TW201030005A - Inhibitors of fatty acid binding protein (FABP) - Google Patents

Description

201030005 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於某些適用作脂肪酸結合蛋白（「fabp」）抑 制劑，三唾并鳴㈣、含有該等化合物之醫藥組合物，及 使用該等化合物及組合物來治療或預防多種疾病之方法， 該等疾病包括心血管疾病、代謝失調'血脂異常肥胖及 糖尿病（例如2型糖尿病）。 【先前技術】 肥胖的全球流行正日益蔓延。肥胖會引起—系列健康問 題，會縮短預期壽命且每年耗費超過1〇〇,〇〇〇〇〇〇〇〇〇美 元。超過四分之-人口遭受共病聚集，包括肥胖、動脈粥 樣硬化、胰島素抵抗、血脂異常、凝血障礙、高血壓及稱 為代謝症候群之促炎性病況。患有代謝症候群之患者處於 動脈粥樣硬化以及2型糖尿病，及其他健康問題的高風險 中。與肥胖類似，動脈粥樣硬化的治療選擇極為有限。 在美國，動脈粥樣硬化為主要死亡原因。此症候群之核 〜為月曰質代謝失調及異常發炎性反應。儘管已提出脂肪酸 藉由改變葡萄糖及脂質代謝以及發炎性級聯而在肥胖形成 及糖尿病形成中具有機制作用，但使脂肪酸或其他脂質信 號:、發炎性反應及動脈粥樣硬化病灶形成相關聯的機制卻 鮮為人知。已在脂肪酸結合蛋白（FABp)之脂肪細胞/巨噬 細胞同功異型物中具有乾向突變之數種小鼠模型中研究此 等蛋白質的生物學特性。儘管此等缺乏FABp之模型中的 血清脂肪酸含量未降低’但其顯著且異常地抵抗肥胖、胰 144526.doc 201030005 島素抵抗、2型糖尿病、脂肪肝疾病及動脈粥樣硬化。此 表型強調總脂肪酸可能不為主要病理指標，且胞内含量下 的個別脂肪酸或代謝作用及由此等信號誘發之特異性反應 相較傳統量測之參數與動脈粥樣硬化疾病之病理生理學及 結果更具相關性。 脂質及脂質信號在代謝整合中至關重要，且代謝整合及 發炎性反應系統因此在一系列慢性代謝疾病之發病機制中 起重要作用，該等疾病包括2型糖尿病、脂肪肝疾病及動 脈粥樣硬化。然而，對脂質與目標信號傳導路徑或代謝過 程如何偶聯及其胞内通信如何調控仍缺乏瞭解。細胞質脂 肪酸結合蛋白（FABP)為以高親和力結合疏水性配位體（諸 如飽和及不飽和長鏈脂肪酸及類廿烷酸，諸如羥基二十碳 四稀酸、白三烯及前列腺素）之l4_15_kDa蛋白質家族。脂 肪細胞FABP、aP2(FABP4)高度表現於脂肪細胞中，且由 過氧化體-增殖體-激活受體_y(PPAry)促效劑、胰島素及脂 肪酸調控。 目標組織處之異常胰島素作用（稱為胰島素抵抗之現象） 常見於肥胖、2型糖尿病及相關動脈粥樣硬化中，但亦在 發炎性及贅生性過程期間發生。胰島素抵抗的發展與脂質 及其他養分之可用性增加有關。特定言之，在胰島素抵抗 中且甚至預計在2型糖尿病中，游離脂肪酸（FFA)之血漿濃 度提高。過去幾年，已收集FFA藉由產生胞内脂質代謝物 而誘發胰島素抵抗的證據。 在循環血液中可能由於高脂肪飲食及脂肪細胞釋放而引 144526.doc 201030005 起FFA濃度增加，或在細胞中可能在脂肪分解或重新合成 後發生FFA濃度增加。FFA主要在與脂肪酸轉運蛋白結合 時通過身體，而脂肪酸結合蛋白（FABP)調控其胞内命運。 為此，FABP 包括例如 FABP2、FABP3、FABP4、FABP5 等。特定言之，脂肪細胞特異性同功異型物（FABP4、A-FABP、ALBP或aP2)在代謝失調及動脈粥樣硬化中之建議 作用已獲得關注。 需要其他治療代謝症候群相關疾病之方式，該等疾病諸 如血脂異常、肥胖及糖尿病（例如2型糖尿病）。 此外，脂肪酸結合蛋白整合代謝及免疫反應，且與代謝 症候群中重要的發炎性及脂質介導路徑有關。

Roden 等人，Ce// Meiafto/hm (2007) 6，第 89-91 頁； Furuhashi 等人，Nature (2007) 447，第 959-965 頁；及 Makowski等人，Current Opinion Lipidology (2005) 16 ?第 543-547頁中描述FABP與上文所述多種疾病之間的關聯。 然而，此項技術中需要具有治療諸如肥胖、II型糖尿病 及代謝症候群之代謝失調之功效的FABP抑制劑，尤其 FABP4抑制劑。 然而，此項技術中需要具有治療諸如肥胖、II型糖尿病 及代謝症候群之代謝失調之功效的FABP抑制劑，尤其 FABP5抑制劑。 然而，此項技術中需要具有治療諸如肥胖、II型糖尿病 及代謝症候群之代謝失調之功效的FABP抑制劑，尤其 FABP3抑制劑。 144526.doc 201030005 此項技術中亦需要呈古、Λ Α 嗖 ，、有/〇療及/或預防心血管病狀之功 >丈的雙重FABp抑制劑。 【發明内容】 =實施例中’本發明揭示_種化合物或該化合物之 藥之鹽、溶劑合物、醋或前藥，或該前藥之醫 示."又之鹽、溶劑合物或酯，該化合物由通式1表

其中： γ為如下文所述之環； X為： ⑴ C(r7r8)、N(R3)、S、S(02)或 0，且兩個，,，·· 皆不存在；或 ‘ (n) C(R ) ’且如χ右側之，、所示χ與標記 鍵聯’或如又左側之厂、所示χ與三嗤并㈣鋼環上 記〇的位置鍵聯，以形成3_8員環烧基或含有W個獨立 自N、Ο及S之雜原子的4 8員雜環基環，或 (in) N(其中R3不存在），且如χ右側之，··-_’、、、所,_ 與標記Y之環鍵聯，或如χ左侧之,.，··'所示χ與三唾并 144526.doc 201030005 啶酮環上標記G的位置鍵聯，以形成4-8員雜環基環，含有 1-3個獨立選自n、〇及S之雜原子，包括X之氮原子； 此外，其中顯示在X右侧之/ 、與顯示在X左側之 f '相互排斥； 當顯 當顯示在X左側之/ 、不存在時，G為C(R6)，且 示在X左側之/ 、存在時，G為C ; 環Y為芳基、雜芳基、雜環基或環烷基，且當顯示在X 右側之土、存在時，Y上之一個環原子為顯示在χ右側 ，之”玄.， 的連接點，其中該芳基、雜芳基、雜環基及環 烷基各可未經取代或視情況經一或多個可相同或不同之取 代基獨立取代，各取代基獨立選自由齒基、羥基、烷基、 烧氧基、CN及CF3組成之群； R3可如上文所述存在或不存在，且當R3存在時，R3為 Η、烷基或環烷基，其中該烷基及環烷基各可未經取代或 視情況經一或多個可相同或不同之取代基獨立取代，各取 代基獨立選自由齒基、羥基、烷氧基、⑶及⑶組成之 群； R1為Η、烧基 ' -烧基_〇r4 CN ； -烷基、齒烷氧基或-烷基- πι為 1 -2， t為 0-4 ; 鹵基、CN、-OR5、 雜芳基、雜環基、環 各R2獨立選自由以下組成之群 烧基、鹵烧基、_烧氧基、芳基 144526.doc • 8 - 201030005 烷基、-NH2、-NH(烷基）、-NH(芳基）、-NH(雜芳基）、 -NH(環烷基）、-S-烷基、-S-芳基、-S-雜芳基、-S-環烷 基、-C(0)〇H、-C(0)_NH2、-C(0)N(H)(烷基）、-C(0)N(H) 芳基、-C(0)N(H)(雜芳基）、-C(0)N(H)(雜環基）、-C(O)-N(H)(環烷基）、_C(0)N (烷基）2、_c(〇)N(芳基）2、 -C(0)N(雜芳基）2、-C(0)N(雜環基）2、_c(〇)_N(環烷 基）2、-C(0)N(芳基）（烷基）、_C(0)N(雜芳基）（芳基）、 -C(0)N(雜環基）(雜芳基）、-C(〇)N(芳基）（雜環基）、<(〇)_ N(烧基）（環烷基）、-C(〇)N(環烷基）（芳基）、-C(〇)N(環烷 基）（雜環基）、-NH-C(0)-NH2、-C(0)R5及-C(0)OR5，其中 該烧基、芳基、雜芳基、雜環基及環烷基各可未經取代或 視情況經一或多個可相同或不同之取代基獨立取代，各取 代基獨立選自由南基、烷基、芳基、雜芳基、羥基、環烷 基、烷氧基、-C(〇)r5、CN及CF3組成之群； Z為Η、-OR5、_c(〇)〇R5、烷基、烯基、炔基、環烷 基、烧基、芳基或雜芳基，其中該烷基、環烷基、鹵烷 基、芳基及雜芳基各可未經取代或視情況經一或多個可相同 或不同之取代基獨立取代，各取代基獨立選自由以下組成之 群：鹵基、CN、-0R5、烷基、鹵烷基、鹵烷氧基、芳基、 雜芳基、雜環基、環烷基、_c(o)-nh2、-c(o)n(h)(ch3)、 -NH-C(0)-NH2、-c(〇)R5及-C(0)0R5 ; R4為Η、烧基、芳基或雜芳基，其中該烷基、芳基及雜 芳基各可未經取代或視情況經一或多個可相同或不同之取 代基獨立取代，各取代基獨立選自由_基、羥基、烷氧 144526.doc 201030005 基、CN及CF3組成之群； R5為Η、燒基、環垸基、芳 XS - * , ^ ^ Ώ 方基，其中該烷基、 =方基及雜芳基各可未經取代或視情況 可相同或不同之取代基獨立取代，各 飞夕1 A ^ m ^ ^ p* s # 代基獨立選自由鹵 =:其(0)R4，CF3組成之群； 美及==燒基、芳基或雜芳基，其中該燒基、芳 方基各可未經取代或視情況經-或多個可相同或不 同之取代基獨立取代，各取代基獨立選自由㈣經基、 炫氧基、CN及CF3組成之群； R為Η、统基、經基或絲基，其中料基及烧氧基各 可獨立地未經取代或視情況經—或多個可相同或不同之取 代基獨立取代，各取代基獨立選自由南基、羥基、烷氧 基、CN及CF3組成之群； R8為Η、烷基、羥基或烷氧基，其中該烷基及烷氧基各 可獨立地未經取代或視情況經一或多個可相同或不同之取 代基獨立取代，各取代基獨立選自由函基、羥基、烷氧 基、CN及CF3組成之群； R9為Η、函基、烷基、環烷基 '芳基或雜芳基其中該 烷基、芳基及雜芳基各可未經取代或視情況經一或多個可 相同或不同之取代基獨立取代，各取代基獨立選自由鹵 基、羥基、烷氧基、CN及CF3組成之群；且 R10為H、鹵基、烷基、環烷基、芳基或雜芳基、 -C(0)0H、-C(0)-NH2、-C(0)N(H)(院基）、_c(0)N(H)芳 基、-C(0)N(H)(雜芳基）、_c(〇)N(H)(雜環基）、-C(O)- 144526.doc -10- 201030005 Ν(Η)(環烷基）、-C(0)N(烷基）2、-C(0)N(芳基）2、 -C(0)N(雜芳基）2、-C(0)N(雜環基）2、-C(0)-N(環烷 基）2、-C(0)N(芳基）（烷基）、-C(0)N(雜芳基）（芳基）、 -C(0)N(雜環基）(雜芳基）、-C(0)N(芳基）（雜環基）、-C(〇)_ N(烧基）（環烷基）、-C(0)N(環烷基）（芳基）、-C(〇)N(環烧 基）（雜環基）、-NH-C(0)-NH2、-C(0)R5及-C(〇)〇r5，其中

該烷基、芳基、雜芳基、雜環基及環烷基各可未經取代或 視情況經一或多個可相同或不同之取代基獨立取代，各取 代基獨立選自由齒基、烧基、芳基、雜芳基、經基、環产 基、烷氧基、-C(0)R5、CN及CF3組成之群； 疋 環：者’ R、Rl。可一起形成=〇，或以㈣。可接合形成螺 限制條件為式I所表示之化合物排除以下化合物 0

Φ 144526.doc 201030005

144526.doc -12· 201030005

144526.doc -13- 201030005

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144526.doc •15- 201030005

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144526.doc •17- 201030005

144526.doc -18- 201030005 α

144526.doc •19- 201030005

r

Br

α

144526.doc -20- 201030005

144526.doc -21 - 201030005

在另-態樣中’本發明提供包含至少—種以化合物之 組合物。 在另-態樣中，本發明提供包含至少一種式“匕合物及 至少一種醫藥學上可接受之載劑的醫藥組合物。 在另一態樣中’本發明提供一種治療需要治療之患者糖 尿病之方法’該方法使用治療有效量之至少一種式I化合 物或/α療有效量之包含至少一種式I化合物之組合物。 在另一態樣中，本發明提供一種治療需要治療之患者糖 尿病（例如2型糖尿病）之方法，該方法使用治療有效量之至 少一種式1化合物，或治療有效量之包含至少一種式1化合 物之組合物。

在另一態樣中，本發明提供一種治療需要治療之患者代 謝症候群之方法’該方法使用治療有效量之至少-種式I 144526.doc 201030005 化合物，或治療有效量之包含至少一種式j化合物之組合 物。 在另一態樣中，本發明提供一種治療需要治療之患者血 脂異常之方法，該方法使用治療有效量之至少一種式 合物’或治療有效量之包含至少一種式I化合物之組合 物。 在另一態樣中’本發明提供一種治療或預防需要治療之 • 患者心血管病狀之方法，該方法使用治療有效量之至少一 種式I化合物’或治療有效量之包含至少一種式合物之 組合物。 在另一態樣中’本發明提供一種治療需要治療之患者肥 胖之方法，該方法使用治療有效量之至少一種式I化合 物’或治療有效量之包含至少一種式〗化合物之組合物。 本發明另外提供使用至少一種式J化合物或該化合物之 醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯或前藥，或該前藥之 Φ 醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或酯來抑制脂肪酸結合蛋 白（「FABP」）抑制劑，尤其脂肪酸結合蛋白5(「FABP5」） 之方法。 本發明另外提供使用至少一種式〗化合物或該化合物之 醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯或前藥，或該前藥之 醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或酯來抑制脂肪酸結合蛋 白（「FABP」）抑制劑，尤其脂肪酸結合蛋白4(「FABP4」） 之方法。 本發明另外提供使用至少一種式I化合物或該化合物之 144526.doc •23- 201030005 醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯或前藥，或該前藥之 醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或酯來抑制FABP4與 FABP5之方法。 本發明另外提供使用至少一種式I化合物或該化合物之 醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯或前藥，或該前藥之 醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或酯來抑制脂肪酸結合蛋 白（「FABP」）抑制劑，尤其脂肪酸結合蛋白3(「FABP3」） 之方法。 本發明另外提供使用至少一種式I化合物或該化合物之 醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、醋或前藥，或該前藥之 醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或酯來抑制FABP3與 FABP4之方法。 本發明另外提供使用至少一種式I化合物或該化合物之 醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯或前藥，或該前藥之 醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或酯來抑制FABP3與 FABP5之方法。 本發明另外提供使用至少一種式I化合物或該化合物之 醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯或前藥，或該前藥之 醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或酯來抑制FABP3、 FABP4及FABP5之方法。 在另一態樣中，本發明提供使用治療有效量之包含至少 一種式I化合物的組合物來抑制FABP之方法。 在另一態樣中，本發明提供使用治療有效量之包含至少 一種式I化合物的組合物來抑制FABP4、或FABP3、或 144526.doc •24· 201030005 FABP5之方法。 在另一態樣中，本發明提供使用治療有效量之包含至少 一種式I化合物的組合物來抑制FABP4與FABP5之方法。 在另一態樣中，本發明提供使用治療有效量之包含至少 一種式I化合物的組合物來抑制FABP3與FABP5之方法。 在另一態樣中，本發明提供使用治療有效量之包含至少 一種式I化合物的組合物來抑制FABP3與FABP4之方法。 在另一態樣中，本發明提供使用治療有效量之包含至少 一種式I化合物的組合物來抑制FABP3、FABP4及FABP5之 方法。 在另一態樣中，本發明提供使用治療有效量之至少一種 式I化合物，及治療有效量之至少一種其他治療劑來抑制 FABP之方法。 在另一態樣中，本發明提供使用治療有效量之至少一種 式I化合物，及治療有效量之至少一種其他治療劑來抑制 FABP4、或 FABP3、或 FABP5之方法。 在另一態樣中，本發明提供使用治療有效量之包含至少 一種式I化合物的組合物，及治療有效量之至少一種其他 治療劑來抑制FABP4與FABP5之方法。 在另一態樣中，本發明提供使用治療有效量之包含至少 一種式I化合物的組合物，及治療有效量之至少一種其他 治療劑來抑制FABP3與FABP5之方法。 在另一態樣中，本發明提供使用治療有效量之包含至少 一種式I化合物的組合物，及治療有效量之至少一種其他 144526.doc -25- 201030005 治療劑來抑制FABP4與FABP3之方法。 在另-態樣中，本發明提供使用治療有效量之包含至少 一種式I化合物的組合物，及治療有效量之至少一種其他 治療劑來抑制FABP3、FABP4及FABP5之方法。 在另一態樣中，本發明提供一種治療或預防需要治療之 患者的心血管病狀之方法，該方法使用治療有效量之至少 一種式I化合物，及治療有效量之至少一種其他治療劑。 在另一態樣中，本發明提供一種治療需要治療之患者的 糖尿病之方法，該方法使用治療有效量之至少一種式“匕 合物，及治療有效量之至少一種其他治療劑。 在另一態樣中，本發明提供一種治療需要治療之患者的 糖尿病（例如2型糖尿病）之方法，該方法使用治療有效量之 至少一種式I化合物，及治療有效量之至少一種其他治療 劑。 在另一態樣中’本發明提供使用治療有效量之至少一種 式I化合物，或治療有效量之包含至少一種式j化合物之組 合物來抑制FABP4與FABP5之方法。 【實施方式】 在一實施例中，本發明揭示式以匕合物或其醫藥學上可 接受之鹽、溶劑合物、酯或前藥。 在式I之另一實施例中，本發明揭示一種化合物或該化 合物之醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、g旨或前藥，或該 前藥之醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或酯’該化合物由 以下通式表示： 144526.doc -26 - 201030005

Z

其中： ❹ ❿ γ為如下文所述之環； X為： ’ 皆不存在；^ R )、N(R3)、S、S(〇2)或。，且兩個厂、、、 ^ ^ Γχλ #J t^ ^ ^ ^ rn / 所不x與二唑并嘧啶酮環上 記G的位置鍵聯’以形成3_8員環炫基或含有丨_3個獨立選 自N 〇及S之雜原子的4-8員雜環基環，或 (in) N(其中R3不存在），且如χ右側之,-··、所示X 與標記Υ之環鍵聯，或如χ左側之/…'所示χ與三唑并嘧 啶酮環上標記G的位置鍵聯，以形成4_8員雜環基環，含有 1-3個獨立選自Ν、〇及S之雜原子，包括X之氮原子； 此外’其中顯示在X右側之/ 、與顯示在X左側之 ί 、相互排斥； ,-****. 當顯示在X左侧之/ 、不存在時，G為C(R6)，且當顯 示在X左側之// '存在時，G為C ; I44526.doc -27- 201030005 環丫為：^、雜芳基、雜環基或我基且當顯示在χ 右側，二''存在時，γ上之-個環原子為顯示在X右側 之該/的連接點，其中該芳基、雜芳基、雜環基及環 烧基各可未經取代或視情況經—或多個可相同或不同之取 代基獨立取代，各取代基獨立選自由自基、經基、貌基、 烧氧基、CN及CF3組成之群； R可如上文所述存在或不存在，且當R3存在時，r3為 Η、烷基或環烷基，其中該烷基及環烷基各可未經取代或 視情況經一或多個可相同或不同之取代基獨立取代，各取 代基獨立選自由鹵基、羥基、烷氧基、CN及CF3組成之 群； R為Η、烷基、.烷基_OR4、鹵烷基、鹵烷氧基或_烷基_ CN ； t為 0-4 ; 各R2獨立選自由以下組成之群：鹵基、CN、_0R5、烧 基、齒烧基、齒烷氧基、芳基、雜芳基、雜環基、環烧 基、-NH2、-NH(烷基）、_nh(芳基）、_NH(雜芳基）、 -NH(環烷基）、-S-烷基、-S-芳基、_s-雜芳基、_s-環烷 基、-C(0)OH、-C(0)-NH2、-C(0)N(H)(烷基）、-C(0)N(H) 芳基、-C(0)N(H)(雜芳基）、-C(0)N(H)(雜環基）、_C(0)_ N(H)(環烷基）、-C(0)N(烷基）2、-C(0)n(芳基）2、 -C(0)N(雜芳基）2、-C(0)N(雜環基）2、-C(〇)-N(環烷 基）2、-C(0)N(芳基）（烧基）、-C(0)N(雜芳基）（芳基）、 -C(0)N(雜環基）（雜芳基）、-C(0)N(芳基）（雜環基）、_C(0)_ I44526.doc •28· 201030005 N(烷基）（環烷基）、_C(0)N(環烷基）（芳基）、c(〇)n(環烷 基）（雜環基）、-NH-C(0)-NH2、_c(〇)r5& _c(〇)〇r5，其中 該烷基、芳基、雜芳基、雜環基及環烷基各可未經取代或 視情況經-或多個可相同或不同之取代基獨立取代，各取 代基獨立選自由齒基、烧基、芳基、雜芳基、經基、環烧 基、烷氧基、-C(0)R5、CN及CF3組成之群； Z為H、-0r5、_c(0)0r5、燒基、稀基、快基、環院 基、函烧基、芳基或雜芳基，其中該烧基、環院基、齒烧 基、芳基及雜芳基各可未經取代或視情況經一或多個可相 同或不同之取代基獨立取代，各取代基獨立選自由以下組 f之群：齒基、CN、-〇R5、烷基、齒烷基、*烷氧基、 芳基、雜芳基、雜環基、環燒基、_c(〇)_NH2、 -c(〇)N(H)(CH3) ^ -nh-c(〇)-nh2 > -C(〇)R^.c(〇)〇r5 ； R4為Η、烧基、芳基或雜芳基，其中該燒基、芳基及雜 芳基各可未經取代或視情況經一或多個可相同或不同之取 ❹ 代基獨立取代，各取代基獨立選自由#基、經基、烧氧 基、CN及CF3組成之群，· /5為H、炫基、環烧基、芳基或雜芳基，其中該烧基、 環炫基、芳基及雜芳基各可未經取代或視情況經一或多個 可相同或不同之取代基獨立取代，各取代基獨立選自由齒 基，基、院氧基、-0C⑼R4、⑶及❿組成之群； V為H、齒基、貌基、芳基或雜芳基，其中該燒基、芳 基及雜方基各可未經取代或視情況經一或多個可相同或不 同之取代基獨立取代，各取代基獨立選自由齒基、裡基、 144526.doc -29· 201030005 烧氧基、CN及CFs組成之群； R7為Η、烷基、羥基或烷氧基，其中該烷基及烷氧基各 可獨立地未經取代或視情況經一或多個可相同或不同之取 代基獨立取代，各取代基獨立選自由豳基、羥基、烷氧 基、CN及CF3組成之群； R為Η、烷基、羥基或烷氧基，其中該烷基及烷氧基各 可獨立地未經取代或視情況經一或多個可相同或不同之取 代基獨立取代，各取代基獨立選自由齒基、羥基、烷氧 基、CN及CF3組成之群； R9為Η、鹵基、烷基、環烷基、芳基或雜芳基，其中該 烷基、芳基及雜芳基各可未經取代或視情況經一或多個可 相同或不同之取代基獨立取代，各取代基獨立選自由^ 基、羥基、烷氧基、CN及CF3組成之群；且 R為Η、鹵基、烷基、環烷基、芳基或雜芳基、 _C(0)0H、-C(0)_NH2、-C(0)N(H)(烷基）、_C(0)N(H)芳 基、-C(0)N(H)(雜芳基）、_c(〇)N(H)(雜環基）、_c(〇)_ N(H)(環烧基）、-C(〇)N(烧基）2、-C(0)N(芳基）2、 -C(0)N(雜芳基）2、_C(0)N(雜環基）2、_c(〇)_N(環貌 基）2、-C(0)N(芳基）（烷基）、-C(0)N(雜芳基）（芳基）、 -C(0)N(雜環基）(雜芳基）、-C(0)N(芳基）（雜環基）、_c(〇)_ N(烷基）（環烷基）、-C(0)N(環烷基）（芳基）、_c(〇)N(環烧 基）（雜環基）、-NH-C(0)-NH2、-C(0)R5及-C(〇)〇R5，其中 該烷基、芳基、雜芳基、雜環基及環烷基各可未經取代或 視情況經一或多個可相同或不同之取代基獨立取代，各取 144526.doc -30- 201030005 代基獨立選自由鹵基、烧基、芳基、雜芳基、經基、環烧 基、烷氧基、-C(0)R5、CN及CF3組成之群； 或者，R9與Ri❶可一起形成=〇，或…與RlG可接合形成螺 環基； 具有與上文針對式I所示相同之限制條件。

在式I之另一實施例中，本發明揭示式认化合物或其醫 藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯或前藥：

ΙΑ

(R2)t 其中： G為 C(R6); ❹ Y為如下文所述之環 X為： (1) c(r7r8)、N(R3)、S、s(o2)或 〇，且 /〆·'、、、不存 在；或 (Π) X為C(R7) ’且如χ右側之所示χ與標記γ 之環鍵聯，形成3-8員環烧基或含有1-3個獨立選自N、〇及 S之雜原子的4-8員雜環基環；或 (ill) X為N(其中R3不存在），且如χ右側之〆…'所 示X與標記Υ之環鍵聯，形成4_8員雜環基環，含有w個獨 144526.doc -31 - 201030005 立選自N、〇及S之雜原子，包括χ之氮； 環υ為芳基、㈣基、雜冑

右侧夕，…·、、六士 丞飞哀坑基，且當顯示在X 右側之存在時，Y上之一個搂；δ工* 個哀原子為在X右側之該 • 的連接點，其中兮笔Λ ^ ^ „ 各可来㈣Μ雜縣及環烧基 各了未，Α取代或視情況經一或 夕1UT相冋或不同之取代基 獨立取代，各取代基獨 %曰田_基、羥基、烷基、烷氧 基、CN及CF3組成之群； 可如上文所述存在或不存在，且當&3存在時，尺3為 Η、烷基或環烷基’其中該烷基及環烷基各可未經取代或 視情況經-或多個可相同或不同之取代基獨立取代，各取 代基獨立選自由齒基、經基、烧氧基、⑶及❿組成之 群； R1為Η、烧基、.烧基视4、_烧基·鹵基、齒烧基齒烷 氧基或-烷基-CN ; t為 0-4 ; 各R2獨立選自由以下組成之群：鹵基、CN、_〇R5、烧 基、齒烷基、鹵烷氧基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷 基…ΝΑ、-NH(烧基）、-NH(芳基）、_NH(雜芳基）、 -NH(環烧基）、-S-烧基、-S -芳基、-S-雜芳基、-S-環炫1 基、-C(0)0H、-C(0)-NH2、-C(0)N(H)(烷基）、-C(0)N(H) 芳基、-C(0)N(H)(雜芳基）、-C(0)N(H)(雜環基）、-C(O)-N(H)(環烷基）、-C(0)N (烷基）2、-C(0)N(芳基）2、 -C(0)N(雜芳基）2、-C(0)N(雜環基）2、-C(0)-N(環烷 基）2、-C(0)N(芳基）（烧基）、-C(0)N(雜芳基）（芳基）、 144526.doc •32· 201030005 -C(0)N(雜環基）（雜芳基）、-C(0)N(芳基）（雜環基）、-C(O)-N(烷基）（環烷基）、-C(0)N(環烷基）（芳基）、-C(0)N(環烷 基）（雜環基）、-NH-C(0)-NH2、-C(0)R5及-C(0)0R5，其中 . 該烷基、芳基、雜芳基、雜環基及環烷基各可未經取代或 視情況經一或多個可相同或不同之取代基獨立取代，各取 代基獨立選自由鹵基、烷基、芳基、雜芳基、羥基、環烷 基、烷氧基、-C(0)R5、CN及CF3組成之群； Z為Η、-OR5、-C(0)OR5、烷基、烯基、炔基、環烷 基、i烷基、芳基或雜芳基，其中該烷基、環烷基、鹵烷 基、芳基及雜芳基各可未經取代或視情況經一或多個可相 同或不同之取代基獨立取代，各取代基獨立選自由以下組 成之群：鹵基、CN、-OR5、烷基、鹵烷基、鹵烷氧基、 芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、-c(o)-nh2、 -C(0)N(H)(CH3)、-NH-C(0)-NH2、-C(0)R5及-C(0)0R5 ; R4為H、烷基、芳基或雜芳基，其中該烷基、芳基及雜 _ 芳基各可未經取代或視情況經一或多個可相同或不同之取 代基獨立取代，各取代基獨立選自由鹵基、羥基、烷氧 基、CN及CF3組成之群； ' R5為Η、烷基、環烷基、芳基或雜芳基，其中該烷基、 • 環烷基、芳基及雜芳基各可未經取代或視情況經一或多個 可相同或不同之取代基獨立取代，各取代基獨立選自由鹵 基、羥基、烷氧基、-0C(0)R4、CN及CF3組成之群； R6為Η、鹵基、烷基、芳基或雜芳基，其中該烷基、芳 基及雜芳基各可未經取代或視情況經一或多個可相同或不 144526.doc -33- 201030005 同之取代基獨立取代，各取代基獨立 烷氧基、CN及CF3組成之群； 選自由鹵基 、經基、 該烷基及烷氧基各 可相同或不同之取 鹵基、羥基、烷氧 R7為Η、烷基、羥基或烷氧基，其中 可獨立地未經取代或視情況經一或多個 代基獨立取代’各取代基獨立選自由 基、CN及CF3組成之群； R8為Η、烷基、羥基或烷氧基，复 ，、中該烷基及烷氧基名 可獨立地未經取代或視情況經一戋客 尺夕個可相同或不同之卑

代基獨立取代’各取代基獨立選自 增目由鹵基、羥基、烷孽 基、CN及CF3組成之群；且 ，R9與R10可一起形成 R9及R10如針對式I所定義，或者 〇，或R9與R1G可接合形成螺環基； 具有與上文針對式〗所示相同之限制條件。 在式I之另-實施例中，本發明揭示式把化合物或其 藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯或前藥： Ο ❹

Z

•N R1 R10

IB 其中： 不存在時，G為C(R6)，且當顯 Y為如下文所述之環； 當顯不在X左侧之〆 144526.doc •34- 201030005 示在X左側之''存在時，G為C ; X為： ⑴ c(r7r8)、N(R3)、s、s(〇2)或 〇，且，··_、不存 在；或 (ii) x為C(R7)，且如X左側之、所示χ與三唑并

嘧啶酮部分環上標記G之位置鍵聯，形成3_8員環烷基或含 有1-3個獨立選自N、〇及S之雜原子的4_8員雜環基環；或 (ill) X為N(其中R3不存在），且如χ左侧之，,’’、、所 示X與三唑并嘧啶酮部分上標記G之位置鍵聯，形成4 8員 雜環基環，含有1-3個獨立選自N、〇及8之雜原子，包括χ 之氮； 環Y =基、雜芳基、雜環基或環貌基，且#顯示在右 側^、存在時，Y上之—個環原子為在右側之該 ·’的連接點，其中該芳基、雜芳基、雜環基及環烷基 各可未經取代或視情況經—或多個可相同或不同之取代基 獨立取代，各取代基獨立選自由W、經基H ^ 基、CN及CF3組成之群； & R3可如上文所述存在或不存在，且tR3存在時， Η、烧基或環烧基，其中該烧基及環烧基各可未經或 視情況經-或多個可相同或不同之取代基獨立取代，一 基獨立選自由i基、㈣、絲基、CN及化組成之群.4 以卜烧基、·燒基.基、’ 氧基或-烷基-CN; m ^ 144526.doc -35- 201030005 t為 0-4 ; 各R2獨立選自由以下組成之群：鹵基、CN、_〇R5、烷 基、齒烷基、齒烷氧基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷 基、-NH2、·ΝΗ(烷基）、_NH(芳基）、_NH(雜芳基）、 -NH(環烷基）、-S-烷基、_S_芳基、_s_雜芳基、_s_環烷 基、-c(o)-nh2、-c(o)n(h)(ch3)、-nh-c(o)-nh2、 -C(0)R5及-C(0)0R5，其中該烷基、芳基、雜芳基雜環 基及環烷基各可未經取代或視情況經一或多個可相同或不 同之取代基獨立取代，各取代基獨立選自由齒基、烷基、 芳基、雜芳基、羥基、環烷基、烷氧基、_c(〇)R5、CN及 cf3組成之群； Z為H、-〇R、_c(〇)〇R5、烧基、稀基、块基環院 基、齒烧基、芳基或雜芳基，其中該烧基、環院基、函烧 基、芳基及雜芳基各可未經取代或視情況經一或多個可相 同或不同之取代基獨立取代，各取代基獨立選自由以下組 :之群：自基、CN、魏5、烷基、函烷基、-烷氧基、 芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、_c(〇)_nH2、 -C(0)N(H)(CH3) ^ -NH-C(0).NH2 > -C(〇)R^.C(〇)〇R5 ; R為Η、烧基、芳基或雜芳基，其中該烧基、芳基及雜 芳基各可未經取代或視情況經—或多個可相同或不同之取 代基獨立取代，各取代基獨立選自由_基、經基、烧氧 基、CN及CF3組成之群； 其中該烷基、 況經一或多個 R5為Η、烷基、環烷基、芳基或雜芳基， 環烷基、芳基及雜芳基各可未經取代或視情 144526.doc 201030005 可相同或不同之取代基獨立取代，各取代基獨立選自由齒 基、羥基、烷氧基、-〇C(0)R4、CN及CF3組成之群； R為Η、i基、垸基、芳基或雜芳基’其中該貌基芳 基及雜芳基各可未經取代或視情況經—或多個可相同或不 同之取代基獨立取代，各取代基獨立選自㈣基、經基、 烧氧基、CN及CF3組成之群；

R存在’ R、H或烧基，其中該烧基可未經取代或視情 況經一或多個可相同或不同之取代基獨立取代，各取代基 獨立選自由南基、經基、燒氧基、CN^F3組成之群· R8存在，或烧基，其中該院基可未經取代或視情 況經-或多個可相同或不同之取代基獨立取代，各取代基 獨立選自由i基、經基、院氧基、⑶及⑶組成之群；且 R^RlG如針對式1所定義，或者，R9與R1。可-起形成 =0，或R9與R1G可接合形成螺環基； 具有與上文針對式I所示相同之限制條件。 在式I之另一實施例中，太路aH扣 l +發明揭示式1C化合物或其醫 藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯或前藥：

144526.doc •37· 201030005 其中： 當顯不在X左=!·之./ '不存在時，G為C(R6)，且當顯 示在X左側之/ 存在時，G為C ; X為： (1) C(R R )、N(R3)或〇，且兩個、皆不存在；或 (ii) X為C(R7)二二如X右側之，，…、所示χ與苯環鍵

聯，或如X左側之_/ 所示X與三唑并嘧啶酮環上標記G 的位置鍵聯，以形成3-8員環烷基或含有卜3個獨立選自 N、0及S之雜原子的4-8員雜環基環；或 (ill) X為N(其中R3不存在），且如X右側之' 所 示X與苯環鍵聯，或如X左側之/* ·、'所示X與三唑并嘧啶 酮環鍵聯，以形成4-8員雜環基環，含有丨_3個獨立選自 N、O^.S.之雜原子，包括X之氮；此外，其中顯示在又右 側之./'、與顯示在X左側之,，····'相互排斥； R3可如上文所述存在或不存在，且當R3存在時，汉3為11 或烷基，其中該烷基可未經取代或視情況經一或多個可相 同或不同之取代基獨立取代，各取代基獨立選自由_基、 羥基、烷氧基、CN及CF3組成之群； R1為H、烷基、·烷基_〇R4、_烷基-函基、南烷基、齒烷 氧基或-烷基-CN ; t 為 0-4 ; 各R2獨立選自由以下組成之群··鹵基、Cn、_〇r5、烧 基、鹵烷基、_烷氧基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷 基、-NH2、-NH(烧基）、-NH(芳基）、_NH(雜芳基）、 144526.doc •38· 201030005 -NH(環院基）、-S -烧基、-S -芳基、-S -雜芳基、-S -環烧 基、-C(0)0H、-C(0)-NH2、-C(0)N(H)(烷基）、-C(0)N(H) 芳基、-C(0)N(H)(雜芳基）、-C(0)N(H)(雜環基）、-C(〇)_ N(H)(環烷基）、-C(0)N(烷基）2、-C(0)N (芳基）2、 -C(0)N(雜芳基）2、_C(0)N(雜環基）2、_c(〇)_N (環烷 基）2、-C(0)N(芳基）（烷基）、-C(0)N(雜芳基）（芳基）、 -C(0)N(雜環基）（雜芳基）、(芳基）（雜環基）、_c(〇)_ N(烷基）（環烷基）、_C(0)N(環烷基）（芳基）、-C(〇)N(環烷 基）（雜環基）、-NH-C(0)-NH2、-C(0)R5 及-C(0)0R5，其中 該烷基、芳基、雜芳基、雜環基及環烷基各可未經取代或 視情況經一或多個可相同或不同之取代基獨立取代，各取 代基獨立選自由齒基、烷基、芳基、雜芳基、羥基、環烷 基、烷氧基、-C(〇)R5、CN及CF3組成之群； Z為方基或雜方基，其中該燒基、芳基及雜芳基各可未 經取代或視情況經一或多個可相同或不同之取代基獨立取 代’各取代基獨立選自由以下組成之群：函基、CN、 -OR、炫基、鹵烧基、鹵烧氧基、芳基、雜芳基、雜環 基、環烷基、-C(0)-NH2、-C(0)N(H)(CH3)、-NH-C(O)-NH2及-C(0)0R5 ; R4為Η、烧基、芳基或雜芳基，其中該烷基、芳基及雜 芳基各可未經取代或視情況經一或多個可相同或不同之取 代基獨立取代’各取代基獨立選自由鹵基、羥基、烷氧 基、CN及CF3組成之群；且 R5為Η、烷基、環烷基、芳基或雜芳基，其中該烷基、 144526.doc -39- 201030005 環炫基、芳基及雜芳基各可未經取代或視情況經—或多個 可相同或不同之取代基獨立 八合取代基獨立選自由鹵 基、焱基、烷氧基、CN及CF3組成之群； 基、烧基、芳基或雜芳基，其中該燒基、芳 基及雜方基各可未經取代或視情驗_或多個可㈣或不 同之取代基獨立取代，各取代基獨立選自由南基、經基、 烷氧基、CN及CF3組成之群； 二垸基、經基或燒氧基，其中該燒基及烧氧基各 。獨地未峰代或視情況經—或多個可相同或不同之取 =立取代’各取代基獨立選自由幽基、經基、烧氧 基、CN及CF3組成之群； R8為H、烧基、經基或烧氧基，其中該燒基及烧氧基各 可獨立地未經取代或視情況經一或多個可相同或不同之取 =獨立取代’各取代基獨立選自由_基、經基、烧氧 基、CN及CF3組成之群；且 R9ARl°如針對式1所定義，或者，R9與f可接合在-起 形成螺環基或=〇基團； 具有與上文針對式I所示相同之限制條件。 在式1之另一實施例中，本發明揭示式1〇化合物或其醫 藥學上可接受之鹽、溶劑合物1或前藥： 144526.doc -40· 201030005 Ο

其中： 當顯不在Ν (在兩條虛線之間）左側之不存在時^ G φ 為C(R6)，且當顯示在N(在兩條虛線之間）左側之/ ~存 在時，G為C ; • - · · * 虛線之間的N如N右側之'所示與苯環鍵聯，或如N 左側之''所示與三唑并嘧啶酮環鍵聯，以形成含有1 -3個獨立選自N、0及S之雜原子的4-8員雜環基環，該環包 括N之氮；此外，其中顯示在X右側之''與顯示在N左 侧之/ '相互排斥； R1為Η、烷基、-烧基-OR4、-烷基-i基、鹵烷基、鹵烷 ❹ 氧基或-烷基-CN; t為 0-4 ; 各R2獨立選自由以下組成之群：鹵基、CN、-OR5、烷 基、鹵烷基、A烷氧基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷 基、-NH2、-NH(烷基）、-NH(芳基）、-NH(雜芳基）、 -NH(環烷基）、-S-烷基、-S-芳基、-S-雜芳基、-S-環烷 基、-C(0)0H、-C(0)-NH2、-C(0)N(H)(烷基）、-C(0)N(H) 芳基、-C(0)N(H)(雜芳基）、-C(0)N(H)(雜環基）、-C(O)- 144526.doc •41 · 201030005 N(H)(環烷基）、-C(0)N(烷基）2、-C(0)N(芳基）2、 -C(0)N(雜芳基）2、-C(0)N(雜環基）2、-C(0)-N(環烷 基）2、-C(0)N(芳基）（烷基）、_c(〇)N(雜芳基）（芳基）、 _C(0)N(雜環基）(雜芳基）、_c(〇)N(芳基）（雜環基）、_C(0)_ N(炫基）（環烧基）、_c(〇)N(環烧基）（芳基）、_c(〇)n(環烧 基）（雜環基）、-NH-C(0)-NH2、-C(0)R5及-C(0)0R5，其中 該烷基、芳基、雜芳基、雜環基及環烷基各可未經取代或 視情況經一或多個可相同或不同之取代基獨立取代，各取 代基獨立選自由齒基、烷基、芳基、雜芳基、羥基、環烷 基、烷氧基、-C(0)R5、CN及CF3組成之群； Z為芳基、烯基、炔基或雜芳基，其中該烷基、芳基及 雜芳基各可未經取代或視情況經一或多個可相同或不同之 取代基獨立取代，各取代基獨立選自由以下組成之群：齒 基、CN、-OR5、烷基、齒烷基、齒烷氧基、芳基、雜芳 基、雜環基、環统基、-c(〇)-nh2、_c(0)n(h)(CH3)、 -NH-C(0)-NH2及-C(〇)〇R5 ; R為Η、烷基、芳基或雜芳基’其中該烷基、芳基及雜 芳基各可未經取代或視情況經—或多個可相同或不同之取 代基獨立取代，各取代基獨立選自由自基、經基、院氧 基、CN及CF3組成之群； =H、院基、環烧基、芳基或雜芳基其中該燒基、 環说土、方基及雜芳基各可未經取代或視情況經一或多個 可相同或不同之取代基獨立 A絲发〇 代各取代基獨立選自由南 基、減、燒氧基、⑶及％組成 144526.doc -42- 201030005 R6為Η、鹵基、烷基、 基及雜芳基各可朱經取代或;;基，其中該燒基、芳 同之取代基獨立取代，各取代=經一或多個可相同或不 烧基獨立選自由齒基'羥基、 沉氧基、CN及CF3組成之群；且 R及R1G如針對式〗所定義 形成螺環基或哪團；或者，R#R可接合在一起 具有與上文針對式1所示相同之限制條件。

—在式I之另一實施例巾，本發明揭示式正化合物或其醫 樂予上可接受之鹽、溶劑合物、5旨或前藥：

Z

R10

R1

IE 其中：

R1為Η、烷基、-烷基_0R4、_烷基__基、_烷基、 氧基或-烧基-CN ; t為 0-4 ; 各R2獨立選自由以下組成之群：鹵基、CN、-OR5、烷 基、函烷基、齒烷氧基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷 基、-NH2、-NH(烷基）、_NH(芳基）、_NH(雜芳基）、 -NH(環烷基）、-S_烷基、-S-芳基、-s-雜芳基、-S-環烷 基、-C(0)0H、-C(0)-NH2、-C(〇)N(H)(烷基）、-C(0)N(H) 144526.doc -43- 201030005 芳基、-C(0)N(H)(雜芳基）、-C(0)N(H)(雜環基）、_c(0)- N(H)(環烷基）、-C(0)N(烷基）2、_C(0)N(芳基）2、 -C(0)N(雜芳基）2、-C(0)N(雜環基）2、_(：(0)_Ν(環烧 基）2、-C(0)N (芳基）（烷基）、-C(0)N(雜芳基）（芳基）、 -C(0)N(雜環基）(雜芳基）、_c(〇)N(芳基）（雜環基）、_c(〇)_ N(烧基）（環烷基）、-C(〇)N(環烷基）（芳基）、_c(〇)N(環烷 基）（雜環基）、-NH-C(0)-NH2、-C(0)R5 及 _c(0)〇R5，其中 該烷基、芳基、雜芳基、雜環基及環烷基各可未經取代或 視情況經一或多個可相同或不同之取代基獨立取代，各取 @ 代基獨立選自由幽基、烷基、芳基、雜芳基、羥基、環烷 基、烷氧基、-C(0)R5、CN及CF3組成之群； Z為芳基或雜芳基，其中該烷基、芳基及雜芳基各可未 經取代或視情況經一或多個可相同或不同之取代基獨立取 代，各取代基獨立選自由以下組成之群：_基、cn、 -OR5、烧基、幽烧基、A烧氧基、芳基、雜芳基、雜環 基、環烷基、_C(0)_NH2、_C(0)N(H)(CH3)、_NH c(0)_ NH2及-C(0)0R5 ’· Φ R為H、烷基、芳基或雜芳基，其中該烷基、芳基及雜 芳基各可未經取代或視情況經一或多個可相同或不同之取 代基獨立取代，各取代基獨立選自由i基、經基、烧氧 基、CN及CF3組成之群； 為烷基、j衣烷基、芳基或雜芳基其中該烷基、 環烧基、芳基及雜芳基各可未經取代或視情況經一或多個 可才同或不同之取代基獨立取代，各取代基獨立選自由齒 144526.doc -44« 201030005 基、6羥基、烷氧基、CN及Cf3組成之群； R6為Η、函基、羥基、烷氧基、胺基、胺基烷基烷 基、、芳基或雜芳基’其中該絲、芳基及雜芳基各可未經 取代或視情況經·或多個可相同或不同之取代基獨立取 代各取代基獨立選自由齒基、經基、烧氧基、CN及化 組成之群；且 R及R如針對所定義，或者，R9與r1Q可接合在一起 形成螺環基或=〇基團； 具有與上文針對式I所示相同之限制條件。 在式I之另一實施例中，本發明揭示式IF化合物或其醫 藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯或前藥： # 〇

其中： R1為Η、烷基、-烷基-OR4、_烷基_鹵基、鹵烷基、鹵烷 氧基或-烷基-CN ; t為 0-4 ; 各R2獨立選自由以下組成之群：鹵基、CN、-OR5、烷 基、函烷基、鹵烷氧基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷 基、-NH2、-NH(烷基）、-NH(芳基）、_NH(雜芳基）、 144526.doc _45· 201030005 -NH(環燒基）、-S-烷基、_s-芳基、-S-雜芳基、-S-環烷 基、-C(0)0H、-C(0)-NH2、_c(〇)N(H)(烷基）、-C(0)N(H) 芳基、-C(0)N(H)(雜芳基）、_c(〇)N(H)(雜環基）、_c(〇)_ N(H)(環烧基）、-C(0)N(烷基）2、_c(0)N(芳基）2、 -C(0)N(雜芳基）2、-C(0)n(雜環基）2、-C(0)-N(環烷 基）2、-C(0)N (芳基）（烷基）、_c(〇)N(雜芳基）（芳基）、 -C(0)N(雜環基）（雜芳基）、_c(〇)N(芳基）（雜環基）、_c(〇)_ N(烷基）（環烷基）、-C(0)N(環烷基）（芳基）、_c(〇)N(環烷 基）（雜環基）、-NH-C(0)-NH2、-C(0)R5及-C(0)0R5，其中 該烷基、芳基、雜芳基、雜環基及環烷基各可未經取代或 視情況經一或多個可相同或不同之取代基獨立取代，各取 代基獨立選自由鹵基、烷基、芳基、雜芳基、羥基、環烷 基、烷氧基、-C(0)R5、CN及CF3組成之群； Z為芳基或雜芳基，其中該烷基、芳基及雜芳基各可未 經取代或視情況經一或多個可相同或不同之取代基獨立取 代，各取代基獨立選自由以下組成之群：_基、CN、 -OR5、烧基、鹵烧基、鹵院氧基、芳基、雜芳基、雜環 基、環烷基、-C(0)-NH2、-C(0)N(H)(CH3)、-NH-C(O)-NH2及-C(0)0R5 ; R4為H、烷基、芳基或雜芳基，其中該烷基、芳基及雜 芳基各可未經取代或視情況經一或多個可相同或不同之取 代基獨立取代，各取代基獨立選自由画基、羥基、烷氧 基、CN及CF3組成之群； R5為Η、烷基、環烷基、芳基或雜芳基，其中該烷基、 144526.doc -46· 201030005 環烧=芳基及雜芳基各可未經取代或視情況經—或多個 可相同或不同之取代基獨立 - 其、铴1 ^ ^ 合取代基獨立選自由鹵 基6羥基、烷氧基、CN及CF3組成之群； R6為Η、齒基、烷基、芳基或雜芳基， 基及雜芳基各可未經取代或視情況經_或# ㈣芳 同之取代_絲代，各取代基獨立選自 =不 烧氧基、CN及CF3組成之群；且 羥基

，及R如針對所定義，或者，汉9與^。可接合在 开> 成螺環基或=〇基團； 具有與上文針對式1所示相同之限制條件。 術螺環基」係指在同一碳原子上經 團。非限制性實例為： \之哀狀基

。術語「或者，RW。可接合在一起形成螺環 土」意謂R9與Ri。可視情況形成具有16個碳原子之螺環 基，包括式1及上文其他化學式中顯示與R9及Ri。皆連接 之碳。該等R、Ri。之螺環基的非限制性

以下實施例彼此獨立；該等不同實施例可獨立選擇且以 各種組合方式組合。適當時且當價態允許時，此等實施例 144526.doc -47· 201030005 可適用於式I、ΙΑ、IB、Ic、id、IE或IF。該等組合應被 視作本發明之部分。 在另一實施例中，G為C(R6)。 在另一實施例中，環Y為芳基。 在另一實施例中，環Y為雜芳基。 在另一實施例中’環Y為雜環基。 在另一實施例中，環Y為環烷基。 在另一實施例中’X為C(R7R8)。 在另一實施例中，X為N(R3)。 在另一實施例中，X為NH。 在另一實施例中，X為N(烧基）。 在另一實施例中，X為〇。 在另一實施例中，X為S。 在另一實施例中，X為C(R7R8)，Y為苯環，且X如式I中 右側之·/ '所示與苯環鍵聯，形成含有1-3個獨立選自 N、〇及S之雜原子的4-8員雜環基環，該環包括X之氮。 在另一實施例中，X為C(R7R8)，Y為苯環，且X如式I中 〆-··，、、 右侧之./ 所示與苯環鍵聯，形成含有1-3個獨立選自 N、〇及S之雜原子的5-7員雜環基環，該環包括X之氮。 在另一實施例中，X為C(R7R8)，Y為苯環，且X如式I中 ，···'、 右側之·/ 所示與苯環鍵聯，形成哌啶環，該哌啶環包 括X之氮。 在另一實施例中，X為C(R7R8)，Y為苯環，且X如式I中 右側之./ 所示與苯環鍵聯，形成哌嗪環，該哌嗪環包 144526.doc -48- 201030005 括x之氮。 在另一實施例中，X為N，R3不存在，γ為苯環，且X如 • · · »、 式I尹右側之./ 、所示與苯環鍵聯，形成含有1-3個獨立 選自N、0及S之雜原子的4-8員雜環基環，該環包括X之 氮。 在另一實施例中，X為N，R3不存在，γ為苯環，且X如 ··---、 式I中右側之/ 、所示與苯環鍵聯’形成含有1-3個獨立 參 選自N、Ο及S之雜原子的5_7員雜環基環，該環包括χ之 氮。 在另一實施例.中，X為N，R3不存在，γ為苯環，且又如 式I _右侧之所示與苯環鍵聯’形成派咬環，該η辰 啶環包括X之氮。 在另一實施例.·中，X為N，R3不存在，γ為苯環，且又如 式I中右側之·’ 、所示與苯環鍵聯，形成哌嗪環，該哌 嗪環包括X之氮。 在另一實施例中，χ為Ν且R3不存在，〇為（：，γ如針對 式I所述’且X如式Ϊ中左狀/，·'所示與三唾并鳴啶綱 環鍵聯，形成含有1-3個獨立選自Ν、〇及8之雜原子的 員雜環基環’該環包括χ之氮。 在另一實施例t，χ為N且R3不存在，〇為〇, γ如針對 式！所述，且X如式ί中左側之厂'所示與三唾并哺_ 環鍵聯，形成含有Κ3個獨立選自Ν、〇及8之雜原子的5·7 員雜環基環’該環包括χ之氮。 在另一實施例中，Υ為苯基。 144526.doc -49- 201030005 在另一實施例中，γ為吡啶基。 在另一實施例中，γ為環丁基。 在另一實施例中，Υ為哌啶基。 在另一實施例中，Υ為四氫萘基。 在另一實施例中，R1為Η。 在另一實施例中，R1為甲基。 在另一實施例中，R1為羥基甲基。 在另一實施例中，R1為氯甲基。 在另一實施例中，R1為氰基甲基。 在另一實施例中，R1為曱氧基甲基。 在另一實施例中，R1為CF3。 在另一實施例中，t為0。 在另一實施例中，t為1。 在另一實施例中，t為2。 在另一實施例中，t為3。 在另一實施例中，t為4。 在另一實施例中，R2為鹵基。 在另一實施例中，R2為CN。 在另一實施例中，R2為-OH。 在另一實施例中，R2為-NH2。 在另一實施例中，R2為-C(0)R5。 .在另一實施例中，R2為烷基。 在另一實施例中，R2為鹵烷基。 在另一實施例中，R2為烷氧基。 144526.doc -50- 201030005 在另一實施例中，R2為南烧氧基。 在另一實施例中，r2為·ε(〇)_ΝΗ2。 在另一實施例_，R2為-c(o)OR5。 在另一實施例中，Z為芳基，其中該芳基可未經取代或 視情況經-或多個可相同或不同之取代基獨立取代，各取 代基獨立選自由以下組成 取t群.鹵基、CN、-OR5、燒 基、鹵烷基、鹵烷氧基、若其 — 方基雜芳基、雜環基、環烷

基、-c(o)-NH2、-C(〇)NfHW π(Η)((：Η3)、_NH_c(〇)_NH 及 -C(0)0R5。 在另-實施射，z為魏基，其中該環縣可未經取 代或視情況經-或多個可相同或不同之取代基獨立取代， 各取代基獨立選自由以下组忐夕嵌. r、且成之群：鹵基、CN、-or5、 烧基、鹵烧基、鹵燒氧基、芸A 认斗 ^方基、雜芳基、雜環基、環烷 基、-C(0)-NH2、-(1；(〇)1^(出（「14、 ”w(ch3)、_nh_c(〇)_NHj _C(0)OR5。 在另一實施例中’Z為雜芳基’其中該雜芳基可未經取 代或視情況經H 個可相同或不同之取代基獨立取代， 各取代基獨立選自由以下組成之雜.上# ^ 砰·鹵基、CN、-OR5、 烷基、4烷基、鹵烷氧基、芳基、雜—甘 A； 不丞雜方基、雜環基、環烷 基、-C(0)-NH2、-C(0)N(HUrw、 、 、MCH3)、-nh-c(o)-nh2及 -C(0)OR5。 在另一實施例中，Z為苯基，其中 兵甲該本基可未經取代或 視情況經一或多個可相同或不同之淑々 J <取代基獨立取代，各取

代基獨立選自由以下組成之群：忐I π ,画基、CN、_〇R5、烷 U4526.doc •51 - 201030005 基、自烷基、齒烷氧基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷 基、-c(o)-nh2、-C(〇)N(H)(CH3)、-nh-c(o)-nh2& -C(0)0R5。 在另一實施例中，z為噻吩基，其中該噻吩基可未經取 代或視或多個可相同或不同之取代基獨立取代， 各取代基獨立選自由以下組成之群：南基、CN、_OR5、

烧基、㈣、_基、芳基、雜芳基、雜環基、環烧 基、-C⑼媽、Α〇)Ν(Η)((：Η3)、韻_G(Q) NH2及 -C(0)0R5。

在另一實施例中，R4為Η。 在另一實施例中，R4為甲基。 在另一實施例中，R4為烧基。 在另一實施例中，R5為Η。 在另一實施例中，R5為烷基。 在另一實施例中，R5為甲基。 在另一實施例中，R6為Η。 在另一實施例中，R6為烷基。 在另一實施例中，R6為鹵基。 在另一實施例中，R7不存在。 在另一實施例中，R7為Η。 在另一實施例中，R7為烷基。 在另一實施例中，R8不存在。 在另一實施例中，R8為Η。 在另一實施例中’ R8為烷基。 144526.doc •52· 201030005 在另一實施例中，尺9為打。 在另一實施例中，R9為齒基。 在另一實施例中，R9為氟。 在另一實施例中，R9為烷基。 在另一實施例中，R9為環烧基。 在另一實施例中，Ri〇gHe

在另一實施例中，R10為齒基。 在另一實施例中，rw為氟。 在另一實施例中，RW為烷基。 在另一實施例中，RW為環烷基。 螺環基（環丙基）。 ~c(=0)-NH-。 螺環基（環丁基）。 螺環基（環戊基）。 在另一實施例中，R9與Ri〇形成3員 在另一實施例中，R9與R〗〇形成 在另一實施例中，_c(r9r10)_x_為 在另一實施例中，R9與R10形成4員 在另一實施例中，R9與R10形成5員

在另一實施例中’其中x、t、Rl、z、Rl、R3、R4、R 及其他部分經獨立選擇，X為NH，z為芳基，尺1為11，且 其他部分如先前所述。 在另一實施例中，其中X、t、Ri、z、Ri、、r4、r5 及其他部分經獨立選擇，X為NH，Z為苯基，RigH，且 其他部分如先前所述。 在另一實施例中，其中X、t、Ri、z、Ri、R3、R4、r5 及其他部分經獨立選擇’ x為N(貌基）’ Z為芳基，尺！為 11，且其他部分如先前所述。 144526.doc ^53- 201030005 在另一實施例中，其中Χ、t、R1、Z、R1、R3、R4、R5 及其他部分經獨立選擇，X為N(烷基），Z為苯基，R1為 Η，且其他部分如先前所述。 在另一實施例中，其中X、t、Ri、z、Ri、r3、、汉5 及其他部分經獨立選擇，X為N(甲基），Z為苯基，Ri為 Η，且其他部分如先前所述。 在另一實施例中，其中又、【、111、2、111、114、1^及其 他部分經獨立選擇，X為〇，ζ為芳基’ R1為Η，且其他部 分如先前所述。 在另一實施例中，其中X、ί、Rl、Ζ、Ri、R3、R4、r5 及其他部分經獨立選擇，X為0，Z為苯基，r1為h，且其 他部分如先前所述。 在另一實施例中，其中X、t、Ri、Z、Ri、R3、r4、r5 及其他部分經獨立選擇，x為0 ’ z為雜芳基，r1為h，且 其他部分如先前所述。 在另一實施例中，其中X、i、Ri、Z、、R3、r4、r5 及其他部分經獨立選擇，X為O’ Z為噻吩基，r1為h，且 其他部分如先前所述。 在另一實施例中，其中X、ί、Ri、ζ、Rl、R3、R4、r5 及其他部分經獨立選擇，X為NH，Z為雜芳基，Ri&h， 且其他部分如先前所述。 在另一實施例中，其中X、t、Ri、Z、Ri、R3、R4、r5 及其他部分經獨立選擇’ X為NH，Z為噻吩基，尺1為1^， 且其他部分如先前所述。 144526.doc -54- 201030005 在另一實施例中，其中X、t、Rl、Z、Rl、R3、R4、R5 及其他部分經獨立選擇’ X為N(烧基），Z為雜芳基，Ri為 Η，且其他部分如先前所述。 在另一實施例中，其中χ、1、Rl、z、Rl、R3、R4、r5 及其他部分經獨立選擇’ X為N(曱基）’ Z為雜芳基，R1為 H，且其他部分如先前所述。 在另一實施例中，其中X、t、Ri、Z、Ri、r3、R4、R5 及其他部分經獨立選擇’ X為N(烧基）’ z為售吩基，R1為 Η ’且其他部分如先前所述。 在另一實施例中，其中x、t、Rl、z、Rl、r4、R5及其 他部分經獨立選擇，x為0 ’ z為雜芳基，Rl為H’且其他 部分如先前所述。 在另一實施例中，其中X、t、R1、Z、R1、R3、R4、R_5 及其他部分經獨立選擇，x為NH ’ z為苯基’ R1為H，且 其他部分如先前所述。 在另一實施例中，其中x、t、Rl、z、Rl、r3、R4、R5 及其他部分經獨立選擇，X為N(烧基）’ z為苯基’ R1為 Η，且其他部分如先前所述。 在另一實施例中，其中x、t、Rl、z、Rl、r4 ' R5及其 他部分經獨立選擇，x為Ο，z為苯基’ r1為H，且其他部 分如先前所述。 在另一實施例中，其中X、ί、Ri、ζ、R1、R3、R4、R5 及其他部分經獨立選擇，x為NH，z為雀吩基’ Rl為Η， 且其他部分如先前所述。 •55- 144526.doc 201030005 在另一實施例中，其中χ、t、rJ、z、ri、r3、R4、r5 及其他部分經獨立選擇，X為N(烷基），Z為噻吩基，Ri為 Η，且其他部分如先前所述。 在另一實施例中’其中X、t、R1、Ζ、R1、R4、R5及其 他部分經獨立選擇，X為Ο，Z為噻吩基，R1為Η，且其他 部分如先前所述》 在另一實施例中，其中X、t、Ri、z、ri、r2、R4、r5 及其他部分經獨立選擇，x為NH，Z為苯基，R1為η，t為 2 ’ 一個R2為Cl且另一R2為烷氧基，且其他部分如先前所 述0 在另一實施例中，其中X、t、Ri、Z、Ri、R2、R4、r5 及其他部分經獨立選擇，X為NH，Z為苯基，R1為h，t為 2，一個R2為Cl且另一R2為甲氧基，且其他部分如先前所 述。 在另一實施例中，其中X、t、、Z、R1、R2、r4、r5 及其他部分經獨立選擇，x為NH，Z為未經取代之苯基， R1為Η，t為2，一個R2gC1且另一R2為烷氧基，且其他部 分如先前所述。 在另一實施例中，其中X、t、Rl、Z、R1、R2、r4、r5 及其他部分經獨立選擇，x為NH，z為未經取代之苯基， R1為Η，t為2，一個…為^且另一R2為甲氧基且其他部 分如先前所述。 在另一實施例中’其中X、t、R1、Z、R1、R2、R4、r5 及其他部分經獨立選擇，又為]^11，z為苯基，反1為11，t為 144526.doc -56- 201030005 2，一個R2為Cl且另一R2為環烷基，且其他部分如先前所 述。 在另一實施例中’其中X、t、Rl、Z、R1、R2、R4、r5 及其他部分經獨立選擇，X為NH，Z為苯基，ri為H，t為 2，一個…為^且另一 R2為環丙基，且其他部分如先前所 述。 在另一實施例中，其中X、t、R1、Z、R1、R2、R4、r5 參及其他部分經獨立選擇，X為NH，2為苯基，尺1為11，t為 2，一個R2為C1且另一 R2為烷基，且其他部分如先前所 述。 在另一實施例中，其中X、t、Rl、Z、R1、R2、r4、r5 及其他部分經獨立選擇，X為NH，z為苯基，尺1為11，t為 2，一個R2為C1且另一 R2為曱基，且其他部分如先前所 述。 在另一實施例中’其中X、t、R1、Z、R1、R2、R4、R5 • 及其他部分經獨立選擇，X為NH，Z為未經取代之苯基， R1為Η，t為2，一個“為匚丨且另一 R2為環烷基，且其他部 分如先前所述。 • 在另一實施例中，其中X、t、Ri、Z、R丨、R2、、反5 及其他部分經獨立選擇，χ為NH，Z為苯基，R1為Η，t為 2，一個R為Cl且另一 R2為環丙基，且其他部分如先前所 述0 在另一實施例中，其中X、t、R1、z、R1、R2、R4、R5 及其他部分經獨立選擇，χ為NH，Z為苯基，R1為Η，t為 144526.doc -57· 201030005 2, 一個“為^且另一 R2為環丁基，且其他部分如先前所 述0 在另一實施例中，其中X、t、R1、Z、R1、R2、r4、r5 及其他部分經獨立選擇，乂為^„«，z為未經取代之苯基， R1為H’ t為2, 一個…為^且另一R2為環丁基，且其他部 分如先前所述。 貫例部分中顯示本發明化合物之若干非限制性實例。許 多化合物在下文所述之檢定中展現小於3 的FABP結合 親和力（Kd，ηΜ)。若干化合物展現小於丄μΜ之〖(1值。其 〇 他化合物展現小於100 ηΜ之Kd值。化合物之代表性非限 制性清單及其活性顯示於檢定部分之後的表中。 在另一態樣中’本發明提供包含至少一種式I、IA、 IB、1C、ID、IE或IF化合物及至少一種醫藥學上可接受之 載劑的醫藥組合物。 在另一態樣中，本發明提供一種治療需要治療之患者的 糖尿病之方法，該方法使用治療有效量之至少一種式I、 A、IB、1C、ID、IE或IF化合物，或治療有效量之包含至 少一種式I化合物之組合物。 在另一態樣中，本發明提供一種治療需要治療之患者的 糖尿病（例如2型糖尿病）之方法，該方法使用治療有效量之 至少一種式I、IA、IB、1C、ID、IE或IF化合物，或治療 有效量之包含至少一種式I、IA、IB、1C、ID、IE或IF化 合物之組合物。 在另一態樣中，本發明提供一種治療需要治療之患者的 144526.doc - 58· 201030005 代謝症候群之方法，該方法使用治療有效量之至少一種式 1、IA、IB、Ic、ID、IE或IF化合物，或治療有效量之包 含至少一種式I、IA、IB、1C、ID、IE或IF化合物之組合 物。 在另一態樣中’本發明提供一種治療需要治療之患者的 企脂異常之方法，該方法使用治療有效量之至少一種式 I、IA、IB、ic、id、IE或IF化合物，或治療有效量之包 含至少一種式1、IA、IB、IC、ID、IE或IF化合物之組合 物。 在另一態樣中，本發明提供一種治療或預防需要治療之 患者的心血管病狀之方法，該方法使用治療有效量之至少 一種式I、IA、IB、IC、ID、IE或IF化合物，或治療有效 量之包含至少一種式I、IA、IB、IC、ID、IE或IF化合物 之組合物。 在另一態樣中，本發明提供一種治療需要治療之患者的 肥胖之方法’該方法使用治療有效量之至少一種式I、 IA、IB、IC、ID、IE或IF化合物，或治療有效量之包含至 少一種式I、IA、IB、IC、ID、IE或IF化合物之組合物。 在另一態樣中’本發明提供使用治療有效量之至少一種 式I、IA、IB、IC、ID、IE或IF化合物，或治療有效量之 包含至少一種式I、IA、IB、IC、ID、IE或IF化合物之組 合物來抑制FABP之方法。 在另一態樣中’本發明提供使用治療有效量之至少一種 式I、IA、IB、IC、ID、IE或IF化合物，或治療有效量之 •59- 144526.doc 201030005 包含至少一種式I、IA、IB、ic、ID、IE或IF化合物之組 合物來抑制FABP4之方法。 在另一態樣中，本發明提供使用治療有效量之至少一種 式I、IA、IB、IC、ID、1£或IF化合物，及治療有效量之 至少一種其他治療劑來抑制FABP之方法。 在另一態樣中，本發明提供使用治療有效量之至少一種 式I、IA、IB、1C、ID、IE或IF化合物，及治療有效量之 至少一種其他治療劑來抑制FABP4之方法。 在另一態樣中’本發明提供一種治療或預防需要治療之 患者的心血管病狀之方法，該方法使用治療有效量之至少 一種式I、IA、IB ' 1C、ID、IE或IF化合物，及治療有效 量之至少一種其他治療劑。 在另一態樣中，本發明提供一種治療需要治療之患者的 糖尿病之方法’該方法使用治療有效量之至少一種式I、 IA、IB、1C、ID、IE或IF化合物，及治療有效量之至少一 種其他治療劑。 在另一態樣中，本發明提供一種治療需要治療之患者的 糖尿病（例如2型糖尿病）之方法，該方法使用治療有效量之 至少一種式I、IA、IB、1C、ID、IE或IF化合物，及治療 有效量之至少一種其他治療劑。 在另一態樣中，本發明提供使用治療有效量之至少一種 式I、IA、IB、1C、ID、IE或IF化合物，或治療有效量之 包含至少一種式I、IA、IB、IC' ID、比或汗化合物之組 合物來抑制FABP4與FABP5之方法。

UA526.00C •60- 201030005 如上文及本發明全文所用，除非另外指出，否則以下術 語應理解為具有以下含義： 1 患者」包括人類及動物。 「哺乳動物」意謂人類及其他哺乳動物。 「烷基」意謂可為直鏈或分支鏈且在鏈中包含約〖至約 20個碳原子之脂族㈣。較佳烷基在财含有約1至約12 個碳原子。更佳之烷基在鏈中含有約1至約6個碳原子。分 ❹ 支鏈意謂直鏈烷基鏈連接有一或多個低碳烷基（諸如^ 基、乙基或丙基「低碳烷基」意謂在鏈中具有約1至約6 個碳原子的基團，該鏈可為直鏈或分支鏈。「烷基」可未 經取代或視情況經一或多個可相同或不同之取代基取代， 各取代基獨立選自由以下組成之群：由基、烷基、芳基、 環烷基、氰基、羥基、烷氧基、烷硫基、胺基、肟（例如 =N-OH)、-NH(烷基）、-NH(環烷基）' _N(烷基）2、_〇_c(〇)_ 烷基、-o-c(o)-芳基、-〇-C(0)_環烷基、_Sf5、羧基及 φ -C(0)〇-烷基。合適烷基之非限制性實例包括甲基、乙 基、正丙基、異丙基及第三丁基。 「烯基」意謂含有至少一個碳-碳雙鍵’且可為直鏈或 分支鍵’且鏈中包含約2至約15個碳原子之脂族烴基。較 佳烯基在鏈中具有約2至約12個碳原子；且更佳具有約2至 約6個碳原子。分支鏈意謂直鏈烯基鏈連接有一或多個低 碳烧基（諸如甲基、乙基或丙基）。「低碳稀基」意謂在鏈中 具有約2至約6個礙原子，該鏈可為直鏈或分支鏈。「稀 基」可未經取代或視情況經一或多個可相同或不同之取代 144526.doc -61 - 201030005 基取代’各取代基獨立選自由齒基、烷基、芳基、環院 基、氰基、烷氧基及_s(烷基）組成之群。合適烯基之非限 制性實例包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、3_甲基丁 _2_烯 基、正戊烯基、辛烯基及癸烯基。 「伸烷基」意謂藉由自上文所定義之烷基移除氫原子獲 得之雙官能基。伸烷基之非限制性實例包括亞甲基、伸乙 基及伸丙基。 炔基」意謂含有至少一個碳_碳參鍵，且可為直鏈或

分支鏈，且鏈中包含約2至約15個碳原子之脂族烴基。較 佳炔基在鏈中具有約2至約12個碳原子；且更佳在鏈中具 有約2至約4個碳原子。分支㈣f胃直義基鏈連接有一 ^ 多個低碳縣（諸如子基、乙基或丙基）。「低碳炔基」意謂 在鏈中具有約2至約6個碳原子，該鏈可為直鏈或分支鍵。 合適块基之非限制性實例包括乙块基、丙炔基、2_丁炔基 及3-甲基丁炔基。「炔基」可未經取代或視情況經一或多

:可相同或不同之取代基取代，各取代基獨立選自由炫 基、芳基及環院基組成之群。 方基」意謂包含約 .你丁，較佳約ό至 1 固碳原子之芳族單環或多環系統。芳基可視情況經- 可相m同且如本文所定義之「環系統取代基 代。合適芳基之非限制性實例包括笨基及蔡基。 「雜芳基」意謂包含約5至約14個環原子較佳約5 10個環原子的芳族單環或乡# $ .dt 哀系統，其中—或多個環 為非碳之元素，例如單獨或組合 心虱、氧或硫。較佳 144526.doc .62 201030005 ❷

基含有約5至約6個環原子。「雜芳基」可視情況經一或多 個可相同或不同且如本文敎義之「H統取代基」取 代。在雜芳基根名之前的字首氮雜、氧雜或硫雜分二意謂 存在至少-個氮、氧或硫原子作為環原子。雜芳基之氣原 子可視情況氧化成相應N_氧化物。「雜芳基」亦可包括與 如^文所定義之芳基稠合的如上文所定義之雜芳基。合適 雜芳基之非限制性實例包括吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻 吩基、嘧啶基、吡啶酮基（包括N上經取代之吡啶酮基” 異噁唑基、異噻唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、呋咕 基、吡咯基、吡唑基、三唑基、^，扣噻二唑基、吡嗪 基、噠嗪基、喹喏啉基、酞嗪基、羥吲哚基、咪唑并[12 — a]吡啶基、咪唑并[m]噻唑基、苯并呋咕基、吲哚基、 氮雜吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑 基、嗟吩并吼《定基、喹啥琳基、售吩并嘴咬基、π比嘻并〇比 啶基、咪唑并吡啶基、異喹啉基、苯并氮雜吲哚基、 1，2,4-三嗪基、笨并噻唑基及其類似基團。術語「雜芳 基」亦係指部分飽和之雜芳基部分，諸如四氫異喹啉基、 四氫喹啉基及其類似基團。 芳炫•基」或「芳基烷基」意謂芳基及烷基如先前所述 之芳基-燒基-。較佳芳烷基包含低碳烷基。合適芳烷基之 非限制性實例包括苯甲基、2-苯乙基及萘基甲基。經由烷 基與母基團鍵結。 院基芳基」意謂烷基及芳基如先前所述之烷基-芳基-。 較佳烷基芳基包含低碳烷基。合適烷基芳基之非限制性實 144526.doc -63- 201030005 例為曱苯基。經由芳基與母基團鍵結。 「環烷基」意謂包含約3至約1 〇個碳原子，較佳約5至約 1〇個碳原子之非芳族單環或多環系統。較佳之環烷基環含 有約5至約7個環原子。環烷基可視情況經一或多個可相同 或不同且如上文所定義之「環系統取代基」取代。合適單 環環烷基之非限制性實例包括環丙基、環戊基、環己基、 環庚基及其類似基團。合適多環環院基之非限制性實例包 括1-十氫萘基、降蓓基、金剛烷基及其類似基團。 環烧基烧基」意謂經烧基部分（如上文所定義）與母核 鍵聯的如上文所定義之環烷基部分。合適環烷基烷基之非 限制性實例包括環己基甲基、金剛烷基甲基及其類似基 團。 「環烯基」意謂包含約3至約1〇個碳原子，較佳約5至約 10個碳原子之非芳族單環或多環系統，該系統含有至少一 個碳-碳雙鍵。較佳之環烯基環含有約5至約7個環原子。 環烯基可視情況經一或多個可相同或不同且如上文所定義 之「環系統取代基」取代。合適單環環烯基之非限制性實 例包括環戊烯基、環己烯基、環庚_丨，3_二烯基及其類似基 團。合適多環環烯基之非限制性實例為降福烯基。 「環烯基烷基」意謂經烷基部分（如上文所定義）與母核 鍵聯的如上文所定義之環烯基部分。合適環烯基烷基之非 限制性實例包括環戊烯基曱基、環己烯基甲基及其類似基 團。 「鹵素」意謂氟、氯、溴或碘。較佳為氟、氣及溴。 144526.doc -64 - 201030005 「環系統取代基」意謂與芳族或非芳族環系統連接之取 代基，該取代基（例如）置換環系統上之有效氫。環系統取 代基可相同或不同，各獨立選自由以下組成之群：烷基、 • 烯基、炔基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷基芳基、雜芳烷 基、雜芳基烯基、雜芳基炔基、烷基雜芳基、羥基、羥基 烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、醯基、芳醯基、鹵 基、硝基、氰基、羧基、烷氧羰基、芳氧羰基、芳烷氧羰 Φ 基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、雜芳基磺醯基、烷硫基、 芳硫基、雜芳硫基、芳烷硫基、雜芳烷硫基、環烷基、雜 環基、-SF5、-〇SF5(對於芳基而言）、_〇_c(〇)烷基、_〇_ C(〇)-^'基、-O-C(O)-環烧基、_c(=N-CN)-NH2、-C(=NH)· NH2 -C(-NH)-NH(炫基）、(例如=n_〇h)、-NY!Y2、-烧 基-NY%、-〔(CONYA、-SOjNYA及，其中 Yi及Y2可相同或不同且係獨立選自由氫、烷基、芳基、環 烷基及芳烷基組成之群。「環系統取代基」亦可意謂同時 • 置換環系統上兩個相鄰碳原子上之兩個有效氫（每個碳上 一個H)的單個部分。該部分之實例為亞甲二氧基、伸乙二 氧基C(CH3)2·及其類似基團，其形成例如以下部分：

雜芳基烷基」意謂經烷基部分（如上文所定義）與母核 鍵聯的如上文所定義之雜芳基部分 性實例包括2-吡啶基甲基、喹啉基， I4分。合適雜芳基之非限制 啥琳基f基及其類似基團。 144526.doc -65- 201030005 「雜環基」意謂包含約3至約職環原子，較佳約5至約 1〇_原子之非芳族飽和單環或多環系統其中環系統中 之-或多個原子為非碳之元素，例如單獨或組合之氮、氧 或硫。環系統中不存在相鄰氧及/或硫原子。較佳之雜環 基含有約5至約6個環原子。在雜環基根名之前的字首氮 雜、氧雜或硫雜分別意謂存在至少一個氮、氧或硫原子作 為環原子。雜環基環中之任何_NH均可以例如_n(b〇c)、

N(CBZ)、_N(T〇s)基團及其類似基團之經保護形式存在； 該等保護亦被視作本發明之部分。雜環基可視情況經一或 多個可相同或不同且如本文所定義之「環系統取代基」取 代:雜環基之氮或硫原子可視情況氧化成相應氧化物、 s-乳化物或S，S-二氧化物。合適單環雜環基環之非限制性 實例包括㈣基、料唆基、派嗪基、嗎録、硫代嗎琳 土塞坐咬基、1，4-一氧雜環己烧基、四氣咬口南基、四氮 嗟吩基、内酿胺、内_及其類似基團。「雜環基」亦包括 如上文所述之雜環基環，其㈣置換同_環碳原子上的兩 個有效氫。該部分之實例為吡咯啶酮：

雜環基烷基」意謂經烷基部分（如上文所定義）與母核 鍵聯的如上文所定義之雜環基部分。合適雜環基烧基之非 限制性實例包括錢基甲基"辰嗪基甲基及其類似基團。 144526.doc -66 - 201030005 「雜環烯基」意謂包含約3至約1〇個環原子、 約1〇個環原子之非芳族單環或多環系 统至 ❹ = '且其含有至少-個碳-碳雙鍵或碳-氮雙鍵。環j 不存在相鄰氧及/或硫原子。較佳雜環烯基環含有約5 :約6個環原子。在雜環稀基根名之前的字首氮雜、氧雜 ^硫雜分別意謂存在至少—個氮、氧或硫原子作為環原 子。雜環烯基可視情況經一或多個環系統取代基取代，其 令「環系統取代基」如上文所定義。雜環烯基之氮或硫原 子可視情況氧化成相祕氧化物、s氧化物或二氧化 物。合適雜環稀基之非限制性實例包括四氣响啶 基、1，2-二氫吡啶基、1>4_二氫吡啶基、12,3,6•四氫吡啶 基、1’4,5,6-四氫嘧啶基、2_吡咯啉基、3_吡咯啉基、2“米 吐琳基、2“比嗤琳基、二氫㈣基、二氫嗓唾基、二氫嗯 二唑基、二氫噻唑基、3,‘二氫·2Η_哌喃基、二氫呋喃 基、氟二氫呋喃基、7-氧雜雙環[2.21]庚烯基、二氫噻吩 基、二氫硫哌喃基及其類似基團。「雜環烯基」亦包括如 上文所述之雜環浠基環，其中=〇置換同一環碳原子上的兩 個有效風。該部为之實例為β比嘻酮（pyrr〇lidin〇ne):

144526.doc -67- 201030005

核鍵聯的如上文所定義之雜環烯基部分。 應注意，在本發明之含雜原子之環系統中，與N、〇或§ 相鄰之碳原子上不存在經基，以及與另—雜原子相鄰之竣 上不存在N或S基團。因此’例如，在以下環中.

標記為2及5之碳不直接連接-〇h。 亦應注意，在本發明之某些實施例中認為諸如以下部分 之互變異構形式為等效的：

「炔基烧基」意謂炔基及烧基如先前所述之炔基_燒基_。 較佳之炔基烷基含有低碳炔基及低碳烷基。經由烷基與母 基團鍵結。合適炔基炫基之非限制性實例包括炔丙基甲 基。 「雜芳烷基」意謂雜芳基及烷基如先前所述之雜芳基-烷基_。較佳之雜芳烷基含有低碳烷基。合適芳烷基之非 限制性實例包括吡啶基甲基及喹啉-3-基甲基。經由烷基與 母基團鍵結。 「羥基烷基」意謂烷基如先前所定義之HO-烷基-。較佳 144526.doc -68- 201030005 之羥基烷基含有低碳烷基。合適羥基烷基之非限制性實例 包括羥基甲基及2-羥基乙基。 「醯基」意謂各種基團均如先前所述之H-C(O)-、烷基-C(O)-或環烷基-C(O)-基團。經由羰基與母基團鍵結。較佳 之醯基含有低碳烷基。合適醯基之非限制性實例包括曱醯 基、乙醯基及丙醯基。 「芳醯基」意謂芳基如先前所述之芳基-C(O)-基團。經 由羰基與母基團鍵結。合適基團之非限制性實例包括苯甲 醯基及1-萘甲醢基。 「烷氧基」意謂烷基如先前所述之烷基-0-基團。合適 烷氧基之非限制性實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、 異丙氧基及正丁氧基。經由醚氧與母基團鍵結。 「芳氧基」意謂芳基如先前所述之芳基-〇-基團。合適 芳氧基之非限制性實例包括苯氧基及萘氧基。經由醚氧與 母基團鍵結。 「芳烷氧基」意謂芳烷基如先前所述之芳烷基-0-基 團。合適芳烷氧基之非限制性實例包括苯甲氧基及1-或2-萘曱氧基。經由醚氧與母基團鍵結。 「烷硫基」意謂烷基如先前所述之烷基-S-基團。合適 烷硫基之非限制性實例包括甲硫基及乙硫基。經由硫與母 基團鍵結。 「芳硫基」意謂芳基如先前所述之芳基-S-基團。合適 芳硫基之非限制性實例包括苯硫基及萘硫基。經由硫與母 基團鍵結。 I44526.doc -69- 201030005 「芳烷硫基」意謂芳烷基如先前所述之芳烷基-s-基 團。合適芳烷硫基之非限制性實例為苯曱硫基。經由硫與 母基團鍵結。 「烷氧羰基」意謂烷基-o-co-基團。合適烷氧羰基之非 限制性實例包括甲氧羰基及乙氧羰基。經由羰基與母基團 鍵結。 「芳氧羰基」意謂芳基-o-c(o)-基團。合適芳氧羰基之 非限制性實例包括苯氧羰基及萘氧羰基。經由羰基與母基 團鍵結。 「芳烷氧羰基」意謂芳烷基-o-c(o)-基團。合適芳烷氧 羰基之非限制性實例為苯曱氧羰基。經由羰基與母基團鍵 結。 「烷基磺醯基」意謂烷基-s(o2)-基團。較佳基團係烷基 為低碳烷基之基團。經由磺醯基與母基團鍵結。 「芳基磺醯基」意謂芳基-S(〇2)-基團。經由磺醯基與母 基團鍵結。 術語「經取代」意謂指定原子上之一或多個氫係經選自 指定基團之基團置換，其限制條件為在現有狀況下不超過 指定原子之正常價態且取代產生穩定化合物。僅當取代基 及/或變數之組合產生穩定化合物時，才可允許該等組 合。「穩定化合物」或「穩定結構」意謂足夠穩固從而以 適用純度自反應混合物分離而繼續存在且調配為有效治療 劑之化合物。 術語「視情況經取代」意謂經規定基團或部分可選取 144526.doc -70- 201030005 代。 關於化合物之術語「經純化」、「純化形式」或「經分離 及純化之形式」係指自合成方法(例如，自反應混合物中) 或天然來源或其組合中分離之後該化合物的物理狀態。因 此，關於化合物之術語「經純化」、「純化形式」或「經分 離及純化之形式」係指自本文所述或熟習此項技術者所熟 知之一或多種純化方法（例如層析、再結晶及其類似方法） 參 料之後該化合物的物理狀態，《純度足以使其可以本文 所述或熟習此項技術者所熟知之標準分析技術進行表徵。 本發明進一步包括所有經分離形式之式j、IA、ib、 ic、m、比或卩化合物。因此，例如，式卜认、汨、 ic、ID、IE或IF化合物欲涵蓋化合物之所有形式諸如任 何溶劑合物、水合物、立體異構體、互變異構體等。 本發明進一步包括經純化形式之式I、IA、IB、IC、 ID、IE或IF化合物。 # 亦應注意，在本文正文、流程、實例及表中任何具有不 飽和價態之碳以及雜原子均假定具有足夠數量的氫原子以 使價態飽和。 當化合物中之官能基係稱為「經保護」時，此意謂該基 團王經改質形式，以在化合物進行反應時防止所保護位點 發生非所要副反應。一般熟習此項技術者將可參考標準教 科書（諸如T. W_ Greene等人，h 办《咖…（1991)，Wiley，New York)來辨識合適保護基。 當任何變數（例如芳基、雜環、R2等）在任何組份或式1% 144526.doc •71 · 201030005 ΙΑ、IB、IC、ID、IE或IF _出現一次以上時，其每次出現 時之定義均與其他每次出現時之定義無關。 如本文所用之術語「組合物」欲涵蓋包含規定量之規定 成份的產品，以及直接或間接源於規定量之規定成份的組 合之任何產品。 本文中亦涵蓋本發明化合物之前藥及溶劑合物。T. Higuchi及 V. Stella, Pro-i/rwgs αί Wove/ De/iver少办 (1987) 14，the A.C.S. Symposium Series Carriers DrMg Dehg”，（1987) Edward B. Roche 編， American Pharmaceutical Association and Pergamon Press 中提供前藥之論述。術語「前藥」意謂活體内轉化生成式 I、IA、IB、1C、ID、IE或IF化合物或該化合物的醫藥學 上可接受之鹽、水合物或溶劑合物之化合物（例如，藥物 前驅物）。該轉化可藉由多種機制（例如藉由代謝或化學方 法）進行，諸如經由在血液中水解來進行。T. Higuchi及W. Stella,「Pro-drugs as Novel Delivery Systems」，A.C.S. Symposium Series第 14卷，及Bioreversible Carriers in Drug Design, Edward B. Roche 編，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987 中提供前藥用途之論 述。 舉例而言，若式I、ΙΑ、IB、IC、ID、IE或IF化合物或 該化合物之醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物含有 羧酸官能基，則前藥可包含藉由用諸如以下基團置換該酸 基之氫原子而形成之酯：（C^-Cs)烷基、（C2-C12)烷醢氧基 144526.doc -72· 201030005 曱基、具有4至9個碳原子之(烷醯氧基）乙基、具有$至⑺ 個碳原子之im·(㈣氧基）_乙基、具有3至6個碳原子 之院氧基m氧基甲基、具有4至7個碳原子之1侦氧基幾氧 ； 基）乙基、具有5至8個碳原子之卜曱基-1-(烷氧基羰氧基）乙 基、具有3至9個碳原子之N_(烷氧羰基）胺基甲基、具有4 至個碳原子之1-(N-(烷氧羰基）胺基）乙基、3_酞基、4•巴 丑酸内酯基、γ·丁内酯_4_基、二_N，N_(C丨·C2)烷基胺基（C2_ ❹ C3)烷基（諸如ρ·二甲基胺基乙基）、胺甲醯基_(Ci_c2)烷 基、N，N-二（CVC2)烷基胺甲醯基_(Ci_C2)烷基及N_哌啶基_ 、N-吡咯啶基-或N_嗎啉基（C2_C3)烷基及其類似基團。 類似地，若式I、IA、IB、1C、ID、IE或IF化合物含有 醇官能基，則前藥可藉由用諸如以下基團置換該醇基之氫 原子而形成：（Ci-C6)烷醯氧基曱基、烷醯氧基） 乙基、1-曱基-l-GCVC：6)烷醯氧基）乙基、（Cl_c6)烷氧基羰 氧基甲基、N^Ci-C6)烷氧羰基胺基曱基、丁二醯基、（Ci_ Φ Ce)烷醯基、α_胺基（C1-C4)烷基、芳基醯基及α-胺基酿基或 α-胺基酿基-α-胺基醯基（其中各α—胺基醯基獨立選自天然 存在之L-胺基酸、p(〇)(〇h)2、-P(〇)(〇((^-C6)烷基）2或糖 基（該基藉由移除碳_水化合物之半縮醛形式的羥基而產生）） 及其類似基團。 若式I、IA、IB、1C、ID、IE或IF化合物併有胺官能 基，則前藥可藉由用諸如以下基團置換該胺基之氫原子而 形成：R-羰基、RO-羰基、NRR'-羰基，其中R及R'各獨立 為（Ci_Ci〇)烧基、（C3-C7)%·烧基、苯甲基，或R-幾基為天 144526.doc •73- 201030005 然α_胺基醯基或天然α-胺基醯基、-C(OH)C(〇)〇Yi(其中γ1 為H、（CpC6)烧基或苯甲基）、_c(〇Y2)Y3(其中γ2為 烷基且γ3為（Ci-C6)烷基、羧基（c丨-C6)烷基、胺基（c丨·C4) 烷基或單_N_或二-N，N_(Ci_C6)烷基胺基烷基）、 _C(Y4)Y5(其中γ4為Η或甲基且Y5為單-N-或二-N，N-(CVC6；) 烷基胺基（Ν·嗎啉基）、哌啶基或吡咯啶基）及其類似 基團。 八 或夕種本發明化合物可以非溶劑合物形式以及與醫藥 學上可接受之溶劑（諸如水、乙醇及其類似物）形成之溶劑 合物形式存在，且預期本發明涵蓋溶劑合物形式與非溶劑 合物形式。「溶劑合物」意謂本發明化合物與一或多個溶 劑分子之物理締合。此物理締合涉及不同程度之離子鍵結 及共價鍵結，包括氫鍵結。在某些情形下，例如當將一或 多個洛齊]刀子併入結晶固體之晶格中時，將能夠分離溶劑 合物。「溶劑合物」涵蓋溶液相與可分離之溶劑合物。合 適溶劑合物之非限制性實例包括乙醇化物、甲醇化物及其 類似物。「水合物」係溶劑分子為η2〇之溶劑合物。 或多種本發明化合物可視情況轉化為溶劑合物。溶劑 合物之製備-般為已知的。因此，舉例而言，M Caira等 人，《/_ Scz·.，（2004) 93(3),第 601-611 頁描 述在乙酸乙酯中以及在水中製備抗真菌氟康唑（fluc〇naz〇le) 之溶劑合物。E. C. van Tonder等人，凡 (2004) S⑴，論文12 ;及A L趴叩“爪等人， （2〇01)第603_604頁描述溶劑合物、半溶劑合 144526.doc •74· 201030005 物水合物及其類似物之類似製備。典型的非限制性方法 ,在南於環境溫度之溫度下將本發明化合物溶解於所要 量之所要溶劑（有機物或水或其混合物）中，且以足以形成 ; 晶體之速率冷卻該溶液，接著由標準方法分離該等晶體。 諸如I.R·光譜分析之分析技術顯示溶劑合物（或水合物）形 ' 式之晶體中存在溶劑（或水）。 除非另外指出，否則本文使用術語「有效」或「治療有 參 效」來描述本文中用於產生或實現熟習此項技術者之共識 所理解的所要結果或治療作用之化合物或組合物的量。 式I IA、IB、1C、ID、IE或IF化合物可形成鹽，該等 鹽亦在本發明範疇内。除非另外指出，否則本文中提及式 I、IA、IB、1C、ID、IE或IF化合物亦理解為包括提及其 學。如本文所用之術語「鹽」表示由無機酸及/或有機酸 形成之酸式鹽，以及由無機鹼及/或有機鹼形成之鹼式 鹽。此外，當式I、IA、IB、IC、ID、IE或IF化合物含有 • 諸如（但不限於）吡啶或咪唑之鹼性部分與諸如（但不限於） 羧酸之酸性部分時，可形成兩性離子（「内鹽」）且其包括 於如本文所用之術語「鹽」内。儘管其他鹽亦為適用的， 但醫藥學上可接受之（亦即無毒、生理學上可接受之）鹽為 較佳。例如，可藉由使式j、ΪΑ、IB、IC、ID、任或吓化 合物與-定量（諸如等量）之酸或鹼在介質（諸如使鹽沈殿之 介質）或水性介質中反應、隨後凍乾而形成式ζ、ια、、 IC、ID、IE或IF化合物之鹽β 例示性酸加成鹽包括乙酸鹽、抗壞血酸鹽、苯甲酸鹽、 144526.doc -75- 201030005 苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦 酸鹽、樟腦磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、 氩碘酸鹽、乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、甲烷磺酸鹽、萘磺酸 鹽、硝酸鹽、乙二酸鹽、磷酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、琥 珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯續酸鹽及其 類似鹽。此外，一般認為適於自鹼性醫藥化合物形成醫藥 學上適用之鹽的酸例如論述於P. Stahl等人，Camille G. (編）Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, ⑽d CAse. (2002) Zurich: Wiley-VCH ; S· Berge等 k，Journal of Pharmaceutical Sciences (\9ΊΊ) 19 頁；P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) (2001) 33 第 201-217 頁；Anderson 等人，77ze iVaci/ce 〇/ (1996)，Academic Press, New York ;及 The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C.，在其網站上）中。此等揭示案以引用的方式併入本文 中〇 例示性鹼式鹽包括銨鹽；鹼金屬鹽，諸如鈉鹽、鋰鹽及 鉀鹽；鹼土金屬鹽，諸如鈣鹽及鎂鹽；由有機鹼（例如有 機胺，諸如二環己胺、第三丁胺）形成之鹽；及由諸如精 胺酸、離胺酸及其類似物之胺基酸形成之鹽。可以諸如低 碳烷基鹵化物（例如曱基、乙基及丁基之氣化物、溴化物 及碘化物）、硫酸二烷基酯（諸如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯 及硫酸二丁酯）、長鏈齒化物（例如癸基、月桂基及硬酯醯 基之氯化物、溴化物及碘化物）、芳烷基齒化物（例如苯甲 144526.doc -76- 201030005 基及苯乙基之溴化物）等之試劑使鹼性含氮基團四級化。 所有該等酸式鹽及鹼式鹽均欲為本發明範疇内之醫藥學 上可接丈之鹽，且出於本發明之目的，認為所有酸式鹽及 _ 驗式鹽均相當於相應化合物的游離形式。 本發明化合物之醫藥學上可接受之酯包括以下群組： (1)藉由酯化基團獲得之羧酸酯，其中酯基的羧酸部分之非 幾基部分係選自直鏈或分支鏈烷基（例如乙醯基、正丙 Φ 基、第二丁基或正丁基）、烷氧基烷基（例如甲氧基甲基）、 芳烷基（例如苯甲基）、芳氧基烧基（例如苯氧基甲基）、芳 基（例如視情況經例如自素、Cl·4烷基或Ci_4烷氧基或胺基 取代之苯基）；（2)磺酸酯，諸如烷基_或芳烷基磺醯基（例 如甲院續醯基）；（3)胺基酸酯（例如L-纈胺酿基或L_異白胺 醯基）；（4)膦酸酯；及（5)單_、二-或三磷酸酯。磷酸酯可 經例如醇或其反應性衍生物或經2,3_二醯基甘 油進一步醋化。 參 式I、IA、IB、1C、ID、IE或IF化合物及其鹽、溶劑合 物、酯及前藥可以其互變異構形式（例如醯胺或亞胺基醚 形式）存在。本文中涵蓋所有該等互變異構形式作為本發 明之部分。 式I、ΙΑ、IB、1C、ID、IE或IF化合物可含有不對稱中 心或對掌性中心且因此，以不同立體異構形式存在。希望 式I、ΙΑ、IB、1C、ID、IE或IF化合物之所有立體異構形 式以及其混合物（包括外消旋混合物）形成本發明之部分。 此外’本發明涵蓋所有幾何異構體及位置異構體。舉例而 144526.doc -77- 201030005 言，若式I、ΙΑ、IB、IC、ID、IE或IF化合物併有雙鍵或 稠環則順式及反式以及混合形式涵蓋於本發明範疇内。 非對映異構混合物可基於其物理化學差異由熟習此項技 術者所熟知之方法，諸如由層析法及/或分步結晶法分離 成其個別非對映異構體1映異構體可如下分離：藉由與 適當光學活性化合物(例如對掌性助劑，諸如對掌性醇或 莫舍氏酸氯化物（Mosher’s acid chl〇ride))反應將對映異構 混合物轉化為非對映異構混合物，分離非對映異構體且將 個別非對映異構體轉化（例如水解）成相應的純對映里構 體。同樣’ 一些式！、IA、IB、IC、山、正⑽化合物可 為滞轉異龍（例如經取代之聯芳基）且被視為本發明之部 刀。對映異構趙亦可使用對掌性HpLC管柱來分離。 以下情形亦為可能的，即式 IF化合物可能以不同的互變異構形式存在q所有該等形 式均涵蓋於本發明㈣内。同樣，例如，該等化合物之所 有酮基__及亞胺均包括財發明中。 本發明化合物之所有立體異構體(例如幾何異構體、光 學異構體及其類似物)(包括該等化合物之鹽、溶劑合物、 醋及前藥以及前藥之鹽、溶劑合物及醋之立體異構體）， 諸如可能由於各種取代基上之残稱碳而存在之立體異構 包括對映異構形式（其可能甚至在不對稱礙不存在時 存在）、旋轉異構形式、轉異構肢非對映異構形式均 涵蓋於本發明範嘴内，位置異構趙(諸如…基及… 基)亦涵蓋於本發明範，内。(舉例而言，若式!、IA、IB、 144526.doc -78· 201030005 1C、ID、IE或IF化合物併有雙鍵或稠環，則順式及反式以 及混合形式涵蓋於本發明範疇内。同樣，例如，該等化合 物之所有酮基-烯醇及亞胺-烯胺形式均包括於本發明中）。 本發明化合物之個別立體異構體可例如實質上不含其他異 構體，或可能例如以外消旋體形式混合或與所有其他或其 他所選立體異構體混合。本發明之對掌性中心可具有如 /ί/Λ40： 1974 Recommendations所定義之8或尺構型。術語 參 「鹽」、「溶劑合物」、「醋」、「前藥」及其類似術語之使用 欲同樣適用於本發明化合物之對映異構體、立體異構體、 旋轉異構體、互變異構體、位置異構體、外消旋體或前藥 之鹽、溶劑合物、醋及前藥。 本發明進一步包括經分離形式之本發明化合物。 本發明亦涵蓋經同位素標記之本發明化合物，其與本文 中所述之化合物一致，只是一或多個原子係經原子質量或 質量數與通常見於自然界中之原子質量或質量數不同之原 子置換。可併入本發明化合物中之同位素的實例包括氮、 碳、氮、氧、磷、氟及氯之同位素，分別諸如&、3h、 13c、14c、、、18〇、17〇、31p、32p、35s、18Ff6ci。 某些經同位素標記之式I、IA、IB、IC、ID、比或吓化 合物（例如以3H及】4C標記之化合物）適用於化合物及/或受 質組織分布檢定。氣化（亦即3H)及碳-14(亦即14c)同位素因 易於製備及可_性而為尤其較佳的。以諸如氣（亦即％ 之較重同位素進行取代可能由於較高代謝穩定性（例如提 高之活體内半衰期或減少之劑量要求）而提供某些治療優 I44526.doc -79· 201030005 勢，且因此在一些狀況下可為較佳的。經同位素標纪之式 mBmva合物一般可藉由以；類:以 於下文流程及/或實例中所揭示程序之程序，冑由用適當 同位素標記的試劑取代未經同位素標記之試劑來製備。 式I、IA、IB、ic、ID、正或卩化合物、及式J、 IB、1C、ID、戦汀化合物之鹽、溶劑合物、酯及前藥的 多晶型形式欲包括於本發明中。 本發明化合物具有藥理學特性。式工、IA、、π、 出、IE或IF化合物為FABP、尤其FABP4之抑制劑且可適 用於治療性及/或預防性處理由FABp、尤其以邮調節之 疾病，諸如代謝症候群、糖尿病（例如2型糖尿病卜肥 其類似疾病。 本發明亦包括治療由FABP、尤其从咖調節之疾病的方 法。 本發明亦包括治療患者之代謝症候群、糖尿病（例如2型 糖尿病）及肥胖之方法，其係藉由向該患者投與至少—種 式I IA、IB、1C、ID、IE或IF化合物來進行。 ◎ 糖尿病係指由多種病因因素起之疾病過程，且特徵為 血糖含量升高，或空腹狀態時或在口服葡萄糖耐受性測試 期間投與葡萄糖後存在高血糖症。持久或不受控制之高血. 糖症與增加且早發之發病率及死亡率相關。異常葡萄糖動； 態平衡與脂質、脂蛋白及脂蛋白元代謝之變化及其他代謝 性及血液動力學疾病相關。因而，糖尿病患者罹患大血管 及微血管併發症之風險尤其增高，該等併發症包括冠心 144526.doc •80- 201030005 病、中風、周邊血管疾病、高血壓、腎病變、神經病變及 視網膜病變。因此，葡萄糖動態平衡、脂質代謝及高血麼 之治療性控制對於糖尿病之臨床控制及治療至關重要。 • 存在兩種普遍認可之糖尿病形式。在1型糖尿病或胰島 素依賴性糖尿病（IDDM)中，患者幾乎不產生胰島素，胰 ' 島素為調控葡萄糖利用之激素。在2型糖尿病或非胰島素 依賴性糖尿病（NIDDM)中，患者通常具有與非糖尿病個體 φ 相同或甚至升高的血漿胰島素含量；然而，此等患者已對 主要胰島素敏感性組織（肌肉、肝臟及脂肪組織）中胰島素 對葡萄糖及脂質代謝之刺激作用產生抗性，且血漿胰島素 含量即使升高，仍不足以克服該顯著胰島素抵抗。 胰島素抵抗與減少之胰島素受體數目無關，而是與尚未 充分瞭解之胰島素受體結合後缺陷有關。此針對胰島素反 應之抗）±導致胰島素對肌肉中之葡萄糖吸收、氧化及儲存 的激活作用不足’及胰島素對脂肪組織中之脂肪分解及肝 φ 中之葡萄糖產生及分泌的抑制作用不足。 已§忍識到’ 2型糖尿病的多年來實質上未發生改變之可 用冶療具有偈限性。儘管運動及減少飲食攝入之熱量將顯 I改良糖尿病病狀’但因為根深蒂固的久坐不動之生活方 ) 式及過里食物消耗’尤其含大量飽和脂肪之食物消耗，此 &療的順應性極差。藉由投與刺激膜腺[β]細胞分泌更多騰 島素之確酿腺（例如甲苯磺丁脲（tolbutamide)及格列吡嗪 (glipizide))或美格替耐（咖印仙丨心）及/或當磺醯脲或美格 #耐失效時藉由注射胰島素來提高胰島素血漿含量，這可 144526.doc -81 _ 201030005 導致胰島素濃度足夠高，以致刺激對胰島素極具抗性之組 織。然而，投與胰島素或胰島素促泌素（磺醯脲或美格替 耐）可引起存在危險之低血糖含量，且可由於甚至更高的 血漿胰島素含量而引起高水準之胰島素抵抗。雙胍為一類 可提高肤島素敏感性且產生一定程度之高金糖症校正的藥 劑。然而’雙胍可誘發乳酸中毒及噁心/腹寫。 格列嗣（glitazone)(亦即5-苯甲基噻唑啶_24_二酮）為另一 類有可能治療2型糖尿病之化合物。此等藥劑在若干2型糖 尿病動物模型中提高肌肉、肝臟及脂肪組織中之胰島素敏⑩ 感性，從而引起高血糖含量的部分或完全校正且不引起低 血糖症。目前市售之格列酮為過氧化體增殖體激活受體 (PPAR)，主要ΡΡΑΚ_γ亞型的促效劑。一般咸信促 效作用會改良使用格列酮觀測到之胰島素敏化。已針對2 型糖尿病治療加以測試之較新穎PPAR促效劑為α、丫或§亞 型促效劑或其組合，且在許多情形下，其化學性質與格列 酮不同（亦即，其不為噻唑啶二酮）。在一些用格列酮藥物 (諸如曲格列酮（troglitazone))治療之患者中已注意到嚴重 © 副作用（例如肝臟毒性）。 治療該疾病之其他方法目前正在研究中。新穎生物化學 方法包括用（X-葡糖苷酶抑制劑（例如醣祿（acarb〇se))及蛋白 赂胺酸磷酸酶-IB(PTP-IB)抑制劑治療。 作為可用於治療糖尿病’尤其2型糖尿病之藥物，為二 肽基肽酶-iV(DPP_IV)酶的抑制劑之化合物亦在研究中。 本發明包括包含至少一種式I、IA、IB、IC、ID、压或 144526.doc -82- 201030005 IF化合物之組合物，例如醫藥組合物。為了自本發明所述 之化合物製備醫藥組合物，醫藥學上可接受之惰性載劑可 為固體或液體。固體形式製劑包括散劑、錠劑、可分散顆 粒劑、膠囊、扁膠劑及栓劑。散劑及錠劑可包含約5至約 95〇/。之活性成份。合適固體載劑在此項技術中為已知的， • 例如碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、糖或乳糖。錠劑、散劑、 扁膠劑及膠囊可用作適於經口投與之固體劑型。其他載劑 包括泊洛沙姆（Poloxamer)、聚維酮 K17(Povidone K17)、 ❹ 聚維酮K12、Tween 80、乙醇、十六醇聚氧乙烯醚/乙醇、 聚乙一醇（PEG)400、丙二醇、Trappsol、α-環糊精或其類 似物、β-環糊精或其類似物、或γ_環糊精或其類似物。醫 藥學上可接受之載劑的實例及各種組合物之製造方法可見 於 A. Gemiaro (編)，Remington，s Pharmaceutical ， 第 18版（199〇), Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 中。 # 本發明之治療劑較佳調配於醫藥組合物中，且接著根據 本發明方法以多種適於所選投與途徑之形式投與個體（諸 如人類個體）。舉例而言，治療劑可經調配供靜脈内投 : 與。然而，該等調配物可包括適於經口、直腸、陰道、局 ； 部、經鼻、眼科或其他非經腸投與（除靜脈内投與外，亦 匕括皮下肌内、鞘内、腹膜内及瘤内投與）之調配物。 適於非經腸投與之調配物宜包括活性劑之無菌水性製 齊！或活性劑之無菌粉末的分散液，其較佳與接受者之也 液等張非經腸投與治療劑（例如藉由靜脈内滴注）為其他 144526.doc -83- 201030005 - 4液體製劑中可包括之等張劑包括糖、緩衝劑及 、鈉可在水中，視情況與無毒界面活性劑混合來製備 活性劑之溶液。可在水、乙醇、多元醇(諸如甘油、丙二 :、液體聚乙二醇及其類似物)、植物油、甘油酯及其混 合物中製備活性劑之分散液。最終劑型在製造及儲存條件 下為無菌、流體且穩定的。例如，可藉由使用脂質體，藉 由t木用適當粒徑（在分散液情形下）或藉由使用界面活性劑 來=現必要流動性。可藉由任何保持活性劑之生物活性的 適且方法’較佳藉由過濾滅菌來實現液體製劑的滅菌。製 備散劑之較佳方法包括真空乾燥及冷；東乾燥無菌可注射溶 液。可使用各種抗微生物劑來防止隨後的微生物污染，該 等抗微生物劑為例如抗細菌劑、抗病毒劑及抗真菌劑，包 括對羥基苯甲酸酯、氣丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞及其 浈似物可藉由納入用於延遲之藥劑來實現活性劑的長期 吸收，該等藥劑例如單硬脂酸鋁及明膠。 適於經口投與之本發明調配物可呈不連續單元形式諸 如錠劑、糖衣錠、膠囊、口含劑、糯米紙囊劑或扁膠劑， 其各含有預定量之呈粉末或顆粒、含有第一及/或第二治 療劑之脂質體、或水性液體或非水性液體（諸如糖漿、酏 劑、乳液或飲劑）中之溶液或懸浮液形式的活性劑。該等 組合物及製劑可含有至少約〇.丨重量％之活性劑。治療劑之 量應使劑量濃度在個體中有效產生所要結果。 鼻用喷霧調配物包括活性劑與防腐劑及等張劑之經純化 水溶液。該等調配物較佳調整至可與鼻黏膜相容之pH值及 144526.doc •84· 201030005 等張狀態。用於直腸或陰道投與之調配物可呈具有合適載 劑之检劑形式，該載劑諸如可可脂’或氫化脂肪或氫化脂 肪叛酸。藉由與鼻用噴霧類似之方法製備眼科調配物，但 pH值及等張因數較佳經調整與眼睛匹配。局部調配物包括 • 轉或懸浮於—或多種介質中之活性劑，該（等）介質諸如 ， 礦物油、石油、多元醇或用於局部醫藥調配物的其他基 質。 ❹ 錠劑、糖衣錠、丸劑、膠囊及其類似劑型亦可含有一或 多種以下各物：黏合劑，諸如黃蓍膠、阿拉伯膠、玉米澱 粉或明膠；賦形劑，諸如磷酸二鈣；崩解劑，諸如玉米澱 粉、馬鈐薯澱粉、褐藻酸及其類似物；潤滑劑，諸如硬脂 酸鎂，甜味劑，諸如蔗糖、果糖、乳糖或阿斯巴甜糖 (aSpartame);及天然或人工調味劑。當單位劑型為膠囊 時，其可另外含有液體載劑，諸如植物油或聚乙二醇。各 種其他材料可以&衣形式存在，《另外改變固體單位劑型 ❷之實體形式。舉例而言，錠劑、丸劑或膠囊可包覆有明 膠、蠟、蟲谬、糖及其類似物。糖漿或驰劑可含有一或多 種甜味劑；防腐舞！，諸如對經基苯曱酸甲酿或對經基苯甲 酸丙酉曰，延緩糖結晶之藥劑高任冑其他成份之溶解度 的藥劑，諸如多元醇，例如甘油或山梨糖醇；染料；及調 味劑。用於製備任何單位劑型之材料在所用之量下均實質 上無毒。活性劑可併入至持績釋放製劑及裝置中。 該化合物較佳經口、經腹膜内、或經靜脈内、或經勒内 才又與，或藉由其一些合適組合投與。 144526.doc •85- 201030005 ^項㈣與小分子治療劑之方法。 本發明所述之治療劑 劑一起（視情況但並非必需H與如本文所述之其他活性 體，且較佳與醫藥學上 調配^中共投與）投與個 =:於向個體傳遞之多種生理學上可接受之ST 添加劑組合，該等_、添加劑包括—般熟習= 已知的多種稀釋劑或賊形劑。舉例而言，對於 投 食鹽水為較佳。局部投與可使用乳膏，該 … f亞碾(DMSO)之載齊卜或局部乳膏中通 :存在之不阻斷或抑制肽活性的其他藥劑。其他合適載劑 =不限於)醇、磷酸鹽緩衝生理食鹽水，及其他平衡 調配物宜呈單位劑型’且可藉由藥劑技術中熟知之任何 方法裝備。該等方法較佳包括使治療劑（亦即活性劑）與構 成一或多種附屬成份之載劑缔合的步驟…般而言，藉由 使活性劑與液體載劑、細粉狀固體載劑或其兩者均勻且緊 密締合，接著必要時使產物成型為所要調配物來製備調配 物。本發明方法包括以有效產生所要效果之量向個體投與 治療劑。治療劑可以單獨劑量或多劑量形式投與。可藉由 在動物模型中比較活性劑的活體外活性及活體内活性來測 定活性劑之適用劑量。 所用之實際劑量可視患者需要及所治療病狀之嚴重程度 而變化。特定情形之適當劑量方案的確定在所屬領域技術 人員的此力範圍内。為方便起見，總日劑量可視需要分開 144526.doc -86 · 201030005 且在一天内逐份投與。 根據主治臨床醫師考慮到諸如患者年齡、病狀及體型以 及所治療症狀的嚴重程度之因素所作的判斷來調控本發明 • &合物及/或其醫藥學上可接受之鹽的投與量及頻率。用 於經口投與之典型推薦日劑量方案可在每天約i mg至每天 約500 mg，較佳每天i mg至每天2〇〇叫範圍内，分2至4次 給藥。 ❹ 本發明之另一態樣為包含治療有效量之至少—種式【、 IA IB IC ID、IE或IF化合物，或該化合物的醫藥學上 可接受之鹽、溶劑合物、酯或前藥，及醫藥學上可接受之 載劑、媒劑或稀釋劑的套組。 本發明之另-態樣包括包含至少一種式卜【八、扭、 1C、ID、IE或IF化合物與至少一種其他治療劑組合之醫藥 組=物。下文描述該等組合藥劑之非限制性實例。經合^ 之=劑可以結合投與（例如結合單個丸劑）形式一起投與， ❹ T早獨投與’可以任何順序相繼投與，且可以此項技術中 熟知之類似方式投與。 在本發明之組合療法中，有效量可指稱各個別藥劑或呈 整體形式之組合，其中所投與的所有藥劑之量一起為有效 的，但其中組合之植成藥劑可能無法單獨以有效量存在。 組合療法 因此’在一實施例中，本發明提供一種治療患者病狀之 方法該方法包含向患者投與一或多種式 1C、ID、压或抒化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑 144526.doc -87- 201030005 口物’及至4 -種不為式i、IA ' 、π、ΐβ '正或巧化 口物的其他治療劑’其中所投與之量一起有效治療或預防 病狀。 當向需要投與之患者投與組合療法時，組合中之治療 齊1或包含β療劑之醫藥組合物可以任何順序投與，諸如 相繼、共同、一起、回性《tfh 同時及其類似方式。該組合療法中， 多種活性物質之量可為太n田 马不冋篁（不同劑量）或相同量（相同劑 在實施例中，在其他治療劑發揮其預防或治療作用期 間投與或夕種式ϊ、IA、IB、Ic、出、ie或叫匕合物， 或在-或多種式卜^^心職職合物發揮 其預防或治療作用期間投與其他治療劑。 在另一實施例中，當一或多種式卜IA、IB、IC、id、 或IF化。物及其他治療劑用作治療病狀之單獨療法 該等藥劑以通常所採用之劑量投與。 ， 在另一實施例中，當-或多種式】、IA、IB、IC、Id、 哕：：：Q物及其他治療劑用作治療病狀之單獨療法時，· 該等樂劑以低於通常所採用劑量之劑量投與。 在另一實施例中，當-或多種式i、u、、ib、ic、id 戦㈣合物及其他治療㈣作治療餘 D、. 該等藥劑協同仙且以低於通常所採用劑量之劑量2。，: 在一貫施例中，—或多種式卜ΪΑ、IB、IC、1 、 職合物及其他治療劑存在於同—組合物卜 E或

中，此組合適於心投與。在另-實施例中，此IIS 144526.doc 88 - 201030005 靜脈内投與。 一或多種式 1、ΪΑ、IB、ic、Π)、TP 七 TT?yu 人， 比⑴、IE或IF化合物及其他 治療劑可以加合或協同方式起作用。協同組合可允許以較 低劑量使用組合療法令之一或多種藥劑，及/或較少投與 組合療法中之一或多種藥劑。以較低劑量或較少投與一或 多種藥劑可降低療法之毒性，但不降低療法之功效。 在一實施例中，投與一或多種式、IA、IB、ic、①、 IE或IF化合物及其他治療劑可抑制病狀對此等藥劑之抗 性β 在一實施例中，當治療患者之糖尿病、糖尿病併發症、 葡萄糖耐受異常或空腹葡萄糖異常時，其他治療劑係不為 式I、ΙΑ、IB、1C ' ID、ΙΕ或IF化合物的抗糖尿病劑。在 另-實施例中’當治療患者之疼痛時，其他治療劑係不為 式I、IA、IB、1C、ID、IE或IF化合物的止痛藥。 在另一實施例中’其他治療劑為適於降低式I、IA、 IB、1C、ID、IE或IF化合物的任何潛在副作用之藥劑。該 等潛在曰1丨作用包括（但不限於）嗔心、β區吐、頭痛、發熱、 嗜睡、肌肉痛、腹瀉、全身疼痛及注射部位疼痛。 在一實施例中，其他治療劑以其已知之治療有效劑量使 用。在另一實施例中，其他治療劑以其通常處方劑量使 用。在另一實施例中，其他治療劑低於其通常處方劑量或 其已知之治療有效劑量使用。 適用於本發明之治療糖尿病或糖尿病併發症之方法的抗 糖尿病劑之實例包括續酿脲；姨島素增敏劑（諸如PPAR促 144526.doc -89 - 201030005 效劑、DPP-IV抑制劑、PTP-1B抑制劑及葡萄激酶活化 劑）；葡糖苷酶抑制劑；胰島素促泌素；降肝糖輸出劑； 抗肥胖劑；抗高血壓劑；美格替耐；減緩或阻斷澱粉及糖 的活體内分解之藥劑；組織胺H3受體拮抗劑；抗高血壓 劑；鈉葡萄糖攝取轉運體2(SGLT-2)抑制劑；提高胰島素 產量之肽；及胰島素或任何含胰島素之組合物。 在一實施例中，抗糖尿病劑為胰島素增敏劑或續醯腺。 磺醯脲之非限制性實例包括格列吡嗪、曱苯磺丁脲、格 列本腺（glyburide)、格列美服（glimepiride)、氣續丙腺 (chlorpropamide)、乙酿苯確酿環己腺（acetohexamide)、格 列胺脈（gliamilide)、甲績0比腺（gliclazide)、格列本腺 (glibenclamide)及安拉績腺（tolazamide)。 胰島素增敏劑之非限制性實例包括PPAR活化劑’諸如 曲格列酮、羅格列酮（rosiglitazone)、°比格列酮 (pioglitazone)及恩格列酮（englitazone);雙胍’諸如二甲 雙胍及苯乙雙胍（Phenformin) ; DPP-IV抑制劑；PTP-1B抑 制劑；及α-葡萄激酶活化劑，諸如米格列醇（miglitol)、醣 祿及伏格列波（voglibose)。 適用於本發明方法之DPP-IV抑制劑之非限制性實例包括 西他列汀（sitagliptin)、沙格列汀（saxagliptin)(Januvia™， Merck)、登格列汀（denagliptin)、維格列汀（vildagliptin) (GalvusTM，Novartis)、阿格列汀（alogliptin)、苯曱酸阿格列 汀、ABT-279 及 ABT-341(Abbott)、ALS-2-0426 (Alantos)、 ARI-2243(Arisaph)、BI-A及 BI-B(Boehringer Ingelheim)、 144526.doc -90- 201030005 SYR-322(Takeda)、MP-513(Mitsubishi)、DP-893(Pfizer)、 RO-073 0699(Roche)、或西他列灯/二甲雙胍鹽酸鹽 (Janumet™, Merck)之組合。 適用於本發明方法之SGLT-2抑制劑的非限制性實例包括 達帕列淨（dapagliflozin)及舍格列淨（sergliflozin)、 AVE2268(Sanofi-Aventis)及 T-1095(Tanabe Seiyaku)。 降肝糖輸出劑之非限制性實例包括格魯克菲 (Glucophage)及格魯克菲XR。 組織胺H3受體拮抗劑之非限制性實例包括以下化合物：

胰島素促泌素之非限制性實例包括磺醯脲及非磺醯脲藥 物，諸如GLP-1、GLP-1模擬劑、腸促胰島素類似物 (exendin)、GIP、胰泌素、格列°比噃、氣續丙脲、那格列 奈（nateglinide)、美格利脲（meglitinide)、格列本脲、瑞格 列奈（repaglinide)及格列美脲。 適用於本發明方法之GLP-1模擬劑之非限制性實例包括 Byetta-Exanatide、利拉魯肽（Liraglutinide)、CJC-1131 (ConjuChem) 、 Exanatide-LAR(Amylin) 、 BIM-51077 (Ipsen/LaRoche)、ZP-10(Zealand Pharmaceuticals)及國際 公開案第WO 00/07617號中揭示之化合物。 如本文所用之術語「胰島素」包括胰島素的所有吡啶 酮，包括長效及短效形式之胰島素。 144526.doc -91- 201030005 可經口投與之胰島素及含有胰島素之組合物的非限制性 實例包括Autoimmune之AL-401，及美國專利第4,579,730 號、第 4,849,405號、第4,963,526號、第 5,642,868號、第 5,763,396號、第 5,824,638號、第 5,843,866號、第 6,153,632 號、第6,191，105號及國際公開案第WO 85/05029號中揭示 之組合物，各案以引用的方式併入本文中。 在一個實施例中，抗糖尿病劑為抗肥胖劑。 適用於本發明治療糖尿病之方法的抗肥胖劑之非限制性 實例包括5-HT2C促效劑，諸如綠卡色林（lorcaserin);神經 肽Y拮抗劑；MCR4促效劑；MCH受體拮抗劑；蛋白質激 素，諸如痩素（leptin)或脂聯素（adiponectin); AMP激酶活 化劑；及脂肪酶抑制劑，諸如羅氏鮮（orlistat)。食慾抑制 劑不被認為在適用於本發明方法之抗肥胖劑的範疇内。 適用於本發明治療糖尿病之方法的抗高血壓劑之非限制 性實例包括β-阻斷劑及鈣通道阻斷劑（例如地爾硫卓 (diltiazem)、維拉帕米（verapamil)、硝苯地平（nifedipine)、 胺氣地平（amlopidine)及米貝地爾（mybefradil))、ACE抑制 劑（例如卡托普利（captopril) '賴諾普利（lisinopril)、依那 普利（enalapril)、螺普利（spirapril)、西蘭普利（ceranopril)、佐 芬普利（zefenopril)、福辛普利（f〇sin〇pril)、西拉普利 (cilazopril)及啥那普利（quinapril))、AT-1受體拮抗劑（例如 氯沙坦（losartan)、厄貝沙坦（irbesartan)及纈沙坦（valsartan))、 0比0定（pyridi)抑制劑及内皮素受體结抗劑（例如西他生坦 (sitaxsentan)) 0 144526.doc -92- 201030005 適用於本發明治療糠尿病之方法的美格替耐之非限制性 實例包括瑞格列奈及那格列奈。 胰島素增敏劑之非限制性實例包括雙胍，諸如二曱雙胍、 鹽酸二甲雙胍（諸如Bristol-Myers Squibb之GLUCOPHAGE⑨）、 鹽酸二甲雙胍與格列本腺（諸如Bristol-Myers Squibb之 GLUCOVANCETM)及丁福明（buformin);格列酮；及噻唑啶 二酮，諸如羅格列酮、順丁稀二酸羅格列酮I (GlaxoSmithKline 之AVANDIA™)、吡格列酮、鹽酸吡格列酮（Takeda之 ACTOSTM)、環格列酮（ciglitazone)及 MCC-555(Mitsubishi Chemical Co.)。 在一個實施例中，胰島素增敏劑為噻唑啶二酮。 在另一實施例中，胰島素增敏劑為雙胍。 在另一實施例中，胰島素增敏劑為DPP-IV抑制劑。 在另一實施例中，抗糖尿病劑為SGLT-2抑制劑。 減緩或阻斷澱粉及糖的分解且適用於本發明之組合物及 方法之抗糖尿病劑的非限制性實例包括α-葡糖苷酶抑制劑 及提高胰島素產量之特定肽。α-葡糖苷酶抑制劑藉由延遲 所攝入之碳水化合物的消化，藉此導致血糖濃度在用餐後 較少升高來幫助身體降低血糖。合適α-葡糖苷酶抑制劑 之非限制性實例包括醣祿；米格列醇；卡格列波 (camiglibose);如WO 01/47528(以引用的方式併入本文中） 中所揭示之某些多元胺；伏格列波。提高胰島素產量之合 適肽的非限制性實例包括安林肽（amlintide)(CAS登錄號 122384-88-7，來自 Amylin)、普蘭林肽（pramlintide)、腸促 144526.doc -93· 201030005 胰島素類似物、如WO 00/07617(以引用的方式併入）中所 揭示某些具有升糖素樣肽-l(GLP-l)促效活性之化合物。 可經口投與之胰島素及含有胰島素之組合物的非限制性 實例包括來自Autoimmune之AL-401，及美國專利第 4,579,730號、第 4,849,405號、第 4,963,526號、第 5,642,868 號、第 5,763,396號、第 5,824,638號、第 5,843,866號、第 6，153,632號、第6，191，105號及國際公開案第^^0 85/05029 號中揭示之組合物，各案以引用的方式併入本文中。 適用於本發明之治療疼痛的方法之其他止痛藥的非限制 性實例包括乙醯胺苯酚、NSAID、鴉片劑或三環抗抑鬱 劑。 在一實施例中，其他止痛藥為乙醯胺苯酚或NS AID。 在另一實施例中，其他止痛藥為鸦片劑。 在另一實施例中，其他止痛藥為三環抗抑鬱劑。 適用於本發明之治療疼痛的方法之NSAID的非限制性實 例包括水楊酸S旨，諸如阿司匹靈（aspirin)、阿莫西平 (amoxiprin)、貝諾醋（benorilate)或二氟尼柳（diflunisal); 芳基烧酸，諸如雙氣芬酸（diclofenac)、依託度駿 (etodolac)、°引 β朵美辛（indometacin)、輞洛酸（ketorolac)、 萘丁美酮（nabumetone)、舒林酸（sulindac)或痛滅定 (tolmetin) ; 2-芳基丙酸（「普魯芬（profen)」），諸如布洛芬 (ibuprofen)、卡洛芬（earprofen)、非諸洛芬（fenoprofen)、 氟比洛芬（flurbiprofen)、洛索洛芬（loxoprofen)、萘普生 (naproxen)、0塞洛芬酸（tiaprofenic acid)或舒洛芬（suprofen);芬 144526.doc •94- 201030005

那酸（fenamic acid)，諸如甲芬那酸（mefenamic acid)或曱 氣芬那酸（meclofenamic acid) ; Dlt e坐唆衍生物，諸如苯基 丁氮酮（phenylbutazone)、阿紮丙宗（azapropazone)、安乃 近（metamizole)或經基保泰松（oxyphenbutazone);克西布 (coxib)，諸如塞内昔布（celecoxib)、依託考昔（etoricoxib)、 羅美昔布（lumiracoxib)或帕瑞昔布（parecoxib);昔康 (oxicam)，諸如 n比羅昔康（piroxicam)、氣諾昔康（lomoxicam)、 美洛昔康（meloxicam)或替諾昔康（tenoxicam);或確醯苯 胺，諸如尼美舒利（nimesulide)。 適用於本發明之治療疼痛的方法之鴉片劑的非限制性實 例包括苯胺哌啶、苯基哌啶、二苯基丙胺衍生物、苯并嗎 吩（benzomorphane)衍生物、奥帕凡（oripavine)衍生物及嗎 啡烷衍生物。鴉片劑之其他說明性實例包括嗎啡鹼 (morphine)、二醋嗎 (diamorphine)、海洛因（heroin)、丁 丙諾钟（buprenorphine)、地匹娘酮（dipipanone)、派替咬 (pethidine)、右嗎拉胺（dextromoramide)、阿芬太尼（alfentanil)、 芬太尼（fentanyl)、瑞芬太尼（remifentanil)、美沙酮 (methadone)、可待因（codeine)、二氫可待因（dihydrocodeine)、曲 馬多（tramadol)、戊0坐星（pentazocine)、維可咬（vicodin)、 羥·可待網（oxycodone)、氫可嗣（hydrocodone)、培可西特 (percocet)、培可咬（percodan)、謹克（norco)、二氫嗎啡酮 (dilaudid)、達沃西特（darvocet)或羅西特（lorcet)。 適用於本發明之治療疼痛的方法之三環抗抑鬱劑的非限 制性實例包括安曲41比淋（amitryptyline)、卡馬西平 144526.doc -95- 201030005 (carbamazepine)、加巴喷丁（gabapentin)或普瑞巴林 (pregabalin) 〇 式I、ΙΑ、IB、1C、ID、IE或IF化合物可與％受體拮抗 劑組合（亦即，式I、IA、IB、1C、ID、IE或IF化合物可與 受體拮抗劑在醫藥組合物中組合，或式I、ΙΑ、IB、 1C、ID、IE或IF化合物可與一或多種H!受體拮抗劑一起投 與）。 已知多種化學物質具有組織胺H,受體拮抗劑活性且因此 可用於本發明方法中。多種適用於本發明方法之氏受體拮 抗劑可分類為乙醇胺、乙二胺、烷基胺、啡噻嗪或哌啶。 代表性H!受體拮抗劑包括（但不限於）：阿司咪唑 (astemizole)、阿紮他定（azatadine)、氮拉斯汀（azelastine)、 阿伐斯汀（acrivastine)、漠苯那敏（brompheniramine)、希提 瑞立（cetirizine)、氣芬尼拉明（chlorpheniramine)、氣馬斯 汀（clemastine)、賽克利嘹（cyclizine)、卡瑞斯汀（carebastine)、 賽庚咬（cyproheptadine)、卡比沙明（carbinoxamine)、迪卡 波乙氧洛拉他定（descarboethoxyloratadine)、苯海拉明 (diphenhydramine)、多西拉敏（doxylamine)、二甲茚定 (dimethindene)、依巴斯汀（ebastine)、依匹斯汀（epinastine)、 乙氟利嗓（efletirizine)、菲索特非那定（fexofenadine)、經 嗓（hydroxyzine)、8^1 替芬（ketotifen)、洛拉他定（loratadine)、 左卡巴司汀（levocabastine)、美克利唤（meclizine)、咪。坐斯 汀（mizolastine)、美啥他 °秦（mequitazine)、米安色林（mianserin)、 諾柏斯 iT (noberastine)、諾司口米 β坐（norastemizole)、痕香豆 144526.doc -96- 201030005 司特（picumast)、吼拉明（pyrilamine)、異丙嗪（pr〇methazine)、 特非那定（terfenadine)、曲吡那明（tripelennamine)、替美 斯汀（temelastine)、阿利馬嗪（trimeprazine)及曲普利唆 (triprolidine)。可藉由已知方法容易地評估其他化合物， 從而測定其對A受體之活性，包括特異性封阻經分離天竺 鼠迴腸對組織胺的收縮性反應。例如參看丨998年2月丨9日 出版之 WO98/06394。 籲 熟習此項技術者將瞭解，％受體拮抗劑以其已知之治療 有效劑量使用’或％受體拮抗劑以其通常處方劑量使用。 該Hi受體抬抗劑較佳選自：阿司味嗤、阿紮他定、氮拉 斯汀、阿伐斯汀、溴苯那敏、希提瑞立、氣芬尼拉明、氣 馬斯汀、賽克利嗪、卡瑞斯汀、賽庚啶、卡比沙明、迪卡 波乙氧洛拉他疋、本海拉明、多西拉敏、二甲茚定、依巴 斯汀、依匹斯汀、乙氟利嗪、菲索特非那定、羥嗪、酮替 芬、洛拉他定、左卡巴司汀、美克利嗪 '咪唑斯汀、美喹 φ 他嗪、米安色林、諾柏斯汀、諾司咪唑、哌香豆司特、吡 拉明、異丙嗪、特非那定、曲》比那明、替美斯汀、阿利馬 嗪或曲普利咬。 該％受體拮抗劑更佳選自：阿司味嗤、阿紮他定、氮拉 .斯汀、溴苯那敏、希提瑞立、氯芬尼拉明、氯馬斯汀、卡 瑞斯汀、迪卡波乙氧洛拉他定、苯海拉明、多西拉敏、依 巴斯汀、菲索特非那定、洛拉他定、左卡巴司汀、咪唑斯 汀、諾司咪唑或特非那定。 該&受體拮抗劑最佳選自：阿紮他定、溴苯那敏、希提 144526.doc -97- 201030005 瑞立、氣芬尼拉明 海拉明、依巴斯汀 口坐0 卡瑞斯汀、迪卡波乙氧洛拉他定、苯 、菲索特非那定、洛拉他定或諾司咪 該仏拮抗㈣至更㈣選自洛拉他定、迪卡波 他定、菲索特非那定或希 氧洛拉 一 立。5玄Hi结抗劑甚至更佳為 洛拉他定或迪卡波乙氧洛拉他定。 ‘··· 在-較佳實施例’，該Ηι受體拮抗劑為洛拉他定。 在另—較佳實施例中，該Hl受體拮抗劑為迪卡波乙氧洛 拉他定。 在另一較佳實施例中，該％受體拮抗劑為菲索特非那 定0 在另一較佳實施例中，該Hl受體拮抗劑為希提瑞立。 在上述方法中，較佳治療過敏誘發之氣管反應。 同樣’在上述方法中，較佳治療過敏。 Π樣在上述方法中’較佳治療鼻充A (nasal congestion)。 在本發明方法中，其中與Hl拮抗劑一起投與式I、ΙΑ、 IB、IC、ID、IE或IF化合物之組合，該拮抗劑可同時或相 繼（首先投與一種，接著經一段時間投與另一種）投與。一 般而言（但未必總是），當相繼投與拮抗劑時，首先投與式 I、IA、IB、IC、ID、IE 或 IF 化合物。 本發明之组合療法中用於治療或預防病狀之其他藥劑的 劑量及劑量方案可由主治醫師考慮藥品說明書中之批准劑 量及劑量方案；患者之年齡、性別及一般健康狀況；及病 毒感染或相關疾病或病症之類型及嚴重程度來確定。當組 144526.doc •98· 201030005

合投與時，式i、IA 治療上文所列疾病二 、1化合物及用於 备 、病狀之其他藥劑可同時或相繼投與。 —一之、及伤以不同給藥時程給藥時(例如，-種組份 :曰:投與且另—级份每六小時投與—次），或當較佳 ^ _ 、（幻如一種為錠劑且一種為膠囊），此尤 八用。因此’包含單獨劑型之套組為有利的。

Λ ° ‘ 或多種式 1、IA、IB、IC、ID、ΙΕ 或 IF

物及八他/σ療劑以組合療法形式投與日夺，其總曰劑量 可在每天約0.1至約2000 mg範圍内，但視療法之目標、患 者及投與途徑而定必然將存在變化。在_實施例中劑量 為每天約0.2至約1〇0 mg ’以單獨劑量投與或分2_4次給藥 投與。在另一實施例中，劑量為每天約1至約500 mg，以 單獨劑量投與或分2_4次給藥投與。在另一實施例中，劑 量為每天約1至約2〇〇 mg，以單獨劑量投與或分2_4次給藥 投與。在另一實施例中，劑量為每天約工至約1〇〇 mg，以 單獨劑量投與或分2-4次給藥投與。在另一實施例中，劑 量為每天約1至約50 mg，以單獨劑量投與或分2_4次給藥 才又與。在另一實施例中，劑量為每天約1至約2〇 mg，以單 獨劑量投與或分2-4次給藥投與。 本發明化合物可根據下文所述方法製備。本發明化合物 亦在下文實例中例示，該等實例不應被視為限制本發明之 範疇。本發明範疇内之替代機制途徑及類似結構可為熟習 此項技術者顯而易見。 合成 144526.doc -99· 201030005 純化條件 一般方法

原樣使用市面上所售之溶劑、試劑及中間物。以如下文 所述之方式製備市面上無法購得之試劑及中間物。在 Varian AS-400(400 MHz)上獲得 4 NMR譜且報導自 Me4Si 向低場偏移之ppm，順便指出質子數、多重性及以Hz表示 之偶合常數。當呈現LC/MS資料時，使用Applied Biosystems API-100 質譜儀及 Shimadzu SCL-10A LC管柱： Altech 銘 C18，3 μπι，33 mmx7 mm ID;梯度流動：〇分 鐘-10°/。CH3CN，5 分鐘-95% CH3CN，7 分鐘-95% CH3CN，7.5分鐘-10% CH3CN，9分鐘-停止，進行分析。 給出滞留時間及所觀測之母離子。使用Agilent Technologies LC/MSD SL 或 1100 系列 LC/MSD質譜儀獲得 MS數據。藉由 PrepLC使用管柱 Varian Pursuit XRs C 1 8 10 μηι 250x21.2 mm及移動相A與B之溶離劑混合物來純化最 終化合物。移動相A由H20中之0· 1 % TFA構成且移動相B由 CH3CN(95%)/H2O(5%)/TFA(0.1%)構成。移動相 A與 B之混 合物在室溫下以20 mL/min之流動速率經管柱溶離。藉由 LCMS使用 Higgins Haisil HL C18 5 μιη 150x4.6 mm管柱及 移動相A與B之溶離劑混合物來檢查所有最終不連磧化合 物之純度，其中移動相A由HsO中之0.1% TFA構成，且移 動相 B由 CH3CN(95%)/H2O(5%)/TFA(0.1%)構成。在6(TC 溫 度下以3 mL/min之流動速率對管柱進行溶離。藉由LCMS 使用 Higgins Haisil HL C18 5 μηι 50x4.6 mm管柱及移動相 A 144526.doc 201030005 與B之溶離劑混合物來表徵中間化合物，其中移動相A由H20 中之 0.1%TFA構成，且移動相 B 由 CH3CN(95%)/H20(5%)/ TFA(0.1%)構成。在60°C之管柱溫度下以3 mL/min之流動 速率對管柱進行溶離。 純化後 向各小瓶中添加1 mL乙腈及1 mL 1 N鹽酸之標準水溶 液。小瓶震盪數分鐘且轉移至先前塗有瀝青之帶條碼4 mL 閃爍小瓶中。試管凍乾隔夜，接著稱重，計算產率。

部分A : 向 3-苯基-1H-1，2,4-三唑-5-胺（0.8 g，5 mmol)於乙酸（6 mL)中之溶液中添加4-氯-3-側氧基丁酸乙酯（0.75 mL，5.5 mmol)。反應混合物在80°C下攪拌24小時，且接著冷卻至 室溫。過濾反應混合物。以ACN洗滌沈澱物且乾燥，獲得 呈白色粉末狀之化合物1-1(872 mg，67%產率）。4 NMR (400 MHz, CD3〇D) δ 8.24-8.18 (m, 2H), 7.54-7.46 (m, 3H), 6.21 (s, 1H)，4.65 (s，2H) 〇 部分B : 在室溫下攪拌3-氯-2-曱基苯酚（3 56.5 mg，2.5 mmol)及 氫化鈉（油中 60%，120 mg，3.0 mmol)於 DMA (3 mL)中之 反應混合物歷時15分鐘。向所得澄清溶液中添加化合物1- 144526.doc -101 - 201030005 1(390 mg ’ 1.5 mmol)。在微波下在210°C下攪拌反應混合 物歷時30分鐘。自混合物DMSO/ACN(4/l)再結晶，，獲得呈 白色固體狀之化合物1-2(170.8 mg，31%產率）。>h NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.25-8.15 (m, 2H), 7.55-7.45 (m, 3H), 7.20-7.12 (m3 1H), 7.09-7.03 (m, 1H), 7.01-6.95 (m, 1H), 6.24 (s，1H)，5.15 (s，2H)，2·37 (m，3H)。 可使用此程序合成以下化合物： ID 結構 EMW MS m/z (M++H) 滯留時間 (RT, min) 1-2 366.09 367.25 4.93 1-3 346.14 347.29 4.83 1-5 …本射 392.06 393.23 4.75 1-6 358.14 359.31 4.86 1-7 H W, F 386.1 387.27 4.76 1-8 429.98 431.11 4.97 1-9 358.14 359.32 4.53 144526.doc •102- 201030005

1-10 372.16 373.27 5.24 1-11 375.09 376.28 4.74 1-12 ΟλχΧ Η λ 342.3541 343.35406 3.62 1-13 Η 1 00 357.4085 358.40846 4.58 1-14 Ηδ 343.3819 344.38188 2.46 1-15 Η υ 337.4188 338.41882 2.58 1-16 Βγ 0^N-CH3 0 410.2672 411.26724 4.7 1-17 422.2779 423.27794 4.94 1-18 Η Λ) f*^f 402.3267 403.32672 4.69 1-19 Η \〕 319.3174 320.31742 1.99 144526.doc -103- 201030005 1-20 296.3238 297.32384 3.71 1-21 H u 324.377 325.377 4.42 1-22 it 390.3193 391.31932 3.98 1-23 人 ㈣N 0 361.3293 362.32928 4.02 1-24 Hj5平 α ο 377.7839 378.78388 4.15 1-25 η y 呔。入ch3 360.4091 361.4091 5 1-26 Η ,〇ν CKj 346.3825 347.38252 4.74 1-27 HjC 382.4146 383.41462 4.91 1-28 η y H3crN、cH3 361.3972 362.39716 3.02 1-29 9 Η 0*< ΝΗ 'ρ〇τ、 387.3914 388.39138 3.49 144526.doc -104· 201030005 1-30 XT' Η ? ο 444.2259 445.22589 4.7 1-31 α 421.6645 422.66454 4.85 1-32 〇，CH3 H A 〇-<vi：y cH3 0 378.3813 379.38132 4.17 1-33 ChU % 0 360.4091 361.4091 4.91 1-34 H N=^ CHs 433.4581 434.45814 4.52 1-35 〇 HSC 人 CH3 387.4775 388.4775 5.45 1-36 Hoo 359.3813 360.38128 4.07 1-37 …永。TV- HjC N 336.3479 337.34794 2.56 1-38 ^ixX Br 434.2886 435.28864 4.94 1-39 mxX〇ri H .cV F 350.3464 351.3464 4.53 144526.doc -105- 201030005 1-40 〇^y O 298.3397 299.33972 3.87 1-41 H V。 H,C-° άΗ» 378.3813 379.38132 3.76 1-42 H Unh 325.3651 326.36506 2.27 1-43 343.3819 344.38188 4.36 1-44 h 415.4677 416.46768 4.21 1-45 339.3916 340.39164 1.92 1-46 318.3294 319.32936 4 1-47 319.3174 320.31742 2.68 1-48 ο^ιχΧςι 319.3174 320.31742 3.53 1-49 Ο^Ν^!χ.〇^ H Uny〇 CHj 367.4017 368.40174 2.92 144526.doc 106· 201030005

1-51 ^c'n^V，n Br O 411.2553 412.2553 3.74 1-52 H HjN W 0 391.8535 392.85352 3.23 1-54 371.435 372.43504 2.98 1-55 O 382.8004 383.8004 4.38 1-56 0 403.4521 404.45208 3.11 1-57 aJ^Xjry 0 419.9067 420.90668 3.33 1-58 362.3915 363.33 4.6 1-59 〇<iy〇^ ¥ 386.3363 387.26 4.8 1-60 h y h3c」 346.3921 347.34 4.79 1-61 397.2339 397.17 4.59 144526.doc -107- 201030005 1-62 水。芒 386.3363 387.31 4.61 1-63 % 346.3921 347.36 4.7 1-64 402.3357 403.29 4.9 1-65 Η认 F-T^F F 402.3357 403.3 4.89 1-66 o^：xX〇Hy 360.4192 361.38 5.07 1-67 ο 387.2279 387.21 4.77 1-68 CH3 402.5004 403.73 2.1 1-69 ch3 376.4186 377.32 1.75 1-70 〇 H ^3γ〇ι, 〇h3 374.4462 375.33 5.31 1-71 ^：χΧ〇^ H ^?h3 CH3 408.8913 409.29 5.54 144526.doc 108- 201030005

1-72 404.4291 405.29 3.78 1-73 H W 397.2339 397.19 4.46 1-74 CHj 388.4733 389.32 5.61 1-75 369.3761 370.3761 2.62 1-76 H U〇 326.3498 327.34982 3.07 1-77 Ho O 343.4035 344.40348 2.14 1-78 433.9333 434.93326 3.77 1-79 ^vxX〇r. H u 342.4154 343.41542 3.75 1-80 369.3761 370.3761 2.65 1-81 O 438.2773 439.27734 4.48 1-82 A：^ 422.2779 423.27794 4.78 144526.doc -109- 201030005 1-83 广N 办。 377.8269 378.82694 4.68 1-84 410.04 411.50 4.51 1-85 400.11 401.59 4.55 1-86 Cl 386.03 387.52 4.56 1-87 Cl 419.99 421.46 4.75 1-88 352.07 353.56 4.07 1-89 403.18 404.45 3.3 1-90 321.13 322.34 2.62 1-91 H 405.14 406.88 3.32 1-92 H 403.18 404.45 3 1-93 336.10 337.32 4.04 144526.doc -110- 201030005

1-94 370.06 371.76 4.42 1-95 351.17 352.40 3.45 1-96 H 352.19 353.43 4.95 1-97 380.22 381.48 5.38 1-98 387.17 388.43 2.66 1-99 o^；xX〇r^ H ^ 366.21 367.46 5.19 及 5.37(順+反） 1-101 ^ιχαί H 388.18 389.43 2.49 1-102 380.22 381.48 5.52 1-103 ^；xXo H ^ 387.18 388.44 2.25 1-104 371.15 372.40 2.2 1-105 371.15 372.40 3.58 144526.doc -Ill - 201030005 1-106 371.15 372.40 3.62 1-107 336.16 337.39 4.41 1-108 336.16 337.39 4.41 1-109 Η 426.06 428.26 2.77 1-110 H w 366.21 367.46 5.3 1-111 o^；xX〇rv H y 366.21 367.46 5.12 1-112 H 386.19 387.45 1.88 1-113 386.06 387.86 5.17 1-115 370.08 371.79 2.64 1-118 352.07 353.77 4.36 1-131 OK水％ 437.14 438.90 3.11 144526.doc -112- 201030005 1-134 398.07 398.77 4.07 1-135 OK 水。3 340.15 341.38 3.29 1-136 367.08 368.79 3.7 1-139 Η 386.19 387.45 2.13 1-141 373.13 374.38 2.53 1-142 389.10 390.57 4.60 1-143 ο nBu 431.15 432.58 5.40 1-146 400.23 400.04 3.44 1-147 o^；xX〇r. Η ΧΛ· 352.43 353.19 5.06 1-148 398.21 398.02 3.57 1-149 Η 373.41 374.15 4.48 144526.doc -113- 201030005 1-150 338.40 339.17 4.78 1-151 361.40 362.17 2.80 1-152 352.43 353.19 5.02 1-155 --- Rr 507.09 508.56 4.31 實例2 :

在微波中在130°C下攪拌化合物1-2(18.3 mg，0.05 mmol)及 N-溴代丁二醯亞胺（8 9 mg，0.05 mmol)於 ACN (0.5 mL)中之反應混合物歷時20分鐘。使用逆相HPLC純 化，在凍乾後獲得呈HC1鹽形式之化合物2-1。NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.24-8.16 (m, 2H), 8.14 (s, 2H), 7.50-7.42 (m, 3H), 7.09 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.95 (t, J=9.0 Hz, 2H), 5.23 (s，2H), 2.32 (s，3H)。 可使用此程序合成以下化合物： 144526.doc -114· 201030005

ID 結構 EMW MS m/z (IVT+H) 滯留時間(min) 2-1 ψ：。夕 444.6971 445.18 5.38 2-2 H UL〇^ 424.2786 425.18 5.29 在微波中在130°C下攪拌化合物1-1(18.3 mg，0.05 mmol)及 N-氯代丁二酿亞胺（6.7 mg，0.05 mmol)於 ACN(0.5 mL)中 之反應混合物歷時20分鐘。使用逆相HPLC純化，在凍乾 後獲得呈HC1鹽形式之化合物3-1。 ID 結構 MW MS m/z (ΛΤ+Η) 滯留時間(min) 3-1 400.05 401.2 5.3

實例4 :

在微波中在200°C下攪拌化合物4-1(18.4 mg，0.1 mmol) 及 3-氯-2-甲基苯胺（14.2 mg，0.1 mmol)於 DMA(0.5 mL)中 144526.doc -115- 201030005 之反應混合物歷時20分鐘。使用逆相HPLC純化，在凍乾 後獲得呈HC1鹽形式之化合物4-2。. 可使用此程序合成以下化合物：

實例5 :

部分A : 在微波中在180°C下攪拌3-(三氟甲基）-1仏1，2,4-三唑-5-胺（76 mg，0.5 mmol)及4 -氣-3-側氧基丁酸乙醋（68 μι， 0.5 mmol)於乙酸（2 mL)中之反應混合物歷時20分鐘。濃縮 反應混合物且未經進一步純化即用於下一步驟中。 部分B : 在微波中在200°C下攪拌化合物5-1(0.5 mmol)、4-乙基 苯胺（63 μΐ^，0.5 mmol)及 DIEA(174 μΐ^，1 mmol)於 DMA(2 mL)中之反應混合物歷時20分鐘。使用逆相HPLC純化，在 凍乾後獲得呈HC1鹽形式之化合物5-2。 144526.doc -116· 201030005

可使用此程序合成以下化合物： ID 結構 MW MS m/z (IVT+H) 滯留時間(min) 5-2 H kJ^CH3 337.12 338.16 4.61 5-3 378.2359 379.23 4.79 5-4 H V^CH， CH3 338.2917 339.32 4.73 5-5 F 345.2336 346.25 4.12 5-6 a 373.7243 374.24 4.45 5-7 0 H kX^CH, 283.14 284.29 3.39 5-8 H kX.CH, 297.16 298.28 3.68 5-9 309.16 310.33 3.85 實例6 :

Me 144526.doc -117- 201030005 部分A : 向 3-苯基-1H-1，2,4-三唑-5-胺（0·8 g，5 mmol)於乙酸（6 mL)中之溶液中添加4-氯-3-側氧基丁酸乙醋（0.75 mL，5.5 mmol)。反應混合物在80°C下授拌24小時，且接著冷卻至 室溫。過濾反應混合物。以ACN洗滌沈澱物且乾燥，獲得 呈白色粉末狀之化合物1-1(872 mg，67%產率）。b NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.24-8.18 (m, 2H), 7.54-7.46 (m, 3H), 6.21 (s，1H), 4.65 (s，2H)。 部分B : 在微波中在200°C下攪拌化合物1-1(26 mg，0.1 mmol)、 4 -異丙基苯胺（27 mg，0.2 mmol)及 DIE A( 87 pL，0.5 mmol) 於DMA(2 mL)中之反應混合物歷時20分鐘。使用逆相 HPLC純化，在凍乾後獲得呈HC1鹽形式之化合物6-1。 可使用此程序合成以下化合物： ID 結構 MW MS m/z (IV^+H) 滯留時間(min) 6-1 CH3 359.17 360.34 4.93 6-2 ^^0 八 ch3 361.15 362.2 3.05 6-3 377.1 378.22 4.87 6-4 0 379.12 380.29 4.97 144526.doc -118- 201030005 〇 6-5 403.16 404.33 2.52 實例7 :

部分A · 〇 在室溫下攪拌4-乙基苯酚（61 mg，0·5 mmol)及氫化鈉 (油中60%，20 mg，0.5 mmol)於DM A(1 mL)中之反應混合 物歷時15分鐘。向所得溶液中添加化合物4-1(3 6.9 mg， 0.2 mmol)。在微波中在210°C下攪拌反應混合物歷時30分 鐘。使用逆相HPLC純化，在凍乾後獲得呈HC1鹽形式之化 合物7-1。 部分B : 在微波中在l〇〇°C下擾拌化合物7-1(1 6 mg，0.06 mmol) 瘳 及 SelectfluorTM (21 mg，0.06 mmol)於 ACN(1 mL)中之反 應混合物歷時10分鐘。使用逆相HPLC純化，在凍乾後獲 得呈HC1鹽形式之化合物7-2。 ID 結構 MW MS m/z (1VT+H) 滯留時間(min) 7-1 do 270.11 271.28 3.67 144526.doc •119- 201030005

部分A : 向氫氧化鉀（0.9 g，16 mmol)於DMSO(16 mL)中之·在合 物中逐滴添加4-乙基笨酚978 g，8 mm〇1)於dmSCK1.6 niL)中之溶液。反應混合物在室溫下授拌3〇分鐘。添加4-氣-3-側氧基丁酸乙酯（i .〇9 mL，8 min〇i)。反應混合物在 室溫下攪拌隔夜。以HC1水溶液（丨N)酸化反應混合物。以 乙酸乙醋萃取有機物。使用己烧中之丨〇0/〇 Et〇Ac作為溶離 劑進行矽膠層析’獲得呈黃色油狀物之化合物8_1(1.34 g，67。/。產率）。4 NMR (400 MHz，CDC13) δ 7.09 (dd， «/=8.4, 23.6 Hz, 2H), 6.78 (dd，《7=8.4, 21.6 Hz, 2H)，4.62 (s， 1H), 4.26-4.14 (m, 2H), 3.63 (s, 1H), 2.64-2.54 (m, 2H), 1.32-1.16 (m, 6H)。 部分B : 在微波中在180°(3下授拌3-(三氟甲基）_川-1,2,4-三。坐_5_ 胺（30 mg，0.2 mmol)及化合物 8-1(50 mg，0.2 mmol)於乙 酸（0.5 mL)中之反應混合物歷時20分鐘。使用逆相hplc純 化，在凍乾後獲得呈HC1鹽形式之化合物8-2。 144526.doc -120· 201030005 可使用此程序合成以下化合物：

ID 結構 MW MS m/z 〇νΓ+Η) 滞留時間(min) 8-2 H 338.1 339.23 4.86 8-3 284.13 285.32 3.78 8-4 h3c”n'A n ^〇OL〇h 298.14 299.35 4.05 8-5 h XJL^ch3 347.14 348.28 3.56 8-6 〇Λ水 324.16 325.31 4.46 8-7 328.12 329.29 4.03 8-8 ο Η W^CH3 300.12 301.32 3.46 8-9 Ο 342.13 343.26 4.03 8-10 崎 347.14 348.35 3.47 8-11 d^^OLc, 360.16 361.34 4.75 8-12 310.14 311.35 4.17 144526.doc -121 - 201030005

實例9 :

在室溫下授拌化合物8_7(6 mg，0.018 mmol)及氫氧化鐘 單水合物（1.6 mg，0.036 mmol)於 THF/水（2:1，0.6 mL)中 之反應混合物歷時6小時。使用逆相HPLC純化，在凍乾後 獲得化合物9-1。 ID 結構 MW MS m/z (M++H) 滯留時間(min) 9-1 314.1 315.26 3.7 實例10 :

部分A : 在微波中在180°C下攪拌3-苯基-1H-吡唑-5-胺（159 mg， 1 mmol)及4-氣-3-側氧基丁酸乙酯（136 pL，1 mmol)於乙酸 144526.doc •122- 201030005 (2 mL)中之反應混合物歷時20分鐘。濃縮反應混合物且未 經進一步純化即用於下一步驟中。 部分B : 在微波中在200°C下攪拌化合物1-1(0.5 mmol)、4-乙基 苯胺（125 pL，1 mmol)及 DIEA(350 pL，2 mmol)於 DMA(2 mL)中之反應混合物歷時20分鐘。使用逆相HPLC純化，在 凍乾後獲得呈HC1鹽形式之化合物10-1。 可使用此程序合成以下化合物：

實例11 :

ID 結構 MW MS m/z (M++H) 滯留時間(min) 10-1 344.16 345.28 4.66 10-2 364.11 365.3 4.76 部分A : 在室溫下攪拌3-苯基-1H-1，2,4-三唑-5-胺（160 mg，1 mmol)及丁-2-炔二酸二甲酯（123 μί，1 mmol)於甲醇（2 mL)中之反應混合物隔夜。使用逆相HPLC純化，在凍乾後 獲得呈固體狀之化合物11-1。HPLC-MS RT=3.08 min，針 對式C13H10N4O3計算之質量270.08，觀測值LCMS m/z 271.28 (M+H) ° 144526.doc •123- 201030005 部分B : 在室溫下攪拌化合物11-1(48 mg，0.18 mmol)及氫氧化 鋰單水合物（30 mg，0_72 mmol)於 THF/水（2:1，0.6 mL)中 之反應混合物歷時6小時。在濃縮後獲得化合物11-2，且 未經進一步純化即用於下一步驟中。HPLC-MS RT=0.90 min，針對式C丨2H8N4〇3計算之質量256.06，觀測值LCMS m/z 257.05 (M+H)。 部分C : 在室溫下向化合物 11-2(0.18 mmol)及 H ATU(6 8 mg，0.18 mmol)於DMA(0.5 mL)中之混合物中添加3-氯-2-甲基苯胺 (63 mg，0.5 mmol)及 DIEA(174 μΐ^ ’ 1 mmol)。反應混合物 在室溫下攪拌隔夜。使用逆相HPLC純化，在凍乾後獲得 化合物11-3。 可使用此程序合成以下化合物： ID 結構 MW MS m/z (IVT+H) 滯留時間(min) 11-3 379.08 380.28 4.32 11-4 393.1 394.23 4.19 實例12 :

144526.doc -124- 201030005 部分A : 向 3-苯基-1 Η-1，2,4-三。坐-5-胺（0.8 g，5 mmol)於乙酸（6 mL)中之溶液中添加4-氣-3-側氧基丁酸乙酯（0.75 mL，5.5 mmol)。反應混合物在80°C下授拌24小時，且接著冷卻至 ' 室溫。過濾反應混合物。以ACN洗滌沈澱物且乾燥，獲得 • 呈白色粉末狀之化合物1-1(872 mg，67%產率）。NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.24-8.18 (m, 2H), 7.54-7.46 (m, 3H), 6.21 (s，1H)，4.65 (s, 2H)。 w 部分B : 在微波中在180°C下攪拌化合物1-1(52 mg，0.2 mmol)、 4-乙基苯硫酚（69 mg，0.5 mmol)及 DIEA(87 pL，0.5 mmol)於DMA(1 mL)中之反應混合物歷時20分鐘。使用逆 相HPLC純化，在凍乾後獲得化合物12-1。4 NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.22-8.15 (m, 2H), 7.52-7.46 (m, 3H), 7.35 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.17 (d, J=8.0 Hz, 2H), 5.67 (s, 1H), ❿ 4.03 (s, 2H), 2.61 (q, J=7.6 Hz, 2H), 1.18 (d, J=7.6 Hz, 3H)。 部分C : 在室溫下授拌化合物12-1(7.2 mg，0.02 mmol)及 . OXONE® (31 mg，0.05 mmol)於混合物MeOH/水（1:1，0.5 • mL)中之反應混合物隔夜。使用逆相HPLC純化，在凍乾後 獲得化合物12-2。 可使用此程序合成以下化合物： 144526.doc -125- 201030005 ID 結構 MW MS m/z (IVT+H) 滯留時間(min) 12-1 362.12 363.25 5.01 12-2 〇 CH3 Η ° 394.11 395.22 4.17

部分A : 在室溫下攪拌5-(氯曱基）-[1,2,4]三唑并[l，5-a]嘧啶-7(4H)-酿1(37 mg，0.2 mmol)及N-漠代丁二醯亞胺（36 mg， 0.2 mmol)於ACN(2 mL)中之反應混合物隔夜。在濃縮後獲 得化合物13-1，且未經進一步純化即用於下一步驟中。 部分B : 在微波中在180°C下攪拌化合物13-1(26 mg，0.1 mmol)、3-氯-2-甲基苯胺（25 μι，0.2 mmol)及 DIEA(35 pL，0.2 mmol)於DMA(0.5 mL)中之反應混合物歷時20分 鐘。使用逆相HPLC純化，在凍乾後獲得化合物13-2。 ID 結構 MW MS m/z (]νΓ+Η) 滯留時間(min) 13-2 323.03 324.21 4.17 144526.doc •126- 201030005 實例14 :

部分A : 在室溫下授拌3-(4-乙基苯基）丙酸（890 mg，5 mmol)、 米氏酸（Meldrum's acid)(720 mg，5 mmol)、DMAP(610 ❹ mg，5 mmol)及 DCC(5 mL，DCM 中之 1·0 M，5 mmol)於 DCM(10 mL)中之溶液隔夜。過濾混合物。濃縮濾液。將 殘餘物溶解於EtOAc中。以HC1水溶液（1 N)及鹽水洗滌溶 液。在濃縮後獲得化合物14-1，且未經進一步純化即用於 下一步驟中。（J. Org. CTzem. 2005, 70，5331) 部分B : 將自部分A獲得之化合物14-1溶解於乙醇中。溶液在回 流下加熱3小時。在濃縮後獲得化合物14-2，且未經進一 ® 步純化即用於下一步驟中。HPLC-MS RT=2.13 min，針對 式(：15^12〇03計算之質量 248.14，觀測值1^1^8 111/2 249.25 (M+H)。 部分C : 在微波中在160°C下攪拌化合物14-2(50 mg，0.2 mmol) 及 3-苯基-1H-1,2,4-三唑-5-胺（32 mg，0.2 mmol)於 AcOH(l mL)中之反應混合物歷時20分鐘。使用逆相HPLC純化，在 凍乾後獲得化合物14-3。 144526.doc -127- 201030005 ID 結構 MW MS m/z (IVT+H) 滯留時間(min) 14-3 344.16 345.36 4.87 實例15 :

部分A . 藉由在ACN(5 mL)中混合2-(4-乙基苯氧基）乙酸（0.54 g，3 mmol)與 CDI(568 mg，3.5 mmol)且在室溫下授拌 30分 鐘，獲得化合物5-1。 部分B : 在室溫下，向2-曱基丙二酸二乙酯（8 52 pL，5 mmol)於 乙醇（5 mL)中之溶液中逐滴添加氫氧化钟（280 mg，5 mmol)於乙醇（5 mL)中之溶液。反應混合物在室溫下授拌 隔夜。移除溶劑。將殘餘物懸浮於ACN( 10 mL)中。向懸 浮液中添加氯化錢（524 mg，5.5 mmol)及三乙胺（976 μΐ^，

7 mmol)。在室溫下攪拌ACN中之反應混合物歷時2小時。 接著，添加自部分A獲得之化合物15-1於ACN中之溶液。 在室溫下攪拌混合物隔夜，且接著加熱至回流歷時2小 時。使混合物冷卻至室溫，且使用HC1水溶液（1 N)酸化。 用EtOAc萃取混合物2次。濃縮合併之有機層，獲得化合物 15-2，其未經進一步純化即用於下一步驟。HPLC-MS 144526.doc -128- 201030005 11丁=2.42 111111，針對式(：151120〇4計算之質量264.14，觀測值 LCMS m/z 265.15 (M+H)。 部分C : 在微波中在160°C下授拌化合物15-2(79 mg，0.3 mmol) 及 3-苯基-1H-1,2,4-三'»坐-5-胺（48 mg，0.3’mmol)於 AcOH(l mL)中之反應混合物歷時20分鐘。使用逆相HPLC純化，在 凍乾後獲得化合物15-3。 ID 結構 MW MS m/z (JVT+H) 滯留時間(min) 15-3 360.16 361.31 5.15

實例16 :

部分A : 在l〇〇°C下攪拌3-氣-2-甲基苯-1-磺醯氯（0.9 g，4 mmol) 及三苯膦（4.19 g，16 mmol)於二噁烷/水（4:1，20 mL)中之 反應混合物歷時2小時。以水稀釋混合物。用EtOAc萃取有 機組份2次。濃縮合併之EtOAc層。使用層析法純化殘餘 物。以己烧中之1 0% DCM溶離化合物16-1。蒸發溶劑，獲 得呈澄清油狀物之化合物16-1。4 NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.17 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.97 (t, J=8.4 Hz, 1H), 3.43 (s，1H)，2.40 (s，3H)。 144526.doc -129- 201030005 部分B : 在微波中在150°C下攪拌化合物16-1(16 mg ’ 0.1 mmol)、5-(氯曱基）-2-苯基-[1，2,4]三唑并[l，5-a]嘧啶-7(4H)-酮（26 mg，0.1 mmol)及 DIEA(87 pL，0.5 mmol)於 DMA(1 mL)中之反應混合物歷時20分鐘。使用逆相HPLC 純化，在凍乾後獲得化合物16_2。 ID 結構 MW MS m/z (IVT+H) 滯留時間(min) 16-2 382.07 383.23 4.88 實例1 7 :

部分A : 將乙酸銅（11)(908 mg，5 mmol)及 2,2’-聯》比咬（780 mg，5 mmol)於DCE(3 5 mL)中之懸浮液加熱至70°C且在此溫度下 授拌30分鐘。向環丙基_酸（860 mg，10 mmol)、3-氣-2-曱基苯胺（625 pL，5 mmol)及碳酸鈉（1.06 g，10 mmol)於 DCE(15 mL)中之懸浮液中添加溫DCE中之混合物。在70°C 下攪拌反應混合物歷時6小時。過濾混合物。濃縮濾液。 使殘餘物與氨水溶液混合。用EtOAc萃取有機組份。濃縮 合併之EtOAc層。藉由層析法純化殘餘物。以己烷中之 10% EtOAc溶離，獲得呈淡黃色油狀物之化合物17-1(334 144526.doc • 130- 201030005 mg，37%產率）。4 NMR (400 MHz, CDC13) δ 7·05 (t， /=8.0 Hz, 1H), 6.96 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.80 (d, /=7.2 Hz, 1H), 4.11 (br s, 1H), 2.48-2.38 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 0.81-0.74 (m, 2H)，0.60-0.50 (m，2H)。 部分B : 在微波中在220°C下攪拌化合物17-1(27 mg，0.15 mmol)、5-(氣甲基）-2-苯基-[1,2,4]三唑并[l，5-a]嘧啶-7(4H)-酮（26. mg，0.1 mmol)及 DIEA(35 μ!^，0.2 mmol)於 DMA(0.5 mL)中之反應混合物歷時20分鐘。使用逆相 HPLC純化，在凍乾後獲得化合物17-2。 可使用此程序合成以下化合物： ID 結構 MW MS m/z (IVT+H) 滯留時間(min) 17-2 405.14 406.32 5.58 17-3 391.12 392.32 5.01

實例18 :

部分A : 在110°C下攪拌2-溴-1,3-二氯苯（1.13 g，5 mmol)、環丙 基關酸（0.86 g，1〇 mm〇l)、肆（三苯膦）纪（〇 35 g，〇 3 144526.doc -131 - 201030005 mmol)及填酸三_ (2.12 g，10 mmol)於二噁烧（6 mL)中之 反應混合物隔夜。過濾反應混合物。濃縮濾液。藉由層析 法純化殘餘物。以己烷中之10% DCM溶離，獲得呈淡黃色 油狀物之化合物18-1(0.85 g，91%產率）。4 NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.26 (d, /=8.4 Hz, 2H), 7.07 (dt, J=0.8, 8.8

Hz, 1H), 1.82-1.72 (m, 1H), 1.18-1.11 (m, 2H), 0.81-0.74 (m，2H)。 部分B : 在70°C下授拌化合物18-1(187 mg，1 mmol)、曱胺鹽酸 鹽（68 mg，1 mmol)、參（二亞苄基丙酮）二把（18.3 mg， 0.02 mmol)、X-Phos(38 mg，0.08 mmol)及碳酸絶（652 mg ’ 2 mmol)於THF(3 mL)中之反應混合物隔夜。過濾反 應混合物。濃縮濾液。藉由層析法純化殘餘物。以己烷中 之10% EtOAc溶離，獲得化合物18-2(1 mg，0.6%產率）。 JH NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.06 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.72 (d, /=7.2 Hz, 1H), 6.52 (d, J=8.0 Hz, 1H), 2.91 (s, 3H), 1.54-1.44 (m，1H), 1.13-1.04 (m, 2H)，0.69-0.61 (m，2H)。 部分C : 在微波中在220°C下攪拌化合物18-2(1 mg，5.5 μπιοί)、 5-(氣甲基）-2-苯基-[1，2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶·7(4Η)_酮（2.9 mg ’ 11 μιηοΐ)及 DIEA(1.9 μί，11 pm〇GMDMA(0.2 mL)中 之反應混合物歷時20分鐘。使用逆相HPLC純化，在凍乾 後獲得化合物18-3。 144526.doc .132- 201030005 ID 結構 MW MS m/z (M++H) 滯留時間(min) 18-3 405.14 406.29 5.35

φ 部分A: 使用與實例18之部分A相同的程序製備化合物18-1。 部分B : 在65°C.下攪拌化合物18-1(187 mg，1 mmol)、曱胺鹽酸 鹽（338 mg，5 mmol)、乙酸纪（11)(11.2 mg，0.05 mmol)、 X-Phos(38 mg，0.08 mmol)及第三 丁醇鈉（480 mg，5 mmol)於THF(3 mL)中之反應混合物隔夜。經石夕藻土過滤 反應混合物。濃縮濾液。藉由層析法純化殘餘物。以己烷 參 中之10% EtOAc溶離，獲得化合物19-1(70 mg，40%產 率）。NMR (400 MHz，CDC13) δ 7.11 (t，《7=8.4 Hz，1H), 6.11 (d5 J=SA Hz, 2H), 4.39 (br s, 2H), 2.89 (s, 6H), 1.32-1.22 (m，1H), 1.06-1.00 (m, 2H)，0.57-0.51 (m，2H)。 _ 部分C : 在微波中在220°C下攪拌化合物19-1(17.6 mg，0.1 mmol)、5-(氣甲基）-2-苯基-[1，2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮（13 mg，0.05 mmol)及 DIEA(17 μι，0.1 mmol)於 144526.doc -133- 201030005 DMA(0.2 mL)中之反應混合物歷時20分鐘。使用逆相 HPLC純化，在凍乾後獲得化合物19-2。 ID 結構 MW MS m/z (M^H) 滯留時間(min) 19-2 400.2 401.37 3.57 實例20 :

部分A : 使用與實例18之部分A相同的程序製備化合物18-1。 部分B : 在l〇〇°C下攪拌化合物18-1(187 mg，1 mmol)、氫氧化鉀 (62 mg，1 · 1 mmol)、參（二亞节基丙酮）二 le>(28 mg，0.03 mmol)及第三丁基X-Phos(43 mg，0.1 mmol)於二 °惡烧 / 水 (1:1，1 mL)中之反應混合物歷時2小時。使反應混合物與 氯化銨水溶液混合。用EtOAc萃取有機組份。以鹽水洗務 合併之EtOAc層，且接著濃縮。藉由層析法純化殘餘物。 以己烷中之10% EtOAc溶離，獲得呈黃色油狀物之化合物 20-1(120 mg，71%產率）。iH NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.07 (dt, J=0.8, 8.4 Hz, 1H), 6.92 (dd, J=0.8, 8.4 Hz, 1H), 6.79 (dd, J=1.2, 8.4 Hz, 1H), 5.96 (br s, 1H), 1.68-1.60 (m, 1H), 1.19-1.13 (m，2H), 0.75-0.70 (m, 2H)。 144526.doc -134- 201030005 部分c : 在室溫下攪拌化合物20-1(17 mg，0.1 mmol)及氫化鈉 (油中 60%，6 mg，0.1 5 mmol)於DMA(0.4 mL)中之反應混 合物歷時15分鐘。向所得澄清溶液中添加化合物1-1(26 mg，0.1 mmol)。在微波中在210°C下擾拌反應混合物歷時 30分鐘。使用逆相HPLC純化，在凍乾後獲得化合物20_ 2，或使用矽膠層析（使用DCM中之10%甲醇）純化。 ID 結構 MW MS m/z (M++H) 滞留時間(min) 20-2 392.1 393.28 5.17

實例21 :

部分A : φ 在乾冰/曱醇浴中使環己烷中之第二丁基鋰（1.4 Μ，4.3 mL，6 mmol)於THF(10 mL)中之溶液冷卻至-75°C。添加 1，3-二氯苯（685 kL，6 mmol)。在-75°C下攪拌反應混合物 歷時45分鐘。添加硫酸二乙酿（945 pL，7.2 mmol)。使反 •應混合物升溫至室溫，且攪拌隔夜。以氣化銨水溶液中止 混合物之反應。用EtOAc萃取有機組份。以鹽水洗滌合併 之EtOAc層，且接著濃縮。藉由層析法純化殘餘物。以己 烷中之10% EtOAc溶離，獲得呈澄清油狀物之化合物21-1(715 mg，68%產率）。4 NMR (400 MHz，CDC13) δ 7.26 144526.doc -135- 201030005 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.04 (d, J=8.0 Hz, 1H), 2.95 (q, /=7.6 Hz, 2H)，1.18 (t，·7=7.6 Hz，3H)。 部分B : 在l〇〇°C下攪拌化合物21-1(175 mg，1 mmol)、氫氧化鉀 (62 mg，1.1 mmol)、參（二亞苄基丙酮）二把（28 mg，0.03 mmol)及第三丁基 X-Phos(43 mg，0.1 mmol)於二 °惡院 /水 (1:1，1 mL)中之反應混合物歷時2小時。使反應混合物與 氯化銨水溶液混合。用EtOAc萃取有機組份。以鹽水洗滌 合併之EtOAc層，且接著濃縮。藉由層析法純化殘餘物。 以己烷中之10% EtOAc溶離，獲得呈澄清油狀物之化合物 21-2(102 mg，65%產率）。1H NMR (400 MHz，CDC13) δ 7.02-6.92 (m, 2Η), 6.67 (dd, J=2.0, 7.6 Hz, 1H), 4.78 (br s, 1H), 2.80 (q, «7=7.2 Hz, 2H)，1_17 (t, ·7=7·2 Hz, 3H)。 部分C : 在室溫下攪拌化合物21-2(24 mg，0·15 mmol)及氫化納 (油中 60%，6 mg，0 1 5 mmol)於DMA(0.4 mL)中之反應混 合物歷時1 5分鐘。向所得澄清溶液中添加5-(氯曱基）-2-苯 基-[1，2,4]三唑并[l，5-a]嘧啶-7(4H)-酮（26 mg，0.1 mmol)。在微波中在210°C下攪拌反應混合物歷時30分鐘。 使用逆相HPLC純化，在凍乾後獲得化合物21-3。 ID 結構 MW MS m/z (IVT+H) 滞留時間(min) 21-3 380.1 381.28 5.18 144526.doc -136- 201030005 實例22 :

_ 部分A : 在l〇〇°C下攪拌1,3-二氯-2-甲氧基苯（885 mg，5 mmol)、 氫氧化If (280 mg，5 mmol)、參（二亞苄基丙酮）二纪（11 5 _ mg，0· 125 mmol)及第三丁基X-Phos(159 mg，0.375 mmol) 於二11惡烧/水（1:1，5 mL)中之反應混合物歷時2小時。使反 應混合物與鹽酸水溶液（1 N)混合。用EtOAc萃取有機組 份。以鹽水洗滌合併之EtOAc層，且接著濃縮。藉由層析 法純化殘餘物。以己烷中之1 0% EtOAc溶離，獲得呈黃色 油狀物之3-氯-2-曱氧基苯酚（22-1，489 mg，62%產率）。 !H NMR (400 MHz, CDC13) δ 6.98-6.84 (m, 3Η), 5.73 (br s, 1H)，3.93 (s，3H)。 φ 部分B : 使用與實例21之部分C相同的程序製備化合物1-55。 可使用此程序合成以下化合物： ID 結構 EMW MS m/z (IVT+H) 滯留時間(min) 22-2 396.10 397.57 4.30 實例23 : 144526.doc •137- 201030005

在室溫下攪拌化合物20-2(19.6 mg，0.05 mmol)及N-溴 代丁二醯亞胺（8.9 mg，0.05 mmol)於乙酸（0.5 mL)中之反 應混合物歷時30分鐘。濃縮反應混合物。使用逆相HPLC 純化，在凍乾後獲得呈HC1鹽形式之化合物23-1。 ID 結構 MW MS m/z (IVT+H) 滯留時間(min) 23-1 470.01 471.06 5.57 實例24 : 方法A :

24-1

20-2 在室溫下攪拌化合物20-2( 19.6 mg，0.05 mmol)及N-氣 代丁二醢亞胺（6.7 mg，0.05 mmol)於乙酸（0.5 mL)中之反 應混合物隔夜。濃縮反應混合物。使用逆相HPLC純化， 在凍乾後獲得呈HC1鹽形式之化合物24-1。 方法B : 1-1 24-8 24-9 144526.doc -138- 201030005 或者可由以下程序經化合物24-8合成類似物24-9。向 圓底燒瓶中添加化合物1_1(5〇〇 mg，1.91 mmol)及乙酸（10 mL) °在室溫下攪拌所得混合物歷時48小時，直至sm消 失。乾燥產物且藉由矽膠層析（10% EtOAc/己烷，RF=0.2) 純化粗物質，獲得化合物24_8 4〇〇 mg，產率7丨〇/0。 ID 結構 MW MS m/z (IVf+H) 滯留時間 (min) 24-1 _。石。 426.07 427.16 5.51 24-2 m^c〇rf 386.15 387.15 5.44 24-3 426.02 427.02 4.83 24-4 471.01 472.01 5.47 24-5 453.11 454.11 5.31 24-6 -Ο--_WN 421.14 422.14 2.2 24-7 474.11 475.11 4.64 24-8 Cr 559.1181 561.43 3.87 144526.doc -139- 201030005 24-9 OH 。f>o 507.1676 508.97 4.05 24-10 493.1519 494.94 3.87 24-11 465.1206 466.89 3.62 24-12 A 491.1727 492.97 4.79 24-13 。？ 477.157 478.94 4.47 24-14 463.1414 464.92 4.51 24-15 449.1257 450.89 3.99 24-16 HO 1 ^ 479.1363 480.92 4.29 24-17 广 493.1519 494.94 4.08 144526.doc •140· 201030005

實例25 :

25-1 向氫氧化鉀（0.9 g，16 mmol)於DMSO( 1 6 mL)中之混合 物中添加3 -氯-2-甲基苯齡（1.14 g，8 mmol)。反應混合物 在室溫下攪拌30分鐘。添加4-氯-3-侧氧基丁酸乙酯（1.09 mL，8 mmol)。反應混合物在室溫下擾拌隔夜。以HC1水 溶液（1 N)酸化反應混合物。用乙酸乙酯萃取有機物。使用 己烷中之10% EtOAc作為溶離劑進行矽膠層析，獲得呈澄 清油狀物之所要產物（25-1)(1.57 g，73%產率）。

鹽酸鹽

OEt 25-1 部分4

部分A :

在微波中在180°C下攪拌胺基胍鹽酸鹽（55 mg，0.5 πιγποΙ)、4_(3_氣-2-甲基苯乳基）-3·側乳基丁酸乙S旨（25-1 ’ 135 mg，0·5 mmol)及 DIEA(174 pL，1 mmol)於 DMA(1.5 mL)中之反應混合物歷時20分鐘。化合物25-2於DMA中之 所得溶液未經進一步純化即用於下一步驟。HPLC-MS 144526.doc -141· 201030005 RT=1 ·30 min，斜料斗 ρ ττ η , ^ β 對式C15H2〇〇4计算之質里280.07，觀測值 LCMS m/z 281.20 (M+H)。 部分B : 向自最後步驟獲得之化合物25_2於DMA中之溶液（28 mg ’ 0.1 mmol ’ 〇.3 mL)中添加甲基吡啶醯氣鹽酸鹽（3 5.6 mg ’ 0.2 mmol)。在微波中在220°C下攪拌反應混合物歷時 30分鐘。使用逆相HPLC純化，獲得化合物25-3。 可使用此程序合成以下化合物： ID 結構 MW MS m/z (M++H) 潘留時間(min) 25-3 〇 367.08 368.22 3.98 25-4 372.05 373.18 4.68 25-5 368.08 369.20 3.89 25-6 方· 368.08 369.59 3.83 25-7 400.05 401.14 4.91 25-8 384.08 385.12 4.84 實例26 : 144526.doc -142- 201030005

步驟A : •在65°C下，在氬氣氛圍下攪拌2-溴-1，3-二氯苯（452 . mg，2 mmol)、乙酸 le (22.4 mg，0.1 mmol)、S-Phos(61.5 mg，0.15 mmol)、及溴化環丁基鋅之THF溶液（0.5 Μ，4 mL)的反應混合物隔夜。以EtOAc稀釋反應混合物，且濃 φ 縮。藉由層析法純化殘餘物。以己烷中之10% DCM溶離， 獲得呈澄清油狀物之化合物26-1(0.31 g，77%產率）。4 NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.24 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.01 (t, •7=8.0 Hz，1H), 4.25 (五重峰，/=9.5 Hz, 1H), 2.86-2.74 (m， 2H)，2.42-2.30 (m, 2H)，2.05-1.90 (m，2H)。 步驟B : 在100°C下，在氬氣氛圍下攪拌化合物26-1(300 mg，1.5 mmol)、氫氧化鉀（92.4 mg，1.65 mmol)、參（二亞节基丙 〇 酮）二鈀（34.3 mg，0.0375 mmol)及第三丁基 X-Phos(51 mg，0.12 mmol)於二°惡烧/水（1: 1，2 mL)中之反應混合物歷 時3小時。使反應混合物與氯化銨水溶液混合。用EtOAc萃 取有機組份。以鹽水洗滌合併之EtOAc層，且接著濃縮。 藉由層析法純化殘餘物。以己烷中之10% EtOAc溶離，獲 得呈無色固體狀之化合物26-2(120 mg，44%產率）。4 NMR (400 MHz, CDC13) δ 6.95 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.90 (dd, J^l.6, 8.0 Hz, 1H), 6.62 (dd, J=\.6, 8.0 Hz, 1H), 4.89 (br 144526.doc -143- 201030005 s, 1H), 4.05-3.94 (m, 1H), 2.72-2.60 (m, 2H), 2.42-2.32 (m, 2H)，2.07-1.95 (m，1H), 1.95-1.85 (m, 1H)。 步驟C : 在微波中在150°C下攪拌化合物1-1(52 mg，0.2 mmol)、 化合物 26-2(36.5 mg，0.2 mmol)及 K2C〇3 (69 mg，0.5 mmol)於DMA(0.5 mL)中之反應混合物歷時15分鐘。使用 逆相HPLC純化，在凍乾後獲得化合物26-3。 步驟D : 在室溫下攪:拌化合物26-3(101.8 mg，0.25 mmol)及N-氯 代丁二醯亞胺（33.5 mg，0·25 mmol)於 DMF( 1.5 mL)中之反 應混合物隔夜。濃縮反應混合物。殘餘物溶解於 DMSO/ACN中且再結晶，獲得化合物26-4。 使用該程序合成以下化合物： ID 結構 EMW MS m/z (M++H) 滞留時間(min) 26-3 OK水。备 406.12 407.62 5.00 26-4 440.08 441.52 5.26 實例28 :

步驟A : 144526.doc -144- 201030005 在室溫下攪拌化合物1-2(18.3 mg，0.05 mmol)、Cs2C03 及埃甲烧（12.5 pL，0.2 mmol)於DMA中之反應混合物。使 用逆相HPLC純化產物。 使用該程序合成以下化合物： ID 結構 EMW MS m/z (Λ^+Η) 滞留時間(min) 28-1 380.10 381.10 5.21 l ❿ 實例29 :

步驟A : 在80°C下攪拌4-溴-2,3-二氫-1H-吲哚HC1鹽（469 mg，2 mmol)、環丙基蝴酸（258 mg，3 mmol)、乙酸飽（22·4 mg， 0.1 mmol)、S-Phos(65.6 mg，0.16 mmol)及填酸钟（1.06 φ g，5 mmol)於二°惡烧中之反應混合物隔夜。過渡反應混合 物且濃縮。使用己烷中之1 5% EtOAc作為溶離劑進行管柱 層析，獲得產物29-1。 步驟B : 在微波中攪拌化合物29-1(15.9 mg，0.1 mmol)、化合物 1-1(26 mg，0.1 mmol)及氫化鈉（12 mg，0.3 mmol，礦物油 中60%分散液）於DMA中之反應混合物。使用逆相HPLC純 化產物。 使用該程序合成以下化合物： 144526.doc -145- 201030005 ID 結構 EMW MS m/z (M++H) 潘留時問(mm) 29-1 383.17 384.65 4.63 實例30 :

步驟A : 在微波中在150°C下攪拌2_氣-6-羥基苯甲醛（31.3 mg， 0.2 mmol)、化合物 i_i(26 mg，0.1 mmol)及碳酸钟（55 mg ’ 0.4 mmol)於DMA中之反應混合物歷時15分鐘。使用 逆相HPLC純化化合物;30-1。 步驟B : 在室溫下攪拌化合物30-1及硼氫化鈉於曱醇中之反應 合物。使用逆相HPLC純化產物。 使用該程序合成以下化合物：

144526.doc -146- 201030005 步驟A : 向2-氣-6-經基苯甲腈（614 mg，4 mmol)於THF( 10 mL)中 之溶液中添加甲苯/THF中之溴化曱基鎂溶液（3/1，1.4 Μ， 6.4 mL，9 mmol)。（注意：氣體逸出！）。在室溫下在氬氣 流下攪拌反應混合物，直至氣體停止逸出。將反應混合物 密封於試管中且加熱至65°C，攪拌隔夜。以水中止反應混 合物之反應，且以HC1水溶液酸化。用DCM萃取含有產物 之有機混合物。使用溶離劑DCM/己烷（1/1)進行管柱層 析，獲得產物31-1( 100 mg，15%產率）。 步驟B : 在微波中擾拌化合物31-1(17 mg，0.1 mmol)、化合物1-1 (26 mg，0.1 mmol)及氫化納（12 mg，0.3 mmol，礙物油 中60%分散液）於DMA中之反應混合物。使用逆相HPLC純 化產物31_2。 步驟C : 在室溫下攪拌化合物31-2及硼氫化鈉於甲醇中之反應混 合物。使用逆相HPLC純化產物。 使用該程序合成以下化合物： ID 結構 EMW MS m/z (IV^+H) 滯留時間(min) 31-2 ^VlX〇^：c. 394.08 395.53 3.55 31-3 ^X〇H^c. 396.10 397.56 3.58 144526.doc •147· 0 0 201030005 實例32 :

步驟A : 向2-氣-6-經基苯曱腈（614 mg ’ 4 mmol)於THF( 10 mL)中 之溶液中添加甲本/THF中之漠化甲基鎂溶液（3/1，1.4 μ， 6.4 mL ’ 9 mmol)。（注意：氣體逸出丨）。在室溫下在氬氣 流下攪拌反應混合物’直至氣體停止逸出。將反應混合物 密封於試管中且加熱至65°C，攪拌隔夜。以水中止反應混 合物之反應，且以HC1水溶液酸化。用DCM萃取含有產物 之有機混合物。使用溶離劑DCM/己烷（1/1)進行管柱層 析，獲得產物31-l(i〇〇 mg，15。/。產率）。 步驟B : 在室溫下攪拌化合物31-2與於THF中之氯化曱基鎂溶液 (3 M)的反應混合物。使用逆相hplC純化產物。 使用該程序合成以下化合物： ID 結構 EMW MS m/z (M^+H) 滯留時間(min) 32-1 410.11 411.52 3.86 實例33 :

30-1

144526.doc •148· 201030005 步驟A : 在室溫下攪拌化合物30-1(4.5 mg，0.0118 mmol)與於 THF溶液中之二曱胺（2 Μ，0.5 mL)的反應混合物歷時1小 時。接著添加過量硼氫化鈉，隨後添加甲醇（0.2 mL)。在 室溫下攪拌反應混合物歷時1小時。使用逆相HPLC純化產 物。 使用該程序合成以下化合物：

實例35 :

144526.doc -149- 201030005 步驟A : 在室溫下，在氬氣氛圍下攪拌1-溴-3-氣-2-曱基苯（1.03 g，5 mmol)、丁 -2-浠酸曱酉旨（583 pL，5.5 mmol)、 Pd2(DBA)3 (137·4 mg，0.15 mmol)、四氟删 g复三第三丁基 鎮（87 mg，0.3 mmol)及 W-二環己基甲基胺（1.27 mL，6 mmol)於二°惡烧（5 mL)中之反應混合物隔夜。形成一些沈 澱物。過濾反應混合物且濃縮。使用己烷中之10% EtOAc 作為溶離劑進行管柱層析，獲得呈黃色油狀物之化合物 35-1。 步驟B : 在室溫下，在H2氛圍下攪拌化合物35-1與鈀/碳（5%，1 g)於曱醇中之反應混合物隔夜。過濾混合物。濃縮濾液， 獲得化合物35-2(600 mg，步驟A及B的產率為62%)。 步驟C : 在-78°C 下，向化合物 35-2(600 mg，2·65 mmol)於 DCM 中之溶液中添加DIBALH溶液（2.65 mL，2.65 mmol，己烧 中之1 Μ)。在-78°C下攪拌反應混合物歷時1小時。接著， 以EtOAc中止反應混合物之反應。向混合物中添加酒石酸 鉀鈉之水溶液，且劇烈攪拌所得混合物歷時1小時。分離 有機層，且用EtOAc萃取水層。在減壓下濃縮合併之有機 萃取物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，獲得化合物35-3 ° 步驟D : 向氯化錫（11)(19 mg，0.1 mmol)於DCM(2 mL)中之懸浮 144526.doc -150- 201030005 液中添加重氮乙酸乙S旨（135 pL，1.1 mmol)。接著，在氬 氣下經15分鐘逐滴添加化合物35-3(200 mg，1 mmol)於 DCM(2 mL)中之溶液。在約45分鐘内停止氣體逸出後，添 加額外量之氯化錫（II)。反應混合物在室溫下攪拌隔夜， 且經矽藻土過濾。濃縮濾液。藉由管柱層析（己烷中之10% EtOAc)純化殘餘物，獲得化合物35-4(200 mg，81%產 率）。 步驟E : 在80°C下攪拌化合物35-4(28.3 mg，0.1 mmol)及3-苯基-1H-1,2,4-三嗤-5-胺（16 mg，0.1 mmol)於乙醇中之反應混 合物隔夜。使用逆相HPLC純化產物。 使用該程序合成以下化合物：

ID 結構 EMW MS m/z (JVT+H) 滯留時間(min) 35-5 〇 344.16 345.1 4.65 在微波中在180°C下攪拌化合物1-2(10 mg，0.027 mmol)、Selectfluor®(10 mg，0.027 mmol)及氫氧化链單水 合物（1.1 mg，0.027 mmol)於ACN中之反應混合物歷時30 分鐘。使用逆相HPLC純化產物。 144526.doc -151 - 201030005 ID 結構 EMW MS m/z (ΙΝΤ+Η) 滞留時間(min) 36-1 384.08 385.2 3.50 實例37 :

步驟A : 在室溫下攪拌3-氯-2-曱基苯酚（1.14 g，8 mmol)、2-溴 乙酸第三丁醋（1.5 mL，10 mmol)及氫氧化鉀（448 mg，8 mmol)於DMSO(10 mL)中之反應混合物隔夜。以HC1水溶 液中止混合物之反應。使用EtOAc萃取產物。分離有機層 且濃縮。藉由矽膠管柱層析（己烷中之10% EtOAc)純化殘 餘物，獲得呈澄清油狀物之化合物37-1(2 g，97%產率）。 步驟B : 在 _4〇。(：下向 LDA(2.5 mL，4.5 mmo；l，1.8 M)於 THF(10 mL)中之溶液中緩慢添加化合物37-1(770 mg，3 mmol)於 THF(10 mL)中之溶液。使混合物升温至-15°C且在此溫度 下攪拌20分鐘。添加碘曱烷（0.93 mL，15 mmol)。使反應 混合物升溫至室溫，且攪拌隔夜。以氯化銨水溶液中止混 合物之反應。使用EtOAc萃取產物。濃縮合併之EtOAc 層。藉由矽膠管柱層析（己烷中之10% EtOAc)純化殘餘 144526.doc -152- 201030005 物，獲得化合物37-2(0.5 g，62%產率）。 步驟C : 在-78°C 下，向化合物 37-2(0.5 g，1.8 mmol)於 DCM(30 mL)中之溶液中添加DIBALH溶液（2 mL，2 mmol，己烷中 之1 Μ)。使反應混合物升溫至-60°C且在此溫度下授拌1小 ’ 時。接著，以EtOAc中止反應混合物之反應。向混合物中 添加酒石酸鉀鈉之水溶液，且劇烈攪拌所得混合物歷時1 小時。分離有機層，且用EtOAc萃取水層。在減壓下濃縮 合併之有機萃取物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，獲得 化合物37-3( 180 mg，50%產率）。 步驟D : 向氣化錫（11)(19 mg，0.1 mmol)於DCM(2 mL)中之懸浮 液中添加重氮乙酸乙醋（135 μί，1.1 mmol)。接著，在氬 氣下經10分鐘逐滴添加化合物37-3 (180 mg，0.9 mmol)於 DCM(2 mL)中之溶液。在約45分鐘時停止氣體逸出後，添 φ 加額外量之氣化錫（II)。反應混合物在室溫下攪拌隔夜， 且經矽藻土過濾。濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析（己烷中 之10% EtOAc)純化殘餘物，獲得化合物37-4(200 mg，78% ‘ 產率）。 . 步驟E : 在80。〇下撲拌化合物37-4(28.4 111§，0_1111111〇1)及3-苯基-1H-1,2,4-三唑-5-胺（16 mg，0.1 mmol)於乙醇中之反應混 合物隔夜。使用逆相HPLC純化產物。藉由對掌性單元管 柱（20 μιη，50x500 mm，具有 0.1% TFA 之 100% MeOH 作為 144526.doc -153- 201030005 移動相，80 mL/min)利用對掌性自37-5分離兩種純對映異 構體（37-6 及 37-7)。 使用該程序合成以下化合物： ID 結構 EMW MS m/z (ΛΓ+Η) 滞留時間(min) 37-5 380.10 381.19 4.82 37-6 380.10 381.19 11.48 {對映異構體ϊ) 37-7 ⑴也。々1 380.10 381.19 16.29 {對映異構體2) 實例38 :

步驟A : 向 3-苯基-1H-1,2,心三唑-5-胺（32 mg，0.2 mmol)於 DMA(0.5 mL)中之溶液中添加4-氣-4,4-二氟-3-側氧基丁酸 乙酯（40 mg，0.2 mmol)。在微波中在180°C下攪拌反應混 合物歷時20分鐘，且接著冷卻至室溫。藉由逆相HPLC純 化產物（化合物38-1)。 步驟B : 在室溫下攪拌3-氯-2-曱基苯酚（42.8 mg，0.3 mmol)及氫 化納（礦物油中60%分散液，20 mg，0.5 mmol)於DMA中之 144526.doc -154- 201030005 反應混合物歷時15分鐘。向所得澄清溶液中添加化合物 38-1(0.1 mmol)。在微波中在210°C下攪拌反應混合物歷時 30分鐘。藉由逆相HPLC純化產物。 ID 結構 EMW MS m/z (IVT+H) 滯留時間(min) 38-2 402.07 403.50 4.69 實例39 :

步驟A : 在回流下加熱4-漠°引π朵琳-2-酮（1.7 g，8 mmol)及乙酸酐 (2 mL)於二甲苯（20 mL)中之溶液隔夜。濃縮混合物。將殘 餘物溶解於EtOAc中。以NaHC03水溶液洗滌EtOAc層，且 接著濃縮。藉由矽膠管柱層析（己烷中之10% EtOAc)純化 殘餘物，獲得呈白色固體狀之化合物39-1(0.87 g，43%產 率）。 步驟B : 向NaH(l 80 mg，4.5 mmol，礦物油中60%分散液）於 THF(5 mL)中之懸浮液中逐份添加化合物39-1(506 mg，2 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物歷時20分鐘。逐滴添加 144526.doc -155- 201030005 碘甲烷（3 11 pL，5 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔 夜，且接著以NH4C1水溶液中止反應。使用EtOAc自水層 萃取產物3次。濃縮合併之EtOAc層。藉由石夕膠管柱層析 (己烷中之10% EtOAc)純化殘餘物，獲得化合物39-2(344.6 mg，61 %產率）。 步驟C : 在室溫下，向化合物39-2(344 mg，1.2 mmol)於乙醇（5 mL)中之溶液中添加NaOH水溶液（2 mL，3 Μ)。在室溫下 攪拌反應混合物歷時2小時，且接著以NH4C1水溶液酸化。 使用EtOAc自水層萃取產物3次。濃縮合併之EtOAc層，獲 得化合物39-3(330 mg)。 步驟D : 在85°C下，經15分鐘時期向化合物39-3(180 mg，0.75 mmol)於曱苯（5 mL)中之溶液中逐滴添力口 Vitride®溶液（350 mg，曱苯中之70重量％)。添加完成後，在85°C下繼續加 熱1 5分鐘，且接著冷卻至室溫。以NaOH水溶液中止反應 混合物之反應。使用EtOAc自水層萃取產物3次。濃縮合併 之EtOAc層，獲得化合物39-4。 步驟E : 在微波中在200°C下攪拌化合物1-1(26 mg，0.1 mmol)、 化合物 39-4(34 mg，0.15 mmol)及 DIEA(35 μΐ^，0.2 mmol) 於DMA(2 mL)中之反應混合物歷時20分鐘。藉由逆相 HPLC純化產物。 144526.doc -156- 201030005 ID 結構 EMW MS m/z (M++H) 滯留時間(min) 39-5 449.09 450.32 5.36 實例40 :

在室溫下攪拌化合物39-3(24 mg，0.1 mmol)及氫化鈉 (礦物油中 60%分散液，6 mg，0.1 5 mmol)於DMA(0.5 mL) 中之反應混合物歷時1 5分鐘。向所得澄清溶液中添加化合 物1-1(13 mg，0.05 mmol)。在微波中在220°C下攪拌反應 混合物歷時30分鐘。藉由逆相HPLC純化產物。 ID 結構 EMW MS m/z (ΛΤ+Η) 滯留時間(min) 40-1 463.06 464.10 4.65 Φ 實例41 :

步驟A : 在-78°C 下，向 4-氣 °引 D朵'# -2-酮（838 mg，5 mmol)及 TMEDA(1.5 mL，10 mmol)於 THF(15 mL)中之溶液中逐滴 添加7~基兹溶液（6.25 mL，10 mmol，己烧中之1.6 Μ)。 144526.doc -157- 201030005 在78C下擾摔反應混合物歷時1小時。添加埃甲烧（si: μί ’ 5 mmc^)。使反應混合物升溫至室溫，且攪拌丨小時。 X NH4C1水洛液中止混合物之反應。使用Et〇Ac自水層萃 取產物3次。濃縮合併之玢⑶^層。藉由矽膠管柱層析純化 殘餘物，獲得化合物41-1。 步驟B : 使用實例39之步驟D中的程序，製備化合物41_2。 步驟C : 使用實例40中之程序，製備最終產物。 ID 結撟 EMW MS m/z (M++H) 滞留時間(min) 41-3 • _ ---------- . Me 447.18 448.62 5.66 實例42 :

步驟A : 在80°C下攪拌3-氣苯酚（900 mg，7 mmol)、烯丙基演 (1·18 mL，14 mm〇i)及碳酸釺（1·94 g，14 mmol)於乙腈中 之反應混合物隔夜。過濾反應混合物。濃縮濾液，獲得呈 無色油狀物之化合物42-1(1.14 g，97%產率）。 144526.doc -158- 201030005 步驟B : 向化合物42-1(1 g，6 mmol)於無水1,2-二氯乙烧（12 mL) 中之溶液中添加氯化錫（IV)溶液（7 mL，庚烷中之1 Μ)。在 室溫下攪拌反應混合物。以冷水中止反應混合物之反應。 用二氣甲烷萃取產物。使用己烷中之10% EtOAc進行管柱 層析，分別獲得化合物42-2入及42-26。化合物42-2人之111 NMR (400 MHz, CDC13)： δ 7.08-7.02 (m, 1H), 6.99 (dd, /=1.2, 8.4 Hz, 1H), 6.75-6.70 (m, 1H), 6.04-5.92 (m, 1H), 5.15-5.08 (m, 2H), 4.99 (br s, 1H), 3.60 (dt, J=\.6, 6.0 Hz, 2H)。化合物 42-2B之1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.02 (d, /=8.0 Hz, 1H), 6.89-6.81 (m, 2H), 6.04-5.92 (m, 1H), 5.20-5.12 (m, 2H)，5.01 (br s, 1H)，3.37 (dt，/=1.6, 6.0 Hz, 2H)。 步驟C : 在150°(：下攪拌化合物42-2(16.8 11^，0.1111111〇1)、化合 物 1-1(13 mg，0.05 mmol)及 K2CO3 (55 mg，0.4 mmol)於 DMA中之反應混合物歷時1 5分鐘。藉由逆相HPLC純化產 物。 使用該程序合成以下化合物： ID 結構 EMW MS m/z (M++H) 滯留時間(min) 42-3 392.10 393.58 4.75 42-4 392.10 393.59 4.69 144526.doc -159- 201030005 實例43 :

步驟A : 在0°C下，向二乙基鋅（0.72 mL，0.72 mmol，己燒中之1 M)於DCM(2 mL)中之溶液中逐滴添加三氟乙酸（55 μΐ^， 0.72 mmol)。在0°C下攪拌混合物歷時20分鐘。添加二碘甲 烷（193 mg，0.72 mmol)。在0°C下攪拌混合物歷時20分 鐘。添加化合物 42-2(60 mg，0.36 mmol)於 DCM(1 mL)中 之溶液。將反應混合物升溫至室溫且攪拌1小時。以HC1水 溶液中止混合物之反應。用EtOAc萃取產物。使用己烧中 之10% EtOAc進行矽膠管柱層析，獲得化合物43-1。 步驟B : 在150°C下攪拌化合物43-1、化合物1-1(13 mg ’ 0.05 mmol)及K2CO3 (69 mg，0.5 mmol)於DMA中之反應混合物 歷時15分鐘。藉由逆相HPLC純化產物。 使用該程序合成以下化合物： ID 結構 EMW MS m/z (M++H) 滞留時間(min) 43-2 406.12 407.62 4.91 144526.doc -160- 201030005

實例44 :

步驟A : 在室溫下攪拌化合物1_1(26 mg，0.1 mmol)及TV-氯代丁 二醯亞胺（13.4 mg，0.1 mmol)於乙酸（1 mL)中之反應混合 物隔夜。濃縮反應混合物。殘餘物未經進一步純化即用於 下一步驟中。 步驟B : 向上一步驟之殘餘物於DMA(0.5 mL)中之溶液中添加氫 化鈉（8 mg，0.2 mmol，礦物油中60°/〇分散液）。在微波中 在230°C下攪拌反應混合物歷時40分鐘。藉由逆相HPLC純 化產物。 使用該程序合成以下化合物： ID 結構 EMW MS m/z (ΛΤ+Η) 滯留時間(min) 44-2 357.06 358.19 2.88 實例45 : 144526.doc -161 - 0 201030005

ci MeO

A

45-2

步驟A : 在-78°C下，向2-氣-3-曱氧基苯曱腈（1.34 g，8 mmol)於 DCM(20 mL)中之溶液中添加三溴化硼溶液（40 mL，40 mmol，DCM中1 Μ)。使反應混合物升溫至室溫，且攪拌 隔夜。濃縮混合物。以水中止殘餘物之反應（注意：放 熱！）。用EtOAe萃取產物。濃縮合併之之EtOAc層，獲得化 合物45-1。 步驟B : 在微波中在210°C下攪拌化合物1-1(13 mg，0.05 mmol)、化合物 45-1(15.3 mg，0.1 mmol)及氫化鈉（6 mg， 0.15 mmol，礦物油中60%分散液）於DMA(0.5 mL)中之反 應混合物歷時20分鐘。藉由逆相HPLC純化產物。 使用該程序合成以下化合物： ID 結構 EMW MS m/z (Μ"+Ή) 滞留時間(min) 45-2 377.07 378.23 4.09 實例46 :

步驟A : 144526.doc - 162- 201030005 在l〇〇°C下攪拌化合物45-1(460 mg，3 mmol)、環丙基醐 酸（430 mg，5 mmol)、乙酸 JE(40.3mg，0.18mmol)、S-Phos(102.6 mg，0·25 mmol)及填酸鉀（1.06 g，5 mmol)於 二噁烷中之反應混合物隔夜。以HC1水溶液（1 M)中止反應 混合物之反應。添加NaHC〇3水溶液，藉此將溶液之pH值 調整至7。用EtOAc萃取有機產物。濃縮合併之EtOAc層。 藉由矽膠管柱層析（己烷中之10% EtOAc)純化殘餘物。獲 得呈白色固體狀之化合物46-1(25 mg)。

步驟B : 在微波中在215°C下攪拌化合物1-1(26 mg，0.1 mmol)、 化合物 46-1(24 mg，0.15 mmol)及氫化納（6 mg，0.15 mmol，礦物油中60%分散液）於DMA(0.5 mL)中之反應混合 物歷時30分鐘。藉由逆相HPLC純化產物。 步驟C : 在40°C之溫度及40巴之壓力下，化合物46-2於曱醇中之 溶液以0.4 mL/min之流動速率穿過Η管中之阮尼鎳（Raney-Nickel)濾筒。濃縮甲醇中之產物溶液。藉由逆相HPLC純 化產物（46-3)。 使用該程序合成以下化合物： ID 結構 EMW MS m/z (Λ^+Η) 滯留時間 (min) 46-2 383.14 384.25 4.35 144526.doc -163- 201030005

實例47 :

將化合物 1-1(6.42 g，24.6 mmol)溶解於 DMA(35 mL) 中’接著添加2-氣-6羥基苯甲酸乙酯〗當量，27 〇 mmo卜 5.44 g)及k2CO3(3.0當量，73·8 随〇卜 10.2 g)，且 在90 C下攪拌18小時。在反應結束時，用乙酸乙酯萃取溶 液且以碳酸氫鈉洗滌。析出固體產物，且經中等孔徑燒結 玻璃過濾漏斗過濾，且接著置於高度真空下。 化合物 47-A : HPLC-MS (5 min) RT=1.787 min，針對式 C2iH17ClN4〇4 計算之質量 424 09，觀測值 lcms m/z 425.20 (M+H)。 實例47-1 : 2_氯_6_((7_側氧基_2•苯基_4,7_二氫三唑 并[l，5-a]嘧啶_5_基）甲氧基）苯甲酸 0

47-1 N、n' Eto Ο ΝΊ〇γνα 47·Α 〆 接著將化合物47-A溶解於乙醇中且添加2 Μ KOH之水溶 液（3.0當量）。在1〇〇。(：下攪拌混合物歷時5小時。冷卻至室 144526.doc 201030005 皿，接著添加1 N HCl，直至溶液達到pH 3。以水及DCM 進行水性處理，導致固體產物析出。經中等孔徑燒結玻璃 過濾漏斗過濾固體，且接著置於高度真空下。HpLC_MS (5 min) RT=3.176 min，針對式c丨9Hi3C1N4〇4計算之質量 396.06，觀測值LCMS m/z 397.55 (M+H)。 實例47-2 : 2-氯-N-(l -甲基-1Η-°比唾-5-基）-6-((7-側氧基-2-苯基-4,7-二氫_[1，2,4]三唑并[l，5-a]嘧啶-5-基）曱氧基）苯甲 醯胺

將化合物 47-1(0.05 mmol ’ 20 mg)及 HATU(1.5當量， 0-075 mmol，28.5 mg)溶解於DMF中且在室溫下授拌5分 鐘。接著’添加1-曱基·1Η-吡唑-5·基胺（1.2當量，0.06 • mmo1 ’ 5·87 mg)且在室溫下攪拌18小時。真空蒸發反應溶 劑’接著溶解於DMSO/乙腈（3:1)中，經0.45 μΜ濾筒過濾 且使用逆相HPLC純化，獲得產物。HPLC-MS (10 min) RT=3.269 min，針對式 C23Hl8C1N7〇3計算之質量 475.12， . 觀測值 LCMS m/z 476.58 (M+H)。 實例47-3 : 2-氣-N-(環丙基甲基）_6_((7-側氧基-2-苯基-4,7-二氫-[1，2,4]三唑并[i，5-a]嘧啶_5-基）甲氧基）苯曱醯胺 144526.doc -165- 201030005

根據47-2(但在60°C下攪拌），使用化合物…“及環丙基 甲胺合成化合物 47-3。HPLC-MS 丨1〇 mir〇 RT=；3』18 min， 針對式C23H2〇C1N503計算之質量449 13，觀測值LCMS m/z 450.57 (M+H) ° 實例47-4 : 2-氣-N-((l-(4-氣笨基）環丙基）曱基>6_((7_側氧 基-2-苯基-4,7-二氫-[1，2,4]三唑并[i，5_a]嘧啶_5_基）曱氧 基）苯甲醯胺

將化合物 47-1、DIEA(3.0 當量，1.5 mmol，261 μ!〇及 HATU(1.5當量 ’ 0.75 mmol，287 mg)溶解於 DMA(3 mL)中 且在40°C下攪拌5分鐘。接著，添加氣苯基）環丙基） 甲胺（1·1當量，0.55 mmol，120 mg)且在4CTC下攪拌18小 時。真空蒸發反應溶劑，接著溶解於DMSO/乙腈（3:1)中， 經0.45 μΜ濾筒過濾且使用逆相HPLC純化，獲得產物。

HPLC-MS (1〇 min) rt=5.773 min，針對式C29H23C12N503S 計算之質量 559.12，觀測值LCMS m/z 5 59.87 (M+H)。 實例47-5 : 2-氯-N-(環丁基曱基）-6-((7-側氧基-2-苯基-4,7-144526.doc -166- 201030005 二氫-[1，2,4]三唑并[l，5-a]嘧啶_5_基）曱氧基）苯甲醯胺

根據47_2，使用47-1及環丁基甲胺合成化合物47_5。 HPLC-MS (10 min) RT=4.168 min，針對式C24H22ClN5〇3計 算之質量463.14，觀測值LCMS m/z 464.57 (M+H)。 實例 47_6 : 4-[2-氣-6-[(4,7-二氫-7-側氧基-2-苯基[1，2,4]三 唑并[l，5-a]嘧啶-5-基）甲氧基]苯甲醯基]硫代嗎啉l K二氧 化物

將化合物 47-1(0.05 mmol，20 mg)、DIEA(2.0 當量， 0.10 mmol，17.5 μΙ〇 及 HATU(1.5當量，0.075 mmol，28.5 mg)溶解於DMF中且在室溫下攪拌5分鐘。接著，添加硫代 嗎啦1，1-二氧化物（1.2當量，0.075 mmol，8.1 mg)且在室 溫下攪拌18小時。真空蒸發反應溶劑，接著溶解於DMSO/ 乙腈（3:1)中，經0.45 μΜ濾筒過濾且使用逆相HPLC純化， 獲得產物。HPLC-MS (10 min) RT=3.164 min，針對式 C23H2〇C1N5〇5S 計算之質量 513.09，觀測值 LCMS m/z 514.55 (M+H)。 144526.doc -167- 201030005 實例 47-7 : 2-氣-N-(l，3-二甲基-1H_吡唑-5-基）-6-((7-侧氧 基-2-苯基-4,7-二虱-[1，2,4]二〇坐并[1，5-汪]响咬-5-基）曱氧 基）苯甲醯胺

根據47-6，使用47-1及1,3-二甲基-1H- D比0坐-5-胺合成化 合物 47-7。HPLC-MS (10 min) RT=3.328 min，針對式 C24H20ClN7O3 計算之質量 489.13，觀測值 LCMS m/z 490.59 (M+H)。 實例47-8 : 2-氣-N-(5-甲基異噁唑-3-基）-6-((7-側氧基-2-笨 基-4,7-二氫-[1，2,4]三唑并[l，5-a]嘧啶-5-基）曱氧基）苯曱醯 胺

將化合物 47-1(0.05 mmol，20 mg)、DIEA(2.0 當量， 0.10 mmol，17·4 pL)及HATU(1·5當量 ’ 0.075 mmol，28.5 mg)溶解於NMP中且在室溫下攪拌5分鐘。接著，添加5_曱 基異噁唑-3-胺（1.2當量，〇.〇6 ，5.9 mg)且在85。(：下 攪拌18小時。真空蒸發反應溶劑，接著溶解於DMSO/乙腈 144526.doc •168- 201030005 (3:1)中，經0.45 μΜ濾筒過濾且使用逆相HPLC純化，獲得產 物。HPLC-MS (10 min) RT=3.654 min，針對式 C23H17C1N604 計算之質量 476.10，觀測值LCMS m/z 477.53 (M+H)。 實例47-9 : 〇S)-5-((3-氣-2-(2-(甲氧基甲基）吼咯啶-1-羰基） 苯氧基）甲基）-2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-8]嘧啶-7(4«〇-酮

根據47-6，使用47-1及（5)-2-(曱氧基甲基）吡咯啶合成化 合物 47-9。HPLC-MS (10 min) RT=4.063 min，針對式 C25H24ClN5〇4 計算之質量 493.15，觀測值 LCMS m/z 494.62 (M+H)。 實例47-10 : (〇R)-5-((3-氣-2-(2-(甲氧基曱基）吡咯啶-1-羰基） 苯氧基）曱基）-2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5^]嘧啶-7(411)-酮

根據47-6，使用47-1及（i〇-2-(曱氧基甲基）吡咯啶合成化合 物 47-10。HPLC-MS RT=4.086 min，針對式 C25H24C1N504 計 算之質量 493.15，觀測值 LCMS m/z 494.62 (M+H)。 實例47-11 : 2-氯-N-(3-環丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基）-6- 144526.doc -169- 201030005 ((7-側氧基-2-苯基-4,7-二氫-[1，2,4]三唑并[l，5-a]喷咬 基）甲氧基）苯甲醯胺

根據47-6，使用47-1及3-環丙基-1-曱基-1H-吡唑胺合 成化合物 47-11。HPLC-MS RT=3.666 min，針對式 C26H22ClN7〇3計算之質量 515.15，觀測值LCMS m/z 516.59 (M+H)。 實例47-12 : 2_氣-N-(l -(沒曱基）環丙基）-6-((7-側氧基_2_ 苯基-4,7-二氫-[1，2,4]三〇坐并[1，5-巳]嘴唆-5-基）曱氧基）苯甲 醯胺

根據47-6，使用47-1及（1_胺基環丙基）曱醇合成化合物 47-12。HPLC-MS RT=3‘059 min，針對式 C23H2〇C1N5〇4計 算之質量 465.12 ’ 觀測值LCMS m/z 466.58 (M+H)。 實例47-13 ·· 2-氣-Ν·((1 _羥基環己基）甲基）_6_((7_側氧基_2- 苯基-4,7-二氫-[1，2,4]三唑并[i,5_a]嘧啶_5_基）甲氧基）笨甲 醯胺 144526.doc •170· 201030005

根據47-6 ’使用47-1及1-(胺基甲基）環己醇合成化合物 • 47-13。HPLC-MS RT=3_748 min，針對式 C26H26C1N504計 算之質量 507.17，觀測值 LCMS m/z 508.63 (M+H)。 實例<47-14 : 2-氣-N-(l-(經甲基）環己基）-6-((7-侧氧基-2-苯 ❹ 基-4,7-二氫-[1，2,4]三唑并[l，5-a]嘧啶-5-基）甲氧基）苯甲醯胺

根據47-6，使用47-1及（1·胺基環己基）甲醇合成化合物 47-14。HPLC-MS RT=3.748 min，針對式 C26H26C1N504計 算之質量 507.17，觀測值LCMS m/z 508.63 (M+H)。 ^ 實例47-15: 2-氣-N-((l -經基環戊基）甲基）-6-((7-側氧基- 2-苯基-4,7-二氫-[1，2,4]三唑并[l，5-a]嘧啶-5-基）甲氧基）苯甲 醯胺

根據47-6，使用47-1及1-(胺基曱基）環戊醇合成化合物 47-15。HPLC-MS RT=3.491 min，針對式C25H24C1N504計 144526.doc •171 - 201030005 算之質量493.15，觀測值1^]^8 111/2 494.64 (]^+11)。 實例47-16 : 2-氯-N-(l-(2-甲氧基苯基）環丙基）_6_((7_側氧 基-2 -苯基-4,7_二氫-Π，2,4]三嗅并[l，5-a]鳴咬_5_基）甲氧 基）苯甲醯胺

根據47-6，使用47-1及1-(2-曱氧基苯基）環丙胺合成化合 物47-16。册[(：-1^8 1〇'=4.343 11^11，針對式（：2出24(：11<[504 計算之質量 541.15 ’ 觀測值 LCMS m/z 542.62 (M+H)。 實例47-17 : 2-氣-N-(l-(幾曱基）環戊基）_6_((7_側氧基_2_苯 基-4,7-二氫-[1，2,4]三唑并[l，5-a]嘧啶-5-基）曱氧基）苯曱醯胺

根據47-6 ’使用47-1及（1-胺基環戊基）曱醇合成化合物 47-17。HPLC-MS RT=3_748 min ’ 針對式C25H24C1N504計 算之質量 493.15 ’ 觀測值LCMS m/z 494.59 (M+H)。 實例47-18 : 2-氯-N-((l-(羥甲基）環丙基）甲基）侧氧 基-2-苯基-4,7-二氫-[1，2,4]三唑并[15_a]嘧啶_5_基）曱氧 基）苯曱醯胺 144526.doc -172- 201030005

根據47-6，使用47-1及（1-(胺基甲基）環丙基）甲醇合成化合 物47_18。册1^^8灯=3.188 111111，針對式(3241^22(：1>15〇4言十 算之質量 479.14，觀測值 LCMS m/z 480.53 (M+H)。 實例47-19 : 2-氯-N-((l-(甲氧基甲基）環丙基）甲基）_6_((7_ β 側氧基苯基-4,7-二氫-[1，2,4]三〇圭并[1，5-£1]鳴0定_5-基）曱 氧基）苯甲醯胺

根據47-6，使用47_1及（1-(甲氧基甲基）環丙基）甲胺合成化 合物47-19。HPLC-MS RT=3.748 min，針對式C25H24C1N504 計算之質量 493.15，觀測值 LCMS m/z 494.64 (M+H)。 實例47-20 : 2·氣-N-((l-(羥曱基）環戊基）甲基）-6-((7-側氧 基-2-苯基-4,7-二氫-[1,2,4]三唑并[1，5<]嘧啶-5-基）曱氧 基）苯甲醯胺

OH

144526.doc - 173 - 201030005 根據47-6，使用47-1及（1-(胺基甲基）環戊基）甲醇合成化合 物47-20。11?1^-]^8 1^=3.713 1^11，針對式(：261126(：旧5〇4計 算之質量 507.17，觀測值1^]^8 111/2 508.63 (1^+^1)。 實例47-21 : 2-氣-N-(4-(羥甲基）四氫-2H-哌喃-4·基）-6-((7-侧氧基-2-苯基-4,7-二氫-[1，2,4]三唑并[l，5-a]嘧啶-5-基）曱 氧基）苯甲醯胺

根據47-6 ’使用47-1及（4-胺基四氮- 2H-η底味-4-基）曱醇 合成化合物 47-21。HPLC-MS RT=3.024 min，針對式 C25H24C1N505計算之質量 509.15，觀測值LCMS m/z 510.62 (M+H)。 實例47-22 : 2-氯-N-(2-甲基-2-(N-嗎啉基）丙基）_6·((7_側氧 基-2 -苯基-4,7-二氫-[1，2，4]二σ坐并[1，5-a]喷咬-5-基）甲氧 基）苯甲醯胺

根據47-6 ’使用47-1及2-曱基-2-(N-嗎琳基）丙_丨_胺合成化 合物 47-22。HPLC-MS RT=2.721 min ’ 針對式c27h29c1N6〇4 144526.doc -174- 201030005 計算之質量 536.19，觀測值 LCMS m/z 537.68 (M+H)。 實例47-23 : 2-氣-N-((l-(2-甲氧基苯基）環丁基）曱基）·6_ ((7-側氧基_2-苯基-4,7-二氫-[1，2,4]三唾并[1，5_3]鳴咬_5_ 基）甲氧基）苯曱醯胺

根據47-6 ’使用47-1及（1-(2·甲氧基苯基）環丁基）甲胺合成 化合物 47-23。HPLC-MS RT=4.891 min，針對式c31h28C1N504 計算之質量 569.18，觀測值LCMS m/z 570.62 (M+H)。 實例47-24 : 2-氯-N-((l-(4-氣苯基）環丁基）甲基）-6_((7_側 氧基-2-苯基-4,7-二氫-[1，2,4]三唑并[l，5-a]嘧啶_5•基）甲氧 基）苯甲醯胺

根據47-6，使用47-1及（1-(4-氯苯基）環丁基）曱胺合成化合 物 47-24。HPLC-MS RT=5.019 min，針對式 C3〇H25Cl2N5〇3計 异之質量 573.13 ’ 觀測值LCMS m/z 574.57 (M+H)。 實例47-25 : 2_氣-N-((4-羥基四氫_2H_哌喃_4_基）甲基）_6· ((7-側氧基-2-苯基-4,7-二氫-Π’2’4]三唑并n，5_a]嘧啶_5· 144526.doc -175- 201030005 基）曱氧基）苯甲醯胺

根據47-6，使用47-1及4-(胺基甲基）四氫_2H-哌喃-4-醇合 成化合物 47-25。HPLC-MS RT=2.954 min，針對式 C25H24C1N505 計算之質量 509.15，觀測值 LCMS m/z 5 10·62 (M+H)。 實例47-26 : 2-氣-N-((4-(經甲基）四氫-2H-0底喃-4-基）甲基）-6-((7_側氧基-2-苯基_4,7_二氫-[1，2,4]三唾并[i，5-a]鳴咬- 5-基）甲氧基）苯甲醯胺

根據47-6 ’使用47-1及（4-(胺基曱基）四氫_2H-旅喃-4-基） 曱醇合成化合物47-26。HPLC-MS RT=3.071 min，針對式 C26H26C1N505計算之質量 523.16，觀測值LCMS m/z 524.62 (M+H)。 實例47_27 : #-(3-第三丁基-1-(4-氯苯基）-iH-吡唑-5-基） 氯-6-((7 -侧氧基-2 -苯基-4,7 -二氫_[1，2,4]三嗤并[l，5-a]喷 啶-5-基）甲氧基）苯曱醯胺 144526.doc • 176- 201030005

根據47-6 ’使用47-1及3-第三丁基-l-(4_氯苯基 唑-5-胺合成化合物 47-27。HPLC-MS RT=4.996 min，針對 式C32H27C12N703計算之質量627.16 ’觀測值[CMS m/z 628.67 (M+H) ° 實例47-28 : 2-氣-N-((3-甲基氧雜環丁-3-基）甲基）_6_((7_側 氧基-2-苯基-4,7-二氫-[1，2,4]三唑并[l，5_a]嘧咬_5_基）曱氧 基）苯甲酿胺

根據47-6，使用47-1及（3-甲基氧雜環丁 _3_基）甲胺合成化 合物47-28。HPLC-MS RT=2.756 min，針對式 c24h22C1N5〇4 計算之質量 479.14，觀測值 LCMS m/z 480.59 (M+H)。 實例47-29 : 2-氣-N-((l-(2-氣苯基）環丙基）甲基）_6((7_側 氧基_2_苯基-4,7-—虱-[1，2,4]二唾并[i，5_a]n密咬_5•基）甲氧 基）笨曱醯胺 144526.doc -177- 201030005

根據47-6 ’使用47-1及（1-(2-氣苯基）環丙基）曱胺合成化合 物 47-29。HPLC-MS RT=4.774 min ’ 針對式 C29H23Cl2N5〇3計 算之質量 559.12，觀測值LCMS m/z 560.59 (M+H)。 實例47-30 : 2-氣-N-((l-(經曱基）環丁基）曱基）_6_((7_側氧 基-2-苯基-4,7-二氫-[1，2,4]三》坐并[1，5-£1]哺咬_5_基）曱氧 基）苯甲醯胺

根據47-6，使用47-1及（1-(胺基甲基）環丁基）甲醇合成化合 物47-30。11?1^(：-河8 1〇'=3.456 111丨11，針對式€251124<：1]^5〇4計 算之質量 493.15，觀測值1^1^8 111化 494.60 (]^+11)。 實例47-32 : 2-氣-N-(3-環丙基-1H-吡唑-5-基）-6-((7-側氧 基-2-苯基-4,7-二氫-[1，2,4]三唑并[l，5-a]嘧啶-5-基）甲氧 基）苯甲醯胺 144526.doc •178· 201030005

❻ 步驟A:合成1-第三丁基-3-環丙基_ι Η-°比β坐-5-胺 藉由使3-環丙基-3-側氧基丙猜（5.0 mmo 1，545 mg)與第 三丁肼（3.5 mmol ’ 440 mg)在乙醇中在回流條件下反應6小 時來製備1-第二丁基_3_環丙基-1Η-πΛ^-5 -胺。真空移除溶 劑。1H NMR (400 MHz) CDC13: 5.36 (s，1Η)，3.61 (s，1Η)， 2.51-2.45 (m, 1H), 1.75 (s, 9H, ί-Bu), 1.107-1.104 (m, 2H), 0.73-0.72 (m, 2H)。 步驟B :合成化合物47_3i : 根據47-6(但溶劑為NMP，在80 °C下反應1 8小時）使1 -第 三丁基_3_環丙基_1H-吡唑-5-胺與47-1反應。真空蒸發溶 劑’接著溶解於DMSO/乙腈（3:1)中，經0.45 μΜ濾、筒過 濾且使用逆相HPLC純化’獲得化合物47-31。HPLC-MS RT=4.121 min，針對式 C29h28C1N7〇3計算之質量 557 19， 觀測值LCMS m/z 558.01 (M+H)。 步驟C :合成化合物47_32 : 化合物47-31接著與曱酸一起在9〇〇c下攪拌4小時。真空 蒸發溶劑’接著溶解於DMSO/乙腈（3:1)中，且使用逆相 144526.doc -179- 201030005 HPLC純化’獲得化合物47-32。HPLC-MS RT=4.30 min， 針對式匚25112()(：1>^7〇3計算之質量501.13，觀測值1^]^8 111/2 501.88 (M+H)。4 NMR (400 MHz) DMSO-A: 11.06 (s， 1H), 8.15-8.12 (m, 2H), 7.59-7.54 m, 3H), 7.42 (t, /=8.4, 1H), 7.19 (d, J=8.0, 1H), 7.14 (d, J=8.8, 1H), 6.27 (s, 1H), 6.07 (s, 3H), 5.23 (s, 3H), 1.93-1.88 (m, 1H), 0.97-0.93 (m, 2H), 0.76-0.72 (m，2H)。 實例47-33 : 2-氯-N-(3-甲基-1H-吡唑-5-基）-6-((7-側氧基-2-苯基-4,7-二氫-[1，2,4]三唑并[l，5-a]嘧啶-5-基）甲氧基）苯 甲醯胺

根據47-32，使用47-1及1-第三丁基-3-甲基-1H-吡唾_5_ 胺合成化合物47-33。HPLC-MS RT=4.05 min，針對式 C23H18C1N703 計算之質量 475.12，觀測值 LCMS m/z 475.99 (M+H)。NMR (400 MHz) DMSO-A: 12.0 (b，NH)，10.8 (2, 1H)，8.10-8.08 (m，2H)，7.53-7.48 (m，3H), 7.37-7.33 (m, 1H), 7.12 (d, J=8.4, 1H), 7.06 (d, J=8.4, 1H), 6.38 (s, 1H), 5.97 (s5 1H), 5.15 (s, 2H-CH2), 2.19 (s, 3H,甲基）。 實例47-34 : 2-氯-N-((3-(羥曱基）氧雜環丁-3-基）曱基）_6_ ((7-側氧基-2-苯基-4,7-二氫-[1，2,4]三唑并[l，5-a]喷咬_5_ 基）甲氧基）苯曱醯胺 144526.doc • 180· 201030005

根據47-4，使用47-1及（3-(胺基甲基）氧雜環丁 _3_基）甲 醇合成化合物47-34。HPLC-MS RT=2.709 min，針對式 C24H22C1N505計算之質量 495.13，觀測值LCMS m/z 49185 ❹ （M+H)。 實例47-35 : 2-氣-N-((3-(羥甲基）氧雜環丁 ·3-基）曱基）_6、 ((7-侧氧基-2-苯基-4,7-二氫-[1，2,4]三唾并[1,5_&]响咬_5· 基）甲氧基）苯甲醯胺

❹ 根據47-4 ’使用47-1及（1-胺基環丁基）甲醇合成化合物 47-35 ° HPLC-MS RT=4.051 min’ 針對式c24H22C1N504 計 算之質量 479.14，觀測值LCMS m/z 479.88 (M+H)。 實例47-36 : 2-氣-N-(l-環丁基乙基）_6_((7_側氧基·2_苯基_ 4,7-二氫-[1，2,4]三唑并[l，5-a]嘧啶-5-基）曱氧基）苯甲醯胺

144526.doc -181 - 201030005 根據47-4，使用47-1及1-環丁基乙胺合成化合物47_36。 HPLC-MS RT=5.124 min ’針對式計算之質量477 16，觀測 值LCMS m/z 477.87 (M+H)。 實例47-37 : 2-氣-N-((l-(3-氣苯基）環丁基）曱基）_6_((7_側 氧基-2-苯基-4,7-二氫-[1，2,4]三唾并[1，5-3]喷咬_5_基）甲氧 基）笨甲醯胺

根據47-4，使用47-1及（1-(3-氣苯基）環丁基）曱胺合成化 合物47_37。HPLC-MS RT=5.91 8 min，針對式計算之質量 573.13，觀測值 LCMS m/z 573.89 (M+H) 〇 實例47-38 : 2-氯-N-((l-(3-甲氧基苯基）環丁基）曱基）_6_ ((7-側氧基-2 -苯基-4,7 -二氫-[1，2,4]三嗤并[i，5_a]癌咬_5_ 基）甲氧基）苯甲醯胺

根據47-4，使用47-1及（1-(3-甲氧基苯基）環丁基）甲胺合成 化合物47-38。HPLC-MS RT=5.603 min，針對式C3iH28C1n5〇4 計算之質量 569.18，觀測值LCMS m/z 569.98 (M+H)。 H4526.doc •182· 201030005 實例47-39:⑻-5-((3-氣-2_(2_(2_經乙基）派咬幾基）苯氧 基）甲基）-2-苯基-[1，2,4]二嗤并[i，5-a]嘧啶_7(4H)嗣

根據47-4，使用47-1及（R)-2-(哌啶_2_基）乙醇合成化合 物 47-39。1^1^-]^8 1^=5.603 111111，針對式(：3丨1128(：1乂〇4 © 計算之質量 569·18，觀測值 LCMS m/z 569.98 (M+H)。lH NMR (400 MHz) DMSO: 8.07-8.04 (m，2H)，7 49 7 47 — 3H), 7.36-7.32 (m, 1H), 7.12-7.08 (m, 2H), 6.00 (s, 1H), 5.03 (d，·7=8, 2H)，3.30-3.02 (m，5H)，1.52] 44 (m，8H)。 實例47_4〇 : 2-氣-N-(l-曱基-1H-吡唑基）_6 ((7側氧基· 2-苯基-4,7-二氫-[1，2,4]三唑并[l，5-a]嘧啶_5_基）曱氧基）苯 曱醯胺

根據47-2 ’使用47·1及1-甲基-1H-吡唑_3_胺合成化合物 47-40。HPLC-MS RT=3.363 min，針對式^知⑽办計 算之質量 475.12，觀測值1^]^8 111/2 476.53 (^1+^1)。 可使用此程序合成以下化合物： 144526.doc -183- 201030005

ID 47-46 47-47 47-48 47-49 47-50 47-51 47-52 47-53 47-54 47-55 結構

EMW MS m/z (IVT^+H) 滞留時間(min) 463.1414 464.92 4.15 465.1206 466.89 3.24 555.1676 557.01 4.52 501.1319 502.92 3.64 501.1319 502.92 4.03 475.1162 476.89 3.28 475.1162 476.89 3.71 362.1016 363.34 3.26 441.1552 442.44 3.22 415.1646 416.45 3.75 144526.doc 184- 201030005 47-56

429.1803 430.47 4.04 47-57

441.1552 442.44 3.42 47-58

459.1909 460.50 3.44 47-59 47-60 47-61 47-62 47-63 47-64

473.2065 429.1803 457.2116 525.157 443.196 459.1909 474.52 526.99 430.47 458.52 444.50 460.50 3.62 4.52 3.82 4.34 3.99 3.55 144526.doc -185- 201030005

向Biotage微波小瓶中1-經基環己燒曱酸乙酷（66〇 66 mg，3.8361 mmol)於DMF( 10 mL)中之溶液中添加氫化納 (石壌油中60%，368.23 mg，15.344 mmol)。在室溫下擾摔 反應混合物數分鐘，添加化合物1-1(1 g，3.836 mmol；)。 在氮氣下淨化所得混合物，接著在300瓦特（watt)之微波中 在200°C下加熱20分鐘。乾燥化合物48-1且藉由；ς夕膠層析 (30°/〇 EtOAc/己烷）純化粗物質，獲得0.5 g 48-1(產率 33%)= 實例48-2 : 1-((7-側氧基-2-苯基-4,7-二氫-[1,2,4]三唑并 [l，5-a]嘧啶-5-基）曱氧基）環己烷曱酸

將化合物48-1(1當量）溶解於乙醇（5 mL)及2 Μ KOH中， 在至咖·下攪拌所得混合物歷時1小時。使用乙酸將pH值調 144526.doc 201030005 整至5。使用乙酸乙酯自水層萃取產物。濃縮有機層，且 使殘餘物結晶，獲得化合物48-2(3 00 mg，64%產率）。 實例48-4 : 4-[[1-[(4,7-二氫-7-侧氧基-2-苯基[1，2,4]三唑并 [l，5-a]嘧啶-5_基）曱氧基]環己基]幾基]硫代嗎啉ι，ι_二氧化物

根據47-6 ’使用48-2及硫代嗎啉1，1-二氧化物合成化合 物 48-4。HPLC-MS RT=3_503 min，針對式(：23出7>^5〇58計 算之質量 485.1 7 ’ 觀測值 LCMS m/z 486.60 (M+H)。 λ例48-5 : (5)-5-((1-(2-(甲氧基甲基）《·比洛咬小幾基）環己 氧基）曱基）-2-苯基-[1，2,4]三》坐并[l,5-a]嘴嚏-7(4H)-酮

根據47-6，使用48-2及（5)-2-(曱氧基甲基）吡咯啶合成化 合物 48-5。HPLC_MS RT=4.214 min，針對式 C25H3iN5〇4計 算之質 1 465.24 ’ 觀測值LCMS m/z 466.69 (M+H)。 實例48-6 :(幻-5-((1-(2·(甲氧基甲基）D比咯啶羰基）環己 氧基）甲基）-2-苯基-[1，2,4]三唑并[1,5-&]喷咬_7(411)_酮 144526.doc -187· 201030005

根據47-6 ’使用48-2及（i〇-2-(甲氧基甲基 嚷啶合成化 合物48-6。HPLC-MS RT=4.227 min，斜料々 p T ac25h3iN5〇4 計 算之質量 465.24，觀測值LCMS m/z 466.70 (M+H) 實例 48-7 : 5-((1-((1&25,5/?)-2-(羥曱基）_3_氮雜雙環[31〇] 己烷-3-羰基）環己氧基）曱基）-2-苯基-Π，241：Γ j— !开[l，5-a] 嘯°定-7(4H)-綱

根據47-6，使用48_2及（1(5,2(5,5/?)-3_氮雜雙環[3」〇]己-2-基甲醇合成化合物48-7。HPLC-MS RT=3.223 min，針對 式CwHwNsO4計算之質量463·22，觀測值LCMS m/z 464 69 (M+H)。 實例48-8 : #-0-(2-氣苯基）環丙基）-1-((7-側氧基-2-苯基-4,7-二氫-[1，2,4]三唾并[154]嘧啶_5_基）曱氧基）環己烷甲醯胺 144526.doc

根據47-6，使用48-2及1-(2-氣笨基）環丙胺鹽酸鹽合成化 -18S- 201030005 合物 48_8。HPLC-MS RT=4.69 min，針對式 c28H28C1N503 計算之質量517.19，觀測值LCMS m/z 518.1。 實例48-9 : iV-( 1-(3 -氯苯基）環丙基）-1-((7-側氧基-2 -苯基-4,7-二氫-[1，2,4]三唑并[l，5-a]嘧咬-5-基）曱氧基）環己烷曱 醯胺

參 根據47-6，使用48-2及1-(3-氣苯基）環丙胺鹽酸鹽合成化 合物 48_9。HPLC-MS RT=5.70 min，針對式 C28H28C1N503 計算之質量517.19，觀測值LCMS m/z 518.1。 實例48-10 : 7V-(l-(3-氣-2 -氟苯基）環丙基）-1_((7_侧氧基_2_ 苯基-4,7-二氫-[1，2,4]三唑并[l，5-a]嘧咬-5-基）甲氧基）環己 烷曱醯胺

根據47-6，使用48-2及1-(3-氯-2-氟苯基）環丙胺合成化合 算之質量535.18，觀測值LCMS m/z 536。 實例48-11 : #-((1-(羥甲基）環丁基）甲基）侧氧基_2_ 苯基-4,7-二氫-[1，2,4]三唑并[i，5-a]嘧啶_5_基）曱氧基）環己 144526.doc 189· 201030005 烷曱醯胺

根據47-6，使用48-2及（1-(胺基曱基）環丁基）甲醇合成化 合物48-11。HPLC-MS RT=3.88 min，針對式c25H31N5〇4計 算之質量465.24，觀測值1^厘8 111/2 466。 實例48-12 : #-((1-(2-甲氧基苯基）環丙基）甲基）-1-((7-侧氧 基-2-苯基-4,7-二氫-[1，2,4]三〇坐并[1，5-3]嘯咬-5-基）甲氧 基）環己烷甲醯胺

根據47-6 ’使用48-2及（1-(2-甲氧基苯基）環丙基）曱胺合成 化合物 48-12。HPLC-MS RT=3_44 min，針對式C3〇H33N504計 算之質量527.25，觀測值LCMS m/z 528。 實例48-13 : #-(1-(2-甲氧基苯基）環丙基）-1-((7-側氧基-2-苯基-4,7-二氫-[1，2,4]三哇并[1,5-a]嘧。定-5-基）甲氧基）環己 烷曱醯胺

144526.doc - ]9〇 - 201030005 根據47-6，使用48-2及1-(2-甲氧基笨基）環丙胺鹽酸鹽合

計算之質量513.24，觀測值！^1^111^514。 實例48-14 : #-((1-(2-氣苯基）環丙基）曱基）_卜((7_側氧基_ 2-苯基-4,7-二氫-[1，2,4]三唾并[l，5-a]喷咬-5-基）甲氧基）環 己烷甲醯胺

根據47-6，使用48-2及[1-(2-氯-苯基）_環丙基]_甲胺鹽酸 鹽合成化合物48-14。HPLC-MS RT=4.88 min，針對式 C29H30C1N5〇3計算之質量 531.20，觀測值LCMS m/z 532。 實例48-15 : iV-((l-(羥曱基）環戊基）曱基）側氧基 苯基-4,7-二氫-[1，2,4]三唑并[l，5-a]嘧啶-5-基）曱氧基）環已 烷甲醯胺

根據47-6，使用48-2及（1-(胺基曱基）環戊基）甲酵合成化 合物 48-15。HPLC-MS RT=5.00 min，針對式 c26H33N5〇4計 算之質量479.25 ’觀測值LCMS m/z 480。 144526.doc 191- 201030005 使用該程序合成以下化合物： ID 48-16 48-17 48-18 48-19 48-20 48-21 48-22 48-23 結構

522.2593 523.60 EMW 421.2116 411.1909 407.196 437.2065 435.2273 MS m/z (IVT+H) 422.49 412.45 408.47 438.49 436.52 536.275 537.62 381.1803 382.43 滯留時間 (min) 4.59 3.64 3.9 3.76 4.52 4.37 3.34 3.57

144526.doc -192- 201030005 48-24 48-25 48-26

48-27 48-28 48-29

48-30 48-31 48-32

425.2065 426.48 3.73 465.2378 466.55 4.05 435.2273 436.52 463.2586 464.57 421.2116 422.49 519.204 521.02 395.196 396.46 505.1883 507.00 447.2022 448.49 4.4 4.69 4.07 5.02 3.79 4.82 3.62 144526.doc -193- 201030005 48-33 48-34 48-35 48-36 48-37 48-38 48-39 48-40

447.2022 448.49 4.88 545.2197 547.06 3.75 461.2178 462.52 437.2065 438.49 485.2429 486.58 477.2743 478.60 487.2335 488.55 449.2429 450.55 3.7 3.88 3.51 4.72 3.98 4.61 144526.doc 194- 201030005 48-41 48-43

48-44 48-45 48-46

48-47 48-48 48-49 48-42

479.2535 480.57 479.2535 480.57 473.2429 474.57 545.2197 547.06 437.2065 438.49 493.2327 494.56 505.1883 507.00 501.2178 502.55 525.199 526.52 4.65 5.2 3 4.14 4.69 5 5.1 5.47 4.73 144526.doc -195 - 201030005 48-50 48-51 48-52 48-53 48-54 48-55 48-56 48-57 48-58

497.2429 483.2273 457.2116 507.2484 451.2222 465.2378 479.2535 498.59 5.69 541.2692 508.2801 484.56 458.52 508.58 452.52 466.55 480.57 542.64 509.61 4.51 4.29 4.78 4.05 3.44 4.12 5.11 3.14 144526.doc -196- 201030005 48-59 48-60 48-61 48-62

48-63 48-64

465.2378 465.2378 481.2327 495.2484 517.1883 503.1727 466.55 4.02 466.55 482.54 496.57 519.01 504.98 48-65 48-66 48-67

545.2197 451.2222 479.2535 547.06 452.52 480.57 4.61 3.42 3.57 4.86 4.98 5.14 3.71 4.26 48-68

481.2327 482.54 3.05 144526.doc -197- 201030005 48-69 48-70 48-71 48-72 48-73 48-74 48-75 48-76

481.2327 527.2535 513.2378 447.2022 421.2116 447.2022 435.2273 482.54 3.5 531.204 528.61 4.54 514.59 4.42 448.49 422.49 448.49 436.52 532.23 3.33 3.77 3.24 4.14 5.99 144526.doc -198- 201030005

可在室溫下使用DMF中之HATU、DIEA自1-136與酸的 偶合合成49-1之類似物。 使用該程序合成以下化合物：

ID

49-2 49-3 49-4 49-5 結構

EMW 449.1257 435.11 463.1414 449.1257 MSm/z (IVT+H) 450.89 436.86 464.92 450.89 滞留時間 (min) 4.06 3.78 4.32 4.11 144526.doc -199- 201030005

實例50 : ΕΠΊ η \rn~y

步驟C 根據化合物48-1(步驟A)、48-2(步驟Β)及47-6(步驟C)合 成50-3之類似物。 使用該程序合成以下化合物： MS m/z (l^+H) 滯留時間 (min) 499.02 5.1 515.02 4.51 500.99 4.29

ID 結構 50-4 50-5 50-6

EMW 497.2197 513.2146 499.1989 實例5 1 : 144526.doc -200- 201030005

SH mx；iNi〇Et 51-1 51-2

步驟A : 在 90°C 下攪拌 3-苯基-1H-1,2,4-三唑-5-胺（32 mg，0.2 mmol)與乙氧羰基異硫氰酸S旨（23.6 pL，0.2 mmol)於DMF/ 丙酮混合物（1/1，0.5 mL)中之反應混合物隔夜。濃縮混合 物。藉由逆相HPLC純化產物51-2。 步驟B : 在微波中在l〇〇°C下攪拌化合物1-2(11.6 mg，0.04 mmol) 及碳酸納（21.2 mg，0.2 mmol)於水（0.5 mL)中之反應混合 物歷時20分鐘。濃縮混合物。藉由逆相HPLC純化產物51-3 ° 步驟C : 在室溫下授拌化合物1-3(4.9 mg，0.02 mmol)、1-(漠甲 基）-2,3-二氣苯（7.2 mg，0.03 mmol)及碳酸斜（6.9 mg， 0.05 mmol)於DMA中之反應混合物歷時1小時。藉由逆相 HPLC純化產物51-4。 ID 結構 EMW MS m/z (M++H) 滯留時間(min) 51-4 403.01 403.81 5.67 144526.doc -201 - 201030005 實例52 :

步驟A : 在110°C下，在氬氣氛圍下攪拌2·漠-1，3-二氣苯（1,13 g，5 mmol)、環丙基 _ 酸（0.86 g，10 mmol)、肆（三苯膦） 把（0.35 g，0.3 mmol)及碟酸三钟（2.12 g，10 mmol)於二噁 烷（6 mL)中之反應混合物隔夜。過濾反應混合物。濃縮濾 液。藉由層析法純化殘餘物。以己烷中之10% DCM溶離， 獲得呈淡黃色油狀物之化合物52-2(0.85 g，91%產率）。 NMR (400 MHz, CDC13) δ Ί.26 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.07 (dt, •/=0.8，8.8 Hz，1H)，1.82-1.72 (m，1H)，1.18-1.11 (m，2H), 0.81-0.74 (m, 2H)。 步驟B : 在100°C下，在氬氣氛圍下攪拌化合物52-2(748 mg，4 mmol)、三異丙基石夕烧硫醇（945 pL，4.4 mmol)、二氣化 1，1’-雙（二異丙基膦基）二茂鐵鈀（83·7 mg，0.2 mmol)及第 二丁醇鈉（423 mg，4.4 mmol)於甲苯（8 mL)中之反應混合 物隔夜。過濾反應混合物。濃縮濾液。藉由層析法純化殘 餘物。以己烷中之10。/。DCM溶離，獲得呈澄清油狀物之化 144526.doc -202- 201030005 合物 52-3(1.33 g，98%產率）。 步驟C : 在室溫下攪拌化合物52-3(34 mg，0.1 mmol)、5-(氣甲 基）-2-苯基-[1,2,4]三唑并[1，5-&]嘧啶-7(411)-酮（26 11^，0.1 mmol)及氟化四 丁基敍（0.2 mmol，0.2 mL，THF 中 1 M)於 DMA(0.3 mmol)中之反應混合物隔夜。藉由逆相HPLC純化 產物52-4。 ID 結構 EMW MS m/z (JVT+H) 滯留時間(min) 52-4 408.08 409.08 5.46 52-5 422.10 423.10 5.84

實例53 :

步驟A : 在微波中在150°C下攪拌化合物38-1(25 mg，0.1 mmol)、2-氯-6-經基苯甲酸乙醋（30 mg，0.15 mmol)及碳 酸鉀（69 mg，0.5 mmol)於DMA中之反應混合物歷時15分 鐘。過濾反應混合物。含有化合物53-2之濾液用於下一步 驟中。 步驟B : 144526.doc •203 · 201030005 向上一步驟之渡液中添加氫氧化鐘單水合物（12.6 mg， 0.3 mmol)之水溶液。在微波中在180°C下攪拌反應混合物 歷時1 5分鐘。濃縮反應混合物。藉由逆相HPLC純化殘餘 物，獲得化合物53-2及53-3。 ID 結構 EMW MS m/z (IV^+H) 滯留時間(min) 53-2 妹。矽‘ 416.05 417.86 3.99 53-3 FHlX〇^H〇. 388.02 389.79 2.84 實例54 :

步驟A : 在微波中在180°C下攪拌化合物53-1(25 mg，0.1 mmol)、1-經基環己烧曱酸乙酉旨（25.8 mg，0· 1 5 mmol)及氫 化納（16 mg，0.4 mmol，礦物油中60%分散液）於DMA中之 反應混合物歷時1 5分鐘。過濾反應混合物。藉由逆相 HPLC純化濾液，獲得化合物54-1。 ID 結構 EMW MS m/z (ΐνΓ+Η) 滯留時間(min) 54-1 .OH Ο 360.10 361.86 3.07 144526.doc -204- 201030005 檢定 可用於測定本發明化合物之FABP抑制活性的檢定如下 所述： THP-1巨噬細胞之MCP-1檢定 1_細胞培養：在37°c、5% C〇2下，在35 mL T75組織培養 燒瓶中以每毫升lxlO5個細胞培養THP-1細胞，每2-3天更 換培養基。THP-1培養基：具有10% FBS、1%青黴素 (Penicillin)/鏈黴素（streptomycin)之 RPMI-1640(ATCC)。 Θ . 2. 細胞分化：在聚-D-離胺酸塗覆之384孔培養盤中，每 孔100 μί分化培養基中接種每毫升4xl05個細胞。分化細 胞24小時。分化培養基：具有40 nM PMA(目錄號8139-1MG，Sigma)之THP-1培養基。聚-D-離胺酸塗覆之384孔培 養盤：CELLCOAT 聚-D-離胺酸，Ref # 781946，Greiner Bio-One。 3. 細胞處理：分化24小時後，移除分化培養基，接著將 _ 培養基更換為每孔100 pL最佳培養基（目錄號31985,

Invitrogen)，該最佳培養基含有1%無脂蛋白血清（Cat S5 5 19，Sigma)，其中具有化合物及不具有化合物。使用以 下物質處理細胞歷時24小時： a. 最佳1% LPDS培養基，作為對照， b. 自 25 mM 2-(2，-(5-乙基-3,4-二苯基-1H-吡唑-1-基）聯 苯-3-基氧基）乙酸Mei C/iem. Zeii.，2007，/7, 35 11)開始6種濃度之給藥，作為陽性對照。 c. 自25 mM本發明之FABP4化合物開始6種濃度之給藥。 144526.doc -205- 201030005 hMCP-1檢定··在用化合物處理24小時之後，自各孔轉 移10 μί樣本至MSD hMCP-Ι培養盤（目錄號K21AYB-2, MDS)中，根據製造商建議之方案量測hMCP-Ι濃度。 FABP3及FABP4之TdF(溫度依賴性螢光）檢定 使用TdF(溫度依賴性螢光）檢定（或最佳稱為熱漂移檢定） (M.W· Pantoliano 等人.’《/· iScreew 6 (2001) 429- 440)來探尋本發明所涵蓋之FABP3及FABP4配位體之 SAR(結構活性關係）。TdF檢定主要在基於96孔之 CHROMO-4實時螢光培養盤讀取器（BioRad)中進行。使用 Sypro橙（Sigma-Aldrich)(環境敏感螢光染料）來監測蛋白質 摺疊-展開轉變。藉由僅存在蛋白質時獲得之展開轉變溫 度（ΑΤΟ相對於在相關配位體存在下蛋白質之展開轉變溫 度的改變（或遷移）來校正蛋白質-配位體結合。 首先在DMSO儲備液（典型濃度：10 mM)中製備相關化 合物。接著將20 pL樣本添加至96孔PCR培養盤中，其中 樣本由併有Sypro橙染料（5倍最終濃度）之緩衝液（25 mM HEPES、150 mM NaC卜 ρΗ=7·5及 1 mM DTT)中的 3 μΜ蛋 白質（FABP4或FABP3)及15、50或100 μΜ化合物（視化合物 之溶解度而定）組成。存在於樣本中的DMSO之最終百分比 為2%。樣本培養盤以1°C /min之熱升溫速率自30°C加熱至 90°C。分別以集中於490 nm與560 nm之激發波長及發射波 長獲得螢光信號。儀器熱穩定性為±〇.2°C。FABP4及 FABP3蛋白在前述條件下之溶融溫度（Tm)分別出現於 61.0±0.2。(：與 64.8土0.2。(：。 144526.doc •206· 201030005 基於TdF之配位體結合親和力常數之理論基礎 基於TdF之配位體結合親和力常數（Kd)的推導緊密遵循 Brandts 及 Lin，·Sioc/zembir 少 29 (1990) 6927-6940 先前公式 化之彼等常數。簡言之，配位體在Tm下之結合常數如下表 示： Λ {εχρ{-(Δ^(Γ〇)/R)(l/Tm-l/T〇) + (ACpu/i?)[ln(7,m/Γο) + (To/Γ«)-1]}-1} [Zr„] Φ 其中r〇為未結合配位體之蛋白質的展開中點且rm為在配位 體存在下展開之中點。[ZTm]為rm下之游離配位體。A//u及 △ 〇\分別為蛋白質展開之焓變化及蛋白質展開之熱容變 化。ACh與蛋白質尺寸成比例且在上文等式中適當定量 (根據經驗，ACpu=(蛋白質之MW/115)*14 cal/mol*K)。以 下演算法由 Mayhood 等人少Biochemistry 345 (2005) 187-197)推導，％及A//u可藉由非線性回歸擬合僅 溫度依賴性蛋白質曲線使其成為以下等式而單獨加以測 參定： (7„ + mn(T)) + (Yu + mu{T)) exp{-(^)(l - L)} F(T) =_^_L?..— 其中為任何溫度r下之觀測螢光強度，1^及ru分別為 完全摺疊蛋白質及展開蛋白質的預測螢光強度；％及％為 Fn與ru之變化相對於溫度變化之斜率關係（類似地，針對配 位體結合蛋白質，用Tm替換上文等式中之5獲得1^)。藉 144526.doc -207- 201030005 由適當約束擬合參數之初始值（例如，將A//u之初始「推測 值」約束為120 kcal/mol ;為了最佳呈現沿低溫區之熔融 曲線，將初始Γη及mn設定為1及0 ;針對mu最初選自-0.5之 負斜率；初始Tm亦被約束為50°C )，非線性回歸擬合一般 容易地實現收斂。 最終，任何溫度T(亦即25°C )下之配位體結合親和力常 數均可經由以下等式與前述尺〆：TJ達成熱力學相關：

Kl{T) = Ki(Tm) 6χρ{(^|^1)(1 -j-) + (^)[\nL + ^L]} (參看Brandts等人及Mayhood等人，上文所示），其中AHl (T)為溫度T下之配位體結合範特霍夫焓（van't Hoff enthalpy)且為配位體結合時之熱給。簡言之，分別將 AQ?l及A丑l (T)設定為0及-7 kcal/mol。總蛋白質-配位體結合能量學之最小比例且因此被設定為〇(例如，參 看 Hossein Naghibi等人，Proc. iVa". 92, 5597- 5599 (1995)，其中A〇?l據估算為25°C下自結合RNase A及 2，-CMP之量熱研究獲得的織之約2%))。 FABP3/4/5之TdCD(溫度依賴性圓二色性）檢定 使用JASCO 810分光偏振計來量測圓二色性（CD)光譜及 溫度依賴性蛋白質展開概況。該儀器裝備有6單元壓電溫 度控制器。在226 nm下隨1 mm路徑長度單元之溫度變化 監測橢圓率。掃描速率為1°C /min，反應時間為4 s，且各 量測之間的平衡為30 s。 以 25 mM HEPES pH 7.5、150 mM NaC卜 1 mM DTT將 144526.doc -208- 201030005 儲備蛋白 FABP5(3.5 mgs/mL)、FABP4( 1.8 mgs/mL)及 FABP3(3 mgs/mL)稀釋至 10-15 μΜ。在 100% DMSO 中製備 個別化合物之10 mM儲備液。在50 μΜ及25 μΜ滚度下測試 化合物。向僅蛋白質（apo)樣本中添加DMSO直至1°/〇，以補 償蛋白質+配位體樣本中DMSO之量。使用Jasco軟體及蛋 白質展開轉變之中點（rm)分析資料，且如先前所述計算配 位體結合常數（尺l)(例如參看Mayhood等人， 345 (2005) 187-197 ; Smith等人， 46 (2007) 1358-1367 ; Brandts等人，价oc/zewiWr少 29 (1990) 6927-6940 ;及 Matulis 等人，44 (2005) 5258-5266) 〇 簡言之，自展開數據與以下等式之最佳擬合計算；Γ。（未 結合配位體之蛋白質的展開中點）：

Yobs

(Yn + + (Yu + mu{T)) exp{-(^i)(l -^1) + ^lu -— _RT_J'o__RT )(Γ1ηφ + Γ〇-Γ)} 1 + exp{-(

其中’ robs為任何溫度r下觀測到的橢圓率值，：rn及ru分別 為完全摺疊物質及展開物質之預測橢圓率值，％及％為yn 與yu之變化相對於溫度變化之斜率校正。：τ。為未結合配位 體之蛋白質展開時的中點溫度且A/^及 ACpu分別為未結合 配位體之物質的展開熱及展開熱容。 在配位體存在下，中點溫度定義展開物質與摺疊物 質之平衡濃度相等之情形。合併未結合配位體之結合游離 能且隨後進行熱力學代入，產生配位體在展開之rm值下的 144526.doc -209- 201030005 結合常數： KL(Tm) {cxp{-(AHu(T〇) / R)(l /Tm-\/T〇) + (ACpu / j?)[ln(rm / To) + (To 1} [Z^i 其中To為未結合配位體之蛋白質的展開中點且為在配位 體存在下展開之中點。[km]為下之游離配位體。 基於結合焓△iiL(據估算為-7 kcal/mol)及配位體結合熱容 △ Cpd設定為〇)之估算值，如下計算配位體在溫度T=20°C 下之結合締合常數（ii：L)。基於所估算的配位體結合A//L之 合理邊界變化，向r=20°C下所計算之TdCD & (1/尤L)值均 勻分配50%不確定度。

Kl{T) = KL(Tm) exp{(^|^2)(l+ + 針對一些代表性本發明化合物對FABP及FABP5之抑制獲 得之Kd值顯示於下表中。 144526.doc

Kd資料表 實例識別符 FABP4 TdF FABP5 TdCD Κά(μΜ) Κά(μΜ) 1-2 Β D 1-3 Β 1-5 Β D 1-6 Β 1-7 C 1-8 C 1-9 Β 1-10 Β 1-11 Β 1-12 C 1-13 Β 1-14 C 1-15 C -210- 201030005

1-16 B 1-17 B 1-18 B 1-19 C 1-20 C 1-21 B 1-22 C 1-23 C 1-24 B 1-25 C 1-26 C 1-27 B 1-28 C 1-29 C 1-30 C 1-31 B 1-32 B 1-33 B 1-34 C 1-35 B 1-36 C 1-37 C 1-38 C 1-39 B 1-40 C 1-41 C 1-42 C 1-43 C 1-44 C 1-45 C 1-46 C 1-47 C 1-48 C 1-49 C 1-51 C 1-52 B 1-54 C 1-55 B 1-56 C 1-57 B 1-58 B 1-59 C 1-60 B 1-61 C

E 144526.doc -211 - 201030005

1-62 B 1-63 B 1-64 C 1-65 C 1-66 B 1-67 B 1-68 B 1-69 B 1-70 B 1-71 C 1-72 C 1-73 B 1-74 C 1-75 C 1-76 C 1-77 C 1-78 C 1-79 C 1-80 B 1-81 B 1-82 B 1-83 B 1-84 B 1-85 B 1-86 B 1-87 B 1-88 B 1-89 C 1-90 C 1-91 C 1-92 C 1-93 B 1-94 B 1-95 C 1-96 C 1-97 B 1-98 C 1-99 B 1-101 C 1-102 C 1-103 C 1-104 C 1-105 C 1-106 C

144526.doc 212- 201030005

1-107 B 1-108 B 1-109 C 1-110 B 1-111 B 1-112 C 1-113 C 1-115 C 1-118 B 1-131 B 1-134 B 1-135 C 1-136 B 1-139 C 1-141 C 1-142 B 1-143 B 1-146 C 1-147 B 1-148 C 1-149 B 1-150 B 1-151 C 1-152 B 1-155 C 2-1 B 2-2 C 3-1 B 4-2 C 4-3 C 5-2 C 5-3 C 5-4 C 5-5 C 5-6 C 5-7 C 5-8 C 5-9 C 6-1 C 6-2 C 6-3 B 6-4 B 6-5 C 7-1 C

D

E E 144526.doc -213 - 201030005

7-2 C 8-2 C 8-3 c 8-4 c 8-5 c 8-6 c 8-7 c 8-8 c 8-9 c 8-10 c 8-11 c 8-12 c 8-13 B 8-14 c 9-1 c 10-1 c 10-2 c 11-3 c 11-4 c 12-1 B 12-2 C 13-2 C 14-3 c 15-3 c 16-2 B 17-2 C 17-3 B 18-3 B 19-2 B 20-2 B 21-3 B 22-2 B 23-1 B 24-1 B 24-2 B 24-3 B 24-4 B 24-5 C 24-6 C 24-7 B 24-8 B 24-9 B 24-10 C 24-11 C

D

D

144526.doc -214- 201030005

參

24-12 B 24-13 B 24-14 B 24-15 B 24-16 B 24-17 B 24-18 A 25-3 B 25-4 B 25-5 C 25-6 C 25-7 C 25-8 C 26-3 B 26-4 B 28-1 C 29-1 C 30-2 B 31-2 B 33-1 C 33-2 C 33-3 C 35-5 B 36-1 B 37-5 B 37-6 B 37-7 B 39-5 B 41-3 B 42-3 B 42-4 B 43-2 B 43-3 B 45-2 B 46-2 B 46-3 C 47-1 B 47-2 B 47-3 B 47-4 A 47-5 B 47-6 C 47-7 B 47-8 B

D 144526.doc -215- 201030005

47-9 B 47-10 B 47-11 B 47-12 B 47-13 B 47-14 B 47-15 B 47-17 B 47-18 B 47-19 B 47-20 B 47-21 B 47-22 B 47-23 B 47-24 A 47-25 B 47-26 B 47-27 A 47-28 A 47-29 A 47-30 B 47-32 B 47-34 B 47-35 B 47-36 B 47-37 A 47-38 A 47-40 B 47-46 C 47-47 B 47-48 B 47-49 B 47-50 A 47-51 A 47-52 B 47-53 C 47-54 B 47-55 B 47-56 B 47-57 C 47-58 B 47-59 B 47-60 B 47-61 B

144526.doc •216· 201030005

47-62 B 47-63 B 47-64 B 47-65 B 48-2 C 48-4 C 48-5 C 48-6 B 48-7 B 48-8 A 48-9 A 48-10 A 48-11 A 48-12 A 48-13 A 48-14 B 48-15 A 48-16 B 48-17 B 48-18 C 48-19 C 48-20 B 48-21 C 48-22 C 48-23 C 48-24 B 48-25 B 48-26 B 48-27 B 48-28 B 48-29 B 48-30 C 48-31 B 48-32 B 48-33 B 48-34 B 48-35 C 48-36 B 48-37 B 48-38 B 48-39 B 48-40 B 48-41 B 48-42 B 144526.doc -217- 201030005 48-43 48-44 48-45 48-46 48-47 48-48 48-49 48-50 48-51 48-52 48-53 48-54 48-55 48-56 48-57 48-58 48-59 48-60 48-61 48-62 48-63 48-64 48-65 48-66 48-67 48-68 48-69 48-70 48-71 48-76 48-77 48- 78 49- 2 49-3 49-4 49-5 49- 6 50- 4 50-5 50- 6 51- 4 52- 4 52- 5 53- 3 54- 1 cbbbcbbbbbbbbbbbbbbbbbacbccbbbbcbbbbbbabcaacc e ο 144526.doc -218- 201030005 親和力範圍：Α<0.001 μΜ，0.5<Β<0.001 μΜ，C>0.5 μΜ，DS0.5 μΜ，Ε>0.5 μΜ。 本發明不限於欲說明本發明一些態樣之實例中所揭示之 特定實施例及在本發明範疇内的功能上等效之任何實施 例。實際上，除本文所示及所描述之修正外，本發明的多 種修正亦將為热習此項技術者顯而易見且欲在隨附申請專 利範圍之範疇内。 144526.doc -219·

Claims (1)

1. 201030005 七、申請專利範園： 1.

   (R2)t 其中： Y為如下所述之環； X為： S(〇2)或〇，且兩個 所示X與標記γ之 -⑴ C(R7R8)、n(r3)、s、 ·: 皆不存在；或 (ii) C(R7)，且如χ右側之/

   環鍵聯，或如x左側之，Ίχ與三唾㈣销環上 標記㈣位置鍵聯’以形成3_8員環烧基或含有Μ個獨立 選自N、〇及S之雜原子的4_8員雜環基環，或 與標記Y之環鍵聯，或如χ左側之， t定嗣環上標記G的位置鍵聯，以形成4_8員雜環基環 含有1-3個獨立選自N、〇及8之雜原子’包括χ之氮原 子； 此外，其中顯示在X右側之，與顯示在χ左側之 ㈣N(其中R3不存在），且如又右側之,,，.··、所示X 所示X與三唑并 144526.doc 201030005 / 相互排斥； 當顯示在X左側$·、./，···、不存在時，G為C(R6)，且當 顯示在X左側之·/.、存在時，G為c; 環Y為芳^、雜芳基、雜環基或環烷基，且當顯示在χ 右側之存在時，y上之一個環原子為顯示在X右側 之該/ 的連接點，其中該芳基、雜芳基、雜環基及 環烷基各可未經取代或視情況獨立經一或多個可相同或 不同之取代基取代，各取代基獨立選自由_基、羥基、 烧基、烧氧基、CN及CF3組成之群； R可如上所述存在或不存在，且當R3存在時，R3為 Η、烷基或環烷基，其中該烷基及環烷基各可未經取代 或視情況獨立經一或多個可相同或不同之取代基取代， 各取代基獨立選自由_基、羥基、烷氧基、CN及CF3組 成之群； R1為Η、烷基、-烷基-〇R4、邊烷基、鹵烷氧基或-烷 基-CN ; πι 為 1 _ 2， t為 0-4 ; 各R2獨立選自由以下組成之群：鹵基、CN、-OR5、烷 基、齒烷基、_烷氧基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷 基、-NH2、-NH(烷基）、·ΝΗ(芳基）、-NH(雜芳基）、 -NH(環烷基）、-S-烷基、-S-芳基、-S-雜芳基、-S-環烷 基、-C(O) OH、-C(0)-NH2、-C(0)N(H)(烧基）、 _C(0)N(H)芳基、-C(O) N(H)(雜芳基）、-C(0)N(H)(雜環 144526.doc -2- 201030005 基）、-C(0)-N(H)(環烷基）、-C(0)N(烷基）2、-C(0)N(芳 基）2、-C(0)N(雜芳基）2、-C(〇)N(雜環基）2、-C(0)-N(環 烧基）2、-C(0)N(芳基）（烷基）、-C(0)N(雜芳基）（芳基）、 -C(0)N(雜環基）（雜芳基）、_C(0)N(芳基）（雜環基）、 -C(0)-N(烷基）（環烷基）、_C(0)N (環烷基）（芳基）、 -C(0)N(環烷基）（雜環基）、_NH_c(〇)_NH2、_c(〇)R5& -C(0)〇R5 ’其中該烷基、芳基、雜芳基、雜環基及環烷 基各可未經取代或視情況獨立經一或多個可相同或不同 之取代基取代，各取代基獨立選自由_基、烷基、芳 基、雜芳基、羥基、環烷基、烷氧基、-C(〇)R5、CN及 cf3組成之群； z為Η、-OR5、_C(0)OR5、烷基、烯基、炔基、環烷 基' 齒燒基、芳基或雜芳基’其中該烷基、環烷基、鹵 烧基、芳基及雜芳基各可未經取代或視情況獨立經一或 多個可相同或不同之取代基取代，各取代基獨立選自由 以下組成之群：鹵基、CN、_OR5、烷基、鹵烷基、鹵烷 氧基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、_c(〇)_NH2、 -C(0)N(H) (CH3)、-NH-C(0)-NH2、-C(0)R5 及 -C(0)〇R5 ; R4為H'烷基、芳基或雜芳基，其中該烷基、芳基及 雜芳基各可未經取代或視情況獨立經一或多個可相同或 不同之取代基取代，各取代基獨立選自由鹵基、羥基、 烷氧基、CN及CF3組成之群； R5為Η、烷基、環烷基、芳基或雜芳基，其中該烷 144526.doc 201030005 基％坑基、芳基及雜芳基各可未經取代或視情況獨立 經一或多個可相同或不同之取代基取代’各取代基獨立 選自由鹵基、經基、烧氧基、_oc(0)r4、⑶及⑶組成 之群； R6為Η、鹵基、烷基、芳基或雜芳基其中該烷基、 芳基及雜芳基各可未經取代或視情況獨立經―或多個可 相同或不同之取代基取代，各取代基獨立選自由函基、 羥基、烷氧基、CN及CF3組成之群； R7為Η、烷基、羥基或烷氧基，其中該烷基及烷氧基 各可獨立地未經取代或視情況獨立經一或多個可相同或 不同之取代基取代，各取代基獨立選自由函基、羥基、 烧氧基、CN及CF3組成之群； R8為Η、烷基、羥基或烷氧基，其中該烷基及烷氧基 各可獨立地未經取代或視情況獨立經一或多個可相同或 不同之取代基取代’各取代基獨立選自由鹵基、羥基、 烷氧基、CN及CF3組成之群； R9為Η、鹵基、烷基、環烷基、芳基或雜芳基其中 該烷基、芳基及雜芳基各可未經取代或視情況獨立經一 或多個可相同或不同之取代基取代，各取代基獨立選自 由鹵基、羥基、烷氧基、CN及CF3組成之群；及 R 為Η、函基、院基、環烧基、芳基或雜芳基、 -C(0)0H、-C(0)-NH2、-C(0)N(H)(烷基）、-C(〇)N(H)芳 基、-C(0)N(H)(雜芳基）、-C(0)N(H)(雜環基）、_c(〇t N(H)(環烷基）、-C(〇)N(烷基）2、-C(0)N(芳基）2、 144526.doc -4- 201030005 -C(0)N(雜芳基）2、-C(〇)N(雜環基）2、-C(〇)-N(環烷 基）2、-C(0)N(芳基）（烷基）、-C(〇)N(雜芳基）（芳基）、 -C(0)N(雜環基）（雜芳基）、-C(〇)N(芳基）（雜環基）、 -C(0)-N(烷基）（環烷基）、_c(〇)N (環烷基）（芳基）、 -C(0)N(環烷基）（雜環基）、_NHC(〇)_NH2、c⑼&5及 _C(〇)〇R，其中該烷基、芳基、雜芳基雜環基及環烷 基各可未經取代或視情況獨立經一或多個可相同或不同 之取代基取代，各取代基獨立選自由i基、烷基、芳 基、雜芳基、羥基、環烷基、烷氧基、-C(〇)R5、CN及 CFs組成之群； 或者，尺9與尺1()可一起形成=〇，或R9與R1G可接合形成 螺環基； P艮制條件為式I所表示之化合物排除以下化合物：

   144526.doc -5- 201030005

   144526.doc -6- 201030005

   H,C

   H3C

   H3 144526.doc 201030005

   144526.doc -8- 201030005

   144526.doc -9- 201030005

   144526.doc •10- 201030005

   144526.doc -11 - 201030005

   144526.doc -12- 201030005 a α

   144526.doc -13- 201030005

   144526.doc -14- 201030005

   144526.doc -15- 201030005 2. 3.

   如请求項1之化合物，其中χ為N，R3不存在，且如式1 'jh /g|J ···、、〜 一 ’ 所示X與環γ鍵聯，形成4-8員雜環基環， 含有1-3個獨立選自N、〇及s之雜原子，包括X之氮。

   如请求項1之化合物，其中χ為N且R3不存在，且如 左側之一 T : 所示X與三唑并嘧啶酮環鍵聯，形成4_8員 雜環基環，含有i·3個獨立選自Ν、Ο及S之雜原子’包括 4. 5. 6. 8.

   如晴求項1之化合物，其中Ri為H、烷基、烷基_〇r -烷基-鹵基、鹵烷基、鹵烷氧基或_烷基。 如叫求項1之化合物’其中t為〇或1。 如δ月求項1之化合物’其中R2為鹵基。 如。月求項1之化合物，其中R2為CN。 =衣们之化合物，其中Ζ為苯基，Μ該笨基可^ 4或视情況獨立經一或多個可相同# ^ ^ 不同之取代』 代’各取代基獨立選自由以下組成之雜·上 取 < 群.齒基、C: 144526.doc •16- 201030005 -〇r5、烷基、鹵烷基、鹵烷氧基、芳基、雜芳基、雜環 基、環烷基、-c(o)-nh2、-NH-C(〇)_NH2及-c(〇)〇r5。 9.如研求項1之化合物，其中z為噻吩基，其中該嘍吩基可 未’、’呈取代或視情況獨立經一或多個可相同或不同之取代 基取代，各取代基獨立選自由以下組成之群：鹵基、

   CN、-〇R、燒基、齒烧基、_燒氧基、芳基、雜芳基、 雜環基、環燒基、-c(〇)-NH2、_NH_c(〇)_NH2及 -C(0)〇R5。 10. —種化合物，或該化合物之醫藥. w樂學上可接受之鹽，其中 該化合物係選自由以下組成之群：

   144526.doc -17· 201030005

   201030005 ο

   144526.doc 19- 201030005

   144526.doc •20- 201030005

   144526.doc • 21 - 201030005

   144526.doc -22- 201030005

   144526.doc -23- 201030005

   144526.doc -24- 201030005

   144526.doc -25- 201030005

   144526.doc -26- 201030005

   144526.doc -27- 201030005

   144526.doc -28- 201030005

   144526.doc -29- 201030005

   144526.doc -30- 201030005

   144526.doc -31 - 201030005

   π. —種醫藥組合物’其包含有效量之至少一 J種如請求碩 之化合物及醫藥學上可接受之載劑。 12. —種醫藥組合物，其包含有效量之至少一種如請求項1〇 之化合物及醫藥學上可接受之載劑。 13_ —種治療有需要之患者之心血管疾病、代謝失調、肥 胖、肥胖相關病症、血脂異常、糖尿病、糖尿病併發 症、葡萄糖耐受異常或空腹血糖異常（impaired fasting glucose)的方法’其包含向該患者投與治療有效量之至 144526.doc -32· 201030005 少一種如請求項1之化合物。 14. 15. 如請求項13之方法，盆隹 电其'進—步包含向該患者投與有效量 之至v種其他治療劑，其中該(等)其他治療劑係選自 抗糖尿病劑或抗肥胖劑。 種抑制有需要之患者之至少一種脂肪酸結合蛋白 (FABP」）的方法，其係由投與治療有效量之如請求項 1之化合物，或該化合物的醫藥學上可接受之鹽。 ❹ 144526.doc 33- 201030005 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

   144526.doc