TW200948359A - Pharmaceutical dosage form for oral administration of tyrosine kinase inhibitor - Google Patents
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Description
200948359 六、發明說明: 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種酪胺酸激酶抑制劑之口服醫藥劑型、 一種製備該劑型之方法及一種治療增殖性病症之方法。 . 本發明主張2008年2月7曰申請之美國臨時申請案第 61/026,975號之優先權,其以全文引用之方式併入本文中。 【先前技術】 酪胺酸激酶抑制化合物適用於治療因酪胺酸激酶蛋白質 〇 上調或過度表現而引起或惡化之疾病。不幸地,許多已知 酪胺酸激酶抑制劑之結晶形式的特徵為在水性液體中或多 • 或少具有不良溶解度,此特徵影響其溶解速率及生物可用 . 性。 對藥劑之口服劑型之潛在效用的度量為口服投與該劑型 後㈣測到之生物可用性。當口服投藥時,各種因素可影 #藥物之生物可用性。該等因素包括水溶解度㈣卿旧 ❹ solubUny)、經由胃腸道之藥物吸收、劑量濃度及首過效 應(first-pass effect)。水溶解度為該等因素中最重要的因 素之一。 由於各種原因’諸如患者順應性及掩味,固體劑型通常 幸乂佳於液體釗型。然而,在大多數情況下,藥物之口服固 體d型提供低於該藥物之口服溶液的生物可用性。 已忒圖藉由形成藥物之固溶體而提高固體劑型所提供之 八勿可用(生。固〉谷體為較佳之物理系統’係由於當與液體 '(諸如月液)接觸時’丨中之組分迅速地形成液體溶 138375.doc 200948359 液。易於溶解可至少部分地歸因於該等組分自固溶體溶解 所需要之能量小於該等組分自結晶相或微晶固相溶解所需 要之能量的事實。然而’重要之處在於自固溶體釋放之藥 物在胃腸道之水性流體中仍保持水溶性,否則,藥物可能 在胃腸道中沈澱,從而導致較低的生物可用性。 WO 01/00175揭示機械穩定之醫藥劑型,其為活性成分 於助劑基質中形成之固溶體。該基質含有N_乙烯基吼咯啶 酮之均聚物或共聚物,及液體或半固體之界面活性劑。 WO 00/57854揭示用於經口投藥之機械穩定之醫藥劑 型,其含有至少一種活性化合物、至少一種可熱塑成型 的、形成基質之助劑及超過10重量❶/❶且高達40重量%之表 面活性物質,該表面活性物質具有在2與18之間的親水親 油平衡值(HLB),在2(TC下為液體,或具有介於2(rc與 50°C之間的滴點。
美國專利第2005/0208082號揭示一種包含維生素e TpGS 與亞麻油酸之混合物的增溶組合物。該增溶組合物係用於 在水相中分散親油體。該親油體可為治療有效之親油體, 諸如親油性維生素、輔酶Q10、類胡蘿蔔★、α-硫辛酸、 必需脂肪酸。 US鳩助6236揭示用於疏水性藥物(尤其類固醇)之投 藥的醫藥組合物。f亥醫藥組合物包括疏水性藥物、維生素 E物質及界面活性劑。該來者牵+珥 ,号業主張疏水性藥物與維生素e 物質之間存在協同作用。 【發明内容】 138375.doc 200948359 本發明之一實施例係關於一種醫藥劑型,其包含至少一 種赂胺酸激酶抑制劑、至少一種醫藥學上可接二聚:物 及至少一種醫藥學上可接受之增溶劑的固體分散體產物。 在本發明之一些實施例中,赂胺酸激酶抑制劑為Ν_[4·(3_ 胺基-m-十坐_4·基)苯基]_Ν,♦氟_5_甲基苯基)脈(組 869)。 參 ❹ 本發明之其他實施例係關於一種治療增殖性病症之方 法,其包含將含有至少一種酪胺酸激酶抑制劑、至少一種 醫藥學上可接受之聚合物及至少一種醫藥學上可接受之增 溶劑的固體分散體產物之劑型投與有需要之個體。根據^ 發明之一些實施例,當該劑型投與人類時,在單一劑量後 達成特徵在於ΑΒΤ 869之Cmax為約〇〇15叫/紅/邮至約 〇.〇27 ^/mL/mg的血漿概況。根據本發明之一些實施例, 當該劑型投與人類患者時,在單一劑量後達成特徵在於 ABT 869之Tmax為1小時至約3小時的血浆概況。 本發明之其他實施例係關於製備固體劑型之方法,該劑 型包含至少一種酪胺酸激酶抑制劑、至少一種醫藥學上可 接受之聚合物及至少一種醫藥學上可接受之增溶劑的固體 分散體產物;該方法包含以下步驟:a)製備該至少一種酪 胺酸激酶抑制劑、該至少一種醫藥學上可接受之聚合物及 該至少一種增溶劑之均質炫體;及b)使該炼體固化以獲得 固體分散體產物。 【實施方式】 仍然需要開發酪胺酸激酶抑制劑的改良口服固體劑型。 138375.doc 200948359 本發明係關於一種醫藥劑型,其包含至少一種酪胺酸激 酶抑制劑、至少一種醫藥學上可接受之聚合物及至少一種 醫藥學上可接受之增溶劑的固體分散體體產物。 在本發明之劑型中,活性成分作為固體分散體或較佳地 作為固溶體而存在。術語”固體分散體"定義為處於固態(與 液態或氣態相對)之包含至少兩種組分的系統,其中,一 組分均勻地分散於其他組分各處。例如,活性成分或活性 成分之組合分散在包含醫藥學上可接受之聚合物與醫藥學 上可接受之增溶劑的基質中。術語”固體分散體”涵蓋一相 分散於另一相中、具有直徑通常小於1 μηι之小粒子的系 統。當該組分分散體為使得系統係化學上及物理上各處均 勻或均質或係由一個相(如熱力學中所定義)組成時,該固 體分散體將稱為”固溶體"或”玻璃態溶液(glassy solution)"。 玻璃態溶液為均質玻璃態系統,其中,溶質溶解於玻璃態 溶劑中。玻璃態溶液及固溶體為較佳之物理系統。如熱分 析(DSC)或X射線繞射分析(WAXS)所證明,該等系統於其 結晶態或微晶態中不含有任何大量之活性成分。 根據本發明之劑型的特徵在於優良的穩定性,且尤其展 現針對活性成分之再結晶或分解的高抗性。 本發明之劑型展現以下特徵之釋放與吸收性能:可得 之高AUC(血漿濃度-時間曲線下0至48小時之面積)、可得 之高Cmax(最高血漿濃度)及低Tmax(最高血漿濃度到達時 間)。 術語” AUC"意謂”曲線下面積"且使用其正常之意義,亦 138375.doc 200948359 即,作為血漿濃度-時間曲線下之面積。”AUCq_48"與 "AUCl:分別指血漿濃度-時間曲線下自0小時至48小時或 自0小時至無限遠處之面積。 在一較佳實施例中,本發明提供一種劑型,其中該酪胺 酸激酶抑制劑為N-[4-(3-胺基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N'-(2-氟-5-甲基苯基)脲(ABT 869)(或其水合物、溶劑合物、N-氧化物,或其醫藥學上可接受之酸或鹼加成鹽)。在某些 實施例中,當該劑型投與人類患者時,單一劑量後產生特 徵在於 ABT 869 之 Cmax 為約 0.01 5 pg/mL/mg 至約 0.027 pg/mL/mg,詳言之,約 0.023±0.004 pg/mL/mg(平均值 土SD)的血漿概況。 在某些實施例中,當該劑型投與人類患者時,單一劑量 後產生特徵在於ABT 869之Tmax為約1小時至約3小時(詳言 之,約2.8±0.6小時)的血漿概況。 在特定實施例中,當該劑型投與人類患者時,單一劑量 後產生每毫克之劑量每毫克之ABT 869為約0.23 pg*hr/mL/mg 至約 0.56 pg*hr/mL/mg(詳言之,約 0.40±〇.1〇 pg.h/mL/mg) 之AUC0-48、或每毫克之ABT 869為約 0.27 pg.hr/mL/mg至 約 0.81 pg*hr/mL/mg(詳言之,約 0.55±0.17 pg.h/mL/mg)之 AUC〇—〇〇。 可在一組至少十個處於禁食條件下的健康人類之尹, 基於在0、1、3、4、6、8、24及48小時之血液採樣而適 當地確定血漿濃度概況。”禁食條件"意謂患者在給藥之 前及之後2小時禁絕消耗食物或飲料,水及伴隨藥物除 138375.doc 200948359 外。一旦濃度··時間點已確定, 例如择由·“ * 、 十算m濃度概況’ 曰由月句知式或藉由嫌游、上 X稽田梯形法。據認為,投盥 ABT 869之單一劑量曼 ’、 g 量至人類適合於確定AUC值,如本文所 使用。 ‘使該劑型與水性液體接觸 该劑型之一較佳特性為 時’其^夠釋放微粒,例如,具有小於約觸⑽之平均 粒度’較佳地小於約_⑽,尤其小於約500⑽且尤佳小 於約200 nm。該等微粒含有可溶性酪胺酸激酶抑制劑,其 較仏基本上處於非晶態。當該劑型為口服投藥時,水性液 體將為月》為進行活體外試驗’水性液體可適當地為 900 ml體積之丨N鹽酸(usp裝置π)。 與水性液體接觸即形成之分散體亦可用作諸如口服液體 劑型或非經腸注射劑。 通常,該固體分散體產物包含:約〇5重量%至4〇重量 %、較佳約1重量%至25重量%之該至少一種酪胺酸激酶抑 制劑;約40重量%至97.5重量。/〇、較佳約50重量。至94重量 %之該至少一種醫藥學上可接受之聚合物;約2重量%至2〇 重量%、較佳約5重量%至20重量%之該至少一種增溶劑; 及約0至15重量%、較佳約〇至10重量%之添加劑。 雖然本發明之劑型可完全由固體分散體產物組成,但 通常使用添加劑及佐劑來將固體分散體產物調配成劑 型。通常,劑型包含至少1 〇重量%、較佳至少4〇重量0/〇 且最佳至少45重量%之固體分散體產物(基於固體劑型之 總重)。 138375.doc 200948359 通常,本發明之單一劑型含有約〇」mg至約l〇〇 mg、較 佳、力1·0 mg至約50 mg、尤其2.5 mg至25叫之該至少一種 酪胺酸激酶抑制劑的等價物。 本發明之劑型包含一種酪胺酸激酶抑制劑,或兩種或兩 種以上酪胺酸激酶抑制劑之組合。該劑型可包含一或多種 • 酪胺酸激酶抑制劑與至少一種其他活性成分之組合。可有 效地利用各種酪胺酸激酶抑制劑。 較佳之路胺酸激酶抑制劑為ABT 869(N_[心(弘胺基 瘳 吲唑基)苯基]-N’-(2·氟-5-甲基苯基)脲),其製備描述於 WO 04/113304中。ABT 869之分子結構描繪如下:
另一較佳之酪胺酸激酶抑制劑為N_(4_(4_胺基噻吩幷 [2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)-N,-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)脲;其 © 製備描述於US 2007/0155758中。 其他可使用之酪胺酸激酶抑制劑包括:索拉非尼 (sorafenib,商品名為蕾莎瓦(Nexavar));達沙替尼 (dasatinib);拉帕替尼(iapatinib,商品名為泰嘉錠 (Tykerb));伊馬替尼(imatinib,商品名為基利克 (Gleevec));莫特沙尼(motesanib);凡德他尼(vandetanib, 阿克替瑪(Zactima)) ; MP-412 ;萊妥替尼(iestaurtinib); XL647 ’ XL999 ;坦度替尼(tandutinib) ; PKC412 ;尼羅替 138375.doc 200948359 尼(nilotinib) ; AEE788 ; 〇SI_93〇 ; OSI_817 ;順丁 烯二酸 舒尼替尼(sunitinib maleate,商品名為纾癌特(Sutent)); 及阿西替尼(axitinib)。 術語”酪胺酸激酶抑制劑”意欲涵蓋酪胺酸激酶抑制化合 物之水合物、溶劑合物(諸如醇化物)、N_氧化物、醫藥學 上可接受之酸或驗加成鹽。 醫藥學上可接受之酸加成鹽包含可藉由用適當之有機酸 及無機酸處理活性成分之鹼形式而便利地獲得之酸加成鹽 形式。 含有酸性質子之活性成分可藉由用適當之有機鹼及無機 鹼處理而轉化為其無毒金屬或胺加成鹽形式。 本發明對於水不溶性或水難溶性(或”疏水性"或”親油性,,) 化合物尤其有用。當化合物在25。(:下於水中之溶解度小於 1 g/100 ml、尤其小於0.1 g/ι 〇〇 ml時,則認為其係水不溶 性的或水難溶性的。 如本文所使用之術語"醫藥學上可接受之增溶劑,,係指醫 藥學上可接受之非離子型界面活性劑。增溶劑可使由劑型 釋放之活性成分立即乳化,及/或防止活性成分在胃腸道 之水性流體中沈澱。可使用單一增溶劑以及增溶劑之組 合。根據本發明之一實施例,固體分散體產物包含兩種或 兩種以上醫藥學上可接受之增溶劑的組合。 較佳之增溶劑係選自脫水山梨糖醇脂肪酸酯、聚烧氧 基脂肪酸酯(諸如聚烷氧基甘油酯、聚烷氧基脫水山梨糖 醇脂肪酸酯或聚烷二醇脂肪酸酯)、脂肪醇聚烷氧基鍵、 138375.doc -10- 200948359 生育酚化合物,或其 合物中之脂肪醆鏈通常包含8至2二“二該等化 段平均每分早6人 反原子。聚氧化烯嵌 元)。 …至50個氧化稀單元(較佳為氧化乙烯單 酯適==梨糖醇脂肪酸醋為脫水山梨糖醇單月桂酸 細⑧6〇)、脫水醇早掠搁酸醋、脫水山梨糖醇單硬脂酸醋
糖醇三硬_ ^r/r(span〜)、脫水山梨 單硕月匕脱欠山4糖醉三油酸酯、脫水山梨糖醇 油酸醋…、脫水山梨糖醇單月桂酸醋或脫水山梨糖醇單 適口之聚燒氧基脫水山梨糖醇脂肪酸醋之實例為聚氧化 乙婦(20)脫水山梨糖醇單月桂酸醋、聚氧化乙烯㈣脫水 =梨糖醇單棕櫚酸醋、聚氧化乙烯(2〇)脫水山梨糖醇單硬 月曰酸S曰、$氧化乙稀(20)脫水山梨糖醇單油酸酯(Tween⑧ 80)聚氧化乙烯(20)脫水山梨糖醇三硬脂酸酯(Tween® 65)、聚氧化乙烯(2〇)脫水山梨糖醇三油酸酯μ)、 聚氧化乙烯(4)脫水山梨糖醇單硬脂酸酯、聚氧化乙烯(句 脫水山梨糖醇單月桂酸酯或聚氧化乙烯(4)脫水山梨糖醇單 油酸i旨。 藉由(例如)天然甘油酯或氫化甘油酯之烷氧基化作用, 或藉由天然甘油酯或氫化甘油酯與聚烷二醇之轉酯化反應 來獲得適合之聚烷氧基甘油酯。市售可得之實例為聚氧化 乙烯甘油蓖麻油酸酯3 5、聚氧化乙烯甘油三羥基硬脂酸酯 40(Cremophor® RH40 ’ BASF AG)及諸如可由專利商標名 138375.doc 200948359 ⑧及Labrafil⑧而獲自Gattef〇sse公司之聚烧氧基甘 油醋’例如:Gelucire® 44/14(月桂酿基聚乙二醇32甘油 醋’藉由氫化標摘仁油與PEG 15〇〇之轉醋化反應而製 備)、Gelucire⑧5〇/13(硬脂醯基聚乙二醇32甘油醋,藉由 氫化栋櫚油與PEG 15⑻之轉醋化反應而製備)或心洲 CS(油酿基聚乙二醇6甘油醋,藉由杏仁油與㈣ 300之轉酯化反應而製備)。 適合之聚烷二醇脂肪酸酯為,例如,pEG 66〇羥基硬脂 酸(I2-羥基硬脂酸(70 m〇i%)與% 111〇1%乙二醇之聚二醇 酯)。 適合之脂肪醇聚烧氧基喊為,例如,pEG⑺硬脂酿基喊 (Bnj® 72)、聚乙二醇6十六基硬脂醯基醚,或聚乙二醇μ 十六基硬脂醯基醚。 通常,生月紛化合物對應於下式:
其中:Z為鍵聯基團;R1及R2彼此獨立地為氫或^卜以烷 基·’且η為5至100、較佳1〇至5〇之整數。通常,z為脂肪族 二元酸(諸如戊二酸、琥珀酸或己二酸)之殘基。較佳地, R1及R2二者均為氫。 138375.doc •12· 200948359 據發現,具有所界定之HLB(親水親油平衡)值的增溶劑 或增溶劑之組合較佳於其他增溶劑。 HLB 系統(Fiedler,Η·Β·, Encylopedia of Excipients,第 5 版,Aulendorf: ECV-Editio-Cantor-Verlag (2002))將數值歸 因於界面活性劑之性質,其中親油性物質得到較低之HLB 值而親水性物質得到較高之HLB值。 若使用單一增溶劑,則其適當地具有3.5至13、較佳4至 11之HLB值。 若使用兩種或兩種以上醫藥學上可接受之增溶劑之組 合,則該醫藥學上可接受之增溶劑之組合適當地具有介於 4.5至12、較佳5至11之範圍的平均HLB值。可藉由將各個 增溶劑之HLB值乘以個別增溶劑相對於所存在之增溶劑總 量之比例,並將個別增溶劑之貢獻相加在一起而計算該平 均HLB值。 極其意外地,至少一種具有相對較高HLB值之增溶劑 與至少一種具有相對較低HLB值之增溶劑的組合經證明 係尤其有用的。高HLB增溶劑適當地具有介於8至15、 較佳10至14範圍之HLB值。低HLB增溶劑適當地具有介 於3至6、較佳3.5至5範圍之HLB值。高HLB增溶劑與低 HLB增溶劑之重量比可介於9:1至1:9、較佳5:1至1:5之 範圍。 具有介於8至15範圍之HLB值的增溶劑可選自 Cremophor® RH40(HLB 13)、Tween® 65(HLB 10.5)、 Tween® 85(HLB 11)。較佳之高HLB增溶劑為具有聚烷二醇 138375.doc -13· 200948359 部分的生育酌化合物。 較佳之生育酚化合物為α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯,其 通常縮寫為維生素E TPGS。維生素E TPGS為天然來源之 維生素Ε的水溶性形式,藉由d-α-生育酚琥珀酸酯與聚乙 二醇1000之酯化反應而製備。維生素E TPGS可得自 Eastman Chemical Company(Kingsport,TN,USA),且歹 入美國藥典(the US pharmacopoeia,NF)中。 具有介於3至6之範圍之HLB值的增溶劑可選自:Span® (HLB 4.7)、Span® 80(HLB 4.3) ' Labrafil M1944 CS(HLB 4.0),及 Brij® 72(HLB 4.9)。 較佳之低HLB增溶劑為烷二醇脂肪酸單酯,或烷二醇脂 肪酸單酯與烷二醇脂肪酸二酯之混合物。 較佳之烷二醇脂肪酸單酯為丙二醇脂肪酸單酯,諸如丙 二醇單月桂酸酯(可以商品名LAUROGLYCOL®得自 GattefossS,France)。市售可得之丙二醇月桂酸單酉旨產品 包含單月桂酸酯與二月桂酸酯之混合物。歐洲藥典(the European Pharmacopoea)中規定了兩種丙二醇單月桂酸酉旨 產品(分別稱為"I類"與"II類")。兩種類型均適合於實施本 發明,”1類"丙二醇單月桂酸酯為最佳。此具有約4之HLB 值的"I類”產品包含具有45%與高達70%之間的單月桂酸酯 與30%與高達55%之間的二月桂酸酯之混合物。根據歐洲 藥典,將”11類"產品規定為具有最低90%之單月桂酸酯及 最高10%之二月桂酸酯。 若使用烷二醇脂肪酸之單酯與二酯之混合物,則其較佳 138375.doc -14- 200948359 含有至少40重置%、尤其45重量%至95重量%(相對於醋混 合物之重量)之單醋。 因而’在-較佳實施例中’增溶劑之組合包含:⑴至少 -種具有聚烧二醇部分的生育酴化合物,較佳細_生育盼 - 聚乙二醇琥珀酸酯;及(ii)至少一種烷二醇脂肪酸單酯或 者烧一醇脂肪酸之單酿與二g旨的混合物。 醫樂學上可接^:之聚合物可選自水溶性聚合物、水分散 性聚合物或水膨脹性聚合物,或其任何混合物。若聚合物 ® 在水中形成透明均質溶液,則認為其係水溶性的。當在 20°C下以2% (w/v)溶解於水溶液中時,該水溶性聚合物較 佳地具有1 mPa.s至500〇mPa.s之表觀黏度,更佳為1 mpa s 至700 mPa.s,且最佳為5 „11>3』至1〇〇 mpa s。水分散性聚 合物為與水接觸時形成膠態分散體而非透明溶液的聚合 物。一旦與水或水溶液接觸,水膨脹性聚合物通常即形成 橡膠狀凝膠。 ❿ 較佳地,本發明中使用之醫藥學上可接受之聚合物具 有至少40°C之Tg ’較佳為至少+5(rc,最佳為8〇它至 180°C。"Tg"意謂玻璃轉移溫度。用於確定有機聚合物之
Tg值的方法描述於John Wiley & Sons,Inc.於1992年出 版、由 L.H. Sperling 所著之"Introduction to Physical
Polymer Science”(第二版)中。Tg值可計算為由構成聚合 物之個別單體中之每一者i所衍生之均聚物的值之加權 和:Tg=XWiXi,其中,W為單體i在有機聚合物中之重量 百分數;而X為由單體i所衍生之均聚物的Tg值,均聚物 138375.doc 200948359 由J. (第 之U值可獲自John Wiiey & s〇ns,Jnc於i975年出版、
Bran—及Ε·Η. Immergut所編之,,叫咖取祕咐 二版)。 固體分散體產物中含有之表箱、天^r w T 3 4 I夺裡添加劑乃至活性成分本身 可對聚合物起增塑作用,且因而降低聚合物之U,使得最 終之固體分散體產物具有在__定程度上低於用於其製備之 開始聚合物之Tg的Tg。通常’最終之固體分散體產物具有 10C或更尚之Tg,較佳為15°C或更高,且更佳為2(rc或更 高,且最佳為30。(:或更高。 例如,較佳之醫藥學上可接受之聚合物可選自包含以下 各物之群·· N-乙烯基内醯胺之均聚物及共聚物,尤其N乙 烯基吡咯啶酮之均聚物及共聚物,例如聚乙烯基吡咯啶酮 (PVP)、N-乙烯基》比洛咬酮與乙酸乙烯酯或丙酸乙烯酯之 共聚物;尤其甲基纖維素及乙基纖維素之纖維素酯及纖維 素醚,尤其羥丙基纖維素之羥烷基纖維素,尤其羥丙基甲 基纖維素之經烧基烧基纖維素,尤其鄰苯二甲酸乙酸纖維 素及鄰苯二甲酸經丙基甲基纖維素、玻珀酸經丙基曱基纖 維素或琥珀酸乙酸經丙基曱基纖維素之鄰苯二曱酸或琥珀 酸纖維素類;諸如聚氧化乙烯及聚氧化丙烯、及氧化乙烯 與氧化丙烯之共聚物的高分子聚氧化烯;聚乙烯醇-聚乙 二醇接枝共聚物(可以Kollicoat® IR之名得自BASF AG, Ludwigshafen,Germany);諸如曱基丙烯酸/丙烯酸乙酯共 聚物、甲基丙烯酸/曱基丙烯酸曱酯共聚物、曱基丙烯酸 丁酯/曱基丙烯酸2-二曱基胺基乙酯共聚物、聚(丙烯酸羥 138375.doc • 16 - 200948359 烷酯)、聚(甲基丙晞酸羥烷酯)、聚丙烯醯胺之聚丙烯酸酯 及聚甲基丙烯酸酯,諸如乙酸乙烯酯與丁烯酸之共聚物、 部分水解之聚乙酸乙烯酯(亦稱為部分皂化之”聚乙烯基 醇”)、聚乙烯基醇之乙酸乙烯酯聚合物,諸如角叉菜膠、 半乳甘露聚糖及三仙膠(xanthan gum)之寡醣及多聽;或其 一或多種之混合物。 ❹ ❷ 此等聚合物中,N-乙烯基吡咯啶酮之均聚物或共聚物, 尤其N-乙稀基吼洛咬酮與乙酸乙烯酯之共聚物為較佳的。 尤佳之聚合物為60重量。之共聚物為N_乙烯基吡咯啶酮, 且40重量%之共聚物為乙酸乙烯酯的共聚物。 另一可適當地使用之聚合物為K〇Uid〇n® SR(可得自 BASF AG,Ludwigshafen,Germany),其包含pVp與聚乙 酸乙稀酯之混合物。 固體分散體產物可藉由各種方法製備。可藉由溶劑蒸發 法製備固體分散體產物。在溶劑蒸發法中,將至少一種酪 胺酸激酶抑制劑、至少一種醫藥學上可接受之聚合物及至 少-種醫藥學上可接受之增溶劑溶解於常用之溶劑或溶劑 之組合中,並藉由蒸發而自所得溶液移除溶劑。 較佳地,固體分散體產物係藉由溶融擠 擠出製程包含以下步驟:製備、、舌性占八々 殺—, Γ/驟裟備活性成分或活性成分組合、 酉藥千上可接文之聚合物及增溶劑的均質熔體,並使熔體 冷卻直至其固化。"熔融"意謂轉變為液態或橡膠態,其中 一種組分可能變得均質地嵌 肷另組分中。通常-種組分 、広融而另-種組分將溶解於該㈣中,㈣形成溶液。 138375.doc -17- 200948359 溶融通常包括加熱至醫藥學上可接受之聚合物的軟化點以 上。熔體之製備可以各種方式進行》可在形成溶體之前、 之中或之後混合組分。例如,可首先混合組分,接著使其 熔融;或同時混合及熔融。通常,使熔體均質化以有效地 分散活性成分。此外,亦可便利地首先熔融醫藥學上可接 受之聚合物’接著與活性成分混合且均質化。 通常,熔體之溫度介於7〇1至25〇^:之範圍,較佳為 8〇°C 至 18(TC ’ 最佳為 l〇〇ec 至 140。(:。 活性成分可按原樣使用或作為於諸如醇類、脂肪煙或酯❹ 類之適當溶劑中之溶液或分散體而使用。另—可使用之溶 劑為液態二氧化碳。一旦製得炫體,即移除溶劑⑽如經 :在炼體中包括各種添加劑,例如:諸如膠體二氧化石夕 節劑;潤滑劑;增積劑(填充劑);崩解劑;增塑 或抿卜一 乳化劑先穩疋劑、自由基捕獲劑, 次抵抗试生物侵襲之穩定劑。
Q 炫融及/或混合係於通常用於此目 出機或捏人播伤+甘、电a 直〒進订。擠 幾係尤其適合的。適合之擠出機包括 擠出機、喊人碑4曰壮, 戍匕枯早螺才干 嚙S螺杯擠出機或其他多 雙螺桿擠出捲,Am 仟褙出機,較佳為 機其可共轉或反轉且視情、、兄肚# 4 A 其他螺萨-Μ七 规滑况裝備捏合盤或 ,、干兀件來混合或分散熔體。應 將由擠出機之fS刑+ 緊解 作溫度亦 定。在擠出機…, 擠出機内之配置類型決 出機中熔融、混合及溶解各 置可由加埶元#摇徂^ 刀所4之邛分能 W。然而,在擠出機中物料之摩擦及 138375.doc -18· 200948359 剪切亦可能對混合物提供相t量之能量且有助於形成組 分之均質熔體。 ❹ ❹ 離開擠出機之擠出物介於糊狀體至黏性體之間。在使擠 物口化之y,可將擠出物直接成形為幾乎任何所要之形 狀擠出物之成形可藉由具有兩個反轉輥之壓延機而便利 料=,其中該兩個反轉輥在其表面上具有相互匹配之凹 陷。稭由使用具有不同形式之凹陷的輥,可獲得寬廣範圍 之錠劑形式。若輥在其表面上不具有凹陷,則可獲得薄 膜。或者,藉由注射成型將擠出物成型為所要形狀。或 者二可使擠出物經受型面擠出(Profile extrusion),且在固 化前切成塊(熱切)或在固化後切成塊(冷切)。 此外’若擠出物含有諸如氣體(例如,二氧化碳)或揮發 性化合物⑼如’低分子量之烴)或可熱分解為氣體之化合 ㈣推進劑,則可形成發泡體。推進劑在擠出機内相對較 南之壓力條件下溶解於擠出物令,而當擠出物出擠出機模 時’壓力突然釋放。 因而,使推進劑之溶解度降低及/或推進劑汽化,從而 形成發泡體。 視清況將所得固溶體產物礙磨或研磨成顆粒。接著, :將顆粒填人㈣t或可將錢縮。壓縮意謂—種製程, 藉^將G 3顆粒之粉末體(pQwder _S)在高廢下緻密化以 獲得具有^隙率之塵縮物,例如錠劑。通常在製鍵機 、疋。之在鋼模中的兩個移動衝頭之間完 之壓縮。 隨 138375.doc 19· 200948359 較佳在壓縮顆粒時使用至少一種選自流量調節劑、崩解 劑、增積劑(填充劑)及潤滑劑之添加齊,!。崩解劑促進壓縮 物在月中快速崩解,且保持所釋放之顆粒彼此分開。適合 之崩解劑為交聯聚合物,諸如交聯聚乙烯基吡咯啶酮及交 聯缓曱基纖維素納。適合之增積劑(亦稱為"填充劑係選 自乳糖、鱗酸氫舞、微晶纖維素(Avieel<S))、氧化錤、馬铃 薯或玉米澱粉、異麥芽糖(isomah)、聚乙烯基醇。 適合之流量調節劑係選自高度分散之二氧化矽 (Aerosil®) ’及動物或植物之脂肪或蠟。 較佳在壓縮顆粒時使用潤滑劑。適合之潤滑劑係選自% 乙醇(例如,具有100〇至6000之Mw)、硬脂酸鎂及硬脂酸 妈、硬脂醯反丁烯二酸鈉' 滑石粉及其類似物。 可使用各種其他添加劑,例如:染料,諸如偶氛染料、 有機或無機顏料(諸如氧化铭或二氧化鈦)或源自天然之染 料,穩定劑,諸如抗氧化劑、光穩定劑、自由基捕獲劑、 抵抗微生物侵襲之穩定劑。 根據本發明之劑型可提供為由若干層組成之劑型,例 〇 如層壓或多層錠劑。其可處於開放或閉合之形式。"閉合 劑型”為其中一層係由至少一個其他層完全包圍之劑型。 多層形式可具有以下優點:可加工彼此不相容之兩種活 性成分’或可控制活性成分之釋放特徵。例如,可藉由 在外層之-中包括活性成分而提供初始劑量,並藉由在 内層中包括活性成分而提供維持劑量。可藉由壓製兩層 或兩層以上之顆粒來製造多層錠劑類型。或者,可藉由 138375.doc •20· 200948359 二為’、擠出《製程來製造多層劑型。本質上,該製程包 3如以上所述製備至少兩種不同的熔體組合物並將此 之且0物送至接合共擠出模(joint c〇extrusi〇n die) 中^ 擠出杈之形狀視所要之藥物形式而定。例如,具 有簡易模間隙之模、所謂之狹縫模,及具有環形縫隙之 模均為適合的。 賦予劑型適當之形狀係 劑較佳為長條形而非圓 為便利哺乳動物攝入此種劑型,
有利的。因此可舒適吞服之大錠 形。 鍵劑上之膜衣進—步有助於使吞咽容易。膜衣亦改良口 味亚提供優美外觀。若需要,則膜衣可為腸衣。膜衣通常 包括聚合成膜材料,諸如經丙基甲基纖維素、經丙基纖維 f及丙烯酸酿或甲基丙烯㈣共聚物。除成膜聚合物外, 薄衣可進-步包含:增塑劑’例如聚乙二醇;界面活性 劑,例如TWeen⑧型;及視情況之顏料,例如二氧化欽或氧 ❹化鐵膜衣亦可包含滑石粉以作為抗黏劑。膜衣通常占低 於劑型之約5重量%。 本發明之劑型可用於治療增殖性病症,尤其腫瘤或癌 症忒增殖]•生病症可選自由以下各病症組成之群:神經纖 維瘤病;結節硬化症;血管瘤;淋巴管新生;子言頸 (cervica!)癌、肛門癌及口腔癌;眼癌〇r —”[癌’·結腸癌;膀胱癌;直腸癌;肝癌;胰腺 癌;肺癌;乳癌,·子宮頸(cervix meri)癌;子宮體癌;印 巢癌;前列腺癌;睾丸癌;腎癌;腦癌;中樞神經系统癌 138375.doc 200948359 症、頭頸部癌;咽唯滤· 士 ♦ . 、’皮膚黑色素瘤;急性淋巴細胞性 白血病;急性骨髓性. 病,伊汉氏肉瘤(Ewing’s
Sarcoma);卡波西氏肉瘤 】廇(Kap〇sl s Sarcoma);基底細胞癌 及鱗狀細胞癌;小細胞肺痒. 私’絨毛癌;橫紋肌肉瘤;血管 肉瘤;血管内皮瘤;虚爾桃 風爾姆氏腫瘤(Wilms Tumor);神經 母細胞瘤;口 /咽癌;舍道步. 艮道在,喉癌;淋巴瘤;多發性骨 髓瘤;心肌肥大;年私相M i ?相關之《斑部變性及糖尿病性視網 膜病變。 如熟習此項技術者所熟知,投藥之準確劑量及頻率視治 療之特定病狀、特定患者之年齡 '體重及一般身體狀況以 及個體可能服用之其他藥物而定。 以下之實例用於進一步說明本發明,而非限制本發明。 實例1 :製備固體分散體產物 如下表1所示而製備各種組合物之調配物。將活性成分 (N-[4-(3-胺基-1H-吲唑-4-基)苯基]_>^,_(2_氟_5_曱基笨基)_ 脲之乙醇化物)與Kollidon VA64(60重量%2N-乙烯基吡 "各唆酮與40重量%之乙酸乙烯酯的共聚物)及增溶劑之預 造粒混合物在turbula摻混機中混合。此外,添加ι%勝體 二氧化矽以改良流動性質。將粉末狀混合物於Leistdtz micro 1 8 GMP擠出機中在如表1所示之擠出溫度及轉速下 擠出。 138375.doc -22- 200948359 表1
實例 ABT 869 wt % Kollidon VA64 Wt. % 增溶劑1 Wt. % 增溶劑2 Wt. % Τ(°〇 U/min L 5 85 脫水山梨糖醇單月桂酸酯 10 4.81 140 150 Μ 5 90 丙二醇單月桂酸酯* 3.1 TPGS* 1.9 140 150 Ν 5 80 脫水山梨糖醇單月桂酸酯 15 無 140 150 0 5 80 脫水山梨糖醇單月桂酸酯 15 無 125 150 Ρ 5 80 Tween 80 15 無 140 150 Q 5 80 Tween 80 15 無 125 150 R 5 80 丙二醇單月桂酸酯** 10 TPGS* 55 140 150 S 5 80 丙二醇單月桂酸酯** 10 TPGS* 5 125 150 A 7.5 87.5 脫水山梨糖醇單月桂酸酯 5 無 130-140 70 B 5 85 脫水山梨糖醇單月桂酸酯 10 無 140 150 C 5 90 脫水山梨糖醇單月桂酸酯 5 無 140 150 D 5 92 脫水山梨糖醇單月桂酸酯 3 無 140-145 150 E 5 90 Tween 80 5 無 140 150 F 5 90 TPGS* 無 140 150 G 5 90 丙二醇單月桂酸酯** 5 無 140 150 H 5 85 丙二醇單月桂酸酯** 6.2 TPGS* 3.8 140 150 I 5 90 丙二醇單月桂酸酯** 3.1 TPGS* 1.9 140 150 K 5 89 丙二醇單月桂酸酯** 4 TPGS* 2 140 150 *生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯 **1類 實例2 :生物可用性評估 口服生物可用性研究方案 為評估生物可用性,將實例1中獲得之擠出物碾磨並填 入膠囊中。各膠囊含有25 mg ABT 869。 -23- 138375.doc 200948359 研究係在兩種治療、兩週期之交又設計(tw〇七咖邮 two-period Cr〇ssover siudy)中以液體臨床調配物(4 〇重量% 之ABT 869於乙醇.界面活性劑溶液中)作為參照而進行。 犬(米格魯犬(beagle dog),混合性別,重約ι〇 &幻接受 含27。/。脂肪的平衡膳食且可隨意飲水。各犬在給藥前㈣ 分鐘接受100 pg/kg皮下劑量之組織胺。將對應於25呵 ΑΒΤ 869之單一劑量投與各犬。 該劑量後接著約10毫升水。在給藥前及投藥後0.25、
^ . ' 6、8、10、12及24小時自各動 ㈣得A液樣本。藉由離心使血漿與紅血球分離且將其冷 康㈠(TC)直至分析時。在對▲漿樣本進行液·液萃取之 後,藉由逆相HPLC,利用錢長料制而測定ABT 869 抑制劑之濃度。在研究過程中藉由梯形法來計算曲線下面 積(AUC)。各劑型以每袓$ &隹ι-a ^ 母、且5 6隻大進行評估;所記述之值為 各組犬之平均值。 表2利用交叉研究設計之犬研究結果
*該等值係以與作為參昭 …、之液體6a床調配物之生物可用性 相對比的相對生物可用性記述。 實例3 :製造錠劑 遵循實例1之程序,由 田F表3中所列之固體分散體產物成 138375.doc •24· 200948359 分來獲得擠出物。使擠出物冷卻。 將固化之擠出物碾磨且將粉末與表3中所列之製錠賦形 劑摻合。使用製錠機製備分別含有2.5 mg或1 0 mg ABT-8 6 9之鍵劑。 表3錠劑組合物 成分 % (w/w) 固體分散體產物 ABT-869之乙醇化物 2.50 Kollidon VA64 39.75 丙二醇單月桂酸酯(I類) 5.00 維生素E-TPGS 2.50 膠體二氧化矽,Aerosil 200型 0.25 製錠賦形劑 甘露糖醇 48.50 膠體二氧化矽,Aerosil 200型 1.00 硬脂醯反丁烯二酸納 0.50
實例4 :人類中之藥物動力學評估 早晨,將如上所製備的含有10 mg劑量ABT-869乙醇化物 之錠劑隨240 mL水在禁食條件(定義為給藥之前2小時除水 © 及伴隨藥物外,無食物或飲料消耗)下投與11位患者。給 藥之後,在以下時間收集4 mL之血液樣本用於藥物動力學 ,分析·· 0(給藥前)、1、3、4、6、8、24及48小時。使用液 相層析/串聯質譜法(LCMS/MS)分析該等樣本之ABT-869血 漿濃度。檢定之定量下限(lower limit of quantification, LLOQ)為 1.1 ng/mL。 藉由非隔室法、使用WinNonlin專業版5.2軟體來測定藥 物動力學參數,包括所觀測到之最高血漿濃度(Cmax)、達 138375.doc -25- 200948359 到Cmax之時間(Tmax)、0至最後一個可測濃度之時間的血 漿濃度-時間曲線下面積(AUC)(AUCQ_48),及0至無限遠時 間之AUC(AUCoo)。每毫克劑量之AUC〇_48為0.40±0.10 pg*h/mL/mg (平均值土SD),而每毫克劑量之AUC〇〇為 0.55±0.17 pg*h/mL/mg。每毫克劑量之Cmax經計算為 0·023±0·004 pg/mL/mg 。 ABT-869 鍵齊| 具有 2.8±0.6 h 之 Tmax。ABT-869鍵:劑之個體間變異(intersubject variability) 在 Cmax 中為 17°/〇,而在 AUC〇_48 中為 25°/〇。 實例5 :實體腫瘤與血液性惡性疾病之比較 藥物動力學參數、其他安全性及功效資料 本分析之目標為當治療實體腫瘤與血液性惡性疾病、亞 洲人群與白種人群及使用溶液與使用錠劑調配物時,比較 藥物動力學(PK)參數並監控ABT-869之安全性及早期功 效。 研究設計及給藥 研究M04-710與M05-756係正在進行中的、開放標籤、 多劑量遞增試驗,每日投與ABT-869,連續2 1天,劑量遞 增安排為3個個體為一組。若在一劑量組的至少1個個體中 發現劑量限制性毒性(DLT),則將該組增加至6個個體。在 兩個研究中,給藥始於1 〇 mg QD,個體在就寢時自己口服 ABT-869(與約60 mL Ensure Plus或經批准之替代物混合)。 給藥之前或之後2 h不允許進食。作為試驗M04-710之一部 分,相對於溶液調配物測定ABT-869作為在1 0 mg錠劑調配 物中之單一劑量的生物可用性。 138375.doc -26- 200948359 篩選標準 218歲或以上。 在M04-710中,個體患有標準療法難以治癒或不存在有 效標準療法之非血液性惡性疾病。在M05-756中,個體患 . 有復發性/難治性之急性骨髓性白血病,對於該病並不期 望有有效標準療法來達到持久之部分或完全緩解;或為風 險較大之骨髓發育不良患者(包括轉變中之難治性貧血伴 過量芽細胞),該等患者係復發性/難治性的,或者拒絕或 ® 不適於一線療法(frontline therapy)。ECOG在非血液性惡性 疾病研究中打分為0-2,或在AML/MDS研究中打分為0-3。 文件記錄之左心室(LV)射血分數250%。 適當之血液、腎及肝功能如下: 絕對嗜中性白血球計數之l,000/mL ;血小板2100,000/mm3 ; 且血紅素29.0 gm/dL(非血液性惡性疾病研究); 血清肌酸酐S機構正常範圍之正常上限(ULM)(兩項研究) 的1.5倍;膽紅素、AST及/或ALTSULN(非血液性惡性疾病 研究)的1.5倍或S機構正常範圍之ULN(AML/MDS研究)的 2.5倍; ' PTT<ULN 的 1.5 倍且 INR<1.5(AML/MDS研究)° - 有可能懷孕之女性及男性在進入研究之前,願意使用適 當的避孕方法,在參與研究期間及完成治療之後長達兩個 月(兩項研究)。 藥物動力學分析之樣本 在M04-710研究中,在第1天與第15天於以下時間收集用 138375.doc -27- 200948359 於藥物動力學分析之血液樣本:〇(給藥前);0.5 h ; 1 h ; 2 h ; 3h;4h;6h;8h;及 24 h(僅第 1 天)。 在M05-756研究中,在第1天與第8天於以下時間收集用 於藥物動力學分析之血液樣本:〇(給藥前);0.5 h ; 1 h ; 2h;3h;4h;6h;8h;及 24 h(僅第 1 天)。 收集第13天給藥後至第14天就寢時(非血液性惡性疾病 研究),及第6天給藥後至第七天就寢時(AML/MDS研究)之 24小時期間的尿液。 在 Abbott於藥物檢驗局(Drug Analysis Department)監督 下使用LCMS/MS測定ABT-869之血漿濃度及尿液濃度。 藉由非隔室分析使用WinNonlin專業版5.0.1測定PK參 數。 安全性概況 在研究期間進行以下安全性評估:不良事件監控;生命 徵象;ECG ;身體檢查;及實驗室試驗評估。 結果 藥物動力學概況 對於M04-710研究,加入研究之患者的平均年齡為58±13 歲(平均值土SD),而平均體重及平均身高之量測值分別為 56.3±16.4 kg及 160.3±8.8 cm。對於M05-756,平均年齡、 體重及身高分別為47±18歲、75.4±18.8 kg及169.0±9.4 cm。 M04-710研究之平均藥物動力學參數在表4中給出。 在 M04-710研究中(Ν=30),PK在 0.1 0 mg/kg與 0.30 mg/kg 之間係與劑量成比例且不隨時間變化。 138375.doc -28- 200948359 在尿液中回收約4%之ABT-869為未改變的ΑΒΤ-869,而 回收約2%為魏酸代謝物(Ν=4)。 表4 Μ04-710 研究之 ΑΒΤ-869 ΡΚ 參數
荦物屻力罕1-數 '(單位)-· • 1 " ABT-869 0 lOing^g 10 mg 卜0 20 mg/kg) 0«5mj.hg 0 30mg/kg ·/ ,‘,.一 研齐: N 11 6 12 3 3.5 ±1.5 3,3±1.5 2.7±0·β 2.0 ±0.0 。隨㈣叫 0.12±0.05 0.21 ±0.12 0.2610.09 0.34 ±0.09 cmayD(pg/mL/mg) 0.020 + 0-007 0.021 ±0.012 0.019 ±0.006 0.020 ±0.008 AUCW (|jg*h/mL) 3.1 土 1.4 4.1 ±2.2 5.8 ±2.9 7.9±2·0 AUC^/D (pg»h/mL/mg) 0.51 ±0.21 0.41 ±0.22 0.41 ±0.19 0.47 ±0.19 t«(h) 19.0 ±5.6 14.4 ±4.6 18-9 ±6.2 22.0 ±2.4 CL(L/h) 2.3 ±0.9 3.0 ±1.4 3.0 ±1.3 2.4 ±0.8 15^^ N 11 6 11 3 T嘯㈨ 3.7 ±1.5 3.0 ±0.0 3.5 ±1.0 3.3 ±0.6 C嶋㈣叫 0.14土 0.05 0.22 ±0.17 0.31 士 0.12 0.39 ±0.17 0.024 ±0.008 0.026 ±0.019 0.022 ±0·006 0.022 ±0.008 AUC^ (pg-h/mL) 2.1 ±0.9 3.0 ±1.5 4.3 ±2.1 5.3 土 1.5 AUC〇.?4/D (Mg*h/mL/mg) 0.35 ±0.15 0_35±0·20 0.30 ±0.08 0.30 ±0.07 平均值±:SD ❹ 表5 ΡΚ參數之調整後平均值及變異係數(%CV):亞洲人 群與白種人群之間的比較 癌症類型 N 劑量標準化之 Cmax(pg/mL/mg) 劑量標準化之 auc24 bg*hr/mL/mg) Ty2 (h) 實體 37 0.018 (37%) 0.264 (41%) 1.84 (32%) 血液性 12 0.016 (27%) 0.229 (34%) 14.5 (43%)
在說明給藥方案之效應後,處於穩態時的劑量標準化之 藥物動力學暴露量對於Cmax及AUC而言在亞洲人群與白種 人群之間係相似的(ρ>0·57)。除10 mg QD劑量以外,亞洲 人患者基於體重接受劑量而白種人患著接受固定之劑量。 -29- 138375.doc 200948359 體重對於劑量標準化之及AUC值並不具有統計學上顯 著之效應(p>〇.20)。由於兩個人群接受不同之給藥方案, 因此對於1 0 mg給藥方案進行分析(其為兩個人群共用之治 療)。在10 mg給藥方案中,對於劑量標準化之“η及AUC 值並無顯著之種族或體重效應(p>〇 41)。 表6 pk參數之調整後平均值及變異係數(%cv):實體腫瘤與 血液性惡性疾病之間的比較 癌症類型 Ν 谢量標準化之 Cmax (^g/mL/ing) 劑量標準化之 auc24 bgMir/mL/mg) T“h) 實體 32 0.017 (39%) 0.273 (40%) 18.4 (31%) 血液性 17 ^0.018 (33%) 0.230 (39%) 15.7 (42%) •在說明給藥方案之效應後,處於穩態時的劑量標準化 之藥物動力學暴露量對於cmax& AUC而言在兩個癌症類型 之間係相似的(p>0.50)。體重對於劑量標準化之Cmax及 AUC值並不具有統計學上顯著之效應(ρ>0·13)。由於兩個 癌症類型中之個體接受不同之給藥方案,因此對於10 mg 給藥方案進行分析(其為兩個癌症類型共同之治療)。在10 mg給藥方案中’對於劑量標準化之Cmax及AUC值並無因癌 症類型或體重效應而產生之顯著趨勢(ρ>0·39)。由於所有 關於實體腫瘤之資料均得自亞洲人群而大部分關於血液性 心〖生疾病之資料均得自白種人群,因此,實體腫瘤與血液 性惡性疾病之間的比較被種族擾亂。 138375.doc •30· 200948359 表7 相對生物可用性;口服溶液與固體調配物之比較 溶液(0.1 mg/Kg)與固體調配物C ] 0 mg)之PK參數 調配物 N aDNCnj> (iiq/ml/mq) bT眶(h) dnauc〇48 (ug*hr/mL/mq) 口服溶液 11 0.020 ? 0.007 3.0(3.0-8.0) 0.40? 0.15 固體形式 11 0.023 ? 0.004 3.0(1.0-3.0) 0.40? 0.10 M04-710研究之結果
aDN=為劑量標準化之,b=為中位數(範圍),平均值土SD 口服溶液與固體調配物之平均DNAUC48及DNCmax係相 似的,表明兩種調配物之生物可用性係相似的。 M04-710研究中之功效 在意外高百分比之患者中觀測到放射線照片變化(圖2、 圖3); 在廣泛範圍之腫瘤中觀測到功效信號; 2位(9%)NSCLC患者經歷部分缓解; 15位(56%)患者病情穩定(stable disease,SD)持續23個 月(4個治療週期); 6位(22%)患者病情穩定持續26個月,該等患者中4位病 情穩定持續> 1年而無蓄積毒性; 在NSCLC、CRC、神經内分泌腫瘤、HCC、RCC軟組織 肉瘤及卵巢癌中均觀測到腫瘤體積減小。 安全性 劑量限制性毒性(DLT)觀測: 1位以0· 10 mg / kg治療之患者伴有3級高血壓; 1位以10毫克/人治療之患者伴有3級疲勞; 138375.doc 31 · 200948359 1位以0.25 mg/kg治療之患者伴有3級蛋白尿,且1位患者 伴有3級高血壓; 2位以0 · 3 0 mg/kg治療之患者伴有3級蛋白尿及3級高血 壓。 在M04-710研究中(N=27,表8),最為常見之不良事件 (AE)為疲勞、蛋白尿、與皮膚相關之事件及高血壓。 在M05-756研究中(N=10,表9),最為常見之AE為腹 瀉、發熱性嗜中血球減少症及疲勞。 在20毫克/人之組中有3位患者發生劑量限制性疲勞。 在兩項研究中,毒性係可治療的,或可逆轉的(藉由停 用 ABT-869)。 表8 所有週期中最常見之不良事件(全部,N=27) (M04-710)
MedDRAlO.l首選術語 1級 η 2級 η 3/4級 η 全部 η (%) 疲勞 14 4 4** 22(81.5) 肌痛 9 6 0 15(55.6) 與皮膚相關之事件4 5 9 1 15(55.6) 高血壓 0 8 4 12(44.4) 口腔疼痛 9 2 0 11 (40.7) 腹瀉 6 1 0 7 (25.9) 厭食 6 1 0 7 (25.9) 便秘 0 6 0 6 (22.2) 關節痛 5 1 0 6 (22.2) 蛋白尿 0 2 4 6 (22.2) 噁心 3 2 0 5(18.5) D區吐 4 1 0 5(18.5) *與皮膚相關之事件包括皮膚反應、皮膚4 員傷及皮疹。 丨上表描述各個體所報告之相同.事件的最高練別 138375.doc 32- 200948359 表9 所有週期中最常見之不良事件(>=20%)(全部,N=10) (M05-756)
MedDRAlO.l首選術語 1級 η 2級 η 3/4級 η 全部 η (%) 腹瀉 2 1 1 4 (40.0) 發熱性嗜中血球減少症 0 0 3 3 (30.0) 虛弱 1 0 2 3 (30.0) 發熱 1 1 1 3 (30.0) 咳嗷 3 0 0 3 (30.0) 便秘 2 0 0 2 (20.0) 。惡心 2 0 0 2 (20.0) 疲勞 1 1 0 2 (20.0) 克雷伯氏桿菌菌血症 0 0 2 2 (20.0) 厭食 2 0 0 2 (20.0) 低企逢弓 2 0 0 2 (20.0) 低血卸 2 0 0 2 (20.0) 肌痛 1 0 1 2 (20.0) 血展 1 1 0 2 (20.0) 脫髮 0 2 0 2 (20.0) 手足症候群(PPE) 2 0 0 2 (20.0) 上表描述各個體所報告之相同事件的最高級別。
結論 • 在參與整個研究之42位患者中,最高血漿濃度到達時 間為約3 h,且平均終期消除半衰期介於13.9 h與23.1 h之 ❹ 間。 • 在亞洲人群與白種人群之間及患有實體腫瘤之患者與 患有血液性惡性疾病之患者之間,處於穩態時的劑量標準 化之PK參數(DNCmax、DNAUC24)係相似的。 • 錠劑調配物之生物可用性與口服溶液之生物可用性係 相似的。 • 基於M04-710研究之現有PK資料,ABT-869之藥物動力 學大致呈現與劑量成正比(0.10-0.30 mg/kg QD,口服)且不 138375.doc -33- 200948359 隨時間變化,其中第15天蓄積最少。 •在M04-710研究中,功效係有前景的,其中在意外高百 分比之患者中觀測到放射線照片變化,且在廣泛範圍之腫 瘤(NSCLC、CRC、神經内分泌腫瘤、HCC、RCc軟組織肉 瘤、卵巢癌)中觀測到功效之信號。 〇 15位(56%)患者經歷SD持續23個月(4個治療週期); ° 6位(22%)患者經歷SD持續26個月,該等患者中之4位經 歷SD持續>1年而無蓄積毒性; 〇 2位(9%)患有NSCLC之患者經歷部分反應。 •毒性概況呈可接受的。 〇在M04-710研究中,高血壓、蛋白尿及疲勞係劑量限制 性的; 〇在M05-756研究中,疲勞係劑量限制性的; 所有觀測到之毒性均可易於逆轉。 【圖式簡單說明】 圖1展示M04-710研究之所有劑量的ABT-869平均劑量標 準化之濃度-時間概況。 圖2展示M04-710研究中不同劑量及腫瘤類型下ABT-869 之初步功效。 圖3展示肝細胞癌、腎細胞癌及非小細胞肺癌對ABT-869 治療之反應的放射線照片。 圖4為展示ABT-869對收縮壓與舒張壓之效應的曲線圖。 138375.doc -34-
Claims (1)
- 200948359 七、申請專利範圍: 1. 一種醫藥劑型,其包含至少一種酪胺酸激酶抑制劑、至 少一種醫藥學上可接受之聚合物及至少一種醫藥學上可 接受之増溶劑的固體分散體產物。 2. 如請求項1之劑型,其與水性液體接觸即釋放出具有小 於約1000 nm之平均粒度的粒子,該等粒子含有溶解的 酪胺酸激酶抑制劑。 3_如請求項1之劑型,其中該醫藥學上可接受之增溶劑係 選自由以下各物組成之群:多元醇脂肪酸酯;聚院氧基 化多元醇脂肪酸酯;聚烷氧基化脂肪醇醚;生育酚化合 物’或其兩種或兩種以上之混合物。 4.如請求項1之劑型,其中該醫藥學上可接受之增溶劑具 有介於從3.5至13之範圍之親水親油平衡(111^)值。 月求項1之劑型’其包含兩種或兩種以上醫藥學上可 接焚之增溶劑之組合。 6.如請求項5之劑型,其中該醫藥學上可接受之增溶劑之 組合具有介於從4·5至12之範圍内之平均HLb值。 7·如請求項5之劑型,其中該醫藥學上可接受之增溶劑之 組σ包含:⑴至少一種具有介於從8至1 5之範圍之HLB 值的增溶劑;及(ii)至少一種具有介於從3至6之範圍之 HLB值的増溶劑。 8.如請求項7之劑型,其中該醫藥學上可接受之增溶剤之 、’且&包含:(i)至少一種具有聚烷二醇部分之生育酚化合 物’及(11)至少一種烷二醇脂肪酸單酯或者烷二醇脂肪酸 138375.doc 200948359 單S曰與燒二酵脂肪酸二酯之混合物。 9. α-生育酚聚乙 如請求項8之劑型,其中該生育酚化合物為 一醇破ίή酸g旨。 10. :請求項8之劑型,其中該烧二醇腊肪酸單酯為丙二醇 單月桂酸g旨。 11. 如請求項8之劑型’其中該生育盼化合物與燒二醇脂肪 酸酯之重量比係介於9:1至1:9之範圍内。 12. 如請求項丨之固體劑型,其中該醫藥學上可接受之聚合 物為队乙烯基吡咯啶酮之均聚物或共聚物。 13. 如請求項丨之固體劑型,其中該醫藥學上可接受之聚合 物為N-乙烯基吡咯啶酮與乙酸乙烯酯之共聚物。 如求項1之劑型,其中該路胺酸激酶抑制劑係選自由 以下各物組成之群.索拉非尼(sorafenib);達沙替尼 (dasatinib);拉帕替尼(iapatinib);伊馬替尼(iinatinib); 莫特 3 尼(motesanib);凡德他尼(vandetanib) ; MP-412 ; 萊妥替尼(lestaurtinib) ; XL647 ; XL999 ;坦度替尼 (tandutinib) ; PKC412 ;尼羅替尼(11丨1〇如叫;人丑丑788; OSI 930 ’ OSI-817,順丁稀二酸舒尼替尼(sunitinib maleate);阿西替尼(axitinib) ; N-[4-(3-胺基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N,-(2-氟-5-甲基苯基)脲(ABT869) ; Ν-(4-(4·胺 基噻吩幷[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)-N,-(2-氟-5-(三氟曱基)-苯基)脲;或其鹽或水合物或溶劑合物;或其組合。 15.如請求項1之劑型,其中該酪胺酸激酶抑制劑係水難溶 性的。 138375.doc 200948359 I6·如印求項1之劑型,其中該酪胺酸激酶抑制劑在其分子 結構中包含至少一個尿素部分。 17.如請:们之固體劑型,其含有至少一種選自流量調節 劑、崩解劑、增積劑及潤滑劑的添加劑。 • 18.如請求項1之齊!型,其中該固體分散體產物包含:約〇 5 . 至40重里❶/°之該至少一種酪胺酸激酶抑制劑;40至97.5 之該至少-種醫藥學上可接受之聚合物;2至20重 罝%之該至少一種增溶劑;及〇至15重量%之添加劑。 19·如請求項1之劑型,其中該固體分散體產物為經熔融加 工、固化之混合物。 20. 如之劑型,其中該固體分散體產物係藉由將該 至少—種酪胺酸激酶抑制劑、該至少一種醫藥學上可接 受之聚合物及該至少—種醫藥學上可接受之增溶劑溶解 於常用溶劑或溶劑之組合中’並蒸發所得溶液而獲得。 21. 如請求項1之劑型’丨中該路胺酸激酶抑制劑為Ν-[4·(3- 9 胺基]Η十坐-4-基)苯基]·Ν,·(2-氟-5-甲基苯基)脲(ΑΒΤ 當將該劑型投與人類患者時,單—劑量後產生特 徵在於 ΑΒΤ 869 之 Craax為約 〇〇15 ^/mL/mg 至約 〇〇27 Kg/mL/mg的血漿概況。 22. 如請求項1之劑型,其中該路胺酸激酶抑制劑為N-[4-(3-胺基-1H令坐冰基)苯基]_Ν,_(2备5·甲基苯基)腺⑽T 869);當將該劑型投與人類患者時,單-劑量後產生特 徵在於ΑΒΤ 869之丁_為!小時至約3小時的血浆概況。 23. 如請求項丨之劑型,其中該酪胺酸激酶抑制劑為沁[4_(3_ 138375.doc 200948359 胺基]Η令坐-4-基)苯基]_Ν,♦氟_5_ f基苯基)服(abt 869);當將該劑型投與人類患者時,單一劑量 之劑量產生特徵在於每毫克ΑΒΤ 869之AUCq_48為約〇 23 pg*hr/mL/mg至約 〇.56 ^*hr/mL/mg的血漿概況。 24. 士吻求項1之劑型,其中該酪胺酸激酶抑制劑為 胺基-1 Η-吲唑-4-基)苯基]_Ν,_(2_氟_5_甲基苯基)脲(αβτ 869);當將該劑型投與人類患者時,單一劑量後每毫克 之劑量產生特徵在於每毫克之ΑΒΤ 869之AUG①為約 0.27 pg*hr/mL/mg至約 〇·81 pg*hr/mL/mg的血漿概況。 25. —種治療增殖性病症之方法,其包含將如請求項上之劑 型投與有需要之個體。 26. 如請求項25之方法,其中該增殖性病症係選自腫瘤或癌 症。 27_如請求項25之方法,其中該增殖性病症係選自由以下各 病症組成之群:神經纖維瘤病;結節硬化症;血管瘤及 淋巴管新生;子宮頸(cervical)癌、肛門癌及口腔癌;眼 癌(eye or ocular cancer);胃癌;結腸癌;膀胱癌;直腸 癌,肝癌;胰腺癌;肺癌;乳癌;子宮頸(cervix uteri) 癌,子宮體癌;卵巢癌;前列腺癌;睾丸癌;腎癌;腦 癌,中枢神經系統癌症、頭頸部癌;咽喉癌;皮膚黑色 素瘤;急性淋巴細胞性白血病;急性骨髓性白血病;伊 汉氏肉瘤(Ewing’s Sarcoma);卡波西氏肉瘤(Kap〇si,s Sarcoma);基底細胞癌及鱗狀細胞癌;小細胞肺癌;絨 毛癌;橫紋肌肉瘤;血管肉瘤;血管内皮瘤;威爾姆氏 138375.doc 200948359 腫瘤(Wilms Tumor);神經母細胞瘤;口 /咽癌;食道 癌;喉癌;淋巴瘤,·多發性骨趙瘤;心肌肥大;年齡相 關之黃斑部變性及糖尿病性視網媒病變。 28. —種製備如請求項1之固體劑型之方法,其包含: a) 製備該至少一種酪胺酸激酶抑制劑、該至少一種醫 •藥學上可接受之聚合物及該至少—種增溶劑之均質熔 體;及 b) 使該熔體固化以獲得固體分散體產物。 © 29.如請求項28之方法,其另外包含研磨該固體分散體產物 且將該固體分散體產物壓製成錠劑。 3 0.如請求項28之方法,其另外包含研磨該固體分散體產物 且將該固體分散體產物填充至膠囊殼中。 31.如請求項28之方法,其中使該熔體在固化之前成形為薄 膜或發泡體。138375.doc
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