201100365 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於製備氯甲基-1，1，1，3, 3, 3-六氟異丙基 謎的方法，在加入適當溶劑的條件下，以無水氯化路易士 酸為催化劑，由1，1，1，3, 3, 3-六氟-2-丙醇和1，3, 5-三氧 • 雜環己燒或低聚甲醛發生反應生成氯甲基-1，1, 1，3, 3, 3~ 六氟異丙基醚。 【先前技術】 〇 近年來已發現，氟化鰱具有有效的吸入麻醉性。其 中’七 ft^(CF3)2CH0CH2F(即氟甲基-1，1，1，3,3,3-六氟異 丙基謎）具有誘導麻醉和越醒快速的特性，還可降低腦血管 阻力、腦代謝率、腦耗氧量、心肌收縮功能和血壓，對令 吸道的刺激性明顯低於其他吸入麻醉劑，尚未見其肝腎毒 性。因為具有現代吸入麻醉劑最需要的性質，七氟醚作為 一種新型的吸入式麻醉劑，在國際上受到廣泛的關注和重 ❹視。而氣曱基-1，1，1，3, 3, 3-六氟異丙基醚是合成氟曱基 一1，1，1，3, 3, 3-六氟異丙基醚的重要中間體。 美國專利US4, 250, 334和US4, 469, 898描述了生產 七氟醚的技術途徑，都教導用1，1，1，3, 3, 3-六氟-2-丙醇 (分子式為（CFahCHOH，以下簡稱HFIP)作為反應原料。美 國專利US4,469,898中，由HFIP與曱醛和氟化氫、質子 化試劑、脫水試劑和默化試劑反應生成七氟醚；美國專利 US4, 250, 334描述了另外一條技術途徑，把HFIP加入到 過量的低聚曱酸（paraformaldehyde)和氟化氫中進行反 3 94693 201100365 應，同時用過量的硫酸來吸收反應過程中產生的水分。這 二篇美國專利所描述合成方法，由於副產物的存在都需要 對產物進行純化，但是這些副產物报難被除去；且生產中 使用腐蝕性極強的氟化氫試劑和硫酸對設備的防腐蝕要求 較高’在一定程度上提高了七氟醚的生產成本。 美國專利US6, 469, 219教導直接氟化甲基六氟異丙基 醚。直接反應需要使用極其活潑的BrFs試劑來氟化曱基 六氟異丙基醚。在這個反應中需要〇· 5至lmol的BrF3來 和0· 67mol的曱基六氟異丙基醚反應，反應溫度控制在2〇 至50°C之間。直接氟化還可以在氬氣保護下用氟氣來直接 進行氟化。美國專利US5, 705, 710教導用曱氧基丙二腈和 強活性氧化氟化劑BrF3來合成七氟醚。這二篇美國專利所 描述合成方法，都用到強活性氧化氟化試劑BrF3，但是這 一試劑價格比較昂貴而且具有一定的危險性。 最近的國際專利申請W02008/037039中教導通過加濃 硫酸或發煙硫酸來得到高純度和高產率的氯甲基 _1，1，1，3，3，3-六敦異丙基縫’但是濃硫酸或發煙硫酸對设 備有很強烈的腐蝕性。 在眾多的研究七氟醚的專利中，美國亞培公司的專利 US 6, 100, 434、US 6, 245, 949B1、US 6, 271，422 和 US 6, 303, 831所描述的生產七氟醚的技術途徑最為可行。其 中又以US 6，100, 434中所描述的方法最為經濟實用。該法 用1，1，1，3, 3, 3-六氟-2-丙醇、1，3, 5-三氧雜環己炫或低 聚甲醛和無水氯化鋁反應20小時後，生成尹間體氯甲基 4 94693 201100365 -1’ 1’ 1’ 3, 3, 3~六氟異丙基醚和副產物H0A1C12，接著加入 6N HC1分解去除副產物H〇A1Ch，最後由中間體氯曱基 -1’ 1’ 1’ 3, 3, 3~六氟異丙基醚與氟化試劑、溶劑反應來製取 七氣驗。它的優點在於原料價格低廉不帶腐蝕性，對設備 要求不高’操作簡便。但是，該方法以六氟異丙醇和三氯 化銘莫耳配比為1 : 1投料，生成的產物氯化物純度、產率 偏低；同時由於生成副產物羥基氯化鋁是—種絮凝劑，導 致在產物生成和游離過程中，物料聚集成團，增大攪拌阻 〇力，從而制約了七氟醚正常生產。 【發明内容】 為了克服現有技術的不足之處，本發明的目的在於提 供一種氯曱基-1，1，1，3, 3, 3-六氟異丙基醚的製備方法。該 方法產量高（至少90%)，純度高（至少98%)，反應過程簡 單、操作簡便、經濟適用、無腐触性、符合環保要求。 為達到上述目的，採用的技術方案是： ❹ 在加入適當溶劑的條件下，以無水氣化路易士酸為催 化劑’ 1，1，1，3, 3, 3-六氟-2-丙醇和1，3, 三氧雜環己院 或低聚甲酸發生反應生成氯甲基_1，1’ 1’ 3，3，3-六氟異丙 基趟。 其中，該加入的溶劑選自一氯曱基趟、二氯甲燒、氯 仿或1，2-二氯乙烷。該溶劑使得增加催化劑無水氯化路易 士酸的用量導致的負作用降到最低’進而提高該反應產物 的純度和產率，並縮短反應時間。 進一步，1，1，1，3, 3, 3-六氟-2-丙醇和該溶劑的質量 94693 5 201100365 比為⑽為了使反應更好地進行， 六虱-2-丙醇和該溶劑的質量比為1:〇 5至1，，，， /進-步 ’1’1，1，3,3,3^2__σΐ，33。 雜壞己烷或低聚甲醛的莫耳比為j . ， 一 耳比為1:0.5至1:3。 .G.5至U，較佳莫 M’1，3,3,3-六氟-2—丙醇與氯化路易士酸的莫耳比 為1 · 1至1 : 10 ’最佳莫耳比大於i : i至U。 該氣化路易士酸選自三氯化磷、三 或四氣化錫。 一氣化鐵 其中，反應時間控制在5至8小時。 本發明的特徵在於加入適當的溶劑，採用價格 催化體糸，加大了催化劑的用量，改善了習知方法 度縮短了反應_ ’且極A地提高基]，i 1 3 3 3田 六氟異丙基驗產率。氯甲基-1，L !，3, 3, 3-六氟異丙基趟的 純度達到98%以上，產率達到9〇%以上。 【實施方式】
9cH2CI CF3CHCF3 二聚甲搭或 1，3,5-三氧雜環己烷 催化劑+溶劑 在反應前加入適當溶劑是為了分散物料，減小攪拌阻 力，加快反應的傳質與傳熱效果。其中加人的溶劑選自一 氣甲基醚、二氯Μ、氯仿、1>2_二氯乙烧。氯化路易士 酸是用來啟動1，3, 5-三氧雜環己烷或低聚甲醛，並作為一 種氯化基團來使用的。在反應中加入的HFIp(純度和 94693 6 201100365 . 1，3,5-二氧雜環己烷或者低聚曱醛莫耳比為1 . v 5 ; HFIP與氣化路易士酸的莫耳比為丄：i至1*. 0·5至j : 氣化路易士酸選自三氯化磷、三氯化鋁、三.10。其中 化錫。開始反應前加入的溶劑量與HFIP的質量^織或四氣 至1 . 10。為了使反應更佳地進行，溶劑量與為1: j 比應控制在1 : 5至丨：3 ; HFIp與氯化路易1的質量 比為大於1 : 1至1 : 3 ; _與1，3, 5-三氣雜耳 低聚甲搭莫耳比為i 1.5至i : 3。因為該反應是放=戈反者 〇應，所以控制在-20 t至50 t溫度條件下進行〆反應時 間控制為5至8小時。 反應中生成的副產物HOAlCh對氯曱基一1，1，1，3,3,3-六氟異丙基醚具有一定的毒性，會導致氯甲基 -1，1’ 1，3’ 3, 3-六氟異丙基醚的降解。同時H〇AlC12是一種 絮凝劑，會導致在產物生成和游離過程中，物料聚集成團， 造成攪拌困難。以上問題在加入過量的催化劑時尤其明 0顯。在反應時加入適當溶劑，能使上述問題得到明顯的缓 解，並且克服了攪拌阻力過大，解決了降溫過慢等間題。 HOAlCh除去的方法也很簡單，加入稀鹽酸使其分解，回收 後的HOA1CL·又可以通過進一步的反應來製備反應所需的 原料氯化路易士酸。 實施例1 1000ml乾燥三口瓶中加入53 8g_氯甲基醚，i00g (0· 75mol)無水AlCls ’攪拌冷至_5〇c，滴加67.如！ (107. 5g，0. 64Π10ΙΜ，l !，3, 3, 3_六氟_2_丙醇（滴加時間 7 94693 201100365 30分鐘）。滴完後，續攪30分鐘，加入21. 12g(0· 704mol) 低聚甲醛，移除冷浴，室溫攪拌混合物8小時。反應完後， 降溫至-5 °C ’滴加l5〇ml 5n鹽酸和2〇ml水，攪拌1小時 後靜置。分離有機相（下層），蒸餾得到l3〇g無色液體，產 率為94. 1%。氣相層析其純度為98. 3%。 實施例2 2000ml乾燥四〇瓶中加入876g二氯甲烷，77g (0. 57mol)無水 A1C13 ’ 攪拌冷至_5。(：，滴加 54. 8ml (87. 68g ’ 0· 52mol)i，ι i 3, 3, 3_六氟_2_丙醇（滴加時間 20分鐘）。滴完後，續攪15分鐘，加入78. 〇g(2.6mol)低 聚曱搭’移除冷浴，室溫攪拌混合物6小時。反應完後， 降溫至-5 C，滴加i〇〇ml 6N鹽酸，控制温度低於3〇。〇; 加畢後，繼續冷卻攪拌15分鐘後加15〇ml水，繼續攪拌 30分鐘後靜置。分離有機相（下層），蒸餾得到1〇4.4g無 色液體，產率為92.4%。氣相層析其純度為98 6%。 實施例3 1〇〇〇ml乾燥四口瓶中加人5· k氯仿，40.4g(0. 3mol) 無水 A1Cl3，授，冷至切，滴力口 32. 0ml(50· 4g，〇. 30m〇1) 1，1，1，3,3,3-六氟-24醇（滴加時間15分鐘）。滴完後， 續授30分鐘’加入4.5g(0.15mol)低聚曱輕，移除冷浴， 室溫攪拌混合物7小時。反應完後，降溫至吒。c，滴加6〇ml 6N鹽酸，控制溫度低於3(TC ;加畢後，繼續冷卻攪拌15 分鐘後加125ml水，繼續攪拌30分鐘後靜置。分離有機相 (下層），蒸餾得到20. lg無色液體，產率為93. 3%。氣相 94693 8 201100365 層析其純度為98. 9%。 實施例4 5〇〇ml乾燥四口瓶中加入10〇 〇g込2—二氣乙烷， 120. 3g(〇. 74m〇l)無水 FeCh，攪拌冷至n，滴加 7. 8mi =2. 5g’ 〇. 〇74mol)l，1，1，3,3, 3-六氟-2-丙醇（滴加時間 5 刀鐘）。滴凡後，續攪30分鐘，加入2. 4g(〇· 〇8mol)低聚 甲醛，移除冷浴，室溫攪拌混合物8小時。反應完後，降 至~5 C，滴加40ml 6N鹽酸，控制溫度低於3〇°c ;加畢 G後’繼續冷卻攪拌15分鐘後加125ml水，繼續攪拌3〇分 鐘後靜置。分離有機相（下層），有機層用1%碳酸鈉溶液 150ml和水150ml各洗滌一次，蒸德得到14. 9g無色液體， 產率為92. 7%。氣相層析其純度為98. 3%。 實施例5 500ml乾燥四口瓶中加入26. 7g —氯甲基醚，26. 7g (〇. 20mol)無水 A1C13，攪拌冷至-5t，滴加 14. 0ml ^(22.4运’〇.13111〇1)1，1，1，3,3,3-六氟-2-丙醇（滴加時間1〇 分鐘）。滴完後，續攪30分鐘’加入5. 9g(〇.〇66mol)l，3,5-三氧雜環己烷，移除冷浴’室溫攪拌混合物8小時。反應 完後’降溫至-5°C，滴加50ml 6N鹽酸，控制溫度低於30 °C ;加畢後，繼續冷卻攪拌15分鐘後加i〇〇mi水，繼續攪 拌30分鐘後靜置。分離有機相（下層），有機層用1%碳酸 鈉溶液230ml和水230ml各洗滌一次，蒸餾得到25. 9g無 色液體，產率為90· 1%。氣相層析其純度為98.2%。 實施例6 9 94693 201100365 500ml乾燥三口瓶中加入53. 8g—氯曱基醚，44. Og (0. 32mol)無水 PC13,攪拌冷至-5°C，滴加 16. 8ml(26. 9g， 0. 16mo 1)1，1，1，3, 3, 3-六氟-2-丙醇（滴加時間10分鐘）。 滴完後，續攪30分鐘，加入14. 4g(0.48mol)低聚曱醛’ 移除冷浴，室溫攪拌混合物8小時。反應完後，降溫至-5 °C，滴加50ml 6N鹽酸，控制溫度低於30°C ;加畢後，繼 續冷卻攪拌15分鐘後加50ml水，繼續攪拌30分鐘後靜 置。分離有機相（下層），有機層用1%碳酸鈉溶液50ml和 水50ml各洗滌一次，蒸餾得到31. 70g無色液體，產率為 91.5%。氣相層析其純度為98. 5%。 實施例7 1000ml乾燥四口瓶中加入87. 6g —氯曱基醚，203. 5g (0. 78mol)無水 SnCh，攪拌冷至-5°C，滴加 27. 4ml (43. 8g，0. 26mol)l，1, 1，3, 3, 3-六氟-2-丙醇（滴加時間 20 分鐘）。滴完後，續攪30分鐘，加入24. 96g(0. 78mol)低 聚曱醛，移除冷浴，室溫攪拌混合物8小時。反應完後， 降溫至-5°C，滴加150ml 6N鹽酸，控制溫度低於30°C ; 加畢後，繼續冷卻攪拌15分鐘後加130ml水，繼續攪拌 30分鐘後靜置。分離有機相（下層），有機層用1%碳酸鈉溶 液150m 1和水15Om 1各洗滌一次，蒸顧得到50. 9g無色液 體，產率為90.4%。氣相層析其純度為98.3%。 實施例8 500ml乾燥四口瓶中加入50. Og—氯甲基醚，10 5g (0. 78mol)無水 A1C13，攪拌冷至-5°C，滴加 27. 4ml 10 94693 201100365 ' (43. 8g，0. 26mol)l，1，1，3, 3, 3-六氟-2-丙醇（滴加時間 20 分鐘）。滴完後，續攪30分鐘，加入9. 0g(0.30mol)低聚 甲醛，移除冷浴，室溫攪拌混合物8小時。反應完後，降 溫至-5 °C，滴加150ml 6N鹽酸，控制溫度低於30°C ;加 畢後，繼續冷卻攪拌15分鐘後加130ml水，繼續攪拌30 分鐘後靜置。分離有機相（下層），有機層用1%碳酸鈉溶液 150ml和水150ml各洗滌一次，蒸餾得到50. 9g無色液體， 產率為90. 1%。氣相層析其純度為98. 0%。 〇 【圖式簡單說明】 無 【主要元件符號說明】 無
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