TW201030002A - Bicyclic compounds for the reduction of beta-amyloid production - Google Patents

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Lorin A Thompson Iii
Kenneth M Boy
Jason M Guernon
Mendi A Higgins
Jianliang Shi
Yong-Jin Wu
Yunhui Zhang
John E Macor
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Bristol Myers Squibb Co
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Description

201030002 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本揭不内容係關於使用作為尽類殿粉蛋白肤⑽)產生之 抑制劑之化合物，以治療阿耳滋海默氏病_及其他與尽 類殿粉蛋白產生有關聯症狀之方法。此揭示内容進一步關 於包含此等化合物之醫藥细合物。 本申請案係主張2009年1月16日提出申請之美國臨時申 請案序號61/145,319之權益。 【先前技術】 阿耳滋海默氏病（AD)為一種進行性神經變性疾病，其係 以記憶喪失開始’且進展至包括嚴重認知力減弱、改變行 為及降低運動神經功能(Gmndman，M等人，㈣一(綱) 61 : 59-66 ; Walsh，D.M.等人，#，經元（2_ 糾：181193)。這是 最常見之癡呆症形式’且代表第三種主要死亡原因，位在 心血管病症與癌症之後。AD之成本是非常大的，且包括病 心與豕人之痛苦及病患與看護者之喪失生產力。會有效預 防AD或逆轉臨床徵候及其從屬病s生料之治療藥品目 前不可取得。 關於癡呆病患之AD之明確診斷需要於屍體剖檢時，神經 斑點與神經原纖維纏結之數目與定位之組織病理學評估 (關於阿耳滋海默氏病死後診斷之一致看法建議#似⑺况^ ㈣（1997) 18 : S1-2)。類似改變係在具有三染色體21 (D〇wn 氏徵候簇）之病患中被發現。斑點主要係包含片類澱粉蛋白 (A奶肽，其係以下述方式形成，類澱粉蛋白先質蛋白質 145649 201030002 (APP)被沒-位置APP-分裂酵素（BACE)之逐步蛋白分解性分 裂，以產生N-末端，及被r-分泌酶之分裂，以產生C-末端 (Selkoe, D.J.，如/ (2001) 81 : 741-766)。r-分泌酶為跨膜蛋 白質複合物，其包含尼卡斯林(Nicastrin)、Aph-l、及初 老素-1 (PS-1)或初老素-2 (PS-2) (Wolfe, M.S.等人，Sdence (2004) 305 : 1119-1123)。咸認PS-1與PS-2包含7-分泌酶之催化位置。
AyS40為所合成A0之最豐富形式（80-90%)，然而A02係與 AD發病原理最緊密地連結。特定言之，在會導致AD之稀 少、家族性形式之APP、PS-1及PS-2基因中之突變’係意謂 八/342聚集體為主要有毒物種饮11^，0.：[”/%咖//^.，（；2001) 81 : 741-766)。目前証據指出寡聚合、原纖維及胞内A^42係 在疾病過程上扮演一項重要角色（Cleary，J.p.等人，7 (2005) 8 : 79-84)。會形成A)S42之酵素（譬如T-分泌酶）之抑制 劑，係表示關於治療AD之潛在改善疾病之治療劑。 証據指出藉由抑制7-分泌酶減少腦部含量可防止AD 之展開與進展（Selkoe，D.尸/明幻/. /?ev.(2001) 81 : 741-766 ; Wolfe, M·， /. Med. C/iem. (2001) 44 : 2039-2060)。關於 Αθ 在其他疾病上之 角色，有出現之數據’包括溫和認知力減弱（MCI)、Down氏 徵候簇、大腦類澱粉蛋白血管病（caa)、具有Lewy氏體之癡 呆症（DLB)、肌萎縮性側索硬化（ALS-D)、包涵體肌炎仰的 及與老化有關聯之斑點變性。會抑制T-分泌酶且減少A万產 生之化合物，可有利地用以治療此等或其他A分依賴性疾 病。
AyS之過量產生及/或降低之清除會造成CAA (Tha1，D.等 145649 201030002 人，/. iVewrapai/i.及/?. iVeMro. (2002) 61 : 282-293)。在此等病患中， 血管類澱粉蛋白沉積物會造成血管壁之退化與動脈瘤，其 可負責年長病患中之10-15%出血性中風。如於AD中，在使 Ay5編碼之基因上之突變會導致CAA之早期展開形式，被稱 為大腦出血伴隨著Dutch型之澱粉樣變性病，且表現此突變 蛋白質之老鼠會發展類似病患之CAA。減少AyS含量之化合 物可降低或預防CAA。 DLB係以視幻覺、妄想及巴金生氏徵候簇作為表象。令 人感興趣的是會造成A/S沉積物之家族性AD突變亦可造成 Lewy 氏體與 DLB 病徵（Yokota，0.等人，Acta (BerZ) (2002) 104 : 637-648)。再者，偶發DLB病患具有類似AD中之A yS 沉積物（Deramecourt，V·等人，βψ iVeMro/ (2006) 65 : 278-288)。以此資料為基礎，A0同樣地會驅動DLB中之 Lewy氏體病理學疾病，因此會減少含量之化合物可降低 或預防DLB。 大約25%之ALS病患具有顯著癡呆症或失語症（Hamilton， R_L.等人，Acte (价/-/) (2004) 107: 515-522)。多數（~60%) 此等病患，被稱為ALS-D，含有泛素陽性包涵體，其主要係 由 TDP-43 蛋白質所組成（Neumann, M.等人，(2006) 314 : 130-133)。約30%之ALS-D病患具有類澱粉蛋白斑，與造成其 礙呆症之 A/S — 致（Hamilton, R.L.等人，Acto WeMropai/ioi (Be (2004) 107 : 515-522)。此等病患可以類澱粉蛋白照影劑確認， 且可有效地藉由會減少A/5含量之化合物治療。 IBM為骨骼肌之稀少、與老化有關聯之變性疾病。在轉 145649 201030002 基因老鼠中，Αθ沉積物於IBM肌肉中之出現及該疾病數方
面藉由引導APP過度表現至肌肉之重現’係支持AyS在IBM 上之角色（回顧於 Murphy, M.P 等人，iVewraZogy (2006) 66 : S65-68 中）。會減少含量之化合物可降低或預防IBM。 在與老化有關聯之斑點變性中，A0係經確認為隱結之數 種成份之一，其係為位於視網膜色素上皮（RPE)下方之胞外 沉積物（Anderson, D.H.等人，Exp 尺烈（2004) 78 : 243-256)。最 近之研究已在老鼠中証實於與斑點變性間之可能連結 (Yoshida, T.等人，J /wve5i (2005) 115 : 2793-2800)。在 A 冷沉積❿ 與核上白内障上之增加已被發現於AD病患中（Goldstein，L.E. 等人，Lancei (2003) 361 : 1258-1265)。會減少A沒含量之化合物 可降低或預防與老化有關聯之斑點變性。 以凹口發出訊息在腫瘤發生上之角色為基礎，會抑制r- 分泌酶之化合物亦可作為治療劑用於治療癌症（Shih，I_-M.等 人，痛症坪克（Cancer Researc/i) (2007) 67 : 1879-1882)。 一種減少A/3含量之邏輯途徑係為阻斷分泌酶之作用。一美 〇 種補充途徑係為藉由某些化合物之作用，選擇性地減少A/3 1-42之產生，該化合物係用以導引APP之7*-分泌酶所媒介之 分裂，以替代地產生A石之較短形式。此等較短形式顯示較 不容易聚集，且A/S較短形式之溶液係比A/91-42之溶液較不 具神經毒性（參閱 Barten, Donna M. ; Meredith, Jere E·, Jr. ; Zaczek, Robert； Houston, John G. ； Albright, Charles F. Drugs in R&D (2006), 7(2), 87-97)。因此，會選擇性地減少A石1-42產生之化合物及其醫 藥組合物係為會防止來自A点過度產生之傷害之有利藥 145649 201030002 劑，且可用於治療阿耳滋海默氏病、Down氏徵候簇、CAA 與包涵體肌炎、DLB及其中A/5被過度產生之其他病症。 【發明内容】 於本揭不内容之第一方面，係提供式（I)化合物 (I)， 或其藥學上可接受之鹽，其中 A為五-或六-員雜芳族環，含有一至三個獨立選自氮、氧 及硫之雜原子；其中該雜芳族環係視情況被一或兩個基團 取代，取代基選自_基、鹵基Ci6烷基、羥基、胺基、q 6 烷氧基及Ck烷基； B係選自笨基與吡啶基，其中苯基與吡啶基係視情況被 一或兩個取代基取代，取代基獨立選自c^6烷氧基、Cl_6
烧基' C"烧胺基-Cl_6燒氧基、氰基、胺基_CH 烧氧基、鹵基、_基％烧氧基、齒基q 6院基、羥基、甲 鲁胺基及胺基； D係選自
H5649 201030002
其中$ ’表示對母分子之氮原子之連接點，而， 表示對 E部份基團之連接點；
Ra係選自氫、（V6烷基、0^6烷氧基、羥基、— 脸其、田 〜^胺基、 胺基甲胺基及节胺基，其中羊基之苯基部份係視情況被 、一或三個取代基取代，取代基獨立選自Cl 6烷
C 烷氧基、氰基、齒基、函基Ci6燒氧基及齒基 1 6 各R係獨立選自氫、Cl.6烧氧基、Ci 6烧基 脸A 6况胺基、 土 1 -6 一炫*胺基、_基、經基；及 ， 其中η為0或1，且，，/”表示對該環之連接點； ^為匸^烷基；及
Ε係選自Cl_6烧基、q·6環烷基、苄基、笨基及含有一或 兩個氮原子之五-至六_員雜芳族環，其中笨基、T基之苯 基部份及雜芳族環係各視情況被一、二或三個取代基取代， 取代基獨立選自Cl.6烧氧基、Ci 6絲、Ci 6烧基續酿基、 氰基、齒基、處基q—6院氧基、鹵基Ci ό烧基磺醯基、鹵基 Cl-6院基及含有一、二或三個氮原子之五員雜芳族環，其 中雜芳族環係視情況被—個Ci6烷基取代。 :第方面之第項具體實施例中，本揭示内容係提供 式(I)化合物或其藥學上可接受之鹽，其中A係選自咪攻基' 145649 201030002 異可唑基、噚一唑基、吡唑基、嗒畊基、吡啶基及三唑基； 其中各係視情況被—個選自減、i基q.6烧基及Ch烧基 之基團取代。 於第一方面之第二項具體實施例中’本揭示内容係提供 式①化合物或其藥學上可接受之鹽，&中B係選自笨基與 峨咬基，纟中苯基與吹唆基係視情況被-或兩個獨立選自 Q — 6烷氧基、氰基及南基之取代基取代。
於第-方面之第三項具體實施例中，本揭示内容 式(I)化合物或其藥學上可接受之鹽，其中D係選自 ’、
,RZ
0 及
其中？"表示對母分子之氮原子之連接點，而 Έ”部份基團之連接點； 表示對 R係選自氫、c^6烷基、羥基、胺基及苄胺基， 基之苯基部份係視情況被-個i基取代； 其中: 各妒係獨立選自氫、Cl_6烧氧基、Ci 6烧基 胺基、ci-6二烧胺基、由基、經基；及 、6'元胺基 145649 201030002
其中η為〇或1，且〆表示對該環之連接點；及 ^為^…烷基。 於第一方面之第四項具體實施例中，本揭示内容係提供 式（I)化合物或其藥學上可接受之鹽，其中Ε係選自匸16烷 基、芊基、苯基、吡唑基、吡啶基，其中苯基、苄基之苯 基部份、吡唑基及吡啶基係各視情況被一、二或三個取代 基取代，取代基獨立選自Cij烷氧基、Cl6烷基磺醯基、氰 基、齒基、齒基C!·6烷氧基、_基。6烷基磺醯基、咪唑基、 P比。坐基及二嗤基’其中咪唾基、p比唾基及三唾基環係視情 況被一個Ci _ 6烧基取代。 於第一方面之第五項具體實施例中，本揭示内容係提供 式（I)化合物或其藥學上可接受之鹽，其中 A係選自咪唑基、異噚唑基、噚二唑基、吡唑基、嗒畊 基、峨咬基及三唑基；其中各係視情況被一個選自_基、 鹵基C〗·6烷基及c!_6烷基之基團取代。 B係選自苯基與吡啶基，其中苯基與吡啶基係視情況被 一或兩個獨立選自Cl_6烷氧基、氰基及鹵基之取代基取代； D係選自
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飞，，邛广其表不對母刀子之氮原子之連接點’而”《,表-m • σΡ伤基團之連接點； 表不對 二：自氫、Q·6燒基、經基、胺基及爷胺基…; 暴之本基部份係視情況被一個鹵基取代； -甲丁 /Rb係獨立選自氫、CH烷氧基、Ch烷基、Ci6烷胺其. 月女基、〇卜6二院胺基、_基'經基；及 Q)n 其中η為，且表示對該環之連接點； φ ^為^·6烷基；及 E係選自q g烧基、字基、苯基、p比嗤基、峨咬基，其中 苯基、苄基之苯基部份、吡唑基及吡啶基係各視情況被一、 二或三個取代基取代，取代基獨立選自Ci 6烷氧基、Ci 6 烷基磺醯基、氰基、i基、自基6烷氧基、]|基(^_6烷基 確醯基、咪嗤基、p比唑基及三唑基，其中咪哇基、p比唑基 及三唑基環係視情況被一個（^_6烷基取代。 於第六項具體實施例中’本揭示内容係提供式（I)化合物 或其藥學上可接受之鹽，其中 145649 -11 - 201030002 A係選自咪唑基與：. —坐基，其中各係視情況被一個選自 鹵基與C卜6烷基之基圏取代。 、 8係選自苯基與吡啶基，坌中 _ ^ . w A ，、中本基與吡啶基係视情況被 或兩個獨立選自£ p| Λ» „ I烷氧基、氰基及齒基之取代基取代. D係選自 代，
-中表不對母分子之氮原子之連接點，而表示對❹ Έ”部份基團之連接點；
Ra係選自氫與Cij烷基； 各Rb係獨立選自氫、c烷菫 1-6沉軋基、Cb6烷基、胺基、cl 6 烷胺基' Cl·6二烷胺基、鹵基、羥基； E係選自苯基、吡啶基及吡唑，其中苯基與雜芳族環係 各視情況被…二或三個取代基取代，取代基獨立選自CM 烷基：。卜6烷氧基、氰基、-基 '-基q 6烷氧基。 於第二方面，本揭示内容係提供式（I)化合物 ©
As〇 (i), 或其藥學上可接受之鹽，其中 A為五-或六-員雜芳族環，含有一至三個獨立選自氮、氧 及硫之雜原子，其巾該雜芳族環係視情況被—或兩個基團 取代，取代基選自函基、齒基^烧基、經基、胺基、Ch 烷氧基及（^_6烧基； 145649 -12- 201030002 B係選自苯基與毗啶基，其中苯基與吡啶基係視情況被 一或兩個取代基取代，取代基獨立選自Ci6烷氧基、c 烧基、Cu烧胺基-Ck烧氧基、氰基、Cu二烧胺義c 烷氧基、函基、鹵基Ci·6烷氧基、幽基Ci_6烷基、羥基、甲 胺基及胺基； D係選自
^ ”表示對”E”部份基團之連接點；
Ra係選自氫、q — 6烷基、q·6烷氧基、羥基、二甲胺基、 胺基、甲胺基及苄胺基，其中苄基之苯基部份係視情況被 一、二或三個取代基取代，取代基獨立選自Ci烷基、 ^ ^1 - 6 烷氧基、氰基、鹵基、鹵基C! — 6烷氧基及鹵基(：卜6烷基； R係選自氫、c!·6烷胺基、胺基、q·6二烷胺基、齒基及 羥基；且 E係選自Ci·6炫基、〇4_6環烧基、爷基、苯基及含有一或 兩個氮原子之五-至六-員雜芳族環，其中苯基、苄基之苯 基4伤及雜芳族環係各視情況被一、二或三個取代基取 代，取代基獨立選自C1_6烷基、c16烷氧基、氰基、齒基、 齒基q·6烷氧基及豳基Ci 6烷基。 145649 -13- 201030002 於第三方面，太姐_ + 治療對係提供一種醫藥組合物，用於 治療上右纷县 產生具回應性之病症，其包含 著筚學上，<式(1)化合物或其藥學上可接受之鹽，伴隨 者樂學上可接受之载劑或稀釋劑。 隨 物本揭示内容係提供一種在有需要之哺乳動 法中^對減少_澱粉蛋白肽產生具回應性之病症之方 或其二t對該：乳動物投予治療上有效量之式(ι)化合物 中，、:、可接受之鹽。於第四方面之第—項具體實施例 、、w二病症係選自阿耳滋海默氏病（ad)、Down氏徵候竊、 ’皿和過知力減弱筒)、大腦類澱粉蛋白血管病(CAA)、具 有Lewy氏體之癡呆症（DLB)、肌萎縮性側索硬化⑽切、包 涵體肌X (IBM)、與老化有關聯之斑點變性及癌症。於第四 方面之第：項具體實施财，該病症係選自阿耳滋海默氏 病編氏徵候蔡。於第三方面之第二項具體實施例中， 該病症為阿耳滋海默氏病。 麵 本揭示内容之其他方面可包括本文中所揭示具體實施例 之適當組合。 又其他方面與具體實施例可在本文所提供之說明中發 現0 於本文中，本揭示内容之說明應與化學鍵結之定律與原 理一致地解釋。於一些情況中，可能必須移除氫原子，以 順應任何特定位置上之取代基。 應明瞭的是，被本揭示内容所涵蓋之化合物係為對於作 為藥劑使用為適當安定者。 145649 -14- 201030002 所意欲的是任何取代基或變數在—個分子 處之定義’係與其在該分子中別處 本揭示内容之化合物中，其中D為 Rb 一 x刀丁 τ刎慝之疋義無關。例如，在
兩個Rb基團之每一個可為相同或不同。 =本專利說明書中引述之專利、專利申請案及文獻 參考資料，均以其全文併於本文供參考。在不一致之情況 中，本揭示内容，包括定義，將佔優勢。 除非另有述及’否則本揭示内容之所有芳基、環懷基及 雜環基可如其個別定義之每一個中所述經取代。例如，芳 絲之方基部份可如”芳基，，術語之定義中所述經取代。 於-些情財，在任何較基目巾之 團之敘述之前表示。例如，，，肩基 數係在該基 古一 +丄加* 卜6坑乳基一詞表示含 •有或，、個奴原子之鹵烷氧基。於此等指稱存/夕株.、 其係先行於此處所含有之所有其他定義。 s况下， 於本文中使用之單數形式”一個，，、” 一種及” 複數指稱，除非内文清楚地另有指述。 糸匕括 於本文中使用之"烷氧基"一詞，作 母分子部份基團之烧基。 係^過氧原子連接至 山於本文中使用之·，院基”-詞，係指街生自含有—至十個 敌原子之直鏈或分枝鏈飽和烴之基團。 於本文中使用之"烧胺基，，-詞，係指娜，其中^為院 145649 201030002 基。 於本文中使用之"烷胺基烷氧基，，一詞， eJ ’係指經過烷氧基 連接至母分子部份基團之烷胺基。 於本文中使用之"烷基磺醯基”—詞，仫4t, J係指經過磺醯基連 接至母分子部份基團之烷基。 於本文中使用之”胺基"一詞，係指_NJJ2。 於本文中使用之"苄胺基"一詞，係指_NHCH2ph。 於本文中使用之"氰基”一詞，係指_CN。 於本文中使用之”環烷基” 一詞，係指1古_ s， 1曰/、有二至十四個碳 原子與零個雜原子之飽和單環狀烴環系统。 於本文中使用之"二烧胺基”一詞’係指_NRXRy，其中RX 與Ry各為烷基。 ' 於本文中使用之"二烷胺基烷氧基”—甸，及> ’係指經過烷氧 基連接至母分子部份基團之二烷胺基。 於本文中使用之"二甲胺基"一詞，係指_N(CH3)。 於本文中使用之”鹵基”與"鹵素”術語，係指3f2、α、价 及ι。 於本文中使用之’’ i烧氧基"一詞’係指經過氧原子連接 至母分子部份基團之鹵烷基。 於本文中使用之”鹵烷基” 一詞，係指被_、_ 一上 —、二或四 個鹵原子取代之烧基。 於本文中使用之"鹵烷基磺醯基” ~詞，俦扣e、ra # * # J 你耘經過磺醯基 連接至母分子部份基團之函烷基。 於本文中使用之”羥基”一詞，係指-OH。 145649 -16 * 201030002 於本文中使用之”甲胺基”一詞，係指_NHCH3。 於本文中使用之”磺醯基”一詞，係指_s〇2_。 應明瞭的是，揭示内容係涵蓋所有立體化學形式或其混 合物，其具有減少尽類澱粉蛋白肽產生之能力。 八作 本揭示内容之某些化合物亦可以可分離之不同安定構形 之形式存在。由於環繞不對稱單鍵之限制旋轉，例如由於 位阻或環應變，所致之扭轉不對稱性，可允許不同構形異 ❿構物之分離。本揭示内容包括此等化合物之各構形異構；勿， 及其混合物。 本揭示内容之某些化合物可以兩性離子性形式存在，且 本揭示内容包括此等化合物之各兩性離子性形 合物。 具屁 其: = = :上時’治療上有效量之式①化合物，以及 以醫L人&之鹽，可以原始化學品投^，活性成份可 醫樂〜物呈現。因此，揭示内容進—步提供醫藥組合 物，其包含治療上有效量之式①化合物或其藥學上可接典 :鹽，及-或多種藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形二 式①化合物及其藥學上可接受之鹽均如上述。載劑、稀釋 =賦_必須是可接受的，其意義是可與此配方之= 一目今且不會有害於其接受者。根據本揭示内容之另 一方面，亦提供—種製備醫藥配方之方法，其包 化。物或其藥學上可接受之鹽與一或多種接： 載劑、稀釋劑或賦形劑混合。 了接又之 :、、、達成化療效果之式！化合物之劑量將不僅依—些因素， 145649 -17- 201030002 T如病患之年齡、體重及性別與投藥模式，而錢 _ΑΡ減少程度及被使用於 ^ ^ ^ ^ _刀疾病之特疋病症之特定化 α物！效而定。亦意欲涵蓋的是特定化合物之治療與劑量 可以單位劑型投予，且該單位 “、 平伹劑型係據此由熟諳此藝者調 整’以反映出活性之相對程度。關於欲被採用之特 (與每天欲被投予之次數)之決定係在醫師之判斷内，且可 藉由調節對本發明特定情況之㈣而改變， 治療效果。 ϋ所要之 對於患有或可能患有如本文中所述與⑽產生有關聯❹ 任何症狀之哺乳動物（包括人類）之式Τ化合物或其醫藥組 合物之適當劑量，當以非經腸方式投予時，一般而t，曰 服劑量為約0.05毫克/公斤至約1〇毫克/公斤，且較佳為約 0.1至2毫克/公斤。對於口服投藥，劑量可在約〇1至約乃 毫克/公斤，且較佳為(^至川毫克/公斤體重之範圍内。活 性成份較佳係以相等劑量一天投予一至四 : 八 但疋，係經 宿主之最適宜劑量為止。根據良好臨床實務，較佳係在會 產生有效抗類澱粉蛋白作用，而不會造成任何有害或不利 副作用之濃度含量下投予本發明化合物。但是，應明瞭的 是’實際上投予之化合物量將由醫師作決定，依照有關聯 之情況，包括欲被治療之症狀、被投予化合物之選擇、所 選擇之投藥途徑，個別病患之年齡、體重及 w〜 Μ及病 患徵候之嚴重性。 醫藥配方可適合藉任何適當途徑投藥，例如藉由口腔（包 常投予小劑量，並逐漸增加劑量，直到測^對於治療中
Q 145649 18 201030002 舌下或經皮）、
括面頰或舌下）、直腸、鼻、局部（包括面頰 陰道或非經腸（包括皮下 胸骨内、鞘内、病灶内、 此種配方可藉製藥學技藝上已知之任何方法製成，例如經 由使活性成份與載劑或賦形劑產生結合。 可呈現為不連續單位，譬如 適合口服投藥之醫藥配方， 膠囊或片劑；粉末或顆粒；在水性或非水性液體中之溶液 或懸浮液；可食用泡沫物或起泡奶油；或油在水中型液體 乳化液或水在油中型乳化液。 例如，對於呈片劑或膠囊形式之口服投藥而言，可將活 性藥物成份與口服、無毒性藥學上可接受之惰性载劑併 用，譬如乙醇、甘油、水等。粉末係經由將化合物粉碎成 適當微細大小，並與經類似方式粉碎之醫藥載劑混合而製 成’該載劑譬如可食用之碳水化合物，例如澱粉或甘露醇。 矯味、防腐、分散及著色劑，亦可存在。 膠囊係經由製備如前述之粉末混合物，並裝填已形成之 明膠外殼而製成。助流劑與潤滑劑，譬如膠態二氧化矽、 滑石、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣或固態聚乙二醇，可在裝填作. 業之前被添加至粉末混合物中。亦4添加崩解或促溶劑， 譬如瓊脂、碳酸鈣或碳酸鈉，以在膠囊被攝食時改良藥劑 之利用性。 再者，當想要或必要時，適當黏合劑、潤滑劑、崩解劑 及著色劑亦可被掺入混合物中。適當黏合劑包括澱粉’明 膠，天然糖類，譬如葡萄糖或分乳糖’玉米增甜劑’天然 145649 •19· 201030002 與合成膠質，譬如阿拉伯膠、西黃蓍樹膠或海藻酸鈉，羧 甲基纖維素、聚乙二醇等。在此等劑型中使用之潤滑劑， 包括油酸鈉、氣化鈉等。崩解劑係包括但不限於澱粉、曱 基纖維素、壤月曰、膨土、三仙膠(xanthan职却等。片劑係以 例如下述方式調配而成，製備粉末混合物，粒化或結塊， 添加潤滑劑與崩解劑，並壓製成片劑。粉末混合物係以下 述方式製成’將適當地經粉碎之化合物與如上述之稀釋劑 或土料展α且視情況使用黏合劑，譬如叛曱基纖維素、 海藻酸鹽、明膠或聚乙稀基四氫峨嘻酮，溶解阻滯劑，譬_ 如石蠟，吸收加速劑，譬如四級鹽及/或吸收劑，譬如膨土、 门嶺土或磷酸一鈣。粉末混合物可經造粒，其方式是以黏 。齊1 ·#如糖聚、》殿粉糊、阿拉伯膠黏液，或纖維素或聚 合物質之溶液濕化，並強制經過篩網。作為粒化之一種替 代方式，可使粉末混合物流動經過片劑機，且其結果是不 π全形成之結塊被破碎成顆粒。此等顆粒可藉由添加硬脂 酸、硬脂酸鹽、滑石或礦油而被潤滑，以防止黏附至形成 片劑之孔模。然後’將已潤滑之混合物壓縮成片劑。亦可® 將本揭示内容之化合物與自由流動惰性載劑合併，並直接 壓縮成片劑，而未進行經過粒化或結塊步驟。可提供透明 或不透明保護塗層’包括蟲膠之密封塗層、糖或聚合物質 之塗層及蠛之拋光塗層。可將染料添加至此等塗層中，以 區別不同單位劑量。 口服流體’譬如溶液、糖漿及酏劑，可以劑量單位形式 製成’以致特定量係含有預定量之化合物。糖衆可經由使 145649 -20- 201030002 化合物溶解於適當橋味水溶液中而製成’而酏劑係經由利 用無毒性媒劑而製成。增溶劑與乳化劑，譬如乙氧基化異 硬脂基酵類與聚氧化乙烯花楸醇醚類，防腐劑，矯^添加 劑，譬如薄荷油或天然增甜劑或糖精或其他人造增甜劑 亦可添加。 在適當情況下’供口服投藥狀劑量單位配方可經微包 膠。亦可製成此配方以延長或持續釋出，例如經由將微粒 子物質塗覆或包埋在聚合體、蠟或其類似物中。 式(I)化合物及其藥學上可接受之鹽亦可以微脂粒傳輸系 統形式投藥，譬如小單層狀泡囊、大單層狀泡囊及多層狀 泡囊。微脂粒可製自多種磷脂類’譬如膽固醇、硬脂基胺 或磷脂醯膽鹼。 式（I)化合物及其藥學上可接受之鹽，亦可利用單株抗體， 作為化合物分子所結合之個別載體，進行傳輸。化合物亦 可與作為可成為標的藥物載體之可溶性聚合體結合。此種 0 聚0體可包括聚乙烯基四氫吡咯酮'哌喃共聚物、聚羥基 丙基F基丙烯酿胺紛'聚經基乙基天門冬胺酿胺盼或被標 櫚醢基殘基取代之聚氧化乙烯聚離胺酸。再者，此等化合 物可結合至可用於達成藥物受控釋出之生物可降解聚合體 種類，例如聚乳酸、聚e _己内g旨、聚經丁酸、聚原酸g旨、 聚縮經、聚二氫喊喃、聚氰基丙烯酸酯及水凝膠之經交聯 或兩性嵌段共聚物。 適合經皮投藥之醫藥配方可以意欲保持與接受者之表皮 密切接觸歷經長期時間之不連續貼藥呈現。例如，活性成 145649 -21 - 201030002 份可藉由離子電滲療法，自貼藥傳輸，如一般性地描述於 醫藥研究，3(6)，318 (1986)中者。 適合局部投藥之醫藥配方，可被調配成軟膏、乳膏、懸 浮液、洗劑、粉末、溶液、糊劑、凝膠、噴霧劑、氣溶膠 或油類。 對眼睛或其他外部組織例如嘴巴與皮膚之治療，較佳係 將此等配方以局部軟膏或乳膏塗敷。當被調配在軟膏中時， 活性成份可與石蠟或水可溶混軟膏基料一起採用。或者， 活性成份可與油在水中型乳膏基料或水在油中型基料—起 調配在乳膏中。 適合局部投予眼睛之醫藥配方係包括眼藥水，其中活性 成份係被溶解或懸浮於適當載劑中，尤其是水性溶劑。 適合局部投予嘴巴中之醫藥配方包括錠劑、軟錠劑及漱 口水。 人 週合置腸投 、 卞哪别主况。 適合鼻投藥之醫藥配方，其中載劑為固體係包括— 粉末，其係以其中服用鼻粉之方式投予，t即從 近鼻子之粉末容^ ’藉由快速吸人經過鼻通路。其 為液體，以鼻喷霧劑或鼻滴劑投藥之適當配方，勺、 成份之水性或油溶液。 ’ I括活 粒子粉劑或霧劑， 氣溶膠、霧化罐或 適合藉吸入投藥之醫藥配方包括微細 其可利用各種類型之經計量之劑量加壓 吹藥器產生。 適合陰道投藥之醫藥配方可以陰道拴劑 、棉塞 乳膏、 145649 -22- 201030002 凝膠、糊劑、泡珠物或嘴霧配方呈現。 適口非&腸投藥之醫藥配方包括水性與非水性無菌注射 溶液，其可含有抗氧化劑、緩衝劑、制菌劑及使得配方盘 所忍欲接受者之血液等渗之溶質；及水性與非水性無菌懸 #液’其可包含懸浮劑與增稠劑。此等配方可被呈現於單 位劑量或多劑量容器中，例如密封安瓶瓶與小玻瓶，且可 被儲存於冷;束乾燥（减乾）條件下，在即將使用之前，只需 籲:添加無菌液體載劑例如注射用水即可。臨時注射溶液與 懸洋液可製自無菌粉末、顆粒及片劑。 應明瞭的是’除了特別於上文提及之成份以外，配方可 1 a ,、他&用於此項技藝中之藥劑，關於討論中之配方類 型，例如適於口服投藥者可包含矯味劑。 本揭示内容現在將伴隨著某些具體實施例描述，此等實 2例並非意欲限制其範圍。反之，本揭示内容涵蓋所有替 代方式、修正及等效事物，其可被包含在請求項之範圍内。 ❹因此’下述實例，其包括特殊具體實施例，係說明本揭示 内容之-項實施，應明瞭的是，實例係為達說明某歧具體 實施例之目的，且被提出以提供咸認係為最有用且易於睁 解其程序與概念方面之說明者。 本申請案之化合物可使用下文所述之方法，以 :化學技藝中已知之合成方法，或如熟諳此藝者所明瞭之 其變型進行合成。較佳方法包括但不限於下文所述者。本 =所引用之所有參考資料，均據此以其全文併於本文供 145649 -23- 201030002 係^1=可使用此段落中所述之反應與技術製備。反應 達成二• 劑與物質之溶劑中進行，且適用於欲被 睁的曰變。而且，在下文所述合成方法之說明中，應明 :的=所有提出之反應條件，包括溶劑之選擇'反應大 溫度、實驗期間及處理程序，均經選擇為對該反 之條件’其應易被熟諸此藝者所明瞭。熟諳有機 5成技藝者應明瞭的是’存在於此分子不同部份上之官能 須可與所提出之試劑及反應相容。對於可與反應條 目♦之取代基之此種限制，係為熟請此藝者所立即明瞭❻ 的，且於是必須使用替代方法。 藐可用以合成本揭示内容之化合物之起始物質係為熟諸此 π者所已知，且可容易地製造或為市購可得。 提供下文所提出之下述方法係為達說明目的，並非音欲 限制請求項之範圍。應明瞭的是’可能必須製備此難合 物’日其中官能基係使用f用保護基保護，然後移除保護基， 保護基之細節係為熟諳此藝者所已知 於本申睛案中，包括特別是在下文說明性圖式與實例中 所使用之縮寫’係為熟諳此藝者所習知。所使用之一些縮 寫如下： 於本專利說明書與實例中所使用之化學縮寫係定義如 下.NaHMDS"表示鈉雙（三甲基矽烷基）胺；”DMF”表示N，N —甲基甲醯胺；’'Me〇H"表示甲醇；，，NBS”表示N-溴基琥珀醯 亞胺；”Ar”表示芳基；”聊表示三敗醋酸；，，LAH"表示氣化 乂提供本揭不内容之化合物。關於使用根據本揭示内容之 參 145649 -24- 201030002 鋰铭；"BOC”表示第三_丁氧幾基，” DMS〇”表示二甲亞颯； ”h"或"hr”或’’hrs”表示小時；，，rt"表示室溫或滯留時間⑺文將 指述）；w表示分鐘；，，Et0Ac”表示醋酸乙輯；"τΗρ"表示 四氫呋喃；’’EDTA”表*乙二胺四醋酸；”Et2〇”表示乙醚； "DMAP"表示4-二甲胺基，比0定；，，DCE，•表示以二氣乙烧；，acn" 表不乙腈；"DME"表示1，2-二f氧基乙烧；，，H〇Bt”表示】經基 苯并三唑水合物；”DIEA”表示二異丙基乙胺，，,Nf”表示 CF3(CF2)3S02-; "TMOF”表示原曱酸三甲g旨；ΜτβΕ表示甲基 第三-丁基醚；”腑’表示乙醇；，’DCM”表示二氣甲烷；及 ”TsOH”表示對-甲笨續酸。 可用於製造本揭示内容化合物之方法之實例係示於圖式 1-13中。圖式1_3係概述關於合成標題化合物製備中所使用 之經取代苯胺片段之不同途徑。如圖Si中所示，多種經取 代之雜環1，包括但不限於1H_咪唑、4_甲基-ih咪唑、4氣 基-mu 4仁氟甲基)_1H+坐，可在驗性條件下被添加 _至經取代之氣·或氟基硝基芳環2中，包括㈣限於2氣基 W基苯甲㈣’以提供雜芳基取代之硝基芳環3。化合物3 使用試劑包括酸性媒質中之鐵之還原作用，或催化氯化作 用’採用觸#，譬如鈀/碳或熟諳此藝者已知之其他觸媒， 係獲得經取代之苯胺4。雖然圖Si係說明4(m•咪唑小基） 苯胺4之製備’但熟諳此藝者應明瞭此方法可廣泛地應用於 其他4-雜芳基苯胺之合成，包括但不限於種種經取代之 4-(lH-l，2,4-三唑小基）苯胺與4_(1H_U，3_三唑小基）苯胺。此外， 可使用經取代之硝基吡啶替代式2硝基芳環，最後提供胺基 345649 -25- 201030002 -取代之p比啶類。
關於產生經取代苯胺之其他程序係倚賴芳基画化物或雜 芳基齒化物之鈀催化偶合至二羥基硼烷（Suzuki偶合反應）。 如圖式2中所示，聯芳基苯胺10與11及其硝基先質8與9可 、’’呈由芳基或雜芳基二羥基蝴烧酯類5與7之個別偶合至經 取代芳基鹵化物6 (包括1-溴基-2-甲氧基_4_硝基苯）而產生。 或者’偶合配對物可被逆轉，如圖式3中所示，其中芳基鹵 化物12或雜芳基_化物14之偶合至硝基芳環13之二羥基硼 烧醋’係個別產生經取代之硝基芳環8與9。 圖式2
^ri-£X
145649 -26- 201030002
R,i
iH2N-°-S
鳙 此等-般反應圖式係意欲作為一般反應方法之說明，其 係间度地I許多種官能基’且此等方法並不限於圖式2與3 +所不之特疋結構。熟諳此藝者亦將明瞭類似方法，包括 芳基或雜芳基鹵化物與芳基或雜芳基錫烷之stiUe偶合，亦 為優越方法’以製備必要苯胺或其确基先質。 關於式（I)化合物合成所需要之官能基化羧酸類，可使用 對熟諳此藝者之標準文獻方法獲得。在一種變型中，可使 易於取得之苯基醋酸14在鹼性條件下，以氣基碘基烷類進 •行單烷基化，以提供官能基化酸類15 (圖式4)。烯烴-取代 之羧酸類16可在以稀丙基函化物，譬如3_溴丙烯之烷基化 作用後，製自苯基醋酸14。以類似方式，官能基化雜芳基 醋酸與烷酸可藉由雜芳基醋酸或烷酸以μ碘基_4氯基丁 燒、1-蛾基-3-氣丙烧或3-溴丙稀之院基化作用獲得。 145649 -27- 201030002 圖式4
NaHMDS(2 當量)
R3
經取代之苯胺與官能基化之羧酸類可以多種熟諳此藝者 所已知之方式，被偶合及進一步轉變成式（I)雙環化合物。 圖式5係概述一種此類方法，其中苯胺4以1，Γ-硫代羰基雙 吡啶-2(1Η)-酮之處理，產生異硫氰酸酯17。然後，異硫氰酸 酯與甲醇性氨之反應係獲得其相應之硫脲18。硫脲18以碘 化甲烷之烷基化作用係接著提供曱基異硫脲19。中間物19 係使用標準方法被偶合至官能基化之羧酸類，譬如酸類15， 而得醯基硫脲20。中間物20以肼之處理，係提供式21三唑。 三唑21係進行鹼催化之分子内烷基化作用，使用二異丙基 乙胺與埃化鈉，在溶劑譬如丙酮中，或使用無機驗，譬如 碳酸鉀或鉋，及碘化鉀於DMF中，而得式la雙環狀三唑。 應注意的是，使用圖式5中所概述相同反應方法之變型，其 他苯胺譬如但不限於式10與11，可用以製備式（I)之其他類 似物。 145649 -28- 201030002
圖式5
形成式（I)含三唑之雙環化合物之第二種途徑係描繪於圖 式6中。帶有烯烴之式16羧酸類與硫脲19之標準偶合係提供 帶有烯丙基之醯基硫脲22。經取代之烯基肼，包括烯丙基 肼，係與醯基硫脲22反應，以形成N-烯丙基三唑23。環閉 合複分解，使用Hoyveda-Gmbbs氏第二代觸媒或可用於此種 轉變之任何其他相關觸媒，係獲得式lb不飽和雙環狀三唑。
145649 29- 201030002 圖式6
若需要，則在化合物lb中之所形成雙鍵可接著藉由熟諳 此藝者所已知之方法被進一步官能基化。以下述作為實例， 相應之飽和類似物Ic可藉由烯類历使用經良好建立之方法
，譬如經活化之把（〇)/碳’在氫氣層下之還原作用而製成（圖 式6)。或者，化合物比與其他試劑譬如硼烷或9bbn之反應， 接著為以過氧化氫之氧化作用係獲得醇類w與le (圖式7)。 或者’稀烴ib與催化用⑽4,在標準條件下之反應，係產 生式If一醇類。熟諸此藝者應明瞭的是，脱之經基可使用 、-良好建立之方法與試劑，譬如三氟化二乙胺基硫(DAST)， 被轉化成，、相應之氟類似物。此外，m /或之經基可被 氧化以獲侍其相應之_衍生物，可使其依次接受標準還 原性院基化方法 而得帶有胺之式（I)類似物。 145649 -30- 201030002 圖式7 1.碉烷
Id: Rb，»〇H, R»>l,sH Ie：Rb »Η, RbM«〇H
y --%"R3 R1
2使用’以在一個合成步驟中提供式每雙環狀鳴唾類（圖 )二程序可用於製備6-與7-員雙環化合物兩者，且係容 午在省％上之其他官能基。先質α·鹵基酮類24可容易地藉 由多種熟諳此藝者所已知之方法製成。 曰
酮類25以芳基_化物之鈀催化之①芳基化作用係為製備 芳基酮類26之可用與合宜方法（Fox, j. Μ等人美#/6學 學會游办2000, 722, 1360-1370)(圖式9)。〇:-芳基酮類26使用从 /臭基琥轴醢亞胺與過氧化二苯曱醢’或使用漠在_化溶劑 中之溴化作用，係產生必要之〇；-鹵基嗣類24。其他取代可 藉由連續烷基化作用被安裝在中間物26上。於此情況中， 藉由第二次烷基化作用所引進取代基之位置可利用熟諳此 藝者所已知之原理加以控制。因此，結構26之陰離子在熱 145649 -31- 201030002 力學控制下之烷基化作用’會將第二個取代基”z，，安裝在傳 輸較經取代位置之結構27上’其可使用前文所述之條件進 行鹵化，而得中間物28。將經取代之酮類28精巧地製成式 (I)化合物，可直接類似圖式8中類似物之製備，使用齒基 酮類28替代酮類24而達成。必須指出的是，仏芳基酮類24 與28在純化與儲存期間係易於分解；但是，粗製反應產物 係適合立即使用於Hantzsch反應中。 圖式9
其他式（I)化合物可使用圖式1〇中所示之一般方法製成。 硫脉18與溴基·一酮24a之縮合，係獲得邊β坐酮類29。以芳基 -或烷基鎂鹵化物之Grignard加成作用係提供三級醇類让。以 疊氮化鈉/三氟醋酸之疊氮化作用，係產生疊氮化物，其可 使用氫化裡銘被還原成其相應之式K胺類。此胺可使用醯 化作用、還原性烷基化作用或其他熟諳此藝者所已知之技 術被進一步官能基化。 145649 -32- 201030002
Br
π 24a 圖式ίο
ArMgBr
於此揭示内容之另一項具體實施例中，歸屬於雙環狀三 唾骨架之三級醇與胺衍生物可使用圖式11中所概述之方法 製成。甲基硫脲19與經適當保護之酮酸譬如二硫陸園 之偶合’係提供Ν-醯基硫脲31。三唑形成與分子内燒基化 作用’係獲得二硫陸園保護之式32三唑。二硫陸圜分裂係 顯現出其相應之酮基三唑33。以芳基-或烷基鎂齒化物之 Grignard加成作用，係提供三級醇類Ij。其相應三级胺類之 製自Ij應以類似先前圖式10中所概述方法之方式進行。 圖式11
145649 -33- 201030002 式1k雙環狀咐°坐可按圖式12中所示製成。式34芳基酮酸 之縮酮化作用與皂化作用’係提供二氧伍園保護之中間物 35。轉化成氣化酿及與2,2_二f基二氧陸園_4紅嗣酸類 之陰離子之反應，係獲得式36中間物。所形成之化合物π 可與苯胺反應’以提供其相應之尽酮基醯胺類，其係在以 肼處理時造成峨㈣類37之形成。三氣化蝴所媒介之閉環 作用係接著產生雙環38。苯胺4可於金屬所媒介之條件下與 經適當活化之核心衍生物38，譬如三氟甲從石黃酸鹽、九氟 烧確酸鹽或鹵化物偶合’而得式39化合物。可使產物39之❹ 稀烴部份基團進行氫化，而得◎類似物，或藉熟諳此藝 者所已知之方法進一步官能基化。 圖式12
於此揭示内容之另一項具體實施例中，經逆轉之式 嗤可藉由圖式13中所描繪之方法製成。經取代之芳基酮酸 34係與第三-丁基二胺脲反應，而得B〇c保護之腙類4〇。使 用氫與催化用把之分子内還原性烷基化作用，可在酸性去 145649 -34· 201030002 除保護之後提供其相應之1-胺基-六氫吡啶類42。 與甲基硫脲19之後續反應，係獲得經逆轉之式II三唑。 圖式13
”HPLC’’為本文中關於高壓液相層析法所使用之縮寫。 ”LC-MS"係指根據關於HPLC之定義，伴隨著質量光譜法偵測 器所進行之高壓液相層析法。HPLC溶劑條件：當被描述為 在”標準條件”下進行時，係使試樣溶於曱醇（1毫克/毫升） 中，並使用梯度液程序，以1.0毫升/分鐘之溶劑流率操作。 逆相製備型HPLC :當被描述為在”標準條件”下進行時，係 使試樣（約20毫克）溶於甲醇（10毫克/毫升）中，並於30毫米 參 X 100毫米Waters-Atlantis S5管柱上，使用在缓衝劑A中之0% 至100%緩衝劑B之10分鐘梯度溶離（缓衝劑A = 10% MeOH/ 90% 水 /0.1% TFA，而緩衝劑 B = 90% MeOH/10% 水 /0.1% TFA)， 在40毫升/分鐘下純化。 質子NMR光譜係在Bruker 400或500光譜儀上獲得。數據係 參考閉鎖溶劑。 【實施方式】 所提供之實例係意欲幫助進一步瞭解本揭示内容。所採 •145649 -35- 201030002 用之特定物質、物似條件係意欲進—步說明本發明之特 殊具體實施例，而非限制其合理範圍。 中間物之合成
MMA Ν，·4_(4_氣基·1H•咪哇基）_3甲氧苯基胺甲醯胺基硫代酸甲 酯氫碘酸鹽
步驟A⑴：將4_氣基_1H_„米唑(5〇克，488毫莫耳）、I氣基⑩ -2-甲氧基-4-石肖基苯（9.15克，488毫莫耳）及氫氧化卸薄片 (2.74克，48.8毫莫耳）在無水DMS〇(5〇毫升）中之混合物，於 80C下加熱20小時。使反應混合物冷卻至室溫，並倒入綱 毫升水中，且激烈攪拌。使用粗燒結玻璃漏斗，藉真空過 濾收集所形成之黃橘色沉澱物，將粗製潮濕固體轉移至i 升錐形瓶。將無水乙醇（250毫升）添加至燒瓶中，並將所形 成之懸浮液加熱，直到所有固體溶解為止。使透明溶液冷 卻至室溫，且所要之產物係慢慢地結晶。2小時後，藉真空© 過濾收集結晶性固體’及以1〇〇毫升新的乙酵沖洗。使固體 在兩真空下乾燥，而得4-氣基-1-(2-曱氧基_4_硝基苯基）_1H_ 咪嗤（5.2克’ 42%產率）’為灰白色結晶性固體。lc ms = 254.0. 1H NMR (500 MHz，氣仿-d) 5 ppm 7.94-8.01 (m，2H) 7.76 (d， 1=1.53 Hz, 1H) 7.45 (d, J=8.55 Hz, 1H) 7.21 (d, J=1.53 Hz, 1H) 4.02 (s, 3H)。 步驟A⑵：將鐵粉-325網目（4.6克，82毫莫耳）添加至裝有 145649 -36- 201030002 4-氣基-1-(2-甲氧基-4-确基苯基）4H-_。坐（5.2克，20.5毫莫耳）、 無水乙醇（100毫升）及冰醋酸（5〇毫升）之混合物之5〇〇毫升 圓底燒瓶中。將經水冷卻之回流冷凝管連接至燒瓶，並將 不均勻混合物加熱至100°C ’且激烈攪拌30分鐘。使反應混 合物冷卻至室溫’並添加至3M NaOH之經冷卻及擾拌之溶 液（291毫升）中。將所形成之混合物倒入分液漏斗中，且以 EtOAc (3 X 250毫升）萃取。使合併之有機層以硫酸鈉脫水乾 燥，過濾，及在真空中濃縮，而得4-(4-氯基-1H-咪唑-1-基）-3-® 甲氧基苯胺（4.57克，97%產率）’為固體。LC-MS (M+H)+224.0. 4 NMR (500 MHz，氯仿-d) 5 ppm 7.47 (d，J=1.22 Hz, 1H) 7.00 (d, J=8.24 Hz, 1H) 6.99 (d, J=1.53 Hz, 1H) 6.32 (d, J=2.44 Hz, 1H) 6.29 (dd, J=8.24, 2.44 Hz，1H) 3.88 (寬廣 s.，2H) 3.78 (s，3H)。 步驟A (3):將二氣曱烷（125毫升）添加至裝有4_(4_氣基_1H-°半°坐-1-基）-3-甲氧基苯胺（4.55克，20.3毫莫耳）與1，Γ-硫代幾基 雙吡咬-2(1Η)-酮（4.72克’ 20.3毫莫耳）之燒瓶中。將所形成之 ^ 混合物在室溫下攪拌24小時。使粗製反應混合物濃縮，並 將粗產物使用矽膠層析純化，而得4-氣基-1-(4-異硫氰基-2-曱氧基-苯基）-1Η-咪唑（4.28克’ 79%產率），為白色固體。LC-MS (M+H)+266.0. 4 NMR (500 MHz,氣仿-d) <5 ppm 7.60 (d，J=1.53 Hz, 1H) 7.24 (d, J=8.24 Hz, 1H) 7.09 (d, J=1.83 Hz, 1H) 6.93 (dd, J=8.24, 2.14 Hz, 1H) 6.89 (d，J=2.14 Hz, 1H) 3.88 (s, 3H)。 步驟A (4):於冰水浴中，將甲醇性氨（i.〇M，100毫升，100 毫莫耳）添加至裝有4-氣基-1-(4-異硫氰基-2-甲氧基-苯基)-1Η-咪唑（4.27克’ 16.1毫莫耳）之燒瓶中。在添加完成後，將所 145649 •37· 201030002 形成之漿液攪拌10分鐘，然後使其溫熱至室溫。24小時後， 使反應w 口物在真空中濃縮至乾酒。使固體懸浮於乙醇 (200毫升）中’並搜拌2小時。藉真空過渡收集固體，且在 高真空下乾燥24小時，而得μ(4_(4_氣基_1H咪唑小基）各甲氧 苯基）硫脲（3.85克，83%產率），為白色固體。lc ms (M+H)+283.0。 步驟A(5)··將碘甲烷(〇.89〇毫升，143毫莫耳）添加至ι(4(4_ 氣基-1H-咪唑-1-基)-3_甲氧苯基)硫脲（3幻克，13 6毫莫耳）在 無水乙醇（1〇〇毫升）中之溶液内。將所形成之混合物在7(rc❹ 下加熱3小時。於冷卻至室溫後，使反應物在真空中濃縮。 將殘留揮發性物質於真空中移除，而得4_(4_氣基_1H咪唑+ 基）-3-曱氧笨基胺甲醯胺基硫代酸甲酯，氫碘酸鹽（632克， 109% 產率），為白色固體。LC_MS (M+H)+297 1 lH NMR (5〇〇 MHz,甲醇-d4) δ ppm 7.86 (d，J=1.22 Hz，1H) 7.55 (d, J=8.24 Hz，1H) 7.40 (d, J=1.22 Hz, 1H) 7.28 (d, J=2.14 Hz, 1H) 7.08 (dd, J=8.39, 2.29 Hz, 1H) 3.94 (s, 3H) 2.76 (s，3H)。 製備B ® N’-2-氟基-5-甲氧基斗(3_曱基三唑-l-基）苯基胺甲醯胺 基硫代酸曱酯氫碘酸鹽
F 步驟B (1):將3-曱基-1H-1，2,4-三唑（2.20克，26.4毫莫耳）、 1,5-二氟-2-甲氧基-4-硝基苯（5.00克，26.4毫莫耳）及碳酸鉀 (3.65克，26.4毫莫耳）在無水DMSO (50毫升）中之混合物，於 145649 -38- 201030002 80 C下加熱24小時。使反應混合物冷卻至室溫，並倒入5〇〇 毫升水/10毫升鹽水溶液中。以EtOAc (2 x 250毫升）萃取含水 混合物。將合併之有機萃液以水（500毫升）洗滌，以硫酸鈉 脫水乾燥’過濾，及在真空中濃縮。將粗製反應混合物使 用矽膠管柱層析純化（50% EtOAc/己烷），而得1-(5-氟基-2-甲 氧基-4-硝基苯基）各甲基_ΐΗ_ι，2,4-三唑（1.24克，18%產率）。 LC-MS (M+H)+= 253.2.泊 NMR (500 MHz，氣仿-d) 5 ppm 8.95 (s， 1H) 8.00 (d, 1=11.60 Hz, 1H) 7.80 (d, 1=6.10 Hz, 1H) 4.09 (s, 3H) 2.50 (s ® 3H)。 步驟B⑵：將10%鈀/碳(0.523克，4.92毫莫耳）在氮大氣下 添加至已溶於曱醇（100毫升）中之1_(5_氟基-2-曱氧基-4-硝基 苯基）-3-曱基-1H-1，2,4-三唑（1.24克，4.92毫莫耳）之經冷卻（冰 水浴）溶液内。將燒瓶重複抽氣，並以氫氣（雙氣瓶）沖洗。 使所形成之混合物溫熱至室溫，且於氫大氣下留置授拌 小時。接著，將容器以氮氣滌氣。使粗製反應混合物經過 φ 短矽藻土（Celite®)填充柱過濾，將反應容器與填充柱以新的 甲醇沖洗。使合併之濾液在真空中濃縮。使殘留物於高真 空下乾燥過夜，而得2-氤基-5-曱氧基-4-(3-甲基-1H-1，2,4-三唑 -1-基）苯胺（1.05克，96%產率），為灰色固體。LC-MS (M+H)+ 223.1. 1H NMR (500 MHz,氣仿-d) 5 ppm 8.46 (s，1H) 7.39 (d，J=11.29 Hz，1H) 6.44 (d，J=7.63 Hz，1H) 3.89 (寬廣 s.，2H) 3.83 (s，3H) 2.47 (s， 3H)。 步驟B (3):將二氯曱烷（125毫升）添加至裝有2-氟基-5-甲氧 基-4-(3-甲基-1H-1，2,4-三唑-1-基）苯胺（1.07克，4.82毫莫耳）與 145649 •39· 201030002 1，Γ-硫代羰基雙吡啶-2(1H)-酮（1.12克’ 4.82毫莫耳）之燒瓶中。 將所形成之混合物在室溫下授掉24·小時，並在真空中濃縮。 將粗製殘留物使用矽膠層析純化(0-5% EtOAc/氣仿，線性梯 度，歷經36分鐘，流率25毫升/分鐘），而得1-(5-氟基_4-異硫 氰基-2-甲氧苯基)-3-曱基-1H-1，2,4-三。坐（950毫克，75%產率）， 為黃色固體。LC-MS (M+H)+265.1.旧 NMR (500 MHz，氣仿-d) δ ppm 8.74 (s, 1H) 7.75 (d, J=10.07 Hz, 1H) 6.84 (d, J=6.41 Hz, 1H) 3.94 (s，3H) 2.48 (s，3H)。 步驟B⑷：於冰水浴中，將甲醇性氨（i.〇M，25毫升，25 毫莫耳）添加至裝有1-(5-氟基-4-異硫氰基-2-甲氧苯基）-3-甲 基-1H-1，2,4-三唑（870毫克’ 3.29毫莫耳）之燒瓶中。在添加完 成後，將所形成之漿液攪拌10分鐘，然後使其溫熱至室溫。 24小時後，使反應混合物在真空中濃縮。使所形成之固體 在高真空下乾燥’而得1-(2-氟基-5-甲氧基-4-(3-曱基-1H-1，2,4-三唑-1-基）苯基）硫脲（930毫克，100%產率）。LC-MS (M+H)+282.1. NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.84 (s, 1H) 7.88 (d, J=6.41 Hz, 1H) 7.57 (d，J=10.99 Hz，1H) 3.86 (s，3H) 2.36 (s，3H)。 步驟B (5):將碘曱烷（0.184毫升，2.95毫莫耳）添加至ip 氟基-5-曱氧基-4-(3-曱基-1H-1，2,4-三唑-1-基）苯基）硫脲（664毫 克’ 2.36宅莫耳）在無水乙醇（1〇〇毫升）中之溶液内。將所形 成之混合物在70°C下加熱3小時。於冷卻至室溫後，使反應 物在真空中濃縮。在高真空下移除殘留揮發性物質，而得 2-氟基-5-曱氧基-4-(3-曱基-1H-1，2,4-三唑-1-基）苯基胺甲醯胺基 硫代酸曱酯，氫碘酸鹽（1.05克，1〇5%產率），為白色固體。 145649 •40· 201030002 LC-MS (M+H)+296.2. 4 NMR (500 MHz，曱醇-d4) 5 ppm 7.70 (s， 1H) 6.57 (d, J=10.68 Hz, 1H) 6.12 (d, J=6.41 Hz, 1H) 2.74 (s, 3H) 1.50 (s, 3H) 1.17 (s，3H)。
製備C N'-3-氟基-4-(5-甲基-1H-1，2,4-三吐-1-基）苯基胺甲酿胺基硫代酸 甲酯氫碘酸鹽
步驟C (1):將3-曱基-1H-1，2,4-三唑（15.0克，m毫莫耳）、1，2-二氟-4-硝基苯(28.7克，181毫莫耳）及碳酸氫鈉（15.2克，181 毫莫耳）在DMSO (100毫升）中之混合物，於8〇〇c下加熱48小 時。使反應混合物冷卻至室溫，並倒入水（8〇〇毫升）中。以 EtOAc (3 X 200毫升）萃取含水混合物。將合併之有機萃液相 繼地以水（500毫升）與鹽水溶液（1〇〇毫升）洗滌。使有機層以 硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。將粗製反應混 φ 合物使用矽膠層析純化（30-80% EtOAc/己烷，線性梯度液）， 獲得兩種區域異構性產物。將較不具極性區域異構物之純 溶離份合併，且濃縮，而得^仏氟基斗硝基苯基）各甲基 -1H-1，2,4-二唑（7_2克，30.8毫莫耳，17%產率），為灰白色固體。 將較具極性區域異構物之純溶離份合併，及濃縮，而得ι (2_ 氟基-4-硝基苯基>5-曱基三唑（6 23克，28 〇毫莫耳， 15%產率），為灰白色固體。 H-l，2,4-三唑之數據： 氯仿-d) 5 ppm 8.18-8.24 關於1-(2-氟基斗硝基苯基）_5_甲基_1H_U，4_三唑之 LC-MS (M+H)+= 223.1. NMR (500 MHz, 145649 •41- 201030002 (m，2H) 8.04 (s，1H) 7.69-7.78 (m，1H) 2.47-2.53 (m，3H)。 關於1-(2-敗基-4-石肖基苯基）-3-曱基-1H-1,2,4-三e垒之數據： LC-MS (M+H)+= 223.1.卬 NMR (500 MHz，氣仿-d) 5 ppm 8.73 (山 J=2.7 Hz, 1H)，8.15-8.26 (m，3H)，2.53 (s，3H)。 步驟C⑵：將10%鈀/碳（1.5克’ 14.1毫莫耳）在氮大氣下添 加至已溶於曱醇（200毫升）中之1-(2-氟基-4-硝基苯基）-5-曱基 -1H-1，2,4-三唑(3.7克，17毫莫耳）之經冷卻（冰水浴）溶液内。 將燒瓶重複抽氣’並以氫氣（雙氣瓶）沖洗。使所形成之混 合物溫熱至室溫，且於氫大氣下留置攪拌18小時。接著， 將容器以氮氣滌氣。使粗製反應混合物經過短石夕藻土 (Celite®)填充柱過濾。將反應容器與Celite®以新的曱醇沖洗。 使合併之濾液在真空中濃縮。使殘留物在高真空下乾燥， 而得3-氟基-4-(5-甲基-1H-1，2,4-三嗤-1-基）苯胺（3.14克，91%產 率），為帶黑色 /灰色固體。LC-MS (M+H)+193.1. 4 NMR (500 MHz,氣仿-d) δ ppm 7.91 (s，1H) 7·14 (t，J=8.55 Hz, 1H) 6.43-6.53 (m， 2H) 4.04 (寬廣 s·，2H) 2.36 (s，3H)。 步驟C (3):將二氣甲烷（125毫升）添加至裝有3-氟基-4-(5-曱基-1H-1，2,4-三唑-1-基）苯胺（3.14克，16.3毫莫耳）與1,1，-硫代 羰基雙吡啶-2(1H)-酮（3.79克，16·3毫莫耳）之燒瓶中。將所形 成之混合物在室溫下擾拌24小時，並在真空中濃縮。將粗 製殘留物使用矽膠層析純化（0-5% EtOAc/氣仿，線性梯度 液），而得1-(2-氟基-4-異硫氰基苯基）_5_曱基-1H-1，2,4-三唑（3.18 克，13.6毫莫耳，83%產率），為白色固體。LC-MS (M+H)+235.0. 1 H NMR (500 MHz，氣仿-d) 5 ppm 7.99 (s，1H) 7.47 (t，J=8.24 Hz，1H) 145649 •42. 201030002 7.13-7.22 (m，2H) 2.43 (d，J=1.83 Hz，3H)。 步驟C⑷：於冰水浴中，將曱醇性氨（1 〇M，1〇〇毫升，1〇〇 毫莫耳）添加至裴有1-(2-氟基-4-異硫氰基苯基）-5-甲基-1H-1，2,4-三唑（3.18克，13.6毫莫耳）之燒瓶中。在添加完成後’ 將所形成之漿液攪拌10分鐘，然後使其溫熱至室溫。24小 時後，使反應混合物在真空中濃縮。使所形成之固體在高 真空下乾燥’而得1-(3-氟基-4-(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基）苯基） 硫脲（3.21克，94%產率），為灰白色固體。LC_MS (M+H)+252丄 ® 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.06 (s, 1H), 7.93 (dd, J=12.8, 2.1
Hz, 1H), 7.54 (t, J=8.7 Hz, 1H), 7.37 (dd, J=8.5, 1.8 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H) 步驟C (5) [79643-051]:將碘曱烷（0.835毫升，13.4毫莫耳） 添加至1-(3-1基-4-(5-甲基-1Η-1，2,4-_Ξ·唑-1-基）苯基）硫服（3.21 克’ 12.8毫莫耳）在無水乙醇（1〇〇毫升）中之溶液内。將所形 成之混合物在70°C下加熱3小時。於冷卻至室溫後，使反應 物在真空中濃縮。於高真空下移除殘留揮發性物質，而得 糝 3-氟基斗(5-甲基-1H-1，2,4-三唑-1-基）笨基胺甲醯胺基硫代酸 甲酯，虱碟酸鹽（4.82克’ 96%產率），為白色固體。LC-MS (M+H)+266.0. NMR (5〇〇 mHz, DMSO-d6) δ ppm 8.12 (s, 1H), 7.77 (t, J=8.5 Hz, 1H), 7.64 (dd, 1=11.0, 2.1 Hz, 1H), 7.37 (dd, J=8.4, 1.4 Hz, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.36 (s，3H)。 製備 N-3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪嗤-1-基）苯基胺甲醯胺基硫代酸 甲酯氫碘酸鹽 145649 -43· 201030002
步驟D (1):將4-甲基-1H-咪唑（18.0克，53.5毫莫耳）、1-氣 基曱乳基-4-硝基苯（1〇.〇克，53.5毫莫耳）及氫氧化钟（4.5 克’ 80.3毫莫耳）在DMSO (50毫升）中之混合物，於11〇。(：下加 熱24小時。使反應混合物冷卻至室溫，並倒入1〇〇〇毫升水 中。以二氣曱烷(3 X 250毫升）萃取含水混合物。將合併之有 機萃液以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空 中濃縮。將粗製反應混合物使用矽膠層析純化（33〇克矽膠春 藥筒’ 0-2% MeOH/氣仿，線性梯度，歷經72分鐘，流率25 毫升/分鐘）’而得1-(2-曱氧基-4-硝基苯基）-4-曱基-1H-咪唑 (2.56 克 ’ 20% 產率），為黃色 /橘色固體。LC-MS (M+H)+= 234.1. 1H NMR (500 MHz,氣仿-d) (5 ppm 7.97-8.00 (m，1H) 7.93-7.97 (m， 2H) 7.45 (d，J=8.85 Hz, 1H) 7.02 (s，1H) 4.02 (s，3H) 2.35 (s，3H)。 步驟D (2):將10%鈀/碳（250毫克）在氮大氣下添加至已溶 於甲醇（150毫升）中之1-(2-甲氧基-4-硝基苯基）-4-曱基-1H-咪 °坐（2.56克，11.0宅莫耳）之經冷卻（冰水浴）溶液内。將燒瓶® 重複抽氣’並以氫氣（雙氣瓶）沖洗。使所形成之混合物溫 熱至室溫，且於氫大氣下留置攪拌18小時。以氮氣滌氣。
使粗製反應混合物經過短矽藻土（Celite®)填充柱過濾。將反 應容器與填充柱以甲醇沖洗。在真空中濃縮濾液。使殘留 物於高真空下乾燥過夜’而得3_甲氧基_4_(4_甲基_1H咪唑小 基）苯胺（2.25克’ 100%產率），為帶黑色/灰色蠟狀固體。LC_MS (Μ+Η)+204.1· 1H NMR (500 MHz，氣仿-d) 5 ppm 7.69 (s，1H) 7.01 (d， 145649 201030002 J=8.55 Hz，1H) 6.82 (s，1H) 6.33 (d，J=2.14 Hz，1H) 6.30 (d，J=8.55 Hz, 1H) 3.78 (s，3H) 2.33 (s，3H)。 步驟D (3):將二氣甲烷（125毫升）添加至裝有3_氟基斗(3_ 曱基-1H-1，2,4-三唑-1-基）笨胺（3.14克，16.34毫莫耳）與代 羰基雙吡啶·2(1Η)-酮（3.79克，16.34毫莫耳）之燒瓶中。將所 形成之混合物在室溫下攪拌24小時，並在真空中濃縮。將 粗製殘留物使用矽膠層析純化（10-66% EtOAc/己烷，線性梯 度’歷經72分鐘，流率25毫升/分鐘），而得1-(4-異硫氰基·2_ ® 甲氧苯基）-4-曱基-1Η-咪唑（0.798克，87%產率），為黃色固 體。LC-MS (M+H)+246.0. 1H NMR (500 MHz，氣仿-d) 5 ppm 7.73 (d， J=1.53 Hz, 1H) 7.23 (d, J=8.24 Hz, 1H) 6.86-6.94 (m, 3H) 3.87 (s, 3H) 2.31 (s，3H)。 步驟D⑷：於冰水浴中，將甲醇性氨（i.〇M，100毫升，loo 毫莫耳）添加至裝有1-(4-異硫氰基-2-甲氧苯基）-4-曱基-1H-咪 嗤（500毫克，2.04毫莫耳）之燒瓶中。在添加完成後，將所 φ 形成之漿液攪拌10分鐘，然後使其溫熱至室溫。24小時後， 使反應混合物在真空中濃縮至乾涸。使所形成之固體於高 真空下乾燥，而得1-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基）苯基） 硫脲（0.529 克’100%產率），為白色固體。[(：：_]^(]^+11)+263.3。 步驟D (5):將碘曱烷（0.066毫升，107毫莫耳）添加至μα 甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑小基）苯基）硫脲（280毫克，1.07毫莫 耳）在無水乙醇（5毫升）中之溶液内。將所形成之混合物在 5〇°C下加熱3小時。於冷卻至室溫後，使反應物在真空中濃 縮。將粗製殘留物使用矽膠層析純化（〇_1〇% Me〇H/氣仿，線 145649 -45· 201030002 性梯度，歷經72分鐘，流率25毫升/分鐘），而得1-(4-異硫氰 基-2-甲氧苯基）-4-曱基-1H-咪唑氫碘酸鹽（135毫克，46%產 率），為白色固體。LC-MS (M+H)+277.2。
製備E N'-4-(3-氯基-1H-1，2,4-三嗤-1-基）-3-甲氧苯基胺甲醯胺基硫代酸 甲酯氫碘酸鹽
步驟E (1):將3-氣基-1H-1，2,4-三唑（2.76克，26.7毫莫耳）、 1-氣基-2-曱氧基-4-硝基苯(5.0克，26.7毫莫耳）、氫氧化鉀薄 片（1.4%克，26.7毫莫耳）及DMSO (25毫升）之混合物，在密 封反應容器100°C中加熱24小時。使反應物冷卻至室溫，並 添加另外數份3-氣基-1H-1，2,4-三唑（1.38克，0.5當量）與氫氧化 鉀（〇·75克’ 0.5當量）。將反應容器再封合，且加熱至， 歷經另外24小時。使所形成之混合物冷卻至室溫，並倒入 500毫升水中。以EtOAc (3 X 100毫升）萃取含水混合物。將合 併之有機物質以鹽水洗滌，以Na2S04脫水乾燥，過濾，及 在真空中濃縮。將粗製殘留物使用矽膠層析純化（〇_5% MeOH/氣仿’線性梯度，歷經144分鐘，流率25毫升/分鐘）， 而得2-(3-氯基-1H-1，2,4-三唾-1-基）-5-硝基盼（0.924克，3.84毫莫 耳，14.4% 產率）。LC-MS (M+H)+= 241.0. 4 NMR (500 MHz，氣 仿-d) 5 ppm 11.97 (寬廣 s·，1H) 9.24 (s，1H) 7.90-7.95 (m，1H) 7.89 (d， J=2.44 Hz, 1H) 7.84 (dd，J=8‘85, 2.44 Hz，1H)。 步驟E (2):將碘曱烷（0.860毫升，13.82毫莫耳）添加至2_(3_ 145649 -46- 201030002 氣基-1H-1，2,4-三唑-1-基）-5-确基酚（1.33克，5.53毫莫耳）、氫氧 化鉀（0.388克，6.91毫莫耳）及DMSO (25毫升）之混合物中。 將混合物於室溫下留置攪拌24小時。將反應混合物倒入水 (250毫升）中，並以EtOAc (3x100毫升）萃取。將合併之萃液以 水洗滌，以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真 空中濃縮。將粗製殘留物使用矽膠管柱層析純化（〇_1% MeOH/氯仿，線性梯度’歷經72分鐘，流率25毫升/分鐘）。 合併純溶離份’且濃縮，而得3-氣基-1-(2-甲氧基-4-硝基苯 ® 基）-lH-l，2,4-三唑（0.924克，3.63毫莫耳，65.6%產率），為淡黃 色固體。LC-MS (M+H)+= 255.0. 1H NMR (500 MHz,氯仿-d) <5 ppm 8.35 (s, 1H) 7.36 (d, J=8.55 Hz, 1H) 6.29-6.34 (m, 2H) 3.80 (s, 3H) 2.46 (s, 3H)。 步驟E (3):於20毫升小玻瓶中，將水（8毫升）與二氧陸園 (8毫升）添加至3-氣基-1-(2-甲氧基-4-硝基苯基）-1Η-1,2,4-三唑 (0.900克，3.53毫莫耳）與硫化鈉（1.379克，17.67毫莫耳）之混 ❹ 合物中。將小玻瓶加蓋，並於70-8(TC下加熱24小時。使混 合物冷卻至室溫’倒入水(3〇〇毫升）中，且以EtOAc (2x150毫 升）萃取。將合併之有機層以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥， 過濾’及在真空中濃縮，而得4-(3-氯基-1H-1，2,4-三唑-1-基）_3_ 甲氧基苯胺（577毫克，73%)，為褐色固體。LC-MS 225.1。 步驟E⑷：將二氣曱烷（25毫升）添加至裝有4-(3-氣基 -1H-1，2,4-三唑-1-基）-3-甲氧基苯胺（0.577克，2.57毫莫耳）與U，_ 硫代羰基二-2(1H)-峨啶酮（0.597克，2.57毫莫耳）之燒瓶中。 145649 -47· 201030002 將所形成之混合物在室溫下攪拌24小時。使粗製反應混合 物在真空中濃縮，並將粗產物使用矽膠層析純化（0_5% EtOAc/氯仿，線性梯度液），而得3-氯基-1-(4-異硫氰基-2-甲氧 苯基）-1Η-1,2,4-三唑（529毫克，1.983毫莫耳，77%產率），為灰 白色固體。LC-MS (Μ+Η)+267·1· 4 NMR (500 MHz，氣仿-d) (5 ppm 8.67 (s, 1H) 7.79 (d, J=8.55 Hz, 1H) 6.98 (dd, J=8.70, 1.98 Hz, 1H) 6.91 (d，J=1.83 Hz, 1H) 3.97 (s, 3H)。 步驟E (5):於冰水浴中，將甲醇性氨（1.0M，25毫升，25 毫莫耳）添加至裝有3-氣基-1-(4-異硫氰基-2-曱氧苯基）-iH- ® 1，2,4-三唑、4-氣基-1-(4-異硫氰基-2-曱氧基-苯基)·1Η-咪唑（525 毫克，1.968毫莫耳）之燒瓶中。在添加完成後，將所形成之 漿液攪拌10分鐘，然後使其溫熱至室溫。24小時後，使反 應混合物在真空中濃縮至乾涸，而得1(40氣基_1Η1，2 4三 唑-1-基）-3-甲氧苯基）硫脲（560毫克，1〇〇%產率），為白色固 體。LC-MS (M+H)+284.1 〇 步驟E⑹：將碘甲烷（0.164毫升，2.62毫莫耳）添加至^(4-(3-氣基-1H-1二4-三唑小基）-3-甲氧苯基）（550毫克，1.938毫莫耳）. 在無水乙醇（25毫升）中之溶液内。將所形成之混合物在7〇 °C下加熱3小時。於冷卻至室溫後，使反應物在真空中濃 縮。將殘留揮發性物質在高真空中移除，而得N，_4_(3氯基 -1H-1，2,4-三唑-1-基）_3·甲氧苯基胺甲醯胺基硫代酸甲酯，氫 碘酸鹽（865毫克，1〇0%產率），為白色固體。LCMS (M+H)+ 298.1。
製備F 145649 -48- 201030002 N’-3-甲氧基_4、π田甘， (甲基-1Η-1，2,4-三唑小基）苯基胺甲醢胺基硫代 酸甲酯氫碘酸鹽
Ν # /驟F⑴.將3_甲基_讯1，2,4-三唑（5.0克，60.2毫莫耳）、^ # 土 2曱氧基-4-硝基苯（11 3克，6〇 2毫莫耳）及K〇H薄片p 4 ，48·1毫莫耳）在無水DMS〇(5〇毫升）中之混合物，於8{rc
’、、、】時。使反應混合物冷卻至室溫，並倒入8〇〇毫升 水1 ’、且激烈授摔。以Et〇Ac(3 x200毫升）萃取含水混合物。 將口併之有機物質以鹽水洗務，以Na2SG4脫水乾燥，過據， 及在真二中浪縮。將粗製殘留物使用矽膠層析純化 氯仿線性梯度液），而得1-(2-甲氧基-4-硝基苯基）-3_ 甲基 1H-1，2,4-二唑（3 7 克，26% 產率）。LC_MS (Μ+Η)+= π]。 步驟F⑵.將1〇%鈀/碳（1 2克）在氮大氣下添加至已溶於 甲醇（250毫升）中之1-(2_甲氧基冰硝基苯基）3甲基_ih i，2,4_ 一唑（3.7克，12.7毫莫耳）之經冷卻（冰水浴）溶液内。將燒瓶 重複抽氣，並以氫氣（雙氣瓶）沖洗。使所形成之混合物溫 熱至至溫，且於氫大氣下留置攪拌18小時。以氮氣滌氣。 使粗製反應混合物經過短矽藻土（Cdite®)填充柱過濾。將反 應容器與填充柱以曱醇沖洗。在真空中濃縮濾液。使殘留 物於兩真空下乾燥過夜，而得3-甲氧基-4-(3-甲基-1H-1，2,4-三 唑-1-基）苯胺（2.44克，94%產率），為帶紅色固體。LC_MS (M+H)+205.2. 1H NMR (500 MHz,氣仿 _d)占 ppm 8 35 (s，1H) 7 36 (d， J=8.55 Hz，1H) 6.29-6.34 (m，2H) 3.80 (s，3H) 2.46 (s，3H)。 145649 -49· 201030002 步驟F (3):將二氯甲烷（125毫升）添加至裝有3-曱氧基-4-(3-曱基-1H-1，2,4-三唑-1-基）苯胺（4.00克，19.59毫莫耳）與1，Γ-硫代 羰基雙吡啶-2(1Η)，（4.55克，19.59毫莫耳）之燒瓶中。將所 形成之混合物在室溫下攪拌24小時。使粗製反應混合物濃 縮，並將粗產物使用矽膠層析（0_5% EtOAc/氣仿）線性梯度純 化’而得1-(4-異硫氰基-2-甲氧苯基）-3-曱基-1H-1，2,4-三唑（3.91 克’ 15.88毫莫耳，81%產率），為白色固體。LC-MS (M+H)+247.0. 1H NMR (500 MHz,氣仿-d) 5 ppm 8.64 (s, 1H) 7.78 (d，J=8.55 Hz， 1H) 6.96 (dd, J=8.55, 2.14 Hz, 1H) 6.90 (d, J=2.14 Hz, 1H) 3.94 (s, 3H) ® 2.48 (s，3H)。 步驟F⑷：於冰水浴中，將甲醇性氨（1 〇M，i〇〇毫升，i〇〇 毫莫耳）添加至裝有1-(4-異硫氰基_2_甲氧苯基）_3_甲基_1H_ 1，2,4-三唑（3·91克，15.88毫莫耳）之燒瓶中。在添加完成後， 將所形成之漿液攪拌1〇分鐘，然後使其溫熱至室溫。％小 時後，使反應混合物在真空中濃縮至乾涸，而得^(3—甲氧基 -4-(3-甲基三唑小基）笨基）硫脲(418克，^別毫莫耳， 87%產率），為白色固體。LC-MS (M+H)+264.0。 ❿ 步驟F⑶：將姨甲燒（1.04毫升，16.67毫莫耳）添加至H3_ 甲氧基-4-(3-甲基-1H-1，2,4-三哇-μ基）苯基）硫脲(4 18克，15 87 毫莫耳。)在無水乙醇（100毫升）中之溶液内。將所形成之混合 物在7(TC下加熱3小時。於冷卻至室溫後，使反應物在真空 中濃縮。將殘留揮發性物質在高真空中移除，而得3甲氧 基-4-(3-甲基.U，4_三唾·[基）苯基胺甲醜胺基硫代酸甲酯 氫硬酸鹽（6.52克，祕毫莫耳，娜產.率），為白色固體。， 145649 -50. 201030002 LC-MS(M+H)+278.1。
製備G N'-3-氰基-4-(3-甲基-1H-1，2,4-三唑-1-基）苯基胺甲醯胺基硫代酸 甲酯氫蛾酸鹽
步驟G (1):將3-甲基-1H-1，2,4-三唑（6.83克，82毫莫耳）、2-氯基-5-硝基苯曱腈（15克，82毫莫耳）及碳酸舒（34.1克，246 ® 毫莫耳）在無水乙腈（200毫升）中之混合物，於70°C下加熱16 小時。使深褐色反應混合物冷卻至室溫，並倒入水（5〇〇毫 升）中。以EtOAc (3 X 200毫升）萃取含水混合物。將合併之有 機層以鹽水洗滌，以Na2S04脫水乾燥，過濾，及在真空中 濃縮。將粗製殘留物使用矽膠層析純化（40-100%醋酸乙酯/ 己烧’線性梯度液）’而得2-(3-甲基-1H-1，2,4-三吐-1-基）-5-确基 苯曱腈（10.9 克，58% 產率）。LC-MS (M+H)+= 230.1. 1H NMR (500 MHz,氯仿-D) (5 ppm 2.53 (s，3Η) 8.10 (d，J=9.16 Ηζ，1Η) 8.56 (dd, ® J=9.16, 2.44 Hz，1H) 8.68 (d，J=2.44 Hz，1H) 8.93 (s，1H)。 步驟G⑵：將10%鈀/碳(5.06克）在氮大氣下添加至已溶於 曱醇（100毫升）中之2-(3-曱基-1H-1，2,4-三唑-1-基）-5-硝基笨曱 腈（10.9克，47.6毫莫耳）之經冷卻（冰水浴）溶液内《將燒瓶 重複抽氣，並以氫氣（雙氣瓶）沖洗。使所形成之混合物溫 熱至室溫，且於氫大氣下留置攪拌16小時。以氮氣滌氣。 使粗製反應混合物經過短ί夕藻土（Celite®)填充柱過遽。將反 應容器與填充柱以曱醇沖洗。在真空中濃縮濾液。使殘留 145649 -51- 201030002 物於尚真空下乾燥過夜，而得5-胺基-2-(3-曱基-1H-1，2,4-三。坐 -1-基）苯甲腊（6.59克’ 70%產率），為褐色固體。LC_MS (M+H)+ 200.0. ^ NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.29-2.37 (m, 3H) 5.99 (s, 2H) 6.94 (dd, J=8.85, 2.44 Hz, 1H) 7.00 (d, J=2.44 Hz, 1H) 7.37 (d, J=8.54 Hz，1H) 8.69-8.81 (m，1H)。 步驟G (3):將二氣曱烷（loo毫升）添加至裝有5_胺基_2(3_ 曱基-1H-1，2,4-三唑-1-基）苯甲腈（6.59克，33]毫莫耳）與u，硫 代幾基雙P比啶-2(1Η)-酮（7.68克，33·ι毫莫耳）之燒瓶中。將所 形成之混合物在室溫下攪拌24小時。使粗製反應混合物濃❹ 縮，並將粗產物使用矽膠層析（〇_5% Et〇Ac/氣仿）線性梯度純 化，而付5-異硫氰基-2-(3-甲基-1H-1，2,4-三嗤-1-基）苯甲腈（5.19 克’ 15.88毫莫耳’ 56%產率）’為黃色固體。LC_MS (M+H)+ 242.0。 步驟G (4):將甲醇性氨（ι.0Μ，ι〇〇毫升，ι〇〇毫莫耳）添加 至裝有1-(4-異硫氰基-2-曱氧苯基）-3_甲基-出—以斗三唑（5 19 克’ 21.5毫莫耳）之燒瓶中。在室溫下攪拌24小時後，使反 應混合物在真空中濃縮至乾涸，而得μ(3_氰基_4 (3曱基® -1H-1，2,4-三唑-i_基）苯基）硫脲（556克，1〇〇%產率），為灰白色 固體。4 NMR (500 MHz，DMSO-A)占 ppm 2.39 (s，3H) 7.74 (d, J=8.85 Hz, 1H) 7.91 (dd, J=8.85, 2.14 Hz, 1H) 8.25 (d, J=2.14 Hz, 1H) 8.98 (s，1H) 10.10 (s，ih)。 步驟G (5):將碘甲烷（1.48毫升，23.7毫莫耳）添加至μα 氰基-4-(3-甲基-1H-1，2,4-三唑-1-基）苯基)硫脲(5,56克，21.5毫莫 耳）在無水乙醇（2〇〇毫升）中之溶液内。將所形成之混合物在 145649 -52- 201030002 70°C下加熱3小時。於冷卻至室溫後，使反應物在真空中濃 縮。將殘留揮發性物質在高真空中移除，而得8_25克（96%產 率）標題化合物。LC-MS CM+H)+273.1。
製備H N-3-甲氧基-4-(3-曱基異p号唑基）笨基胺曱醯胺基硫代酸曱 酯氫碘酸鹽
® 步驟H⑴：將3-曱基-5-(三丁基錫烷基）異噚唑（2.4克，6.4 毫莫耳 ’ H. Yamanaka 等人 1991，47, 5111)與二氣雙（三 苯膦）纪(II) (45毫克，0.0643毫莫耳）添加至1-溴基-2-甲氧基_4-石肖基苯（1_26克，5.5毫莫耳）在二氧陸圜（25毫升）中之經脫氣 溶液内。將所形成之混合物加熱至回流（1〇5〇c油浴溫度）， 歷經24小時。使反應混合物冷卻至室溫，並在真空中濃縮。 使殘留物溶於二氣曱烷中’且以水洗滌。使有機層以硫酸 _ 鈉脫水乾燥’過濾’及在真空中濃縮《將粗產物使用矽膠 管柱層析純化，而得5-(2-甲氧基-4-硝基苯基）-3-曱基異噚唑 (600毫克，40%產率）。 步驟Η (2):將5-(2-甲氧基-4-硝基苯基)_3-甲基異崎唑（750毫 克’ 3.2毫莫耳）分次添加（發現放熱）至氣化錫⑼（3 〇克）、 濃鹽酸(3.0毫升）、曱醇（3.8毫升）及THF (15毫升）之經攪拌混 合物中。將所形成之混合物在室溫下撲拌3小時。於真空中 移除溶劑。將殘留物以水稀釋，並以MTBE萃取。以10% NaOH 溶液使水層鹼化至pH 13。以氣仿萃取鹼性溶液。使有機層 145649 •53· 201030002 以硫酸鈉脫水乾燥’過濾’及濃縮，而得3_甲氧基冰(3甲笑 異呤唑-5-基）苯胺（550毫克，84%產率）。 步驟Η (3):將二氣甲烷(20毫升）添加至裝有3甲氣基各(3_ 甲基異哼唑-5-基）苯胺（500毫克，2.448毫莫耳）與u,_硫代幾 基雙吡啶-2(1H)-酮（569毫克，2.448毫莫耳）之燒瓶中。將所形 成之混合物在室溫下攪拌24小時。使粗製反應混合物濃縮， 並將粗產物使用矽膠層析（20-50% EtOAc/己烷）線性梯度純 化’而得5-(4-異硫氰基-2-甲氧苯基）-3-曱基異噚唑（〇 51〇克， 84% 產率）。LC-MS (M+H)+247.2. 1H NMR (400 MHz，甲醇 _d4) 5 ❿ ppm 7.86 (d, J=8.56 Hz, 1H) 7.06 (d, J=2.01 Hz, 1H) 6.99 (dd, J=8.44, 1.89 Hz，1H) 6.73 (s，1H) 3.97 (s，3H) 2.31 (s，3H)。 步驟H⑷：將甲醇性氨（1.3毫升，9.28毫莫耳）添加至裝有 MeOH (4.6毫升）中之5-(4-異硫氰基-2-甲氧苯基）-3-甲基異号 嗤（508毫克，2.063毫莫耳）之燒瓶内。於室溫下攪拌24小時 後，使反應混合物在真空中濃縮至乾涸，而得1(3-甲氧基 -4-(3-甲基異哼唑-5-基）苯基）硫脲（540毫克，2.051毫莫耳，99% 產率）。LC-MS (M+H)+264.2. 4 NMR (400 MHz，甲醇-d4)占 ppm ® 7.82 (d, J=8.56 Hz, 1H) 7.49-7.54 (m, 1H) 6.99 (dd, J=8.56, 2.01 Hz, 1H) 6.67 (s，1H) 3.96 (s, 3H) 2.30 (s，3H)。 步驟H (5):將碘曱烷（128微升，2.05毫莫耳）添加至1-(3-甲 氧基-4-(3-曱基異噚唑-5-基）苯基)硫脲(540毫克，2.051毫莫耳） 在無水乙醇（15毫升）中之溶液内。將所形成之混合物在50 °C下加熱24小時。於冷卻至室溫後，使反應物在真空中濃 縮。將殘留揮發性物質在高真空中移除，而得831毫克（100% 145649 •54- 201030002 產率）標題化合物。LC-MS (Μ+Η)+278·3. 1H NMR (400 MHz,甲 醇-d4) (5 ppm 7.99 (d，J=8.31 Hz, 1H) 7.18 (d, J=2.01 Hz, 1Η) 7.06 (dd， J=8.31’ 2.01 Hz，1H) 6.78 (s，1H) 4.01 (s，3H) 2.74 (s，3H) 2.32 (s，3H)。
製備I N’-3-曱氧基-4-(3-曱基-1，2,4-噚二唑-5-基）苯基胺曱醯胺基硫代 酸曱酯氫碘酸鹽 \ .
步驟I (1):將二氯甲烷（50毫升）添加至裝有3甲氧基_4(3_ 甲基-1，2,4-呤二唑-5-基）苯胺（1.2克，5.85毫莫耳，N. Smith等人 PCT公截WO 2003/077918)與1，Γ-硫代羰基雙峨咬_2(邱_酮（136 克，5.85毫莫耳）之燒瓶中。將所形成之混合物在室溫下攪 拌24小時。使粗製反應混合物濃縮，並將粗產物使用矽膠 層析（20-50% EtOAc/己烷）線性梯度純化，而得5_(4異硫氰基 -2-甲氧苯基)-3-曱基-1，2,4-哼二唑（1.28克，5.18毫莫耳，89%產 率）。LC-MS (Μ+Η)+248·2。 步驟I⑵：將甲醇性氨（3.33毫升，23.3毫莫耳）添加至裝有 MeOH (12毫升）中之5-(4-異硫氰基_2_甲氧苯基)_3_甲基^义扣号 一唑（1.28克，5.18毫莫耳）之燒瓶内。在室溫下授拌24小時 後’使反應混合物在真空中濃縮至乾涸，而得丨_(3_甲氧基 -4-(3-甲基-1，2,4』号二唑-5-基）苯基）硫脲（1 368克，518毫莫耳， 100% 產率）。LC-MS (M+H)+265.2. iH NMR (400 MHz，甲醇-d4) (5 ppm 7.94 (d, J=8.56 Hz, 1H) 7.77 (d, J=2.01 Hz, 1H) 7.06 (dd, J=8.31, 2.01 Hz, 1H) 3.95 (s，3H) 2.40 (s，3H)。 •55- 145649 201030002 步驟I (3):將碘甲烷（0.170毫升，2.72毫莫耳）添加至1-(3-甲氧基-4-(3-甲基-1，2,4-哼二唑-5-基）苯基)硫脲(0.72克，2.72毫 莫耳）在無水乙醇（2〇毫升）中之溶液内。將所形成之混合物 在50°C下加熱24小時。於冷卻至室溫後，使反應物在真空 中漠縮。將殘留揮發性物質在高真空中移除，而得克 (100% 產率）標題化合物。LC-MS (M+H)+279.2。 製備] N'-4-(4-氣基-1H-咪唑-1-基）-3,5-二氟苯基胺曱醯胺基硫代酸曱
酯氫碘酸鹽
步驟J (1):將4-氣基-1H-咪峻（1.18克，11.5毫莫耳）、l，2,3-二H -5-硝基苯（1.7克，9.60毫莫耳）及碳酸奸（1.86克，13.4毫 莫耳）在DMF (10毫升）中之混合物，於5〇。(：下加熱2小時。 使反應混合物冷卻至室溫，並攪拌16小時。將反應混合物 以EtOAc (200毫升）稀釋’且以水與鹽水洗滌。使有機層脫 水乾燥（Na2 S〇4)’過渡’及在真空中濃縮。將殘留物使用石夕❹ 膠管柱層析純化（50%丑幻八(：/己烷），而得4-氣基-1-(2,6-二1-4- 硝基苯基）-1Η-咪唑（2.0 克，80% 產率）。LC-MS (M+H)+= 260.1. 1 Η NMR (500 ΜΗζ，氣仿-d) <5 ppm 8.03-8.10 (m，2Η) 7.71 (q，j=i.83 Ηζ， 1H) 7.19 (q，J=1.93 Hz, 1H)。 步驟J⑵：將10%鈀/碳（0.500克）於氮大氣下添加至4_氣基
-1-(2,6-二氟-4-·®肖基苯基）-1Η-咪唾（1.9克，7.32毫莫耳）在EtOH (3〇毫升）中之溶液内。將燒瓶重複抽氣，並以氫氣（雙氣瓶） 145649 •56· 201030002 沖洗。使所形成之混合物溫熱至室溫，且於氫大氣下留置 攪拌1.5小時。以氮氣滌氣。使粗製反應混合物經過短石夕藻 土（Celite®)填充柱過濾。將反應容器與填充柱以甲醇沖洗。 在真空中濃縮濾液。使殘留物於高真空下乾燥過夜，而得 4-(4-氯基-1Η-σ米嗤-1-基）-3,5-二氟苯胺與3,5-二氟-4-(1Η-咪唾-l_ 基）苯胺之 1:1 混合物（1.67 克’ ~99% 產率）。LC-MS (M+H)+230.1 與 196.2。 步驟J (3):將二氣甲烧（15毫升）添加至裝有4-(4-氯基_ih-® 咪唑-1-基）-3,5-二氟苯胺/3,5-二氟-4-(1Η-咪唑-1-基）苯胺之1:1混 合物（1.0克，4.36毫莫耳）與1，1，-硫代羰基雙吡啶-2(1H)•酮 (1.012克’ 4.36毫莫耳）之燒瓶中。將所形成之混合物在室溫 下攪拌16小時。使粗製反應混合物濃縮，並將粗產物使用 矽膠層析純化（60% EtOAc/己烷），而得4-氣基-i-(2,6-二氟-4-異 硫II基苯基）-1Η-咪唑（195毫克，0.718毫莫耳，17%產率）。 LC-MS (M+H)+272.0. 4 NMR (500 MHz，氯仿-d) 5 ppm 7.57 (d， ❿ J=1.83 Hz, 1H) 7.07 (d，J=1.53 Hz，1H) 6.94-7.04 (m，2H)。 步驟J⑷··將曱醇性氨(2.0M ’ 5毫升，l〇毫莫耳）添加至 裝有4-氣基-l-(2,6-二氟-4-異硫氰基苯基）-1Η-咪唑（195毫克， 0.718毫莫耳）之燒瓶中。3小時後，使反應混合物在真空中 濃縮至乾涸，而得1-(4-(4-氣基-1H-咪唑-1-基）-3,5-二氟苯基）硫 脲(207毫克’ 1〇〇%產率），為白色固體。LC_MS (m+h)+289.2 步驟J (5):將碘甲烷(0.047毫升，0.753毫莫耳）添加至1-(4-(4-氣基-1H-咪唑-1-基）_3,5_二氟苯基）硫脲（2〇7毫克，〇·717毫莫 耳）在無水乙醇（4毫升）中之溶液内。將所形成之混合物在 145649 -57· 201030002 60 c下加熱16小時。於冷卻至室溫後，使反應物在真空中 濃縮。將殘留揮發性物質在高真空中移除，而得4_(4氯基 -1H-咪唑-1-基）_3,5-二氟苯基胺曱醢胺基硫代酸曱酯氫蛾酸 鹽（309 毫克，0.717 毫莫耳，1〇〇% 產率）。LC MS (Μ+Η)+3〇3Λ。 製備Κ Ν'-3-甲氧基-4-(1-甲基_ΐΗ-吡唑_4_基）苯基胺曱醯胺基硫代酸 曱酯氫蛾酸鹽
步驟Κ (1):將[1，Γ-雙（二苯基膦基）二環戊二烯鐵]_二氣鈀(π) (與二氣甲烷之1:1複合物，7.0克，8.62毫莫耳）添加至1-溴 基-2-曱氧基-4-琐基苯（20克，86.2毫莫耳）、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼伍圜-2-基）-1Η-吡唑（23.3克，112毫莫耳） 及碳酸鉀（23.6克’ 122毫莫耳）在DMF (200毫升）中之經脫氣 混合物内。將混合物在150°C下加熱18小時。使粗製反應混 合物冷卻至室溫’並經過矽藻土（Celite®)過濾。將反應混合 物以EtOAc (200毫升）稀釋，且以水，接著以鹽水洗滌。使 有機層以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。將殘 留物使用矽膠管柱層析純化（EtOAc/己烷），而得4-(2-曱氧基 -4-硝基苯基）-1-曱基-1H-吡唑（14克，70%產率）。 步驟K (2):將10%鈀/碳（1.0克）於氮大氣下添加至4-(2-曱氧 基-4-硝基苯基）-1-甲基-1H-吡唑（10.0克，42.9毫莫耳）在曱醇 (100毫升）中之溶液内。將燒瓶重複抽氣，並以氫氣沖洗。 將所形成之混合物在室溫下攪拌16小時。將反應容器以氮 145649 -58- 201030002 氣務氣。使粗製反應混合物經過短矽藻土（Celite®)填充枉過 濾。將反應容器與填充柱以曱醇沖洗。在真空中濃縮濾液。 使殘留物於高真空下乾燥過夜，而得3-甲氧基-4-(1-曱基-1H-p比嗤-4-基）苯胺（6.8 克，78% 產率）。LC-MS (M+H)+204,2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.84 (s, 1H) 7.66 (s, 1H) 7.19 (d, J=8.2 Hz, 1H) 6.28 (s, 1H), 6.18 (d, J=8.2 Hz, 1H) 5.31 (br s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.74 (s，3H)。 步驟K (3):將二氯甲烷(25毫升）添加至裝有3_甲氧基_4_(μ ^ 甲基_1Η_吡唑斗基）苯胺（1.5克，7.38毫莫耳）與Ul硫代羰基 雙吡啶-2(1H>酮（2.57克，11.1毫莫耳）之燒瓶中。將所形成之 混合物在室溫下攪拌16小時《使反應混合物在真空中濃縮。 將粗產物使用矽膠層析純化（3〇%EtOAc/二氣曱烷）。合併含 有產物之溶離份’及濃縮。使所形成之固體自己烷再結晶， 而得4-(4-異硫氰基-2-甲氧苯基）-1_甲基_ih_p比唾（1 46克，5.95 毫莫耳’ 81%產率），為淡黃色固體。LC_MS (Μ+Η)+272〇. φ NMR (500 ΜΗζ，氯仿-d)占 PPm 7.57 (d，J=1.83 Hz, 1Η) 7.07 (d, J=1.53 Hz，1H) 6,94-7.04 (m，2H)。 步驟K⑷·將曱醇性氨（2>〇m，20毫升，40毫莫耳）添加至 裝有4-(4-異硫氰基_2-曱氧苯基）_ι·甲基_1Η·Ρ比峰（!屬克，5 95 毫莫耳）之燒瓶中。3小時後，使反應混合物在真空中濃縮。 將固體以乙醚研製。藉真空過濾收集固體，並在高真空下 乾燥，而知1-(3-甲氧基_4_(1_甲基_1H<唑冬基）苯基）硫脲（135 克 ’ 86% 產率）。LC-MS (Μ+Η)+263·1。 步驟Κ(5):將碘甲烷（595毫克，419毫莫耳）添加至1(3甲 145649 -59· 201030002 氧基-4-(1-曱基-1H-吡唑-4-基）苯基）硫脲（1.00克，3.81毫莫耳） 在無水乙醇（10毫升）中之溶液内。將所形成之混合物於75 °C下攪拌16小時。使反應混合物在真空中濃縮。將殘留物 以乙醚研製。藉真空過濾收集固體，並於高真空下乾燥， 在高真空中移除殘留揮發性物質，而得1.48克(96%產率）標 題化合物。LC-MS(M+H；)+277.1。
製備L N’_3-甲氧基-4-(6-甲基嗒畊-4-基）苯基胺曱醯胺基硫代酸曱酯 氫碘酸鹽 ®
步驟L (1):於高壓瓶中，裝填[ι，ι·_雙（二苯基膦基）二環戊 二烯鐵]-二氣鈀（II)(與二氣曱烷之1:1複合物，L56克，215 毫莫耳）、醋酸鉀（5.25克，22.5毫莫耳）、1-溴基-2-甲氧基-4-硝基苯（5.0克，21.5毫莫耳）、雙（品吶可基）二硼（6.6克，25 毫莫耳）及1,4-二氧陸園（1〇〇毫升）。混合物係經由使氮起泡 經過溶液而脫氣。將瓶子加蓋，並在80°C下加熱5小時。將 所形成之混合物以EtOAc (500毫升）稀釋，且以IN HC1水溶液 (500毫升）洗滌。將有機層以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥， 過濾’及在真空中濃縮，而得2-(2-曱氧基-4-硝基苯基)-4,4,5,5-四曱基-1,3,2-二氧棚伍圜（7.0克，100%產率），為褐色固體。 將粗製物質使用於後續化學，無需純化。 步驟L⑵：於高壓瓶中，裝填2-(2-甲氧基_4_硝基苯基）-4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧棚伍圜（6.1克，13.8毫莫耳）、[ι，ι’_雙（二 145649 -60- 201030002 苯基膦基）二環戊二烯鐵]-二氣鈀⑼（與二氣甲烷之1:1複合 物’ 1.0克’ 1.1毫莫耳）、4-溴基-6-甲基嗒畊1-氧化物（2.0克， 11毫莫耳’ B. Buettelmann等人身蘼#存尹#案公禮2004/ 0254179 A1)、碳酸鉋（在5毫升水中，8.0克，21毫莫耳）及1,4- 二氧陸圜（80毫升）。混合物係經由使氮起泡經過溶液而脫 氣。將瓶子加蓋，並於11(TC下加熱2小時。使所形成之混 合物經過矽藻土（Celite®)過濾。使濾液在真空中濃縮。將粗 產物使用矽膠管柱層析純化（EtOAc/己烧），而得4-(2-甲氧基 -4-硕基苯基)-6-曱基嗒畊1_氧化物（1.4克，49%產率）。 步驟L (3):將10%鈀/碳（14〇毫克），接著為5滴濃HC1，於 氣大氣下添加至4-(2-甲氧基-4-硝基苯基）-6-甲基塔p井1-氧化 物（1.4克，53.6毫莫耳）在甲醇（2〇毫升）中之溶液内。將燒瓶 重複抽氣’並以氫氣沖洗至3公斤氫壓力。將所形成之混合 物在室溫下攪拌4小時。將反應容器以氮氣滌氣。使粗製反 應混合物經過短矽藻土（Celite®)填充柱過濾。將反應容器與 φ 填充柱以甲醇沖洗。在真空中濃縮濾液。將粗產物使用矽 膠管柱層析純化（EtOAc/己烷），而得3-甲氧基-4-(6-甲基嗒畊 -4-基）苯胺鹽酸鹽（850 毫克，49% 產率）。LC-MS (M+H)+216.2. 1Η NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.54 (s, 1H) 8.39 (s, 1H) 7.68 (d, J=9,2 Hz，1H) 6.44 (m，2H) 3·85 (s，3H), 2.74 (s，3H)。 步驟L⑷··將二氣甲烷(20毫升）添加至裝有3_甲氧基_4_(6_ 甲基嗒畊斗基）苯胺鹽酸鹽（9〇〇毫克，3.58毫莫耳）與ι，Γ·硫代 幾基雙峨咬-2(1Η), (913毫克，3.93毫莫耳）之燒瓶中。將所 形成之混合物在室溫下攪拌16小時。使反應混合物在真空 145649 ~ 61 - 201030002 中濃縮。將粗產物使用矽膠層析純化（0-50% EtOAc/二氣曱 烷），而得5-(4-異硫氰基-2-甲氧苯基）-3-甲基嗒井（650毫克， 2.53 毫莫耳 ’ 70.7% 產率）。LC-MS (M+H)+258.0. 1H NMR (500 MHz, 氣仿-d) (5 ppm 9.18 (d，J=2.44 Hz, 1H) 7.43 (d，J=2.14 Hz，1H) 7.32 (d， J=7.93 Hz, 1H) 6.95 (dd, J=8.09, 1.98 Hz, 1H) 6.83 (d, J=2.14 Hz, 1H) 3.85 (s, 3H) 2.75 (s, 3H)。 步驟L (5):將甲醇性氨（2.0M，20毫升，40毫莫耳）添加至 裝有5-(4-異硫氰基-2-甲氧苯基）-3-曱基嗒畊（650毫克，2.53毫 莫耳）之燒瓶中。4小時後，使反應混合物在真空中濃縮， 而得1-(3-曱氧基-4-(6-曱基嗒畊-4-基）苯基）硫月尿（690毫克， 100% 產率）。LC-MS (M+H)+275.2。 步驟L⑹：將蛾甲烧（0.165毫升，2.64毫莫耳）添加至1-(3-甲氧基-4-(6-曱基嗒畊-4-基）苯基）硫脉(690毫克，2.52毫莫耳） 在無水乙醇（15毫升）中之溶液内。將所形成之混合物在55 C下攪拌16小時。使反應混合物在真空中濃縮，而得1〇4 克（99%產率）標題化合物。LC_MS (M+H)+289 2。 製備Μ Ν’-4-(4-氣基-1Η-咪唑+基）各氟基_5_曱氧苯基胺甲醯胺基硫 代酸曱酯氫碘酸鹽
步驟Μ (1):將氣曱酸乙酯（16 6克，153毫莫耳）添加至2 3_ 二說盼（20克’ 153毫莫耳）與三乙胺（2〇 7毫升，ι46毫莫耳） 在EtOAc (200毫升）中之溶液内。將所形成之混合物在室溫 145649 -62- 201030002 下攪拌2小時。將粗製反應物倒入IN HC1中，並以EtOAc萃 取。將有機層以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，過渡，及 在真空中濃縮。將殘留物使用石夕膠管柱層析純化（5% Et〇Ac/ 己烷），而得2,3-二氟苯基碳酸乙酯（20克，64%產率）。 步驟Μ (2):將濃硫酸與硝酸之混合物（1:1比例，6〇毫升總 體積）慢慢地且小心地添加至2,3-二氟笨基碳酸乙酯（2〇克， 98.9毫莫耳）在濃硫酸（15毫升）中之溶液内。在整個添加中， 内部溫度係被保持於室溫下。在添加完成後，將所形成之 混合物攪拌2小時。將混合物傾倒在冰上，並以氯仿萃取。 將有機層以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真 空中濃縮。將殘留物使用矽膠管柱層析（已烷）純化，而得 2’3_—乱-5-硝基苯基碳酸乙醋（1.5克，6%產率）。 步驟Μ (3):將氫氧化銨水溶液（5毫升）添加至2,3_二氟_5_ 硝基苯基碳酸乙酯（250毫克，1.0莫耳）在Et〇Ac(4毫升）中之 ;谷液内。以IN HC1使反應混合物淬滅。將混合物以水稀釋， φ 並以Et0Ac萃取。將有機層以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥， 過渡’及在真空中濃縮，而得2,3-二氟_5_硝基酚（150毫克， 85%產率）。 步驟Μ (4):將氳化鈉（12〇毫克，5毫莫耳）添加至23_二氟 -5-硝基酚(250毫克，1.4毫莫耳）在DMF/THF (4毫升/4毫升）中 之溶液内。10分鐘後，添加硤甲烷（〇 2毫升，5毫莫耳）。將 混合物在8(TC下加熱2小時。以1NHC1使反應混合物淬滅。 將混合物以水稀釋，並以Et〇Ac萃取。將有機層以鹽水洗滌， 以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮，而得^二氟 145649 •63- 201030002 -3-甲氧基-5-硝基苯（130毫克，48%產率）。 步驟Μ (5):將4-氣基-1H-咪唑（1〇2毫克，1.00毫莫耳）、12_ 二氟各甲氧基-5-硝基苯(200毫克，1.00毫莫耳）及碳酸鉋（325 毫克’ 1毫莫耳）在乙腈（6毫升）中之混合物，於8〇。〇下加熱 12小時。以IN HC1使反應混合物淬滅。將有機層以鹽水洗 滌，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。將殘留 物使用矽膠管柱層析純化（2〇% Et0Ac/己烷），而得4氣基 -1-(2-氟基-6-曱氧基-4-硝基苯基)_ΐΗ-β米唾（60毫克，22%產率）。 步驟Μ⑹：將4-氣基-1-(2-氟基-6-甲氧基-4-硝基苯基)_1沁咪© 唑(60毫克’ 0.22毫莫耳）、鋅粉(70毫克，u毫莫耳）、氣化 銨（58毫克’ 1.1毫莫耳）及甲醇（5毫升）之混合物於11〇。〇下加 熱16小時。以IN HC1使反應混合物淬滅。將有機層以鹽水 洗滌’以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。將殘 留物使用矽膠管柱層析純化（15% Et〇Ac/己烷），而得4 (4氣 基-1H-咪唾-1-基)-3-氟基-5-甲氧基笨胺（2〇毫克，38%產率）。 LC-MS (M+H)+242.0. ^ NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.59 (s, 1H) 7.28 (s，1H) 6.96 (s，1H)，6.08 (d，J=12.2 Hz, 1H) 5.83 (s，2H) 3.67 (s,⑩ 3H)。 步驟Μ (7):將二氣曱烷（2〇毫升）添加至裝有4_(4_氣基_1H_ 咪唑-1-基）-3-氣基-5-甲氧基苯胺（29〇毫克，1.200毫莫耳）與 1，Γ-硫代羰基雙吡啶-2(1H)-酮（307毫克，1.320毫莫耳）之燒瓶 中。將所形成之混合物在室溫下攪拌1小時。使反應混合物 在真空中濃縮。將粗產物使用矽膠層析純化（0_100% Et〇Ac/ 二氣甲烷），而得4-氣基_ι_(2_氟基_4_異硫氰基_6_曱氧苯 145649 •64- 201030002 基）-1Η-咪唑（230毫克’ 0.811毫莫耳，67.6%產率）。LC-MS (M+H)+284.1. 4 NMR (500 MHz，氯仿-d) 5 ppm 7.44-7.50 (m，1H) 6.97 (t, J=1.53 Hz, 1H) 6.76 (dd, J=9.77, 2.14 Hz, 1H) 6.68 (t, J=1.98 Hz, 1H) 3.87 (s, 3H)。 步驟M (8):將甲醇性氨（2.〇M，5毫升，10毫莫耳）添加至 裝有4-氣基-1-(2-氟基-4-異硫氰基-6-甲氧苯基)-1Η-咪嗤（230毫 克’ 0.811毫莫耳）之燒瓶中。2小時後’使反應混合物在真 空中濃縮，而得1-(4-(4-氣基-1H-咪唑-1-基)-3-氟基-5-甲氧苯基） ❹硫脲（244 毫克，1〇〇% 產率）。LC-MS (M+H)+301.1。 步驟Μ (9):將碘曱烷（0.061毫升，0.972毫莫耳）添加至 1-(4-(4-氣基-1Η-咪唑-1-基）_3_氟基-5-曱氧苯基）硫脲（0.244克， 〇·81毫莫耳）在無水乙醇（5毫升）中之溶液内。將所形成之混 合物於58°C下攪拌3小時。使反應混合物在真空中濃縮，而 得 0.359 克（100% 產率）標題化合物。LC_MS (M+H)+315 14 1 η NMR (500 ΜΗζ，甲醇-d4)占 ppm 7.74 (t，J=1.37 Ηζ，1Η) 7.28 (t，J=1.37 φ Hz, 1H) 7.13 (t, J=1.83 Hz, 1H) 7.08 (dd, J=10.07, 2.14 Hz, 1H) 3.94 (s, 3H) 2.78 (s, 3H)。
MMN N'-4-(4-(二氟曱基）-iH-咪唑-l-基）-3-甲氧苯基胺曱醯胺基硫代 酸甲酯，氫埃酸鹽
步驟N (1):按照R. R〇y等人及加；^靡2007, 63, 4912之方法。 在〇°C下’於N-(2-甲氧基_4-硝基苯基）曱醯胺（4.0克，28毫莫 145649 -65- 201030002 耳，U. Mario等人一疫赛禮學，1979, 7〇, 3〇9)與N_甲酿基甘胺 酸乙醋（16.6克，153毫莫耳）在二氣甲烧(20毫升）中之溶液 内，逐滴添加三乙胺（28毫升’ 72毫莫耳）與1>〇(：13(8〇毫升， 200毫莫耳）。將反應物在〇t下攪拌2小時。將混合物於矽 膠上，使用二氣甲烷/乙醚(4/1)過滤，並在減壓下濃縮。使 粗製殘留物溶於THF_毫升）中，在其中，添加Cu2〇_ 毫克，2.8毫莫耳）與L_脯胺酸（644毫克，56毫莫耳），且將 所形成之溶液於室溫下攪拌4小時。將EDTA水溶液（5%)添 加至反應混合物中，接著，將其WEt〇Ac萃取。將粗製殘留❹ 物使用石夕膠管柱層析純化(Et〇Ac/二氣甲烧），而得ι(2甲氧 基-4-硝基苯基）-iH-咪唑-4-羧酸乙酯（2.〇克，24%產率）。 步驟N (2):將氫化二異丁基鋁（1M，在甲苯中，17 2毫升， 17.1毫莫耳）添加至μ(2_曱氧基斗硝基苯基咪唑斗羧酸 乙Θ曰（2.0克，6.9毫莫耳）之_78°C溶液中。30分鐘後，以1Ν Ηα 使反應混合物淬滅。將混合物以水稀釋，並以Et〇Ac萃取。 將有機層以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真 空中濃縮。將粗製殘留物使用矽膠管柱層析純化（Et〇Ac/& © 烧）’而得1-(2-甲乳基-4-琐基苯基）_1H-咪唾-4-叛曱盤（i.o克， 59%產率）。 步驟N (3):將（二乙胺基）三氟化硫（2.4毫升，16.1毫莫耳） 添加至1-(2-甲氧基-4-石肖基苯基）-lH-咪唾-4-叛甲路（2.4克，8.1 毫莫耳）在二氯曱烷（30毫升）中之οχ：溶液内。將所形成之混 合物在室溫下授拌過夜，然後在真空中濃縮。將粗產物使 用矽膠管柱層析純化（EtOAc/己烷），而得4_(二氟曱基） 145649 -66- 201030002 甲氧基-4-硝基苯基）-lH-咪唑（1.6克，73%產率）。 步驟N (4):將1〇%鈀/碳（250毫克）於氮大氣下添加至4(二 氟甲基)-1-(2-甲氧基-4-石肖基苯基)-iH-咪吐(2.5克，92.9毫莫耳） 在甲醇（25毫升）中之溶液内。將燒瓶重複抽氣，並以氫氣 (雙氣瓶）沖洗。將所形成之混合物在室溫下攪拌2小時。將 反應容器以氣氣務氣。使粗製反應混合物經過短石夕藻土 (Celite®)填充柱過濾。將反應容器與填充柱以甲醇沖洗。在 真空中濃縮濾液。將粗產物使用矽膠管柱層析純化(Et〇Ac/ ® 己烷），而得4-(4-(二氟曱基）-1Η-咪唑-1-基）-3-曱氧基苯胺（1.8 克，81% 產率）。LC-MS (M+H)+240.2.屮 NMR (400 MHz，DMSO-dg) δ ppm 8.42 (s, 1H) 7.93 (s, 1H) 7.47 (d, J=8.4 Hz, 1H) 7.19-6.88 (m, 3H) 3.81 (s，3H)。 步驟N (5):將二氣甲烷（100毫升）添加至裝有4_(4_(二氟甲 基）-1Η-咪唾-1-基）_3_甲氧基苯胺（2.5克，10,45毫莫耳）與 硫代羰基雙吡啶-2(1H)-酮（2.43克，10.5毫莫耳）之燒瓶中。將 ❿所形成之混合物在室溫下攪拌18小時。使反應混合物在真 空中遭縮。將粗產物使用矽膠層析純化（0_2% EtOAc/氣仿， 線性梯度液）’而得4-(二氟甲基）-1-(4-異硫氰基-2-甲氧苯 基）-1Η-咪唑（2.26 克，77% 產率）。LC-MS(M+H)+282.1。 步驟N⑹：將甲醇性氨（2.〇M，1〇〇毫升，200毫莫耳）添加 至裳有4-(二氟甲基）小(4-異硫氰基_2_甲氧苯基）·1Η_咪唑（2 % 克’ 8.1毫莫耳）之燒瓶中。16小時後，使反應混合物在真 空中濃縮，而得1-(4-(4-(二氟甲基）-m-咪唑小基）-3-甲氧苯基） 硫服（2.08 克 ’ 87% 產率）。LC-MS(M+H)+299.1。 145649 -67· 201030002 一步驟N(7).將峨甲師.440毫升，7.04毫莫耳）添加至H4-(4- (一氟甲基)-1乐_唾小基)各甲氧苯基)硫月尿⑽〇克㈣毫莫 耳。)在’、’、水乙醇(75毫升)中之溶液内。將所形成之混合物於 7〇C下授拌3小時。使反應混合物在真空中濃縮，而得2.25 克(76%產率）標題化合物。LC-MS (M+H)+ 313.2。 製備Ο (氣基-1H-咪唑_ι_基）_5_甲氧基吡啶各基胺曱醯胺基硫
代酸曱酯，氫碘酸鹽 CI
HI
步驟〇⑴：將4_氣基-1H-咪唑（2.72克，26.5毫莫耳）、2-氯 基-3-曱氧基-5-硝基吡啶(5.〇克，26 5毫莫耳）及K〇H薄片（1 488 克，26.5毫莫耳）在無水DMS〇 (25毫升）中之混合物，於8〇它 下加熱5小時。使反應混合物冷卻至室溫，並倒入升水 中，且激烈攪拌。將混合物在室溫下攪拌16小時。使用粗 燒結玻璃漏斗，藉真空過濾收集沉澱物。使固體在高真空 下乾燥24小時，以提供2_(4_氣基_出_咪唑小基）3甲氧基_5確 基吡啶（5.22克’ 20.50毫莫耳，77%產率），為淡褐色固體。 LC-MS (M+H)+= 255.0. }H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.94 (d, 1=2.44 Hz, 1H) 8.51 (d, 1=1.83 Hz, 1H) 8.42 (d, J=2.44 Hz, 1H) 8.02 (d, J=1.83 Hz，1H) 4.12 (s，3H)。 步驟O⑵：將鐵粉-325網目（2.19克，39.3毫莫耳）添加至裳 有2-(4-氯基-1H-咪唾-1-基）-3-甲氧基-5-靖基p比咬（5.〇克，19.64 毫莫耳）、無水乙醇（50毫升）及冰醋酸（20毫升）之混合物之 145649 -68· 201030002 燒瓶中。將經水冷卻之回流冷凝管連接至燒瓶，並將不均 勻混合物加熱至loot，且激烈攪拌30分鐘。使反應混合物 冷卻至室溫，並在添加至5M Na〇H之經冷卻及激烈攪拌之 /谷液中時’中和。將所形成之混合物倒入分液漏斗中，且 以EtOAc萃取。使合併之有機層以硫酸鈉脫水乾燥，過濾， 及在真空中濃縮，而得6-(4-氯基-1H-咪唑-1-基）_5-甲氧基吡啶 -3-胺（3.12 克 ’ 71% 產率）。LC-MS (M+H)+225.1. 1H NMR (500 MHz, 氣仿-d) 5 8 06 (d，J=1.83 Hz，1H) 7.53 (dd，J=13.28, 1.98 Hz，2H) 6.70 (d，J=2.44 Hz，1H) 3.90 (s，3H) 3.86 (寬廣 s·，2H)。 步驟O (3):將二氣甲烷（loo毫升）添加至裝有6_(4氯基_1H_ 米嗤-1-基）-5-曱氧基吡啶-3-胺（3.0克，13.35毫莫耳）與ι,ι，_硫代 幾基雙吡啶-2(_-酮（3.10克，13.35毫莫耳）之燒瓶中。將所 开> 成之混合物在室溫下挽拌18小時。使反應混合物於真空 中濃縮。將粗產物使用矽膠層析純化（0_5% Et〇Ac/氣仿，線 性梯度液），而得2-(4-氣基-1H-味吐-1-基）-5-異硫氰基-3-甲氧 ❹基吡啶（2.89克，81%產率），為黃色固體。LC_MS (M+H)+267丄 1H NMR (500 MHz,氣仿-d) 6 ppm 8.30 (s，1H) 8.02 (s，1H) 7.72 (s, 1H) 7.20 (s，1H) 4.00 (s，3H)。 步驟O⑷：將曱醇性氨(2.0M，25毫升，50毫莫耳）添加至 裝有2-(4-氣基-1H-咪唑-1-基）-5-異硫氰基-3-甲氧基吡咬（2 5 克’ 9.37毫莫耳）之燒瓶中。16小時後，使反應混合物在真 空中濃縮，而得1-(6-(4-氣基-1H-咪唑-1-基）-5-曱氧基吡咬_3_基） 硫脉（2.24 克，7.89 毫莫耳，84% 產率）。LC-MS (M+H)+283.9. 4 NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.24 (d, J=1.83 Hz, 1H) 8.12 (d, 145649 •69· 201030002 J=2.14 Hz, 1H) 8.09 (d, J=2.14 Hz, 1H) 7.79-7.82 (m, 1H) 3.90-3.95 (m 犯卜 ， 步驟〇⑶：將碘曱烷（0.543毫升，8.68毫莫耳）添加至μ(6_(4_ 氣基_1Η-味唾-1·基）-5-甲氧基吡啶-3-基）硫脲(2.24克，7.89毫莫 耳）在無水乙醇（15〇毫升）中之溶液内。將所形成之混合物在 80C下攪拌3小時。使反應混合物在真空中濃縮，而得352 克（105%產率）標題化合物。LC-MS (M+H)+298.0。 H4-溴基-3-甲氧苯基)硫脲
步驟P (1):於4-溴基-3-曱氧基苯胺（0.500克，2.48毫莫耳） 在二氣曱烷（10毫升）中之溶液内，添加^广硫代羰基雙吡啶 -2(1H)-酮（0.575克，2.48毫莫耳卜將所形成之混合物在室溫 下攪拌3小時。將粗製反應混合物裝填至矽膠上，並使用矽 膠層析純化（3-60% EtOAc/己烷，線性梯度液），而得^溴基_4_ 異硫氰基-2-甲氧基苯(0.48克’ 75%產率），為灰白色固體。 LC-MS (M+H)+244.0. 4 NMR (400 MHz，甲醇 _d4)占 ppm 7 53 (d， J=8.56 Hz, 1H) 6.94 (d, 1-2.21 Hz, 1H) 6.79 (dd, J=8.56, 2.27 Hz, 1H) 3.86 (s，3H)。 步驟P (2):於1-溴基-4-異硫氰基-2-甲氧基苯（〇 46克，1.884 毫莫耳）在甲醇（5毫升）中之溶液内，添加甲酵性氨（2〇M， 4.7)。將所形成之混合物在室溫下攪拌4小時。使粗製混合 物在真空中濃縮。使固體在高真空下乾燥，而得〇 49克（100% 145649 -70- 201030002 產率）標題化合物，為白色固體。LC-MS (M+H)+263.0. 1H NMR (400 MHz,曱醇-d4) 6 ppm 7.48 (d，J=8.31 Hz, 1H) 7.21 (寬廣 s·，1H) 6.78 (dd，J=8.31，2.27 Hz，1H) 3.85 (s，3H)。將產物使用於後續化 學，無需純化。
製備Q N'-3-氟基-4-(3-曱基-1H-1，2,4-三峻-1-基）苯基胺甲酿胺基硫代酸 甲酯氫峨酸鹽
步驟Q (1):將10%鈀/碳(2.50克，23.5毫莫耳）在氮大氣下 添加至已溶於甲醇（400毫升）中之1-(2-氟基-4-硝基苯基）-5-甲 基-1H-1，2,4S唑（15.0克，67.5毫莫耳，得自製備c步驟1)之經 冷卻（冰水浴）溶液内。將燒瓶重複抽氣，並以氫氣（雙氣瓶） 沖洗。使所形成之混合物溫熱至室溫，且於氫大氣下留置 攪拌72小時。接著’將容器以氮氣滌氣。使反應容器與其 内容物冷卻（冰水浴）’並添加另一份之1〇%把/碳（2.5〇克， 23.5毫莫耳）。將燒瓶重複抽氣，且以氫氣（雙氣瓶）沖洗。 使所形成之混合物溫熱至室溫，及在氫大氣下留置授拌6 小時。然後’將谷斋以氮氣務氣。使粗製反應混合物經過 短矽藻土（Celite®)填充柱過濾。將反應容器與Celite®以新的 曱醇沖洗。使合併之濾液在真空中濃縮。使殘留物在高真 空下乾燥過夜，而得3-氟基-4-(3-甲基-1H-1，2,4-三唑-1-基）苯胺 (12.1克’ 63.0毫莫耳，93%產率）’為帶黑色/灰色固體。LC_MS (Μ+Η)Μ93·2· 4 NMR (500 MHz，氣仿 _d) 5 ppm 8.31 (d，J=2.4 Hz， 145649 -71 - 201030002 1H)，7.47 (t，J=8.7 Hz，1H)，6.47-6.58 (m，2H)，3.97 (寬廣 s.，2H)，2.48 (s， 3H)。 步驟Q (2):將二氯甲烷（125毫升）添加至裝有3_i基_4_(3_ 甲基-1H-1，2,4-三唑-1-基）苯胺（5.00克，26.0毫莫耳）與Ul硫代 羰基雙吡啶-2(1H)-酮（6_65克，28.6毫莫耳）之燒瓶中。使粗製 反應物在真空中濃縮。將甲醇性氨（2.0M，150毫升，300毫 莫耳）於室溫下添加至深紅色固體殘留物中。造成淡褐色沉 澱物。於攪拌30分鐘後，使粗製反應混合物在_2〇充冷;;東庫 中急冷1小時。將固體沉澱物使用真空過濾收集。以冷曱醇® 沖洗固體’並在南真空下乾燥’而得1_(3_氟基_4_(3_甲基 -1H-1，2,4-三唑-1-基）苯基）硫脲（5.48克，84%產率），為灰白色 固體。LC-MS (M+H)+252.2.屮 NMR (500 MHz，DMSO-d6)6 ppm 10.02 (寬廣 s·，1H)，8.80 (d，J=2.1 Hz，1Η)，7.91 (dd, J=13.4, 2.1 Hz，1H), 7.66 (t，J=8.7 Hz, 1H)，7.33 (dd，J=8.4, 2.0 Hz，1H)，2.36 (s，3H)。 步驟Q (3):將碘甲烷（1.43毫升’ 22.9毫莫耳）添加至1(3— 氟基-4-(3-曱基-1H-1，2,4S唑-1-基）苯基）硫脲（5.48克，21.8毫莫 耳）在無水乙醇（200毫升）中之溶液内。將所形成之混合物在⑬ 70°C下加熱3小時。於冷卻至室溫後，使反應物在_2〇〇c下急 冷2小時。藉真空過濾收集沉澱物。使固體在高真空下乾燥， 而得3-氟基斗(3-甲基-1H-1，2,4-三唑-1-基）苯基胺甲醯胺基硫 代酸甲酯，氫碘酸鹽（8·4〇克，21.4毫莫耳，98%產率），為灰 白色固體。LC-MS (M+H)+266.1. 4 NMR (500 MHz，DMSO-d6) 5 ppm 8.91 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.91 (t, J=8.5 Hz, 1H), 7.64 (dd, J=11.7, 2.0
Hz’ 1H)，7.35 (d，J=7.3 Hz, 1H), 2.70 (s，3H)，2.38 (s，3H)。 145649 -72- 201030002
製備R N’-3,5-二氟-4-(3-甲基-1H-1，2,4-三唑-1-基）苯基胺甲醯胺基硫代 酸曱酯氫碘酸鹽
步驟 R (1):將 3-曱基-1H-1，2,4-三。坐（8.12 克，98 毫莫耳）、1，2,3-三氟-5-硝基苯（17.3克，98毫莫耳）及碳酸氫鈉（8.21克，98毫 莫耳）在DMSO (100毫升）中之混合物，於got下加熱24小時。 ® 使反應混合物冷卻至室溫，並倒入水（800毫升）中β以Et0Ac (3 X 200毫升）萃取含水混合物。將合併之有機萃液相繼地以 水（500毫升）與鹽水溶液（1〇〇毫升）洗滌。使有機層以硫酸鈉 脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。將粗製反應混合物使 用矽膠層析純化（30-80% EtOAc/己统，線性梯度液），而得兩 種區域異構性產物之1.7:1.0混合物，為橘色固體。使橘色固 體自EtOAc (熱-冷）再結晶，提供4 25克丨—似二氟斗硝基苯 Φ基）_3_甲基-m—1，2,4-三唑，為白色固體。使母液自EtOAc/己烷 (熱-室溫）再結晶，而得L89克H2,6c氟斗硝基苯基）5甲基 -1Η-1，2,4-二唑，為淡黃色固體。使母液於先前所述之條件下 重複層析，以提供兩份試樣》一份試樣係部份富含稍微較 不極性異構物，1_(2,6-二氟斗硝基苯基)_3_甲基_1H_U 4_三唑。 另一份試樣係部份富含稍微較具極性異構物，1(2,6二氟斗 硝基苯基）-5-甲基-1H-1，2,4-三唑。使兩份試樣獨立地自Et〇Ac/ 己烷再結晶，提供另外L9克1-(2,6_二氟_4硝基苯基）各甲基 _iH-i又4-三唑與L37克叩知二氟斗硝基苯基）5甲基出 145649 -73- 201030002 三唑。獲得合併總計為6.15克（26%產率）l-(2,6-二氟-4-硝基苯 基）-3-曱基-1H4,2,4-三唑與3.2克（13%產率）1-(2,6-二氟-4-硝基 苯基）-5-曱基-1H-1,2,4-三唑。 關於1-(2,6-二氟-4-硝基苯基）-3-甲基-1H-1，2,4-三唑之數據： LC-MS (M+H)+= 241.0. !H NMR (500 MHz, ^ ^-d) (5 ppm 834 (s, 1H), 8.01-8.10 (m，2H), 2.54 (s，3H)。 關於l-(2,6-二氟-4-硝基苯基）-5-曱基-1H-1，2,4-三唑之數據： LC-MS (M+H)+= 241.0. 1H NMR (500 MHz, δ ppm 8.08 (s, 1H)，8.04-8.08 (m，2H)，2.45 (s，3H)。得自 EtOAc/ 己烷之單晶生長⑩ 之X-射線分析確認此異構物之區域化學指定為5_曱基同源 物。 步驟R (2):將10%鈀/碳（0.890克，0.830毫莫耳）在氮大氣 下添加至已溶於曱酵（200毫升）中之1-(2,6-二氟-4-硝基苯基）-3-曱基-1H-1，2,4-三唑（2.00克，8.33毫莫耳）之經冷卻（冰水浴） 溶液内。將燒瓶重複抽氣，並以氫氣（雙氣瓶）沖洗。使所 形成之混合物溫熱至室溫，且於氫大氣下留置攪拌18小時。 接著，將容器以氮氣滌氣。使粗製反應混合物經過短矽藻® 土（Celite®)填充柱過滤。將反應容器與Celite®以新的甲醇沖 洗。使合併之濾液在真空中濃縮。使殘留物在高真空下乾 燥’而得3,5-二氟-4-(3-甲基-1H-1，2,4-三唾-1-基）苯胺（1.76克， 8.37毫莫耳’定量產率），為帶黑色/灰色固體。LC_MS (M+H)+ 211.1. 1H NMR (500 MHz,扃分-d) 5 ppm 8.10 (1H，s)，6.25-6.36 (2H， m)，4.17 (2H，寬廣 s.)，2.49 (3H，s)。 步驟R (3):將二氣甲烷（5〇毫升）添加至裝有3,5_二氟_4_(3_ 145649 -74- 201030002 甲基-1H-1，2,4-三唑小基）苯胺（1·75克，8.33毫莫耳）與u,硫代 羰基雙吡啶(2.90克，8.33毫莫耳）之燒瓶中。將所形 成之混合物在室溫下攪拌24小時，並於真空中濃縮。將氨 溶液（2.0Μ，在曱酵中，50毫升，1〇〇毫莫耳）添加至粗製固 體中。將不均勻混合物在室溫下攪拌2小時，然後，使用旋 轉蒸發器，於減壓下蒸發至乾涸。將固體殘留物以4〇毫升 無水乙醇研製，且冷卻至Ot，歷經丨小時。藉真空過濾收 集固體’及在高真空下乾燥，而得^(3，^二氟_4(3甲基 -111-1，2,4-二嗤-1-基）苯基)硫脲（I %克’ 6.54毫莫耳，79%產率）， 為灰色粉狀固體。LC-MS (M+H)+ 270.0. 1H NMR (500 MHz， 皿奶斗）d ppm 10.16 (1H，寬廣 s.)，8.77 (1H，s)，7 64 (2H，d，J=1〇4 Hz), 2.35 (3H，s)。 步驟R⑷：將碘曱烷（0.413毫升，663毫莫耳）添加至1(3,5_ 二氟-4-(3-甲基-1H-1，2,4-三唑-1-基）苯基）硫脲（17克，6 31毫莫 耳）在無水乙醇（50毫升）中之溶液内。將所形成之混合物在 φ 70°C下加熱3小時。於冷卻至室溫後，使反應物在真空中濃 縮。於高真空下移除殘留揮發性物質，而得3,5_二氟_4_(3曱 基-1H-1，2,4-三唑-1-基）苯基胺曱醯胺基硫代酸曱酯，氫碘酸 鹽（2.4克，5.84毫莫耳，92%產率），為灰色固體。LC-MS (M+H)+ 284.0. 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.86 (s, 1H), 7.50 (d, J=8.9
Hz，2H)，2.71 (s，3H)，2.38 (s，3H)。
製備S Ν·-3-氟基-5-甲氧基-4-(3-甲基-ih_1，2,4-三唑-1-基）苯基胺甲醯胺 基硫代酸曱酯氫碘酸鹽 145649 •75· 201030002
步驟S⑴：將曱醇鈉溶液(〇.5M，在甲醇中，175毫升，8·74 毫莫耳）添加至裝有1_(2,6-二氟-4-硝基笨基）_3甲基_1Η1，24· 一"坐（2.1克，8.74毫莫耳，得自製備r步驟尺⑴）在THF (25毫 升）中之溶液之圓底燒瓶内。造成稍微粉紅色。2小時後， 使反應混合物在減壓下濃縮。將白色固體殘留物以〜5〇毫升 IN HC1研製。藉真空過濾收集固體，並在高真空下乾燥數 小時，而得1-(2-氟基-6-曱氧基-4-硝基苯基）_3_甲基叩+^三© 唑（1.84克’ 7.15毫莫耳，82%產率），為白色固體。LC_MS如+11)+ 253.1.0. NMR (5〇〇 MHz, δ ppm 8.22 (s, 1H), 7.80 (dd, J=9.0, 2.3 Hz，1H)，7.76 (t，J=2.0 Hz，1H)，3.99 (s，3H)，2.52 (s，3H)。 步驟S⑵：將10%把/碳（0.776克’ 〇 730毫莫耳）在氮大氣下 添加至已溶於甲醇（150毫升）中之ι_(2_氟基_6_甲氧基·4_硝基 笨基）-3-甲基-1Η-1，2,4-三唑（1.84克’ 7.30毫莫耳）之經冷卻（冰 水浴）溶液内。將燒瓶重複抽氣’並以氫氣（雙氣瓶）沖洗。 使所形成之混合物溫熱至室溫，且於氫大氣下留置擾拌18❹ 小時。接著’將容器以氮氣滌氣。使粗製反應混合物經過 短矽藻土（Celite®)填充柱過濾。將反應容器與Celite®以新的 甲醇沖洗。使合併之濾液在真空中濃縮。使殘留物在高真 空下乾燥過夜’而得3-氟基-5-曱氧基-4-(3-甲基-1H-1，2,4-三唑 -1-基）苯胺（2.17克，定量％產率），為帶黑色/灰色固體。LC_MS (M+H)+223.2. ]H NMR (500 MHz, δ ppm 8.02 (s, 1H), 6.11 (dd，J=ll.l，2.3 Hz，1H)，6.06 (d，J=1.5 Hz，1H)，4.04 (寬廣 s·，2H)，3.74 145649 -76- 201030002 (s，3H), 2.48 (s，3H)。 步驟S (3).將二氯甲炫（125毫升）添加至裝有3_氟基冰(3_ f基-1H-1，2,4-三唑-1-基）苯胺（5.00克，26.0毫莫耳）與l，r_硫代 幾基雙峨咬-2(1Η)-綱（6.65克，28·6毫莫耳）之燒瓶中。使粗製 反應物在真空中濃縮。將甲醇性氨（2.〇Μ，150毫升，300毫 莫耳）於室溫下添加至深紅色固體殘留物中。造成淡褐色沉 澱物。於攪拌30分鐘後，使粗製反應混合物在_2〇^冷凍庫 中急冷1小時。將固體沉澱物使用真空過濾收集。以冷甲醇 沖洗固體，並在高真空下乾燥，而得Η3_氟基斗(3-甲基 -1Η-1，2,4-三唑-1-基）苯基）硫脲（548克，84%產率），為灰白色 固體。LC-MS (Μ+Η)+252·2. 4 NMR (5〇〇 ΜΗζ，舰SO-d6) 6 ppm 10.02 (寬廣 s.，1H)，8.80 (d，J=2.1 Hz，1H)，7.91 (dd，J=13.4, 2.1 Hz，1H)， 7_66 (t，J=8.7 Hz, 1H)，7.33 (dd，J=8.4, 2.0 Hz，1H)，2.36 (s，3H)。 步驟S (4).將碘曱烷(〇 179毫升，2 88毫莫耳）添加至 氟基-5-甲氧基-4-(3-甲基_1H_U，4_三唑小基）苯基）硫脲（〇 772 φ克，2.74毫莫耳）在無水乙醇（50毫升）中之溶液内。將所形 成之混合物在70°C下加熱3小時。使粗製反應混合物在真空 中濃縮Η吏殘留固體在高真空下乾'燥，而得3_氣基-5曱氧基 -4-(3-曱基-1Η-1，2,4-三唾小基）笨基㈣酿胺基硫代酸甲醋， 氫碘I鹽(1.15克’ 2.72毫莫耳’ 99%產率”為黃色固體。LC MS (M+H)+296.1。 製備τ Ν 4 (2,4 一曱Ι 1Η-味唾巧-基)_3,5_二I苯基胺曱醯胺基硫代 酸甲酯氫埃酸鹽 145649 -77- 201030002
步驟Τ (1) ··將2,4-二曱基-1H-咪唑（5.00克，52·〇毫莫耳）、i 2_ 二氟-4-硝基苯（8_27克，52.0毫莫耳）及碳酸氫鈉（4 37克，52〇 毫莫耳）在DMSO (100毫升）中之混合物，於8〇〇c下加熱24小 時。使反應混合物冷卻至室溫，並倒入水（8〇〇毫升）中。以 EtOAc (3 X 200毫升）萃取含水混合物。將合併之有機萃液相 繼地以水（500毫升）與鹽水溶液（100毫升）洗滌。使有機層以 硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。使暗色殘留物_ 溶於醋酸乙酯（200毫升）中。將己烷（50毫升）添加至溶液中。 使所形成之混合物在室溫下熟成72小時。藉真空過減收集 所形成之固體。使固體在高真空下乾燥’而得1-(2_氟基_4_ 硝基苯基）-2,4-二曱基-1H-咪唑（6.68克，27.8毫莫耳，54%產 率）’為黃色結晶性固體。LC-MS (M+H)+= 236.1. 1H NMR 000 MHz, ϋ i^-d) δ ppm 8.13-8.22 (m, 2H), 7.51 (dd, J=8.9, 7.3 Hz, 1H), 6.72 (s，1H)，2.28-2.36 (m，3H), 2.22-2.28 (m，3H)。 步驟T (2):將10%鈀/碳（2.99克，2.81毫莫耳）在氮大氣下❹ 添加至已溶於曱醇（150毫升）中之1-(2-氟基-4-硝基苯基）-2,4-—甲基-1H-咪嗤（6.6克，28.1毫莫耳）之經冷卻（冰水浴）溶液 内°將燒瓶重複抽氣，並以氫氣（雙氣瓶）沖洗。使所形成 之混合物溫熱至室溫，且於氫大氣下留置攪拌18小時。接 著’將容器以氮氣滌氣。使粗製反應混合物經過短矽藻土 (Celite®)填充柱過濾。將反應容器與celite®以新的曱醇沖洗。 使合併之濾液在真空中濃縮。使殘留物在高真空下乾燥， 145649 •78- 201030002 而得4-(2,4-二甲基_1H-咪唑小基）各氟苯胺（6 〇2克，定量產 率），為帶黑色 /灰色固體。LC-MS (M+H)+206.2. 4 NMR (500 MHz, Μ i^-ά) δ ppm 7.00 (t, J=8.5 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.43-6.53 (m, 2H)，3.98 (寬廣 s.，2H)，2.16-2.28 (m，6H)。 步驟T(3).將二氯甲烷（100毫升）添加至裝有4_(3,5_二甲基 -1Η-1，2,4·三唑+基）_3_氟苯胺（167克，8 1〇毫莫耳）與u，-硫代 羰基雙吡啶酮（1.88克，8.10毫莫耳）之燒瓶中。將所形 成之混合物在室溫下攪拌24小時，並於真空令濃縮。將氨 溶液（2.0Μ，在子醇中，5〇毫升，ι〇〇毫莫耳）添加至粗製固 體中。將不均勻混合物在室溫下攪拌2小時，然後使用旋轉 蒸發器，於減壓下蒸發至乾涸。將固體殘留物以無水乙醇 研製，且冷部至(TC，歷經1小時。藉真空過濾收集固體， 及在咼真空下乾燥，而得二甲基_1Η1，2,4_三唑小基> 3- 氟苯基)硫脲（1.1〇克，4·06毫莫耳，5〇%產率），為白色粉狀 固體。LC-MS (Μ+ΗΓ266.3. NMR (500 廳’施胸6) 6 ppm 馨 10.06 (s, 1H), 7.91 (d, J=12.5 Hz, 1H), 7,50 (t, 1=8.5 Hz, 1H), 7.35 (d, J=8.9 Hz, 1H), 2.26 (s, 6H) 〇 步驟T (4) [80456-011]:將碘甲烷(〇 281毫升，4 &毫莫耳）添 加至1-(4-(3’5-二甲基_1圧1，2,4_三唑_1_基）_3_氟苯基）硫脲（114 克，4.30毫莫耳）在無水乙醇（5〇毫升）中之溶液内。將所形 成之混合物在7〇t下加熱3小時。於冷卻至室溫後，使反應 物在真空中濃縮。於高真空下移除殘留揮發性物質，而得 4- (3,5-二曱基-1H-1，2,4-三唑+基）各氟苯基胺甲醢胺基硫代酸 甲酯，氫碘酸鹽（1.76克，4·32毫莫耳，1〇1%產率），為灰色 145649 -79- 201030002 固體。LC-MS (M+H)+280.1 〇 製備υ Ν-2-氟基-5-曱氧基-4-(3-甲基-1Η-1，2,4-三唑-1-基）苯基胺曱醯胺 基硫代酸稀丙醋氫漠酸鹽
步驟U⑴：將3-溴丙烯（0.308毫升，3.55毫莫耳）添加至1(2_ 氟基-5-甲氧基-4-(3-曱基-1Η-1，2,4-三唑-1-基）苯基)硫脲（1〇克， 3.55毫莫耳，得自製備Β步驟Β⑷）在無水乙醇(25毫升）中之® 溶液内。將所形成之混合物在7(TC下加熱2小時。於冷卻至 至’凰後’使反應物在真空中濃縮。於高真空下移除殘留揮 發性物質，而得2-氟基-5-甲氧基斗(3-甲基-1H-1，2,4-三唑小基） 苯基胺甲醯胺基硫代酸烯丙酯，氫溴酸鹽（145克，3 6〇毫莫 耳，ιοί%產率），為灰白色固體。LC_MS (m+h)+322〇。
MMAA 2-(4-氟苯基）戊_4-烯酸
HO 步驟 AA (1).於 〇c 下，將NaHMDS (1.0M，在 THF 中，46.7 毫升，46.7毫莫耳）添加至2_(4_氟苯基）醋酸（3 6克，23 4毫莫 耳）在THF (50毫升）中之經攪拌溶液内。將所形成之混合物 在〇 C下攪拌20分鐘，並添加不含溶劑之3溴基丙小烯（2 〇2 毫升，23·4毫莫耳）。使混合物溫熱至室溫。16小時後，以 145649 -80- 201030002 水（3毫升）使反應淬滅。使粗製混合物在真空中濃縮。將 NaOH水溶液（1M，150毫升）添加至殘留物中，且以Et2〇 (2x100毫升）萃取所形成之混合物。以hq水溶液(iM，200 毫升）使鹼性層酸化，並以EbO (2x100毫升）萃取所形成之溶 液。將得自酸性萃取之合併有機層以鹽水/1ΝΗα/亞硫酸鈉 之混合物洗滌，脫水乾燥（MgS04)，過濾，及在真空中濃縮。 使殘留物溶於甲苯（〜50毫升）中，並在室溫下留待靜置3天。 藉真空過濾收集白色固體。使固體在高真空下乾燥，而得 ❹ 2-(4-氟苯基）戊-4-烯酸(2.03克’ 10.1毫莫耳’ 43%產率），為灰 白色結晶性固體。1 H NMR (500 MHz,氯仿-d) <5 ppm 7.28-7.34 (m, 2H) 6.99-7.07 (m, 2H) 5.71 (dddd, J=17.09, 10.22, 6.87, 6.71 Hz, 1H) 5.08 (dd, J=17.09, 1.53 Hz, 1H) 5.01-5.05 (m, 1H) 3.65 (t, J=7.63 Hz, 1H) 2.75-2.87 (m, 1H) 2.52 (dt, J=14.27, 7.06 Hz, 1H)。
製備AB 2-(2,4-二氣苯基）戊-4-烯酸
步驟AB (1):使用類似步驟AA⑴之程序，使2-(2,4-二氣笨 基）醋酸以NaHMDS去質子化，並與3-溴基丙-1-烯反應，而得 2-(2,4-二氣苯基）戊-4-烯酸，為透明黏稠油。LC-MS (M-H)· 243.1. 1H NMR (500 MHz,氣仿-d) (5 ppm 7.42 (d，J=2.14 Hz，1H) 7.31-7.36 (m, 1H) 7.25 (dd, J=8.24, 2.14 Hz, 1H) 5.67-5.77 (m, J=17.05, 10.19, 6.83, 6.83 Hz, 1H) 5.07 (dd, J=17.09, 1.53 Hz, 1H) 5.04 (d, J=10.38 Hz, 1H) 4.26 (t, J=7.48 Hz, 1H) 2.81 (dt, J=14.34, 7.17 Hz, 1H) 2.55 (dt, J=14.57, 7.21 145649 -81 · 201030002
Hz, 1H) 〇 製備AC 2-(4-氟苯基）戊-4-烯酸
步驟 AC ⑴：於 0°C 下，將 NaHMDS (1.0M，在 THF 中，100 毫升，100毫莫耳）添加至2-(4-氟苯基）醋酸(7.71克，50.0毫莫 耳）在THF (100毫升）中之經攪拌溶液内。使所形成之混合物 在〇°C下熟成20分鐘，並添加不含溶劑之1-氣基-3-碘化丙烷 (5.27毫升，50.0毫莫耳）。使混合物溫熱至室溫。16小時後， 以水（3毫升）使反應淬滅。使粗製混合物在真空中濃縮。將 NaOH水溶液（1M，150毫升）添加至殘留物中，且以Et20 (2x100毫升）萃取所形成之混合物。以HC1水溶液（1M，200 毫升）使鹼性層酸化，並以Et20 (2x100毫升）萃取所形成之溶 液。將得自酸性萃取之合併有機層以鹽水/IN HC1/亞硫酸鈉 之混合物洗滌，脫水乾燥（MgS04)，過濾，及在真空中濃縮。 將粗產物使用矽膠管柱層析純化（0-10% EtOAc/己烷，線性梯 度液）。合併純溶離份，且濃縮，而得5-氯基-2-(4-氟苯基） 戊酸（7.59克，29.6毫莫耳，59%產率），為淡褐色固體。1 H NMR (500 MHz,氣仿-d) 5 ppm 7.30 (dd, J=8.55, 5.19 Hz, 2H) 7.04 (t，J=8.70 Hz, 2H) 3.58 (t, J=7.78 Hz, 1H) 3.53 (t, J=5.80 Hz, 2H) 2.21 (dddd, J=13.35, 10.45, 7.78, 5.34 Hz，1H) 1.90-2.01 (m, 1H) 1.65-1.84 (m，2H)。 MM AD 145649 -82- 201030002 5-氣基-2-(2,4·二氣苯基）戊酸
ΗΟ 步驟AD (1):使用類似步驟AC⑴之程序，使厶(2,4-二氣苯 基）醋酸（10.25克’ 50.0毫莫耳）以NaHMDS (1·〇Μ，在THF中， 100毫升，100毫莫耳）去質子化’並與^氣基_3_填化丙烷(527 毫升’ 50.0耄莫耳）反應，在藉石夕膠管柱層析純化後，獲得 ❿ 5-氣基-2-(2,4-二氣苯基）戊酸(8.15克，28.9毫莫耳，58%產率）， 為無色油。MS (Μ+Η)+280.9· 4 NMR (500 MHz，氣仿-d) 5 ppm 7.47 (d, J=2.14 Hz, 1H) 7.34-7.40 (m, 1H) 7.28-7.33 (m, 1H) 4.22 (t, T=7.48 Hz, 1H) 3.57 (t, J=6.41 Hz, 2H) 2.27 (dddd, J=13.08, 10.64, 7.55, 5_34 Hz, 1H) 1.95-2.05 (m，1H) 1.82-1.92 (m，1H) 1.68-1.81 (1^ 1H)。 MMae
6-氣基-2-(4-氟苯基）己酸
步驟 AE (1):於 0°C 下’將 NaHMDS (LOM，在 THF 中，200 毫升，200毫莫耳）添加至2-(4-氟苯基）醋酸克，100毫莫 耳）在THF (200毫升）中之經攪拌溶液内。使所形成之.混合物 於0°C下熟成20分鐘，並添加不含溶劑之丨氣基_4填基丁烷 (21.85克，100毫莫耳）。使混合物溫熱至室溫。16小時後， 以水（3毫升）使反應淬滅。使粗製混合物在真空中濃縮。將 145649 -83- 201030002
NaOH水溶液（1M，150毫升）添加至殘留物中，且以Et2 Ο (2x250 毫升）萃取所形成之混合物。以HC1水溶液（1Μ，200毫升） 使鹼性層酸化，並以Et20 (2x250毫升）萃取所形成之溶液。 將得自酸性萃取之合併有機層以鹽水/IN HC1/亞硫酸鈉之 混合物洗滌’脫水乾燥（MgS04) ’過濾’及在真空中濃縮， 而得6-氣基-2-(4-氟苯基）己酸（22.8克，84毫莫耳，84%產率）， 為黏稠油’其係於靜置時慢慢地固化，以提供淡褐色固體。 LC-MS (M-H)-243.1. 4 NMR (500 MHz，氣仿 _d) 5 ppm 7.29 (dd， J=8.70, 5.34 Hz, 2H) 7.03 (t, J=8.70 Hz, 2H) 3.56 (t, J=7.63 Hz, 1H) 3.51 ® (t, 1=6.56 Hz, 2H) 2.06-2.14 (m, 1H) 1.74-1.85 (m, 3H) 1.33-1.51 (m, 2H) 〇
製備AF 6-氣基-2-(2,4-二氣苯基）己酸
步驟AF(1):使用類似步驟AC⑴之程序，使2(24二氣苯® 基）醋酸(2.5克，12.19毫莫耳）以NaHMDS (1规，在中，24 〇 毫升，24.4毫莫耳）去質子化，並與^氣基斗碘基丁烷（149 毫升，12.2毫莫耳）反應，在藉矽膠管柱層析純化後，獲得 6-氣基-2-(2,4-二氣苯基）己酸（2.17克，7.34毫莫耳，6〇%產率）， 為無色油。LC-MS (M-H)· 295.1。
M MAG 6-氣基-2-(3,4-二氟苯基）己酸 145649 84- 201030002
F F 步驟AG⑴：使用類似步驟Ac⑴之程序，使2-(3,4-二氟苯 基）醋酸(2.5 克，14.52 毫莫耳）以 NaHMDS (1.0M，在 THF 中，29,0 毫升’ 29.0毫莫耳）去質子化，並與^氣基冰碘基丁烷（1 78 毫升’ 14.5毫莫耳）反應，而得6_氣基_2_(3,4_二氟苯基）己酸 (3.35 克，88% 產率）。LC-MS(M-H)-261.1。
製備 6-氣基-2-(4-氣苯基）己酸
步驟AH (1):使用類似步驟AC⑴之程序，使2_(4_氯苯基） 醋酸（2.5 克 ’ 14.65 毫莫耳）以 NaHMDS (1.0M，在 THF 中，29.3
毫升’ 29.3毫莫耳）去質子化，並與i—氣基斗碘基丁烷（1 8〇 毫升，14.7毫莫耳）反應，而得6_氣基_2_(4_氣苯基）己酸(347 克 ’ 59% 產率）。LC-MS (Μ-Η)·259.1。 製備Α1 6-氯基-2-(4-(三氟曱氧基）苯基）己酸
步驟AI (1):使用類似步驟八匸⑴之程序，使2-(4-(三氟甲氧 145649 -85· 201030002 基）苯基）醋酸(2.5克，1136毫莫耳）以NaHMDS (1.0M，在THF 中，23.0毫升’ 22.7毫莫耳）去質子化，並與氯基_4·碘基丁 烷（1.39毫升，11.4毫莫耳）反應，而得6_氣基_2_(4_(三氟甲氧 基）己酸(4.05 克，69% 產率）。LC-MS (Μ-Η)—309·1。 製備Α] 6-氣基-2-(6-氣基ρ比咬-3-基）己酸
步驟AJ(1):使用類似步驟AC(1)之程序，使2_(6_氯基吡啶 -3-基）醋酸（2.5 克 ’ 14.57 毫莫耳）以 NaHMDS (1.0M，在 THF 中， 29.1毫升’ 29.1毫莫耳）去質子化’並與丨_氣基斗碘基丁烷 (1.78毫升’ 14.6毫莫耳）反應，而得6_氣基_2_(6_氣吡啶_3基） 己酸（1.95 克，51% 產率）。LC-MS (Μ-Η)·262.04。
MMAK 6-氣基-2-(4-氣基-lH-p比唾-i_基）己酸
步驟ΑΚ(1):使用類似步驟AC⑴之程序，使2(4氣基_m_
叶b嗤-1-基）醋酸(2.5克，15.57毫莫耳）以NaHMDS (1.0Μ，在THF 中，31.0毫升，31.0毫莫耳）去質子化，並與^氣基冬埃基丁 烧（1.91毫升，15.6毫莫耳）反應，在；g夕膠管柱層析（1〇75% EtOAc/己烧）後，獲得6-氣基-2-(4-氯基比哇小基）己酸（2.2 145649 • 86· 201030002
克，56% 產率）。lC-MS (M-H)-249.1。 製備AL 6-氣基-2-(3,5-二氟苯基）己酸
步驟AL (1):使用類似步驟AC (1)之程序，使2-(3,5-二氟苯 φ 基）醋酸（2.5 克 ’ 14.5 毫莫耳）以 NaHMDS (1.0M，在 THF 中，29.0 毫升’ 29.0毫莫耳）去質子化，並與i氣基_4_碘基丁烷（178 毫升’ 14.5毫莫耳）反應，而得6-氣基_2-(3,5-二氟苯基）己酸 (3.25克’ 85%產率）。LC-MS (M-H)_261.1。將此粗產物使用於 後續化學’無需純化。
製備AM 6-氣基-2-(2,4-二氟苯基）己酸
步驟AM (1):使用類似步驟AC (1)之程序，使2-(2,4-二氟苯 基）醋酸(2.5克，1《52毫莫耳）以NaHMDS (1.0M，在THF中，29.0 毫升’ 29.0毫莫耳）去質子化，並與丨_氣基_4碘基丁烧（178 毫升，14.5毫莫耳）反應，而得6_氣基_2_(24_二氟苯基）己酸 (3.39克’ 89%產率）。LC-MS (Μ-ΗΤ261.1。將此粗產物使用於 後續化學，無需純化。 145649 -87- 201030002
製備AN 6-氣基-2-(3,4,5-三氟苯基）己酸
步驟AN (1):使用類似步驟AC⑴之程序，使2_(3,4,5_三i 本基）S眚酸（10克’ 52.6毫莫耳）以NaHMDS (1.0M，在THF中， 105毫升’ 105毫莫耳）去質子化，並與丨_氣基_4_碘基丁烧（6 44 毫升，52.6毫莫耳）反應，而得6-氣基-2-(2,4-二氟苯基）己酸 (1.56克，11%產率）。LC-MS (M-H)—279.1。將此粗產物使用於 後續化學，無需純化。 6-氣基-2-(3-氟苯基）己酸
步驟AO (1):使用類似步驟AC⑴之程序，使2_(3_氟苯基） 醋酸（5克，32.4毫莫耳）以NaHMDS (2.0M，在THF中，32.4毫 升’ 64.9毫莫耳）去質子化，並與氣基_4_碘基丁烧（3 97毫升， 32.4毫莫耳）反應，而得6_氯基_2_(3_氟苯基）己酸(7 %克，91% 產率）。LC-MS (M-H)-243.2。將此粗產物使用於後續化學， 無需純化。
M MAP 145649 88- 201030002 6-氯基-2-(3-氣苯基）己酸
步驟AP (1):使用類似步驟AC⑴之程序，使2_(3氣苯基） 醋酸（5克’ 29.3毫莫耳）以NaHMDS (2.0M，在THF中，29.3毫 ® 產率）。LC-MS (Μ-Η)-259.1。 無需純化。 M Maq 升，58.6毫莫耳）去質子化，並與^氣基斗埃基丁烷（359毫升’ 29.3毫莫耳）反應，而得6_氣基_2_(3_氣苯基）己酸(747克，98% 將此粗產物使用於後續化學， 6-氣基-2-(2-氟苯基）己酸
步驟AQ (1):使用類似步驟AC⑴之程序，使2_(2_氟苯基） 醋酸（5克，32.4毫莫耳）以NaHMDS (2.0M，在THF中，32.4毫 升’ 64.9毫莫耳）去質子化，並與μ氣基_4_峨基丁烷(3.97毫升， 32.4毫莫耳）反應，而得氣基_2_(2_氟苯基）己酸(7 1〇克，89% 產率）。LC-MS (Μ-Η)·243.1。將此粗產物使用於後續化學， 無需純化。
製備AR 6-氣基-2-(2-氣苯基）己酸 145649 -89- 201030002
步驟AR (1):使用類似步驟AC⑴之程序，使2-(2-氣苯基） 醋酸（5.0 克 ’ 29.3 毫莫耳）以 NaHMDS (2.0M，在 THF 中，29.3 毫升’ 58.6毫莫耳）去質子化’並與i_氣基_4_碘基丁烷（538 毫升’ 44.0毫莫耳）反應，而得6-氣基-2-(2-氣苯基）己酸(7.47 克’ 88%產率）。LC-MS (Μ-Η)-259·1。將此粗產物使用於後續 化學，無需純化。
M MAS 2-(4-氯基丁基）-1,3-二硫陸園-2-緩酸
步驟AS (1) ··於1，3-二硫陸園-2-羧酸乙酯（500毫克，2.60毫 莫耳）與1-溴基-4-氣基丁烷（1337毫克，7.80毫莫耳）在DMF (10 宅升）中之溶液内，添加60% NaH (在礦油中之分散液，125 毫克’ 3.12毫莫耳）。將混合物在室溫下攪拌16小時。以水 (100毫升）使反應混合物淬滅，並以EtOAc (2 X 100毫升）萃取。 將合併之有機層以水（3 X 100毫升）洗滌，及在真空中濃縮。 將殘留物使用矽膠管柱層析純化（10% EtOAc/己烷），而得 2-(4-氣基丁基）·ι，3-二硫陸圜-2-羧酸乙酯（550毫克，75%產 率）0 LC-MS (Μ+Η)+283·0。 步驟AS⑵：於2-(4-氣基丁基）-1，3-二硫陸圜-2-羧酸乙酯（550 145649 -90- 201030002 毫克’ 1.94毫莫耳）在THF (5毫升）令之溶液内，添加Li〇H (233 毫克，9.72毫莫耳）在水（2毫升）中之溶液。添加甲醇（2毫 升），並將所形成之混合物在室溫下攪拌2天。於真空中移 除溶劑。添加IN HC1水溶液（50毫升p以EtOAc (8〇毫升）萃 取混合物。將有機層以水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾， 及在真空中濃縮’而得2-(4-氯基丁基）_1,3_二硫陸園_2_叛酸 (400 笔克 ’ 1.57 毫莫耳 ’ 81% 產率）。LC-MS (M+H)+253.0。將 此粗產物使用於後續化學，無需純化。
® M MAT 2-(4-溴苯基)冬氯基己酸
HO 步驟AT (1):使用類似步驟AC⑴之程序，使2-(4-漠苯基） 醋酸（10.0 克，46.5 毫莫耳）以 NaHMDS (2.0M，在 THF 中，70.0 毫升，140毫莫耳）去質子化，並與1-氣基-4-蛾基丁烧（15.2克， 70.0毫莫耳）反應’而得2-(4-溴苯基）-6-氣基己酸（14.5克，98% 產率），為黃褐色固體。LC-MS (Μ-Η)·305.1. 4 NMR (500 MHz, M i^-d) δ ppm 7.46 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.19 (d, J=8.2 Hz, 2H), 3.45-3.57 (m, 3H)，2.00-2.15 (m，1H)，1.70-1.85 (m, 3H)，1.31-1.50 (m，2H)。
製備AXJ 6-氣基-2-(4-氰基苯基）己酸
步驟AU(1):使用類似步驟AC⑴之程序，使2-(4-氰基苯基） 145649 -91- 201030002 醋酸（5.0 克，31.0 毫莫耳）以 NaHMDS (2.0M，在 THF 中，46·5 毫升，93毫莫耳）去質子化，並與1-氯基-4-碘基丁烷（10.2克， 46.5毫莫耳）反應，在藉矽膠管柱層析純化後，獲得6-氣基 -2-(4-氰基苯基）己酸(5.59克，22.2毫莫耳，72%產率），為白 色固體。
MMAV 6-氣基-2-(4-異丙氧基苯基）己酸
步驟AV (1):使用類似步驟AC⑴之程序，使2-(4-異丙氧基 苯基）醋酸(7.7克，39.6毫莫耳，參考G. Solladie等人Tetrahedron (2003)，59, 3315)以 NaHMDS (2.0M，在 THF 中，39.5 毫升，79 毫 莫耳）去質子化，並與1-氣基-4-鐵基丁烷（10.8克，49.6毫莫耳） 反應，而得6-氯基-2-(4-異丙氧基苯基）己酸（4.24克，37%產 率），為透明黏稠油。LC-MS 193.0。 製備· 6-氯基-2-(4-(2,2,2-三氟乙氧基）苯基）己酸
步驟AW (1):使用類似步驟AC (1)之程序，使2-(4-(2,2,2-三 氟乙氧基）苯基）醋酸(6.00克，25.6毫莫耳，參考資料：D· Page 等人 Bioorganic Med. Chem. Lett. (2008)，18, 3695)以 NaHMDS (2.0M， 在THF中，38.4毫升，77毫莫耳）去質子化，並與1-氣基-4-碘基丁烷（8.40克，38.4毫莫耳）反應，而得6-氣基-2-(4-(2,2,2- 145649 -92- 201030002 三氟乙氧基）苯基）己酸(4.32克，13.3毫莫耳，52%產率），為 透明黏稠油，最後’其係形成蠟狀固體。LC-MS (M-H)-323.1. lH NMR (500 MHz, M -d) δ ppm Ί.24-121 (m, 2H), 6.90 (d, J=8.5
Hz, 2H), 4.32 (q, J=7.9 Hz, 2H), 3.45-3.56 (m, 3H), 2.00-2.12 (m, 1H), 1.71-1.83 (m, 3H), 1.29-1.49 (m, 2H) 〇
MM AX 6-氣基-2-(4-(2,2-二氟乙氧基）苯基）己酸
步驟AX (1):將氫化鈉（60%，在礦油十，I.%克，42.5毫莫 耳）小心分次添加至2-(4-羥苯基）醋酸曱酯（7.〇6克，42.5毫莫 耳）在THF (200毫升）中，已保持於〇。^下之溶液内。移除冷 浴，並使混合物溫熱至室溫，且攪拌3〇分鐘。添加三氟曱 燒續酸2,2-二氟乙酯（1〇·〇克，46.7毫莫耳）在THF (20毫升）中 之溶液，並將所形成之混合物留置攪拌18小時。將2N Li〇H/ 水之溶液（40毫升，80毫莫耳）添加至粗製反應混合物中， 且將所形成之溶液於室溫下攪拌3小時。將反應混合物倒入 IN HC1 (250毫升）中，並以段2〇萃取。將合併之有機有機層 以鹽水洗滌，脫水乾燥（MgS04)，過濾，及濃縮《將殘留物 以己院研製。藉真空過濾收集結晶性固體，而得2_(4_(2,2_二 氟乙氧基）苯基）醋酸(9.90克，45.8毫莫耳，108%產率），為灰 白色固體。LC-MS (M-H)· 215.1. 1H NMR (500 MHz,歲僉-d) δ ppm 7.23 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.89 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.03-6.14 (m, 1H), 4.18 (td, J=13.0, 4.1 Hz, 2H), 3.61 (s, 2H)。 145649 •93- 201030002 步驟ΑΧ⑵：使用類似步驟AC⑴之程序，使2·(4(2,2-二氟 乙氧基）苯基）醋酸(6.00克’ 27.8毫莫耳）以NaHM〇s(2〇M，在 THF中，4L6毫升，83毫莫耳）去質子化，並與丨氣基本峨基 丁烷（9.10克，礼6毫莫耳）反應，而得6_氣基_2 (4_(2 2二氟乙 氧基）苯基）己酸(6.94克，2L5毫莫耳，77%產率），為黏稠油， 其係在室溫下慢慢地固化’而得灰*gg] ^eLC_MS(M_H)- 305.21. NMR (500 MHz, ^ ^-d) δ ppm 7.24 (d, J=8.9 Hz, 2H), 6.87 (d, J=8.5 Hz, 2H), 5.88-6.23 (m, 1H), 4.15 (td, J=13.〇, 4.1 Hz 2H) 3.44-3.53 (m, 3H)，1.99-2.12 (m，1H)，1.70-1.86 (m, 3H)，1.31-1.50 (m，®
2H) 〇 製備AY 6-氣基-2-(3-氣基-4-(三氟甲氧基）苯基）己酸
步驟AY (1):使用類似步驟AC⑴之程序，使2-(3-氟基-4-(三 氟乙氧基）苯基）醋酸（3.00克，12.6毫莫耳）以NaHMDS (2.0M， 在THF中’ 12.6毫升’ 25.2毫莫耳）去質子化，並與丨_氣基_4_ ◎ 碟基丁烷（1.54克，12.6毫莫耳）反應，而得6-氣基-2-(3-氟基 •4-(三氟曱氧基）苯基）己酸(3.52克，85%產率），為透明黏稠 油。LC-MS (M-H)-327.1. iH NMR (500 MHz，^^-d)(5ppm7.22-7 28 (1H, m), 7.19 (1H, dd, J=10.7, 2.1 Hz), 7.09 (1H, d, J=8.2 Hz), 3.55 (1H, t, J=7.6 Hz), 3.50 (2H, t, J=6.6 Hz), 2.04-2.13 (1H, m), 1.75-1.81 (3H, m), 1.33-1.52 (2H，m)。
製備kZ 145649 -94- 201030002 6-氣基-2-(4-(二氟甲氡基）苯基）己酸
步驟AZ (1):使用類似步驟AC (1)之程序，使2-(4-(二氟曱 氧基）苯基）醋酸(5.0克，24.8毫莫耳）以NaHMDS (2.0M，在THF 中，24.7毫升，49.5毫莫耳）去質子化，並與μ氣基冰碘基丁 烧(3.03克，24.7毫莫耳）反應’在藉矽膠管柱層析純化後， 獲得（0-70% EtOAc/己烷），6-氣基-2-(4-(二氟甲氧基）苯基）己酸 _ (1.13克’ 3.86毫莫耳’ U.61%產率），為淡黃色油。！^]^^^#)- 291.1. 1H NMR (500 MHz, Mi^-ά) δ ppm 7.30 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.08 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.29-6.66 (m, 1H), 3.54 (t, J=7.6 Hz, 1H), 3.49 (t, J=6.6
Hz, 2H), 2.04-2.13 (m, 1H), 1.72-1.82 (m，3H)，1.32-1.51 (m, 2H)。 MM AAA . 2-溴基-6-苯環己酮
® 步驟 AAA ⑴：按照 Β· Miller 與 H.-S. Wong Γ咖心出伽 1972, 25, 2369之程序。於0°C下，將溴（0.348毫升，6.75毫莫耳）在CC14 (5 毫升）中之溶液逐滴添加至2-苯環己酮（1.12克，6.43毫莫耳） 在CCI4 (11毫升）中之溶液内。使接近無色溶液在真空中蒸 發，而得2-溴基-6-苯環己_。將易於分解之粗產物使用於後 續化學’無需純化或特徵鑒定。
製備AAE 6-溴基-2-曱基-2-苯環己酮 145649 -95- 201030002
步驟AAB (1):於0°C下，將溴（0.068毫升，1.328毫莫耳）在 CC14 (2毫升）中之溶液逐滴添加至2-甲基-2-苯環己酮（250毫 克，1.328毫莫耳）在CC14 (8毫升）中之溶液内，歷經10分鐘期 間。使所形成之溶液溫熱至室溫，並攪拌2小時。使反應混 合物在真空中濃縮，而得6-溴基-2-曱基-2-苯環己酮。將此粗 產物使用於後續化學，無需純化或特徵鑒定。 MMAAC ❿ 7-溴基-9-(4-氟苯基）-1，4-二氧螺[4.5]癸-8-酮
步驟 AAC (1):按照由 A. de Meijer 等人 C/iem.丑狀 /2007, 73, 3739所述之方法。將鋰二異丙基胺（1.8Μ，在THF中，1.26毫 升，2.26毫莫耳）添加至7-(4-氟苯基）-1，4-二氧螺[4.5]癸-8-酮（515 毫克，2.06 毫莫耳，0. Dirat 等人 reira/zedran Leii. 2006, 47，1295) 在THF (7毫升）中之-78°C溶液内。將所形成之混合物攪拌1 小時。添加三曱基矽烷（0.289毫升，2.264毫莫耳），並使混 合物溫熱至室溫，且攪拌30分鐘。將粗製反應物以EtOAc 稀釋，並以飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。使有機層在真空中濃 縮，而得（9-(4-氟苯基)-1,4-二氧螺[4.5]癸-7-烯-8-基氧基）三甲基 矽烷（696毫克，100%產率），為黃色固體。將此粗產物使用 於後續化學，無需純化或特徵鑒定。 步驟 AAC (2):按照由 A. de Meijer 等人 C/iem. £μγ· «/· 2007, 73, 145649 -96- 201030002
矽烷（89毫克，276毫莫耳）在THF〇Ml:1，14毫升）中之溶液 内。將所形成之混合物攪拌2小時。以Et〇Ac稀釋粗製反應 物，並以水洗滌。使有機層在真空中濃縮，而得7_溴基_9_(4_ 氟苯基）-1,4-二氧螺[4.5]癸-8-酮（230毫克，253%產率）。將此粗 產物使用於後續化學，無需純化或特徵鑒定。
M0AAD 2-芊基-6-溴基環己酮
步驟 AAD (1):按照 B. Miller 與 H.-S. Wong 1972, 28, 2369之方法。將溴（0.082毫升，1.59毫莫耳）逐滴添加至2-苄 基環己酮（300毫克，1.593毫莫耳）在氯仿（5毫升）中之溶液 内，歷經15分鐘期間。將反應混合物在室溫下攪拌2小時， 然後於真空中濃縮，而得2-爷基-6-漠基環己嗣。將易於分解 β 之粗產物使用於後續化學，無需純化或特徵鑒定。 ΜΜΑΑΕ 3-溴基環己烷-1,2-二酮
步驟 ΑΑΕ (1):按照 B. Miller 與 H.-S. Wong 1972，2S， 2369之方法。於〇°C下，將溴（0.651毫升，12.6毫莫耳）逐滴添 加至環己烷-1，2-二酮（1.35克，12.0毫莫耳）在CC14 (30毫升）中 之溶液内。使反應混合物溫熱至室溫。在真空中濃縮所形 145649 • 97· 201030002 成之溶液，而得3-溴基環己烷_ι，2_二酮。將易於分解之粗產 物使用於後續化學，無需純化或特徵鑒定。
製備AAF 2-溴基-7-(4-氟苯基）環庚酮
步驟AAF (1):將環庚酮（1·〇克，8.92毫莫耳）、1-溴基-4-氟 基苯（0.874克，4,99毫莫耳）、4,5-雙（二苯基膦基）-9,9-二曱基 二苯并哌喃（0.067克，0.116毫莫耳）、第三-丁醇鈉（1.157克， 11.68毫莫耳）及參（二苯亞甲基丙酮）二鈀⑼（0.049克，0.053 毫莫耳）在THF (10毫升）中之混合物，於8〇。(：下加熱過夜。 使粗產物藉製備型HPLC純化（溶劑A = 10% MeOH-90%水-0.1% TFA ’ 溶劑B = 90%MeOH-10% 水-0.1%TFA。管柱：Phenomenex Luna 30 X 100 毫米，S10，流率：40 毫升 / 分鐘，45-100% B， 30分鐘）’以獲得2-(4-氟苯基）環庚酮（400毫克，1.94毫莫耳， 22% 產率）。LC-MS (M+H)+= 207.2. NMR (400 MHz，甲醇-d4) 5 ppm 7.13-7.31 (m, 2H) 6.91-7.08 (m, 2H) 3.68-3.86 (m, 1H) 2.58-2.76 (m, 1H) 2.42-2.57 (m, 1H) 1.85-2.13 (m, 5H) 1.57-1.75 (m, 1H) 1.35-1.57 (m，2H) 〇 步驟AAF⑵：於0°C下，將溴（0.037毫升，0.727毫莫耳）逐 滴添加至環己烧-I,2-二酮（I.35克，12.0毫莫耳）在CC14(2.0毫 升）中之溶液内。使反應混合物溫熱至室溫。在真空中濃縮 所形成之溶液，而得2-溴基-7-(4-氟苯基）環庚酮。將易於分 解之粗產物使用於後續化學，無需純化或特徵鑒定。 145649 •98· 201030002 MMAag 1-胺基-6-(4-氟苯基）六氫吡啶_2_酮 步驟AAG (1):將肼羧酸第三丁酯（145克，11〇毫莫耳）與 5-(4-氟苯基)-5-酮基戊酸(2.1克，1〇毫莫耳）在THF (2〇毫升）中 之混合物，於50。(：下攪拌16小時。使反應混合物在真空中 ©濃縮’而得5-(2-(第三-丁氧羰基）亞肼基）_5_(4_氟苯基）戊酸(3 2 克，9.87毫莫耳，99%產率卜LC_MS (Μ+Η)+325·24。將此粗 產物使用於後續化學，無需純化。 步驟AAG⑵：於氮氣下，在帕爾氫化作用瓶中，將1〇% 把/碳（0.5克）小心添加至5-(2-(第三-丁氧羰基）亞肼基）-5-(4-氟 苯基）戊酸(2.3克，7.09毫莫耳）在Me〇H (30毫升）中之溶液内。 將瓶子重複抽氣，並以H2氣體（50 psi)沖洗，使混合物振盪5 小時。將容器以氮沖洗。使反應内容物經過矽藻土（Celite®) φ 過濾。將填充柱與容器以新的甲醇洗滌。合併濾液，及在 真空中濃縮。將粗產物使用矽膠管柱層析純化（1〇_8〇，EtOAc/ 氣仿’線性梯度液），而得2-(4-氟苯基）-6-酮基六氫吡啶-1-基 胺基曱酸第三-丁酯（1.2克，55%產率）。1H NMR (500 MHz，氯 仿-d) (5 ppm 7.13-7.20 (m，2H) 7.06 (t，J=8.55 Hz，2H) 6.40 (寬廣 s.， 1H) 4.91 (寬廣 s.，1H) 2.52-2·75 (m，：2H) 2.20-2.40 (m, 1H) 1·77_1·93 (m， 3H) 1.44 (s，9H)。 步驟AAG (3):於2-(4-氟苯基）-6-酮基六氫吡啶-1-基胺基甲 酸第三-丁酯（330毫克，1.07毫莫耳）在CH2C12(5毫升）中之溶 145649 -99- 201030002 液内，添加TFA (1.00毫升，13.0毫莫耳）。將混合物在室溫 下授拌2小時。於真空中移除溶劑。將粗製反應物以Et〇Ac (】〇〇毫升）稀釋。分離有機層，並以飽和NaHC03水溶液洗務， 以Na2S〇4脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮，而得1-胺基-6-(4- 氣本基）六氫p比咬-2-酮（200毫克’ 90%產率）。lC-MS (M+H)+ 209.26。
製備AAH 1，1,2,2,3,3,4,4,4-九氟丁炫1-1-績酸7-苯基-4,5-二氫峨嗤并[1，5_£1]11比 。定-2-基S旨
步驟AAH (1):於室溫及氮氣下，將濃硫酸（〇 2〇〇毫升，3.75 毫莫耳）添加至5-酮基-5-苯基戊酸(4.0克，20.81毫莫耳）、乙 二醇（6.96毫升，125毫莫耳）及原曱酸三甲酯（6.90毫升，62.4 毫莫耳）在二氣曱烧(40毫升）中之混合物内。將混合物在室 溫下攪拌16小時。小心添加固體NaHC〇3(2 〇克）。使所形成讎 之混合物在真空中濃縮。使殘留物溶於甲酵（5〇毫升）中， 並將容器置於室溫水浴中。慢慢添加5〇% Na〇H水溶液（5毫 升）’且將混合物在室溫下攪拌16小時。使混合物在真空中 濃縮（以移除甲醇），並使所形成之水層中和至pH 2。將水 層以EtOAc萃取。使有機層以叫抑脫水乾燥，過濾，及在 真空中濃縮。使殘留物自乙醚結晶，而得4-(2-苯基-i，3-二氧 伍圜-2-基）丁酸（850毫克，17%產率），將其與顯著部份之5_ 145649 201030002 酮基-5-苯基戊酸合併。LC-MS (M+H)+235.1。 步驟AAH (2).於4-(2-苯基-1，3-二氡伍圜_2_基）丁酸(490毫克， 2.07毫莫耳）在無水％0 (10毫升）中之溶液内，添加二氣化 草醢（526毫克，4.15毫莫耳）。添加無(2滴），並將所 形成之混合物於室溫下授拌1小時。使粗製反應物在真空中 濃縮。將殘留物以甲苯（10毫升）稀釋，且再濃縮，而得氣 化本基-1，3-—'乳伍圜-2-基）丁酿（2*07毫莫耳）。 步驟AAH (3)·於2,2-二曱基-1，3-二氧陸園_4,6-二酮（329毫克， β 2.281毫莫耳）在二氣曱烷（1〇毫升）中之溶液内，添加DMAP (405毫克’ 3.32毫莫耳”在攪拌1〇分鐘後，於叱及氮氣下， 添加氣化4-(2-苯基-1,3-二氧伍圓-2-基）丁醯（2.07毫莫耳）在二 氣甲烷中之溶液。將混合物於室溫下攪拌3小時。使粗製反 應混合物在真空中濃縮。使殘留物溶於Et〇Ac中。將有機層 相繼以1.0N HC1水溶液、ι·〇ν NaOH水溶液及水洗滌。使有機 層以NazSO4脫水乾燥’過濾，及在真空中濃縮成2,2_二甲基 ❹ _5_(4-(2-苯基-1}二氧伍圜-2-基）丁醯基）4,3_二氧陸圜·4,6_二酮 (700毫克，ι·93毫莫耳，93%產率）。 步驟ΑΑΗ⑷：於2,2-二甲基-5-(4-(2-苯基-1，3-二氧伍園-2-基） 丁酿基）-1，3-二氧陸圜_4,6-二酮（4·〇克，11.04毫莫耳）在二甲笨 (30毫升）中之溶液内，添加苯胺q 21毫升，13 3毫莫耳）。 將反應物於140。(：下攪拌2小時。將粗製反應内容物直接裝 填至石夕膠上’並藉矽膠管柱層析純化（6〇%Et〇Ac/己烷），而 得3-綱基-N-苯基-6-(2-苯基-1，3-二氧伍圜-2-基）己醯胺（3.0克， 77% 產率）。lH NMR (500 MHz,氯仿-d) δ ppm 9.16 (寬廣 s.，1H) 145649 201030002 7.54 (d, J=7.63 Hz, 2H) 7.44 (d, J=7.02 Hz, 2H) 7.28-7.39 (m, 5H) 7.12 (t, J=7.48 Hz, 1H) 3.97-4.07 (m, 2H) 3.72-3.82 (m, 2H) 3.53 (s, 2H) 2.60 (t, J=7.32 Hz, 2H) 1.89-1.97 (m, 2H) 1.67-1.79 (in, 2H) ° 步驟AAH (5):於3-酮基-N-苯基-6-(2-苯基-1,3-二氧伍圜-2-基） 己醯胺(444毫克，1.256毫莫耳）在THF (1毫升）中之溶液内， 添加肼（0.059毫升，1.88毫莫耳）。將混合物在室溫下搜拌2 小時’然後於65°C下2小時。使反應混合物在真空中濃縮。 將二氣甲烧（10毫升）添加至粗製殘留物中。於冷卻至〇。〇 後，結晶析出產物。藉真空過濾收集固體，並在高真空下 乾燥，而得3-(3-(2-苯基-1，3-二氧伍園-2-基）丙基）-lH-吡唑-5(4H)-酮（250 毫克 ’ 73% 產率）。LC-MS (M+H)+275.1。 步驟AAH⑹：在-KTC及氮氣下’於3_(3_(2_苯基_13_二氧伍 園-2-基）丙基）-1Η-吡唑-5(4H)-酮（1.1克，4.01毫莫耳）在乙腈（15 毫升）中之溶液内’添加三氯棚烧（1.0M，在CH2C12中，10.02 毫升’ 10.02毫莫耳）。使混合物溫熱至室溫，並於室溫下攪 拌6小時。以50毫升0.1N HC1水溶液（5〇毫升）使反應淬滅。 以二氣曱烷（3 X 80毫升）萃取混合物。將有機層以鹽水洗 滌，以NasSO4脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。將產物 使用石夕膠管柱層析純化（60% EtOAc/己燒），而得7_苯基_4,5_ 二氫吡唑并[l，5-a]吡啶-2-醇（510毫克，60%產率），為固體。 LC-MS (Μ+ΗΓ213.06. iH NMR (500 MHz，甲醇 _d4) 5 ppm 7·42_7.53 (m, 2H) 7.29-7.40 (m, 3H) 5.55 (s, 1H) 5.50 (t, J=4.88 Hz, 1H) 2.86 (t, J=7.63 Hz, 2H) 2.35-2.45 (m，2H)。 步驟AAH⑺：在-78°C及氮氣下，於7_苯基_45_二氫吡唑并 145649 •102· 201030002 [l，5-a]吡啶-2-醇（500毫克，2.356毫莫耳）在THF (15毫升）中之 溶液内，添加NaHMDS (1.0M，在THF中，2.94毫升，2.94毫 莫耳）。於攪拌10分鐘後，添加氟化1，1，2,2,3,3,4，<4-九氟丁烷 -1-磺醢（1281毫克，4.24毫莫耳）。使混合物從-78°C溫熱至室 溫’歷經3小時。將反應物以EtOAc (200毫升）稀釋，並相繼 以0.1N氩氧化鈉水溶液、水及鹽水洗滌。使有機層以Ν%5〇4 脫水乾燥，過濾’及在真空中·濃縮。將殘留物使用矽膠管 柱層析純化（30%£幻八(：/己烷），而得1，1，2,2,3,3,4,4,4-九氟丁烷-1-馨碩酸7-笨基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基酯（1.0克，86%產 率）。LC-MS (M+H)+495.12。
製備AM 5-(氣基甲基）-2-(4-氟苯基）己-5-烯酸
® 步驟AA1⑴：於500毫升圓底燒瓶中，裝填乙醚（50毫升） 中之3-氣基丙酸乙酯（1〇〇克，73 2毫莫耳）、異丙醇鈦(IV)(2 19 毫升，7.32毫莫耳），並冷卻至。將溴化乙基鎂溶液(73 2 毫升，220毫莫耳）逐滴添加至經攪拌溶液中，歷經2小時。 將反應物於0C下再攪拌2小時。慢慢地以.1〇% H2S〇4(1〇〇毫 升）使反應混合物淬滅。將有機層以比〇 (1〇〇毫升）、飽和 NaHC〇3水溶液（100毫升）、鹽水（1〇〇毫升）洗滌，以硫酸鈉脫 水乾燥’及在真空中濃縮。將此粗產物使用於後續化學， 145649 -103- 201030002 無需純化。1H NMR (400 MHz，扃分-d) 6 ppm 3·80 (2H, t，J=6.9 Hz), 2.16 (1H,寬廣8.)，1.28(211，1，1=7.2 1^)，0.80-0.89 (2^1,111)，0.52- 0.63 (2H，m)。 步驟AAI (2):於500毫升圓底燒瓶中，裝填DCM (1〇〇毫升） 中之1-(2-氯乙基）環丙醇（8.83克，73.2毫莫耳）、三乙胺（14.3 毫升’ 103毫莫耳），並冷卻至〇°C。將氣化甲烷磺醯溶液（6.52 毫升’ 84.0毫莫耳）逐滴添加至經攪拌溶液中，歷經3〇分鐘。 另外30分鐘後’以H20使反應混合物淬滅。收集有機層， 且相繼以10%H2S〇4、飽和NaHC03及鹽水洗滌。使有機層以© 硫酸鈉脫水乾燥，及在真空中濃縮。將此粗產物使用於後 續化學，無需純化。1H NMR (500 MHz，氯仿-d) δ ppm 0.85 (t， 2H) 1.35 (t, 2H) 2.33 (t, J=6.87 Hz, 2H) 2.94-3.09 (m, 3H) 3.81 (t, J=6.87 Hz, 2H) ° 步驟AAI (3):將曱烷磺酸1-(2-氣乙基）環丙酯（12.0克，60.4 毫莫耳）在乙醚（100毫升）中之溶液逐滴添加至溴化鎂（22.2 克’ 121毫莫耳）在乙醚（200毫升）中之溶液内，並攪拌。將 混合物加熱至35°C，歷經16小時。使反應混合物冷卻，且響 以飽和氣化銨處理。分離有機層，接著以水、鹽水洗滌， 及以硫酸鈉脫水乾燥。使混合物在真空中濃縮，而得2-(溴 基曱基）-4-氣基丁 -1-稀（1〇克，54.5毫莫耳，90%產率）。1 H NMR (500 MHz, Μ i^-ά) δ ppm 5.34 (1Η, s), 5.10 (1H, s), 4.01 (2H, s), 3.62-3.78 (2H，m)，2.72 (2H，t，J=6.9 Hz)。 步驟 AAI (4):於 〇°C 下，將 THF 中之 NaHMDS 2.0M (11.0 毫升， 21.9毫莫耳）添加至2-(4-氟苯基）醋酸（1.50克，9.73毫莫耳）在 145649 201030002 THF (19.5毫升）中之溶液内。將所形成之混合物在〇°C下攪拌 20分鐘，然後’添加不含溶劑之2_(溴基曱基）_4_氯基丁 -1-烯 (1.96克’ 10.7毫莫耳）。1〇分鐘後，以水(5毫升）使混合物淬 滅，及在真空中濃縮。以EtOAc稀釋混合物，並將有機層以 IN HC1，接著以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及在真空 中濃縮，而得5-(氯基甲基)-2-(4-氟苯基）己-5-烯酸。將標題產 物使用於後續化學’無需進一步純化。LC_MS (M_H)-255.1. 1h NMR (500 MHz, M i^-ά) δ ppm 7.24-7.41 (2H, m), 6.96-7.11 (2H, m), ❿ 4.91 (2H, d, J=3.1 Hz), 3.82 (1H, dd, J=8.7, 6.9 Hz), 3.60 (2H, t, J=7.2 Hz), 2.84 (1H, dd，J=15.0, 8.9 Hz), 2.39-2.55 (3H，m)。 MMaaj 5-(氣基曱基）-2-(4-(三氟甲氧基）苯基）己_5_烯酸
步驟 AAJ (1):於 〇°C 下，將 THF 中之 NaHMDS 2.0M (10.2 毫升， 20.4毫莫耳）添加至2-(4-(三氟甲氧基）苯基）醋酸(2.00克，9.08 毫莫耳）在THF (18.2毫升）中之溶液内。將所形成之混合物 在〇 C下授拌20分鐘，然後，添加不含溶劑之2_(溴基甲基）_4_ 氣基丁 -1-稀（1.83克，9.99毫莫耳，得自步驟AAj⑶）。1〇分鐘 後’在〇 C下，以水（5毫升）使混合物淬滅，及在真空中濃 縮。以EtOAc稀釋混合物’並將有機層以1N HC1，接著以鹽 水萃取，以硫酸鈉脫水乾燥，及在真空中濃縮，在藉由矽 145649 •105- 201030002 膠管柱層析純化（60-100% EtOAc/氣仿）後，獲得6-氣基-4-亞甲 基-2-(4-(三氟曱氧基）苯基）己酸(2.21克，6.85毫莫耳，75%產 率），為淡黃色油。LC-MS (Μ-Η)·321·1. 1H NMR (500 MHz，扃僉 -d) δ ppm 7.35-7.44 (2H, m), 7.20 (2H, d, J=8.5 Hz), 4.89-4.97 (2H, m), 3.81-3.93 (1H, m), 3.55-3.66 (2H, m), 2.86 (1H, dd, J=15.3, 8.9 Hz), 2.39-2.57 (3H，m)。 MMaak 5-氣基-2-(4-(三氟曱氧基）苯基）戊酸
步驟AAK (1):使用類似步驟AC⑴之程序，使2-(4-(三氟曱 氧基）苯基）醋酸(3.54克，16.1毫莫耳）以NaHMDS (2.0M，在THF 中’ 18.1毫升’ 36.2毫莫耳）去質子化，並與μ氣基_3_碘化丙 烧（3.62克，17.7毫莫耳）反應’在藉矽膠管柱層析純化（25_5〇% EtOAc/己烧）後，獲得5-氣基-2-(4-(三氟曱氧基）苯基）戊酸φ.48 克’ 1.62毫莫耳’ 10%產率），為淡黃色油。LC_MS (M_H)-295 2。 MMAAL 6-氣基-2-(4-(曱磺醯基）苯基）己酸
HO 步驟AAL (1):使用類似步驟AC⑴之程序，使2-(4-(曱硫基） 苯基）醋酸（1.00克，5.49毫莫耳）以THF中之NaHMDS 2.0M (5.49 毫升’ 11.0毫莫耳）去質子化，並與I氣基_4_峨基丁院（〇 672 毫升，5.49毫莫耳）反應，而得6_氣基_2_(4_(甲硫基）苯基）己酸 145649 -106- 201030002 (1_36克，4.99毫莫耳，91%產率），為淡黃色油。1^德（肘-11)-271.1. 4 NMR (500 MHz，扁命·-(!)占 ppm 8.95 (1H，寬廣8.)，7.12-7.28 (4H, m), 3.39-3.55 (3H, m), 2.39-2.50 (3H, m), 1.97-2.19 (1H, m), 1.59-1.86 (3H，m), 1.28-1.51 (2H，m)。 步驟AAL (2):使6-氣基-2-(4-(甲硫基）苯基）己酸（1.10克，4.03 毫莫耳）在DCM (25毫升）中之溶液，於冰浴中冷卻，並逐滴 添加3-氣基過氧苯甲睃(2Λ0克，12.2毫莫耳）在DCM (10毫升） 中之溶液。於溫熱至室溫，且攪拌5小時後，使反應混合物 ^ 溶於Et2◦中，並以1NHC1洗滌，且以Et20萃取（3x)。將合併 之有機萃液以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及在真空令 濃縮。矽膠管柱層析（0-10% MeOH/氯仿），獲得6-氣基-2-(4-(甲 磺醯基）苯基）己酸(700毫克，2.30毫莫耳，57%產率），為白 色固體。LC-MS (2M-H)-607.1. 4 NMR (500 MHz，扃分-d) 5 ppm 7.91 (2H，d，J=7.3 Hz)，7.42-7.59 (2H，m)，3.66 (1H，寬廣 s.)，3.52 (2H，t， J=6.6 Hz)，3.07 (3H，s)，2.12 (1H，寬廣 s.)，1.80 (3H，寬廣 s.)，1.47 (2H， 0 寬廣s.) ° Μ0ΑΑΜ 6-氣基-2-(4-(三說甲基續酿基）苯基）己酸
HO
S02CF3 步驟AAM (1):使用類似步驟AC (1)之程序，使2_(4_(三氟甲 基硫基）苯基）醋酸（4.7克’ 19.9毫莫耳）以THF中之NaHMDS 2.0Μ(19·9毫升，39.8毫莫耳）去質子化，並與^氣基_4_峨基丁 烧（2.44耄升’ 19.9毫莫耳）反應’而得6_氣基_2_(4_(三氟甲基 145649 -107· 201030002 硫基）-苯基）己酸(3.07克，9.40毫莫耳，47%產率），為淡黃色 油。LC-MS (M-H)-325.2. NMR (500 MHz，氣仿-(1)(5??1111.32-1.51 (m, 2H) 1.69-1.87 (m, 3H) 2.01-2.17 (m, 1H) 3.49 (t, J=6.56 Hz, 2H) 3.59 (t，J=7.63 Hz，1H) 7.36 (d，J=8.24 Hz, 2H) 7.61 (d，J=8.24 Hz，2H)。 步驟AAM (2):使6-氣基-2-(4-(三氟曱基硫基）-苯基）己酸（1.5 克，4.59毫莫耳）在DCM (25毫升）中之溶液，於冰浴中冷卻， 並逐滴添加3-氯基過氧苯甲酸（2.10克，12.2毫莫耳）在DCM (10毫升）中之溶液。於溫熱至室溫，且攪拌5小時後，使反 應混合物溶於Et20中，並以IN HC1洗滌，且以Et20萃取（3x)。 將合併之有機萃液以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及在 真空中濃縮。矽膠管柱層析（30-100% EtOAc/己烷），獲得6-氣基-2-(4-(三氟甲基磺醯基）苯基）己酸（420毫克，1.17毫莫 耳，26% 產率）。LC-MS (2M-H)_715.0。
製備AAN 6-氯基-2-(4-乙氧苯基）己酸
步驟AAN (1):使用類似步驟AC (1)之程序，使2-(4-乙氧苯 基）醋酸（2.00克，11.1毫莫耳）以THF中之NaHMDS 2.0M (12.5毫 升，25.0毫莫耳）去質子化，並與1-氣基-4-碘基丁烷（1.49毫升， 12.2毫莫耳）反應，且在矽膠管柱層析（30-80% EtOAc/己烷） 後，獲得6-氯基-2-(4-乙氧苯基）己酸（1.10克，4.06毫莫耳，37% 產率），為淡黃色油。LC-MS (M+Na)+293.1。
MMAAO 145649 -108· 201030002 6-氣基-2-苯基己酸
步驟AAO (1):使用類似步驟AC⑴之程序，使2_苯基醋酸 (2.19 克，16.1 毫莫耳）以 THF 中之 NaHMDS 2.0M (18.1 毫升，36.2 毫莫耳）去質子化，並與1-氯基-4-破基丁烷(3.87克，17.7毫莫 耳）反應’而得6-氣基-2-苯基己酸(3.57克，定量產率），為淡 黃色油。LC-MS (M-H)-225.1. 4 NMR (500 MHz,扃僉-d) 5 ppm Ο 7.25-7.39 (5Η, m), 3.58 (1Η, t, J=7.6 Hz), 3.52 (2H, t, J=6.7 Hz), 2.12 (1H, dddd, J=13,4, 10.5, 7.8, 5.5 Hz), 1.73-1.90 (3H, m), 1.34-1.54 (2H, m)。 實例1 (Z)-N-(4-(4-氯基-1H-咪唑-l-基)_3_ 甲氧苯基)·9_(4_氟苯基)_8,9_二 氫-5Η-[1，2,4]三唑并[i，5-a]—氮七圜烯-2-胺
步驟A :將N-乙基二異丙基胺（4 41毫升，25 3毫莫耳）在 DMF (10毫升）中之溶液添加至裝有得自製備a之4(4氣基 -1H-咪唑-1-基）-3-甲氧苯基胺曱醯胺基硫代酸甲酯，氫破酸 鹽（1.5克，3.53毫莫耳）、得自製備^之2(4_氟苯基）戊j烯 酸（1.47克，7.58毫莫耳）、μ羥基苯并三唑水合物（155克，1〇 j 毫莫耳）及1-乙基-3-(3-二曱胺基丙基）碳化二亞胺鹽酸鹽 (1.94克，10.1毫莫耳）之混合物之5〇毫升圓底燒瓶中。將所 形成之混合物於氮氣及室溫下磁攪拌18小時。將粗製反應 145649 -109· 201030002 混合物倒入水（250毫升）中，並以Et〇Ac(3xl5〇毫升）萃取。將 己烷（〜5%總體積）添加至合併之有機物質中。將有機層以鹽 水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及在真空中濃縮。將粗產物 使用矽膠管柱層析純化(0_5%Et〇Ac/氣仿，線性梯度液），而 得N_4_(4_氣基-1H-咪唑小基）各曱氧苯基-N，-(2-(4-氟苯基）戊_4_ 烯醯基）胺甲醯胺基硫代酸曱酯（1〇3克，6〇%產率），為透明 黃色黏稠殘留物。LC-MS (Μ+Η)+= 473.1。 步驟Β.將稀丙基肼溶液（在水中之70%溶液）（0.55毫升， 5.29毫莫耳）添加至裝有Ν-4-(4-氯基-1Η-咪唑-1-基）-3-甲氧苯 基-Ν·-(2-(4-氟苯基）戊_4_烯醯基）胺甲醯胺基硫代酸曱酯（5〇〇 毫克’ 1.057毫莫耳）在乙醇（1〇毫升）中之溶液之燒瓶内。將 燒瓶以塞子塞住’並在8〇°C下加熱3小時。於冷卻至室溫後， 使反應混合物在真空中濃縮。將粗產物使用石夕膠管柱層析 純化（0-5% EtOAc/氣仿’線性梯度液），而得ι_稀丙基_n—(4_(4_ 氣基-1H-咪唑-1-基）各曱氧苯基）-5-(1-(4-氟苯基）丁 _3_烯基）_ 1H-1，2,4-三唾-3-胺（350毫克，0.730毫莫耳，69%產率），為透 明殘留物。LC-MS (M+H)+479.2. 4 NMR (500 MHz，氣仿-d) 6 ppm 7.51-7.56 (m, 2H) 7.22-7.27 (m, 2H) 7.13 (d, J=8.55 Hz, 1H) 6.99-7.06 (m, 3H) 6.89 (dd, J=8.55, 2.44 Hz, 1H) 6.72 (s, 1H) 5.68-5.84 (m, 2H) 5.20 (d, J=10.38 Hz, 1H) 5.06 (d, J=17.09 Hz, 2H) 5.02 (d, J=10.07 Hz, 1H) 4.44-4.60 (m, 2H) 3.99 (t, J=7.63 Hz, 1H) 3.85 (s, 3H) 3.00 (dt, J=14.34, 7.17 Hz，1H) 2.72 (dt，J=14.11, 7.13 Hz, 1H)。 步驟C:將Hoveyda-Grubbs觸媒第2代（109毫克，0.173毫莫耳） 添加至1-烯丙基-N-(4-(4-氣基-1H-咪唑-1-基）-3-曱氧苯基）-5- 145649 • 110- 201030002 (1-(4-氟苯基）丁 -3-烯基）-1Η-1，2,4-三唑-3-胺，TFA (410 毫克，0.691 毫莫耳）在DCE (50.0毫升）中之溶液内。將燒瓶以氮沖洗， 密封，並於70°C下加熱72小時。使反應混合物冷卻至室溫， 且添加另一份之Hoveyda-Gmbbs觸媒第2代（109毫克，0.173毫 莫耳）。將混合物以氮沖洗，密封，並於70。(：下再加熱24小 時。將粗製反應内容物直接裝填至石夕膠上，及將產物使用 矽膠管柱層析純化（10-75% EtOAc/氯仿，線性梯度液），而得 (Z)-N-(4-(4-氯基-1H-咪唑-1-基）-3-甲氧苯基）-9-(4-氟苯基）-8,9-二 W 氫-5h_[1，2,4]三唑并[l，5-a]—氮七圜烯-2-胺（40毫克，13%產 率），為固體。LC-MS (M+H)+451.1. 1H NMR (500 MHz，氯仿-d) δ ppm 7.52 (d, J=1.53 Hz, 1H) 7.40 (d, J=2.14 Hz, 1H) 7.24 (dd, J=8.55, 5.19 Hz, 2H) 7.09 (d, J=8.55 Hz, 1H) 7.01-7.07 (m, 3H) 6.86 (dd, J=8.39, 2.29 Hz, 1H) 6.78 (s, 1H) 5.94-6.05 (m, 1H) 5.84-5.94 (m, 1H) 4.84 (dt, J=17.70, 2.14 Hz, 1H) 4.57-4.66 (m, 1H) 4.50 (dd, J=8.39, 3.51 Hz, 1H) 3.80 (s, 3H) 2.82-2.95 (m，1H) 2.71-2.82 (m，1H)。 ©實例2與實例3 (S，Z)-N-(4-(4-氣基-1H-咪唑-1-基)-3-曱氧苯基)-9-(4-氟苯基)-8,9-二氫-5H-[1，2,4]三唑并[l，5-a]—氮七圜烯-2-胺 與 (R，Z)-N-(4-(4-氣基-1H-咪唑-1-基）各曱氧苯基)-9-(4-氟苯基)-8,9-二氫-5H-[1，2,4]三唑并[l，5-a]—氮七圜烯-2-胺
145649 -111 - 201030002 步驟A :將（Z)-N-(4-(4-氣基-1H-咪》坐-1-基）·3_曱氧苯基）-9-(4-氟苯基）-8,9-二氫-5H-[1，2,4]三唑并[i，5-a]—氮七園烯-2-胺之外 消旋混合物（40毫克’得自實例丨）使用對掌性超臨界流體層 析（SFC)純化，而得15.7毫克吸收峰a (實例2)與17.3毫克吸收 峰 B (實例 3)。SFC 方法：Chiralpak AD-H (30 X 250 毫米，5 uM)， 35%曱醇（0.1%二乙胺），在C〇2中，35〇c，7〇毫升/分鐘，吸 光率220毫微米’ tR (吸收峰A) 28.6分鐘，tR (吸收峰B) 41.5分 鐘。個別對掌異構物（實例2與3)之絕對立體化學並未測定。 關於已分離之對掌異構物之LC-MS與1 H NMR分析數據係與® 外消旋混合物（實例1)相同。 實例4 (Z)-9-(4-氟苯基）-N-(3-甲氧基-4-(3-甲基-1H-1，2,4-三唑-1-基）苯 基）-8,9-二氫-5H-[1，2,4]三唑并[l，5-a]—氮七圜烯-2-胺
步驟A :使用類似實例1步驟A之程序，使3-甲氧基_4-(3-甲基-1Η-1，2,4-三唑小基）苯基胺甲醯胺基硫代酸甲酯，氫壤 酸鹽（1.928克，6.95毫莫耳，得自製備F)與2-(4-氟苯基）戊_4_ 烯酸（1.62克，8.34毫莫耳，得自製備AA)偶合，以獲得N，_2_(4_ 氟苯基）戊-4-烯醯基-N-(3-甲氧基-4-(3-曱基-1H-1，2,4-三唑小基） 苯基）胺甲醯胺基硫代酸甲酯（1.62克，3.57毫莫耳，64%產 率），為白色固體。LOMS (M+H)+= 454.2。 步驟B :使用類似實例1步驟B之程序，使N’-2-(4-氟苯基） 145649 201030002 戍-4-烯醯基-N-(3-甲氧基-4-(3-曱基-1H-1，2,4-三唑-1-基）苯基）胺 甲醯胺基硫代酸甲酯（0.62克，1.367毫莫耳）與烯丙基肼（在 水中之70%溶液’ 0.55毫升’ 5.47毫莫耳）反應，以提供丨_烯 丙基-5-(1-(4-氟苯基）丁 -3-烯基）-N-(3-曱氧基-4-(3-曱基-1H-1，2,4- 二唑-1-基）苯基）-1Η-1，2,4-三唑-3-胺。使經純化之產物溶於01% 二氯甲烧中，且再濃縮，而得1-烯丙基JKI氟笨基） 丁冬烯基）-N-(3-曱氧基-4-(3-曱基-1H-1，2,4-三唑-1-基）苯基）_ 1H-1，2,4-三唾-3-胺，TFA鹽（446毫克，0.692毫莫耳，51%產率）， 為透明固體殘留物。LC-MS (M+H)+= 560.3。 步驟C :使1-烯丙基-5-(1-(4-氟苯基）丁 -3-烯基）_N_(3-甲氧基 -4-(3-甲基-1H-1，2,4-三嗤-1-基）苯基）-iH-l，2,4-三嗤-3-胺，TFA 鹽 (446毫克’ 0.971毫莫耳）接受類似實例i步驟c之環閉合複分 解程序（120 C ’ 3小時，25莫耳％ Hoveyda-Grubbs觸媒第2代）， 而得（Z)-9-(4-氟苯基）-N-(3-曱氧基-4-(3-甲基-1H-1，2,4-三唑-1-基） 苯基）-8,9-二氫-5H-[1，2,4]三唑并[l，5-a]—氮七圜烯_2-胺（26毫 ❹克’ 0.059毫莫耳’ 6.08%產率），為透明殘留物。LC-MS (M+H)+ = 432.2. 1H NMR (500 MHz,氣仿-d) 5 ppm 9.27 (寬廣 s.，1H) 8.90 (寬廣8”1印7.64((1(1，1=8.85,3.05 112，111)7.40((1，1=2.44他，111)7.19-7.24 (m, 2H) 7.06-7.14 (m, 3H) 6.08 (d, J=6.10 Hz, 1H) 5.94 (dd, J=10.38, 4.27 Hz, 1H) 4.89 (d, J=17.70 Hz, 1H) 4.58-4.65 (m, 2H) 3.95 (s, 3H) 2.94-3.05 (m, 1H) 2.80-2.94 (m, 2H) 2.57 (s，3H)。 實例5與實例6 (S，Z)-9-(4-氟苯基)-N-(3-曱氧基-4-(3-曱基-1H-1，2,4-三唑-1-基）苯 基）-8,9-二氫-5H-[1，2,4]三唑并[l，5-a]—氮七圜烯-2-胺 145649 •113- 201030002 與 (R，Z)-9-(4-氟苯基)-N-(3-曱氧基-4-(3-曱基-1H-1，2,4-三唑-1-基）苯 基）-8,9-二氫-5H-[1，2,4]三唾并[l，5-a]—氮七圜稀_2-胺
步驟A :將（Z)-9-(4-說苯基）-N-(3-甲氧基-4-(3-曱基-1H-1，2,4-三 β坐-1-基）苯基）-8,9-二氫-5H-[1，2,4]三唾并[l，5-a]—氮七園稀-2-胺 之外消旋混合物（26毫克，得自實例4)使用對掌性超臨界流 體層析（SFC)純化，而得12毫克吸收峰A (實例5)與12毫克吸 收峰 B (實例 6)。SFC 方法：Chiralpak OJ-H (30 X 250 毫米，5 uM) ’ 20%甲醇（0.1%二乙胺），在c〇2中，35°C，70毫升/分 鐘，吸光率268毫微米’ tR(吸收峰A) 8.2分鐘，tR(吸收峰B) 11.7分鐘。個別對掌異構物（實例5與6)之絕對立體化學並未 測定。關於已分離之對掌異構物之LC-MS與1 H NMR分析數
據為相同。LC-MS (Μ+Η)+ = 432.2. 1H NMR (500 MHz,氣仿-d) 5 ppm 8.44 (s, 1H) 7.51 (d, J=8.55 Hz, 1H) 7.48 (d, J=2.14 Hz, 1H) 7.25 (dd, J=8.70, 5.34 Hz, 2H) 7.04 (t, J=8.55 Hz, 2H) 6.84 (dd, J=8.55, 2.14 Hz, 1H) 6.72 (s, 1H) 5.94-6.03 (m, 1H) 5.83-5.94 (m, 1H) 4.84 (ddd, J=17.78, 4.35, 1.98 Hz, 1H) 4.61 (ddd, J=17.78, 4.96, 1.68 Hz, 1H) 4.50 (dd, J=8.24, 3.66
Hz, 1H) 3.86 (s，3H) 2.70-2.90 (m, 2H) 2.48 (s，3H)。 實例7 9-(4-氟苯基）-N-(3-曱氧基-4-(3-曱基-1H-1，2,4-三唑-1-基）苯 基）-6,7,8,9-四氫-5H-[1，2,4]三唑并[l，5-a]—氮七圜烯-2-胺 2,2,2-三 145649 -114- 201030002 氟醋酸鹽
步驟A :於乾燥氤大氣下，將1〇%鈀_碳（2毫克，〇 〇19毫莫 耳）添加至（Z)-9-(4-氟苯基）-N-(3-甲氧基-4-(3-曱基-1H-1，2,4-三唑 -1-基）苯基）-8,9-二氫-5H-[1，2,4]三唑并[l，5-a]—氮七園烯-2-胺（11 毫克’ 0.025毫莫耳）在曱醇（1〇毫升）中之溶液内。然後，將 響 燒瓶以得自氣瓶之氫沖洗，並於氫氣瓶下留置攪拌16小時。 使粗製反應内容物經過矽藻土（Celite®)過濾。使濾液在真空 中濃縮。將粗產物使用逆相製備型HPLC純化（MeOH/水/TFA) ’而得9-(4-氟苯基）-N-(3-甲氧基4-(3-甲基-1H-1，2,4-三唑-1-基） 苯基）-6,7,8,9-四氫-5H-[1，2,4]三唑并[l，5-a]—氮七圜烯-2-胺，TFA (5.4 毫克，9.86 微莫耳，39% 產率）。LC-MS (M+H)+434.2. 1H NMR (500 MHz,氯仿-d) 5 ppm 9.96 (寬廣 s.，1Η) 8.95 (寬廣 s., 1Η) 7.64 φ (d, J=8.85 Hz, 1H) 7.38 (d, J=2.14 Hz, 1H) 7.14 (dd, J=8.85, 2.14 Hz, 1H) 7.01-7.12 (m, 4H) 4.50 (d, J=6.10 Hz, 1H) 4.30-4.45 (m, 1H) 4.15-4.30 (m, 1H) 3.94 (s, 3H) 2.55 (s, 3H) 2.36 (d, J=7.32 Hz, 1H) 2.13 (d, J=14.65 Hz, 1H) 1.94 (寬廣 s.，4H)。 實例名 〇队(4-(4-氯基-111-咪唑小基)-3-曱氧苯基）-9-(2,4-二氯苯 基）-8,9-二氫-5H-[1，2,4]三唑并[l，5-a]—氮七圜烯-2-胺 145649 -115- 201030002
步驟A .使用類似實例1步驟a之程序，使甲氧基_4_(3_ 甲基-1H-1，2,4-三唑-1-基）苯基胺甲醯胺基硫代酸曱酯，氫碘 酸鹽（800毫克，2.70毫莫耳，得自製備j7)與2_(2,4_二氣苯基） 戊-4-烯酸（661毫克’ 2.70毫莫耳，得自製備AB)偶合，以獲 得（Z)-N’-4-(4-氣基-1H-咪嗤-1-基）-3-甲氧苯基_N_(2_(2,4_二氣苯 基）戊-4-烯醯基）胺曱醯胺基硫代酸甲酯Q 4克，1〇〇%產率）， 為暗黃色殘留物。LC-MS (M+H)+ 522.99。 步驟B .使用類似實例1步驟b之程序，使n-4-(4-氣基-1H-咪唑-1-基）-3-甲氧苯基-N’-(2-(2,4-二氣苯基）戊_4-烯醯基;)胺曱 醯胺基硫代酸甲酯（1.5克，2.86毫莫耳）與烯丙基胼（在水中 之70%溶液，3.83克’ 37.2毫莫耳）反應，以提供μ烯丙基_N_(4_ (4-氣基-1H-咪唑-1-基）-3-曱氧苯基）·5-(1-(2,4-二氣苯基）丁 -3-烯 基）-1Η-1，2,4-三唾-3-胺（450毫克，26%產率），為透明固體殘留 物。LC-MS (Μ+Η)+= 531.1。 步驟C:使1-烯丙基-Ν-(4-(4-氯基-1Η-咪唑-1-基）-3-曱氧笨基）· 5-(1-(2,4-二氣苯基）丁 -3-稀基）-1Η-1，2,4-三嗤-3-胺（450 毫克，0.094 毫莫耳）接受類似實例1步驟C之環閉合複分解程序（16〇。(：， 15 分鐘，25 莫耳 ％ Hoveyda-Gmbbs 觸媒第 2 代），而得（Z)-N-(4-(4-氣基-1H-咪唑-1-基）-3-甲氧苯基）-9-(2,4-二氣苯基）-8,9-二氫 _5H-[1，2,4]三唾并[l，5-a]—氮七圜烯-2-胺（64.5毫克，15%產率）， 為深褐色固體。LC-MS (M+H)+= 501.1· 4 NMR (500 MHz,氣仿 145649 • 116- 201030002 -d) δ ppm 7.51 (d, J=1.53 Hz, 1H) 7.45 (d, J=2.14 Hz, 1H) 7.39 (d, J=2.14
Hz, 1H) 7.25-7.30 (m, 1H) 7.21-7.25 (m, 1H) 7.09 (d, J=8.55 Hz, 1H) 7.02 (d, J=1.53 Hz, 1H) 6.80 (dd, J=8.39, 2.29 Hz, 1H) 6.63 (s, 1H) 5.99-6.10 (m, 2H) 4.81-5.01 (m, 3H) 3.79 (s, 3H) 2.78-2.97 (m, 1H) 2.58- 2.78 (m, 1H)。 實例9 (2)-1^-(4-(4-氣基-111-咪唑-1-基)-3-甲氧苯基)-9,9-二曱基-8,9-二氫 -5H-[1，2,4]三唑并[l，5-a]—氮七圜烯-2-胺2,2,2-三氟醋酸鹽
步驟A :使用類似實例1步驟a之程序，使3-甲氧基-4-(3-甲基-1H-1，2,4-三唑-1-基）苯基胺甲醯胺基硫代酸甲酯，氫碘 酸鹽（183毫克，0.618毫莫耳，得自製備A)與2,2-二曱基戊_4-烯酸（79毫克，0.618毫莫耳）偶合，以獲得N_4_(4-氣基_1H-咪 唆-1-基）-3-曱氧笨基-N’-(2,2-二曱基戍-4-稀醯基）胺曱醯胺基 ❿硫代酸甲知（251毫克’ 100%產率），為暗黃色殘留物。使用 此粗產物無需純化。LC-MS (Μ+Η；)+407.13。 步驟Β :使用類似實例1步驟Β之程序，使Ν_4·(4_氣基]Η_ 0米嗤-1-基）-3-甲氧苯基-Ν'-(2,2-二甲基戊-4-稀醯基）胺甲醯胺 基硫代酸甲酯（251毫克，0.617毫莫耳）與烯丙基肼（在水中之 70%溶液，578毫克，8.02毫莫耳）反應。將粗產物使用逆相 製備型HPLC純化（MeOH、水、TFA)，以提供稀丙基_ν_(4 (4_ 氯基-1Η-咪唑4-基）-3-甲氧苯基）_5_(2_甲基戊_4_烯_2_基）_ 1H-1，2,4-三唑-3-胺TFA (35毫克，ι1%產率），為透明固體殘留 145649 -117· 201030002 物。LC-MS (M+H)+= 413.07。 步驟C :使1-烯丙基-N_(4普氣基_m_咪唑小基）_3_曱氧苯 基）-5-(2-曱基戊-4-烯-2-基)-1Η-1，2,4-三唑-3-胺（82毫克，0.199毫 莫耳）接受類似實例1步驟C之環閉合複分解程序（16〇。(：，30 分鐘’ 35莫耳％ Hoveyda-Gmbbs觸媒第2代），而得19毫克（16% 產率）標題化合物，為深褐色固體。LC_MS (m+H)+ = 385.10. 1Η NMR (500 MHz,氣仿-φ δ ppm 1.32-1.62 (m，6Η) 2.55 (d，J=6.41 Hz, 2H) 3.79-3.92 (m, 3H) 4.90 (d, J=5.19 Hz, 2H) 6.11-6.18 (m, 1H) 6.18-6.26 (m, 1H) 7.08 (s, 1H) 7.14-7.21 (m, 2H) 7.28 (d, J=1.83 Hz, 1H) 7.91 (s, ® 1H) 11.14 (s，1H)。 實例10 N-(4-(4-氣基-1H-味唾-1-基)_3_甲氧苯基)_8_(4·氟苯基）5,6,78_四 氫-[1，2,4]三唑并[i，5-a]吡啶_2_胺2,2,2-三氟醋酸鹽
步驟Α:使用類似實例丄步驟Α之程序，使4(4·氣基_m咪© 坐-1-基）-3甲乳本基胺甲醯胺基硫代酸甲醋，氫礙酸鹽（5〇〇 毫克，1.685毫莫耳，得自製備Α)與5_氣基_2 (4氟苯基）戊酸 (583毫克，2.53毫莫耳，得自製備AC)偶合，以獲得Ν 4 氣基-1Η-咪唑-1-基）-3-甲氧苯基-Ν，_(5_氣基_2_(4氟苯基）戊醯 基）胺甲醯胺基硫代酸甲酯（39〇毫克，43%產率），為白色固 體。LC-MS (Μ+Η)+509.2。 步驟Β:將胼（1.53毫升，0.766毫莫耳）添加至裝有Ν4(4_ 145649 -118- 201030002 氣基-1H-咪唑-1-基）-3-曱氧苯基-Ν·-(5-氯基-2-(4-氟苯基）戊醯 基）胺甲醯胺基硫代酸曱酯（195毫克，0.383毫莫耳）在無水乙 醇（5毫升）中之溶液之高壓反應容器内。將容器密封，並於 80°C下之油浴中加熱18小時。使反應混合物在真空中濃縮。 將粗產物使用逆相製備型HPLC純化（MeOH/水/TFA)，而得 N-(4-(4-氣基-1H-咪唑-1-基）-3-甲氧苯基）-8-(4-氟苯基）-5,6,7,8-四 氫-[1，2,4]三唑并[l，5-a]吡啶-2-胺2,2,2-三氟醋酸鹽（16毫克，7% 產率）。LC-MS (M+H)+439.1. 4 NMR (500 MHz，氣仿-d) 5 ppm ® 10.11 (寬廣 S_，1H) 8.01 (s，1H) 7,31 (s，1H) 7·19 (s，2H) 7.05-7.17 (m， 5H) 4.25-4.37 (m, 3H) 3.89 (s, 3H) 2.39-2.51 (m, 1H) 2.28-2.39 (m, 1H) 2.15-2.26 (m，1H) 2.04-2.15 (m，1H)。 實例11
2-(4-氣基-1H-咪唑-1-基）-5-(8-(4-氟苯基）-5,6,7,8-四氫-[1，2,4]三唑 并[l，5-a]吡啶-2-基胺基）苯曱腈2,2,2-三氟醋酸鹽
步驟A:使用類似實例1步驟A之程序，使3-氰基-4-(3-曱基 -1H-1，2,4-三唑-1-基）苯基胺甲醯胺基硫代酸甲醋，氫碘酸鹽 (5〇〇毫克，1.249毫莫耳’得自製備G)與5-氣基-2-(4-氟苯基） 戊酸(432毫克’ 1.874毫莫耳’得自製備AC)偶合，以獲得N，-5-氣基-2-(4-氟苯基）戊醯基-N-(3-氰基-4-(3-甲基-1H-1，2,4-三唑-1-基）苯基）胺曱醯胺基硫代酸甲酯（606毫克，1〇〇%產率），為 白色固體。LC-MS (M+H)+485.2。 145649 •119· 201030002 步驟B :使用類似實例9步驟B之程序，使N，_5_氣基_2_(4_ 氟苯基）戊醢基善(3-氰基-4-(3-甲基-1H-1，2,4-三唆-1-基）苯基）胺 曱酿胺基硫代酸甲酯（606毫克，1.250毫莫耳）與肼(5 〇〇毫升， 2.499毫莫耳）反應’而得5-(8-(4-氟苯基）_5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三嗤 并[l，5-a]p比咬-2-基胺基）-2-(3-曱基-1H-1，2,4-三嗤-1-基）笨甲赌 TFA (36毫克’ 0.062毫莫耳’ 4.96%產率），為米黃色固體。 LC-MS (Μ+Η)+415·17· 4 NMR (500 MHz,氣仿-d) (5 ppm 10.17 (s， 1H) 8.66 (s, 1H) 8.20 (d, J=2.44 Hz, 1H) 7.60-7.67 (m, 1H) 7.54-7.60 (m, 1H) 7.11-7.19 (m, 2H) 7.08 (t, J=8.55 Hz, 2H) 4.20-4.38 (m, 3H) 2.54 (s, ® 3H) 2.39-2.48 (m, 1H) 2.28-2.39 (m, 1H) 2.14-2.25 (m, 1H) 2.03-2.13 (m, 1H)。 實例12 N-(4-(4-氣基-1H-味唑-1-基）-3-甲氧苯基）-8-(2,4-二氣苯基）-5,6,7,8- 四氫-[1，2,4]三〇坐并[l，5-a]p比咬-2-胺
步驟A :使用類似實例1步驟A之程序，使4-(4-氣基-1H-咪 唑-1-基）-3-曱氧苯基胺曱醯胺基硫代酸甲酯（15〇毫克，0.353 毫莫耳，得自製備X)與5-氣基-2-(2,4-二氣苯基）戊酸(99毫克， 0.353毫莫耳，得自製備X)偶合，以獲得N-4-(4-氣基-1H-咪唑 -1-基）-3-甲氧苯基-N’-(5-氣基-2-(2,4-二氯苯基）戊醯基）胺曱醯 胺基硫代酸曱酯（198毫克，100%產率），為暗黃色殘留物。 LC-MS (M+H)+561.03。 145649 •120· 201030002 步驟B :使用類似實例9步驟B之程序，使N-4-(4-氣基-1H-咪唑-1-基）-3-甲氧苯基-N’-(5-氣基-2-(2,4-二氣苯基）戊醯基）胺 甲醯胺基硫代酸甲酯（198毫克，0.353毫莫耳）與肼（1.413毫 升，0.707毫莫耳）反應’而得N-(4-(4-氣基-1H-咪唑-1-基）-3-甲 氧本基）-8-(2,4-^-氣本基）-5,6,7,8-四風-[1，2,4]三0坐并[l,5-a]p比咬 -2-胺2,2,2-三氣醋酸鹽（26毫克，0.050毫莫耳，14%產率），為 白色固體。LC-MS (M+H)+490.9. 4 NMR (500 MHz，氣仿-d) 5 ppm 7.43 (s, 1H) 7.34 (s, 1H) 7.19 (d, J=8.55 Hz, 1H) 7.07-7.13 (m, 1H)
O 7.01 (s, 1H) 6.85-6.97 (m, 2H) 6.66 (s, 1H) 4.58 (t, J=6.87 Hz, 1H) 4.14-4.26 (m, 2H) 3.76-3.84 (m, 3H) 2.34 (d, J=9.46 Hz, 1H) 2.07-2.23 (m, 2H) 1.93-2.05 (m，1H) 1.56 (s，1H)。
實例U N-(3-氟基-4-(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基）苯基）-8_(4-氟苯基）-5,6,7,8-四氫-[1，2,4]三唑并[l，5-a]吡啶-2-胺
F 步驟A :將N-乙基二異丙基胺（1.29毫升，7.39毫莫耳）在 DMF (15毫升）中之溶液添加至裝有3-氟基-4-(5-甲基-1H-1，2,4-三唑-1-基）苯基胺甲醯胺基硫代酸甲酯氫碘酸鹽（1.16克， 2.96毫莫耳，得自製備〇)、2-(4-氟苯基）戊-4-烯酸(0.750克， 3.25毫莫耳，得自製備AC)、1-羥基苯并三唑水合物（0.905克， 5.91毫莫耳）及ι_乙基-3-(3-二甲胺基丙基）碳化二亞胺鹽酸鹽 (1.133克，5.91毫莫耳）之混合物之50毫升圓底燒瓶中。將所 145649 • 121 - 201030002 形成之混合物於氮氣及室溫下磁攪拌18小時。將肼（〇372毫 升，11.84毫莫耳）添加至反應溶液中，並將混合物在7〇(^下 加熱2小時。將粗製反應混合物倒入水（25〇毫升）中，且以 醋酸乙酯（2 X 150毫升）萃取。將有機層以鹽水（5〇毫升）洗 滌，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮，而得5 (4_ 氣基-1-(4-氟苯基）丁基）-N-(3-氟基-4-(5-曱基_ih-1，2,4-三唑-1-基） 苯基）-1Η-1，2,4-三唑-3-胺（1.02克，2.298毫莫耳，78%產率）。 LC-MS (Μ+Η)+443·3，~50%純度，藉UV積分。將粗製單離物 使用於下一步驟，無需純化。 @ 步驟Β :將5-(4-氣基-1-(4-氟苯基）丁基）_Ν_(3_氟基_4_(5_曱基 -1Η-1，2,4-三唾-1-基）苯基）-1Η-1，2,4-三唑-3-胺（1.02 克，2.30 毫莫 耳）、碘化鈉（1.38克’ 9.19毫莫耳）及二異丙基乙胺（〇4〇毫升，
2.30毫莫耳）在丙酮（1〇毫升）中之溶液，於密封容器中，在 l〇〇°C下加熱4小時。使反應物在真空中濃縮。將粗產物使 用矽膠管柱層析純化（0-80% EtOAc/氣仿，線性梯度液）^合 併含有產物之溶離份’及濃縮，而得365毫克固體。使固體 自乙酵再結晶’及在真空下乾燥，而得220毫克（23%產率） 標題化合物’為白色結晶性固體。LC-MS (M+H)+408.3. 1H NMR (500 MHz,氯仿-d) (5 ppm 7.96 (s，1Η) 7.68 (dd，J=12.51，2.44 Ηζ，1Η) 7.27-7.31 (m, 1H) 7.15 (dd, J=8.55, 5.49 Hz, 2H) 7.01-7.10 (m, 3H) 6.89 (s, 1H) 4.19-4.29 (m, 3H) 2.40 (s, 3H) 2.31-2.38 (m, 1H) 2.18-2.28 (m, 1H) 2.06-2.17 (m，1H) 1.94-2.06 (m，1H)。
實例14與實例U (S)-N-(3-氟基-4-(5-甲基-1H-1，2,4-三唑-1-基）苯基）-8-(4-氟苯基）- 145649 -122- 201030002 5,6,7,8-四氯-[1，2,4]三唑并[l，5-a]吡咬-2-胺 與 (R)-N-(3-氟基-4-(5-曱基-1H-1，2,4-三唑-1-基）苯基)-8-(4-氟苯基)-5,6,7,8-四氫-[1，2,4]三唑并[l，5-a>比咬-2-胺
步驟A :將N-(3-氟基-4-(5-甲基-1H-1，2,4-三唑-1-基）苯基）-8-(4-氟苯基）-5,6,7,8-四氫-[1，2,4]三唑并[l，5-a]吡啶-2-胺之外消旋混 合物（185毫克，得自實例13)使用對掌性超臨界流體層析 (SFC)純化’而得87毫克吸收峰A (實例14)與87毫克吸收峰B (實例 15)。SFC 方法：Chiralpak OJ-H (30 X 250 毫米，5 uM)，15% 甲酵（0.1%二乙胺），在C02中，35°c，70毫升/分鐘，吸光率 268毫微米，tR(吸收峰A) 7.0分鐘，tR(吸收峰B) 11.8分鐘。 個別對掌異構物（實例14與15)之絕對立體化學並未測定。 關於已分離之對掌異構物之LC-MS與1 H NMR分析數據係與 外消旋物（實例13)相同。 實例16
ΝΑΙ氣基-1Η-咪嗤4-基)各曱氧苯基)·9_(4_氟苯基)_678,9四 氫-5Η-[1，2,4]二嗤并[i，5-a]—氮七圜烯_2_胺
145649 • 123- 201030002 哺。坐-1-基）-3-甲氧苯基胺甲醯胺基硫代酸曱酯，氫碘酸鹽 (4.0克’ 13.48毫莫耳’得自製備A)與6_氣基_2_(4氟苯基）己酸 (3.63克，14.83毫莫耳，得自製備AQ偶合，然後與肼（169毫 升’ 53.9毫莫耳）反應，而得5_(5氣基小(4氟笨基）戊基)_N (4 (4_ 氯基-1H-味唾-1-基）_3_甲氧苯基）·1Η_12 4三唑_3胺（5 2克， 10.63毫莫耳，79%產率），為帶紅色泡沫物固體。LC_MS w+h)* 489.1。將粗製單離物使用於下一步驟，無需純化。 步驟B :將5-(5-氣基-1-(4-氟苯基）戊基)_N_(4_(4_氣基·m_咪唑 -1-基）-3-曱氧苯基）_ih-1，2,4-三唑-3-胺（5.2克，10.63毫莫耳）、® 埃化納（7.96克’ 53.1毫莫耳）及二異丙基乙胺（1 86毫升，1〇 6 毫莫耳）在丙酮（100毫升）中之溶液，於密封容器中，在1〇〇 °C下加熱4小時。使反應物在真空中濃縮。將粗產物使用矽 膠管柱層析純化(0-80% EtOAc/氣仿，線性梯度液）。合併含 有產物之溶離份，且濃縮，而得1.9克粉紅色泡沫物固體。 使固體自醋酸乙酯/己烷再結晶，及在真空下乾燥，獲得71〇 耄克（15%產率）標題化合物，為白色結晶性固體。使母液再 濃縮’並自乙醇結晶，而得另外230毫克（5%產率）標題化合癰 物’為白色結晶性固體。LC-MS (M+H)+453.3. 1H NMR 000 MHz, 氣仿-d) (5 ppm 7.51 (d，J=1.53 Hz, 1H) 7.42 (d，J=2.44 Hz，1H) 7·16 (dd， J=8.70, 5.34 Hz, 2H) 7.03-7.11 (m, 3H) 7.02 (d, J=1.53 Hz, 1H) 6.83 (dd, J=8.55, 2.14 Hz, 1H) 6.75 (s, 1H) 4.20-4.30 (m, 3H) 3.79 (s, 3H) 2.16-2.28 (m, 1H) 2.06-2.15 (m, 1H) 1.99-2.06 (m, 1H) 1.92-1.99 (m, 1H) 1.79-1.92 (m, 2H)。 實例17與實例m 145649 -124- 201030002 (S)-N-(4-(4-氯基-1H-咪唑-1-基)-3-甲氧苯基)-9-(4-氟苯基)-6,7,8,9-四氫-5H-[1，2,4]三唑并[l，5-a]—氮七園烯_2_胺 與 (R)-N-(4-(4-氯基-1H-咪唑-1-基)-3-甲氧笨基)-9-(4-氟苯基)-6,7,8,9-
步驟A :將N-(4-(4-氯基-1H-咪唑-1-基）-3-曱氧苯基）-9-(4-氟苯 基）-6,7’8,9-四氫-5H-[1，2,4]三唑并[i，5_a]—氮七園烯_2_胺之外消 旋混合物（116毫克，得自實例16)使用對掌性超臨界流體層 析（SFC)純化，而得36毫克吸收峰A (實例17)與37毫克吸收 峰 B (實例 18)。SFC 方法：Chiralpak OJ-H (30 X 250 毫米，5 _， 25%甲醇（〇，1%二乙胺），在CO:中，坑，7〇毫升/分鐘，吸 光率220毫微米，tR(吸收峰A) 8.7分鐘，tR(吸收峰B) 137分 φ鐘。個別對掌異構物（實例17與18)之絕對立體化學並未測 疋。關於已分離之對掌異構物之LC_MS與lH NMR分析數據 係與外消旋物（參閱實例16)相同。 實例19 n-(4-(4-氯基-m-口米。坐小基)各甲氧苯基)_9 (2,4二氯笨基)6,7,8 9_ 四氫-5H-[1，2,4]三唾并Ha]一氣―圜烯_2_胺2,2,2_三氣醋酸鹽 145649 -125- 201030002
步驟A :使用類似實例13步驟A之程序，使4-(4-氣基-1H-咪唑-1-基）-3-甲氧苯基胺曱醯胺基硫代酸甲酯，氫埃酸鹽 (500毫克’ 1.685毫莫耳，得自製備A)與6-氣基-2-(2,4-二氣苯 基）己酸(498毫克’ 1.685毫莫耳，得自製備Ag)偶合，然後與 肼(0.212毫升，6.74毫莫耳）反應。將粗產物使用矽膠層析純 化（40-100%醋酸乙酿/氣仿），而得5_(5_氯基小似二氣苯基） 戊基）-N-(4-(4-氣基-1H-啼唑-1-基>3-甲氧苯基）-lH-l，2,4-三唑-3-胺（173毫克’ 0.272毫莫耳，16%產率），為粉紅色泡沫狀固 體。LC-MS (M+H)+539.0。 步驟B :將5-(5-氣基-1-(2,4-二氣苯基）戊基）-N-(4-(4-氣基-1H-咪唾-1-基）-3-曱氧苯基）-1Η-1，2,4-三唑-3-胺（173毫克，0.320毫莫 耳）、破化鈉（240毫克，1.60毫莫耳）及二異丙基乙胺（0112 毫升’ 0.640毫莫耳）在丙酮（4毫升）中之溶液，於密封容器 中’在100°C下加熱4小時。使反應物在真空中濃縮。將粗 產物使用逆相製備型HPLC純化（MeOH、水、TFA)，而得58 毫克（29%產率）標題化合物，為白色固體。LC_MS (M+H)+5〇5丄 1H NMR (500 MHz，氣仿-d) δ ppm 1H NMR (500 MHz,氣仿-d) 5 ppm 9.47 (寬廣 s.，1H) 7.79 (s，1H) 7.47 (d，J=2.14 Hz, 1H) 7.34 (dd， J=8.24, 2.14 Hz, 1H) 7.29 (d, J=2.14 Hz, 1H) 7.23 (d, J=8.24 Hz, 1H) 7.12 (d, J=8.55 Hz, 1H) 7.04-7.07 (m, 2H) 4.49-4.61 (m, 2H) 4.29 (dd, J=14.04, 10.38 Hz, 1H) 3.82 (s, 3H) 2.25-2.31 (m, 1H) 2.11-2.24 (m, 3H) 1.80-1.98 145649 -126- 201030002 (m，2H) 〇 實例20與實例2i (S)-N-(4-(4-氣基-1Η-味唾-1-基)_3_甲氧苯基)9 (2,4二氣苯 基）-6,7,8,9-四氫-5H-[l，2,4g唆并[…]一氮七圜烯_2•胺 與 (R)-N-(4-(4-氣基-1H-咪嗤-1-基)_3_曱氧苯基)9 (2,4二氯笨
步驟A :將N-(4-(4-氣基-1H-咪唑-1-基)_3_甲氧苯基）_9_(4_氟苯 基）-6,7,8,9-四氬-5H-[1，2,4]三唑并[i，5-a]—氮七圜烯_2_胺之外消 旋混合物（83毫克’得自實例19)使用對掌性超臨界流體層析 (SFC)純化’而得25毫克吸收峰A (實例20)與33毫克吸收峰B (實例 21)。SFC 方法：Chiralpak OJ-H (30 X 250 毫米，5 uM)，20% 參甲醇(0.1%二乙胺），在C〇2中，35°C，70毫升/分鐘，吸光率 268毫微米’ tR(吸收峰A) 14.5分鐘，tR(吸收峰B) 19.4分鐘。 個別對掌異構物（實例20與21)之絕對立體化學並未測定。 關於已分離之對掌異構物之LC-MS與1 H NMR分析數據為相 同。LC-MS (Μ+Η)+ 505.1. 1H NMR (500 ΜΗζ，氣仿-d) <5 ppm 7.50 (d， J=1.53 Hz, 1H) 7.44 (d, J=1.83 Hz, 1H) 7.42 (d, J=2.14 Hz, 1H) 7.29-7.36 (m, 2H) 7.08 (d, J=8.55 Hz, 1H) 7.01 (d, J=1.53 Hz, 1H) 6.75 (dd, J=8.55, 2.14 Hz, 1H) 6.58 (s, 1H) 4.54 (dd, J=10.38, 2.44 Hz, 1H) 4.49 (dd, J=14.04, 5.19 Hz, 1H) 4.20 (dd, J=14.04, 10.38 Hz, 1H) 3.75 (s, 3H) 145649 -127- 201030002 2.17-2.29 (m，1H) 2.00-2.17 (m，3H) 1.75-1.94 (m，2H)。 實例22 N-(4-(4-氣基-1H-咪唑-1-基)-3-甲氧苯基)·9_(3,4_二氟苯基)_6,7,8,9_ 四氫-5职1，2,4]三唾并[1，5-&]—氮七圜烯_2_胺2,2,2-三氟醋酸鹽
步驟A :使用類似實例13步驟a之程序’使4-(4-氣基-1H-咪峻-1-基）-3-曱氧苯基胺曱醯胺基硫代酸曱酯，氫碘酸鹽© (500毫克，1.69毫莫耳，得自製備A)與6_氣基_2_(3,4_二氟苯基） 己酸(443毫克，1.69毫莫耳，得自製備AG)偶合，然後與肼 (0.211毫升，6.74毫莫耳）反應。將粗產物使用矽膠層析純化 (40-100%醋酸乙酯/氯仿），而得5_(5_氣基_H3 4二氟苯基）戊 基）_N_(4-(4-氣基-1H-咪唑-1-基）_3_甲氧苯基）_跑，2,4三唑_3·胺 (100毫克，0.197毫莫耳，12%產率），為黃色殘留物。LCMS (M+H)+507.1。
„ Q 步驟B :將5-(5-氣基-l-(3,4-二氟苯基）戊基）_N_(4_(4_氣基_m_ 咪唑-1-基）-3-甲氧苯基）三唑_3胺（1〇〇毫克，〇 197毫莫 耳）、碘化鈉（148毫克，0.985毫莫耳）及二異丙基乙胺（〇〇69 毫升’ 0.394毫莫耳）在丙嗣（4毫升）中之溶液，於密封容器 中，在赋下加熱4小時。使反應物在真空中濃縮。將粗 產物使用逆相製備型HPLC純化（Me0H、水、TFA)，而得65 毫克（54%產率）標題化合物，為黃色固體。lcms (m+h)+47i2 1H NMR (500 MHz，氣仿 _d) 5 ppm 1〇 24 (s，1H) 8 l5 (s，ih) 7 3i (s， 145649 * 128- 201030002 1H) 7.16-7.26 (m, 3H) 7.14 (s, 1H) 6.93-7.03 (m, 1H) 6.84 (d, J=8.55 Hz, 1H) 4.46 (d, J=6.71 Hz, 1H) 4.36-4.43 (m, 1H) 4.27-4.36 (m, 1H) 3.90 (s, 3H) 2.26-2.43 (m, 1H) 2.14-2.26 (m, 1H) 1.90-2.10 (m, 4H)。 實例23與實例24 (5)1(4-(4-氣基-1私咪唑-1-基)-3-甲氧苯基)-9-(3,4-二氟苯 基）-6,7,8,9-四氫-5H-[1，2,4]三》坐并[l，5-a]—氮七圜烯-2-胺 與 (R)-N-(4-(4-氣基-1H-咪唑-1-基)-3-甲氧苯基)-9-(3,4-二氣苯 基）-6,7,8,9-四氫-5H-[1，2,4]三"坐并[l，5-a]—氮七圜烯-2-胺
步驟A :將N-(4-(4-氯基-1H-咪唾-1-基）_3_曱氧苯基）_9-(3,4-二 氟苯基）-6,7,8,9-四氫-5H-[1，2,4]三嗤并[i，5-a]—氮七園稀_2_胺 2,2,2-二敦醋酸鹽之外消旋混合物(415毫克，得自實例22)使 φ 用對掌性超臨界流體層析（SFC)純化，而得191毫克吸收峰a (實例23)與188毫克吸收峰B (實例24)。SFC方法：Chiralpak OJ-H (30 X 250 毫米，5 uM)，20% 甲醇（0.1% 二乙胺），在 中，35 C，70毫升/分鐘，吸光率268毫微米，tR (吸收峰A) 11.7 分鐘，tR(吸收峰B) 16.4分鐘。個別對掌異構物（實例23與24) 之絕對立體化學並未測定。關於已分離之對掌異構物之 LC-MS 與 iJi NMR 分析數據為相同 ^ LC-MS (M+H)+471.3. 4 NMR (500 MHz，氯仿-d) 5 ppm 7.52 (d，J=1.53 Hz, 1H) 7.40 (d, J=2.44
Hz, 1H) 7.12-7.20 (m, 1H) 7.10 (d, J=8.24 Hz, 1H) 7.03-7.09 (m, 1H) 7.02 145649 -129- 201030002 (d, J=1.53 Hz, 1H) 6.88-6.95 (m, 1H) 6.84 (dd, J=8.55, 2.14 Hz, 1H) 6.59 (s, 1H) 4.17-4.31 (m, 3H) 3.81 (s, 3H) 2.09-2.18 (m, 2H) 2.02-2.08 (m, 1H) 1.94-2.00 (m，1H) 1.80-1.92 (m, 2H)。 tH25 N-(3-氟基-4-(3-曱基-1H-1，2,4-三唑-1-基）苯基）-9-(4-氟苯 基）-6,7,8,9-四氫-5H-[1，2,4]三唑并[l，5-a]—氮七園烯-2-胺
步驟A :使用類似實例13步驟A之程序，使3-氟基-4-(3-曱 基-1H-1，2,4-三唑-1-基）苯基胺曱醯胺基硫代酸甲酯，氫碘酸 鹽（1.50克，3.81毫莫耳，得自製備Q)與6-氣基-2-(3,4-二氟苯 基）己酸（1.03克，4.20毫莫耳，得自製備AE)偶合[以N-曱基嗎 福啉（2.10毫升，19.1毫莫耳）取代n，N-二異丙基乙胺]，然後 與肼（0.600毫升，19.1毫莫耳）反應。在水溶液處理後，將此 粗產物使用於下一步驟中，無需純化。LC-MS (M+H)+458 2。 步驟B :將5-(5-氣基-1-(4-氟苯基）戊基）-N-(3-氟基-4-(3-曱基 -1H-1，2,4-三唑-1-基）苯基）-iH-l，2,4-三唑-3-胺（1.75 克，3.81 毫莫 耳）、埃化鈉（2.86克’ 19.1毫莫耳）及二異丙基乙胺（3.33毫升， 19.1毫莫耳）在丙_ (5〇毫升）中之溶液，於密封容器中，在 l〇〇°C下加熱4小時。使反應物在真空中濃縮。添加水（25〇 毫升），並以EtOAc (2 X 250毫升）萃取混合物。將合併之有機 層以鹽水（50毫升）洗滌，脫水乾燥（MgS〇4)，過濾，及在真 空中濃縮。將乙酵（50毫升）添加至殘留物中。將混合物在 145649 -130- 201030002 室溫下攪拌30分鐘。藉真空過濾收集固體，而得720毫克 (43%產率）標題化合物，為灰白色固體。LC_MS如+印+幻之' 1H NMR (500 MHz, ^ ^--d) <5 ppm 8.39 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.68 (dd, J=13.9, 2.3 Hz, 1H), 7.59 (t, J=8.5 Hz, 1H), 7.14 (dd, J=8.5, 5.2 Hz, 2H), 6.97-7.11 (m, 3H), 6.90 (s, 1H), 4.19-4.39 (m, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.16-2.32 (m, 1H)，2.06-2.15 (m, 1H), 1.84-2.03 (m, 4H)。 實例26與實例17 ⑸-N-(3-氟基-4-(3-甲基-111-1，2,4-三唑-1-基）苯基)-9-(4-氟苯 基）-6,7,8,9-四氫-5H-[1，2,4]三唑并[l，5-a]—氮七園烯-2-胺 與 (R)-N-(3-氣基-4-(3-曱基-既1，2,4-三唑-1-基）苯基）_9普氟苯 基）-6,7,8,9-四氫-5H-[1，2,4]三唑并[l，5-a]—氮七園烯胺
步驟A :將N-(3-氟基-4-(3-曱基-1H-1，2,4-三唑-1-基）苯基）_9_(4_ 氟本基）-6,7,8,9-四氫-5H-[1，2,4]三吐并[l，5-a]—氮七園稀_2_胺之 外消旋/見合物（350毫克，得自實例25)使用對掌性超臨界流 體層析（SFC)純化，而得145毫克吸收峰A (第一個溶離，實 例26)與146毫克吸收峰B (第二個溶離，實例27)(>SFC方法： Chiralpak OJ-H (30 X 150 毫米，5 uM)，15% 曱醇（0.1% 二乙胺）， 在C〇2中，85毫升/分鐘，吸光率268毫微米。個別對掌異構 物（實例26與27)之絕對立體化學並未測定。關於已分離之 對掌異構物之LC-MS與1H NMR分析數據係與外消旋物（參 145649 -131 - 201030002 閱實例25)相同。 實例28 N-(2-氟基-5-曱氧基-4-(3-甲基-1H-1，2,4-三唑小基）苯基）斗(4_氟 笨基）-6,7,8,9-四氫-5H-[1，2,4]二唆并[i，5_a]—氮七圜烯 _2 胺 2,2,2_ 三氟醋酸鹽
步驟A :使用類似實例13步驟A之程序，使2-1基_5_甲氧 基-4-(3-甲基-1H-1，2,4-二唑-1-基）苯基胺甲醯胺基硫代酸曱酯， 氫碘酸鹽（0.485克，1.642毫莫耳，得自製備玢與6氯基_2(4_ 氟本基）己酸(0.442克’ 1.806毫莫耳’得自製備A£)偶合，然 後與肼(0.206毫升，6.56毫莫耳）反應。將粗產物使用石夕膠層 析純化（0-95%醋酸乙酯/氯仿），而得5_(5_氣基小(4_氟苯基）戍 基）-N-(2-氟基-5-甲氧基-4-(3-甲基-1H-1,2,4-三唾-1-基）笨 基）-1Η-1，2,4-二嗤-3-胺（97 毫克，0.20 毫莫耳，12% 產率）。LC-MS (M+H)+488.2。 步驟B :將5-(5-氯基-1-(4-氟苯基）戊基）-N-(2-氟基-5-甲氧基 -4-(3-甲基-1H-1，2,4-三峻-1-基）苯基）-lH-l，2,4-三嗤-3-胺（97 毫克， 0.199毫莫耳）' 碘化鈉（149毫克，〇 994毫莫耳）及二異丙基乙 胺（0.035毫升’ 〇.199毫莫耳）在丙酮（5毫升）中之溶液，於密 封容器中’在l〇〇°C下加熱4小時。使反應物在真空中濃縮。 將粗產物使用逆相製備型HPLC純化（MeOH/水/TFA)，而得45 毫克（38%產率）標題化合物，為白色固體。LC_MS (m+h)+4522 201030002 4 NMR (500 MHz,氯仿-d) (5 ppm 9.41 (s，1H) 9,22 (寬廣 s” 1H) 8.11 (d, J=7.32 Hz, 1H) 7.64 (d, J=10.99 Hz, 1H) 7.09 (d, J=2.75 Hz, 2H) 7.08 (s, 2H) 4.46-4.53 (m, 1H) 4.39 (d, J=14.34 Hz, 1H) 4.19-4.32 (m, 1H) 3.98 (s, 3H) 2.62 (s, 3H) 2.26-2.44 (m, 1H) 2.16 (d, J=13.73 Hz, 1H) 1.97 (寬廣 s.，4H)。
實例29與實例3Q (S)-N-(2-氟基-5-曱氧基-4-(3-甲基-1H-1，2,4-三唾-1-基）苯基）-9-(4-氟苯基）-6,7,8,9-四氫-5H-[1，2,4]三唑并[l，5-a]—氮七圜烯-2-胺 (R)-N-(2-氟基-5-甲氧基-4-(3-甲基-1H-1，2,4-三啥-1-基）苯基)-9-(4-氟苯基）-6,7,8,9-四氫-5H-[1，2,4]三°坐并[l，5-a] —氮七園稀-2-胺
步驟A :將N-(2-氟基-5-曱氧基-4-(3-甲基-1H-1，2,4-三唑-1-基） ❹ 苯基）-9-(4-氟苯基）-6,7,8,9-四氫-5H-[1，2,4]三嗤并[!，5-a]—氮七圜 稀-2-胺之外消旋混合物（130毫克，0.288毫莫耳，得自實例28) 使用對掌性超臨界流體層析（SFC)純化，而得6〇毫克吸收峰 A (實例29)與60毫克吸收峰B (實例30)。SFC方法：Chiralpak AD-H (30 X 250 毫米，5 uM)，20% 甲醇（0.1% 二乙胺），在 c〇2 中，35°C，70毫升/分鐘，吸光率268毫微米，tR(吸收峰A) 12 分鐘’ tR (吸收峰B) 16分鐘。實例29之絕對立體化學係使用 反常色散技術，藉由單晶X-射線分析，經測定為9-(S)。實 例30之絕對立體化學係藉由預設值’經指定為9_(R)。關於 145649 -133- 201030002 已分離之對掌異構物之LC-MS與1H NMR分析數據為相同。 LC_MS (Μ+Η)+452·1· 1H NMR (500 MHz，氣仿-d) 5 ppm 8.55 (s, 1H) 8.10 (d, J=7.81 Hz, 1H) 7.47 (d, J=11.58 Hz, 1H) 7.14-7.23 (m, 2H) 7.02-7.12 (m, 2H) 6.86 (d, J=3.27 Hz, 1H) 4.15-4.35 (m, 3H) 3.82 (s, 3H) 2.47 (s, 3H) 1.95-2.15 (m, 4H) 1.81-1.92 (m, 2H)。 實例31 N-(4-(4-氣基-1H-咪唑-1-基)-3-甲氧苯基)-9-(4-(三氟甲氧基）苯 基）-6/7,8,9-四氫-5H-[1，2,4]三唑并[l，5-a]—氮七圜烯-2-胺 2,2,2-三 氟醋酸鹽 ⑩
步驟A :使用類似實例13步驟a之程序，使4-(4-氣基-1H-β米嗤-1-基）-3-甲氧苯基胺曱醯胺基硫代酸曱酯，氫碘酸鹽 (500毫克，1.69毫莫耳’得自製備與6_氯基_2·(4_(三氟甲氧 基）笨基）己酸(523毫克，1.685毫莫耳，得自製備ΑΙ)偶合，然& 後與肼（0.211毫升，6.74毫莫耳）反應。將粗產物使用矽膠層 析純化（40-100%醋酸乙酯/氣仿），而得5_(5_氣基小(4_(三氟甲 氧基）苯基）戊基）-Ν-(4-(4-氣基-1Η-咪唑-1-基）-3-曱氧苯基）_1Η-1，2,4-三唑-3-胺（80毫克，0.14毫莫耳，9.0%產率），為黃色殘 留物。LC-MS (Μ+Η；)+555.1。 步驟Β :將5-(5-氣基-1-(4-(三氟甲氧基）苯基）戊基）_沁(4_(4_氯 基-1H-咪峻-1-基）-3-曱氧苯基）_ih-1，2,4-三唑-3-胺（80毫克，0.144 毫莫耳）、碘化鈉及二異丙基乙胺在丙酮（2毫升）中之溶 145649 •134- 201030002
液’於後封谷器中’在100 C下加熱4小時。使反應物在真 空中濃縮。將粗產物使用逆相製備型HPLC純化（MeOH/水 /TFA)，而得34毫克標題化合物，為米黃色固體。LC_MS 519.2. 4 NMR (500 MHz,氣仿-d) (5 ppm 7.32 (s，1H) 7.23 (s，2H) 7.14 (d, J=8.24 Hz, 3H) 7.05 (d, J=7.93 Hz, 1H) 4.15-4.28 (m, 3H) 3.83 (s, 3H) 2.27-2.41 (m，1H) 2.07-2.24 (m，1H) 1.85-2.03 (m，4H)。 實例32 N-(4-(4-氣基-1H-咪唑-1-基）-3-曱氡苯基)-9-(4-氣苯基）_6,7,8,9_四 氫-5H-[1，2,4]三唑并[l，5-a]—氮七圜烯·2-胺2,2,2-三氟醋酸鹽
步驟A :使用類似實例13步驟A之程序，使4-(4-氣基-1H-咪唑-1-基）-3-甲氧苯基胺甲醢胺基硫代酸甲酯，氫碘酸鹽 (500毫克，1.69毫莫耳’得自製備B)與6-氯基-2-(4-氣苯基)己 φ 酸(440毫克，1.685毫莫耳’得自製備AH)偶合，然後與胼（0.212 毫升，6.74毫莫耳）反應。將粗產物使用矽膠層析純化 (40-100%醋酸乙酯/氣仿），而得5-(5-氣基-1-(4-氣苯基）戊基）_n_ (4-(4-氣基-1H-咪唑-1-基）-3-曱氧苯基）-lH-l，2,4-三嗤-3-胺（180毫 克’0.356宅莫耳’21%產率）’為無色殘留物。！^〇^\18(^1+11)+ 505.1。 步驟B :將5-(5-氣基-1-(4-氣苯基）戊基）-N-(4-(4-氣基-1H-咪唑 -1-基）-3-曱氧苯基）-lH-l，2,4-三唑-3-胺（180毫克，0.356毫莫 耳）、碘化鈉（267毫克’ 1.78毫莫耳）及二異丙基乙胺（012毫 145649 -135- 201030002 升’ 0.71毫莫耳）在丙酮（4毫升）中之溶液，於密封容器中， 在100 C下加熱4小時。使反應物在真空中濃縮。將粗產物 使用逆相製備型HPLC純化（MeOH/水/TFA)，而得53毫克標題 化合物’為灰白色固體。LC-MS (M+H)+469.2. 1 H NMR 000 MHz, 氯仿-d) (5 ppm 10.24 (s，1H) 7.98 (d，J=1.53 Hz，1H) 7.40 (m, J=8.55 Hz， 2H) 7.31 (d, J=1.22 Hz, 1H) 7.16-7.21 (m, 2H) 7.11 (d, J=1.53 Hz, 1H) 7.02 (m, J=8.55 Hz, 2H) 4.55 (dd, J=7.17, 2.59 Hz, 1H) 4.42 (dd, J=14.95, 6.41 Hz, 1H) 4.22 (dd, J=14.34, 9.16 Hz, 1H) 3.89 (s, 3H) 2.43 (ddd, J=14.80, 7.32, 7.17 Hz，1H) 2.09-2.22 (m，1H) 1.87-2.04 (m, 4H)。 實例33 N-(4-(3-氣基-1H-1又4-三唑-1-基）-3_甲氧苯基）_9_(4_氟苯 基）-6,7,8,9-四氫-5H-[1，2,4]三唑并[l，5-a]—氮七圜烯-2-胺 2,2,2- 三氟醋酸鹽
步驟A :使用類似實例13步驟A之程序，使4-(3-氣基-1H-1,2,4-三唑-1-基）-3-甲氧苯基胺曱醯胺基硫代酸曱酯，氫碘酸 鹽（0.362克’ 1.22毫莫耳，得自製備E)與6_氣基_2_(4_氟笨基） 己酸(0.327克’ 1.337毫莫耳，得自製備AE)偶合，然後與肼 (0.153毫升，4.88毫莫耳）反應。將粗製反應混合物倒入水（250 毫升）中’並以醋酸乙酯（2 X 150毫升）萃取。將己烷（30毫升） 添加至有機層中，且將所形成之溶液以水（2 X 250毫升）重複 洗滌，以移除DMF。將有機層以鹽水（5〇毫升）洗滌，並以 145649 -136- 201030002 硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮，而得黃色殘留 物。將粗製反應產物使用於下一步驟，無需純化。 e 步驟Β :將5-(5-氣基-1-(4-氟苯基）戍基)-Ν-(4-(3-氣基-1Η-1,2,4-三唑-1-基）-3-曱氧笨基）-ΐΗ-1，2,4-三唑-3-胺（598毫克，1.22毫莫 耳）、碘化鈉（731毫克，4.88毫莫耳）及二異丙基乙胺（0.213 毫升，1.22毫莫耳）在丙酮（1〇毫升）中之溶液，於密封容器 中，在100°C下加熱4小時。將粗產物使用矽膠管柱層析純 化（0-70% EtOAc/氣仿，線性梯度液）。合併含有產物之溶離 份，及濃縮。將產物使用逆相製備型HPLC進一步純化 (MeOH/水/TFA)，而得27毫克標題化合物，為灰白色固體。 LC-MS (M+H)+454.3. 1H NMR (500 MHz，氣仿-d) (5 ppm 8.52 (s，1H) 7.60 (d, J=8.85 Hz, 1H) 7.37 (d, J=2.14 Hz, 1H) 7.10 (d, J=6.71 Hz, 5H) 4.46 (dd, J=7.93, 2.14 Hz, 1H) 4.30-4.42 (m, 1H) 4.17-4.30 (m, 1H) 3.92 (s, 3H) 2.27-2.43 (m, 1H) 2.07-2.24 (m, 1H) 1.86-2.02 (m, 4H)。 實例34 9-(4-氯苯基)-N-(3-曱氧基-4-(1-曱基-沉吡唑斗基）苯基）_6,7,8,9_ 四氫-5H-[1，2,4]二唑并[1 5-a]—氮七園烯_2_胺2 2,2_三氟醋酸鹽
步驟A.使用類似實例1步驟A之程序與純化方法，使N，_3_ 甲氧基-4-(1-曱基-1H-吡唑斗基）苯基胺曱醯胺基硫代酸曱酯 氫碘酸鹽（700毫克，L73毫莫耳）與6氣基冬(4氣苯基）己酸 (424毫克’ 1.73毫莫耳）偶合，獲得Ν冬氣基_2_(4氟苯基）己醯 m 145649 -137. 201030002 基-N’-(3-甲氧基-4-(1-曱基-1H-吡唑-4-基）苯基）胺曱醯胺基硫代 酸甲酯（103毫克，0.205毫莫耳，11%產率）。(M+H)+ 503.3。 步驟B :使用類似實例10步驟b之程序，使n_6-氣基-2-(4-氟苯基）己醯基-NH3-甲氧基曱基_1H^唑斗基）苯基）胺 甲醯胺基硫代酸甲酯（100毫克，0.199毫莫耳）與耕反應，而 得5-(5-氯基-1-(4-氟苯基）戊基）_N-(3-甲氧基_4-(1-曱基-lH-p比嗤 -4-基）苯基）-1Η-1，2,4-三唑-3-胺（39毫克，0.83毫莫耳，42%產 率）。LC-MS (M+H)+469.2。 步驟C:將5-(5-氯基-1-(4-氟苯基）戊基；甲氧基-4-(1-曱基 -1H-吡唑-4-基）苯基）-1Η-1，2,4-三唑-3-胺（39毫克，0.083毫莫耳）、 碘化鈉（50毫克，0.33毫莫耳）、二異丙基乙胺（21毫克，0.17 毫莫耳）在丙酮（3毫升）中之溶液，於密封容器中，在i00°c 下加熱3小時。將粗產物使用逆相製備型HPLC純化（Me〇H/ 水/TFA)，而得21毫克（57%產率）標題化合物。LC-MS (M+H)+ 469.3. 4 NMR (500 MHz,氣仿-d) <5 ppm 7.77 (s，1H) 7.39 (dd， J=8.24, 5.19 Hz, 2H) 7.34 (s, 1H) 7.22 (d, J=7.93 Hz, 1H) 7.07 (t, J=8.55 Hz, 3H) 6.69-6.84 (m, 2H) 4.08 (t, J=7.93 Hz, 1H) 3.93 (s, 3H) 3.81 (s, 3H) 3.54 (t, J=6.56 Hz, 2H) 2.19-2.36 (m, J=14.73, 7.63, 7.44, 7.44 Hz, 1H) 2.03-2.19 (m，1H) 1.77-1.91 (m, 2H) 1.41-1.56 (m, 2H)。 實例35 N-(4-(4-氣基-1H-咪唑-1-基)-3-甲氧苯基)-9-(2,4-二氟苯基)-6,7,8,9-四氫-5H-[1，2,4]三唑并[l，5-a]—氮七圜烯-2-胺2,2,2-三氟醋酸鹽 145649 -138- 201030002
步驟A:使用類似實例丨3步驟A之程序，使4_(4氯基-lH_ 咪唑小基）-3-甲氧苯基胺甲醯胺基硫代酸子酯，氫碘酸鹽 (5〇〇毫克，L685毫莫耳，得自製備句與6_氣基·2(24二氟苯 基）己酸(443毫克，丨.69毫莫耳，得自製備AG)偶合，然後與 φ肼（〇.211毫升，6.74毫莫耳）反應。將粗產物5-(5-氯基小(2,4_ 一氟本基）戊基）-N-(4-(4-氯基-1H-咪唾小基）各曱氧苯基）_ih_ 1，2,4-三唑-3-胺（1.03克，100%產率）使用於後續步驟，無需純 化 〇 LC-MS (M+H)+507.3 〇 步驟B :將5-(5-氣基-1-(2,4-二氟苯基）戊基）_N_(4_(4_氣基_1H_ 味峻-1-基）-3-甲氧苯基）-1Η-1，2,4-三唑冬胺（855毫克，1.685毫莫 耳）、碘化鈉（1.26克，8.43毫莫耳）及二異丙基乙胺（〇589毫 升’ 3.37毫莫耳）在丙_ (20毫升）中之溶液，於密封容器中， ❹ 在100°C下加熱4小時。使反應混合物在真空中濃縮。將粗 產物使用逆相製備型HPLC純化(MeOH/水/TFA)，而得87毫克 (9%產率）標題化合物’為淡黃色固艎。l〇MS (M+H)+471.3.旧 NMR (500 MHz,氣仿-d) 6 ppm 9.44 (寬廣 s.，1H) 7.75 (d，J=1.22 Hz， 1H) 7.31 (d, J=2.14 Hz, 1H) 7.10-7.22 (m, 2H) 7.01-7.07 (m, 2H) 6.95 (td, J=8.24, 2.14 Hz, 1H) 6.90 (ddd, J=10.61, 8.47, 2.59 Hz, 1H) 4.47-4.57 (m, 1H) 4.44 (d, J=9.46 Hz, 1H) 4.23-4.37 (m, 1H) 3.84 (s, 3H) 2.07-2.15 (m, 4H) 1.82-2.01 (m，2H)。 實例36與實例37 145649 -139· 201030002 (S)-N-(4-(4-氣基_1H_咪唑基从曱氧苯基)_9_(2,4二氟苯 基）-6,7’8,9-四氫-5H-[1，2’4]三唑并[15_a]一氮七圜烯_2_胺 與 (R)-N-(4-(4-氣基-1H-咪唑-1-基)_3_甲氧苯基)斗(2 4_二氟苯
步驟A :將N-(4-(4-氣基-1H-咪唑小基）_3_曱氧苯基）_9_(2,4_二 氟苯基）-6,7,8,9-四氫-5H-[1，2,4]三唑并[i，5_a]—氮七圜烯_2_胺之 外消旋混合物（78毫克，0.133毫莫耳，得自實例35)使用對掌 性超臨界流體層析（SFC)純化，而得16毫克吸收峰A (實例 36)與 18 毫克吸收峰B (實例37)。SFC方法：ChimlCel〇J-H(30x 250 毫米，5uM)，15% 曱醇（0.1% 二乙胺），在 c〇2 中，35°c， 70毫升/分鐘，吸光率268毫微米，tR(吸收峰A) 144分鐘，
tR(吸收峰B) 17.8分鐘。個別對掌異構物（實例36與37)之絕 對立體化學並未測定。關於已分離之對掌異構物之LC_MS 與1 H NMR 分析數據為相同。LC-MS (M+H)+471.2. 1H NMH 000 ΜΗζ，氣仿-d) 5 ppm 7.51 (d，J=1.53 Hz, 1Η) 7.41 (d，J=2.44 Hz, 1Η) 7.20-7.26 (m, 1H) 7.08 (d, J=8.24 Hz, 1H) 7.01 (d, J=1.53 Hz, 1H) 6.82-6.96 (m, 2H) 6.79 (dd, J=8.55, 2.44 Hz, 1H) 6.57 (s, 1H) 4.40-4.51 (m, 1H) 4.35 (dd, J=9.77, 2.75 Hz, 1H) 4.10-4.25 (m, 1H) 3.77 (s, 3H) 2.00-2.13 (m, 4H) 1.75-1.95 (m, 2H) ° 145649 -140· 201030002 N-(4-(4-氯基-m-味唾-1-基>3-甲氧苯基）_9_(3 5_二氟苯基）6,7,8 9 四氳-5H-[1，2,4]二唾并[i，5-a]一氮七園稀_2胺
步驟A ·使用類似實例13步驟A之程序’使4-(4-氣基-1H_ 米唾-1-基）-3-甲氧苯基胺曱醯胺基硫代酸甲酯，氫換酸鹽 (500毫克，1.69毫莫耳，得自製備八)與6_氣基_2_(35_二氟苯基） 己酸(443毫克，1.69毫莫耳，得自製備al)偶合，然後與月井 (0.211毫升，6.74毫莫耳）反應。將粗產物5_(5_氯基小(24_二氟 苯基）戊基）-N-(4-(4-氣基-ΙΗ-味°坐-1-基)-3-曱氧苯基)_ih-,1，2,4-三 。坐-3-胺（0.888克，100%產率）使用於後續步驟，無需純化。 LC-MS (M+H)+507.2。 步驟B :將5-(5-氣基-1-(3,5-二氟苯基）戊基）_n-(4-(4-氣基-1H-咪唾-1-基）-3-曱氧苯基）-1Η-1，2,4·-三唑-3-胺（855毫克，1.685毫莫 _ 耳）、碘化鈉（1.26克，8.43毫莫耳）及二異丙基乙胺（0.589毫 升’ 3.37毫莫耳）在丙酮（20毫升）中之溶液，於密封容器中， 在100°C下加熱4小時。使反應物在真空中濃縮。將粗產物 使用逆相製備型HPLC純化（MeOH/水/TFA)。使經純化之物質 自甲醇結晶’而得34毫克（4%產率）標題化合物，為白色固 體。LC-MS (Μ+Η)+471·3· 1H NMR (500 MHz，氣仿-d) 5 ppm 7.52 (d， J=1.53 Hz，1H) 7.42 (d，J=2.44 Hz, 1H) 7.10 (d，J=8.55 Hz，1H) 7.03 (d, J=1.53 Hz, 1H) 6.84 (dd, J=8.55, 2.44 Hz, 1H) 6.70-6.80 (m, 3H) 6.65 (s, 1H) 4.18-4.32 (m，3H) 3.81 (s, 3H) 2.06-2.25 (m, 2H) 1.84-2.03 (m, 4H)。 145649 -141- 201030002
實例39與實例4Q (S)-N-(4-(4-氣基-1H-咪唑-1-基)-3-甲氧苯基)_9_(3,5_二氟苯 基）-6,7,8,9-四氫-5H-[1，2,4]三唑并⑽-幻一氮七圜烯_2胺 (R)-N-(4-(4-氣基-1H』米唾-1-基)·3-甲氧苯基)_9_(3 5_二氟苯
步驟A :將Ν-(4-(4-氣基-1Η-味唾-1-基）_3_曱氧苯基）_9_(2,4_二 氟苯基）-6,7,8,9-四氫-5H-[1，2,4]三唾并[i，5-a]—氮七園稀_2_胺之 外消旋混合物（78毫克，0.133毫莫耳，得自實例35)使用對掌 性超臨界流體層析（SFC)純化’而得16毫克吸收峰a (實例 36)與 18 毫克吸收峰 B (實例 37)。SFC 方法·· Chimlpak AD-H (30 X 250 毫米 ’ 5 uM)，30% 曱醇（0.1% 二乙胺），在 c〇2 中，35°C ， 70毫升/分鐘’吸光率268毫微米’ tR (吸收峰a) 21.8分鐘， tR(吸收峰B) 28.9分鐘。個別對掌異構物（實例39與4〇)之絕 對立體化學並未測定。關於已分離之對掌異構物之LC_MS 與1HNMR分析數據係與外消旋物（實例37)相同。 實例41 N-(4-(4-氣基-1H-咪唑-1-基）-3-甲氧苯基>9-(6-氣基吡啶-3-基）-6,7,8,9-四氫-5H-[1，2,4]二 η坐并[l，5-a] — 氮七圜稀-2-胺 2,2,2-三 氟醋酸鹽 145649 -142- 201030002
步驟A:使用類似實例13步驟a之程序，使4_(4_氯基_1H_ 咪唑-1-基）-3-曱氧苯基胺甲醯胺基硫代酸甲酯，氫碘酸鹽 (500毫克，1.69毫莫耳，得自製備A)與6•氯基_2 (6氣基吡啶 -3-基）己酸(442毫克，1.69毫莫耳，得自製備AJ)偶合，然後 @ 與胼（0.211毫升，6.74毫莫耳）反應。將粗產物使用矽膠層析 純化（40-100%醋酸乙酯/氯仿），而得5 (5_氣基小(6氣基吡啶 -3-基）戊基）-N-(4-(4-氣基-1H-咪唑-1-基）_3_曱氧苯基）^叫又木三 °坐-3-胺（190毫克’ 0.375毫莫耳’ 23%產率），為粉紅色泡沫 物。LC-MS (M+H)+508.1 〇 步驟B :將5-(5-氣基-1-(6-氣基吡啶_3_基）戊基）_N_(4_(4_氯基 -1H-咪唑-1-基）-3-甲氧苯基）-1Η-1，2,4-三唑-3-胺（190毫克’ 0.375 毫莫耳）、碘化鈉（281毫克，1.874毫莫耳）及二異丙基乙胺 ❹ （0.065毫升’ 0.375毫莫耳）在丙酮（4毫升）中之溶液，於密封 容器中，在100°C下加熱4小時。使反應物在真空中濃縮。 將粗產物使用逆相製備型HPLC純化（MeOH/水/TFA)，而得94 毫克（42%產率）標題化合物，為灰白色固體。LCMS (M+H)+ 470.1. β NMR (500 MHz，氯仿-d) (5 ppm 9.20 (寬廣 s” 1H) 8.27 (寬廣 s.，1H) 7.88 (寬廣 s.，1H) 7.47-7.57 (m，1H) 7.36-7.47 (m，1H) 7.28-7.34 (m, 1H) 7.25-7.27 (m, 1H) 7.11-7.20 (m, 1H) 7.06-7.11 (m, 1H) 7.01-7.06 (m, 2H) 4.25-4.44 (m, 3H) 3.85 (s, 3H) 2.10-2.23 (m, 4H) 1.85-2.02 (m, 2H) 〇 145649 -143- 201030002 實例42 N-(4-(4-氣基-1H-咪唑-1-基)-3-甲氧苯基）斗(4_氣基_m_吡唑小 基）-6,7,8,9-四風-5H-[1，2,4]二唾并[l，5-a]—氮七圜稀 _2_胺 2,2,2_三 氟醋酸鹽
步驟A :使用類似實例13步驟A之程序，使4-(4-氯基-1H-咪唑-1-基）-3-甲氧苯基胺甲醯胺基硫代酸甲酯，氫碘酸鹽® (500毫克，1.69毫莫耳，得自製備A)與6-氯基-2-(4-氯基-1H-吡唑-1-基）己酸(423毫克，1.685毫莫耳，得自製備AK)偶合， 然後與肼（0.212毫升，6.74毫莫耳）反應，而得5_(5_氣基小(4_ 氯基-lH-p比嗤-1-基）戊基）-N-(4-(4-氣基-1H-味。坐-1-基）-3-曱氧苯 基）-1Η-1，2,4-三》坐-3-胺（956毫克，1.93毫莫耳，1〇〇%產率）。 LC-MS (Μ+Η)+497.2。將粗產物使用於後續步驟中’無需純化。 步驟Β :將5-(5-氣基-1-(4-氣基-1Η-吡唑-1-基）戍基）-Ν-(4-(4-氣 基-1Η-咪唑-1-基）_3-曱氧苯基）_1Η-1，2,4-三唑-3-胺（836毫克，® 1.686毫莫耳）、碘化鈉（1.26克’ 8.43毫莫耳）及二異丙基乙胺 (0.589毫升，3.37毫莫耳）在丙酮（20毫升）中之溶液，於密封 谷器中’在l〇〇°C下加熱4小時。使反應物在真空中濃縮。 將粗產物使用逆相製備型HPLC純化（MeOH/水/TFA)，而得55 毫克(42% 產率）標題化合物。LC-MS (M+H)+459.3. 1 H NMR (500 ΜΗζ，氣仿-φ (5 ppm 8.04 (寬廣 s.，1Η) 7.78 (d，J=1.53 Hz, 1Η) 7.49 (d, J=6.10 Hz, 2H) 7.36 (d, J=2.14 Hz, 1H) 7.15 (d, J=8.55 Hz, 1H) 7.07 (d, 145649 144 201030002 J=1.53 Hz, 1H) 7.00 (dd, J=8.55, 2.44 Hz, 1H) 5.68 (dd, J=7.17, 2.59 Hz, 1H) 4.50-4.52 (m, 1H) 4.35-4.40 (m, 1H) 3.87 (s, 3H) 2.46-2.58 (m, 1H) 2.12-2.25 (m，1H) 1.88-2.08 (m，4H)。 實例43 N-(4-(4-(二氣曱基)-1Η-’》坐-1-基)·3·甲氧苯基) 9 (4氟苯 基）-6,7,8,9-四氫-5H-[1，2,4]二。坐并[i，5_a]一氤七園稀 _2 胺 2,2,2_三 氟醋酸鹽
步驟A:使用類似實例13步驟a之程序，使4_(4_(二氟曱 基）-1Η-咪唑-1-基）-3-曱氧苯基胺曱醯胺基硫代酸曱酯氫碘酸 鹽（500毫克，1.601毫莫耳，得自製備N)與6_氣基-2 (4氟苯基） 己酸(392毫克，1.601毫莫耳，得自製備ajj)偶合，然後與肼 (0.201毫升，6.40毫莫耳）反應，而得5_(5_氣基小(4氟苯基）戍 ❿基）-义(4-(4-(二氟甲基HH-咪嗤小基）_3·曱氧苯基）_m_12,4_三唑 -3-胺（821 毫克 ’ 1〇〇% 產率）。LC_MS (M+H)+5〇5 ;^將粗產物 使用於後續步驟中，無需純化。 步驟將5-(5-氯基-H4-氟苯基）戊基>N_(4_(4仁氟甲基)1H_ 味唾-1-基）-3-甲氧苯基).1，2,4-三唑_3_胺（808毫克，！ _毫莫 耳）、碘化鈉（1.20克，8·00毫莫耳）及二異丙基乙胺（〇559毫 升，3.20毫莫耳）在丙酮（2〇毫升）中之溶液，於密封容器中， 在l〇〇°C下加熱4小時。使反應物在真空中濃縮。將粗產物 使用逆相製備型HPLC純化（MeOH/水/TFA)，而得77毫克（8% 145649 •145· 201030002 產率）標題化合物。LC-MS (M+H)+469.33. 1H NMR (500 MHz，氯 仿-d) 6 ppm 10.28 (s，1H) 8.16 (s，1H) 7.45 (s，1Η) 7.34 (d，J=1.83 Hz， 1H) 7.16-7.25 (m, 2H) 7.04-7.16 (m, 4H) 6.89 (t, J=55.09 Hz, 1H) 4.54 (dd, J=7.63, 2.14 Hz, 1H) 4.35-4.46 (m, 1H) 4.19-4.31 (m, 1H) 3.90 (s, 3H) 2.32-2.49 (m, 1H) 2.09-2.23 (m, 1H) 1.91-2.05 (m, 4H)。 實例44 N-(4-(4-氣基-1H-咪唑-1-基）-3-甲氧苯基)-9-(3-氟苯基）-6,7,8,9-四 氫-5Η-[1，2,4]_Ξ· 〇圭并[l，5-a] — 氮七圜稀-2-胺
步驟A :使用類似實例13步驟A之程序，使4-(4-氣基-1H-咪唑-1-基）-3-甲氧苯基胺甲醯胺基硫代酸曱酯，氫埃酸鹽 (1_5克，5.05毫莫耳’得自製備A)與6-氣基-2-(3-氟苯基）己酸 (1.237克，5.05毫莫耳’得自製備AO)偶合，然後與肼（0.636 毫升’ 20.25毫莫耳）反應。將粗產物5-(5-氣基-1-(3-氟苯基）戊 基）-N-(4-(4-氣基-1H-咪唑-1-基）-3-曱氧苯基）-lH-l，2,4-三唑-3-胺© (2.78克’ 100%產率）使用於後續步驟中，無需純化。LC_M;§ (M+H)+489.2。 步驟B :將5-(5-氣基-1-(3-氟苯基）戊基）-N-(4-(4-氯基-1H-咪唑 -1-基）-3-甲氧苯基）-1Η-1，2,4-三唾-3-胺（2.47克，5.05毫莫耳）、 碘化鈉（3·78克’ 25.2毫莫耳）及二異丙基乙胺（1.76毫升，lo.i 毫莫耳）在丙酮（40毫升）中之溶液，於密封容器中，在ι〇〇 °C下加熱2小時。使反應物在真空中濃縮。將粗產物使用矽 145649 -146- 201030002 膠管柱層析純化(0-35% EtOAc/氯仿，線性梯度液），獲得360 毫克灰白色固體。使固體自EtOH再結晶，而得25毫克標題 化合物。將母液使用逆相製備型HPLC純化（MeOH/水/TFA)， 提供362毫克（15%產率）標題化合物之三氟醋酸鹽。關於自 由態鹼之分析數據：LC-MS (Μ+Η)+453·3. 1H NMR (500 MHz,氣 仿-d) (5 ppm 7.50 (d，J=1.53 Hz, 1H) 7.41 (d，J=2.14 Hz，1H) 7.31 (td， J=7.93, 6.10 Hz, 1H) 7.08 (d, J=8.55 Hz, 1H) 6.86-7.03 (m, 4H) 6.81 (dd, J=8.39, 2.29 Hz, 1H) 6.59 (s, 1H) 4.29 (dd, J=8.70, 2.29 Hz, 1H) 4.15-4.25 (m, 2H) 3.78 (s, 3H) 2.04-2.29 (m, 2H) 1.75-2.03 (m, 4H)。 實例45與實例46 ⑸-N-(4-(4-氯基-1H-咪唑-1-基)-3-甲氧苯基)-9-(3-氟苯基)-6,7,8,9-四氫-5H-[1，2,4]三唑并[l，5-a]—氮七園烯-2-胺 與 (R)-N-(4-(4-氯基-1H-咪唑-1-基)-3-甲氧苯基)-9-(3-氟苯基)-6,7,8,9-四氫-5H-[1，2,4]三唑并[l，5-a]—氮七園烯-2-胺
步驟A :將N-(4-(4-氯基-1H-咪唑-1-基）-3-甲氧苯基）-9-(3-氟苯 基）-6,7,8,9-四氫-5H-[1，2,4]三唑并[l，5-a]—氮七圜烯-2-胺，TFA之 外消旋混合物（360毫克，0.635毫莫耳，得自實例44)使用對 掌性超臨界流體層析（SFC)純化，而得157毫克吸收峰A (實 例45)與147毫克吸收峰B (實例46)。SFC方法：Chiralpak AD-H (30 X 250 毫米，5 uM)，30% 甲醇（0.1% 二乙胺），在 C02 中，35 145649 -147- 201030002 °C，70毫升/分鐘，吸光率268毫微米，tR(吸收峰A) 218分 鐘，tR(吸收峰B) 28.9分鐘。個別對掌異構物（實例39與4〇) 之絕對立體化學並未測定。關於已分離之對掌異構物之 LC-MS與1 H NMR分析數據係與外消旋物（實例糾)相同。 實例47 9-(4-氟苯基)-Ν-(3-曱氧基-4-(6-甲基嗒畊_4_基；)苯基)_6,7,8,9_四氫 -5H-[1，2,4]三唑并[l，5-a]—氮七園烯_2_胺
步驟A:將1-羥基苯并三唾水合物（184毫克，〇 2〇毫莫耳）、 1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基）碳化二亞胺鹽酸鹽（223毫克，1163 毫莫耳，得自製備L)及N-乙基二異丙基胺（〇7毫升，4〇1毫 莫耳）相繼添加至6-氣基-2-(4-氟苯基）己酸(233毫克，0.952毫 莫耳，得自製備AH)在一乱甲烧(5毫升）中之溶液内。將所 形成之混合物於室溫下攪拌1〇分鐘，然後添加3甲氧基_4 (6❹ 甲基令井-4-基）本基私甲酿胺基硫代酸甲醋氮破酸鹽（a%毫 克，0.831毫莫耳）。3小時後，使反應混合物濃縮至乾涸， 並將殘留物使用石夕朦管柱層析純化（〇_1〇〇% Et〇Ac/Cj^Ci2，線 性梯度液），而得N’-6-氣基-2-(4-氟苯基）己醯基_N_(3_甲氧基 -4-(6-甲基塔井-4-基）苯基）胺甲醯胺基硫代酸甲酯（19〇毫克， 0.369 毫莫耳 ’ 44.4% 產率）。LC-MS (M+H)+515.4。 步驟B :將肼（〇.〇5毫升，1.593毫莫耳）添加至Ν·_6_氣基_2_(4_ 氟苯基）己醯基-Ν-(3-甲氧基-4-(6-甲基嗒畊_4_基）苯基）胺甲醯 145649 -148- 201030002 胺基硫代酸甲酯（190毫克，0.369毫莫耳）在DMF (5毫升）中之 溶液内。將反應混合物於室溫下攪拌5小時，及在真空中濃 縮。將粗產物使用矽膠管柱層析純化(0-10%曱醇/CH2C12，線 性梯度液），而得3-(5-氯基-1-(4-氟苯基）戊基）-N-(3-甲氧基-4-(6-甲基嗒畊-4-基）苯基）-1Η-1，2,4-三唑-5-胺（102毫克，0.212毫莫 耳，58% 產率）。LC-MS (M+H)+481.4。 步驟C:將3-(5-氣基-1-(4-氟苯基）戊基)-N-(3-曱氧基-4-(6-甲基 嗒畊-4-基）苯基）-1Η-1，2,4-三唑-5-胺（102毫克，0.212毫莫耳）、 ® 碳酸鉀（H7毫克’ 0.848毫莫耳）及碘化鉀（70.4毫克，0.424毫 莫耳）在DMF (5毫升）中之混合物於55°C下加熱5小時。在真 空中移除溶劑。將粗產物使用矽膠管柱層析純化（〇_1〇% MeOH/CI^Cl2，線性梯度液），而得36毫克（36%產率）標題化 合物，為固體。LC-MS (M+H)+455.3. 1H NMR (500 MHz，曱醇-d4) (5 ppm 9.19 (s, 1H) 7.68 (s, 1H) 7.45 (s, 1H) 7.33 (d, J=8.55 Hz, 1H) 7.20 (dd, J=8.09, 5.65 Hz, 2H) 7.00-7.10 (m, 3H) 4.34 (d, J=8.24 Hz, 1H) ❹ 4.14-4.30 (m, 2H) 3.77 (s, 3H) 2.64 (s, 3H) 2.11-2.26 (m, 1H) 1.71-2.08 (m, 5H)。 實例48 N-(4-(4-氣基-1H-咪唑-l-基）_3,5_二氟苯基)_9·(4-氟苯基)-6,7,8,9-四 氫-5H-[1，2,4]三唑并[l，5-a]—氮七圜烯-2-胺
步驟A :使用類似實例47步驟A之程序，使4-(4-氣基-1H- •149- 145649 201030002 咪唑-1-基）-3,5-二氟苯基胺甲醢胺基硫代酸甲酯氫碘酸鹽 (0.306克，0.711毫莫耳，得自製備j)與6氣基_2 (4氟笨基）己 酸(0.226克，0.924毫莫耳，得自製備AH)偶合。將粗產物使 用矽膠管柱層析純化（0_100% EtOAc/CH2Cl2，線性梯度液）’ 而得N-4-(4-氣基4H_咪唑小基）_3,5_二氟苯基_N，_(6氣基_2 (4氟 苯基）己醯基）胺甲醯胺基硫代酸曱酯（55毫克，〇 1〇4毫莫 耳 ’ 15% 產率）。LC-MS (M+H)+529.2。 步驟B:將胼（0.003毫升，〇·1〇4毫莫耳）添加至N，_6_氣基_2_(4_ 氟笨基）己醯基-N-(3-甲氧基-4-(6-甲基塔畊-4-基）苯基）胺甲醯〇 胺基硫代酸甲酯（55毫克，0.104毫莫耳）在DMF (2毫升）中之 溶液内。將反應混合物於室溫下攪拌5小時，及在真空中濃 縮。將粗產物使用梦膠管柱層析純化（〇_1〇%甲醇/CH2q2，線 性梯度液）’而得3-(5-氣基-1-(4-氟苯基）戊基）-N-(4-(4-氣基-1H_ σ米0坐-1-基）-3,5-一氟苯基）-1Η-1，2,4-三η坐-5-胺（43毫克，0.087毫莫 耳 ’ 84% 產率）。LC-MS (Μ+Η)+495·2。 步驟C :將3-(5-氣基-1-(4-氟苯基）戊基）-Ν-(4-(4-氣基-1Η-咪唑 -1-基）-3,5-一氣苯基）-1Η-1，2,4-三°坐-5-胺（40毫克，0.081毫莫耳）、 碳酸鉀（11.2毫克，0.081毫莫耳）及硪化卸（13.4毫克，0.081毫 莫耳）在DMF (2毫升）中之混合物於55°C下加熱5小時。在真 空中移除溶劑。將粗產物使用矽膠管柱層析純化（0_10% MeOH/CH2Cl2 ’線性梯度液），而得28毫克（72%產率）標題化 合物，為固體。LC-MS (M+H)+459.2. 4 NMR (500 MHz，氣仿-d) (5 ppm 7.49 (s, 1H) 7.19 (d, J=10.38 Hz, 2H) 7.14 (dd, 1=8.55, 5.49 Hz, 2H) 7.06 (t, J=8.55 Hz, 2H) 7.00 (s, 1H) 4.18-4.33 (m, 3H) 2.15-2.28 (m, 145649 •150- 201030002 1H) 1.78-2.15 (m，5H) 〇 實例49 N-(4-(4-氣基-1H-咪唑-1-基)_3_氟基_5_f氧苯基) 9 (4氟苯 基）-6,7,8,9-四氫-5H-[1，2,4]三唑并[u-a]一氮七園烯_2胺
乂W 藝步驟A :使用類似實例47步驟A之程序，使4_(4_氣基_m_ 咪嗤-1-基）-3-氟基-5-曱氧苯基胺曱醯胺基硫代酸甲酯氫填酸 鹽（180毫克’ 0.407毫莫耳，得自製備的與6_氣基_2(4氟苯基） 己酸（119毫克，0.488毫莫耳，得自製備ah)偶合。將粗產物 使用矽膠管柱層析純化(0-100% Et0Ac/己烷，線性梯度液）， 而得N-4-(4-氯基-1H-咪唑小基）_3_氟基-5-曱氧苯基_N，_(6_氣基 -2-(4-氟苯基）己醯基）胺甲醯胺基硫代酸甲酯（13〇毫克，〇24〇 毫莫耳 ’ 59.0% 產率）。LC-MS (M+H)+529.2。 ❹ 步驟B :將胼（0.024毫升，0.780毫莫耳）添加至N-4-(4-氣基 -1H-咪吐-1-基）-3-氟基_5_甲氧苯基-N，-(6-氣基-2-(4-氟苯基）己醯 基）胺曱醯胺基硫代酸曱醋（130毫克，0.240毫莫耳）在DMF (3 毫升）中之溶液内。將反應混合物於室溫下攪拌1小時，及 在真空中濃縮。將此粗產物使用於下一步驟中，無需純化。 LC-MS (M+H)+507.2。 步驟C :將5-(5-氣基小(4-氟苯基）戊基)-N-(4-(4-氣基-1H-咪唑 -1-基）-3-氟基-5-甲氧苯基）_111-1，2,4-三唑-3-胺（120毫克，0.237毫 莫耳）、碳酸鉀（98毫克，0.710毫莫耳）及碘化鉀(58.9毫克， 145649 -151 - 201030002 0.355毫莫耳）在DMF (5毫升）中之混合物於6(rc下加熱16小 時。在真空中移除溶劑。將粗產物使用矽膠管柱層析純化 (0-100% EtOAc/CH2Cl2，線性梯度液），而得72毫克（65%產率） 標題化合物’為固體。LC-MS (M+H)+471.2. iH NMR 000 MHz, 氯仿-d) (5 ppm 7.41 (s，1H) 7.13 (dd，J=8.39, 5.34 Hz，2H) 7.03-7.06 (m， 3H) 6.91 (s, 1H) 6.89 (dd, J=11.90, 2.14 Hz, 1H) 4.28 (d, J=7.32 Hz, 1H) 4.23 (t, J=4.88 Hz, 2H) 3.72 (s, 3H) 2.15-2.26 (m, 1H) 2.05-2.11 (m, 1H) 1.79-2.03 〇n，4Ή)。 實例50 N-(4-(4-氣基-1H-咪唑-1-基)-3-甲氧苯基)-9_(3,4,5·三氟苯 基）-6,7,8,9-四氫-5Η-[1，2,4]三唑并[l，5-a]—氮七圜烯-2-胺
步驟A :使用類似實例13步驟A之程序，使4-(4-氣基-1H-咪嗤-1-基）-3-甲氧苯基胺曱醯胺基硫代酸甲酯（1.5克，5.05毫 莫耳’得自製備A)與6-氣基-2-(3,4,5-三氟苯基）己酸（1.419克， 5.05毫莫耳，得自製備AN)偶合，然後與胼（〇 635毫升，2〇 23 毫莫耳）反應。將粗產物5-(5-氯基-l-(3,4,5-三氟苯基）戊基）-N-(4-(4-氣基-1H-咪唑-1-基）-3-甲氧苯基）-1Η-1,2,4-三唑-3-胺（2.77 克’ 100%產率）使用於後續步驟中，無需純化。LC-MS (M+H)+ 525.3。 步驟B :將5-(5-氯基-l-(3,4,5-三氟苯基）戊基）-N-(4-(4-氣基-1H-咪唑-1-基）-3-甲氧苯基）-1Η-1，2,4-三唑-3-胺（2.66克，5.06毫莫 145649 -152- 201030002
耳）、蛾化鈉（3.79克’ 25.3毫莫耳）及二異丙基乙胺（177毫升， 10.1毫莫耳）在丙酮（40毫升）中之溶液，於密封容器中，在 l〇〇°C下加熱2小時。使反應物在真空中濃縮。將粗產物使 用矽膠管柱層析純化（35-50% EtOAc/氣仿，線性梯度液），而 得420毫克（17%產率）標題化合物，為淡黃色固體。使固體 自EtOH再結晶’獲得分析試樣。lc-MS (M+H)+489.2. 1H NMR (500 MHz,氣仿-d) δ ppm 7.52 (d，J=1.53 Ηζ，1Η) 7,39 (d, J=2.14 Ηζ， 1H) 7.11 (d, J=8.55 Hz, 1H) 7.03 (d, J=1.22 Hz, 1H) 6.79-6.92 (m, 3H) ® 6-59 (s, 1H) 4.24-4.35 (m, 1H) 4.10-4.24 (m, 2H) 3.82 (s, 3H) 1.94-2.20 (m, 4H) 1.78-1.94 (m, 2H) 〇 實例51與實例52 ⑸-N-(4-(4-氯基-1H-咪唑-1-基）-3_甲氧苯基）_9_(3 4 5三氟苯 基）-6,7,8,9-四氫-5H-[1，2,4]三唑并[i，5_a]一氮七園烯_2•胺 與 (R)-N-(4-(4-氯基-1H-咪嗤-1-基）_3-曱氧苯基)冬(3 4 5_三氟苯
CI
步驟A :將N-(4-(4-氣基-1H-咪唑-1-基）_3_甲氧苯基）_9_(3,4,5_ 二氟本基）-6,7,8,9-四氫-5H-[1，2,4]三唾并[i，5_a]一氮七園烯_2-胺 之外消旋混合物（120毫克，得自實例5〇)使用對掌性超臨界 流體層析（SFC)純化，而得33毫克吸收峰A (實例51)與42毫 克吸收岭 B (實例 52)。SFC 方法：chiralpak AD-H (30 X 250 毫米， 145649 -153- 201030002 5uM)，25%甲醇（0.1%二乙胺），在c〇2中，35。〇，7〇毫升/分 鐘，吸光率268毫微米，4(吸收峰八）3〇9分鐘，^(吸收峰 B) 33.5分鐘。個別對掌異構物（實例51與52)之絕對立體化學 並未測定。關於已分離之對掌異構物之LC_MS與1 η NMR分 析數據係與外消旋物（實例50)相同。 實例53 Ν-(4-(4-氯基-1Η-咪唑-μ基）_3_曱氧苯基)冬(3_氣苯基）_6,7 8 9_四 氫_511-[1，2,4]三唑并[l，5-a]—氮七圜烯-2-胺
步驟A :使用類似實例13步驟a之程序，使4_(4_氣基_m_ 咪唑-1-基）-3-甲氧苯基胺甲醯胺基硫代酸曱酯（15克，5 〇5毫 莫耳，得自製備A)與6-氣基-2-(3-氣笨基）己酸（1.320克，5.05 毫莫耳’得自製備AP)偶合，然後與肼（〇 635毫升，2〇 23毫 莫耳）反應。將粗產物5-(5-氣基-H3-氣苯基）戊基)_N_(4-(4_氣基 -1H-咪唾-1-基）-3-曱氧苯基）_ih-1，2,4-三唑-3-胺（2.78克’ 100%產© 率）使用於後續步驟中，無需純化。LC_MS (M+H)+ 5〇7 2。 步驟B :將5-(5-氣基-1-(3-氣苯基）戊基）_N_(4♦氣基_m咪嗤 -1-基）-3-甲氧苯基）-iH-l，2,4-三唑-3-胺（3.79克，25.3毫莫耳）、 碘化鈉（3.79克，25.3毫莫耳）及二異丙基乙胺（177毫升，1〇1 毫莫耳）在丙酮（40毫升）中之溶液，於密封容器中，在1〇〇 °C下加熱2小時。使反應物在真空中濃縮。將粗產物使用矽 膠管柱層析純化（0-35%Et〇Ac/氣仿，線性梯度液），而得6的 145649 -154- 201030002 毫克（28%產率）標題化合物，為淡黃色固體。使固體自Et〇H 再結晶，獲得分析試樣。LC-MS (M+H)+469.2. 1H NMR (500 MHz, 氯仿-d) 5 ppm 7.51 (d，J=l.22 Hz，1Η) 7.43 (d，J=2.14 Hz，1H) 7.27-7.34 (m, 2H) 7.20 (s, 1H) 7.05-7.13 (m, 2H) 7.02 (d, J=1.53 Hz, 1H) 6.83 (dd, J=8.55, 2.44 Hz, 1H) 6.66 (s, 1H) 4.27 (dd, J=8.85, 2.44 Hz, 1H) 4.24 (dd, J=5.95, 4.12 Hz, 2H) 3.79 (s, 3H) 2.17-2.30 (m, 1H) 2.06-2.15 (m, 1H) 1.79-2.06 (m，4H)。 實例54與實例55
(S)-N-(4-(4-氯基-1H-咪唑-1-基)-3-甲氧苯基)-9-(3-氣苯基)-6,7,8,9-四氫-5H-[1，2,4]三唑并[l，5-a]—氮七圜烯-2-胺 與 (R)-N-(4-(4-氯基-1H-咪唑-1-基)-3-甲氧苯基)·9-(3-氣苯基)-6,7,8,9-
CI
步驟A :將Ν-(4-(4-氯基-1Η-咪嗤-1-基）_3·甲氧苯基）_9_(3_氣苯 基）-6,7,8,9-四氫-5Η-[1，2,4]三唑并[l，5-a]—氮七園烯-2-胺，TFA鹽 之外消旋混合物（336毫克’ 0.576毫莫耳，得自實例53)使用 對掌性超臨界流體層析（SFC)純化，而得37毫克吸收峰a (實 例54)與42毫克吸收峰B (實例55)。SFC方法：Chiralpak AD-H (30x250 毫米，5uM)，40% 甲醇(0.1%二乙胺），在c〇2 中，35 C，70毫升/分鐘’吸光率268毫微米，tR (吸收峰A) 19 8分 鐘，tR(吸收峰B) 32.2分鐘。個別對掌異構物（實例54與55) 145649 •155- 201030002 之絕對立體化學並未測定。關於已分離之對掌異構物之 LC-MS與1H NMR分析數據係與外消旋物（參閱實例53)相 同0 實例56 Ν-(4-(4-氯基-1Η-咪唑小基）_3_甲氧苯基）_9_(2氟苯基>6,7,89四 氫-511-[1，2’4]三唑f [i，5_a]一氮七園烯_2胺
步驟A ·使用類似實例13步驟a之程序，使4 (4氣基-1H_ 咪唑-1-基）-3-曱氧苯基胺曱醯胺基硫代酸曱酯（15克，5〇5毫 莫耳，得自製備A)與6-氣基-2-(2-氟苯基）己酸（1.24克，5.05毫 莫耳，得自製備AQ)偶合，然後與肼（〇 635毫升，2〇 2毫莫耳） 反應。將粗產物5-(5-氯基-i_(2-氟笨基）戊基）_N_(4_(4_氣基_1H_ 味嗤-1-基）-3-甲氧苯基）_ih-1，2,4-三唑-3-胺（2.68克，100%產率） 使用於後續步驟中’無需純化。LC_MS (M+H)+489 2。 步驟B:將5-(5-氯基小(2-氟苯基）戊基)_Ν_(4_(4·氣基心凡咪唑@ -1-基）-3-曱氧苯基）_ιη_ι，2,4-三唑-3-胺（2.47克，5.05毫莫耳）、 職化鈉（3.79克，25.3毫莫耳）及二異丙基乙胺（1·77毫升，1〇1 毫莫耳）在丙酮（4〇毫升）中之溶液，於密封容器中，在1〇〇 C下加熱2小時。使反應物在真空中濃縮。將粗產物使用矽 膠管柱層析純化(〇_35% EtOAc/氣仿，線性梯度液），而得234 毫克（ίο%產率）標題化合物，為淡黃色固體。使固體自Et〇H 再結晶’獲得分析試樣。LC_MS (M+H)+453 3. 1H nmr (5〇〇 MHz， 145649 -156 > 201030002 氣仿-d) 6 ppm 7.50 (d，J=l.53 Hz, 1H) 7.44 (d，J=2· 14 Hz, 1H) 7.27-7.34 (m, 1H) 7.21-7.26 (m, 1H) 7.16 (t, J=7.17 Hz, 1H) 7.04-7.13 (m, 2H) 7.01 (d, J=1.53 Hz, 1H) 6.76 (dd, J=8.39, 2.29 Hz, 1H) 6.60 (s, 1H) 4.38-4.48 (m, 2H) 4.22 (dd, 1=14.50, 9.92 Hz, 1H) 3.74 (s, 3H) 2.00-2.27 (m, 4H) 1.79-1.94 (m，2H)。 實例57 4-(2-(4-(4-氯基-1H-咪唑-1-基）-3-甲氧苯基胺基）_6,7,8 9_四氫 -5H-[1，2,4]三唑并[l，5-a]—氮七圜烯-9-基）苯甲腈
❹ ci 乂 1 步驟A :使用類似實例13步驟a之程序，使4-(4-氣基-1H-11米°坐-1-基）-3-甲氧苯基胺曱醯胺基硫代酸甲醋，氫埃酸鹽 (1.0克’ 2.36毫莫耳，得自製備八)與6_氣基_2_(4-氰基苯基）己 酸(0.741克，2.94毫莫耳，得自製備AU)偶合[以N曱基嗎福 〇啉（I.29毫升’ 11.8毫莫耳）取代N，N-二異丙基乙胺]，然後與 肼（0.370宅升’ 11.8耄莫耳）反應。在水溶液處理後，獲得4_(5_ 氣基-1-(3-(4-(4-氯基-1H-咪唑小基）_3_甲氧苯基胺基”职义心三 唑-5-基）戊基）苯曱腈。將此粗產物使用於後續步驟中，無需 純化。LC-MS (M+H)+496.2。 步驟B:將4-(5-氣基-1-(3-(4-(4-氯基4H-咪唑-1-基）-3-甲氧苯基 胺基）-1Η-1，2,4-三唑-5-基）戊基）笨曱腈（117克，2 36毫莫耳）、 碘化鈉（1.77克，11.8毫莫耳）及二異丙基乙胺（〇411毫升，235 145649 -157- 201030002 毫莫耳）在丙酮（10毫升）中之溶液，於密封容器中，在100 °C下加熱12小時。使反應物在真空中濃縮。將粗產物使用 矽膠管柱層析純化（50% EtOAc/氣仿，線性梯度液），而得430 毫克固體。使固體自EtOH再結晶，而得269毫克（24%產率） 標題化合物。LC-MS (M+H)+460.4. 4 NMR (500 MHz，Z)MSO-d6) δ ppm 9.38 (s, 1H), 7.84 (m, J=8.5 Hz, 2H), 7.73 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.52 (m, J=8.2 Hz, 2H), 7.47 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.41 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.19 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.04 (dd, J=8.7, 2.3 Hz, 1H), 4.44 (d, J=10.7 Hz, 1H), 4.26-4.38 (m, 1H), 4.16-4.26 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 2.05-2.21 (m, 1H), 1.90-2.00 (m, 3H), 1.76-1.90 (m, 1H)，1.60-1.75 (m，1H)。 實例58與實例59 ⑸-N-(4-(4-氣基-1H-咪唑-1-基)-3-曱氧苯基）-9-(2-氟苯基)-6,7,8,9-四氫-5H-[1，2,4]三唑并[l，5-a]—氮七園烯_2-胺 與 (R)-N-(4-(4-氣基-1H-咪唑-1-基)-3-甲氧苯基)-9-(2-氟苯基)-6,7,8,9-四氫-5H-[1，2,4]三唑并[l，5-a]—氮七圜烯_2_胺
ci"On'
步驟A :將N-(4-(4-氣基米《坐-1-基）-3-甲氧苯基）-9-(2-氟苯 基）-6,7,8,9-四氫-5H-[1，2,4]三唑并[l，5-a]—氮七圜烯胺之外消 旋混合物（190毫克，得自實例56)使用對掌性超臨界流體層 析（SFC)純化’而得88毫克吸收峰A (實例58)與87毫克吸收 峰 B (實例 59)。SFC 方法· Chiralpak AD-H (30 X 250 毫米，5 uM)， 145649 •158- 201030002 35%曱醇（〇·ι%二乙胺），在％中，35。匸，％毫升/分鐘吸 光率268毫微米，tR(吸收峰A)198分鐘，y吸收峰b) 322分 鐘。個別對掌異構物（實例58與59)之絕對立體化學並未測 疋。關於已分離之對掌異構物之1^_河5與111 析數據 係與外消旋物（參閱實例56)相同。 實例60 9-(4-氟苯基)-N-(3-甲氧基斗(3_甲基呤二唑_5_基）苯 基）-6,7,8,9-四氫肌[1，2,4]三唑并αχ一氮七圜烯_2_胺 -<'ΧΎ r\ 步驟Α:使用類似實例47步驟Α之程序，使3_甲氧基斗沙 甲基-1，2’4-»亏二唑-5-基）苯基胺甲醯胺基硫代酸甲酯，氫碘 酸鹽（1.11克，2.73毫莫耳，得自製備^與6_氣基_2(4氟苯基） 己酸（1.00克，4.10毫莫耳，得自製備ΑΗ)偶合。將粗製反應 Ο 物倒入水中，並以Et〇Ac萃取。將有機層以鹽水洗蘇，以硫 酸鈉脫水乾燥，及在真空中濃縮，而得N，_6_氣基_2(4_氟苯基） 己醯基-N-(3-甲氧基-4-(3-甲基-1，2,4-崎二唑-5-基）苯基）胺曱醯 胺基硫代酸甲酯。將此粗產物使用於後續步驟中，無需純 化 〇 LC-MS (M+H)+505.2 〇 步驟B ·將肼(0.157毫升，5.0毫莫耳）添加至N，_6_氯基_2_(4_ 氟苯基）己醯基-N-(3-甲氧基-4-(3-甲基-1,2,4-噚二唑_5_基）苯基） 胺甲酿胺基硫代酸甲酯（600毫克，U88毫莫耳）在Dmf (1〇 毫升）中之溶液内。將反應混合物於室溫下攪拌1小時，及 145649 •159- 201030002 在真空中濃縮。使粗產物濃縮，而得5_(5氣基_1(4氟苯基） 戊基）-N-(3-甲氧基-4-(3-曱基-1，2,4-嘮二唑_5_基）苯基）_1H_12,4_ 二嗤-3-胺。將此粗產物使用於後續步驟中，無需純化。 步驟C·將5-(5-氯基-1-(4-氟苯基）戊基)_Ν_(3·甲氧基-4-(3-甲基 -1，2,4』号二》坐-5-基）苯基）-lH-l，2,4-三唑-3·胺（559毫克，1.188毫莫 耳）、碳酸鉀（657毫克，4.75毫莫耳）及碘化鉀（394毫克，2.376 毫莫耳）在DMF (8毫升）中之混合物於55。(：下加熱16小時。 在真空中移除溶劑。將粗產物使用逆相製備型HPLC純化 (管柱：Phenomenex Luna C18 30 X 100 毫米，溶劑 a = 10 mM 醋 酸銨在95:5水/ACN中’溶劑B = 10 mM醋酸錢在5:95水/ACN 中。流率：40毫升/分鐘，30-85% B，25分鐘），而得9-(4-氟 苯基）-N-(3-曱氧基_4-(3-甲基-1，2,4-噚二唑-5-基）苯基）-6,7,8,9-四 氫-5H-[1，2,4]三唑并[1,5-a]—氮七圜烯-2-胺（82毫克，0.189毫莫 耳 ’ 16% 產率）。LC-MS (M+H)+435.3. 1H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ ppm 7.83 (d, J=8.56 Hz, 1H) 7.56 (d, J=2.01 Hz, 1H) 7.19-7.28 (m, 2H) 7.08 (t, J=8.81 Hz, 2H) 6.99 (dd, J=8.56, 2.01 Hz, 1H) 4.17-4.43 (m, 3H) 3.85 (s, 3H) 2.39 (s, 3H) 2.17-2.31 (m, 1H) 2.01-2.11 (m, 1H) 1.78-1.98 (m, 4H) 〇 實例61 9-(4-氟苯基)-N-(3-甲氧基-4-(3-甲基異噚唑-5-基）苯基)-6,7,8,9-四 氫-5H-[1，2,4]三唑并[l，5-a]—氮七圜烯-2-胺
145649 •160- 201030002 步驟A:使用類似實例47步驟A之程序，使3甲氧基斗$ 甲基異％唑-5-基）苯基胺甲醯胺基硫代酸甲酯，氫碘酸鹽 (500毫克，1.234毫莫耳，得自製備印與6氣基_2(4氟苯基） 己酸(453毫克，1.851毫莫耳，得自製備_偶合。將粗製反 應物倒入水中，並以Et0Ac萃取。將有機層以鹽水洗滌，以 硫酸鈉脫水乾燥，及在真空中濃縮，而得N，各氣基_2_(4氟苯 基）己醯基-Ν·(3-甲氧基斗(3-曱基異呤唑基）苯基）胺曱醯胺 基硫代酸甲酯。將此粗產物使用於後續步驟中，無需純化。 ® LC-MS (M+H)+504.3。 步驟B :將胼(0.163毫升，5.2毫莫耳）添加至N，_6_氣基_2_(4_ 氟苯基）己醯基-N-(3-甲氧基-4-(3-甲基異喝唑-5-基）苯基）胺甲 醯胺基硫代酸曱酯（0.622克，1.234毫莫耳）在DMF (10毫升） 中之溶液内。將反應混合物於室溫下攪拌〗小時，及在真空 中濃縮。使粗產物濃縮，而得5-(5-氣基-1-(4-氟苯基）戊基)_n-(3-曱氧基·4-(3-甲基異噚唑-5-基）苯基）三唑-3-胺。將此 φ 粗產物使用於後續步驟中，無需純化。LC-MS (M+H)+470.3。 步驟C:將5-(5-氯基-1-(4-氟苯基）戊基)_N-(3-甲氧基-4-(3-甲基 異5嗤-5-基）苯基）-lH-l，2,4-三唑-3-胺（580毫克，1.234毫莫耳）、 碳酸鉀（682毫克，4.94毫莫耳）及碘化鉀（41〇毫克，2.468毫莫 耳）在DMF (8毫升）中之混合物於55。(：下加熱16小時。在真 空中移除溶劑。將粗產物使用逆相製備型HPLC純化（管柱：
Phenomenex Luna C18 30 X 100 毫米，溶劑 A = 10 mM 醋酸録在 95:5水/ACN中，溶劑B = 10 ιηΜ醋酸銨在5:95水/ACN中。流 率：40毫升/分鐘，30-85% B，25分鐘），而得9-(4-氟苯基）-N-(3- 145649 • 161 - 201030002 曱氧基-4-(3-甲基異哼唑-5-基）苯基）-6,7,8,9-四氫-5H-[1，2,4]三唑 并[l，5-a]—氮七園烯-2-胺（145毫克，0.301毫莫耳，24%產率）。 LC-MS (Μ+Η)+434.3· β NMR (400 MHz,甲醇-d4) δ ppm 7.67 (d， J=8.56 Hz, 1H) 7.49 (d, J=2.01 Hz, 1H) 7.23 (dd, J=8.56, 5.29 Hz, 2H) 7.09 (t, J=8.69 Hz, 2H) 6.99 (dd, J=8.56, 2.01 Hz, 1H) 4.35-4.44 (m, 1H) 4.15-4.35 (m, 2H) 3.87 (s, 3H) 2.30 (s, 3H) 2.19-2.28 (m, 1H) 2.00-2.10 (m, 1H) 1.72-1.94 (m, 4H) 〇 實例62 相對-(6R，9S)-2-(4-(4-氯基-1H-咪唑-1-基）-3-曱氧苯基胺基）-9-(4- © 鼠苯基）-6,7,8,9-四氫-5H-[1，2,4]三β坐并[l，5-a] —氮七圜稀-6-醇 2,2,2-三氟醋酸鹽
步驟A:將硼烷四氫呋喃複合物，在THF中）（309微升， 0.309毫莫耳’ 1M ’在THF中）逐滴添加至（z)-N-(4-(4-氣基-1H- 0 咪峻-1-基）-3-甲氧苯基)-9-(4-氟苯基）-8,9-二氫-5H-[1，2,4]三唑并 [l，5-a]—氮七園烯_2_胺（63 23毫克，〇 14〇毫莫耳，得自實例u 之〇°C溶液中，歷經2分鐘。使反應混合物溫熱至室溫，然 後加熱至回流’歷經丨小時。使反應混合物冷卻至〇。〇，並 添加氫氧化鈉水溶液（3Ν)(71·6微升，〇215毫莫耳），接著逐 滴添加30%過氧化氫水溶液(71.6微升，0.701毫莫耳）。使所 形成之混合物溫熱至室溫，且攪拌3小時。然後，將混合物 145649 -162- 201030002 以EtOAc (2毫升）稀釋’並以IN HC1水溶液（1毫升）洗滌。將 有機層以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。暗色
I 殘留物係藉由LCMS測定，包含顯著部份之未反應起始物 質。使粗產物再接受相同反應條件；但是，使用5當量之爛 烷四氫呋喃複合物。將得自第二次嘗試之反應混合物以類 似方式處理。使粗製物質藉逆相製備型HPLC純化（C18，30 X 150毫米，乙腈/水/醋酸銨）’而得：多種具有所要分子量之 非對映異構產物。單離標題化合物（2.3毫克，3%產率），並 測定結構。廣泛NMR實驗係支持羥基與4-氟苯基取代基之 反式關係。LC-MS (M+H)+468.9. 4 NMR (500 MHz，氣仿-d) <5 ppm 7.47-7.53 (1H, m), 7.37 (1H, d, J=2.14 Hz), 7.14 (2H, dd, J=8.55, 5.19 Hz), 7.02-7.10 (3H, m), 6.97-7.02 (1H, m), 6.83 (1H, dd, J=8.39, 2.29 Hz), 6.73 (1H, s), 4.28 (3H, d, J=5.19 Hz), 3.99-4.08 (1H, m), 3.74-3.81 (3H, m), 2.24-2.36 (1H, m), 2.07-2.24 (2H, m), 1.92-2.04 (1H, m) ° 實例63
相對-(65,7尺，911)-2-(4-(4-氯基-111-咪唑-1-基)-3-曱氧苯基胺 基）-9-(4-氟苯基）-6,7,8,9-四氫-5H-[1，2,4]三唑并[l，5-a]—氮七圜烯 -6,7-二醇2,2,2-三氟醋酸鹽 OH Cl
CF3 145649 -163- 201030002 •甲氧笨基胺基)--a]—氮七圜烯-6,7- 相對-(6S，7R，9S)-2-(4-(4-氣基-1H-咪唑小基）_3_ 甲 9-(4-氟苯基）-6,7,8,9-四氫-5H-[1，2,4]三唑并[Μ·幻 二醇2,2,2-三氟醋酸鹽
步驟A:將水(94微升）、 、4-曱基嗎福啉N_氧化物（65 5毫克，
二氫-5H-[1，2,4]三唑并[l，5-a]—氮七園烯_2_胺（1〇〇毫克，〇 222毫 莫耳，得自實例1)在丙酮（842微升）中之溶液内。將所形成 之混合物於室溫下攪拌18小時。將反應混合物aEt〇Ac (1〇 毫升）稀釋，並以水（2 X 5毫升），然後以鹽水洗滌。使有機 層以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。將殘留物使 用矽膠管柱層析純化（0-25% MeOH/氣仿，線性梯度液）。第 一個溶離之主要吸收峰，其証實分子離子與所要之產物一❹ 致’被不純物污染。使含有第二個主要吸收峰之溶離份浪 縮，而得7.2毫克(7%產率）實例63，為灰白色固體。將第一 個吸收峰之不純溶離份使用逆相製備型HPLC再純化（C18， 30 X 150毫米，MeOH/水/TFA)，而得12.5毫克（9%產率）實例 64。廣泛NMR實驗係支持實例63與64之相對立體化學指定。 關於實例 63 之數據：LC-MS (M+H)+485.1. ^ NMR (500 MHz， DMSO-d6) δ ppm 9.31 (s, 1H) 7.71 (s, 1H) 7.48 (s, 1H) 7.39 (s, 1H) 7.36 145649 201030002 (dd, J=8.24, 5.80 Hz, 2H) 7.17 (t, J=9.31 Hz, 3H) 7.01 (d, J=8.55 Hz, 1H) 4.93 (t，J=5.49 Hz, 2H) 4.30-4.45 (m，1H) 4.12-4.28 (m，2H) 4.02 (寬廣 s., 1H) 3.81-3.95 (m, 1H) 3.65 (s, 3H) 2.21-2.34 (m, 1H) 1.73 (d, J=11.90 Hz, 1H)。 關於實例 64 之數據：LC-MS (M+H)+485.2. 1H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) 5 ppm 7.98 (d，J=1.22 Hz, 1H) 7.56 (d，J=2.14 Hz，1H) 7.38 (d， J=1.53 Hz, 1H) 7.30 (dd, J=8.55, 5.49 Hz, 2H) 7.23 (d, J=8.55 Hz, 1H) 7.11 (t, J=8.70 Hz, 2H) 7.03 (dd, J=8.55, 2.14 Hz, 1H) 4.70 (s, 1H) 4.62 (dd, J=14.50, 8.70 Hz, 1H) 3.98-4.09 (m, 2H) 3.92 (d, J=8.55 Hz, 1H) 3.81 (s, 3H) 2.26-2.46 (m，2H)。 實例65 相對-(6R，9R)-2-(4-(4-氣基-1H-咪唑-1-基）-3-甲氧苯基胺基）-9-(4-說苯基）-6,7,8,9-四氫-5H-[1，2,4]三吐并[l，5-a]—氮七園稀-6-醇 2,2,2-三氟醋酸鹽
實例66 參 相對-(7S，9R)-2-(4-(4-氯基-1H-咪唑-1-基)_3-甲氧苯基胺基)_9_(4_ 氟苯基）-6,7,8,9-四氫-5H-[1，2,4]三唑并似-幻一氮七園烯_7•醇 2,2,2-三氟醋酸鹽 145649 -165- 201030002
OH 步驟A:將9-硼雙環并[331]壬烷二聚體（386毫克，i 597毫 莫耳）添加至（Z)-N-(4-(4-氣基-1H-咪唑-1-基）冬甲氧苯基）_9_(4_ 氟苯基）-8,9-二氫―讯-⑴以]三唑并n，5_a]__氮七園烯冬胺 毫克，0.319毫莫耳，得自實例丨）在THp (1 3毫升）中之溶 液内。使反應混合物溫熱至室溫。接著，將混合物於回流 下加熱1小時’然後在(TC冰水浴中急冷。慢慢添加氫氧化© 鈉水溶液（3N) (160微升，0.479毫莫耳）與3〇%過氧化氫水溶 液（163微升，1.597毫莫耳）之混合物。使所形成之混合物溫 熱至室溫，並攪拌3小時。將粗製反應物以Et〇Ac (1〇毫升） 稀釋，且以水（5毫升）洗滌。將有機層以鹽水（5毫升）洗滌， 以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。將粗產物使用 矽膠管柱層析純化（EtOAc/己烷），而得3〇毫克產物非對映異 構物之混合物。使用逆相製備型HPLC進一步純化（C18，3〇 χ❹ 150毫米’ MeOH/水/TFA，恒定組成45%)，獲得5.0毫克（3% 產率）實例65、1.3毫克（1%產率）實例66及6 2毫克（3%產率） 實例62 ’全部為黃褐色固體。廣泛NMR實驗係支持實例65 與66之相對立體化學指定。 關於實例 65 之數據：LC-MS (M+H)+469.2. 1H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) 5 ppm 7.81 (s，1H) 7.53 (d，J=2.44 Hz，1H) 7.23-7.32 (m，3H) 7.19 (d, J=8.55 Hz, 1H) 7.10 (t, J=8.7〇 Hz, 2H) 7.02 (dd, J=8.70, 2.29 Hz, 1H) 4.33-4.44 (m, 2H) 4.19 (dd, J=14.34, 7.63 Hz, 1H) 4.05 (t, J=6.71 Hz, 145649 -166- 201030002 1H) 3.79 (s，3H) 2.41-2.55 (m, 1H) 1.87-2,14 (m，3H)。 關於實例 66 之數據：LC-MS (M+H)+469.2. 1H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) (5 ppm 7.71 (s，1H) 7.54 (d，J=2.44 Hz，1H) 7.22-7.33 (m，3H) 7.19 (d, J=8.55 Hz, 1H) 7.11 (t, J=8.70 Hz, 2H) 7.01 (dd, J=8.55, 2.14 Hz, 1H) 4.66-4.75 (m, 1H) 4.48-4.60 (m, 1H) 4.03-4.20 (m, 2H) 3.79 (s, 3H) 2.41-2.54 (m, 1H) 2.04-2.16 (m，3H)。 實例67 N-(3-甲氧基-4-(3-甲基-1H-1，2,4-三唑-1-基）苯基）-4-苯基-4,5,6,7- 四氫苯并[d]p塞唑-2-胺
步驟A :將2-溴基-6-苯環己酮（84毫克，0.332毫莫耳，得自 製備AAA)與1-(3-曱氧基-4-(3-甲基-1H-1，2,4-三唑-1-基）苯基）硫 脲（87毫克，0.332毫莫耳，得自製備F步驟4)之混合物，在 乙醇（0.55毫升）中，於80°C下加熱3小時。將粗製反應物以 ⑩ 扮〇 Ac稀釋’並以飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。使有機層在真空 中濃縮。將粗產物使用製備型TLC純化（60%丙酮/己烷），而 得54毫克（39%產率）標題化合物，為白色固體。LC-MS (M+H)+ 418.0. NMR (400 MHz，氣仿-d) 5 ppm 8.44 (s，1H) 7.49 (dd， J=5.41, 3.15 Hz, 2H) 7.23-7.35 (m, 2H) 7.12-7.21 (m, 3H) 6.60 (dd, J=8.56, 2.27 Hz, 1H) 3.98-4.08 (m, 1H) 3.49 (s, 3H) 2.66-2.85 (m, 2H) 2.46 (s, 3H) 2.17-2.26 (m，1H) 1.92-2.05 (m, 1H) 1.78-1.91 (m, 2H)。 實例68 145649 -167- 201030002 N-(4-(4-氣基-1H-咪唑-1-基）_3·甲氧苯基)_4-苯基-4,5,6,7-四氫苯 并[d]噻唑-2-胺
步驟A :將2-溴基-6-苯環己酮（89毫克，0.352毫莫耳，得自 製備AAA)與1-(4-(4-氣基-1H-咪唑-1-基）-3-曱氧苯基)硫脲（99毫 克，0.352毫莫耳’得自製備a步驟4)之混合物，在乙酵（0.60 毫升）中’於80°C下加熱3小時。將粗製反應物以EtOAc稀 釋’並以飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。使有機層在真空中濃縮。 將粗產物使用製備型TLC純化（60%丙酮/己烷），而得42毫克 (26%產率）標題化合物，為白色固體。LC-MS (M+H)+437.0. 1 Η NMR (400 MHz,氣仿-d) δ ppm 7.50 (d，J=1.51 Ηζ，1Η) 7.45 (d，J=2.52 Hz, 1H) 7.28-7.36 (m, 2H) 7.14-7.23 (m, 3H) 7.08 (d, J=8.31 Hz, 1H) 7.00 (d, J=1.51 Hz, 1H) 6.60 (dd, J=8.44, 2.39 Hz, 1H) 4.05 (t, J=6.30 Hz, 1H) 3.47 (s, 3H) 2.68-2.89 (m, 2H) 2.20-2.28 (m, 1H) 1.98 (dd, J=7.30, 5.29 Hz, 1H) 1.78-1.93 (m，2H)。 實例69與實例70 ⑸-N-(4-(4-氯基-1H-咪唑-1-基）-3-曱氧苯基）-4-苯基-4,5,6,7-四氫 苯并[d]嘍唑-2-胺 與 (R)-N-(4-(4-氣基，1H-咪唑-1-基）-3-甲氧苯基>4-苯基-4,5,6,7-四氫 苯并[d]嘧唑-2-胺 145649 •168· 201030002 α-Λ^
步驟Α :將Ν-(4-(4-氣基-1Η-咪唑-1-基）-3-甲氧苯基）-4-苯基 -4,5,6’7-四氫苯并[d]嘍唑_2_胺之外消旋混合物（得自實例你） 使用對掌性超臨界流體層析（SFC)純化，而得U毫克吸收峰 A (實例69)與12毫克吸收峰b (實例70)。SFC方法·· Chiralpak AD-H (30 X 250 毫米，5 uM)，30% 甲醇（0.1% 二乙胺），在 c〇2 ❹ 中，35 c ’ 70毫升/分鐘’吸光率312毫微米，tR(吸收峰A) 12.0 分鐘’ tR(吸收峰B)163分鐘。個別對掌異構物（實例69與7〇) 之絕對立體化學並未測定。關於已分離之對掌異構物之 LC_MS係與外消旋物（參閱實例68)相同。 實例71 N-(3-曱氧基-4-(4-曱基-1H-咪唑-1-基）苯基）-4-苯基-4,5,6,7-四氫 笨并[d>塞唑-2-胺2,2,2-三氟醋酸鹽
步驟A :將2-溴基-6-苯環己酮（85毫克，0.335毫莫耳，得自 製備AAA)與1-(3-甲氧基-4-(4-曱基-1H-咪唑-1-基）苯基）硫脲(80 毫克’ 0.305毫莫耳，得自製備d步驟4)之混合物，在乙酵（1.5 毫升）中’於80°C下加熱16小時。將粗製反應產物使用製備 型 HPLC 純化（溶劑 A = 10% MeOH-90% 水-0.1% TFA，溶劑 B = 90% MeOH-ΙΟ% 水-0.1% TFA。管柱：Phenomenex Luna 30 X 100 毫 米’ S10，流率：40毫升/分鐘，40-95% B，35分鐘），而得 145649 -169- 201030002 93毫克（43%產率）標題化合物，為透明油。LC-MS (M+H)+ 417.2。 實例72 N-(3-曱氧基-4-(2-曱基吡啶-4-基）苯基)-4-苯基-4,5,6,7-四氫苯并 [d]喹唑-2-胺2,2,2-三氟醋酸鹽
步驟A :將2-溴基-6-苯環己酮（85毫克，0.335毫莫耳，得自 @ 製備AAA)與1-(4-溴基-3-曱氧苯基）硫脲(200毫克，0.766毫莫 耳，得自製備P)之混合物，在乙醇（2.5毫升）中，於80°C下 加熱16小時。將粗製反應產物使用製備型HPLC純化（溶劑A =10% MeOH-90% 水-0.1% TFA，溶劑 B = 90% MeOH-10% 水-0.1% TFA。管柱：Phenomenex Luna 30 X 100 毫米，S10，流率：40 毫升/分鐘，45-100% B，30分鐘），而得N-(4-溴基-3-甲氧苯基）-4-苯基-4,5,6,7-四氫苯并[d]p塞唑-2-胺，TFA (156毫克，0.265毫莫 耳，35% 產率）。LC-MS (M+H)+417.1。 || 步驟B :將N-(4-溴基-3-甲氧苯基)-4-苯基-4,5,6,7-四氫苯并[d] 噏唑-2-胺，TFA (70毫克’ 0.13毫莫耳）、2-甲基吡啶-4-基二羥 基硼烷(36毫克，0.26毫莫耳）、肆（三苯膦）把⑼（7.6毫克，6.6 微莫耳）及Cs2C03 (172毫克’ 0.529毫莫耳）在DME (994微升）/ 水（328微升）中之混合物於l〇〇°C下加熱18小時。將粗製反應 產物使用製備型HPLC純化（溶劑A = 10% MeOH-90%水-0.1% TFA ’ 溶劑 B = 90% MeOH-10% 水-0.1% TFA。管柱：Phenomenex 145649 -170- 201030002
Luna 30 x 100 毫米 ’ S10，流率：40 毫升 / 分鐘，40-100% B， 40分鐘）’而得30毫克（35%產率）標題化合物，為黃色油。 LC-MS (M+H)+428.2。 實例13
N-(4-(4-氣基-1H-咪唑-1-基)_3-甲氧苯基)-4-甲基-4-苯基-4,5,6,7-四氫苯并[d]嘍唑-2-胺2,2,2-三氟醋酸鹽
步驟A :將6-溴基-2-甲基-2-苯環己酮（177毫克，0.664毫莫 耳’得自製備AAB)與1-(4-(4-氣基-1H-咪唑-1-基）-3-甲氧苯基） 硫脲（134毫克’ 0.474毫莫耳，得自製備a步驟4)之混合物， 在乙醇(2.5毫升）中’於8〇°C下加熱16小時。將粗製反應產 物使用製備型HPLC純化（溶劑A = 10% MeOH-90%水-0.1% TFA，溶劑 B = 90% MeOH-10% 水-0.1% TFA。管柱：Phenomenex
Luna 30 X 100 毫米 ’ S10 ’ 流率：40 毫升 / 分鐘，45-100% B ’
15/17分鐘）’而得176毫克（49%產率）標題化合物。LC-MS (M+H)+451.2。 實例74 N-(4-(4-氣基-1H-咪唑-1-基)-3-甲氧苯基)-4-(4-氟苯基)-5,7-二氫 -4H-螺[苯并[d]嘍唑，6,2'-[1，3]二氧伍圜]_2_胺
145649 -171 - 201030002 步驟A :將7_溴基冬(4_氟苯基二氧螺[4习癸_8酮（5〇毫 克，0.177毫莫耳，製備AACmi_(4_(4_氣基_1H咪唑小基）各 曱氧苯基)硫脲(91毫克，0.276毫莫耳，得自製備A步驟4)之 混合物，在乙醇（0.25毫升）中，於8(TC下加熱45分鐘。將粗 製反應物以EtO Ac稀釋，並以飽和碳酸氫鈉溶液洗務。使有 機層在真空中濃縮。將粗產物使用製備型純化（5〇%丙 酮/己烷），而得54毫克（57%產率）標題化合物，為白色固體。 LC-MS (Μ+Η)+513‘2· 4 NMR (400 MHz,氣仿 _d) 5 ppm 7 49 (dd， J=11.21, 1.89 Hz, 2H) 7.15-7.24 (m, 2H) 7.08 (d, J=8.31 Hz, 1H) 6.93-7.04 (m, 3H) 6.58 (dd, 1=8.56, 2.27 Hz, 1H) 4.16-4.33 (m, 1H) 3.89-4.15 (m, 4H) 3.49 (s, 3H) 3.13 (dd, J=16.37, 3.02 Hz, 1H) 2.82-2.98 (m, 1H) 1.98-2.32 〇n, 2H)。 實例Ί5 2-(4-(4-氣基-1Η-°米唾-1-基）_3_甲氧苯基胺基）_4_(4氟苯基）_4 5_ 二氫苯并[d]噻唑-6(7H)-酮
步驟A :將N-(4-(4-氣基-1H-咪唑-1-基）-3-曱氧笨基）-4-(4-氟苯 基）-5,7-二氫-4H-螺[苯并[d>塞唑_6,2，-[1，3]二氧伍園]-2-胺（54毫 克，0.105毫莫耳，實例74)、1.0M HC1水溶液(0.16毫升）及丙 酮（0.13毫升）之混合物於回流下加熱24小時。起始物質之部 份轉化成所要產物係藉由粗製液份之LCMS分析証實。添加 另一份1ΌΜ HC1水溶液（〇.2〇毫升），並在真空中移除丙酮。 145649 •172- 201030002 將所形成之混合物於75°C下再加熱24小時。以飽和碳酸氫 鈉溶液使粗製反應物淬滅，且以EtOAc萃取。在真空中濃縮 有機層。將粗產物使用製備型TLC純化（50%丙酮/己烷），而 得22毫克（43%產率）標題化合物，為油狀物。LC-MS (M+H)+ 469.2. 1H NMR (400 MHz，氣仿-d) 5 ppm 7.54 (d，J=1.51 Hz，1H) 7.46 (d, J=2.52 Hz, 1H) 7.09-7.20 (m, 3H) 6.94-7.07 (m, 3H) 6.77 (dd, J=8.44, 2.39 Hz, 1H) 4.46 (t, J=6.42 Hz, 1H) 3.63-3.67 (m, 2H) 3.62 (s, 3H) 3.08 (dd, J=14.35, 6.55 Hz, 1H) 2.86 (dd, J=14.23, 6.42 Hz, 1H)。 ❿ 實例16 2-(4-(4-氯基-1H-咪唑-1-基)-3-曱氧苯基胺基)-4-(4-氟苯基)-4,5,6,7-四氫苯并[啦唑-6-醇
步驟A :將2-(4-(4-氯基-1H-咪唑-1-基)-3-甲氧苯基胺基)-4-(4-氟苯基)-4,5-二氫苯并[d]p塞唾-6(7H>嗣（5.0毫克，0.011毫莫耳， 得自實例75)、硼氫化鈉（1.2毫克，0.032毫莫耳）及甲醇(0.050 毫升）之混合物於室溫下攪拌1小時。以鹽水溶液使粗製反 應物淬滅，並以EtOAc萃取。使有機層在真空中濃縮，而得 4.0毫克（76%產率）標題化合物，為褐色油。LC_MS (M+H广471.2. 4 NMR (400 MHz，甲酵-d4) ppm 7.82 (d，J=2,01 Hz，1H) 7.63 (d， J=1.51 Hz, 1H) 7.33 (s, 1H) 7.17-7.24 (m, 3H) 7.13 (d, J=8.56 Hz, 1H) 7.02 (t, J=8.81 Hz, 2H) 6.64 (dd, J=8.56, 2.27 Hz, 1H) 4.00-4.23 (m, 3H) 3.33 (s, 3H) 3.04 (dd, J=15.23, 5.41 Hz, 1H) 2.70 (ddd, J=15.30, 9.76, 3.15 Hz, 145649 •173- 201030002 1 Η) 2.29-2.42 (m，1H)。 實例ΊΊ Ν2-(4-(4-氯基4Η-咪唑-1-基)-3-甲氧苯基)-4-(4-氟苯基)-4,5,6,7- 四氫苯并[d]噻唑-2,6-二胺
步驟A:將醋酸銨（123毫克，1.599毫莫耳）與硼氫化鈉（46.9 毫克，0.746毫莫耳）添加至2-(4-(4-氣基-1H-咪唑-1-基）-3-甲氧® 苯基胺基)-4-(4-氟苯基)-4,5-二氫苯并[d]*·塞唑-6(7H)-酮（50毫克， 0.107毫莫耳，得自實例75)在MeOH (1.1毫升）中之溶液内。 將混合物於65°C下加熱20小時。將數滴1M HC1水溶液添加 至反應混合物中’以分解過量硼氫化物試劑。在真空中移 除溶劑。以IN NaOH溶液使殘留物呈鹼性，並以二氣曱烷萃 取。將粗產物使用製備型HPLC純化（管柱：Phenomenex Luna C18 30 x 100毫米’溶劑A = 10 mM醋酸錄在95:5水/ACN中， ◎ 溶劑B = 10 mM醋酸敍在5:95水/ACN中，流率：40毫升/分 鐘，30-80% B，18 分鐘），而得N2-(4-(4-氯基-1H-咪唑-1-基）-3_ 甲氧苯基）-4-(4-氟苯基）-4,5,6,7-四氫苯并[d]p塞。坐-2,6-二胺（21毫 克，0.040毫莫耳，37.7%產率），為白色固體。LC-MS (M+H)+ 470.2. 4 NMR (400 MHz,曱醇-d4) 5 ppm 7.82 (d，J=2.52 Hz，1H) 7.63 (d, J=1.51 Hz, 1H) 7.33 (s, 1H) 7.17-7.24 (m, 3H) 7.13 (d, J=8.56 Hz, 1H) 6.97-7.06 (m, 2H) 6.64 (dd, J=8.56, 2.27 Hz, 1H) 4.00-4.23 (m, 3H) 3.31 (s, 3H) 2.99-3.09 (m, 1H) 2.70 (ddd, J=15.23, 9.69, 3.27 Hz, 1H) 145649 -174- 201030002 2.30-2.41 (m，1H)。 實例η Ν2-(4-(4-氯基-1Η-咪唑-1-基)-3-曱氧苯基）-4-(4-氟苯基）-Ν6，Ν6-二甲基-4,5,6,7-四氫苯并[d]毺唑-2,6-二胺
Α 步驟Α:將氰基硼氫化鈉（14.53毫克，0.231毫莫耳）與甲醛 響 (16.15微升’ 0.217毫莫耳）添加至Ν2-(4-(4-氯基-1Η-咪唑-1-基）-3-曱氧苯基）-4-(4-氟苯基)-4,5,6,7-四氫苯并[d>塞唑-2,6-二胺（18毫 克，0.038毫莫耳，得自實例78)在MeOH (0.4毫升）中之溶液 内。將混合物於室溫下攪拌20小時。將粗製反應混合物使 用製備型 HPLC 純化（管柱：Phenomenex Luna C18 30 X 100 毫 米’溶劑A = 10 mM醋酸銨在95:5水/ACN中，溶劑B = 10 mM 醋酸銨在5:95水/ACN中。流率：40毫升/分鐘，30-95% B， ❹ 20分鐘）’而得10毫克（47%產率）標題化合物，為白色固體。 LC-MS (M+H)+498.3。 實例79 N2-(4-(4-氯基-1H-咪唑-1-基)-3-甲氧苯基)-4-(4-氟苯基)-N6-甲基 -4,5,6,7-四氫笨并阅嘧唑_2,6-二胺
F 145649 -175- 201030002 步驟A:將氰基硼氫化鈉（37毫克，0.59毫莫耳）與曱胺（170 微升，0.34毫莫耳）添加至2-(4-(4-氣基-1H-咪唑-1-基）-3-曱氧苯 基胺基）-4-(4-氟苯基）-4,5-二氫苯并[d]嘧唑-6(7H)-酮（50毫克， 0.107毫莫耳，得自實例75)在MeOH (1.1毫升）中之溶液内。 將混合物於室溫下攪拌4小時。將粗製反應混合物使用製備 型 HPLC 純化（管柱：Phenomenex Luna C18 30 X 100 毫米，溶劑 A =10 mM醋酸銨在95:5水/ACN中，溶劑B = 10 mM醋酸銨在 5:95水/ACN中。流率：40毫升/分鐘，30-95%B，20分鐘）， 而得5.0毫克（9%產率）N2-(4-(4-氣基-1H-咪唑-1-基）-3-甲氧苯® 基）-4-(4-氟笨基）-灿-甲基-4,5,6,7-四氫苯并[(1]嘧唑-2,6-二胺。 LC-MS (M+H)+484.2。 實例80 4-苄基-N-(4-(4-氣基-1H-咪唑-1-基）-3-曱氧苯基）-4,5,6,7-四氫苯 并[d]嘧唑-2-胺2,2,2-三氟醋酸鹽
步驟A :將2-苄基-6-溴基環己酮（213毫克，0.7965毫莫耳， 得自製備AAD)與1-(4-(4-氯基-1H-咪唑-1-基）-3-甲氧苯基）硫脲 (161毫克，0.5689毫莫耳，得自製備A步驟4)之混合物，在 乙醇（2.5毫升）中，於80°C下加熱16小時。將粗製反應產物 使用製備型HPLC純化（溶劑A = 10% MeOH-90%水-0.1% TFA， 溶劑 B = 90% MeOH-10% 水-0.1% TFA。管柱：Phenomenex Luna 30 x 100毫米，S10，流率：40 毫升/ 分鐘，50-100% B，17/20 分 鐘），而得25毫克（6%產率）標題化合物。LC-MS (M+H)+451.2。 145649 -176- 201030002 實例81 2-(3-甲氧基-4-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基）苯基胺基）-4-苯基 -4,5,6,7-四氫苯并[d]p塞吐-4-醇
步驟A :將3-溴基環己烷-1，2-二酮（158毫克，0.827毫莫耳， 得自製備AAE)與1-(3-曱氧基-4-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基）苯 φ 基)硫脲（109毫克，0.414毫莫耳，得自製備F步驟4)之混合物， 在乙醇（1.4毫升）中，於80°C下加熱12小時。將粗製反應物 以EtOAc稀釋，並以飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。使有機層在真 空中濃縮。將粗產物使用製備型TLC純化（80%丙酮/己烷）， 而得2-(3-甲氧基斗(3-甲基-1H-1，2,4-三唑-1-基）苯基胺基）-6,7-二 氫苯并[d>塞唑-4(5H)-酮（64毫克，44%產率），為黃色固體。 LC-MS (M+H)+ 356.3. 1H NMR (400 MHz，氣仿-d) (5 ppm 8.55 (s，1H) 7.68 (d, J=8.56 Hz, 1H) 7.31 (d, J=2.27 Hz, 1H) 6.96 (dd, J=8.56, 2.52 Hz, ® 1H) 3.95 (s, 3H) 3.00 (t，J=6.04 Hz, 2H) 2.59-2.68 (m，2H) 2.45-2.52 (m, 3H) 2.20-2.31 (m，2H)。 步驟B :將苯基溴化鎂（l.〇M，在THF中，0.118毫升，0.118 毫莫耳）添加至2-(3-曱氧基-4-(3-曱基-1H-1,2,4-三唑-1-基）苯基 胺基）-6,7~二氫苯并间嘍唑-4(5H)-酮（14毫克，0.039毫莫耳）在 乙醚（0.13毫升）中之室溫溶液内。以飽和氣化銨使反應淬 滅’並以EtOAc萃取。使有機層在真空中濃縮。將粗產物使 用製備型TLC純化（60%丙酮/己烷），而得1〇毫克（53%產率） 145649 -177- 201030002 標題化合物，為油狀物e LC_MS (M+H)+434 3。 實例82 N2-C3-曱氧基-4-(3-甲基 _ih-1，2,4-三唑-1-基）苯基 Η-苯基-4,5,6,7- 四氫苯并[d]嘧唑-2,4-二胺 N、
步驟A:將疊氮化鈉（4.5毫克，0.069毫莫耳）與三氟醋酸相 繼添加至2-(4-(4-氣基-1H-咪唑-1-基）-3-曱氧苯基胺基）-4-苯基❿ -4,5,6,7-四氫苯并[d>塞唑-4-酵（10毫克，0.023毫莫耳，得自實 例81)在氣仿（0.1毫升）中之溶液内。於室溫下攪拌4小時後， 將反應物以氯仿稀釋’並以飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。使有 機層在真空中濃縮’而得4-疊氮基-N-(4-(4-氣基-1H-咪唑-1-基）-3-曱氧本基）~4-本基-4，5,6,7-四氮苯并[<!]«»塞β坐-2-胺（6毫克， 57% 產率）。LC-MS (Μ+Η)+459.33。 步驟Β :將小刮勺尖量之氫化鋰鋁添加至4_疊氮基_Ν-(4-(4-氣基-1沁咪唑-1-基）-3-甲氧苯基）-4-苯基-4,5,6,7-四氫苯并[外塞0 "坐-2-胺（10毫克’ 0.022毫莫耳）在THF (0.22毫升）中之經授拌 溶液内。將反應混合物於室溫下攪拌2小時。添加硫酸鈉水 合物之結晶’接著為乙鍵（5毫升）。添加無水硫酸納，並將 所形成之混合物攪拌30分鐘。在真空中移除溶劑。將粗產 物使用製備型TLC純化（90%/9%/1%，二氣甲烧/曱醇/氫氧化 銨）’而得6毫克（60%產率）標題化合物，為油狀物。1 η nmr (400 MHz,氯仿-d) 5 ppm 8.47 (s，1Η) 7.56 (d，J=8.56 Ηζ，1Η) 7.46 (d， 145649 •178· 201030002 J=2.27 Hz, 1H) 7.34-7.41 (m, 2H) 7.27-7.34 (m, 2H) 7.15-7.25 (m, 1H) 6.72 (dd, J=8.56, 2.52 Hz, 1H) 3.63 (s, 3H) 2.70-2.81 (m, 2H) 2.41-2.53 (m, 3H) 2.11-2.22 (m，1H) 1.75-2.02 (m, 3H)。 實例83 N2-(4-(4-氣基-1H-咪唑-1-基>3-甲氧苯基)_N4_(4_氣苄基)冰笨基 -4,5,6,7-四氫苯并[d]P塞嗤-2,4-二胺
步驟A :將4-氣苯甲路(6.8毫克，0.049毫莫耳）、N2-(3-曱氧 基-4-(3-甲基-1H-1，2,4-三唑-1-基）苯基）-4-苯基_4,5,6,7-四氫苯并 [d]嘧唑-2,4-二胺（7.0毫克，0.016毫莫耳）、三乙醯氧基硼氫化 鈉（10毫克，0.049毫莫耳）及醋酸（5.〇微升，0.081毫莫耳）在 THF (0.1毫升）中之混合物於室溫下攪拌12小時。在真空中 移除溶劑。將粗產物使用製備型TLC純化（90%/9%八％，二氣 曱烷/曱醇/氫氧化銨），而得2毫克（20%產率）標題化合物， ® 為油狀物。1 H NMR (400 MHz，氣仿-d) (5 ppm 8.48 (s，1H) 7.60 (d， J=8.56 Hz, 1H) 7.29-7.37 (m, 9H) 7.22-7.26 (m, 2H) 4.69 (s, 2H) 3.63 (s, 3H) 2.67-2.79 (m, 2H) 2.48 (s, 3H) 2.14-2.28 (m, 1H) 1.84-1.99 (m, 1H) 1.57-1.76 (m，2H)。 實例84 N-(4-(4-氣基-1H-咪唑-1-基)-3-甲氧苯基)-4-(4-氟苯基）-6,6-二曱 氧基-4,5,6,7-四氫苯并[d]嘧唑-2-胺 145649 -179- 201030002
步驟A :將N-(4-(4-氣基-1H-咪唑-1-基)-3-曱氧苯基）-4-(4-氟苯 基）-5’7-二氫-4H-螺[笨并[d>塞嗤-6,2’-[1，3]二氧伍園]-2-胺（569毫 克，1.109毫莫耳）在丙酮(7.9毫升）/水（1.6毫升)/7〇% Ηα〇4(1 6 毫升）中之溶液於50 C下搜拌過夜。將粗產物使用製備型 HPLC 純化（管柱：Phenomenex Luna C18 30 X 100 毫米，溶劑 A = 10 mM醋酸錢在95:5水/ACN中，溶劑B = 10 mM醋酸錢在5:95❹ 水/ACN中。流率：40毫升/分鐘，30-100% B，15分鐘），而 得273毫克(47%產率）2-(4-(4-氣基-1H-咪唑-1-基)-3-甲氧笨基胺 基M-(4-氟苯基）-4,5-二氫苯并[d]嘧唑-6(7H)-_與120毫克（19% 產率）標題化合物，為黃色固體。關於實例83之數據：LC-MS (Μ+Η)+515.2· 1H NMR (400 MHz，甲醇-d4) <5 ppm 7.82 (d，J=2.27 Hz， 1H) 7.64 (d, J=1.51 Hz, 1H) 7.19-7.27 (m, 2H) 7.18 (d, J=1.51 Hz, 1H) 7‘13 (d，J=8.56 Hz，1H) 6.96-7.06 (m，2H) 6.66 (dd，J=8.56, 2.27 Hz, 1H)❹ 3.95-4.05 (m, 1H) 3.33 (s, 3H) 3.31 (s, 3H) 3.25 (s, 3H) 3.12 (dt, J=16.12, 2.01 Hz, 1H) 2.92 (dd, J=16.12, 3.02 Hz, 1H) 2.48 (ddd, J=13.79, 5.73, 2.39 Hz，1H)。 實例85 N-(4-(4-氣基-1H-咪唑-1-基)-3-甲氧苯基)-4-(4-氟苯基)-5,6,7,8-四 氫-411-環庚并[(1>塞唑-2-胺2,2,2-三氟醋酸鹽 145649 -180- 201030002
步驟A :將2-溴基-7-(4-氟苯基)環庚酮（207毫克，0.727毫莫 耳，得自製備AAF)與1-(4-(4-氣基-1H-咪唑-1-基）-3-甲氧苯基） 硫脲(206毫克’ 0.727毫莫耳，得自製備A步驟4)之混合物， 在乙醇（1.8毫升）中，於8〇°C下加熱16小時。將粗製反應產 物使用製備型HPLC純化（溶劑A = 10% MeOH-90%水-0.1% TFA ’》谷劑 B = 90% MeOH-10% 水-0.1% tfa。管柱：Phenomenex Luna 30 X 100 毫米，S10，流率：40 毫升 / 分鐘，50-100% B， 20分鐘）’而得175毫克（31%產率）標題化合物。LC-MS (M+H)+ 469.0. 1H NMR (400 MHz,氣仿-d) 5 ppm 8.04 (寬廣 s.，1H) 7.34 (d， J=8.56 Hz, 1H) 7.15 (s, 1H) 6.98-7.13 (m, 6H) 4.43 (t, J=4.66 Hz, 1H) 3.92 (s, 3H) 2.68-2.90 (m, 2H) 2.15-2.29 (m, 1H) 1.96-2.13 (m, 2H) 1.76-1.90 (m，1H) 1.51-1.76 (m，2H)。 實例86 N-(4-(4·氣基-1HH1-基)-3-甲氧笨基)_9_(3,4,5_三氟苯 基）-6,7,8’9-四氫-5H-[1，2,4]三唾并[i，5_a]一氮七園烯_2胺
步驟A
味吨-1-基）-5-甲氧基晚咬-3-基胺曱醯胺基硫代酸曱酯，氫碘 145649 •181 - 201030002 酸鹽（1.00克，2.349毫莫耳，得自製備〇)與6-氣基-2-(4-氟苯基） 己酸（0.632克’ 2.58毫莫耳，得自製備AH)偶合，然後與肼 (0.295毫升，9.40毫莫耳）反應。將粗產物使用矽膠管柱層析 純化（10-50，EtOAc/氣仿，線性梯度液），而得N-(5-(5-氣基小(4-氟苯基）戍基）-1Η-1，2,4-三唑-3-基）-6-(4-氣基-1H-咪唑-1-基）_5-曱 氧基吡啶-3-胺（550毫克，1.122毫莫耳，47.7%產率p LC-MS (M+H)+490.2。在純化後，產物仍被顯著部份之HOBt污染。 將不純產物使用於後續化學，無需進一步純化。 步驟B :將N-(5-(5-氯基-1-(4-氟苯基）戊基）-1Η-1，2,4-三唾-3-響 基）-6-(4-氣基-1H-咪唑-1-基)-5-甲氧基吡啶-3-胺（550毫克，U22 毫莫耳’被HOBt污染）、碘化鈉（841毫克，5.61毫莫耳）及二 異丙基乙胺（0.196毫升，1.12毫莫耳）在丙酮（1〇毫升）中之溶 液，於密封容器中，在90°C下加熱12小時。使反應物在真 空中濃縮。將粗產物使用矽膠管柱層析純化（10-100% EtOAc/ 氣仿’線性梯度液），而得Ν-(5-(5-(1Η-苯并[d][l,2,3]三唑-1-基 氧基）-1-(4-氟苯基）戊基）-1Η-1，2,4-三唑-3-基）-6-(4-氣基-1H-咪唑 -1-基）-5-甲氧基吡啶-3-胺（644毫克，1.093毫莫耳，97%產率）， 為黃色油，其係在室溫下於靜置時固化。LC-MS (M+H)+589.3。 步驟C :於微波小玻瓶中，裝填Ν-(5-(5-(1Η-苯并[d][l，2,3]三 唑-1-基氧基）-1-(4-氟苯基）戊基）-lH-l，2,4-三唑-3-基）-6-(4-氣基 -1H-咪唑-1-基）-5-甲氧基吡啶-3-胺（3〇〇毫克，0.509毫莫耳）、 DIEA (0.089毫升，0.509毫莫耳）及2-丁酮（5毫升）。將混合物 在微波中於180°C下加熱4小時。使反應混合物在真空中濃 縮。將粗產物使用矽膠管柱層析純化（10-80% EtOAc/氣仿， 145649 -182- 201030002 線性梯度液）’而得N-(6-(4-氯基-1H-味唾小基）_5_甲氧基p比咬 -3-基）-9-(4-氟苯基）-6,7,8,9-四氫-5H-[1，2,4]三哇并[i,5_a]—氮七園 烯-2-胺（13毫克’ 0.029毫莫耳’6%產率），為白色固體。Lc_mS (M+H)+454.2. A NMR (500 MHz,氣仿-d) 5 ppm 8.13 (d，J=1 53 Hz， 1H) 8.03 (d, J=2.44 Hz, 1H) 7.82 (d, J=2.44 Hz, 1H) 7.58 (d, J=1 83 Hz 1H) 7.13-7.21 (m, 2H) 7.06 (t, J=8.70 Hz, 2H) 6.77 (s, 1H) 4.16-4.34 (m, 3H) 3.88 (s，3H) 1.78-2.28 (m，6H)。 貫例與實例88 (S)-N-(4-(3-氣基-1H-1，2,4-三唑-1-基）_3_甲氧苯基)冬(4_氟苯 基）-6,7,8,9-四氫-5H-[1，2’4]三唑并[i，5-a]一氮七圜烯_2_胺 與 (R)-N-(4-(3-氣基-1H-1，2,4-三唑-1-基)_3-甲氧苯基）_9·(4·氟苯
步驟A ··將⑸-Ν-(4-(3-氣基-1Η-1，2,4-三嗤-1-基）-3-甲氧苯 ❹ 基）-9-(4-氟苯基）-6,7,8,9-四氫-5H-[1，2,4]三唑并[i，5_a]一氮七園稀 -2-胺之外消旋混合物（744毫克，得自實例33)使用對掌性超 臨界流體層析（SFC)純化，而得360毫克吸收峰a (實例87)與 360 毫克吸收峰 B (實例 88)。SFC 方法：Chiralcel OJ-H (5 X 25 公分，5 uM)，26%甲醇’在C02中，35°C，250毫升/分鐘， 吸光率215毫微米’ tR(吸收峰A) 9.0分鐘，tR(吸枚峰B) 16.5 分鐘。個別對掌異構物（實例87與88)之絕對立體化學並未 145649 •183- 201030002 測定。關於已分離之對掌異構物之1 H NMR分析數據係為相 同。1H NMR (500 MHz，氣仿-d) <5 ppm 8.44-8.50 (m，1H) 7.47-7.57 (m, 2H) 7.12-7.16 (m, 2H) 7.00-7.08 (m, 2H) 6.81 (dd, J=8.70, 2.29 Hz, 1H) 6.73 (s, 1H) 4.18-4.32 (m，3H) 3.85 (s, 3H) L77-2.30 (m，6H)。 實例89 N-(4-(4-氣基-1H-咪唑-1-基)-3-甲氧苯基)-5-(4-氟苯基)-5,6,7,8-四 氫-[1,2,4]三唑并[1，5啕吡啶-2-胺2,2,2-三氟醋酸鹽
步驟A:將1-胺基-6-(4-氟苯基）六氫吡啶-2-酮（25毫克，0.120 毫莫耳，得自製備AAG)與4-(4-氯基-1H-咪唑-1-基)-3-甲氧苯基 胺曱醢胺基硫代酸甲酯氫碘酸鹽（51.0毫克，0.120毫莫耳， 得自製備AH)在吡啶（1毫升）中之混合物於115°C下攪拌6小 時。在真空中移除吡啶。將殘留物使用逆相製備型HPLC純 化，而得5毫克（9%產率）標題化合物。LC-MS (M+H)+439.2. 1Η NMR (500 MHz,氣仿-d) (5 ppm 10.37 (寬廣 s.，1Η) 7·83 (寬廣 s·， 1H) 7.25 (d，J=2.14 Hz，1H) 7,08-7.20 (m，5H) 7.04 (寬廣 s.，1H) 6.97 (dd, J=8.55, 2.14 Hz, 1H) 5.32-5.42 (m, 1H) 3.62 (s, 3H) 3.13-3.22 (m, 2H) 2.47-2.59 (m，1H) 1.97-2.29 (m，3H)。 實例90 N-(4-(4-氣基-1H-咪唑-1-基）-3-甲氧苯基）-7-(4-氟苯基）-4,5,6,7-四 氫吡唑并[l，5-a]吡啶-2-胺 201030002
步驟A :將1，1，2,2,3,3,4,4,4-九氟丁烷-1-磺酸7-苯基-4,5-二氫吡 唑并[l，5-a]吡啶-2-基酯（400毫克，0.809毫莫耳，得自AAH)、 4-(4-氣基-1H-咪唑-1-基)-3-甲氧基苯胺（362毫克，1.618毫莫耳， 得自製備A步驟2)、參（二苯亞曱基丙酮）二鈀⑼（29.6毫克， 0.032毫莫耳）、9,9-二曱基-4,5-雙（二苯基膦基）二苯并哌喃 ® (70.2毫克，0.121毫莫耳）及1-甲基_2,3,4,6,7,8-六氫-111-嘧啶并 [l，2-a]嘧啶（372毫克’ 2.428毫莫耳）在甲苯（5毫升）中之混合 物，於biotage化學微波中，在16〇。(：下微波2小時。將粗製反 應混合物直接裝填至矽膠上，並使用矽膠管柱層析純化 (0-80% EtOAc/己烷）’而得N-(4-(4-氣基-1H-咪唑-1-基）-3-甲氧苯 基）-7-苯基-4,5-二氫吡唑并[l，5-a]吡啶-2-胺（70毫克，21%產 率）。LC-MS (Μ+Η)+418_1· 1H NMR (500 MHz，氣仿-d) (5 ppm 7.58 ❹(dd, J=6.56, 1.37 Hz, 2H) 7.49 (d, J=1.53 Hz, 1H) 7.43 (d, J=2.44 Hz, 1H) 7.34-7.40 (m, 3H) 7.02 (d, J=8.55 Hz, 1H) 6.99 (d, J=1.83 Hz, 1H) 6.53 (dd, J=8.55, 2.44 Hz, 1H) 6.31 (s, 1H) 5.83 (s, 1H) 5.47-5.52 (m, 1H) 3.53 (s, 3H) 2.96 (t, J=7.93 Hz，2H) 2.43-2.52 (m, 2H)。 步驟B :將10%把/碳（0.5克）小心添加至N_(4_(4_氣基•咪 唑-1-基）-3-曱氧苯基）-7-笨基-4,5-二氫吡唑并吡啶_2-胺 (4〇毫克，0.096毫莫耳）在乙醇中之溶液内。將反應容器重 複抽氣，並以氫氣（雙氣瓶）沖洗。將混合物攪拌6小時。將 容器以氮沖洗。使反應内容物經過矽藻土（Celite®)過濾。將 145649 •185- 201030002
填充柱與容器以新的曱醇洗滌。合併濾液，及在真空中濃 縮。將粗產物使用碎膠管柱層析純化（〇_5%，(¾， 線性梯度液），而得20毫克（47%產率）標題化合物。LC_MS (Μ+Η)+420·1. 4 NMR (500 MHz’ 氣仿-d) (5 ppm 7.46 (d，J=1.83 Hz 1H) 7.21-7.33 (m, 4H) 6.93-7.06 (m, 5H) 6.52 (dd, J=8.55, 2.44 Hz, 1H) 6.27 (寬廣8.，111)5.77(8，111)5.30〇:，】=5.80出，11'1)3.54(8,311)2.76-3.00 (m，2H) 2.30-2.43 (m，1H) 2.01-2.15 (m，1H) 1.70-1.94 (m，2H)。 實例91 相對-(6S，7R，9S)-N-(4-(4-氣基-1H-咪唑小基）-3_甲氧苯基)_6,7_二 © 氟-9-(4-乳苯基）-6,7,8,9-四氫-5H-[1，2,4]三唾并[i，5-a]—氮七圜稀 -2-胺2,2,2-三I醋酸鹽
步驟A:於（6R，7S，9S)-2-(4-(4-氯基-ΙΗ-咪 ’唾-1-基）-3-甲氧苯基胺 基）-9-(4-氟苯基）-6,7,8,9-四氫-5H-[1，2,4]三唾并[i，5-a]—氮七圜烯❹ -6,7-二醇（78036-064-02) (200 毫克，0.412 毫莫耳）在二氣曱烷 (412微升）中之經攪拌溶液内，添加[雙（2-曱氧基乙基）胺基] 三氟化硫（167微升，0.907毫莫耳）。將所形成之混合物在回 流下加熱過夜。於冷卻至室溫後，將反應物以二氣曱烧（1〇 毫升）稀釋’以水（10毫升）洗務，脫水乾燥（MgS04 )，過滤， 及在真空中濃縮。將粗製殘留物使用逆相製備型HPLC純化 (C18，30 X 150毫米’ MeOH/水/TFA) ’而得標題化合物（1〇.〇 145649 -186- 201030002 毫克，0·017毫莫耳，4.0%產率），為白色固體。LC-MS (M+H)+ 489.1. NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.28-2.41 (m, 1H) 2.59-2.74 (m, 1H) 3.71 (s, 3H) 4.37 (t, J=15.49 Hz, 1H) 4.68 (d, J=8.81 Hz, 1H) 4.78 (dd, J=13.98, 9.69 Hz, 1H) 5.03-5.26 (m, 2H) 7.07 (dd, J=8.56, 2.27 Hz, 1H) 7.21 (dt, J=8.81, 4.41 Hz, 3H) 7.34 (dd, J=8.56, 5.54 Hz, 2H) 7.42 (d, J=1.51 Hz, 1H) 7.48 (d, J=2.27 Hz, 1H) 7.73 (d, J=1.51 Hz, 1H) 9.50 (s，1H)。 實例92 2-(4-(4-氯基-ΙΗ-味°坐-1-基)-3-甲氧苯基胺基)-9-(4-氟苯基)-ό，7,8,9-四氫-5H-[1，2,4]三唑并[l，5-a]—氮七園烯-9-醇
步驟A .於2-(4-氣基丁基）-1,3-二硫陸園-2-緩酸（200毫克， 0.785毫莫耳，得自製備AS)在二氣甲烷(4毫升）中之經攪拌 φ 溶液内’添加1H-苯并间[1，2,3]三唑-1-醇水合物（144毫克，0.942 毫莫耳）、Nl-((乙基亞胺基）亞甲基）-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二 胺鹽酸鹽（166毫克，0.863毫莫耳）及二異丙基乙胺（0.411毫 升，2.36毫莫耳）。15分鐘後，添加4-(4-氣基-1H-咪唑-1-基）-3-甲氧苯基胺曱酿胺基硫代酸曱酯氫碘酸鹽（367毫克，0.863 毫莫耳，得自製備A)。將混合物在室溫下攪拌16小時。於 真空中移除溶劑。將粗製殘留物使用矽膠管柱層析純化 (80% EtOAc/己烷），而得N-4-(4-氣基-1H-咪唑-1-基)-3-甲氧苯基 -N’-(2-(4-氣基丁基）-1,3-二硫陸園-2-羰基）胺甲醯胺基硫代酸 145649 -187- 201030002 甲醋（35〇 毫克，0.656 毫莫耳，84% 產率）。LC-MS (Μ+Η)+533Ό。 步驟Β :於Ν-4-(4-氣基-1Η-咪唑-1-基）-3-甲氧苯基-Ν'-(2-(4-氣 基丁基）-1，3-二硫陸圜-2-幾基）胺曱酿胺基硫代酸曱酯（21〇毫 克’ 0.394毫莫耳）在DMF (2毫升）中之溶液内，添加無水肼 (0.025毫升，0.787毫莫耳）。將混合物在室溫下攪拌2小時， 並於70 C下1.5小時。添加醋酸（5滴），且將所形成之混合物 在80 C下授拌5小時。使反應混合物在真空中濃縮。將粗製 殘留物使用矽膠管柱層析純化(0-100 EtOAc/己烷，線性梯度 液），而得N-(4-(4-氣基-1H-咪唑-1-基）-3-曱氧笨基)-5-(2-(4-氣基® 丁基）-l，3-一 硫陸園-2-基）-1Η-1，2,4-三 *坐-3-胺（120 毫克，0.240 毫 莫耳，61% 產率）。LC-MS (Μ+Η)+499·1。 步驟C :於Ν-(4-(4-氣基-1Η-咪唑-1-基）-3-甲氧苯基）-5-(2-(4-氣 基丁基二硫陸圜-2-基）-1Η-1，2,4-三哇-3-胺（11〇 毫克，0.220 毫莫耳）在DMF (3毫升）中之溶液内，添加碳酸钟（122毫克， 0.881毫莫耳）與破化卸（73.1毫克’ 0.440毫莫耳）。將混合物 於72 C下视拌5小時。使混合物在真空中濃縮。將殘留物使 用矽膠管柱層析純化（0-80% EtOAc/己烷，線性梯度液），而W 得N-(4-(4-氣基-1H-咪唑-1-基）-3-甲氧苯基）_5,6,7,8-四氫螺[[1，2,4] 三嗤并[1,5-a]—氮七園烯-9,2，-[1，3]二硫陸圜]-2-胺（90毫克， 0.185 毫莫耳，84% 產率）。LC-MS (M+H)+= 463.1。 步驟D :於N-(4-(4-氣基-1H-咪唑-1-基）-3-甲氧苯基）-5,6,7,8-四 氫螺[[1，2,4]三唑并[1，5-&]—氮七圜烯_9,2，-[1，3]二硫陸圜]-2-胺 (80毫克，0.173毫莫耳）在乙腈（1.5毫升）與水(〇·4毫升）中之懸 浮液内，添加碳酸鈣（51,9毫克，0.518毫莫耳）與氣化汞（II) 145649 -188- 201030002 (141毫克，0.518毫莫耳）。將混合物在8(TC下攪拌5小時，並 於100°C下6小時。將粗製反應物以EtOAc (150毫升）稀釋，且 以醋酸銨水溶液洗滌。使有機層以硫酸鈉脫水乾燥，過滤， 及在真空中濃縮’而得2-(4-(4-氯基-1H-咪唑-1-基)_3_甲氧苯基 胺基）_7,8_二氫-5H-[1，2,4]三唾并[l，5-a]—氮七圜烯 _9(6H)-嗣（28 毫克，0.075 毫莫耳，44% 產率）。LC-MS (M+H)+= 373.1。將此 粗產物使用於下一步驟中，無需純化。 步驟E :於2-(4-(4-氣基-1H-咪嗤小基>3-甲氧苯基胺基）_7,8-二氩-5H-[1，2,4]三唑并[l，5-a]—氮七圜烯-9(6H)-_ (28 毫克，0.075 毫莫耳）在THF (0.5毫升）中之懸浮液内，在_2(TC及氮氣下， 添加（4-氟苯基）演化鎂/THF (0.188毫升，0.188毫莫耳）。從-20 C溫熱至室溫後’將混合物授拌16小時。添加另一份(4-氟 苯基）漠化鎂/THF (0.225毫升，0.225毫莫耳）。將反應物於室 溫下再授拌3小時，然後在6CTC下4小時。使反應混合物在 真空中濃縮。使粗製殘留物溶於二氣甲烷(2毫升）中。將溶 _ 液以水（1毫升）洗滌’接著裝填至矽膠上。將粗產物使用矽 膠管柱層析純化（0-80% EtOAc/己炫）。合併含有產物之溶離 份，及濃縮。將殘留物使用逆相製備型HPLC再純化（AcCN/ 水/醋酸錢）’而得標題化合物（3.4毫克，7.25微莫耳，9.7% 產率）。LC-MS (M+H)+= 469.1. 1H NMR (500 MHz，氣仿-d) 6 ppm 1.43-1.52 (m, 1H) 1.82-1.95 (m, 2H) 1.99-2.10 (m, 1H) 2.11-2.21 (m, 1H) 2.59 (ddd, 1=14.34, 6.41, 2.14 Hz, 1H) 3.85 (s, 3H) 3.86-3.93 (m, 1H) 4.43 (ddd, J=11.60, 2.90, 2.59 Hz, 1H) 6.77 (s, 1H) 6.95 (dd, J=8.39, 2.29 Hz, 1H) 7.02-7.09 (m, 3H) 7.09-7.17 (m, 3H) 7.39 (d, J=2.14 Hz, 1H) 7.53 (d, 145649 -189- 201030002 J=1.22 Hz，1H)。 實例93 N-(3-氟基-4-(5-曱基-1H-1，2,4-三唑-1-基）苯基)-9-(4-氟苯基）-6,7,8,9-四氫-5H-[1，2,4]三唑并[i，5-a]—氮七園烯-2-胺
步驟A :使用類似實例13步驟a之程序，使3_氟基斗(5_甲 基-1H-1，2,4-三唑-1-基）苯基胺甲醯胺基硫代酸曱酯，氫碘酸 鹽（0.739克，2.79毫莫耳，得自製備c)與6_氣基·2·(4_氟苯基） 己酸（0.750克，3.07毫莫耳，得自製備ΑΕ)偶合，然後與肼 (0.350毫升，11.2毫莫耳）反應。將粗產物使用矽膠層析純化 (0-95%醋酸乙酯/氣仿），而得5_(5_氣基小(4_氟苯基）戊基）_Ν (3_ 氟基-4-(5-甲基-1Η-1，2,4-三唑-1-基）苯基）-m-ni三唑各胺（23〇 毫克’ 0.502毫莫耳，18%產率），為黏稍油。lc-MS (M+H)+ 458.2。 步驟B :將5-(5-氣基-1-(4-氟苯基）戊基）_N-(3-氟基-4-(5-甲基 -111-1，2,4-三唾-1-基）苯基）_1只-1，2,4-三唑-3-胺（230 毫克，〇.5〇2毫 莫耳）、破化鈉（376毫克’2.51毫莫耳）及二異丙基乙胺（〇〇88 毫升，0.50毫莫耳）在丙酮（1〇毫升）中之溶液，於密封容器 中’在100°C下加熱2小時。使反應物在真空中濃縮。將粗 產物使用矽膠管柱層析純化（10-80% EtOAc/氣仿，線性梯度 液）’而得67毫克（30%產率）標題化合物，為粉紅色固體。 LC-MS (M+H)+422.3. 1H NMR (500 MHz，氣仿 _d) 6 ppm 7 93 (s，1H) 145649 -190· 201030002 7.65 (dd, J=12.51, 2.44 Hz, 1H) 7.21-7.24 (m, 1H) 7.09-7.16 (m, 2H) 6.99-7.08 (m, 3H) 6.90 (s, 1H) 4.21-4.31 (m, 3H) 2.37 (s, 3H) 2.15-2.26 (m, 1H) 2.03-2.12 (m, 1H) 1.81-2.01 (m, 4H) 〇 實例94與實例95 (S)-N-(3-氟基-4-(5-甲基-1H-1，2,4-三 e坐-1-基）苯基）-9-(4-氟苯 基）-6,7,8,9-四氫-511-[1，2,4]三吐并[1，5-&]—氮七圜稀-2-胺 與
(R)-N-(3-氟基-4-(5-甲基-1H-1，2,4-三唾-1-基）苯基）-9-(4-氟苯 基）-6,7,8,9-四氫-5H-[1，2,4]三唑并[l，5-a]—氮七園稀-2-胺
步驟A :將N-(3-氟基-4-(5-甲基-1H-1，2,4-三唑小基）苯基）_9_(4_ 氟苯基）-6,7,8,9-四氫-5H-[1，2,4]三唑并[l，5-a]—氮七園稀_2_胺之 外消旋混合物（75毫克’得自實例93)使用對掌性超臨界流體 層析（SFC)純化，而得35毫克吸收峰A (第一個溶離，實例94) 與35毫克吸收峰B (第二個溶離，實例95) 〇 SFC方法：Chiralpak OJ-H (30 X 250 毫米 ’ 5 uM)，15% 甲醇（〇.1% 二乙胺），在 ％ 中，35°C，70毫升/分鐘，吸光率268毫微米，tR(吸收峰a)75 分鐘，tR(吸收峰B)9.8分鐘。個別對掌異構物（實例94與95) 之絕對立體化學並未測定。關於已分離之對掌異構物之 MS與1HNMR分析數據係與外消旋物（參閱實例93)相同。 實例96 N-(3-氣基-4-(3-甲基-1Η-1，2,4-三唾-1-基）苯基)冬(4_(三說甲氧基） 145649 -191- 201030002
苯基）-6,7,8,9-四氫-5H-[1，2,4]三唑并[aa]一氮七園烯_2胺 步驟A :使用類似實例13步驟A之程序，使3-敗基-4-(3-曱 基-1H-1，2,4-三唆-1-基）苯基胺曱醯胺基硫代酸曱酯，氫碘酸 鹽（2.30克，5.58毫莫耳，得自製備q)與6·氣基_2_(4_(三氟曱氧 基）苯基）己酸(2.00克，6.43毫莫耳，得自製備μ)偶合[以N_ 甲基嗎福啉（3.22毫升’ 29.2毫莫耳）取代n，N-二異丙基乙® 胺]，然後與肼（0.920毫升’ 29.3毫莫耳）反應。將粗產物5_(5_ 氣基-1-(4-(三氟甲氧基）苯基）戊基）_N_(3_氟基_4_(3甲基_1H_ 1，2,4-三哇-1-基）苯基）_ih-1，2,4-三唑-3-胺使用於下一步驟中， 無需純化。LC-MS (M+H)+524.3。 步驟B :將5-(5-氣基-1-(4-(三氟曱氧基）苯基）戊基）_N_(3_氟基 -4-(3-曱基-1H-1，2,4-三唑-1-基）苯基）-lH-l，2,4-三唑-3-胺（3.07 克， 5.85毫莫耳）、碘化鈉（4.38克’ 29.3毫莫耳）及二異丙基乙胺❹ (5.11毫升，29.3毫莫耳）在丙嗣（1〇〇毫升）中之溶液，於密封 容器中’在100°C下加熱12小時。使反應物在真空中濃縮。 添加水（250毫升）’並以EtOAc (2x 250毫升）萃取混合物。將 合併之有機層以鹽水（50毫升）洗滌，脫水乾燥（MgS04)，過 滤，及在真空中濃縮。將乙醇（5〇毫升）添加至殘留物中。 將混合物在室溫下攪拌30分鐘。藉真空過濾收集固體，而 得630毫克（21%產率）標題化合物，為灰白色固體。LCms (M+H)+488.5. lH NMR (500 MHz, M i^~d) δ ppm 8.39 (d, J=2.4 Hz, 145649 •192- 201030002 1H), 7.68 (dd, J=14.0, 2.4 Hz, 1H), 7.61 (t, J=8.5 Hz, 1H), 7.17-7.26 (m, 4H), 7.02 (dd, J=8.9, 2.4 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.31 (dd, J=8.5, 2.4 Hz, 1H), 4.26 (t, J=4.9 Hz, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.17-2.29 (m, 1H), 2.06-2.16 (m, 1H)，1.86-2.03 (m, 4H)。 實例97與實例％ (S)-N-(3-氟基-4-(3-甲基4H-1，2,4-三唑-1-基）苯基）-9-(4-(三氟曱氧 基）苯基）-6,7,8,9-四氫-5H-[1，2,4]三唑并[l，5-a]—氮七圜烯-2-胺 與 ® (R)-N-(3-氟基-4-(3-曱基-1H-1，2,4-三唾-1-基）苯基）-9-(4-(三氟甲氧 基）苯基）-6,7,8,9-四氫-5H-[1，2,4]三唑并[l，5-a]—氮七圜烯-2-胺
步驟A :將N-(3-氟基-4-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基）苯 基）-9-(4-(三氟甲氧基）苯基）_6,7,8,9-四氫-5H-[1，2,4]三唑并[l，5-a] 〇 一氮七園烯-2-胺之外消旋混合物（300毫克，得自實例96)使 用對掌性超臨界流體層析（SFC)純化，而得134毫克吸收峰A (第一個溶離，實例97)與132毫克吸收峰B (第二個溶離，實 例 98)。SFC 方法：Chiralpak OJ-H (30 X 150 毫米，5 uM)，15% 甲醇（0.1%二乙胺）’在C〇2中，85毫升/分鐘，吸光率268毫 微米。個別對掌異構物（實例97與98)之絕對立體化學並未 測定。關於已分離之對掌異構物之LC_MS與1H 分析數 據係與外消旋物（參閱實例96)相同。 實例99 145649 •193- 201030002 N-(3-氣基-4-(5-甲基-1H-1，2,4-三唑小基）苯基)_9_(4_(三氟曱氧基） 苯基）-6,7,8,9-四氫-5Hjl，2,4]三唑并[丨，；^]一氮七圜烯_2_胺
也jd OCF〇 步驟A :使用類似實例13步驟A之程序，使3氟基斗(5曱 基-1H-1，2,4,二唑-1-基)苯基胺甲醯胺基硫代酸甲酯，氫碘酸 鹽（1.50克，3.81毫莫耳，得自製備〇與6_氯基_2_(4_(三氟曱氧 基）苯基）己酸（1.48克，4.77毫莫耳，得自製備μ)偶合[以N_ 曱基嗎福啉(2.10毫升，19.1毫莫耳）取代N，N_二異丙基乙胺]， 然後與肼(0.60毫升’ 19毫莫耳）反應。在水溶液處理後，將 粗產物5-(5-氯基-1-(4-(三氟甲氧基）苯基）戊基）_N_(3_氟基_4_(5_ 曱基-1H-1，2,4-三唾-1-基）苯基）-1私1，2,4-三唑-3-胺使用於下一 步驟中，無需純化。LC-MS (M+H)+524.1。 步驟B :將5-(5-氯基-1-(4-(三氟甲氧基）苯基）戊基）_Ν·(3_氟基 -4-(5-甲基-1Η-1，2,4-三唑-1-基）苯基）-1Η-1，2,4-三唑-3-胺（2.00 克，❹ 3.81毫莫耳）、碘化鈉（2.90克，19.1毫莫耳）及二異丙基乙胺 (3.33毫升，19.1毫莫耳）在丙酮（25毫升）中之溶液，於密封 容器中’在lOOt：下加熱6小時。使反應物在真空中濃縮。 添加水(250毫升），並以EtOAc (2 X 250毫升）萃取混合物。將 合併之有機層以鹽水（50毫升）洗滌，脫水乾燥（MgS04)，過 濾，及在真空中濃縮。將粗產物使用矽膠管柱層析純化（70% EtOAc/氣仿），而得350毫克（19%產率）標題化合物，為白色 固體。LC-MS (Μ+Η)+488·1. 4 NMR (500 MHz，扃僉-d) <5 ppm 7.96 145649 -194- 201030002 (s, 1H), 7.68 (dd, J=12.7, 2.3 Hz, 1H), 7.26-7.29 (m, 1H), 7.19-7.25 (m, 4H), 7.04 (dd, J=8.9, 2.1 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.31 (dd, J=8.9, 2.4 Hz, 1H), 4.27 (t, J=5.0 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.17-2.29 (m, 1H), 2.06-2.16 (m, 1H), 1.84-2.04 (m，4H)。 實例1QO與實例1Q1 (S)-N-(3-氟基-4-(5-甲基-1H-1，2,4-三唑-1-基）苯基）-9-(4-(三氟甲氧 基）苯基）-6,7,8,9-四氫-5沁[1，2,4]三唑并[1,5啕一氮七園烯-2-胺 與 ® (R)-N-(3-氟基-4-(5-曱基-1H-1，2,4-三唑-1-基）苯基）-9-(4-(三氟甲氧 基）苯基）-6,7,8,9-四氫-5H-[1，2,4]三吐并[l，5-a]—氮七圜稀-2-胺
步驟A :將N-(3-氟基-4-(5-曱基-1H-1，2,4-三唑-1-基）苯基）-9-(4-(三氟曱氧基）苯基）-6,7,8,9-四氫-511-[1,2,4]三唑并[1,5啕一氮七 〇 圜烯_2·胺之外消旋混合物（350毫克，得自實例99)使用對掌 性超臨界流體層析（SFC)純化，而得165毫克吸收峰A (第一 個溶離，實例〗〇〇)與167毫克吸收峰B (第二個溶離，實例 101)。SFC 方法：Chiralpak AD-H (30 X 250 毫米，5 uM)，20% 甲 醇（0.1%二乙胺），在C〇2中，70毫升/分鐘，吸光率268毫微 米，tR(吸收峰A) 119分鐘，tR(吸收峰B) 169分鐘。個別對 掌異構物（實例1〇〇與1〇1)之絕對立體化學並未測定。關於已 分離之對掌異構物之LC-MS與1H NMR分析數據係與外消旋 物（參閱實例99)相同。 145649 -195- 201030002 實例102 Ν_(4·(4_氯基-出令坐4_基)_3·甲氧苯基）佩異丙氧基苯 基)-6,7,8,9-四氫-5Η-:1，2《]三唾# [u♦氣七園稀_2胺
c·^ ° 步驟A ·使用類似實例13步驟A之程序，使4 (4氯基·ih_ 咪唑-1-基）-3-甲氧苯基胺甲醯胺基硫代酸甲酯，氫碘酸鹽 (1.50克，3.53毫莫耳，得自製備八)與6氯基_2(4異丙氧基笨 基）己酸（1.26克’ 4.42毫莫耳，得自製備AV)偶合[以N甲基嗎 福啉（2.00毫升’ 17·7毫莫耳）取代凡队二異丙基乙胺]，然後 與肼（0.556毫升’ 17.7毫莫耳）反應。將粗產物使用矽膠層析 純化（50%醋酸乙酯/氯仿），而得5_(5_氣基小(4異丙氧基苯基） 戊基）-Ν-(4-(4-氣基-1Η-咪唑-1-基）_3_甲氧苯基）_1Η_12 4三唑_3_ 胺（805毫克，1.52毫莫耳，43%產率），為灰白色固體。LCMS (M+H)+529.3。 步驟B ·將5-(5-氣基-1-(4-異丙氧基苯基）戊基）_N_(4_(4_氣基 -1H-咪唑-1-基）_3_曱氧苯基）_1H_12 4_三唑_3胺（78〇毫克，j 47 毫莫耳）、埃化鈉（1.10克，7.37毫莫耳）及二異丙基乙胺（〇 257 毫升’ 1.47毫莫耳）在丙酮（25毫升）中之溶液，於密封容器 中’在100 c下加熱4小時。使反應物在真空中濃縮。將粗 產物使用石夕勝管柱層析純化（50% EtOAc/氣仿），而得200毫克 (27%產率）標題化合物，為灰白色固體。LC-MS (M+H)+493.3. 1 Η 201030002 NMR (500 MHz, M^-d) δ ppm 7.51 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.44 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.99-7.12 (m, 4H), 6.87 (d, J=8.9 Hz, 2H), 6.83 (dd, J=8.4, 2.3 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 4.53 (dt, J=12.0, 6.1 Hz, 1H), 4.28 (dd, J=8.5, 1.8 Hz, 1H), 4.16-4.26 (m, 2H), 3.80'(s, 3H), 2.17-2.31 (m, 1H), 2.03-2.15 (m, 1H), 1.82-2.02 (m，4ti)，1.35 (d, J=6.1 Hz, 6H)。 實例1Q3與實例W4 (S)-N-(4-(4-氯基-1H-咪唑-1-基)-3-曱氧苯基）-9-(4-異丙氧基苯 基）-6,7,8,9-四氫-5H-[1，2,4]三唾并[i，5-a]—氮七園稀-2-胺 與 (R)-N-(4-(4-氯基-1H-咪唑-1-基)-3-甲氧苯基)-9-(4-異丙氧基苯
步驟A :將N-(4-(4-氣基-1H-味吐-1-基）-3-甲氧苯基）_9-(4-異丙 ❹ 氧基苯基）-6,7,8,9-四氫-511-[1，2,4]三°坐并[l，5-a] —氮七園稀-2-胺 之外消旋混合物（118毫克，得自實例1〇2)使用對掌性超臨界 流體層析（SFC)純化’而得37毫克吸收峰A(第一個溶離，實 例103)與39毫克吸收峰B (第二個溶離，實例1〇4)。SFC方法： Chiralpak OJ-H (30 X 250 毫米，5 uM)，25% 甲醇（0.1% 二乙胺）， 在C〇2中，70¾升/分鐘，吸光率268毫微米，tR (吸收峰a) μ 5 分鐘’ tR (吸收峰B) 35.6分鐘。個別對掌異構物（實例與 104)之絕對立體化學並未測定。關於已分離之對掌異構物 145649 -197- 201030002 之LC-MS與1 H NMR分析數據係與外消旋物（參閱實例IQ])相 實例105 N-(4-(4-氣基-1H-咪》坐-1-基）-3-曱氧苯基）_9_(4-(2,2,2-三氟乙氧基） 苯基）-6,7,8,9-四氫-5H-[1:2,4]三唑并[ι，5_幻一氮七圜烯_2_胺
步驟A :使用類似實例13步驟a之程序，使4-(4-氣基-1H- ® β米》坐-1-基）-3-甲氧苯基胺甲醯胺基硫代酸甲酯，氫碘酸鹽 (1.50克’ 3.53毫莫耳，得自製備A)與6-氣基-2-(4-(2,2,2-三氟乙 氧基）苯基）己酸（1.43克，4.42毫莫耳，得自製備AW)偶合[以 N-曱基嗎福啉（2.00毫升，17.7毫莫耳）取代n，N-二異丙基乙 胺]’然後與肼（0.556毫升，17.7毫莫耳）反應。在水溶液處 理後’獲得5-(5-氣基4-(4-(2,2,2-三氟乙氧基）苯基）戊基)_N_(4_(4_ 氣基-1H-味唾-1-基）_3_甲氧苯基）_1H_12,4_三唑_3_胺，為褐色泡 沫狀固體。LC-MS (M+H)+ 569.3。將此粗產物使用於下一步驟 中，無需純化。 步驟B :將5-(5-氣基小(4-(2,2,2-三氟乙氧基）苯基）戊基）-N-(4-(4-氣基-1H-咪唑-1-基）_3_甲氧苯基）_ih-1，2,4-三唑-3-胺（2.02克， 3.54毫莫耳）、碘化鈉（2.65克，17.7毫莫耳）及二異丙基乙胺 (0.618毫升’ 3.54毫莫耳）在丙酮（25毫升）中之溶液，於密封 容器中’在100。(：下加熱4小時。使反應物在真空中濃縮。 將粗產物使用矽膠管柱層析純化（5〇% Et〇Ac/氣仿），而得281 145649 201030002 毫克（15%產率）標題化合物，為灰白色固體。LC-MS (Μ+Η)+ 533.2. XH NMR (500 MHz, Μ^-ά) δ ppm 7.51 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.41 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.14 (m, J=8.9 Hz, 2H), 7.09 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.02 (d, J=1.5 Hz, 1H), 6.95 (m, J=8.9 Hz, 2H), 6.84 (dd, J=8.5, 2.1 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 4.36 (q, J=8.1 Hz, 2H), 4.20-4.27 (m, 3H), 3.80 (s, 3H), 2.16-2.29 (m, 1H)，2.05-2.13 (m，1H)，1.92-2.03 (m, 2H)，1.83-1.90 (m, 2H)。 實例1Q6與實例1Q7 (3)-1^-(4-(4-氣基-1!1-咪唑-1-基）-3-甲氧苯基）-9-(4-(2,2,2-三氟乙氧 基）苯基）-6,7,8,9-四氫-5H-[1，2,4]三唑并[l，5-a]—氮七圜烯-2-胺 與 (R)-N-(4-(4-氣基-1H-咪嗤-1-基)-3-甲氧苯基)-9-(4-(2,2,2-三氟乙氧 基）苯基）-6,7,8,9-四氫-5H-[1，2,4]三吐并[l，5-a]—氮七園烯-2-胺
SN 三
Q .CF〇 OV、 步驟A :將Ν·(4-(4·氣基-1H·13米吐-1-基）-3-甲氧苯基）冬(4-(2,2,2· 二氣乙氧基）本基）-6,7,8,9-四氣-5凡[1，2,4]三°坐并[i，5-a] —氮七園 烯-2-胺之外消旋混合物（2〇〇毫克，得自實例105)使用對掌性 超臨界流體層析（SFC)純化，而得81毫克吸收峰a (第一個溶 離，實例106)與85毫克吸收峰B (第二個溶離，實例107)。SFC 方法：Chiralpak 0J-H (30 X 250 毫米，5 uM)，20% 曱醇（0.1% 二 乙胺），在C〇2中’ 70毫升/分鐘，吸光率268毫微米，tR(吸 收峰A) 9.8分鐘，tR(吸收峰B) 14.9分鐘。個別對掌異構物（實 例106與107)之絕對立體化學並未測定。關於已分離之對掌 145649 -199- 201030002 異構物之LC-MS與iH NMR分析數據係與外消旋物（參閱實 例105)相同。 實例108 N-(3,5-二氟-4-(3-甲基-1H-1，2,4-三唑-i_基）苯基）冬(本(三氟曱氧 基）苯基）-6,7,8,9-四氫-5H-[1，2,4]三唑并[lr5_a]一氮七圜烯_2胺
步驟A :使用類似實例13步驟A之程序，使3,5_二氟斗(3_ ® 甲基-1H-1，2,4-三唑-1-基）苯基胺曱醯胺基硫代酸甲酯，氫碘 酸鹽（0.942克，2.92毫莫耳，得自製備R)與6_氣基_2_(心(三氟
甲氧基）本基）己酸(0.890克’ 2.86毫莫耳，得自製備Ai)偶合 [以N-甲基嗎福啉（0.1.26毫升，11.0毫莫耳）取代N，N_:異丙基 乙胺]，然後與肼(0.360毫升’ 11.5毫莫耳）反應。在水溶液 處理後，獲得粗製5-(5-氣基-1-(4-(三氟甲氧基）苯基）戊基）_N_ (3,5-二氟-4-(3-甲基-1H-1，2,4-三唑-1-基）苯基）-lH-l，2,4-三唑-3-胺， 為褐色固體。將此粗產物使用於下一步驟中，無需純化。 LC-MS (M+H)+542.1 〇 步驟B :將5-(5-氯基-1-(4-(三氟甲氧基）苯基）戊基）_队(3,5_二 氟-4-(3-曱基-1H-1，2,4-三嗤-1-基）苯基）-1Η-1，2,4-三嗤-3-胺（1.24 克’ 2.30毫莫耳）、碘化鈉（1.72克，11.5毫莫耳）及二異丙基 乙胺（2.00毫升，11.5毫莫耳）在丙酮（50毫升）中之溶液，於 密封容器中，在l〇〇°C下加熱6小時。使反應物在真空中濃 縮。將粗產物使用矽膠管柱層析純化(70% EtOAc/氣仿），而 145649 -200- 201030002 得400毫克標題化合物。使固體自Et〇Ac/己烧再結晶，而得
230毫克（19%產率）標題化合物，為結晶性白色固體。LC_MS (M+H)+506.1. NMR (500 MHz, M -ά) δ ppm 8.11 (1H, s), 7.13-7.23 (6H, m), 6.92 (1H, s), 4.22-4.33 (3H, m), 2.49 (3H, s), 2.15-2.27 (1H, m), 2.05-2.13 (1H, m), 1.92-2.01 (2H, m, J=14.8, 9.8, 7.2, 7.2 Hz), 1.82-1.90 (2H, m)。 實例109 145649 9-(4-(2,2-一 氣乙氧基）苯基）-N-(4-(3,5-二曱基-1H-1,2,4-S 唾-1_ ® 基）_3·氟笨基）_6,7,8,9-四氫-5H-[1，2,4]三唑并[!，5_a]—氮七園烯_2_ 胺2,2,2-三I醋酸鹽
步驟A .使用類似實例13步驟A之程序，使4-(3,5-二甲基 -1H-1，2’4-二唑-1-基）-3-氟苯基胺甲醯胺基硫代酸甲酯，氫碘 Θ酸鹽（600毫克，I.47毫莫耳，得自製備T)與6-氯基-2-(4-(2,2-一氟乙氧基）苯基）己酸(475毫克，1.55毫莫耳，得自製備Αχ) 偶合[以N-曱基嗎福淋（〇_81〇毫升，7 37毫莫耳）取代N,N二異 丙基乙胺]，然後與肼（0.231毫升，737毫莫耳）反應。在水 溶液處理後，獲得粗製5-(5-氣基小(4_(2,2_二氟乙氧基）笨基） 戊基）-N_(4-(3,5-二曱基_1H-1，2,4-三唑小基»氟苯基）·1Η_12,4三 唾-3-胺，為褐色膠黏油。LC-MS (Μ+Η)+ 534 4。 步驟Β :將5-(5-氣基_Η4_(2,2_二氟乙氧基）苯基）戊基）ν_ (4-(3,5-二甲基-1Η-1，2,4-三唑-1-基）_3_氟苯基ΗΗ12 4_ζ唑各胺 -201 - 201030002 (787宅克’ 1.47宅莫耳）、埃化納（i.io克，7.37毫莫耳）及二 異丙基乙胺（1.29毫升’ 7.37毫莫耳）在丙酮（3〇毫升）中之溶 液，於密封容器中，在1〇〇。(：下加熱3小時。使反應物於真 空中濃縮。在水溶液處理後，將粗製有機濃縮物使用逆相 製備型HPLC純化（MeOH/水/TFA)，而得145毫克（16%產率）標 題化合物，為 TFA 鹽。LC-MS (M+H)+498.3. 1H NMR (500 MHz,歲 访-d) d ppm 9.45 (1H，寬廣 s.)，7.69 (1H，dd，J=12.5, 2.1 Hz), 7.29 (1H， t, J=8.5 Hz), 7.18 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.04 (2H, d, J=8.5 Hz), 6.93 (2H, d, J=8.5 Hz), 6.08 (1H, tt, J=55.1, 4.1 Hz), 4.40 (1H, d, J=7.9 Hz), 4.30-437 (1H, m), 4.21-4.30 (1H, m), 4.17 (2H, td, J=13.0, 4.1 Hz), 2.45 (3H, s), 2.42 (3H, s)，2.25-2.35 (1H, m), 2.06-2.17 (1H, m), 1.84-2.04 (4H, m)。 實例110 N-(3-氟基-4-(5-甲基-1H-1，2,4-三"坐-1-基）苯基）-9-(4_(2,2,2-三氟乙 氧基）苯基）-6,7,8,9-四氫-5沁[1，2,4]三唑并[1,5-幻一氮七圜婦-2-胺
步驟A :使用類似實例13步驟A之程序，使3-氟基-4-(5-曱 基-1H-1，2,4-三唑-1-基）苯基胺曱醯胺基硫代酸曱酯，氫峨酸 鹽（1.50克，3.81毫莫耳，得自製備〇與6-氣基-2-(4-(2,2,2-三氟 乙氧基）苯基）己酸（1.30克，4.00毫莫耳，得自製備AW)偶合 [以N-甲基嗎福啉（2.10毫升’ 19.1毫莫耳）取代n，N-二異丙基 乙胺]，然後與肼（0.598毫升，19.1毫莫耳）反應。在水溶液 處理後’獲得5-(5-氣基-l-(4-(2,2,2-三氟乙氧基）苯基）戊基）_N-(3- 145649 -202· 201030002 氟基-4-(5-曱基-1H-1，2,4-三唑-1-基）苯基）_1H-1，2,4-三唑-3-胺（2.11 克，3.92毫莫耳’定量產率），為褐色泡沫狀固體。將此粗 產物使用於下一步驟中’無需純化。LC_MS (M+H)+538 4。 步驟B ··將5-(5-氣基-l-(4-(2,2,2-三氟乙氧基）苯基）戊基)-N-(3-氟基-4-(5-曱基-1H-1，2,4-三唑-1-基）苯基）-iH-l，2,4-三唑-3-胺（2.11 克’ 3.92毫莫耳）、碰化納（2 94克，19.6毫莫耳）及二異丙基 乙胺（0.685毫升，3.92毫莫耳）在丙酮（3〇毫升）中之溶液，於 密封容器中’在10CTC下加熱12小時》使反應物在真空中濃 縮。將粗產物使用矽膠管柱層析純化（50% EtOAc/氣仿），而 得770毫克（38%產率）標題化合物，為灰白色固體。使此物 質自EtOH (20毫升）再結晶，而得424毫克（22%產率）標題化 合物，為結晶性白色固體。LC-MS (M+H)+502.5. 4 NMR (500 MHz, Μ ^-d) δ ppm 7.96 (s, 1H), 7.67 (dd, J=12.8, 2.4 Hz, 1H), 7.24 (t, J=8.5 Hz, 1H), 7.13 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.02 (dd, J=9.2, 2.1 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.93-6.98 (m, 2H), 4.36 (q, J=8.2 Hz, 2H), 4.29 (dd, J=8.5, 2.1 Hz, ❿ 1H), 4.22-4.27 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.17-2.30 (m, 1H), 2.04-2.13 (m, 1H), 1.82-2.02 (m，4H)。 實例111與實例112 ⑸-N-(3-氟基-4-(5-甲基-1H-1，2,4-三唑-1-基）苯基）-9-(4-(2,2,2-三氟 乙氧基）苯基)-6,7,8,9-四氫-5H-[1，2,4]三唑并[l，5-a]—氮七圜烯-2-胺 與 (R)-N-(3-氟基-4-(5-甲基-1H-1，2,4-三唑-1-基）苯基）-9-(4-(2,2,2-三氟 乙氧基）苯基）-6,7,8,9-四氫-5H-[1，2,4]三唑并[l，5-a]—氮七園烯-2-胺 145649 -203- 201030002
步驟A :將N-(3-氟基-4-(5-甲基-1H-1，2,4-三唑-1-基）笨基）-9-(4-(2,2,2-三氟乙氧基）苯基）-6,7,8,9-四氫-5H-[1，2,4]三唑并[l，5-a] — 氮七園烯-2-胺之外消旋混合物（250毫克，得自實例110)使用 對掌性超臨界流體層析（SFC)純化，而得115毫克吸收峰A (第一個溶離，實例111)與117毫克吸收峰B (第二個溶離， 實例 112)。SFC 方法：Chiralpak OJ-H (20 X 250 毫米，5 uM)，20% 甲醇（0.1%二乙胺），在C02中，70毫升/分鐘，吸光率268毫 微米，個別對掌異構物（實例111與112)之絕對立體化學並未 測定。關於已分離之對掌異構物之LC-MS與1H NMR分析數 據係與外消旋物（參閱實例11〇)相同。 實例113 Ν-(3-氟基-4-(3-甲基-1Η-1，2,4-三唾-1-基）苯基）-9-(4-(2,2,2-三氟乙 氧基）苯基）-6,7,8,9-四氫-5H-[1，2,4]三唑并[l，5-a]—氮七圜烯-2-胺φ
步驟A .使用類似實例13步驟a之程序，使3-氣基-4-(3-甲 基-1H-1，2,4-三唑-1-基）苯基胺曱醯胺基硫代酸曱酯，氫碘酸 鹽（0.750克，1.91毫莫耳，得自製備q)與6_氣基_2_(4_(2,2 2三氟 乙氧基）笨基）己酸(0.650克，2.00毫莫耳，得自製備AW)偶合 145649 -204- 201030002 [以N-甲基嗎福琳（ι·〇5毫升，9.54毫莫耳）取代n，N-二異丙基 乙胺]，然後與肼（0.300毫升，9.54毫莫耳）反應。在水溶液 處理後’獲得5-(5-氣基小(4-(2,2,2-三氟乙氧基）苯基）戊基)_N_(5-敦基-4-(3-曱基-1H-1，2,4-三唑-1-基）苯基ΗΗ-υ,φ三唑_3_胺，為 褐色固體。將此粗產物使用於下一步驟中，無需純化。LC_MS (M+H)+538.5 〇 步驟B :將5-(5-氣基-1-(4-(2,2,2-三氟乙氧基）苯基）戊基)_n-(5-氟基-4-(3-甲基-1H-1，2,4-三唑-1-基）苯基）_ih-1，2,4-三唑-3-胺（1.03 ❿克’丨.91毫莫耳）、碘化鈉（1.43克，9.54毫莫耳）及二異丙基 乙胺（0.1.67毫升’ 9.54毫莫耳）在丙酮（1〇毫升）中之溶液，於 雄、封谷器中’在100°C下加熱4小時。使反應物在真空中濃 縮。將粗產物使用矽膠管柱層析純化（50% EtOAc/氯仿），獲 得480毫克（48%產率）標題化合物，為灰白色固體。使此物 質自EtOH再結晶，而得225毫克（23%產率）標題化合物，為 結晶性白色固體。LC-MS (Μ+Η)+502·4. 1H NMR (500 MHz，扃鉸 ❹-d) δ ppm 8.39 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.69 (dd, J=13.7, 2.1 Hz, 1H), 7.60 (t, J=8.7 Hz, 1H), 7.13 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.01 (d, J=8.9 Hz, 1H), 6.95 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.80 (s, 1H), 4.36 (q, J=8.2 Hz, 2H), 4.28 (d, J=7.3 Hz, 1H), 4.21-4.26 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.17-2.28 (m, 1H), 2.04-2.14 (m, 1H), 1.84-2.03 (m，4H)。 實例114與實例115 (S)-N-(3-氟基-4-(3-曱基-1H-1，2,4-三唑-1-基）苯基）-9-(4-(2,2,2-三氟 乙氧基）苯基）-6,7,8,9-四氫-5H-[1，2,4]三唑并[l，5-a]—氮七園烯-2-胺 與 145649 -205- 201030002 (R)-N-(3-氟基-4-(3-曱基-1Η-1,2,4-三唑-1-基）苯基）-9-(4-(2,2,2-三氟 乙氧基）苯基）-6,7,8,9-四氫-5H-[1，2,4]三唑并[l，5-a]—氮七園烯-2-胺
步驟A :將N-(3-氟基-4-(3-甲基-1H-1，2,4-三唑-1-基）苯基）-9-(4-(2,2,2-三氟乙氧基）苯基）-6,7,8,9-四氫-5H-[1，2,4]三唑并[l，5-a] — 氮七圜烯-2-胺之外消旋混合物（186毫克，得自實例113)使用 對掌性超臨界流體層析（SFC)純化，而得89毫克吸收峰A (第® 一個溶離’實例114)與89毫克吸收峰B (第二個溶離，實例 115)。SFC 方法：Chiralpak OJ-H (20 X 250 毫米，5uM)，25% 曱 醇（0.1%二乙胺），在C〇2中，50毫升/分鐘，吸光率220毫微 米。個別對掌異構物（實例i丨4與丨丨5)之絕對立體化學並未測 疋。關於已分離之對掌異構物之LC_MS與i H NMR分析數據 係與外消旋物（參閱實例U3)相同。 實例116 N-(2-氟基-5-甲氡基·4_(3·甲基仙义认三唑小基）苯基）_ 9 (4-(2,2,2-二 I 乙氧基）苯基)_6,7,8,9_四氫 _5邱，2,4]三嗤并[U_a] 一氮七園烯-2-胺
使用類似實例13步驟a之程序 步驟A : 使2-氟基-5-甲氧 145649 -206- 201030002 基-4-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基）苯基胺甲醯胺基硫代酸甲酯， 氫碘酸鹽（1.50克，3.54毫莫耳，得自製備B)與6-氣基 -2-(4-(2,2,2-三氟乙氧基）笨基）己酸（1.21克，3.72毫莫耳，得自 製備AW)偶合[以N-甲基嗎福啉（1.95毫升，17.7毫莫耳）取代 N，N-二異丙基乙胺]，然後與肼（0.560毫升，17.7毫莫耳）反 應。在水溶液處理後’獲得5-(5-氯基-l-(4-(2,2,2-三氟乙氧基） 苯基）戊基）-N-(2-氟基-5-曱氧基-4-(3-曱基-1H-1，2,4-三唑-1-基）苯 基)-1Η-1，2,4-三唑-3-胺，為褐色泡沫狀固體。將此粗產物使用 ^ 於下一步驟中，無需純化。LC-MS (M+H)+568.5。 步驟B :將5-(5-氣基-1-(4-(2,2,2-三氟乙氧基）苯基）戊基)_N_(2_ 氟基-5-曱氧基-4-(3-曱基-1H-1，2,4-三唑-1-基）苯基）-lH-l，2,4-三唑 -3-胺（2.01克，3.54毫莫耳）、蛾化鈉（2.65克，17.7毫莫耳）及 二異丙基乙胺（1.55毫升，8.85毫莫耳）在丙酮（1〇毫升）中之 溶液’於密封容器中’在l〇〇°C下加熱4小時。使反應物在 真空中濃縮。將粗產物使用矽膠管柱層析純化(50% EtOAc/ ❹ 氣仿），而得474毫克（25%產率）標題化合物，為灰白色固 體。LC-MS (M+H)+532.5. 4 NMR (500 MHz,歲僉-d) 5 ppm 8.55 (s， 1H), 8.11 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.47 (d, J=11.6 Hz, 1H), 7.16 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.95 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.86 (d, J=3.4 Hz, 1H), 4.36 (q, J=8.2 Hz, 2H), 4.17-4.26 (m, 3H), 3.83 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.15-2.28 (m, 1H), 1.93-2.13 (m, 3H)，1.80-1.93 (m, 2H)。 實例1Γ7與實例118 (S)-N-(2-氟基-5-曱氧基-4-(3-甲基-1H-1，2,4-三唑-1-基）苯基)_ 9-(4-(2,2,2-三氟乙氧基）苯基）·6,7,8,9-四氫_5H-[1，2,4]三唑并似-幻 145649 -207- 201030002 一氮七園烯-2-胺 與 (R)-N-(2-氟基-5-甲氧基-4-(3-甲基-1H-1，2,4-三唑-1-基）苯基）_ 9-(4-(2,2,2-三氟乙氧基）苯基）-6,7,8,9-四氫-5H-[1，2,4]三唑并[i，5-a] 一氮七園烯-2-胺
步驟A :將N-(2-氟基-5-甲氧基-4-(3-曱基-1Η-1,2,4-三唑-1-基）® 苯基）-9-(4-(2,2,2-三氟乙氧基）苯基）_6,7,8,9-四氫-5H-[1，2,4]三吐 并[l，5-a]—氮七圜烯-2-胺之外消旋混合物（2〇5毫克，得自實 例116)使用對掌性超臨界流體層析（SFC)純化，而得79毫克 吸收峰A (第一個溶離’實例117)與79毫克吸收峰b (第二個 至溶離，實例 118)。SFC 方法：Chiralpak AD-H (20 X 150 毫米， 5 uM)，15%甲醇（0.1%二乙胺），在c〇2中，5〇毫升/分鐘，吸 光率220毫微米。個別對掌異構物（實例n7與118)之絕對立❿ 體化學並未測定。關於已分離之對掌異構物之LC_MS與1 η NMR分析數據係與外消旋物（參閱實例116)相同。 實例119 9-(4-(2,2-一氟乙氧基）苯基）_ν_(3_氟基_4_(5·甲基_瓜1，2,4-三。坐-1-基）苯基）-6,7’8,9-四氫-5Η-[1，2,4]三唑并[i，5-a]—氮七園烯-2-胺 145649 -208- 201030002
步驟A :使用類似實例13步驟a之程序，使3-氟基-4-(5-甲 基-1H-1，2,4-三唑-1-基）苯基胺甲醯胺基硫代酸曱酯，氫碘酸 鹽（1.22克，3.10毫莫耳，得自製備c)與6_氯基_2-(4-(2,2-二氟乙 氧基）苯基)己酸（1.0克，3.26毫莫耳，得自製備AX)偶合[以 ❹ N-甲基嗎福啉（1.71毫升，15.5毫莫耳）取代n，N-二異丙基乙 胺]’然後與肼(0.490毫升，15.5毫莫耳）反應。在水溶液處 理後，獲得5-(5-氯基-1-(4-(2,2-二氟乙氧基）苯基）戊基)_叫3_氟 基-4-(5-甲基-1H-1，2,4-三唑-1-基）苯基）-^!，^三唑_3_胺，為褐 色固體。將此粗產物使用於下一步驟中，無需純化。Lc_MS (M+H)+520.5 〇 步驟B :將-(5-氣基-1-(4-(2,2-二氟乙氧基）苯基）戊基 基-4-(5-甲基-1Η-1，2,4-三唑-1-基）苯基）_1H_12,4_三唑 _3 胺（1 98 參克，3.81毫莫耳）、碘化鈉（2.86克，19.1毫莫耳）及二異丙基 乙胺（3.33毫升，19.1毫莫耳）在丙酮（3〇毫升）中之溶液，於 密封容器中，在10(TC下加熱18小時。使反應物在真空中濃 縮。將粗產物使用矽膠管柱層析純化（5〇% Et〇Ac/氯仿）。使
經純化之產物自乙醇再結晶，而得294毫克（16%產率）標題 化合物’為結晶性白色固體。LC_MS (m+i^+484 3, ! H NMR (5QQ MHz, M ^--d) (5 ppm 7.93 (s, 1H), 7.66 (dd, 1=12.5, 2.4 Hz, 1H), 7.21-7.25 (m, 1H), 7.09 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.01 (dd, J=8.2, 2.1 Hz, 1H), 6.88-6.94 (m, 3H), 6.07 (tt, J=55.2, 4.3, 4.1 Hz, 1H), 4.27 (dd, J=8.5, 2.1 Hz, 145649 •209, 201030002 1H), 4.23 (dt, J=6.8, 3.5 Hz, 2H), 4.17 (td, J=13.0, 4.1 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.15-2.27 (m，1H), 2.02-2.12 (m, 1H)，1.80-2.00 (m, 4H)。 實例120與實例121 汾-9-(4-(2,2-二氟乙氧基）苯基）-义(3-氟基-4-(5-甲基-111-1，2,4-三唑 -1-基）苯基)-6,7,8,9-四氫-511-[1，2,4]三唾并[1，5-&]—氮七園稀-2-胺 與 (R)-9-(4-(2,2-二氟乙氧基）苯基）-N-(3-氟基-4-(5-甲基-1H-1，2,4-三唑 -1-基）苯基)-6,7,8,9-四氫-511-[1，2,4]三唾并[l，5-a]—氮七圜稀-2-胺
步驟A :將9-(4-(2,2-二氟乙氧基）苯基）-N-(3-氟基-4-(5-曱基 -1H-1，2,4-三唑-1-基）苯基）-6,7,8,9-四氫-5H-[1,2,4]三唑并[l，5-a]〜 氮七圜烯-2-胺之外消旋混合物（250毫克，得自實例119)使用 對掌性超臨界流體層析（SFC)純化，而得115毫克吸收峰a (第一個溶離，實例120)與117毫克吸收峰B (第二個溶離， 實例 121)。SFC 方法：Chiralcel OJ-H (30 X 150 毫米，5 uM)，30% 曱醇（0.1%二乙胺），在C02中，50毫升/分鐘，吸光率220毫 微米。個別對掌異構物（實例120與121)之絕對立體化學並未 測定。關於已分離之對掌異構物之LC-MS與1 H NMR分析數 據係與外消旋物（參閱實例119)相同。 實例122 Ν-(3-氟基-4-(3-甲基-1Η-1，2,4-三唑-1-基）苯基三氟曱氧基） 苯基）-5,6,7,8-四氫-[1，2,4]三唑并[l，5-a]吡咬-2-胺2,2,2-三氟醋酸鹽 145649 •210- 201030002
步驟A :使用類似實例13步驟A之程序，使3-1基-4-(3-曱 基-1H-1，2,4-三唑小基）苯基胺曱醯胺基硫代酸曱酯，氫碘酸 鹽（0.578克’ 1.471毫莫耳’得自製備Q)與5_氯基_2_(4_(三氟甲 氧基）苯基）戊酸(0.480克，1.62毫莫耳，得自製備aak)偶合[以 N-曱基嗎福淋（0.81毫升’ 7.36毫莫耳）取代n，N-二異丙基乙 ® 胺]’然後與肼（0.185毫升’ 5.88毫莫耳）反應。在水溶液處 理後，獲得5-(4-氣基-1-(4-(三氟甲氧基）苯基）丁基）善(3_氟基 -4-(3-甲基-1H-1，2,4-三唑-1-基）苯基）-iH-l，2,4-三唑-3-胺，為褐色 殘留物。將此粗產物使用於下一步驟中，無需純化。LC_MS (M+H)+510.1 〇 步驟Β :將5-(4-氣基-1-(4-(三氟甲氧基）苯基）丁基）_Ν_(3_氟基 -4-(3-曱基-1Η-1，2,4-三》坐-1-基）苯基）_ιη-1，2,4-三嗤-3-胺（0.150 克， Φ i.47毫莫耳）、碘化鈉（1.10克’ 7.35毫莫耳）及二異丙基乙胺 (0.514毫升，2.94毫莫耳）在丙酮（5毫升）中之溶液，於密封 容器中，在100°C下加熱4小時。使反應物在真空中濃縮。 將粗產物使用逆相製備型HPLC純化（MeOH/水/三I醋酸）， 而得標題化合物’為TFA鹽（190毫克，21%產率）。LC-MS (M+H)+474.1. NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 8.80 (1H, s), 7.75 (1H, dd，J=13.7, 2.4 Hz)，7.52-7.64 (1H，m)，7.23-7.39 (5H，m)，4.36 (1H，t， J=6.9 Hz), 4.19-4.29 (2H, m), 2.47 (3H, s), 2.34-2.43 (1H, m), 2.08-2.26 (2H，m), 1.98-2.09 (1H，m)。 145649 -211- 201030002 實例123與實例U4 ⑸-N-(3-氟基-4-(3-曱基-1H-1，2,4-三唑-1-基）苯基）-8-(4-(三氟甲氧 基）苯基）-5,6,7,8-四氫-[1，2,4]三唑并[l，5-a]吡啶-2-胺 (R)-N-(3-氟基-4-(3-甲基-1H-1，2,4-三唑-1-基）苯基）-8-(4-(三氟甲氧 基）苯基）-5,6,7,8-四氫-[1，2,4]三唑并[l，5-a]吡啶-2-胺
步驟A :將N-(3-氟基-4-(3-甲基-1H-1，2,4-三嗤-1-基）苯基）冬 (4-(三氟曱氧基）苯基）_5,6,7,8-四氫-[1，2,4]三唑并[l，5-a]吡咬-2-胺 三氟醋酸鹽之外消旋混合物（151毫克，得自實例122)使用對 掌性超臨界流體層析（SFC)純化，而得63毫克吸收峰A (第一 個溶離，實例123)與61.3毫克吸收峰b (第二個溶離，實例 124)。SFC 方法：Chiralpak AD-H (4.6 X 250 毫米，5 uM)，35% 曱 醇（0.1%二乙胺），在C〇2中，2.0毫升/分鐘，吸光率268毫微 米。個別對掌異構物（實例123與124)之絕對立體化學並未測 定。關於已分離之對掌異構物之1^_1^8與lH NMR分析數據 係與外消旋物（參閱實例122)相同。 實例125與實例126 (S)-N-(4-(4-氯基-1H-咪唑小基)_3_甲氧苯基)9 (4 (三氟甲氧基） 苯基）-6,7,8,9-四氫-职⑵]三唑并[u_a]一氮七園烯_2胺
145649 -212. 201030002 苯基)-6,7,8,9-四氫-5沁[1，2,4]三唑并[l，5-a]—氮七圜烯2胺
ocf3
〇CF,
步驟A:將N-(4-(4-氯基-ΙΗ-咪°坐-1-基)-3-曱氧苯基)_9_(4_(=氣 曱氧基）苯基）-6,7,8,9-四氫-5H-[1，2,4]三唑并[l，5-a]一氮七園稀_2 胺之外消旋混合物（253毫克，得自實例31)使用對掌性超臨 界流體層析（SFC)純化，而得112毫克吸收峰a (第—個溶離， 實例125)與104毫克吸收峰B (第二個溶離，實例126)。SFC 方法：Chiralpak 0J-H (4.6 X 250 毫米，5 uM)，25% 甲醇（0.1% 二 乙胺），在C〇2中，2.0毫升/分鐘，吸光率268毫微米。個別 對掌異構物（實例125與126)之絕對立體化學並未測定。關於 已分離之對掌異構物之LC-MS與NMR分析數據係與外消 旋物（參閱實例31)相同。 實例1X7 9-(4-(二氟曱氧基）苯基)_N_(3_甲氧基斗(3_曱基_lH i，2,4_三唑_] 基）苯基)-6,7,8,9-四氫-5H-[U，4]三㈣⑽命氮七圜稀孩 145649 2,2,2-二氣醋酸鹽
步驟A:使用類似實例13步驟A之程序，使μ氧基将 甲基-1Η-1’2,4-三唾小基）苯基胺甲酿胺基硫代酸甲醋，說蛾 -213- 201030002 酸鹽（0.250克，0.617毫莫耳，得自製備ρ)與6_氣基_2_(4_(二氟 甲氧基）苯基）己酸(0.271克，0.925毫莫耳，得自製備AZ)偶合， 然後與肼（0.078毫升，2.47毫莫耳）反應。在水溶液處理後， 獲得5-(5-氣基-1-(4-(二氟曱氧基）苯基）戊基）·Ν·(3-曱氧基_4_(3_ 曱基-1Η-1，2,4-三唑-1-基）苯基）_ιη-1，2,4-三吐-3-胺，為褐色殘留 物。將此粗產物使用於下一步驟中，無需純化。LC_MS (M+H)+518.2 °
步驟Β :將5-(5-氯基-1-(4仁氟甲氧基）苯基）戊基）_ν-(3-曱氧 基-4-(3-甲基-1Η-1，2,4-三唑-1-基）苯基）_ιη-1，2,4-三唑-3-胺（0.320 克，0.618毫莫耳）、碘化鈉（0.463克，3.09毫莫耳）及二異丙 基乙胺（0.216毫升，1.24毫莫耳）在丙酮（4毫升）中之溶液， 於捃封容器中’在100°C下加熱2小時。使反應物在真空中 濃縮。將粗產物使用逆相製備型HPLC純化（MeOH/水/三氣醋 酸）’而得標題化合物’為TFA鹽（22毫克，6%產率）。LC_MS (M+H)+482.2. NMR (500 MHz, ^ ^-d) δ ppm 10.13 (1H,寬廣 s*), 8.98 (1H, s), 7.64 (1H, d, J=8.9 Hz), 7.37 (1H, d, J=2.1 Hz) 7 16 (3H d，J=8.5 Hz)，7.06-7.12 (2H，m)，6.31-6.70 (1H，m)，4.49 (1H，d, J=5.8 Hz)， 4.39 (1H，d，J=14.3 Hz)，4.27 (1H，寬廣 s.)，3.90-3.98 (3H，m)，2.56 (3H， s)，2.36 (1H,寬廣 s.)，2.17 (1H，寬廣 s.)，1.96 (4H，寬廣 s.)。 實例m 9-(3-氟基-4-(三氟曱氧基）苯基）-N-(3-甲氧基-4-(3-甲基-三唑-1-基）苯基）-6,7,8,9-四氫-5H-[1，2,4]三唑并[i，5-a]—氮七圜烯 -2-胺2,2,2-三氟醋酸鹽 145649 •214- 201030002
步驟A :使用類似實例13步驟A之程序，屯 甲基-1H-1，2,4-三嗤小基）苯基胺甲酿胺基硫代 酸鹽（0.250克，0.617毫莫耳，得自製備巧與6 -4-(三氟甲氧基）苯基）己酸(〇 3〇4克，〇 925毫莫 HO CF. 使3-甲氧基-4-(3-
唑-3-胺，為褐色殘留物。將此粗產物使用於下一步驟中， 無需純化。LC-MS (M+H)+554.1。 步驟B :將5-(5-氯基小(3-氟基-4-(三氟甲氧基）_苯基）戊 基）-N-(3-甲氧基_4-(3-甲基-1H-1，2,4-三嗤小基）苯基）_ih_1，2,4-三 唾-3-胺（0.342克’ 0.617毫莫耳）、碘化鈉（0.463克，3.09毫莫耳） ® 及二異丙基乙胺（0.216毫升，1.24毫莫耳）在丙酮（4毫升）中 之溶液，於密封容器中，在l〇(TC下加熱4小時。使反應物 在真空中濃縮。將粗產物使用逆相製備型HPLC純化(MeOH/ 水/三氟醋酸），而得標題化合物，為TFA鹽（91.7毫克，22% 產率）。LC-MS (Μ+Η)+518·2· 4 NMR (500 MHz，氯仿-d) 5 ppm 1.88-2.05 (m, 4H) 2.17 (d, J=4.88 Hz, 1H) 2.24-2.36 (m, 1H) 2.56 (s, 3H) 3.93 (s, 3H) 4.23-4.31 (m, 1H) 4.32-4.39 (m, 1H) 4.41 (dd, J=8.24, 2.14 Hz, 1H) 6.91 (d, J=8.55 Hz, 1H) 6.98-7.05 (m, 1H) 7.09 (dd, J=8.55, 2.14 Hz, 1H) 7.33 (t, J=8.09 Hz, 1H) 7.37-7.43 (m, 1H) 7.40 (d, J=2.14 Hz, 1H) 7.63 145649 -215- 201030002 (d，J=8.55 Hz, 1H) 8.95 (s, 1H)。 實例129
苯基）-6,7,8,9-四氫-5H-[1，2,4]三唾并一氮七圜烯_2胺2,2 2_ 三氟醋酸鹽
步驟A :使用類似實例13步驟a之程序，使3_甲氧基_4_(3_ 甲基-1H-1，2,4-二峻-1-基）苯基胺甲酿胺基硫代酸甲酯，氫块 酸鹽（0.250克，0.617毫莫耳，得自製備F)與6_氣基_2 (4 (甲磺 醯基）苯基）己酸(0.282克’ 0.925毫莫耳，得自製備ml)偶合， 然後與肼（0.077毫升，2.47毫莫耳）反應。在水溶液處理後， 獲得5-(5-氣基-1-(4-(曱確醯基）苯基）戊基）_N_(3_甲氧基_4_(3_甲 基-1H-1，2,4-三唑-1-基）苯基）-iH-l，2,4-三唑-3-胺，為褐色殘留 物。將此粗產物使用於下一步驟中，無需純化。LC_MS (M+H)+ © 530.1。 步驟B :將5-(5-氣基-1-(4-(甲確醯基）苯基）戊基)_N_(3_甲氧基 -4-(3-曱基-1H-1，2,4-三唾-1-基）苯基）-lH-l，2,4-三唾-3-胺（0.327 克， 0.617毫莫耳）、碘化鈉（0.462克，3.08毫莫耳）及二異丙基乙 胺（0.215宅升’ 1.23毫莫耳）在丙酮（4毫升）中之溶液，於密 封谷器中，在100°C下加熱4小時。使反應物在真空中濃縮。 將粗產物使用逆相製備型HPLC純化（MeOH/水/三氟醋酸）， 145649 -216- 201030002 而得標題化合物，為TFA鹽（115毫克，29%產率）。LC-MS (M+H)+494.1. 1H NMR (500 MHz,扃仿-d) 5 ppm 9.81 (1H,寬廣 s.)， 9.04 (1H, s), 8.02 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.68 (1H, d, J=8.9 Hz), 7.35-7.44 (3H, m), 7.16 (1H, dd, J=8.7, 2.3 Hz), 4.50-4.59 (1H, m), 4.38-4.46 (1H, m), 4.29-4.38 (1H, m), 3.98 (3H, s), 3.11 (3H, s), 2.60 (3H, s), 2.40 (1H, dd, J=14.6, 8.2 Hz), 2.21 (1H, d, J=15.0 Hz)，2.02 (4H, d，J=7.9 Hz)。 實例130 N-(3-曱氧基-4-(3-甲基-1H-1，2,4-三0坐-1-基）苯基）_9_(4_(三氟甲基 ® 磺醯基）苯基）-6,7,8,9-四氫-5Η-[1，2,4]三唑并[l，5-a]—氮七園稀-2- 胺2,2,2-三氣醋酸鹽
)X \ HO 八 CF3 0十 cf3 0 步驟A:使用類似實例13步驟A之程序，使3_甲氧基_4_(3_ 曱基-1H-1，2,4-三《坐-1-基）苯基胺甲酿胺基硫代酸甲酯，氫璜 ® 酸鹽（0.250克，0.617毫莫耳，得自製備F)與6-氣基-2-(4-(三氟 甲基績醯基）苯基）己酸（0.221克，0.617毫莫耳，得自製備 AAM)偶合[以N-曱基嗎福啉(0.339毫升，3.08毫莫耳）取代n，N- 二異丙基乙胺]，然後與肼（0.069毫升，2,21毫莫耳）反應。 在水溶液處理後’獲得5-(5-氣基-1-(4-(三氟甲基磺醯基）苯基） 戊基）-N-(3-甲氧基-4-(3-曱基-1H-1，2,4-三唑小基）苯基 三唑-3-胺，為褐色殘留物。將此粗產物使用於下一步驟中， 無需純化。LC-MS (M+H)+584.0。 145649 -217- 201030002 步驟B :將5-(5-氣基-1-(4-(三氟甲基磺醯基）-苯基）戊基）_N_(3_ 甲氧基-4-(3-甲基-1H-1，2,4-三唑-1-基）苯基）-1Η-1，2,4-三唑_3_胺 (0.322克’ 0.551毫莫耳）、碘化鈉（0.413克，2.76毫莫耳）及二 異丙基乙胺（0.193毫升，1.01毫莫耳）在丙酮（4毫升）中之溶 液’於密封容器中’在l〇〇°C下加熱4小時。使反應物在真 空中濃縮。將粗產物使用逆相製備型HPLC純化（MeOH/水/ 三氟醋酸），而得標題化合物’為TFA鹽（83.7毫克，21%產 率）。LC-MS (M+H)+548.1. 4 NMR (500 MHz，農访-d) (5 ppm 8.89 (1H，s)，8.26 (1H，寬廣 s_)，8.09 (2H，d，J=8.5 Hz), 7.63 (1H，d，J=8.9 ❹
Hz), 7.52 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.43 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.03 (1H, dd, J=8.7, 2.3 Hz), 4.49 (1H, dd, J=8.9, 2.4 Hz), 4.29-4.38 (2H, m), 3.93 (3H, s), 2.57 (3H, s)，2.30-2.40 (1H, m), 2.16-2.25 (1H, m), 1.91-2.08 (4H，m)。 實例131 N-(4-(4-氣基-1H-咪唑-1-基）-3-曱氧苯基）_9_(4_乙氧苯基）_6,7 8 9_ 四氫-5凡[1，2,4]三嗤并[1，54]—氮七圜烯_2-胺2,2,2-三氟醋酸鹽
步驟A :使用類似實例13步驟a之程序，使4_(4_氣基_1Η_ 咪唑-1-基）-3-甲氧苯基胺甲醯胺基硫代酸甲酯氫碘酸鹽 (0.500克’ 1.18毫莫耳’得自製備A)與6氣基_2_(4乙氧苯基） 己酸(0.351克，1.30毫莫耳，得自製備AAN)偶合[以N_甲基嗎 福啉（0.647毫升，5.89毫莫耳）取代N，N_:異丙基乙胺]，然後 145649 -218- 201030002 與胼（0.148毫升’ 4.71毫莫耳）反應。在水溶液處理後，獲得 5-(5-氯基-1-(4-乙氧苯基）戊基）_Ν-(4-(4-氣基-1Η-咪唑-1-基）-3-甲 氧苯基）-1Η-1，2,4-三唑-3-胺，為褐色殘留物。將此粗產物使用 於下一步驟中’無需純化。LC-MS (M+H)+515.1。 步驟B :將5-(5-氣基-1-(4-乙氧苯基）戊基）_N_(4-(4-氣基-1H-咪 唾-1-基）-3-甲氧苯基）-lH-l，2,4-三唑-3-胺（0.607克，1.18毫莫耳）、 碘化鈉（0.883克，5.89毫莫耳）及二異丙基乙胺（0.411毫升， .2.36毫莫耳）在丙酮（10毫升）中之溶液，於密封容器中，在 l〇〇°C下加熱2小時。使反應物在真空中濃縮。將粗產物使 用逆相製備型HPLC純化（MeOH/水/三氟醋酸），而得標題化 合物’為 TFA 鹽（110 毫克，15% 產率）。LC-MS (M+H)+479.2. 1Η NMR (500 ΜΗζ，扃僉-d) (5 ppm 9,88 (1Η，寬廣 s.)，7.66 (1Η，s), 7.34 (1H, d, J=2.1 Hz), 7.11-7.21 (2H, m), 7.07 (1H, s), 6.96-7.01 (2H, m), 6.89-6.95 (2H, m), 4.54 (1H, d, J=5.2 Hz), 4.34-4.44 (1H, m), 4.21 (1H, dd, J=14.3, 7.9 Hz), 4.05 (2H, q, J=7.0 Hz), 3.88 (3H, s), 2.35-2.47 (1H, m), ❹ 2.06-2.15 (1H, m), 1.88-1.99 (4H, m), 1.44 (3H, t, J=6.9 Hz)。 實例132 9-(4-乙氧苯基）-N-(3-甲氧基-4-(3-甲基-1H-1，2,4-三唑-1-基）苯 基）-6,7,8,9-四氫-5H-[1，2,4]三唑并[i，5-a]—氤七圜烯-2-胺 2,2,2-三 氟醋酸鹽
145649 -219- 201030002 步驟A .使用類似實例13步驟A之程序’使3_甲氧基-4-(3-甲基-1H-1，2,4-二唑-1-基）苯基胺甲醯胺基硫代酸曱酯，氫破 酸鹽（0.500克，1.23毫莫耳，得自製備巧與6_氣基_2_(4_乙氧苯 基）己酸(0.367克’ 1.36毫莫耳，得自製備aan)偶合[以N-曱 基嗎福啉(0.678毫升，6.17毫莫耳）取代n，N-二異丙基乙胺]， 然後與肼(0.155毫升，4.94毫莫耳）反應。在水溶液處理後， 獲得5-(5-氯基-1-(4-乙氧苯基）戊基）_N_(3_曱氧基_4_(3_甲基 -111-1，2,4-二吐-1-基）笨基）-11{-1，2,4-三"坐-3-胺，為褐色殘留物。 將此粗產物使用於下一步驟中，無需純化。LC_mS (M+H)+ ® 496.2。 步驟B :將5-(5-氣基-1-(4-乙氧苯基）戊基）_Ν·(3_甲氧基_4_(3_ 曱基-1Η-1，2,4-三唑-1-基）苯基）-ΐΗ-1，2,4-三唑-3-胺（0.612 克，1.23 毫莫耳）、埃化鈉（0.925克’ 6.17毫莫耳）及二異丙基乙胺（0.431 毫升’ 2.47毫莫耳）在丙_ (5毫升）中之溶液，於密封容器中， 在100°C下加熱2小時。使反應物在真空中濃縮。將粗產物 使用逆相製備型HPLC純化（MeOH/水/三氟醋酸），而得標題 化合物，為 TFA 鹽（57.5 毫克，8% 產率）。LC-MS (M+H)+460.2. 1Η NMR (500 MHz, Μ,Ί^-ά) δ ppm 8.61 (1Η, s), 7.59 (1H, d, J=8.9 Hz), 7.43 (1H, d, J=2.1 Hz), 7.07 (1H, dd, J=8.7, 2.3 Hz), 7.01 (2H, d, J=8.5 Hz), 6.88-6.94 (2H, m), 4.44-4.48 (1H, m), 4.36 (1H, d, J=15.3 Hz), 4.16-4.24 (1H, m), 4.05 (2H, q, J=7.〇 Hz), 3.91 (3H, s), 2.51-2.54 (3H, m), 2.37 (1H, dd, J=15.7, 7.8 Hz), 2.06-2.13 (1H, m), 2.05-2.14 (1H, m), 1.89-1.97 (4H, m), 1.42-1.46 (3H, m) » 145649 -220- 201030002 N-(4-(4-氣基-1H-咪唑-1-基)-3-曱氧苯基)_9_(4-氟苯基)-7-亞甲基 -6,7,8,9-四氫-5H-[1，2,4]三唑并[l，5-a]—氮七圜烯 _2_胺 2,2,2-三氟 醋酸鹽
步驟A :使用類似實例13步驟A之程序，使4-(4-氯基-1H-咪唾-1-基）-3-甲氧苯基-胺甲醯胺基硫代酸甲酯，氫碘酸鹽 (0.750克’ 1.77毫莫耳，得自製備A)與6-氣基-2-(4-氟苯基)-4-亞甲基己酸(0.499克，1.94毫莫耳’得自製備aai)偶合[以N_ 甲基嗎福啉（0.971毫升，8.83毫莫耳）取代n，N-二異丙基乙 胺]，然後與肼（0.222毫升，7.07毫莫耳）反應。在水溶液處 理後，獲得5-(5-氯基-1-(4-乙氧苯基）戊基)_n_(4-(4-氣基-1H-咪唑 -1-基）-3-甲氧苯基）-1Η-1，2,4-三唑-3-胺，為褐色殘留物。將此 粗產物使用於下一步驟中，無需純化。LC-MS (M+H)+501.2。 _ 步驟B:將5-(5-氣基-1-(4-氟苯基)-3-亞甲基戊基)-N-(4-(4-氯基 -1H-味峻-1-基）-3-甲氧苯基）_ih-1，2,4-三唑-3-胺（0.100 克，0.199 毫莫耳）、碘化鈉（0.149克，0.997毫莫耳）及二異丙基乙胺 (0.070毫升，0.399毫莫耳）在丙酮（2毫升）中之溶液，於密封 谷器中’在100°C下加熱2小時。使反應物在真空中濃縮。 將粗產物使用逆相製備型HPLC純化(MeOH/水/三氟醋酸）， 而得標題化合物’為TFA鹽（13.1毫克，11%產率）。LC-MS (M+H)+465.1. 1H NMR (500 MHz，扃僉-d) (5 ppm 9.35 (1H,寬廣 s.)， 7.74 (1H, d, J=1.5 Hz), 7.32 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.13-7.19 (3H, m), 145649 •221- 201030002 7.03-7.13 (4H, m), 4.98-5.09 (2H, m), 4.48 (1H, dd, J=8.2, 3.7 Hz), 4.29-4.43 (2H, m), 3.87 (3H, s), 2.98 (1H, dd, J=14.0, 8.2 Hz), 2.83-2.91 (1H, m), 2.62-2.74 (2H，m)。 實例134與實例135 (S)-N-(4-(4_氣基-1H-咪唑-1-基)-3-曱氧苯基）-9-(4-氟苯基)-7-亞甲 基-6,7,8,9-四氫-5H-[1，2,4]三唑并[l，5-a]—氮七園烯-2-胺 與 ❹ (R)-N-(4-(4-氣基-1H-咪唑-1-基）-3-甲氧苯基）-9-(4-氟苯基)-7-亞曱 基-6,7,8,9-四氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]—氮七圜烯-2-胺
步驟A :將N-(4-(4-氣基-1H-咪唑-1-基）-3-甲氡苯基)-9-(4-1苯 基）-7-亞曱基-6,7,8,9-四氫-5H-[1，2,4]三唑并[l，5-a]—氮七圜烯-2-胺之外消旋混合物（540毫克，得自實例133)使用對掌性超臨 界流體層析（SFC)純化，而得216毫克吸收峰A(第一個溶離，❹ 實例134)與219毫克吸收峰B (第二個溶離，實例135)。SFC 方法：Chiralpak OJ-H (4.6 X 250 毫米，5 uM)，30% 甲醇（0.1% 二 乙胺），在C〇2中，2.0毫升/分鐘，吸光率268毫微米。個別 對掌異構物（實例134與135)之絕對立體化學並未測定。關於 已分離之對掌異構物之LC-MS與1H NMR分析數據係與外消 旋物（參閱實例133)相同。 實例136 145649 -222- 201030002 N-(4-(4-氣基-1H-咪唑-1-基)-3-甲氧苯基)-9-(4-氟苯基)-7-曱基 _6,7,8,9_四氫-5H-[1，2,4]三唑并[l，5-a]—氮七園烯-2-胺
步驟A :使N-(4-(4-氣基-1H-咪唑-1-基）-3-甲氧苯基）-9-(4-氟苯 基）-7-亞甲基-6,7,8,9-四氩-5H-[1，2,4]三唑并[i，5-a]—氮七園烯-2-0 胺（65毫克，0.140毫莫耳，得自實例〖33)溶於乙醇（5毫升） 中’以氮沖洗’並急冷至0°C。添加鉑/硫化碳（136毫克，0.140 毫莫耳）’並將燒瓶重複抽氣，且以氫氣（氣瓶）沖洗。將反 應混合物於氫大氣及室溫下攪拌16小時。將反應混合物以 氮滌氣，在矽藻土上過濾。以甲酵洗滌矽藻土，並使合併 之濾液於真空中濃縮。將粗產物使用逆相製備型HPLC純化 (AcCN/水/醋酸錢）’而得標題化合物，為非對映異構物之 混合物（51.6 毫克 ’ 74% 產率）。LC-MS (M+H)+467.2. 1H NMR (500 Ο ΜΗζ，扃仿_d，非對映異構物之混合物）占ppm 7.53 (1Η，dd， 3=162, 1.5 Hz), 7.41 (1H, t, J=2.1 Hz), 7.29-7.34 (1H, m), 6.95-7.16 (5H, m), 6.71-6.79 (1H，m)，4.62 (1H,寬廣 s.)，3.96-4.16 (1H, m), 3.73-3.88 (3H, m), 2.00-2.10 (2H, m), 1.91 (1H, dd, J=14.2, 6.6 Hz), L71-1.85 (1H, m), 1.50-1.68 (2H, m), 1.09 (3H, dd, J=16.9，6.6 Hz)。 實例137 2-(4-(4-氯基-1HH1-基)_3_甲氧苯基胺基)_9_(4_氟苯基)_8 9_ 二氫-5H-[1’2,4]三唑并[i，5_a]一氮七圜烯哪H)_酮2,2,2_ 三I醋酸鹽 145649 -223- 201030002
步驟A:將過碘酸鈉（138毫克，0.645毫莫耳）在水(5·〇毫升） 中之溶液，經由吸量管添加至N-(4-(4-氣基-1H-咪唾-1-基）-3-甲氧苯基）-9-(4-氟苯基）-7-亞甲基-6,7,8,9-四氫-5H-[1，2,4]三唑并 [l，5-a]—氮七圜烯-2-胺（100毫克，0.215毫莫耳，得自實例133) 與四氧化餓（5.47毫克，0.022毫莫耳）在THF (5·0毫升）中之經 激烈攪拌溶液内，歷經10分鐘期間。將反應物攪拌1小時，® 然後以水（150毫升)/鹽水（100毫升）稀釋，及以醋酸乙酯萃取 (3χ)。將合併之有機層以鹽水洗務，以硫酸鈉脫水乾燥，及 在真空中濃縮。將粗產物使用逆相製備型HPLC純化(MeOH/ 水/三氟醋酸），而得標題化合物，為TFA鹽（60毫克，47%產 率）。LC-MS (M+H)+467.1. 4 NMR (500 MHz，歲分-d) 5 ppm 9.24 (1H，寬廣 s·)，8.12 (1H，d，J=1.5 Hz), 7.33 (1H，d，J=2.1 Hz), 7.19-7.24 (1H, m), 7.07-7.18 (5H, m), 4.71 (1H, dd, J=8.5, 4.0 Hz), 4.54-4.64 (1H, Q m), 4.45-4.54 (1H, m), 3.90 (3H, s), 3.44 (1H, dd, J=14.3, 8.5 Hz), 3.16 (1H，dd，J=14.3, 4.0 Hz)，2.89-3.06 (2H, m)。 實例138 (E)-2-(4-(4-氣基-1H-咪唑-1-基）-3-甲氧苯基胺基）_9_(4_氟苯 基）-8,9-二氫-5H-[1，2,4]三嗤并[l，5-a]—氮七圜烯-7(6H)-酮Ο-曱基 肟2,2,2-三氟醋酸鹽 145649 •224· 201030002
步驟A :於2-(4-(4-氯基-1H-咪唑-1-基）-3-曱氧苯基胺基）-9-(4-氟苯基）-8,9-二氫-5Η-[1，2,4]三唑并[l，5-a]—氮七園烯-7(6H)-酮 (100毫克，0.214毫莫耳’得自實例137)在乙醇（1.1毫升）中之 溶液内’添加甲氧基胺鹽酸鹽（35.8毫克，0.428毫莫耳）與 DIPEA (112微升，0.643毫莫耳）。將所形成之混合物在室溫 〇 下攪拌16小時。將反應混合物以EtOAc (10毫升）稀釋，以水 (5毫升）、鹽水（5毫升）洗滌，以MgS04脫水乾燥，過濾，及 在真空中濃縮。將粗產物使用逆相製備型HPLC純化(MeOH/ 水/三氟醋酸），而得標題化合物之TFA鹽，為E/Z異構物之 混合物（76.7 毫克，56% 產率）。LC-MS (M+H)+496.2. 1H NMR (500 MHz, M ^-d) δ ppm 9.52-9.79 (1Η, m), 8.02 (1H, s), 7.25-7.36 (1H, m), 7.05-7.25 (7H, m), 4.46-4.73 (3H, m), 3.81-3.97 (6H, m), 2.95-3.24 (3H, ❿ m), 2.84 (1H, t, J=5.8 Hz)。 實例139 义(4-(4-氯基-111-咪唑-1-基)-3-甲氧苯基）-7,7-二氟-9-(4-氟苯 基）-6,7,8,9-四氫-5H-[1，2,4]三唑并[l，5-a]—氮七園烯-2-胺 2,2,2- 三氟醋酸鹽
145649 -225 201030002 步驟A:於10毫升圓底燒瓶中，添加2-(4-(4-氣基-1H-咪唑-1-基）-3-曱氧苯基胺基）-9-(4-氟苯基）-8,9-二氫-5H-[1，2,4]三唑并 [l，5-a]—氮七圜烯-7(6H)-酮（100毫克，0.214毫莫耳，得自實例 137)。將容器以氮滌氣。添加DCM (1毫升）’並使溶液冷卻 至〇°C。添加DAST (0.071毫升，0.535毫莫耳），且使經攪拌之 反應混合物慢慢溫熱至環境溫度。18小時後，小心添加飽 和NaHC〇3水溶液（2〇〇毫升），並以EtOAc (300毫升）萃取混合 物。將有機物質以鹽水（100毫升）洗滌，以硫酸鈉脫水乾 燥，過濾’及在真空中濃縮。將粗產物使用逆相製備型HPLC 純化（MeOH/水/三氟醋酸）’而得標題化合物（8.2毫克，6%產 率）’為 TFA 鹽。LC-MS (Μ+Η)+489·2. 1H NMR (5〇〇 MHz，扃你-d) 5 ppm 9.14 (1H,寬廣 s.)，8.11 (1H，s)，7·03·7.45 (7H, m)，4.59 (1H，寬 廣 s.)，4.26-4.46 (2H，m), 3·87 (3H，s)，2.29-2.84 (4H, m)。 實例140 N2-(4-(4-氣基-1H-咪唑-1-基）-3-甲氧笨基）-9-(4_氟苯基）_N7_甲基 -6,7,8,9-四氫-511-[1，2,4]三。坐并[1，5-玨]一氮七園烯_2,7-二胺2,2,2- 三氟醋酸鹽
步驟A :將2-(4-(4-氣基-1H-咪唾-1-基）-3-甲氧苯基胺基）-9-(4-氟苯基）-8,9-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[i，5-a]—氮七園烯 _7(6H)-_ (100毫克，0.214毫莫耳’得自實例137)添加至甲胺（66 5毫 克’ 2.14毫莫耳）與氰基蝴氫化納（857微升，0.857毫莫耳）在 145649 -226- 201030002
乙醇（1.1毫升）中之混合物内。將混合物於室溫下攪拌16小 時，然後在真空中濃縮。將粗產物使用逆相製備型HPLC純 化（MeOH/水/三氤醋酸），而得標題化合物（652毫克，49%產 率），為 TFA 鹽。LC-MS (M+H)+482.1. 4 NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 7.90 (1Η, s), 7.53 (1H, d, J=2.1 Hz), 7.35 (1H, s), 7.23-7.30 (1H, m), 7.09-7.21 (5H, m), 4.61 (1H, ddd, J=15.0, 6.0, 2.1 Hz), 3.97-4.06 (3H, m), 3.82-3.91 (3H, m), 2.94 (1H, dd, J=13.9, 6.0 Hz), 2.71-2.78 (3H, m), 2.38 (1H，寬廣 s.)，2.24 (1H, ddd，J=14.3, 11.4, 3.1 Hz), 1.94-2.07 (1H, m) ° 實例141 N2-(4-(4-氣基-1H-咪唑-1-基)-3-曱氧苯基)-9-(4-氟苯基）-N7，N7-二 甲基-6,7,8,9-四氫-5H-[1，2,4]三唑并[l，5-a]—氮七圜烯-2,7-二胺
❹ 步驟A .將2-(4-(4-氣基-1H-咪唾-1-基)-3-甲氧苯基胺基)-9-(4-氟苯基）-8,9-二氫-5H-[1，2,4]三唑并[l，5-a]—氮七園烯-7(6H)-酮 (100毫克’ 0.214毫莫耳’得自實例137)添加至二曱胺（2M， 在THF中，1.07毫升，2.14毫莫耳）與氰基硼氫化鈉（mm，在 THF中，857微升’ 0.857毫莫耳）在乙醇（U毫升）中之混合物 内。將混合物於室溫下撲拌16小時，然後在真空中濃縮。 將粗產物使用逆相製備型HPLC純化（MeOH/水/三氟醋酸）， 而得標題化合物（59.5毫克，43%產率），為TFA鹽。LC-MS 145649 -227- 201030002 (M+H)+496.2. lU NMR (500 MHz, M^-d) δ ppm 7.90-7.99 (1H, m), 7.32-7.39 (1H, m), 7.19-7.25 (1H, m), 7.09-7.17 (4H, m), 6.91-7.04 (2H, m)，4.99 (1H，寬廣 s.)，4.70 (1H，ddd，J=15.2, 5.3, 2.4 Hz), 4.03 (1H, dd, J=14.2, 12.1 Hz), 3.86-3.97 (3H, m), 3.39-3.55 (1H, m), 3.03 (1H, dd, J=13.9, 5.6 Hz), 2.74-2.88 (6H，m), 2.52 (1H,寬廣 s.), 2.17-2.33 (1H, m)， 1.97-2.13 (1H，m)，1.37-1.51 (1H，m)。 實例142 7-(—氮四圜-1-基）-N-(4-(4-氣基-1H-咪唑-1-基）-3-曱氧苯基）_9_(4-氟苯基）-6,7,8,9-四氫-5H-[1，2,4]三嗤并[l，5-a]—氮七圜浠-2-胺
步驟A :將2-(4-(4-氣基-1H-11 米唾-1-基）-3-曱氧笨基胺基）-9-(4-氟苯基）-8,9-二氫-5H-[1，2,4]三唑并[l，5-a]—氮七圜烯-7(6H)-酮 (50毫克’ 0.107毫莫耳’得自實例137)添加至一氮四圜（6.11 毫克’ 0.107宅莫耳）與氣基硼氫化鈉（10M，在THF中，428 微升’ 0.428毫莫耳）在乙醇（0.535毫升）中之混合物内。將混 合物於室溫下攪拌16小時’然後在真空中濃縮。將粗產物 使用逆相製備型HPLC純化（MeOH/水/三氟醋酸），而得標題 化合物（18.7 毫克，27% 產率），為 TFA 鹽。LC-MS (M+H)+508.3. lH NMR (500 MHz, ^ i^-ά) δ ppm 8.63 (1H, d, J=3.7 Hz), 7.89-7.98 (1H, m), 7.31-7.38 (1H, m), 7.07-7.22 (5H, m), 7.01 (2H, dd, J=8.5, 4.9
Hz), 4.92 (2H, d, J=4.6 Hz), 4.64-4.77 (1H, m), 4.42 (2H，寬廣8.)，3.98-4.10 (1H，m)，3.66-3.97 (5H，m)，2.58-2.90 (2H，m)，2.14-2.44 (4H, m)。 145649 -228- 201030002 實例143 N-(4-(4-氣基-1Η-β米唾-1-基)-3-曱氧苯基）-9-(4-氟苯基）-7-(四氫p比 口各-1-基）-6,7,8,9-四氫-5H-[1，2,4]三嗤并[l，5-a]—氮七園稀-2-胺
步驟A :將2-(4-(4-氯基-1H-咪嗤-1-基）-3-甲氧苯基胺基）-9-(4-φ 氟苯基）-8,9-二氫-5H-[1，2,4]三唑并[1,5-a]—氮七園烯-7(6H)-酮 (50毫克，0.107毫莫耳’得自實例137)添加至四氫吡咯（7.62 毫克，0.107毫莫耳）與氰基硼氫化鈉（ΐ·〇Μ，在THF中，428 微升，0.428毫莫耳）在乙醇（0.535毫升）中之混合物内。將混 合物於室溫下攪拌48小時’然後在真空中濃縮。將粗產物 使用逆相製備型HPLC純化（MeOH/水/三氟醋酸），而得標題 化合物（24.8 毫克，35% 產率），為 TFA 鹽。LC-MS (M+H)+522.4. 1H NMR (500 MHz, δ ppm 7.80 (1H, d, J=1.5 Hz), 7.35 (1H, d, ® J=21 Hz)，6.98-7.22 (7H，m)，4.96 (1H，寬廣 s·)，4.65-4.74 (1H，m)， 3.97-4.09 (1H，m)，3.78-3.97 (5H，m)，3.38 (1H，寬廣 s.)，2.92-3.02 (1H， m)，2.84 (2H，d，J=4.9 Hz)，2.36-2.53 (2H，m)，2.03-2.31 (5H，m)。 實例144 N-(4-(4-氯基-1H-咪唑-1-基)-3-甲氧苯基)-9-(4-氟苯基)-5,6,8,9-四 氫螺[[1，2,4]三唑并[1，54—氮七圜烯-7,2，-[1,3]二氧伍園]-2-胺 2,2,2-三氟醋酸鹽 145649 -229- 201030002
步驟A :將2-(4-(4-氣基-1H-咪唑-1-基）-3-甲氧苯基胺基）-9-(4-氟笨基）-8,9-二氫-5H-[1，2,4]三唾并[!，5-a]—氮七圜稀_7(6H)_酿I (84毫克，0.180毫莫耳，得自實例137)在苯（1毫升）中之溶 液’以乙二醇（0.011毫升’ 0.198毫莫耳）與4-甲苯磺酸水合物 (34.2毫克’ 0.180宅莫耳）處理。將混合物使用j)ean_stark集氣 瓶加熱至回流’歷經6小時’使混合物冷卻至室溫，並以飽 和碳酸氫鈉使反應淬滅’及以醋酸乙酯萃取。將水相以醋 酸乙酯再萃取兩次，並將合併之有機層合併，且以鹽水洗 滌，以硫酸鈉脫水乾燥’及在真空中濃縮。將粗產物使用 逆相製備型HPLC純化（MeOH/水/三氟醋酸），而得標題化合 物（39.4 毫克，34% 產率），為 TFA 鹽。LC-MS (M+H)+511.3. 1H NMR (500 ΜΗζ，歲分-d) δ ppm 7.75 (1Η，寬廣8.)，7.30-7.33 (111，111)，7.25-7.29 (2H，m)，7.09-7.17 (3H，m)，7·06 (1H，寬廣 s.)，7.02 (1H，dd，J=8.5,❹ 2.4 Hz), 4.45-4.54 (1H, m), 4.32-4.42 (2H, m), 4.02-4.11 (4H, m), 3.83 (3H, s)，2.32-2.40 (1H, m)，2.23 (1H，d，J=13.7 Hz)，2.08-2.19 (2H，m)。 實例145 N-(4-(4-氣基-1H-咪唑-1-基)-3-甲氧苯基)-9-(4-氟苯基）-7,7-二曱 氧基-6,7,8,9-四氫-5沁[1，2,4]三唑并[1，54—氮七園烯-2-胺 145649 •230· 201030002
❹ 步驟A :於2-(4-(4-氣基-1H-咪咕-1-基）-3-甲氧苯基胺基）-9-(4-敦苯基）-8,9-二氫-5H-[1，2,4]三唑并[l，5-a]—氮七園烯-7(6H)-酮 (200毫克’ 0.428毫莫耳，得自實例137)在MeOH (2毫升）中之 經攪拌溶液内，添加原甲酸三甲酯（0.469毫升，4.28毫莫耳） ，接著為Ts-OH (8.15毫克，0.043毫莫耳）。將反應混合物在 室溫下授拌16小時。使反應物於真空中漢縮。將粗產物使 用逆相製備型HPLC純化（AcCN/水/醋酸錢），而得標題化合 物（104 毫克 ’ 46% 產率）。LC-MS (M+H)+513.3. 1H NMR (500 MHz, Μ, i^-ά) δ ppm 7.51 (1Η, d, J=1.5 Hz), 7.40 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.31-7.35 (2H, m), 7.06-7.14 (3H, m), 7.02 (1H, d, J=1.5 Hz), 6.78 (1H, dd, J=8.5, 2.4 Hz), 6.59 (1H, s), 4.39 (1H, ddd, J=14.7, 5.9, 2.3 Hz), 4.20-4.28 (1H, m), 4.11-4.17 (1H, m), 3.76 (3H, s), 3.29 (3H, s), 3.26 (3H, s), 2.35-2.43 (2H, m)，2.05-2.12 (1H，m), 1.89 (1H，ddd，J=14.5, 11.9, 2.3 Hz)。 實例146 2-(4-(4-氯基-1H-咪唑-1-基）-3-甲氧苯基胺基）-7-乙基-9-(4-氟苯 基）-6,7,8,9-四氫-5H-[1，2,4]三唑并[l，5-a]—氮七園烯-7-醇
步驟A:於25毫升圓底燒瓶中，裝填THF (1毫升）中之碘 145649 •231 - 201030002 化銅（I) (8.16毫克，0.043毫莫耳），並冷卻至〇。〇。將溴化乙 基鎂之溶液(0.714毫升，2.142毫莫耳，3M ’在恥〇中）逐滴 添加至經攪拌溶液中，且攪拌2〇分鐘。於其中添加THF (1 毫升）中之2-(4-(4-氯基-1H-咪唑-1-基）_3_甲氧苯基胺基）_9_(4_氟 苯基）-8,9-二氫-5H-[1，2,4]三唑并[i，5-a]—氮七園烯 _7(6H)_胴（1〇〇 毫克，0.214毫莫耳’得自實例137)，並將反應物在〇<t下再 授拌2小時’接著慢慢溫熱至室溫，且攪拌16小時。以飽和 氣化敍慢慢地使反應混合物淬滅，並以Et〇Ac萃取（χ3)水 層。然後，將合併之有機層以鹽水（100毫升）洗滌，以硫酸 納脫水乾燥’及在真空中濃縮。將粗產物使用逆相製備型 HPLC純化（MeOH/水/三氟醋.酸），而得標題化合物（14.2毫 克，10% 產率），為 TFA 鹽。LC-MS (M+H)+497.2. 1H NMR (500 MHz， 濃访-d) d ppm 8.14 (1H，寬廣 s·)，7.45-7.97 (2H，m)，7.05-7.20 (6H， m), 4.63-4.77 (2H, m), 4.36-4.49 (1H, m), 3.88 (3H, s), 1.88-2.35 (4H, m), 1.71 (2H，q，J=7.4 Hz), 1.24-1.51 (1H，m), 1.03 (3H，t, J=7.5 Hz)。 實例147 相對-(7R，9R)-2-(4-(4-氯基-1H-咪唑-1-基)-3-曱氧苯基胺基）_9_(4_ 氟*本基）-7-甲基-6,7,8,9-四氫-511-[1，2,4]三。坐并[l，5-a]—氮七圜浠 -7-醇 2,2,2.
氟醋酸鹽 步驟A:於25毫升圓底燒瓶中，裝填THF (1毫升）中之埃 化銅（I) (8.16毫克，〇·〇43毫莫耳），並冷卻至〇°C。將溴化曱 145649 •232- 201030002 基鎂之溶液（1.53毫升，2.142毫莫耳，1.4M，在THF中）逐滴 添加至經攪拌溶液中，且攪拌20分鐘。於銅酸甲酯之溶液 中，添加THF (1毫升）中之2-(4-(4-氯基-1H-咪唑-1-基）-3-甲氧苯 基胺基）-9-(4-氟苯基）-8,9-二氫-5H-[1，2,4]三唑并[l，5-a]—氮七園 烯-7(6H)-酮（1〇〇毫克，0.214毫莫耳，得自實例137)，並將反 應物在0°C下再攪拌2小時。以飽和氣化銨慢慢地使所形成 之混合物淬滅，且以EtOAc洗滌（x3)水層。然後，將合併之 有機層以鹽水（100毫升）洗蘇，以硫酸鈉脫水乾燥，及在真 空中濃縮。將粗產物使用逆相製備型HPLC純化（MeOH/水/ 三氟醋酸），而得標題化合物（21.6毫克，17%產率），為TFA 鹽。LC-MS (M+H)+483.2. 4 NMR (500 MHz，扃分-d) 5 ppm 10.36 (1H，寬廣 s·)，9.30 (1H,寬廣 s.)，8.05 (1H，s)，7.22-7.33 (2H，m)， 7.08-7.20 (6H, m), 4.62-4.76 (2H, m), 4.34-4.46 (1H, m), 3.82-3.92 (3H, m), 2.16-2.34 (2H, m), 2.04-2.14 (1H, m), 1.92-2.04 (1H, m), 1.43-1.53 (3H, m)。 實例148與實例149 (7R，9R)-2-(4-(4-氣基-1H-咪唑-1-基)-3-曱氧苯基胺基)_9_(4·氟苯 基）-7-曱基-6,7,8,9-四氫-5Η-[1，2,4]三唾并[l，5-a]—氮七園晞-7-醇 2,2,2-三氟醋酸鹽 與 (7S，9R)-2-(4-(4-氣基-1H-咪唑-1-基)-3-甲氡苯基胺基)_9_(4_氟苯 基)-7-甲基-6,7,8,9-四氫-5H-[1，2,4]三嗤并[!，5-a]—氮七圜稀_7_醇 145649 -233 - 201030002
步驟A :將過碘酸鈉（276毫克，1.29毫莫耳）在水（5.0毫升） 中之溶液’添加至（R)-N-(4-(4-氣基-1Η-β米唾-i_基）_3_甲氧苯 基）-9-(4-敦苯基）-7-亞甲基-6,7,8,9-四氫-5Η-[1，2,4]三唾并[i，5-a]— 氮七園烯-2-胺（200毫克，0.430毫莫耳，得自實例134)與四氧 化锇（10.9毫克，0.043毫莫耳）在THF (5.0毫升）中之經激烈攪 拌溶液内，歷經10分鐘期間。將反應物攪拌1小時，然後以® 水（150毫升）/鹽水（1〇〇毫升）稀釋，並以醋酸乙醋萃取（3χ)。 將合併之有機層以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及在真 空中濃縮，而得（R)-2-(4-(4-氣基-1Η-咪唑-1-基）各甲氧苯基胺 基）-9-(4-氟苯基）-8,9-二氫-5H-[1，2,4]三唑并[l，5-a]—氮七圜烯 -7(6H)-綱（192 毫克，77% 產率）。LC-MS (Μ+Η)+467·1。 步驟Β:於25毫升圓底燒瓶中，裝填THF (2毫升）中之碘 化銅（I) (15.7毫克，0.082毫莫耳），並冷卻至〇°c。逐滴添加❹ 溴化曱基鎂溶液（2.94毫升，4.11毫莫耳）。將所形成之混合 物擾拌20分鐘。於銅酸曱酯之溶液中，添加THF (丨毫升）中 之（R)-2-(4-(4-氯基-1H-咪唑-i_基）_3_甲氧苯基胺基）_9_(4_氟苯 基）-8’9-二氫-5H-[1，2,4]三唑并[i，5-a]—氮七圜烯 _7(6H)-酮（192 毫 克’ 0.411毫莫耳）^將所形成之混合物在下搜拌2小時。 以飽和氯化I*使反應泮滅。以EtOAc萃取（χ3)水溶液。然後， 將合併之有機層以鹽水（1〇〇毫升）洗滌，以硫酸納脫水乾 燥’及在真空中濃縮。將粗產物使用矽膠管柱層析純化 145649 -234- 201030002 (50-100% EtOAc/氣仿，流率=25毫升/分鐘，線性梯度液）， 而得非對映異構物A (實例149，第一個溶離）與36.2毫克非 對映異構物B (實例148 ’第二個溶離）。將非對映異構物a (第一個溶離）使用逆相製備型HPLC再純化（MeOH/水/三氟 醋酸），而得33.2毫克實例149，為TFA鹽。關於實例148之數 據：LC-MS (M+H)+483.3. 4 NMR (500 MHz，扃分-d) <5 ppm 7.52 (1H, d, J=1.5 Hz), 7.39 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.21-7.26 (2H, m), 7.06-7.12 (3H, m), 7.03 (1H, d, J=1.5 Hz), 6.81 (1H, dd, J=8.4, 2.3 Hz), 6.60 (1H, s), 4.51 (1H, ddd, J=14.9, 8.2, 2.0 Hz), 4.15-4.22 (1H, m), 4.05 (1H, d, J=11.0 Hz), 3.77 (3H, s), 2.42 (1H, dd, J=13.6, 11.4 Hz), 2.10-2.17 (2H, m), 2.02- 2.10 (1H，m), 1.58 (3H, s)，1.54 (1H, s).關於實例 149 之數據： LC-MS (M+H)+483.3. 1H NMR (500 MHz, δ ppm 7.80 (1H, s), 7.26-7.31 (3H, m), 7.10-7.17 (3H, m), 7.05-7.10 (2H, m), 4.62-4.70 (2H, m), 4.37 (1H, ddd, J=14.7, 5.1, 2.4 Hz), 3.85 (3H, s), 2.14-2.30 (2H, m), 2.03- 2.11 (1H，m)，1.92-2.01 (1H，m)，1.48 (3H，s)。 實例150與實例151 相對-(7R，9R)-2-(3-氟基-4-(5-曱基-1H-1，2,4-三唑小基）苯基胺 基）冬(4-氟苯基）-7-甲基-6,7,8,9-四氫-5H-[1，2,4]三唑并[i，5-a]—氮 七圜烯-7-醇2,2,2-三氟醋酸鹽 與 相對-(7S，9R)-2-(3-氟基-4-(5-甲基-1H-1，2,4-三唑小基）苯基胺 基）-9-(4-氟苯基）-7-曱基-6,7,8,9-四氫-5H-[1，2,4]三唑并[i,5-a]—氮 七圜烯-7-醇2,2,2-三氟醋酸鹽 145649 -235 - 201030002
步驟A :使用類似實例13步驟A之程序，使N，_3_氟基_4_(5_ 曱基-1H-1，2,4-三唑-1-基）苯基胺曱醯胺基硫代酸甲酯氫碘酸 鹽（2.78克’ 7.08毫莫耳’得自製備Q)與6-氣基-2-(4-氟苯基)-4_ 亞甲基己酸（2.00克’ 7.79毫莫耳，得自製備偶合[以N_ 甲基嗎福琳（3.89毫升’ 35.4毫莫耳）取代N，N-二異丙基乙胺]， 然後與肼（0.889毫升，28.3毫莫耳）反應。在水溶液處理後，® 5-(5-氣基-1-(4-氣苯基）-3-亞甲基戊基）-N-(3-敗基-4-(5-曱基 -1H-1，2,4-三唑-1-基）苯基）-lH-l，2,4-三唑-3-胺係以褐色殘留物 單離。將此粗產物使用於下一步驟中，無需純化。LCMS (M+H)+470.1。 步驟B :將5-(5-氣基-1-(4-氟苯基）-3-亞甲基戊基）_N_(3_氟基 -4-(5-甲基-1H-1，2,4-三唾-1-基）苯基）-iH-l，2,4-三唆-3-胺（3.33 克， 7.09毫莫耳）、碘化鈉（5.31克’ 35.4毫莫耳）及二異丙基乙胺❹ (2.48毫升’ 14.2毫莫耳）在丙嗣（50毫升）中之溶液，於密封 容器中’在100°C下加熱1小時。使反應物在真空中濃縮。 將粗產物使用矽膠管柱層析純化（50-100% EtOAc/氣仿）。合 併含有產物之溶離份，及濃縮，而得N-(3-氟基-4-(5-曱基 -1H-1，2,4-三唑-1-基）苯基）-9-(4-氟苯基）-7-亞甲基-6,7,8,9-四氫 -5H-[1，2,4]三唑并[l，5-a]—氮七圜烯-2-胺（2.0克，52%產率）。 LC-MS (M+H)+434.1 ° 步驟C:將過填酸納（2.78克，13.0毫莫耳）在水（1〇毫升）中 145649 -236- 201030002 之溶液’經由吸量管添加至N-(3-氟基-4-(5-甲基-1H-1，2,4-三嗤 -1-基）苯基）-9-(4-氟苯基）-7-亞甲基-6,7,8,9-四氫-5H-[1，2,4]三唾并 [1,5-a] 一 II七圜稀-2-胺（1.88克，4.34毫莫耳）與四氧化餓（no 毫克，0.43毫莫耳）在THF (10.0毫升）中之經激烈攪拌溶液 内，歷經10分鐘期間。將反應物攪拌1小時，然後以水（15〇 毫升)/鹽水（100毫升）稀釋，並以醋酸乙酯萃取(3χ) ^將合併 之有機層以鹽水洗滌’以硫酸鈉脫水乾燥，及在真空中濃 縮’而得2-(3-氟基-4-(5-曱基-1Η-1，2,4-三》坐-1-基）苯基胺基）_9_(4_ ® 氟苯基）-8,9-二氫-5Η_[1，2,4]三唑并[l，5-a]—氮七圜稀-7(6Η)-酮 (1.47克，78%產率）。將此粗產物使用於下一步驟中，無需 進一步純化。LC-MS (Μ+Η)+436·3.咕 NMR (500 MHz,扃贫-d) 5 ppm 7.98 (1H, s), 7.70 (1H, dd, J=12.5, 2.1 Hz), 7.27-7.34 (1H, m), 6.96-7.21 (5H, m), 4.62 (1H, dd, J=8.9, 3.7 Hz), 4.41-4.56 (2H, m), 3.36 (1H, dd, J=14.2, 9.0 Hz), 3.11 (1H, dd, J=14.2, 3.8 Hz), 2.83-3.01 (2H, m), 2.40 〇H，s)。 φ 步驟D:於25毫升圓底燒瓶中，裝填THF (5毫升）中之碘 化銅（I) (35.0毫克’ 0.184毫莫耳），並冷卻至〇它^將溴化甲 基鎂溶液（6.56毫升，9.19毫莫耳）逐滴添加至經攪拌溶液中， 並攪拌20分鐘。於其中添加xhf (1毫升）中之2 (3_氟基_4_(5_ 曱基-1H-1，2,4-三唑-1-基）苯基胺基）_9_(4_氟苯基）8,9二氫 -5H-[1，2,4]三唑并[l，5-a]—氮七圜烯 _7(6H)_酮（4〇〇 毫克，〇 919 毫 莫耳），並將反應物在(TC下再攪拌2小時。以飽和氣化銨慢 慢地使反應混合物淬滅，且以Et〇 Ac稀釋。收集有機層，並 以1120 (100毫升）、飽和NaHcoyk溶液（1〇〇毫升）、鹽水（1〇〇 145649 -237- 201030002 毫升）洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及在真空中濃縮。將粗產 物使用逆相製備型HPLC純化（MeOH/水/三氟醋酸），而得 (7R，9S)-2-(3-氟基-4-(5-甲基-1H-1，2,4-三唾-1-基）苯基胺基）-9-(4-氟 苯基）-7-甲基-6,7,8,9-四氫-5H-[1,2,4]三唑并[l，5-a]—氮七園烯-7-醇，TFA (42.9毫克，0.072毫莫耳8%產率，實例151，第一 個溶離之異構物）與（7S，9S)-2-(3-氟基-4-(5-甲基-1H-1，2,4-三唑-1-基）苯基胺基）-9-(4-氟苯基）-7-甲基-6,7,8,9-四氫-5H-[1，2,4]三σ坐并 [l，5-a]—氮七園烯-7-醇，TFA (37.3毫克，0.063毫莫耳，6.82%產 率’實例150，第二個溶離之異構物）。關於實例150之數據：® LC-MS (M+H)+452.3. lU NMR (500 MHz, M-d) δ ppm 10.57 (1H, s), 8.27 (1H, s), 7.73 (1H, dd, J=12.5, 2.1 Hz), 7.23-7.38 (4H, m), 7.09-7.18 (2H, m), 4.65-4.75 (2H, m), 4.40-4.49 (1H, m), 2.59 (3H, s), 2.24-2.32 (1H, m), 2.17-2.24 (1H, m), 2.08 (1H, d, J=4.3 Hz), 1.93-2.04 (1H, m), 1.50 (3H, s).關於實例 151 之數據：LC-MS (M+H)+452.3. 1H NMR (500 MHz， M Y^-d) δ ppm 8.14 (1H, s), 7.72 (1H, dd, J=12.4, 2.3 Hz), 7.31-7.37 (2H, m), 7.24 (1H, dd, J=8.5, 2.4 Hz), 7.08-7.20 (4H, m), 4.64 (1H, ddd, J=14.9, mm B.2, 2.6 Hz), 4.34 (1H, ddd, J=15.0, 7.4, 2.6 Hz), 4.21 (1H, dd, J=10.1, 1.8
Hz)，4.00 (1H，s)，2.50-2.59 (4H, m)，2.09-2.27 (3H, m)，1.52 (3H, s)。 實例152與實例153 相對-(7R，9R)-2-(4-(4-氣基-1Η-β米e坐-1-基)-3-甲氧苯基胺基）_7_甲 基-9-(4-(三氟甲氧基）苯基）-6,7,8,9-四氫-5H-[1，2,4]三唑并[l，5-a] 一鼠七園稀-7-醇2,2,2-三氟醋酸鹽 與 相對-(7S，9R)-2-(4-(4-氣基-1H-咪》坐-1-基）-3-曱氧苯基胺基）_?_曱 145649 -238- 201030002 基-9-(4-(三氟曱氧基）苯基)-6,7,8,9-四氫-5H-[1，2,4]三唑并[i，5-a] 一氮七圜烯-7-醇2,2,2-三氟醋酸鹽
氟曱氧基）苯基）-8,9-二氫-5Η-[1，2,4]三唑并[u—a] 一氮七圜烯 φ -7(6H>酮係按照實例133與137中所概述之合併方法及程序， 製自4-(4-氣基-1H-咪唑-1-基）-3-甲氧苯基胺甲醯胺基硫代酸 甲酯，氫碘酸鹽（製備A)與6-氣基-4-亞甲基-2_(4-(三氟甲氧 基）苯基）己酸（製備AAJ)。 步驟B:於25毫升圓底燒瓶中，裝填(5毫升）中之碘 化銅（I) (53.1毫克，0.279毫莫耳），並冷卻至〇χ：。添加溴化 甲基鎂溶液（9.96毫升，14.0毫莫耳）。將所形成之混合物攪 拌20分鐘。於銅酸甲酯之溶液中，添加(丨毫升）中之 Φ 2-(4-(4-氣基-1H-咪唑-1-基）_3_甲氧苯基胺基）_9_(4_(三氟甲氧基） 苯基）-8,9-二氫-5H-[1，2,4]三唑并[l，5-a]—氮七圜烯-7(6H)-酮（743 毫克，1.39毫莫耳）。將混合物在〇χ：下攪拌2小時。以飽和 氯化銨使反應混合物淬滅’且以Et〇Ac稀釋。收集有機層， 並以吆0 (100毫升）、飽和NaHC〇3水溶液（1〇〇毫升）及鹽水 (100毫升）相繼洗滌。使有機層以硫酸鈉脫水乾燥，及在真 空中濃縮。將粗產物使用逆相製備型HPLC純化（Me〇H/水/ 三氟醋酸）’而得相對_(7R，9R)_2-(4-(4-氯基-1H-咪唑小基）-3-甲 氧苯基胺基）-7-甲基_9-(4-(三氟甲氧基）苯基）_6 7,8,9_四氫_5H_ 145649 -239- 201030002 [1，2,4]三唑并[1,5-a]—氮七圜烯-7-醇(43毫克，4%產率，實例 152，第一個溶離之異構物）與相對-(7S,9R)-2-(4-(4-氣基-1H-咪 唑-1-基）-3-甲氧苯基胺基）-7-曱基-9-(4-(三氟曱氧基）苯基）-6,7,8,9-四氫-5H-[1，2,4]三唆并[i，5-a]—氮七圜稀-7-醇（39.0毫克， 4%產率，實例153，第二個溶離之異構物）。關於實例152 之數據：LC-MS (Μ+Η)+549·3. 4 NMR (500 MHz，歲僉-d) 6 ppm 10.09 (1H，寬廣 s·)，8.02 (1H，d，J=1.5 Hz), 7.26-7.38 (5H，m)，7.08-7.20 (3H, m), 4.63-4.75 (2H, m), 4.40 (1H, ddd, J=14.9, 5.1, 2.3 Hz), 3.86 (3H, s), 2.23-2.31 (1H, m), 2.14-2.21 (1H, m), 2.05-2.12 (1H, m), 1.94-2.03 (1H, m)，1.48 (3H，s).關於實例 153之數據：LC-MS (M+H)+549.3. 4 NMR (500 MHz, δ ppm 7.76 (1H, s), 7.32 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.22-7.30 (5H, m), 7.15 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.02-7.09 (2H, m), 4.60 (1H, ddd, J=14.7, 8.3, 2.6 Hz), 4.30 (1H, ddd, J=14.9, 7.4, 2.4 Hz), 4.21 (1H, dd, J=l〇.l, 1.8 Hz), 3.83-3.87 (3H, m), 2.54 (1H, dd, J=14.3, 10.4 Hz), 2.11-2.22 (3H，m), 1.52 (3H，s)。 實例154與實例155 相對-(7R，9R)-2-(3-氟基-4-(3-甲基-1H-1，2,4-三唑-1-基）苯基胺 基）-9-(4-氟苯基）-7-曱基-6,7,8,9-四氫-5H-[1，2,4]三唑并[i，5-a]—氮 七圜烯-7-醇2,2,2-三氟醋酸鹽 與 相對-(7S，9R)-2-(3-氟基-4-(3-甲基-1H-1，2,4-三唑-1-基）苯基胺 基）-9-(4-氟苯基）-7-甲基-6,7,8,9-四氫-5H-[1，2,4]三唑并[i，5-a]—氣 七圜烯-7-醇2,2,2-三氟醋酸鹽 145649 -240- 201030002
步驟A : 2-(3-氟基-4-(3-甲基-1H-1，2,4-三唑-1-基）苯基胺基）_9· (4-氟苯基）-8,9-二氫-5H-[1，2,4]三唑并[i，5_a] 一氮七圜烯_7(6H)_酮 係按照實例133與137 _所概述之合併方法及程序，製自> 氟基-4-(3-甲基-1H-1，2,4-三唑-1-基）苯基胺甲醯胺基硫代酸甲 ❹ 醋，風硤酸鹽（製備Q)與6-氯基-2-(4-氟苯基）-4-亞甲基己酸 (製備AAI)。 步驟B:於25毫升圓底燒瓶中，裝填THF (4毫升）中之琪 化銅（I) (26.2毫克’ 0.138毫莫耳），並冷卻至〇°c。逐滴添加 溴化甲基鎂溶液(4.92毫升，6.89毫莫耳）。將混合物攪拌20 分鐘。於銅酸曱酯之溶液中’添加THF (1毫升）中之2-(3-氟 基-4-(3-曱基-1H-1，2,4-三唑-1-基）苯基胺基）-9-(4-氟苯基）-8,9-二 氫-5H-[1，2,4]三》坐并[l，5-a]—氮七園稀-7(6H)-酮（300 毫克，0.689 Q 宅莫耳）。將混合物在〇°C下擾拌2小時。以飽和氯化鍵使反 應混合物淬滅’且以EtOAc稀釋。將有機層以h2〇 (100毫 升）、飽和NaHC〇3水溶液（1〇〇毫升）及鹽水（100毫升）相繼洗 務。使有機層以硫酸納脫水乾燥，及在真空中濃縮。將粗 產物使用逆相製備型HPLC純化（MeOH/水/三氟醋酸），而得 (7S，9R)-2-(3-氟基-4-(3-甲基-1H-1，2,4-三唑-1-基）苯基胺基）-9-(4-氟 苯基）-7-甲基-6,7,8,9-四氫_5H-[1，2,4]三嗤并[l，5-a]—氮七圜烯-7-醇（21毫克，7%產率，實例155，第一個溶離）與（7R，9R)-2-(3-氟基-4-(3-曱基-1H-1，2,4-三吐-1-基）苯基胺基）-9-(4-氟苯基）-7-甲 145649 • 241 · 201030002 基-6,7,8,9-四氫-5H-[1，2,4]三唑并[l，5-a]—氮七圜烯-7-醇（43.7毫 克，11%產率，實例154)。關於實例153之數據：LC-MS (M+H)+ 452.2. 1H NMR (500 MHz,歲命·<) 5 ppm 9.71 (1H，寬廣 s·), 8.55 (1H,寬廣 s·)，7.59-7.68 (2H，m)，7.21-7.28 (2H，m)，7.06-7.18 (3H, m), 4.58-4.67 (2H, m), 4.39 (1H, ddd, J=14.8, 5.0, 2.4 Hz), 2.50 (3H, s), 2.17-2.26 (1H, m), 2.10-2.16 (1H, m), 1.99-2.07 (1H, m), 1.89-1.98 (1H, m), 1·44 (3H，s).關於實例 153 之數據：LC-MS (M+H)+452.2. 1H NMR (500 MHz, δ ppm 8.40 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.58-7.69 (2H, m), 7.21 (2H, dd, J=8.5, 5.2 Hz), 7.16 (1H, s), 7.07-7.13 (2H, m), 7.03 (1H, dd, J=8.9, 2.1 Hz), 4.54 (1H, ddd, J=14.8, 8.4, 2.1 Hz), 4.22 (1H, ddd, J=14.9, 8.8, 1.7 Hz), 4.03-4.11 (1H, m), 2.51 (3H, s), 2.42 (1H, dd, J=14.0, 10.7 Hz), 2.02-2.17 (4H, m), 1.51 (3H, s)。 實例156與實例157 相對-(7R，9R)-2-(3-氟基-4-(5-曱基-1H-1，2,4-三嗤-1-基）苯基胺 基)-9-(4-氟苯基)-6,7,8,9-四氫-5H-[1，2,4]三唾并[l，5-a]—氮七圜烯 -7-醇2,2,2-三氟醋酸鹽 與 相對-(7S’9R)-2-(3-說基-4-(5-曱基-1H-1，2,4-三嗤-1-基）笨基胺 基）-9-(4-氟苯基)-6,7,8,9-四氫-5H-[1，2,4]三嗤并[i，5-a]—氮七園稀 -7-醇2,2,2-三氟醋酸鹽
步驟A :於2-(3-氟基-4-(5-曱基-1H-1，2,4-三唑-1-基）苯基胺 145649 -242- 201030002 基）-9-(4-氟苯基）-8,9-二氫·5Η-[1，2,4]三唑并一氮七圜烯 -7(6H)-酮（500毫克，U5毫莫耳，得自實例15〇步驟Q在Me〇H (2毫升）中之經授拌溶液内’添加棚氫化納（π毫克，2.30毫 莫耳）^將所形成之混合物在室溫下攪拌16小時。使反應物 冷卻至0 C，並以飽和氯化鍵使反應淬滅。以醋酸乙醋萃取 (3X)水層。將合併之有機層以飽和氯化納洗務，以硫酸鈉 脫水乾燥’過濾’及在真空中濃縮。將粗產物使用逆相製 備型HPLC純化（MeOH/水/三氟醋酸），而得實例156 (21毫 ® 克，6.62%產率）與實例157 (43,7毫克，10.99%產率）。關於實 例 156 之數據：LC-MS (Μ+Η)+438·3. 1H NMR (500 MHz，AfeOD) 6 ppm 8.32 (1H, s), 7.70 (1H, dd, J=13.1, 2.4 Hz), 7.32-7.47 (3H, m), 7.26 (1H, dd, J=8.9, 1.8 Hz), 7.03-7.16 (2H, m), 4.45-4.58 (1H, m), 4.16-4.29 (2H, m), 3.99-4.12 (1H, m, J=10.3, 10.3, 3.7, 3.5 Hz), 2.47 (3H, s), 2.24-2.39 (2H，m)，1.92-2.11 (1H，m)，1.65-1.85 (1H, m).關於實例 157 之數 據：LC-MS (M+H)+438.3. 1H NMR (500 MHz，MeOZ)) 6 ppm 8.24 (1H， φ s), 7.74 (1H, dd, J=13.3, 2.3 Hz), 7.38 (1H, t, J=8.5 Hz), 7.25-7.33 (3H, m), 7.08-7.15 (2H, m), 4.71-4.76 (1H, m), 4.60 (1H, ddd, J=14.8, 9.5, 1.7 Hz), 4.10-4.18 (2H, m), 2.43-2.54 (4H, m), 2.05-2.15 (2H, m), 1.96-2.04 (1H, m) 0 實例158 N-(3-氟基-4-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基）苯基）-9-(4-氟苯基）-5,6,8,9-四氫螺[[1，2,4]三唑并[l，5-a]—氮七圜烯-7,241,3]二氧伍 圜]-2-胺2,2,2-三氟醋酸鹽 145649 -243- 201030002
步驟A : 2-(3-氟基4-(3-甲基-1H-1，2,4-三唑小基）苯基胺基）-9_ (4-1 苯基）-8,9-二氫-5H-[1，2,4]三唑并[i，5_a]一氮七圜烯 _7(6H)_酮 係按照實例133與137中所概述之合併方法及程序，製自3_ 氟基-4-(3-甲基-1H-1，2,4-三唾-1-基）苯基胺甲醯胺基硫代酸甲 醋，氫碘酸鹽（製備Q)與6-氣基-2-(4-氟苯基）-4-亞曱基己酸 (製備 AAI)。 . 步驟B :將2-(4-(4-氯基-1H-味吐-1-基）·3_甲氧苯基胺基）_9-(4-氟苯基）-8,9-二氫-5Η-[1，2,4]三唑并[i，5-a]—氮七圜烯_7(6H)_酮 (84毫克，0.18毫莫耳）在苯（1毫升）中之溶液，以乙二醇（〇 〇1ι 毫升’ 0.20毫莫耳）與4-甲苯磺酸，H20 (34毫克，0.18毫莫耳） 處理。將混合物使用Dean-Stark集氣瓶加熱至回流。6小時後， 使混合物冷卻至室溫，並以飽和碳酸氫鈉使反應淬滅。以 醋酸乙酯萃取（3x)水層。將合併之有機層以鹽水洗滌，以硫_ 酸鈉脫水乾燥’及在真空中濃縮。將粗產物使用逆相製備 型HPLC純化（MeOH/水/三氟醋酸），而得標題化合物（39.4毫 克，34% 產率）。LC-MS (Μ+Η)+511·3. 4 NMR (500 MHz，歲访-d) 5 ppm 7.75 (1H，寬廣 s·), 7.30-7.33 (1H，m)，7.25-7.29 (2H，m)， 7.09-7.17 (3H，m)，7.06 (1H，寬廣8.)，7.02(1氏(1(1，】=8.5,2.4剛，4.45- 4.54 (1H, m), 4.32-4.42 (2H, m), 4.02-4.11 (4H, m), 3.83 (3H, s), 2.32-2.40 (1H，m), 2.23 (1H，d，J=13.7 Hz), 2.08-2.19 (2H, m)。 實例159 145649 -244- 201030002 N-(4-(4-氣基-1H-咪唑-1-基）-3-甲氧苯基)-9-(4-氟苯基）-6,7,8,9-四 氫-5H-[1，2,4]三唑并[u-a]—氮七圜烯-2-胺2,2,2-三氟醋酸鹽
步驟A :使用類似實例13步驟a之程序，使4-(4-氣基-1H-咪》坐-1-基）-3-曱氧苯基胺甲醯胺基硫代酸甲酯，氫碘酸鹽 (0.500克，1.18毫莫耳，得自製備A)與6-氣基-2-苯基己酸(0.294 Ο 克，i.30毫莫耳，得自製備AAO)偶合[以N-曱基嗎福啉(0.647 毫升，5.89毫莫耳）取代n，N-二異丙基乙胺]，然後與肼（0.148 毫升’ 4.71毫莫耳）反應。在水溶液處理後，獲得5_(5_氣基小 苯基戊基）-N-(4-(4-氯基-1H-咪唑-1-基）-3-曱氧苯基）-1Η-1，2,4-三 唑-3-胺，為褐色殘留物。將此粗產物使用於下一步驟中， 無需純化。LC-MS (M+H)+471.3。 步驟B :將5-(5-氣基-1-笨基戊基）-N-(4-(4-氣基-1H-咪唑-1-基）-3-甲氧苯基）-1Η-1，2,4-三唑-3-胺（0.555克，1.18毫莫耳）、碘 — 化鈉（0.882克，5.89毫莫耳）及二異丙基乙胺（0.411毫升，2.36 毫莫耳）在丙酮（10毫升）中之溶液，於密封容器中，在10〇 °C下加熱2小時。使反應物在真空中濃縮。將粗產物使用逆 相製備型HPLC純化（MeOH/水/三氟醋酸），而得標題化合 物’為 TFA 鹽（84.4 毫克 ’ 13% 產率）。LC-MS (M+H)+435.2. 1H NMR (500 ΜΗζ，扃僉-d) (5 ppm 9.98 (1Η，寬廣 s.)，7.72 (1Η，s)，7.31-7.46 (4H, m), 7.14-7.21 (2H, m), 7.04-7.11 (3H, m), 4.61-4.67 (1H, m), 4.44 (1H, dd, J=14.6, 6.4 Hz), 4.15-4.24 (1H, m), 3.89 (3H, s), 2.46-2.56 (1H, 145649 -245- 201030002 m)，2.13 (1H，d，J=14.6 Hz)，1.85-2.03 (4H，m)。 實例160
(二l曱氧基）苯基）-6,7,8,9-四氫-5H-[1，2,4]三唾并[i，5_a]一氣七 園稀-2-胺
步驟A:使用類似實例13步驟A之程序，使3氟基斗(5甲 基-1H-1，2’4-三唑小基）苯基胺甲醯胺基硫代酸酯氫碘酸鹽 (0.330克，0.839毫莫耳，得自製備c)與6-氣基-2-(3-氟基-4-(三 氣甲氧基）本基）己酸(0.345克’ 1·〇5毫莫耳，得自製備Αγ)偶 合[以N-甲基嗎福啉（0.461毫升，4.20毫莫耳）取代n，N-二異丙 基乙胺]，然後與肼(0.132毫升，4.20毫莫耳）反應。在水溶 液處理後’獲得粗產物5-(5-氣基-1-(3-氟基-4-(三氟甲氧基）苯 基）戊基）-N-(3-氟基 ~4-(5-曱基-1H-1，2,4-三嗤-1-基）笨基）_ιη-1，2,4· 三唑-3-胺，為褐色固體。LC_MS (M+H)+542 b將此粗產物使 用於下一步驟中，無需純化。 步驟B :將5-(5-氣基-1-(3-氟基-4-(三氟曱氧基）苯基）戊基）_N_ (3-氟基-4-(5-曱基-1H-1，2,4-三唑-1-基）笨基）_ih-1，2,4-三唑-3-胺 (455宅克，0.839毫莫耳）、填化鈉（0.629克，4.20毫莫耳）及二 異丙基乙胺（0.733毫升，4.20毫莫耳）在丙酮（1〇毫升）中之溶 液，於密封容器中，在1〇〇。(：下加熱6小時。使反應物在真 空中濃縮。將粗產物使用石夕膠管柱層析純化（7〇% Et〇Ac/氣 145649 -246- 201030002 仿），而得140毫克固體。使固體自Et〇Ac/己烷再結晶，獲得 70毫克（16%產率）標題化合物，為白色結晶性固體。LC_MS (M+H)+506.1. lR NMR (500 MHz, M i^-d) δ ppm 7.94 (s, 1H), 7.66 (dd, J=12.7, 2.3 Hz, 1H), 7.26-7.34 (m, 2H), 7.06 (dd, J=11.0, 1.8 Hz, 1H), 7.03 (dd, J=8.7, 1.7 Hz, 1H), 6.96 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.17-4.35 (m, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.06-2.18 (m, 2H), 1.93-2.05 (m, 2H), 1.79-1.93 (m, 2H) 〇
苯基）-6,7,8,9-四氫-511-[1，2,4]三唑并[1，5_幻一氮七圜烯_2-胺
步驟A :使用類似實例13步驟a之程序，使4_(4_氣基_1H_ 咪嗤-1-基）-3-曱氧苯基胺曱醯胺基硫代酸曱酯，氫碘酸鹽 φ (1.108克，2.61毫莫耳’得自製備A)與6-氣基-2-(4-(2,2-二氟乙 氧基）苯基）己酸（1.0克，3.26毫莫耳，得自製備Αχ)偶合[以 N-曱基嗎福啉（1.43毫升’ 13.0毫莫耳）取代n，N-二異丙基乙 胺]，然後與肼(0.410毫升，13·1毫莫耳）反應。在水溶液處 理後，獲得5-(5-氯基-1-(4-(2,2-二氟乙氧基）苯基）戊基)_Ν·(4_(4_ 氯基-1Η-咪唑-1-基）-3-甲氧苯基）-ΐΗ-1，2,4-三唾-3-胺，為褐色固 體。將此粗產物使用於下一步驟中，無需純化。LC_MS (Μ+Η)+ 551.5。 步驟Β :將5-(5-氣基-1-(4-(2,2-二氟乙氧基）苯基）戊基)_Ν_(4_(4_ 145649 -247- 201030002 氣基-1H-咪唑-1-基）-3-甲氧苯基）-1Η-1，2,4-三唑-3-胺（1.44克， 2.61毫莫耳）、碘化鈉（1.96克，13.1毫莫耳）及二異丙基乙胺 (2.28毫升’ 13.1毫莫耳）在丙酿I (3〇毫升）中之溶液，於密封 容器中’在100 C下加熱16小時。使反應物在真空中濃縮。 將粗產物使用矽膠管柱層析純化（50% EtOAc/氣仿）。使經純 化之產物自EtOAc/己烷再結晶，而得279毫克（20%產率）標題 化合物，為灰白色結晶性白色固體。LC-MS (M+H)+515.3. 1Η NMR (500 MHz, δ ppm 7.51 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.42 (d, J=2.4
Hz, 1H), 7.12 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.09 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.02 (d, J=1.5 Hz, 1H), 6.92 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.84 (dd, J=8.4, 2.3 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.10 (tt, J=55.1, 4.1 Hz, 1H), 4.26 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.15-4.25 (m, 4H), 3.80 (s, 3H)，2.16-2.30 (m，1H), 2.05-2.13 (m，1H)，1.83-2.02 (m, 4H)。 實例162與實例163 (S)-N-(4-(4_氣基-1H-咪唑-1-基）-3-甲氧苯基）-9-(4-(2,2-二氟乙氧 基）苯基）-6,7,8,9-四氫-5Η-[1，2,4]三唑并[l，5-a]—氮七園烯-2-胺 與 (尺)咎(4-(4-氣基-111-咪唑-1-基）-3-曱氧苯基）-9-(4-(2,2-二氟乙氧 基）苯基）-6,7,8,9-四氫-5H-[1，2,4]三唑并[l，5-a]—氮七園烯-2-胺
一鼠乙氧基）笨基）-6,7,8,9-四氫-5H-[1,2,4]三。坐并[1,5-a]—氣七圜 稀-2-胺之外消旋混合物（230毫克’得自實例161)使用對掌性 145649 •248· 201030002 超臨界流體層析（SFC)純化，而得97毫克吸收峰a(第一個溶 離’實例162)與107毫克吸收峰B (第二個溶離，實例163)。 SFC 方法：chiralcel OJ-H (30 X 200 毫米，5 uM) , 40% 甲醇（0.1% 一乙胺），在C〇2中，50毫升/分鐘，吸光率220毫微米。個 別對掌異構物（實例162與163)之絕對立體化學並未測定。關 於已分離之對掌異構物之LC_MS與1 H NMR分析數據係與外 消旋物（參閱實例161)相同。 Ν-(3-氟基-4-(3-甲基-1Η-1，2,4-三唑-1-基）苯基)-9-(3-氟基-4-(三氟甲 氧基）苯基)-6,7,8,9-四氫-511-[1，2,4]三唑并[l，5-a]—氮七圜烯_2-胺
步驟A :使用類似實例13步驟A之程序，使3-氟基-4-(3-甲 基-1H-1，2,4-三唑-1-基）苯基胺甲醯胺基硫代酸甲酯，氫碘酸 ❹鹽（0.™克，1.83毫莫耳，得自製備Q)與6_氯基冬(3_氟基斗(三 氟甲氧基）苯基）己酸(0.750克，2.28毫莫耳，得自製備AY)偶 合[以N-甲基嗎福啉（l.oo毫升，9.13毫莫耳）取代N，N-二異丙 基乙胺]，然後與肼(0.286毫升，9.13毫莫耳）反應。在水溶 液處理後，獲得5-(5-氣基-1-(3-氟基-4-(三氣甲氧基）苯基）戊 基）-N-(3-氟基-4-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基）苯基）-1Η-1，2,4-三唑 -3-胺’為褐色固體。將此粗產物使用於下一步驟中，無需 純化。LC-MS(M+H)+542.1 〇 步驟B :將5-(5-氯基-1-(3-氟基-4-(三氟甲氧基）苯基）戊 145649 -249- 201030002 基）-N-(3-氟基-4-(3-甲基-1H-1，2,4-三唾小基）苯基）_脳，2 4_三唑 -3-胺（989毫克，U3毫莫耳）、碘化鈉（1 37克，9 13毫莫耳） 及二異丙基乙胺（1.6〇毫升，913毫莫耳）在丙酮（25毫升）中 之溶液，於密封容器中，在100t下加熱6小時。使反應物 在真空中濃縮。將粗產物使用矽膠管柱層析純化（7〇% EtOAc/氯仿）。使經純化之產物自Et〇Ac/己烷再結晶，而得 211毫克（22%產率）標題化合物，為白色固體。LCMS (M+H)+ 506.1. 1H NMR (500 MHz, ^ ^-d) δ ppm 8.40 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.68 (1H, dd, J=13.9, 2.3 Hz), 7.62 (1H, t, J=8.7 Hz), 7.31 (1H, t, J=8.1 Hz), ® 7.08 (1H, dd, J=ll.〇, 2.1 Hz), 7.03 (1H, dd, J=8.9, 2.4 Hz), 6.98 (1H, d, J=8.5 Hz), 6.68 (1H, s), 4.20-4.33 (3H, m), 2.50 (3H, s), 2.08-2.22 (2H, m), 1.94-2.06 (2H, m)，1.84-1.93 (2H，m)。 實例165與實例166 ⑶-N-(3-氟基-4-(3-甲基-111-1，2,4-三唑-1-基）苯基）-9-(3-1 基-4-(三氟曱氧基）苯基）-6,7,8,9-四氫-5H-[1，2,4]三唑并[l，5-a]—氮七 園烯-2-胺 爲 ❿ 與 (R)-N-(3-氟基-4-(3-曱基-1H-1，2,4-三唑-1-基）苯基）-9-(3-氟基-4-(三氟甲氧基）苯基）-6,7,8,9-四氫-5H-[1，2,4]三唑并[l，5-a]—氮七 圜烯-2-胺
步驟A :將N-(3-氟基4-(3-曱基-1H-1，2,4-三唑-1-基）苯基）-9-(3- 145649 •250- 201030002 氟基-4-(三氟甲氧基）苯基）_6 7,8 9_四氫三唑并[15_幻 一氮七圓烯-2-胺之外消旋混合物（180毫克，得自實例ι64)使 用對掌性超臨界流體層析（SFC)純化，而得78毫克吸收峰A (弟個溶離’實例165)與77毫克吸收峰B(第二個溶離，實 例 166)。SFC 方法：Chiralcel IA (20 X 150 毫米，5 uM)，40% 甲 醇（0.1%二乙胺），在C〇2中，60毫升/分鐘，吸光率220毫微 米。個別對掌異構物（實例165與166)之絕對立體化學並未測 疋。關於已分離之對掌異構物之LC_MS與1H NMR分析數據 係與外消旋物（參閱實例164)相同。 實例167 N-(3-氟基-5-甲氧基-4-(3-甲基-1H-1，2,4-三唑-1-基）苯基）-9-(4-(二氟甲氧基）苯基）_6,7,8,9-四氫-5H-[1，2,4]三唑并[l，5-a]—氮七 園稀^2-胺
步驟A:使用類似實例13步驟A之程序，使3_氟基各甲氧 基-4-(3-甲基-1H-1’2’4-三唑-1-基）苯基胺甲醯胺基硫代酸曱酯， 氫碘酸鹽（0.575克，1.36毫莫耳，得自製備s)與6氣基_2 (4_(三 氟甲氧基）苯基）己酸(0.528克，uo毫莫耳，得自製備“）偶
145649 •251 - 201030002 -3-胺’為褐色固體。將此粗產物使用於下一步驟中，無需 純化。LC-MS (M+H)+554.2。 步驟B :將5-(5-氣基-1-(4-(三氟甲氧基）苯基）戊基）_N_(3_氟基 -5-甲氧基-4-(3-甲基-111-1，2,4-三峻-1-基）苯基）_ih-1，2,4-三唑-3-胺 (753毫克，1.36宅莫耳）、峨化納（1.02克，6.80毫莫耳），及 二異丙基乙胺（1.19毫升’ 6.80毫莫耳）在丙酮（3〇毫升）中之 溶液，於密封容器中，在1〇〇。(：下加熱6小時。使反應物在 真空中濃縮。將粗產物使用矽膠管柱層析純化（5〇% Et〇Ac/ 氣仿），而得321毫克（44%產率）標題化合物，為白色固體β ® LC-MS (M+H)+518.3. ^ NMR (500 MHz, Μ ^-d) δ ppm 8.02 (s, 1Η), 7.20 (s, 4H), 6.90-6.96 (m, 2H), 6.73 (s, 1H), 4.17-4.34 (m, 3H), 3.72 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.13-2.26 (m, 1H), 2.05-2.13 (m, 1H), 1.92-2.04 (m, 2H), 1.82-1.92 (m，2H)。 實例168與實例169 (S)-N-(3-氟基-5-甲氧基-4-(3-曱基-1H-1,2,4-三嗤-1-基）苯基）_ 9-(4-(三氟甲氧基）苯基）-6,7,8,9-四氫-511-[1，2,4]三嗤并[1，5-&]—氮 七園稀-2-胺 與 (R>N-(3-氟基-5-曱氧基-4-(3-甲基-1H-1，2,4-三峻小基）苯基）_ 9-(4-(二氣甲乳基）苯基）-6,7,8,9-四氮-5H-[1，2,4]三嗤并[i，5-a]—氮^ 七圜烯-2-胺
145649 -252- 201030002 步驟A :將N-(3-氟基-5-甲氧基-4-(3-甲基-1H-1，2,4-三峻-1-基） 苯基）-9-(4-(三氟曱氧基）苯基）-6,7,8,9-四氫-5H-[1，2,4]三嗤并 [l，5-a]—氮七圜烯-2-胺之外消旋混合物（290毫克，得自實例 167)使用對掌性超臨界流體層析（SFC)純化，而得132毫克吸 收峰A (第一個溶離，實例169)與131毫克吸收峰B (第二個 溶離’實例 170)。SFC 方法：Chiralcel IA (20 X 150 毫米，5 uM)， 40%曱醇（0.1%二乙胺），在c〇2中，80毫升/分鐘，吸光率220 毫微米。個別對掌異構物（實例169與170)之絕對立體化學並 未測定。關於已分離之對掌異構物之LC-MS與1 H NMR分析 數據係與外消旋物（參閱實例168)相同。 實例170 9-(4-溴苯基）-Ν-(4-(4-氯基-1Η-咪唑-1-基)-3-甲氧苯基)-6,7,8,9-四 氫-5H-[1，2,4]三唆并[l，5-a]—氮七園稀-2-胺
步驟A :使用類似實例13步驟A之程序，使4-(4-氣基-1H-咪唑-1-基）-3-曱氧苯基胺甲醯胺基硫代酸甲酯，氫碘酸鹽 (4.0克’ 9.42毫莫耳，得自製備A)與2-(4-溴苯基)-6-氣基己酸 (3.60克’ 11.77毫莫耳，得自製備AT)偶合[以N-甲基嗎福琳 (5.18毫升，47.1毫莫耳）取代n，N-二異丙基乙胺]，然後與胼 (1.48毫升’ 47.1毫莫耳）反應。在水溶液處理後，獲得粗製 5-(1-(4-演苯基）-5-氣基戊基）-N-(4-(4-氯基-1H-11 米《坐-1-基）-3-甲氧 苯基）·1Η-1，2,4_三唑-3-胺（2.43克，4.42毫莫耳，46.9%產率）， 145649 •253- 201030002 為褐色泡沫狀固體。將此粗產物使用於下一步驟中，無需 純化。LC-MS (M+H)+551.2。 步驟B :將5-(1-(4-溴苯基）-5-氯基戊基）-N-(4-(4-氯基-1H-咪唑 -1-基）-3-曱氧苯基）-1Η-1，2,4-三唑-3-胺（2.5克，4.54毫莫耳）、碘 化鈉（3.40克，22.7毫莫耳）及二異丙基乙胺（0.793毫升，4.54 毫莫耳）在丙酮（10毫升）中之溶液，於密封容器中，在1〇〇 °C下加熱12小時。使反應物在真空中濃縮。將粗產物使用 矽膠管柱層析純化（50% EtOAc/氣仿），而得475毫克（19%產 率）標題化合物，為灰白色固體。LC-MS (M+H)+515.1. 1H NMR ® (500 MHz, Μ.^-ά) δ ppm 7.45-7.47 (m, 3H), 7.40 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.04-7.10 (m, 3H), 7.00 (d, J=1.5 Hz, 1H), 6.79 (dd, J=8.5, 2.4 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 4.15-4.27 (m, 3H), 3.76 (s, 3H), 2.14-2.21 (m, 1H), 1.91-2.10 (m, 3H)，1.80-1.91 (m，2H)。 實例171 9-(4-(lH-吡唑-1-基）苯基）-N-(4-(4-氣基-1H-咪唑-1-基）-3-甲氧苯 基）-6,7,8,9-四氫-5H-[1，2,4]三唑并[l，5-a]—氮七圜烯-2-胺 2,2,2-三 氟醋酸鹽
Ο 步驟A .將裝有9-(4->臭苯基）-N-(4-(4-乳基-1H-味吐-1-基）-3-曱 氧苯基）-6,7,8,9-四氫-5H-[1,2,4]三唑并[l，5-a]—氮七圜烯-2-胺 (100毫克，0.195毫莫耳，得自實例170)、碘化銅（I) (7.41毫克， 145649 -254- 201030002 0.039毫莫耳）、碳酸鉋（127毫克，0.389毫莫耳）及1H-吡唑 (18.55毫克，0.272毫莫耳）之混合物之容器以氮沖洗。添加 DMF (1.0毫升），將容器密封，並將所形成之混合物於室溫 下攪拌30分鐘。將混合物在12〇°c下加熱16小時。使混合物 冷卻至室溫’且以EtOAc稀釋。藉由經過矽膠墊片過濾移除 固體。以EtOAc沖洗矽膠。使合併之濾液在真空中濃縮。使 殘留物溶於MeOH中，並使用逆相製備型HPLC純化（MeOH/ 水/TFA) ’而得標題化合物，為其χρΑ鹽（31毫克，〇 〇49毫莫
(500 MHz,農僉-d) 5 ppm 9.46 (寬廣 s.，1H)，7.94 (d，J=2.4 Hz，1H)， 7.72-7.79 (m，3H)，7.68 (寬廣 s” 1H)，7.33 (d，J=2.1 Hz, 1H)，7.20 (d， J=8.5 Hz, 2H)，7.14-7.18 (m，1H)，7.08-7.12 (m，1H)，7.07 (寬廣 s·，1H)， 6.50 (t, J=2.0 Hz, 1H), 4.56 (d, J=5.8 Hz, 1H), 4.34-4.45 (m, 1H), 4.21-4.26 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.37-2.55 (m, 1H), 2.12-2.23 (m, 1H), 1.88-2.04 (m, 4H)。 實例172 9-(4-(lH-l，2,4-三唑-l-基）苯基）_N-(4-(4-氣基-1H-咪唑-1-基）-3-甲氧 苯基）-6,7,8,9-四氫-5H-[1，2,4]三唑并[l，5-a]—氮七圜烯-2-胺 2,2,2- 三氟醋酸鹽
步驟A :標題化合物（29毫克，24%產率）係按照類似實例 145649 • 255 · 201030002 171中所述程序之方法，經由9-(4-溴苯基）-N-(4-(4-氯基-1H-咪 唑-1-基）-3-曱氧苯基）-6,7,8,9-四氫-5H-[1，2,4]三唑并[1,5-a]—氮七 園烯-2-胺（100毫克，0.195毫莫耳，得自實例170)與1H-1,2,4-三唑（33.6毫克’ 0.487毫莫耳）之銅催化偶合而製成。LC-MS (M+H)+502.3. 4 NMR (500 MHz,農仿-d) δ ppm 9.40 (寬廣 s” 1H)， 8.61 (s，1H)，8.15 (s，1Η)，7.66-7.81 (m，3H)，7.29-7.36 (m，3H)，7.13-7.20 (m, 1H), 7.08-7.13 (m, 1H), 7.07 (s, 1H), 4.47-4.56 (m, 1H), 4.27-4.43 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.33-2.50 (m, 1H), 2.22 (dd, J=14.5, 7.8 Hz, 1H), 1.90-2.10 (m，4H) 〇 ❹ 實例m 9-(4-(lH-咪唑-1-基）苯基）-N-(4-(4-氣基-1H-咪唑-1-基）-3-甲氧苯 基）-6,7,8,9-四氫-5H-[1，2,4]三唑并[1,5-a]— 氮七圜烯-2-胺 2,2,2-三 氟醋酸鹽
步驟A :標題化合物（37毫克，30%產率）係按照類似實例 171中所述程序之方法，經由9-(4-溴苯基）-N-(4-(4-氣基-1H-咪 唑-1-基）-3-曱氧苯基）-6,7,8,9-四氫-5H-[1，2,4]三唑并[l，5-a]—氮七 圜烯-2-胺（100毫克，0.195毫莫耳，實例170)與1H-味唑（33.1毫 克，0.487毫莫耳）之銅催化偶合而製成。LC-MS (M+H)+501.3. !H NMR (500 MHz, M Y^-d) δ ppm 8.55 (s, 1H), 8.09 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J=11.6 Hz, 1H), 7.19-7.26 (m, 3H), 6.84 (d, J=3.1 Hz, 1H), 145649 -256- 201030002 4.17-4.36 (m, 3H), 3.81 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.16-2.24 (m, 1H), 1.96-2.15 (m，3H)，1·78-1·94 (m，2H)。 實例m N-(4-(4-氯基-1H-咪唑-1-基）-3-甲氧苯基)冬(4-(4-曱基-1H-峨唑-1-基）苯基）-6,7,8,9-四氫-5H-[1，2,4]三唑并[l，5-a]—氮七園烯-2-胺 2,2,2-三氣醋酸鹽
步驟A :標題化合物（37毫克，30%產率）係按照類似實例 171中所述程序之方法，經由9-(4-溴苯基)-N-(4-(4-氣基-1H-咪 唑-1-基）-3-甲氧苯基）-6,7,8,9-四氫-5H-[1，2,4]三唑并[l，5-a]—氮七 圜烯-2-胺（100毫克，0.195毫莫耳，實例170)與4-甲基-1H-吡唑 (47.9毫克，0.584毫莫耳）之銅催化偶合而製成。LC-MS (M+H)+ ❿ 515.5. 4 NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.39 (寬廣 s” 1H)，8.25 (寬廣 s.，1H), 7.74 (寬廣 s.，3H)，7.46-7.59 (m，2H)，7.41 (寬廣 s.，1H)， 7.36 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.18 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.04 (d, J=7.9 Hz, 1H), 4.36 (d，J=9.8 Hz, 1H)，4.17-4.32 (m，2H)，3.64 (寬廣 s.，3H)，2.12 (寬廣 s·, 4H)，1.91-2.06 (m，3H), 1.78-1.91 (m，1H)，1.61-1.78 (m，1H)。 實例m N-(2-氟基-5-曱氧基-4-(3-曱基-1H-1,2,4-三唑-1-基）苯基）-9-(4-(三 氟曱氧基）苯基）-6,7,8,9-四氫-5H-[1，2,4]三唑并[1,5-a]—氮七圜烯 145649 -257- 201030002
步驟A:使用類似實例13步驟A之程序，使2敗基_5_甲氧 基-4-(3-甲基-1H-1，2,4-三唑-1-基）苯基胺甲醯胺基硫代酸烯丙 酉曰，氫/臭酸鹽（1.42克’ 3.54毫莫耳，得自製備切與6氣基_2_(4_ (二氟*甲乳基）本基）己酸（1.375克，4.43毫莫耳，得自製備ay) 偶合[以N-曱基嗎福琳（2.00毫升，17.7毫莫耳）取代n N-二異 丙基乙胺]，然後與胼（0.556毫升，17.7毫莫耳）反應。在藉© 碎膠管柱層析純化後’獲得5-(5-氣基-1-(4-(三氟曱氧基）苯基） 戊基）-N-(2-氟基-5-曱氧基-4-(3-甲基-1私1，2,4-三唑-1-基）苯基）_ 1H-1，2,4-三唑-3-胺（570毫克，1·〇3毫莫耳，29%產率），為泡沫 狀固體。LC-MS (M+H)+554.3。 步驟B :將5-(5-氣基-1-(4-(三氟甲氧基）苯基）戊基）_N_(2_氟基 -5-曱氧基-4-(3-曱基-1Η-1，2,4-Χ。坐-1-基）苯基”^，从王唑_3_胺 (820毫克，1.480毫莫耳）、碘化鈉（ι·ιι克，74〇毫莫耳）及二❹ 異丙基乙胺（0.256毫升’ 1.48毫莫耳）在丙酮（1〇毫升）中之溶 液’於密封容器中，在100°C下加熱4小時。使反應物在真 空中濃縮。將粗產物使用矽膠管柱層析純化（50% EtOAc/氣 仿）’而得420毫克（52%產率）標題化合物，為灰白色固體。 LC-MS (M+H)+518.3. ^ NMR (500 MHz, δ ppm 8.55 (s, 1H), 8.09 (d，J=7.6 Hz，1H)，7.48 (d，J=11.6 Hz，1H)，7.19-7.26 (m，4H)，6.83 (d， J=3.4 Hz, 1H), 4.18-4.35 (m, 3H), 3.81 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.16-2.24 (m, 1H), 1.96-2.15 (m, 3H), 1.80-1.95 (m，2H)。 145649 •258· 201030002 實例176與實例Π7 (S)-N-(2-氟基-5-曱氧基-4-(3-甲基-1H-1，2,4-三唑-1-基）苯基）_9_ (4-(三氟甲氧基）苯基）-6,7,8,9-四氫-5H-[1，2,4]三唑并[l，5-a]—氮 七圜稀-2-胺 與 (R)-N-(2-氟基-5-甲氧基-4-(3-曱基-1H-1，2,4-三唑-1-基）苯基)_9_ (4-(三氟甲氧基）苯基）-6,7,8,9-四氫-5私[1，2,4]三唑并[1,5-幻一氮
七園烯-2-胺
〇cf3 步驟A :將N-(2-氟基-5-甲氧基-4-(3-曱基-1H-1，2,4-三唑-1-基） 苯基）-9-(4-(三氟甲氧基）苯基）-6,7,8,9-四氫-5H-[1,2,4]三唾并 [l，5-a]—氮七圜烯-2-胺之外消旋混合物（400毫克，得自實例 175)使用對掌性超臨界流體層析（SFC)純化，而得184毫克吸
收峰A (實例176)與183毫克吸收峰B (實例177)。SFC方法：
Chiralpak AD-H (30 X 250 毫米，5 uM)，15% 曱醇(0.1% 二乙胺）， 在C〇2中’ 70毫升/分鐘，吸光率268毫微米，tR(吸收峰A) 10.5 分鐘’ tR(吸收峰B) 13.9分鐘。個別對掌異構物（實例179與 180)之絕對立體化學並未測定。關於已分離之對掌異構物 之LC-MS與1 H NMR分析數據係與外消旋物（參閱實例175)相 同。 生物學方法 關於抑制Α点1-40與Α点1-42生產之細胞檢測 145649 -259- 201030002 以含有瑞典突變型之APP751安定地轉染之H4細胞（H4 APP751 SWE無性繁殖系8.20，在BMS下發展）係經過每週兩 次於1:20分裂下之繼代而被保持在對數期下。關於IC5〇測 定，係將在含有0.0125% BSA (Sigma A8412)之DMEM培養基中 之30微升細胞（1.5 X 104個細胞/井）直接覆蓋至含有DMSO中 之0.1微升經連續性地稀釋化合物之384-井化合物板（Costar 3709)内。於5% C02中，在37°C下培養19小時之後，使板短 暫地離心（1000 rpm，5分鐘）。將得自各井之10微升液份轉 移至第二個檢測板（Costar 3709)，供A^O度量用。抗體混合❹ 藥液係藉由稀釋至具有0.2% BSA之40 mM Tris-HCl (pH 7.4)中 而新鮮地製成，並添加至檢測板中。關於A/342度量，係將 對A点42新抗原決定部位專一之抗體（565，在BMS下發展 出；共輛至Wallac試劑（Perkin Elmer))與A/3肽之N-末端順序 (26D6，在SIBIA下發展出；共輛至APC (Perkin Elmer))混合， 並將20微升混合物添加至經培養細胞板之各井中，產生最 後濃度為0.8毫微克/井565與75毫微克/井26D6。關於A；S40 ▲ 度量，係將對A；S40新抗原決定部位專一之抗體（TSD，在BMS 下發展出；共輛至Wallac試劑（Perkin Elmer))與如上文所述之 26D6混合，並將20微升混合物添加至10微升液份中，其已 預先自細胞板移除，產生最後濃度為1.6毫微克/井TSD與 17.5毫微克/井26D6。將含有抗體之檢測板以鋁箔密封，並 於4°C下培養過夜。信號係使用Viewlux計數器（Perkin Elmer) 測定，且IC5 〇值係使用CurveMaster (Excel Fit為基礎）中之曲線 吻合測得。 145649 -260- 201030002
表1 實例之 活性 實例之 活性 化合物 等級a 化合物 等級a 1 +++ 90 12 nM 2 9nM 91 +++ 3 +++ 92 11 nM 4 ++ 93 ++ 5 ++ 94 ++ 6 ++ 95 ++ 7 ++ 96 +++ 8 ++ 97 9nM 9 110 nM 98 ++ 10 ++ 99 ++ 11 110 nM 100 +++ 12 8nM 101 ++ 13 ++ 102 +++ 14 53 nM 103 +++ 15 + 104 ++ 16 +++ 105 ++ 17 +++ 106 5nM 18 ++ 107 ++ 19 +++ 108 ++ 20 +++ 109 240 nM 21 +++ 110 ++ 22 +++ 111 +++ 23 +++ 112 ++ 24 +++ 113 ++ 25 ++ 114 ++ 26 ++ 115 ++ 27 ++ 116 ++ 28 ++ 117 ++ 145649 -261 - 201030002 實例之 活性 實例之 活性 化合物 等級a 化合物 等級a 29 ++ 118 107 nM 30 47 nM 119 ++ 31 +++ 120 ++ 32 +++ 121 + 33 9nM 122 ++ 34 ++ 123 + 35 +++ 124 ++ 36 +++ 125 +++ 37 +++ 126 ++ 38 +++ 127 ++ 39 +++ 128 ++ 40 ++ 129 1000 nM 41 ++ 130 ++ 42 ++ 131 ++ 43 ++ 132 ++ 44 +++ 133 ++ 45 +++ 134 3nM 46 ++ 135 ++ 47 ++ 136 +++ 48 +++ 137 +++ 49 +++ 138 ++ 50 +++ 139 ++ 51 4nM 140 ++ 52 +++ 141 70 nM 53 +++ 142 ++ 54 +++ 143 ++ 55 +++ 144 +++ 56 +++ 145 +++ 57 ++ 146 +++ 58 +++ 147 +++ 145649 -262- 201030002
實例之 化合物 活性 等級a 實例之 化合物 活性 等級a 59 +++ 148 +++ 60 + 149 2nM 61 + 150 ++ 62 +++ 151 ++ 63 140 nM 152 +++ 64 +十 153 +++ 65 +++ 154 ++ 66 +++ 155 ++ 67 19 nM 156 122 nM 68 ++ 157 ++ 69 ++ 158 16 nM 70 + 159 +++ 71 ++ 160 +++ 72 ++ 161 ++ 73 140 nM 162 ++ 74 ++ 163 ++ 75 ++ 164 +++ 76 +++ 165 ++ 77 + 166 +++ 78 + 167 44 nM 79 ++ 168 ++ 80 + 169 + 81 ++ 170 +++ 82 190 nM 171 ++ 83 + 172 64 nM 84 ++ 173 + 85 ++ 174 +++ 86 6nM 175 ++ 87 +++ 176 +++ 88 ++ 177 ++ 145649 •263· 201030002 實例之 化合物 活性 等級a 實例之 化合物 活性 等級a 89 ++ a以在H4 APP751 SWE無性繁殖系8.20中之A饵2細胞IC50值為 基礎之活性。 +++ = <0.010 μ$Λ ++ = 0.010-0.100 _ + = 0.100-1.0 μΜ 熟諳此藝者將明白的是，本揭示内容並不限於前文說明 例，且其可以其他特定形式，在未偏離其基本特質下具體 表現。因此所想要的是，實例應於所有方面被認為是說明 性而非限制性，參考隨文所附之請求項而非前文實例，且 在請求項等效性之意義與範圍内之所有變化係因此意欲被 包含於其中。 145649 264-

Claims (1)

  1. 201030002 七、申請專利範圍： 1. 一種式（I)化合物 (I), 或其藥學上可接受之鹽，其中 A為五-或六-員雜芳族環，含有一至三個獨立選自氮、 氧及硫之雜原子；其中該雜芳族環係視情況被一或兩個基 團取代，取代基選自鹵基、鹵基Ci6烷基、羥基、胺基、 Ck烷氧基及烷基； B係選自苯基與吡啶基’其中笨基與吡啶基係視情況被 一或兩個取代基取代，取代基獨立選自烷氧基、^ 6 烷基Cl·3烷胺基-C!·6烷氧基、氰基、cl3二烷胺基_Ci 6 烷氧基、_基、齒基C1_6烷氧基、齒基Q 6烷基、羥基、 甲胺基及胺基； D係選自
    145649 201030002 對”E”部份基團之連接點； R係選自氣、Ci—6烧基、Ch烧氧基、經基、二曱胺基、 胺基、甲胺基及苄胺基，其中苄基之苯基部份係視情況被 一、二或三個取代基取代，取代基獨立選自c16烷基、c16 烷氧基、氰基、_基、函基C1_6烷氧基及齒基q 6烷基； 各Rb係獨立選自氫、Cl·6烷氧基、烷基' q 6烷胺 基、胺基、（^_6二烷胺基、函基、羥基；及
    其中η為0或1，且”〆，，表示對該環之連接點； R為Ci_6烧基；及 E係選自C^6烷基、c：4·6環烷基、苄基、苯基及含有一 或兩個氮原子之五-至六-員雜芳族環，其中苯基、苄基之 苯基部份及雜芳族環係各視情況被一、二或三個取代基取 代’取代基獨立選自Cl.6烧氧基、Ci 6烧基、Ci 6烧基續醯 基'氰基、齒基、齒基cv6烧氧基、齒基c16烧基確醯基、 豳基Cw烧基及含有一、二或三個氣原子之五員雜芳族❹ 環，其中雜芳族環係視情況被一個Ci 6烧基取代。 2. 如請求们之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中a_ 自咪唾基、異，亏唾基、号二β坐基”比唾基、塔ρ井基”比啶 基及三絲；其中各係視情況被-個選自鹵基、鹵基Cl.6 炫基及Cl-6烧基之基團取代。 3. 如請求们之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中b係選 自苯基與吡啶基’其中苯基與吡啶基係視情況被一或兩個 145649 -2- 201030002 ❹ 獨立選自 4.如請求 A-6烷氧基、氰基及齒基之取代基取代。 項1之化合物或其藥學上可接受 n-n
    ,Rb
    Ra 及 之鹽，其中b ;Ra
    Ν'。， 及
    其中” ”表示對母分子之氮原子之連接點，而" = 對"E”部份基團之連接點； 表示 Ra係選自氫、Cl_6烷基、羥基、胺基及苄胺基，其中％ 基之苯基部份係視情況被一個_基取代； 下 ❿ 各舻係獨立選自氫、Cl_6烷氧基、Ci 1烷基、q4烷胺 基、胺基、（^_6二烷胺基、齒基、羥基；及 Q)n > 其中η為〇或1，且"/"表示對該環之連接點；及 R為C；[ - 6燒基。 5.如請求項1之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中e係選 自C! _6貌基、午基、苯基、峨唾基、p比咬基，其中苯基、 宇基之苯基部份 '被《坐基及Τ»比咬基係各視情況被—、二成 145649 201030002 三個取代基取代’取代基獨立選自Cl_6烷氧基、Ci 6烷基 磺醯基、氰基、鹵基、函基q·6烷氧基、函基q 6烷基磺 醯基、咪唑基、吡唑基及三唑基，其中咪唑基、吡唑基及 三唑基環係視情況被一個C卜6烷基取代。 6·如請求項1之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中 A係選自《基、異十坐基、心絲”比唾基 '塔命 基、吡啶基及三唑基，·其中各係視情況被一個選自_基、 齒基C卜6烷基及C卜6烷基之基團取代； 土 =係選自苯基與㈣基，其中苯基與㈣基係視情況被❹ =兩個獨立選自Cl4氧基、氛基及南基之取代基取 D係選自
    及
    其中 表示對母分子之氣盾± 表示 其中苄 對，,E"部佟| π 氮原子之連接點，而 知基團之連接點； Ra係選自氫、C ^ «· 卜6几基 '羥基、胺基及苄胺基’ 145649 •4- 201030002 基之苯基部份係視情況被一個鹵基取代； 各Rb係獨立選自氫、Q-6烷氧基、烷基、Ci-6烷胺 基、胺基、（^_6二烷胺基、鹵基、羥基；及 Λ Ν—\ Q\ 其中η為，且表示對該環之連接點； 以為<^_6烷基；及 E係選自_ 6烧基、苄基、苯基、！7比唾基、峨咬基，其 中苯基、芊基之苯基部份、吡唑基及吡啶基係各視情況被 一、二或三個取代基取代，取代基獨立選自（^_6烷氧基、 Q-6烷基磺醯基、氰基、鹵基、_基。6烷氧基、鹵基q 6 烧基磺醯基、咪唑基、吡唑基及三唑基，其中咪唑基、吡 唾基及三唑基環係視情況被一個Ci 6烷基取代。 7·如請求項1之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中 A係選自咪唑基與三唑基；其中各係視情況被一個選自 _基與（^_6烷基之基團取代； B係選自苯基與吡啶基，其中苯基與吡啶基係視情況被 一或兩個獨立選自Cl_6烷氧基、氰基及鹵基之取代基取 代； D係選自 Rb ,Rb 其中
    Ra 表不對母分子之氮原子之連接點， 而 表示 145649 -5- 201030002 對"E”部份基團之連接點； Ra係選自氩與烷基； 各Rb係獨立選自氫、ci-6烧氧基、烧基、胺基、^ 6 统胺基、Cn一烧胺基、_基、經基； E係選自苯基”比咬基及峨唾，其中苯基與雜芳族環係 各視情況被一、二或三個取代基取代，取代基獨立選自 Cm烷基' Ch烷氧基、氰基、齒基、齒基^ 6燒氧基。 8· —種式（I)化合物 A' (I), 或其藥學上可接受之鹽，其中 Α為五-或六-員雜芳族環，含有一至三個獨立選自氮、 氧及硫之雜原子；其中該雜芳族環係視情況被一或兩個基 團取代，取代基選自_基、鹵基Ci 6烷基、羥基、胺基、 C!-6烧氧基及Ch燒基； B係選自笨基與吡啶基，其中苯基與吡啶基係視情況被 一或兩個取代基取代，取代基獨立選自q 6烷氧基、q 6 烷基、c卜3烷胺基_Ci 6烷氧基、氰基、Ci 3二烷胺基-^ 6 烷氧基、画基、齒基Cl 6烷氧基、鹵基Ci 6烷基、羥基、 甲胺基及胺基； D係選自
    145649 •6- 201030002
    、办及 表示對母分子之氮原子之連接點； ’表示對Έ”部份基團之連接點； ^ 、選自氫、Cl.6烧基、Cl-6烧氧基、經基、二甲胺基、 ^ 土 _ ^胺基及T胺基，其中φ基之苯基部份係視情況被 ❹ :L二或三個取代基取代，取代基獨立選自Q 6炫基、^ 6 烧氧b基、氰基、豳基、齒基Ch烧氧基及鹵基Ci 6烧基； R係選自氫、Ci 6烷胺基、胺基、二烷胺基、鹵基 及羥基；且 E係選自C!·6烷基、（：4 — 6環烷基、苄基、苯基及含有一 或兩個氮原子之五-至六員雜芳族環，其中苯基、苄基之 笨基部份及雜芳族環係各視情況被一、二或三個取代基取 代，取代基獨立選自Ci-6烷基、〇^_6烷氧基、氰基、函基、 鹵基Ci-6烷氧基及函基Ck烷基。 9. 一種化合物，其係選自： (Z)-N-(4-(4-氯基-1H-咪唑-1-基）-3-甲氧苯基）-9-(4-氟苯基）- 8.9- 二氫-5H-[1，2,4]三唑并[l，5-a]—氮七園烯 _2_胺； (S，Z)-N-(4-(4-氣基-1H-咪唑-1-基）-3-甲氧苯基）-9-(4-氟苯基）- 8.9- 二氫-5H-[1，2,4]三唑并[l，5-a]—氮七園烯-2-胺； (R，Z)-N-(4-(4-氣基-1H-咪唑-1-基）-3-曱氧苯基）-9-(4-氟苯 基）-8,9-二氫-5H-[1，2,4]三唑并[l，5-a]—氮七圜烯-2-胺； (Z)-9-(4-氟笨基）-N-(3-曱氧基-4-(3-曱基-1H-1，2,4-三唑-1-基） 145649 201030002 苯基）-8,9-二氫-5沁[1，2,4]三唑并[1，5-幻一氮七圜烯-2-胺； (S，Z)-9-(4-氟苯基）-N-(3-甲氧基-4-(3-甲基-1H-1，2,4-三唑-1-基） 苯基）-8,9-二氫-5H-[1，2,4]三唑并[1,5-a]—氮七圜烯-2-胺； (R，Z)-9-(4-氟苯基）-N-(3-曱氧基-4-(3-曱基-1Η-1，2,4-三唑-1-基） 苯基）-8,9-二氫-5H-[1，2,4]三唑并[l，5-a]—氮七圜烯-2-胺； 9-(4-氟苯基）-N-(3-甲氧基-4-(3-甲基-1Η-1，2,4-三唑-1-基）苯 基）-6,7,8,9-四氫-5H-[1，2,4]三唑并[l，5-a]—氮七圜烯-2-胺 2,2,2-三 氟醋酸鹽； 以)-义(4-(4-氯基-111-咪唑-1-基）各甲氧苯基）-9-(2,4-二氣苯® 基）-8,9-二氫-5H-[1，2,4]三唑并[l，5-a]—氮七圜烯-2-胺； (Z)-N-(4-(4-氯基-1H-咪唑-1-基)-3-曱氧笨基）-9,9-二甲基-8,9-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[l，5-a]—氮七圜烯-2-胺2,2,2-三氟醋酸 鹽； N-(4-(4-氣基-1H-咪唑-1-基）-3-曱氧苯基）-8-(4-氟苯基）-5,6,7,8-四氫-[1，2,4]三唑并[l，5-a]吡啶-2-胺2,2,2-三氟醋酸鹽； 2-(4-氣基-1H-咪唑-1-基）-5-(8-(4-氟苯基）-5,6,7,8-四氫-[1，2,4] ❹ 三唑并[l，5-a]吡啶-2-基胺基）苯曱腈2,2,2-三氟醋酸鹽； N-(4-(4-氣基-1H-咪唑-1-基）-3-甲氧苯基）-8-(2,4-二氣苯 基）-5,6,7,8-四氫-[1，2,4]三唑并[l，5-a]吡啶-2-胺； N-(3-氟基-4-(5-曱基-1H-1，2,4-三唑-1-基）苯基）-8-(4-氟苯 基）-5,6,7,8-四氫-[1，2,4]三唑并[l，5-a]吡啶-2-胺； (S)-N-(3-氟基-4-(5-甲基-1H-1，2,4-三唑-1-基）苯基）-8-(4-氟笨 基）-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1，5-3]吡啶-2-胺； (R)-N-(3-氟基-4-(5-甲基-1H-1，2,4-三唑-1-基）笨基）-8-(4-氟笨 H5649 *8- 201030002 基）-5,6,7,8-四氫-[1，2,4]三唑并[i，5_a]吡啶-2-胺； N-(4-(4-氣基-1H-咪唑-1-基）_3_曱氧苯基）_9_(4-氟苯基）-6,7,8,9-四氫-5H-[1，2,4]三唑并[ιχ—氮七園稀-2-胺； (S)-N-(4-(4-氯基-1H-咪唑_ι·基）_3_甲氧苯基）-9-(4-氟苯 基)-6,7,8,9-四氫-5H-[1，2,4]三唑并[i，5_a]—氮七園烯_2_胺； (R) -N-(4-(4-氣基-1H-咪唑+基）_3_曱氧苯基）_9_(4_氟苯 基）-6,7,8,9-四氫-5H-[1，2,4]三唑并[i，5—a]—氮七圜烯·2_胺； Ν-(4-(4-氣基-1Η-咪唑-1-基）_3_曱氧笨基）_9_(2,4-二氯苯 基）-6,7,8,9-四氫-5Η-[1，2,4]三唑并[i，5_a]—氮七圜烯 _2•胺 2,2,2-三 氟醋酸鹽； (S) -N-(4-(4-氣基-1H-咪唑-1-基甲氧苯基）冬(2,4-二氣苯 基）-6,7,8,9-四氫-5H-[1，2,4]三唑并[i，5_a]—氮七園烯_2_胺； (r)_N-(4-(4-氣基-1H-咪唑-μ基）_3_甲氧苯基）_9_(2,4_二氯苯 基）-6,7,8,9-四氫-5H-[1，2,4]三唑并[i，5_a]—氮七園烯_2_胺； N-(4-(4-氯基-1H-咪唑-1-基）·3_曱氧苯基）_9_(3 4_二氟苯 φ 基）_6,7,8,9_四氫―51^1，2,4]三唑并[l，5-a]—氮七園烯 _2_胺 2,2,2-三 氟醋酸鹽； (S)-N-(4-(4-氣基-1H-咪唑-1-基）_3_甲氧苯基）9_(3,4_二氟苯 基)-6,7,8,9-四氫-5H-[1，2,4]二唾并[i，5_a]一氮七園稀 2_胺； (R) -N-(4-(4-氣基-1H-咪唑-1-基）_3_曱氧苯基）_9 (3,4二氟苯 基）-6,7,8,9-四氫-5H-[1，2,4]二唾并[i，5_a]—氣七圜烯 _2_胺； N-(3-氟基-4-(3-曱基-1H-1，2,4-三唑-1-基）苯基）冬(4_氟苯 基）-6,7,8,9-四虱-5H-[1，2,4]二唾并[i，5_a]一氮七圜浠 _2_胺； (S) -N-(3-l 基-4-(3-曱基-1H-1，2,4-三唑-1-基）苯基）_9_(4_ 氟苯 145649 201030002 基）-6,7,8,9-四氫-5H-[1，2,4]三唾并[i，5-a]—氮七園烯_2_胺； (R)-N-(3-氟基-4-(3-曱基-1H-1，2,4-三嗤-1-基）笨基）_9_(4_ 氟苯 基）_6,7,8,9-四風-5H-[1，2,4]二0坐并[i，5-a] — 氮七圜稀-2-胺； N-(2-氟基-5-甲氧基-4-(3-甲基-1H-1，2,4-三唾小基）苯基）_9-(4_ 氟苯基）-6,7,8,9-四氫-5H-[1，2,4]三嗤并[i，5-a]—氮七園烯_2_胺 2,2,2-三氟醋酸鹽； ⑸-N-(2-氟基-5-甲氧基-4-(3-甲基-1H-1，2,4-三吐-1-基）苯基）_ 9-(4-氟苯基）-6,7,8,9-四氫-5H-[1，2,4]三唑并[i，5-a]—氮七園烯 _2_ 胺； 〇 (R)-N-(2-氟基-5-曱氧基-4-(3-曱基-1H-1，2,4-三嗅-1-基）苯基）_ 9-(4-氟苯基）-6,7,8,9-四氫-511-[1，2,4]三唾并[1，5_3]一氮七圜烯_2- 胺； N-(4-(4-氣基-1H-咪唑-1-基）-3-甲氧苯基）斗(4_(三氟曱氧基） 苯基）-6,7,8,9-四氫-5H-[1，2,4]三唑并[i，5-a]—氮七圜烯 _2_胺 2,2,2_ 三氟醋酸鹽； N-(4-(4-氯基-1H-咪唑-1-基）-3-甲氧苯基）_9_(4_氣苯基）_ 6.7.8.9- 四氫-5H-[1，2,4]二吨并[l，5-a]—氮七圜稀 _2_胺 2,2,2-三氟 醋酸鹽； N-(4-(3-氣基-1H-1，2,4-三唑小基）各曱氧苯基）_9_(4·氟苯基）_ 6.7.8.9- 四氫-5H-[1，2,4]三唑并[l，5-a]—氮七圜烯_2_胺2,2,2-三氟 醋酸鹽； 9-(4-氣苯基）-N-(3-甲氧基-4-(1-曱基_ιΗ_吡唑_4_基）苯基 6.7.8.9- 四氫-5H-[1，2,4]三唑并[l，5-a]—氮七園烯_2_胺2,2,2_三氟 醋酸鹽； 145649 •10- 201030002 队(4-(4-氣基-111-咪唑-1-基）-3-甲氧苯基）-9-(2,4-二氟苯基）-6’7,8,9-四氫-5H-[1，2,4]三唑并[i，5-a]—氮七園烯-2-胺2,2,2-三氟 醋酸鹽； ⑸-N-(4-(4-氯基-1H-咪唑-1-基）_3-甲氧苯基）-9-(2,4-二氟苯 基）-6,7,8,9-四氫-5H-[1，2,4]三哇并[i，5-a]—氛七園稀-2-胺； 讲)善(4-(4-氯基-111-咪唑-1-基）_3-甲氧苯基）-9-(2,4-二氟笨 基）-6,7,8,9-四氫-5H-[1，2,4]三唑并[i，5_a]—氮七園烯_2_胺； N-(4-(4-氯基-1H-咪唑-1-基）_3-甲氧苯基）-9-(3,5-二氟笨 基）-6,7,8,9-四氫-5沁[1，2,4]三唑并[i，5-a]—氮七圜烯_2_胺； (3)-1^-(4-(4-氣基-111-咪唑-1-基）_3-曱氧苯基）-9-(3,5-二氟笨 基）-6,7,8,9-四氫-5H-[1，2,4]三嗤并[i，5-a]—氮七圜烯-2-胺； (R)-N-(4-(4-氯基-1H-咪唑-1-基）_3-甲氧苯基）-9-(3,5-二氟苯 基）-6,7,8,9-四氫-5H-[1，2,4]三吐并[i，5-a]—氮七園浠-2-胺； N-(4-(4-氯基-1H-味唾-1-基）-3-甲氧苯基）-9-(6-氣基峨咬-3-基）-6,7,8,9-四氫-5H-[1，2,4]三嗤并[i，5-a]—氮七圜稀-2-胺 2,2,2-三 氟醋酸鹽； N-(4-(4-氣基-1H-咪唑-1-基）-3-曱氧苯基）-9-(4-氣基-1H-吡唑 -1-基）-6,7,8,9-四氫-5H-[1，2,4]三唑并[i，5-a]—氮七園烯-2-胺 2,2,2- 三氟醋酸鹽； N-(4-(4-(二氟曱基HH-咪唑小基）-3-曱氧苯基）-9-(4-氟苯 基）-6,7,8,9-四氫-511-[1，2,4]三峻并[1，5-&]—氣七園稀_2-胺2,2,2-三 氟醋酸鹽； N-(4-(4-氯基-1H-咪唑-1-基）_3_曱氧苯基）-9-(3-氟笨基）_ 6,7,8,9-四氫-5H-[1，2,4]三唑并[l，5-a]—氮七圜烯-2-胺； 145649 -11 - 201030002 (S)-N-(4-(4-氣基-1H-咪唑-1-基）·3_曱氧苯基）_9_(3_氟苯基 6.7.8.9- 四氫-5Η-[1，2,4]三《坐并[i，5-a]—氮七園烯 _2_胺； (R)-N-(4-(4-氣基-1H-咪唑-1-基）_3-曱氧苯基）-9-(3-氟苯基）- 6.7.8.9- 四氫-5H-[1，2,4]三唑并[i，5-a]—氮七圜稀 _2_胺； 9-(4-氟苯基）-N-(3-甲氧基-4-(6-曱基嗒畊-4-基）苯基）-6,7,8,9-四氫-5H-[1，2,4]三唑并[l，5-a]—氮七園烯_2_胺； N-(4-(4-氯基-1H-咪唑-1-基）·3,5_二氟苯基）冬(4_氟苯 基）-6,7’8,9-四氫-5Η-[1，2,4]三唑并[i，5-a]—氮七圜烯_2_胺； N-(4-(4-氣基-1H-咪唑-1-基）·3_氟基_5-甲氧苯基）-9-(4-氟苯® 基）-6,7,8,9-四氫-5H-[1，2,4]三唑并[i，5-a]一氮七園烯_2_胺； N-(4-(4-氣基-1H-咪唾-1-基）-3-甲氧苯基）_9_(3,4 5_三氟苯 基）-6,7,8,9-四氫-5H-[1，2,4]三唑并[i，5-a]一氮七圜烯_2_胺； ⑸.(4-(4-氣基-1H-咪唑-1-基）_3_甲氧苯基）9_(3,4,5_三氟苯 基）6,7,8,9-四虱-5H-[1，2,4]二嗤并[i，5-a]—氮七圜稀 _2_胺； (R) -N-(4-(4-氣基-1H-咪唑-1-基）_3_曱氧笨基）9 (3,4 5三氟苯 基）-6,7,8,9-四氫-5H-[1，2,4]三唑并[i，5-a]—氮七園烯_2_胺； N-(4-(4-氣基-1H-咪唑-1-基）_3·曱氧笨基）_9_(3_氣苯基® 6.7.8.9- 四氫-5H-[1，2,4]三唑并[i，5-a]—氮七圜烯 _2_胺； (S) -N-(4-(4-氣基-1H-咪唑-1-基）·3-甲氧苯基）_9_(3_氣苯基 6.7.8.9- 四虱-5H-[1，2,4]二嗤并[i，5-a]—氮七園烯 _2_胺； (R)_N_(4-(4-氣基-1H-咪唑小基）各甲氧苯基）9 (3氯苯基）· 6.7.8.9- 四11-5凡[1，2,4]二唾并[1，5-&]—氮七園烯_2_胺； N-(4-(4-氣基-1H-咪唑-1-基）_3_曱氧苯基_氟苯基）_ 6.7.8.9- 四氫-5H-[1，2,4]三唾并[i，5-a]—氮七園烯 _2_胺； 145649 -12- 201030002 4-(2-(4-(4-氣基-1H-咪唑-1-基）_3_甲氧笨基胺基）_6,7,8,9_四氫 -5H-[1，2,4]三唑并[l，5-a]—氮七園烯-9-基）苯曱腈 (S)-N-(4-(4-氯基-1H-咪》坐-1-基）_3-曱氧笨基）_9_(2_氟笨 基）-6,7,8,9-四風-5H-[1，2,4]二唾并[i，5-a]—氮七圜浠 _2_胺； (R)-N-(4-(4-氯基-1H-味唾-1-基）_3_甲氧苯基）_9_(2_氟苯 基）-6,7,8,9-四氫-5H-[1，2,4]三唑并[i，5-a]—氮七圜稀_2_胺； 9-(4-氟苯基）-N-(3-甲氧基-4-(3- f基-1，2,4-噚二唑-5-基）笨 基）-6,7,8,9-四氫-5H-[1，2,4]三唑并[i，5-a]—氮七圜烯_2-胺； 9-(4-氟苯基）-N-(3-甲氧基-4-(3-甲基異p号嗤_5_基）苯 基）-6,7,8,9-四氫-5H-[1，2,4]三唑并[i，5-a]—氮七圜烯_2_胺； 相對-(6R，9S)-2-(4-(4-氣基-1H-咪唑-1-基）-3-甲氧苯基胺基）斗 (4-氟苯基）-6,7,8,9-四氫-5H-[1，2,4]三唑并[l，5-a]—氮七圜烯_6_醇 2,2,2-三氟醋酸鹽； 相對-(6S，7R，9R)-2-(4-(4-氣基米唾-1-基）_3_曱氧苯基胺 基）-9-(4-敗苯基）-6,7,8,9-四氫-5H-[1，2,4]三唾并[i，5_a]—氮七園 烯-6,7-二醇2,2,2-三氟醋酸鹽； 相對-(6S，7R，9S)-2-(4-(4-氣基-1H-11 米唾-1-基）_3_曱氧苯基胺 基）-9-(4-氟苯基）-6,7,8,9-四氫-511-[1，2,4]三嗤并[1,5_£1]—氮七圜 烯-6,7-二醇2,2,2-三氟醋酸鹽； 相對-(6R，9R)-2-(4-(4-氣基-1H-味°坐-1-基）_3_曱氧苯基胺 基）-9-(4-氟苯基）-6,7,8,9-四氫-5Η-[1，2,4]三唑并na]一氮七圜 烯-6-醇2,2,2-三氟醋酸鹽； 相對-(7S，9R)-2_(4-(4-氣基-iH-味0坐-1-基）_3_曱氧苯基胺 基）冬(4-氟苯基）-6,7,8,9-四氫-5H-[1，2,4]三嗅并[i,5_a]—氮七圜 145649 -13- 201030002 烯-7-醇2,2,2-三氟醋酸鹽； N-(4-(4-氣基-1H-咪唑-1-基）-3-曱氡笨基）_9_(3,4 5_三氟苯 基）-6,7,8,9-四氫-5H-[1，2,4]三唑并[i，5-a]—氮七圜稀_2_胺； (S)-N-(4-(3-氣基-1H-1，2,4-三嗤-1-基）·3-曱氧苯基）_9_(4_ 1 苯 基）-6,7,8,9-四氫-5H-[1，2,4]三唑并[l，5-a]—氮七圜稀_2_胺； (R)-N-(4-(3-氯基-1H-1，2,4-三唾-1-基）_3·曱氧苯基）_9_(4_ 氟笨 基）-6,7,8,9-四氫-5H-[1，2,4]三唑并[l，5-a]—氮七圜烯 _2_胺； N-(4-(4-氣基-1H-咪嗅-1-基）-3-曱氧苯基）_5_(4_氟苯 基）-5,6,7,8-四氫-[1，2,4]三唑并[1，54]吡啶-2-胺2,2,2-三氟醋酸® 鹽； N-(4-(4-氣基-1H-咪唑-1-基）-3-曱氧苯基）_7_(4_氟苯基）_ 4,5,6,7-四氫p比嗤并[l，5-a>比咬-2-胺； 相對-(6S，7R，9S)-N-(4-(4-氣基-lH-e米唾-1-基）_3_ 曱氧苯基）_6,7_ 二氟-9-(4-氟苯基）-6,7,8,9-四氫-5Η-[1,2,4]三唑并αχ一 I七園 烯-2-胺2,2,2-三氟醋酸鹽；及 2-(4-(4-氯基-1H-咪唑-1-基）-3-甲氧苯基胺基）-9-(4-氟苯基）_ 6,7,8,9-四氫-5H-[1，2,4]三嗤并[l，5-a]—氮七圜稀 _9_醇； ® N-(3-氟基-4-(5-甲基-1H-1，2,4-三唑-1-基）苯基）-9-(4-氟笨 基）-6,7,8,9-四氫-5H-[1，2,4]三唑并[l，5-a]—氮七園烯_2_胺； ⑸-N-(3-氟基-4-(5-甲基-1H-1，2,4-三唑-1-基）苯基）-9-(4-氟苯 基）-6,7,8,9-四氫-5H-[1，2,4]三唾并[l，5-a]—氮七圜烯_2-胺； (R)-N-(3-氣基-4-(5-甲基-111-1，2,4-三唑-1-基）苯基）冬(4-氟笨 基）-6,7,8,9-四氫-5H-[1，2,4]三唑并[l，5-a]—氮七圜烯-2-胺； N-(3-氟基-4-(3-曱基-1H-1，2,4-三峻-1-基）苯基）-9-(4-(三氟甲 145649 -14- 201030002 氧基）苯基）-6,7,8,9-四氫-5H-[1，2,4]三唑并[i，5-a]—氮七圜烯_2_ 胺； ⑸-N-(3-氟基-4-(3-甲基-1H-1，2,4-三嗤-1-基）苯基）·9-(4-(三 I 甲氧基）苯基）-6,7,8,9-四氫-5Η-[1，2,4]三唑并[i，5-a]—氮七園稀 -2-胺； (R)-N-(3-氟基-4-(3-甲基-1H-1，2,4-三唑-1-基）苯基）_9-(4-(三氟 甲氧基）苯基）-6,7,8,9-四氫-5H-[1，2,4]三唑并[i，5-a]—氮七圜烯 -2-胺； N-(3-敗基-4-(5-曱基-1H-1，2,4-三唾-1-基）苯基）-9-(4-(三氟曱 氧基）苯基）-6,7,8,9-四氫-5H-[1，2,4]三唑并[i，5-a]—氮七圜烯-2- 胺； ⑸-N-(3-氟基-4-(5-曱基-1H-1，2,4-三嗤-1-基）苯基）-9-(4-(三氟 甲氧基）苯基）-6,7,8,9-四氫-5H-[1，2,4]三唑并[l，5-a]—氮七圜稀 -2-胺； (R) -N-(3-l 基-4-(5-曱基-1H-1，2,4-三峻-1-基）苯基）-9-(4-(三氟 曱氧基）苯基）-6,7,8,9-四氫-5H-[1，2,4]三唑并[l，5-a]—氮七園稀 -2-胺； N-(4-(4-氯基-1H-咪唑-1-基）-3-甲氧苯基）-9-(4-異丙氧基苯 基）-6,7,8,9-四氫-5H-[1，2,4]三咬并[l，5-a]—氮七園稀-2-胺； (S) -N-(4-(4-氣基-1H-咪唑-1-基）各曱氧苯基）-9-(4-異丙氧基 苯基）-6,7,8,9-四氫-5H-[1，2,4]三唾并[i，5-a]—氮七園浠-2-胺； (R)-N-(4-(4-氣基-1H-咪唑-1-基）_3-甲氧苯基）-9-(4-異丙氧基 苯基）-6,7,8,9-四氫-511-[1，2,4]三唾并[!，5-a]—氮七圜稀-2-胺； N-(4_(4_氣基-1H-0米唾-1-基）_3_曱氧苯基）_9-(4_(2,2,2_三氟乙 145649 -15- 201030002 氧基）苯基）-6,7,8,9-四氫-5H-[1,2,4]三唑并[i，5-a]—氮七圜烯_2-胺； ⑸-N-(4-(4-氣基-1H-咪唑-1-基）-3-曱氧苯基）-9-(4-(2,2,2-三氟 乙氧基）苯基）-6,7,8,9-四氫-5H-[1，2,4]三唑并[1,5-a]—氮七圜烯 -2-胺； (尺)4(4-(4-氣基-111-咪唑-1-基）-3-曱氧苯基）-9-(4-(2,2,2-三氟 乙氧基）苯基）-6,7,8,9-四氫-5H-[1，2,4]三唑并[l，5-a]—氮七園烯 -2-胺； N-(3,5-二氟-4-(3-曱基-1H-1，2,4-三唑-1-基）苯基）冬(4-(三氟甲® 氧基）苯基）-6,7,8,9-四氫-5H-[1，2,4]三唑并[l，5-a]—氮七圜烯-2- 胺； 9-(4-(2,2-二氟乙氧基）苯基）-N-(4-(3,5-二甲基-1H-1，2,4-三唑 小基）-3-氣苯基）-6,7,8,9-四氮-511-[1，2,4]三11坐并[1，5-&]—氮七圜 稀-2-胺2,2,2-三氧醋酸鹽； N-(3-氟基-4-(5-曱基-1H-1，2,4-三唑-1-基）苯基）-9-(4-(2,2,2-三 氟乙氧基）苯基）-6,7,8,9-四氫-5H-[1，2,4]三唑并[l，5-a]—氮七圜 稀-2-胺； (S)-N-(3-氟基-4-(5-甲基-1H-1，2,4-三唑-1-基）苯基）-9-(4-(2,2,2-三氟乙氧基）苯基）-6,7,8,9-四氫-5H-[1，2,4]三唑并[l，5-a]—氮七 圜烯-2-胺； (R)-N-(3-氟基-4-(5-甲基-1H-1，2,4-三唑-1-基）苯基）-9-(4-(2,2,2-三氟乙氧基）苯基）-6,7,8,9-四氫-5H-[1，2,4]三唑并[l，5-a]—氮七 圜烯-2-胺； N_(3-氟基-4-(3-甲基-1H-1，2,4-三唑-1-基）苯基）-9-(4-(2,2,2-三 145649 -16- 201030002 氟乙氧基）笨基）-6,7,8,9-四氫-5H-[1，2,4]三唑并[l，5-a]—氮七圜 烯-2-胺； (S)-N-(3-氟基-4-(3-甲基-1H-1，2,4-三唑-1-基）苯基）-9-(4-(2,2,2-三氟乙氧基）苯基）-6,7,8,9-四氫-511-[1，2,4]三唑并[1，5-幻一氮七 圜烯-2·胺； (R) -N-(3-氟基-4-(3-曱基-1H-1，2,4-三唑-1-基）苯基）-9-(4-(2,2,2-三氤乙氡基）苯基）-6,7,8,9-四氫-5H-[1，2,4]三唑并[l，5-a]—氮七 圜烯-2-胺； N-(2-敗基-5-甲氧基-4-(3-甲基-1H-1，2,4-三唾-1-基）苯基)-9-(4-(2,2,2-三氟乙氧基）苯基）-6,7,8,9-四氫-511-[1,2,4]三唑并[1,5-&] — 见七園稀-2-胺； (S) -N-(2-氟基-5-甲氧基-4-(3-曱基-1Η-1，2,4-三唑-1-基）苯基）-9-(4-(2,2,2-三氟乙氧基）苯基）-6,7,8,9-四氫-5H-[1，2,4]三唑并 [l，5-a] —氛七圜烯-2-胺； (R)-N-(2-氟基-5-甲氧基-4-(3-甲基-1H-1，2,4-三唑小基）苯基）_ 9-(4-(2,2,2-三氟乙氧基）苯基）_6,7,8,9_四氫-5H-[1，2,4]三唑并 [l，5-a]—氮七園烯-2-胺； 9-(4-(2,2-二氟乙氧基）苯基）·ν_(3-氟基-4-(5-曱基-1H-1，2,4-三 唑-1-基）苯基）-6,7,8,9-四氫-5H-[1，2,4]三唑并[l，5-a]—氮七圜稀 -2-胺； ⑸-9-(4-(2,2-二氟乙氧基）苯基）_N-(3-氟基-4-(5-甲基-1H-1，2,4-三唑-1-基）苯基）-6,7,8,9-四氫-5H-[1，2,4]三唑并[l，5-a]—氮七圜 烯-2-胺； (R)-9-(4-(2,2-二氟乙氧基）苯基）_N_(3_ 氟基斗(5_ 甲基 _1H_12 4_ 145649 •17- 201030002 三唑-1-基）苯基）-6,7,8,9-四氫-5H-[1，2,4]三唑并[l，5-a]—氮七圜 烯-2-胺； N-(3-氟基-4-(3-曱基-1H-1，2,4-三唑-1-基）苯基）-8-(4-(三氟曱 氧基）苯基）-5,6,7,8-四氫-[1，2,4]三唑并[l，5-a]吡啶-2-胺； (S)-N-(3-氟基-4-(3-曱基-1H-1，2,4-三唑-1-基）苯基）-8-(4-(三氟 甲氧基）苯基）-5,6,7,8-四氫-[1，2,4]三唑并[1，5-3]吡啶-2-胺； (R) -N-(3-氟基-4-(3-甲基-1H-1，2,4-三唑-1-基）苯基）-8-(4-(三氟 甲氧基）苯基）-5,6,7,8-四氫-[1，2,4]三唑并[i，5-a]吡啶-2-胺； (S) -N-(4-(4-氣基-1H-咪唑-1-基）-3-曱氧苯基）-9-(4-(三氟甲氧® 基）笨基)-6,7,8,9-四氫-5H-[1，2,4]三唑并[l，5-a]—氮七圜烯-2-胺； (R)-N-(4-(4-氯基-1H-咪唑-1-基）-3-甲氧苯基）-9-(4-(三氟甲氧 基）苯基）-6,7,8,9-四氫-5H-[1，2,4]三唑并[l，5-a]—氮七圜烯-2-胺； 9-(4-(二氟甲氧基）苯基）-N-(3-甲氧基-4-(3-甲基-1H-1，2,4-三 唑-1-基）苯基）-6,7,8,9-四氫-511-[1，2,4]三唑并[l,5-a]—氮七圜烯 -2-胺； 9-(4-(二氟甲氧基）苯基）-N-(3-甲氧基-4-(3-曱基-1H-1，2,4-三 Q 唑-1-基）苯基）-6,7,8,9-四氫-511-[1，2,4]三唑并[l,5-a]—氮七圜烯 -2-胺； N-(3-甲氧基-4-(3-甲基-1H-1，2,4-三唑-1-基）苯基）-9-(4-(甲項 醯基）苯基）-6,7,8,9-四氫-5H-[1，2,4]三唑并[l，5-a]—氮七圜烯-2- 胺； N-(3-甲氧基-4-(3-甲基-1H-1，2,4-三唑-1-基）苯基）_9_(4_(三氣 曱基績醯基）苯基）-6,7,8,9-四氧-5H-[1，2,4]三嗤并[l，5-a]—氮七 圜烯-2-胺； 145649 -18 * 201030002 . N-(4_(4-氣基·1Η_咪唑-1-基）-3-甲氧苯基）-9-(4-乙氧苯基）- 6,7,8,9-四氫-5H-[1，2,4]三唑并[i，5-a]—氮七圜烯 _2_胺； 9-(4-乙氧苯基）-N-(3-曱氧基_4-(3-甲基-1H-1，2,4-三唑-1-基）苯 基）-6,7,8,9-四氫-5H-[1，2,4]三唑并[i，5_a]—氮七園烯_2_胺； N-(4-(4-氣基-1H-咪唑-1-基）-3-甲氧苯基）_9_(4-氟苯基）-7-亞 甲基-6,7,8,9-四氫-5H-[1，2,4]三唾并[i，5-a]—氮七圜稀_2_胺； ⑸-N-(4-(4-氯基-1H-咪唑-1-基）_3_甲氧苯基）_9-(4-氟苯基）-7-亞甲基-6,7,8,9-四氫-5H-[1，2,4]三唑并[i，5_a]—氮七園烯-2-胺； β (R)-N-(4-(4-氯基-1H-咪唑-1-基）-3-曱氧苯基）_9-(4-氟苯基）-7-亞甲基-6,7,8,9-四氫-5H-[1，2,4]三嗤并[i，5_a]—氮七圜稀_2_胺； N-(4-(4-氣基-1H-咪唑-1-基）-3-曱氧苯基）冬(4-氟苯基）-7-甲 基-6,7,8,9-四氫-5H-[1，2,4]三唑并[i，5-a]—氮七圜稀_2·胺； 2-(4-(4-氣基-1H-咪唑-1-基）-3-甲氧苯基胺基）_9_(4_氟苯 基）-8,9-二氫-5H-[1，2,4]三峻并[l，5-a]—氮七園烯 _7(6H>-酮； 2-(4-(4-氣基-1H-咪唑-1-基）-3-甲氧苯基胺基氟苯基）- φ 8,9-二氫-讯-⑴2,4]三唑并Ha]—氮七園烯-7(6H)-酮0-甲基 肟； N-(4-(4-氣基-1H-咪唑-1-基）-3-甲氧苯基）_7,7_二氟-9-(4-氟苯 基）-6,7,8,9-四氫-5H-[1，2,4]三唑并[l，5-a]—氮七園稀胺； N2-(4-(4-氯基-1H-咪唑-1-基）-3-甲氧苯基）_9_(4_氟苯基）-N7-甲基-6,7,8,9-四氫-5H-[1，2,4]三唑并[l，5-a]—氮七圜稀_2,7_二胺； N2-(4-(4-氣基-1H-咪唑-1-基）-3-曱氧苯基）_9_(4_氟苯基）_ Ν7，Ν7-·Τ·甲基-6,7,8,9-四氫-5H-[1，2,4]三唑并[i，5-a]—氮七園烯 -2,7-二胺； 145649 -19· 201030002 7-( — It四園小基）-N-(4-(4-氣基-1H-咪〇坐-i_基）_3_曱氧苯基）_ 9-(4-氟苯基）-6,7,8,9-四氫-5H-[1，2,4]三嗤并[i，5_a]一氮七園稀 _2_ 胺； N-(4-(4-氣基-1H-咪唆-1-基）-3-甲氧笨基氟苯基）_7_(四 氫p比洛-1-基）-6,7’8,9-四氫-5H-[1，2,4]三。坐并[i，5_a]—氮七園稀_2_ 胺； N-(4-(4-氯基-1H-咪唑-1-基）-3-曱氧苯基）-9-(4-氟苯基）_ 5,6,8,9-四氫螺[[1，2,4]三唑并[l，5-a]—氮七圜浠_7,2，-[1，3]二氧伍 圜]-2-胺； · N-(4-(4-氯基-1H-咪唑-1-基）-3-甲氧苯基)_9_(4-氟苯基）_7,7_二 曱氧基-6,7,8,9-四氫-5H-[1，2,4]三唑并[!，5-a]一氮七圜烯_2_胺； 2-(4-(4-氯基-1H-咪唑-1-基）-3-曱氧苯基胺基）_7_乙基_9_(4_氟 苯基）-6,7,8,9-四氫-5H-[1，2,4]三唾并[i，5-a]—氮七圜稀_7_酵； 相對-(7R，9R)-2-(4-(4-氣基-1H-咪唑4-基）-3-曱氧苯基胺 基）-9-(4-氟笨基）-7-甲基-6,7,8,9-四氫-5H-[1，2,4]三唑并[l，5-a]- 氮七圜烯-7-醇； (7R，9S)-2-(4-(4-氣基-1H-咪唑-1-基）_3-甲氧苯基胺基）_9_(4_氣® 笨基）-7-曱基-6,7,8,9-四氫-5H-[1，2,4]三唾并[i，5-a]—氮七圜浠-7- 醇； (7S，9S)-2-(4-(4-氯基-1Η-β米。坐-1-基）_3-甲氧苯基胺基）-9-(4-氟 苯基）-7-甲基-6,7,8,9-四氫-5H-[1，2,4]三唑并[i，5-a]—氮七園烯_7_ 酵； 相對-(7R，9R)-2-(3-氟基斗(5-甲基-m-l，2,4-三唑-1-基）苯基胺 基）-9-(4-氟苯基）_7_ 曱基-6,7,8,9-四氫-5H-[1，2,4]三唑并[l，5-a] — 145649 -20- 201030002 氮七園烯-7-醇； 相對-(7S，9R)-2-(3-氟基-4-(5-曱基-1H-1，2,4-三唑小基）苯基胺 基）冬(4-氟苯基）-7-甲基-6,7,8,9-四氫-5H-[1,2,4]三唾并^ 5_a] 一 氮七園烯-7-醇； 相對-(7R，9R)-2-(4-(4-氣基-1H-咪唑-1-基）-3-曱氧苯基胺 基）-7-甲基-9-(4-(三氟曱氧基）苯基）_6,7,8,9_四氫_5h_[12,4]三唾 并[l，5-a]—氮七圜烯-7-醇； 相對-(7S，9R)_2-(4-(4-氯基-1H-咪唑-1-基）-3-曱氧苯基胺基）_7_ 曱基冬(4-(三氟曱氧基）苯基）_6,7,8,9_四氫_511[12 4]三〇坐并 [l，5-a]—氮七圜烯-7-醇； 相對-(7R，9R)-2-(3-氟基斗(3-曱基-1H-1，2,4-三唑小基）笨基胺 基）-9-(4-說苯基）-7-甲基-6,7,8,9-四氫-5H-[1，2,4]三唑并似—幻一 氮七園烯-7-醇； 相對-(7S，9R)-2-(3-氟基-4-(3-甲基-1H-1，2,4-三唑小基）苯基胺 基HK4-氟苯基）-7-甲基-6,7,8,9-四氫-5H-[1，2,4]三唑并αχ 一 氣七園稀-7-酵； 相對-(7R，9R)-2-(3-氟基-4-(5-甲基-1H-1，2,4-三唑4-基）苯基胺 基）冬(4-氟苯基）-6,7,8,9-四氫-5H-[1，2,4]三唑并[i，5-a]—氮七園 稀-7-醇； 相對-(7S，9R>2-(3-氟基-4-(5-甲基-1H-1，2,4-三唑小基）苯基胺 基）冬(4-氟笨基）-6,7,8,9-四氫-5H-[1，2,4]三唑并[i，5-a]—氮七園 稀-7-醇； Ν-(3·氟基-4-(3-曱基-1H-1，2,4-三嗤-1-基）苯基）-9-(4-氣苯基）_ 5,6,8,9-四氫螺[[ι，2,4]三唑并[l，5-a]—氮七圜烯·7,241，3]二氧伍 145649 -21 - 201030002 園]-2-胺， N-(4-(4-氯基-1H-咪吐-1-基）-3-曱氧苯基）_9_(4_氟笨基）_ 6,7,8,9-四氫-5H-[1，2,4]三唾并[l，5-a]—氮七圜稀 _2_胺； N-(3-氣基-4-(5-甲基-1H-1，2,4-三唑-1·基）笨基）_9_(3_ 氟基 _4_ (二氣甲氧基）本基）-6,7,8,9-四風-5H-[1，2,4]三。坐并[i，5_a]一氮七 園烤-2-胺； N-(4-(4-氣基-1H-咪唑-1-基）-3-甲氧苯基）_9_(4_(2,2_二氟乙氧 基）苯基）-6,7,8,9-四氫-5H-[1，2,4]三唑并[i，5_a]一氮七圜烯_2胺； (S)-N-(4-(4-氣基-1H-咪唑-1-基）-3-甲氧苯基）_9_(4_(2,2 二氟乙 © 氧基）苯基）-6,7,8,9-四氫-5H-[1，2,4]三唑并[i，5_a]一氮七圜稀_2_ 胺； (R) -N-(4-(4-氣基-1H-咪唑-1-基)-3-甲氧苯基）_9_(4-(2,2-二氟乙 氧基）笨基）-6,7,8,9-四氫-5H-[1，2,4]三唑并[i，5-a]—氮七圜烯_2_ 胺； N-(3-氟基-4-(3-曱基-1H-1，2,4-三唑小基）苯基）·9_(3_氟基 4-(三氟曱氧基）苯基）_6,7,8,9-四氫_5Η-[1，2,4]三唑并[i，5_a]—氮 七園烯-2-胺； @ (S) -N-(3-氟基-4-(3-甲基-1H-1，2,4-三唑-1-基）苯基）_9-(3_ 氟基 -4-(三氟甲氧基）苯基）_6,7,8,9_四氫_5H [1，2,4]三唑并以，5幻一氮 七園稀-2-胺； (R)-N-(3-氟基-4-(3-甲基-1H-1，2,4-三》坐-1-基）苯基）_9-(3-氟基 -4-(三I曱氧基）苯基）_6,7,8,9-四氫三唑并⑽-幻一氮 七圜烯-2-胺； N-(3-l基-5-曱氧基斗(3-甲基-1H-1，2,4-三唑-1-基）苯基）-9-(4- 145649 -22- 201030002 (三氟甲氧基）苯基）_6,7,8,9-四氫-511-[1，2,4]三唑并[1，54]—氮七 圜烯-2-胺； ⑸-N-(3-氟基-5-甲氧基-4-(3-曱基-1H-1,2,4-三吐-1-基）苯基）-9-(4-(三氟曱氧基）苯基）_6,7,8,9-四氫-5H-[1，2,4]三唑并[l，5-a]- 氮七圜烯-2-胺； (R)-N-(3-氟基-5-曱氧基-4-(3-曱基-1H-1，2,4-三唑小基）苯 基)-9-(4-(三氟曱氧基）苯基）_6,7,8,9-四氫-5H-[1，2,4]三唾并[l，5-a] 一氮七圜烯-2-胺； 9-(4- >臭苯基）-N-(4-(4-氣基-1H- σ米唾-1-基）-3-甲氧苯 基）-6,7,8,9-四氫-5H-[1，2,4]三》坐并[l，5-a]—氮七園烯-2-胺； 9-(4-(1Η-吡唾-1-基）苯基）-N-(4-(4-氣基-1H-咪唑-1-基）-3-甲氧 苯基）-6,7,8,9-四氫-5H-[1，2,4]三唾并[i，5-a]—氮七圜稀-2-胺； 9-(4-(1Η-1，2,4-三》坐-1-基）苯基）-N-(4-(4-氣基-1H-味唾-1-基）-3-曱氧苯基）-6,7,8,9-四氫-5H-[1，2,4]三嗤并[i，5-a]—氣七園稀_2_ 胺； 9-(4-(111-11米0坐-1-基）苯基）-N-(4-(4-氣基-1H-咪。坐-1-基）-3-甲氧 苯基）-6,7,8,9-四氫-5H-[1，2,4]三。坐并[l，5-a]—氣七圜浠-2-胺； N-(4-(4-氣基-1H-咪唑-1-基）-3-甲氧苯基）-9-(4-(4-曱基-1H-吡 坐-1-基）笨基）-6,7,8,9-四氫-5H-[1，2,4]三嗤并[l，5-a]—氮七圜稀 -2-胺； N-(2-l 基-5-曱氧基-4-(3-甲基-1H-1，2,4-三0坐-1-基）苯基）_9_ (4-(三氟甲氧基）苯基）-6,7,8,9-四氫-5H-[1，2,4]三唑并[i，5-a]—氣 七圜烯-2-胺； (S)-N-(2-氟基-5-曱氧基-4-(3-甲基-1H-1，2,4-三嗤-1·基）苯 145649 -23- 201030002 基)-9-(4-(三氟甲氧基）笨基）·6,7,8,9_四氫-5^12,4]三唑并 一氮七圜烯-2-胺；及 (R)-N-(2-氟基-5-曱氧基斗(3-曱基-1H-1，2,4-三唑+基）苯 基）-9-(4-(三氟曱氧基）笨基>6,7,8,9_四氫_5H_[U，4]三唑并似幻 一氮七園烯-2-胺； 或其藥學上可接受之鹽。 10. —種醫藥組合物，其係用於治療對減少各類澱粉蛋白肽產 生具回應性之病症，其包含治療上有效量之如請求項1之 化合物或其藥學上可接受之鹽，伴隨著藥學上可接受之載0 劑或稀釋劑》 11. 一種如請求項1之化合物或其藥學上可接受之鹽於藥劑製 造上之用途，該藥劑係在哺乳動物中用於治療對減少广 類澱粉蛋白肽產生具回應性之病症。 12. 如請求㈣之用途’其中該病症係、選自阿耳滋海默氏病 (AD)、〇魏氏徵候鎮、溫和認知力減弱（Μα) '大腦類澱 粉蛋白血管病（CAA)、具有Lewy氏體之癡呆症(DLB)、肌萎 縮性側索硬化（ALS-D)、包涵體肌炎（IBM)、與老化有關聯© 之斑點變性及癌症。 13. 如請求項12之用途，其中該病症係選自阿耳滋海默氏病與 Down氏徵候簇。 .14·如請求仙之用途，其中該病症為阿耳滋海默氏病。 145649 -24- 201030002 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    (I) 145649
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