TWI776177B - 口腔內崩散錠的製造方法及口腔內崩散錠 - Google Patents

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Abstract

提供一種「在維持快速之崩散性的同時，具備防止錠劑在搬運時或者醫護人員或患者操作時破裂的充分之硬度」的口腔內崩散錠的製造方法。本發明之一實施型態相關之口腔內崩散錠的製造方法，將包含羥丙纖維素之液體噴灑至添加劑或滴入添加劑進行流動層造粒，所述羥丙纖維素在20℃下之2%水溶液中的黏度為150 mPa·s以上且400 mPa·s以下。並且，亦可以將口腔內崩散錠定為100重量%之羥丙纖維素的含量呈0.2重量%以上且5重量%以下之方式將包含羥丙纖維素之液體噴灑至添加劑或滴入添加劑。

Description

口腔內崩散錠的製造方法及口腔內崩散錠
本發明係關於口腔內崩散錠的製造方法及藉此製造的口腔內崩散錠。尤其，本發明係關於兼具快速之崩散性與充分之硬度的口腔內崩散錠的製造方法。
口腔內崩散錠係會於口腔內輕易崩散的錠劑，尤其係對吞服能力低的高齡者或小兒而言有用的製劑。對於口腔內崩散錠要求於口腔內快速崩散，舉例而言，已定為以在30秒以內於口腔內崩散為符合期望。另一方面，不僅口腔內崩散錠，一般而言固體之錠劑為了防止在搬運時或者醫護人員或患者操作時的錠劑之破裂，而要求某種程度之硬度。因此，於口腔內崩散錠的開發有將係為相反之特性的快速之崩散性與高錠劑硬度賦予口腔內崩散錠這樣重大的課題。
舉例而言，專利文獻1記載了含有（1）藥效成分、（2）選自由赤藻糖醇、木糖醇及山梨醇而成之群組之糖醇與（3）數量平均分子量2～5萬之聚乙烯氫吡咯酮且水活性值為15以下的口腔內崩散性粒狀製劑。
『專利文獻』 《專利文獻1》：日本專利第3274416號公報
提供一種「在維持快速之崩散性的同時，具備防止錠劑在搬運時或者醫護人員或患者操作時破裂的充分之硬度」的口腔內崩散錠的製造方法。
根據本發明之一實施型態，可提供一種口腔內崩散錠的製造方法，其特徵在於將包含羥丙纖維素之液體噴灑至添加劑或滴入添加劑進行流動層造粒，所述羥丙纖維素在20℃下之2%水溶液中的黏度為150 mPa·s以上且400 mPa·s以下。
亦可以將前述口腔內崩散錠定為100重量%之前述羥丙纖維素的含量呈0.2重量%以上且5重量%以下之方式將包含前述羥丙纖維素之液體噴灑至前述添加劑或滴入前述添加劑。
亦可以將前述口腔內崩散錠定為100重量%之前述羥丙纖維素的含量呈0.2重量%以上且2重量%以下之方式將包含前述羥丙纖維素之液體噴灑至前述添加劑或滴入前述添加劑。
包含前述羥丙纖維素之液體亦可將羥丙纖維素及甜味劑溶解來製備，前述添加劑亦可將賦形劑及崩散劑混合來製備。
亦可使醫藥上之活性成分溶解或分散於包含前述羥丙纖維素之液體，或者於前述添加劑混合前述醫藥上之活性成分。
並且，根據本發明之一實施型態，可提供一種口腔內崩散錠，其特徵在於含有包含羥丙纖維素的粒子，所述羥丙纖維素在20℃下之2%水溶液中的黏度為150 mPa·s以上且400 mPa·s以下，其中前述粒子的體密度為0.40 g／cm3 以下。
將前述口腔內崩散錠定為100重量%之前述羥丙纖維素的含量亦可為0.2重量%以上且5重量%以下。
將前述口腔內崩散錠定為100重量%之前述羥丙纖維素的含量為0.2重量%以上且2重量%以下。
根據本發明之一實施型態，可提供一種「在維持快速之崩散性的同時，具備防止錠劑在搬運時或者醫護人員或患者操作時破裂的充分之硬度」的口腔內崩散錠的製造方法。
以下說明本發明相關之口腔內崩散錠的製造方法及口腔內崩散錠。惟本發明之口腔內崩散錠的製造方法及口腔內崩散錠並非受到以下所揭示之實施型態及實施例的記載內容限定解釋者。
經本發明人等研究的結果，發現藉由進行使用了包含特定等級之羥丙纖維素之造粒液的流動層造粒，能夠製造「在維持快速之崩散性的同時，具備防止錠劑在搬運時或者醫護人員或患者操作時破裂的充分之硬度」的口腔內崩散錠。
［口腔內崩散錠的製造方法］
本發明相關之口腔內崩散錠可藉由將包含羥丙纖維素（以下亦稱為HPC。）之液體噴灑至添加劑或滴入添加劑進行流動層造粒來製造，所述羥丙纖維素在20℃下之2%水溶液中的黏度為150 mPa·s以上且400 mPa·s以下。圖1係說明本發明之一實施型態相關之口腔內崩散錠之製造方法的流程圖。
在製造口腔內崩散錠時使用HPC作為結合劑的情況下，為了防止崩散性的降低，一般會使用低黏度等級的HPC。作為此種低黏度等級的HPC，能夠在商業上取得例如日本曹達股份有限公司的SSL（在20℃下之2%水溶液中的黏度為2 mPa·s以上且2.9 mPa·s以下，平均分子量40,000）、SL（在20℃下之2%水溶液中的黏度為3 mPa·s以上且5.9 mPa·s以下，平均分子量100,000）、L（在20℃下之2%水溶液中的黏度為6 mPa·s以上且10 mPa·s以下，平均分子量140,000）。然而，即使使用此等低黏度等級的HPC，亦難以獲得防止錠劑在搬運時或者醫護人員或患者操作時破裂的充分之硬度。並且，作為在20℃下之2%水溶液中的黏度超過400 mPa·s之高黏度等級的HPC，能夠在商業上取得例如日本曹達股份有限公司的H（在20℃下之2%水溶液中的黏度為1000 mPa·s以上且4000 mPa·s以下，平均分子量1,000,000）、VH（在20℃下之2%水溶液中的黏度為4001 mPa·s以上且6000 mPa·s以下，平均分子量2,500,000）。然而，此等高黏度等級的HPC由於製造造粒液時的黏度高，製造性低劣，故不佳。此外，平均分子量定為藉由凝膠滲透層析（GPC）法量測者。
作為在20℃下之2%水溶液中的黏度為150 mPa·s以上且400 mPa·s以下的HPC，可使用例如日本曹達股份有限公司的M。此外，平均分子量為700,000。
在一實施型態中，作為為了製備包含「在20℃下之2%水溶液中的黏度為150 mPa·s以上且400 mPa·s以下」的HPC之液體而使用的溶媒，可使用能溶解HPC之醫藥上容許的眾所周知之溶媒。舉例而言，可使用純化水或甲醇、乙醇、異丙醇、丙二醇、二氯甲烷等有機溶劑及純化水與此等有機溶劑的混合液作為溶媒，但並非受限於此等者。
在一實施型態中，以將口腔內崩散錠定為100重量%之HPC的含量呈0.2重量%以上且5重量%以下之方式，將包含「在20℃下之2%水溶液中的黏度為150 mPa·s以上且400 mPa·s以下」的HPC之液體以噴灑至添加劑或滴入添加劑。並且，在一實施型態中，亦可以將口腔內崩散錠定為100重量%之HPC的含量呈0.2重量%以上且2重量%以下之方式將包含HPC之液體噴灑至添加劑或滴入添加劑。
在一實施型態中，於包含HPC之液體亦可包含甜味劑。作為甜味劑，可使用能溶解於上述溶媒之醫藥上容許的眾所周知之添加劑。可示例：阿斯巴甜、甘茶（amacha）、甘茶粉、液糖、果糖、果糖葡萄糖液糖、還原麥芽糖水飴、甘草、甘草萃取物、甘草粗萃取物、甘草粉、木糖醇、甘胺酸、甘油、甘草酸二鉀、甘草酸二鈉、甘草酸一銨、黑糖、高果糖液糖、高葡萄糖水飴、糖精、糖精鈉水合物、蔗糖素、甜菊萃取物、甜菊萃取純化物、精製白糖、精製白糖球狀顆粒、精製蜂蜜、D-山梨醇、D-山梨醇液、單糖漿、乳糖水合物、濃甘油、白糖、蜂蜜、葡萄糖、葡萄糖果糖液糖、粉末還原麥芽糖水飴、麥芽糖醇、麥芽糖醇液、麥芽糖水合物、D-甘露醇及水飴等作為甜味劑，但並非受限於此等者。並且，甜味劑的含量並無特別限定，添加微量至能夠掩蓋其他添加劑之苦味等之程度即可。
使在20℃下之2%水溶液中的黏度為150 mPa·s以上且400 mPa·s以下的HPC與甜味劑溶解於溶劑，製備包含HPC的造粒液（S101）。
作為在流動層造粒中使用的添加劑（第1添加劑），可使用例如賦形劑及崩散劑。作為賦形劑及崩散劑，可使用可添加於口腔內崩散錠之眾所周知的添加劑。可示例：乳糖、結晶纖維素、D-甘露醇、赤藻糖醇、木糖醇、山梨醇、異麥芽酮糖醇、麥芽糖醇、白糖、蔗糖、葡萄糖及部分α化澱粉等作為賦形劑，但並非受限於此等者。可使用此等添加劑之1者以上作為賦形劑。賦形劑以在相對於口腔內崩散錠100重量%為50.0重量%以上且97.0重量%以下之範圍含有之為佳。
可示例：低取代度羥丙纖維素、羧甲纖維素、羧甲纖維素鈣、羧甲纖維素鈉、羥丙澱粉、羧甲澱粉鈉、聚乙烯聚吡咯啶酮、洋菜粉及部分α化澱粉作為崩散劑，但並非受限於此等者。可使用此等添加劑之1者以上作為崩散劑。
將賦形劑與崩散劑供應至流動層造粒裝置，並將造粒液噴灑或滴入，進行流動層造粒（S103）。使造粒物乾燥（S105）。
在一實施型態中，亦可使醫藥上之活性成分溶解或分散於包含HPC之液體。並且，亦可於要進行流動層造粒的添加劑混合醫藥上之活性成分。口腔內崩散錠所含有的醫藥上之活性成分並不特別受限，可使用眾所周知的成分來製造口腔內崩散錠。
將已乾燥之造粒物過篩，進行整粒（S107）。將整粒後之粉與其他添加劑（第2添加劑）混合，獲得壓錠前粉末（S109）。
作為其他添加劑，可示例：崩散劑、助滑劑及潤滑劑。崩散劑可自於上已述之崩散劑選擇1者以上。崩散劑以添加於第1添加劑與第2添加劑之合計計，以在相對於口腔內崩散錠100重量%為1.0重量%以上且40.0重量%以下之範圍含有之為佳。
作為助滑劑及潤滑劑，可使用可添加於口腔內崩散錠之眾所周知的添加劑。可示例：鋁偏矽酸鎂、含水二氧化矽、輕質無水矽酸及矽酸鈣等作為助滑劑，但並非受限於此等者。可使用此等添加劑之1者以上作為助滑劑。助滑劑以在相對於口腔內崩散錠100重量%為0.1重量%以上且5.0重量%以下之範圍含有之為佳。並且，可示例：輕質無水矽酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、反丁烯二酸硬脂酯鈉、滑石、硬化油等作為潤滑劑，但並非受限於此等者。可使用此等添加劑之1者以上作為潤滑劑。潤滑劑以在相對於口腔內崩散錠100重量%為0.1重量%以上且5.0重量%以下之範圍含有之為佳。
將壓錠前粉末供應至壓錠機，進行壓錠（S111）。如此操作可製造口腔內崩散錠。對於製造出之口腔內崩散錠施以適切的包裝（S113）。
［口腔內崩散錠］
藉由本發明相關之製造方法製造的口腔內崩散錠含有包含「在20℃下之2%水溶液中的黏度為150 mPa·s以上且400 mPa·s以下」的HPC之粒子，粒子的體密度為0.40 g／cm3 以下。於此，粒子係構成整粒後之粉的粒子。藉由包含整粒後之粉具有此種黏性的HPC且具有如此小的體密度，可在維持快速之崩散性的同時，具備防止錠劑在搬運時或者醫護人員或患者操作時破裂的充分之硬度。
『實施例』
［實施例1］
製造將口腔內崩散錠定為100重量%之HPC的含量為0.02重量%的口腔內崩散錠作為實施例1。將羥丙纖維素（HPC-M，日本曹達股份有限公司）0.06 g、蔗糖素（三榮源F. F. I.股份有限公司）3 g溶解至純化水，製備276 g的造粒液。將D-甘露醇（甘露醇P，Mitsubishi Shoji Foodtech Co. Ltd）243 g、低取代度羥丙纖維素（L-HPC（NBD-22），信越化學工業股份有限公司）18 g及羧甲纖維素（NS-300（註冊商標），Nichirin Chemical Industries, LTD.）18 g供應至流動層造粒裝置（Powrex Corporation製，機種：MP-01）並予以混合。將造粒液噴灑至混合粉進行流動層造粒。將造粒物在70℃下乾燥。將已乾燥之造粒物以22號篩網進行整粒，獲得整粒後之粉。將整粒後之粉與聚乙烯聚吡咯啶酮（Kollidon（註冊商標）CL-F，BASF）6 g、鋁偏矽酸鎂（Neusilin（註冊商標）UFL2，富士化學工業股份有限公司）9 g及硬脂酸鎂（太平化學產業股份有限公司）3 g混合，獲得壓錠前粉末。使用壓錠機（VELA5，菊水製作所公司製），以呈重量100 mg之方式將壓錠前粉末壓錠，獲得厚度2.10 mm的實施例1之口腔內崩散錠。
［實施例2］
將HPC-M的添加量變更為0.6 g，將D-甘露醇添加量變更為242.4 g，製造HPC-M的含量為0.2重量%的口腔內崩散錠作為實施例2。
［實施例3］
將HPC-M的添加量變更為1.5 g，將D-甘露醇添加量變更為241.5 g，製造HPC-M的含量為0.5重量%的口腔內崩散錠作為實施例3。
［實施例4］
將HPC-M的添加量變更為3.0 g，將D-甘露醇添加量變更為240.0 g，製造HPC-M的含量為1.0重量%的口腔內崩散錠作為實施例4。
［實施例5］
將HPC-M的添加量變更為6.0 g，將純化水增量以製備402 g的造粒液，將D-甘露醇添加量變更為237.0 g，製造HPC-M的含量為2.0重量%的口腔內崩散錠作為實施例5。
［比較例1］
將HPC的等級變更為HPC-SSL，製造HPC的含量為0.02重量%的口腔內崩散錠作為比較例1。除了使用HPC-SSL（日本曹達股份有限公司）0.06 g代替HPC-M以外，藉由與實施例1之製造方法相同的製造方法，獲得厚度2.10 mm的比較例1之口腔內崩散錠。
［比較例2］
將HPC-SSL的添加量變更為0.6 g，將D-甘露醇添加量變更為242.4 g，製造HPC-SSL的含量為0.2重量%的口腔內崩散錠作為比較例2。
［比較例3］
將HPC-SSL的添加量變更為3.0 g，將D-甘露醇添加量變更為240.0 g，製造HPC-SSL的含量為1.0重量%的口腔內崩散錠作為比較例3。
［比較例4］
將HPC-SSL的添加量變更為6.0 g，將D-甘露醇添加量變更為237.0 g，製造HPC-SSL的含量為2.0重量%的口腔內崩散錠作為比較例4。
［比較例5］
將HPC的等級變更為HPC-L，製造HPC的含量為0.5重量%的口腔內崩散錠作為比較例5。除了使用HPC-L（日本曹達股份有限公司）1.5 g代替HPC-M以外，藉由與實施例3之製造方法相同的製造方法，獲得厚度2.10 mm的比較例5之口腔內崩散錠。
［比較例6］
除了使用HPC-L以外，藉由與實施例4同樣的製造方法，製造HPC-L的含量為1.0重量%的口腔內崩散錠作為比較例6。
［比較例7］
將HPC的等級變更為HPC-H，製造HPC的含量為1.0重量%的口腔內崩散錠作為比較例7。除了使用HPC-H（日本曹達股份有限公司）3.0 g代替HPC-M以外，藉由與實施例4之製造方法相同的製造方法，獲得厚度2.10 mm的比較例7之口腔內崩散錠。
［硬度］
藉由Schleuniger錠劑硬度計（MODEL6D，Schleuniger），對實施例1～5及比較例1～7之口腔內崩散錠各3錠量測硬度，將其平均值定為各個口腔內崩散錠的硬度。硬度的量測結果揭示於表1。
『表1』
  HPC的等級 HPC的含量（%）
0.02 0.2 0.5 1.0 2.0
實施例1～5 HPC-M 32 42 41 53 65
比較例1～4 HPC-SSL 31 37 － 40 50
比較例5、6 HPC-L － － 36 48 －
比較例7 HPC-H － － － 50 －
※硬度的單位為N。
［崩散時間］
對實施例1～5及比較例1～7之口腔內崩散錠，藉由透過受試者2名的官能試驗來量測崩散時間，將其平均值定為各個口腔內崩散錠的崩散時間。崩散時間的量測結果揭示於表2。
『表2』
  HPC的等級 HPC的含量（%）
0.02 0.2 0.5 1.0 2.0  
實施例1～5 HPC-M 8 9 10 15 23  
比較例1～4 HPC-SSL 8 12 － 23 42  
比較例5、6 HPC-L － － 12 20 －  
比較例7 HPC-H － － － 21 －  
※崩散時間的單位為秒。
由表1、2的結果可知，於使用「在20℃下之2%水溶液中的黏度為150 mPa·s以上且400 mPa·s以下」的HPC並以流動層造粒法製造出的實施例1～5中，可兼顧高的錠劑之硬度與快速的崩散時間。另一方面，於使用其他等級之HPC的比較例1～7中，無法獲得充分的錠劑之硬度，且看到崩散時間的延遲。並且，於使用HPC-H的比較例7中，由於造粒液的黏度高，故造粒物明顯變粗糙，亦進而耗費了較長的製造時間。
［實施例6］
探討了羥丙甲纖維素（以下亦稱為HPMC。）作為HPC以外的結合劑。藉由與實施例3同樣的製造方法製備壓錠前粉末，以呈重量100 mg之方式將壓錠前粉末壓錠，獲得厚度2.20 mm之HPC-M的含量為0.5重量%的口腔內崩散錠作為使用HPC的實施例6。
［比較例8］
以與比較例5相同的處方製備壓錠前粉末，以呈重量100 mg之方式將壓錠前粉末壓錠，獲得厚度2.20 mm之HPC-L的含量為0.5重量%的口腔內崩散錠作為比較例8。
［比較例9］
變更為表現與HPC-M同程度之黏性的HPMC，製造HPMC的含量為0.5重量%的口腔內崩散錠作為比較例9。除了使用HPMC（METOLOSE（註冊商標）65SH400，信越化學工業股份有限公司，在20℃下之2%水溶液中的黏度為400 mPa·s）1.5 g代替HPC-M以外，藉由與實施例3之製造方法相同的製造方法，製備壓錠前粉末，以呈重量100 mg之方式將壓錠前粉末壓錠，獲得厚度2.20 mm的比較例9之口腔內崩散錠。
［比較例10］
變更為表現與HPC-L同程度之黏性的HPMC，製造HPMC的含量為0.5重量%的口腔內崩散錠作為比較例10。除了使用HPMC（TC-5（註冊商標）R，信越化學工業股份有限公司，在20℃下之2%水溶液中的黏度為5.2 mPa·s以上且7 mPa·s以下）1.5 g代替HPC-L以外，藉由與實施例3之製造方法相同的製造方法，製備壓錠前粉末，以呈重量100 mg之方式將壓錠前粉末壓錠，獲得厚度2.20 mm的比較例10之口腔內崩散錠。
對實施例6及比較例8～10之口腔內崩散錠，藉由於上已述之量測方法，量測硬度及崩散時間。於表3揭示量測結果。
『表3』
  結合劑 硬度（N） 崩散時間（秒）
實施例6 HPC-M 24 9
比較例8 HPC-L 22 12
比較例9 HPMC:65SH400 28 50
比較例10 HPMC:TC-5R 27 32
由表3的結果可知，在使用HPMC的情況下，於崩散時間發生大幅延遲。並且，由比較例9與比較例10的崩散時間可知，在使用HPMC的情況下，隨著HPMC之黏度的上升，崩散時間的延遲變得顯著。因此，可知於「在HPC中之黏度與口腔內崩散錠之崩散時間的關係」以及「在HPMC中之黏度與口腔內崩散錠之崩散時間的關係」中，行為有所差異。
［實施例7］
探討了由添加於口腔內崩散錠的崩散劑所致之對硬度與崩散時間的影響。藉由與實施例5同樣的製造方法，製備壓錠前粉末，以呈重量100 mg之方式將壓錠前粉末壓錠，製造厚度2.20 mm之HPC-M的含量為2.0重量%的口腔內崩散錠作為實施例7。
［實施例8］
使用HPC-M，並僅使用L-HPC作為崩散劑，製造將口腔內崩散錠定為100重量%之HPC的含量為2.0重量%的實施例8之口腔內崩散錠。具體而言，將HPC-M（日本曹達股份有限公司）6 g、蔗糖素（三榮源F. F. I.股份有限公司）1 g溶解至純化水279 mL，製備造粒液。將D-甘露醇（甘露醇P，Mitsubishi Shoji Foodtech Co. Ltd）249 g、低取代度羥丙纖維素（L-HPC（NBD-22）、信越化學工業股份有限公司）10 g供應至流動層造粒裝置（Powrex Corporation製，機種：MP-01）並予以混合。將造粒液噴灑至混合粉進行流動層造粒。將造粒物在70℃下乾燥。將已乾燥之造粒物以22號篩網進行整粒，獲得整粒後之粉。將整粒後之粉與鋁偏矽酸鎂（Neusilin（註冊商標）UFL2，富士化學工業股份有限公司）9 g及硬脂酸鎂（太平化學產業股份有限公司）3 g混合，獲得壓錠前粉末。使用壓錠機（VELA5，菊水製作所公司製），以呈重量100 mg之方式將壓錠前粉末壓錠，獲得厚度2.10 mm的實施例8之口腔內崩散錠。
［實施例9］
以與實施例8相同的處方製備壓錠前粉末，以呈重量100 mg之方式將壓錠前粉末壓錠，獲得厚度2.20 mm之HPC-M的含量為2.0重量%的口腔內崩散錠作為實施例9。
［實施例10］
使用HPC-M，並僅使用聚乙烯聚吡咯啶酮作為崩散劑，製造將口腔內崩散錠定為100重量%之HPC的含量為2.0重量%的實施例10之口腔內崩散錠。具體而言，將HPC-M（日本曹達股份有限公司）6 g、蔗糖素（三榮源F. F. I.股份有限公司）3 g溶解至純化水279 mL，製備造粒液。將D-甘露醇（甘露醇P，Mitsubishi Shoji Foodtech Co. Ltd）267 g、聚乙烯聚吡咯啶酮（Kollidon（註冊商標）CL-F，BASF）6 g供應至流動層造粒裝置（Powrex Corporation製，機種：MP-01）並予以混合。將造粒液噴灑至混合粉進行流動層造粒。將造粒物在70℃下乾燥。將已乾燥之造粒物以22號篩網進行整粒，獲得整粒後之粉。將整粒後之粉與聚乙烯聚吡咯啶酮（Kollidon（註冊商標）CL-F，BASF）6 g、鋁偏矽酸鎂（Neusilin（註冊商標）UFL2，富士化學工業股份有限公司）9 g及硬脂酸鎂（太平化學產業股份有限公司）3 g混合，獲得壓錠前粉末。使用壓錠機（VELA5，菊水製作所公司製），以呈重量100 mg之方式將壓錠前粉末壓錠，獲得厚度2.10 mm的實施例10之口腔內崩散錠。
［實施例11］
以與實施例10相同的處方製備壓錠前粉末，以呈重量100 mg之方式將壓錠前粉末壓錠，獲得厚度2.20 mm之HPC-M的含量為2.0重量%的口腔內崩散錠作為實施例11。
［比較例11］
藉由與比較例4同樣的製造方法製備壓錠前粉末，以呈重量100 mg之方式將壓錠前粉末壓錠，製造厚度2.20 mm之HPC-SSL的含量為2.0重量%的口腔內崩散錠作為比較例11。
［比較例12］
使用HPC-SSL，並僅使用L-HPC作為崩散劑，製造將口腔內崩散錠定為100重量%之HPC的含量為2.0重量%的口腔內崩散錠作為比較例12。除了使用HPC-SSL（日本曹達股份有限公司）6 g代替HPC-M以外，使用與實施例8同樣的製造方法，以呈重量100 mg之方式將壓錠前粉末壓錠，獲得厚度2.10 mm的比較例12之口腔內崩散錠。
［比較例13］
以與比較例12相同的處方製備壓錠前粉末，以呈重量100 mg之方式將壓錠前粉末壓錠，獲得厚度2.20 mm之HPC-SSL的含量為2.0重量%的口腔內崩散錠作為比較例13。
［比較例14］
使用HPC-SSL，並僅使用聚乙烯聚吡咯啶酮作為崩散劑，製造將口腔內崩散錠定為100重量%之HPC的含量為2.0重量%的口腔內崩散錠作為比較例14。除了使用HPC-SSL（日本曹達股份有限公司）6 g代替HPC-M以外，使用與實施例10同樣的製造方法，以呈重量100 mg之方式將壓錠前粉末壓錠，獲得厚度2.10 mm的比較例14之口腔內崩散錠。
［比較例15］
以與比較例14相同的處方製備壓錠前粉末，以呈重量100 mg之方式將壓錠前粉末壓錠，獲得厚度2.20 mm之HPC-SSL的含量為2.0重量%的口腔內崩散錠作為比較例15。
對實施例7～11及比較例11～15之口腔內崩散錠，藉由於上已述之量測方法，量測硬度及崩散時間。厚度2.10 mm之口腔內崩散錠的實施例8、10及比較例12及14的量測結果連同實施例5及比較例4的結果揭示於表4。並且，厚度2.20 mm之口腔內崩散錠的實施例7、9、11及比較例11、13、15的量測結果揭示於表5。
『表4』
  HPC的等級 崩散劑 硬度（N） 崩散時間（秒）
實施例5 HPC-M L-HPC、羧甲纖維素、聚乙烯聚吡咯啶酮 65 23
比較例4 HPC-SSL L-HPC、羧甲纖維素、聚乙烯聚吡咯啶酮 50 42
實施例8 HPC-M L-HPC 52 40
比較例12 HPC-SSL L-HPC 49 61
實施例10 HPC-M 聚乙烯聚吡咯啶酮 60 22
比較例14 HPC-SSL 聚乙烯聚吡咯啶酮 55 48
『表5』
  HPC的等級 崩散劑 硬度（N） 崩散時間（秒）
實施例7 HPC-M L-HPC、羧甲纖維素、聚乙烯聚吡咯啶酮 41 16
比較例11 HPC-SSL L-HPC、羧甲纖維素、聚乙烯聚吡咯啶酮 31 28
實施例9 HPC-M L-HPC 37 32
比較例13 HPC-SSL L-HPC 32 36
實施例11 HPC-M 聚乙烯聚吡咯啶酮 41 15
比較例15 HPC-SSL 聚乙烯聚吡咯啶酮 35 28
由表4及5的結果可知，使用HPC-M的實施例即使變更崩散劑，相比於使用HPC-SSL的比較例，仍可獲得高的硬度、快速的崩散性。並且，可知使用HPC-M的實施例即使變更錠劑的厚度，相比於使用HPC-SSL的比較例，仍可獲得高的硬度、快速的崩散性。因此，可知要想在口腔內崩散錠獲得高的硬度、快速的崩散性，相較於崩散劑，添加於在流動層造粒中使用之造粒液的結合劑會帶來更大的影響。
［比較例16］
探討了由製造方法之差異，尤其係造粒法之差異所致之對硬度與崩散時間的影響。在流動層造粒時以粉體的形式添加HPC-M，製造將口腔內崩散錠定為100重量%之HPC的含量為2.0重量%的口腔內崩散錠作為比較例16。具體而言，將蔗糖素（三榮源F.F. I.股份有限公司）3 g溶解至純化水276 mL，製備造粒液。將HPC-M（日本曹達股份有限公司）6 g、D-甘露醇（甘露醇P，Mitsubishi Shoji Foodtech Co. Ltd）237 g、低取代度羥丙纖維素（L-HPC（NBD-22）、信越化學工業股份有限公司）18 g供應至流動層造粒裝置（Powrex Corporation製，機種：MP-01）並予以混合。將造粒液噴灑至混合粉進行流動層造粒。將造粒物在70℃下乾燥。將已乾燥之造粒物以22號篩網進行整粒，獲得整粒後之粉。將整粒後之粉與聚乙烯聚吡咯啶酮（Kollidon（註冊商標）CL-F，BASF）6 g、鋁偏矽酸鎂（Neusilin（註冊商標）UFL2，富士化學工業股份有限公司）9 g及硬脂酸鎂（太平化學產業股份有限公司）3 g混合，獲得壓錠前粉末。使用壓錠機（VELA5，菊水製作所公司製），以呈重量100 mg之方式將壓錠前粉末壓錠，獲得厚度2.10 mm的比較例16之口腔內崩散錠。
［比較例17］
使用HPC-SSL，藉由與比較例16同樣的製造方法，製造將口腔內崩散錠定為100重量%之HPC的含量為2.0重量%的口腔內崩散錠作為比較例17。除了使用HPC-SSL（日本曹達股份有限公司）6 g代替HPC-M以外，使用與比較例16同樣的製造方法，以呈重量100 mg之方式將壓錠前粉末壓錠，獲得厚度2.10 mm的比較例17之口腔內崩散錠。
［比較例18］
使用HPC-M，藉由直接壓錠法，製造將口腔內崩散錠定為100重量%之HPC的含量為2.0重量%的口腔內崩散錠作為比較例18。具體而言，將D-甘露醇（PEARLITOL 200 SD，ROQUETTE FRERES）79 g及低取代度羥丙纖維素（L-HPC（NBD-22），信越化學工業股份有限公司）6 g、HPC-M（日本曹達股份有限公司）2 g、蔗糖素（三榮源F. F. I.股份有限公司）1 g、羧甲纖維素（NS-300（註冊商標）6 g、聚乙烯聚吡咯啶酮（Kollidon（註冊商標）CL-F，BASF）2 g及鋁偏矽酸鎂（Neusilin（註冊商標）UFL2，富士化學工業股份有限公司）3 g於塑膠袋中混合，以30號篩網過篩。於混合粉混合硬脂酸鎂（太平化學產業股份有限公司）1 g，獲得壓錠前粉末。使用壓錠機（VELA5，菊水製作所公司製），以呈重量100 mg之方式將壓錠前粉末壓錠，獲得厚度2.10 mm的比較例18之口腔內崩散錠。
［比較例19］
使用HPC-SSL，藉由與比較例18同樣的製造方法，製造將口腔內崩散錠定為100重量%之HPC的含量為2.0重量%的口腔內崩散錠作為比較例19。除了使用HPC-SSL（日本曹達股份有限公司）2 g代替HPC-M以外，使用與比較例18同樣的製造方法，以呈重量100 mg之方式將壓錠前粉末壓錠，獲得厚度2.10 mm的比較例19之口腔內崩散錠。
［比較例20］
使用HPC-M，藉由捏合法，製造將口腔內崩散錠定為100重量%之HPC的含量為2.0重量%的口腔內崩散錠作為比較例20。具體而言，將D-甘露醇（甘露醇P，Mitsubishi Shoji Foodtech Co. Ltd）237 g、低取代度羥丙纖維素（L-HPC（NBD-22），信越化學工業股份有限公司）18 g、蔗糖素（三榮源F. F. I.股份有限公司）3 g及HPC-M（日本曹達股份有限公司）18 g於塑膠袋中混合，以30號篩網過篩。將純化水41.8 mL添加至已過篩之混合粉，使用高速混合機（LFS-GS-2J，EARTHTECHNICA CO., LTD.製）進行捏合。將所獲得之捏合物以小型高速烤箱（fujimak corporation製）在70℃下加熱3小時以使之乾燥。將已乾燥之混合物以解碎整粒機ϕ1 mm（Power Mill，DALTON CORPORATION製）進行整粒。將整粒後之粉與聚乙烯聚吡咯啶酮（Kollidon（註冊商標）CL-F，BASF）6 g、鋁偏矽酸鎂（Neusilin（註冊商標）UFL2，富士化學工業股份有限公司）9 g及硬脂酸鎂（太平化學產業股份有限公司）3 g混合，獲得壓錠前粉末。使用壓錠機（VELA5，菊水製作所公司製），以呈重量100 mg之方式將壓錠前粉末壓錠，獲得厚度2.10 mm的比較例20之口腔內崩散錠。
［比較例21］
使用HPC-SSL，藉由與比較例20同樣的製造方法，製造將口腔內崩散錠定為100重量%之HPC的含量為2.0重量%的口腔內崩散錠作為比較例21。除了使用HPC-SSL（日本曹達股份有限公司）6 g代替HPC-M，並將純化水變更為57.7 mL以外，使用與比較例20同樣的製造方法，以呈重量100 mg之方式將壓錠前粉末壓錠，獲得厚度2.10 mm的比較例21之口腔內崩散錠。
對比較例16～21之口腔內崩散錠，藉由於上已述之量測方法，量測硬度及崩散時間。比較例16～21的量測結果連同實施例5及比較例4的結果揭示於表6。
『表6』
  HPC的等級 造粒法 硬度（N） 崩散時間（秒）
實施例5 HPC-M 流動層造粒 （添加液體） 65 23
比較例4 HPC-SSL 流動層造粒 （添加液體） 50 42
比較例16 HPC-M 流動層造粒 （添加粉體） 33 10
比較例17 HPC-SSL 流動層造粒 （添加粉體） 37 16
比較例18 HPC-M 直接壓錠 88 37
比較例19 HPC-SSL 直接壓錠 94 46
比較例20 HPC-M 捏合 27 11
比較例21 HPC-SSL 捏合 40 38
由表6的結果可知，使用HPC-M的口腔內崩散錠，無關乎製造方法，口腔內崩散時間皆變得較使用HPC-SSL的口腔內崩散錠還短。另一方面，針對口腔內崩散錠的硬度，表現較使用HPC-SSL的口腔內崩散錠還高的硬度者，僅有以液體的形式添加HPC-M來進行流動層造粒的口腔內崩散錠。因此，可知藉由以液體的形式添加HPC-M來進行流動層造粒，可獲得較使用HPC-SSL的口腔內崩散錠還高的硬度與較之還快速的崩散性。
［整粒後之粉的體密度］
將實施例5、比較例4、比較例16～21之壓錠前的整粒後之粉填充至100 mL容量的容器而不振實之，量測其質量，算出體密度。量測到的體密度揭示於表7。
『表7』
  HPC的等級 造粒法 體密度 （g／mL）
實施例5 HPC-M 流動層造粒 （添加液體） 0.32
比較例4 HPC-SSL 流動層造粒 （添加液體） 0.31
比較例16 HPC-M 流動層造粒 （添加粉體） 0.47
比較例17 HPC-SSL 流動層造粒 （添加粉體） 0.46
比較例18 HPC-M 直接壓錠 0.52
比較例19 HPC-SSL 直接壓錠 0.52
比較例20 HPC-M 捏合 0.55
比較例21 HPC-SSL 捏合 0.48
由表7的體密度可知，將HPC-M使用於造粒液來進行流動層造粒的實施例5之整粒後之粉，其體密度為0.40 g／cm3 以下，相比於藉由其他製造方法製造的整粒後之粉，體密度小。可推測：使用包含「在20℃下之2%水溶液中的黏度為150 mPa·s以上且400 mPa·s以下」的HPC之造粒液來造粒的整粒後之粉具有0.40 g／cm3 以下的體密度，藉此可在維持快速之崩散性的同時，具備防止錠劑在搬運時或醫護人員或患者操作時破裂的充分之硬度。
無。
〈圖1〉係說明一實施型態相關之口腔內崩散錠之製造方法的流程圖。

Claims (10)

  1. 一種口腔內崩散錠的製造方法，其包含：將包含羥丙纖維素之液體噴灑至添加劑或滴入前述添加劑進行流動層造粒，所述添加劑含有崩散劑與賦形劑，所述羥丙纖維素在20℃下之2%水溶液中的黏度為150mPa．s以上且400mPa．s以下。
  2. 如請求項1所述之口腔內崩散錠的製造方法，其係以將前述口腔內崩散錠定為100重量%之前述羥丙纖維素的含量呈0.2重量%以上且5重量%以下之方式將包含前述羥丙纖維素之液體噴灑至前述添加劑或滴入前述添加劑。
  3. 如請求項1所述之口腔內崩散錠的製造方法，其係以將前述口腔內崩散錠定為100重量%之前述羥丙纖維素的含量呈0.2重量%以上且2重量%以下之方式將包含前述羥丙纖維素之液體噴灑至前述添加劑或滴入前述添加劑。
  4. 如請求項1所述之口腔內崩散錠的製造方法，其中包含前述羥丙纖維素之液體係將羥丙纖維素及甜味劑溶解來製備，前述添加劑係將前述賦形劑及前述崩散劑混合來製備。
  5. 如請求項1乃至4之任一項所述之口腔內崩散錠的製造方法，其使醫藥上之活性成分溶解或分散於包含前述羥丙纖維素之液體，或者於前述添加劑混合前述醫藥上之活性成分。
  6. 如請求項5所述之口腔內崩散錠的製造方法，其中將藉由前述流動層造粒獲得之粒子與選自崩散劑、助滑劑及潤滑劑之1者以上的添加劑混合以獲得壓錠前粉末，將前述壓錠前粉末壓錠。
  7. 一種口腔內崩散錠，其係由如請求項1所述之方法製造之口腔內崩散錠，前述口腔內崩散錠含有多個粒子，前述多個粒子各自包含羥丙纖維素、崩散劑與賦形劑，所述羥丙纖維素在20℃下之2%水溶液中的黏度為150mPa．s以上且400mPa．s以下，其中前述多個粒子的體密度為0.40g/cm3以下。
  8. 如請求項7所述之口腔內崩散錠，其中將前述口腔內崩散錠定為100重量%之前述羥丙纖維素的含量為0.2重量%以上且5重量%以下。
  9. 如請求項7所述之口腔內崩散錠，其中將前述口腔內崩散錠定為100重量%之前述羥丙纖維素的含量為0.2重量%以上且2重量%以下。
  10. 如請求項7乃至9之任一項所述之口腔內崩散錠，其包含前述多個粒子與選自崩散劑、助滑劑及潤滑劑之1者以上的添加劑。
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