TW201035057A - Process for the preparation of piperazine derivatives - Google Patents

Description

201035057 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係有關一種製備通式（I)之反式N-{4-{2-[4-(2,3-二氯苯基）_哌哄-丨_基]-乙基卜環己基卜脲衍生物的 新穎方法。 【先前技術】 0 通式（1 )化合物原來係揭示於匈牙利專利說明書編 號P0302451中作爲D3/D2受體拮抗劑。p〇302451說明書 中列出三個用以製備式（I )化合物的反應路徑（A、B、 C方法）。根據方法” A ” ，胺衍生物與（硫代）胺甲醯 氯化合物反應。P03〇245 1方法a之實施例3中，胺於無 水條件下，在三乙胺存在下，與N，N_二甲基-胺甲醯氯反 。 就工業觀點而言，前述” A”程序之缺點係爲長反應時 Q 間（4 8小時）及較差產率（6 5 % )。此外，所得最終產 物應以額外再結晶步驟純化。 吾人目標係提供一種缺少先前方法之缺點的方法，即 藉易於單離純化之方式在較短反應時間及較佳產率下製備 式（I )化合物。 【發明內容】 吾人於實驗過程中，驚異地發現當式（III)化合物 201035057 h2n

Cl

(III) 或其鹽及/或水合物及/或溶劑合物與通式（n)胺甲醯

(其中

Ri及R2係獨立地表示 -選擇性經芳基取代之直鏈或分支鏈C1_6烷基，或 •含有1至3個雙鍵之C2 7烯基，或 -單環性'雙環性或三環性芳基，選擇性經一或多個以 下基團所取代：Cl-6烷氧基、三氟-C1-6烷氧基、Ci 6烷氧基羰基' C1-6烷醯基、芳基、C1-6烷硫基、 鹵素或氰基，或 -選擇性經取代之單環性、雙環性或三環性環烷基，或 Ri及R2連同相鄰氮原子一起可形成選擇性經取 、 飽 和或不飽和、單環性或雙環性之雜環性環，其可含有 其他選自氧、氮或硫原子之雜原子） 於溶劑與濃鹼性水溶液之混合物中，在作爲相轉移除 觸媒之四院基錢鹽存在下進行反應，通式⑴化合物’、 -6- 201035057

Ri、An人J

I R2 (I) (其中Ri及R2係如前所述）係以高產率（高於90% ) _ 及短反應時間下製得。 〇 應用本發明方法時，單離純化過程變得較簡易：分離 有機相及水相，之後在將有機相水洗後，藉蒸餾移除溶劑 ，得到最終產物。 【實施方式】 本發明係有關一種製備通式（I)化合物之新穎方法

其中 R!及R2係獨立地表示 -選擇性經芳基取代之直鏈或分支鏈C 1 _6烷基，或 -含有1至3個雙鍵之C2_7烯基，或 201035057 單環性、雙環性、或三環性芳基，選擇性經-或多個 以下基團所取代：Cl-6烷氧基、三氟- CM-6烷氧基、 C1-6烷氧基羰基' C1-6烷醯基、芳基、C1_6烷硫基 、鹵素或氰基，或 -进擇性經取代之單環性、雙環性或三環性環烷基，戌 R!及R2連同相鄰氮原子—起可形成選擇性經取代、 和或不飽和' 單環性或雙環性之雜環性環，其可a 其他選自冑、氮或硫原子之雜原子。 有 本發明優點係爲反應時間變得較短，可在無進〜米 化下以咼純度自反應混合物回收最終產物，其中產率純 90%。 <、超過 田R1及R2表示芳基時，芳基部分可爲選自苯 苯基、萘基及菲基。 、甲 在本發明程序中，式（111 )化合物 h2n

Cl

(III) 月安甲_ 或其鹽及/或水合物及/或溶劑合物與通式（II 氯

-8- (II) 201035057 (其中Rl及R2係描述於前文）於溶劑與濃鹼性溶液之混 合物中，在相轉移觸媒存在下進行反應。如此，於較短反 應時間（9至10小時）及良好產率（高於90% )下得到 最終產物。 本發明較佳具體實施態樣中，濃鹼爲鹼金屬氫氧化物 之（例如NaOH或KOH )水溶液。 相轉移觸媒係爲四烷基銨鹽，其中該烷基部分可具有 0 C1-6直鏈或分支鏈。適當之相轉移觸媒的選擇中，易於 操作可爲重要因素。較佳相轉移觸媒係爲四-正丁基銨鹽 或四甲基銨鹽，其中該形成鹽之陰離无可爲硫酸根 '氯或 溴陰離子。 可使用於本發明方法之適當溶劑係包括中性水不可溶 混溶劑’例如甲苯、二氯甲烷、氯苯或二甲苯。本發明較 佳具體實施態樣中’較佳係可使用二氯甲烷作爲溶劑。 本發明方法之單離純化步驟中，分離有機相及水相， Q 之後在將有機相水洗後，藉蒸餾移除溶劑，得到所需最終 產物。 實施例 藉由以下非限制性實施例進一步說明本發明。 實施例1 製備反式4-{2·[4-(2,3 -二氯苯基）_哌畊_1_基卜乙基） Ν，Ν-二甲基胺甲醯基_環己胺 201035057 在500毫升四頸燒瓶內添加180毫升二氯甲烷、40 毫升40%氫氧化鈉、0.54克（0.002莫耳）之溴化四-正 丁基銨及3.12克（0.029莫耳）之Ν,Ν -二甲基胺甲醯氯 。混合物在介於2 0至2 5 °C間之溫度攪拌歷經3 0分鐘’ 之後添加6.24克（0.0145莫耳）之反式4-{2-[4-(2,3-二 氯苯基）-哌哄-1 -基]-乙基}-環己胺二鹽酸鹽。在劇烈攪 拌下，將反應混合物置入預熱至45至5 0°c之油浴中’且 於氮氣下加熱至沸騰溫度經1 〇小時。之後’將反應混合 物冷卻至室溫，分相’且有機層以3x80毫升水、之後80 毫升1 〇 %氯化鈉溶液洗滌。於真空下移除溶劑；所得殘 留物在最高50 °C溫度下進一步乾燥’直至其重量爲定値 〇 乾重：5.7 克（92%)。 熔點：2 1 2 - 2 1 4 °C。 實施例2 製備反式4-{2-丨4- (2,3-二氯苯基）-哌哄-1-基】-乙基}-Ν,Ν-二甲基胺甲醯基-環己胺 在500毫升四頸燒瓶內添加180毫升二氯甲烷、40 毫升40%氫氧化鈉、0.54克（0.002莫耳）之溴化四·正 丁基銨及3.12克（〇.〇29莫耳）之Ν,Ν-二甲基胺甲醯氯 。混合物在介於2 0至2 5 °C間之溫度攪拌歷經3 0分鐘， 之後添加6.50克（0.0145莫耳）之反式4-{2-[4-(2,3 -二 氯苯基）-哌哄-1-基]-乙基}-環己胺二鹽酸鹽單水合物。 -10- 201035057 在劇烈攪泮下’將反應混合物置入預熱至45至50 °C之 浴中，且於氮氣下加熱至沸騰溫度經1 0小時。之後， 反應混合物冷卻至室溫’分相，且有機層以3x80毫升 、之後80暈升10%氯化鈉溶液洗滌。於真空下移除溶 :所得殘留物在最高5 0 °C溫度下進一步乾燥，直至其 量爲定値。 乾重：5.7 克（92% )。 熔點：2 1 2 - 2 1 4 °C。 實施例3 製備反式N-{4-{2-[4-(2,3-二氯苯基）-哌哄-1-基卜乙 }-環己基}-嗎啉_4·碳酸醯胺 在500毫升四頸燒瓶內添加400毫升二氯甲烷、 毫升40%氫氧化鈉、1.2克（0.0036莫耳）之溴化四-丁基銨及1 1克（0.074莫耳）之Ν,Ν-二甲基胺甲醯氯 Q 混合物在介於2 0至2 5 °C間之溫度攪拌歷經3 0分鐘， 後添加15.5克（0.036奠耳）之反式4-{2-[4-(2,3-二 苯基）-哌哄-1-基]-乙基}-環己胺二鹽酸鹽。在劇烈攪 下，將反應混合物置入預熱至45至5 0°C之油浴中，且 氮氣下加熱至沸騰溫度經4小時。之後，將反應混合物 卻至室溫，分相，且有機層以3x80毫升水、之後150 升1 0 %氯化鈉溶液洗滌。於真空下移除溶劑；所得殘 物在最高5 0 °C溫度下進一步乾燥，直至其重量爲定値。 乾重：15.2 克（90%)。 油 將 水 劑 重 基 40 正 〇 之 氯 拌 於 冷 毫 留 -11 - 201035057 熔點：2 0 3 - 2 0 5 °C。 -12

Claims (1)

1. 201035057 七、申請專利範圍： 1- ~種製備通式（I)化合物之方法 〇

   其中 R〗及R2係獨立地表示 _性經芳基取代之直鏈或分支鏈Cl_6烷基，或 -含有1至3個雙鍵之c2_7烯基，或 •單環性、雙環性或三環性芳基，選擇性經一或多個以 下基團所取代：Cl_6烷氧基、三氟_C1_6烷氧基、C1_ 6烷氧基羰基、ci-6烷醯基、芳基、C1-6烷硫基、 鹵素或氰基，或 -選擇性經取代之單環性、雙環性或三環性環烷基，或 Rl & R2連同相鄰氮原子一起可形成選擇性經取代、飽 和I或不飽和、單環性或雙環性之雜環性環，其可含有 其他選自氧、氮或硫原子之雜原子 該方法係藉由使式π)化合物 -13- 201035057 H2N v

   (III) 與通式（Π)胺甲醯氯反應 Ri

   Cl (II) (其中Ri及R2係如前所述），其包含 於溶劑與鹼金屬氫氧化物之濃水溶液的混合物中，於介於 40至1 00 °c間之溫度下，在相轉移觸媒存在下，進行反應 分離該等相，洗滌有機層，隨後移除溶劑，並將所得式（ I )化合物乾燥，直至其重量爲定値。 2. 如申請專利範圍第1項之方法，其中該相轉移觸 媒係爲四烷基銨鹽。 3. 如申請專利範圍第2項之方法，其中該四烷基銨 鹽係爲鹵化四正丁基銨。 4. 如申請專利範圍第3項之方法，其中該四烷基銨 鹽係爲溴化四烷基銨。 5. 如申請專利範圍第1項之方法，其中該溶劑係爲 惰性水不溶混溶劑。 6. 如申請專利範圍第1項之方法，其中該溶劑係爲 -14- 201035057 甲苯、二氯甲垸、氯苯或二甲苯。 7.如申請專利範圍第1項之方法，其中該反應係於 介於45至50°C間之溫度進行。 Ο

   -15- 201035057 四、指定代表圖： , (一）、本案指定代表圖為：無 (二）、本代表圖之元件符號簡單說明：無

   Ο 201035057 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學 式：無

   -4-