TW201006811A - Preparation of protected alpha-keto beta-amino esters and amides - Google Patents

Description

201006811 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本申請案主張2008年7月3日提出申請之美國第61/〇78〇59號 案的優先權。前述申請案的所有内容併入本文。 本發明是關於受保護之α_酮基卜氨基酯類及醯胺的製 備。 【先前技術】 胜肽基α·酮基酯類與α-酮基醯胺已廣泛用於藥物化學， • 料絲胺酸和半胱胺酸蛋白料蛋白質水解酵素的有效抑 制劑。其細胞靶位包括鈣蛋白酶（calpain)(一種與中風、阿 茲海默症和肌肉萎縮症有關的鈣啟動半胱胺酸蛋白腺）、 半胱胺酸蛋白臃（caspase)( 一種參與細胞凋亡的半胱胺酸蛋 白酶）’以及絲胺酸蛋白腺（thr〇mbin)(一種將纖維素原轉化 為纖維蛋白的絲胺酸蛋白梅）。尤其，β-氨基《•酮基醯胺同 電子排列體在人類免疫缺乏病毒（HIV)及c型肝炎的治療上 可作為病毒蛋白梅抑制劑。 傳統上，β-氨基α_酮基醮胺的製備—向仰賴N_保護&氨 ，基酸衍生物的一碳同素化。Man〇z等人在扪⑽ • 匚心队，2，1085-1090 (1994)中對於利用氰化物作為單碳附 加物的製備法已有描述。此範例中，含氮碳在進行後績的 氧化步驟時產生差向異構化，因而以非對映異構體丨比丨混 合物的型態提供α-酮基醯胺。相較之下，Banfi等人在 43, 4〇67-4〇69 (2〇〇2)中所提出的立體定 向製備法則是將異腈加入N_保護α_胺基醛。另一種立體定 141457.doc 201006811 向製備法是將（氱基亞甲基）鱗烧加入氨基酸衍生物中，如

Wasserman等人在《/. C/zew·, 62，8972-8973 (1997)中所 述。此製備法起初提供一醯基氰基磷烷中間體A，其經由 臭氧分解和一級胺處理後可轉化為一 β_酮基醯胺產物B。 上述的一碳同素化製備法在所需α-氨基酸是可輕易取得 之「天然」氨基酸時十分具有實效；然而，若必要原料是 「非天然」（非蛋白質）氨基酸時’則會遭遇限制。這些非 天然氨基酸本身係由昂貴的多重步驟合成程序製備而成， 其產量有時甚至不足以應付商業上藥物量產的需要。 另一問題在於β-氨基α-酮基醯胺之官能對酸、鹼試劑具 有敏感性，而此敏感性在分子組成胜肽的過程中會造成干 擾。Papanikos等人在X C/zem.，6, 181-195 (2004) 中對此問題提出了解決方案。papanik〇s等人的方法是先將 β-氨基α-酮基醯胺以光學純型態合成，而後在另一步驟中 將其保護為一 1，3-二硫戊環衍生物。待組成胜肽之後，再 去除二硫戊環官能基’恢復α_ _基酿胺之官能。

Powers等人在《/. Afei C/zew·，36，3472-3480 (1993)中也 提出了 一種相關方法。在powers等人的方法中，首先將心 酮基酯保護為一種二硫戊環衍生物，再透過後續的轉化步 驟將該衍生物轉換成α-酮基醯胺。然而，此種方法並不具 有立體定向性。 由以上的討論可知’目前亟需一種不需要對應的α•氨基 酸即可取得光學純二硫戊環-保護α_酮基醯胺的方法。 雖然 Davis等人在 49, 870-872 (2008)中 141457.doc -4- 201006811 已提出-種在光學純硫醯亞胺中根據對映選擇性添加六元 環二噻烷衍生物的方法，但當二噻烷衍生物中兩個硫原子 間碳原子上的置換基是拉電子官能基（如醋或醯胺基官能 基）時，此一反應便無法作用。 【發明内容】 本發明主要係關於光學純β_氨基α_酮基（亦即beta氨基 alpha-酮基）酯類、醯胺與酸類，以及其製備方法。上述化 合物在本文中係以分子式I、IV、V及VI表示，可用於製造 • 以本文中之分子式VII和VIII所表示的含心酮基胜肽基化合 物。 根據本發明的一種實施態樣’本發明提供一種用以製備 一光學純α-鋼基β-亞續氨S旨的方法，其中該光學純〜嗣基 β -亞續氨gg被保遵為一 1，3 - 一硫戊環衍生物，其分子式為 (从）-1 或（及乂）-1。

在分子式〇S^s)-I或（足i?s)-I中’ R^R3分別為烷基或芳香 烴基；而R2則是烧基、環烧基、烯基、芳香烴基或雜環烧 基，且係與分子式I中任何可用環碳原子上之含I破原子 (亦即C*)鍵結。所述方法包含將一分子式為（D-n或 的光學純硫醯亞胺 141457.doc 201006811 、N八R2 R2八 (Ss)-" 或 （Rs)-ll 與一分子式為III的二硫戊環羧酸酯

在一強度足以將該分子式為ΙΠ的二硫戊環氫去質子化的鹼 存在之情況下加以混合，以產生該分子式為⑶&”或 (足i?s)-I的α-酮基β_亞磺氨酯，其中分子式π中的心和心以 及为子式III中的R〗如上述定義。 根據本發明的另一實施態樣，本發明提供—種用以製備 一分子式為（U)-IV或（/Μ)_ιν之光學純硫醯胺α酮基 醯胺的方法。

在分子式（i^-IV或中，1^是烧基或芳香烴基； Rz是烷基、環烷基、（環烷基）烷基、烯基、芳香烴基或雜 環烷基，且係與一環碳原子上之碳原子C*鍵結；而R4則是 氫、烷基、環烷基或芳香烴基。所述方法包含將該分子式 為（H)-I或（iM)-I的化合物： 141457.doc -6- 201006811

或

與一分子式iunh2的胺混合， 以產生該分子式為（乂 A)-IV

述定義，而該分子式為⑶明或似^的化合物中的R3 是炫《基或芳香烴基。 或者’該用以製備分子式為或㈣J_IV之光學 純β-硫醯胺α-酮基醯胺的方法可經由以下步驟實現： a) 視需要而在一共溶劑存在之情況下，將該分子式為 (5*,&)-1或（足及s)-i的化合物與一驗性水溶液混合； b) 中和該溶液以提供一分子式為或（足也)v的羧

0將該分子式為（^)·ν或（足&)·ν的羧酸與一 r4NH2胺 混合’以提供該分子式為（&&)-ιν或（/?,也)_ιν的純β-硫醯 胺α-酮基醯胺，其中R4如上述定義。 在本發明之另一實施態樣中，本發明提供一種用以製備 141457.doc 201006811 一分子式為（Κ^^-ΐν或（足足)-iv之β-磺醯胺酮基醯胺的 方法’該方法包含： a) 將一分子式為（&)-Π或（7?s)-n的硫醯亞胺與一分子式 為111的二硫戊環羧酸酯在一強度足以將該分子式為III的二 硫戊環虱去質子化的驗存在之情況下加以混合，以產生一 分子式為（H)-I或（足D-Ι的β_續醯胺心酮基酯；以及 b) 將該分子式為（5^,)-1或（及/^)_1的β_磺醯胺α_酮基酯與 一分子式為R^NH2的胺混合，以提供該分子式為（n)_IV 或（iM)-IV的β-磺醯胺α-酮基醯胺；或者 視需要而在一共溶劑存在之情況下，將該分子式為 (5,1)-1或的β_磺醯胺α_酮基酯與一鹼性水溶液混 合；中和該溶液以提供一分子式為（H)_v或（足i?s)-V的羧 酸；以及將該分子式為（&&)-ν或的羧酸與一 INH2胺混合’以提供該分子式為（^)_1¥或（凡d_iv的p-續醯胺α-酮基醯胺，其中r4如上述定義。 根據另一種實施態樣，本發明提供一種用以將一分子式 為（H)-iv或（及，及s)-iv之酿胺偶聯至一包含一幾酸端 (HOOC-Pep.)之胜肽的方法。所述方法包含將—醯胺 (SJJ-IV或（及的溶液與一無機酸混合，以提供一分 子式為VI或（⑺·VI的化合物：

141457.doc -8 - 201006811 八中Rl心義如上；視需要而在-偶聯劑存在之情況 下將該刀+式為⑺_VI或⑻_νι的化合物與該胜狀的叛 酸端混σ ’以產生一分子式為或^_vii的化合物；

以及在一氧化劑存在之情況下，去除該分子式為（S)-VII或 (R>VII的化合物中之丨，3_二硫戊環保護官能基，以提供一 分子式為（S)-VIII或（R)_VIII的胜肽：

其中該胜肽包含一β_氨基α_酮基醯胺官能。 本發明之範圍亦包含分子式I、分子式IV或分子式VI的 化合物：

各分子式内的變數，亦即Κ、r2,、113及r4，係依本文之 141457.doc -9- 201006811 定義。 本發明乃部分植基於以下發現：一酯基置換二嗟烧環只 須減少一個碳原子（亦即將添加物的環尺寸從具有一醋置 換基的六元二噻烷縮小為五元環二硫戊環），便可輕易附 加於光學純硫醯亞胺，因而提供受保護之酮基t氨基 酯，其為一具有高選擇性（通常在85%以上，例如9〇β乂或 99%)的單一或光學純非對映異構體。 【實施方式】 根據本發明的-種實施態樣，本發明提供—種用以製備 一分子式為（W或㈣sH之光學純㈣基β•亞績氣醋的 方法（其中該心酮基被保護為m戊環衍生物 0

在分子式,1和 烴m則是錄、料基1基=自Μ基或芳1 基，且係與分子式1中任何可用環碳原:香煙基或雜環* (亦即C*)鍵結。所述方法包含將一分子上之含氮碳原J 的光學純硫醯亞胺 弋為（D-π或（/?s)-

(Ss)-n

0 II

或

(尺S)-II 141457.doc 201006811 與一分子式為III的二硫戊環羧酸酯 0

or3 在一強度足以將該分子式為ΠΙ的二硫戊環氫去質子化的鹼 存在之情況下加以混合，以產生該分子式為或 (足义)-1的α-嗣基β·亞磺氨酯，其中分子式π中的R1和1以 及分子式III中的R_3如分子式I中之定義。 一分子式為II且在其硫原子上具有該S構型的化合物， 可產生一分子式為I但仍保留該硫上S構型並在該含氮碳原 子上另具有該S構型的化合物。一分子式為π且在該硫原子 上具有該及構型的化合物，可產生一分子式為〗但仍保留該 硫上及構型並在該含氮碳原子上另具有該Λ構型的化合物。 換a之，在該硫原子上的立構中心可誘發該碳原子上的立 體化學。 在某些實施例中，本發明方法的產物主要（亦即至少 85%，例如95%或99%)為一單一 或非對映異構 體。舉例來說，該產物之至少95%或至少99%可能為一單 一或非對映異構體。 在某些實施例中，一分子式Π化合物與一分子式m化合 物之間的反應是在一溶劑中進行，該溶劑係由以下各項組 成之群中選出：四氫呋喃（THF)、2-曱基四氫呋喃、乙 醇、甲醇及二氧六圜，或其混合物。 在某些實施例中’一分子式Π化合物與一分子式ΙΠ化合 141457.doc • 11 - 201006811 物之間的反應是在一鹼存在之情況下進行，該鹼包含諸如 鋰、鉀或鈉。該鹼的實例包括但不限於六甲基矽胺鋰、己 炔基鋰、二異丙氨基鋰、雙三曱基甲矽烷基胺基鋰、六甲 基矽胺鈉、雙三甲基甲矽烷基胺基鈉、氫化鈉、雙三甲基 曱梦烧基胺基钟、六甲基二♦基胺基卸、氫化钟、三級丁 基氧化鉀或三級戊基氧化鉀。 在某些實施例中’ Ri是可視需要而被置換的苯基（例如 以一諸如曱基之燒基加以置換）。在其他某些實施例中， R!是曱基笨基（例如P·甲基苯基）。 在某些實施例中’ Ri是院基。適合的I實例包括但不限 於甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基以及三級丁基。 在某些實施例中，R·2是烷基、（環烧基）烧基或芳香烴 基。適合的R2實例包括但不限於C!_8或c!_4烧基（例如曱 基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基或三級丁基）、 (環丙基）甲基或萘基。 在某些實施例中’ R·3是院基（例如CN8或c1-4烧基）。適合 的R3實例包括但不限於曱基、乙基、丙基、異丙基或三級 丁基。 在本發明另一實施態樣中，本發明提供—種用以製備一 分子式為又)-IV或（足D-IV之光學純β-硫醯胺α-酮基醯 胺的方法。 141457.doc -12- 201006811

在上列分子式（Us)-IV或（足i?s)-IV中，該α_酮基官能基被 保護為一 二硫戊環衍生物；h是烷基或芳香烴基；Rz 是烷基、環烧基、（環烧基）烷基、烯基、芳香烴基或雜環 烷基’ X係與一環碳原子上之碳原子以鍵結；而尺4則是 氫、烷基、環烷基或芳香烴基。此方法包含將該分子式為 (5*,&)-1或（足化)-1的化合物：

與一分子式為R_4NH2的胺混合，其中h、尺2及r4如上述定 義’且該分子式為或的化合物中的r3是烷 基或芳香烴基。 在某些實施例中，該分子式（I)化合物與該胺之間的反應 疋在—醇類或一醇類混合物中進行。在其他某些實施例 中’該醇類是丙醇、乙醇或甲醇，或其混合物（亦即共溶 劑’例如—曱醇或乙醇之50/50或40/60混合物）。 在某些實施例中，心是一可視需要而被置換的苯基。在 141457.doc -13- 201006811 其他某些實施例中，該苯基可被一諸如甲基或乙基之Cl_8 或CN4烷基取代。 在其他某些實施例中，R1是甲基苯基。在另外某些實施 例中，Ri是尸-甲基苯基。 在某些實施例中’ Ri是Cw或Cw烧基。在其他某些實 施例中，I是曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基或三級丁 基。 在某些實施例中’ R2是烷基（例如匚^或C!·4烷基）、（環 烧基）烧基或芳香烴基。適合的R2實例包括但不限於甲 基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、三級丁基、 (環丙基）甲基或萘基。 在某些實施例中，R4是烷基（例如(：〗-8或（：1_4烷基）或環烧 基。在其他某些實施例中，R·4是曱基、乙基或環丙基。 本發明之另一實施態樣是關於一種用以製備一分子式為 («S^D-IV或（/?,/?s)-IV之光學純β-硫醯胺α-酮基醯胺的替代 方法。

(S，Ss)-IV 或 （R,f?s)-iv 在分子式CS，<Ss)-IV或（足D-IV中，該α_酮基官能基被保護 為一 1，3-二硫戊環衍生物；Ri是院基或芳香烴基；尺2是院 基、環烷基、（環烷基）烷基、烯基、芳香烴基或雜環烷 141457.doc •14- 201006811 基，且係與一環碳原子上的碳原子c*鍵結；而心則是氫、 烧基、環烧基或芳香煙基。 此替代方法包含··視需要在一共溶劑存在之情況下使 該分子式為或（足的化合物（其中&和&如上述 疋義’且Rs為烧基或芳香煙基）：

與一鹼性水溶液反應，而後中和該溶液以提供—分子式為 (5Ά)-ν或的羧酸； 0

以及使該分子式為〇5，Α)-ν或（iM)-V的羧酸與一尺以而胺 反應（其中R·4如此處之定義），以提供該分子式為（又<Ss)-IV 或（足/?S)-IV的β-硫醯胺α-酮基醯胺。 在此替代方法的某些實施例中，其產物（亦即該分子式 為（5Μ)-ΐν或（足i?s)-IV的β-硫醯胺α-酮基醯胺）的至少 95%(例如99%或99.9%)是一單一 65,5^或對映異構 141457.doc -15- 201006811 體。 在其他某些實施例中’所述共溶劑是一醇類、二氧六園 或THF，或其混合物（包含不同醇類的混合物）。在另外某 些實施例中’該醇類是丙醇、乙醇或甲醇，或其混合物 (例如一甲醇或乙醇之50/50或4〇/6〇混合物）。 在其他某些實施例中是一可視需要而被置換的苯 基。在另外某些實施例中，該苯基可被一諸如甲基或乙基 之Ci-8或Ci_4烷基置換。 在其他某些實施例中’Rl是甲基苯基。在其他某些實施 例中’ R1是p -甲基苯基。 在某些實施例中，心是(:^或Cw烷基。在另外某些實 施例中，R!是曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基或三級丁 基。 在某些實施例中，R_2是烧基（例如（^_8或Cw烧基）、（環 烧基）垸基或芳香烴基。適合的R2實例包括但不限於曱 基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、三級丁基、 (環丙基）甲基或萘基。 在某些實施例中，R4是烷基（例如CN8或Cw烷基）或環烷 基。在另外某些實施例中，R_4是甲基、乙基或環丙基。 本發明進一步提供一種用以將一分子式為（H)-iv或 (i?,i?s)-IV之醯胺 141457.doc -16· 201006811

偶聯至一包含一羧酸端（HOOC-Pep.)之胜肽的方法，其中 該α-_基官能基受保護為一 I%二硫戊環衍生物；&是烷 基或芳香烴基；R2是烷基、環烷基、（環烷基）烷基、烯 基、芳香烴基或雜環烷基，且係與一環碳原子上的碳原子 C*鍵結；且尺4是氫、烷基、環烷基或芳香烴基。 所述方法包含：將一醯胺（&D-IV或（i?,i?s)-IV溶液以一 無機酸處理，以提供一分子式為（<S)-VI或（i?)-VI的化合物

❹ (其中R!如此處定義）；在一偶聯劑存在之情況下，使該分 子式為（5>VI或（i?)-VI的化合物與該胜肽或氨基酸之羧酸 端反應’以產生一分子式為（*S)-VII或（i?)-VII的化合物：

141457.doc -17· 201006811 ’以及在一氧化劑存在之情況下，去除該分子式為（S>VII 或（/?)-VII之化合物中的該13_二硫戊環保護官能基，以提 供一種分子式為β)_νιΙΙ或β)_νιπ的胜肽：

’該胜肽包含一 β-氨基α_酮基醯胺機能。 在某些實施例中’該分子式為（H)_IV或（足D-IV的β-項醯胺α-酮基醯胺

(S,Ss)-lV ^ (R,RS)-^ 是由一種包含以下步驟之方法製備而成： a)將一分子式為（<Ss)-II或（及s)_h的硫醯亞胺 八 r2 R产 N/S、Rl (Ss)-" 或 （尺$)_丨丨 與一分子式為ΠΙ的二硫戊環羧酸醋： 141457.doc •18· 201006811 ο 0^OR3

III 在一強度足以將該分子式為m的二硫戊環氫去質子化的鹼 存在之情況下加以混合（其中分子式J J中的R丨和r 2以及分子 式HI中的R3如上述定義），以產生一分子式為（及或 (足D-Ι的β-績醯胺α_酮基酯：

(S,Ss)-l 〇r3 R3a

或 (R,Rs)-\ 以及 b)將該分子式為（及&)_ι或（足义^的β_績醯胺心酮基酯與 一分子式為IUNH2的胺混合，以產生一分子式為（n)_IV 或（及，及,)-IV的產物，其中R4如上述定義。 或者’該分子式為（ϋ)_Ιν或（足Α)_ιν的p磺醯胺α_酮 基醯胺可由一#包含以下步驟之方法製備而成： a)將一分子式為（&)-ΐι或（α)_π的硫醯亞胺 ? 9 R〆、八 r2 人 ％ (Ss)-"或 與一分子式為III的二硫戊環羧酸酯： 141457.doc •19· 201006811 υ ill 在一強度足以將該分子式為HI的二硫戊環氫去質子化的鹼 存在之情況下加以混合（其中分子式II中的心和R2以及分子 式III中的R3如上述定義）’以產生一分子式為（jS，又)^或 (足D-ι的β-磺醯胺α-酮基酯：

、〇R3 R3〇'

(S，Ss)-丨 或 (R，Rs)-i b)視需要在一共溶劑存在之情況下，將該分子式為 (及&)-1或（足；?,）-1的β_磺醯胺α_酮基酯與一鹼性水溶液混 合；中和該溶液以提供一分子式為（^)_¥或（足的羧 酸；

(S，Ss)-V 或 (R，FQ-\J 以及 C)將該刀子式為（β,Μ-ν或（及,D-V的羧酸與一 R4NH2胺 混口以提供該分子式為（S,又)-IV或（足尤)·ιν的β_磺醯胺 141457.doc -20· 201006811 α-酮基醯胺。 本發明亦包含分子式為I、IV或VI的化合物

其中Ri和R3分別為烷基或芳香烴基；且r2是烷基、環烷 基、（環烷基）烷基、烯基、芳香烴基或雜環烷基；而以是 虱、炫•基、環烧基或芳香烴基。 Φ 在某些實施例中’ Rl是可視需要而被置換的苯基（例如 以<^.8或C!·4烧基置換）。適合的心實例包括但不限於甲基 苯基（例如P-甲基苯基、〇_甲基苯基或曱基苯基）和乙基 苯基（例如P-乙基笨基、乙基苯基或〇_乙基苯基）。 在某些實施例中，Ri是C〗·8或c 1 ·4烧基。適合的實例包 括但不限於甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基及三級丁 基。

在某些實施例中，R2是烷基（例如(：1-8或（：1.4烷基）、（環 烧基）烧基或芳香烴基。適合的R_2實例包括但不限於曱 基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、三級丁基、 (環丙基）甲基或萘基。 在某些實施例中，R3是烷基（例如Cw或CK4烷基）。適合 的R3實例包括但不限於甲基、乙基、丙基、異丙基及三級 丁基。 在某些實施例中，R4是燒基或環烧基。適合的r4實例包 141457.doc -21- 201006811 括但不限於甲基、乙基或環丙基。 本發明化合物之特定實例包含：

本發明化合物的其他實例包含： 141457.doc -22- 201006811 ❹

OEt NH 〇 O-

S、 ,S

•OEt NH O 〇=

V

V

OEt

OEt

NHMe

NHMe

OMe NHMe

NHMe 如85%、90%、95%、99%或99.9%)的指定原子（例如碳或 硫）中心具有相同對掌性，亦即坎一殷高一普利洛優先法 則（Cahn-Ingold-Prelog priority rule)中的 Λ 或 5。具體而 141457.doc •23· 201006811 言，若該碳原子中心的定向方式是將四個中最低優先的指 向遠離觀看者的方向’則觀看者可能看到兩種情形：若剩 餘三個置換基的優先順序是沿順時針方向遞減，則標示為 π (即…以似，意為「右」）；若是沿逆時針方向遞減，則 標示為即，意為「2」）。 在硫醯亞胺和硫酿胺中，硫原子及或$構型的指定方式 (亦即中的S)係遵循四面體碳原子的原則。在上述化 合物中’硫展現四面體配位’其中四個置換基之一是一孤 電子對。在立體北學上，此孤電子恆為一遠離觀看者並指 ❹ 向分子背面的「小」官能基（如同一貼附於一四面體碳原 子的氫原子），之後再將標準IUPAC優先法則應用於剩餘之 置換基。觀看者的目光從最高優先官能基移至次高優先官 月b基再移至第三優先官能基的過程中，若是沿順時針方向 移動’則此構型定義為若是沿逆時針方向移動，則此 構型稱為5。 為與標準命名法一致’分子式[例如（心，⑺^或以^工] 中附有下標s的對掌性描述符號表示位於硫的對掌性，而 〇 另一描述符號則表示位於碳的對掌性。據此，分子, 1在硫原子處具有（及）絕對構型，在碳原子處亦具有絕對 構型。在本文中，標示符號（U)與（足D可彼此互換， (U)與（n)亦同。 在本文中’原子之一特定數量範圍包含其中的任一整 數。例如’ 一具有1-4(或1到4個）原子的官能基可能具有一 個、二個、三個或四個原子。 141457.doc -24· 201006811 在本文中，除非另有說明，否則適用以下定義。在本發 明的描述中，化學元素的表示係根據第75版化學與物理學 手冊CAS本中的元素週期表（the Periodic Table of the Elements, CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed.)。此外，一般有機化學原理係根據「有 機化學」（Organic Chemistry, Thomas Sorrell, University Science Books，Sausalito: 1999)以及「March氏高等有機化 學第五版」（March’s Advanced Organic Chemistry，5th Ed· 參 (Ed.: Smith, M.B. and March, J.), John Wiley & Sons, New York (2〇01))。上述二書及本文所引用之其他出版品 的全部内容在此以引用的方式併入本文。 在本文中，本發明的化合物可視需要而以一或多種置換 基進行置換，可參照下文之一般性說明或以本發明之特定 類別、子類別或種類加以例示者。「可視需要而置換」在 使用上可與「置換或不置換」互換。一般而言，「置換」 一詞不論其是否冠以「可視需要」等語，均代表以一特定 ^ 置換基的自由基取代一已知結構中的氫自由基。除非另有 • 說明，一可視需要而置換的官能基可能在其每一個可置換 . 部位均具有一置換基；而在任何已知結構中，若有超過一 個部位可被超過一個選自特定群組的置換基替代時，各部 位的置換基可為相同或不同》較佳者，本發明所提出的置 換基組合可形成穩定的或化學可實行的化合物。 在本文中，「穩定的」一詞意指化合物處於容許其生 成、測知、回收、純化及應用於在此所揭露的一或多個目 141457.doc •25· 201006811 的的條件下時，不會發生實質變化。在某些實施例中，— 穩定化合物或化學可實行化合物是指在溫度為40°C或以下 且無渔氣或其他化學反應條件之情況下可保存至少一星期 而不發生實質變化的化合物。 在本文中，「脂肪族的」一詞包含直鏈狀烷基、烯基和 块基’且其均可視需要而被置換（定義如前直鏈狀是 指該烷基、烯基或炔基官能基非環狀，或該烷基、烯基或 炔基官能基的附加碳原子不是環狀原子。 在本文中’一「院基」官能基係指一包含1到i2個（例如 1到10個、1到8個、1到6個或1到4個）碳原子的直鏈狀飽和 脂肪族碳氫化合物官能基。一烷基官能基可呈直鏈或為分 支鏈。烷基的實例包括但不限於甲基、乙基、丙基、異丙 基、丁基、異丁基、仲丁基、三級丁基、正戊基、正庚基 或2-乙基己基。一烷基官能基可以一或多種置換基加以置 換（亦即視需要而置換）’該置換基可為齒素、磷、環脂肪 族（例如環烷基或環烯基）、雜環脂肪族（例如雜環烷基、雜 環稀基或雜環炔基）、芳香烴基、雜環芳香烴基、院氧 基、芳醯基、雜環芳醯基、醯基（例如（脂肪族）羰基、（環 脂肪族）羰基或（雜環脂肪族）羰基）、硝基、氰基、醯胺基 (例如（環烷基烷基）羰基氨基、芳香烴基羰基氨基、烴基芳 香烴基羰基氨基、（雜環烷基）羰基氨基、（雜環烷基烷基） 羰基氨基、雜環芳香煙基羰基氨基、雜環烴基芳香烴基幾 基氨基、烷基氨基羰基、環烷基氨基羰基、雜環烷基氨基 羰基、芳香烴基氨基羰基或雜環芳香烴基氨基羰基）、氨 141457.doc 26- 201006811 基(例如脂肪族氨基、環脂肪族氨基或雜環脂肪族氨基)、 續酿基（例如脂肪族二氧化硫、環脂肪族·二氧化硫·或芳 香烴基.二氧化硫_)、亞伽基、硫絲、硫氧基、腺、硫 腺 '氨續醯基' _胺、氧基 '縣 '氨基甲酿基、環脂 肪族氧基、雜環脂肪族氧基、芳香烴氧基、雜芳香烴氧 基、烴基芳香烴氧基、雜煙基芳香烴氧基、烧氧基幾基、 烷羰基氧基或氫氧基。在某些實施例中，該烷基官能基可 視需要而被鹵素、環脂肪族、芳香烴基、雜環芳香烴基、 烷氧基、硝基、氰基、醯胺基、胺基、氧基、芳香烴氧 基、雜芳香煙氧基、烴基芳香烴氧基以及氫氧基置換。在 這些實施例中，該等視需要而使用的置換基本身可進一步 僅以鹵素、氫氧基、氨基、氰基或硝基中之一或多者加以 置換。例如在一實施例中，一烷基官能基可視需要而被環 脂肪族置換，且該環脂肪族可進一步被齒素、氫氧基、氨 基、氰基或硝基中之一或多者置換。 一些被置換的烷基實例包括但不限於羧基烷基（例如 HOOC-烷基、烷氧基羰烷基以及烷基羰氧烷基）、氰基烷 基、氫氧基烷基、烷氧基烷基、醯基烷基、烴基芳香烴 基、（烷氧基芳香烴基）烷基、（磺醯基氨基）烷基（例如（烷 基-二氧化硫-氨基）烷基）、氨基烷基、醯胺基烷基、（環脂 肪族）烷基或函烷基。 在本文中，一「烯基」官能基係指一包含2到12個（例如 2到8個、2到6個或2到4個）碳原子及至少一個雙鍵的直鏈 狀脂肪族碳基官能基。如同烷基官能基，一烯基官能基同 141457.doc -27- 201006811 樣可呈直鏈或為分支鏈。烯基官能基的實例包括但不限於 烯丙基、異戊二烯基、2-丁烯基以及2_己烯基。一烯基官 能基可視需要而被一或多種置換基置換，例如函素、磷、 環脂肪族（例如環烷基或環烯基）、雜環脂肪族（例如雜環烷 基或雜環稀基）、芳香烴基、雜環芳香烴基、烷氧基、芳 醯基、雜環芳醯基、醯基（例如（脂肪族）羰基、（環脂肪族） 羰基或（雜環脂肪族）羰基）、硝基、氰基、醯胺基（例如（環 烷基烷基）羰基氨基、芳香烴基羰基氨基、烴基芳香烴基 羰基氨基、（雜環烷基）羰基氨基、（雜環烷基烷基）羰基氨 · 基、雜環芳香烴基羰基氨基、雜環烴基芳香烴基羰基氨 基、烷基氨基羰基、環烷基氨基羰基、雜環烷基氨基羰 基、芳香烴基氨基羰基或雜環芳香烴基氨基羰基）、氨基 (例如脂肪族氨基、環脂肪族氨基、雜環脂肪族氨基或脂 肪族碍酿基氨基）、續醯基（例如脂肪族_二氧化硫—、環脂 肪族二氧化硫·或芳香烴基-二氧化硫-)、亞磺醯基、硫烷 基、硫氧基、脲、硫脲、氨磺醯基，磺醯胺、氧基、羧 基、氨基甲醯基、環脂肪族氧基、雜環脂肪族氧基、芳香 © 煙氧基、雜芳香烴氧基、烴基芳香烴氧基、雜環烴基芳香 、 煙氧基、烧氧基羰基、烷基羰氧基或氫氧基，在某些實施 . 例中’該烯基官能基可視需要而被鹵素、環脂肪族、芳香 經基、雜環芳香烴基、烷氧基、硝基、氰基、醯胺基、胺 基、氧基、芳香烴氧基、雜芳香烴氧基、烴基芳香烴氧基 以及氫氧基置換。在這些實施例中，該等視需要而使用的 置換基本身可進一步僅以齒素、氫氧基、氨基'氰基或硝 141457.doc -28 * 201006811 基其中之一或多者加以置換。例如在一實施例中，一稀基 官能基可視需要而被環脂肪族置換，且該環脂肪族可進一 步被鹵素、氫氧基、氨基、氰基或碗基中之一或多者置 換。 一些被置換之烯基實例包括不限於氰基烯基、烷氧基烯 基、醯基烯基、氫氧基烯基、烯基芳香烴基、（烷氧基芳 香烴基）烯基、（磺醯基氨基）烯基（例如（烷基-二氧化硫-氨 基）烯基）、氨基烯基、醯胺基烯基、（環脂肪族）烯基或鹵 ❿ 烯基。 在本文中，一「炔基」官能基係指一包含2-8個（例如2-6 個或2-4個）碳原子且具有至少一個三鍵的脂肪族碳基官能 基。一炔基官能基可呈直鏈或為分支鏈。適合的炔基官能 基實例包括但不限於丙炔以及丁炔。一炔基官能基可視需 要而以一或多種置換基加以置換，例如鹵素、環脂肪族、 雜環脂肪族、芳香烴基、雜環芳香烴基、烷氧基、芳醯 基、雜環芳醯基、（環脂肪族）羰基、（雜環脂肪族）羰基、 W 硝基、氰基、氨基、醯胺基、醯基、磺醯基、亞磺醯基、 • 硫烷基、硫氧基、脲、硫脲、氨磺醯基、磺醯胺、氧基、 . 羧基、氨基甲醯基、（環脂肪族）氧基、（雜環脂肪族）氧 基、芳香烴氧基、雜芳香烴氧基、烴基芳香烴氧基、（雜 環芳香烴基）烷氧基或氫氧基。在某些實施例中，該炔基 官能基可視需要而以鹵素、環脂肪族、芳香烴基、雜環芳 香煙基、炫!氧基、石肖基、氰基、酿胺基、氨基、氧基、芳 香烴氧基、雜芳香烴氧基、烴基芳香烴氧基和氫氧基置 H1457.doc -29- 201006811 換。在這些實施例中，該等視需要而使用的置換基本身可 進一步僅以鹵素、氫氧基、氨基、氰基或硝基其中之一或 多者加以置換。例如在一實施例中，一炔基官能基可視需 要而被環脂肪族置換，且該環脂肪族可進一步被齒素、氫 氧基、氨基、氰基或*肖基其中之一或多者置換。 在本文中’一「環脂肪族」官能基包含一「環烷基」官 能基與一「環烯基」官能基，兩者均可視需要而以下述方 式置換。 在本文中，一「環烷基」官能基係指一包含3_12個（例 如5-12個）碳原子的飽和碳環形單或雙環狀（稠或橋）環。環 烷基官能基的實例包括環丙基、環丁基、環戊基環己 基、％庚基、金剛烧基、冰片基、CUbyl、八氫茚基、癸 氫萘基、螺[5.5]十一基、螺[25]辛基、二聯環[3 21]辛 基、二聯環[2·2.2]辛基、二聯環[3.3.1]壬基、二聯環 [3.3.2.]癸基、二聯環[2.2.2]辛基、金剛烷基或（（氨基羰基） 環烷基）環烷基。 文’ 環浠基」官能基係指一包含3到12個（例 如4到8個）碳原子且具有一或多個雙鍵的非芳香碳環形單 或雙環狀環。輯基官能基的實例包括環戊婦基、M-環 己二烯基、環麟基、環铸基、六W基、人氫蔡基、 環己浠基、環戊稀基，螺[5.5]]十一 _3_婦基、螺[2 5]辛_5_ 烯基、一聯環[2.2.2]辛燁基或二聯卵3.阳烯基。 -環烧基或環縣官能基可以—或多種置換基加以置換 (亦即視需要而置換）’例如碟；脂肪族（例如烧基、稀基或 141457.doc •30- 201006811 炔基）；環脂肪族；（環脂肪族）脂肪族；雜環脂肪族八雜 環脂肪族）脂肪族；芳香烴基；雜環芳香烴基；烷氧基； (環脂肪族）氧基；（雜環脂肪族）氧基；芳香烴氧基；雜芳 香烴氧基；（芳脂肪族）氧基；（雜環脂肪族）氧基；芳醯 基；雜環芳醯基；氨基；醯胺基（例如（脂肪族）羰基氨 基、（環脂肪族）羰基氨基、（（環脂肪族）脂肪族）羰基氦 基、（芳香烴基）羰基氨基、（脂肪族芳香烴基）羰基氨基、 (雜環脂肪族）羰基氨基、（（雜環脂肪族）環脂肪族）羰基氨 參 基、（雜環芳香烴基）羰基氨基或（雜脂肪族芳香烴基）羰基 氨基）；硝基；羧基（例如HOOC-、烷氧基羰基或烷基羰 基氧基）；醯基（例如（環脂肪族）羰基、（（環脂肪族）脂肪族） 幾基、（月曰肪族芳香烴基）幾基、（雜環脂肪族）幾基、（（雜環 脂肪族）脂肪族）羰基或（雜環脂肪族芳香烴基）羰基）；氰 基；幽素；氫氧基；氫硫基；磺醯基（例如烷基_二氧化硫_ 和芳香烴基-二氡化硫·）；亞磺醯基（例如烷基_s(〇)_);硫 瘳 烷基（例如烷基-S-);硫氧基；脲；硫脲；氨磺醯基；磺醯 胺；氧基或氨基甲酿基。在某些實施例中，該環烷基或環 • 烯基官能基可各自視需要而被函素、環脂肪族、芳香烴 • 基、雜環芳香烴基、烷氧基、硝基、氰基、醯胺基、氨 基、氧基、芳香烴氧基、雜芳香烴氧基、烴基芳香烴氧基 和氫氧基置換。在這些實施例中，該等視需要而使用的置 換基本身可進一步僅以齒素、氫氧基、氨基、氰基或硝基 中之一或多者置換。例如在一實施例中，一環烷基官能基 可視需要而被烷氧基置換，且該烷氧基的烷基部分可進一 141457.doc •31 · 201006811 步被鹵素、氫氧基、氨基 換0 氰基或硝基中之一或多者置 甲’雜環」（heterocycle、heteroCyci〇)、「雜環 基」和「雜環狀」等詞可互換使用，且均指非芳香單環 狀、雙環狀或三環狀環狀系統，纟中—或多個環成員是一 獨立選擇的雜原子。一雜環狀環包含雜環脂肪族，也就是 包含雜環貌基、雜環烯基以及雜環炔I在某些實施例 中’「雜環」、「雜環基」或「雜環狀」官能基具有3到14個 環成員，其中一或多個環成員是一獨立選自氧、硫、氮或 磷的雜原子，且系統中的每一環包含3到7個環成員。 適合本發明的雜環實例包括但不限於3_1H_I并咪唑_2_ 酮、3-(1-烷基）·苯并咪唑_2•酮、2_四氫呋喃基、3_四氫呋 喃基、2-四氫硫代苯基、3_四氫硫代苯基、2•嗎啉基、> 嗎啉基、4-嗎啉基、2-硫代嗎啉基、3_硫代嗎啉基、4_硫 代嗎啉基、1-吡咯烷基、2_吡咯烷基、3_吡咯烷基、丨·四 氫哌嗪基、2·四氫哌嗪基、3_四氫哌嗪基、卜哌啶基、2· 哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、^吡唑啉基、3_吡唑啉 基、4-吡唑啉基、2-四氫噻唑基、3·四氫噻唑基、4_四氫 噻唑基、1-咪唑烷基、2-咪唑烷基、4_咪唑烷基、二氫吲 0朵基、四經基喧琳基、四氫異啥琳基、苯甲基雀吩、苯曱 基二嘆烧以及1，3-二氣-味嗤-2-酮。 一雜環可在環碳原子或雜環原子處以一或多種置換基加 以置換（亦即可視需要而置換）’例如雖；脂肪族（例如烷 基、烯基或炔基）；環脂肪族；（環脂肪族）脂肪族；雜環脂 141457.doc •32· 201006811 肪族，（雜環脂肪族）脂肪族；芳香烴基；雜環芳香煙美. 院氧基；（環脂肪族）氧基；（雜環脂肪族）氧基；芳香煙氧 基；雜芳香烴氧基；（芳脂肪族）氧基；（雜環芳脂肪族）氡 基，芳酿基，雜環芳醯基；氨基；醯胺基（例如（脂肪族）緩 基氨基、（雜環脂肪族）羧基氨基、（（雜環脂肪族）脂肪族） 羧基氨基、（芳香烴基）羧基氨基、（脂肪族芳香烴基）綾基 氨基、（雜環脂肪族）羧基氨基、（（雜環脂肪族）脂肪族）羧基 氨基、（雜環芳香烴基）羧基氨基或（雜環脂肪族芳香煙基） m基氨基）；硝基；缓基（例如hooc-、烷氧基羰基或院 基羰基氧基）；醯基（例如（環脂肪族）羰基、（（環脂肪族）脂 肪族）羰基、（芳脂肪族）羰基、（雜環脂肪族）羰基、（（雜環 脂肪族）脂肪族）羰基或（雜環芳脂肪族）羰基）；氣基·，南 素，氬乳基，風硫基，確醯基（例如烧基_二氧化硫·以及芳 香烴基· 一氧化硫-)，亞續醯基（例如烧基_s(〇)_);硫烧基 (例如烷基-S-);硫氧基；脲；硫脲；氨磺醯基；磺醯胺； 氧基或氣基甲醯基。在某些實施例中，該雜環官能基可視 需要而以素、環脂肪族、芳香烴基、雜環芳香烴基、烧 氧基、硝基、氰基、醯胺基、氨基、氧基、芳香烴氧基、 雜芳香烴氧基、烴基芳香烴氧基和氫氧基置換。在這些實 施例中，該等視需要而使用的置換基本身可進一步僅以齒 素、氫氧基、氨基、氰基或硝基中之一或多者置換◎例如 在一實施例中，一雜環官能基可視需要而以烷氧基置換， 且該烧氧基的炫•基部分可進一步被齒素、氫氧基' 氨基、 氰基或琐基中之一或多者置換。 141457.doc • 33· 201006811 環狀官能基（例如環脂肪族和雜環）可為直鏈稠狀、橋狀 或螺環狀。 在本文中’「雜原子」（heteroatom、hetero atom)表示 氧、硫、氮或磷（包含氮、硫或磷的任何氧化型態；任何

基礎氮的四級化型態；或雜環狀環的可置換氮，例如N (如在3，4-二氫-2丹-吡咯基中者）、NH (如在吡咯烷基中者） 或NR+(如在N-替代吡咯烷基中者））中之一或多者。 在本文中，「不飽和」一詞意指一個基元具有一或多個 單位的不飽和性。 在本文中，「非芳香族」一詞係用以描述飽和或部分不 飽和的環。 在本文中，「芳香族」一詞係用以描述完全不飽和的 環。 函烷基」、「齒烯基」、「南脂肪族的」以及「參烷氧 基」刀別係扣以一或多個鹵素原子加以置換的烷基、烯

基、脂肪族或烧氧基。「齒素」、「函基」以及「函」意指 說（F)、氣（C1)、溴（Br)或碘⑴。 方香煙基」-詞，無論單獨使用或用於大型基元 y :(如用於「烴基芳香烴基」、「烴基芳香烴氧基 "香红氧基烧基」者），均指共有5到⑷固環成員的 、雙環狀和三環狀芳香環系統，H統中至少1 可=中每—環包含3到7個環成員。「芳香煙基」 義的方香烴基環」代換使用。「芳香烴基」也指ϋ 義的雜環芳香烴基環系統。 141457.doc -34- 201006811 一芳香烴基可視需要而被一或多種置換基置換，例如 碟；脂肪族（例如烷基、烯基或炔基）；環脂肪族；（環脂肪 族）脂肪族；雜環脂肪族；（雜環脂肪族）脂肪族；芳香煙 基’·雜環芳香烴基；烷氧基；（環脂肪族）氧基；（雜環脂肪 族）氧基；芳香烴氧基；雜芳香烴氧基；（脂肪族芳香烴基） 氧基；（雜環脂肪族芳香.烴基）氧基；芳醯基；雜環芳酿 基；氨基；醯胺基（例如（脂肪族）羧基氨基、（環脂肪族） 羧基氨基、（(環脂肪族）脂肪族）羧基氨基、（芳香烴基）羧基 氨基、（脂肪族芳香烴基）羧基氨基、（雜環脂肪族）羧基氨 基、（(雜環脂肪族）脂肪族）羧基氨基、（雜環芳香烴基）羧基 氨基或（雜環脂肪族芳香烴基）羧基氨基）；硝基；羧基（例 如HOOC-、烷氧基羰基或烷基羰基氧基）；醯基（例如（環脂 肪族）羰基、（（環脂肪族）脂肪族）羰基、（芳脂肪族）羰基、 (雜環脂肪族）羰基、（（雜環脂肪族）脂肪族）羰基或（雜環芳 脂肪族）羰基广氰基；齒素；氫氧基；氫硫基；磺醯基（例 如烷基-二氧化硫-以及芳香烴基-二氧化硫_);亞磺醯基（例 如烧基-S(0)-);硫烧基（例如烧基_s_);硫氧基；脲；硫 脲；氨磺醯基；磺醯胺；氧基或氨基甲醯基。在某些實施 例中，該芳香烴基官能基可視需要而以函素、環脂肪族、 芳香烴基、雜環芳香烴基、絲基、硝基、氣基、酿胺 基、氨基、氧基、芳香烴氧基、雜芳香烴氧基、烴基芳香 烴氧基和氫氧基加以置換。在這些實施例中， 而使用的置換基本身可進-步僅由_素、氫氧基、氨基、 氛基或頌基中之-或多者加以置換。例如在—實施例中， 141457.doc -35· 201006811 =烴基官能基可視需要而以烷氧基置換，且該烧氧基 :部分可進一步以南素、氫氧基'氛基、氰基或确基 中之一或多者加以置換。 ”環芳香烴基」—詞，無論單獨使用或用於大型基元 的。p分（如「雜環烴基芳香烴基」$「雜環芳香煙基烧 氧基」）’均指共有5到14個環成員的單環狀、雙環狀和三 環狀芳香環H其系統中至少—環為料族，系統中至 夕環包含一或多個雜原子，且系統中且每一環包含3到7 個環成貞。「雜環料烴基」—詞可與「雜環芳香煙基 裱J或「芳雜環」代換使用。適合的雜環芳香烴基環包括 仁不限於2-呋喃基、3_咬喃基、义咪唾基、2_咪唑基、4_ 米坐基5-咪唾基、苯并0米°坐基、3-異》惡唾基、4-異。惡α坐 基、5-異噁唑基、2_噁唑基、4_噁唑基、5_噁唑基、Ν_吡 咯基、2_吡咯基、3·吡咯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡 啶基、2-嘧啶基、4_嘧啶基、5_嘧啶基、哒嗪基（例如3_哒 嗪基）、2-噻唑基、4_噻唑基、5_噻唑基、四唑基（例如5_四 ❹

0坐基）、二。坐基（例如2·三唑基及5_三唑基）、2_噻吩基、3_ 噻吩基、苯甲基呋喃基、苯甲基硫代苯基、吲哚基（例如2_ 吲哚基）、°比嗤基（例如2-η比唾基）、異嗟唑基、〖2,3-噁二 坐基、1，2,5-噁二唑基、ι，2,4-噁二唑基、1,2,3-三唑基、 I2,3-噻二唑基、1，3,4_噻二唑基、l，2,5-噻二唑基、嘌呤 基、°比嗪基、1，3,5-三。秦基、啥琳基（例如2-啥琳基、3-啥 琳基、4-喹啉基）以及異喹啉基（例如丨_異喹啉基、3_異喹 啦基或4-異唾琳基）。 141457.doc -36· 201006811 一雜環芳香烴基可視需要而以一或多種置換基置換，例 如磷；脂肪族（例如烷基、烯基或炔基）；環脂肪族；（環脂 肪族）脂肪族；雜環脂肪族；（雜環脂肪族）脂肪族；芳香炉 基；雜環芳香烴基；烷氧基；（環脂肪族）氧基；（雜環脂肪 族）氧基；芳香烴氧基；雜芳香烴氧基；（脂肪族芳香烴基） 氧基，（雜環脂肪族芳香烴基）氧基；芳醯基；雜環芳酿 基；氨基；醯胺基（例如（脂肪族）羧基氨基、（環脂肪族）羧 基氨基、（（環脂肪族）脂肪族）羧基氨基、（芳香烴基）羧基氨 基、（脂肪族芳香烴基）羧基氨基、（雜環脂肪族）羧基氨 基、（(雜環脂肪族）脂肪族）羧基氨基、（雜環芳香烴基）羧基 氨基或（雜環脂肪族芳香烴基）羧基氨基）；硝基；羧基（例 如HOOC-、烷氧基羰基或烷基羰基氧基）；醯基（例如（環 脂肪族）羰基、（（環脂肪族）脂肪族）羰基、（脂肪族芳香烴 基）羰基、（雜環脂肪族）羰基、（（雜環脂肪族）脂肪族）羰基 或（雜環脂肪族芳香烴基）羰基）；氰基；函素；氫氧基；氫 硫基；績醯基（例如烷基-二氧化硫-和芳香烴基-二氧化 硫-);亞磺醯基（例如烷基-S(o)-);硫烷基（例如烷基-S-); 硫氧基；脲；硫脲；氨磺醯基；磺醯胺；氡基或氨基甲酿 基。在某些實施例中，該雜環芳香烴基官能基可視需要而 被鹵素、環脂肪族、芳香烴基、雜環芳香烴基、烷氧基、 硝基、氰基、醯胺基、氨基、氧基、芳香烴氧基、雜芳香 烴氧基、烴基芳香烴氧基和氫氧基置換。在這些實施例 中，該等視需要而使用的置換基本身可進一步僅由_素、 氫氧基、氨基、氰基或硝基中之一或多者加以置換。例如 141457.doc •37· 201006811 在實施例中，一雜環芳香烴基官能基可視需要而被烷氧 基置換且°亥院氧基的烧基部分可進一步以_素、氫氧 基、氨基、氰基或硝基中之一或多者置換。 當以「鄰位」（ortho)、「間位」㈣⑷或「對位」（p叫 界定一6元環系統上一置換基的位置時，是就該環系統用 以附加至分子式化合物核心的原子而論。例如，一個鄰位 且對位以異丙基置換的 以甲基置換、間位以氟原子置換

H3C F 苯基即是-丨。 ch3 在本文中，「保護官能基」及「保護性官能基」等詞可 互換使用，且均指一用以在一多官能化合物中暫時阻擋一 或多個所欲反應位置的媒介。在特定實施例中，一保護官 能基具有以下一或多種特性，較佳者則包含以下全部特 性’ a)可選擇性地以良好產率附加於一官能基，因而生成 一受保護基質，b)其中該受保護基質對於其他一或多個反 應位置發生的反應呈現穩定狀態；以及c)可選擇性地以良 好產率經由不會對再生的去保護官能基產生攻擊性的試劑 加以去除。保護官能基的實例已由T.W. Greene等人在 Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, John Wiley & Sons，New York (1999)(及此書的其他版本）中提 出，其全部内容在此以引用的方式併入本文。在本文中， 「氮保護官能基」係指一用以在一多官能化合物中暫時阻 擋一或多個所欲氮反應位置的媒介。較佳的氮保護官能基 也具有上述特性，而某些氮保護官能基的實例也由τ. w.

Greene等人在尸Orgamcr 3rd 141457.doc •38· 201006811

Edition的第七章中提出。 在某些實施例中，一烷基或脂肪族鏈可視需要而以一其 他原子或官能基使其中斷。換言之，該烷基或脂肪族鏈之 一亞甲基單位可視需要而以該其他原子或官能基取代。此 種原子或官能基的實例包括但不限於-NR-、-Ο-、-S-、 -co2-、-oc(o)-、-c(o)co-、-c(o)-、-c(o)nr-、-c(=n- CN)-、-NRCO-、-NRC(0)0-、-S02NR-、-NRS〇2-、-NRC (O)NR-、-0C(0)NR-、-NS02NR-、-SO-或-S02-，其中 R從 o 本文之定義。除非另有說明，該視需要而進行之取代將形 ' 成一化學穩定的化合物。視需要而進行的中斷既可發生在 鏈中也可發生在鏈之任一端；亦即可在發生在附加點及/ 或一末端。兩項視需要而進行的取代在鏈中也可彼此相 鄰，只要可產生一化學穩定的化合物即可。所述視需要而 進行的中斷或取代亦可完全取代一鏈中的所有碳原子。例 • 如，一 C3脂肪族可視需要而以-NR-、-C(O)-和-NR-中斷或 取代，因而形成-NRC(〇)NR-(亦即一脲）。在某些實施例 ® 中，一烷基或脂肪族鏈並未被上述任何雜原子或官能基中 斷，該烷基或脂肪族鏈也沒有任何碳單元被上述任何雜原 „ 子或官能基取代。 除非另有說明，若取代或中斷發生在末端，則該取代原 子是鍵結到末端的一個Η。例如，若-CH2CH2CH3視需要 而以-Ο-中斷，則產生的化合物可為 -OCH2CH3, -CH2OCH3 或-CH2CH2OH。 在本文中，「無機酸」一詞乃相對於有機酸，係指經由 141457.doc -39- 201006811 化學反應從無機礦物取得的酸。在無機酸t，至少一氫原 子係與-陰離子共價鍵結’其中該陰離子可為硫酸鹽或氣 化物。無機酸的實例包含鹽酸、硝酸、磷酸、硫酸、硼酸 與氫氟酸。 在本文中，「偶聯劑」是指一種化合物，其可在兩其他 分子間發纟反應並形《一新分子的過冑中提供幫#或加速 之效果。可用於本發明的偶聯劑實例包括二環己基碳二亞 胺（DCC)、二異丙基碳二亞胺（DIC)、對甲基二苯曱醯碳二 亞胺、1-苯甲基三唑磷酸二乙酯]•環己基_3(2_嗎啉基乙 基）碳二亞胺（BDP)、1_(3_二甲基氨基丙胺）_3_乙基_氫氣化 奴一亞胺（EDC)、二聚氟氰、三聚氰氣、四甲基氟代曱醯 胺六氟磷酸（TFFH)、疊氮磷酸二苯酯（DppA)、苯曱基三 °坐二（二曱基乱基）磷鏽六氟碟酸酯（BOP)、0_苯曱基三 氮唑-N，N，N'，N’-四曱基脲六氟磷酸酯（HBTU)、？_苯曱基三 氮唑-N，N，N’，N’·四甲基脲四氟硼酸酯（TBTU)、N_[(二曱基 氨基）-1-氫-1，2,3-三唑并[4,5,6]-吡啶-1-亞甲基]-N-曱基甜 菜驗六氟填酸S旨氮氧化物（HATU)、二（2-氧-3-»惡唑烧基）次 磷醯氣（BOP-C1)、六氟磷酸苯甲基三唑·丨_基·氧基三吼咯 烧基磷（PyBOP)、溴代三（二甲基氨基）礎鑌六氟磷酸酯 (BrOP)、3-(二乙氧基磷醯氧基）_12,3_苯曱基三嗪-4-酮 (DEPBT)或三吼咯烷基溴化鎸六氟磷酸酯（PyBrOP)。用於 本發明方法的胜肽偶聯劑用量可介於例如約1 ·〇至約1 〇.〇等 價物。可視需要而用於醯胺鍵形成反應的試劑包含4-二甲 基氨基°比啶（DMAP)或活性酯試劑，例如丨_氫氧基苯甲基 141457.doc • 40· 201006811 三唑（HOBT)、氫氡基偶氮笨曱基三唑（HOAT)、經基丁二 酿亞氨（HOSu)、内-N-氫氧基-5-降冰片烯_2,3-二甲醯胺 (HONB)，其用量介於約1.〇至約1〇.〇等價物。 在本文中’「氧化劑」（oxidant、oxidizing agent)—詞係 指一種容易轉換氧原子的化學化合物或是一種在氧化還原 化學反應中得到電子的物質^可用於本發明的氧化劑實例 包括N·溴代丁二醯亞胺、1，3_二溴_5,5_二甲基海因、漠、 織、間位氯化過氧苯酸或過氧化氫結合一過渡金屬催化劑 (例如一包含鈦、釩、鉬或銖的化合物）。其他適合的氧化 劑實例已由 A.K· Banerjee等人在CAewz.ca/ hvz.ewj 69, 947-955 (2000)中提供，上述著作及其所引用之其他出 版品的全部内容在此以引用的方式併入本文。 在本文中，「胜肽」或「胜肽基化合物」係指一包含至 少一種氨基酸的化合物（亦即包含單一氨基酸或一至少具 有兩種氨基酸（例如2至24種氨基酸或2至18種氨基酸）的胜 肽）此化合物可與本發明的β-氣基α-酮基醋、酸或醯胺偶 聯。所述氨基酸，不論單獨出現或為一具有至少兩種氨基 酸之胜肽内的單元，皆可為天然或非天然，如精於此項技 藝人士所知者。例如可參見G Zubay，价广

Ed” Wm. C. Brown Publishers，1993 » 在本文中，將一化合物與另一化合物「混合」意指將一 化合物（或其溶液）加入另一化合物（或其溶液）令藉以使 該兩種化合物進行實質（例如至少5〇%)或完全之化學反 應，進而提供一種新產物。 141457.doc •41· 201006811 除非另有說明或舉例，本文所描繪之結構亦包含該結構 的所有同質異構（例如對映異構、非對映異構以及幾何（或 構象））型態；例如，各不對稱中心的尺和s構型、⑻和⑻ 雙鍵同質異構體’以及（z)和（E)構象同質異構體。因此， 本文所不化合物的單一立體化學異構體以及對映異構、非 對映異構與幾何（或構象）混合物亦包含於本發明之範圍 内0 除非另有說明，本發明化合物的所有互變異構型態亦包 含於本發明之範圍内。 除非另有說明，一置換基可繞任何可轉動鍵自由旋轉。 例如’—繪製成(^JN之置換基也代表0。 此外，除非另有說明，本文所描繪之結構也包含唯有在 -或多個同位素增多原子存在之情況下才彼此相異的化合 物1例如，具有本文所示結構的化合物，除去以重氫或超 重氫取代氫或以富13C或富碳取代碳者外，其餘均包含 於本發明之範圍卜此種化合物可用作諸如生物檢驗的分 析工具或探測物。 本文中，一適合的「鹼」或「一強度足以將該分子式 為111的二硫戊環氫去質子化的鹼」係指一鹼之強度足可完 全或實質（至少75。/。’例如85%或95%)去除該分子式而匕合 物中兩〇個硫原子間之碳原子上所鍵結的氫原子（亦即 /S^Tsi>OR3 中以圓圈標示的氫（Η))，以使該去質子化的化 141457.doc 201006811 合物可與分子式π化合物反應。可用於本發明的強鹼包含 驗性·金屬驗’其結合酸的pKa南於約16。適合的驗實例包 括但不限於六甲基矽胺鋰、己炔基鋰、二異丙氨基鋰、六 甲基矽胺鈉、氫化鈉、六甲基矽基胺鉀、氫化鉀、三級丁 基氧化鉀以及三級戊基氧鉀。或者，該鹼可透過一水化鹼 金屬作用於一pKa高於約16的結合酸（例如一醇類或二烴基 胺）而就地產生。 適合本發明的溶劑包含質子和非質子溶劑，其中質子溶 劑之pKa不低於約16。此種溶劑之實例包括但不限於二甲 氧基乙烷、三級丁醇、甲基三級丁基乙醚、二甲基甲醯胺 以及四氫吱喃。 本發明之方法可經由下述方式輕易實現。精於此技藝之 人士可輕易選擇適用的溶劑、溫度和其他反應條件，且所 用原料可由市面購得或可由精於此技藝之人士輕易製備。 本發明之方法係在一強鹼存在之情況下，以一分子式為 111的—硫戊環綾酸酯處理一分子式為II的光學純硫醯亞 胺。硫醯亞胺π對二硫戊環羧酸酯ΠΙ的莫耳比例介於 〇,8，1和1.2:1之間，較佳者是介於之間。 化合物III和IV與鹼的反應可在約_8〇。〇至約的溫度範 圍中進行。較佳的反應溫度是介於約_8〇。〇至約_35之 間，反應溫度若介於約_35〇c至約_45。之間則更佳。 在本發明用以製備受保護且分子式為⑴之p_氨基卜酮 基酯類的方法中，所用原料是一分子式為（ΠΙ)的烷基二硫 戍環緩酸醋以及一分子式為（II)的光學純硫醯亞胺。分子 141457,doc •43- 201006811 式為（III)的烷基二硫戊環羧酸酯類可由市面購得或可由精 於此技藝之人士以習知方法輕易製備。光學純硫醯亞胺的 製備則可利用一光學純硫醯胺濃縮一乙醛而達成，兩者皆 可由市面購得。上述濃縮作業的詳細程序可參照Liu等人 在《/owrwa/ 〇/Organic CTiewbir}，64, 1278-1284 (1999)中之 說明，該文獻的全部内容在此以引用的方式併入本文。 本發明之方法可用於製備β-氨基a-酮基酯類或醯胺，製 成的酯類或醢胺可能本身具有藥用活性，或可作為合成藥 用胜肽基化合物（例如治療HIV和C型肝炎所需的病毒蛋白 G 酶抑制劑）的中間體。精於此技藝之人士應可輕易瞭解本 ’ 發明化合物在該等治療方面的應用。亦可參見如WO 98/17679、WO 99/50230、WO 01/74768、WO 02/018369、WO 03/006490、WO 03/035060、WO 03/087092、WO 04/092161、 WO 04/092162、WO 05/077965、WO 05/037860、WO 05/007681 ' WO 05/035535、WO 05/028502、WO 05/090334、 WO 07/025307、WO 07/016589、WO 07/098270、WO 07/142951、WO 07/109080、WO 07/109023、PCT/US2008/ ^ 02541 (2008年2月27日提出申請，名為「絲胺酸蛋白晦抑 .

制劑」（INHIBITORS OF SERINE PROTEASES))、 PCT/ US2008/02395 (2008年2月21日提出申請，名為 「絲胺酸 蛋白腺抑制劑」 （INHIBITORS OF SERINE PROTEASES))、PCT/US2008/02568(2008 年 2 月 27 日提出申 請，名為「共結晶體及包含共結晶體的藥物組成物」（cocrystals AND PHARMACEUTICALS COMPOSITIONS 141457.doc 44- 201006811 COMPRISING THE SAME))以及 US 60/696,012 (2007年 8 月 30曰提出申請，名為「共結晶體及包含共結晶體的藥物組 成物」（CO-CRYSTALS AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING THE SAME))。上述公告案或申請案的全部 内容在此以引用的方式併入本文。 以下略圖係說明本發明方法的反應過程，並非用以顯示 任何反應物或產物的空間構形。

VI/HCI

以下提供本發明方法及化合物之具體實例。所述實例僅 供說明之用而不為本發明之限制。 實例1 :乙基〇S，Ss)-2-(l-三級丁基亞磺醢基氨基）丁基-1，3-二硫戊環羧酸酯的製備

141457.doc -45- 201006811 方法1:雙三甲基甲矽燒基胺基兹的THF薄L液 在氮氣氛下’於燒瓶中裝入乙基1,3_二硫戊環羧酸西旨 (2.00公克’11.2毫莫耳）和[>1(五)，8(1^)]-2-甲基->1-(丁二烯 基）-2-丙烷硫醯胺（2.17公克，90°/。純度，ΐι·2毫莫耳）的四 氫呋喃（THF，33毫升）溶液。將該溶液冷卻至_78。〇後，隨 即將1 ·〇莫耳濃度之雙三曱基甲矽烷基胺基鋰的THF溶液 (13.6毫升，13.6毫莫耳）滴入該溶液中。所得混合物在_78 °C下攪拌2小時，然後加到半飽和之氣化銨水溶液（1〇〇亳 升）中’繼而將產物提取至醋酸乙酯中兩次，每次5〇毫 升。經硫酸鈉乾燥後，溶劑在低壓下蒸餾，並在高真空中 乾燥，因而生成黃色油型態的標題所述化合物（3 66公克， 92°/。）。HPLC(咼效液相層析儀）分析和NMR(核磁共振儀）顯 示該產物是一單一非對映異構體。 !H-NMR (500 MHz, CDC13): δ 0.82 (t, J=7 Hz, 3H), 1.19 (Sj 9H), 1.23 (t, J=7, 3H), 1.23-1.58 (m, 4H), 3.22-3.42 (m, 4H), 3.70 (m, 1H), 3.81 (m, 1H), 4.19 (q, /=7 Hz, 2H) 〇 13C-NMR (125 MHz, CDC13)： δ 13.5, 13.9, 20.0, 22.1, 37.8, 39.95, 39.98, 56.9, 61.7, 62.3, 76.24, 171.00. 方法2 :雙三甲基甲矽烷基胲基鋰的mtbe溶液 在氮氣氛下，於燒瓶中裝入乙基丨，3•二硫戊環羧酸酯 (0.36公克，2.0毫莫耳）和[N(£)，S(幻]_2_曱基_N ( 丁二烯 基）-2-丙烷硫醯胺（〇·38公克，90%純度，2.0毫莫耳）的甲基 二級丁基乙醚溶液（5.〇毫升）。將該溶液冷卻至_78七後， 隨即將1.0莫耳濃度之雙三甲基甲矽烷基胺基鋰的河丁8£溶 14I457.doc -46- 201006811 液（2.4毫升，2.4毫莫耳）滴入該溶液中。所得混合物在_78 t下攪拌2小時，然後將該混合物加進半飽和之氣化銨水 溶液（50毫升）中，並將產物提取至醋酸乙酯中兩次，每次 25毫升。經硫酸鈉乾燥後，溶劑在低壓下蒸館，並在高真 空中乾燥，因而生成黃色油型態的乙基三級丁 基亞磺醯基氨基）丁基— Μ—二硫戊環羧酸醋（〇72公克， 100%)。HPLC分析結果顯示轉化率為1〇〇%，且NMR光譜 資料大致與方法1所得者相同。 方法3:雙三甲基甲矽烷基胺基鋰的甲苯溶液 在氮氣氛下，於一燒瓶中裝入乙基1>3_二硫戊環羧酸酯 (〇.36公克’ 2.0毫莫耳）和”(五•甲基_N ( 丁二稀 基）-2-丙烷硫醯胺（0.38公克，90%純度，2 〇毫莫耳）的甲苯 溶液（5.0毫升）^將該溶液冷卻至_78。(：後，隨即將丨〇莫耳 ;辰度之雙二甲基曱矽烷基胺基鋰的甲苯溶液（24毫升，2.4 毫莫耳）滴入該溶液中。所得混合物在_78下攪拌2小時 後，加進半飽和之氣化銨水溶液（5〇毫升）中，然後將產物 提取至醋酸乙酯中兩次，每次25毫升。經硫酸鈉乾燥後， 溶劑在低壓下蒸餾，並在高真空申乾燥，因而生成〇 69公 克的油狀殘餘物。HPLC分析結果顯示轉化率為42%， NMR光譜資料則與方法丨之產物一致，此外，原料回收率 則為58%。 方法4:己炔基效的己燒溶液 將1.6莫耳濃度之丁基鋰的己烷溶液（丨51毫升，2 42毫 莫耳）滴入1-己炔（0.25公克，3.0毫莫耳）的THF溶液（5.〇毫 I41457.doc -47- 201006811 升）中’因此製成一己炔基鐘溶液。 在氮氣氛下，於一燒瓶中裝入乙基1，3-二硫戊環羧酸酯 (〇_36公克’ 2.0毫莫耳）和[N⑹，s(幻；]_2_甲基-N-( 丁二烯 基）-2-丙烷硫醯胺（〇·38公克，90%純度，2.0毫莫耳）的THF 溶液（5.0毫升）^將該溶液冷卻至-78〇c，並將該己炔基鋰

溶液滴入該溶液中。所得混合物在_78。〇下攪拌2小時後即 加進半飽和之氣化銨水溶液（5〇毫升）中，而後將產物提取 至醋酸乙酯中兩次’每次25毫升。經硫酸鈉乾燥後，溶劑 在低壓下蒸餾，並在高真空中乾燥，因而生成黃色油型態 的乙基三級丁基亞磺醯基氨基）丁基_13_二硫 戊環羧酸酯（0.69公克，97%)。HPLC分析結果顯示轉化率 達100%，而NMR光譜資料則與方法i所得者大致相同。 方法5:二異丙坡鋰的己烷溶液 首先製備二異丙胺鋰溶液，做法係將i 6莫耳濃度之丁 基鋰的己烷溶液（1.51毫升，2·42毫莫耳）滴入二異丙胺（4〇〇 微升，2.8毫莫耳）的丁1^溶液（5 〇毫升）中。

在氮氣氛下，於一燒瓶中裝入乙基〗，3_二硫戊環羧酸 (0.36公克，2.0毫莫耳）和[\(五甲基_Ν (丁二 基）-2-丙烷硫醯胺（0·38公克，9〇%純度，2 〇毫莫耳）的u 溶液（5.〇毫升將該溶液冷卻，並將該二異丙 鋰溶液滴入該溶液中。所得混合物在-78 t下攪拌2小 後’加入半飽和之氣化錄水溶液⑼毫升）中然後將產 提取至醋酸乙醋中兩次，每次25毫升。經硫酸納乾燥後 溶劑在低壓下蒸餾，並在高真空中乾燥，因而生成黃色 141457.doc •48· 201006811 型態的乙基（又5^)-2-(1-三級丁基亞磺醯基氨基）丁基_1>3_ 二硫戊環缓酸酯（0.72公克，1〇〇%)。HPLC分析結果顯示轉 化率大於95%，而NMR光譜資料則與方法1所得者大致相 同。 方法6:雙三甲基甲矽烷基胺基鈿的THF溶液 在氮氣氛下’於一燒瓶中裝入乙基1，3-二硫戊環羧酸g旨 (0.36公克’ 2.0毫莫耳）和[N(五)，S〇S)]-2-曱基-N_( 丁二婦 基）-2-丙烷硫醯胺（0.38公克，90%純度，2.0毫莫耳）的THF 溶液（5.0毫升）。將該溶液冷卻至_78°C後，隨即將丨力莫耳 濃度之雙三甲基甲矽烷基胺基鈉的THF溶液（2.4毫升，2.4 毫莫耳）滴入該溶液中。所得混合物在-7 8。〇下攪拌2小時 後’加進半飽和之氣化銨水溶液（50毫升）中，然後將產物 提取至醋酸乙酯中兩次，每次25毫升。經硫酸鈉乾燥後， 溶劑在低壓下蒸餾’並在高真空中乾燥，因而生成黃色油 型態的乙基（5^5)-2-(1-三級丁基亞確醯基氣基）丁基_ι，3_ 二硫戊環羧酸醋（0.68公克，96%)。HPLC分析結果顯示轉 化率達100%，而NMR光譜資料則與方法1所得者大致相 同。 方法7:雙三f基甲矽烷基胲基鉀的泥合溶刺 在氮氣氛下，於一燒瓶中裝入乙基1,3-二硫戊環羧酸西旨 (0.36公克，2.0毫莫耳）和[N(五)，S〇S*)]-2·甲基_N_(丁二烯 基）-2-丙烷硫醯胺（0.38公克，90%純度，2.0毫莫耳）的THF 溶液（5.0毫升）。將該溶液冷卻至-78。(：後，隨即將1〇莫耳 濃度之雙三甲基甲矽烷基胺基鉀的甲苯溶液（2 4毫升， 141457.doc •49- 201006811 2·4毫莫耳）滴入該溶液中。所得混合物在_78它下攪拌2小 時後，加入半飽和之氣化銨水溶液（5〇毫升）中。然後將產 物提取至醋酸乙酯中兩次，每次25毫升。經硫酸鈉乾燥 後，溶劑在低壓下蒸餾，並在高真空中乾燥，以取得〇 69 公克油狀殘餘物。HPLC分析結果顯示轉化率為71〇/〇， NMR光譜資料則與方法丨的產物一致，此外，原料回收率 為 29%。 對比資例：已基二噻烷羧酸酯 在氮氣氛下’於一燒瓶中裝入乙基丨，3_二噻烧羧酸酯 (0.38公克，2.0毫莫耳0σ[Ν(五甲基_N_(3甲基丁 二烯基）-2-丙烷硫醯胺（0.41公克，9〇%純度，2〇毫莫耳）的 四氫呋喃溶液（5.0毫升）。將該溶液冷卻至_78它後’隨即 將1.0莫耳濃度之雙三曱基甲矽烷基胺基鋰的THF溶液（2.4 毫升，2.4毫莫耳）滴入該溶液中。所得混合物在_78。〇下授 拌2小時，而後將該混合物加入半飽和之氣化敍水溶液（5 〇 毫升）中，並將產物提取至醋酸乙酯中兩次，每次25毫 升。經硫酸鈉乾燥後’溶劑在低壓下蒸餾，並在高真空中 乾燥，因而生成0.67公克油狀殘餘物。HPLC和NMR分析 顯示’乙基三級丁基亞磺醯基氨基）_3甲基丁 基-1,3-二噻烷羧酸酯係以單一非對映異構體的型態存在， 但反應轉化率僅有42%。 在另一實驗中，乙基1，3-二噻烷羧酸酯（0.38公克，2.0毫 莫耳）和[N(£)，S(»S)]-2-甲基-N-(丁二烯基）·2-丙烧硫醯胺 (0.38公克，90%純度’ 2.0毫莫耳）的四氫β夫η南溶液（5.〇毫 141457.doc -50· 201006811 升）係在氮氣氛下裝入一燒瓶中。將該溶液冷卻至_78。〇 後’隨即將L0莫耳濃度之雙三甲基甲錢基胺基㈣ 溶液（2.4毫升，2.4毫莫耳）滴入該溶液中。在後續2小時的 授拌過程中，容許溫度升高至_2()。〇。之後再將所得混合 物加入半飽和之氣化銨水溶液（5〇毫升）中，並將產物提取 至醋酸乙酯中兩次，每次25毫升。經硫酸鈉乾燥後，溶劑 在低壓下蒸餾，並在高真空中乾燥，因而生成〇59公克油 狀殘餘物。HPLC和NMR分析顯示，乙基2_(1_三級丁基亞 κ醯基氣基）丁基_1，3_二硫戊環叛酸酯的轉化率為45%，但 該材料是一接近1:1的（&&)、（足&)非對映異構體混合物。 實例2 :乙基級丁基亞磺醯基氨基）2環丙 基己基】-I，3-二硫戊環·2_羧酸酯的製備

將乙基1，3-二硫戊環-2-羧酸酯（1.58公克，8.70毫莫耳） 加入經過濾後的[N@)，S〇9)]-2-甲基-Ν-(2-環丙基乙二烯 基）-2-丙烷硫醯胺（1.63公克，8.70毫莫耳）之2_甲基四氫呋 喃溶液（15.5毫升）_。將該溶液冷卻至_78°C，並將1.0莫耳 濃度之雙三甲基甲矽烷基胺基鋰的THF溶液（11.0毫升， 11.0毫莫耳）經由注射系以1毫升/分鐘的速率加入該溶液 中。所得混合物再於-76到-65 °C之溫度範圍内擾拌2小時 後’ HPLC分析顯示反應完成《然後將醋酸（742微升，13.0 141457.doc •51· 201006811 毫莫耳）一次性加入，靜待此混合物升溫。加水（1 〇毫升） 後，將產物提取至乙酸異丙酯中三次，每次1 〇毫升。經化 合後的有機物經硫酸鈉乾燥，再以低壓濃縮，並在2.7托 之壓力下乾燥過夜，產生琥珀色油狀的乙基2-[(lS)-l-三級 丁基亞崎酿基氨基）-2-環丙基乙基]-1,3 -二硫戍環-2-叛酸醋 (1.64公克，83%)。 !H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 5.05 (d, J=12.7 Hz, 1 H), 4.14-4.07 (m，2 H)，3.82 (t，J=7.2 Hz，1 H)，3.44-3.36 (m，3 H), 3.30-3.19 (m, 2 H), 1.21-1.16 (m, 3 H), 1.11 (s, 9 H), 0.98-0.94 (m, 2 H), 0.48-0.36 (m, 1 H), 0.35-0.30 (m, 1 H), 0.11-0.08 (m, 1 H), 0.036-0.09 (m, 1 H). I3C-NMR (125 MHz, DMSO-d6): δ 168.6, 74.5, 60.8, 60.0, 54.3, 48.6, 36.5, 36.3, 20.8, 12.0, 7.2, 3.9, 2.5. 實例3 :乙基（5，心)-2-[(三級丁基亞磺醢基氨基）_(2_萘基） 甲基]-1,3-二硫戊環-2-羧酸酯的製備

V 在氮氣氛下，於燒瓶裝入乙基1，3-二硫戊環-2-叛酸g旨 (0.36公克，2.0毫莫耳）和[N〇E)，SCS)]-2-甲基_N_(2_萘基亞 甲基）丙烷-2-硫醯胺（0_52公克，2_0毫莫耳）的四氫吱喃溶 液（5.0毫升）。將該溶液冷卻至-78°C後，隨即將1〇莫耳濃 度之雙三曱基甲矽烷基胺基鋰的THF溶液（2.4毫升，2.4毫 141457.doc -52- 201006811 莫耳）滴入該溶液h所得混合物在_7代下授摔2小時，然 後加入半飽和之氣化銨水溶液（50毫升）中，繼而將產物提 取至醋酸乙醋中兩次’每次25毫升。經硫酸納乾燥後，在 低壓下去除溶劑。HPLC和NMR分析結果顯示反應完成度 為85%。將粗產物以急驟層析法淨化，其做法係以2:1的醋 酸乙酯/己烷進行溶析。溶劑經蒸餾後則產生無色油狀的 乙基2-(S)-[(三級丁基亞磺醯基氨基）_(2_萘基）甲基]_13_二 硫戊環-2-羧酸酯（0.68公克，78%)。 O lH_NMR (500 MHz, CDC13): δ 1.10 (s，9H)，1>12 (t，J=7 3, 3H), 3.14-3.27 (m, 4H), 4.04 (m, 2H), 4.52 (d, J=5.4 HZ> 1H), 5.19 (d, J=5.4 Hz, 1H), 7.36-7.41 (m, 2H), 7.49 (m, 1H), 7.68-7.74 (m, 3H), 7.79 (s, 1H). 13C-NMR (125 MHz, CDC13): δ 13.9, 22.5, 40.1, 40.4, 56.3, 62.8, 63.7, 77.0, 126.17, 126.24, 126.4, 127.6, 127.8, 128.2, 128.9, 132.8, 133.5, 135.0, 170.2. 實例4:乙基（S,Ss)-2-[l-三級丁基亞磺醮基氨基）_3_甲基 ® 丁基-Μ-二硫戍環叛酸酯的製備

方法1:雙三甲基甲矽烷基玻基鋰的THF溶液 在氮氣氛下，於一燒瓶中裝入乙基1,3-二硫戊環羧酸酯 (1.62公克 ’ 9.09毫莫耳）和[N(£)，S〇S)]-2·曱基-N-(3-曱基丁 141457.doc •53- 201006811 二稀基）-2-丙烧硫醯胺（ΐ·9〇公克，90%純度，9.04毫莫耳） 的四氫呋喃溶液（27毫升）。將該溶液冷卻至-78°C後，隨即 將1.0莫耳濃度之雙三曱基甲矽烷基胺基鋰的THF溶液（11.0 毫升’ 11.0毫莫耳）滴入該溶液中。所得混合物在_78〇c下 攪拌2小時後，加入半飽和之氣化銨水溶液（1〇〇毫升）中。 然後將產物提取至醋酸乙酯中兩次，每次50毫升。經硫酸 鈉乾燥後，溶劑在低壓下蒸餾並在高真空中乾燥，因而生 成黃色油型態的乙基三級丁基亞磺醯基氨基]_ 3-甲基丁基-1，3-二硫戊環羧酸酯（3.17公克，95%)。HPLC 分析和NMR顯示，所得產物係由一單一非對映異構體組 成。 ^-NMR (C6D6): δ 0.72 (d, J=7, 3H), 0.79 (d, J=7 Hz, 3H), 0.89 (t, J=7 Hz, 3H), 0.98 (s, 9H), 1.28 (m, 1H), 1.50 (m, 1H), 1.81 (m, 1H), 3.80-3.94 (m, 3H), 3.15 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.92 (q, J=7, 2H), 4.07 (m, 1H). 13C-NMR (C6D6): δ 12.0, 19.1, 20.7, 22.0, 23.2, 38.3, 38.4, 43.3, 54.7, 58.9, 60.3, 75.3, 169.2. 方法2 :三級丁基氧化鉀的THF溶液 在氮氣氛下’於一燒瓶中裝入乙基1,3-二硫戊環羧酸酯 (0.36公克’ 2.00毫莫耳）和[^[(五)，8(^)]-2-曱基->^(3-曱基丁 二烯基）-2-丙烷硫醯胺（0.42公克，90%純度，2.00毫莫耳） 的四氫呋喃溶液（27毫升）^將該溶液冷卻至_78。(：後，隨即 將1.0莫耳濃度之三級丁基氧化鉀的THF溶液（2.4毫升， 2.4毫莫耳）滴入該溶液中。所得混合物在_78°C下攪拌2小 141457.doc -54- 201006811 時，然後加入半飽和之氯化銨水溶液（50毫升）中，並將產 物提取至醋酸乙酯中兩次，每次25毫升。經硫酸鈉乾燥 後，溶劑在低壓下蒸餾，並在高真空中乾燥，因而生成黃 色油型態的乙基（乂5^)-2-[1-三級丁基亞磺醯基氨基]_3_甲 基丁基-1，3-二硫戊環羧酸酯（0.71公克，96%)。HPLC分析 和NMR顯示，所得產物與方法1之產物大致相同。 實例5 :乙基0,50-2-14-甲基苯基亞磺醢基氨基）_3_甲基丁 基_1，3_二硫戊環叛酸酯的製傭

在氮氣氛下，於一燒瓶中裝入乙基丨，3_二硫戊環羧酸酯 (〇·36 公克，2.0 毫莫耳）和[Ν(£)，8(5()]_4•甲基 _N_(3 甲基丁 二烯基）-2-苯基硫醯胺（〇.5〇公克，90❶/。純度，2.0毫莫耳）的 四氫呋喃溶液（5.0毫升）。將該溶液冷卻至_78。〇後，隨即 將1.0莫耳濃度的雙三甲基甲矽烷基胺基鋰溶液（24毫升， 2.4毫莫耳）滴入該溶液中。所得混合物在_78它下攪拌2小 時後，將該混合物加入半飽和之氣化錢水溶液（5〇毫升） 中，然後將產物提取至醋酸乙酯中兩次，每次25毫升。經 硫酸納乾燥後，溶劑在低壓下蒸顧，並在高真空中乾燥， 因而生成黃色油型態的乙基（ι5,Α)-2-[4·甲基苯基亞磺醯基 氨基]-3-甲基丁基-υ-二硫戊環羧酸酯（〇 81公克， 141457.doc -55· 201006811 100%)。HPLC分析結果顯示，該產物係由兩個非對映異構 體以98:2的比例組成。 1主要非對映異構體之H-NMR (500 MHz, CDC13): δ 0.80 (d， J=6.5 Hz, 3H), 0.85 (d, J=6.5 Hz, 3H), 1.17 (td, J=7.1, 1.9 Hz, 3H), 1.41 (m, 1H), 1.79 (m, 1H), 2.14-2.25 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 3.15-3.34 (m, 4H), 3.93-4.04 (m, 1H), 4.11 (q, J=7.1 Hz，2H), 4.36 (d，J=9.7 Hz，1H), 7.16 (d，J=8.1 Hz, 2H), 7.49 (d, J=8.1 Hz, 2H). 13C-NMR (125 MHz, CDC13)： δ 13.9, 20.9, 21.3, 23.8, 24.9, ❽ 39.99, 40.02, 44.7, 60.9, 62.5, 76.1, 125.3, 129.3, 141.2, · 144.0, 171.0. 實例6 :甲基（*5，*^)-2-[1-三級丁基亞磺醢基氨基甲基丁 基-1，3-二破戊環羧酸酯的製備

在氮氣氛下，於一燒瓶中裝入曱基丨，3_二硫戊環羧酸酯 (0-33公克’ 2.00毫莫耳）和[N(£)，S(S)]2甲基·Ν_(3甲基丁 二烯基）-2-丙烷硫醯胺（0 42公克，9〇%純度，2 〇〇毫莫耳） 的四氫呋喃溶液（5 ·0毫升）^將該溶液冷卻至_78它後隨 即將1.〇莫耳濃度的雙三甲基甲石夕&基胺基鐘溶液（2 4毫 升，2.4毫莫耳）滴入該溶液中。所得混合物在_78它下攪拌 2小時’錢將該混合物加人半飽和之氣㈣水溶液⑼毫 141457.doc -56- 201006811 升）中，並將產物提取至醋酸乙酯中兩次，每次25毫升β 經硫酸鈉乾燥後，溶劑在低壓下蒸餾，並在高真空中乾 燥，因而生成黃色油型態的甲基三級丁基亞磺 醯基氨基]-3-甲基丁基_丨，3_二硫戊環羧酸醋（〇69公克， 97%)。HPLC分析和NMR顯示該產物是一單一非對映異構 體。 H-NMR (C6D6): δ 0.73 (d, /=6.5 Hz, 3H), 0.77 (d, 7=6.5 Hz, 3H), 0.98 (s, 9H), 1.26 (m, 1H), 1.51 (m, 1H), 1.80 (m, ® 1H)» 2.82-3.92 (m, 3H), 3.10-3.16 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.77 (d, 7=9.6 Hz, 1H), 4.03 (td, 7=10.0, 1.8 Hz, 1H). C-NMR (C6D6): δ 21.0, 22.8, 24.0, 25.2, 40.4, 40.2, 45.0, 52.9, 56.6, 61.0, 77.1, 171.7. 實例7 : (5^8)-2-[1-(三級丁基亞磺醯基氨基）丁基】_N•甲 基-I，3-二硫戊環_2_羧酸酯的製備

在厚壁玻璃試管中裝入乙基(三級丁基亞磺 酿基氨基）丁基]-1，3-二硫戊環-2-羧酸酯（〇 5〇公克，14毫 莫耳）和經冷卻之8.0莫耳濃度的曱基胺乙醇溶液（5毫升， 40毫莫耳）。靜待該混合物升溫至室溫然後靜置72小 時。在低壓下蒸餾溶劑後，產生黏質琥珀色油狀（iS (Ss)_2_ [1-(三級丁基亞磺醯基氨基）丁基]_N•甲基_丨，3二硫戊環_2_ 141457.doc -57- 201006811 羧酸酯（0.47公克，98%)。 lH-NMR (500 MHz, CD3OD): δ 0.89 (t, J=7 Hz, 3H), 1.22 (s, 9H), 1.34 (m, 1H), 1.50 (m, 1H), 1.59 (m, 1H), 2.75 (s, 3H), 3.19 (m, 2H), 3.40 (m, 2H), 3.91 (m, 1H). 13C-NMR (125 MHz, CD3OD): δ 14.2, 21.3, 24.7, 27.4, 37.8, 41.0, 41.2, 58.4, 64.7, 78.7, 174.2. 實例8 :(夂心)-2-[1-(三級丁基亞磺醮基氨基）-2環丙基乙 基】-N-甲基-I，3-二硫戊環-2-甲醣胺的製備

在厚壁玻璃試管中裝入乙基三級丁基亞磺 醯基氨基）-2·環丙基乙基]_ι，3-二硫戊環_2_羧酸酯（2 〇〇公 克，5.47毫莫耳）和經冷卻之8〇莫耳濃度之甲基胺的乙醇 溶液（5毫升，40毫莫耳）。靜待該混合物升溫至室溫，然後

授拌2小時，此時HPLC分析顯示反應完成。在低壓下蒸德 溶劑後’取得琥拍色玻璃狀的標題所述化合79公克， 93%) 〇 H-NMR (5〇〇 MHz，DMSO-d6). δ 7 m …、 υ6；. ό /.38 (s, 1 Η), 4.06-4 (m，2H)，3.97_3.88(m，1H)，3.45_3.4〇(m，1H)，3.34-2 (m，2 Η)，2.77 (s，3 Η) M (m，！ η)，ι μ (s，9 (m, 1Η), 0.83-0.74 (m, ! H), 〇.46.〇.4〇 (m?, 0.35-0.30 (m, 1 H), 0.06-0.03 (m5 2 H) 141457.doc -58- 201006811 I3c-NMR (125 MHz，DMSO-d6): δ 171.0, 77.2, 63.2, 56 0 4〇·1, 39.9, 26.8, 22.5, 9.1，5.9, 4.1. 實例9 . 甲基苯基亞確錄基兔基）_2 -甲基丁 基】-N-甲基-1，3-二硫戊環-2-甲醢胺的製備

❹ ❹ 在厚壁玻璃試管中裝入乙基（乂5^)-2-[1-(4-曱基苯基亞續 醯基氨基）-2-曱基丁基]-1,3-二硫戊環羧酸酯（〇 6〇公 克’ 1.6毫莫耳）和經冷卻之8.0莫耳濃度之甲基胺的乙醇溶 液（6毫升，48毫莫耳）。靜待該混合物升溫，並將該混合物 維持於室溫達16小時。在低壓下蒸館溶劑後即取得一淡黃 色油。將此殘餘物溶化於甲醇（2毫升）後靜置30分鐘，便分 離出白色晶體狀的甲基苯基亞磺醯基氨基）_ 2-甲基丁基]-N-甲基-1，3-二硫戍環-2-曱醯胺（0.34公克， 59%) ’繼而透過過濾及高真空乾燥之方式收集此一產物。 MP 147-154。。。 JH-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 0.83 (d, J=6.5, 3H), 0.84 (d, J=6.5, 3H), 1.12 (m, 1H), 1.50 (m, 1H), 1.82 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 3.16-3.39 (m, 4H), 4.01 (dd, J=10.6, 1.9, 1H), 7.33 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.52 (d, J=8.1 Hz, 2H). 141457.doc -59· 201006811 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6): δ 20.76, 20.87, 23.64, 23.71, 26.6, 42.5, 60.4, 77.5, 125.2, 129.1, 140.1, 144.0, 170.8. 實例10 : CS,*Ss)-2-[l-(三級丁基亞磺醮基氨基）丁基]-N-環 丙基-I，3-二硫戊環甲醢胲的製備

在燒瓶中裝入乙基三級丁基亞磺醯基氨基） 丁基-1，3-二硫戊環羧酸酯（1.41公克，4.00毫莫耳）、甲醇 (9.6毫升）及水（1.6毫升）。加入氫氧化鋰（ο·”公克，7.93毫 莫耳）’並將所得之混合物於室溫攪拌4.5小時，然後將該 混合物加入水（25毫升）中，並以1當量濃度的HC1 (9.0毫 升’ 9.0亳莫耳）進行酸化。將產物提取至二氣甲烷中兩 次，每次20毫升，而後經硫酸鈉乾燥。在低壓下去除溶劑 後’即取得呈鬆脆、類白色固體型態的三級丁 基亞續醯基氨基）丁基_；1，3_二硫戊環羧酸（114公克， 88%) 〇 !H-NMR (500 MHz, CDC13): δ 0.82 (t, J=7.0 Hz, 3H), 1.12-1-35 (m, 2H), 1.19 (s, 9H), 1.51 (m, 2H), 3.32-3.63 (m, 4H), 3.74 (m, 1H), 4.59 (d, J=9.8 Hz, 1H). 13C-NMR (125 MHz, CDCI3): δ 13.6, 20.5, 22.9, 38.1, 40.12, 40.14, 57.7, 63.5, 75.5, 173.7. 141457.doc -60 - 201006811 在燒瓶中裝入部分剛才取得的鬆脆、類白色固體（〇 94公 克，2.9毫莫耳）、三乙基胺（2.4毫升，17毫莫耳）和二氣曱 烷（9.4毫升）。將此混合物冷卻至〇<t，然後將重量百分比 為50%的丙基磷酸酐之醋酸乙酯溶液76公克，4 3毫莫 耳）加入該混合物中。於〇。〇靜置丨小時後，加入環丙基胺 (300微升，4.3毫莫耳），而後靜待此混合物升溫至室溫並 放置過夜》將該混合物加入50毫升的水中，其產物則提取 至二氣甲烧（25毫升）中，再經硫酸鈉乾燥。於低壓下蒸館 溶劑後即取得呈黃色油狀的（及&)-2-[1-(三級丁基亞磺醯 基氨基）丁基]_N-環丙基-1，3-二硫戊環曱醯胺（1.00公克， 95%) 〇 'H-NMR (500 MHz, CDC13)： δ 0.48 (m, 2H), 0.74 (d, J=7.〇 Hz, 2H), 0.81 (t, J=6.5 Hz, 3H), 1.05-1.55 (m, 4H), 1.16 (s, 9H), 2.67 (m, 1H), 3.12-3.46 (m, 4H), 3.87 (td, J=9.6, 2.3 Hz, 1H), 4.05 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.43 (d, J=2.7 Hz, 1H). 13C-NMR (125 MHz, CDC13)： δ 6.4, 6.6, 13.6, 20.0, 22.7, 22.9, 37.4, 39.85, 39.91, 56.9, 63.5, 77.0, 172.4. 實例11 : 〇S)-2-[l-氨基-3甲基丁基】-N-甲基-1,3-二破戊環_ 2-甲醮胺藥酸的製儀

將4.0莫耳濃度之鹽酸的二氧六圜溶液（21毫升，84毫莫 耳）加入裝有（兄$s)_2_n_三級丁基亞續酿基氨基]-3甲基丁 141457.doc -61- 201006811 基]-Ν-曱基-1，3-二硫戊環_2_曱醯胺（2 43公克，6 毫莫 耳）的燒瓶内。將此混合物攪拌丨小時’經由過濾去除渾 濁，而後一邊攪拌，一邊將此混合物滴入乙醚（ι〇〇毫升） 中。沉澱物以過濾方式收集，並在高真空下乾燥，取得淡 黃色固體狀的氨基_3甲基丁基]_Ν甲基-13二$ 戊環-2-甲醯胺鹽酸（1.59公克，93%)。 屯 NMR (500 MHz，CD3〇D): δ 0.94 (d，J=5.l，3Η) 〇 96 (d J=5.1，3H)，1.26 (m，1H)，1.60 (m，1H)，1.79 (m，1H)，2 79 (s，3H), 3.40-3.58 (m, 4H)，3.97 (dd，J=9.9，2.0 ih) 13C-NMR (125 MHz, CD3OD)： δ 21.4, 24.0, 26.0, 27.6 41.1, 41.7, 42.1, 56.6, 75.3, 172.1. 實例12 : (·5)-2-[1-氨基丁基卜N•環丙基_13_二硫戍環_2·甲 醯胺亶酸的製備

在裝有三級丁基亞磺醯基氨基]丁基]N環丙 基-1,3-二硫戊環_2_甲酿胺（1.00公克，2 74毫莫耳）的燒瓶 中加入4.0莫耳濃度之鹽酸的二氧六園溶液（5 5毫升，。毫 莫耳）°此混合物於室溫靜置1小時，然後一邊攪拌，一邊 將所得溶液滴入乙醚（30毫升）中，因而產生固體分離反 應。傾瀉出上清液後，固體部分則另加入25毫升乙醚以研 磨成粉末。產物以過滤之方式收集，然後進行乾燥（3 〇 °C，8托），最後取得淺黃色固體狀的⑺Μ〗氨基丁基卜 141457.doc -62- 201006811 N-環丙基-1，3-二硫戊環-2-甲醯胺鹽酸（〇·56公克’ 69%)。 'H-NMR (500 MHz, CD3OD): δ 0.61 (m, 2H), 0.76 (m, 2H), 0.93 (t, 3H, J=7), 1.34-1.73 (m, 4H), 2.68 (m, 1H), 3.36-3.63 (m, 4H), 3.91 (m, 1H). 13C-NMR (125 MHz, CD3OD): δ 6.7, 6.9, 14.2, 20.7, 24.6, 35.3, 41.2, 42.0, 58.2, 74.8, 173.2. 實例13 : 〇S)-2-[l-氨基-2-環丙基乙基】-N-甲基-1，3·二硫戊 環甲醢胺盥酸的製備

將4.0莫耳濃度之鹽酸的二氧六圜溶液（5.5毫升，22毫莫 耳）加入裝有三級丁基亞績醯基氨基]_2_環丙基 乙基]-N-曱基-1,3-二硫戊環-2-曱醯胺（1.00公克，2 85毫莫 耳）的燒瓶中。此混合物在室溫下攪拌1小時，然後一邊授 拌，一邊將所得溶液滴入甲基三級丁基乙醚（5〇毫升）中。 因而分離之固邀另以MTBE清洗，並於真空中乾燥，最後 取付黃色固體狀的（<S)-2-[l -氨基-2-環丙基乙基]_n_甲基· 1，3-二硫戊環-2-曱醢胺鹽酸（712毫克，880/〇)。]^:75-76〇C . [a]D24 -6.85 (H20, c=2.22). 'H-NMR (500 MHz, CD3OD): δ 3.82-3.77 (m, 1 H), 3.35- 3.21 (m，4 H)，3.31-3.10 (m，1 H)，2.57 (s，3 h)，1.51-1.44 (m，1 H)，1.17-1.11 (m，1 H)，0.67-0.60 (m，1 H)，0.43-0.31 (m, 2 H), 0.03- -0.11 (m, 2 H). 141457.doc •63· 201006811 "C-NMR (125 MHz，CD3〇D): δ 171·2，74.4，59.4，41.8 41.1, 37.8, 27.5, 8.7, 6.4, 4.8. 實例14 : 6基〇S,Ss)_2-[(三級丁基亞磺醯基氨基）_2-氚（2 萘基）甲基】-1,3-二硫戊環_2-羧酸酯的製備

在說氣氛下’於燒瓶中裝入乙基i，3_二硫戊環_2_竣酸賴 (0.23公克，1.3毫莫耳）和[Ν〇Ε)，δ〇5)]_Ν_[氚_(2_萘基）亞甲 基]-2甲基-丙烷-2-硫醯胺（〇.33公克，13毫莫耳）的四氫呋 喃溶液（5.0毫升）。將該溶液冷卻至_78乞後，隨即將丨〇莫 耳濃度之雙三甲基甲矽烷基胺基鋰的THF溶液（1.5毫升， 1.5毫莫耳）滴入該溶液中。所得混合物在_78〇c下攪拌2小 時，而後將該混合物加入半飽和之氣化銨水溶液（3〇毫升） 中，並將產物提取至醋酸乙酯中兩次，每次15毫升。經硫 酸鈉乾燥後，於低壓下去除溶劑。所得粗產物再以急驟層 析法純化，其做法係以4:1的醋酸乙酯/己烷進行溶析。蒸 餾溶劑後便取得無色油狀的乙基三級丁基亞磺 醯基氨基）-2-氚·(2_萘基）甲基]_〗，3_二硫戊環_2_羧酸酯 (0.41公克，74%)。 'H-NMR (500 MHz, CDC13)： δ 1.10 (s, 9H), χΛ2 (t J=? 3 3H)，3.14-3.27 (m，4H)，4.04 (m，2H)，4.52 (s，1H)，7 36_ 7.41 (m, 2H), 7.49 (m, 1H), 7.68-7.74 (m, 3H), 7.79 (s, 141457.doc • 64· 201006811 1H)· 13C-NMR (125 MHz, CDC13): δ 13.9, 22.5, 40.1, 40.4, 56.3, 62.8, 63.3 (1:1:1 triplet, J[2H-13C]=20.7 Hz), 77.0, 126.17, 126.24, 126.4, 127.6, 127.8, 128.2, 128.9, 132.8, 133.5, 135.0, 170.2. 實例15:將受保護之a-酮基醢胺附加於胜肽 將一包含羧酸端 （HOOC-Pep.)之胜肽的二氣曱烷溶液 冷卻至0°C。在此冷卻溶液中加入1-氫氧基苯甲基三唑、 ❹ N-甲基嗎啉和N-(3-二甲基氨基丙基）-Ν’-乙基碳二亞胺鹽 • 酸，之後再加入固體狀的（5>2-[1-氨基-2-環丙基乙基]-Ν-甲基-1，3-二硫戊環-2·甲醯胺鹽酸（從實例13中取得）。以 HPLC分析法監控反應完成度（例如於2.5小時後）。在反應 完成後，將反應混合物攪拌一段時間，之後以水淬火，再 將有機相以1莫耳濃度的鹽酸和5%碳酸氫納水溶液清 洗。從該有機相中回收該產物（受保護之α_酮基醯胺胜 肽），並透過HPLC分析和NMR測量其純度。 參 實例W : a-酮基醮赅在胜肽中的去保護 • 將得自實例15的受保護之a-酮基醯胺胜肽產物溶解於二

• 氯曱烧。在此溶液中加水’然後在0°C下攪拌所得之二相 混合物。在140分鐘内將固體N_溴代丁二醯亞胺分三次加 入該反應混合物中。經過155分鐘後或由HPLC分析結果顯 示反應完成時，將該反應混合物以丨莫耳濃度的重亞硫酸 鈉水溶液淬火。為使所得之乳液分層，另加入5%氣化鈉 和冰醋酸以使有機相分離。然後蒸餾溶劑，並利用hPLC 141457.doc -65· 201006811 刀析法確保吾人所不樂見的非對映異構體已完全不存在。 殘餘物則以急驟層析法純化，其做法係利用己烷和醋酸乙 曰的混〇物進行溶析。之後再將包含產物之部分加以濃 。在攪拌72小時後，以過 縮，並將濃縮物再次溶解於乙腈 濾的方式收集沉澱物，並以乙腈加以清洗，最後置於濾片 上乾燥°在所得之胜肽產物中，保護二硫化物官能基已被 去除。 實例17:受保護之…酮基醢胺舆膽氨酸偶聨以形成受 保護之二胜肽

將（-)-苄氧羰基4-脯胺酸（3.66公克，14.7毫莫耳）、二氯 曱院（37毫升）和氫氧基苯甲基三峻氫氧化物（2.25公克， 14.7毫莫耳）的混合物冷卻至〇 °c。在此一冷卻後的混合物 中加入N-甲基嗎啉（2.97公克，29.4毫莫耳）、N-(3-二曱基 氨基丙基）-N’·乙基碳二亞胺鹽酸（3.94公克，20.6毫莫耳） 和（S)-2-[l-氨基-2-環丙基乙基]-N-甲基-1，3-二硫戊環-2-甲 醯胺鹽酸（5.08公克，16.2毫莫耳，依實例13製僙將該 混合物攪拌1 8小時，之後以水（40毫升）淬火。在相分離 後，利用碳酸氫鈉水溶液（重量百分比為5%之溶液，40毫 升）和1當量浪度的鹽酸（40毫升）清洗有機相。然後以旋蒸 法濃縮有機相，並使其在高真空下乾燥4小時，因而取得 7.00公克的二胜肽，即上圖所繪示的[($)-苯基2-((S)-2-環 141457.doc -66· 201006811 丙基-H2_甲基胺甲絲）•基）乙基甲醢基] 之 嘻咬领酸醋，其型態為仍包含部分_白色泡沫 後取樣本進一步乾燥分析。 Η 舰（ MHz，DMS〇_d6): s 8孤㈤，7 5〇_ ，兩

種旋轉異構物之-混合物的一部分），情（d 〇 5 h，j=2〇 Hz，兩種旋轉異構物之一混合物的—部分），4 65_4 74㈤， 1 Η), 4.35-4.45 (m, ! H), 3.35-3.50 2 H)? 3.15-3.32 (m, )’ 2.64 (m, 3 H), 2.02-2.18 (m> j 1.76-1.96 (m, 3 H)，1.34-1.43 (m，i H)，1.0(M.07 (m，〇 5 H，兩種旋轉異 構物之一混合物的一部分），〇 M O %化，〇 5 H,兩種旋 轉異構物之一混合物的一部分），〇 6l〇 68 〇 5 H，兩 種旋轉異構物之一混合物的一部分），〇 4〇〇 47 (m，〇 5 H， 兩種旋轉異構物之一混合物的一部分），〇.33_〇_40 (m, 〇_ 5 H，兩種旋轉異構物之一混合物的—部分），〇 22〇 28 (m, 〇·5 H，兩種旋轉異構物之一混合物的一部分），〇 〇2_〇 ^ (m，1.5 Η，兩種旋轉異構物之一混合物的一部分），_〇12〜 -0.02 (m, 1.5 H，兩種旋轉異構物之一混合物的一部分）· 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6)： δ 171.7, 171.4, 170.7, 154.2, 153.9, 137.1, 128.3, 128.1, 127.7, 127.4, 126.8, 76.1, 65.8, 65.6, 59.9, 59.2, 54.7, 54.5, 47.1, 46.5, 38.3, 38.2, 31.3, 29.8, 26.9, 23.9, 22.9, 8.4, 4.8, 4.7, 4.1, 4.0. 實例18:將雙硫基烴的去保護以释放包含α_酮基醮胺的二 胜肽 141457.doc -67- 201006811

將水（2.0毫升）和5,5_二曱基_13_二溴海因（2 34公克， 8.20毫莫耳）依序加入實例17所製成之受保護之二胜肽 (1.00公克，2.05毫莫耳）的乙腈溶液（2〇毫升）中。將所得的 橙色溶液攪拌1小時後，HPLC分析結果顯示反應已完成。 將乙酸異丙酯（3 5毫升）加入此溶液中，所得之混合物利用 硫代硫酸鈉（4.32公克，17.2毫莫耳）的水溶液（2〇毫升）加以 清洗，因而產生一無色有機相。再利用碳酸氫鈉水溶液 (重量百分比為5%之溶液，2’ 50毫升）清洗該有機相，並透 過HPLC分析法確保已完全去除海因（hydant〇in)副產物。 剩餘之混合物以旋蒸法濃縮為油狀殘餘物，所得油體再於 高真空下乾燥，形成白色蠟狀固態的去保護二胜肽，即上 圖所繪示的[(R-苯基2-((S)-2-環丙基·4_(曱基胺基）_3 4_ 二氧代丁烷-2-基甲醯基）咯啶_1_羧酸酯（〇·55公克，兩步驟 之產出率為64%) » NMR (500 MHz, DMSO-d6)： δ 8.59-8.61 (m, ι H), 8.35-8.39 (m, 1 H), 7.28-7.37 (m, 5 H), 5.〇〇.5.〇6 (m, 3 H^, 4.33 (dd，0.6 H，J=8.0，2.5 Hz，兩種旋轉異構物之一混合物的 -部分），4.28㈣，0.4 H，卜8.0, 2·5 %兩種旋轉異構物 之一混合物的一部分），3.33-3.45 (m，2 H)，2.64 (d，3 Η J=5.0 Hz), 2.09-2.19 (m, 1 H), 1.75-1.86 (m, 3 H), 1.68 141457.doc -68- 201006811 (ddd, 0.4 H，J= 14.0，8.0，6.0 Hz，兩種旋轉異構物之一混合 物的一部分），1.60 (ddd，0.6 H，J= 14.0，8.0，6.0 Hz,兩種 旋轉異構物之一混合物的一部分），1.37-1 ·49 (m, 1 Η), 0.77-0·85 (m，0.4 Η，兩種旋轉異構物之一浪合物的一部 分），0.65-0.73 (m，0.5 Η，兩種旋轉異構物之一混合物的 一部分）’ 0.21-0.44 (m，2 H)，-0_05〜0.09 (m，2 H). C NMR (125 MHz, DMSO-dg): 6 196.9 172 2 171 9 161.2，161.1，153.9，153.7，137.0，136.9，128.4，128.1， ❹ 127.7, 127.5, 127.4, 126.9, 65.8, 59.2, 58.7, 54.5, 54.5 47.1, 46.4, 34.8, 31.1, 29.9, 25.4, 24.6, 23.7, 22.9, 7.9, 4.9 4.2, 4.1. 其他實施例 在此雖已透過以上之詳細說明闡述本發明之内容，但上 述實施例旨在示範，而非限定本發明之範圍，本發明之範 圍係由後附之申請專利範圍加以界定。本發明之其他實施 態樣、優點及變化，均涵蓋在後附之申請專利範圍中。 141457.doc -69·

Claims (1)

1. 201006811 七、申請專利範圍： 一種用以製備一分子式為（又&)-1或（足尤)-1之β-磺醯胺(X-嗣基醋的方法，其中該分子式（兄又)-1或（/Μ)-ι為：

   ® 且其中： Ri和R_1各自為烷基或芳香烴基；以及 R2為烷基、環烷基、（環烷基）烷基、烯基、芳香烴基 或雜環烷基’且係與一環碳原子上之碳原子c*鍵結； 所述方法包含以下步驟： 將一分子式為（D-II或（/?S)-II的硫醯亞胺：

   Ri (Ss)-ll 或 (Rs)-\\ 與一分子式為III的二硫戊環羧酸酯： 141457.doc 1 III 在一強度足以將該分子式為III的二硫戊環氫去質子化的 鹼存在之情況下加以混合，以產生一分子式為π s W戍 201006811 (从Η的β-碩醢胺α，基醋，其中分子式財㈣和心 以及分子式III中的I如上述定義。 2.如申叫專利範圍第1所述之方法其中該卜續酿胺α網 基醋的至少95%是一單—队心或阳,靖映異構體。 3·如申請專利範圍第2所述之方法，其中該卜績醯胺α綱基 醋的至少"％是一單π⑸對映異構體。 4.如申請專利範圍第i項所述之方法，其中分子式仙的化 合物與分子式為III的化合物之間的反應是在—溶劑中進 行，該溶劑是選自下列各項所組成之群：四氫吱味、2_ 甲基四氫H乙醇、甲醇、二氧六圜及其混合物。 5·如申請專利範圍第！項所述之方法，其中分子式如的化 合物與分子式細的化合物之間的反應是在—驗存在之 情況下進行，該鹼包含鋰、鉀或鈉。 ❹ 6·如申請專利範圍第5項所述之方法，其中該驗是六甲基 碎胺經、己炔基鐘、二異丙氨基鋰、六甲基碎胺納、雙 三甲基甲料基胺㈣、雙残基胺基鉀、氫 化鈉雙二甲基曱矽烷基胺基鈉六甲基二矽基胺基 卸一級丁基氧化鉀、氫化卸或三級戊基氧化卸。 7. ^口申請專利範圍第5項所述之方法，其中該驗是二異丙 氨基經、己快基鐘、雙三甲基甲石夕院基胺基納或雙三甲 基曱矽烷基胺基鋰。 8. 如申請專利範圍第1項所述之方法，其中Rl是可視需要 而被置換的苯基。 141457.doc -2- 201006811 9.如申請專利範圍第8項所述之方法 基。 其中Ri是甲基苯 10.如申請專利範圍第9項所述之方法 基0 其中Rl是/7-甲基笨 11·如申請專利範圍第i項所述之方法，其中Ri是甲基 基、丙基、異丙基、丁基或三級丁基。 12·如中請專利範圍第i項所述之方法，其中R2是烧基、（環 乙 院基）烧基或芳香烴基

   13.如申請專利範圍第12項所述 基、丙基、異丙基、丁基、 基）曱基或萘基。 之方法，其中r2是甲基、乙 異丁基、三級丁基、（環丙 14. 如申請專利範圍第丨項所述之方法，其中化是烷基。 15. 如申請專利範圍第14項所述之方法，其中&是甲基、乙 基、丙基、異丙基或三級丁基。 16. 如申請專利範圍第1項所述之方法，其中心和&各自是 甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基或三級丁基；且尺2是 甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、三級丁 基、（環丙基）甲基或萘基。 17. —種用以製備一分子式為（^)-ΐν或（足i^)-IV之β-硫醯 胺α-酮基醯胺的方法，其中該分子式（fSiSi)_IV或（及义)_ IV為： 141457.doc 201006811 ο

   nhr4

   Ri是烷基或芳香烴基； R2是烷基、環烷基、（環烷基）烷基、烯基、芳香烴基 或雜環烷基’且係與一環碳原子上的碳原子c*鍵結； 以及 R_4是氫、烧基、環烧基或芳香煙基； 所述方法包含以下步驟： 將一分子式或（凡圮)-1的化合物： 0

   r2 0 與一分子式為R4NH2的胺混合，以甚4 — 座玍一分子式為 IV或（/Μ)-ΐν的產物， 其中R1、R^R々上料義，且料子式 之化合物中的R3是烷基或芳香烴基。 ' 18.如申請專利範圍第17項所述之方法，土 ▲ 95%是-單UJ或對映異構體。Λ產物的至少 141457.doc -4- 201006811 19.如申請專利範圍第18項所述 <万去’其中該產物的至少 99〇/°是對映異構體。 2〇_如申請專利範圍第B項所述 n &万去，其中該分子式為⑴ 的化合物與該胺之間的反應是在一醇類中進行。 2!•如申請專利範圍第20項所述之方法，其中該醇類是乙醇 或曱醇。 △如申請專利範圍第19項所述之方法，其中&是可視需要 而被置換的苯基。 ❹ 23.如申請專利範圍第22項所述之方法，纟中〜是甲基苯 基。 24. 如申請專利範圍第23項所述之方法，其中Ri^_甲基苯 基。 25. 如申請專利範圍第19項所述之方法，其中R〗是曱基、乙 基、丙基、異丙基、丁基或三級丁基。 26·如申清專利範圍第19項所述之方法，其中R2是烷基、（環 烧基）燒基、或芳香烴基。 ❹27·如申請專利範圍第26項所述之方法，其中r2是甲基、乙 . 基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、三級丁基、（環丙 . 基）甲基或萘基。 28. 如申請專利範圍第19項所述之方法，其中&是烷基或環 烧基。 29. 如申請專利範圍第28項所述之方法，其中&是曱基、乙 基或環丙基。 141457.doc 201006811 30. —種用以製備一分子式盔 丁巧為GS1,又）-IV或（足也)-ιν之β-磺醯 胺α-嗣基醯胺的方法，甘+ 其中該分子式（H)-IV或（見兄)- IV為：

   且其中： Ri是炫;基或芳香烴基； h是烷基、環烷基、（環烷基）烷基、烯基、芳香烴 基、或雜環烷基，且係與一環碳原子上的碳原子c*鍵 結；以及 R4是氫、烷基、環烷基或芳香烴基； 所述方法包含以下步驟： a)視需要而在一共溶劑存在之情況下，將一分子式為 («S,又)-1或（足尤)_1的化合物： η

   與一鹼性水溶液混合’其中Rs是烷基或芳香烴基； b)中和所得溶液，以提供一分子式為（^)_乂或（及，a 141457.doc -6 - 201006811 v的羧酸：

   (S,Ss)-V 或 （R,RS)-V 以及 e)將s亥分子式為（n)_v或（足尤)_v的叛酸與—胺 ❿ R4NH2混合，以提供一分子式為OS^HV或（足尤)-IV的產 物，其中R4如上述定義。 31. 如申請專利範圍第3〇項所述之方法，其中該產物的至少 95%是一單一 0，^或對映異構體。 32. 如申請專利範圍第31項所述之方法，其中該產物的至少 990/。是一單一 0，^或〈足/jj對映異構體。 33· —種用以製備一分子式為（(^)_以或（足^^之卜磺醯 胺a"綱基酿胺的方法，其中該分子式（U)-IV或（足化)-φ IV 為：

   (S，Ss)-IV 或 （R，/?s)-iv 且其中： Ri是烧基或芳香烴基； 141457.doc 201006811 R2是烷基、環烷基、（環烷基）烷基、烯基、芳香烴基 或雜環烷基，且係與一環碳原子上的碳原子c*鍵結； 以及 R4是氫、烧基、環烷基或芳香烴基； 所述方法包含以下步驟： a)將刀子式為或（i?s)-II的硫醯亞胺： (从丨丨 或 （&)-丨丨 與一分子式為III的二硫戊環羧酸酯：

   在一強度足以將該分子式為ΙΠ的二硫戊環氫去質子化的 驗存在之情況下加以混合，其中分子式Π中的Ri和尺2以 及分子式III中的I如上述定義，以產生一分子式為 (S’D-1或（足0-1的β-項醯胺α -酮基酯：

   (S,Ss)-\ 或 (R,Rs)-\ 以及 b)將該分子式為（H)-I或（足的化合物與一分子式 141457.doc 201006811 為R4NH2的胺混合，以產生一分子式為（n)-IV或（足 IV的產物：

   (S,Ss)-IV 气 (R,Rs)-\y 其中R,、R2和R4如上述定義，而該分子式為πα-Ι或 及,j-I之化合物中的R3是烷基或芳香烴基；或者 視需要而在一共溶劑存在之情況下，將該分子式為 (兄A)-I或（足及ί)-Ι的化合物與一驗性水溶液混合；中和該 溶液’以提供一分子式為（H)-V或（/?,i?s)-V的羧酸； 9 Q 廷 ϋ

   以及將該分子式為（5,又)-V或（/Μ)-ν的羧酸與一 R4NH2胺混合，以提供一分子式為（&D-IV或（Λ,兄)-IV的 產物，其中R4如上述定義。 34· —種用以將一分子式為（ys^-iv或（iM)-IV的醯胺偶聯 到一包含一羧酸端（HOOC-Pep·)之胜肽的方法，其中該 分子式（H)-IV或（足D-IV為： 141457.doc -9· 201006811

   ο II

   且其中 該α-酮基官能基被保護為一 1，3-二硫戊環衍生物； I是烷基或芳香烴基； R2是烷基、環烷基、（環烷基）烷基、烯基、芳香烴基 或雜環烷基，且係與一環碳原子上的碳原子C*鍵結； 以及 R4是氫、烷基、環烷基或芳香烴基； 所述方法包含以下步驟： a)將該分子式為（5,Α)-ΐν或之醯胺的一溶液 與一無機酸混合，以提供一分子式為（幻-VI或（i〇-VI的化 合物··

   其中Ri如上述定義； b)視需要而在一偶聯劑存在之情況下，將該分子式為 (<S)-VI或（/0-VI的化合物與該胜肽的該羧酸端混合，以產 生一分子式為（S)-VII或CR)-VII的化合物： 141457.doc -10· 201006811

   以及 c)在一氧化劑存在之情況下，去除該分子式為（s)_vn 或（R)-VII之化合物中的13_二硫戊環保護官能基，以提 φ 供一分子式為（S)-VIII或（R)-VIII的胜肽： PepV /Pep. 于0 OC〆 NH 〇 n Mill

   其中該胜肽包含一 β·氨基α-酮基醯胺官能。 35.如申請專利範圍第34項所述之方法，其中該分子式為 ❿ (及D-IV或（/?，义)_1\^的β_磺醯胺α_酮基醯胺是由一種包 t 含以下步驟之方法製備而成： a)將一分子式為（^七或^)…的硫醯亞胺： ? ? R1/^XN<ii^R2 R2/^N/^NR1 (Ss)-ll 或 （Rs)-ll 與一分子式為in的二硫戊環羧酸酯： 141457.doc 201006811

   111 在一強度足以將該分子式為in的二硫戊環氫去質子化的 鹼存在之情況下加以混合，其中分子式II中的R】和R2以 及分子式ΙΠ中的R_3如上述定義，以產生一分子式為 (乂5,)-1或（足九）-1的β-磺醯胺α·酮基酯：

   b)將該分子式為（乂又)_;[或（足义^的卜磺醯胺以酮基酯 與一分子式為hNH2的胺混合’以產生一分子式為（&&)_ IV或（/?，D-IV的產物，其中I如上述定義；或者 的羧酸； ❹ 視需要而在一共溶劑存在之情況下，將該分子式為 ㈣Η或㈣小!的β-磺酿胺α，基酿與一鹼性水溶液混 :二和該溶液’以提供-分子式為叫 〇

   Ri 141457.doc -12· 201006811 以及將該分子式為（又D_v或（足也)-v的叛酸與一胺 r4nh2混合’以提供一分子式為（&AHV或（足足)-ιν的產 物。 3 6. —種分子式為I、…或…的化合物，其中該分子式I、IV 或VI為：

   R2O>O0R3 ΝΗ Ο 0==5 s、 ▲ Ri 1 且其中： Ri和R3各自為烷基或芳香烴基； R2是烧基、環烧基、（環燒基）院基、婦基、芳香烴基 或雜環烷基；以及 R4是氫、烷基、環烷基或芳香烴基。 37·如申請專利範圍第36項所述之化合物，其中1是可視需 要而被置換的笨基。 ® 如申凊專利範圍第37項所述之化合物，其中心是曱基笨 基。 i ,39.如申請專利範圍第38項所述之化合物，其中心是户_曱基 苯基。 40. 如申請專利範圍第36項所述之化合物，其中r】是甲基、 乙基、丙基、異丙基、丁基或三級丁基。 41. 如申請專利範圍第4〇項所述之化合物，其中心是院基、 (環烧基）燒基或芳香烴基。 141457.doc -13· 201006811 42. 如申請專利範圍第41項所述之化合物其中&是甲基、 乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、三級丁基、（環丙 基）甲基或萘基。 43. 如申凊專利範圍第36項所述之化合物，其中&是烧基。 44. 如申清專利範圍第43項所述之化合物，其中r3是甲基、 乙基、丙基、異丙基或三級丁基。 45. 如申請專利範圍第36項所述之化合物，其中尺4是烷基或 環烷基。 46_如申請專利範圍第45項所述之化合物，其中尺4是甲基、 乙基或環丙基。 47.如申請專利範圍第36項所述之化合物，其中該化合物是

   141457.doc 201006811

   48.如申請專利範圍第36項所述之化合物，其中該化合物是

   141457.doc -15- 201006811

   NHMe

   141457.doc -16 - 201006811 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

   ΝΗ Ο Ri / 0 \ R2, 令 < /NHR4 NH <、 l Ri IV s/ )s 只2、 > γ ,nhr4 nh2 l VI 141457.doc -2-