JP6907273B2 - 組合せ物 - Google Patents
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Description
法は、17α−ヒドロキシラーゼ/C17,20リアーゼ(CYP17A1)阻害剤[適
当には(3β)−17−(ピリジン−3−イル)アンドロスタ−5,16−ジエン−3−
オールまたはその薬学的に許容される塩もしくはエステル]およびAkt阻害剤[適当に
はN−{(1S)−2−アミノ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]エチル}−5
−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフ
ェンカルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩]、ならびに任意の付加的な抗新生
物薬を含む新規な組合せ物;同組合せ物を含む医薬組成物、ならびにCYP17A1およ
び/またはAKTの阻害が有益である状態、例えば、がんの治療に前記組合せ物を使用す
る方法に関する。
に、がんは細胞分裂、分化およびアポトーシス細胞死を制御する正常な過程の調節解除か
ら生じ、無制限成長、局所的拡大および全身転移の能力を有する悪性細胞の増殖を特徴と
する。正常な過程の調節解除には、シグナル伝達経路の異常、および/または遺伝子転写
の調節の異常、および/または正常細胞で見られるものと異なる因子(例えば、成長因子
)に対する応答が含まれる。
伝子変異への依存を特徴とする。転移性前立腺がんのための主要な治療態様は、歴史的に
、アンドロゲン受容体と結合するために利用可能なリガンド(アンドロゲン)の量を減少
させることによって、アンドロゲン−アンドロゲン受容体シグナル伝達を標的化すること
に集中してきた。
ているシトクロムP450 17A1は、プロゲスチン、鉱質コルチコイド、グルココル
チコイド、アンドロゲンおよびエストロゲンを産生する経路の重要な酵素である。CYP
17A1の阻害は、アンドロゲン−ARシグナル伝達経路の標的化における有用なツール
を提供するが、この経路が受容体リガンド結合後レベルでまたは非ホルモン性媒介機構を
通して活性化されると、CYP17A1阻害剤は十分でなくなり得る。(Rini, B.I., an
d Small, E.J., Hormone-refractory prostate cancer. Curr. Treat. Options Oncol. 2
002;3:437; Singh, P., Yam, M., Russell, P.J., and Khatri, A., Molecular and tra
ditional chemotherapy: a united front against prostate cancer. Cancer Lett. 2010
;293:1)。
路の構成的、または異常な活性化を特徴とする。PI3K経路は、ヒトがんで最も一般的
に活性化され、発癌での重要性が十分確立されている(Samuels Y and Ericson K. Oncog
enic PI3K and its role in cancer. Current Opinion in Oncology, 2006;18:77-82)。
シグナル伝達の開始は、ホスファチジルイノシトール−4,5−二リン酸(PIP2)の
リン酸化によってホスファチジルイノシトール−3,4,5−P3(PIP3)を産生す
ることで始まる。PIP3は、プレクストリン相同性ドメインを含むタンパク質を、これ
らが活性化される細胞膜に補充する重要なセカンドメッセンジャーである。これらのタン
パク質で最も研究されているものは、細胞生存、成長および増殖を促進するAKTである
。多くの場合で、前立腺がんにおけるPI3Kシグナル伝達の活性化の機構が腫瘍抑制因
子タンパク質Ptenの機能的欠損であることが示されている。
ための標準治療のままである。初期の好ましい応答にもかかわらず、ほとんど全ての患者
がより侵攻性の去勢抵抗性表現型に決まって進行する。去勢抵抗性前立腺がんの発達の原
因として、アンドロゲン受容体の継続的なシグナル伝達が関連していることを示す証拠が
ある。
eung et al. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 89:9267-9271 (1992))および膵がん(J.
Q. Cheung et al. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 93:3636-3641 (1996))で過剰発現し
ていることが示された。同様に、Akt3が乳がんおよび前立腺がん細胞株で過剰発現し
ていることが分かった(Nakatani et al. J. Biol. Chem. 274:21528-21532 (1999))。
卵巣癌の12%でAkt−2が過剰発現しており、未分化腫瘍の50%でAktの増幅が
特に頻繁であることが証明され、Aktが腫瘍侵攻性とも関連し得ることを示唆している
(Bellacosa, et al., Int. J. Cancer, 64, pp. 280-285, 1995)。乳がん、卵巣がんお
よび前立腺がんで、Akt1キナーゼ活性の増加が報告されている(Sun et al. Am. J.
Pathol. 159: 431-7 (2001))。
EN、タンパク質および脂質ホスファターゼは、PI3K/Akt経路の負の調節因子で
ある(Li et al. Science 275: 1943-1947 (1997)、Stambolic et al. Cell 95:29-39 (1
998)、Sun et al. Proc. Nati. Acad. Sci. U.S.A. 96:6199-6204 (1999))。PTENの
生殖細胞系列変異が、カウデン病などのヒトがん症候群の原因である(Liaw et al. Natu
re Genetics 16:64-67 (1997))。ヒト腫瘍の大きな割合でPTENが欠失しており、機
能的PTENを有さない腫瘍細胞株は、上昇したレベルの活性化Aktを示す(Li et al
. supra, Guldberg et al. Cancer Research 57:3660-3663 (1997)、Risinger et al. Ca
ncer Research 57:4736-4738 (1997))。
存またはアポトーシスを調節するための重要な役割を果たしていることを証明している。
された治療を提供する新規な療法を提供することが有用であるだろう。
(i)17α−ヒドロキシラーゼ/C17,20リアーゼ阻害化合物と、
(ii)AKT阻害化合物と、
(iii)任意の付加的な抗新生物薬と
を含む組合せ物を提供する。
(i)17α−ヒドロキシラーゼ/C17,20リアーゼ阻害化合物と、
(ii)構造(II)
(i)構造(I)
(i)17α−ヒドロキシラーゼ/C17,20リアーゼ阻害化合物と、
(ii)AKT阻害化合物と
を含む組合せ物を提供する。
(i)17α−ヒドロキシラーゼ/C17,20リアーゼ阻害化合物と、
(ii)構造(II)
(i)構造(I)
効量の17α−ヒドロキシラーゼ/C17,20リアーゼ阻害化合物と、N−{(1S)
−2−アミノ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(
4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミ
ドまたはその薬学的に許容される塩(適当には塩酸塩)と、任意の付加的な抗新生物薬と
を前記ヒトにインビボ投与することを含む方法を提供する。
効量の17α−ヒドロキシラーゼ/C17,20リアーゼ阻害化合物と、N−{(1S)
−2−アミノ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(
4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミ
ドまたはその薬学的に許容される塩(適当には塩酸塩)との組合せ物を前記ヒトにインビ
ボ投与することを含み、
組合せ物が指定された期間内に投与され、
組合せ物が所定期間にわたって投与される、
方法を提供する。
効量の17α−ヒドロキシラーゼ/C17,20リアーゼ阻害化合物と、N−{(1S)
−2−アミノ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(
4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミ
ドまたはその薬学的に許容される塩(適当には塩酸塩)との組合せ物を前記ヒトにインビ
ボ投与することを含み、
組合せ物における化合物が逐次投与される、
方法を提供する。
効量の(3β)−17−(ピリジン−3−イル)アンドロスタ−5,16−ジエン−3−
オールまたはその薬学的に許容される塩もしくはエステル(適当には酢酸エステル)と、
N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]エチル}−5−
クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェ
ンカルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩(適当には塩酸塩)と、任意の付加的
な抗新生物薬との組合せ物を前記ヒトにインビボ投与することを含む方法を提供する。
効量の(3β)−17−(ピリジン−3−イル)アンドロスタ−5,16−ジエン−3−
オールまたはその薬学的に許容される塩もしくはエステル(適当には酢酸エステル)と、
N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]エチル}−5−
クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェ
ンカルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩(適当には塩酸塩)との組合せ物を前
記ヒトにインビボ投与することを含み、
組合せ物が指定された期間内に投与され、
組合せ物が所定期間にわたって投与される、
方法を提供する。
効量の(3β)−17−(ピリジン−3−イル)アンドロスタ−5,16−ジエン−3−
オールまたはその薬学的に許容される塩もしくはエステル(適当には酢酸エステル)と、
N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]エチル}−5−
クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェ
ンカルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩(適当には塩酸塩)との組合せ物を前
記ヒトにインビボ投与することを含み、
組合せ物における化合物が逐次投与される、
方法を提供する。
ン(Zytiga(登録商標))、(化合物A、この化合物は構造I
によって表される酢酸エステルである)と、
N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]エチル}−5−
クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェ
ンカルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩(適当には塩酸塩)、(化合物Bは構
造II
は、一般名酢酸アビラテロンおよび商品名Zytiga(登録商標)で知られている。
−イル)アンドロスタ−5,16−ジエン−3−オールまたはその薬学的に許容される塩
もしくはエステルは、構造(I)
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルによって表される。便宜上、
考えられる化合物および塩もしくはエステルの群をまとめて化合物Aと呼び、化合物Aへ
の言及は、代替的には化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルのいずれ
かを指す。
−フルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−
1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミドまたはその薬学的に許容
される塩(適当には塩酸塩)は、式(II)
の化合物またはその薬学的に許容される塩によって表される。便宜上、考えられる化合物
およびその塩の群をまとめて化合物Bと呼び、化合物Bへの言及は、代替的には化合物ま
たはその薬学的に許容される塩のいずれかを指す。
剤(適当には化合物A)と、AKT阻害剤(適当には化合物B)とを含む組合せ物を指す
。
3号において、17α−ヒドロキシラーゼ/C17,20リアーゼ活性阻害剤として、特
にがんの治療に有用であるとして、開示および特許請求されている。化合物Aは実施例2
の化合物である。化合物Aは、適当には米国特許第5604213号に記載されているよ
うに、当業者によって製造され得る。
組み込まれる、国際出願日が2008年2月7日である国際出願番号PCT/US200
8/053269;国際公開日が2008年8月14日である国際公開番号WO2008
/098104において、AKT活性阻害剤として、特にがんの治療に有用であるとして
、開示および特許請求されている。化合物Bは実施例96の化合物である。化合物Bは、
国際出願番号PCT/US2008/053269に記載されているように調製すること
ができる。
である、2010年1月28日出願の米国特許出願公開:US2010/0197754
A1の説明に基づいて当業者によって調製され得る。
投与と比べて以下の改善した特性の1つ以上を提供するという点で、個々の成分化合物よ
り有利である:i)最も活性な単剤よりも大きな抗がん効果、ii)相乗的または高度に
相乗的な抗がん活性、iii)減少した副作用プロファイルを提供する投与プロトコル、
iv)毒性プロファイルの減少、v)治療濃度域の増大、またはvi)成分化合物の1つ
または両方の生物学的利用能の増加。
し、良性、すなわち、非がん性増殖、および悪性、すなわち、がん性増殖を含むと理解さ
れる。「新生物性」という用語は新生物を意味するまたはこれに関連する。
ヒトまたは他の対象で所望の効果を産する物質を意味すると理解される。したがって、「
抗新生物薬」という用語は、組織、系、動物、哺乳動物、ヒトまたは他の対象で抗新生物
効果を産する物質を意味すると理解される。「薬(剤)」が単一化合物であっても、2種
以上の化合物の組合せ物もしくは組成物であってもよいことも理解すべきである。
が意味される。特定の状態に関連して、治療するとは、(1)状態または状態の生物学的
徴候の1つ以上を改善する、(2)(a)状態をもたらすまたは状態の原因となる生物学
的カスケードの中の1つ以上の点、または(b)状態の生物学的徴候の1つ以上を妨害す
る、(3)症状の1つ以上、状態もしくは症状の1つ以上に関連する作用または副作用、
状態もしくはその治療に関連する作用または副作用を改善する、あるいは(4)状態また
は状態の生物学的徴候の1つ以上の進行を遅らせることを意味する。予防的療法も本明細
書で考慮される。当業者であれば、「予防」が絶対的用語でないことを認識するだろう。
医学において、「予防」は、状態またはその生物学的徴候の可能性または重症度を実質的
に減少させる、あるいは前記状態またはその生物学的徴候の発症を遅らせるための薬物の
予防的投与を指すと理解される。当業者であれば、「予防」が絶対的用語でないことを認
識するだろう。例えば、対象が強力ながんの家族歴を有する場合または対象が高レベルの
放射線または発癌物質に暴露した場合などの、対象ががんを発症する危険性が高いと考え
られる場合に、予防的療法が適当である。
よって求められている組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的反応を誘発する
薬物または医薬品の量を意味する。さらに、「治療有効量」という用語は、このような量
を受けていない対応する対象と比べて、疾患、障害または副作用の改善した治療、治癒、
予防または改善、あるいは疾患または障害の進行速度の低下をもたらす任意の量を意味す
る。この用語はまた、その範囲内の正常な生理学的機能を強化するのに有効な量も含む。
て存在していてもよい。したがって、本発明の化合物には、エナンチオマーの混合物なら
びに精製したエナンチオマーまたはエナンチオマーリッチな混合物が含まれる。また、全
ての互変異性体および互変異性体の混合物がCYP17A1阻害化合物(適当には化合物
A)およびAKT阻害化合物(適当には化合物B)の範囲に含まれることも理解される。
かまたは療法が、溶媒和物として提供されてもよいことが理解される。本明細書で使用さ
れる場合、「溶媒和物」という用語は、溶質によって形成される可変性の化学量論の複合
体(本発明では、式(I)または(II)の化合物またはその塩と溶媒)を指す。本発明
の目的のためのこのような溶媒は、溶質の生物学的活性と干渉し得ない。適当な溶媒の例
としては、限定されるものではないが、水、メタノール、エタノールおよび酢酸が挙げら
れる。一実施形態では、使用される溶媒が薬学的に許容される溶媒である。薬学的に許容
される溶媒の適当な例としては、限定されないが、水、エタノールおよび酢酸が挙げられ
る。別の実施形態では、使用される溶媒が水である。
Aおよび/または化合物Bあるいは任意の付加的な抗新生物薬)がプロドラッグとして投
与される、方法も本明細書で考慮される。本発明の化合物の薬学的に許容されるプロドラ
ッグは、当業者によって容易に調製される。
、多形性として知られている特性を有してよく、このような多形形態(「多形」)が化合
物AおよびBの範囲内にあることが理解される。多形性は一般的に、温度もしくは圧力ま
たは両方の変化への反応として生じ得るものであり、結晶化工程での変種からも生じ得る
。多形は、X線回折パターン、溶解度および融点などの当技術分野で既知の種々の物理的
特性によって識別することができる。
物薬)がプロドラッグとして投与される、本発明の組合せ物を用いてがんを治療する方法
も本明細書で考慮される。本発明の化合物の薬学的に許容されるプロドラッグは、当業者
によって容易に調製される。
り、翌日の真夜中に終わる1カレンダー日内の時間を指す。
て投与することも可能であるが、医薬組成物として有効成分を提供することが好ましい。
したがって、本発明はさらに、化合物Aおよび/または化合物Bと、1種以上の薬学的に
許容される担体、希釈剤または賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。化合物AおよびB
は上記の通りである。担体(複数可)、希釈剤(複数可)または賦形剤(複数可)は、製
剤の他の成分と適合性であり、医薬配合が可能であり、その受容者に有害でないという意
味において許容されなければならない。本発明の別の態様によると、化合物Aおよび/ま
たは化合物Bを1種以上の薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤と混和すること
を含む、医薬組成物を調製する方法も提供される。利用される医薬組成物のこのような要
素を、個別の組合せ医薬で提供しても1種の医薬組成物に一緒に配合してもよい。したが
って、本発明はさらに、その1つが化合物Aと1種以上の薬学的に許容される担体、希釈
剤または賦形剤とを含む医薬組成物、および化合物Bと1種以上の薬学的に許容される担
体、希釈剤または賦形剤とを含む医薬組成物の組合せ物を提供する。
記または下記の組成物のいずれに利用してもよい。
当業者に知られているように、1用量当たりの有効成分の量は、治療している状態、投与
経路ならびに患者の年齢、体重および状態に依存する。好ましい単位投与組成物は、一日
量もしくは副用量(sub-dose)またはこれらの適当な分割量の有効成分を含むものである
。さらに、このような医薬組成物は薬学分野で周知の方法のいずれかにより調製され得る
。本発明の成分、適当には化合物AおよびBは任意の適当な経路によって投与され得る。
適当な経路には、経口、直腸、経鼻、局所(頬側および舌下を含む)、膣内および非経口
(皮下、筋肉内、静脈内、皮内、髄腔内および硬膜外を含む)が含まれる。好ましい経路
は、例えば、組合せ物の受容者の状態、および治療するがんにより変化し得ることが認識
されるだろう。投与する薬剤の各々を同じまたは異なる経路で投与してよく、成分、適当
には化合物AおよびBを単一医薬組成物に一緒に配合してもよいことも認識されるだろう
。
もしくは非水性液体中の液剤もしくは懸濁剤;食用泡もしくはホイップ;または水中油型
液体乳剤もしくは油中水型液体乳剤などの別個の単位として提供され得る。
ル、グリセロール、水などの経口、無毒性の薬学的に許容される不活性担体と組み合わせ
ることができる。散剤は、化合物を適当な細繊度に粉砕し、例えば、デンプンまたはマン
ニトールのような食用炭水化物などの同様に粉砕した医薬担体と混合することによって調
製される。香味剤、保存剤、分散剤および着色剤も存在することができる。
て作製される。コロイドシリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カル
シウムまたは固体ポリエチレングリコールなどの滑剤および潤滑剤を充填操作前に粉末混
合物に添加することができる。寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウムなどの崩壊剤
または可溶化剤を添加して、カプセルが消化される際の医薬品の利用能を改善することも
できる。
造粒し得る場合、粉末混合物を錠剤機に通すことができ、結果として、くずれて顆粒とな
る不完全に形成されたスラグが得られる。顆粒を潤滑にして混合物に組み込むことができ
る。適当な結合剤には、デンプン、ゼラチン、天然糖(グルコースもしくはβ−ラクトー
スなど)、トウモロコシ甘味料、天然および合成ガム(アカシア、トラガントもしくはア
ルギン酸ナトリウムなど)、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワ
ックスなどが含まれる。これらの剤形に使用される潤滑剤には、オレイン酸ナトリウム、
ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリ
ウム、塩化ナトリウムなどが含まれる。崩壊剤には、限定されないが、デンプン、メチル
セルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが含まれる。錠剤は、例えば、粉
末混合物を調製し、造粒または強打し、潤滑剤および崩壊剤を添加し、錠剤に押圧するこ
とによって製剤化される。粉末混合物は、適当には粉砕された化合物を上記の希釈剤また
は基剤、場合により結合剤(カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチンもし
くはポリビニルピロリドンなど)、溶解遅延剤(パラフィンなど)、再吸収促進剤(四級
塩など)および/または吸収剤(ベントナイト、カオリンもしくはリン酸二カルシウムな
ど)と混合することによって調製される。粉末混合物は、シロップ、デンプンのり、アラ
ビアゴム粘液などの結合剤またはセルロース性もしくはポリマー性材料の溶液を用いて湿
らし、スクリーンに通すことによって造粒することができる。錠剤成形型への付着を防ぐ
ための代替として、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱物油の添加を用いる
。次いで、潤滑化混合物が錠剤に圧縮される。本発明の化合物を自由流動性不活性担体と
組み合わせ、造粒または強打ステップを通ることなく直接錠剤に圧縮することもできる。
シェラックの封止コートからなる透明もしくは不透明な保護コーティング、糖もしくはポ
リマー性材料のコーティング、およびワックスの光沢コーティングを提供することができ
る。染料をこれらのコーティングに添加して異なる単位投与量を識別することができる。
むように単位剤形で調製することができる。シロップ剤は、化合物を適当に香味付けされ
た水溶液に溶解することによって調製することができ、エリキシル剤は無毒性アルコール
性ビヒクルを使用して調製される。懸濁剤は、化合物を無毒性ビヒクルに分散させること
によって製剤化することができる。可溶化剤および乳化剤(エトキシル化イソステアリル
アルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテルなど)、保存剤、香味添加剤
(ハッカ油など)、あるいは天然甘味剤もしくはサッカリンまたは他の人工甘味料などを
添加することもできる。
例えば、粒子材料をコーティングするまたはポリマー、ワックスなどに包埋することによ
って、放出を延長または持続させるよう調製することもできる。
のリポソーム送達システムの形態で投与することもできる。リポソームは、コレステロー
ル、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンなどの種々のリン脂質から形成するこ
とができる。
クローナル抗体を使用することによって送達してもよい。化合物を、標的化可能な薬物担
体としての可溶性ポリマーと結合してもよい。このようなポリマーには、ポリビニルピロ
リドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド−フェノール、ポ
リヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノールまたはパルミトイル残基で置換されたポ
リエチレンオキシドポリリジンが含まれ得る。さらに、化合物を、薬物の制御放出を達成
するのに有用なクラスの生分解性ポリマー、例えば、ポリ乳酸、ポリε−カプロラクトン
、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポ
リシアノアクリレートならびにヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロックコポリマーと結
合してもよい。
した別個のパッチとして提供され得る。例えば、有効成分は、Pharmaceutical Research,
3(6), 318 (1986)に一般的に記載されるイオン泳動によってパッチから送達され得る。
ペースト、ゲル、スプレー、エアゾール剤またはオイルとして製剤化され得る。
は局所軟膏またはクリームとして施用される。軟膏に製剤化される場合、有効成分はパラ
フィン系または水混和性軟膏基剤と共に使用され得る。あるいは、有効成分は、水中油型
クリーム基剤または油中水型基剤を用いたクリームに製剤化され得る。
または懸濁した点眼剤が含まれる。
鼻の近くに保持された粉末の容器からの鼻腔を通した急速な吸入によって投与される例え
ば20〜500ミクロンの範囲の粒径を有する粗粉が含まれる。鼻腔スプレーまたは点鼻
液として投与するための、担体が液体である適当な組成物には、有効成分の水性または油
性溶液が含まれる。
ーまた注入器(insufflator)によって生成され得る微粒子粉またはミストが含まれる。
泡またはスプレー組成物として提供され得る。
受容者の血液と等張にする溶質を含み得る水性および非水性滅菌注射液;ならびに懸濁剤
および増粘剤を含み得る水性および非水性滅菌懸濁液が含まれる。組成物は、単位用量ま
たは複数回用量容器、例えば、密閉アンプルおよびバイアルで提供され得、使用直前に滅
菌液体担体、例えば、注射用の水を添加することのみを要するフリーズドライ(凍結乾燥
)状態で保管され得る。即時注射液および懸濁液は、滅菌散剤、顆粒剤および錠剤から調
製され得る。
他の薬剤を含んでもよい、例えば、経口投与に適したものは香味剤を含んでもよいことを
理解すべきである。
れる化合物のレジメンは、治療の開始で始まって、治療の終了で終わる必要はなく、両化
合物が投与される連続日数および成分化合物の1つのみが投与される任意の連続日数、ま
たは指示される投与プロトコル(投与される化合物の量を含む)が、一連の治療中のある
点で起こることを要するだけである。
化合物Aおよび化合物Bの同時投与または個別の逐次投与の任意の態様のいずれかを意味
する。好ましくは、投与が同時でない場合、化合物は互いに近接した時間間隔で投与され
る。さらに、化合物が同じ剤形で投与されるかは問題ではなく、例えば、一方の化合物が
局所投与され、他方の化合物が経口投与されてもよい。適当には、両化合物が経口投与さ
れる。
投与の化合物Bと同時にまたは別々に投与される。
に投与される。
投与される。
投与される。
与される。
い。
」または「キットオブパーツ」という用語によって、本発明により、適当には化合物Aお
よび化合物Bを投与するために使用される医薬組成物(複数可)が意味される。両化合物
が同時に投与される場合、組合せキットは、成分(適当には化合物Aおよび化合物B)を
単一医薬組成物(例えば、錠剤)中に含んでもよいし、別々の医薬組成物中に含んでもよ
い。成分(適当には化合物AおよびB)が同時に投与されない場合、組合せキットは、活
性物質を、単一パッケージ中にある別々の医薬組成物中、または別々のパッケージ中の別
々の医薬組成物中に含む。
化合物A、ならびに薬学的に許容される賦形剤、希釈剤および/または担体と、
化合物B、ならびに薬学的に許容される賦形剤、希釈剤および/または担体と
を含むキットオブパーツが提供される。
化合物A、ならびに薬学的に許容される賦形剤、希釈剤および/または担体と、
化合物B、ならびに薬学的に許容される賦形剤、希釈剤および/または担体と
を含み、前記成分が逐次投与、個別投与および/または同時投与に適した形態で提供され
る。
化合物A、ならびに薬学的に許容される賦形剤、希釈剤および/または担体を含む第1
の容器と、
化合物B、ならびに薬学的に許容される賦形剤、希釈剤および/または担体を含む第2
の容器と、
前記第1の容器および第2の容器を含むための容器手段と
を含む。
薬および投与指示は、例えば、製剤ラベルによって医師に提供される種類のものであって
も、または患者への指示などの医師によって提供される種類のものであってもよい。
ル]−9−フェニル[1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−
3(2H)−オンまたはその薬学的に許容される塩によって置き換えられる。
]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−3(2H)−オンは、その薬学的
に許容される塩と共に、2009年8月18日に付与された米国特許第7576209号
において、AKT活性阻害剤として、特にがんの治療に有用であるとして、開示および特
許請求されている。8−[4−(1−アミノシクロブチル)フェニル]−9−フェニル[
1,2,4]トリアゾロ[3,4−f]−1,6−ナフチリジン−3(2H)−オンは、
米国特許第7576209号に記載されているように調製することができる。
を有するN−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]
エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)
−2−フランカルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩によって置き換えられる。
エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)
−2−フランカルボキサミドは、その薬学的に許容される塩と共に、その開示全体が参照
により本明細書中に組み込まれる、国際出願日が2008年2月7日である国際出願番号
PCT/US2008/053269;国際公開日が2008年8月14日である国際公
開番号WO2008/098104において、AKT活性阻害剤として、特にがんの治療
に有用であるとして、開示および特許請求されている。N−{(1S)−2−アミノ−1
−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ
−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミドは、実施例2
24の化合物である。N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,4−ジフルオロフェニ
ル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール
−5−イル)−2−フランカルボキサミドは、国際出願番号PCT/US2008/05
3269に記載されているように調製することができる。
20リアーゼ阻害化薬」、「(CYP17A1)阻害剤」という用語およびその派生語に
より、精巣および副腎アンドロゲン合成の重要な調節酵素、具体的には、17α−ヒドロ
キシラーゼ/C17,20−リアーゼ(P450c17)を阻害することによって、前立
腺がんを有する去勢および非去勢男性におけるテストステロン合成を抑制する化合物の分
類が意味される。いくつかのCYP17A1阻害剤は市販されている、またはがんの治療
において研究されている。本発明の一実施形態では、化合物Aが、代替のCYP17A1
阻害剤によって置き換えられている。本明細書中で使用するのに適した代替のCYP17
A1阻害剤には以下が含まれる。
1.オルテロネルおよびその薬学的に許容される塩。The Journal of Steroid Biochemis
try and Molecular Biology 129 (3-5): 115-28 (2012)。
オルテロネルは、以下の化学構造および化学名を有する。
2.ガレテロンおよびその薬学的に許容される塩。“New treatments for castration-re
sistant prostate cancer: highlights from the 44th annual meeting of the American
society of clinical oncology”, My 30-June 3, 2008, Chicago, IL. Rev Urol 10 (4
): 294-6。
ガレテロンは、以下の化学構造および化学名を有する。
加させるために対象に投与される、維持投与量よりも高い投与量を有する本発明の組合せ
物(適当には化合物Aおよび化合物B)の単回用量または短期間レジメンを意味すると理
解されるだろう。適当には、本明細書で使用するための短期間レジメンは、1〜14日間
;適当には1〜7日間;適当には1〜3日間;適当には3日間;適当には2日間;適当に
は1日間となるだろう。いくつかの実施形態では、「負荷投与量」が薬物の血中濃度を治
療上有効なレベルまで増加させ得る。いくつかの実施形態では、「負荷投与量」が薬物の
血中濃度を薬物の維持投与量と合わせて治療上有効なレベルまで増加させ得る。「負荷投
与量」は、1日1回または1日2回以上(例えば、1日最大4回)投与することができる
。適当には、「負荷投与量」が1日1回投与される。適当には、負荷投与量が維持投与量
の2〜100倍;適当には2〜10倍;適当には2〜5倍;適当には2倍;適当には3倍
;適当には4倍;適当には5倍の量となる。適当には、負荷投与量が1〜7日間;適当に
は1〜5日間;適当には1〜3日間;適当には1日間;適当には2日間;適当には3日間
投与された後、維持投与プロトコルが続く。
くとも2回)、化合物の血中濃度レベルを治療有効量までゆっくり上昇させるまたは前記
治療上有効なレベルを維持することを意図した用量を意味すると理解されるだろう。維持
投与量は、1日1回投与することができ、維持投与量は負荷投与量よりも低い。
明の1成分(適当には化合物Aまたは化合物B)の投与と、成分の他方(適当には化合物
Aおよび化合物B)の他方の投与との間の時間間隔が意味される。特に定義されない限り
、指定された期間は同時投与を含むことができる。本発明の2つの化合物が1日1回投与
される場合、指定された期間は、一日の間の両成分(適当には化合物Aおよび化合物B)
の投与間隔を指す。本発明の1つまたは両方の化合物が1日2回以上投与される場合、指
定された期間は特定の日の各化合物の最初の投与に基づいて計算される。特定の日におい
て、2回目以降の本発明の化合物の全ての投与は、特定の期間を計算する際に考慮されな
い。
らが共に互いに約24時間以内の間隔で投与され−この場合、指定された期間が約24時
間となり;適当には、これらが共に互いに約12時間以内の間隔で投与され−この場合、
指定された期間が約12時間となり;適当には、これらが共に互いに約11時間以内の間
隔で投与され−この場合、指定された期間が約11時間となり;適当には、これらが共に
互いに約10時間以内の間隔で投与され−この場合、指定された期間が約10時間となり
;適当には、これらが共に互いに約9時間以内の間隔で投与され−この場合、指定された
期間が約9時間となり;適当には、これらが共に互いに約8時間以内の間隔で投与され−
この場合、指定された期間が約8時間となり;適当には、これらが共に互いに約7時間以
内の間隔で投与され−この場合、指定された期間が約7時間となり;適当には、これらが
共に互いに約6時間以内の間隔で投与され−この場合、指定された期間が約6時間となり
;適当には、これらが共に互いに約5時間以内の間隔で投与され−この場合、指定された
期間が約5時間となり;適当には、これらが共に互いに約4時間以内の間隔で投与され−
この場合、指定された期間が約4時間となり;適当には、これらが共に互いに約3時間以
内の間隔で投与され−この場合、指定された期間が約3時間となり;適当には、これらが
互いに約2時間以内の間隔で投与され−この場合、指定された期間が約2時間となり;適
当には、これらが共に互いに約1時間以内の間隔で投与され−この場合、指定された期間
が約1時間となる。本明細書で使用される場合、約45分未満間隔の化合物Aおよび化合
物Bの投与は、同時投与とみなされる。
」同時投与される。
明の両化合物が指示された日数連続で投与されることが意味される。
適当には、両化合物が少なくとも1日間指定された期間以内に投与され−この場合、継
続時間は少なくとも1日となり;適当には、治療の経過中、両化合物が少なくとも3日間
連続で指定された期間内に投与され−この場合、継続時間は少なくとも3日となり;適当
には、治療の経過中、両化合物が少なくとも5日間連続で指定された期間以内に投与され
−この場合、継続時間は少なくとも5日間となり;適当には、治療の経過中、両化合物が
少なくとも7日間連続で指定された期間内に投与され−この場合、継続時間は少なくとも
7日となり;適当には、治療の経過中、両化合物が少なくとも14日間連続で指定された
期間内に投与され−この場合、継続時間は少なくとも14日となり;適当には、治療の経
過中、両化合物が少なくとも30日間連続で指定された期間内に投与され−この場合、継
続時間は少なくとも30日となる。一連の治療中、両化合物が30日間にわたって指定さ
れた期間内に投与される場合、治療が慢性治療とみなされ、変化させる事象、例えば、が
んの状態の再評価または患者の状態の変化がプロトコルの修正を是認するまで、続く。
適当には、一連の治療中、成分(適当には化合物Aおよび化合物B)が、7日間のうち
1〜4日間の指定された期間内に投与され、7日の期間の他の日に、CYP17A1阻害
化合物(適当には化合物A)が単独で投与される。適当には、この7日間のプロトコルが
、2サイクルまたは14日間;適当には4サイクルまたは28日間;適当には連続投与で
繰り返される。
7日間のうち1〜4間日の指定された期間内に投与され、7日の期間の他の日に、AKT
阻害化合物(適当には化合物B)が単独で投与される。適当には、この7日間のプロトコ
ルが、2サイクルまたは14日間;適当には4サイクルまたは28日間;適当には連続投
与で繰り返される。AKT阻害化合物(適当には化合物B)が、7日間連続で投与される
。適当には、AKT阻害化合物(適当には化合物B)が、各7日間、1日置きのパターン
で投与される。
7日間のうち3日間の指定された期間内に投与され、7日の期間の他の日に、AKT阻害
化合物(適当には化合物B)が単独で投与される。適当には、この7日間のプロトコルが
、2サイクルまたは14日間;適当には4サイクルまたは28日間;適当には連続投与で
繰り返される。適当には、CYP17A1阻害化合物(適当には化合物A)が、7日間の
うち3日間連続で投与される。
7日間のうち2日間の指定された期間内に投与され、7日の期間の他の日に、AKT阻害
化合物(適当には化合物B)が単独で投与される。適当には、この7日間のプロトコルが
、2サイクルまたは14日間;適当には4サイクルまたは28日間;適当には連続投与で
繰り返される。適当には、CYP17A1阻害化合物(適当には化合物A)が、7日間の
うち2日間連続で投与される。
7日間のうち1日間の指定された期間内に投与され、7日の期間の他の日に、AKT阻害
化合物(適当には化合物B)が単独で投与される。適当には、この7日間のプロトコルが
、2サイクルまたは14日間;適当には4サイクルまたは28日間;適当には連続投与で
繰り返される。
る。本明細書で使用される「逐次投与」という用語およびその派生語は、本発明の1成分
(適当には化合物Aまたは化合物B)が2日以上連続で投与され、その後本発明の他方の
成分(適当には化合物Aおよび化合物B)の他方が2日以上連続で投与されることを意味
する。また、本発明の組合せ物の逐次投与の間に休薬日を利用することも本明細書で考慮
される。本明細書で使用される場合、休薬日は、いかなる化合物も投与されない、本発明
の組合せ物(適当には化合物Aおよび化合物B)の逐次投与後、ならびに本発明の別の組
合せ物(適当には化合物Aおよび化合物B)の投与前の日の期間である。適当には、休薬
日は、1日、2日、3日、4日、5日、6日、7日、8日、9日、10日、11日、12
日、13日および14日から選択される期間となる。
適当には、本発明の一成分(適当には化合物Aおよび化合物Bの一方)が1〜30日間
連続で投与され、任意の休薬日が続き、その後本発明の他方の成分(適当には化合物Aお
よび化合物Bの他方)が1〜30日間連続で投与される。適当には、化合物Aおよび化合
物Bの一方が2〜21日間連続で投与され、任意の休薬日が続き、その後化合物Aおよび
化合物Bの他方が2〜21日間連続で投与される。適当には、化合物Aおよび化合物Bの
一方が2〜14日間連続で投与され、1〜14日間の休薬日が続き、その後化合物Aおよ
び化合物Bの他方が2〜14日間連続で投与される。適当には、化合物Aおよび化合物B
の一方が3〜7日間連続で投与され、3〜10日間の休薬日が続き、その後化合物Aおよ
び化合物Bの他方が3〜7日間連続で投与される。
れる。適当には、化合物Bが1〜21日間連続で投与され、任意の休薬日が続き、その後
化合物Aが1〜21日間連続で投与される。適当には、化合物Bが3〜21日間連続で投
与され、1〜14日間の休薬日が続き、その後化合物Aが3〜21日間連続で投与される
。適当には、化合物Bが3〜21日間連続で投与され、3〜14日間の休薬日が続き、そ
の後化合物Aが3〜21日間連続で投与される。適当には、化合物Bが21日間連続で投
与され、任意の休薬日が続き、その後化合物Aが14日間連続で投与される。適当には、
化合物Bが14日間連続で投与され、1〜14日間の休薬日が続き、その後化合物Aが1
4日間連続で投与される。適当には、化合物Bが7日間連続で投与され、3〜10日間の
休薬日が続き、その後化合物Aが7日間連続で投与される。適当には、化合物Bが3日間
連続で投与され、3〜14日間の休薬日が続き、その後化合物Aが7日間連続で投与され
る。適当には、化合物Bが3日間連続で投与され、3〜10日間の休薬日が続き、その後
化合物Aが3日間連続で投与される。
れる。適当には、化合物Aが1〜21日間連続で投与され、任意の休薬日が続き、その後
化合物Bが1〜21日間連続で投与される。適当には、化合物Aが3〜21日間連続で投
与され、1〜14日間の休薬日が続き、その後化合物Bが3〜21日間連続で投与される
。適当には、化合物Aが3〜21日間連続で投与され、3〜14日間の休薬日が続き、そ
の後化合物Bが3〜21日間連続で投与される。適当には、化合物Aが21日間連続で投
与され、任意の休薬日が続き、その後化合物Bが14日間連続で投与される。適当には、
化合物Aが14日間連続で投与され、1〜14日間の休薬日が続き、その後化合物Bが1
4日間連続で投与される。適当には、化合物Aが7日間連続で投与され、3〜10日間の
休薬日が続き、その後化合物Bが7日間連続で投与される。適当には、化合物Aが3日間
連続で投与され、3〜14日間の休薬日が続き、その後化合物Bが7日間連続で投与され
る。適当には、化合物Aが3日間連続で投与され、3〜10日間の休薬日が続き、その後
化合物Bが3日間連続で投与される。
互投与プロトコルを行ってもよく、反復投与または交互投与プロトコルの前に休薬日を設
けてもよいことが理解される。
量の重量基準)は、約1mg〜約1000mgから選択される量となり;適当には、量は
約100mg〜約900mgから選択され;適当には、量は約200mg〜約800mg
から選択され;適当には、量は約300mg〜約700mgから選択され;適当には、量
は約400mg〜約600mgから選択され;適当には、量は約500mgとなり;適当
には、量は約250mgとなる。適当には、量は1000mg(250mg投与量で4回
投与)となる。したがって、本発明による組合せ物の一部として投与される化合物Aの量
は約100mg〜約1000mgから選択される量となる。例えば、本発明による組合せ
物の一部として投与される化合物Aの量は1000mg、900mg、800mg、70
0mg、600mg、500mg、400mg、300mg、250mg、200mg、
100mgとなり得る。
物Aが1日2回投与される。適当には、選択された量の化合物Aが1日1〜5回投与され
る。適当には、化合物Aが1日4回250mgの量で投与される。適当には、化合物Aが
負荷投与量で投与される。
の)化合物Bの量が約1mg〜約500mgから選択される量となる。適当には、量が約
5mg〜約400mgから選択され;適当には、量が約30mg〜約375mgから選択
され;適当には、量が約35mg〜約350mgから選択され;適当には、量が約40m
g〜約300mgから選択され;適当には、量が約45mg〜約275mgから選択され
;適当には、量が約50mg〜約250mgから選択され;適当には、量が約55mg〜
約225mgから選択され;適当には、量が約60mg〜約200mgから選択され;適
当には、量が約65mg〜約175mgから選択され;適当には、量が約70mg〜約1
50mgから選択され;適当には、量が約50mg〜約300mgから選択され;適当に
は、量が約75mg〜約150mgから選択され;適当には、量が約100mgとなる。
したがって、本発明による組合せ物の一部として投与される化合物Bの量は約5mg〜約
500mgから選択される量となる。例えば、本発明による組合せ物の一部として投与さ
れる化合物Bの量は、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、3
5mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、7
5mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、105mg、110m
g、115mg、120mg、125mg、130mg、135mg、140mg、14
5mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、
300mg、325mg、350mg、375mg、400mg、425mg、450m
g、475mgまたは500mgとなり得る。適当には、選択された量の化合物Bが1日
2回投与される。適当には、選択された量の化合物B2が1日1回投与される。適当には
、化合物Bの投与が負荷投与量として始まる。適当には、負荷投与量が維持投与量の2〜
100倍;適当には2〜10倍;適当には2〜5倍;適当には2倍;適当には3倍;適当
には4倍;適当には5倍の量となる。適当には、負荷投与量が1〜7日間;適当には1〜
5日間;適当には1〜3日間;適当には1日間;適当には2日間;適当には3日間投与さ
れ、その後維持投与プロトコルが行われる。
されない限り、遊離化合物または塩でない化合物の量として示される。
本発明の組合せ物は、AKTおよび/または17α−ヒドロキシラーゼ/C17,20
リアーゼ(CYP17A1)の阻害が有益である障害で有用であると考えられる。
ーゼ/C17,20リアーゼ(CYP17A1)活性の阻害が有益である障害、特にがん
、特に前立腺がんの治療に使用するための本発明の組合せ物を提供する。
たは17α−ヒドロキシラーゼ/C17,20リアーゼ(CYP17A1)の阻害が有益
である障害を治療する方法を提供する。
20リアーゼ(CYP17A1)の阻害が有益である障害を治療するための医薬の製造へ
の本発明の組合せ物の使用を提供する。
リアーゼ(CYP17A1)の阻害が有益な効果を有するようながんである。本発明の組
合せ物による治療に適したがんの例としては、限定されるものではないが、頭頸部、乳房
、肺、結腸、卵巣および前立腺がんの原発型と転移型の両方が挙げられる。適当には、が
んが、脳(神経膠腫)、膠芽腫、星状細胞腫、多形性膠芽腫、Bannayan−Zon
ana症候群、カウデン病、Lhermitte−Duclos病、乳房、炎症性乳がん
、ウィルムス腫瘍、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、上衣腫、髄芽腫、結腸、頭頸部、腎臓
、肺、肝臓、黒色腫、卵巣、膵臓、前立腺、肉腫、骨肉腫、骨の巨細胞腫、甲状腺がん、
リンパ芽球性T細胞白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、有毛細胞白血病
、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、AML、慢性好中球性白血病、急性リン
パ芽球性T細胞白血病、形質細胞腫、免疫芽球性大細胞白血病、マントル細胞白血病、多
発性骨髄腫巨核芽球性白血病、多発性骨髄腫、急性巨核芽球性白血病、前骨髄球性白血病
、赤白血病、悪性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ芽球性T細
胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、神経芽細胞腫、膀胱がん、尿路上皮
がん、肺がん、外陰がん、子宮頸がん、子宮内膜がん、腎がん、中皮腫、食道がん、唾液
腺がん、肝細胞がん、胃がん、上咽頭がん、頬側がん、口のがん、GIST(消化管間質
腫瘍)および精巣がんから選択される。
胆管癌;膠芽腫、星状細胞腫(例えば、多形性膠芽腫)および上衣腫などの原発性CNS
腫瘍ならびに続発性CNS腫瘍(すなわち、中枢神経系の外側に由来する中枢神経系の腫
瘍への転移)を含む中枢神経系腫瘍;大腸結腸癌を含む結腸直腸がん;胃がん;頭頸部の
扁平上皮癌を含む頭頸部の癌;急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病(AML)、
骨髄異形成症候群、慢性骨髄性白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、巨核芽
球性白血病、多発性骨髄腫および赤白血病などの白血病およびリンパ腫を含む血液のがん
;肝細胞癌;小細胞肺がんおよび非小細胞肺がんを含む肺がん;卵巣がん;子宮内膜がん
;膵がん;下垂体腺腫;前立腺がん;腎がん;肉腫;黒色腫を含む皮膚がん;および甲状
腺がんが挙げられる。
される場合、「PTEN欠損性」または「PTEN欠損」という用語は、腫瘍抑制因子P
TEN(ホスファターゼ−テンシンホモログ)の機能の欠損を有する腫瘍を記載するもの
である。このような欠損には、以下の1つ以上が含まれ得る:i)PTEN遺伝子の点突
然変異、ii)PTEN野生型と比較した、PTENタンパク質の減少または非存在、i
ii)PTEN機能の抑制を引き起こす他の遺伝子の突然変異または非存在、iv)部分
的または完全な遺伝子欠失、および/またはv)PTEN遺伝子の発現を抑制するような
PTENプロモーターまたは遺伝子の後成的改変。
群、カウデン病、Lhermitte−Duclos病、乳房、結腸、頭頸部、腎臓、肺
、肝臓、黒色腫、卵巣、膵臓、前立腺、肉腫および甲状腺から選択されるがんを治療する
またはその重症度を低減する方法に関する。
たはその重症度を低減する方法に関する。
。
もよい。したがって、本発明は、さらなる態様で、本発明とさらなる治療薬(複数可)の
組合せを含むさらなる組合せ物、組合せ物を含む組成物および医薬、ならびに療法、特に
AKTおよび/または17α−ヒドロキシラーゼ/C17,20リアーゼ(CYP17A
1)の阻害に感受性の疾患の治療へのさらなる組合せ、組成物および医薬の使用を提供す
る。
、抗新生物療法において、上記のもの以外の他の化学療法薬、ホルモン薬、抗体薬ならび
に外科的治療および/または放射線治療との併用療法が想起される。したがって、本発明
による併用療法は、化合物Aおよび化合物Bの投与ならびに他の抗新生物薬を含む他の治
療薬の任意の使用を含む。薬剤のこのような組合せを一緒に投与しても個別に投与しても
よく、個別に投与する場合、同時投与されてもよく、任意の時間間隔で(間隔は長くても
短くてもよい)任意の順序で逐次投与されてもよい。一実施形態では、組合せ医薬が化合
物Aおよび化合物B、ならびに任意に少なくとも1種の付加的な抗新生物薬を含む。
のさらなる治療薬の治療有効量は、例えば、患者の年齢および体重、治療を要する正確な
状態、状態の重症度、製剤の性質、治療中の疾患の性質、ならびに投与経路を含むいくつ
かの因子に依存する。最終的に、治療有効量は、担当医師の裁量となる。投与の相対的タ
イミングは、所望の組合せ治療効果を達成するために選択される。
することができる。典型的な有用な抗新生物薬には、限定されるものではないが、微小管
阻害剤(ジテルペノイドおよびビンカアルカロイドなど);白金配位錯体;アルキル化剤
(ナイトロジェンマスタード、オキサアザホスホリン、アルキルスルホン酸エステル、ニ
トロソウレアおよびトリアゼンなど);抗生物質(アントラサイクリン、アクチノマイシ
ンおよびブレオマイシンなど);トポイソメラーゼII阻害剤(エピポドフィロトキシン
など);代謝拮抗剤(プリンおよびピリミジン類似体ならびに抗葉酸化合物など);トポ
イソメラーゼI阻害剤(カンプトテシンなど);ホルモンおよびホルモン類似体;シグナ
ル伝達経路阻害剤;非受容体チロシン血管新生阻害剤;免疫療法剤;アポトーシス促進剤
;強力な微小管阻害薬と化学的にコンジュゲートした前立腺がん標的に対する抗体である
コンジュゲートを含む後期開発薬物治療剤(モノメチルオーリスタチンE(MMAE)お
よびマイタンシノイド(DM1、DM4)またはDNA結合剤(ピロロベンゾジアゼピン
二量体など)など);および細胞周期シグナル伝達阻害剤が含まれる。
2bS)−12b−アセトキシ−9−(((2R,3S)−3−((tert−ブトキシ
カルボニル)アミノ)−2−ヒドロキシ−3−フェニルプロパノイル)オキシ)−11−
ヒドロキシ−4,6−ジメトキシ−4a,8,13,13−テトラメチル−5−オキソ−
2a,3,4,4a,5,6,9,10,11,12,12a,12b−ドデカヒドロ−
1H−7,11−メタノシクロデカ[3,4]ベンゾ[1,2−b]オキセタ−12−イ
ルベンゾエートは、ホルモン抵抗性前立腺がんのための治療選択肢である。カバジタキセ
ルは、潜在的な抗新生物活性を有する天然タキソイド10−デアセチルバッカチンIII
の半合成誘導体である。カバジタキセルはチューブリンに結合し、これを安定化して、微
小管脱重合および細胞分裂の阻害、G2/M期での細胞周期停止、ならびに腫瘍細胞増殖
の阻害をもたらす。
のM期または有糸分裂期中に腫瘍細胞の微小管に対して活性な期特異的(phase specific
)薬剤である。抗微小管阻害剤の例としては、限定されるものではないが、ジテルペノイ
ドおよびビンカアルカロイドが挙げられる。
薬である。ジテルペノイドは、微小管のβ−チューブリンサブユニットと結合することに
よって、このタンパク質を安定化すると考えられる。その後、このタンパク質の分解が阻
害され、有糸分裂が停止し、細胞死が続くように見える。ジテルペノイドの例としては、
限定されるものではないが、パクリタキセルおよびその類似体ドセタキセルが挙げられる
。
サ−ヒドロキシタキサ−11−エン−9−オン4,10−ジアセテート2−ベンゾエート
13−エステル/(2R,3S)−N−ベンゾイル−3−フェニルイソセリンは、タイヘ
イヨウイチイの木(Pacific yew tree)セイヨウイチイ(Taxus brevifolia)から単離さ
れた天然ジテルペン産物であり、注射液TAXOL(登録商標)として商業的に入手可能
である。パクリタキセルは、テルペンのタキサンファミリーのメンバーである。パクリタ
キセルは、米国において難治性卵巣がんの治療(Markman et al., Yale Journal of Biol
ogy and Medicine, 64:583, 1991;McGuire et al., Ann. lntem, Med., 111:273,1989)
および乳がんの治療(Holmes et al., J. Nat. Cancer Inst., 83:1797,1991.)への臨床
的使用が承認されている。パクリタキセルは、皮膚の新生物(Einzig et. al., Proc. Am
. Soc. Clin. Oncol., 20:46)および頭頸部癌(Forastire et. al., Sem. Oncol., 20:5
6, 1990)の治療の潜在的な候補薬である。この化合物はまた、多発性嚢胞腎(Woo et. a
l., Nature, 368:750. 1994)、肺がんおよびマラリアを治療する可能性も示す。パクリ
タキセルによる患者の治療は、閾値濃度(50nM)(Kearns, C.M. et. al., Seminars
in Oncology, 3(6) p.16-23, 1995)より上の投与持続に関連する骨髄抑制(複数の細胞
系譜、Ignoff, R.J. et. al, Cancer Chemotherapy Pocket Guide, 1998)をもたらす。
rt−ブチルエステル,13−エステル/5β−20−エポキシ−1,2α,4,7β,
10β,13α−ヘキサヒドロキシタキサ−11−エン−9−オン4−アセテート2−ベ
ンゾエート,三水和物;は、TAXOTERE(登録商標)として注射液として商業的に
入手可能である。ドセタキセルは乳がんの治療に必要とされる。ドセタキセルは、ヨーロ
ッパイチイの木の針状葉から抽出された天然前駆体、10−デアセチル−バッカチンII
Iを用いて調製されるパクリタキセル(q.v.)の半合成誘導体である。
ルカロイドは、チューブリンに特異的に結合することによって細胞周期のM期(有糸分裂
)で作用する。結果として、結合チューブリン分子は微小管に重合することができない。
有糸分裂は中期で停止し、細胞死が続くと考えられる。ビンカアルカロイドの例としては
、限定されるものではないが、ビンブラスチン、ビンクリスチンおよびビノレルビンが挙
げられる。
商標)として商業的に入手可能である。ビンブラスチンは種々の固形腫瘍の第二選択療法
として考えられる効能を有するが、精巣がんおよびホジキン病を含む種々のリンパ腫;な
らびにリンパ球性および組織球性リンパ腫の治療に主に必要とされている。骨髄抑制がビ
ンブラスチンの用量制限副作用である。
ONCOVIN(登録商標)として商業的に入手可能である。ビンクリスチンは、急性白
血病の治療に必要とされ、ホジキンおよび非ホジキン悪性リンパ腫のための治療レジメン
への用途も見出している。脱毛症および神経学的作用がビンクリスチンの最も一般的な副
作用であり、それには及ばないものの、骨髄抑制および胃腸粘膜炎作用が起こる。
手可能なビノレルビン、3’,4’−ジデヒドロ−4’−デオキシ−C’−ノルビンカロ
イコブラスチン[R−(R*,R*)−2,3−ジヒドロキシブタンジオエート(1:2
)(塩)]は、半合成ビンカアルカロイドである。ビノレルビンは、種々の固形腫瘍、特
に非小細胞肺がん、進行性乳がんおよびホルモン不応性前立腺がんの治療に、単剤として
またはシスプラチンなどの他の化学療法薬と組み合わせて必要とされる。骨髄抑制がビノ
レルビンの最も一般的な用量制限副作用である。
金錯体は腫瘍細胞に進入し、アクア化を受け、DNAとの鎖内および鎖間架橋を形成し、
腫瘍に対して有害な生物学的効果をもたらす。白金配位錯体の例としては、限定されるも
のではないが、オキサリプラチン、シスプラチンおよびカルボプラチンが挙げられる。
商標)として商業的に入手可能である。シスプラチンは、主に転移性精巣および卵巣がん
ならびに進行性膀胱がんの治療に必要とされる。
)−O,O’]は、注射液としてPARAPLATIN(登録商標)として商業的に入手
可能である。カルボプラチンは、主に進行性卵巣癌の第一および第二選択治療に必要とさ
れる。
型的には、アルキル化剤は、リン酸、アミノ、スルフヒドリル、ヒドロキシル、カルボキ
シルおよびイミダゾール基などのDNA分子の求核性部分を通して、アルキル化によって
DNAとの共有結合を形成する。このようなアルキル化により、核酸機能が破壊され、細
胞死がもたらされる。アルキル化剤の例としては、限定されるものではないが、ナイトロ
ジェンマスタード(シクロホスファミド、メルファランおよびクロラムブシルなど);ア
ルキルスルホン酸エステル(ブスルファンなど);ニトロソウレア(カルムスチンなど)
;およびトリアゼン(ダカルバジンなど)が挙げられる。
1,3,2−オキサアザホスホリン2−オキシド一水和物は、CYTOXAN(登録商標
)として注射液または錠剤として商業的に入手可能である。シクロホスファミドは、悪性
リンパ腫、多発性骨髄腫および白血病の治療に、単剤としてまたは他の化学療法薬と組み
合わせて必要とされる。
ALKERAN(登録商標)として注射液または錠剤として商業的に入手可能である。メ
ルファランは、多発性骨髄腫および卵巣の切除不可能な上皮癌の待機療法に必要とされる
。骨髄抑制がメルファランの最も一般的な用量制限副作用である。
UKERAN(登録商標)錠剤として商業的に入手可能である。クロラムブシルは、慢性
リンパ性白血病および悪性リンパ腫(リンパ肉腫、巨大濾胞性リンパ腫およびホジキン病
など)の待機療法に必要とされる。
N(登録商標)錠剤として商業的に入手可能である。ブスルファンは、慢性骨髄性白血病
の待機療法に必要とされる。
NU(登録商標)として凍結乾燥材料の単一バイアルとして商業的に入手可能である。カ
ルムスチンは、脳腫瘍、多発性骨髄腫、ホジキン病および非ホジキンリンパ腫のために、
単剤としてまたは他の薬剤と組み合わせて待機療法に必要とされる。
ボキサミドは、DTIC−Dome(登録商標)として材料の単一バイアルとして商業的
に入手可能である。ダカルバジンは、転移性悪性黒色腫の治療のためおよびホジキン病の
第二選択治療のために他の薬剤と組み合わせて必要とされる。
レートする非期特異的薬剤である。典型的には、このような作用により、安定したDNA
複合体または鎖の破壊がもたらされ、これにより核酸の正常な機能が破壊され、細胞死が
もたらされる。抗生物質性抗新生物薬の例としては、限定されるものではないが、アクチ
ノマイシン(ダクチノマイシンなど)、アントラサイクリン(ダウノルビシンおよびドキ
ソルビシンなど);およびブレオマイシンが挙げられる。
録商標)として注射可能形態で商業的に入手可能である。ダクチノマイシンは、ウィルム
ス腫瘍および横紋筋肉腫の治療に必要とされる。
6−トリデオキシ−α−L−リキソ−ヘキソピラノシル)オキシ]−7,8,9,10−
テトラヒドロ−6,8,11−トリヒドロキシ−1−メトキシ−5,12ナフタセンジオ
ン塩酸塩は、DAUNOXOME(登録商標)としてリポソーム注射可能形態としてまた
はCERUBIDINE(登録商標)として注射可能形態として商業的に入手可能である
。ダウノルビシンは、急性非リンパ性白血病および進行性HIV関連カポジ肉腫の治療で
寛解導入療法に必要とされる。
シ−α−L−リキソ−ヘキソピラノシル)オキシ]−8−グリコリル,7,8,9,10
−テトラヒドロ−6,8,11−トリヒドロキシ−1−メトキシ−5,12ナフタセンジ
オン塩酸塩は、RUBEX(登録商標)またはADRIAMYCIN RDF(登録商標
)として注射可能形態として商業的に入手可能である。ドキソルビシンは、主に急性リン
パ芽球性白血病および急性骨髄芽球性白血病の治療に必要とされるが、いくつかの固形腫
瘍およびリンパ腫の治療に有用な成分でもある。
の菌株から単離された細胞傷害性糖ペプチド抗生物質の混合物は、BLENOXANE(
登録商標)として商業的に入手可能である。ブレオマイシンは、単剤としてまたは他の薬
剤と組み合わせて、扁平上皮癌、リンパ腫および精巣癌の待機療法として必要とされる。
ないが、エピポドフィロトキシンが含まれる。
エピポドフィロトキシンは、典型的にはトポイソメラーゼIIおよびDNAと三元複合体
を形成してDNA鎖破壊を引き起こすことによって細胞周期のS期およびG2期で細胞に
影響を及ぼす。鎖破壊が蓄積し、細胞死が続く。エピポドフィロトキシンの例としては、
限定されるものではないが、エトポシドおよびテニポシドが挙げられる。
リデン−β−D−グルコピラノシド]は、VePESID(登録商標)として注射液また
はカプセル剤として商業的に入手可能であり、VP−16として一般的に知られている。
エトポシドは、精巣がんおよび非小細胞肺がんの治療に単剤としてまたは他の化学療法薬
と組み合わせて必要とされる。
リデン−β−D−グルコピラノシド]は、VUMON(登録商標)として注射液として商
業的に入手可能であり、VM−26として一般的に知られている。テニポシドは、小児の
急性白血病の治療で単剤としてまたは他の化学療法薬と組み合わせて必要とされる。
くはピリミジン塩基合成を阻害し、それによってDNA合成を阻害することによって、細
胞周期のS期(DNA合成)で作用する期特異的抗新生物薬である。結果として、S期が
進行せず、細胞死が続く。代謝拮抗抗新生物薬の例としては、限定されるものではないが
、フルオロウラシル、メトトレキサート、シタラビン、メルカプトプリン、チオグアニン
およびゲムシタビンが挙げられる。
フルオロウラシルとして商業的に入手可能である。5−フルオロウラシルの投与により、
チミジル酸合成の阻害がもたらされ、これがまたRNAとDNAの両方に組み込まれる。
結果は典型的には細胞死となる。5−フルオロウラシルは、乳房、結腸、直腸、胃および
膵臓の癌の治療に、単剤としてまたは他の化学療法薬と組み合わせて必要とされる。他の
フルオロピリミジン類似体には、5−フルオロデオキシウリジン(フロクスウリジン)お
よび5−フルオロデオキシウリジン一リン酸が含まれる。
ンは、CYTOSAR−U(登録商標)として商業的に入手可能であり、Ara−Cとし
て一般的に知られている。シタラビンは、成長しているDNA鎖へのシタラビンの末端組
み込みによってDNA鎖伸長を阻害することによってS期で細胞分裂相特異性を示すと考
えられる。シタラビンは、急性白血病の治療で、単剤としてまたは他の化学療法薬と組み
合わせて必要とされる。他のシチジン類似体には、5−アザシチジンおよび2’,2’−
ジフルオロデオキシシチジン(ゲムシタビン)が含まれる。
INETHOL(登録商標)として商業的に入手可能である。メルカプトプリンは、まだ
明らかにされていない機構によってDNA合成を阻害することによってS期で細胞分裂相
特異性を示す。メルカプトプリンは、急性白血病の治療で、単剤としてまたは他の化学療
法薬と組み合わせて必要とされる。有用なメルカプトプリン類似体はアザチオプリオンで
ある。
LOID(登録商標)として商業的に入手可能である。チオグアニンは、まだ明らかにさ
れていない機構によってDNA合成を阻害することによってS期で細胞分裂相特異性を示
す。チオグアニンは、急性白血病の治療で、単剤としてまたは他の化学療法薬と組み合わ
せて必要とされる。他のプリン類似体には、ペントスタチン、エリスロヒドロキシノニル
アデニン、リン酸フルダラビンおよびクラドリビンが含まれる。
体)は、GEMZAR(登録商標)として商業的に入手可能である。ゲムシタビンは、S
期でおよびG1/S境界を通る細胞の進行を遮断することによって細胞分裂相特異性を示
す。ゲムシタビンは、局所進行性非小細胞肺がんの治療にシスプラチンと組み合わせて、
また局所進行性膵がんの治療に単独で必要とされる。
ルアミノ]ベンゾイル]−L−グルタミン酸は、メトトレキサートナトリウムとして商業
的に入手可能である。メトトレキサートは、プリンヌクレオチドおよびチミジル酸の合成
に必要とされるジヒドロ葉酸還元酵素の阻害を通してDNA合成、修復および/または複
製を阻害することによってS期で細胞分裂相効果を特異的に示す。メトトレキサートは、
絨毛癌、髄膜白血病、非ホジキンリンパ腫ならびに乳房、頭部、頸部、卵巣および膀胱の
癌の治療に、単剤としてまたは他の化学療法薬と組み合わせて必要とされる。
トテシンは、トポイソメラーゼI阻害剤として入手可能であり開発中である。カンプトテ
シン細胞傷害活性は、そのトポイソメラーゼI阻害活性と関連すると考えられている。カ
ンプトテシンの例としては、限定されるものではないが、イリノテカン、トポテカンおよ
び下記の7−(4−メチルピペラジノ−メチレン)−10,11−エチレンジオキシ−2
0−カンプトテシンの種々の光学型が挙げられる。
ピペリジノピペリジノ)カルボニルオキシ]−1H−ピラノ[3’,4’,6,7]イン
ドリジノ[1,2−b]キノリン−3,14(4H,12H)−ジオン塩酸塩は、注射液
CAMPTOSAR(登録商標)として商業的に入手可能である。イリノテカンは、その
活性代謝産物SN−38と共に、トポイソメラーゼI−DNA複合体に結合するカンプト
テシンの誘導体である。トポイソメラーゼI:DNA:イリノテカンまたはSN−38三
元複合体と複製酵素の相互作用によって引き起こされる回復不能の二本鎖破壊の結果とし
て細胞傷害性が生じると考えられる。イリノテカンは、結腸または直腸の転移がんの治療
に必要とされる。
9−ジヒドロキシ−1H−ピラノ[3’,4’,6,7]インドリジノ[1,2−b]キ
ノリン−3,14−(4H,12H)−ジオン一塩酸塩は、注射液HYCAMTIN(登
録商標)として商業的に入手可能である。トポテカンは、トポイソメラーゼI−DNA複
合体に結合し、DNA分子のねじれひずみに反応してトポイソメラーゼIによって引き起
こされる一本鎖破壊の再連結を防ぐカンプトテシンの誘導体である。トポテカンは、卵巣
の転移癌および小細胞肺がんの第二選択療法に必要とされる。
)とがんの成長および/または成長の欠如との間に関係があるがんを治療するのに有用な
化合物である。がん治療に有用なホルモンおよびホルモン類似体の例としては、限定され
るものではないが、小児の悪性リンパ腫および急性白血病の治療に有用な副腎皮質ステロ
イド(プレドニソンおよびプレドニソロンなど);副腎皮質癌およびエストロゲン受容体
を含むホルモン依存性乳癌の治療に有用なアミノグルテチミドおよび他のアロマターゼ阻
害剤(アナストロゾール、レトラゾール、ボラゾールおよびエキセメスタンなど);ホル
モン依存性乳がんおよび子宮内膜癌の治療に有用なプロゲスチン(酢酸メゲストロールな
ど);前立腺がんおよび良性前立腺肥大の治療に有用なエストロゲン、アンドロゲンおよ
び抗アンドロゲン薬(フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、酢酸シプロテロンおよび
5α−レダクターゼ、例えば、フィナステリドおよびデュタステリドなど);ホルモン依
存性乳癌および他の感受性がんの治療に有用な抗エストロゲン薬(タモキシフェン、トレ
ミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、ヨードキシフェンなど)ならびに米国特
許第5681835号、第5877219号および第6207716号に記載されている
ような選択的エストロゲン受容体調節因子(SERMS);ならびに前立腺癌治療のため
の黄体形成ホルモン(LH)および/または卵胞刺激ホルモン(FSH)の放出を刺激す
る性腺刺激ホルモン放出ホルモン(GnRH)およびその類似体、例えば、LHRHアゴ
ニストおよびアンタゴニスト(酢酸ゴセレリンおよびリュープロリドなど)が挙げられる
。
セスを遮断または阻害する阻害剤である。本明細書で使用する場合、この変化は細胞増殖
または分化である。本発明で有用なシグナル伝達阻害剤には、受容体チロシンキナーゼ、
非受容体チロシンキナーゼ、SH2/SH3ドメイン遮断薬、セリン/スレオニンキナー
ゼ、ホスファチジルイノシトール−3キナーゼ、ミオイノシトールシグナル伝達およびR
as癌遺伝子阻害剤が含まれる。
質中の特異的チロシル残基のリン酸化を触媒する。このようなタンパク質チロシンキナー
ゼは、広く受容体または非受容体キナーゼとして分類することができる。
シンキナーゼドメインを有する膜貫通タンパク質である。受容体チロシンキナーゼは、細
胞成長の調節に関与し、一般的に成長因子受容体と呼ばれる。例えば、過剰発現または突
然変異によるこれらのキナーゼの多くの不適切なまたは無制御の活性化、すなわち、異常
なキナーゼ成長因子受容体活性は、無制御の細胞成長をもたらすことが示されている。し
たがって、このようなキナーゼの異常な活性は、悪性組織成長と関連付けられている。結
果として、このようなキナーゼ阻害剤は、がん治療法を提供し得る。成長因子受容体には
、例えば、上皮成長因子受容体(EGFr)、血小板由来成長因子受容体(PDGFr)
、erbB2、erbB4、ret、血管内皮成長因子受容体(VEGFr)、免疫グロ
ブリン様および上皮成長因子相同ドメインを有するチロシンキナーゼ(TIE−2)、イ
ンスリン成長因子−I(IGFI)受容体、マクロファージコロニー刺激因子(cfms
)、BTK、ckit、cmet、線維芽細胞成長因子(FGF)受容体、Trk受容体
(TrkA、TrkBおよびTrkC)、エフリン(eph)受容体およびRET癌原遺
伝子が含まれる。成長受容体のいくつかの阻害剤が開発中であり、これにはリガンドアン
タゴニスト、抗体、チロシンキナーゼ阻害剤およびアンチセンスオリゴヌクレオチドが含
まれる。成長因子受容体および成長因子受容体機能を阻害する薬剤は、例えば、Kath, Jo
hn C., Exp. Opin. Ther. Patents (2000) 10(6):803-818;Shawver et al DDT Vol 2, N
o. 2 February 1997;およびLofts, F. J. et al, “Growth factor receptors as targe
ts”, New Molecular Targets for Cancer Chemotherapy, ed. Workman, Paul and Kerr,
David, CRC press 1994, Londonに記載されている。
れる。抗がん薬の標的または潜在的な標的である本発明で有用な非受容体チロシンキナー
ゼには、cSrc、Lck、Fyn、Yes、Jak、cAbl、FAK(接着斑キナー
ゼ)、ブルトンチロシンキナーゼおよびBcr−Ablが含まれる。このような非受容体
キナーゼおよび非受容体チロシンキナーゼ機能を阻害する薬剤は、Sinh, S. and Corey,
S.J., (1999) Journal of Hematotherapy and Stem Cell Research 8 (5): 465 − 80;
およびBolen, J.B., Brugge, J.S., (1997) Annual review of Immunology. 15: 371-404
に記載されている。
ーキナーゼ、アダプター分子(Shc、Crk、Nck、Grb2)およびRas−GA
Pを含む種々の酵素またはアダプタータンパク質のSH2またはSH3ドメイン結合を破
壊する薬剤である。抗がん薬の標的としてのSH2/SH3ドメインは、Smithgall, T.E
. (1995), Journal of Pharmacological and Toxicological Methods. 34(3) 125-32に論
じられている。
fキナーゼ(rafk)、マイトジェンまたは細胞外制御キナーゼ(MEK)および細胞
外制御キナーゼ(ERK)の遮断薬;ならびにPKC(α、β、γ、ε、μ、λ、ι、ζ
)、IkBキナーゼファミリー(IKKa、IKKb)、PKBファミリーキナーゼ、a
ktキナーゼファミリーメンバーおよびTGFβ受容体キナーゼの遮断薬を含むプロテイ
ンキナーゼCファミリーメンバー遮断薬が含まれる。このようなセリン/スレオニンキナ
ーゼおよびその阻害剤は、Yamamoto, T., Taya, S., Kaibuchi, K., (1999), Journal of
Biochemistry. 126 (5) 799-803;Brodt, P, Samani, A., and Navab, R. (2000), Bio
chemical Pharmacology, 60. 1101-1107;Massague, J., Weis-Garcia, F. (1996) Canc
er Surveys. 27:41-64;Philip, P.A., and Harris, A.L. (1995), Cancer Treatment an
d Research. 78: 3-27, Lackey, K. et al Bioorganic and Medicinal Chemistry Letter
s, (10), 2000, 223-226;米国特許第6268391号およびMartinez-Iacaci, L., et
al, Int. J. Cancer (2000), 88(1), 44-52に記載されている。
ノシトール−3キナーゼファミリーメンバーの阻害剤も本発明で有用である。このような
キナーゼは、Abraham, R.T. (1996), Current Opinion in Immunology. 8 (3) 412-8;Ca
nman, C.E., Lim, D.S. (1998), Oncogene 17 (25) 3301-3308;Jackson, S.P. (1997),
International Journal of Biochemistry and Cell Biology. 29 (7):935-8;およびZhon
g, H. et al, Cancer res, (2000) 60(6), 1541-1545に論じられている。
ル伝達阻害剤も本発明で有用である。このようなシグナル阻害剤は、Powis, G., and Koz
ikowski A., (1994) New Molecular Targets for Cancer Chemotherapy ed., Paul Workm
an and David Kerr, CRC press 1994, Londonに記載されている。
には、ファルネシルトランスフェラーゼ、ゲラニルゲラニルトランスフェラーゼおよびC
AAXプロテアーゼ阻害剤ならびにアンチセンスオリゴヌクレオチド、リボザイムおよび
免疫療法が含まれる。このような阻害剤は、野生型変異型rasを含む細胞内でのras
活性化を遮断し、それによって抗増殖薬として作用することが示されている。Ras癌遺
伝子阻害は、Scharovsky, O.G., Rozados, V.R., Gervasoni, S.I. Matar, P. (2000), J
ournal of Biomedical Science. 7(4) 292-8;Ashby, M.N. (1998), Current Opinion in
Lipidology. 9 (2) 99-102;およびBioChim. Biophys. Acta, (19899) 1423(3):19-30に
論じられている。
達阻害剤として働き得る。この群のシグナル伝達経路阻害剤には、受容体チロシンキナー
ゼの細胞外リガンド結合ドメインに対するヒト化抗体の使用が含まれる。例えば、Imc
lone C225 EGFR特異抗体(Green, M.C. et al, Monoclonal Antibody The
rapy for Solid Tumors, Cancer Treat. Rev., (2000), 26(4), 269-286参照);Her
ceptin(登録商標)erbB2抗体(Tyrosine Kinase Signalling in Breast can
cer:erbB Family Receptor Tyrosine Kinases, Breast cancer Res., 2000, 2(3), 176-1
83参照);および2CB VEGFR2特異抗体(Brekken, R.A. et al, Selective Inh
ibition of VEGFR2 Activity by a monoclonal Anti-VEGF antibody blocks tumor growt
h in mice, Cancer Res. (2000) 60, 5117-5124参照)がある。
る。血管内皮成長因子の効果を阻害するもの(例えば、抗血管内皮細胞成長因子抗体ベバ
シズマブ[Avastin(商標)])および他の機構によって作用する化合物(例えば
、リノミド、インテグリンavβ3機能阻害剤、エンドスタチンおよびアンジオスタチン
)などの血管新生阻害剤。
用となり得る。例えば、インターロイキン2、インターロイキン4または顆粒球マクロフ
ァージコロニー刺激因子などのサイトカインによるトランスフェクションなどの患者腫瘍
細胞の免疫原性を増加させるエキソビボおよびインビボアプローチ、T細胞アネルギーを
減少させるアプローチ、サイトカイントランスフェクト樹状細胞などのトランスフェクト
免疫細胞を用いるアプローチ、サイトカイントランスフェクト腫瘍細胞株を用いるアプロ
ーチおよび抗イディオタイプ抗体を用いるアプローチを含む免疫療法アプローチ。
2アンチセンスオリゴヌクレオチド)も本発明の組合せ物に使用され得る。
する分子を阻害する。サイクリン依存性キナーゼ(CDK)と呼ばれるプロテインキナー
ゼのファミリーおよびこれらのサイクリンと呼ばれるタンパク質のファミリーとの相互作
用が、真核細胞周期を通した進行を制御する。異なるサイクリン/CDK複合体の協調的
な活性化および不活性化が細胞周期を通した正常な進行に必要である。細胞周期シグナル
伝達のいくつかの阻害剤が開発中である。例えば、CDK2、CDK4およびCDK6を
含むサイクリン依存性キナーゼならびにこれらの阻害剤の例が、例えば、Rosania et al,
Exp. Opin. Ther. Patents (2000) 10(2):215-230に記載されている。さらに、p21W
AF1/CIP1が、サイクリン依存性キナーゼ(Cdk)の強力で普遍的な阻害剤とし
て記載されている(Ball et al., Progress in Cell Cycle Res., 3: 125 (1997))。p
21WAF1/CIP1の発現を誘導することが知られている化合物が、細胞増殖の抑制
に関係しており、腫瘍抑制活性を有するとして意味づけられており(Richon et al., Pro
c. Nat Acad. Sci. U.S.A. 97(18): 10014-10019 (2000))、細胞周期シグナル伝達阻害
剤として含まれる。ヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)阻害剤がp21WAF1/C
IP1の転写活性化に関係しており(Vigushin et al., Anticancer Drugs, 13(1): 1-13
(Jan 2002))、本明細書の組合せ物に使用するのに適した細胞周期シグナル伝達阻害剤
である。
このようなHDAC阻害剤の例としては以下が挙げられる:
1.ボリノスタットおよびその薬学的に許容される塩。Marks et al., Nature Biotechno
logy 25, 84 to 90 (2007); Stenger, Community Oncology 4, 384-386 (2007)。
ボリノスタットは、以下の化学構造および化学名を有する。
2.ロミデプシンおよびその薬学的に許容される塩。Vinodhkumar et al., Biomedicine
& Pharmacotherapy 62 (2008) 85-93。
ロミデプシンは、以下の化学構造および化学名を有する。
4.バルプロ酸およびその薬学的に許容される塩。Gottlicher, et al., EMBO J. 20(24)
: 6969-6978 (2001)。
バルプロ酸は、以下の化学構造および化学名を有する。
5.モセチノスタット(MGCD0103)およびその薬学的に許容される塩。Balasubr
amanian et al., Cancer Letters 280: 21 1-221 (2009)。
モセチノスタットは、以下の化学構造および化学名を有する。
前記HDAC阻害剤のさらなる例は、Bertrand European Journal of Medicinal Chemist
ry 45, (2010) 2095-2116に含まれており、特にその中の表3の化合物は以下に示される
通りである。
ソーム、細胞複合体の作用を遮断する薬物である。いくつかのプロテアソーム阻害剤は市
販されている、またはがんの治療において研究されている。本明細書の組合せ物に使用す
るのに適したプロテアソーム阻害剤としては以下が挙げられる。
1.ボルテゾミブ(Velcade(登録商標))およびその薬学的に許容される塩。Ad
ams J, Kauffman M (2004), Cancer Invest 22 (2): 304-11。
ボルテゾミブは、以下の化学構造および化学名を有する。
2.ジスルフィラムおよびその薬学的に許容される塩。Bouma et al. (1998). J. Antimi
crob. Chemother. 42 (6): 817-20。
ジスルフィラムは、以下の化学構造および化学名を有する。
3.没食子酸エピガロカテキン(EGCG)およびその薬学的に許容される塩。Williams
on et al., (December 2006), The Journal of Allergy and Clinical Immunology 118 (
6): 1369-74。
没食子酸エピガロカテキンは、以下の化学構造および化学名を有する。
4.サリノスポラミドAおよびその薬学的に許容される塩。Feling et at., (2003), Ang
ew. Chem. Int. Ed. Engl. 42 (3): 355-7。
サリノスポラミドAは、以下の化学構造および化学名を有する。
ックタンパク質(Hsp90)は、遍在的に発現している熱ショックタンパク質のファミ
リーである。Hsp70およびHsp90は、特定のがんの種類で過剰発現している。い
くつかのHsp70およびHsp90阻害剤は、がんの治療において研究されている。本
明細書の組合せ物に使用するのに適したHsp70およびHsp90阻害剤としては以下
が挙げられる。
1.17−AAG(ゲルダナマイシン)およびその薬学的に許容される塩。Jia W et al.
Blood. 2003 Sep 1 :102(5): 1824-32。
17−AAG(ゲルダナマイシン)は、以下の化学構造および化学名を有する。
2.ラディシコールおよびその薬学的に許容される塩。(Lee et al., Mol Cell Endocri
nol. 2002, 188,47-54)。
ラディシコールは、以下の化学構造および化学名を有する。
解糖、グルコースをピルビン酸に変換する代謝過程の速度が増加し、産生されたピルビン
酸が、トリカルボン酸(TCA)サイクルを介してミトコンドリアでさらに酸化されるの
ではなく、乳酸に還元される。この効果はしばしば好気条件下でさえ見られ、ワールブル
ク効果として知られている。
ォームは、ピルビン酸の乳酸への還元を行い、次いで、これが細胞の外に搬出され得る腫
瘍細胞代謝において中心的役割を果たす。この酵素は、多くの腫瘍型で上方制御されてい
ることが示されている。ワールブルク効果で記載されているグルコール代謝の変化は、が
ん細胞の成長および増殖にとって重要であり、RNA−iを用いたLDH−Aのノックダ
ウンが、異種移植モデルで細胞増殖および腫瘍成長の減少をもたらすことが示されている
。
D. A. Tennant et al., Nature Reviews, 2010, 267。
P. Leder, et. al., Cancer Cell, 2006, 9, 425。
的阻害は、がんの発達と維持の両方に関与する重要な癌遺伝子の発現に影響を及ぼす。
Alii et al. Oncogene (2005) 24, 39-46. doi: 10.1038。
阻害剤は、本発明の化合物と組み合わせて使用するのに適している。
金配位錯体、アルキル化剤、抗生物質製剤、トポイソメラーゼII阻害剤、代謝拮抗剤、
トポイソメラーゼI阻害剤、ホルモンおよびホルモン類似体、シグナル伝達経路阻害剤、
非受容体チロシンMEK血管新生阻害剤、免疫療法剤、アポトーシス促進剤および細胞周
期シグナル伝達阻害剤から選択される少なくとも1種の抗新生物薬とを含む。
よびビンカアルカロイドから選択される微小管阻害剤である少なくとも1種の抗新生物薬
とを含む。
る少なくとも1種の抗新生物薬とを含む。
ンまたはビノレルビンである。
、シグナル伝達経路阻害剤である少なくとも1種の抗新生物薬とを含む。
2、TIE2、PDGFR、BTK、erbB2、EGFr、IGFR−1、TrkA、
TrkB、TrkCまたはc−fms阻害剤である。
k、aktまたはPKC−ζ阻害剤である。
択される非受容体チロシンキナーゼ阻害剤である。
よびゲラニルゲラニルトランスフェラーゼ阻害剤から選択されるRas癌遺伝子阻害剤で
ある。
セリン/スレオニンキナーゼ阻害剤である。
例えば、N−{3−クロロ−4−[(3−フルオロベンジル)オキシ]フェニル}−6−
[5−({[2−(メタンスルホニル)エチル]アミノ}メチル)−2−フリル]−4−
キナゾリンアミン(下記構造):
、細胞周期シグナル伝達阻害剤である少なくとも1種の抗新生物薬とを含む。
K6阻害剤である。
ナル伝達経路の各々の個々の成分を表す種々の遺伝子またはタンパク質について野生型ま
たは変異型のいずれかであるがんを治療する、またはがんの重症度を低減する方法に関す
る。これには、限定されるものではないが、RAFについて変異型、RASについて野生
型、MEKについて野生型、およびPI3K/PTENについて野生型である;RAFに
ついて変異型、RASについて変異型、MEKについて野生型、およびPI3K/PTE
Nについて野生型である;RAFについて変異型、RASについて変異型、MEKについ
て変異型、およびPI3K/PTENについて野生型である;ならびにRAFについて変
異型、RASについて野生型、MEKについて変異型、およびPI3K/PTENについ
て野生型であるがんを有する患者が含まれる。
じるポリペプチドまたはポリヌクレオチド配列を指す。当技術分野で同様に理解されるよ
うに、「変異型」は、野生型ポリペプチドまたはポリヌクレオチド中でそれぞれ見られる
対応するアミノ酸または核酸と比べてアミノ酸または核酸への少なくとも1個の修飾を有
するポリペプチドまたはポリヌクレオチド配列を含む。変異型という用語には、最も一般
的に見られる(野生型)核酸鎖と比べて、核酸鎖の配列中に単一塩基対の相違が存在する
一塩基多型(SNP)が含まれる。
ついて変異型であるがんは既知の方法によって同定される。例えば、野生型または変異型
のRafまたはPI3K/PTEN腫瘍細胞を、DNA増幅および配列決定技術、DNA
およびRNA検出技術(限定されるものではないが、それぞれノーザンブロットおよびサ
ザンブロットを含む)、ならびに/あるいは種々のバイオチップおよびアレイ技術によっ
て同定することができる。野生型および変異型ポリペプチドは、限定されるものではない
が、ELISA、ウエスタンブロットまたは免疫細胞化学などの免疫診断技術を含む種々
の技術によって検出することができる。適当には、加ピロリン酸分解活性化重合(PAP
)および/またはPCR法が使用され得る(Liu, Q et al; Human Mutation 23:426-436
(2004))。
テージの腫瘍/リンパ節/転移システムである。両側精巣摘出、エストロゲン療法、黄体
形成ホルモン放出ホルモンアゴニスト療法、抗アンドロゲン療法、アンドロゲン除去療法
および抗副腎(antiadrenal)療法を含むいくつかの異なるホルモンアプローチが前立腺
がんの種々のステージの管理に使用されている。根治的前立腺摘出は、通常、体調がよく
、外科的介入を選び、腫瘍が前立腺に限局している(ステージIおよびステージII)患
者のためにあるものである。根治的前立腺摘出の悪い医学的候補とみなされ、ステージI
、IIおよびIIIの病理学的診断を確認した患者は、放射線療法の候補となる。
トロゲン療法、黄体形成ホルモン放出ホルモンアゴニスト療法、抗アンドロゲン療法、ア
ンドロゲン除去療法および/または抗副腎療法を含む前立腺がん治療の療法と組み合わせ
てもよい。
び相乗特性について試験する。
、有利な特性および相乗特性について試験する。細胞を、10%FBSおよび1%ペニシ
リン/ストレプトマイシンを補足した、各細胞型に適した細胞培地に、500〜5000
個細胞/ウェルで96または384ウェルプレートに蒔き、37℃、5%CO2で一晩イ
ンキュベートする。細胞を、96ウェルプレート上の左から右に化合物Aの希釈(化合物
無しを含む、組合せに応じて0.1〜30μMから始まる3倍希釈の8つの希釈)で格子
状に処理し、また、96ウェルプレート上の上部から底部に化合物B(化合物無しを含む
、組合せに応じて1〜30μMから始まる3倍希釈の8つの希釈)で処理し、さらに72
時間上記のようにインキュベートする。任意の付加的な抗新生物薬を添加してもよい。い
くつかの例では、化合物を千鳥状に添加し、インキュベーション時間を最大7日まで延ば
すことができる。製造業者のプロトコルにしたがってCellTiter−Glo(登録
商標)試薬を用いて細胞成長を測定し、0.5秒読み取りの発光モードに設定したPer
kinElmer EnVision(商標)リーダーでシグナルを読み取る。データを
下記のように分析する。
ルの減少を、それぞれの単剤濃度の組合せ処理と比較する。あるいは、結果をt=0値の
百分率として表し、化合物(複数可)濃度に対してプロットする。t=0値を100%に
正規化し、これは化合物を添加した時間に存在する細胞の数を表す。Microsoft
Excelソフトウェア用のIDBS XLfitプラグインを用いる濃度に対する細
胞生存率の4または6パラメータ曲線当てはめを用いて、細胞成長の50%阻害に要する
濃度(glC50)を決定することによって、細胞応答を各化合物および/または化合物
組合せについて決定する。細胞を含まないウェルからの値を減じることによって、背景補
正を行う。各薬物組合せについて、Chou and Talalay (1984) Advances in Enzyme Regul
ation, 22, 37 to 55;およびBerenbaum, MC (1981) Adv. Cancer Research, 35, 269-33
5に記載されているような既知の方法により、組合せ指数(Combination Index)(CI)
、最高の単剤に対する超過(Excess Over Highest Single Agent)(EOHSA)および
Bliss超過(Excess Over Bliss)(EOBliss)を計算する。
性を示す。
に関する。
−3−オールまたはその薬学的に許容される塩もしくはエステルと、N−{(1S)−2
−アミノ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−
クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミドま
たはその薬学的に許容される塩(適当には塩酸塩)と、任意の付加的な抗新生物薬とを含
む組合せ物を提供する。
エン−3−オールまたはその薬学的に許容される塩もしくはエステルと、N−{(1S)
−2−アミノ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(
4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミ
ドまたはその薬学的に許容される塩(適当には塩酸塩)とを含む組合せ物を提供する。
ンドロスタ−5,16−ジエン−3−オールまたはその薬学的に許容される塩もしくはエ
ステルと、N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]エチ
ル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2
−チオフェンカルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩(適当には塩酸塩)とを含
む組合せ物を提供する。
エン−3−オールまたはその薬学的に許容される塩もしくはエステルと、N−{(1S)
−2−アミノ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(
4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミ
ドまたはその薬学的に許容される塩(適当には塩酸塩)とを含む医薬組成物を提供する。
エン−3−オールまたはその薬学的に許容される塩もしくはエステルと、N−{(1S)
−2−アミノ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(
4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミ
ドまたはその薬学的に許容される塩(適当には塩酸塩)と、任意の付加的な抗新生物薬と
を含む組合せキットを提供する。
ロスタ−5,16−ジエン−3−オールまたはその薬学的に許容される塩もしくはエステ
ルと、N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]エチル}
−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チ
オフェンカルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩(適当には塩酸塩)とを含む組
合せ物の使用を提供する。
ン−3−イル)アンドロスタ−5,16−ジエン−3−オールまたはその薬学的に許容さ
れる塩もしくはエステルと、N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3−フルオロフェニ
ル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール
−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩(適当に
は塩酸塩)とを含む組合せ物の使用を提供する。
)アンドロスタ−5,16−ジエン−3−オールまたはその薬学的に許容される塩もしく
はエステルと、N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]
エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)
−2−チオフェンカルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩(適当には塩酸塩)と
、任意の付加的な抗新生物薬との組合せ物を、治療を必要とする対象に投与することを含
む、方法を提供する。
ドロスタ−5,16−ジエン−3−オールまたはその薬学的に許容される塩もしくはエス
テルは、化合物Aによって置き換えられる。
ルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H
−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミドまたはその薬学的に許容され
る塩は、化合物Bによって置き換えられる。
ていない。
本発明の組合せ物を投与するための経口剤形を、標準的なツーピース硬ゼラチンカプセ
ルに以下の表Iに示される割合の成分を充填することによって作製する。
本発明の化合物の1つを投与するための経口剤形を、標準的なツーピース硬ゼラチンカ
プセルに以下の表IIに示される割合の成分を充填することによって作製する。
本発明の化合物の1つを投与するための経口剤形を、標準的なツーピース硬ゼラチンカ
プセルに以下の表IIIに示される割合の成分を充填することによって作製する。
以下の表IVに示されるように、スクロース、微結晶セルロースならびに本発明の組合
せ物における化合物を混合し、10%ゼラチン溶液を用いて示される割合で造粒する。湿
潤顆粒をふるい分けし、乾燥させ、デンプン、タルクおよびステアリン酸と混合し、次い
で、ふるい分けし、錠剤に圧縮する。
以下の表Vに示される、スクロース、微結晶セルロースおよび本発明の組合せ物におけ
る化合物の1つを、10%ゼラチン溶液を用いて示される割合で混合および造粒する。湿
潤顆粒をふるい分けし、乾燥させ、デンプン、タルクおよびステアリン酸と混合し、次い
で、ふるい分けし、錠剤に圧縮する。
以下の表VIに示される、スクロース、微結晶セルロースおよび本発明の組合せ物にお
ける化合物の1つを、10%ゼラチン溶液を用いて示される割合で混合および造粒する。
湿潤顆粒をふるい分けし、乾燥させ、デンプン、タルクおよびステアリン酸と混合し、次
いで、ふるい分けし、錠剤に圧縮する。
本発明の組合せ物を投与するための注射可能形態を、1.5重量%の(化合物A)およ
び(化合物B)を10容量%の水中プロピレングリコール中で攪拌することによって作製
する。
本発明の組合せ物における化合物を投与するための注射可能形態を、1.5重量%の(
化合物A)を10容量%の水中プロピレングリコール中で攪拌することによって作製する
。
本発明の組合せ物における化合物を投与するための注射可能形態を、1.5重量%の(
化合物B)を10容量%の水中プロピレングリコール中で攪拌することによって作製する
。
れている正確な指示に限定されないこと、および以下の特許請求の範囲の範囲に入る全て
の修正の権利が留保されることを理解すべきである。
以下に、本願の当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。
[1] (i)構造(I)
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルと、
(ii)構造(II)
の化合物またはその薬学的に許容される塩と
を含む組合せ物。
[2] 化合物(I)がエステルの形態である、[1]に記載の組合せ物。
[3] 化合物(II)が酢酸エステルの形態である、[1]に記載の組合せ物。
[4] 化合物(II)が塩酸塩の形態である、[1]に記載の組合せ物。
[5] [1]または[2]に記載の組合せ物と、薬学的に許容される1つ以上の担体と
を含む組合せキット。
[6] がんを治療するための医薬の製造における、[1]または[2]に記載の組合せ
物の使用。
[7] 療法に使用するための、[1]または[2]に記載の組合せ物。
[8] がんの治療に使用するための、[1]または[2]に記載の組合せ物。
[9] [1]または[2]に記載の組合せ物と、薬学的に許容される希釈剤または担体
とを含む医薬組成物。
[10] 治療を必要とするヒトのがんを治療する方法であって、療法に使用するための
、治療有効量の
(i)構造(I)
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルと、
(ii)構造(II)
の化合物またはその薬学的に許容される塩と
を投与することを含む、方法。
[11] 前記がんが、頭頸部がん、乳がん、肺がん、結腸がん、卵巣がん、前立腺がん
、神経膠腫、膠芽腫、星状細胞腫、多形性膠芽腫、Bannayan−Zonana症候
群、カウデン病、Lhermitte−Duclos病、炎症性乳がん、ウィルムス腫瘍
、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、上衣腫、髄芽腫、腎臓がん、肝臓がん、黒色腫、膵臓が
ん、肉腫、骨肉腫、骨の巨細胞腫、甲状腺がん、リンパ芽球性T細胞白血病、慢性骨髄性
白血病、慢性リンパ球性白血病、有毛細胞白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性
白血病、AML、慢性好中球性白血病、急性リンパ芽球性T細胞白血病、形質細胞腫、免
疫芽球性大細胞白血病、マントル細胞白血病、多発性骨髄腫巨核芽球性白血病、多発性骨
髄腫、急性巨核芽球性白血病、前骨髄球性白血病、赤白血病、悪性リンパ腫、ホジキンリ
ンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ芽球性T細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞
性リンパ腫、神経芽細胞腫、膀胱がん、尿路上皮がん、外陰がん、子宮頸がん、子宮内膜
がん、腎がん、中皮腫、食道がん、唾液腺がん、肝細胞がん、胃がん、上咽頭がん、頬側
がん、口のがん、GIST(消化管間質腫瘍)および精巣がんから選択される、[10]
に記載の方法。
[12] 前記がんが前立腺がんである、[10]または[11]に記載の方法。
[13] 前記がんがPTEN欠損性がんである、[10]または[11]に記載の方法
。
[14] 化合物(I)が酢酸エステルの形態であり、化合物(II)が塩酸塩の形態で
ある、[10]から[13]のいずれかに記載の方法。
[15] 治療を必要とするヒトのがんを治療する方法であって、治療有効量の(3β)
−17−(ピリジン−3−イル)アンドロスタ−5,16−ジエン−3−オールまたはそ
の薬学的に許容される塩もしくはエステルと、N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3
−フルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−
1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミドまたはその薬学的に許容
される塩との組合せ物を、治療を必要とするヒトに投与することを含み、前記組合せ物が
指定された期間内に投与され、前記組合せ物が所定期間にわたって投与される、方法。
[16] (3β)−17−(ピリジン−3−イル)アンドロスタ−5,16−ジエン−
3−オールが酢酸エステルの形態である、[15]に記載の方法。
[17] N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]エチ
ル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2
−チオフェンカルボキサミドが塩酸塩の形態である、[15]に記載の方法。
[18] 構造(I)の化合物の量が750mg〜1250mgから選択される量であり
、構造(I)の化合物の量が1つ以上の錠剤で1日1回投与するのに適しており、構造(
II)の化合物の量が50mg〜300mgから選択される量であり、構造(II)の化
合物の量が1日1回投与するのに適している、[1]もしくは[2]に記載の組合せ物、
または[5]に記載の組合せキット。
[19] がんを治療するための1つ以上の医薬の製造における、[1]もしくは[2]
に記載の組合せ物、または[5]に記載の組合せキットの使用。
[20] がんの治療に使用するための組合せ物または組合せキットであって、治療有効
量の(3β)−17−(ピリジン−3−イル)アンドロスタ−5,16−ジエン−3−オ
ールまたはその薬学的に許容される塩もしくはエステルと、N−{(1S)−2−アミノ
−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−
1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミドまたはその
薬学的に許容される塩との組合せ物を含み、前記組合せ物が指定された期間内に投与され
、前記組合せ物が所定期間にわたって投与される、組合せ物または組合せキット。
[21] (3β)−17−(ピリジン−3−イル)アンドロスタ−5,16−ジエン−
3−オール酢酸エステルの量が約750mg〜約1250mgから選択され、(3β)−
17−(ピリジン−3−イル)アンドロスタ−5,16−ジエン−3−オール酢酸エステ
ルの量が単回または複数回投与で毎日投与するのに適しており、N−{(1S)−2−ア
ミノ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロ
ロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド塩酸塩
の量が約50mg〜約300mgから選択され、N−{(1S)−2−アミノ−1−[(
3−フルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル
−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド塩酸塩の量が1日1回
投与するのに適している、[20]に記載の組合せ物または組合せキット。
[22] (3β)−17−(ピリジン−3−イル)アンドロスタ−5,16−ジエン−
3−オール酢酸エステルおよびN−{(1S)−2−アミノ−1−[(3−フルオロフェ
ニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾー
ル−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド塩酸塩が、互いに12時間以内の間隔で
、1〜3日間連続で投与され、その後(3β)−17−(ピリジン−3−イル)アンドロ
スタ−5,16−ジエン−3−オール酢酸エステルが3〜7日間連続で投与され、任意に
、その後1回以上のサイクルの反復投与が行われる、[1]に記載の組合せ物。
[23] (3β)−17−(ピリジン−3−イル)アンドロスタ−5,16−ジエン−
3−オール酢酸エステルおよびN−{(1S)−2−アミノ−1−[(3−フルオロフェ
ニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾー
ル−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド塩酸塩が、少なくとも7日間連続で投与
される、[21]に記載の組合せ物または組合せキット。
[24] (3β)−17−(ピリジン−3−イル)アンドロスタ−5,16−ジエン−
3−オールまたはその薬学的に許容される塩もしくはエステル、およびN−{(1S)−
2−アミノ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4
−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド
またはその薬学的に許容される塩が、互いに12時間以内の間隔で、少なくとも5日間連
続で投与される、[21]に記載の組合せ物または組合せキット。
[25] (3β)−17−(ピリジン−3−イル)アンドロスタ−5,16−ジエン−
3−オール酢酸エステルおよびN−{(1S)−2−アミノ−1−[(3−フルオロフェ
ニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾー
ル−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド塩酸塩が、少なくとも14日間連続で投
与される、[24]に記載の組合せ物または組合せキット。
[26] 化合物(3β)−17−(ピリジン−3−イル)アンドロスタ−5,16−ジ
エン−3−オール酢酸エステルが最初に負荷投与量で1〜3日間投与されて、その後前記
化合物の維持投与量が投与されるか、および/または化合物N−{(1S)−2−アミノ
−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−
1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド塩酸塩が最
初に負荷投与量で1〜3日間投与されて、その後前記化合物の維持投与量が投与される、
[1]に記載の組合せ物または[5]に記載の組合せキット。
[27] (i)構造(I)
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルと、
(ii)構造(X)
の化合物またはその薬学的に許容される塩と
を含む組合せ物。
[28] 化合物(I)がエステルの形態である、[27]に記載の組合せ物。
[29] 化合物(I)が酢酸エステルの形態である、[27]に記載の組合せ物。
[30] 化合物(X)が遊離形態または塩でない形態である、[27]に記載の組合せ
物。
[31] [27]または[28]に記載の組合せ物と、薬学的に許容される担体とを含
む組合せキット。
[32] がんを治療するための医薬の製造における、[27]または[28]に記載の
組合せ物の使用。
[33] 療法に使用するための、[27]または[28]に記載の組合せ物。
[34] がん治療に使用するための、[27]または[28]に記載の組合せ物。
[35] [27]または[28]に記載の組合せ物と、薬学的に許容される希釈剤また
は担体とを含む医薬組成物。
[36] 治療を必要とするヒトのがんを治療する方法であって、療法に使用するための
、治療有効量の
(i)構造(I)
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルと、
(ii)構造(X)
の化合物またはその薬学的に許容される塩と
を投与することを含む方法。
[37] 前記がんが、頭頸部がん、乳がん、肺がん、結腸がん、卵巣がん、前立腺がん
、神経膠腫、膠芽腫、星状細胞腫、多形性膠芽腫、Bannayan−Zonana症候
群、カウデン病、Lhermitte−Duclos病、炎症性乳がん、ウィルムス腫瘍
、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、上衣腫、髄芽腫、腎臓がん、肝臓がん、黒色腫、膵臓が
ん、肉腫、骨肉腫、骨の巨細胞腫、甲状腺がん、リンパ芽球性T細胞白血病、慢性骨髄性
白血病、慢性リンパ球性白血病、有毛細胞白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性
白血病、AML、慢性好中球性白血病、急性リンパ芽球性T細胞白血病、形質細胞腫、免
疫芽球性大細胞白血病、マントル細胞白血病、多発性骨髄腫巨核芽球性白血病、多発性骨
髄腫、急性巨核芽球性白血病、前骨髄球性白血病、赤白血病、悪性リンパ腫、ホジキンリ
ンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ芽球性T細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞
性リンパ腫、神経芽細胞腫、膀胱がん、尿路上皮がん、外陰がん、子宮頸がん、子宮内膜
がん、腎がん、中皮腫、食道がん、唾液腺がん、肝細胞がん、胃がん、上咽頭がん、頬側
がん、口のがん、GIST(消化管間質腫瘍)および精巣がんから選択される、[36]
に記載の方法。
[38] 前記がんが前立腺がんである、[36]または[37]に記載の方法。
[39] 前記がんがPTEN欠損性がんである、[36]または[37]に記載の方法
。
[40] 化合物(I)が酢酸エステルの形態であり、化合物(X)が遊離形態または塩
でない形態である、[36]から[38]のいずれかに記載の方法。
[41] 治療を必要とするヒトのがんを治療する方法であって、治療有効量の(3β)
−17−(ピリジン−3−イル)アンドロスタ−5,16−ジエン−3−オールまたはそ
の薬学的に許容される塩もしくはエステルと、N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3
,4−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メ
チル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミドまたはその薬学的に許
容される塩との組合せ物を、治療を必要とするヒトに投与することを含み、前記組合せ物
が指定された期間内に投与され、前記組合せ物が所定期間にわたって投与される、方法。
[42] (3β)−17−(ピリジン−3−イル)アンドロスタ−5,16−ジエン−
3−オールが酢酸エステルの形態である、[41]に記載の方法。
[43] N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル
]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル
)−2−フランカルボキサミドが遊離形態または塩でない形態である、[41]に記載の
方法。
[44] 構造(I)の化合物の量が750mg〜1250mgから選択される量であり
、構造(I)の化合物の量が1つ以上の錠剤で1日1回投与するのに適しており、構造(
X)の化合物の量が50mg〜300mgから選択される量であり、構造(X)の化合物
の量が1日1回投与するのに適している、[27]または[28]に記載の組合せ物。
[45] がんを治療するための1つ以上の医薬の製造における、[27]もしくは[2
8]に記載の組合せ物、または[31]に記載の組合せキットの使用。
[46] がんの治療に使用するための組合せ物または組合せキットであって、治療有効
量の(3β)−17−(ピリジン−3−イル)アンドロスタ−5,16−ジエン−3−オ
ールまたはその薬学的に許容される塩もしくはエステルと、N−{(1S)−2−アミノ
−1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−ク
ロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミドまたはそ
の薬学的に許容される塩との組合せ物を含み、前記組合せ物が指定された期間内に投与さ
れ、前記組合せ物が所定期間にわたって投与される、組合せ物または組合せキット。
[47] (3β)−17−(ピリジン−3−イル)アンドロスタ−5,16−ジエン−
3−オール酢酸エステルの量が約750mg〜約1250mgから選択され、(3β)−
17−(ピリジン−3−イル)アンドロスタ−5,16−ジエン−3−オール酢酸エステ
ルの量が単回または複数回投与で毎日投与するのに適しており、N−{(1S)−2−ア
ミノ−1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4
−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミドの量
が約50mg〜約300mgから選択され、N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,
4−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチ
ル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミドの量が1日1回投与する
のに適している、[46]に記載の組合せ物または組合せキット。
[48] (3β)−17−(ピリジン−3−イル)アンドロスタ−5,16−ジエン−
3−オール酢酸エステルおよびN−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,4−ジフルオ
ロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピ
ラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミドが、互いに12時間以内の間隔で、1
〜3日間連続で投与され、その後(3β)−17−(ピリジン−3−イル)アンドロスタ
−5,16−ジエン−3−オール酢酸エステルが3〜7日間連続で投与され、任意に、そ
の後1回以上のサイクルの反復投与が行われる、[27]に記載の組合せ物。
[49] (3β)−17−(ピリジン−3−イル)アンドロスタ−5,16−ジエン−
3−オール酢酸エステルおよびN−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,4−ジフルオ
ロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピ
ラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミドが、少なくとも7日間連続で投与され
る、[47]に記載の組合せ物または組合せキット。
[50] (3β)−17−(ピリジン−3−イル)アンドロスタ−5,16−ジエン−
3−オールまたはその薬学的に許容される塩もしくはエステル、およびN−{(1S)−
2−アミノ−1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4
−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミ
ドまたはその薬学的に許容される塩が、互いに12時間以内の間隔で、少なくとも5日間
連続で投与される、[47]に記載の組合せ物または組合せキット。
[51] (3β)−17−(ピリジン−3−イル)アンドロスタ−5,16−ジエン−
3−オール酢酸エステルおよびN−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,4−ジフルオ
ロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピ
ラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミドが、少なくとも14日間連続で投与さ
れる、[50]に記載の組合せ物または組合せキット。
[52] 化合物(3β)−17−(ピリジン−3−イル)アンドロスタ−5,16−ジ
エン−3−オール酢酸エステルが最初に負荷投与量で1〜3日間投与されて、その後前記
化合物の維持投与量が投与されるか、および/または化合物N−{(1S)−2−アミノ
−1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−ク
ロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミドが最初に
負荷投与量で1〜3日間投与されて、その後前記化合物の維持投与量が投与される、[2
7]に記載の組合せ物または[31]に記載の組合せキット。
[53] (i)17α−ヒドロキシラーゼ/C17,20リアーゼ阻害剤と、
(ii)AKT阻害剤と
を含む組合せ物。
Claims (10)
- 化合物(II)が塩酸塩の形態である、請求項1に記載の組合せ物。
- 前記がんが、頭頸部がん、乳がん、肺がん、結腸がん、卵巣がん、前立腺がん、神経膠腫、膠芽腫、星状細胞腫、多形性膠芽腫、Bannayan−Zonana症候群、カウデン病、Lhermitte−Duclos病、炎症性乳がん、ウィルムス腫瘍、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、上衣腫、髄芽腫、腎臓がん、肝臓がん、黒色腫、膵臓がん、肉腫、骨肉腫、骨の巨細胞腫、甲状腺がん、リンパ芽球性T細胞白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、有毛細胞白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、AML、慢性好中球性白血病、急性リンパ芽球性T細胞白血病、形質細胞腫、免疫芽球性大細胞白血病、マントル細胞白血病、多発性骨髄腫巨核芽球性白血病、多発性骨髄腫、急性巨核芽球性白血病、前骨髄球性白血病、赤白血病、悪性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ芽球性T細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、神経芽細胞腫、膀胱がん、尿路上皮がん、外陰がん、子宮頸がん、子宮内膜がん、腎がん、中皮腫、食道がん、唾液腺がん、肝細胞がん、胃がん、上咽頭がん、頬側がん、口のがん、GIST(消化管間質腫瘍)および精巣がんから選択される、請求項1に記載の組合せ物。
- 前記がんが前立腺がんである、請求項3に記載の組合せ物。
- 前記がんがPTEN欠損性がんである、請求項3に記載の組合せ物。
- がんを治療するための医薬の製造における使用のための、請求項1または2に記載の組合せ物。
- 前記がんが、頭頸部がん、乳がん、肺がん、結腸がん、卵巣がん、前立腺がん、神経膠腫、膠芽腫、星状細胞腫、多形性膠芽腫、Bannayan−Zonana症候群、カウデン病、Lhermitte−Duclos病、炎症性乳がん、ウィルムス腫瘍、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、上衣腫、髄芽腫、腎臓がん、肝臓がん、黒色腫、膵臓がん、肉腫、骨肉腫、骨の巨細胞腫、甲状腺がん、リンパ芽球性T細胞白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、有毛細胞白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、AML、慢性好中球性白血病、急性リンパ芽球性T細胞白血病、形質細胞腫、免疫芽球性大細胞白血病、マントル細胞白血病、多発性骨髄腫巨核芽球性白血病、多発性骨髄腫、急性巨核芽球性白血病、前骨髄球性白血病、赤白血病、悪性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ芽球性T細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、神経芽細胞腫、膀胱がん、尿路上皮がん、外陰がん、子宮頸がん、子宮内膜がん、腎がん、中皮腫、食道がん、唾液腺がん、肝細胞がん、胃がん、上咽頭がん、頬側がん、口のがん、GIST(消化管間質腫瘍)および精巣がんから選択される、請求項6に記載の組合せ物。
- 前記がんが前立腺がんである、請求項7に記載の組合せ物。
- 前記がんがPTEN欠損性がんである、請求項7に記載の組合せ物。
- 請求項1または2に記載の組合せ物を含む組合せキットであって、
CFG920は、薬学的に許容される賦形剤、希釈剤および/または担体と組み合わせられ、
構造(II)の化合物は、薬学的に許容される賦形剤、希釈剤および/または担体と組み合わせられる、
キット。
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