TW200948359A - Pharmaceutical dosage form for oral administration of tyrosine kinase inhibitor - Google Patents

Pharmaceutical dosage form for oral administration of tyrosine kinase inhibitor Download PDF

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TW200948359A
TW200948359A TW098103969A TW98103969A TW200948359A TW 200948359 A TW200948359 A TW 200948359A TW 098103969 A TW098103969 A TW 098103969A TW 98103969 A TW98103969 A TW 98103969A TW 200948359 A TW200948359 A TW 200948359A
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cancer
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tyrosine kinase
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TW098103969A
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Joyce L Steinberg
Neeraj Gupta
Rajendra S Pradhan
Sari H Enschede
Rod A Humerickhouse
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Abbott Lab
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Description

200948359 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種酪胺酸激酶抑制劑之口服醫藥劑型、 一種製備該劑型之方法及一種治療增殖性病症之方法。 . 本發明主張2008年2月7曰申請之美國臨時申請案第 61/026,975號之優先權，其以全文引用之方式併入本文中。 【先前技術】 酪胺酸激酶抑制化合物適用於治療因酪胺酸激酶蛋白質 〇 上調或過度表現而引起或惡化之疾病。不幸地，許多已知 酪胺酸激酶抑制劑之結晶形式的特徵為在水性液體中或多 • 或少具有不良溶解度，此特徵影響其溶解速率及生物可用 . 性。 對藥劑之口服劑型之潛在效用的度量為口服投與該劑型 後㈣測到之生物可用性。當口服投藥時，各種因素可影 #藥物之生物可用性。該等因素包括水溶解度㈣卿旧 ❹ solubUny)、經由胃腸道之藥物吸收、劑量濃度及首過效 應（first-pass effect)。水溶解度為該等因素中最重要的因 素之一。 由於各種原因’諸如患者順應性及掩味，固體劑型通常 幸乂佳於液體釗型。然而，在大多數情況下，藥物之口服固 體d型提供低於該藥物之口服溶液的生物可用性。 已忒圖藉由形成藥物之固溶體而提高固體劑型所提供之 八勿可用(生。固〉谷體為較佳之物理系統’係由於當與液體 '(諸如月液）接觸時’丨中之組分迅速地形成液體溶 138375.doc 200948359 液。易於溶解可至少部分地歸因於該等組分自固溶體溶解 所需要之能量小於該等組分自結晶相或微晶固相溶解所需 要之能量的事實。然而’重要之處在於自固溶體釋放之藥 物在胃腸道之水性流體中仍保持水溶性，否則，藥物可能 在胃腸道中沈澱，從而導致較低的生物可用性。 WO 01/00175揭示機械穩定之醫藥劑型，其為活性成分 於助劑基質中形成之固溶體。該基質含有N_乙烯基吼咯啶 酮之均聚物或共聚物，及液體或半固體之界面活性劑。 WO 00/57854揭示用於經口投藥之機械穩定之醫藥劑 型，其含有至少一種活性化合物、至少一種可熱塑成型 的、形成基質之助劑及超過10重量❶/❶且高達40重量％之表 面活性物質，該表面活性物質具有在2與18之間的親水親 油平衡值（HLB)，在2(TC下為液體，或具有介於2(rc與 50°C之間的滴點。
美國專利第2005/0208082號揭示一種包含維生素e TpGS 與亞麻油酸之混合物的增溶組合物。該增溶組合物係用於 在水相中分散親油體。該親油體可為治療有效之親油體， 諸如親油性維生素、輔酶Q10、類胡蘿蔔★、α-硫辛酸、 必需脂肪酸。 US鳩助6236揭示用於疏水性藥物（尤其類固醇）之投 藥的醫藥組合物。f亥醫藥組合物包括疏水性藥物、維生素 E物質及界面活性劑。該來者牵+珥 ，号業主張疏水性藥物與維生素e 物質之間存在協同作用。 【發明内容】 138375.doc 200948359 本發明之一實施例係關於一種醫藥劑型，其包含至少一 種赂胺酸激酶抑制劑、至少一種醫藥學上可接二聚:物 及至少一種醫藥學上可接受之增溶劑的固體分散體產物。 在本發明之一些實施例中，赂胺酸激酶抑制劑為Ν_[4·(3_ 胺基-m-十坐_4·基）苯基]_Ν，♦氟_5_甲基苯基）脈（組 869)。 參 ❹ 本發明之其他實施例係關於一種治療增殖性病症之方 法，其包含將含有至少一種酪胺酸激酶抑制劑、至少一種 醫藥學上可接受之聚合物及至少一種醫藥學上可接受之增 溶劑的固體分散體產物之劑型投與有需要之個體。根據^ 發明之一些實施例，當該劑型投與人類時，在單一劑量後 達成特徵在於ΑΒΤ 869之Cmax為約〇〇15叫/紅/邮至約 〇.〇27 ^/mL/mg的血漿概況。根據本發明之一些實施例， 當該劑型投與人類患者時，在單一劑量後達成特徵在於 ABT 869之Tmax為1小時至約3小時的血浆概況。 本發明之其他實施例係關於製備固體劑型之方法，該劑 型包含至少一種酪胺酸激酶抑制劑、至少一種醫藥學上可 接受之聚合物及至少一種醫藥學上可接受之增溶劑的固體 分散體產物；該方法包含以下步驟：a)製備該至少一種酪 胺酸激酶抑制劑、該至少一種醫藥學上可接受之聚合物及 該至少一種增溶劑之均質炫體；及b)使該炼體固化以獲得 固體分散體產物。 【實施方式】 仍然需要開發酪胺酸激酶抑制劑的改良口服固體劑型。 138375.doc 200948359 本發明係關於一種醫藥劑型，其包含至少一種酪胺酸激 酶抑制劑、至少一種醫藥學上可接受之聚合物及至少一種 醫藥學上可接受之增溶劑的固體分散體體產物。 在本發明之劑型中，活性成分作為固體分散體或較佳地 作為固溶體而存在。術語”固體分散體"定義為處於固態（與 液態或氣態相對）之包含至少兩種組分的系統，其中，一 組分均勻地分散於其他組分各處。例如，活性成分或活性 成分之組合分散在包含醫藥學上可接受之聚合物與醫藥學 上可接受之增溶劑的基質中。術語”固體分散體”涵蓋一相 分散於另一相中、具有直徑通常小於1 μηι之小粒子的系 統。當該組分分散體為使得系統係化學上及物理上各處均 勻或均質或係由一個相（如熱力學中所定義）組成時，該固 體分散體將稱為”固溶體"或”玻璃態溶液（glassy solution)"。 玻璃態溶液為均質玻璃態系統，其中，溶質溶解於玻璃態 溶劑中。玻璃態溶液及固溶體為較佳之物理系統。如熱分 析（DSC)或X射線繞射分析（WAXS)所證明，該等系統於其 結晶態或微晶態中不含有任何大量之活性成分。 根據本發明之劑型的特徵在於優良的穩定性，且尤其展 現針對活性成分之再結晶或分解的高抗性。 本發明之劑型展現以下特徵之釋放與吸收性能：可得 之高AUC(血漿濃度-時間曲線下0至48小時之面積）、可得 之高Cmax(最高血漿濃度）及低Tmax(最高血漿濃度到達時 間）。 術語” AUC"意謂”曲線下面積"且使用其正常之意義，亦 138375.doc 200948359 即，作為血漿濃度-時間曲線下之面積。”AUCq_48"與 "AUCl:分別指血漿濃度-時間曲線下自0小時至48小時或 自0小時至無限遠處之面積。 在一較佳實施例中，本發明提供一種劑型，其中該酪胺 酸激酶抑制劑為N-[4-(3-胺基-1H-吲唑-4-基）苯基]-N'-(2-氟-5-甲基苯基）脲（ABT 869)(或其水合物、溶劑合物、N-氧化物，或其醫藥學上可接受之酸或鹼加成鹽）。在某些 實施例中，當該劑型投與人類患者時，單一劑量後產生特 徵在於 ABT 869 之 Cmax 為約 0.01 5 pg/mL/mg 至約 0.027 pg/mL/mg，詳言之，約 0.023±0.004 pg/mL/mg(平均值 土SD)的血漿概況。 在某些實施例中，當該劑型投與人類患者時，單一劑量 後產生特徵在於ABT 869之Tmax為約1小時至約3小時（詳言 之，約2.8±0.6小時）的血漿概況。 在特定實施例中，當該劑型投與人類患者時，單一劑量 後產生每毫克之劑量每毫克之ABT 869為約0.23 pg*hr/mL/mg 至約 0.56 pg*hr/mL/mg(詳言之，約 0.40±〇.1〇 pg.h/mL/mg) 之AUC0-48、或每毫克之ABT 869為約 0.27 pg.hr/mL/mg至 約 0.81 pg*hr/mL/mg(詳言之，約 0.55±0.17 pg.h/mL/mg)之 AUC〇—〇〇。 可在一組至少十個處於禁食條件下的健康人類之尹， 基於在0、1、3、4、6、8、24及48小時之血液採樣而適 當地確定血漿濃度概況。”禁食條件"意謂患者在給藥之 前及之後2小時禁絕消耗食物或飲料，水及伴隨藥物除 138375.doc 200948359 外。一旦濃度··時間點已確定， 例如择由·“ * 、 十算m濃度概況’ 曰由月句知式或藉由嫌游、上 X稽田梯形法。據認為，投盥 ABT 869之單一劑量曼 ’、 g 量至人類適合於確定AUC值，如本文所 使用。 ‘使該劑型與水性液體接觸 该劑型之一較佳特性為 時’其^夠釋放微粒，例如，具有小於約觸⑽之平均 粒度’較佳地小於約_⑽，尤其小於約500⑽且尤佳小 於約200 nm。該等微粒含有可溶性酪胺酸激酶抑制劑，其 較仏基本上處於非晶態。當該劑型為口服投藥時，水性液 體將為月》為進行活體外試驗’水性液體可適當地為 900 ml體積之丨N鹽酸（usp裝置π)。 與水性液體接觸即形成之分散體亦可用作諸如口服液體 劑型或非經腸注射劑。 通常，該固體分散體產物包含：約〇5重量％至4〇重量 %、較佳約1重量％至25重量％之該至少一種酪胺酸激酶抑 制劑；約40重量％至97.5重量。/〇、較佳約50重量。至94重量 %之該至少一種醫藥學上可接受之聚合物；約2重量％至2〇 重量％、較佳約5重量％至20重量％之該至少一種增溶劑； 及約0至15重量％、較佳約〇至10重量％之添加劑。 雖然本發明之劑型可完全由固體分散體產物組成，但 通常使用添加劑及佐劑來將固體分散體產物調配成劑 型。通常，劑型包含至少1 〇重量％、較佳至少4〇重量0/〇 且最佳至少45重量％之固體分散體產物（基於固體劑型之 總重）。 138375.doc 200948359 通常，本發明之單一劑型含有約〇」mg至約l〇〇 mg、較 佳、力1·0 mg至約50 mg、尤其2.5 mg至25叫之該至少一種 酪胺酸激酶抑制劑的等價物。 本發明之劑型包含一種酪胺酸激酶抑制劑，或兩種或兩 種以上酪胺酸激酶抑制劑之組合。該劑型可包含一或多種 • 酪胺酸激酶抑制劑與至少一種其他活性成分之組合。可有 效地利用各種酪胺酸激酶抑制劑。 較佳之路胺酸激酶抑制劑為ABT 869(N_[心（弘胺基 瘳 吲唑基）苯基]-N’-(2·氟-5-甲基苯基）脲），其製備描述於 WO 04/113304中。ABT 869之分子結構描繪如下：
另一較佳之酪胺酸激酶抑制劑為N_(4_(4_胺基噻吩幷 [2,3-d]嘧啶-5-基）苯基）-N，-(2-氟-5-(三氟甲基）苯基）脲；其 © 製備描述於US 2007/0155758中。 其他可使用之酪胺酸激酶抑制劑包括：索拉非尼 (sorafenib，商品名為蕾莎瓦（Nexavar));達沙替尼 (dasatinib);拉帕替尼（iapatinib，商品名為泰嘉錠 (Tykerb));伊馬替尼（imatinib，商品名為基利克 (Gleevec));莫特沙尼（motesanib);凡德他尼（vandetanib， 阿克替瑪（Zactima)) ; MP-412 ;萊妥替尼（iestaurtinib); XL647 ’ XL999 ;坦度替尼（tandutinib) ; PKC412 ;尼羅替 138375.doc 200948359 尼（nilotinib) ; AEE788 ; 〇SI_93〇 ; OSI_817 ;順丁 烯二酸 舒尼替尼（sunitinib maleate，商品名為纾癌特（Sutent)); 及阿西替尼（axitinib)。 術語”酪胺酸激酶抑制劑”意欲涵蓋酪胺酸激酶抑制化合 物之水合物、溶劑合物（諸如醇化物）、N_氧化物、醫藥學 上可接受之酸或驗加成鹽。 醫藥學上可接受之酸加成鹽包含可藉由用適當之有機酸 及無機酸處理活性成分之鹼形式而便利地獲得之酸加成鹽 形式。 含有酸性質子之活性成分可藉由用適當之有機鹼及無機 鹼處理而轉化為其無毒金屬或胺加成鹽形式。 本發明對於水不溶性或水難溶性（或”疏水性"或”親油性,，） 化合物尤其有用。當化合物在25。(：下於水中之溶解度小於 1 g/100 ml、尤其小於0.1 g/ι 〇〇 ml時，則認為其係水不溶 性的或水難溶性的。 如本文所使用之術語"醫藥學上可接受之增溶劑，，係指醫 藥學上可接受之非離子型界面活性劑。增溶劑可使由劑型 釋放之活性成分立即乳化，及/或防止活性成分在胃腸道 之水性流體中沈澱。可使用單一增溶劑以及增溶劑之組 合。根據本發明之一實施例，固體分散體產物包含兩種或 兩種以上醫藥學上可接受之增溶劑的組合。 較佳之增溶劑係選自脫水山梨糖醇脂肪酸酯、聚烧氧 基脂肪酸酯（諸如聚烷氧基甘油酯、聚烷氧基脫水山梨糖 醇脂肪酸酯或聚烷二醇脂肪酸酯）、脂肪醇聚烷氧基鍵、 138375.doc -10- 200948359 生育酚化合物，或其 合物中之脂肪醆鏈通常包含8至2二“二該等化 段平均每分早6人 反原子。聚氧化烯嵌 元)。 …至50個氧化稀單元(較佳為氧化乙烯單 酯適==梨糖醇脂肪酸醋為脫水山梨糖醇單月桂酸 細⑧6〇)、脫水醇早掠搁酸醋、脫水山梨糖醇單硬脂酸醋
糖醇三硬_ ^r/r(span〜）、脫水山梨 單硕月匕脱欠山4糖醉三油酸酯、脫水山梨糖醇 油酸醋…、脫水山梨糖醇單月桂酸醋或脫水山梨糖醇單 適口之聚燒氧基脫水山梨糖醇脂肪酸醋之實例為聚氧化 乙婦（20)脫水山梨糖醇單月桂酸醋、聚氧化乙烯㈣脫水 =梨糖醇單棕櫚酸醋、聚氧化乙烯（2〇)脫水山梨糖醇單硬 月曰酸S曰、$氧化乙稀(20)脫水山梨糖醇單油酸酯(Tween⑧ 80)聚氧化乙烯（20)脫水山梨糖醇三硬脂酸酯（Tween® 65)、聚氧化乙烯（2〇)脫水山梨糖醇三油酸酯μ)、 聚氧化乙烯（4)脫水山梨糖醇單硬脂酸酯、聚氧化乙烯（句 脫水山梨糖醇單月桂酸酯或聚氧化乙烯（4)脫水山梨糖醇單 油酸i旨。 藉由（例如）天然甘油酯或氫化甘油酯之烷氧基化作用， 或藉由天然甘油酯或氫化甘油酯與聚烷二醇之轉酯化反應 來獲得適合之聚烷氧基甘油酯。市售可得之實例為聚氧化 乙烯甘油蓖麻油酸酯3 5、聚氧化乙烯甘油三羥基硬脂酸酯 40(Cremophor® RH40 ’ BASF AG)及諸如可由專利商標名 138375.doc 200948359 ⑧及Labrafil⑧而獲自Gattef〇sse公司之聚烧氧基甘 油醋’例如：Gelucire® 44/14(月桂酿基聚乙二醇32甘油 醋’藉由氫化標摘仁油與PEG 15〇〇之轉醋化反應而製 備）、Gelucire⑧5〇/13(硬脂醯基聚乙二醇32甘油醋，藉由 氫化栋櫚油與PEG 15⑻之轉醋化反應而製備）或心洲 CS(油酿基聚乙二醇6甘油醋，藉由杏仁油與㈣ 300之轉酯化反應而製備）。 適合之聚烷二醇脂肪酸酯為，例如，pEG 66〇羥基硬脂 酸（I2-羥基硬脂酸（70 m〇i%)與％ 111〇1%乙二醇之聚二醇 酯）。 適合之脂肪醇聚烧氧基喊為，例如，pEG⑺硬脂酿基喊 (Bnj® 72)、聚乙二醇6十六基硬脂醯基醚，或聚乙二醇μ 十六基硬脂醯基醚。 通常，生月紛化合物對應於下式：
其中：Z為鍵聯基團；R1及R2彼此獨立地為氫或^卜以烷 基·’且η為5至100、較佳1〇至5〇之整數。通常，z為脂肪族 二元酸（諸如戊二酸、琥珀酸或己二酸）之殘基。較佳地， R1及R2二者均為氫。 138375.doc •12· 200948359 據發現，具有所界定之HLB(親水親油平衡）值的增溶劑 或增溶劑之組合較佳於其他增溶劑。 HLB 系統（Fiedler，Η·Β·, Encylopedia of Excipients，第 5 版，Aulendorf: ECV-Editio-Cantor-Verlag (2002))將數值歸 因於界面活性劑之性質，其中親油性物質得到較低之HLB 值而親水性物質得到較高之HLB值。 若使用單一增溶劑，則其適當地具有3.5至13、較佳4至 11之HLB值。 若使用兩種或兩種以上醫藥學上可接受之增溶劑之組 合，則該醫藥學上可接受之增溶劑之組合適當地具有介於 4.5至12、較佳5至11之範圍的平均HLB值。可藉由將各個 增溶劑之HLB值乘以個別增溶劑相對於所存在之增溶劑總 量之比例，並將個別增溶劑之貢獻相加在一起而計算該平 均HLB值。 極其意外地，至少一種具有相對較高HLB值之增溶劑 與至少一種具有相對較低HLB值之增溶劑的組合經證明 係尤其有用的。高HLB增溶劑適當地具有介於8至15、 較佳10至14範圍之HLB值。低HLB增溶劑適當地具有介 於3至6、較佳3.5至5範圍之HLB值。高HLB增溶劑與低 HLB增溶劑之重量比可介於9:1至1:9、較佳5:1至1:5之 範圍。 具有介於8至15範圍之HLB值的增溶劑可選自 Cremophor® RH40(HLB 13)、Tween® 65(HLB 10.5)、 Tween® 85(HLB 11)。較佳之高HLB增溶劑為具有聚烷二醇 138375.doc -13· 200948359 部分的生育酌化合物。 較佳之生育酚化合物為α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯，其 通常縮寫為維生素E TPGS。維生素E TPGS為天然來源之 維生素Ε的水溶性形式，藉由d-α-生育酚琥珀酸酯與聚乙 二醇1000之酯化反應而製備。維生素E TPGS可得自 Eastman Chemical Company(Kingsport，TN，USA)，且歹 入美國藥典（the US pharmacopoeia，NF)中。 具有介於3至6之範圍之HLB值的增溶劑可選自：Span® (HLB 4.7)、Span® 80(HLB 4.3) ' Labrafil M1944 CS(HLB 4.0)，及 Brij® 72(HLB 4.9)。 較佳之低HLB增溶劑為烷二醇脂肪酸單酯，或烷二醇脂 肪酸單酯與烷二醇脂肪酸二酯之混合物。 較佳之烷二醇脂肪酸單酯為丙二醇脂肪酸單酯，諸如丙 二醇單月桂酸酯（可以商品名LAUROGLYCOL®得自 GattefossS，France)。市售可得之丙二醇月桂酸單酉旨產品 包含單月桂酸酯與二月桂酸酯之混合物。歐洲藥典（the European Pharmacopoea)中規定了兩種丙二醇單月桂酸酉旨 產品（分別稱為"I類"與"II類"）。兩種類型均適合於實施本 發明，”1類"丙二醇單月桂酸酯為最佳。此具有約4之HLB 值的"I類”產品包含具有45%與高達70%之間的單月桂酸酯 與30%與高達55%之間的二月桂酸酯之混合物。根據歐洲 藥典，將”11類"產品規定為具有最低90%之單月桂酸酯及 最高10%之二月桂酸酯。 若使用烷二醇脂肪酸之單酯與二酯之混合物，則其較佳 138375.doc -14- 200948359 含有至少40重置％、尤其45重量％至95重量％(相對於醋混 合物之重量）之單醋。 因而’在-較佳實施例中’增溶劑之組合包含：⑴至少 -種具有聚烧二醇部分的生育酴化合物，較佳細_生育盼 - 聚乙二醇琥珀酸酯；及（ii)至少一種烷二醇脂肪酸單酯或 者烧一醇脂肪酸之單酿與二g旨的混合物。 醫樂學上可接^:之聚合物可選自水溶性聚合物、水分散 性聚合物或水膨脹性聚合物，或其任何混合物。若聚合物 ® 在水中形成透明均質溶液，則認為其係水溶性的。當在 20°C下以2% (w/v)溶解於水溶液中時，該水溶性聚合物較 佳地具有1 mPa.s至500〇mPa.s之表觀黏度，更佳為1 mpa s 至700 mPa.s，且最佳為5 „11>3』至1〇〇 mpa s。水分散性聚 合物為與水接觸時形成膠態分散體而非透明溶液的聚合 物。一旦與水或水溶液接觸，水膨脹性聚合物通常即形成 橡膠狀凝膠。 ❿ 較佳地，本發明中使用之醫藥學上可接受之聚合物具 有至少40°C之Tg ’較佳為至少+5(rc，最佳為8〇它至 180°C。"Tg"意謂玻璃轉移溫度。用於確定有機聚合物之
Tg值的方法描述於John Wiley & Sons，Inc.於1992年出 版、由 L.H. Sperling 所著之"Introduction to Physical
Polymer Science”（第二版）中。Tg值可計算為由構成聚合 物之個別單體中之每一者i所衍生之均聚物的值之加權 和：Tg=XWiXi，其中，W為單體i在有機聚合物中之重量 百分數；而X為由單體i所衍生之均聚物的Tg值，均聚物 138375.doc 200948359 由J. (第 之U值可獲自John Wiiey & s〇ns，Jnc於i975年出版、
Bran—及Ε·Η. Immergut所編之，，叫咖取祕咐 二版）。 固體分散體產物中含有之表箱、天^r w T 3 4 I夺裡添加劑乃至活性成分本身 可對聚合物起增塑作用，且因而降低聚合物之U，使得最 終之固體分散體產物具有在__定程度上低於用於其製備之 開始聚合物之Tg的Tg。通常’最終之固體分散體產物具有 10C或更尚之Tg，較佳為15°C或更高，且更佳為2(rc或更 高，且最佳為30。(：或更高。 例如，較佳之醫藥學上可接受之聚合物可選自包含以下 各物之群·· N-乙烯基内醯胺之均聚物及共聚物，尤其N乙 烯基吡咯啶酮之均聚物及共聚物，例如聚乙烯基吡咯啶酮 (PVP)、N-乙烯基》比洛咬酮與乙酸乙烯酯或丙酸乙烯酯之 共聚物；尤其甲基纖維素及乙基纖維素之纖維素酯及纖維 素醚，尤其羥丙基纖維素之羥烷基纖維素，尤其羥丙基甲 基纖維素之經烧基烧基纖維素，尤其鄰苯二甲酸乙酸纖維 素及鄰苯二甲酸經丙基甲基纖維素、玻珀酸經丙基曱基纖 維素或琥珀酸乙酸經丙基曱基纖維素之鄰苯二曱酸或琥珀 酸纖維素類；諸如聚氧化乙烯及聚氧化丙烯、及氧化乙烯 與氧化丙烯之共聚物的高分子聚氧化烯；聚乙烯醇-聚乙 二醇接枝共聚物（可以Kollicoat® IR之名得自BASF AG， Ludwigshafen，Germany);諸如曱基丙烯酸/丙烯酸乙酯共 聚物、甲基丙烯酸/曱基丙烯酸曱酯共聚物、曱基丙烯酸 丁酯/曱基丙烯酸2-二曱基胺基乙酯共聚物、聚（丙烯酸羥 138375.doc • 16 - 200948359 烷酯）、聚（甲基丙晞酸羥烷酯）、聚丙烯醯胺之聚丙烯酸酯 及聚甲基丙烯酸酯，諸如乙酸乙烯酯與丁烯酸之共聚物、 部分水解之聚乙酸乙烯酯（亦稱為部分皂化之”聚乙烯基 醇”）、聚乙烯基醇之乙酸乙烯酯聚合物，諸如角叉菜膠、 半乳甘露聚糖及三仙膠（xanthan gum)之寡醣及多聽；或其 一或多種之混合物。 ❹ ❷ 此等聚合物中，N-乙烯基吡咯啶酮之均聚物或共聚物， 尤其N-乙稀基吼洛咬酮與乙酸乙烯酯之共聚物為較佳的。 尤佳之聚合物為60重量。之共聚物為N_乙烯基吡咯啶酮， 且40重量％之共聚物為乙酸乙烯酯的共聚物。 另一可適當地使用之聚合物為K〇Uid〇n® SR(可得自 BASF AG，Ludwigshafen，Germany)，其包含pVp與聚乙 酸乙稀酯之混合物。 固體分散體產物可藉由各種方法製備。可藉由溶劑蒸發 法製備固體分散體產物。在溶劑蒸發法中，將至少一種酪 胺酸激酶抑制劑、至少一種醫藥學上可接受之聚合物及至 少-種醫藥學上可接受之增溶劑溶解於常用之溶劑或溶劑 之組合中，並藉由蒸發而自所得溶液移除溶劑。 較佳地，固體分散體產物係藉由溶融擠 擠出製程包含以下步驟：製備、、舌性占八々 殺—， Γ/驟裟備活性成分或活性成分組合、 酉藥千上可接文之聚合物及增溶劑的均質熔體，並使熔體 冷卻直至其固化。"熔融"意謂轉變為液態或橡膠態，其中 一種組分可能變得均質地嵌 肷另組分中。通常-種組分 、広融而另-種組分將溶解於該㈣中，㈣形成溶液。 138375.doc -17- 200948359 溶融通常包括加熱至醫藥學上可接受之聚合物的軟化點以 上。熔體之製備可以各種方式進行》可在形成溶體之前、 之中或之後混合組分。例如，可首先混合組分，接著使其 熔融；或同時混合及熔融。通常，使熔體均質化以有效地 分散活性成分。此外，亦可便利地首先熔融醫藥學上可接 受之聚合物’接著與活性成分混合且均質化。 通常，熔體之溫度介於7〇1至25〇^：之範圍，較佳為 8〇°C 至 18(TC ’ 最佳為 l〇〇ec 至 140。(：。 活性成分可按原樣使用或作為於諸如醇類、脂肪煙或酯❹ 類之適當溶劑中之溶液或分散體而使用。另—可使用之溶 劑為液態二氧化碳。一旦製得炫體，即移除溶劑⑽如經 :在炼體中包括各種添加劑，例如：諸如膠體二氧化石夕 節劑；潤滑劑；增積劑(填充劑)；崩解劑；增塑 或抿卜一 乳化劑先穩疋劑、自由基捕獲劑， 次抵抗试生物侵襲之穩定劑。
Q 炫融及/或混合係於通常用於此目 出機或捏人播伤+甘、电a 直〒進订。擠 幾係尤其適合的。適合之擠出機包括 擠出機、喊人碑4曰壮， 戍匕枯早螺才干 嚙S螺杯擠出機或其他多 雙螺桿擠出捲，Am 仟褙出機，較佳為 機其可共轉或反轉且視情、、兄肚# 4 A 其他螺萨-Μ七 规滑况裝備捏合盤或 ，、干兀件來混合或分散熔體。應 將由擠出機之fS刑+ 緊解 作溫度亦 定。在擠出機…， 擠出機内之配置類型決 出機中熔融、混合及溶解各 置可由加埶元#摇徂^ 刀所4之邛分能 W。然而，在擠出機中物料之摩擦及 138375.doc -18· 200948359 剪切亦可能對混合物提供相t量之能量且有助於形成組 分之均質熔體。 ❹ ❹ 離開擠出機之擠出物介於糊狀體至黏性體之間。在使擠 物口化之y，可將擠出物直接成形為幾乎任何所要之形 狀擠出物之成形可藉由具有兩個反轉輥之壓延機而便利 料=，其中該兩個反轉輥在其表面上具有相互匹配之凹 陷。稭由使用具有不同形式之凹陷的輥，可獲得寬廣範圍 之錠劑形式。若輥在其表面上不具有凹陷，則可獲得薄 膜。或者，藉由注射成型將擠出物成型為所要形狀。或 者二可使擠出物經受型面擠出(Profile extrusion)，且在固 化前切成塊（熱切）或在固化後切成塊（冷切）。 此外’若擠出物含有諸如氣體（例如，二氧化碳）或揮發 性化合物⑼如’低分子量之烴）或可熱分解為氣體之化合 ㈣推進劑，則可形成發泡體。推進劑在擠出機内相對較 南之壓力條件下溶解於擠出物令，而當擠出物出擠出機模 時’壓力突然釋放。 因而，使推進劑之溶解度降低及/或推進劑汽化，從而 形成發泡體。 視清況將所得固溶體產物礙磨或研磨成顆粒。接著， :將顆粒填人㈣t或可將錢縮。壓縮意謂—種製程， 藉^將G 3顆粒之粉末體（pQwder _S)在高廢下緻密化以 獲得具有^隙率之塵縮物，例如錠劑。通常在製鍵機 、疋。之在鋼模中的兩個移動衝頭之間完 之壓縮。 隨 138375.doc 19· 200948359 較佳在壓縮顆粒時使用至少一種選自流量調節劑、崩解 劑、增積劑（填充劑）及潤滑劑之添加齊,！。崩解劑促進壓縮 物在月中快速崩解，且保持所釋放之顆粒彼此分開。適合 之崩解劑為交聯聚合物，諸如交聯聚乙烯基吡咯啶酮及交 聯缓曱基纖維素納。適合之增積劑（亦稱為"填充劑係選 自乳糖、鱗酸氫舞、微晶纖維素（Avieel<S))、氧化錤、馬铃 薯或玉米澱粉、異麥芽糖（isomah)、聚乙烯基醇。 適合之流量調節劑係選自高度分散之二氧化矽 (Aerosil®) ’及動物或植物之脂肪或蠟。 較佳在壓縮顆粒時使用潤滑劑。適合之潤滑劑係選自％ 乙醇（例如，具有100〇至6000之Mw)、硬脂酸鎂及硬脂酸 妈、硬脂醯反丁烯二酸鈉' 滑石粉及其類似物。 可使用各種其他添加劑，例如：染料，諸如偶氛染料、 有機或無機顏料（諸如氧化铭或二氧化鈦）或源自天然之染 料，穩定劑，諸如抗氧化劑、光穩定劑、自由基捕獲劑、 抵抗微生物侵襲之穩定劑。 根據本發明之劑型可提供為由若干層組成之劑型，例 〇 如層壓或多層錠劑。其可處於開放或閉合之形式。"閉合 劑型”為其中一層係由至少一個其他層完全包圍之劑型。 多層形式可具有以下優點：可加工彼此不相容之兩種活 性成分’或可控制活性成分之釋放特徵。例如，可藉由 在外層之-中包括活性成分而提供初始劑量，並藉由在 内層中包括活性成分而提供維持劑量。可藉由壓製兩層 或兩層以上之顆粒來製造多層錠劑類型。或者，可藉由 138375.doc •20· 200948359 二為’、擠出《製程來製造多層劑型。本質上，該製程包 3如以上所述製備至少兩種不同的熔體組合物並將此 之且0物送至接合共擠出模（joint c〇extrusi〇n die) 中^ 擠出杈之形狀視所要之藥物形式而定。例如，具 有簡易模間隙之模、所謂之狹縫模，及具有環形縫隙之 模均為適合的。 賦予劑型適當之形狀係 劑較佳為長條形而非圓 為便利哺乳動物攝入此種劑型，
有利的。因此可舒適吞服之大錠 形。 鍵劑上之膜衣進—步有助於使吞咽容易。膜衣亦改良口 味亚提供優美外觀。若需要，則膜衣可為腸衣。膜衣通常 包括聚合成膜材料，諸如經丙基甲基纖維素、經丙基纖維 f及丙烯酸酿或甲基丙烯㈣共聚物。除成膜聚合物外， 薄衣可進-步包含：增塑劑’例如聚乙二醇；界面活性 劑，例如TWeen⑧型；及視情況之顏料，例如二氧化欽或氧 ❹化鐵膜衣亦可包含滑石粉以作為抗黏劑。膜衣通常占低 於劑型之約5重量％。 本發明之劑型可用於治療增殖性病症，尤其腫瘤或癌 症忒增殖]•生病症可選自由以下各病症組成之群：神經纖 維瘤病；結節硬化症；血管瘤；淋巴管新生；子言頸 (cervica!)癌、肛門癌及口腔癌；眼癌〇r —”[癌’·結腸癌；膀胱癌；直腸癌；肝癌；胰腺 癌；肺癌；乳癌，·子宮頸（cervix meri)癌；子宮體癌；印 巢癌；前列腺癌；睾丸癌；腎癌；腦癌；中樞神經系统癌 138375.doc 200948359 症、頭頸部癌；咽唯滤· 士 ♦ . 、’皮膚黑色素瘤；急性淋巴細胞性 白血病；急性骨髓性. 病，伊汉氏肉瘤（Ewing’s
Sarcoma);卡波西氏肉瘤 】廇（Kap〇sl s Sarcoma);基底細胞癌 及鱗狀細胞癌；小細胞肺痒. 私’絨毛癌；橫紋肌肉瘤；血管 肉瘤；血管内皮瘤；虚爾桃 風爾姆氏腫瘤（Wilms Tumor);神經 母細胞瘤；口 /咽癌；舍道步. 艮道在，喉癌；淋巴瘤；多發性骨 髓瘤；心肌肥大；年私相M i ?相關之《斑部變性及糖尿病性視網 膜病變。 如熟習此項技術者所熟知，投藥之準確劑量及頻率視治 療之特定病狀、特定患者之年齡 '體重及一般身體狀況以 及個體可能服用之其他藥物而定。 以下之實例用於進一步說明本發明，而非限制本發明。 實例1 :製備固體分散體產物 如下表1所示而製備各種組合物之調配物。將活性成分 (N-[4-(3-胺基-1H-吲唑-4-基）苯基]_>^，_(2_氟_5_曱基笨基）_ 脲之乙醇化物）與Kollidon VA64(60重量％2N-乙烯基吡 "各唆酮與40重量％之乙酸乙烯酯的共聚物）及增溶劑之預 造粒混合物在turbula摻混機中混合。此外，添加ι%勝體 二氧化矽以改良流動性質。將粉末狀混合物於Leistdtz micro 1 8 GMP擠出機中在如表1所示之擠出溫度及轉速下 擠出。 138375.doc -22- 200948359 表1
實例 ABT 869 wt % Kollidon VA64 Wt. % 增溶劑1 Wt. % 增溶劑2 Wt. % Τ(°〇 U/min L 5 85 脫水山梨糖醇單月桂酸酯 10 4.81 140 150 Μ 5 90 丙二醇單月桂酸酯* 3.1 TPGS* 1.9 140 150 Ν 5 80 脫水山梨糖醇單月桂酸酯 15 無 140 150 0 5 80 脫水山梨糖醇單月桂酸酯 15 無 125 150 Ρ 5 80 Tween 80 15 無 140 150 Q 5 80 Tween 80 15 無 125 150 R 5 80 丙二醇單月桂酸酯** 10 TPGS* 55 140 150 S 5 80 丙二醇單月桂酸酯** 10 TPGS* 5 125 150 A 7.5 87.5 脫水山梨糖醇單月桂酸酯 5 無 130-140 70 B 5 85 脫水山梨糖醇單月桂酸酯 10 無 140 150 C 5 90 脫水山梨糖醇單月桂酸酯 5 無 140 150 D 5 92 脫水山梨糖醇單月桂酸酯 3 無 140-145 150 E 5 90 Tween 80 5 無 140 150 F 5 90 TPGS* 無 140 150 G 5 90 丙二醇單月桂酸酯** 5 無 140 150 H 5 85 丙二醇單月桂酸酯** 6.2 TPGS* 3.8 140 150 I 5 90 丙二醇單月桂酸酯** 3.1 TPGS* 1.9 140 150 K 5 89 丙二醇單月桂酸酯** 4 TPGS* 2 140 150 *生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯 **1類 實例2 :生物可用性評估 口服生物可用性研究方案 為評估生物可用性，將實例1中獲得之擠出物碾磨並填 入膠囊中。各膠囊含有25 mg ABT 869。 -23- 138375.doc 200948359 研究係在兩種治療、兩週期之交又設計（tw〇七咖邮 two-period Cr〇ssover siudy)中以液體臨床調配物（4 〇重量％ 之ABT 869於乙醇.界面活性劑溶液中）作為參照而進行。 犬（米格魯犬（beagle dog)，混合性別，重約ι〇 &幻接受 含27。/。脂肪的平衡膳食且可隨意飲水。各犬在給藥前㈣ 分鐘接受100 pg/kg皮下劑量之組織胺。將對應於25呵 ΑΒΤ 869之單一劑量投與各犬。 該劑量後接著約10毫升水。在給藥前及投藥後0.25、
^ . ' 6、8、10、12及24小時自各動 ㈣得A液樣本。藉由離心使血漿與紅血球分離且將其冷 康㈠(TC)直至分析時。在對▲漿樣本進行液·液萃取之 後，藉由逆相HPLC，利用錢長料制而測定ABT 869 抑制劑之濃度。在研究過程中藉由梯形法來計算曲線下面 積（AUC)。各劑型以每袓$ &隹ι-a ^ 母、且5 6隻大進行評估；所記述之值為 各組犬之平均值。 表2利用交叉研究設計之犬研究結果
*該等值係以與作為參昭 …、之液體6a床調配物之生物可用性 相對比的相對生物可用性記述。 實例3 :製造錠劑 遵循實例1之程序，由 田F表3中所列之固體分散體產物成 138375.doc •24· 200948359 分來獲得擠出物。使擠出物冷卻。 將固化之擠出物碾磨且將粉末與表3中所列之製錠賦形 劑摻合。使用製錠機製備分別含有2.5 mg或1 0 mg ABT-8 6 9之鍵劑。 表3錠劑組合物 成分 % (w/w) 固體分散體產物 ABT-869之乙醇化物 2.50 Kollidon VA64 39.75 丙二醇單月桂酸酯（I類） 5.00 維生素E-TPGS 2.50 膠體二氧化矽，Aerosil 200型 0.25 製錠賦形劑 甘露糖醇 48.50 膠體二氧化矽，Aerosil 200型 1.00 硬脂醯反丁烯二酸納 0.50
實例4 :人類中之藥物動力學評估 早晨，將如上所製備的含有10 mg劑量ABT-869乙醇化物 之錠劑隨240 mL水在禁食條件（定義為給藥之前2小時除水 © 及伴隨藥物外，無食物或飲料消耗）下投與11位患者。給 藥之後，在以下時間收集4 mL之血液樣本用於藥物動力學 ，分析·· 0(給藥前）、1、3、4、6、8、24及48小時。使用液 相層析/串聯質譜法（LCMS/MS)分析該等樣本之ABT-869血 漿濃度。檢定之定量下限（lower limit of quantification， LLOQ)為 1.1 ng/mL。 藉由非隔室法、使用WinNonlin專業版5.2軟體來測定藥 物動力學參數，包括所觀測到之最高血漿濃度（Cmax)、達 138375.doc -25- 200948359 到Cmax之時間（Tmax)、0至最後一個可測濃度之時間的血 漿濃度-時間曲線下面積（AUC)(AUCQ_48)，及0至無限遠時 間之AUC(AUCoo)。每毫克劑量之AUC〇_48為0.40±0.10 pg*h/mL/mg (平均值土SD)，而每毫克劑量之AUC〇〇為 0.55±0.17 pg*h/mL/mg。每毫克劑量之Cmax經計算為 0·023±0·004 pg/mL/mg 。 ABT-869 鍵齊| 具有 2.8±0.6 h 之 Tmax。ABT-869鍵:劑之個體間變異（intersubject variability) 在 Cmax 中為 17°/〇，而在 AUC〇_48 中為 25°/〇。 實例5 :實體腫瘤與血液性惡性疾病之比較 藥物動力學參數、其他安全性及功效資料 本分析之目標為當治療實體腫瘤與血液性惡性疾病、亞 洲人群與白種人群及使用溶液與使用錠劑調配物時，比較 藥物動力學（PK)參數並監控ABT-869之安全性及早期功 效。 研究設計及給藥 研究M04-710與M05-756係正在進行中的、開放標籤、 多劑量遞增試驗，每日投與ABT-869，連續2 1天，劑量遞 增安排為3個個體為一組。若在一劑量組的至少1個個體中 發現劑量限制性毒性（DLT)，則將該組增加至6個個體。在 兩個研究中，給藥始於1 〇 mg QD，個體在就寢時自己口服 ABT-869(與約60 mL Ensure Plus或經批准之替代物混合）。 給藥之前或之後2 h不允許進食。作為試驗M04-710之一部 分，相對於溶液調配物測定ABT-869作為在1 0 mg錠劑調配 物中之單一劑量的生物可用性。 138375.doc -26- 200948359 篩選標準 218歲或以上。 在M04-710中，個體患有標準療法難以治癒或不存在有 效標準療法之非血液性惡性疾病。在M05-756中，個體患 . 有復發性/難治性之急性骨髓性白血病，對於該病並不期 望有有效標準療法來達到持久之部分或完全緩解；或為風 險較大之骨髓發育不良患者（包括轉變中之難治性貧血伴 過量芽細胞），該等患者係復發性/難治性的，或者拒絕或 ® 不適於一線療法（frontline therapy)。ECOG在非血液性惡性 疾病研究中打分為0-2，或在AML/MDS研究中打分為0-3。 文件記錄之左心室（LV)射血分數250%。 適當之血液、腎及肝功能如下： 絕對嗜中性白血球計數之l，000/mL ;血小板2100,000/mm3 ; 且血紅素29.0 gm/dL(非血液性惡性疾病研究）； 血清肌酸酐S機構正常範圍之正常上限（ULM)(兩項研究） 的1.5倍；膽紅素、AST及/或ALTSULN(非血液性惡性疾病 研究）的1.5倍或S機構正常範圍之ULN(AML/MDS研究）的 2.5倍； ' PTT<ULN 的 1.5 倍且 INR<1.5(AML/MDS研究）° - 有可能懷孕之女性及男性在進入研究之前，願意使用適 當的避孕方法，在參與研究期間及完成治療之後長達兩個 月（兩項研究）。 藥物動力學分析之樣本 在M04-710研究中，在第1天與第15天於以下時間收集用 138375.doc -27- 200948359 於藥物動力學分析之血液樣本：〇(給藥前）；0.5 h ; 1 h ; 2 h ; 3h;4h;6h;8h;及 24 h(僅第 1 天）。 在M05-756研究中，在第1天與第8天於以下時間收集用 於藥物動力學分析之血液樣本：〇(給藥前）；0.5 h ; 1 h ; 2h;3h;4h;6h;8h;及 24 h(僅第 1 天）。 收集第13天給藥後至第14天就寢時（非血液性惡性疾病 研究），及第6天給藥後至第七天就寢時（AML/MDS研究）之 24小時期間的尿液。 在 Abbott於藥物檢驗局（Drug Analysis Department)監督 下使用LCMS/MS測定ABT-869之血漿濃度及尿液濃度。 藉由非隔室分析使用WinNonlin專業版5.0.1測定PK參 數。 安全性概況 在研究期間進行以下安全性評估：不良事件監控；生命 徵象；ECG ;身體檢查；及實驗室試驗評估。 結果 藥物動力學概況 對於M04-710研究，加入研究之患者的平均年齡為58±13 歲（平均值土SD)，而平均體重及平均身高之量測值分別為 56.3±16.4 kg及 160.3±8.8 cm。對於M05-756，平均年齡、 體重及身高分別為47±18歲、75.4±18.8 kg及169.0±9.4 cm。 M04-710研究之平均藥物動力學參數在表4中給出。 在 M04-710研究中（Ν=30)，PK在 0.1 0 mg/kg與 0.30 mg/kg 之間係與劑量成比例且不隨時間變化。 138375.doc -28- 200948359 在尿液中回收約4%之ABT-869為未改變的ΑΒΤ-869，而 回收約2%為魏酸代謝物（Ν=4)。 表4 Μ04-710 研究之 ΑΒΤ-869 ΡΚ 參數
荦物屻力罕1-數 '(單位）-· • 1 " ABT-869 0 lOing^g 10 mg 卜0 20 mg/kg) 0«5mj.hg 0 30mg/kg ·/ ，‘，.一 研齐: N 11 6 12 3 3.5 ±1.5 3,3±1.5 2.7±0·β 2.0 ±0.0 。隨㈣叫 0.12±0.05 0.21 ±0.12 0.2610.09 0.34 ±0.09 cmayD(pg/mL/mg) 0.020 + 0-007 0.021 ±0.012 0.019 ±0.006 0.020 ±0.008 AUCW (|jg*h/mL) 3.1 土 1.4 4.1 ±2.2 5.8 ±2.9 7.9±2·0 AUC^/D (pg»h/mL/mg) 0.51 ±0.21 0.41 ±0.22 0.41 ±0.19 0.47 ±0.19 t«(h) 19.0 ±5.6 14.4 ±4.6 18-9 ±6.2 22.0 ±2.4 CL(L/h) 2.3 ±0.9 3.0 ±1.4 3.0 ±1.3 2.4 ±0.8 15^^ N 11 6 11 3 T嘯㈨ 3.7 ±1.5 3.0 ±0.0 3.5 ±1.0 3.3 ±0.6 C嶋㈣叫 0.14土 0.05 0.22 ±0.17 0.31 士 0.12 0.39 ±0.17 0.024 ±0.008 0.026 ±0.019 0.022 ±0·006 0.022 ±0.008 AUC^ (pg-h/mL) 2.1 ±0.9 3.0 ±1.5 4.3 ±2.1 5.3 土 1.5 AUC〇.?4/D (Mg*h/mL/mg) 0.35 ±0.15 0_35±0·20 0.30 ±0.08 0.30 ±0.07 平均值±：SD ❹ 表5 ΡΚ參數之調整後平均值及變異係數（％CV):亞洲人 群與白種人群之間的比較 癌症類型 N 劑量標準化之 Cmax(pg/mL/mg) 劑量標準化之 auc24 bg*hr/mL/mg) Ty2 (h) 實體 37 0.018 (37%) 0.264 (41%) 1.84 (32%) 血液性 12 0.016 (27%) 0.229 (34%) 14.5 (43%)
在說明給藥方案之效應後，處於穩態時的劑量標準化之 藥物動力學暴露量對於Cmax及AUC而言在亞洲人群與白種 人群之間係相似的（ρ>0·57)。除10 mg QD劑量以外，亞洲 人患者基於體重接受劑量而白種人患著接受固定之劑量。 -29- 138375.doc 200948359 體重對於劑量標準化之及AUC值並不具有統計學上顯 著之效應（p>〇.20)。由於兩個人群接受不同之給藥方案， 因此對於1 0 mg給藥方案進行分析（其為兩個人群共用之治 療）。在10 mg給藥方案中，對於劑量標準化之“η及AUC 值並無顯著之種族或體重效應（p>〇 41)。 表6 pk參數之調整後平均值及變異係數（％cv):實體腫瘤與 血液性惡性疾病之間的比較 癌症類型 Ν 谢量標準化之 Cmax (^g/mL/ing) 劑量標準化之 auc24 bgMir/mL/mg) T“h) 實體 32 0.017 (39%) 0.273 (40%) 18.4 (31%) 血液性 17 ^0.018 (33%) 0.230 (39%) 15.7 (42%) •在說明給藥方案之效應後，處於穩態時的劑量標準化 之藥物動力學暴露量對於cmax& AUC而言在兩個癌症類型 之間係相似的（p>0.50)。體重對於劑量標準化之Cmax及 AUC值並不具有統計學上顯著之效應（ρ>0·13)。由於兩個 癌症類型中之個體接受不同之給藥方案，因此對於10 mg 給藥方案進行分析（其為兩個癌症類型共同之治療）。在10 mg給藥方案中’對於劑量標準化之Cmax及AUC值並無因癌 症類型或體重效應而產生之顯著趨勢（ρ>0·39)。由於所有 關於實體腫瘤之資料均得自亞洲人群而大部分關於血液性 心〖生疾病之資料均得自白種人群，因此，實體腫瘤與血液 性惡性疾病之間的比較被種族擾亂。 138375.doc •30· 200948359 表7 相對生物可用性；口服溶液與固體調配物之比較 溶液（0.1 mg/Kg)與固體調配物C ] 0 mg)之PK參數 調配物 N aDNCnj> (iiq/ml/mq) bT眶(h) dnauc〇48 (ug*hr/mL/mq) 口服溶液 11 0.020 ? 0.007 3.0(3.0-8.0) 0.40? 0.15 固體形式 11 0.023 ? 0.004 3.0(1.0-3.0) 0.40? 0.10 M04-710研究之結果
aDN=為劑量標準化之,b=為中位數（範圍）,平均值土SD 口服溶液與固體調配物之平均DNAUC48及DNCmax係相 似的，表明兩種調配物之生物可用性係相似的。 M04-710研究中之功效 在意外高百分比之患者中觀測到放射線照片變化（圖2、 圖3); 在廣泛範圍之腫瘤中觀測到功效信號； 2位（9%)NSCLC患者經歷部分缓解； 15位（56%)患者病情穩定（stable disease，SD)持續23個 月（4個治療週期）； 6位（22%)患者病情穩定持續26個月，該等患者中4位病 情穩定持續> 1年而無蓄積毒性； 在NSCLC、CRC、神經内分泌腫瘤、HCC、RCC軟組織 肉瘤及卵巢癌中均觀測到腫瘤體積減小。 安全性 劑量限制性毒性（DLT)觀測： 1位以0· 10 mg / kg治療之患者伴有3級高血壓； 1位以10毫克/人治療之患者伴有3級疲勞； 138375.doc 31 · 200948359 1位以0.25 mg/kg治療之患者伴有3級蛋白尿，且1位患者 伴有3級高血壓； 2位以0 · 3 0 mg/kg治療之患者伴有3級蛋白尿及3級高血 壓。 在M04-710研究中（N=27，表8)，最為常見之不良事件 (AE)為疲勞、蛋白尿、與皮膚相關之事件及高血壓。 在M05-756研究中（N=10，表9)，最為常見之AE為腹 瀉、發熱性嗜中血球減少症及疲勞。 在20毫克/人之組中有3位患者發生劑量限制性疲勞。 在兩項研究中，毒性係可治療的，或可逆轉的（藉由停 用 ABT-869)。 表8 所有週期中最常見之不良事件（全部，N=27) (M04-710)
MedDRAlO.l首選術語 1級 η 2級 η 3/4級 η 全部 η (%) 疲勞 14 4 4** 22(81.5) 肌痛 9 6 0 15(55.6) 與皮膚相關之事件4 5 9 1 15(55.6) 高血壓 0 8 4 12(44.4) 口腔疼痛 9 2 0 11 (40.7) 腹瀉 6 1 0 7 (25.9) 厭食 6 1 0 7 (25.9) 便秘 0 6 0 6 (22.2) 關節痛 5 1 0 6 (22.2) 蛋白尿 0 2 4 6 (22.2) 噁心 3 2 0 5(18.5) D區吐 4 1 0 5(18.5) *與皮膚相關之事件包括皮膚反應、皮膚4 員傷及皮疹。 丨上表描述各個體所報告之相同.事件的最高練別 138375.doc 32- 200948359 表9 所有週期中最常見之不良事件（>=20%)(全部，N=10) (M05-756)
MedDRAlO.l首選術語 1級 η 2級 η 3/4級 η 全部 η (%) 腹瀉 2 1 1 4 (40.0) 發熱性嗜中血球減少症 0 0 3 3 (30.0) 虛弱 1 0 2 3 (30.0) 發熱 1 1 1 3 (30.0) 咳嗷 3 0 0 3 (30.0) 便秘 2 0 0 2 (20.0) 。惡心 2 0 0 2 (20.0) 疲勞 1 1 0 2 (20.0) 克雷伯氏桿菌菌血症 0 0 2 2 (20.0) 厭食 2 0 0 2 (20.0) 低企逢弓 2 0 0 2 (20.0) 低血卸 2 0 0 2 (20.0) 肌痛 1 0 1 2 (20.0) 血展 1 1 0 2 (20.0) 脫髮 0 2 0 2 (20.0) 手足症候群（PPE) 2 0 0 2 (20.0) 上表描述各個體所報告之相同事件的最高級別。
結論 • 在參與整個研究之42位患者中，最高血漿濃度到達時 間為約3 h，且平均終期消除半衰期介於13.9 h與23.1 h之 ❹ 間。 • 在亞洲人群與白種人群之間及患有實體腫瘤之患者與 患有血液性惡性疾病之患者之間，處於穩態時的劑量標準 化之PK參數（DNCmax、DNAUC24)係相似的。 • 錠劑調配物之生物可用性與口服溶液之生物可用性係 相似的。 • 基於M04-710研究之現有PK資料，ABT-869之藥物動力 學大致呈現與劑量成正比（0.10-0.30 mg/kg QD，口服）且不 138375.doc -33- 200948359 隨時間變化，其中第15天蓄積最少。 •在M04-710研究中，功效係有前景的，其中在意外高百 分比之患者中觀測到放射線照片變化，且在廣泛範圍之腫 瘤（NSCLC、CRC、神經内分泌腫瘤、HCC、RCc軟組織肉 瘤、卵巢癌）中觀測到功效之信號。 〇 15位（56%)患者經歷SD持續23個月（4個治療週期）； ° 6位（22%)患者經歷SD持續26個月，該等患者中之4位經 歷SD持續>1年而無蓄積毒性； 〇 2位（9%)患有NSCLC之患者經歷部分反應。 •毒性概況呈可接受的。 〇在M04-710研究中，高血壓、蛋白尿及疲勞係劑量限制 性的； 〇在M05-756研究中，疲勞係劑量限制性的； 所有觀測到之毒性均可易於逆轉。 【圖式簡單說明】 圖1展示M04-710研究之所有劑量的ABT-869平均劑量標 準化之濃度-時間概況。 圖2展示M04-710研究中不同劑量及腫瘤類型下ABT-869 之初步功效。 圖3展示肝細胞癌、腎細胞癌及非小細胞肺癌對ABT-869 治療之反應的放射線照片。 圖4為展示ABT-869對收縮壓與舒張壓之效應的曲線圖。 138375.doc -34-

Claims (1)

  1. 200948359 七、申請專利範圍： 1. 一種醫藥劑型，其包含至少一種酪胺酸激酶抑制劑、至 少一種醫藥學上可接受之聚合物及至少一種醫藥學上可 接受之増溶劑的固體分散體產物。 2. 如請求項1之劑型，其與水性液體接觸即釋放出具有小 於約1000 nm之平均粒度的粒子，該等粒子含有溶解的 酪胺酸激酶抑制劑。 3_如請求項1之劑型，其中該醫藥學上可接受之增溶劑係 選自由以下各物組成之群：多元醇脂肪酸酯；聚院氧基 化多元醇脂肪酸酯；聚烷氧基化脂肪醇醚；生育酚化合 物’或其兩種或兩種以上之混合物。 4.如請求項1之劑型，其中該醫藥學上可接受之增溶劑具 有介於從3.5至13之範圍之親水親油平衡（111^)值。 月求項1之劑型’其包含兩種或兩種以上醫藥學上可 接焚之增溶劑之組合。 6.如請求項5之劑型，其中該醫藥學上可接受之增溶劑之 組合具有介於從4·5至12之範圍内之平均HLb值。 7·如請求項5之劑型，其中該醫藥學上可接受之增溶劑之 組σ包含：⑴至少一種具有介於從8至1 5之範圍之HLB 值的增溶劑；及（ii)至少一種具有介於從3至6之範圍之 HLB值的増溶劑。 8.如請求項7之劑型，其中該醫藥學上可接受之增溶剤之 、’且&包含：（i)至少一種具有聚烷二醇部分之生育酚化合 物’及（11)至少一種烷二醇脂肪酸單酯或者烷二醇脂肪酸 138375.doc 200948359 單S曰與燒二酵脂肪酸二酯之混合物。 9. α-生育酚聚乙 如請求項8之劑型，其中該生育酚化合物為 一醇破ίή酸g旨。 10. :請求項8之劑型，其中該烧二醇腊肪酸單酯為丙二醇 單月桂酸g旨。 11. 如請求項8之劑型’其中該生育盼化合物與燒二醇脂肪 酸酯之重量比係介於9:1至1:9之範圍内。 12. 如請求項丨之固體劑型，其中該醫藥學上可接受之聚合 物為队乙烯基吡咯啶酮之均聚物或共聚物。 13. 如請求項丨之固體劑型，其中該醫藥學上可接受之聚合 物為N-乙烯基吡咯啶酮與乙酸乙烯酯之共聚物。 如求項1之劑型，其中該路胺酸激酶抑制劑係選自由 以下各物組成之群.索拉非尼（sorafenib);達沙替尼 (dasatinib);拉帕替尼（iapatinib);伊馬替尼（iinatinib); 莫特 3 尼（motesanib);凡德他尼（vandetanib) ; MP-412 ; 萊妥替尼（lestaurtinib) ; XL647 ; XL999 ;坦度替尼 (tandutinib) ; PKC412 ;尼羅替尼（11丨1〇如叫；人丑丑788; OSI 930 ’ OSI-817，順丁稀二酸舒尼替尼（sunitinib maleate);阿西替尼（axitinib) ; N-[4-(3-胺基-1H-吲唑-4-基）苯基]-N，-(2-氟-5-甲基苯基）脲（ABT869) ; Ν-(4-(4·胺 基噻吩幷[2,3-d]嘧啶-5-基）苯基）-N，-(2-氟-5-(三氟曱基）-苯基）脲；或其鹽或水合物或溶劑合物；或其組合。 15.如請求項1之劑型，其中該酪胺酸激酶抑制劑係水難溶 性的。 138375.doc 200948359 I6·如印求項1之劑型，其中該酪胺酸激酶抑制劑在其分子 結構中包含至少一個尿素部分。 17.如請：们之固體劑型，其含有至少一種選自流量調節 劑、崩解劑、增積劑及潤滑劑的添加劑。 • 18.如請求項1之齊!型，其中該固體分散體產物包含：約〇 5 . 至40重里❶/°之該至少一種酪胺酸激酶抑制劑；40至97.5 之該至少-種醫藥學上可接受之聚合物；2至20重 罝％之該至少一種增溶劑；及〇至15重量％之添加劑。 19·如請求項1之劑型，其中該固體分散體產物為經熔融加 工、固化之混合物。 20. 如之劑型，其中該固體分散體產物係藉由將該 至少—種酪胺酸激酶抑制劑、該至少一種醫藥學上可接 受之聚合物及該至少—種醫藥學上可接受之增溶劑溶解 於常用溶劑或溶劑之組合中’並蒸發所得溶液而獲得。 21. 如請求項1之劑型’丨中該路胺酸激酶抑制劑為Ν-[4·(3- 9 胺基]Η十坐-4-基）苯基]·Ν,·(2-氟-5-甲基苯基）脲（ΑΒΤ 當將該劑型投與人類患者時，單—劑量後產生特 徵在於 ΑΒΤ 869 之 Craax為約 〇〇15 ^/mL/mg 至約 〇〇27 Kg/mL/mg的血漿概況。 22. 如請求項1之劑型，其中該路胺酸激酶抑制劑為N-[4-(3-胺基-1H令坐冰基）苯基]_Ν，_(2备5·甲基苯基）腺⑽T 869);當將該劑型投與人類患者時，單-劑量後產生特 徵在於ΑΒΤ 869之丁_為！小時至約3小時的血浆概況。 23. 如請求項丨之劑型，其中該酪胺酸激酶抑制劑為沁[4_(3_ 138375.doc 200948359 胺基]Η令坐-4-基）苯基]_Ν，♦氟_5_ f基苯基）服（abt 869);當將該劑型投與人類患者時，單一劑量 之劑量產生特徵在於每毫克ΑΒΤ 869之AUCq_48為約〇 23 pg*hr/mL/mg至約 〇.56 ^*hr/mL/mg的血漿概況。 24. 士吻求項1之劑型，其中該酪胺酸激酶抑制劑為 胺基-1 Η-吲唑-4-基）苯基]_Ν，_(2_氟_5_甲基苯基）脲（αβτ 869);當將該劑型投與人類患者時，單一劑量後每毫克 之劑量產生特徵在於每毫克之ΑΒΤ 869之AUG①為約 0.27 pg*hr/mL/mg至約 〇·81 pg*hr/mL/mg的血漿概況。 25. —種治療增殖性病症之方法，其包含將如請求項上之劑 型投與有需要之個體。 26. 如請求項25之方法，其中該增殖性病症係選自腫瘤或癌 症。 27_如請求項25之方法，其中該增殖性病症係選自由以下各 病症組成之群：神經纖維瘤病；結節硬化症；血管瘤及 淋巴管新生；子宮頸（cervical)癌、肛門癌及口腔癌；眼 癌（eye or ocular cancer);胃癌；結腸癌；膀胱癌；直腸 癌，肝癌；胰腺癌；肺癌；乳癌；子宮頸（cervix uteri) 癌，子宮體癌；卵巢癌；前列腺癌；睾丸癌；腎癌；腦 癌，中枢神經系統癌症、頭頸部癌；咽喉癌；皮膚黑色 素瘤；急性淋巴細胞性白血病；急性骨髓性白血病；伊 汉氏肉瘤（Ewing’s Sarcoma);卡波西氏肉瘤（Kap〇si，s Sarcoma);基底細胞癌及鱗狀細胞癌；小細胞肺癌；絨 毛癌；橫紋肌肉瘤；血管肉瘤；血管内皮瘤；威爾姆氏 138375.doc 200948359 腫瘤（Wilms Tumor);神經母細胞瘤；口 /咽癌；食道 癌；喉癌；淋巴瘤，·多發性骨趙瘤；心肌肥大；年齡相 關之黃斑部變性及糖尿病性視網媒病變。 28. —種製備如請求項1之固體劑型之方法，其包含： a) 製備該至少一種酪胺酸激酶抑制劑、該至少一種醫 •藥學上可接受之聚合物及該至少—種增溶劑之均質熔 體；及 b) 使該熔體固化以獲得固體分散體產物。 © 29.如請求項28之方法，其另外包含研磨該固體分散體產物 且將該固體分散體產物壓製成錠劑。 3 0.如請求項28之方法，其另外包含研磨該固體分散體產物 且將該固體分散體產物填充至膠囊殼中。 31.如請求項28之方法，其中使該熔體在固化之前成形為薄 膜或發泡體。
    138375.doc
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