TW201000463A - Crystalline forms and two solvated forms of 4-amino-5-fluoro-3-[5-(4-methylpiperazin-1-yl)-1H-benzimidazol-2-yl]quinolin-2(1H)-one lactic acid salts - Google Patents

Crystalline forms and two solvated forms of 4-amino-5-fluoro-3-[5-(4-methylpiperazin-1-yl)-1H-benzimidazol-2-yl]quinolin-2(1H)-one lactic acid salts Download PDF

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201000463 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於4-胺基-5-氟-3-[5-(4-甲基哌嗓 '、〜丄-基）-1H- 苯并咪唑-2-基]喹啉-2( 1H)-酮乳酸鹽之結晶划 日日坦’以及其製 備方法，包含其之醫藥組合物及使用其治療之方、去 【先前技術】 多態現象表示存在物質之一種以上晶體結構。化學物質 以—種以上晶體變型結晶之此能力可對藥物之存放=、二 解性、調配性質及加工性質具有深遠影響。另外，举物: 作用可受該藥物分子之多態現象影響。不同多晶型物在體 7可具有*同吸收速率，導致生物學活性比所需活性低或 鬲。在極端情況下’不合需要之多晶型物甚至可以展示毒 性。在製造期間未知多晶型之產生可具有巨大影響。 因此瞭解及控制多態現象對向市場弓丨入新藥產生明確優 =首先’對藥品之任何可能多晶型物的認識可用於減弱 樂物製造或儲存期間受其他多晶型污染之可能性。在一 ，下捕捉污染之失敗可具有危及生命之後果。在製造 2間非所《多晶型物之結晶可意謂數週或甚至數月之停產 =間’此時科學家發現且糾正新穎晶型之起因或經歷另一 輪測試以獲得對新穎形式之認可。 ^次m兄1Γ對可能為何晶體結構之瞭解允許研 九者使化合物之諸如溶解 μβ ,, ^ 凋配性負、加工性質及存放 ^的所需性質達到最大。、 立μ 在開么新樂初期瞭解此等因素可 ㈣更具活性、更穩定或更廉價製造之藥物。 138975.di 201000463 化合物4-胺基-5-氣- 3-[5-(4 -甲基旅嗪-1_基）_1只_苯并味 唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮具有如US 6,774,237及W0 2006/127926中所述之式（I):
N-— (I) WO 2006Π27926提供4-胺基-5-氟-3-[5_(4_甲基哌嗪―卜基）· 1Η-笨弁咪唑-2-基]喹啉_2(1Η)_酮之多晶型及溶劑合物型 之資訊。WO 2006/127926並未提供本發明之4_胺基_5_氟_ 3-[5-(4-曱基略嗓小基）_1Η_苯并咪唑丄基]喹啉_2(ιη)_嗣 乳酸鹽的新穎無水型„、半五水合物型或甲醇-溶合物型或 其DMF-溶合物之資訊。對4_胺基_5_氟_3_[5_(4_甲基哌嗪_ 1基）1Η苯并咪唑_2_基]喹啉_2(1Η>酮乳酸鹽之潛在多晶 型的認識適用於開發合適劑型，因為在臨床或穩定性研究 期間不能使料-多晶型可能導致所使用或研究之準確劑 型在批與批之間並不相等。一旦選擇，則重要的是多晶型 可再現地製備且在所開發之劑型中保持不變歷時較長時 期。亦需要具有一種製造高純度之4-胺基：氟_3_[5_(4-甲 基㈣·1·基）_m·苯并__2•基]㈣·2叫酮乳酸鹽的方 法’因為雜質之存在可能產生不合需要之毒理學作用。 現已驚人地發現以下所表徵之4_胺基·5_氣_3_[5♦甲基 0辰嗪-1-基）-1Η-苯并味。也〇 l "· _基]D圭啉-2(m)-酮乳酸鹽的不同 晶體變型（新穎多晶创 〜 或，谷σ物型）可藉由選擇特選擇之 138975.doc 201000463 方法條件（例如選擇溶劑系、统、結晶之持續時間等）來製 備。 【發明内容】 ^本發明係針對4·胺基-5-氟-3_[5-(4-曱基哌嗪小基）]H_ 笨并米坐2-基]啥琳_2(丨H)_酮乳酸鹽之新穎無水型、半五 X &物型、甲醇_溶合物型或DMF-溶合物型的大體上純結 晶型。 本發明進一步針對醫藥組合物，其包含： (a) 治療有效量之本發明之其4_胺基_5_氟_3_[5_(4_甲基哌 秦-1-基）-1Η-笨并咪唑_2_基]喹啉_2(1H)_酮乳酸鹽的新穎無 水型、半五水合物型、曱醇_溶合物型或DMF_溶合物型之 大體上純結晶型；及 (b) 至少一種醫藥學上可接受之载劑、稀釋劑、媒劑或 賦形劑。 本發明亦係針對一種治療對如US 6,774,237及WO 2006/U7926中所述之受體路胺酸激酶之抑制有反應的疾 病之方法。此專方法包括（但不限於）對VEGFR2及FGFR3 活性之抑制，其包含向需要該治療之個體投與治療有效量 之本發明的其4-胺基-5-氟-3-[5-(4-甲基哌嗪_；[_基）_出_苯 并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮乳酸鹽之無水型、半五水合物 型或曱醇-溶合物型或D M F -溶合物型的結晶型之步驟。 【實施方式】 4-胺基-5-氟-3-[5-(4-甲基哌嗪_丨_基）_11{_苯并咪唑_2_基] 喹啉·2(1Η)-酮乳酸鹽之無水型的多晶型、4_胺基_5_氟_3_ 138975.doc 201000463 [5-(4-曱基旅嗪-i_基）·1Η_苯并咪唑_2_基]喹啉-2(iH)酮乳 酉欠鹽之半五水合物型及4 -胺基-5-氧-3-[5-(4-曱基β底嘻_ι_ 基）-1Η-苯并咪唑_2_基]喹啉-2(1 Η)-酮乳酸鹽之曱醇_溶合 物型的多晶型可經由轉變申請者在審查中之申請案w〇 2006/127926中所述之多晶型物及溶合物來獲得。此等 「晶體變型」（或「多晶型」、「多晶型物」或「結晶型」， 該等術語將在本文中互換使用）在熱力學穩定性、物理參 數、X射線結構及/或製備方法方面不同且與w〇 2006/127926中所述之多晶型物及溶合物不同。本發明針 對之4-胺基-5-氟-3-[5-(4-曱基哌嗪_1_基）_1H_苯并咪唑-2_ 基]喹啉-2(1H)-酮乳酸鹽的結晶型特徵在於圖丨_4中所示之 X射線粉末繞射圖案。 如本文中所使用，術語「經分離」及/或「大體上純」 意謂大於50%之4-胺基-5-氟-3-[5-(4-曱基哌嗪_丨_基）_]^_笨 并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮乳酸鹽之結晶以本文所述之形 式中的一者存在，且較佳至少70%、更佳至少8〇%及最佳 至少90%之本文所述之結晶型中的一者。 本發明之第一實施例係針對如圖丨中所示之4_胺基氟 3_[5_(4_甲基旅嗪+基）*苯并咪唾_2•基]啥啉_2(叫嗣 乳酸鹽的大體上純多晶無水型。本文稱為無水型η之本發 明的無水型可使用申請者在審查中之申請案w〇 2006/127926中所述之多晶型八自乙醇、乙醇/乙腈（98:q或 異丙醇分離。無水型II亦可使用申請者在審查中之申請案 WO 2006/127926中所述之形式B(單水合物）自乙醇、乙腈 138975.doc 201000463 或異丙醇分離。 本發明之第二實施例係針對如圖2中所示之4_胺基-5-氟-3-H4-甲基料小基）_1H_苯并Μ』奸㈣部田-嗣 乳酸鹽的大體上純多晶半五水合物型。本發明之半五水合 物型可經由於乙醇/水混合物中結晶而分離。半五水合物 型亦可使用申請者在審查中之巾請案w〇 中所
述之多晶型A自乙醇/水混合物(約8〇:2〇至約6〇:4〇)或自乙 醇/水/四氫吱喃混合物或丙，水混合物分離。 本I月之第一只知例係針對如圖3中所示之心胺基_5_氣_ 3-[5-(4-甲基略嗪-u)_1H_苯并。米唾^基]喧咐 乳酸鹽的大體上純多晶甲醇-溶合物型。 各種方+法可用於獲得4_胺基_5备3_[5_(4_甲基旅唤小 土）苯并糸。坐_2_基]0奎琳_2(1H)-酮乳酸鹽之上述鹽的多 晶型。該等方法在以下所呈示之實例中陳述。 本發明之另一實施例係針對_種醫藥組合物，其包含： 1治療有效量之4-胺基_5-氣·3_[5_(4_甲基略嗓小基）_ 1Η苯并咪唑_2_基]喹啉_2(1Η),乳酸鹽之大體上純結晶 型，其特徵在於圖1-4中所示2XRPDa案中的一者；及 (b)至J 一種醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑、媒劑或 賦形劑。 車又佳地，存在於該組合物中之大於5〇%的結晶型具有所 選形式中之一者。 「治療有效量」欲意謂本發明多晶型之量，當向有需要 之個體奴與時該量足以實現對藉由抑制vegfr2及 138975.doc 201000463 活性所減輕之疾病病狀的治療。治療上有效之本發明之认 定化合物的量將視諸如疾病病狀及其嚴重程度、有需要^ =體之特性等因素而不同，該量可由—般技術者按常規確 包括（但不限於）以下各物之該至少一種醫藥學上可接受 之載劑、稀釋劑、媒劑或賦形劑可易於由_般技術者選擇 且將由所需投藥方式來確定：微晶纖維素、乳糖、碌酸氯 經基乙酸殿粉納（NaSG)、交耳葬聚乙^比 咯酮、交聯羥甲纖維素（cc)、月桂基硫酸鈉（SLS)、吐溫 (Tween)、聚乙二醇（pEG)、聚乙烯吡咯酮、羥丙基纖維素 (HPMC)、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸、硬脂酸反丁烯 一酸鈉及二氧化矽。合適投藥方式的說明性實例包括經 口、經鼻、非經腸、局部、經皮及經直腸投藥。本發明之 醫藥組合物可採用熟習技術者公認為合適之任何醫藥形 式。合適醫藥形式包括固體、半固體、液體或凍乾調配 物，諸如錠劑、散劑、膠囊、栓劑、懸浮液、脂質體及氣 溶膠。 本發明之另—實施例係針對一種治療對及 FGFR3活性之抑制有反應之疾病的方法，其包含向需要該 治療之個體投與治療有效量之4-胺基-5-氟-3-[5-(4-甲基派 嗪-1-基）-1Η-苯并咪唑_2_基]喹啉_2(1H)-酮乳酸鹽的大體上 純結晶型’該結晶型特徵在於圖1_4中所示之XrPD圖案中 的一者。 對VEGFR2及FGFR3活性之抑制有反應的疾病包括（但不 138975.doc 201000463 限於）以下疾病：諸如前列腺癌、結腸直腸癌、乳癌、多 發性骨髓瘤、胰腺癌、小細胞癌、急性骨髓性白血病、慢 性骨髓性白血病、骨髓增生性疾病、非小細胞白血病、: 細胞白血病、慢性淋巴細胞性白血病、肉瘤、黑色素瘤、 淋巴瘤、甲狀腺癌、神經内分泌癌、腎細胞癌、胃癌、胃 腸基質癌、神經膠質瘤、腦癌、膀胱癌或膽管癌。其他適 應症描述於申請者專利及/或專利申請案us 6,774,237、美 國專利公開案 1〇/644,055、1〇/983 174、1〇/839,793、 11/041,191 及 WO 2006/127926 中。 如上所述，說明性投藥方式包括經口、經鼻、非經腸、 局部、經皮及經直腸投藥。投與結晶型可藉由投與本發明 之醫藥組合物或經由任何其他有效方法來實現。 本發明之特定實施例現將參考以下實例來說明。應瞭解 β亥專貫例僅藉助於說明本發明來揭示且不應以任何方式用 於限制本發明之範疇。 定義 THF-四氫。夫喃 DMF-二甲基甲醯胺 裝置之類型及分析裝置之校準： X射線粉末繞射（XRPD):裝置：Bruker D8 Advance，反 射’ CuKa輻射 於液體石蠟（Nujol)中之 FT-IR，儀器：Bruker VERTEX 70 單晶結構：裝置：Bruker AXS，CuKa||射 FT-拉曼：Bruker RFS100-S，雷射功率 50 mW(1004 nm) 138975.doc 201000463 實例1 胺基-5H[5_(4_甲基旅嗓小基）ih•苯并味唾 2_基]喹啉-2(1H)-鲖乳酸鹽無水型„ >藉由於諸如乙醇或乙醇98:2(v/v)乙腈、異丙醇之有機溶 劑中攪拌無水型A之漿料及較佳過量乳酸來平衡，使無水 型A轉變為無水型。 藉由較佳在過量乳酸存在下使單水合物型B平衡，於乙 醇或異丙醇或乙腈中獲得無水型II。 藉由高氯酸滴定4-胺基_5_氟_3_[5_(4_曱基哌嗪_卜 基）1Η笨并味峻_ 2_基]喹淋_2 (1 H)-嗣及滴定乳酸展示 驗與乳酸之化學計量1:1 ^熱重量法水<〇 5%，純度 HPLC>99.50/〇。 如於約1 60°C下藉由X射線加熱單元所觀察到，加熱無水 型π使其轉變為無水型A。藉由差示掃描熱量測定（Dsc), 該轉變以吸熱方式進行，其展示無水A及無水Π處於互變 關係。此藉由於25。(：下於水中之溶解熱來證實，形式b比 形式A更吸熱：9_2kJ/mol相比於4.6KJ/mol。 在漿料中之乙醇/水混合物中，無水型Π可轉變為單水合 物型B(低水量）或半五水合物（較高水量）。 於100-140°C下加熱單水合物型B，獲得無水型A或無水 型11或混合物。 無水型II與無水型A相比之溶解度 溶劑 乙醇 丙酮 異丙醇 丁醇 水 無水型II 0.71 mg/ml 0.51 mg/ml 0·08 mg/ml 0.34 mg/ml 68 mg/ml 無水型A 0.84 mg/ml 0.84 mg/ml 0.16 mg/ml 0.95 mg/ml 107 mg/ml 製備之實例 138975.doc • 10- 201000463 在24 h内藉由於25°C下攪拌使7 g 4-胺基-5-氟-3-[5-(4-甲 基哌嗪-1-基）-1Η-苯并咪唑-2-基]喹啉-soil)-酮乳酸鹽單水 合物型B於70 ml無水乙醇中之漿料平衡。將經過濾之固體 乾燥且其由4-胺基-5-氟-3-[5-(4-曱基哌嗪_ι_基）_ih-苯并 咪唾-2-基]啥琳-2(1Η)-_乳酸鹽無水型丨丨組成。 測定單晶X射線結構且藉由X射線粉末繞射證實。 實例2 4-胺基-5-氟-3-[5-(4-甲基哌嗪-I基）_1H•苯并咪唑_ 2-基】喹啉-2(1H)-酮乳酸鹽半五水合物 藉由於具有高水含量之乙醇/水混合物中結晶，獲得半 五水合物。 藉由使無水型A平衡，於25t：至50它下於混合物乙醇/水 80:20至60:40中或於混合物乙醇/水/THF中或於混合物丙酮/ 水90:10中觀察到完全轉變為半五水合物。在損失乳酸之 前根據熱重量法之乾燥損失：8·6%(半五水合物之理論值 為 8.5%)。 藉由高氯酸滴定：1〇〇.0%，以無水物計之乳酸的滴定·· 18.9%，水：8.1-8.6%，根據 HPLC 之純度大於 99 5%。 於25°C下於水中半五水合物具有與無水型八或8相比更 吸熱之〉谷解熱· 3 0 kJ/mο 1。 藉由加熱，半五水合物轉變為新穎形式，如於約 下藉由X射線加熱單元所觀察到，其可能為半水合物 (TG: 1.39%)。根據Dsc，發生轉變，隨後於ΐ3〇·ΐ4^下 炼融及再結晶為無水型八。藉由加熱料線實驗㈣相同 觀察結果。藉由使半五水合物於諸如乙醇、丙酮、之 138975.doc 201000463 有機溶劑中的㈣平衡，半五水合物轉變為無水型a或無 水型A與單水合物型B之混合物。 水：6.2 mg/ml ; HC1 於2 5 °C下半五水合物之溶解度 0.1 N : 55 mg/ml ;乙醇：2 mg/爪卜 製備之實例 將5 g 4-胺基-5-氟 唑-2-基]喹啉-2(1Η)_酮游離鹼溶解於2入6 g乙醇與24 ^水 之混合物中。添加0.5 g乳酸且於听下在授拌下保持溶液 歷時40-4M、時。獲得懸浮液並將經過據之固體乾… 由4-胺基-5-氟-3-卜（4-甲基哌嗪小基）_出_苯并咪唑_2_基] 喹啉-2(1H)-酮乳酸鹽半五水合物組成。 測定單晶X射線結構且藉由X射線粉末繞射證實（參見表 1)。 實例3 4-胺基-5-氟-3·[5_(4_甲基旅嗪―基）_1H苯并咪唑_ 2-基]喹啉-2(1H)-酮乳酸鹽甲醇溶合物 藉由使單水合物或無水型A或無水型π於甲醇中之漿料 平衡’於25C下觀察到完全轉變為溶合物。 ' 測定單晶X射線結構且藉由χ射線粉末繞射證實（參見表 1)。 實例4 4-胺基-5-氟-3-丨5-(4-甲基哌嗪苯并咪唑 2-基】嗜琳-2(1H)-嗣乳酸鹽DMF-溶合物 藉由使單水合物或無水型A於DMF中之漿料平衡，於 25 C下觀察到轉變為溶合物：例如，單水合物完全轉變為 溶合物：TG :〗5 · 5%(理論值：1 3 · 1 %)。 138975.doc •12· 201000463 測定單晶χ射線結構且藉由x射線粉末繞射證實（參見表 1)。 表1.結晶學資料 無水型II 半五水合物 甲醇-溶合物 DMF-溶合物 實驗式 C21 H22 F N6 0, C3 H5 03<? C24 H32 F N6 06.50 C25H31 FN6 05 C28 H 34 F N7 05 式量 482.52 g.mol-1 527.56 g.mol-1 514.52 g.mol-1 555.61 g.mol-1 溫度 100(2) K 293(2)K 100 (2) K 100 (2) K 波長 1.54178 A 1.54178 A 1.54178 A 1.54178 人 晶系 單斜 單斜 單斜 三斜 晶格群 P21/n C2/c P21/n PI 單位晶胞 尺寸 a=13.310(6) A b=7.816(3) A c=21.612(9)A a= 97.62(3)° β=90° γ=90° a=l 3.687(2) A b= 13.465(2) A c=27.081(4)A a= 101.626(8)° β=90° γ=90° a=16.326(6) A b=8.093 (3) A c= 18.860 (6) A a=l00.886 (2)° β=90° γ=90° a=7.963 (2) A b=9.486 (2) A c=18.670(4) A a=99.943 (1)° β=94.9432 (1)° γ= 108.994(1) 體積 2229(16) 4888 (12) AJ 2447(15) AJ 1297(5) Z 4 8 4 2 密度（理論 值） 1.438 g.cm-3 1.434 g.cm-3 1.310 g.cm-3 1.422 g.cm-3 圖5A、5B及5C之FT-IR光譜吸收帶見於表2中。 表2.
形式_特徵吸收帶[cnT1]_ S水A 3507、3417、3278、2925*、2855*、1645、1630、1604、1543 7 1525 、 1459* 、 1411 、 1378* 、 1353 ' 1236 、 1218 、 1169 、 1141 、 __1088、1062、1054、1039、997、898、804、665、545_ 一無水B(或無 3524、3376、3305、2924*、2854*、1644、1617、1585、1520、 水II) 1464*、1411、1360、1313、1235、1218、1174、1056、989、957、 __899、802、796、760、660、558、489__ 半五水合物~〜3265、1642、1601、1523、1490、1458*、1411、1348、1299、 1267、1232、1179、1156、1133、1084、1059、1034、995、969、 __853、796、758、74卜 713、660、566、511、490_ 物曱醇~3524、3244、283卜 16Ϊ5、1564、1538、1494、1462、1409、1360二 1277、1254、1236、1168、1138、1118、1057、990、969、894、 852、796、758、663、642 圖6A、6B、6C之拉曼光譜（Raman spectra)吸收帶見於表 3中。 138975.doc -13· 201000463 表3· 形式 特徵吸收帶丨cnf1】___ 磊水A~3061、2元2、2956、1641 ' 1589、1543、1527、1489、1464、1375、 1282、1239、1219、1168、1135、1054、974、789、739、664、609、 _512、501、493、370、257、230、150、129,__ S水II~3079、2963、1645、1589、1540、1520、1492、1464、1412、1361、 _1348、1298、1282、1237、1138、1056、970、736、667、608、160、105 3五水 3078、2983、1637、1616、1585、1533、1495、1434、1407、1360、 合物 1330、1283、1243、1198、1141、1067、959、823、743、603、519、 385、130、107 雖然本發明已如上參考其特定實施例進行描述，但顯然 可在不悖離本文所揭示之本發明概念的情況下作出許多改 變、修改及變更。因此’希望涵蓋屬於隨附申請專利範圍 之精神及廣泛範_内之所有該等改變、修改及變更。所有 專利申請案、專利及本文所引用之其他公開案均以全文引 用的方式併入本文中。 【圖式簡單說明】 圖1展示4-胺基-5-氟-3-[5-(4-甲基哌嗪_丨_基）_1H_苯并咪 。坐-2-基]啥琳_2( 1H)-酮之乳酸鹽之新穎無水型的X射線粉 末繞射圖案； 圖2展示4-胺基-5-敦-3-[5-(4-甲基哌嗪小基）_1H_苯并咪 唑-2-基]喹啉_2(ih)-酮之乳酸鹽之半五水合物型的X射線 粉末繞射圖案； 圖3展示4-胺基-5-氟-3-[5-(4-甲基哌嗪_丨_基）_1H_苯并咪 唑-2-基]喹啉_2(1H)-酮之乳酸鹽之曱醇_溶合物型的X射線 粉末繞射圖案； 圖4展示4-胺基-5-氟-3-[5-(4-甲基哌嗪_丨_基）_1H_苯并咪 138975.doc •14- 201000463 唑-2-基]喹啉_2(1H)_酮之乳酸鹽之DMF_溶合物型的χ射線 粉末繞射圖案； 圖5A展示4_胺基_5_氟_3_[5_(4_曱基哌嗪-丨-基）_ih_苯并 咪唑-2-基]喹啉_2( 1 H)-酮之乳酸鹽之新穎無水型的FT—爪光 .譜； ，圖5B展示4-胺基-5-氟-3-[5_(4_甲基哌嗪_丨_基）_ih_苯并 味峻-2-基]喧琳_2(1H)-酮之乳酸鹽之半五水合物型的叩汛 光譜； 〇 圖5C展不4-胺基-5-氟-3-[5-(4-曱基哌嗪_丨_基）_1H—苯并 咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮之乳酸鹽之甲醇_溶合物型的ft_ IR光譜； 圖6A展示4_胺基_5_氟-3_[5_(4_曱基哌嗪-丨·基）_ιΗ·苯并 咪唑-2-基]喹啉-2( 1Η)-酮之乳酸鹽之新穎無水型的拉曼光 譜； 又 圖6Β展示4-胺基-5-氟_3_[5_(4_曱基哌噪基苯并 〇 #峻-2-基]0-2(1Η)-嗣之乳酸鹽之半五水合物型的拉曼
光譜；及 X 圖6C展示4-胺基-5-氟-3-[5-(4-甲基哌嗪_丨_基）1Η_苯并 • 咪唑-2·基]喹啉-2(1Η)·酮之乳酸鹽之甲醇-溶合物型的拉曼 - 光譜。 又 I38975.doc -15-

Claims (1)

  1. 201000463 七、申請專利範圍： 1. 一種4-胺基-5-氟-3-[5-(4-曱基哌嗪-1-基）-iH-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮乳酸鹽之大體上純結晶無水型π，其 特徵在於展示於1 8.5度2Θ處之特徵最大值的X射線粉末繞 射圖案。 2. 一種4-胺基-5- |t -3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基）-iH-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮乳酸鹽之大體上純結晶無水型π，其 特徵在於圖1中所示之X射線粉末繞射圖案。 3. 如請求項2之大體上純結晶型，其中該X射線粉末繞射圖 案展示於 8.2、11.8、12.9、13,8、14.7、16.6、18.5、 2〇·3 ' 23.5度2Θ處之特徵最大值。 4. 一種4_胺基-5-氟-3-[5-(4-曱基哌嗪-1-基）·1Η-苯并咪唑_ 2-基]喹啉-2(1Η)-酮乳酸鹽之大體上純結晶半五水合物 型’其特徵在於展示於22.5度2Θ處之特徵最大值的χ射線 粉末繞射圖案。 5. 一種4-胺基-5-氟-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基）_ιη-苯并咪唑_ 2-基]啥啉_2(lH)-酮乳酸鹽之大體上純結晶半五水合物 型’其特徵在於圖2中所示之χ射線粉末繞射圖案。 6. 如請求項5之大體上純結晶型，其中該χ射線粉末繞射圖 案展示於 6.8、9.3、12.1、12_7、13.1、13.4、16 5、 17_3、18.7、19.3、19.8、20.4、22.5、23.3、25.8、 26·2、27.1度2Θ處之特徵最大值。 7. 種胺基_5_氟-3-[5-(4-甲基派°秦-1-基）-1Η-笨并。米。坐_ 2-基]噎琳-2(1Η)-酮乳酸鹽之大體上純結晶曱醇_溶合物 138975.doc 201000463 8. 9. 10. 11. 12. 型，其特徵在於展示於5度2Θ處之特徵最大值的χ射線 粉末繞射圖案。 一種4_胺基_5_ I _3_[5·(4_甲基π底嗅小基）出-苯并畔唾_ 2-基]料-2(1Η)-酮乳酸鹽之大體上純結&甲醇_溶合物 型:其特徵在於圖3中所示之χ射線粉末繞射圖案。 4 β求項8之大體上純結晶型’纟中該X射線粉末繞射圖 案展示於 6_5、9.4、119、122、18〇、Μ、Μ、 24·0、26.3度2Θ處之特徵最大值。 一種醫藥組合物，其包含： ⑷治療有效量之如請求項卜9中任一項之結晶型；及 (b)至；一種醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑、媒劑或 賦形劑。 ’請求们至”任一項之結晶型的用途，其係用於 製造用於治療對VEGFR2及FGFR3活性之㈣有反應之 疾病的藥物。 如明求項11之用途，其中該疾病係選自由以下疾病組成 之群：刖列腺癌、結腸直腸癌、乳癌、多發性骨髓瘤、 胰腺癌、小細胞癌、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白 血病：骨趙增生性疾病、非小細胞白血病、小細胞白血 2、慢性淋巴細胞性白金病、肉瘤、黑色素瘤、淋巴 :二狀腺癌、神經内分泌癌、腎細胞癌、胃癌、胃腸 貝癌神經膠質瘤、腦癌、膀胱癌及膽管癌。 138975.doc
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