TW200938530A - Pyrrolidine compounds - Google Patents

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Description

200938530 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種°比略琳咬化合物，尤指一種適用於 治療第二型糖尿病之吡洛琳啶化合物。 5 【先前技術】 二肽基肽酶-IV(dipeptidyl peptidase IV，DPP-IV)係脯 ©氨醯肽酶家族之一員，其可切割由蛋白質N端數來倒數第二 個位置上的特定二肽基。二肽基肽酶-IV會導致胰高血糖素 10 樣肽-1 (glucagon-like peptide-1，GLP-1)快速降解，其中， 胰局血糖素樣狀-1係攝取食物時腸道内分泌L細胞 (intestinal endocrine L-cells)所產生之腸道荷爾蒙。GLP-1 接著會抑制胰高血糖素分泌並刺激葡萄糖依賴性胰島素由 胰腺釋出（Zander M，et al. Lancet 2002, 359: 824-830)。已有 15 報導指出，抑制DPP-IV會導致胰島素分泌增加，降低血糖 值，及改善騰島B-細胞功能（Pederson R.A.，et al. Diabetes ❿ 1998, 47: 1253-1258; and Ahren B，et al· Diabetes Care 2002, 25: 869-875)。DPP-IV抑制劑因而成為治療第二型糖尿病之 有效藥劑選擇。
20 近來研究指出，DPP-IV抑制劑會對二肽基肽酶VIII (DPP-VIII)產生抑制作用，其中，二肽基肽酶VIII係脯氨醯 肽酶家族之另一員，而抑制DPP-VIII會導致如毒性或血小 板過低的副作用（Diabetes，2005, 54: 2988-2994)。因此，作 200938530 為治療第二型糖尿病藥劑之DPP-IV抑制劑較佳係對 DPP-VIII具有極小或無抑制活性。 【發明内容】 5 本發明係以發現吡咯啉啶化合物具有抑制DPP-IV功 效為基礎。 本發明之一態樣係關於如下式（I)所示之吡咯啉啶化合 物：
nr7r8 10 (I) 其中，R1、R2、R3、R4、R5及R6各自獨立為氫、鹵素、 确基、猜基、胺基、經基、烧基、鹵烧基、烧氧基、芳氧 基、芳烷基、環基、雜環基、芳基或雜芳基；R7為烷基或 雜芳基，而R8為氫或烷基；或R7及R8與其鍵結之氮原子 15 一同形成為3-10員單環或雙環，選擇性經鹵素、CN、N〇2、 > -OR、烧基、芳基、雜芳基、鹵院基、經烧基、烧氧院基、 -C(0)R’、-SR’、-S(0)R’、-S(0)2R’、-NR’R”、-C(0)0R’、 -C(0)NR’R’、-0(：(0)ίΓ、-NR’C(0)R’、-NR’C(0)0R” 或 -R’C(0)NR”R’’’取代之飽和或未飽和環；R’、R’’及R’’’各自獨 20 立為氫、烷基或芳基；m及η各自獨立為0、1、2或3; 且X為NRa，其中Ra為氫、烷基或芳基。 式（I)化合物更可具有下述一或多個特徵：X為NH; m 為l;n為1;每一 R1及R2為Η;每一 R3及R4為烷基（如 4 200938530 甲基）；每一 R5及R6為Η ;及R7及R8為烷基，或R7及 R8與其鍵結之氮原子一同形成為3-1〇員單環或雙環，選擇 性經鹵素、CN、N〇2、-OR、烷基、芳基、雜芳基、鹵烷 基、羥烷基、烷氧烷基、-C(0)R’、-SR’、-S(0)R’、·；§(〇)#’、 5 -NR R”、-C(0)0R’、-C(0)NR’R”、-0C(0)R’、-NR’c(0)R”、 -NR’C(0)0R”或-R’C(0)NR”R’’’取代之飽和或未飽和環；r’、 R”及R’’’各自獨立為氫、烷基或芳基。所述環之舉例包括， 但不限於，飽和或未飽和°比嘻啭咬基（pyrrolidinyl)、嗟坐烧 ❹ 基（thiazolidinyl)、旅咬基（piperidinyl)、嗎琳基 10 (morpholinyl)、硫代嗎琳基（thiomorpholinyl)、派嗓基 (piperizinyl) 、 1,2,3,6- 四氫 《•比 鳴基 (l，2,3,6-tetrahydropyridinyl)、異0引〇朵基（isoindolinyl)及 Υ-ΐΙ雜雙環 [2_2.1] 庚烧 -7-基 （7-azabicyclo[2.2. l]heptan-7-yl) 。 本發明之另一態樣係關於如下式（II)所示之吡咯啉啶 15 化合物：
R® R6
xRrfV (Π) 其中R1為Η或CN ; R2、R3、R4、R5及R6各自獨立為氳、 鹵素、硝基、腈基、胺基、羥基、烷基、鹵烷基、烷氧烷 20 基、炫*乳基、芳氧基、芳烧基、環基、雜環基、芳基或雜 芳基；R7為氫、烷基、羥烷基或烷氧烷基；m為0、1、2、 3、4或5·’n為0、l或2;w為cRaRa’、NRa、O或S，其 中Ra及Ra’各自獨立為氫、鹵素、烷基或芳基；且X為〇、 5 200938530 S或CRb(NRb’Rb’’），其中Rb、Rb’及Rb，’各自獨立為氫、烷 基或芳基。 式（II)化合物更可包括下述一或多個特徵：W為 CRaRa’ ； R1 為 CN ; X 為 CH(NH2) ; η 為 1 ; R3 及 R4 各自 5 獨立為氫或烷基；每一 R5及R6為Η;及R7為烷基（如曱 基）、羥烷基（如羥甲基）或烷氧烷基（如曱氧甲基）。 下列為本發明示例性化合物:
9 10 11 12 6 200938530
烷基」一詞係指直鏈或支鏈碳氫基團，其包括l l〇 個碳原子。烷基舉例包括，但不限於，曱基、乙基、正丙 5基、異丙基、正丁基、異丁基及第三丁基。「烧氧基」一 詞係指-0-烷基》「烷氧烷基」一詞係指經一或多個烷氧基 取代之院基。「齒燒基」一詞係指經一或多個鹵素取代之 烷基。「羥烷基」一詞係指經一或多個羥基取代之烷基。 7 200938530 及蒽基。「芳氧基」—詞係指_0芳基。「芳烷基 指經芳基取代之烷基。 「芳基」-詞係指(V單環狀芳香環結構、Ci〇_雙環狀 芳香環結構、c14-三環狀芳香環結構，其中每—環可具有】 至4個取代基。芳基舉例包括，但不限於，苯基、蔡基、 H 好 Γ ^ 5 ❹ 10 15 e 20 詞係 環基」一詞係指飽和或部份未飽和之環狀碳氫基 團’其具有3至12個碳原子。環基舉例包括，但不限於， 環丙基、環丁基、環戊基、環戊稀基、環己基、環己稀基、 環庚基、及環辛基。 「雜芳基」一詞係指芳香性5_8員單環結構、812員 雙％結構、或11-14員三環結構，其具有一或多個雜原子（如 Ο、N或S)。雜芳基舉例包括吡啶基（pyHdyl)、呋喃基 (furyl)、咪唑基（imidazolyi)、苯並咪唑基（benzimidaz〇lyl)、 嘧啶基（pyrimidinyl)、噻吩基（thienyl)、喹啉基（quin〇Unyl)、 吲哚基（indolyl)及噻唑基(thiazolyl)。「雜芳烷基」一詞係 指經雜芳基取代之烷基。 「雜環基」一詞係指非芳香性5-8員單環結構、8_12 員雙環結構、或11-14員三環結構，其具有一或多個雜原 子（如Ο、N或S)。雜環基舉例包括，但不限於，哌嗓基 (piperazinyl)、吡咯啉啶基（pyrr〇iidinyl)、二噁烷基 (dioxanyl)、嗎啉基（morpholinyl)、及四氫呋喃基 (tetrahydrofuranyl) 〇 在此所述之烷基、環基、雜環基、芳基、雜芳基、芳 院基、雜芳烧基、燒氧基及芳氧基可包括經取代及未經取 8 200938530 代之基團。取代基舉例包括，但不限於，函素、羥基、胺 基、腈基、确基、硫醇基（mercapto)、烧氧幾基 (alkoxycarbonyl)、酿胺基（amido)、叛基（carboxy)、烧基績 酿基（alkanesulfonyl)、烧幾基（alkylcarbonyl)、脲基 5 (carbamido)、氨曱醯基（carbamyl)、硫脲基（thioureido)、氰 硫基（thiocyanato)、績酿胺基（sulfonamide)、烧基、晞基、 炔基、烷氧基、芳基、雜芳基、環基、雜環基，其中烷基、 烯基、炔基、烷氧基、芳基、雜芳基、環基及雜環基可再 © 進一步被取代。 10 在此所述之單環為經取代或未經取代，但不可與另一 芳香性或非芳香性環稠合。 若適當的話，上述吡咯啉啶化合物包括其醫藥可接受 鹽類及前驅藥。此鹽類可在吡咯啉啶化合物中之正電基團 (如銨基）與陰離子（如三氟醋酸根）間形成。同樣地，吡咯啉 15 啶化合物中之負電基團（如羧基）亦可與陽離子（如鈉、鉀、 鈣或鎂）形成鹽類。吡咯啉啶化合物可包括一非芳香性雙鍵 φ 及一或多個不對稱中心。因此，其可為外消旋體（racemic mixtures)、單一鏡像異構物、個別非鏡像異構物、非鏡像 體混合物、以及順式（cis-)或反式（trans-)異構物。所有異構 20 物皆考慮其内。 上述比洛琳咬化合物可用於抑制DPP-IV。據此，本發 明另一態樣係關於一種利用一或多種吡咯啉啶化合物抑制 DPP-IV之方法。由於抑制DPP-IV可使血糖值下降及胰島 素分泌增加，故本發明化合物亦可用於治療第二型糖尿 9 200938530 病。因此，本發明更涵蓋一種治療第二型糖尿病之方法， 其係將一有效劑量之一或多種°比洛琳唆化合物，投予一所 需之試體。 5 本發明之範_亦包含一種包括一或多種上述β比17各嚇·咬 化合物之醫藥組成物，使用該類組成物治療第二型糖尿 病，及使用該類組成物製得前述治療用之藥劑。 本發明之諸多實施例細節將於下揭示。本發明之其他 特徵、目的及優點將由各說明與專利申請範圍中闡明。
10 【實施方式】 本發明之吡咯啉啶化合物可藉由本領域熟知之方法合 成。合成該些化合物之示例性方法如下流程圖1 -3所示。 《流程圖1》 w
BocHN
(i)HOBt EDC,CH2CI2, rt, (i)TFA, rt A
B TFA W= amine
15 流程圖1顯示式（I)化合物之合成流程。起始物（A)為N 端受保護之β-胺基酸，其係於偶合劑（如，1-(3-二曱胺基丙 200938530 基）-3-乙基碳二亞胺，EDC)的存在下與胺（W)進行反應，接 著進行去保護，以製得胺（B)，其具有不受保護的胺基。接 著，胺（B)與吡咯啉啶（C)偶合，以形成目標化合物（D)。N 端受保護的β-胺基酸（A)及吡咯啉啶（C)可藉由已知方法製 備。請見，W*/.Mec/.CI/zem.2006,49，373;Jr.Mei!CI/2ew· 1988, 31, 92; J. Med. Chem. 2002, 45, 2362.; and Bioorg. Mec/· C/ze/n. 2004，12, 6053 o
《流程圖2》
nh2 r=ch3 R' = H or CH3 Y = HorF
NH2 N 10
15 流程圖2顯示式（II)化合物之合成流程。於此流程圖 中，起始物為胺取代之二羧酸（K)，其中胺基及兩個羧基之 其中一者係受保護。化合物（K)與胺進行偶合，以製得化合 物（L)，再經水解而獲得酸（M)。酸（M)與L-脯氨醯胺進行偶 合，以獲得化合物（N)。化合物（N)進行脫水反應後，再將胺 保護基移除，以獲得目標產物（〇)。上述合成中所使用之某 些化合物可藉由本領域熟知方法製備。請見，如5/oorg. Med. 2004, 12, 6053。 上述流程圖僅作為示例說明用。熟習本項技藝者可修 20 改或不修改流程圖之流程，以合成本發明所有吡咯啉啶 200938530 化合物。用於合成°比咯啉啶化合物之合成化學轉形 以及保護基方法論（保護作用與去保護作用）係該領域中之 習知。請見：R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); T.W. Greene 與 5 P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3nd Ed., John Wiley and Sons (1999); L. Fieser與 M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995) 10 及其後續版本。 所製得之吡咯啉啶化合物可再藉由管柱層析法、高壓 液態層析法或結晶法進行純化。 本發明涵蓋抑制DPP-IV之方法，其係藉由投予一有效 劑量之上述一種或多種吡咯啉啶化合物。本發明亦涵蓋一 15 種治療第二型糖尿病之方法，其係將一有效劑量之上述一 種或多種吡咯啉啶化合物，投予一所需之試體。「治療」 一詞是指將吡咯啉啶化合物應用或投予一患有第二型 糖尿病、具有第二型糖尿病症狀、或易患第二型糖尿病之 體質試體，以達成治癒、痊癒、緩和、減輕、改變、去除、 20 改善、增進或影響第二型糖尿病、第二型糖尿病症狀、或 易患第二型糖尿病之體質。「有效劑量」一詞係指可對投 藥試體產生治療效果之°比π各淋咬化合物劑量。如熟習此 項技藝者所知，有效劑量會依投藥路徑、賦形劑之使用、 及合併使用其他治療（如使用其他活性劑）之可能而改變。 12 200938530 5 ❹ 10 15 參 20 為實行本發明所述之治療方法，具有一或多種上述吼 咯啉啶化合物之醫藥組成物可經由非腸胃型、口服、經 鼻、經直腸、局部或舌下等方式投藥。「非腸胃型投藥」 在此可包括皮下’皮内，靜脈注射，肌肉注射關節腔内 注射，主動脈注射，關節液内注射，胸腔注射，脊髓内注 射，疾病部位内注射，顱内注射’或其他適合的輸注技術。 無菌可注射的組成物可為溶液或是懸浮於無毒的靜脈 注射稀釋液或溶劑中，此類溶劑如u_丁二醇。於可接受的 載體與溶劑種類中，可以使用的包括甘露醇（mannit〇i)及 水除此之外，固定油類則為一般習用於溶劑或是懸浮介 質（例如：合成單或雙甘油酯）。脂肪酸，如油酸（〇leic Acid) 與其甘油酯衍生物皆可作為製備可注射並為自然醫藥可接 受之用油，如撖欖油或蓖麻油等，特別是其多氧乙基化之 型態。這些油類溶液或懸浮液可包含長鏈酒精稀釋液或分 散劑、羧甲基纖維素或類似的分散劑。其他一般使用的介 面活性劑如Tweens或是Spans或其他相似的乳化劑或是一 般醫藥製造業所使用於醫藥可接受之固態、液態或其他可 用於劑型開發目的之劑量型式。 用於口服投藥之組合物是任何一種口服可接受的劑 型，型式包括：膠囊、錠片、乳化劑與液狀懸浮液、分散 劑與溶劑。以錠片為例，一般所使用的載體為乳糖或是玉 米澱粉。潤滑劑，如硬脂酸鎂，也為基本之添加物。以口 服膠囊型式投藥，有效的稀釋液包括乳糖與乾燥玉米澱 叔。當以液狀懸浮液或乳化劑經口投藥時，活性物質可以 13 200938530 懸浮或是溶解於結合乳化劑或懸浮劑的油狀介面中。如果 需要，可添加適度的甜味劑，風味劑或是色素。 鼻用氣化喷霧劑或吸入劑組成物可根據已知的醫藥劑 型技術進行製備。例如，此組成物可製備於生理食鹽水中， 5應用苯甲醇（benzyl alcohol)或其他適合的防腐劑、增強生物 可利用性之促吸收劑、碳氟化合物、及/或其他技藝中已知 之溶解劑或分散劑。具有活性吡咯啉啶化合物之組成物亦 可以栓劑方式進行直腸投藥。 醫藥組成物中之載體必須為「可接受性」，即其必須 10與組成物中活性主成分相容（更佳的是，具有穩定活性主成 分的功能），並且不能對被治療之試體造成傷害。一種或多 種溶解劑可作為傳送活性吡咯啉啶化合物的醫藥性賦形 劑。其他載體舉例包括氧化矽膠、硬脂酸鎂、纖維素、硫 酸月桂酸鈉與D&C Yellow # 10。 15 本發明之吡咯啉啶化合物可單獨或與另一治療第二型 糖尿病之糖尿病藥物合併使用》糖尿病藥物舉例包括，但 ® 不限於，胰島素促泌劑（續醯尿素或安息香酸衍生物）、胰島 素增敏劑（噻唑烷二酮）、雙胍類或〇_葡萄糖苷酶抑製劑。 本發明之吡咯啉啶化合物可經由體外分析，針對其一 20或多種治療活性（如抑制DPP-IV)進行初步篩選。初步篩選 中具有高活性之化合物可再經由體内分析，對其功效進行 篩選。例如，可將一測試化合物投予患有第二型糖尿病之 動物體（如老鼠模式）’以獲得其治療效果。根據試驗結果， 亦可評估適合的劑量範圍及投遞途徑。 200938530 下列特定具體實施例僅解釋為說明性，無論以任何方 式皆不限制本揭示之其餘者。無需進一步詳述，相信熟習 本項技藝者皆可基於本文敘述而完全實施本發明。將本文 所引述之所有發表文獻全部併入本文以供參考。 5 實施例1合成（2·5，π)-1-[2-(1，1-二曱基-3-氧代-3-吡咯啉啶 -1-基-丙基胺基）-乙醯基]-4-氟代-2-氰基-°比咯啉啶 [(25,45)-1-[2-( 1,1-dimethyl-3-0X0-3-pyrrolidin-l-yl-propy la ❹ mino)-acetyl]-4-fluoro-pyrrolidine-2-carbonitrile，4匕合物 1] 10 (1)製備3-胺基-3-曱基-1-吡咯啉啶-1-基-丁-1-酮三氟醋酸 [3-amino-3-methyl-1-pyrrolidin-l-yl-butan-l-one trifluoro acetic acid] 將iV-乙基-#’-(3-二甲基胺基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽 15 (EDC，0.77 g, 4 mmol)加至3-(叔丁氧羰基胺基）-3-甲基丁 酸（3-(tert-butoxycarbonylamino)-3-methylbutanoic acid, 0.87 g，4 mmol)、°比咯啦咬（0.28 g，4 mmol)及1-經基苯並三 ❿ 唑水合物（HOBt 水合物，0.54 g，4 mmol)於 CH2C12 (1〇 mL) 之混合物中。該反應混合物於環境溫度下攪拌12小時’並 20 以CH2C12 (40 mL)稀釋，再利用飽和碳酸氫鈉水溶液（20 mL)、0.5 N檸檬酸水溶液（20 mL)及食鹽水（20 mL)洗滌。 分離有機層，並以硫酸鎂乾燥，進行過濾’於減壓條件下 進行濃縮，以獲得稠油狀之粗產物。利用快速層析法（石夕勝， 40%乙酸乙酯/己烷），純化該油狀粗產物，以獲得無色油 25 狀之iV-Boc(保護基）胺（1.03 g)。 15 200938530 上述胺溶液（於2mL三氟醋酸中，TFA)於室溫下攪拌 10分鐘，並於真空條件下進行濃縮，以獲得無色油狀物之 3-胺基-3-甲基-1-吡咯啉啶-1-基-丁 -1-酮三氟醋酸 (3-amino-3-methyl- 1-pyrrolidin- 1-yl-butan-1-one trifluoro 5 acetic acid, 1.08 g，總產率為95°/。），其無需進一步純化即 可於下一步驟中使用。. (2)製備（ZS，^S)-l-[2-(l,l-二曱基-3-氧代-3-吡咯啉啶-1-基-〇 丙基胺基）-乙醯基]-4-氟代-2-氰基-吡咯啉啶 10 [(25,- [2-(1,1 -dimethy 1-3-0X0-3-pyrrolidin-l-yl-propy la mino)-acetyl]-4-fluoro-pyrr〇ndine-2-carbonitrile，化合物 1] 將碳酸鉀（0.55 g，4 mmol)加至溶於無水四氫呋喃（5 mL)中之3-胺基-3-曱基-1-吡咯啉啶-1-基-丁 _1_酮三氟醋酸 (0.28 g，1 mmol)攪拌溶液中。於室溫下授拌1小時後，藉 15 由矽藻土（Celite pad )過濾該混合物，再利用乙酸乙酯（5 mL) 清洗。將（2S，4S)-1-(2-溴乙醯基）-4-氟代-2-氰基-吡咯啉啶 ©((2S,4S)-1 -(2-bromoacetyl)-4-flu〇r〇pyrrolidine-2-carbonitri le，0.12g，0.5 mmol)加至濾液中，並於氮氣室溫下，攪拌該 反應混合物12小時。於減壓條件下，移除大部分的溶劑， 20 而殘留物則利用CH2C12 (20 mL)及h20 (5 mL)進行分相。 水層再利用CHzCl2 (1〇 mL)進行萃取。收集有機層，並以 硫酸鎂進行乾燥，再進行過濾，並於減壓條件下濃縮，以 獲得稠油狀之粗產物。利用層析法（矽膠，4至10% CH3〇H/CH2Cl2梯度）’純化該油狀粗產物，以獲得白色固 25 體之化合物1(0.12 g，總產率為74%)。 16 200938530 4 NMR (CDC13, 300 ΜΗζ，δ):(反式（trans-)/順式（cis-) 醯胺同分異構物之2/1混合物）5.53 (d, = 9.0 Hz，1/3H)， 5 ❷10 15 20 5.49 (t, J= 3.3 Hz, 1/3H), 5.40 (t, J= 3.3 Hz, 1/6H), 5.32 (t, 3.3 Hz, 1/3H), 5.22 (t, J= 3.3 Hz, 1/6H), 4.95 (d, J= 9.0 Hz, 2/3H), 4.04 - 3.52 (m, 2H), 3.48 - 3.39 (m, 6H), 2.70 (t, J =15.9 Hz, 1/3H), 2.62 (t, J = 15.9 Hz, 2/3H), 2.44 - 2.26 (m, 3H, overlapped singlet at 2.39), 1.98 - 1.79 (m, 4H), 1.22 (s, 6H); MS (ES+) m/z calcd. for C16H25FN4O2 : 324.39; found: 325.2 (M+H), 347.2 (M+Na). 實施例2合成（ZS，^S>l-[2-(l，l-二甲基-3-嗎啉-4-基-3-氧 代-丙基胺基）-乙醯基]-4-氟代-2-氰基-吡咯啉啶 [(25,45)-1-[2-( 1,1 -dimethyl-3-morpholin-4-y 1-3-oxo-propy la mino)-acetyl]-4-fluoro-pyrrolidine-2-carbonitrile，化合物 2] 化合物2之製備方法與實施例1所述類似》 4 NMR (CDC13, 300 ΜΗζ，δ):(反式（trans·)/順式（cis-) 醯胺同分異構物之2/1混合物）5.50 (t，= 3.3 Hz，1/3H)， 5.42 (t, 3.3 Hz, 1/6H), 5.38 (d, J = 9.0 Hz, 1/3H), 5.32 (t, J= 3.3 Hz, 1/3H), 5.23 (t, J= 3.3 Hz, 1/6H), 4.94 (d, 7 = 9.0 Hz, 2/3H), 4.12 - 3.35 (m, 12H, overlapped singlet at 3.41), 2.70 (t, J = 15.6 Hz, 1/3H), 2.65 (t, J = 15.6 Hz, 2/3H), 2.50-2.18 (m, 3H), 1.20 (s, 6H); MS (ES+) m/z calcd. for C16H25FN403 : 340.39; found: 341.2 (M+H), 363.2 (M+Na). 實施例3合成3-[2-((2<S，^S)-2-腈基-4-氟代-吡咯啉啶-1- 17 25 200938530 基）-2-氧代-乙基胺基]-3-曱基-N-吡啶-3-基-丁醯胺 [3 - [2-((25, ^¢5)-2-cyano-4-fluoro-pyrrolidin-l-yl)-2-oxo-ethyl amino]-3-methyl-N-pyridin-3-yl-butyramide，化合物 3] 化合物3之製備方法與實施例1所述類似。 5 4 NMR (CDC13, 300 ΜΗζ, δ):(反式（trans-)/順式（cis-) 醯胺同分異構物之3/1混合物）11.12 (brs，3/4H)，11.01 (brs， 1/4H), 8.66 - 8.63 (m, 1H), 8.28 (d, 4.5 Hz, 1H), 8.22 - 8.14 (m, 1H), 7.26 - 7.21 (m, 1H), 5.53 (t, J= 3.3 Hz, 3/8H), 5.46 (t, J= 3.3 Hz, 1/8H), 5.36 (t, J= 3.3 Hz, 3/8H), 5.29 (t, 10 J= 3.3 Hz, 1/8H), 4.98 (d, J= 9.3 Hz, 3/4H), 4.80 (d, J = 9.3 Hz, 1/4H), 3.97 - 3.61 (m, 2H), 3.46 (q like, J= 16.8 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 15.3 Hz, 1/4H), 2.71 (t, J = 15.3 Hz, 3/4H), 2.50 - 2.39 (m, 3H, overlapped 2 singlet at 2.45, 2.44), 1.26 (s, 3H), 1.24 (s, 3H); 15 MS (ES+) m/z calcd. for C17H22FN5〇2 :347.39; found: 348.2 (M+H), 370.2 (M+Na). 實施例4合成（2KS)-4-氟代-l-{2-[3-( 3-羥基-n比咯啉 咬-1 -基）-1，1 -二曱基-3-氧代-丙基胺基]-乙酿基} - 2 -亂基-D比 20 洛啦·咬[(25,,^.S)-4-fluoro-1-{2-[3-( (R)- 3-hydroxy- pyrrolidin- 1-y 1)-1，1 -dimethyl-3-oxo-propylamino]-acetyl }-p yrrolidine-2-carbonitrile,化合物 4] 化合物4之製備方法與實施例1所述類似。 NMR (CDC13, 300 ΜΗζ, δ):(反式（trans·)/順式（cis-) 25 醯胺同分異構物之2/1混合物）5.50 (t, = 3.3 Hz, 1/3H), 5.40 (t, 3.3 Hz, 1/6H), 5.38 (d, J = 9.0 Hz, 1/3H), 5.32 (t, 18 200938530 J= 3.3 Hz, 1/3H), 5.23 J = 3.3 Hz, 1/6H), 4.94 (d, J = 9.0 Hz, 2/3H), 4.47 - 4.21 (m, 1H), 3.99 - 3.22 (m, 8H), 2.84 (brs, OH), 2.69 (t, J = 15.3 Hz, 1/3H), 2.61 (t, J = 15.3 Hz, 2/3H), 2.50 - 2.15 (m, 3H), 2.04-1.89 (m, 2H), 1.21 (s, 3H), 1.18 (s, 5 3H); MS (ES+) m/z calcd. for C16H25FN4〇3: 340.39; found: 341.2 (M+H), 363.2 (M+Na). 實施例5合成（ZS，^S)-4-氟代-1-(2-(2-甲基-4-(4-(甲基磺醯 10 基）略n秦-1 -基）-4-氧代丁-2-基胺基）乙酿基）-2-氣基比嘻嚇· 咬 [(25,,^<S)-4-fluoro-l-(2-(2-methyl-4-(4-(methylsulfonyl) piperazin-1 -yl)-4-oxobutan-2-ylamino)acetyl)pyrrolidine-2-c arbonitrile,化合物 5] 化合物5之製備方法與實施例1所述類似。 15 實施例6合成（2&π)-4-氟代-l-(2-(4-((/〇-3-氟代》比咯啉啶 -1-基）-2-曱基-4-氧代丁-2 -基胺基）乙酿基）-2-乳基比洛琳 ❿ [(25,,^5,)-4-fluoro-l-(2-(4-((i?)-3-fluoropyrrolidiii-l-yl)-2- methyl-4-oxobutan-2-ylamino)acetyl)pyrrolidine-2-carbonitr 20 ile,化合物6] 化合物6之製備方法與實施例1所述類似。 4 NMR (CDC13, 300 ΜΗζ，δ)·‘（反式(trans-)/順式（cis-) 醢胺同分異構物之3/1混合物）5.50 (t, J = 3.0 Hz, 3/8H), 5.41 (t, 7 = 3.0 Hz, 1/8H), 5.3 (t, J= 3.0 Hz, 3/8H), 5.25 (t, J 25 = 3.0 Hz, 1/8H), 5.23 (d, J= 9.3 Hz, 1/4H), 4.92 (d, J= 9.3
Hz, 3/4H), 4.00 - 3.40 (m, 8H, overlapped singlet at 3.46), 200938530 3.31 - 3.20 (m, 4H), 2.80 (s, 9/4H), 2.78 (s, 3/4H), 2.69 (t, J =15.6 Hz, 1/4H), 2.64 (t, J = 15.6 Hz, 3/4H), 2.54 - 2.23 (m, 3H, overlapped singlet at 2.51), 1.24 (s, 6H); MS (ES+) m/z calcd. for C17H28FN5O4S : 417.50; found: 5 418.2 (M+H), 440.1 (M+Na). 實施例7合成3-[2-((2«S，W)-2-腈基-4-氟代-吡咯啉啶-1-基）-2 -氧代-乙基胺基]-3-甲基-N-(5-曱基-嘆β坐-2 -基）-丁酿 胺（^-[^-((^«S^i^-S-cyano-lfluoro-pyrrolidin-l-yD-S-oxo-10 ethylamino]-3-methyl-N-(5-methyl-thiazol-2-yl)-butyramide, 化合物7] 化合物7之製備方法與實施例1所述類似。 4 NMR (CDC13, 300 ΜΗζ，δ):(反式（trans-)/順式（Cis_) 醯胺同分異構物之3/1混合物）6.48 (s，1H)，5.53 (t，《/= 3.3 15 Hz, 3/8H), 5.45 (t, J = 3.3 Hz, 1/8H), 5.36 (t, J ~ 3.3 Hz, 3/8H), 5.32 (t, J= 3.3 Hz, 1/8H), 4.89 (d, J= 9.0 Hz, 3/4H), 4.87 (d, J = 9.0 Hz, 1/4H), 4.12 - 3.63 (m, 2H), 3.52 - 3.39 ^ (m, 2H), 2.75 (t, J = 15.6 Hz, 1/4H), 2.70 (t, J = 15.6 Hz, 3/4H), 2.60 - 2.26 (m, 6H, overlapped doublet at 2.51, J = 2.4 20 Hz and a singlet at 2.31), 1.25 (s, 3H), 1.22 (s, 3H); MS (ES+) m/z calcd. for Ci6H22FN502 S: 367.44; found: 368.1 (M+H), 390.1 (M+Na). 實施例8合成3-[2-((2<S，4*S)-2-猜基-4-氟代-D比洛琳咬·ι· 25 基）-2-氧代-乙基胺基]-N-(6 -曱乳基-°比咬-3-基）-3 -甲基-丁 酿胺[3-(2-((25,e^j-cyano-A-fluoro-pyrrolidin-l-yGJ-oxo- 20 200938530 ethylamino]-N-(6-methoxy-pyridin-3-yl)-3-methyl-butyrami de,化合物8] 化合物8之製備方法與實施例1所述類似。 4 NMR (CDC13，300 ΜΗζ，δ):(反式（trans-)/順式（cis-) 5 醯胺同分異構物之3/1混合物）10.76 (brs, 3/4H)，10.59 (brs， 1/4H), 8.29 - 8.26 (m, 1H)，7.96 (dd，9.0, 3.0 Hz，1H)， 6.70 (d, 7= 9.0 Hz, 1H), 5.54 (t, J= 3.6 Hz, 3/8H), 5.46 (t, J =3.6 Hz, 1/8H), 5.36 (t, J = 3.6 Hz, 3/8H), 5.29 (t, J = 3.6 Hz, 1/8H), 4.98 (d, J= 9.0 Hz, 3/4H), 4.80 (d, J= 9.0 Hz, 1/4H), 10 4.13 - 3.55 (m, 5H, overlapped singlet at 3.89), 3.45 (q like, J= 16.2 Hz, 2H), 2.79 (t, J= 15.3 Hz, 1/4H), 2.71 (t, 7= 15.3 Hz, 3/4H), 2.49 - 2.23 (m, 3H, overlapped 2 singlet at 2.44, 2.42), 1.26 (s, 3H), 1.24 (s, 3H); MS (ES+) m/z calcd. for Ci8H24FN503 : 377.41; found: 15 378.2 (M+H), 400.1 (M+Na). 實施例 9 合成（ZS，^S)-l-{2-[3-(3,6-二氫-2H-吡啶-1-基）-1，1-二甲基-3 -氧代-丙基胺基]-乙酿基}-4 -氣代-2 -氮基-
I 吡咯啉啶[(25,45)-1-(2-(3-(3,6-dihydro-2H-pyridin-l-yl)-20 1,1-dimethy 1-3-oxo-propylamino]-acetyl }-4-fluoro-pyrrolidi ne-2-carbonitrile，化合物 9] 化合物9之製備方法與實施例1所述類似。 NMR (CDC13, 300 ΜΗζ，δ):(反式（trans-)/順式（cis-) 醯胺同分異構物之2/1混合物）5.89-5.77 (m，1H)，5.69-5.60 25 (m, 1H), 5.49 (U J = 3.3 Hz, 1/3H), 5.46 (d, 9.3 Hz, 1/3H), 5.40 (t, /= 3.3 Hz, 1/6H), 5.31 (t, J= 3.3 Hz, 1/3H), 5.22 (t, 21 200938530 J= 3.3 Hz, 1/6H), 4.92 (d, J = 9.3 Hz, 2/3H), 4.02-3.39 (m, 8H), 2.67 (t, /= 15.3 Hz, 1/3H), 2.61 (t, J= 15.3 Hz, 2/3H), 2.48 - 2.12 (m, 5H), 1.19 (s, 3H), 1.18 (s, 3H); MS (ES+) m/z calcd. for C17H25FN4O2 ： 336.40; found: 5 337.2 (M+H), 359.2 (M+Na). 實施例10合成（2<S，^S)-l-[2-(l，l-二曱基-3-氧代-3-噻唑-3-基-丙基胺基）-乙醯基]-4-氟代-2-氰基-吼咯啉啶 [(2S,4S)-l-[2-(l, 1 -dimethyl-3-0X0-3-thiazolidin-3-y 1-propyl ϋ w10 amino)-acetyl]-4-fluoro-pyrrolidine-2-carbonitrile,化合物 10] 化合物10之製備方法與實施例1所述類似。 iHNMR^CDCh，300 ΜΗζ，δ):(反式（trans-)/順式（cis_；) 醯胺同分異構物之2/1混合物）5.52 (t, = 3.3 Hz，1/3H)， 15 ❿ 20 5.43 (t, J= 3.3 Hz, 1/6H), 5.36 (t, / = 3.3 Hz, 1/3H), 5.33 (d, ·/= 9.0 Hz，1/3H)，5.25 (t，《/= 3.3 Hz，1/6H), 4.96 (d, */= 9.0 Hz, 2/3H), 4.57 (s, 1H), 4.51 (s, 1H), 4.02 - 3.04 (m, 6H, overlapped singlet at 3.43), 3.10 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 3.〇〇 (t5 J= 6.3 Hz, 1H), 2.75 (t, J = 15.6 Hz, 1/3H), 2.64 (t, 15.6
Hz, 2/3H), 2.51 - 2.24 (m, 3H, overlapped 2 singlet at 2.47, 2.46), 1.23 (s, 6H); MS (ES+) m/z calcd. for CUH23FN4O2 S: 342.43; found: 343.1 (M+H), 365.1 (M+Na). 25 實施例11合成（2K*S)_l-[2-(l，l-二甲基-3-氧代-3-哌啶-i_ 基-丙基胺基）-乙酿基]-4-氟代-2-氰基-°比略琳咬 [(2S,4S)-1 -[2-(1,1 -dimethyl-3-0X0-3-piper i din-1 -yl-propyla 22 200938530 mino)-acetyl]-4-fluoro-pyrrolidine-2-carbonitrile, 4匕合物 11] 化合物11之製備方法與實施例l所述類似。 4 NMR (CDC13, 300 ΜΗζ，δ):(反式（trans-)/順式（cis-) 5 醯胺同分異構物之2/1混合物）5.48 (t，= 3.3 Hz，1/3H)， 5.45 (d, J = 9.3 Hz, 1/3H), 5.39 (t, 7 = 3.3 Hz, 1/6H), 5.30 (t, J= 3.3 Hz, 1/3H), 5.22 (t, J= 3.3 Hz, 1/6H), 4.93 (d, J= 9.3 Hz, 2/3H), 4.00 - 3.35 (m, 8H), 2.67 (t, J = 15.6 Hz, 1/3H), ^ 2.60 (t, J = 15.6 Hz, 2/3H), 2.50 - 2.20 (m, 3H, overlapped ^10 singlet at 2.41), 1.64 - 1.44 (m, 6H), 1.18 (s, 6H); MS (ES+) m/z calcd. for C17H27FN4O2 : 338.42; found: 339.2 (M+H), 361.2 (M+Na). 實施例12合成4-{3-[2-((2<S，^S)-2-腈基-4-氟代-吡咯啉啶 15 -1-基）-2-氧代-乙基胺基]-3 -曱基-丁酿基}-派嗓-1-幾酸乙醋 [4-{3-[2-((25,,^5,)-2-cyano-4-fluoro-pyrrolidin- l-yl)-2-oxo-e thylamino]-3-methyl-butyryl}-piperazine-1 -carboxylic acid ethyl ester,化合物 12] 化合物12之製備方法與實施例1所述類似。 20 NMR (CDC13, 300 ΜΗζ, δ):(反式（trans-)/順式（cis-) 醯胺同分異構物之2/1混合物）5.51 (t, = 3.3 Hz, 1/3H)， 5.42 (t, J= 3.3 Hz, 1/6H), 5.36 (d, J = 9.0 Hz, 1/3H), 5.34 (t, J= 3.3 Hz, 1/3H), 5.25 (t, 3.3 Hz, 1/6H), 4.96 (d, J= 9.0
Hz, 2/3H), 4.16 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 4.19 - 3.38 (m, 12H), 25 2.72 (t, J = 15.3 Hz, 1/3H), 2.65 (t, J = 15.3 Hz, 2/3H), 2.53 — 2.22 (m, 3H? overlapped 2 singlet at 2.46, 2.43), 1.27 23 200938530 (t, J= 6.9 Hz, 3H), 1.22 (s, 6H). MS (ES+) m/z calcd. for C19H30FN5O4 : 411.47; found: 412.2 (M+H), 434.2 (M+Na). 5 實施例13合成3-[2-((2K<S)-2-腈基-4-氟代-吡咯啉啶-1-基）_2_氧代-乙基胺基]-N-環戍基-3-甲基-丁酿胺 [3 - [2-((25, ^5,)-2-cyano-4-fluoro-pyrrolidin-l-yl)-2-oxo-ethyl amino]-N-cyclopenty 1-3-methyl-butyramide,化合物 13] 化合物13之製備方法與實施例1所述類似。 10 NMR (CDC13, 300 ΜΗζ, δ):(反式（trans-)/順式（cis-) 醯胺同分異構物之4/1混合物）7.94 (d，J = 7.2 Hz, 4/5H)， 7.59 (d, J = 7.2 Hz, 1/5H), 5.51 (t, J= 3.3 Hz, 2/5H), 5.4 (t, J =3.3 Hz, 1/10H), 5.34 (t, J= 3.3 Hz, 2/5H), 5.25 (t, J= 3.3 Hz, 1/10H), 5.02 (d, J = 9.0 Hz, 1/5H), 4.92 (d, J = 9.0 Hz, 15 4/5H), 4.20 - 4.07 (m, 1H), 4.03 - 3.27 (m, 4H), 2.73 (t, 7 = 15.6 Hz, 1/5H), 2.65 (t, J = 15.6 Hz, 4/5H), 2.44 - 2.10 (m, 3H), 1.91 - 1.82 (m, 2H), 1.68 - 1.48 (m, 4H), 1.43 - 1.31 (m, 2H), 1.15 (s, 6H). MS (ES+) m/z calcd. for C17H27FN4O2 ： 338.42; found: 20 339.4 (M+H), 361.4 (M+Na). 實施例14合成（ZS，^S>4-氟代-l-{2-[3-((5>2-羥基甲基-吡 咯啉啶-1-基）-1，1-二曱基-3-氧代-丙基胺基]-乙醯基}-2-氰 基-吡 咯啉啶[(25，^5)-4-ίΊιι〇Γ〇-1_{2-[3-((5>2· 25 hydroxymethyl-pyrrolidin-l-yl)-l, 1 - dimethyl-3-oxo-propy la mino]-acetyl}-pyrrolidine-2-carbonitrile,化合物 14] 24 200938530 化合物14之製備方法與實施例1所述類似。 4 NMR (CDC13, 300 ΜΗζ，δ):(反式（trans-)/順式（cis-) 醯胺同分異構物之2/1混合物）5·50 (t，= 3.3 Hz，1/3H)， 5.41 (t,J= 3.3 Hz, 1/6H), 5.37 (d, J = 9.3 Hz, 1/3H), 5.32 (t, 5 J= 3.3 Hz, 1/3H), 5.22 (t, /= 3.3 Hz, 1/6H), 4.95 (d, J= 9.0 Hz, 2/3H), 4.26 - 4.19 (m, 1H), 4.03 - 3.37 (m, 8H, overlapped singlet at 3.43), 2.70 (t, J= 15.6 Hz, 1/3H), 2.63 (t, J = 15.6 Hz, 2/3H), 2.55 (brs, OH), 2.52 - 2.21 (m, 3H, overlapped singlet at 2.42), 2.07 - 1.79 (m, 3H), 1.69 - 1.57 ®l〇 (m, 1H), 1.22 (s, 6H); MS (ES+) m/z calcd. for C17H27FN4O3 : 354.42; found: 355.2 (M+H), 377.2 (M+Na). 實施例15合成（25^幻-1-{2-[1，1-二甲基-3-((/^)-2-甲基-吡 15 咯啉啶-1-基）-3-氧代-丙基胺基]-乙醯基}-4-氟代-2-氰基比 咯啉啶[GS/R-l-P-na-dimethyM-iX/OJ-methyl-pyrrolidin-l-yl)-3-oxo-propylamino]-acetyl}-4-fluoro-pyrrol idine-2-carbonitrile，化合物 15] 化合物15之製備方法與實施例1所述類似。 20 NMR (CDC13, 300 ΜΗζ，δ):(反式（trans-)/順式（cis-) 醯胺同分異構物之2/1混合物）5.52-5.47 (m，2/3H), 5.39 (t， J = 3.3 Hz, 1/6H), 5.31 (t, 3.3 Hz, 1/3H), 5.22 (t, J= 3.3
Hz, 1/6H), 4.92 (d, J = 9.3 Hz, 2/3H), 4.19 - 3.31 (m, 6H, overlapped singlet at 3.39), 2.78-2.19 (m, 5H), 2.02 - 1.83 25 (m, 3H), 1.68 - 1.49 (m, 1H), 1.19 - 1.12 (m, 9H); MS (ES+) m/z calcd. for C17H27FN4O2 : 338.42; found: 25 200938530 339.4 (M+H)，361.4 (M+Na). 實施例 16合成（2K<S)-l-{2-[3-(l，3-二氫-異吲哚-2-基）-1，1-二甲基-3-氧代-丙基胺基]-乙酿基}-4-氟代-2-氰基-5 *比洛嘴咬[(2；S，4iS)-l-{2-[3-(l，3-dihydro-isoindol-2-yl)-l，l- dimethyl-3-oxo-propylamino]-acetyl}-4-fluoro-pyrrolidine-2 -carbonitrile，化合物 16] 化合物16之製備方法與實施例1所述類似。 t NMR (CDC13, 300 MHz, δ):(反式（trans-)/順式（cis-) 10 醯胺同分異構物之3/1混合物）7.30 - 7_16 (m，4H)，5.52 (d， J = 9.3 Hz, 1/4H), 5.50 (t, J = 3.3 Hz, 3/8H), 5.40 (t, J = 3.3 Hz, 1/8H), 5.31 (t, J = 3.3 Hz, 3/8H), 5.23 (t, J = 3.3 Hz, 1/8H), 4.94 (d, J = 9. Hz, 3/4H), 4.83 (s, 2H), 4.78 (s, 2H), 4.15 - 3.35 (m, 4H, overlapped singlet at 3.45), 2.70 (t, J = 15 15.3 Hz, 1/4H), 2.64 (t, J = 15.3 Hz, 3/4H), 2.59 - 2.18 (m, 3H), 1.22 (s, 6H); MS (ES+) m/z calcd. for C20H25FN4O2 : 372.44; found: ( 373.2 (M+H), 395.2 (M+Na). 20 實施例17-20合成化合物17-20 化合物17-20之製備方法與實施例1所述類似。 實施例21合成（2«S)-l-[2-胺基-5-(〇S)-2-曱氧曱基比咯啉啶 -1-基）-5-氧代-戊醯基]-2-氰基比咯啉啶三氟醋酸 25 [(25)-l-[2-amino-5-((5')-2-methoxymethyl-pyrrolidin-l-yl)-5 -oxo-pentanoyl]-pyrrolidine-2-carbonitrile trifluoroacetic 26 200938530 acid,化合物21] (1)製備2-叔丁氧羰基胺基-5-((5>2-甲氧甲基-吡咯啉啶-1-基）-5-氧代戊酸甲基醋[2-ieri-butoxycarbonylamino-5-5 ((5)-2-methoxymethyl-pyrrolidin-l-yl)-5-oxo-pentanoic acid methyl ester] 將iV-乙基- A/"’- (3 -二曱基胺基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽 (EDC，0.77 g，4 mmol)加至4-(叔丁氧羰基胺基）-5-甲氧基 -5-氧代戊酸（4-(ieri-butoxycarbonylamino)-5-methoxy-10 5-oxopentanoic acid, 1.05 g，4 mmol)、（5)-2-(曱氧甲基）-0比 洛嚇咬（〇.46g, 4 mmol)及1-經基苯並三》坐水合物（HOBt水 合物，0.54 g, 4 mmol)於CH2C12 (10 mL)之混合物中。該反 應混合物於環境溫度下攪拌12小時，並以CH2C12(40 mL) 稀釋，再依序以飽和碳酸氫鈉水溶液（20 mL)、0.5 N檸檬 15 酸水溶液（20 mL)及食鹽水（20 mL)洗滌，利用硫酸鎂乾燥， 再進行過濾，並於減壓條件下濃縮，以獲得稠油狀之粗產 物。利用快速層析法（矽膠，50%乙酸乙酯/己烷），純化該 油狀粗產物，以獲得無色油狀之目標化合物（1.36 g，95%)。 20 (2)製備2-叔丁氧羰基胺基-5-((<S)-2-甲氧甲基-吡咯啉啶-1- 基）-5-氧代戊酸[2-/16"-1)111;〇\>^31*1)〇11丫13111111〇-5-((5>)-2-methoxymethyl-pyrrolidin-l-yl)-5-oxo-pentanoic acid] 將2N氫氧化鈉水溶液（20 mL)加至溶於20 mL甲醇 (CH3OH)中之2-叔丁氧羰基胺基-5-(〇S>2-甲氧甲基比咯啉 25 咬-1-基）-5-氧代-戊酸甲基醋（2-ieri-butoxycarbonylamino- 27 200938530 5-((5)-2-methoxymethyl-pyrrolidin-l-yl)-5-oxo-pentanoic acid methyl ester, 0.72 g, 2 mmol)搜拌溶液中。於室溫下授 拌12小時後，於0°C下，加入6 N鹽酸水溶液，使該混合 物酸化至pH= 4。於減壓條件下，移除大部分溶劑，而殘留 5 物則利用CH2C12 (20 mL)及H20 (5 mL)進行分相。水層再 利用CH2C12 (20 mL)進行萃取。收集有機層，並以硫酸鎂 進行乾燥，再進行過濾，並於減壓條件下濃縮，以獲得泡 沫狀固體之目標化合物（0.54 g, 79% )，其無需進一步純化 φ 即可於下一步驟中使用。 10 (3)製備叔丁基-1-((5)-2-氨基曱醯基吡咯啉啶-1-基） -5-((S)-2-(甲氧甲基）°比0各琳淀-1-基）-1,5-二氧代戊-2-基氨 基甲酸醋[^"卜1)1^>^-1-((5>)-2-〇玨1^&111〇;/1卩丫1>1*〇11(1111-1-)^1)-5-((S)-2-(methoxymethyl)pyrrolidin-l-yl)-l ,5-dioxopentan-2 15 -ylcarbamate] 將#-乙基-#’-(3-二甲基胺基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽 (EDC, 0.19 g，1 mmol)加至 2-叔丁氧羰基胺基-5-((5)-2-曱 ® 氧甲基-»比洛咬-1-基）-5-氧代-戊酸（2-ieri-butoxy carbonylamino-5-((5)-2-methoxymethyl-pyrrolidin-l-yl)-5-o 20 x〇-pentanoic acid，0.34 g，1 mmol)、L-脯氨醯胺（0.11 g，1 mmol)及 HOBt 水合物（0_14 g，1 mmol)於 CH2C12 (5 mL)之混 合物中。該反應混合物於環境溫度下攪拌12小時，並以 CH2C12 (20mL)稀釋，並依序以飽和碳酸氫鈉水溶液（1〇 mL)、0.5 N檸檬酸水溶液（10 mL)及食鹽水（10 mL)洗滌， 25 利用硫酸鎂乾燥，過濾，並於減壓條件下進行濃縮’以獲 28 200938530 得稍油狀之粗產物。利用快速層析法（石夕膠，2至8% CH3OH/ ch2ci2梯度），純化該油狀粗產物’以獲得泡洙狀固體之目 標化合物（0.36 g，81%)。 5 (4)製備（2<S)-1-[2-胺基-5-((<S)-2-甲氧甲基-D比0各琳咬-1-基-5- 氧代-戊醯基]-2-氰基-β比咯啉啶三氟醋酸 \ [(25)-1-[2-amino-5-((5,)-2-methoxymethyl-pyrrolidin-l-yl)-5 -oxo-pentanoyl]-pyrrolidine-2-carbonitrile trifluoroacetic acid,化合物21] 10 於-20°C 下，將磷醯氣（phosphoryl chloride, 0.32 g, 2.1 mmol)加至叔丁基-l-(〇S)-2-氨基甲醯基吡咯啉啶-1-基） -5-((S)-2-(甲氧甲基）吡咯啉啶-1-基）-1,5-二氧代戍-2-基氨 基甲酸醋（以"/-13111^1-1-((/5)-2-〇社1^3111〇丫1口>^1*〇11(1111-1-丫1)-5-((S)-2-(methoxymethyl)pyrrolidin-l-yl)-1,5-dioxopentan-2 15 -ylcarbamate, 0.36 g，0.8 mmol)及咪唑（0.68g, 1 mmol)於吡 啶（4 mL)之混合物中。於_2〇°C下，攪拌該漿狀混合物1小 時’再升至室溫，並進行真空濃縮。殘留物則利用CH2C12 (20 mL)及0.5N檸檬酸水溶液（1〇 mL)進行分相。水層再利用 CH/h (10 mL)進行萃取。收集有機層，並以硫酸鎂進行乾 20 燥，過濾，並於減壓條件下濃縮，以獲得淡黃色油狀物。 利用層析法（矽膠，50〇/〇乙酸乙酯/二氣曱烷），純化該油狀 粗產物’以獲得無色油狀物。 上述油狀物之溶液（於lmL三氟醋酸中，TFA)於室溫 下授拌10分鐘’並於真空條件下進行濃縮，以獲得泡沫狀 25 固體之化合物21(0.27 g, 了7〇/(〇。 29 200938530 MS (ES+) m/z calcd. for C16H26N4〇3 : 322.40; found: 323.6 (M+H), 345.6 (M+Na). 實施例22合成（25>l-[2-胺基-5-(〇S)-2-羥基曱基-吡咯啉啶 5 -1-基）-5-氧代-戊醯基]-2-氰基-吡咯啉啶三氟醋酸 [(25)- l-[2-amino-5-((5,)-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-l-yl)-5 -oxo-pentanoyl]-pyrrolidine-2-carbonitrile trifluoroacetic acid,化合物22] 化合物22之製備方法與實施例21所述類似。 10 MS (ES+) m/z calcd. for C15H24N403 : 308.38; found: 309.1 (M+H), 331.1 (M+Na). 實施例23合成（ZS)-l-[2-胺基-5-(〇S)-2-甲氧甲基-吡咯啉啶 -1-基）·3,3-二曱基-5-氧代-戊醯基]-2-氰基-«比咯啉啶三氟 15 醋酸[p^-l-I^-amino-S-Gi^d-methoxymethyl-pyrrolidin -l-yl)-3,3-dimethyl-5-oxo-pentanoyl]-pyrrolidine-2-carbonit rile trifluoroacetic acid,化合物 23] 化合物23之製備方法與實施例21所述類似。 MS (ES+) m/z calcd. for C18H30N4O3 : 350.46; found: 20 351.6 (M+H)，373.7 (M+Na). 實施例24合成胺基-5-((/〇-2-甲基·吡咯啉啶-1-基）-5-氧代-戊醯基]-2-氰基-吡咯啉啶三氟醋酸 [(25)-1-[2-amino-5-((i?)-2-methyl-pyrrolidin-l-yl)-5-oxo-pe 25 ntanoyl]-pyrrolidine-2-carbonitrile trifluoroacetic acid,化 合物24] 30 200938530 化合物24之製備方法與實施例21所述類似。 MS (ES+) m/z calcd. for C18H30N4O3 : 292.38; found: 293.6 (M+H), 315.6 (M+Na). 5 實施例25合成（25>i-(2-胺基-5-((5>2-(羥基甲基）吡咯啉 啶-1-基）-3,3-二曱基-5-氧代戊醯基）-2-氰基-吡咯啉啶三氟 醋酸[(^W-l-P-amino-S-iXRd-ChydroxymethyUpyrrolidin -1-y 1)-3,3-dimethyl-5-oxopentanoyl)pyrrolidine-2-carbonitri le trifluoroacetic acid,化合物 25] 10 化合物25之製備方法與實施例21所述類似。 實施例26 利用類似於2006，45: 7006-7012 中所述 方法，由人類血清及昆蟲細胞純化出DPP-IV。 15 利用類似於《/. 5/〇/. C/iem. 2006, 28: 138653-138662中 所述方法，由桿狀病毒感染之sf9細胞純化出DPP-III。 藉由SDS-PAGE，檢視DPPJV或DPP-VIII的純度，接著 以考馬斯亮藍（commassie blue)染色或銀染。DPP-IV以及 DPP-VIII之濃度則是以Bradford方法進行檢測，其係使用 20 BSA作為標準（Bradford, M.M. (1976) 72, 248-254.)。 測試化合物1-24對DPP-IV之抑制功效，如下所述：
製備使用每一化合物之八種連續稀釋液（最終濃 度：〇.〇〇46-1〇卩111〇1/1)。將4〇01的〇??-1¥(於1'1^中，4〇 25 mM, pH 8.3)及1 0μ1測試化合物（於含有1% DMSO 200938530 之Tris中）於37C培養皿中培養1〇分鐘。將5〇 μι的 Gly-Pro-7-胺基-4_甲基香豆素加至上述溶液中（最 終濃度為1 5 0 μΜ) ’並於3 7乞下培養1小時。持續觀 察96孔勞光盤（Victor2 乂）中7_胺基_4_甲基香豆素的釋放， 5並紀錄抑制反應終點之數據。根據其結果，估得ic5G值。 同樣地’測試化合物124對Dpp_ni之抑制功效。將 PBS(137 mM NaCl，2.7 mM KC1，1.4 mM KH2P〇4, 4.3 mM Na2HP04，？^7 4)中的0??-111及〇]^80中 〇 的1 μ1測試化合物於3 7 °C下培養1 〇分鐘。加入〇. 5 μΐ 10的G1y_Pr〇-對硝基苯胺（最終濃度為2.5 mM)。所得 溶液於37°C下培養30-45分鐘。反應係於〇D 405 nm下 進行觀察與量測。根據其結果，估得IC5G值。 所有測試化合物對於抑制Dpp_IV(源自人類血清或昆 蟲細胞）均有低的ICso值，而對於抑制Dpp_VIn(桿狀病毒感 15染之sf9細胞）則具有高的ICw值。某些測試化合物則具有相 當高的ICso比值（抑制DPP-VIII之IC50值比上抑制DPP-IV之 〇 IC5〇值）’如1〇〇，甚至更高的比值。因此，化合物丨_24對於 抑制DPP-VI具有更甚於抑制Dpp-vill的極高選擇性。 其他實施例 20 本說明書中所揭示之全部特徵可以任何方式組合。本 說明書中所揭示之特徵可被相同、相當、或類似目的之另 一種特徵所取代。因此，除非另有指明，否則所揭示之各 特徵僅為一般性之相當或類似特徵之實例。 由上所述，熟習此項技藝者能夠輕易確定本發明之基 25本特徵，及在不背離本發明之精神與範疇下，能夠對本發 32 200938530 明有種種改變及修飾，以適用於種種用途與情況。因此其 他具體實施例亦在本申請專利範圍内。例如，結構上與本 發明吡咯啉啶化合物類似者可被製備，篩選其抑制Dpp_iv 之活性，以及治療第二型糖尿病並用以實現本發明者，因 5此，其餘之實施例亦包括於申請專利範圍中。 【圖式簡單說明】 【主要元件符號說明】 無。
33

Claims (1)

  1. 200938530 七、申請專利範園： 1. 一種如下式所示之化合物：
    其中， 5 Rl、R、r3、R4、r5及R6各自獨立為氫、鹵素、硝基、 腈基、胺基、羥基、烷基、函烷基、烷氧基、芳氧基、芳 © 烷基、環基、雜環基、芳基或雜芳基； R7為烷基或雜芳基，而R8為氫或烷基；或尺7及R8與其 鍵結之氮原子-同形成為3_1〇員單環或雙環，選擇性經齒 10素、CN、N02、-OR’、院基、芳基、雜芳基、齒燒基、經 烷基、烷氧烷基、_C(〇)R’、_SR，、_S(C))R，、-S(C))2R，、 NR R、-C(0)OR、C(〇)NR R”、_〇c(〇)R，、NR C⑼r” -NR C(0)0R或-R’C(0)nr”r”’取代之飽和或未飽和環； R、R及R’’’各自獨立為氫、烷基或芳基； ❾以及η各自獨立為〇、ι、2或3;且 X為NRa ’其中Ra為氫、烷基或芳基。 2. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中，X為 NH。 3. 如申請專利範圍第2項所述之化合物，其中，每一 20 R3及R4為炫基。 4. 如申請專利範圍第3項所述之化合物，其中，每一 R3及R4為甲基。 34 200938530 5·如申請專利範圍第3項所述之化合物，其中，每一m 及11為1 ’且每一 Ri、R2、R5及r6為H。 6·如申請專利範圍第5項所述之化合物，其中，每一 R7及R8為烷基。 5 Ο 10 15 ❹ 20 7. 如申請專利範圍第5項所述之化合物，其中，R7及 R8與其鍵結之氮原子一同形成為3_1〇員單環或雙環，選擇 性經鹵素、CN、Ν02、-OR’、烷基、芳基、雜芳基、鹵烷 基、羥烷基、烷氧烷基、_c(〇)R’、_SR，、_s(〇)R’、_s(〇)2R，、 -NR R、-C(〇)〇R’、-C(0)NR’R”、-〇C(0)R，、-NR’C(0)R”、 -抓（：(0)〇汉”或_尺’(；：(〇)服’’11”’取代之飽和或未飽和環，且 R、R及R”’各自獨立為氫、烷基或芳基。 8. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中，每一 R3及R4為烷基。 9. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中，瓜為1， 且每一 R1及R2為Η。 ίο.如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中，11為i， 且每一 R5及R6為Η。 11.如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中，每一 R7及R8為烷基。 12·如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中，R7及 R8與其鍵結之氮原子一同形成為3_10員單環或雙環，選擇 性經鹵素、CN、N〇2、-OR’、烷基、芳基、雜芳基、鹵烷 基、羥烷基、烷氧烷基、-C(0)R’、-SR’、-S(0)R’、-S(；0)2R’、 -NR R、-C(0)OR’、-C(0)NR’R” ' -〇C(0)R’、-NR’C(〇)R”、 35 200938530 -NR’C(0)0R”或_11’(：(0)\11’’11’’’取代之飽和或未飽和環，且 R’、R”及R’’’各自獨立為氫、烷基或芳基。 13.如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中，該化 合物為化合物1至20之其中一者：
    36 200938530
    14. 一種如下式所示之化合物:
    5
    10 其中， R1為Η或CN ; R2、R3、R4、R5及R6各自獨立為氫、鹵素、硝基、腈 基、胺基、羥基、烷基、由烷基、烷氧烷基、烷氧基、芳 氧基、芳烷基、環基、雜環基、芳基或雜芳基； R7為氫、烷基、羥烷基或烷氧烷基； m為Ο、1、2、3、4或 5 ; η為0、1或2 ; W為CRaRa’、NRa、Ο或S，其中Ra及Ra’各自獨立為 氫、鹵素、烷基或芳基；且 37 200938530 X為 Ο、S 或 CRb(NRb’Rb’’），其中 Rb、Rb’及 Rb’’各自獨 立為氫、烷基或芳基。 15. 如申請專利範圍第14項所述之化合物，其中，乂為 CH(NH2) 〇 5 Ο 10 15 Q 20 16. 如申請專利範圍第15項所述之化合物，其中，打為 1 ’且每一 R5及R6為Η。 17·如申請專利範圍第16項所述之化合物，其中，R7 為院基、羥烷基或烷氧烷基。 18. 如申請專利範圍第17項所述之化合物，其中，r3 及尺4各自獨立為Η或烷基。 19. 如申請專利範圍第18項所述之化合物，其中，w為 CRaRa 且 R1 為 CN。 20. 如申請專利範圍第14項所述之化合物，其中，R7 為院基、羥烷基或烷氧烷基。 21. 如申請專利範圍第2〇項所述之化合物，其中， CRaRa，且 R丨為 CN。 22. 如申請專利範圍第14項所述之化合物，其中，r3 及尺4各自獨立為Η或烷基。 23. 如申請專利範圍第14項所述之化合物，其中，該化 合物為化合物21至25之其中一者： 38 200938530
    25 〇 24. —種治療第二型糖尿病之方法，包括：將一有效劑 量如申請專利範圍第1項所述之化合物，投予一所需之試 體。 5 25. —種治療第二型糖尿病之方法，包括：將一有效劑 量如申請專利範圍第14項所述之化合物，投予一所需之試 體。
    39 200938530 四、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：無。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明：無。
    五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    其中，Rl、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、m、n、X 及 w定義如說明書所述。
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