TW200930384A - Pharmaceutical compositions - Google Patents

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TW200930384A
TW200930384A TW097148552A TW97148552A TW200930384A TW 200930384 A TW200930384 A TW 200930384A TW 097148552 A TW097148552 A TW 097148552A TW 97148552 A TW97148552 A TW 97148552A TW 200930384 A TW200930384 A TW 200930384A
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crosslinked polyamine
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TW097148552A
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Stephen Randall Holmes-Farley
David J Harris
Steven C Polomoscanik
Adnan Salameh
Bruce Shutts
Richard Silva
Pradeep K Dhal
Lynne Sole
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Genzyme Corp
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Description

200930384 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於藥學上可接受之組合物，及其用於結 的離子之聚合體或殘基，而更明確言之，係關於 的離子之聚合體粒子。 ’、、’、’、、〇合樑 本申請案係主張肅年12月14日提出申請之美國 :案號61/°°6，。19之權益，且該案係以其全文併於本文供: ❹ ❹ 【先前技術】 高麟酸鹽灰症經常伴隨著與不適當腎功能有關聯之疾 病’譬如末期腎病(ESRD)、副甲狀腺機能宄進及某此其他 醫療症狀。歸狀，尤其是料在歷經㈣日㈣，會在碎 與填新陳代謝作用上導致嚴重異常，且可藉由在關節、肺 臟及眼晴中之迷行鈣化作用作為表象。 為降低血清填酸鹽之治療努力係包括滲析、於飲食鱗酸 鹽上之降細酸鹽結合劑之口服投藥以降低胃腸吸收。 許多此種治療法具有多種不想要之副作用及/或具有低於 最適宜之填酸鹽結合性質’包括藥效與功效。因此，有需 要具有良料酸鹽結合性質與良好副作时佈形態之組合 物與治療法。 【發明内容】 定義 下述定義係適用於本文’除非另有明確地指出： 聚集體粒子：聚集體粒子為一種粒子，其係組裝自、形 136796.doc 200930384 成自或包含不同組份粒子。 dl 0 :在粒子分佈内之粒子大小，其中1〇體積％之粒子具 有較小之粒子大小。 宅〇 :在粒子分佈内之粒子大小，其中50體積％之粒子具 有較大之粒子大小，且其中50體積％之粒子具有較小之粒 子大小° 匈〇 :在粒子分佈内之粒子大小，其中9〇體積％之粒子具 有車父小之粒子大小。 ❹ 經交聯之聚胺粒子：包含至少一種經交聯聚胺之粒子， 例如以重量計，包含至少實質部份經交聯聚胺之粒子，其 中實質部份係為至少5〇重量％，6〇重量％，7〇重量％， 重量％ ’ 90重量％，95重量％，卯重量％，或99重量％，以 及100重量％。 』·匕言M /-U置f %環氧氣丙烷
父聯之聚稀丙基胺之撕；.J "子’例如以重量計，包含至少實質 部份經父聯聚稀丙基滕:夕h v 利巷胺之粒子，其中實質部份係為至少50 重量％ ’60重量％，7〇番县以 υ重量％ ’ 80重量％，90重量％，95重 量％，98重量％，或99番旦 重里％ ’以及100重量％。 發明簡述 於一方面，本發明後_ & 糸關於經交聯之聚胺粒子及/或醫藥組 合物’該組合物至少部 物包含經交聯之聚胺粒子。組合物 可包含一或多種經交聯平 砰眾胺。本發明之數項具體實施例係 更詳細地描述如下。— 如而言，各此等具體實施例可被使 用於不同與特定組合 及與其他方面及具體實施例一起 136796 200930384 使用’除非本文另有述及。 ,除了如本文中所述本發明之經交聯聚胺粒子以外，其他 形式之經交聯聚胺粒子係在本發明之範圍内，包括該經交 f聚胺粒子之藥學上可接受鹽、溶劑合物、水合物、前體 樂物、多晶型物、籠合物與同位素變種及其混合物。 此外，本發明之經交聯聚胺粒子可具有光學中心或對掌 中“且本發明之經交聯聚胺粒子包括此等經交聯聚胺粒 子之所有異構形式，包括光學上純式、外消旋物、非對映 © 異構物、對掌異構物、互變異構物及/或其混合物。 在一些具體實施例中，經交聯之聚胺粒子可具有粒子大 小分佈，以致大於90體積％之經交聯聚胺粒子具有粒子大 小在250微米與4毫米之間。在—些具體實施例中，經交聯 之聚胺粒子可具有粒子大小们布，其中大於5體積％之經交 聯聚胺粒子具有大於500微米之粒子大小。在一些具體實施 例中，經交聯之聚胺粒子具有粒子大小分佈，以致不超過〇 至20體積％之經交聯聚胺粒子具有小於3〇〇微米之粒子大 ❿小。在-些具體實施例中，經交聯之聚胺粒子可具有粒子 大小分佈，以致d10值係在250微米與750微米之間及/或匈〇 值係在900微米與1600微米之間，在一些具體實施例中，經 交聯之聚胺粒子可具有冯〇，其係在450微米與11〇〇微米之 間。 在一些具體實施例中，75重量％至100重量％之經交聯聚 胺粒子具有-5/+60之網目大小。在一些具體實施例中，大於 5重量％之經交聯聚胺粒子具有+35之網目大小。在一些具 136796 200930384 體實施例中，不超至2G重量％之經交聯聚胺粒子具有 -50之網目大小。在—些具體實施例中，於重量％與 里％間之經交聯聚胺粒子具有购之網目大小。 在一些具體實施财，本發明係為、基本上包含或包含 經父聯之聚胺粒子，—種包含經交聯聚胺粒 物，或一種自動物之胃腸道銘扒#人 13 腸道移除化合物或離子譬如含磷化 參 合物或含雜子（例如键根）之方法，其方式是投予有效 量之經交聯聚絲子或包含經交聯聚胺粒子之醫藥板合 物，其中經交聯之聚絲子包含以7量％環氧氯丙烧交 聯之聚稀丙基胺，經交聯之聚稀丙基胺粒子具有—或多種 本文中所述之粒子大小特徵，例如粒子大小分佈以致大 於5體積％之經交聯聚烯丙基胺粒子具有粒子大小高於500 微米，譬如在500微米與2毫米之間。 在-些具體實施例中’本發明係為、基本上包含或包含 經交聯之聚胺粒子，—種包含經交料胺粒子之醫藥組合 物，或-種自動物之胃腸道移除化合物或離子譬如含碟化 合物或含磷離子（例如磷酸根）之方法，其方式是投予有效 量之經交聯聚胺粒子或包含經交聯聚胺粒子之醫藥組合 物，其中經交聯之聚胺粒子包含以712重量％環^氯丙烧交 聯之聚稀丙基胺，經交聯之聚稀丙基胺粒子具有灰色值大 於 180。 在-些具體實施例中’本發明係為、基本上包含或包含 經交聯之聚胺粒子，一種包含經交聯聚胺粒子之醫藥組合 物，或一種自動物之胃腸道移除化合物或離子譬如含磷化 136796 200930384 合物或含磷離子（例如磷酸根）之方法，其方式是投予有效 量之經交聯聚胺粒子或包含經交聯聚胺粒子之醫藥組合 以7-12重量％環氧氯丙烷交 物，其中經交聯之聚胺粒子包含 聯之聚烯丙基胺，經交聯之聚烯丙基胺粒子包含2或更多個 組份粒子’此粒子包含以7_12重量％環氧氣丙&交聯之聚稀 丙基胺。
在一些具體實施財，本發明係為、基本上包含或包含 經交聯之聚胺粒子，一種包含經交聯聚胺粒子之醫藥組合 物，或一種自動物之胃腸道移除化合物或離子譬如含磷化 合物或含磷離子（例如磷酸根）之方法，其方式是投予有效 量之經交聯聚胺粒子或包含經交聯聚胺粒子之醫藥組合 物，其中經交聯之聚胺粒子包含以7_12重量％環氧氯丙烷交 聯之聚烯丙基胺，經交聯之聚烯丙基胺粒子係藉由聚集2 或更多個組份粒子形成，該粒子包含以7_12重量％環氧氣丙 烧交聯之聚烯丙基胺。 在一些具體實施例中，本發明係為、基本上包含或包含 經父聯之聚胺粒子，一種包含經交聯聚胺粒子之醫藥組合 物，或一種自動物之胃腸道移除化合物或離子譬如含磷化 合物或含磷離子（例如磷酸根）之方法，其方式是投予有效 里之經交聯聚胺粒子或包含經交聯聚胺粒子之醫藥組人 物，其中經父聯之聚胺粒子包含以7_12重量％環氧氯丙烷交 聯之聚烯丙基胺，經交聯之聚烯丙基胺粒子具有在恥分鐘 下之活體外競爭性磷酸鹽結合能力大於12毫莫耳/克。 在一些具體實施例中，根據本發明之經交聯聚胺粒子可 136796 •10· 200930384 具有一或多種下列特徵或其任何組合： a) 粒子大小分佈，以致75體積％或較大之經交聯聚胺粒 子具有大小在250微米與4毫米之間； b) 粒子大小分佈，其中自5體積％至1〇〇體積％之經交聯 聚胺粒子具有大於500微米之粒子大小； c) 粒子大小分佈，以致不超過2〇體積％之經交聯聚胺粒 子具有小於300微米之粒子大小； d) 粒子大小分佈，以致經交聯之聚胺粒子具有值在 φ 250微米與750微米之間； e) 粒子大小分佈，以致經交聯之聚胺粒子具有值在 900微米與1600微米之間； f) 粒子大小分佈，以致經交聯之聚胺粒子具有冯〇在45〇 微米與1100微米之間； g) 75重量％至100重量％之經交聯聚胺粒子具有網目大 小為-5/+60 ; h) 5重量％至100重量％之經交聯聚胺粒子具有網目大 ❿ 小為+35 ; i) 不超過20重量％之經交聯聚胺粒子具有網目大小為 -50 ； j) 40重量％至60重量％之經交聯聚胺粒子具有網目大 小為-16/+40 ; ' k) 平均灰色值大於 l) 包含2或更多個組份粒子；及/或 m) 在60分鐘下之競爭性磷酸鹽結合能力大於丨2。 136796 -11 - 200930384 在一些具體實施例中 ’本文中所述之經交聯聚胺粒子可 包含經交聯聚胺聚合體之纪份粒子之聚集體。在一些具體 貫施例中，組份粒子可具有粒子大小分佈，以致大於7〇% 之组份粒子具有粒子大小在5〇微米與85〇微米之間。在一些 具體實〜財’組份粒子可具有粒子大小分佈，以致組份 粒子具有dl0值在約20微米與約娜微米 < 間及/或〜值係 在約⑽微米與約45〇微米之間。在一些具體實施例中，組 份粒子可具有d5。在50微米與微米之間。在一些具體實
&例中’ k父聯之聚胺粒子包含約2至約W，⑻請組份粒子 之聚集體。 .在一些具體實施例中，本發㈣提供治療動物（包括人 法 身又而Q，此方法係涉及對如本文中所述之動 物杈予有效堇之經乂聯聚胺粒子或包含彼等之組合物(例 如醫藥組合物）。 在一些具體實施例中，'經交聯之聚胺粒子在整個生理學 上顯著時期具有活料料性㈣鹽結合能力大於毫 莫耳/克。在-些具體實施例中，經交聯之聚胺粒子在奶 分鐘下具有活體外競爭性磷酸鹽結合能力大於〇5毫莫耳/ 克。在一些具體實施例中，經交聯之聚胺粒子在2〇分鐘下 具有活體外競爭性磷酸鹽結合能力小於14毫莫耳/克。在 一些具體實施例中，經交聯之聚胺粒子在6〇分鐘下具有活 體外矶爭性結合能力，其係大於該聚合體在3〇〇分鐘下之活 體外非競爭性磷酸鹽結合能力之2〇%0 丨 在些具體貫施例中，經交聯之聚胺粒子係為酸安定戋 136796 -12- 200930384 顯示增強之酸安定性。在一些具體實施例中，經交聯聚胺 粒子之酸安定性係經由使粒子熟化而被增強，其方式是使 粒子曝露至高溫。在一些具體實施例中，經交聯聚胺粒子 之酸安定性可經由使經交聯之聚胺粒子熟化而被改良，譬 如經由保持經交聯之聚胺粒子在高溫下歷經長期時間。在 一些具體實施例中，酸安定性可藉由以下証實或可包含已 被熟化之經酸處理之經交聯聚胺粒子之粒子大小，其係大 於尚未經熟化之經酸處理之經交聯聚胺粒子之粒子大小 ❹1.2倍。在-些具體實施财，經交聯聚胺粒子之酸安定性 可藉由以下証實或可包含大於6〇%保留之經酸處理粒子之 競爭性磷酸鹽結合，相對於未經酸處理之粒子。 本發明之另一方面為一種醫藥組合物，其包含本發明之 經交聯聚胺粒子，與至少一種藥學上可接受之賦形劑。在 一些具體實施例中，組合物為液體配方，其中經交聯之聚 胺粒子係被分散於液體媒劑中，譬如水與適當賦形劑。在 一些具體實施例中，本發明係提供一種醫藥組合物，其包 ® 含經交聯之聚胺粒子，供結合標的化合物或離子，與一或 多種適當醫藥賦形劑，其中組合物係呈片劑、小藥囊、漿 液、食品配方、錠劑、膠囊、酏劑、懸浮液、糖漿、扁片、 口香糖或糖錠之形式。在一些具體實施例_，該組合物含 有醫藥賦形劑，選自包括蔗糖、甘露醇、木糖醇、麥芽糖 糊精、果糖、花楸醇及其組合。在一些具體實施例中，經 父聯聚胺粒子之標的陰離子為有機磷酸根及/或鱗酸根。在 一些具體實施例中，經交聯之聚胺粒子係超過片劑重量之 136796 -13- 200930384 約50%。在一些具體實施例中，片劑係為圓柱形，具有直 徑為約12毫米至約28毫米’且向度為約1毫米至約8毫米， 而經交聯之聚胺粒子佔片劑總重量之超過〇·6至約2 〇克。 在一些本發明組合物中’賦形劑係選自包括增甜劑、黏 合劑、潤滑劑及崩解劑。在一些此等具體實施例中，增甜 劑係選自包括蔗糖、甘露醇、木糖醇、麥芽糖糊精、果糖 及花楸醇及其組合。 於本文中所述之經交聯聚胺粒子具有數種治療應用。例 φ 如’經交聯之聚胺粒子可用於移除化合物或離子，譬如陰 離子’例如含鱗化合物或含鱗離子’譬如有機碟酸根及/ 或填酸根’來自胃腸道’譬如來自胃、小腸及/或大腸。在 一些具體實施例中，經交聯之胺聚合體係用於治療磷酸鹽 平衡缺失病症與腎病。 於又另一方面，經交聯之聚胺粒子可用於移除其他溶質， 譬如含有氣化物、重碳酸鹽及/或草酸鹽之化合物或離子。 會移除草酸鹽化合物或離子之經交聯之聚胺粒子，已發現 可用於治療草酸鹽平衡缺失病症。會移除氯化合物或離子 之經交聯聚胺粒子，已發現可用於治療例如酸毒症。在一 二具體實施例中，經父聯之聚胺粒子可用於移除脂肪酸 類、膽汁酸類、檸檬酸鹽及相關化合物。 本發明之另一方面為片劑，其包含聚烯丙基胺交聯之聚 烯丙基胺粒子，具有8-11重量％環氧氣丙烷，或其藥學上可 接受之鹽，其可用於一或多種本文所提出之用途。在片劑 溶解於溶劑（例如磷酸鹽緩衝劑或鹽酸）中時，所形成之經 136796 •14- 200930384 交聯聚烯丙基胺粒子可具有粒子大小分佈，其中體積加權 平均值係大於300微米，或其中體積％模式係大於3〇〇微米。 本發明進一步提供含有任何上述經交聯聚胺粒子之組合 物，其中經父聯之聚胺粒子係被裝入一或多個殼層中。 發明詳述 於一方面’ I發明係提供經交聯之聚胺粒子、組合物及 使用經交聯聚胺粒子之方法，其中經交聯之聚胺係以根據 任何化學式I-II之重複單位表示。此外’一些具體實施例可 ® &含多種不同重複單位或其殘基，在共聚物或聚合體中重 複。此種聚合體可包含一或多種其他化合物，其可被包含 在聚合體主鏈中或作為懸垂基團，個別地或作為重複基 團。 當於本文中使用時，除非另有述及，否職明瞭"經衍生 自"-詞係意謂：藉由化學反應產生或得自另—種物質，尤 其是直接衍生自反應物’例如經交聯之聚胺可衍生自胺單 體或，聚合體與連結劑（譬如交聯劑）之反應，而造成衍生 自胺早體或胺聚合體與交聯劑之經交聯聚胺。 在一些具體實施例中，已發現本發明經交聯聚胺粒子之 及/或大小分佈會影響離子結合，譬如聚合體之磷酸鹽 、-口 =質。在—些具體實施例中，本發明之經交聯聚胺粒 子，當與相同聚合體之較小粒子比較時，可於競爭性有機 =存在下’在整個生理學上顯著時期，顯示增強之磷酸 鹽結合，同時具有類似平衡磷酸鹽結合性質。 經交聯聚胺粒子之粒子大小可根據試驗程序巾所詳述之 136796.doc 15 200930384 程序測定。在一些具體實施例中，經交聯之聚胺粒子具有 粒子大小分佈，以致75體積％或較大，譬如8〇體積％或較 大85體積％或較大，90體積％或較大，95體積％或較大’ 99體積％或較大，或1〇〇體積％之經交聯聚胺粒子具有粒子 大】在250微米與4毫米之間，譬如在275微米與3 5毫米之 間，在300微米與3.0毫米之間，在300微米與2.5毫米之間， 在300微米與2.0毫米之間，在325微米與2·5毫米之間，在35〇 微米與2.0毫米之間’在375微米與175毫米之間，在4〇〇微米 ❹與1500微米之間，在425微米與14〇〇微米之間，在450微米與 1300微米之間，在475微米與1200微米之間，在500微米與 1100微米之間，或在525微米與1〇75微米之間。 在本發明之一些具體實施例中，經交聯之聚胺粒子具有 粒子大小分佈，以致大於5體積％ ’大於1〇體積％，大於2〇 體積％，大於30體積％，大於4〇體積％，大於5〇體積％，大 於60體積％，大於7〇體積％，大於8〇體積％，大於9〇體積％， 或大於95體積％之經交聯聚胺粒子具有粒子大小為大於 450微米，譬如大於5〇〇微米，大於5乃微米，大於55〇微米， 大於575微米，大於6〇〇微米，大於625微米，大於65〇微米， 大於675，大於700微米，大於725微米，大於750微米，或大 於775微米。 在本發明之一些具體實施例中，經交聯之聚胺粒子具有 粒子大小分佈，以致大於5體積％，大於1〇體積％，大於2〇 體積％，大於30體積％，大於4〇體積％，大於5〇體積％，大 於60體積％，大於7〇體積％，大於8〇體積％，大於9〇體積％， 136796 -16- 200930384 或大於95體積％之經交聯聚胺粒子具有粒子大小在500微 米與2.0毫米之間，譬如在525微米與1800微米之間，在550 微米與1600微米之間，在575微米與1550微米之間，在600微 米與1500微米之間，在625微米與1475微米之間，在650微米 與1450微米之間，在675微米與1425微米之間，在700微米與 1400微米之間，在725微米與1375微米之間，在750微米與 1350微米之間，或在775微米與1300微米之間。 在本發明之一些具體實施例中，經交聯之聚胺粒子具有 φ 粒子大小分佈，以致5至100體積％，10至90體積％，20至 80體積％，30至70體積％，40至60體積％，或50體積％之經 交聯聚胺粒子具有粒子大小為大於450微米，譬如大於500 微米，大於525微米，大於550微米，大於575微米，大於600 微米，大於625微米，大於650微米，大於675微米，大於700 微米，大於725微米，大於750微米，或大於775微米。 在本發明之一些具體實施例中，經交聯之聚胺粒子具有 粒子大小分佈，以致5至100體積％，10至90體積％，20至 ® 80體積％，30至70體積％，40至60體積％，或50體積％之經 交聯聚胺粒子具有粒子大小在500微米與2.0毫米之間，譬如 在525微米與1800微米之間，在550微米與1600微米之間，在 575微米與1550微米之間，在600微米與1500微米之間，在625 微米與1475微米之間，在650微米與1450微米之間，在675微 米與1425微米之間，在700微米與1400微米之間，在725微米 與1375微米之間，在750微米與1350微米之間，或在775微米 與1300微米之間。 136796 •17- 200930384 在本發明之一些具體實施例中，經交聯之聚胺粒子具有 粒子大小分佈’以致不超過0至20體積％，譬如不超過5至 15體積％ ’譬如不超過5體積％，1〇體積％，15體積％或2〇 體積％之經交聯聚胺粒子具有粒子大小為小於約3〇〇微米。 在本發明之一些具體實施例中’經交聯之聚胺粒子具有粒 子大小分佈，以致不超過0至25體積％，譬如不超過5至20 體積％ ’譬如不超過5體積％，1〇體積％，15體積％，20體 積％或不超過25體積％之經交聯聚胺粒子具有粒子大小為 © 小於約350微米。在本發明之一些具體實施例中，經交聯之 聚胺粒子具有粒子大小分佈，以致不超過〇至35體積％，譬 如不超過5至30體積％，譬如不超過10體積％，15體積％， 20體積％ ’ 25體積％或不超過30體積％之經交聯聚胺粒子具 有粒子大小為小於約400微米。在本發明之一些具體實施例 中’經父聯之聚胺粒子具有粒子大小分佈，以致不超過〇 至40體積％ ’譬如不超過5至35體積％，譬如不超過1〇體積 %，15體積％，20體積％，25體積％，20體積％，35體積％ 或不超過40體積％之經交聯聚胺粒子具有粒子大小為小於 約450微米。 在本發明之一些具體實施例中，經交聯之聚胺粒子具有 粒子大小分佈，以致di〇係大於225微米，譬如大於25〇微米， 大於275微米，大於3〇〇微米，大於325微米，大於350微米， 大於375微米，大於4〇〇微米，大於425，微米，大於450微米， 大於475微米’大於5〇〇微米，大於525微米，或大於55〇微米。 在本發明之一些具體實施例中，經交聯之聚胺粒子具有 136796 -18- 200930384 粒子大小分佈，以致d10係在275微米與725微米之間，在300 微米與700微米之間，在325微米與675微米之間，在350微米 與650微米之間，在375微米與625微米之間。 在本發明之一些具體實施例中，經交聯之聚胺粒子具有 粒子大小分佈，以致d90係小於1650微米，譬如小於1600微 米，小於1550微米，小於1500微米，小於1475微米，小於1450 微米，小於1425微米，小於1400微米，小於1350微米，小於 1300微米。 φ 在本發明之一些具體實施例中，經交聯之聚胺粒子具有 粒子大小分佈，以致d90係在900微米與1600微米之間，譬如 在925微米與1550微米之間，在950微米與1525微米之間，在 975微米與1500微米之間，在1000微米與1475微米之間，在 1025微米與1450微米之間，在1050微米與1425微米之間，在 1075微米與1400微米之間，在1100微米與1400微米之間，在 1100微米與1375微米之間，在1100微米與1350微米之間，或 在1100微米與1325微米之間。 ® 在本發明之一些具體實施例中，經交聯之聚胺粒子具有 粒子大小分佈，以致d10係大於225微米，譬如大於250微米， 大於275微米，大於300微米，大於325微米，大於350微米， 大於375微米，大於400微米，大於425，微米，大於450微米， 大於475微米，大於500微米，大於525微米，或大於550微米， 而d9〇係小於1650微米，譬如小於1600微米，小於1550微米， 小於1500微米，小於1475微米，小於1450微米，小於1425微 米，小於1400微米，小於1350微米，小於1300微米。 136796 -19- 200930384 在本發明之一些具體實施例中，經交聯之聚胺粒子具有 粒子大小分佈，以致d10係大於225微米，譬如大於250微米， 大於275微米，大於300微米，大於325微米，大於350微米， 大於375微米，大於400微米，大於425，微米，大於450微米， 大於475微米，大於500微米，大於525微米，或大於550微米， 而d90係在900微米與1600微米之間，譬如在925微米與1550 微米之間，在950微米與1525微米之間，在975微米與1500微 米之間，在1000微米與1475微米之間，在1025微米與1450微 φ 米之間，在1050微米與1425微米之間，在1075微米與1400微 米之間，在1100微米與1400微米之間，在1100微米與1375微 米之間，在1100微米與1350微米之間，或在1100微米與1325 微米之間。 在本發明之一些具體實施例中，經交聯之聚胺粒子具有 粒子大小分佈，以致d10係在275微米與725微米之間，在300 微米與700微米之間，在325微米與675微米之間，在350微米 與650微米之間，在375微米與625微米之間，而d9〇係小於 ® 1650微米，譬如小於1600微米，小於1550微米，小於1500微 米，小於1475微米，小於1450微米，小於1425微米，小於1400 微米，小於1350微米，小於1300微米。 在本發明之一些具體實施例中，經交聯之聚胺粒子具有 粒子大小分佈，以致(110係在275微米與725微米之間，在300 微米與700微米之間，在325微米與675微米之間，在350微米 與650微米之間，在375微米與625微米之間，而d90係在900 微米與1600微米之間，譬如在925微米與1550微米之間，在 136796 •20- 200930384 950微米與1525微米之間，在975微米與1500微米之間，在 1000微米與1475微米之間，在1025微米與1450微米之間，在 1050微米與1425微米之間，在1075微米與1400微米之間，在 1100微米與1400微米之間，在1100微米與1375微米之間，在 1100微米與1350微米之間，或在1100微米與1325微米之間。 在本發明之一些具體實施例中，經交聯之聚胺粒子具有 d5〇，其係大於450微米，譬如大於475微米，大於500微米， 大於525微米，大於550微米，大於575微米，大於600微米， φ 大於625微米，大於650微米，大於675微米，或大於700微米。 在本發明之一些具體實施例中，經交聯之聚胺粒子具有 d50在450微米與1100微米之間，譬如在475微米與1050微米 之間，在500微米與1025微米之間，在525微米與1000微米之 間，在550微米與975微米之間，在575微米與950微米之間， 在600微米與925微米之間，在625微米與900微米之間，在650 微米與875微米之間，在675微米與850微米之間，或在700 微米與825微米之間。在一些具體實施例中，經交聯之聚胺 〇 粒子具有d50在675微米與1000微米之間。 在一些具體實施例中，本發明之經交聯聚胺粒子可根據 篩網大小裁定尺寸，其中V'表示經交聯之聚胺粒子係被所 指示網目大小之篩網阻止，而表示經交聯之聚胺粒子係 通過所指示網目大小之篩網。因此，通過5號網目4篩網，但 被20號網目篩網阻止之經交聯聚胺粒子，係被稱為-5/+20。 對本文中所述網目大小之所有指稱係指美國標準且順應 ASTM E-11之網目大小。在一些具體實施例中，75重量％至 136796 -21 - 200930384 100重量％，譬如80重量％、85重量％、90重量％或95重量 %之經交聯聚胺粒子具有網目大小為-5、-6、-7、-8、-10、 12 ' -14、-16、-18、-20或-25。在一些具體實施例中，50至 100重量％，譬如55重量％、60重量％、65重量％、70重量 %、75重量％、80重量％、85重量％、90重量％或95重量％ 之經交聯聚胺粒子具有網目大小為+60、+50、+45、+40、 +35或+30。在一些具體實施例中，50重量％至100重量％， 譬如55重量％、60重量％、65重量％、70重量％、75重量％、 φ 80重量％、85重量％、90重量％或95重量％之經交聯聚胺粒 子具有網目大小為-5/+60，譬如-6/+60、-7/+60、-8/+60、-10/+60 ' -12/+60、-14/+60、-16/+50、-18/+50、-20/+50、-25/+45、-25/+40、 -25/+35或-25/+30。在一些具體實施例中，40重量％至60重量 %之經交聯聚胺粒子具有網目大小為-16/+40網目，譬如 -18/+35、-20/+35、-20/+30 或-20/+25。 在本發明之一些具體實施例中，5至100重量％之經交聯 聚胺粒子，譬如10至90重量％，20至80重量％，30至70重 © 量％，40至60重量％，或50重量％之經交聯聚胺粒子具有網 目大小為+35網目，譬如+30、+25、+20、+18、+16或+14網 目° 在本發明之一些具體實施例中，大於10重量％，大於20 重量％，大於30重量％，大於40重量％，大於50重量％，大 於60重量％，大於70重量％，大於80重量％，大於90重量％， 或大於95重量％之經交聯聚胺粒子具有網目大小為+35網 目，譬如 +30、+25、+20、+18、+16 或 +14 網目。 136796 -22- 200930384 在本發明之一些具體實施例中，不超過0至20重量％，譬 如不超過5至15重量％ ’譬如不超過10重量％之經交聯聚胺 粒子具有網目大小為-50。在本發明之一些具體實施例中， 不超過0至25重量％ ’譬如不超過5至20重量％，譬如不超 過10重量％或不超過15重量％之經交聯聚胺粒子具有網目 大小為-45。在本發明之一些具體實施例中，不超過〇至％ 重量％ ’譬如不超過5至35重量％ ’譬如不超過重量％、 15重量％、20重量％、25重量％或不超過2〇重量％之經交聯 聚胺粒子具有網目大小為-40。在本發明之一些具體實施例 中，不超過0至45重量％，譬如不超過5至3〇重量％，譬如 不超過10重量％、15重量％、2〇重量％、乃重量％、3〇重量 %' 35重量％，或不超過4〇重量％具有網目大小為a。 在-些具體實施例中，本發明之經交聯聚胺粒子在被調 配成最後劑型之前，可具有任一個或多個本文中所述之粒 子大小特徵’而在其他且體音*fe 八體實施例中，本發明之經交聯聚 ❹ 胺粒子當呈最後劑型時可 — 令任個或多個本文中所述之 粒子大小特徵。在一 ^胜外 社…、體η例中，上述之任何粒子大 小特徵可在製藥片之前測定。 杯行私2 隹其他具體實施例中，上述 1粒子大小特徵可在已發生製“之後測定。 如，經交任何適當方法均可使用。例 參數，嬖如、、w声 藉由控制各種聚合製程 比例、阳、：二Γ與交聯劑濃度、溶劑、單體對溶劑 處理參數加以於剎^ 5混合逮率，及藉由選擇下游製程與 :例如’粒子大小可受喷霧乾燥器喷嘴 136796 -23· 200930384 之孔口大小及噴霧乾燥古 於髮^ R /、D月度或乾燥溫度所影響。此外， 於聚合反應之後，經交聯 & 節之聚胺粒子可經進一步處理以達 成所要之粒子大小，嬖如 ^ 帛° 用磨床或磨機研磨或選擇性地 師濾。控制或達成所要粒 枝〜、A主 入j之任何適當方法均可使用。 特疋適虽下游處理方法包括 〜 括仁不限於研磨、濕或乾磨、喷 霧乾如、師濾、、沉殺作 用及噴霧冷凍。在一些具體實施例 中，下游處理方法包括濕磨。 ❹ ❿ ,一些具體實施财，已發現本發明經交聯聚胺粒子之 大小分佈會影響離子結合，譬如聚合體之麟酸鹽 結合性質。在—些具體實 1 Ύ 本發明之經交聯聚胺粒 與相同聚合體之較小粒子比較時，於競爭性有機離 子了在整個生理學上顯著時期，可顯示增強之鱗酸 息結合，同時具有類似平衡磷酸鹽結合性質。 口此’在一些具體實施例中，經交聯之聚胺粒子可具有 一或多個下列粒子大小特徵，譬如i、2、3、4、$ U、 8、9或甚至全部1G個下列如上文所討論之粒子大小特徵： a) 粒子大小分佈’以致75體積％或較大之經交聯聚婦丙 基胺粒子具有大小在250微米與4毫米之間； b) 粒子大小分佈，其中5體積％至1〇〇體積％之經交聯聚 烯丙基胺粒子具有粒子大小為大於500微米； c) 粒子大小分佈，以致不超過2〇體積％之經交聯聚婦丙 基胺粒子具有粒子大小為小於3〇〇微米； Φ粒子大小分佈，以致經交聯之聚胺粒子具有士❶值為 在250微米與750微米之間； 136796 -24- 200930384 e) 粒子大小分佈，以致經交聯之聚胺粒子具有4值為 在900微米與1600微米之間； f) 粒子大小分佈，以致經交聯之聚胺粒子具有在45〇 微米與1100微米之間； g) 75重量％至100重量％之經交聯聚胺粒子具有網目大 小為-5/+60 ; h) 5重量％至100重量％之經交聯聚胺粒子具有網目大 小為+35， i) 不超過20重量％之經交聯聚胺粒子具有網目大小為 -50 ;及/或 j) 40重量％至60重量％之經交聯聚胺粒子具有網目大 小為-16/+40。 口此舉例5之，在一些具體實施例中，經交聯之聚稀 丙基胺類可具有3種上述粒子大小特徵，譬如a、e及h (或 aeh)，且因此具有粒子大小分佈，以致乃體積％或較大之經 父聯聚烯丙基胺粒子具有大小在25〇微米與4毫米之間，粒 子大小分佈以致經交聯之聚胺粒子具有d9〇值係在9〇〇微米 〃 1600祕米之間，及5重量％至1〇〇重量％之經交聯聚胺粒子 具有網目大小為+35。因此，應明瞭的是經交聯之聚胺粒子 可具有任一個或多個上述特徵，呈任何組合。同樣地，當 此處之任何特徵係被提供於包括，，及/或，，之清單中時，應明 瞭的疋此等特徵組合之每一個與各可能替換，係經明確地 揭示且包含在本文中。 此外，應明瞭的是，於本文中藉由字母譬如"幻"所確認之 136796 -25- 200930384 各特徵，可為與本文不同詳細說明段落中所討論者相同特 徵之任何替換。例如，特徵|，a)„係指粒子大小分佈，以致乃 體積S或較大之經交聯^嫌 半盥d M 丙基胺粒子具有大小在250微 米與之間。但是’應明瞭此參考符號 徵:之詳細討論’其中顯示特徵戰粒子具有粒= 分佈，以致75體積％或軔士 ^ , 一 §如80體積％或較大，85體 積％或較大’ 9G體積％或較大，㈣積％或較大，99體料
❹ 或較大，或觸體積％之經交聯聚胺粒子具有粒子大小在 250微米與4毫米之間，譬如在微米與35毫米之間，在鳥 微米與3.0毫米之間’在微米與25毫米之間，在綱微米 與2騎米之間’在325微米與25毫米之間，在35〇微米與2〇 毫米之門在375微米與1.75毫米之間，在4〇〇微米與15〇〇微 米之間，在425微米與14〇〇微米之間，在45〇微米與13〇〇微米 之間在475彳政米與12〇〇微米之間，在500微米與11〇〇微米之 間，或在525微米與1075微米之間。應明瞭在本申請案中藉 由字母所確認之每一個各別特徵係指其詳細說明段落或在 本申請案中別處所討論之段落。 在一些具體實施例中，根據本發明之經交聯聚胺粒子係 顯示特殊光學特徵’譬如光密度。在一些具體實施例中， 經交聯之聚胺粒子可具有平均灰色值大於18〇，譬如平均灰 色值大於185，大於190，大於195，大於200，大於205，大 於210 ’大於215 ’或大於220。在一些具體實施例中，根據 本發明之經交聯聚胺粒子具有平均灰色值係在180與230之 間，譬如在185與225之間，在190與215之間，在190與210之 136796 -26- 200930384 間，在195與205之間，或在195與200之間。平均灰色值可根 據描述於下文試驗方法段落中之技術度量。 在一些具體實施例中，本文中所述之經交聯聚胺粒子可 包含組份粒子或可包含經交聯聚胺聚合體之組份粒子之聚 集體。在一些具體實施例中，組份粒子可具有粒子大小分 佈，以致大於70%，譬如大於80體積％，譬如大於沾體積％， 大於90體積％，大於95體積％，大於99體積％，或1〇〇體積 %之組份粒子具有粒子大小在10微米與850微米之間，嬖如 ❹在10微米與800微米之間，在1〇微米與750微米之間，在1〇 微米與650微米之間，在10微米與55〇微米之間，在1〇微米 與450微米之間，在10微米與4〇〇微米之間，在2〇微米與65〇 微米之間，在30微米與550微米之間，在40微米與450微米 之間，在50微米與400微米之間，在55微米與750微米之間， 在55微米與650微米之間，在55微米與550微米之間，在55 微米與500微米之間，在55微米與45〇微米之間，在分微米 ©與400微米之間’在60微米與35〇微米之間，在65微米與3〇〇 微米之間’在70微米與250微米之間，在75微米與200微米 之間’在85微米與150微米之間，在9〇微米與125微米之間， 或在90微米與105微米之間。 在一些具體實施例中’本文中所述之經交聯聚胺粒子可 包含組份粒子或可包含組份粒子之聚集體，其中組份粒子 具有粒子大小分佈，以致組份粒子具有d1〇值在20微米與 1〇〇微米之間，譬如在20微米與70微米之間，在25微米與6〇 微米之間，在28微米與53微米之間，或在30微米與50微米 136796 -27- 200930384 之間。 在一些具體實施例中，本文中所述之經交聯聚胺粒子可 包含組份粒子或可包含組份粒子之聚集體，其中組份粒子 具有粒子大小分佈，以致組份粒子具有4 〇值大於20微米， 大於25微米，大於28微米，或大於3〇微米。 在一些具體實施例中，本文中所述之經交聯聚胺粒子可 包含組份粒子或可包含組份粒子之聚集體，其中組份粒子 具有粒子大小分佈，以致組份粒子具有值係在12〇微米 〇 與450微米之間，譬如在150微米與400微米之間，在175微米 與350微米之間，在175微米與3〇〇微米之間，在175微米與275 微米之間，或在175微米與250微米之間。 在一些具體實施例中，本文中所述之經交聯聚胺粒子可 包含組份粒子或可包含組份粒子之聚集體，其中組份粒子 具有粒子大小分佈，以致組份粒子具有值係小於45〇微 米，譬如小於425微米，低於4〇〇微米，低於375微米，小於 350微米，小於325微米，小於3〇〇微米，小於275微米，或小 ❹於250微米。 在一些具體實施例中，本文中所述之經交聯聚胺粒子可 包含組份粒子或可包含組份粒子之聚集體，其中組份粒子 具有粒子大小分佈，以致組份粒子具有屯〇值在2〇微米與 100微米之間，譬如在2〇微来與7〇微米之間，在25微米與6〇 微米之間，在28微米與53微米之間，或在30微米與5〇微米 之間，而冯0值係在12〇微米與45〇微米之間，譬如在15〇微米 與400微米之間，在175微米與35〇微米之間在175微米與3㈨ 136796 -28- 200930384 微米之間，在175微米與275微米之間，或在175微米與25〇 微米之間。 在-些具體實施例巾’本文巾所述之經交聯聚胺粒子可 包含組份粒子或可包含組份粒子之聚集體其中組份粒子 具有粒子大小分佈，以致組份粒子具有值在％微米與 刚微米之間，譬如在2〇微米與7〇微米之間，在25微米與6〇 微米之間在28微米與53微米之間’或在3〇微米與5〇微米 之間，而屯0值係小於45〇微米，譬如小於425微米，小於4〇〇 β微米’小於375微米，小於35〇微米，小於您微米，小於· 微米，小於275微米，或小於25〇微米。 在一些具體實施例中，本文中所述之經交聯聚胺粒子可 包含組份粒子或可包含組份粒子之聚集體，其中組份粒子 具有粒子大小分佈，以致組份粒子具有屮〇值大於2〇微米， 大於25微米，大於28微米，或大於3〇微米，而d9〇值係在12〇 微米與450微米之間，譬如在15〇微米與4〇〇微米之間，在 ❽微米與350微米之間，在175微米與3〇〇微米之間在175微米 與275微米之間，或在Π5微米與250微米之間。 在二具體只施例中’本文中所述之經交聯聚胺粒子可 包含組份粒子或可包含組份粒子之聚集體，其中組份粒子 具有粒子大小分佈，以致組份粒子具有d10值大於20微米， 大於25微米，大於28微米，或大於3〇微米，而值係小於 450微米，譬如小於425微米，小於4〇〇微米，小於3乃微米， 小於350微米，小於325微米，小於3〇〇微米，小於2乃微米， 或小於250微米。 136796 •29- 200930384 在一些具體實施例中，本文中所述之經交聯聚胺粒子可 包含組份粒子或可包含組份粒子之聚集體，其中組份粒子 具有d50在50微米與200微米之間，譬如在50微米與175微米 之間，在50微米與150微米之間，在50微米與120微米之間， 在70微米與120微米之間，或在70微米與100微米之間。 在一些具體實施例中，經交聯之聚胺粒子包含2或更多 個組份粒子，譬如2至10,000個組份粒子，譬如10至9000個 組份粒子，100至8000個組份粒子，150至7000個組份粒子， 〇 200至6000個組份粒子，250至5000個組份粒子，275至4000 個組份粒子，300至3500個組份粒子，350至3000個組份粒子， 400至2500個組份粒子，450至2000個組份粒子，500至1500 個組份粒子，600至1250個組份粒子，700至1000個組份粒子。 在一些具體實施例中，經交聯之聚胺粒子包含500至1000個 組份粒子。 在一些具體實施例中，經交聯之聚胺粒子包含2或更多 個組份粒子之聚集體，譬如2至10,000個組份粒子，譬如10 ® 至9000個組份粒子，100至8000個組份粒子，150至7000個組 份粒子，200至6000個組份粒子，250至5000個組份粒子，275 至4000個組份粒子，300至3500個組份粒子，350至3000個組 份粒子，400至2500個組份粒子，450至2000個組份粒子，500 至1500個組份粒子，600至1250個組份粒子，700至1000個組 份粒子。在一些具體實施例中，經交聯之聚胺粒子包含500 至1000個組份粒子之聚集體。 在一些具體實施例中，本文中所述之經交聯聚胺粒子可 136796 •30· 200930384 包含經由使2或更多個組份粒子聚集所形成之粒子。在一些 具體實施例中，組份粒子可具有粒子大小分佈，以致大於 70%，譬如大於80體積％，譬如大於85體積％，大於9〇體積 %，大於95體積％，大於99體積％，或1〇〇體積％之組份粒 子具有粒子大小在10微米與85〇微米之間，譬如在1〇微米與 800微米之間，在1〇微米與75〇微米之間，在1〇微米與65〇微 米之間，在10微米與550微米之間，在10微米與45〇微米之 間，在10微米與400微米之間，在2〇微米與65〇微米之間， ® 在30微米與550微米之間，在40微米與450微米之間，在50 微米與400微米之間，在55微米與75〇微米之間，在55微米 與650微米之間，在55微米與550微米之間，在55微米與500 微米之間，在55微米與450微米之間，在55微米與4〇〇微米 之間，在60微米與350微米之間，在65微米與3〇〇微米之間， 在70微米與250微米之間，在75微米與2〇〇微米之間，在85 微米與150微米之間，在90微米與125微米之間，或在9〇微 米與105微米之間。 在一些具體實施例中’本文中所述之經交聯聚胺粒子可 包含經由使2或更多個組份粒子聚集所形成之粒子，其中組 份粒子具有粒子大小分佈，以致組份粒子具有值在2〇微 米與100微米之間’譬如在2〇微米與70微米之間，在25微米 與60微米之間，在28微米與53微米之間，或在3〇微米與5〇 微米之間。 在一些具體實施例中，本文中所述之經交聯聚胺粒子可 包含經由使2或更多個組份粒子聚集所形成之粒子，其中組 136796 -31 - 200930384 份粒子具有粒子大小分佈’以致組份粒子具有di〇值大於2〇 微米，大於25微米，大於28微米，或大於30微米。 在一些具體實施例中，本文中所述之經交聯聚胺粒子可 包含經由使2或更多個組份粒子聚集所形成之粒子，其中組 份粒子具有粒子大小分佈，以致組份粒子具有如〇值係在 120微米與450微米之間’譬如在150微米與400微米之間，在 175微米與350微米之間，在175微米與3〇〇微米之間，在175 微米與275微米之間，或在175微米與250微米之間。 ® 在一些具體實施例中，本文中所述之經交聯聚胺粒子可 包含經由使2或更多個組份粒子聚集所形成之粒子，其中組 份粒子具有粒子大小分佈，以致組份粒子具有匈〇值係小於 450微米，譬如小於425微米，低於400微米，低於375微米， 小於350微米，小於325微米，小於300微米，小於275微米， 或小於250微米。 在一些具體實施例中，本文中所述之經交聯聚胺粒子可 包含經由使2或更多個組份粒子聚集所形成之粒子，其中蚯 份粒子具有粒子大小分佈，以致組份粒子具有d〗〇值在2〇微 米與100微米之間’譬如在2〇微米與70微米之間，在25微米 與60微米之間’在28微米與53微米之間，或在3〇微米與5〇 微米之間，而木0值係在120微米與450微米之間，譬如在150 微米與400微米之間，在175微米與350微米之間，在175微米 與300微米之間，在175微米與275微米之間，或在175微米與 250微米之間。 在一些具體實施例中，本文中所述之經交聯聚胺粒子可 136796 -32- 200930384 包含經由使2或更多個組份粒子聚集所形成之粒子，其中組 份粒子具有粒子大小分佈，以致組份粒子具有值在％微 米與100微米之間，譬如在2〇微米與70微米之間，在25微米 與60微米之間，在28微米與53微米之間’或在兕微米與％ 微米之間，而d9〇值係小於450微米，譬如小於425微米，小 於400微米，小於375微米，小於35〇微米，小於3乃微米，小 於300微米，小於275微米，或小於25〇微米。 在些具體實施例中，本文中所述之經交聯聚胺粒子可 〇 包含經由使2或更多個組份粒子聚集所形成之粒子，其中組 份粒子具有粒子大小分佈，以致組份粒子具有屮❶值大於 微米，大於25微米，大於28微米’或大於3〇微米，而冯〇值 係在120微米與450微米之間，譬如在15〇微米與4〇〇微米之 間，在175微米與350微米之間，在175微米與3〇〇微米之間， 在175微米與275微米之間，或在175微米與25〇微米之間。 在一些具體實施例中，本文中所述之經交聯聚胺粒子可 包3經由使2或更多個組份粒子聚集所形成之粒子，其中組 ® 份粒子具有粒子大小分佈，以致組份粒子具有屮〇值大於20 微米，大於25微米，大於28微米，或大於3〇微米，而冯〇值 係小於450微米，譬如小於425微米，小於4〇〇微米，小於375 微米，小於350微米，小於325微米，小於300微米，小於275 微米，或小於250微米。 在一些具體實施例中，本文中所述之經交聯聚胺粒子可 包含經由使2或更多個組份粒子聚集所形成之粒子，其中組 份粒子具有dw在50微米與2〇〇微米之間，譬如在5〇微米與 136796 -33- 200930384 175微米之間，在50微米與150微米之間，在50微米與120微 米之間，在70微米與120微米之間，或在70微米與100微米 之間。 在一些具體實施例中，此組合物可包含經由使2或更多 個組份粒子聚集所形成之粒子，譬如2至10,000個組份粒子， 譬如10至9000個組份粒子，100至8000個組份粒子，150至 7000個組份粒子，200至6000個組份粒子，250至5000個組份 粒子，275至4000個組份粒子300至3500個組份粒子，350至 © 3000個組份粒子，400至2500個組份粒子，450至2000個組份 粒子，500至1500個組份粒子，600至1250個組份粒子，700 至1000個組份粒子。在一些具體實施例中，經交聯之聚胺 粒子包含500至1000個組份粒子。 在一些具體實施例中，使2或更多個組份粒子聚集係包 括使組份粒子水合，譬如使組份粒子懸浮於水中、形成其 懸浮液或形成其再懸浮液。在一些具體實施例中，形成組 份粒子之懸浮液或形成其再懸浮液係包括使至少一部份胺 ® 類在至少一部份經交聯之聚胺粒子中質子化，譬如碳酸化。 在一些具體實施例中，形成係包括自組份粒子製造凝膠。 在一些具體實施例中，凝膠可經乾燥及/或凝膠可經研磨、 粉碎或濕磨。 在一些具體實施例中，粒子可製自經交聯聚胺凝膠，在 乾燥之前，該凝膠係視情況經共粉碎，然後經部份乾燥（例 如至25-40% LOD)，進一步共粉碎，然後乾燥（例如至低於5% LOD)，篩濾及最後乾燥。 136796 -34- 200930384 在-些具體實施例中，根據本發明之經交聯聚胺粒子可 具有在60分鐘下之活體外競爭性磷酸鹽結合能力係大於 1.2宅莫耳磷酸鹽/克聚合體，譬如大於125毫莫耳/ 於⑽毫莫耳/克，大於1J5毫莫耳/克，大於14毫莫耳/克， 大於L5宅莫耳/克，大於16毫莫耳/克，大於η毫莫， 大㈣毫莫耳/克，大於B毫莫耳/克，或大㈣毫莫耳/ ❺ 克。在一些具體實施例中，根據本發明之經交聯聚胺粒子 可具：在60分鐘下之活體外競爭性磷酸鹽結合 在12^ 間，在h2毫莫耳/克與5.〇毫莫耳/克之間， 在.2耄莫耳/克與4.0毫莫耳/克之間，在125奎苴 ^ „ 备 ^ ]在1.25¾ 莫耳 / 克與 4.0 、 S ’在U宅莫耳’克與4.0毫莫耳/克之間，在 1.35毫莫耳/克與4〇毫莫 毫莫耳在·4毫莫耳/克與4·0 ί間，在L5毫莫耳/克與4.〇毫莫耳/克之間，在μ 2耳/克與4.0毫莫耳/克之間，在17毫莫耳/克與4〇毫莫 克之間，或在L8毫莫耳/克與4〇毫莫耳/克之間。 ^些具體實施财，本發明係為、基本上包 ^父聯之聚胺粒子，-種包含經交聯聚胺粒子之醫荜组合 人物種自動物之胃腸道移除化合物或離子譬如含構化 鱗離子（例如磷酸根）之方法，其方式是投予有效 -物二料胺粒子或一種包含經交聯聚胺粒子之醫藥組 :=中經交聯之聚胺粒子包含以7_12重量％環氧氯丙炫 :謂丙基胺’其中經交聯之聚稀丙基胺 或夕個下列特徵： 136796 •35· 200930384 a) 粒子大小分佈，以致75體積％或較大之經交聯聚烯丙 基胺粒子具有大小在250微米與4毫米之間； b) 粒子大小分佈，其中5體積％至1〇〇體積％之經交聯聚 烯丙基胺粒子具有粒子大小為大於500微米； c) 粒子大小分佈，以致不超過2〇體積％之經交聯聚烯丙 基胺粒子具有粒子大小為小於300微米； Φ粒子大小分佈，以致經交聯之聚胺粒子具有diQ值係 在250微米與750微米之間； © 粒子大小分佈’以致經交聯之聚胺粒子具有d9Q值係 在900微米與1600微米之間； f) 粒子大小分佈’以致經交聯之聚胺粒子具有冯〇在45〇 微米與1100微米之間； g) 75重量％至1〇〇重量％之經交聯聚胺粒子具有網目大 小為-5/+60， h) 5重量％至1〇〇重量％之經交聯聚胺粒子具有網目大 小為+35 ; 〇 1)不超過20重量％之經交聯聚胺粒子具有網目大小為 -50 ； j) 40重量％至60重量％之經交聯聚胺粒子具有網目大 小為-16/+40 ; k) 平均灰色值大於180 ; l) 包含2或更多個組份粒子；及/或 m) 在60分鐘下之競爭性磷酸鹽結合能力大於〗2。 在一些具體實施例中，本發明係為、基本上包含或包含 136796 •36- 200930384 經交聯之聚胺粒子，一種包含經交聯聚胺粒子之醫藥組合 物，或一種自動物之胃腸道移除化合物或離子譬如含碟化 合物或含構離子（例如填酸根）之方法，其方式是投予有效 量之經交聯聚胺粒子或一種包含經交聯聚胺粒子之醫藥組 合物’其中經交聯之聚胺粒子包含以7-12重量％環氧氯丙烧 父聯之5^稀丙基胺’其係以作為抗衡離子之藥學上可接受 之抗衡離子部份或完全質子化，且其中經交聯之聚烯丙基 胺粒子具有一或多個下列特徵： © a)粒子大小分佈，以致75體積％或較大之經交聯聚稀丙 基胺粒子具有大小在250微米與4毫米之間； b) 粒子大小分佈，其中5體積％至1〇〇體積％之經交聯聚 烯丙基胺粒子具有粒子大小為大於5〇〇微米； c) 粒子大小分佈，以致不超過2〇體積％之經交聯聚烯丙 基胺粒子具有粒子大小為小於3〇〇微米； H ㈣’以致經交聯之聚胺粒子具有屯〇值係 在250微米與750微米之間； ® e)粒子大小分佈’以致經交聯之聚胺粒子具有d90值係 在900微米與16〇〇微米之間； D粒子大小分佈，以致經交聯之聚胺粒子具有d50在450 微米與1100微米之間； g) 5重量％至1〇〇重量％之經交聯聚胺粒子具有網目大 小為-5/+60 ; )5重里％至1〇〇重量％之經交聯聚胺粒子具有網目大 小為+35 ; 136796 -37- 200930384 i) 不超過20重量％之經交聯聚胺粒子具有網目大小為 -50 ； j) 40重量％至60重量％之經交聯聚胺粒子具有網目大 小為-16/+40 ; k) 平均灰色值大於180 ; l) 包含2或更多個組份粒子；及/或 m) 在60分鐘下之競爭性磷酸鹽結合能力大於12。 在一些具體實施例中，本發明係為、基本上包含或包含 ® 經交聯之聚胺粒子，一種包含經交聯聚胺粒子之醫藥組合 物，或一種自動物之胃腸道移除化合物或離子譬如含磷化 合物或含磷離子（例如磷酸根）之方法，其方式是投予有效 量之經交聯聚胺粒子或一種包含經交聯聚胺粒子之醫藥組 合物，其中經交聯之聚胺粒子包含以7_12重量％之環氧氯丙 烷交聯之聚烯丙基胺，其係以作為抗衡離子之碳酸鹽、重 碳酸鹽、鹽酸鹽或其混合物部份或完全質子化，且其中經 _ 交聯之聚烯丙基胺粒子具有一或多個下列特徵： a) 纟子大小刀佈，以致75體積％或較大之經交聯聚烯丙 基胺粒子具有大小在25〇微米與4毫米之間； b) 粒子大小分佈，其中5體積％至1〇〇體積％之經交聯聚 烯丙基胺粒子具有粒子大小為大於5〇〇微米； )才子大】刀佈，以致不超過20體積％之經交聯聚烯丙 基胺粒子具有粒子大小為小於3〇〇微米； Φ粒子大小分佈，以致經交聯之聚胺粒子具有心值 在250微米與75〇微米之間；” 136796 -38- 200930384 e) 粒子大小分佈’以致經交聯之聚胺粒子具有dgo值係 在900微米與1600微米之間； f) 粒子大小分佈，以致經交聯之聚胺粒子具有d5〇在450 微米與1100微米之間； g) 75重量％至100重量％之經交聯聚胺粒子具有網目大 小為-5/+60 ; h) 5重量％至100重量％之經交聯聚胺粒子具有網目大 小為+35 ; ® i)不超過2〇重量％之經交聯聚胺粒子具有網目大小為 -50 ； j) 40重量％至60重量％之經交聯聚胺粒子具有網目大 小為-16/+40 ; k) 平均灰色值大於180 ; l) 包含2或更多個組份粒子；及/或 m) 在60分鐘下之競爭性磷酸鹽結合能力大於12。 Q 在一些具體實施例中，本發明係為、基本上包含或包含 經父聯之聚胺粒子’一種包含經交聯聚胺粒子之醫藥組合 物’或一種自動物之胃腸道移除化合物或離子譬如含磷化 :物或含磷離子（例如磷酸根）之方法，其方式是投予有效 ΐ之左父聯聚粒子，或—種包含經交聯聚胺粒子之醫藥 ’且《物’其中m聯之聚胺粒子係衍生自：選自經取代或 ί t $基胺之單體與交聯劑，其中經交聯之聚胺 粒子具有一或多個下列特徵： )粒子大小分佈’以致75體積％或較大之經交聯聚烯丙 136796 -39· 200930384 基胺粒子具有大小在250微米與4毫米之間； b) 粒子大小分佈，其中5體積％至1〇〇體積％之經交聯聚 稀丙基胺粒子具有粒子大小為大於500微米； c) 粒子大小分佈，以致不超過2〇體積％之經交聯聚烯丙 基胺粒子具有粒子大小為小於300微米； d) 粒子大小分佈’以致經交聯之聚胺粒子具有值係 在250微米與750微米之間； e) 粒子大小分佈’以致經交聯之聚胺粒子具有d9〇值係 Ο 在900微米與1600微米之間； f) 粒子大小分佈’以致經交聯之聚胺粒子具有冯^在45〇 微米與1100微米之間； g) 75重量％至1〇〇重量％之經交聯聚胺粒子具有網目大 小為-5/+60 ; h) 5重量％至1〇〇重量％之經交聯聚胺粒子具有網目大 小為+35 ; i) 不超過20重量％之經交聯聚胺粒子具有網目大小為 ® -50； j) 40重量％至60重量％之經交聯聚胺粒子具有網目大 小為-16/+40 ; k) 平均灰色值大於180 ; l) 包含2或更多個組份粒子；及/或 m) 在60分鐘下之競爭性磷酸鹽結合能力大於1.2。 在一些具體實施例中，本發明係為、基本上包含或包含 經交聯之聚胺粒子，一種包含經交聯聚胺粒子之醫藥組合 136796 -40· 200930384 物，或-種自動物之胃腸道移除化合物或離子嬖如含鱗化 合物或㈣離子（例如磷酸根）之方法，其方式是投予有效 量之經交«絲子或—種包含經交聯聚胺粒子之醫藥組 :物’、其中經交聯之聚胺粒子係衍生自：ϋ自經取代或未 ::代烯丙基胺之單體與作為交聯劑之環氧氯丙烷，其中 、”二父聯之聚胺粒子具有一或多個下列特徵： a) 粒子大小分佈’以致75體積％或較大之經交聯聚烯丙 基胺粒子具有大小在250微米與4毫米之間；
b) 粒子大小分佈，其中5體積％至1⑻體積％之經交聯聚 烯丙基胺粒子具有粒子大小為大於5〇〇微米； )粒子大小刀佈’以致不超過2G體積％之經交聯聚婦丙 基胺粒子具有粒子大小為小於300微米； ①粒子大小分佈’以致經交聯之聚胺粒子具有心值係 在250微米與75〇微米之間； 〇粒子大小分佈，以致經交聯之聚胺粒子具有如。值係 在900微米與16〇〇微米之間； Θ粒子大小分佈，以致經交聯之聚胺粒子具有心在· 微米與1100微米之間； g) 75重量％至100重量％之經交聯聚胺粒子具有網目大 小為-5/+60 ; h) 5重i %至1〇〇重量％之經交聯聚胺粒子具有網目大 小為+35 ; 1)不超過20重量％之經交聯聚胺粒子具有網目大小為 -50 ； ”、、 136796 200930384 j) 40重量％至60重量％之經交聯聚胺粒子具有網目大 小為-16/+40 ; k) 平均灰色值大於180 ; l) 包含2或更多個組份粒子；及/或 m)在60分鐘下之競爭性磷酸鹽結合能力大於1>2。
在一些具體實施例中’本發明係為、基本上包含或包含 經交聯之聚胺粒子’一種包含經交聯聚胺粒子之醫藥組合 物’或一種自動物之胃腸道移除化合物或離子譬如含磷化 合物或含磷離子（例如磷酸根）之方法，其方式是投予有效 量之經交聯聚胺粒子或一種包含經交聯聚胺粒子之醫藥組 合物’其中經交聯之聚胺粒子包含以下式I表示之重複單 位： r2
式I 或其共聚物’其中111為〇至2之整數，例如〇，1或2;11為整數， 且各Rl與各R2係獨立表示氫；經取代或未經取代、分枝或 未分枝之（：1-(：6燒基，譬如（：1，（：2，€3，（：4，（：5或(：6烷基；或經 取代或未經取代、分枝或未分枝之Ci_c6烷胺基，譬如Ci,C2, C3 ’ C4 ’ cs或C：6烷胺基；其中經交聯之聚胺粒子具有一或多 個下列特徵： a)粒子大小分佈’以致75體積％或較大之經交聯聚烯丙 136796 -42- 200930384 基胺粒子具有大小在250微米與4毫米之間； b) 粒子大小分佈，其中5體積％至1〇〇體積％之經交聯聚 烯丙基胺粒子具有粒子大小為大於500微米； c) 粒子大小分佈’以致不超過2〇體積％之經交聯聚烯丙 基胺粒子具有粒子大小為小於3〇〇微米； Φ粒子大小分佈，以致經交聯之聚胺粒子具有屯〇值係 在250微米與750微米之間； e) 粒子大小分佈，以致經交聯之聚胺粒子具有d%值係 © 在900微米與1600微米之間； f) 粒子大小分佈，以致經交聯之聚胺粒子具有冯〇在45〇 微米與1100微米之間； g) 75重量％至1〇〇重量％之經交聯聚胺粒子具有網目大 小為-5/+60 ; h) 5重量％至1〇〇重量％之經交聯聚胺粒子具有網目大 小為+35 ; i) 不超過20重量％之經交聯聚胺粒子具有網目大小為 -50 ; j) 40重量％至60重量％之經交聯聚胺粒子具有網目大 小為-16/+40 ; k) 平均灰色值大於180 ; l) 包含2或更多個組份粒子；及/或 m) 在60分鐘下之競爭性磷酸鹽結合能力大於丨2。 根據式I之一些適當重複單位之實例包括： 136796 •43· 200930384
h2n nh2
在-些具體實施例中，本發明係為、基本上包含或包含 經交聯之聚胺粒子，—種包含經交聯聚胺粒子之醫藥組合 物’或-種自動物之胃腸道移除化合物或離子譬如含碟化 合物或含填離子（例如磷酸根）之方法，其方式是投予有效 ❹ 量之經交«胺粒子或—種包含經交聯聚胺粒子之醫藥組 合物’其中經交聯之聚胺粒子包含以下式Π表示之重複單 位： X— r3 \ ^R2 (CH2)m
或其共聚物，其中111為0至2之整數，例如〇1或2;11為整數， 且各Rl、各R2及各K係獨立表示氫；經取代或未經取代、 分枝或未分枝之Cl_C：6烷基，譬如Ci，C2, Cs，Q，Cs或仏烷 基；或經取代或未經取代、分枝或未分枝之Ci_C6烷胺基， 譬如Ci’ C：2, Ch C：4, C：5或C6烷胺基；且各X-係獨立表示藥學 上可接受之抗衡離子，其中經交聯之聚胺粒子具有—或多 個下列特徵： a)粒子大小分佈，以致75體積％或較大之經交聯聚烯丙 基胺粒子具有大小在250微米與4毫米之間； 136796 200930384 b) 粒子大小分佈，其中5體積％至ι〇〇體積％之經交聯聚 稀丙基胺粒子具有粒子大小為大於5〇〇微米； c) 粒子大小分佈，以致不超過2〇體積％之經交聯聚烯丙 基胺粒子具有粒子大小為小於3〇〇微米； d) 粒子大小分佈，以致經交聯之聚胺粒子具有值係 在250微米與750微米之間； e) 粒子大小分佈’以致經交聯之聚胺粒子具有如〇值係 在900微米與16〇〇微米之間； 〇 0粒子大小分佈，以致經交聯之聚胺粒子具有d5G在450 微米與1100微米之間； g) 75重量％至100重量％之經交聯聚胺粒子具有網目大 小為-5/+60 ; h) 5重量％至1〇〇重量％之經交聯聚胺粒子具有網目大 小為+35 ; i) 不超過20重量％之經交聯聚胺粒子具有網目大小為 -50 ； j) 40重量％至60重量％之經交聯聚胺粒子具有網目大 小為-16/+40 ; k) 平均灰色值大於180 ; l) 包含2或更多個組份粒子；及/或 m) 在60分鐘下之競爭性磷酸鹽結合能力大於1.2。 在一些具體實施例中，本發明係為、基本上包含或包含 經交聯之聚胺粒子，一種包含經交聯聚胺粒子之醫藥組合 物，或一種自動物之胃腸道移除化合物或離子譬如含磷化 136796 -45- 200930384 合物或含磷離子（例如磷酸根）之方法，其方式是投予有效 量之經交聯聚胺粒子或-種包含經交聯聚胺粒子之醫㈣且 合物’其中經交聯之聚胺粒子包含以下以及/或式π表示 之重複單位：
❹ 式1 式π 或其共聚物，其中„1為〇至2之整數，例如0342; 11為整數， =各心、各R2及各&係獨立表示氫；經取代或未經取代、 刀枝或未分枝之^-匸6烷基，譬如Ci，c2, c3, c4,心或^烷 或經取代或未經取代、分枝或纟分枝之C1_C4胺基， =如C!，C2, C：3, C4, C：5或C：6烷胺基；且各χ-係獨立表示藥學 上可接受之抗衡離子，其中經交聯之聚胺粒子具有一或多 個下列特徵： a) 粒子大小分佈，以致75體積％或較大之經交聯聚烯丙 基胺粒子具有大小在25〇微米與4毫米之間； b) 粒子大小分佈，其中5體積％至1〇〇體積％之經交聯聚 烯丙基胺粒子具有粒子大小為大於500微米； c) 粒子大小分佈，以致不超過2〇體積％之經交聯聚烯丙 基胺粒子具有粒子大小為小於300微米； d) 粒子大小分佈，以致經交聯之聚胺粒子具有d10值係 在250微米與75〇微米之間； 136796 -46· 200930384 e)粒子大小分佈，以致經交聯之聚胺粒子具有d9〇值係 在900微米與1600微米之間； 0粒子大小分佈，以致經交聯之聚胺粒子具有d5o在450 微米與1100微米之間； g) 75重量％至1〇〇重量％之經交聯聚胺粒子具有網目大 小為-5/+60 ; h) 5重量％至1〇〇重量％之經交聯聚胺粒子具有網目大 小為+35 ; 〇 i)不超過2〇重量％之經交聯聚胺粒子具有網目大小為 -50 ； j) 40重量％至60重量％之經交聯聚胺粒子具有網目大 小為-16/+40 ; k) 平均灰色值大於180 ; l) 包含2或更多個組份粒子；及/或 m) 在60分鐘下之競爭性磷酸鹽結合能力大於丨2。 在一些具體實施例中，本發明係為、基本上包含或包含 ® 經父聯之聚胺粒子’—種包含經交聯聚胺粒子之醫藥組合 物’或一種自動物之胃腸道移除化合物或離子譬如含磷化 合物或含磷離子（例如磷酸根）之方法，其方式是投予有效 量之經交聯聚胺粒子或-#包含㉟交聯聚胺粒子之醫藥組 合物，其中經交聯之聚胺粒子包含以下式…或式η表示 之重複單位： 136796 *47. 200930384
或其共聚物，其中爪為⑴之整數，例如^或^為整數， 且各〜、各R2及各r3係獨立表示氫；經取代或未經取代、 分枝或未分枝之Cl.c«基，譬如Ci，C2, & I ^扣燒 基’或絲代或未經取代、分枝或未分枝之q以胺基譬 如^^以’^^或狀胺基：且各乂-係獨立表示碳酸鹽、 重碳酸鹽、鹽酸鹽或其混合物，#中、經交聯之聚胺粒子具 有一或多個下列特徵： a) 粒子大小分佈，以致75體積％或較大之經交聯聚烯丙 基胺粒子具有大小在250微米與4毫米之間； b) 粒子大小分佈，其中5體積％至1〇〇體積％之經交聯聚 烯丙基胺粒子具有粒子大小為大於5〇〇微米； c) 粒子大小分佈，以致不超過2〇體積％之經交聯聚烯丙 基胺粒子具有粒子大小為小於3〇〇微米； Φ粒子大小分佈，以致經交聯之聚胺粒子具有值係 在250微米與750微米之間； e)粒子大小分佈，以致經交聯之聚胺粒子具有冯〇值係 在900微米與1600微米之間； 乃粒子大小分佈’以致經交聯之聚胺粒子具有d5〇在450 微米與1100微米之間； 136796 -48- 200930384 g) 75重量％至100重量％之經交聯聚胺粒子具有網目大 小為-5/+60 ; h) 5重量％至100重量％之經交聯聚胺粒子具有網目大 小為+35， i) 不超過20重量％之經交聯聚胺粒子具有網目大小為 -50 ； j) 40重量％至60重量％之經交聯聚胺粒子具有網目大 小為-16/+40 ; 〇 k)平均灰色值大於180 ; l) 包含2或更多個組份粒子；及/或 m) 在60分鐘下之競爭性磷酸鹽結合能力大於丨2。 在一些具體實施例中，本發明係為、基本上包含或包含 經交聯之聚胺粒子，一種包含經交聯聚胺粒子之醫藥組合 物，或一種自動物之胃腸道移除化合物或離子譬如含磷化 合物或含磷離子（例如磷酸根）之方法，其方式是投予有效 *之經交聯聚胺粒子或一種包含經交聯聚胺粒子之醫藥纽 合物，其中經交聯之聚胺粒子包含以下式縣示之謝維拉 體（sevelamer)鹽酸鹽： 136796 -49- 200930384
質子化胺類之分率，其中經交聯 下列特徵： 和為9，且Γ為〇.4， 之聚胺粒子具有一 其表示 或多個 a) 粒：大小分佈’以致75體積％或較大之經交聯聚烯兩 基胺粒子具有大小在250微米與4毫米之間；
b) 粒子大小分佈，其中5體積％至ι〇〇體積％之經交聯聚 烯丙基胺粒子具有粒子大小為大於500微米； c) 粒子大小分佈，以致不超過20體積％之經交聯聚烯丙 基胺粒子具有粒子大小為小於300微米； d) 粒子大小分佈，以致經交聯之聚胺粒子具有4 〇值係 在250微米與750微米之間； e) 粒子大小分佈，以致經交聯之聚胺粒子具有d9〇值係 在900微米與1600微米之間； f) 粒子大小分佈，以致經交聯之聚胺粒子具有ds 〇在45〇 136796 -50- 200930384 微米與1100微米之間，· g) 75重量％至100重量％之經交聯聚胺粒子具有網目大 小為-5/+60 ; h) 5重量％至1〇〇重量％之經交聯聚胺粒子具有網目大 小為+35 ; i) 不超過20重量％之經交聯聚胺粒子具有網目大小為 -50 ； j) 40重量％至60重量％之經交聯聚胺粒子具有網目大 ❹ 小為-16/+40 ; k) 平均灰色值大於180 ; l) 包含2或更多個組份粒子；及/或 m) 在60分鐘下之競爭性磷酸鹽結合能力大於12。 在一些具體實施例中，本發明係為、基本上包含或包含 經交聯之聚胺粒子，一種包含經交聯聚胺粒子之醫藥組合 物，或一種自動物之胃腸道移除化合物或離子譬如含填化 合物或含磷離子（例如磷酸根）之方法，其方式是投予有致 © 量之經交聯聚胺粒子或一種包含經交聯聚胺粒子之醫藥紅 合物，其中經交聯之聚胺粒子包含以下式IV表示之謝維技 體（sevelamer)碳酸鹽： 136796 -51- 200930384
胺粒子具有-或多個下列特徵: a) 粒子大，丨、八^r 八』刀佈’以致75體積％或較大之經交聯聚烯丙 基胺粒子具有大小在250微米與4毫米之間； b) 粒子大小分佈，其中5體積％至1㈨體積％之經交聯聚 稀丙基胺粒子具有粒子大小為大於500微米； Θ C)粒子大小分佈’以致不超過20體積％之經交聯聚烯丙 基胺粒子具有粒子大小為小於3〇〇微米； d) 粒子大小分佈’以致經交聯之聚胺粒子具有士〇值係 在250微米與750微米之間； e) 粒子大小分佈，以致經交聯之聚胺粒子具有值係 在900微米與1600微米之間； f) 粒子大小分佈’以致經交聯之聚胺粒子具有d5〇在45〇 微米與1100微米之間； 136796 -52. 200930384 g) 75重量％至100重量％之經交聯聚胺粒子具有網目大 小為-5/+60 ; h) 5重量％至100重量％之經交聯聚胺粒子具有網目大 小為+35， i) 不超過20重量％之經交聯聚胺粒子具有網目大小為 -50 ； j) 40重量％至60重量％之經交聯聚胺粒子具有網目大 小為-16/+40 ; © k)平均灰色值大於180 ; l) 包含2或更多個組份粒子；及/或 m) 在60分鐘下之競爭性磷酸鹽結合能力大於12。 在一些具體實施例中，本發明係為、基本上包含或包含 經交聯之聚胺粒子，一種包含經交聯聚胺粒子之醫藥組合 物’或一種自動物之胃腸道移除化合物或離子譬如含磷化 合物或含磷離子（例如磷酸根）之方法，其方式是投予有效 ©1之經交聯聚胺粒子或一種包含聚烯丙基胺粒子之醫藥組 5物該t烯丙基胺粒子包含至少2個組份粒子之以7_12重 量％環氧氯丙烷交聯之聚烯丙基胺，其中聚烯丙基胺粒子 具有一或多個下列特徵： 幻粒子大小分佈’以致75體積％或較大之經交聯聚烯丙 基胺粒子具有大小在250微米與4毫米之間； 子大小刀佈’其中5體積％至1〇〇體積％之經交聯聚 稀丙基胺粒子具有粒子大小為大於500微米； 粒子大小分佈’以致不超過20體積％之經交聯聚稀丙 136796 •53- 200930384 基胺粒子具有粒子大小為小於3〇〇微米； d) 粒子大小分佈，以致經交聯之聚胺粒子具有值係 在250微米與750微米之間； e) 粒子大小分佈，以致經交聯之聚胺粒子具有d^值係 在900微米與16〇〇微米之間； f) 粒子大小分佈，以致經交聯之聚胺粒子具有在45〇 微米與1100微米之間； g) 75重量％至100重量％之經交聯聚胺粒子具有網目大 ❹ 小為-5/+60 ; h) 5重量％至100重量％之經交聯聚胺粒子具有網目大 小為+35 ; i) 不超過20重量％之經交聯聚胺粒子具有網目大小為 -50 ； J) 40重量％至60重量％之經交聯聚胺粒子具有網目大 小為-16/+40 ; k)平均灰色值大於180 ; ❹ D包含2或更多個組份粒子；及/或 m)在60分鐘下之競爭性磷酸鹽結合能力大於^。 在-些具體實施例中’本發明m療魏鹽平衡缺 失病症(譬如高磷酸鹽血症)之方法，其包括對有需要之病 患投予治療上有效#之本發明經交聯聚胺粒子或包含經交 聯聚胺粒子之組合物。在-些具體實施例中，本文中所述 之經交聯聚胺粒子可被使用於組合物或方法中以控制在 患有末㈣病（ESRD)錢性腎臟病（⑽）之病人“血液 136796.doc •54· 200930384 透析時之血清磷。在一些具體實施例中，本文中所述之經 交聯聚胺粒子可被使用於組合物或方法中，以控制在患有 末期腎病（ESRD)或慢性腎臟病（CKD)之病人中未於血液透 析時之血清填。 在一些具體實施例中，本發明為一種在有需要之病患中 降低血液磷酸鹽含量達高於正常血液磷酸鹽含量之高度之 5-100% 譬如 10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80% 或90%之方法，此方法包括對該病患投予治療上有效量之 〇 根據本發明經交聯聚胺粒子或組合物。在一些具體實施例 中，本發明為一種在有需要之病患中降低尿磷達高於正常 尿磷酸鹽含量之高度之5-100%譬如10%、20%、30%、40%、 50%、60%、70%、80%或90%之方法，此方法包括對該病患 投予治療上有效量之根據本發明經交聯聚胺粒子或組合 物。 在一些具體實施例中，組合物包含超過一種本發明之經 交聯聚胺聚合體或共聚物之混合物，例如2-20種，譬如2、 ® 3、4、5、6、7、8、9或10種本發明之聚合體或共聚物。 聚合反應與製造 在一些具體實施例中，經交聯之聚胺聚合體可於總體溶 液（意即使用純粹胺聚合體與純粹交聯劑）中或於分散媒質 中交聯。當使用總體方法時，溶劑係經選擇，以致其係使 反應物共溶解，且不會干擾交聯反應。適當溶劑包括水、 低沸點醇類（曱醇、乙醇、丁醇）、乙腈、二曱基甲醯胺、 二甲亞颯、丙酮、曱基乙基酮等。 136796 -55- 200930384 其他聚合方法可包括單一聚合反應，個別單體經由一系 列反應之逐步添加，單體嵌段之逐步添加，前述之組合， 或任何其他聚合方法，例如直接或逆懸浮、縮合、相轉移、 乳化、沉殿技術，於氣溶膠中之聚合反應，或使用總體聚 合/父聯方法，及大小控制方法，譬如壓出與研磨。此等方 法可以批次、半連續與連續方法進行。關於在分散媒質中 之方法，連續相可選自非極性溶劑，譬如甲苯、苯、煙、 *化溶劑、超臨界二氧化碳等。使用直接懸浮方法，；使 ©肖水’惟鹽水亦可用以”鹽析"液滴分離相中之胺與交聯劑。
些適當聚合方法之實例可參閱例如下列專利與專利申 請案’其每一件均以其全文併於本文供參考：仍娜，彻； US 5,496,545 ； US 5,618,530 ； US 5,679,717 ； US 5,693,675 ； US
5’702,696 ; US WO 96/021454 ; WO 98/057652 ; EP 7372352 ;及 DE 4227019 。
聚烯丙基胺與環t氯丙烧之聚合反應之非限亲m實例可 按下述發生。在水中之聚烯丙基胺鹽酸鹽可使用鹼譬如氫 氧化銨（氨水）或Na〇H部份中和。於中和後，聚烯丙基胺可 以裱氧氣丙烷，使用靜態或高剪切混合器乳化。所形成之 =在水中型乳化液可使用批次反應器或單螺桿或雙螺桿捏 合或LIST反應器聚合。溫度、胺單體或胺聚合體濃度、單 體單位對交聯劑之比、轉子速度及/或被供應至反應聚合體 之功可經控制，以幫助達成所要之粒子大小。離開反應器 之聚合體可被懸浮於溶劑中，譬如水、乙醇、 物、異丙醇、異丙醇/水混合物，及其混合物， 乙醇/水混合 接著過濾及 136796 •56· 200930384 〇
視情況再懸浮一或多次，可被粉碎、濕磨、中和及/或質子 化，使用適當來源，譬如HC1、c〇2或碳酸，可被粉碎及/ 或可在乾燥之前被分離，使用離心力，譬如使用水力旋風 益或離心機。聚合體可使用任何適當方法乾燥，譬如使用 對流烘箱、真空烘箱或流體化床，然後可於乾燥後經研磨、 叙碎及/或篩濾或分級分離成特定所要之網目或粒子大 小。或者，當使用包含乙醇、乙醇/水混合物、異丙醇或異 丙醇/水混合物之溶劑時，聚合體可不必在研磨、粉碎及/ 或篩濾或分級分離之前被乾燥。在一些具體實施例中，溶 劑為水，且聚合體係在研磨之前經乾燥。 在一些具體實施例中，於聚合反應之後，可使聚合體水 合及/或懸浮於水中，攪拌直到凝膠形成，及允許熟化一段 時間’譬如30分鐘至30小時，丨小時至29小時，3小時至28 小時，6小時至27小時，9小時至26小時，12-25小時，譬如 15-21小日寸或17-19小時。於熟化之後，可將經凝膠化之聚合 體使用任何適當儀器破碎成為#塊，以水騎及/或濕磨成 所要之組份粒子大小。濕磨可使用任何已知濕磨方法，且 可包括使用捧合器或均化器 在一些具體實施例中，於濕 磨之後或於熟化之後’可將凝膠中和及/或洗蘇多次，直到 凝膠（呈懸浮）具有導電率大約⑽立方公分或較小為止。 然後，可使聚合體質子化，例如碳酸化，纟用乾冰、c〇2 及/或碳酸或任何其他適當碳酸化系統。於質子化之後，可 使凝膠乾燥，使用任何適當方法，譬如使用對流供箱、真 空烘箱及/或流體化床 然後於乾燥後可經研磨、粉碎及/ 136796 -57- 200930384 或：濾或分級分離成特定所要之粒子或網目大小。或者， ;反匕作用之剛或之後，當使用包含乙醇、乙醇/水混合 物二丙醇或異丙醇/水混合物之溶劑以洗滌凝膠時，在研 磨粕碎及/或缔渡或分級分離之前，可不必使凝膠乾燥。 在：些具體實施例中，溶劑為水，且聚合體係在研磨之前 ❹ ❾ 在―些具體實施例中’本發明之經交聯聚胺聚合體可製 自經交聯聚胺之組份粒子，可將其置祕劑譬如水、乙醇: 乙醇/水混合物、異丙醇、異丙醇/水混合物及其混合物中， f用任何適田方法乾燥，譬如使用對流烘箱、真空烘箱或 抓體化床’然後於乾燥後經研磨、粉碎及，或篩濾或分級分 離成特定所要之粒子或網目大小。或者，於碳化作用之前 :之後’當使用包含乙醇、乙醇/水混合物、異丙醇或異丙 醇/水混合物之溶劑以絲凝膠時，在研磨、 =分級分離之前，可不必使凝膠乾燥。在—些具體^ 例中，溶劑為水，且聚合體係在研磨之前乾燥。 在-些具體實施例中，本發明之經交聯聚胺聚合體可使 :或自環氧氯丙貌交聯之聚稀丙基胺碳酸鹽(譬如謝維拉 體(一Γ)碳酸鹽)組份粒子開始而形成。在一 具有平均粒子大小在所要組份粒子大小範圍内之環 氧氣丙烧交聯之聚婦丙基胺碳酸鹽可被懸浮於溶劑中，链 如：、乙醇、乙醇/水混合物、異丙醇、異丙醇/水混合： 乾燥3。分鐘至;。小為止。然後’可使凝膠 3〇小日守，譬如i小時至29小時，3小時至28小 136796 -58- 200930384 時，6小時至27小時，9小時至 小時或17-】9小時，而已乾燥^小時，ί2-25小時，譬如15-21 碎或研磨設備進行粉碎，G燥α之凝耀可接著使用任何適當粉 大小/粒子大小分二包人，篩據或分級分離成所要之粒子 或異丙醇/水混合物之溶齊:可：熟：醇’水混合物、異丙醇 在研磨、粉碎及，或筛滤或分級分離：：用：洗滌凝朦，且 燥。在—些具體實施例中，溶月Ή使縣乾 之前乾燥。 ："、7 ，且聚合體係在研磨 0 φ 在一些具體實施例中，溶 中，溶劑包含乙醇/水混人物“卜在一些具體實施例 5物’譬如5重量％至95#|<7 7 醇與5重量％至95重量％ 里％至95重置％乙 在些具體實施例中，溶劑包 έ異丙醇/水混合物，譬如5 量％至95重量％水。 里％㈣重夏％異丙醇與5重 在-些具體實施例中，凝膠可在室溫下乾燥。在其他且 體實施例中，凝膠可在高溫下乾燥，譬如耽至坑。在一 些具體實施例中，凝膠在乾燥之前，例如在％咖超過％ 譬如40、6〇、7G、8G或町，可視情驗濕絲碎。在一 些具體實施例中’凝膠可在強制空氣烘箱中乾燥。在1他 具體實施例中，凝膠可在真空烘箱中乾燥。在其他且體實 施例中，凝膠可在流體化床中乾燥。可制任何適當乾二 溫度。在一些具體實施例中，乾燥溫度可為15它至115它， 譬如 20°C 至 11CTC，25Ό 至 10(TC，30。(：至 9(TC，35t：至 8〇t：， 40°C 至 75°C，45°C 至 65。(：或 50°C 至 60。(：。 在一些具體實施例中，凝膠可在室溫下乾燥。在其他具 136796 -59- 200930384 體實施例令，凝膠可在 ^ 仕阿/皿下乾燥，譬如3(TC至65t。在一 ::實施例中，;疑膠在乾燥之前，例如在婦超過Μ， I此°呈Γ’3G’35’4G’5G，6G’7G，8g，或85下，可經濕共粉碎。在 二體貫施例中，所形成之粒子可在強制空氣烘箱中乾 其他具體實施例中，所形成之粒子可在真空烘箱中 乾燥。在其他具體實施例中，所形成之粒子可在流體化床 乾燥可使用任何適當乾燥溫度。在一些具體實施例中， ❹
乾燥血度可為15C至115°C，譬如2〇。(：至ii〇°c，25°C至100°C 〇 C 至 90 C ’ 35 C 至 80°C，40。(：至 75°C，45°C 至 65。(：或 5(TC 至 Ο 60 C在#具體實施例中乾燥可在超過一個步驟中達 成，例如粒子可經乾燥至％LOD在15與50之間，譬如20與35， 25與40，25與35，或28與32之間，然後於二次乾燥器中進 一步乾燥之前，再一次共粉碎。在一些具體實施例中，二 次乾燥器可為強制空氣烘箱、真空烘箱、流體化床或任何 此等之組合。可使用任何適當乾燥溫度。在一些具體實施 例中’乾燥溫度可為50。(：至15(TC，譬如7(TC至140。(：，80t 至 130°C ’ 90°C 至 12(TC，100°C 至 115。(：或 1〇5。(：至 112°C。在一 些具體實施例中，於粒子乾燥至％LOD低於5，譬如低於3、 2或1之後，粒子可經篩濾成所要或特定大小，然後可視情 況進一步經熟化。在一些具體實施例中，經篩濾之粒子可 在強制空氣烘箱、真空烘箱、流體化床或任何此等之組合 中。可使用任何適當熟化溫度。在一些具體實施例中，熟 化溫度可為 50X：至 150°C，譬如 7〇°C 至 140°C，80°C 至 130°C 90 。(：至120°C，100°C至115°C或l〇5°C至112°C，而熟化之延續時 136796 -60- 200930384 間，其係部份依熟化溫度而定（意即熟化溫度愈高，熟化時 間愈短），可歷經大於i小時之時間，譬如在2與8小時，3 與6小時，3.5與5小時，或3.5與4.5小時之間。 在一些具體實施例中，聚合體或聚合體凝膠可經研磨、 濕磨及/或粉碎。可使用任何適當研磨或粉碎設備，包括手 動研磨技術，譬如科與杵棒，馬料或其他搗碎機，及
自動化研磨或粉碎使用設備，譬如摻合器、磨床及磨機， 包括咖啡磨床、工業或其他商用摻合器。在一些具體實施 例中’ $合體或聚合體凝膠可使用t射磨冑、流體化喷射 磨機、針銷磨機、太空磨機、空化作用磨機及/或分散磨機 進行粉碎或研H適當粉碎技術之實例可參閱Lach_ 等人，m學之理論戽實務⑽6)，其全部内容係據此 併於本文供參考。在-些具體實施例中，研磨或粉碎可於 各種可幫助研磨之研磨介質存在下進行。 可使用控制或達成所要粒子大小之任何適當方法。經交 聯聚胺聚合體之粒子大小可藉由控制各種聚合製程參數， 譬如溫度、單體與交聯劑濃度、溶劑、單體對溶劑比例、 pH、灌注速率、混合速率，及藉由選擇下游製程與處理來 數而加以控制。例如，粒子大小可受喷霧乾燥器喷嘴之孔 口大小與噴霧乾燥塔之高度或乾燥溫度所影響。此外，於 聚合反應之後，粒子可經進—步處理以達成所要之粒子大 小，譬如使用磨床或磨機研磨，或選擇性地㈣。特定適 當下，處理方法包括衫限於研磨、粉碎、㈣、喷霧乾 燦、筛遽、沉殺、懸浮或再懸浮與職、使用被動或主動 136796 -61 - 200930384 離心力分離、喷霧冷凍及其任何組合。 在一些具體實施例中，經交聯之聚胺粒子可顯示酸安定 性。在一些具體實施例中，經交聯聚胺粒子之酸安定性可 經由使經交聯之聚胺粒子熟化而被改良，譬如經由使粒子 曝露至咼溫’或保持經父聯之聚胺粒子在高溫下歷經長期 時間。在一些具體實施例中，經交聯聚胺粒子之酸安定性 可經由使經交聯之聚胺粒子熟化而被改良，譬如經由保持 經交聯之聚胺粒子在溫度大於35。(：下，譬如大於4〇°c，大於 © 45°C，大於50°C，大於55°C，大於6(TC，大於65°C，大於75 °C，大於85°C，大於95°C，大於1〇5。(：或大於11〇。(：（但低於可 造成粒子分解之溫度’譬如不高於3〇〇。(：，例如不大於25〇 °C或不大於200°C )，歷經長期時間，譬如歷經大於1小時， 大於2小時’大於3小時，大於4小時，大於7小時，大於1〇 小時’大於15小時’大於20小時，大於24小時，大於36小 時’大於2天，大於4天’大於7天，大於1〇天，大於14天， 大於17天’大於20天，大於25天’或大於28天（但低於程序 Ο 上不實用里之天數’譬如小於1〇〇天，例如小於6〇天，或小 於50天）。於一項具體實施例中，經交聯聚胺粒子之酸安定 性可經由使經交聯之聚胺粒子在至少60°c之溫度下熟化至 少3週而被改良。於一項具體實施例中，經交聯聚胺粒子之 酸安定性可經由使經交聯之聚胺粒子在大於iOCTC之溫度 下熟化而被改良，譬如1〇5。(：、11CTC或大於1KTC，歷經大於 1小時’譬如2小時、3小時、4小時或大於4小時。一般而 言’熟化方法係在粒子已被乾燥至％LOD小於5% (譬如小於 136796 -62- 200930384 3%、2%或1%)之後，經由將粒子加熱而達成。然後，可使 粒子#化’其方式是將粒子加熱3〇分鐘至3〇小時，譬如1 小時至29小時，3小時至28小時，6小時至27小時，9小時 至26小時，12_25小時，譬如15 21小時或1719小時在高溫 下，例如溫度大於6〇t:,譬如7crc至180t，75π至15〇。〇， 8〇°C 至 130°C，85t：至 125°C，90°C 至 12(TC，95t 至 115°C 或 100 C至115 C。所使用之溫度愈高，有效地使粒子熟化所必須 之時間愈低，其顧慮是歷經長期時間之高溫可能會不利地 ❹影響物質及/或物質之性能。應明瞭的是，熟化亦可藉由隨 著時間改變溫度或伴隨著步驟改變至此溫度而達成，例如 熟化可在較高溫度例如大於110t：下引發，然後改變成較低 溫度’例如110。(：或較低，或反之亦然。 在一些具體實施例中，經交聯聚胺粒子之酸安定性可經 由使、·二交聯聚胺聚合體之組份粒子潤濕，然後熱處理此經 潤濕之經交聯聚胺聚合體，在高溫下歷經長期時間而被改 P 良。在一些具體實施例中，組份粒子係被潤濕以形成聚集 體粒子，具有％乾燥失重（％LOD)大於20%LOD，大於30%LOD， 大於 40%LOD，大於 5〇%l〇D，大於 60%LOD，大於 7〇%LOD， 或大於80%LOD。在一些具體實施例中，經交聯聚胺粒子之 女定性可被改良，其方式是使經交聯之聚胺粒子，譬如經 乂聯之聚胺粒子、經交聯之聚胺組份粒子或經交聯之聚胺 聚集體粒子潤濕，然後使彼等曝露至高溫或保持彼等在高 溫下歷經長期時間，譬如在溫度大於35艽下，譬如大於4〇 C ’大於45C，大於5〇。(：，大於55。(：，大於6CTC，大於65。(：， 136796 -63- 200930384 大於75°C ’大於85X： ’大於95°C ’大於i〇5°c或大於11〇。(：（但 低於可造成粒子分解之溫度’譬如不高於Boot，.例如不大 於250°C或不大於200°C )，歷經長期時間，譬如歷經大於： 小時’大於2小時’大於3小時’大於4小時，大於7小時， 大於10小時，大於15小時，大於2〇小時，大於24小時，大 於36小時，大於2天’大於4天，大於7天，大於10天，大 於14天，大於π天，大於20天，大於25天，或大於28天（但 低於程序上不實用量之天數，譬如小於1〇〇天，例如小於6〇 © 天，或小於5〇天）。在一些具體實施例中，經交聯聚胺粒子 之安定性可經由使經交聯之聚胺粒子，譬如經交聯之聚胺 粒子、經交聯之聚胺組份粒子或經交聯之聚胺聚集體粒子 潤濕，然後熱處理經交聯之聚胺粒子，在至少6(rc之溫度 下歷經至少3週而被改良。在一些具體實施例中，經交聯聚 胺粒子之安定性可被改良，其方式是使經交聯之聚胺粒 子，譬如經交聯之聚胺粒子、經交聯之聚胺組份粒子或經 Q 交聯之聚胺聚集體粒子潤濕，然後熱處理經交聯之聚胺粒 子，在大於loot之溫度下，譬如105X：、110r或大於11(rc， 歷經大於1小時，譬如2小時、3小時、4小時或大於4小時。 在一些具體實施例中，經潤濕之粒子，譬如經交聯之聚胺 板子、經父聯之聚胺組份粒子或經交聯之聚胺聚集體粒 子可被保持在南溫下’歷經足夠時間，以降低粒子之％l〇d 至小於20% ’譬如小於1〇%，小於5%，小於4%，小於3%， 小於2.5%，或小於2%。在一些具體實施例中，具有粒子大 小為-20/+50網目之經交聯聚胺粒子產率重量％可大於15%， 136796 -64 - 200930384 大於郷，大於鄕，大於4G%，大於鄕，大於55%，大於 祕，大於鄕，或大於·。粒子之經改良安隸可包括 下列之-或多種：酸安定性、貯架壽命，溶解安定性、壓 片安定性、機械安定性、組成安定性及/或構形安定性。 〇 ❹ 在-些具时施财，經交聯之聚絲子或經靠交聯 之聚胺粒子在高溫下熱處理長期時間，可包括保持粒子於 -高溫下歷經長期時間之—部份，且保持粒子在不同（可高 於或低於最初高溫）高溫下，歷經長部份。: 明瞭的是’提高溫度之數目’及在粒子被保持之各高溫下 之時間長度可在整個高溫範圍中改變，且在整個長期範圍 中歷經不同時期，在未偏離本發明之此等具體實施例下。
在一些具體實施例中，酸安定性可經由將已被熟化之經 交聯聚胺粒子於酸中處理後之粒子大小，該酸譬如0115N HC1，譬如 0.2 N HC卜 0.3 Ν Ηα、0.4 N HC1、0.5 N HC1、〇·6 Ν Ηα、 0.7NHC1、G.8NHC1、G.9NHC1、l.GNHC1、Unhq、12Ν HC1、UNHCWMNHCl，與尚未經熟化之經酸處理之經 交聯聚胺粒子作比較而進行度量。在一些具體實施例中， 酸安定性可經由將製備方法具體實施例之最後篩濾步驟之 後不久已被酸處理之經交聯聚胺粒子之粒子大小，譬如濕 粒子大小，與已被熟化之後，譬如在大於5(rc<溫度下， 譬如60°C，歷經大於1週，譬如2週、3週或4週，經酸處理 之經交聯聚胺粒子之粒子大小譬如濕粒子大小作比較而進 行度量。在一些具體實施例中，酸安定性可藉由以下証實 或可包含關於經酸處理之已被熟化經交聯聚胺粒子之粒子 136796 -65- 200930384 大小’其係大於經酸處理而尚夫铖 π禾焱热化之經交聯聚胺粒子 之粒子大小之1.2倍，大於1,5倍，女於7 7 ° 大於1/7倍，大於2..0倍， 大於2.1倍，或大於2.2倍。例如，酩也… J如酸女疋性可藉由將關於經 熟化經交聯聚胺聚集體粒子，濕粒子大小，在酸中（當根據 濕粒子大小與分佈試驗度量時），相對於同樣經交聯而尚未 經熟化（或在熟化之前）之聚胺聚集體粒子之濕粒子大小， 在酸中，作比較而証實。
在-些具體實施例中，酸衫性可藉由對於在酸處理之 前已被熟化之經交聯聚胺粒子之競爭性磷酸鹽結合保 與已被熟化但尚未經酸處理之經交聯聚胺粒子作比較而進 订度1。在-些具體實施例中，經交聯聚胺粒子之酸安定 性可藉由以下Μ實或可包含經酸處理粒子相對於未經酸處 理粒子之競爭性碟酸鹽結合大於_保留，譬如相對於未 經酸處理粒子之競爭性魏鹽結合大於娜保留，大於7〇% 保留，大於75%保留，大於8〇%保留，或大於85%保留。 在-些具體實施例中’經熟化之粒子#根據濕粒子大小 與分佈（在酸中）試驗方法度量時，可具有體積加權平均粒 子大小為大於350微米，例如大於375微米，大於4〇〇微米， 大於425微米，大於450微米，大於475微米，或在沿5微米與 750微米之間。當根據濕粒子大小與分佈（在磷酸鹽緩衝劑 中）試驗方法度量時，粒子可另外或替代地具有體積加權平 均粒子大小為大於5〇〇微米，例如大於525微米，大於55〇微 米，大於575微米，大於6⑻微米，大於625微米，大於65〇 微米，大於675微米，大於7〇〇微米，或在6〇〇微米與8〇〇微米 136796 -66 - 200930384 之間。
在一些具體實施例中，酸安定性可藉由將已被熟化之經 交聯聚胺粒子在酸中處理後之粒子大小，該酸譬如01_15N HC1，譬如 0.2 N HC1、0.3 N HC1、0.4 N HC1、Θ.5 N HC1、0.6 N HC1、0.7 N HC1、0.8 N HC1、0.9 N HC1、1.〇 N HC1、u N Ηα、 1.2 N HC1、1·3 N HC1或1·4 N HC1，與尚未經熟化之經酸處理 之經交聯聚胺粒子作比較而進行度量。在一些具體實施例 中，酸女疋性可藉由將製備方法具體實施例之最後篩濾步 © 驟後不久已被酸處理之經交聯聚胺粒子之粒子大小，譬如 濕粒子大小，與已被熟化後，譬如在大於5〇<t之溫度下， 譬如60°C，歷經大於1週，譬如2週、3週或4週，經酸處理 之經父聯聚胺粒子之粒子大小，譬如濕粒子大小，作比較 而進行度量。在一些具體實施例中，酸安定性可藉由以下 証實或可包含關於經酸處理而已被熟化之經交聯聚胺粒子 之粒子大小，係大於經酸處理而尚未經熟化之經交聯聚胺 〇 粒子之粒子大小之L2倍，大於1.5倍，大於1.7倍，大於2.0 倍，大於2.1倍，或大於22倍，且該經熟化粒子當根據濕粒 大小與分佈（在酸中）試驗方法度量時，可具有體積加權 平均粒子大小為大於350微米，例如大於375微米，大於400 微米，大於425微米，大於450微米，大於475微米，或在425 7米與750微米之間。當根據濕粒子大小與分佈（在磷酸鹽 、·爰衝劑申）試‘驗方法度量時，粒子可另外或替代地具有體積 句粒子大小為大於5〇〇微米’例如大於Ms微米，大 ； 微米，大於575微米，大於6〇〇微米，大於625微米，大 136796 •67· 200930384 於650微米，大於675微米，大於7〇〇微米，或在6〇〇微米與8〇〇 微米之間。 在一些具體實施例中，經熟化粒子可具有烯丙基胺ppm 值在0.4與1.0之間，例如在〇 5與85之間，譬如〇 6與乃。 在一些具體實施例中，經熟化粒子可具有％可溶性寡聚 物小於1.0% ’例如小於〇.5%，譬如小於〇1%，或〇〇5%。 在一些具體實施例中，經熟化粒子可具有真密度在1〇與 2克/立方公分之間，例如在1〇與15克/立方公分之間。 © 在—些具體實施例中，經熟化粒子可具有敲緊密度在 0.25與1克/毫升之間，例如在〇4與〇6克/毫升之間。 在一些具體實施例中，經熟化粒子可具有體密度在〇 2〇 與0.8克/毫升之間，例如在〇2與〇4克/毫升之間。 在一些具體實施例中，經熟化粒子可具有pH值在9與1〇 之間，例如在9.3與9.7之間。 在一些具體實施例中，、經㉟化粒子可具有Dsc玻璃轉移 ❹溫度在5(TC與65T：之間，例如在分它與仞^之間。 在一些具體實施例中，經熟化粒子可具有競爭性磷酸鹽 結合在1.70毫莫耳/克與3.2毫莫耳/克之間，例如18〇毫莫耳 /克與3.0毫莫耳/克，或L9〇毫莫耳/克與2j毫莫耳/克，或 1.95毫莫耳/克與25毫莫耳/克’或198毫莫耳/克與μ毫莫 耳，或2.0毫莫耳/克與2·3毫莫耳/克之間。 在-些具體實施例中，經熟化粒子當根據濕粒子大小鱼 分佈（在酸中）試驗方法度量時，可具有體積加權平均粒子 大小為大於350微米，例如大於375微米，大於微米，大 136796 -68- 200930384 於425微米，大於450微米，大於475微米，或在425微米與75〇 微米之間，當根據濕粒子大小與分佈（在磷酸鹽緩衝劑中） 試驗方法度量時，體積加權平均粒子大小為大於5〇〇微米， 例如大於525微米，大於55〇微米，大於5乃微米，大於6〇〇 微米，大於625微米，大於65〇微米，大於675微米，大於7〇〇 微米，或在600微米與800微米之間；烯丙基胺ppm值在〇4 與1.0之間，例如在0.5與〇·85之間，譬如〇 6與〇 75 ; %可溶性 寡聚物小於1.G% ’例如小於〇 5%，譬如小於Q 1%，或〇 〇5% ; ®真役度在與2克/立方公分之間’例如在1·0與1·5克/立方 公分之間；敲緊密度在〇.25與1克/毫升之間，例如在〇4與 〇·6克/毫升之間；體密度在〇2〇與〇8克/毫升之間，例如在 0.2與0.4克/毫升之間；ρΗ值在9與1〇之間例如在93與97 之間；DSC-玻璃轉移溫度在坑與机之間^列如在坑與 6〇°C之間；及/或競爭性磷酸鹽結合在17〇毫莫耳/克與丄2 毫莫耳/克之間，例如U〇毫莫耳/克與3〇毫莫耳/克，或ΐ9〇 〇毫莫耳/克與2.7毫莫耳/克，幻.95毫莫耳/克與2.5毫莫耳/ 克，或L卵毫莫耳/克與2·4毫莫耳/克，或2〇毫莫耳/克與Μ 毫莫耳/克。 在-些具體實施例中，由本文中所述聚胺粒子所構成之 片=w根據片劑溶解粒子大小與分佈（在酸中）試驗方法 二f可具有體積加權平均值大於微米，例如大於2乃 A於3〇0微米，大於325微米，大於350微米，大於375 微米’大於425微米’大於45°微米，或在325 微水與550微米之間。 I36796.doc •69- 200930384 在一些具體實施例中，由本文中所述聚胺粒子所構成之 片劑，*根據片劑溶解粒子大小與分佈（在磷酸鹽緩衝劑 中）試驗方法度量時，可具有體積加權平均值大於325微米， 例如大於350微米，大於375微米，大於4〇〇微米，大於425 微米，大於450微米，大於475微米，大於5〇〇微米，大於525 微米’或在400微米與625微米之間。 在一些具體實施例中，由本文中所述聚胺粒子所構成之 片劑，虽根據片劑溶解粒子大小與分佈（在鱗酸鹽緩衝劑 © 中）試驗方法度量時，可具有體積％模式大於300，例如大 於350，大於375，大於400，大於425，大於450，大於475， 大於500 ’大於525，或在475與625之間。 在一些具體實施例中，由本文中所述聚胺粒子所構成之 片劑，當根據片劑溶解粒子大小與分佈（在酸中）試驗方法 度量時，可具有體積加權平均值大於250微米，例如大於275 微米’大於300微米，大於325微米，大於350微米，大於375 微米，大於400微米，大於425微米，大於450微米，或在325 〇 微米與550微米之間；當根據片劑溶解粒子大小與分佈（在 碟酸鹽緩衝劑中）試驗方法度量時，體積加權平均值大於 325微米’例如大於350微米，大於375微米，大於4〇〇微米， 大於425微米’大於450微米’大於475微米，大於5〇〇微米， 大於525微米，或在400微米與625微米之間；及/或當根據 片劑溶解粒子大小與分佈（在填酸鹽緩衝劑中）試驗方法度 量時’體積％模式大於300，例如大於350，大於375，大於 400 ’大於425，大於450，大於475，大於500，大於525，或 136796.doc -70- 200930384 在475微米與625微米之間。 當根據濕粒子大小與分佈（在磷酸鹽緩衝劑中）試驗方法 度量時’粒子可另外或替代地具有體積加權平均粒子大小 為大於500微米，例如大於525微米，大於55〇微米，大於575 微米，大於600微米，大於625微米，大於65〇微米，大於675 微米’大於700微米’或在600微米與8〇〇微米之間。 在一些具體實施例中’於交聯之前，胺聚合體可為共聚 物。在一些具體實施例中’共聚物可包含一種單體，其包 〇 含具有根據任何化學式I-II之至少一個單位之化合物，其係 與一或多種其他共單體或寡聚物或其他可聚合基團共聚 合。該胺聚合體與共聚物可經交聯，可具有交聯或其他連 結劑或單體在聚合體主鏈内或作為懸垂基團，或可被形成 或聚合’以形成聚合體網狀結構或混合聚合體網狀結構， 包含：胺單體或其殘基’胺聚合體或其殘基，交聯劑或其 殘基，或其他連結劑或其殘基《網狀結構可包含多重連接 在相同或不同分子之間，其可直接或可包含一或多個連結 © 基團’譬如交聯劑或其他連結劑’譬如單體或募聚物或其 殘基。 可單獨或合併使用以形成共聚物之適當共單體之非限制 性實例包括：苯乙烯、經取代之苯乙烯、丙烯酸烷酯、經 取代之丙烯酸烷酯、甲基丙烯酸烷醋、經取代之甲基丙稀 酸烷酯、丙烯腈、甲基丙烯腈、丙烯醯胺、甲基丙烯醯胺、 N-烧基丙稀醯胺、N-院基甲基丙烯酿胺、N，N-二烧基丙稀醢 胺、Ν，Ν·二烷基曱基丙烯醯胺、異戊二烯、丁二烯、乙烯、 136796.doc 200930384 醋酸乙烯酯、N-乙烯基醯胺、順丁烯二酸衍生物、乙烯基 謎、烯丙基、甲基烯丙基單體及其組合。亦可使用此等單 體之官能基化變型。可使用於本發明中之其他特定單體或 共单體包括但不限於曱基丙稀酸甲酉旨、曱基丙婦酸乙自旨、 曱基丙烯酸丙酯（所有異構物）、甲基丙烯酸丁酯（所有異構 物）、甲基丙烯酸2-乙基己酯、甲基丙烯酸異宿酯、曱基丙 烯西欠、甲基丙稀酸节酯、曱基丙稀酸苯酯、丙稀酸曱酯、 丙烯酸乙酯、丙烯酸丙酯（所有異構物）、丙烯酸丁酯（所有 © 異構物）、丙烯酸2-乙基己酯、丙烯酸異搐酯、丙烯酸、丙 烯酸苄酯、丙烯酸苯酯、丙烯腈、苯乙烯、曱基丙烯酸N，N_ 二甲胺基乙酯、甲基丙烯酸N，N_二乙胺基乙酯、丙烯酸N,N_ .二曱胺基乙酯、丙稀酸N，N_二乙胺基乙酯、順丁烯二酐、 稀丙基fe、曱基烯丙基胺、稀丙酵、丁二稀、異戊二烯、 氣丁二烯、乙烯、醋酸乙烯酯及其組合。 此外’本發明之經交聯聚胺聚合體可包含共聚物，其具 有根據化學式i-π重複單位之任何組合。 在一些具體實施例中，本發明之經交聯聚胺粒子可不溶 於溶劑中，而至多在溶劑中膨潤。膨潤比可根據下文試驗 方法段落中之程序計算，且典型上係在約丨至約15〇之範圍 内，譬如約2.5至約15〇，約5至約15〇，約5至約1〇〇，約5至 約80，約5至約60，約5至約4〇，或約5至約2〇 ;例如，丄至 20 2.5至19 ’ 5至18，5至16，或5至15，譬如大於1而小於 50 ’大於2.5而小於45，大於5而小於4〇，大於5而小於2〇， 大於9而小於20，大於11而小於20，譬如1、2、3、4、5、 136796 -72· 200930384 6 、 7 、 8 、 9 、 10 、 11 、 12 或較大。 13 、 14 、 15 、 16 、 17 、 18 、 19 交聯劑典型上為具有至少兩個官能基之化合物，該官能 基係選自齒素基團、羰基1氧基、酯基、酸酐基、_化 醯基、異氰酸酯基、乙烯基及氣甲酸喊團。交聯劑可連 接至碳主鏈或至胺聚合體、胺單體或其殘基之氮。 〇
適用於合成本發明經S聯聚胺粒子之交聯劑之實例，包 括但不限於一或多種多官能性交聯劑，譬如：i函烷類、 鹵烧基環氧乙烧類、烧基環氧乙烧續酸醋類、二⑽院基） 胺類、三湞烷基）胺類、二環氧化物、三環氧化物、四環氧 化物、雙（鹵甲基）苯類、三甲基）苯類 '四湞甲基）苯類， 環氧_丙烷類，譬如環氧氣丙烷舆環氧溴丙烷，聚（環氧氣 丙炫）、⑽基曱基）環氧乙烷、演基環氧丁烷、u二漠 乙烷、U-二氣丙烷、二氣乙烷、！_溴基冬氣乙烷、^ 二溴丙烷、雙（2-氯乙基）胺、參（2_氣乙基）胺及雙（2氣乙基） 甲胺、1，3-丁二烯二環氧化物、丨}已二烯二環氧化物、丙烯 酸曱S曰寻。當父聯劑為烧基豳化物化合物時，可使用驗以 清除反應期間所形成之酸。無機或有機鹼係為適當。Na〇H 為較佳。驗對交聯劑比例可在約〇 5至約2之間。 在一些具體實施例中，交聯劑可被使用於交聯反應中， 其量為7重量％至12重量％ ,譬如約8重量^至丨丨重量％， 約9重量％至約10.4重量％ ’或約9.4重量％至約10.2重量％， 譬如8、9、9.4、9.8或1〇重量％。 在一些具體實施例中，聚合體與共聚物之重量平均分子 136796 •73- 200930384 量典型上可為至少約1000。例如’分子量可為約1〇〇〇至約 1，000,000’ 譬如約 2_ 至約 750，_，約 3_ 至約 500，_，約 5〇〇〇 至約 250,000，約 1_〇 至約 100，_，譬如 15 〇〇〇_8〇 〇〇〇 , 2〇，_ 至 75,000，25,000 至 60,000，30,000 至 50,000，或 40,〇〇〇 至 45,〇〇〇。 些具體實施例之經交聯聚胺聚合體可使用聚合引發劍 形成。一般而言，可使用任何引發劑，包括陽離子性與自 由基引發劑。可使用之適當引發劑之一些實例包括：自由 基過氧與偶氮基類型化合物，譬如偶氮雙異丁腈、偶氮雙 © 異戊腈異丁基氰、偶氮基二異丁酸二甲醋、2,2，-偶氮雙（異 丁腈）、2,2，-偶氮雙(N，N，_二亞甲基異丁脒）二鹽酸鹽、2,2|_偶氮 雙（2-甲脒基丙烷）二鹽酸鹽、2,2，_偶氮雙（N，N，_二亞甲基異丁 脒）、1，Γ-偶氮雙（1-環己烷甲腈）、4,4，_偶氮雙（4_氰基戊酸）、 2,2'-偶氮雙（異丁醯胺）二水合物、2,2,_偶氮雙（2_甲基丙烷）、 2,2’-偶氮雙（2-甲基丁腈）、VAZ〇67、氰基戊酸、過氧三甲基 醋酸酯、過氧化十二基苯、過氧化二苯甲醯、氫過氧化二_ 第二-丁烷、過醋酸第三-丁醋、過氧化乙醯、過氧化二異丙 苯、氫過氧化異丙苯、二甲基雙（丁基過氧）己烷。 在一些具體實施例中，在根據本發明具體實施例之經交 聯聚私粒子内之任何氮原子可視情況被四級化，而產生其 相應之帶正電荷二級氮基，例如錢或經取代之敍基。在經 交聯胺聚合體中之任一個或多個氮原子可被四級化且此 種四級化作用，當存在時，並不限於或不需要包含末端胺 氮原子在些具體實施例中，此四級化作用可造成其他 網狀、、。構形成，且可為添加交聯、連結或胺反應性基團至 136796.doc •74· 200930384
氮中之結果。録基可盥兹與L τ與椠學上可接受之抗衡離子締合。 在―體實知例中，本發明之經交聯聚胺粒子可以藥 學上可接受之抗衡離子部份或全部四級化，包括質子化， 該離子可為有機離子、無機離子或其組合。一些適當無機 離子之貫例包括由根（例如氯根、漠根或埃根）、碳酸根、 重酸根、硫酸根、酿从放& 性硫酸根、虱氧根、硝酸根、過硫 酸根及亞硫酸根。—此镝冬古 一通田有機離子之實例包括醋酸根、 抗壞血酸根、笨曱酸蔣庐 丫文根栘檬酸根、二氫檸檬酸根、氫檸 ®樣酸根、草酸根、琥雖酸根、酒石酸根、牛石黃膽酸根、甘 胺膽酸根及膽酸根。較佳抗衡料包括氯根與碳酸根。 在些具體貫她你】_，本發明之經交冑聚胺粒子可被質 子化，以致質子化氮原子之分率為1%至1〇〇%，譬如1〇%至 75%，2G% 至 6G% ’ 25% 至 55%，3G% 至 5G%，35% 至 45%，或 約 40%。 於一項具體實施例中，藥學上可接受之經交聯聚胺粒子 0 係呈°卩伤或完全質子化形式，且包含碳酸根陰離子。於一 項具體實施例中，藥學上可接受之經交聯聚胺粒子係呈部 份或完全質子化形式，且包含碳酸根與重碳酸根抗衡離子 之混合物。 在—些具體實施例中，本發明經交聯聚胺粒子之特徵為 其結合化合物或離子之能力。本發明之經交聯聚胺粒子較 佳係結合陰離子’其更佳係結合有機磷酸根、磷酸根及/ 或草酸根，而其最佳係結合構酸根。為說明起見，將描述 陰離子結合之經交聯聚胺粒子，且尤其是有機磷酸根或磷 136796 • 75· 200930384 酸根結合之經交聯聚胺粒子；但是，應明瞭的{，此項描 述，伴隨著熟諳此藝者所明瞭之適當修正，係同樣地適用田 於其他離子、化合物及溶質。雖然不希望被任何理論所束 縛，但咸認經交聯之聚胺粒子會結合離子，例如陰離子， 當其與離子缔合時，通常惟未必以非共價鍵方式，具有足 夠締合強度，以致至少一部份離子在活體外或活體：條件 下仍然保持被結合，其中係使用聚合體，歷經足夠時間，
以達成離子自溶液或自身體之移除。標的離子可為經交聯 ，胺粒子所結合之離子，且通常係指其結合至經交聯之聚 胺粒子係被認為會產生該經交聯聚胺粒子之治療作用之離 子’且可為陰離子或陽離子。本發明之經交聯聚胺粒子可 具有超過一個標的離子。 例如’本文巾所述之—些經交聯聚絲子係顯示有機鱗 酸鹽或磷酸鹽結合性質。磷酸鹽結合能力為磷酸鹽黏合劑 可在特定溶液中結合之鱗酸根離子量之__種度量方式。本 發明經交聯聚胺粒子之—些具體實施例具有活體外非競爭 性磷酸鹽結合能力，其係大於約0.2、0.4、0.5、1.〇、L2、 1.3、1.4、1.5、L6、h7、i 8、2 〇、2 5、3 〇、3 5、4 〇、4 5、 5_〇 6.0、8.0、1〇.〇 ’大於約12，或至高約14毫莫耳，克。 在-些具體實施例中’本發明經交聯聚胺粒子之活體外非 競爭性鱗酸鹽結合能力係、大於績毫莫耳/克，大於約Μ 毫莫耳/克’大於約3亳莫耳，克，大於約45毫莫耳/克，或 大於、力6笔莫耳/克。在一些具體實施例中，活體外非競爭 性磷酸鹽結合能力可在约〇·2毫莫耳/克與約14毫莫耳/克之 136796 -76- 200930384 間’譬如在約〇 4妄莖Ji： / A rta 冥耳/克與約1〇 毫莫耳/克愈約8臺莖且，& 宅旲斗/克之間’在約1.0 卞兄，、約8毫莫耳/克之間， 毫茬耳/古+ „ 1 美耳/克與約8 、耳克之間，在約2.0毫莫耳/克與約8毫莫耳/克 在約2.5毫莫耳/克與約8毫 曰1， 與約6毫莫耳/克之間， 莫耳/克 ΒΒ 隹，·，03毫莫耳/克與約5毫莫耳/香 之間。活體外非競爭性磷酸鹽姓、克 + σ力可根據下文試驗方 法奴洛中所述之技術度量。 於一些具體實施例中，柄姑
敕 根據本發明之經交聯聚胺粒子在 正個生理學上顯著時期中 ”有活體外競爭性磷酸鹽結合能 力在0.4毫莫耳/克與1〇毫莫 毛兴今/兄之間，例如在〇5 克與7毫莫耳/券之鬥，卢a 0在.6耄莫耳/克與5毫莫耳/克之間， 在0.7¾莫耳/克與4毫莫耳/券少問 、耳克之間，或在0.8毫莫耳/克與25 毫冥耳/克之間。生理學上顯荖卑 予工頌者吁期可為一種時間長度，於 此4又期間内標的離子之顯菩明此在政丄 邮丁炙顯者吸收係發生於人類中。例如， 對於破酸鹽而言，咮理與 # 生理于上顯者時期可為0至5小時，譬如 0.5 至 5 小時，1 至 4 S n-db t _ 至4.5小時，L5至4小時，2至3.5小時，或；l、 3 3’5、4、4.5或5小時。活體外競爭性磷酸 鹽結合能力可根據下文試驗方法段落中所述之技術度量。 在一些具體實施例中，本發明之經交聯聚胺粒子在5小 時下具有活體外非競爭性碟酸鹽結合能力係在卿A·之 20%内例如在15%、12 5%、1〇%或甚至是内。 在/一些具體實施例中，本發明之經交聯聚胺粒子在20分 鐘之後具有活體外競爭性嶙酸鹽結合能力小於Η毫莫耳/ 克，譬如小於U毫莫耳/克，小於12毫莫耳/克，小於u 136796 •77- 200930384 毫莫耳/克之磷酸鹽。在一些具體實施例中，經交聯之聚胺 粒子於20分鐘之後具有活體外競爭性磷酸鹽結合能.力小於 1.4毫莫耳/克之磷酸鹽，而於5〇小時之後，大於〇·4毫莫耳/ 克，譬如大於0.5毫莫耳/克，大於〇 6毫莫耳/克，大於〇 7 毫莫耳/克’或大於0.8毫莫耳/克。 在一些具體實施例中，本發明之經交聯聚胺粒子於一小 時或60分鐘下具有競爭性磷酸鹽結合能力在〇·4毫莫耳/克 與1.4毫莫耳/克之間，譬如在〇4毫莫耳/克與12毫莫耳/克 ©之間，在〇·45毫莫耳/克與1.1毫莫耳/克之間，在〇.5毫莫耳/ 克與1.0宅莫耳/克之間，在〇6毫莫耳/克與〇9毫莫耳/克之 間，或在0.7毫莫耳/克與〇·8毫莫耳/克之間，及/或於5小時 下，競爭性結合能力在0.4毫莫耳/克與1〇毫莫耳/克之間， 譬如在0.4毫莫耳/克與〇.9毫莫耳/克之間，在〇5毫莫耳/克 與0.8毫莫耳/克之間，在〇55毫莫耳/克與〇75毫莫耳/克之 間。 在—些具體實施财’本發明之經交聯聚胺粒子於^、 時下具有活體外競爭性磷酸鹽結合能力大於該聚合體之5 小時或300分鐘活體外非競爭性鱗酸鹽結合能力之鄕，例 如大於30%，大於35%，大於4〇%，或大於娜。 在一些具體實施财，本發明之經交聯聚胺粒子具有活 體内磷酸鹽肖合能力在〇2毫莫耳/克與14毫莫耳/克之間， 譬如在0.3毫莫耳/克與14毫莫耳/克之間，在〇4毫莫耳/克 與12.5毫莫耳/克之間，在〇5毫莫耳/克與ι〇毫^耳/克之間， 在〇.75毫莫耳7克與8毫莫耳/克之間，在！·〇毫莫耳/克與6毫 136796 -78· 200930384 莫耳/克之間，在L25毫莫耳/克與5毫莫耳/克之間，在Μ ^莫耳/克與4.5毫莫耳/克之間’在2〇毫莫耳/克與4.0毫莫 耳/克之間，或在2.5毫莫耳/克與3.5毫莫耳/克之間。 内磷酸鹽結合能力可在任何動物中产避 物，譬如人類或大白鼠。試驗 7 “動 乃沄係砰細忒明一種關於在 活體内填酸鹽結合能力之程序，其可適當地 按適曰方式修正，以供在人類中之度量。 ❹ ❹ 在-些具體實施财，本發明之經交聯聚胺粒子具有活 體外膽汁酸結合能力在0.5毫莫耳/克與14毫莫耳/克之門 譬如在0.3毫莫耳/克與14亳莫耳/克之間，在㈣曰 與12.5毫莫耳/克之間，在〇5毫莫耳/克與1〇毫莫耳/克之間， 在〇.75宅莫耳/克與8毫莫耳/克之間，在U)毫莫耳/克與6毫 莫耳/克之間，在L25毫莫耳/克與6毫莫耳/克之間，在Μ 宅莫耳/克與6毫莫耳7克之間，在2.〇毫莫耳/克與6毫莫耳/ 克之間’或在2.5毫莫耳/克與6毫莫耳/克之間，壁如大於 1·〇〇、u、2.0、2.5、3.0、3.5、4、45、5〇、55、6〇、7〇 ; 汁酸結合能力可根據試驗程序中所詳述之程序測定。 在一些具體實施例中，本發明之經交聯聚胺粒子具有活 體内膽汁酸結合能力在〇.5毫莫耳/克與14毫莫耳/克之間， 譬如在0.3毫莫耳/克與14毫莫耳/克之間，在〇4毫莫耳,克 與12.5笔莫耳/克之間，在〇 5毫莫耳/克與ι〇毫莫耳，克之間， 在0.75毫莫耳/克與8毫莫耳/克之間，在ι〇毫莫耳/克與6毫 莫耳/克之間’在L25毫莫耳/克與6毫莫耳/克之間，在Μ 136796 -79- 200930384 毫莫耳/克與6毫莫耳/克之間，在2〇 莫耳7克與6毫莫耳/ 克之間’或在2.5毫莫耳/克與6毫莫耳/克之間，譬如大於 心………或大於⑽毫莫耳…活體内膽 汁酸結合能力可在任何動物中度量，譬如任何㈣㈣， 譬如人類或大白鼠。試驗方法係詳細說明—種關於在大白 鼠中度量活體内膽汁酸結合能力之程序，其可適當地按適 ‘方式修正’以供在人類中之度量。
❹ 在-些具體實施例中’本發明之經交聯聚絲子與組合 物可降低有需要病患之尿磷達高於正常尿磷含量之高度之 5-腦，譬如1〇-75%、25德或她。—些具體實施：可 降低尿磷達高於正常尿磷含量之高度之大於祕，大於 20%，大於30%，大於40%，大於45%，大於5〇%，或大於齡。 在一些具體實施例中，本發明之經交聯聚胺粒子與組合 物可降低有需要病患之血液磷酸鹽達高於正常血液磷酸鹽 含量之兩度之5·100%，譬如高於正常灰液罐酸鹽含量之高 度之10-75%、25-65%或45-60%。一些具體實施例可降低血液 雄酸鹽含里達面於正常血液磷酸鹽含量之高度之大於 10%，大於20% ’大於3〇% ’大於40%，大於45%，大於50% 或大於60%。 在一些具體實施例中，經交聯之聚胺粒子包含以9.0重量 %至10重量％ ’譬如9,5重量％至10重量％環氧氣丙烷所交 聯之聚烯丙基胺’其中經交聯之聚胺粒子係呈鹼及/或鹽酸 鹽或礙酸鹽形式’且具有粒子大小分佈，以致9〇體積％或 136796 -80- 200930384 較大之經交聯聚胺粒子具有大小在300微米與2_微米之 津子大小为佈，其中大於50體積％之經交聯聚胺粒子 ”有粒子大小在5〇〇微米與15〇〇微米之間，粒子大小分佈， 以致不超過1〇體積％之經交聯聚胺粒子具有粒子大小為小 於375微米，粒子大小分佈，以致經交聯之聚胺粒子具有屯〇 值： 350微米與65〇微米之間，粒子大小分佈，以致經交聯 之艰胺粒子具有d9〇值在1100微米與1400微米之間，粒子大 J刀佈卩致經交聯之聚胺粒子具有心在仍微米盥励〇 〇微米之間，粒子大小分佈，以致75體積％至100體積％之經 交聯聚胺粒子具有網目大小為·14/+5〇，粒子大小分佈，其 中大於50體積％之經交聯聚胺粒子具有網目大小為 -12/+35 ’粒子大小分佈’以致不超過1〇體積％之經交聯聚 胺粒子具有網目大小為_45，及/或粒子大小分佈，以致經 交聯之聚胺粒子具有平均網目大小為_18/+3〇。 在一些具體實施例中，經交聯之聚胺粒子包含以9〇重量 %至10重量％，譬如9.5重量％至1〇重量％環氧氣丙烷所交 聯之聚烯丙基胺，其中經交聯之聚胺粒子係呈驗及/或鹽酸 鹽或碳酸鹽形式，且具有平均灰色值大於19〇。 在一些具體實施例中，經交聯之聚胺粒子包含以9.0重量 %至1〇重量％ ’譬如9.5重量％至1〇重量％環氧氯丙院所交 聯之聚烯丙基胺，其巾經交聯之聚胺粒子係呈驗及/或鹽酸 鹽或碳酸鹽形式，且包含500至1〇〇〇個組份粒子，該組份粒 子具有d10值在20微米與70微米之間，如。值在15〇微米與· 微米之間，及/或d5〇在70微米與12〇微米之間。 136796 ~ 81 - 200930384 在一些具體實施例中，經交聯之聚胺粒子包含以9.0重量 %至10重里％ ’譬如9 5重量％至1G重量％環氧氣丙烧所交 聯之聚稀丙基胺，其中經交聯之聚胺粒子係呈驗及/或鹽酸 I或石反&L鹽形式’且包含在6〇分鐘下之競爭性磷酸鹽結合 能力大於1.2毫莫耳/克。 在-些具體實施例中，經交聯之聚胺粒子包含以9〇重量 %至10重Ϊ % ’譬如95重量％至⑴重量％環氧氣丙烧所交 聯之聚烯丙基胺，其中經交聯之聚胺粒子係呈驗及/或鹽酸 © I或碳鹽形式，且具有粒子大小分佈以致如體積％或 幸又大之錳交聯聚胺粒子具有大小在3〇〇微米與⑽微米之 間粒子大小为佈，其中大於50體積％之經交聯聚胺粒子 具有粒子大小在500微米與1500微米之間，粒子大小分佈， 以致不超過10體積％之經交聯聚胺粒子具有粒子大小為小 於375微米，粒子大小分佈，以致經交聯之聚胺粒子具有 值在350微米與650微米之間，粒子大小分佈，以致經交聯 ❹之聚胺粒子具有匈〇值在1100微米與14〇〇微米之間，粒子大 小分佈，以致經交聯之聚胺粒子具有冯^在675微米與1〇〇〇 微米之間，粒子大小分佈，以致75體積％至1〇〇體積％之經 交聯聚胺粒子具有網目大小為_14/+50，粒子大小分佈，其 中大於50體積％之經交聯聚胺粒子具有網目大小為_12/+35 ，粒子大小分佈，以致不超過1〇體積％之經交聯聚胺粒子 具有網目大小為-45，及/或粒子大小分佈，以致經交聯之 聚胺粒子具有平均網目大小為_18/+3〇，其中經交聯之聚胺 粒子進一步包含平均灰色值為大於190。 136796 •82- 200930384 在一些具體實施例中，經交聯之聚胺粒子包含以9.〇重量 %至10重量％，譬如9.5重量％至1〇重量％環氧氯丙烷所交 聯之聚烯丙基胺，其中經交聯之聚胺粒子係呈鹼及/或鹽酸 鹽或碳酸鹽形式，且具有粒子大小分佈，以致9〇體積％或 較大之經交聯聚胺粒子具有大小在300微米與2000微米之 間’粒子大小分佈，其中大於5〇體積％之經交聯聚胺粒子 具有粒子大小在500微米與1500微米之間，粒子大小分佈， 以致不超過1〇體積％之經交聯聚胺粒子具有粒子大小為小 © 於375微米，粒子大小分佈，以致經交聯之聚胺粒子具有屮〇 值在350微米與650微米之間，粒子大小分佈，以致經交聯 之聚胺粒子具有屯〇值在1100微米與1400微米之間，粒子大 小分佈，以致經交聯之聚胺粒子具有d50在675微米與1000 微米之間，粒子大小分佈，以致75體積％至100體積％之經 交聯聚胺粒子具有網目大小為_14/+50，粒子大小分佈，其 中大於50體積％之經交聯聚胺粒子具有網目大小為 _12/+35，粒子大小分佈，以致不超過10體積％之經交聯聚 胺粒子具有網目大小為-45，及/或粒子大小分佈，以致經 交聯之聚胺粒子具有平均網目大小為_18/+3〇，其中經交聯 之聚胺粒子進一步包含或係製自5〇〇至1〇〇〇個組份粒子，該 組份粒子具有dl〇值在20微米與7〇微米之間，值在15〇微 米與400微米之間，及/或(15〇在7〇微米與12〇微米之間。 在一些具體實施例中，經交聯之聚胺粒子包含以9〇重量 %至1()重量％，譬如9.5重量％至1〇重量％環氧氯丙烷所交 聯之聚烯丙基胺，其中經交聯之聚胺粒子係呈驗及/或鹽酸 136796 -83- 200930384 鹽或碳酸鹽形式，且具有粒子大小分佈，以致9〇體積％或 較大之經交聯聚胺粒子具有大小在300微米與2〇〇〇微米之 間，粒子大小分佈，其中大於50體積％之經交聯聚胺粒子 具有粒子大小在500微米與1500微米之間，粒子大小分佈， 以致不超過10體積％之經交聯聚胺粒子具有粒子大小為小 於375微米，粒子大小分佈，以致經交聯之聚胺粒子具有 值在350微米與⑽微米之間’粒子大小分佈，以致經交聯 之聚胺粒子具有匈0值在1100微米與14〇〇微米之間粒子大 © *分佈’以致經交聯之聚胺粒子具有d50在675微米與麵 微米之間，粒子大小分佈，以致75體積％至娜體積％之經 交聯聚胺粒子具有網目大小為_14/+5〇，粒子大小分佈，其 中大於50體積％之經交聯聚胺粒子具有網目大小為 -12/+35，粒子大小分佈’以致不超過1〇體積％之經交聯聚 胺粒子具有網目大小為_45 ’及/或粒子大小分佈，以致經 交聯之聚胺粒子具有平均網目大小為斷3〇，其中經交聯 泛之聚胺粒子進-步包含在6〇分鐘下之競爭性磷酸鹽結合能 力大於1.2毫莫耳/克。 在一些具體實施例中，經交聯之聚胺粒子包含以9 〇重量 %至10重量％ ’譬如9·5重量％至1〇重量％環氧氯丙院所交 聯之聚烯丙基胺，其甲經交聯之聚胺粒子係呈鹼及/或鹽酸 風或碳鲅鹽形式，且具有粒子大小分佈，以致體積％或 較大之經交聯聚胺粒子具有大小在3〇〇微米與⑻微米之 1粒子大小分佈，其中大於5〇體積％之經交聯聚胺粒子 具有粒子大小在500微米與15〇〇微米之間，粒子大小分佈， 136796 -84- 200930384 以致不超過ίο體積％之經交聯聚胺粒子具有粒子大小為小 於375微米，粒子大小分佈，以致經交聯之聚胺粒子具有dl 〇 值在350微米與650微米之間’粒子大小分佈，以致經交聯 之聚胺粒子具有dgo值在1100微米與1400微米之間，粒子大 小分佈’以致經交聯之聚胺粒子具有d5()在675微米與1〇〇〇 微米之間，粒子大小分佈’以致75體積％至1〇〇體積％之經 交聯聚胺粒子具有網目大小為-14/+50，粒子大小分佈，其 中大於50體積％之經交聯聚胺粒子具有網目大小為_12/+35 ❹ ，粒子大小分佈’以致不超過10體積％之經交聯聚胺粒子 具有網目大小為-45 ’及/或粒子大小分佈，以致經交聯之 聚胺粒子具有平均網目大小為-18/+30，其中經交聯之聚胺 粒子進一步包含平均灰色值大於190，及500至1〇〇〇個組份粒 子，該組份粒子具有d10值在20微米與70微米之間，如〇值在 150微米與400微米之間，及/或d5〇在70微米與12〇微米之間。 在一些具體實施例中，經交聯之聚胺粒子包含以9 〇重量 ❹ ％至1〇重量％，譬如9.5重量％至10重量％環氧氣丙烷所交 聯之聚烯丙基胺，其中經交聯之聚胺粒子係呈鹼及/或鹽酸 鹽或碳酸鹽形式，且具有粒子大小分佈，以致9〇體積％或 較大之經交聯聚胺粒子具有大小在3〇〇微米與2〇〇〇微米之 間，粒子大小分佈，其中大於5〇體積％之經交聯聚胺粒子 具有粒子大小在500微米與1500微米之間，粒子大小分佈， 以致不超過10體積％之經交聯聚胺粒子具有粒子大小為小 於375微米，粒子大小分佈，以致經交聯之聚胺粒子具有屯〇 值在350微米與650微米之間，粒子大小分佈，以致經交聯 136796 -85 - 200930384 之聚胺粒子具有dgo值在1100微米與1400微米之間，粒子大 小分佈，以致經交聯之聚胺粒子具有士^在675微米與1〇〇〇 微米之間’粒子大小分佈，以致75體積％至1〇〇體積％之經 交聯聚胺粒子具有網目大小為_14/+5〇，粒子大小分佈，其 中大於50體積％之經交聯聚胺粒子具有網目大小為_12/+35 ，粒子大小分佈，以致不超過10體積％之經交聯聚胺粒子 具有網目大小為-45 ,及/或粒子大小分佈，以致經交聯之 聚胺粒子具有平均網目大小為_18/+3〇，其中經交聯之聚胺 © 粒子進一步包含平均灰色值大於190,及在60分鐘下之競爭 性磷酸鹽結合能力大於〗·2毫莫耳/克。 在一些具體實施例中，經交聯之聚胺粒子包含以9〇重量 %至10重量％，譬如9.5重量％至1〇重量％環氧氯丙烷所交 聯之聚烯丙基胺，其中經交聯之聚胺粒子係呈鹼及/或鹽酸 鹽或碳酸鹽形式，且具有粒子大小分佈，以致9〇體積％或 杈大之經交聯聚胺粒子具有大小在3〇〇微米舆2〇〇〇微米之 φ 間，粒子大小分佈，其中大於50體積％之經交聯聚胺粒子 具有粒子大小在500微米與15〇〇微米之間，粒子大小分佈， 以致不超過10體積％之經交聯聚胺粒子具有粒子大小為小 於375微米，粒子大小分佈，以致經交聯之聚胺粒子具有屯〇 值在350微米與650微米之間，粒子大小分佈，以致經交聯 之聚胺粒子具有dgo值在11〇〇微米與14〇〇微米之間，粒子大 小分佈，以致經交聯之聚胺粒子具有冯〇在675微米與1〇〇〇 微米之間，粒子大小分佈，以致75體積％至1〇〇體積％之經 交聯聚胺粒子具有網目大小為-14/+5〇，粒子大小分佈，其 136796 ~ 86 - 200930384 中大於50體積％之經交聯聚胺粒子具有網目大小為_12/+35 ，粒子大小分佈，以致不超過10體積％之經交聯聚胺粒子 具有網目大小為-45，及/或粒子大小分佈，以致經交聯之 聚胺粒子具有平均網目大小為-18/+30，其中經交聯之聚胺 粒子進一步包含在6〇分鐘下之競爭性填酸鹽結合能力大於 .2毫莫耳/克，及5〇〇至1〇〇〇個組份粒子，該組份粒子具有 d10值在20微米與70微米之間，如〇值在15〇微米與4〇〇微米之 間，及/或d5〇在70微米與120微米之間。 在一些具體實施例中，經交聯之聚胺粒子包含以9〇重量 %至10重量％，譬如95重量％至1〇重量％環氧氯丙烷所交 聯之聚烯丙基胺，其中經交聯之聚胺粒子係呈鹼及/或鹽酸 鹽或碳酸鹽形式，且具有粒子大小分佈，以致9〇體積％或 較大之經交聯聚胺粒子具有大小在3〇〇微米與2〇〇〇微米之 間，粒子大小分佈，其中大於5〇體積％之經交聯聚胺粒子 具有粒子大小在500微米與1500微米之間’粒子大小分佈， 以致不超過10體積％之經交聯聚胺粒子具有粒子大小為小 於375微米，粒子大小分佈，以致經交聯之聚胺粒子具有屮〇 值在350微米與650微米之間，粒子大小分佈，以致經交聯 之聚胺粒子具有d9〇值在1100微米與1400微米之間，粒子大 小刀佈，以致經交聯之聚胺粒子具有在675微米與 微米之間，粒子大小分佈，以致75體積％至100體積％之經 交聯聚胺粒子具有網目大小為撕50，粒子大小分佈，其 中大於50體積％之經交聯聚胺粒子具有網目大小為_12/+35 ，粒子大小分佈，以致不超過1〇體積％之經交聯聚胺粒子 136796 •87- 200930384 具有網目大小為-45，及/或粒子大小分佈，以致經交聯之 聚胺粒子具有平均網目大小為_18/+3〇，其中經交聯之聚胺 粒子進一步包含平均灰色值大於19〇，在6〇分鐘下之競爭性 磷酸鹽結合能力大於1.2毫莫耳/克，及5〇〇至1〇〇〇個組份粒 子，該組份粒子具有屯〇值在20微米與70微米之間，d90值在 150微米與400微米之間，及/或士 〇在7〇微米與12〇微米之間。 在一些具體實施例中’經交聯之聚胺粒子包含以9〇重量 %至10重量％，譬如9.5重量％至10重量％環氧氣丙烷所交 © 聯之聚烯丙基胺，其中經交聯之聚胺粒子係呈鹼及/或鹽酸 鹽或碳酸鹽形式，且包括具有平均灰色值大於19〇之經交聯 水胺粒子，其中經父聯之聚胺粒子進一步包含5⑻至個 組份粒子，該組份粒子具有di〇值在2〇微米與7〇微米之間， dgo值在150 u米與400微米之間，及/或d5 〇在7〇微米與12〇微 米之間。 在一些具體實施例中，經交聯之聚胺粒子包含以9〇重量 %至1。重量％，譬如9.5重量％至1〇重量％環氧氣丙烧所交 聯之聚烯丙基胺，其中經交聯之聚胺粒子係呈鹼及/或鹽酸 鹽或碳酸鹽形式，且包括具有平均灰色值大於19〇之經交聯 聚胺粒子，其中經交聯之聚胺粒子進一步包含在60分鐘下 之競爭性磷酸鹽結合能力大於12毫莫耳/克。 在一些具體實施例中，經交聯之聚胺粒子包含以9 〇重量 %至1〇重量％，譬如9.5重量％至1〇重量％環氧氣丙烷所交 聯之聚烯丙基胺，其中經交聯之聚胺粒子係呈鹼及/或鹽酸 鹽或碳酸鹽形式，且包括具有平均灰色值大於19〇之經交聯 136796 •88· 200930384 tfe粒子，其中經父聯之聚胺粒子進一步包含在6〇分鐘下 之競爭性磷酸鹽結合能力大於i.2毫莫耳/克，及5〇〇至1〇〇〇 個組份粒子，該組份粒子具有di〇值在2〇微米與7〇微米之 間，匈0值在150微米與400微米之間，及/或冯〇在7〇微米與 120微米之間。 在一些具體實施例中，經交聯之聚胺粒子包含以9〇重量 %至10重量％，譬如9.5重量％至1()重量％環氧氯丙烧所交 聯之聚烯丙基胺，其令經交聯之聚胺粒子係呈鹼及/或鹽酸 © 鹽或碳酸鹽形式，且包括含有500至1〇〇〇個組份粒子之經交 聯聚胺粒子，該組份粒子具有di〇值在2〇微米與7〇微米之 間，d9〇值在15〇微米與4〇〇微米之間，及/或冯^在％微米與 120微米之間，且其中經交聯之聚胺粒子進一步包含在仞分 鐘下之競爭性磷酸鹽結合能力大於12毫莫耳/克。 在一些具體實施例中，經交聯之聚胺粒子包含根據式工 及/或式II之重複單位，其中111為〇或i，η為整數，各&、 Q 各R2及各R3為Η或連結，係以9.0重量％至10重量％，譬如9 5 重量％至10重量％環氧氯丙烷交聯劑交聯，係呈鹼及/或鹽 酸鹽或碳酸鹽形式，且具有粒子大小分佈，以致9〇體積％ 或較大之經交聯聚胺粒子具有大小在3〇〇微米與2〇〇〇微米 之間’粒子大小分佈，其中大於50體積％之經交聯聚胺粒 子具有粒子大小在5〇〇微米與15〇〇微米之間，粒子大小分 佈，以致不超過1〇體積％之經交聯聚胺粒子具有粒子大小 為小於375微米，粒子大小分佈，以致經交聯之聚胺粒子具 有d10值在350微米與65〇微米之間，粒子大小分佈，以致經 136796 • 89 - 200930384 交聯之聚胺粒子具有如0值在1100微米與1400微米之間，粒 子大小分佈，以致經交聯之聚胺粒子具有4〇在675微米與 1000微米之間’粒子大小分佈，以致75體積％至则體積％ 之經交聯聚胺粒子具有網目大小為_14/+50，粒子大小分佈， 其中大於50體積％之經交聯聚胺粒子具有網目大小為 -12/+35，粒子大小分佈，以致不超過1〇體積％之經交聯聚 胺粒子具有網目大小為_45，及/或粒子大小分佈，以致經 父聯之聚胺粒子具有平均網目大小為_18/+3〇。
© 纟一些具體實施例中，經交聯之聚胺粒子包含根據式I
及/或式II之重複單位，其中111為〇或i，η為整數，各R1、 各R2及各R3為Η或鏈，係以9.0重量％至1〇重量％，譬如9 5 重篁％至10重量％環氧氯丙烷交聯劑交聯，係呈鹼及/或鹽 酸鹽或碳酸鹽形式，且具有平均灰色值大於19〇。 I 在一些具體實施例中，經交聯之聚胺粒子包含根據式^ 及/或式II之重複單位，其中111為〇或i，η為整數，各心、 ❹各R2及各R3為Η或鏈，係以90重量％至1〇重量％，譬如95 重篁％至10重量％環氧氯丙烷交聯劑交聯，係呈鹼及/或鹽 酸鹽或碳酸鹽形式，且包含500至1000個組份粒子，該組份 粒子具有dI0值在20微米與7〇微米之間，如〇值在15〇微米與 400微米之間’及/或冯〇在7〇微米與12〇微米之間。 在一些具體實施例中，經交聯之聚胺粒子包含根據式工 及/或式II之重複單位，其中111為〇或丨，n為整數，各&、 各R2及各Rs為Η或鏈，係以9 〇重量％至1〇重量％，譬如9 5 重ΐ %至1G重量％環氧氯丙烧交聯劑交聯，係呈驗及/或鹽 136796 -90- 200930384 且包含在60分鐘下之競爭性磷酸鹽結 酸鹽或碳酸鹽形式，且包. 合能力大於1.2毫莫耳/克。 在一些具體實施例中， 及/或式II之重複單位，与 各R2及各&為Η或鏈，係以9〇重量％至1〇重量％，譬如μ
，經父聯之聚胺粒子包含根據式J 其中m為0或1，n為整數，各Ri、 子大小分佈，以致經交聯之聚胺粒子具有冯0在675微米與 Κ)00微米之間’粒子大小分佈，以致75體積％至觸體積％ 之經交聯聚胺粒子具有網目大小為_14/+5〇，粒子大小分佈， 其中大於50體積％之經交聯聚胺粒子具有網目大小為 粒子大小刀佈，以致不超過1Q體積％之經交聯聚 胺粒子具有網目大小為-45，及/或粒子大小分佈，以致經 父聯之聚胺粒子具有平均網目大小為_18/+3〇，其中經交聯 之聚胺粒子進—步包含平均灰色值大於190。 在一些具體實施例中，經交聯之聚胺粒子包含根據式工 及/或式11之重複單位’其中m為0或1，η為整數，各心、 136796 •91 - 200930384 各R2及各Rs為Η或鏈，係以9〇重量％至1〇重量％，譬如95 重量％至10重量％環氧氯丙烷交聯劑交聯，係呈鹼及/或豳 酸鹽或碳酸鹽形式，且具有粒子大小分佈，以致％體^ 或較大之、、工又聯聚胺粒子具有大小在3〇〇微米與挪〇微米 1粒子大丨刀佈，其中大於5〇體積％之經交聯聚胺粒 子具有粒子大小在500微米與15〇〇微米之間，粒子大小分 佈，以致不超過10體積％之經交聯聚胺粒子具有粒子大小 為小於375微米’粒子大小分佈’以致經交聯之聚胺粒子具 © 有dl0值在350微米與650微米之間，粒子大小分佈，以致經 父聯之聚胺粒子具有d9〇值在11〇〇微米與14〇〇微米之間，粒 子大小分佈，以致經交聯之聚胺粒子具有冯〇在675微米與 1000微米之間’粒子大小分佈，以致75體積％至1〇〇體積％ 之經交聯聚胺粒子具有網目大小為_14/+5〇，粒子大小分佈， 其中大於50體積％之經交聯聚胺粒子具有網目大小為 -12/+35，粒子大小分佈，以致不超過1〇體積％之經交聯聚 胺粒子具有網目大小為-45，及/或粒子大小分佈，以致經 交聯之聚胺粒子具有平均網目大小為_18/+3〇，其中經交聯 之聚胺粒子進一步包含或係製自5〇〇至1〇〇〇個組份粒子，該 組份粒子具有d10值在20微米與70微米之間，如〇值在15〇微 米與400微米之間，及/或士〇在7〇微米與12〇微米之間。 在一些具體實施例中，經交聯之聚胺粒子包含根據式工 及/或式II之重複單位’其中„!為〇或1，η為整數，各心、 各&及各&為Η或鏈，係以9·〇重量％至1〇重量％，譬如9 5 重夏％至10重i %環氧氯丙烧交聯劑交聯，係呈驗及/或鹽 136796 •92- 200930384 酸鹽或碳酸鹽形式 且具有粒子大小分佈，以致9〇體積％ 或較大之經交聯聚胺粒子具有大小在3〇〇微米與2〇〇〇微米 之間，粒子大小分佈，其中大於5〇體積％之經交聯聚胺粒 子具有粒子大小在5〇〇微米與15〇〇微米之間，粒子大小分 佈，以致不超過10體積％之經交聯聚胺粒子具有粒子大小 為J於375微米’粒子大小分佈’以致經交聯之聚胺粒子具 有d10值在350微米與65〇微米之間，粒子大小分佈以致經
父如之聚胺粒子具有值在11〇〇微米與14〇〇微米之間粒 子大丨73佈以致經父聯之聚胺粒子具有毛0在675微米與 1〇〇〇微米之間’粒子大小分佈，以致75體積％至卿體積％ 之經交聯聚胺粒子具有網目大小為·，粒子大小分佈， 其中大於50體積％之經交聯聚胺粒子具有網目大小為 -12/+35，粒子大小分佈，以致不超過10體積％之經交聯聚 胺粒子具有網目大小為_45，及/或粒子大小分佈以致經 交聯之聚胺粒子具有平均網目大小為-刪，其中經交聯 之聚胺粒子進一步包含在60分鐘下之競爭性磷酸鹽結合能 力大於1_2毫莫耳/克。 在一些具體實施例中，經交聯之聚胺粒子包含根據式t 及/或式Π之重複單位，其中或i^為整數，各 各R：2及各R_3為Η或鍵，倍以舌 1乐Μ 9.0重I %至10重量％，譬如9.5 重量％至10重量 %虱虱丙烷交聯劑交聯，係呈鹼及/或鹽 酸鹽或碳酸鹽形式，且且右 、 _ ν、有粒子大小分佈，以致90體積％ 或較大之經交聯聚胺粒子 狀孤于具有大小在300微米與2〇〇〇微米 之間，粒子大小分你，甘士丄 ，、中大於50體積％之經交聯聚胺粒 136796 -93- 200930384 子具有粒子大小在50〇微米與1500微米之間，粒子大小分 佈，以致不超過10體積％之經交聯聚胺粒子具有粒子大7 為小於375微求，粒子大小分佈，以致經交聯之聚胺粒子且' 料〇值在350微米與⑽微米之間，粒子大小分佈，以致經 父聯之聚胺粒子具有值在聰微米與刚微米之間，粒 子大小分佈，以致經交聯之聚胺粒子具有士〇在6乃微米盥 麵微米之間，粒子大小分佈，以致75體積％至勘體㈣ ❹
之經交聯聚胺粒子具有網目大小為_14/+5〇，粒子大小分佈， 其中大於50體積％之經交聯聚胺粒子具有網目大小為 -12/+35，粒子大小分佈’以致不超過1〇體積％之經交聯聚 胺粒子具有網目大小為_45 ’及/或粒子大小分佈，以致經 交聯之聚胺粒子具有平均網目大小為_18/+3〇，其中經交聯 之聚胺粒子進一步包含平均灰色值大於19〇，及5〇〇至 個組份粒子，該組份粒子具有di〇值在2〇微米與7〇微米之 間，匈0值在150微米與400微米之間，及/或冯❹在％微米與 120微米之間。 在一些具體實施例中，經交聯之聚胺粒子包含根據式工 及/或式II之重複單位，其中„!為〇或i，n為整數，各心、 各R2及各R3為Η或鏈，係以9.0重量％至1〇重量％，譬如9 5 重量％至10重量％環氧氯丙烷交聯劑交聯，係呈鹼及/或鹽 酸鹽或碳酸鹽形式，且具有粒子大小分佈，以致9〇體積％ 或較大之經父聯聚胺粒子具有大小在3〇〇微米與2〇〇〇微米 之間，粒子大小分佈，其中大於50體積％之經交聯聚胺粒 子具有粒子大小在500微米與1500微米之間，粒子大小分 136796 -94- 200930384 佈’以致不超過10體積％之經交聯聚胺粒子具有粒子大小 為小於375微米，粒子大小分佈，以致經交聯之聚胺粒子1 有d10值在350微米與650微米之間，粒子大小分佈，以致經 交聯之聚胺粒子具有值在1100微米與1400微米之間，粒 子大小分佈，以致經交聯之聚胺粒子具有冯〇在675微米與 1000微米之間，粒子大小分佈，以致75體積％至丨⑻體積％ 之經交聯聚胺粒子具有網目大小為_14/+5〇，粒子大小分佈， 其中大於50體積％之經交聯聚胺粒子具有網目大小為 © -12/+35，粒子大小分佈，以致不超過1〇體積％之經交聯聚 胺粒子具有網目大小為45，及/或粒子大小分佈，以致經 交聯之聚胺粒子具有平均網目大小為_18/+3〇，其中經交聯 之聚胺粒子進一步包含平均灰色值大於19〇，及在6〇分鐘下 之競爭性磷酸鹽結合能力大於12毫莫耳/克。 在一些具體實施例中，經交聯之聚胺粒子包含根據式工 及/或式II之重複單位，其中m為〇或1，η為整數，各Ri、 ©各R2及各R3為Η或鏈，係以9·〇重量％至1〇重量％，譬如％ 重里％至10重量％環氧氣丙烷交聯劑交聯，係呈鹼及/或鹽 酸鹽或碳酸鹽形式，且具有粒子大小分佈，以致9〇體積％ 或較大之經父聯聚胺敕子具有大小在微米與⑻微米 之間，粒子大小分佈，其中大於5〇體積％之經交聯聚胺粒 子具有粒子大小在5〇〇微米與15〇〇微米之間，粒子大小分 佈，以致不超過10體積％之經交聯聚胺粒子具有粒子大小 為小於375微米，粒子大小分佈，以致經交聯之聚胺粒子具 有d10值在350微米與65〇微米之間，粒子大小分佈，以致經 136796 -95- 200930384
❾ 交聯之聚胺粒子具有dgo值在U00微米與1400微米之間，粒 子大小分佈，以致經交聯之聚胺粒子具有d50在675微米與 1000微米之間’粒子大小分佈，以致75體積％至1〇〇體積％ 之經交聯聚胺粒子具有網目大小為_14/+5〇，粒子大小分佈， 其中大於50體積％之經交聯聚胺粒子具有網目大小為 -12/+35 ’粒子大小分佈’以致不超過1〇體積％之經交聯聚 胺粒子具有網目大小為—45 ’及/或粒子大小分佈，以致經 交聯之聚胺粒子具有平均網目大小為_18/+3〇，其中經交聯 之聚胺粒子進一步包含在6〇分鐘下之競爭性磷酸鹽結合能 力大於1.2毫莫耳/克，及5〇〇至1〇〇〇個組份粒子，該組份粒 子具有d10值在20微米與70微米之間，匀〇值在15〇微米與4〇〇 微米之間’及/或dso在70微米與12〇微米之間。 在一些具體實施例中，經交聯之聚胺粒子包含根據式工 及/或式II之重複單位，其中m*〇或1，n為整數，各&、 各R2及各Rs為Η或鏈，係以9 〇重量％至1〇重量％，譬如9 5 重量％至10重量％環氧氯丙烧交聯劑交聯，係呈驗及/或鹽 酉文鹽或奴I鹽形式，且具有粒子大小分佈，以致體積％ 或較大之經交聯聚胺粒子具有大小在3〇〇微米與2〇〇〇微米 門粒子大小为佈，其中大於50體積％之經交聯聚胺粒 子具有粒子大小在500微米與15〇〇微米之間，粒子大小分 佈，以致不超過10體積％之經交聯聚胺粒子具有粒子大小 為小於375微米’粒子大小分佈，以致經交聯之聚胺粒子具 fd10值在350微米與65〇微米之間，粒子大小分佈以致經 乂聯之聚胺粒子具有值在11〇〇微米與14〇〇微米之間，粒 136796 -96- 200930384 子大小分佈，以致經交聯之聚胺粒子具有d50在675微米與 1000微米之間，粒子大小分佈，以致％體積％至1⑻體積％ 之、.二父驷聚胺粒子具有網目大小為〗以+5〇，粒子大小分佈， 八中大於50體積％之經交聯聚胺粒子具有網目大小為 -12/+35 ’粒子大小分佈，以致不超過ι〇體積％之經交聯聚 胺粒子具有網目A小為_45 ’及/或粒子大小分佈以致經 交聯之聚胺粒子具有平均網目大小為_18/+3〇，其中經交聯 之聚胺粒子進一步包含平均灰色值大於19〇，在6〇分鐘下之 〇競爭性磷酸鹽結合能力大於1.2毫莫耳/克，及至麵個 組伤粒子，該組份粒子具有屯〇值在2〇微米與7〇微米之間， 匈〇值在150微米與400微米之間，及/或冯❶在兀微米與12〇微 米之間。 在一些具體實施例中，經交聯之聚胺粒子包含根據式工 及/或式II之重複單位，其中111為〇或i，η為整數，各&、 各R2及各R3為Η或鏈，係以9 〇重量％至1〇重量％，譬如9 5 0 重罝％至10重量％環氧氣丙烷交聯劑交聯，係呈鹼及/或鹽 酸鹽或碳酸鹽形式，且具有平均灰色值大於19〇，其中經交 聯之聚胺粒子進一步包含5〇〇至1〇〇〇個組份粒子，該組份粒 子具有d10值在20微米與70微米之間，如〇值在15〇微米與4〇〇 微米之間，及/或djo在70微米與12〇微米之間。 在一些具體實施例中，經交聯之聚胺粒子包含根據式工 及/或式II之重複單位’其中]11為〇或1，η為整數，各心、 各尺2及各R3為Η或鏈，係以9·〇重量％至1〇重量％，譬如9 5 重量％至10重量％環氧氯丙烷交聯劑交聯，係呈鹼及/或鹽 136796 •97- 200930384 酸鹽或碳酸鹽形式，且具有平均灰色值大於190,其中經交 聯之聚胺粒子進一步包含在6〇分鐘下之競爭性磷酸鹽結合 能力大於1.2毫莫耳/克。 在一些具體實施例中’經交聯之聚胺粒子包含根據式工 及/或式II之重複單位，其中111為〇或i，n為整數，各心、 各R2及各Rs為Η或鏈，係以9 〇重量％至1〇重量％，譬如9 5 重里％至10重量％環氧氣丙烷交聯劑交聯，係呈鹼及/或鹽 酸鹽或碳酸鹽形式’且具有平均灰色值大於19〇，其中經交 Ο 聯之聚胺粒子進一步包含在6〇分鐘下之競爭性填酸鹽結合 育b力大於L2毫莫耳/克，及5〇〇至1〇〇〇個組份粒子，該組份 粒子具有d10值在20微米與70微米之間，冯〇值在15〇微米與 400微米之間，及/或冯〇在7〇微米與12〇微米之間。 在一些具體實施例中，經交聯之聚胺粒子包含根據式工 及/或式II之重複單位，其中瓜為〇或i，n為整數，各Ri、 各R2及各Rs為Η或鏈，係以9.0重量％至10重量％，譬如95 重s %至10重量％環氧氣丙烷交聯劑交聯，係呈鹼及/或鹽 酸鹽或碳酸鹽形式，及50〇至1〇〇〇個組份粒子，該組份粒子 具有d10值在20微米與70微米之間，如〇值在15〇微米與4〇〇微 米之間，及/或屯0在70微米與120微米之間，且其中經交聯 之聚胺粒子進一步包含在60分鐘下之競爭性磷酸鹽結合能 力大於1.2毫莫耳/克。 在一些具體實施例中，本發明之經交聯聚胺聚合體可使 用或自環氧氣丙烷交聯之聚烯丙基胺碳酸鹽（譬如謝維拉 體（sevelamer)碳酸鹽）開始形成。在一些具體實施例中，環氧 136796 •98· 200930384
氣丙烧所交聯之聚稀丙基胺碳酸鹽聚集體粒子可以下述方 ^形成，形成具有‘在7()微米與12G微米間之謝維拉體碳 酸鹽之組份粒子，使此組份粒子懸浮在溶劑中，馨如水， 自懸浮粒子形成凝膠，使料粒子或凝膠乾燥，視❸兄粉 碎或研磨已乾燥之粒子，及將粒子分級分離成聚集體粒子， 具有粒子大小分佈’以致90體積％或較大之經交聯聚胺粒 子具有大小在300微米與2000微米之間，粒子大小分佈，其 中大於50體積％之經交聯聚胺粒子具有粒子大小在5〇〇微 米與1·微米之間，粒子大小分佈，以致不超過ι〇體積％ 之經父聯聚胺粒子具有粒子大小為小於375微米，粒子大小 分佈，以致經交聯之聚胺粒子具有di〇值在35〇微米與㈣微 米之間，粒子大小分佈，以致經交聯之聚胺粒子具有d川值 在1100微米與1400微米之間，粒子大小分佈，以致經交Z之 聚胺粒子具有冯0在675微米與1000微米之間，粒子大小分 佈，以致75體積％至1〇〇體積％之經交聯聚胺粒子具有網目 大小為-14/+50，粒子大小分佈，其中大於5〇體積％之經交 聯聚胺粒子具有網目大小為_12/+35，粒子大小分佈，以致 不超過10體積％之經交聯聚胺粒子具有網目大小為_45，及 /或粒子大小分佈，以致經交聯之聚胺粒子具有平均網目大 小為-18/+30，其中經交聯之聚胺粒子進一步包含平均灰色 值大於190 ’在60分鐘下之競爭性磷酸鹽結合能力大於12 毫莫耳/克，及/或500至1〇〇〇個組份粒子，該組份粒子具有 d10值在20微米與70微米之間，如0值在150微米與400微米之 間，及/或d50在70微米與120微米之間。 136796 -99- 200930384 在一些具體實施例中，經交聯之聚胺粒子包含以9 〇重量 %至10重量％，譬如9.5重量％至1G重量％環氧氯丙烧所交 聯之聚烯丙基胺，其中經交聯之聚胺粒子係呈鹼及/或鹽酸 鹽或碳酸鹽形式，且具有粒子大小分佈，以致9〇體積％或 較大之經交聯聚胺粒子具有大小在3〇〇微米與2〇〇〇微米之 間，粒子大小分佈，其中大於50體積％之經交聯聚胺粒子 具有粒子大小在500微米與1500微米之間，粒子大小分佈， 以致不超過10體積％之經交聯聚胺粒子具有粒子大小為小 © 於375微米，粒子大小分佈，以致經交聯之聚胺粒子具有di〇 值在350微米與650微米之間，粒子大小分佈，以致經交聯 之聚胺粒子具有c^o值在11〇〇微米與14〇〇微米之間，及/或粒 子大小分佈，以致經交聯之聚胺粒子具有毛〇在675微米與 1000微米之間。 在一些具體實施例中，經交聯之聚胺粒子包含以90重量 %至10重量％，譬如9.5重量％至10重量％環氧氣丙烷所交 Q 聯之聚烯丙基胺，其中經交聯之聚胺粒子係呈鹼及/或鹽酸 鹽或碳酸鹽形式，且具有粒子大小分佈，以致9〇體積％或 較大之經父聯聚胺粒子具有大小在3〇〇微米與2〇〇〇微米之 間，粒子大小分佈，其中大於5〇體積％之經交聯聚胺粒子 具有粒子大小在500微米與1500微米之間，粒子大小分佈， 以致不超過10體積％之經交聯聚胺粒子具有粒子大小為小 於375微米，粒子大小分佈，以致經交聯之聚胺粒子具有屯〇 值在350微米與650微米之間，粒子大小分佈，以致經交聯 之聚胺粒子具有如〇值在1100微米與1400微米之間，及/或粒 136796 200930384 子大小分佈’以致經交聯之聚胺粒子具有d5〇在675微米與 1000微米之間’其中經交聯之聚胺粒子進一步包含平均灰 色值大於190。 在一些具體實施例中，經交聯之聚胺粒子包含以9〇重量 %至10重量％，譬如9.5重量％至10重量％環氧氯丙烷所交 聯之聚烯丙基胺’其中經交聯之聚胺粒子係呈鹼及/或鹽酸 鹽或碳酸鹽形式，且具有粒子大小分佈，以致9〇體積％或 較大之經交聯聚胺粒子具有大小在300微米與2000微米之 © 間’粒子大小分佈’其中大於50體積％之經交聯聚胺粒子 具有粒子大小在5〇〇微米與1500微米之間，粒子大小分佈， 以致不超過1〇體積％之經交聯聚胺粒子具有粒子大小為小 於375微米，粒子大小分佈，以致經交聯之聚胺粒子具有七〇 值在350微米與650微米之間’粒子大小分佈，以致經交聯 之聚胺粒子具有dgo值在11〇〇微米與14〇〇微米之間，及/或粒 子大小分佈，以致經交聯之聚胺粒子具有屯〇在675微米與 1000微米之間，其中經交聯之聚胺粒子進一步包含或係製 自500至1〇〇〇個組份粒子，該組份粒子具有值在2〇微米與 70微米之間，d9〇值在150微米與4〇〇微米之間，及/或毛〇在 70微米與120微米之間。 在一些具體實施例中，經交聯之聚胺粒子包含以9〇重量 %至10重量％，譬如9.5重量％至10重量％環氧氯丙烷所交 聯之聚烯丙基胺，其中經交聯之聚胺粒子係呈鹼及/或鹽酸 鹽或奴酸鹽形式，且具有粒子大小分佈，以致9〇體積％或 較大之經交聯聚胺粒子具有大小在3〇〇微米與2〇〇〇微米之 136796 -101 - 200930384 間，粒子大小分佈，其中大於50體積％之經交聯聚胺粒子 具有粒子大小在500微米與1500微米之間，粒子大小分佈， 以致不超過10體積％之經交聯聚胺粒子具有粒子大小為小 於375微米’粒子大小分饰，以致經交聯之聚胺粒子具有％ 值在350微米與650微米之間，粒子大小分佈，以致經交聯〇 之聚胺粒子具有d9〇值在U00微米與1400微米之間，及/或粒 子大小分佈，以致經交聯之聚胺粒子具有在675微米與 1000微米之間，其中經交聯之聚胺粒子進一步包含在仞分 © 鐘下之競爭性磷酸鹽結合能力大於1.2毫莫耳/克。 在一些具體實施例中，經交聯之聚胺粒子包含以9 〇重量 %至10重量％，譬如9.5重量％至1()重量％環氧氣丙烧所交 聯之聚稀丙基胺，其中經交聯之聚胺粒子係呈驗及/或鹽酸 肌或碳酸鹽形式，且具有粒子大小分佈，以致9〇體積％或 較大之經交聯聚胺粒子具有大小在3〇〇微米與微米之 間粒子大小分佈，其中大於50體積％之經交聯聚胺粒子 q 具有粒子大小在500微米與1500微米之間，粒子大小分佈， 以致不超過10體積％之經交聯聚胺粒子具有粒子大小為小 於375微米，粒子大小分佈，以致經交聯之聚胺粒子具有屯〇 值在350微米與650微米之間，粒子大小分佈，以致經交聯 之聚胺粒子具有d9〇值在11〇〇微米與1400微米之間，及/或粒 子大小分佈，以致經交聯之聚胺粒子具有冯^在675微米與 1000微米之間，其中經交聯之聚胺粒子進一步包含平均灰 色值大於190,及500至1〇00個組份粒子，該組份粒子具有屯〇 值在20微米與70微米之間，d90值在150微米與400微米之 136796 -102· 200930384 間’及/或0在70微米與120微米之間。 在一些具體實施例中，經交聯之聚胺粒子包含以9〇重量 %至10重量％，譬如9.5重量％至1()重量％環氧氣丙烧所交 聯之聚烯丙基胺，其中經交聯之聚胺粒子係呈鹼及/或鹽酸 ，以致90體積％或 微米與2000微米之 鹽或碳酸鹽形式，且具有粒子大小分佈 較大之經交聯聚胺粒子具有大小在3〇〇 間’粒子大小分佈，其中大於5G體積％之經交聯聚胺粒子 具有粒子大小在500微米與1500微米之間，粒子大小分佈，
以致不超過10體積％之經交聯聚胺粒子具有粒子大小為小 於375微米，粒子大小分佈，以致經交聯之聚胺粒子具有屮〇 值在350微米與650微米之間，粒子大小分佈，以致經交聯 之聚胺粒子具有匈〇值在11〇〇微米與14〇〇微米之間，及/或粒 子大小分佈，以致經交聯之聚胺粒子具有d5〇在675微米與 1〇〇〇微米之間，其中經交聯之聚胺粒子進一步包含平均灰 色值大於190，及在60分鐘下之競爭性磷酸鹽結合能力大於 1.2毫莫耳/克。 在一些具體實施例中，經交聯之聚胺粒子包含以9 〇重量 %至10重量％，譬如9·5重量％至1〇重量％環氧氣丙烷所交 聯之聚烯丙基胺，其中經交聯之聚胺粒子係呈鹼及/或鹽酸 鹽或碳酸鹽形式’且具有粒子大小分佈，以致90體積％或 較大之經交聯聚胺粒子具有大小在300微米與2000微米之 間’粒子大小分佈’其中大於5〇體積％之經交聯聚胺粒子 具有粒子大小在5〇〇微米與15〇〇微米之間，粒子大小分佈， 以致不超過10體積％之經交聯聚胺粒子具有粒子大小為小 136796 200930384 於375微米，粒子大小分佈，以致經交聯之聚胺粒子具有屮〇 值在350微米與650微米之間，粒子大小分佈，以致經交聯 之聚胺粒子具有dgo值在ι100微米與14〇〇微米之間，及/或粒 子大小分佈，以致經交聯之聚胺粒子具有冯〇在675微米與 1〇〇〇微米之間，其中經交聯之聚胺粒子進一步包含在6〇分 鐘下之競爭性磷酸鹽結合能力大於12毫莫耳/克，及5〇〇至 1000個組份粒子，該組份粒子具有屯〇值在2〇微米與7〇微米 之間，如0值在15〇微米與4〇〇微米之間，及/或(15〇在7〇微米 Ο 與120微米之間。 在一些具體實施例中，經交聯之聚胺粒子包含以9〇重量 %至1〇重量％，譬如95重量％至1〇重量％環氧氣丙烷所交 聯之聚烯丙基胺，其中經交聯之聚胺粒子係呈鹼及/或鹽酸 鹽或碳酸鹽形式，且具有粒子大小分佈，以致90體積％或 較大之經交聯聚胺粒子具有大小在3〇〇微米與2〇〇〇微米之 間，粒子大小分佈，其中大於5〇體積％之經交聯聚胺粒子 _ 具有粒子大小在500微米與15〇〇微米之間，粒子大小分佈， 以致不超過1〇體積％之經交聯聚胺粒子具有粒子大小為小 於375微米，粒子大小分佈，以致經交聯之聚胺粒子具有屮〇 值在350微米與650微米之間，粒子大小分佈，以致經交聯 之聚胺粒子具有如〇值在11〇〇微米與14〇〇微米之間，及/或粒 子大小分佈，以致經交聯之聚胺粒子具有d5〇在675微米與 1000微米之間，其中經交聯之聚胺粒子進一步包含平均灰 色值大於190,在60分鐘下之競爭性磷酸鹽結合能力大於12 毫莫耳/克，及500至1000個組份粒子，該組份粒子具有屯〇 136796 -104- 200930384 值在20微米與70微米之間，冯0值在i5〇微米與400微米之間， 及/或d50在70微米與12〇微米之間。 在一些具體實施例中，經交聯之聚胺粒子包含根據式冚 或式IV之聚合體，且具有粒子大小分佈，以致9〇體積％或 較大之經交聯聚胺粒子具有大小在300微米與2000微米之 間，粒子大小分佈，其中大於50體積％之經交聯聚胺粒子 具有粒子大小在500微米與1500微米之間，粒子大小分佈， 以致不超過10體積％之經交聯聚胺粒子具有粒子大小為小 ©於375微米，粒子大小分佈，以致經交聯之聚胺粒子具有di〇 值在350微米與650微米之間，粒子大小分佈，以致經交聯 之聚胺粒子具有如〇值在11〇〇微米與14〇〇微米之間，粒子大 小分佈，以致經交聯之聚胺粒子具有冯〇在675微米與1〇〇〇 微米之間，粒子大小分佈，以致75體積％至1〇〇體積％之經 交聯聚胺粒子具有網目大小為-14/+50，粒子大小分佈，其 中大於50體積％之經交聯聚胺粒子具有網目大小為__12/+35 0 粒子大小分佈，以致不超過10體積％之經交聯聚胺粒子 具有網目大小為-45 ’及/或粒子大小分佈，以致經交聯之 聚胺粒子具有平均網目大小為-18/+30。 、在—些具體實施例中，經交聯之聚胺粒子包含根據式ΠΙ 或式IV之聚合體，且具有平均灰色值大於·。 /在些具體實施例中，經交聯之聚胺粒子包含根據式ΠΙ 或式1ν之聚合體，且包含5〇〇至1〇〇〇個組份粒子該組份粒 子二有di〇值在20微米與70微米之間，值在15〇微米與4〇〇 微米之間，及/或冯〇在7〇微米與12〇微米之間。 136796 -105· 200930384
在一些具體實施例中，經交聯之聚胺粒子包含根據式III 或弋之汆&體，且包含在60分鐘下之競爭性碟酸鹽結合 能力大於1.2毫莫耳/克。 在一些具體實施例中，經交聯之聚胺粒子包含根據式ιπ IV t聚合體’且具有粒子大小分佈’以致如體積％或 較大之經交聯聚胺粒子具有大小在300微米與2000微米之 e
’ ♦子大小刀佈，其中大於50體積％之經交聯聚胺粒子 具有粒子大小在500微米與1500微米之間，粒子大小分佈， 以致不超㈣體積％之經交聯聚絲子具有粒子大小為小 於375微来’粒子大小分佈’以致經交聯之聚胺粒子具有心 值在350微米與65〇微米之間’粒子大小分佈，以致經交聯 之聚胺粒子具有匈〇值在11〇〇微米與1400微米之間，粒子大 I二佈以致經交聯之聚胺粒子具有d5 0在675微米與1000 «之@ ’粒子大小分佈’以致75體積％至卿體積％之經 交聯聚胺粒子具有網目大小為-14/+50，粒子大小分佈，其 中大於5G體積％之經交聯聚絲子具有網目大小為_12/+35 ，粒子大小分佈，以致不超過1〇體積％之經交聯聚胺粒子 八有肩目大小為_45 ’及/或粒子大小分佈，以致經交聯之 聚胺粒子具有平均網目大小為侧q，其中經交聯之聚胺 粒子進一步包含平均灰色值大於190。 在一些具體實施例中，經交聯之聚練子包含根據式瓜 或式IV之聚合體’且具有粒子大小分佈，以致9〇體積％或 車乂大之、I交聯聚胺粒子具有大小在細微米與況⑽微米之 、,大】刀佈，其中大於50體積％之經交聯聚胺粒子 136796 •106· 200930384 具有粒子大小在500微米與1500微米之間，粒子大小分佈， 以致不超過10體積％之經交聯聚胺粒子具有粒子大小為小 於375微米，粒子大小分佈，以致經交聯之聚胺粒子具有屮〇 值在350微米與650微米之間，粒子大小分佈，以致經交聯 之聚胺粒子具有d9〇值在1100微米與1400微米之間，粒子大 小分佈，以致經交聯之聚胺粒子具有毛〇在675微米與1〇〇〇 微米之間，粒子大小分佈，以致75體積％至1〇〇體積％之經 交聯聚胺粒子具有網目大小為_14/+5〇，粒子大小分佈，其 © 中大於50體積％之經交聯聚胺粒子具有網目大小為_12/+35 ，粒子大小分佈，以致不超過1〇體積％之經交聯聚胺粒子 具有網目大小為-45，及/或粒子大小分佈，以致經交聯之 聚胺粒子具有平均網目大小為-18/+30，其中經交聯之聚胺 粒子進一步包含或係製自500至1000個組份粒子，該組份粒 子具有d10值在20微米與7〇微米之間，d9〇值在15〇微米與4〇〇 微米之間，及/或毛〇在70微米與120微米之間。 ❹ 在一些具體實施例中，經交聯之聚胺粒子包含根據式ΠΙ 或式IV之I合體，且具有粒子大小分佈，以致體積％或 較大之經交聯聚胺粒子具有大小在3〇〇微米與微米之 門粒子大小分佈，其中大於50體積％之經交聯聚胺粒子 具有粒子大小在5〇〇微米與15〇〇微米之間，粒子大小分佈， 以致不超過1〇體積％之經交聯聚胺粒子具有粒子大小為小 於375微米，粒子大小分佈，以致經交聯之聚胺粒子具有士〇 值在350微米與65〇微米之間，粒子大小分佈，以致經交聯 之聚胺粒子具有d9〇值在11〇〇微米與1400微米之間，粒子大 136796 -107- 200930384 小分佈’以致經交聯之聚胺粒子具有d5〇在675微米與1〇〇〇 微米之間，粒子大小分佈，以致75體積％至1〇〇體積％之經 交聯聚胺粒子具有網目大小為-14/+50 ,粒子大小分佈，其 中大於50體積％之經交聯聚胺粒子具有網目大小為-12/+35 ，粒子大小分佈，以致不超過1〇體積％之經交聯聚胺粒子 具有網目大小為_45 ’及/或粒子大小分佈，以致經交聯之 聚胺粒子具有平均網目大小為_18/+3〇，其中經交聯之聚胺 粒子進一步包含在6〇分鐘下之競爭性磷酸鹽結合能力大於 〇 1.2毫莫耳/克。 在一些具體實施例中，經交聯之聚胺粒子包含根據式瓜 或式IV之聚合體，且具有粒子大小分佈，以致90體積％或 較大之經交聯聚胺粒子具有大小在300微米與2000微米之 間’粒子大小分佈，其中大於50體積％之經交聯聚胺粒子 具有粒子大小在500微米與1500微米之間，粒子大小分佈， 以致不超過10體積％之經交聯聚胺粒子具有粒子大小為小 於375微米，粒子大小分佈，以致經交聯之聚胺粒子具有d10 值在350微米與650微米之間’粒子大小分佈，以致經交聯 之聚胺粒子具有匈〇值在1100微米與1400微米之間，粒子大 小分佈’以致經交聯之聚胺粒子具有冯〇在675微米與1〇〇〇 微米之間’粒子大小分佈，以致75體積％至1〇〇體積％之經 交聯聚胺粒子具有網目大小為_14/+5〇，粒子大小分佈，其 中大於50體積％之經交聯聚胺粒子具有網目大小為_12/+35 ’粒子大小分佈，以致不超過1〇體積％之經交聯聚胺粒子 具有網目大小為-45，及/或粒子大小分佈，以致經交聯之 136796 200930384 聚胺粒子具有平均網目大小為-18/+30 ’其中經交聯之聚胺 粒子進一步包含平均灰色值大於19〇，及5〇〇至1〇〇〇個組份粒 子’该組份粒子具有dio值在20微米與70微米之間，d90值在 I50微米與400微米之間，及/或d50在70微米與120微米之間。 在一些具體實施例中，經交聯之聚胺粒子包含根據式m 或式IV之聚合體，且具有粒子大小分佈，以致9〇體積％或 較大之經交聯聚胺粒子具有大小在300微米與2000微米之 間，粒子大小分佈’其中大於5〇體積％之經交聯聚胺粒子 © 具有粒子大小在500微米與1500微米之間，粒子大小分佈， 以致不超過1〇體積％之經交聯聚胺粒子具有粒子大小為小 於375微米’粒子大小分佈，以致經交聯之聚胺粒子具有 值在350微米與65〇微米之間，粒子大小分佈，以致經交聯 之聚胺粒子具有^0值在11〇〇微米與14〇〇微米之間，粒子大 小分佈，以致經交聯之聚胺粒子具有冯〇在675微米與1〇〇〇 微米之間，粒子大小分佈，以致75體積％至1〇〇體積％之經 ◎ 交聯聚胺粒子具有網目大小為-14/+50，粒子大小分佈，其 中大於50體積％之經交聯聚胺粒子具有網目大小為-12/+35 ，粒子大小分佈，以致不超過1〇體積％之經交聯聚胺粒子 具有網目大小為_45，及/或粒子大小分佈，以致經交聯之 聚胺粒子具有平均網目大小為-18/+30，其中經交聯之聚胺 粒子進一步包含平均灰色值大於190，及在60分鐘下之競爭 性鱗酸鹽結合能力大於1.2毫莫耳/克。 在一些具體實施例中，經交聯之聚胺粒子包含根據式冚 或式1V之聚合體，且具有粒子大小分佈，以致90體積％或 136796 -109- 200930384 較大之經交聯聚胺粒子具有大小在300微米與2000微米之 間，粒子大小分佈，其中大於5〇體積％之經交聯聚胺粒子 具有粒子大小在500微米與15〇〇微米之間，粒子大小分佈， 以致不超過10體積％之經交聯聚胺粒子具有粒子大小為小 於375微米，粒子大小分佈，以致經交聯之聚胺粒子具有屮〇 值在350祕米與650微米之間，粒子大小分佈，以致經交聯 之聚胺粒子具有d9〇值在11〇〇微米與1400微米之間，粒子大 1刀佈以致經交聯之聚胺粒子具有d5 〇在675微米與1000 ©微米之間，粒子大小分佈，以致75體積％至励體積％之經 交聯聚胺粒子具有網目大小為_14/+5〇，粒子大小分佈，其 中大於50體積％之經交聯聚胺粒子具有網目大小為_12/+35 ，粒子大小分佈，以致不超過1〇體積％之經交聯聚胺粒子 具有網目大小為-45，及/或粒子大小分佈，以致經交聯之 聚胺粒子具有平均網目大小為-18/+30，其中經交聯之聚胺 粒子進一步包含在60分鐘下之競爭性磷酸鹽結合能力大於 1.2耄莫耳/克，及5〇〇至1〇〇〇個組份粒子，該組份粒子具有 d10值在20微米與7〇微米之間，值在15〇微米與4〇〇微米之 間’及/或冯0在70微米與12〇微米之間。 在一些具體實施例中，經交聯之聚胺粒子包含根據式冚 或式IV之j 5體，且具有粒子大小分佈，以致9〇體積％或 較大之經交聯聚胺粒子具有大小在3〇〇微米與2〇〇〇微米之 間，粒子大小分佈，其中大於5〇體積％之經交聯聚胺粒子 具有粒子大小在500微米與1500微米之間，粒子大小分佈， 以致不超過10體積％之經交聯聚胺粒子具有粒子大小為小 136796 200930384 於375微米’粒子大小分佈，以致經交聯之聚胺粒子具有屮〇 值在350微米與650微米之間，粒子大小分佈，以致經交聯 之聚胺粒子具有值在1100微米與1400微米之間，粒子大 小分佈’以致經交聯之聚胺粒子具有d5〇在675微米與1〇〇〇 微米之間’粒子大小分佈，以致75體積％至1〇〇體積％之經 交聯聚胺粒子具有網目大小為_14/+5〇，粒子大小分佈，其 中大於50體積％之經交聯聚胺粒子具有網目大小為_12/+35 ’粒子大小分佈，以致不超過1〇體積％之經交聯聚胺粒子 © 具有網目大小為~45，及/或粒子大小分佈，以致經交聯之 汆胺粒子具有平均網目大小為_18/+3〇，其中經交聯之聚胺 粒子進一步包含平均灰色值大於19〇，在6〇分鐘下之競爭性 磷酸鹽結合能力大於丨2毫莫耳/克，及5〇〇至1〇〇〇個組份粒 子，s亥組份粒子具有di〇值在2〇微米與7〇微米之間，d^值在 150微米與400微米之間，及/或(15〇在7〇微米與12〇微米之間。 在一些具體貫施例中，經交聯之聚胺粒子包含根據式m 或式IV之聚合體，且具有平均灰色值大於19〇，其中經交聯 ® 之聚胺粒子進一步包含500至1000個組份粒子，該組份粒子 具有d10值在20微米與70微米之間，值在15〇微米與4〇〇微 米之間，及/或d5〇在70微米與12〇微米之間。 在一些具體實施例中，經交聯之聚胺粒子包含根據式ΠΙ 或式IV之聚合體’且具有平均灰色值大於19〇，其中經交聯 之聚胺粒子進-步包含在6〇分鐘下之競爭性碟酸鹽結合能 力大於1.2毫莫耳/克。 在-些具时施财，經交聯之聚絲子包含根據該 136796 -111- 200930384 或式ιν之聚合體，且具有平均灰色值大於19〇，其中經交聯 之聚胺粒子進一步包含在60分鐘下之競爭性磷酸鹽結合能 力大於1.2毫莫耳/克，及5〇〇至1〇〇〇個組份粒子該組份粒 子具有d10值在20微米與70微米之間，冯〇值在15〇微米與4〇〇 微米之間，及/或d5〇在70微米與12〇微米之間。 在一些具體實施例中，經交聯之聚胺粒子包含根據式ΙΠ 或式IV之聚合體，其中經交聯之聚胺粒子進一步包含$㈧ 至1000個組份粒子，該組份粒子具有di〇值在2〇微米與7〇微 ©米之間，匈〇值在150微米與400微米之間，及/或毛。在7〇微 米與120微米之間，及在6〇分鐘下之競爭性磷酸鹽結合能力 大於1.2毫莫耳/克。 在一些具體實施例中，經交聯之聚胺粒子包含以9〇重量 %至10重量％，譬如9·5重量％至1〇重量％環氧氯丙烷所交 聯之聚烯丙基胺，其中經交聯之聚胺粒子係呈鹼及/或鹽酸 鹽或奴酸鹽形式，且具有粒子大小分佈，以致9〇體積％或 ❹較大之經交聯聚胺粒子具有大小在300微米與2000微米之 間，粒子大小分佈，以致經交聯之聚胺粒子具有di〇值在35〇 微米與650微米之間，粒子大小分佈，以致經交聯之胺粒子 具有冯〇值在1100微米與14〇〇微米之間，粒子大小分佈以 致經交聯之聚胺粒子具有冯〇在675微米與1000微米之間。 在一些具體實施例中，經交聯之聚胺粒子包含以90重量 %至10重量％，譬如9.5重量％至10重量％環氧氯丙烷所交 聯之聚烯丙基胺，其中經交聯之聚胺粒子係呈鹼及/或鹽酸 鹽或碳酸鹽形式，且具有粒子大小分佈，以致9〇體積％或 136796 • 112- 200930384 車又大之經父聯聚胺粒子具有大小在300微米與2000微米之 間，粒子大小分佈，以致經交聯之聚胺粒子具有屯〇值在35〇 微米與650微米之間，粒子大小分佈，以致經交聯之胺粒子 八有dgo值在11〇〇微米與14〇〇微米之間，粒子大小分佈以 致I交聯之聚胺粒子具有冯〇在675微米與1〇〇〇微米之間，其 中經父聯之聚胺粒子進一步包含平均灰色值大於19〇。 在一些具體實施例中，經交聯之聚胺粒子包含以9.0重量 %至10重量％ ’譬如9.5重量％至⑴重量％環氧氣丙烧所交 ©聯之聚稀丙基胺，其中經交聯之聚胺粒子係呈驗及/或鹽酸 鹽或奴齔鹽形式，且具有粒子大小分佈，以致9〇體積％或 較大之經交聯聚胺粒子具有大小在3〇〇微米與2〇〇〇微米之 間，粒子大小分佈，以致經交聯之聚胺粒子具有值在35〇 微米與650微米之間，粒子大小分佈，以致經交聯之胺粒子 具有冯0值在11〇〇微米與14〇〇微米之間，粒子大小分佈，以 致經交聯之聚胺粒子具有屯〇在675微米與1〇〇〇微米之間，其 中經交聯之聚胺粒子進—步包含或係製自5〇〇至1〇〇〇個組 份粒子，該組份粒子具有di〇值在2〇微米與7〇微米之間， 值在150微米與400微米之間，及/或冯〇在7〇微米與12〇微米 之間。 在一些具體實施例中，經交聯之聚胺粒子包含以9 〇重量 %至10重量％，譬如9.5重量％至1()重量％環氧氣丙烧所交 聯之聚烯丙基胺，其中經交聯之聚胺粒子係呈鹼及/或鹽酸 鹽或碳酸鹽形式，且具有粒子大小分佈，以致9〇體積％或 較大之經父聯聚胺粒子具有大小在300微米與2〇〇〇微米之 136796 -113- 200930384 間，粒子大小分佈，以致經交聯之聚胺粒子具有值在35〇 微米與650微米之間，粒子大小分佈，以致經交聯之胺粒子 具有如0值在1100微米與14〇〇微米之間，粒子大小分佈，以 致經交聯之聚胺粒子具有在675微米與1〇〇〇微米之間，其 中經父聯之聚胺粒子進一步包含在6〇分鐘下之競爭性磷酸 鹽結合能力大於1.2毫莫耳/克。 在一些具體實施例中，經交聯之聚胺粒子包含以9〇重量 %至10重量％，譬如9.5重量％至1〇重量％環氧氯丙烷所交 ©聯之聚烯丙基胺’其中經交聯之聚胺粒子係呈鹼及/或鹽酸 鹽或碳酸鹽形式，且具有粒子大小分佈，以致9〇體積％或 較大之經交聯聚胺粒子具有大小在3〇〇微米與2〇〇〇微米之 間，粒子大小分佈，以致經交聯之聚胺粒子具有屮〇值在35〇 微米與650微米之間，粒子大小分佈，以致經交聯之胺粒子 具有如0值在11〇〇微米與14〇〇微米之間，粒子大小分佈，以 致經交聯之聚胺粒子具有士〇在675微米與1〇⑻微米之間，其 +經交聯之聚胺粒子進-步包含平均灰色值大於刚，及 500至麵個組份粒子，該組份粒子具有心值在％微米與％ 微米之間，匈0值在150微米與4〇〇微米之間，及/或必〇在7〇 微米與120微米之間。 在-些具體實施例中，經交聯之聚胺粒子包含以知重量 %至10重里％ ’ s如9·5重量％至1Q重量％環氧氯丙烧所交 聯之聚烯丙基胺，其中經交聯之聚胺粒子係呈驗及/或鹽酸 鹽或碳酸鹽形式，且具有粒子士，八& t ^ 为τ于大小分佈，以致90體積％或 較大之經交聯聚胺粒子具有女,士 π 大小在300微米與2000微米之 136796 •114- 200930384 間，粒子大小分佈，以致綿 蚁丄人聯之聚胺粒子具有dl〇值在350 微米與650微米之間，粒子* 大小分佈，以致經交聯之胺粒子 具有匈〇值在1100微米與14〇 微未之間，粒子大小分佈，以 致經交聯之聚胺粒子呈右d如⑽ 丁八有毛〇在675微米與1000微米之間，其 中經交聯之聚胺粒子進—牛—人T t 7卞進步包含平均灰色值大於190，及在 60分鐘下之競爭性磷酸雎杜人 ，敗皿結合忐力大於1.2毫莫耳/克。 在一些具體實施例中，經夺磁夕职1 7 a a 、士又聯之聚胺粒子包含以9.0重量 ❹ ❹ %至1〇重量％ ’譬如9.5重量％錢重量％環氧氯丙烧所交 聯之聚稀丙基胺，其中經交聯之聚胺粒子係呈驗及/或鹽酸 孤或碳西夂鹽形式，且具有粒子大小分佈以致90體積％或 較大之經交聯聚胺粒子具有大小在微米肖漏微米之 間’粒子大小分佈’以致經交聯之聚胺粒子具有4。值在挪 微米與650微米之間，粒子大小分佈，以致經交聯之胺粒子 具有值在11〇〇微米與14〇〇微米之間，粒子大小分佈以 致經交聯之聚胺粒子具有4ο在675微米與1〇〇〇微米之間，其 中經交聯之聚胺粒子進一步包含在6〇分鐘下之競爭性磷酸 鹽結合能力大於1.2毫莫耳/克，及5〇〇至1〇〇〇個組份粒子， 該組份粒子具有dio值在20微米與70微米之間，d90值在15〇 微米與400微米之間，及/或(15〇在7〇微米與12〇微米之間。 在一些具體實施例中’經交聯之聚胺粒子包含以9〇重量 %至10重量％，譬如9.5重量％至1〇重量％環氧氣丙烷所交 聯之聚稀丙基胺，其中經交聯之聚胺粒子係呈鹼及/或鹽酸 鹽或碳酸鹽形式’且具有粒子大小分佈，以致9〇體積％或 較大之經交聯聚胺粒子具有大小在3〇〇微米與2〇〇〇微米之 136796 -115- 200930384 間，粒子大小分佈，以致經交聯之聚胺粒子具有屯〇值在35〇 微米與650微米之間，粒子大小分佈，以致經交聯之胺粒子 具有Αο值在11〇〇微米與14〇〇微米之間，粒子大小分佈，以 致經交聯之聚胺粒子具有屯〇在675微米與1〇〇〇微米之間，其 中經交聯之聚胺粒子進一步包含平均灰色值大於19〇，在6〇 分鐘下之競爭性磷酸鹽結合能力大於12毫莫耳/克，及5〇〇 至1000個組份粒子，該組份粒子具有屮〇值在2〇微米與7〇微 米之間，冯〇值在150微米與4〇〇微米之間，及/或冯〇在7〇微 ❹ 米與120微米之間。 在一些具體實施例中，經交聯之聚胺粒子包含根據式工 及/或式II之重複單位，其中〇為〇或i，n為整數，各心、 各R2及各&為Η或鏈，係以9 〇重量％至1〇重量％，譬如9 5 重置％至10重量％環氧氯丙烷交聯劑交聯，係呈鹼及/或鹽 酸鹽或碳酸鹽形式’且具有粒子大小分佈，以致90體積％ 或較大之經交聯聚胺粒子具有大小在300微米與2000微米 ^ 之間，粒子大小分佈，以致經交聯之聚胺粒子具有d10值在 350微米與650微米之間’粒子大小分佈，以致經交聯之胺 粒子具有d9〇值在11〇〇微米與14〇〇微米之間，粒子大小分佈， 以致經交聯之聚胺粒子具有七〇在675微米與1〇〇〇微米之間。 在一些具體實施例中，經交聯之聚胺粒子包含根據式I 及/或式II之重複單位，其中111為0或i，η為整數，各Ri、 各&及各&為Η或鏈，係以9〇重量％至1〇重量％，譬如95 重量％至10重量％環氧氣丙烷交聯劑交聯，係呈鹼及/或鹽 酸鹽或碳酸鹽形式’且具有粒子大小分佈，以致9〇體積％ 136796 •116· 200930384 或較大之經父聯聚胺粒子具有大小在300微米與2000微米 之間，粒子大小分佈，以致經交聯之聚胺粒子具有士 〇值在 350微米與650微米之間，粒子大小分佈，以致經交聯之胺 粒子具有d9〇值在1100微米與14〇〇微米之間，粒子大小分佈， 以致經交聯之聚胺粒子具有冯〇在675微米與1〇〇〇微米之間， 其中經交聯之聚胺粒子進一步包含平均灰色值大於19〇。 在一些具體實施例中，經交聯之聚胺粒子包含根據式j 及/或式II之重複單位，其中„!為〇或i，n為整數，各&、 ® 各R2及各Rs為H或鏈，係以9.0重量％至ι〇重量％，譬如9 5 重量％至10重量％環氧氣丙院交聯劑交聯，係呈驗及/或鹽 酸鹽或$反酸鹽开》式，且具有粒子大小分佈，以致9〇體積％ 或較大之經父聯聚胺粒子具有大小在3⑻微米與微米 之間，粒子大小分佈，以致經交聯之聚胺粒子具有屮〇值在 350微米與650微米之間，粒子大小分佈，以致經交聯之胺 粒子具有dgo值在1100微米與14〇〇微米之間，粒子大小分 〇 佈，以致經交聯之聚胺粒子具有在675微米與1000微米之 間，其中經交聯之聚胺粒子進一步包含或係製自5〇〇至1〇〇〇 個組份粒子，該組份粒子具有di〇值在2〇微米與7〇微米之 間，匈0值在150微米與400微米之間，及/或冯〇在7〇微米與 120微米之間。 在一些具體實施例中，經交聯之聚胺粒子包含根據式工 及/或式II之重複單位，其中„!為〇或！，n為整數，各&、 各&及各R3為Η或鏈，係以9.0重量％至10重量％，譬如9·5 重畺％至10重篁％環氧氣丙虎交聯劑交聯，係呈驗及/或鹽 136796 •117· 200930384 酸鹽或碳酸鹽形式，且具有粒子大小分佈’以致9〇體積％ 或較大之經交聯聚胺粒子具有大小在3〇〇微米與2〇〇〇微米 之間，粒子大小分#，以⑽交聯之聚胺粒子具有‘值在 350微米與650微米之間，粒子大小分佈，以致經交聯之胺 粒子具有如0值在11〇〇微米與14〇〇微米之間’粒子大小分 佈，以致經交聯之聚胺粒子具有冯〇在675微米與1〇〇〇微米之 間，其中經交聯之聚胺粒子進一步包含在6〇分鐘下之競爭 性磷酸鹽結合能力大於1.2毫莫耳/克。 © 在一些具體實施例中，經交聯之聚胺粒子包含根據式工 及/或式II之重複單位，其中mg〇或i，n為整數，各&、 各R2及各R3為Η或鏈，係以9.0重量％至1〇重量％，譬如95 重量％至10重量％環氧氯丙烷交聯劑交聯，係呈鹼及/或鹽 酸鹽或碳酸鹽形式，且具有粒子大小分佈，以致9〇體積％ 或較大之經交聯聚胺粒子具有大小在3〇〇微求與2〇〇〇微米 之間，粒子大小分佈，以致經交聯之聚胺粒子具有屯〇值在 ❹350微米與650微米之間，粒子大小分佈，以致經交聯之胺 粒子具有dgo值在11〇〇微米與14〇〇微米之間，粒子大小分 佈，以致經交聯之聚胺粒子具有（15〇在675微米與1〇〇〇微米之 間，其中經交聯之聚胺粒子進一步包含平均灰色值大於 190，及5〇〇至1〇〇〇個組份粒子，該組份粒子具有值在2〇 微米與70微米之間，冯〇值在150微米與4〇〇微米之間，及/ 或d5〇在70微米與12〇微米之間。 在一些具體實施例中，經交聯之聚胺粒子包含根據式工 及/或式II之重複單位’其中111為〇或1，η為整數，各&、 136796 -118- 200930384 各尺2及各&為Η或鏈，係以9.0重量％至ι〇重量％，譬如9.5 重ΐ %至10重量％環氧氯丙烷交聯劑交聯，係呈鹼及/或鹽 酸鹽或碳酸鹽形式，且具有粒子大小分佈，以致9〇體積％ 或較大之經交聯聚胺粒子具有大小在3〇〇微米與2〇〇〇微米 之間，粒子大小分佈，以致經交聯之聚胺粒子具有屯〇值在 350微米與650微米之間，粒子大小分佈，以致經交聯之胺 粒子具有匈0值在11〇〇微米與14〇〇微米之間，粒子大小分佈， 以致經交聯之聚胺粒子具有中〇在675微米與1〇〇〇微米之間， ® 其中經父聯之聚胺粒子進一步包含平均灰色值大於190，及 在60分鐘下之競爭性磷酸鹽結合能力大於12毫莫耳/克。 在一些具體實施例中，經交聯之聚胺粒子包含根據式工 及/或式II之重複單位，其中„!為〇或丨，n為整數，各心、 各R2及各Rs為Η或鏈，係以9,0重量％至10重量％，譬如95 重1 %至10重量％環氧氯丙烧交聯劑交聯，係呈驗及/或鹽 酉文鹽或碳酸鹽形式，且具有粒子大小分佈，以致90體精％ g 或較大之經交聯聚胺粒子具有大小在300微米與2000微米 之間，粒子大小分佈，以致經交聯之聚胺粒子具有dl0值在 350微米與650微米之間，粒子大小分佈，以致經交聯之胺 粒子具有匈0值在11〇〇微米與1400微米之間，粒子大小分佈’ 以致經交聯之聚胺粒子具有冯〇在675微米與1〇〇〇微米之間， 其中經交聯之聚胺粒子進一步包含在6〇分鐘下之競爭性磷 酸鹽結合能力大於1.2毫莫耳/克，及5〇〇至1〇〇〇個組份粒 子，該組份粒子具有d10值在20微米與70微米之間，如〇值在 150微米與400微米之間，及/或冯❹在咒微米與12〇微米之間。 136796 -119- 200930384 在一些具體實施例中，經交聯之聚胺粒子包含根據式j 及/或式II之重複單位’其中m為〇或1，η為整數，各心、 各尺2及各&為Η或鏈，係以9.〇重量％至1〇重量％，譬如9.5 重量％至10重量％環氧氯丙烷交聯劑交聯，係呈鹼及/或鹽 酸鹽或碳酸鹽形式，且具有粒子大小分佈，以致9〇體積％ 或較大之經交聯聚胺粒子具有大小在3〇〇微米與2〇〇〇微米 之間，粒子大小分佈，以致經交聯之聚胺粒子具有屯〇值在 350微米與650微米之間，粒子大小分佈，以致經交聯之胺 © 粒子具有d9〇值在微米與1400微米之間，粒子大小分佈， 以致經交聯之聚胺粒子具有^0在675微米與1〇〇〇微米之間， 其中經交聯之聚胺粒子進一步包含平均灰色值大於19〇，在 60分鐘下之競爭性磷酸鹽結合能力大於12毫莫耳/克，及 500至1000個組份粒子，該組份粒子具有di〇值在2〇微米與％ 微米之間，dgo值在150微米與4〇〇微米之間，及/或冯〇在7〇 微米與120微米之間。 ❹ 在一些具體實施例中，經交聯之聚胺粒子包含根據式工 及/或式II之重複單位，其中„1為〇或i，η為整數，各Ri、 各R2及各Rs為Η或鏈，係以9.0重量％至1〇重量％，譬如9 5 重ϊ %至10重罝％環氧氣丙烷交聯劑交聯，係呈鹼及/或鹽 酸鹽或碳酸鹽形式，且具有酸安定性；當藉由將經熟化： 粒子在酸譬如1NHC1中處理（例如，於乾燥後，在6〇t中熟 化3週或約mrc歷經4小時）後之粒子大小，與尚未經熟化 之經酸處理之經交聯聚胺粒子比較而度量時；為經酸處理 之粒子大小之大於1.5 而尚未經熟化之經交聯聚胺粒子 136796 -120- 200930384 倍，譬如大於1.7倍。 在一些具體實施例中，經交聯之聚胺粒子包 及/或式η之重複單位，其中,為〇或卜η為整數根各據R^、 Ο Ο 各&及各&為Η或鏈，係以9·〇重量％至1〇重量％，譬如％ 重篁％至10重量％裱氧氯丙烷交聯劑交聯，係呈鹼及/或鹽 酸鹽或碳酸鹽形式，且具有酸安定性；當藉由將經熟化之 粒子在酸譬如iNHC1中處理（例如，於乾燥後，在中熟 化3週或約110°C歷經4小時）後之粒子大小，與尚未經孰化 之經酸處理之經交聯聚胺粒子比較而度量時；為經酸處理 而尚未經熟化之經交聯聚胺粒子之粒子大小之大於Μ倍， 譬如大於1.7倍，及經熟化粒子之體積加權平均值在3〇〇盥 450微米之間，根據濕粒子大小與分佈（在酸中）試驗方法 在-些具體實施例中，經交聯之聚胺粒子包含根據式工 及/或式II之重複單位，其中„!為〇或i，η為整數，各心、 各h及各&為Η或鏈，係以9.〇重量％至1〇重量％，譬如 重量％至1()重量％環氧氯丙燒交聯劑交聯，係呈驗及^或睡 酸鹽或碳酸鹽形式’且具有酸安定性；#藉由將經熟化: 粒子在酸譬如mHC1中處理（例如，於乾燥後，在贼中孰 化3週或約就I經4小時）後之粒子大小，與尚未經孰化 之經酸處理之經交料絲子比“度量時；為經酸處理 而尚未經熟化之經交聯聚胺粒子之粒子大小之， 譬如大㈣倍’及經熟化粒子之體積加權平均值在別與 9〇〇微米之間’根據乾燥粒子大小之測定與分佈試驗。 在一些具體實施例中，乾燥謝維拉體碳酸鹽粒子可被再 136796 -121 - 200930384 水合至％LOD超過35，例如在40與50之間，視情況共粉碎， 然後放置在乾燥器中，例如強制空氣烘箱，於100°C至120 °C間之溫度下歷經3至5小時（或％LOD在20至35之間），視 情況在氮滌氣管中，伴隨著週期性攪拌。接著，將此物質 以1450微米與1650微米間之篩網共粉碎。然後，使此物質進 一步乾燥至％LOD低於5%LOD，例如低於2.5%LOD。粒子可 經篩濾成所要或特定大小，例如粒子具有d1C)值大於500微 米，例如在520微米與600微米之間，d90為大於1000，例如 〇 在1200微米與1500微米之間，及/或d50為大於700，例如在750 微米與1000微米之間；接著可視情況進一步經熟化。在一 些具體實施例中，可使經篩濾之粒子在強制空氣烘箱中， 於90°c至120°C間之溫度下熟化約3至6小時。 在一些具體實施例中，由於製備方法而具有％LOD大於 50%LOD之謝維拉體碳酸鹽凝膠粒子，可經篩濾至％LOD在 20與35%LOD之間，例如28至32%LOD，及以1450微米與1650 微米間之篩網共粉碎。然後，可使此物質在乾燥器中，例 ® 如強制空氣烘箱，於100°C至120°c間之溫度下乾燥3至5小時 (或％LOD在20至35之間），視情況在氮滌氣管中，伴隨著週 期性攪拌。接著，將此物質以1450微米與1650微米間之篩網 共粉碎。然後，使此物質進一步乾燥至％LOD低於5%LOD， 例如低於2.5%LOD。粒子可經篩濾至所要或特定大小，例如 粒子具有屯0值大於500微米，例如在520微米與600微米之 間，d90為大於1000，例如在1200微米與1500微米之間，及/ 或d5〇為大於700，例如在750微米與1000微米之間，接著可 136796 -122- 200930384 視情況進-步經熟化。在一些具體實施例中，可使筛渡粒 子在強制空氣烘箱中，㈣。c至跳間之溫度下熟化約3 至6小時。 在—些具體實施例中’乾燥謝維㈣碳酸鹽粒子可被再 水合至％LOD超過35，例如在40與5〇之間，視情況共粉碎， 然後放置在乾燥器中，例如強制空氣烘箱，於⑽。c至⑽ °〇間之溫度下歷經3至5小時（或％咖在2〇至35之間），視 情況在IU条氣管中，伴隨著週期性授掉。接著，將此物質 〇幻彻微米肖觀微米間之篩網共粉碎。然後，使此物質進 一步乾燥至％L〇D低於5%L0D，例如低於25%l〇d。粒子可 經筛渡至所要或特定大小，例如粒子具有心值大於5〇〇微 米，例如在520微米與600微米之間，為大於ι〇〇〇，例如 在1200微米與1500微米之間，及/或d50為大於700,例如在75〇 微米與1000微米之間；接著可視情況進一步經熟化。在一 些具體實施例中，可使筛渡粒子在強制空氣供箱中，於9〇 ^ °C至12〇它間之溫度下熟化約3至6小時。 纟@I體實施例中’乾燥謝維拉體碳酸鹽粒子可被再 水合至％L〇D超過35，例如在4〇與5〇之間，視情況共粉碎， 然後放置在乾燥器中，例如強制空氣洪箱，於離以⑵ °(：間之溫度下歷經3至5小時（或％匕〇〇在2〇至35之間），視 情況在氮務氣管中，伴隨著週期性㈣。接著，將此物質 以刚微来與職微米間之筛網共粉碎。然後，使此物質進 一步乾燥至％L〇D低於5%L0D，例如低於25%L〇D。粒子可 經筛慮至所要或特定大小，例如粒子具有心值大於5〇〇微 136796 -123- 200930384 米，例如在520微米與600微米之間，為大於1〇〇〇，例如 在uoo微求與1500微米之間，及/或&為大於7〇〇，例如在75〇 微米與1000微米之間；接著可視情況進一步經熟化。在一 些具體實施例中，可使經筛攄之粒子在強制空氣供箱中， 於90 C至120 C間之溫度下熟化約3至6小時。 經熟化粒子當根據濕粒子大小與分佈（在酸中）試驗方法 度量時，可具有體積加權平均粒子大小為大於35〇微米，例 如大於375微求，大於400微米，大於425微米，大於45〇微米， © 大於475微米，或在425微米與750微米之間。粒子當根據濕 粒子大小與分佈（在磷酸鹽緩衝劑中）試驗方法度量時，可 另外或替代地具有體積加權平均粒子大小為大於5〇〇微 米，例如大於525微米，大於550微米，大於5乃微米，大於 600微米，大於625微米，大於650微米，大於675微米，大於 700微米，或在600微米與800微米之間。 在一些具體實施例中，經交聯之聚胺粒子包含根據式t ^ 及/或式II之重複單位，其中瓜為0或i，n為整數，各心、 各R2及各Rs為Η或鏈，係以9.0重量％至10重量％，譬如95 重量％至10重量％環氧氯丙烷交聯劑交聯’係呈鹼及/或鹽 酸鹽或碳酸鹽形式。組份粒子具有乾燥粒子大小分佈為屮〇 值在20微米與70微米之間，d9〇值在15〇微米與4〇〇微米之間， 及/或毛0在70微米與120微米之間。在一些具體實施例中， 乾燥謝維拉體碳酸鹽粒子可被再水合至％L〇D超過35，例如 在40與50之間，視情況共粉碎，然後放置在乾燥器中，例 如強制空氣烘箱’於l〇(fC至12〇。〇間之溫度下歷經3至5小時 136796 -124- 200930384 (或%LOD在20至35之間）’視情況在氮滌氣管中，伴隨著週 期性攪拌。接著，將此物質以145〇微米與165〇微米間之篩網 八叙碎然後，使此物質進一步乾燥至％LOD低於5%LOD， 例如低於2%LOD。粒子可經篩濾至所要或特定大小，例如 粒子具有屮〇值大於500微米，例如在52〇微米與6〇〇微米之 間，如0為大於1〇〇0微米，例如在12〇〇微米與15〇〇微米之間， 及/或冯〇為大於700，例如在75〇微米與1〇〇〇微米之間；接著 可視情況進一步經熟化。在一些具體實施例中，可使經篩 〇 濾之粒子在強制空氣烘箱中，於90°c至12(TC間之溫度下熟 化约3至6小時。接著，可將此等粒子壓片成佔片劑之大於 70重量％，例如在75重量％與幻重量％間之核芯片劑。片劑 可視情況經塗覆。塗層片劑包含大於75〇毫克，例如在775 與825毫克之間，其中粒子具有乾燥粒子，體積加權平均值 為400微米與12〇〇微米，例如大於5〇〇微米。 在一些具體實施例中，包含775與825毫克間之經交聯聚 q 胺之塗層片劑係製自熟化之經交聯聚胺粒子，其包含根據 式I及/或式II之重複單位，其中瓜為〇或i’n為整數，各心、 各R2及各&為Η或鏈，係以9.0重量％至1〇重量％，譬如9 5 重量％至10重量％環氧氯丙烷交聯劑交聯，係呈鹼及/或鹽 酸鹽或碳酸鹽形式，其中該粒子具有乾燥粒子，體積加權 平均值為400微米與1200微米，例如大於500微米。組份粒子 具有乾燥粒子大小分佈為d10值在20微米與70微米之間，d9〇 值在150微米與400微米之間，及/或冯〇在7〇微米與12〇微米 之間。在一些具體實施例中，乾燥謝維拉體碳酸鹽粒子可 136796 -125· 200930384 被再水合至％L0D超過35,例如在4〇與5〇之間，㈣況共粉 碎:然後放置在乾燥器中，例如強制空氣供箱，於_至 120。。間之溫度下歷經3至5小時(或%咖在2〇至％之間）， 視情況在氮條氣管中，伴隨著週期性搜摔。接著，將此物 質以卿微米與獅微米間之筛網共粉碎。然後，使此物質 進一步乾燥至則D低於5%L〇D，例如低於2%l〇d。粒子可 經筛遽至所要或特定大小，例如粒子具Μ。值大於微 米，例如在520微米與_微米之間，d90為大於麵微米， ©例如在微米與微米之間，及/或d5〇為大於7〇〇，例 如在750微米與1000微米之間；接著可視情況進一步經熟 化。在一些具體實施例中，可使經筛滤之粒子在強制空氣 烘箱中，於贼至120。(：間之溫度下熟化約3至6小日夺。铁後， γ將此等經熟化粒子壓片成核^劑，佔片劑之大於财 量％，例如在75重量％與85重量％之間。片劑係接著被塗 塗層片劑，在根據片劑溶解粒子大小與分佈試驗方法 溶解於«鹽緩衝射時，具有體積加權平均值在彻微米 與625微米之間。 在一些具體實施例中，包含775與825毫克間之經交聯聚 胺之塗層片劑係製自已熟化之經交聯聚胺粒子，其包含根 據式I及/或式II之重複單位，其中瓜為〇或i，n為整數，各 h、各R2及各R3為Η或鏈，係以9.〇重量％至1〇重量％，譬如 9.5重量％至10重量％環氧氯丙烷交聯劑交聯，係呈鹼及, 或鹽酸鹽或碳酸鹽形式，其中該粒子具有乾燥粒子，體積 加權平均值大於575微米。然後，可將此等經熟化粒子壓片 136796 -126- 200930384 :核心片齊卜佔片劑之大於70重量％，例如在75重量％與 、 之間片劑係接著被塗覆。塗層片劑，在根據片 劑溶解粒子大小與分佈試驗方法溶解於磷酸鹽緩衝劑中 時具有體積加權平均值在43〇微米與575微米之間。 *在些具體實施例中，包含775與825毫克間之經交聯聚 Λ之塗層片劑係製自已熟化之經交聯聚胺粒子，其包含根 據式I及/或式II之重複單位，其中或i，η為整數，各
Rl、各匕及各為Η或鏈，係以9.0重量％至1()重量％，譬如 ^ 9.5 曹晉 ° 重量％環氧氯丙烷交聯劑交聯，係呈鹼及/ 或麗酉夂鹽或碳酸鹽形式，其中該粒子具有乾燥粒子，體積 加權:均值大於575微米。然後，可將此等經熟化粒子壓片 成核，片劑，佔片劑之大於7〇重量％，例如在乃重量％與 85重量％之間。片劑係接著被塗覆。塗層片劑，在根據片 劑溶解粒子大小與分佈（在酸中）試驗方法溶解於1N HC1中 時’具有體積加權平均值在325微米與55〇微米之間。 〇〜在-些具體實施例中，包含775與825毫克間之經交聯聚 胺之塗層片劑係製自已熟化之經交聯聚胺粒子，其包含根 ，式1及/或式11之重複單位’其中出為〇或！，η為整數，各 1、各R2及各R3為Η或鏈，係以9.〇重量 .里0至10重量％環氧氯丙院交聯劑交聯，係呈驗及/ ^鹽酸鹽或碳酸鹽形式。然後’可將此等經熟化粒子壓片 成核芯片劑，佔片劑之大於70重量％，例如在75重量％與 :重量％之間。片劑係接著财覆。塗層片劑，在根據片 劑溶解粒子大小與分佈（在酸中）試驗方法溶解於ΐΝΗΜ 136796 -127- 200930384 時，具有體積加權平均值在325微米與55〇微米之間，且在 根=片劑溶解粒子大小與分佈（在填酸鹽緩衝劑中）試驗方 法浴解於碟酸鹽緩衝劑中時，具有體積加權平均值在咖微 米與575微米之間。 —在—些具體實施例中，包含775與825毫克間之經交聯聚 胺之塗層片劑係製自已熟化之經交聯聚胺粒子，其包含根 ^式I及/或式η之重複單位，其中或i，n為整數，各 R1各尺2及各R3為Η或鏈，係以9.0重量％至1〇重量％，毖 ϋ 9.5 # θ 〇7 ° 、直c至10重量％環氧氣丙烷交聯劑交聯，係呈鹼及/ 或鹽酸鹽或碳酸鹽形式，其中該粒子具有乾燥粒子，體積 加權平均值大於575微米。然後，可將此等經熟化粒子壓片 ^片劑，佔片劑之大於7〇重量％，例如在75重量％與 85重量％之間。片劑係接著被塗覆。塗層片劑，在根據片 劑溶解粒子大小與分佈（在酸中）試驗方法溶解於1N HC1中 時，具有體積加權平均值在325微米與55〇微米之間，且在 〇 根據片劑溶解粒子大小與分佈（在磷酸鹽緩衝劑中）試驗方 法溶解於磷酸鹽緩衝劑中時，具有體積加權平均值在430微 米與575微米之間，及體積％模式在475與625之間。 在些具體實施例中，包含775與825毫克間之經交聯聚 胺之塗層片劑係製自已熟化之經交聯聚胺粒子，其包含根 據式I及/或式π之重複單位，其中瓜為〇或丄，η為整數，各 1各汉2及各％為Η或鏈，係以9.0重量％至1〇重量％，譬如 .5重量％至10重量％環氧氣丙烷交聯劑交聯，係呈鹼及/ 或鹽酸鹽或碳酸鹽形式，其中該粒子具有乾燥粒子，體積 136796 -128- 200930384 加權平均值大於575微米。然後，可將此等經熟化粒子壓片 成核〜片齊1，佔片劑之大於7〇重量％，例如在乃重量％與 I%之間片劑係接著被塗覆。塗層片劑，在根據片 劑冷解粒子大小與分佈試驗方法溶解於磷酸鹽緩衝劑中 時’具有體積％模式在475與625之間。 在一些具體實施例中，包含775與825毫克間之經交聯聚 胺之塗層片劑係製自熟化之經交聯聚胺粒子，其包含根據 式I及/或式II之重複單位，其中m*〇或1>n為整數，各&、 ©各&及各R3為Η或鏈，係以9〇重量％至1〇重量％，譬如95 重量％至10重量％環氧氯丙烧交聯劑交聯，係呈驗及/或鹽 酸鹽或碳酸鹽形式，其中該粒子具有乾燥粒子，體積加權 平均值大於575微米。然後，可將此等經熟化粒子壓片成核 〜片劑，佔片劑之大於7〇重量％，例如在75重量％與85重 量％之間。片劑係接著被塗覆。塗層片劑，在根據片劑溶 解粒子大小與分佈試驗方法溶解於磷酸鹽緩衝劑中時，具 ❾有體積加權平均值在43〇微米肖575微米之間，及體積％模 式在475與625之間。 在一些具體實施例中，包含7乃與825毫克間之經交聯聚 胺之塗層片劑係製自已熟化之經交聯聚胺粒子，其包含根 據式I及/或式II之重複單位，其中瓜為〇或i，η為整數，各 Ri '各R2及各％為Η或鏈，係以9 〇重量％至1〇重量％，嬖如 9,5重量％至1〇重量％環氧氣丙烷交聯劑交聯，係呈鹼及/ 或鹽酸鹽或碳酸鹽形式。在—些具體實施例中，經熟化粒 子可具有烯丙基胺ppm值在0.4與i 〇之間，例如在〇 5與％ 136796 -129- 200930384 之間’譬如〇.6與0.75。在一些具體實施例中，經熟化粒子 °八有％可办性募聚物低於1 〇%，例如低於0.5%，譬如低於 0.1%，或0.05%;真密度在⑶與2克,立方公分之間，例如在 0 /、1.5克/立方公分之間；敲緊密度在〇 與i克/毫升之 ’例如在〇·4與0.6克/毫升之間；體密度在0.20與0.8克/毫 升之間，例如在0.2與0.4克/毫升之間，· pH值在9與1〇之間， 例如在9.3與9.7之間；DSC-玻璃轉移溫度在5(rc與65。匸之間， 例如在55 C與60 C之間；及/或競爭性磷酸鹽結合在17〇毫 ©莫耳/克與3.2毫莫耳/克之間，例如u〇毫莫耳/克與3〇毫莫 耳/克，或L90毫莫耳/克與2.7毫莫耳/克，或195毫莫耳/克 與2.5毫莫耳/克，或198毫莫耳/克與24毫莫耳/克或 毫莫耳/克與2.3毫莫耳/克，然後，可將此等經熟化粒子壓 片成核芯片劑，佔片劑之大於7〇重量％，例如在％重量％ 與85重里％之間。片劑係接著被塗覆。塗層片冑，在根據 片劑溶解粒子大小與分佈（在酸中）試驗方法溶解於以 巾時’具有體積加權平均值在325微米與550微米之間，且 在根據片劑溶解粒子大小與分佈（在磷酸鹽緩衝劑中）試驗 方法溶解於磷酸鹽緩衝劑中時，具有體積加權平均值在430 微米與575微米之間。 本發明之一方面為包含聚合體核芯與殼層之核殼組合 物。在-些具體實施例中，聚合體核芯包含本文中所述之 經交聯聚胺粒子。殼層物質可以化學方式錨定至核芯物質， 或以物理方式塗覆。在前述情況中，殼層可在核芯成份上 般層聚合體之化學接枝至 經過化學方式生長，例如藉由 136796 •130- 200930384 核芯，使用活性聚合作用從活性位置錨定至核芯聚合體 上；界面反應，意即’位於核芯粒子表面上之化學反應， 譬如界面聚縮合；及在核芯粒子合成期間使用嵌段共聚物 作為懸浮劑。 在一些具體實施例中，當使用化學方法時，界面反應及 利用篏段聚合體係為所使用之技術。在界面反應途徑中， 典型上’核芯物質之周圍係以化學方式經由使小分子或巨 分子在核芯界面上反應而被改質。例如，係使經交聯之聚 ©胺核芯與含有胺反應性基團譬如環氧基、異氰酸醋、活化 酉旨類或函化物基團之聚合體反應，以形成環燒該核怒之經 交聯殼層。 當殼層物質係以物理方式被吸附於核芯物質上時，可使 用微包膠之習知技術，譬如溶劑凝聚、流體化床噴霧塗覆 機或多礼化方法。#微包膝方法為流體化床喷霧塗覆機， 呈長條器型態。於又再另一項具體實施例中，當在嘴巴鱼 ❾食道中時，殼層物質僅暫時藉由延遲核芯之膨潤而發生作 用，而視情況在胃或十二指腸中崩解。殼層可經選擇，以 藉由產生-層高疏水性與極低液體透水性，阻礙水之輸送 至核芯中。 在-些具體實施例中，般層物質在典型上於腸中所發現 之PH值範圍中為帶有負電荷之聚合體。實例包括但不限於 具有懸垂酸基團之聚合體，該基圈譬如叛酸、續酸、氣續 酸、胺基《、顧、氫⑽、膦酸、氫膦酸、胺基鱗酸、 盼性、二經基删烧及其組合。聚合體可被質子化或未質子 136796 -131- 200930384 化；於後述情況中，酸性陰離子可以藥學上可接受之陽離 子中和，譬如Na、K、Li、Ca、Mg及NH4。 殼層聚合體可為線性、分枝狀、高分枝狀、分段（意即以 其中至少一個含有懸垂酸性基團之鄰近嵌段之順序經排列 之主鏈聚合體）、梳形、星形或經交聯在網狀結構、完全與 半互相穿透網狀結構（IPN)中。殼層聚合體在組成中係為無 規則或嵌段狀，且以共價方式或以物理方式連接至核芯物 質。此種殼層聚合體之實例包括但不限於丙烯酸均聚物或 Q 共聚物、甲基丙烯酸均聚物或共聚物及甲基丙烯酸酯與甲 基丙烯酸之共聚物。此種聚合體之實例為甲基丙烯酸曱酯 與甲基丙烯酸之共聚物，及丙烯酸乙酯與甲基丙烯酸之共 聚物，以商標名Eudragit (Rohm GmbH & Co. KG)銷售：其實例 包括Eudragit L100-55與Eudragit L100 (甲基丙稀酸甲醋-甲基丙 稀酸（1:1)共聚物，Degussa/Rohm)、Eudragit L30-D55、Eudragit S100-55 及 Eudragit FS30D、Eudragit S 100 (甲基丙烯酸甲酯-甲基 丙烯酸（2:1)共聚物）、Eudragit LD-55 (丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸 〇 (1:1)共聚物）、具有四級銨基團之丙烯酸酯與曱基丙烯酸酯 之共聚物，以商標名Eudragit RL與Eudragit RS鎖售，及未 具有任何官能基之中性酯分散液，以商標名Eudragit NE30-D銷售。 其他殼層聚合體包括：聚（苯乙烯磺酸酯）、聚丙烯酸； 羧曱基纖維素、纖維素醋酸酞酸酯、羥丙甲基纖維素酞酸 酯，如以商標名HP-50與HP-55 (Shin-Etsu化學公司）銷售，纖 維素醋酸苯三甲酸酯、纖維素醋酸酯、纖維素醋酸丁酸酯、 136796.doc -132- 200930384 纖維素醋酸丙酸酯、乙基纖維素，纖維素衍生物，譬如羥 丙甲基纖維素、曱基纖維素、羥基乙基纖維素、羥乙基甲 基纖維素、羥基乙基乙基纖維素及羥丙基乙基纖維素，及 纖維素衍生物，譬如可使用於薄膜塗層配方中之纖維素醚 類，聚I太酸醋酸乙烯酯、角叉菜膠、海藻酸鹽或聚（甲基丙 烯酸）酯類、丙稀酸/順丁烯二酸共聚物、苯乙烯/順丁烯二 酸聚合體、分解烏頭酸/丙烯酸系共聚物與反丁烯二酸/丙 烯酸共聚物，聚乙烯基縮醛二乙胺基醋酸酯，如以商標名 ® AEA (Sankyo公司）銷售，甲基乙烯基醚/順丁浠二酸共聚 物，及蟲膠。 在一些具體實施例中，殼層聚合體係選自藥學上可接受 之聚合體中，譬如Eudragit L100-55與Eudragit L100 (曱基丙烯酸 曱醋-曱基丙烯酸（1:1)共聚物，Degussa/Rohm)、Carbopol 934 (聚 丙稀酸，Noveon)、C-A-PNF (纖維素醋酸吐酸S旨-Eastman)、 Eastacryl (曱基丙浠酸酯類-Eastman)、角叉菜膠與海藻酸鹽 (FMC生物聚合體）、Anycoat-P (Samsung精密化學品-HPMC酞酸 酯）或Aqualon (叛曱基纖維素-Hercules)、曱基乙烯基驗/順丁 烯二酸共聚物（Gantrez)及苯乙烯/順丁烯二酸（SMA)。 殼層可藉由多種方法塗覆。於一項具體實施例中，殼層 物質係在藥物調配步驟中添加作為活性賦形劑；例如，殼 層物質可以粉末被加入固體配方中，其係以物理方式與經 交聯之聚胺及其他賦形劑摻合，視情況被粒化及壓縮，以 形成片劑。因此，在一些具體實施例中，殼層物質未必在 藥物產物中覆蓋核芯物質。例如，酸性殼層聚合體可與經 136796 •133- 200930384 調配呈片劑、膠囊、凝膠、液體、扁片、壓出物等形狀之 核芯一起添加，然後，殼層聚合體可本身均勻地溶解與分 佈’作為環繞核芯之殼層塗層，同時藥物產物係在嘴巴、 食道中或最後在作用位置意即胃腸道中達成平衡。 在一些具體實施例中，殼層為殼層聚合體之薄層。該層 可為聚陰離子在核芯物質表面上之分子層。對核芯之重量 比可在約0.0001%至約30%之間，較佳包括在約〇 01%至約5% 之間’譬如在約0.1%至約5%之間。 © 殼層聚合體具有最小分子量，以致其不會自由地在核芯 孔隙體積内滲透，亦不會自核芯表面溶離。在一些具體實 施例中，般層酸性聚合體之分子量（Mw)係高於約1000克/莫 耳，譬如高於約5000克/莫耳，及或甚至高於約如刀⑷克/莫 耳。 、 殼層物質之陰離子電荷密度（如在使用領域中所盛行者） 可在0.5mEq/g至22mEq/g之間，譬如2〇1£(}々至15111£(^。若使 ◎用塗覆方法以在經交聯聚胺粒子上形成殼層作為劑型製造 之一部份，則可應用得知自醫藥工業上熟諳此藝者之程序。 於-項具體實施例中’殼層係在流體化床塗覆機（長條器塗 覆機）中形成在項替代具體實施例中，殼層係經過受控 制之沉澱作用或凝聚作用形成，其中經交聯之胺聚合體粒 子係被懸洋於聚合體溶液中，且溶劑性質係以關於引致聚 合體沉殿或塗覆於經交聯胺聚合體粒子上之方式而改變。 適當堂覆方法包括典型上用於醫藥工業上之程序。典型 上，塗覆方法之選擇係藉由許多參數所指引，其包括但不 136796 -134- 200930384 限於殼層物質(總體、溶液、乳化、懸浮、熔融 以及核芯物質（球形珠粒、不規則形狀等）之形狀與性’質， 之量。此外’核芯可被塗覆—或多種殼層， 且可i含多重或交替層之殼層。 ❹ ❹ 於本文中使用之”磷酸鹽平衡缺失病症"—詞，係 存在於身體中之碟含量為異常之症狀。嶙酸鹽平衡^失病 症之-項實例包括高砩酸鹽血症。於本文中使用之"高攝酸 鹽血症"-詞’係指其中元素磷係在經提高之含量下存在於 身體中之症狀。典型上，若血液魏鹽含量為例如每公人 士液高於約4.0或4.5毫克’例如高於約5〇毫克/公合馨： 毫克/公合，例如高於6〇毫克/公合，及/或病患 具有威重地減弱之血管球過遽速率，例如低於正常之約 2〇% ’則病患係經常被診斷為患有高碟酸鹽也症。本發明 亦可用以治療患有末期腎病中之高«鹽血症，其亦正 接受渗析治療(例如血液透析或腹膜滲析)之病患二且， 本發明可用以治療慢性腎臟病（⑽），治療在滲析上患有 ⑽之病患’及滲析病患，包括任何上述之預防治療： 可以本發明之方法、聚合體、經交聯之聚胺粒子、組合 物及套件治療之其他疾病，包括血鈣過低症、副甲狀腺機 能宄進、腎合成促每三醇（calcitri〇1)降低、由&血舞過低症所 致之痙攣、腎機能不全，及在柔軟組織中之異位駐作用， 包括在關節、肺臟、腎臟、結膜及心肌組織中之㉟化作用， 包括任何上述之預防治療。 本文中所述之經交聯聚胺粒子與組合物可作為對其他療 136796.doc • 135 - 200930384 §茨具他療法r例如採用磷攝 法之附加物使 機金屬鹽及/或其他聚合體樹脂之飲食控制者。 〇 本發明之組合物亦可用於自胃腸道移除氯化物、重碳酸 鹽、草酸鹽及膽汁酸類。經交聯之聚胺粒子移除草酸鹽化 合物或離子已發現可用於治療草酸鹽平衡缺失病症，=如 草酸鹽沉積症或高草酸尿，其會增加腎石形成之風險。經 交聯之聚胺粒子移除氣化合物或離子已發現可用於治療例 如酸毒症、心口灼熱、酸回流疾病、酸胃或胃《。在一些 具體實施例中，本發明之組合物可用於移除脂肪酸類、膽 紅素及相關化合物。一些具體實施例亦可結合與移除高分 子量分子，例如蛋白質、核酸、維生素或細胞碎屑。 本發明係提供用於治療動物之方法、醫藥組合物及套件。 於本文令使用之”動物'’或”動物病患"或”患者”術語，係包 括人類以及其他哺乳動物（例如在獸醫治療中，譬如在狗或 雜，或家畜動物，譬如豬、山羊、乳牛及馬之治療中），及 其他家畜動物’譬如雞等。本發明之—項具體實施例係為 種自動物之月腸道（¾•如月、小腸或大腸）移除含填化合 物譬如有機碟酸鹽或麟酸鹽之方法，其方式是投予有效量 之本文中所述之經交聯聚胺粒子。 於本文中使用之"治療”-詞及其語法相當術語’係包括 達^冶療利益及/或預防利益。所謂治療利錢意謂被治療 =病症之根除、改善或預防。例如，在血構酸鹽過高病 :、，治療利益包括其從屬血磷酸鹽過高之根除或改善。 治療利益亦以-或多種與該從屬病症有關聯生理徵候之根 136796 -136· 200930384 ,、文善或預防而達成，以致在病患中發現改善，儘管該 然患有該從屬病症。例如，本文中所述之經交 聯^胺粒子對患有腎機能不全及/或高魏鹽企症病患之 投藥係提供治療利益，不僅冬 ^ 被降低時，而且是當在”：中:一清磷酸鹽含量係 齡越Α广 患中關於伴隨腎衰竭及/或高磷 鹽症之其他病症(例如異位約化作用與腎性 不 良）發現改善時。關於預防刹 預防利益’例如經交聯之聚胺粒子可 被技予處於發展高磷酸鹽血 ❹ ❹ 酸鹽血症之一或多種生理二=之病患，或報告高碟 高鱗酸鹽血症之診斷亦然。病患’即使可能尚未施行 生：=物亦可在具有高磷酸鹽含量之病患中用 “酸鹽，例如藉由改變鱗酸鹽 近正當会署，也丨人 月#重朝向正常或接 量。置例如朝向在健康病患正常含量之10%内之含 本發明之其他具體實施例係針對醫藥組合 少一種經交聯聚胺粒子或經交聯聚胺粒子之藥學上；二 鹽，及-或多種藥學上可接受之職形劑:又 以及視情況選用之其他治療稀釋劑或載劑， 凉乾，或在真空或烘箱下乾燥。、调配則’該組合物可經 賦形劑或载劑係為丨丨可接受"， 他成份相容，且不會有害於其接t義西是可與此配方之其 位劑型呈現，且可藉任何適當方法己方可合宜地以單 括使藥劑與賦形劑或載劑產生結合此方法典型上包 且密切地使經交聯之胺聚合體與:形劑或載==勻 136796.doc -137- 200930384 然後，若必要’則將產物區分成其單位劑量。 本發明之醫藥組合物包括其中經交聯聚胺粒子係以有效 量存在之組合物，意即以有效達成治療及/或預防利益之 量對特疋應用有效之實際量係依病患（例如年齡、體重 等）、被治療之症狀及投藥途徑而定。 一在動物中經交聯聚胺粒子之劑量係依被治療之疾病、投 藥途彳£及被冶療動物之物理特徵而定。在一些具體實施例 中供化療及/或預防使用之此種劑量程度可為約丨克/天至 ©約30克/天’例如約2克，天至約2〇克，天，約2克，天至約 克天、約3克/天至約9克/天，約3克/天至約8克/天約3 克天至約7克/天，約3克/天至約6克/天，約3克/天至約$ 克天約4克/天至約7克/天，或約4克/天至約6克,天。本 中所述紅交聯胺聚合體之劑量可低於約％克/天，低於約 40克/天’低於約30克/天’低於約2()克/天，及低於約1〇克 /天0 ❹ 二型亡，經交聯聚胺粒子可於用餐之前或之後，或與用 -起投予。於本文中使用之用餐"前"或"後”典型上係個 =在開始或結束用餐之兩小時内，較佳係在一小時内， 在三十分鐘内’最佳係在十分鐘内。 而。’經父聯之聚胺粒子較佳係伴隨著三餐一起投 -次在I些具體實施例中，經交聯之聚胺粒子可—天投予 ^ 天兩—人，或一天三次。在一些具體實施例中，經 交聯之聚胺粒子係與最大用餐—起一天投予一次。 經交聯之聚胺粒子較佳可用於治療及/或預防利益，且可 136796.doc -138- 200930384 卓獨或以醫藥組合物形式招早 m δ /v a/ v〜八仅予。醫樂組合物包含經交聯之 聚胺粒子《多種藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形 劑，及視情況選用之其他治療劑。例如，本發明之經交聯 聚胺粒子可與其他活性藥劑共同投藥，依被治療之症狀而 定。可共同投予藥劑之實例包括但不限於： 其他磷酸鹽多價螯合劑’包括藥學上可接受之鑭、鈣、 铭、鎮、鐵及鋅化合物，譬如其醋酸鹽、碳酸鹽、氧化物、 氫氧化物、檸檬酸鹽、海藻酸鹽及酮酸。 ° 鈣化合物，包括鈣之碳酸鹽、醋酸鹽（譬如PhosLo®醋酸鈣 片劑）、#檬酸鹽、海藻酸鹽及嗣酸； 鋁為基礎之磷酸鹽多價螯合劑，譬如Amph〇jd@氫氧化鋁 凝膠； 鑭系元素化合物，譬如碳酸鑭（弗倫諾（F〇sren〇1)@)。 適用於本發明之其他磷酸鹽多價螯合劑包括藥學上可接 焚之鎂化合物。藥學上可接受鎂化合物之各種實例係描述 ❹於2005年11月8日提出申請之美國臨時申請案號6〇/734,593 中，其全部陳述内容係併於本文供參考。特定適當實例包 括氧化鎂、氫氧化鎂、鎂鹵化物（例如氟化鎂、氯化鎂、溴 化鎂及碘化鎂）、鎂烷氧化物（例如乙醇鎂與異丙醇鎂）、碳 酸鎂、碳酸氫鎂、曱酸鎂、醋酸鎂、三矽酸鎂，有機酸類 之鎂鹽，譬如反丁烯二酸 '順丁烯二酸、丙烯酸、甲基丙 稀酸、分解烏頭酸及苯乙烯磺酸，以及其組合。 適合共同投藥之其他磷酸鹽多價螯合劑包括藥學上可接 焚鋅化合物之各種實例，其係描述於2〇〇5年12月29日提出 136796 -139- 200930384 申請之Per申請案號pct/US2〇〇5/〇 Ο 係併於本文供參考。藥學上可接受辞化合物:::::: :二括醋酸鋅、溴化鋅、辛酸鋅、碳酸鋅'氯化辞、檸檬 、甲酸鋅、六氟矽酸鋅、碘酸辞、碘 殿粉、乳酸鋅、硝酸鋅、油酸鋅、草酸辞、氧化鋅、、t 二具有小比例氧化鐵之氧化鋅）、對則酸鋅、丙酸辞、 、、PI鋅、Θ酸鋅、硬脂酸鋅、硫酸辞、硫化鋅、縣酸辞、 酒石酉义辞、戊酸鋅及伸乙基雙（二硫代胺基甲酸）鋅。另一 項實例包括聚（丙烯酸鋅）。 :指稱任何上文所提及之磷酸鹽多價螯合劑時，應明瞭 、疋其此&物、多晶型物及溶劑合物係被涵蓋在内。、 在些具體實施例中，可使用上述填酸鹽多價整合劑之 混合物於本發明中’且併用藥學上可接受之鐵或亞鐵之鐵 鹽0 在其他具體貫施例中，與本發明之經交聯聚胺粒子合併 ❹使用之磷fee鹽多價整合劑不為藥學上可接受之鎂化合物。 在又/、他具體貫私例中，與藥學上可接受之經交聯聚胺粒 子合併使用之磷酸鹽多價螯合劑不為藥學上可接受之鋅化 合物。 本發明亦包括針對經交聯聚胺粒子與磷酸輸送抑制劑或 驗f生填酸酶抑制劑合併之組合療法之方法與醫藥組合物。 或者’經父聯聚胺粒子之混合物係與磷酸輸送抑制劑或驗 性磷酸酶抑制劑一起採用。 麟酸輸送抑制劑之適當實例可參閱共待審美國公報案號 136796 -140- 200930384 2004/0019113 與 2004/0019020，以及 W〇20〇4/〇85448，其每一件之 全部陳述内容係併於本文供參考。 鹼性磷酸酶（ALP)抑制劑之實例可參閱例如美國專利 5,948，㈣，其全部陳述内容係併於本文供參考_ 抑制劑之實例包括正磷酸鹽、砷酸鹽、L_苯丙胺酸、l_高精 胺酸、四咪索（tetramis〇le)、左旋四咪唑、L對_演基四咪索 ）' 5,6_二氫_6_(2_茶基）咪唑并^姊塞唑（蕃基）及其 衍生物。較佳抑制劑包括但不限於左旋四咪唑、溴基四咪 〇索（tetramis〇le)及5,6_二氫_6·(2•審基）味唑并·[2，〗姊塞唑及其衍 生物。 此共同投藥可包括兩種藥劑以相同劑型之同時投藥，以 個別劑型之同時投藥，及個別投藥。例如，對於高鱗酸鹽 血症之療，經父聯之聚胺粒子可與約鹽共同投藥，後者 係用以治療由於高磷酸鹽血症所造成之血鈣過低症。 本發明之醫藥組合物可被調配成片劑、可咀嚼片劑、小 藥囊、襞液、食品配方、錠劑、膠囊、驰劑、懸浮液、糖 漿、扁片、口香糖或糖錠。 經乂聯之聚胺粒子或包含經交聯聚胺粒子之醫藥組合物 較佳係以口服方式投藥。適當方法、媒劑、賦形劑及載劑 之說明例係為例如在Remingt〇n氏醫藥科學，第19版中所述 者，其内容係併於本文供參考。 供根據本發明使用之醫藥組合物可以習用方式調配，使 用或夕種生理學上可接受之載劑，包括賦形劑與輔助 劑’其係幫助活性經交聯聚胺粒子之處理成製齊！，其可以 136796.doc -141 - 200930384 樂學方式使用。適當配方係視經選擇之投藥途捏而定。關 於製備醫藥組合物之適當技術係為此項技藝中所習知。 :本發月之些方面，經交聯之聚胺粒子係提供通常藉 由賦形劑所表現之機械與熱性質，因此減少配方所需要之 種賦形劑之里。在—些具體實施例中，經交聯之聚胺粒 子係構成組合物之超過約30重量％，例如超過約4〇重量％， 超過約50重量％ ’較佳為超過約6〇重量％，超過約％重量％， 更佳為超過約80重量％，超過約85重量％，超過約9〇重量 © %，超過約95重量％，或超過約99重量％，譬如組合物之約 80重里％至約99重量％，或約80重量％至約95重量％，其餘 部份包含適當賦形劑。 在一些具體實施例中，組合物之劑型為一或多個片劑。 在一些具體實施例中，片劑之可壓縮性係強烈地依經交聯 聚胺粒子之水合度（水份含量）而定。經交聯之聚胺粒子較 佳係具有水份含量為約5重量％或較大，水份含量更佳為約 5%至約9%重量比，而最佳為約7重量％。應明瞭的是，在 其中經交聯聚胺粒子係經水合之具體實施例中，水合之水 係被視為經交聯聚胺粒子之成份。 片劑可進一步包含一或多種賦形劑，譬如硬化劑、壓縮 助劑、助流劑、潤滑劑及稀釋劑，其係為此項技藝中所習 知。適當賦形劑包括膠態二氧化石夕、硬脂酸、石夕酸鎮、石夕 酸好、蔗糖、硬脂酸約、正廿二院酸甘油酯、硬脂酸鎂、 滑石、微晶性纖維素（譬如KG-1000)、硬脂酸鋅、硬脂基反 丁烯二酸鈉、微晶性纖維素（纖維素衍生物）、乳糖及澱粉。 136796 -142- 200930384 在一些具體實施例中， 括以下步驟：⑴倭」 藉由—種方法製成’其包 水广人θ . 夂聯之聚胺粒子水合或乾燥至所要之 伤3 ϊ，（2)將經交 合；及⑶使用習用制/何賦形劑一起摻 ，藥片技術壓縮摻合物，以形成片劑或 月劑核芯。在一at上目a* — ^ , 被、隹丰南 二具體貫她例中，片劑或片劑核芯可接著 被進一步處理，譬如塗覆。 贫 在:些具體實施例中，本發明係關於安定可吞服塗層片 :譬如包含如上述經交聯聚胺粒子之片劑。於一項具體 μ中m合物包含纖維讀生物與增塑劑。纖維 ’、、订生物&佳為㉚f基纖維素(HpMC)。纖維素衍生物可 二水溶液存在。適甲基纖維素溶液包括含有職C低 又及/或HPMC向黏度者。其他適當纖維素衍生物包括可 用於薄膜塗層配方之纖維素驗類。增塑劑可為例如乙酿化 單齔甘油自曰’譬如二乙醯基化單酸甘油酯。塗覆組合物可 進一步包含經選擇之顏料，以提供所要顏色之片劑塗層。 ❾例如A產生白色塗層’可選擇白色顏料，譬如二氧化鈦。 •二：項具體實施例中，本發明之塗層片劑可藉由一種方 、:裝成其包括以下步驟，使如上述之片齊Η玄芯與塗覆溶 液接觸1¾溶液包含溶劑、至少一種已溶解或懸浮於溶劑 中之塗覆劑及視情況選用之一或多種增塑劑。於另一項具 體實施例中’塗層可包含4〇重量％至&重量％經部份水解 之聚乙烯醇’及/或2〇重量％ _ 4〇重量％滑石，及，或沁重量 %-20重量％巨凝膠及/或聚乙二醇，及/或w重量％聚花椒 酸酯80。溶劑較佳為水性溶劑，譬如水或緩衝水溶液，或 136796 -143 - 200930384 此合之水性/有機溶劑。較佳塗覆劑包括纖維素衍生物，譬 如經丙F基纖維素。典型上，片劑核芯係與塗覆溶液接觸， 直到片劑核芯之重量已增加達约4%至约6%範圍之量為止， 這表示適當塗層之沉積於片劑核芯上，以形成塗層片劑。
可用於一些本發明組合物中之其他醫藥賦形劑包括黏合 劑，譬如微晶性纖維素、聚羧乙烯、波威酮（pr〇vid〇ne)、水 及三仙膠（xanthan gum);矯味劑，譬如甘露醇、木糖醇、麥 芽糖糊精、果糖或花楸醇；潤滑劑，譬如植物為基礎之脂 肪I類，及視情況選用之崩解劑，譬如交聯缓p基纖維素 鈉膠w膠、纖維素之低取代經丙基越、搬粉窥基乙酸納。 此種添加劑及其他適當成份係為此項技藝中所習知；參 閱，例如GermaroAR(編著式夢痹荇學，第^版^。 在-些具體實施例中，經交聯之聚胺粒子可被製成如上 文所討論之片劑及/或塗層Η，具有片劑硬度大於細N， 譬如大於遍，375ΝΗ_，4_纟獅，$細至細Ν。 於一項具體實施例中，經交聯之聚胺粒子係以高Tg/高溶 點低分子量賦形劑預調配’譬如甘露醇、花楸糖及嚴糖， :形成固熔體’其中經交聯之聚胺粒子與賦形劑係密切地 處合。混合之方法，嬖如壓出、喑 。戈啞出噴霧乾燥、冷卻乾燥、冷 ;東乾燥或濕式造粒，均可传用。、.免人^ — m &合程度之指標係藉已知 物理方法給予，4fn M -iM. Λ** h ' S不差知犏卡叶法或動態機械分析。 在一些具體實施例中，本發明 + « 〈丄交聯聚胺粒子可以呈 液體配方形式之醫藥纟且人物接祉 . H物&供。在—些具體實施例中， 邊藥組合物含有已分散於適告饬 刀苽於遒曰液體賦形劑中之經交聯聚胺 136796 -144- 200930384 :子。適當液體賦形劑係為此項技藝中已
Remington氏醫藥科學^ 阅例如 :-些具體實施例中，醫藥組合物可呈以小 =配方形式，其可與水或其他可攝食液體混合= 飲^溶液或懸浮液）以經口方式投予。為域保 = 病患提供可接受之性質，譬如口感與味道’藥學上可^ 之陰離子性安定劑可被加入配方中。 又 適¥陰離子性安定逾|夕音/ f —
❹ 女疋淛之貫例包括陰離子性聚合體，嬖 如：陰離子性多肽、降雜羊ι)4夕° 陰離子性多醣，或-或多種陰離子性 單體之聚合體，譬如甘露糖醛酸、古洛糖醛酸、丙烯酸、 曱基丙烯酸、醛糖酸麩胺酸或其組合之聚合體，及其藥學 上可接受之鹽。陰離子性聚合體之其他實例包括纖維素， 譬如缓基烧基纖維素，或其藥學上可接受之鹽。陰離子性 聚合體可為均聚物或兩種或多種上述陰離子性單體之共聚 物或者陰離子性共聚物可包含一或多種陰離子性單體 及或多種中性共單體，譬如烯烴陰離子性單體，譬如乙 烯醇、丙烯醯胺及乙烯基甲醯胺。 陰離子性聚合體之實例包括海藻酸鹽（例如海藻酸鈉、海 藻酸鉀、海藻酸鈣、海藻酸鎂、海藻酸銨及海藻酸鹽之酯 類）、羧曱基纖維素、聚乳酸、聚麩胺酸、果膠、三仙膠、 角叉菜膠、弗西拉膠(furcellaran)、阿拉伯膠、刺槐樹膠、印 度膠、角豆樹膠及西黃蓍樹膠。較佳陰離子性聚合體為海 藻酸鹽，而較佳為酿化之海藻酸鹽，譬如海藻酸鹽之_匸5. 一醇s曰或海溪酸鹽之C：3 -C5三醇醋。當於本文中使用時，I， 136796 -145- 200930384 醋化海藻酸鹽，，係意謂其中海藻酸之一或多個叛基係被醋 化=海藻酸。在海藤酸鹽中之幾酸基之其餘部份係視情況 以藥學上可接受之鹽中和（部份或完全）。例如，丙二醇海 藻酸鹽為海鑛酸之醋，其中一些叛基係以丙二醇西旨化，而 其餘竣酸基係視情況以藥學上可接受之鹽中和。陰離子性 聚合體更佳為乙二醇海藻酸鹽、丙二醇海藻酸鹽或甘油海 藻酸鹽，其中丙二醇海藻酸鹽為又更佳。 【實施方式】 〇 實例 製備I.經交聯之聚烯丙基胺碳酸鹽粒子實例七) 儲備聚婦丙基胺溶液之製備：將1侧0克50% (w/w)聚稀 丙基胺疏g夂鹽水溶液放置在5升塑膠瓶中。添加2獅克去離 子（DI)水，並將所形成之溶液攪拌大約^分鐘。當攪拌時， 慢慢添加 40%-50% ㈣ 將所形成之溶液攪拌，直到獲得均勻室溫溶液為止。 ❹ 經交聯聚稀丙基胺之製備：將553.1克儲備聚稀丙基胺溶 液放置在1升燒杯中，攪拌，並使用冰浴冷卻至〇至5°C間之 :度添加8·4毫升環氧氣丙烷，並將溶液攪拌且冷卻i小 Τ使此〇物溫熱至室溫，並攪拌，直到凝膠形成為止， 此時使混合物在室溫下靜置17至18小時。 經交聯聚稀丙基胺（碳酸鹽）粒子之製備：於17至18小時 '。束時’將凝膠以手動方式破碎成片塊’濕磨成關於組份 粒子大小所要Η < α5〇，以DI 7jc稀釋，及過濾〇將凝膠重複洗 /十過濾直到對所懸浮之凝膠建立低於或等於1毫西門子 136796 146 200930384 /立方公分（mS/立方公分）之導雷車 电早為止，此時將凝膠過 濾。使已過濾之物質懸浮於DI水中。 將此懸洋液之pH值使 用4〇%-50%(w/w)Na〇H水溶液調整至大約η。再一次，重複 地過濾物質，再懸浮於DI水中， 、 罝到對所懸浮之凝膠建立 低於或等於1 mS/立方公分之導雷 一 导電羊為止。將乾冰置入此懸 浮液中’直到獲得在9 〇_9 9間之 又pH值為止。將凝膠過濾， 並於強制空氣烘箱中，在6(rc下乾 r乾岛’直到獲得恒重為止 (典型上係在15與21小時之間），渣吐七a a ❹
J ；產生灰白色固態凝膠。將 灰白色固態凝膠自強制空氣烘箱移 子目砂I示並使用Fritsch磨床研 磨，及/或篩濾至所要之大小，姦 J U產生經父聯之聚烯丙基胺 碳酸鹽粒子。 非競爭性/競爭性磷酸鹽結合能力 在製#1中所製成聚合,, ，衣風永口體之各種大小粒子之磷酸鹽結合， 係於競爭離子不存在下，及於競爭離子存在下，根據試驗 程序中所詳述之程序測試。所測試之粒子大小係以通過 具有#準網目大小之個別篩網，或被其阻擋⑺之粒子 為基礎而敎。例如，具有稱為雜80大小之粒子係通過 50 «297微米）網目篩、網，但並未通過8〇 (>177微米）網目筛 網。磷酸鹽結合試驗之結果係於下表i與2中提出。 表1:得之粒子之非競爭性磷酸鹽結合能力 實例 _ w ,ν 租于大小範圍（微米） 結合之磷酸鹽（毫莫^7m +50 (>297) — 60分鐘 4.61 300分鐘 — — 4^66 ^ 2 -^0/+80 (<297->177) 4.54 Ϊ5Γ ' 136796 -147· 200930384
3 -80/+140 (<177->105) 4.83 4.92 4 -140 4.88 4.81 表2:得自製備I之粒子之競爭性磷酸鹽結合能力 實例 粒子大小範圍（微米） 結合之磷酸鹽（毫莫耳/克） 60分鐘 300分鐘 5 +50 (>297) 2.07 0.87 6 -50/+80 (<297->177) 1.56 0.67 7 -80/+140 (<177->105) 1.22 0.46 8 -140 0.94 0.18 競爭性磷酸鹽結合能力之時間與粒子大小依賴性 關於得自製備I之經交聯聚烯丙基胺之各種大小粒子，其 結合磷酸鹽之時間依賴性係按下文試驗方法段落中所詳 述，於競爭性磷酸鹽結合試驗中測試，且與RENAGEL®比 較。其結果係於下表3中提出： 表3 :競爭性磷酸鹽結合能力之時間與粒子大小依賴性 實例 粒子大小範圍(微米） 所結合之磷酸鹽(毫莫耳/克） 20分鐘 40分鐘 60分鐘 300分鐘 A RENAGEL® 1.47 0.88 0.32 0.00 9 -230/+325 (<63->44) 1.08 0.54 0.40 0.27 10 -140/+170 (<105->88) 1.03 0.89 0.47 0.20 11 -20/+25 (<841->707) 0.98 1.37 1.26 0.42 12 -10/+12 (<2000->1680) 0.63 1.04 1.09 0.57 13 +4(>4760) 0.72 1.20 1.33 0.75 製備U :經交聯之聚烯丙基胺碳酸鹽粒子[實例14-19) 聚烯丙基胺碳酸鹽係按製備I中製成，具有下述程序差 異：1)於17至18小時結束時，經室溫交聯之聚烯丙基胺凝 膠並未被濕磨至所要之組份粒子大小，反而以手動方式被 136796 -148- 200930384 ::成片塊，以DI水稀釋，並過濾；與2)將灰白色固態凝 '強制空氣烘箱移除’並使用馬鈴薯搗碎機對著硬表面 研磨巾i生經交聯之聚烯丙基胺碳酸鹽粒子。將此等粒 子使用2〇與50網目篩網分級分離成具有表4A中所指出大 小之聚集粒子。 製備m.經交聯之聚烯丙基胺碳酸鹽粒子〈實例 显聚2丙基胺碳酸鹽係按製備Π中製成，具有下述程序差 S·當添加環氧氯丙燒時，聚稀丙基胺儲備溶液係在室溫 ® 下’代替在0至5。(：下。 I備IV ·經交聯之聚烯丙基胺碳酸鹽粒子〈實例 幺’、有如表4A與4B中組份粒子大小所指出之90微米平 均粒子大小之660克謝維拉體碳酸鹽懸浮於12升DI水中，並 以:工攪掉器授拌18小日寺。所形成之凝膠係在真空下，於 慮器上收集’放置在盤子中，並於強制空氣洪箱中，在& C下乾燥17小時。將已乾燥之固態凝膠自強制空氣烘箱移 ❹除並使用電磨床粉碎，而產生經交聯之聚稀丙基胺碳酸 M粒子。將此等粒子使用20與50網目篩網分級分離成具有 表4A中所指出大小之粒子。 製備V 、屋父聯之聚烯丙基胺碳酸鹽粒子〈實例说巧與犯 聚烯丙基胺碳酸鹽係按製備〗令製成，具有下述程序差 異.1)於17至18小時結束時，將凝膠以手動方式破碎，並 使用Wanng®HGBSS接合器（型號HGBSSSS6)濕磨14秒。由於濕 磨推〇物所造成主要粒子之大小係如表4a與犯中之組份 粒子大小所指出。將此等粒子以水稀釋，並過遽。2)將 136796 -149- 200930384 已乾燥之固態灰白色凝膠自強制空氣烘箱移除，並使用（A) 馬鈴薯搗碎機、（B)研缽與杵棒或（c)脈衝式電咖啡磨床粉 碎，如表中所指示，而產生經交聯之聚烯丙基胺碳酸鹽粒 子將此等粒子使用20與5〇網目篩網分級分離成具有表4A 與4B中所指出大小之粒子。 製備VI:製自微細粒子之經交聯聚烯丙基胺錢鹽粒子（實 例34) ❺ ❹ 聚烯丙基胺碳酸鹽係按製備v中製成，具有下述程序差 -使得自製備V之通過篩網之微細粒子懸浮於以水中， 並攪拌。將所形成之凝膠過濾，放置在盤子中，並於強制 空氣烘箱中，在软下乾燥17小時。將已乾燥之固態凝膠 2強制空氣烘箱移除，並使用電咖啡磨床粉碎，而產生經 交聯之聚稀丙基胺碳酸鹽粒子。將此等粒子使用20與50網 目篩網分級分離成具有表4A中所指出大小之粒子。 製備m.於庚烧存在τ形成之經交聯聚稀丙基胺碳酸鹽粒 子（實例35-36) 毫升夹套反應器裝填4〇克5〇%(，聚烤丙基胺鹽 酉夂鹽水溶液與6G克水1均化諸人混合物中，並在5，_ Γ/化合該兩層°在均化期間，添加则克鄉（, 溶液，以調_至大約⑽。於調—^ =I"至大約I偶爾使用均化器㈣。隨著均化 ^者，和毫升環氧氣丙貌，接著為1〇毫升歧注入溶 液中’低於鄰近均化岑頭之矣品 ㈣之表面。於5分鐘後，停止均化， 性財。反應混合物變成半透明。於環氧氯丙燒 136796 •150- 200930384 添加後—小時，使反應混合物慢慢地溫熱至室溫。於孰化 過伙後，7毫升庚烧已自所形成之經交聯聚稀丙基胺凝膠分 離’並倒出。將凝膠切成i立方公分片塊，使其懸浮於卿 毫升水中’攪拌1小時，然後過濾。將凝膠重複洗滌與過滹， 直到導電率已下降至低於立方公分為止。使凝膠再 懸年，並添加5〇% (w/w) NaOH水溶液，直到pH值為大㈣ 止。將現合物重複過渡與洗務，直到導電率低於i〇ms/立 m為止。再—次’使凝膠再懸浮，並將乾冰慢慢添加 Ο至混合物中，直到pH值為大約9〇至99止。將混合物過濾， ^在60°C強制线供箱中乾燥16小時。將已乾燥之經交聯 聚烯丙基胺碳酸鹽凝膠使用研缽與杵棒研磨，而產生經交 聯之聚烯丙基胺碳酸鹽粒子。將此等粒子使用2〇與5〇網目 篩網分級分離成具有表从中所指出大小之粒子。 製備mm存在下形成之較聯聚⑽基时酸鹽粒子 (tH37) 經交聯之聚烯丙基胺碳酸鹽粒子係按製備νϋ中製成，具 有下述程序差異：1)代替添加庚烧，在添加環氧氣丙烧時， 於接近容器底部之點下，將具有3毫米開口之玻璃吸量管插 入反應混合物中，並使Ns在高流率下通過混合物，以致使 反應混合物之表面冒泡，且溶液迅速地變成不透明，具有 許多微細氣泡’· 2)於熟化過夜後，將氮關閉，移除吸量管， 並使所形成之經交聯聚烯丙基胺凝膠懸浮於8〇〇毫升水中 (除了由於自反應器移除凝膠所造成之偶發破碎之外，未有 破碎），攪拌30分鐘，然後過漶。 136796 -151 - 200930384 衣備Ώί ·經父聯之聚烯丙基胺；s炭酸鹽粒子〈實例％ _牡) 將1400.00克50% (w/w)聚稀丙基胺鹽酸鹽水溶液放置在5 升塑膠瓶中。添加2100克DI水，並將所形成之溶液授拌15 分鐘。當攪拌時，慢慢添加370·76克5〇% (w/w) Na〇H水溶液。 將所形成之溶液攪拌，並冷卻至(TC。將84毫升環氧氣丙烷 添加至已冷卻之溶液中，並於〇t：下攪拌一小時。使混合物 溫熱至室溫，並攪拌，直到凝膠形成為止，此時使混合物 在室溫下靜置17至18小時。 於17至18小時結束時，將凝膠以手動方式破碎成片塊， 以DI水稀釋，將所形成之漿液倒入5升容器中，並使用汉 水，以充填谷器之其餘部份。重複地將物質過濾，再懸浮 於DI水中，及過濾，直到低於或等於lmS/立方公分之導電 率係經建立為止。使已過濾之物質懸浮於汉水中。將此懸 浮液之pH值使用40% (w/w) Na0H水溶液調整至13.〇〇。再一 次，重複過濾物質，再懸浮於DI水中，及過濾，直到低於 或等於lmS/立方公分之導電率係經建立為止。接著，將乾 冰置入此懸浮液中，直到獲得大約9〇至99之pH值為止。將 混合物過濾，並將所形成之凝膠放置在盤子中，且於強制 空氣乾燥烘箱中，在机下乾燥17小時。#已乾燥之凝膠 自烘箱移除，並研磨’且篩濾至表犯中所指出之所要組份 粒子毛0。使經研磨之凝膠再懸浮於以水中，過濾，並放置 在盤子中，且於強制空氣乾燥烘箱巾，在机下乾燥^小 時。將已乾燥之凝膠自烘箱移除，並使用脈衝式電功"非磨 床叙碎’而1生經交聯之聚稀丙基胺碳酸鹽粒子。將此等 136796 •152- 200930384 粒子使用20與50網目篩網分級分離成具有表4B中所指出 大小之粒子。 製備X :經交聯之聚烯丙基胺碳酸鹽粒子[實例45-49) 聚烯丙基胺碳酸鹽係經過已乾燥之經交聯聚烯丙基胺碳 酸鹽凝膠之形成，按製備V中製成，該凝膠在此製備中係 使用脈衝式電咖啡磨床粉碎，並篩濾成表4B中所指出之組 份粒子d50(與在使如製備V中之經交聯聚烯丙基胺凝膠碳 酸化之前，由於濕磨所造成之粒子不同）；2)於粉碎及篩濾 〇 成各種分佈之後，使經篩濾之經交聯聚烯丙基胺碳酸鹽組 份粒子再懸浮，乾燥15小時，並使用脈衝式電咖啡磨床粉 碎，而產生經交聯之聚烯丙基胺碳酸鹽粒子。將此等粒子 使用20與50網目篩網分級分離成具有表4B中所指出大小 之粒子。 粒子之磷酸鹽結合與平均灰色值 根據製備II-X (實例14-50)製成之經交聯聚烯丙基胺粒子 之組份粒子d50、競爭性磷酸鹽結合及平均灰色值，其係根 ® 據試驗方法度量，係於表4A舆4B中提出。 表4A :粒子之性質-實例14-37
實例 組份粒子 d50 (微米） 粒子大小 d10, dS0, d90 (微米)a 競爭性麟酸鹽結合 (毫莫耳/克)d 平均 灰色值 (標準偏差） 製備 14 >841c d10= 527.24 d50= 792.341 d90= 1225.14 0.75 172.38 (9.09) II 15 >841c dj〇= 664.602 d50= 954.946 d90= 1374.233 1.34 178.02 (8.00) II 136796 -153- 200930384
實例 組份粒子 dso (微来） 粒子大小 d10> d50> d90 (微米)a 競爭性鱗酸鹽結合 (毫莫耳/克)d 平均 灰色值 (標準偏差） 製備 16 >841c d1〇= 627.836 d50= 940.79 d90= 1406.73 0.27 175.68 (4.94) II 17 >841c ND 1.06 ND Π 18 >841c d10= 601.559 d50= 865.761 d90= 1269.392 0.27 174.29 (3.90) II 19 >841c ND 0.00 166.07 (3.29) II 20 >841c d10= 578.831 d5Q= 869.066 d90= 1327.781 0.01 164.57 (8.15) III 21 >841c d10= 592.464 d50= 891.951 d90= 1356.902 0.13 157.67 (1-69) III 22 90a d10= 381.320d50= 698.993d90= 1085.514 1.75 ND IV 23 90a d10= 607.786 d50= 975.70 d9〇= 1400 1.73 201.74 IV 24 90a d10= 572.908 dgQ= 865.35 d90= 1332.776 1.84 203.43 IV 25 90a d10= 661.227 d50= 989.74 d90= 1446.809 1.64 ND IV 26 90a di〇= 506.55 d50= 798.75 d90= 1295.136 1.87 200.43 IV 27 90a d10= 478.834 d50= 798.575 d90= 1335.28 1.21 194.94 IV 136796 -154- 200930384
實例 組份粒子 d50 (微米） 粒子大小 d10, dS0, d90 (微米)a 競爭性磷酸鹽結合 (毫莫耳/克)d 平均 灰色值 (標準偏差） 製備 28 120與400b d10= 611.209 d50= 916.173 d90= 1380.354 1.34 193 (1.74) V-A 29 120與400b ND 1.55 195.54 (3.59) V-A 30 120與400b d10= 635.185 d5〇= 949.015 d90= 1413.625 1.62 194.84 (3.88) V-B 31 120與400b d10= 634.264 d50= 949.535 d9〇= 1414.496 1.63 198.47 (2.75) V-B 32 120與400b ND 1.72 199.5 (0.34) V-B 33 120與400b d10= 375.365 d50= 720.936 d90= 1108.081 1.91 ND V-B 34 105-297c ND 1.79 ND VI 35 ND d10= 635.649 d50= 946.459 d90= 1409.24 1.5 ND VII 36 ND d10= 637.895 d50= 954.202 d90= 1418.952 1.71 ND VII 37 ND ND 2.21 ND VIII 表註： a粒子大小係藉由Malvern Mastersizer度量，且以體積百分比為基礎之平均 大小作報告。 b粒子大小係藉由顯微鏡術度量，且為雙峰，以關於兩種模式之平均值報 告。 c粒子大小係藉由篩網度量，且根據相應於所使用一或多種網目之大小， 以微米作報告。 d所報告之競爭性磷酸鹽結合係在60分鐘下，根據試驗程序度量。 ND係意謂未經測定。 136796 -155- 200930384
表4B :粒子之性質-實例38-50 試樣 組份粒子 ds0 (微米） 粒子大小 d10’ dS0, dS>0 (微米)a 競爭性填酸鹽結合 (毫莫耳/克)d 製備 38 500-420c d10= 402.767 d50= 639.033 d9〇= 1056.395 0.53 IX 39 354-297c d10= 409.724 d50= 751.769 d90= 1371.072 0.6 IX 40 297-210c d10= 467.972 d50= 822.724 d9〇= 1432.177 0.5 IX 41 210-105c d10= 602.852 d50= 902.221 d90= 1360.314 1.06 IX 42 105-74c d10= 638.412 d50= 1002.203 d90= 1511.621 0.87 IX 43 210-74c d10= 591.134 d50= 969.86 d9〇= 1520.841 0.63 IX 44 <53c d10= 591.134 d5〇= 967.136 d9Q= 1516.632 0.34 IX 45 297-210c d10= 471.336 d5〇= 689.076 d90= 1030.711 1.19 X 46 210-105c d10= 597.004 d50= 862.014 d9〇= 1273.268 1.26 X 47 105-74c djQ= 631.069 d50= 913.429 d9〇= 1334.224 1.61 X 48 74-53c dj〇= 616.825 d50= 889.167 d9〇= 1300.21 1.3 X 136796 -156- 200930384
試樣 組份粒子 dso (微米） 粒子大小 d10, dS0, d90 (微米f 競爭性磷酸鹽結合 (毫莫耳/克)d 製備 49 <53c d10= 602.852 d50= 902.221 d9〇= 1360.314 0.76 X 50 120與400b d10= 589.549 d5〇= 881.346 d9〇= 1335.277 1.36 v-c 51 120與400b NDe 1.68 V-B 52 120與400b NDe ND V-B 表註：
a粒子大小係藉由Malvern Mastersizer度量，且以體積百分比為基礎之平均 大小作報告。 b粒子大小係藉由顯微鏡術度量，且為雙峰，以關於兩種模式之平均值報 告。 e粒子大小係藉由篩網度量，且根據相應於所使用一或多種網目之大小， 以微米作報告。 d所報告之競爭性磷酸鹽結合係在60分鐘下，根據試驗程序度量。 e雖然此等粒子並未使用任何上述程序裁定大小，但其係經分級分離成 -20/+50之網目大小。 競爭性磷睃鹽結合能力與膽汁酸結合能力之時間與粒子大 小依賴性 將根據試驗程序中所詳述程序測定之得自實例51經交聯 聚烯丙基胺之競爭性磷酸鹽結合能力與膽汁酸結合能力之 時間與粒子大小依賴性，與實例B，具有d5{)為90微米之謝 維拉體碳酸鹽粒子之競爭性磷酸鹽結合能力與膽汁酸結合 能力作比較。其結果係於下表5與6中提出： 136796 -157- 200930384 實例 粒子 d50 所結合之磷睃鹽(毫莫耳/去Λ 20分鐘 40分鐘 -1 60分鐘 120分鐘 200分鐘 300分鐘 b 如微米 1.22 0.92 0.62 0.3 0.24 0.12 51 ND 0.87 1.50 1.68 1.54 Γ 1.21 0.82 汁酸結合能^之時間與粒子大小依賴性 ϋ 磷酸鹽結力之時冑與粒？大小依賴性 實例 粒 ~~riTT一~—— ---
活體内尿磷降低與活體内糞便膽汁酸增加 Ο 將根據試驗程序中所詳述程序測定之得自實例51之〇5 重量％經交聯聚烯丙基胺之活體内尿磷降低，與0.5重量％ 實例B，與〇.5重量％纖維素負對照組（，,實例c，），以及與具 有中〇在20微米至1〇〇微米間之謝維拉體鹽酸鹽之〇25重量％ (·實例D")及〇.5重量％ 實例"『）之活體内尿磷降低作比 較。其結果係於下表7中提出。 Ο 將根據試驗程序中所詳述程序測定之得自實例52之1重 篁％、2重量％及4重量％經交聯聚烯丙基胺之活體内糞便 膽汁酸增加，與4重量％纖維素負對照組（"實例F")，與具有 冯0在20微米至100微米間之謝維拉體鹽酸鹽之i重量％ ("實 例G”）、2重量％ (實例"H")及4重量％ ("實例"Γ)，以及與具 有冯〇為90微米之謝維拉體碳酸鹽之i重量％ (”實例jn)、2重 篁％ (實例”K”）及4重量％ ("實例，，L")作比較。其結果係於表 8中提出。 !36796 -158· 200930384 試驗物件 實例C 實例D 實例E 實例B 實例51 表7:活體内尿磷降低 平均尿磷， 以毫克/天表示 (標準偏差） 14.1 (4.4) 11.6 (3.5) 7.2 (3.4) 6.5 (3.3) 4.9 (2.8) 相 %降低
❹
表8:活體内糞便膽汁酸增加 試驗物件 ------- 活體内糞便膽汁酸， 以毫克/天表示 (標準偏差） ~~~-----______ 相對於實例F之 %増加 實例F 25.89 (3.46) ~~----- 實例G 96.13 (13.48) 271% 實例Η 106.63 (35.67) 312% 實例I 99.83 (20.95) 286% 實例J 84.91 (19.17) 228% 實例Κ 100.28 (17.55) 287% 實例L 144.29 (16.14) 457% 實例52 - 1重量％ 103.38 (31.36) 299% 實例52 - 2重量％ 114.01 (21.29) 340% 實例52 - 4重量％ 123.75 (14.64) 378% 粒子酸安定性（實例53與54) 經交聯之聚烯丙基胺（碳酸鹽）粒子之製備：兩批經交聯 之聚烯丙基胺係根據製備1(意即儲備聚烯丙基胺溶液之製 備與經交聯聚烯丙基胺之製備）製成。於17至18小時結束 時，將各批凝膠以手動方式破碎，並使用Waring®HGBSS摻 136796 -159- 200930384 合器（型號HGBSSSS6)濕磨14秒，以DI水稀釋，並過濾。對 於各批料，將凝膠之粒子重複洗滌與過濾，直到對懸浮之 凝膠已建立低於或等於1毫西門子/立方公分（mS/立方公 分）之導電率為止，此時將凝膠過濾。使已過濾之物質懸浮 於DI水中。將此懸浮液之pH值使用40%-50% (w/w) NaOH水溶 液調整至大約13。再一次，重複地過濾物質，再懸浮於DI 水中，直到對懸浮之凝膠已建立低於或等於1 mS/立方公分 之導電率為止。將乾冰置入此懸浮液中，直到獲得在9.0-9.9 〇 間之pH值為止。將凝膠過濾，並於強制空氣烘箱中，在60 °C下乾燥，直到獲得恒重為止（典型上係在15與21小時之 間），產生灰白色固態凝膠。將灰白色固態凝膠自強制空氣 烘箱移除，並使用研绰與杵棒研磨，而產生經交聯之聚烯 丙基胺碳酸鹽粒子，具有下表9與10中所提出之性質。 粒子大小安定性 得自實例53與54之經交聯聚胺之試樣係於製備方法之最 後步驟後，意即在t=0下，及於酸處理後，根據試驗程序中 ® 之未經熟化粒子與經熟化粒子（意即被保持在60°C烘箱 中，歷經3週之粒子）兩者之濕粒子大小與分佈（在酸中）試 驗方法取得，且於下表9中提出。 表9 :粒子大小酸安定性 實例 在t=0下之 酸處理後之 酸處理後之 酸處理後在濕粒子 體積加權平均 滿粒子大小 濕粒子大小 大小上之增加 粒子大小(微米） (未經熟化）（微米） (經熟化）(微米） (經熟化之粒子對 未經熟化之粒子） 53 838 191 328 1.7倍 54 800 196 426 2.2倍 136796 •160- 200930384 競爭性磷酸鹽結合安定性、 得自實例53與54未經熱處理（意即在時間t=〇下）及經熟 化（在6(TC下3週後之粒子）之經交聯聚胺之試樣，係在〇·2ν HC1中處理一小時之前與之後，根據試驗程序中所詳述之程 序測試關於競爭性磷酸鹽結合。其結果係提供於下表ι〇 中，伴隨著#由經酸處理試樣所保持之％競爭性鱗酸鹽結 合，相對於未經酸處理之試樣。 表10 :競爭性磷酸鹽結合之酸安定性 實例 經熟化 酸處理 競爭性磷酸鹽結合 所保持之％結合 60分鐘 120分鐘 60分鐘 120分鐘 無 前 1.99 1.76 53 後 1.63 1.08 82 61 經熟化 前 1.69 1.77 後 1.58 1.15 ------ 93 65 前 1.9 無 1.54 54 後 1.49 0.84 78 55 經熟化 前 1.61 1.61 後 1.62 1.31 ------- | 101 81 低溫乾燥 贯例Μ :使 凡丹，十均粒子八，』、錡刈微米之謝維拉體 碳酸鹽之組份粒子在50毫升水中 、' > τ Α。，且试樣係按試驗程 序中所述測試關於％乾燥失重（％_，獲得8旅之則〇。 將满濕謝維拉體碳酸鹽使 在室溫下’於乾燥器中，使用ρ 七 史用Ρ2〇5作為乾燥劑，乾燥七天。 於乾你後，將物質以酸處理，將250喜Αυ 將25〇耄克乾燥物質放置在5 136796 •161- 200930384 毫升（1NHC1)中，並於室溫下，在軌道振盪器上混合兩小時。 所形成之物質係完全分開。使經篩濾之潤濕謝維拉體碳酸 鹽之第二部份（代替在室溫下乾燥七天）在11〇。匸下，於乾燥 盤子上，在具有1公分床尚度之強制空氣熱烘箱中乾燥4小 %。然後，將此物質按上述進行酸處理，而當藉由Malvem Mastersizer度量時’會造成具有體積加權平均（VWM)大小為 336微米之粒子。 實例56與57 :使10克具有平均粒子大小為9〇微米之謝維 © 拉體碳酸鹽之組份粒子在50毫升水中水合，且試樣係按試 驗程序中所述測試關於％乾燥失重（％L〇D)，獲得82%之 %LOD。將潤濕物質使用14毫米筛網篩濾。取得兩種個別 試樣，實例56與實例57。使試樣個別地乾燥，其方式是將 彼等放置在具有1公分床高度之乾燥盤子上，並於11〇<t下 乾燥，在4〇0至500毫巴真空下，以氮滌氣，且於5〇rpm下每 大約0.5小時攪拌30秒，對於實例56，歷經4小時，而對於 實例57，僅1小時，此時試樣物質具有1.2%之％L0D (實例56) 與2.1%之亂〇1)(實例57)。實例57亦具有⑽之％碳酸鹽。 然後，使試樣通過-20/+50網目篩網。實例56與57之2〇〇毫克 經篩濾部份係根據濕粒子大小與分佈（在酸中）試驗方法度 量關於體積加權平均值，且經.記錄為622微米（實例56)與4〇〇 微米（實例57)。關於各試樣之個別經筛渡部份係在的分鐘 與120分鐘下測試關於競爭性磷酸鹽結合。將關於已乾燥物 質之各試樣之其他經篩濾部份以酸處理，將粒子放置在〇 2N HC1中，並於軌道振i器中混合2小時，此時競爭性鱗酸鹽 136796 •162· 200930384 結合係在60分鐘與120分鐘下度量。此等試驗之結果係於表 11中提出，伴隨著以相同方式製成之參考標準物之相應競 爭性磷酸鹽結合度量值，惟該物質並未經熟化，將其放置 在具有1公分床高度之乾燥盤子中，並於不超過60°C之溫度 下乾燥，歷經直到物質具有％LOD低於3為止（大約16-17小 時），在400至500毫巴真空下，以氮滌氣，且於50 rpm下每 大約0.5小時攪拌30秒。 表11:競爭性磷酸鹽結合之酸安定性 實例 處理 競爭性鱗酸鹽結合 60分鐘 120分鐘 參考標準物 @60分鐘 參考標準物@ 120分鐘 正規化*@ 60分鐘 正規化*@ 120分鐘 56 無酸 1.85 1.78 1.57 1.14 1.18 1.56 經酸處理 1.97 1.64 0.99 0.86 1.98 1.91 57 無酸 1.98 1.99 1.73 1.55 1.14 1.28 經酸處理 1.55 1.31 0.99 0.86 1.56 1.52 表註：*經正規化之數值係經由將實際值除以參考值（意即實際值/參考值） 計算而得。 水合對於產率與酸安定性之作用 Q 實例58-61 :使10克具有平均粒子大小為90微米之謝維拉 體碳酸鹽之組份粒子以不同量之水進行水合，而產生具有 表12中所示％LOD之試樣。將潤濕物質使用1.4毫米篩網篩 濾。將經篩濾之物質放置在具有1公分床高度之乾燥盤子 中，並於110°C下乾燥4小時，在400至500毫巴真空下，以氮 滌氣，並於50 rpm下每大約0.5小時攪拌30秒。將已乾燥之 物質篩濾，且具有-20/+50網目重量比之粒子大小之粒子產 率係針對各實例進行測定。關於各實例之經篩濾物質之一 136796 -163- 200930384 部份係在60分鐘與120分鐘下測試關於競爭性磷酸鹽結 合。將得自各實例之其他試樣以酸處理，將粒子放置在0.2N HC1中，並於軌道振盪器上混合2小時，此時競爭性磷酸鹽 結合係在60分鐘與120分鐘下度量。此等試驗之結果係於表 12中提出。 表12 :不同水合對於經交聯聚胺粒子之酸安定性之作用 實例 %LOD 產率 條件 競爭性磷酸鹽結合 酸處理後之活性之％保持 60分鐘 120分鐘 60分鐘 120分鐘 58 25% 19% 無酸 1.54 0.79 89.6% 98.7% 經酸處理 1.38 0.78 59 35% 58% 無酸 1.88 1.3 88.8% 60.8% 經酸處理 1.67 0.79 60 45% 67% 無酸 2.15 1.64 90.7% 65.8% 經酸處理 1.95 1.08 61 80% 83% 無酸 2.02 2.06 95% 79.6% 經酸處理 1.92 1.64 實例62:使具有80% LOD之未曾被乾燥之謝維拉體碳酸鹽 凝膠根據下述程序乾燥。潤濕物質係在1300 rpm下，以813 〇 微米篩網進行濕共粉碎。於試樣物質經共粉碎後，使其在 具有入口空氣溫度為65°c及每分鐘40立方呎（CFM)之流體 化床乾燥器中乾燥至約30% LOD (大約70分鐘）。然後，其 係在1300 rpm下，以1575微米篩網再一次共粉碎。接著，將 物質放置在由Littleford Day所製造之乾燥器（M5型）中，並於 ll〇°C下乾燥4小時至大約2-3% L0D，在400至500毫巴真空 下，以氮滌氣，且於50 rpm下大約每0.5小時攪拌30秒。將 已乾燥之物質經過-20/+50網目篩網篩濾。然後，將一部份 136796 -164- 200930384 經篩濾之粒子在由Littleford Day所製造之乾燥器（M5型）中， 於ll〇°C下熟化4小時，在400至500毫巴真空下，以氮滌氣， 並於50 rpm下大約每0.5小時攪拌30秒。呈未經熟化與經熟 化兩種狀態之試樣之經度量性質係於表13A中提出。 其他試樣係根據實例62中所提出之方法製成。此等試樣 之性質係提供於表13B中。 產率 表13A:關於實例62之結果 〇 經熟化者之可溶性募聚物 顆粒外觀 75% 0.08
色熟化之體積加權^均值* (微米）（4小時） 競爭性磷酸鹽結合 454 未經熟化 60分鐘 1.78 1.59 120分鐘 經熟化4小時 60分鐘 120分鐘 2.04 ❹ 表"主.根據濕粒子大小與分佈（在酸中）試驗方法所度 均值。 1.81 量之體積加權平
未經熟化 60分鐘 2.13 120分鐘 1.74 經熟化4小時 60分鐘 2.21 〜 120分鐘 1.75 136796 -165- 200930384 值。 ^實例63.使具有8〇% l〇D之未曾被乾燥之謝維拉體碳酸鹽 凝膝根據下述程序乾燥。將物質放置在由碰⑽D町所製 造之乾燥器（M5型）中，並於11(rc下乾燥大約65小時（大約 30% LOD) ’在400至5〇〇毫巴真空下，以氮務氣，且連續擾 拌30 rpm。然後，其係在13〇〇啊下以1575微米筛網共粉 碎將已叙碎之物質放置在由Littleford Day所製造之乾焊g 並於峨下乾料在4〇0 ©至500毫巴真空下，以氮務氣，且於50 rpm下大約每〇·5小時 授拌30秒。將已乾燥之物f經過驗％網目_網_渡。接 著將°卩伤經篩濾之粒子在由Littleford Day所製造之乾燥 器（M5型）中，於峨下熟化4小時，在400至細毫巴真空 下，以氮條氣，並於50 _下大約每〇5小時授掉輝。其 他部份係被保持在乾燥器中，欲在赋下被熟化另外2小 時（歷經總共6小時）。呈纟經熟化與經熟化兩種狀態之試樣 之經度量性質係於表14A中提出。 ❹ 其他試樣係根據實例63中所提出之方法製成。此等試樣 之性質係提供於表14B中。 表14A:關於實例63之結果 產率 一- 50% 顆粒外觀 灰白色 、、Κί乾無時間（小時） -14.5 未經熟化之體積加權平均值* (微米） — 235 邊熟化之體積加權平均值* (微米）（4小時） 475 段热化之體積加權平均值* (微米）（6小時） ~~- — 589 ----- 136796 -166- 200930384 競爭性磷酸鹽結 未經熟化 60分鐘 1.50 合 120分鐘 1.07 經熟化4小時 60分鐘 1.94 120分鐘 1.40 *表註：根據濕粒子大小與分佈（在酸中）試驗方法所度量之體積加權平 均值。 表14B :根據實例63之方法之試樣 未經熟化之體積加權平均值* (微米） 405 經熟化之體積加權平均值* (微米）（4小時） 462 競爭性磷酸鹽結 合 未經熟化 60分鐘 1.71 120分鐘 1.42 經熟化4小時 60分鐘 1.87 120分鐘 1.34 *表註：根據濕粒子大小與分佈（在酸中）試驗方法所度量之體積加權平 均值。 ❹ 實例64:使具有80% LOD之未曾被乾燥之謝維拉體碳酸鹽 凝膠根據下述程序乾燥。將物質放置在由Littleford Day所製 造之乾燥器（M5型）中，並於110°C下乾燥4.5小時（大約30% L0D)，在400至500毫巴真空下，以氮滌氣，且以100 rpm連 續攪拌。然後，其係在1300 rpm下，以1575微米篩網共粉碎。 將已粉碎之物質放置在由Littleford Day所製造之乾燥器（M5 型）中，並於110°C下乾燥4小時（大約2-3% L0D)，在400至500 毫巴真空下，以氮滌氣，並於50 rpm下大約每0.5小時攪拌 30秒。將已乾燥之物質經過-20/+50網目篩網篩濾。接著， 將一部份經篩濾之粒子在由Littleford Day所製造之乾燥器 (M5型）中，於110°C下熟化4小時，在400至500毫巴真空下， 136796 -167- 200930384 以氮滌氣，並於50 rpm下大約每0.5小時攪拌邓秒。呈未經 熟化與經熟化兩種狀態之試樣之經度量性質係於表^中提 出。
經熟化之體積加權平均值* (微米）（4小時） ❹ 據濕粒子中）試驗方' 均值。 實例65 :使具有平均粒子大小為9〇微米之謝維拉體碳酸 鹽乾燥粒子以水進行水合至％_為大約8〇%。潤濕物質係 在1300 rpm下，以813微米篩網經濕共粉碎。於試樣物質經 共粉碎後，使其在具有入口空氣溫度為65<t之流體化床乾 燥器中，於每分鐘30-40立方呎（CFM)下乾燥至約3〇%L〇D (大 〇 、力70为知）。然後’其係在1300 rpm下，以1575微米篩網再 人八奋碎將已粉碎之物質放置在由Littleford Day所製造 之乾燥器（M5型）中’並於11〇。〇下乾燥4小時，在大約23% L0D下，於4〇〇至500毫巴真空下，以氮滌氣，且在5〇 下 大約每0.5小時搜拌30秒。將已乾燥之物質經過-2〇/+5〇網目 掲蒒;慮接著，將一部份經篩渡之粒子在由Littleford Day 所製造之乾燥器（M5型）中，及於11〇。〇下熟化4小時，在4〇〇 〇〇毫巴真空下’以氮蘇氣’並於50 rpm下大約每0.5小時 136796 -168- 200930384 攪拌30秒。呈未經熟化與經熟化兩種狀態之試樣之經度量 性質係於表16中提出。 表16:關於實例65之結果 產率 66% 經熟化者之可溶性寡聚物（％) 0.06 顆粒外觀 灰白色 總乾燥時間（小時） 〜9.5 未經熟化之體積加權平均值* (微米） 378 經熟化之體積加權平均值* (微米） 431 競爭性磷酸鹽結合 未經熟化 60分鐘 2.01 120分鐘 1.62 經熟化 60分鐘 2.13 120分鐘 1.75 *表註：根據濕粒子大小與分佈（在酸中）試驗方法所度量之體積加權平 均值。 實例66 :使具有平均粒子大小為90微米之謝維拉體碳酸 鹽乾燥粒子以水進行水合至％LOD為大約40%。將物質放置 在由Littleford Day所製造之乾燥器（M5型）中，並於110°C下乾 ® 燥4.5小時（大約30% L0D)，在400至500毫巴真空下，以氮滌 氣，並於50 rpm下大約每0.5小時攪拌30秒。然後，其係在 1300 rpm下，以1575微米篩網經共粉碎。將已粉碎之物質於 110°C下，放置在由Littleford Day所製造之乾燥器（M5型）中， 歷經4小時，在大約2-3% L0D下，於400至500毫巴真空下， 以氮滌氣，並於50 rpm下大約每0.5小時攪拌30秒。將已乾 燥之物質經過-20/+50網目篩網篩濾。接著，將一部份經篩 濾之粒子在由Littleford Day所製造之乾燥器（M5型）中，於110 136796 -169- 200930384 °C下熟化4小時，在400至500毫巴真空下，以氮滌氣，並於 50 rpm下大約每0.5小時授拌30秒。呈未經熟化與經熟化兩 種狀態之試樣之經度量性質係於下表17A中提出。 表17A:關於實例66之結果 產率 78% 經熟化者之可溶性寡聚物（％) 0.07 顆粒外觀 灰白色 總乾燥時間（小時） ~8.5 未經熟化之體積加權平均值* (微米） 473 經熟化之體積加權平均值* (微米）（4小時） 487 競爭性麟酸鹽結合 未經熟化 60分鐘 1.94 120分鐘 1.61 經熟化 60分鐘 2.12 120分鐘 1.91 *表註：根據濕粒子大小與分佈（在酸中）試驗方法所度量之體積加權平 均值。 實例67-74係根據實例66中所提出之方法製成。此等實例 之性質係於表17B中提出。 表17B:實例67·74試驗結果 實例 體積加權平均值 (或APS)(微米） 競爭性鱗酸鹽結合 60分鐘 120分鐘 經熟化之粒子 67 (80°〇 326 1.71 1.28 68 500 2.17 1.64 69 590 2.1 1.75 70 456 2.24 1.49 71 495 2.06 1.55 未經熟化之粒子 136796 -170- 200930384 實例 體積加權平均值 (或APS)(微米） 競爭性填酸鹽結合 60分鐘 120分鐘 72 530 2.29 1.73 73 445 2.47 1.66 74 477 2.21 1.51 *表註： 根據濕粒子大小與分佈（在酸中）試驗方法 所度量之體積加權平均值。實例67之經 熟化粒子-係藉由在80°C代替110°C下乾燥而製成。 謝維拉體碳酸鹽組份粒子之製備（實例75) 將聚（烯丙基胺鹽酸鹽）水溶液（50% w/w，2200公斤）裝填 〇 至6300升玻璃内襯反應器中。添加水（2585公斤），接著為氫 氧化鈉溶液（32%，1052公斤）。使溶液在真空（<300毫巴）下 蒸餾，直到蒸餾出大約10%水為止，並添加補充水達到最 初液位。將溶液經由預混合系統餵至LIST共同旋轉捏合反 應器（LIST CKR 1000)，在進入CKR 1000中之前，將環氧氯丙 烷（0.094當量）添加於其中。混合物係在<80°C下，於CKR 1000 中經交聯，且自List CKR以凝膠出射。將凝膠混合物排放（337 _ 公斤/小時）至水（3092/小時）中，於其中已添加氳氧化鈉 ❹ (32%，120公斤/小時）。將所形成之自由態鹼謝維拉體以水 洗滌至低於50//S/公分導電率。將所形成之凝膠漿液（1800升 /小時）餵至連續碳化作用反應器，將二氧化碳在提供大約 21%碳酸鹽之速率下添加至其中。所形成之漿液係在<85°C 下經喷霧乾燥，伴隨著在<80°C下之二次流體床乾燥，而產 生謝維拉體碳酸鹽。使謝維拉體碳酸鹽通過50網目篩網， 而產生乾燥粒子，具有平均粒子大小為90微米。 經熟化之謝維拉體碳酸鹽聚集粒子之製備 136796 200930384 使謝維拉體碳酸鹽乾燥粒子以水進行水合至％LOD為大 約40%。將物質放置在乾燥器中，並於ll〇°C下乾燥4.5小時 (大約30% LOD)，在400至500毫巴真空下，以氮滌氣，且於 50 rpm下大約每0.5小時攪拌30秒。然後，其係在1300 rpm下， 以1575微米篩網共粉碎。將已粉碎之物質放置在乾燥器中， 並於110°C下乾燥4小時至大約2-3% LOD，在400至500毫巴真 空下，以氮滌氣，且於50 rpm下大約每0.5小時攪拌30秒。 將已乾燥之物質經過-20/+50網目篩網篩濾。接著，使經篩 〇 濾之粒子在乾燥器中，於110°C下熟化4小時，在400至500 毫巴真空下，以氮滌氣，且於50 rpm下大約每0.5小時攪拌 30秒。 表18:經熟化之謝維拉體碳酸鹽聚集粒子之特徵鑒定數據 特徵鑒定試驗 ，结果 | 操作1 操作2 1 pH 9.5 9.5 敲緊密度 0.47克/毫升 0.44克/毫升 體密度 0.37克/毫升 0.36克/毫升 藉由氦比重瓶法之 真密度 1.25克/立方公分 1.26克/立方公分 DSC -玻璃轉移 59.18〇C 56.39〇C 元素分析 C, 55.3% ： Η, 9.9% ； Ν, 18.0% C, 54.7% ： Η, 10.1% ； Ν, 17.9% 可滴定胺類 12.6 12.6 %碳酸鹽 16.4% 16.4% %乾燥失重(LOD) 3.1% 4.4% %可溶性寡聚物 0.03% 0.03% 稀丙基胺(ppm) 0.69 ppm 0.61 ppm 競爭性磷酸鹽結合 2.1毫莫耳/克 2.1毫莫耳/克 136796 -172· 200930384 特徵鑒定試驗 結果 操作1 操作2 乾燥粒子大小， 體積加權平均值 865微米 882微米 濕粒子大小(在酸中)， 體積加權平均值 475微米 466微米 濕粒子大小 (在鱗酸鹽緩衝劑中)， 體積加權平均值， pH 3.2 649微米 644微米 USP師網測 300至850微米 91.0% 90.2% >850微米 0.0% 0.0% <300微米 9.0% 9.8% 〇 *表註： 體與敲緊密度-係使用Vankel體與敲緊密度測試器測定。 真密度-係利用氦比重瓶法測定，且所有度量均重複進行。 篩析-係根據cUSP<786>，使用具有篩網大小為850與300微米之Restch篩網 振盪器進行。 DSC -玻璃轉移-係在TA DSC Q100上，使用下列溫度程式測定：於-30°C下 達成平衡，在1CTC/分鐘下加熱至200t，保持20分鐘，在10°C/分鐘下 冷卻至-30°C，於-30°C下達成平衡，在l〇°C/分鐘下加熱至350°C。 經熟化謝維拉體聚集粒子之片劑之製備 ® 謝維拉體800毫克片劑核芯係製自包含99.1克經熟化無水 粒子、13.5克純水、12.53克ϋ性維素、113克膠態二氧 化矽（CSD)及0.125克硬脂基反丁烯二酸鈉之摻合物。將經熟 化粒子、純水、膠態二氧化矽、微晶性纖維素（MCC)及硬脂 基反丁烯二酸鈉之所需要量稱重。將經熟化粒子與CSD在 高剪切造粒機中混合。當混合時，將純水添加至經熟化粒 子/CSD混合物中，以使謝維拉體碳酸鹽水合至水份含量為 12%。將潤濕之經熟化粒子/CSD混合物經過1.0毫米開孔篩 136796 -173- 200930384 網篩濾，然後與MCC及硬脂基反丁烯二酸鈉混合，以形成 最後摻合物。接著，將最後摻合物在動力輔助壓片機上， 於20至40 KN力下壓縮，而得核芯片劑，具有平均重量為 1012.3毫克，及具有不同平均片劑硬度，意即374N、452N、 512N及564N。所形成之片劑包含909.1毫克12%水合謝維拉 體碳酸鹽（相當於800毫克無水謝維拉體碳酸鹽）、101.2毫克 MCC、1.0毫克CSD及1.0毫克硬脂基反丁烯二酸鈉。片劑核 芯之成份係於下表19中提出。 〇 表19 : 800毫克片劑核芯 成份 成份之實際量(克） 成份之實際％ 在片劑中之量(毫克） 經熟化之謝維拉體碳酸 鹽聚集粒子 99.0 79.02 800.0 水 13.5 10.78 109.1 膠態二氧化矽 0.13 0.10 1.0 微晶性纖維素 Ceolus KG 1000 12.53 10.00 101.2 硬脂基反丁烯二酸鈉 0.125 0.10 1.0 總計 125.3 100.00 1012.4 Q 經塗覆（經熟化謝維拉體碳酸鹽）片劑之製備 按上述製成之壓縮核芯片劑係在塗覆淺盤中，以具有包 含以下之固體組合物之含水塗料溶液塗覆： 表20 :片劑核芯之塗層 物質 % w/w 經部份水解之聚乙烯醇，cUSP 52.26 滑石，cUSP 30.00 巨凝膠/聚乙二醇3350, NF 14.74 聚花楸酸酯80, NF 3.00 136796 -174- 200930384 *表註：將塗覆溶液施用至壓縮核芯片劑，直到達成大約4至6%之重量增加 為止。 實例76 :根據實例75製成之一系列片劑係根據片劑粒子 大小溶解（在磷酸鹽缓衝劑中）測試，且其結果係於表21與 圖1A-J中提出。 表21 :相對於片劑壓縮強度之片劑粒子大小
片劑壓縮強度 粒子大小分佈 體積加權平均值 (微米） 體積％模式 圖 謝維拉體碳酸鹽 (對照組） 182.2 175-225 1A 謝維拉體碳酸鹽 (對照組） 183.2 175-225 1B 374N 533.7 575-625 1C 374N 448.5 500-550 1D 452N 450.3 500-550 1E 452N 464.0 525-575 1F 512N 479.2 525-575 1G 512N 480.8 525-575 1H 564N 429.4 475-525 11 564N 513.2 550-600 1J 試驗方法 非競爭性磷酸鹽結合能力 緩衝劑製備：將0.680克KH2 P04、10.662克嗎福啉基乙烷磺 酸及2.338克NaCl稱重置於500毫升量瓶中。使300毫升去離 子水與固體溶解。添加另外之去離子水，直到缓衝劑之總 體積為500毫升止。將pH值使用IN NaOH調整至5.8。 試樣製備：25毫克各聚合體藉熱重分析儀（TGA)之百分比 136796 -175 - 200930384 乾燥失重（％LOD)係在熱重分析儀，ΤΑ儀器，TGA Q 500型上 測定，以氮滌氣，並使用鉑淺盤。使用下列加熱條件：
加熱速率：1〇。(： /分鐘 結束溫度：85°C 保持時間：60分鐘 %L〇D係以歷經65分鐘之％重量損失測得，且其結果係用 以計算標的試樣重量，使用下式： 重量=33.35 毫克 / (1-(LOD/1〇〇))。
❹ 結合程序：將所計算之每聚合體之標的試樣重量稱重置 於兩個50毫升塑膠試樣瓶之每一個中。將乃毫升液份之比 mM磷酸鹽緩衝溶液轉移至各試樣瓶中。將溶液藉由渦旋充 分混合’然後在听及25〇舰下，於軌道振^中振盡6〇 分鐘。在振盪期間’確保聚合體粒子不會黏附至試樣瓶之 内壁或蓋子。於60分錢’停止振藍器，並使聚合體沉降。 自各溶液取得剛好2.G毫升之液份。將液份使用用後即棄注 射器與25毫米注射濾器過遽至小玻瓶中，錢在^溶液對 9份m水之比例下稀釋。使試樣瓶再振0小時（全部總共2 小時），並重複取樣程序。四種磷 種磷酸鹽標準物係經由按下述 稀釋10 mM磷酸鹽緩衝溶液而製成. 之體積（毫升、 0.75 0.50 η2ο之體積 總體積 (毫升） (毫升） 24.25 25 9.50 -----—--- 10 . 9.25 10 9.00 Χ----- 10 -----— 標準濃度 (mM) 0.30 1.00 136796 -176· 200930384 標準物與試樣係藉由離子層析，使用具有導電率偵測之 Dionex ICS3000儀器進行分析。0.75 mM標準物係作為檢查標 準物使用，以確認系統適合性，其方式是於每6次試樣注射 後，再注射此標準物。使用下列儀器條件： 管柱：Dionex，AS11-HC，4 X 250 毫米 防護管柱：AG11-HC，4 X 50毫米 流動相=40 mM KOH (使用溶離劑發生器）
導電率偵測器電流設定在149 mA下 ❹ 柱溫：30°C 流率：1.5毫升/分鐘 注射體積：25微升 操作時間：6分鐘 磷酸鹽之滯留時間：〜4分鐘 製備標準曲線，且關於各試驗溶液之未結合磷酸鹽（mM) 係經計算，將10倍稀釋納入考量。經結合磷酸鹽係使用下 列方程式測定：
® 經結合P〇4(毫莫耳/克）=[(10 -未結合P04) X Vol. X
1000]/MassP 其中：Vol.=試驗溶液之體積（升）
MassP = LOD調整之聚合體質量（毫克） 將得自重複分析之結果平均。 競爭性磷酸鹽結合能力 緩衝劑製備（具有酸類之10 mM磷酸鹽緩衝劑溶液）：將 0.680克ΚΗ2Ρ04、10.662克嗎福啉基乙烷磺酸及2.338克NaCl 136796 -177· 200930384 稱重置於500毫升量瓶中。使300毫升去離子水與固體溶解。 添加另外之去離子水，直到緩衝劑之總體積為500毫升止。 取得10毫升液份之此溶液，並儲存，供使用於標準物之製 備。將3.537克糖鵝脫氧膽酸，鈉鹽（"GCDC”）與2.283克油酸, 鈉鹽添加至其餘490毫升緩衝溶液中，並將pH值以IN NaOH 調整至pH 5.8。將溶液充分混合（應注意的是，油酸並未溶 解，但形成懸浮液。確保在取得液份之前，溶液係被充分 混合，且懸浮油酸係儘可能均勻地被混合）。 © 試樣製備：％LOD乾燥係按上文所提出進行測定。 結合程序：重複如上文所提出之程序，使用25毫升液份 之具有酸類之10 mM磷酸鹽緩衝溶液代替10 mM磷酸鹽缓 衝溶液。 乾燥粒子大小舆分佈之測定 乾燥粒子大小與粒子大小之分佈係使用裝有Scirocco 2000 乾粉分配單元之Malvern Mastersizer 2000，以體積％測得。 校準試樣製備：將大約200毫克1000微米微球體標準物置 ® 入14毫升圓底試管中。添加5毫升曱醇與1小滴Triton X。將 混合物溫和地攪拌，然後在0.1M磷酸鹽缓衝劑中，藉由施 行三份複製度量而進行分析。
Mastersizer係藉由移除位於細腰管上方之來自進料盤子之 球轴承與網目籃子而經修改，並將試樣餵至機器，且粒子 大小與分佈係使用下列參數測定： 模式：一般目的 度量時間：20秒 136796 -178- 200930384 度量按鈕：20,000 背景度量時間：12秒 背景度量按鈕：12,000 遮蔽範圍：1至10% 進料速率：30% 分散空氣壓力：1.5巴 折射率：校準試樣：1.49 ;測試試樣：1.54 濕粒子大小與分佈之測定{填酸鹽緩衝劑或酸緩衝劑〉 〇 經交聯聚胺粒子之濕粒子大小與粒子大小之分佈係使用
Malvern Mastersizer 2000-HydroS 元件，以體積 ％ 測得。 碟酸鹽緩衝劑分散劑製備（亦稱為磷酸鹽緩衝劑）：〇im 磷酸溶液係藉由添加680微升85%磷酸至1〇〇毫升量瓶中，並 稀釋至所要體積而製成。〇.1M單鹽基性單磷酸鈉二水合物 溶液係經由使15.6克Ναί^ΡΟ4 · 2氏〇在1升量瓶中，溶解於 5〇〇毫升去離子水中，並稀釋至所要體積而製成。分散緩衝 劑係經由將55毫升0.1M磷酸與945毫升〇.1M單鹽基性單磷 酸鈉二水合物溶液混合而製成。 校準試樣製備：將大約200毫克300微米微球體標準物置 入14毫升圓底試管中。添加5毫升甲醇與i writ〇nX。將 混合物溫和地攪拌’然後在議磷酸鹽緩衝劑中，藉由施 行三份複製度量而進行分析。此外，將大約2〇〇毫克麵微 米微球體標準物置入14毫升圓底試管中。添加5毫升曱醇盥 UWnX。將混合物溫和地料，然後在隨填酸鹽緩 衝劑中，藉由施行三份複製度量而進行分析。 136796 -179- 200930384 選用·測試試樣製備（在1NHC1中，亦稱為酸或酸緩衝劑）： 將大約200宅克測試試樣置入25毫升玻璃或塑膠小玻瓶中。 將5毫升IN HC1引進小玻瓶中’並使小玻瓶在2〇〇 rpm下，於 執道振藍益中 >孤和地振堡2小時。進行各試樣之複製。 選用-測試試樣製備（在鱗酸鹽緩衝分散劑中）··將大約 2〇〇耄克測試試樣置入25毫升玻璃或塑膠小玻瓶中。將5毫 升磷酸鹽緩衝分散劑引進小玻瓶中，並使小玻瓶在200 φπ1 下，於軌道振盪器中溫和地振盪2小時。進行各試樣之複製。 © 粒子大小度量：將150毫升分散緩衝劑添加至Malvern
Mastersizer 2000-HydroS元件之槽桶中，並選擇起動。對於各試 樣’將振盪小玻瓶之全部内容物添加至槽桶中，並將留在 小玻瓶中之任何物質沖洗離開小玻瓶，且添加至槽桶中。 於槽桶中兩分鐘後，試樣係根據下列參數度量，並將元件 藉由以去離子水沖洗兩次進行清潔： 分散劑：磷酸鹽緩衝劑，pH 3.2 折射率：校準試樣：1.49 ;測試試樣：1.54 ❹ w 吸收：0 模式：一般目的 敏感性：正常 度量時間：20秒 度量按鈕：20,000 背景度量時間：12秒 背景度量按鈕：12,000 遮蔽範圍：校準試樣：0.5%至1〇%;測試試樣：1%至10% 136796 -180- 200930384 泵/攪拌器速度：校準試樣：2200 rpm ;測試試樣：1500 rpm 超音波：從起動起連續；安定化期間15秒 尖端置換：30% 槽桶充填：自動 液份：1 度量：每測試試樣液份1次（對於各標準物一次三份複 製；100微米與300微米） 清潔：於各液份後 © 沖洗循環：2 清潔模式：自動、完全洗滌、手動
Malvern Mastersizer係報告尤其是體積加權平均值（微米）。 片劑溶解粒子大小與分佈試驗（磷酸鹽緩衝劑或酸缓衝劑) 包含經交聯聚胺粒子之片劑之粒子大小與粒子大小分佈 係使用 Malvern Mastersizer 2000-HydroS 元件，以體積 ％ 測得。 磷酸鹽緩衝分散劑製備（亦稱為磷酸鹽緩衝劑）： 0.1M磷酸溶液係藉由添加680微升85%磷酸至100毫升量 ¥ 瓶中，並稀釋至所要體積而製成。0.1M單鹽基性單磷酸鈉 二水合物溶液係經由使15.6克NaH2P04 · 2H20在1升量瓶中， 溶解於500毫升去離子水中，並稀釋至所要體積而製成。分 散緩衝劑係經由將55毫升0.1M磷酸與945毫0.1M單鹽基性 單磷酸鈉二水合物溶液混合而製成。 校準試樣製備：將大約200毫克300微米微球體標準物置 入14毫升圓底試管中。添加5毫升甲醇與1小滴Triton X。將 混合物溫和地攪拌，然後在0.1M磷酸鹽緩衝劑中，藉由施 136796 200930384 行三份複製度量而進行分析。 選用-測試試樣製備（在IN HC1中）：使用片劑切割刀將片 劑切成四分之一’並將四分之一片劑置入25毫升玻璃或塑 膠小玻瓶中。將5毫升IN HC1引進小玻瓶中，並使小玻瓶在 200 rpm下，於軌道振盪器中振盪30分鐘。 選用-測試試樣製備（在麟酸鹽緩衝分散劑中）：使用片劑 切割刀將片劑切成四分之一，並將四分之一片劑置入25毫 升玻璃或塑膠小玻瓶中。將5毫升磷酸鹽緩衝劑分散劑引進 © 小玻瓶中，並使小玻瓶在200 rpm下，於軌道振盪器中振盪 30分鐘。 粒子大小度量：將150毫升磷酸鹽緩衝劑添加至Mdvem Mastersizer 2000-HydroS元件之槽桶中，並選擇起動。對於各試 樣，將振盈小玻瓶之全部内容物添加至槽桶中並將留在 小玻瓶中之任何物質沖洗離開小玻瓶，且添加至㈣中。 於槽桶中兩分純，試樣係才艮據下列參數度量，並將元件 藉由以去離子水沖洗兩次進行清潔： 为散劑：麟酸鹽緩衝劑，pH 3.2 分散劑折射率：L33 折射率：校準試樣：1.49;測試試樣：154 吸收：〇 模式：—般目的 敏感性：正常 度量時間：20秒 度量按鈕：20,000 136796 182. 200930384 背景度量時間：12秒 背景度量按鈕：12,000 遮蔽範圍：校準試樣：0.5%至1〇% ; 測試試樣：1%至不低於10% 泵/攪拌器速度：校準試樣·· 2000rpm;測試試樣：15〇〇rpm 超音波··從起動起連續；安定化期間15秒 尖端置換：30% 槽桶充填：自動 〇 液份：1 度量：每測試試樣液份1次（對於各標準物一次三份複 製；100微米與300微米） 清潔：於各液份後 沖洗循環：2 清潔模式：自動、完全洗滌、手動
Malvern Mastersizer係報告關於試樣之體積加權平均值，與 ^ 粒子大小分佈之圖表（體積％對粒子大小，微米），參閱例如 圖1A-J。自此圖表，體積％模式係以個別曲線上之峰值獲 得。 使用受場顯微鏡術之平均灰色值之測定 於篩濾至-20/+50之網目大小後，將經交聯聚胺粒子之代 表性試樣使用35網目篩網篩濾。將被保留在篩網上之粒子 之代表性試樣塗抹於載玻片上。在視場内具有15 4〇個粒子 之影像係以裝有Olympus QColor 5數位照像機，且設有下列參 數定之Olympus SZX12立體顯微鏡取得：〇.5χ物鏡、1〇x總放 136796 •183- 200930384 大倍率、亮場環境及開放濾光器（FR、LBD及ND25)。 平均灰色值係使用Microsuite生物學套裝2 3 (Buiw 1121)測 定。影像放大倍率係使用軟體校準設定在1〇χ下。將影像自 全色彩轉化至8-位元格式，具有23〇種顏色。使用兩種色相·· 相1 (對背景為綠色）係設定自顏色值〇_112，與相π (對粒子 為紅色）係Μ自顏色㈣侧）。於分析_所使用之最小粒 子大小係被設定在1000個像素下，並選擇充填孔洞選項。 關於影像中每個粒子之各像素之灰色值係經指定，並藉由 〇軟體計算平均個別粒子灰色值。平均灰色值，其表示個別 粒子灰色值平均之算術平均，係針對粒子之成像集進行測 疋。保留在35網目篩網上之粒子之兩種其他代表性試樣係 經分析，並將關於各三個影像之平均灰色值平均，以建立 平均灰色值。 膽汁酸結合能力 藉由離子層析分析聚合體試樣之競爭性鱗酸鹽結合之 後，相同試樣之膽汁酸結合能力係使用HpLc，根據下述程 ¥ 序分析： 標準物製備：將am克GCDC稱重置於25毫升量瓶中，並 使用勘福嗎福,林基乙烧續酸儲備溶液稀釋至記號，以形 成15mMGCDC儲備溶液。具有下列濃度之四種標準物係經 由將GCDC儲備溶液在量瓶中稀釋而製成，如下述： 136796 -184- 200930384 標準物濃度（mM) 體積 15 mM GCDC 儲備液（微升） 量瓶（毫升） 1.50 1000 ~ ' 10 1.00 750 10 0.75 500 ~"~~~ 10 0.48 800 ~ 25 空白試驗係經由將MES缓衝儲備液稀釋i-對_1〇而製成。 關於HPLC測定，係使用下列參數： 管柱：鉑EPS-C18，33 X 7毫米，3微米，火箭格式 MP: A =構成15mM醋酸銨溶液（以醋酸調整阳至53)，並 將800毫升此溶液與200毫升乙腈溶液混合，而得 4:1混合物。
MP : B =乙腈 流率：2毫升/分鐘 管柱溫度：30°C 注射體積：10微升 ❹ UV偵測：210毫微米 並利用下列梯度液： 時間（分鐘） %B 0 20 2 I ------ 20 4 95〜 使用停止操作= 4.0分鐘，及後操作=25分鐘。 使用下列注射格式：空白試驗兩次，標準物^欠，空白 試驗，然後測試試樣_:欠，各制於每9次試樣注射後所注 射之1.0 mM &準物，供系統適合性測試。若在最初標準物 136796 -185- 200930384 與適合性標準物間之差異小於5%，則此系統為適當。 設立標準曲線，且計算關於各試驗溶液之未結合GCDC (mM)。經結合GCDC係使用下列方程式測定：
絰結合GCDC (毫莫耳/克）=[(15未結合GCDC) X ν〇1 χ 1000]/MassP 其中：
Vol.=試驗溶液之體積（升），與
MassP = LOD調整之聚合體質量（毫克）。 經交聯之胺聚合體尿磷降低（活體内大白鼠)
將屋内雄性史泊格多利（Sprague Dawley) (SD)大白鼠用於實 驗。將大白鼠單獨放置在金屬網底部籠子中，以柯如璧 腾食餵食，並於實驗使用之前，允許其適應環境至少$天。 為建立基線鱗排泄，將大白鼠放置在代謝籠子中，歷經 48小時。收集其尿液，且其磷含量係以扭祕分析器分析， 以測定磷排泄，以毫克，天表示。將具有遠離數值之任何大 白鼠排除在外；而將大白鼠之其餘部份分配成數組群。 /用Purina5作為標準时。將在各組群中被測試之經 父聯胺聚合體與Purina細混合，以造成各組群所要之最後 經交聯胺聚合體濃度。在G.5重量％下之纖維素係作為負對 照組使用。對各大白鼠，製備2〇〇克膳食。 村谷大白鼠稱 —冲丁阳· R Γ。於4天後，將 才示準腾食以治療膳食（或對於對照組為對照腾食）置換。於 第5與6天，收集與分析在24小時（+/_3〇分鐘）下之得自； 鼠之尿液試樣。將試驗大白鼠再—次稱重，並計^ ^ 重減輕或增加。亦將任何殘留食物稱重， ° |异母天所消 136796 -186- 200930384 耗之食物量。計算相對於纖維素負對照組在磷排泄上之改 變。尿磷之百分比降低係使用下列方程式敎：尿鱗之％ 降低=[(負對照組之尿麟（毫克/天）-實驗之尿礎（毫克/ 天））/負對照組之尿磷（毫克/天）]X 1〇〇。 經交聯之胺聚合體糞便膽汁酸増加（活體内-大白鼠、 將屋内雄性史泊格多利(Sprague Dawley) (SD)大白鼠用於實 驗。將大白鼠單獨放置在金屬網底部籠子中，以Purina5002 膳食傲食’並於實驗使狀前，允許其適應環境至少5天。
在適應環境之後，係將大白鼠分配成每組具有6隻大白 鼠之試驗組。具有NaH2P〇4在所添加濃度為〇4重量％磷酸鹽 下之Purina5〇〇2係作為標準膳食使用。將各組群中被測試之 經交聯胺聚合體與標準膳食混合，以造成關於各組群所要 之最後經交聯胺聚合體濃度。在4.0重量％下之纖維素係作 為負對照組使用。 將各大白鼠稱重’並放置在其個別處理膳食上。於第六 天’將大白鼠放置在特別經設計以隔離與收集糞便物質之 ® 新陳代謝籠子中，歷經24小時。收集糞便物質，凍乾，稱 重’及研磨成粉末。將500毫克粉末添加至萃取容器中，並 在1500 psi下加熱至i〇〇°c，歷經10分鐘，於包含80%甲醇/2〇% 500 mM KOH之萃取溶劑中。使250毫升萃液在速度真空中， 於45°C下蒸發2小時，然後，在小牛血清與鹽水之5〇%混合 物中重製。膽汁酸濃度係接著使用可得自Diazyme實驗室公 司’在目錄編號DZ092A上之總膽汁酸類比色檢測進行定量。 計算相對於纖維素負對照組之糞便膽汁酸排泄上之變 136796 -187- 200930384 化。糞便膽汁酸之百分比增加係使用下列方程式測定：糞 便膽汁酸上之％增加=[(實驗之糞便膽汁酸（毫克/天）·負 對照組之糞便膽汁酸（毫克/天））/負對照組之糞便膽汁酸 (毫克/天）]X 1〇〇。 進行中膨潤比{毫升丨克、 聚合體之進行中膨潤比（SR)可藉由下列方程式測定： SR = (濕凝膠之重量（克），乾燥聚合體之重量（克））/乾燥 聚合體之重量（克）。 本專利說明書中所提及之所有公報與專利申請案均併於 本文供參考，達猶如各個別公報或專利申請案係明確且個 別地顯示欲被併於本文供參考一般之相同程度。 雖然本發明之較佳具體實施例已在本文中顯示與描述， 但熟諳此藝者將顯而易見的是，此種具體實施例係僅藉由 實例之方式提供。所意欲的是，下述請求項係定義本發明 之範圍，且在此等請求項範圍内之方法與結構及其等效事 物係藉以被涵蓋。 【圖式簡單說明】 圖1⑻與1(b)係說明在溶解於磷酸鹽緩衝劑中之後，所形 成之粒子分佈，藉由體積百分比； 圖1⑹與1(d)係說明在溶解於磷酸鹽緩衝劑中之後，所形 成之粒子分佈，藉由體積百分比； 圖1(e)與1(f)係說明在溶解於磷酸鹽緩衝劑中之後，所形 成之粒子分佈’藉由體積百分比； 圖1(g)與1(h)係說明在溶解於磷酸鹽緩衝劑中之後，所形 136796 200930384 成之粒子分佈，藉由體積百分比；及 圖l(i)與1①係說明在溶解於磷酸鹽緩衝劑中之後，所形 成之粒子分佈，藉由體積百分比。
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Claims (1)

  1. 200930384 十、申請專利範圍： 1. 一種醫藥組合物，其包含經交聯之胺聚合體，其勺人 i)以下式I及/或式^表示之重複單位Y ，/、包含
    , _ 也从，龙双，且各h、r2&R3 係獨立表示氫；經取代或未經取代之分枝或未分枝 之<^-(:6烷基；經取代或未經取代之分枝或未分枝 Ci C6烧胺基，X為藥學上可接受之抗衡離子；與 交聯劑或其殘基； 之 其中該經交聯之胺聚合體包含具有乾燥粒子大小分佈之 粒子’其中大於10體積％之粒子具有大於500微米之粒子 大小。 ◎ 2·如晴求項1之醫藥組合物’其中m為1，且各心、r2及r3係 獨立表示氫。 3·如凊求項1-2中任一項之醫藥組合物，其中X·包括碳酸根、 氯碳酸根、氫氣根或其混合物。 4’如印求項1-3中任一項之醫藥組合物，其中該經交聯之胺 聚合體係經2〇至60%質子化。 5.如請求項1_4中任一項之醫藥組合物，其中關於經交聯胺 聚合體之—級抗衡離子為碳酸根。 136796 200930384 6.如請求項1-5中任一項之醫藥組合物，其中該經交聯之胺 聚合體具有烯丙基胺ppm值在0.6與〇75之間，pH值在9 3與 9.7之間’及％可溶性募聚物低於〇 p/〇。 7，如請求項1-6中任一項之醫藥組合物，其中該經交聯之胺 聚合體粒子為經熟化之聚集粒子，其包含以8-11重量％環 氧氣丙烷所交聯之聚烯丙基胺，或其藥學上可接受之鹽。 8. 如請求項1_7中任一項之醫藥組合物，其中該粒子係經由 使包含以8-11重量％環氧氣丙烷交聯之聚烯丙基胺之兩個 〇 或多個組份粒子聚集而形成。 9. 如請求項丨_7中任一項之醫藥組合物，其中該經交聯之胺 聚合體粒子為經熟化之聚集粒子，各由以9 5_1〇重量％環氧 氣丙烷所交聯之聚烯丙基胺之超過1〇〇個組份粒子所構 成’或其藥學上可接受之鹽。 10. 如請求項8-9中任-項之醫藥組合物，其中該組份粒子具 有毛〇值在70與120微米之間。 11.如請求項M0中任-項之㈣組合物，其中該粒子具有乾 燥粒子大小分佈，其中大於50體積％之粒子具有粒子大小 在500微米與1500微米之間。 丨2·如請求項M1中任―項之醫藥組合物，其中該經交聯之胺 聚合體為經熟化之聚集粒子，由經交聯之聚稀丙基胺碳酸 鹽組份粒子所構成。 13.如請求項i_12中任一項之醫藥組合物，其進一步包含藥學 上可接受之賦形劑。 14·如請求項M3中任一項之醫藥組合物，其中該粒子具有粒 136796.doc 200930384 子大小分佈，其中大於50體積％之粒子具有粒子大小在 500微米與1500微米之間。 15. 如求項1-14中任一項之醫藥組合物，其中該粒子具有乾 燥粒子分佈’以致d5〇值係在675微米與1000微米之間。 16. 如請求項1-15中任一項之醫藥組合物，其中該粒子具有乾 燥粒子分佈，以致d10值係在350微米與650微米之間，及/ 或冯〇值係在1100微米與14〇〇微米之間。 17. 如請求項M6中任一項之醫藥組合物，其中該粒子具有活 體外競爭性磷酸鹽結合能力大於12毫莫耳/克。 18. 如凊求項1-17中任一項之醫藥組合物，其中該粒子具有活 體外競爭性磷酸鹽結合能力在19〇毫莫耳/克與27毫莫耳/ 克之間。 ' 19. 如凊求们_18中任m组合物，其中該粒子具有平 均灰色值大於180。 20.如請求項1-19中任一 濕粒子，在酸中，選 間。 項之醫藥組合物，其中該粒子具有潤 體積加權平均值在6〇〇微米與8〇〇微米之
    ’其中該粒子具有平 23.如請求項1-22中任一項之醫藥纽合物， 136796 200930384 均灰色值在190與230之間。 24. 如請求項⑵中任一項之醫藥組合物，其中該粒子具有： 真役度在1.0與I.5克/立方公分之間， 敲緊密度在0.4與0.6克/毫升之間， 體狯度在0.2與0.4克/毫升之間，及 DSC-玻璃轉移溫度在5〇°c與65〇c之間。 25. —種片劑，其包含： 大於75重量％之如請求項μ%中任—項之醫藥組合物。 © 26.如請求項25之片劑，其中當根據片劑溶解粒子大小與分佈 試驗，在酸中度量時，該片劑具有粒子大小分佈體積力刀口權 平均值大於300。 27. 如請求項25-26中任一項之片劑，其中當根據片劑溶解粒子 大小與分佈試驗，在酸中度量時，該片劑具有粒子大小分 佈體積加權平均值在325微米與550微米之間。 28. 如請求項25-27中任一項之片劑，其中當根據片劑溶解粒子 ^ 大小與分佈試驗，在磷酸鹽緩衝劑中度量，該片劑具有粒 子大小分佈體積加權平均值大於350微米。 29. 如請求項25-28中任一項之片劑，其中當根據片劑溶解粒子 大小與分佈試驗’在磷酸鹽緩衝劑中度量時，該片劑具有 粒子大小分佈體積％模式大於400。 30·如請求項25-29中任一項之片劑，其中當根據片劑溶解粒子 大小與分佈試驗，在填酸鹽緩衝劑中度量時，該片劑具有 粒子大小分佈體積加權平均值在400微米與625微米之 間，及體積％模式在475與625之間。 136796 200930384 3L-種治療高《鹽血症之方法’其包括對有需要之病患投 予治療有效量之如請求項以中任一項之醫藥組合物。 32.-種，冶療高魏鹽血症之方法，其包括對有需要之病患投 予治療上有效量之如請求項25_3〇中任一項之片劑。 33.如請求項31_32中任—項之方法，其巾該病患係患有一或多 種下列症狀：末期腎病、慢性腎臟病、血鈣過低症、副甲 狀腺機能充進、腎合成促飼三醇降低、由於血舞過低症所 ❹ 致之痙攣、腎機能不全’及在柔軟組織中之異位鈣化作 用’包括在關節、肺臟、腎臟、結膜及心肌組織中之妈化 作用。 34. —種製造醫藥組合物之方法，其包括： 形成具有毛0在70微米與150微米之間，包含以^丨重量 %環氧氣丙烷所交聯之聚烯丙基胺之組份粒子，或其藥學 上可接受之鹽； 使該粒子懸浮於溶劑中； 使懸浮粒子乾燥；及 將已乾燥之粒子分級分離，以獲得經交聯之胺聚合體 粒子，其中大於10體積％之粒子具有大於500微米之粒子 大小0 35_—種製造醫藥組合物之方法，其包括： a) 使聚烯丙基胺鹽酸鹽中和或部份中和； b) 使該聚烯丙基胺鹽酸鹽以8_u重量％環氧氣丙院交 聯； c) 形成經交聯之聚烯丙基胺鹽酸鹽之組份粒子，具有 136796.doc 200930384 粒子大小d5〇值在50微米與4〇〇微米之間；藉由濕磨； d) 使該經洗滌及/或中和之粒子碳酸化； e) 使該碳酸化之粒子乾燥； I f) 使該碳酸化之粒子水合； g) 使該碳酸化之粒子再乾燥；及 h) 研磨及/或篩遽5亥再乾燥粒子，以形成經交聯之胺聚 合體粒子，具有电〇值在675微米與1〇〇〇微米之間。 36. —種製造如請求項丨-25及34_35中任一項之醫藥組合物之 © 方法，其中該經交聯之胺聚合體粒子係在粒子已被乾燥至 低於3%LOD之後，藉由使粒子曝露至高溫，歷經超過】小 時而被熟化。 37. —種製造如請求項〗_25及34_35中任一項之醫藥組合物之 方法，其中該經交聯之胺聚合體粒子係在粒子已被乾燥至 低於2%LOD之後，藉由使粒子曝露至9〇〇c與12〇c>c間之高 溫’歷經3與6小時之間而被熟化。 38. —種製造如請求項25-30中任一項之片劑之方法，其中該經 交聯之胺聚合體粒子係在粒子已被乾燥至低於3%L〇D之 後’藉由使粒子曝露至高溫，歷經超過1小時而被熟化。 39. 種製造如晴求項25-30中任一項之片劑之方法，其中該經 交聯之胺聚合體粒子係在粒子已被乾燥至低於2%l〇D之 後’藉由使粒子曝露至9〇。(：與12CTC間之高溫，歷經3與6 小時之間而被熟化。 136796
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