TW200942232A - Di-fluoro containing compounds as cysteine protease inhibitors - Google Patents

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200942232 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種化合物’其為半胱胺酸蛋白酶、尤其 組織蛋白酶B、K、L、F及S之抑制劑且因此適用於治療由 此等蛋白酶所介導之疾病。本發明亦係關於包含此等化合 物之醫藥組合物及製備其之方法。 本申請案為2007年10月3日申請之USSN 11/866,836之部 份接續申請案’其主張2 00 6年1〇月4曰申請之臨時申請案 > 第60/849,587號之權利，該等案之每一者之全文以引用方 式併入本文中。 【先前技術】 半胱胺酸蛋白酶代表一類以在酶之催化位點中存在半胱 胺酸殘基為特徵之肽酶。半胱胺酸蛋白酶與蛋白質之正常 降解及處理相關。然而’例如由於表現增加或活化增強而 引起的半胱胺酸蛋白酶之異常活性可具有病理性後果。在 > 此方面’某些半胱胺酸蛋白酶與許多疾病病況相關，該等 病況包括關節炎、肌肉萎縮症、發炎、腫瘤侵入、絲球體 腎炎、癔疾、牙周病、異染性腦白質營養不良及其他等 等。例如，組織蛋白酶Β含量增加及酶之重新分配係見於 種瘤中；因此暗示酶在腫瘤侵入及轉移中之作用。另外， 異常組織蛋白酶Β活性與諸如類風濕性關節炎、骨關節 炎、卡氏肺囊蟲（pneumocystis carinii)、急性胰腺炎、發 炎性耽管病及骨熬及關郎病症之疾病病況有關聯。 組織蛋白酶K在破骨細胞及破骨細胞相關之多核細胞中 130264.doc ❹ ❹ 200942232 之突出表現及其高溶膠原活性提示該酶與破骨細胞介導之 骨吸收有關且因此與諸如在骨質疏鬆症中出現之骨路異常 另卜在肺中之組織蛋白酶κ表現及其溶彈性蛋白 活性提示該酶亦在肺病症中起作用。 ，且織蛋白酶L與正常溶酶體蛋白水解以及包括（但不限 於）黑素瘤之轉移之若干疾病錢有關聯。 組織蛋白酶S與阿兹海默氏症（Alzheimer，s⑴“⑽匀及某 些自體免疫病症有關聯，該等病症包括(但不限於)幼年發 作型糖尿病、多發性硬化症、尋常天㈣、格雷夫斯氏病 (aves dlsease)、重症肌無力 '全身性紅斑狼瘡、類風濕 性關節炎、神經病變性疼痛及橋本甲狀腺炎(Η—: thyrcnchtis)。另外，組織蛋白酶s與以下各者有關聯過 敏性病症，包括（但不限於）哮喘；及同種異體免疫反應， 包括（但不限於）器官移植或組織移植物之排斥反應。 鑒於經s忍可半胱胺酸蛋白酶活性之增加造成疾病之病理 及/或黴候之疾病的數目，抑制此類酶之活性之分子、尤 其抑制組織蛋白酶B、K、L、F及/或S之分子因此適用於 作為治療劑。 【發明内容】 在一態樣中，本發明係關於式⑴化合物： 130264.doc 200942232

v 其中： R1為氫、烷基、鹵烷基或烷氧基烷基； φ R2為氫、炫基、鹵烧基、魏烧基、烧氧基艘基烧基、環 烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、 雜環基、雜環基院基、氰基或-伸烧基-X-R9(其中X為 、_NR10·、-CONR11-、_S(0)nl-、_NR12C〇_、-CO-或 -c(0)0-，其中ηι為、之且！^、Ri〇、R"&R12獨立地為氫、 院基、南烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜 芳基或雜芳烷基）；其中R2中之芳環或脂環視情況經一 個、兩個或三個獨立地選自烷基、鹵烷基、烷氧基、羥 〇 基、鹵烷氧基、鹵基、羧基、烷氧基羰基、胺基、單取代 之胺基、雙取代之胺基'硝基、芳氧基、苄氧基、醯基或 芳基績酿基之Ra取代’且另外其中Ra中之芳環或脂環視情 • 況經一或兩個獨立地選自烷基、函基、烷氧基、函烷基、 ’ _烧氧基、羥基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、羧基或 烧氧基幾基之取代基取代；或 R1及R2與R1及R2所連接之碳原子在一起形成 (1)視情況經一或兩個獨立地選自烷基、齒基、烷基胺 基 '二烧基胺基、芳基、芳烷基、環烷基、環烷基烷 130264.doc 200942232 基、雜芳基、雜芳烷基、烷氧基羰基或芳氧基羰基之 Rb取代的伸環烷基； (ii) 四原子雜環基伸烷基環；或

(iii) 視情況經一個至四個獨立地選自烷基、鹵烷基、羥 基、羥烷基、烷氧基烷基、烷氧基烷基氧基烷基、芳 氧基烷基、雜芳氧基烷基、胺基烷基、醯基、芳基、 芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、雜環基烷基、 環烷基、環烷基烷基、-S(0)n2R14、-伸烷基^⑴)^-R15、-COOR16、_伸烧基-COOR17、_CONR18R19 或-伸 烷基-CONR2GR21之Re取代之雜環基伸烷基（其中n2為 0-2且Rl4-R18及R20獨立地為氫、烷基、鹵烷基、芳 基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、環烷基、環烷基烷 基或雜環基且R19及R21獨立地為氫或烷基）； 其中與伸環烷基或雜環基伸烷基連接之基團中之芳環或脂 環視情況經一個、兩個或三個獨立地選自烷基、齒烷基、 環烧基、環烷基烷基、芳烷基、芳氧基羰基、烷氧基、羥 基、il烷氧基、齒基、羧基、烷氧基羰基、胺基、單取代 之胺基、雙取代之胺基或醯基之取代基取代； R3為氫或烷基； R5為氫或烷基； R6為氫、烷基、鹵烷基、環烷基、芳基、芳烷基、雜芳 基、雜芳烷基、雜環基或-伸烷基_X2_R25(其中乂2為_NR26 ' -S(0)n4- ' -CO- ' -COO- χ -OCO- > -NR26CO- ' -CONR26. . -NR26S〇2- ^ -S02NR26- . -NR26m〇- > 130264.doc -9- 200942232 -OCONR26 -NR26CONR27·或 _nr26s〇2Nr27 ,其巾尺26及汉27 獨立地為氫、烧基或醯基，以為、]，且R25為氫、烧基、 鹵烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳 基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基），其中R6中之該伸烷基 ' 鏈視情況經一個至六個齒基取代且R6中之芳環或脂環視情 ‘ 況經一個、兩個或三個獨立地選自烷基、鹵基、羥基、羥 烷基、羥烷氧基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷基氧 ❹ 基、鹵烷基、鹵烷氧基、側氧基、氰基、硝基、醯基、芳 基、芳烷基、芳氧基、芳烷氧基、芳基磺醯基、雜芳基、 雜芳烷基、雜芳氧基、雜芳烷氧基、雜芳基磺醯基、雜環 基、雜環基烷基、環烷基、環烷基烷基、羧基、烷氧基羰 基、烷基磺醯基、胺基磺醯基或胺基烷基之Re取代，且另 外其中Re中之芳環或脂環視情況經一個、兩個或三個獨立 地選自烷基、烷氧基、齒烷基、齒烷氧基、鹵基、羥基、 羧基、氰基、硝基、芳基或環烷基之Rf取代； φ R為鹵烧基或鹵院氡基，其任一者視情況經院氧基或炫 氧基烧基氧基取代； R8為氫、烷基、烷氧基烷基或鹵烷基；或 * r6及r8連同其所連接之碳原子一起形成伸環烷基或雜環 基伸烷基，其中該伸環烷基視情況經一個至四個獨立地選 自烷基、鹵基、画烷基、羥基或烷氧基之取代基取代且雜 環基伸烷基視情況經一或兩個獨立地選自烷基、南基、豳 烷基、環烷基、羥基或烷氧基之取代基取代； R22為氫、氟基、烷基、画烷基、環烷基、環烷基烷 130264.doc -10- 200942232 基、雜環基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基 或雜環基烷基，其中R22中之芳環或脂環視情況經一個、 兩個或三個獨立地選自烷基、齒烷基、烷氧基、羥基、鹵 烷氧基、画基、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、芳基、 ' 雜芳基、環烷基、環烷基烷基、芳烷基、雜芳烷基、胺 • 基、單取代之胺基、雙取代之胺基或醯基之Rd取代； Y為-伸烷基-或-伸烷基·〇_，其中伸烷基視情況經一個至 六個氟原子取代；且 Z為一直接鍵、_〇_、-伸烷基_或_〇_伸烷基，其中伸烷基 部分視情況經一個至六個氟原子取代； 或其醫藥學上可接受之鹽。 在第二態樣中，本發明係關於包含式（I)化合物、其個別 立體異構體或其混合物；或其醫藥學上可接受之鹽以及一 或多種合適賦形劑的醫藥組合物。 在第三態樣中，本發明係關於治療動物之由半耽胺酸蛋 ❿ 白酶所介導之疾病的方法，在一實施例中，半胱胺酸蛋白 酶為組織蛋白酶S，該方法包含向該動物投與包含治療有 效量之式（I)化合物、其個別立體異構體或其混合物或其醫 - 藥學上可接受之鹽以及一或多種合適賦形劑的醫藥組合 . 物。 在第四態樣中，本發明係關於製備式⑴化合物及其醫藥 學上可接受之鹽的方法。 在第五態樣中，本發明係關於治療經受療法之患者的方 法’其中該療法引起患者之免疫反應，在一實施例中為有 130264.doc 200942232 害免疫反應，該方法包含向患者投與式（i)化合物、其個別 立體異構體或其混合物；或其醫藥學上可接受之鹽。在一 實施例中，免疫反應係由MHC II類分子所介導。本發明之 化合物可在療法之前、同時或之後投與。在一實施例中， 療法涉及以生物製劑進行治療。在另一實施例中，療法涉 及以小分子進行治療。 生物製劑可為蛋白質或抗體。在一實施例中，生物製劑 為單株抗體。生物製劑可為（但不限於）Remicade®、 Refacto® 、Referon-A®、Factor VIII、Factor VII、 Betaserono®、Epogeno®、Enbrel®、干擾素 β、Botox®、 Fabrazyme® 、Elspar®、Cerezyme®、Myobloc®、 Aldurazyme®、Verluma®、干擾素 a、Humira®、 Aranesp®、Zevalin®或OKT3。在一實施例中，治療涉及 使用肝素、低分子量肝素、普魯卡因胺（procainamide)或 肼屈 ^(hydralazine)。 在第六態樣中，本發明係關於治療由向動物投與生物製 劑引起之該動物之免疫反應的方法，該方法包含向需要該 治療之動物投與治療有效量之式（I)化合物、其個別立體異 構體或其混合物，或其醫藥學上可接受之鹽。 在第七態樣中，本發明係關於進行生物製劑之臨床試驗 的方法，其包含向參與臨床試驗之個體投與連同生物製劑 一起的式（I)化合物、其個別立體異構體或其混合物或其醫 藥學上可接受之鹽。 在第八態樣中，本發明係關於以式（I)化合物、其個別立 130264.doc -12- 200942232 體異構體或其混合物或其醫藥學上可接受之鹽預防性地治 療經受生物製劑之治療之個體的方法，以便治療個體之由 生物製劑引起之免疫反應。 在第九態樣中，本發明係關於測定由生物製劑引起之免 . 沒·反應所導致之生物製劑在動物中功效之損失的方法，該 • 方法包含在存在及不存在式⑴化合物；其個別立體異構體 或其混合物或其醫藥學上可接受之鹽之情況下向動物投與 該生物製劑。 ❹ 在第十態樣中，本發明係關於改良生物製劑在動物中之 功效的方法，該方法包含向動物投與連同式⑴化合物、其 個別立體異構體或其混合物或其醫藥學上可接受之鹽一起 的該生物製劑。 在第十一態樣中’本發明係關於式（I)化合物、其個別立 體異構體或其混合物或其醫藥學上可接受之鹽用於製造藥 劑之用途。在一實施例中’該藥劑係用於治療由諸如組織 Φ 蛋白酶s之半胱胺酸蛋白酶所介導之疾病。 在第十二態樣中，本發明係關於式（I)化合物、其個別立 體異構體或其混合物或其醫藥學上可接受之鹽用於製造用 ' 於與生物製劑之組合療法的藥劑之用途，其中本發明之化 • 合物治療由生物製劑引起之免疫反應。在一實施例_，本 發明之化合物在投與生物劑之前投與。在另一實施例中， 本發明之化合物連同生物劑一起投與。在另一實施例中， 本發明之化合物在投與生物劑之後投與。 【實施方式】 130264.doc 200942232 在本說明書及以下申請專利範圍中 要，否則詞語,，包含（c〇mprise)„及諸如”包=下文另外需 _~g)，丨之變體應理解為意謂包括所陳及 或步驟群而非排除任何其他整數或步驟或整:： ”：非文中明確另外限定，否則如本文中所用之 及該f包括複數個對象。例 " 化合物之一或多者而—化合物"係指該等 次多者❼_"包括特定酶以及如熟習 技術者已知之其他家族成員及其均等物。 此外’除非相反地指定，否則如用於說明書及附"請 專利範圍中之以下術語具有所指示之含義： "脂環"意謂以碳原子排列成緊密非芳環結構為特徵之部 分，例如如本文中所定義之環烷基及雜環基環。 除非另有所述，否則單獨表示之"烷基"意謂含有一個至 六個碳原子之直鍵或支鍵飽和脂族基團，例如&基包括甲 基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第二丁基、異丁基、第 三丁基及其類似物。 除非另外指明，否則"伸烷基，，意謂具有一個至六個碳原 子之數目之直鏈或支鏈飽和脂族二價基，例如亞曱基 (-CH2·)、伸乙基（-CHaCH2-)、三亞甲基（_CH2Ch2CH 、 四亞甲基（-CH2CH2CH2CH2_)2-甲基四亞甲基 (-CH2CH(CH3)CH2CH2-)、五亞曱基（ CH2CH2CH2CH2CH2_) 及其類似物。 "胺基"意謂-NH2基團。除非另外指明，否則含有胺基部 130264.doc -14 200942232 分之本發明化合物包括其經保護之衍生物。胺基部分之合 適保護基包括乙醯基、第三丁氧羰基、苄氧羰基及其類似 物。 烷基胺基"或"二烷基胺基"分別係指…^尺或_NRR，基’ 其中R及R，獨立地為如以上所定義之烷基，例如甲基胺 基、一甲基胺基及其類似物。 烷氧基"係指-OR基，其中R為如以上所定義之烷基，例 如甲氧基、乙氧基及其類似物。 烧氧羰基’’係指-C(0)〇R基，其中R為如以上所定義之烷 基’例如曱氧羰基、乙氧羰基及其類似物。 "烷氧羰基烷基”意謂-(伸烷基）_C(〇)〇R*，其中尺為如 以上所定義之烷基，例如甲氧羰基甲基，2_乙氧羰基甲基 或3 -乙乳幾基甲基及其類似物。 烧氧基烧基"意謂經至少一個如以上所定義之烧氧基、 較佳地一或兩個烷氧基取代之具有一個至六個碳原子之直 鏈單價烴基或具有三個至六個碳之支鏈單價烴基，例如2_ 甲氧基乙基、1·甲氧基丙基、2-曱氧基丙基或3_曱氧基丙 基、2 -乙乳基乙基及其類似物。 烧氧基烧基氧基”係指_〇R基，其中r為如以上所定義之 烷氧基烷基，例如曱氧基甲基氧基、曱氧基乙基氧基及其 類似物。 烷氧基烧基氧基烧基"係指_(伸烧基）_〇_(伸烷基）_〇R 基，其中R為如以上所定義之烷基，例如2_甲氧基乙基氧 基甲基、3-甲氧基丙基氧基乙基及其類似物。 130264.doc 200942232 "胺基烷基"意謂經至少一個、較佳一或兩個-nrr，（其中 R為氫、烧基或_CORa ’其中R為烧基’且R’為氫或如以上 所定義之烷基）取代之具有一個至六個碳原子之直鏈單價 烴基或具有三個至六個碳之支鏈單價烴基，例如胺基甲 基、曱基胺基乙基、二甲基胺基乙基、1，3-二胺基丙基、 乙醯基胺基丙基及其類似物，例如胺基磺醯基、甲基 磺醯基、二曱基胺基磺醯基及其類似物。

”胺基磺醯基"係指-S〇2R基，其中R為-NRR，，其中&為 氫、烷基或-CORa，其中Ra為烷基，且R，為氫或如以上所 定義之烷基，例如胺基磺醯基、甲基胺基磺醯基、二甲基 胺基續醯基及其類似物。 "烷基磺醯基"係指-S〇2R基，其中R為如以上所定義之烷 基，例如甲基磺醯基、乙基磺醯基及其類似物。 ”酿基"係指-COR基，其中R為氫、如本文中所定義之燒 基、齒烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基或雜環 基’例如甲醯基、乙醯基、三氟乙醯基、苯甲酿基、哌 °秦-1-基羰基及其類似物。 人類哺乳動物（例如狗、描、兔、 豬、鹿及其類似物）及非哺乳動物 ”動物”包括人類、非 牛、馬、綿羊、山羊、 (例如鳥及其類似物）。 組份原子構成不飽和環系統之部分 达—2从 . 之所有原子W雜交且1子的總數等於4m 之二I:其中每一環為芳族之含有6至_«原子 衣雙環集合，例如苯基、萘基及其類似物。 I30264.doc 200942232 "芳烷基"係指-(伸烷基）-R基，其中R為如以上所定義之 芳基’例如苄基、苯乙基及其類似物。 芳氧基係指-OR基，其中R為如以上所定義之芳基例 如本氧基及其類似物。 ’ 芳院氧基"係指-OR基，其中R為如以上所定義之芳貌 . 基’例如苄氧基及其類似物。 ”芳氧基烷基”係指_(伸烷基）_OR*，其中R為如以上所 φ 定義之芳基，例如苯氧基甲基、2-苯氧基甲基或3·苯氧基 甲基及其類似物 ’’芳氧基羰基"係指-C(0)0R*，其申R為如以上所定義之 芳基’例如苯氧基羰基及其類似物。 "芳基磺醯基"係指_S〇2R基，其中R為如以上所定義之芳 基’例如苯基磺醯基及其類似物。 "生物製劑"意謂用於治療或控制疾病之最初由活有機體 衍生之治療劑。實例包括（但不限於）蛋白質（源自重組及血 _ 漿）、單株或多株抗體、人源化或鼠類抗體、毒素、激素 及其類似物。生物製劑當前可用於治療多種疾病諸如癌 症、類風濕性關節炎及血友病。 • ”竣基”係指-C(〇)〇H基。 • ”羧烷基"係指·（伸烷基）-C(0)0H基，例如羧甲基、羧乙 基及其類似物。 八"環烧基，，係指含有三個至人個環碳原子之單價飽和或部 分不飽和單環，例如環丙基、環丁基、環戊基、環己美、 環己烯基、2,5-環已二烯基及其類似物。 130264.doc •17· 200942232 I烧基烧基係、指(伸院基）-R基，其中R為如以上所定 義之環烷基，例如環丙基甲基、環丁基乙基、環丁基曱基 及其類似物。 伸環烧基”係指含有三個至八個環碳原子之二價飽和或 部分不飽和單環。例如，及R2連同R1及R2所連接之碳 原子一起形成伸環烷基"之情況包括（但不限於）以下：

及其類似物。 1_烷基環戊基曱基或i-烷基環戊基乙基及1-烷基環己基 甲基或1-烷基環已基乙基”意謂分別具有以下各式之基 團：

例如1·甲基環戊基甲基' 丨·甲基環己基曱基及其類似物。 雙取代之胺基"係指-NRR’基，其中R為如本文中所定義 之烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基或雜環基且尺， 為如本文中所定義之烷基、芳基、芳烷基雜芳基、雜芳 烷基、環烷基、雜環基、環烷基烷基、羥烷基、烷氧基烷 基或醯基。代表性實例包括（但不限於）二曱基胺基、甲基 苯基胺基、苄基甲基胺基、乙醯基甲基胺基及其類似物。 ”疾病”尤其包括動物或其部分之任何不健康狀態且包括 可由施加於彼動物之醫學或獸醫學療法引起或其所易發生 I30264.doc -18- 200942232 的不健康狀態’亦即該療法之”副效應"。 ”有害免疫反應”意謂防止患者之有效治療或導致患者之 疾病的免疫反應。作為一實例，向患者給與做為療法或做 為診斷劑之鼠類抗體導致產生防止或干擾後續治療之人類 . 抗小鼠抗體。對抗純鼠類單株之抗體形成之發生率可超過 . 7〇 A。（參名 Khazaeli，M_ B,事乂《/· 1994, 75， 第 42-52 頁 ’ Dillman R. 〇.等人 1994，9，第 ©17-28 頁；及 Reinsberg，J. 1995，第 2〇5_ 208頁）。遭受有害免疫反應之已知試劑之額外實例為凝血 因子，諸如因子viii。當投與血友病A患者時，因子νιπ恢 復血液凝結之能力。雖然因子VIII為人類蛋白質，但其仍 在血友病患者中引發免疫反應，此係因為内源性因子Yin 不存在於其血液中且因此因子VIII對於免疫系統呈現為外 來抗原。大約29-33%之新患者將產生結合且中和治療上投 與之因子 VIII 的抗體（參名 Lusher «/. M. Sewn.n 77?rom6 ❹ 价讲0此2〇02, 28(3) ’第273-276頁）。此等中和抗體需要投 與更大置之因子VIII以保持正常丘液凝結參數；其為誘發 免疫耐殳性之昂貴治療方案（參名Briet e事乂以v £印 * 2〇01，489,第89_97頁）。另一免疫原性實例為腺 • 病毒載體。反轉錄病毒療法仍為實驗性的且具有有限效 用。一個原因在於施用治療性病毒產生能夠阻斷相同或相 似病毒之任何後續投與的免疫反應（#名Yiping Yang等人乂 〇/ 199S，69,第 2〇〇4·2〇15頁）。此實情確保反轉 錄病毒療法必須基於蛋白質之瞬態表現或病毒序列直接併 130264.doc -19- 200942232 入宿主基因組中。定向研究已識別宿主抗體所辨識之多個 病毒中和抗原決定基（參名Hanne，Gahery-Segard事乂 J 〜〇/〇烈1998. 72 ’第2388-2397頁）’其表明病毒修飾不足 以克服此障礙。本發明能夠實現腺病毒療法藉以將具有重 複施用之效用的方法。引發中和抗體之免疫原性劑之另一 實例為熟知之美容劑肉毒素（Botox)。肉毒桿菌毒素蛋白質 係自肉毒梭菌之撥酵中純化。作為 治療劑’除美容應用以外，亦將其用於諸如頸肌張力障礙 之肌肉病症。重複暴露之後’患者產生毒素之中和抗體， 其導致功效降低（#!Birklein F·# 入 2002, 52 ’ 第 68-73 頁及 Rollnik，J. D.事入 d 2001，2001(3)，第 2-4頁）。 ”有害免疫反應"亦包涵由治療劑引起之疾病。此一特定 實例為重組體人紅血球生成素（EPO)之療法之免疫反應。 紅血球生成素係用以在已經受化學療法或透析之患者中刺 激紅血球生長且恢復紅血球計數。少數患者生成Ερο之抗 體且隨後對於治療上投與之EPO及其自身内源性EPO無反 應（# 名 Casadevall，N.# 乂，见EJM· 2002，346，第 469-475 頁）。其招致病症純紅血球再生障礙性貧血，其中紅血球 產生嚴重減少（# 龙 Gershon S. K.事乂 A^/M. 2002, 346， 第1 584-1 586頁）。EPO療法之此併發症若未經治療則為致 死性的。另一特定實例為鼠類抗體〇KT3(亦稱為 Orthoclone) ’針對活化τ細胞之CD-3域產生之單株抗體。 在臨床試驗中，20-40%之投與OKT3之患者產生對抗該療 130264.doc -20-

200942232 法之抗體。此等抗體，❹和該療法之外，亦刺激強宿主 免疫反應。免疫反應足夠嚴重以致具有高效價之人類抗小 鼠抗體之患者尤其受到服用藥物之限制（參肩〇rth〇cl〇ne包 裝標籤）α另一實例為人類抗體治療劑。Humira⑧為針對 TNF產生之單株抗體且係用以治療類風濕性關節炎患者。 當單獨服用時，約12%之患者出現中和抗體。另外，少數 給與該藥物之患者亦招致全身性紅斑狼瘡樣病狀，其為由 該治療劑誘發之IgG介導之免疫反應（參見Humira包襞標 籤）。"有害免疫反應"之另一實例為小分子藥物之宿主反 應。熟習此項技術者已知某些化學結構將與宿主蛋白質結 合以刺激免疫辨識（#名Ju. C. #入2002, Current Drug Μ价Wbm 3 ’ 第 367_377 頁及 Kimber j 事人 2〇〇2, roxico/ogz’c戶心0/0訂30’第54_58頁）。此宿主反應之實 質性部分為IgG介導的。lgG介導之特定"有害免疫反應"包 括（但不限於）溶血性貧血、史蒂芬-約翰遜（Steven_ Johnson)症候群及藥物誘導性狼瘡。 ”四原子雜環基伸烷基”係指4個碳環原子之飽和二價單 環基’其中環碳原子之一者係經選自-NR-之雜原子置換， 其中R為氫、烷基、醯基、烷基磺醯基、胺基磺醯基、羥 烷基、烷氧基烷基、·〇_、_s_、_s〇_或_s(〇)2。代表性實 例包括（但不限於）諸如以下各環：

130264.doc -21 · 200942232 ”鹵基"係指氟基、氣基、溴基或碘基。 "齒烷基"係指經一或多個、較佳地一個至五個”鹵"原子 (該等術語係如本申請案中所定義）取代之如以上所定義之 烧基。齒烧基包括單齒烧基、二函院基、三齒烧基、全齒 . 烷基及其類似物，例如氣甲基、二氣甲基、二氟甲基、三 • 氣甲基、2,2,2·三氟乙基、全氟乙基、2,2,2·三說-1，1-二氯 乙基及其類似物。 ❹ '’鹵烷氧基”係指-〇R基，其中R為如以上所定義之鹵烷 基，例如三氟甲氧基、2,2,2_三氟乙氧基、二氟甲氧基及 其類似物。 做為基團或基團之一部分的"雜芳基”表示5至1〇個環原 子之芳族單環或多環部分，其中一或多個、較佳一個、兩 個或三個環原子係選自氮、氧或硫，其餘環原子為碳。代 表性雜芳環包括（但不限於）吡咯基、呋喃基、噻吩基、噁 吐基、異噁唾基、噻唑基、咪唑基、三唑基四唑基吡 〇 啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、吲哚基、苯并呋喃基、 苯并°塞吩基、苯并咪唑基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉 基、啥》若啉基、吡唑基及其類似物。 • "雜芳院基"係指-(伸烷基）-R基，其中R為如以上所定義 • 之雜芳基’例如吡啶基曱基、1 -呋喃基乙基或2-呋喃基乙 基、咪啥基曱基及其類似物。 "雜芳氧基烷基”係指_(伸烷基）_〇R基，其中r為如以上 所定義之雜芳基，例如呋喃基氧基曱基、2_吲哚基氧基乙 基或弓丨哚基氧基己基及其類似物。 130264.doc -22· 200942232 基 :雜芳氧基"係指观基，其中W如以上所定義之雜芳 烧基雜芳院氧基”係指视基，其中❻如以上所定義之雜芳 雜芳雜:基::基”係指-S〇2R基’其中11為如以上所定義之 雜方基，例如吡啶基磺醯基及其類似物。 "雜環基"係指5或6個碳環原子之飽和或部 =基，其中—或多個、較佳一個、兩個或三個環碳】 丄選自各、卞_、_〇_、_s_、_s〇_或⑼之雜原子 、且另外其中一或兩個環原子視情況經酮（_c〇_)基置 換。雜環基環視情況與如本文中所定義之環院基、芳基或 雜方基環稠合。代表性實例包括（但不限於）味㈣基、嗎 啉基、硫代嗎琳基、硫代嗎琳幷+氧化物、硫代嗎琳幷_ 1、1-二氧化物、四氫㈣基、四氫硫代B辰喃基、卜側氧 土氫代辰喃基、1，1 -二側氧基四硫代哌喃基、吲哚啉 ❹ 基、派嗓基"辰咬基、料絲"比洛琳基”昆咬基及其 類似物。 "雜環基院基”係指如本文中所定義之-(伸烧基)·雜環 基。代表性實例包括（但不限於）咪唑咬基甲基、嗎啉冰 基甲基、硫代嗎啉-4_基甲基、硫代嗎啉_4基甲基_丨_氧化 物引木琳基乙基、艰嗓基甲基或略噢基乙基、娘咬基甲 基或旅絲乙基"叫咬基甲基或料咬基乙基及其類似物。 •雜％基伸烷基"係指如本文令所定義之二價雜環基例 如，"R1及R2連同…及尺2所連接之碳原子一起形成雜環基 130264.doc -23· 200942232 伸烷基"之情況包括（但不限於）以下：

其tR為如本文中揭示之雜環基之取代基。 "經基”意謂-OH基。除非另外指明，否則含有羥基之本

發明化合物包括其經保護之衍生物。羥基部分之合適保護 基包括苄基及其類似物。 ’’羥烷基"意謂經一或兩個羥基取代之一個至六個碳原子 之直鏈單價烴基或三個至六個碳之支鏈單價烴基，其限制 條件為若存在兩個羥基，則其不皆處於同一碳原子上。代 表性實例包括（但不限於）羥基甲基、2_羥基乙基、2羥基 丙基、3-羥基丙基、ι_(羥基曱基）_2_曱基丙基、2_羥基丁 基、3-羥基丁基、4-羥基丁基、2,3·二羥基丙基、i (羥基 甲基）-2-羥乙基、2,3-二羥基丁基、3,4_二羥基丁基及2 (羥 基曱基）-3-羥基丙基、較佳地2_羥基乙基、2,3-二羥基丙基 及1-(羥基曱基）-2-羥基乙基。 "經烷氧基"係指-OR基，其中R為如以上所定義之經烧 基’例如羥甲氧基、羥乙氡基及其類似物。 異構體”意謂具有相同分子式但在性質或其原子之鍵结 順序方面不同或在其原子之空間排列方面不同之式⑴化合 物。在其原子之空間排列方面不同之異構體係稱為"立體 異構體"。並非彼此之鏡像之立體異構體係稱為”非對映異 I30264.doc -24· 200942232 構物 且為不能重疊的鏡像之立體異椹《I*总法 體吳構體係稱為”對映異

或有時稱為”光學異構體"。細個不同取代基鍵壯 2碳原子係稱為"對掌性中心"。具有—個對掌性中心之化 合物具備相反對掌性之兩個對映異構形式，將此化合物稱 為”外消旋混合物”。具有一個以上對掌性中心之化合物具 有2”·】個對映異構對，其中η為對掌性中心之數目。具有二 個以上對掌性中心之化合物可以個別非對映異構物形式或 以稱為”非對映異構混合物"之非對映異構物之混合物形式 存在。當存在一個對掌性中心時，立體異構體可由彼對掌 性中心之絕對構型來表徵。絕對構型係指與對掌性中心連 接之取代基之空間排列。對映異構物係由其對掌性中心之 絕對構型來表徵且由Cahn、Ing〇ld及Prel〇g之汉及8順序法 則來描述。立體化學命名法之規約、測定立體化學之方法 及立體異構體之分離在此項技術中係熟知（例如，參見 "Advanced Organic Chemistry"，第 4版，March, Jerry，John

Wiley & Sons，New Y〇rk，1992)。應瞭解本申請案中用於 描述式（I)化合物之名稱及圖例意欲包涵所有可能的立體異 構體。 "酮基"或"側氧基"意謂（=〇)基。 單取代之胺基"係指_NHR基，其中R為如本文中所定義 之烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、環烷基、環 烷基烷基、羥烷基、烷氧基烷基或醯基。代表性實例包括 (但不限於）曱基胺基、苯基胺基、苄基胺基、環烷基甲基 胺基、乙酿胺基、三氟乙醯基及其類似物。 130264.doc -25· 200942232 "硝基"意謂_no2基。 ，可選"或”視情況"或’，可能"意謂隨後描述之事件 可能發生或可能不發生’且該描述包括其中該事件或情 發生=情形及其中並未發生之情形。例如，片語"其中^ :之方環m經-或兩個獨立地選自燒基之取代基取代" 意謂芳環可能經絲取代或可能秘烧基取代以便落於 本發明之範疇内β 、

本發明亦包括式⑴化合物之小氧化物衍生物。"Ν氧化 物何生物"意謂其中氮原子呈氧化狀態（亦即ν—⑺例如啦 啶Ν-氧化物且具有所需藥理學活性之式⑴化合物。 疾病之”病理"意謂疾病之基本性質、病因及發展以及由 疾病過程產生之結構及功能變化。 "醫藥學上可接受"意言胃適用於製備一般安全、無毒且在 生物予上或在其他方面無任何不當之處且包括可為獸醫學 用途以及人類醫藥用途所接受之醫藥組合物。 醫藥學上可接受之鹽”意謂如以上所定義為醫藥學上可 接受且具有所需藥理學活性之式⑴化合物之鹽。該等鹽包 括與諸如以下之無機酸形成之酸加成鹽：鹽酸、氫溴酸、 没酸硝馱、磷酸及其類似物；或與諸如以下之有機酸形 成之酸加成鹽：乙冑、丙酸、己酸、庚酸、環戊烧丙酸、 乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、丁二酸蘋果酸、順丁 烯一酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、鄰_(4_ 經基苯甲醯基）苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲韻、乙烧 續酸、1,2-乙院二續酸、2_經基-乙烧續酸、苯績酸、對氣 130264.doc •26· 200942232 苯磺酸、2-萘磺酸、對甲苯磺酸、樟腦磺酸、4_甲基雙環 [2.2·2]辛-2-烯-1-甲酸、葡糖庚酸、3_苯基丙酸、三甲基乙 酸、第二丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、麵胺酸、經基 秦甲酸、水楊酸、硬脂酸、黏康酸及其類似物。 • 醫藥學上可接受之鹽亦包括當所存在之酸性質子能夠與 無機鹼或有機鹼反應時可能形成之驗加成鹽。可接受之無 機驗包括氫氧化納、碳酸納、氫氧化卸、氫氧化銘及氫氧 化鈣。可接受之有機鹼包括乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇 胺、三甲醇胺基甲烷、Ν-甲基葡糖胺及其類似物。 本發明亦包括式（I)化合物之前藥。"前藥"意謂在活體内 由代謝方式（例如藉由水解）轉化成式⑴化合物的化合物。 例如，含有羥基之式（I)化合物之酯可在活體内藉由水解轉 化成母體分子。或者，含有羧基之式⑴化合物之酯可在活 體内藉由水解轉化成母體分子。含有羥基之式⑴化合物之 合適酯例如為乙酸酯、檸檬酸酯、乳酸酯、酒石酸酯、丙 φ 一酸酯、草酸酯、水揚酸酯、丙酸酯、琥珀酸酯、反丁烯 二酸酯、順丁烯二酸酯、亞甲基雙羥基萘甲酸酯、龍膽 酸酯、羥乙磺酸酯、二-對甲苯甲醯基酒石酸酯、甲基磺 - 酸酯、乙烷磺酸酯、苯磺酸酯、對曱苯磺酸酯、環己基胺 基磺酸酯及奎尼酸酯。含有羧基之式（1)化合物之合適酯例 如為彼·# 由 Leinweber, F.J. Drwg· 1987，75，第 379頁描述者。尤其適用類別之含有羥基之式⑴化合物之 酯可由選自彼等由Bundgaard等人乂 c/z謂，1989, 32，第2503-2507頁描述之酸部分形成，且包括經取代之 130264.doc -27- 200942232 (胺基甲基）_笨甲酸醋，例如兩個垸基可接合在-起及/或 由氧原子或由視情況經取代之氮原子（例如烷基化氮原子） 插入之二烷基胺基-甲基苯甲酸酯，更特定地為（嗎啉幷甲 基）苯甲酸酯，例如3_(嗎啉幷甲基）_苯甲酸酯或4_(嗎啉幷 . 苯曱酸酯’及(4·烷基哌嗪-1-基)苯甲酸s旨，例如3_ • OR4-(4-烷基哌嗪-1-基）苯曱酸酯。 "經保護之衍生物"意謂反應性位點用保護基阻斷之式⑴ ❹ 化合物之衍生物。式（I)化合物之經保護之衍生物適用於製 備式（I)化合物或本身可為活性半胱胺酸蛋白酶（諸如組織 蛋白酶S)抑制劑。合適保護基之詳細清單可見於T.W. Gran% Protective Groups in 〇rganic Symhesis，第三版，

John Wiley & Sons, Inc. 1999 中。 表述”.，.R2、R4或R6中之芳環或脂環視情況分別經一個 至二個Ra、Rd4Re取代"係指與尺2、R4或R6連接之所有基 團含有視情況分別經一個至三個Ra、…或Re取代之芳環或 G 脂環。芳環或脂環可直接與R2、R4或R6連接或為直接與 r2、R4或R6連接之基團之一部分。 m療有效量意謂當投與動物來治療疾病時足以實現疾 病之該治療的彼量。 - 治療”意謂本發明化合物之任何投與且包括： (1) 防止疾病在可能易患該疾病但尚未經歷或顯示疾病之 病理或徽候之動物中出現， (2) 抑制經歷或顯不患病之病理或黴候之動物中的疾病（亦 即阻止病理及/或黴候之進—步發展），或 130264.doc -28- 200942232 (3)改善經歷或顯示患病之病理或黴候之動物中之疾病（亦 即逆轉病理及/或黴候）。 關於組合療法（亦即使用生物製劑）之"治療"意謂本發明 化合物之任何投與且包括： (1) 防止免疫反應在可能易具有該免疫反應但尚未經歷或 顯示免疫反應之病理或黴候之動物中出現； (2) 抑制經歷或顯示免疫反應之病理或黴候之動物中之免 . 疫反應（亦即阻止病理及/或黴候之進一步發展）；或 (3) 改善經歷或顯示免疫反應之病理或黴候之動物中的免 疫反應（亦即在程度或嚴重性或範圍或持續時間方面減 少免疫反應之明顯表現或逆轉病理及/或黴候，例如減 少由MHC II類分子對於抗原性肽之結合及呈遞，減少 T細胞及B細胞之活化’減少體液性反應及細胞介導之 反應且視特定免疫反應之情況而定，減少發炎、充 金、疼痛、壞死、減少生物試劑之功效損失及其類似 丨 作用）。 本發明之實施例 在一特定態樣中’該發明係關於式（I)化合物，其中： R1為氫或烷基； R2為氫、烷基、鹵烷基、羧烷基、烷氧基羰基烷基、環 烧基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、 雜環基、雜環基烷基、氰基或-伸烷基-Χ-R9(其中X為 、-NR10- ' -CONR11-、-s(0)nl-、--NR12CO-、-CO-或 -c(0)0-，其中nl為〇_2且R9、R10、R11及R12獨立地為氫、 130264.doc •29, 200942232 烧基、ή烧基、環烧基、環烧基燒基、芳基、芳烧基、雜 芳基或雜芳烷基）其中R2中之芳環或脂環視情況經一個、 兩個或三個獨立地選自烷基、函烷基、烷氧基、羥基、齒 烷氧基、鹵基、羧基、烷氧基羰基、胺基、單取代之胺 • 基、雙取代之胺基、硝基、芳氧基、苄氧基、醯基或芳基 磺醯基之Ra取代且另外其中Ra中之芳環或脂環視情況經一 或兩個獨立地選自烧基、齒基、烧氧基、函烧基、豳烧氧 基、經基、胺基、烧基胺基、二烧基胺基、叛基或烧氧基 ❹ $基之取代基取代；或 R1及R2與R1及R2所連接之碳原子在一起形成 (i) 視情況經一或兩個獨立地選自炫基、齒基、烧基胺 基、二烷基胺基、芳基、芳烷基、環烷基、環烷基烷 基、雜芳基、雜芳烷基、烷氧基羰基或芳氧基羰基之 Rb取代的伸環烷基； 或 ^ (iii)視情況經一個至四個獨立地選自以下各基之Rc取代的 雜環基伸烷基：烷基、齒烷基、羥基、羥烷基、烷氧 基烷基、烷氧基烷基氧基烷基、芳氧基烷基、雜芳氧 基燒基、胺基烧基、酿基、芳基、芳炫>基、雜芳基、 . 雜芳烷基、雜環基、雜環基烷基、環烷基、環烷基烷 基、-S(0)n2R14、-伸烷基 _s(〇)n2-R15、-COOR16、-伸 烷基-COOR17、-CONR18R19或伸烷 *_c〇NR2〇R2i(其中 n2為0-2且R14-R18及R20獨立地為氫、烷基、鹵烷基、 芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、環烷基、環烷基 130264.doc -30- 200942232 烧基或雜環基且R19及R2!獨立地為氫或烷基）； 其中與伸環烧基或雜環基伸烷基連接之基團中之芳環或 脂環視情況經一個、兩個或三個獨立地選自烷基、鹵烷 基、烷氧基、羥基、齒烷氧基、鹵基、羧基、烷氧基羰 ' 基、胺基、單取代之胺基、雙取代之胺基或醯基之取代基 . 取代； R3為氫或炫基； R5為氫或燒基； R6為氫、烷基、鹵烷基、環烷基、芳基、芳烷基、雜芳 基、雜芳烷基、雜環基或-伸烷基_x2_r25(其中X2為_nr26_ 、-Ο-、-S(0)n4-、-CO-、-COO-、-OCO-、-NR26C〇-、 -CONR26-、-NR26S〇2-、_S02NR26-、-NR26C〇〇-、 -OCONR26-、-NR26CONR27·或-NR26S02NR27- ’ 其中 r26及 R27獨立地為氫、烷基或醯基，n4為〇_2，且R25為氫、烧 基、齒烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷 〇 基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基），其中R6中之該 伸烧基鏈視情況經一個至六個鹵基取代且R6中之芳環戈脂 環視情況經一個、兩個或三個獨立地選自烷基、_基、經 • 基、烷氧基、齒烷基、鹵烷氧基、側氧基、氰基、硝基、 . 醯基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、環烷 基、環烷基烷基、羧基或烷氧基羰基之^取代，且另外其 中R中之芳環或脂環視情況經一個、兩個或三個獨立地選 自烷基、烷氧基、函烷基、_烷氧基、鹵基、羥基、羧 基、氰基、硝基、芳基或環烧基之Rf取代； 130264.doc -31 - 200942232 R7為鹵烷基； R8為氫、烷基、烷氧基烷基或鹵烷基；或 R及R連同其所連接之碳原子一起形成伸環烷基或雜環 基伸院基，其中該伸環烷基視情況經一或兩個獨立地選自 烷基、齒烷基、羥基或烷氧基之取代基取代且雜環基伸烷 基視情況經一或兩個獨立地選自烷基、鹵烷基、羥基或炫 氧基之取代基取代； R為氫、氟基、烷基、齒烷基、環烷基、環烷基烷 基、雜環基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基 或雜環基烷基’其中R22中之芳環或脂環視情況經一個、 兩個或三個獨立地選自烷基、鹵烷基、烷氧基、羥基、鹵 烧氧基、鹵基、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、芳基、 雜芳基、環烷基、環烷基烷基、芳烷基、雜芳烷基、胺 基、單取代之胺基、雙取代之胺基或芳基之Rd取代； Y為-伸烧基-或-伸烧基-〇-，其中伸院基視情況經一個至 六個氟原子取代；且 Z為一直接鍵、伸烷基或_〇_伸烷基，其中伸烷基 部分視情況經一個至六個氟原子取代； 或其醫藥學上可接受之鹽。 在另一特定態樣中，本發明係關於式（I)化合物，其中： R為氮或烧基， R2為氫、烷基、i烷基、羧烷基、烷氧基羰基烷基、環 烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、 雜環基、雜環基烷基、氰基或-伸烷基-X-R9(其中X為-〇- 130264.doc 32· 200942232 、-NR10-，-CONR11-、_s(0)nl-、-NR12CO-、-CO-或 -C(0)0-，其中ni為〇_2且r9、Rio、R1〗&R12獨立地為氫、 烷基、齒烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜 芳基或雜芳烷基），其中R2中之芳環或脂環視情況經一 個、兩個或三個獨立地選自烧基、幽烧基、烧氧基、經 基、函烷氧基、齒基、羧基、烷氧基羰基、胺基、單取代 之胺基、雙取代之胺基、硝基、芳氧基、苄氧基、醯基或 芳基磺醯基之Ra取代且另外其中Ra中之芳環或脂環視情況 經一或兩個獨立地選自烷基、_基、烷氧基、函烷基、鹵 烷氧基、羥基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、羧基或烷 氧基羰基之取代基取代；或 R1及R2與R1及R2所連接之碳原子在一起形成 ⑴視情況經一或兩個獨立地選自烷基、鹵基、烷基胺 基、二烷基胺基、芳基、芳烷基、環烷基、環烷基烷 基、雜芳基、雜芳烷基、烷氧基羰基或芳氧基羰基之 Rb取代的伸環烷基； 或， (iii)視情況經一個至四個獨立地選自以下各基之Rc取代的 雜環基伸烷基：烷基、函烷基、羥基、羥烷基、烷氧 基烧基、烧氧基烧基氧基烧基、芳氧基烧基、雜芳氧 基烷基、胺基烷基、醯基、芳基、芳烷基、雜芳基、 雜芳烷基、雜環基、雜環基烷基、環烷基、環烷基烷 基、-S(0)n2R14、-伸烷基-S(0)n2-R15、-COORi6、·伸 烷基-COOR17、-CONR18R19或伸烷基-CONR20R21(其中 -33· 130264.doc 200942232 n2為0-2且R14-R18及r2〇獨立地為氫、烧基、鹵烧基、 芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、環烷基、環烷基 烷基或雜環基且R19及R2!獨立地為氫或烷基）； 其中與伸環烷基或雜環基伸烷基連接之基團中之芳環或 脂環視情況經一個、兩個或三個獨立地選自烷基、鹵烷 基、烧氧基、羥基、鹵烷氧基、鹵基、羧基、烷氧基羰 基、胺基、單取代之胺基、雙取代之胺基或醯基之取代基 取代； R3為氫或烷基； R5為氫或烷基； R6為氫、烷基、·鹵烷基、環烷基、芳基、芳烷基、雜芳 基、雜芳烷基、雜環基或-伸烷基_X2_r25(其中X2為_nr26_ 、-〇_、-s(o)n4-、_CO_、-COO-、-OCO-、_nr26co_、 •CONR26-、-NR26S〇2- ' -S02NR26·、-NR26CO〇-、 -OCONR26-、_NR26CONR27-或·ΝΙ126802ΝΙ127_，其中 R26及 R27獨立地為氫、烷基或醯基，n4為〇_2，且R25為氫、燒 基、函烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基统 基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基），其中R6中之該 伸炫基鏈視情況經一個至六個鹵基取代且R6中之芳環戋脂 環視情況經一個、兩個或三個獨立地選自烷基、幽基、經 基、烷氧基、函烷基、函烷氧基、側氧基、氰基、硝基、 芳基、芳烧基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、環烷基、環 烷基烷基、羧基或烷氧基羰基之Re取代，且另外其中Re + 之芳環或脂環視情況經一個、兩個或三個獨立地選自院 130264.doc •34· 200942232 基、院氧基、_院基、_燒氧基、鹵基、經基、竣基、氰 基、硝基、芳基或環烷基之Rf取代； R7為齒烷基；且 R8為氫、烷基、烷氧基烷基或鹵烷基；或 . R及尺8連同其所連接之碳原子一起形成伸環烷基或雜環 . 基伸烧基’其中該伸環烷基視情況經一或兩個獨立地選自 烷基、i烷基、羥基或烷氧基之取代基取代且雜環基伸烷 ❹ 基視情況經一或兩個獨立地選自烷基、鹵烷基、羥基或烧 氧基之取代基取代； R22為氫、氟基、烷基、齒烷基、環烷基、環烷基烷 基、雜環基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基 或雜環基烷基，其中R22中之芳環或脂環視情況經一個、 兩個或三個獨立地選自烷基、_烷基、烷氧基、羥基、鹵 烷氧基、函基、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、芳基、 雜芳基、環烷基、環烷基烷基、芳烷基、雜芳烷基、胺 G 基、單取代之胺基、雙取代之胺基或醯基之Rd取代； Y為-伸烷基-或-伸烷基其中伸烷基視情況經一個至 六個氟原子取代；且 Z為一直接鍵或視情況經一個至六個氟原子取代之-伸烷 基或其醫藥學上可接受之鹽。 A ·化合物之'— 物0 代表性群組為其中尺】及尺2為氫之式⑴化合 B.化合物之另一代 連同其連接之碳原子 代表性群組為式⑴化合物，其中Rl&R2 子一起形成視情況經一或兩個獨立地選 130264.doc -35· 200942232 自烷基、_基、二烷基胺基、芳基、芳烷基'環烧基、環 烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、烷氧基羰基或芳氧基羰基 2Rb取代的伸環烷基；其中與伸環烷基連接之基團中之脂 環之芳族視情況經一個、兩個或三個獨立地選自烧基、齒 • 烷基、烷氧基、羥基、齒烷氧基、#基、羧基、院氧基幾 . 基、胺基、單取代之胺基、雙取代之胺基或醯基之取代基 取代。在一態樣中，W及R2連同其連接之碳原子一起形成 瘳 視情況經剛才上文描述之基團取代之伸環丙基、伸環丁 基、伸環戊基或伸環己基。在另一態樣中，Rl及R2連同其 連接之碳原子一起形成伸環丙基、伸環丁基、伸環戊基、 伸環己基、伸環庚基、3-苄基伸環戊基、3_環己基曱基伸 環戊基、3-環戊基甲基伸環戊基、3_苯基伸環戊基、3_環 己基伸環戊基、3-環戍基伸環戊基、3_π比啶_2_基甲基伸環 戊基比咬-3-基甲基伸環戊基、3·η比咬_4_基甲基伸環戊 基、2·甲基伸環丙基、2,3_二甲基伸環丙基、3_苄基伸環 〇 丁基、3_甲基伸環戊基、3,4_二甲基伸環戊基、3-乙基伸 %戊基、3-(1，1_二甲基丙基伸環戊基、3_正丁基伸環戊 基、3-乙氧基羰基伸環戊基、3，‘二乙氧基羰基·伸環戊基 或3-苄基-4-二甲基胺基伸環戊基。在另一態樣中，r1&r2 連同其連接之碳原子一起形成伸環丙基。 C.化合物之另一代表性群组為式（I)化合物，其中Ri及R2 連同八連接之兔原子一起形成視情況經一個至四個獨立地 選自以下各基之以取代之雜環基伸烷基：烷基、齒烷基、 經炫基、貌氧基燒基、院氧基院基氧基烧基、芳氧基炫 130264.doc -36- 200942232 基、雜芳氧基烷基、胺基烷基、醯基、芳基、芳烷基、雜 芳基、雜芳烷基、雜環基、雜環基烷基、環烷基、環烷基 烧基、-S(〇)n2R14、·伸烧基 _s(〇)n2_Rl5、_c〇〇Ri6、伸烧 ^-COOR17 . -CONR18R19^-^ ^^-CONR20R21(^ t n2^ 0-2且R14-R18及R2〇獨立地為氫、烷基、鹵烷基、芳基、芳 烷基、雜芳基、雜芳烷基、環烷基、環烷基烷基或雜環基 且R19及R21獨立地為氫或烷基）；其中與雜環基伸烷基連接 之基團中之芳環或脂環視情況經一個、兩個或三個獨立地 選自烷基、鹵烷基、烷氧基、羥基、齒烷氧基、齒基、羧 基、烷氧基羰基、胺基、單取代之胺基、雙取代之胺基或 醯基之取代基取代。在一態樣中，Ri及R2連同其連接之碳 原子一起形成視情況如上所述經取代之吼嘻咬基、派咬 基、四氫派喃基、四氫硫代哌喃基、四氫呋喃基、四氫硫 代哌喃_4·基_ 1 -氧化物、四氫硫代哌喃·4_基_丨，丨_二氧化 物、六氫嘧啶基或六氫噠嗪基。在另一態樣中，ri&r2連 同其連接之碳原子一起形成經一或兩個烧基、幽烧基、胺 基烷基、烷氧基羰基、烷氧基烷基、烷氧基烷基氧基烷 基、雜環基、雜環基烷基、-伸烷基-CONR2GR21或環烷基 取代之哌啶-4-基。在另一態樣中，R〗及R2連同其連接之碳 原子一起形成視情況在1位經以下各基取代之哌啶_4_基： 曱基、乙基、丙基、正丁基、正戊基、3 -二曱基胺基丙 基、4-二甲基胺基丁基、3-嗎啉-4-基丙基、3-哌啶- l-基-丙基、3-(4-甲基哌嗪基）丙基、3-(1-曱基哌啶_4·基）丙 基、4-嗎啉-4-基丁基、2-(2·曱氧基乙氧基）乙基、4-甲氧 130264.doc -37- 200942232 基丁基、4_胺基羰基丁基、3-胺基羰基丙基、嗎啉-4-基、 4-甲基娘嗪_ 1 _基、卜乙氧基叛基派咬基、1，丨_二側氧基 四氫琉代哌喃-4-基、羥基、2,2,2-三氟乙基、第三丁基、 1，2-二甲基哌啶-4-基、1,2,6-三甲基哌啶-4-基、1，2,2-三甲 • 基略咬基、1-曱基-側氡基哌啶-3-基、1-甲基哌啶_3_ 基、i-第三丁氧基羰基哌啶-4-基、1-環己基哌啶-4-基、1_ 環丙基甲基吡咯啶_3·基、丨_苄基吡咯啶_3_基、丨_苄氧基羰 ©基吡咯啶-3-基、吡咯啶_3-基、1-羥基吡咯啶_3_基、1-甲 基吡咯啶-3-基、1-乙基吡咯啶_3_基、丨·正丙基或正丁基吡 咯啶-3-基、1-環己基吡咯啶_3_基、丨_乙基_2,2_二曱基吡咯 啶-4-基、1-丙基_2_曱氧基羰基哌啶_4_基、2_側氧基吡咯 咬-3-基、1-乙基_2_側氧基吼洛咬_3·基、嗎淋_4_基、1-(1-甲基哌啶-4-基羰基）哌啶_4_基、i_乙氧基羰基哌啶_4_基、 1-苄基吖丁啶-3-基、四氫硫代哌喃-4-基-i_氧化物或四氫 硫代哌喃-4-基-1，1_二氧化物。在另一態樣中，以及尺2連同 φ 其連接之碳原子一起形成視情況在1位經以下各基取代之 哌啶-4-基：曱基、乙基、丙基、正丁基或2,2,2_三氟乙 基、四氫硫代哌喃-4-基、四氫硫代哌喃·4_基_丨_氧化物、 ' 四氫硫代哌喃_4-基— Μ-二氧化物或四氫哌喃-4-基。 . (a)在以上代表性群組（A-C)内，化合物之一說明性群組 係如此：R3及R5為氫；丫為_伸烷基_ ;且2為一直接鍵。在 •%樣中，Y為亞曱基或伸乙基。在另一態樣中，γ為亞 甲基。在此說明性群組内，本發明化合物之一實施例係如 此：R22為氟基、烷基、芳基、芳烷基、環烷基或環烷基 130264.doc -38- 200942232

燒基D (1)在以上代表性及說明性群組内，化合物之一例示性 群組係如此：R6為烷基、鹵烷基、環烷基、苯基、苄基、 萘基、烧基s〇2院基、環烷基s〇2烧基、芳基s〇2烧基、吡 . B各咬基、派咬基、嗎琳基、硫代嗎淋基、派唤基、,β朵啦 基、哌喃基、硫代哌喃基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁 唑基、噻唑基、咪唑基' 吡啶基、異噁唑基、嘧啶基、吡 嗪基、噠嗪基、吲哚基、喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩 基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并異噁唑基、苯并噁唑 基或胺基，其中R6中之芳環或脂環視情況經一個、兩個或 二個Re取代，其中各Re獨立地為烷基、鹵基；羥基、侧氧 基、羧基、氰基、硝基、環烷基、苯基、萘基、吨咯啶 基、旅咬基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌嗪基、呋喃基、噻 %基、°惡β坐基、嚷唾基、味π坐基、三嗤基、四唾基、β比咬 基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩 φ 基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹啉基、異 喹啉基、喹唑啉基、喹喏啉基、烷氧基、_c〇R(其中r為 烷基）、烷氧基羰基、芳氧基羰基，其中Re中之芳環或脂 環可另外視情況經一個、兩個或三個獨立地選自烷基、烷 • 氧基、齒烷基、齒烷氧基、齒基、羥基、羧基、氰基、硝 基、芳基或環烧基之Rf取代。 在以上之一態樣中，R6為甲基、乙基、異丙基、三氟甲 基、環丙基、環戊基、環己基、笨基、节基、蔡基…比略 啶基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌嗪基、呋喃基、 130264.doc •39· 200942232 噻吩基、嘍唑基、咪唑基、吡啶基或吡嗪基，纟中中之 芳環或脂環視情況經一個、兩個或三個獨立地選自曱基、 乙基、敦基、氣基、漠.基、峨基、經基M則氣基、羧^、 氰基、硝基、環丙基、苯基、吡略啶基、哌啶基、嗎啉 基、硫代嗎琳基、略嗓基、嗟吩基、咪嗤基、甲氧基、乙 醢基或甲氧羰基之Re取代，其中之芳環或脂環另外視 情況經一個、兩個或三個獨立地選自甲基、環丙基、苯 基、甲氧基、氟基、氣基、經基或緩基之Rf取代。在一實 施例中，R6為曱基。 在以上之另一態樣中’ R6為苯基、萘基、π比略咬基、0底 咬基、嗎琳基、硫代嗎琳基、咬喝基、n塞吩基、嘆嗤基、 咪唑基、"比啶基或η比嗪基，其中R6中之芳環或脂環視情況 經一個、兩個或三個獨立地選自甲基、氟基、氣基、苯 基、噻吩基、甲氧基、乙醯基或曱氧羰基之Re取代。在一 實施例中，R6為苯基、萘基、》比洛咬基、娘咬基、„夫味 基、嘍吩基、喧唾基、味嗤基、α比咬基或°比°秦基，其中R6 中之芳環或脂環視情況經一個、兩個或三個獨立地選自甲 基、氟基、氯基、笨基、嘆吩基、甲氧基、乙醯基或甲氧 羰基之Re取代。在另一實施例中，R6為笨基、4-甲氧笨 基、4-氯苯基、4-氟苯基、2-氟苯基、2-氟-4-氣苯基、萘 基、π底咬-4-基、η夫喃基、嘆吩基、°比咬-4-基或V»比唤基。 在另一實施例中’ R6為苯基、4-氟苯基、噻吩-2-基、吱 °南-2-基、2 -經苯基、1-甲基比格-2-基或°?丨η朵-3-基，較佳 為苯基、4 -氟苯基、售吩-2-基或°夫喃_2_基。 130264.doc -40- 200942232 (2) 在以上代表性及說明性群組内，化合物之另一例示 性群組係如此：R8為氫或鹵烷基，較佳為氫或三氟曱基。 在此例示性群組之一實施例中，R7為三氟甲基、2 2 2_三 氟乙基或五氟乙基，較佳為三氟甲基；且R8為氫。 ❹ Ο (3) 在以上代表性及說明性群組内，化合物之另一例示 性群組係如此：R6及R8連同其連接之碳—起形成伸環烷 基，較佳為伸環戊基、伸環戊·^烯基、伸環己基、伸環己 烯基。在此例示性群組之一實施例中，R7為=氟曱其、 2，2,2 -二氟乙基或五歡乙基，較佳為三敗甲農。 (4) 在以上代表性及說明性群組内，化合物之另一例示 ㈣同其連接之碳—起形成雜環基伸 烧基’較佳為四氫旅嗔-4-基或3,6-二氫_2H_哌喃·4基。在 此例示性群組之一實施例中，R7為三氟甲基、2,2,^三氟 乙基或五氟乙基，較佳為三氟曱基。 (5) 在以上代表性及說明性群組内，化合物之另一例示 性群組係如此：R、苯基、萘基、吡咯啶基、哌啶基、嗎 啉基、硫代嗎啉基、呋喃基、哌喃基、噻吩基、噻唑某、 口米。坐基…比咬基綱基，其中R6中之芳環或脂環視；況 經一個、兩個或三個獨立地選自甲基、氟基、氣基、笨 基、嗟吩基、甲氧基、乙醯基或甲氧幾基之Re取代。最 =’ R6為苯基、4-曱氧苯基、4_氣笨基、4_氣苯基、2_氧 苯基、2ϋ氣苯基、萘基n4•基、咳％基、嘆吩 基K4-基或吼嗓基。在此例示性群組之一實施例中， R為二氟甲基、2,2,2-三氟乙基或五氟乙基，較佳為三氟 130264.doc 41 200942232 甲基；且R3、R5及R8為氫。 除非另有說明’否則以上闡明之實施例意欲包括代表 性、說明性及例示性群組之所有組合。 本發明之化合物可藉由展示如下之反應流程中描述之方 法來製備。此等流程僅說明本發明之化合物可藉以合成之 一些方法，且熟習此項技術者參閱此揭示案可作出且知曉 此等流程之各種改進。 用於製備此等化合物之起始材料及試劑可購自商業供應 商’諸如 Aldrich Chemical Co,/Milwaukee，Wis.) ' Bachem(T〇rrance，Calif.)或 Sigma(St，Louis, Mo.)或由熟習 此項技術者已知之方法按照諸如以下之參照案中闞明之程 序來製備：Fieser and Fieser，s /or 〜尽⑽化 ，第 1-17卷（John Wiley and Sons, 1991) ; Rodd's C/zem⑹〇/ Co/wpowA，第 i_5卷及增刊（Elsevier

Science Publishers, 1989) ; Orgam'c ，第 ΐ·4〇卷 (John Wiley and Sons, 1991). March's Advanced Organic ，（John Wiley and Sons，第 4 版）及 Larock’s

Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Ine., 1989) 0 若需要，則反應之起始材料及中間物可使用包括（但不 限於）過濾、蒸顧、結晶、層析及其類似技術之習知技術 來分離及純化。該等材料可使用包括物理常數及光譜數據 之習知方法來表徵。 除非另有說明’否則本文中所述之反應在大氣壓力下、 130264.doc -42· 200942232 在約-78 C至約1 5(TC、更佳約（TC至約125°C之溫度範圍内 且最佳在約室溫（或環境溫度）例如約2〇〇c下執行。 在下文中描述之反應中，可能需要保護最終產物中所需 之例如羥基、胺基、亞胺基、硫基或羧基之反應性官能基 以避免其不當參與反應。習知保護基可根據標準規範來使 用’例如’參見T.W. Greene 及 P. G. M. Wuts 之"ProieWve k c/zewbir/' John Wiley and Sons, 1999。 其中 R1、R2、R3、R5、r6、r7、r22、γ&ζ如本文中所 定義且R8為氫之式⑴化合物可按在以下反應流程i中所進 行地來製備。 反應流程1

式1之酮與R為羧基保護基’較佳為烷基，較佳為甲基之 式2之α-胺基酯在還原胺化反應反應條件下之反應提供式3 之化合物。反應在諸如TiCU、硫酸鎂、三氟乙酸異丙醋 之合適脫水劑存在下、在諸如二異丙基乙胺、吡啶及其類 似物之驗存在下且在諸如二氣甲烷之合適有機溶劑中進行 以獲得亞胺。將亞胺以諸如氫硼化鈉、氰基硼氫化鈉及其 130264.doc -43· 200942232 類似物之合適還原劑在諸如甲醇、乙醇及其類似物之合適 有機溶劑中還原。 隨後使化合物4與式5之α_胺基乙腈反應以獲得式⑴化合 物。反應通常在合適偶合劑（諸如六氟磷酸苯并三唑_丨_基 氧基參°比咯啶幷鱗（PyB〇p®)、六氟磷酸〇_苯并三唑-卜基- N，N，N’，N’-四曱基錁（EBTU)、六氟磷酸〇_(7_氮雜苯并三 ❹

。坐-1-基）-1，1，3,3-四甲基錁（HATU)、1-(3-二曱基胺基丙 基）-3-乙基碳化二醯亞胺鹽酸鹽（bdc)或1,3-二環己基-碳 化二酿亞胺（DCC))存在下、視情況在丨_羥基苯并三唑 (HOBT)及諸如N，N-二異丙基乙胺、三乙胺、N_f基嗎啉 及其類似物之驗存在下進行。反應通常在約2〇至約3〇。〇 下、較佳在約25C下進行，且通常需要约2至約24小時來 凡成。合適反應溶劑為惰性有機溶劑，諸如鹵化有機溶劑 (例如一氣曱烷、氣仿及其類似物）、乙腈、Ν,Ν·二曱基甲 醯胺、醚溶劑（諸如四氫呋喃、二噁烷及其類似物）。 或者，以上偶合步驟可藉由首先將4轉化成諸如琥珀酿 亞胺醋之活性酸衍生物且隨後將其與式5之胺反應來執 仃》反應通常需要約2至約3小時來完成。此反應中所用條 件視活性酸衍生物之性質而定。例如，若其為4之酸氯化 :何生物’則反應在適當鹼(例如三乙胺、二異丙基乙 胺、吡啶及其類似物）存Α 丁 4 > Α J伟在下進仃。合適反應溶劑為極性 有機溶劑，諸如乙腈、ΝΝ -田Am W iN，N-一甲基甲醯胺、二氣甲烷或其 任何合適混合物。 以上方法亦可用以利用 以上方法（0中描述之程序，藉由 130264.doc -44 - 200942232 以式R6R7CO之酮取代R6c〇H且隨後以R8Li/R8MgX處理所 得中間物，繼之進行氧化反應以獲得游離酸來製備R8非氫 之式（I)化合物。隨後將游離酸與5在如上所述之條件下縮 合以獲得化合物（I)。 熟習此項技術者明白式⑴化合物亦可如以上流程i中所 述藉由首先將5與R為氫之式2之义保護之胺基酸縮合，繼 之移除胺基保護基且將游離胺基化合物與式丨化合物反應 ❹ ，製備之胺基酸保護基及配置及移除其4反應條件 可見於Greene，Tw·;及 Wuts，Ρ· α Μ.;户⑽ w 办价心山；John Wiley & Sons，Inc. 1999 中。 3購得諸如2,2,2-三氟曱基苯乙酮及2,2,2_三氟曱基_4·苯 基苯基乙_之式1化合物。其他可藉由此項技術中熟知之 方法來製備。可BS ,符〇： .^ 躡侍式2之α-胺基酯或其可藉由此項技術

〒.、、、知之方法AJ _ 果'備。例如，式2化合物可如以下方法（i) 中所示來製備。 方法⑴

130264.doc •45· 200942232 將PG為保護基（諸如B〇c)之式6之&•胺基酯鹵化（式7， W=Br，C1或I)且隨後與式8之經取代氯化鎂反應以獲得式9 之經取代胺基酯，其又藉由與諸如三氟化（二乙基胺基）硫 (DAST)或Deoxofluor之氟原子來源反應而經二氟化。將式 10之所得二氟化合物隨後去保護以獲得式2之…胺基酯或 其鹽。 或者，式2化合物可如以下方法（ii)中所示來製備。 方法（iii)

將PG為保護基（諸如b〇c)之式以之α_胺基酯鹵化（式7， L=Br ’ C1或I)且隨後與式8a之甲酸衍生物反應以獲得式9 之經取代胺基酯’其又藉由與諸如三氟化（二乙胺基）硫 (DAST)或Deoxofluor之氟原子來源反應而經二氟化。將式 10之所得二氟化合物隨後去保護以獲得式2之α-胺基酯或 其鹽。 130264.doc •46· 200942232 式（i)化合物可轉化成其他式⑴化合物。例如： R6為經函基取代之芳環之式⑴化合物可在鈀催化鈐木 (Suzuki)偶合反應條件下與合適g朋酸反應以提供進一步 經芳環或雜芳環取代之相應式⑴化合物。 . 含有羥基之式⑴化合物可藉由烷氧基/苄氧基取代基之 • 脫烷基化/苄化作用來製備：含有酸基團之彼等化合物係 藉由酯基之水解來製備；且含有氰基之彼等化合物係藉由 ❿ 置換相應式⑴化合物上之溴原子來製備。含有諸如氯基之 鹵基之式（I)化合物可藉由將其以曱硫醇鈉處理而轉化成含 有甲硫基之相應式⑴化合物。可使用諸如OXONe®之合適 氧化劑將曱硫基氧化成甲磺醯基。含有氰基之式⑴化合物 可藉由氰基之水解而轉化成相應含有羧基之化合物。羧基 又可轉化成酯基。 式（I)化合物可藉由將化合物之游離鹼形式與醫藥學上可 接受之無機或有機酸反應而製備成醫藥學上可接受之酸加 〇 成鹽。或者，式⑴化合物之醫藥學上可接受之鹼加成鹽可 藉由將化合物之游離酸形式與醫藥學上可接受之無機或有 機鹼反應來製備。適合於製備式⑴化合物之醫藥學上可接 ' 受之鹽的無機及有機酸及鹼係闡明於本申請案之定義部分 . 中或者，式⑴化合物之鹽形式可使用起始材料或中間物 之鹽來製備。 式（I)化合物之游離酸或游離鹼形式可由相應鹼加成鹽或 酸加成鹽形式來製備。例如，酸加成鹽形式之式⑴化合物 可藉由以適當鹼（例如氫氧化銨溶液、氫氧化鈉及其類似 130264.doc -47- 200942232 :)處理而轉化成相應的游離驗。驗加成鹽形式之式⑴化 σ藉由以α適酸（例如鹽酸等）處理而轉化成相應游離 酸。 式⑴化合物之Ν-氧卟札π奸 乳化物可藉由一般熟習此項技術者已知 之方法來製備。例如，Ν条儿… Ν-虱化物可藉由在大約0°C下在合 適惰性有機溶劑（例如 诸如二氣曱烷之齒代烴）_以氧化 劑(例如三氟過乙酸、過順丁烯二酸、過苯甲酸、過乙

1氣過氧苯甲酸或其類似物）處理式⑴化合物之未氧 形式來製備。或者’式⑴化合物之N_氧化物可自合適起 始材料之N·氧化物來製備。 氧化形式之式⑴化合物可藉由在、約0至約80°c下，在 、隋I·生有機溶劑(例如乙腈、乙醇、二水溶液或其 類4、物）中以還原劑（例如硫、二氧化硫、三苯膦、蝴氯化 硼氫化鈉、二氣化磷、三溴化物或其類似物)處理式 ⑴化合物之N-氧化物來製備。 式⑴化°物之前藥衍生物可藉由-般熟習此項技術者已 4 ,之方去來製備（例如，有關詳細情形參見s⑽等人第 rS〇nic and Medicinal Chemistry Letters » 頁）例如，合適前藥可藉由將非衍生化之式⑴化 一 〇適胺甲醯化劑（例如M-醯氧基烷基氣甲酸酯、碳 酸對硝基苯酯或其類似物)反應來製備。 式⑴化合物之經保護衍生物可藉由一般熟習此項技術 者之方法來製備。適用於形成保護基及其移除之技術 之詳細描述可見於Τ’W. Greene,户⑽⑼叹Gro,〜 130264.doc -48- 200942232 ’第 3版，1〇1ιη·π&δ_，ΐη。卿 中〇 本發明之化合物可便利地在本發明之方法期間以溶劑人 物(例如水合物)形式製備或形成。本發明之化合物之水： 物可便利地藉由使用諸如戴奥辛（dh)xin)、四氫 : 醇之有機溶劑，自水/有機溶劑混合物中再結晶來製備\ ❹ 式（I)化合物可藉由使化合物之外消旋混合物與光學活性 拆分劑反應以形成一冑非對映異構化合物，分離非對映異 構物及回收光學純之對映異構物而製備成其個別立體異構 體。雖然對映異構物之拆分可使用式⑴化合物之共價非對 映異構衍生物來執行，但可解離之複合物係較佳（例如結 曰a非對映異構鹽）。非對映異構物具有不同物理性質（例如 熔點、沸點、溶解度、反應性等）且可藉由利用此等相異 點來容易地分離。非對映異構物可藉由層析或較佳藉由基 於溶解度之差異的分離/拆分技術來分離。隨後藉由不引 起外消旋化之任何實用方法來將光學純對映異構物連同拆 分劑一起回收。適用於將化合物之立體異構體自其外消旋 混合物拆分之技術的更詳細描述可見於Jean Jacques Andre Collet, Samuel H. Wilen, Enantiomers, Racemates and Resolutions，John Wiley & Sons，Inc.(1981)中。 在實踐本發明時，使用產生或純化生物製劑之若干方 法。如以下討論之製備生物製劑之方法在此項技術中為熟 知的。 使用在此項技術中熟知之標準技術、諸如藉由Kohler及 130264.doc ,49- 200942232

Milstein，1975 ’ 256:495 之方法或諸如 Buck 等人 1982，/« F/iro 18:3 77描述之其改進來製備單株抗體。通 常’小鼠或大鼠經與蛋白質載劑結合之MenB PS衍生物免 疫’加強且移除脾臟（及視情況若干大淋巴結）且解離成單 細胞。若需要’則可藉由將細胞懸浮液施加至塗佈有抗原 之板或孔來篩選（在移除非特異性黏附之細胞之後）脾臟細 胞。表現對抗原有特異性之膜結合免疫球蛋白的B細胞與 板結合’且不會與懸浮液之其餘部分一起沖洗掉。所得B 細胞或所有解離之脾臟細胞隨後經誘導與骨髓瘤細胞融合 以形成融合瘤。用於雜交中之代表性鼠類骨髓瘤株包括彼 等可獲自美國菌種保存中心（ATCC)者。 包含人類及非人類胺基酸序列之嵌合抗體可由小鼠單株 抗體分子形成以減少其在人類中之免疫原性（Winter等人 Nature 1991 349:293 ； Lobuglio Proc. Nat. Acad. Sci. USA 1989 86:4220 i Shaw ψ A. J. Immunol. 1987 138:4534 ;及 Brown 事乂 Cawcer Res. 1987 47:3577 ; Riechmann # A Nature 1988 332:323 ； Verhoeyen ψ Λ 1988 239:1534 ;及 Jones 事乂 iVaiwre 1986 321:522 ; EP公開案第519,596號，其於1992年12月23曰公 開；及英國專利公開案第GB 2,276,169號，其於1994年9月 21日公開）。 能夠展現親本單株抗體分子之免疫結合性質之抗體分子 片段（例如F(ab’）2、FV及sFv分子）可使用已知技術產生。 Inbar 等人/Voc. iVai. 5W· USA 1972 69:2659 ; 130264.doc -50- 200942232

Hochman 等人 1976 15:2706 ; Ehrlich 等人 1980 19:4091 ; Huston USA 1988 85(16):5879 ;及美國專利第 5,091,513 號及第 5，132,405號及美國專利第4,946,778號。 在替代方案中，噬菌體呈現系統可用於活體外擴增單株 抗體分子群體。Saiki 等人 iVaiwre 1986 324:163; Scharf# 乂 1986 233:1076;美國專利第 4,683，195 號及第 4,683,202^,; Yang#AJ. Mol. Biol. 1995 254:392; Barbas, III 事入Cowp. Meih 五nz_ymc>/· 1995 8:94; Barbas, III 事人Proc. iVai/· <Sc：z·. USA 1991 88:7978 ° 選自噬菌體呈現庫之Fab分子之重及輕鏈部分的編碼序 列可經分離或合成，且選殖至任何合適載體或複製子中以 供表現。可使用任何合適表現系統，包括例如細菌、酵 母、昆蟲、兩棲動物及哺乳動物系統。細菌中之表現系統 包括彼等描述於 Chang# 乂 1978 275:615，Goeddel 事乂TVaiwre 1979 281:544，Goeddel 事入iVwCez.c dcz·心 1980 8:4057，歐洲申請案第EP 36,776號、美國專利第 4,551,433¾¾ ' deBoerAProc. Natl. Acad. Sci. USA 1983 80:21-25，及Siebenlist 事人 Ce// 1980 20:269 中者。 酵母中之表現系統包括彼等描述於Hinnen #入尸roc. Natl. Acad. Sci. USA 1978 75:1929, Ito # A*/. Bacteriol. 1983 153:163, Kurtz#AMo/. Cell. Biol. 1986 6:142, Kunze 事乂 ·/.方MkroMo/· 1985 25:141，Gleeson 事乂/.Ge”· Microbiol. 1986 132:3459, Roggenkamp ψ Λ. Mol. Gen. 130264.doc -51 - 200942232

Genet. 1986 202:302, Das#AJ. Bacteriol. 1984 158:1165, De Louvencourt # Λ J. Bacteriol. 1983 154:737, Van den Berg Λ Bio/Technology 1990 8:135, Kunze # Λ/. Basic Microbiol. 1985 25:141, CreggA Mo/. Cell. Biol. 1985 • 5:3376，美國專利第 4,837,148號及第 4,929,555 號，Beach 事乂iVaiure 1981 300:706，Davidow 事乂 Ci/rr· Gewei. 1985 10:380, Gaillardin # A Cwrr. Genet. 1985 10:49, Ballance# Λ Biochem. Biophys. Res. Commun. 1983 112:284-289, ® Tilburn 事入 G ㈣ 1983 26:205-221, Yelton # A Proc. Natl.

Acad. Sci. USA 1984 81:1470-1474, Kelly ^ Λ EMBO J. 1985 4:475479 ;歐洲申請案第EP 244,234號，及國際公開 案第WO 91/00357號中者。 異種基因在昆蟲中之表現可如以下文獻中所述實現：美 國專利第4,745,051號、歐洲申請案第EP 127,83 9號及第丑卩 155,476 號、Vlak # 乂 J. Gen. Virol. 1988 69:765-776, MillerRev. Microbiol. 1988 42:177, Carbonell# ❹ J^Gene 1988 73:409, Ma&da ψ Λ Nature 1985 315:592-594, Lebacq-Verheyden # A Mo/. Cell. Biol. 1988 8:3129, Smith ψ J^Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1985 82:8404, Miyajima# 入 1987 58:273，及 Martin# 乂 1988 7:99。許多 桿狀病毒株及變異體及來自宿主之相應可感染昆蟲宿主細 胞係描述於 Luckow # A jBio/rec/mo/og;/ 1988 6:47-55, MiUer 等人 GENETIC ENGINEERING，SeUow, J. K専尺編， 第 8卷，Plenum Publishing，1986 第 277-279 頁，及 Maeda 130264.doc -52- 200942232 1985 315:592-594 中。 哺乳動物表現可如以下文獻中所述來實現^ Dijkema事 乂五«/· 1985 4:761，Gorman USA 1982 79:6777，Boshart#乂 Ce// 1985 41:521，及美國 專利第4,399,216號。哺乳動物表現之其他特徵可如以下文 獻中所述來獲知：Ham#乂Mw/ϊ.五似.1979 58.44 Barnes 事乂1980 102:255’ 美國專利第 4 767 7〇4 號、第 4,657,866號、第 4,927,762號、第 4,56〇,655 號及重 新頒予之美國專利第RE 30,985號及國際公開案第w〇 90/103430號、第WO 87/00195號。重組腺病毒載體之產生 係描述於美國專利第6,485,958號中。肉毒桿菌毒素類型A 可藉由在醱酵罐中建立肉毒梭菌之培養物及使其生長且隨 後根據已知程序收穫及純化酸酵混合物來獲得。上述蛋白 質產生方法中之任一者可用於提供受益於本發明之生物製 劑。 本發明化合物為諸如組織蛋白酶S、κ、B及/或F及尤立 組織蛋白酶S之半胱胺酸蛋白酶之選擇性抑制劑，且因此 適用於治療半胱胺酸蛋白酶活性造成疾病之病理及/或黴 候的疾病。例如，本發明化合物適用於治療自體免疫病 症，包括（但不限於）幼年發作型糖尿病、牛皮癣、多發性 硬化症、尋常天疱瘡、格雷夫斯氏病、重症肌無力、全身 性紅斑狼瘡、類風濕性關節炎及橋本甲狀腺炎；過敏性病 症，包括（但不限於）哮喘；及同種異體免疫反應，包括（但 不限於）器官移植或組織移植物及子宮内膜異位。 130264.doc •53- 200942232 之病症有關聯：諸如慢

治療系統性澱粉樣變性病。 組織蛋白酶s亦與涉及以下病理 性障礙性肺病（例如肺氣腫）、細支 織解離；哮喘及支氣管炎、肺姿月 式（I)化合物之半胱胺酸蛋白酶抑制活性可藉由一般熟習 此項技術者已知之方法來測定。量測蛋白酶活性及其由測 試化合物之抑制的合適活體外檢定為已知的。通常檢定 量測蛋白酶誘導之肽基受質的水解。 量測蛋白酶抑制活性之檢定詳述於下文之生物實例i_5 通常，式（I)化合物將以治療有效量經由在此項技術中已 知之常見及可接受之任一模式，單獨或與一或多種治療劑 組合投與。治療有效量可視疾病之嚴重程度、受檢者之年 齡及相對健康狀況、所用化合物之效能及其他因素而廣泛 變化。例如’式（I)化合物之治療有效量可在每日每公斤體 重約10微克（微克/公斤）至每曰每公斤體重約毫克（毫克/ 公斤）之範圍内，通常為約100微克/公斤/曰至約1〇毫克/公 斤/曰。因此’ 80公斤人類患者之治療有效量可在約1毫克/ 曰至約8公克/曰之範圍内，通常為約1毫克/曰至約8〇〇毫克/ 曰。通常，一般熟習此項技術者依據個人知識及本申請案 之揭示内容將能確定式（I)化合物治療給定疾病之治療有效 量。 130264.doc -54- 200942232 式⑴化合物可以醫藥組合物形式藉由以下途徑之一投 …經口、全身性（例如穿皮、鼻内或藉由检劑）或非經腸 (例如肌内 '靜脈_皮下）。^物可採㈣τ形式：鍵 劑丸d膠囊、半固體、散劑、持續釋放調配物、溶 液、懸浮液、_、氣溶膠或任何其他合適組合物且通常 =含式⑴化合物與至少一種醫藥學上可接受之賦形劑之組 可接又之職形劑為無毒投藥助劑，且對活性成份之治 ❹

療益處無不利影響。該賦形劑可為-般易為熟習此項技術 者所獲得之任何固體、、上 液體 +固體或（在氣溶膠組合物 之狀況下為）氣態賦形劑。 固體醫藥賦形劑包括澱粉、纖維素、滑石粉、葡萄糖、 乳糖、嚴糖、明膠、麥芽、稻米、麵粉、白堊、石夕膠、硬 脂酸鎮、硬脂酸納、甘油單硬脂酸酿、氣化納、脫脂奶粉 及其類似物。液體及半固體賦形劑可選自水、乙醇、甘 丙-醇及各種油類，包括石油、動物油、植物油或合 成來源之油(例如花生油、大豆油、礦物油、芝麻油及其 類似物）°尤其用於可注射溶液之較佳液體載劑包括水、 鹽水、右旋糖水溶液及乙二醇。 :合物中之式(I)化合物之量可視調配物類型、單位劑量 之多少、賦形劑種類及熟習醫藥科學技術者已知之其他因 素而廣泛變化。通常’用於治療給定疾病之式⑴化合物之 組合物包含〇.〇1%你至10%w，較佳G爲至1%W之活性成 且剩餘部分為賦形劑。較佳地，s藥組合物係以單一 早位劑型投與以供連續治療或當尤其需要減輕症狀時無限 130264.doc •55· 200942232 制地以單一單位劑型投與。含有式⑴化合物之代表性醫藥 調配物係描述於以下調配物實例中。 合成實例 本發明進一步由說明根據本發明之式⑴化合物及中間物 之製備的以下實例例示而不受其限制。 合成實例1-流程1

NHzXCN 步驟 1 NHzyCN Η Η -Δ .Η Cl 流程1 ’步驟1 : 1-胺基環丙烷腈鹽酸鹽（可購得丨_胺基環丙 烷腈鹽酸鹽）之合成

在氮氣下，在室溫下將二苯甲酮亞胺（25 g，0.138 mol ’ Aldrich)及胺基乙腈鹽酸鹽（25 g，0.270 mol， Lancaster)於二氣甲烷（1000 mL)中之混合物在2 L依氏燒瓶 (Erlenmeyer flask)中攪拌5日。將反應混合物過濾以移除 沈殿氣化錢且將渡液在真空中蒸發至乾燥。將所得殘餘物 溶解於乙喊（400 mL)中且以水（200 mL)及鹽水洗務。在經 硫酸鎂乾燥後，將溶液蒸發以得到（二苯亞甲基胺基）_乙腈 (47.89 g) ° 在氮氣下’在2 L燒瓶中’將氫氧化鈉（91 g，2.275 mol) 於水（91 mL)中之溶液在冰上冷卻且隨後以處於曱笨（丨〇〇 mL)中之苄基三乙基氣化銨（2.0 g，〇,〇〇88 mol，Aldrich) 及（二苯亞曱基胺基）乙腈（47.89 g)處理。隨後伴以機械攪 130264.doc -56- 200942232 拌經 25 分鐘將 12-二溴乙烷（23 mL ’ 122.4 mm〇 卜 Aldrich) 逐滴添加至反應混合物中且冷卻以保持内部溫度接近 + 1〇°c °隨後在室溫下將反應混合物劇烈擾拌24小時且隨 後傾入冰水中且以曱苯萃取。將經組合之萃取物以鹽水洗 • 滌且隨後以MgS〇4及Norite處理。過濾後，將曱苯藉由旋 . 轉式蒸發移除以得到油狀物（67 g)。將殘餘物溶解於沸騰 己燒（400 mL)中，以Norite處理且熱過濾且使其冷卻。分 ❹ 離深色油狀物’將其經由移液管移除（約2 mL)。刮出剩餘 溶液中誘導之結晶’將其在冰上冷卻2小時。藉由過據收 集淡黃色晶體且將其以冷己烧洗務以得到1 _(二苯亞甲美膝 基）-環丙烷腈（30.56 g)。 在室溫下將i-(二苯亞甲基胺基）環丙烷腈（3〇 56层， 0.124 mol)於濃 HC1( 12 mL)中於水（1 〇〇 mL)及乙喊（1 〇〇 mL) 中之混合物攪拌1 5小時。將乙醚層丟棄且水層以乙醚洗 滌。隨後將水層冷凍乾燥以得到棕褐色粉末狀之丨_胺基環 φ 丙烷腈鹽酸鹽（13·518)。分析數據與公開數據一致。 合成實例2 :流程2 Ο 步驟:

流程2,步麻1 : 2⑻-2-节氧絲胺基·3__基丙酸甲醋之 130264.doc •57- 200942232 合成

參見办 _· Co 随.1993，23(18): 2511-2526。將 N-苄氧 羰基-L-天冬胺酸2-甲酯（5 g，17.7 mmol)溶解於30 mL無水 THF中且在A下在〇t下攪拌。在下將亞硫醯氯（1〇5 g ’ 88.5 mmol，5當量）藉由注射器添加至溶液中，且將溶 液回流一小時。將溶劑在真空中移除且產物藉由二氣甲烷 /己院結晶以得到2(S)-2-苄氧羰基胺基_3—氣羰基丙酸甲 酯。iH NMR (400 MHz，CDC13) δ 3.48 (dd, 1H，J=18.5Hz， J=3.7 Hz)，3.56 (dd, 1H，J=18.5 Hz，J=3.7 Hz), 3.74 (s, 3H), 4.58 (m, 1H), 5.10 (s, 2H), 5.72 (d, 1H), 7.30-7.35 (m, 5H) ppm ° 流程2 ’步驟2 : (S)-甲基2-(苄氧羰基胺基）-4-側氧基-5-苯 基戊酸酯

置）於無水THF中之懸浮液中添加漠化鋰（2.2 g，25.44 mmol ’ 2.4當量）於無水thf中之溶液。將混合物在室溫下 (RT)授拌20分鐘，且隨後冷卻至—冗^。添加氣化苄基鎂溶 130264.doc -58- 200942232 液（13 mL，12.72 mmol ’ 1.2當量），繼之添加2(s)_2-节氧 羰基胺基-3-氣羰基丙酸甲酯（3.16 g，ΐ〇·6 mmol，1當量） 於無水THF中之溶液。將混合物在-78°C下攪拌30分鐘且隨 後以飽和氯化録中止反應。將混合物以乙酸乙醋萃取。將 有機層經硫酸鎂乾燥且隨後在真空中濃縮。將殘餘物藉由 急驟管柱（1:1乙酸乙酯：己烷）純化以得到2 g之2(S)-2-节氧 羰基胺基-4-側氧基-5-苯基戊酸甲酯。 流程2，步驟3 : (S)-甲基2-(苄氧羰基胺基）_4,4-二氟-5-笨 基戊酸酯

在室溫下將2(S)-2-苄氧羰基胺基-4-側氧基-5-苯基戊酸 甲酯（2 g)及三氟化（二乙基胺基）硫（DAST)(5 g)之混合物攪 拌3日。隨後將混合物以二氯甲烷（1〇〇 mL)稀釋且謹慎地 添加至0.5N NaOH溶液（150 mL)。將水層以二氣甲烷萃 取。將有機層經硫酸鎂乾燥且隨後在真空中濃縮。將殘餘 物藉由急驟管柱（I:4-1:3乙酸乙酯：己烷）純化以得到2(S)-2-苄氧羰基胺基-4,4-二氟-5-苯基戊酸曱酯。1H-NMR (CDC13) δ 7.2-7.4 (4Η, m), 5.4 (1H), 5.05 (2H), 4.6 (1H), 3.7 (3H), 3.15 (2H)，2,3 (2H). 19F-NMR (CDC13) δ -95 ppm 〇 流程2，步驟4 : 2-胺基-4,4-二氟-5-苯基戊酸（S)-曱酯氫溴 130264.doc -59- 200942232 酸鹽

在室溫下將2(S)-2-苄氧羰基胺基_4,4_二氟_5_苯基戊酸 甲酯（188 mg，0.5 mmol)及溴化氫（2 mL)之混合物攪拌兩 小時，之後將溶劑移除以得到標題胺基戊酸甲酯HBr鹽。 合成實例3 : 經由與流程2類似之化學作用來合成其他胺基酸甲酯HBr 鹽 遵循以上合成實例2之程序，將2_苄氧羰基胺基_3_氣羰 基丙酸甲酯與合適經取代之氣化鎂起始材料在Cu+存在下 反應以製備以下胺基酸曱酯之HBr鹽： 2(S)-2-胺基-4,4-二氟-4-苯基丁酸甲酯： ❹

2-(苄氧羰基胺基） -4,4-二氟-4-苯基丁酸(S)-甲酿

2(S)_2-胺基 -4,4-二氟-4-苯基丁酸甲酯 2-(苄氧艘基胺基）-4,4-二氟-4-苯基丁酸（s)_甲酯：1^!-NMR (CDC13) δ 7.2 -7.4 (4Η, m), 5.4 (1H), 5.05 (2H), 4.6 (1H)，3.7 (3H)，3.15 (2H)，2·3 (2H)。19F-NMR (CDC13) δ -95 ppm ο 130264.doc -60 - 200942232 2(S)-2-胺基-4,4-二氟-6-甲基庚酸甲酯：

2-(苄氧羰基胺基） 2(S)-2-胺基· -4,4-二氣-6-甲基庚酸(S)-甲酯 -4,4-二氟-6-曱基庚酸甲黯 2-(苄氧羰基胺基）-4,4-二氟-6·甲基庚酸（S)-甲酯：1!!-NMR (CDC13) δ 7.3-7.4 (5Η, m), 5.55 (d), 5.2 (s), 4.6 (m), 3.8 (s)，2.3-2.5 (m)，1.65-2.0 (m)。19F-NMR (CDC13) δ -94

ppm 0 2(S)-2-胺基-4,4-二氟己酸甲酯氫溴酸鹽：

遵循合成實例2之程序，2(S)-2·苄氧羰基胺基_4_側氧基 己酸甲g曰係自氣化乙基鎖（6 mL ’ 12 Cu+及2(S)-2· 苄氧羰基胺基-3-氣羰基丙酸甲酯（3g，1〇111111〇1)來製備。

將2(S)-2- V氧幾基胺基-4-側氧基已酸曱醋（〇·6 g，2 〇4 130264.doc -61 · 200942232 mmol，1 當量）及 Deoxyfluor(於甲苯（Agros)中之 50% ; 2.8 g，1.7 mmol，5當量）組合於nalgene容器中且添加乙醇（30 μΙ〇。將混合物在室溫下攪拌隔夜，繼之在35°C下加熱45 分鐘，以得到2(S)-2-苄氧羰基胺基-4,4-二氟己酸甲酯。參 見办2002，17: 2561-2578。W-NMR (CDC13) δ 7.9 (1Η, d), 7.2-7.4 (5H, m), 4.2-4.3 (1H, m), 5.05 (s, 2H), 4.3 (1H, m), 3.65 (3H, m), 2.2-2.4 (2H, m), 1.8-2.0 (2H, m), 0.9 (3H, m); 19F-NMR (CDC13) δ -97.5 (dd) ppm

C

2-(苄氧羰基胺基） 2(S)-2-胺基-4, 4- -4, 4-二氟己酸(S)-甲酯 二氟己酸甲酯氫溴酸鹽

遵循合成實例2之程序，將2(S)-2-苄氧羰基胺基-4,4-二 氟己酸甲酯與溴化氫之混合物一起反應以得到2(S)-2-胺 基-4,4-二氟己酸甲酯氫溴酸鹽。 2(S)-2-胺基-4,4-二氟辛酸甲酯：遵循合成實例2之程 序，自氣化正丁基鎂、Cu+及2(S)-2-苄氧羰基胺基-3-氯羰 基丙酸甲酯來製備2(S)-2-苄氧羰基胺基-4-側氧基辛酸甲 酉旨。

w 0^0^ ΒγΗ Η2Ν ο 2-(苄氧羰基胺基） 2(S)-2-胺基 -4, 4-二氟辛酸(S)-甲酯 -4, 4-二氟辛酸甲酯 2(S)-2-胺基-4,4-二氟庚酸甲酯：遵循合成實例2之程 130264.doc -62- 200942232 序，自氣化正丁基鎂、Cu+及2(S)_2_苄氧羰基胺基_3氣羰 基丙酸甲酯來製備2(S)-2·节氧羰基胺基_4_側氧基庚酸甲 酿。

2-(苄氧羰基胺基） 2(S)-2-胺基 -4, 4-二氣庚酸(S)-甲酯 -4, 4-二氟庚酸甲酯

2-(苄氧羰基胺基）-4,4-二氟庚酸（S)-甲酯：i-NMR (CDC13) δ 7.9 (d), 7.2-7.4 (5H, m), 5.0 (3H, s), 4.3 (1H, m), 3.6 (s, 3H), 2.2-2.5 (m), 1.7-1.9 (m), 1.4-1.9 (m), 0.7-0.9 (m); 19F-NMR (CDC13) δ -95 ppm。 2(S)-2-胺基-4,4-二氟-4-環戊基丁酸甲酯

2(S)-2-胺基-4,4-二氟-4-環己基丁酸甲酯：

合成實例4:流程3 130264.doc -63- 200942232

流程3，步驟1 : 2-(苄氧羰基胺基）-5-環丙基-4-側氧基戊酸 (S)-曱酯

將鋅粉（785 mg，12 mmol)在真空下加熱5分鐘且隨後使 其冷卻至室溫。將燒瓶以無水N 2淨化（兩次）。將無水苯紛 (12 mL)及無水DMA(0.8 mL)添加至燒瓶中且伴以劇烈攪拌 將混合物升溫至約50°C。添加1,2-二溴乙烷（14 μΙ〇且隨後 使混合物冷卻至室溫且攪拌30分鐘，之後添加TMSCI。將 混合物在室溫下另外攪拌30分鐘，之後添加苄氧羰基胺 基-3-蛾基丙酸甲醋（981 mg，3 mmol)。約90分鐘之後，添 加鈀觸媒（諸如PdCl2(PPh3)2)及環丙基甲基羰基氣（3 mmol) 且將反應另外攪拌45分鐘，以得到520 mg之2(S)-2-苄氧羰 基胺基-4-側氧基-5-環丙基戊酸甲酯。1H-NMR (500 MHz, CDCl3): 7.36 (5H, m, Ar-H), 5.79 (1H, bs, NH), 5.14 (2H, S, 2H), 4.59 (1H, m, NCH), 3.78 (3H, s, OMe), 3.18 (2H, 130264.doc -64- 200942232 dd，CH2)，2.29 (2H，m，CH2)，0·92 (1H，m，CH)，〇·59 (2H m，CH2)，0.16 (2H，m，CH2)。 ’ EIMS (m/z): 320.14 (M++l) 流程3，步驟2 : 2-(苄氧羰基胺基）_5_環丙基_4,4_二氟戊酸 (S)-甲醋

在室溫下將2(S)-2-苄氧羰基胺基_4-側氧基-5-環丙基戊 酸甲酯（285 mg’ 1 mmol)及 DAST(0.92 mL，5 mmol)之混 合物在密封管中攪拌48小時。隨後將混合物以二氣甲院稀 釋且以飽和NaHC03(9.2 pL)中止反應，之後將其在CH2C12 與飽和NaHC〇3之間分溶。將CH2C12萃取物乾燥且在真空 中濃縮’且藉由急驟層析（1:4己烧：乙醇）純化殘餘物以得 到100 mg無色油狀之2(S)-2-苄氧羰基胺基-4,4-二氟-5-環 G 丙基戊酸曱酯。1H-NMR (500 MHz, CT>C/j): 7.38 (5H，m，

Ar-H), 5.49 (1H, bs, NH), 5.18 (2H, S, 2H), 4.61 (1H, m, NCH), 3.78 (3H, s, OMe), 2.52 (2H, m, CH2), 1.80 (2H, m, CH2), 0.82 (1H, m, CH), 0.59 (2H, m, CH2), 0.16 (2H, m> • CH2). EIMS (m/z): 342.12 (M++l)。 流程3，步驟3 : 2(S)-2-苄氧羰基胺基-4,4-二氟-5-環丙基 戊酸甲酯 130264.doc -65· 200942232

在室溫下將2(S)-2-节氧叛基胺基-4,4 -二乳-5-環丙基戍 酸甲酯（570 mg，1.87 mmol)於二噁烷/4N-HC1(9 mL，37 mmol)中之溶液擾拌兩小時，之後藉由旋轉蒸發移除溶劑 以得到450 mg米色固體狀之標題胺基戊酸曱酯HC1鹽。 合成實例4:流程4

φ 步騾3

步驟4 tfa.h2n

步驟! hci.h2n

och3 ο 1 ό ο ?充程4，步驟1 : 2-(boc-胺基）-5-氣-5-側氧基戊酸（S)-曱酯

〇、 0 步驟

在室溫下將iV-boc-L-麩胺酸2-第三丁酯（3.03 g，10 mmol)及曱氧基曱胺 HC1(1.17 g，12 mmol)於 HOBt(1.62 g，12 mmol)、EDC(2.3 g，12 mmol)及 ΝΜΜ(3·3 mL，30 mmol)中之混合物授拌2小時。將反應以1N-HC1、NaHC〇3 及飽和NaCl洗滌且經MgS04乾燥。移除溶劑以得到3.67 g 130264.doc -66- 200942232 無色油狀之2(S)-2-boc-胺基-4-(N-甲氧基-N-甲基胺基羰 基）-丁酸第三丁酯。參見办《· 2003, 10: 1411-1414。 流程4，步驟2 : 2-(boc-胺基）-5-側氧基庚酸（S)-甲酯

將以上丁酸酯（2(S)-2-boc-胺基-4-(N-甲氧基-N-曱基胺 © 基羰基）-丁酸第三丁酯）（1.38 g，4 mmol)溶解於THF中且 冷卻至-40°C，之後添加氣化乙基鎮（5 mL，1 〇 mmol)。將 反應混合物在-40°C下攪拌1小時。隨後添加IN HC1，且將 粗產物以EtOAc萃取且藉由急驟管柱（20% EtOAc-己烷）純 化以得到2(S)-2-boc-胺基-5-側氧基庚酸第三丁酯。 流程4，步驟3 : 2-(boc-胺基）-5,5-二氟庚酸（S)-甲酯

遵循合成實例2流程2步驟3之程序，將2(S)-2-boc-胺基-5-側氧基庚酸第三丁酯（1 g)及Deoxyfluor(5 mL)在催化量 之乙醇存在下一起反應以得到2(S)-2-boc-胺基·5,5-二氟庚 酸第三丁酯。 流程4，步驟4 : 2-胺基-5,5-二氟庚酸（S)-曱酯TFA鹽 130264.doc -67- 200942232

步驟t

TFA.H2N Ο 將2(S)-2-boc-胺基_5,5-二氟庚酸第三丁酯（1 111111〇1)及 TFA(5 mL)在室溫下一起攪拌}小時。隨後將溶劑移除且添 加乙醚以沈澱出固體，隨後過濾其以得到TFA鹽形式之 2(8)-2-胺基-5,5-二氟庚酸。

將2(S)-2-胺基-5,5-二氟庚酸（1 mmol)溶解於曱醇（5 tnL) 及苯（5 mL)中，之後添加TMS-重氮曱烷（己烷中之2.0M; 3 ❹ mL)且將混合物在室溫下攪拌1〇分鐘。將溶劑移除且添加 二°惡烧中之HC1 ’之後再移除溶劑。添加乙峻以使固體沈 澱出’隨後將其過濾以得到2(S)-2-胺基-5,5-二I庚酸甲 醋。 合成實例5 其他胺基酸曱酯之合成 遵循以上合成實例4流程4之程序，自合適起始材料製備 以下胺基酸曱酯： 2(8)-2-胺基-5,5-二氣-5-環丙基戊酸甲醋 130264.doc -68- 200942232

2(8)-2-胺基-5,5-二氟-5-苯基戊酸曱酯

η2ν ο © 2(S)-2-胺基-5,5-二氟-6-苯基己酸甲酯

η2ν ο 合成實例6:流程5

流程5，步驟1 : (S)-4,4·二氟-5·苯基-2-((S)-2,2,2-三氟-1-(4_氟苯基）乙基胺基）戊酸 130264.doc •69· 200942232

將2(5>2-胺基-4,4-二氟-5-苯基戊酸甲酯HBr鹽（2 44 mmol，1當量）溶解於無水甲醇中。添加三氟曱基4氟苯基 酮（2.44 mmol ’ 1當量）及碳酸鉀（4·88 mm〇1，2當量），且將 混合物在50°C下加熱隔夜。在_30°C下向所得縮合（亞胺形 成）反應產物中添加Zn(BH4)2(約1.1當量）[其自當 量）及ZnCh(乙醚中之1M，2當量）製備]之懸浮液，且使混 合物升溫至室溫隔夜。將反應以1 N HC1中止且用乙酸乙 酯萃取’乾燥且濃縮以得到粗產物4,4_二氟_5_苯基_2(iS>)_ [2,2,2_三氟·1(8)-(4-氟苯基）乙基胺基）戊酸。 流程5，步称2 · (S)-N-(l -氰基環丙基）_4,4_二氟-5 -苯基-2_ ((S)-2,2,2-三氟-1-(4-氟苯基）乙基胺基）戊醯胺

在室溫下將以上戊酸（4,4-二氟-5-苯基-2(5>[2,2,2-三氟- l(S)-(4-氟苯基）乙基胺基）戊酸，1 ^胺基環丙烷 腈鹽酸鹽（1.2 mmol)、HATU(1.2 mmol)及 NMM(4.0 mmol) 於DMF中之混合物攪拌2小時。隨後添加飽和氣化銨及乙 酸乙醋’且將反應在室溫下再攪拌2〇分鐘，之後將產物用 •7Q· 130264.doc 200942232 乙酸乙酯萃取，以急驟管柱（30-35%乙酸乙酯-己烷）純化， 且以DCM-己烷結晶以得到白色晶體形式之#-(1-氰基環丙 基）-4,4-二氟-5-苯基-2(5)-[2,2,2-三氟-1(5>(4-氟苯基）乙基 胺基）戊醯胺。1H-NMR (CDC13) δ 8·9 (1H)，7.2-7.5 (9H， m), 4.33 (1H, m), 3.2-3.5 (3H), 2.0- 2.6(2H), 1.6-1.8 (2H), 0.75 (1H), 0.58 (1H). 19F-NMR (CDC13) δ -113 ppm. LC/EIMS (m/z): 470 (M+ Na)+。 合成實例7 : 本發明之醯胺之合成 以如合成實例6中之相同方式，自丨_胺基環丙烷腈鹽酸 鹽與由相應二氟胺基酸酯衍生之合適羧酸之反應來製備以 下醯胺： #-(1-氰基環丙基）-4,4-二氟-4-苯基-2(*S>[2,2 2-二氣- 1(5)-(4-氟苯基）乙基胺基）丁醯胺。

#-(1-氰基環丙基）-4,4·二氟_6_曱基·2(«5)-[2,2 2-三氟 1(5>(4-1苯基）乙基胺基）庚醯胺 130264.doc -71 - 200942232

'H-NMR (CDCls) δ 7.4 (2H, m), 7.38-7.42 (2H, m), 6.9 (1H, s), 4.2-4.3 (1H, m), 3.2-3.55 (m), 1.9-2.5 (m), 1.75-1.9 (m), 0.9-1.1 (m). 19F-NMR (CDC13) δ -74.5 (s), -94, -112 (s) ppm. LC/EIMS (m/z): 436 (M+ H)+。 #-(卜氰基環丙基）-4,4-二氟-5-環丙基-2((SH2,2,2-三氟-l(5>(4-氟苯基）乙基胺基）戊醯胺

^-NMR (CDCI3) δ 7.45 (1H, s), 7.30-7.35 (2H, m), 7.05-7.15 (2H, m), 4.2-4.3 (1H, m), 3.4-3.5 (1H, m), 2.2-2.6 (3H, m), 1.7-1.9 (2H, m), 1.5-1.6 (m), 1.0-1.3 (2H, m), 0.7-0.9 (1H, m), 0.5-0.6 (2H, m), 0.1-0.2 (2H, m) 19F-NMR (CDC13) δ -74.8 (s), - 95.4, -111.5 (s) ppm. LC/EIMS (m/z): 434 (M+ H)+ 。 #-(1-氰基環丙基）-4,4-二氟-2(aSH2,2,2-三氟-l〇S)-(4-氟 苯基）乙基胺基）己醯胺 130264.doc -72- 200942232

'H-NMR (CDC13) δ 7.5 (1H, s), 7.38-7.42 (2H, m), 7.1-7.2 (2H, m), 4.2-4.3 (1H, m), 3.45-3.50 (1H, m), 2.2-2.5 (m), 1.8-2.0 (m), 1.0-1.2 (m) ,9F-NMR (CDC13) δ -74.5 (s), -98.5 (dd), -lll(s) ppm. LC/EIMS (m/z): 408 (M+ H)+。 #-(1-氰基環丙基）-4,4-二氟-2(幻-[2,2,2-三氟-1(5)-(4-氟 苯基）乙基胺基）庚醯胺

'H-NMR (d6-DMSO) δ 8.9 (s), 7.2-7.5 (m), 7.2-7.3 (m), 4.3-4.4 (1H, m)，3.2-3.5 (m)，2.0-2.3 (2H, m)，1.3-1.4 (m)，0.9-〇 0.8 (1H, m), 0.4-0.5 (1H, m); 19F-NMR (CDC13) δ -73.1 (s), -98.0, -113.2 (s) ppm. LC/EIMS (m/z): 421.9 (M+ H)+。 #-(1·氰基環丙基）-4,4-二氟-2(S)-[2,2,2-三氟-l(<S)-(4-氟 苯基）乙基胺基）辛酿胺

130264.doc -73· 200942232 #-(1·氰基環丙基）-4,4-二氟-4-環丙基-2(5>[2,2,2-三氟-1(5>(4-氟苯基）乙基胺基）丁醯胺

#-(1-氰基環丙基）-4,4-二氟-4-環己基-2(幻-[2,2,2-三氟-1(5)-(4-氟苯基）乙基胺基）丁醯胺

氰基環丙基）-5,5-二氟-2(S>[2,2,2-三氟-l〇S)-(4-氟 苯基）乙基胺基）庚醯胺

^-NMR (d6-DMSO) δ 8.9 (s), 7.2-7.5 (m), 7.2-7.3 (m), 4.3-4.4 (1H, m), 3.2-3.5 (m), 2.0-2.3 (2H, m), 1.3-1.4 (m), 0.9-0.8 (1H, m), 0.4-0.5 (1H, m); ,9F-NMR (CDC13) δ -73.1 (s), -98.0, -113.2 (s) ppm. LC/EIMS (m/z): 421 (M+ H)+ Rt =6·0 1 min 〇 130264.doc • 74· 200942232 #-(1-氰基環丙基）-5,5-二氟-5-環丙基-2(*S)-[2,2,2-三氟-1(^-(4-氟苯基）乙基胺基）戊醯胺

#-(1-氰基環丙基）-5,5-二氟-5-苯基-2(幻-[2,2,2-三氟-1 (*S)-(4-氟苯基）乙基胺基）戊醯胺

#-(1_氰基環丙基）-5,5-二氟-6-苯基-2(*S)-[2,2,2-三氟-1 (5)-(4-氟苯基）乙基胺基）己醯胺

130264.doc -75- 200942232

以與合成實例6流程5中描述之化學反應類似之方式’藉 由改變2,2,2-三氟-卜苯基乙酮之苯環上之取代來合成其他 類似物。 流程6，步驟1 : (2S)-5-環丙基-4,4-二氟-2·(2,2,2·三氟-1_ 苯基乙基胺基）戊酸

在氮氣下饋入於異丙醇（10 mL)中之（S)-5-環丙基-4,4-二 φ 氟-1·甲氡基-1-侧氡基戍-2-胺鹽酸鹽（250 mg，10 mmol)、 二氟苯乙酮（179 mg，10 mmol)、碳酸鉀（426 mg，30 mmol)。在60°C下將反應混合物攪拌20小時。當TLC展示 不存在起始材料時’將混合物熱過濾且將固體以異丙醇 ， （20 mL)洗滌’且將濾液組合及在減壓下濃縮。將殘餘物 (400 mg ’ 1〇 mm〇i)溶解於乙腈mL)及曱醇〇 中且在 氣氣下轉移至滴液漏斗。將如上所述製備之硼氫化鋅懸浮 液冷卻至-45 C且以逐滴添加之亞胺溶液處理且將反應在 相同/Jm度下攪拌1小時。一旦起始材料耗盡，即在0°C下用 130264.doc •76· 200942232 1N HC1溶液（1 〇 mL)使反應混合物驟冷且隨後使其升溫至 室溫。將混合物用乙酸乙酯（3 X 40 mL)萃取且將經組合之 有機萃取物用水（50 mL)及鹽水（50 mL)洗滌。將有機萃取 物在減壓下蒸發’且使殘餘物再溶解於乙酸乙酯（2〇 mL) 中且以水（20 mL)及鹽水（50 mL)來洗滌。將溶液乾燥 (MgSCU)且將溶劑在減壓下蒸發以得到灰白油狀之（2S)_5_ 環丙基-4,4-二氟-2-(2,2,2-三氟-1-苯基乙基胺基）戊酸（265 mg，71.3 %)。

蝴風化辞之製備：在氮氣下將氣化辞（1.0 g，7.3 mmol) 懸浮於1，2-DME( 1 0 mL)中且在室溫下攪拌1小時。將所得 白色漿液冷卻至約5°C且以硼氫化鈉（550 mg，14 mmol)逐 份處理。移除冰浴且在室溫下將混合物攪拌24小時以得到 Zn(BH4)2之淡灰懸浮液。 流程6’步麻2: (S)-N-(l -氰基環丙基）-5-環丙基-4,4-二敦_ 2-((S)-2,2,2-三氟-1-苯基乙基胺基）戊醯胺

將（2S)-5-環丙基-4,4-二氟-2-(2,2,2-三氟-1-苯基乙基胺 基）戊酸（150 mg，0.4 mmol)於DMF(15 mL)中之攪拌溶液

以 HATU(253 mg，0.5 mmol)及 DIPEA(0.3 mL，1,7 mL mmol)處理。15分鐘之後，添加1-氰基環丙銨（61 mg，0.5 mmol)且將反應混合物在氮氣氣氛下授拌2小時。一旦反應 完成，即以飽和碳酸氫鈉溶液使反應混合物驟冷，將其以 130264.doc •77- 200942232 乙酸乙酯萃取且以1 HC1溶液及鹽水洗滌，經Na2S04乾 燥，過濾且濃縮。將粗化合物藉由矽膠管柱層析、以己烷 中之10%乙酸乙酯溶離來純化，繼之自DCM及戊烷再結晶 以提供白色固體狀之（S)-N-(l-氰基環丙基）-5-環丙基-4,4-二氟-2-((S)-2,2,2-三氟-1-苯基乙基胺基）戊醯胺（65 mg， 370/〇)。'H-NMR (500 MHz, DMSO-A) : 8.88 (1H，s，NH)， 7.38 (5H, s5 Ar-H), 4.23 (1H, m, CHCF3), 3.39 (1H, m, CH), 3.18 (1H, m, NH), 2.23 (2H, m, CH2), 1.94 (2H, m, CH2), 1.32 (2H, m, CH2), 0.82 (2H, m, CH2), 0.57 (1H, m, CH), 0.45 (2H, m，CH2), 0.12 (2H, m, CH2)。19F-NMR (500 MHz，CAOD) : -74.609 (CF2)，-95.308，-95.507(CF3)。 £11^(111/2):416(]^+11)1。1^[0：:97.37 %(11丁16.39)所用 管柱 zorbax SB，C8，250x4.6 mm，5u 移動相：ACN(B):於 水中之0_1%TFA(A)流動速率：i.〇mL/Min。 合成實例9 : 本發明之醯胺之合成 以如合成實例8中之相同方式，自丨_胺基環丙烷腈鹽酸 鹽與由相應二氟胺基酸酯衍生之合適羧酸之反應來製備以 下醯胺： (S)-N-(l-氰基環丙基）_5_環丙基·4,4·二氟 _2_((s)_2,2,2· 三氟-1-(4-甲氧基苯基）乙基胺基）戊醯胺 130264.doc •78· 200942232

'H-NMR (500 MHz, CD3OD) : 7.28, 6.93 (4H, A2B2, Ar-H), 4.18 (1H, m, CHCF3), 3.79 (3H, s, OMe), 3.42 (1H, m, CH), 2.33 (2H，m，CH2)，1.84 (2H，m，CH2), 1.38 (2H，m, CH2)， ❿ 1.01 (1H, m，CH)，0.82 (2H，m，CH2)，0.53 (2H, m，CH2)， 0.19 (2H, m，CH2)。 13C-NMR (500 MHz, CD3OD) : 176.90 (1C, CO), 161.85(1C, ArC-OMe), 130.95 (2C, ArC), 127.64 (1C, ArC) , 125.78 (1C, CF3), 120.97 (1C, CN) , 115.17 (2C, ArC), 97.26 (2C, CF2), 64.17 (1C, q, CCF3), 57.49 (1C, OCH3), 55.79 (1C, CHN), 42.81 (1C, t, CCF2), 40.50 (1C, t, CCF2), 21.02 (1C, C), 16.83, 16.65 (2C, CH2), 5.53 (1C, CCH), 4.60, 4.52(2C, o CH2) ,9F-NMR (500 MHz, CD3OD) : -74.609, -74.940 (CF2), -95.308, -95.606 (CF3)。EIMS (m/z): 446 (M+ H)1。HPLC: 98.950/0 (灯16.41)所用管柱2〇1^狀沾，（：8,250><46〇1111，511 移動相：ACN(A):於水中之01〇/o TFA(B)流動速率：i 5 mL/Min。 (S)-N-(l -氰基環丙基）·5_環丙基_2-((S)-l-(3,4-二氟苯 基）-2,2,2-三氟乙基胺基）-4,4-二氟戊醯胺 130264.doc -79- 200942232

^-NMR (500 MHz, CD3OD) : 7.42 - 7.21 (3H, m> Ar-H) 4.25 (1H, m, CHCF3), 3.42 (1H, m, CH), 2.37 (2H, m, CH2) 1.83 (2H, m, CH2), 1.41 (2H, m, CH2), 0.99 (2H, m, CH2) ® 0.82 (1H，m，CH)，0.57 (2H，m, CH2)，0.19 (2H, m, Ch2)。 ,9F-NMR (500 MHz, CD3OD) : -74.808 (CF2), -95.3〇g, -95.705 (CF3), -135.646, -135.844 (2 x Ar-F) 〇 EIMS (m/z)： 452 (M+ H)1。HPLC: 94.12% (RT 16.70)所用管枉zorbax 88，〇8，25 0><4.6 111111，511移動相：八0^(入）：於水中之〇1〇/〇 TFA(B)流動速率：1.5mL/Min。 (S)-N_(l-氰基環丙基）_5_環丙基-4,4-二氟-2-((S)-2’2’2_ 三氟-1-(4-(三氟曱基）苯基）乙基胺基）戊醯胺

'H-NMR (500 MHz, CD3OD) : 7.76, 7.62 (4H, A2B2, Ar-H), 4.38 (1H, m，CHCF3)，3.52 (1H，m, CH)，2.38 (2H，m，CH2)’ 1.83 (2H，m，CH2)，1.40 (2H，m，CH2)，1.02 (1H，m，CH)’ Φ 130264.doc -80 - 200942232 0.82 (2H，m, CH2)，0.53 (2H，m, CH2), 0.19 (2H，m，CH2)。 19F-NMR (500 MHz, CD3OD) : EIMS (m/z): 484 (M+ H)1 1^1^:93.13%(111'17.14)所用管柱2〇1^&乂88，€8,25(^4.6 mm，5u移動相：ACN(A):於水中之0.1% TFA(B)流動速 率：1.5 mL/Min。 生物實例 生物實例1 組織蛋白酶B檢定 製備測試化合物於10 pL二甲亞砜（DMSO)中之不同濃度 之溶液且隨後將其稀釋至檢定緩衝液（40 pL，包含：#，#-雙（2-羥基乙基）-2-胺基乙烷磺酸（BES)，50 mM(pH6);聚 氧化乙烯脫水山梨糖醇單月桂酸酯，0.05% ;及二硫蘇糖 醇（DTT)，2.5 mM)中。將人類組織蛋白酶B(於25 pL檢定 緩衝液中之0.025皮莫耳）添加至稀釋液中。將檢定溶液在 震盪板上混合5-10秒，覆蓋且在室溫下培育30分鐘。將Z-FR-AMC(於25 μίν檢定緩衝液中之20 nMole)添加至檢定溶 液中且在（λ 460 nm)下以分光光度法跟蹤水解歷時5分鐘。 使用標準數學模型由酶進度曲線計算表觀抑制常數（Κ〇。 藉由上述檢定測試本發明化合物且觀察到展現組織蛋白 酶B抑制活性。 生物實例2 組織蛋白酶K檢定 製備測試化合物於10 μί二甲亞砜（DMSO)中之不同濃度 之溶液且隨後將其稀釋至檢定緩衝液（40 μί，包含： 130264.doc •81 - 200942232 MES，50 mM (pH 5.5) ; EDTA，2.5 mM ;及 DTT，2.5 mM)中。將人類組織蛋白酶K(於25 μί檢定緩衝液中之 0.0906皮莫耳）添加至稀釋液中。將檢定溶液在震盪板上混 合5-10秒，覆蓋且在室溫下培育30分鐘。將Z-Phe-Arg-AMC(於25 pL檢定緩衝液中之4 nMole)添加至檢定溶液中 且在（λ 460 nm)下以分光光度法跟蹤水解歷時5分鐘。使用 標準數學模型由酶進度曲線計算表觀抑制常數（Κ〇。 藉由上述檢定測試本發明化合物且觀察到展現組織蛋白 酶K抑制活性。 生物實例3 組織蛋白酶L檢定 製備測試化合物於10 μΐ^之二曱亞砜（DMSO)中之不同濃 度之溶液且隨後將其稀釋至檢定緩衝液（40 pL，包含： MES，50 mM(pH 5.5) ; EDTA，2.5 mM ;及 DTT，2.5 mM)中。將人類組織蛋白酶L(於25 pL檢定緩衝液中之0.05 皮莫耳）添加至稀釋液中。將檢定溶液在震盪板上混合5-10 秒，覆蓋且在室溫下培育30分鐘。將Z-Phe-Arg-AMC(於25 μΐ^檢定緩衝液中之1 nMole)添加至檢定溶液中且在（λ 460 nm)下以分光光度法跟蹤水解歷時5分鐘。使用標準數學模 型由酶進度曲線計算表觀抑制常數（Κ〇。 藉由上述檢定測試本發明化合物且觀察到展現組織蛋白 酶L抑制活性。 生物實例4 組織蛋白酶S檢定 130264.doc -82- 200942232 製備測試化合物於10 kL二甲亞砜（DMSO)中之不同濃度 之溶液且隨後將其稀釋至檢定緩衝液（40 pL，包含： MES，50 mM(pH 6.5) ; EDTA，2.5 mM ;及 NaCl，100 mM)中；β-巯基乙醇，2.5 mM ;及BSA，0.00%。將人類 組織蛋白酶S(於25 pL檢定緩衝液中之0.05皮莫耳）添加 至稀釋液中。將檢定溶液在震盪板上混合5-10秒，覆蓋 且在室溫下培育30分鐘。將Z-Val-Val-Arg-AMC(含有10% DMSO之於25 μι檢定緩衝液中之4 nMole)添加至檢定溶 液中且（在λ 460 nm下）以分光光度法跟蹤水解歷時5分 鐘。使用標準數學模型由酶進度曲線計算表觀抑制常數 (K〇。 藉由上述檢定測試本發明化合物且觀察到展現組織蛋白 酶S抑制活性。 生物實例5 組織蛋白酶F檢定 製備測試化合物於10 μί二甲亞颯（DMSO)中之不同濃度 之溶液且隨後將其稀釋至檢定緩衝液（40 pL，包含： MES，50 mM(pH 6.5) ; EDTA，2.5 mM ;及 NaCl，100 mM)中；DTT，2.5 mM ;及BSA，0.01%。將人類組織蛋 白酶F(於25 pL檢定緩衝液中之0.1皮莫耳）添加至稀釋液 中。將檢定溶液在震盪板上混合5-10秒，覆蓋且在室溫下 培育30分鐘。將Z-Phe-Arg-AMC(含有10% DMSO之於25 pL檢定緩衝液中之2 nMole)添加至檢定溶液中且（在λ 460 nm下）以分光光度法跟蹤水解歷時5分鐘。使用標準數學模 130264.doc -83- 200942232 型由酶進度曲線計算表觀抑制常數（Ki)。 藉由上述檢定測試本發明化合物且觀察到展現組織蛋白 酶F抑制活性。以上檢定之代表性數據係提供於下表中。 組織蛋白酶活性之表 化合物 組織蛋 白錄 S(Ki) 組織蛋白 酶 F(Ki) CatK- HURAB (K〇 組織蛋白 酶 L(Ki) 組織蛋白 酶 B(Ki) 暴 (++++) (+++) (+++) (++++) (++++) f3〇 yP CM F (++++) (+++) (++++) (++++) (++) f3c yP P CN 〆 (++++) (++++) (++++) (++++) (++++) _IS1C — (++++) (++++) (++++) (++++) (++++) 130264.doc -84- 200942232 ΗΝτΔ NC (++++) (++++) (++++) (++++) (++++) ΗΝγΔ NC (++++) (++++) (++++) (++++) (++++) ΗΝγΔ (ΉΗ~+) "ΤίΓ Fj〇f Η NC (++++) 活性圖例：Ki < 1 nM(++++)，Kj 1-10 ηΐνΐ(+++) ; κ ：i 10-100 nW [(++) ; Ki> 100 nM(+)

❷ 醫藥調配物實例 含有式（I)化合物之代表性醫藥調配物： 調配物實例1 口服調配物： 式（I)化合物 摔樣酸單水合物 氫氧化鈉 調味劑 水

10-100 mg 105 mg 18 mg 適量至100 mL 130264.doc • 85 - 200942232 ❹ 靜脈内調配物： 式（I)化合物 右旋糖單水合物 擰檬酸單水合物 氫氧化鈉 注射用水 錠劑調配物： 式（I)化合物 微晶纖維素 硬脂酸 膠狀二氧化矽 調配物實例2 0-1-10 mg 適量以使得等滲 1.05 mg 0.18 mg 適量至1.0 mL 調配物實例3 1% 73% 25% 1% ❹ 上述本發明已為達成清楚及理解之目的而經由說明及實 例來相當詳細地描述。熟習此項技術者應知曉可在附加申 請專利範圍之範疇内實現變化及改良。因此，應瞭解以上 描述意欲為說明性而非限制性的。因此，本發明之範疇不 應參照以上描述來判定，二_晰，# A M ' 巧疋，而實際上應參照以下附加申技 利範圍以及該等申嗜A # '^寻 Τ 1專利範圍有資格涵蓋之均孳私 範來判定。 之所有 130264.doc 86

Claims (1)

1. 200942232 十、申請專利範園： 1· 一種式（I)化合物：

   R1為氫、烷基、鹵烷基或烷氧基烷基； R2為氫、烷基、鹵烷基、羧烷基、烷氧基羰基烷基、 環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳貌 基、雜環基、雜環基烷基、氰基或-伸烷基-X-R9(其中X 為-〇_、-NR10-、-CONR11-、-S(0)nl-、-NR12CO-、-CO-或-C(0)0-，其中ni為〇_2且R9、R10、R11及R12獨立地為 ίΐ、烧基、画烧基、環烧基、環统基烧基、芳基、芳烧 基、雜芳基或雜芳烷基）；其中R2中之芳環或脂環視情況 經一個、兩個或三個獨立地選自烷基、鹵烷基、烷氧 基、羥基、i烷氧基、鹵基、羧基、烷氧基羰基、胺 基、單取代之胺基、雙取代之胺基、硝基、芳氧基、苄 氧基、醯基或芳基磺醯基之1^取代，且另外其中Ra中之 芳環或脂環視情況經一或兩個獨立地選自烷基、鹵基、 烧氧基、豳烧基、豳烧氧基、經基、胺基、院基胺基、 二烷基胺基、羧基或烷氧基羰基之取代基取代；或 130264.doc 200942232 R及R2與R1及R2所連接之碳原子在一起形成 (0視情況經一或兩個獨立地選自烷基、鹵基、烷基胺 基、二烷基胺基、芳基、芳烷基、環烷基、環烷基 烧基、雜芳基、雜芳烷基、烷氧基羰基或芳氧基羰 基之Rb取代的伸環烷基； (ii)四原子雜環基伸烷基環；或 (ui)視情況經一個至四個獨立地選自烷基、鹵烷基、羥 基、羥烷基、烷氧基烷基、烷氧基烷基氧基烷基、 芳氧基烷基、雜芳氧基烷基、胺基烷基、醯基、芳 基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、雜環基 烧基、環烷基、環烷基烷基、-S(0)n2R14、-伸烷基_ S(〇)n2-R15 、-COOR16、-伸烷基-COOR17 、 -C〇NR18R19或-伸烷基-CONR20R21之Re取代之雜環 基伸烷基（其中n2為0-2且R14-R18及R20獨立地為氫、 烷基、函烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳貌 基、環烷基、環烷基烷基或雜環基且R19及R2〗獨立 地為氫或烧基）； 其中與伸環烷基或雜環基伸烷基連接之基團中之芳王裒 或脂環視情況經一個、兩個或三個獨立地選自烷基、齒 烧基、環烷基、環烷基烷基、芳烷基、芳氧基羰基'燒 氧基、羥基、齒烷氧基、函基、叛基、垸氧基羰基、胺 基、單取代之胺基、雙取代之胺基或醯基之取代基取 代； R為氫或烧基； 130264.doc -2- 200942232 R5為氫或烷基； R6為氮、烧基、鹵烧基、環烧基、芳基、芳烧基、雜 芳基、雜芳烷基、雜環基或-伸烷基-X2-R25(其中X2為 -NR26-、-Ο-、-S(0)n4- ' -CO-、-COO-、-OCO-、 -NR26CO- 、-CONR26-、-NR26S02- 、-S02NR26-、 -NR26COO- 、 -OCONR26 、 -NR26CONR27- 或 -NR26S02NR27-，其中R26及R27獨立地為氫、烧基或酿 基，n4為0-2，且R25為氫、烷基、鹵烷基、環烷基、環 烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳烷基、雜芳 基或雜芳烷基），其中R6中之該伸烷基鏈視情況經一個至 六個鹵基取代且R6中之芳環或脂環視情況經一個、兩個 或三個獨立地選自烷基、函基、羥基、羥烷基、羥烷氧 基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷基氧基、i烷基、 鹵烷氧基、側氧基、氰基、硝基、醯基、芳基、芳烷 基、芳氧基、芳烷氧基、芳基磺醯基、雜芳基、雜芳烷 基、雜芳氧基、雜芳烷氧基、雜芳基磺醯基、雜環基、 雜環基烷基、環烷基、環烷基烷基、羧基、烷氧基羰 基、烷基磺醯基、胺基磺醯基或胺基烷基之Re取代，且 另外其中Re中之芳環或脂環視情況經一個、兩個或三個 獨立地選自烧基、烧氧基、鹵烧基、_烧氧基、鹵基、 羥基、羧基、氰基、硝基、芳基或環烷基之Rf取代； R7為鹵烷基或鹵烷氧基，其任一者視情況經烷氧基或 烷氧基烷基氧基取代； R8為氮、烧基、烧氧基烧基或函烧基；或 130264.doc 200942232 R及R連同其所連接之碳原子一起形成伸環烧基或雜 裒基伸烧基’其中該伸環烧基視情況經一個至四個獨立 地選自烷基、函基、齒烷基、羥基或烷氧基之取代基取 代且雜環基伸烧基視情況經一或兩個獨立地選自烧基、 • 齒基、画烷基、環烷基、羥基或烷氧基之取代基取代； . R22為氫、氟基、烷基、函烷基、環烷基、環烷基烷 基、雜環基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環 φ 基或雜環基烷基’其中R22中之芳環或脂環視情況經一 個、兩個或三個獨立地選自烷基、齒烷基、烷氧基、經 基、画烷氧基、齒基、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰 基、芳基、雜芳基、環烷基、環烷基烷基、芳烷基、雜 芳燒基、胺基、單取代之胺基、雙取代之胺基或醯基之 Rd取代； Y為-伸烷基-或-伸烷基·〇_，其中該伸烷基視情況經一 個至六個氟原子取代；且 〇 z為一直接鍵、_伸烷基_或_〇_伸烷基，其中該伸 燒基部分視情況經一個至六個氟原子取代； 或其醫藥學上可接受之鹽。 • 2.如請求項1之化合物，其中R7為鹵烷基，且Z為一直接鍵 ' 或視情況經一個至六個氟原子取代之-伸烷基-;或其醫 藥學上可接受之鹽。 3·如请求項1或2之化合物，其中Ri及R2獨立地為氫或烷 基。 4·如请求項3之化合物，其中Ri及R2為氫。 130264.doc 200942232 5. 如請求項1或2之化合物’其中Rl及R2連同其所連接之碳 原子一起形成視情況經一或兩個獨立地選自烷基、幽 基、燒基胺基、二烧基胺基、芳基、芳烧基、環烧基、 環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、烷氧基羰基或芳氧基 ‘ 幾基之Rb取代的伸環烷基；其中與伸環烷基連接之基團 中之芳環或脂環視情況經一個、兩個或三個獨立地選自 炫•基、齒烷基、烷氧基、羥基、#烷氧基、鹵基、叛 基、烷氧基羰基、胺基、單取代之胺基、雙取代之胺基 象土 或醯基之取代基取代。 6. 如請求項1或2之化合物，其中R1及R2連同其所連接之碳 原子一起形成視情況經一個至四個獨立地選自以下各基 之Re取代之雜環基伸烷基：烷基、齒烷基、羥烷基、烧 氧基烧基、烧氧基烧基氧基烧基、芳氧基院基、雜芳氧 基烧基、胺基烧基、醢基、芳基、芳烧基、雜芳基、雜 芳烷基、雜環基、雜環基烷基、環烷基、環烷基烷基、 象 -S(0)n2R14、-伸统基-S(0)n2-Ri5、-COOR16、_ 伸燒基 _ COOR17、_CONR18R19 或-伸烷基-CONR20R21(其中 η2&0_ 2且R14-R18及R20獨立地為氫、烧基、鹵烧基、芳基、芳 烷基、雜芳基、雜芳烷基、環烷基、環烷基烷基或雜環 基且R19及R21獨立地為氫或烷基）；其中與雜環基伸烷基 連接之基團中之芳環或脂環視情況經一個、兩個或三個 獨立地選自烷基、_烷基、烷氧基、羥基、齒烷氧基、 鹵基、羧基、烷氧基羰基、胺基、單取代之胺基、雙取 代之胺基或醯基之取代基取代。 130264.doc 200942232 7. 如清求項1或2之化合物，其中r7為三氟甲基、2,2,2-三 氟乙基或五氟乙基。 8. 如請求項！或2之化合物，其中r3、R5&R8為氫；r22為氟 基、垸基、芳基、芳烷基、環烷基或環烷基烷基；γ為 , -伸烷基-;且Z為一直接鍵。 9. 如請求項1之化合物，其係選自以下化合物或其醫藥學 上可接受之鹽： #-(1-氰基環丙基）-4,4-二氟-5-苯基-2〇S〇-[2,2,2-三氟-Θ 1(^-(4-氟苯基）乙基胺基）戊酿胺； #•(1-氰基環丙基）-4,4-二氟-4-苯基-2(S)-[2,2,2-三氟-l(<S)-(4-氟苯基）乙基胺基）丁醯胺； #-(1-氰基環丙基）-4,4-二氟-6-曱基-2((S)-[2,2,2-三氟-l(kSr)-(4-氟苯基）乙基胺基）庚醯胺； #-(1-氰基環丙基）-4,4-二氟-5·環丙基-2(5>[2,2,2-三 氟-l(*S)-(4-氟苯基）乙基胺基）戊醯胺； • iV-〇氰基環丙基）-4,4-二氟-2(S>[2,2,2-三氟-l(<S)-(4- 氟苯基）乙基胺基）己醯胺； #-(1-氰基環丙基）-4,4-二氟-2(幻-[2,2,2-三氟-1(5)-(4-.氟苯基）乙基胺基）庚醢胺； #-(1-氰基環丙基）-4,4-二氟-2(<S)-[2,2,2-三氟-1(5)-(4-氟苯基）乙基胺基）辛醯胺； #-(1-氰基環丙基）_4,4-二氟-4-環丙基-2(5>[2,2,2-三 氟-1(5>(4-氟苯基）乙基胺基）丁醯胺； #-(1-氰基環丙基）-4,4-二氟-4-環己基-2(<S)-[2,2,2-三 130264.doc -6 - 200942232 氟-1(5)-(4-氟苯基）乙基胺基）丁醯胺； #-(1-氰基環丙基）-5,5-二氟 _2(S)-[2,2,2-三氟 _1(5>(4-氟笨基）乙基胺基）庚酿胺； 氰基環丙基）-5,5-二氟·5·環丙基-2(*S)-[2,2,2-三 氟-l(<S)-(4-氟苯基）乙基胺基）戊醯胺； #-(1-氰基環丙基）-5,5-二氟-5_苯基_2(幻-[2,2,2-三氟-1(3)-(4-氟本基）乙基胺基）戊醯胺；或

   #-(1-氰基環丙基）-5,5-二氟_6_苯基_2(5>[2,2,2-三氟-氟苯基）乙基胺基）己醯胺。 10. —種醫藥組合物，其包含如請求項！_9中任一項之化合物 以及一或多種合適賦形劑之混合物。 11. 一種如清求項1-9中任一項之化合物的用途，其係用於製 造供治療動物之由組織蛋白酶S所介導之疾病用的藥 劑。 12. 如6月求項1丨之用途，其中該疾病為類風濕性關節炎、多 發性硬化症、重症肌無力、牛皮癣 '尋常天疱瘡、格雷 夫斯氏病（Graves，disease)、重症肌無力、全身性紅斑狼 瘡、哮喘、疼痛或動脈粥樣硬化。 13. —種如請求項Μ中任一項之化合物的用途，其係用於製 在接受會W患者免疫反應之療法之該患者 130264.doc 200942232 七、 指定代表圖·· (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、 本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

   130264.doc