 :=，且該精神病症係選自由以下組成之群組：精 餘型妄想型、混亂型、緊張型、未分化型或殘 精神障礙、類精神分裂性精神障礙、情感分裂性 …例如妄想型或抑鬱型情感分裂 妄想症、躁醫症（例如Ϊ型躁鬱症 礙） 情感精神障礙、物質誘發之精神病（例症)及循環性 唧届c例如酒精、安非他命、 35 201100430 大麻、可卡因、迷幻藥、吸入劑、類鵪片或苯環己娘。定誘 發之精神病）、妄想型人格障礙、及類精神分裂型人格障 礙。 干 、5.-種治療罹患神經退化性病症或精神病症之個體之 方法，其中該神經退化性病症係選自由以下組成之群电. ^兹海默氏病、多梗塞性癡呆、酒中毒性癡呆或其他_ 相關之癡呆、與顱内腫瘤或腦創傷相關之療呆、" :病或帕金森氏病相關之癡呆、或刪相關之癡呆、妄相 =憶症、創傷後壓力症、智力遲鈍、學習障礙（例： / 數學障礙或書寫表達障礙）、注意力不足/過動 症、及年齡相關之認知衰 組成之群組：精神分裂症例二精中病症係選自由以下 未八… （例如妄想型、混礼型、緊張型、 情感分裂性精神障礙（例= 精神障礙、 神障幻、妄相症、踔二 或抑繫型情感分裂性精 及循環性情感精神障礙、物f U鬱症） 安非他人Η i物貝誘發之精神病（例如酒精、 二麻、可卡因、迷幻藥、吸八劑 ;己底㈣發之精神病）、妄想型人格障礙、及類二it 裂型人格障礙；該方法包含單m A *類精砷分 之精神安定劑投予有效量^°丨多種諸如以下 物:舍《、奥氮平、利?1項W 。定醇、氯氮平、齊拉西酮及奥沙奈：。…唾、氟派 6「種醫藥組成物’其包含治療有效量 圍第1項之化合物及-或多種醫藥 專利範 侵又之載劑、稀釋 36 201100430 劑及賦形劑。 7·-種如申請專利範圍第！項之化 舍《、奥氮平、利培酮、啥硫平、阿立1 一選自由 氣氮平、齊拉西剩及奥沙奈坦組成 坐、亂艰咬醇、 途，其係—起用於製備供治療神經退化性^化合物的用 之醫藥品，其t該神經退化性病症 ^或精神病症 組：阿兹海默氏病、多梗塞性痛呆 ^下組成之群 Ο Ο 藥物相關之癡呆、與顱内腫瘤或腦：=呆或其他 廷頓氏病或帕金森氏病相關之療呆、呆、舆亨 妄想症—、刻傷錢力症、智呆、 如閱讀障礙、數學障 予霄障礙（例 動症、及年齡相=:二達障礙）、注意力不足/過 下組成之群組:精:該精神病症係 型、未分化型或殘##、φ \ 妄想型、混亂型、緊張 障礙、^ “ 裂症）、類精神分裂性精神 1早礙、情感分裂性精神障 -m π 裂性精神障礙）、妄彳如妄β型或抑鬱型情感分 型躁繁症）及循環性症（例如1型躁鬱症、II 如酒精、安非他命、 艎μ》从 J卞因迠幻樂、吸入劑、類 類产itr°辰0定誘發之精神病）、妄想型人格障礙、及 頬精神分裂型人格障礙。 久 8.如申請專利範圍第 由舍十朵、奥氮平、/之化合物’其與另-選自 醇、氣氮平、齊拉西㈣奥沙：？、、阿…、氟㈣ 為組合製劑以同時、分戈坦組成之群組之化合物作 刀⑺或依序用於治療神經退化性病症 37 201100430 群二：！：其中該神經退化性病症係選自由以下組成之 藥物相關之ί氏病、多梗塞性癌呆、酒中毒性癡呆或其他 廷頓…：呆、與顱内腫瘤或腦創傷相關之癡呆、與亨 二 金森氏病相關之療呆、或aids相關之癡呆、 如二、Γ創傷後壓力症、智力遲鈍、學習障礙(例 動广於 礙或書寫表達障礙）、注意力不足/過 下:且成之：之認知衰退，且該精神病症係選自由以 型、未八化=精神分裂症（例如妄想型、混亂型、緊張 未刀化型或殘餘型精神分裂症 障礙、情感分裂性精神障礙（例 裂性精神 裂，_障旬、妄想症'躁鬱，(=抑型::情感分 型躁鬱症）及循環性情感精神障礙、物 *;症、π 如酒精、安非他命、大麻、可卡因物;誘發之精神病(例 鸦片或苯環己㈣誘發之精神病）、==、吸入劑、類 類精神分裂型人格障礙。- U人格障礙、及

   Μ. 38