TW201038564A - Crystalline N-{(1S)-2-amino-1-[(3-fluorophenyl)methyl]ethyl}-5-chloro-4-(4-chloro-1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)-2-thiophenecarboxamide hydrochloride - Google Patents

Description

201038564 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於經改良之蛋白質激 PKB/Akt ’刚★ ΑΚΤ)抑制化合物為 N-{(lS)-2_胺基氟苯 、為、、口日日型式之 小甲基-1H-吼唾5其、Λ土基基}·5'氯邻·氣 i T & m比坐-5·基)如塞吩甲酿胺㈣ 物以結構I代表： 久现。5亥化a

Ο Ο • HC1(I) 及用於

本發明化合物係用作為AKT活性抑制 治療癌症及關節炎。 N 本發明之詳細說明 【先前技術】 N-{(lS)-2-胺基+[(3-氟苯基）甲基 =(4-氯小甲&_1Η^5.·2_π塞吩甲醯胺二及其製 樂上可接受之鹽係於國際申請日期為2_年2月7日 之=申請號碼PCT/US_3269 ;國際公開號碼w〇 04及國際公開日期為2008年8月14日（實例96 之化合物）巾揭示及請求料為AKT活性抑制劑之化合 物’特別用曾治療癌症及關節炎。其全部揭示内容係併 入本文中作為參考。國際申請號碼PCT/US08/053269 係揭示N](1S)-2-胺基-H(3-氟苯基）曱基]乙基卜5_氯 (氯1甲基-1Η-π比唾_5-基)-2-〇塞吩曱醯胺鹽酸鹽之 製備。然而，由國際申請號碼PCT/US08/053269之實例 3 201038564 96中之方法所製備之鹽酸鹽型式為非晶形。 【發明内容】 現今業已發現N-{(lS)-2-胺基-l-[(3-氟苯基）曱基] =基}-5-氯-4-(4-氯曱基_1H_吡唑_5_基)_2_噻吩甲醯 5之鹽酸鹽可製成結日日日型式且該結晶型式於游離酸上 二有多種優勢且包括非晶形鹽酸鹽型式之其他鹽型 式。該結晶型式之N_{(lS)-2-胺基氟苯基）甲基] 乙基} 5-氯-4-(4·氣-1-曱基_ιη_π比峻-5-基)·2_〇塞吩甲醯 胺鹽酸鹽更容易調配成製藥劑量型式，特別是錠劑，且 具有改良之化學穩定性。結晶型式為非-吸濕性之無水 型式，且於生物·相關介質中具有良好的溶解性。該非 晶形之型式為吸濕性。 雖然游離化合物作為ΑΚΤ活性抑制劑時高度有 利特別疋於治療癌症及關節炎上，但結晶型式之 N-{(lS)-2-胺基氟苯基）甲基]乙基}_5•氣_4 (4_氣 -1-甲基-1H-吡唑-5-基）_2_噻吩甲醯胺的鹽酸鹽具有附 加效益。 本發明化合物為結晶型式之N_{(ls)_2_胺基 氟苯基）曱基]乙基}_5_氯-4-(4-氯-1 -曱基_ 1 H_吡唑_5_ 基)-2-噻吩甲醯胺鹽酸鹽（下文中稱為_”活性組成份"或” 化合物A”)係用作為AKT活性抑制劑，特別用於治療癌 症及關節炎。該活性組成份可藉著將活性組成份與習用 製藥上可接受之載體或稀釋劑根據此方面技藝者所易 知之技術，例如那些於國際申請號碼pCT/us〇8/〇53269 201038564 中所說明者合併而製成習用劑量型式給藥。 適當地，本發明於其範疇内包含醫藥組成物，包括 作為活性組成份之結晶型式的N- {(1 S)-2-胺基-1 -[(3-氟 苯基）曱基]乙基}_5_氣-4-(4-氯-1-甲基-1H-0比α坐-5_ 基)-2-噻吩曱醯胺鹽酸鹽，合併製藥上可接受的載體或 稀釋劑。本發明化合物Α可藉由口服，非經腸胃，皮内 或局部的給藥途徑給藥。本文中所用之非經腸胃一詞包 括靜脈内，肌肉内，皮下，鼻腔内，肛門内，陰道内及 腹膜内給藥。通常以口服給藥較佳。化合物A可調配成 各種適當給藥途徑之劑量型式，包括膠囊，鍵劑，丸劑， 粉末及顆粒。於此等固態劑量型式中，活性化合物通常 與至少一種惰性稀釋劑摻合。於正常操作中，口服劑量 型式亦可包含除了惰性稀釋劑以外之附加物質，例如， 潤滑劑，助流劑及抗氧化劑。於膠囊，键劑及丸劑之情 況中，劑量型式亦可包括缓衝劑。錠劑及丸劑可另外製 備以供持續釋放。 根據本發明用於非經腸胃給藥之製劑包括無菌水 溶液，然而亦可使用乳濁劑之非水性懸浮液。此等劑量 型式亦可含有輔助劑，例如防腐劑，潤濕劑，滲透劑， 緩衝劑，乳化劑及分散劑。其等可例如，藉著經由細菌 阻擒過渡器過遽，藉著將殺菌劑併入組成物中，輻射照 射組成物或藉著將組成物加熱而殺菌。 存在於如上所述之醫藥劑量單位中之本發明活性 組成份的劑量宜為選自總體重之0.00M00毫克/公斤， 5 201038564 較佳為0.001-50毫克/公斤範圍的有效量。當治療需要 抑制AKT，需要治療癌症，需要治療關節炎之人類病 患時’所選擇之劑量宜由每日1至6次口服或非經腸胃 給藥。非經腸胃給藥之較佳型式包括局部，經直腸，經 皮，藉由注射及連續藉由灌注給藥。用於人類給藥之口 服劑量單位宜含有由〇.〇5至3500毫克活性組成份，最 佳由0.5至1，000毫克活性組成份。以使用較低劑量之 口服給藥為較佳。然而，於安全且對病患適當時，亦可 使用較尚劑量之非經腸胃給藥。上述劑量係相關於以游 離酸表示之活性組成份的較佳劑量。 "n x ^ 面技藝者/必〜>吝性殂珉份之最理想 择用1及個別劑量間隔係由所治療症狀之性質及程 卜。藥之型式’途㉖及位置，及所治療之特別病患來 且此等最理想法可藉由習用技術來決定。精於此 曰數ϊί者亦L了解最理想之治療過程，亦即，於限定 面技藏:日給疋活性組成份劑量之次數，可由精於此方 二产用療測定試驗中之習用過程來測定。 N-{(is^ Ίι本發明化合物係藉著將游離驗， 溶劑，例如曱㈣5·基)〜塞吩f醯胺溶解於適當有機 例如3；；Τ^(Μ麗）中，然後將Ηα， 至42。二：L C1加至此溶液中，且加熱例如 明化合物過濾、出來並以冷卻且將本發 亚乾例如，於真空中乾燥或於上 201038564 升溫度時風乾。 有機溶劑可得自威斯康新州米爾瓦基市之艾爾德 克化學公司。 由於本發明之製藥活性化合物係如抑制劑或AKT 具活性，其於治療癌症及關節炎上呈現出治療效用。 適當地，本發明係關於治療或減輕選自下列之癌症 嚴重性：腦(神經膠瘤），神經膠母細胞瘤，巴納揚-桑納 納氏症候群，高登氏病，賴密特-杜可洛氏病，乳房， 發炎性乳房癌，威姆氏腫瘤，艾文氏肉瘤，橫紋肌肉瘤， 室管膜瘤，神經管胚細胞瘤，結腸，頭及頸，腎臟，肺 臟，肝臟，黑瘤，卵巢，胰臟，攝護腺，肉瘤，骨肉瘤， 骨巨大細胞腫瘤，曱狀腺，淋巴胚細胞性T細胞白血 病，慢性骨聽性白血病，慢性淋巴細胞性白血病，毛狀 -細胞白血病，急性淋巴胚細胞性白血病，急性骨髓性 白血病，慢性嗜中性白血球性白血病，急性淋巴胚細胞 性T細胞白血病，漿細胞瘤，免疫母細胞性大細胞白jk 病，外套膜細胞白血病，多發性骨髓癌巨核母細胞性白 血病，多發性骨髓癌，急性巨核細胞性白血病，前骨聽 球性白血病，紅血球性白血病，惡性淋巴瘤，霍吉金氏 淋巴瘤，非-霍吉金氏淋巴瘤，淋巴胚細胞性T細胞淋 巴瘤，巴克氏淋巴瘤，濾泡性淋巴瘤，神經胚細胞瘤， 膀胱癌，尿道上皮癌，肺癌，外陰癌，子宮頸癌，子宮 内膜癌，腎癌，間皮瘤，食道癌，唾液腺癌，肝細胞癌， 胃癌，鼻咽癌，口腔癌，口癌，GIST(胃腸道間質腫瘤） 7 201038564 及睪丸癌之方法。 如PCT/US2008/053269中所揭示者，如 PCT/US2008/ 053269中所製備之本發明的化合物通常 係根據PCT/ US2008/053269中所揭示之AKT酵素分析 進行活性試驗，且於至少一種實驗操作中呈現 值：對全長AKT1者等於9·0;對全長AKT2者等於8 〇· 且對全長ΑΚΤ3者等於8.8。 ·’ 於本文中所用之”治療”及其衍生之詞係指治療性 治療。預防性治療適於，例如，當病患被認為係在高度 風險發展癌症中，或當病患已暴露於癌症時。 。 本文中所用之，，有效量，，及其衍生之詞係指例如，對 於研究家或臨床醫生所找尋之組織，系統，動物或人類 可發揮生物性或醫藥性回應，之藥物或醫藥試劑的量。 再者’"治療有效量”及其魅之詞係指任何量，當^與 未接受此等量之相關病患相較時，導致疾病，障 副作用之改善之治療’癒合’預防，或改善，或降低^ 病或障礙進㈣速率。該;g詞亦㈣其料量内包含右、 效増進正常生理功能。 有 ^文中所用"共給藥，•及其衍生之詞係指將已知有 :於心療癌症，包括化學治療及放射治療，或有用於二 ^關雖炎德合物A及其他活他成份歧成份類^ 時給藥或峰何分開依序方式給藥。本文中所用之，，复 =活性組成份或組成份類”―詞包括任何化合物或治痒 ” ’其係已知或當給藥至需要其治療癌症或關節炎之病 201038564 患時一 此之日* =利特性者。若非同時給藥’化合物於接近彼 ’間给 Μ 型式給藥、、，马較佳。再者，該化合物是否以相同劑量 另一種/教不重要，例如可將一種化合物局部給藥而將 化合物口服給藥。 抗·•贅生1地’任何具有對抗所要治療之易感腫瘤活性之 之實例Γ丨可於本發明中共-給藥以治療癌症。此等試劑 及癌騣二於ν·τ.戴維塔及s.海爾曼(編輯者)之癌症原理 〇 廉斯及，第6版(2001年2月15日）’利品柯特威 处# u羊金斯出版社中發現。通常精於此方面技藝者應 月匕根據戶斤、斗 ^ ^ v及癌症及藥物之特別特性來分辨那種試劑 &有用。有用於本發明中之典型抗-贅生劑包括， S偈限於’抗微小管劑例如二萜類及長春花膺鹼； 協周、、各合物，燒化劑例如氮芬，丫磷，烧基續酸鹽， 亞確f服’及三氮烯；抗生劑例如安索西林，放線菌素 及博萊徵素；局部異構酶π抑制劑例如表鬼臼毒素；抗 ❹ 代謝物例如嘌呤及嘧啶類似物及抗-葉酸化合物；局部 異構酶I抑制劑例如喜樹鹼；荷爾蒙及荷爾蒙類似物； 信號轉導途徑抑制劑；非_受體酪胺酸激酶血管生成抑 制劑；免疫治療劑；原細胞凋亡劑；及細胞循環信號抑 制劑。 與本發明化合物A合併使用或共-給藥之其他活性 組成份或組成份類(抗-贅生劑)之實例為化學治療劑。 抗-微小管或抗-有絲分裂劑為相特定劑活性對抗細 胞循環之Μ或間接核分裂相中腫瘤細胞之微小管。抗· 9 201038564 一帖類及長春花膺 微小管劑之實例包括，但非侷限於， 驗0 =天然來源中所衍生之二祐類為相特定之抗-癌 系於細胞循環之喻相時作用。一般認為二益 :員：=微小管之p_微管蛋白次單位，其係藉著與該蛋 白士 ^合所致。然後蛋白質之分解作驗乎被抑制，同 日年間接核分裂停滯且接著細胞死亡。二_之實例包 括’但非侷限於，太平洋紫杉醇及其類似之歐洲紫杉醇。 太平洋’含(2R，3S)-N_ +醯_3·苯基異絲胺酸 之 5β，2〇-環氧基_ι，2α,4,7β，ι〇β，13α_Α經基紫杉-u_稀 冬酮4，1〇_二醋酸2-苯甲酸13_醋；為由太平洋紫杉樹· 太平洋紫杉巾單離$來的天然二@產物且係市售可得 如作為注射溶液之TAX〇L®。其為㈣之紫杉醇家族成 員其首先由萬尼等於1971年單離出來，美國化學協 會期刊，93 : 2325，1971)，其藉由化學及乂_射線晶體 學方法特ώ其結構。-细於其活性之機制係相關於 、、’σ δ至微苢蛋白之太平洋紫杉醇容量，因而抑制癌細胞 生長。史夫4，美國國家學院科學研討會，77: 1561-1565(1980);史夫等，天然，277 : 665 667(1979); 庫瑪，生物化學期刊，256 : 10435-10441 (1981)。於回 顧某些太平洋紫杉醇衍生物之合成作用及抗癌活性 時，參見：D.G.I.金斯頓等，有機化學研究第26卷，標 題”1986天然產物化學新趨勢”，阿淘爾拉曼，pn 昆斯尼編輯（艾爾斯維爾，阿姆斯特丹，1986)第219-235 201038564 頁。 « nnt醇業在美目Μ核准臨床驗治療反勸 印巢癌（馬克⑽，耶魯、生物及藥物期于卜64.583， 1991，·馬奎爾等，國際藥物年鑑，lu :273，1989)及 用於治療乳房癌（賀美斯等，國家癌症協會期刊，83 : 1797 ’ 1991)。其為用於治療皮膚贅生（英席格等，美國 科學臨床腫瘤學研討會，20 : 46)及頭和頸癌（佛拉斯提

Ο 爾等，腫瘤學專題討論，20 : 56，1"0)之有勢能的選 擇。該化合物亦顯示用於治療多囊性腎臟疾病（伍氏 等，天然，368 : 750，1994)，肺癌及瘧疾之勢能。使 用太平洋紫杉醇治療之病患會導致相關於上述給藥期 限之閾值濃度(50nM)(柯恩斯，C.M.等，腫瘤學專題討 論，3(6)第16-23頁，1995)之骨髓抑制（多發性細胞血 統，艾格諾夫R.J.等，癌腫化學療法隨手&南’ 1998)。 歐洲紫杉醇，含 5β-20-環氧基-1，206,4,713，1013，1301-六-羥基紫杉-11-烯冬酮4-醋酸2_苯:酸酯之 (2R，3S)_N_^_3·苯基異絲胺酸，Ν-第三H 13_酿’ 三水合物；係市售可得如作為注射溶液之 TAXOTERE®。歐洲紫杉醇係指明用於治療乳房癌。歐 洲紫杉醇為太平洋紫杉醇之半合成衍生物，參見，使用 天然的前藥，1G_去乙醯基·巴卡丁 III，從歐洲紫杉樹之 針葉中萃取而製備。歐洲紫杉醇之劑量限制毒性為嗜中 性白血球減少症。 長春花膺鹼為相特定之抗-贅生劑，其係由小長春 201038564 花植物所衍生。長春花膺鹼係藉特定結合至微管蛋白而 作用於細胞循環之Μ相（有絲分裂）。因此，所結合之微 管蛋白分子不能聚合至微小管中。有絲分裂被認為於細 胞分裂中期停滯且接著細胞死亡。長春花膺鹼之實例包 括，但非偈限於，長春花鹼，長春新鹼，及凡諾利比 (vinorelbine) ° 長春花鹼，長春鹼硫酸鹽，係市售可得如作為注射 溶液之VELBAN⑧。雖然，其可能指明為各種固態腫瘤 之二線療法，其主要指明用於治療睪丸癌及各種淋巴瘤 包括霍吉金氏病；及淋巴細胞性與組織球性淋巴瘤。骨 髓活性受抑制為長春花鹼之劑量限制副作用。 長春新鹼，長春鹼，22-酮基-，硫酸鹽，係市售可 得如作為注射溶液之ONCOVIN®。長春新鹼係指明用 於治療急性白血病且亦發現使用於霍吉金氏及非-霍吉 金氏惡性淋巴瘤之治療攝取法。脫髮及神經性效應為長 春新鹼最普遍之副作用且發生較低程度之髓活性受抑 制及胃腸道黏膜炎效應。 凡諾利比，3^-二去氫去氧基-C-非長春鹼 [R-(R*,R*)-2,3-二羥基丁二酸鹽（1 : 2)(鹽)]，市售可得 如作為注射溶液之凡諾利比酒石酸鹽 (NAVELBINE®)，為半合成之長春花膺鹼。凡諾利比係 指明以單一試劑或與其他化學治療劑合併，例如順鉑， 用於治療各種固態腫瘤，特別非-小細胞肺臟，晚期乳 房，及荷爾蒙反拗攝護腺癌。骨趙活性受抑制為凡諾利 12 201038564 比最普遍之劑量限制副作用。 I白協調絡合物為非-相特定之抗_癌劑，其係與dNA 父互作用。鈾絡合物進入腫瘤細胞，進行水合作用且與 DNA交聯形成内-及間股對腫瘤造成不利的生物效應。 舶協調絡合物之實例包括，但非侷限於，順鉑及炭鉑。 順鉑，順式-二氨二氣鉑，係市售可得如作為注射 溶液之PLATINOL®。順鉑主要係指明用於治療轉移性 〇 睪丸及印巢癌及晚期膀胱癌。順鉑之主要劑量限制副作 用為腎中毒，其可藉由水化作用及利尿，及耳毒性予以 控制。 炭銘’鉑，二氨[1,1_環丁烷二羧酸鹽(2+0,0,]， 係市售可得如作為注射溶液之PARAPLATm®。炭紐主 要係指明用於第一及第二線治療晚期卵巢癌。骨髓抑制 為炭銘之劑量限制毒性。 烧化劑為非-相抗-癌特定劑及強親電子劑。典型 ❹ 地’烷化劑藉由烷化作用形成共價鍵經由DNA分子之 親核性基團例如磷酸鹽，胺基，硫氫基，羥基，鲮基， 及咪唑基而鍵結至DNA。此等烷化作用中斷核酸=功 能導致細胞死亡。烷化劑之實例包括，但非侷限於，氮 芬例如環磷醯胺，苯丙胺酸氮芥，及苯丁酸氮芥；烷基 崎酸鹽例如布沙芬(busulfan);亞硝基脲例如雙氯乙美亞 石肖腺’及二氮婦例如卡巴π井(dacarbazine)。 環磷醯胺，2_[雙（2_氯乙基）胺基]四氫 -2H-1，3,2-噚吖磷2_氧化物一水合物，係市售可得如& 13 201038564 為注射溶液或錠劑之CYTOXAN®。環磷醯胺係指明以 單一試劑或與其他化學治療劑合併，用於治療惡性淋巴 瘤，多發性骨髓癌，及白血病。脫髮，噁心，嘔吐及白 血球減少為環磷醯胺最普遍之劑量限制副作用。 苯丙胺酸氮芥，4-[雙(2-氣乙基)胺基]苯基丙胺 酸’係市售可得如作為注射溶液或錠劑之 ALKERAN®。苯丙胺酸氮芬係指明用於多發性骨髓癌 及非-可切除性上皮卵巢癌之舒減性治療。骨髓抑制為 苯丙胺酸氮芥最普遍之劑量限制副作用。 苯丁酸氮芥’ 4-[雙(2-氯乙基)胺基]苯丁酸，係市售 可得如LEUKERAN⑧鍵:劑。笨丁酸氣芥係指明用於慢 性淋巴性白血病，及惡性淋巴瘤例如淋巴肉瘤，巨大爐、 泡性淋巴瘤，及霍吉金氏病之舒減性治療。骨趙抑制為 苯丁酸氮芥最普遍之劑量限制副作用。 布沙芬，1，4-丁二醇二甲烷磺酸鹽，係苹售可得如 MYLERAN®錠劑。布沙芬係指明用於慢性骨髓性白血 病之舒減性治療。骨髓抑制為布沙芬最普遍之劑量限制 副作用。 雙氯乙基亞硝脲，1，3-[雙(2_氯乙基亞硝基脲， 係市售可得如作為冷凍乾燥物質之單一小瓶如 BiCNU®。雙氯乙基亞硝脲係指明以單一試劑或與其他 試劑合併用於腦腫瘤，多發性骨髓癌，霍吉金氏病，及 非·霍吉金氏淋巴瘤之舒減性治療。延遲性骨髓活性受 抑制為雙氯乙基亞石肖脲喪普遍之劑量限制副作用。 201038564 , 井5 (3,3-一甲基-1-三σ井基)-口米峻-4-甲醯月安， 係^售可得為物質之單-小瓶如DTIODome®。卡巴 係才曰j用於治療轉移性惡性黑瘤且與其他試劑合併用 於霍口金氏病之二線治療"惡心"區吐，及厭食為 畊最普遍之劑量限制副作用。 、抗生素抗•贅生劑為非-相特定劑，其與DNA結八 或挿入。典型地，此等作用形成穩定的dna絡 ❹ ^斷裂，其中斷核酸之正常功能導致細胞死亡。抗生^ ^贅生劑之實例包括’但非侷限於，放線菌素例如激 秦菌素，安索西林例如柔紅黴素及阿黴素；及博萊徵素。 放線菌素，亦稱為放線菌素D,係市售可得如作、 注射型式之COSMEGEN®。放線菌素係指明用於治疼 威職_及橫紋肌_。如，包，及厭食為放線 菌素最普遍之劑量限制副作用。 柔紅Μ素，（8S·順式-)-8-乙醯基_ι〇_[(3·胺基-2,3 6_ ❹ 二去氧基-a-L_來蘇基-環己烯吡喃糖基)氧基]_7 8 9 1〇 四氫·6，Μ1-三經基•曱氧基_5，12萘並萘二綱鹽酸鹽， 係市售可得如作為脂粒性注射型式之dAUN〇X()me⑧ 或作為注射用之CERUBIDIN_。柔紅黴素係指明用於 治療急性非淋巴細胞性白血病及晚期mv伴隨著卡波 西氏肉瘤上之料贿。㈣活性受_為^徽素最 普遍之劑量限制副作用。 阿黴素，（8S，10S)-10-[(3-胺基-2,3,6_三去氧基_a_L_ 來蘇基-環己烯吡喃糖基)氧基]-8_乙醇醯基，7,8，=ι〇_四 15 201038564 氫-6,8，11_三羥基曱氧基_5,12萘並萘二酮鹽酸鹽，係 市售可得如作為注射型式之RUBEX®或ADRIAMYCIN RDF® °阿黴素主要係指明用於治療急性淋巴胚細胞性 白血病及急性骨髓芽球性白血病，但亦為治療某些固態 腫瘤及淋巴瘤上之有用組成份。骨髓活性受抑制為阿黴 素最普遍之劑量限制副作用。 博萊黴素，係由輪枝鏈黴菌菌種中單離出來之細胞 毒害性醣肽抗生素的混合物，係市售可得如 BLENOXANE®。博萊黴素係指明以單一試劑或與其他 試劑合併，用於鱗狀細胞癌，淋巴瘤，及睪丸癌之舒減

性治療。肺及皮膚中毒為博萊黴素最普遍之劑量限 作用。 J 局部異構酶II抑制劑包括，但非侷限於，表鬼臼主 素。 ’ 表鬼臼毒素為相特定之抗-贅生劑，其係由曼陀 草植物中所衍生。表鬼臼毒素典型地藉著與局部酉 Π及DNA形成三元絡合物造成DNA股斷裂而麥響名每 中之細胞循環的S及G2相。該股斷裂持續累二且 細胞死亡。表鬼臼毒素之實例包括，但非侷限於，著 乙叉甙及鬼臼噻吩苷。 ' 鬼^ 鬼臼乙叉甙，4^去曱基-表鬼臼毒素9[4,6 ()< 乙基-β-D-葡糖木糖甙]’係市售可得如作為注 a 亞 T囊之VePESm®且俗稱W-16。鬼臼乙;武 單一試劑或與其他化學治療劑合併用於治療畢丸及非 16 201038564 小細胞肺癌。骨髓活性受抑制 作用。白血球減少之發生率趨“&又武取日遍之田,J 重。 +趨向比血小板減少症更嚴

、鬼⑽分苷，心去甲基-表鬼白毒素9[4,6 〇仰塞 :亞甲基爷D二糖木糖武]，係市售可得 液=vUM(_且俗稱物_26。μ私純指明 =劑或與其他化學治_合併用料敍童之急性 白^。賴活性受_為鬼的吩砰#遍之劑量限 ”作：。鬼白喧吩苷可誘發白血球減少及金小板減 ^代謝物贅生劑為相特定之抗_贅生劑，其係於細 胞循環之S相(DNA合成作用）時藉由抑制DNA合成或 藉著抑㈣呤或較基質合成而作用且因而限制〇να 合成。因此，S相不再進行且接著為細胞死亡。抗代謝 物抗-贅生劑之實例包括，但非舰於氟尿㈣，胺基 曱基葉酸’胞嘧啶阿拉伯糖苷，巯基嘌呤，硫鳥糞嘌呤， 及吉赛塔賓(gemcitabine)。 5-氟尿嘧啶，5-氟-2,4-(1Η，3ϋ)嘧啶二酮，係市售可 得如氟尿嘧啶。給藥以5-氟尿嘧啶導致胸苷酸合成作用 被抑制且亦併入⑽Α及DNΑ二者中。結果典型地為細 胞死亡。5-氟尿嘧啶係指明以單一試劑或與其他化學治 療劑合併用於治療乳房，結腸，直腸，胃及胰腺癌。骨 髓〖生支抑制及黏膜炎為5 -氣尿嘴淀之劑量限制副作 用。其他氟嘧啶類似物包括5_氟去氧基尿苷（氟尿苷)及 17 201038564 5-氟去氧基尿苷一磷酸鹽。 胞嘧啶阿拉伯糖苷，4_胺基— bp。—阿拉伯糖呋喃糖 基嘧啶酮’係市售可得如CYTOSAR-U®且俗稱 Ara-C。一般認為胞嘧啶阿拉伯糖苷於s_相時具有細胞 相特定性，其係藉著將胞嘧啶阿拉伯糖苷末端併入生長 之DNA鏈中而抑制DNA鏈伸長。胞嘧啶阿拉伯糖苷^ 指明以單一試劑或與其他化學治療劑合併用於治療急 性白血病。其他胞嘧啶核苷類似物包括5-吖胞嘧啶核^ 及2’，2’_二氟去氧基胞嘧啶核苷(吉賽塔賓）。胞嘧啶阿拉 伯糖苷會誘發白企球減少，企小板減少症，及黏膜炎。 硫基嘌呤，1，7-二氫-6H-嘌呤-6-硫酿1 —水人物，係 市售可得如hjrINETHQL®。祕料於Μσ 有 、，，田胞相特定性’其係藉著尚未明確之機制來抑制、厕八 合成作用。硫基料係指明以單—試劑或與其 、λ 療劑合併帛m紐自血病。㈣雜受 = 道黏臈火預期為尚劑量硫基嘌呤之副作用。 嘌呤類似物為硫唑嘌呤。 用的瓜基 硫鳥糞嗓呤，2-胺基-以：氫-6H_噪吟·6栌 市售可:如贏⑽⑧。硫鳥糞嗓呤於、相時呈有： 胞相特讀，其储由尚未明確之機觀 、^ 成。硫鳥糞嘌呤係指明以單—M NA ° 合併用於治療急性白血病。包=::== =及，血之骨趙活性受抑制係投 遍之劑1限制副作用、然而，胃腸道副作用發 201038564 劑量限制。其他嗓呤類似物包括潘朵塔⑽e咖加叫， 紅經基壬基腺封，氟化阿拉伯糖I磷酸鹽及卡拉利比 (cladribine)。 吉赛塔賓(gemcitabine)，2'-去氧基u二氟胞嘧啶 核苷一鹽酸鹽（β_異構物），係市售可得如GEMZAR^)。 吉賽塔售於S-相時具有細胞相特定性且藉著經由G1/s 界面而阻斷㈣進展。吉料㈣·指賴麟合併用於

Λ3療局部性晚期非_小細胞肺癌且單獨用於治療局部性 晚„癌。包括白血球減少，血小板減少症，及貧血 之月飯活性党抑制為投服吉賽塔賓最普遍之劑量限制 副作用。 =基甲+基葉酸’ N_[4[[(2,4_二胺基_6_喋啶基）曱基] 甲土胺土] +酸基]_l_谷胺酸，係市售可得如胺基甲基葉 =L胺基甲基葉酸特定於S·相時具有細胞相效應’其 ，藉^、、、二由抑制嘌呤核苷酸及胸苷酸合成所需之二氫 制DNA之合成，修復及/或複製。胺基 甲基葉酸係指明以單-試劑或與其他化學治療劑合併 用於/口療織癌’腦膜性白金病，非霍吉金氏淋巴瘤， 、、 頌’卵巢及膀胱癌。骨髓活性受抑制（白 求咸二血小板減少症，及貧血)及黏膜炎被認為是 給樂：基甲基葉酸之副作用。 各""树鹼包括喜樹鹼及喜樹驗衍生物係可得者或正

Jim局部異構酶1抑制劑。喜樹鹼細胞毒害性活 *Γ生巧皮§忍為輿^ 。、 “之局部異構酶I抑制活性有關。喜樹鹼之 19 201038564 ΤΓ j 非偈限於’虹臈素°甘，多帕莰，及說明於 -(4-甲基六氫吡畊并_亞曱基伸乙基二氧基 -20-吾树鹼之各種光學型式。 $切咖叫仙·二乙基锁基_9_[(4_六氣 、，疋土 /、虱吡啶基）羰基氧基]-1Η_吡喃并吲畊 弁[l’2-b]4咐义叫叫耶二綱鹽酸鹽’係市售可得如 作為注射用溶液夂CAMPTOSAR®。 虹膜素咐為讀驗之衍生物’其與其之活性代謝物 SN=黏結至於局部異構_ χ①财絡合物一般認為 二胞毋害性產生是由於局部異構酶I : DNA :虹膜素咐 或SN-38二元絡合物與複製酵素相互作用所造成不可 1補雙股破裂的結果。虹膜素01係指明用於治療轉移性 °腸^直知癌。虹膜素。甘HC1之劑量限制副作用為骨趙 活性受抑制，包括嗜中性白血球減少症，及包括腹瀉之 GI效應。 多帕莰Ha，（s)-io_[(二甲基胺基）曱基]_4乙基 "4,9"二羥基-1Η-σ比喃并[3，，4，，6,7]弓丨畊并 [’]唉琳_3，14-(4Η，12Η)-二酮一鹽酸鹽，係市售可得 為如注射用溶液之HYCAMTIN®。多帕莰喜樹鹼之衍 生物係聯結至局部異構酶I-DNA絡合物上且避免由於 1部異構酶j對應至DNA分子扭應變所引起之單股再 如…斷4。多帕莰係指明用於轉移性卵巢癌及小細胞肺 癌=二線治療。多帕莰HC1之劑量限制副作用為骨髓活 性文抑制’原發性嗜中性白血球減少症。 20 201038564 亦感興趣者為下列，目前正在研發中之式A喜樹鹼 衍生物，其包括消旋混合物(R，s)型式以及R及s對映

化學名稱已知為7-(4-曱基六氫吼0井并-亞甲 基)-10,11-伸乙基二氧基-20(11，8)-喜樹驗（消旋混合物） 或7-(4-曱基六氫吡畊并-亞曱基)-10,11-伸乙基二氧基 -20(R)-喜樹驗(R對映體）或7-(4-甲基六氫吼α井并·亞甲 基)-10,11-伸乙基二氧基-20(S)-喜樹鹼(S對映體）。此等 化合物以及相關之化合物，包括製造方法，係於美國專 利案第 6,063,923 ; 5,342,947 ; 5,559,235 ; 5,491，237 號 及1997年11月24曰提出申請審理中之美國專利申請 案序號08/977,217中說明。 荷爾蒙及荷爾蒙類似物為用於治療癌症之有用的 化合物，其中荷爾蒙(類)與該癌症之生長及/或缺乏生長 間有關。有用於癌症治療之荷爾蒙及荷爾蒙類似物之實 例包括，但非侷限於，促腎上腺皮質類固醇例如潑尼松 及氫化潑尼松’其係有用於治療兒童中之惡性淋巴瘤^ 急性白血病；胺基麩精及其他芳族酶抑制劑例如阿那曲 唾（anastrozole) ’ 雷他唑（letrazole)，沃拉唑(v〇raz〇le)， 21 201038564 及艾森美坦(exemestane)有用於治療腎上腺皮質癌及含 有動情素受體之荷爾蒙依賴乳癌；黃體激素例如甲地孕 酮醋酸鹽有用於治療荷爾蒙依賴乳癌及子宮内膜癌；動 情素’雄性激素，及抗-雄性激素例如氟硝丁醯胺，尼 魯胺(nilutamide) ’比卡魯胺(bicalutamide)，塞普特隆 (cyproterone)醋酸鹽及5α-還原酶例如芬拿類脂醇 (finasteride)及達他斯特來(dutasteride)，有用於治療前列 腺癌及良性前列腺肥大；抗-動情素例如他摩西芬 (tamoxifen) ’ 托瑞米芬（t〇remifene)，雷洛昔芬 (raloxifene) ’ 卓洛昔芬（droloxifene)，艾朵昔芬 (iodoxyfene)，以及選擇性動情素受體調節劑（SERMS) 例如那些說明於美國專利案第5,681，835，5,877,219， 及6,207,716號中者’有用於治療荷爾蒙依賴乳房癌及 其他易感性癌腫；及生殖腺激素-釋放荷爾蒙(GnRH)及 其類似物’其刺激黃體形成素(LH)及/或濾泡刺激素 (FSH)釋放用於治療前列腺癌，例如，LHRH激動劑及 拮抗劑例如古塞利林（goserelin)醋酸鹽及抑普來 (luprolide)。 信號轉導途徑抑制劑為那些阻斷或抑制引起細胞 内改變化學過程之抑制劑。於本文中所用之該改變為細 胞增生或分化作用。有用於本發明中之信號轉導抑制劑 包括受體酪胺酸激酶’非-受體酪胺酸激酶，SH2/SH3 結構區阻斷劑’絲胺酸/蘇胺酸，磷脂醯基肌醇_3激酶， 肌-肌醇信號，及Ras致癌腫基因之抑制劑。 22 201038564 許多蛋白質酪胺酸激酶催 節作用之蛋白質中之心各種#及細胞生長調 用。此等蛋白質酪胺酸激 ::醯基⑨質的磷酸化作 體激酶。貝1 邊麵可廣泛分類為受體或非-受 雙體酿胺酸激酶為具有外 j ’通透膜結構區，及路胺酸激::構立子通

亦即，之激酶生==受= 胞生+所見或突變者’業已顯示會導致不受控制之細 /所以，將此等激酶之畸變活性聯接至惡性組織 、。因而’此等激酶之抑制劑可提供癌症治療方 法。生長因子受體包括，例如，表皮生長因子受體 (EGFr)，血小板衍生之生長因子受體(pDGFr)，e舰， erbB4,血管内皮之生長因子受體(VEGFr)，具有類免 疫球蛋白激酶及表皮生長因子同系結構區（TIE_幻之酪 胺酸，胰島素生長因子-I (IGFI)受體，巨噬細胞菌落刺 激因子(cfms) ’ BTK ’ ckit ’ cmet，纖維組織母細胞生長 因子(FGF)受體，Trk 受體(TrkA，TrkB，及 TrkC)，ephrin (eph)受體’及RET原致癌基因。許多生長受體之抑制 劑正在研發中且包括配位子拮抗劑，抗體，酷胺酸激酶 抑制劑及反義寡聚核苷酸。抑制生長因子受體功能之生 長因子受體及試劑係於例如，凱斯，約翰C.，實驗主 張理論專利案(2000) 10(6) : 803-818 ;沙維爾等DDT第 23 201038564 2卷，第2號’ 1997年2月；及羅弗滋，F.j.等，"生長 因子受體作為標把”，癌腫化學療法之新分子目標，保 羅沃克曼及大衛柯爾編輯’1994倫敦CRC出版中說明。 酪胺酸激酶’其不為生長因子受體激酶者稱為非_ 受體路胺酸激酶。使用於本發明中之非-受體酷胺酸激 酶係為抗-癌藥之目標或潛在目標，包括cSrc，Lck，

Fyn，Yes ’ Jak，cAbl，FAK(局部附著激酶），Brutons 酪胺酸激酶，及Bcr-Abl。此等非-受體激酶及抑制非_ 受體酪胺酸激酶功能之試劑係於S.新贺，及S.j.可瑞， (1999)血液療法及幹細胞研究期刊（5) : 465-80 ;及波 倫 ’ J.B. ’ 布魯吉，J.S. ’（1997)免疫學年鑑 15 : 371-404 中說明。 SH2/SH3結構區阻斷劑為阻斷SH2或SH3結構區 聯結於多種酵素或接應子蛋白質包括，ρΐ3_κ p85次單 位’ Src家族激酶，接應子分子(She，Crk，Nek，Grb2) 及Ras_GAP之試劑。SH2/SH3結構區作為抗-癌藥之目 標係於史密斯高爾，T.E.(1995)，藥理學及毒物學方法 期刊34(3)125-32中討論。 絲胺酸/蘇胺酸激酶之抑制劑包括MAp激酶連鎖阻 斷齊！其包括Raf激酶(rafk)，米脫真(Mitogen)或細胞 外調節性激酶(MEKs) ’及細胞外調節性激酶(ERKs)之阻 斷劑，及蛋白質激酶C家族成員阻斷劑包括pKCs (α， Ρ ’ γ，ε ’ μ ’ λ ’ ι ’ ζ)。ikB 激酶家族（iKKa，IKKb) ’ PKB家族激酶，akt激酶家族成員，及TGF p受體激酶 24 201038564 之阻斷劑。此等絲胺酸/蘇胺酸激酶及其抑制劑係於山 本，T.，田谷，S.，甲斐，K.，（1999)，生物化學期刊 126(5) 799-803 ;布洛特，ρ·，沙曼尼，A. ’及納伐布， R.(2000)，生物化學藥理學，60， 1101-1107 ;馬沙固 耶，J.，威斯-力σ西亞，F.(i996)癌症概論27 : 41-64 ;菲 力浦，P.A.，及哈里斯，a.L.(1995)，癌症治療及研究 78 : 3-27 ’拉克耶，K.等生物有機及藥物化學手札，（1〇)， 2000 ’ 223-226 ;美國專利案第6,268,391號；及馬汀尼 滋-伊卡西，L.等，國際癌症期刊（2〇〇〇)，88(1)，44-52 中說明。 填脂醯基肌醇-3激酶家族成員之抑制劑包括pi3_ 激酶，ATM，DNA-PK及Ku之阻斷劑亦可使用於本發 明中。此等激酶係於亞伯拉罕，r.T.(1996)，現代免疫 學見解 8(3) 412-8 ;卡門，c.E.，里姆，d.S.(1998)，致 癌腫基因 17(25) 3301-3308 ;傑克森，s.p.(1997)，國際 生物化學及細胞生物期刊29(7): 935-8;及宋氏，H.等， 癌症研究，（2000) 60(6)，1541-1545 中討論。 本發明中亦令人感興趣者為肌_肌醇信號抑制劑例 如磷脂酶C阻斷劑及肌肌醇類似物。此等信號抑制劑係 於波維斯，G.及柯滋考斯基，a.，（1994)癌化學療法^ 新分子目標，保羅沃克曼及大衛柯爾編輯，1994倫敦 CRC出版中說明。 信號轉導途徑抑制劑之另一群組為Ras致癌腫基 因之抑制劑。此等抑制劑包括法呢基轉移酶，櫳牛兒基 25 201038564 -櫳牛兒基轉移酶，及CAAX蛋白酶以及反義寡聚核苷 酸，核糖酶及免疫療法之抑制劑。此等抑制劑業已於含 野生型突變種ras之細胞中顯示阻斷ras活化作用，因 而作用為抗增生劑。Ras致癌腫基因抑制作用於沙洛夫 斯基，O.G·，洛沙朵斯，V.R.，吉娃索尼，S.I.，馬塔， P.(2000)，生物醫藥科學期刊7(4) 292-8 ;阿史比， M.N.(1998)，現代脂醇學見解9(2) 99-102 ;及生物化學 生物物理學報，（19899) 1423(3) : 19-30中討論。 如上所提，對受體激酶配位子聯結之抗體拮抗劑亦 可作為信號轉導抑制劑。該信號轉導途徑抑制劑之群組 包括對受體酪胺酸激酶之外細胞配位子結合結構區使 用擬人化抗體。例如Imclone C225 EGFR特定抗體（參 見葛林，M.C.等，固態腫瘤之單克隆抗體療法，癌症治 療回顧，（2000)，26(4)，269-286) ; Herceptin® erbB2 抗體(參見乳癌中之酪胺酸激酶信號：erbB家族受體酪 胺酸激酶，乳癌研究，2000，2(3)，176-183);及2CB VEGFR2特定抗體(參見布雷肯，R a等，VEGFR2活 性藉由單克隆抗-VEGF抗體之選擇性抑制作用阻斷老 鼠中之腫瘤生長，癌腫研究(20〇〇)6〇, 5117_5124)。 非-受體激酶血管生成抑制劑亦可用於本發明中。 關於信號轉導抑·(受體二者皆為受⑽胺酸激 VEGFR及搬相關之血管生成抑制劑討論如上。血管 生成-般嫌纟#至e触2/EGFR信號，因為e趣及 EGFR之抑制劑業已顯示出抑制血管生成，主要於 26 201038564 VEGF表現上。因此’非-受體路胺酸激酶抑制劑可與本 發明化合物合併使用。例如，抗_VEGF抗體，其未認定 VEGFR (受體路胺酸激酶），卻聯結至配位子；整合素⑹ β3)之小分子抑制劑會抑制血管生& ;内皮抑素及血^ 抑素（非-RTK)亦證實有用於與所揭示之化合物合併。 (參見布魯恩斯CJ等(2000)，癌腫研究，6〇 : 2926—2935 ; 史雷柏ΑΒ，溫克勒ΜΕ，及戴林克R (1986)，科學， 〇 232 : 125ίΜ253 ;嚴氏 L 等(2GGG) ’ 致癌腫基因 19 : 3460-3469) ° 使用於免疫治療攝取法中之試劑亦有用於本發明 中。用於產生免疫反應之免疫策略有很多。此等策略通 苇係在腫瘤接種領域内。免疫學方法之效應可經由合併 的仏號途控抑制作用使用小分子抑制劑而大大地增 強。免疫學/腫瘤疫苗方法對抗erbB2/EGFR之討論係於 雷利RT等(2〇〇〇)，癌腫研究6〇 :3569-3576 ;及陳氏Y， ❹胡氏D ’艾玲Dj，羅賓斯j，及吉普斯TJ(1998)，癌腫 研究58 : 1965-1971中發現。 使用於原細胞凋亡攝取法(例如，bcl-2反義寡聚核 菩酸）中之試劑亦可於本發明中合併使用。蛋白質之 Bcl-2家族成員會阻斷細胞凋亡。因此，bcl-2之上調業 已聯結於化療上。研究業已顯示表皮生長因子(EGF)刺 激bcl-2豕族（亦即，mci_i)之抗_細胞〉周亡成員。因此， 為下調bcl-2於腫瘤中之表現所設計之策略已證實臨床 功效且現在於相II/III試驗中，亦即正達(Genta's) G3139 27 201038564 bcl-2反義寡聚核苷酸。此等使用bcl_2之反義募聚核苷 酸策略的原細胞凋亡策略係於華特JS等(2〇〇〇)，臨床腫 瘤學期刊18 : 1812-1823 ;及北田s等（1994)，反義研 究第4部：71-79中討論。 細胞循環信號抑制劑抑制涉及控制細胞循環之分 子。稱為胞轉蛋白依賴激酶(CDKs)之蛋白質激酶家族及 其等與稱為胞轉蛋白（cyclin)之蛋白質家族之交互作用 經由真核狀態之細胞循環而控制進展。不同胞轉蛋白 /CDK絡合物之協調活化作用與鈍化作用是正常進展經 〇 由細胞循環所需要的。許多細胞循環信號之抑制劑正在 研發中。例如，胞轉蛋白依賴激酶，包括CDK2，cdK4， 及CDK6及用於彼等之抑制劑的實例係說明於例如羅 沙尼亞等，實驗主張理論專利案(2000) 10(2) : 215_23〇 中。 於一個具體例中，所請求之本發明的癌症治療方法 包括共-給藥化合物A及至少一種抗_贅生劑，例如選自 包括下列群組中之—者：抗-微小管劑，鉑協調絡合物，I』 烷化劑，抗生素，局部異構酶II抑制劑，抗代謝物，局 部異構酶1抑制劑，荷爾蒙及荷爾蒙類似物，信號轉導 途徑抑制劑，非-受體酪胺酸激酶血管生成抑制劑，免 疫治療劑，原細胞’周亡劑，及細胞循環信號抑制劑。 本發明化合物A係用作為AKT之抑制劑，於需要 其之哺乳類，特別是人類中治療癌症及關節炎。 '本發明於哺乳類，包括人類中以治療癌症及關節炎 28 201038564 的方法，包括給藥至需要此等治療之病患以治療有效量 之本發明的化合物A。 本發明亦提供化合物A於製造用於治療之醫藥品 的用途。 本發明亦提供化合物A於製造用作為AKT抑制劑 之醫藥品的用途。

本發明亦提供化合物A於製造用於治療癌症之醫 藥品的用途。 本發明亦提供化合物A於製造用於治療關節炎之 醫藥品的用途。 本發明亦提供用於治療癌症之醫藥組成物，其包括 化合物A及製藥上可接受的載體。 本發明亦提供用於治療關節炎之醫藥組成物，其包 括化合物A及製藥上可接受的載體。 下列實例係進一步闡明本發明。該實例並非用來限 制如前文中所定義之本發明的範疇及如下文中所請求 者。 【實施方式】 實例1 結晶N-{(lS)-2-胺基-l-[(3-氟苯基）曱基]乙基}-5-氯 -4-(4-氯-1-曱基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩曱醯胺鹽酸鹽之 製備： 29 201038564

於MTBE中 非晶形N-{(lS)-2-胺基-1-[(3-氟苯基）甲基]乙基 氣-4-(4-氯-1-曱基-1Η-Π比嗤-5-基)-2-°塞吩曱酿胺游離驗 係如國際申請號碼PCT/US08/053269中所說明者製 備。將1毫升曱基第三-丁基醚(ΜΤΒΕ)添加至含有50.8 毫克非晶形N-{(lS)-2-胺基小[(3-氟苯基）曱基]乙基}_5_ 氯-4-(4-氣-1-曱基-1Η-β比嗤-5-基)-2-n塞吩曱酿胺游離驗 之小瓶中。大部份固體溶解了。於添加HC1酸（1當量， 29.7毫升含4MHC1於1，4-二畤烷中）至反應混合物後， 白色固態物質於室溫下快速崩解。將等份量之反應混合 物藉由極化光顯微鏡(PLM)予以分析且發現該固體為非 晶形。然後將生料予以磁性攪拌加熱至40°C使大多數 固態物質溶解。將稀生料於40°C攪拌過夜，且然後自 40°C予以冷卻至25°C。形成了濃白色生料。將等份量 之反應混合物藉由極化光顯微鏡(P L M)予以分析且發現 該固體為結晶形。將白色固體藉由真空過滤法收集起 來，且然後於50°C乾燥過夜。該產物係藉由粉末父_射 線繞射(PXRD)圖樣測定為結晶形固體，描述於圖1中。 儀器：理學迷你反射II (Rigaku Miniflex II)， DD02652 系列 主要操作參數： 30 201038564 正常運作方法 樣品係使用下列參數予以掃描： 掃描範圍 發送器電力 放射來源 掃描模式 計量時間 階寬 掃描軸 2-40度2-Θ 30kV > 15mA Cu Κα FT 1.0秒 Ο Ο 每階0.020度2-Θ 2 Θ/Θ 入射光學模組(Incident Beam optics) : ±2.5。發散角 sollei*光闌’ 1.25度發散光闌，0.3毫米Rec光闌，1.25 度抗-散佈光闌 繞射光學模組(Diffracted Beam optics):固定光闌 (MiniFlex π)，±2 5〇 soller光闌 監測器型式：理學迷你反射II SC (閃爍計數器） 將樣品褒進零背景樣品容器（ΙΟΟμιη indent)中且用 載玻片輕輕壓平。 實例2 結晶N-{(lS)-2-胺基-l-[(3-氟苯基）曱基]乙基卜5_氣 _4_(4-氯曱基_iH_吡唑_5_基)_2_喧吩甲醯胺鹽酸鹽之 製備 將5毫升MTBE添加至213.9毫克N-{(lS)-2-胺基 H(3-氟苯基）甲基]乙基氣冬…氯心·甲基_1H_0比唑 5-基)-2-噻吩曱醯胺非晶形之游離_鹼(〇 5〇〇毫莫耳） 31 201038564 中。將該混合物以磁性攪拌加熱至40°C達1小時。將 含有4M HC1於1，4-二呤烷中之溶液（1當量；125.1微 升）分成四等份加入。於添加第一份(0.25當量）之後，將 混合物加熱至42°C且添加1毫升乙腈以便將所有的固 態物質溶解。添加剩餘的HC1溶液之後，出現一些固態 物質。將該生料於42°C攪拌達4小時，然後予以緩緩 冷卻至22°C，且保持於35°C，30°C，及25°C達90分 鐘過夜。將白色固態物質過濾出來且於50°C含緩慢氮 流之真空中乾燥過夜。產量為73.6% (0.3685毫莫耳； 170.90毫克）之HC1鹽。該固體，藉由離子色層分離法 發現為1 : 1化學計量之HC1鹽，且藉由描述於圖2中 之粉末X-射線繞射(PXRD)圖樣發現為結晶形且特徵在 於如下之繞射峰，且具有熔點211。(：。 PXRD峰(該值以度2-Θ及括弧中之d-間距給定）： 7.2(12.20) 14.4(6.16) 17.9(4.94) 18.5(4.79) 20.8(4.26) 21.5(4.12) 22.4(3.96) 22.9(3.88) 23.7(3.75) 24.5(3.63) 24.7(3.61) 25.1(4.12) 25.7(3.46) 27.3(3.26) 28.2(3.16) 28.8(3.10) 30.4(2.94) 32.4(2.76) 32.7(2.73) 35.2(2.55) 36.1(2.48) 40.0(2.25) 41.3(2.18) 41.7(2.16) 儀器：具有強納森Καί單色儀，使用X’Celerator監 測器之PANalytical X’Pert-Pro MPD 主要操作參數： 放射作用：Cu(Kal)，1.540598人(單色儀) 32 201038564

監測器：X，Celerator 張力 ：45kV

電流 ：40 mA 起動角 ：2.0°2Θ 末端角 ：52.0°2Θ 階長 ：0.02° Ο 時間/階段：40.0秒 掃描速度：0.05°/秒 入射光束：2°固定抗散佈光闌，及可程式化之發 散光闌 繞射光束：0.02 rad soller光闌，及可程式化之抗_ 散佈光闌 樣品係於零矽酮背景樣品容器上製備。 實例3 非晶形N-{(lS)-2-胺基-l-[(3-氟苯基）曱基]乙基]·_5-氣-4-(4-氣-1_曱基-1Η-吡唑-5-基)-2-噻吩曱醯胺鹽酸鹽 之製備 N-{(lS)-2-胺基-1_[(3-氟苯基）甲基]乙基}-5-氣 -4-(4-氯-1-曱基-1Η-吡唑-5-基)-2-噻吩甲醯胺之鹽酸鹽 通常如國際申請日期為2008年2月7曰之國際申請號 碼PCT/US2008/ 053269之實例96，及國際公開日期為 2008年8月14日之國際公開號碼WO/2008/098104中 所說明者製備，其通常說明游離鹼化合物，N-{(lS)-2-胺基-l-[(3-氟苯基）曱基]乙基}-5-氣-4-(4-氯-1-曱基-1H- 33 201038564 吡唑-5-基)-2-噻吩曱醯胺，用含有4M HC1於二啐烷中 治療且於5分鐘後，將該溶液於真空下濃縮並乾燥而得 到N-{(lS)-2-胺基-l-[(3-敦苯基）曱基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-曱基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩曱醯胺鹽酸鹽，產生之 非晶形固體如藉由粉末X-射線繞射(PXRD)圖樣描述於 圖3中所指明者。 儀器：理學迷你反射II，DD02652系列 主要操作參數： 正常運作方法 樣品係使用下列參數予以掃描：

掃描範圍 ：2-40度2-Θ 發送器電力 ：30kV，15mA 放射來源 掃描模式 計量時間 階寬 掃描轴

CuKa FT 1.0秒 每階0.020度2-Θ 2Θ/Θ 入射光學模組：±2.5。發散角5〇^1'光闌，1.25度發 散光闌，0.3毫米RecSlit，1.25度抗-散佈光闌 繞射光學模組：固定光闌（MiniFlexII)，士2.5。soller 光闌 監測器型式：理學迷你反射II SC(閃爍計數器） 將樣品裝進玻璃樣品容器中且用載玻片輕輕壓平。 實例4 34 201038564 錠劑組成物 將乳糖，微晶纖維素，澱粉乙醇酸鈉，硬脂酸鎂及 結晶N-{(lS)-2-胺基- l-[(3-氟苯基）甲基]乙基}-5-氯 -4-(4-氯-1-曱基-1H-吡唑-5-基）-2-噻吩甲醯胺鹽酸鹽依 照如下表1中所顯示之比例予以混拌。然後將該混拌物 壓製成錠劑。 表1 組成份 克 結晶N-{(lS)-2-胺基-l-[(3-氟苯基）曱基]乙 基-氯_4_(4·氣_1_ 曱基-lH-ntb〇坐-5-基)_2·σ塞吩 .45 甲醯胺鹽酸鹽 微晶纖維素 12 乳糖 0 澱粉乙醇酸鈉 硬脂酸鎂 實例5 注射用之非經腸胃組成物 用於給藥活性組成份之注射型式係藉著將5.0毫克 結晶N-{(lS)-2-胺基-l-[(3-氟苯基）曱基]乙基}-5-氯 -4-(4-氣-1-曱基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩曱醯胺鹽酸鹽於 1.0毫升生理食鹽水中攪拌而製成。 實例6 吸濕性 35 201038564 將一般根據實例1所製得，且藉由PXRD確認為結 晶形之結晶N-{(lS)-2-胺基-l-[(3-氟苯基）曱基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-曱基-lH-η比唑-5-基)-2-噻吩曱醯胺鹽酸鹽 使用VTI儀器SGA 100及下列方法進行試驗。 樣品製備： 溶劑 ：水 乾燥溫度(°c) :無乾燥 實驗溫度(°C) : 25 最大平衡時間（分鐘）：240 平衡標準（重量％) : 10分鐘内0.0025 數據記錄間隔（分鐘）：2或0.01重量％ 使用24階相對濕度。每階之相對濕度如下。 1 - 40 ； 2 - 50 ； 3 - 60 ； 4 - 70 ； 5 - 80 ； 6 - 90 ； 7 - 80 ； 8 - 70 ； 9 - 60 ； 10 - 50 ； 11 - 40 ； 12 - 30 ； 13 - 20 ； 14 - 10 ； 15 - 5 ； 16 - 10 ； 17 - 20 ； 18 - 30 ； 19 - 40 ； 20 - 50 ； 21 - 60 ; 22 - 70 ; 23 - 80 ;及 24 - 90。 化合物重量增加小於1%重量/重量濕度，表示該化 合物具有低的吸濕性。 非晶形物 於不同曰期之分開實驗中，將非晶形N-{(lS)-2-胺 基-l-[(3-氟苯基）曱基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-曱基-1H-吼 唑-5-基）-2-噻吩曱醯胺鹽酸鹽（由PXRD確認為非晶 形），使用VTI儀器SGA 100及下列之方法進行試驗。 36 201038564 樣品製備： 溶劑 ：水 乾燥溫度(°C) ： 60 加熱速率(°C/分鐘） ：1 最大乾燥時間（分鐘）：120 實驗溫度(°C) ： 25 最大平衡時間（分鐘）：300 平衡標準（重量％) : 10分鐘内0.0025 數據記錄間隔（分鐘）：2或0.01重量％ 使用19階相對濕度。每階之相對濕度如下。 1 - 0 ； 2 - 10 ； 3 - 20 ； 4 - 30 ； 5 - 40 ； 6 - 50 ； 7 - 60 ； 8 - 70 ； 9 - 80 ； 10 - 90 ； 11 - 80 ； 12 - 70 ； 13 - 60 ； 14 - 50 ; 15 - 40 ; 16 - 30 ; 17 - 20 ; 18 - 10 ;及 19 - 0 ° 化合物重量增加超過18重量％濕度時，表示化合 物具有高度之吸濕性。 雖然本發明較佳之具體例係藉前文闡明，應可領 會本發明並非限制於本文中所揭示之精確指示且保留 下列申請專利範圍之範疇内所有改變之權利。 【圖式之簡單說明】 圖-1圖1描述結晶型式之N-{(lS)-2-胺基-l-[(3-氟苯基）曱基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-曱基-1Η-η比唑-5-基)-2-噻吩甲醯胺的粉末X-射線繞射(PXRD)圖樣。 37 201038564 圖-2圖2描述結晶型式之n_{(is)-2-胺基-l-[(3-敗苯基）曱基]乙基}-5-氯-4-(4-氣-1-曱基-1H-吼唑-5-基)-2-噻吩曱醯胺的粉末乂_射線繞射(pxRD)圖樣。 圖-3圖3說明非晶形型式之N-{(lS)-2-胺基 -H(3-氟苯基）曱基]乙基}-5-氣-4_(4-氯-1-曱基-1H-吡 唑-5-基)-2-噻吩曱醯胺的粉末X-射線繞射(PXRD)圖 樣。

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Claims (1)

1. 201038564 七、申請專利範圍： 1· 一種結晶型式之N-{(lS)-2-胺基-l-[(3-氟苯基）曱基] 乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基）-2-噻吩曱 醯胺鹽酸鹽。 2. —種醫藥組成物，其包括結晶型式之N-{(lS)-2-胺基 -l-[(3-氟苯基）曱基]乙基}-5-氯-4-(4-氣-1-曱基-1H-吼 唑-5-基)-2-噻吩曱醯胺鹽酸鹽及製藥上可接受的載體 或稀釋劑。 3. —種製備含有製藥上可接受之載體及有效量之如申 請專利範圍第1項之化合物之醫藥組成物的方法，該 方法包括將如申請專利範圍第1項之化合物與製藥 上可接受之載體締合。 4. 一種於需要其之哺乳類中治療或減輕選自：癌症及關 節炎之疾病或症狀之嚴重性的方法，其包括給藥至此 等哺乳類治療有效量之如申請專利範圍第1項之化 合物。 5. 如申請專利範圍第4項之方法，其中，哺乳類為人類。 6. 如申請專利範圍第5項之方法，其中，該癌係選自： 腦(神經膠瘤），神經膠母細胞瘤，巴納揚-桑納納氏症 候群，高登氏病，賴密特-杜可洛氏病，乳房，結腸， 頭及頸，腎臟，肺臟，肝臟，黑瘤，卵巢，胰臟，攝 護腺，肉瘤及曱狀腺。 7. —種如申請專利範圍第1項之化合物於製造用於治 療或減輕選自癌症及關節炎之疾病或症狀之嚴重性 39 201038564 之醫樂品的用途。 8.—種於需要其之哺乳類中抑制Akt活性之 等哺乳類治療有效量之如申請專利範： 弟1項之化合物。 軏固 ^如申請專利範圍第8項之方法，其中，哺乳 0.於需要其之哺乳射治賴症之方 給藥至此等哺乳類治療有效量之 一 〇 a) 如申請專利範圍第1項之化合物；及 b) 至少一種抗-贅生劑。 U·如申請專利範圍第10項之方法，其中 i 抗·贅生劑主要選自包括下列之群組：少一， 劑’銘協調絡合物，烧化劑，抗生专1微小官 I，，抗代謝物’局部異構則抑制;:異 豕及何爾蒙類似物’信號轉導途徑抑制 =胺酸激駐管生成抑制劑;免疫治療劑： 胞凋亡劑；及細胞循環信號抑制劑。 原、，、田 l2m專職ΜΠ)歡方法，其中 I贅生劑為抗微小管劑’其係 ： 花膺驗。 關及長春 至少—種 至少一種 至少一種 13. 如申請專利範圍第10項之方法，其中 抗-贅生劑為二萜。 14. 如申請專利範圍第10項之方法，其中 抗-贅生劑為長春花膺鹼。 ’、 15·如申請專利範圍第10項之方法其中 201038564 抗-贅生劑為鉑協調絡合物。 16. 如申請專利範圍第10項之方法，其中，至少一種 抗-贅生劑為太平洋紫杉醇，炭鉑，或凡諾利比。 17. 如申請專利範圍第10項之方法，其中，至少一種 抗-贅生劑為太平洋紫杉醇。 18. 如申請專利範圍第10項之方法，其中，至少一種 抗-贅生劑為炭I白。 19. 如申請專利範圍第10項之方法，其中，至少一種 抗-贅生劑為凡諾利比。 20. 如申請專利範圍第10項之方法，其中，至少一種 抗-贅生劑為信號轉導途徑抑制劑。 21. 如申請專利範圍第20項之方法，其中，信號轉導 途徑抑制劑為生長因子受體激酶抑制劑，其係選自 包括下列之群組：VEGFR2，TIE2，PDGFR，BTK， IGFR-卜 TrkA，TrkB，TrkC，及 c-fms。 22. 如申請專利範圍第20項之方法，其中，信號轉導 途徑抑制劑為絲胺酸/蘇胺酸激酶抑制劑，其係選 自包括下列之群組：rafk，akt，及PKC-ζ。 23. 如申請專利範圍第20項之方法，其中，信號轉導 途徑抑制劑為絲胺酸/蘇胺酸激酶抑制劑，其係選 自包括下列之群組：激酶之src家族。 24. 如申請專利範圍第23項之方法，其中，信號轉導 途徑抑制劑為c-src抑制劑。 25. 如申請專利範圍第20項之方法，其中，信號轉導 41 2〇1〇38564 途徑抑制劑為Ras致癌腫基因抑制劑，其係、强 寬基轉移酶及櫳牛兒基櫳牛兒基轉移酶之私1自决 26.如:言青專利範圍* 20項之方法’其巾，信鍊轉‘】。 抑制劑為絲胺酸/蘇胺酸激酶抑制劑，复途 包括PI3K之群組。 、”選自 27. 如申請專利範圍第項之方法，其中，至少〜 抗-贅生劑為細胞循環信號抑制劑。 種 28. 如申請專利範圍第27項之方法’其中，細皰猶學 信號抑制劑係選自群組CDK2，CDK4，及Ct)I= 之抑制劑。 29.如申請專利範圍第10項之醫藥組合物其係用於治療 法中。 30· —種如申請專利範圍第10項之醫藥組合物於製備 有用於治療癌症之醫藥品的用途。 31.如申請專利範圍第5項之方法，其中，該癌症係選 自.腦(神經膠瘤），神經膠母細胞瘤，巴納揚·桑納 納氏症候群，高登氏病，賴密特-杜可洛氏病，乳 房，發炎性乳房癌，威姆氏腫瘤，艾文氏肉瘤，橫 紋肌肉瘤，室管膜瘤，神經管胚細胞瘤，結腸，頭 及頸’腎臟’肺臟，肝臟，黑瘤，印巢，騰臟，攝 護腺，肉瘤，骨肉瘤，骨巨大細胞腫瘤，甲狀腺， 淋巴胚細胞性τ細胞白血病，慢性骨髓性白血病， 仗f生淋巴細胞性白血病，毛狀_細胞白血病，急性 淋巴胚細胞性白血病，急性骨髓性白血病，慢性嗜 42 201038564 中性白血球性白血病，急性淋巴胚細胞性τ細胞白 血病，漿細胞瘤，免疫母細胞性大細胞白血病，外 套膜細胞白血·病，多發性骨髓癌巨核母細胞性白 血病，多發性骨髓癌，急性巨核細胞性白血病，前 骨髓球性白血病，紅血球性白血病，惡性淋巴瘤， 霍吉金氏淋巴瘤，非-霍吉金氏淋巴瘤，淋巴胚細 胞性τ細胞淋巴瘤，巴克氏淋巴瘤，濾泡性淋巴 瘤，神經胚細胞瘤，膀胱癌，尿道上皮癌，肺癌， 外陰癌腫，子宮頸癌，子宮内膜癌，腎癌，間皮瘤， 食道癌，唾液腺癌，肝細胞癌，胃癌，鼻咽癌，口 腔癌，口癌，GIST(胃腸道間質腫瘤）及睪丸癌。 32. —種於需要其之哺乳類中治療或減輕癌症之嚴重 性的方法，其包括給藥至此等哺乳類治療有效量之 結晶型式之N-{(lS)-2-胺基-l-[(3-氟苯基）曱基]乙 基}-5-氯-4-(4-氯-1-曱基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩曱 醯胺鹽酸鹽。 33. 如申請專利範圍第32項之方法，其中，該哺乳類為 人類。 34. 如申請專利範圍第5項之方法，其中，該化合物係 口服給藥。 35. 如申請專利範圍第5項之方法，其中，該化合物係 非經腸胃給藥。 36. —種於需要其之哺乳類中治療或減輕癌症之嚴重 性的方法，其包括給藥至此等哺乳類治療有效量之 43 201038564 如申請專利範圍第2項之組成物。 37. 如申請專利範圍第36項之方法，其中，該哺乳類 為人類。 38. 如申請專利範圍第37項之方法，其中，該化合物 係口服給藥。 39. 如申請專利範圍第37項之方法，其中，該化合物 係非經腸胃給藥。 40. 如申請專利範圍第37項之方法，其中，該癌症係 選自：腦（神經膠瘤），神經膠母細胞瘤，巴納揚-桑納納氏症候群，高登氏病，賴密特-杜可洛氏病， 乳房，發炎性乳房癌，威姆氏腫瘤，艾文氏肉瘤， 橫紋肌肉瘤，室管膜瘤，神經管胚細胞瘤，結腸， 頭及頸，腎臟，肺臟，肝臟，黑瘤，卵巢，胰臟， 攝護腺，肉瘤，骨肉瘤，骨巨大細胞腫瘤，曱狀腺， 淋巴胚細胞性T細胞白血病，慢性骨髓性白血病， 慢性淋巴細胞性白血病，毛狀-細胞白血病，急性 淋巴胚細胞性白血病，急性骨髓性白血病，慢性嗜 中性白血球性白血病，急性淋巴胚細胞性T細胞白 血病，聚細胞瘤，免疫母細胞性大細胞白血病，外 套膜細胞白血病，多發性骨髓癌巨核母細胞性白 血病，多發性骨髓癌，急性巨核細胞性白血病，前 骨髓球性白血病，紅血球性白血病，惡性淋巴瘤， 霍吉金氏淋巴瘤，非··霍吉金氏淋巴瘤，淋巴胚細 胞性T細胞淋巴瘤，巴克氏淋巴瘤，濾泡性淋巴 44 201038564 41. Ο 42. 瘤’神經胚細胞瘤5膀耽癌，尿道上皮癌’肺癌’ 外陰癌腫，子宮頸癌，子宮内膜癌，腎癌，間皮瘤， 食道癌，唾液腺癌，肝細胞癌，胃癌，鼻咽癌，口 腔癌，口癌’ GIST (胃腸道間質腫瘤）及睪丸癌。 如申請專利範圍第1項之結晶N-{(lS)-2-胺基 -l-[(3-氟苯基）曱基]乙基}-5-氯-4-(4-氣-1-曱基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩曱醯胺鹽酸鹽，其於使用CuKa 放射作用之粉末X-射線繞射圖中於14.4。±0.3。及 32.4。±0.3。時具有獨特之繞射峰。 一種結晶N-{(lS)-2-胺基-l-[(3-氟苯基）曱基]乙 基}-5-氣-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基）-2-噻吩曱 醯胺鹽酸鹽，其具有如申請專利範圍第41項中所 詳述之獨特的繞射峰且於使用Cu Ka放射作用之 粉末X-射線繞射圖中於25.1。±0.3。及25.7。±0.3。時 具有獨特的繞射峰。 43. Ο 一種結晶Ν-{(1 S)-2-胺基-1-[(3-鼠苯基）曱基]乙 基}-5-氣-4-(4-氯-1-甲基-1Η-吡唑-5-基)_2_噻吩曱 醯胺鹽酸鹽，其具有如申請專利範圍第42項中所 詳述之獨特的繞射峰且於使用Cu Ka放射作用之 粉末X-射線繞射圖中於21.5。±0.3。及20.8。±0.3。時 具有獨特的繞射峰。 一種醫藥組成物，其包括具有如申請專利範圍第 41項中所詳述之獨特繞射峰的結晶N-{(lS)-2-胺 基-l-[(3-氟苯基）甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯甲基 45 44. 201038564 -1H-吡唑-5-基)-2-噻吩曱醯胺鹽酸鹽及製藥上可接 受的載體或稀釋劑。 45. —種於需要其之哺乳類中治療或減輕癌症之嚴重 性的方法，其包括給藥至此等哺乳類治療有效量之 如申請專利範圍第44項之組成物。 46. 如申請專利範圍第45項之方法，其中，該哺乳類 為人類。 47. 如申請專利範圍第46項之方法，其中，該化合物 係口服給藥。 48. 如申請專利範圍第46項之方法，其中，該化合物 係非經腸胃給藥。 49. 如申請專利範圍第46項之方法，其中，該癌症係 選自：腦（神經膠瘤），神經膠母細胞瘤，巴納揚-桑納納氏症候群，高登氏病，賴密特-杜可洛氏病， 乳房，發炎性乳房癌，威姆氏腫瘤，艾文氏肉瘤， 橫紋肌肉瘤，室管膜瘤，神經管胚細胞瘤，結腸， 頭及頸，腎臟，肺臟，肝臟，黑瘤，卵巢，胰臟， 攝護腺，肉瘤，骨肉瘤，骨巨大細胞腫瘤，曱狀腺， 淋巴胚細胞性T細胞白血病，慢性骨髓性白血病， 慢性淋巴細胞性白血病，毛狀-細胞白血病，急性 淋巴胚細胞性白血病，急性骨髓性白血病，慢性嗜 中性白血球性白血病，急性淋巴胚細胞性T細胞白 血病，漿細胞瘤，免疫母細胞性大細胞白血病，外 套膜細胞白血病，多發性骨髓癌巨核母細胞性白 46 201038564 血病，多發性骨趙癌，急性巨核細胞性白血病，前 骨趙球性白血病，紅血球性白血病，惡性淋巴瘤， 霍吉金氏淋巴瘤，非-霍吉金氏淋巴瘤，淋巴胚細 胞性τ細胞淋巴瘤，巴克氏淋巴瘤，濾泡性淋巴 瘤，神經胚細胞瘤，膀胱癌，尿道上皮癌，肺癌， 外陰癌腫，子宮頸癌，子宮内膜癌，腎癌，間皮 瘤，食道癌，唾液腺癌，肝細胞癌，胃癌，鼻咽癌， 口腔癌，口癌，GIST (胃腸道間質腫瘤）及睪丸癌。

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