TW201040194A

TW201040194A - Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof

Info

Publication number: TW201040194A
Application number: TW099104899A
Authority: TW
Inventors: Peter Eickelmann; Michael Mark; Leo John Seman; Leo Thomas; Uli Broedl; Rolf Grempler
Original assignee: Boehringer Ingelheim Int
Priority date: 2009-02-13
Filing date: 2010-02-12
Publication date: 2010-11-16
Also published as: AR075424A1; CN102316875A; GEP20146120B; CN104138370A; EA201101189A1; US20220313716A1; BRPI1013640A2; TWI478935B; CO6410306A2; EA021796B1; NZ594485A; JP2012517975A; CL2011001757A1; CA2751833A1; JP2017052787A; US20120196812A1; MX344264B; KR20110118668A; US20110046087A1; ECSP11011275A

Description

201040194 六、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明係關於包含如下文所述之SGLT2_抑制劑之醫藥組合物，該組合物適於治療或預防一或多種尤其選自第！型糖尿病、第2型糖尿病、葡萄糖耐受性異常、空腹血液葡萄糖異常及南jk糖症之病況。此外，本發明係關於在有需要患者中實現以下目的之方法： 0 預防代謝障礙、減緩該代謝障礙進展、延遲或治療該代謝障礙； '改善血糖控制及/或降低空腹血漿葡萄糖、餐後血漿葡萄糖及/或糖化血紅素HbAlc ; 預防、減緩、延遲或逆轉葡萄糖耐受性異常、空腹血液葡萄糖異常、胰島素抗性及/或代謝症候群進展成第2型糖尿病； Q _預防選自由糖尿病併發症組成之群的病況或病症、減緩該病況或病症進展、延遲或治療該病況或病症； • -減少體重及/或體脂肪、或預防體重及/或體脂肪增，加、或促進體重及/或體脂肪減少； _預防或治療胰腺P細胞退化、及/或改善及/或恢復胰腺β細胞功能、及/或恢復胰島素分泌功能；預防、減緩、延遲或治療由異位脂肪異常積聚引起之疾病或病況； 146050.doc 201040194 -保持及/或改善胰島素敏感性及/或治療或預防高胰島素血症及/或胰島素抗性； •預防移植後新發作糖尿病（NODAT)及/或移植後代謝症候群（PTMS)、減緩該等病症進展、延遲或治療該等病症； "預防、延遲或減少NODAT及/或PTMS相關併發症，包括微金管及大血管疾病及事件、移植排斥、感染及死亡； ' 治療高尿酸血症及高尿酸血症相關病況； - 治療或預防腎結石； ~ 治療低納金症；该等方法之特徵在於投與包含如下文所定義之8〇1；12抑制劑的醫藥組合物。此外，本發明係關於SGLT2抑制劑之用途，其用於製造在上下文所述方法中使用之藥物。本發明亦係關於本發明醫藥組合物之用途，其用於製造在上下文所述方法中使用之藥物。【先前技術】第2型糖尿病為日益盛行之疾病，其因高頻率之併發症而導致預期壽命顯著縮短。因為糖尿病相關之微血管併發症，所以第2型糖尿病目前為成人發作之視力喪失、腎衰竭及工業世界中之截斷的最f見起因。此外，第2型糖尿病之存在與心血管疾病之風險增加2至5倍有關。在疾病長期持續之後，多數笼？k p , 夕数笫2型糖尿病患者的口服療 146050.doc 201040194 法最終將失敗’且變得具有姨島素依賴性，必需每天注射且每日進行多次葡萄糖量測。英國前瞻性糖尿病研究（United Kingdom prospective Diabetes Study，UKPDS)證明以二甲雙胍（metf〇rmin)、磺

醯脲類或胰島素強化治療僅產生有限的血糖控制改善 (HbAlc差異為約0.9%)。此外，即使在強化治療組之患者中，血糖控制亦隨時間顯著惡化，且此係由β細胞功能退化所造成。重要地，強化治療不與大血管併發症（亦即心血官事件）之顯著減少相關。因此，許多第2型糖尿病患者仍不能充分治療，此係部分由於現有抗高血糖療法之長期功效、耐受性及給藥便利性有限制。治療（諸如第-線或第二線療法及/或# 一療法或（初始或附加）組合療法）中慣常使用之口服抗糖尿病藥物包括（但不限於)二甲雙胍(metf〇rmin)、磺醯脲類、噻唑啶二酮類、格列奈類（glinides)及α_葡糖苷酶抑制劑。治療失敗的高發生率為第2型糖尿病患者之高比率盘長期高血糖症相關之併發症或慢性破壞（包括微血管及大: “并發症’諸如糖尿病性腎病變、視網膜病變或神經病變、或心血管併發症）的主要原因。、口此’未滿足對具有與&糖控制、疾病改善特性及降低心血管發病率及死亡率相 * 匕亡早相關之良好功效同時顯示改盖全性概況的方法、藥物及醫藥組合物的需要。。 SGLT2抑制劑代表_類顯針對治療或改善第2型糖屁者之血糖控制所研發之新尿病患之又之新穎樂劑。經哌喃葡糖苷基取代 146050.doc 201040194

苯衍生物在先前技術中描述為SGLT2抑制劑，例如描述於 WO 01/27128、WO 03/099836、WO 2005/092877、WO

2006/034489 ' WO 2006/064033、WO 2006/117359、WO 2006/117360、WO 2007/025943、WO 2007/028814、WO 2007/031548、WO 2007/093610、WO 2007/128749、WO 2008/049923、WO 2008/055870、WO 2008/055940 中。提議經哌喃葡糖苷基取代之苯衍生物作為泌尿系統糖排泄誘導劑及作為治療糖尿病之藥物。在其他機制中，葡萄糖的腎臟過濾及再吸收產生穩定狀態之血漿葡萄糖濃度，且因此可用作抗糖尿病標靶。穿過腎上皮細胞再吸收過濾之葡萄糖將經由位於小管之刷狀緣膜（brush-border membrane)中之鈉依賴性葡萄糖共轉運體 (SGLT)沿鈉梯度繼續進行。存在至少三種表現模式以及物理化學特性不同之SGLT同功異型物。SGLT2僅表現於腎臟中’而SGLT1另外表現於如腸、結腸、骨骼及心肌之其他組織中。已發現SGLT3為腸間質細胞中之葡萄糖感應器而不具有任何轉運功能。其他相關但尚未表徵之基因亦可能進一步促進腎臟葡萄糖再吸收。在企糖濃度正常之情形下’葡萄糖由腎臟中之SGLT完全再吸收，而腎臟之再吸收敗*力在葡萄糖濃度大於1 〇 mM時飽和，從而導致糖尿 (「糖尿病」）。此臨限濃度可能因SGLT2受抑制而降低。在SGLT抑制劑根皮苷（phlorizin)之實驗中已顯示，抑制 SGLT將部分抑制葡萄糖自腎小球濾液再吸收至血液中，從而導致血液葡萄糖濃度降低且導致糖尿。 146050.doc 201040194 【發明内容】本發明之目的本發明之目的為提供預防代謝障礙（尤其第2型糖尿幻、減緩該代謝障礙進展、延遲或治療該代謝障礙之醫藥組合物及方法。本發明之另—目的為提供改善有需要患I、尤其第2型糖尿病患者之血糖控制的醫藥組合物及方法。本發明之另-目的為提供改善血糖控制不充分之患者的血糖控制之醫藥組合物及方法。本發明之另-目的為提供預防、減緩或延遲葡萄糖耐受 !生異常（IGT)、空腹金液葡萄糖異常（IFG)、胰島素抗性及/ 或代謝症候群進展成第2型糖尿病之醫藥組合物及方法。本發明之另一目的為提供預防選自由糖尿病併發症組成之群的病況或病症、減緩該病況或病症進展、延遲或治療 °亥病況或病症之醫藥组合物及方法。〇本發明之另一目的為提供減輕有需要患者之體重或預防體重增加之醫藥組合物及方法。本發明之另一目的為提供具有高治療代謝障礙功效之醫 ' 冑組合物’該等代謝障礙尤其為糖尿病、葡萄糖耐受性異 •系（IGT)、空腹血液葡萄糖異常（IFG)及/或高血糖症，該醫藥組合物具有良好至極佳的藥理學及/或藥物動力學及/或物理化學特性。一由上下文之描述及實例，熟習此項技術者將顯而易見本發明之其他目的。 146050.doc 201040194 發明内容在本發明料内，現已令人f奇地發現包含如下文所定義之SGLT2抑制劑的醫藥組合物宜用⑨預防患者之代謝障礙、減緩該代謝障礙進展、延遲或治療該代謝障礙，尤其文…者之血糖控制。此開闕治療及預防第2型糖尿病、過重、肥胖症、糖尿病併發症及相近疾病狀態之_ 可能性。 μ 因此’在第-態樣中，本發明提供為有需要患者預防代謝障礙、減緩該代謝障礙進展、延遲或治療該代謝障礙之方法’該代謝障礙選自由以下組成之群：^型糖尿病、第2型糖尿病、葡萄糖耐受性異常（IGT)、空腹血液葡萄糖異常（IFG)、高血糖症、餐後高血糖症、過重、肥胖症、代謝症候群及㈣期糖尿病，該方法之特徵在於向患者投與如上下文所疋義之SGLT2抑制劑。根據本發明之另-態樣，提供為有需要患者改善企糖控制及/或降低空腹血漿葡萄糖、餐後血聚葡萄糖及/或糖化血紅素HbAlc之方法，該方法之特徵在於向患者投與如上下文定義之SGLT2抑制劑。本發明之醫藥組合物關於與葡萄糖耐受性異常（igt)、空腹灰液葡萄糖異常（IFG)、騰島素抗性及/或代謝症候群相關之疾病或病況亦可具有有價值的疾病改善特性。根據本發明之另一態樣，提供預防、減緩、延遲或逆轉有需要患者之葡萄糖对受性異常（IGT)、空腹企液葡萄糖異常（IFG)、騰島素抗性及/或代謝症候群進展成第2型糖尿 146050.doc 201040194 病之方法，哕太 SGLT2抑制劑。 '徵在於向患者投與如上下文定義之糖控曰制吏:本發明之醫藥組合物，可為有需要患者改善血 . 亦可治療彼等盥血访詰Μ她a曰 •增加引起之病況及/或疾病。 …加有關或由該病症據、明之另—態樣，提供為有需要患者預防病況或之方法減緩該病況或病症進展、延遲或治療該病況或病症〇症，諸‘°亥病況或病症選自由以下組成之群：糖尿病併發網膜病鐵白内ρ早及微血管及大血管疾病’諸如腎病變、視 ’、、、、神經病變、組織缺血、糖尿病足、動脈硬化、 j肌梗塞、急性冠狀動脈症候群、不穩定型心絞痛、穩定型心絞痛、中風、周邊動脈阻塞性錢、心肌症、心臟衰竭、心律失常及A管再狹窄’該方法之特徵在於向患者投與如上*ν + ϋ 下文疋義之SGLT2抑制劑。尤其可治療糖尿病性腎病變之一或多個態樣（諸如過度灌注、蛋白尿及白蛋白〇尿）、減緩其進展、或延遲或預防其發作。術語「組織缺血」尤其包含糖尿病性大血管病變、糖尿病性微血管病變傷口癒合異常及糖尿病性潰瘍。術語「微血管及大血笞疾病」及「微血管及大血管併發症」在本申請案中可互 . 換使用3 藉由投與本發明之醫藥組合物且歸因於SGLT2抑制劑之 ’舌丨生’過ϊ血液葡萄糖含量不會轉化成不可溶儲存形式 (如脂肪），而是經由患者之尿排泄。在動物模型中，可見脂肪減少佔所觀察到的體重減輕之大部分，而未觀察到身 146050.doc 201040194 體水份或蛋白質含量之顯著變化。因此，結果為體重不增加或甚至體重減輕。根據本發明之另一態樣，提供為有需要患者減少體重及/ 或體脂肪、或預防體重及/或體脂肪增加、或促進體重及/ 或體爿曰肪減少之方法’該方法之特徵在於向患者投與如上下文定義之SGLT2抑制劑。本發明醫藥組合物中之SGLT2抑制劑的藥理學效應與騰島素無關。因此，有可能在不對胰腺p細胞產生額外損傷下改善血糖控制。藉由投與本發明之醫藥組合物，可延遲或預防β細胞退化及β細胞功能降低，諸如胰腺p細胞之細胞凋亡或壞死。此外，可改善或恢復胰腺細胞之功能，且增加胰腺β細胞之數目及大小。可能顯示，可藉由用本發明醫藥組合物處理使高血糖症擾亂之胰腺Ρ細胞的分化狀態及增生正常化。根據本發明之另一態樣，提供為有需要患者預防、減緩、延遲或治療胰腺β細胞之退化及/或胰腺ρ細胞功能之降低、及/或改善及/或恢復胰腺Ρ細胞功能、及/或恢復胰島素分泌功能之方法，該方法之特徵在於向患者投與如上下文定義之SGLT2抑制劑。藉由投與本發明之醫藥組合物，可降低或抑制異位脂肪 (尤其肝臟異位脂肪)之異常積聚。因&，根據本發明之另 -態樣’提供為有需要患者預防、減緩、延遲或治療由異位脂肪（尤其肝臟脂肪）異常積聚引起之疾病或病況之方法，該方法之特徵在於向患者投與如上下文定義之Sglt2 146050.doc •10- 201040194 抑制劑。由肝臟脂肪異常積聚引起之疾病或病況尤其選自由以下組成之群：-般脂肪肝（general _ 、非酒精性脂肪肝（NAFL)、非酒精性脂肪變性肝炎（nash)、營過度誘發之脂肪肝、糖尿病性脂肪肝、闕誘發之脂肪肝或中毒性脂肪肝。由此，本發明之另-態樣提供為有需要患者保持及/或改善胰島素敏感性及/或治療或預防高姨島素血症及/或騰島素抗性之方法，該方法之胜嫩沄之特被在於向患者投與如上下文定義之SGLT2抑制劑。根據本發明之另一態樣’提供預防移植後新發作糖尿病 (NODAT)及/或移植後代謝症候群（pTMs)、減緩該等病症進展、延遲或治療該等病症之方法。根據本發明之另-態樣，提供預防、延遲或減少n〇dat 及/或PTMS相關併發症（包括微血管及大血管疾病及事件、移植排斥、感染及死亡）之方法。〇本發明醫藥組合物能夠促進患者血清總尿酸鹽含量之降低。因此，根據本發明之另一態樣，提供治療有需要患者之高尿酸血症及高尿酸血症相關病況（諸如痛風、高血壓 ‘及腎衰竭)之方法。患者可為糖尿病患者或非糖尿病患者。投與醫藥組合物增加尿㈣糖排泄。此滲透排泄及水釋放之增加及尿酸鹽含量之降低對腎結石之治療或預防為有皿的因此’在本發明之另—態樣中，提供治療或預防腎結石之方法。 146050.doc -11 - 201040194 根據本發明之另—態樣，提供治療低納血症、水滯留及 =中毒（water int〇xicati〇n)之方法。藉由投與本發明醫藥組合物’有可能藉由對腎臟起作用以逆轉水滯留及與低納血症、水滯留及水中毒相關之電解質不平衡來逆轉此等疾病及病症的作用。根據本發明之另一態樣，提供SGLT2抑制劑之用途，其用於製造在有需要患者中實現以下目的之藥物：、、 -預防選自由以下組成之群的代謝障礙、減緩該代謝障礙進展、延遲或治療該代謝障礙：第〗型糖尿病第2型糖尿病、葡萄糖财受性異常（igt)、空腹血液葡萄糖異常（IFG)、高血糖症、餐後高企糖症、過重、肥胖症、代謝症候群及妞娠期糖尿病；或 _改善血糖控制及/或降低空腹血漿葡萄糖、餐後血漿葡萄糖及/或糖化血紅素HbAic;或 -預防、減緩、延遲或逆轉葡萄糖耐受性異常（IQT)、空腹血液葡萄糖異常（IFG)、胰島素抗性及/或代謝症候群進展成第2型糖尿病；或 -預防選自由以下組成之群的病況或病症、減緩該病況或病症進展、延遲或治療該病況或病症：糖尿病併發症，諸如白内障及微血管及大血管疾病諸如腎病變、視網膜病變、神經病變、組織缺血、糖尿病足、動脈硬化、心肌梗塞、急性冠狀動脈症候群、不穩定型心絞痛、穩定型心絞痛、中風、周邊動脈阻塞性疾病、心肌症、心臟衰竭、心律失常及 146050.doc -12- 201040194 ▲•管再狹窄；或 -減少體重及/或體脂肪、或預防體重及/或體脂肪增加、或促進體重及/或體脂肪減少；或 - 預防、減緩、延遲或治療胰腺β細胞之退化及/或姨腺β細胞功能之降低’及/或改善及/或恢復胰腺β細胞之功能及/或恢復胰島素分泌功能；或 - 預防、減緩、延遲或治療由異位脂肪異常積聚引起之疾病或病況；或 Ο

-保持及/或改善胰島素敏感性及/或治療或預防高騰島素血症及/或胰島素抗性； -預防移植後新發作糖尿病（NOD AT)及/或移植後代謝症候群（PTMS)、減緩該等病症進展、延遲或治療該等病症；預防、延遲或減少N〇dAT及/或PTMS相關併發症，包括微血管及大血管疾病及事件、移植排斥、感染及死亡； _治療高尿酸血症及高尿酸血症相關病況； ' 治療或預防腎結石； ' 治療低納jk症；該用途之特徵在於投與如上下文定義之SGLT2抑制劑。、根據本發明之另-態樣’提供本發明醫藥組合物之用途’其用於製造供如±下文所述之治療性及預防性方法用之藥物。定義 146050.doc 201040194 本發明醫藥組合物之術語「活性成份」意謂本發明之 SGLT2抑制劑。在本文中，「活性成份」有時亦稱為「活性物質」。人類患者之術語「體重指數」或「BMI」定義為以公斤 δ十之體重除以以公尺計之身两的平方’如此bmI的單位為 kg/m2 ° 術語「過重」定義為個體之BMI大於25 kg/m2且小於3〇 kg/m2之病況。術語「過重」及「肥胖前期」可互換使用。術語「肥胖症」定義為個體之BMI等於或大於3〇 kg/m2 之病況。根據WHO定義，術語肥胖症可如下分類：術語「I級肥胖症」為BMI等於或大於30 kg/m2但小於35 kg/m2 之病況；術語「II級肥胖症」為BMI等於或大於35 kg/m2但小於40 kg/m2之病況；術語「in級肥胖症」為BMI等於或大於40 kg/m2之病況。術語「内臟型肥胖症」定義為量測到男性腰臀比大於或等於1_0且女性腰臀比大於或等於〇·8之病況。其定義胰島素抗性及發展前期糖尿病之風險。術語「腹型肥胖症」一般定義為男性腰圍>4〇吋或1〇2 cm且女性腰圍>35吋或94 cm之病況。就日本種族（Japanese ethnicity)或日本患者而言，腹型肥胖症可定義為男性腰圍 285 cm且女性腰圍cm(例如參看日本代謝症候群診斷調查委員會（investigating committee for the diagnosis of metabolic syndrome in Japan)) ° 146050.doc -14- 201040194 術語「血糖正常」定義為個體空腹血液葡萄糖濃度在正常範圍，即大於70 mg/dL(3.89 mmol/L)且小於100 mg/dL(5.6 mmol/L)内之情況。「空腹」一詞具有醫學術語之一般含義。術語「高血糖症」定義為個體空腹血液葡萄糖濃度高於正常範圍，即大於100 mg/dL(5.6 mmol/L)之病況。「空腹」一詞具有醫學術語之一般含義。術語「低血糖症」定義為個體血液葡萄糖濃度低於正常 ^ 範圍、尤其低於70 mg/dL(3.89 mmol/L)之的病況。術語「餐後高血糖症」定義為個體餐後2小時血液葡萄糖或血清葡萄糖濃度大於200 mg/dL(ll.11 mmol/L)之病況。術語「空腹血液葡萄糖異常」或「IFG」定義為個體空腹血液葡萄糖濃度或空腹血清葡萄糖濃度在100至125 mg/dl(亦即5.6至6.9 mmol/1)範圍内，尤其大於110 mg/dL 且小於126 mg/dl(7.00 mmol/L)之病況。「正常空腹葡萄糖」個體之空腹葡萄糖濃度小於100 mg/dl，亦即小於5.6 mmol/1。 ' 術語「葡萄糖耐受性異常」或「IGT」定義為個體之餐 . 後2小時血液葡萄糖或血清葡萄糖濃度大於140 mg/dl(7.78 mmol/L)且小於 200 mg/dL(ll.11 mmol/L)之病況。異常葡萄糖耐受性（亦即餐後2小時血液葡萄糖或A清葡萄糖濃度）可以空腹後攝取75 g葡萄糖之後2小時，每分升血漿之葡萄糖毫克數的血糖含量量度。「正常葡萄糖耐受性」個體 146050.doc •15· 201040194 @ “ 清葡萄糖濃度小於14〇 mg/dl(7.78 mm〇l/L)。術語「高胰島素血症」定義為具胰島素抗性且血糖正常或血糖不正常個體之空腹或餐後血清或血裝胰島素濃度高於無胰島素抗性且腰臀比<〇.〇(男性）或<〇8(女性）之正常瘦個體的病況。術語「胰島素敏感」、「胰島素抗性改善」或「胰島素抗性降低」同義且可互換使用。術語「騰島素抗性」定義為需要循環騰島素含量超過對葡萄糖負荷之正常反應以保持正常血糖狀態之狀態(F〇rd ES等人，顧儿（雇）287:356_9)。測定騰島素抗性之方法為正常血糖-高騰島素血性射夹測試 hyperinsulinaemie elamp㈣）。在組合胰島素葡萄糖輸注技術範疇内測定胰島素與葡萄糖之比率。若葡萄糖吸收低於所研究背景群體之25% ’則認為具有胰島素抗性(wh〇定義)。比鉗夹測試簡易得多的是所謂的迷你模型⑽η — model)其中在靜脈内葡萄糖耐受性測試期間，在固定時間間隔:量測金液中之姨島素及葡萄糖濃度，且由此計算騰島素k !·生U此方法不可能區別肝胰島素抗性與周邊騰島素抗性。此外可藉由s平定Γ胰島素抗性之穩態模型評定 (HOMA-IR)」計分(胰島素抗性之可靠指示)來定量胰島素抗，（即具姨島素抗性患者對療法之反應）、姨島素敏感性及南胰島素血症（Katsuki Α等人，Diabetes Care 2001· 24: 146050.doc _ 16- 201040194 362-5)。進一步參考測定胰島素敏感性之HOMA指數的方法（Matthews 等人，Diabetologia 1985，28:4!2-19)、測文完整胰島素原與胰島素之比率的方法（Forsi事乂，Dfdeies 2⑽3, 增办〇·· J459)及正常血糖鉗夾研究。此外，可以胰島素敏感性之潛在替代者來監測血漿脂聯素 (adiponectin)含量。用下式計算穩態評定模型（HOMA)-IR 計分對胰島素抗性之估算（Galvin P等人，Diabet Med 1992; 9:921-8)： HOMA-IR=[空腹血清胰島素（μυ/ιηΙ〇]χ [空腹血漿葡萄糖 (mmol/L)/22.5] 通常，在每日臨床實踐中使用其他參數評定胰島素抗性。較佳地，使用例如患者之三酸甘油酯濃度，因為三酸甘油酯含量之增加與胰島素抗性之存在具顯著相關性。具發展IGT或IFG或第2型糖尿病傾向的患者為具有高胰島素血症且定義為胰島素抵抗之血糖正常者。具有胰島素抗性之典型患者一般過重或肥胖。若可偵測到胰島素抗性，則此為出現前期糖尿病之強有力指示。因此，為了保持葡萄糖穩態，該個體可能需要健康個體2-3倍的胰島素，否則將導致任何臨床症狀。研究胰腺β細胞功能之方法與上文關於胰島素敏感性、高胰島素血症或胰島素抗性之方法類似··可例如藉由測定 β 細胞功能之 ΗΟΜΑ 指數事乂，Dz'aZjeio/ogz'a 2U72-79)、完整胰島素原與胰島素之比率（ForW# 乂，2⑽3，〔增办7〉：、口服葡萄糖耐受性 146050.doc -17- 201040194 測試或膳食耐受性測試後胰島素/c-肽分泌或藉由採用高血糖症鉗夾研究及/或在頻繁取樣之靜脈内葡萄糖耐受性測試後建立迷你模型（^Vwmvo//事乂 ’ 2㈨來量測β細胞功能之改善。術語「前期糖尿病」為個體易發展第2型糖尿病之病況。前期糖尿病擴展了葡萄糖耐受性異常之定義，使其包括空腹血液葡萄糖在高正常範圍（2100 mg/dL)内（J. Β. Meigs 等人，Diabetes 2003; 52:1475-1484)且具有空腹高胰島素血症（高血漿胰島素濃度）之個體。美國糖尿病協會 (American Diabetes Association)及美國國立糖尿病、消化與腎病研究所（National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases)共同發布的題為「The Prevention or Delay of Type 2 Diabetes j之狀況報告中闡述鑑別前期糖尿病為健康嚴重威脅之科學及醫學基礎（Diabetes Care 2002; 25:742-749) ° 可能具有胰島素抗性之個體為具有兩個或兩個以上以下特徵之個體：1)過重或肥胖、2)高血壓、3)高脂質血症、 4)一或多個一級親屬診斷患有IGT或IFG或第2型糖尿病。可藉由計算HOMA-IR計分確認此等個體之胰島素抗性。出於本發明之目的，胰島素抗性定義為個體之HOM A-IR計分 >4.0或HOMA-IR計分高於依實驗室執行葡萄糖及胰島素檢定所定義之正常值之上限的臨床病況。術語「第2型糖尿病」定義為個體空腹血液葡萄糖或血清葡萄糖濃度大於125 mg/dL(6.94 mmol/L)之病況。血液 146050.doc -18- 201040194 葡萄糖值之量測為常規醫學分析中之標準程序。若進行葡萄糖对受性測試，則糖尿病患者之Α糖含量將超過空腹時攝取75 g㈣糖後2小時每分升血漿2〇〇 mg葡萄糖（11 i mm〇1/1)。在葡萄糖耐受性測試中，經口投與空腹叫“、時後測試的患者75 g葡萄糖，且在即將攝取葡萄糖之前及攝取葡萄糖之後1小時及2小時記錄血糖含I。在健康㈣中，攝取葡萄糖之前的血糖含量將為每分升血浆⑼至⑴

Ο mg，攝取葡萄糖後！小時，將小於· _扎，且攝取後2 小時，將小於 140 ms/dT。ϋ ja $ & λ , + δ L右攝取後2小時，值為140至200 mg，則此被視為異常葡萄糖耐受性。術语「晚期第2型糖尿病」包括繼發性藥物失敗、具胰島素療法適應症且進展成微^管及大血管併發症（例如糖尿病性腎病變或冠狀動脈心臟病（CHD)之患者。 ^ HbAlc」係指血紅素B鏈之非酶促糖化產物。熟售此項技術者熟知其測定。在監測糖尿病之治療時，

Ale值尤其重要。因為HbA卜的產生基本上視血糖含量及^血球壽命而定，所以在「血糖記憶」意義上反映則4_6週的平均血糖含量^肌^值始終由糖尿病強化治療良=調節（亦即小於樣品之總血紅素的6.5 %)之糖尿病患顯著、’二較佳保護而避免糖尿病性微血管病變。舉例而 ° —甲雙胍本身對糖尿病患者之HbAlc值實現之平均改善為約 1 〇 1 <：。/ , _ - ·5/〇。在所有糖尿病患者中，此HbAlc值降低現HbAlc<6.5%且較佳<6%的所要目標範圍。在本發明範疇中，術語「不充分血糖控制」或「不當血 146050.doc -19· 201040194 糖控制」意謂患者顯示HbAlc值高於6.5%、尤其高於 7.0%、甚至更佳高於7.5%、尤其高於8%之情況。「代謝症候群」，亦稱為「X症候群」（在代謝障礙情況下使用），亦稱為「代謝不良症候群」，為主要特徵為胰島素抗性之症候群（syndrome complex)(Laaksonen DE等人， J 2002; 156:1070-7)。根據ATP ΠΙ/NCEP指南（Executive Summary of the Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) JAMA: Journal of the American Medical Association (2001) 285:2486-2497) >當存在三個或三個以上以下風險因素時，診斷為代謝症候群： 1. 腹型肥胖症，定義為男性腰圍>40吋或102 cm，且女性腰圍>35吋或94 cm;或就日本種族或日本患者而言，定義為男性腰圍之85 cm且女性腰圍290 cm ;

2. 三酸甘油酯：2150 mg/dL

3. 男性HDL-膽固醇<40 mg/dL 4. 血壓 >130/85 mm Hg(SBP 2 130 或 DBP 2 85)

5. 空腹血液葡萄糖》100 mg/dL NCEP定義已經驗證（Laaksonen DE等人，«7 五pzWemio/. (2002) 156:1070-7)。亦可由醫學分析中及例如 Thomas L (編）：「Labor und Diagnose」，TH-Books Verlagsgesellschaft mbH, Frankfurt/Main, 2000 中·ί苗述之標 146050.doc -20- 201040194 準方法測定血液中之三酸甘油酯及HDL膽固醇。根據常用定義，若收縮壓（SBP)超過140 mm Hg之值且舒張壓（DBP)超過90 mm Hg之值，則診斷為高血壓。若患者罹患明顯的糖尿病，則目前推薦收縮壓降至低於130 mm Hg的程度且舒張壓降至低於80 mm Hg。 NODAT(移植後新發作糖尿病）及PTMS(移植後代謝症候群）之定義密切遵循美國糠尿病協會（American Diabetes Association)診斷標準關於第2型糖尿病之定義及國際糠康病聯合會（International Diabetes Federation，IDF)及美國心臟協會/美國國家心臟、肺及血液研究所（American Heart Association/National Heart, Lung, and Blood Institute)關於代謝症候群之定義。NODAT及/或PTMS與微血管及大血管疾病及事件、移植排斥、感染及死亡之風險增加有關。已鑑別多種為與NODAT及/或PTMS相關之潛在風險因子的預測因子，包括移植時較高之年齡、男性性別、移植前身體質量指數、移植前糠尿病及免疫抑制。術語「妊娠期糖尿病」（懷孕期糖尿病）表示懷孕期間發展且一般在生產後又立即停止的糠尿病形式。由在懷孕第 24週至第28週進行的篩選測試診斷妊娠期糖尿病。其一般為簡單測試，其中在投與50 g葡萄糖溶液之後1小時，量測血糖含量。若此1小時含量高於140 mg/dl，則疑患蛀娠期糖尿病。可由標準葡萄糖财受性測試（例如使用75 g葡萄糖）最終確認。術語「高尿酸血症」表示血清總尿酸鹽含量高之病況。 146050.doc 21 - 201040194 在人類血液中’美國醫藥協會（American Medical

Association)認為 3.6 mg/dL(約 214 μηιοΙ/L)至 8.3 mg/dL(約 494 μιηοΙ/L)之尿酸濃度為正常。高血清總尿酸鹽含量或高尿酸血症通常與若干疾病有關。舉例而言，高血清總尿酸鹽含量可在關節中造成一類稱為痛風之關節炎。痛風為血流中高濃度總尿酸鹽含量引起，而在關節之關節軟骨、腱及周圍組織上形成尿酸單鈉或尿酸晶體所產生的病況。在此等組織上形成尿酸鹽或尿酸會激發此等組織的發炎性反應。當尿酸或尿酸鹽在腎臟中結晶時，尿液中飽和含量之尿酸可導致腎結石。此外，高血清總尿酸鹽含量通常與所謂的代謝症候群（包括心血管疾病及高血壓）相關。術語「低鈉血症」表示缺乏鈉或不缺乏鈉之水正平衡之病況，當血漿鈉降至135 mml/L含量以下時，視為低鈉血症。低鈉血症為可在過度消耗水之個體中獨立出現之病況，然而，低鈉血症更通常為導致水排泄減少的藥物治療併發症或其他基礎醫學病況之併發症。當胞外流體之正常張力降至安全限值以下時，因過量水滯留，低鈉血症可導致水令毒。水♦毒為大腦功能的潛在致命干擾。水中毒之典型症狀包括噁心、喂吐、頭痛及不適。本發明範疇内之術語「8〇1^2抑制劑」係指對鈉-葡萄糖轉運體2(SGLT2)，尤其人類8(31^2顯示抑制作用的化合 X尤其指Μ葡糖㈣衍生物，亦即具有㈣葡糖芽基部分之化合物。以IC5〇量測對hSGLT2的抑制作用較佳低 ' ΠΜ甚至更佳低於100 nM，最佳低於50 nM。可 146050.doc -22- 201040194 由文獻中已知之方法測定對hSGLT2的抑制作用，尤其如申請案 WO 2005/092877 或WO 2007/093610(第 23/24 頁）（以全文引用的方式併入本發明中）中所述之方法。術語「SGLT2抑制劑」亦包含任何其醫藥學上可接受之鹽、其水合物及溶劑合物，包括各別結晶型。術語「治療」包含治療性處理已發展該病況、尤其明顯形式之病況的患者。治療性處理可為減輕特定適應症之症狀的症狀治療，或逆轉或部分逆轉適應症之狀況或停止或減缓疾病進展的病因處理。因此，本發明組合物及方法可用作例如經一段時間的治療性處理以及長期療法。術語「預防性處理」及「預防」可互換使用，且包含處理處於發展上文所述病況之風險中的患者，從而降低該風險。術語「錠劑」包含無包衣之錠劑及具有一或多層包衣之錠劑。此外，術語「錠劑」包含具有1、2、3層或甚至更多層之錠劑及壓製包衣錠劑，其中上述各類型之錠劑可無包衣或具有一或多層包衣。術語「鍵劑」亦包含微錠:劑、熔融錠劑、咀嚼錠、發泡錠劑及口腔崩解錠。術語「藥典」係指標準藥典，諸如「USP 31-NF 26 through Second Supplement」（United States Pharmacopeial Convention)或「European Pharmacopoeia 6.3」（European

Directorate for the Quality of Medicines and Health Care, 2000-2009) ° 【實施方式】 146050.doc -23- 201040194 本發明之態樣（尤其醫藥組合物 '方法及用途）係指上下文定義之SGLT2抑制劑。 SGLT2抑制劑較佳選自式（I)經哌喃葡糖苦基取代之苯衍生物

其中R1表示C1、甲基或氰基，R2表示Η、曱基、曱氧基或羥基且R3表示乙基、環丙基、乙炔基、乙氧基、四氮。夫喃-3 -基氧基或（5)-四氮咬喃-3 -基乳基，或·—種上述 SGLT2抑制劑之前藥。式（I)化合物及其合成方法描述於例如以下專利申請案中：WO 2005/092877、WO 2006Π17360、WO 2006/ 117359、WO 2006/120208、WO 2006/064033、WO 2007/031548 > WO 2007/093610 ' WO 2008/020011、WO 2008/055870 。在上文式（I)經哌喃葡糖苷基取代之苯衍生物中，以下取代基定義較佳。 R1較佳表示氯或氰基，尤其氯。 R2較佳表示Η。 R3較佳表示乙基、環丙基、乙炔基、四氫呋喃-3-基氧基或（<S)-四氫呋喃-3-基氧基。R3甚至更佳表示環丙基、 146050.doc -24- 201040194 乙炔基、四氫呋喃-3-基氧基或（*S)-四氫呋喃-3-基氧基。R3最佳表示乙炔基、四氫呋喃-3-基氧基或6S7-四氫呋喃-3-基氧基。較佳式（I)經哌喃葡糖苷基取代之苯衍生物係選自由化合物（1.1)至（1.11)組成之群：

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甚至更佳之式（i)經哌喃葡糖苷基取代之苯衍生物係選自化合物（1‘6)、（1.7)、（1.8)、（1<9)及（ΐ·ιι)。甚至更佳之式（I)經哌喃葡糖苷基取代之苯衍生物係選自化合物（1.8)及（1.9)。根據本發明，應理解，上文所列之式⑴經派喃葡糖芽基取代之苯衍生物的定義亦包含其水合物、溶劑合物及其多晶型’及其前藥。關於較佳化合物(1.7)，有利的結晶型描述於國際專财請案WQ 2GG7/G28814中，該巾請案以全文引用的方式併人本文中。關於較佳化合物（i 8)，有利的結晶=描述於國際專利巾請案WO 2_/11736G中，該申請^ 、文引用的方式併入本文中。關於較佳化合物（j.9)，有。日日型描述於國際專利中請案卿2嶋州中該 2案以全文引用的方式併人本文中。關於較佳化合物 ()有利的結晶型描述於國際專利申請案W〇 146050.doc -27- 201040194 2008/049923 中，該由士至安 l'j 入七 2ϊ m 邊甲明案以全文引用的方式併入本文中此專、、、a a曰型具有良好的溶解度特性，其賦予§gLT2抑制劑良好的生物可用性。此外，結晶型為物理化學穩定的，且因此提供醫藥組合物良好的存放期穩定性。為避免任何疑問，上文與特定SGLT2抑制劑相關引用之前述各文獻之揭示内容以全文引用的方式特定地併入本文中〇化合物（1.9)之較佳結晶型（Ι·9χ)之特徵在於χ射線粉末繞射圖在18_84、2〇.36及25.21度20(±〇.1度2@)處包含峰值，其中該X射線粉末繞射圖（XRPD)使用CuKal輻射製得。詳言之’該X射線粉末繞射圖在丨4.69、18.84、19.16、 19.5〇、2〇.36及25.21度2©( 土〇.1度2@)處包含峰值，其中該 X射線粉末繞射圖使用CuKal輻射製得。詳言之，該X射線粉末繞射圖在14.69、17.95、18.43、 18.84、19.16、19.50、20.36、22.71、23.44、24.81、 25.21及25,65度2〇(±0.1度2Θ)處包含峰值，其中該χ射線粉末繞射圖使用CuKal輻射製得》更特定言之，結晶型（I.9X)之特徵在於使用CuKal輻射製得之X射線粉末繞射圖，該χ射線粉末繞射圖在表丨所含之度數2Θ(±0·1度2Θ)處包含峰值。表1 :結晶型（Ι.9Χ)之X射線粉末繞射圖（僅列出2Θ至多為30°之峄值）： 146050.doc -28- 201040194

2Θ d值強度I/I〇 Η ΓΑ1 Γ%1 4.46 19.80 8 9.83 8.99 4 11.68 7.57 4 13.35 6.63 14 14.69 6.03 42 15.73 5.63 16 16.20 5.47 8 17.95 4.94 30 18.31 4.84 22 18.43 4.81 23 18.84 4.71 100 19.16 4.63 42 19.50 4.55 31 20.36 4.36 74 20.55 4.32 13 21.18 4.19 11 21.46 4.14 13 22.09 4.02 19 22.22 4.00 4 22.71 3.91 28 23.44 3.79 27 23.72 3.75 3 24.09 3.69 3 24.33 3.66 7 24.81 3.59 24 25.21 3.53 46 25.65 3.47 23 146050.doc -29- 201040194 26.40 3.37 2 26.85 3.32 8 27.26 3.27 17 27.89 3.20 2 28.24 3.16 3 29.01 3.08 4 29.41 3.03 18 甚至更特定言之，結晶型（I.9X)之特徵在於使用CuKad^ 射製得之X射線粉末繞射圖，該X射線粉末繞射圖在圖1所示之度數2Θ(±0.1度2Θ)處包含峰值。此外，結晶型（L9X)之特徵在於熔點為約149°C ±3°C的 (經由DSC確定；以起始溫度評估；加熱速率為10 K/min)。圖2中顯示所獲得之DSC曲線。在本發明範疇内，使用過渡模式之STOE-STADI P繞射儀記錄X射線粉末繞射圖，該繞射儀裝配有位置敏感偵測器（OED)及Cu陽極作為X射線源（CuKal輻射，λ=1·54056 A，40 kV，40 mA)。在上表1中，值「2Θ[。]」表示以度計之繞射角，且值「d[A]」表示以Α計之晶格面之間的指定距離。圖1所示之強度以單位cps(每秒鐘計數）表示。為了允許實驗誤差，應認為上述2Θ值精確至±0.1度2Θ，尤其±0.05度2Θ。亦即，當評定化合物（1_9)之既定晶體樣品是否為本發明之結晶型時，若實驗上所觀察到之樣品之 2Θ值在上文所述之特徵值±0.1度2Θ内，尤其若在該特徵值 ±0.05度2Θ内，則應認為其與該特徵值一致。 146050.doc -30- 201040194 由DSC(差示掃描熱量測定）使用dsc 821(Mettler Toledo) 確定熔點。在一實施例中，本發明醫藥組合物或劑型包含化合物 (Ι·9)，其中至少50重量％化合物（1 9)呈如上文定義之結晶型（Ι.9Χ)形式。較佳地’在該組合物或劑型中，至少8〇重量％、更佳至少90重量％化合物（Ι·9)呈如上文定義之結晶型（Ι·9Χ)形式。關於活性醫藥成份，可發現醫藥組合物及劑型之溶解特性尤其受各別活性醫藥成份的粒徑及粒徑分布影響。在本發明之醤藥組合物及醫藥劑型中，活性醫藥成份之粒徑分布較佳使付就以體積計之分布而言，至少9〇%之各別活性醫藥成份粒子之粒徑小於200 μηι，亦即Χ90<200 μηι。詳言之’關於式（I)經哌喃葡糖苷基取代之苯衍生物（尤其化合物（1.9)或其結晶型（Ι.9Χ)) ’發現粒徑會影響可製造性’詳言之，粒子過小會因黏附或成膜而影響可製造性。另一方面’粒子過大會不利影響醫藥組合物及劑型之溶解特性且因此不利影響生物可用性。下文描述粒徑分布之較佳範圍。因此’在一態樣中，在本發明之醫藥組合物及醫藥劑型中，式（I)經哌喃葡糖苷基取代之苯衍生物、尤其化合物 (Ι·9)、較佳其結晶型（ι·9χ)之粒徑分布（以體積計）較佳使得至少90%之各別活性醫藥成份的粒徑小於2〇〇 μπι，亦即 Χ90<200 μιη，較佳X9〇$l5〇 μηι。粒徑分布更佳使得 X90S100 μηι ’甚至更佳X90g0 μιη。此外，粒徑分布較佳 146050.doc 31 201040194 使得 X9021 μιη，更佳X9025 μιη，甚至更佳 X90>l〇 pm。因此，較佳粒徑分布使得1 μιη$Χ90<200 μιη，尤其1 μιη SX90S150 μιη’ 更佳 5 μιη$Χ90£150 μηι’ 甚至更佳 5 μιη$ X90S100 μιη，甚至更佳 10 μιη5Χ905ΐ00 μηι。較佳實例為 X90S75 μιη。另一較佳實例為 20 μιη£Χ90£50 μηι。此外，在本發明之醫藥組合物及醫藥劑型中，式（I)經哌喃葡糖苷基取代之苯衍生物、尤其化合物（1.9)、較佳其結晶型（Ι.9Χ)之粒徑分布（以體積計）較佳使得X50S90 μπι，更佳Χ50575 μιη，甚至更佳X50S50 μηι’ 最佳X50S40 μπι。此外，粒徑分布較佳使得Χ50^1 μιη，更佳Χ5025 μιη，甚至更佳Χ5028 μιη。因此，較佳粒徑分布使得1 μη^Χ5〇<9〇 μιη，尤其 1 μιη<Χ50$75 μηι，更佳 5 μιη<Χ50$75 μιη，甚至更佳 5 μιη$Χ50$5〇 μηι。較佳實例為 8 μηι$Χ50:^40 μηι。此外，在本發明之醫藥組合物及醫藥劑型中’式（1)經派喃葡糠苷基取代之苯衍生物、尤其化合物（1.9)、較佳其結晶型（Ι.9Χ)之粒徑分布（以體積計）較佳使得XI吃0.1 ’ 更佳 X1020.5 μηι，甚至更佳 X1021 μηι ’ 尤其 X1022 μιη。因此，本發明之醫藥組合物或醫藥劑型之特徵較佳可為上述特定粒徑分布Χ9〇、Χ50及/或Χ10或以下實施例中之一者： 146050.doc -32- 201040194 實施例經哌喃葡糖苷基取代之苯衍生物，尤其化合物(1.9) 1 Χ90<200 μιη 2 1 μιη<Χ90<150 μηι 3 5 μιη<Χ90<150 μιη 4 10 μιη<Χ90<100 μιη 5 Χ90<150 μηι 1 μηι<Χ50<75 μηι 6 Χ90<150 μιη 5 μιη<Χ50<50 μιη 7 Χ90<150μιη 1 μιη<Χ50<75 μιη Χ10>0.1 μιη 8 Χ90<150 μηι 5 μιη<Χ50<50 μιη Χ10>0.5 μιη 值X90係指使用雷射繞射儀量測之體積分布的90%值。換言之，出於本發明之目的，X90值表示根據體積分布， 90%之量的粒子所低於的粒徑。類似地，值X50係指使用雷射繞射儀量測之體積分布的50%值（中值）。換言之，出於本發明之目的，X50值表示根據體積分布，50%之量的粒子所低於的粒徑。類似地，值XI0係指使用雷射繞射儀量測之體積分布的10%值。換言之，出於本發明之目的， X10值表示根據體積分布，10%之量的粒子所低於的粒徑。較佳地，上下文所有X90、X50、X10值係以體積計且由 146050.doc -33- 201040194 雷射繞射法（尤其小角度雷射光散射，亦即Fr議⑽打繞射）來測1實驗部分中描述較佳測試。雷射繞射法對粒子體積敏感且提供體積平均粒徑，若密度恆定，則此等效於重量平均粒徑。熟習此項技術者已知一種技術所得之粒徑分布測定結果可與另__技術所得之結果相關，例如以經驗為基礎由常規實驗確定”戈者，可由顯微法（尤其電子顯微法或掃描電子顯微法）測定醫藥組合物或劑型中之粒徑分布。在下文中，進一步詳細描述本發明醫藥組合物中之適合賦形劑及載劑。 σ 本發明醫藥組合物通常包含—或多種稀釋劑、—或多種崩解劑及視情況選用之-或多種#合劑。_些賦形劑可同時具有兩種或兩種以上功能，例如充#填充劑及黏合劑。本發明之適合稀㈣為例如乳糖，尤其㈣單水合物；纖維素及衍生物，諸如粉狀纖維素、微晶纖維素或砍化微 ^纖維素、乙㈣維素；澱心衍生物，諸如預膠凝化殿粉、玉米澱粉、小麥澱粉、米澱粉、馬鈴薯澱粉、滅菌玉米澱粉；氣化鈉、碳酸鈣、磷酸鈣（尤其磷酸氫鈣）、硫酸詞、磷酸二飼或填酸三辦、碳酸鎂、氧化鎂；糖及衍生物’諸如糖粉（confectioner’s sugar)、果糖、嚴糖、葡萄糖結合劑（deXtrateS)、糊精、D_山梨糖醇磺基丁醚卜環糊 :、右旋糖、聚右旋糖、海藻糖、麥芽糖 '麥芽糖醇、甘露糖醇、麥芽糊精、山梨糖醇、菊糖、木糖醇、赤藻糖醇、異麥芽糖、高嶺土及隸醇。較佳稀釋劑為乳糖單水 146050.doc 201040194 合物及微晶纖維素。本發明之適合崩解劑為例如粉狀纖維素、交聯聚維酮、交聯羧曱基纖維素鈉、多庫酿鈉（docusate s〇dium)、低取代羥丙基纖維素、矽酸鎂鋁、微晶纖維素、波拉可林鉀 (polacrilin potassium)、經乙酸澱粉鈉、澱粉，尤其預膠凝化澱粉及玉米澱粉《較佳崩解劑為交聯羧曱基纖維素鈉。在本發明之情況下，可使用醫藥組合物中一般採用之任何黏合劑。黏合劑為例如天然存在或部分或全部合成之聚合物，選自阿拉伯膠、瓊脂、海藻酸、卡波姆 (carbomer)、羧甲基纖維素鈉、角叉菜膠、鄰苯二甲酸乙酸纖維素、長角豆、聚葡萄胺糖、糖粉、共聚維酮、聚維酮、棉籽油、葡萄糖結合劑、糊精、右旋糖、聚右旋糖、麥芽糊精、麥芽糖、纖維素及其衍生物（諸如微晶纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素、羥乙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、羥丙甲纖維素 Q (纖維素羥丙基曱基醚））、澱粉及其衍生物（諸如預膠凝化澱粉、羥丙基澱粉、玉米澱粉）、明膠、荼樹酸甘油酯、黃蓍膠、瓜爾膠（guar gum)、氫化植物油、菊糖、泊洛沙姆（poloxamer)、聚卡波菲（p〇iyCarb〇{)hii)、聚氧化乙烯、聚乙烯吡咯啶酮、N-乙烯基吡咯啶酮與乙酸乙烯酯之共聚物、聚甲基丙烯酸酯、聚乙二醇、海藻酸鹽（諸如海藻酸鈉）、明膠、蔗糖、向日葵油、玉米蛋白（zein)以及其衍生物及混合物。較佳黏合劑為微晶纖維素及羥丙基纖維素。本發明醫藥組合物亦可包含一或多種潤滑劑。本發明之 146050.doc -35- 201040194 適合潤滑劑為硬脂酸以及其鹽，包括滑石、硬脂酸鈉、硬脂酸鈣、硬脂酸辞、硬脂酸鎂、硬脂基反丁烯二酸鈉、單硬脂酸甘油酯，尤其為硬脂酸鎂；聚乙二醇，尤其分子量在約4400至約9000範圍内之聚乙二醇；氫化蓖麻油；脂肪酸，例如反丁烯二酸；及脂肪酸鹽，尤其其鈣鹽、鎂鹽、鈉鹽或鉀鹽，例如荼樹酸約、硬脂酸約 '硬脂基反丁烤二酸鈉或硬脂酸鎂（例如（例如HyQuai⑨，Mallinckrodt));甘油酯，諸如荼樹酸甘油酯（c〇mprit〇l® 888)、Dynasan® 118 或 Boeson® VP。本發明藥組合物亦可包含一或多種滑動劑。本發明之適合滑動劑為二氧化矽’尤其膠態二氧化矽（例如 Aerosil®、Cab-0-Sil®);硬脂酸以及其鹽，包括硬脂酸鈉、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、硬脂酸鎂；矽酸鎂、矽酸鈣、三矽酸鎂及滑石。較佳滑動劑為膠態二氧化矽及滑石。在另一實施例中，本發明醫藥組合物包含量(重量活性成份 0.5-25 一或多種稀釋劑 65-93 一或多種黏合劑 1 — 1-5 一或多種崩解劑 1-4 視情況選用之額外添加劑補足100% 在一態樣中，活性成份為式⑴化合物，例如式（19)化合物或其結晶型（I.9X)。 146050.doc •36· 201040194 在另一實施例中，本發明醫藥組合物包含量(重量％) 活性成份 0.5-25 一或多種稀釋劑 65-90 一或多種黏合劑 1-5 一或多種崩解劑 1-3 視情況選用之額外添加劑補足100% 活性成份為式（I)化合物，例如式（1.9)化合物或其結晶型 (I.9X)。在另一實施例中，本發明醫藥組合物包含量(重量活性成份 0.5-25 乳糖單水合物 28-70 微晶纖維素 20-50 經丙基纖維素 1-5 交聯羧甲基纖維素鈉 1-4 視情況選用之額外添加劑補足100% 在一態樣中，活性成份為式（I)化合物，例如式（1.9)化合物或其結晶型（I.9X)。在另一實施例中，本發明醫藥組合物包含 146050.doc -37- 201040194

量(重量％) 0.5-25 乳糖單水合物微晶纖維素羥丙基纖維素交聯羧曱基纖維素鈉名貝外添加劑 35-90 0-30 1-5 1-3 補足100% 活性成份為式⑴化合物， (Ι9χ)。女式（U)化合物或其結晶蜇在一貫施例中，本發明罌鐘&人 #J ^ tb # 1 '、、’且s物中該崩解劑與該黏合 Μ之比率為1 _ 5 :3.5至1:1。例中/¾•性成份佔醫藥組合物 25%以下。法妯士、/八私/+ 里< u /〇 a 活&成伤較佳佔醫藥組合物重量之0.5%至 25 /。。活性成份更佳佔醫人 θ 樂、、且口物重置之1 ·〇%至20°/。。活性成份甚至更佳佔醫藥組合物重量之2.0%至15%。下文中描述本發明醫藥劑型中欲採用之經㈣葡糖芽基取代之苯衍生物之量的較佳範圍。此等範圍係指就成人患者（尤其例如體重為約70 kg之人類）而言每天投與之量且可根據每天投與2、3、4次或4次以上及其他投藥途徑及患者年齡相應加以調整。劑量及量之範圍係針對活性成份計算。。經娘喃葡糖苷基取代之苯衍生物（尤其化合物（1 9)或其 146050.doc -38 - 201040194 結晶型（I.9X))之較佳量之範圍為〇 5至1〇〇 50 mg，甚至更佳1至25 mg，甚至更佳5至25 葡糖苷基取代之苯衍生物的較佳劑量為例如丄 mg，較佳0.5至 mg。經娘喃 mg、2 mg、 2.5 mg、5 mg、7.5 mg、10 mg、12 5 mg、25 mg及 50 mg。 mg、15 mg、20 本發明醫藥組合物可包含於錠齊卜膠囊或膜衣鍵劑中在實施例中& 3本發明醫藥組合物之键劑包含潤滑

劑’諸如硬脂酸鎂。㈣滑劑於該錠劑中之存在濃度可為 0.25-2%。在-實施例中，包含本發明醫藥組合物之錠劑包含滑動劑’諸如膠態二氧化#。該滑動劑於該錠劑中之存在濃度可為 0.25-2%。 t發明旋劑可為膜衣旋劑。膜衣通常佔總組合物之2·5 重里％ ’且較佳包含成膜劑、增塑劑、滑動劑及視情況選用之-或多種顏料。例示性包衣組合物可包含羥丙基甲基纖維素（HPMC)、|乙二醇（pEG)、滑石、二氧化欽及視情況選用之氧化鐵，包括氧化鐵紅及，或氧化鐵黃。在實靶例中’本發明醫藥劑型之溶解特性使得在45分後至乂 75重量％、較佳至少90重量％之醫藥活性成份 '合解。在另一實施例中，在30分鐘後，至少75重量。/。、較佳至夕90重夏。/〇之醫藥活性成份溶解。在另一實施例中，在15分鐘後’至少75重量％、較佳至少90重量％之醫藥活伤/谷解可在標準溶解測試中測定溶解特性，例如如諸如USP31-NF26 S2，第711章（溶解）之藥典中所述。 146050.doc -39· 201040194 在一實施例中，本發明醫藥劑型之崩解特性使得在4〇分鐘内、或者在30分鐘内、較佳在2〇分鐘内、更佳在Η八铲内’醫藥劑型崩解。可在標準崩解測試中測定崩解特：鐘例如如諸如USP3UNF26 S2，第7〇1章（崩解）之藥典中所述0 在-實施例中，對於醫藥成份，本發明醫藥劑型之裝量一致性較高，較佳在85至115重量％、更佳在9〇至11〇重量 %、甚至更佳在95至1()5重量％範圍内。可在標準測試中使用例如10種隨機選擇之醫藥劑型測定裝量—致性，例如如藥典中所述。可利用熟習此項技術者熟知的方法製備諸如錠劑、膠囊或膜衣鍵劑之本發明劑型。製造鍵劑之適合方法包括壓縮呈粉末形式之醫藥組合物 (亦即直接壓縮）或壓縮呈顆粒形式之醫藥組合物，且需要時，與額外的賦形劑一起壓縮。可利用热習此項技術者熟知之方法製備本發明醫藥組合物之顆粒。使活性成份與賦形劑一起粒化之較佳方法包括濕式粒化（例如高剪切濕式粒化或流化床濕式粒化）及乾式粒化（亦稱為碾壓）。在濕式粒化製程中，粒化液體為單獨溶劑或一或多種黏合劑於溶劑或溶劑混合物中之製劑。適合黏合劑描述於上文中。實例為羥丙甲纖維素、羥丙基纖維素、聚維酮及共聚維酮。適合溶劑為例如純水、乙醇、甲醇、異丙醇、丙酮，較佳為純水，包括其混合物。溶劑為不會餘留於最終 I46050.doc • 40- 201040194 產物中之揮發性組份。預混合一或多種活性成份與其他賦开> 劑（尤其一或多種稀釋劑及一或多種崩解劑，—般排除潤滑劑），且例如使用高剪切粒化機與粒化液體一起粒化。濕式粒化步驟之後一般為一或多個乾燥及篩分步驟。舉例而言，接著可使用乾燥箱或流化床乾燥器進行乾燥。經適當篩子筛分乾燥之顆粒。在視情況添加其他賦形劑 (尤其崩解劑、黏合劑、填充劑及/或滑動劑，排除潤滑劑）

之後，在例如自由下落摻合機之適合掺合機中摻合混合物，隨後添加一或多種潤滑劑（例如硬脂酸鎂），且在摻合機中最終摻合。用於製備本發明醫藥組合物之例示性濕式粒化製程包含以下步驟： ⑴在混合冑中㈣合活性成份與包括⑩合劑之大部分賦形劑，以獲得預混合物； (2)藉由添加較佳為純水之粒化液體使步驟之預混合物粒化； (3) 在流化床乾燥器或乾燥箱中乾焯牛祀烁步驟U)之顆粒； (4) 視情況乾式篩分步驟（3)之經乾燥顆粒. (5) 在混合機中混合步驟(4)之經乾燥顆粒與如填充劑、黏合劑、崩解劑及/或滑動劑之剩餘竦形劑，獲得主要混合物；要混合物與潤滑劑，以驟（6)之最終混合物將其 (6) 在混合機中混合步驟（5)之主獲得最終混合物； (7) 藉由在適合製錠機上壓縮步 146050.doc -41- 201040194 製錠，從而製得錠劑核心；

(8)視情況給步驟（7)夕μ^ L 1 )之錠劑核心包覆非功能包衣。本發明亦提供可由μ、+. 由上返製程獲得之醫藥組合物。用於製備醫藥組合物之太欢的+ <本發明之例不性直接壓縮製程包含以下步驟： ⑴在此合機中預混合活性成份與大部分賦形劑，以獲得預混合物； (2) 視情況經篩子乾式兹己式師選預混合物，從而分離凝聚粒子且改善裝量一致性； (3) 在混合機中混合步驟⑴或⑺之預混合物，視情況向混合物中添加剩餘賦形劑且繼續混合； (4) 藉由在適合製錠機上壓縮步驟⑺之最終混合物將其製錠，從而製得錠劑核心； (5) 視情況給步驟（4)之錠劑核心包覆非功能包衣。本發明亦提供可由上述製程獲得之醫藥組合物。用於製備醫藥組合物之本發明之例示性乾式粒化製程包含以下步驟： ⑴在混合機中混合活性成份或其醫藥學上可接受之鹽與所有或一部分賦形劑； (2) 在適合碾壓機中壓實步驟（1)之混合物； (3) 由適合研磨或篩選步驟將步驟⑺期間獲得之帶狀物碎成小顆粒； ⑷視情況在混合機中混合步驟(3)之顆粒與剩餘賦形劑，獲得最終混合物； 146050.doc -42- 201040194 ⑺藉由在適合製錠機上壓縮步驟⑺之顆粒或步驟⑷之最終混合物將其製錠，從而製得錠劑核心； ⑹視情況給步驟(5)之錠劑核心包覆非功能包衣。在一實施例中，本發明顆粒之大小在25至__、例如範圍内。可經由師析（例如以音筛（議ic 他0)量測顆粒大小。在一實施例中，至少8〇重量％、至少90重量％或至少95重量％之顆粒在既定範圍内。备本發明提及需要治療或預防之患者時，其主要指人類之/口療及預防’但醫藥組合物亦可相應用於哺乳動物之獸醫學中。在本發明範_中，成人患者較佳為年齡為18歲或更大之人類。同樣在本發明範疇中，患者為青春期人類，亦即年齡為1〇至17歲、較佳年齡為13至17歲之人類。認為在青春期群體中，投與本發明醫藥組合物，可發現極佳 HbAlc降低及極佳空腹血漿葡萄糖降低。此外，認為在青春期群體中，尤其在過重及/或肥胖患者中，可觀察到顯著體重減輕。如上文所述，藉由投與本發明醫藥組合物，且尤其鑒於其中SGLT2抑制劑之高SGLT^p制活性，過量血液葡萄糖經由患者之尿液排出，使得可能體重不增加或甚至體重減輕。因此，本發明之治療或預防宜適於需要該治療或預防之患者，該等患者經診斷具有一或多種選自由以下組成之群的病況：過重及肥胖症，尤其j級肥胖症、π級肥胖症、 III級肥胖症、内臟型肥胖症及腹型肥胖症β此外，本發明之治療或預防宜適於禁忌體重增加之患者。相較於相應單 146050.doc • 43- 201040194 一療法或僅使用兩種組合搭配物之療法，本發明醫藥組合物以及本發明方法使更多患者之HbAlc值降低至所要目標範圍，例如<7%且較佳<6.5% ’且治療性處理時間更長。本發明醫藥組合物及尤其其中之s G LT 2抑制劑展現極佳血糖控制功效，尤其在降低空腹血漿葡萄糖、餐後血漿葡萄糖及/或糖化血紅素（HbAlc)方面。藉由投與本發明醫藥組合物，可實現之HbAlc降低等於或大於較佳〇5%，甚至更佳等於或大於1.0%，且降低尤其在1〇%至2 〇%範圍内。此外，本發明之方法及/或用途宜用於顯示一種、兩種或兩種以上以下病況之患者： (a) 空腹血液葡萄糖或血清葡萄糖濃度大於i〇〇mg/dL，尤其大於125 mg/dL ; (b) 餐後灰漿葡萄糖等於或大於14〇①岁乩； ⑷HbAlc值等於或大於6 5%，尤其等於或大於7 ，尤其等於或大於7.5%，甚至更尤其等於或大於 8.0% 〇本發明亦揭示醫藥組合物之用i，其用於改善患第2型糖尿病或顯示前期糖尿病之第—病徵的患者之血糖控制。口此本發明亦包括糖尿病預防。若因此在—種上述前期糖尿病病徵出職即使^發明㈣組合物改善血糖控制’則可延遲或預防明顯的第2型糖尿病發作。此:’本發明S藥組合物尤其適於治療具有騰島素依賴性之：者，亦即經胰島素或胰島素衍生物或胰島素替代物 5 島素或其衍生物或替代物之調配物治療或將經其 146050.doc -44· 201040194 治療或需要其治療之患者。此等患者包括第2型糖尿病患者及第1型糖尿病患者。因此，根據本發明之一較佳實施例，提供為有需要患者改善血糖控制及/或降低空腹血漿葡萄糖、餐後血漿葡萄糖及/或糖化血色素Hb A1 c之方法，該患者經診斷患有葡萄糖耐受性異常（IGT)、空腹血液葡萄糖異常（IFG)、胰島素抗性、代謝症候群及/或第2型或第1型糖尿病，該方法之特徵在於向患者投與上下文定義之SGLT2抑制劑。根據本發明之另一較佳實施例，提供作為飲食及運動之輔助手段改善第2型糖尿病患者、尤其成人患者之血糖控制的方法。可發現，藉由使用本發明醫藥組合物’即使在血糖控制不充分之患者中’尤其在儘管經抗糖尿病藥治療、例如儘官經最大推薦或耐受劑量之二甲雙胍劑口服單一療法治療但血糖控制仍不充分之患者中，亦能實現血糖控制之改善。二曱雙胍之最大推薦劑量為例如每天2〇〇〇 mg或每天三次850 mg或其任何等效量。因此’本發明之方法及/或用途宜用於顯示一種、兩種或兩種以上以下狀況之患者： 0)使用單獨飲食及運動而血糖控制不充分； (b)儘管已進行二甲雙胍之口服單一療法，尤其儘管已進行最大耐受劑量之二曱雙胍的口服單一療法’但血糖控制仍不充分； (e)儘管已進行另一抗糖尿病劑之口服單一療法，尤其 146050.doc -45· 201040194 儘營已進行最大耐受劑量之另一抗糖尿病劑的口服單—療法’但血糖控制仍不充分。藉由投與本發明SGLT2抑制劑所致之血液葡萄糖含量降低與胰島素無關。因此’本發明醫藥組合物尤其適於治療經診斷患有一或多種以下病況之患者 " 胰島素抗性， ~ 向騰島素血症， ~ 前期糖尿病， • 第2型糖尿病’尤其晚期第2型糖尿病， ~ 第1型糖尿病。此外’本發明醫藥組合物尤其適於治療經診斷患有一或多種以下病況之患者 (a) 肥胖症（包括j級、π級及/或山級肥胖症）、内臟型肥胖症及/或腹型肥胖症， (b) 三酸甘油酯血液含量仝15〇 mg/dL， (c) 女性患者HDL-膽固醇血液含量<4〇 mg/dL且男性患者 < 50 mg/dL， (d) 收縮壓> 13〇 mm Hg且舒張壓285 mm Hg， Ο)空腹血液葡萄糖含量>1〇〇 mg/dL。遇為經診斷患有葡萄糖耐受性異常（IGT)、空腹血液葡萄糖異常（IFG)、胰島素抗性及/或代謝症候群之患者發展心血管疾病（諸如心肌梗塞、冠狀動脈心臟病、心臟機能不全、血栓栓塞事件）之風險增加。本發明之血糠控制可使得心血管風險降低。 146050.doc -46· 201040194 此外’本發明醫藥組合物尤其適於治療器官移植後之患者’尤其診斷具有一或多種以下狀況之患者 (a) 年齡較高，尤其高於50歲， (b) 男性性別； (e)過重、肥胖症（包括I級、π級及/或ΙΠ級肥胖症）、内臟型肥胖症及/或腹型肥胖症， (d) 移植前糖尿病， (e) 免疫抑制療法。此外’本發明醫藥組合物尤其適於治療經診斷患有一或多種以下病況之患者 (a) 低鈉血症，尤其慢性低鈉血症； (b) 水中毒； (c) 水滯留； (d) 血漿鈉濃度低於135 mmol/L。患者可為糖尿病哺乳動物或非糖尿病哺乳動物，尤其人類。此外’本發明醫藥組合物尤其適於治療經診斷患有一或多種以下病況之患者 ⑷局血清尿酸含量，尤其大於Μ mg/dI^357 μηιοΙ/L); (b) 痛風關節炎病史，尤其復發性痛風關節炎； (c) 腎結石，尤其復發性腎結石； (d) 高形成腎結石之趨勢。本發明醫藥組合物展現良好的安全性概況。因此，本發 146050.doc -47- 201040194 明之治療或預防對禁忌使用另—抗糖尿病藥（諸如二曱雙胍）之單一療法及/或對治療劑量之該等藥物不耐受的患者可能有利。本發明之治療或預防尤其對顯示—或多種以下病症或患-或多種以下病症之風險增加之患者可能有利：腎機能不全或腎病、心臟病、心臟衰竭、肝病、肺病、乳酸性酸中毒之分解代謝狀態（catabolytic state)及/或危險、或懷孕期或哺乳期女性患者。此外’可發現投與本發明醫藥組合物無低血糖症風險或低血糖症風險低。因此，本發明之治療或㈣對顯示低血糖症或患低血糖症之風險增加的患者亦可能有利。本發明醫藥組合物尤其適於在第2型糖尿病患者中長期 ’口療或預防上下文所述之疾病及/或病況，尤其適於其長期血糖控制。如上下文所用之術語「長期」表示對患者之治療或向患者投藥之時間長於12週，較佳長於25週，甚至更佳長年。因此，本發明之一尤其較佳實施例提供改善（尤其長期改善）第2型糖尿病患者 '尤其晚期第2型糖尿病患者、尤其另外經診斷患有過重、肥胖症（包括I級、II級及/或m級肥胖症）、内臟型肥胖症及/或腹型肥胖症之患者之血糖控制的療法（較佳口服療法）之方法。應瞭解，t向患者投與且在本發明治療或預p方中需要使用之本發明醫藥組合物的量將隨投藥途徑防之病況的性質及嚴重程度、患者年齡、體重及身= 146050.doc •48· 201040194 况相伴藥物而變化，且最終將由巡診醫生決定。然而， -般而言’醫藥組合物或劑型中所包括之本發明咖丁2抑制劑之量足以在其投與時改善待治療患者之血糖控制。為了 ^療问尿酸血症或高尿酸血症相關病況醫藥組合物或劑型中所包括之本發明sglt2抑制劑之量足以治療高尿酸血症而不干擾患者之金衆葡萄糖穩態，尤其不誘發低血糖症。 0 為了 ’α療或預防腎結石，醫藥組合物或劑型中所包括之本發明SGLT2抑制劑之量足以治療或預防腎結石而不干擾患者之血㈣萄糖穩態，尤其不誘發低企糖症。為了治療低鈉血症及相關病況，醫藥組合物或劑型中所包括之本發明SGLT2抑制劑之量足以治療低鈉血症或相關病況而不干擾患者之血漿葡萄糖穩態尤其不誘發低血糖症。 <下文中描述本發明醫藥組合物及本發明方法及用途中欲〇採用之SGLT2抑制劑之量的較佳範圍。此等範圍係指就成人患者(尤其例如體重為約7〇 kg之人類)而言每天投與之量且可根據每天投與2、3、4次或4次以上及其他投藥途徑及 . I者年齡相應加以調整。在本發明範4内，醫藥組合物較仫 '二口技與。其他投與形式亦為可能的且描述於下文中。一或多種包含SGLT2抑制劑之劑型較佳為口服劑型或一般熟知之劑型。一般而言，本發明醫藥組合物及方法之8〇1；12抑制劑的量較佳為一般針對使用該S G LT 2抑制劑之單一療法推薦之 146050.doc •49- 201040194 量° SGLT2抑制劑之較佳劑量範圍為每天0.5 mg至200 mg，甚至更佳每天1至100 mg，最佳每天丨至咒mg。經口投與較佳。因此，醫藥組合物可包含上文所述之量，尤其1至 50 mg或1至25 mg。特定劑量濃度（例如每錠劑或膠囊）為例如 1 2.5、5、7.5、1〇、12.5、15、20、25 或 50 mg SGLT2抑制劑’諸如式⑴化合物，尤其化合物ο.》或其結晶型（I.9X)。活性成份之施用可每天發生多達3次，較佳每天1或2次’最佳每天1次。呈各別或多個劑型、較佳呈分裝部分之套組的醫藥組合物適用於組合療法中，以靈活地滿足患者之個別治療需要。根據第一實施例，較佳分裝部分之套組包含一容器，該容器含有包含SGLT2抑制劑及至少一種醫藥學上可接受之載劑的劑型。本發明之另—態樣為—種製品，其包含本發明之呈各別 d型之西藥組合物及標籤或藥品說明書，該標籤或藥品說明書包含各別劑型組合或交替投與之說明。、ασΠ 根據第-實施例，製品包含⑷包含本發明sglt2抑制劑之醫藥虹合物’及⑻標籤或藥品說明書，其包含藥物投與之說明。本發明醫藥組合物之所要劑量宜以每天—次提供或以適當間隔投與之分次劑量（例如每天兩次、三次或三次= 劑量）提供。 146050.doc -50· 201040194 醫藥组合物可經調配以用於呈液體或㈣形式或呈適於藉由吸入或吹入投與之形式經口、經直腸、經鼻、局部 (包括經頰及舌下)、經皮、經陰道或非經腸(包括肌肉内、及靜脈内)投與。經口投與較佳。若適宜，則調配物宜呈不連續劑量單元，且可由藥劑技術中熟知之任何方法 ^備。所有方法均包括以下步驟··使活性成份與一或多種醫樂學上可接受之载劑（如液體載劑或細粉狀固體載劑或 Ο Ο 兩者)缔合，且接著在適當時使產品成形為所要調配物。醫藥組合物可經調配呈以下形式：鍵劑、顆粒劑、細顆粒劑、散劑、膠囊、囊片、軟膠囊'丸劑、口服溶液、糖漿、乾糖m、㈣錠、糖衣錠、發泡錠、滴劑、懸浮液、速溶錠、口服快速分散錠等。醫藥組合物及劑型較佳包含一或多種醫藥學上可接受之載劑’其必需「可接受」’意思即與調配物之其他成ς相谷且對其接受者無害。醫藥學上可接受之載劑的實例為熟習此項技術者所知。 … 適於經口投與之醫藥組合物宜呈不連續單元形式，諸如膠囊’包括各含有預定量之活性成份的軟明膠膠囊、劑或键劑；、散劑或顆粒劑；溶液、懸浮液或乳液，例如糖锻、触劑或自乳化傳遞系統（SEDDS)。活性成份亦可里大丸劑㈣US)、紙劑（eleetuary)或糊劑形式。用於經口之键劑及膠囊可含有習知賦形劑，諸如黏合劑、填充劑、、 /間'月劑帛解劑或潤濕劑。可根據此項技術中孰知之方法包覆錢劑。口服液體製劑可呈以下形式’例如;;性或油性 146050.doc 51 201040194 ;或可呈在使用前以水該等液體製劑可含有習非水性媒劑（其可包括懸浮液、溶液、乳液、糖漿或酏劑或其他適合媒劑復原之乾燥產物。知添加劑，諸如懸浮劑、乳化劑、食用油）或防腐劑。本發明醫藥組合物亦可經調配以用於非經腸投與（例如藉由注射，例如快速注射或連續輸注)且可呈於含添防腐劑之安瓿、預填充注射器、小體積輸注或多劑中之單位劑型。組合物可採用諸如於油性或水性媒劑中之懸洋液、溶液或乳液之形式且可含有諸如懸浮劑、穩定劑及/或分散劑之調配劑。或者，活性成份可呈藉由無菌八離無菌固體或藉由自溶液》東乾獲得之散劑形式，其在使: 前以適合媒劑（例如無菌無熱原質水）復原。載劑為固體的適於直腸投與之醫藥組合物最佳呈單位巧量栓劑形式。適合載劑包括可可脂及此項技術中通常㈣之其他物質，且检劑宜雜士、、β人错由此合活性化合物與軟或熔融載劑，隨後冷卻且在模具中成形形成。本發明醫藥組合物及方法顯示治療及預防上文所述之彼等疾病及病況的有利仙^可發現例如關於賴、劑量濃度、劑量頻率、藥效學特性、藥物動力學特性、較少不良效應、便利性、順應性等之有利作用。熟ι此項技術者已知製造本發明8(31^丁2抑制劑及其前藥之方法纟發明化合物宜使用包括上文引用之專利申請案的文獻中所述之合成方法製備。較佳製造方法描述於獨 2_/12麵及W0 2〇07/〇31548中。關於化合物（ι·9)，有 I46050.doc -52- 201040194 利的結晶型描述於國際專利申請案wo 2006/117359中申請案以全文引用的方式併入本文中。 w 活性成份可呈醫藥學上可接受之鹽形式。醫藥學上 .《之鹽包括（但不限於）諸如無機酸之鹽，該無機酸如錢 .冑、硫酸及似；有機《之鹽，該有機m酸如乙二酸Γ 乙酸、捧檬酸、蘋果酸、苯甲酸、順丁婦二酸、反丁稀二酸、酒石酸、丁二酸及麵胺酸，及有機續酸之鹽，該有: 雜如曱烧績酸及對甲苯續酸。可藉由在溶劑及分解劑中合併適當量及比率之化合物及酸形成鹽。其亦可藉由與其他鹽形式進行陽離子或陰離子交換獲得。活性成份或其醫藥學上可接受之鹽可呈諸如水合物或醇加合物之溶劑合物形式。可由此項技術中已知之動物模型測試本發明範疇内之任何域醫藥組合物及方法。在下文中，描述適於評估本發明醫藥組合物及方法之藥理學相關特性的活體内實驗。 0 在如db/db小鼠、ob/ob小鼠、Zucker F吻(fa/⑷大鼠或

Zucker Diabetic Fatty(ZDF)大鼠之遺傳高騰島素血性或糖尿病性動物中測試本發明醫藥組合物及方法。此外，盆可在如經鏈佐黴素（Streptozotocin)預處理之⑽驗如或

Sprague Dawley大鼠的實驗誘發糖尿病之動物中加以測試。。可在上文所述動物模型中在口服㈣糖对受性測試中在單次給予S G L Τ 2抑制劑後測試本發明之對血糖控制的作用。在禁食隔夜動物中進行口服葡萄糖激發之後，跟蹤調 I46050.doc -53- 201040194 查血液w甸糖之時程。如

Aur咚#路曰、值匍萄糖濃度降低或葡萄糖 uc降低所1測，例如相較於 ,A , 單一療法，本發明饕μ ，且cr物顯著改善葡萄糖波動。 —、卜，在上述動物模型中多次給予SGLT2抑制劑之後，〒夕、H丨—拟i , 错由里測廠液中之HbAlc值測疋對血糖控制之作用。例 . , A 仍平乂於另—皁一療法或相較於雙重組合療法，本發明盤越知人心 I月醤杀組合物顯著降低HbAlc。在上文所述動物模型中在口服益试& # 服和萄糖耐受性測試中單次給藥後’可顯示本發明之户、溶可并μ & —“ 一療可改善免用胰島素之效果。在禁食隔仪動物中進杆gj T進订葡萄糖激發之後，跟蹤調查血漿胰島素之時程。可藉由在空腹或餐後狀態下量測上文所述動物模型之血漿中之活性GLIM含量來確定單次或多次給藥後本發明之治療所致之該等含量的增加。同I，可在相同條件下量測血榮·中升糖素含量之降低。 2在上文所述動物模型中多次給藥後，藉由量測姨島素 3里i曰加、或藉由在胰腺部分免疫組織化學染色後藉由形〜、里測刀析1測增加之β細胞質量、或藉由量測經分離胰島中增加之葡萄糖刺激之胰島素分泌來確定本發明SGLT2 抑制劑對β細胞再生及新生的作用。藥理學實例以下實例顯示本發明醫藥組合物對血糖控制之有益作用0 實例1 : 根據第一實例，在禁食隔夜之9週大雄性Zucker Diabetic 146050.doc -54- 201040194

Fatty(ZDF)大鼠（ZDF/Crl-Leprfa)中進行口服葡萄糖耐受性測試。藉由尾部取血獲得給藥前血液樣品。以血糖儀量測血液葡萄糖，且按血液葡萄糖將動物隨機分組（每組 n=5)。隨後，各組接受單次經口投與之單獨媒剤（含有3 111]^11(：1及0.015%?〇^〇咖180之0.5%羥乙基纖維素水溶液）或含有SGLT2抑制劑的媒劑。在投與化合物之後3〇分鐘’動物接受口服葡萄糖負荷（2 g/kg)。葡萄糖激發後3〇分鐘、60分鐘、90分鐘、120分鐘及180分鐘，量測尾部血液中之血液葡萄糖。藉由計算反應性葡萄糖Auc來定量葡萄糖波動。數據以平均值士SEM表示。使用雙向非配對史都登氏（Student’s)t試驗法來統計比較對照組與活性組。代表性實驗顯不於圖3A及3B中。以每公斤體重〇3 mg、 3 mg或30 mg之劑量向ZDF大鼠經口投與化合物（[”（卜氣· 4-(β-ϋ-哌喃葡糖苷_丨·基）_2_[4_(<^_四氫呋喃_3_基氧基）_苯甲基苯）。動物接著接受口服葡萄糖大丸劑且所得葡萄糖-時間概況顯示於圖3A中。經基線修正之葡萄糖-時間曲線下面積顯示於圖38中。化合物（1 9)在〇 3 mg/kg下使葡萄糖波動減少了 15%(不顯著），在3 mg/kg下減少了 62% (ρ<0·001)且在 30 mg/kg下減少了 89%(ρ<〇·〇01)。實例2 : 根據第二實例，在體重為約2〇〇 g之禁食隔夜之雄性 Sprague Dawley大鼠（Crl:CD(SD))中進行口服葡萄糖耐受性測試。藉由尾部取血獲得給藥前血液樣品。以血糖儀量測血液葡萄糖，且按血液葡萄糖將動物隨機分組（每組 146050.doc -55- 201040194 n=5)。隨後，各組接受單次經口投與之單獨媒劑（含有 0.015% P〇lySorbat 80之〇·5%羥乙基纖維素水溶液）或含有 SGLT2抑制劑的媒劑。在投與化合物之後3〇分鐘動物接爻口服葡萄糖負荷（2 g/kg)。葡萄糖激發之後3〇分鐘、分鐘、90分鐘及120分鐘，量測尾部血液中之血液葡萄糖。藉由計算反應性葡萄糖AUC來定量葡萄糖波動。數據以平均值士S.E.M表示。由史都登氏（Student，s)i試驗法進行統計比較。實例3 :治療前期糖尿病可使用臨床研究測試本發明醫藥組合物在治療以病理性空腹葡萄糖及/或葡萄糖耐受性異常為特徵的前期糖尿病中之功效。在較短時期（例如2_4週）之研究中，藉由在研究之治療時期結束後測定空腹葡萄糖值及/或餐後或負荷測试（在既定進餐後之口服葡萄糖耐受性測試或食物耐受性測試）後之葡萄糖值，且將其與研究開始之前的該等值及/ 或安慰劑組的該等值比較來檢驗治療成功性。此外，可在治療之前及之後測定果糖胺值，且與初始值及/或安慰劑值比較。空腹或非空腹葡萄糖含量之顯著降低證實治療功效。在較長時期（12週或12週以上）研究中，藉由測定 111)八1〇值、與初始值及/或安慰劑組值比較來測試治療成功 I*生HbA 1C值相較於初始值及/或安慰劑值的顯著改變證實本發明醫藥組合物用於治療前期糖尿病的功效。實例4 :預防明顯的第2型糖尿病 m療病理性空腹葡萄糖及/或葡萄糖耐受性異常（前期糖 146050.doc -56· 201040194 尿病)患者亦追求預防轉變成明顯的第2型糖尿病的目標。可在比較性臨床研究中調查治療功效，其中以本發明醫藥組合物或安慰劑或非藥物療法或其他藥物經超長時期（例如1-5年)治療前期糖尿病患者。在治療期間及治療結束時藉由測疋1腹葡萄糖及/或負荷測試（例如〇GTT)進行檢驗，以確定多少患者展現明顯的第2型糖尿病，亦即空腹葡萄糖含量>125 mg/dl及/或根據0(}1[7之2小時值>199 mg/dl。相較於一種其他形式之治療，以本發明醫入物治療時，展現明顯的第2型糖尿病患者之數目顯著減少，證實預防自前期糖尿病轉變成明顯的糖尿病之功效。實例5 :治療第2型糖尿病以本發明醫藥組合物治療第2型糖尿病患者，除了對葡萄糖代謝狀況產生急性改善外，亦長期預防代謝狀況惡化。可在以本發明醫藥組合物治療較長時期（例如3個月至 1年或甚至1至6年）且與以其他抗糖尿病藥物治療之患者比 Q 較的患者中觀察到此結果。若觀察到空腹葡萄糖及/或 HbAlc值未增加或僅略有增加，則證據表明相較於以其他抗糖尿病藥物治療之患者，治療成功。若相較於以其他藥物治療之患者，顯著較小百分比的以本發明醫藥組合物治療之患者的葡萄糖代謝狀況惡化（例如HbAlc值增至>6 或>7%)至指示以額外的口服抗糖尿病藥物或胰島素或胰島素類似物治療的程度，則進一步獲得證據表明治療成功。實例6:治療胰島素抗性在歷時不同時間長度（例如2週至12個月）之臨床研究 146050.doc -57· 201040194 门夷島素m正常Α糖甜夾研究來檢驗治療成功性。相較於初始值或相較於安慰不同療法之組’在研究結束時葡萄糖輸注速率顯著升高，證實本發明醫藥組合物治療胰島素抗性之功效。實例7 :治療高血糖症在，夺不同時間長度⑼如1天至24個月）的臨床研究中精由測疋空腹葡萄糖或非空腹葡萄糖(例如餐後或 oGTT負何K後或既定進餐後）檢驗在高血糖症患者中之治療成功性。相較於初始值或相較於安慰劑組、或給予不同療法之組’在研究期間或研究結束時此等葡萄糖值顯著降低，證實本發明醫藥組合物治療高血糖症之功效。實例8:預防微血管或大血管併發症以本發明醫藥組合物治療第2型糖尿病或前期糖尿病患者，預防或減少微血管併發症（例如糖尿病性神經病變、糖尿病性視網膜病變、糖尿病性腎病變、糖尿病足、糖尿病性潰幻或大血管併發症（例如心、肌梗塞、急性冠狀動脈症候群、不穩定型心絞痛、穩定型心絞痛、中風、周邊動脈阻塞性疾病、心肌症、心臟衰竭、心律失常、如管再狹乍）或降低發展該等併發症之風險。以本發明醫藥組合物長期（例如1-6年）治療第2型糖尿病或前期糖尿病患者，且與已以其他抗糖尿病藥物或安慰劑治療之患者比較。相較於以其他抗糖尿病藥物或安慰劑治療之患者，單發性或多發性併發症之數目較少可提供表明治療成功的證據。在大血管事件、糖尿病足及/或糖尿病性潰瘍的情形中，藉由 14605〇.d〇c 201040194 既往病史及夕變的情形巾n式方法4數數目。在搪尿病性視網膜病或其他眼科^由對眼睛進行電馳制之背景照明及評估的情形中/來確定治㈣功性。在糖尿病性神經病變校準音又晋广了既往病史及臨床檢驗之外，亦可使用例如研究開始之」神讀導速率。關於糖尿病性腎病變，可在蛋白分^則、研究期間及研究結束時研究以下參數：白 Ο

加倍：的:ΓΓ率、血清肌酸肝值、血清肌酸肝值守間、直至必需透析所用的時間。實例9:治療代謝症候群貝，二同運作時間的臨床研究（例如12週至0年）f藉由 _ y 葡萄糖或非空腹葡萄糖（例如餐後或〇gtt負荷測 ’後或既疋進餐後）或說㈣來測試本發明醫藥組合物之力放相較於初始值或相較於安慰劑組、或給予不同療法之在研究期間或研究結束時此等葡萄糖值或财^值顯者降低’證實活性物質治療代謝症候群之功效。其實例為相較於研究開始時的初始值或相較於以安慰劑或不同療法治療之患者組，收縮壓及/或舒張壓降低、血漿三酸甘油@曰降低、總膽固醇或LDL膽目醇降低、膽固醇增加或體重減輕。實例10a ·預防NODAT及/或PTMS及NODAT/PTMS相關併發症以本發明醫藥組合物治療n官移植後的患者預防n〇dat 及/或PTMS及相關併發症發展。可在比較性臨床研究中調查治療之功效，其中以本發明醫藥組合物或安慰劑或非藥 146050.doc -59- 201040194 物療法或其他藥物經超長時期（例如丨_5年）治療移植前患者或剛移植完的患者。在療法期間及療法結束時，將評定 NODAT、PTMS、微血管及大血管併發症、移植排斥、感染及死亡之發病率。經歷此等併發症之患者之數目顯著減少，證實預防NODAT、PTMS及相關併發症發展之功效。實例10b :治療NODAT及/或！^河8及預防、延遲或減少相關併發症以本發明醫藥組合物治療NODAT及/或pTMS患者預防、延遲或減少NODAT/PTMS相關併發症的發展。可在比較性臨床研究中調查治療之功效，其中以本發明醫藥組合物或女慰劑或非藥物療法或其他藥物經超長時期（例如丨_5年）治療NODAT及/或PTMS患者。在療法期間及療法結束時，將評定微血管及大血管併發症、移植排斥、感染及死亡之發病率。經歷此等併發症之患者之數目顯著減少，證實預防、延遲或減少NODAT及/或PTMS及相關併發症發展之功效。實例11a:治療妊娠期糖尿病在較短時期（例如2-4週）之臨床研究中，藉由在研究之治療時期結束後測定空腹葡萄糖值及/或餐後或負荷測試（在既定進餐後之口服葡萄糖耐受性測試或食物耐受性測試）後之葡萄糖值，且將其與研究開始之前的該等值及/或安慰劑組的該等值比較來檢驗治療成功性。此外，可在治療之前及之後測定果糖胺值，且與初始值及/或安慰劑值比較。空腹或非空腹葡萄糖含量之顯著降低證實本發明醫藥 146050.doc -60- 201040194 組合物的功效。在較長期研究（12週或12週以上）中，藉由測定職㈣ (與初始值及安慰劑組比較）檢驗治療成功性。册心值相車交於初始值及’或安慰劑值顯著改變證實本發明醫藥組合治療妊娠期糖尿病的功效。 ° 實例lib:治療患妊娠期糖尿病之女性妊娠期糖尿病患者在懷孕後患明顯的第2型冑尿病之風〇 &顯著增加。提供療法之目的可為預防轉變成明顯的第2 型。為此目的，以本發明醫藥組合物或安慰劑或非藥物療法或其他藥物經超長時期（例如丨_4年）治療具有妊娠期糖尿病病史之女性。在治療期間及治療結束時，藉由測定空腹鏞萄糖及/或由負荷測試（例如〇GTT)進行檢查以瞭解有多 ;患者已發展明顯的第2型糖尿病（空腹葡萄糖含量>125 mg/di及/或oGTT後之2小時值>199 mg/dl)。與不同類型之療法相比，當以本發明醫藥組合物治療時，發展明顯的第 ◎ 2型糖尿病之患者之數目顯著減少，此為醫藥組合物具有預防具有妊娠期糖尿病病史之女性之明顯的糖尿病之功效的證據。實例12·治療焉尿酸血症尿酸含量升高至正常值以上（大於83叫/儿或494 μιηοΙ/L)之患者或具有痛風或痛風性關節炎病史且尿酸含量大於6.0 mg/dL或357 μηιοΙ/L之患者將來發作痛風或痛風性關節炎之風險高且患心血管疾病之風險增加。提供療法之目的可為降低灰清尿酸含量，其為預防將來發作或突發 146050.doc • 61 - 201040194 痛風或痛風性關節炎之古、土即人之方法。此外，降低血清尿酸含量可降低患心血管疾病之風險。為此目的，以本發明醫藥組合物或安慰劑或非藥物療法或其他藥物經超長時期(例如_ 月一年)…療具有尚尿酸含量之患者或具有痛風或痛風性關卽炎病史之患者。在治療期間及在治療結束時，藉由測定血清尿酸含4及痛風或痛風性關節炎之發作次數進行檢查。與不同類型之療法相比，當以本發明醫藥組合物治療時，尿酸降低至6.〇 mg/dL以下及/或痛風或痛風性關節炎發作-人數減少’為醫藥組合物具有預防痛風或痛風性關節炎發作或治療高尿酸血症之證據。在明顯的第2型糖尿病患者之12週研究中，在基線時及每4週ϊ測患者之血清尿酸含量，其中該等患者經隨機分組以每天投與5 mg或25 mg化合物（1.9)或安慰劑或 2000 mg二甲雙胍，歷時12週。與基線相比，接受所有劑置之化合物（1.9)之患者的血清屎酸含量降低了〇 5至〇 7 mg/dL ’而隨機分組以接受二曱雙胍或安慰劑之患者的血清尿酸含量增加。

化合物(1.9) 5 mg 化合物(1.9) 10 mg 化合物(1.9) 25 mg 二曱雙脈 2000 mg 安慰劑基線 5.5 mg/dL 5.3 mg/dL 5.4 mg/dL 5.6 mg/dL 5.4 mg/dL 12週 5.0 mg/dL 4.7 mg/dL 4.7 mg/dL 6.2 mg/dL 5.6 mg/dL 實例13 :治療低納血症低鈉血症及水中毒（不管是由水再吸收增加引起還是由 146050.doc -62 - 201040194 =入i曰加引起）患者處於中枢神經系統異常之風險中且可能死亡。提供療法之目的可為增加分泌於腎臟遽液中之 =離水的量而不干擾鈉平衡，從而達到增加間質液之總納 '辰f之目的。為此目的’以本發明醫藥組合物或安慰劑或非藥物療法或其他藥物經短期（例如3個月至6個月）治療具有低納血症病史之患者，定期評定血清納含量。與不同類型之療法相比，在此期間當以本發明醫藥組合物治療時，〇㈣導之納含量增至正常範圍，此為醫藥組合物具有治療低鈉血症之功效的證據。實例14 :治療/預防腎結石具有腎結石（尤其約、混合約及尿酸結石）病史之患者通常具有高尿酸血症病史。此等腎結石可能與小尿酸鹽晶體在腎臟濾、液中形成病灶有關，此後尿酸鹽或溶質中之其他結晶物質進一步結晶可誘發腎結石形成。此等結石與特定腎感染引起之腎結石(諸如鹿角形結石)無關。提供療法之〇目的可為增加腎臟濾液中之中性溶質(例如葡萄糖)及游離水之含量，以致儘管腎臟濾液中尿酸鹽之絕對量可能增加，但難以形成尿酸鹽病灶。此等中性溶質及游離水亦將 ❹除尿酸結石以外的結石形成。為此目的，以本發明醫 • I组合物或安慰劑或非藥物療法或其他藥物經超長時期 (，如6個月至4年）治療具有腎結石（尤其舞、混合駐尿酸結石）病史之患者。與不同類型之療法相比，在此期間，當以本發明醫藥組合物治療時所報導之腎結石（尤其鈣、混合鈣及尿酸結石）之數目減少，此為醫藥組合物具有預 146050.doc •63 · 201040194 防腎、、、α石（尤其舞、混合鈣及尿酸結石）之功效的證據。實例15 :減少體重及體脂肪以下實例顯示化合物（Ι.9)對體重及體脂肪總含量之效 ^ 根據内政部許可證（Home Office Certificate of

Designation)進行所有與使用實驗室動物有關之實驗程序。使用肥胖症動物模型研究化合物（L9)對體重及體脂肪總含量之作用。為此，藉由使雌性Wistar大鼠自由取食含有尚月曰肪良物 '巧克力及落花生（gr〇und peanut)之簡化飲食約24週’使之肥胖。在誘發肥胖症之後，對大鼠投與媒劑（〇·5%經乙基纖維素水溶液）7天，且接著每天一次經口給予媒劑或3 mg/kg或10 mg/kg化合物（1.9)28天。繼續研究時’大鼠維持自由取食。每天監測體重且圖4A中出示28天處理後之最終體重。其中，「化合物A」表示劑量為3 mg/kg或1〇 mg/kg之經哌喃葡糖苷基取代之苯衍生物 (Ι·9)。結果為平均值（針對不同處理組之基線（第1天）體重之間的差異調整）士SEM(由統計學模型之殘差計算）， η=10。在以化合物（丨9)每天經口處理28天後，相較於媒劑處理對照組，觀察體重減輕量。藉由以第1天體重作為協變量分析協方差來分析體重數據。相對於媒劑對照組之Ρ 值由條形物上方之符號表示（*，ρ<〇·〇5)。由威廉姆斯檢驗 (Williams1 test)進行兩個自由取食「化合物a」組與媒劑對照組之多重比較。經哌喃葡糖苷基取代之苯衍生物（L9)在 3 mg/kg下使體重減輕了 4.1%且在10 mg/kg下使體重顯著減輕了 6.9%。 146050.doc •64· 201040194 在第34天研究結束時（第33天最後處理之後24小時），處死所有大鼠，將身體放灰且移除以下組織·肝尾葉 (caudate liver lobe)、胰臟、左腎及一個比目魚肌。使用

FoodScan NIR(近紅外線）肉類分析器（f〇ss υκ)測定身體組成（體脂肪、蛋白質及水）。此機器經美國[公認]分析化學會（Association 〇f 0fficial Analytical ❿⑹办，a〇ac)批准作為肉類水份、脂肪及蛋白質分析之參考方法。在液態氮下研磨屍體，且在FoodScan分析器中分析一部分經研磨 0 屍體。表4B出示體脂肪含量之測定結果。其中，「化合物 A」表示劑量為3 mg/kg或1〇 mg/kg之經哌喃葡糖苷基取代之本衍生物（1.9)。在以化合物（1.9)每天經口處理天後，相較於對照組，觀察到體脂肪含量減少。針對處理組之間的基線（第1天）體重差異調整平均值（n=91〇)。在不致命放血（驅血）、移除胰臟及肝尾葉，同時每組4·5隻動物再移除左腎及一個比目魚肌之情形下，分析所有動物之屍體。以 Q 穩健回歸法進行統計學分析且包括第！天體重作為協變量。由統計學模型之殘差計算平均值之標準誤差（SEM)。由威廉姆斯檢驗比較自由取食之媒劑處理對照組與自由取 .食「化合物A」動物（3 mg/kg及1〇 mg/kg)。由*p<〇〇5表示 .顯著差異。與媒劑處理動物相比，以1〇 mg/kg化合物（19) 處理後，體脂肪總含量（以重量/大鼠表示）顯著較低。調配物實例以下可類似於此項技術中已知之方法獲得之調配物實例用於更詳細地說明本發明，而非將本發明侷限制於此等實 146050.doc -65- 201040194 例之内容。術語「活性物質」表示本發明之SGLT-2抑制劑，尤其式（I)化合物’例如式（Ι·9)化合物或其結晶型 (Ι.9Χ)。用如針磨機（pin-mill)或喷射研磨機（jet_mill)之適合研磨機研磨活性醫藥成份或活性物質，亦即化合物（19)，較佳為結晶型（I.9X)，以在製造醫藥組合物或劑型之前獲得所要的粒徑分布。下表顯示本發明之較佳活性醫藥成份的典型粒徑分布值 X90、X50及X10之實例。典型粒徑分布結果活性物質第1批活性物質第2批 X10 1.8 μηι 1.7 μηι X50 18.9 μηι 12.1 μηι X90 45.3 μηι 25.9 μηι --

實例1 :每10 ml含有50 mg活性物質之乾燥安瓿組成：活性物質甘露糖醇注射用水製備： 50.0 mg 50.0 mg 補足1〇·0 ml 將活凍乾燥性物質及甘露糖醇溶解於水中。為了製得即用型溶液，將。封裝後，將溶液冷產物溶解於注射用水 H6050.doc •66· 201040194 中。實例2 :每2 ml含有25 mg活性物質之乾燥安親組成：活性物質 25.0 mg 甘露糖醇 100.Omg 注射用水補足2.0 ml 製備：

將活性物質及甘露糖醇溶解於水中。封裝後，將溶液冷凍乾燥。為了製得即用型溶液，將產物溶解於注射用水中。實例3 :含有5 〇 mg活性物質之鍵劑組成： (1)活性物質 50.0 mg (2)甘露糖醇 98.0 mg (3 )玉米殿粉 50.0 mg (4)聚乙烯吼鳴咬酮 15.0 mg (5)硬脂酸鎂 2.0 mg 215.0 mg 製備：將（1)、（2)及（3)與（4)之水溶液混合在一起且粒化。向經乾燥粒化材料中添加（5)。由此混合物壓製錠劑，該等錠劑為雙平面的、雙側有刻面且在一側上有分割凹痕。錠劑直徑：9 mm。實例4 :含有50 mg活性物質之膠囊 146050.doc -67- 201040194 組成： (1)活性物質 50.0 mg (2)乾燥玉米澱粉 58.0 mg (3)甘露糖醇 50.0 mg (4)硬脂酸鎂 2.0 m2 160.0 mg 製備：以（3)濕磨（1)。在劇烈混合下，將此濕磨物添加至（2)與 (4)之混合物中。在膠囊填充機中將此粉末混合物封裝至3 號硬明膠膠囊中。實例 5 :含有 2.5 mg、5 mg、1 0 mg、25 mg、50 mg活性物質之錠劑活性物質 2.5 mg 毫克/錠劑 5 mg 毫克/錠劑 10 mg 毫克/鍵劑 25 mg 毫克/鍵劑 50 mg 毫克/鍵劑濕式粒化活性物質 2.5000 5.000 10.00 25.00 50.00 乳糖單水合物 40.6250 81.250 162.50 113.00 226.00 微晶纖維素 12.5000 25.000 50.00 40.00 80.00 經丙基纖維素 1.8750 3.750 7.50 6.00 12.00 交聯羧曱基纖維素鈉 1.2500 2.500 5.00 4.00 8.00 純水適量適量適量適量適量乾添加料微晶纖維素 3.1250 6.250 12.50 10.00 20.00 146050.doc -68- 201040194 膠態二氧化矽 0.3125 0.625 1.25 1.00 2.00 硬脂酸鎂 0.3125 0.625 1.25 1.00 2.00 總核心 62.5000 125.000 250.00 200.00 400.00 膜衣膜衣系統 2.5000 4.000 7.00 6.00 9.00 純水適量適量適量適量適量總計 65.000 129.000 257.00 206.00 409.00 〇實例6 :錠劑製造製程步驟設備材料操作製程控制

篩子、摻合機及高剪切粒化機 2 高剪切粒化機 3 流化床乾燥器活性物質

交聯羧甲基纖維素鈉

乳糖單水合物純水 —► 粒化

1 排放至乾燥器上且乾燥I 在 100°C 下 LODS 2.0% 乾式研磨 4 研磨機 146050.doc -69- 201040194 5 6 研磨機、摻合機研磨機、摻合機膠態二氧化矽+微晶 —> 混合纖維素(PH102) 1 硬脂酸鎂 —> 混合 7 製錠機

鍵劑重量、高度、抗壓強度脆度、崩解 I 8 核心敍:劑槳式攪拌器轉鼓包衣機

錠劑重量、高度、抗壓強度崩解實例7 :含有其他填充劑之醫藥組合物在環境溫度下將共聚維酮溶解於純水中以製得粒化液體。在適合混合機中摻合本發明之經哌喃葡糖苷基取代之苯衍生物、甘露糖醇、預膠凝化澱粉及玉米澱粉以製得預混合物。以粒化液體潤濕預混合物，且隨後粒化。經適合的篩子篩分潮濕顆粒。在約60°C入口空氣溫度下在流化床乾燥器中乾燥顆粒直至乾燥損失值為1 -4%。經篩孔尺寸為 1.0 mm之篩子篩分乾燥之顆粒。 146050.doc -70- 201040194 添加至顆粒中。隨後，藉鐘製得最終摻合物且壓縮使硬脂酸鎂穿過篩子以去塊且由在適合摻合機中最終摻合3分成錠劑核心。在適^合機中在環境溫度下將經丙基甲基乙二醇、滑石、二氧化鈦及氧化鐵料於純水中以製= 衣懸浮液。以包衣懸浮液包覆錠劑：：匕 3%，以韻揾瞄亡处如一说μ 且主室里增加為約

成份毫克/键劑毫克/鍵劑 -----_ 毫吉/全^赛if 活性物質 2.5 5.0 10.「毫克/錠劑 ---- 毫克/鍵劑 25.0 5〇〇甘露糖醇 — 133.4 130.9 125.9 110.9 221.8 預膠凝化澱粉 - ---- 18.0 18.0 18.0 18.0 36.0 玉米殺粉 18.0 18.0 18.0 18.0 36.0 共聚維嗣 5.4 5.4 -----1 5.4 5.4 10.8 硬脂酸鎂 2.7 2.7 ------ 2.7 2.7 5.4 膜衣 5.0 5.0 5.0 5.0 10.0 總計 185.0 185.0 ------- 185.0 185.0 370.0 -----L 實例8 :含有其他崩解劑之醫藥組合物在環境溫度下將共聚維酮溶解於純水中以製得粒化液體。在適合混合機中摻合本發明之經㈣葡㈣基取代之苯衍生物、甘露糖醇、預膠凝化㈣及玉米澱粉以製得預混合物。以粒化液體潤濕預混合物，且隨後粒化。經適合篩子篩分潮濕顆粒。在約60t入口空氣溫度下在流化床乾燥器中乾燥顆粒直至乾燥損失值為r4%。經篩孔尺寸為 146050.doc •71 · 201040194 1.0 mm之篩子篩分乾燥之顆粒。向乾燥之顆粒中添加交聯聚維酮且混合5分鐘以製得主要摻合物。使硬脂酸鎂穿過筛子以去塊且添加至主人物中。隨後，藉由在適合摻合機中最終摻合3分鐘製得= 終摻合物，且以16kN之壓縮力壓縮成8mm圓錠劑核心。在適合混合機中在環境溫度下將羥丙基甲基纖維素、聚乙二醇、滑石、二氧化鈦及氧化鐵懸浮於純水中以製得包衣懸浮液。以包衣懸浮液包覆錠劑核心直至重量増加為約 3 0/〇，以製得膜衣錄:劑。可獲得以下調配物變體：成份毫克/疑劑毫克/旋劑毫克/錠劑 -----— 毫克/錠劑 ------ 毫克/錄森1 活性物質 2.5 5.0 10.0 25.0 ^~^ 50.0 甘露糖醇 127.5 125.0 120.0 105.0 210.0 微晶纖維素 39.0 39.0 39.0 39.0 78 〇交聯聚維酮 2.0 2.0 2.0 ---- 2.0 ---_ 4.0 共聚維酮 5.4 5.4 5.4 5.4 ~ —-— 10 8 硬脂酸鎂 3.6 3.6 3.6 1 3.6 7.2 膜衣 5.0 5.0 5.0 5.0 10 0 總計 185.0 185.0 185.0 185.0 370.0 如上文所述測定錠劑硬度、脆度、裝量一致性、崩解時間及溶解特性。實例9 :直接壓縮調配物交聯羧 1 _經20目手動篩子篩選活性成份、微晶纖維素曱基纖維素鈉及羥丙基纖維素或聚乙二醇粉末。 146050.doc •71、 201040194 2. 將上述物品添加至高剪切混合機中且混合2分鐘。 3. 製備乳糖與膠態二氧化矽之預混合物（約1/1)。 4. 經20目手動篩子篩選預混合物且添加至混合機中。 5. 經20目手動篩子篩選其餘乳糖且添加至混合機中。 6. 在混合機中混合各組份2分鐘。 ' 7.經30目手動篩子篩選硬脂酸鎂且添加至混合機中。 8. 混合1分30秒，獲得最終摻合物。 9. 在適合製錠機上將最終摻合物製錠。 ® 10.視情況給錠劑核心包覆膜衣。成份毫克/鍵劑毫克/錄:劑毫克/錠劑毫克/鍵劑毫克/鍵劑活性物質 2.5000 5.000 10.00 25.0 50.0 乳糖單水合物 43.7500 87.500 175.00 74.0 148.0 微晶纖維素 12.5000 25.000 50.00 80.0 160.0 聚乙二醇 - - - 10.0 20.0 交聯羧曱基纖維素納 1.2500 2.500 5.00 8.0 16.0 經丙基纖維素 1.8750 3.750 7.50 - - 膠態二氧化矽 0.3125 0.625 1.25 1.0 2.0 硬脂酸鎂 0.3125 0.625 1.25 2.0 4.0 膜衣 2.5000 4.000 7.00 6.00 9.00 純水適量適量適量適量適量總計 65.000 129.000 257.00 206.00 409.00 實例 10:含有 0.5'’mg、5 mg、25 mg、100 mg活性物質之錠劑 146050.doc -73 - 201040194 活性物質 0.5 mg 毫克/鍵劑 5 mg 毫克/錠劑 25 mg 毫克/疑劑 100 mg 毫克/疑劑濕式粒化活性物質 2.5000 5.000 25.00 100.00 乳糖單水合物 60.00 55.00 42.00 168.00 微晶纖維素 20.00 20.00 38.00 152.00 羥丙基纖維素 5.00 5.00 7.50 30.00 交聯羧曱基纖維素納 4.00 4.00 6.00 24.00 純水適量適量適量適量乾添加料微晶纖維素 10.00 10.00 30.00 120.00 膠態二氧化矽 — 0.50 0.75 3.00 硬脂酸鎂 0.50 0.50 0.75 3.00 總計 100.00 100.00 150.00 600.00 在摻合機中混合活性物質（例如化合物（1.9)，較佳結晶型（I.9X))、羥丙基纖維素及交聯羧曱基纖維素鈉。混合此預混合物與乳糖單水合物及一部分微晶纖維素。以純水粒化所得摻合物。需要時，視批量規模及所用設備而定，可製造用於個別錠劑批量之多個粒化子部分。將顆粒排放至乾燥器托盤上且乾燦。接著研磨顆粒。向經研磨顆粒中添加剩餘微晶纖維素（對於除0.5 mg之外的所有濃度，以與膠態二氧化矽之預混合物形式添加），且混合。將硬脂酸鎂與一部分摻合物預混合，篩選至剩餘顆粒 146050.doc -74- 201040194 中，且混合。使用製錠機將最終錠劑摻合物壓縮成錠劑。使用適合容器封閉系統封裝成品錠劑。實例11 :含有1 mg、5 mg、25 mg活性物質之键劑活性物質 1 mg 毫克/錠劑 5 mg 毫克/錠劑 25 mg 毫克/鍵劑濕式粒化活性物質 1.00 5.00 25.00 乳糖單水合物 63.00 59.00 39.00 微晶纖維素 20.00 20.00 20.00 羥丙基纖維素 3.00 3.00 3.00 交聯羧甲基纖維素鈉 2.00 2.00 2.00 純水適量適量適量乾添加料微晶纖維素 10.00 10.00 10.00 膠態二氧化矽 0.50 0.50 0.50 硬脂酸鎂 0.50 0.50 0.50 總計 100.00 100.00 100.00 使活性物質（例如化合物（1.9)，較佳為結晶型（I.9X))穿過篩子且添加至摻合機或高剪切粒化機中。使羥丙基纖維素及交聯羧甲基纖維素鈉穿過篩子，添加至藥物物質中且混合。使微晶纖維素之粒内部分穿過篩子，進入高剪切粒化機中且與藥物物質預混合物混合。接著藉由使乳糖穿過篩子將該材料添加至粒化機中且混合。以純水粒化所得摻合 146050.doc -75- 201040194 物。對於較大批量’需要時’視批量規模及所用設備而定，可製造用於個別錠劑批量之多個粒化子部分。將顆粒排放至乾燥器托盤上且乾燥。接著使顆粒穿過研磨機’進入摻合機中。預混合膠態二氧化矽與一部分粒外微晶纖維素。依序使此預混合物及剩餘粒外微晶纖維素穿過研磨機進入摻合機中’且與經研磨顆粒混合。預混合硬脂酸鎂與一部分摻合物’穿過研磨機進入剩餘顆粒中，且混合。使用製錠機將最終錠劑摻合物壓縮成錠劑。使用適合容器封閉系統封裝成品錠劑。關於醫藥組合物及醫藥劑型之特性的測試實例 1. 崩解測試如USP31-NF26 S2，第701章（崩解）中所述進行崩解測試。 2. 溶解測試標準溶解測試描述於USP31-NF26 S2，第711章（溶解）中。使用攪拌速度為50 rpm之槳法（裝置2)。溶解介質為 900 mL溫度為3rc之〇.〇5 M磷酸鉀緩衝液（pI1 6 8)。在 1 〇、1 5、20、30及45分鐘後取樣。經由HPLC分析樣品。 3·由雷射繞射量測粒徑分布例如經由光散射或雷射繞射技術進行粒徑分布量測。為了測定粒徑，例如藉助於分散單元將粉末饋入雷射繞射分光5十中。測試方法詳細描述如下： 146050.doc -76- 201040194 設傷：雷射繞射分光計Sympatec HELOS粒徑分析儀。透鏡： R31(0.5/0.9 μηι-175 μηι) 樣品分散单元’· 乾式分散器RODOS/M '真空·· Nilfisk 進料器： ASPIROS 進料速度： ^ 初始麼力： 60.00 mm/s 2.00 巴進樣器壓力：最大2毫巴參考量測： 10秒循環時間： 100毫秒觸發條件：總在光濃度21%有效之後0.0秒開始，即時在光濃度$1% 5.0秒後或在 30秒後停止八光濃度： ❹ 評估：大致範圍為3-12% HRLD 樣品大小：約 100 mg • 量測次數： 2(—式雙份）根據製造商之推薦且使用製造商提供之軟體設定儀器。在移出一部分樣品之前徹底混合及滾轉樣品容器以確保測試到代表性樣品。藉由使用刮勺將約1 00 mg樣品轉移至 ASPIROS玻璃小瓶中且給小瓶蓋上蓋子來製備雙份樣品。 146050.doc -77- 201040194 將蓋上蓋子之小瓶置於進料器中。 4. 錠劑硬度及脆度如USP31-NF26 S2,第1217章（錠劑裂斷力）中所述進行錠劑硬度及脆度測試。【圖式簡單說明】圖1顯示化合物（1.9)之結晶型（I.9X)的X射線粉末繞射圖。圖2顯示化合物（1.9)之結晶型（I.9X)之熱分析及經由DSC 之熔點確定。圖3A及3B顯示向ZDF大鼠投與本發明化合物的血液葡萄糖含量及血液葡萄糖AUC結果。圖4A顯示向Wistar大鼠投與本發明化合物之體重分析結果。圖4B顯示向Wistar大鼠投與本發明化合物之體脂肪含量分析結果。 146050.doc -78-

Claims

201040194 七 1. ❹ 、申請專利範圍： :種醫藥組合物’用於為有需要患者預防選自由以下組成之群的代謝障礙、減緩該代謝障礙進展、延遲或治療該代謝障礙：第1剞輔_ g * i糖尿病、弟2型糖尿病、葡萄糖耐受常工腹血液葡萄糖異常、高血糖症、餐後高血糖 i认重肥胖症、代謝症候群、姓振期糖尿病、移植後新發作糖尿病（卿AT)及其相關併發症、及移植後代謝症候群（PTMS)及其相關併發症，纟包含有效量之犯LT2抑制劑，其中該犯口2抑制劑為式⑴經哌喃葡糖普基取代之笨衍生物 R2

其中R表示C1、甲基或氰基，R2表示η、甲基、甲氧基或經基且R3表示乙基、環丙基、乙炔基、乙氧基、以厂四氫°夫喃·3-基氧基或〈幻-四氫呋喃-3-基氧基；或其前藥。 2. —種醫藥組合物，用於為有需要患者改善血糖控制及/或降低空腹灰漿葡萄糖、餐後金漿葡萄糖及/或糖化血紅素 HbAlc ’其包含有效量之SGlT2抑制劑，其中該SGlt2 抑制劑為式（I)經哌喃葡糖苷基取代之苯衍生物 146050.doc 201040194 R2

其中R1表示Cl、曱基或氰基，R2表示H、甲ι , 土、曱氧基 (R). 或其前或羥基且R3表示乙基、環丙基、乙炔基、乙氧& 四氫呋喃-3-基氧基或⑻-四氫呋喃-3-基氧基. 藥。 3. 延遲胰島一種醫藥組合物，用於為有需要患者預防、減^ 、或逆轉葡萄糖耐受性異常、空腹血液葡萄糖異常、素抗性及/或代謝症候群進展成第2型糖尿病，其包效量之SGLT2抑制劑，其中該SGLT2抑制劑為式（ι)$ 喃葡糖苷基取代之苯衍生物％ R2

其中R1表示Cl、曱基或氰基，R2表示Η、曱基、甲氧臭或羥基且R3表示乙基、環丙基、乙炔基、乙氧基、^入四氫呋喃-3-基氧基或问-四氫呋喃-3-基氧基；或其前藥。 4· 一種醫藥組合物，用於為有需要患者預防選自由以下組成之群的病況或病症、減緩該病況或病症進展、延遲或 146050.doc 201040194 治療該病況或病症：糖尿病併發症，諸如白内障及微血官及大血管疾病，諸如腎病變、視網膜病變、神經病變、組織缺血、糖尿病足、動脈硬化、心肌梗塞、急性冠狀動脈症候群、不穩定型心絞痛'穩定型心絞痛、中風、周邊動脈阻塞性疾病、心肌症、心臟衰竭、心律失常及血管再狹窄，其包含有效量之SGLT2抑制劑，其中該S G LT 2抑帝J劑為式⑴經派喃葡糖普基取代之笨衍生物

其中R1表示C1、甲基或氰基，r2表示H、甲基、甲氧基或羥基且R3表示乙基、環丙基、乙炔基、乙氧基、⑻· 四氫呋喃-3-基氧基或⑻_四氫呋喃基氧基；或其前藥。 ❾ 5.種士藥、、且„物，用於為有需要患者減少體重及域體脂肪或預防體重及/或體脂肪增加、或促進體重及/或體脂肪減少，其包含有效量之SGLT2抑制劑，其中該 SGLT2抑制劑為式⑴經㈣葡糖*基取代之苯衍生物 R2

146050.doc 201040194 其中R1表示Cl、甲基或氰基，r2表示η、曱基、曱氧基或羥基且R3表示乙基、環丙基、乙炔基、乙氧基、四氫呋喃-3-基氧基或⑺-四氫呋喃_3_基氧基；或其前藥。 6. 一種醫藥組合物，用於為有需要患者預防、減緩、延遲或治療胰腺β細胞退化及/或胰腺β細胞功能降低、及/或改善及/或恢復胰腺β細胞之功能、及/或恢復胰島素分泌功能’其包含有效量之SGLT2抑制劑，其中該SGLT2抑制劑為式（1)經2哌喃葡糖苷基取代之苯衍生物 R

其中R1表示C1、甲基或氰基，R2表示H、曱基、曱氧美或羥基且R3表示乙基、環丙基、乙炔基、乙氧基、（及）四氫呋喃-3-基氧基或⑻四氫呋喃基氧及. 藥。 ▲ ’或其前一種醫藥組合物，用於為有需要患者預防、減緩、壬、；或治療由異位脂肪異常積聚引起之疾病或病況，其^ = 有效量之SGLT2抑制劑，其中該SGLT2抑制劑為^匕芑哌喃葡糖苷基取代之笨衍生物 ’、、、式（Ϊ)經 R2

146050.doc 201040194 其中R1表示Cl、甲基或氰基，R2表示Η、曱基、甲氧基或經基且R3表示乙基、環丙基、乙块基、乙氧基、_ 四氫呋喃-3-基氧基或四氫呋喃-3-基氧基；或其前藥。 8. 一種醫藥組合物，用於為有需要患者保持及/或改善騰島素敏感性及/或治療或預防高胰島素血症及/或胰島素抗性，其包含有效量之SGLT2抑制劑，其中該SGLT2抑制劑為式（I)經哌喃葡糖苷基取代之苯衍生物

其中R1表示C1、曱基或氰基，R2表示Η、甲基、甲氧基或羥基且R3表示乙基、環丙基、乙炔基、乙氧基、四氫呋喃-3·基氧基或⑺-四氫呋喃-3-基氧基；或其前藥。 Ο 9. —種醫藥組合物，用於為有需要患者治療及預防高尿酸血症及高展酸血症相關病況、腎結石及低納也症，其包 _ 含有效量之SGLT2抑制劑，其中該SGLT2抑制劑為式⑴ 經哌喃葡糖苷基取代之苯衍生物

OH OH 146050.doc 201040194 其中R〗表示Cl、曱基或氰基，R2表示Η、甲基、曱氣茂或羥基且R3表示乙基、環丙基、乙炔基、乙氧基、四氫吱喃-3-基氧基或⑺-四氫呋喃-3-基氧基；亦甘 4兵前藥。一種SGLT2抑制劑之用途，其中該SGLT2抑制劑為气經娘喃葡糖苷基取代之苯衍生物

其中R1表示C1、曱基或氰基，R2表示Η、甲基、甲氣美或羥基且R3表示乙基 '環丙基、乙炔基、乙氧基、四氫呋喃-3-基氧基或仰_四氫呋喃_3_基氧基；或其前藥，其用於製造為有需要患者達成以下目的之藥物：預防選自由以下組成之群的代謝障礙、減緩該代謝障礙進展、延遲或治療該代謝障礙：第丨型糖尿病°、第^型糖尿病、葡萄糖财受性異常、空腹企液葡萄糖異常、㊉血糖症、餐後高血糖症、過重、肥胖症、代謝症候群及妊娠期糖尿病；或 —改善血糖控制及/或降低空腹^漿葡萄糖、餐後血裝葡萄糖及/或糖化血紅素HbAlc;或預防、減緩、延遲或逆轉葡萄糖耐受性異常、騰島素抗性及/或代謝症候群進展成第2型糖尿病；或 146050.doc 201040194 、預防選自由以下組成之群的病況或病症、減緩該病況或病症進展、延遲或治療該病況或病症：糖尿病併發症，諸如白内障及微血管及大血管疾病，諸如腎病變、視網膜病變、神經病變、組織缺血、糖尿病足、動脈硬化、心肌梗塞、急性冠狀動脈症候群、不穩定型心絞痛、穩定型心絞痛、中風、周邊動脈阻塞性疾病、心肌症、心臟衰竭、心律失常及血管再狹窄丨或減少體重及/或體脂肪、或預防體重及/或體脂肪增加、或促進體重及/或體脂肪減少；或預防、減緩、延遲或治療胰腺β細胞退化及/或胰腺P 細胞功能降低，及/或改善及/或恢復胰腺β細胞之功能及/或恢復騰島素分泌功能；或預防、減緩、延遲或治療由異位脂肪異常積聚引起之疾病或病況；或保持及/或改善胰島素敏感性及/或治療或預防高胰島素血症及/或胰島素抗性；預防移植後新發作糖尿病（NODAT)及/或移植後代謝症候群（PTMS)、減緩該等病症進展、延遲或治療該等病症；預防、延遲或減少NODAT及/或PTMS相關併發症，包括微血管及大血管疾病及事件、移植排斥、感染及死亡；治療高尿酸血症及高尿酸血症相關病況；治療或預防腎結石； 146050.doc 201040194 治療低鈉血症。 11·如請求項1至9中任一項之醫藥組合物，其中該患者為經 0斷患有一或多種選自由過重、肥胖症、内臟型肥胖症及腹型肥胖症組成之群的病況之個體。 12. 如請求項1至9中任一項之醫藥組合物，其中該患者為顯示一種、兩種或兩種以上以下病況之個體： (a) 空腹血液葡萄糖或血清葡萄糖濃度大於100 mg/dL，尤其大於125 mg/dL ; (b) 餐後血漿葡萄糖等於或大於14〇 mg/dL ; (c) HbAlc值等於或大於65%，尤其等於或大於8 〇〇/。。 13. 如請求項1至9中任一項之醫藥組合物，其中該患者為存在一種、兩種、三種或三種以上以下病況之個體： (a) 肥胖症、内臟型肥胖症及/或腹型肥胖症， (b) 三酸甘油酯血液含量>15〇 mg/dL， (c) 女性患者HDL-膽固醇血液含量<4〇 mg/dL且男性患者 <50 mg/dL， (d) 收縮壓>130 mm Hg且舒張壓>85 mm Hg， (e) 空腹血液葡萄糖含量2i〇〇mg/dL。 14. 如請求項1至9中任一項之醫藥組合物，其中該§〇[丁2抑制劑係選自由化合物（1.1)至（1.11)之群組成之群： (1.1) 6-(4-乙基苯甲基）-4-(p-D-哌喃葡糖苷-1-基）_2_甲氧基-笨甲腈， (1.2) 2-(4-乙基苯甲基）-4-(p-D-哌喃葡糖苷-1-基）_5_甲氧基-苯曱腈， 146050.doc 201040194 (ι.3) 1-氰基 _2_(4_ 乙美基)_5_甲基-苯，土曱基“’如辰喃葡糖苦小 (1-4)=乙基苯甲基）邻以。_〜-基心基、本甲腈，投 (L5)2；4'^·^^·4^ Ο 〇㈣2::環丙基-苯甲基…一 (1·7) 1 其氯H底喃葡糖普+基PI乙炔基-苯甲 (工·8) i-氯-4-(β-Ε)-β底喊結她 Ρ 南匍糖普小基P[4-(W_四氫。夫喃-3-基氧基）_笨甲基]_苯， (1.9) 1-氣-4-(β·〇_哌喃葡糖苷小基）_2_[4_(⑻·四氫呋喃 _3-基氧基）-笨甲基]_苯， (Ll0)l-甲基·2-[4侧·四氫咳喃_3_基氧基）_苯甲基]冰 (卜D-哌喃葡糖苷-1-基）-苯，及 (Lll)l-甲基-2-[4-((S)-四氫吱喃_3_基氧基）苯曱基]_4· (卜D-哌喃葡糖苷-1-基）-笨。月東項1至9中任一項之醫藥組合物，其包含一或多種醫藥學上可接受之載劑。女叫求項10之用途，其中該患者為經診斷患有一或多種選自由過重、肥胖症、内臟型肥胖症及腹型肥胖症組成之群的病況之個體。 17.如請求項10之用途，其中該患者為顯示一種、兩種或兩 146050.doc 201040194 種以上以下病況之個體： (a) 空腹血液葡萄糖或血清葡萄糖濃度大於i〇〇 mg/dL，尤其大於125 mg/dL ; (b) 餐後血漿葡萄糖等於或大於14〇 mg/dL ; (c) HbAlc值等於或大於6 5%，尤其等於或大於8 〇%。 18. 如請求項10之用途，其中該患者為存在一種、兩種、三種或三種以上以下病況之個體： (a) 肥胖症、内臟型肥胖症及/或腹型肥胖症， (b) 三酸甘油酯企液含量>15〇 mg/dL， (c) 女性患者HDL-膽固醇血液含量<40 mg/dL且男性患者 <50 mg/dL， (d) 收縮壓2130 mm Hg且舒張壓285 mm Hg， (e) 空腹jk液葡萄糖含量>100 mg/dL。 19. 如請求項ι〇及16至18中任一項之用途，其中該SGLT2抑制劑係選自由化合物（I. 1)至（I. 11)之群組成之群： (1.1) 6-(4-乙基苯曱基）-4-(β-ϋ-«底喃葡糖苷-1-基）-2-曱氧基-苯甲腈， (1.2) 2-(4-乙基苯曱基）-4-(P-D-哌喃葡糖苷-1-基）-5-曱氧基-苯甲腈， (1.3) 1-氰基-2-(4-乙基苯甲基）-4-(P-D-哌喃葡糖苷小基）_5-曱基-苯， (1.4) 2-(4-乙基苯甲基）-4-(β-ϋ-派喃葡糖苷-1_基；)_5_經基-苯甲腈， (1.5) 2-(4-乙基-苯甲基）-4-(p-D-哌喃葡糖苷-1-基苯甲 146050.doc -10· 201040194 腈， (1.6) 2-(4-環丙基-苯甲基）-4-(P-D-哌喃葡糖苷-1-基）-苯甲腈， (1.7) 1-氯-4-(p-D-哌喃葡糖苷-1-基）-2-(4-乙炔基-苯甲基）-苯’ (1.8) 卜氯-4_(P-D-哌喃葡糖苷-1-基）-2-[4-((%)-四氫呋喃-3-基氧基）-苯甲基]-苯， (1.9) 1-氯-4_(p-D-哌喃葡糖苷-1-基）-2-[4-(6S；-四氫呋喃 -3-基氧基）-苯甲基]-苯， (1.10) 1-甲基四氫呋喃-3-基氧基）-苯甲基]-4-(β-D-哌喃葡糖苷-1-基）-苯，及 (1.11) 1-甲基-2-[4-((^)-四氫呋喃-3-基氧基）-苯甲基]-4-(β-D-哌喃葡糖苷-1-基）-苯。 20.如請求項10及16至18中任一項之用途，其中該藥物包含一或多種醫藥學上可接受之載劑。

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