TW200914453A - Quinoline compounds suitable for treating disorders that respond to modulation of the serotonin 5-HT6 receptor - Google Patents

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200914453 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於新穎㈣化合物。該等化合物具有重要户 療特性且尤其適用於治療可受血清素通6受體調節之^ 症。 【先前技術】 血清素（5_經基色胺，5_HT)為一種單胺神經傳遞素及局 部激素’其由色胺酸之經基化及脫m基作用而形成。最大 浪度見於胃腸道之腸嗜鉻細胞中’其餘血清素主要存在於 血小板及中樞神經系統（CNS)中。5_HT與大量生理及病理 生理途徑有關。在神經末梢區域中，其使許多平滑肌收縮 且誘發内皮依賴性血管擴張。在CNS中，咸信其涉及各種 功能’該等功能包括控制食慾、情緒、焦慮、幻覺、睡 眠、嘔吐及疼痛感覺。 分泌5-HT之神、經元稱為含血清素。冑5_HT之功能施加 於其與特定（含血清素）神經元之相互作用上。迄今，已妒 別七種類型之5-HT受體：5_HT〗（具有亞型5_hTia二 5_ΗΤ1β、5_HTlD、5_ΗΤιε 及 5_ΗΤιρ)、5_ητ2(具有亞八型 5_ΗΤ2α、5_HT2a5_HT2g)、5_ΗΤ3、Μ'、gw且有亞 型5-心及5_HT5b)、5_叫及5_HT7。大部分該等受體與影 響腺苷酸環化酶或磷脂酶Cy活性之G_蛋白偶合。 人類5-HT6受體必定與腺苷酸環化酶偶合。其分布於整 個腦之邊緣、紋狀體及皮層區域且顯示對精神抑制藥之高 度親和力。 藉由合適物質調節5-HT6受體期望改善某些疾病，該等 133597.doc 200914453 疾病包括認知功能障礙，諸如記憶、認知及學習能力缺失 (尤其與阿茲海默氏病（Alzheimer’s disease)相關）、年齡相 關之認知能力下降及輕度認知障礙、注意力缺乏症/注意 力不足過動症候群，人格障礙，諸如精神分裂症，尤其與 精神分裂症相關之s忍知能力缺失；情感障礙，諸如抑鬱 症、焦慮及強迫症；動作或運動障礙，諸如帕金森氏病 (Parkinson's disease)及癲癇症；偏頭痛；睡眠障礙（包括晝 仪節律失調）；進食障礙’諸如厭食及貪食症；特定腸胃 障礙，諸如腸急躁症候群；與神經退化相關之病症，諸如 中風、脊髓或頭部創傷及頭部損傷，諸如腦積水、藥物成 癌及肥胖症。 對5-HT6受體具有親和力之喹啉化合物已描述於先前技 術中’例如描述於 US 2007/0027161、WO 2007/039219、 WO 2006/053785、WO 05/026125、W〇 05/113539及冒〇 03/080580中。 US 2007/0027161、W〇 05/026125及 w〇 〇3/〇8〇58〇 中所 揭示之化合物在喹啉部分基團之8_位帶有視情況經取代之 α底唤-1 -基或高α底唤-1 -基。 WO 05/U3539中所揭示之化合物在喧琳部分基團之8位 帶有經胺基取代之哌啶_1_基或吡咯啶_丨_基。 WO 05/1 13539中所揭示之化合物在喧琳部分基團之8位 帶有胺基曱基或胺基乙基。 然而，仍不斷需要提供對5_ΗΤ6受體具有高親和力且對 此受體顯示高選擇性之化合物。詳言之，料化合物應對 133597.doc 200914453 腎上腺素受體（諸如αι>腎上腺素受體）、組織胺受體（諸如 H〗-受體）及多巴胺受體（諸如Dy受體）具有低親和力以避免 或降低與該等受體之調節相關的大量副作肖，諸如與腎 上腺素受體阻滞相關之體位性低血壓、反射性心搏過速、 哌唑嗪（prazosin)、特拉唑嗪（teraz〇sin)、多沙唑嗪 (doxazosm)及拉貝洛爾（labetal〇1)的抗高血壓效應之增強 或頭腦昏沉，與Hl-受體阻滯相關之體重增加、鎮靜作 用、嗜睡或中槐抑制藥的增強，或與〇2_受體阻滞相關之 錐體外運動障礙（諸如張力障礙、帕金森氏症 (parkinsonism)、靜坐不能、遲發性運動障礙或兔子症候 群）或内分泌效應，諸如催乳激素升高（乳溢、男子女乳 症、月經變化、男性性功能障礙）。 本發明之目標為提供對5_HT6受體具有高親和力及選擇 性之化合物，因此使得治療與5_HT6受體相關或受5_ht6受 體影響之疾病。 該等化合物亦應具有良好藥理學概況’例如良好腦血漿 比率、良好生物可用性、良好代謝穩定性或對粒線體呼吸 之抑制作用減小。 【發明内容】 目前，已發現如本文所定義之式（1)之喹啉化合物、其生 理學上可耐受之酸加成鹽及其义氧化物以令人驚奇且出乎 意料的程度展示與5-ΗΤό受體之選擇性結合。因此，本發 明係關於式⑴化合物： 133597.doc 200914453

(l) 其中： R 為下式之部分基團：

(R) 其中*指示與喹啉基之結合位點； A 為（CH2)a， 其中a為0、1、2或3 B 為（CH2)b， 其中b為0、1、2或3 X, 為（CH2)X， 其中X為0、1、2或3 Y 為（CH2)y， 其中y為0、1、2或3 其限制條件為a+b為1、2、3或4，x+y為1、2、3或4 且a+b+x+y為3 、 4 、 5 、 6或7 ; Q 為N或CH ; R1 為氳、（VC6烷基、CVC6羥基烷基、CVC6鹵烷 基、C 1 - C 6烧氧基-C 1 - C 4烧基、C 1 - C 6 _炫氧 基-CVC4烷基、c3-c6環烷基、c3-c6 _環烷 基、C3-C6環烷基-CVC4烷基、芳基-CVC4烷 基、雜芳基-CVC4烷基、c3-c6烯基、c3-c6鹵 烯基、曱醯基、烷基羰基、烷氧羰 133597.doc -11 - 200914453 基、苯氧羰基或苄氧羰基，其中最後兩個所提 及部分基團中之笨環未經取代或帶有】、…個 k自鹵素Cl-C4烷基或CVC：4鹵烧基之取代基， 尤其為氫、CVC6烷基、Cl_c6羥基烷基、 _烷基、CVC6烷氧基_Ci_c4烧基、Ci_c6處烷 氧基-CVC4烷基、C：3_C6環烷基、C3_Ce齒環烷 - 基、CyC6環烷基_Ci_C4烷基、芳基_C】_C4烷 Γ 基、雜芳基-CVC4院基、c3_C6烯基、c3_c^ 烯基、曱醯基、Ci-C4烷基羰基或Cl_C4烷氧羰 基； R2 為氫、CVC4烷基或Cl_c4_烷基； R3 為風、烧基或Ci-C*鹵院基； Ρ 為0、1或2 ; q 為0、1或2 ; υ R4 若存在，則為c丨-C4院基或CVC4鹵烧基且與X 及/或Y結合，或， 右P為1或2，則與鄰近氮原子的X或γ之碳原子 結合之一個基團R4連同R1 一起亦可為直鏈C2_C5 伸院基，其可帶有i或2個基團R6 ;或， 若P為2，則與X或γ之相鄰碳原子結合的兩個基 團R —起亦可為直鏈C2_c：5伸烷基，其可帶有J 或2個基團R6 ; R5 若存在，則為C1-C4烧基或CVC4鹵烧基且與A 及/或B結合； 133597.doc • 12· 200914453 R6 為Cl_C4烷基、Cl_C4南烷基、Ci_c C!-C4鹵烷氧基； 氣基或 Π m Ra

X 為〇、1或2 ; 為0、1、2或 3;

Rb獨立地選自由鹵素、CN、CA院基、 基、烧氧基、Cl_C4南烧氧基1^院 C(0)NRHNReeRbl^ 成之群. （〇)Raa、 Ί燒氧 其中Raa為氫、Cl-C4烧基、Ci_C4函燒基、C 基或C丨-c4鹵烷氧基，且 丨’

Rc、Rbb獨立地選自由氫及c”c4烷基組成. 為CH2、c(0)、s、s(0)或s(〇)2;其位於产 位或4位； 展之3

Ar 為基團 Ar1、Ar2-Ar3 或 Ar2-〇-Ar3，装 Φ Δ 1 六1f Ar1、Ar2 及

Ar各自獨立地選自由芳基或雜芳基組成之群，其中 芳基或雜芳基部分基團可未經取代或可帶有1 個取代基Rx，其中： 3

Rx 為函素、CN、N〇2、Cl_c6院基、 基、C〗-C6羥基烷基、〇1_〇：6烷氧基·烷 基、c2-c6烯基、C2-C6鹵稀基、C3-C6環院基、 C3-C6鹵環烷基、（:广^烷氧基、〇]<6羥基烧氧 基、C1-C6烧氧基-Ci-C4烧氧基、C]-c6齒烷氧 基、C丨-C6烧硫基、C〗-C6鹵烧硫基、c丨-C6烧基 亞磺醯基、CrC6鹵烷基亞磺醯基、Cl-c6烷基 續醯基、CVC6鹵烷基磺醯基、Cpq烷基羰 133597.doc •13- 200914453 基Ci-C0鹵烷基羰基、c丨-C6烷基羰基胺基、 Cl-C6齒燒基羰基胺基、鲮基、NH-c^-Nmu 、 NRXlRX2 、 nrx1rx2_CiC6伸院基 、 〇_ NRXlRX2，其中最後4個所提及基團中之RX1及 Rx2彼此獨立地為氫、CVC6烷基、Ci_c6_烷基 或CrC6烷氧基，或最後4個所提及基團中之RX1 及R連同氮原子一起形成結合N25員、6員或 7員飽和雜環或結合N27員、8員、9員或1〇員 飽和雜雙環，該等環未經取代或帶有1、2、3 或4個選自Ci_C4烧基、Ci_C4函燒基、c】-C4羥 基烷基及（^44烷氧基之基團且其中與Ar之相 鄰碳原子結合的2個基團R X可形成飽和或不飽 和5或6員碳環或雜環，其自身可帶有基團rx; 及其生理學上可耐受之酸加成鹽及冰氧化物。 本發明亦係關於一種醫藥組合物，其包含至少一種式（ι) 之噎琳化合物及/或至少一種⑴之纟理學上可而寸受的酸加 成鹽及/或至少一種⑴之沁氧化物，（適當時）以及生理學上 可接受之載劑及/或助劑物質。 本發明進一步係關於式⑴之喹啉化合物及/或其生理學 上可耐受的酸加成鹽及/或至少一種⑴之小氧化物，以及 視情況選用之至少-種生理學上可接受之載劑或助劑物質 之用途。 本發明化合物（亦即式⑴之喹啉化合物、⑴之生理學上 可耐受的酸加成鹽、⑴之N-氡化物及其生理學上可耐受之 133597.doc •14- 200914453 酸加成鹽）為選擇性5_ht6受體配位體。因此，#中框神經 系統疾H瘾性病症或肥胖症有可能受5叫受體配位 體〜響時，本發明化合物尤其適用作尤其用於治療該等疾 病及病症之藥物。因此，本發明亦提供—種用於治療哺乳 $物疾病之方法，該方法包含向有需要之受檢者投與有效 里的至乂 一種式⑴化合物及/或至少一種⑴之生理學上可 耐受的酸加成鹽及/或至少一種（1)之氺氧化物。 本發明亦係關於本發明化合物作為藥物，尤其用於治療 如本文及申請專利範圍中所定義之醫學疾病之藥物的用 途。 【實施方式】 例如，易於用本發明化合物治療之病症包括中樞神經系 =疾病及病纟，尤其認知功能障礙，諸如記憶、認知及 學習能力缺失(尤其與阿茲海默氏病相關）、年齡相關之認 知能力下降及輕度認知障礙、注意力缺乏症/注意力不足 過動症候群（adhd);人格障礙，諸如精神分裂症，尤其 與精神分裂症相關之認知能力缺失；情感障礙，諸如抑繫 症、焦慮及強迫症；動作或運動障礙，諸如帕金森氏病及 癲癇症；偏頭痛；睡眠障礙（包括晝夜節律失調）；進食障 礙，諸如厭食及貪食症；特定腸胃障礙，諸如腸急躁症候 群’與神經退化相關之病症，諸如中風、脊髓或頭部創傷 及頭部損傷，諸如腦積水、藥物成瘾及肥胖症。 根據本發明’至少—種本發明化合物，亦即具有開 所提及之意義的通式⑴之⑽化合物、⑴之生理學上可財 133597.doc 200914453 文的酸加成鹽、⑴之N-氧化物或其生理學上可耐受之酸加 成鹽係用於治療上述適應症。其限制條件為具有給定構造 之式（I)化合物可以不同空間排列存在，例如，若其具有一 或多個不對稱中心、多取代環或雙鍵，或作為不同：變異 構體，則亦有可能使用對映異構混合物（尤其外消旋體广 非對映異構混合物及互變異構混合物H較佳地使用 式⑴化合物及/或其鹽及/或其N•氧化物之各別基本上純的 對映異構體、非對映異構體及互變異構體。 同樣有可能使用式（I)化合物之生理學上可耐受之鹽，尤 其與生理學上可耐受之酸形成的酸加成鹽。合適的生理學 上可耐受之有機酸及無機酸之實例為氫氣酸；氫溴酸丨磷 酸’硫酸；q-Cj基續酸，諸如甲院石黃酸；芳族續酸， 諸如苯磺酸及甲苯磺酸；草酸；順丁烯二酸；反丁烯二 酸；乳酸；酒石酸；己二酸；及苯甲酸。其他可用酸描述 於Fomchmte der Arzneimittelf〇rschung [Advances in drug 咖咖]，第10卷，第224 ff.頁，%叫，心61 and Stuttgart, 1966 中。 若式（I)化合物含有鹼性氮原子，諸如喹啉部分基團之氮 原子，則同樣有可能使用該等化合物之氧化物。 種放射性核（諸如3h、nc、13n、 77Βι·、82Br、％、125i及 /或 i31i)來 亦可藉由併入至少一 15〇、18F、75Br、、 放射性標記本發明化合物。併入至少一種放射性核可藉由 (例如）類似於W0 2006/053785之併入放射性核之標準方法 來達成經放射性標記之本發明化合物可用於（例如）在哺 133597.doc -16- 200914453 乳動物、尤其人類中標記5_Ht6受體及用於5抓受體之診 斷[成像、.工放射性標記之本發明化合物可用於在哺乳動 物中表現5-ΗΤ6受體之組織的診斷性成像，尤其腦部之診 斷性成像。 / .經放射性標記之本發明化合物的特定實施例係關於以下 式1化合物，其包括至少一種發射諸如"c、13N、15〇或 之放射性核、尤其選自uc及18f之放射性核的正電：。唾 放射性標記之本發明化合物的尤其較佳實施❹以下化合 物，其中R1為V甲基或Ar為經uF取代之苯基。包括至少 -種發射放射性核之正電子的經放射性標記之本發明化合 物尤其適用於藉助於正電子發射斷層攝影法（ρΕτ)來進行 5-ΗΤ6受體功能之標記及料性成像。料化合物亦尤复 適用於藉助於順在哺乳動物中進行表現這6受體之組織 的診斷性成像’尤其腦部之診斷性成像。例如，可類似於 WO 2006/053785中所述之方法來執行ΡΕΤ。 在各變數之上述定義中所提及的有機部分基團(如術語 _素）為個別基團成員之個別列舉的集合術語。字首 指示在各情況下基團中之可能碳原子數。 在各情況下’術語”齒素”表示氟、演、氣或碘，尤其 氟、氯或漠。 在各情況下，如本文及C丨_C6羥基烷基、Ci_c6院氧 基-G-C4炫基、Cl_C4硫基、Ci_C4基亞續酿基、C& :基磺醯基、Cl-C6烧基幾基、Ci_C6貌基幾基胺基、C3夂 環烷基-CA烧基、芳基院基或雜芳基_Ci_C4烧基之 133597.doc 200914453 烧基部分基團中所用之術語I'CrC6烷基，，表示具有1至6個碳 原子、較佳1至4個碳原子之直鏈或支鏈烷基。烷基之實例 為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、2_ 丁基、異丁 基、第二丁基、戊基、1-甲基丁基、2 -甲基丁基、3 -曱基 丁基、2,2- 一甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1，卜二甲基丙 基、1，2·二曱基丙基、；[_曱基戊基、2_甲基戊基、3•曱基 戊基、4-甲基戊基、二甲基丁基、丨，2_二甲基丁基、 1，3-二甲基丁基、2,2-二曱基丁基、2,3-二甲基丁基、3,3_ 二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、u，2_三甲基丙 基、1，2,2-三曱基丙基、1_乙基_丨_甲基丙基及丨_乙基·孓甲 基丙基。 在各情況下，如本文及Ci-C：6鹵烷硫基、Cl_c6_烷基亞 磺醯基、CVCd烷基磺醯基、Cl_c6_烷基羰基、c〗_c6i 烷基羰基胺基之_烷基部分基團中所用之術語"Ci_c6i烷 基"表不具有1至6個碳原子之直鏈或支鏈烷基，其中此基 團之氫原子部分或全部地經_素原子置換。較佳之_烷基 部分基團係選自C^C：4鹵烷基，尤其較佳地選自Ci_c2鹵烷 基，諸如氣甲基、溴甲基、二氯曱基、三氣甲基、氟甲 基、二氟曱基、三氟曱基、氣氟甲基、二氣氟曱基、氣二 氟曱基、1-氯乙基、i-溴乙基、i-氟乙基、2_氟乙基、2,2_ 二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2_氣_2_氟乙基、2_氯_2,2_二 I乙基、2,2-二氯-2_i乙基、2,2,2_三氣乙基、五氟乙基 及其類似基團。 如本文所用之術語”Cl_C4伸烷基，，表示具有1至4個碳原子 133597.doc -18- 200914453 之直鏈或支鏈二價烷二基，實例包括亞曱基、伸乙基 (1，1-乙二基）、1，2-伸乙基（1，2_乙二基）、！，卜丙二基、^2-丙二基、2,2-丙二基、ι，3-丙二基、丨’丨-丁二基、-丁二 基、1，3-丁二基、1，4-丁二基、2,3_丁二基、2,2_丁二基。 如本文所用之術語"直鏈Cl_C：4伸烷基”表示具有！至4個碳原 子之直鏈二價烷二基，實例包括亞曱基、丨，2_伸乙基、 1,3-丙二基及ι，4-丁二基。

在各情況下，如本文及Cl_C6烷氧基_Ci_C4烷基之烷氧基 部分基團中所用之術語”Cl_C6烷氧基，，表示具有1至6個碳原 子、較佳1至4個碳原子之直鏈或支鏈烷氧基。烷氧基之實 例為甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、 2-丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基 '戊氧基、i•甲基丁氧 基、2-甲基丁氧基、3_甲基丁氧基、2,2·二甲基丙氧基、 乙基丙氧基、己氧基、U•二曱基丙氧基、^二甲基丙 氧基、1-曱基戊氧基、2-曱基戊氧基、3·甲基戊氧基、扣 甲基戊氧基、1，1_二甲基丁氧基、U-二甲基丁氧基、H 二甲基丁氧基、二甲基丁氧基、2义二甲基丁氧基、 3,3-二甲基丁氧基、“乙基丁氧基、2·乙基丁氧基、m 三甲基丙氧基、！，2,2-三甲基丙氧基、卜乙基_卜甲基丙氧 基及1-乙基-2-甲基丙氧基。 在各情況下，如本文及Cl_c』烧氧基_Ci_C4院基之歯炫 乳基部分基團中所用之術語”Ci_C6㈣氧基,,表示具有⑴ 個碳原子之直鏈或支鏈烧氧基’其中此基團之氫原子部分 或全部地經i素原子、尤其氟原子置換。較佳之_院氧基 133597.doc -19- 200914453 部分基團包括Cl-c4_烧氧& '尤其Ci_C4烧氧基，諸如 說曱氧基、二氟曱氧基、三I甲氧基、“氟乙氧基、孓氟 乙氧基、2,2·二氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、2_氯_2_氣乙 氧基、2-氯-2,2-二氟乙氧基、2,2-二氣_2_氟乙氧基、 2,2,2-二氯乙氧基、五氟乙氧基及其類似基團。 術語"CrC6羥基烷基"為具有1至6個、尤其丨至4個碳原子 pCrC：4羥基烷基）、尤其1至3個碳原子（ = Ci_c3羥基烷基） 之直鏈或支鏈烧基，其中一個氫原子經羥基置換，諸如 羥基乙基或3·羥基丙基。 術語"CrC：6烷氧基-Ci-CU烷基"為具有1至4個碳原子之直 鏈或支鏈烷基，其中一個氫原子經C〗-(：6烷氧基置換，諸 如曱氧基曱基、乙氧基甲基、丙氧基曱基、1_曱氧基乙 基、1-乙氧基乙基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基、2-曱 氧基丙基、2-乙氧基丙基、3_曱氧基丙基或3_乙氧基丙 基。 術語"CrC6鹵烧氧基-C!-C4烧基π為具有1至4個碳原子之 直鏈或支鏈烷基，其中一個氫原子經鹵烷氧基置 換。 在各情況下，如本文及C3-C6環烷基-Ci-CU烷基及c3-c6 鹵環烷基之環烷基部分基團中所用之術語"C3_C6環烷基”表 示具有3至6個C原子之環脂族基團，諸如環丙基、環丁 基、環戊基及環己基。環烷基可未經取代或可帶有1、2、 3或4個烷基，較佳地曱基。 在各情況下’如本文及C3-C6鹵環烷基烷基之鹵環 133597.doc -20- 200914453 烷基部分基團中所用之術 個Γ洚工 L3~C6鹵環烷基"表示具有3至6 環己a，ΓΓ族基團，諸如環丙基、環丁基、環戊基及 鹵素:尤個氫基(例如赚 二例包括氟環丙基、氣環丙基、 乳％丙基、1-貺環丁基、2 基、3-氟環丁基、33__fi„ _ 丁基、2,2_二亂環丁 在各情，兄下Η 基、U·二氣環丁基等。 合h况下，如本文及c3_ 烯基部分基團中所用之術語土及方基_C2-C4烯基之 4、5或6個C原子之單 "6縣”表示具有2、3、 ㈣叫二Γ:基’例如乙稀基、稀丙基 (2·甲基丙-2-烯-1義）？ 土 2丙烯基、甲基烯丙基 烯u 丁稀+基^丁稀-“基、“ ^ %戊稀小基、4·戊烯-基、”義丁戊 基、2·乙基丙H1·基及其類似基團。基丁-Μ.1- 在各情況下，如本文所用之術語，，芳 及與飽和或不飽和5或 "不、自由苯基 二氫萃A、12;4員^稠合之苯基（諸如萘基、12 级奈基、1，2,3,4·四氫萘基、 1}2- 的碳環基團，其限制條件為在稠^，-^印基W成之群 基部分基團結合。 方基經由稠環之苯 ，各情況下’如本文所用之術 :5或6員雜芳族基團(包含作為：不選自由單 N、〇及S之雜原子)及與苯環 —、2或3個選自 或6員雜芳環(其中雜環包:貝雜方族基團裯合之5 N、〇及S之雜原子）組成f、貝之1、2或3個選自 取之群的雜環基。 g 或6員雜芳族基團之實例包 133597.doc 足基亦即2“比啶基、 •21· 200914453 3 - °比。定基或4-°比σ定基；哺π定基，亦即2_ Ρ密β定基、4- °密〇定基 或5-鳴啶基；吼嗪基；噠嗪基，亦即3_噠嗪基或4_噠嚷 基；β塞吩基，亦即2-噻吩基或3-噻吩基；呋喃基，亦即2、 呋喃基或3-呋喃基；吡咯基，亦即2-吡咯基或3-吡咯基； °惡。坐基，亦即2-噁唑基、3·噁唑基或5-噁唑基；異噁唑 基，亦即3-異噁唑基、4-異噁唑基或5·異噁唑基；噻唑 基’亦即2·噻峻基、3-噻唑基或5-噻唑基；異噻唑基，亦 即3-異喧。坐基、4-異噻唑基或5_異噻唑基；吡唑基，亦印 1-°比嗅基、3-。比唑基、4-吡唑基或5-吡唑基；咪唑基，亦 即1米°坐基、2-咪嗤基、4-味唾基或5 -咪β坐基；〇惡二啥 基例如 2_[1，3,4]°惡二嗤基或 5_[ι，3,4]°惡二 D坐基、4-(1，2,3_ 噁二唑）基或5-(1，2,3-噁二唑）基、3_(1，2,4_噁二唑）基或5_ 0,2,4-°惡二唾）基；噁二唑）基或、（^，和噁二唑） 基’噻一唑基’例如2_(i，3,4_噻二唑）基或5_(1,3,4_噻二嗅） 基 4-(ι，2,3-噻二唑）基或 5_(1，2,3_噻二唑）基、

咬基、 基、。比。定幷[3,2-d]嘧啶基或吼 、嘌呤基、1，8-喑啶基、喋 °比σ定幷咪唑基及其類似基 133597.doc -22- 200914453 團。該等稠合雜芳基可經由5或6員㈣環之㈣環原子或 經由稠：苯基部分基團之碳原子與分子的其餘部分基團 (更確切言之’ χ基團）鍵結。 % Ar(其中與^之相鄰碳原子結合的2個基團形成飽和 或不飽和5或6員碳環或雜環）之實例包括2,3_二氫苯并咬喃 基心-二氫，朵基、二氫異。引D朵基、二氫苯并喔嘻基、 四風異喹啉基、苯并嗎啉基、咣烯基、咣基、二氫萘 基、1’2,3,4-四氫萘基、茚基及二氫茚基。 在各It况下’術語”飽和或不飽和雜環”表示含有至少一 :選自由Ν、Ο及S組成之群的雜原子之3至7員環狀基團。 該等飽和或不飽和3至7員雜環之實例包含飽和或不飽和、 =族或非芳族雜環。因此’除上文所定義之…員雜芳族 基團外，實例包括氮㈣基、二氮丙0定基、氧％基、口丫丁 =基、氮雜環丁稀基、二氫D夫喃基及四氫d夫喃基、料啦 土…比洛唆基、側氧基料咬基、口比唾琳基、〇比唾咬基、 =琳基、咪唾咬基…惡㈣基…惡㈣基、側氧基^坐 =η惡嗤琳基、異Β惡㈣基、旅咬基"辰嗓基、嗎啉 :另，代嗎琳基、側氧基硫代嗎琳基、二側氧基硫代 基及其類似基團。 班結合Ν之5、6或7員飽和雜環通常為具有總共5、6或· ^員原子之飽和雜單環基團’其含有一個氮原子作為環 亦^該氮原子與分子之其餘部分基團連接’且其視情況 作二-I，多個(例如1或2個）其他雜原子(諸如〇、S_ ，，、、衣貝。，結合N之5至7員飽和雜環·,之實例為料咬- 133597.doc -23- 200914453 1-基、哌啶-1-基、哌嗪_1·基、4-甲基哌嗪基、嗎啉4 基、硫代嗎啉-4-基、咪唑啶-1-基、噁唑啶_3_基、噻唑啶 3- 基或六氫二氮呼基，尤其吡咯啶基、哌嗪美、 4- 甲基哌嗪-1-基、哌啶-1-基及嗎啉基。 結合Ν之7至1〇員飽和雜雙環通常為具有總共7 ' 8、9或 個環成員原子之飽和雜雙環，其含有一個氮原子作為環 成員’該氮原子與分子之其餘部分基團連接，且其視情: 亦含有一或多個（例如1或2個）其他雜原子（諸如〇、 作為環成員。結合N之7至10員飽和雜雙環基團之實例為基 團R ’其中Q為N且a+b+x+y為3、4、5或6。 ’較佳為式（I)化合物，其 R2、R3、R4、具有 關於與5-HT6受體結合之能力 中變數 Ar、A、X、n、m、Ri、 下文給出之含義。 以下關於本發明之較佳態樣（例如化合物⑴之變數的較 佳含義、較佳化合物⑴及本發明之方法或用途之較佳實施 例）所作出之說明可在各情況下獨立應用或以其組合2式 應用。 較佳為如下式I化合物及其鹽’纟中在部分基團尺中，變 數X及y為0、1或2。較佳地，x+y為i、2或3。尤其，x+y為 1 或 2 〇 、 較佳為如下式I化合物及其鹽，其中在部分基團"，變 數_為0、U2。較佳地，a+b為卜2或3。尤其，a+b為 1或2。 較佳地，a+b+x+y為3、4、5或6，尤其為3、4或5。 133597.doc -24- 200914453 更佳為如下式I化合物及其鹽，其中在部分基團R中，變 數a及b為〇、1或2，X及y為0、1或2，a+b為1、2或3、x+y 為I、2或3且a+b+x+y為3、4、5或6，尤其為3、4或5。 較佳為如下式I化合物及其鹽，其中在部分基團R中，變 數Q為N。 本發明之另一實施例係關於式I化合物及其鹽，其中在 部分基團R中，變數Q為CH。 較佳為如下式I化合物及其鹽，其中在部分基團尺中，變 數R1為氫、Ci-C4烷基、Cs-C4烯基或環丙基甲基。在尤其 較佳實施例中，R1為氩。 同樣地，較佳為如下式〗化合物及其鹽，其中在部分基 團=中，變數為f基、f氧絲或Ci_M氧幾基，諸： 甲氧幾基、乙氧羰基、丁氧録或第三丁氧㈣。在化合 物1(其中R1為氫）之製備中，該等化合物為重要中間體。 較佳為如下式ί化合物及其鹽，其中在部分基團㈣，變 數R2為氫。亦較佳為如下式j化合物及其鹽，其中在部分 基團R中’變數R3為氫。尤其，作…均為氫。 較佳為如下式！化合物及其鹽，其中在部分基團"，變 平乂 两 數p為0。 本發明之另-實施例係關於心化合物及其鹽 2且與X或Y之相鄰碳原子結合的兩個基團 ：：為 c5伸烷基，其未經取苻 起為直鏈C2- 取代或可帶有1或2個如本文所定義之基 133597.doc -25- 200914453 團R6。 本發明之又一實施例係關於式I化合物及其鹽，其中p為 if基團R1連同與鄰近氮原子之乂或丫的碳原子結合之基 1>團 R 一起為直鏈c^c：5伸烷基，其未經取代或可帶有1 如本文所定義之基團R6。 一 其中在部分基團R 、R及R3係如下定 尤其較佳為如下式I化合物及其鹽， 中，變數a'b、x、y、p、q'Q、Ri 義： a 為〇、1或2， b 為〇、1或2， x 為〇、1或2， y 為〇、1或2， 其限制條件為a+b為1、2或3，x+y為丨、2或3 | a+b+x+y為3、4、5或6，尤其 3、4或5， P 為0， q 為 〇， · Q 為N， R為虱、CVC4烷基、C3_C4烯基或環丙基甲基，尤装 氣’或R1為苄基或丁氧羰基， ‘"、 R2為氫，且 R 為氫。 其中部分基團R為式 尤其較佳為如下式I化合物及其鹽， R-1至R-44之基團： 133597.doc -26- 200914453

133597.doc -27- 200914453 N丨

N. 1\ R

» 1\ R N, N丨

R

RIN

N

*—N N \ R-22

R-23 R-24 R-25

C R-21

R-26

-R

N

R-31 R-28

R-32 R-33

R

*—N R-30

R-35

R —I R-36

*—N R-37

N-R

R N R-38 R-39 I33597.doc •28· 200914453

R-44

R-43 其中R1係如請求項1中所定義且*指示與喹啉基之結合位 點。 更佳為如下式I化合物、其N-氧化物及其鹽，其中部分 基團R係選自式R-1至式r_3 8及式R-44之基團，尤其係選自 式 R-l、R-3、R-5 ' R-6、R-8、R-9、R-10、R-ii、R_12、 R-13、R-15、R-17、R-21、R-22、R-24、R-25、R-27、 R-28、R-29、R-34、R-35、R-36、R-37、R-38 及 R-44 之基 團。尤其較佳為如下式I化合物、其N_氧化物及其鹽，其 中部分基團R係選自式R-5、R-U、R_12、R_15、R_i6、 R-25、之基團，最佳為如下化合物，其中r係 選自R-11及R-12。亦尤其較佳為本發明化合物，其中尺為 R-44。 在多環基團R中，橋接碳原子（亦即分別帶有尺2及r3之碳 133597.doc -29- 200914453 原子）可產生對掌性中 、θ 。本發明係關於R為對映異構體之 〜合物的化合物以及尺為 〇 _ 對映異構§集或對映異構純之化 口 下文顯不基團R、尤其基團H-5、r_12、r“5、 R-16、R-25、R-26及R-44之可能對映異構體：

R-5a R-5b

R-12a R-I2b

R-16a R-16b R-25a R-25b 133597.doc •30- 200914453

R-44b 本發明之一 S〇2。 尤其較佳實施例係關於 式I化合物，其中X為

本發明之另一實施例係關於式1化合物，其中X為ch2。 本發明之又一實施例係關於式I化合物，其中x«基， 亦即X為c(=o)。 在本發明之一較佳實施例中，χ位於喹啉基部分基團之3 位’亦即此實施例係關於下式Ia之化合物：

(la) 在本發明之另一實施例中，χ位於喹啉基部分基團之4 位，亦即此實施例係關於下式lb之化合物：

在化合物la及lb中，較佳為如下化合物，其中X為S〇2。 133597.doc •31 · 200914453 在化合物ia及ib中，較佳為如下化合物Ia、沁及其鹽， 其中在部分基團汉中，變數a、b、xm、Q、Rl、 R及R具有車交佳含義且尤其如下文所定義： a 為0、1或2， b 為0、1或2， X 為0、1或2， . y 為〇、1或2， 軒 其限制條件為a+b為1、2或3 , x+y為1、2或3且 ' ㈣+…為3、4、5或6、尤其為3、4或5， P 為0， q 為〇， Q 為N，

Rl為氫、Ci-G烷基、（VC4烯基或環丙基甲基，尤其為 虱’或R為苄基或丁氧幾基， r2為氫，且 R 為氯。 在化合物la及lb中，尤其較佳為如下化合物1&及Ib及其 鹽，其中X為S〇2且其中r為式尺_1至尺_44之部分基團，尤 其為部分基團 R-l、R_3、R-5、R_6、R_8、R_9、R_l〇、 R-Π、R-12、R-13、R_15、R_17、R_21、R 22、R 24、 R-25、R-27、R-28、R-29、R-34、R_35、R_36、R_37、 R-38或R-44且更佳為部分基團r_5、R_u、R_12、R_15、 R-16、R-25、R-2htR_44，且最佳為部分基團 R_U4R_i2 或R-44，其中R1係如上文所定義且尤其為氫。 133597.doc -32- 200914453 本發明之一極佳實施例係關於下式Iaa之化合物：

其中n、m、Ar、係如本文所定義且其中及係如上文

所定義，例如式R-1至R44之部分基團，尤其為部分基團 R-l、R-3、R-5、R_6、R_8、R_9、R1〇、R u、R i2、 R-n、R-15、R_17、R_21、R_22、R_24 R_25 R-27、 R-28、R-29、R_34、R_35、R_36、R 37、r__r 44且更 佳為部分基團 R-5、R_U、R_l2、R_15、R_16、R_25、 R^tR_44,且最佳為部分基團R-ll或R]2或R-44,其中 R1係如上文所定義且尤其為氫。 本發明之另一較佳實施例係關於下式iab之化合物：

其中η、m、Ar、Ra及Rb係如本 & — M 又所疋義且其中R係如上文 所疋義’例如式至R_44之八 p P刀基團，尤其為部分基團 R-1、R-3、r_5、R_6、R_8 R-9、R-10、R-ll、R_12、 R-13、R-15、R_17、R 21 22、R-24、R-25、R-27、 133597.doc -33- 200914453 R-28、R-29、R-34、R-35、R-36、R-37、R-38 或 R-44且更 佳為部分基團 R_5、R_n、R_12、R15、R16、R 25、 R-26或R-44，且最佳為部分基團R_u或R_12或R_44，其中 R1係如上文所定義且尤其為氫。 本發明之另一較佳實施例係關於下式Ia c之化合物： Η

其中n、m、Ar、Ra及Rb係如本文所定義且其中尺係如上文 所定義，例如式R-H41之部分基團，X其為部分基團 R-l、R-3、R_5、R_6、R_8、R_9、R1()、r u、R i2、 R-13、R-15、r_17、r_21、r_22、r_24、r_25、r_27、

R-28、R-29、R_34、R_35、r_36、R 37、r_3^r 44且更 佳為部分基團 R-5、R_U、R_l2、R_15、R_i6、r_25、 11-26或11-44，且最佳為部分基團11_11或11_12或1^44，其中 R1係如上文所定義且尤其為氫。 本發明之另 一較佳實施例係關於下式Iba之化合物

db.a) 其中 η、m、Ar、

Ra及rNS如本文所定義 且其中R係如上文 133597.doc -34- 200914453 所疋義例如式R」至R_41之部分基團，尤其為部分基團 R-l、R-3、R_5、R_6、R 8、R 9、r i〇、r ii、、 R-13、R-15、R_17、R_21、R 22、R 24、R 25、R 27、 R 28 R 29 ' R-34、R_35、R-3 6、R-3 7、R-3 8 或 R-44且更 佳為部分基團 R_5、R_n、R_12、R l5、R_i6、、 R 26或R 44，且最佳為部分基團R-l 1或R-12或R-44，其中 R1係如上文所定義且尤其為氫。 本發明之另一較佳實施例係關於下式Ib.b之化合物：

其中η、m、Ar、Ra及Rb係如本文所定義且其中尺係如上文 所疋義，例如式11-1至11_41之部分基團，尤其為部分基團 R-l、R-3、R-5、R-6、R-8、R_9、r_i〇、、R_12、 R-13、R-15、R_i7、R_21、R 22、R 24、R_25、R 27、 R-28、R_29、R-34、R-35、r_36、R_37、R_38*R_44且更 佳為部分基團 R_5、R_U、R_l2、R_15、R_16、R_25、 R_26或R-44，且最佳為部分基團R_u或R_12或R_44，其中 R】係如上文所定義且尤其為氫。 本發明之另一較佳實施例係關於下式1& (；之化合物： 133597.doc •35· 200914453

/、中 Ar、以及妒係如本文所宏A 口 β 所定義，&丄 斤疋義且其中R係如上文 所疋a例如式R-1至R-41之部分其圍^ ^ R, R, π基團，尤其為部分基團 R-l R_3、R-5、R-6、R-8、R_9、r 1π η y R-l〇 、 R-ll 、 R-12 、

R-13、R-15、R_17、R_21、R “、R-24、R-25、R-27、

R-28、R-29、R-34、R-35、R-36、r 37、R w ^ K·3 /、R-38 或 R-44且更 佳為部分基團 R-5、R-U、R_12、R_15、R_16、R_25、 R-26或R-44，且敢佳為部分基團r_ii或尺_12或尺_44，其中 R1係如上文所定義且尤其為氫。 本發明之一尤其較佳實施例係關於下式la.al之化合物：

其中η、m、Ar、R1、Ra及Rb係如本文所定義。R1尤其為 氫。 本發明之另一尤其較佳實施例係關於下式Ia.a2之化合 物： 133597.doc • 36 - 200914453

(Ia.a2) 氫 u 及R係如本文所定義。R1尤其為 本發明之另一尤其較佳會 . 實％例係關於下式Ia.a2a之化合

(Ia.a2a) 其中 η、m、Ar、R1、R氫。 R及Rb係如本文所定義。R1尤其為 物： 本發明之另-尤其較佳實施例係關於下式h歲化合

其中 η、m、Ar、R1、Ra 月 R b 总 丄 (Ia.a2b) K及R係如本文所定義。Rl尤其為 133597.doc -37- 200914453 氫。 本發明之另一較佳實施例係關於如上文所定義之式Ia.a 之化合物’其中R為基團R-1，其中R1係如上文所定義且其 中R尤其為氣（化合物la. a3)。 本發明之另一較佳實施例係關於如上文所定義之式Ia.a 之化合物，其中R為基團R_3，其中Ri係如上文所定義且其 中R尤其為氫（化合物Ia.a4)。 本發明之另一較佳實施例係關於如上文所定義之式Ia.a 之化合物’其中R為基團R_5，其中Ri係如上文所定義且其 中R尤其為氫（化合物ja.a5)。 本發明之另一較佳實施例係關於如上文所定義之式Ia a 之化合物，其中R為基團R_5a，其中R1係如上文所定義且 其中R尤其為虱（化合物Ia.a5a)。 本發明之另一較佳實施例係關於如上文所定義之式Ia a 之化合物’其中R為基團R_5b，其中Ri係如上文所定義且 其中R尤其為氫（化合物ja.a5b)。 本發明之另一較佳實施例係關於如上文所定義之式Ia a 之化合物’其中R為基團R_6，其中R1係如上文所定義且其 中R尤其為氫（化合物Ia.a6)。 本發明之另一較佳實施例係關於如上文所定義之式Ia,a 之化合物，其中R為基團R_8，其中R1係如上文所定義且其 中R尤其為氫（化合物Ia.a7)。 本發明之另一較佳實施例係關於如上文所定義之式Ia.a 之化合物’其中R為基團r_9，其中R]係如上文所定義且其 133597.doc •38- 200914453 中R尤其為氫（化合物Ia.a8)。 本發明之另一較佳實施例係關於如上文所定義之式Ia,a 之化合物，其中R為基團R_ 1 〇，其中R1係如上文所定義且 其中R尤其為虱（化合物Ia.a9)。 本發明之另一較佳實施例係關於如上文所定義之式Ia.a 之化合物’其中R為基團R-13，其中R1係如上文所定義且 其中R尤其為風（化合物la.alO)。 本發明之另一較佳實施例係關於如上文所定義之式Ia.a 之化合物，其中R為基團丨5，其中R1係如上文所定義且 其中R尤其為氫（化合物Ia,all)。 本發明之另一較佳實施例係關於如上文所定義之式la.a 之化合物，其中R為基團R_15a，其中R1係如上文所定義且 其中R尤其為氫（化合物Ia.a)。 本發明之另一較佳實施例係關於如上文所定義之式Ia a 之化合物’其中R為基團R_15b，其中Ri係如上文所定義且 其中R尤其為氫（化合物Ia.allb)。 本發明之另一較佳實施例係關於如上文所定義之式la.a 之化合物’其中R為基團r_17，其中Ri係如上文所定義且 其中R尤其為氫（化合物Ia.a12)。 本發明之另一較佳實施例係關於如上文所定義之式Ia a 之化合物’其中r為基團r_21，其中Ri係如上文所定義且 其中R尤其為氫（化合物Ia.a13)。 本發明之另一較佳實施例係關於如上文所定義之式la.a 之化合物，其中R為基團r_22，其中Ri係如上文所定義且 133597.doc -39· 200914453 其中R1尤其為氫（化合物la.a14)。 本發明之另一較佳實施例係關於如上文所定義之式la.a 之化合物，其中R為基團R-24，其中R1係如上文所定義且 其中R1尤其為氫（化合物1&.315)。 本發明之另一較佳實施例係關於如上文所定義之式Ia.a 之化合物，其中r為基團r_25，其中R1係如上文所定義且 其中R尤其為氫（化合物Ia.al6)。 本發明之另一較佳實施例係關於如上文所定義之式I a. a 之化合物，其中R為基團R-25a，其中R1係如上文所定義且 其中R尤其為氫（化合物Ia.a16a)。 本發明之另一較佳實施例係關於如上文所定義之式la.a 之化合物，其中r為基團R_25b，其中R1係如上文所定義且 其中R尤其為氫（化合物ja.a16b)。 本發明之另一較佳實施例係關於如上文所定義之式la.a 之化合物’其中r為基團r_27，其中R1係如上文所定義且 其中R尤其為氫（化合物Ia.a17)。 本發明之另一較佳實施例係關於如上文所定義之式Ia.a 之化合物，其中R為基團R_28，其中Ri係如上文所定義且 其中R尤其為氫（化合物Ia.a18)。 本發明之另一較佳實施例係關於如上文所定義之式Ia.a 之化合物’其中R為基團R-29，其中R〗係如上文所定義且 其中R尤其為虱（化合物Ia.a19)。 本發明之另一較佳實施例係關於如上文所定義之式Ia.a 之化合物’其中R為基團R-34，其中R1係如上文所定義且 133597.doc -40- 200914453 其中R尤其為氮（化合物ja.a2〇)。 本發明之另一較佳實施例係關於如上文所定義之式la.a 之化合物，其中R為基團r_35，其中r1係如上文所定義且 其中R尤其為氫（化合物ja.a2i)。 本發明之另一較佳實施例係關於如上文所定義之式la.a 之化合物’其中R為基團R_36，其中Ri係如上文所定義且 其中R尤其為氫（化合物ja.a22)。 本發明之另一較佳實施例係關於如上文所定義之式Ia.a 之化合物’其中R為基團R_37，其中Ri係如上文所定義且 其中R尤其為氫（化合物Ia.a23)。 本發明之另一較佳實施例係關於如上文所定義之式Ia.a 之化合物’其中R為基團R_38，其中Ri係如上文所定義且 其中R尤其為氫（化合物Ia.a24)。 本發明之另一較佳實施例係關於如上文所定義之式Ia.a 之化合物’其中R為基團R_16，其中R1係如上文所定義且 其中R尤其為氫（化合物Ia.a25)。 本發明之另一較佳實施例係關於如上文所定義之式Ia.a 之化合物，其中R為基團R_16a，其中Rl係如上文所定義且 其中R尤其為氫（化合物Ia.a25a)。 本發明之另一較佳實施例係關於如上文所定義之式Ia a 之化合物，其中R為基團R_16b，其中Rl係如上文所定義且 其中R尤其為氫（化合物Ia.a25b)。 本發明之另一較佳實施例係關於如上文所定義之式Ia.a 之化合物，其中R為基團R_26，其中Rl係如上文所定義且 133597.doc -41 - 200914453 其中R1尤其為氫（化合物Ia.a26)。 本發明之另一較佳實施例係關於如上文所定義之式Ia.a 之化合物，其中R為基團R_26a，其中R1係如上文所定義且 其中R尤其為氫（化合物la. a2 6 a)。 本發明之另一較佳實施例係關於如上文所定義之式Ia.a 之化合物’其中R為基團R_26b，其中R1係如上文所定義且 其中R尤其為氫（化合物Ia.a26b)。 本發明之另一較佳實施例係關於如上文所定義之式Ia.a 之化合物’其中R為基團R_44，其中R1係如上文所定義且 其中R尤其為氫（化合物Ia.a27)。 本發明之另一較佳實施例係關於如上文所定義之式I a · a 之化合物’其中R為基團R_44a，其中R1係如上文所定義且 其中R尤其為氫（化合物ja.a27a)。 本發明之另一較佳實施例係關於如上文所定義之式Ia a 之化合物，其中R為基團R_44b，其中Ri係如上文所定義且 其中R尤其為氫（化合物Ia.a27b)。 在式I中及同樣地在式la、Ib、Ia.a、Ia b、Ia c、Ia al至 Ia_a27中，取代基斛較佳為基團Arl，尤其為選自苯基、萘 基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基、噁唑 基、異噁唑基、噻唑基、三唑基、噻二唑基、喹啉基、異 圭琳基四氫異喹琳基、苯并D夫喃基、苯并。塞吩基、苯并 噁嗪基、苯并噻唑基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、苯 开嗎琳基或二氫節基之基團，其中環狀基團Afl未經取代 或可帶有1、2或3個如本文所定義之取代基RX。同樣較佳 I33597.doc •42- 200914453 為式I化合物，其中Ar為基團Ar2-Ar3，其中Ar2及Ar3彼此 獨立地選自由苯基、嗟吩基、祉唆基、嘧唆基、D比峻基、 咪嗤基 '嗔峻基、異嗔峻基、。塞峻基、三嗤基、嗟二。圭基 組成之群，其中Ar1及Ar2未經取代或可帶有1、2或3個如 本文所定義之取代基Rx。在基團Ar2-Ar3中，基團Ar2較佳 係選自笨基、。比啶基及噻吩基，且基團Ar3較佳為苯基、 噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、異 噁唑基、噻唑基、三唑基或噻二唑基，其中Ar1及Ar2未經 取代或可帶有1、2或3個如本文所定義之取代基rx。同樣 較佳為式I化合物，其中Ar為基團Ar2-〇-Ar3，其中Ar2及 Ar彼此獨立地選自由苯基、喧吩基、吼β定基、喷咬基、 0比唾基、味唾基、β惡嗤基、異。惡峻基、嚷吐基、三β坐基或 °塞二。坐基組成之群’其中Ar1及Ar2未經取代或可帶有1、2 或3個如本文所定義之取代基RX。在基團Ar2_Ar3中，基團 Ar較佳係選自苯基、吡啶基及噻吩基，且基團較佳為 本基其中Ar及Ar未經取代或可帶有1、2或3個如本文 所定義之取代基。 在式1中及同樣地在式1a、lb、la.a、ia.b、Ia.c、Ia.al至 Ia’a27中，取代基Ar更佳為苯基，其未經取代或可帶有工、 2或3個如本文所定義之取代基RX。 若Rx存在，則RX較佳係選自_素、cN、Ci_C4烷基、 CVC4鹵烷基、氧基、Ci_C4鹵烷氧基、CyG環烷 基及基團NR’2。RX更佳係選自鹵素、C〗_C4齒烧基或 Ci-C4鹵烧氧基。 133597.doc •43· 200914453 在式1中及同樣地在式la、lb、laa τ , ia.a、h.b、la.c、Ia.ai 至 la.a27t，變數m較佳為〇。 右m不為〇，則尺3較佳係選自鹵 素、CN、C丨-C4烧基，尤盆甲其八^ 兀再甲基、〇CH3、cf3、chf2、 ochf2及 ocf3 〇

Ia.b、Ia.c、Ia.al 至 在式I中及同樣地在式Ia、Ib、Ia a、

Ia.a27中，變數n較佳為〇。若n不為〇，則妒較佳係選自鹵 素、CN、烷基，尤其甲基、〇CH3、cF3、、 OCHF2及 0CF3 〇

以下表1至32b給出式I之較佳化合物的實例。 表1 :式I.a.a之化合物’其中m及η為〇且R為式R-ii之部 分基團，其中取代基Ar及R1具有表Α的1至225列中之—者 中所給出之含義（化合物Ia.a-Ι至Ia.a-225)。 表A.

Ar R1 1 苯基 Η ^ 2 2-氟苯基 Η 3 3-氟苯基 Η ^ 4 2,3-二氟苯基 —--— Η 5 2,4·二氟苯基 Η 6 2,5-二氟苯基 Η 7 2,6-二氟苯基 Η 8 二敦苯基 Η ^ 9 3,5-二氟苯基 Η ~~ 10 2-氣苯基 ---- Η 11 3-氣苯基 Η 12 2-曱苯基 Η ~~ 133597.doc -44- 200914453

Ar R1 13 3-曱苯基 Η 14 2-異丙基苯基 Η 15 3-異丙基苯基 Η 16 2-二氟曱基苯基 Η 17 3-二氟甲基苯基 Η 18 2-三氟甲基苯基 Η 19 3-三氟甲基苯基 Η 20 聯苯-2-基 Η 21 聯苯-3-基 Η 22 2-曱氧基苯基 Η 23 3-曱氧基苯基 Η 24 2-二氟曱氧基苯基 Η 25 3-二氟曱氧基苯基 Η 26 2-三氟曱氧基苯基 Η 27 3-三氟曱氧基苯基 Η 28 2-苯氧基苯基 Η 29 3-苯氧基苯基 Η 30 4-(噁唑-5-基)苯基 Η 31 3十比咯啶-1-基)苯基 Η 32 1-秦基 Η 33 2-萘基 Η 34 吡啶-2-基 Η 35 口比口定-3-基 Η 36 °比。定-4-基 Η 37 2-(°比洛咬-1-基)。比咬-4-基 Η 38 6-嗎琳基°比。定-3-基 Η 39 6-苯氧基吼啶-3-基 Η 40 σ塞吩-2-基 Η 133597.doc -45- 200914453

Ar R1 41 5-曱基噻吩-2-基 Η 42 5-(13比!7定-2-基)11塞吩-2-基 Η 43 5-(2-曱基。塞。坐-4·基塞吩-2-基 Η 44 5-氯-3-曱基-苯并[b]噻吩-2-基 Η 45 2-甲基噻唑-5-基 Η 46 2,4-二甲基-噻唑-5-基 Η 47 4-曱基噻唑-2-基 Η 48 5-甲基噻唑-2-基 Η 49 3,5-二甲基異噁唑-4-基 Η 50 1-甲基咪唑-4-基 Η 51 苯并噻唑-7-基 Η 52 4-曱基苯并嗎啉-8-基 Η 53 啥琳-8-基 Η 54 異喧琳-4-基 Η 55 2，1，3-苯并噁二唑-4-基 Η 56 4-敗苯基 Η 57 4-二氟曱基苯基 Η 58 4-三氟曱基苯基 Η 59 4-二氟曱氧基苯基 Η 60 4-三氟曱氧基苯基 Η 61 4-曱氧基苯基 Η 62 4-(噁唑-2-基)苯基 Η 63 4-(噁唑-4-基)苯基 Η 64 3-(噁唑-2-基)苯基 Η 65 3-(噁唑-5-基)苯基 Η 66 3-(噁唑-4-基)苯基 Η 67 3-(略°秦-1-基)苯基 Η 68 3-(嗎琳-4-基)苯基 Η 133597.doc -46· 200914453

Ar R1 69 3-(4-甲基派嗓-1-基)苯基 Η 70 2-氰基苯基 Η 71 3-氰基苯基 Η 72 4-氰基苯基 Η 73 6-甲基吡啶-3-基 Η 74 6-三氟甲基吡啶-3-基 Η 75 3-(六氫。比咯幷[3,4-c]。比咯-2(1H)-基)苯基 Η 76 苯基 正丙基 77 2-氟苯基 正丙基 78 3-氟苯基 正丙基 79 2,3-二氟苯基 正丙基 80 2,4-二氟苯基 正丙基 81 2,5-二氟苯基 正丙基 82 2,6-二氟苯基 正丙基 83 3,4-二氟苯基 正丙基 84 3,5-二鼠苯基 正丙基 85 2-氯苯基 正丙基 86 3-氯苯基 正丙基 87 2-甲苯基 正丙基 88 3-甲苯基 正丙基 89 2-異丙基苯基 正丙基 90 3-異丙基苯基 正丙基 91 2-二氟曱基苯基 正丙基 92 3-二氟曱基苯基 正丙基 93 2-二氣曱基苯基 正丙基 94 3-二鼠曱基苯基 正丙基 95 聯苯-2-基 正丙基 96 聯苯-3-基 正丙基 133597.doc -47- 200914453

Ar R1 97 2-甲氧基苯基 正丙基 98 3-甲氧基苯基 正丙基 99 2-二氟甲氧基苯基 正丙基 100 3-二氟甲氧基苯基 正丙基 101 2-三氟甲氧基苯基 正丙基 102 3-三氟甲氧基苯基 正丙基 103 2-苯氧基苯基 正丙基 104 3-苯氧基苯基 正丙基 105 4-(噁唑-5-基)苯基 正丙基 106 3-(°比洛。定-1-基)苯基 正丙基 107 1-萘基 正丙基 108 2-萘基 正丙基 109 。比^定々-基 正丙基 110 。比°定-3-基 正丙基 111 口比°定-4-基 正丙基 112 2-(0比洛°定-1 -基)°比。定-4-基 正丙基 113 6·嗎咐基基 正丙基 114 6-苯氧基吼啶-3-基 正丙基 115 σ塞吩-2-基 正丙基 116 5-曱基噻吩-2-基 正丙基 117 5-(°比。定-2-基)°塞吩-2-基 正丙基 118 5-(2-曱基嗟嗤-4-基)_ϋ塞吩-2-基 正丙基 119 5-氯-3-曱基-苯并[13]。塞吩-2-基 正丙基 120 2-曱基噻唑-5-基 正丙基 121 2,4-二曱基-噻唑-5-基 正丙基 122 4-曱基噻唑-2-基 正丙基 123 5-曱基噻唑-2-基 正丙基 124 3,5-二曱基異噁唑-4-基 正丙基 133597.doc -48- 200914453

Ar R1 125 1-曱基咪唑-4-基 正丙基 126 苯并噻唑-7-基 正丙基. 127 4-曱基苯并嗎琳-8-基 正丙基 128 喧琳-8-基 正丙基 129 異啥琳-4-基 正丙基 130 2，1，3-苯并噁二唑-4-基 正丙基 131 4-氟苯基 正丙基 132 4-二氟曱基苯基 正丙基 133 4-三氟甲基苯基 正丙基 134 4-二氟甲氧基苯基 正丙基 135 4-三氟曱氧基苯基 正丙基 136 4-曱氧基苯基 正丙基 137 4-(噁唑-2-基)苯基 正丙基 138 4-(噁唑-4-基)苯基 正丙基 139 3-(噁唑-2-基)苯基 正丙基 140 3-(噁唑-5-基)苯基 正丙基 141 3-(噁唑-4-基)苯基 正丙基 142 3 ·(派唤-1 -基)苯基 正丙基 143 3-(嗎啉-4-基)苯基 正丙基 144 3-(4-曱基哌嗪-1-基)苯基 正丙基 145 2-氰基苯基 正丙基 146 3-氣基苯基 正丙基 487 4-氰基苯基 正丙基 148 6-曱基。比。定-3-基 正丙基 149 6-三氟甲基吼啶-3-基 正丙基 150 3-(六氫。比咯幷[3,4-c]吼咯-2(1H)-基)苯基 正丙基 151 苯基 曱基 152 2-氟苯基 甲基 133597.doc -49- 200914453

Ar R1 153 3-氟苯基 曱基 154 2,3-二氟苯基 曱基 155 2,4-二氟苯基 曱基 156 2,5-二氟苯基 曱基 157 2,6-二氟苯基 曱基 158 3,4-二氟苯基 曱基 159 3,5-二氟苯基 曱基 160 2-氯苯基 曱基 161 3-氯苯基 曱基 162 2-曱苯基 曱基 163 3-曱苯基 曱基 164 2-異丙基苯基 曱基 165 3-異丙基苯基 曱基 166 2-二氟曱基苯基 曱基 167 3-二氟曱基苯基 甲基 168 2-三氟曱基苯基 曱基 169 3-三氟甲基苯基 曱基 170 聯苯-2-基 曱基 171 聯苯-3·基 曱基 172 2-曱氧基苯基 曱基 173 3-甲氧基苯基 曱基 174 2-二氟曱氧基苯基 曱基 175 3-二氟曱氧基苯基 曱基 176 2-三氟甲氧基苯基 曱基 177 3-三氟曱氧基苯基 曱基 178 2-苯氧基苯基 曱基 179 3-苯氧基苯基 曱基 180 4-(噁唑-5-基)苯基 曱基 133597.doc -50- 200914453

Ar R1 181 3-(吡咯啶-1-基)苯基 甲基 182 1-秦基 甲基 183 2-萘基 曱基 184 。比17定-2·基 甲基 185 。比°定-3-基 曱基 186 。比σ定-4-基 甲基 187 2-(°比略。定-1-基)吼定-4-基 甲基 188 6-嗎琳基D比咬-3 -基 曱基 189 6·苯乳基17比咬·3·基 曱基 190 ρ塞吩-2-基 曱基 191 5-甲基σ塞吩-2-基 曱基 192 5-(°比°定-2-基)17塞吩-2-基 甲基 193 5-(2-曱基噻唑-4-基)-噻吻、2-基 甲基 194 5-氣-3-曱基-苯并[b]噻吩-2-基 曱基 195 2-甲基噻唑-5-基 曱基 196 2,4-二曱基-^^-5-基 曱基 197 4-曱基噻唑-2-基 甲基 198 5-曱基噻唑-2-基 曱基 199 3,5-二曱基異噁唑-4-基 曱基 200 1-甲基咪唑-4-基 甲基 201 苯并噻唑-7-基 甲基 202 4-甲基苯并嗎琳-8-基 曱基 203 σ奎琳-8-基 曱基 204 異喹琳-4-基 曱基 205 2，1，3-苯并噁二唑-4-基 甲基 206 4-氟苯基 曱基 207 4-二氟曱基苯基 曱基 208 4-三氟曱基苯基 曱基 133597.doc -51 200914453

Ar R1 209 4-二氟曱氧基苯基 曱基 210 4-三氟曱氧基苯基 曱基 211 4-甲氧基苯基 曱基 212 4-(噁唑-2-基)苯基 曱基 213 4-(噁唑-4-基)苯基 曱基 214 3-(噁唑-2-基)苯基 曱基 215 3-(噁唑-5-基)苯基 曱基 216 3-(噁唑-4-基)苯基 曱基 217 3 -(派嗓-1 -基)苯基 曱基 218 3-(嗎啉-4-基)苯基 曱基 219 3-(4-曱基派嘻-1-基)苯基 曱基 220 2-氰基苯基 曱基 221 3-氰基苯基 曱基 222 4-氰基苯基 曱基 223 6-曱基吡啶-3-基 曱基 224 6-三氟曱基吡啶-3-基 曱基 225 3-(六氫吼咯幷[3,4-c]吼咯-2(1H)-基)苯基 曱基 表2:式I.a.a之化合物，其中m及η為0且R為式R-12之部 分基團，其中取代基Ar及R1具有表A的1至225列中之一者 中所給出之含義（化合物Ia.a-226至Ia.a-450)。 表2a:式I.a.a之化合物，其中m及η為0且R為式R-12a之 部分基團，其中取代基Ar及R1具有表A的1至225列中之一 者中所給出之含義（化合物Ia.a-226a至Ia.a-450a)。 表2b:式I.a.a之化合物，其中m及η為0且R為式R-12b之 部分基團，其中取代基Ar及R1具有表A的1至225列中之一 者中所給出之含義（化合物Ia.a-226b至Ia.a-450b)。 133597.doc -52- 200914453 表3 :式I.b.a之化合物，其中m及η為0且R為式R-ll之部 分基團，其中取代基Ar及R1具有表A的1至225列中之一者 中所給出之含義（化合物Ib.a-Ι至Ib.a-225)。 表4:式I.b.a之化合物，其中m及η為0且R為式R-12之部 分基團，其中取代基Ar及R1具有表Α的1至225列中之一者 中所給出之含義（化合物Ib.a_226至Ib.al-450)。 表4a:式I.b.a之化合物，其中m及η為0且R為式R-I2a之 部分基團，其中取代基Ar及R1具有表A的1至225列中之一 者中所給出之含義（化合物Ib.a-226a至Ib.al-450a)。 表4b:式I.b.a之化合物，其中m及η為0且R為式R-12a之 部分基團，其中取代基Ar及R1具有表A的1至225列中之一 者中所給出之含義（化合物Ib.a-226b至Ib.al-450b)。 表5 :式I.a.b之化合物，其中m及η為0且R為式R-11之部 分基團，其中取代基Ar及R1具有表Α的1至225列中之一者 中所給出之含義（化合物Ia.b-Ι至Ia.b-225)。 表6:式I.a.b之化合物，其中m及η為0且R為式R-12之部 分基團，其中取代基Ar及R1具有表Α的1至225列中之一者 中所給出之含義（化合物Ia.b-226至Ia.b-450)。 表6a:式I.a.b之化合物，其中m及η為0且R為式R-12a之 部分基團，其中取代基Ar及R1具有表A的1至225列中之一 者中所給出之含義（化合物Ia.b-226a至Ia.b-450a)。 表6b:式I.a.b之化合物，其中m及η為〇且R為式R-I2b之 部分基團，其中取代基Ar及R1具有表A的1至225列中之一 者中所給出之含義（化合物Ia.b-226b至Ia.b-450b)。 133597.doc -53- 200914453 表7:式I.a.c之化合物，其中m及η為〇且R為式r_ii之部 分基團，其中取代基Ar&Rl具有表A的1至225列中之一者 中所給出之含義（化合物la.c·1至1a.c-225)。 表8:式I.a.c之化合物，其中m及η為〇且R為式R_ 12之部 分基團，其中取代基Ar及R1具有表A的1至225列中之一者 中所給出之含義（化合物1a.c-226至1a.c-450)。 表8a:式I.a.c之化合物，其中m及η為0且R為式R-I2a之 部分基團，其中取代基Ar&Rl具有表A的1至225列中之一 者中所給出之含義（化合物Ia.c-226a至Ia.c-450a)。 表8b:式I.a.c之化合物，其中m及η為0且R為式R-12b之 部分基團’其中取代基Ar&Rl具有表A的1至225列中之一 者中所給出之含義（化合物la.c-226b至la·c·450b)。 表9:式I.a.a之化合物，其中m及η為0且R為式R-1之部 分基團，其中取代基Ar及R1具有表A的1至225列中之一者 中所給出之含義（化合物Ia.a-45 1至Ia.a-675)。 表10 :式I.a.a之化合物，其中m及η為0且R為式R-3之部 分基團，其中取代基^及尺1具有表Α的1至225列中之一者 中所給出之含義（化合物1&.&-676至1&.已-900)。 表11 :式I.a.a之化合物，其中m及η為0且R為式R-5之部 分基團，其中取代基Ar及R1具有表Α的1至225列中之一者 中所給出之含義（化合物1a-a-9〇l至Ia.a-1125)。 表11a:式I.a.a之化合物，其中m及η為0且R為式R-5a之 部分基團，其中取代基Ar及R1具有表A的1至225列中之一 者中所給出之含義（化合物la. a-901a至la. a-1125 a)。 133597.doc -54- 200914453 表lib:式I.a.a之化合物’其中m及η為0且R為式R-5b之 部分基團，其中取代基Ar&Rl具有表A的1至225列中之一 者中所給出之含義（化合物Ia.a-901b至Ia.a-1125b)。 表12:式I.a.a之化合物’其中m及η為0且R為式R-8之部 分基團，其中取代基Ar及R1具有表Α的1至225列中之一者 中所給出之含義（化合物1a.a-1126至1a.a-1350)。 表13:式I.a.a之化合物’其中m及η為0且R為式R-9之部 分基團，其中取代基Ar及R1具有表Α的1至225列中之一者 中所給出之含義（化合物Ia.a-1 351至Ia.a-1 575)。 表14:式I.a.a之化合物，其中m及η為0且R為式R-10之 部分基團，其中取代基Ar及R1具有表Α的1至225列中之一 者中所給出之含義（化合物Ia.a-1 576至Ia.a- 1 800)。 表15:式I.a.a之化合物，其中m及η為0且R為式R-13之 部分基團，其中取代基Ar及R1具有表Α的1至225列中之一 者中所給出之含義（化合物Ia.a-1 801至Ia.a-2025)。 表16 :式I.a.a之化合物，其中m及η為0且R為式R-15之 部分基團，其中取代基Ar及R1具有表Α的1至225列中之一 者中所給出之含義（化合物Ia.a-2026至Ia.a-2250)。 表16a:式I.a.a之化合物，其中m及η為0且R為式R-15a之 部分基團，其中取代基Ar及R1具有表A的1至225列中之一 者中所給出之含義（化合物Ia.a-2026a至Ia.a-2250a)。 表16b:式l.a.a之化合物，其中m及η為0且R為式R-15b 之部分基團，其中取代基Ar及R1具有表A的1至225列中之 一者中所給出之含義（化合物Ia.a-2026b至Ia.a-2250b)。 133597.doc -55- 200914453 表17:式I.a.a之化合物，其中m及η為0且R為式R-17之 部分基團，其中取代基Ar及R1具有表A的1至225列中之一 者中所給出之含義（化合物Ia.a-2251至Ia.a-2475)。 表18:式I.a.a之化合物，其中m及η為0且R為式R-21之 部分基團，其中取代基Ar及R1具有表Α的1至225列中之一 者中所給出之含義（化合物1&.&-2476至1&.&-2700)。 表19:式I.a.a之化合物，其中m及η為0且R為式R-22之 部分基團，其中取代基Ar及R1具有表Α的1至225列中之一 者中所給出之含義（化合物la. a-2701至la. a-2925)。 表20:式1.&.&之化合物，其中111及11為0且尺為式尺-24之 部分基團，其中取代基Ar及R1具有表A的1至225列中之一 者中所給出之含義（化合物Ia.a-2926至Ia.a-3150)。 表21 :式I.a.a之化合物，其中m及η為0且R為式R-25之 部分基團，其中取代基Ar及R1具有表Α的1至225列中之一 者中所給出之含義（化合物Ia.a-3151至Ia.a-3375)。 表21a:式I.a.a之化合物，其中m及η為0且R為式R-25a之 部分基團，其中取代基Ar及R1具有表A的1至225列中之一 者中所給出之含義（化合物Ia.a-3151a至Ia.a-3375a)。 表21b:式I.a.a之化合物，其中m及η為〇且R為式R-25b 之部分基團，其中取代基Ar及R〗具有表A的1至225列中之 一者中所給出之含義（化合物la.a-3 1 5 lb至la,a-3375b)。 表22:式I.a.a之化合物，其中m及n為〇且R為式R-27之 部分基團’其中取代基Ar及R1具有表A的1至225列中之一 者中所給出之含義（化合物Ia.a-3376至Ia.a-3600)。 133597.doc •56· 200914453 表23:式I.a.a之化合物，其中m及η為〇且R為式R-28之 部分基團，其中取代基Ar及R1具有表A的1至225列中之一 者中所給出之含義（化合物Ia.a-3601至Ia.a-3825)。 表24:式l.a.a之化合物，其中m及η為〇且R為式R-29之 部分基團，其中取代基Ar及R1具有表Α的1至22 5列中之一 者中所給出之含義（化合物Ia.a-3826至Ia.a-4050)。 表25:式I.a.a之化合物，其中m及η為〇且R為式R-34之 部分基團，其中取代基Ar及R1具有表Α的1至225列中之一 者中所給出之含義（化合物Ia.a-405 1至Ia.a-4275)。 表26:式I.a.a之化合物，其中m及η為〇且R為式R-35之 部分基團，其中取代基Ar及R1具有表Α的1至225列中之一 者中所給出之含義（化合物Ia.a-4276至Ia.a-4500)。 表27:式I.a.a之化合物，其中m及η為〇且R為式R-36之 部分基團，其中取代基Ar及R1具有表Α的1至225列中之一 者中所給出之含義（化合物Ia.a_45〇l至Ia.a-4725)。 表28:式I.a.a之化合物，其中m及η為〇且R為式R-37之 部分基團，其中取代基Ar及R1具有表Α的1至225列中之一 者中所給出之含義（化合物Ia.a-4726至Ia.a-4950)。 表29:式I.a.a之化合物，其中m及η為〇且R為式R-38之 部分基團，其中取代基Ar及R1具有表Α的1至225列中之一 者中所給出之含義（化合物Ia.a-4951至Ia.a-5175)。 表30:式I.a.a之化合物，其中m及η為0且R為式R-16之 部分基團，其中取代基Ar及R1具有表Α的1至225列中之一 者中所給出之含義（化合物Ia.a-5176至Ia.a-5400)。 133597.doc -57· 200914453 表30a:式I.a.a之化合物，其中m及η為0且R為式R-16a之 部分基團，其中取代基Ar及R1具有表A的1至225列中之一 者中所給出之含義（化合物Ia.a-5176a至Ia.a-5400a)。 表30b:式I.a.a之化合物，其中m及η為0且R為式R-16b 之部分基團，其中取代基Ar及R1具有表A的1至225列中之 一者中所給出之含義（化合物Ia.a-5176b至Ia.a-5400b)。 表31 :式l.a,a之化合物，其中m及η為0且R為式R-26之 部分基團，其中取代基Ar及R1具有表Α的1至225列中之一 者中所給出之含義（化合物Ia.a-5401至Ia.a-5625)。 表31a:式I.a.a之化合物，其中m及η為0且R為式R-26a之 部分基團，其中取代基Ar及R1具有表A的1至225列中之一 者中所給出之含義（化合物Ia,a-5401a至Ia.a-5625a)。 表31b:式I.a.a之化合物，其中m及η為0且R為式R-26b 之部分基團，其中取代基Ar及R1具有表A的1至225列中之 一者中所給出之含義（化合物Ia.a-5401 b至Ia.a-5625b)。 表32:式I.a.a之化合物，其中m及η為〇且R為式R-44之 部分基團，其中取代基Ar及R1具有表Α的1至225列中之一 者中所給出之含義（化合物Ia.a-5626至Ia.a-5850)。 表32a:式I.a.a之化合物，其中m及η為〇且R為式R_44a之 部分基團，其中取代基Ar及R1具有表A的1至225列中之一 者中所給出之含義（化合物la. a-5626a至la. a-5 850a)。 表32b:式I.a.a之化合物，其中m及n為〇且R為式R_44b 之部分基團，其中取代基Ar及R1具有表A的1至225列中之 一者中所給出之含義（化合物1&』-5 62613至1&,&-5 85 013)。 133597.doc -58- 200914453 可如以下合成途徑中所概述而獲得本發明之式丨化合 物。 1·通用合成途徑 舉例而言’可藉由如流程1中所述之鹼催化偶合反應， 由合適的經8-鹵基取代之式II之喹啉化合物及多環胺ΠΙ起 始’而製備式I化合物（其中Q為Ν): 流程1 :

在流程！中，變數 R1、r2、r3、r4、r5、a、bxy、

^、^、"及⑽如本文中所定義^具有以給出 之含義之-’卩不為氫較佳’或為合適之n保護基，例如 丁氧幾基（Boc)、苄負势；Α 卞孔绞基（Cbz)、9-苐基甲氧羰基 (Fmoc)、三苯甲基（Trt)、础 均基本-人石頁醯基（Nps)、稀丙基 或苄基。Hal為齒素，尤其為仏或工。 根據流程1，根據標準方、本 # 万法（例如精由WO 2005/113539或 US 2007/0027161 中所述之方土、—认士 ^ 方法）在鹼存在下，或如Bi〇〇

Med. Chem. Lett.，2003 12 ，13, 1329中所述在不存在驗 下，在極性非質子性溶劑 啫如一甲亞硬（DMSO))中，使多 133597.doc -59· 200914453 環胺化合物111與鹵喹啉化合物反應。亦可在Pd(0)化合物

存在下，類似於WO 2002/059107(尤其第112頁）、WO 03/03197、US 2007/0027161 及 Organic Letters, 2003, 5, 897-900中所述之方法，進行化合物II與III之反應。 合適之驗包括鹼金屬碳酸鹽，諸如碳酸鋰、碳酸鈉、碳 酸鉀，鹼金屬氫氧化物，諸如氫氧化鋰、氫氧化鈉及氫氧 化鉀；鹼金屬烷醇鹽，諸如曱醇鈉、乙醇鈉、丙醇鈉、正 丁醇鈉、第二丁醇納、甲醇鐘、乙醇鐘、丙醇链、正丁醇 鋰、第二丁醇鋰、曱醇鉀、乙醇鉀、丙醇鉀、正丁醇鉀、 第三丁醇鉀；鹼金屬氫化物，諸如氫化鋰、氫化鈉或氫化 钾。驗之用量較佳為每莫耳胺川使用至少〇.9莫耳，尤其 為每莫耳胺III使用至少i.o莫耳，例如每莫耳胺⑴使用 1.1至10莫耳。 在一較佳實施例中，在催化有效量之鈀（0)化合物或可 在反應條件下形成鈀（〇)化合物之鈀化合物（例如二氯化 鈀、乙酸鈀（II)、肆（三苯基膦）鈀（〇)或參（二亞苄基丙酮）二 把（〇)(=Pd2(DBA)3)存在下進行之偶合反應，其中該 等鈀化合物宜與膦配位體（例如三芳基膦（諸如三苯基膦）、 三烧基膦（諸如三正丁基膦、三第三丁基膦）及環絲腾（諸 如三環己基膦))組合，且尤其與膦螯合劑配位體(諸如2,2，_ 雙（一本膦基）_U’·聯萘、丨’广雙（二苯膦基）二茂鐵或1，4_ 雙（二苯膦基）丁烷）組合。催化有效量較佳為每莫耳化合物 II使用1至500毫莫耳、尤其1〇至3〇〇毫莫耳。 通常’在惰性溶劑中進行Π及m之偶合反應。合適之惰 133597.doc •60· 200914453 性溶劑包括芳族烴，諸如苯、甲苯、二甲苯、乙基苯、異 丙基苯、丁基苯、第三丁基苯、氯苯、二氯苯、苯甲越； 脂族醚或脂環醚，諸如四氳呋喃、曱基四氫呋喃、二噁 烷；脂族砜及亞颯或脂環砜及亞砜，諸如二曱亞砜、環丁 規及其類似物；脂族C1_㈣酸專二院基醯胺及：烧 基内醯胺，諸如二甲基甲醯胺、〕甲基乙醯胺、n_甲基吡 咯啶酮、N-甲基哌啶酮及N_乙基吡咯啶_。 若R1為合適保護基，則可藉由使N_Rla鍵裂解而自式丨，之

化合物獲得式I化合物（其中R1為氫）。 若在所得啥琳化合物Γ中，基團Rla並非所要基團Rl，而 為其前驅豸’則可如了文所概述使化合4勿？文質以獲得所要 取代基R 剞驅體為可易於移除及經所要基團r 1置換之基 團或其可經改質以得到！^。前驅體亦可為…保護基（pG), 諸如丁氧幾基（B°e)、节氧幾基（Cbz)、91基f氧羰基 (Fmoc)、三苯甲基（Trt)、硝基苯次磺醯基（Nps)、烯丙基 及苄基。 若Rla為烯丙基，則可使烯丙基裂解以獲得式I化合物（其 中R1為氫)。例b，在催化量之鈀(0)化合物或能夠在反應 條件下形成鈀（〇)化合物之鈀化合物（例如二氣化鈀、肆（三 苯基膦）鈀（〇)或參（二亞苄基丙酮）二鈀（〇))存在下，使用熟 習此項技術者已知之方法，藉由使化合*r(Rla=烯丙基）與 諸如巯基苯甲酸或1，3_二甲基巴比妥酸之烯丙基捕獲劑反 應來達成烯丙基之裂解，其中該等鈀化合物有利地與膦配 位體（例如三芳基膦（諸如三苯基膦）、三烷基膦（諸如三丁 133597.doc •61 - 200914453 基膦）及環烷基膦（諸如三環己基膦））組合，且尤其與膦螯 合劑配位體（諸如2,2’-雙（二苯膦基）-1，Γ-聯萘或1，4-雙（二 苯膦基）丁烷）組合（關於在巯基苯甲酸存在下消除Ν-烯丙 基，參見WO 94/24088 ;關於在1,3-二曱基巴比妥酸存在 下進行消除，參見J. Am. Chem. Soc. 2001, 123 (28)，第 6801-6808 頁及 J. 〇rg. chem 2002，67(11)，第 3718-3723 頁）。或者，亦可藉由在諸如參（三苯基膦）氣铑（I)之铑化合 物存在下’類似於 j. Chem. Soc.，Perkin Transaction I:

Organic and Bio-〇rganic chemistry 1999(21) ’ 第 3089-3104 頁及 Tetrahedron Asymmetry 1997，8(20)，第 3387- 3391頁中所述之方法使化合物r(Rla為烯丙基）反應來實現 N-烯丙基之裂解。 若R為苄基’則亦可使此取代基裂解以獲得化合物丨（其 中R1為H)。在此項技術中已知用於裂解之反應條件。通 吊，藉由在諸如Pd/C或氫氧化鈀之合適以催化劑存在下進 行氫化反應來移除苄基。 R】a亦可為可經酸裂解之保護基。可移除保護基以產生 化合物1(其中為氫）。合適之保護基在此項技術中已知 且係（例如）選自第二丁氧羰基（B〇c卜苄氧羰基（Cbz)、9_穽 基甲氧m基（Fmoe)、三笨甲基（Tn)及硝基苯次續酿基 (Nps)。較佳保護基為B〇c。可藉由已知方法，諸如用^ (例如氫_酸（諸如HC1或HBr)、甲酸或三氟乙酸）處理 =胺或藉由視情況在Pd催化劑存在下進行氫化來移除^ 133597.doc -62- 200914453 隨後，可在烷基化之意義上以已知方式使所得化合物 1(其中R1為H)與化合物Rlb-x(其中Rib具有一關於R]所給出 之含義，其不為氫）反應。在此化合物中，Rib較佳為 烷基、C3-C6環烷基、Cl_c4齒烷基、Ci_C4烷氧基_Ci_C4烧 基、芳基-CVC4烷基、雜芳基-CVC4烷基或c3-c6環烷 基-C1-C4烧基且X為親核可置換離去基，例如鹵素、三氟 曱基4酸根、烧基績酸根、芳基續酸根、烧基硫酸根及其 類似基團。烷基化所需之反應條件已揭示於（例 如）Bioorganic and Medicinal Chemistry Lett. 2002，12(7), 第 2443-2446頁以及 2002, 12(5)，第 1917-1919 頁中。 亦可在還原胺化之意義上，藉由在還原劑存在下（例 如’在諸如硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉或三乙醯氧基硼氫化 鈉之硼氫化物存在下）使化合物〗（其中Rl=H)與合適的酮或 路反應來達成烷基化。例如’熟習此項技術者根據

Bioorganic and Medicinal Chemistry Lett. 2002, 12(5)，第 N5-798頁及12(7),第1269-12?3頁熟悉還原胺化所需之反 應條件。 在R1為氫之情況下’亦可使化合物I與醯基鹵反應以獲 得式I化合物（其中R1為曱醯基或Cl-C3烷基羰基）。該等化 合物中之羰基可由二硼烷還原以獲得通式j化合物（其中Ri 為Cz-C：4烷基）。亦可使羰基與氟化劑反應以獲得化合物 1(其中R 為 1,1-二氟院基）。可藉由 jerry March，Advanced

Organic Chemistry,第 3版 ’ J. Wiley & Sons, New York 1985 ’第370及373頁（醯化作用）及第丨099 f.頁及此公開案 133597.doc -63- 200914453 中引用之文獻（關於醯化作用，亦參見Synth c〇mmun. 1986, 16，第267頁且關於還原’亦參見j Heter〇cyei.

Chem. 1979’ 16，第1525頁）中所討論之標準方法來達成醯 化及還原作用。 舉例而言，可藉由如流程2中所述之Pd_催化交叉偶合， 由合適的經8-鹵基取代之式„之喹啉化合物及多環胺11][&起 始而製備式I化合物（其中Q為CH): 流程2 :

在流程2中’變數r1'r2、r3、r4、r5、a、b、x、y、 Ra、Rb、Ar、111及11係如本文中所定義。Rla具有一關於r1 所給出之含義，較佳不為氫，或為合適之N保護基，例如 丁氧羰基（B〇C)、苄氧羰基（Cbz)、9_苐基曱氧羰基 (Fmoc)、三苯甲基（Trt)、硝基苯次磺醯基（Nps)、烯丙基 或节基。Hal及Hal，為鹵素，尤其為Βι^。根據流程2，根 據標準方法，例如藉由 Tetrahedr〇n 1987, 43, 22〇3_2212 ; J· 0% Chem· 1988, 53, 239〇_2392中所述之方法將函素化 合物ma轉化為有機鋅化合物IIIb。隨後，類似sSynieu 1998，4，379-380 ; J. Am. Chem. Soc. 2003，125，12527- 133597.doc -64- 200914453 12530中所述之方法，以型別(〇)調節之交又偶合反 應使有機鋅化合物與適當基㈣化合物π反應以得到 經8-取代之化合物Γ。或者，例如，可用CuCn*2LiCi使中 間產生之有機鋅化合物„比轉金屬化且隨後與式^之^齒基 喹啉化合物反應。 式II之8-鹵基喹啉化合物可購得，或其可（例如）類似於 W〇2__58G中所述之方法，根據熟習此項技術者所熟 知之常用有機合成技術來製備。如流程3中所述’可（例如） 由式XII之8-硝基喹啉化合物起始來製備式13[化合物（其中X 為 S(0)2) 〇 流程3 :

可藉由用碘化試劑（諸如溶劑（諸如乙酸）中之N_^代丁二 醯亞胺）處理而將市售之硝基喹啉（諸如IV)轉化為3_蛾基衍 生物V以得到3-或4-碘喹啉化合物V。3-及4-異構體可在此 階段或稍後階段分離。隨後，在極性溶劑（諸如N,N_二甲 基乙醯胺（DMA)或DMF)中之銅（I)鹽（諸如三氟甲續酸銅（工)） 133597.doc •65- 200914453 存在下，使化合物V與亞項酸Ar-S(0)0H之驗金屬鹽（例如 鈉鹽Ar-S(0)2Na)反應以得到喹啉化合物VI。VI之硝基的 還原得到胺基化合物VII。可藉由多種方法，包括用諸如 SnCl2之”非氫’'還原劑還原或藉由熟習此項技術者所熟知之 催化氫化技術來達成還原。隨後，藉由山德邁耳反應 (Sandmeyer reaction)，使用諸如水或CH3CN之合適溶劑中 之亞硝鑌來源（例如NaN02、nBuN02)及碘化物（例如Cul或 n-Bu4NI)將VII之胺基轉化為碘基。 式III之化合物可購得或在此項技術中已知，或可根據如 P. Kocienski, "Protecting Groups", Thieme Verlag, Stuttgart 2000，第185至243頁及其中所引用之參考文獻中所述之 NH-保護的標準技術，藉由選擇性保護/去保護所要NH-基 團而自具有游離NH-基團之相應多環胺來製備。例如，式 III化合物已描述於Journal of Medicinal Chemistry(2007)， 50(22), 5493-5508 ； WO 2001/081347 ； WO 2008/060767 ； WO 2008/041090 ; WO 2007/100990 ;及 Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters(2006), 16(1 1), 2891-2894 中。 若無另外指示，則上述反應通常在溶劑中，在介於室溫 與所用溶劑之沸點溫度之間的溫度下進行。或者，可使用 微波將反應所需之活化能引入反應混合物中，此證明係有 價值的，尤其在藉由過渡金屬催化之反應的情況下（關於 使用微波之反應，參見Tetrahedron 2001, 57，第9199 ff. 頁，第9225 ff.頁以及以常用方式，"Microwaves in Organic Synthesis", Andre Loupy(^), Wiley-VCH 2002) ° 133597.doc -66 - 200914453 適當時，在有機溶劑（例如乙腈、諸如甲醇、乙醇或丙 醇之低級醇、諸如乙醚、甲基第三丁基醚或二異丙醚之 故諸如丙’或甲基乙基網之酮、諸如乙酸乙醋之醋、其 混合物以及其與水之混合物）中之溶液中以慣用方式藉 由使游離鹼與相應酸混合而製備化合物〗之酸加成鹽。 本發明化合物可為5-ΗΤ6受體促效劑（包括部分促效活性） 或5-ΗΤό受體拮抗劑（包括反向促效劑活性）。 本發明之式I化合物對於5_ΗΤ6受體具有令人驚奇地高親 和性。本發明化合物對於5_Ητ6受體之高親和性反映在一 般小於50 nM(nm〇m)，較佳小於1〇 ηΜ且尤其小於5 ηΜ之 極低活體外受體結合常數（Ki(5_HT6)值）中。3h_lsd之置換 (例如）可用於確定對5-HT6受體之結合親和性的受體結合研 究中。 此外’式I化合物為高選擇性5_ht6受體配位體，由於其 對於其他受體（諸如多巴胺受體、腎上腺素受體、蕈毒鹼 焚體、組織胺受體、鸦片受體（0piate receptor)，尤其多巴 胺D2、αι-腎上腺素及組織胺Ηι受體）具有低親和性，故與 其他較差選擇性5-HT6配位體相比，其引起較少副作用。 舉例而言，本發明化合物之5_H1VD2、5_ΗΊνα广腎上腺 素或5-ΗΤ6/：^選擇性，亦即受體結合常數之比率&⑴ (5-HT6)、Ki(ai-腎上腺素）/Ki(5_HT6)《Ki(Hi)/Ki(5_HT6) 一 般為至少25、較佳地至少5〇、更佳地至少丨〇〇。 [H]SCH23390或[125η螺派隆（spiper〇ne)之置換可用於 (例如）進行關於D!、：〇2及r>4受體之受體結合研究。 133597.doc -67- 200914453 :外’由於式】化合物的結構特徵，式!化合 與其他已知5邮受體配位體相比有所增強之腦穿透 由於結合概況’該等化合物可用於治療對 配位體有反應（或易於用5_HT受 又體 又體配位體治療）之病症， 即該等化合物有效用於治療1 亦 #、 縻具中對5~ht6受體施加影響f 卽）使得臨床徵象改善或使得 I(D周 病症侍以治癒之彼等醫學疾 病或病症。該等病症之實例 、 症。 τ札·砷經系統之疾病或病 將中樞神經系統之疾病或病症 其腦部之疾病。在本發明之含義内解為思明衫響脊趙及尤 視為病理學病況或功能且 奴 障礙之形式表現自身之失，及7病徵、症狀及/或功能 豸之失調及/或異常。儘管本發明 療可針對個別疾病，亦即里當七产 α 收^ 呉常或病理學病況，但亦有可能 將可旎在病因上彼此相關聯 眼、“ n 数種異常組合成可根據本發 明治療之特定型式（亦即症候群）。 交 可根據本發明治療之疾病尤i > 在广屙尤其為可受5-ητ6受體調節之 疾病。垓4疾病包括認知功能障 .. L 居如5己憶、認知及學 習能力缺失（尤其與阿茲海默 夂干 能力下降及輕度認知年齡相關之- 動症候群；人格障礙，諸如精神分裂、症症’：意力不足過 症相關之認知能力缺失^ _與精神分裂 =症’動作或運動障礙’諸如帕金森氏病 食及貪食症;特定勝胃障礙礙’諸如厭 兩如腸急躁症候群；與神經 133597.doc -68· 200914453 退化相關之病症’諸如中風、脊髓或頭部創傷及頭部損 傷’諸如_水、藥物成瘾及肥胖症。 、 ' 病症包括因諸如藥物或麻醉劑之精神藥物濫用導 致之精神疾病及行為障礙，以及其他成瘾性病纟，諸如賭 博成瘾(未另外分類之衝動控制疾病）。成瘾物質之實例 為類鴆片（例如嗎啡驗（腑phine)、海洛因（her〇in)及可

待因（codeine))、可卡因（c〇caine);菸鹼；酒精；與“BA 氣離子通道複合物相互作用之物質、鎮靜劑、安眠藥及寧 、申诏命〗如苯并二氮呼；LSD ;大麻鹼；心理運動刺激 物，諸如3,4_亞甲基二氧基_N_甲基安非他命（搖頭丸 (ecstasy))，安非他命及安非他命樣物質，諸如哌曱酯 (methylphenidate)，及包括咖啡驗之其他刺激物。尤其受 到考慮之成瘾物質為類鵪片、可卡因、安非他命或安非他 命樣物質、菸鹼及酒精。 —關於治療成錄病症，尤其較佳為自身*具有任何精神 樂物效應之本發明之式；!化合物。此亦可在使用大鼠之測 試中觀測到，在投與可根據本發明使用之化合物後，該等 大咏減少其自身精神藥物（例如可卡因）投與。 根據本發明之另一態樣’本發明化合物適用於治療病因 可至少部分歸因於5_HT6受體異常活性之疾病。 根=本發明之另—態樣，治療尤其針對可在適當藥物治 療之〜義内，嗳較佳外源投與之結合搭配物（配位體）與5 · HT6受體之結合影響的彼等疾病。 可用本發明化合物治療之病症通常以進行性發展（亦即 133597.doc -69- 200914453 在-定時程内’上述病況改變)為特徵；一般，嚴重性增 加且病狀可能彼此合併，或除已存在之彼等病況外，亦可 能出現其他病況。 式I化合物可用以治療多種與中框神經系統疾病及尤其 述病況相關之病徵、症狀及/或功能障礙。例如，該等 病徵症狀及/或功能障礙包括與真實性之關係失常、缺 ^同察力及符合慣用社會規範或生活產生之需求的能力、 脾孔改f、諸如饑餓、睡眠、口渴等之個人本能及情感改 隻觀察及組合之能力的障礙、人格改變（尤其情緒不 穩）、幻覺、自我障礙、心煩意亂、情緒矛盾、自閉、人 格解體及錯誤感受、妄想觀念、頌揚語氣(chanting p ech)馬”帶運動缺乏、短步步態、躺體及四肢彎曲姿 勢、顫動、缺乏面部表情、語言單調⑽誠。麵s P )抑繫、淡漠、自發性及決定性受阻、聯想能力貧 乏、焦慮、神經緊張、口吃、社交恐懼症、恐慌障礙、與 依賴性相關之戒斷症狀、躁狂精神病症候群（manif_ syndrome)、興奮及精神混亂狀態、須躁不安、運動障礙 症候群及痙f"疾病（例如亨爾頓氏舞蹈病（HUntington，s chorea)及妥瑞症候群（Gilles de la_We⑽別加㈣）、 眩晕症候群（例如周邊位置、旋轉及振盈眩晕）、憂鬱症、 癔病、疑心病及其類似徵象、症狀及/或功能障礙。 /本發明之含義内’治療亦包括尤其作為復發預防或階 段預防之預防性治療（預防）以及急性或慢性病徵、症狀及/ 或功能障礙之治療。治療可在症狀上調整為（例如）抑制症 133597.doc •70· 200914453 狀。其可在短期内實現，經中期 之,mm 或在（例如）維持療法 之If况下可為長期治療。 本發明化合物較佳適用於治療中榴神經系統病 適詩治療認知錢_且尤其適用於治療與精神分裂: 或阿茲海默氏病相關之認知功能障礙。 根據本發明之另一態樣，式⑴化合物尤其適用於ϋ (例如)由諸如藥物、麻醉劑、於驗或酒精之精神藥物濫用 所引起之成瘾性病症’包括精神疾病及與其相關之行 礙。 ， 根據本發明之另一態樣，式⑴化合物尤其適用於治療營 養病症（諸如肥胖症）以及其相關病症（諸如心血管病症、消 化病症、呼吸病症、癌症或2型糖尿病）。 在治療之情況下，根據本發明所述化合物之用途包括一 種方法。在此方法中，將一般根據醫藥及獸醫學規範調配 之有效量之一或多種化合物投與待治療之個體，較佳為哺 乳動物，尤其人類、生產性動物或家畜。是否指示該治療 及治療採取何種形式取決於個別病例，經醫學評估（診 斷），考慮已存在之病徵、症狀及/或功能障礙、產生特定 病徵、症狀及/或功能障礙之風險及其他因素而定。 一般，藉助於單次或重複每曰投藥來實現治療，適當 時，連同其他活性化合物或含有活性化合物之製劑一起或 兩者交替，以便對待治療之個體提供較佳每公斤體重約 0.1毫克至1000毫克（在經口投藥之情況下），或每公斤體重 約〇. 1毫克至1 〇〇毫克（在非經腸投藥之情況下）之每曰劑 133597.doc •71 - 200914453 量 本發明亦係關於製造歸治療個體、較佳哺乳動物、尤 其人類、生產性動物或家畜之醫藥組合物。因此，式 合物通常以醫藥組合物形式投與’該等醫藥組合物包含醫 藥學上可接受之賦形劑以及至少一種本發明化合物及（適 當時)其他活性化合物。該等組合物可(例如)經口、直腸、 經皮、皮下、靜脈内、肌肉内或鼻内投與。 合適醫藥調配物之實例為固體藥物形式，諸如散劑、顆 粒、錠劑(尤其膜錠劑)、口含劑、藥囊、扁囊劑、糖衣錠 劑、膠囊（諸如硬明膠膠囊及軟明膠膠囊）、栓劑或陰道藥 物形式；半固體藥物形式，諸如軟膏、 ^ 叶x釈賞礼膏、水凝膠、糊 狀物或膏m液體藥物形式’諸如溶液、乳液（尤其 水包油型乳液）、m浮液（例如洗劑、&射製劑及輸液製 劑），及滴眼劑及滴耳劑。亦可姑田址 开釗亦可使用植入釋放裝置以投與 本發明之抑制劑。此外’亦有可能使用脂質體或微球體。

C 當製備組合物時，將本發明化合物視情況與一或多種賦 形劑混合’或用該或該等賦形劑稀釋該等化合物。賦形劑 可為固體、半固體或液體材料’其充當用於活性化合物之 媒劑、載劑或介質。 合適賦形劑列於專家藥物專論中。此外，調配物亦可包 含醫藥學上可接受之栽劑或慣用助劑物質，諸如滑動劑； 濕潤劑；乳化劑及懸浮劑；防腐劑；抗氧化劑；抗刺激 劑’螯合劑’塗佈助劑；乳液穩定劑；成膜劑；成凝膠 劑；氣味掩蔽劑；味道橋正劑；樹脂；水膠體；溶劑；增 133597.doc •72· 200914453 ’合劑’中和劑；擴散促進劑；顏料；四級銨化合物；加脂 劑（refatting agent)及多脂劑（。…也⑴叩 agent);用於軟 膏、礼嘗或油之原材料；聚矽氧衍生物；展布助劑；穩定 劑；滅菌劑；栓劑基質；錠劑助劑，諸如黏合劑、填充 劑、滑動劑、崩解劑或塗料；推進劑；乾燥劑；遮光劑； 增稠劑；蝶；增塑劑及白色礦物油。關於此方面，調配物 係基於（例如）Fiedler，H.P.，Lexikon der Hilfsstoffe fiir Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete [Encyclopedia of auxiliary substances for pharmacy, cosmetics and related fields]，第 4版，Aulendorf: ECV-Editio-Kantor-Verlag，1996 中所述之專家知識。 以下實例用以闡明本發明而不限制其範蜂。 δ亥等化合物係在d6_二甲亞；6風或d-氯仿中，於400 MHz或 500 MHz NMR 儀（Bruker AVANCE)上經由質子_NMR 來表 徵’或藉由通常經由HPLC-MS在C18材料（電喷霧-電離 (ESI)模式）上以快速梯度記錄之質譜法或炫點來表徵。 核磁共振光譜性質（NMR)係指以百萬分率（ppm)表示之 化學位移（δ)。在1H NMR光譜中，位移之相對面積對應於 分子中特定官能類型之氫原子數。在多重性方面，位移之 性質指示為單峰（s)、寬單峰〇· br.)、雙重峰（d)、寬雙重峰 (d br.)、三重峰⑴、寬三重峰（t br.)、四重峰（q)、五重峰 (quint.)及多重峰（m)。 8-硝基-3-(苯基磺醯基）喹啉購自Insight Chemical Solutions以及使用專利申請案WO 2003/80580中所述之程 133597.doc -73- 200914453 序來製備。 3-峨-8-墙基喹琳購自insight Chemical Solutions以及使 用專利申請案WO 2003/0805 80中所述之程序來製備。 (3aS，6aS)-六氫-吡咯幷[3,4-b]吡咯-5-曱酸乙酯係使用 WO 2008060767、WO 2008041090、WO 2007100990 及 Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters(2006), 16(11), 2891-2894中所述之程序來製備。 (3aS，6aS)-六氫-吡咯幷[3,4-b]吡咯-5-甲酸第三丁酯可購 自 Focus Synthesis and Enamine 〇 (111，53)-3,6-二氮雜-雙環[3.2.0]庚烷-6-曱酸第三丁酯係 經由用二碳酸二-第三丁酯保護游離胺且隨後移除苄氧羰 基而由（18,58)-3,6-二氮雜-雙環[3.2.0]庚烷-3-甲酸苯酯來 製備。（18,58)-3,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚烷-3-曱酸苯酯係根 據 Journal of Medicinal Chemistry(2007)，50(22)，5493-5508 及WO 2001081347合成，但亦可購自AstaTech。 (lS，5R)-3,6-二氮雜-雙環[3·2·0]庚烷-6-甲酸第三丁酯係 如關於（lR，5S)-3,6-二氮雜-雙環[3.2.0]庚烷-6-曱酸第三丁 酯所述由（lR，5R)-3,6-二氮雜-雙環[3.2.0]庚烷-3-甲酸苯基 來製備。 I.化合物之製備 實例1 : 8-(六氫吡咯幷[3,4-b]吡咯_5(1H)-基）-3-(苯基磺醯 基）喹啉鹽酸鹽 1，1 3-(苯基續醯基）喹淋-8 -胺 在80C下’經5 min將鐵粉（3.29 g，58.86 mmol)逐份添 133597.doc -74- 200914453 加至8-石肖基-3-(苯基續醯基）唾嘛（3.7〇 g，ιΐ77 _〇ι)於乙 酸（40 ml)令之溶液中。將所得懸浮液再攪拌3〇爪沁。隨後 將其冷卻至室溫並過遽。用乙酸洗《體且濃縮所收集之 濾液。將殘餘物溶解於Cf^C!2中且用氫氧化銨溶液 (25%)、水洗滌且隨後經MgS〇4乾燥。將有機層過濾且隨 後蒸發以得到呈黃色固體狀之標題化合物（3 2() g，96%)。 MS (ESI+) m/z=285_l [M+H]+。 1.2 8-碘-3-(苯基磺醯基）喹啉 8-碘-3-(苯基磺醯基）喹啉係藉由專利申請案w〇 2003080580中先前所述之程序由3_(苯基磺醯基）喹啉_8-胺 製備。 MS (ESI+) m/z=395.9 [M+H]+。 1.3 5-(3-(苯基磺醯基）喹啉_8•基）六氫吼咯幷[2,3_c]n比 咯-1(2H)-甲酸第三丁酯 在氮氣下，攪拌第三丁醇鈉（7〇 mg，〇.71 mm〇l)及六氫 0比洛幷[2,3-小比咯](2H)_曱酸第三丁酯（537叫，2.53 mmol)於二噁烷（3 mL)中之溶液。向此溶液中添加Li，·雙 (一苯膦基）二茂鐵（25 mg，〇.〇5 mmol)、Pd2(DBA)3(12 mg 〇·02 mmol)及8-块-3-(苯基石黃酿基）喧琳（200 mg，〇 5 1 mmol)，之後再添加2 mL二噁烷。隨後將混合物在4〇。〇下 加熱12 h ’之後在CH^c〗2與水之間分溶。經矽藻土過濾混 合物且分離有機相。將水相用CH2C12萃取兩次且將合併之 萃取液乾燥（NaJCU)、過濾且在真空中濃縮以得到粗物 質’藉由急驟層析純化該粗物質以得到呈淺黃色油狀之標 133597.doc 75· 200914453 題化合物（92 mg，38%)。 MS (ESI+) m/z=480.1 (M+H)+。 !H NMR (400 MHz, DMSO) : δ (ppm)旋轉異構體，1.38 (d， 9H)，1.82 (m, 1Η)，2.02 (m，1H)，3.00 (m，1H)，3.40 (m， 2H), 3.68 (m, 2H), 3.82 (ra, 1H), 3.95 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 7.02 (s, 1H), 7.53 (s, 2H), 7.65 (m, 5H), 8.09 (d, 1H), 8.97 (s，1H)，9.10 (br s，1H)。 1.4 8-(六氫吡咯幷[3，4-b]°比咯-5(1 H)-基）-3-(苯基磺醢基） 〇 喹琳鹽酸鹽 將5-(3-(苯基磺醯基）喹啉·8-基）六氫°比咯幷[2,3_c]吡 口各-1(2H)-曱酸第三 丁酉旨（92 mg，0.19 mm〇l)於 CH2Cl2(5 ml)中之溶液在(Tc下用鹽酸（於二°惡炫中4 M ’ 2 ml)處理且 隨後在5 01：下攪拌1 6 h。濃縮之後’將產物用Et0Ae洗滌 且在真空中乾燥以得到呈白色固體狀之標題化合物（80 mg，100〇/〇)。 MS (ESI+) m/z=380.1 (M+H)+。 lH NMR (400 MHz, DMSO) : δ (ppm) 1.95 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 3.12 (m, 1H), 3.26 (m, 2H), 3.67 (m, 2H), 3.97 (m, 1H), 4.15 (m, 1H), 4.31 (m, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.65 (m, ， 5H), 8.10 (d, 1H), 8.85 (br s, 1H), 9.05 (s, 1H), 9.22 (br s, 1H)。 實例2 : 6-(3-(苯基磺醯基）喹啉-8-基）-3，6-二氮雜雙環 [3.2.0]庚烷-3-曱酸苄酯 在氮氣下’授拌第三丁醇鈉（49 mg，0.51 mmol)及 133597.doc • 76· 200914453 (lS，5S)-3,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚烷-3-曱酸苄酯（98 mg， 0.24 mmol)於曱苯（3 mL)中之溶液。向此溶液中添加三第 三 丁基膦（25 mg ’ 0.05 mmol)、乙酸鈀（li)(6.9 mg，〇.03 mmol)及 8-埃-3-(苯基續醯基）喹琳（8〇 mg’ 0.202 mmol)。 隨後將混合物在60°C下加熱2 h，之後在CH2C12與水之間 分溶。經矽藻土過濾混合物且分離有機相。將水相用 CHKh萃取兩次且將合併之萃取液乾燥（Na2S〇4)、過遽且 在真空中濃縮以得到粗物質’藉由急驟層析純化該粗物質 以得到標題化合物。 MS (ESI+) m/z=500.2 (M+H)+。 實例3 : 2-(3-(苯基績醯基）喧啉各基）六氫_1H吡咯幷[3,4_ c]吡啶-5(6H)-曱酸第三丁酯 在氮氣下’攪拌第三丁醇鈉（49 mg，〇.51 mmol)及 (lS，5S)-3,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚烧-3 -曱酸苄酯（98 mg， 0.24 mmol)於曱苯（3 mL)中之溶液。向此溶液中添加三第 三 丁基膦（25 mg，〇.〇5 mmol)、乙酸鈀（n)(6 9 mg , 〇 〇3 mmol)及 8-碘-3-(苯基磺醯基）喹啉（80 mg，〇.2〇2 mm〇〇。 隨後將混合物在60°C下加熱2 h。隨後，將所獲得之反應 混合物在CHeh與水之間分溶。經矽藻土過濾混合物且分 離有機相。將水相fflCH2C12萃取兩次且將合併之有機萃取 液乾燥（NasSCU)、過濾且在真空中濃縮以得到粗物質，藉 由急驟層析純化該粗物質以得到標題化合物。 MS (ESI+) m/z=494.5 (M+H)+ 〇 實例4 : 3-(苯基磺醯基•吡咯幷p，4、]吡啶_2(3h， 133597.doc •77· 200914453 3aH，4H，5H，6H，7H,7aH)-*>f. 除使用2-(3-(苯基磺醯基）喹啉基）六氫_1H_n比洛幷 [3,4-c]吡啶-5(6H)-甲酸第三丁酯外，類似於實例14之程 序來製備標題化合物。獲得25 mg(5 1 %)呈淺黃色固體狀之 標題化合物。 MS (ESI+) m/z=394.1 (M+H)+。 實例5 . (lR，5S)-3-(3-(苯基續醯基）嗜琳_8_基）_3,6_二氮雜 雙環[3.2.0]庚烷-6-甲酸第三丁酯 除使用（1尺，53)-3,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚烷-6-甲酸第三 丁酯外，類似於實例1.3之程序來製備標題化合物。 MS (ESI + ) m/z=465.1 (M+H)+。 實例 6 : 8-((lS，5S)-3,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-3-基）-3-(苯基 磺醯基）喹啉 除使用（lR，5S)-3-(3-(苯基績醯基）喧淋基）-3,6-二氮雜 雙環[3.2.0 ]庚烧-6 -曱酸第三丁 S旨外，類似於實例1 · 4之程 序來製備標題化合物。 MS (ESI+) m/z=365.1 (M+H)+。 實例7 . (3aS，6aS)-l-(3-(苯基續酸基）啥琳-8-基）六氫η比洛 幷[3,4-b]。比咯-5(1Η)-曱酸乙酯 在氮氣下’授摔8-氟-3-(苯基續酿基）喧琳（1〇〇 mg， 0·348 mmol)、（3aS，6aS)-六氫吡洛幷[3,4-b]吡咯-5(1H)-甲 酸乙酯（2R，3R)-2,3-雙（苯曱醯氧基）丁二酸酯（944 mg，1.74 mmol)及K2C03(577 mg)於DMF(3 mL)中之溶液且將其在 1 〇〇°C下加熱7 h。將冷卻之混合物用1〇 mL飽和NaCl稀釋 133597.doc •78· 200914453 且收集所得沈澱物且將其乾燥以得到標題化合物。 MS (ESI + ) m/z=454.1 (M+H)+。 實例8:5-(3-(4-氟苯基磺醯基）喹啉_8_基）六氫吡咯幷[3,4_ b]。比咯-1(2H)-曱酸第三丁酯 除使用3-(4 -氣本基增酿基）_8_蛾喧琳及六氫吼洛幷!^心 b]吼咯-1(2H)-甲酸第三丁酯外，類似於實例1 3之程序來 製備標題化合物。獲得250 mg(69°/〇)呈淺黃色油狀之標題 化合物。 MS (ESI+) m/z=498.2 (M+H)+。 實例9 : 5-(3-(苯基續醢基）啥琳-8-基）八氫-1，5-咕咬_ι(2Η)- 甲酸第三丁酯 除使用八虱-1，5 -峰σ定-1 (2 Η)-曱酸第三丁自旨外，類似於實 例1.3之程序來製備標題化合物。獲得120 mg(9%)呈淺黃 色油狀之標題化合物。 MS (ESI+) m/z=508.2 (M+H)+ ° 實例10: 1-(3-(苯基續醯基）喧琳-8-基）十氫-1，5 -嗜咬 除使用5-(3-(苯基項醯基）喹淋-8-基）八氫_丨，5_鳴 啶-1(2H)-曱酸第三丁酯外，類似於實例1.4之程序來製備 標題化合物。獲得1 mg(8°/。）呈淺黃色油狀之標題化合物。 MS (ESI + ) m/z=408.2 (M+H)+。 實例11 : 2-(3-(4_氟苯基磺醯基）喹啉-8-基）六氫-1H-吡咯幷 [3,4-c]吡啶-5(6H)-曱酸第三丁酯 除使用六氫-1H-吼咯幷[3,4-c]吡啶-5(6H)~曱酸第三丁酯 及3-(4-氟苯基磺醯基）-8-碘喹啉外’類似於實例1_3之程序 133597.doc •79· 200914453 來製備標題化合物。獲得130 mg(55%)呈淺黃色油狀之標 題化合物。 MS (ESI+) m/z=512.2 (M+H).。 實例 12 : 8-((3aS，6aS)-六氫吡咯幷[3,4-b]吡咯-1(2H)-基）_3-(苯基續醯基）喧淋 在回流下，將（3aS，6aS)-l-(3-(苯基磺醯基）喹啉-8-基）六 氫°比咯幷[3,4-b]吡咯-5(1H)-曱酸乙酯（60 mg，0.133 mmol) 及碘化三甲基矽烷（160 mg，0,797 mmol)於氯仿（1 mL)中 之洛液搜拌1.5 h。添加甲醇（4 mg)且將溶液在乙酸乙酯與 NaOH(l M)水溶液之間分溶。將有機萃取液乾燥 (MgSCU)、過濾且濃縮以得到u mg(22%)呈淺黃色油狀之 標題化合物。 MS (ESI + ) m/z=380.1 (M+H)+。 實例13 : 3-(4-氟苯基磺醯基）_8·(1Η_。比咯幷[3,4_^吼 啶-2(3H，3aH，4H，5H，6H,7H，7aH)-；i〇^4 除使用2-(3-(4-氟苯基磺醯基）喹啉_8_基）六氫_1H_吡咯幷 [3,4-c]。比啶-5(6H)-曱酸第三丁酯外，類似於實例丨4之程 序來製備標題化合物。獲得81 mg(77〇/。）呈淺黃色油狀之標 題化合物。 MS (ESI+) m/z=412.2 (M+H)+。 實例14 : 3-(4-氟苯基磺醯基）_8_(六氫吡咯幷4_c]吡 哈-2( 1 H)-基）啥琳 除使用5-(3-(4-氟苯基磺醯基）喹啉-8_基）丄 虱D比嘻幷 [3，4-c]吡咯-2(1 Η)-曱酸第三丁酯外，類似於實 只1夕丨】1.4之程 133597.doc • 80 - 200914453 序來製備標題化合物。獲得121 mg(92°/〇)呈淺黃色油狀之 標題化合物。 MS (ESI+) m/z=398.1 (M+H)+。 實例15 : 5-(3-(3-(三氟甲氧基）苯磺醯基）喹啉-8·基）六氫吼 咯幷[3,4-c]吡咯-2(1Η)·甲酸第三丁酯 除使用六氫吡咯幷[3,4-c]吡咯-2(1Η)-甲酸第三丁酯及8· 换-3-(3-(三氟甲氧基）苯磺醯基）喹啉外，類似於實例13之 程序來製備標題化合物。獲得140 mg(79%)呈淺黃色固體 狀之標題化合物。 MS (ESI + ) m/z=564.2 (M+H)+。 實例Ιό : 8-(六氫《比咯幷[3,4-c]吼咯-2(1H)-基）-3-(3-(三氟 甲氧基）苯續酿基）喧·琳 除使用5-(3-(3-(三氟甲氧基）苯磺醯基）喹啉_8_基）六氫％ 咯幷[3,4-c]吡咯-2(1H)·甲酸第三丁酯外，類似於實例j 4 之知序來製備標題化合物。獲得79 mg(74°/。）呈淺黃色油狀 之標題化合物。 MS (ESI+) m/z=464.1 (M+H)+。 實例l7 : 5-(3-(3-(5-(第三丁氧羰基）六氫。比咯幷[3,4_c]吼 洛-2(1H)-基）苯磺醯基）喹啉-8_基）六氫D比咯幷[3,心^吼 0各-2(1 H)-曱酸第三丁酯 除使用六氫吡咯幷[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸第二 不一』Θ日及 3-(3-漠’苯基磺醯基）_8_碘喹啉外，類似於ι·3之程序來製備 標題化合物。獲得18 mg(12%)呈淺黃色固體狀之標題化八 物。 5 133597.doc • 81 · 200914453 MS (ESI+) m/z=690.3 (M+H)+。 實例18 : 8-(六氫吼p各幷[3,4-c] n比洛_2(ih)_基）_3 (3六氡 吼咯幷[3,4-c]吼咯-2(1 H)-基）苯磺醯基）喹啉 ’、 除使用5-(3-(3-(5-(第三丁氧羰基）六氫吡咯幷[3,4_c]吡 咯-2(1H)-基）苯磺醯基）喹啉_8_基）六氫吼咯幷4<]〇比 咯-2(1H)-甲酸第三丁醋外，類似於實例14之程序來二備 標題化合物《獲得9 mg(58%)呈淺黃色油狀之標題化合 物。 (’ MS (ESI + ) m/z=490.1 (M+H)+。 實例19 : 2-(3-(3-(三氟曱氧基）苯磺醯基）喹啉_8_基）六 氫-1H-。比〇各幷[3,4-c]0比咬-5(6H)-曱酸第三丁酯 除使用六氫-1H-吡咯幷[3,4-c]吡啶-5(6H)-曱酸第三丁酯 及8 -埃-3-(3-(二乳甲氧基）苯續酿基）喧咐_外，類似於實例 1.3之程序來製備標題化合物，獲得13〇 ^^(54%)呈淺黃色 固體狀之標題化合物。 MS (ESI + ) m/z=578.2 (M+H)+。 I 實例 20 : 8-(1Η-吡咯幷[3,4-c]吡啶 _2(3H，3aH，4H，5H,6H， 7H，7aH)-基）-3-(3-(三氟曱氧基）苯磺醯基）喹啉 除使用2-(3-(3-(三氟甲氧基）苯磺醯基）喹啉_8_基）六 . 氫_1H_°比咯幷[3,4-c]吡啶_5(6H)-甲酸第三丁酯外，類似於 實例1_4之程序來製備標題化合物。獲得67 mg(63%)呈淺 黃色油狀之標題化合物。 MS (ESI + ) m/z=478.1 (M+H)+。 實例21 . 5-(3-(3-(三氟曱基）苯磺醯基）喹啉_8_基）六氫吡咯 133597.doc -82· 200914453 幷[3,4-b]吡咯_i(2H)-曱酸第三丁酯 除使用六氫吡咯幷[3,4-b]吡咯-1(2H)-甲酸第三丁酯及8-蛾-3-(3-(三氟曱基）苯磺醯基）喹啉外，類似於實例ι·3之程 序來製備標題化合物。獲得133 mg(56%)呈淺黃色固體狀 之標題化合物。 MS (ESI+) m/z=548.2 (M+H)+。 實例22 : 8-(六氫吡咯幷[3，4-b]吡咯-5(1 Η)-基）-3-(3-(三氟 曱基）苯磺醯基）喹啉 除使用5-(3-(3-(三I甲基）苯績醯基）啥琳_8_基）六氫π比洛 幷[3,4-b]吼咯-l(2H)-甲酸第三丁酯外，類似於實例i_4之 程序來製備標題化合物。獲得丨7 mg( 1 7%)呈淺黃色油狀之 標題化合物。 MS (ESI+) m/z=448.1 (M+H)十。 實例23 : (3aR，6aS)-5-(3-(3-(三氟曱基）苯磺醯基）喹啉_8_ 基）六氫°比咯幷[3,4-c]吡咯_2(ih)-甲酸第三丁西旨 除使用（3aR，6aS)-六氫吡咯幷[3,4_c]吡咯_2(丨Η)_甲酸第 三丁酯及8-碘-3·(3-(三氟曱基）苯磺醯基）喹啉外，類似於 貝例1.3之程序來製備標題化合物。獲得丨〇7 呈淺 黃色固體狀之標題化合物。 MS (ESI+) m/z=548.2 (M+H)+。 實例24 : 8-((3aR，6aS)_六氫吡咯幷[Μ·中比咯_2(ih)_ 基）-3-(3-(二既曱基）苯續醯基）啥琳 除使用（破，6叫5-(3_(3_(三氟曱基）苯磺醯基）啥淋ι 基）六氫吡咯幷[3,4-c]吡咯-2(1H)_甲酸第三丁醋外，類似 133597.doc •83- 200914453 於實例1.4之程序來製備標題化合物。獲得103 mg(97%)呈 淺黃色油狀之標題化合物。 MS (ESI+) m/z=448.1 (M+H)+。 實例25 : (3aS，6aS)-l-(3-(3-氟苯基磺醯基）喹啉-8-基）六氫 °比π各幷[3,4-b]0比洛-5(1H)-甲酸乙酯 25_1 3-(3-氟苯基項醯基）_8_硝基喹琳 將 15 g 3-碘-8-硝基喹啉（50 mmol)、0.476 g CuJ(2.5 mmol)及 21.22 g K3P〇4(i〇〇 mmol)懸浮於 150 ml乙二醇 中。添加9·61 g 3-氟苯硫酚且將反應混合物在80°C下攪拌 6 h ’之後在室溫下攪拌14 h。將反應混合物在150 ml二氣 曱烧與150 ml水之間分溶，且攪拌15 min之後分離有機 相°將水層用二氣甲烷再萃取一次，將合併之有機層用水 洗滌且與5 g木炭一起攪拌15 min。在10-25 °C下，在30 min内將濾液添加至541 g(87 mm〇1)單過氧鄰苯二曱酸鎂 鹽六水合物於300 ml二氣曱烷/曱醇中之懸浮液中。在室溫 下攪拌16 h之後，將反應混合物冷卻且緩慢添加250 mL焦 亞硫酸納水溶液。分離有機相及沈澱物且用25〇 ml碳酸氫 鈉水溶液洗滌。攪拌15 min之後，將沈澱物過濾、用水及 驗洗滌且在真空下乾燥以得到丨丨7 g產物。 MS (ESI + ) m/z=333.〇 [M+H]+。 25.2 3-(3-氟苯基續醯基）喹淋_8_胺 將10.13 g 3-(3 -氟苯基續酿基）_8_硝基喧琳（3〇.5 mmol)懸 浮於1 50 ml乙酸中且溫至1丨〇。〇。以小份添加8 5丨g鐵粉 (152 mmo1) ’同時攪拌。攪拌持續1 h。隨後，將反應混合 133597.doc -84- 200914453 物冷卻至室溫’在水與乙酸乙酯之間分溶。分離有機相且 將水層用乙酸乙3旨萃取三次。將水添加至經合併之有機層 中且在快速擾拌下用氨水溶液將pH值調節至驗性條件。分 離有機層，且將其用水萃取兩次、經硫酸鎂乾燥、過渡且 將溶劑蒸發以得到9.2 g產物。 ~ MS (ESI+) m/z=303.0 [M+H]+。 25.3 3-(3-氟苯基續醯基）_8_蛾_喹琳 將9.214 g 3-(3-氧苯基4自！基）㈣-8·胺（30.5 mmol)溶解 於50 ml三氟乙酸中。濃縮混合物以得到三氟乙酸鹽，隨 後將其溶解於乙腈中。將150 ml乙腈中之4 71 g正丁基亞 硝酸鹽（45.7 mmol)冷卻至且在〇 _ +5<t下逐滴添加3_(3_ 氟苯基磺醯基）喹啉-8-胺之三氟乙酸鹽的乙腈溶液（溶解於 100 mL乙腈中）。攪拌10 min之後，逐份添加22 52 g碘化 四正丁基銨且在約下將反應混合物攪拌2 h。在溶劑蒸 發之後，將殘餘物溶解於二氯甲烷中且用丨〇%硫代硫酸鈉 水浴液洗滌兩次。將有機相蒸發至乾燥且將殘餘物用異丙 醇處理。將沈澱物過濾、用少量異丙醇及正庚烷洗滌且在 真空中乾燥以得到產物。藉由蒸發濾液至乾燥且經由矽膠 層析（溶離劑：正庚烷/乙酸乙酯）純化剩餘材料來獲得其他 產物’得到總量6.4 g之產物。 MS (ESI+) m/z=413.9 [M+H]+。 25.4(338,638)-1-(3-(3_氟苯基績醯基）喧琳_8_基）六氫„比咯 幷[3,4-b]吡咯_5(lH)-甲酸乙酯 在90 °C下，將5 mL曱苯中之0,255 g 3-(3-氟苯基磺醯 133597.doc •85- 200914453 基）-8-碘喹啉（0.617 mmol)、O.i 14 g (3aS 6aS)_六氫吡咯幷 [3,4-b]0比哈- 5(1H)-甲酸乙醋（0.617 mmol)、0.404 g碳酸絶 (1.234 mmol)、0.014 g 乙酸鈀（0 062 mm〇1)及 〇〇29 g χ_ Phos(2-二環己基膦基-2’，4，，6，-三異丙基聯苯，〇〇62 mmol) 攪拌8 h。將反應混合物經由矽膠層析（溶離劑曱苯/曱醇 10/1+2.5°/。三乙基胺）直接純化。合併含有產物之溶離份且 蒸發溶劑以得到無需其他純化即用於實例26中之〇 271 §所 要產物。 MS (ESI+) m/z=470.1 [M+H]+。 實例26 : 3-(3-氟-苯磺醯基）_8-(3aS，6aS)-六氫吡咯幷 [3,4-b]吡咯-1-基-喹啉鹽酸鹽 在回流下，將0.264 g (3aS，6aS)_l-(3-(3-氟-苯磺醯基）喹 啉·8-基）六氫吡咯幷[3,4-b]吡咯_5(1H)_曱酸乙酯（〇 562 mm〇1)及0.338 §碘化三曱基矽烷〇 687 mm〇1)於氯仿（5爪“ 中之溶液攪拌1.5 h且在室溫下再攪拌16 h。再添加碘化三 甲基矽烷且將反應混合物在回流下攪拌6 h。將混合物冷 卻至至恤。隨後，添加0.27 g甲醇（8.43 mmol)同時攪拌且 持續攪拌30 min。蒸發溶劑，將剩餘材料用水處理且用濃 氨水將PH值調節至鹼性pH值。將水層用二氣曱烷萃取三 次且將合併之有機層經硫酸鎂乾燥、過濾且濃縮。使粗產

物經切膠層析及製備型HPLC純化。藉由將乙时之2 N HC1添加至游離鹼於四氫呋喃/乙醚中之溶液中獲得鹽酸 鹽。藉此，形成沈澱物，將其過濾、用乙醚洗滌且在直空 中乾燥以得到10 mg產物。 …二 133597.doc -86 - 200914453 MS (ESI+) m/z=398.1 [M+H]+。 實例27 : (lS，5R)-3-(3-(3-氟苯基磺醯基）喧啉I基）_3,6-二 氮雜雙環[3.2.0]庚烷-6-甲酸第三丁醋 類似於實例25.4之方法，藉由偶合3-(3-氟苯基續醯 基）-8-碘喹啉及（lS，5R)-3,6-二氮雜雙環[3·2.〇]庚烷-6-甲酸 第三丁酯製備0.153 g (lS，5R)-3-(3-(3-氟苯基磺醯基）喹 啉-8-基）-3,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚烷-6-曱酸第三丁酯。 MS (ESI+) m/z=484.2 [M+H]+。

實例 28 : 8-(1尺，5尺)-3,6-二氮雜-雙環[3.2.0]庚-3-基-3-(3- 氟-苯續g盘基）-喧琳鹽酸鹽 將來自實例27之0.150 g (lS，5R)-3-(3-(3-氟苯基磺醯基） 喹啉-8-基）-3,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚烷-6-甲酸第三丁酯溶 解於5 ml乙醇中。添加5 mL於異丙醇中之5 N HC1且將混 合物在室溫下攪拌16 h。濃縮反應混合物且將殘餘物溶解 於少里乙醇中且藉由添加乙趟來沈澱。自乙醇/異丙醇 (2:1)中再結晶產生0.0275 g產物。 MS (ESI+) m/z=384.1 [M+H]+。 實例29.3-(3-氟-苯磺醯基）_8_(六氫_。比咯幷[3,4_1^比咯巧_ 基）-喹啉鹽酸鹽 類似於實例27及28之方法，藉由使3♦氣苯基確酿 基峨哇琳與w第三丁氧幾基）八氫料幷[2,3外比 洛-5-鏘氯化物偶合且隨後用u醇中之阳使第三丁 基衍生物去保護來製備0._§5仰·氟苯基料基^ 琳-8-基）八氫㈣幷[3,4仲比略小鐵氣化物。 133597.doc •87· 200914453 MS (ESI+) m/z=398.1 [M+H]+。 實例30 : 3-(3 -氣-苯續S篮基）-8-(3aR，6aS) -六氮-e比洛幷[3,4_ c] °比咯-2-基-唾琳鹽酸鹽 類似於實例27及28之方法，藉由使3-(3-氟苯基磺醯 基）-8-峨喧琳與市售（3aR,6aS)-六氫-D比口各幷[3,4-c]°比咯-2-甲酸第三丁酯偶合且隨後用異丙醇中之HC1使第三丁氧羰 基衍生物去保護來製備0.145 g 3-(3-氟-苯磺醯基）-8-(3aR，6aS)-六氫比略幷[3,4-〇]°比洛-2-基-喹琳鹽酸鹽。 MS (ESI+) m/z=398.1 [M+H]+。 實例31 : 6-(3-(3-氟苯基磺醯基）喹啉-8-基）八氫-1H-吡洛幷 [3,4-b]吡啶-1-鏽氣化物 類似於實例27及28之方法’藉由使3-(3-氟苯基績醯 基）-8-埃喧淋與市售八氫-η比洛幷[2,3-b]»tb "各-6-甲酸第三丁 酯偶合且隨後用異丙醇中之HC1使第三丁氧羰基衍生物去 保護來製備0.073 g 6-(3-(3 -敦苯基績醯基）喹琳基）八 氫-lH-nt 各幷[3,4-b]°比p各-1-鑌氣化物。 MS (ESI+) m/z=412.2 [M+H]+。 實例32 . (lS，5S)-3-(3-(3-氟苯基續醢基）喧琳·8_基）_3氣 雜-6-氮鏽雙環[3.2.0]庚烷鹽酸鹽 類似於實例27及28之方法’藉由使3-(3-氟笨基綠酿 基）-8-蛾喹啉與（1R，5S)_3,6_二氮雜雙環[32〇]庚規4甲酸 第三丁酯偶合且隨後用異丙醇中之HC1使第三 乳^基衍 生物去保護來製備0.081 g (1S，5S)_3_(3_(3_氟笨基磺醯美） 嗜琳_8_基）'3_氮雜-6-氮鑌雙環[3.2.0]庚烷鹽酸鹽。 133597.doc -88- 200914453 MS (ESI+) m/z=384.1 [M+H]+。 實例33 : 5-(3-(3-氟苯基磺醯基）喧 啉·8·基）八虱-1 Η-吡咯幷 [3,4-c]吡啶-2·鏽氣化物 類似於實例27及28之方法，粒丄 错由使3-(3-氟苯基磺醯 基）-8-碘喹啉與市售六氫_1H“比 分歼[3,4-c]吡啶-2(3H)-曱 酸第二丁酯偶合且隨後用異丙醇中 吁甲之HC1使第三丁氧羰基 衍生物去保護來製備0.072 g * s 鼠苯基磺醯基）喹 淋I基）八氫-m-吼口各幷[3,4_c]m鏽氯化物。

MS (ESI+) m/z=412.2 [M+H]+。 實例34 : 8-(5-苄基-1H-吡咯幷η 4 η L办 分幵 13,4-C]吼啶 _2(3H，3aH, 34.1 5 -苄基六氫-1H_吡咯幷[3,4-c]吡啶_2(3H)-甲酸第三 丁酯 將0.777 g苄基溴（4.54 mmol)逐滴添加至1〇28 g市售六 氫-1H-。比咯幷[3,4-c]吼啶-2(3H)，甲酸第三丁醋（4·54 111111〇1)、1.883 §碳酸鉀（13.62 111111〇1)及一勺尖18_冠_6於25 ml四氫呋喃中之混合物中。在室溫下，將反應混合物授拌 16 h，過濾且濃縮濾液。將殘餘物溶解於二氣曱烧中，將 有機層用水洗滌、經硫酸鎂乾燥、過濾且濃縮以得到 1.4 13 g無需進一步純化即用於後續步驟的產物。 MS (ESI+) m/z=317.2 [M+H]+。 34.2 5-苄基八氫-1H-吡咯幷[3,4-c]吡啶-2,5-二鏽氣化物 將 1.355 g(4.28 mmol)5-苄基六氫-1H-吡咯幷[3,4-c]吡 啶-2(3H)-曱酸第三丁酯溶解於10 ml乙醇中。將20 ml於異 133597.doc -89- 200914453 丙醇中之5 N HC1添加至溶液中且將所獲得之混合物在室 溫下攪拌16 h ^添加乙醚之後，產物沈澱。將產物過濾且 在用乙醚再次洗滌之後，乾燥產物。藉由濃縮濾液且自乙 醚中結晶獲得其他產物。產物之組合量為1.07 g。 MS (ESI + ) m/z=217.2 [M+H]+。 34.3 8-(5-苄基-1H-吡咯幷[3,4-c]吡啶-2(3H，3aH，4H， 5H,6H，7H，7aH)-基）-3-(3 -乱苯基續酿基）喧淋 類似於實例27之方法，藉由使3-(3-氟苯基磺醯基）_8-碘 啥琳與5-苄基八氫-1H-吡咯幷[3,4-c]吼啶-2,5-鑌氣化物偶 合來製備0.367 g 8-(5-苄基-1H-吡咯幷[3,4-c]吡 啶-2(31^3&氏411，51^，611，7札7311)-基）-3-(3_氟苯基磺醯基）喹 琳。 MS (ESI+) m/z=502.2 [M+H]+。 實例35 : 3-(3-氟-苯磺醯基）-8-(八氫-吡咯幷[3,4<]吡啶_2_ 基）·喹啉鹽酸鹽 將0.05 g Pd/C(10%)於1 mi水中之懸浮液添加至〇331 g 8-(5- f 基-1H-吡咯幷[3,4-c]吡啶·2(3Η 33Η,4Η,5Η，6Η， 7H，7aH)-基）-3-(3-氟苯基磺醯基）喹啉（〇66 mm〇Usi〇… 乙醇中之溶液中。將混合物加熱至8(rc。隨後，添加2 mi 水中之0_41§甲酸銨（6.61111〇1〇1)。在80。(：下111之後，再添 加催化劑及甲酸銨。在8(TC下持續攪拌丨h。隨後將催化 劑濾出且濃縮濾液。將殘餘物在二氣甲烷與水之間分溶。 用—鼠甲烧將水層卒取兩次。择人极士 。 ；人便合併之有機層經硫酸鎂乾 燥，過慮且濃縮。使粗產物坶由；f；々搬a , &叫度卿左由矽膠層析（溶離劑：〒苯/ 133597.doc -90- 200914453 甲醇10/1+2.5%三乙基胺，八1^1〇经丨\8?15/24§)純化。將含 有產物之溶離份合併、濃縮且藉由添加乙醚中之HC1形成 鹽酸鹽。獲得0.0 18 g產物。 MS (ESI+) m/z=412.2 [M+H]+。 實例36 : 8-((3aS，6aS)-l-苄基六氫吡咯幷[3,4-b]吡 17各- 5(1H) -基）-3-(3 -氟苯基績醯基）啥琳 類似於實例27之方法，藉由使3_(3_氟苯基磺醯基）-8-碘 喹啉與（3aS，6aS)-l-苄基八氫吡咯幷[3,4-b]吡咯偶合來製備 0.157 g 8-((3aS，6aS)-l-苄基六氫 〇 比洛幷[3,4-1^^^-5(1^- 基）-3-(3-說苯基續酿基）喧琳。 MS (ESI + ) m/z=488.2 [M+H]+。 實例37 : 3-(3-氟-苯磺醯基）_8-((3aR,6aS)-5-曱基-六氫比 咯幷[3,4-c]吡咯-2-基）-喹啉鹽酸鹽 將0.05 g 3-(3-氟-苯磺醯基）_8-((3aR，6aS)-六氫-吡咯幷 [3,4-c]吼咯-2-基）-喹啉鹽酸鹽（oj 17 mmol)溶解於曱醇 中。添加1當量於曱醇中之氫氧化鈉且將混合物濃縮。將 殘餘物溶解於5 ml二氯甲烷中且隨後添加〇.〇〇7 g乙酸 (0.117 mm〇l)、8.7 μΐ 曱醛水溶液（0.117 mm〇1)&〇 〇25 g 三 乙酿氧基蝴氫化鈉（0.11 7 mmol)。反應完成之後，添加二 氣甲烧。將有機層用碳酸氫鈉水溶液洗滌且將水層用二氣 曱烷再萃取兩次。使合併之有機層經硫酸鎂乾燥，過濾且 浪縮。將殘餘物溶解於四氫呋喃_且藉由添加乙醚中之 HC1形成鹽酸鹽。過濾之後，將產物用乙醚洗滌且在真空 中乾無（形成0.033 g產物）。 I33597.doc •91 - 200914453 MS (ESI+) m/z=412.2 [M+H]+。 實例38 : 5-(3-(4-氟苯基磺醯基）喹啉_8_基）八氫咣 [3,4-c]11比洛-2-鑌氣化物 類似於實例27及28之方法’藉由使3_(3_氟笨基續酿 基）-8-碘喹啉與市售（3aR，6aS)六氫-吡咯幷[3,‘c]吡咯曱 酸第二丁 S旨偶合且隨後用異丙醇中之Hci使第：；；丁*、， —厂氧幾基 衍生物去保護來製備0.045 g 5_(3_(4_氟苯基磺醯基）啥 琳-8-基）八氫°比略幷[3,4-c]°比洛-2-鏽氣化物。 MS (ESI+) m/z=398.2 [M+H].。 類似於實例1至38之方法，製備實例39至44之化合物。 實例39 . 3-(4_氟苯基確醯基）_8_(六氫n比洛幷[3 4_b] 〇比 咯-5(1H)-基）喹啉 MS (ESI+) m/z=398.2 [M+H]+ ° 實例40 : 8-(5-苄基六氫吡咯幷[3，4-c]吡咯-2(1 Η)-基）-3-(苯 基績醯基）喧琳 MS (ESI+) m/z=470.2 [M+H]+。 實例 41 : 8-(5-曱基-1H-。比咯幷[3,4-c]吡啶 _2(3H,3aH，4H， 5 H，6H，7 Η, 7 aH)-基）-3-(苯基續醯基）喧琳 MS (ESI+) m/z=408.2 [M+H]+。 實例42 : 2-(3-(苯基績醯基）喹琳_8_基）十二氫_1Η_Π比啶幷 [4,3-b]吲哚 MS (ESI+) m/z=448.1 [M+H]+。 實例43:8-(六氫吡咯幷[3,4-。]°比咯-2(111)-基）-3-(苯基磺醯 基）喹琳 133597.doc -92- 200914453 MS (ESI+) m/z=380.1 [M+H]+。 實例 44 : 8-(lH-吡咯幷[3,4-c]吡啶-2(3H，3aH,4H，5H，6H,7H， 7aH)-基）-3-(3-(三氟曱基）苯磺醯基）喹啉 MS (ESI+) m/z=462.2 [M+H]+。 II.生物研究 與以下經選殖的人類受體結合之放射性配位體的置換 1 ·藉由超音波處理及差速離心製備薄膜 將來自表現相應受體（5-ΗΤ6、αι-腎上腺素、多巴胺D2或 組織胺受體）之穩定純系細胞系的細胞用pbs(w/o Ca++， Mg++)洗滌且收集於具有0.02% EDTA之PBS中。藉由在4°C 下以500 g離心1 〇 min來收集該等細胞，用PBS洗滌且離心 (5 00 g，10 min ’ 4°C)。將小球儲存於-80°C下直至使用。 對於薄膜製備而言，將解凍之細胞小球再懸浮於冰冷蔗糖 緩衝液（0.25 Μ蔗糖、10 mM Hepes(pH 7.4)、於DMSO 中之 1 mM本基甲項醯氟（PMSF)、5 pg/ml Pepstatin-A、3 mM EDTA、0.025% 枯草菌素（Bacitracin))中且用 Branson

Sonifier W-25〇(設定：計時器4 ;輸出控制3 ;工作週期常 數：2至3個週期）均質化。藉助於顯微鏡檢查細胞分裂。 在4°C下’將剩餘完整細胞在1_〇〇〇 g下粒化1〇 min。隨 後，在4 °C下將蔗糖緩衝液上清液在60 000 g下離心丄 h(Beckman Ultrazentrifuge XL 80)。藉由經由 1〇 mi血清吸 管移液使小球再懸浮於30 ml冰冷Tris缓衝液（2〇 mM

TRIS(pH 7·4)、5 pg/ml Pepstatin A、0,1 mM PMSF、3 mM EDTA)中且在4C下以 60.000 g離心lh。經由血清吸管進行 133597.doc -93- 200914453 擠壓，隨後用Branson Sonifier w_25〇(設定：計時器丨；輸 出控制3;工作週期常數；i個週期）進行超音波處理，藉 此在小體積冰冷Tris緩衝液（見上）中執行最終再懸浮。測 定（BCA-套組；Pierce)蛋白濃度且將等分試樣儲存於_8〇(3c 下或於液氮中長期儲存。 2.受體結合實驗 所有受體結合實驗均在總體積為2〇〇 μι之相應檢定緩衝 液中在各種浪度之測試化合物（1 〇·5 Μ至1 〇_9 Μ，十倍連續 稀釋’雙重複測定）存在下進行。藉由在具有T〇mtec Machlll U 96孔板收集器之聚伸乙基亞胺（pEI 〇」％或 0.3%)預浸 Packard Unifilter Plates(GF/C 或 GF/B)上過渡來 終止檢定。在將該等板在55 °C下在乾燥腔室中乾燥2 h之 後，添加閃爍計數混合液（BetaPlate Scint ； PerkinElmer)。在添加閃爍混合物之後兩小時，用 Microbeta Trilux量測放射性。藉由迭代非線性回歸分析， 措助於使用統計分析糸統（Statistical Analysis System， SAS):類似於如 Munson 及 R〇dbard(Analytical Biochemistry 107，220-239(1980))所述之"LIGAND"的程式 來分析源於液體閃爍計數之資料。 a) 5-HT6受體結合檢定 在補充有25 mM HEPES、10°/。胎牛血清及1-2 mM麩醯胺 酸之RPMI1640培養基中培養穩定表現h-5-HT6受體（NCBI 參考序列XM 001435)之HEK293細胞。如部分1中所述，進 行薄膜製備。對於該等薄膜而言，藉助於飽和結合實驗來 133597.doc -94- 200914453 測定KD為1.95 nM之[3H]-LSD(麥角酸二乙基醯胺； Amersham，TRK1038)。檢定當日，將薄膜解凍，稀釋於檢 定緩衝液（5〇1^丁1^-11(：1、5 1^€&(312、0.1%抗壞血酸、 10 μΜ巴吉林（pargyline)，pH 7.4)中至8 蛋白/檢定物之 濃度且藉由輕微渦旋使其均質化。對於抑制研究而言，在 檢疋緩衝液中在各種痕度之測試化合物存在下培育1 nM [Η]-麥角酸二乙基醯胺。由;j μΜ梅塞平（methi〇thepin)來 定義非特異性結合。在室溫下進行結合反應，歷時3 5 h。 在培育期間’於板震盡器上以1 〇〇 rpm使板震盡且藉由在 Packard UnifiUer GF/C(0.1°/。PEI)板上過濾來終止，之後 用冰冷50 mM Tris-HCl、5 mM CaCl2進行2個洗滌循環。 a)多巴胺D2受體結合檢定 在補充有25 mM HEPES、10%胎牛血清及1-2 mM麵醯胺 酸之RPMI1640培養基中培養穩定表現多巴胺d2受體（NCBI 參考序列NM_000795)之HEK293細胞。如部分1中所述， 進行薄膜製備。對於該等薄膜而言，藉助於飽和結合實驗 測疋 K〇 為 0.22 nM 之[丨251]-峨螺 σ底隆（i〇d〇spiperone) (PerkinElmer Life Sciences，NEX284)。檢定當日，將薄膜 解；東，稀釋於檢定緩衝液（50 mM Tris-HCl、120 mM NaCl、5 mM MgCl2、5 mM KC1、1.5 mM CaCl2，pH 7.4) 中至1 5 pg蛋白/檢定物之濃度且藉由輕微渦旋使其均質 化。對於抑制研究而言，在檢定緩衝液中在各種濃度之測 δ式化合物存在下培育〇.〇1 nM [1251]-蛾螺U底隆（PerkinElmer Life Sciences，NEX284)。由 1 μΜ氟哌啶醇（haloperidol)來 133597.doc •95- 200914453 定義非特異性結合。在室溫下進行結合反應歷時1 h且藉 由在 Packard Unifilter GF/B(0.1。/。PEI)板上過濾來終止， 之後用冰冷7%聚二乙醇溶液進行6個洗滌循環。 b) α!-腎上腺素受體結合檢定 在補充有25 mM HEPES、10%胎牛血清及丨_2 mM麩醯胺 酸之RPMI1640培養基中培養穩定表現腎上腺素受體 (NCBI參考序列ΝΜ_033303)之CH0_Kl細胞。如部中所 述，進行薄膜製備。對於該等薄膜而言，藉助於飽和結合 實驗測定KD為0.12 nM之[3H]-哌唑嗪（prazosine) (PerkinElmer Life Sciences ’ NET823)。檢定當日，將薄膜 解凍’稀釋於檢定緩衝液（50mMTris-HCl，pH7.4)中至4 蛋白/檢定物之濃度且藉由輕微渦旋使其均質化。對於 抑制研究而言，在檢定緩衝液中在各種濃度之測試化合物 存在下培育 0.1 nM [3Η]-哌唑嗪（PerkinElmer Life Sciences，NET823)。由 1 μΜ 酚妥拉明（phent〇lamine)來定 義非特異性結合。在室溫下進行結合反應歷時丨h且藉由 在 Packard Unifilter GF/C(0.1% PEI)板上過濾來終止，之 後用冰冷檢定缓衝液進行3個洗〉條循環。 c) Η〗受體結合檢定 在補充有25 mM HEPES、10%胎牛血清及丨_2 mM麩醯胺 酸之RPMH640培養基中培養穩定表現組織胺&受體 (EUr〇Screen-ES_390-C，NCBI 參考序列 nm—〇〇〇86i)之 CHO-K,細胞。如部分！中所述，進行薄膜製備。對於該等 薄膜而言，藉助於飽和結合實驗測nM之[3印_ 133597.doc •96- 200914453 17比拉明（pyrilamine)(PerkinElmer Life Sciences，NET594)。

檢定當日’將薄膜解凍，稀釋於檢定緩衝液（50 mM 他2册04、5〇111]\4 1^2?04，？117.4)中至6 4§蛋白/檢定物 之濃度且藉由輕微渦旋使其均質化。對於抑制研究而言， 在檢定緩衝液中在各種濃度之測試化合物存在下培育1 nM

[Η]-°比拉明（PerkinElmer Life Sciences，NET594)。由 1 μΜ吡拉明來定義非特異性結合。在室溫下進行結合反應 歷時 50分鐘且藉由在 packard Unifilter GF/C(0.3% ΡΕΙ)板 上過;慮來終止’之後用冰冷檢定緩衝液進行2個洗務循 環。 3.資料分析 藉由迭代非線性回歸分析，藉助於使用統計分析系統 (SAS):類似於如 Munson 及 R〇dbard(Anal. Biochem· 1980, 107, 220-239)中所述之"LIGAND"的程式來分析源於液體 閃爍 ef 數之資料。根據由 Feidman(Anal. Biochem. 1972, 48,3 17-33 8)所述之各式進行擬合。將1(：5()、1111及&值以幾 何平均值表示。對於對測試化合物具有低親和性之受體而 言’在最高的所測試化合物濃度抑制不足3〇%之特異性放 射性配位體結合之情況下，心_值係根據Cheng&卜如❶订之 等式（Biochem· Pharmacol. 1973, 22, 2〇99_21〇8)來測定且 以大於（>)來表示。 如上文所述，受體結合研究之結果分別表示為受體結合 吊數Ki(5-HT6)、Ki(D2)、Κί(αι-腎上腺素）及尺仇）且在表j 中給出。 133597.doc •97- 200914453 在該等測試中，本發明化合物展示對5-ΗΤ6受體之極佳 親和性（Ki<250 nM或<50 nM或<20 nM或<10 nM且通常<5 nM或<1 nM)。此外，與對D2、αι-腎上腺素或Η,受體之親 和性相比，彼等化合物與5-ΗΤ6受體選擇性結合。該等化 合物展示對、α!-腎上腺素的或Hi受體之較差親和性 (Ki>2 5 0 nM或 >1000 nM且通常 >10000 nM)。

表I : 實例 Ki(5-HT6) 1 + + + 2 + 3 + 4 + + + 10 + 12 + + + 13 + + + 14 + + + 15 + + 16 + + + 18 + + + 19 + + 20 + + + 22 + + + 24 + + + 26 + + + 28 + + + 29 + + + 30 + + + 31 + + + 133597.doc -98- 200914453 實例 Ki(5-HT6) 32 + + + 39 + + + 40 + + + 41 + + 42 + 43 + + + 44 + + + 在表 I 中，|'n.d."意謂未測定；'’+++"4Ki<10nM; "++"=Ki<50 nM ； " + "=Ki<250 nM ； M-"=Ki>250 nM ；= Ki>1000 ； ”…，Ά>1〇〇〇〇 nM。

133597.doc 99-

Claims (1)

1. 200914453 十、申請專利範圍： 1· 一種式（I)之喹啉化合物：

   (I) 其中： R 為下式之多環部分基團：

   其中*指示與喹啉基之結合位點； (R) A 為（CH2)a，其中 a為 〇、1、2 或 3 ; B 為（CH2)b ’ 其中b為〇、1、2或 3; X’ 為（CH2)X ’ 其中 X為 〇、1、2 或 3 ;

   Y 為（CH2)y，其中 y 為 〇、1、2 或 3 ; 其限制條件為a+b為1、2、3或4，x+y為1、 2、3或 4且 a+b+x+y為3、4、5、6或7 ; Q 為N或CH; Rl為氫' Ci-C6烷基、Cl_C6羥基烷基、CkG鹵 烧基、烷氧基_Cl_c4烷基、（VCd烷氧 基-C丨-c4烷基、（：3-(：6環烷基、c3-c6鹵環烷 基、C3-C6環烧基烧基、芳基_C!-C4烧 133597.doc 200914453 基、雜芳基-CVC4院基、c3-c6埽基、C3_Cj 7基、甲醯基、Cl-C4烧基幾基、Ci_C4烧氧 幾基、苯氧幾基或节氧幾基，其中最後兩個 所提及部分基團中之苯環未經取代或帶有i' 2或3個選自幽素、Ci_C4院基或La齒烧基 之取代基； R2 為氫、C]-C4貌基或（^-匚4鹵院基； R3 為氫、Cl-C4院基或Ci-C4鹵烷基； (_' P 為〇、1或2 ; q 為〇、1或2 ; R4 *存在則為Ci-C4烧基或c丨-C4鹵燒基且與X 及/或Y結合，或， V 若P為1或2 ,則與鄰近氮原子的X或Y之碳原 子、° σ的—個基團r4連同R1 —起亦可為直鏈 C2_C5伸烷基，其可帶有1或2個基團R6 ;或， 右？為2，則與X或Y之相鄰碳原子結合的兩個 基團R4*起亦可為直鏈cvc5#烧基，其可帶 有1或2個基團r6 ; " R5 • 若存在則為C〗-C4烧基或C1-C4鹵烧基且與A 及/或B結合； R6 為Cl 〇4燒基、Cl.c4i烧！·、cvc4烧氧基或 C1-C4鹵院氧基； n 為0、 1或2 ; m 為0、 1、2或 3 ; 133597.doc -2- 200914453 R£ X Rb獨立地選自由鹵素、CN、 其r p Ll_C4烷基、cvc4鹵烷 土广C4烧氧基、C|-c4自貌氧基、c(0)Raa、 C(0)NReeRbb及NRteRbb組成之群； 其中Raa為氫、CVC4烷基、C θ 4 1 C4齒烷基、CrC4烷 乳基或Ci-C4鹵烷氧基，且 dbb獨立地選自由氢及Ci_C4^ m成之群； 為叫'〇(〇)小8(0)或8(0)2;其位於啥啦環之 3位或4位；

   ΑΓ為基團Arl、W或Αγ、〇_Αγ3，其中Arl、^及 Ar3各自獨立地選自由芳基及雜芳基組成之群，其 令芳基及雜芳基部分基團未經取代或可帶有1、 2、3個取代基Rx，其中： R 為齒素、CN、N〇2、c】-c6炫基、（Vc6齒烷 基、C”c6羥基烷基、c,-c6烷氧基-C丨-C4烷 基、c2-c6烯基、c2-c6鹵烯基、c3-c6環烷 基、c3-c6鹵環烷基、CVC6烷氧基、C丨-(：6羥 基烷氧基、CrG烷氧基-cvc4烷氧基、c,_c6 鹵烷氧基、（^-(：6烷硫基、c〗-c6鹵烷硫基、 Ci_C6院基亞續酸基' c】-C6鹵燒基亞續酿 基、Crh烷基磺醯基、C|-C6鹵烷基磺醢 基' CrQ烷基羰基、（VC6鹵烷基羰基、 C!-C6燒基幾基胺基、Ci_C6鹵院基幾基胺 基、羧基、NH-C(0)-NRxlRx2、NRxlRx2、 NRxlRx2-Cl_cw 院基、〇-NRXIRx2 ’ 其中最後 133597.doc 200914453 π抚夂基團中之RX丨及Rx2彼此獨立地為 氫C「C6烷基、Ci_c6鹵烷基或烷氧 基，或最後4個所提及基團中之尺^及尺以連同 片原子起形成結合N之5、6或7員飽和雜單 環，結“之7、8、9或1〇員飽和雜雙環，該 等裒未經取代或帶有i、2、3或4個選自CIA 烷基、Ci-C1 2 3鹵烷基、Ci_C4羥基烷基及 …氧基之基團且其中與八^之相鄰碳原子結合 的2個基團RX可形成飽和或不飽和之5或6員碳 環或雜環，其自身可帶有基團RX; 及其生理學上可耐受之酸加成鹽及N-氧化物。 2·如請求項1之化合物， 為〇、1或2,盆限制你：部分基團时，變數X及y 3如^ Mj條件為x+y為卜2或3。 3.如έ月求項1之化合物，甘士上 為0、^ 其中在該部分基團R中’變數 為〇 1或2,其限制條件為㈣為 如s青求項1之化合物 士口請求項1之化合物 如請求項1之化合物 之基圏： 8. 9. 133597.doc 1 ·如請求項1之化合物，其中㈣。 2 5.如請求項1之化合物， 〇。 ，、中在該部分基團尺中，變數q為 3 ·如請求項1之化a 〇。 。 ’其中在該部分基團R中，變數p為 ’其中R1為氫。 ’其中R2及R3為氫。 ’其中該部分基團R為式|1_1至144 200914453

   133597.doc 200914453

   133597.doc 200914453 f V.

   R-44

   * R-41

   * R-43 其中R係如請求項1中所定 點。 義且*指 示與喹琳基之結合位 10. ’其中該部分基團R係選自式R-l R-8、R-9、R_1〇、R_u、R_12 R-21、R__22、R-24、R-25、R-27 如請求項9之化合物 R'3 ' R-5 > R-6 > R_13 、 R-15 、 R-17 、 、R-34、R_35、R_36、R 37、R 38 及 R44 之 基團。 11,如鈾述睛求項中任一項之化合物，其中X為s o2。 12·如请求項1至1 〇中任一項之化合物，其中X為ch2。 13. 如請求項1至1〇中任一項之化合物，其中X為c(〇)。 14. 如前述請求項中任一項之化合物，其中X位於喹啉基部 分基團之3位。 1 5.如請求項1至1 3中任一項之化合物，其中X位於喹啉基部 133597.doc 200914453 分基團之4位。 16·如前料求射任-項之“物，其巾㈣苯基、茶 基、噻吩基、。比咬基、心基…基、咪唾基、鳴峻 基、異°惡哇基、㈣基、三嗤基、嘆二。坐基、啥琳基、 異嗤琳基、四氫旦啥吸其 > , —、， 八琳基本弁呋喃基、苯并噻吩基、 苯并秦基苯并。塞唾基、笨并b惡二17坐基、苯并b塞二α坐 土苯并馬琳基或—氫#基，其中該環狀基團^未經取 代或可V有1、2或3個如請求項！中所定義之取代基 17.如請求項16之化合物’其中斛為苯基，其未經取代或可 帶有1、2或3個如請求項i中所定義之取代基RX。 士引述明求項中任一項之化合物’其中rX係選自鹵素、 CN#、Cl-C4貌基、Ci_C4画烧基、Ci_C4烧氧基、c心幽 烧氧基、CrC6環烷基及基團NRxlRx2。 19.如前述請求項中任一項之化合物，其中出為〇。 20·如前述請求項中任一項之化合物，其中_〇。 項之化合物，以及視情 受之載劑或助劑物質。 22. -種治療醫學疾病之方法’該醫學疾病係選自中樞神經 系統病症、成瘸性病症或肥胖症，該方法包含向有此需 要之又檢者投與有效量的至少一種如請求項1至2〇中任 一項之化合物。 23, 如請求項22之方法，其中該醫學疾病為中枢神經系統病 症。 21· -種醫藥組合物’其包含至少—種如前述請求項十任一 少一種生理學上可接 I33597.doc 200914453 24. 如請求項22之方法，其係用於治療認知功能障礙。 25. 如請求項22之方法，其係用於治療與阿兹海默氏病 (Alzheimer's disease)相關之認知功能障礙。 26. 如請求項22之^去，其係用於治療與精神分裂症相關之 認知功能障礙。 27. 如請求項22之方法，其中該醫學疾病為成瘾性病症。 28_如請求項22之方法，其中該醫學疾病為肥胖症。 29· —種如請求項1至20中任一項之化合物之用途，其係用 於製備醫藥組合物。 30· —種如請求項α2〇中任一項之化合物之用途其係用 於製備用以治療如請求項22至28中任一項所定義之醫學 疾病的醫藥組合物。 3丄·如請求項120中任一項之化合物，其係用作藥物。 32.如請求項中任一項之化合物，其係用作用以治療 如請求項22至28中任—項所^義之醫學疾病的藥物。 133597.doc 200914453 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

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