TW200936184A - An orally disintegrating tablet - Google Patents
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Description
200936184 六、發明說明: 【發明所屬之技術領域】 本發明係有關包含西洛他吃之口服錠劑,該錠劑可在 口腔中分解。 【先前技術】 西洛他唑為下式(1)所示之6-[4-(1-環己基-in—四唑 5基)丁氧基]~3, 4-二氫-2-羥基喹啉,其不僅展現高度之 血小板凝集抑制作用,亦展現磷酸二酯酶抑制作用、抗潰 ❹瘍活性、降血壓作用、消炎作用等,因而其於臨床上廣泛 地使用作為因慢性動脈阻塞所引起之各種缺血性症狀的治 療藥物。再者,亦已額外地核准西洛他唑作為預防腦梗塞 (心因性腦梗塞除外)治療後復發的適效藥劑(參見 JP~~A-56(1981)-49378)。稱為 Pletaal 錠劑 50®、Pletaal 旋劑 100®、Pletaal 粉末 20% (OTSUKA PHARMACEUTICAL 有 限公司)的西洛他哇旋劑業已上市。
於使用西洛他唑之患者中,以高齡者估絕大部分,這 是因為西洛他峻所適用的疾病特性之故。一般而言,可預 想到隨著年齡增加時’進食/吞鳴功能將會降低。此外,已 知某些腦梗塞(自2003年起已核准作為西洛他唑的新適用 疾病)患者在腦梗塞後會有輕微至中等程度的吞嚥困難。對 3 321051 200936184 此等患者投予藥物時,在輕微至中等程度失調(吸入水、間 歇性吸入)的情況下,該藥物實際上是配合某些構想而經口 提供,舉例而言,與果凍、布丁或稀飯等一起提供,或使 用濃稠液體代替水而投予。已知患有吸入水或間歇性吸入 症狀的患者可吞嚥唾液,但該等患者卻難以飲水。 本發明人廣泛研究各種不需事先飲水即可服用之西洛 他嗤製劑調配物,並且發現調配有甘露糖醇之西洛他唑粉 末調配物可為D中可分解調配物。(W0 2007/001086)。 然而’粉末調配物或顆粒調配物仍存在某些問題,例 © 如,投藥時難以操控以及會黏附於口腔,因而此等調配物 無法永遠滿足高齡患者或患有吞嚥失調的患者。為了解決 - 此等問題期望能開發出不需要水而可於任何時間輕易服 用之西洛Μ之口巾可分解錠劑。 雨 JP Β 3841804、WO 2005/037254、以及 WO 2005/037319 〇
揭路=了 f括特定tb例之賴、崩解劑與無機賦形劑的組成 物’<等、、且成物係適用於製造口中可分解錠劑。此外’ WO 2007/029376 楹 @ 7 π ..山姑☆ 露了此專組成物可進一步藉由添加潤滑 劑、崩解劑、斑黏έ士撕^ 〇黏、而加以改良,以製備更有利之口中 可分解錠劑。鈇而 _ 其僅可使用有=,5、估此等經揭示之口中可分解錠劑, ^之化合物作為活性成分。再者,包含於此 等口中可分解錠劑之媒·u Μ刀料包含於此 廣泛的選擇且其 、d、、·且成物中的各種賦形劑具有相當 否可使用料經揭於較顚。因此仍不清楚是 中可分解錠劑,或、、成物來製備有用的西洛他唑之口 "疋否可從廣大範圍之賦形劑中選擇出 321051 4 200936184 用;西洛他唉之口中可分解鍵劑的賦形劑。因此,熟習 此項技藝之人士需要進行相當大量的試驗才能得到有用的 西洛他坐之口中可分解錠劑,故而無法預期可輕易地自廣 大範圍中尋得適用於此種錠劑的組成物。尤其,相較於此 等參考文獻中所揭示之實際例子,可理解欲製備西洛他唑 之此種錠劑將更力口困難因為:(a)西洛他唾不溶於水;⑹ 由於西洛他坐的單一劑量單位高,因此需要製造具有高劑 量之錠劑或是大的錠劑;以及(c)由於西洛他唑之難分解 性,因此於投藥時在口腔中會有沙粒感或不適感。 【發明内容】 如上所述’期望可開發出不需要水即可輕易處理服用 且於口腔中可快速分解之西洛他唑之口中可分解錠劑;尤 其是對於許多施用西洛他唾之患者(特別是高齡患者與患 有吞嚥困難之患者)而言易於處理之西洛他唑口中可分解 錠劑。 q 為解決上述問題,本發明人經廣泛研究,發現可使用 W0 2007/029376中所述之組成物來製備有用的西洛他唑之 口中可分解錠劑;且可自恥2007/029376中所述之賦形劑 及其含量比例的範圍中選擇出一具體限定範圍而製備出具 有更有利之口中分解性、調配性質以及製程步驟的西洛他 。坐之口中可分解疑劑。基於此新發現,因而完成了本發明。 本發明係有關下列發明。 本發明提供包括西洛他唑與粒化顆粒(Sranulated particles)之口中可分解錠劑’該粒化顆粒係藉由將無機 ( · 5 -321051 200936184 物質與崩解劑均勾分散至包含兩種或更多難類之複 粒(complex particles)中而製備,該口中可分解錠劑;
口腔_展現!好分散性並在投料於口巾呈料適且介 具有充分之硬度。 W 再者,本發明提供包括西洛他唾、粒化顆粒與滑 (glniant)之口中可分解錠劑’該粒化顆粒係藉由將並機物 質與崩_均勻分散至包含兩種或更多種義之複合 〇 中而製備。同時,本發明提供之口中可分較劑復 機赋形劑。 $ .此外’本發明提供包括西洛他唾、粒化顆粒、滑動 (glidant)與有機賦形劑之口中可分解鍵劑,該粒化顆粒係 藉由將錢物f與崩解_勻分散至包含兩種或更多種糖 類之複合難中而製備,以及該口中可分解_可視需要 進一步包括選自潤滑劑、甜味劑、調味料、香料、黏結劑 以及著色劑所組成群組之—種或多種添加劑。 ❹ 而且’本發明提供藉由下述方式所製備之口中可分解 錠劑: ⑴將滑動劑充分混合於西洛他哇中,然後 (2) 於該t物巾添加⑴粒化顆粒,該粒化顆粒係藉由將 機物質,、崩解_勻分散至包含兩種或更多種醣類 之複口顆粒中而製備;(⑴有機賦形劑;(iii)潤滑 劑;以及(iv)甜味劑, (3) 混合所得之混合物,以及 ⑷藉由外部賴壓料(如伽丨 321051 6 200936184 compression)來模製該混合物。 口中可分解錠劑之較佳組成物包括: (1) 西洛他唑, (2) 藉由將無機物質與崩解劑均勻分散至醣類之複合 顆粒中所製備之組成物,該醣類之複合顆粒係使 用甘露糖醇與木糖醇經喷霧乾燥方法所形成,其 中,(a)該醣類包括甘露糖醇與木糖醇之組合,且 其含量為40至90重量份,(b)該無機賦形劑之含 ® 量為1至30重量份,(c)該崩解劑之含量為5至 40重量份,惟成分(a)、(b)與(c)之總量為100重 量份,且甘露糖醇與木糖醇之重量比為98 : 2至 67 : 33,以及 (3) 選自下列所組成群組之至少一種成分:(i)選自澱 粉以及纖維素所組成群組之一種或多種有機賦形 劑,以及(ii)選自水合二氧化矽、輕質無水矽酸 @ 以及重質無水矽酸所組成群組之一種或多種滑動 劑。 更佳地,於上述組成物中,作為有機賦形劑時,該澱 粉為選自玉米澱粉、米澱粉、馬鈴薯澱粉、部分預糊化澱 粉以及羥丙基澱粉所組成群組之一糧或多種澱粉;該纖維 素為選自結晶纖維素以及羧曱基纖維素所組成群組之一種 或多種纖維素。最佳地,該澱粉為玉米澱粉,以及該纖維 素為結晶纖維素。 此外,更佳之滑動劑為選自下列所組成群組之一者或 7 321051 200936184 夕者.水合二氧化矽、輕質無水矽酸以及重質無水矽酸, 且最佳者為水合二氧化矽及/或輕質無水矽酸。 本發明提供口中可分解錠劑,其對於許多施用西洛他 唑之患者(特別是高齡患者與患有吞嚥困難之患者)而言, 可快速地於口腔中分解、在投予時於口中呈現舒適感且亦 具有充分之硬度。本發明提供西洛他唑之口中可分解錠 劑,其可快速地於口腔中分解並在投予時於口中呈現舒適 感且亦展現與市售西洛他唑錠劑相同的溶解性質。
【實施方式】 [實施本發明之最佳模式] 口中可77解錠劑意指藉由將下述顆粒添加至西洛他嗤 中而製備之旋劑’該顆粒係藉由將無機物質與崩解劑均勾 刀散至包含兩種或更多種軸之複合顆粒中而製備;尤其
Ja藉由將下述物質添加至西洛他嗤中而製備之口中可分 解錠J (1)藉由將無機物質與崩解劑均勻分散至包含兩種 或更多種醣類之複合難中所製備之顆粒;⑴)滑動劑; 以及(iii)有機賦形劑。 舉例而5 ’西洛他唾可藉由JP-A-56(1981)-49378中 所述之方法予以製備。 所使狀#由將無機物質與崩解劑均勾分 包含兩種或更多種醣類之複人 (後文中稱A「㈣麻 粒中製備之粒化顆^ 曼文中稱為粒化難」)可藉由將甘露糖醇 ^醇以外之賴、崩_、無機物質分散於水 進仃喷霧乾燥而製備。舉例而言,其為口中可分解_ 321051 8 200936184 組成物,可藉由WO 2005/037254或Wo 2005/037319中所 述之方法予以製備。包含於粒化顆粒中之「兩種或更多種 醣類」為甘露糖醇與非甘露糖醇之醣類的組合。該醣類聋 指糖或糖醇。 ~ 除了甘露糖醇以外的醣類包含,舉例而言,選自下 組,一者或多者:木糖醇、山梨糖醇、赤藻糖醇、 麥核醇、乳糖、嚴糖、葡萄糖、果糖、麥芽糖、 ❹ 〇 ⑧以及Palatin〇se⑧等。較佳地,該糖類為、= ^醇與木糖醇之組合。甘露糖醇與除了甘露_&^路 Ϊ 露糖醇:除了甘露糖醇以外_類4_2 包含於粒化顆粒中之「無機物質」較佳 受之無機酸化合物,該無機酸化合物包_醫藥上可接 之任何一者或多者。該無機物質包含選自下以及_中 成分,例如:鎂鋁偏矽酸鹽、鎂鋁矽酸睡、“之至少〜種 :磷酸氫㈣水磷酸氫輸、水滑:、石夕::鈣、無 、碎酸舞、石夕酸鎮、氧化鎂、氣氣化名、鱗駿 -鎂、乾燥氫氧化鋁凝膠、碳酸鎂 、'、氳氣 =自鎂師夕酸鹽、鎮㈣酸叟、、磷酸^物質更隹 2、無水磷酸氫鈣顆粒、水滑石、碳酸鈣無水磷酸 氮氧化銘凝膠之至少-者。該無機物質 酸鹽、水滑石、無水嶙酸心^ 者。無機物質之平均粒徑為〇1至_微米(^)之至 321〇5! 200936184 佳為1至60#111,更佳為1至40//m。為了獲得所欲之平均 粒徑,可使用經習知方法研磨之無機物質。 包含於粒化顆粒中之「崩解劑」較佳為選自下列之至 少一種成分:交聯聚維酮(crospovidone)、交聯羧曱基纖 維素鈉、低取代之羥丙基纖維素、以及結晶纖維素;雖然 可單獨使用其等之任一者,但較佳為使用其等之兩者或更 多者的混合物。其中,更佳為使用交聯聚維酮與結晶纖維 素。當使用交聯聚維酮與結晶纖維素時,交聯聚維酮與結 晶纖維素之重量比為5 : 8至15 : 22,較佳為5 : 10至14 : 22,更佳為6 : 12至13 : 21。為了使本發明組成物具有均 勻分散性並避免於口腔中產生砂粒感,上述崩解劑之平均 粒徑較佳為0. 1至100/zm,更佳為1至60 μ m,尤更佳為 1至40 μιη。所欲之平均粒徑可藉由使用經習知方法微粉化 (micronize)之崩解劑而獲得。 關於各成分在粒化顆粒中之含量,對每100重量份(總 量)之粒化顆粒而言,醣類之含量為40至90重量份,無機 物質之含量為1至30重量份,崩解劑之含量為5至40重 量份;且較佳地,醣類之含量為50至80重量份,無機物 質之含量為2至15重量份,崩解劑之含量為10至36重量 份。更佳地,對每100重量份(總量)之粒化顆粒而言,醣 類之含量為62至78重量份,無機物質之含量為3至8重 量份,崩解劑之含量為18至34重量份。粒化顆粒可藉由 習知方法(諸如,喷霧乾燥方法、流體化床造粒法、攪拌造 粒法以及濕式造粒法(例如,濕式擠壓造粒法))製備,亦可 200936184 藉由WO 2007/029376中所述之方法製備。此等粒化顆粒可 自市面上購得,例如,市售之F-MELT® (FUJI CHEMICAL • INDUSTRY CO., LTD.)。 對每100%(w/w)之口中可分解鍵劑而言,粒化顆粒之 摻混量通常為約1〇至6〇%(w/w),較佳為約20至40% (w/w) 〇 本文所使用之「滑動劑」包含水合二氧化石夕、輕質無 ❹水矽酸、重質無水矽酸等;較佳為輕質無水矽酸、或水合 一氣化矽;更佳為輕質無水矽酸。滑動劑可包括上述成分 .=〜者或多者。對每l〇〇%(w/w)之口中可分解錠劑而々, :(動财劑)之摻混量為約0.2至2%(w/w),較佳為約 摻混於本發明之固體調配物中的「有機_劑」包含, ,纖維素以及澱粉。該纖維素包含,彳 素、鉍田甘i 例如,結晶纖維 ❹ 竣曱基纖維素、乙基纖維素、_基& 土纖雄素鈉、羥乙基纖維素、經乙基其祕一” 基纖維素以及經丙基甲基纖維素等。纖:素、經丙 =晶纖維素或羧曱基纖維素’且更佳為杜::維素為 粉包含玉米_、米_、馬料卿;該殿 預糊化搬粉以及經丙基澱粉等。較,,;叔、部分 以粉:^铃薯澱粉、部分預糊化凝: 者。較佳地,係使贼日日日纖維素與 之一者或 %(W/w)之口中可分解錠劑而言,有機賦^ ^。對每100 有機Η形劑之摻混量為約 321051 11 200936184 5 至 60%(W/W)’ 較佳為約 10 至 30%(w/w)d ^發明可包含以慣常❹於製辆劑之添加劑 要該等添加劑不會對_之可分散性以及成形 t只 響即可。該等添加劑包含,例如,潤滑劑、甜味劑2 料、香料、黏結劑以及著色劑^ 碉味
,閏/月劑包s,例如,硬脂酸、金屬硬脂酸鹽(例如 脂酸鎮以及硬脂_)、反丁稀二酸硬脂§旨納(咖咖 fumarate sodium)、滑石、膠質氧化矽、蔗糖脂肪酸酯、 氫化油、以及聚乙二醇。其中,較佳者為硬脂酸及金屬硬 脂酸鹽,更佳者為硬脂酸鎂。對每1〇〇%(w/w)之口中可分 解錠劑而言,潤滑劑之摻混量通常為約〇. 〇1至1%(w/wf, 較佳為 0. 1 至 0. 6%(w/w)。 甜味劑包含,例如,醋磺内酯鉀(acesulfame potassium)、阿斯巴甜(aSpartame)、糖精(saccharin)或
其鹽、甘草酸(glycyrrhizinic acid)或其鹽、甜菊(stevia) 或其鹽、蔗糖素(sucralose)、以及索馬甜(thaumatin)。 調味料包含,例如,抗壞血酸或其鹽、甘胺酸、氣化 鈉、氣化鎂、鹽酸、稀釋之鹽酸、檸檬酸或其鹽、檸檬酸 酐、L-麩胺酸或其鹽、琥珀酸或其鹽、乙酸、酒石酸或其 鹽、碳酸氫鈉、反丁烯二酸或其鹽、蘋果酸或其鹽、冰醋 酸、肉苦酸二鈉(disodium inosinate)、以及蜂蜜。 香料包含調味劑,例如,柳橙香精、橙油、焦糖、樟 腦、肉桂油、綠薄荷油、草莓香精、巧克力香精、櫻桃香 料、雲杉油、松香油、薄荷油、香草香料、苦味香精、水 12 321051 200936184 果香料、胡椒薄荷㈣、混合香料、薄荷香料、薄荷腦、 檸檬粉、檸檬油、以及玫瑰油。 黏結劑包含,例如,阿拉鄉、㈣_粉末、明膠、 洋菜膠、鞠精、聚三葡萄糖(puuulan>、聚維酮 (povidone)、以及聚乙烯醇。 著色劑包含,例如,食用色素(諸如,食用色素紅色3 號、食用色素黃色5號、以及食用色素藍色】號)、黃色氧
匕:、紅色氧化鐵、褐色氧化鐵、黑色氧化鐵、鋼葉綠素、 銅葉綠素鈉、核黃素、綠茶粉末。 此等添加劑成分之使用量通常可為任何量,且可單獨 ^用或齡❹。本發明口巾可分解㈣之例稀製程包 含下述方法’該方法包括:〇)秤取西洛他唑以及調配物之 其他材料,(2)於混合器(諸如,V型摻合機)中混合該等成 分以製備錠劑之混合粉末,以及(3)直接壓縮該粉末。 為了製備錠劑用混合粉末,可使用下述方法:使用攪 ®拌&粒機之強力混合法;或使用碾磨機之現合與礙磨法。 此外’亦可使用下述方法:使用乾式造粒機之壓實-造敉 法;使用水、丙酮、乙醇、丙醇、或其混合物之濕式造雜 法’其中’可視需要分散或溶解黏結劑;或經由將鎵劑博 混合粉末分成兩個或更多個群組而製備該錠劑用混舍粉米 之方法。於製備錠劑用混合粉末時,可視需要添加潤潸舞I ’ 甜味劑、調味料、香料、黏結劑、著色劑等。 較佳地,先充分地混合西洛他唑與滑動劑,然後再添 加有機職形劑、粒化顆粒、甜味劑以及潤滑劑,接著再兔 13 32J〇51 200936184 分混合該混合物。 所得之錠劑用混合粉末係使用例如單一打錠機或旋 式打錠機於200 kg至600 kg/衝頭的壓力進行壓縮。卷 田 力低於上述範圍時,可能會使錠劑的硬度下降並因而無、、 達到可處理之^夠硬度。然而,當壓力高於上= 可能會不利地延遲鍵:劑的崩解。 ' 就壓實-調配而言’可使用習知之打錠方法以及 滑壓縮法。外部潤滑壓躲可降低潤滑劑的用量、择= 解速度、以及提高錠劑硬度。 關於該口中可分解_之频,其可形成任 如,圓形、橢圓形、球形、县攸^1諸 n . +.·, 長條形與圈形)以及層合錠劑 (lamination layer tablet)、 钇塗叙劑(dry-c〇ated 等。广該錠劑可使用習知用於調配物領域之會 佈方法加以塗佈。再者, 二? 如,符號或字母)以及分裂線。 d铩記(諸 該口中可分解錠劑可於口糾丄 可順利地服用藥物。典型地,使=唾^快速分解,因而 其硬度為30 N或更高。於口=錠齊硬f驗儀測量時, 以内’較佳在60秒以内,更^之分解時間通常在9〇秒 又佳在40秒以内。 本文所疋義之任何添加劑(—… 式(Pl_l 不為形式或複數形
^ . …、機物質、崩解劑、聽類、、、A 動劑、有機賦形劑、澱粉、纖 _ 、 /月 X 士 屬雖素、添加劑、潤滑劑、糾 味劑、調味料、香料、黏結劑二 甜 成分、複數種成分、以及福餐 種 叹複數種成分之混合物。 200936184 [實施例] 後文中,本發明係藉由所示之實施例與參考例加以說 明,但不應理解為本發明受限於該等實施例與參考例。 (實施例1) 於40重量份之西洛他嗤粉末中添加39. 2重量份之粒 化顆粒(F-MELT,FUJI CHEMICAL INDUSTRY CO.,LTD)、20 重量份之羧曱基纖維素(NS-300,GOTOKU CHEMICAL COMPANY LTD. )、0.2 重量份之薄荷腦(Takasago 〇
International Corporation)、0.2 重量份之阿斯巴甜 (AJINOMOTO CO.,INC.)以及0.4重量份之硬脂酸鎂 (TAIHEI CHEMICAL INDUSTRIAL CO.,LTD.)。混合後,使 用旋轉式打錠機(HT-AP18SSII type, HATA IRON WORKS C0. LTD.,9 mmf,平衝頭)壓縮模製該混合物,以提供具有錢 劑硬度為50 N之250 mg錠:劑。 (實施例2) ❹ 於40重量份之西洛他嗤粉末中添加39. 2重量份之教 化顆粒(F-MELT,FUJI CHEMICAL INDUSTRY CO., LTD)、1() 重量份之結晶纖維素(Ceolus PH-101,Asahi Kasei
Chemi ca 1 s Corporat ion)、10 重量份之玉米澱粉(Ni ssh〇ku corn starch (XXI6)W,Nihon Shokuhin Kako Co.,Ltd.)、 0. 2 重量份之薄荷腦(Takasago International Corporation)、0. 2 重量份之阿斯巴甜(AJINOMOTO C〇., INC.)以及0. 4重量份之硬脂酸鎂(TAIHEI CHEMICAL INDUSTRIAL CO.,LTD.)。混合後,使用旋轉式打錠機 15 321〇5i 200936184 (HT-AP18SSII type,HATA IRON WORKS CO.,LTD·,9 mmf, 平衝頭)壓縮模製該混合物,以提供具有錠劑硬度為50 N 之250 mg鍵劑。 (實施例3) 於40重量份之西洛他唾粉末中添加39. 2重量份之粒 化顆粒(F-MELT,FUJI CHEMICAL INDUSTRY CO.,LTD)、20 重量份之米澱粉(Micropearl,Shimada Chemical Company)、0.2 重量份之薄荷腦(Takasago International Corporation)、0. 2 重量份之阿斯巴甜(AJINOMOTO CO., Ο INC.)以及0.4重量份之硬脂酸鎂(TAIHEI CHEMICAL INDUSTRIAL CO.,LTD.)。混合後,使用旋轉式打錠機 (HT-AP18SSII type, HATA IRON WORKS CO., LTD., 9 mmf, 平衝頭)壓縮模製該混合物,以提供具有錠劑硬度為50 N 之250 mg鍵劑。 (實施例4) 混合40重量份之西洛他嗤粉末與〇. 5重量份之水合二 a 产 ❹ 氧化石夕(Adsolider-102,Freund Corporation)。然後,添 加33.7重量份之粒化顆粒(F-MELT,FUJI CHEMICAL INDUSTRY CO.,LTD)、15重量份之結晶纖維素(Ceolus PH-101,Asahi Kasei Chemicals Corporation)、10 重量 份之玉米澱粉(Nisshoku corn starch (XX16)W,Nihon ShokuhinKakoCo.,Ltd. )、0. 2 重量份之薄荷腦(Takasago International Corporation)、0_ 2 重量份之阿斯巴甜 (AJINOMOTO CO.,INC·)以及0.4重量份之硬脂酸鎮 16 321051 200936184 (TAIHEI CHEMICAL INDUSTRIAL CO.,LTD.),並混合之。 使用旋轉式打錠機(HT-AP18SSII type,HATA IRON WORKS CO.,LTD·,9 mmf,平衝頭)壓縮模製所得之混合物,以提 供具有旋劑硬度為50 N之250 mg旋劑。 (實施例5) 混合40重量份之西洛他唑粉末與〇. 5重量份之輕質無 水矽酸(Adsolider-101,Freund Corporation)。然後,添 加33. 7重量份之粒化顆粒(F-MELT,FUJI CHEMICAL ❹INDUSTRY CO.,LTD)、15重量份之結晶纖維素(Ce〇ius PH-101,Asahi Kasei Chemicals Corporation)、10 重量 份之玉米殿粉(Nisshoku corn starch (XX16)W,Nihon ShokuhinKakoCo.,Ltd.)、0.2 重量份之薄荷腦(Takasago International Corporation)、0.2 重量份之阿斯巴甜 (AJINOMOTO CO.,INC.)以及0.4重量份之硬脂酸錢 (TAIHEI CHEMICAL INDUSTRIAL CO.,LTD.),並混合之。 ❹使用旋轉式打錠機(HT-AP18SSII type, HATA IRON WORKS CO.,LTD.,9 mmf,平衝頭)壓縮模製所得之混合物,以提 供具有錠劑硬度為50 N之250 mg錠劑。 (實施例6) 混合40重量份之西洛他峻粉末與〇. 5重量份之輕質無 水矽酸(AER0SIL 380, NIPPON AER0SIL C0·,LTD.)。然後, 添加33·7重量份之粒化顆粒(F-MELT,FUJI CHEMICAL INDUSTRY CO.,LTD)、15重量份之結晶.纖維素(Ceolus PH-101,Asahi Kasei Chemicals Corporation)、10 重量 17. 321051 200936184 份之玉米殿粉(Nisshoku corn starch (XX16)W,Nihon Shokuhin Kako Co. , Ltd. )、0. 2 重量份之薄荷腦(Takasago International Corporation)、0.2 重量份之阿斯巴甜 (AJINOMOTO CO.,INC.)以及0.4重量份之硬脂酸鎂 (TAIHEI CHEMICAL INDUSTRIAL CO.,LTD.),並混合之。 使用旋轉式打錠機(HT-AP18SSII type,HATA IRON WORKS CO., LTD.,9 mmf,平衝頭)壓縮模製所得之混合物,以提 供具有錠劑硬度為50 N之250 mg錠劑。 (實施例7) ❹ 混合40重量份之西洛他唑粉末與〇. 5重量份之水合二 氧化石夕(Adsolider-102,Freund Corporation)。然後,添 加33.7重量份之粒化顆粒(F-MELT,FUJI CHEMICAL INDUSTRY CO.,LTD)、10重量份之結晶纖維素(Ceolus PH-101, Asahi Kasei Chemicals Corporation)、15 重量 份之玉米澱粉(Nisshoku corn starch (XXI6)W,Nihon Shokuhin Kako Co.,Ltd. )、0. 2 重量份之薄荷腦(Takasago 〇 International Corporation)、0. 2 重量份之阿斯巴甜 (AJINOMOTO CO.,INC.)以及0. 4重量份之硬脂酸鎂 (TAIHEI CHEMICAL INDUSTRIAL CO.,LTD.),並混合之。 使用旋轉式打錠機(HT-AP18SSII type, HATA IRON WORKS CO·,LTD.,9 mmf,平衝頭)壓縮模製所得之混合物,以提 供具有錠劑硬度為50 N之250 mg錠劑。 (參考例1) 將 192 g 之赤藻糖醇(Nikken Chemicals Co.,Ltd) 18 321051 200936184 與 100 g 之玉米澱粉(Nisshoku corn Starch UX16)W,
Nihon Shokuhin Kako Co.,Ltd. )、8 g 之經丙基纖維素 (HPC-L,NIPPON SODA CO·, LTD)以及 100 g 之西洛他嗤粉 末引入流體化之造粒乾燥機(Multiplex MP-1 model POWREX CORPORATION)中,並喷灑純化水作為黏結液體以進 行造粒。將顆粒直接乾燥以提供顆粒A。於每"4〇〇 g之顆 粒A中添加40 g之PVP-XL (ISP company)作為崩解劑以 及添加2 g之硬脂酸鎮作為潤滑劑。使用連續打錠機 (812HUK,Kikusui Seisakusho Ltd. )壓縮模製該混合物, 以提供含有100 mg西洛他峻之錠劑(錢劑之重量為442 mg 且直徑為12 mm) 〇 (參考例2) 將 94 g 之玉米殿粉(Nisshoku corn starch
Nihon Shokuhin Kako Co.,Ltd. )、6 g 之經丙基纖維素 (HPC-L, NIPPON SODA CO.,LTD)以及 100 g 之西洛他嗤粉 ❹末引入流體化之造粒乾燥機(Muitiplex MP-i mc)del POWREX CORPORATION)中,並喷灑純化水作為黏結液體以進 行造粒。將顆粒直揍乾燥以提供顆粒B。添加硬脂酸鎂作 為潤滑劑’其添加比例為顆粒B之0.5%(w/w)。使用連續 打錠機(812HUK,Kikusui Seisakusho Ltd.)壓縮模製該混 合物,以提供含有1〇〇 mg西洛他唑之錠劑(錠 201 mg且直徑為g mm) 〇 (試驗1) 將實施例1至7之1 〇〇 mg西洛他β坐錠劑放入口腔中, 321051 19 200936184 並使其於舌上分解。測量各錠劑完全分解路啦 ^ %所需之時間以作 為口中分解時間,並相互比較之。亦測量實施例i至7之 藥物分解時間(pharmacopoeia disintegration time)以及 硬度。根據日本藥典第15版中之分解試驗,使用Monsanto 硬度試驗儀(Kayagaki IrikaKougy0)測量硬度,並且將藥 物分解時間測量為各錠社全分解所需之時間(秒)。該分 解試驗是在;1有盤子的情況下使用水作為試驗溶液而進 行。 ❹
321051 20 200936184 [表l] __________ _______ —ρ中分解時間藥物分解時間 Ο
表1所示,相較於參考例丨及2之彼等旋劑,使用 本發明實施例1至7之口中可分解疑劑的口中分解時間係 大幅縮短。 於實施例1至7之各製程中,特別是實施例4至7之 包3 ’月動劑的預打錠組成物(pre-tableted composition) 係具有比實施例1至3之組成物更佳之流動性且可輕易地 經壓縮模愈』 . 、表。此外,亦對實施例4至7之錠劑進行投予時 截覺試驗。該等錠劑於投予時之口腔感覺均為良 好仁實施例7之感覺比實施例4之感覺更佳。 (實施例§ ) 重量份之西洛他唑粉末與丨.2重量份之輕質無水 321051 21 200936184 石夕酸(Adsolider-101,Freund Corporation)於高速直立式 造粒機(VG-10,POWREX CORPORATION,主槳:400 rpm,造 粒槳:1500 rpm)中混合攪拌15分鐘。於混合粉末中添加 15 重量份之玉米澱:粉(Nisshoku corn starch (XX16)W,
Nihon Shokuhin Kako Co.,Ltd.),並將混合物於相同條 件下攪拌15分鐘。於混合粉末中添加35. 12重量份之粒化 顆粒(F-MELT,FUJI CHEMICAL INDUSTRY CO.,LTD),並將 混合物於相同條件下攪拌15分鐘。此外,再添加8重量份 之結晶纖維素(Ceolus KG802,Asahi Kasei Chemicals ❹ Corporation)以及0. 2重量份之阿斯巴甜(AJINOMOTO CO., INC.),並於相同條件下攪拌15分鐘,以提供錠劑之粉末。 接著,使用裝備有外部潤滑裝置(Kikusui Seisakusho Ltd.) 之旋轉式打錠機’在須使1. 2 mg之硬脂酸鎂黏附於錠劑上 之條件下,製備出每錠重量為250 mg之錠劑。衝頭形狀為 圓形,其直徑為9 mm,且打錠壓力為400至500 kg。 (實施例9)
Q 將40重量份之西洛他唑粉末與1· 2重量份之輕質無水 矽酸(Adsolider-101,Freund Corporation)於高速直立式 造粒機(FM-VG-120P,POWREX CORPORATION,主槳:240 rpm, 造粒槳:1500 rpm)中混合攪拌15分鐘。於混合粉末中添 加 15 重量份之玉米殿粉(Nisshoku corn starch (XX16)W,
Nihon Shokuhin Kako Co.,Ltd.)以及8重量份之結晶纖 維素(Ceolus KG802,Asahi Kasei Chemicals Corporation) 作為有機賦形劑,並添加0.2重臺份之阿斯巴甜 22 321051 200936184 (AJINOMOTO CO.,INC.)作為其他添加劑,將混合物於相同 * 條件下攪拌15分鐘。於混合粉末中添加35. 12重量份之粒 « 化顆粒(F-MELT,FUJr CHEMICAL INDUSTRY CO.,LTD),並 將混合物於滚筒型混合器(Ishitobi Manufacture,12rpn〇 中混合10分鐘。於混合粉末中添加〇. 16重量份之硬脂酸 鱗(TAIHEI CHEMICAL INDUSTRIAL C0·,LTD.),並於相同 條件下授拌15分鐘’以提供錠劑之粉末。接著,使用裝備 ❽有外部潤滑裝置(Kikusui Seisakusho Ltd.)之旋轉式打錠 機’在須使〇· 8 mg之硬脂酸鎮黏附於錠劑之條件下,製備 出每錠重量為250 mg之錄:劑。衝頭形狀為圓形,其直徑為 9咖,且打錠壓力為400至500 kg。 (試驗2) 測試實施例8與9所製備之錢劑的某些調配物性質, I將結果顯示於表2中。根據日本藥典第15版中之分解試 驗,使用錢劑硬度試驗儀(Schleuniger)測量硬度,並且將 ©藥物分解時間測量為各錠劑完全分解所需之時間(秒)。該 分解試驗是在沒有盤子的情況下使用水作為試驗溶液而進 行。以6片錠劑進行試驗’報告中係顯示其平均值。 此外,將錠劑經口投予至6位健康男性成人,並測量 各錠劑於α腔中僅使用唾液完全分解所需之時間。結果以 其平均值顯示於下文中。 321051 23 200936184 [表2] 實施例8 實施例9 硬度(N) 53 53 藥物分解時間(秒) 22 22 口中分解時間(秒) 29 24 (試驗3) 使用實施例7與9之錠劑以及市售含有100 mg西洛他 唑之錠劑進行溶解試驗,並將其結果顯示於表3中。 溶解試驗係根據日本藥典第15版中之溶解試驗進 行,其中該試驗溶液為900 ml之十二烷基硫酸鈉水溶液(3 g於1000 ml中),該方法為槳法,且旋轉速率為50 rpm。 各樣品之含量係藉由紫外光-可見光光譜儀(257 nm)分析。 該試驗係使用3錠實施例7之錠劑、6錠實施例9之 錠劑、以及6錠市售含有100 mg西洛他唑之錠劑進行。結 果係以其平均值顯示於下文中。 200936184 [表3] 溶解試驗 釋放之西洛他唑(%) 時間(分鐘) 實施例7 實施例9 10 0 mg西洛他唾鍵:劑 0 0 0 0 10 39 43 44 20 54 61 62 30 62 70 70 45 70 78 78 60 75 82 82 根據實施例9所示之組成物與製程所製備之口中可分 解錠劑與市售含有1〇〇 mg西洛他唑之錠劑具有相同之溶解 特性。 【圖式簡單說明】 益〇 ”、、 【主要元件符號說明】 無0 25 321051
Claims (1)
- 200936184 七、申請專利範圍: 1. 一種口中可分解疑劑,包括西洛他唑(cilostazol)以及 粒化顆粒,該粒化顆粒係藉由將無機物質與崩解劑均勻 分散至包含兩種或更多種醣類之複合顆粒中而製備。 2. 如申請專利範圍第1項之口中可分解錠劑,其復包括滑 動劑。 3. 如申請專利範圍第2項之口中可分解錠劑,其中,該滑 動劑之含量為〇. 2至2%(w/w)。 4. 如申請專利範圍第3項之口中可分解錠劑,其中,該滑 ❹ 動劑為選自水合二氧化矽、輕質無水矽酸以及重質無水 矽酸所組成群組之一種或多種滑動劑。 5·如申請專利範圍第4項之口中可分解錠劑,其中,該滑 動劑為水合二氧化矽及/或輕質無水矽酸。 如申请專利範圍第1至5項中任一項之口中可分解旋 7劑,其復包括有機賦形劑。 如申明專利範圍第6項之口中可分解錠劑,其中,該有 機賦形劑為選自殿粉以及纖維素所組成群組之一種或 〇 多種賦形劑。 ^申5月專利範圍第7項之口中可分解錠劑’其中,該澱 矣$選自玉米幾粉、米殿粉、馬鈐薯澱粉、部分預糊化 g如卷以及羥丙基殿粉所組成群組之一種或多種殿粉。 申明專利範圍第8項之口中可分解錠劑,其中,該澱 私為玉米澱粉。 申明專利範圍第7項之口中可分解錠劑,其中,該纖 321051 26 200936184 維素為選自結晶纖維素以及羧甲基纖維素所組成群組 之一種或兩種纖維素。 11. 如申請專利範圍第10項之口中可分解錠劑,其中,該 纖維素為結晶纖維素。 12. 如申請專利II圍第7項之口中可分解錠劑,其中,該有 機賦形劑為結晶纖維素與玉米澱粉。 13. 如申請專利範圍第1至12項中任一項之口中可分解錠 劑,其可視需要進一步包括選自潤滑劑、甜味劑、調味 料、香料、黏結劑以及著色劑所組成群組之一種或多種 添加劑。 14. 如申請專利範圍第13項之口中可分解錠劑,其中,該 甜味劑為阿斯巴甜。 15. 如申請專利範圍第1至14項中任一項之口中可分解錠 劑,其係藉由外部潤滑壓縮而調配。 16. —種製備口中可分解錠劑之方法,包括: (a) 混合西洛他唾與滑動劑, (b) 於步驟(a)所製備之混合粉末中混合有機賦形劑、 粒化顆粒與其他添加劑,以及 (c) 壓縮模製步驟(b)所製備之混合物。 17. 如申請專利範圍第16項之方法,其中,於步驟(c)之該 壓縮模製方法為外部潤滑壓縮。 18. 如申請專利範圍第1至15項中任一項之口中可分解錠 劑,其中,該粒化顆粒係藉由將無機物質與崩解劑均勻 分散至包含兩種或更多種醣類之複合顆粒中而製備,且 27 321051 200936184 該複合顆粒中之該醣類為甘露糖醇與選自下列所組成 群組之一種或多種醣類的組合:木糖醇、山梨糖醇、赤 藻糖醇、麥芽糖醇、乳糖、蔗糖、葡萄糖、果糖、麥芽 糖、海藻糖、Palatinit®以及 Palatinose®。 19. 如申請專利範圍第18項之口中可分解錠劑,其中, (a)該醣類之含量為40至90重量份,(b)該無機物 質之含量為1至30重量份,(c)該崩解劑之含量為5 至40重量份,且成分(a)、(b)與(c)之總量為100重量 份,以及 ◎ 該醣類(a)包含甘露糖醇以及除了甘露糖醇以外的 醣(類),且該甘露糖醇與該除了甘露糖醇以外的醣(類) 之重量比為98 : 2至67 : 33。 20. 如申請專利範圍第19項之口中可分解錠劑,其中,該 醣類為甘露糖醇與木糖醇。28 321051 200936184 四、指定代表圖:本案無圖式。 (一) 本案指定代表圖為:第( )圖。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明: ❹ 五、本案若有化學式時,請揭示最能顯示發明特徵的化學式: 本案無化學式。 ❹ 2 321051
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