TW201036988A

TW201036988A - Phosphothiophene and phosphothiazole HCV polymerase inhibitors

Info

Publication number: TW201036988A
Application number: TW099106301A
Authority: TW
Inventors: Cyril Dousson; Dominique Surleraux; Jean-Laurent Paparin; Claire Pierra; Jean-Francois Griffon; Frederic Leroy; David Dukhan
Original assignee: Idenix Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2009-03-04
Filing date: 2010-03-04
Publication date: 2010-10-16
Also published as: JP5690286B2; JP2012519691A; US8193372B2; WO2010101967A3; WO2010101967A2; EP2403860A2; EP2403860B1; US20100233123A1

Description

201036988 六、發明說明：【發明所屬之技術領域】本文提供一種磷酸嘍吩及填酸嗟°坐化合物’包含該等化合物之醫藥組合物，及其製備方法。亦提供其用於治療有需要之宿主之HCV感染的方法。【先前技術】據知C型肝炎病毒（HCV)引起至少80%之輸血後肝炎及大部分偶發性急性肝炎（Houghton等人，1989，2以， 362-364 ； Thomas, Curr. Top. Microbiol. Immunol. 2000, 25-41)。亦有初步證據表明HCV牵涉於與其他肝炎病毒（諸如B型肝炎病毒）無關之「特發性」慢性肝炎、「隱性」肝硬化及可能產生之肝細胞癌的許多情況中（Di Besceglie等 A, Scientific American, 1999, 10月，80-85 ; Boyer等人，价声〇/. 2000, 32, 98-112) ° HCV為含有約9.4 kb之正義單股RNA基因組之包膜病毒 (Kato 等人，户厂〇〔7\^/.4£^次1^厂[/以 1990，57，9524- 9528 ; Kato, Jcifl Me山ea OArayawfl，2001，55，133-159)。病毒基因組由5、未轉譯區（UTR)、編碼約3011個胺基酸之聚合蛋白質前驅體之長開放閱讀框架、及短3' UTR組成。 5' UTR為HCV基因組之最高度保守部分且對聚合蛋白質轉譯之引發及控制較為重要。HCV基因組轉譯係由稱為内部核糖體入口之端帽非依賴性機制引發。此機制涉及核糖體與稱為内部核糖體入口位點（IRES)之RNA序列結合。近來已確定RNA假結樣結構為HCV IRES之基本結構元件。病 146846.doc 201036988 毒結構蛋白包括核衣殼核心蛋白（C)及兩種包膜醣蛋白El 與E2。HCV亦編碼兩種蛋白酶，由NS2-NS3區編碼之鋅依賴性金屬蛋白酶及於NS3區中編碼之絲胺酸蛋白酶。此等蛋白酶為前驅聚合蛋白質之特定區裂解成成熟狀所需。非結構蛋白5(NS5B)之羧基部分含有RNA依賴性RNA聚合酶。目前，最有效之HCV療法採用α-干擾素與病毒嗤 (ribavirin)之組合，從而在約40°/。之患者中產生持續功效 (Poynard等人，1998，352, 1426-1432)。新近臨床結果證實，作為單一療法，聚乙二醇化α-干擾素優於未經修飾之α-干擾素。然而，即使使用包括聚乙二醇化a-干擾素與病毒唑之組合的實驗性治療方案，大部分患者之病毒負荷仍不會持續降低（Manns等人，Zawcei 2001, 35S，958-965 ; Fried等人，N. Engl. J. Med. 2002，347, 975-982 ； Hadziyannis等人，/«ien Med. 2004，i萃346-355)。此外，研究顯示，使用聚乙二醇化干擾素及病毒唑治療 HCV患者可產生顯著副作用，諸如脫髮、厭食、抑鬱、疲勞、肌痛、0惡心及搔癢（Ward等人，dmerz'can 2005，第 72卷，第 4期；Al-Huthail, 77ze SaMdi Journal of Gastroenterology. 2QQ6,第 12 卷，第 2 期，59-67)。在與病毒唑組合之基於干擾素之療法中亦報導有嚴重體重減輕之副作用（Bani-Sadr等人，Jowrwa/ 〇/ Wra/ 2008，15(4): 255-260)。因此，開發治療HCV感染之有效治療劑的需要顯而易見且尚未得到滿足。 146846.doc 201036988 【發明内容】本文提供磷酸噻吩及磷酸噻唑化合物’包含該等化合物之醫藥組合物’及其製備方法。亦提供使用該等化合物治療受HCV感染之宿主的方法。在態木中，本文Φζ供一種式I之鱗酸D塞吩或碟酸f塞α坐化合物：

或其單一對映異構體、兩種對映異構體之混合物、個別非對映異構體、非對映異構體之混合物、或互變異構形式；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥；其中各以及尺2獨立地為_〇R6、_NR14R〗5、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、烷芳基、環烷基雜環基或雜芳基； R3 為 Η、-C(0)R7、-C(0)0r8、_c(〇)nr9r -p(o)(or6)2 或 _c(o)nhso2r21 ; x為N或CR4 ; -C(0)NR9R10 ^ -C(=NRn)R12 . 各R4及R5獨立地為H、鹵素、氰基、疊基、炔基、芳基、芳烧基、貌芳基、環炫芳基、视6、_C(〇)R7、_q〇)〇R8 基、炔基、、氰基、疊氮基、烷基、烯

所連接之兩個碳原子一烷芳基、環烷基、雜環基、雜 R8 ' -C(0)NR9R10 , -C(=NR1I)R12 . S〇3Rl7 或 _S〇2R18,或 R4 及 R5 與其起形成環（例如5員、6員或7員環）； 146846.doc 201036988 L為一鍵或任何二價基團，諸如〇、s、NRi6或CR19R20 ;且各 R6、R7、R8、R9、Rl〇、Rll、r12、r13、r14、R15、 R16、R17、R18、R19、R21R21獨立地為氫、烷基（例如c16 炫基）、烯基（例如C2·6烯基）、炔基（例如c2_6炔基）、環烷基 (例如C3·7環烷基）、芳基（例如c6 i4芳基）、雜芳基（例如5 員、6員或7員雜芳基）、雜環基（例如3-7員雜環基）、烷基_ 伸環烧基（例如CN6烷基-C3.7伸環烷基）或環烷基-伸烷基。在一些實施例中，各烷基、芳基、芳基烷基、烷芳基、雜芳基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、烷基_伸環烷基或環烷基-伸烷基視情況經取代。在一些實施例中’本文所揭示之填酸σ塞吩化合物具有式 ΙΑ : 〇〇 R1—P—R2

(ΙΑ)，或其單一對映異構體、兩種對映異構體之混合物、個別祚對映異構體、非對映異構體之混合物、或互變異構形式；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥’其中Ri、 R2、R3、R4、R5及L如本文所定義。在一些實施例中’本文所揭示之磷酸噻唑化合物具有式 146846.doc 201036988 Ο

或其單一對映異構體、兩種對映異構體之混合物、個別非對映異構體、非對映異構體之混合物、或互變異構形式；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中R1、 R2、R3、R5及L·如本文所定義。在某些實施例中，本文所揭示之磷酸噻吩化合物具有式 ΙΙΑ、ΙΙΙΑ、IVA、VA、VIA 或 VIIA :

其中Rl、R2、R3、R4、R5、r6、r8、尺16及[如本文所定義。在一些實施例中，磷酸噻唑化合物具有式IIB、IIIB、 IVB、VB、VIB 或 VIIB : 146846.doc 201036988

R60—ρ—R2

Ο R3

NR16

(IIB)，

(IIIB)，

(VIIB)- R16及L·如本文所定義。在某些實施例中，式I、ΙΑ、ΠΙΑ、IVA或VA中之Ri為燒基、烷氧基、羥基或芳基。在一些實施例中，式t、ia、 ΠΙΑ、IVA或VA中之R1為甲基、乙基、曱氧基、乙氧基或經基。在一些實施例中’式 I、IA、IIA、IIIA、iVA、VA、 VIA、VIIA、IB、IIB、IIIB、IVB、VB、VIB 或 νΠΒ 中之 R2為環烷基、芳基或雜芳基，且其中各環烷基、芳基或雜〇芳基視情況經取代。在某些實施例中’式I ' ΙΑ ' ΠΑ、ΠΙΑ、IVA、IB、 IIB、IIIB 或 IVB 中之 R3 為 _c(〇)R7、_c(〇)〇R8、-C(0)NR9R10 或-C(=NRn)R12。在一些實施例中，式 IA、ΠΑ、IIIA、 IVA、IB、IIB ' ΙΠΒ 或 IVB 中之R3 為-C(0)OH或-C(0)0CH3。

在一些實施例中，式 I、ΙΑ、IIA、ΙΙΙΑ、IVA、VA、VIA 或VIIA中之R為氫、稀基、炔基、鹵素、芳基、雜芳基或其組合。 146846.doc •9· 201036988 在某些實施例中，式I、ΙΑ、IIA、ΙΙΙΑ、IVA、VA、 VIA、VIIA、IB、IIB、IIIB、IVB、VB、VIB 或 VIIB 中之 R5為烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基或其組合。在一些實施例中，式 I、IA、IB、IIA、IIIA、IVA、 VA、VIA、VIIA、IIB、IIIB、VB、VIB 或 VIIB 中之 R6 為 Η、曱基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或第三丁基。在某些實施例中，式I、IA、IB、IIA、IIIA、VA、 VIA、IIB、IIIB、VB或VIB中之R16為Η、曱基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、環烷基或雜環基。在一些實施例中，式 I、IA、IB、IIA、IIIA、IVA、 VA、VIA、VIIA、IIB、IIIB、IVB、VB、VIB 或 VIIB 中之 R8為Η、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或第三丁基。本文亦提供一種醫藥組合物，其包含本文所揭示之磷酸噻吩化合物，例如式IA、IIA、IIIA、IVA、VA、VIA或 VIIA之磷酸噻吩化合物；或本文所揭示之磷酸噻唑化合物，例如式 IB、IIB、IIIB、IVB、VB、VIB 或 VIIB 之磷酸噻唑化合物，包括其單一對映異構體、兩種對映異構體之混合物、個別非對映異構體、非對映異構體之混合物、或互變異構形式；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥；以及一或多種醫藥學上可接受之稀釋劑、賦形劑或載劑。 146846.doc 201036988 本文進一步提供一種治療或預防HCV感染之方法，其包含向受HCV感染之個體投與治療有效量之本文所揭示之磷酸噻吩化合物，例如式ΙΑ、ΠΑ、IIIA、IVA、VA、VIA或 VIIA之磷酸噻吩化合物；或本文所揭示之磷酸噻唑化合物’例如式IB、IIB、IIIB、IVB、VB、VIB 或 VIIB之磷酸噻唑化合物，包括其單一對映異構體、兩種對映異構體之混合物、個別非對映異構體、非對映異構體之混合物、或互變異構形式；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前〇藥。本文另外提供一種治療、預防或改善與HCV感染相關之肝臟疾病或病症之一或多種症狀的方法，其包含向患有該疾病或病症之個體投與治療有效量之本文所揭示之磷酸噻吩化合物，例如式ΙΑ、IIA、IIIA、IVA、VA、VIA 或 VIIA 之填酸嗟吩化合物；或本文所揭示之填酸。塞峻化合物，例如式IB、IIB、IIIB、IVB、VB、VIB或VIIB之磷酸噻唑化合物，包括其單一對映異構體、兩種對映異構體之混合 ¥ 物、個別非對映異構體、非對映異構體之混合物、或互變異構形式；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥。本文提供一種抑制宿主中病毒複製之方法，其包含使該宿主接觸治療有效量之本文所揭示之磷酸噻吩化合物，例如式IA、IIA、IIIA、IVA、VA、VIA或VIIA之磷酸噻吩化合物；或本文所揭示之填酸n塞峻化合物，例如式IB、 IIB、IIIB、IVB、VB、VIB或VIIB之磷酸噻唑化合物，包括其單一對映異構體、兩種對映異構體之混合物、個別非 146846.doc • 11 - 201036988 對映異構體、非對映異構體之混合物、或互變異構形式；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥。本文提供一種抑制細胞中病毒複製之方法，其包含使該細胞接觸治療有效量之本文所揭示之磷酸噻吩化合物，例如式ΙΑ、IIA、IIIA、IVA、VA、VIA或VIIA之磷酸噻吩化合物；或本文所揭示之填酸D塞唆化合物，例如式IB、 IIB、IIIB、IVB、VB、VIB或VIIB之磷酸噻唑化合物，包括其單一對映異構體、兩種對映異構體之混合物、個別非對映異構體、非對映異構體之混合物、或互變異構形式；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥。本文提供一種抑制病毒複製之方法，其包含使該病毒接觸治療有效量之本文所揭示之填酸°塞吩化合物，例如式 IA、IIA、IIIA、IVA、VA、VIA 或 VIIA 之磷酸噻吩化合物；或本文所揭示之構酸°塞α坐化合物，例如式IB、IIB、 IIIB、IVB、VB、VIB或VIIB之磷酸噻唑化合物，包括其單一對映異構體、兩種對映異構體之混合物、個別非對映異構體、非對映異構體之混合物、或互變異構形式；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥。本文提供一種抑制聚合酶活性之方法，其包含使該聚合酶接觸本文所揭示之填酸π塞吩化合物，例如式ΙΑ、ΙΙΑ、 IIIA、IVA、VA、VIA或VIIA之磷酸噻吩化合物；或本文所揭示之填酸°塞α坐化合物，例如式IB、IIB、IIIB、IVB、 VB、VIB或VIIB之磷酸噻唑化合物，包括其單一對映異構體、兩種對映異構體之混合物、個別非對映異構體、非對 146846.doc •12· 201036988 映異構體之混合物、或互變異構形式；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥。本文提供一種本文所揭示之磷酸噻吩或磷酸噻唑化合物或本文所揭示之醫藥組合物，其係用於療法中。本文提供一種本文所揭示之填酸°塞吩或鱗酸隹嗤化合物或本文所揭示之醫藥組合物，其係用於治療或預防HCV感染。本文提供本文所揭示之磷酸噻吩或磷酸噻唑化合物或本〇文所揭示之醫藥組合物之用途，其係用於製造治療或預防 H C V感染之藥劑。本文提供本文所揭示之磷酸噻吩或磷酸噻唑化合物或本文所揭示之醫藥組合物之用途，其係用於製造治療、預防或改善與HCV感染相關之肝臟疾病或病症之一或多種症狀的藥劑。【實施方式】 Q 為有助於理解本文所闡述之揭示内容，下文定義許多術語。一般而言’本文所用之命名法及本文所述之有機化學、醫藥化學及藥理學之實驗室程序為此項技術中熟知及常用者。除非另有定義，否則本文所用之所有技術及科學術語一般具有與—般熟習本發明所屬技術者通常所理解之含義相同的含蠤。+ 在本文所用之術語具有複數個定義的情況下：除非另有規定’否則以此部分中之定義為準。腹」係和動物’包括（但不限於）靈長類動物（例 146846.doc 13 201036988 二類!^牛、絲羊、山羊、馬、犬、猶、兔、大鼠或乳提及例如哺乳動物個體（諸如人類個體）時，個體」與「患者」在本文中可互換使用。 °。 -術：「宿主」係指可複製病毒之單細胞或多細胞有機組…匕括（但不限於）細胞、細胞株及動物（諸如人類）。 :::治療」意欲包括緩解或消除病症、疾病或病狀， s ，夕種與病症、疾病或病狀相關之症狀；或緩解或耙除病症、疾病或病狀自身之病因。 /乂狀預/」意欲包括延緩及/或阻止病症、疾病或病體束冑症狀發作；防止個體患上疾病；或降低個直心病症、疾病或病狀之風險的方法。術語「治療有效量」意欲包括當投與化合物時足以防止

所治療之病症、疾症式，由处々A 疾病或病狀之-或多種症狀發展或在程度上緩解該-或多種症狀的化合物量。術語「治療有效置」亦係指足以引發研究者、獸醫、醫學博士或臨床醫師所尋求的細胞'組織、系統、動物或人類之生物學反應之化合物量。術語「IC5〇」係指在量測最大反應之檢定中抑制該反應之50%所需之化合物量、濃度或劑量。術語「醫藥學上可接受之載劑」'「醫藥學上可接受之赋形劑」、「生理學上可接受之載劑」或「生理學上可接受之賦形劑」係指醫藥學上可接受之物質、組合物或媒劑，諸如液體或固體填充劑、稀釋劑、賦形劑、溶劑或封裝物質。在一些實施例中，各組份在以下意義上為「醫举學上 146846.doc 14 201036988 可接受的」：與醫藥調配物之其他成份相容，且適用於與人類及動物之組織或器官接觸而無過度毒性、刺激性、過敏反應、免疫原性或其他問題或併發症，與合理效益/風險比相符。參見TTze «Science Praci/ce 〇/

Pharmacy,第 21 版；Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2005 I Handbook of Pharmaceutical 五xczWewh，第 5版；Rowe 等人編，The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: 2005 ；及 ❹ Handbook of Pharmaceutical Additives,第 3 版；Ash及 Ash 編，Gower Publishing Company: 2007 ; Pharmaceutical Preformulation and Formulation, Gibson 編，CRC Press LLC: Boca Raton, FL, 2004。術語「約」或「近似」意謂如一般技術者所測定之特定值的容許誤差，其部分取決於量測或測定該值之方式。在某些實施例中，術語「約」或「近似」意謂在1、2、3或4 個標準差以内。在某些實施例中，術語「約」或「近似」意謂在既定值或範圍之50%、20%、15%、10%、9%、 8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、0.5% 或 0.05% 以内。術語「活性成份」及「活性物質」係指單獨或與一或多種醫藥學上可接受之賦形劑組合投與個體以治療、預防或改善病症或疾病之一或多種症狀的化合物。如本文所用之「活性成份」及「活性物質」可為本文所述化合物之光學活性異構體。 146846.doc -15- 201036988 術語「藥物」、「治療劑」及「化學治療劑」係指投斑個體以治療、預防或改善病狀、病症或疾病之一或多種症狀的化合物或其醫藥組合物。術語「控制釋放賦形劑」係指主要功能在於相較習知即刻釋放劑型，改變活性物質自劑型中釋放之持續時間或位置的賦形劑。術語「非控制釋放賦形劑」係指主要功能並不包括相較習知即刻釋放劑型，改變活性物質自劑型中釋放之持續時間或位置的賦形劑。術語「烧基」係指直鏈或分支鏈飽和單價烴基。除非另有規定，否則術語「烷基」涵蓋直鏈烷基與分支鏈烷基。在某些實施例中，烷基為具有1至20個（Ci·2。' 1至15個 (C!-15)、1至10個（〇11())或1至6個（Ci 6)碳原子之直鏈飽和單價烴基，或具有3至20個（C3-2G)、3至15個（C3-15)、3至1〇個（Cwo)或3至6個（C3_6)碳原子之分支鏈飽和單價烴基。如本文所用之直鏈Cw烷基及分支鏈C3·6烷基亦稱為「低碳燒基」。燒基之實例包括（但不限於）曱基、乙基、丙基（包括所有異構形式）、正丙基、異丙基、丁基（包括所有異構形式）、正丁基、異丁基、第三丁基、戊基（包括所有異構形式）及己基（包括所有異構形式）。舉例而言，c〗—烧基係指具有1至6個碳原子之直鏈飽和單價烴基或具有3至6個碳原子之分支鏈飽和單價烴基。在某些實施例中，烷基可經取代。術語「伸烧基」係指直鏈或分支鏈飽和二價烴基，其中 146846.doc )6 201036988 伸規基可視情況經取代。除非另有規定，否則術語「伸烷基」涵蓋直鏈伸烷基與分支鏈伸烷基。在某些實施例中，伸烷基為具有1至20個（Cw。）、1至15個（CmJ、1至1〇個 (Cmo)或1至6個（Ci6)碳原子之直鏈飽和二價烴基，或具有 3 至 20個（C3_2。）、3 至 15 個（C3_15)、3 至 10個（C3_10)或 3 至 6個

〇 (C3_6)碳原子之分支鏈飽和二價烴基。如本文所用之直鏈 C〗-6伸烷基及分支鏈eg —伸烷基亦稱為「低碳伸烷基」。伸烷基之實例包括（但不限於）亞甲基、伸乙基、伸丙基（包括所有異構形式）、伸正丙基、伸異丙基' 伸丁基（包括所有異構形式）、伸正丁基、伸異丁基、伸第三丁基、伸戊基 (包括所有異構形式）及伸己基（包括所有異構形式）。舉例而言，C2_6伸烷基係指具有2至6個碳原子之直鏈飽和二價烴基或具有3至6個碳原子之分支鏈飽和二價烴基。術語「烯基」係指直鏈或分支鏈單價烴基，其含有一或多個妷碳雙鍵。烯基可例如如本文所述視情況經取代。術語「烯基」亦涵蓋具有「順式」及「反式」組態或者 E」及Z」組態之基團，如一般技術者所瞭解。除非另有規疋否則如本文所用之術語「稀基」涵蓋直鏈稀基與分支鏈烯基。舉例而言，CM烯基係指具有2至6個碳原子之魏不飽和單價煙基或具有3至6個碳原子之分支鍵不飽和單價烴基。在某些實施财，烯基為具有2至纖（c 一、 2至。15個（C2.15)、2至1〇個u或2至6個d碳原子之直鏈單價烴基，或具有3至2G個（(：3·2。）、3至15個（(：3…）、3至 1 〇個（C^g)或3至6個（CM)碳原子之分支鏈單價烴基。烯基 146846.doc -17- 201036988 之實例包括(但不限於)乙烯基、丙烯基、烯丙基、丙烯基、丁烯基及4-甲基丁烯基。術語「伸烯基」係指直鏈或分支鏈二價烴基，其含有一或多個碳碳雙鍵。伸烯基可例如如本文所述視情況經取代。類似地，術語「伸烯基」亦涵蓋具有「順式」及「反式」組態或者「E」卩「Z」組態之基團。除非另有規定，否則如本文所用之術語「伸烯基」涵蓋直鏈伸烯基與分支鏈伸稀基。舉例而言，C2·6伸烯基係指具有2至6個碳原子之直鏈不飽和二價烴基或具有3至6個碳原子之分支鏈不飽和二價烴基。在某些實施例中，伸烯基為具有2至2〇個（(^2〇)、 2至15個（C2·丨5)、2至1〇個（C2_1Q)或2至6個（C2 6)碳原子之直鏈二價烴基，或具有3至20個（C32G)、3至15個（(^_15)、3至個（C3.1G)或3至6個（C3—6)碳原子之分支鏈二價烴基。伸烯基之實例包括（但不限於）伸乙烯基、伸丙烯基' 伸烯丙基、伸丙烯基、伸丁烯基及4_甲基伸丁烯基。術語「炔基」係指直鏈或分支鏈單價烴基，其含有一或多個碳碳參鍵。炔基可例如如本文所述視情況經取代。除非另有規定，否則術語「炔基」涵蓋直鏈炔基與分支鏈炔基。在某些實施例中，炔基為具有2至2〇個（Cwd、2至15 個（C2-15)、2至10個（Cm)或2至6個（C2_6)碳原子之直鏈單價烴基，或具有3至20個（C32G)、3至15個（(：3-15)、3至1〇個 (Cm)或3至6個（C3_6)碳原子之分支鏈單價烴基。快基之實例包括（但不限於）乙炔基（《Η)及炔丙基（_CH2C>CH)。舉例而5 ’ C2_6快基係指具有2至6個碳原子之直鏈不飽和 146846.doc -18- 201036988 單知絰基或具有3至6個碳原子之分支鏈不飽和單價烴基。術°°伸炔基」係指直鏈或分支鏈二價烴基，其含有一或夕個炭奴參鍵。伸炔基可例如如本文所述視情況經取代。除非另有規定，否則術語「伸快基」涵蓋直鍵伸快基刀支鏈伸快基。在某些實施例中伸块基為具有2至個（C2,)、2至 15個（C2_i5)、2至 1〇個（C2 i〇)或 2至 6個（CW 石厌原子之直鏈二價煙基，或具有U2(H||i(C3_2。）、^至^個 (C3-15)、3至1 〇個（Cwq)或3至6個（C3-6)碳原子之分支鏈二饧烴基。伸炔基之實例包括（但不限於）伸乙炔基（_匸三匸_)及伸块丙基（-ch2c=ch_)。舉例而言，c2 6炔基係指具有2至 6個妷原子之直鏈不飽和二價烴基或具有3至6個碳原子之分支鏈不餘和二價煙基。術浯「環烷基」係指環狀飽和橋式或非橋式單價烴基，其可例如如本文所述視情況經取代。在某些實施例中，環烷基具有3至20個（C3.2〇)、3至⑽（C3 i5)、3至叫固u 〇或3至7個（C3-7)碳原子。環烧基之實例包括（但不限於）環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、十氯蔡基及烷基。術語「伸環烧基」係指環狀飽和橋式或非橋式二價煙基’其可例如如本文所述視情況經取代。在某些實施例中，伸環院基具有3至20個(匕2。)、3至15個(〇：315)、3至1〇個（C3.丨〇)或3至7個（C3_7)碳原子。伸環烧基實例包括（但不限於）伸環丙基、伸環丁基、伸環戊基、伸環己基、伸環庚基、伸十氫萘基及伸金剛烧基。 146846.doc 201036988 ，術^方基」係指單環或多環單價芳族基。在某些實施 ,J中Γ基具有6至20個（C6-2〇)、6至15個（C6-i5)或6至10個 (6 1〇):原子。芳基之實例包括(但不限於)苯基、萘基、土奠基、恩基、菲基、祐基、聯苯基及聯三苯基。芳 f亦係指-個環為芳族且其餘環可為飽和、部分不飽和或芳^雙環或三環碳環，例如二氯蔡基、節基、節滿基或四氫萘基（萘滿基P所有該等芳基亦可例如如本文所述視情況經取代。術π伸方基」係指單環或多環二價芳族基。在某些實施例中，伸芳基具有6至2_(C62〇)、6至15奪615)或6至 10個（C6_1G)i^原子。伸芳基之實例包括（但不限於）伸苯基、伸萘基、伸第基、伸奠基、伸蒽基、伸菲基、伸芘基、伸聯苯基及伸聯三苯基。伸芳基亦係指一個環為芳族且其餘環可為鮮、部分不飽和或芳族之雙環或三環碳環，例如伸二氫萘基、伸節基、伸節滿基或伸四氫萘基 (伸萘滿基）。所有该等芳基亦可例如如本文所述視情況經取代。在一些實施例中，術語「芳烷基」或「芳基烷基」包括具有芳基取代基之烷基。在某些實施例中，術語「芳烷基」或「芳基烷基」係指-hcH^fY，其中γ為芳基且^為丄至20之整數。在一些實施例中，η為1至10之整數。在一此實施例中，η為1至5之整數。在一些實施例中，11為丨至3之整數。在一些實施例中，11為丨。在一些實施例中，η為2。在一些實施例中，η為3。 146846.doc -20- 201036988 在-些貫施例中，術語「烧芳基」&「烧基芳基」包括具有烧基取代基之芳基。在某些實施例中，術語「基」或「烧基方基」係指㈣CH4CH3，其中Z為伸芳基且n 為0至2〇之整數。在—些實施例中，η為〇至1〇之整數。在一些實施例中，η為〇至5之整數。在一些實施例中，11為〇至3之整數。在一些實施例中’福〇。在一些實施例中，η 為1。在一些實施例中，η為2。

術語雜芳基」係指單環或多環芳族基，其中至少一個環含有-或多個獨立地選自〇、SAN之雜原子。雜芳基之各環可含有-或兩個0原子或兩個s原子及/或—至四個N原子，其限制條件為各環中雜原子之總數為四個或四個以下且各環含有至少一個碳原子。在某些實施例中，雜芳基具有5至20個、5至15個或5至1〇個環原子。單環雜芳基之實例包括（但不限於）吡咯基、吡唑基、吡唑啉基咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、噻二唑基、異噻唑基、呋喃基、噻吩基、噁二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基及三嗪基。雙環雜芳基之實例包括（但不限於）吲哚基、笨并噻唑基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、喹啉基、四氫異喹啉基、異喹啉基、笨并咪唑基、苯并哌喃基、吲°本嗪基、苯并呋喃基 '異苯并呋喃基、色酮基、香五素基 ' 啐啉基、喹喏啉基、吲唑基、嘌呤基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、噻吩并吡啶基、二氫異吲哚基及四氫喹啉基。二環雜芳基之實例包括（但不限於）咔唑基、苯并吲哚基、啡啉基、吖啶基、啡啶基及ρ山基。所有該等雜 146846.doc -21 - 201036988 芳基亦可例如如本文所述視情況經取代。術語「雜環基」或「统，苴雜％」係指單環或多環非芳族環系、此八中一或多個環；f子盔低a , e *子為獨立地選自Ο、S或N之雜原 …衣’'子為碳原子。在某些實施例中，雜環基„戈雜環基團具有3至2_、3至15個、3至_、3_ = 7個或5至6個環原；A. _ '、。雜後基之實例包括（但不限於）吡咯咬土底疋基2_側氧基（oxo)°比0各。定基、2-側氧基派咬基、馬琳基》底唤基、四氫娘D南基及硫代嗎琳基。所有該等雜環基團亦可例如如本文所述視情況經取代。術語「烷氧基」係指_〇R基團，其中尺為例如各自如本文所定義之絲、烯基、炔基、環炫基、芳基、雜芳基或雜環基。烷氧基之實例包括（但不限於）甲氧基、乙氧基、丙氧基、正丙氧基、2_丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、環己氧基、苯氧基、苯甲醯氧基及2_萘氧基。術語「醜基」係指_C(0)R基團，其中尺為例如各自如本文所定義之烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基。醯基之實例包括（但不限於）乙醯基、丙醯基、丁醯基、異丁酿基、戍醯基、己醢基、庚醯基、辛醯基、壬酿基、癸酿基、十二酿基、十四感基、十六酿基、十八酿基、二十醯基、二十二醯基、肉豆蔻烯醯基、棕櫚油醯基、油醯基 '亞油酿基、花生四稀酿基、苯曱醯基、。比咬基羰基及呋喃甲醯基。術語「鹵素」或「鹵基」係指氟、氯、溴或硬。術語「經取代」或「視情況經取代」欲意謂諸如烷基、 146846.doc -22- 201036988 伸烷基、烯基、伸烯基、炔基、伸炔基、環烷基、伸環烷基、芳基、伸芳基、雜芳基或雜環基之基團可經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：例如鹵基、氰基、硝基、-SRa、-S(0)Ra、-S(0)2Ra、-Ra、-C(0)Ra、-C(0)0Ra、 -C(0)NRbRc、-C(NRa)NRbRe、-ORa、-OC(〇)Ra、-〇c(0)〇Ra、 -0C(0)NRbRc、-OC(=NRa)NRbRc、-0S(0)Ra、-〇S(〇)2Ra、 -OS(0)NRbRc、-0S(0)2NRbRc、-NRbRc、_NRaC(0)Rb、 -NRaC(0)ORb、-NRaC(0)NRbRc、-NRaC(=NRd)NRbRc、 -NRaS(0)Rb、-NRaS(0)2Rb、-NRaS(0)RbRc 或-NRaS(0)2RbRc ; 其中Ra、Rb、ReARd各獨立地為例如氫、烧基、稀基、炔基、環烧基、芳基、雜芳基或雜環基，各者例如如本文所述視情況經取代；或Rb& Re與其所連接之N原子一起形成雜環基或雜芳基，各者例如如本文所述視情況經取代。基團可經任何所述部分取代，該部分包括（但不限於）一或多個選自由以下組成之群的部分：鹵素（氟基、氣基、溴基或碘基）、羥基、胺基、烷基胺基（例如單烷基胺基、二烷基胺基或三烷基胺基）、芳基胺基（例如單芳基胺基、二芳基胺基或三芳基胺基）、烷氧基、芳氧基、硝基、氰基、石黃酸基、硫酸醋基、鱗酸基、構酸S旨基或麟酸酷基，其未經保護或必要時經保護，如熟習此項技術者所知’例如’ 如 Greene 等人，k Organic Synthesis,

John Wiley and Sons,第2版，1991中所教示。除非另有規定，否則如本文所用之所有可在一些實施例中經取代之基團皆「視情況經取代」。 146846.doc -23- 201036988 在某些實施例中，「光學活性」及「對映異構活性」係指對映異構體過量不低於約50%、不低於約7〇%、不低於約80%、不低於約90%、不低於約91%、不低於約92%、不低於約93%或不低於約94%、不低於約95%、不低於約 96%、不低於約97%、不低於約98%、不低於約99%或不低於約99.5%、不'低於約99_8%之分子集合。在某些實施例中，化合物包含占所述外消旋體總重量計約95%或95%以上之所要對映異構體及約5%或5%以下之次佳對映異構體。在指处光予活性化合物時，字首尺及8用於表示與分子之對掌性中心相關之絕對組態。（+)及㈠用於表示化合物之光學旋轉，亦即光學活性化合物使偏振光平面旋轉之方向。㈠字首表示化合物為左旋’亦即化合物使偏振光平面向左或逆時針旋轉。（+)字首表示化合物為右旋，亦即化合物使偏振光平面向右或順時針旋轉。然而，光學旋轉符號（+)及㈠與分子絕對組態R及S無關。術语「溶劑合物」係指本文所提供之化合物或其趟，且進一步包括利用分子間非丘俨六風 v、斗旦θ 門非〃、彳貝力結合之化學計量或非化學 h之1的溶劑。當溶劑為水時，溶劑合物為水合物。 J本：…「同位素組成」係指指定原子中各二天然同位素組成」係指指定原子中天秋存在；同位素組成或含量。含有天'_位素組成之=在、1子在之亦可稱為「非增濃」原子。除非另有指定，否文中子“表不該原子之任何穩定同位素。舉例而 J46846.doc -24- 201036988 吕’除非另有栩企

Γ t 否則當位置特別指宕糸「H 4J 「氫」時，該位置應理解為…2 "日疋為Η」或如本文所用之「π 然同位素組成之氫。成，並非=之同位素增濃」係指該原子具有同位素組指該化二天然同位素組成。「同位素增濃」亦可辛租成3 H個具有同位素組成之原子，該同位素組成並非該原子之天然同位素組成。如本文所用之「同位素增濃度」 Ο 子處替代彼原子之天然同位在：子中之既疋原且度而併入特定同位素之量 V刀比。舉例而言’在既定位置處之氘增濃度意謂既疋樣品中1%的分子在指定位置處含有氛。因為天然存在之说分布為約〇.〇156%，所以使用非增濃起始物質合成之化合物在任何位置處之氖增濃度為約〇〇156%。本文所提供之化合物之同位素增濃度可使用—般技術者已知之習知分析方法來測定’包括f譜法及核磁共振光譜法。化合物本文提供適用於治療HCV感染之含磷雜環化合物（例如磷酸噻吩化合物、磷酸噻唑化合物及磷酸吡唑化合物），在一些實施例中，其可具有如Hcv聚合酶抑制劑之活性。本文亦提供包含該等化合物之醫藥組合物，製造該等化合物之方法’及使用化合物治療有治療需要之宿主之Hcv感染的方法。在一些實施例中’本文提供一種如下所述之式I、IA、 IIA、IIIA、IVA、VA、VIA、VIIA、IB、IIB、IIIB、 IVB、VB、VIB、VIIB及X中之任一者之化合物，或其單 146846.doc •25- 201036988 對映異構體、兩種對映異構體之混合物、個別非對映異構體、或非對映異構體之混合物；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥。在一態樣中，本文提供一種式xx之含磷雜環化合物： Ο r「I|-r2 、 (XX) 或其單一對映異構體、兩種對映異構體之混合物、個別非對映異構體、非對映異構體之混合物、或互變異構形式；或其醫藥學上可接受之鹽'溶劑合物或前藥；其中各R1及R2獨立地為_0R6、_NRi4Rn、烷基、烯基、块基、芳基、芳烧基、烧芳基'環烧基、雜環基或雜芳基； L為一鍵或任何二價基團，諸如〇、s、 16 2〇 . 各^“十及^本文所定義：且⑽11’ γ為芳基、雜環基或雜芳基。在一些實施例中，γ為雜芳基。在其他實施例中，Y為呋喃基、噻吩基、吡咯基、吲哚基、吲哚嗪基、異吲哚基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噻二唑基、苯并噻唑基、 1，2,4-三唑基、1，2,3_三唑基、吲唑基、苯并三唑基、苯并味嗤基ϋ基、㈣基、料基、苯并咬喃基、異苯并咬喃基、苯并料基、二苯并Μ基、二苯㈣吩基、異嗟峻基 '異。惡嗤基、吼咬基 '嗓吟基、璉唤基、嘴咬基、、吼嗪基、二嗪基、四嗪基、五嗪基（petazinyl)、喹啉基、 146846.doc * 26 - 201036988 異喹啉基、呸啶基、4啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喏啉基' 嘹啶基、吖啶基、啡啶基、啡啉基、嗯啶基 (anthyridinyl)、嗓呤基、嗓咬基、π各嗪基、啡嗪基、啡嗟嗪基、啡噁嗪基、啡嗯噻基、二苯并（1，4)二氧雜環己二烯基、噻嗯基及其組合。在一些實施例中，γ包括由一鍵（如在雙咔唑基或苯基-8aH-咪唑并[1，2-a]"比啶中）或由鍵聯基團（如在1，6-二（10H-10-啡噻嗪基）己烷中）連接在一起之雜芳基與芳基的任何組合。鍵聯基團可包括烷基、烯基、炔〇基、〇、8、〇=s=o、胺基、芳族基、雜環基及其組合。此外，鍵聯基團可包含至少一個雜原子，諸如〇、S、8丨及 N。在式XX之某些實施例中，γ具有：、’)Γ% c (XXI)，其中 A為 CRa、N、、〇或 s ; ◎ B 為 CRc、N、NRd、〇或 S ; C 為 CRe、N、NRf、〇或 s ; D為CRg、N、NRh、〇或s，其限制條件為a、B、中之至少一者為 N、NRb、NRd、NRf、NRh、O 或 S ; 各Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、以及Rh獨立地為H、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、烷芳基、環烷基、雜環基、雜芳基、-OR6、_C(0)R7、-C(〇；)C)R8、、 -C(=NR")R12、-NHS02R13、-NR14R15、_S〇3r17、_S〇2R' c(o)或 nso2r21 ;且 146846.doc -27· 201036988 各R、R7、R8、r9、Rl0、Rll、r12、r13、r14、r15、 R R及R獨立地為氫、烧基（例如ci·6烧基）、烯基（例如C2·6烯基）、炔基（例如Cw炔基）、環烷基（例如Cw環烷基）、方基（例如C6_M芳基）、雜芳基（例如5員' 6員或7員雜芳基）、雜環基（例如3-7員雜環基）、烷基_伸環烷基（例如

Cl_6烷基伸環烷基）或環烷基-伸烷基。在一些實施例中，各烷基、芳基、芳基烷基、烷芳基、雜芳基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、烷基_伸環烷基或環烷基_伸烷基視情況經取代。在其他實施例中，Y具有式XXIA、ΧΧΙΒ : R3

(XXIA)或 R3

r5(XXIB) 其中各R3獨立地為 H、_c(〇)r7、_c(〇)〇r8、_c(〇)nr9r1〇、 -C(=NRll)Rl2、-P(〇)(〇R6)2或-c(o)nhso2r21 ; 各R4及R5獨立地為H、鹵素、氰基、疊氮基、烷基、烯 ^ 块基、芳基、芳烧基、院芳基、環烧基、雜環基、雜方基、_OR6、_C(0)R7、-C(〇)〇r8、_c(〇)nr9r1〇、 -c(=nr”)ri2、_NHS〇2Rl3、_nr14r15、_s〇3r17 或·s〇2R】8 或及R與其所連接之兩個碳原子一起形成環（例如$員、 6員或7員環）；且各 R6、R7、R8、R9、R丨 0、Rn、r12、r13、r“ r丨 5、 1 Π R 、R18及r21獨立地為氫、烷基（例如Ci 6烷基）、烯基（例 C2·6埽基）、块基（例如C2·6炔基）、環烧基（例如c3 7環炫 146846.doc -28- 201036988 基）、芳基（例如C6_14芳基）、雜芳基（例如5員、6員或7員雜芳基）、雜環基（例如3-7員雜環基）' 烷基-伸環烷基（例如 Ci-6烷基_(：3_7伸環烷基）或環烷基_伸烷基。在一些實施例中’各烧基、芳基、芳基烷基、烷芳基、雜芳基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、烷基-伸環烷基或環烷基_伸烷基視情況經取代。在一態、樣中’本文提供一種式I之構酸嗟吩或構酸η塞嗤化合物：

或其單一對映異構體、兩種對映異構體之混合物、個別非對映異構體、非對映異構體之混合物、或互變異構形式；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥；其中各R1及R2獨立地為-OR6、_NR14R15、烷基、烯基、 © 炔基、芳基、芳烷基、烷芳基、環烷基、雜環基或雜芳基； R3 為 Η、-C(0)R7、_c(〇)OR8、-C(0)NR9R10、-CPNR11)!^、 -P(0)(0R6)2 或-C(〇)NHS02R21 ; X為N或CR4 ; 各R4及R5獨立地為H、鹵素、氰基、疊氮基、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、烷芳基、環烷基、雜環基、雜芳基、-OR6、-C(0)R7、-C(0)OR8、-C(0)NR9R10、-C^NR11)!^、 146846.doc •29- 201036988 -nhso2r13、-NR14R15、-so3r17或-S02R18，或 RiR5與其所連接之兩個碳原子一起形成環（例如5員、6員或7員環）； L為一鍵或任何二價基團，諸如〇、S、^^16或。&19尺20 ;且各 R6、R7、R8、R9、R10、R11、r12、r13、r14、尺15、 R16、R17、R18、Ri9、r2。及r21獨立地為氣、烧基（例如[Μ 烷基）、烯基（例如Cw烯基）、炔基（例如CM炔基）、環烷基 (例如Cw環烷基）、芳基（例如C6·】4芳基）、雜芳基（例如5 員、6員或7員雜芳基）、雜環基（例如3_7員雜環基）、烷基_ 伸％烷基（例如Cw烷基伸環烷基;)或環烷基-伸烷基。在-些實施例中’各烷基 '芳基、芳基烷基、烷芳基、雜芳基、稀基、块基、環院基、雜環基、院基_伸環烧基或環烧基-伸烧基視情況經取代。在一些實施例中，式j中之乂為〇114，其中Μ如本文所定義。在一些實施例中，化合物具有式IA: R2

(ΙΑ)，或其單一對映異構體、兩種對映異構體之混合物、個別非對映異構體、非對映異構體之混合物、或互非或其醫藥學上可接受之鶊、〜為丨人7式， ^ 洛劑合物或前藥，其中1 汉2、6 6尺5及1^如本文所定義。中尺、在某些實施例中，式j中之父為Ν。在一些實施例中，於合物具有式ΙΒ : 化 146846.doc 201036988 十 Ο R3

(IB)，或其單一對映異構體、兩種對映異構體之混合物、個別非對映異構體、非對映異構體之混合物、或互變異構形式；或'、百藥干上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中玟1、 R、R、r4、r5及L如本文所定義。 Ο

在一些實施例中，本文提供一種式IIA化合物： 0 R60—P—R2

R、s’ " (ΠΑ) 或其單-對映異構體、兩種對映異構體之混合物、對映異構體、非對映異構體之混合物、或互變異 . 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥. " 為-⑽、_NRl4Rl5、烧基、浠基、块基方炫基、院芳基、龍基、雜環基或雜芳基；土、 r3^h；'C(0)r7'-C(0)0r8'-w^^ -P(0)(0R )2或-C(0)NHS02R21 ; 、各R4及R5獨立地為η、南素、氛基、叠氮基、基、炔基、芳基、芳烧基、院芳基、環燒基、雜稀芳基、-OR6、-C(0)R7、-CiCTiCm8、rva ''衣基、雜 -nhso2r13、_NR丨V5、_s〇3Rl7或）NR 二' ·ϋ(=Νϊι、12、所連接之兩個碳原子一起形成環:例:;R:’或〜5與其員、6員或7員環）； 146846.doc -31 - 201036988 L為一鍵或任何二價基團，諸如〇、S、NR16或CRl9R20;且各 R6、R7、R8、R9、R10、R，丨、Rl2、Rl3、r14、r15、 R 、r 、R 8、Rl9、r2ir21獨立地為氫、烧基（例如Cu 烷基）、烯基（例如C：2·6烯基）、炔基（例如C2 6炔基）、環烷基 (例如C3·7環烷基）、芳基（例如芳基）、雜芳基（例如5 員、6員或7員雜芳基）、雜環基（例如3_7員雜環基卜烷基_ 伸％烷基（例如Cl 6烷基_Cs_7伸環烷基）或環烷基伸烷基。在一些實施例中，本文提供一種式IIIA化合物： R1—P—R2

或其單一對映異構體、兩種對映異構體之混合物、個別非對映異構體、非對映異構體之混合物、或互變異構形式；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥；其中各R1及R2獨立地為-OR6、_NR14R15、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、烷芳基、環烷基、雜環基或雜芳基； R3 為 Η、_C(〇)R7、_c(0)0R8、-C(0)NR9R10、_C(=NRU)R12、 -P(0)(0R6)2 或-C(0)NHS02R21 ; 各R4及R5獨立地為H、鹵素、氰基、疊氮基 '烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、烷芳基、環烷基、雜環基、雜芳基、-OR6、-C(0)R7、-C(0)0R8、-C(0)NR9R10、-C(=NRU)R12、 -nhso2r13、-Nr14r15、-so3r17或-so2R18，或 R4及 R5與其 146846.doc -32· 201036988 所連接之兩個碳原子一起形成環（例如5員、6員或7員環广且各 R、R、R8、r9、R10、R丨1、R12、R13、r14、R15、 R R 、R 、R 〇及r21獨立地為氫、烷基（例如CN6烷基）烯基（例如C2·6烯基）、炔基（例如c2 6炔基）、環烷基 (例如C3.7環烷基）、芳基（例如c6 14芳基）、雜芳基（例如5 員、6員或7員雜芳基）、雜環基（例如3_7員雜環基）、烷基_ 伸裱烷基（例如Cw烷基-Gy伸環烷基）或環烷基-伸烷基。在一些實施例中’本文提供一種式IVA化合物： Ο

或其單一對映異構體、兩種對映異構體之混合物、個別非對映異構體、非對映異構體之混合物、或互變異構形式；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥；其中各R1及R2獨立地為_OR6、_NR14R15、烷基、烯基、 0 炔基、芳基、芳烷基、烷芳基、環烷基、雜環基或雜芳基； R3 為 Η、-C(〇)R7、-C(0)0R8、-C(0)NR9R10、-C(=NR")R12、 -p(0)(〇R6)2 或-c(o)nhso2r21 ; 各R4及R5獨立地為H、鹵素、氰基、疊氮基、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、烷芳基、環烷基、雜環基、雜芳基、-OR6、-C(〇)R7、-C(0)0R8、-C(0)NR9R10、-C(=NRn)R12、 -NHS02R13、-NR14R15、-S03R17 或-S02R18，或 R4 及 R5 與其 146846.doc -33- 201036988 所連接之兩個碳原子一起形成環（例如5員、6員或7員環）；且各 R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R丨3、R"、R15、

Rw、R

、、R20及 R 獨立地為氫、烷基（例如C!_6烷基）、烯基（例如C2-6烯基）、炔基（例如C2.6炔基）、環烷基 (例如C3.7環烷基）、芳基（例如C614芳基）、雜芳基（例如5 員、6員或7員雜芳基;）、雜環基（例如3_7員雜環基）、烷基_ 伸環烷基（例如Ci-6烷基-C3.7伸環烷基）或環烷基-伸烷基。在一些實施例中’本文提供一種式VA化合物：

或其單一對映異構體、兩種對映異構體之混合物、個別非對映異構體、非對映異構體之混合物、或互變異構形式；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥；其中各R1及R2獨立地為_〇R6、_NR14R15、烧基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、烷芳基、環烷基、雜環基或雜芳基；各R4及R5獨立地為Η、齒素、氰基、疊氮基、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、烷芳基、環烷基、雜環基、雜方基、-OR6、、_c(C〇OIl8、-ο^νιΛ1。、、 NHS〇2R13、_NRl4Rl5、_s〇3Rl74_s〇2Rl8 或尺4及汉5與其所連接之兩個碳原子一起形成環（例如5員、6員或7員環）； L為一鍵或任何二價基團，諸如〇、s、NRl6或cr19r2〇 ;且 M6846.doc -34- 201036988 各 R6、R7、R8、、r10、r11、尺12、厌13、汉14、r 丨 5、 R16、R17、R18、汉^及尺⑶獨立地為氫、烷基（例如ci 6烷基）、烯基（例如C2_6烯基）、炔基（例如匸2·6炔基）、環烷基 (例如Cw環炫基）、芳基（例如C6^*芳基）、雜芳基（例如5 員、6員或7員雜芳基）、雜環基（例如3_7員雜環基）、烷基_ 伸環烷基（例如Cl_6烷基_C3·7伸環烷基）或環烷基_伸烷基。在一些實施例中，本文提供一種式VIA化合物：

(VIA) 或其單一對映異構體、兩種對映異構體之混合物、個別非對映異構體、非對映異構體之混合物、或互變異構形式；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥；其中R2為-OR6、_nr14r15、烷基、烯基、炔基、芳基、

芳烧基、烧芳基、環烷基、雜環基或雜芳基；各R4及R5獨立地為H、鹵素、氰基、疊氮基、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、烷芳基、環烷基、雜環基、雜芳基、-OR6、-C(0)R7、_c(〇)〇r8、_c(〇)nr9r10、c(=nr11)r12、一NHS〇2Rl3、-NRl4R15、-S〇3R17或-S02R18,或 R4&r5與其所連接之兩個碳原子一起形成環（例如5員、6員或7員環”且各 R6、R7、R8、R9、Rl0、R丨丨、Rl2、r13 r14、Ri5、 R R及11獨立地為氫、烷基（例如C!.6烷基）、烯基（例 2·6烯基）炔基（例如C2·6炔基）、環烧基（例如c3_7環烧 146846.doc -35- 201036988 基）、芳基（例如C6_M芳基）、雜芳基（例如5員、6員或7員雜方基）、雜環基（例如3-7員雜環基）、烷基_伸環烷基（例如 Ci-6^*-C3.7伸環院基）或環燒基_伸烧基。在—些實施例中，本文提供—種式VIIA化合物：

或其單一對映異構體、非對映異構體之混合物、或互變異構形式；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥； R2為-OR6、-NrHrm、烷基、烯基、快基、芳基、芳烷基、烷芳基、環烷基、雜環基或雜芳基；各R4及R5獨立地為Η、鹵素、氰基、疊氣基、烧基、稀基、炔基、芳基、芳烷基、烷芳基、環烷基、雜環基、雜芳基、-OR6、_C(〇；)R7、c…)nr9r1。、 -nhso2r13、_nr14r15、_s〇3Rl%t s〇2Rl8 或…及…與其

所連接之兩個碳原子一起形成環（例如5員、6員或7員環）；且各 R6、R7、R8、R9、Rl。、R11、R12、r13、R14、Rl5、 R 、R18及R19獨立地為氫、烷基（例如Ci4烷基）、烯基（例如Gw烯基）、炔基（例如CM炔基）、環烷基（例如C3 7環烷基）芳基（例如芳基）、雜芳基（例如5員、6員或7員雜芳基）、雜環基（例如3-7員雜環基）、烷基-伸環烷基（例如 Ci_6烧基-(：3_7伸環烷基）或環烷基_伸烷基。在一些實施例中，本文提供一種式IIB化合物： 146846.doc •36- 201036988 Ο R®〇—ρ—R2

或其單一對映異構體、兩種對映異構體之混合物、個別非對映異構體、非對映異構體之混合物、或互變異構形式；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥；

其中R2為-OR6、_NR14Rl5、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烧基、烷芳基、環烷基、雜環基或雜芳基； R3 為 Η、-C(〇)R7、-C(0)0R8、-C(0)NR9R10、-C(=NRU)R12、 -P(0)(OR6)2或 _c(o)nhso2r21 ; R為H、鹵素、氰基、疊氮基、炫基、婦基、块基、芳基、芳烧基、烧芳基、環烧基、雜環基、雜芳基、_〇R6、 -C(0)R7、-C(0)〇R8、_C(0)NR9ri〇、_c(=NRii)Ri2、_nhs〇2r13、 -NR14R15、-S03R丨7或 _s〇2R丨8 ;

L為一鍵或任何二價基團，諸如〇、s、nr16或CR19R20 ;且各 R6、R7、R8、R9、R10、R11、r12、r13、R14、R15、 R16 ' R17、R18、Ri9、r2〇及r21獨立地為氫、烷基（例如Ci6 烧基）、稀基（例如c2 6烯基）、炔基（例如c2 6炔基）、環烷基 (例如C：3·7環燒基）、芳基（例如C6 i4芳基）、雜芳基（例如5 員、6員或7員雜芳基）、雜環基（例如3_7員雜環基）、烷基_ 伸％烷基（例如Cw烷基_c3_7伸環烷基）或環烷基-伸烷基。在一些實施例中，本文提供一種式IIIB化合物： 146846.doc •37· 201036988

(IIIB) 或其單一對映異構體、兩種對映異構體之混合物、個別非對映異構體、非對映異構體之混合物、或互變異構形式，· 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥； -nr14r15 烧基、烯基、其中各R1及R2獨立地為_0R6 炔基、芳基、芳烷基、烷芳基、環烷基、雜環基或雜芳基； R3 為 Η、-C(0)R7、-C(〇)〇R8、_c(〇)nr9ri。、_c(=nr11)r12、 -p(o)(or6)24-c(o)nhso2r21 ; R5為11、_素、氰基、疊氮基、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、烷芳基、環烷基、雜環基'雜芳基、_OR6、 -C(0)R7、-C(0)〇R8、_C(0)NR9Rl〇、_c(=NRll)Rl2、_NHs〇2Rl3、 -NR14R15、-S03R17或 _s〇2R18 ;且各 R6、R7、R8、R9、Rl0、R" r12、r13、R丨5、 R R R 、R及R21獨立地為氫、烧基（例如C i .6院基）、烯基（例如C2·6烯基）、炔基（例如c2_6炔基）、環烷基 (例如C3·7環烷基）、芳基（例如(：6·Μ芳基）、雜芳基（例如5 員、6員或7員雜芳基）、雜環基（例如3-7員雜環基）、烷基_ 伸環烷基（例如Cl·6烷基_C3 7伸環烷基）或環烷基_伸烷基。在一些實施例中’本文提供一種式IVB化合物： 146846.doc • 38 · 201036988 R1—P—R2

或其單一對映異構體、兩種對映異構體之混合物、個別非對映異構體、非對映異構體之混合物、或互變異構形式；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥；其中各R1及R2獨立地為-OR6、-NR14R15、烷基、烯基、

快基、芳基、芳烷基、烷芳基、環烷基、雜環基或雜芳基； R3 為 Η、-C(0)R7、-C(0)0R8、-C(0)NR9R10、-C(=NRn)R12、 -p(o)(or6)24_c(〇)nhso2r21 ; R5為H、鹵素、氰基、疊氮基、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烧基、烷芳基、環烷基、雜環基、雜芳基、_〇R6、 -C(0)R7 > -C(0)〇R8 > -C(0)NR9R10 ' -C(=NRh)R12 ^ -nhso2r13 ^ -NR丨4R15、_s〇3R17或 _s〇2R18 ;且各 R6、R7、R8、R9、Rio、Ru、r12、r13、r14 Rl5、 R 、R 、尺9、1120及1121獨立地為氫、烷基（例如匚丨6烷基）、烯基（例如C2_6烯基）、炔基（例如c2_6炔基）、環烷基 (例如C3-7環烷基）、芳基（例如C614芳基）、雜芳基（例如5 員、6員或7員雜芳基）、雜環基（例如3_7員雜環基）、烷基_ 伸％烷基（例如Ci_6烷基-c：3 7伸環烷基）或環烷基_伸烷基。在一些實施例中，本文提供一種式VB化合物·· 146846.doc -39- 201036988

或其單一對映異構體、兩種對映異構體之混合物、個別非對映異構n、非對映異龍线合物、或互變異構形式；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥；其中各R1及R2獨立地為_OR6、_NR"Rl5、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、烷芳基、環烷基、雜環基或雜基； R5為Η、函素、氰基、疊氮基、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、烷芳基、環烷基、雜環基、雜芳基、-〇R6、 -C(0)R7、_C(〇)〇R8、c(〇)nr9r丨〇、C(=NR丨丨)Ri2、 -NHS02R13、-NRi4Rl5、_s〇3Rl7或 _s〇2r18 ; L為一鍵或任何二價基團，諸如〇、s、NRl6或cr19r20 ;且各 R6、R7、R8、R9、R10、R11、r12、r13 r14、r15、 R17、R18、r19&r2q獨立地為氫、烷基（例如Gy烷基）、烯基（例如C2-6烯基）、炔基（例如c2 6炔基）、環烷基（例如c3 7 環烧基）、芳基（例如C6-M芳基）、雜芳基（例如5員、6員或7 員雜芳基）、雜環基（例如3-7員雜環基）、烷基-伸環烷基（例如Ci-6烷基<3·7伸環烷基）或環烷基-伸烷基。在一些實施例中，本文提供一種式VIB化合物： 146846.doc •40- 201036988

R8° (VIB) 或其早-對映異構體、兩種對映異構體之混合物、個別對映異構體、非對映異構體之混合物、或互變異構形式. 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥； …

Ο Μ其中R2為-OR6、_NRUR15、烧基、烯基、块基、芳基、方烷基、烷芳基、環烷基、雜環基或雜芳基； R5為Η、南素、氰基、疊氮基、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、烷芳基、環烷基、雜環基、雜芳基、_0Rfi、 C(〇)R、-C(0)0R8、_c(〇)NR9R10、_c(=NRu)R12、 -NHS02R13、-NR14R15、·8〇3ΪΙΐ7或 _s〇2Rl8 ;且各 R6、R7、R8、R9、Ri〇、Ru ' Rl2 Rl3 r" r15、 R及R獨立地為氫、烷基（例如Gw烷基）、烯基（例如c^6 烯基）、炔基（例如c：2_6炔基）、環烷基（例如c3 7環烷基）、芳基（例如（νΜ芳基）、雜芳基（例如5員、6員或7員雜芳基）、雜環基（例如3-7員雜環基）、烷基-伸環烷基（例如Ci6烷基-C3_7伸環烷基）或環烷基伸烷基。在一些實施例中，本文提供一種式νπΒ化合物：

(VIIB) 146846.doc -41 - 201036988 或其單一對映異構體、非對映異構體之混合物、或互變異構形式；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥·， R2為-OR6、-NR14R15、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、烷芳基、環烷基、雜環基或雜芳基； R 為 Η、-C(0)R、-C(0)〇R8、-C(〇)NR9R10、-c(=NRu)R12、 -P(0)(0R6)2或-c(o)nhso2r21 ; R5為H、鹵素、氰基、疊氮基、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、烷芳基、環烷基、雜環基、雜芳基、_〇r6、 -C(0)R7、-C(0)0R8、_c(〇)NR9R10、_C(=NRU)R12、 -NHS02R13、-NR14R丨5、_S〇3Ri7或 _S〇2Ri8 ;且各 R6、R7、R8、R9、R10、Rn、Rl2、Rl3 r14 Rl5、 R17、R18、R19、R20及r2i獨立地為氫、烷基（例如Cu烷基）、烯基（例如C2·6烯基）、炔基（例如C2.6炔基）、環烷基 (例如C3·7環烷基）、芳基（例如c：6·]4芳基）、雜芳基（例如5 員、ό員或7員雜芳基）、雜環基（例如3_7員雜環基）、烷基_ 伸環烷基（例如Cm烷基-(：3·7伸環烷基）或環烷基-伸烷基。在式 I、ΙΑ、ΙΙΑ、ΙΙΙΑ、IVA、VA、VIA、VIIA、ΙΒ、 IIB、IIIB、IVB、VB、VIB、VIIB 或 XX之某些實施例中，各烷基、芳基、芳基烷基、烷芳基、雜芳基、烯基、炔基、環烷基、雜環基及烷基-環烷基獨立地未經取代。在式 I ' ΙΑ、IIA、IIIA、IVA、VA、VIA、VIIA、IB、IIB、 IIIB、IVB、VB、VIB、VIIB或XX之一些實施例中，各烷基、方基、方基烧基、烧芳基、雜芳基、稀基、炔基、環烷基、雜環基及烷基-環烷基獨立地經取代。 146846.doc •42- 201036988 在某些實施例中，式ΙΑ、ΙΙΙΑ、IVA、VA、IB、IIIB、 IVB、VB或XX中之R1為烷基、烷氧基、羥基或芳基（諸如苯基）。在其他實施例中，式ΙΑ、IIIA、IVA、VA、IB、 IIIB、IVB、VB或XX中之R1為曱基、乙基、甲氧基、乙氧基或經基。

在某些實施例中，式I、ΙΑ、IIA、IIIA、IVA、VA、 VIA、VIIA、IB、IIB、IIIB、IVB、VB、VIB、VIIB 或 XX 中之R2為：

R3’ (VIII) 其中各R1’、R2’、R3’、R4’及R5’獨立地為Η、鹵素、氰基、疊氮基、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、烷芳基、環烷基、雜環基、雜芳基、-OR6、-C(〇)R7、 -C(0)0R8、_C(0)NR9R10、-CPNR11)!^2、_NHS02R丨3、 -NR14R15、-S03R17 或-S02R18，或 R1’及 R2,、或 R2,及 R3_、或 R3及R4、或R4及R5與其所連接之兩個碳原子一起开》成環 (例如5員、6員或7員環）》在某些實施例中，式I、ΙΑ、IIA、ΙΠΑ、IVA、VA、 VIA、VIIA、IB、ΙΙΒ、IIIB、IVB、VB、VIB、VIIB 或 XX 中之R2為環炫*基、芳基或雜芳基，其中各環烧基、芳基或雜芳基視情況經取代。在一些實施例中，式I、ΙΑ、IIA、 IIIA、IVA、VA、VIA、VIIA、IB、ΠΒ、IIIB、IVB、 VB、VIB、VIIB 或 XX 中之 R2 為：， 146846.doc -43- 201036988

在一些實施例中，式 I、ΙΑ、ΙΙΑ、ΙΙΙΑ、IVA、ΙΒ、 ΠΒ、ΙΠΒ 或 IVB 中之 r3 為 _c(〇)r7、_c(〇)〇r8、 -C(0)NR9R10 或-C(=NRn)R12，其中各 R7、R8、R9及 Rio如本文所定義。在某些實施例中，式I、ΙΑ、ΠΑ、mA、 IVA、IB、IIB、ΙΙΙβ 或 IVB 中之 r3 為 _c(〇)〇H 或 _ c(o)och3 〇在一些實施例中’式 I、ΙΑ、IIA、IIIA、IVA、VA、VIA 或VIIA中之R4為H或鹵素。在式I、ΙΑ、IIA、ΠΙΑ、VA或VIA之某些實施例中，Rl 為OR6 ; R2為芳基或環烷基；[為NRi6 ;汉3為_c(〇)〇r8 ; R為Η或鹵素，R為烷基、芳基、炔基或雜環基；r6為η 或烷基，R16為Η、烷基或雜環基；且…為只或烷基。在式IVA或VIIA之某些實施例中，Ri〇R6 ; R2為芳基或環烷基；R3為-C(0)0R8;…為！^或鹵素；RS為烷基、芳 146846.doc •44. 201036988 基、炔基或雜環基；R6為Η或烷基；Rl6為Η、烷基或雜環基，且R為Η或烧基。在式I、IB、ΙΙΒ、ΙΙΙΒ、VB或VIB之某些實施例中，R1 為OR6 ; R2為芳基或環烷基；[為^^“ ；…為/⑴……； R5為烷基、芳基、炔基或雜環基；尺6為]^或烷基；RU為 Η、烧基或雜j衣基，且r8為η或院基。

Ο 在式IVB或VIIB之某些實施例中，ri為〇R6 ; R2為芳基或裱烷基；R3為-C(0)0R8 ; R5為烷基、芳基、炔基或雜環基，R6為Η或烷基；R16為H、烷基或雜環基；且118為^1或烷基。在某些實施例中，式I、ΙΑ、ΙΙΑ、ΙΙΙΑ、IVA、VA、 VIA、VIIA、IB、IIB、IIIB、IVB、vb、VIB 或 VIIB 中之 R5為烷基、炔基、烷芳基、芳基或雜芳基，其中各炔基、芳基或雜芳基視情況經取代。在其他實施例中，式IA、 IIA、IIIA、IVA、VA、VIA、VIIA、IB、IIB、IIIB、 IVB、VB、VIB 或 VIIB 中之 R5 為

146846.doc -45- 201036988

146846.doc -46- 201036988

146846.doc • 47· 201036988

在某些實施例中，式IX中之E為： 146846.doc •48- 201036988

在一些實施例中，式xi中之κ為：

VA、VIA、VIIA、ΠΒ、ΙΙΙΒ、VB、VIB 或 VIIB 中之 R6 為 Η 或烷基。在其他實施例中，式ΙΙΑ、VIA、VIIA、ΙΙΒ、 VIB或VIIB中之R6為曱基或乙基。在某些實施例中，式ϊ、ΙΑ、IB、ΙΙΑ、IIIA、VA、 VIA、ΙΙΒ、IIIB、VB或VIB中之R16為Η、烷基、雜環基或 146846.doc -49· 201036988 環烷基，其中各烷基、雜環基或環烷基視情況經取代。在一些實施例中，式IIIA、VIA、IIIB或VIB中之R16為甲基、乙基、異丙基、第三丁基或氧雜環己烷基。在其他實施例中，IIIA、VIA、IIIB或VIB中之R16為：

146846.doc •50· 201036988

ο 一!

〇在某些實施例中，式I、ΙΑ、ΙΙΑ、ΙΙΙΑ、VA、VIA、 IB、IIB、ΙΠΒ、VB、VIB 或 XX 中之 L 為 NR16、O 或亞甲基，其中R16如本文所定義。在一些實施例中，本文提供化合物1-201 :

(1)

(2) 146846.doc -51 201036988

(14) (12) 146846.doc -52- (16) 201036988

146846.doc -53- 201036988

146846.doc -54- 201036988

(43)

(44)， Ο

(45)

(46)， F (47)

❹

(49) (48)，

(51)

(50)， (52)， 146846.doc -55- 201036988

(53)

(54) (56)

(58)

(59) (61)

(60) (63)

(62) (64) 146846.doc -56-

\46S46.<i〇c -57- 201036988

Ο

^6846.doc (92) 58- 201036988

(93)

α (94) (95)

(96) Ο -。1谷

(97)

(98)

(99)

(100) Ο

(101)

(102)

(103)

(104) (105)

(106) 146846.doc -59- 201036988 谷

(107)

/ s< HO (109)

HN

(117) (115)

(108) (110) (112) (114) (116) (119) (118)

146846.doc •60· 201036988

(123) (121)

(124) ， (122)， (125)

HN

(126)， (127)

(129)

(128)， (130)，

(131)

(132)， (133)

(134)， 146846.doc -61 · 201036988

(135) ’

(139)，

(143)

(137) ’ (141)，

(136) (138) (140) (142) (144) (146) 146846.doc • 62- (148) (150)201036988

(152) (154)

146846.doc -63 - (164)，201036988

HN

(166) (165)

(168) (170)

(172) (174) 146846.doc -64- (176) 201036988

(177)

F (179)

(178) 及 Ο

(180) (181)

(182) (183)

(184) Ο

(185)

(186)

(187)

(188)

(189)

(190) 146846.doc -65- 201036988

HN

(193)

(194)

(196) (195)

(198)

在某些實施例中’本文提供以下式IIIA化合物： 146846.doc -66· 201036988

146846.doc -67 201036988

146846.doc -68- 201036988

Cl

146846.doc ·69· 201036988 ci

146846.doc -70- 201036988

146846.doc -71 - 201036988

146846.doc -72- 201036988

146846.doc -73 201036988

146846.doc -74- 201036988

146846.doc •75- 201036988

146846.doc -76- 201036988

-77. 201036988

υ 146846.doc -78- 201036988

Cl

146846.doc -79- 201036988 ci

146846.doc 80- 201036988

146846.doc •81 · 201036988

146846.doc • 82- 201036988

146846.doc -83- 201036988

146846.doc -84- 201036988

146846.doc -85- 201036988

146846.doc •86- 201036988

Cl

146846.doc -87- 201036988

Ο ϋ 146846.doc -88 - 201036988

146846.doc -89- 201036988

146846.doc -90- 201036988 α

146846.doc 91 201036988

146846.doc -92- 201036988

146846.doc 93- 201036988

146846.doc -94- 201036988

146846.doc -95- 201036988

146846.doc -96 - 201036988

示 V施例中本文提供以下式iVA化合物

^6846.d〇c -97- 201036988

Cl

Ο

146846.doc -98- 201036988

146846.doc -99 201036988 ci Cl

146846.doc • 100· 201036988

146846.doc -101 - 201036988 201036988 Ο

及 —除非&疋特疋立體化學，否則本文所提供之化合物欲涵 -所有可月b存在之立體異構體。當本文所提供之化合物含 Ο 有烯基或伸烯基時’化合物可以幾何順式/反式（或班）異構體之A其為合物之形式存在。當結構異構體可經由低能量障壁相互轉化時，化合物可以單—互變異構體混合物之形式在扃 ^ ^ 在此在3有例如亞胺基、酮基或 :二：：物中可呈質子互變異構形式；或在含有芳族部 I 〇中呈所謂的價互變異構形式。此遵循單—化厶物可展現一種類型以上之異構性。早化口 =文所提供之化合物可為對映異構性映異槿妙忐SS , 早一對、稱篮：¾單—非對 . ί映異構體’或可為立體異構體混合 146846.doc -103 - 201036988 物，諸如兩種對映異構體之混合物、外消旋混合物或非對映異構體混合物。因此，熟習此項技術者應認識到投與 (^?)形式之化合物等效於投與（^)形式之化合物，因為化合物在活體内發生差向異構。製備/分離個別對映異構體之習知技術包括由適合之光學純前驅物合成；由非對掌性起始物質進行不對稱合成；或解析對映異構體混合物，例如對掌性層析、再結晶、解析、形成非對映異構體鹽，或衍生為非對映異構體加合物後分離。當本文所提供之化合物含有酸性或驗性部分時，其亦可以醫藥學上可接受之鹽的形式提供（參見Berge等人，乂 Sc/· 1977，6(5， 1-19 ;及「Handbook of

Pharmaceutical Salts, Properties, and Use」，Stahl 及 Wermuth編；Wiley-VCH and VHCA，Zurich, 2002)。適用於製備醫藥學上可接受之鹽的酸包括（但不限於）乙酸、2,2 -_氣乙酸、酸化胺基酸、己二酸、褐藻酸、抗壞血酸、L-天冬胺酸、苯磺酸、苯曱酸、4-乙醯胺基苯曱酸、硼酸、（+)-樟腦酸、樟腦磺酸、（+)-(15)-樟腦-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、檸檬酸、環己胺磺酸' 環己烷胺磺酸、十二烷基硫酸、乙烷-1，2-二磺酸、乙烷磺酸、2-羥基-乙烷磺酸、曱酸、反丁烯二酸、半乳糖二酸、龍膽酸、葡糖庚酸、D-葡萄糖酸、D-葡糖醛酸、L-麩胺酸、α-側氧基戊二酸、乙醇酸、馬尿酸、氫溴酸、鹽酸、氫碘酸、（+)-L-乳酸、（±)-DL-乳酸、乳糖酸、月桂酸、順丁烯二酸、（-)-L-蘋果酸、丙二酸、（±)-DL-杏仁酸、曱烷 146846.doc •104· 201036988 確酸、萘-2-磺酸、萘-15-二磺酸、1-羥基-2-萘曱酸、終鹼酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕櫚酸、雙羥萘釀、過氣酸、碟酸、L_焦麵胺酸、葡萄糖二酸、水楊酸、4-賤基-水揚酸、癸二酸、硬脂酸、丁二酸、硫酸、鞣酸、 L-酒石酸、硫氰酸、對甲苯磺酸、十一碳烯酸及戊酸。 Ο

適用於製備醫藥學上可接受之鹽的鹼包括（但不限於）無機鹼，諸如氫氧化鎂、氫氧化鈣、氫氧化鉀、氫氧化辞或氫氧化鈉；及有機鹼，諸如一級胺、二級胺、三級胺及四級胺、脂族胺及芳族胺，包括L-精胺酸、节苯乙胺 (benethamine)、二苄乙二胺（benzathine)、膽鹼、二曱胺乙醇（deanol)、二乙醇胺、二乙胺、二曱胺、二丙胺、- 一異丙胺、2-(二乙基胺基）-乙醇、乙醇胺、乙胺、乙二胺、異丙胺、N-曱基-葡糖胺、海卓胺（hydrabamine)、1H-味唾、 L-離胺酸、嗎啉、4-(2-羥基乙基;)_嗎啉、甲胺、哌啶、哌嗪、丙胺、吡咯啶、1-(2-羥基乙基）_吡咯啶、吡啶、嗝啶、喹啉、異喹啉、二級胺、三乙醇胺、三甲胺、二胺、N-甲基-D-葡糖胺、2_胺基_2_(經基曱基）^3-丙二醇及緩血酸胺（tromethamine)。本文所提供之化合物亦可以前藥形式提供，其為例如式 I、ΙΑ、IIA、ΠΙΑ、IVA、VA、VIA、VIIA、IB、IIB、 IIIB、IVB' VB、VIB、vmx之化合物的官能街生物，且在活體内可輕易地轉化為母體化合物。前藥通常適 ^係由於在-些情形下其可能比母體化合物更容易投樂。則樂可例如藉由經口投藥而具有生物可用十生，而母體 146846.doc -105 _ 201036988 化合物並非如此。前藥在醫藥組合物中之溶解度相較母體化合物亦可能增強。前藥可經由包括酶促過程及代謝水解之各種機制轉化為母體藥物。參見Harper，Progrew ζ·« Drwg iiesearc/i 1962，4，221-294 ; Morozowich 等人，「Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs」，Roche編，APHA Acad. Pharm. Sci. 1977 ；「Bioreversible Carriers in Drug in Drug Design, Theory and Application」，Roche 編，八卩11八八〇&(1.?11&]*111.8(^· 1987 ;「Design of Prodrugs」，Bundgaard, Elsevier, 1985 ; Wang^ A, Curr. Pharm. Design 1999, 5, 265-287 ； Pauletti 等人，Z)rwg· Z)e"ver_y i?ev. 1997，2 7，235-256 ; Mizen 等人，P/zarm. 1998，"，345-365 ; Gaignault等人，

Pract. Med. Chem. 1996, 671-696 ; Asgharnej ad, 「Transport Processes in Pharmaceutical Systems」， Amidon等人編，Marcell Dekker, 185-218, 2000; Balant等 A, Eur. J. Drug Metab. Pharmacokinet. 1990, 15, 143-53 J Balimane A Sinko, Adv. Drug Delivery Rev. 1999, 39, 183-209 ; Browne, Clin. Neuropharmacol. 1997, 20, 1-12 *, Bundgaard, Arch. Pharm. Chem. 1979, 86, 1-39 ;

Bundgaard, Controlled Drug Delivery 1987, 17, 179-96 ; Bundgaard, Adv. Drug Delivery Rev. 1992, 8, 1-38 ；

Fleisher等人，yli/v. Drwg De/ivery iiev. 1996，79, 115-130 ; Fleisher等人，Mei/zoi/s 少 wo/. 1985, 772, 360-381 ;

Farquhar^A, J. Pharm. Sci. 1983, 72, 324-325 I Freeman 146846.doc •106- 201036988 專 k，J. Chem, Soc·， Chem. Commun. 1991，达Ί5-名ΊΊ ·， 'Fniis ABundgaard, Eur. J. Pharm. Sci. 1996, 4, 49-59 » Gangwar 等尺，Des· Biopharm. Prop. Prodrugs Analogs, 19ΊΊ, 4Q9-421 ； Nathwani 及 Wood，Drugs 1993, 45, 866-94 ；

Sinhababu及 Thakker, di/v. Drwg 及ev. 1996, 79, 241-273 ; Stella等人，Drwgs 1985, 2P, 455-73 ; Tan等人， Adv. Drug Delivery Rev. 1999, 39, 117-151 ； Taylor, Adv. Drug Delivery Rev. 1996, 19, 131 -148 ; Valentino 及

Borchardt, Drug Discovery Today 1997, 2, 148-155 ； Wiebe 及 Knaus, di/v. Z)rMg· 1999，63-80 ;及

Waller等人，*/· 1989, 2S, 497-507。在某些實施例中，本文提供一種選自由以下組成之群的同位素增濃化合物：式I之同位素增濃化合物、式IA之同位素增濃化合物、式IIA之同位素增濃化合物、式ιπα之同位素增濃化合物、式IVA之同位素增濃化合物、式VA之同位素增濃化合物、式VIA之同位素增漠化合物及式viia之同位素增濃化合物、式IB之同位素增濃化合物、式IIB之同位素增濃化合物、式IIIB之同位素增濃化合物、式ivb 之同位素增漢化合物、式VB之同位素增濃化合物、式viB 之同位素增濃化合物、式VIIB之同位素增濃化合物、式 XX之同位素增濃化合物及其組合。在某些實施例中，本文提供一種選自由以下組成之群的同位素增濃化合物：同位素增濃化合物1、同位素增濃化合物2、同位素增濃化合物3、同位素增濃化合物4、同位 146846.doc •107- 201036988 素增濃化合物5、同位f 7、同位㈣二同位素增濃化合物噥化八你:“ 、同位素增濃化合物9、同位素辦 ;2同:,、同位素增漢化合物11、同位素增濃化；辦、心：、增濃化合物13、同位素增濃化合物14、同位素二二同位素增濃化合物16、同位素增濃化合物素增濃化合物18、同位素增濃化合物19、增浪化，物20'同位素增濃化合物21素 22、同位音悌：曲&人 1案增濃化合物素W化合物23、@位素增濃化合物

增〗辰化合物25、同位素增濃化合物： 27、同位辛拗、、曲几a , 京〜/辰化合物门位素增痕化合物28、同位素增濃化合物曰漢化合物30、同位素增濃化合物31〜 32、同位素拎嚿钋人m 素增/辰化合物，曲”曰/ 〇物33、同位素增濃化合物34、同位去增浪化合物35、同位素增濃化6 素 …同位素增濃化合物38、同位仲，=增-化合物磁，儿a J彳立常增浪化合物39、同位去增浪化。物4〇、同位素增濃化合物4 : …同位素增濃化合物43、二广辰化合物

增濃化合物45、同位㈣“：…“物44、同位素 47、同位紊货η… 、同位素增濃化合物 f '、物48、同位素增濃化合物49、同位♦ 二同位素增濃化合物51、同位素增濃化合物辦'農化：、增浪化合物53'同位素增濃化合物54、同位素 ^合物55、同位素增濃化m 57、同位素增濃化合物58、同位仲J =增-化合物 62、同1 =位素增“合物61、同位素增濃化合物 …合物63、同位素增濃化合物64、同位素 146846.doc 201036988 增濃化合物65、同仿去描，曲 67、同位素增漢化合物68 = 66、Η位素增濃化合物增漠化合物70、同位素增濃^八素增濃化合物69、同位素 72、同位素增濃；：：71、同位素增濃化合物增濃化合物75、同位素^曲^素增濃化合物74、同位素

77、同位仲、農化八：曰⑧"物76、同位素增濃化合物二素增/辰化合物78、同位素增濃化合物I 牦/辰化合物80、同位素妗省素 82、同位辛m ’、、同位素增濃化合物 ❹>、、t化人物I合物83、同位素增漠化合物84、同位素戈曰/晨化合物8 5、同仿去极、、曲/L λ 87回办喜 ”曰，辰化δ物86、同位素增濃化合物口素曰遭化合物88、同位素增濃化合物⑽、同位素 92辰同二Γ、、同位素增濃化合物91、同位素增濃化合物 °立、增濃化合物93、同位素增濃化合。位素增浪化合物98、同位素增濃化合物99、同位素 ^化合物H)〇'同位素增濃化合物ι〇ι、同位素增濃化合〇 2同位素增濃化合物1G3、同位素增濃化合物104、 =位素增濃化合物105、同位素增濃化合物1〇6、同位素增很化〇物107、同位素增濃化合物1〇8、同位素增濃化合物 ⑽、同位素增濃化合物u〇、同位素增濃化合物⑴、同位素增漢化合物112、同位素增濃化合物113、同位素增濃化口物114、同&素增濃化合物115、同位素增濃化合物 116、同位素增濃化合物m、同位素增濃化合物川、同位素增濃化合物119、同位素增濃化合物12〇、同位素增濃化合物121、同位素增濃化合物122、同位素增漠化合物 146846.doc 201036988 办丰4 物…’⑽謂濃化合物125、「5 4素增濃化合物丨26、同位素_ $ ^ 化合物n8、同位^ ^增/農化合物127、同位素增讀 U0、π W 9、同位素增濃化合物同位素增濃化合物131、同位辛仞去秘，儿Λ J仪畜〜/晨化合物132、同化二：；&物133、同位素增湲化合物134、同位仲濃化合物135、同仂去描、曲，，A W β /Μ· !37、同位辛择濃化：&物136、同位素增濃化合物你各合物138、同位素增濃化合物U9、Π =濃化合物•同位素增濃化合物 : 位㈣化人“農化合物145、同位素增濃化合物146、同 ::濃化合物147、同位素增濃化合物〗 ::、：辛同位㈣位素增:農化合:=5^^ 化合物156门“ 濃化合物155、同位素增濃 158、…去增濃化合物157、同位素增濃化合物位辛Μ 化合物159、同位素增濃化合物⑽、同

位素增濃化合物161、同 U 化合物163门素3》辰化合物162、同位素增濃 165⑴/位素增濃化合物164、同位素增濃化合物同曲二素增濃化合物166、同位素增濃化合物167、同化：二 168、同位素增濃化合物⑽、同位素增濃二。去同位素增濃化合物171、同位素增濃化合物位音^ 濃化合物173、同位素增濃化合物174、同化二二濃化合物i75、同位素增濃化合物176、同位辛增濃化合物177、同位辛烊：g儿人a 』仅1增/辰素增廣化合物178、同位素 146846.doc -110- 201036988 179、同位素增濃化合物刚、同位素增濃化合物in、位素增漠化合物182、同位素增濃化合物183、同位素，: 化合物⑻、同位素增濃化合物185、同位素增心： 186、同位素增濃化合物187、同位素增濃化合物⑻

位素增濃化合物189、同位素增濃化合物i9g、同位素_ 化合物19卜同位素增濃化合物19〇、同位素增濃化二 ⑼、同位素增濃化合物192、同位素增濃化合物193、同位素增濃化合物194、同位素增濃化合物195、同位素增濃化合物196、同位素增濃化合物197、同位素增濃心： 198、同位素增濃化合物199、同位素增濃化合物加〇、同位素增濃化合物201及其組合。本2亦提供本文所提供之化合物的同位素增濃類似物。對西藥〇〇進行同位素增濃（例如氘化）以改良藥物動力學 (「pk」）、藥效學（「PD」）及毒性型態先前已在一些種類之藥物中得到證實。參見，例如Lijinsky等人，F〇〇d Cosmet· T〇xicol.，20: 393 (1982) ; Lijinsky等人，j 胸 Cancer lnst.，69: 1127 (1982) ; Mang〇id 等人，Mutati〇n

Res. 308. 33 (1994)，Gordon 等人，Drug Metab· Dispos.， 15. 589 (1987)，Zello 等人，Metabolism，43: 487 (1994);

Gately等人，J. Nucl· Med，27: 388 (1986) ; d，chem

Biol. Interact. 117: 191 (1999)。對藥物進行同位素增濃可用於例如（1)減少或消除不合而要之代謝物；（2)延長母體藥物之半衰期；（3)減少達成所要作用所需之劑量數；（4)減少達成所要作用所必需之劑 146846.doc -111 - 201036988 1、（5)\ m代謝物形成（若形成活性代謝物）；及/或 ()減乂特疋組織中有害代謝物的產生及，或形成用於組合療法之更有效藥物及/或更安全藥物，無論該組合療法是否為意向性療法。用原子置換其同位素之—通常將使化學反應之反應速率發生變化。此現象稱為動力學同位素效應（「㈣」）。舉 ]而。若C Η鍵在化學反應中之速率決定步驟（亦即具有最兩過渡態能量之步驟）期間斷裂，則用氣取代彼氫將引起反應速率降低且製程m此現象稱為&動力學同位素效應（「DKIE」）。（參見，例如-的等人，Adv以％ Res·，第U卷，第⑽頁（1985); Kushner等人，^】 Physiol. PharmacoL，第77卷第 79 88頁（1999))。 DKIE之量值可表示為使C_H鍵斷裂之既枝應與用氛取代風之相同反應之間的速率比。DKIE可在約】（無同位素效應）至諸如50或50以上（意謂當用氖取代氫日寺，反應可減慢 50倍或50倍以上）之極大數目的範圍内。高dkie值可部分歸因於稱為穿隧（tunne丨ing)之現象，其為不確定性原理之結果。穿隧歸因於氫原子之質量較小，且因涉及質子之過渡態有時可在缺乏所需活化能下形成而發生。因為氘之質篁大於氫，故其發生此現象之機率在統計上低得多。氚（「T」）為氫之放射性同位素，其用於研究、融合反應器、中子產生器及放射性藥品中。氣為原子核中具有2 個中子且原子量接近3之氳原子。其以極低濃度天然存在於環境中，最常以ΙΟ形式發現。氣衰變緩慢（半衰期= 146846.doc 112· 201036988 12.3年）且發射不能穿透人類皮膚外層之低^粒子。與此同位素相關之主要危害在於體内接觸，但其必須大量攝取方會造成顯著健康風險。與気相比，達到危險含量之前須消耗之氣量較少。然而’用氣（「T」）取代氫產生… 強之鍵結4產生數值域大之同位素效應。類似地，用同位素取代其他兀素，包括(但不限於)用13。或丨忙取代

碳：用、、背S取代硫’用、取代氮及用17〇或18〇取代氧，將提供類似的動力學同位素效應。舉例而言，DKIE用於藉由可能會限制諸如三氟乙酿氣之反應性物質產[來減少4乙烧（haloth叫之肝毒性。然而’此方法可能不適用於所有藥物種類。舉例而言，併入氣可引起代謝轉換。代謝轉換之概念主張異種體 (⑽0㈣被第工期酶螯合時，可能在化學反應（例如氧化反應）之前，以多種構型暫時結合及再結合。此假設受到許多第I期酶中尺寸相當巨大之結合袋及許多代謝反應之混雜性質所支持。代謝轉換可能產生不同比例之已知代謝物及全新代謝物。此新代謝型態可能或多或少產生毒性。動物體表現多種酶，以便自其循料統巾清除諸如治療月J「之外來物f。S亥等酶之實例包括細胞色素p45〇酶 (「CYP」）、㈣、蛋白酶、還原酶、去氫酶及單胺氧化酶’其與此等外來物質反應且使此等外來物質轉化為較高極性之中間物或代謝物’以供腎排泄。醫藥化合物之一些最常見的代謝反應包括使碳_氫_)鍵氧化成碳_氧心0) 或碳-碳（(：-〇71鍵。所得代謝物在生理條件下可能穩定或不 146846.doc .113 · 201036988 穩定，且可具有與母體化合物實質上不同之藥物動力學型態、藥效學型態及急性與長期毒性型態。對於許多藥物，該等氧化反應較快速。因此，此等藥物通常需要投與多次或較高曰劑量。因此，本文所提供之化合物在某些位置處之同位素增濃。將可比具有天然同位素組成之類似化合物較能產生可偵測之KIE，其將影響本文所提供之化合物的藥物動力學、藥理學及/或毒理學型態。合成方法本文所提供之化合物可由熟習此項技術者顯而易知的任何方法製備、分離或獲得。舉例而言，式IA化合物可如流程1中所示來製備。在某些實施例中，Ri、R2、R3、R4、 R5及L如本文所定義。流程1

在某些實施例中，式1 · 1之含磷化合物或其衍生物可與諸如亞硫醯氯之氯化劑在諸如二曱基曱醯胺（DMF)與二氯甲烷（DCM)之混合物的溶劑中反應，形成式1.2化合物。式 1.2化合物可與式1.3之噻吩在諸如氫化鈉及吡啶之鹼存在下於諸如DCM之溶劑中反應，形成式IA化合物。在諸如曱醇之溶劑中由諸如1 Μ氫氧化鈉之鹼水解式IA化合物，可 146846.doc -114- 201036988 付到式XII化口物。根據熟習此 0Γ你田佴嗜其如喝技術者之判斷’適合時叮使用保羞基在一些實施例中， m?6 ·曰Ύ 1 1月1 〇上, 式la及1.2中之R1為 OR，且式1.1及1.2中之R2為芳土。在其他實施例中，十 1.1 及 1.2 中之 R 為 _〇Me 或 _〇Et ; ^ \__ Cl\ 式U及1.2中之R2為 . / ~ \ « / — »—Λ 在一些實施例中’流程i中】為〇R。在某些實施例中，式IIA化合物可如流程2中所示來製備，MR2、R3、 Ο R4、R5、R6及L如本文所定義。流程2

在一些實施例中’流程1中之LaNR^。在某些實施例中，式IIIA化合物可如流程3中所示來製備，其中R2、 R3、R4、R5及R16如本文所定義。流程3

在一些實施例中，流程1中之R3為-C(〇)〇R8。在某些實 146846.doc -Π5- 201036988 ㈣中所示來製備，其中r R2、R4、R5、R6、R8及L如本文所定義。流程4

在-些實施例中，流程i中之r、〇r6。在其他實施例中，流程i之式i.3&IA中之L為NRl、在其他實施例中，流程丨之式1.3及ΪΑ中之R3為_C(0)〇r8。在—些實施例中，式VIA化合物可如流程5中所示來製備，其中R2、r4、r5、 R6、R8及R16如本文所定義。流程5

在某些實施例中，式VIA化合物中之各反4及汉8獨立地為 Η。在其他實施例中，各R4及R8獨立地為H之式VIA化合物可如流程6中所示來製備。 146846.doc -116- 201036988 流程6

、一只知例中，式VIA化合物中之各R4、R8及R16獨立 ο 為在其他實施例中，各R4、R8及R16獨立地為fi之式 VIA化合物可如流程7中所示來製備。流程7

在某些實施例中 L為Ο之式IA化合物 oil程1中之L為〇。在其他實施例中可如流程8中所示來製備。

流程8

1.2

NaH 吼咬 DCM

XVI "IL程1中之L為δ。在立灿盘 L為S之式ΙΑ化合物其他m施例中如"丨L%9中所示來製備。 146846.doc -117. 201036988 流程9

9.1 t文所提供之化合物可由熟習此項技術者顯而易知的任何方法製備、分離或獲得。舉例而言，式IB化合物可如流程1B中所示來製備。在某些實施例中，R1、R2、R3、R5及 L如本文所定義。

流程1B

1.3B 在某些實施例中，式U之含磷化合物或其衍生物可與諸如亞硫醯氯之氣化劑在諸如二甲基甲醯胺（DMF)與二氣甲院（DCM)之混合物的溶劑中反應，形成式i .2化合物。式 1.2化合物可與式1.3B之噻唑在諸如氫化鈉及吡啶之鹼存在下於諸如DCM之溶劑中反應，形成式IB化合物。在諸如甲醇之溶劑中由諸如1 Μ氫氧化鈉之鹼水解式IB化合物，可得到式ΧΙΙΒ化合物。根據熟習此項技術者之判斷，適合時可使用保護基。在一些實施例中，式1.1及1 _2中之Ri為 OR6 ;且式1.1及1.2中之R2為芳基。在其他實施例中，式 146846.doc •118· 201036988 1.1及1.2中之R丨為_0]vie或-OEt ;且式1.1及12中之尺2為 4或-心。在一些實施例中，流程1B中之R1為OR6。在某些實施例中，式IIB化合物可如流程2B中所示來製備，其中R2、 R、R、R及L·如本文所定義。

流程2B

〇

1.3B 在一些貝施例中，流程1 b中之T或丨6 . 洲_桎肀之為NR 。在某些實施例中，式ΙΠΒ化合物可如流程3B中所示來製備，其中r2、 R3、R5及R16如本文所定義。

流程3B ❹

NaH 。比咬 DCM 〇 R1—P—R2

Rl-卜 R2

CI 1.2 >在些'化例中，流程1B中之R3為-C(0)0R8。在某些實施例中’ f VB化合物可如流程4B中所

Rl、R2、R5、R6m^M^f 146846.doc -119- 201036988

流程4B

4. IB 在一些實施例中，流程1B中之Rl為OR6。在其他實施例中，流程1Β之式及m中之L為NRb。在其他實施例中，流程1之式1.3]6及岱中之;^為4(〇)〇尺8。在—些實施例中，式VIB化合物可如流程5B中所示來製備，其中R2、 R5、R6、R8及rW如本文所定義。

流程5B Ό Re〇—"—Μ Cl 2.1

R5 R6。一P. 鹼 —R2 NR16

在某些實施例中’式VIB化合物中之R8獨立地為h。在

其他實施例中，R8獨立地為Η之式VIB化合物可如流程6B 中所示來製備。

流程6B R6。一 P—r2 Cl 2.1 r16hnh3co 鹼

6.1B

146846.doc 201036988 在某些實施例中，式VIB化合物中之各…及尺〗6獨立地為 H。在其他實施例中，各R8及Ri6獨立地為H之式vm化合物可如流程7B中所示來製備。

流程7B

7.2B XVB 〇在某些實施例中’流程1B中之L為〇。在其他實施例中’ L為Ο之式IB化合物可如流程8B中所示來製備。

流程8B 〇

8.1B

在某些實施例中’流程1B中之L為s。在其他實旅例中，L為S之式IB化合物可如流程9B中所示來製備。

流程9B

146846.doc -121 - 201036988 用於合成本文所提供之化合物的起始物質市售可得或可易於製備。在〇—些實施例中’流程1之式1丨及^中之^為 —ί3—R2 亦即 Ah 〇’其中R為烧基且R2如本文所定義。舉例 RO—P—R2 而吕’中間物 iH可根據以下流程10製備。在某些實施例中’用於以下流程10之P(OR)3中之R為甲基或乙基。流程1 0 p(or)3 Pd(OAc)2 CH3CN 45分鐘 I—R2 - 10.1

Ο RO—Υ—R 5MNa〇H EtOH 約20分鐘-16小時約 50t：-100t：

O

OH 10.3 OR 10.2 在某些實施例中’式10.1化合物或其衍生物可與亞碟酸酯P(OR)3及鈀催化劑Pd(OAc)2在諸如乙腈之溶劑存在下反應45分鐘，形成式10.2化合物。式10.2化合物可與諸如5 Μ 氫氧化納之驗在諸如乙醇之溶劑存在下於約50°C至約 100°C下反應約20分鐘至約16小時，形成式10.3化合物。根據熟習此項技術者之判斷，適合時可使用保護基。流程11

11.1

5MNaOH p(OEt)3 EtOH

在某些實施例中，化合物1 1 1或其衍生物可與亞磷酸酯 P(OEt)3及鈀催化劑Pd(OAc)2在諸如乙腈之溶劑存在下反應 146846.doc -122- 201036988 45分鐘’形成中間物ι·ι。中間物L1可與諸如5 ]^氫氧化鈉之驗在諸如乙醇之溶劑存在下於約5〇°c至約1 〇〇。(2下反應約20分鐘至約16小時’形成中間物1<2。根據熟習此項技術者之判斷’適合時可使用保護基。流程12 〇

12.1 P(OMe)3 Pd(OAc)2 ch3cn 45分鐘

中間物1.4

2MNaOH

在某些實施例中，化合物12_ 1或其衍生物可與亞磷酸酯 P(OMe)3及鈀催化劑Pd(OAc)2在諸如乙腈之溶劑存在下反應45分鐘，形成中間物1.4。中間物ι·4可與諸如2 Μ氫氧化鈉之鹼在諸如甲醇之溶劑存在下於室溫下反應約16小時，形成中間物Ι·8。根據熟習此項技術者之判斷，適合時可使用保護基》流程13

P(OEt)3 Ci Pd(OAc)2 ch3cn 13.1

中間物1.10

中間物U1 5 M NaOH EtOH 50°c下1夜或loot：下20分鐘 Ο "> 一u 在某些實施例中’化合物13.1或其衍生物可與亞磷酸醋 P(OEt)3及鈀催化劑Pd(OAc)2在諸如乙腈之溶劑存在下反應 45分鐘，形成中間物I.io。中間物110可與諸如5 μ氫氧化鈉之鹼在諸如乙醇之溶劑存在下於約50。(：至約1〇〇。〇下反 146846.doc •123- 201036988 應約20分鐘至約16小時，形成中間物ui。根據熟習此項技#者之判斷，適合時可使用保護基。 /瓜程14中展示一替代性策略。在某些實施例中，式14.2 化合物或其衍生物可與R16X在鹼及溶劑存在下反應，形成式VIA化合物，其中R2、R4、RS '以及尺8如本文所定義。在其他實施例中，式14.1中之R16為烷基。根據熟習此項技術者之判斷’適合時可使用保護基。流程14

在一些實施例中，流程14之式14.2及VIA中之R8為Η，其中R2、R4、R5、R6及Ri6如本文所定義。在某些實施例中’ R8為Η之式VIA化合物可如流程15中所示來製備。流程15

在某些實施例中，式14.2B化合物或其衍生物可與Ri6X 在鹼及溶劑存在下反應，形成式VIB化合物，其中R2、 R5、R6及R8如本文所定義。在其他實施例中，式14.1中之 146846.doc -124- 201036988 R16為炫基。根據熟習此項技術者之判斷，適合時可使用保護基。

流程14B r16x + 14.1

R5 鹼 R6〇—p—R2

R5 〇在一些實施例中，流程14B之式14·2Β及VIB中之R8為 Η，其中R2、R5、R6及R16如本文所定義。在某些實施例中’ R為Η之式VIB化合物可如流程15Β中所示來製備。流程15Β

〇在一些實施例中，以下流程16及17中之各個式161、 17.1、XIX及χχνιΧκ合物可由親核性烷化劑烷化。—般而言，親核性烷化劑傳遞當量烷基陰離子（亦即碳陰離子）至缺電子之碳原子（例如羰基）。本文可使用適於使式^化合物烷化之任何親核性烷化劑。適合親核性烷化劑之非限^ 性實例包括有機鐘試劑、有機銅試劑、有機納試劑及有機金屬化合物，例如格林納試劑（GHgnard reagent)。_般而言’親核性烧化劑亦可置換礙原子上之鹵基取代基。= 146846.doc -125- 201036988 化劑存在下，親核性烷化劑可使烷基鹵化物及芳基鹵化物烧化，例如鈴木偶合（Suzuki coupling)。一般而言，鈴木偶合為由鈀（0)錯合物催化之親核性烷化劑與經||基取代之化合物的有機反應。鈴木偶合一般可用於合成聚烯烴、苯乙烯及經取代之聯苯。在其他實施例中，各個式17· 1、 XIX及XXVIX化合物可由親核性烷化劑烷化。在其他實施例中，各個式17.1、XIX及XXVIX化合物可藉由鈴木偶合而烷化。在某些實施例中，鈐木偶合中所用之親核性烷化劑為_酸或其衍生物。在一些實施例中，進行鈐木偶合之親核性烷化劑為_酸之酯衍生物。在其他實施例中，各個式17·1、XIX及XXVIX化合物可由_酸之酯衍生物烷化。流程16中展示一替代性策略。在某些實施例中，式16.1 化合物或其衍生物可首先與二異丙基胺化鋰（LDA)在諸如 THF之溶劑存在下反應，且接著與碘反應，形成式XIX化合物，其中R2、R6及R8如本文所定義。式XIX化合物可與諸如式16.2化合物之親核性烷化劑在諸如Pd(DtBPF)Cl2之鈀催化劑、諸如碳酸氫鈉（NaHC03)之鹼及諸如二噁烷與水之混合物的溶劑存在下反應，形成式XXVI化合物。在其他實施例中，式16.1、XXVI及XIX中之R8為烷基。在其他實施例中，式16_2及XXVI中之R5如本文所定義。根據熟習此項技術者之判斷，適合時可使用保護基。 146846.doc -126- 201036988 流程16

流程17中展示一替代性策略。在某些實施例中，式 xxvi化合物或其衍生物可如流程17中所示來製備，其中

R、R、R6及R8如本文所定義。式17 _ 1化合物或其衍生物可與諸如式16.2化合物之親核性烷化劑在諸如Pd(pph3)4之叙催化劑、諸如IPO4之鹼及諸如DMF之溶劑存在下反應，形成式xxvii化合物。式xxvii化合物可與式172化合物在諸如Pc^dba3之Ιε催化劑、諸如Κ3Ρ〇4之鹼及諸如甲苯之溶劑存在下反應’形成式xxvi化合物。在一此實施例中，式17.1、xxVI及xxVI1中之r8為烧基。根據熟習此項技術者之判斷，適合時可使用保護基。流程17

17.1

在其他實施例中’流程17中之硼試劑為具有式18.1之_ 酸： 146846.doc -127· 201036988

(18.1) 其中R22為烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、烷芳基、環烷基、雜環基或雜芳基。在一些實施例中，本文所揭示之_酸為4-氯苯基_酸。在其他實施例中，式XXVIII化合物可根據流程18製備。在一些實施例中，式1 7.1化合物或其衍生物可與諸如4-氯苯基-_酸之親核性烷化劑在諸如Pd(PPh3)4之鈀催化劑、諸如Κ3Ρ04之鹼及諸如DMF之溶劑存在下反應，形成式 XXVIII化合物。式XXVIII化合物可與式17.2化合物在諸如 Pd2dba3之鈀催化劑、諸如Κ3Ρ04之鹼及諸如曱苯之溶劑存在下反應，形成式XXIX化合物。式XXIX化合物可與諸如式18· 1化合物之棚試劑在諸如Pd(PPh3)4之把催化劑、諸如 Κ3Ρ04之鹼及諸如DMF之溶劑存在下反應，形成式XXX化合物。流程18

νη2 17.2

在一些實施例中，式 1.1、1.2、ΙΑ、ΙΙΙΑ、VA、ΙΒ、 ΙΙΙΒ、VB、XII、XVI、XVII、ΧΙΙΒ、XVIB 或 XVIIB 中之 146846.doc • 128· 201036988 R1 為-OR6。在一些實施例中，式 1.1、1.2、ΙΑ、ΙΙΙΑ、 VA ' XII、XVI、XVII、ΧΙΙΒ、XVIB 或 XVIIB 中之 R6 為 Η、曱基或乙基。在其他實施例中，式2.1、5.1、6.1、 7.1、14.1、14.2、5.1Β、6.1Β、7.1Β、14.2Β、ΙΙΑ、 VIA、XIII、XIV、XV、ΧΙΙΙΒ、XIVB 或 XVB 中之 R6為 Η、甲基或乙基。在某些實施例中，式 1.1、1.2、2.1、7.1、7.1Β、10.1、 10.2、10.3、14.2、14,2Β、ΙΑ、ΙΙΑ、ΙΙΙΑ、VA、VIA、〇 XII、XIII、XIV、XV、XVI、XVII、IB、IIB、IIIB、 VB、VIB、ΧΙΙΒ、XIIIB、XIVB、XVB、XVIB 或 XVIIB 中之R2為芳基。在其他實施例中，式1.1、1.2、2.1、7.1、 7.1B、10.1、10.2、10-3、14.2、14.2B、ΙΑ、ΙΙΑ、IIIA、 VA、VIA、XII、XIII、XIV、XV、XVI、XVII、IB、 IIB、IIIB、VB、VIB、ΧΙΙΒ、XIIIB、XIVB、XVB、 XVIB或XVIIB中之R2為丨或十

ci

在一些實施例中，式 1.3、3.1、8.1、9.1、3. IB、8. IB 9.IB、ΙΑ、ΙΙΑ、ΙΙΙΑ、XVI、XVII、IB、IIB、IIIB、 XVIB或XVIIB中之R3為-C(0)0R8。在其他實施例中，式 4.1、5.1、6.1、7.2、14.2、4.1B ' 5.1B、6.1B、7.2B、 14.2B、VA、VIA、XII、XIII、XIV、XV、VB、VIB、 ΧΙΙΒ、XIIIB、XIVB 或 XVB 中之 R8 為 Η或甲基。在一些實施例中，式 1.3、3.1、4.1、5.1、7.2、8.1、 9.1 、14.2、3.1Β、4.1Β、5.1Β、7.2Β、8·1Β、9.1Β、 129· 146846.doc 201036988 14.2B、ΙΑ、IIA、ΙΙΙΑ、VA、VIA、XII、XVI、XVII、 IB、IIB、IIIB、VB、VIB、XIIB、XVIB 或 XVIIB 中之 R4為 H或鹵素。在某些實施例中，式 1.3、3.1、4.1、5.1、6.1、7.2、 8.1、 9.1、14_2、3.1B、4.1B、5.1B、6.1B、7.2B、8.1B、 9_1B、14.2B、IA、IIA、IIIA、VA、VIA、XII、XIII、 XIV、XV、XVI、XVII、IB、IIB、IIIB、VB、VIB、 XIIB、XIIIB、XIVB、XVB、XVIB 或 XVIIB 中之 R5 為炫基或芳基。在其他實施例中’式1·3、3.1、4.1、5.1、6·1、 7.2、 8.1、9.1、14.2、3_1Β、4_1Β、5.1Β、6.1Β、7.2Β、 8_1Β、9.1Β、14.2Β、ΙΑ、IIA、ΠΙΑ、VA、VIA、XII、 XIII、XIV、XV、XVI、XVII、IB、IIB ' IIIB、VB、 VIB、XIIB、XIIIB、XIVB、XVB、XVIB 或 XVIIB 中之 R5

在一些實施例中，式 1.3、4.1、4.1B、IA、IIA、VA、 XII、IB、IIB、VB或XIIB中之L為NR16。在其他實施例中，式 1.3、4.1、4.1B、ΙΑ、IIA、VA、XII、IB、IIB、 VB或XIIB中之R16為H。在某些實施例中，式3.1、5·1、6.1、3.1B、5.1B、 6· IB、14.1、ΠΙΑ、VIA、XIII、IIIB、VIB 或 XIIIB 中之 R16 為H。醫藥組合物本文提供包含以下之醫藥組合物：於醫藥學上可接受之媒劑、載劑、稀釋劑或賦形劑或其混合物中之本文所提供 -130- 146846.doc 201036988 成份’包括其單-對映異構體、兩種對映混人物.：：、個別非對映異構體、或非對映異構體之 ==醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥;以竿此實施ηΦ樂學上可接受之稀釋劑、賦形劑或載劑。在 =施例中，醫藥組合物包含至少一種控制釋放賦形在某些實施例中，醫藥組合物包含至少-種非控制釋放賦形劑或载劑。在某些實施例中，醫藥組合物包含

至少-種控制釋放稀釋劑、賦形劑或載劑及至少一種非控制釋放稀釋劑、賦形劑或載劑。本文所提供之化合物可單獨或與一或多種本文所提供之其他化合物、一或多種其他活性成份組合投與。包含本文所提供化合物之醫藥組合物可調配成各種供經σ、非經腸及局部投與之劑型。醫藥組合物亦可調配成調節釋放劑型，包括延遲釋放、延緩釋放、延長釋放、持續釋放、脈衝釋放、控制釋放、加速釋放及快速釋放、靶向釋放、經規劃釋放及胃滯留劑型。此等劑型可根據熟習此項技術者已知之習知方法及技術來製備（參見⑽·

Science and Practice of Pharmacy,同上；Modified- 及e/ease Drug De/zver rec/mo/ogy，Rathbone等人編，Drugs and the Pharmaceutical Science, Marcel Dekker, Inc.: New York，NY, 2003;第 126卷）。在一些實施例中，醫藥組合物係以供經口投與之劑型提供，該等醫藥組合物包含本文所提供之化合物，包括其單一對映異構體、兩種對映異構體之混合物、個別非對映異 146846.doc -131 - 201036988 構體、或非對映異構體之混合物；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥；以及一或多種醫藥學上可接受之稀釋劑、賦形劑或載劑。在另一實施例中，醫藥組合物係以供非經腸投與之劑型提供，該等醫藥組合物包含本文所提供之化合物，包括其單一對映異構體、兩種對映異構體之混合物、個別非對映異構體、或非對映異構體之混合物；或其醫藥學上可接受 Ο 之鹽、溶劑合物或前藥；以及一或多種醫藥學上可接受之稀釋劑、賦形劑或載劑。在另一實施例中，醫藥組合物係以供局部投與之劑型提供，該等醫藥組合物包含本文所提供之化合物，包括其單 -對映異構體、兩種對映異構體之混合物、個別非對映異構體、或非對映異構體之混合物；或其醫藥學上可接受2 鹽、溶劑合物或前藥；以及一或多種醫藥學上可接受：稀釋劑'賦形劑或載劑。

本文所提供之醫藥組合物可以單位劑型或多劑型提供。如本文所用之單位劑型係指適合投與人類及動物個體且如此項技術中已知經個別包裝之實體離散單位。各單位劑量含有足以產生所要治療作用的預定量之活性成份，以及: 需醫藥載劑或賦形劑。單位劑型之實例包括安瓶、注射器 =及經個別包裝之錠劑及膠囊。單位劑型可以其部分或; 份=投與。多劑型為複數個包裝於單—容器中有待以分隔之早位劑型投與的相同單位劑型。多劑型之實例包括小瓶、錠劑或膠囊瓶、或品脫或加侖瓶。 146846.doc •132- 201036988 石^文所提供之醫藥組合物可一次性投與或以一定時間間 3 技與。應瞭解’精確劑量及治療持續時間可隨所治 ^者之年齡、體重及病狀而變，且可使用已知測試方案 =驗確疋或由活體内或活體外測試或診斷資料推測確 …應進步瞭解，對於任何特定個體，特定給藥方案應根據個體需要以及投與調配物或監督調配物投與之人士的專業判斷而隨時間進行調整。 A·經口投藥 Ο ❹ '文所提供之醫藥組合物可以供經口投與之固體、半固體或液體劑型提供。如本文所用之經口投藥亦包括經頻、二舌及舌下投藥。適合之經口劑型包括（但不限於）錠劑、膠囊、丸劑、糖衣趁、口含錠、#劑、爲膠劑、小丸劑、加藥口嘴錠、顆粒劑、散劑、發泡或非發泡粉劑或顆粒齊！ ♦液、礼液、懸浮液、溶液、粉片、喷灌劑、馳劑及糖漿。除活性成份以外，醫藥組合物亦可含有—或藥學上可接受之載劑或賦形劑，包括(但不限於)黏合劑、填充劑、稀釋劑、崩解劑、濕潤劑、潤滑劑、滑動劑、著色劑、移染抑制劑、甜味劑及調味劑。黏合劑或粒化劑内聚性以確保錠劑在壓製後保持完整。適合之黏合劑絲化劑包括（但不限於）殿粉，諸如玉米澱粉、馬鈴薯殺粉及預膠凝化殿粉（例如似㈣ 1500);明膠；糖’諸如蔬糖、葡萄糖、右旋糖、糖蜜及乳糖；天然膠及合成膠，諸如阿拉伯膠(_)、褐藻 m㈣' f _㈣肿h mGss)之提取物、潘沃爾膠 146846.doc •133- 201036988 (panwar gum)、哥地膠（ghatti gum)、洋車前軒殼（isabgol husk)之膠漿、羧甲基纖維素、甲基纖維素、聚乙烯他咯咬酮（PVP)、維格姆膠（Veegum)、落葉松聚阿拉伯半乳糖 (larch arabogalactan)、粉狀黃蓍膠（powdered tragacanth)及瓜爾膠（guar gum);纖維素，諸如乙基纖維素、乙酸纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥基乙基纖維素（HEC)、羥基丙基纖維素（HPC)、羥基丙基甲基纖維素（HPMC);微晶纖維素，諸如AVICEL_PH_101、

AVICEL-PH-103、AVICEL RC-581、AVICEL-PH-l〇5(FMC

Corp.，Marcus Hook, PA);及其混合物。適合之填充劑包括（但不限於）滑石、碳酸鈣、微晶纖維素、粉狀纖維素、葡萄糖結合劑（dextrate)、高嶺土（kaolin)、甘露糖醇、石夕酸、山梨糖醇、澱粉、預膠凝化澱粉及其混合物。黏合劑或填充劑可以約50至約99重量％存在於本文所提供之醫藥組合物中。適合之稀釋劑包括（但不限於）磷酸二鈣、硫酸舞、乳糖、山梨糖醇、蔗糖、肌醇、纖維素、高嶺土、甘露糖醇、氯化鈉、乾澱粉及粉狀糖。諸如甘露糖醇、乳糖、山梨糖醇、蔗糖及肌醇之某些稀釋劑當以足量存在時可賦予 :些壓製鍵劑如下特性··在口中可藉由，爵而崩解。該: 壓製錠劑可以咀嚼錠之形式使用。、適合之崩解劑包括（但不限於）瓊脂；膨潤土；纖維素諸如甲基纖維素及叛甲基纖維素；木產品；天然海^;、陽離子交換樹脂’褐藻酸；膠，諸如瓜爾膠及維格姆胖 146846.doc -134· 201036988 HV ;橘漿；交聯纖維素，諸如交聯羧曱纖維素 (croscarmellose);交聯聚合物，諸如交聯聚維酮 (crospovidone);交聯澱粉；礙酸約；微晶纖維素，諸如經基乙酸殿粉納；波拉克林鉀（polacrilin potassium);澱粉，諸如玉米澱粉、馬鈐薯澱粉、木薯澱粉及預膠凝化澱粉；黏土；木質素（align);及其混合物。本文所提供之醫藥組合物中崩解劑之量隨調配物之類型而變，且可易於由一般技術者瞭解。本文所提供之醫藥組合物可含有約0.5至約〇 15重量％或約1至約5重量％之崩解劑。適合之潤滑劑包括（但不限於）硬脂酸鈣；硬脂酸鎂；礦物油；輕質礦物油；甘油；山梨糖醇；甘露糖醇；二醇，諸如蘿酸甘油酯及聚乙二醇（PEG);硬脂酸；月桂基硫酸納；滑石；氫化植物油，包括花生油、棉籽油、向曰葵油、芝麻油、撖欖油、玉米油及大豆油；硬脂酸鋅；油酸乙酯；月桂酸乙酯；瓊脂；澱粉；石鬆粉；二氧化矽或矽膠，諸如 AEROSIL® 200(W.R. Grace Co.，Baltimore，MD)

Q 及CAB-0-SIL®(Cabot Co., Boston, MA);及其混合物。本文所提供之醫藥組合物可含有約〇· 1至約5重量％之潤滑劑。適合之滑動劑包括膠狀二氧化矽、CAB-0-SIL®(Cabot Co·, Boston, ΜΑ)及無石棉滑石。著色劑包括任何經批准、經認證之水溶性FD&C染料，及懸浮於水合氧化鋁上之水不溶性FD&C染料，及色澱，及其混合物。色澱為水溶性染料吸附於重金屬水合氧化物而得之組合，從而產生 146846.doc -135- 201036988 不溶形式之染料。調味劑包括自植物（諸如果實）提取之天然香料以及產生舒適味覺之合成化合物摻合⑯，諸如胡椒薄荷及水揚酸甲自旨。甜味劑包括隸、乳糖、甘露糖醇: 糖漿、甘油及人工甜味劑’冑如糖精及阿斯巴甜糖 (aspartame)。適合之乳化劑包括明膠、阿拉伯膠、黃蓍膠、顧土及界面活‘_，諸如聚氧乙稀脫水山梨糖醇單油酸醋（例如TW咖⑧20)、聚氧乙稀脫水山梨糖醇單油酸醋80(例如TW翻⑧80)及三乙醇胺油酸酉旨。懸浮劑及分散劑包括緩曱基纖維素鈉、果膠、黃箸膠、維格姆膠、阿拉伯膠、叛甲基纖維素納、經基丙基甲基纖維素及聚乙締吼哈咬酮。防腐劑包括甘油、對經基苯甲酸^旨及對經基苯曱酸丙酯、苯曱酸、笨曱酸鈉及醇。濕潤劑包括丙二醇單硬脂㈣、脫水山梨糖醇單油_旨、=乙二醇單月桂酸醋及聚氧乙稀月桂鱗。浓#)| 'X. % -ti 冷劑包括甘油、山梨糖醇、乙醇及糖聚。乳液中所用之非水性液體之實例包括礦物油及棉杆油。有機酸包括棒檬酸及酒石酸。二氧化碳來源包括石炭酸氫納及竣酸鈉。應瞭解’許多載劑及賦形劑即使在同一調配物内亦可發揮數種功能。本文所提供之醫藥組合物可以壓製旋劑、研製疑劑、吸嚼口含鍵、快速溶㈣劑、複壓㈣丨或腸衣㈣、糖衣狡劑或膜衣錠劑之形式提供。隖方妗為丨、促货％衣知劑為經抵抗胃酸作用、但在腸中溶解或崩解，由仅罐、.冬丨 ^ ^ 田此保5蔓活性成份不受胃中酸性環境影響之物質包覆的壓製錠逾丨。胳六& t j !表埏劑腸衣包括（但不限於）脂肪 146846.doc -136、 201036988 酸、脂肪、水楊酸苯醋、蠟、蟲膠、二甲酸纖維素。糖讀劑為由\;化蟲膠及乙酸鄰苯衣可有益於遮蓋不良味道==之•劑，該糖衣錠劑為經水溶性物質之薄層膜免氧化。膜 ^ A A 膜覆盍的壓製錠劑。膜衣包括（但不限於）羥基乙基纖維素、、乙二醇4_及乙酸鄰苯二T酸纖唯：基纖維素鈉、聚纖維素。膜衣賦予與糖衣相製;^徵。複屋錠劑為由—次以上廢製循環製成之廢 Ο …’包括層狀键劑及壓製包衣錠劑或乾式包衣旋劑。、鍵劑劑型可由呈粉狀、結晶或顆粒形式之活性成份單獨或與本文所述之-或多種載劑或賦形劑（包括黏合劑、崩解劑 '控制釋放聚合物、潤滑劑、稀釋劑及/或著色劑)組合來製備。調味劑及甜味劑尤其適用於形成吸嚼鍵及口含旋。本文所提供之醫藥組合物可以軟膠囊或硬膠囊之形式提 t、。亥等膠囊可由明膠、甲基纖維素、殿粉或褐藻酸約製成。硬明膠膠囊（亦稱為乾式填充膠囊（DFC))由兩部分組成，一部分滑套在另一部分上，由此將活性成份完全封閉軟彈丨生膠囊（SEC)為藉由添加甘油、山梨糖醇或類似多元醇而塑化之軟球形外殼，諸如明膠外殼。軟明膠外殼可含有防腐劑以防止微生物生長。適合之防腐劑為如本文所述者’包括對羥基苯曱酸曱酯及對羥基苯甲酸丙酯以及山梨酸。本文所提供之液體、半固體及固體劑型可封裝於膠囊中。適合之液體及半固體劑型包括於碳酸伸丙酯、植物油或二酸甘油酯中之溶液及懸浮液。含有該等溶液之膠 146846.doc -137- 201036988 囊可如美國專利第4,328,245铼墙Λ ，Μ唬、第4,409,239號及第 4,410,545號中所述來製備。膠量朮可上％货，膠襄亦可如熟習此項技術者已知來包覆包衣以調節或維持活性成份之溶解。本文所提供之醫藥組合物可以液體及半固體劑型提供，包括乳液、溶液、懸浮液、她劑及糖漿。乳液為—種液體以小球粒形式分散遍布於另—種液體中之兩相m可為水包油型或油包水型。乳液可包括醫藥學上可接受之非水性液體或溶劑、乳化劑及防腐劑。 7娜釗。懸汙液可包括醫藥學上可接受之懸浮劑及防腐劑。水,w ^ …水性醇溶液可包括醫藥學上可接受之縮醛，諸如低碳烷基酸 (低奴烷基）縮醛，例如二乙醇縮乙醛；及具有一或客戎多個羥基之水可混溶性溶劑’諸如丙二醇及乙醇。酏劑為胜“ + . a馮逯明、帶甜味之水醇溶液。糖漿為糖（例如嚴糖）之濃缩皮、、六、产，辰縮水洛液，且亦可含有防腐劑。對於液體劑型，舉例而言， > 仍i乙二酵中之溶液可用足量的醫藥學上可接受之汸駚# 土，又之液體载劑（例如水）稀釋以便於量測來投藥。其他適用之液體及半固體劑型包括(但不限於)含有本文所&供之活性成份及二烧化單燒二醇或聚烧二醇之劑型，二烧化單烷二醇或聚烷二醇包一# 匕栝二甲氧基曱烷、二乙一醇一甲醚（diglyme)、三乙二一 _ 并—甲醚（triglyme)、四乙一酵二甲醚（tetraglyme)、聚知-35〇~二甲醚、聚乙二知-550-二曱醚、聚乙二醇_75〇_ 甲喊，其中350、550及 750係私聚乙二醇之近似平均分子 JK . 重。此等調配物可進一步已3 —或多種抗氧化劑，諸如咕斯丁基化羥基曱苯（BHT)、 H6846.doc -138- 201036988 丁基化羥基大茴香醚（BHA)、沒食子酸丙酯、維生素e、氯酿、輕基香丑素、乙醇胺、印石輿月旨、腦麟脂、抗環血酸、頻果酸、山梨糖醇、磷酸、亞硫酸氫鹽、偏亞碗酸氨鈉、硫二丙酸及其酯，及二硫代胺基曱酸酯。供經口投與之本文所提供之醫藥組合物亦可以脂質體、微膠粒、微球體或奈米系統之形式提供。微膠粒劑型可如美國專利第6,35〇,458號中所述來製備。本文所提供之醫藥組合物可以待復原成液體劑型之非發包或發泡顆粒劑及粉劑之形式提供。非發泡顆粒劑或粉劑中所用之醫藥學上可接受之栽劑及賦形劑可包括稀釋劑、甜味劑及濕潤劑。發泡顆粒劑或粉劑中所用之醫藥學上可接文之載劑及賦形劑可包括有機酸及二氧化碳來源。著色劑及調味劑可用於上述所有劑型中。本文所提供之醫藥組合物可調配成即刻釋放劑型或調節釋放劑型，包括延遲釋放、持續釋放、脈衝釋放、控制釋 ◎ 放、靶向释放及經規劃釋放形式。本文所提供之醫藥組合物可與不會損害所要治療作用之其他活性成份或與補充所要作用之物質（諸如替加色羅_α (drotrecogin-a)及氫皮質酮）共同調配。 Β·非經腸投藥射、輸注或植入方式如本文所用之非經腸鞘内、心室内、尿道本文所提供之醫藥組合物可藉由注非經腸投與，以供局部或全身投藥。投藥包括靜脈内、動脈内、腹膜内、内、胸骨内、顱内、肌肉内、滑膜内及皮下投藥

146846.doc -13SK 201036988 本文所提供之醫藥組合物可調配成適於非經腸投與之任何劑型，包括溶液、懸浮液、乳液、微膠粒、脂質體、微球體、奈米系統，及適於在注射前溶解或懸浮於液體中之固體形式《該等劑型可根據熟習醫藥科學技術者已知之習知方法束氰備{參 iRemington: The Science and PMCtice Pharmacy,同上）。欲非經腸投與之醫藥組合物可包括—或多種醫藥學上可接党之载劑及賦形劑，包括（但$限於）水性媒劑、水可混溶性媒劑、非水性媒劑、防止微生物生長之抗微生物劑或防腐劑、穩定劑、溶解增強劑、等張劑、緩衝劑、抗氧化劑、局部麻醉劑、懸浮劑及分散劑、濕潤劑或乳化劑、錯合劑、钳合劑或螯合劑、低溫保護劑、珠乾保護劑、増‘ 劑、pH值調節劑及惰性氣體。適合之水性媒劑包括(但不限於)水、鹽水、生理磷酸鹽緩衝鹽水（PBS)、氣化鈉注射液、林格氏注射液 ⑻叩⑽叫eCt_)、等張右旋糖注射液、無菌水注射液、右旋糖及乳酸林格氏、、* 杯格氏m料㈣劑包括（但不源於植物之非揮發性油（fixed 〇、）籽油、撖欖油'花生油、毯尹棉 … ，由4何油、紅花油、芝麻油、大豆油、氫化植物油、氫化士旦飞化大旦油，及椰子油之中鏈三酸西曰，及棕櫚籽油。水γ H ' "丁一舲. 了此/合性媒劑包括（但不限於）乙醇、 1，3 丁一醇、液體聚乙- 4〇〇,而ρ —.(例如聚乙二醇300及聚乙二 400)、丙二醇、甘油、# ^ 醯胺及二甲亞颯。 …心定L甲基乙】46846.doc -140- 201036988 適合之抗微生物劑或防腐劑包括（但不限於）苯酚、甲紛、汞劑、苯甲醇、氯丁醇、對羥基苯甲酸甲酯及對羥基笨甲酸丙醋、硫柳汞（thimer〇sal)、氯化苯甲烴銨 (benzalkonium chl〇ride)(例如苄索氯銨（benzethonium chloride))、對經基苯甲酸甲酯及對羥基苯甲酸丙酯，及山梨酸。適合之等張劑包括（但不限於）氣化鈉、甘油及右旋糖。適合之緩衝劑包括（但不限於）磷酸鹽及檸檬酸鹽。適合之抗氧化劑為如本文所述者，包括亞硫酸氫鹽及偏亞硫酸氫納。適合之局部麻醉劑包括（但不限於）鹽酸普魯卡因 (pfoeaine hydrochloride)。適合之懸浮劑及分散劑為如本文所述者，包括羧曱基纖維素鈉 '羥基丙基曱基纖維素及聚乙烯吡咯啶酮。適合之乳化劑包括本文所述者，包括聚氧乙烯脫水山梨糖醇單月桂酸酯、聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯80及三乙醇胺油酸酯。適合之鉗合劑或螯合劑包括（但不限於）EDTA。適合之pH值調節劑包括（但不限於）氫〇氧化鈉 '鹽酸、檸檬酸及乳酸。適合之錯合劑包括（但不限於)環糊精，包括α-環糊精、β_環糊精、羥基丙基-卜環糊精、石黃酸丁基喊-β-環糊精及4酸丁基環糊精 (CAPTISOL® ; CyDex，Lenexa, KS)。本文所提供之醫藥組合物可經調配以供單劑量或多劑量投藥。單劑量調配物係包裝於安瓿、小瓶或注射器中。多劑量非經腸調配物必須含有抑制細菌或抑制真菌濃度之抗微生物劑。如此項技術中所知及所竇汉所a她，所有非經腸調配物皆必須無菌。 146846.doc -141 - 201036988 在一些實施例中，醫藥組合物係係以即用型無菌溶液形式提供。在另一實施例中’醫藥组酋杀、、且合物係以欲在使用前用媒劑復原之無菌乾燥可溶性產品（句、（包括凍乾粉劑及皮下錠劑）之形式提供。在另一實施例中，殺 W樂組合物係以即用型盈菌懸浮液形式提供。在另—實施例中，醫藥組合物係以: 在使用前用媒難原之無菌乾燥不溶性產品之形式提供。在另一實施财，錢組合物係以即用型㈣乳液形式提供。本文所提供之醫藥組合物可調配成即刻釋放劑型或調節釋放劑型’包括延遲釋放、持續釋放、脈衝釋放、控制釋放、靶向釋放及經規劃釋放形式。 ^藥組D物可調配成懸洋液、固體、半固體或搖溶性液禮’用於以植人式儲槽形式投與。在—些實施例中，本文賴供之醫藥組合物分散於由外部聚合膜包圍之固體内部基質中’言亥外部聚合膜不詩⑽，但允許醫藥組合物中之活性成份擴散穿過。適合之内部基質包括聚曱基丙烯酸甲酯、聚曱基丙烯酸丁如塑化或未塑化聚氣乙烯、塑化耐綸（plasticized nylon)、塑化聚對苯二甲酸伸乙酯、天然橡膠、聚異戊二烯聚一丁浠、聚丁一烯、聚乙烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物聚矽氧橡膠、聚二曱基矽氧烷、聚矽氧碳酸酯共聚物、親水性聚合物（諸如丙烯酸及甲基丙烯酸之酯的水凝膠）、膠原蛋白、交聯聚乙烯醇，及部分水解之交聯聚乙酸乙烯酯。 146846.doc 201036988 適合之外部聚合膜包括聚乙燁、聚丙烯、乙烯/丙晞共聚物、乙烯/丙烯酸乙酿共聚物、乙烯/乙酸乙烯酿共聚物、聚石夕氧橡膠、聚二甲基石夕氧燒、氣丁橡膠 rubber)、氣化聚乙烯、聚氣乙烯、氣乙烯與乙酸乙烯醋之共聚物、偏二氯乙烯、乙烯及丙烯、聚對苯二甲酸伸乙酯離聚物、丁基橡膠表氯醇橡膠、乙稀/乙稀醇共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯/乙烯醇三元共聚物，及乙烯/乙烯氧基乙醇共聚物。 C.局部投藥本文所提供之醫藥组合物可局部投與皮膚、孔竅或黏膜。如本文所用之局部投藥包括皮膚（皮内）、結膜、㈣内、眼内、眼部、耳、經皮、鼻、陰道、尿道、呼吸道及直腸投藥。本文所提供之醫藥組合物可調配成$ 局部或全身作用之任何劑型，包括乳液、溶液、=成乳膏、凝膠、水凝膠、軟膏、敷粉、敷料、醜劑、洗劑、懸洋液、酊劑、糊劑、發泡體、膜、氣霧劑、沖洗劑、噴霧、栓劑、繃帶、皮膚貼片。本文所提供之醫藥組合物之局部調配物亦可包含脂質體、微膠粒、微球體、奈米系統及其混合物。適用於本文所提供之局部調配物的醫藥學上可接受之載月1及賦㈣包括（但不限於）水性媒劑、水可混溶性媒劑、 ^ /1媒齊丨肖止微生物生長之抗微生物割或防腐劑、穩夂劑冷解增強劑、等張劑、緩衝劑、抗氧化劑、局部麻 146846.doc -143 - 201036988 醉劑、懸浮劑及分散劑、濕潤劑或乳化劑、錯合劑、鉗合劑或螯合劑、穿透增強劑、低溫保護劑、凍乾保護劑、增稠劑及惰性氣體。醫藥組合物亦可藉由電穿孔、離子導入療法 (iontophoresis)、超音波藥物透入療法（ph〇n〇ph〇resis)、超音波電滲法（S〇noph〇resis)或微針注射或無針注射（諸如 POWDERJECTT-(Chir〇n Corp., EmeryviUe，CA)及 BIOJEC (Bioject Medical Technologies Inc., Tualatin, OR))來局部投與。本文所提供之醫藥組合物可以軟膏、乳膏及凝膠形式提供。適合之軟膏媒劑包括油性或烴媒劑，包括諸如豬油、安息香化豬油、橄欖油、棉籽油及其他油、白石蠟脂；可乳化或可吸收媒劑，諸如親水性石蠟脂、硫酸羥基硬脂精及無水羊毛脂；水可移除媒劑，諸如親水性軟膏；水溶性軟膏媒劑’包括具有不同分子量之聚乙二醇；乳液媒劑，油包水型（w/ο)乳液或水包油型（〇/w)乳液，包括錄壤醇、單硬脂酸甘油酯、羊毛脂及硬脂酸（參見ht We W P咖·ce 〇/抑__，同上）。此等媒劑為J 膚劑，但一般需要添加抗氧化劑及防腐劑。、適合之乳膏基劑可為水包油型或油包水型。乳膏媒劑可為水洗性的，且含有油相、乳化劑及水相。油相亦稱為「内」相，其一般包含石蠟脂及諸如鯨蠟醇或硬脂醇之脂肪醇。水相體積通常（但未必）超過油相體積且一般含有2 濕劑。乳嘗調配物中之乳化劑可為非離子性、陰離子性 146846.doc • U4· 201036988 陽離子性或兩性界面活性劑。

凝膠為半固體、懸浮液型系統。單相凝膠含有在整個液體载劑中實質上均-分布之有機巨分子。適合之膠凝劑包括交聯丙烯酸聚合物，諸如卡波姆（carbomer)、羧基聚烯烴、CARB0P0L®;親水性聚合物，諸如聚氧化乙烯、聚氧乙稀-聚氧丙稀纟聚物及|乙烤醇；纖維素聚合物，諸如經基丙基纖維素、經基乙基纖維素、經基丙基曱基纖維素、鄰笨二曱酸經基丙基甲基纖維素及甲基纖維素；膠，諸如黃蓍膠及三仙膠（xanthan gum);褐藻酸鈉；及明膠。為製備均一凝膠，可添加分散劑，諸如醇或甘油；或可藉由濕磨、機械混合及/或攪拌使膠凝劑分散。本文所提供之醫藥組合物可以栓劑、子宮托、探條、泥 I劑或泥敷劑、糊劑、粉劑、敷料、乳膏、硬膏劑 '避孕劑、軟膏、溶液、乳液、懸浮液、棉塞、凝膠、發泡體、噴霧或灌腸劑之形式經直腸、尿道、陰道或陰道周緣投與。此等劑型可使用“如·咖峨^外⑽心如少，同上中所述之習知方法來製造。直腸、尿道及陰道栓劑為插人身體孔藪中之實心體，其在吊/皿下為固冑’但在體溫下熔融或軟化以在孔襄内釋放活!生成伤。直腸及陰道检劑中所用之醫藥學上可接受之載劑包括當與本文所提供之組合物—起靠時產生接近體之炼點的基劑或媒劑，諸如硬化劑；以及如本文所述之抗氧化劑，包括亞硫酸氫鹽及偏亞硫酸氫鈉。適合之媒劑包括(但不限於)可可脂(可可油）；甘油-明冑；卡波蠟 I46846.doc -145· 201036988 (carbowax)(聚氧乙二醇）、鯨蠟、石蠟、白蠟及黃蠟；及曰肪酉夂之單&甘油g旨、二酸甘油自旨及三酸甘油自旨之適當混合物；水凝膠，諸如聚乙稀醇、甲基丙烯酸經基乙醋、聚㈣酸；甘油化明膠。可使用各種媒劑之組合。直腸及陰迢栓劑可由Μ製法或模製法製備。直腸及陰道栓劑之典型重量為約2 g至約3 g。 ^ 本文所提供之醫藥組合物可以溶液、懸浮液、軟膏、乳

液成凝膠溶液、溶液用粉劑、凝膠、目艮用後入物、及植入物之形式經眼投與。本文所提供之醫藥組合物可鼻内投與或藉由吸入啤吸道 :而投與。醫藥組合物可以供使用加壓容器、泵、噴射霧化器（諸如使用電流體動力學產生細霧之霧化器）或喷霧器傳遞之氣霧劑或溶液形式單獨或與適合之推進劑 (諸如 1,1，1,2-四 ϋ 7，齊元或，1，1，2,3,3,3-七氟丙烧）组人提供。醫藥組合物亦可以供吹入之乾粉形惰;

對於鼻内使用，粉劑可包=二了以滴鼻劑形式提供。或環糊精。仏3生物黏附劑，包括聚葡萄胺糖刀口堙答器、泵、喷射或懸浮液可經調配以含有之洛液散、溶解或延緩釋放本文所接批液、或用於分 m 所提供之純絲㈣合替代性減劑、推進劑作為溶劑；及/或界面活性劑，：生梨糖醇三油酸酯、油酸或寡聚乳酸。 7山本文所提供之醫藥組合物可經微粉化為適於藉由吸入而 146846.doc • 146 - 201036988 傳遞之尺寸，諸如約50微米或5〇微米以下，或約ι〇微米或 1 〇微米以下。該等尺寸之粒子可使用熟習此項技術者已知之粕碎方法來製備，諸如螺旋喷射研磨、流化床噴射研磨、形成奈米粒子之超臨界流體加工、高壓均化或噴霧乾燥。 6 吸入器或吹入器中所用之膠囊、發泡藥及藥筒可經調配以含有本文所提供之醫藥組合物、適合之粉末基劑（諸如 ❹乳糖或澱粉）及效能調節劑（諸如/_白胺酸、甘露糖醇或硬知馱鎂）之粉末混合物。乳糖可為無水的或呈單水合物形式。其他適合之稀釋劑、賦形劑或載劑包括聚葡萄糖、葡萄糖、麥芽糖、山梨糖醇、木糖醇、果糖、蔗糖及海藻糖。本文所提供之供吸入/鼻内投與的醫藥組合物可進一步包含適合之調味劑（諸如薄荷腦及左旋薄荷腦）或甜味劑 (諸如糖精或糖精鈉本文所提供之供局部投與的醫藥組合物可調配成即刻釋 ◎ 放型或調節釋放型，包括延遲釋放、持續釋放、脈衝釋放、控制釋放、乾向釋放及經規劃釋放。 D•調節釋放本文所提供之醫藥組合物可調配成調節釋放劑型。如本文所用之術§吾「調節釋放」係指當以相同途徑投與時活性成份之釋放速率或位置不同於即刻釋放劑型的劑型。調節釋放劑型包括延遲釋放、延緩釋放、延長釋放、持續釋放、脈衝釋放、控制釋放、加速釋放及快速釋放、靶向釋放、經規劃釋放及胃滞留劑型。呈調節釋放劑型之醫藥組 146846.doc •147· 201036988 合物可使用熟習此項技術者已知之多種調節釋放裝置及方法來製備，包括（但不限於）基質控制釋放裝置、滲透控制釋放裝置、多顆粒控制釋放裝置、離子交換樹脂、腸衣、多層包衣、微球體、脂質體及其組合。活性成份之釋放速率亦可藉由改變活性成份之粒度及多形性來調節。調節釋放之實例包括（但不限於）以下專利中所述者··美國專利第 3,845,770號、第 3,916,899號、第 3,536,809號、第 3,598，123 號、第 4,008,719 號、第 5,674,533 號、第 5,059,595 號、第 5,591，767 號、第 5,120,548 號、第〇 5,073,543 號、第 5,639,476 號、第 5,354,556 號、第 5,639,480 號、第 5,733,566 號、第 5,739,108 號、第 5,891，474 號、第 5,922,356 號、第 5,972,891 號、第 5,980,945 號、第 5,993,855 號、第 6,045,830 號、第 6,087,324 號、第 6,1 13,943 號、第 6,197,350 號、第 6,248,363 號、第 6,264,970 號、第 6,267,981 號、第 6,376,461 號、第 6,419,961 號、第 6,589,548 號、第 6,613,358號及第 6,699,500號。 Ο 1.基質控制釋放襞置呈調節釋放劑型之本文所提供之醫藥組合物可使用熟習此項技術者已知之基質控制釋放裝置來製造（參見Takada 專人，Encyclopedia of Controlled Drug Delivery」，第 2 卷，Mathiowitz編，Wiley, 1999)。在一些實施例中，呈調節釋放劑型之本文所提供之醫藥組合物係使用易蝕性基質裝置來調配，該基質裝置為遇水 -148· 146846.doc 201036988 膨脹、易银性或可溶性聚合物，包括合成聚合物及天然存在之聚合物及衍生物，諸如多酶及蛋白質。適用於形成易蝕性基質之物質包括（但不限於）曱殼素、聚葡萄胺糖、聚葡萄糖及普魯蘭（pullulan);瓊脂膠、阿拉伯膠、刺梧桐膠、刺槐豆膠、黃蓍膠、角叉菜膠、哥地膠、瓜爾膠、三仙膠及硬聚葡萄糖（scleroglucan);殿粉，諸如糊精及麥芽糊精；親水性膠體，諸如果膠；磷脂，諸如卵磷脂；褐藻酸鹽；褐藻酸丙二醇酯；明膠；膠原蛋白；及纖維素，諸如乙基纖維素（EC)、曱基乙基纖維素 (MEC)、叛曱基纖維素（CMC)、CMEC、羥基乙基纖維素 (HEC)、羥基丙基纖維素（HPC)、乙酸纖維素（CA)、丙酸纖維素（CP)、丁酸纖維素（CB)、乙酸丁酸纖維素（CAB)、 CAP、CAT、羥基丙基甲基纖維素（HPMC)、HPMCP、 HPMCAS、乙酸苯偏三酸羥基丙基甲基纖維素（HPMCAT) 及乙基羥基乙基纖維素（EHEC);聚乙烯吡咯啶酮；聚乙烯醇；聚乙酸乙烯酯；甘油脂肪酸酯；聚丙烯醯胺；聚丙烯酸；乙基丙烯酸或甲基丙烯酸之共聚物（EUDRAGIT® ; Rohm America，Inc., Piscataway，NJ);聚（甲基丙烯酸2-經基乙酯）；聚乳酸交酯；L-麩胺酸與L-麩胺酸乙酯之共聚物；可降解乳酸-乙醇酸共聚物；聚-D-(-)-3-羥基丁酸；及其他丙烯酸衍生物，諸如甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸甲酯、曱基丙烯酸乙酯、丙烯酸乙酯、曱基丙浠酸（2-二甲基胺基乙酯）及氯化甲基丙烯酸（三甲基胺基乙酯）之均聚物及共聚物。 146846.doc -149- 201036988 在’、他霄知> 例令，醫藥組合物係使用非易钱性基質裝置來調配。將活性成份溶解或分散於惰性基質中且主要藉由在投與時擴散穿過惰性基質而釋放。適用作非易#性^ 裝置之物質包括（但不限於）不溶性塑膠，諸如聚乙稀、聚丙烯、聚異戊二烯、聚異丁烯、聚丁二烯、聚甲基丙烯酸甲醋、聚甲基丙烯酸丁酯、氣化聚乙#、聚氯乙烯、丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲醋共聚物、乙烯_乙酸乙烯酯共聚物、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、氯乙稀 :乙酸乙烯酯之共聚物、偏二氯乙烯、乙烯及丙烯、聚對苯二甲酸伸乙醋離聚物、丁基橡膠表氣醇橡膠、乙稀/乙烯醇共聚物、乙烯/乙酸乙烯乙稀醇三元共聚物及乙稀/ 乙烯氧基乙醇共聚物、聚氯乙稀、塑化耐論、塑化聚對苯二甲酸伸乙酯、天然橡膠、聚矽氧橡膠、聚二甲基矽氧烷、聚矽氧碳酸酯共聚物；及親水性聚合物，諸如乙基纖維素、乙酸纖維素、交聯聚維_及部分水解之交聯聚^酸乙烯酯；及脂肪化合物，諸如巴西棕櫚蠟、微晶蠟及三酸甘油s旨。在基質控制釋放系、統中，可例如經由所用聚合物類型、聚合物黏度、聚合物及/或活性成份之粒度、活性成份與聚合物之比率以及組合物中之其他稀釋劑'賦形劑或：劑來控制所要釋放動力學。 θ 可由熟習此乾式或濕式呈調節釋放劑型之本文所提供之醫藥組合物項技術者已知之方法來製備，包括直接壓製、造粒後壓製、溶融造粒後壓製。 146846.doc -150- 201036988 2.滲透控制釋放裝置呈調節釋放劑型之本文所提供之醫藥組合物可使用渗透控制釋放裝置來製造，包括單腔室系統、雙腔室系統、不對稱膜技術（AMT)及擠壓核心系統（ECS)。一般而言，該等裝置具有至少兩個組份：⑷含有活性成份之核心；及 (b)封裝該核心之具有至少一個傳遞口的半透膜。該半透膜控制水自水性使用環境流入核心中以藉由擠壓通過傳遞口而釋放藥物。除活性成份以外，滲透裝置之核心視情況亦包括滲透劑’其產生驅動力使水自使用環境輸送至裝置核心中。一類滲透劑為遇水膨脹之親水性聚合物，其亦稱為「滲透聚合物」及「水凝膠」，包括（但不限於）親水性乙烯系及丙烯酸系聚合物、諸如褐藻酸鈣之多醣、聚氧化乙烯（PE〇)、聚乙一醇（PEG)、聚丙二醇（PPG)、聚（曱基丙烯酸2-經基乙自曰）、聚（丙沐酸）、聚（甲基丙稀酸）、聚乙烯。比嘻咬酮 (PVP)、交聯PVP、聚乙烯醇（PVA)、PVA/PVP共聚物、 PVA/PVP與諸如甲基丙烯酸甲酯及乙酸乙浠酯之疏水性單體的共聚物、含有大PEO嵌段之親水性聚胺基曱酸酯、交聯羧曱基纖維素鈉、角又菜膠、羥基乙基纖維素（HEC)、羥基丙基纖維素（HPC)、羥基丙基甲基纖維素（HPMC)、羧甲基纖維素（CMC)及羧乙基纖維素（CEC) '褐藻酸鈉、聚卡波非（polycarbophil)、明膠、三仙膠及羥基乙酸澱粉鈉。另一類渗透劑為酶原（osmogen)，其能夠吸收水以影響 146846.doc -151 - 201036988 橫跨周圍包衣障壁之滲透壓梯度。適合之酶原包括（但不限於）無機鹽，諸如硫酸鎂'氣化鎂' 氣化鈣、氣化鈉、氯化鋰、硫酸鉀、磷酸鉀、碳酸鈉、亞硫酸鈉、硫酸鋰、氯化鉀及硫酸鈉；糖，諸如右旋糖、果糖、葡萄糖、肌醇、乳糖、麥芽糖、甘露糖醇、棉子糖、山梨糖醇、蔗糖、海藻糖及木糖醇；有機酸’諸如抗壞血酸、苯甲酸、反丁烯二酸、檸檬酸、順丁烯二酸、癸二酸、山梨酸、己二酸、依地酸（edetic acid)、麩胺酸、對曱苯磺酸、丁二酸及酒石酸；脲；及其混合物。可採用具有不同溶解速率之滲透劑以影響自劑型初始傳遞活性成份之快慢程度。舉例而言，可使用非晶形糖，諸如manNOGEM™ EZ(SPI Pharma，Lewes，DE)以在最初數小時内較快傳遞來迅速產生所要治療作用，且逐漸並持續地釋放剩餘量以練長時段維持所隸度之治療或預防作用。在此情況下，活性成份以置換所代謝及排泄之活性成份之量的速率釋放。核心亦可包括如本文所述之多種其他賦形劑及載劑以增強劑型效能或促進穩定或加工。適用於形成半透膜之物質包括各種等級之丙烯酸系物、乙烯系物、醚、聚醯胺、聚酯及纖維素衍生物，其在生理相關pH值下可透水且不溶於水，《易於藉由諸如交聯之化學變化而促使不溶於水1用於形成包衣之適合聚合物之實例包括塑化、未塑化及增強型乙酸纖-織維素，三乙酸纖維素、丙…酸二素)、= 146846.doc -152- 201036988 酸纖維素（CAB)、胺基甲酸乙酯CA、CAP、胺基甲酸甲酯 CA、丁二酸CA、乙酸苯偏三酸纖維素（CAT)、二曱基胺基乙酸CA、碳酸乙酯CA、氯乙酸CA、草酸乙酯CA、磺酸曱酯CA、磺酸丁酯CA、對甲苯磺酸CA、乙酸瓊脂、三乙酸直鏈澱粉、乙酸β葡聚糖、三乙酸β葡聚糖、二曱醇縮乙醛、刺槐豆膠之三乙酸鹽、羥化乙烯-乙酸乙烯酯、EC、 PEG、PPG、PEG/PPG共聚物、PVP、HEC、HPC、CMC、 CMEC、HPMC、HPMCP、HPMCAS、HPMCAT、聚（丙烯酸）及酯以及聚（甲基丙烯酸）及酯以及其共聚物、澱粉、聚葡萄糖、糊精、聚葡萄胺糖、膠原蛋白、明膠、聚烯、聚醚、聚砜、聚醚砜、聚苯乙烯、聚乙稀鹵化物、聚乙烯酯及醚、天然蝶及合成4鼠。如美國專利第5,798,1 19號中所揭示，半透膜亦可為疏水性微孔膜，其中之孔實質上以氣體填充且不被水性介質濕潤但水蒸氣可透過。該疏水性但水蒸氣可透過之膜通常由以下組成：疏水性聚合物，諸如聚烯（聚乙稀、聚丙烯、聚四氟乙烯）、聚丙烯酸衍生物、聚醚、聚砜、聚醚砜、聚苯乙烯、聚乙烯鹵化物、聚偏二氟乙烯、聚乙烯酯及醚、天然蠟及合成蠟。半透膜上之傳遞口可在包覆包衣後藉由機械或雷射鑽孔而形成。傳遞口亦可藉由侵钱水溶性物質之栓塞或藉由使核心壓痕上之較薄膜部分破裂而就地形成。此外，如在美國專利第5,612,059號及第5,698,220號中所揭示之類型的不對稱膜包衣情況下，傳遞口可在包覆包衣製程期間形成。 146846.doc -153- 201036988 所釋放之活性成份總量及釋放速率實質上可經由半透膜厚度及孔隙率、核心組成及傳遞口數目 '尺寸及位置來調節。呈渗透控制釋放劑型之醫藥組合物可進一步包含如本文所述之其他習知稀釋劑、賦形劑或載劑以促進調配物之效能或加工。滲透控制釋放劑型可根據熟習此項技術者已知之習知方法及技術來製備（參見Remingtcm: The Science and 则〇；，同上；Santu^Baker，乂 ⑽ 1995，35， 1-21 ; Verma 等人，〜叹 Deve/i^ /«办价以/ 2000，从 695-708 ; Verma等人，j.

Controlled Release 2Q分Ί，79, Ί_2Ί、。在某些實施例中，本文所提供之醫藥組合物係調配成 ΑΜΤ控制釋放劑型，其包含包覆核心之不對稱渗透膜，該核〜包含活性成份及其他醫藥學上可接受之稀釋劑、賦形劑或載劑。參見美國專利第5,612,〇59號及w〇 2002/17918。AMT控制釋放劑型可根據熟習此項技術者已知之習知方法及技術來製備，包括直接壓製、乾式造粒、濕式造粒及浸潰包覆法。在某些實施例中，本文所提供之醫藥組合物係調配成 ESC控制釋放劑型，其包含包覆核心之滲透膜，該核心包含活性成份、羥基乙基纖維素及其他醫藥學上可接受之稀釋劑、赋形劑或載劑。 3.多顆粒控制釋放裝置 I46846.doc -J54· 201036988 呈調節釋放劑型之本文所提供之醫藥組合物可以多顆粒控制釋放裝置製造，該裝置包含許多直徑在約1Q _至約3 mm、約50 μιη至約2.5 mm或約1〇0 μηι至約i mm範圍内之粒子、顆粒或小球。該等多顆粒可由熟習此項技術者已知之製私來製造，包括濕式造粒及乾式造粒、擠壓/滚圓、滾筒壓實、熔融凝固及對晶種核心進行噴霧包覆。來見，例如鳩£>eh.ve〇;; Marcel Dekker: 1994 .，反 Pharmaceutical Pelletization Technoiogy·，Marcei

Dekker: 1989。如本文所述之其他稀釋劑、賦形劑或載劑可與醫藥組合物摻合以幫助加工及形成多顆粒。所得粒子自身可構成多顆粒裝置或可由各種成膜物質’諸如腸溶聚合物、遇水膨脹及水溶性聚合物包覆。多顆粒可進一步加工成膠囊或錢劑。 4.靶向傳遞本文所提供之醫藥組合物亦可經調配以靶向所治療個體之特定組織、受體或其他身體區域，包括基於脂質體、重封合紅血球及抗體之傳遞系統。實例包括（但不限於）美國專利第 6,316,652號、第 6,274,552號、第6,271，359號、第 6,253,872 號、第 6，139,865 號、第 6，131,570 號、第 6，120,751 號、第 6,071,495 號、第 6,060,082 號、第 6,048,736 號、第 6,039,975 號、第 6,004,534 號、第 5,985,307 號、第 5,972,366 號、第 5,900,252 號、第 5,840,674號、第 5,759,542號及第 5,709,874號。 146846.doc •155· 201036988 使用方法 =供治療或預防個體之c型肝炎病毒感其包含向受HCV感染之個體投與治療有效量之本文所提供 :合物’包括其單一對映異構體、兩種對映異構體之混合醫率ΓΓϋ映異構體、或非對映異構體之混合物；或其二二鹽、溶劑合物或前藥。在-些實施例 ’固1為哺乳動物。在另—實施例中，個體為人類。在某些實施例中’如由此項技術中已知之方法在投藥後 1天、2天'3天、4天、5天、10天、15天或30天所測定，扠_ 療有效1之本文所提供化合物，包括其單一對映異構體兩種對映異構體之混合物、個別非對映異構體、或非對映異構體之混合物；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，使得病毒複製相對於未投與該化合物之個體減少 1、2、3、4、5、10、15、2〇、25、5〇、75、1〇〇倍或 100倍以上。在某些實施例中，如由此項技術中已知之方法在投藥後 1天、2天、3天、4天、5天、10天、15天或30天所測定，才又與冶療有效量之本文所提供化合物，包括其單一對映異構體、兩種對映異構體之混合物、個別非對映異構體、或非對映異構體之混合物；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥’使得病毒效價相對於未投與該化合物之個體減少 10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80〇/〇、 90%、95%、99% 或 99% 以上。在某些實施例中，如由此項技術中已知之方法在投藥後 146846.doc -156- 201036988 1天、2天、3天、4天、5天、1〇天、15天或3〇天所測定，投與治療有效量之本文所提供化合物，包括其翠—對映異構體、兩種對映異構體之混合物、個別非對映異構體、'或非對映異構體之混合物；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，使得病毒效價相對於未投與該化合物之個體減少 100倍以上。 ^ ❹ 〇本文進一步提供一種抑制HCV病毒複製之方法，其包含使該病毒接觸治療有效量之本文所提供化合物，包ς其單 -對映異構體、兩種對映異構體之混合物、個別非對：显構體、或非㈣異構體之混合物；或其醫藥學上可接受二鹽、溶劑合物或前藥。此外，本文提供一種抑制宿主中病毒複製之方法，其包含使該宿主接觸治療有效量之式卜n、ni、Iv、n νπ或XX化合物’包括其單—對映異構體、兩種對映異構體之混合物、個別非對映異構體、或非對映異構體之混人物；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥。在一些實施例中，宿主為細胞。在另一實施例中，宿主為人類細胞。在另一實施例中，左+达+ m歹”相主為哺乳動物。在另_實施例中’宿主為人類。此外，本文提供一種抑制細胞中病毒複製之方法，且包含使該細胞接觸治療有效量之式mm νπ或XX化合物，包括其單-對映異構體、兩種對映異構體之混合物、個別非對映異構體、或料映異構體之混合 146846.doc • 157. 201036988 物；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥。在一些實施例中，細胞為人類細胞。在某些實施例中，如由此項技術中已知之方法在投藥後 1天、2天、3天、4天、5天、10天、15天或30天所測定（例如測定病毒效價），投與治療有效量之本文所提供化合物，包括其單一對映異構體、兩種對映異構體之混合物、個別非對映異構體、或非對映異構體之混合物；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，使得病毒複製相對於未投與該化合物之個體減少10%、20%、30%、40%、 50%、60%、70%、80%、90%、95%、99%或 99%以上。在某些實施例中，如由此項技術中已知之方法在初始接觸後1天、2天、3天、4天、5天、1〇天、15天或30天所測定’使細胞接觸治療有效量之本文所提供化合物，包括其單一對映異構體、兩種對映異構體之混合物、個別非對映異構體、或非對映異構體之混合物；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，使得病毒效價相對於未進行該接觸之病毒減少 10%、20%、30%、40%、50。/。、6〇%、 70%、80%、90%、95%、99%或 99。/。以上。在某些實施例中，如—㈣餅.——刀始觸後1天、2天、3天、4天、5天' 1〇天、15天或3〇天所定，使細胞接觸治療有效量之本文所提供化合物，包括單一對映異構體、兩種對映異構體之混合物、個別非對異構體、或非對映異構體之混合物；或其醫藥學上可接之鹽、溶劑合物或前藥，使得病毒效價相對於未進行該 146846.doc -158· 201036988 觸之病毒減少 1、2、3、4、5、1〇、15、20、25 50 75、100倍或1〇〇倍以上。在某些實施例中，如由此項技術中已知之方法在初始接觸後1天、2天、3天、4天、5天、1〇天、15天或3〇天所測定’使細胞接觸治療有效量之本文所提供化合物，包括其單一對映異構體、兩種對映異構體之混合物、個別非對映異構體、或非對映異構體之混合物；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，使得病毒效價相對於未進行該接 ❹ 觸之病毒減少 10%、20%、30%、40%、50%、6〇%、 70%、80%、90°/。、95%、99%或 99。/。以上。在某些實施例中’如由此項技術中已知之方法在初始接觸後1天、2天、3天、4天、5天、1〇天、15天或3〇天所測定，使細胞接觸治療有效量之本文所提供化合物，包括其單一對映異構體、兩種對映異構體之混合物、個別非對映異構體、或非對映異構體之混合物；或其醫藥學上可接受 Q 之鹽、溶劑合物或前藥，使得病毒效價相對於未進行該接觸之病毒減少 1、2、3、4、5、1〇、15、2〇、25、5〇、 75、1〇〇倍或ι〇〇倍以上。本文亦提供一種治療、預防或改善與HCV感染相關之肝臟疾病或病症之一或多種症狀的方法，其包含向患有該疾病或病症之個體投與治療有效量之本文所提供化合物，包括其單一對映異構體、兩種對映異構體之混合物、個別非對映異構體、或非對映異構體之混合物；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥。與HCV感染相關之疾病的非 146846.doc 159- 201036988 限制性實例包括慢性肝炎、肝硬化'肝癌或肝外表現。本文提供-種抑制HCV聚合酶活性之方法，其包含使該聚合酶接觸有效量之本文所提供化合物，包括其單一對映異構體'兩種對映異構體之混合物、個別非對映異構體、或非對映異構體之混合物；或其醫藥學上可接受之鹽、溶

劑合物或前藥。在—些實施例中，聚合酶為C型肝炎NS5B 聚合酶。視待治療之病狀、病症或疾病及個體狀況而定，本文所提供之化合物可由以下投藥途徑投與··經口、非經腸（例如肌肉内、腹膜内、靜脈内、ICV、腦池内注射或輸注，皮下注射’或植入)"及入、經鼻、陰道 '直腸、舌下或局部(例如經皮或表面），且可單獨或與適於各投藥途徑之醫藥學上可接受之载劑、佐劑及媒劑—起調配成適合劑量單位。劑量可呈每天以適當時間間隔投與之一個、兩個、三個、四個、五個、六個或六個以上子劑量之形式。劑量或子劑量可以每個劑量單位含有約〇1至約1〇〇〇毫克、約“ 至約500毫克或約〇.5至約1〇〇毫克活性成份之劑量單位形式投與’且若患者病狀需要’則劑量可替代地以連續輸‘ 形式投與。 ' 在某些實施例中，適當劑量為每天每公斤患者體重約 0.01至約100毫克（毫克/公斤/天）、約〇〇1至約5〇毫克/公斤/ 天、約(UU至約25毫克/公斤/天或約〇〇5至約1〇毫克/公斤/ 天其可以單-人或多次劑量投與。適合之劑量可為約〇 146846.doc 201036988 至約100¾克/公斤/天、約〇 05至約5〇毫克/公斤/天或約〇】至、勺10毫克/公斤/天。在此範圍内，劑量可為約〇·〇丨至約〇·1 、約0.1至約1.0、約10至約1〇或約1〇至約毫克/公斤/ 天0 組合療法本文所提供之化合物亦可與適用於治療及/或預防卿感染之其他治療劑組合或與該等治療劑組合使用。如本文所用之術語「組合」包括使用一種以上療法（例如或多種預防劑及/或治療劑）。然而，術語「組合」之使用並不限疋向患有疾病或病症之個體投與療法（例如預防劑及/或治療劑）的次序。第一療法（例如預防劑或治療 ^諸如本文所提供之化合物）可在向個體投與第二療法 (例如預防劑或治療劑）之前（例如，之前5分鐘、15分鐘、

30分鐘、45分鐘、i小時、2小時、4小時、6小時、12小時24 !時、48小時、72小時、96小時、1週、2週、3 週、4週、5週、6週、8週或⑽）、同時或之後（例如，之後5为4里、15分鐘、3〇分鐘、45分鐘、【小時、2小時、*小日^、6小時、12小時、24小時、48小時、72小時、96小 ^ ^ 2週、3週、4週、5週、6週、8週或12週）投與。本文亦涵蓋三聯療法。 ' 本文所用之術语「協同」包括本文所提供之化合物與已用於或目前正詩治療、預防或控制疾病或病症之另I 療法（例如預防劑或治療劑）的組合，其比該等療法之加和效應更有效。療法組合（例如預防劑或治療劑之組合）之協 146846.doc • 161 - 201036988 同放應允3午使用較低劑量之—或多種療法及/或以較低頻率向患有病症之個體投與該等療法。利用較低劑量之療法 (例，預防劑或治療劑)及/或以較低頻率投與該療法之能力使得與向個體投與該療法相關之毒性降低，而不會降低該療法預防或治療病症之功效。此外，制效應可使藥劑預防或治療病症之功效得到&良。H，療&組合(例如預防劑或療劑之組合）之協同效應可避免或降低與單獨使用任療法相關之不利或不合需要之副作用。文所提供之化合物可與諸如抗Hcv藥劑之另一治療劑 p或乂替投與。在組合療法中，共同投與有效劑量之兩種或兩種以上藥劑；而在交替或依序步驟療法中連續或序技與有效☆丨里之各藥劑。所給劑量將視藥物之吸收速率、失活速率及排池速率以及熟習此項技術者已知之其他因素而定。應注意，劑量值亦隨待緩解之病狀之嚴重性而變。應進-步瞭解，對於任何特定個體，特定給藥方宰及時程應根據個體需要以及投與組合物或監督組合物投與之人士的專業判斷而隨時間進行調整。已認識到’在用抗病毒劑進行長期治療後，可能出現抗藥性HCV變異體。抗藥性最通常係由於編碼用於病毒複製之酶的基團發生突變而產生。可藉由將化合物與誘導不同於主要藥物所引起之突變的第二抗病毒化合物及可能存在之弟三抗病毒化合物組合或交替投與來延長、增加或恢復㈣功效Q或者’可藉由該組合療法或交替療法改變藥物之藥物動力學'生物分布或其他參數。 146846.doc -162- 201036988 而言，組合療法通常優於交替療法，因為組合療法對病毒同時誘導多重壓力。在某些實施例中，本文所提供之化合物與一或多種選自由以下組成之群的藥劑組合：干擾素、病毒唾、金剛胺 (amantadine)、介白素、NS3蛋白酶抑制劑、半胱胺酸蛋白酶抑制劑、菲醌、噻唑啶、苯甲醯苯胺、解螺旋酶抑制劑、聚合酶抑制劑、核苷酸類似物、黴膠毒素 (gliotoxin)、淺藍菌素（cerulenin)、反義硫代磷酸醋募聚去〇氧核苷酸、IRES依賴性轉譯抑制劑及核糖核酸酶。在某些實施例中，本文所提供之化合物與HCV蛋白酶抑制劑組合，該HCV蛋白酶抑制劑包括（但不限於）Medivir HCV 蛋白酶抑制劑（Medivir/Tobotec) ; ITMN-191 (InterMune)、SCH 503034(Schering)、VX950 (Vertex);基於受質之NS3蛋白酶抑制劑，如WO 98/22496，Attwood等 A, Antiviral Chemistry and Chemotherapy 1999, 10, 259-273，DE 19914474，WO 98/17679，WO 99/07734中所揭 o w 示者；不基於受質之NS3蛋白酶抑制劑，諸如2,4,6-三羥基-3 -破基-苯曱酿胺街生物（Sudo等人，

Res · Commun. 1997, 238, 643-647)、RD3-4082、RD3- 4078、SCH 68631 及菲酿（Chu 等人，TWra/zec/r⑽ 1996，37，7229-7232); SCH 351633(Chu等人，扪oorgam.c and Medicinal Chemistry Letters 1999, 9, 1949-1952); Eglin c，一種有效聚合酶抑制劑（Qasim等人，外 1997, 36, 1598-1607) ° 146846.doc -163- 201036988 治療HCV之其他適合蛋白酶抑制劑包括例如美國專利第 6,004,933號中所揭示者，該專利揭示11(：¥肽鏈内切酶2之一類半胱胺酸蛋白酶抑制劑。其他C型肝炎病毒NS3蛋白酶抑制劑包括以下文獻中所揭示者：例如Llin^s-Brunet等人，·βζ·ο〇7. Mec?· C/zem. Ze"· 1998, 8, 1 7 13-17 1 8 ; Steinkiihler等人，1998, 3 7, 8 899-8905 ;美國專利第 5,538,865號、第 5,990,276號' 第 6,143,715 號、第 6,265,380 號、第 6,323,180 號、第 6,329,379 號、第 6,410,531 號、第 6,420,380 號、第 6,534,523 號、第 6,642,204 號、第 6,653,295 號、第 6,727,366 號、第 6,838,475 號、第 6,846,802 號、第 6,867,185 號、第 6,869,964 號、第 6,872,805 號、第 6,878,722 號、第 6,908,901 號、第 6,911，428 號、第 6,995，174 號、第 7,012,066 號、第 7,041，698 號、第 7,091,184 號、第 7，169,760 號、第 7,176,208 號、第 7,208,600號；美國專利申請公開案第2002/0016294號、第 2002/0016442號、第 2002/0037998號、第 2002/0032175 號、第 2004/0229777 號、第 2005/0090450 號、第 2005/0153877號、第 2005/176648號、第 2006/0046956號、第 2007/0021330號、第 2007/0021351 號、第 2007/0(M9536 號、第 2007/0054842 號、第 2007/0060510 號、第 2007/0060565號、第 2007/0072809號、第 2007/0078081 號、第 2007/0078122 號、第 2007/0093414 號、第 2007/0093430 號、第 2007/0099825 號、第 2007/0099929 146846.doc -164- 201036988 號、第 2007/0105781 ; WO 98/17679 ; WO 98/22496 ; WO 99/07734 ； WO 00/059929 ； WO 00/09543 ； WO 02/060926 ； WO 02/08187 ； WO 02/008251 ； WO 02/008256 ； WO 02/08198 ； WO 02/48116 ； WO 02/48157 ； WO 02/48172 ； WO 03/053349 ； WO 03/064416 ； WO 03/064456 ； WO 03/099274 ； WO 03/099316 ； WO 2004/032827 ； WO 2004/043339 ； WO 2005/037214 ;WO 2005/037860 ；WO 2006/000085 ； WO 2006/119061 ；WO 2006/122188 ；WO 2007/001406 ； WO 2007/014925 ; WO 2007/014926 ;及 WO 2007/056120。 Ο 其他蛋白酶抑制劑包括噻唑啶衍生物，諸如10>1-625 0、RD4 6205及RD4 6193，其在逆相HPLC檢定中顯示與NS3/4A融合蛋白及NS5A/5B受質相關之抑制（Sudo等人， 1996, 32, 9-18) ; °塞唾咬及苯甲醯苯胺，於Kakiuchi 等人，Ze". 1998，217-220， Takeshita等人，少"cfl/ eioc/zembirjv1 1997, 2岑7, 242-246 中鑑別。適合之解螺旋酶抑制劑包括（但不限於）美國專利第 5,633,3 58號及WO 97/3 65 54中所揭示者。適合之核苷酸聚合酶抑制劑包括（但不限於）黴膠毒素 (Ferrari 等人，Jowr77a/ o/F/roMg>>，1999，73, 1649-1654)及天然產物淺藍菌素（Lohmann等人，Kiro/og少1998，249，108-118)。適合之基於干擾RNA(iRNA)之抗病毒劑包括（但不限於） 146846.doc -165- 201036988 基於短干擾RNA(siRNA)之抗病毒劑，諸如Sirna-034及 WO/03/070750、WO 2005/012525及美國專利公開案第 2004/0209831號中所述者。與HCV病毒之5’非編碼區（NCR)中之序列段互補的適合之反義硫代磷酸酯募聚去氧核苷酸（S-ODN)包括（但不限於）Alt等人，发>> 1995，22，707-717中所述者，以及包含NCR之3'端之核苷酸326-348及位於HCV RNA之核心編碼區中之核苦酸 37 1-388(Alt等人，jrc/n’ves 〇/" Fz>o/og_y 1997，142, 589-599 » Galderisi 等人，Journal of Cellular 1999, /57, 25 卜257)。適合之IRES依賴性轉譯抑制劑包括（但不限於）日本專利公開案第JP 08268890號及第JP 10101 591號中所述者。適合之核糖核酸酶包括例如美國專利第6,043,077號、第 5,869,253號及第5,610,054號中所揭示者。

適合之核苷酸類似物包括（但不限於）以下文獻中所述之化合物：美國專利第6,660,721號、第6,777,395號、第 6,784，166 號、第 6,846,810 號、第 6,927,291 號、第 7,094,770 號、第 7，105,499 號、第 7,125,855 號及第 7,202,224號；美國專利公開案第2004/0121980號、第 2005/0009737號、第 2005/0038240號及第 2006/0040890 號；WO 99/43691 ; WO 01/32153 ; WO 01/60315 ; WO 01/79246 ； WO 01/90121 ； WO 01/92282 ； WO 02/18404 ； WO 02/32920 ； WO 02/48165 ； WO 02/057425 ； WO 02/057287 ； WO 2004/002422 ； WO 2004/002999 ；及 WO 146846.doc -166- 201036988 2004/003000 ° 可用作第二藥劑之其他各種化合物包括例如1-胺基-烷基環己烷（美國專利第6,034，134號）、烷基脂質（美國專利第 5,922,757號）、維生素E及其他抗氧化劑（美國專利第 5,922,757號）、角鯊烯、金剛胺、膽汗酸（美國專利第 5,846,964號）、义（膦醯乙醯基）丄-天冬胺酸（美國專利第 5,830,905號）、苯二曱醯胺（美國專利第5,633,3 88號）、聚腺苷酸衍生物（美國專利第5,496,546號）、2'，3’-二去氧肌苷 (美國專利第5,026,687號）、苯并咪唑（美國專利第 5,891，874號）、植物提取物（美國專利第5,725,859號、第 5,837,257號及第6,056,961號）及哌啶（美國專利第5,830,905 號）。在某些實施例中，一或多種本文所提供之化合物係與抗 C型肝炎病毒干擾素組合或交替投與，該抗C型肝炎病毒干擾素包括（但不限於）INTRON® A(干擾素a-2b)及 PEGASYS®(聚乙二醇化干擾素a-2a) ; ROFERON® A(重組干擾素 a-2a)、INFERGEN®(複合干擾素-l(interferon alfacon-1))及 PEG-INTRON®(聚乙二醇化干擾素 ct-2b)。在一些實施例中，抗C型肝炎病毒干擾素為INFERGEN®、IL-29(PEG-干擾素 λ) 、R7025(Maxy-c〇、BELEROFON®、口月艮干擾素 a、BLX-883(LOCTERON®)、ω 干擾素、 MULTIFERON®、水母干擾素（medusa interferon)、白蛋白干擾素（ALBUFERON®)或REBIF®。在某些實施例中，一或多種本文所提供之化合物係與抗 146846.doc -167· 201036988 c型肝炎病毒聚合酶抑制劑組合或交替投與，該抑制劑為諸如病毒°坐、偉拉β米定（viramidine)、NM 283(瓦洛他濱 (valopicitabine))、PSI-6130、R1626、HCV-796 或 R7128。在某些實施例中，一或多種本文所提供之化合物係與病毒唑及抗C型肝炎病毒干擾素組合投與，該干擾素為諸如 INTRON® A(干擾素a-2b)、PEGASYS®(聚乙二醇化干擾素 a-2a)、ROFERON® A(重組干擾素a-2a)、INFERGEN®(複合干擾素-1)及PEG-INTRON®(聚乙二醇化干擾素a-2b)。在某些實施例中，一或多種本文所提供之化合物係與抗 C型肝炎病毒蛋白酶抑制劑組合或交替投與，該抑制劑為諸如 ITMN-191 、SCH 503034、VX950(替拉普韋 (telaprevir))或 Medivir HCV蛋白酶抑制劑。在某些實施例中，一或多種本文所提供之化合物係與抗 C型肝炎病毒疫苗組合或交替投與，該疫苗包括（但不限於）TG4040、PEVIPROTM、CGI-5005、HCV/MF59、 GV1001、IC41 及 INNOOlOl(El)。在某些實施例中，一或多種本文所提供之化合物係與抗 C型肝炎病毒單株抗體（諸如AB68或XTL-6865(原名HepX-C))或抗C型肝炎病毒多株抗體（諸如西卡韋（cicavir))組合或交替投與。在某些實施例中，一或多種本文所提供之化合物係與抗 C型肝炎病毒免疫調節劑組合或交替投與，該免疫調節劑為諸如 ZADAXIN®(胸腺法新（thymalfasin))、NOV-205 或奥法奈德（oglufanide)。 146846.doc • 168 - 201036988 在某些實施例中，一或多種本文所提供之化合物係與以下組合或交替投與·· NEXAVAR®、小紅莓（doxorubicin)、 PI-88、金剛胺、JBK-122、VGX-410C、MX-3253(西戈斯韋（celgosivir)) 、 SUVUS®(BIVN-401 或韋羅斯特 (virostat)) ' PF-03491390(^ ^ IDN-6556) ' G126270 ' UT-231B、DEBIO-025、EMZ702、ACH-0137171、MitoQ、 ANA975、AVI-4065、巴維昔單抗（bavituximab)(他瓦新 (tarvacin)) 、ALINIA®(硝 β坐尼特（nitrazoxanide))或 PYN17。在某些實施例中，本文所提供之化合物可與此項技術中已知之一或多種類固醇藥物組合，該一或多種類固醇藥物包括（但不限於）包括以下之群：醛固酮、倍氯米松 (beclometasone)、倍他米松（betamethasone)、乙酸去氧皮質固酮、氟氳可的松（fludrocortisone)、氫皮質駆I (皮質醇）、潑尼龍（prednisolone)、潑尼松（prednisone)、甲潑尼龍（methylprednisolone)、地塞米松（dexamethasone)及曲安西龍（triamcinolone)。在某些實施例中，本文所提供之化合物可與此項技術中已知之一或多種抗細菌劑組合，該一或多種抗細菌劑包括 (但不限於）包括以下之群：阿米卡星（amikacin)、阿莫西林 (amoxicillin)、安比西林（ampicillin)、阿斯凡納明 (arsphenamine)、阿奇黴素（azithromycin)、氣稀内醯胺 (aztreonam)、阿洛西林（azlocillin)、枯草菌素 (bacitracin)、卡本西林（carbenicillin)、頭抱克洛 146846.doc -169- 201036988 (cefaclor) 頭孢卓西（cefadroxil)、頭抱經0坐 (cefamandole)、西華樂林（cefazolin)、頭抱力新 (cephalexin)、頭孢地尼（cefdinir)、頭孢妥舍（cefditorin)、頭孢吡肟（cefepime)、頭孢克肟（cefixime)、頭孢哌酮 (cefoperazone)、頭孢噻肟（cef〇taxime)、頭孢西丁 (cefoxitin)、頭孢泊肪（cefpodoxime)、頭孢丙浠 (cefprozil)、頭孢他咬（ceftazidime)、頭孢布烯 (ceftibuten)、頭孢 °坐將（ceftizoxime)、頭孢曲松 (ceftriaxone)、頭孢 0夫辛（cefuroxime)、氯黴.素 (chloramphenicol)、西拉司丁（cilastin)、環丙沙星 (ciprofloxacin)、克拉黴素（clarithromycin)、克林達黴素 (clindamycin)、氯唑西林（cloxacillin)、黏菌素（colistin)、達福普丁（dalfopristin)、地美環素（demeclocycline)、雙氣西林（dicloxacillin)、地紅黴素（dirithromycin)、多西環素 (doxycycline)、紅黴素（erythromycin)、恩諾沙星 (enrofloxacin)、厄他培南（ertepenem)、乙胺丁醇 (ethambutol)、氟氣西林（flucloxacillin)、填黴素 (fosfomycin)、°夫喃。坐酮（furazolidone)、加替沙星 (gatifloxacin)、格爾德黴素（geldanamycin)、慶大黴素 (gentamicin)、除莠黴素（herbimycin)、亞胺培南 (imipenem)、異菸肼（isoniazid)、康徽素（kanamycin) ' 左氧氟沙星（levofloxacin)、利奈唑胺（linezolid)、洛美沙星 (lomefloxacin)、氯碳頭孢（loracarbef)、續胺米隆 (mafenide) ' 莫西沙星（moxifloxacin)、美羅培南 -170· 146846.doc 201036988

(meropenem)、甲石肖 °達 n坐（metronidazole)、美洛西林 (mezlocillin)、二甲胺四環素（minocycline)、莫匹羅星 (mupirocin)、萘夫西林（nafcillin)、新徽素（neomycin)、奈替米星（netilmicin)、B夫喃妥因（nitrofurantoin)、諾敦沙星 (norfloxacin)、氧氟沙星（ofloxacin) 、土徽素 (oxytetracycline)、青黴素（penicillin)、。底拉西林 (piperacillin)、平板黴素（platensimycin)、多黏菌素 B(polymyxin B)、普羅妥西（prontocil)、。比 °秦酸胺 (pyrazinamide)、奎奴普丁（quinupristine)、利福平 (rifampin)、羅紅黴素（roxithromycin)、壯觀黴素 (spectinomycin)、鏈黴素（streptomycin)、磺胺醋酸胺 (sulfacetamide)、磺胺曱二 α坐（sulfamethizole)、石黃胺甲 °惡。坐（sulfamethoxazole)、替考拉寧（teicoplanin)、泰利黴素 (telithromycin)、四環素（tetracycline)、替卡西林 (ticarcillin)、妥布黴素（tobramycin)、曱氣苄口定 (trimethoprim)、醋竹桃黴素（troleandomycin)、曲伐沙星 (trovafloxacin)及萬古徽素（vancomycin) ° 在某些實施例中，本文所提供之化合物可與此項技術中已知之一或多種抗真菌劑組合，該一或多種抗真菌劑包括 (但不限於）包括以下之群：阿莫羅芬（amorolfine)、兩性黴素 B(amphotericin B)、阿尼芬淨（anidulafungin)、聯苯苄。坐 (bifonazole)、布替萘芬（butenafine)、布康口坐 (butoconazole)、卡泊芬淨（caspofungin)、環。比酮 (ciclopirox)、克黴唾（clotrimazole)、益康唾（econazole)、 146846.doc • 171 - 201036988 芬替康0坐（fenticonazole)、菲律賓菌素（filipin)、氣康〇坐 (fluconazole)、異康唑（isoconazole)、伊曲康唑 (itraconazole)、酮康〇坐（ketoconazole)、米卡芬淨 (micafungin)、咪康唾（miconazole)、萘替芬（naftifine)、遊黴素（natamycin)、制黴菌素（nystatin)、奥昔康嗅 (oxyconazole)、立福康唾（ravuc〇nazole)、泊沙康唾 (posaconazole)、龜裂殺菌素（rimocidin)、舍他康唑 (sertaconazole)、硫康唾（suiconaz〇ie)、特比萘芬 (terbinafine)、特康唑（terc〇naz〇le)、噻康唑（ti〇conaz〇ie) 及伏立康。坐（voriconazole)。在某些實施例中，本文所提供之化合物可與此項技術中已知之一或多種抗凝血劑組合，該一或多種抗凝血劑包括 (但不限於）包括以下之群：醋琐香豆醇（acen〇c〇umar〇l)、阿加曲班（argatroban)、比伐盧定（bivalirudin)、來匹盧定 (lepirudin)、磺達肝癸（fondaparinux)、肝素、苯茚二酮 (phenindione)、華法林（warfarin)及希美加群 (ximelagatran)。在某些實施例中，本文所提供之化合物可與此項技術中已知之一或多種溶血栓劑組合，該一或多種溶血栓劑包括 (但不限於）包括以下之群··阿尼普酶（anistreplase)、瑞替普酶（reteplase)、t-PA(阿替普酶（aiteplase、activase))、鏈激酶（streptokinase)、替奈普酶（tenectepiase)及尿激酶 (urokinase) 〇在某些實施例中’本文所提供之化合物可與此項技術中 146846.doc •172· 201036988 已知之一，或多種非類固醇消炎劑組合，該一或多種非類固醇消炎劑包括（但不限於）：醋氣芬酸（aceclofenac)、阿西美辛（acemetacin)、阿莫西普（amoxiprin)、阿司匹靈 (aspirin)、阿紮丙宗（azapropazone)、貝諾酷（benorilate)、溴芬酸（bromfenac)、卡洛芬（carprofen)、塞内昔布 (celecoxib)、水揚酸膽驗鎮(choline magnesium salicylate)、雙氯芬酸（diclofenac)、二乳尼柳（diflunisal)、依託度酸（etodolac)、依託昔布（etoricoxib)、法西胺 (faislamine)、务布芬（fenbufen)、非諾洛芬（fenoprofen)、氟比洛芬（flurbiprofen)、布洛芬（ibuprofen)、°引D朵美辛 (indometacin)、酮洛芬（ketoprofen)、酮嘻酸（ketorolac)、氯諾昔康（lornoxicam)、洛索洛芬（l〇x〇pr〇fen)、盧米羅可 (lumiracoxib)、甲氯芬那酸（meclofenamic acid)、甲芬那酸 (mefenamic acid)、美洛昔康（meloxicam)、安乃近 (metamizole)、水揚酸甲酯、水楊酸鎂、萘丁美酮 (nabumetone)、萘普生（naproxen)、尼美舒利 (nimesulide)、經布宗（OXyphenbutazone)、帕瑞昔布 (parecoxib)、苯基丁氮酮（phenylbutazone)、。比羅昔康 (piroxicam)、雙水揚酸酯（saiicyi saiicyiate)、舒林酸 (sulindac)、苯績 °坐酮（sulfinpyrazone)、舒洛芬 (suprofen)、替諾昔康（tenoxicam)、噻洛芬酸（tiaprofenic acid)及托美丁（tolmetin)。在某些實施例中，本文所提供之化合物可與此項技術中已知之一或多種抗血小板劑組合，該一或多種抗血小板劑 H6846.doc -173- 201036988 包括（但不限於）：阿昔單抗（abciximab)、西洛他唑 (cilostazol)、氣吼格雷（clopidogrel)、雙嘧達莫 (dipyridamole)、β塞氣匹定（ticlopidine)及替羅非班 (tirofibin)。本文所提供之化合物亦可與其他種類之化合物組合投與，該等其他種類之化合物包括（但不限於）：内皮素轉化酶（ECE)抑制劑，諸如麟醯二肽（phosphoramidon);企栓素受體拮抗劑，諸如伊非曲班（ifetroban);鉀通道開放劑；凝血酶抑制劑，諸如水經素（hirudin);生長因子抑制劑，諸如PDGF活性調節劑；血小板活化因子（PAF)拮抗劑；抗血小板劑，諸如GPIIb/IIIa阻斷劑（例如阿昔單抗、埃替非巴肽（eptifibatide)及替羅非班）、P2Y(AC)拮抗劑（例如氯。比格雷、噻氯匹定及CS-747);及阿司匹靈；抗凝血劑’諸如華法林；低分子量肝素，諸如依諾肝素（enoxaparin); 因子Vila抑制劑及因子Xa抑制劑；腎素抑制劑；中性肽鏈内切酶（NEP)抑制劑；血管肽酶抑制劑（雙重NEP-ACE抑制劑），諸如奥帕曲拉（omapatrilat)及吉莫曲拉 (gemopatrilat) ; HMG CoA還原酶抑制劑，諸如普伐他汀 (pravastatin)、洛伐他汀（lovastatin)、阿托伐他汀 (atorvastatin)、辛伐他丁（simvastatin)、NK-104(亦稱為伊伐他灯（itavastatin)、尼伐他汀（nisvastatin)或尼巴他汀 (nisbastatin))及 ZD-4522(亦稱為羅素他汀（rosuvastatin)、阿瓦他汀（atavastatin)或維沙他汀（visastatin);角鯊稀合成酶抑制劑；纖維酸酯；膽汁酸鉗合劑，諸如貴舒醇 146846.doc -174- 201036988

(questran);於酸（niacin);抗動脈粥樣硬化劑，諸如ACAT 抑制劑；MTP抑制劑；鈣通道阻斷劑，諸如苯磺酸胺氯地平（amlodipine besylate);舒通道活化劑；α-腎上腺素激導劑；（3 -腎上腺素激導劑，諸如卡維地洛（carvedilol)及美托洛爾（metoprolol);抗心律不整劑；利尿劑，諸如氣°塞唤 (chlorothiazide)、氫氯嗟°秦（hydrochlorothiazide)、氟°塞0秦 (flumethiazide)、氫敦σ塞唤（hydroflumethiazide)、节氟°塞口秦 (bendroflumethiazide)、曱氯0塞嗓（methylchlorothiazide)、三氯 σ塞0秦（trichloromethiazide)、多嘆0秦（polythiazide)、苯并嗟唤（benzothiazide)、依他尼酸（ethacrynic acid)、替尼酸（ticrynafen)、氯 °塞 _ (chlorthalidone)、速尿 (furosenide) 莫唾胺（muzolimine)、布美他尼 (bumetanide)、胺苯嗓 σ定（triamterene)、胺氣 °比肺 (amiloride)及螺内醋（spironolactone);溶血栓劑，諸如組織纖維蛋白溶酶原活化劑（tPA)、重組tPA、鏈激酶、尿激酶、尿激酶原（prourokinase)及大茴香甲酿基化纖維蛋白溶酶原鏈激酶活化劑複合物（APSAC);抗糖尿病劑，諸如雙脈（例如二甲雙胍（metformin))、葡糖苷酶抑制劑（例如酶祿 (acarbose))、騰島素、美格替耐（meglitinide)(例如諾和隆 (repaglinide))、續 Si 脲（例如格列美脲（glimepiride)、格列本脲（glyburide)及格列°比°秦（glipizide))、°塞。坐σ定二酮（例如曲格列酮（troglitazone)、梵帝雅（rosiglitazone)&。比格列酮 (pioglitazone))及PPAR-γ促效劑；鹽皮質素受體结抗劑，諸如螺内酯及依普利酮（eplerenone);生長激素促泌素； 146846.doc -175- 201036988 aP2抑制劑；墙酸二酯酶抑制劑，諸如PDE III抑制劑（例如西洛他唑）及PDE V抑制劑（例如西地那非（siidenafil)、他達那非（tadalafil)及伐地那非（vardenafil));蛋白質酪胺酸激酶抑制劑；消炎劑；抗增殖劑，諸如甲胺喋吟 (methotrexate)、FK506(他克莫司（tacrolimus))、黴酚酸嗎啉乙酯（mycophenolate mofetil);化學治療劑；免疫抑制劑；抗癌劑及細胞毒性劑（例如烷化劑，諸如氮芥（nitrogen mustard)、磺酸烷酯、亞硝基脲、伸乙基亞胺及三氮烯抗代謝物’諸如葉酸拮抗劑、嘌呤類似物及嘧啶類似物；抗生素’諸如蒽環黴素（anthracycline)、博來黴素 (bleomycin)、絲裂黴素（mitomycin)、放線菌素 D(dactinomycin)及普卡黴素（piicanlyCin);酶，諸如L-天冬醯胺酸酶；法呢基蛋白質轉移酶抑制劑；激素藥劑，諸如糖皮質激素（例如可的松（cortisone))、雌激素/抗雌激素、雄激素/抗雄激素、助孕素（pr〇gestin)，及黃體釋素拮抗劑，及乙酸奥曲肽（octreotide acetate);微管破裂劑，諸如海鞘素（ecteinascidin);微管穩定劑，諸如太平洋紫杉醇 (pacitaxel) 多稀紫杉醇（docetaxel)及埃博黴素A-F(eP〇thil〇ne A-F);源自植物之產物，諸如長春花生物鹼 (vinca alkaloid)、表鬼臼毒素（epip〇d〇phyllotoxin)及紫杉烧（taxane);及拓撲異構酶抑制劑；異戊二稀基蛋白質轉移酶抑制劑；及環孢素（CyCl〇Sp〇rin);類固醇，諸如潑尼松及地塞米松，細胞毒性藥，諸如硫β坐嗓吟（azathi〇prine) 及環磷醯胺（cyclophosphamide) ; TNF-α抑制劑，諸如替尼 146846.doc -176· 201036988 達普（tenidap);抗TNF抗體或可溶性TNF受體，諸如依那西普（etanercept)、雷帕黴素（rapamycin)及來氟米特 (lefhmimide);及環加氧酶_2(c〇x_2)抑制劑，諸如塞内昔布及羅非昔布（rofecoxib);及各種藥劑，諸如羥基脲、丙卡巴肼（procarbazine)、米托坦（mit〇tane)、六甲基三聚氰胺、金化合物、鉑配位錯合物（諸如順鉑（cisplatin)、沙鉑 (satraplatin)及卡翻（carboplatin))。在某些實施例中，本文所提供之醫藥組合物進一步包含如本文所述之第二抗病毒劑。在一些實施例中，該第二抗病毒劑係選自由以下組成之群：干擾素、病毒唑、介白素、NS3蛋白酶抑制劑、半胱胺酸蛋白酶抑制劑、菲醌、噻唑啶、苯甲醯苯胺、解螺旋酶抑制劑、聚合酶抑制劑、 ^酸類似物、黴膠毒素、淺藍菌素、反義硫代磷酸醋寡聚去氧核苷酸、：[RES依賴性轉譯抑制劑及核糖核酸酶。在另貫施例中，第二抗病毒劑為干擾素。在另一實施例 Q 中該干擾素係選自由以下組成之群：聚乙二醇化干擾素 a2a、複合干擾素_丨、天然干擾素、白蛋白干擾素 (ALBUFERON®)、干擾素p_la、ω干擾素、干擾素。、干擾素γ、干擾素τ、干擾素δ及干擾素γ-lb。本文所提供之化合物亦可以使用熟習此項技術者所熟知之包裝材料的製品形式提供。參見，例如美國專利第 5,323,9〇7號、第5,〇52,558號及第Μ33,252號。醫藥用包裝材料之實例包括（但不限於）發泡包裝、瓶、管、吸入 β 、汞、袋、小瓶、容器、注射器及適於所選調配物及預 146846.doc •177· 201036988 期投藥模式及治療之任何包裝持料。本文亦提供當為醫師所用性π 所用蚪可簡化向個體投與適量活性成伤之套組。在某些實施例中 „„ a , ’本文所提供之套組包括衮益及本文所提供之化合物劑型，〇〇匕括其單一對映显構體、兩種對映異構體之混合物、體 „ 個別非對映異構體、或非對映異構體之混合物；或其醫藥學、前藥。了接文之鹽、溶劑合物或在某些實施例中，套組包拓—^ —各器，其包含本文所提佴 Ο 之化合物劑型，包括其單— 之混合物、個別非對映显構體、稱體、或非對映異構體之物；或其醫藥學上可接受 σ 溶劑合物或前藥；一包合一或多種本文所述之其他治療劑的容器。本文所提供之套組可進一舟4 』進步包括用於投與活性成份之裝置。该等裝置之實例包括(但不： \滴液袋、貼片及吸入器。本文所提供之套組亦可包括供投與活性成份之保險套。〇本文所提供之套組可進—步包括可用於投與一或多種活成份之醫樂學上可接受之媒劑。舉例而言，若係以必須經復原以供非經腸投與之固體形式提供，則套= 可包含具㈣合媒劑之㈣容^，活性成份可溶解於劑中以形成適於非經腸投與之無顆粒無菌溶液。醫藥二上可接受之媒劑之實例包括(但不限於)··水性媒劑包括子不限於）注㈣水USP、氯化納注射液、林格氏注射液、: 旋糖注射液、右旋糖與氯化鈉注射液、及乳酸化林格氏注 146846.doc -178- 201036988 m t m性媒劑’包括（但不限於）乙醇、聚乙二醇及聚丙-||，及非水性媒冑，包括（但不限於）玉米油、棉籽油花生油、芝麻油、油酸乙酯、十四烷酸異丙酯及苯甲酸苯甲酯。藉由以下非限制性貫例來進一步瞭解本發明。實例如本文所使用’此等方法、流程及實例中所用之符號及規約與同期科學文獻（例如美國化學學會期刊（h_al 〇f the American Chemical S〇ciety)或生物化學期刊（J〇urnal 〇f

Biological Chemistry))中所用者一致，無論是否對特定縮寫作特別足義。特定言之（但並非限制），以下縮寫可用於實例及通篇說明書中：g(公克）；mg(毫克）；mL(毫升）； pL(微升）；mM(毫莫耳濃度）；μΜ(微莫耳濃度）；Hz(赫茲）；MHz(兆赫）；mmol(毫莫耳）；hr(小時）；_(分鐘）； TLC(薄層層析）；HPLC(高效液相層析）；scx(強陽離子交換），MS(質譜法）；ESI(電喷霧電離法）；Rt(滯留時間）； Si02(二氧化矽）；THF(四氫呋喃）；CD3〇D(氘化甲醇）； CDC1S(氣化氣仿）；DCE(二氯乙烷）；DCM(二氣曱烷）； DMF(一甲基甲酿胺）；DMSO(二曱亞石風）；EtOAc(乙酸乙酿）；CHC13(氯仿）；DMF(N,N-二甲基曱醯胺）；dma(N,N_ 一甲基乙酸胺）；]^01^(甲醇）；£^011(乙醇）；^^1(鹽酸）； LiOH(氫氧化链）；NaOH(氫氧化鈉）；KOH(氫氧化钾）； Cs2C03(碳酸鉋）；DIPEA(N，N-二異丙基乙胺）；tea(三乙胺）；DBU(1，8-二氮二環[5.4.0] ---7-稀）；CDI(羰基二 tr米 146846.doc -179- 201036988 唾）；TBTU(四氟硼酸〇_(苯并三唑_；μ基）_队;^，：^,，：^，-四曱基錁）；Ac(乙醯基）；Me(曱基）；Et(乙基）；iBu(第三丁基）； Boc(第三丁氧基羰基）；Βη(苯甲基）：及Ts(曱苯磺酸鹽）。對於以下所有實例’可利用熟習此項技術者已知之標準處理及純化方法。除非另有指示，否則所有溫度皆以 °C (攝氏度）表示。除非另有註釋，否則所有反應皆在室溫下進行。流程19至24中所說明之合成方法意欲例示經由使用特定實例而適用之化學法且並不表示本發明之範疇。流程19

146846.doc • 180· 201036988 流程20

thf/h2o LiOH

流程2 1

DMF

甲苯 100 °c 流程22

146846.doc -181 - 201036988 流程23

l.(COCI)2 DCM DMF

Et3N/THF -78°C 至 ~40oC

流程24

Pd(OAc)2 ch3cn P(OR6)3

中間物1.1 (2,4-二甲基-苯基）-膦酸二乙酯

在微波管中，將4_蛾-間二曱苯（4·3 1 mmol)、亞鱗酸三乙酯（6.03 mmol)及乙酸鈀（0.43 mmol)於乙腈（10 ml)中混合在一起。密封容器，且置於微波中於160 °C下反應45分 146846.doc -182- 201036988 2冷郃至室溫後，移除乙腈。藉由矽膠層析（溶離劑： =式，度為乙酸乙酯（0_30%)之石油醚溶液）純化粗物質， :到呈油狀之中間物11(84%)。中間物η之特徵為以下光譜數據：4 NMR (CDCl3 4〇〇 MHz) s (ppm) i 32 ，扣8 〇 6H)5 2.35 (S, 3H), 2.53 (s, 3H), 4.07-4.14 (m, 4H), 7·07·7.〇8 (m，2H)，7.77-7.83 (m, 1H) ; 31P NMR (CDCl3, 162 MHZ) δ (PPm) 20.15 (s，IP);及 MS (ESI，EI+) m/z=243 (MH+)。中間物1.2 (2,4-二曱基-笨基）-麟酸乙醋

將中間物1.1(3.59 mmol)溶解於乙醇（7.2 ml)與2 Μ氳氧化鈉水溶液（7.2 ml)之混合物中。在室溫下攪拌溶液3天。以甲基第二丁基醚稀釋反應混合物且用水洗滌。用2 n Q HC1水溶液使水相酸化至pH 1。用乙酸乙酯萃取後，經硫酸鈉乾燥有機相且於真空中濃縮，得到無色油狀物 (33%) ’其純度足以用於下一步驟而無需進一步純化。中間物1.2之特徵為以下光譜數據：NMR (CDC13, 400 MHz) δ (ppm) 1.30 (t, /=8.0 Hz, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 4.02-4.10 (m5 2H), 7.02-7.06 (m, 2H), 7.74-7.80 (m, 1H), 10.92 (s, 1H) ； 31P NMR (CDC13, 162 MHz) δ (ppm) 22.64 (s，IP);及 MS (ESI, EI+) m/z=215 (MH+)。中間物1.3 146846.doc -183· 201036988 3-N-[(2,4-二甲基·苯基）_膦醢胺酸乙醋】_5(4氣苯基），2嘆吩甲酸甲酯

在及氮氣下，向中間物L2(0 467 mm〇1)於無水二氯甲烷（2 ml)及數滴無水二甲基甲醯胺中之攪拌溶液中逐滴添加亞硫醯氯（1.634 mmol)。在室溫 '氮氣下攪拌所得溶液2.5小時。隨後添加無水甲苯且移除溶劑。將粗混合物溶解於無水吡啶（1 ml)中且逐滴添加至3_胺基氟苯基）噻吩-2-曱酸甲酯（0.389 mmol)及60%氫化鈉（分散於礦物油中，1.556 mmol)於無水四氫呋喃（1 ml)中之懸浮液中。在室溫下攪拌此混合物24小時。用水淬滅反應且用2 N HC1水溶液中和溶液至pH 7。用乙酸乙酯萃取後，經硫酸鈉乾燥有機相且蒸發至乾。藉由層析（溶離劑··階式梯度為乙酸乙酯（0-20%)之石油醚溶液）純化殘餘物，得到中間物1_3(25%)’其特徵為以下光譜數據：ijj NMR (CDC13, 400 MHz) δ (ppm) 1.40 (t, J=8.0 Hz, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 4.23-4.27 (m, 2H), 7.06-7.08 (m, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.51-7.54 (m5 2H), 7.79-7.84 (m, 1H), 8.40 (d, •7=12.0 Hz, 1H) ; 31P NMR (CDC13，162 MHz) δ (ppm) 17.10 (s, IP) ; 19F NMR (CDCI3, 376 MHz) δ (ppm) -111.76 (s，IF) ’ 及 MS (ESI, EI+) m/z=448 (MH+)。 146846.doc -184- 201036988 實例ι.ι 3-N-[(2,4-二甲基-苯基）_腾醯胺酸乙酯]-5-(4-氟苯基），2_售吩甲酸（化合物22)

將中間物1.3(0.037 mmol)溶解於甲醇（0.57 ml)與1 Μ氫 0 氧化鈉水溶液（0.57 ml)之混合物中。在室溫下攪拌溶液5 天。隨後添加水且藉由添加2 N HC1水溶液使溶液酸化至 PH 3。用乙酸乙酯萃取後，經硫酸鈉乾燥有機相且濃縮。藉由矽膠層析（溶離劑：階式梯度為甲醇（0-2%)之二氯曱烷溶液）純化殘餘物，得到呈無色油狀之實例1.1(79%)，其特徵為以下光譜數據：4 NMR (CDC13, 400 ΜΗζ) δ (ppm) 1.26 (t, J=8.0 Hz, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 4.24-4.32 (m, 2H), 7.04-7.09 (m, 4H), 7.32 (s, 1H), 7.50-7.53 (m, Q 2H), 7.79-7.84 (m, 1H), 8.40 (d, J=12.0 Hz, 1H) ； 31P NMR (CDC13j 162 MHz) δ (ppm) 17.28 (s, IP) ； 19F NMR (CDC13, 376 MHz) δ (ppm) -111.40 (s, IF)； AMS (ESI, ΕΓ) m/z=456 (MNa+)。中間物1.4 (2,4-二甲基-苯基）-膦酸二甲酯

^^P-OMe 丁 OMe 146846.doc •185- 201036988 在微波管中，將4-碘-間二甲苯（8.62 mmol)、亞磷酸三甲醋（12.07 mmol)及乙酸鈀（0.86 mmol)於乙腈（12 ml)中混合在一起°密封容器，且置於微波中於160t下反應45分鐘°冷卻至室溫後’移除乙腈。藉由矽膠層析純化粗物質’得到呈油狀之中間物[4(95%)。中間物1.4之特徵為以下光譜數據：4 NMR (CDC13, 400 ΜΗζ) δ (ppm) 2.35 (s， 3H), 2.51 (s, 3H), 3.74 (d, J-12.0 Hz, 6H), 7.08-7.09 (m, 2H)，7.75-7.81 (m，1H) ; 31P NMR (CDC13，162 MHz) δ (Ppm) 23.18 〇, ip);及 MS (ESI, EI+) m/z=215 (MH+)。中間物1.5 (2,4-二甲基-苯基）-膦酸甲醋 ο r^V^0Me ΛΧοη 將中間物1.4(9.34 mmol)溶解於曱醇（19 ml)與2 M氫氧化納水溶液（19 ml)之混合物中。在室溫下攪拌溶液2天。以甲基第三丁基醚稀釋反應混合物且用水洗滌。用2 N HC1 水'谷液使水相酸化至pH 1。用乙酸乙酯萃取後，經硫酸鈉乾燥有機相且於真空中濃縮，得到呈黃色油狀之中間物 ϊ·5(98%) ’其純度足以用於下一步驟而無需進一步純化。中間物1.5之特徵為以下光譜數據：ijj NMR (CDC13，400 MHz) δ (ppm) 2.27 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 3.62 (d, 7=8.0 Hz, 3H), 6.95-7.00 (m, 2H), 7.67-7.73 (m, 1H), 11.30 (s, 1H)； 31P NMR (CDC13, 162 MHz) δ (ppm) 23.97 (s，IP);及 MS (ESI, EI+) m/z=201 (MH+) 0 146846.doc -186- 201036988 中間物1.6 3-N-[(2,4-二甲基-苯基）_膦酿胺酸甲赌卜5-(4-氟苯基）, 2-噻吩甲酸甲酯

〇甲Γ甲Γ Γ 於無水二氯甲燒（5_及數滴二甲基甲酿胺中之料溶液中逐滴添加亞硫醯氣⑴·12 麵。1)。在室溫、氮氣下擾拌所得溶液2 5小時。隨後添加曱苯且移除溶劑。將粗混合物溶解於無水。㈣（5 ml)中且逐滴添加至3-胺基_5_(4_氟苯基”塞吩|甲酸甲醋(2 66 及㈣氫化納（分散於礦物油中，1〇 64 _丨）於無水四氯咬。南（5叫中之懸浮液中。在室溫下授拌此混合物2 天。用水淬滅反應且用2 N HC1水溶液中和溶液至pH 7。

用乙酸乙酯萃取後，經硫酸鈉乾燥有機相且蒸發至乾。藉由層析（溶離劑：階式梯度為乙酸乙酯（〇_3〇%)之石油醚溶液）純化殘餘物，得到中間物L6(31%)，其特徵為以下光譜數據：4 NMR (CDC13，400 ΜΗζ) δ (ppm) 2.34 (s, 3H)， 2.60 (s, 3H), 3.85 (d, /=12.0 Hz, 6H), 7.06-7.08 (m, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.51-7.55 (m, 2H), 7.78-7.84 (m, 1H), 8.40 (d, ^=12.0 Hz, 1H) ； 31P NMR (CDC13, 162 MHz) δ (ppm) 18.76 (s, IP) ; 19F NMR (CDC13, 376 MHz) δ (ppm) -111.70 (s, IF);及 MS (ESI, EI+) m/z=434 (MH+)。 146846.doc -187- 201036988 實例1.2 3-N-【(2,4-二甲基-苯基）-膦醢胺酸甲酯】-5_(4-氟苯基），2-噻吩甲酸（化合物21)

如針對實例1.1所述，由中間物1.6合成實例1.2。獲得呈油狀之實例I.2(フ7%)且特徵為以下光譜數據：1HNMR (CDC13, 400 ΜΗζ) δ (ppm) 2.34 (s，3H)，2.60 (s，3H), 3.88

(d, J=12.0 Hz, 3H), 7.03-7.09 (m, 4H), 7.26 (s, 1H), 7.49-7.52 (m, 2H), 7.78-7.84 (m, 1H), 8.49 (d, J=12.0 Hz, 1H)； 31P NMR (CDC13j 162 MHz) δ (ppm) 18.92 (s, IP) ; 19F

NMR (CDC13, 376 MHz) δ (ppm) -111.40 (s, IF);及 MS (ESI, EI+) m/z=420 (MH+)。中間物1.7 苯基-膦酸二甲酯

P-OMe OMe 如針對中間物1.4所述，由4-碘苯甲基合成中間物I 7。獲付呈無色油狀之中間物I · 7且特徵為以下光|普數據：1 g NMR (CDC13, 400 ΜΗζ) δ (ppm) 3.76 (d, J=l〇.8 Hz, 6H), 7.46-7.51 (m, 2H), 7.56-7.59 (m, 1H), 7.78-7.84 (m, 2H)；及31P NMR (CDC13, 162 MHz) δ (ppm) 21·59 (s，lp)。 146846.doc -188- 201036988 中間物1.8 苯基膦酸甲酯 Ο 〇rt〇Me

如針對中間物1_2所述，由中間物L7合成中間物18。獲得呈無色油狀之中間物L8(5〇%)且特徵為以下光譜數據： NMR (CDC13, 400 MHz) δ (ppm) 3.72 (d, j=i2.〇 Hz, 3H), 7.44-7.46 (m, 2H), 7.54-7.56 (m, 1H), 7.80-7.83 (m, 2H)，10.58 (bs，1H)，及 31P NMR (CDC13, 162 MHz) δ (PPm) 22.10 (s，IP)。中間物1.9 3-N-(苯基-膦醯胺酸甲酯）-5-苯基，2-噻吩甲酸甲酯

如針對中間物1.3所述，由中間物1.8合成中間物1.9。獲得呈油狀之中間物1.9(20%)且特徵為以下光譜數據：4 NMR (CDC13, 400 MHz) δ (ppm) 3.80 (m, 6H), 7.29-7.32 (m, 3H), 7.38-7.42 (m, 3H), 7.46-7.50 (m, 3H), 7.77-7.82 (m, 2H), 8.37 (d, /=12.0 Hz, 1H) ； 31P NMR (CDC13, 162 MHz) δ (ppm) 17.96 (s，IP);及 MS (ESI, EI+) m/z=388 (MH+)。實例1.3 146846.doc •189- 201036988 3-N-(苯基_膦酸胺酸甲酯）-5-苯基，2-嗟吩甲酸（化合物25)

如針對實例1.2所述’由中間物Ϊ.9合成實例1,3。凍乾後獲得呈淺綠色固體狀之所要化合物（23%)且特徵為以下光譜數據：4 NMR (CDC13, 400 ΜΗζ) δ (ppm) 3.73 (d, ^=12.0 Hz, 3H), 7.29-7.80 (m, 12H) ； 31P NMR (CDC13j 162 MHz) δ (ppm) 17.05 (s，IP);及 MS (ESI, EI+) m/z=374 (MH+)。中間物1.10 (2,4-二氣-苯基）-膦酸二乙酯

P-OEt OEt 如針對中間物Ι·1所述，以1,3-二氯-4-碘苯為起始物來製備中間物1.10。中間物1.10(77%)之特徵為以下光譜數據： H NMR (CDC13, 400 MHz) δ (ppm) 1.35 (t, J=8.0 Hz, 3H), 4.12-4.21 (m, 2H), 7.33-7.36 (m, 1H), 7.47-7.49 (m, 1H), 7.92-7.98 (m，1H)，10.33 (s，1H)·’ 31P Nmr (CDCl3, 162 MHz) δ (ppm) 13 47 (s，lp);及 Ms (ESI，ei+) (MH+) 〇中間物1.11 (2,4-二甲基-苯基）-膦酸乙酶 146846.doc 190· 201036988

C1A OH Cl ^OEt 如針對中間物L2所述，以中間物U〇為起始物來製備中間物L11。中間物UK63%)之特徵為以下光譜數據：咕 NMR (CDC13j 400 MHz) δ (ppm) 1.35 (t, y=8.〇 Ηζ? 3H)? 4-12-4.16 (m, 2H), 7.29-7.31 (m, 1H), 7.45.7<47 1H)^ 7.82 7.88 (m, 1H), 10.33 (s，1H) ; 31p NMR (CDC13，162 ❹ MHz) δ (ppm) 15·54 (s, 1P);及 Ms (ESI，ei+) m/z=255 (MH+)。中間物1.12 3-N-[(2,4_二氣-苯基）_膦醯胺酸甲酯]_5(4_氟苯基），2噻吩甲酸甲酯

Ο 如針對中間物ϊ·3所述’以中間物1.11為起始物來製備中間物I· 12。中間物1.12(23%)之特徵為以下光譜數據：ιΗ NMR (CDCI3, 400 MHz) δ (ppm) 1.42 (t, /=8.0 Hz, 3H), 4-25-4.28 (m, 2H), 7.05-7.98 (m, 2H), 7.35-7.37 (m, 1H), 7- 46-7.48 (m, 1H)，7.531-7-57 (m，3H)，8.04-8.09 (m，1H)， 8- 77 (d, J=8.0 Hz, 1H) ； 31P NMR (CDC13, 162 MHz) 6 (PPm) 11.02 (s，ip);及 MS (ESI, EI+) m/z=488 (MH+)。實例1.4 146846.doc -191 - 201036988 3-N-[(2,4-二氣-苯基膦醢胺酸甲酯】_5 (4氟苯基），2_噻吩甲酸（化合物23)

如針對實例1.1所述，由中間物112合成實例1 4。獲得呈油狀之實例1_4(77%)且特徵為以下光譜數據：NMR (CDC13, 400 MHz) δ (ppm) 1.43 (m, 3H), 4.28-4.29 (m, 2H), 7.07 (m, 2H), 7.36-7.56 (m, 5H), 8.05-8.09 (m, 1H), 8.76 (d, J=8.0 Hz, 1H) ； 31p NMR (CDC13j 162 MHz) δ (ppm) 11.13 (s, IP);及]yjs (Esi，ΕΓ) m/z=497 (MNa+)。中間物1.13 3-N-[(2,4-二氣·苯基）_膦醢胺酸乙酯】_5_(4_啦唑并丨15_a]嘧啶-2-基苯基）-2-噻吩甲酸曱酯

如針對中間物1.3所述，以中間物^丨及中間物νΠ·2為起始物來製備中間物1.13。中間物1.13(34%)之特徵為以下光譜數據：4 NMR (DMSOd6，400 ΜΗζ) δ (ppm) 1.34 (t, J~1 Hz, 3H), 3.84 (s, 3H), 4.20 (q, J=7 Hz, 2H), 7.06 (dd, /=4 Hz及 7 Hz, 1H)，7.31 (s, 1H)，7.58 (s，1H)，7.61-7.66 (m, 2H), 7.71-7.76 (m, 2H), 7.80-7.84 (m, 1H), 8.05-8.15 146846.doc •192· 201036988 (m, 3Η), 8.55 (d, J=4 Hz, 1H), 8.67 (d, J=9 Hz, 1H), 9.14 (d，《7=7 Hz，1H);及 MS (ESI, EI+) m/z=586 8 (MH+)。實例1.5 3-N-[(2,4-二氣-苯基）-膦醯胺酸乙酯卜5·(4_吡唑并u，5_a】i 咬-2-基苯基）-2-嗟吩甲酸（化合物“）

Ο Ο 將中間物1.13(0.036 mmol)溶解於第三丁醇（2 ml)中，添加第三丁醇鉀（0.18 mmol)且在37。(：下攪拌反應混合物18小時。以乙酸乙醋稀釋反應混合物且用2 n HC1洗滌。用乙酸乙酯萃取水相，經硫酸鈉乾燥且蒸發至乾。藉由半製備型HPLC(溶離劑：階式梯度為30-70%乙腈之水溶液）純化殘餘物。凍乾後獲得呈黃色固體狀之預期化合物（25%)且特徵為以下光譜數據.4 NMR (CDC13, 400 ΜΗζ) δ (ppm) 1·45 (t，/=7.1 Hz，3H), 4.31 (q，/=7.1 Hz，2H), 6 85 (dd, /-4.2 Hz及 7.1 Hz, 1H), 7.01 (s，ih)，7·38 (dt，《/=2.2 Hz及 8·3 Hz，1H)，7.48 (dd，J=1.9 Hz及 4.7 Hz，1H)，7.59 (s，1H), 7.66-7.72 (m，2H)，7.98-8.03 (m，2H)，8.09 (dd，J=8.1 Hz及 14·〇 Hz, 1H), 8.48 (dd，*/=1.3 Hz及 4.1 Hz, 1H)，8.70 (d， «/-6.8 Hz, 1H), 8.84 (d, /=9.9 Hz, 1H) ； 31p NMR (CDC13, 162 MHz) δ (ppm) 11.02 (s，IP);及 ms (ESI, EI+) m/z=528.85 (MH+) 0 146846.doc -193- 201036988 中間物1.14 3-N-[(2,4-二甲基-苯基)-膦醯胺酸乙酯]-5-(4-吡唑并[l，5-a】嘧啶-2-基苯基）-2-噻吩曱酸甲酯

如針對中間物1.6所述’以中間物1.5及中間物VII.2為起始物來製備中間物1.14。獲得呈黃色固體狀之中間物 1.14(3%)且特徵為]yis (ESI, EI+) m/z=533 (MH+)。實例1.6 3-N-[(2,4-二曱基-苯基）-膦醢胺酸乙酯】-5-(4-吡唑并[l，5-a】嘧啶-2-基苯基）-2-噻吩曱酸（化合物26)

如針對實例1.5所述，以中間物1.14為起始物來製備實例 1.6。獲得呈黃色固體狀之實例1.6(產率7%)，其特徵為以下光譜數據：NMR (CDC13, 400 ΜΗζ) δ (ppm) 2_34 (s， 3H)，2.63 (s，3H)，3.89 (d，·7=13 Hz，3H)，6.83 (dd，J=4.3 Hz及 7.4 Hz，1H), 7·〇1 (s，1H)，7.05-7.13 (m, 2H)，7.q (m 1H)，7.62-7.69 (m，2H), 7.83 (dd, ·7=8 Hz及 14 Hz, ih) 7-96-8.〇3 (m, 2H), 8.45-8.56 (m, 2H), 8.70 (d, J=8 Hz 146846.doc •194- 201036988 1H);及 31p NMR (CDC13, 162 MHz) δ (ppm) 18.81 (s, IP);及 MS (ESI, EI+) m/z=475 (MH+)。中間物1.15 3·Ν-[(2,4-二氯-苯基）-膦醯胺酸乙酯】-5-(4-苯基-乙炔基· 1，3-噻唑）-2-噻吩甲酸甲酯

如針對中間物1.13所述，以中間物VII.4為起始物來製備中間物1.15。獲得中間物1.15(產率26%)且特徵為MS (ESI， EI+) m/z=575/577 (MH+)。實例1.7 3-N-[(2,4-二氣-苯基）-膦醯胺酸乙酯】_5_(4_苯基_乙炔基_ 1,3-噻唑）-2-噻吩甲酸（化合物24)

將中間物1.15(0.078 mmol)溶解於乙醚（15 ml)*，添加第三丁醇鉀（0.39 mmol)且在室溫下攪拌反應混合物！ 5小時。以乙酸乙酯稀釋反應混合物且用2 N hci洗滌。用乙酸乙酯萃取水相，經硫酸鈉乾燥且蒸發至乾。藉由半製備型hplc(溶離劑：階式梯度為30_95%乙腈之水溶液）純化 146846.doc -195- 201036988 殘餘物。凍乾後獲得呈黃色固體狀之實例1.7(43%)且特徵為以下光譜數據：4 NMR (CDC13, 400 ΜΗζ) δ (ppm) 1.41 (t, Hz, 3H), 4.26 (q, /=7 Hz, 2H), 7.32-7.39 (m, 1H), 7.41-7.46 (m, 1H), 7.52-7.62 (m, 6H), 7.98-8.11 (m, 1H), 8.71-8.81 (m, 1H), 8.81-8.86 (m, 1H) ； 31P NMR (CDC13, 162 MHz) δ (ppm) 11.1 (s，IP);及 MS (ESI, EI+) m/z=561/563 (MH+)。中間物1.16 3-N-【(2,4-二甲基-苯基）-膦醯胺酸甲酯]-5-苯基，2-噻吩甲酸甲酯

如針對中間物1.3所述，由中間物1.5合成中間物1.16。獲得呈黃色油狀之中間物1.16(10%)且特徵為MS (ESI, EI+) m/z=4l5.96 (MH+)。實例1.8 3_N-[(2,4-二甲基-苯基）-膦醯胺睃甲酯]_5_苯基，2-噻吩甲酸（化合物27)

在氮氣氛圍下，向中間物1.16(0.14 mmol)之無水THF溶 146846.doc -196· 201036988 液中添加三甲基矽醇化鈉（T]y[S〇Na)。在5〇°C下攪拌溶液 26小時’隨後冷卻至室溫且用1 檬酸溶液淬滅。用乙酸乙醋萃取有機層，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且於真空下浪縮。藉由半製備型HPLC(溶離劑：階式梯度為30-95% 乙腈之水溶液）純化殘餘物，得到4 mg呈淺黃色膠狀之實例Ι·8(7°/。）且特徵為以下光譜數據：ljj NMR (DMSO, 400 MHz) δ (ppm) 2.27 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 3.74 (d, J=11.4 Hz, 3H), 7.14 {br&, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.34-7.44 (m, 3H), 7.53 {brd, 2H), 7.73 (dd, /=13.9 Hz, J=8.2 Hz, 1H), 9.1 (brs, 1H) ； 31P NMR (DMSO, 162 MHz) δ (ppm) 17.08 (s, IP);及 MS (ESI, El.) m/z=401.96 (MH+)。中間物1.17 5-碘·3-Ν-[(2,4-二氣苯基）-膦醢胺酸乙酯】，2-噻吩甲酸甲酯

如針對中間物1.3所述，由中間物1.11及3-胺基-5-碘-2-嗔吩甲酸甲酯（根據WO 2008/043791 A2中之通用程序）合成中間物1.17。獲得呈淺黃色固體狀之中間物1.17(30%)且特徵為以下光譜數據：4 NMR (CDC13, 400 ΜΗζ) δ (ppm) 1-34 (t, J=7A Hz, 3H), 4.10-4.22 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 7.30 (td, J=8.3 Hz, J=2.2 Hz, 1H), 7.39 (dd, 7=4.6 Hz, J=l.9 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.97 (dd, /=14.0 Hz, /=8.3 Hz, 146846.doc -197- 201036988 1H)，8.66 (d，J=10.1 Hz，1H) ; 31P NMR (CDC13, 162 MHz) δ (ppm) 10.92 (s, IP);及 MS (ESI, ΕΓ) m/z=5i9.67 (MH+)。中間物1.18 3-N-[(2,4-二氣苯基）-膦醯胺酸乙酯]-5-苯基，2-噻吩甲酸甲酯

向於〇]^?/112〇混合物（2 1111/0_35 1111)中之中間物1.17(0.23 mmol)中依序添加苯國酸（0.26 mmol)、碳酸鈉（0.68 mmol) 及肆（三苯膦）鈀（0)(0.011 mmol)。在80°C下於密封管中攪拌所得混合物5小時，降至室溫，以乙酸乙酯稀釋且轉移至分液漏斗中。添加1 M HC1水溶液且萃取有機層兩次。以鹽水洗滌經合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且於真空下濃縮。藉由急驟層析（溶離劑：階式梯度為乙酸乙酯（0-30%) 之石油醚溶液）純化殘餘物，得到中間物1.1 8(70%)。中間物1.18之特徵為以下光譜數據：4 NMR (CDC13，400 MHz) δ (ppm) 1.44 (t, J=7.1 Hz, 3H), 3.90 (s, 3H), 4.20-4.36 (m, 2H), 7.33-7.42 (m, 4H), 7.47 (dd, J=4.6 Hz, /=1.9 Hz, 1H), 7.57-7.61 (m, 3H), 8.08 (dd, J=14.0 Hz, J=8.3 Hz, 1H), 8.78 (d, /=10.2 Hz, 1H) ； 31P NMR (CDC13, 162 MHz) δ (ppm) 10.98 (s, 1P);及 MS (ESI, EI+) m/z=491.77 146846.doc •198- 201036988 (MH+)。實例1.9 3-N_[(2,4_二氣苯基）_膦醯胺酸乙酯】_5_苯基，2-噻吩甲酸 (化合物28)

^ 如針對實例1.1所述，由中間物1.18合成實例1.9。獲得呈〇米色粉末狀之實例1.9(51%)且特徵為以下光譜數據1 Η NMR (DMSO, 400 MHz) δ (ppm) 1.31 (t, /=7.0 Hz, 3H), 4.07-4.23 (m, 2H), 7.32-7.46 (m, 4H), 7.48-7.64 (m, 3H), 7.57-7.61 (m, 3H), 7.77 (brd, J=2.8 Hz, 1H), 8.04 (dd, •/=13.6 Hz，J=8.4 Hz, 1H) ; 31P NMR (DMSO, 162 MHz) δ (ppm) 9.94 (s，IP);及 MS (ESI, EI+) m/z=411.83 (M-[C02H]2H+)。 Q 中間物1.19 3-N-[(2,4-二氣苯基）-膦醯胺酸甲酯卜5_(4-氰基苯基），2-噻吩甲酸甲酯

如針對中間物I· 18所述，使用4-氰基苯基酬酸由中間物 1.17合成中間物I.丨9。獲得呈白色粉末狀之實例L丨9(42〇/〇) 146846.doc •199- 201036988 且特徵為以下光譜數據：4 NMR (CDC13, 400 MHz) δ (PPm) 1.36 (t, J=7.1 Hz, 3H), 3.83 (s, 3H), 4.10-4.27 (m, 2H), 7.30 (td, 7=8.3 Hz, J=2.2 Hz, 1H), 7.41 (dd, J=4.6 HZj Hz, 1H), 7.57-7.64 (m, 4H), 7.69 (s, 1H), 8.00 (dd, Hz, J=8.3 Hz, 1H), 8.70 (d, J=10.4 Hz, 1H) ； 3lp

NMR (CDC13，162 MHz) δ (ppm) 11.12 (s, IP);及]VIS (ESI, El+) m/z=494.84 (MH+) ° 實例1.10 3-N-[(2,4-二氣苯基）·膦醯胺酸乙酯】-5-(4-氰基苯基），2-令吩甲酸（化合物29)

向於第三丁醇（2 ml)中之中間物ι·19(〇.ι〇 mm〇1)中添加第三丁醇鹽（0」mmol)。在45r下攪拌溶液5小時接著冷卻至室溫，以乙酸乙酯稀釋且轉移至分液漏斗中。添加i M HC1水溶液且萃取有機層兩次。以鹽水洗滌經合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且於真空下濃縮。藉由急驟層析（溶離劑：階式梯度為甲醇（0-20%)之二氣曱烷溶液）純化殘2 物，得到米色殘餘物，使其自乙醇中沈澱得到呈灰白色於末狀1之純實例L10(31%)。實例〖1〇之特徵為以下光譜^ 據：4 NMR (DMSO, 400 ΜΗζ) δ (ppm) 1.30 (t，J=7 /取 3H)，4.〇5-4.17 (m，2H)，7 43 (s，1H)，7 % (㈣，% 取 146846.doc •200- 201036988 1H), 7.64-7.84 (m, 4H), 7.99 (dd, /=13.7 Hz, /=8.2 Hz, 1H), 10.72 (brd, J=8.〇 Hz, 1H) ； 31P NMR (DMSO, 162 MHz) δ (ppm) 10.21 (s, IP);及 MS (ESI, EI+) m/z=436.80 (M-[C02H]2H+)= 實例1.11 3-N-[(2,4-二氣苯基）_膦醯胺酸乙酯]_5_(4_氣苯基），2噻吩甲酸（化合物30)

如針對製備中間物1.18所述，使中間物][.17與4_氯苯基_ 酸縮合。在常規處理及藉由矽膠急驟層析純化後，預期5_ (4-氯苯基）噻吩衍生物之純度足以在如針對實例11〇所述之相同條件下用第三丁醇鹽之第三丁醇溶液處理。獲得呈白色粉末狀之實例1.11(32%，由中間物117製備）且特徵為〇以下光譜數據：4 NMR (DMSO, 400 ΜΗΖ) δ (ppm) 1.32 (t, 7=7.1 Hz, 3H), 4.10-4.25 (m, 2H), 7.44 (s, 1H), 7 47-7.74 (m, 4H), 7.80 (dd, J=4.3 Hz, J=1.8 Hz, iH), 8.05 (dd ^=13.7 Hz, 7=8.3 Hz, 1H), 8.82 (brd, J=8.3 Hz, 1H) ； 31p NMR (DMSO, 162 MHz) δ (ppm) 9.90 (s，1P);及则（ESI， ΕΓ) m/z=491.7 (MH+)。實例1.12 3-N-[(2,4-二氣苯基）-膦醯胺酸乙醋]-5-(3,4-二氣苯基）2 146846.doc -201 - 201036988 噻吩甲酸（化合物31)

如針對製備中間物118所述，使中間物117與3,4_二氣苯 s。在常規處理及藉由石夕膠急驟層析純化後，預期5-(3,4-二氯苯基）噻吩衍生物之純度足以在如針對實例 1_1〇所述之相同條件下用第三丁醇鹽之第三丁醇溶液處理。獲得呈白色粉末狀之實例112(3〇%，由中間物[I?製 )特徵為以下光譜數據：4 NMR (DMSO, 400 ΜΗζ) δ (ΡΡ ) .31 J-7.1 Hz, 3H), 4.07-4.23 (tn, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.51-7.83 (m, 5H), 8.04 (dd, J=13.8 Hz, J=8.3 Hz, 1H)，9.54 咖s, 1H) ; 3lp 匪R (DMS〇, 162 MHz) δ ③㈣ 10.08 (s，ip);及 ms (ESI, EI+) m/z=525.68 (MH+)。實例1.13 ^ [(2,4-一氣苯基）-膦酿胺駿乙醋i_5_(4_苯甲氧基苯基）， 2-噻吩甲酸

如針對製備中間物1.1 8所述，使中間物ι·17與4_苯曱氧基苯蝴酸縮合。在常規處理及藉由矽膠急驟層析純化後，預期5-(4-苯甲氧基苯基）噻吩衍生物之純度足以在如針對實 146846.doc -202- 201036988 例Ι· 10所述之相同條件下用第三丁醇鹽之第三丁醇溶液處理。獲得呈白色粉末狀之實例113(32%，由中間物117製備）且特徵為以下光譜數據：ljj NMR (DMSO, 400 ΜΗζ) δ (Ppm) 1.32 (t, J=7.1 Hz, 3H), 4.08-4.25 (m, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.51-7.83 (m, 5H), 5.14 (s, 2H), 7.07 (brd, J=8.8 Hz, 1H), 7.26-7.56 (m, 8H), 7.61 (brd, /=8.3 Hz, 1H), 7.79 (dd, *^-4.4 Hz, J=i.8 Hz, 1H), 8.06 (dd, /=8.4 Hz, 7=13.7 Hz, 1H)，8.92 (卜d，/=8.5 Hz, 1H);及 MS (ESI, EI+) m/z=517.8 (M-[C02H]H+)。實例1.14 3_N-[(2,4-二氣苯基）-膦醯胺酸乙SI ]-5-[4-苯并[b】噻吩-2- 基]-苯基），2_噻吩曱酸

如針對製備中間物118所述，使中間物j 17與苯并[b]噻吩-2-綳酸縮合。在常規處理及藉由矽膠急驟層析純化後，預期5'([4-苯并[b]噻吩-2-基]-苯基）噻吩衍生物之純度足以在如針對實例I· 1 〇所述之相同條件下用第三丁醇鹽之第三丁醇'合液處理。獲得呈淺黃色粉末狀之實例1.14(47%，由中間物1.17製備）且特徵為以下光譜數據：1]H NMR (DMSO, 400 MHz) δ (ppm) 1.33 (t, J=7Λ Hz, 3H), 4.09-(m, 2H), 7.40 (m, 3H), 7.64 (brd, J=8.4 Hz, 1H), 7.75- 146846.doc 201036988 7.91 (m，3H)，7.97 (m，1H)，8.05 (dd, /=13.7 Hz，J=8,4 Hz 1H)，8.95 (6rs，1H);及 MS (ESI, ΕΓ) m/z=511.7 (MH+)。中間物1.20 (2-氟-4-氣-苯基）-鱗酸二乙醋

c,jaF

如針對中間物Ι· 1所述’以4-氯-2-氟-块苯為起始物來製備中間物1.20。中間物1.20之特徵為以下光譜數據：lH NMR (CDC13，400 MHz) δ (ppm) 1.36 (t，J=4.0 Hz，6H)， 4-13-4.22 (m, 4H), 7.16-7.27 (m, 2H), 7.78-7.83 (m, 1H);

P NMR (CDC13, 162 MHz) δ (ppm) 18.02 (s, IP);及 MS (ESI，EI+) m/z=243 (MH+)。中間物1.21 (2 -氣-4-氣-苯基）-麟酸乙醋

如針對中間物1.2所述，以中間物1.20為起始物來製備中間物1.21。中間物1.22 3-N-[(2-氟_4_氣苯基）-膦醢胺酸乙酯]-5-[4-(呋喃并[3,2-b] 吡啶-2-基苯基）】，2-噻吩甲酸甲醋 146846.doc -204- 201036988

如針對中間物Ι·3所述，以中間物1.21及中間物vil.6為起始物來製備中間物1.22。中間物1.22之特徵為以下光譜數據.NMR (DMSO, 400 ΜΗζ) δ (ppm) 1.33 (m, 3Η)，3.85 (m，3H), 4.20-4.21 (m, 2H)，7.34-8.53 (7m，12H);及 NMR (CDC13, 162 MHz) δ (ppm) 8.73 (s，IP)。實例1.15 3-N-【(2-氟-4-氣苯基）-膊酿胺酸乙輯】_5_【4_(咬鳴并[3,2_b】 "Λ咬-2-基苯基）】，2-喧吩甲酸

按照針對實例I· 10所述之條件’以中間物122為起始物〇來製備實例。實例1.15之特徵為以下光譜數據：lH NMR (DMSO，400 MHz) δ (ppm) 1,31 (t，/=8.0 Hz，3H)， 4.13-4.17 (m，2H)，7.32 (m，1H)，7.45 (m，2H)，7.60 (m，

3H), 7.70 (m, 3H), 7.82-7.88 (m, 3H), 8.5 (m, 1H) ； 31P NMR (CDC13, 162 MHz) δ (ppm) 8.92 (s, IP) ； 19F NMR (CDC13，376 MHz) δ (ppm) -102.28 (s，！f);及 MS (ESI, EI+) m/z=556.77 (MH+) ° 146846.doc -205- 201036988 流程25

中間物II.1 3-N-甲基-N-[(2,4-二甲基-苯基）_鱗酿胺酸甲酯】_5_(4氣苯基），2-噻吩甲酸甲酯

在氮氣下’向中間物1.6(0.11 5 mmol)於無水二曱基曱醯胺（1，5 ml)中之溶液中添加氫化納（油中6〇%分散液，〇. 173 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物5分鐘且添加2_溴丙烷。在60°C下加熱溶液隔夜。使反應混合物冷卻至室溫，且以乙酸乙S旨稀釋。用水萃取後，經硫酸鈉乾燥有機相且蒸發至乾。經矽膠（溶離劑：階式梯度為乙酸乙酯（〇_7〇0/〇)之石油喊溶液）過濾粗混合物，得到中間物丨，其無需進一步純化即可用於下—步驟。實例II.1 3-N-甲基-N-[(2,4-二甲基-苯基膦酿胺酸曱酯]_5_(4-氟苯基），2-噻吩甲酸（化合物32)

146846.doc •206- 201036988 如針對實例1.2所述，由中間物Π. 1合成實例II. 1。凍乾後獲得呈淺綠色固體狀之實例II. 1(5%，經2個步驟）且特徵為以下光譜數據：β NMR (CDC13, 400 ΜΗζ) δ (ppm) 2.37 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 3.05 (d, /=8.0 Hz, 3H), 3.88 (d, /=12.0 Hz, 3H), 6.97 (s, 1H), 7.06-7.12 (m, 4H), 7.47-7.51 (m, 2H), 7.67-7.69 (m, 1H) ； 31P NMR (CDC13, 162 MHz) δ (ppm) 26.68 (s, IP) ； 19F NMR (CDC13, 376 MHz) δ (ppm)-111.79 (s，IF);及 MS (ESI, EI+) m/z=456 (MNa+)。中間物II.2 3-N-異丙基-N-[(2,4-二甲基-苯基）-膦醯胺酸乙酯卜5-(4-氟苯基），2-噻吩甲酸甲酯

在氮氣下’向中間物1.3(0.223 mmol)於無水二曱基曱醯〇胺（2.2 1111)中之溶液中添加碳酸鉀（115111111〇1)，接著添加 2-破丙烧（0.892 mmol)。在60°C下攪拌反應混合物1天且在 8〇°C下再攪拌3天。藉由添加乙酸乙酯終止反應且用i M NaOH水溶液中和。萃取後，經硫酸鈉乾燥有機相且蒸發至乾。經由矽膠（溶離劑：階式梯度為乙酸乙酯（〇_3〇%)之石油醚溶液）純化粗混合物，得到中間物II_2(34%)，其特徵為以下光譜數據：iH NMR (CDCl3, 4〇〇 ΜΗζ) δ (ppm) (m, 3Η), 1.21-1.23 (m, 3H), 1.26-1.30 (m, 3H), 146846.doc -207- 201036988 2.30 (s, 3H)，2.57 (s, 3H)，3.71 (s，3H)，4.02-4.06 (m，1H), 4.17-4.19 (m, 2H), 6.91-7.13 (m, 5H), 7.46-7.52 (m? 3H)； 31P NMR (CDC13，162 MHz) δ (ppm) 20.77 (s，IP) ;

NMR (CDC13，376 MHz) δ (ppm) -112.22 (s，IF);及 MS (ESI, EI+) m/z=490 (MH+) ° 實例Π.2 3-N-異丙基-N-[(2,4-二甲基-苯基）-膦醢胺酸乙酯】_5_(4_敗苯基），2-噻吩甲酸（化合物33)

如針對實例I_ 1所述，由中間物ΙΙ·2合成實例Π.2。來乾後獲得呈白色固體狀之所要化合物（44%)且特徵為以下光譜數據：1H NMR (CDC13, 400 ΜΗζ) δ (ppm) 1.08-1.12 〇,

6Η), 1.22-1.26 (m, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 4.0-4.10 (m, 3H), 6.89-7.10 (m, 5H), 7.42-7.54 (m, 3H) ； 31P NMR (CDC13, 162 MHz) δ (ppm) 21.45 (s, IP) ； 19F NMR (CDC13，376 MHz) δ (ppm) -114.62 (s，IF);及 MS (ESI, EI+) m/z=476 (MH+)。流程26

1 M NaOH 之 MeOH溶液

146846.doc -208 - 201036988 中間物III. 1 3-N-[(2,4-二甲基-苯基）_膦醢胺酸】_5 (4氣苯基），2_噻吩甲酸甲酯

在氮氣下’向中間物I 3(0.112 mmol)於無水l，2-二氯乙烷（5.0 ml)中之溶液中添加三乙胺（〇 672 mm〇1)，接著添加溴化三甲基矽烷（0.559 mmo丨）。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。隨後添加曱醇且蒸發溶劑至乾。藉由C18逆相層析 (溶離劑.階式梯度為乙腈（0-5〇%)之水溶液）純化粗混合物，得到呈三乙基銨鹽形式之中間物111.1(85%)，其特徵為以下光譜數據：1H NMR (CDC13, 400 ΜΗζ) δ (ppm) 2.16 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 6.83-6.88 (m, 4H), 7.36 (m, 3H), 7.84-7.99 (m, 2H) ； 31P NMR (CDC13, 162 MHz) δ (ppm) 7.40 (s, IP) ； 19F NMR (CDC13, 376 MHz) δ (ppm) > 112.22 (s，IF);及MS (ESI, ΕΓ) m/z=490 (MH+)。實例ni l 3-N-[(2,4-二甲基-苯基）-膦醢胺酸】-5-(4-氟苯基），2-噻吩甲酸 146846.doc • 209- 201036988

將中間物in.1(0 088 mmol)溶解於甲醇（1 3叫與i職氧化鈉水溶液（1.3 ml)之混合物中。在室溫下攪拌溶液4 天。束乾反應混合物且經由c丨8逆相層析純化。以水溶離鈉鹽形式之實例HI. 1且凍乾得到黃色固體（48%)，將其凍乾且特徵為以下光譜數據：ijj NMR (CDC13，400 ΜΗζ) δ (PPm) 2.13 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 6.83 (m, 2H), 6.90-6.95 (m, 2H), 7.21 (s, 1H), 7.39-7.42 (m, 2H), 7.66-7.72 (m, 1H) ； 31P NMR (CDCI3, 162 MHz) δ (ppm) 8.74 (s, IP)； 19F NMR (CDC13, 376 MHz) δ (ppm) -116,82 (s, IF);及 MS (ESI，ΕΓ) m/z=404 (ΜΗ·) o 流程27

R3 丫 R2

ΎΓ THF O

I—R5 KOAc Pd(OAc)2

146846.doc -210- 201036988 中間物IV.1 3-(溴甲基）噻吩_2_甲酸甲酯

MeO

Ο Ο

在氮氣下、於回流下，加熱3_甲基噻吩甲酸甲酯 (13.2 mmol)、Ν-溴代丁二醯亞胺（13 2 mm〇1)及催化量之偶氮二異丁腈於四氯化碳中之混合物。以5〇〇 w uv燈照射反應混合物1.5小時’冷卻至室溫且隨後以〇 45 μιη一次性過濾杯（autocup)過濾，接著蒸發濾液。藉由矽膠層析（溶離劑1式梯度為3-5%乙喊之石油喊溶液）純化殘餘物，得到2.13 g中間物IV.1(69%)，其特徵為士 NMR (cDCL 400 MHz) δ (ppm) 3.90 (s, 3H), 4.92 (s, 2H), 7.18 (d, 7=5.3 Hz, 1H), 7.47 (d, /=5.3 Hz, 1H) 〇中間物IV.2 Ο 3-亞甲基[(2,4-二甲基-苯基）_亞膦酸乙酯]噻吩_2甲酸甲酯

在室溫下 '於氮氣下，將溴化2,4-二甲基笨基鎂（11 5 mmol)於THF中之0.5 Μ溶液添加至氯亞磷酸二乙酯（13 8 mmol)於THF(30 ml)中之溶液中。接著在回流下加熱反應混合物1小時45分鐘’隨後逐份添加中間物ιν ι(ι3 8 mmol)且使反應混合物回流1.5小時。其後，使反應混合物 U6846.doc -211 · 201036988 冷卻至室溫且用水（pH 5)淬滅，傾析，用乙酸乙酯萃取。合併有機相’經硫酸鈉乾燥且蒸發至乾。藉由矽膠層析 (溶離劑··階式梯度為〇-5〇/〇甲醇之二氣甲烷溶液）純化殘餘物’得到3.15 g中間物IV.2(73%)，其特徵為以下光譜數據：4 NMR (CDC13, 400 ΜΗζ) δ (ppm) 1.29 (t，《/=7.0 Hz 3H), 2.33 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.85-3.99 (m, 3H), 4.06-4.11 (m, 1H), 7.00-7.02 (m, 2H), 7.13 (dd, J=5.2

Hz及 1.6 Hz, 1H), 7_39 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.54 (dd, J=7 6 Hz及 12.4 Hz, 1H) ; 31P NMR (CDC13, 162 MHz) δ (ppm) 39.9 (s，IP);及 MS (ESI，EI+) m/z=353 (MH+)。中間物IV.3 3-亞甲基【(2,4-二甲基-苯基）-亞膦酸乙醋】_5_(4_氟苯基）嗟吩-2-甲酸甲酯

在室溫下，將中間物IV.2(0.87 mmol)添加至4-氣磁苯 (0.44 mmol)於二甲基乙醯胺中之溶液中。添加乙酸钟 (0.87 mmol)及乙酸把（〇.1 mmol)，密封反應容器且在14〇〇c 下加熱6小時。隨後’使反應混合物冷卻至室溫且傾倒入水中，用二氯甲炫萃取’經硫酸鈉乾燥且蒸發至乾。藉由製備型HPLC(溶離劑：階式梯度為乙腈（30-95%)之水溶液）純化殘餘物，得到1 6 mg中間物IV.3(8°/。），其特徵為以下 146846.doc -212- 201036988 光譜數據：4 NMR (CDC13, 400 MHz) δ (ppm) 1.22 (t， /=7.0 Hz, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.80-3.90 (m, 3H), 4.01-4.07 (m, 1H), 6.94-7.03 (m, 4H), 7.16 (s, 1H), 7.40-7.60 (m, 3H) ； 31P NMR (CDC13, 162 MHz) δ (ppm) 39.9 (s, IP) ; 19F NMR (CDC13, 376 MHz) δ (ppm) -112.3 (s，IF);及 MS (ESI，EI+) m/z=447 (MH+)。實例IV.l 3-亞甲基【(2,4-二甲基-苯基）-亞膦酸乙酯】_5-(4_氟苯基）噻吩-2-甲酸

將中間物IV.3(0.036 mmol)溶解於曱醇（0.50 ml)與2 Μ氫氧化鈉水溶液（0.50 ml)之混合物中。在室溫下授拌溶液4 小時。隨後添加水且藉由添加2 N HC1水溶液使溶液酸化〇至pH 1。用一氣甲烧萃取後’合併有機相且經硫酸納乾燥並漠縮。藉由碎膠層析（溶離劑：階式梯度為曱醇（0_10〇/〇) 之一氣甲烧溶液）純化殘餘物，且隨後於乙謎中濕磨，得到5 mg呈米色粉末狀之實例IV1(32%)，其特徵為以下光譜數據：NMR (DMSOd6, 400 ΜΗζ) δ (ppm) 1.19 (t， J=6.8 Hz, 3H), 2.28 (s, 3H), 3.81-3.89 (m, 1H), 3.92-4.02 (m, 2H), 4.10-4.25 (m, 1H), 6.99 (s, 1H), 7.05-7.10 (m, 2H), 7.20-7.24 (m, 2H), 7.42-7.53 (m, 2H), 7.58-7.63 (m, 146846.doc •213- 201036988 1H) ； 31P NMR (DMSOd6, 162 MHz) δ (ppm) 41.5 (s, IP)； 19F NMR (DMSOd6, 376 MHz) δ (ppm) -114.4 (s，IF);及 MS (ESI，EI+) m/z=433 (MH+)。流程28

中間物V.l 3 -甲基-5-苯基-嗟吩-2-甲酸甲醋

在室溫下，以氮氣使4-鐵苯（9·6 mmol)及3-甲基嗟吩-2-甲酸甲酯（19.2 mmol)於二曱基乙醯胺（20 ml)中之溶液脫氣 15分鐘。添加乙酸鉀（0.87 mmol)及乙酸鈀（〇〇2 mm〇i)，密封反應容器且在15〇°C下加熱1小時。隨後，使反應混合物冷部至室溫且傾倒入水中，用二氣甲烷萃取，用鹽水洗務’經硫酸鈉乾燥且蒸發至乾。藉由矽膠層析（溶離劑：梯度為3%乙喊之石油謎溶液）純化殘餘物，得到1 〇〇 mg呈黃色固體狀之中間物V.l(22%)，其特徵為以下光譜數據： 146846.d〇c •214- 201036988 1ίΆ NMR (CDC13, 400 MHz) δ (ppm) 2.57 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 7.13 (s, 1H), 7.32-7.34 (m, 3H), 7.59-7.64 (m, 2H)；及 MS (ESI, ΕΓ) m/z=233 (MH+)。中間物V.2 3-(溴甲基）-5-苯基·嗟吩-2-甲酸甲酯

〇在氮氣下、於回流下，加熱中間物 V. 1(2.07 mmol)、N- 溴代丁二醯亞胺（2.07 mm〇i)及催化量之偶氮二異丁腈於四氮化碳中之混合物。以500 w UV燈照射反應混合物1小時冷卻至至溫且隨後以〇·45 μηι —次性過滤杯過滤，接著蒸發濾液。藉由矽膠層析（溶離劑：階式梯度為〇_5%乙醚之石油醚溶液）純化殘餘物，得到616 mg呈黃色固體狀之中間物V.2(80%)，其特徵為iH NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (Ppm) 3.92 (s, 3H), 4.92 (s, 2H), 7.38 (m, 4H), 7.61-7.64 (m, 2H)。中間物V.3 3_亞甲基[(2,4-二甲基-笨基）_亞膦酸乙酯卜5苯基-噻吩_2_ 甲酸甲酯

在室溫下、於氮氣下

將溴化2,4-二甲基笨基鎂（〇 7 J 146846.doc -215- 201036988 mmol)於THF中之0.5 M溶液添加至氯亞磷酸二乙醋（〇85 mmol)於THF(3 ml)中之溶液中。接著在回流下加熱反應混合物2小時，隨後逐份添加中間物v.2(〇.85 mm〇i)且使反應混合物回流2小時。其後，使反應混合物冷卻至室溫且用水（pH 1)淬滅，以飽和碳酸氫鈉溶液（pH 7_8)鹼化，用乙酸乙酯萃取，經硫酸鈉乾燥且蒸發至乾，得到含有一些H_ 亞膦酸酯之粗物質。將殘餘物溶解於乙腈中且添加N，〇_ (雙二曱基矽烷基）乙醯胺（0.36 mmol)。使反應混合物回流 2小時。隨後’使反應混合物冷卻至室溫且用水淬滅，蒸發乙腈’且用二氣曱院萃取水相，經硫酸納乾燥且蒸發至乾。藉由矽膠層析（溶離劑：階式梯度為〇_5%甲醇之二氯甲烷溶液）及半製備型HPLC(溶離劑：階式梯度為30-95% 乙腈之水溶液）純化殘餘物，得到70 mg呈黃色漿狀之中間物ν·3(23°/〇)，其特徵為以下光譜數據：士 NMR (CDC13, 400 MHz) δ (ppm) 1.23 (t, /=6.8 Hz, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.81-3.92 (m, 3H), 4.01-4.09 (m, 1H), 6.90-7.00 (m, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.23-7.36 (m, 3H), 7.45-7.57 (3 J=7.6, 3H) ； 31P NMR (CDC13, 162 MHz) δ (ppm) 39.97 (s, IP);及 MS (ESI, EI+) m/z=429 (MH+)。實例V.l 3-亞甲基【(2,4-二甲基-苯基）-亞膦酸乙酯]-5-苯基-噻吩-2-

146846.doc -216- 201036988 將中間物V.3(0.〇54 mmol)溶解於甲醇〇 ^^與]M氫氧化鈉水溶液（1 ml)之混合物中。在室溫下攪拌溶液4小時。隨後添加水且藉由添加2 N HC1水溶液使溶液酸化至pH !。用二氯曱烷萃取後’合併有機相且經硫酸鈉乾燥並濃縮。藉由半製備型HPLC(溶離劑：階式梯度為30-95%乙腈之水溶液）純化殘餘物，得到2〇 mg呈淺黃色固體狀之實例〇 V-l(44%)，其特徵為以下光譜數據：1]a NMR (CDC13，400 MHz) δ (ppm) 1.33 (t, J=6.8 Hz, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.53 (s, 3H)，3.73-3.88 (m，ih)，3.89-4.08 (m，2H)，4.11-4.25 (m， 1H), 6.98 (s, 1H), 7.02-7.12 (m, 2H), 7.29-7.45 (m, 3H), 7.46-7.7 (m, 2H), 7.60-7.72 (m, 1H) ； 31P NMR (CDC13, 162 MHz) δ (ppm) 41 9 (s，ip) ; (ESI，EI+) m/z=415 (MH+)。

R5

TMSBr CH2CI2 流程29

(COCI)2 MeOH

NaOH MeOH

中間物VI.1 3-亞甲基[(2,4-二甲基·苯基）_一元膦酸]_5_苯基_噻吩_2_甲 146846.doc •217- 201036988 酸曱酯

在室溫下、於氮氣下’向中間物v 3(〇11 mmol)於二氯曱烧（2 ml)中之溶液中逐滴添加溴化三曱基矽烧（〇 55 mmol)。在室溫下授拌反應混合物2小時，用曱醇淬滅且蒸發。藉由石夕膠層析（溶離劑：階式梯度為含有數滴乙酸之〇_ 5%曱醇之二氯甲烷溶液）純化殘餘物，得到59 mg中間物 VI.1，其特徵為以下光譜數據·· ijj NMR (CDC13, 400 MHz) δ (ppm) 2.13 (s，3H)，2.36 (s，3H)，3.40-3.90 (m，5H), 6.61-6.73 (m, 1H), 6.74-6.84 (m, 1H), 6.89-7.04 (m, 1H), 7.11-7.24 (m, 3H), 7.25-7.37 (m, 2H), 7.38-7.50 (m, 1H)；

P NMR (CDC13，162 MHz) δ (ppm) 39.22 (s，IP);及 MS (ESI, EI+) m/z=401 (MH+)。中間物VI.2 3-亞甲基[(2,4-二甲基-苯基）_亞膦酸甲酯】_5_苯基_噻吩_2_

在室溫下、於氮氣下，向中間物VI. 1(0.11 mmol)於二氣曱烧（2 ml)中之溶液中添加催化量之二甲基甲醯胺及乙二 146846.doc -218 - 201036988 醯氯（0.33 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時，接著添加甲醇（0.5 ml)且繼續攪拌1小時。將所得混合物蒸發至乾’得到56 mg粗中間物VI.2，其特徵為MS (ESI，EI+) m/z=415 (MH+)。實例VI.l 3-亞甲基[(2,4-二甲基-苯基）-亞膦酸甲醋】_5_苯基―雀吩_2_ 甲酸

將中間物VI.2(0· 11 mmol)溶解於甲醇（0.5 ml)與2 Μ氫氧化鈉水溶液（0,5 ml)之混合物中。在室溫下攪拌溶液4小時。隨後添加水且藉由添加2 N HC1水溶液使溶液酸化至 pH 3。用乙酸乙酷萃取後，合併有機相且經疏酸納乾燥並濃縮。藉由半製備型HPLC(溶離劑：階式梯度為30-95%乙〇腈之水溶液）純化殘餘物，得到21 mg呈白色固體狀之實例 VI_1(48% ’經3個步驟），其特徵為以下光譜數據·· ιΗ NMR (CDC13, 400 MHz) δ (ppm) 2.25 (s, 3H)，2.44 (s，3H)， 3.65 (d, J=11.2 Hz, 3H), 3.71-3.85 (m, 1H), 3.88-4.04 (m, 1H), 6.89-7.05 (m, 3H), 7.21-7.36 (m, 3H), 7.39-7.49 (m, 2H), 7.50-7.622 (m, 1H) ； 31P NMR (CDC13, 162 MHz) δ (ppm) 43,46 (s，IP);及 MS (ESI, EI+) m/z=401 (MH+)。流程30 146846.doc -219- 201036988

dmf/h2o 中間物VII.1 3-(雙[第三丁氧基羰基]胺基）_5爷啦唑并丨啶_2 基-苯基）-2-噻吩甲酸甲_

將3-(雙[第三丁氧基羰基]胺基）_5_碘_2_噻吩甲酸曱酯 mmol)及2-[4-(4_4,4,5,5_四曱基飞3，：氧硼味_2_基）苯基] 吡唑并[l，5a]嘧啶（14 mm〇1)溶解於二甲基曱醯胺μ) 中。添加碳酸鈉（4 mm〇i)之水（2.5 ml)溶液及肆（三苯膦）鈀 (0.1 mmol)。在1 〇〇°c下加熱反應混合物3小時。隨後使反應混合物冷卻至室溫且蒸發。使殘餘物分配於水與二氣甲烧之間。用一乳甲烧萃取水相，經硫酸納乾燥且蒸發至乾。藉由矽膠層析（溶離劑：階式梯度為5_5〇%乙酸乙酯之石油醚溶液）純化殘餘物’得到1 〇〇 nig( 1 8%)呈淺黃色固體狀之中間物VII.1，其特徵為以下光譜數據：ijj NMR (CDC13, 400 MHz) δ (ppm) 1.48 (s, 18H), 3.87 (s, 3H), 6.84 (dd，J=7 Hz&4Hz，1H)，7.04(s，1H)，7.19(s，1H)，7.71-7.75 (m, 2H), 8.03-8.07 (m, 2H), 8.49 (d, J=4 Hz, 1H), 8.70 (d, /=7 Hz, 1H);及 MS (ESI, EI+) m/z=574 (MNa+)。 146846.doc •220· 201036988 中間物VII.2 3-胺基-5 (4-吡唑并（1，5_a]嘧啶-2_基苯基）2噻吩曱酸甲酯 h2n

將中間物VII.1(0.18 mmol)溶解於二氯甲烷（1 ml)中且添加三氟乙酸（0.2 ml)。在室溫下攪拌反應混合物3小時，且隨後蒸發至乾。使殘餘物分配於水與二氯甲院之間。以二風曱烧萃取水相，經硫酸納乾燥且蒸發至乾，得到6 〇呈黃色固體狀之中間物VII.2，其特徵為以下光譜數據： 'H NMR (DMSOd6, 400 MHz) δ (ppm) 3.74 (s, 3H), 6.61 (s, 2H), 7.03-7.08 (m, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.72-7.77 (m, 2H), 8.08-8.13 (m, 2H), 8.55 (dd，/=1.8 Hz及 4 Hz, 1H)，9.14 (ddd，*7=1 Hz，1.7 Hz 及 7 Hz, 1H);及]viS (ESI, EI+) m/z=350.9 (MH+)。中間物VII.3 3-(雙[第三丁氧基羰基1胺基）-5-(4-苯基-乙炔基4,3-噻唑）_ 2-噻吩甲酸甲酯

將3-(雙[第三丁氧基羰基]胺基）-5_硬-2-嗟吩甲酸曱酯 146846.doc -221 - 201036988

笨基]乙炔基）1，3-«塞唑（〇·9ΐ mm〇1)溶解於二甲基甲醯胺（24 ml)中。添加碳酸鈉（4 mm〇1)及肆（三苯膦）鈀（〇i 在100C下，於MPS密封管中加熱反應混合物3 5小時。隨後使反應混合物冷卻至室溫且過濾。使濾液分配於水與二氯甲烧之μ。用三氯甲院萃取水才目，經硫酸納乾燥且蒸發至乾。藉由矽膠層析（溶離劑：階式梯度為5 5〇%乙酸乙酯之石油喊/谷液）純化殘餘物，得到369 mg(7.5%)呈棕色固體狀之中間物ΥΠ.3，其特徵為lH NMR (CDCl3, 4〇〇 MHz) § (ppm) 1.45 (s, 18H), 3.87 (s, 3H), 7.15 (s, 1H), 7.61 (s, 5H)，8.83 (d，J=2 Hz, 1H)。中間物VII.4 3-胺基-5-(4-苯基-乙炔基·噻唑广2_噻吩甲酸甲酯

如針對中間物VII.2所述，以中間物VII.3為起始物來製備中間物VII.4。獲得呈棕色固體狀之中間物νπ 4，其特徵為 MS (ESI, EI+) m/z=341 (MH+)。中間物VII.5 3 (雙丨第二丁氧基徵基]胺基）-5-(4-吱喃并【3,2-1)】吼咬-2-基苯基）-2-噻吩甲酸甲酯 146846.doc -222- 201036988

以3-(雙[第三丁氧基羰基]胺

中間物VII.5無需純化即可用於下一步驟。如針對中間物VII.1所述基）-5-碘-2-噻吩甲酸甲酯, 氧蝴呔-2-篡、贫I 1 〇土中間物VII.6 3_胺基-5·(4-咬*并【3,2仲比唆_2_基*基）_2_嗟吩？酸甲醋

如針對中間物VII.2所述，以中間物νιι.5為起始物來製備中間物VII.6。獲得呈棕色固體狀之中間物νπ 6，其特 Q 徵為 MS (ESI, ΕΙ+) m/z=351 (ΜΗ+)。中間物1.25 4-氣-2-丨苯基比咬并丨j，5-a】喊唆],5嘆咬甲酸甲酯

向100 ml圓底燒瓶中添加2,4-二氣噻唑基_5-甲酸曱酯

(2.82 mmol)、2-[4-(4,4,5,5-四曱基-1，3,孓二氧硼咮-2-基）苯基]。比。坐并[l，5-a]嘧啶（3.39 mm〇l)(根據WO 146846.doc -223- 201036988 2007071434八1中之通用程序）及石粦酸三钟（11.3 1]1111〇1)之二甲基甲醯胺（30 ml)溶液。隨後將pd(PPh3)4(0.282 mmol)添加至100 ml圓底燒瓶中。其後，在約80°C下、於氮氣下擾拌反應混合物約5小時。將反應混合物溶解於乙酸乙酯中且接著用水及鹽水洗滌。用乙酸乙酯萃取水層且在減壓下濃縮有機層。藉由石夕膠層析純化粗產物，得到中間物 1.25，其特徵為以下光譜數據：MS (ESI, EI+) m/z=371.08 (MH+)。中間物1.26 (2,4-二甲基-苯基）_〇_甲氧基_膦醯胺酸酯

在室溫下、於氮氣氛圍下’藉由將中間物j 4(38 mm〇1) 添加至二氯曱烷（13 〇 mi)及數滴二曱基曱醯胺中來製備第一溶液。向反應混合物中快速添加乙二醯氯（114 mm〇1)。其後，在室溫下攪拌反應混合物約2小時。在真空中蒸發反應混合物，隨後在氮氣氛圍下添加20 ml四氫呋喃。在第二反應燒瓶中，藉由在約〇°C下使NH3氣體鼓泡至80 ml 四氫呋喃中歷時約丨〇分鐘來製備第二溶液。在約下將第二溶液逐滴添加至第一溶液中。在約下攪拌兩種溶液之混合物約1小時。隨後，使兩種溶液之混合物升溫至室溫，接著攪拌隔夜。在壓力下移除溶劑，形成中間物 146846.doc •224- 201036988 1.12(產率47%)，其特徵為以下光譜數據·· iH NMR (CDC13, 400 MHz) δ (ppm) 2.34 (s，3H)，2.57 (s，3H)，3.71 (d, 7=11.43 Hz, 3H), 7.04-7.07 (m, 2H), 7.78 (dd, 7=7.72 Hz及 14.16 Hz, 1H) ; 31P NMR (CDC13，162 MHz) δ (ppm) 25_08 (s，IP);及 MS (ESI，EI+) m/z=200.08 (MH+)。中間物1.27 4-氣-2-【4-甲氧基-苯基】，5-嘆唾曱酸甲醋

按照針對中間物1.27所述之程序，由2,4-二氯噻唑-5-甲酸曱酯（1.88 mmol)及4-曱氧基苯基晒酸（2.26 mmol)合成中間物1.13，得到呈米色固體狀之中間物Ι·13(產率51%)，其特徵為以下光譜數據：4 NMR (CDC13, 400 ΜΗζ) δ (ppm) 3.88 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 6.97 (d, /=8.87 Hz, 2H), 7.91 (d, •/=8.91 Hz, 2H);及 MS (ESI, EI+) m/z=284.05 (MH+)。中間物1.28 4-氣-2-[4-氣-苯基]，5-噻唑甲酸甲酯

將2,4-二氣噻唑基-5-甲酸曱酯（8.14 mmol)、4-氣苯基蝴酸（8.95 mmol)及磷酸三鉀（24.42 mmol)添加至二甲基甲醯胺（240 ml)中。接著將Pd(PPh3)4(0.814 mmol)添加至反應混合物中。隨後，在約95°C下、於氮氣氛圍下攪拌反應混 146846.doc -225- 201036988 合物約4小時。在室溫下冷卻後，過濾κ3ρ〇4且以二氯甲烷稀釋反應混合物且用水洗滌。在減壓下濃縮有機層且藉由石夕膠層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之中間物 L28(39%)，其特徵為以下光譜數據：4 NMR (CDC13, 400 MHz) δ (ppm) 3.93 (s, 3H), 7.45 (d, /=8.51 Hz, 2H), 7.90 (d，J=8.51 Hz，2H);及 MS (ESI, EI+) m/z=288.16 (MH+)。實例VIII.1 4-N-丨二甲基-苯基）_膦醯胺酸甲酯]，5_售唑甲酸甲酯 (化合物191)

向中間物1.5(0.409 mmol)於無水二氯甲烷（1 ml)及二甲基曱酸胺（40 μΐ)中之攪拌溶液中逐滴添加乙二醯氯（1 〇〇 mmol)，形成第一溶液。在室溫下、於氮氣下授掉第一溶液約1小時。其後，移除溶劑且接著用四氫呋喃（2 ml)稀釋第一溶液之粗產物。將4-胺基嗓唑_5_甲酸曱酯（0.3丄6 mmol)溶解於無水四氫〇夫喃（2 ml)中之後，接著添加6〇〇/〇 NaH(0_948 mmol)來製備第二溶液。在約ye下將第一溶液逐滴添加至第二溶液中，且在室溫下攪拌反應混合物約2 小時。用0.5 M NHiCl溶液淬滅反應混合物且用乙酸乙酯稀釋。用水洗滌有機層且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析 (溶離劑：階式梯度為甲醇（0-2%)之二氣曱烷溶液）純化殘餘物，得到實例VIII. 1(產率67%)，其特徵為以下光譜數 146846.doc -226· 201036988 據：4 NMR (CDC13, 400 MHz) δ (ppm) 2.32 (s，3H)，2.59 (s, 3H), 3.85 (d, J=11.53 Hz, 3H), 3.87 (s, 3H), 7.03-7.09 (m，2H)，7·84 (dd，J=7.70 Hz及 14.52 Hz, 1H)，8.20 (d， /=8.79 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H) ； 31P NMR (CDC13, 162 MHz) δ (ppm) 17.66 ;及 MS (ESI, EI+) m/z=341.15 (MH+)。實例VIII.2 2-碘-4-N-[(2,4-二甲基-苯基）-膦醯胺酸甲酯】，5_噻唑甲酸甲酯（化合物192)

以四氫呋喃（1 ml)稀釋實例VIII. 1(0.088 mmol)，且使混合物冷卻至約-78。(：。將2 Μ二異丙基胺化鋰於四氫呋喃中之溶液（0_26 mmol)及以四氫呋喃（1 m][)稀釋之碘化物 (0.176 mmol)添加至混合物中。攪拌約1〇分鐘後，接著用 Q 氯化銨溶液處理混合物。其後，添加乙酸乙酯，且用硫代硫酸鈉洗滌混合物。在減壓下濃縮有機層且藉由矽膠層析純化殘餘物’得到呈黃色油狀之實例VIII 2(產率30%)，其特徵為以下光譜數據：4 NMR (CDCk 400 mHz) δ (ppm) 2.35 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.86 (d, /=11.58 Hz, 3H), 7.05 (d, /=5.30 Hz, 1H), 7.06-7.09 (m, 1H), 7.85 (dd, 7=7.81 Hz^ 14.38 Hz, 1H), 8.10 (d, J=9 Hz, 1H) ； 31P

NMR (CDC13，162 MHz) δ (ppm) 17.13 (s，IP);及 MS (ESI，EI+) m/z=467.13 (MH+)。 146846.doc •227- 201036988 實例VIII.3 4-N-[(2,4_二甲基-苯基）_膦醯胺酸甲酯]-2·【苯基_8aH_咪唑并[l，2-a]吡啶]，5-噻唑甲酸甲酯（化合物193)

將實例 VIII.2(0.429 mmol)、2-[4-(4,4,5,5-四曱基 _ι，3,2- 二氧棚味_2·基）苯基]咪峻并n，2-a] °比°定（根據WO 2007/071434A1中之通用程序）（0.515 mmol)、碳酸氫鈉 (1.29 mmol)及 Pd(DtBPF)Cl2(0_0429 mmol)添加至二嗯烧 (3.9 ml)與水（0.9 ml)之混合物中。以氮氣淨化反應燒瓶，且在約80°C下、於微波照射下攪拌混合物約1.5小時。隨後使混合物分配於乙酸乙酯與水之間。以乙酸乙酯萃取水層且蒸發有機層。藉由石夕膠層析純化粗產物，得到呈棕色泡沫狀之實例VIII.3(產率72%)，其特徵為以下光譜數據： NMR (DMSO, 400 MHz) δ (ppm) 2.29 (s, 3H), 3.77 (d, /=11.48 Hz, 3H), 3.85 (s, 3H), 6.90-6.94 (m, 1H), 7.10-7.12 (m, 1H), 7.21-7.24 (m, 1H), 7.25-7.29 (m, 1H), 7.59 (d, 7=9.05 Hz, 1H), 7.82 (d, 7=8.46 Hz, 2H), 7.93 (dd, J=7.83

Hz 及 13.91 Hz，1H), 8.07 (d, /=8.46 Hz, 2H), 8.15 (d，

J=7.66 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.54 (d, /=7.08 Hz, 1H) ； 31P

NMR (DMSO, 162 MHz) δ (ppm) 15.63 (s，IP);及 MS 146846.doc -228- 201036988 (ESI, EI+) m/z=533.32 (MH+) 〇實例VIII.4 4-N-[(2,4-二甲基-苯基）_膦醯胺酸甲酯]_2_丨苯基_8aH咪唑并[l，2-a]吡啶】’ 5-噻唑甲酸（化合物183)

將氫氧化鋰（1.41 mmol)之水溶液添加至於四氫呋喃（2 8 ml)與水（2.8 ml)之混合物中之實例VIII.3(0 282 mmol)中。在約45 C下攪拌反應混合物約24小時。接著用乙酸乙酯稀釋反應混合物且以2 N HC1萃取。在減壓下濃縮有機層且滿磨殘餘物，得到呈黃色固體狀之實例VIII_4(產率50%)，其特徵為以下光譜數據：ijj NMR (DMSO，400 ΜΗζ) δ ❹(ppm) 2.29 (s, 3H), 3.77 (d, /=11.50 Hz, 3H), 7.11 (d, /=4.96 Hz, 1H), 7.18-7.21 (m, 1H), 7.40-7.44 (m, 1H), 7.84-7.95 (m5 4H), 8.13 (d, J=8.37 Hz, 2H), 8.28 (d, J=7.8〇 Hz, 1H), 8.85 (d, J=6.74 Hz, 1H), 8.88 (s, 1H) ； 31P NMR (DMSO, 162 MHz) δ (ppm) 15.56 (s, IP);及 MS (ESI, ΕΓ) m/z=519.40 (MH+) 〇實例VIII.5 4-N-[(2,4-二甲基_苯基）_膦醢胺酸甲酯】_2【苯基_5甲基唣唾并丨1，5-3】嘧啶基胺】，5-噻唑甲狻甲酯（化合物194) 146846.doc -229- 201036988

Pd(DtBPF)Cl2(0_15 mmol)添加至實例 vm 2(1 5 mm〇1)、5-曱基2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼咮_2_基）苯基]比唑并[l，5-a]嘧咬-7-胺（1.95 mmol)(根據 w〇 2007071434A1 中之通用私序）、碳酸氫鈉（4.52 mmol)於二噁烷（2〇 ml)與水 (5 ml)之混合物中的黃色混合物中。在約t下、於微波照射下加熱反應混合物約3小時。其後，將反應混合物溶解於乙酸乙酯與水之混合物中。用乙酸乙酯萃取水層。用水洗滌有機層且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析純化殘餘物’得到呈米色固體狀之實例Vni.5(30%)，其特徵為以下光譜數據：NMR (CDC13, 400 ΜΗζ) δ (ppm) 2.37 (s， 3Η), 2.41 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.91 (d, ^=11.65 Hz, 3H), 5.82 (s, 1H), 6.06 (brs, 2H), 6.62 (s, 1H), 7.08 (d, J=5.21 Hz, 1H), 7.18-7.21 (m5 1H), 7.64 (brs, 2H), 7.83 (brs，2H), 8.07 (dd, «7=7.83 Hz及 14.37 Hz, 1H), 8.25 (d，/=9.00 Hz, 1H) ; MS (ESI, ΕΓ) m/z=563.17 (MH+)。實例VIII.6 4-N-【(2,4-二甲基-苯基）-膦醢胺酸甲酯】-2-[苯基-5-甲基-吼唑并丨l，5-a]嘧啶-7-基胺】，5-噻唑甲酸（化合物181) 146846.doc -230- 201036988

將氫氧化鋰（0·93 mmol)於水（5 ml)中之溶液添加至實例 νΐΙΙ_5(〇·ΐ86 mmol)於四氫呋喃（5 ml)中之混合物中。在室〇溫下攪拌混合物約2天。隨後’以乙醚處理反應混合物。用乙趟洗滌水層，與1 N HC1—起加熱，且濃縮形成黃色粉末。其後’過濾黃色粉末且用水洗滌’得到實例

VIII.6(產率65。/。）。實例6之特徵為以下光譜數據：ijj NMR (DMSO-^5) 400 MHz) δ (ppm) 2.33 (s, 3H), 3.30 (s, 3H), 3.70 (d, /=11.46 Hz, 3H), 5.96 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 7.06-7.07 (m, 1H), 7.12-7.14 (m, 1H), 7.58 (brs, 2H), 7.76 (d, /=8.26 Hz, 2H)，7.85 (dd，/=7.93 Hz及 13.65 Hz, 1H), 8.06 〇 (d, J=8.26 Hz，2H)，10 03 (brs，1H) ; 31P NMR (DMSO-4 162 MHz) δ (ppm) 15.82 (s，ip);及則（ESI，EI+) m/z=549.25 (MH+)。實例VIII.7 4-N-[(2,4-二甲基·苯基）_膦醢胺酸曱酯]_2 [苯基吡唑并 [l，5-a]嘧啶-基-胺】，5-噻唑曱酸甲酯（化合物195) 146846.doc -231 · 201036988

按…、針對實例VI11.3所述之程序，由實例VIII.2(0.214 、，）[4_(4,4,5,5-四曱基-H2-二氧硼咮-2-基）苯基]〇比坐并[1,5 叫嘧啶-7-胺（0·257 mmol)(根據 WO 2007071434Α1 中之通用程序）合成實例VIII.7，得到呈黃色粉末狀之實例 VIIL7(23%) ’其特徵為以下光譜數據：4 NMR (CDC13, 400 MHz) δ (ppm) 2.37 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.92 (d, 7=11.28 Hz, 3H), 5.97 (d, J=5.25 Hz, 1H), 6.34 (brs, 1H), 6.75 (s5 1H), 7.08 (d, J=5.07 Hz, 1H), 7.18-7.20 (m5 1H), 7.26 (s, 1H), 7.66 (d, /=7.96 Hz, 2H), 7.86 (d, J=7.96 Hz, 2H), 8.03-8.09 (m, 2H), 8.24 (d, 7=9.09 Hz, 1H);及 31P NMR (CDC13，162 MHz) δ (ppm) 18.03 (s， IP);及 MS (ESI，ΕΓ) m/z=549.12 (MH+)。實例VIII.8 4-N-[(2,4-二甲基-苯基）-騰酿胺酸甲_】-2-[苯基- 嗤并 [l，5-a]嘧啶-基胺1，5-噻唑甲酸（化合物180) 146846.doc -232· 201036988

按照針對實例VIII.4所述之程序，由實·7(〇ΐ45 ―合成實例皿8。過爐水層且藉由石夕膝層析純化沈贏得到呈米色固體狀之實例νΐΠ·8(產率24%)。實例 VIII.8之特彳玫為以下光譜數據：iH 4⑽ MHz) δ (ppm) 2.29 (s, 3H), 3.76 (d, J=n.46 Hz, 3H), 6.24 (d, /=5.83 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.11 (d, 7=4.82 Hz, 1H), 7.18-7.21 (m, 1H), 7.88 (d, J=8.39 Hz, 2H), 7.92 (dd, /=7.90 Hz及 13.84 Hz, 1H), 8.17-8.20 (m，3H)，8.29 (d， J=7.77 Hz, 1H), 8.66 (brs, 1H) ； 31P NMR (DMSO, 162 MHz) δ (ppm) 15.56 (s，IP);及 MS (ESI，EI+) m/z=535.33 (MH+)。〇實例VIII.9 4-N-[(2,4-二甲基-苯基）-膦醢胺酸甲酯〗-2-[苯基-5-甲基比唑并[l，5-a】嘧啶1，5-噻唑甲酸甲酯（化合物196)

146846.doc 233 · 201036988 按照針對實例VIII.3所述之程序，由實例νΐΙΙ.2(0·32 mmol)及 5 -曱基-2-[4-(4,4，5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼咮-2-基）苯基]°比哇并[1,5-a]痛咬（0.384 mmol)(根據WO 2007071434A1中之通用程序）合成實例VIII.9，得到實例 VIII.9(57%)，其特徵為以下光譜數據：4 NMR (CDC13, 400 MHz) δ (ppm) 2.33 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.90 (d, 7=11.45 Hz, 3H), 6.71 (d, J=7.10 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 7.04 (d, J=5.40 Hz, 1H), 7.12-7.15 (m, 1H), 7.85 (d, J=8.32 Hz, 2H), 7.99 (d, 7=8.32 Hz, 2H), 8.05 (dd，J=7.85 Hz及 14.18 Hz, 1H)，8.18 (d，/=8.43 Hz, 1H), 8.54 (d, «7=7.16 Hz，1H);及 31P NMR (CDC13, 162 MHz) δ (ppm) 17.08 (s, IP);及 MS (ESI，EI+) m/z=548.31 (MH+)。實例 VIII.10 4-N-[(2,4-二甲基-苯基）-膦醯胺酸甲酯卜2_[苯基_s甲基吡唑并[l，5-a]嘧啶】，5-噻唑曱酸（化合物182)

按照針對實例VIII.4所述之程序，由實例vm 9(〇 174 mmol)合成實例VIII.10。藉由矽膠層析純化粗產物，得到

146846.doc •234· 201036988 譜數據：NMR (DMSO-4 400 MHz) δ (ppm) 2.28 (s， 3H), 2.53 (s, 3H), 3.76 (d, 7=11.31 Hz, 3H), 6.95 (d, /=6.50 Hz, 1H)，7.10 (brs，1H), 7.14 (s, 1H)，7.20-7.22 (m, 1H)， 7.84 (d，/=7.47 Hz，2H)，7.91 (dd，/=7.62 Hz及 13.33 Hz, 1H), 8.10 (d, /=7.48 Hz, 2H), 8.39 (brs, 1H), 8.98 (d, /=6.49 Hz, 1H) ; 31P NMR (DMSO-A，162 MHz) δ (ppm) 15.55 (s，IP);及 MS (ESI, EI+) m/z=534.45 (MH+)。實例 VIII.ll 4-N-[(2,4-二甲基-苯基）-膦醯胺酸甲酯】-2-[苯基-吡唑并 [l，5-a】嘧啶】，5-噻唑甲酸甲酯（化合物197)

在管中，於氮氣氛圍下將中間物1.25(0.485 mmol)及中間物 1.26(0.728 mmol)、K3P〇4(0.728 mmol)、X-Phos(亦即 2-二環己基膦基_2'，4'，6’-三異丙基聯苯）（0.121 mmol)添加至甲苯（4 ml)中。隨後將Pd2dba3(0.0485 mmol)添加至管中，且在約1 〇〇°C下攪拌反應混合物約2小時。以乙酸乙@旨稀釋反應混合物且用水及鹽水洗滌。在減壓下濃縮有機層且藉由矽膠層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之實例 VIII.ll(產率8%) ’其特徵為以下光譜數據：MS (ESI，ΕΓ) m/z=534.01 (MH+)。 146S46.doc -235 - 201036988 實例 VIII.12 4-Ν·[(2,4-二甲基-苯基）_膦醢胺酸甲酯】_2_[苯基-峨咏并 [l，5-a]嘧啶]，5-噻唑甲酸（化合物186)

將實例VIII. 11 (0.037 mmol)添加至第三丁醇（0.4 ml)、甲醇（1·2 ml)及2 Μ氫氧化鈉（1.2 ml)中。在約4〇。(：下攪样反應混合物約5小時。用乙酸乙酯稀釋反應混合物用2 N HC1洗滌。用乙酸乙酯萃取水層且在減壓下濃縮有機層。藉由半製備型HPLC純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之實例VIII.12(31%)，其特徵為以下光譜數據：旧NMR (CDC13, 400 MHz) δ (ppm) 2.35 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 3.94 (d, 7=11.60 Hz, 3H), 6.85-6.87 (m, 1H), 7.05-7.06 (m, 2H), 7.14-7.17 (m5 1H), 7.84 (d, 7=8.39 Hz, 2H), 8.01 (d, J=8.20 Hz, 2H)，8.06 (dd，J=7.52 Hz及 13.98 Hz, 1H)，8.50-8.51 (m, 1H)，8.70-8.72 (m，1H)，8.88-8.90 (m，1H) ; 31P NMR (CDC13, 162 MHz) δ (ppm) 18.24 (s, IP);及 MS (ESI, EI+) m/z=520.18 (MH+)。實例 VIII.13 4-N-[(2,4-二甲基-苯基）-膦醯胺酸甲酯]-2-【4-甲氧基-苯基]，5-噻唑甲酸甲酯（化合物198) 146846.doc -236· 201036988

按照針對實例VIII. 11所述之程序，由中間物1.27(0.176 mmol)及中間物1.26(0.264 mmol)合成實例VIII. 13，得到呈黃色油狀之實例VIII.13(產率70%)，其特徵為以下光譜數

❹ 據：iH NMR (CDCM3, 400 ΜΗζ) δ (ppm) 2.32 (s，3H), 2.60 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.88 (d, J=11.4〇 Hz, 3H), 6.88 (d, J=8.85 Hz, 2H), 7.03 (d5 J=5.41 Hz, 1H), 7.08-7.11 (m, 1H), 7.71 (d, /=8.85 Hz, 2H), 8.00 (dd,

/=7.81 Hz及 14.16 Hz, 1H), 8.16 (d, */=8.48 Hz, 1H) ; 31P NMR (CDC13，162 MHz) δ (ppm) 17.10 (s，ip);及 MS (ESI, EI+) m/z=447.06 (MH+) 〇實例 VIII.14 4-N-[(2,4-二甲基-苯基）-膦醯胺酸曱酯】-2-[4-甲氧基苯基】，5-噻唑甲酸（化合物187)

0 按照針對實例VIII.12所述之程序，由實例VIII.13(0.176 mmol)合成實例VIII. 14，得到呈米色固體狀之實例 146846.doc -237- 201036988 VIII.14(產率3%)，其特徵為以下光譜數據：lH NMR (CDC13, 400 MHz) δ (ppm) 2.30 (s, 3H)，2.61 (s，3H)，3 83 (s, 3H), 3.89 (d, 7=11.50 Hz, 3H), 6.85 (d, ./=8.28 Hz, 2H), 6.99-7.00 (m，1H)，7.06-7.09 (m，1H), 7.66 (d，J=8.31 Hz， 2H)，7.99 (dd, J=8.28 Hz及 13.86 Hz，1H)，8.82 (brs，1H); 31P ]VMR (CDC13, 162 MHz) δ (ppm) 18.27 (s，1P);及 MS (ESI, EI+) m/z=432.96 (MH+)。實例 VIII.15 4-N-[(2,4-二甲基-苯基）·膦醯胺酸甲酯】_2·[4_氣笨基]，5· 噻唑甲酸曱酯（化合物188)

按照針對實例VIII.11所述之程序，由中間物1 28(2 78 mmol)及中間物1.26(4.17 mmol)合成實例VIII.15，得到呈棕色泡沫狀之實例VIII. 15(產率60%)，其特徵為以下光譜數據：4 NMR (CDCI3, 400 ΜΗζ) δ (ppm) 2.33 (s 3H) 2.59 (s, 3H), 3.87 (d, J^WAl Hz, 3H), 3.88 (s, 3H), 6.98-7.08 (m, 2H), 7.35 (d, /=8.54 Hz, 2H), 7.68 (d, J=8.54 Hz, 2H)，8.00 (dd, «7=7.88 Hz及 14.17 Hz, 1H)，8.16 (d, 7=8.29

Hz, 1H) ； 31P NMR (CDCI3, 162 MHz) δ (ppm) 17.06 (s, IP);及MS (ESI, ΕΓ) m/z=451.19 (MH+)。實例 VIII.16 146846.doc -238- 201036988 4-N-[(2,4-二甲基-苯基）-膦酿胺酸甲酯】-2-[2-苯基-苯并【b】噻吩]，5-噻唑甲酸甲酯（化合物199)

將實例 VIII· 15(0.72 mmol)' 苯并[b]°塞吩-2-S 明酸（0.864 mmol)及麟酸三卸（2.88 mmol)添加至二甲基曱醯胺（η mi) 0 中。接著將Pd(DtBPF)Cl2(0.072 mmol)添加至反應混合物中，且在約80°C下、於微波照射下、在氮氣氛圍下攪拌反應混合物約50分鐘。以二氣甲烷稀釋反應混合物且用水洗滌。在減壓下濃縮有機層且藉由矽膠層析純化殘餘物，得到呈標色固體狀之實例VIII. 16(88%)，其特徵為以下光譜數據.3 P NMR (CDCI3, 162 ΜΗζ) δ (ppm) 17.06 (s, 1P); 及 MS (ESI, EI+) m/z=549.25 (MH+)。實例 VIII.17 〇 4-N-【(2,4·二甲基·苯基）_膦醯胺酸甲酯]-2-[2-苯基-苯并[b] 嗔吩】’ 5-噻唑甲酸（化合物184)

H NMR VIII.17(產率 35%)，其 Α·1 ’’得到呈黃色固體狀之實例其特徵為以下光譜數據：ϊΗ ΝΜΒ 146846.doc -239· 201036988 (DMSO-c/i, 400 MHz) δ (ppm) 2.28 (s, 3H), 3.76 (d, 7=11.26 Hz, 3H), 7.10 (brs, 1H), 7.20-7.22 (m, 1H), 7.36-7.43 (m, 2H), 7.83-7.92 (m, 6H), 7.99-8.01 (m, 2H), 8.29 (d, «7=6.81 Hz, 1H);及31P NMR (DMSO-A, 162 MHz) δ (ppm) 15.51 (s， IP);及 MS (ESI, EI+) m/z=535.14 (MH+)。實例 VIII. 18 4-N-[(2,4-二甲基-苯基）-膦醯胺酸甲酯]-2-[2-苯基-苯并呋喃1，5-噻唑甲酸甲酯（化合物200)

按照針對實例VIII.16所述之程序，由實例VIII.15(0.72 mmol)及苯并[b]呋喃-2-目朋酸（0.864 mmol)合成實例 VIII.18，得到呈棕色固體狀之實例VIII.18(產率88%)，其特徵為以下光譜數據：31P NMR (CDC13，162 ΜΗζ) δ (ppm) 17·08 (s，IP);及 MS (ESI, ΕΙ+) m/z=533.25 (MH+) 〇實例 VIII.19 4-N-[(2,4-二甲基-苯基）-膦醢胺酸甲酯卜2·[2·苯基-苯并呋喃】，5-噻唑甲睃（化合物185) 146846.doc -240· 201036988

按照針對實例Vm.4所述之程序，由實例νπιι8(〇376

mm〇1)合成實例VIII.19，得到呈黃色固體狀之實例 VIII.19(產率35/。），其特徵為以下光譜數據：lH NMR

_S〇-4 400 ΜΗζ) δ (ppm) 2 28 (s, 3H)，3 76 (d， Hz, 3H)，7.H (d，J=4 8〇 Hz, 1H), 7 2〇 7 23 (m, 1H), 7.27-7.30 (m, 1H), 7.34-7.38 (m, lH), 7.61 (s, 1H), 7.67 (dd，>7.74 Hz及 16.21 Hz，2H)，7.87 (d, «7=8.31 Hz， 2H)，7.92 (dd，/=7.76 Hz及 13.90 Hz，1H), 8.01 (d，/=8.32 Hz，2H)，8.32 (d，J=7.19 Hz，1H);及 31p ivmr (DMS0_4 162 MHz) δ (ppm) 15.53 (s, ip);及 MS (ESI，ei+) m/z=519.21 (MH+) 〇實例 VIII.20 4-N-[(2,4-二甲基-苯基）_膦醯胺酸甲酯卜2_苯基，5噻唑甲酸甲酯（化合物201)

藉由將乙二醯氣（7.98 mmol)逐滴添加至中間物1.5(2.66 mmol)於無水二氣曱烷^1)及數滴二曱基曱醯胺中之攪拌溶液中來製備第一溶液。在室溫下、於氮氣氛圍下搜拌第一溶液隔夜。移除溶劑，且在約〇°C下、於氮氣氛圍下向 146846.doc -241 - 201036988 所得油狀物中添加三乙胺（8.25 mmol)及四氫咬喃（5 ml)。將4-胺基-2-苯基-噻唑-5-曱酸曱酯（2 j3 mm〇1)溶解於無水四氫呋喃（10 ml)中’且使反應混合物冷卻至約_78。〇。將2 M LDA於四氫呋喃中之溶液（2.55 mmol)逐滴添加至反應混合物中。在約-78°C下攪拌約5分鐘後製得第二溶液。將第一溶液逐滴添加至第二溶液中且攪拌混合物約1小時，隨後使溫度升至約-40°c。以NH4CU容液淬滅反應混合物且以乙酸乙酯稀釋。以乙酸乙酯萃取水層且經硫酸鈉乾燥有機層’隨後蒸發至乾。藉由矽膠層析純化殘餘物，得到呈撥色固體狀之實例VIII_20(產率1 8%)，其特徵為以下光譜數據：NMR (CDC13, 400 ΜΗζ) δ (ppm) 2.32 (s, 3H)，2.61 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.89 (d, J=11.52 Hz, 3H), 7.03 (d, /=5.26 Hz, 1H), 7.09-7.12 (m, 1H), 7.36-7.46 (m, 3H), 7.75-7.77 (m, 2H)，8.01 (dd, «7=7.81 Hz及 14.14 Hz, 1H), 8.16 (d, J=8.56 Hz, 1H) ； 31P NMR (CDC13, 162 MHz) δ (ppm) 17.04 (s, IP)；及 MS (ESI, EI+) m/z=417.〇3 (MH+)。實例 VIII.21 4-N-[(2,4-二甲基-苯基）-膦醢胺酸甲酯】_2-苯基，5-噻唑甲酸（化合物190)

將實例VII.20(0.12 mmol)及第三丁醇鉀（0.96 mmol)添加 146846.doc -242- 201036988 至四氫呋喃（1 ml)及數滴水中。在室溫下攪拌反應混合物約2小時。用乙酸乙酯稀釋反應混合物且用1 n HC1洗滌。於減壓下濃縮有機層。藉由半製備型HPLC純化殘餘物，得到呈米色粉末狀之實例VIII_21(產率36%)，其特徵為以下光譜數據·· 4 NMR (CDC13, 400 ΜΗζ) δ (ppm) 2.33 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 3.92 (d, J=11.54 Hz, 3H), 7.02-7.04 (m, 1H), 7.09-7.13 (m, 1H), 7.37-7.46 (m, 3H), 7.74 (d, J=7.49

Hz，2H)，8.02 (dd，J=7_87 Hz及 14.27 Hz，1H)，8.81-8.84 (m, 1H) ； 31P NMR (CDC135 1 62 MHz) δ (ppm) 18.33 (s, IP);及 MS (ESI, EI+) m/z=402.82 (MH+)。流程31

中間物IX.1 5-(4-漠-苯基）-嗟吩_3_基胺

將3-胺基-5-(4-溴苯基塞吩-2-曱酸（11.21 mm〇i)、甲基哌嗪（11.21111111〇1)及]^-甲基吡咯啶酮（1351111^混合在_ 起。在16 0 °C下授拌反應混合物5小時且冷卻至室溫。添加 146846.doc -243 - 201036988

EtOAc及水，分離有機物，經Na2S〇4乾燥，在減壓下濃縮且經二氧化矽（DCM/MeOH)過濾。將二異丙醚添加至粗物質中且過濾所得殘餘物，得到呈米色固體狀之中間物 ιχ·ι(產率44%)，其特徵為以下光譜數據：Ms (ESI，EI+) m/z=255 (MH+) 〇中間物IX.2 4-N-[(2,4-二甲基苯基）_膦醢胺酸甲酯】_2_(4溴苯基）噻吩

在虱氣下’向中間物1.5(2.56 mmol)於DCM(4 ml)及無水 DMF(20 μΐ)中之授拌溶液中逐滴添加乙二醯氯（6 mmol)。在室溫下攪拌混合物2小時。濃縮溶劑。將殘餘物溶解於無水THF(4 ml)中且在-78°C下添加至中間物 IX.1(19.7 mmol)及 LDA(5.91 mmol)於無水 THF(4 ml)中之溶液中。在室溫下攪拌反應混合物2小時。隨後添加Et〇Ac 及飽和NH4C1溶液。分離有機物，經硫酸鈉乾燥，於真空中濃縮且藉由矽膠層析（PE/Et0AC)純化，得到呈米色泡沐狀之中間物IX·2(產率69%) ’其特徵為以下光譜數據：ljj NMR (CDC13, 400 MHz) δ (ppm) 2.27 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 3.62 (d, J=8.0 Hz, 3H), 5.92 (d, J=6.78 Hz, 1H), 6.29 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.96-7.00 (m, 2H), 7.27 (d, 7=7.96 Hz, 146846.doc -244- 201036988 1H)，7.38 (d, J=7.96 Hz, 2H)，7·68 (dd，《7=7.54 Hz 及 J=14.25 Hz, 2H) ； 31P NMR (CDC13, 162 MHz) δ (ppm) 19.37 (s，IP);及 MS (ESI，EI+) m/z=437 (MH+)。中間物IX.3 4-Ν·[(2,4-二曱基苯基）-膦醯胺酸甲酯】-2-[(苯并呋喃-2- 基）·苯基]-噻吩

在氮氣下，將中間物IX.2(8.02 mmol)、笨并（b)_吱鳴_2-酉明酸（12.03 mmol)、肆（三苯膦）鈀（0.40 mm〇1)、碳酸鈉 (24.06 mmol)及 H2O(0.8 ml)於無水 DMF(8 ml)中混合在一〇起。以氮氣淨化後，在8〇°C下攪拌反應混合物3小時。添加EtOAc及水。分離有機物，經硫酸鈉乾燥，於真空中濃縮且藉由矽膠層析（DCM/MeOH)純化，得到里米色固體狀之中間物IX_3(產率84%)，其特徵為以下光譜數據：1h NMR (CDC13, 400 MHz) δ (ppm) 2.35 (s, 3H), 2.65 (s, 3H) 3.87 (d，/=11.4 Hz，3H), 6.02 (d，J=6.20 Hz, 1H), 6 40 (s 1H), 7.04-7.09 (m, 4H), 7.22 (t, /=7.50 Hz, 1R), 7 3〇 (t «7=7.50，1H)，7.53 (d, J=8.03 Hz, 1H)，7.57-7.60 (m，3H) 146846.doc •245- 201036988 7·77 (dd，《7=7.80 Hz及*/=14_15 Hz，1H), 7.84 (d, J=8 45 Hz 2H)，P NMR (CDC13, 162 MHz) δ (ppm) 19 λλ ( 1 1 (S, I r), 及 MS (ESI，ΕΓ) m/z=474 (MH+)。中間物IX.4 3-N-[(2,4-二甲基苯基）-膦醢胺酸甲酯]_5_[(苯并咬鳴2 基）-苯基】-2-块-嘆吩

向中間物IX.3(0.16 mmol)於氣仿（3 ml)中之授拌溶液中添加N-碘代丁二醯亞胺（〇·ι 7 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物16小時。添加DCM及水。分離有機物，經硫酸鈉乾燥，於真空中濃縮且藉由矽膠層析（PE/Et〇Ac)純化，得到呈米色固體狀之中間物ΙΧ·4(產率60%)，其特徵為以下光譜數據：4 NMR (DMSO-4 400 ΜΗζ) δ (ppm) 2.29 (s， 3H), 2.55 (s, 3H), 3.73 (d, J=ll.〇l Hz, 3H), 7.09-7.17 (m, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.25 (t, /=7.25 Hz, 1H), 7.32 (t, /=7.25 Hz, 1H), 7.41 (d, 7=8.70 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.56 (d, •/=8.70 Hz, 2H)，7.65 (dd，J=7.73 Hz及《7=13.05 Hz, 2H)， 7.70 (dd，J=7.73 Hz及/=13.50 Hz，1H)，7.91 (d, «7=8.21 Hz， 146846.doc 246- 201036988 2H) ; 31P NMR (DMSO-心，162 MHz) δ (ppm) 18.91 (s， IP);及 MS (ESI, EI+) m/z=600 (MH+)。中間物IX.5 3-N-[(2,4-二甲基苯基）-膦醯胺酸甲酯卜5-[(苯并呋喃-2-基）-苯基]-2-噻吩-2-0-苯甲基膦睃

在氮氣下將中間物IX.4(0.75 mmol)、H-亞麟酸二苯甲醋 (0·9 mmol)、Pd(OAc)2(0.075 mmol)、Xantphos(0.15 mmol)、二異丙基乙胺（0.9 mmol)及 H2O(0.0375 mmol)於 THF(7.5 ml)中混合在一起，且在60°C下、於微波照射下攪 Ο 拌30分鐘。將H2〇及EtOAc添加至反應混合物中。分離有機物’經硫酸鈉乾燥，於真空中濃縮且藉由矽膠層析 (DCM/MeOH)純化’得到呈白色固體狀之中間物ιχ.5(產率 60%)，其特徵為以下光譜數據：31p NMR (CDC13，162 MHz) δ (ppm) 14.90 (s，1P)，18.93 (s, IP);及 MS (ESI, EI+) m/z=734 (MH+)。實例IX.l 3-N-[(2,4-二甲基苯基膦醯胺酸甲酯】-5-【（苯并呋喃_2_ 146846.doc -247- 201036988 基）-苯基]-2-噻吩-2-膦酸

將中間物IX.5(8.86 mmol)溶解於EtOH(l .8 ml)中，且在 20°C 及 1 0 巴（bar)下使用 Hcube裝置（Thalesnano)以 Pd/C( 1 〇%) 氫化。蒸發溶劑且添加MeOH/Et2〇(l/9)之混合物。過濾所形成之沈澱物且經硫酸鈉乾燥，得到呈米色固體狀之實例 IX.1(產率36%)，其特徵為以下光譜數據：NMR (DMSO-^6, 400 MHz) δ (ppm) 2.24 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 3.70 (d, J=10.78 Hz, 3H), 7.08 (m, 2H), 7.25 (t, J=7.25 Hz, 1H), 7.32 (t, J=7.25 Hz, 1H), 7.35 (m, 1H)5 7.43 (s, 1H), 7_58_7.63 (m, 4H)，7,76 (dd，·7=7_53 沿及1/=14.15 Hz，1H), 7.90 (d, 7=8.13 Hz, 2H), 8.64 (d5 J=9.60 Hz, 1H), 11.8 (brs, 2H) ； 31P NMR (DMSO-^6, 162 MHz) δ (ppm) 8.80 (s, IP), 17.30 (s, IP);及 MS (ESI，EI+) m/z=554 (MH+)。 146846.doc -248 - 201036988

流程32 a) -TMSA, Cul/Pd(PPh3)2Cl2 DiPEA,二噁烷 b) -TBAF c) -IViW, 80°C, 30 分鐘

4-N-[(2,4-二甲基-苯基）·膦醢胺酸甲酯]，5-噻唑甲酸甲酯

❹ 向中間物1.5(0.409 mmol)於無水二氣甲烷（1 ml)及二甲基曱醯胺（40 μΐ)中之攪拌溶液中逐滴添加乙二醯氣（1 .〇〇 mmol)。在室溫下、於氮氣下擾拌所得溶液1小時。移除溶劑且用四氫呋喃（2 ml)稀釋粗混合物。將4-胺基噻唑-5-曱酸曱酯（0.3 16 mmol)溶解於無水四氫呋喃（2 ml)中且添加 60% NaH(0.948 mmol)。在0。(：下逐滴添加P-C1混合物，且在室溫下攪拌混合物2小時。用0.5 Μ ΝΗβΙ溶液淬滅反應且用乙酸乙酯稀釋。用水洗滌有機層且在減壓下濃縮。藉由石夕膠層析（溶離劑：階式梯度為曱醇（〇_2〇/〇)之二氯甲燒溶液）純化殘餘物，得到中間物X.i(產率67%)，其特徵為以 146846.doc •249· 201036988 下光譜數據：4 NMR (CDC13, 400 MHz) δ (ppm) 2.32 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 3.85 (d, 7=11.53 Hz, 3H), 3.87 (s, 3H), 7.03-7.09 (m, 2H), 7.84 (dd, J=7.70 ΗζΛ 14.52 Hz, 1H), 8.20 (d, /=8.79 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H) ； 31P NMR (CDC13, 162 MHz) δ (ppm) 17.66 ;及 MS (ESI, ΕΓ) m/z=341.15 (MH+)。中間物X.2 2-碘-4-N-[(2,4-二甲基-苯基）-膦醯胺酸甲酯1，5_嗟唑甲酸甲酯

以四氫呋喃（1 ml)稀釋中間物X· uoom mmol)且使混合物冷卻至約-78°C。添加2 M LDA之四氫呋喃溶液（0.26 mmol)及以四氫呋喃（1 ml)稀釋之碘化物（〇176 mmol) 〇授拌混合物1 〇分鐘且隨後以氯化鍵溶液處理。添加乙酸乙酯且用硫代硫酸鈉洗滌混合物。在減壓下濃縮有機層且藉由矽膠層析純化殘餘物’得到呈黃色油狀之中間物x 2(產率 3 0%) ’其特徵為以下光譜數據：ijj NMR (CDC13, 400 MHz) δ (ppm) 2.35 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.86 (d, 7=11.58 Hz, 3H), 7.05 (d, 7=5.30 Hz, 1H), 7.06-7.09 (m, 1H)，7.85 (dd, J=7.81 Hz及 14.38 Hz, 1H), 8.10 (d, J=9 Hz， 1H) ； 31P NMR (CDC13, 162 MHz) δ (ppm) 17.13 (s5 IP)；及 MS (ESI, EI+) m/z=467.13 (MH+)。 146846.doc -250- 201036988 中間物X.3 4-N-【(2,4-二甲基苯基）-膦醯胺酸甲酯]_2_(5_羥基比啶-3-基乙炔基）·噻唑-5-甲酸甲酯

在室溫下、於氮氣下，將3-溴-5-羥基吡啶（0.575 mmol) 、 Pd(Cl)2(PPH3)2(〇.〇575 mmol) 、 Cul(0.0575 mmol)、二異丙胺（〇·69 二噁烷（3 ml)攪拌 i〇分鐘。添加TMSA(70 μΐ)。在8(TC下、於微波照射下攪拌反應混合物1小時。接著添加1 M TBAF(0.575 mmol)，且在室溫下攪拌20分鐘後，添加中間物χ 2(0.459 mmol) 〇在 80°C下、於微波照射下攪拌混合物1小時。隨後添加〇一 w Et〇Ac，經矽藻土過濾反應混合物，用水洗滌。分離有機物’經硫酸鈉乾燥’於真空中濃縮且藉由矽膠層析 (DCM/EtOAc)純化’得到呈白色固體狀之中間物χ.3(產率 5 5%)，其特徵為以下光譜數據：3ip nmr (DMSO-4 162 MHz) δ (ppm) 16.29 (s，IP);及 MS (ESI，EI+) m/z=458 (MH+)。實例X.l 4-Ν-[(2,4·二甲基苯基）_膦醢胺酸甲酯】_2_(5_羥基_吡啶_3_ 146846.doc -251 - 201036988 基乙炔基）-噻唑-5-甲酸

將LiOH(0.5 45 mmol)於水（2 ml)中之溶液添加至中間物 X.3(0.109 mmol)於無水THF(2 ml)中之溶液中。在室溫下攪拌反應混合物16小時。隨後添加EtOAc，用飽和NH4C1 溶液洗滌有機層，經硫酸鈉乾燥’於真空中濃縮且藉由半製備型層析（CH3CN/TFA/H20 ; 3〇〇/。/0.〇2%/7〇%)純化’得到呈米色固體狀之實例X.l(產率40%)，其特徵為以下光譜數據：1H NMR (DMSO-A，400 ΜΗζ) δ (ppm) 2.29 (s，3H)， 3.70 (d, /=11.54 Hz, 3H), 6.99 (s, 1H), 7.13 (m, 2H), 7.25 (s, 1H), 7·36 (s, 1H)，7.68 (dd, J=8.00 Hz及《7=14.50 Hz， 1H), 8.25 (d, 7=17.26 Hz, 2H), 8.6 (brs, 1H), 10.44 (s, 1H) ； 31P NMR (DMSO-i/6, 162 MHz) δ (ppm) 16.16 (s, IP);及 MS (ESI，EI+) m/z=444 (MH+)。

實例1 HCV複製子ELISA檢定遺苈衮芹：使含有基因型lb之HCV Coni次基因組複製子之Huh-7細胞（GS4.1細胞）生長於補充有10%胎牛血清 (FBS)、2 mM GlutaMAX(L-麩醯胺酸）、1% MEM非必需胺基酸、100 IU/mL青黴素、100 pg/mL鏈黴素及0.5 mg/mL 146846.doc - 252 - 201036988

Geneticin®(G418)之達爾伯克氏改良伊格爾培養基 (Dulbecco's Modified Eagle Medium，DMEM)中。為進行劑量反應測試，將細胞以7.5 χ 1 03個細胞/孔接種於96孔板中（體積為50 μ!〇，且在37°C/5% C02下培育。塗板後3小時，添加十份50 μί之化合物2倍連續稀釋液（最高濃度， 75 μΜ)，且在37°C/5% C02下於0.5% DMSO存在下培育細胞培養物。或者，測試單一濃度為1 5 μΜ之化合物。在所有情況下，缺乏HCV複製子之Huh-7細胞充當陰性對照。在化合物存在下培育細胞72小時，其後藉由酶聯結免疫吸附檢定（ELISA)監測該等細胞之NS4A蛋白質表現。為此，隨後用丙酮/甲醇（1:1，v/v)固定培養板1分鐘，用磷酸鹽緩衝鹽水（PBS)、0.1% Tween 20洗滌兩次，在室溫下用含 10% FBS之TNE缓衝液阻斷1小時，且隨後在37°C下與以相同緩衝液稀釋之抗NS4A小鼠單株抗體A-236(ViroGen)—起培育2小時。用PBS、0.1% Tween 20洗滌三次後，在37°C 下於含10% FBS之TNE中將細胞與抗小鼠免疫球蛋白G-過氧化酶結合物一起培育1小時。如上所述進行洗滌後，用 Ο-笨二胺（Zymed)使反應物顯色。30分鐘後，用2 N H2S〇4 終止反應，且使用SUNRISE TECAN分光光度計在492 nm 下讀取吸光度。EC5〇值表示觀測到50%最大作用時的化合物濃度。以TECAN MAGELLAN軟體，使用基於四參數之 S型非線性回歸分析，由相對於濃度數據之抑制％來確定 IC5〇值。當在單一濃度下篩選時，結果表示為15 μΜ下之抑制％。CC5G值係指在量測最大反應之檢定中抑制50%之 146846.doc 253· 201036988 該反應所需的化合物濃度。 EC50 ' IC50及cc50結果概述於表1及表2中’其中A表示小於0.1 μΜ之值，B表示在0.1 μΜ至8.3 μΜ之間的值，且C 表示大於8.3 μΜ之值。表1 化合物 Ε<：50(μΜ)* IC_M)* (Χ50(μΜ)* HN 1 C B C HN 11 A A C HN 21 B B c HN 22 B B c 146846.doc -254· 201036988

146846.doc 255 - 201036988

146846.doc •256- 201036988

146846.doc -257- 201036988

HN 83 B A C rH谷 U I 84 B B C HN 85 B B C 厂HN\ 86 B B C ^ ii )^\ 0_| VJ^~ HN 87 B B C 146846.doc - 258- 201036988

n_y=\_ HN F 88 B B C Π 0 -HN 89 B B C ^ fiK 0_| V/ HN 90 B B C ^ \ Π '}=\ HN 91 B B C °"l VJ^· HN y^ix, 92 B B C 146846.doc -259- 201036988

I46846.doc -260* 201036988

146846.doc -261 - 201036988 ?\_y=\_ HN 103 A A C —。_丨L^_ HN 104 C B C HN HO 105 A A c —\ jj /^\ HN 106 B B c 谷 HN 107 B N/A c 146846.doc -262- 201036988 ❹ Ο

146846.doc -263· 201036988

146846.doc -264- 201036988

HN 120 c B C HN :^o^n 121 B A C HN 122 C B C 十 HN '0、 123 C B C 146846.doc 265 - 201036988 HN 124 B B C ιι^=\_ HN 125 A A C HN HO V^^/^NH2 126 C B C 一 HN οι 27 B A c <\\_y=\_ HN 128 C B c 146846.doc -266- 201036988

146846.doc •267- 201036988 HN °>Wl HO 135 B A C ]O^Vn 〇_| V/ HN °v^V\ HO V^/^CI 136 B A C HN HO 137 B B c N-N\^/ 138 A A c - HN 139 A A c 146846.doc -268- 201036988

❹ -。-!谷 HN 140 C N/A C HN HO V^/^-Br 141 B A C HN n - nn^/ 142 B N/A c HN 143 A A c HN 144 C N/A c 146846.doc -269- 201036988

146846.doc -270- 201036988

-λ iiV\C1 ' HN 150 A A C HN HO cr 151 C B C HN 152 A A C -。-1 谷 153 A A C ^y=\_ Oy^〇y 154 C B C 146846.doc •271 - 201036988

ίι_^=\_ ΗΝ\ HO 155 B A C 156 B B C HN 157 C B C -x 〇Υλ 〇_| HN 158 B B C _〇J_^^_cl HN 159 C B C 146846.doc -272 - 201036988 HN 160 A A C 飞-fb- HN :^： 161 C B c 飞 |^CI HN 163 B B c Cl\ ~Λ π_/-\ HN 170 C N/A c HN 171 C C c 146846.doc -273 - 201036988

ΗΝ 172 C C C ~Λ Η )^V_ ΗΝ 173 C C C ίι)>=^\_ 174 A A C ~Λ §_)=\_ r\j Ν -175 B A C °><V\F HO V^/^F 176 C B C 146846.doc 274* 201036988 Ο

3υ'Μ <灯的測試數為2。3 U及26之進行的測試數分別為… 〇表2

146846.doc •275 - 201036988

實例2 HCV複製子螢光素酶報導體檢定通用程序：使含有HCV基因型lb複製子及螢光素酶報導體基因之源自Huh-7之細胞株（Zluc)生長於補充有10%胎牛 146846.doc -276- 201036988 血清、2 mM GlutaMAX、1% MEM非必需胺基酸、100 IU/mL青黴素、100 g/mL鏈黴素及0.5 mg/mL GENETICIN®(G418)之達爾伯克氏改良伊格爾培養基 (DMEM)中。為進行劑量反應測試，將細胞以7.5χ103個細胞/孔接種於96孔板中（體積為50 L)，且在37°C/5% C02下培育。在Huh-7培養基中新製2倍儲備液形式之藥物溶液。在不含G41 8之DMEM中由此等儲備液再製備十份5倍稀釋液。接種Zluc細胞後至少3小時，藉由將50 L藥物稀釋液一式兩份添加至培養板中來開始進行藥物處理。藥物最終濃度在100 nM至0.0000512 nM之範圍内。隨後，在 37°C/5% C02下培育細胞。或者，測試兩種濃度（10 nM及 100 nM)之化合物。在所有情況下，Huh-7(不含HCV複製子）充當陰性對照。培育72小時後，藉由以螢火蟲螢光素酶定量5’-氟螢光素單氧化成氧氟螢光素後所發射之光子來量測對HCV複製之抑制作用。為此，經由輕叩培養板自其中移除培養基。將50微升ONE-glo螢光素酶檢定試劑添加至各孔中。在室溫下緩緩震盪培養板3分鐘，且使用700 nm截止濾波器以1秒讀取時間於Victor3 V 1420多標記計數器（Perkin Elmer)上量測發光。由 MICROSOFT EXCEL及 XLfit 4· 1軟體測定所得之最佳擬合方程式，自劑量反應曲線計算EC5〇值。當在兩種固定濃度下篩選時，結果表示為 10 nM及100 nM下之抑制0/〇。為進行細胞毒性評估，以如上所述之化合物處理Zluc細胞，且藉由將20 pL MTS溶液添加至各孔中來使用 H6846.doc -277- 201036988 CELLTITER 96® Aqueous單溶液細胞增殖檢定監測細胞生存力。隨後，在37°C/5% C02下培育培養板至少3小時。在 Victor3 V 1420 多標記計數器（PERKIN ELMER)中於 A490 nm 下讀取培養板數據，且使用MICROSOFT EXCEL及XLfit 4.1軟體測定CC5G濃度。使用HCV複製子螢光素酶報導體檢定而得之EC5〇結果概述於表3中，其中「A」表示小於0.1 μΜ之值且「B」表示在0·1 μΜ至8·3 μΜ之間的值。表3

146846.doc -278- 201036988

146846.doc 279- 201036988 飞-!答 ---... HN A 160 ΗΝ 162 B HN —---- A 169 —.—- --- - 實例3人類血清中2HCV複製子檢定通用程序：使含有HCV基因型lb极製子及螢光素酶報導體基因之源自Huh-7之細胞株（Zluc)生長於完全生長培養基 (達爾伯克氏改良伊格爾培養基、10〇/〇胎牛血清、2 mM GlutaMAX、1% MEM非必需胺基酸、1〇〇 iU/mL青黴素、 1〇〇 g/mL鏈黴素及〇·5 mg/mL GENETICIN®)中。為進行劑量反應測試’將細胞以7.5 X 1 〇3個細胞/孔接種於不透明％孔組織培養板之第2-12行中之體積為50 l且補充有40-45% 人類血清或1 0%胎牛血清（作為參考）之檢定培養基（達爾伯克氏改良伊格爾培養基、2 m]V[ GlutaMAX、1% MEM非必 146846.doc •280- 201036988 需胺基酸、100 IU/mL青黴素、100 g/mL鏈黴素）中。將新鮮Huh-7細胞以類似方式接種於第}行中作為發光背景對照。在37°C/5% C02下培育培養板4小時。在檢定培養基中新製2倍儲備液形式之藥物溶液。在含有40-45%人類血清或10%胎牛血清之檢定培養基中製備八份連續三倍稀釋液。將經稀釋藥物（50 μί)添加至96孔板中，達到每孔100 μί之總體積。藥物最終濃度通常在10 μΜ至1 ηΜ之範圍内。將200 pL等分試樣之PBS添加至外孔中以減少蒸發。在37C、5% C〇2下培育培養板三天。隨後，藉由以螢火蟲螢光素酶定量5'-氟螢光素單氧化成氧氟螢光素後所發射之光子來量測對HCV複製之抑制作用。為此，經由輕叩培養板自其中移除培養基。將50微升ONE-glo螢光素酶檢定試劑添加至各孔中。在室溫下緩緩震盪培養板3分鐘，且使用700 nm截止濾波器以1秒讀取時間於Victor3 V 1420多標記計數器（PERKIN ELMER)上量測發光。由MICROSOFT EXCEL及XLfit 4.1軟體測定所得之最佳擬合方程式，自劑量反應曲線計算EC5Q值。為進行細胞毒性評估，在含有40-45%人類血清或10% FBS之檢定培養基中以如上所述之化合物處理Zluc細胞，且藉由將20 μΐ^ MTS溶液添加至各孔中來使用 CELLTTITER96® Aqueous單溶液細胞增殖檢定監測細胞生存力。隨後，在37t/5°/〇 C02下培育培養板至少3小時。在 Victor3 V 1420 多標記計數器（PERKIN ELMER)中於 A490 nm 下讀取培養板數據，且使用MICROSOFT EXCEL及XLfit 146846.doc •281 - 201036988 4.1軟體測定CC5G濃度。使用40-45%人類血清而得之Bey結果概述於表4中，其中「A」表示小於〇.1 μΜ之值，「B」表示在0.1 μΜ至8.3 μΜ之間的值’且C表示大於8.3 μΜ之值。表4

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146846.doc -283 - 201036988

至8.3 μΜ之間的值。

表5

146846.doc -284- 201036988 提供上述實例以向-般技術者給出如何製備及使用所主張之實施例的完整揭示及描述’且該等實例不欲限制本文所揭示内容之範，。熟習此項技術者顯而易知的修改欲處於以下專㈣圍之料内。本說明書巾所5丨用之公開案、專利及專利申請案皆以引用的方式併入本文中其引用程度如同各個該類公開案、專利或專利及個別地以引用的方式併入本文中一般。 “又 ❹

146846.doc •285·

Claims

201036988 七、申請專利範圍： l 一種式I化合物， (I) 或其單一對映異構體、兩種對映異構體之混合物 Ο 非對映異構體、非對映異構體之混合物、或互變異構形式，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥；其中各R1及R2獨立地為_〇R6、_NR14R15、烷基、稀基、炔基、芳基、芳烷基'烷芳基、環烷基、雜環基或雜芳基； R3 為Η、-C(0)R7、-C(〇)〇r8、_c(〇)nr9ri〇、。(口服”)…、 -p(o)(or6)2 或-c(o)nhso2r21 ; X為N或CR4 ;

個別各R4及R5獨立地為H、鹵素、氰基、疊氮基、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、烷芳基、環烷基、雜環基、雜芳基、-OR6、{(0)117、_c(〇)〇r8、_c(〇)NR9R10、 -c(=nrh)r12、-nhso2r13、_nr14r15、_s〇3R”或 -S〇2R18，或R4及R5與其所連接之兩個碳原子一起形成環； L為一鍵或任何二價基團，諸如〇、3、或 CR19R20 ;且各 R6、R7、R8、R9、R10、Rl 丨、r12、尺13、r14、R15、 R16、R17、R18、Ri9、及R21獨立地為氫、烷基、烯 146846.doc 201036988 基、炔基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環基、烷基伸環烷基或環烷基-伸烷基，其中各烷基、芳基、芳基烷基'烷芳基、雜芳基、烯基、炔基、環烷基、雜環基或烷基_環烷基視情況經取代。 2.如請求項1之化合物，其具有式^或汨：

或其單一對映異構體、兩種對映異構體之混合物、個別非對映異構體、非對映異構體之混合物、或互變異構形式，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥；其中各Rl及R2獨立地為_〇R6、_NR14R15、烷基、婦基、炔基、芳基、芳烷基、烷芳基、環烷基、雜環基或雜芳基；為 η、-C(〇)R7 ' -C(0)0R8 、-C(0)NR9R -C(=NRn)R12 . -P(0)(0R6)2^-C(0)NHS02R21 ；各R4及R5獨立地為Η、鹵素、氰基、疊氮基、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、烷芳基、環烷基、雜環基、雜芳基、-OR6、_C(〇)R7、_c(0)0R8、-C(0)NR9R10、 -ChNR’R"、_NHS〇2Rl3、_nr14r15、_s〇3Ri7 或 •S〇2R 8，或R4&R5與其所連接之兩個碳原子一起形成環； 146846.doc 201036988 L為一鍵或任何二價基團’諸如〇、s、NRi6或 CR19R20 ;且各 R6、R7、r8、r9、Rio、Rii、R丨 2、R13、R14、R15、 R16、R17、R18、R19、R2«及獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環基、烷基_伸環烧基或環烧基-伸烧基，其中各烷基、芳基、芳基烷基、烷芳基、雜芳基、烯基、炔基、環烧基、雜環基或烷基-環烷基視情況經取 3.如請求項1之化合物’其具有式ΠΑ、IIIA、IVA、VA、 VIA或 VIIA :

(ΙΙΙΑ) ， 0 R1—P—R2 Ο H2C R4

R5 (VA)

Ο R60—P—R2

R5 (VIIA) 或其單一對映異構體、兩種對映異構體之混合物、個別非對映異構體、非對映異構體之混合物、或互變異構形 146846.doc 201036988 式；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥；其中各R1及R2獨立地為_〇R6、_NR14R15、烷基、烯基、块基、芳基、芳烷基、烷芳基、環烷基、雜環基或雜芳基；各 R3 為 Η、-c(0)R7、-C(0)0R8、-C(0)NR9R10、 _c(=NRll)Rl2、-p(o)(or6)2或-c(o)nhso2R21 ; 各R4及R5獨立地為H、鹵素、氰基、疊氮基、烷基' 缚基、炔基、务基、芳烧基、烧芳基、環烧基、雜環基、雜芳基、_〇R6、_c(〇)R7、c(〇)〇r8、c(〇)nr9r10 -C(=NR")R12、_NHS〇2Rl3、_nr14r15、_s〇3Rl7 或 -S〇2R18，或尺4及R5與其所連接之兩個碳原子一起形成環；各L為一鍵或任何二價基團，諸如◦、s、NR16或 cr19r20 ;且各 R6、R7、R8、r9、Rl0 Rll r12 R丨 3 r14、Rl5 R16、R17、R18、R19、R2G及r21獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環基、烷基_伸環烧基或環烧基-伸烧基，其中各烷基、芳基、芳基烷基、烷芳基、雜芳基、烯土块基、環烧基、雜環基或烧基_環炫基視情況經取代。 4. 如凊求項3之化合物，其具有式ΠΑ。 5. 如請求項3之化合物’其具有式ΠΙΑ。 6 ·如清求項3之化合物，其具有式iva。 146846.doc 201036988 7. 如請求項3之化合物，其具有式VA。 8. 如請求項3之化合物，其具有式VIA。 9. 如請求項3之化合物，其具有式VIIA。 10. 如請求項1之化合物，其具有式IIB、IIIB、IVB、VB、 VIB 或 VIIB :

或其單一對映異構體、兩種對映異構體之混合物、個別非對映異構體、非對映異構體之混合物、或互變異構形式’或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥；其中各R1及R2獨立地為_〇R6、_NR14R15、烷基、甘土、炔基、芳基 '芳烷基 '烷芳基、環烷基、雜環基或雜芳基； / 各 R3 為 Η、_C(0)R7、-C(0)0R8、-C(0)NR9R10、 <(=nr11)r12、-p(o)(or6)24 c(o)nhso2r21 ; 146846.doc 201036988 各R5為Η、鹵素、氰基、疊氮基、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、烷芳基、環烷基、雜環基、雜芳基、-OR6、-C(0)R7、-C(0)〇R8、_c(〇)NR9R1()、-C(=NR11)R12、 -NHS02R13、-NR14R15、-S〇3R”或 _S〇2Ri8 ; 各L為一鍵或任何二價基團，諸如〇、s、NRi6或 CR19R20 ·’ 且各 R6、R7、R8、R9、Rl〇、Rll、r12、r13、r14、r15 R16、R17、R18、R19、尺2°及尺21獨立地為氫、烷基、烯基炔基、環烧基、^'基、雜芳基、雜環基、烧基_伸環烷基或環烷基-伸烷基，其中各烷基、芳基、芳基烷基、烷芳基、雜芳基、稀基、炔基、環烷基、雜環基或烷基-環烷基視情況經取代。 11 ·如請求項1 〇之化合物，其具有式IIB。 12. 如請求項1〇之化合物，其具有式ΠΙΒ。 13. 如請求項丨〇之化合物，其具有式IVB。 14·如請求項10之化合物，其具有式vb。 15·如請求項10之化合物，其具有式VIB。 16. 如請求項10之化合物，其具有式νΠΒ。 17. 如請求項1至16中任一項之化合物，其中各烷基、芳基、芳基烷基、烷芳基、雜芳基、烯基、炔基、環烷基' 雜環基或烷基-環烷基未經取代。 18. 如請求項1至3、5至7、10及12至14中任一項之化合物，其中各R1獨立地為烷基、烷氧基、羥基或芳基。 146846.doc 201036988 19. 如胡求項1至3、5至7、1〇及12至14中任一項之化合物，其中各R1獨立地為曱基、乙基、曱氧基、乙氧基或羥基。 20. 如明求項1至丨6中任一項之化合物，其中各R2獨立地為 %烷基、芳基或雜芳基且其中各環烷基、芳基或雜芳基視情況經取代。
21. CI 22. 如明求項1至6及1〇至13中任一項之化合物，其中各r3獨立地為 Η、-C(0)R7、_C(〇)〇r8 _c(〇)nr9r1。、_c(=NRll)Rl2、 -P(〇)(OR6)2或 _C(〇)NHS02R21。如印求項21之化合物，其中各R3獨立地為_(：(〇)〇^1或 -C(0)0CH3。 23. 如明求項1至9中任一項之化合物，其中各R4獨立地為 Η、烯基、炔基、鹵素、芳基、雜芳基或其組合。 24. 如明求項1至16中任一項之化合物，其中各R5獨立地為烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基或其組合。 25. Ό 如明求項1至4、8至11及15至16中任一項之化合物，其中各R6獨立地為Η、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或第三丁基。 26. 如請求項1至3、7至1〇及14至16中任一項之化合物，其中各R8獨立地為Η、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或第三丁基。 27. 如請求項丨至3、5、7、1〇、12及15中任一項之化合物，其中各R16獨立地為Η、甲基 '乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、環烷基或雜環基。 146846.doc 201036988 28.如請求項1之化合物，其具有以下結構：

或其單一對映異構體、兩種對映異構體之混合物、個別非對映異構體、非對映異構體之混合物、或互變異構形式；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥。 29.如請求項1之化合物，其具有以下結構：

或其單一對映異構體、兩種對映異構體之混合物、個別非對映異構體、非對映異構體之混合物、或互變異構形式；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥。 3 0.如請求項1之化合物，其具有以下結構：

146846.doc (26) 201036988 或其單一對映異構體、兩種對映異構體之混合物、個別非對映異構體、非對映異構體之混合物、或互變異構形式；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥。 3 1 ·如請求項1之化合物，其具有以下結構中之任一者：

146846.doc -9- 201036988

或其單一對映異構體、兩種對映異構體之混合物、個別非對映異構體、非對映異構體之混合物、或互變異構形式；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥。 3 2 ·如請求項1至3 1中任一項之化合物，其中該化合物經同 146846.doc -10- 201036988 位素增濃。 33· —種醫藥組合物，其包含如請求項丄至中任—項之化合物及一或多種醫藥學上可接受之稀釋劑、賦形劑或載劑。 34·如請求項33之醫藥組合物，其進一步包含第二抗病毒劑。 35. 如請求項34之醫藥組合物，其中該第二抗病毒劑係選自由以下組成之群：干擾素、病毒嗤（ribavirin)、介白素、 NS3蛋白酶抑制劑、半胱胺酸蛋白酶抑制劑、菲醌、。塞坐咬本曱醯本胺、解螺旋酶抑制劑、聚合酶抑制劑、核苦酸類似物、黴膠毒素（gliotoxin)、淺藍菌素 (cemlenin)、反義硫代磷酸酯寡聚去氧核苷酸、ires依賴性轉譯抑制劑 '核糖核酸酶及其組合。 36. 如請求項34之醫藥組合物，其中該第二抗病毒劑為干擾素。 3 7.如請求項36之醫藥組合物，其中該干擾素係選自由以下組成之群.聚乙二醇化干擾素α2&、複合干擾素_ l(interferon alfacon-Ι)、天然干擾素、白蛋白干擾素 (albuferon)、干擾素、ω干擾素、干擾素α、干擾素 γ、干擾素τ、干擾素δ、干擾素γ-lb及其組合。 38.如請求項33至37中任一項之醫藥組合物，其中調配該組合物，以供投與單劑量。 3 9.如清求項3 3至3 7中任一項之醫藥組合物，其中該組合物係調配成口服、非經腸或靜脈内劑型。 146846.doc 201036988 40. 41. 42. 43. 44. 45. 46. 47. 其中該口服劑型為键劑或膠如請求項39之醫藥組合物囊0 如請求項33至40中包_招+毅# ζ Λ , 項之4樂組合物，其中該化合物係以每天約G.5毫克至約！刪毫克之劑量投藥。 -種治療或預防HCV感染之方法，其包括向受卿感半之個體投與如請求項】至32中任一項之化合物或如請求項33至41中任一項之醫藥組合物。 -種治療、預防或改善與HCV感染相關之肝臟疾病或病症之一或多種症狀的方法，其包括向患有該疾病或病症之個體投與如請求項132中任一項之化合物或如請求項33至41中任一項之醫藥組合物。如請求項42或43中任_項之方法，其中該方法包括組合或交替投與第二抗病毒劑。如"月求項44之方法，其中該第二抗病毒劑係選自由以下組成之群：干擾素、病毒唑、金剛胺（amantadine)、介白素、NS3蛋白酶抑制劑、半胱胺酸蛋白酶抑制劑、菲醌、噻唑啶、苯甲醯苯胺、解螺旋酶抑制劑、聚合酶：制劑、核苷酸類似物、黴膠毒素、淺藍菌素、、久我硫代块酸酯募聚去氧核苷酸、IRES依賴性轉譯抑制劑、核糖核酸酶及其組合。如請求項44之方法，其中該第二抗病毒劑為干擾素。如請求項46之方法，其中該干擾素係選自由田M卜組成之群：聚乙二醇化干擾素a2a、複合干擾素q、天然干产素、白蛋白干擾素（albuferon)、干擾素p-ia ; ⑴卞後素' 146846.doc -12- 201036988 干擾素α、干擾素γ、干擾素τ、干擾素δ、干擾素丫-化及其組合。 48. —種抑制受HCV病毒感染之宿主中該HCV病毒複製的方法’其包括使該宿主與如請求項1至32中任一項之化合物或如請求項33至41中任一項之醫藥組合物接觸。 49. 如請求項48之方法，其中該宿主為人類。 5〇. 一種抑制HCV聚合酶活性之方法，其包括使該聚合酶與如請求項1至32中任一項之化合物或如請求項33至“中任一項之醫藥組合物接觸。 51·如請求項50之方法，其中該聚合酶為Hcv NS5b聚合酶。 52_如請求項i至任一項之醫藥組合物，其係用於療法中。 53.如請求項丨至32中任一項之化合物或如請求項μ至4 任—項之醫藥組合物，其係用於治療或預防卿感染 ϋ 54. —種如請求項！至32中任一項化《物或如請求項3 41中任一項之醫藥組合物之用途 ^ 其係用於製造供3 或預防HCV感染用之藥劑。 55. —種如請求項丄至32中任一項之匕σ物或如請求項3 41中任一項之醫藥組合物之用、，其係用於製造令療、預防或改善與HCV感染相關 _L，A „ 肝臟疾病或病症S 或多種症狀用的藥劑。 146846.doc •13- 201036988 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明：五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

⑴

146846.doc