TW200946122A - Therapeutic agent for pain - Google Patents

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200946122 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種對疼痛、尤其是癌症疼痛有效之疼痛 治療藥或預防藥。 ' 【先前技術】 所謂疼痛，係指疼痛神經終板感知物理刺激、或者由疼 痛物貝引起之化學刺激，並且大腦將其識別為痛之結果^ 該「痛」係使QOL(qUality of life，生活品質）降低之最大 參 廣' 因之一。疼痛若根據其成因來分類，則大致分類為傷害 感受性疼痛、神經性疼痛及心因性疼痛此三種。所謂傷^ 感受性疼痛，係指經由傷害感受器之疼痛，其係於組織i 傷害、或者可能造成傷害之傷害性刺激施加於生物體時所 產生。又，所謂神經性疼痛，係指由神經系統之一次性損 傷或其機能異常所導致，或者說係由其引起之疼痛，有基 於末梢性與中樞性損傷者。進而，所謂心因性疼痛，係指 • 纟發現與痛相符之病變，纟解剖學上無法解釋之疼痛。 作為由傷害感《性疼痛引起之痛，具代表性的有肌肉 痛、關節痛、頭痛、口腔顏面疼痛、内臟痛。作為由神經 -纟疼痛引起之痛’有糖展病或酒精依賴症患者之疼痛、抗 * 癌劑之副作用（順翻（cisplatin)、紫杉醇（paclhaxel)、長春 新鹼（vincristine)等）、術後疼痛、幻肢疼痛、帶狀疱疹後 神經痛、三叉神經痛、中樞性神經痛等。 關於癌症疼痛，有報告稱初期患者有3〇%感到疼痛’末 期患者有7G%制疼痛（非專利讀癌症疼痛係上述疼 140352.doc 200946122 痛之刀類中之傷害感受性疼痛與神經性疼痛混合之痛，與 以下所例示之複數種要因有關，具有複雜之構成。 初期主要為由癌病變引起之痛（由骨轉移、神經壓迫、 血流障礙引起之痛，内臟器官之癌浸潤、腦内轉移），隨 著病狀之發展而出現與全身衰弱有關之痛(褥瘡、肌肉痙 更秘）又，觸感痛（allodynia :通常係由於不引起痛 之刺激而產生之痛）亦會發病，因此對癌症之疼痛管理在 癌治療中成為重要課題。 WHO(World Health Organization，世界衛生組織）規定了 以類鸦片止痛藥為中心之;疼痛治療之國際標準（非專利文 獻）依據其之冶療法成為癌症疼痛治療之主軸。 该治療法係自非類鴉片止痛藥改換為弱類鴉片止痛藥， 再改換為強類鸦片止痛藥的3階段之投藥方法。進而，視 需要而併用抗抑鬱藥 '抗痙攣藥、局部麻醉藥、糖皮質激 素、精神藥物、抗組織胺藥等止痛辅助藥。 作為非類鳩片止痛藥，主要使用NSAID(n〇n-ster〇idal _i-infl_atory drug，非類固醇消炎藥）、乙醯胺龄。 =弱類鸦>{止痛藥係、使用可待因（eQdeine)，類鸦片止痛 藥係使用嗎啡（morphine)、美沙冬（methad〇ne)、配西丁 (pethidine)、丁基原啡因加㈣郎响㈣、二氫嗎啡_ (hydr_rphine)、左方走嗎》凡（Iev〇rphan〇i)、㈣可待因酮 (oxycodone)、吩坦尼（fentanyl)等。 但是’已知作為非類鸦片止痛藥之nsaid容易產生消化 道損傷或腎損傷等副作用。進而，已知作為類鴉片止痛藥 140352.doc 200946122 之嗎啡具有便秘、喔心"區吐等代表性之副作用，又，會 因突然停止投Η減少投予量而產生停藥錄（非專利文 獻3)。 另一方面，癌症疼痛令亦包括神經性疼痛，但由於其係 由於末梢神經或中樞神經受損而產生之痛，故類鹌片難以 產生效果（抗類鴆片性）。又，於嗎难慢性投予時，膽囊收 素（CCK，ch〇iecyst〇kinin)及神經胜肽 ， opepude γ)等抗類鴻片系統會增強，而強烈抑制畴啡 痛。因此’嗎啡之止錢果降低，形成止痛耐性（非專 1文獻3)，成為疼痛管理之較大障礙。 當前，係將抗痙攣劑或抗抑鬱劑等抑制神經 發該等止痛辅助藥雖未表現出顯著效果，但可 專利絲3)。性痛、或由痛㈣之抑鬱性狀1的效果（非 二二：均無令人滿意之治療效果，業界認為必需開 _ = Γ止痛藥來代替現有之非_片止痛藥、 貝瑪片及止痛辅助藥。 統:;二心現認為嗎’之止痛效果通常會被抗類鸦片系 賴性形成的機b 充係參與嗎啡之咐性形成、依 片具有拮抗M n ’稭由使用對抗類鸦 質，可抑制嗎啡耐性形成。 lj如報告有，具有中樞移 365,260(^ -.么 丁陡之CCK2受體拮抗藥L_ C本一氮呼系化合物）可 嗎啡耐性形忐 制大乳神經性疼痛模型之 才_成（非專利文獻4)。又報告有，l_365,26〇或α_ 140352.doc 200946122 988(係CCK之C末端五胜肽衍生物，已知其為強效之CCK2 受體拮抗藥）對於由熱刺激引起之小鼠傷害感受性疼痛， 可抑制嗎啡耐性形成（非專利文獻5、非專利文獻6)。 進而報告有，於大鼠神經損傷模型中，L_365,26〇可增 強嗎啡針對由熱刺激引起之傷害感受性疼痛的止痛效果 (非專利文獻7)，而〇-988可增強嗎啡針對由福馬林之化學 刺激引起之小鼠傷害感受性疼痛的止痛效果（非專利文獻 8)。又，亦報告有，於大鼠神經性疼痛模型中，l_365,26〇 可增強嗎啡針對觸感痛之止痛效果（非文獻文獻9)。 進而於臨床試驗中亦報告有，作為CCK2受體拮抗藥之 丙縠胺（proglumide)對於癌症疼痛之嗎啡止痛效果表現出 增強效果（非專利文獻10)。 如上所述，已知嗎啡之止痛效果通常可利用CCK2受體 拮抗藥來增強。 對此，關於CCK2受體拮抗藥是否單獨具有止痛效果， 未獲得一致見解，尚不明確。 例如，針對由福馬林之化學刺激所引起的小鼠之傷害感 梵性疼痛，報告有L-365,260或丙穀胺單獨使用時之止痛 效果（非專利文獻11)。又，針對大鼠神經性疼痛模型所表 見出之熱痛覺過敏，報告有CCK2受體拮抗藥YM022單獨 之止痛效果（非專利文獻12)。 另一方面，針對大鼠神經損傷模型之由熱刺激引起之傷 害感受性疼痛，報告有L-365,260單獨使用時無止痛效果 (非專利文獻7)。又，針對由熱刺激引起之小鼠傷害感受性 140352.doc 200946122 疼痛’報告有L-365,260單獨使用時無止痛效果（非專利文 獻13)。進而，針對大鼠神經性疼痛模型，報告有 365,260單獨使用時無止痛效果（非專利文獻9)。 以治療癌症疼痛為目的之醫藥品開發如上所述與複數個 要因有關，因此重要的是製作使用惡性腫瘤細胞之癌症疼 . 痛之動物模型來進行分析（非專利文獻14)。迄今為止所開 •fx山之CCK2文體拮抗藥對該癌症疼痛模型（動物實驗）會表 ;見出何種止痛效果尚不知曉。進而，亦無單獨使用CCK2 受體拮抗藥時會對癌症疼痛表現出止痛效果的臨床報告。 如上所述，目前已開發出多種CCK2受體拮抗藥，但關 於該等之止痛效果並未獲得一致見解。即，CCK2受體拮 抗作用與止痛效果之關係無法作為單純之相關關係來加以 說明，並且尚未完全瞭解CCK2受體發揮出何種作用。進 而，亦未明瞭關於具有CCK2受體拮抗作用之物質所報告 之止痛效果是否係由CCK2受體之參與產生所者。 • 已知專利文獻1中所記載之μ·苯m合物亦異有 CCK2受體拮抗作用’但其是否具有有效之止痛效果，實 際上並不明瞭。 ’ X ’抗癌劑之腫瘤縮小效果與疼痛緩和1果未必相關。 ㈣已知…般認為已知因痛感強烈而使得_管理非常 成問題之胰腺癌治療時所使用之鹽酸吉西他濱 (gemcitabine hydroch丨odde)在化學療法劑中腫瘤縮小效果 比較弱，但對於胰腺癌患者表現出優異之疼痛緩和玫果 (非專利文獻15)。又報告有’與單獨使用鹽酸吉西他濱相 140352.doc 200946122 比，伊立替康與鹽酸吉西他濱之併用對胰腺癌表現出較強 之腫瘤縮小效果’但在包括疼痛缓和之Q0L評價中未看到 差別，而生存時間有所惡化（非專利文獻16) °如此’具有 抗腫瘤效果之藥物是否未必對疼痛緩和有用尚不明確。 [先前技術文獻] [專利文獻] [專利文獻1]國際公開第98/25911號'手冊 [專利文獻2]國際公開第01/40197號手冊 [專利文獻3]國際公開第2〇〇6/〇77793號手冊 [非專利文獻] [非專利文獻 l]F〇ley KM，Arch Neurol 1999, 5 6, 413-417 [非專利文獻 2]WHO Cancer Pain Relief，2nd edition 1996 [非專利文獻3]簡易疼痛學，植田等人，2007年，Brain 出版 [与_ 專矛|】文獻 4]Idanpaan-Heikkila JJ et al J. Pharma.

Exper. Ther 1997, 282，3，1366-72 [非專利文獻 5]Zarrindast MR et al. Pharmacol Biochem

Behav 1997, 58, 1，173-8 [非專利文獻 6]Xu XJ et al. Br J Pharmacol 1992，105, 591-96 [非專利文獻 7]Idanpaan-Heikkila JJ et al. Eur J Pharmacol 1997, 325, 155-64 [寻t 專泮1J 文獻 8]Nobel F et al· Eur J Pharmacol 1995，273, 145-51 140352.doc 200946122 [非專利文獻9]Nichols ML et al. J Pharma. Experi. Ther 1995, 275, 3, 1339-45 [非專利文獻 l〇]Bernstein ZP et al. J Pain Symptom Management, 1998, 15, 5, 314-20 [非專利文獻 ll]Rezayat M et al. Eur neuropsychopharmacolgy 1999, 9, 9-14 [非專利文獻 12]Yamamoto T et al, Neuroscience Lett 1995, 202, 89-92 [I隹專矛ij 文獻 13]Vanderah TW et al, J Pharma Experi Ther 1996, 278, 1，212-9 [非專利文獻14]倉石等人，醫學的步伐2007，223， 9 ， 736-741 [非專利文獻 15]Burris HA et al，J Clin Oncol. 1997，15 (6) 2403-13 [非專利文獻16]11〇(：1^1^111&01^61&1，】〇1111〇11(：〇1· 2004, 22 (18) 3776-83 【發明内容】 [發明所欲解決之問題] 本發明之目的在於提供一種癌症疼痛治療藥。 [解決問題之技術手段] 本發明者等對CCK2受體拮抗藥之疼痛治療效果進行研 究，結果發現：現有之作為CCK2受體拮抗藥之L-365,260 或丙穀胺未見對癌症疼痛之治療效果，並且令人意外的 是，WO 01/40197中記載之1,5-苯二氮呼衍生物或其藥學 140352.doc • 9· 200946122 上容許之鹽具有優異之癌症疼痛治療效果。又， 該1，5-苯二氮呼衍生物之癌症疼痛治療效果藉由 其他止痛藥併用可進一步顯著增強。 即，本發明提供一種癌症疼痛治療藥及/或預 係將通式⑴所表示之以苯：氮转生物或其藥 之鹽作為有效成分者： [化1] 亦發現： 與嗎啡等 防藥，其 學上容許

單 又，本發明提供-種上述通式⑴所表苯二 衍生物或其藥學上容許之鹽的用#，其係用於製造癌症疼 痛治療藥及/或預防藥。 進而，本發明提供一種癌症瘃痛 、涌之冶療方法，其特徵在 於：投予有效量之上述通式（1)所矣-4 , 、）所表不之1，5-苯二氮呼衍生 物或其藥學上容許之鹽。 此外’本發明提供一種癌症瘃癌 尽痛治療藥及/或預防藥， 其特徵在於：將上述通式（1)所表+ 1衣不之1,5-笨二氮呼衍生物 或其藥學上容許之鹽與其他止痛藥加以組合。 [發明之效果] 140352.doc -10- 200946122 石本發明之化合物在使用動物之安全性試驗中未見嚴重之 田“乍用，&而並無先前之非類鴉片止痛藥或類鴉片止痛藥 之副作用，可長期持續服用。因Λ，就可自癌症疼痛治療 之初始階段至最㈣段用作疼痛治療藥方面而言，較為有 又，本發明之醫藥因毒性低故可持續地投予，並且由於 可經口投予故可製成簡便之投予形態。非專利文獻2中記

载：，作為癌症疼痛治療之基本原則之一，止痛藥係以經 口投予為基本。即’若為可經口投予之藥劑，則無需複雜 ^機器，因此很可能在家中便可治療疼痛，此對於患者而 5為非常大的優點。 現有之CCK2受體拮抗藥幾乎未見癌症疼痛治療效果， 相對於此，本發明之化合物表現出優異之癌症疼痛治療效 果，因此認為本發明化合物之疼痛治療效果並非基於 CCK2受體拮抗作用者。又，本發明化合物之疼痛治療效 果與抗腫瘤效果亦無相關性。 【實施方式】 通式（1)中，作為R1所表示iCw烷基，例如可列舉：甲 基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第 三丁基等。其中’較好的是Cl·4烷基，更好的是C4烧基， 尤其好的是第三丁基。 作為R2，尤其好的是環己基。作為γ所表示伸烷 基，可列舉：亞曱基、伸乙基'伸丙基、伸丁基、曱基亞 曱基、二甲基亞甲基、1-甲基伸乙基、lsl•二曱基伸乙 140352.doc 200946122 、甲基伸丙基、2-曱基伸丙基等。其中，尤其好的是 二曱基亞甲基。又，作為γ，尤其好的是單鍵。 化合物（1)中，尤其好的是：（R)_㈠第三丁基羰 基曱基-2-侧氧基_5_環己基四氫苯二氮呼· 3-基）脲基]苯曱酸或其藥學上容許之鹽（化合物A)以及（r)_ ㈠-2-[3_[3-(l-第三丁基羰基甲基_2_側氧基_5_環己基_ 1，3,4,5-四氫jH-u —苯二氮呼_3_基）脲基]苯基_2—曱基丙酸 或其藥學上容許之鹽（化合*B)，其中更好的是化合物A。 作為化合物（1)之鹽，可列舉〔鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂 鹽等無機鹽類，銨鹽、吼啶鹽、三乙胺鹽、乙醇胺鹽、 (R)或（S)體之α_苯乙基胺、苄基胺、4_曱基苄基胺鹽等有 機鹽類’及與有機酸、無機酸之酸加成鹽；該等中較好的 是鹼性鹽，鹼性鹽中更好的是無機鹽。作為無機鹽，較好 的是鹼土金屬鹽，尤其好的是鈣鹽。 化合物（1)中，光學活性或非鏡像異構物自不待言，亦 包括水合物等溶劑合物或多晶形物質。 該等化合物（1)可藉由WO 01/40197號中所記載之方法來 製造。 化合物（1)如後述實施例所示，當以單劑之形弋使 時’可改善作為癌症疼痛之觸感痛，因此可用作針對各 腫瘤之癌症疼痛治療藥及/或預防藥。作為癌症疼痛、、二 藥及/或預防藥之對象癌症，並無特別限定， 例如1 舉：腦腫瘤、乳癌、子宮體癌、子宮頸癌、印巢癌 癌、闌尾癌、大腸癌、肝癌、膽囊癌、膽管癌、 、 140352.doc 12 200946122 消化道間質腫瘤、間古癌、-s 皮眉頌頌部癌、腎癌、肺癌、骨肉 瘤、攝護腺癌、睾丸腫瘤、腎癌、膀胱癌、橫紋肌肉瘤、 皮膚癌、白J&L病、淋p ;廢、夕 巴眉夕發性骨髓瘤等。視情況，並 不限定於癌症疼痛，亦可田1 南兀了用作其他疼痛之止痛藥。 本發明之癌症疼痛治療藥及/或預防藥調配人藥學上容 許之載劑或輔助劑，可經口投予，亦可非經口投予，作為 經口投予之形態，可劍占 、 I成如叙劑、顆粒劑、散劑、膠囊劑 參 參 之固體製劑。固體製劑中，例如可與乳糖、甘露糖醇、玉 米澱粉、結晶纖維素等賦形劑；纖維素衍生物、阿拉伯 膠、明耀等黏合密丨丨.& * ’竣甲基纖維素鈣等崩解劑；滑石、硬 脂酸鎂等潤滑料適當之添加劑進行組合。 °使用羥甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖 、准素乙酸S曰琥珀酸酯、纖維素乙酸酯鄰苯二曱酸酯、▼基 ^稀酸S日共聚物等包覆用基劑，將該等固體製劑製成控釋 以劑，進而亦可製成如液劑、懸浮劑、乳濁劑之液體製 劑0 作為非經口投予之形態’可製成注射劑。此時，例如可 與水、乙醇、甘油、慣用之界面活性劑等進行組合。又， 亦可使用適當之基材而製成栓劑。 凡本Τ月之癌症疼痛治療藥及/或預防藥中之化合物⑴的 技予篁’係考慮其投予方法、製劑形態、患者之症狀、年 齡、性別冑’視各種情況而適當決定。通常，成人每1天 :投予置為10〜1000 mg，較好的是50〜600 mg，更好 的疋180〜5〇0 mg。較好的是1天將其投予1次或者分為2〜3 140352.doc •13- 200946122 次投予。 進而，本發明之癌症疼痛治療藥及/或預防藥並不限定 於單獨使用，可與至少-種其他之非類鸦片止痛藥或 片止痛藥同時或不同時地以相同或不同之頻率、及相同或 不同之投予方法來併用投予。與化合物⑴一同併用之其他 癌症疼痛治療藥及/或預防藥之投予量係根據所併用之藥 劑、患者之症狀、投予方法等，對各藥劑分別適當決定。 藉由此種與多劑之併用，可緩和癌患者之疼痛 QOL。 昔 此處，作為可與化合物⑴併用之止痛t，較好的是類 鴉片止痛藥，尤其好的是嗎„非、美沙冬、配西丁、丁基原 啡因、二氫嗎相、左旋嗎況、經氫可待因_、吩坦尼。、 該等化合物⑴與其他止痛藥刊時投亦可各別投 予。又’投予途徑亦可不同。 ❹ 如後述實施例所示，本發明之癌症疼痛治療藥及/或預 防樂經確認，與其他所比較之具有CCK2拮抗作用之物質 ▲不同’不與嗎啡併用而單獨使㈣亦具有緩和癌症疼痛之 效果▼作為新的m療藥而用於癌症疼痛之治療。 ，亦判日月.化合物⑴藉由與嗎啡併用，可進一步增強對

癌症疼痛之治療效果。藉此亦可減少嗎啡等之投予量曰。、 [實施例;I 以下列舉實施例及比較例，對本發明加以具體說明，但 本發明並不限定於該等。將化合物⑴之癌症疼痛效— 以下實施例1〜試驗彻^ 中。又’將本發明之癌症疼痛治療 140352.doc 14 200946122 藥及/或預防藥之製備例示於製劑例1〜3中。 實施例1 使用注射器及注射針，將B16_BL6黑色素瘤細胞溶液移 植於小鼠右足足底皮下（2x1 〇5個/小鼠）^移植癌細胞後， 藉由von Frey細絲法接觸刺激小鼠之移植側之足底，而測 定疼痛閥值（動物對接觸刺激有反應時之細絲荷重克數）之 變化。於確認疼痛閥閥值之降低顯著且穩定之移植癌細胞 _ 後第14天單次投予化合物A之鈣鹽（化合物八丨），對疼痛閥 值之變化進行研究。化合物（A1)係懸浮於〇.5%iCMC-Na 落液中而製備。將結果示於圖1。癌症疼痛模型中產生將 通常不感覺痛之接觸刺激感覺為痛之異痛（觸感痛），疼痛 閥值顯著降低，但化合物（A1)i1〇〇 mg/kg單次之經口投 予使疼痛閥值上升’從而改善觸感痛。另一方面，於 CCK2受體拮抗藥L-365,260或CCK2受體拮抗藥丙榖胺之 100 mg/kg單次之經口投予時，未見對觸感痛之改善效 >果° 實施例2 使用注射器及注射針’將B16-BL6黑色素瘤細胞溶液移 植於小鼠右足足底皮下（2xl〇5個/小鼠）。移植後，藉由v〇n Frey細絲法接觸刺激小鼠之移植側之足底’而測定疼痛閥 值（動物對接觸刺激有反應時之細絲荷重克數）之變化。自 移植癌細胞後第7天開始1天1次共計8次，以1 〇〇 mg/kg反 覆經口投予化合物（A1)或CCK2受體拮抗藥L-365,260，並 對疼痛閥值之變化進行研究。將結果示於圖2 ^於癌移植 140352.doc •15· 200946122 後第7天產生觸感痛，於癌移植後第14天之疼痛閥值顯著 降低’但化合物（A1)之經口投予使疼痛閥值上升，而改善 觸感痛。另一方面，利用L-365,260時未見對觸感痛之改 善效果。 實施例3

使用注射器及注射針，將B16_BL6黑色素瘤細胞溶液移 植於小鼠右足足底皮下（2x 1 〇5個/小鼠）。移植後，藉由von Frey細絲法接觸刺激小鼠之移植側之足底，而測定疼痛閥 值（動物對接觸刺激有反應時之細絲荷重克數）之變化。於 癌移植後第14天將化合物A之鈣鹽（化合物八1)1〇〇爪岁“及 嗎啡鹽酸鹽2.5 mg/kg併用投予。結果如圖3所示，與化合 物A1單獨及嗎啡單獨相比較，化合物A丨與嗎啡之併用群 中確認表現出較高之抗觸感痛效果。 試驗例1

對於無法進行切除之騰腺癌患者進行化合物⑷）之經1 投予。作為群構成，設為安慰劑群、化合物⑷口2〇邮 (字mg刀為1天2次進行投予）、化合物（Al)24〇呵群（; 240叫分為1天2次進行投予）此3群。對戶斤有例（評價患: 數為23名)技予作為胰腺癌治療藥之鹽酸吉西他濱。又 視需要而進行含有類鸦片之各種止痛藥的投藥。結果，^ 痛改善率在安慰劑群中為125%，與此相對，在化合* (Al) 120 mg群中 a 社“亡 為57·〇%，在24〇叫群中為37.5。/。。由以. 言:驗例2 (合物(Α1)可緩和胰腺癌患者之疼痛。 140352.doc • 16 · 200946122

於臨床„式驗中’為了研究化合物⑽投予群中經確認之 癌症疼痛緩和效果是否係由腫瘤縮小效果所產生，而對癌 症疼痛分數與腫瘤徑變化之相關性進行研究1，使用化 合物OU)投予前與投予後之癌症疼痛分數之變化量、及癌 症之腫隸（長徑）之變化量，進行最小平方法，算出一次 函數之近似式及相關係數。結果可知，相關係數為r2 = 0.1044，投予化合物（A1)而確認之癌症疼痛緩和效果與腫 瘤縮小效果之關連性低。根據以上情況推測出，化合物 (A1)之癌症疼痛緩和效果並非因由腫瘤縮小效果引起之癌 周圍之組織障礙性改善所產生。 製劑例1 g之玉米澱粉 將20 g之化合物（A1)、315 g之乳糖、125 及M g之結晶纖維素均勾混合’添加2〇〇 經基丙 基纖維素水溶液’利用擠出造粒機，使用直徑為Μ咖之 筛網將其製成顆粒，㈣立即利用球形絲機將其形成球 形後’加以乾燥而製成顆粒劑。 製劑例2 將20 g之化合物⑷）、1〇〇 §之乳糖、％ g之玉米澱粉、 3〇 g之結晶纖維素、10 g讀甲基纖維素辦及4 §之硬脂酸 鎂均勻混合’制單統壓錠機以直徑為7·5賴之杵製成每 1鍵為200 mg之鍵劑。 製劑例3 乙酸納、適量之乙酸 置之蒸餘水（共計1 〇 mL/小 使用100 mg之化合物（A1)、2 (用於將pH值調整為5.8)、剩餘 140352.doc -17- 200946122 瓶）’藉由常法製成注射劑。【圖式簡單說明】 圖】係表示單次投予化合物（a 果的圖； 圖2係表示連續投予化合物⑷)時 果的圖；及 對癌症疼痛之治療效 對癌症疼痛之治療效 圖3係表不化合物（A1)與嗎啡併用時對 效果的圖。 癌症疼痛之治療 140352.doc

Claims (1)

1. 200946122 七、申請專利範圍： 1. 一種癌症疼痛治療藥組合物，其係將通式（1)所表示之 1，5 -苯二氮呼衍生物或其藥學上容許之鹽作為有效成分 者： [化1]

   (式中，R1表示C!·6烷基，R2表示苯基或環己基，γ表示 單鍵或Cm伸貌基）。 2. 如請求項1之癌症疼痛治療藥組合物，其中於通式 中，R1為第三丁基，R2為環己基，¥為單鍵。 3. 如請求項1之癌症疼痛治療藥組合物，其中有效成分為 ()()3 [3 (1第二丁基幾基甲基-2-側氧基_5_環己基_ 1，3,4,5-四氫-2H-1，5_苯二氮呼_3_基）脲基]苯曱酸或其藥 學上容許之鹽。 4.如請求項1之癌症疼痛治療藥組合物，其中有效成分為 ()()3 [3 (1第二丁基羰基甲基-2-側氧基-5-環己基_ 1，3,4,5-四氫饥仏苯二氮呼_3_基）脲基]苯曱酸或其舞 鹽。 5· -種癌症疼痛治療藥組合物，其特徵在於：將如請泉項 1至4中任-項之有效成分與其他止痛藥加以組合。 140352.doc 200946122 四、 指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：第（1 )圖。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： (無元件符號說明） 五、 本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

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