TW201006805A - New cycloalkylated benzothiadiazines, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

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201006805 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於新穎之環烷基化苯并噻二〃井，其製備方 法，含有其之醫藥組合物，及其作為AMPA受體之正向異 位（allosteric)調節劑的用途。 【先前技術】 現已認識到興奮性胺基酸（極特定為麩胺酸）在神經元可 塑性之生理學過程中及在學習及記憶之機制中起重要作 用。病理生理學研究已明確顯示麩胺酸激導神經傳遞之缺 乏與阿茲海默氏病（Alzheimer’s disease)之發展緊密相關 (Neuroscience and Biobehavioral Reviews, 1992, 16, 13-24 ; Progress in Neurobiology, 1992，39，517-545) 〇 另外，近年來某些研究已證明興奮性胺基酸受體亞型的 存在及其功能性相互作用（Molecular Neuropharmacology， 1992, 2, 15-31)。 在該等受體中，ΑΜΡΑ(α-胺基-3-羥基-5-曱基-4-異噁唑-丙酸）受體似乎在最大程度上涉及生理神經元興奮之現 象，尤其涉及記憶過程所涉及之現象。舉例而言，已顯示 學習與ΑΜΡΑ結合海馬區中受體之增加相關，海馬為腦中 記憶及認知過程必需區域之一。同樣地，最近已描述諸如 茴拉西坦（aniracetam)之益智劑以正向方式調節神經元細胞 之 AMPA受體（J_ Neurochemistry，1992, 58, 1199-1204)。 在文獻中，已描述具有苯甲醯胺結構之化合物具有此相 同作用機制且改良記憶效能（Synapse，1993，15, 326- 201006805 329)。尤其化合物BA74在新穎藥理學藥劑中活性最強。 最後，專利說明書EP 692 484描述一種對AMpA電流具 有促進作用之苯并噻二畊化合物，且專利申請案贾〇 99/42456尤其描述某些苯并噻二畊化合物為AMpA受體之 調節劑。 、 【發明内容】 、 本發明所涉及之苯并噻二啫化合物除新穎之外亦令人驚 訝地展現關於AMPA受體之藥理學活性，其顯著優於先前 ❹ 技術中所述之具有類似結構之化合物的藥理學活性。 更特定言之’本發明係關於式（I)化合物：

其中： > RCy表示： (C3_CS)環烧基，其未經取代或經一或多個選自以下之 相同或不同的基團取代：未經取代或經一或多個函素原 子取代之直鏈或分支鏈（CrC：6)烷基；直鏈或分支鏈（Cr C6)烧氧基，經基，及未經取代或經一或兩個直鏈戍分 支鍵（Ci_C6)烧基取代之胺基_ ; 或（C3_C；8)環炫基-(Ci-C6)烧基，其中該院基部分為直 鏈或分支鏈且其未經取代或在環狀部分上經一或多個遂 141332.doc 201006805 ， 自以下之相同或不同的基團取代：未經取代或經一或多 個鹵素原子取代之直鏈或分支鏈（CrCd烷基；直鏈或分 支鍵（C 1_ C 6 )烧氧基，經基，及未經取代或經·-或兩個直 鏈或分支鏈（C^-Cd烷基取代之胺基； >可相同或不同之R!、R2、R3及R4各自表示氫或鹵素原子 或硝基；氰基；羥基；硫基；未經取代或經一或多個鹵 - 素原子取代之直鏈或分支鏈（CrCe)烷基；直鏈或分支鏈 (Ci-C6)氰基烧基；直鏈或分支鏈（C^-Cd經基炫基；未經

取代或經一或多個鹵素原子取代之直鏈或分支鍵（C丨-C6) A 攀 烷氧基；直鏈或分支鏈（C^-Ce)烷硫基；羧基；直鏈或分 支鏈（Ci-C0)烧氧基幾基；芳氧基幾基；直鍵或分支鏈 (Ci-C6)醯基；未經取代或經一或兩個直鍵或分支鍵（Cj — 〇6)院基或經直鏈或分支鏈（C^-C^)酿基取代之胺基；未 經取代或經一或兩個直鏈或分支鏈（(^-(：6)烧基取代之胺 基羰基；芳基胺基羰基；或直鍵或分支鏈（C^Ce)烷基磺 釀基胺基； 其對映異構體及非對映異構體（當其存在時），以及其與 ❹ 醫藥學上可接受之酸或鹼的加成鹽。 「^f基」應理解為意謂未經取代或經一或多個選自以下 之相同或不同的基團取代之苯基：未經取代或經一或多個 _素原子取代之直鏈或分支鏈（Cl_C6)烷基；直鏈或分支鏈 - (Ci-C6)烧氧基；經基；及未經取代或經一或兩個直鏈或分 支鏈（CrCd烷基取代之胺基。 在醫藥學上可接受之酸中，可提及（並不表示任何限制） 141332.doc -6 - 201006805 鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙 闕酸、丙一酸、丁二酸、戊二酸、反丁缚二酸、酒石酸、 順丁烯二酸、檸檬酸、抗壞血酸、乙二酸、甲烷磺酸、苯 磺酸及樟腦酸。 在醫藥學上可接受之鹼中，可提及（並不表示任何限制） 氫氧化鈉、氫氧化鉀、三乙胺及第三丁胺。 較佳RCy基團為（CrC8)環烷基，更尤其為環丙基。有利

地，環丙基可經直鏈或分支鏈（Cl_C6)烷基、更尤其甲基取 代。 較佳Rcy基團為（C3-cs)環烷基-(Ci-c：6)烷基，其中烷基部 分為直鏈或分支鏈，更尤其為環丙基甲基。 基團Rl較佳表示氫原子或鹵素原子，更尤其為氟原子。 基團I較佳表示氫原子；齒素原子，更尤其為氟原子、 氣原子或溴原子；氰基；羧基；或直鏈或分支鏈（C1_C6)烷 基，更佳為甲基。 基團R3較佳表示氫原子；齒素原子，更尤其為氟原子、 氣原子或漠原子，·或直鏈或分支鏈(c丨_C6)烷基更佳為甲 較佳表示氫原子或齒素原子，更尤其為氟原子、 氣原子或溴原子。

二尤：Γ以下化合物:其中位於苯環上之基團I 4之兩者各自表示氫原子，同時可相同或 之兩個其他取代基各自表 同或不同 齒素原子，諸如氟原子、氣原子或漠原子。 選自 141332.doc 201006805 辛，更尤其較佳為以下化合物 基=於苯環上之基叫一= 不氫原子，同時可相同或不同之兩個其他取代基各自表示 函素原子，諸如氟原子、氣原子或漠原子。 根據本發明之較佳化合物為： 6,7-—氣-4-環丙基_3,4-二氫_2//_12,4-苯并噻二啡1，1_二 氧化物； 8-氣-4-環丙基_6-氟_3 4·二氫。丑^各苯并噻二畊込卜 二氧化物； 8-/臭-4-環丙基_6-氟-3,4-二氫-2//-1，2,4-苯并噻二畊1，1-一氧化物； 6-氰基-4-環丙基·3,4-二氫-2//-1,2,4-苯并噻二畊1,1-二氧 化物； 8_溴·6-氣-4-環丙基_3,4-二氫-2/f-l，2,4-笨并噻二畊1，1-一氧化物； 4-環丙基-5-氟-3,4-二氫_2//-1,2,4-苯并噻二畊1，1-二氧化 物， 8-溴-4-環丙基_3,4-二氫_2if-l，2,4-苯并噻二畊1，1-二氧化 物， 4·環丙基·5,7-二氟-3,4-二氫-2 开-1，2,4·苯并噻二4 1,1-二 氧化物； 6-氟-4-環丙基_3,4•二氫_2好-1，2,4-苯并噻二畊1，1-二氧化 物； • 8-氣-4-環丙基-7-氟·3,4-二氫-2//-1，2,4-苯并嘍二畊 1,1- 141332.doc 201006805 二氧化物； • 4-環丙基-3,4-二氫-6-曱基-2汉_1,2,4-苯并噻二畊1，1-二氧 化物； • 4-環丙基-8-氟-3,4-二氫-2//-1,2,4-苯并噻二畊1，1-二氧化 物； • · 8-氯-4-環丙基-3,4-二氫-2//-1,2,4-苯并噻二畊1,1-二氧化 . 物； • 6-溴-4-環丙基-7-氟-3,4-二氫-2//-1,2,4-苯并噻二畊 1,1- ⑩ 二氧化物； • 6-溴-4-環丙基-3,4-二氫-2//-1,2,4-苯并噻二畊1,1-二氧化 物； • 4-環丙基-6,8-二氟-3,4-二氫-2//-1,2,4-苯并噻二畊 1，1-二 氧化物； • 4-環丙基-5,6-二氟-3,4-二氫-2//-1,2,4-苯并噻二畊 1，1-二 氧化物； • 4-環丙基-3,4-二氫-7-甲基-2//-1，2,4-苯并噻二畊1,1-二氧 • 化物； • 6-氯-4-環丙基-3,4-二氫-2//-1,2,4-苯并噻二畊1,1-二氧化 . 物； • 4-環丙基-3,4-二氫-6-碘-2//-1,2,4-苯并噻二畊1,卜二氧化 物； • 6,7-二氣-4-(1-甲基）環丙基-3,4-二氫-2丑-1,2,4-苯并噻二 畊1,1-二氧化物； • 4-環丙基甲基-7-氟-3,4-二氫-2尺-1,2,4-苯并噻二畊1,1-二 141332.doc 201006805 氧化物； • 6-羧基·4-環丙基-3,4-二氫-2丑-1，2,4-苯并噻二畊1，1-二氧 化物； • 4-環丙基·7,8-二氟-3,4-二氫-2//-l，2,4-苯并噻二畊 1，1-二 氧化物； • 8-溴-<5-氰基_4·環丙基_3,4-二氫·2//·_12,4·苯并噻二 畊1,1-二氧化物； •及7-溴-4-環丙基_3,4-二氫-2/Μ，2,4-苯并噻二畊1,1-二氧 化物。 本發明之較佳化合物與醫藥學上可接受之酸或鹼的加成 鹽構成本發明之組成部分。 本發明亦關於一種自式（11)化合物起始製備式⑴化合物 之方法：

其中Rcy、Ri、R>2、R·3及R_4係如關於式（I)所定義 其在式（III)化合物存在下環化： h-c(〇r5)3 <m, 其中R5表示直鍵或分支鍵（Ci_C6)炫•基， 以產生式（IV)化合物： 141332.doc -10- 201006805

其中RCy、R!、R2、R3及R4係如上文所定義， 使其與還原劑反應以產生式（I)化合物’ 製備式（I)化合物中之變體包括以下步驟：在對式（IV)化 合物進行還原步驟之後使用習知化學反應以隨後改變苯環 ❿ 上之取代基， 該式（I)化合物可接著根據習知分離技術來純化，必要時 轉化成其與醫藥學上可接受之酸或鹼的加成鹽且適當時根 據習知分離技術分離成其異構體（若其存在）。 本發明亦係關於一種製備式（I)化合物之方法，該方法特 徵在於將式（V)化合物用作起始物質：

其中Ri、R2、R3及R4係如上文所定義， 其在式（III)化合物存在下環化以產生式（VI)化合物： 141332.doc (VI), (VI),201006805

其中Ri、R2、R3及R4係如上文所定義， 使其與式（VII)化合物反應： Y-Rcy CVD), 其中RCy係如上文中所定義且Y表示選自碘及溴原子及甲苯 磺酸酯基、甲磺酸酯基及三氟曱磺酸酯基之脫離基，以產 生式（IV)化合物， 使其與還原劑反應以產生式⑴化合物， 製備式（I)化合物中之變體包括以下步驟：在對式（IV)化 合物進行還原步驟之後使用習知化學反應以隨後改變苯環 上之取代基， 該式（I)化合物可接者根據習知分離技術來純化，必要時 用醫藥學上可接受之酸或鹼轉化成其加成鹽且適當時根據 習知分離技術分離成其異構體（若其存在）。 熟習此項技術者可使用習知化學反應或文獻中所述之化 學反應容易地得到式（II)化合物及式（V)化合物。 式（IV)化合物為新穎的且亦作為式（I)化合物之合成中間 物而構成本發明之部分。 本發明之式（I)化合物具有ΑΜΡΑ受體活化特性，使得其 可用於治療或預防記憶及認知障礙，該等記憶及認知障礙 係與以下相關：年齡；焦慮症或抑鬱症之症候群；進行性 141332.doc •12· 201006805 神經退化性疾病；阿茲海默氏病；帕金森氏病（parkins〇n，s disease)，匹克氏病（plck,s disease);亨丁頓氏舞蹈病 (Huntingtons chorea);柯沙科夫氏病（K〇rsak〇ffs disease),精神分裂症，急性神經退化性疾病之續發症； 别葉及皮質下癡呆；局部缺血之續發症及癲癇症之續發 . 症。 - 本發明亦係關於包含作為活性成份之至少一種式（1)化合 物與一或多種適當之惰性無毒性賦形劑的醫藥組合物。在 ® 根據本發明之醫藥組合物中，可更尤其提及適於經口、非 經腸（靜脈内或皮下）或經鼻投與之醫藥組合物、錠劑或糖 衣藥丸、舌下錠劑、膠囊、口含劑、栓劑、乳膏、軟膏、 皮膚凝膠劑（dermal gel)、可注射製劑及可飲用懸浮液。 適用劑量可根據病症之性質及嚴重性、投藥途徑以及患 者之年齡及體重而變化，且分一或多次投與在每天〇〇1 mg至1000 mg之範圍内。 以下實例說明本發明但並不以任何方式限制本發明。 所用起始物質為已知或根據已知操作程序製備之產物。 在實例中所述之化合物結構係根據常見分光光度技術 . (紅外、NMR、質譜分析）來測定。 【實施方式】 實例1 : 6,7_二氣-4-環丙基-3,4-二氩-2丑-1，2,4-苯并噻二 畊1,1-二氧化物 步釋A . 4,5-一氣-2 -氟苯績醢胺 在500 mL圓底燒瓶中，用氣態二氧化硫之流使一部分冰 141332.doc -13- 201006805 乙酸（30 mL)飽和30分鐘。向所得溶液中添加氣化銅（i5g) 於水（10 mL)中之溶液（懸浮液A)。將45_二氣_2氟苯胺 g)溶解於冰乙酸（30 mL)與濃鹽酸（15 mL)之混合物中。用 冰鹽浴使所得溶液冷卻至_5。(： ^接著在恆定攪拌下逐滴添 加亞硝酸鈉（2.5 g)於水（10mL)中之溶液。將所得混合物緩 慢添加至懸浮液A中且在冰浴上攪拌15分鐘。接著將混合 物傾入水（200 mL)與乙醚（200 mL)之混合物中。分離出乙 醚相且以水（100 mL)洗滌。藉由在減壓下蒸餾將有機相濃 縮至乾燥，且將殘餘物再溶解於二噁烷（25 mL)中。在授 拌之同時將溶液緩慢傾至用冰浴冷卻之濃氨（25 mL)與水 (1〇 mL)之混合物中。30分鐘後，藉由在減壓下蒸餾將溶 液蒸發至乾燥，且將所得殘餘物溶解於甲醇中。以碳吸附 劑處理甲醇溶液，且過濾且將濾液蒸發至乾燥。使殘餘物 自甲醇/水混合物中再結晶。

Μ Μ ： 144-145 °C 步釋B . 4,5-二氣-2-環丙基胺基苯確酿胺 在密閉容器中將4,5-二氣-2-氟笨磺醯胺（3 g)於已添加有 環丙胺（3 mL)之二鳴院（30 mL)中之溶液在i〇〇_11〇°c下加 熱24小時。藉由在減壓下蒸餾來移除溶劑及過量胺且將殘 餘物溶解於甲醇（20 mL)中。用冰浴冷卻甲醇溶液且添 加水（60 mL)。藉由過濾收集所得沈澱物（標題產物），以水 洗務且乾燥。其未經另外純化即用於以下步驟中。 步嫌C . 6,7-二氣-4-環丙基，2,4-苯并售二p井1 ι·二 氧化物 141332.doc •14- 201006805 ，圓底燒觀中，將來自以上步驟之4,5二氣_2_環丙基胺 基苯續醯胺（2.5 g)與原甲酸三乙醋（25 mL)之混合物在開 放狀態下在15(TC下加熱H、時。用冰浴冷卻所得懸浮液， 且藉由過濾收集不溶性物質，以乙醚洗滌且乾燥。將固體 再溶解於熱狀態下之丙酮與甲醇之混合物中且以碳吸附劑 處理熱溶液，且接著過遽且漠縮至乾燥。使殘餘物自甲醇 中再結晶。

嫁點：260-262 °C

步碌D . 6,7·二氯_4·環丙基_3,4_n_h24笨并嗟二 11井1，1 -二氧化物 將細粉狀g)添加至來自以上步驟之67二氣-4_ 環丙基·购，2,4_苯并噻二…小二氧化物〇 9 於異丙醇 ⑼社）中之溶液中且接著在他饥下加熱51()分鐘藉 由在減Μ下蒸發來移除溶劑。將殘餘物溶解於水（5〇社） 中且藉由添加6 N HC1調節至酸性阳值。以二氣甲烷(3χ3〇 萃取標題產物。將有機相經吨叫乾燥且過淚。將;慮液 蒸發至乾燥且使所得殘餘物自甲醇/水"咖叫中再結晶。

Μ Μ ： 174-176 °C 實例2 : 4-環丙基-3,4_二氫_7_甲基_2丑·i 2,4苯并噻二 哨 1，1-二氧化物 步释A : 2-氟-5-甲基笨績醯胺 自2-氟-5-甲基苯胺起始’根據實例i之步驟a中所述之 方法獲得預期產物。 嫁點：118-I20t 141332.doc 15- 201006805 步驟B : 2-環丙基胺基-5-甲基苯磺醯胺 根據實例1之步驟B中所述之方法（加熱時間：72小時）獲 得預期產物。 步驟C : 4-環丙基-7-甲基-4Yi-l ,2,4-苯并噻二畊1,1-二氧 化物 根據實例1之步驟C中所述之方法（加熱時間：3小時）獲 得預期產物。 嫁颭：192-195 t 步釋D : 4_環丙基_3 4_二氫_7_甲基2 4-苯并噻二 喷hi-二氧化物 根據實例1之步驟D中所述之方法獲得預期產物。

： 144-145 °C 實例3 : 6-氣-4·環丙基-7-氟-3,4-二氩-2孖-1，2,4-苯并嘍二 畊1,1-二氧化物 步驟A : 4-氣-2,5-二氟苯磺醯胺 自4-氣-2,5-二氟苯胺起始’根據實例1之步驟a中所述之 方法獲得預期產物。 嫁點：154-157t 步供B : 4-氣-2-環丙基胺基-5-氟苯磺醯胺 根據實例1之步驟B中所述之方法獲得預期產物。 步釋C . 6-氣-4-環丙基-7-氟-4H-1，2,4-苯并嘆二_ 1,1-二 氡化物 根據實例1之步驟c中所述之方法（加熱時間：2小時）獲 得預期產物。 141332.doc 201006805

嫁黑·· 205-206 〇C 步抑：6-氯·4-環丙基_7•氟·34二氫·mi24苯并嘆 二畊1,1-二氧化物 根據實例1之步驟D中所述之方法獲得預期產物。

^JSi ·* 170-171 °C 實例4 . 4-環丙基-7U，4·二氫_2丑_1，2,4_苯并嘆二41，1· 二氧化物 步驟A : 2,5-二氟苯磺醯胺 • 自2,5-二氟苯胺起始，根據實例丨之步驟a中所述之方法 獲得預期產物。 溶點：U5-U7X： 步驟B : 2-環丙基胺基-5-氟苯磺醯胺 根據實例1之步驟B中所述之方法（加熱時間：96小時）獲 得預期產物。 步驟C : 4-環丙基-7-氟-4H-1,2,4-苯并噻二畊1,1-二氧 化物 根據實例1之步驟C中所述之方法（加熱時間：24小時， 在130°C下）獲得預期產物》

： 170-172 V 步驟D : 4-環丙基-7-氟-3,4-二氫-2H-1，2,4-苯并噻二 _ 1，1 -二氧化物 根據實例1之步驟D中所述之方法獲得預期產物。

溶點：163-164°C 實例5 : 7-氣-4-環丙基-3,4-二氫-2好-1，2,4-苯并噻二 141332.doc -17- 201006805 二氧化物 步尊A : 5-氣-2-氟苯磺酿胺 自5-氣-2-氟苯胺起始’根據實例1之步驟a中所述之方 法獲得預期產物。

： 135-136 °C 步琢B : 5-氣·2-環丙基胺基苯確酿胺 根據實例1之步驟Β中所述之方法獲得預期產物。 步驟C : 7-氣-4-環丙基苯并噻二哜丨，卜二氧 化物 在密封高壓釜中，將來自以上步驟之2_環丙基胺基苯磺 醯胺（2.5 g)與原曱酸三乙酯（25 mL)之混合物在15(rc下加 熱96小時1冰浴冷卻混合物，且藉由過狀集不溶性物 質，以乙醚洗滌且乾燥。將固體再溶解於熱狀態下之丙酮 與曱醇之混合物中且以碳吸附劑處理熱溶液且接著過濾 且濃縮至乾燥。使殘餘物自曱醇中再於晶。

MX ： 229-231 °C 步驟I> : 7-氣-4-環丙基·\4_二& ，，井1,1-二氧化物 根據實例1之步驟D中所述之方法獲得預期產物 嫁點：159-161V 實例6: 4-環丙基-6-氟-3,4-二二氧化物 〇 氣_2丑-1，2,4-苯并噻二畊1，1- 之步驟A中所述之方法 步驟A : 2,4-二氟苯磺醯胺 自2,4·一氣本胺起始，根據實例1 141332.doc •18· 201006805 獲得預期產物。

MJ» ： 155-157 °C 步称B : 2-環丙基胺基_4_氟苯磺醯胺 根據實例1之步驟B中所述之方法獲得預期產物。 步琢C . 4-環丙基·6氟_4处_12 4_苯并噻二二氧 化物 - 根據實例1之步驟C中所述之方法（加熱時間：1〇小時， 在130°C下）獲得預期產物。 ❹ 嫁點：199-202 t 步驟D : 4-環丙基冬氟_34_二氫苯并噻二 ”井1，1 -二氧化物 根據實例1之步驟D中所述之方法獲得預期產物。 嫁麝：164-165 10 實例7 : 6-氣環丙基_3,4_二氫j丑苯并噻二畊 二氧化物 步称A . 4-氣-2-敗苯續醯胺 自4-氣-2-氟苯胺起始，根據實例丨之步驟a中所述之方 法獲得預期產物。 溶點：l〇4-l〇6t 步驟B : 4-氣-2-環丙基胺基苯磺醯胺 根據實例1之步驟B中所述之方法獲得預期產物。 步驟C : 6-氣_4·環丙基苯并噻二畊1：1二氧 化物 根據實例1之步驟C中所述之方法（加熱時間：5小時，在 141332.doc 10 201006805 130°C下）獲得預期產物。

239-242 V 步麻D : 6-氣-4-環丙基-3,4-二氫·2\{_ι，2,4-苯并噻二 喷1,1·二氧化物 根據實例1之步驟D中所述之方法獲得預期產物。 溶點：1Ί4-176Χ： 實例8 : 4-環丙基-7-三氟甲基-3,4-二氩_2孖-1，2,4·苯并嘍 -—味1，1-二氧化物 步驛A : 2-氟-5-三氟甲基笨磺醯胺 自2-氟-5-三氟甲基苯胺起始’根據實例1之步驟a中所 述之方法獲得預期產物。

溶黠：128-130 °C 步mB ·· 2-環丙基胺基-5-三氤甲基笨磺醯胺 根據實例1之步驟B中所述之方法獲得預期產物。 步驛C : 4-環丙基-7-三氟甲基-^Ά-12+苯并噻二_L1· 二氡化物 根據實例1之步驟C中所述之方法（加熱時間：5小時，在 130°C下）獲得預期產物。

炼點：16Q-162°C 步釋D : 4-環丙基-7-三氟甲基-3,4-二氫-2H-W-苯并 嗟二畊1,1·二氧化物 根據實例1之步驟D中所述之方法獲得預期產物。

.· 155-157〇C 實例9 : 4-環丙基_3,4-二氩·2好-1，2,4-苯并噻二畊ι，ι_二氧 141332.doc -20· 201006805 化物 步称A : 2-氟苯磺醯胺 自2-氟苯胺起始，根據實例1之步驟A中所述之方法獲得 預期產物。

嫁點：160-162 V 步驟B : 2-環丙基胺基苯磺醯胺 根據實例1之步驟B中所述之方法（加熱時間：96小時）獲 得預期產物。 步驟C : 4·環丙基-4Υί-1，2,4-苯并噻二嗜1J-二氧化物 根據實例1之步驟C中所述之方法（加熱時間：5小時，在 130°C下）獲得預期產物。

溶點·· 191-194°C 步驊D : 4_環丙基-3,4-二氫-2\{-l，2,4-苯并噻二〃井1，卜二 氧化物 根據實例1之步驟D中所述之方法獲得預期產物。

嫁點：165-166V 實例10 · 7-氰基-4-環丙基_3,4·二氫_2好·1，2,4-苯并嘍二 畊1,1-二氡化物 步琢A . 5-氰基-2-氟苯續醯胺 自5-氰基-2-氟苯胺起始，根據實例丨之步驟a中所述之 方法獲得預期產物。

溶點：195-196V 步驟B : 5-氰基-2-環丙基胺基笨磺醯胺 根據實例1之步驟B中所述之方法獲得預期產物。 141332.doc •21- 201006805 步驟C : 7-氰基-4-環丙基-4U-1，2,4-苯并噻二畊1}1-二氧 化物 根據實例1之步驟C中所述之方法（加熱時間：3小時，在 13(TC下）獲得預期產物。

： 268-270 V 步墀D : 7-氰基-4-環丙基-3,4-二氫-2H-1，2,4-苯并噻二 °井1，1 -二氧化物 根據實例1之步驟D中所述之方法獲得預期產物。

嫁點..259-261 V 實例11 : 6_溴-4-環丙基三氟甲基_3,4·二氫_2好-1，2,4-苯 并嘍二喷1,1-二氧化物 步驟A : 4-溴-2-氟-5-三氟甲基苯磺醯胺 自4-溴-2- I -5-三氟曱基苯胺起始’根據實例1之步驟a 中所述之方法獲得預期產物。 步驟B ·· 4-溴-2-環丙基胺基-5-三氟曱基苯磺醯胺 根據實例1之步驟B中所述之方法獲得預期產物。 步称C. 6-漠-4-環丙基-7-三I曱基- ，2,4-笨并售二 呼厂厂二氧化物 根據實例1之步驟C中所述之方法（加熱時間：3小時，在 130°C下）獲得預期產物。

溶點：2Q4-2Q6°C 步擇D ·· 6-溴-4-環丙基-7-三氟甲基-3,4-二氫 苯并噻二畊1,1-二氧化物 帑據實例1之步驟D中所述之方法獲得預期產物。 141332.doc •22· 201006805

： 186-189 °C 實例12 . 6-溴·5-氣_4_環丙基_3,4_二氩_2丑_124_苯并噻二 畊1，1-二氧化物 步驟A : 4-溴-3-氣-2-氟苯磺醯胺 自4-溴-3-氣-2-氟苯胺起始’根據實例1之步驟a中所述 之方法獲得預期產物。 步驟B : 4-溴-3-氣-2-環丙基胺基苯磺醯胺

根據實例丨之步驟B中所述之方法獲得預期產物。 步擇C . 6-漠-5-氣-4-環丙基苯并嗟二_1，1-二 氡化物 根據實分"之步驟C中所述之方法(加熱時間：3小時在 13〇C下）獲得預期產物。

： 199-201 °C 步驟D : 6-溴-5-氣-4-環丙基_3 4 _ & π 类 一 4-2Η-1，2,4-茗# 嗟 一 ”井1，1 -二氧化物 =據實例1之步驟D中所述之方法獲得·產物。

溶點：128-131〇C 實例13 : 4-環丙基-5-三氟甲基_3 二Λ 恭冬4-一氣-2及-1,2,4-苯并噻 一_ i，l-二氣化物 步驟A : 2-氟-3-三氟甲基苯磺醯胺 自2·氟·3-三氟甲基苯胺起始， 述之方法獲得預期產物。 ㈣例1之步驟Α中所

溶點·· 112-114〇C 甲基笨磺醯胺 步麟B : 2·環丙基胺基4·三襄 141332.doc •23· 201006805 根據實例1之步驟B中所述之方法獲得預期產物。 步驟C : 4-環丙基-5-三氟甲基-Ai-l,2,4-苯并噻二畊1,1-二氧化物 根據實例1之步驟C中所述之方法（加熱時間：5小時，在 130°C下）獲得預期產物。 溶點：180-182 t 步驟D . 4_環丙基乃·三氟甲基_3,4_二氫_2扒_124苯并 嗔二畊1,1-二氧化物 根據實例1之步驟D中所述之方法獲得預期產物。

溶點：165-167〇C 實例14 : 8-氣-4-環丙基-6_氟_3,4_二氩·2好4,2 4苯并噻二 畊1,1-二氡化物 步釋Λ : 2-氣-4,6-二氟苯磺醯胺

方法獲得預期產物。 嫁黠：116-120 °C

氡化物

嫁點：252-255 V 法（加熱時間：3小時，在 步驟D : 8- 步驟D : 8-氣-4-環丙基_6•氟·3,4•二 二氫苯并壤 141332.doc 201006805 二啼1,1-二氧化物 根據實例1之步驟D中所述之方法獲得預期產物。 溶點：190-192 t 實例15 : 8-氣·4_環丙基·3,4-二氩-7-甲基-2开-1，2,4-苯并噻 二畊1,1-二氧化物 步驟A : 2-氣-6-氟-3-甲基苯磺醯胺 自2-氣-6-氟-3-甲基苯胺起始，根據實例1之步驟A中所 述之方法獲得預期產物。

步琢B ·· 2-氣-6-環丙基胺基-3-甲基笨磺醯胺 根據實例1之步驟B中所述之方法獲得預期產物。 步釋C : 8-氣-4-環丙基-7-甲基-4H-1，2,4·苯并嘆二哜1,1-二氧化物 根據實例1之步驟c中所述之方法（加熱時間：24小時， 在130C下）獲得預期產物。

熔黠：218-223 〇C 步騍D : 8-氣-4-環丙基二氫-7_f基·2n_12 4苯并 嚷二喷1,1-二氧化物 根據實例1之步驟D中所述之方法獲得預期產物。

嫁點：230-232 °C 實例16 : 6_ II基_4_環丙基-3,4-二氣_2好i 2 4苯并噻二 畊1，1-二氧化物 步称A : 4-氰基-2-氣笨確釀胺 之步驟A中所述之 自4-氰基-2-氟苯胺起始，根據實例i 方法獲得預期產物。 141332.doc -25- 201006805

： 149-152 °C 步琢B : 4-氱基-2-環丙基胺基笨磺酿胺 根據實例1之步驟B中所述之方法獲得預期產物。 步驟C : 6-氰基-4-環丙基苯并噻二二氧 化物 根據實例1之步驟C中所述之方法（加熱時間：24小時， 在130C下）獲得預期產物。

* 273-276 V 步麻D . 6-氰基-4-環丙基-3,4-二氫_2h，2 4_苯并噻二 喷1,1-二氧化物 根據實例1之步驟D中所述之方法獲得預期產物。

·· 178-180 °C 實例17 . 8-淡-4-環丙基-6-氟-3,4-二氩·2好_ι，2,4-苯并嘆二 啩1,1-二氧化物 步驟A : 2-溴-4,6-二氟苯磺醯胺 自2-溴-4,6-二氟苯胺起始，根據實例丨之步驟a中所述之 方法獲得預期產物。

溶點：122-124V 步驟B : 2-溴-6-環丙基胺基-4-氟苯磺醯胺 根據實例1之步驟B中所述之方法獲得預期產物。 步釋C : 8-漠-4-環丙基-6-氟-4Yi-l，2,4-苯并嗟二，井1，1 -二 象化物 根據實例1之步驟C中所述之方法（加熱時間：3小時，在 130°C下）獲得預期產物。 141332.doc -26- 201006805

MXi ： 270-273 °C 步称D : 8-溴-4-環丙基-6-氟-3,4·二氫4-苯并嗟 二畊1,1-二氧化物 根據實例1之步驟D中所述之方法獲得預期產物。

197-199 °C 實例18 : 4_環丙基_8_三氟甲基-3,4_二氩_2丑-1，2,4-苯并噻 二畊1,1-二氧化物 步擇A : 2-氟-6-三氟甲基苯磺醯胺 ί 自2-氟-6-三氟曱基苯胺起始，根據實例1之步驟a中所 述之方法獲得預期產物。

： 114-118 V 步擇B : 2-環丙基胺基-6-三氟甲基苯磺醯胺 根據實例1之步驟Β中所述之方法獲得預期產物。 步碌C : 4-環丙基-8-三氟甲基-4Yi-l，2,4-苯并噻二^ιΐ-二氧化物 • 根據實例1之步驟C中所述之方法（加熱時間：10小時， 在13〇C下）獲得預期產物。 嫁點：195-19ΊΧ： .步釋D : 4-環丙基-8-三氟甲基-3,4-二氫_2U-1，2,4-苯并 . 噻二畊1,1-二氧化物 根據實例1之步驟D中所述之方法獲得預期產物。 嫁黠：239-24] t 實例19 . 5-氣-4_環丙基_3,4-二氩-2Ji>l，2,4-苯并嗟二喷ι，ι_ 二氧化物 141332.doc •27· 201006805 步騍A : 3-氣-2-氟苯績醯胺 自3-氣-2-氟苯胺起始，根據實例丨之步驟a中所述之方 法獲得預期產物。

溶黠：149-153〇C 步驟B : 3-氣環丙基胺基苯磺醯胺 根據實例1之步驟Β中所述之方法獲得預期產物。 步琢C· 5 -氣-4 -環丙基--1，2,4 -苯并隹二啡ι，ΐ -二氧 化物 根據實例1之步驟C中所述之方法（加熱時間：24小時， 在130°C下）獲得預期產物。 嫁點：159-16〇t 步驟D : 5-氣-4-環丙基-3,4-二氬-2^1,2,4-苯并噻二 唯1,1-二氧化物 根據實例1之步驟D中所述之方法獲得預期產物。 嫁點： 142-143 t 實例20 : 8-溴-6-氯-4-環丙基-3,4-二氩-2£Γ_1，2,4-苯并嗔二 畊1,1-二氧化物 步驟A : 2-溴-4-氣-6-氟苯磺醯胺 自2-溴-4-氣-6-氟苯胺起始，根據實例1之步驟A中所述 之方法獲得預期產物。

： 122-126 °C 步驟Β : 2-溴-4-氯-6-環丙基胺基苯磺醯胺 根據實例1之步驟Β中所述之方法獲得預期產物。 步驟C : 8-溴-6-氣-4-環丙基-4Κ-1,2,4-苯并噻二畊1,1-二 141332.doc • 2$ · 201006805 氡化物 根據實例1之步驟C中所述之方法（加熱時間：3小時）獲 得預期產物。 步釋D . 8-漠-6-氣_4-環丙基·34•二氫_mi24苯并嚷 二11井1，1-二氧化物 根據實例1之步驟D中所述之方法獲得預期產物。 嫁點：177-180。。

實例21 · 4-環丙基_5_氟_34二氫苯并售 二氧化物 步驟A : 2,3-二氟苯磺醢胺 自2,3-二氟苯胺起始，根據實例ι之步驟a中所述之方法 獲得預期產物。

嫁麝：I51-153〇C 步驛B : 2-環丙基胺基氟苯磺醯胺 根據實例1之步驟B中所述之方法獲得預期產物。

步釋C : 4·環丙基m12 4苯并嗟m二氧 化物 根據實例1之步驟C中所述 得預期產物》 之方法（加熱時間：48小時）獲 嫁黠：I5I-152t 步擇D : 莩環丙差-5-歲二扇_2h_12 4茗糸噻 啡1,1 -二氧化物

根據實例1之步驟D中所述之方法獲得預期產物 : 161-163 °C 141332.doc ·29· 201006805 實例22 : 6-溴·4·環丙基_3,4_二氩-7-甲基-2好·1，2,4-苯并噻 二畊1,1-二氧化物 步驟A : 4-溴-2-氟-5-f基苯磺酿胺 自4-溴-2-氟-5_甲基苯胺起始，根據實例1之步驟a中所 述之方法獲得預期產物》

溶黠：124-125V 步驟B : 4-溴-2-環丙基胺基-5-甲基笨磺醯胺 根據實例1之步驟B中所述之方法獲得預期產物。 步驟C : 6-溴-4-環丙基-7-甲基-4\{·1，2,4-苯并噻二啫1,1-二氧化物 根據實例1之步驟C中所述之方法（加熱時間：24小時）獲 得預期產物。

嫁點：219-22QV 步釋D ·· 6-溴-4-環丙基-3,4-二氫-7-甲基-2H· 1,2,4-苯并 嘆二喷1,1·二氡化物 根據實例1之步驟D中所述之方法獲得預期產物。

嫁點·· 199-200 °C 實例23 : 5,6-二氯-4-環丙基-3,4-二氩-2丑-l，2,4-苯并噻二 畊1,1-二氧化物 步驟A : 3,4-二氣-2-氟苯磺醯胺 自3,4-二氣-2-氟苯胺起始，根據實例丨之步驟a中所述之 方法獲得預期產物。 步尊B ·· 3,4-二氣-2-環丙基胺基笨確酿胺 根據實例1之步驟Β中所述之方法獲得預期產物。 141332.doc •30· 201006805 步驟C : 5,6-二氣-4-環丙基-4\{-l，2,4-苯并噻二嗜1,1-二 氧化物 根據實例1之步驟C中所述之方法（加熱時間：2小時，在 130°C下）獲得預期產物。

熔點：183-185V • 步驟D : 5,6-二氣-4-環丙基-3,4-二氫-2H-1，2,4-苯并噻二 _1,1-二氧化物 根據實例1之步驟D中所述之方法獲得預期產物。

嫁點：132-133 V 實例24 : 8-溴-4-環丙基-3,4-二氫-2开-1，2,4-苯并嗟二 畊1，1-二氧化物 步驟A : 2-溴-6-氟苯磺醯胺 自2-漠-6-氟苯胺起始，根據實例1之步驟a中所述之方 法獲得預期產物。

嫁點：185-187 V 步驟B : 1·溴-6-環丙基胺基笨磺醯胺 根據實例1之步驟B中所述之方法獲得預期產物。 步驟C : 8-溴-4-環丙基-4Υί-1,2,4-苯并噻二啩1,1-二氧 化物 • 根據實例1之步驟C中所述之方法（加熱時間：1.5小時）獲 得預期產物。 步驟ι>. 8-漠·4·環丙基_3 4二氫苯并噻二 _人二氧化物 根據實例1之步驟D中所述之方法獲得預期產物。 141332.doc -31 - 201006805

MM ： 189-191 °C 實例25 : 4-環丙基-5,7-二氟-3,4-二氫_2好n*苯并噻二 畊1，1-二氧化物 步騍A : 2,3,5-三氟苯磺醯胺 自2,3,5-二氟苯胺起始，根據實例丨之步驟A中所述之方 法獲得預期產物。

： 115-117 °C 步驟B : 2-環丙基胺基-3,5-二氟笨續醯胺 根據實例1之步驟B中所述之方法（加熱時間：4〇小時）獲 瘳 得預期產物。 步騍C : 4-環丙基-5J-二氟-4n-l，2,4-苯并噻二啫1，卜二 氧化物 根據實例1之步驟c中所述之方法（加熱時間：3小時，在 130°c下）獲得預期產物。

溶點：16〇-163°C 步驟D : 4-環丙基-5,7-二氟-3,4-二氫-2Ύ{-1,2,4-苯并噻二 呼1,1-二氧化物 Ο 根據實例1之步驟D中所述之方法獲得預期產物。

嫁點·· J 49-15 J 〇C 實例26 : 4-環丙基氟-3,4-二氫-6-甲基-2好-1，2,4-苯并嘍 二p井1，1-二氧化物 步驟A : 2,3-二氟-4-甲基苯磺醯胺 自2’3·二氟-4-曱基苯胺起始，根據實例1之步驟a中所述 之方法獲得預期產物。 141332.doc -32- 201006805

溶點：171-173 〇C 步驟B : 2-環丙基胺基_、氟_4•甲基苯磺醯胺 根據實例1之步驟B中所述之方法獲得預期產物。 步驟C : 4-環丙基-5-氟甲基_4Υ{·1}2,4-苯并噻二_1:1_ 二氧化物 根據實例1之步驟C中所述之方法（加熱時間：24小時， 在130°C下）獲得預期產物。 溶點：189-192 X： 鲁步驊D ·· 4-環丙基-5-氟-3,4-二氫-6-尹基-2U-I,2,4-苯并 售二畊1,1-二氧化物 根據實例1之步驟D中所述之方法獲得預期產物。

： 135-138 V 實例27 : 8-氣-4-環丙基氟-3,4-二氩_2丑-1，2,4-苯并嘍二 畊1，1-二氧化物 步称A . 2-氣-3,6-二氟苯續酿胺 • 自2-氣-3，6-二氟苯胺起始，根據實例丨之步驟a中所述之 方法獲得預期產物。

： 175-178 °C 步驟B : 2-氯-6-環丙基胺基·3-氟苯磺醯胺 . 根據實例1之步驟Β中所述之方法獲得預期產物。 步驟C : 8-氣-4-環丙基-7-氟-4U-1，2,4-苯并噻二畊i，卜二 氧化物 根據實例1之步驟c中所述之方法（加熱時間：24小時， 在130°C下）獲得預期產物。 141332.doc -33- 201006805

： 260-263 °C 步釋Ώ : 8-氣-4-環丙 内基-7-氟-3，4-二氫-2H-1,2,4-苯并嗟 二呼厂[二氧化物 據實例1之步驟D中所述之方法獲得預期產物。 嫁點·· 198-200t 實例28 : 4-環丙基_3 4 _ A ^ ，4'一氩-6-埃-2丑-l，2,4-苯并嘆二喷 1，1- 二氧化物 步驟A : 2-氟-4-碘苯磺醯胺 自2-氟-4-碘苯胺起始，根據實例1之步驟a中所述之方 法獲得預期產物。 步稞B . 2-環丙基胺基_4_破苯確醯胺 根據實例1之步驟B中所述之方法獲得預期產物。 步称C : 4-環丙基-6-埃·4Υ{-1,2,4-苯并噻二畊1,1-二氧 化物 根據實例1之步驟C中所述之方法（加熱時間：24小時， 在UOt下）獲得預期產物。

炼點：304-307 〇C 步驊D ·· 4-環丙基-3,4-二氫-6-碘-2U-1,2,4-苯并噻二 _ 1,1 -二氧化物 根據實例1之步驟D中所述之方法獲得預期產物。

嫁黠·· 183-185V 實例29 : 4-環丙基-8-氟-3,4-二氩-2好-1，2,4-苯并噻二，井ι，ι_ 二氧化物 步驟A : 2-環丙基胺基-6-氟苯磺鏟胺 141332.doc • 34- 201006805 自商業2,6-二氟笨磺醯胺起始，根據實例丨之步驟B中所 述之方法獲得預期產物。 步驟B : 4-環丙基_8·氟笨并噻二畊^二氧 化物 根據實例5之步驟C中所述之方法（加熱時間：24小時）獲 得預期產物。

： 156-157 °C 步驟C : 4-環丙基_8_氟·3,4-二氫_m i 2 4苯并噻二 _ 1，1 -二氧化物 根據實例1之步驟D中所述之方法獲得預期產物。 177-179 °〇 實例30 : 6,8-二溴_4_環丙基·3,4_二氫_2丑·12,4苯并噻二 畊1,1-二氧化物 步称A : 2,4-二溴-6-氟苯磺醯胺 自2,4-二溴-6-氟笨胺起始，根據實例丨之步驟a中所述之 方法獲得預期產物。

嫁爲·· 153-157 V 步称B . 2,4-二溴-6-環丙基胺基苯確醯胺 根據實例1之步驟B中所述之方法獲得預期產物。 步驟c : 6,8-二溴-4-環丙基苯并噻二畊l u二 氧化物 根據實例1之步驟C中所述之方法獲得預期產物。

： 254-256 °C 步琢D · 6,8-二漠-4-環丙基_3>4_二氫-2从_12,4_苯并噻二 141332.doc •35· 201006805 味1,1-二氧化物 根據實例1之步驟D中所述之方法獲得預期產物。 嫁黠·· 203-205 t 實例31 . 5-氣-4-環丙基-6-氣-3,4-二氣-2jfiT-l，2,4-苯并雀二 畊1，1-二氧化物 步驟A : 3-氣-2,4-二氟苯磺醯胺 自3-氣-2,4-二氟苯胺起始，根據實例1之步驟a中所述之 方法獲得預期產物。 嫁 ·· 128-132 t 步驟B : 3-氣-2-環丙基胺基-4-氟苯磺醯胺 根據實例1之步驟B中所述之方法獲得預期產物。 步驟C : 5-氣-4-環丙基-6-氟-4Υί-1，2,4-苯并噻二畊1J-二 氧化物 根據實例1之步驟c中所述之方法（加熱時間：2小時，在 130°C下）獲得預期產物。

溶點：147-148V 步驟D : 5-氣-4-環丙基-6-氟-3,4-二氫-2H-1,2,4-苯并嗟 一 _ 1，1 -二氧化物 根據實例1之步驟D中所述之方法獲得預期產物。

溶點：141-I43〇C 實例32 : 8_氣環丙基_3,4·二氩_2丑·H4苯并噻二畊 二氧化物 ’- 步驟A : 2-氣-6-氟笨磺醯胺 自2-氣-6-氟笨胺起始，根據實例丨之步驟a中所 A之方 141332.doc •36- 201006805 法獲得預期產物。

熔點：187-190V 步釋B ·· 2-氣-6-環丙基胺基苯續醯胺 根據實例丨之步驟B中所述之方法獲得預期產物。 步称C: 8-氣-4-環丙基笨并噻二呼μ•二氧 化物 - 根據實例1之步驟C中所述之方法（加熱時間：2小時，在 130C下）獲得預期產物。

❹ 嫁黠：207-209〇C 步释D : 8-氯-4-環丙基-3,4-二氫-2U-1,2,4-苯并噻二 _ 1,1 -二氧化物 根據實例1之步驟D中所述之方法獲得預期產物。

： 182-184 °C 實例33 : 6-溴-4-環丙基_8_三氟甲基_3,4_二氫_2丑·12 4苯 并噻二畊1，1·二氧化物 I 步驟A : 4-溴-2-氟-6-三氟甲基苯磺醯胺 自4-漠-2-氟_6_三氟曱基苯胺起始，根據實例1之步驟a 中所述之方法獲得預期產物。

’ 溶爲·】33-i35 〇C • 步擇B : 4-溴-2-環丙基胺基-6-三氟甲基苯磺醯胺 根據實例1之步驟B中所述之方法獲得預期產物。 : 6-溴·4·環丙基·8三氟f基_4认_1>2 4苯并噻二 _1,1·二氧化物 根據實例1之步驟C中所述之方法（加熱時間：6小時）獲 141332.doc -37· 201006805 得預期產物。

嫁黠：253-254 V 步驟D : 6-溴-4-環丙基-8-三氟甲基_3(二氮 苯并噻二畊1,1-二氧化物 根據實例1之步驟D中所述之方法獲得預期產物。

嫁J» : 200-20J V 實例34 : 6 -淡-4-環丙基-7-氟-3,4-二氣·2丑，2,4 -苯并嘆二 哨 1，1-二氧化物 步釋A · 4 -溪-2,5 -二氣苯續酿胺 自4-溴-2,5-二氟苯胺起始’根據實例1之步驟a中所述之 方法獲得預期產物。

： 159-163 °C 步驟B : 4-溴-2-環丙基胺基-5-氟苯磺醯胺 根據實例1之步驟B中所述之方法獲得預期產物》 步称C . 6-溴-4-環丙基-7-氟，2,4-苯并售二，井1，1-二 氧化物 根據實例1之步驟C中所述之方法（加熱時間：24小時）獲 得預期產物。

溶點：218-219〇C 步驟D ·· 6-溴-4-環丙基-7-氟-3,4-二氫-2U-1,2,4-苯并嗟 二畊1,1-二氧化物 根據實例1之步驟D中所述之方法獲得預期產物。

·· 163-165 °C 實例35:6-溴_4_環丙基_3,4_二氩_2好_1，2,4_苯并噻二畊1，1· 141332.doc -38 - 201006805 步驟A : 4-溴-2-環丙基胺基笨磺醯胺 自商業4-溴-2-氟苯確醯胺& 妝趣始，根據實例1之步驟B中 所述之方法獲得預期產物。 步驟B : 6-溴-4-環丙基·2 n H4-笨并噻二嗜^-二氧 化物 根據實例】之步驟c中所述之方法(加熱時間：24小時， 在130°C下）獲得預期產物。

疼點：268-271 °C 步釋C ·· 6-溴-4·環丙基_3,4•二氫H 2,4苯并養二 _ 1,1-二氧化物 根據實例1之步驟D中所述之方法獲得預期產物。 嫁點·· 180-181 °c 實例36 : 8-氣-4·環丙基-3,4-二氩-5·甲基_2仏12，心苯并嘆 一 _ 1，1 -二氧化物 步碌a : 6-氣-2-氟-3-甲基苯磺醢胺 自6-氣_2_氟_3_甲基苯胺起始，根據實例丨之步驟A中所 述之方法獲得預期產物。 爆點： 步棵Β : 6-氣-2-環丙基胺基-3-甲基笨磺醯胺 根據實例1之步驟Β中所述之方法（加熱時間：48小時）獲 得預期產物。 步驟C : 8-氣-4-環丙基-5-甲基·4Κ-1，2,4_笨并噻二畊1 > 二氡化物 141332.doc -39- 201006805 實例1之步驟(：中所述之方法獲得預期產物。 嫌D 8·氣·4.環丙基·34 :氫_5mi，24苯并 嘆二唯1,1-二氧化物 根據實例1之步驟〇中所述之方法獲得預期產物。

溶點·· 215-217 〇C 實例37: 4»嫌而jt ^ 壤丙基·3,4_二氩-6-甲基-2丑·1，2,4-苯并噻二 一氣化物 步驟A H4-f基笨磺醯胺 氟4甲基苯胺起始’根據實例1之步驟A中所述之 方法獲得預期產物。

嫁點：U6-U7〇C 步称B : 2-環丙基胺基_4_f基苯確醯胺 據實例1之步驟B十所述之方法（加熱 得預期產物。 步释c: 4·環丙基·6ιι4η ι，2 4苯㈣m二氧 化物 根據實例1之步驟π所述之方法獲得預期產物。

像點：224-226V 步抑：4-環丙基-3,4•二氫_6· f基_职，24•笨并嘆二 _ 1,1-二氧化物 根據實例1之步驟〇中所述之方法獲得預期產物。

嫁黠：157-158V 實例38 : 4·環丙基_6,8_二13,4_:氩咖，24苯并嘆二 畊1，1·二氧化物 141332.doc 201006805 步驟A : 2,4,6-三氟苯磺醯胺 自2’4,6-三氟苯胺起始，根據實例丨之步驟a中所述之方 法獲得預期產物。 溶點：102-106 t 步驟B :2-環丙基胺基-4,6_二氟笨磺醯胺 根據實例丨之步驟B中所述之方法獲得預期產物。 步擇C : 4-環丙基-6,8-二氟飛]，24-苯并噻二•二 象化物 根據實例丨之步驟c中所述之方法（加熱時間：24小時）獲 得預期產物。

溶點：167-168°C 步轉D : 4-環丙基-6,8-二氟-以-二氯-说^心苯并嘆二 ，井1,1-二氧化物 根據實例丨之步驟D中所述之方法獲得預期產物。

溶黠：161-164°C 實例39 . 4-環丙基-5,6-二氟_3,4_二氩^丑山之心苯并噻二 畊1，1_二氧化物 步尊A : 2,3,4-三氟苯續醯胺 自2,3’4-三氟苯胺起始，根據實例i之步驟a中所述之方 法獲得預期產物。

嫁黠：111-114 °C 步驟B·· 2-環丙基胺基-3,4•二氟苯磺醯胺 根據實例丨之步驟B中所述之方法獲得預期產物。 步驟C : 4-環丙基-5,6_二氟-4η·ΐ2,4·苯并噻二畊丨卜二 141332.doc •41 · 201006805 氡化物 據實例1之步驟c中所述之方法（加熱時間：ό小時）獲 得預期產物。 溶點：182-184 步称D . 4-環丙基-5,6•二υ，4_二氫_2n，24苯并雀二 呼H -二氧化物 根據實例1之步驟〇中所述之方法獲得預期產物。

^ Mk ' 160-162 °C 實例4〇 · 7_溪_4_環丙基_3,4-二氩_2仏1，2,4-苯并嘆二喷1，1-一氧化物 步称A : 5-溴-2-氟苯續醯胺 自5_溴-2-氟苯胺起始，根據實例丨之步驟a中所述之方 法獲得預期產物。

溶點·· 149-151 °C 步琢B ·· 5-溴-1-環丙基胺基笨磺醯胺 根據實例1之步驟B中所述之方法獲得預期產物。 步驟C : 7-溴-4-環丙基-4\i-l，2,4-苯并噻二啡1J-二氧 化物 根據實例1之步驟C中所述之方法（加熱時間：5小時，在 130°C下）獲得預期產物。 嫁黠：242-244 °c 步驟Ό : 7-溴-4-環丙基_3,4·二氫_2社_12 4苯并噻二 呼1，1-二氧化物 根據實例1之步驟D中所述之方法獲得預期產物。 141332.doc -42· 201006805

像點：178-179 °C 實例41 : 4-環丙基-3,4-二氩_7_硝基_2仏124苯并噻二 啡1，1-二氡化物 步擇A . 2 -氣-5-確基笨續醯胺 用氣態二氧化硫使一部分冰乙酸（16〇 mL)飽和3〇分鐘。 在攪拌下向冰浴上冷卻之所得溶液中添加CuCl2水溶液（7 g 於20 mL中）（懸浮液a)。 將2-氣-5-硝基苯胺（15 g)溶於冰乙酸（16〇 mL)與濃鹽酸 O (4〇 mL)之混合物中。在授拌下向冰及鹽浴（-5。〇中冷卻之 所得溶液中逐滴添加NaN〇2水溶液（8 §於2〇 mL*)。在添 加結束時，以攪拌使所得溶液與懸浮液A緩慢混合。攪拌 15分鐘後，將懸浮液倒於冰（侧g)上。所形成之沈殺物由 過遽收集，以水洗，且立即再溶於二。惡烧〇5〇紅）中。在 授拌下將所得溶液逐漸添加至先前在冰浴上冷卻之濃氯氧 化銨溶液（则mL)中。授摔3〇分鐘後，藉由在減壓下蒸發 _ #除有機溶劑及n藉由添加6 N HC1將所得水溶液/

懸浮液調節至中性pH。所形成之沈澱物由過濾收集且以水 洗。將其懸浮於水（200 mL)中，且添加· Na〇H直至pH 日錢為難。加觸浮液以促進標題產物溶解^藉由在教 . ㈣下過濾來移除剩餘之不溶性物質。藉由添加6 N⑽ 將冷卻之濾液調節至中性或微酸性pH。在 澱物，以水洗且乾燥。

嫁點：180-183 〇C 步驟B:2-環丙基胺基^硝基苯磺醯胺 141332.doc -43· 201006805 將以上步射製備之2_氣_5_絲苯伽胺（5g)引入含有 二鳴烧（7〇 mL)與環丙胺（3.5 mL)混合物的密閉容器中。將 密閉容器置於烘箱中在l〇(TC歷時24小時。在此段時間之 後，藉由在減壓下㈣移除溶劑及試劑。將殘餘物溶於甲 醇（20 mL)中，含有標題產物之不溶性物質由過濾收集， 以甲醇洗且乾燥。 步驟C : 4-環丙基_7_破基_m_12 4_苯并售二氡化物 在圓底燒瓶中，將源自以上步驟之2_環丙基胺基硝基 苯磺醯胺（5 g)與原曱酸三乙酯（5〇 mL)之混合物在開放狀 態下在130 C下加熱3小時。用冰浴冷卻所得懸浮液且藉由 過濾收集不溶性物質，以乙醚洗滌且乾燥。

·* 233-235 V 步驟D : 4-環丙基4,4-二氫-7-硝基-m，2,4-笨并噻二 喷1,1-二氧化物 根據實例1之步驟D中所述之方法獲得預期產物。

嫁點：198-201 〇C 實例42 : 7-乙醢胺基_4·環丙基_3,4_二氩^好-^扣笨并噻 二畊1,1-二氧化物 步釋A : 7-胺基-4-環丙基-411-1,2,4-苯并嗟二畊1J-二氧 化物 向4-環丙基-7-硝基-4/f-l，2,4-苯并噻二畊1,1-二氧化物（5 g;在實例41之步驟c中製備）於乙醇（180 mL)中之溶液中 添加10°/❶把/碳（500 mg)e在環境溫度下將懸浮液置於在1〇 個大氣壓之Η:下的氫化器中歷時3〇分鐘。將懸浮液在減壓 141332.doc 201006805 下濃縮至乾燥且將殘餘物溶解於沸騰丙酮（3〇〇 mL)中。藉 由在熱狀態下過濾來移除不溶性物質且以沸騰丙嗣洗務。 將濾、液濃縮至乾燥且使殘餘物自甲醇中再結晶。 嫁點·· 283-285 t 步驟B : 7-乙醯胺基-4-環丙基二氮_m_12,4•苯并 售二喑1,1-二氧化物 將乙醯氣（0.5 mL)添加至以上步驟中製備之7_胺基_4環

丙基-4//-H4·苯并噻二畊M-二氧化物（〇5 g)於二噁烷（2〇 mL)中之溶液中且在環境溫度下進行攪拌歷時小時。藉 由在減壓下蒸德移除溶劑後，將殘餘物溶解於水中，且藉 由過濾收集7·乙醯胺基·4·環丙基_4仏124苯并噻二啡丨卜 二氧化物之沈澱物，以水洗滌且乾燥。根據實例丨之步驟d 所述之程序，將其直接用於後續步驟中以獲得預期產 物。

: 230-232 °C

實例43 : 6,7_ 二氣環丁基 _3,4_ 二氫苯并嘍二 呼1，1·二氧化物 步驟A . 4,5-二氣環丁基胺基笨磺醯胺 自4 、、，—氣氟笨胺起始，根據實例1之步驟A及B中所 述之方法獲得預期產物，其中在步驟8中添加環丁胺。 6’7·—氣-4-環丁基-4H-1，2,4-苯并噻二嗜1J-二 氧化物 根據實例1 得預期產物。 之步驟C中所述之方法（加熱時間：24小時）獲 】41332.doc -45- 201006805

溶黠：238-240°C 步释C : 6,7-二氣-4·環丁基-3,4-二氣仙Λ，认苯并嘆二 ρ井1,1 -二氧化物 根據實例1之步驟D中所述之方法獲得預期產物。 嫁點：161-163。。 實例44 : 7-氯_4_環丁基-3,4-二氩-2好·苯并噻二_ 14_ 二氧化物 步嫌A : 4-環丁基-7-梢基-4Υί-1，2,4~苯并嗟二喷丨卜二氧 化物 自2 -氣-5-頌基苯胺起始，根據實例41之步驟a、β及C中 所述之方法獲得預期產物’其中在步驟B中添加環丁胺。 ： 229-232 f 步釋B : 7-胺基-4-環丁基-4奸-1，2,4-苯并嗟二二氧 化物 根據實例42之步驟Α中所述之方法獲得預期產物。

MXt ： 2 78-280 °C 步葬C. 7-氣-4-環丁基-4~Ά-1，2,4-笨并嗟二，井ι ’ ι -二氧 化物 用冰浴冷卻 CuS〇4.5H20(84 g)及 NaCl(22.5 g)於水（200 mL)中之溶液’且逐滴添加Na2S205水溶液（22.5 g於100 mL 中）。攪拌15分鐘後，藉由過濾收集(：112(：12之沈澱物且以水 洗滌。 用冰浴冷卻以上步驟中製備之7-胺基-4-環丁基-4/f-1，2,4-苯并噻二畊 1，1-二氧化物（3.48 g)於6 N HC1(40 mL)中 141332.doc 201006805 之溶液，且接著逐滴添加NaN〇2水溶液（2呂於15瓜[中）。 將所得溶液逐漸添加至cwc^2於濃鹽酸（3〇 mL)中之溶液 中。在環境溫度下攪拌30分鐘後，將水（15〇 mL)添加至反 應混合物中且藉由過濾收集所得沈澱物，以水洗滌且乾 燥。

： 229-231 V 步釋D ·· 7-氣環丁基·3,4_二氫-編，2 4·苯并噻二 喷1,1-二氧化物

向源自以上步驟之7·氣環丁基_4扒12,4_苯并噻二 啡U-二氧化物（3 g)於異丙醇⑽祉）中之溶液中添加細 粉狀NaBH4(2.5 g)，且接著在价下進行加熱1〇分鐘。藉 由在㈣下蒸發來移除溶#卜將殘餘物溶解於水（_社） 中且藉由添加6NHC1調節至酸性_。以氣仿（3x5〇mL) 萃取標題產物。將有機相經MgS〇4乾燥，且過遽。將濾液 蒸發至乾燥且藉由二氧切管柱層析（移動相：氣仿）純化 殘餘物。使所得產物自曱醇中再結晶。

摩麝.· 162-164°C 實例4S : 6_氣_4·環丁基.3,4_二氩必…苯 二氧化物 步驟A ·· 4-氣-2-環丁基胺基苯磺醯胺 自心氣冬氣苯胺起始’根據實⑷之步驟A及B中所述之 方法獲得預期產物，其中在步驟6中添加環丁胺。 步擇迅：6-氣-4•環丁基飛十24_笨并嗟二扣二氧 化物 141332.doc •47· 201006805 根據實例1之步驟C中所述之方法（加熱時間：6小時，在 130C下）獲得預期產物。

Μ.» ·· 224-226 °C 步驟C : 6-氣-4-環丁基-3,4-二氫-2\{-l，2,4-苯并嗟二 _ 1,1-二氧化物 根據實例1之步驟D中所述之方法獲得預期產物。

： J83-185 °C 實例46 : 4-環丁基_3,4-二氩_7·硝基-2丑-i，2,4_苯并雀二 畊1，1-二氧化物 自4-環丁基硝基_4开-丨’2,4·苯并噻二啡丨^二氧化物 (在實例44之步驟A中製備）起始，根據實例1之步驟d中所 述之方法獲得預期產物》 溶點：188-190。。 實例47 : 6,7-二氣-4-環戊基-3,4-二氩-2丑-1，2,4-苯并噻二 畊1,1-二氧化物 步驟A : 4,5-二氣-2-環戊基胺基苯磺醯胺 自4,5-二氣-2-氟苯胺起始，根據實例1之步驟A及B中所 述之方法獲得預期產物，其中在步驟B中添加環戊胺。 步驟B : 6,7-二氣-4-環戊基-4丑-1,2,4-苯并噻二畊1，卜二 氧化物 根據實例5之步驟C中所述之方法（加熱時間：72小時， 在140°C下）獲得預期產物。 Μ XI； ： 189-191 f 步驟C : 6J-二氣-4-環戊基-3,4·二氫-2H-1，2,4-苯并噻二 141332.doc -48- 201006805 喷ι，ι-二氧化物 根據實例1之步驟D中所述之方法獲得預期產物。

嫁點：22J-224V 實例48 · 7-氣-4-環戊基-3,4-二氩-2丑-l，2,4-苯并嗟二喷1，1_ 二氧化物 步驟A : 5-氣-2-環戊基胺基笨磺醯胺 自5-氣-2-氟苯胺起始，根據實例丨之步驟八及b中所述之 方法獲得預期產物，其中在步驟8中添加環戊胺。 步驟B : 7-氣-4-環戊基-4^4,2,4-苯并噻二畊ij-二氧 化物 根據實例5之步驟C中所述之方法（加熱時間：％小時）獲 得預期產物。

溶黠：218-220 V 步擇C: 氣-4_環戊基_3,4-二氫m4苯并嘆二 喷1,1-二氡化物 根據實例丨之步驟D中所述之方法獲得預期產物。 嫁麝：193-194 t 實例49 H4·環戊基·3,4·二氫娘12 4苯并喧二味m 二氧化物 步驟A : 4-氣-2-環戊基胺基苯磺醯胺 自4-氣·2·氟苯胺起始，根據實例丨之步驟A&B中所述之 方法獲得預期產物’其中在步驟3中添加環戊胺。 步驟Β : 6-氣-4-環戊基_4η-1，2 4贫、，& λ 1 1备 ，卜禾开嘆二畊1,1-二氧 化物 141332.doc -49- 201006805 根據實例5之步驟C中所述之方法獲得預期產物。

溶點：17Q-172°C 步驟C : 6-氣-4-環戊基-3,4-二氫-2U-1，2,4-苯并噻二 呼1,1-二氧化物 根據實例1之步驟D中所述之方法獲得預期產物。

溶點：175-]J7〇C 實例5〇 : 6,7-二氣-4-環己基_3,4_二氩-2孖-1，2,4_苯并噻二 _1，1-二氧化物 步称A : 4,5-二氣-2環己基胺基苯績醯胺 自4’5-二氣-2-氟苯胺起始’根據實例1之步驟a及b中所 述之方法獲得預期產物，其中在步驟B中添加環己胺，將 其在密閉容器中在80°C下加熱72小時。 步驟3.6,7-二氣-4-環己基_4只_124_苯并噻二畊1，1_二 氡化物 根據實例5之步驟C中所述之方法（加熱時間：72小時， 在140°C下）獲得預期產物。 像點：219-222 X： 步驟C . 6,7-一氣-4-環己基_3’4-二氯-2从_12,，苯并售二 喷1，1 ’ —氧化物 根據實m之步驟D中所述之方法獲得預期產物。

： 207-209 V 實例51 · 7·氣·4·環己基·3,4_二氣苯并嗅二呼a 二氧化物 步JmA : 5-氣-2環己基胺基笨確醯胺 141332.doc 201006805 自5-氣-2-氟苯胺起始，根據實例丨之步驟人及6中所述之 方法獲得預期產物，其中在步驟B中添加環己胺。 步驟B ·· 7-氣-4·環己基_4Η·124-苯并噻二咩i，卜二氧 化物 根據實例1之步驟C中所述之方法（加熱時間：5小時，在 130°C下）獲得預期產物。

稼點：209-21VC 步驛C : 7-氯-4-環己基_3,4-二氫_m_12,4苯并噻二 _ 1,1 -二氡化物 根據實例1之步驟D中所述之方法獲得預期產物。

Μ Μ ： 233-235 °C 實例52 · 6-氣-4-環己基_3,4_二氣-2丑-1，2,4-苯并嘆二命1，1_ 一氧化物 步驟Λ : 4-氣-2環己基胺基苯磺醯胺 自4-氣-2-氟笨胺起始，根據實例丨之步驟入及8中所述之 方法獲得預期產物，其中在步驟添加環己胺。 步称β · 6-氣-4-環己基-4Υί-1，2,4-笨并噻二们，卜二氧 化物 根據實例1之步驟c中所述之方法（加熱時間：48小時， 在130°C下）獲得預期產物。

M: is9-191 °Q 步擇C · 6-氣-4-環己基-3,4-二氫1,2,4-苯并噻二 呼1,1 -二氧化物 根據實例1之步驟D中所述之方法獲得預期產物。 141332.doc 51· 201006805

溶點：178-180 °C 實例5Π7·二氣-4·環庚基_3,4_二氩·2仏124_苯并雀二 畊1,1-二氧化物 步轉A : 4,5-二氣-2-環庚基胺基苯確醯胺 、、自4,5_二氣_2_氣苯胺起始’根據實例1之步驟AU中所 述之方法獲得預期產物，其中在步驟⑼添加環庚胺。 步尊b : 6,7·二氣·4·環庚基鲁12,4笨并嘆m二 氧化物 根據實例5之步驟C中所述之方法（加熱時間：Μ小時， 在140C下）獲得預期產物。

嫁黠：222-224 〇C 步擇C : 6,7-二氣.4_環庚基_3>4·二氫·m_i24•苯并嘆二 啡1，1 -二氧化物 根據實例1之步驟D中所述之方法獲得預期產物。

： 191-192 V 實例7氣_4_環庚基-3,4-二氫-2/M，2,4-苯并售二_1，1_ 二氧化物 ❹ 步轉A 氣-2-環庚基胺基苯確醯胺 自5氣2-氟笨胺起始，根據實例丨之步驟入及b中所述之 方法獲得預期產物，其中在步驟B中添加環庚胺。 步称B · 7-氣-4-環庚基-4W-1，2,4-苯并嘆二_ i j·二氧 化物 根據實例1之步驟c中所述之方法（加熱時間：24小時， 在13〇t下）獲得預期產物。 141332.doc •52· 201006805

溶點：241-243°C 步騄C : 7-氯-4-環庚基-3,4-二氫-2η·1，2,4-苯并噻二 喷1，1 -二氧化物 根據實例1之步驟D中所述之方法獲得預期產物。

溶黠：216-218〇C 實例55 : 6-氯-4-環庚基-3,4-二氫-2好-1，2,4-苯并噻二啡1，1-二氧化物 步驟A ·· 4·氯-2-環庚基胺基苯磺醯胺 自4-氣-2-氟苯胺起始，根據實例1之步驟A及B中所述之 方法獲得預期產物，其中在步驟B中添加環庚胺。 步驟B : 6-氯-4-環庚基-4Yi-l，2,4-苯并噻二，井1,1-二氧 化物 根據實例1之步驟C中所述之方法（加熱時間：72小時， 在130°C下）獲得預期產物。

嫁黠：209-211 〇C 步驊C : 6-氯-4-環庚基-3,4-二氫-2H-1，2,4-苯并噻二 啡1,1-二氧化物 根據實例1之步驟D中所述之方法獲得預期產物。

MM ： 149-151 V 紫余/5d : 6,7-二氯-4-環辛基-3,4_二氩丑-i，2,4-苯并嘍二 畊1，1·二氧化物 步驟A : 4,5-二氣-2-環辛基胺基苯磺醯胺 自4，S-二氣·2-氟苯胺起始，根據實例丨之步驟A&B中所 述之方法獲得預期產物，其中在步驟B中添加環辛胺，將 141332.doc •53- 201006805 其在密閉容器中在80°C下加熱72小時。 步驛B : 6,7-二氣-4-環辛基-4\i-l，2,4-苯并售二畊1，1-二 氧化物 根據實例5之步驟C中所述之方法（加熱時間：72小時， 在140°C下）獲得預期產物。

溶點：229-2S1V 步驟C : 6J-二氣-4-環辛基-3,4-二氫_2Υί-1，2,4-苯并噻二 ，井1,1-二氡化物 根據實例1之步驟D中所述之方法獲得預期產物。

馆廨：154-I55V 實例S7 : 7-氣-4-環辛基-3,4-二氩-2丑-1，2,4-苯并嘍二啡l，l- 二氧化物 步.称A . 5-氣-2-環辛基胺基苯續酿胺 自5 -氣-2-敗本胺起始，根據實例1之步驟a及b中所述之 方法獲得預期產物，其中在步驟B中添加環辛胺。 步驟B : 7-氣-4-環辛基-4n-l，2,4-笨并噻二畊1：ί-二氧 化物 根據實例1之步驟C中所述之方法（加熱時間：24小時， 在13〇°c下）獲得預期產物。

235-237 °C 步擇C. 7-氣-4-環辛基-3,4-二氫_2\i-i，2,4-苯并養二 味1,1-二氧化物 根據實例1之步驟D中所述之方法獲得預期產物。

炼點：184-186°C 141332.doc •54- 201006805 實例58: 6-氣-4-環辛基_3,4_二氩_2丑•苯并噻二畊 二氧化物 步釋A ·· 4·氣-2-環辛基胺基苯磺醢胺 自4·氣-2-氟苯胺起始，根據實例丨之步驟A&B中所述之 方法獲得預期產物，其中在步驟添加環辛胺。 步驟B ·· 6-氣-4-環辛基-4n，2,4_苯并噻二们，i二氧 化物 ❹ 根據實例1之步驟c中所述之方法（加熱時間：48小時， 在130°C下）獲得預期產物。 ： 209-211 °〇 步釋C · 6-氣-4-環辛基_3 4_二氫·m i 2 4_苯并嘆二 啡1,1-二氧化物 根據實例1之步驟〇中所述之方法獲得預期產物。

溶點：141-143 〇C 實例59 : 6,7-二氣审Jt 工* (甲基）環丙基-3,4-二氩_2孖-1，2,4-苯 并噻二畊1，1·二氧化物 自 ，氣d-i1·甲基）環丙基胺基苯磺醯胺 述之方5二氣I氟苯胺起始，根據實例1之步驟㈣中所 胺。法獲得預期產物，其中在步驟B中添加（1_曱基）環丙 嫁爲··】3〇-】32 步镙B : 6 7 -备，， 氣甲基）環丙基m4苯并售二 _1,1-二氧化物 根據實例1之步驟c中 κ万去（加熱時間：24小時）獲 141332.doc -55- 201006805 得預期產物。

溶點：230-232 °C 步驊C : 6,7-二氣-4-(1-甲基）環丙基-2YI-1,2,4-苯并噻二 ”井1,1 -二氧化物 根據實例1之步驟D中所述之方法獲得預期產物。

想黠：162-I63V 實例60 : 7-氣-4-環丙基甲基-3,4·二氫_2好_1，2,4-苯并噻二 畊1,1-二氧化物 步驟A : 7-氣-4\{-1，2,4-苯并噻二啼ltl-二氧化物 在敞口容器中將2-胺基-5-氣苯磺醯胺（根據j· chem. Soc. Perkin I，1043-1047, 1979獲得）與原曱酸三乙酯（40 mL)之 混合物在沸騰下加熱30分鐘。在減壓下使混合物體積縮減

一半。藉由過濾收集所得沈j殿物’以乙醚洗滌且乾燥。 溶點：243-244V 步驟B : 7-氣-4-環丙基甲基-4n-l，2,4-苯并噻二畊1J-二 氧化物 向7-氣-47/-l，2,4-苯并噻二畊Μ-二氧化物（1 g)於乙腈 (40 mL)中之溶液中添加碳酸鉀（25 g)及環丙基曱基溴（〇 7 mL)且將混合物在回流下加熱24小時。在減壓下蒸發反應 混合物，且將殘餘物溶解於水（4〇 mL)中。藉由過濾收集 不溶性物質，以水洗滌且乾燥，且使其自甲醇中再結晶。 嫁點：183-185 X： 步驟C : 7-氣-4-環丙基甲基_3 4-二氫_2U_12 4-苯并喧 一 p井1、1-二氧化物 141332.doc 201006805 向7-氣-4-環丙基曱基-4//-1，2,4-笨并噻二畊ι，ι·二氡化物 (0.7 g)於異丙醇（50 mL)中之溶液中添加蝴氫化鈉（〇2 g)且 將混合物在50°C下加熱5分鐘。在減壓下蒸發反應混合 物，且將殘餘物溶解於水（30 mL)中。藉由添加6 N鹽酸將 介質之pH值調節至5-6，且以氣仿（30 mL)將懸浮液萃取三 次。收集有機相，經無水MgS〇4乾燥且過濾。在減壓下蒸 發濾液，且將殘餘物溶解於曱醇（5 mL)中。將水（5〇 mL)添

加至甲醇溶液中且藉由過濾收集所出現之沈澱物，以水洗 滌且乾燥。

嫁點：106-109 V 實例61 . 4-環丙基甲基_7_氟_3,4二氮_2丑·苯并嘆二 畊1,1-二氧化物 步驟A · 7-氟-4H-1，2,4-苯并噻二啡u二氧化物 自2-胺基·5·氟笨伽胺起始，根據實例⑼之步驟a中所 述之方法獲得預期產物。 溶點：269-2 70X： •7-氟-4H-1，2,4-苯并噻二畊 所述之方法獲得預期產物。 步驟B : 4-環丙基甲基 氡化物

根據實例60之步驟b中 嫁黠：155-157 V 步驟C : 4-環丙基甲基_7· τ签卜氟-3,4-二氫-2H-1，2,4-苯并嘴 二_ 1,1-二氧化物

根據實觸之步驟C中所述之方法獲得預期產物。 mMt ： 102-105 °C 141332.doc -57- 201006805 實例62 . 4-環丙基_7’8二氟·34•二氩·2釕山a苯并嘍二 一氧化物 步雜2,3,6·三歲茗靖潘嚴 自2,3,6·二氟苯胺起始，根據實例丨之步驟a中所述之方 法獲得預期產物。 嫁黠·· 148-151 t 步驟B : 2-環丙基胺基_5,6_二氟苯磺醯胺 根據實例1之步驟B中所述之方法獲得預期產物。 步驟C . 4-環丙基-7,8-二氟-4H-1，2,4-苯并噻二，井1，1-二 氧化物 根據實例1之步驟c中所述之方法（加熱時間：2小時，在 13〇°C下）獲得預期產物。

嫁黠：205-206 V 步釋D ·· 4·環丙基·7,8-二氟_3,4·二氫-2\{-l，2,4-苯并噻二 喷1,1-二氧化物 根據實例1之步驟D中所述之方法獲得預期產物。

嫁Μ ·· 199-201 〇C 實例63 : 6-氰基-4-環丙基-7_氟-3,4-二氩-2£Γ-1，2,4-苯并噻 二畊1,1-二氧化物 步驟A : 2,5-二氤-4-胺磺醯基苯曱腈 自4-氰基-2,5-二氟苯胺起始，根據實例1之步驟A中所述 之方法獲得預期產物。 步驟B : 2-環丙基胺基-2-氟-4-胺磺醯基笨曱腈 根據實例1之步驟B中所述之方法獲得預期產物。 141332.doc -58 · 201006805 步釋C : 6-氰基·4_環丙基_7•氟_4n_124_苯并噻二畊1U —氣化物 根據實例1之步驟C中所述之方法（加熱時間：24小時， 在130°C下）獲得預期產物。

嫁點·· 2Q5-2Q7 °C 步碌D : &氰基_4環丙基_7氟-34二氫_2丑_12,4苯并 嗟二，井1,1-二氧化物 根據實例1之步驟D中所述之方法獲得預期產物。 嫁典·· 208-2U)°c 實例64 . 澳_4_環丙基氟_3,4-二氩-2丑-1，2,4·苯并噻二 畊1,1-二氡化物 步踢A · 4-溴-2,6-二氟苯續醯胺 溴2,6-一氟笨胺起始，根據實例丨之步驟a中所述之 方法獲得預期產物》

MXt : 142-146 °C Φ 步擇Bm環丙基胺基_6氟苯續醯胺 1據實m之步驟b中所述之方法獲得預期產物。 '驟c . 6-溴-4_環丙基七氟暴124苯并售二呼"二 氧化物 根據實例1之步驟C中所述 力之方法（加熱時間：72小時， 在13〇C下）獲得預期產物。

^ ^ ·" 285-287 V 步驟D : 6-溴-4-環丙基_8盡 &_3，心二 苯并喧 二_1，1-二氧化物 141332.doc -59· 201006805 根據實例1之步驟D中所述之方法獲得預期產物。

嫁點：195-198V 實例65 : 6·溴-4-環丙基-5-氟-3，4·二氩-2丑-1,2，4-苯并嘆二 畊1，1·二氧化物 步驟A : 4-溴-2,3-二氟苯磺醯胺 自4-溴-2,3-二氟苯胺起始，根據實例丨之步驟八中所述之 方法獲得預期產物。

溶Xt : 155-157〇C 步驟B : 4-溴-2-環丙基胺基氟苯磺醯胺 根據實例1之步驟B中所述之方法獲得預期產物。 步驟C : 6-漠-4-環丙基nm_12,4苯并噻二呼u-二 氡化物 根據實例1之步驟C中所述之方法（加熱時間：3小時，在 130°C下）獲得預期產物。

嫁黠：244-247°C 步驟D : 6-溴-4-環丙基-5-氟_3 乳5’4~—氫-2U-1,2,4-笨并嘆 一 ρ井1，1 -二氧化物 根據實例1之步驟D中所述之方法獲得預期產物。

嫁黠：197-199V 實例66 : 7-溴-4-環丙基_6_氟_3 氟3，扣一氳苯并噻二 畊1，1-二氧化物 步釋A : 5-漠-2,4-二氟笨磺醯胺 自5-溴-2,4-二氟苯胺起始，根 方法獲得預期產物。 根據資例1之步驟A中所述之 141332.doc 201006805 溶點：109-111 °。 步驟B: 5-溪：環 根據實例!之步驟B中所述之Ί表伽蜃 步抑方法獲得預期產物。 氧化物…氟贵丨，2,4·料t们J-二 根據實例1之步驟C中所述之方法(加執時門昧 13〇t下）獲得預期產物。 （力…、時間.4小時，在 228-231 °〇

漠4-環丙基_6氧_s，4二氮-风u，4苯并嘆

步驟D 呼1,1-二氧化物 據實例1之步驟D中所述之方法獲得預期產物

溶點：l75-177〇C ^ 4-環丙基-5,7,8-三氟_3,4_二氫-2丑-1，2,4-苯并噻 二哜1,1-二氧化物 步釋A · 2-環丙基胺基_3 5 6三氟苯績醯胺 自商業2,3,5,6-四氟苯磺醯胺起始，根據實例1之步驟b 中所述之方法獲得預期產物。 步轉B : 4-環丙基_5 7 8_三氟_4n_12>4_苯并噻二啩u- 二氡化物 根據實例1之步驟C中所述之方法（加熱時間：4小時，在 130°C下）獲得預期產物。

媒麝：166-168°C 步釋C : 4-環丙基-5,7 8_三氟_3,4_二氫-2U-1，2,4-苯并嗟 二畊1,1-二氧化物 141332.doc • 61 · 201006805 根據實例1之步驟D中所述之方法獲得預期產物。

溶點：149-151V 實例68 : 7-氯-4-環丙基-6-氟-3,4-二氩-2丑-1，2,4-苯并噻二 畊1，1-二氧化物 步驟A : 5-氣-2-環丙基胺基-4-氟苯磺醯胺 自商業5-氣-2,4-二氟苯磺醯胺起始，根據實例1之步驟B 中所述之方法獲得預期產物。 步驟B ·· 7-氣-4-環丙基-6-氟~4H-1，2,4-苯并噻二畊1J-二 氧化物 根據實例1之步驟C中所述之方法（加熱時間：5小時，在 130°C下）獲得預期產物。

Μ3Ά ： 217-219 V 步称C : 7-氣-4·環丙基-6-氟-3, 4-二氫-211-1,2,4-苯并喧 二畊1,1-二氧化物 根據實例1之步驟D中所述之方法獲得預期產物。 · 155-158 t 實例69 : 7-胺基羰基-4-環丙基_3,4_二氩-2丑-1,2,4-苯并雀 二畊1，1-二氧化物 步称A : 4-氟-3-胺磺醯基苯甲醯胺 將4 -氣-3-胺績酿基苯曱酸（5.4 mmol)於亞硫酿氣（10 mL) 中之溶液回流4小時。接著藉由在減壓下蒸餾來移除試劑 且將殘餘物再溶解於無水曱苯（1〇 mL)中。藉由在減壓下 蒸德來移除溶劑。將此操作重複兩次，且接著將殘餘物溶 解於無水二噁烷（1〇 mL)中’且添加氨（6 mm〇1)及吡啶（6 141332.doc -62- 201006805 mmol)。一小時後，在減壓下移除溶劑且將殘餘物溶解於 甲醇（5 mL)中，且接著添加水（30 mL)。藉由過濾收集所得 沈澱物，以水洗滌且乾燥。

熔點：212-214V 步驟B : 4-環丙基胺基-3-胺磺醯基苯甲醯胺 • 根據實例1之步驟B中所述之方法獲得預期產物。 . 步驟C : 7-胺基羰基-4-環丙基-4K-1,2,4-苯并噻二畊1,1- 二氡化物 % 根據實例1之步驟C中所述之方法（加熱時間：3小時，在 130°C下）獲得預期產物。

278-281 °C 步驟D : 7-胺基羰基-4-環丙基-3,4-二氫-2^-1,2,4-苯并 嗟二畊1,1-二氧化物 根據實例1之步驟D中所述之方法獲得預期產物。

嫁點：269-27IV 實例70 : 7-胺基羰基-4-環丙基-3,4-二氫-TV-曱基-2/Γ-1，2,4-® 苯并嘍二畊1,1-二氧化物 步琢A . 4-氣-Ν-甲基-3-胺續酿基苯甲釀胺 使用甲胺替代氨，根據實例69之步驟A中所述之方法獲 得預期產物。

溶點：242-244 V 步驟B : 4-環丙基胺基-N-曱基-3-胺磺醯基苯甲醯胺 根據實例1之步驟B中所述之方法獲得預期產物。 步琢C . 7-胺基幾基-4-環丙基S-甲基-4~Ά -1，2, 4-苯弁售 141332.doc -63- 201006805 二_ 1，1 -二氧化物 根據實例1之步驟C中所述之 nn：下）獲得預期產物。 以加熱時間：3小時，在

嫁點：300-305 〇C 步琢D : 7-胺基羰基環丙基^ 1，2,4-苯并噻二畊二氧

根據實例1之步驟D中 MJ» · 271-273 V ，‘二扇-N- f 差-2H-化物 所述之方法獲得預期產物。 實例71 :

步驟A 7_胺基羰基-4·環丙墓Λ 丞3,4~一氳-iV，iV-二甲基-2丑 1，2,4-苯并隹二畊^―二氧化物 ·· 4-m二甲基胺確釀基笨甲醯胺 使用二曱胺替代氨’根據實例69之步驟A中所述之方法 獲得預期產物。 步驟B : 4-環丙基胺基二甲基胺磺醯基苯曱醢胺 根據實例1之步驟B中所述之方法獲得預期產物。 步琢C ·· 7-鞍基幾基-4-環丙基-N，N-二甲基2,4-苯 并噻二，井1，1-二氧化物 根據實例1之步驟C中所述之方法（加熱時間：3小時，在 130°C下）獲得預期產物。

： 173-175 °C 步驟D : 7-胺基羰基-4-環丙基-3,4-二氫-Ν,Ή-二甲基-2U-1，2,4-苯并噻二畊1J-二氧化物 根據實例1之步驟D中所述之方法獲得預期產物。

溶點：216-219V 141332.doc -64 - 201006805 實例 72 : 8 Λ , μ 〜决-6-氰基-4-環丙基-3,4-二氩-2丑-1，2,4-苯并噻 二啤1,1-二氧化物 A * • I溴氟-4-胺磺醯基苯甲腈 自2 -、、皇 氰基-5_氟苯胺起始，根據實例1之步驟a中所 述之方法獲得預期產物。 步碌R 2 、 -漠-5-環丙基胺基—4-胺確醯基笨曱睛 根據實例1之步驟B中所述之方法獲得預期產物。 步摩C · Λ ,ώ • βκ-氰基-4-環丙基-m-l，2,4-苯并噻二啼1,1-二氧化物 。實例1之步驟c中所述之方法（加熱時間：3小時，在 13〇c下）獲得預期產物。 " 8溴-6-氰基-4-環丙基-3,4-二氫-2Υί-1，2,4-苯并 喧二。井i 二氧化物 根據實例1之步驟〇中所述之方法獲得預期產物。 溶爲：250-253 °C 實例73 : 7_胺基_4_環 N丞一氣_2丑-1，2,4-苯并噻二 畊1，1-二氡化物 自實例42之步驟A中製備之7_脸糞 恭途展備之7胺基-4-環丙基_4/M，2,4-苯 开嘍一p井1,1-二氧化物起始，根 古&從π 很據實例1之步驟D中所述之 方法獲得預期產物。 溶點：187-189 X： 實例74 : 4-環丙基·3 4_ - Λ ^ 艰内基3,4-一氩_6_項基_2仏124苯并售二 啼1，1-二氧化物 步驟A : 2·氟-4-硝基笨磺醯胺 141332.doc -65- 201006805 自2-氟-4-硝基苯胺起始，根據實例4 1之步驟a中所述之 方法獲得預期產物。

溶勘：145-147〇C 步轉B . 2 -環丙基胺基-4-礦基苯績酿胺 根據實例41之步驟B中所述之方法獲得預期產物。 步驟C : 4-環丙基-6-硝基-4W1,2,4-苯并噻二啼i,u二氧 化物 根據實例41之步驟C中所述之方法獲得預期產物。

： 254-257 V 步騍D : 4-環丙基-3,4-二氫-6-硝基-2H-1,2,4-苯并噻二 β井1,1 -二氧化物 根據實例1之步驟D中所述之方法獲得預期產物。

溶點：166-169 °C 實例75 : 6-乙醮胺基-4-環丙基-3,4-二氩-2开-1，2,4-苯并噻 二啩1,1-二氧化物 步驟A : 6-胺基-4-環丙基-4H-1,2,4-苯并噻二，井1,1-二氧 化物 自實例74之化合物起始，根據實例42之步驟A中所述之 方法獲得預期產物。

： 177-180V 步驟B : 6-乙醯胺基-4-環丙基-3,4-二氫-2Υί-1,2,4-苯并 嚷二畊1,1-二氧化物 根據實例42之步驟Β中所述之方法獲得預期產物。

ΜΜ» ： 265-267 °C 141332.doc •66- 201006805 實例*76 : 6-胺基-4-環丙基_3,4-二氩_2孖-1，2,4-苯并噢二 畊1,1-二氡化物 自實例75之步驟A中製備之6-胺基-4-環丙基2,4-苯 并噻二畔1，1_二氧化物起始，根據實例丨之步驟D中所述之 方法獲得預期產物。

： 185-188 °C 實例77 : 4-環丙基-3,4-二氫-7-甲氧羰基-2丑-l，2,4-苯并噻 一呼1，1-二氧化物 步驟A : 4-氟-3-胺磺醯基苯甲酸 在70°C下加熱根據實例1之步驟a中所述之方法自2-氟-5 -甲基苯胺起始獲得的2-氟-5-甲基苯磺醯胺（5.3 mmol)於 水（50 mL)中之懸浮液，且接著逐滴添加1〇% w/v Na〇H直 至化合物已完全溶解為止。以小份之方式添加高錳酸鉀（3 g)。攪拌4小時之後，藉由在熱狀態下過濾來放出懸浮液 且藉由添加12 N HC1將濾液調節至pH 1。藉由過濾收集所 得沈澱物，以水洗滌且乾燥，得到呈白色固體形式之標題 產物。

·* 237-239 °C 步釋β : 4-環丙基胺基-3-胺磺醢基苯甲酸甲醋 接著將根據實例1之步驟Β中所述之方法自以上步驟中獲 得之化合物起始製備的4-環丙基胺基-3_胺磺醯基苯甲酸 (3.9 mmol)溶解於硫酸（〇.5 mL)及甲醇（10 mL)中，且將混 合物在回流下加熱4小時。接著藉由在減壓下蒸餾來移除 溶劑且將殘餘物懸浮於水（20 mL)中。藉由過濾收集所得 141332.doc -67- 201006805 沈澱物，以水洗滌且乾燥，得到呈白色固體形式之標題產 物。

溶點：158-161〇C 步驟C : 4-環丙基-7-甲氧羰基-4H-1,2,4_苯并噻二 二氧化物 根據實例1之步驟c中所述之方法（加熱時間：4小時，在 130°C下）獲得預期產物。

嫁點：192-195V 步驟D : 4-環丙基-3,4-二氫-7-甲氧羰基2 4苯并 嘆二，井1,1-二氧化物 根據實例1之步驟D中所述之方法獲得預期產物。

嫁點：178-180〇C 實例78 . 7-羧基-4-環丙基-3,4-二氩_2丑-1，2,4-苯并噻二 畊1,1-二氧化物 在40 C下將實例77之化合物（3.5 mmo丨）於含有NaOH(0.5 g)之甲醇/水1/1混合物（100 mL)中之溶液加熱3小時。接著 藉由在減壓下蒸餾來移除甲醇，且藉由添加6 N HC1將所 得水溶液調節至pH 2。藉由過濾收集所得沈澱物，以水洗 務且乾燥，得到呈白色固體形式之標題產物。

嫁黠：263-265 V 實例79 . 4-環丙基-3,4-二氩-7-苯氧基羰基_2好_124_苯并 雀二畊1，1-二氧化物 將羰基二咪唑（0.6 g)添加至實例78之化合物（3 5 mmol)於DMF(7 mL)中之溶液中。在環境溫度下攪拌i小時 141332.doc -68 - 201006805 之後添加苯紛（〇_5 g)及DBU(〇 5虹^在環境溫度下攪 拌2小時之後，添加水（4〇mL)且以乙酸乙酯（3〇mL)將混合 物萃取三次。將有機相合併，經無水MgS〇4乾燥且過濾。 將濾液蒸發至乾燥且將殘餘物再溶解於曱醇（5 中。將 水（50 mL)添加至溶液中且藉由過濾收集所得沈漱物，以 — 水洗滌且乾燥，得到呈白色固體形式之標題產物。

嫁點：160-162 1C 實例80 : 4_環丙基·3,4_二氣·6_甲氧幾基·化从心苯并隹 • 二啫Μ-二氧化物 步琢Α. 3-氟-4-胺續醢基苯甲酸甲醋 將根據實例77之步驟Α中所述之方法自2_氟_4_美 起始以兩步獲得之3_氟_4_胺續醯基苯子酸（45咖〇1)及硫 酸（0.5 mL)於甲醇（10 mL)中之溶液在回流下加^小時。 接著藉由在減壓下蒸館來移除溶劑且將殘餘物懸浮於水 (20 mL)中。藉由過濾收集所得沈澱物以水洗滌且乾 燥’得到呈白色固體形式之標題產物。

P ： 153-156V 步驟B : 3-環丙基胺基-4-胺磺醯基笨甲酸甲龜 . 根據實例1之步驟B中所述之方法獲得預期產物。 • mc: 4-環丙基冬甲氧苯并售二呼^ 二氡化物 根據實例1之步驟C中所述之方法（加熱時間：4小時’在 130°C下）獲得預期產物。

嫁點：I91-194°C 141332.doc -69· 201006805 步麻D : 4-環丙基-3,4-二氫_6_甲氧羰基-苯并 嗔二二氧化物 根據實例1之步驟D中所述之方法獲得預期產物。

* 162-164 V 實例81 : 6-羧基_4_環丙基_3 4二氩·2好_124_苯并嘍二 畊1,1-二氧化物 使用實例80之化合物作為起始物質以替代實例77之化合 物，根據實例78中所述之方法獲得預期產物。

* 243-245 V 實例82 : 4-環丙基_3,4-二氩_7_苯基胺基羰基^丑-^扣苯 并雀二味M-二氧化物 步驟A : 4-氟苯基胺磺醯基苯曱醯胺 自4-氟-3-硝基甲苯起始，以4步獲得預期產物。將4•氟· 3-硝基曱苯（6.5 mmol)以小份之方式添加至二鉻酸鉀（4 g) 於冰乙酸（10 mL)中之溶液中。攪拌15分鐘後，添加硫酸（4 mL)且將溶液在回流下加熱2小時。接著冷卻混合物，添加 水（100 mL)且以乙酸乙酯（3xl〇〇爪“進行萃取。收集有機 相，經無水MgS〇4乾燥且蒸發。使殘餘物自乙酸乙酯/己烷 (1/1)混合物中再結晶且用於下一步驟中。 將4-氟-3-硝基苯曱酸（5.4 mm〇i)於亞硫醯氣（1〇 mL)中之 溶液在回流下加熱4小時。在減壓下蒸發出溶劑之後，將 殘餘物再溶解於無水甲苯（10 mL)中且將溶液蒸發至乾 燥。將此操作重複兩次。將殘餘物溶解於無水二噁烷（1〇 mL)中，且將苯胺（6 mm〇1)及吡啶（6 mm〇1)添加至溶液 141332.doc •70· 201006805 中。在環境溫度下攪拌1小時之後，在減壓下移除溶劑且 將殘餘物溶解於甲醇（5 mL)中。將水（30 mL)添加至所得溶 液中且藉由過濾收集所得沈殿物，以水洗滌且乾燥，以用 於下一步驟中。 將4-氟-3-硝基笨基苯甲醯胺（4 mmol)於乙醇/水（2/1) 混合物中之懸浮液加熱至回流，且接著添加氣化銨（〇5 g) 及鐵粉（2 g)。15分鐘後，在溫熱狀態下過濾懸浮液且以溫 熱乙醇（50 mL)沖洗不溶性物質。以碳吸附劑處理濾液且 過濾。藉由在減壓下蒸餾來移除濾液中之乙醇。藉由過濾 收集所得沈殿物，以水洗膝且乾燥。 根據實例1之步驟A中所述之方法使藉此所得之產物反應 以產生標題產物。

熔點·· 2l9-22l〇C 步驟B : 4-環丙基胺基苯基_3胺磺醯基苯曱醯胺 根據實例1之步驟B中所述之方法獲得預期產物。 步驟C · 4-環丙基J·笨基胺基羰基_4ΊΆ1丄4苯并噻二 _1,1-二氡化物 根據實例1之步驟C中所述之方法（加熱時間：4小時，在 130°C下）獲得預期產物。

： 293-296 °C 步釋D . 4-環丙基巧，4_二氫_7苯基胺基羰基况以心 苯并嘆二呼U-二氧化物 根據實例1之步驟〇中所述之方法獲得預期產物。 溶點：268-27QX： 141332.doc •71 · 201006805 實例83 : 4-環丙基-3,4-二氩-6-苯基胺基羰基_2丑-1，2,4-苯 并噻二畊1,1-二氧化物 步驟A : 3-氟苯基-4-胺磺醯基苯甲醯胺 自3 -氟-4-确基曱苯起始’根據實例82之步驟A中所述之 方法獲得預期產物。

溶爲：250-252 V 步驟B : 3-環丙基胺基笨基-4-胺磺醯基苯甲醯胺 根據實例1之步驟B中所述之方法獲得預期產物。 步驟C : 4-環丙基-6-苯基胺基羰基-4H-1，2,4-苯并噻二 _1,1-二氧化物 根據實例1之步驟C中所述之方法（加熱時間：4小時，在 UOt下）獲得預期產物。

Μ Μ ： 278-281 °C 步驟D : 4-環丙基-3,4-二氫-6-苯基胺基羰基_2Υί-1,2,4-苯并噻二畊1,1-二氧化物 根據實例1之步驟D中所述之方法獲得預期產物。

： 232-234 °C 實例84 : 4-環丙基_3,4_二氫·7_甲氧基_2丑_li2,4苯并噻二 畊1，1·二氡化物 步驟A : 2-環丙基胺基-5_f氧基苯磺醯胺 向2-胺基-5 -甲氧基苯確酿胺（4.9 mm〇i)於甲醇（2〇 mL)中 之溶液中添加（1-乙氧基環丙氧基）三甲基矽烷（4 mL)及冰 乙酸（4 mL)且接著在回流下進行加熱18小時。接著在減壓 下將混合物瘵發至乾燥。將所得油溶解於水mL)中且 141332.doc 201006805 以氣仿（3x30 mL)萃取。收集有機相，且經無水MgS〇4乾 燥。過濾之後，將濾液蒸發至乾燥且將殘餘油狀物溶解於 THF(50 mL)中。添加硼氩化鈉（2 g)及醚合三氟化硼（2 mL) 且接著將混合物S回流下加熱18小時。接著藉由在減麼下 蒸發來移除溶劑且將殘餘物溶解於水（3〇 mL)中藉由添 加6 N HC1調節至微酸性pH值，且接著以氣仿（3χ3〇 mL)萃 ' 取。收集有機相，且經無水Μ0〇4乾燥。過濾之後，將濾 液蒸發至㈣，且獲得呈油狀物形式之預期化合物，將其 Φ 直接用於下一步驟中。 步称B ·· 4-環丙基小甲氧基_m_l 2>4苯并嗟二-二 氧化物 根據實例1之步驟C中所述之方法獲得預期產物。

溶點：216-219°C 步轉C : 4-環丙基-3,4-二氫_7•甲氧基·mi24苯并嗟 一 p井1，1 -二氧化物 • 減實紹之步驟D中所述之方法獲得預期產物。 溶點：154-156X： 實細：^環丙基义心二氩^趣基咖从苯并嗟二 畊1，1-二氧化物 .帛冰浴冷卻實例84之化合物⑼mg)於氣仿（3 mL)中之溶 液，且接著添加三溴化蝴（0.15 mL)。攪拌20小時之後，將 水（5叫添加至混合物中，接著在減壓下濃縮，且隨後以 乙酸乙醋（3x20mL)萃取。收集有機相，且經無水MgS〇4 乾餘。過濾之後，將濾液蒸發至乾燥，且將殘餘物溶解於 141332.doc •73· 201006805 乙酸乙醋（1 mL)中；接著添加己烷（5 mL)e藉由過濾收集 所得沈殿物，以己烷洗滌且乾燥，得到呈白色固體形式之 預期產物。

溶黠：187-I891C 實例86 : 6-氱-4-環丙基_3,4_二氩_7_甲氧基_2孖·苯并 噻二畊1，1-二氣化物 使用2-胺基-4-氣-5-甲氧基苯磺醯胺作為起始物質以替 代2-胺基-5-曱氧基苯磺醯胺，根據實例84之步驟a、b及c 中所述之方法來獲得預期產物。

溶黠：188-190V 實例87 : 6_氣-4-環丙基_3,4·二氫_7•羥基_2开-1,2,4-苯并噻 二畊1,1-二氧化物 使用實例86之化合物作為起始物質以替代實例84之化合 物’根據實例85中所述之方法獲得預期產物。

馆點：2J3-2I4V 實例88 : 6,7-二氣_4_環丙基甲基_34_二氩笨并 噻二啡1，1·二氧化物 步称A . 6,7-二氣-4Yi-l,2,4-苯并售二_ 1，1-二氧化物 自2-胺基-4,5-二氣苯磺醯胺起始，根據實例60之步驟a 中所述之方法獲得預期產物。

·· 23 7-240 °C 步驟B : 6,7-二氣-4-環丙基甲基-4\{-i，2,4-苯并噻二 °井1,1-二氧化物 根據實例60之步驟B中所述之方法獲得預期產物。 141332.doc -74- 201006805

嫁點：192-195〇C 步驟C : 6,7-二氯-4-環丙基甲基-3J-二氫_2丑-1，2,4-苯并 嘆二畊1,1-二氧化物 根據實例60之步驟C中所述之方法獲得預期產物。

溶點：171-173°C 實例89 : 5-氱·4-環丙基-8-氟-3,4-二氩-2丑-1，2,4-苯并嘍二 畊1,1-二氧化物 自3-氣-2,6-二氟苯胺起始，根據實例1之步驟A、B、C 及D中所述之方法獲得預期產物。 溶點：1Ί1-174Χ： 實例90 : 4-環丙基-6,7-二氟-3,4-二氩-2孖-1,2,4-苯并嘍> 畊1，1-二氧化物 使用2-胺基·4,5-二氟苯磺醯胺作為起始物質以替代2-胺 基-5-曱氧基苯磺醯胺，根據實例84之步驟A、Β及C中所述 之方法來獲得預期產物。

嫁黠：146-148〇C 藥理學研究 實例A:研究化合物對大鼠神經元之原代培養物中由 AMPA引起之離子電流的影響。 測試包含藉助於螢光來活體外量測經培養之大鼠胚胎神 經元中由AMPA與所測試化合物之聯合作用（相較於單獨 AMPA之作用）所引起之膜去極化。將腦細胞置於培養物中 且在細胞培養恆溫箱中保持18天。培育後，取出培養基且 代之以用於量測膜電位之負載螢光探針的培養基（2〇 141332.doc •75· 201006805 來自Molecular Devices之膜電位套組）且保持在環境溫度下 歷時1小時。讀取（來自Hamamatsu之FDSS裝置）各孔之基 礎螢光（base fluorescence)，且接著向細胞中注入AMPA(20 μΐ ;濃度範圍：3 μΜ至100 μΜ)且以動力學方式量測AMPA 之作用。接著將測試化合物引入孔中（2〇 μΐ ;以與ΑΜΡΑ之 濃度範圍交叉之濃度範圍）且以動力學方式量測化合物之 作用。在動力學量測之兩個時期中每一者結束時，各孔之 結果為在該時期之最終15秒内的平均讀數。繪製在各種濃 度之化合物下ΑΜΡΑ之作用的曲線。對於化合物之各濃度 而言，結果為在該濃度下ΑΜΡΑ曲線下之面積，且計算 EC2X(使由ΑΜΡΑ造成之膜電位加倍之化合物濃度）。 本發明之化合物極大地增強AMPA之興奮作用’如下表 對本發明化合物之一些實例所展示： Ε(：2χ(μΜ) 實例1 1.0 實例2 5.0 實例21 2.0 實例34 1.8 實例37 4.4 實例39 4.8 實例62 0.8 物件識別測試（Behav. Brain Res·，1988，31，47-59)係基 於動物之自發探索活動且在人類中具有情節記憶（episodic memory)之特徵。此記憶測試對衰老敏感（Eur. J. Pharmacol.，1997，325，173-180)且對膽鹼能功能障礙敏感 (Pharm. Biochem. Behav. 1996，53(2)，277-283)，且其係基 實例B : CD1小鼠之物件識別 141332.doc • 76· 201006805 於對2個具有極相似 之探索的差異。P、态 （一者熟悉’另一者為新的） ^ 適於CD 1小鼠之測試程序包含3個階 、 在同測試封閉場所（test enclosure)中。在持 續40分鐘之第—階 、 者子又期間’使小鼠適應環境。在次日進行 之第二階段期間，將-物件置於封閉場所中且使小鼠對其 自由探索° —旦探索持續時間達到20秒，即自封閉場所令 取出J、鼠。在第三階段(5分鐘)之過程中’ 24小時後，呈示 ❹ ^㈣谈得「熟悉」物件之情形），以及新物件。對兩 個物^各自:算探索持續時間（以秒計）。先前已在3個階段 之母一者之前6〇分鐘藉由口服途徑給與載劑之對照動物探 索熟悉」物件及「新」物件歷時相等之時期此表明已 忘記先前呈示之物件。已接受有助於記憶認知之化合物的 動物優先探索新物件，此表明關於先前呈示之物件的記憶 得以保留。 本發明化合物所獲得之結果展示：在i _ _ mg/kg PO之劑量下，對新物件較之對熟悉物件存在顯著更 多之探索’探索持續時間加倍或甚至加至三倍其表明本 發明之化合物極大地增強記憶。 舉例而言’在投與實例！之化合物之後在第三階段之過 程中對2個物件之探索的差異包含於5秒與1〇秒之間而 投與載劑後差異在3秒以下。 實例C:醫藥組合物 1000個各自含有10 mg 6,7_二氣_4_環丙基_34二氫·2仄 Ι，2,4-苯并噻二啡1,1•二氧化物（實例〗）之錠劑的配方.......1〇 ^ 14I332.doc -77- 201006805 羥基丙基纖維素.........................................................2 g 小麥澱粉..................................................................10 g 乳糖........................................................................100 g 硬脂酸鎂....................................................................3 g 滑石...........................................................................3 g

141332.doc • 78·

Claims (1)

1. 201006805 七、申請專利範圍： 1. 一種式（I)化合物：

   (I)， 其中： Rcy表示： (C3_C8)環垸基’其未經取代或經一或多個選自以下 之相同或不同的基團取代：未經取代或經一或多個 函素原子取代之直鏈或分支鏈（Cl_C6)烷基；直鏈或 分支鍵（C「C6)炫氧基；經基；及未經取代或經一或 兩個直鏈或分支鏈（CrCO烷基取代之胺基； 或（C3-C8)環烷基-(C^C6)烷基，其中該烷基部分為 直鏈或分支鏈，且其未經取代或在環部分上經一或 多個選自以下之相同或不同的基團取代：未經取代 或經一或多個鹵素原子取代之直鏈或分支鏈（Ci_C6) 院基；直鏈或分支鏈（c「c6)烷氧基；羥基·，及未經 取代或經一或兩個直鏈或分支鏈（c「C6)烷基取代之 胺基； Ri、、r3及r4可相同或不同，各自表示氫或卤素原 子或硝基；氰基；羥基；硫基；未經取代或經一或多 個齒素原子取代之直鏈或分支鏈（Ci_C6)烷基；直鏈或 I41332.doc 201006805 分支鍵（Ci_C6)氛基院基，直鍵或分支鍵（CKC6)經基炫* 基；未經取代或經一或多個齒素原子取代之直鏈或分 支鏈烷氧基；直鏈或分支鏈（CfCJ烷硫基；羧 基；直鏈或分支鏈（C^-Cfi)烷氧基羰基；芳氧基羰基； 直鏈或分支鏈（CrCd醯基；未經取代或經一或兩個直 鏈或分支鏈（Ci-C6)烧基或經直鏈或分支鍵（c「C6)醯基 取代之胺基；未經取代或經一或兩個直鏈或分支鏈 (Ci-C：6)烷基取代之胺基羰基；芳基胺基羰基；或直鍵 或分支鍵（CrCO烧基確醯基胺基； 其對映異構體及非對映異構體（若存在），以及其與醫藥 學上可接受之酸或鹼的加成鹽， 务基」應理解為未經取代或經一或多個選自以下之相 同或不同的基團取代之苯基：未經取代或經一或多個鹵 素原子取代之直鏈或分支鏈（Ci_C6)烷基；直鏈或分支鏈 (Ci-Ce)烷氧基；羥基；及未經取代或經一或兩個直鏈或 分支鏈（CrCe)烷基取代之胺基。 2.如請求項！之式⑴化合物，其特徵在於Rcy表示（C3_C8)環 烧基。 3·如明求項1或2之式⑴化合物，其特徵在於尺〇表示環丙 基。 4·如4求項1之式⑴化合物，其特徵在於RCy表示（(：3-<：8)環 烷基（C1-C6)烷基其中該烷基部分為直鏈或分支鏈。 如請求項1或4之式（I)化合物，其特徵在於Rcy表示環丙 基曱基。 141332.doc 201006805 6.如請求項1至5中任— 一 項之式⑴化合物，其特徵在於R!表 示氫原子或齒素原子。 7·如請求項I至6令任一馆各』 項之式（I)化合物，其特徵在於]^2表 示氫原子、齒素原子1基、氛基或幾基。 8.如請求項1至7令你—-js ^ 項之式（I)化合物，其特徵在於尺3表 示氫原子、鹵素原子或甲基。 其特徵在於r4表 其特徵在於基團 9·如請求項1至8中任—項之式（I)化合物 示氫原子或齒素原子。 10.如請求項1至9中任一項之式⑴化合物 Ri、R2、R3及R4 ♦兩者不為氳原子。 U·如請求項1之式⑴化合物’其特徵在於基團Ri、R2、R3 及I中兩者表示齒素原子且Rcy表示環丙基。 12.如請求項1之式⑴化合物，其為· 6,7-二氣-4-環丙基 _3,4-二氫 _2"〗〇 u 二氧化物，. l5254^4^-^^- 8-氣.4-環丙基冬氟_3,4_二氫娘ΐ24苯并喧 ^ 二氧化物； 8-✓臭-4-環丙基 氟 _3,4-二氫 _2// 〗9 ^ 風2/Μ，2,4-苯并噻二畊1,1- 二氧化物； 6-氰基-4-環丙基_3,4_二氫视山苯并嗓卜二 氧化物； ’一 816•氣-4-環丙基_3’4_二氫1124笨并售二呼Μ· 二氧化物； 4-環丙基-5-氟-3,4-二氫抓1>2,4_笨并嘆二❸山二氧 141332.doc 201006805 化物； 8 ->臭-4-環丙基-3,4 -二風-2 //-1,2,4 -苯并售二p井1，1-二氧 化物； 4-環丙基-5,7-二氟-3,4-二氫-2//-1,2,4-苯并噻二畊1，1-二氧化物； 6-氣-4-環丙基-3,4-二風-2//~1，2,4-苯弁°塞二11井1，1-二氧 化物； 8-氣-4-環丙基-7-氟-3,4-二氫-2//-l，2,4-苯并噻二畊1,1-二氧化物； 4-環丙基-3,4-二氫-6-曱基-2丑-1,2,4-苯并噻二畊1,1-二 氧化物； 4-壤丙基-8-乱-3,4-二鼠-27/-1，2,4-本并售二'*井1，1-·一 氧 化物； 8-氣-4-環丙基-3,4-二氫-2//-1，2,4-苯并噻二畊1,1-二氧 化物； 6-溴-4-環丙基-7-氟-3,4-二氫-2//-1,2,4-苯并噻二畊1,1-二氧化物； 6 - >臭-4 -環丙基-3，4 -二風-2 1，2，4 -本并1^ .一 p井 1，1 -.一 氧 化物； 4-環丙基-6,8-二氟-3,4-二氫-2//-1，2,4-苯并噻二畊1，1-二氧化物； 4-環丙基-5,6-二氟-3,4-二氫-2/ί-1,2,4-苯并噻二畊 1，1-二氧化物； 4-環丙基-3,4-二氫-7-甲基-2^-1,2,4-苯并噻二ρ井1，1-二 141332.doc -4- 201006805 氧化物； 6-氯-4-環丙基-3,4-二氫-2//-1,2,4-苯并噻二啼丨，1-二氧 化物； 4-環丙基-3,4-二氫-6-峨-27/-1，2,4-苯并D塞二_丨，1-二氧 化物； 6,7-二氣-4-(1-曱基）環丙基_3,4_二氫-2/ί-1，2,4-本并0塞 二畊1，1-二氧化物；

   4-環丙基甲基-7-氟-3,4-二氫-2/Μ，2,4-苯并噻二畊丨，1-二氧化物； 6-叛基-4-環丙基_3,4-二氫-27/-1，2,4-苯并嘆二Ρ井1，1-一 氧化物； 4-環丙基-7,8-二氟_3,4_二氫·2丑_12,4_苯并嘍二4 U-二氧化物； 8-溴-6-氰基環丙基_3 4二氫_2/Μ 2 4_苯并噻二 嗜1，1-二氧化物； 7_溴_4·環丙基_34_二氫_2丑_124苯并噻二畊Μ-二氧 化物， …个接受之酸或鹸的加凤盟。 13‘一種製備如請灰 ,rTT,,. 項1之式⑴化合物的方法，袁* 式（)。物_⑽㈣： 其特敘| 141332.doc 201006805

   所定義 其中Rcy、Rl、R2、Κ·3及Κ·4係如請求項1中 其在式（III)化合物存在下環化： H-C(OR5)3 (ΠΙ), 其中R5表示直鏈或分支鍵（C】-C6)垸基， 以產生式（IV)化合物：

   其中Rcy、Ri、R2、R3及R4係如上文所定義， 使其與還原劑反應以產生式（i)化合物， 製備式（I)化合物中之變異包括以下步驟：在該式（IV) 化合物進行還原步驟之後使用習知化學反應以隨後改變 該苯環上之取代基， 接著該式（I)化合物可根據習知分離技術純化，必要時 轉化成其與醫藥學上可接受之酸或鹼的加成鹽，適當時 根據習知分離技術分離成其異構體（若存在）。 14. 一種製備如請求項1之式（I)化合物的方法，其特徵在於 式（V)化合物用作起始物質： 141332.doc -6- 201006805

   其中Rl、R2、R3及R4係如請求項1中戶斤定義 其在式（III)化合物存在下環化： H-C(OR5)3 (ΠΙ)， 其中R·5表示直鏈或分支鏈（CrCd院基，

   以產生式（VI)化合物：

   其中Rl、R_2、Κ·3及R4係如上文所定義， 使其與式（VII)化合物反應： Y_RCy (Vn) }

   其中RCy係如上文所定義’ Υ表示選自碘及漠原子及甲 磺酸酯基、甲磺酸酯基及三氟甲磺酸酯基之脫離基， 產生式（IV)化合物：

   141332.doc (IV), 201006805 其中RCy、R丨、R_2、R；3及R_4係如上文所定義， 使其與還原劑反應以產生式（I)化合物， 製備式（I)化合物中之變異包括以下步驟：在該式（iv) 化合物進行還原步驟之後使用習知化學反應以隨後改變 該苯環上之取代基， 接著該式（I)化合物可根據習知分離技術純化，必要時 轉化成其與醫藥學上可接受之酸或鹼的加成鹽，適當時 根據習知分離技術分離成其異構體（若存在）。 15.如請求項13或14之式（IV)化合物： 个 1 ^Cy Ώ . 丄

   其中Rcy、Rl、R2、R3及Κ·4係如請求項1中所定義， 其特徵在於其用作式（I)化合物之合成中間物。 16. —種醫藥組合物，其包含如請求項1至12中任一項之化 合物作為活性成份與一或多種惰性無毒性之醫藥學上可 接受之載劑組合。 17·如請求項16之醫藥組合物，其用作AMPA受體之調節 劑。 18.如請求項16之醫藥組合物’其用於治療或預防記憶及認 知障礙，該等記憶及認知障礙與以下相關：年齡；焦慮 或抑昝之症候群；進行性神經退化性疾病；阿茲海默氏 病（Alzheimer's disease);帕金森氏病（parkinson，s 141332.doc 201006805 disease);匹克氏病（pick，s disease);亨丁頓氏舞蹈病 (Huntington's chorea);柯沙科夫氏病（Korsakoff's disease);精神分裂症；急性神經退化性疾病之續發症； 前葉及皮質下癡呆；局部缺血之績發症；及癲癇症之續 發症。 * 19. 一種如請求項1至12中任一項之式（I)化合物的用途，其 « 係用於製造用作AMPA受體調節劑的藥物。 20. —種如請求項1至12中任一項之式（I)化合物的用途，其 〇 係用於製造用於治療或預防記憶及認知障礙的藥物，該 等記憶及認知障礙與以下相關：年齡；焦慮或抑鬱之症 候群；進行性神經退化性疾病；阿茲海默氏病；帕金森 氏病；匹克氏病；亨丁頓氏舞蹈病；柯沙科夫氏病；精 神分裂症；急性神經退化性疾病之續發症；前葉及皮質 下癡呆；局部缺血之續發症；及癲癇症之續發症。

   141332.doc 201006805 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

   141332.doc