CN102143954A - 制备保护的α-酮β-氨基酯和酰胺 - Google Patents

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Abstract

本发明提供β-磺酰胺α-酮酯和酰胺，其中α-酮被保护为1,3-二硫戊环衍生物。还提供了用于制备这些酯和酰胺和用于将它们引入肽中的方法。

Description

制备保护的α-酮β-氨基酯和酰胺
交叉参考
本申请要求2008年7月3日递交的美国系列No.61/078，059的优先权。前述申请的全部内容在此作为参考并入本发明。
本发明的背景
肽基α-酮酯和α-酮酰胺在药用化学中可广泛用作蛋白水解酶如丝氨酸和半胱氨酸蛋白酶的有效抑制剂。其细胞靶包括钙蛋白酶(一种涉及中风，阿耳茨海默氏疾病和肌肉营养不良的钙活化半胱氨酸蛋白酶)，半胱氨酸天冬氨酸酶(一种在细胞凋亡中发挥作用的半胱氨酸蛋白酶)，和凝血酶(一种将纤维蛋白原转化成纤维蛋白的丝氨酸蛋白酶)。尤其是，β-氨基α-酮酰胺等排物作为用于治疗HIV和C型肝炎的病毒蛋白酶抑制剂受到关注。
获得β-氨基α-酮酰胺的常规途经总是依赖于N-保护的α-氨基酸衍生物的单碳同素化。一种使用氰化物作为单碳附加物的方法已被Manoz等人描述于Bioorg.Med.Chem.，2，1085-1090(1994)。在该例子中，在随后氧化步骤中在带氮的碳上发生差向异构化，得到α-酮酰胺作为非对映体的1:1混合物。相比之下，一种包括将异腈加成到N-保护的α-氨基醛上的有规立构方法已被Banfi等人描述于Tetrahedron Lett.，43，4067-4069(2002)。第二有规立构方法包括将(氰基亚甲基)正膦加成到氨基酸衍生物上，例如由Wasserman等人描述于J.Org.Chem.，62，8972-8973(1997)。该路径起始提供一种酰基氰基正膦中间体A，然后在臭氧解和伯胺处理时转化成β-酮酰胺产物B。
当所需的α-氨基酸是可容易得到的"天然"氨基酸时，这些单碳同系物化路径最有用。但如果必要的起始原料是"非天然"(非蛋白质的)氨基酸，那么出现一个一般性限制。这些氨基酸自身通过昂贵的多步合成顺序而制备且在某些情况下不能以足够量获得以支持商业药物制造。
另一问题是β-氨基α-酮酰胺官能度对酸性和碱性试剂的敏感度。这可影响该分子在肽中的引入。该问题的一种解决方案由Papanikos等人描述于J.Combin.Chem.，6，181-195(2004)。在该工艺中，β-氨基α-酮酰胺首先被合成为对映异构体纯的形式并随后在一个单独的步骤中被保护为1,3-二硫戊环衍生物。在被引入肽之后，二硫戊环官能团被去除，暴露出α-酮酰胺官能度。
相关方案由Powers等人描述于J.Med.Chem.，36，3472-3480(1993)。在Powers的方案中，α-酮酯首先被保护为二硫戊环衍生物和在随后的转化中被转化成α-酮酰胺。但该工艺不是有规立构的。
从以上讨论显然看出，通过一种无需相应α-氨基酸的可得性的途经，可有利地得到对映异构体纯的二硫戊环保护的α-酮酰胺。
一种用于将6-元环二噻烷衍生物对映选择性加成到对映异构体纯的亚磺酰亚胺上的方法已被Davis等人描述于Tetrahedron Lett.，49，870-872(2008)。但如果二噻烷衍生物中的两个硫原子之间的碳原子上的取代基是吸电子官能团，如，酯或酰氨基团，该反应失败。
本发明的简要描述
一般来说，本发明涉及对映异构体纯的β-氨基α-酮(即，β-氨基α-酮)酯，酰胺，和酸，和用于制备它们的方法。在本文中作为结构式I，IV，V，和VI描述和显示的这些化合物可用于制造在本文中作为结构式VII和VIII而显示的包含α-酮的肽基化合物。
一方面，本发明提供了一种用于制备具有结构式(S，SS)-I或(R，RS)-I的被保护为1,3-二硫戊环衍生物的对映异构体纯，α-酮β-亚磺酰酯的方法。
Figure 125297DEST_PATH_IMAGE001
在结构式(S，SS)-I或(R，RS)-l中，R1和R3分别独立地是烷基或芳基；和R2是在任何可得的环碳原子上键接至结构式I的带氮的碳原子(即，C*)上的烷基，环烷基，链烯基，芳基，或杂环烷基。该方法包括将对映异构体纯的具有结构式(SS)-II或(RS)-II的亚磺酰亚胺
Figure 48254DEST_PATH_IMAGE002
与具有结构式III的二硫戊环羧酸酯
在足够强度的碱的存在下混合以使结构式III的二硫戊环氢去质子化，其中结构式II中的R1和R2和结构式III中的R3如上对结构式I的定义，以生成具有结构式(S，SS)-I或(R，RS)-I的α-酮β-亚磺酰酯。
另一方面，本发明提供了一种用于制备具有结构式(S，SS)-IV或(R，RS)-IV的对映异构体纯β-亚磺酰胺α-酮酰胺的方法。
Figure 366420DEST_PATH_IMAGE004
在结构式(S，SS)-IV或(R，RS)-IV中，R1是烷基或芳基；R2是在环碳原子上键接至碳原子C*上的烷基，环烷基，(环烷基)烷基，链烯基，芳基，或杂环烷基；和R4是氢，烷基，环烷基，或芳基。该方法包括将具有结构式(S，SS)-I或(R，RS)-I的化合物
Figure 419826DEST_PATH_IMAGE005
与具有结构式R4NH2的胺混合，其中R1，R2，和R4定义如上和具有结构式(S，SS)-I或(R，RS)-l的化合物中的R3是烷基或芳基，以生成具有结构式(S，SS)-IV或(R，RS)-IV的β-亚磺酰胺α-酮酰胺。
另外，用于制备对映异构体纯的具有结构式(S，SS)-IV或(R，RS)-IV的β-亚磺酰胺α-酮酰胺的方法可进行如下:
a)将具有结构式(S，SS)-I或(R，RS)-l的化合物与碱水溶液可任选地在共溶剂的存在下混合；
b)中和该溶液以提供具有结构式(S，SS)-V或(R，RS)-V的羧酸；
Figure 197289DEST_PATH_IMAGE006
和
c)将具有结构式(S，SS)-V或(R，RS)-V的羧酸与胺R4NH2混合，其中R4定义如上，以提供纯的具有结构式(S，SS)-IV或(R，RS)-IV的β-亚磺酰胺α-酮酰胺。
另一方面，本发明提供了一种用于制备具有结构式(S，SS)-IV或(R，RS)-IV的β-磺酰胺α-酮酰胺的方法。该方法包括
a)将具有结构式(SS)-II或(RS)-II的亚磺酰亚胺与具有结构式III的二硫戊环羧酸酯，在具有足够强度以使结构式III的二硫戊环氢去质子化的碱的存在下混合，得到具有结构式(S，SS)-I或(R，RS)-I的β-磺酰胺α-酮酯；和
b)将具有结构式(S，SS)-I或(R，RS)-l的β-磺酰胺α-酮酯与具有结构式R4NH2的胺混合得到具有结构式(S，SS)-IV或(R，RS)-IV的β-磺酰胺α-酮酰胺；或
将具有结构式(S，SS)-l或(R，RS)-I的β-磺酰胺α-酮酯与碱水溶液可任选地在共溶剂的存在下混合，中和该溶液以提供具有结构式(S，SS)-V或(R，RS)-V的羧酸，和将具有结构式(S，SS)-V或(R，RS)-V的羧酸与 R4NH2的胺混合，其中R4定义如上，以提供具有结构式(S，SS)-IV或(R，RS)-IV的β-磺酰胺α-酮酰胺。
本发明的再一方面提供了一种用于将具有结构式(S，SS)-IV或(R，RS)-IV的酰胺偶联至包含羧酸末端(HOOC-Pep.)的肽上的方法。该方法包括将酰胺(S，SS)-IV或(R，RS)-IV的溶液与无机酸混合以提供具有结构式(S)-VI或(R)-VI的化合物:
Figure 677949DEST_PATH_IMAGE007
其中R1定义如上；将具有结构式(S)-VI或(R)-VI的化合物与肽的羧酸末端可任选地在偶联剂的存在下混合，得到具有结构式(S)-VII或(R)-VII的化合物；
Figure 970390DEST_PATH_IMAGE008
和在氧化剂的存在下去除在具有结构式(S)-VII或(R)-VII的化合物中的1，3-二硫戊环保护基团以提供包含β-氨基α-酮酰胺官能度的具有结构式(S)-VIII或(R)-VIII的肽:
。
本发明还包括具有结构式I，结构式IV，或结构式VI的化合物:
Figure 459458DEST_PATH_IMAGE010
这些结构式中的变量，即，R1，R2，R3，和R4在本文中给出。
本发明部分基于以下发现:通过仅减少酯取代的二噻烷环一个碳原子(即，将具有酯取代基的6-元二噻烷的附加物的环大小改变成5-元环二硫戊环)，对映异构体纯亚磺酰亚胺的加成容易地进行，以高选择度(一般大于85％，如，90％或99％)得到保护的α-酮β-氨基酯作为单一或对映异构体纯非对映体。
本发明的详细描述
一方面，本发明提供了一种用于制备对映异构体纯的具有结构式(S，SS)-I或(R，RS)-I(其中α-酮被保护为1，3－二硫戊环衍生物)的α-酮β-亚磺酰酯的方法。
Figure 48702DEST_PATH_IMAGE011
在结构式(S，SS)-I或(R，RS)-I中，R1和R3分别独立地是烷基或芳基；和R2是在任何可得环碳原子上键接至具有结构式I的带氮的碳原子(即，C*)上的烷基，环烷基，链烯基，芳基，或杂环烷基。该方法包括将对映异构体纯的具有结构式(SS)-II或(RS)-II的亚磺酰亚胺
Figure 94018DEST_PATH_IMAGE012
与具有结构式III的二硫戊环羧酸酯
Figure 426911DEST_PATH_IMAGE013
在存在足够强度的碱的存在下混合以使结构式III的二硫戊环氢去质子化，其中结构式II中的R1和R2和结构式III中的R3如上针对结构式I所定义，得到具有结构式(S，SS)-I或(R，RS)-l的α-酮β-亚磺酰酯。
在硫原子上具有S构型的具有结构式II的化合物得到在硫上保持S构型和另外在带氮的碳原子上具有S构型的结构式I化合物。在硫原子上具有的R构型的具有结构式II的化合物得到在硫上保持R构型和另外在带氮的碳原子上具有R构型的结构式I化合物。这就是说，硫原子上的立体中心导致碳原子上的立体化学。
在一些实施方案中，本发明工艺的产物主要是(即，至少85％，如，95％或99％)单一(R，RS)或(S，SS)非对映体。例如，至少95％或至少99％的产物可以是单一(R1Rs)或(S，SS)非对映体。
在一些实施方案中，结构式II化合物和结构式III化合物之间的反应在选自四氢呋喃(THF)，2-甲基四氢呋喃，乙醇，甲醇，和二
Figure 975704DEST_PATH_IMAGE014
烷，或其混合物的溶剂中进行。
在一些实施方案中，结构式II化合物和结构式III化合物之间的反应在包含，如，锂，钾，或钠的碱的存在下进行。这种碱的例子包括，但不限于，六甲基二硅氨基锂，己炔基锂，二异丙氨基锂，二(三甲基甲硅烷基)氨基锂，六甲基二硅氨基钠，二(三甲基甲硅烷基)氨基钠，氢化钠，二(三甲基甲硅烷基)氨基钾，六甲基二硅氨基钾，氢化钠，叔丁醇钾，或叔戊醇钾。
在一些实施方案中，R1是可选地取代的苯基(如，用烷基如甲基取代)。在一些进一步的实施方案中，R1是甲基苯基(如，p-甲基苯基)。
在一些实施方案中，R1是烷基。合适的R1的例子包括，但不限于，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，和叔丁基。
在一些实施方案中，R2是烷基，(环烷基)烷基，或芳基。合适的R2的例子包括，但不限于，C1-8或C1-4烷基(如，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，或叔丁基)，(环丙基)甲基，或萘基。
在一些实施方案中，R3是烷基(如，C1-8或C1-4烷基)。合适的R3的例子包括，但不限于，甲基，乙基，丙基，异丙基，或叔丁基
另一方面，本发明提供了一种用于制备对映异构体纯的具有结构式(S，SS)-IV或(R，RS)-IV的β-亚磺酰胺α-酮酰胺的方法。
Figure 63745DEST_PATH_IMAGE015
在以上给出的结构式(S，SS)-IV或(R，RS)-IV中，α-酮基团被保护为1,3-二硫戊环衍生物；R1是烷基或芳基；R2是在环碳原子上键接至碳原子C*上的烷基，环烷基，(环烷基)烷基，链烯基，芳基，或杂环烷基；和R4是氢，烷基，环烷基，或芳基。该方法包括将具有结构式(S，SS)-l或(R，RS)-I的化合物
Figure 268462DEST_PATH_IMAGE016
与具有结构式R4NH2的胺混合，其中R1，R2，和R4定义如上，和具有结构式(S，SS)-I或(R，RS)-l的化合物中的R3是烷基或芳基。
在一些实施方案中，具有结构式(I)的化合物和胺之间的反应在醇或醇混合物中进行。在一些进一步的实施方案中，醇是丙醇，乙醇，或甲醇，或其混合物(即，共溶剂)(如，甲醇或乙醇的50/50或40/60混合物)。
在一些实施方案中，R1是可选地取代的苯基。在一些进一步的实施方案中，苯基用C1-8或C1-4烷基，如甲基或乙基。
在一些进一步的实施方案中，R1是甲基苯基。在一些进一步的实施方案中，R1是p-甲基苯基。
在一些实施方案中，R1是C1-8或C1-4烷基。在一些进一步的实施方案中，R1是甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，或叔丁基。
在一些实施方案中，R2是烷基(如，C1-8或C1-4烷基)，(环烷基)烷基，或芳基。合适的R2的例子包括，但不限于，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，(环丙基)甲基，或萘基。
在一些实施方案中，R4是烷基(如，C1-8或C1-4烷基)或环烷基。在一些进一步的实施方案中，R4是甲基，乙基，或环丙基。
本发明的再一方面涉及一种用于制备对映异构体纯的具有结构式(S，SS)-IV或(R，RS)-IV的β-亚磺酰胺α-酮酰胺的可选方法。
Figure 467362DEST_PATH_IMAGE017
在结构式(S，SS)-IV或(R，RS)-IV中，α-酮基团被保护为1,3-二硫戊环衍生物；R1是烷基或芳基；R2是在环碳原子上键接至碳原子C*上的烷基，环烷基，(环烷基)烷基，链烯基，芳基，或杂环烷基；和R4是氢，烷基，环烷基，或芳基。
该可选方法包括将具有结构式(S，SS)-l或(R，RS)-I(其中R1和R2定义如上；和R3是烷基或芳基)的化合物:
Figure 808345DEST_PATH_IMAGE018
与碱水溶液可选地在共溶剂的存在下反应，并随后中和该溶液以提供具有结构式(S，SS)-V或(R，RS)-V的羧酸；
Figure 67288DEST_PATH_IMAGE019
和将具有结构式(S，SS)-V或(R，RS)-V的羧酸与胺R4NH2(其中R4如本文所定义)反应以提供具有结构式(S，SS)-IV或(R，RS)-IV的β-亚磺酰胺α-酮酰胺。
在该可选方法的一些实施方案中，至少95％(如，99％或99.9％)产物(即，具有结构式(S，SS)-IV或(R，RS)-IV的β-亚磺酰胺α-酮酰胺)是单一(S，SS)或(R，RS)对映异构体。
在一些其他实施方案中，共溶剂是醇，二
Figure 759300DEST_PATH_IMAGE014
烷，或THF，或其混合物(包括不同醇的混合物)。在一些进一步的实施方案中，醇是丙醇，乙醇，或甲醇，或其混合物(如，甲醇或乙醇的50/50或40/60混合物)。
在一些其他实施方案中，R1是可选地取代的苯基。在一些进一步的实施方案中，苯基用C1-8或C1-4烷基，如甲基或乙基取代。
在一些进一步的实施方案中，R1是甲基苯基。在一些进一步的实施方案中，R1是p-甲基苯基。
在一些实施方案中，R1是C1-8或C1-4烷基。在一些进一步的实施方案中，R1是甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，或叔丁基。
在一些实施方案中，R2是烷基(如，C1-8或C1-4烷基)，(环烷基)烷基，或芳基。合适的R2的例子包括，但不限于，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，(环丙基)甲基，或萘基。
在一些实施方案中，R4是烷基(如，C1-8或C1-4烷基)或环烷基。在一些进一步的实施方案中，R4是甲基，乙基，或环丙基。
本发明进一步提供了一种用于将具有结构式(S，SS)-IV或(R，RS)-IV的酰胺:
Figure 496312DEST_PATH_IMAGE020
偶联至包含羧酸末端(HOOC-Pep.)的肽的方法，其中α-酮基团被保护为1,3-二硫戊环衍生物；R1是烷基或芳基；R2是键接至环碳原子上的碳原子C*上的烷基，环烷基，(环烷基)烷基，链烯基，芳基，或杂环烷基；和R4是氢，烷基，环烷基，或芳基。
该方法包括将酰胺(S，SS)-IV或(R，RS)-IV的溶液用与无机酸处理以提供具有结构式(S)-VI或(R)-Vl的化合物
Figure 19697DEST_PATH_IMAGE021
(其中R1如本文所定义)，将具有结构式(S)-VI或(R)-Vl的化合物与肽或氨基酸的羧酸末端在偶联剂的存在下反应，得到具有结构式(S)-VII或(R)-VII的化合物:
和在氧化剂的存在下去除具有结构式(S)-VII或(R)-VII的化合物中的1,3-二硫戊环保护基团以提供包含β-氨基α-酮酰胺官能度的具有结构式(S)-VIII或(R)-VIIl的肽
Figure 357411DEST_PATH_IMAGE023
。
在一些实施方案中，具有结构式(S，SS)-IV或(R，RS)-IV的β-磺酰胺α-酮酰胺
通过包括以下步骤的方法制备:
a)将具有结构式(SS)-II或(RS)-II的亚磺酰亚胺
Figure 479268DEST_PATH_IMAGE025
与具有结构式III的二硫戊环羧酸酯:
Figure 814435DEST_PATH_IMAGE026
在足够强度的碱的存在下混合以使结构式III的二硫戊环氢去质子化，其中结构式II中的R1和R2和结构式III中的R3定义如上，得到具有结构式(S，SS)-I或(R，RS)-l的β-磺酰胺α-酮酯:
和
b)将具有结构式(S，SS)-I或(R，RS)-l的β-磺酰胺α-酮酯与具有结构式R4NH2的胺混合，其中R4定义如上，得到具有结构式(S，SS)-IV或(R，RS)-IV的产物。
另外，具有结构式(S，SS)-IV或(R，RS)-IV的β-磺酰胺α-酮酰胺可通过包括以下步骤的方法而制备:
a)将具有结构式(SS)-II或(RS)-II的亚磺酰亚胺
Figure 559854DEST_PATH_IMAGE028
与具有结构式III的二硫戊环羧酸酯:
Figure 57831DEST_PATH_IMAGE029
在足够强度的碱的存在下混合以使结构式III的二硫戊环氢去质子化，其中结构式II中的R1和R2和结构式III中的R3定义如上，得到具有结构式(S，SS)-I或(R，RS)-I的β-磺酰胺α-酮酯:
Figure 563899DEST_PATH_IMAGE030
b)将具有结构式(S，SS)-I或(R，RS)-l的β-磺酰胺α-酮酯与碱水溶液可选地在共溶剂的存在下混合；中和该溶液以提供具有结构式(S，SS)-V或(R，RS)-V的羧酸；
Figure 717800DEST_PATH_IMAGE031
和
c)将具有结构式(S，SS)-V或(R，RS)-V的羧酸与胺R4NH2混合以提供具有结构式(S，SS)-IV或(R，RS)-IV的β-磺酰胺α-酮酰胺。
本发明还包括具有结构式I，IV，或VI的化合物，
Figure 600305DEST_PATH_IMAGE032
其中R1和R3分别独立地是烷基或芳基；和R2是烷基，环烷基，(环烷基)烷基，链烯基，芳基，或杂环烷基；和R4是氢，烷基，环烷基，或芳基。
在一些实施方案中，R1是可选地取代的苯基(如，使用C1-8或C1-4烷基取代)。合适的R1的例子包括，但不限于，甲基苯基(如，p-甲基苯基，o-甲基苯基，或m-甲基苯基)和乙基苯基(如，p-乙基苯基，m-乙基苯基，或o-乙基苯基)。
在一些实施方案中，R1是C1-8或C1-4烷基。合适的R1的例子包括，但不限于，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，和叔丁基。
在一些实施方案中，R2是烷基(如，C1-8或C1-4烷基)，(环烷基)烷基，或芳基。合适的R2的例子包括，但不限于，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，(环丙基)甲基，或萘基。
在一些实施方案中，R3是烷基(如，C1-8或C1-4烷基)。合适的R3的例子包括，但不限于，甲基，乙基，丙基，异丙基，和叔丁基。
在一些实施方案中，R4是烷基或环烷基。合适的R4的例子包括，但不限于，甲基，乙基，或环丙基。本发明化合物的具体例子包括
Figure 952789DEST_PATH_IMAGE033
Figure 833020DEST_PATH_IMAGE034
Figure 270955DEST_PATH_IMAGE035
Figure 691572DEST_PATH_IMAGE036
Figure 101825DEST_PATH_IMAGE037
。
本发明化合物的其他例子包括:
Figure 949695DEST_PATH_IMAGE038
Figure 874926DEST_PATH_IMAGE039
Figure 36917DEST_PATH_IMAGE040
Figure 363993DEST_PATH_IMAGE041
Figure 648344DEST_PATH_IMAGE042
。
本文所用的术语"对映异构体纯"是指，化合物的至少75％(如，85％，90％，95％，99％，或99.9％)的指定原子(如，碳或硫)中心在Cahn-Ingold-Prelog优先规则下具有相同的手性性，即，R或S。具体地，如果碳原子中心取向使得四个中的最低次序远离观察者，那么观察者看见两种可能性:如果剩余三个取代基的次序按照顺时针方向降低，它被标为R(Rectus)，如果它按照逆时针方向降低，那么它是S(Sinister)。
亚磺酰亚胺和亚磺酰胺中的硫原子(即，S，如在
Figure 998554DEST_PATH_IMAGE043
中)的R或S构型的归属遵循与四面体碳原子的相同的原则。在这些化合物中，硫具有四面体配位，其中四个取代基之一是孤电子对。在确定立体化学时，该孤电子对一定是朝向分子背面远离观察者的"小"基团(如连接到四面体碳原子上的氢原子)；标准IUPAC优先规则随后适用于剩余的取代基。如果从最高优先级基团进行到第二优先级基团并随后到第三优先级基团，眼睛按照顺时针方向运动，该构型被规定为R；如果反时针，该构型被规定为S。
与标准命名法相一致，结构式[如，(RS，R)-I或(S，SS)-I]中带有下标S的手性符号是指在硫上的手性，而其余的符号是指在碳上的手性。因此，分子(RS，R)-I具有在硫原子上的(R)绝对构型和在碳原子上的(R)绝对构型。本文所用的名称(RS，R)和(R，Rs)是可互换的，如同名称(SS，S)和(S，SS)。
本文所述的特定的原子数范围包括其中的任何整数。例如，具有1-4(或1至4)个原子的基团可具有1，2，3，或4个原子。
本文所用的以下定义应该适用，除非另有所指。就本发明而言，化学元素按照元素周期表(CAS版本，化学和物理手册，第75版)确定。另外，有机化学的一般原则描述于"有机化学"，Thomas SOrrell，University Science Books，Sausalito:1999，和"March高级有机化学"，第五版(编者:Smith，M.B.和March，J.)，John Wiley & SOns，New York(2001)。这两个参考文献的全部内容，以及其中所引用的其他出版物在此作为参考并入本发明。
如本文所述，本发明化合物可可选地被一个或多个取代基取代，如以下所一般描述的，或如本发明的特定种类，子类，和形式所例举的。可以理解，词语"可选地取代的"与词语"取代的或未取代的"可互换使用。一般来说，术语"取代的"，无论前面是否有术语"可选地"，是指用指定的取代基替代给定结构中的氢基团。除非另有所指，可选地取代的基团可在该基团的每个可取代位上具有取代基，和如果给定结构中的一个以上的位置可被一个以上的选自特定组的取代基取代，那么该取代基在每一位置上可相同或不同。本发明所预见的取代基组合优选为导致形成稳定或化学可行的化合物的那些。
本文所用的术语"稳定"是指，该化合物在经受其生产，检测，回收，纯化，和用于本文所公开的一个或多个用途时基本上不会改变。在一些实施方案中，稳定化合物或化学可行的化合物是在40摄氏度或更低的温度下，在不存在水分或其他化学反应性条件的情况下保持至少一周的那些。
本文所用的术语"脂族"包括线性烷基，链烯基，和炔基，分别可选地如本文所述被取代。线性是指，烷基，链烯基，或炔基基团不是环状的或烷基，链烯基，或炔基基团的连接碳原子不是环原子。
本文所用的"烷基"基团是指包含1至12(如，1至10，1至8，1至6，或1至4)个碳原子的线性饱和脂族烃基团。烷基基团可以是直或支链的。烷基基团的例子包括，但不限于，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，sec-丁基，叔丁基，n-戊基，n-庚基，或2-乙基己基。烷基基团可被一个或多个取代基如卤代，磷，环脂族(如，环烷基或环链烯基)，杂环脂族(如，杂环烷基，杂环链烯基，或杂环炔基)，芳基，杂芳基，烷氧基，芳酰基，杂芳酰基，酰基(如，(脂族)羰基，(环脂族)羰基，或(杂环脂族)羰基)，硝基，氰基，酰氨基(如，(环烷基烷基)羰基氨基，芳基羰基氨基，芳烷基羰基氨基，(杂环烷基)羰基氨基，(杂环烷基烷基)羰基氨基，杂芳基羰基氨基，杂芳烷基羰基氨基烷基氨基羰基，环烷基氨基羰基，杂环烷基氨基羰基，芳基氨基羰基，或杂芳基氨基羰基)，氨基(如，脂族氨基，环脂族氨基，或杂环脂族氨基)，磺酰基(如，脂族-SO2-，环脂族-SO2-，或芳基-SO2-)，亚硫酰基，磺氨基，磺基，脲，硫脲，氨磺酰基，磺酰胺，氧代，羧基，氨基甲酰基，环脂族氧基，杂环脂族氧基，芳基氧基，杂芳基氧基，芳烷基氧基，杂芳基烷氧基，烷氧基羰基，烷基羰基氧基，或羟基取代(即，可选地取代)。在一些实施方案中，烷基基团可可选地用卤代，环脂族，芳基，杂芳基，烷氧基，硝基，氰基，酰氨基，氨基，氧代，芳基氧基，杂芳基氧基，芳烷基氧基，和羟基取代。在那些实施方案中，可选的取代基自身可进一步用仅一个或多个卤代，羟基，-NH2，氰基，或硝基取代。作为一个实施方案的例子，烷基基团可可选地用环脂族取代和所述环脂族又可被一个或多个卤代，羟基，-NH2，氰基，或硝基取代。
无意于限定，取代的烷基的某些例子包括羧基烷基(如HOOC-烷基，烷氧基羰基烷基，和烷基羰基氧基烷基)，氰基烷基，羟基烷基，烷氧基烷基，酰基烷基，芳烷基，(烷氧基芳基)烷基，(磺酰基氨基)烷基(如(烷基-SO2-氨基)烷基)，氨基烷基，酰氨基烷基，(环脂族)烷基，或卤代烷基。
本文所用的"链烯基"基团是指包含2至12(如，2至8，2至6，或2至4)个碳原子和至少一个双键的线性脂族碳基团。如同烷基基团，链烯基基团可以是直或支链的。链烯基基团的例子包括，但不限于，烯丙基，异戊烯基，2-丁烯基，和2-己烯基。链烯基基团可可选地用一个或多个取代基如卤代，磷，环脂族(如，环烷基或环链烯基)，杂环脂族(如，杂环烷基或杂环链烯基)，芳基，杂芳基，烷氧基，芳酰基，杂芳酰基，酰基(如，(脂族)羰基，(环脂族)羰基，或(杂环脂族)羰基)，硝基，氰基，酰氨基(如，(环烷基烷基)羰基氨基，芳基羰基氨基，芳烷基羰基氨基，(杂环烷基)羰基氨基，(杂环烷基烷基)羰基氨基，杂芳基羰基氨基，杂芳烷基羰基氨基烷基氨基羰基，环烷基氨基羰基，杂环烷基氨基羰基，芳基氨基羰基，或杂芳基氨基羰基)，氨基(如，脂族氨基，环脂族氨基，杂环脂族氨基，或脂族磺酰基氨基)，磺酰基(如，脂族-SO2-，环脂族-SO2-，或芳基-SO2-)，亚硫酰基，磺氨基，磺基，脲，硫脲，氨磺酰基，磺酰胺，氧代，羧基，氨基甲酰基，环脂族氧基，杂环脂族氧基，芳基氧基，杂芳基氧基，芳烷基氧基，杂芳烷氧基，烷氧基羰基，烷基羰基氧基，或羟基取代。在一些实施方案中，链烯基基团可可选地用卤代，环脂族，芳基，杂芳基，烷氧基，硝基，氰基，酰氨基，氨基，氧代，芳基氧基，杂芳基氧基，芳烷基氧基，和羟基取代。在那些实施方案中，可选的取代基自身可进一步仅用一个或多个卤代，羟基，-NH2，氰基，或硝基取代。作为一个实施方案的例子，链烯基基团可可选地用环脂族取代和所述环脂族又可用一个或多个卤代，羟基，-NH2，氰基，或硝基取代。
无意于限制，取代的链烯基的某些例子包括氰基链烯基，烷氧基链烯基，酰基链烯基，羟基链烯基，芳链烯基，(烷氧基芳基)链烯基，(磺酰基氨基)链烯基(如(烷基-SO2-氨基)链烯基)，氨基链烯基，酰氨基链烯基，(环脂族)链烯基，或卤代链烯基。
本文所用的"炔基"基团是指包含2-8(如，2-6或2-4)个碳原子和具有至少一个三键的脂族碳基团。炔基基团可以是直链或支链的。合适的炔基基团的例子包括，但不限于，炔丙基和丁炔基。炔基基团可以是可选地用一种或多种取代基如卤代，环脂族，杂环脂族，芳基，杂芳基，烷氧基，芳酰基，杂芳酰基，(环脂族)羰基，(杂环脂族)羰基，硝基，氰基，氨基，酰氨基，酰基，磺酰基，亚硫酰基，磺氨基，磺基，脲，硫脲，氨磺酰基，磺酰胺，氧代，羧基，氨基甲酰基，(环脂族)氧基，(杂环脂族)氧基，芳基氧基，杂芳基氧基，芳烷基氧基，(杂芳基)烷氧基，或羟基。在一些实施方案中，炔基基团可可选地用卤代，环脂族，芳基，杂芳基，烷氧基，硝基，氰基，酰氨基，氨基，氧代，芳基氧基，杂芳基氧基，芳烷基氧基，和羟基取代。在那些实施方案中，可选的取代基自身可进一步仅用一个或多个卤代，羟基，-NH2，氰基，或硝基取代。作为一个实施方案的例子，炔基基团可可选地用环脂族取代和所述环脂族又可用一个或多个卤代，羟基，-NH2，氰基，或硝基取代。
本文所用的"环脂族"基团包括"环烷基"基团和"环链烯基"基团，分别可选地如本文所述而被取代。
本文所用的"环烷基"基团是指3-12(如，5-12)个碳原子的饱和碳环单-或双环(稠合或桥接)环。环烷基基团的例子包括环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，金刚烷基，降冰片基，立方烷基，八氢-茚基，十氢-萘基，螺[5.5]十一基，螺[2.5]辛烷基，双环[3.2.1]辛基，双环[2.2.2]辛基，双环[3.3.1]壬基，双环[3.3.2]癸基，双环[2.2.2]辛基，金刚烷基，或((氨基羰基)环烷基)环烷基。
本文所用的"环链烯基"基团是指具有一个或多个双键的3至12(如，4至8)个碳原子的非芳族碳环单-或双环环。环链烯基基团的例子包括环戊烯基，1,4-环己-二-烯基，环庚烯基，环辛烯基，六氢-茚基，八氢-萘基，环己烯基，环戊烯基，螺[5.5]]十一-3-烯基，螺[2.5]辛-5-烯基，双环[2.2.2]辛烯基，或双环[3.3.1]壬烷基。
环烷基或环链烯基基团可用(即，可选地被)一个或多个取代基如磷；脂族(如，烷基，链烯基，或炔基)；环脂族；(环脂族)脂族；杂环脂族；(杂环脂族)脂族；芳基；杂芳基；烷氧基；(环脂族)氧基；(杂环脂族)氧基；芳基氧基；杂芳基氧基；(芳脂族)氧基；(杂芳脂族)氧基；芳酰基；杂芳酰基；氨基；酰氨基(如，(脂族)羰基氨基，(环脂族)羰基氨基，((环脂族)脂族)羰基氨基，(芳基)羰基氨基，(芳脂族)羰基氨基，(杂环脂族)羰基氨基，((杂环脂族)脂族)羰基氨基，(杂芳基)羰基氨基，或(杂芳脂族)羰基氨基)；硝基；羧基(如, HOOC-, 烷氧基羰基，或烷基羰基氧基)；酰基(如，(环脂族)羰基，((环脂族)脂族)羰基，(芳脂族)羰基，(杂环脂族)羰基，((杂环脂族)脂族)羰基，或(杂芳脂族)羰基)；氰基；卤代；羟基；巯基；磺酰基(如, 烷基-SO2-和芳基-SO2-)；亚硫酰基(如，烷基-S(O)-)；磺氨基(如，烷基-S-)；磺基；脲；硫脲；氨磺酰基；磺酰胺；氧代；或氨基甲酰基取代。在一些实施方案中，环烷基或环链烯基基团可分别独立地和可选地用卤代，环脂族，芳基，杂芳基，烷氧基，硝基，氰基，酰氨基，氨基，氧代，芳基氧基，杂芳基氧基，芳烷基氧基，和羟基取代。在那些实施方案中，可选的取代基自身可进一步取代的仅与一个或多个卤代，羟基，-NH2，氰基，或硝基取代。作为一个实施方案的例子，环烷基基团可可选地用烷氧基取代和烷氧基的烷基部分又可用一个或多个卤代，羟基，-NH2，氰基，或硝基取代。
本文所用的术语"杂环"，"杂环"，"杂环基"，和"杂环"是可互换的和都表示非芳族，单环，双环，或三环环体系，其中一个或多个环原子是独立地选择的杂原子。杂环环包括杂环脂族，后者又包括杂环烷基，杂环链烯基，和杂环炔基。在一些实施方案中，"杂环"，"杂环基"，或"杂环"基团具有3至14个环成员，其中一个或多个环原子是独立地选自氧，硫，氮，或磷的杂原子，和该系统中的每个环包含3至7个环成员。
用于本发明的合适的杂环的例子包括，但不限于，3-1H-苯并咪唑-2-酮，3-(1-烷基)-苯并咪唑-2-酮，2-四氢呋喃基，3-四氢呋喃基，2-四氢硫代苯基，3-四氢硫代苯基，2-吗啉代，3-吗啉代，4-吗啉代，2-硫代吗啉代，3-硫代吗啉代，4-硫代吗啉代，1-吡咯烷基，2-吡咯烷基，3-吡咯烷基，1-四氢哌嗪基，2-四氢哌嗪基，3-四氢哌嗪基，1-哌啶基，2-哌啶基，3-哌啶基，4-哌啶基，1-吡唑烷基，3-吡唑烷基，4-吡唑烷基，2-噻唑烷基，3-噻唑烷基，4-噻唑烷基，1-咪唑烷基，2-咪唑烷基，4-咪唑烷基，二氢吲哚基，四氢喹啉基，四氢异喹啉基，苯并硫戊环，苯并二噻烷，和1，3-二氢-咪唑-2-酮。
杂环可在环碳原子或杂环原子上被一个或多个取代基如磷；脂族(如，烷基，链烯基，或炔基)；环脂族；(环脂族)脂族；杂环脂族；(杂环脂族)脂族；芳基；杂芳基；烷氧基；(环脂族)氧基；(杂环脂族)氧基；芳基氧基；杂芳基氧基；(芳脂族)氧基；(杂芳脂族)氧基；芳酰基；杂芳酰基；氨基；酰氨基(如，(脂族)羰基氨基，(环脂族)羰基氨基，((环脂族)脂族)羰基氨基，(芳基)羰基氨基，(芳脂族)羰基氨基，(杂环脂族)羰基氨基，((杂环脂族)脂族)羰基氨基，(杂芳基)羰基氨基，或(杂芳脂族)羰基氨基)；硝基；羧基(如，HOOC-，烷氧基羰基，或烷基羰基氧基)；酰基(如，(环脂族)羰基，((环脂族)脂族)羰基，(芳脂族)羰基，(杂环脂族)羰基，((杂环脂族)脂族)羰基，或(杂芳脂族)羰基)；氰基；卤代；羟基；巯基；磺酰基(如，烷基-SO2-和芳基- SO2-)；亚硫酰基(如，烷基-S(O)-)；磺氨基(如，烷基-S-)；磺基；脲；硫脲；氨磺酰基；磺酰胺；氧代；或氨基甲酰基取代(即，可选地取代)。在一些实施方案中，杂环基团可可选地用卤代，环脂族，芳基，杂芳基，烷氧基，硝基，氰基，酰氨基，氨基，氧代，芳基氧基，杂芳基氧基，芳烷基氧基，和羟基取代。在那些实施方案中，可选的取代基自身可进一步仅用一个或多个卤代，羟基，-NH2，氰基，或硝基取代。作为一个实施方案的例子，杂环基团可可选地用烷氧基取代和烷氧基的烷基部分又可用一个或多个卤代，羟基，-NH2，氰基，或硝基取代。
环状基团(如，环脂族和杂环)可以是线性稠合的，桥接的，或螺环状的。
本文所用的术语"杂原子"或"杂原子"是指一个或多个氧，硫，氮，或磷，(包括，任何氧化形式的氮，硫，或磷；季铵化形式的任何碱性氮或；杂环环的可取代氮，例如N(如在3，4-二氢-2H-吡咯基中)，NH(如在吡咯烷基中)或NR+(如在N-取代的吡咯烷基中))。
本文所用的术语"不饱和"是指，所述部分具有一个或多个不饱和度单元。
本文所用的术语"非芳族"描述饱和或部分不饱和的环。
本文所用的术语"芳族"描述完全不饱和的环。
术语"卤代烷基"，"卤代链烯基"，"卤代脂族"，和"卤代烷氧基"是指，相应地用一个或多个卤素原子取代的烷基，链烯基，脂族，或烷氧基。术语"卤素"，"卤代"，和"卤"是指F，Cl，Br，或I。
单独或作为较大部分的一部分，如在"芳烷基"，"芳烷氧基"，或"芳基氧基烷基"中使用的术语"芳基"，是指具有总共5至14个环成员的单环，双环，和三环芳族环体系，其中该体系的至少一个环是芳族的和其中该体系的每个环包含3至7个环成员。术语"芳基"可与术语"芳基环"互换使用。术语"芳基"还表示如下所定义的杂芳基环体系。
芳基可可选地用一个或多个取代基如磷；脂族(如，烷基，链烯基，或炔基)；环脂族；(环脂族)脂族；杂环脂族；(杂环脂族)脂族；芳基；杂芳基；烷氧基；(环脂族)氧基；(杂环脂族)氧基；芳基氧基；杂芳基氧基；(芳脂族)氧基；(杂芳脂族)氧基；芳酰基；杂芳酰基；氨基；酰氨基(如，(脂族)羰基氨基，(环脂族)羰基氨基，((环脂族)脂族)羰基氨基，(芳基)羰基氨基，(芳脂族)羰基氨基，(杂环脂族)羰基氨基，((杂环脂族)脂族)羰基氨基，(杂芳基)羰基氨基，或(杂芳脂族)羰基氨基)；硝基；羧基(如，HOOC-，烷氧基羰基，或烷基羰基氧基)；酰基(如，(环脂族)羰基，((环脂族)脂族)羰基，(芳脂族)羰基，(杂环脂族)羰基，((杂环脂族)脂族)羰基，或(杂芳脂族)羰基)；氰基；卤代；羟基；巯基；磺酰基(如，烷基-SO2-和芳基-SO2-)；亚硫酰基(如，烷基-S(O)-)；磺氨基(如，烷基-S-)；磺基；脲；硫脲；氨磺酰基；磺酰胺；氧代；或氨基甲酰基取代。在一些实施方案中，芳基基团可可选地用卤代，环脂族，芳基，杂芳基，烷氧基，硝基，氰基，酰氨基，氨基，氧代，芳基氧基，杂芳基氧基，芳烷基氧基，和羟基取代。在那些实施方案中，可选的取代基自身可进一步仅用一个或多个卤代，羟基，-NH2，氰基，或硝基取代。作为一个实施方案的例子，芳基基团可可选地用烷氧基取代和烷氧基的烷基部分又可用一个或多个卤代，羟基，-NH2，氰基，或硝基取代。
单独或作为较大部分的一部分，如在"杂芳烷基"或"杂芳基烷氧基"中使用的术语"杂芳基"是指具有总共5至14个环成员的单环，双环，和三环环体系，其中该体系的至少一个环是芳族的，该体系的至少一个环包含一个或多个杂原子，和其中该体系的每个环包含3至7个环成员。术语"杂芳基"可与术语"杂芳基环"或术语"杂芳族"互换使用。合适的杂芳基环包括，但不限于，2-呋喃基，3-呋喃基，N-咪唑基，2-咪唑基，4-咪唑基，5-咪唑基，苯并咪唑基，3-异
Figure 760973DEST_PATH_IMAGE014
唑基，4-异唑基，5-异
Figure 335491DEST_PATH_IMAGE014
唑基，2-
Figure 235314DEST_PATH_IMAGE014
唑基，4-
Figure 801425DEST_PATH_IMAGE014
唑基，5-
Figure 837514DEST_PATH_IMAGE014
唑基，N-吡咯基，2-吡咯基，3-吡咯基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，2-嘧啶基，4-嘧啶基，5-嘧啶基，哒嗪基(如，3-哒嗪基)，2-噻唑基，4-噻唑基，5-噻唑基，四唑基(如，5-四唑基)，三唑基(如，2-三唑基和5-三唑基)，2-噻吩基，3-噻吩基，苯并呋喃基，苯并硫代苯基，吲哚基(如，2-吲哚基)，吡唑基(如，2-吡唑基)，异噻唑基，1,2,3-氧杂二唑基，1,2,5-氧杂二唑基，1,2,4-氧杂二唑基，1,2,3-三唑基，1,2,3-噻二唑基，1,3,4-噻二唑基，1,2,5-噻二唑基，嘌呤基，吡嗪基，1,3,5-三嗪基，喹啉基(如，2-喹啉基，3-喹啉基，4-喹啉基)，和异喹啉基(如，1-异喹啉基，3-异喹啉基，或4-异喹啉基)。
杂芳基可可选地用一个或多个取代基如磷；脂族(如，烷基，链烯基，或炔基)；环脂族；(环脂族)脂族；杂环脂族；(杂环脂族)脂族；芳基；杂芳基；烷氧基；(环脂族)氧基；(杂环脂族)氧基；芳基氧基；杂芳基氧基；(芳脂族)氧基；(杂芳脂族)氧基；芳酰基；杂芳酰基；氨基；酰氨基(如，(脂族)羰基氨基，(环脂族)羰基氨基，((环脂族)脂族)羰基氨基，(芳基)羰基氨基，(芳脂族)羰基氨基，(杂环脂族)羰基氨基，((杂环脂族)脂族)羰基氨基，(杂芳基)羰基氨基，或(杂芳脂族)羰基氨基)；硝基；羧基(如，HOOC-，烷氧基羰基，或烷基羰基氧基)；酰基(如，(环脂族)羰基，((环脂族)脂族)羰基，(芳脂族)羰基，(杂环脂族)羰基，((杂环脂族)脂族)羰基，或(杂芳脂族)羰基)；氰基；卤代；羟基；巯基；磺酰基(如，烷基-SO2-和芳基-SO2-)；亚硫酰基(如，烷基-S(O)-)；磺氨基(如，烷基-S-)；磺基；脲；硫脲；氨磺酰基；磺酰胺；氧代；或氨基甲酰基取代。在一些实施方案中，杂芳基基团可可选地用卤代，环脂族，芳基，杂芳基，烷氧基，硝基，氰基，酰氨基，氨基，氧代，芳基氧基，杂芳基氧基，芳烷基氧基，和羟基取代。在那些实施方案中，可选的取代基自身可进一步仅用一个或多个卤代，羟基，-NH2，氰基，或硝基取代。作为一个实施方案的例子，杂芳基基团可可选地用烷氧基取代和烷氧基的烷基部分又可用一个或多个卤代，羟基，-NH2，氰基，或硝基取代。
如果术语"邻"，"间"，或"对"用于确定取代基在6-元环体系上的位置，它是相对于该环体系被连接到结构式化合物的核上所用的原子而言的。例如，在邻-位被甲基，在间-位为被氟，和在对-位被异丙基取代的苯基是
。
本文所用的术语"保护基团"和"保护基团"可互换且表示用于暂时阻断多官能化合物中的一个或多个所需反应位的试剂。在某些实施方案中，中，保护基团具有一个或多个，或优选所有的，以下特性:a)被选择性加至官能团，以良好的产率得到被保护的基材；b)对在一个或多个其他反应性位上发生反应而言是稳定的；和c)以良好的产率被试剂可选择性地去除，所述试剂不进攻所述再生的，去保护的官能团。示例性保护基团由T.W.Greene等人详细描述于有机合成中的保护基团，第三版，John Wiley & SOns，New York(1999)(和该书的其他版本)，其整个内容在此作为参考并入本发明。本文所用的术语"氮保护基团"是指用于暂时阻断多官能化合物中的一个或多个所需氮反应性位的试剂。优选的氮保护基团还具有以上例举的特性，和某些示例性氮保护基团还由T.W.Greene等人详细描述于有机合成中的保护基团的第7章，3版。
在一些实施方案中，烷基或脂族链可可选地被另一原子或基团中断。这意味着，烷基或脂族链的亚甲基单元可选地被所述其他原子或基团替代。这些原子或基团的例子包括，但不限于，-NR-，-O-，-S-，-CO2-，-OC(O)-，-C(O)CO-，-C(O)-，-C(O)NR-，-C(=N-CN)-，-NRCO-，-NRC(O)O-，-SO2NR-，-NRSO2-，-NRC(O)NR-，-OC(O)NR-，-NRSO2NR-，-SO-，或-SO2-，其中R如本文所定义。除非另有规定，可选的替代形成化学稳定化合物。可选的中断可在链内和在链的任一端；即，在连接点和/或还在终端上发生。两个可选的替代也可在链内相互邻近，只要它得到一种化学稳定化合物。可选的中断或替代也可完全替代链中的所有碳原子。例如，C3脂族可可选地被-NR-，-C(O)-，和-NR-中断或替代以形成-NRC(O)NR-(即，脲)。在一些实施方案中，烷基或脂族链不被中断，且碳单元无一被替代，其中所有的杂原子或基团规定如上。
除非另有规定，如果替代或中断在终端发生，那么该替代原子被键接至终端上的H上。例如，如果-CH2CH2CH3可选地被-O-中断，所得化合物可以是-OCH2CH3，-CH2OCH3，或-CH2CH2OH。
本文所用的术语"无机酸"是指通过无机矿物的化学反应而得到的酸，而非有机酸。在这些酸中，至少一氢原子与阴离子，如硫酸根或氯根共价键接。无机酸的例子包括氢氯酸，硝酸，磷酸，硫酸，硼酸，和氢氟酸。
本文所用的术语"偶联剂"是指帮助或加速两种其他分子之间的反应和形成新分子的化合物。可用于本发明的偶联剂的例子包括二环己基碳二亚胺(DCC)，二异丙基碳二亚胺(DIC)，二－p-甲苯基碳二亚胺，1-苯并三唑二乙基磷酸盐-1-环己基-3-(2-吗啉基乙基)碳二亚胺(BDP)，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基-碳二亚胺盐酸盐(EDC)，氰尿酸氟化物，氰尿酰氯，六氟磷酸四甲基氟甲脒(TFFH)，叠氮磷酸二苯基酯(DPPA)，苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷六氟磷酸盐(BOP)，O-苯并三唑-1-基-N,N,N',N‘-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)，P-苯并三唑-1-基-N,N,N',N’-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)，N-[(二甲基氨基)-1-H-1,2,3-三唑[4,5,6]-吡啶-1-基亚甲基]-N-甲基甲酰胺
Figure 892691DEST_PATH_IMAGE045
六氟磷酸盐N-氧化物(HATU)，二(2-氧代-3-
Figure 986549DEST_PATH_IMAGE014
唑烷基)次膦酰氯(BOP-Cl)，(1-H-1,2,3-苯并三唑-1-基氧基)-三(吡啶基)磷
Figure 783604DEST_PATH_IMAGE045
四氟磷酸盐(PyBOP)，溴三(二甲基氨基)磷
Figure 392440DEST_PATH_IMAGE045
六氟磷酸盐(BrOP)，3-(二乙氧基磷酰基氧基)-1,2,3-苯并三嗪-4(3H)-酮(DEPBT)，或(溴三(吡咯烷酮基)磷
Figure 503615DEST_PATH_IMAGE045
六氟磷酸盐(PyBrOP)。用于本发明方法的肽偶联试剂的量可以是，如，约1.0至约10.0当量。可用于酰胺键-形成反应的可选的试剂包括4-二甲基氨基吡啶(DMAP)或活性酯试剂，如1-羟基苯并三唑(HOBT)，羟基氮杂苯并三唑(HOAT)，羟基琥珀酰亚胺(HOSu)，内-N-羟基-5-降冰片烯-2，3-二甲酰胺(HONB)，量为约1.0至约10.0当量。
本文所用的术语"氧化剂"或"氧化剂"是指容易地转移氧原子的化合物或在氧化还原化学反应中获得电子的物质。可用于本发明的氧化剂的例子包括N-溴琥珀酰亚胺，1,3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲，溴，碘，3-氯过氧苯甲酸，或过氧化氢，与过渡金属催化剂(如，包含钛，钒，钼，或铼的化合物)相结合。其他的合适氧化剂的其他例子由A.K.Banerjee等人在俄罗斯化学综述，69,947-955(2000)中提供，其整个内容，以及其中所引用的其他出版物在此作为参考并入本发明。
本文所用的术语"肽"或"肽基化合物"是指可与本发明β-氨基α-酮酯，酸，或酰胺偶联的包含至少一种氨基酸的化合物(即，包括单一氨基酸或至少2个氨基酸(如，2至24个氨基酸或2至18个氨基酸)的肽)。氨基酸，单独或作为具有至少两个氨基酸的肽的单元，可以是天然或非天然的，这是本领域熟练技术人员所已知的。参见，如，G.Zubay，生物化学，第三版，Wm.C. Brown Publishers，1993。
本文所用的术语"将一种化合物与另一化合物混合"是指，将一种化合物(或其溶液)加入另一化合物(或其溶液)以使两种化合物显著地(如，至少50％)或完全地进行化学反应，和得到新产物。
除非另有所指或例证，本文所述的结构还意味着包括所有异构体(如，对映异构体，非对映体，和几何(或构象))形式的结构；例如，每一非对称中心的R和S构型，(Z)和(E)双键异构体，和(Z)和(E)构象异构体。因此，本发明化合物的单一立体化学异构体以及对映异构体，非对映体，和几何(或构象)混合物在本发明的范围内。除非另有所述，本发明化合物的所有互变异构体形式在本发明范围内。
除非另有所述，取代基可围绕任何可旋转键自由旋转。例如，如下描绘的取代基
Figure 514297DEST_PATH_IMAGE046
也表示
Figure 482253DEST_PATH_IMAGE047
。
另外，除非另有所述，本文所描绘的结构还意味着包括区别仅在于存在一个或多个异局部富集原子的化合物。例如，具有本发明结构，只是氢被氘或氚替代，或碳被富含13C-或14C的碳替代的化合物在本发明范围内。这些化合物例如可用作生物试验中的分析工具或探头。
本文所用的合适的"碱"或"具有足够强度以使结构式III的二硫戊环氢去质子化的碱"是指，该碱足够强地完全或显著地(如，至少75％，如85或95％)去除结构式III化合物中的两个两种硫原子之间的碳原子上所键接的氢原子(即，使
Figure 578385DEST_PATH_IMAGE048
中的氢被环化)，这样去质子化的化合物可与具有结构式II的化合物反应。适用于本发明的强碱包括其共轭酸的pKa高于约16的碱金属碱。合适的碱的例子包括，但不限于，六甲基二硅氨基锂，己炔基锂，二异丙氨基锂，六甲基二硅氨基钠，氢化钠，六甲基二硅氨基钾，氢化钠，叔丁醇钾，和叔戊醇钾。另外，碱可通过碱金属氢化物对pKa高于约16的共轭酸共轭酸如醇或二烷胺的作用而现场生成。
适用于本发明的溶剂包括质子和质子惰性溶剂，前提是，任何质子溶剂的pKa不低于约16。这些溶剂的例子包括，但不限于，二甲氧基乙烷，叔丁醇，甲基叔丁基醚，二甲基甲酰胺，和四氢呋喃。
本发明工艺如下所述容易地进行。溶剂，温度，和其他反应条件可由本领域普通技术人员容易地选择。起始原料是市售的或可由本领域熟练技术人员容易地制备。
按照本发明的方法，对映异构体纯的具有结构式II的亚磺酰亚胺用具有结构式III的二硫戊环羧酸酯在强碱的存在下处理。亚磺酰亚胺II与二硫代羧酸酯III的摩尔比是0.8:1和1.2:1，优选0.9:1和1.1:1之间。
化合物III和IV与碱的反应可在温度约-80摄氏度至约0摄氏度下进行。在约-80摄氏度至约-35摄氏度范围内的反应温度是优选的和最优选的是反应在约-35至约-45摄氏度范围内的反应温度。
按照本发明，用于制备具有结构式(I)的保护的β-氨基α-酮酯的工艺的起始原料是具有结构式(III)的烷基二硫戊环羧酸酯和对映异构体纯的具有结构式(II)的亚磺酰亚胺。具有结构式(III)的烷基二硫戊环羧酸酯是市售的或容易地由本领域普通技术人员所已知的方法制备。对映异构体纯的亚磺酰亚胺通过将醛与对映异构体纯的亚磺酰胺(两者都是市售的)缩合而制备。关于这种缩合的详细步骤由Liu等人详细描述于有机化学杂志，64，1278-1284(1999)，其整个内容在此作为参考并入本发明。
本发明方法可用于制备β-氨基α-酮酯或酰胺，它们本身可具有药用活性或可作为中间体用于合成具有药物用途的肽基化合物如，如，用于治疗HTV和C型肝炎的病毒蛋白酶抑制剂。用于这些治疗的化合物的用途是本发明所涉及的熟练技术人员所容易得到的。参见，如，WO 98/17679，WO 99/50230，WO 01/74768，WO 02/018369，WO 03/006490，WO 03/035060，WO 03/087092，WO 04/092161，WO 04/092162，WO 05/077965，WO 05/037860，WO 05/007681，WO 05/035535，WO 05/028502，WO 05/090334，WO 07/025307，WO 07/016589，WO 07/098270，WO 07/142951，WO 07/109080，WO 07/109023，PCT/US2008/02541(2008年2月27日递交，题为"丝氨酸蛋白酶的抑制剂")，PCT/US2008/02395(2008年2月21日递交，题为"丝氨酸蛋白酶的抑制剂")，PCT/US2008/02568(2008年2月27日递交，题为"共晶体和包含它的药物组合物")，和US 60/696，012(2007年8月30日递交，题为"共晶体和包含它的药物组合物")。这些出版物或申请的内容在此作为参考完全并入本发明。
以下方案包括用于本发明方法的反应，没有给出任何反应物或产物的空间构型。
Figure 962093DEST_PATH_IMAGE049
以下给出本发明方法和化合物的具体例子。它们意味着仅是说明性的，而非以任何方式限定。
实施例1:制备 (S，SS)-2-(1-叔丁基亚硫酰基氨基)丁基-1，3-二硫戊环羧酸乙基酯
方法1:二(三甲基甲硅烷基)氨基锂,在THF中
在氮气氛下，向烧瓶中装入1,3-二硫戊环羧酸乙基酯(2.00 g，11.2 mmol)和[N(E)，S(S)]-2-甲基-N-(亚丁基)-2-丙烷亚磺酰胺(2.17 g，90％纯度，11.2 mmol)在四氢呋喃(THF，33 mL)中的溶液。溶液被冷却至-78摄氏度，然后滴加二(三甲基甲硅烷基)氨基锂(13.6 mL，13.6 mmol)在THF中的1.0 M溶液。混合物在-78摄氏度下搅拌2小时并随后加入半饱和的含水氯化铵(100 mL)并将产物提取到乙酸乙酯(两次，每次50 mL)中。在硫酸钠上干燥之后，溶剂在减压下蒸馏和在高真空下干燥，得到标题化合物作为黄色油(3.66 g，92％)。HPLC分析和NMR显示，该产物是单一非对映体。
Figure 231717DEST_PATH_IMAGE051
方法2:二(三甲基甲硅烷基)氨基锂,在MTBE中
在氮气氛下，向烧瓶中装入1,3-二硫戊环羧酸乙基酯(0.36 g，2.0 mmol)和[N(E)，S(S)]-2-甲基-N-(亚丁基)-2-丙烷亚磺酰胺(0.38 g，90％纯度，2.0 mmol)在甲基叔丁基醚(5.0 mL)中的溶液。溶液被冷却至-78摄氏度，然后滴加二(三甲基甲硅烷基)氨基锂(2.4 mL，2.4 mmol)在MTBE中的1.0 M溶液。混合物在-78摄氏度下搅拌2小时并随后加入半饱和的含水氯化铵(50 mL)并将产物提取到乙酸乙酯(两次，每次25 mL)中。在硫酸钠上干燥之后，溶剂在减压下蒸馏和在高真空下干燥，得到(S，SS)-2-(1-叔丁基亚硫酰基氨基)丁基-1,3-二硫戊环羧酸乙基酯作为黄色油(0.72 g，100％)。HPLC分析显示，转化率是100％和NMR光谱数据与方法1中的基本上一致。
方法3;二(三甲基甲硅烷基)氨基锂,在甲苯中
在氮气氛下，向烧瓶中装入1,3-二硫戊环羧酸乙基酯(0.36 g，2.0 mmol)和[N(E)，S(S)]-2-甲基-N-(亚丁基)-2-丙烷亚磺酰胺(0.38 g，90％纯度，2.0 mmol)在甲苯(5.0 mL)中的溶液。溶液被冷却至-78摄氏度，然后滴加二(三甲基甲硅烷基)氨基锂(2.4 mL，2.4 mmol)在甲苯中的1.0 M溶液。混合物在-78摄氏度下搅拌2小时并随后加入半饱和的含水氯化铵(50 mL)并将产物提取到乙酸乙酯(两次，每次25 mL)中。在硫酸钠上干燥之后，溶剂在减压下蒸馏和在高真空下干燥，得到0.69 g油状残余物。HPLC分析显示，转化率是42％。NMR光谱数据与方法1的产物相一致，只是58％的起始原料回收。
方法4:己炔基锂,在己烷中
己炔基锂的溶液通过将丁基锂(1.51 mL，2.42 mmol)在己烷中的1.6 M溶液滴加至1-己炔(0.25 g，3.0 mmol)在THF(5.0 mL)中的溶液而制备。
在氮气氛下，向烧瓶中装入1,3-二硫戊环羧酸乙基酯(0.36 g，2.0 mmol)和[N(E)，S(S)]-2-甲基-N-(亚丁基)-2-丙烷亚磺酰胺(0.38 g，90％纯度，2.0 mmol)在THF(5.0 mL)中的溶液。溶液被冷却至-78摄氏度和滴加己炔基锂溶液。混合物在-78摄氏度下搅拌2小时并随后加入半饱和的含水氯化铵(50 mL)并将产物提取到乙酸乙酯(两次，每次25 mL)中。在硫酸钠上干燥之后，溶剂在减压下蒸馏和在高真空下干燥，得到(S，SS)-2-(1-叔丁基亚硫酰基氨基)丁基-1，3-二硫戊环羧酸乙基酯作为黄色油(0.69 g，97％)。HPLC分析显示，转化率是100％和NMR光谱数据与方法1中的基本上一致。
方法5:二异丙氨基锂,在己烷中
二异丙氨基锂的溶液通过将丁基锂(1.51 mL，2.42 mmol)在己烷中的1.6 M溶液滴加至二异丙胺(400μL，2.8 mmol)在THF(5.0 mL)中的溶液而制备。
在氮气氛下，向烧瓶中装入1,3-二硫戊环羧酸乙基酯(0.36 g，2.0 mmol)和[N(E)，S(S)]-2-甲基-N-(亚丁基)-2-丙烷亚磺酰胺(0.38 g，90％纯度，2.0 mmol)在THF(5.0 mL)中的溶液。溶液被冷却至-78摄氏度和滴加二异丙氨基锂溶液。混合物在-78摄氏度下搅拌2小时并随后加入半饱和的含水氯化铵(50 mL)并将产物提取到乙酸乙酯(两次，每次25 mL)中。在硫酸钠上干燥之后，溶剂在减压下蒸馏和在高真空下干燥，得到(S，SS)-2-[1-叔丁基亚硫酰基氨基)丁基-1，3-二硫戊环羧酸乙基酯作为黄色油(0.72 g，100％)。
HPLC分析显示，转化率大于95％和NMR光谱数据与方法1中的基本上一致。
方法6:二(三甲基甲硅烷基)氨基钠,在THF中
在氮气氛下，向烧瓶中装入1,3-二硫戊环羧酸乙基酯(0.36 g，2.0 mmol)和[N(E)，S(S)]-2-甲基-N-(亚丁基)-2-丙烷亚磺酰胺(0.38 g，90％纯度，2.0 mmol)在THF THF(5.0 mL)中的溶液。溶液被冷却至-78摄氏度，然后滴加二(三甲基甲硅烷基)氨基钠(2.4 mL，2.4 mmol)在THF中的1.0 M溶液。混合物在-78摄氏度下搅拌2小时并随后加入半饱和的含水氯化铵(50 mL)并将产物提取到乙酸乙酯(两次，每次25 mL)中。在硫酸钠上干燥之后，溶剂在减压下蒸馏和在高真空下干燥，得到 (S，SS)-2-(1-叔丁基亚硫酰基氨基)丁基-1，3-二硫戊环羧酸乙基酯作为黄色油(0.68 g，96％)。HPLC分析显示，转化率是100％和NMR光谱数据与方法1中的基本上一致。
方法7:二(三甲基甲硅烷基)氨基钾,在混合溶剂中
在氮气氛下，向烧瓶中装入1，3-二硫戊环羧酸乙基酯(0.36 g，2.0 mmol)和[N(E)，S(S)]-2-甲基-N-(亚丁基)-2-丙烷亚磺酰胺(0.38 g，90％纯度，2.0 mmol)在THF(5.0 mL)中的溶液。溶液被冷却至-78摄氏度，然后滴加二(三甲基甲硅烷基)氨基钾(2.4 mL，2.4 mmol)在甲苯中的1.0 M溶液。混合物在-78摄氏度下搅拌2小时并随后加入半饱和的含水氯化铵(50 mL)并将产物提取到乙酸乙酯(两次，每次25 mL)中。在硫酸钠上干燥之后，溶剂在减压下蒸馏和在高真空下干燥，得到0.69 g油状残余物。HPLC分析显示，转化率是71％。NMR光谱数据与方法1的产物相一致，只是29％的起始原料回收。
对比例:二噻烷羧酸乙基酯。
在氮气氛下，向烧瓶中装入1，3-二噻烷羧酸乙基酯(0.38 g，2.0 mmol)和[N(E)，S(S)]-2-甲基-N-(3-甲基亚丁基)-2-丙烷亚磺酰胺(0.41 g，90％纯度，2.0 mmol)在四氢呋喃(5.0 mL)中的溶液。溶液被冷却至-78摄氏度，然后滴加二(三甲基甲硅烷基)氨基锂(2.4 mL，2.4 mmol)在THF中的1.0 M溶液。混合物在-78摄氏度下搅拌2小时并随后加入半饱和的含水氯化铵(50 mL)并将产物提取到乙酸乙酯(两次，每次25 mL)中。在硫酸钠上干燥之后，溶剂在减压下蒸馏和在高真空下干燥，得到0.67 g油状残余物。HPLC和NMR分析显示(S，SS)-2-(1-叔丁基亚硫酰基基氨基)-3-甲基丁基-1，3-二噻烷羧酸乙基酯作为单一非对映体存在，但发现反应转化率被限于42％。
在分开的实验中，在氮气氛下，向烧瓶中装入1，3-二噻烷羧酸乙基酯(0.38 g，2.0 mmol)和[N(E)，S(S)]-2-甲基-N-(亚丁基)-2-丙烷亚磺酰胺(0.38 g，90％纯度，2.0 mmol)在四氢呋喃(5.0 mL)中的溶液。溶液被冷却至-78摄氏度，然后滴加二(三甲基甲硅烷基)氨基锂(2.4 mL，2.4 mmol)在THF中的1.0 M溶液。温度在2小时内升至-20摄氏度。混合物随后被加入半饱和的含水氯化铵(50 mL)并将产物提取到乙酸乙酯(两次，每次25 mL)中。在硫酸钠上干燥之后，溶剂在减压下蒸馏和在高真空下干燥，得到0.59 g油状残余物。HPLC和NMR分析显示，45％已转化成2-(1-叔丁基亚硫酰基氨基)丁基-1，3-二硫戊环羧酸乙基酯，但该物质是(S，SS)和(R，SS)非对映体的几乎1:1混合物。
实施例2:制备(S，SS)-2-[1-叔丁基亚硫酰基氨基)-2-环丙基乙基]-1，3-二硫戊环-2-羧酸乙基酯
Figure 752828DEST_PATH_IMAGE052
将1,3-二硫戊环-2-羧酸乙基酯(1.58 g，8.70 mmol)加入[N(E)，S(S)]-2-甲基-N-(2-环丙基乙叉基)-2-丙烷亚磺酰胺(1.63 g，8.70 mmol)在2-甲基四氢呋喃(15.5 mL)中的过滤溶液。溶液被冷却至-78摄氏度并将二(三甲基甲硅烷基)氨基锂在THF(11.0 mL，11.0 mmol)中的1.0 M溶液通过注射器泵在1 mL/min的速率下加入。混合物在-76至-65摄氏度下另外搅拌2小时，此时HPLC分析显示反应完成。乙酸(742μL，13.0 mmol)被一次性加入并使混合物变暖。加入水(10 mL)并将产物提取到乙酸异丙酯(3倍，每次10 mL)中。将合并的有机物在硫酸钠上干燥，减压浓缩，并在2.7托下过夜，得到2-[(1S)-1-叔丁基亚硫酰基氨基)-2-环丙基乙基]-1，3-二硫戊环-2-羧酸乙基酯(1.64 g，83％)作为琥珀油。
实施例3:制备(S，SS)-2-[(叔丁基亚硫酰基氨基)-(2-萘基)甲基]-1,3-二硫戊环-2-羧酸乙基酯
Figure 987817DEST_PATH_IMAGE054
在氮气氛下，向烧瓶中装入在四氢呋喃(5.0 mL)中的1,3-二硫戊环-2-羧酸乙基酯(0.36 g，2.0 mmol)和[N(E)，S(S)]-2-甲基-N-(2-萘基亚甲基)丙烷-2-亚磺酰胺(0.52 g，2.0 mmol)。溶液被冷却至-78摄氏度，然后滴加二(三甲基甲硅烷基)氨基锂(2.4 mL，2.4 mmol)在THF中的1.0 M溶液。混合物在-78摄氏度下搅拌2小时并随后加入半饱和的含水氯化铵(50 mL)并将产物提取到乙酸乙酯(两次，每次25 mL)中。在硫酸钠上干燥之后，溶剂在减压被去除。HPLC和NMR分析显示，反应85％完成。粗品通过闪蒸色谱，用2:1乙酸乙酯/己烷洗脱而纯化。蒸馏溶剂，得到2-(S)-[(叔丁基亚硫酰基氨基)-(2-萘基)甲基]-1，3-二硫戊环-2-羧酸乙基酯(0.68 g，78％)作为无色油。
Figure 235259DEST_PATH_IMAGE055
实施例4.制备 (S，SS)-2-[1-叔丁基亚硫酰基氨基)-3-甲基丁基-1,3-二硫戊环羧酸乙基酯
Figure 305983DEST_PATH_IMAGE056
方法1:二(三甲基甲硅烷基)氨基锂,在THF中
在氮气氛下，向烧瓶中装入1,3-二硫戊环羧酸乙基酯(1.62 g，9.09 mmol)和[N(E)，S(S)]-2-甲基-N-(3-甲基亚丁基)-2-丙烷亚磺酰胺(1.90 g，90％纯度，9.04 mmol)在四氢呋喃(27 mL)中的溶液。溶液被冷却至-78摄氏度，然后滴加二(三甲基甲硅烷基)氨基锂(11.0 mL，11.0 mmol)在THF中的1.0 M溶液。混合物在-78摄氏度下搅拌2小时并随后加入半饱和的含水氯化铵(100 mL)并将产物提取到乙酸乙酯(两次，每次50 mL)中。在硫酸钠上干燥之后，溶剂在减压下蒸馏和在高真空下干燥，得到 (S，SS)-2-[1-叔丁基亚硫酰基氨基)-3-甲基丁基-1，3-二硫戊环羧酸乙基酯作为黄色油(3.17 g，95％)。HPLC分析和NMR显示，该产物由单一非对映体组成。
Figure 359390DEST_PATH_IMAGE057
方法2:叔丁醇钾,在THF中
在氮气氛下，向烧瓶中装入乙基1,3-二硫戊环羧基1,3-二硫戊环羧酸乙基酯(0.36 g，2.00 mmol)和[N(E)，S(S)]-2-甲基-N-(3-甲基亚丁基)-2-丙烷亚磺酰胺(0.42 g，90％纯度，2.00 mmol)在四氢呋喃(27 mL)中的溶液。溶液被冷却至-78摄氏度，然后滴加叔丁醇钾(2.4 mL，2.4 mmol)在THF中的1.0 M溶液。混合物在-78摄氏度下搅拌2小时并随后加入半饱和的含水氯化铵(50 mL)并将产物提取到乙酸乙酯(两次，每次25 mL)中。在硫酸钠上干燥之后，溶剂在减压下蒸馏和在高真空下干燥，得到 (S，SS)-2-[1-叔丁基亚硫酰基基氨基)-3-甲基丁基-1，3-二硫戊环羧酸乙基酯作为黄色油(0.71 g，96％)。HPLC分析显示，产物与方法1中所制成的基本上一致。
实施例5.制备(S，SS)-2-[4-甲基苯基亚硫酰基氨基)-3-甲基丁基-1,3-二硫戊环羧酸乙基酯
在氮气氛下，向烧瓶中装入1,3-二硫戊环羧酸乙基酯(0.36 g，2.0 mmol)和[N(E)，S(S)]-4-甲基-N-(3-甲基亚丁基)-2-苯基亚磺酰胺(0.50 g，90％纯度，2.0 mmol)在四氢呋喃(5.0 mL)中的溶液。溶液被冷却至-78摄氏度，然后滴加二(三甲基甲硅烷基)氨基锂(2.4 mL，2.4 mmol)的1.0 M溶液。混合物在-78摄氏度下搅拌2小时并随后加入半饱和的含水氯化铵(50 mL)并将产物提取到乙酸乙酯(两次，每次25 mL)中。在硫酸钠上干燥之后，溶剂在减压下蒸馏和在高真空下干燥，得到(S，SS)-2-[4-甲基苯基亚硫酰基氨基)-3-甲基丁基-1,3-二硫戊环羧酸乙基酯作为黄色油(0.81 g，100％)。HPLC分析显示，产物由98:2比率的两种非对映体组成。
实施例6:制备(S，SS)-2-(1-叔丁基亚硫酰基基氨基)-3-甲基丁基-1,3-二硫戊环羧酸甲基酯
在氮气氛下，向烧瓶中装入甲基1,3-二硫戊环羧酸酯(0.33 g，2.00 mmol)和[N(E)，S(S)]-2-甲基-N-(3-甲基亚丁基)-2-丙烷亚磺酰胺(0.42 g，90％纯度，2.00 mmol)在四氢呋喃(5.0 mL)中的溶液。溶液被冷却至-78摄氏度，然后滴加二(三甲基甲硅烷基)氨基锂(2.4 mL，2.4 mmol)的1.0 M溶液。混合物在-78摄氏度下搅拌2小时并随后加入半饱和的含水氯化铵(50 mL)并将产物提取到乙酸乙酯(两次，每次25 mL)中。在硫酸钠上干燥之后，溶剂在减压下蒸馏和在高真空下干燥，得到(S，SS)-2-(1-叔丁基亚硫酰基基氨基)-3-甲基丁基-1，3-二硫戊环羧酸甲基酯作为黄色油(0.69 g，97％)。HPLC分析和NMR显示，该产物是单一非对映体。
Figure 698875DEST_PATH_IMAGE061
实施例7:制备(S，SS)-2-[1-(叔丁基亚硫酰基氨基)丁基]-N-甲基-1，3-二硫戊环-2-甲酰胺
向厚壁玻璃管中装入(S，SS)-2-[1-(叔丁基亚硫酰基氨基)丁基]-1，3-二硫戊环-2-羧酸乙基酯(0.50 g，1.4 mmol)和甲胺在乙醇(5 mL，40 mmol)中的冷冻的8.0 M溶液。混合物被暖至室温和放置72小时。溶剂在减压下蒸馏，得到(S，SS)-2-[1-(叔丁基亚硫酰基氨基)丁基]-N-甲基-1，3-二硫戊环-2-甲酰胺(0.47 g，98％)作为粘稠琥珀色油。
Figure 982406DEST_PATH_IMAGE063
实施例8:制备(S，SS)-2-[1-(叔丁基亚硫酰基氨基)-2-环丙基乙基]-N-甲基-1，3-二硫戊环-2-甲酰胺
Figure 27723DEST_PATH_IMAGE064
向厚壁玻璃管中装入(S，SS)-2-[1-(叔丁基亚硫酰基氨基)-2-环丙基乙基]-1，3-二硫戊环-2-羧酸乙基酯(2.00 g，5.47 mmol)和甲胺在乙醇(5 mL，40 mmol)中的冷冻的8.0 M溶液。混合物被暖至室温和搅拌2小时，此时反应通过HPLC分析而完成。溶剂在减压下蒸馏，得到标题化合物(1.79 g，93％)作为琥珀玻璃。
Figure 422932DEST_PATH_IMAGE065
Figure 971725DEST_PATH_IMAGE066
实施例9:制备(S，SS)-2-[1-(4-甲基苯基亚硫酰基氨基)-2-甲基丁基]-N-甲基-1,3-二硫戊环-2-甲酰胺
Figure 997450DEST_PATH_IMAGE067
向厚壁玻璃管中装入乙基(S，SS)-2-[1-(4-甲基苯基亚硫酰基氨基)-2-甲基丁基]-1,3-二硫戊环-2-羧酸酯(0.60 g，1.6 mmol)和甲胺在乙醇中的冷冻的8.0 M溶液(6 mL，48 mmol)。混合物变暖并在室温下保持16 h。溶剂在减压下蒸馏，得到黄色油。残余物被吸收在甲醇(2 mL)中并放置30 min，然后将(S，SS)-2-[1-(4-甲基苯基亚硫酰基氨基)-2-甲基丁基]-N-甲基-1,3-二硫戊环-2-甲酰胺分离成白色晶体(0.34 g，59％)，通过过滤而收集和在高真空下干燥。MP 147-154摄氏度。
Figure 264483DEST_PATH_IMAGE068
实施例10.制备(S，SS)-2-[1-(叔丁基亚硫酰基氨基)丁基]-N-环丙基-1,3-二硫戊环甲酰胺
Figure 197804DEST_PATH_IMAGE069
。
向烧瓶中装入(S，SS)-2-(1-叔丁基亚硫酰基氨基)丁基-1,3-二硫戊环羧酸乙基酯(1.41 g，4.00 mmol)，甲醇(9.6 mL)，和水(1.6 mL)。加入氢氧化锂(0.19 g，7.93 mmol)并将混合物在室温下搅拌4.5小时，然后将它加入水(25 mL)中并用1 N HCl(9.0 mL，9.0 mmol)酸化。产物被提取到二氯甲烷(两次，每次20 mL)中和在硫酸钠上干燥。溶剂在减压下被去除，得到(S，SS)-2-[1-叔丁基亚硫酰基氨基)丁基-1，3-二硫戊环羧酸(1.14 g，88％)作为脆的黄白色固体。
Figure 804366DEST_PATH_IMAGE070
向烧瓶中装入一部分刚得到的脆黄白色固体(0.94 g，2.9 mmol)，三乙胺(2.4 mL，17 mmol)，和二氯甲烷(9.4 mL)。混合物被冷却至0摄氏度和加入丙基膦酸酐在乙酸乙酯中的50％w/w溶液(2.76 g，4.3 mmol)。在0摄氏度下1小时之后，加入环丙胺(300μL，4.3 mmol)并将混合物暖至室温过夜。混合物被加入50 mL水中并将产物提取到二氯甲烷(25 mL)中和在硫酸钠上干燥。溶剂在减压下蒸馏，得到(S，SS)-2-[1-(叔丁基亚硫酰基氨基)丁基]-N-环丙基-1，3-二硫戊环甲酰胺(1.00 g，95％)作为黄色油。
Figure 63309DEST_PATH_IMAGE071
实施例11:制备(S)-2-[1-氨基-3-甲基丁基]-N-甲基-1,3-二硫戊环-2-甲酰胺盐酸盐
将氯化氢在二
Figure 492333DEST_PATH_IMAGE014
烷中的4.0 M溶液(21 mL，84 mmol)加入包含(S，SS)-2-[1-叔丁基亚硫酰基氨基)-3-甲基丁基]-N-甲基-1，3-二硫戊环-2-甲酰胺(2.43 g，6.89 mmol)的烧瓶中。混合物搅拌1 h，过滤去除痕量的混浊物，并在搅拌下滴加至二乙基醚(100 mL)。沉淀物通过过滤而收集和在高真空下工作，得到(S)-2-[1-氨基-3-甲基丁基]-N-甲基-1，3-二硫戊环-2-甲酰胺盐酸盐(1.59 g，93％)作为黄色固体。
Figure 15718DEST_PATH_IMAGE073
实施例12:制备(S)-2-[1-氨基丁基]-N-环丙基-1,3-二硫戊环-2-甲酰胺盐酸盐
Figure 179983DEST_PATH_IMAGE074
将氯化氢在二
Figure 421609DEST_PATH_IMAGE014
烷中的4.0 M溶液(5.5 mL，22 mmol)加入包含(S，SS)-2-[1-叔丁基亚硫酰基氨基)丁基]-N-环丙基-1，3-二硫戊环-2-甲酰胺(1.00 g，2.74 mmol)的烧瓶。混合物在室温下放置1小时，然后将所得溶液在搅拌下滴加至醚(30 mL)。将固体分离。上层清液被倾倒和固体用另外25 mL醚研磨。产物通过过滤而收集和干燥(30摄氏度，8托)，得到(S)-2-[1-氨基丁基]-N-环丙基-1，3-二硫戊环-2-甲酰胺盐酸盐(0.56 g，69％)作为浅黄色固体。
Figure 899995DEST_PATH_IMAGE075
实施例13:制备(S)-2-[1-氨基-2-环丙基乙基]-N-甲基-1,3-二硫戊环-2-甲酰胺盐酸盐
Figure 277887DEST_PATH_IMAGE076
将氯化氢在二
Figure 878632DEST_PATH_IMAGE014
烷中的4.0 M溶液(5.5 mL，22 mmol)加入包含(S，SS)-2-[1-叔丁基亚硫酰基氨基)-2-环丙基乙基]-N-甲基-1，3-二硫戊环-2-甲酰胺(1.00 g，2.85 mmol)的烧瓶。混合物在室温下搅拌1小时，然后将所得溶液在搅拌下滴加至甲基叔丁基醚(50 mL)。分离固体，另外用MTBE洗涤和在真空中下干燥，得到(S)-2-[1-氨基-2-环丙基乙基]-N-甲基-1，3-二硫戊环-2-甲酰胺盐酸盐(712 mg，88％)作为黄色固体。MP:75-76摄氏度。[α]D24-6.85(H2O，c=2.22)。
Figure 341975DEST_PATH_IMAGE077
实施例14:制备 (S，SS)-2-[(叔丁基亚硫酰基氨基)-2-氘-(2-萘基)甲基]-1,3-二硫戊环-2-羧酸乙基酯
Figure 624051DEST_PATH_IMAGE078
在氮气氛下，向烧瓶中装入在四氢呋喃(5.0 mL)中的1,3-二硫戊环-2-羧酸乙基酯(0.23 g，1.3 mmol)和[N(E)，S(S)]-N-[氘-(2-萘基)亚甲基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(0.33 g，1.3 mmol)。溶液被冷却至-78摄氏度，然后滴加二(三甲基甲硅烷基)氨基锂在THF中的1.0 M溶液(1.5 mL，1.5 mmol)。混合物在-78摄氏度下搅拌2小时并随后加入半饱和的含水氯化铵(30 mL)并将产物提取到乙酸乙酯(两次，每次15 mL)中。在硫酸钠上干燥之后，溶剂在减压下被去除。粗品通过闪蒸色谱，用4:1乙酸乙酯/己烷洗脱而纯化。蒸馏溶剂，得到 (S，SS)-2-[(叔丁基亚硫酰基氨基)-2-氘-(2-萘基)甲基]-1，3-二硫戊环-2-羧酸乙基酯(0.41 g，74％)作为无色油。
Figure 122029DEST_PATH_IMAGE079
实施例15:保护的α-酮酰胺与肽的连接
包含羧酸末端(HOOC-Pep.)的肽在二氯甲烷中的溶液被冷却至0摄氏度。向该冷冻溶液中加入1-羟基苯并三唑，N-甲基吗啉，和N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二盐酸盐亚胺，随后加入作为固体的(S)-2-[1-氨基-2-环丙基乙基]-N-甲基-1,3-二硫戊环-2-甲酰胺盐酸盐(得自实施例13)。反应的完成水平通过HPLC分析(如，在2.5小时内)而监控。反应混合物在反应完成之后搅拌一段延长的时间，然后用水淬灭并将有机相用1 M HCl和5％含水碳酸氢钠溶液洗涤。产物(保护的α-酮酰胺肽)从有机相中回收和其纯度通过HPLC分析和ΝMR测定。
实施例16:α-酮酰胺在肽中的去保护
将来自实施例15的保护的α-酮酰胺肽产物溶解在二氯甲烷中。将水加入溶液并将所得二相混合物在0摄氏度下搅拌。将固体N-溴琥珀酰亚胺随后在140分钟内分三部分加入反应混合物。在155分钟或HPLC分析显示反应完成之后，反应混合物用1 M含水亚硫酸氢钠淬灭。为了破坏所得乳液，加入5％氯化钠和冰乙酸并将有机相分离。在蒸馏溶剂之后，使用HPLC分析确认非所需非对映体无一存在。残余物通过闪蒸色谱用己烷和乙酸乙酯的混合物洗脱而纯化，并将包含产物的馏分浓缩和将浓缩物再溶解在乙腈中。在搅拌72小时之后，沉淀物通过过滤而收集，用乙腈洗涤，和在玻璃料上干燥，得到肽产物，其中保护性二硫化物基团被去除。
实施例17:保护的α-酮酰胺与Cbz-脯氨酸偶联形成保护的二肽
Figure 628096DEST_PATH_IMAGE080
将(-)-碳苄基氧基-(L)-脯氨酸(3.66 g，14.7 mmol)，二氯甲烷(37 mL)，和羟基苯并三唑水合物(2.25 g，14.7 mmol)的混合物冷却至0摄氏度。向冷却的混合物中加入N-甲基吗啉(2.97 g，29.4 mmol)，N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二盐酸盐亚胺(3.94 g，20.6 mmol)和(S)-2-[1-氨基-2-环丙基乙基]-N-甲基-1，3-二硫戊环-2-甲酰胺盐酸盐(5.08 g，16.2 mmol，根据实施例13制备)。混合物搅拌18小时并随后用水(40 mL)淬灭。在相分离之后，将有机相用含水碳酸氢钠(5 w/w％溶液，40 mL)和1 N HCl(40 mL)洗涤。有机相随后通过旋转蒸发而浓缩和在高真空下干燥4小时，得到7.00 g以上所示的二肽[(S)-苄基2-((S)-2-环丙基-1-(2-(甲基氨基甲酰基)-1，3-二硫戊环-2-基)乙基氨基甲酰基)吡咯烷-1-羧酸酯]作为白色泡沫材料，仍包含一些溶剂。将分析样品进一步干燥和表征。
1H NMR(500 MHz，DMSO-d6):δ8.00-8.05(m，1H)，7.50-7.65(m，1 H)，7.24-7.39(m，5 H)，5.04-5.10(m，1.5 H，两种旋转异构体的混合物的一部分)，4.89(d，0.5 H，J=20 Hz，两种旋转异构体的混合物的一部分)，4.65-4.74(m，1 H)，4.35-4.45(m，1 H)，3.35-3.50(m，2 H)，3.15-3.32(m，4 H)，2.60-2.64(m，3 H)，2.02-2.18(m，1 H)，1.76-1.96(m，3 H)，1.34-1.43(m，1 H)，1.00-1.07(m，0.5 H，两种旋转异构体的混合物的一部分)，0.86-0.93(m，0.5 H，两种旋转异构体的混合物的一部分)，0.61-0.68(m，0.5 H，两种旋转异构体的混合物的一部分)，0.40-0.47(m，0.5 H，两种旋转异构体的混合物的一部分)，0.33-0.40(m，0.5 H，两种旋转异构体的混合物的一部分)，0.22-0.28(m，0.5 H，两种旋转异构体的混合物的一部分)，0.02-0.11(m，1.5 H，两种旋转异构体的混合物的一部分)，-0.12~-0.02(m，1.5 H，两种旋转异构体的混合物的一部分)。
13C NMR(125 MHz，DMSO-d6):δ171.7，171.4，170.7，154.2，153.9，137.1，128.3，128.1，127.7，127.4，126.8，76.1，65.8，65.6，59.9，59.2，54.7，54.5，47.1，46.5，38.3，38.2，31.3，29.8，26.9，23.9，22.9，8.4，4.8，4.7，4.1，4.0。
实施例18:二硫醇盐（dithiolate ）去保护以释放含α-酮酰胺的二肽
Figure 781997DEST_PATH_IMAGE081
将水(2.0 mL)和5，5-二甲基-1，3-二溴乙内酰脲(2.34 g，8.20 mmol)按该顺序加入实施例17的保护的二肽(1.00 g，2.05 mmol)在乙腈(20 mL)中的溶液。所得橙色溶液搅拌1小时，此时通过HPLC测定反应完成。将乙酸异丙酯(35 mL)加入溶液，得到一种混合物，随后用硫代硫酸钠(4.32 g，17.2 mmol)在水(20 mL)中的溶液洗涤，得到无色有机相。有机相用含水碳酸氢钠(5 w/w％溶液，2 50 mL)洗涤和通过HPLC而分析以确认乙内酰脲副产物被完全去除。剩余的混合物通过旋转蒸发而浓缩，得到油状残余物并将所得油在高真空下干燥，得到以上所示的去保护的二肽[(S)-苄基2-((S)-1-环丙基-4-(甲基氨基)-3，4-二氧代丁烷-2-基氨基甲酰基)吡咯烷-1-羧酸酯]作为白色蜡状固体(0.55 g，64％产率，两个步骤)。
1H NMR(500 MHz，DMSOd6):δ8.59-8.61(m，1 H)，8.35-8.39(m，1 H)，7.28-7.37(m，5 H)，5.00-5.06(m，3 H)，4.33(dd，0.6 H，J=8.0，2.5 Hz，两种旋转异构体的混合物的一部分)，4.28(dd，0.4 H，J=8.0，2.5 Hz，两种旋转异构体的混合物的一部分)，3.33-3.45(m，2 H)，2.64(ddd，3 H，J=5.0 Hz)，2.09-2.19(m，1 H)，1.75-1.86(m，3 H)，1.68(ddd，0.4 H，J=14.0，8.0，6.0 Hz，两种旋转异构体的混合物的一部分)，1.60(ddd，0.6 H，J=14.0，8.0，6.0 Hz，两种旋转异构体的混合物的一部分)，1.37-1.49(m，1H)，0.77-0.85(m，0.4 H，两种旋转异构体的混合物的一部分)，0.65-0.73(m，0.5 H，两种旋转异构体的混合物的一部分)，0.21-0.44(m，2 H)，-0.05~0.09(m，2 H)。
13C NMR(125 MHz，DMSO-d6):δ196.9，172.2，171.9，161.2，161.1，153.9，153.7，137.0，136.9，128.4，128.1，127.7，127.5，127.4，126.9，65.8，59.2，58.7，54.5，54.5，47.1，46.4，34.8，31.1，29.9，25.4，24.6，23.7，22.9，7.9，4.9，4.2，4.1。
其他实施方案
可以理解，本发明已结合其详细说明进行了描述，前述说明意味着说明而非限定本发明的范围，后者由所附权利要求的范围确定。其他方面，优点，和改性在以下权利要求的范围内。

Claims (48)

1.用于制备具有结构式(S，SS)-I或(R，RS)-I的β-磺酰胺α-酮酯的方法:
Figure DEST_PATH_IMAGE001
其中:R1和R3分别独立地是烷基或芳基；和
R2是在环碳原子上键接至碳原子C*上的烷基，环烷基，(环烷基)烷基，链烯基，芳基，或杂环烷基，包括步骤:
将具有结构式(SS)-II或(RS)-II的亚磺酰亚胺:
Figure 75222DEST_PATH_IMAGE002
与具有结构式III的二硫戊环羧酸酯:
在足够强度的碱的存在下混合以使结构式III的二硫戊环氢去质子化，其中结构式II中的R1和R2和结构式III中的R3定义如上，得到具有结构式(S，SS)-I或(R，RS)-I的β-磺酰胺α-酮酯。
2.权利要求1的方法，其中至少95％的β-磺酰胺α-酮酯是单一(R，RS)或(S，SS)对映异构体。
3.权利要求2的方法，其中至少99％的β-磺酰胺α-酮酯是单一(R，RS)或(S，SS)对映异构体。
4.权利要求1的方法，其中结构式II化合物和结构式III化合物之间的反应在选自四氢呋喃，2-甲基四氢呋喃，乙醇，甲醇，二
Figure 8674DEST_PATH_IMAGE004
烷，和其混合物的溶剂中进行。
5.权利要求1的方法，其中结构式II化合物和结构式III化合物之间的反应在包含锂，钾，或钠的碱的存在下进行。
6.权利要求5的方法，其中碱是六甲基二硅氨基锂，己炔基锂，二异丙氨基锂，六甲基二硅氨基钠，二(三甲基甲硅烷基)氨基锂，二(三甲基甲硅烷基)氨基钾，氢化钠，二(三甲基甲硅烷基)氨基钠，六甲基二硅氨基钾，叔丁醇钾，氢化钠，或叔戊醇钾。
7.权利要求5的方法，其中碱是二异丙氨基锂，己炔基锂，二(三甲基甲硅烷基)氨基钠，或二(三甲基甲硅烷基)氨基锂。
8.权利要求1的方法，其中R1是可任选地取代的苯基。
9.权利要求8的方法，其中R1是甲基苯基。
10.权利要求9的方法，其中R1是p-甲基苯基。
11.权利要求1的方法，其中R1是甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，或叔丁基。
12.权利要求1的方法，其中R2是烷基，(环烷基)烷基，或芳基。
13.权利要求12的方法，其中R2是甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，(环丙基)甲基，或萘基。
14.权利要求1的方法，其中R3是烷基。
15.权利要求14的方法，其中R3是甲基，乙基，丙基，异丙基，或叔丁基。
16.权利要求1的方法，其中R1和R3分别独立地是甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，或叔丁基；和R2是甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，(环丙基)甲基，或萘基。
17.用于制备具有结构式(S，SS)-IV或(R，RS)-IV的β-亚磺酰胺α-酮酰胺的方法
Figure DEST_PATH_IMAGE005
其中:
R1是烷基或芳基；
R2是在环碳原子上键接至碳原子C*上的烷基，环烷基，(环烷基)烷基，链烯基，芳基，或杂环烷基；和
R4是氢，烷基，环烷基，或芳基；
包括步骤:
将具有结构式(S，SS)-l或(R，RS)-I的化合物:
Figure 141805DEST_PATH_IMAGE006
与具有结构式R4NH2的胺混合，得到具有结构式(S，SS)-IV或(R，RS)-IV的产物，
其中R1，R2，和R4定义如上，和具有结构式(S，SS)-l或(R，RS)-I的化合物中的R3是烷基或芳基。
18.权利要求17的方法，其中至少95％的产物是单一(R，RS)或(S，SS)对映异构体。
19.权利要求18的方法，其中至少99％的产物是单一(R，RS)或(S，SJ对映异构体。
20.权利要求19的方法，其中具有结构式(I)的化合物和胺之间的反应在醇中进行。
21.权利要求20的方法，其中醇是乙醇或甲醇。
22.权利要求19的方法，其中R1是可任选地取代的苯基。
23.权利要求22的方法，其中R1是甲基苯基。
24.权利要求23的方法，其中R1是p-甲基苯基。
25.权利要求19的方法，其中R1是甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，或叔丁基。
26.权利要求19的方法，其中R2是烷基，(环烷基)烷基，或芳基。
27.权利要求26的方法，其中R2是甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，(环丙基)甲基，或萘基。
28.权利要求19的方法，其中R4是烷基或环烷基。
29.权利要求28的方法，其中R4是甲基，乙基，或环丙基。
30.用于制备具有结构式(S，SS)-IV或(R，RS)-IV的β-磺酰胺α-酮酰胺的方法，
Figure DEST_PATH_IMAGE007
其中:
R1是烷基或芳基；
R2是在环碳原子上键接至碳原子C*上的烷基，环烷基，(环烷基)烷基，链烯基，芳基，或杂环烷基；和
R4是氢，烷基，环烷基，或芳基；
包括步骤:
a)将具有结构式(S，SS)-I或(R，RS)-l的化合物:
其中R3是烷基或芳基，与碱水溶液可任选地在共溶剂的存在下混合；
b)中和该溶液以提供具有结构式(S，SS)-V或(R，RS)-V的羧酸:
和
c)将具有结构式(S，SS)-V或(R，RS)-V的羧酸与胺R4NH2混合其中R4定义如上，以提供具有结构式(S，SS)-IV或(R，RS)-IV的产物。
31.权利要求30的方法，其中至少95％的产物是单一(S，SS)或(R，RS)对映异构体。
32.权利要求31的方法，其中至少99％的产物是单一(S，SS)或(R，RS)对映异构体。
33.用于制备具有结构式(S，SS)-IV或(R，RS)-IV的β-磺酰胺α-酮酰胺的方法
Figure 492332DEST_PATH_IMAGE010
其中:
R1是烷基或芳基；
R2是在环碳原子上键接至碳原子C*上的烷基，环烷基，(环烷基)烷基，链烯基，芳基，或杂环烷基；和
R4是氢，烷基，环烷基，或芳基；
包括步骤:
a)将具有结构式(SS)-II或(RS)-II的亚磺酰亚胺:
Figure DEST_PATH_IMAGE011
与具有结构式III的二硫戊环羧酸酯:
Figure 954275DEST_PATH_IMAGE012
在足够强度的碱的存在下混合以使结构式III的二硫戊环氢去质子化，其中结构式II中的R1和R2和结构式III中的R3定义如上，得到具有结构式(S，SS)-I或(R，RS)-l的β-磺酰胺α-酮酯:
Figure DEST_PATH_IMAGE013
和
b)将具有结构式(S，SS)-I或(R，RS)-I的化合物与具有结构式R4NH2的胺混合，得到具有结构式(S，SS)-IV或(R，RS)-IV的产物:
Figure 96675DEST_PATH_IMAGE014
其中R1，R2，和R4定义如上，和具有结构式(S，SS)-I或(R，RS)-I的化合物中的R3是烷基或芳基；或
将具有结构式(S，SS)-I或(R，RS)-l的化合物与碱水溶液可任选地在共溶剂的存在下混合；中和该溶液以提供具有结构式(S，SS)-V或(R，RS)-V的羧酸；和将
具有结构式(S，SS)-V或(R，RS)-V的羧酸与胺R4NH2混合，其中R4定义如上，以提供具有结构式(S，SS)-IV或(R，RS)-IV的产物。
34.用于将具有结构式(S，SS)-IV或(R，RS)-IV的酰胺偶联至包含羧酸末端的肽(HOOC-Pep.)上的方法
Figure 937985DEST_PATH_IMAGE016
其中:α-酮基团被保护为1,3-二硫戊环衍生物；
R1是烷基或芳基；
R2是在环碳原子上键接至碳原子C*上的烷基，环烷基，(环烷基)烷基，链烯基，芳基，或杂环烷基；和
R4是氢，烷基，环烷基，或芳基，
包括步骤:
a)将酰胺(S,SS)-IV或(R,RS)-IV的溶液与无机酸混合以提供具有结构式(S)-VI或(R)-Vl的化合物:
Figure DEST_PATH_IMAGE017
其中R1定义如上；
b)将具有结构式(S)-VI或(R)-VI的化合物与肽的羧酸末端可任选地在偶联剂的存在下混合，得到具有结构式(S)-VII或(R)-VII的化合物:
Figure 606864DEST_PATH_IMAGE018
和
c)在氧化剂的存在下去除具有结构式(S)-VII或(R)-VII的化合物中的1，3-二硫戊环保护基团以提供包含β-氨基α-酮酰胺官能度的具有结构式(S)-VIII或(R)-VIII的肽:
Figure DEST_PATH_IMAGE019
。
35.权利要求34的方法，其中具有结构式(S，SS)-IV或(R，RS)-IV的β-磺酰胺α-酮酰胺通过包括以下步骤的方法而制备:
a)将具有结构式(SS)-II或(RS)-II的亚磺酰亚胺:
Figure 865807DEST_PATH_IMAGE020
与具有结构式III的二硫戊环羧酸酯:
Figure DEST_PATH_IMAGE021
在足够强度的碱的存在下混合以使结构式III的二硫戊环氢去质子化，其中结构式II中的R1和R2和结构式III中的R3定义如上，得到具有结构式(S，SS)-l或(R，RS)-I的β-磺酰胺α-酮酯:
Figure 495502DEST_PATH_IMAGE022
和
b)将具有结构式(S，SS)-I或(R，RS)-I的β-磺酰胺α-酮酯与具有结构式R4NH2的胺混合，其中R4定义如上，得到具有结构式(S，SS)-IV或(R，RS)-IV的产物；或
将具有结构式(S，SS)-l或(R，RS)-I的β-磺酰胺α-酮酯与碱水溶液可任选地在共溶剂的存在下混合；中和该溶液以提供具有结构式(S，SS)-V或(R，RS)-V的羧酸:
Figure DEST_PATH_IMAGE023
和将具有结构式(S，SS)-V或(R，RS)-V的羧酸与胺R4NH2混合以得到具有结构式(S，SS)-IV或(R，RS)-IV的产物。
36.具有结构式I，结构式IV，或结构式VI的化合物:
Figure 232514DEST_PATH_IMAGE024
其中:R1和R3分别独立地是烷基或芳基；
R2是烷基，环烷基，(环烷基)烷基，链烯基，芳基，或杂环烷基；和
R4是氢，烷基，环烷基，或芳基。
37.权利要求36的化合物，其中R1是可任选地取代的苯基。
38.权利要求37的化合物，其中R1是甲基苯基。
39.权利要求38的化合物，其中R1是p-甲基苯基。
40.权利要求36的化合物，其中R1是甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，或叔丁基。
41.权利要求40的化合物，其中R2是烷基，(环烷基)烷基，或芳基。
42.权利要求41的化合物，其中R2是甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，(环丙基)甲基，或萘基。
43.权利要求36的化合物其中R3是烷基。
44.权利要求43的化合物，其中R3是甲基，乙基，丙基，异丙基，叔丁基。
45.权利要求36的化合物，其中R4是烷基或环烷基。
46.权利要求45的化合物，其中R4是甲基，乙基，或环丙基。
47.权利要求36的化合物，其中化合物是
Figure DEST_PATH_IMAGE025
Figure 395380DEST_PATH_IMAGE026
Figure DEST_PATH_IMAGE027
Figure 700590DEST_PATH_IMAGE028
Figure DEST_PATH_IMAGE029
Figure 942216DEST_PATH_IMAGE030
。
48.权利要求36的化合物，其中化合物是
Figure DEST_PATH_IMAGE031
Figure DEST_PATH_IMAGE033
Figure 378587DEST_PATH_IMAGE034
Figure DEST_PATH_IMAGE035
Figure 713753DEST_PATH_IMAGE036
。
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