TW200904799A - Trans-3-aza-bicyclo[3.1.0]hexane derivatives - Google Patents

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Christoph Boss
Markus Gude
Ralf Koberstein
David Lehmann
Thierry Sifferlen
Daniel Trachsel
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Actelion Pharmaceuticals Ltd
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Description

200904799 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於新穎式（I)反式3-氮雜-雙環并[3丄〇]己烧衍生 物’及其作為醫藥之用途。本發明亦關於一些相關方面， 包括製備此等化合物之方法，含有一或多種式①化合物之 ^•藥組合物，及尤其是其作為奥瑞辛（〇rexin)受體拮抗劑之 用途。 【先前技術】 奥瑞辛類（Orexins)(奥瑞辛A或OX_a與奥瑞辛B或〇χ_Β)為 在1998年由兩個研究團體所發現之新穎神經肽，奥瑞辛a 為33胺基酸肽，而奥瑞辛B為28胺基酸肽（以匕如丁.等人，c吼 1998’ 92, 573-585)。奥瑞辛係在側面下丘腦之不連續神經元中 產生，並結合至G-蛋白質偶合受體（〇Χι與〇χ2受體）。奥瑞 辛-1叉體（OXi)係對ΟΧ-Α具選擇性，而奥瑞辛_2受體（ο%) 係能夠結合ΟΧ-Α以及0Χ_Β。已發現奥瑞辛會在大白鼠中刺 激食物消耗，這指出關於此等肽在會調節進食行為之中樞 回饋機制中作為介體之生理學角色（Sakurai τ·等人，cdi，19卵， 92,573-585)。另一方面，亦發現奥瑞辛會調節睡眠與易醒狀 態，開啟對於發作性睡病以及失眠症及其他睡眠病症之潛 在新穎治療途徑（Chemelli R.M.等人，Ceu，1999, 98, 437_451)。 奥瑞辛受體係被發現於哺乳動物腦部中，且可在病理學 疾病中具有許多關聯性，如自文獻上已知。 本發明係提供反式3-氮雜-雙環并[3丄〇]己烷衍生物，其係 為人類奥瑞辛受體之非肽拮抗劑。此等化合物在精神病學 132884 200904799 ”神、’工病症中’於例如進食病症、飲食病症、睡眠病症或 認知機能障礙之治療上，係特別具有潛在用途。直到現在， 已知數種低分子量化合物具有無論是專一性地拮抗〇Χι或 〇x2或同時拮抗兩種受體之潛力。可作為奥瑞辛受體拮抗劑 使用之，、氫吡啶衍生物，係揭示於w〇 〇1/963〇2中。N_芳醯 基壤狀胺竹生物係揭示於Wq 02/090355中。 【發明内容】 本發明係首次描述反式3-氮雜_雙環并[31〇]己烷衍生物作 為奥瑞辛受體拮抗劑。 i)本發明之第一方面係關於式（1)化合物，其中立體原中 心係呈（1S,2S,5R)-組態
式(I) 其中 A表示芳基或雜環基’其中芳基或雜環基為未經取代或獨 立地經單-或二取代，其中取代基係獨立選自包括（c卜4)烷 基、（C3·6)環烷基、（C卜J烧氧基、三氟甲基、_服2尺3及_素； B表示氫原子或芳基-或雜環基_，其中芳基或雜環基係為 未經取代或獨立地經單_，二_或三取代，其中取代基係獨立 選自包括（Ch)烧基、（C36)環烷基、（(：卜4)烧氧基、三氟甲 基、氰基、-nr2r3、-nhs〇2_(Ci_4)烷基、_n(r2)c(0)R3A _ 素； n表示整數0或1 ; 132884 200904799 R1表示芳基或雜環基，其中芳基或雜環基係為未經取代或 獨立地經單-，二-或三取代，其中取代基係獨立選自包括 (Ch)烧基、（Ch)環烷基、（Cl_4)烷氧基、齒素、氰基、三 氟甲基、三氟甲氧基及_Nr2r3 ;或Ri表示苯基，此基團係 被選自嗎福啉-4-基與4-甲基-六氫吡畊基之基團單取代；或 R1表不2,3-二氫-笨并呋喃基-、2,3_二氫_苯并[丨冽二氧陸圜烯 基-、4H-苯并[1，3]二氧陸圜烯基_、2 3_二氫塞吩并 一氧陸園烯基-、3-酮基-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]哼畊基-、2H-咣烯基-、3,4-二氫-2H-苯并[1，4]嘮啩基_或咣基_，該基團係 為未經取代或獨立地經單_或二取代，其中取代基係獨立選 自包括（Cl-4)烧基、（Q-4)烧氧基及函素； R2表示氫或（(^_4)烷基；且 R3表示氫或（(^-4)烷基。 亦為本發明之一部份者為式①化合物及其藥學上可接受 之鹽。
㈣化合物m或多個立體原或不對稱中心，譬如 或多個不對稱碳原子。因此，式(1)化合物可以立體異構 :之混合物，或較佳以純立體異構物存在。立體異構物之 此口物可以熟諳此藝者已知之方式分離。 :文，落係提供關於根據本發明化合物之各種化學部份 二电之定義，且係意欲-致地適用於整個本專利說明書與 二’除非另有明確地陳述之定義提供較寬廣或較狹 箭頭係顯示所畫出基團之連接點。 在本專利申請案中， 132884 200904799 例如，下文所晝出之基團
係為5-(4-氟苯基）-2-尹基塞哇_4_基。 較佳為氟 ”鹵素"-詞係意謂氟基、氯基、溴基或碘基 基或氯基。
队4戚基”-詞，單獨或併用，係意謂具有…個碳原 子之直鏈或分枝鏈院基。(Cl-4)燒基之實例為甲基、乙基:、 丙基、異丙基、正-丁基、異丁基、第二_丁基或第三-丁 ：。 較佳為甲基與乙基，尤其是甲基。 I6:環烧基，，一詞’單獨或併用，係意謂具有3至6個碳 原子之環烧基。（c3_6)環烧基之實例為環丙基、環丁基、環 戊基或環己基。較佳為環丙基與環己基。最佳為環丙基。 (1 4)燒氧基δ§]，單獨或併用，係意謂式(υ烧基 之基團，其"Ch)烷基” 一詞具有先前所予之意義，譬如 :氧基〔氧基、正·丙氧基、異丙氧基、正-丁氧基、異丁 氧基、第二-丁氧基或第三_丁氧基。較佳為甲氧基與乙氧 基’尤其是甲氧基。 —方基—詞，單獨或併用，係意謂苯基或莕基。較佳為 苯基芳基可為未經取代或獨立地經單_，二-或三_取代， 其:取代基係獨立選自包括（Ch)院基、（C3.6)環烧基、（Cl.4) 烷氧基鹵素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、、 _NHS〇2 _(Cl _4 )烷基及-N(R2 )C(0)R3。 若”A” 肩；+ w ,, . 不方基，則此術語較佳係意謂上文所提及之基 132884 200904799 團，其係為未經取代或經單_或二取代，其中取代基係獨立 選自包括（Ch)燒基、環烷基、（C卜4)燒氧基、三氟甲 基、-nr2r3及鹵素。其中”A"表示,，芳基”之較佳實例為未經 取代或經單-或一取代之苯基（較佳為未經取代或經單取代 之苯基），其中取代基係獨立選自包括（C1_4)烷基、％環 院基、（c1M)烷氧基及三氟甲基（較佳係選自（Ci-4)烷基、 (Cl·4)烧氧基及三氟甲基，尤其是（Ci 4 )烧氧基與三氟曱基）。 實例為苯基、3·三氟甲基苯基及2-甲氧苯基。除了上文所提 及之實例以外’其他實例為2-三氟甲基苯基與2-環己基苯 基。除了上文所提及之取代基以外’取代基”A”亦被取代基 "B”取代，其中b較佳係以鄰位連接至羰基之連接點，其係 使A連結至3-氮雜-雙環并[3.1.0]己烷部份基團。 若"B”表示”芳基"，則此術語較佳係意謂上文所提及之基 團，其係為未經取代或經單-，二-或三取代（較佳為單_或二 取代）’其中取代基係獨立選自包括（cw)烷基、（c3_6)環烧 基、（〇卜4)烧氧基、三氟曱基、氰基、-NR2r3、4j 烧基' -N(R2 )C(0)R3及鹵素。取代基較佳係選自（c卜4)烧基、 (心·4)烷氧基、三氟甲基、氰基、-NHSO^C^)烷基、 -N(R2)C(0)R3及鹵素。其中"B”表示"芳基”之較佳實例為未經 取代或經單-，二-或三取代之苯基（較佳為單-或二取代，尤 其是單取代之苯基），其中取代基係獨立選自包括（Cl 基、（C〗·4)烷氧基、三氟曱基及i素（尤其是（Cu)烷基與_ 素）。實例為苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4_甲基苯基、 3,4-二曱基苯基、4-乙基苯基、2-氟笨基、3-氟苯基、4-氟苯 132884 10 200904799 基及3-氯苯基。除了上文所提及之實例以外，其他實例為2,3_ 二甲基笨基、2,4-二甲基苯基、3,5-二甲基苯基、3-甲氧苯基、 3_漠苯基、4·溴苯基、3,4-二氟苯基、2-氯基-6-氟苯基、2,3-二氯苯基、3,4-二氣苯基、3-溴基-4-氟苯基、3-氟基-2-甲基苯 基、3-氟基_4_甲基苯基、4_氰基苯基、3_三氟甲基苯基、3_ 氣基-5-三氟甲基苯基、3_乙醯胺基_苯基及3_甲烷磺酿基胺基 -苯基。除了上文所提及之取代基以外，取代基”B”係被連 接至取代基。 若”A"與"B"均表示"芳基"，則組合"A-B"較佳係意謂聯苯 基’其對於"Α"係為未經取代或獨立地經單-或二取代，而 對於”Β"為未經取代或獨立地經單_，二-或三取代，其中取 代基係獨立選自包括（C1M)烷基、（C3_6)環烷基、（(^_4)烷氧 基、三氟甲基及鹵素。其中，，A"與"B”均表示"芳基，，之較佳 實例為聯苯基’其對於”A’’係為未經取代或獨立地經單-或 二取代’而對於"B”為未經取代或獨立地經單_，二-或三取
若R1表示"芳基"，則此術語較佳係意謂上文所提及之基 團’其係為未經取代或經單-，二-或三取代，其中取代基係 獨立選自包括（Ci·4)烧基、（c：3_6)環烷基、（Ci 4)烷氧基、鹵 素、fl基、三氟甲基、二風•甲氧基及-NR2R3。在一項亞具 體實施例中’取代基較佳係選自（C卜4)烷基、（c3_6)環烷基、 132884 -11 - 200904799
(U烧氧基、鹵素、氰基及三氟曱基。在另—項具體實施 例中，若R1表示”芳基”，則此術語較佳係意謂上文所提及 之基團，其係為未經取代或經單·或：取代，其中取代基係 獨立選自包括（c卜4)烧基、（Ci-4)烧氧基、自素、氮基及三敗 甲基。其中Ri表示"芳基"之較佳實例為莕基、4·乙基苯基、 2,5-二甲基-苯基、3,4_二曱基苯基、3,5_二曱基苯基、4_曱氧 基-2-甲基苯基、4_甲氧基_3_甲基苯基、氟基_5_甲基苯基、 3-氟基-2-曱基苯基、2-氯基_3_甲基苯基、3_氯基_2_甲基苯基、 2- 漠基-5·甲基苯基、4_甲基_3_三氟甲基笨基、2_曱氧苯基、 2,3-二曱氧基苯基、2,4·二甲氧基苯基、2,5·二甲氧基苯基、 ^二甲氧基苯基、5_氟基冬甲氧基_笨基、4_氯基-2_曱氧苯 基、5-氯基-2-甲氧苯基、3.三氟甲基_4_曱氧苯基、2_氯苯基、 3- 氯苯基、4-氯苯基、3_溴苯基、4_溴苯基、I碘苯基、2,小 二氯苯基、3,4-二氯苯基、2_氣基_3_氣苯基、2_氯基_4_氣苯基、 5-漠基-2-氣苯基、2_氯基_4,5_二氟苯基、3_氮基苯基、*氛基 苯基及3_三敗甲基苯基。除了上文所提及之實例以外，其 他實例為3-曱基苯基。 雜衣基as] ’單獨或併用，係意謂5_至員單環狀或 雙環狀芳族環，含有1 2 $ 1彳1 ，或3個獨立選自氧、氮及硫之雜原 子。此種雜環基之實例為呋喃基”号唑基、異噚唑基、噚 二嗤基”塞吩基”塞唾基、異，塞唾基”塞二吐基”比略基、 咪唑基、吡唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、嗒畊基、吡 口井基、丨嗓基、異Μ丨唯其 公# —、，^ 丨木基本开呋喃基、異苯并呋喃基、 苯并硫苯基、口弓j 口坐某、贫土 Λ 丞本开味唑基、苯并噚唑基、苯并異 132884 •12· 200904799
β号嗤基、笨并嘍唑基、苯并三唑基、苯并噚二唑基、笨并 噻二。坐基、喹啉基、異喳啉基、嗉啶基、唓啉基、ρ 奎唾琳 基、喹喏啉基、呔畊基、吡唑并[l，5-a]吡啶基、吡唑并[丨，^] 嘧啶基、咪唑并[l，2-a]吡啶基、吡咯并[2，1七]嘧唑基及咪唑并 [2，l-b>塞唑基。除了上文所提及之實例以外，其他實例為苯 并[2，1，3>塞二唑基、苯并[^3]噚二唑基及4私呋喃并[3,2七]吡 0各基。上文所提及之雜環基係為未經取代或經單-二-或二 取代，其中取代基係獨立選自包括（Ci_4)烷基、（C3 6)環烷 基、（C丨_4)炫;氧基、鹵素、三氟甲基及_服2汉3。 若"A”表示”雜環基”，則此術語較佳係意謂上文所提及之 基團，其係為未經取代或經單_或二取代（較佳為未經取代 或經單取代），其中取代基係獨立選自包括U院基、（Cm) 環烧基、（C!—4)烧氧基、三氟甲基、挪圮及鹵素。在進一 步較佳具體實施例中，若，’A”表示"雜環基”，則此術語係意 謂上文所提及之基團，其係為未經取代或經單取代，其中 取代基係選自包括(Cl-4)院基、I)環烧基、I)烧氧基 及-NR2R3(取代基尤其是選自包括D烧基、u烧氧基 及-NR2R3)。在進—步較佳具體實施例+ 表示"雜環 基”’則此術語係意謂未經取代或經單取代之基團，選自遠 吩基、.坐基”塞唾基”比唾基、㈣基”比口井基"卜定 基及：唑并[l，2-a]吡啶基(在—項亞具體實施例中，較佳係 選自十坐基”塞唑基、吡唑基、嘧啶基、吡啼基、嗉啶基 及咪嗤并[l,2-a]p比〇定基；尤里 _ 丞在另—項亞具體實施例中，較佳係 k自嘍力S %唑基”塞唑基、吡唑基、嘧啶基及吡畊基(且 132884 200904799 尤其是選自嘧吩基與嘧唑基）），其中取代基係選自包括 (Cj-4)烧基、（c3.6)環烷基、（C1M)燒氧基及_观2113(尤其是選 自（C丨_4)烷基與_NR2R3)。除了上文所提及之取代基以外，取 代基"A”亦被取代基"B"取代，其中3較佳係以鄰位連接至羰 基之連接點，其係使A連結至3-氮雜-雙環并[3.1.0]己烷部份 基團。 其中’’A"表示"雜環基"之特定實例為嘍吩冬基、嘍吩
基、嘧唑-4-基' 2_甲基·Ρ塞唑冰基、2_胺基·p塞唑斗基、2_二甲 月女基-嚷唑-4-基、2-溴塞唑斗基、2_甲氧基_p塞唑斗基及2•環丙 基”塞°坐_4_基；其巾B係經連接在上述心-4·基之位置5上， 在上述4吩_2·基之位置上，及在上述p塞吩各基之位置2上。 在-項亞具體實施例中’較佳為2_曱基_嘧唑斗基' 2_胺基_ 嚜唑冰基及2_二甲胺基_嘍唑_4_基。在另一項亞具體實施例 中’較佳為噻吩-3-基。 其中”A”表示"雜環基”，且取代基之—係以"b"表示之豆 他實例為： 八
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，且取 除了上文列示之基團以外，直φ ^ , 11Ώ ”中Α"表示”雜環基 代基之一係以Β"表示之其他實例
除了上文列示之基團以外，其中，，Α"八表不"雜ί哀基 ，且取
代基之一係以”Β”表示之其他實例為：
若"Β"表示'，雜環基，，，則此術語較佳係意謂上文所提及之 基團，其係為未經取代或獨立地經單_、二_或三取代（較佳 為單-或二取代）’其中取代基係獨立選自包括（c】4)規某、 雜環基”之實例為 氟甲基、-NR2R3及鹵素。其中ΠΒ"表示 132884 -15· 200904799 吡唑基、噻吩基及2_胺基嘧唑基。除 # . ^ 上文所提及之取代 基以外，取代基"Β"係被連接至取代基”八”。 若R1表示"雜環基"，則此術語較佳係意謂上文所提及之 基團，其係為未經取代或經單_，二- 一乂 一取代（較佳為夫柄 取代或經單取代），苴中取抑其在鉬> 禾、’工 /取代）其中取代基係獨立選自包括(Ch)烷基、 (C3 — 6)%烷基、（Cl·4)院氧基、鹵素、氰基、三氟甲基、三氟 甲氧基及视¥。在—項亞具體實施例中，取代純㈣ 選自（Ch)烧基、（c3_6)環院基、（Ci 4)燒氧基、齒素、三氣 甲基及-NR2R3。在進_步較佳具體實施例中，若y表示"雜 環基”，則此術語#、意謂上文所提及之基團，其係為未經取 代或經單-，二-或三取代（較佳為未經取代或經單取代”其 中取代基係、獨立選自包括（Ch)院基、三氟甲基及_素/、 在另一項具體實施例中’若n表示整數！，則其㈣表示 ”雜環基”之進一步較佳實例為未經取代或經單_，二·或三 取代（較佳為未經取代或經單取代）之雜環基；其中雜環基 係選自包括異哼唑基、吡唑基、啕哚基、苯并呋喃基、吲 唑基、苯并崎。坐基、苯并異.坐基、笨并喧。坐基、峻琳基、 異4啉基、苯并[2，1，扑塞二唑基、苯并[^3]嘮二唑基、4Η_ 呋喃并[3,2-b]吡咯基、吡唑并[i^a]吡啶基、咪唑并[u_a]吡啶 基、吡咯并[2，l-b]嘧唑基或咪唑并rr]嘧唑基（尤其是吡咯 并[2，1七>塞唑基或咪唑并[2’丨七]噻唑基）；其中取代基係獨立 選自包括（Cn)烧基、三氟曱基及画素。在一項亞具體實施 例中，雜環基係選自包括異噚唑基、吡唑基、啕哚基、苯 并呋喃基、啕唑基、苯并異噚唑基、喹啉基、異喹啉基、 132884 _ 16- 200904799 咐。坐开[l’5-a>比咬基、味唾并[㈣峨咬基或咪嗤并幻姻唑 基（尤其是咪唑并[2，!七]嘍唑基）；其中取代基係獨立選自包 括（Ch)院基、三氟甲基及鹵素。 在另一項具體實施例中，若η表示整數1，則較佳實例為 苯并[d]異噚唑基、苯并[2，1，3]遠二唑基、苯并[2，1，3]噚二唑 基、咪唑并[l，2-a]吡啶基、咪唑并[2，]^],塞唑基及吡咯并七] 4。坐基。在另一項具體實施例中，若η表示整數1，則其中 "R1"表示"雜環基”之特定實例為吡唑_3_基、吡唑冰基、異 "号°圭_4-基、吲哚冬基、吲哚-3-基、吲哚-4-基、苯并呋喃斗 基、4丨°坐-3-基、苯并4唾-4-基、苯并g嗤-7-基' 苯并異号 β坐-3-基、苯并ρ塞嗤-4-基、苯并ρ塞唾-7-基、ρ查ρ林-2-基、υ奎啪_8_ 基、異喳啉-1-基、苯并[2,1，3>塞二唑-4-基、苯并[2，1，3]吟二。坐 -4-基、犯-吱α南并[3,2-b]p比洛-5-基、ρ比11各并[2，l-b>塞唾-7-基、ρ米 嗅并[l，2-a]#b。定-3-基、p比唑并[l,5-a>比咬-3-基、咪。坐并[2，1七] **塞°坐-2-基、味唆并p，l-b]^ α坐-5-基及味唾并[2,1七]遠嗤-6-基 (尤其是吡咯并[2，l-b]嘧唑-7-基' 咪唑并[2，1七]噻唑-2-基及〇米 α坐并[2，l-b]p塞β坐-5-基）。上文所提及之雜環基係為未經取代， 經單-、二-或三取代，其中取代基係獨立選自包括（q _4)烧 基、三氟甲基及ii素。 特定言之’當用於取代基"Rl"時’上文所提及之”雜環基" 較佳係如下述經取代：吡唑基係被（ci·4)烧基二-取代；吲哚 基係為未經取代或獨立地被（Cl_4)烧基與鹵素單-或二取代 (尤其是未經取代或被甲基單-或二取代）；苯并呋喃基係為 未經取代或被鹵素單取代；W 11坐基係為未經取代或被(Ci-4) 132884 • 17- 200904799 烧基（尤其是曱基）單取代；苯并哼唑基係為未經取代或被 (Ci 4 )烧基（尤其疋甲基）早取代，苯井異卩号唾基係為未經取 代’本并V»塞唆基係為未級取代（較佳）或被鹵素（尤立是氣） 單取代；喳淋基係為未經取代；異喳啉基係為未經取代； 苯并[2，1，3]嘧二唑基係為未經取代；苯并[2，u]噚二唑基係為 未經取代；4H-咳喃并[3,2-b]吡咯基係被(Cl _4)烷基（尤其是甲 基）單取代；吡咯并队丨七]噻唑基係為未經取代或被Ad烷 r 基（尤其是甲基）單取代；咪唑并[^a]吡啶基係為未經取代 或被(Ch)燒基二-取代；吡唑并u，5_aH啶基係為未經取代； 及米唆并[2，l-b]p塞嗤基係為未經取代，被(A ο烧基' 三氣甲 基或齒素單取代，或被（、财二或三取代（尤其是未經 取代或被曱基單取代）。 在另一項具體實施例中，若η表示整數〇，則其中”Rl"表 示”雜環基"之較佳實例為罝+ 〜， 义 , 貰例為早或二取代之雜環基；其中雜環 基為0街°定基（尤其是嗜唆_2•美、.甘士〜 基）’其中取代基係獨立選自 (Ch)烧基、（q_4)烷氧基、鹵辛、一 因京、二亂甲基、氰基及_NR2R3。 該嘧啶基尤其是被鹵素單 .t ,, 讲代特疋實例為5-溴-嘧啶冬基。 其中R1表*雜環基"之較佳實例為：
132884 18- 200904799 f l
，、中R表示”雜環基”之進-步較佳實例為上文所提及之 吡咯并[2，1-吵塞唑基與（尤其是）咪唑并[2，14)]嘍唑基。 若R】表示”2,3-二氫-苯并呋喃基_ ' 二氫_苯并[丨，4]二氧陸 圜烯基-、4Η-苯并[1，3]二氧陸圜烯基_、2,3_二氫塞吩并[3,4_b] Π，4]二氧陸圜烯基-、3-酮基-3,4-二氫-2H-苯并[l,4]p号畊基-、 2H-咣烯基_、3,4_二氫-2H-苯并喝畊基—或咣基_，該基團 係為未經取代或獨立地經單-或二取代，其中取代基係獨立 選自包括烷基、（(^-4)烷氧基及齒素"，則當用於取代 132884 -19- 200904799 基”Rl"時’該基團較佳係如下述：2,3-二氫-苯并呋喃基-(尤 其疋2,3-二氫-苯并呋喃_4_基或2,3_二氫-苯并呋喃_7_基）係為 未經取代或獨立地被(Α-4)烷基、（CV4)烷氧基及鹵素二-取 代（尤其是未經取代或在位置2上被曱基二-取代）；4h_苯并 [1，3]二氧陸圜烯基-(尤其是4H-苯并[1,3]二氧陸圜烯-8-基）較 佳係在位置6上被氟單取代；3,4-二氫-2H-苯并[1，4]噚畊基-
% (尤其是3,4-二氫_2H-苯并[I，4]吟畊_5_基或3,4-二氫-2H-苯并[1,4] 号井8基）與3_明基_3,4_二氫-2H-苯并[ι,4]ρ号p井基_ (尤其是3_ 酮基-3,4-—氫-2H-苯并[1，4]啐畊-8-基）較佳係為未經取代或於 氮原子上被曱基單取代；2,3_二氫_苯并[]L,4]二氧陸圜烯基_ (尤其是2,3-二氫-苯并D，4]二氧陸圜烯_5_基）、2h_咣烯基（尤 其是咬烯_5·基）”克基_(尤其是咬_5_基或咬·8_基）及2,3•二氯_ 嘍％并[3,4-b][l，4]二氧陸園烯基(尤其是2,3_二氫-噻吩并 [3,4-b][1，4]二氧陸圜烯_5_基）較佳係為未經取代。 NR R —同係意謂例如__或_N(CH3 。 -nhso2 -(c! ·4)烷基”一詞係意謂例如偶。 ”-N(R2)C(0)R3 ’，—詞係意謂例如基團·艇(〇)偶。 在下文中，本發明之進一步具體實施例係經描述 1〇本發明之進"'步具體實施例係L根據具體實 之化合物，其中n表示整數1。 施例i) 尽贫明之進 〃具體實施例係關於根據具體實施例 或）之化泛物，其中5 /卜 An 在. 、 乂 ，較佳為所有下述特徵係存 A表示芳基或雜環基 其中芳基或雜環基係為未經取代戋 132SS4 •20· 200904799 獨立地經單-或二取代，其中取代基係獨立選自包括（c^4) 烷基、（C3_6)環烷基、（Ch)烷氧基、三氟曱基、-NR2R3及鹵 素； B表示氫原子或芳基-或雜環基-，其中芳基或雜環基係為 未經取代或獨立地經單-，二-或三取代，其中取代基係獨立 選自包括（Ci-4)烷基、（c3_6)環烷基、（C丨·4)烷氧基、三氟甲 基、-NR2R3及鹵素； R1表示芳基或雜環基，其中芳基或雜環基係為未經取代或 獨立地經單-，二-或三取代，其中取代基係獨立選自包括 (C1M)烷基、（c3-6)環烷基、（Cl 4)烷氧基、齒素、氰基、三 氟甲基、三氟曱氧基及_NR2R3 ;或R1表示苯基，該基團係 被選自嗎福啉-4-基與4-甲基-六氫吡畊基之基團單取代；或 R1表示2,3-二氫-笨并呋嗔基-、2,3_二氫-苯并[μ]二氧陸園烯 基-、4H-苯并[1，3]二氧陸圜烯基-、2,3-二氫-π塞吩并[3,4_b][i，4] 二氧陸園烯基-、3-酮基-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]呤畊基·、2H_ 咣烯基_、3,4-二氫-2H-苯并[1,4]哼畊基_或咣基_，該基團係 為未經取代或獨立地經單-或二取代，其中取代基係獨立選 自包括（Ch戚基、（Cl-4)院氧基及鹵素； R2表示氫或（<：卜4)烷基，·且 R3表示氫或（(^_4)烷基。 iv)本發明之進一步具體實施例係關於根據具體實施例〇 至iii)之任一項之化合物，其中 A表不方基或雜環基，其中芳基或雜環基係為未經取代或 經早取代’其中取代基係選自包括烧基、（C3_6)環烷 132884 -21 · 200904799 基、（Ch)院氧基、-NR2R3A _素。 貫施例i) V)本發明之進一步具體實施例係關於根據具體 至iv)之任一項之化合物，其中 A表示芳基或雜環基，其中芳基或雜環基係為未經取 經單取代，其中取代基係選自包括（Ch)烧基、％ d烷或 -NR2”*^ 素。 ^ 基、
vi) 本發明之進一步具體實施例係關於根據具體實施例i) 至V)之任一項之化合物，其中 B表示芳基或雜環基，其中芳基或雜環基係為未經取代或 獨立地經單-，二-或三取代，其中取代基係獨立選自包括 (Ci - 4 )烧基、-NR] R3 及 _ 素。 vii) 本發明之進一步具體實施例係關於根據具體實施例〇 至Vi)之任一項之化合物，其中 R1表示芳基或雜環基，其中芳基或雜環基係為未經取代或 獨立地經單-，二-或三取代，其中取代基係獨立選自包括 (C丨·4)烧基、（C卜4)烷氧基、_素、氰基及三氟甲基；或Rl 表示2,3-一氫-苯并吱π南基_、2,3-二氫-苯并[1，4]二氧陸圜烯基_ 、4Η-苯并[丨，3]二氧陸圜烯基_、2,3-二氫塞吩并[3,4-b][l,4]二氧 陸圜稀基-、3-_基-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]>»号井基-、2H-咬烯基_ 、3,4-二氲-2H-苯并[1,4]呤畊基-或咣基-’該基團係為未經取 代或獨立地經單-或二取代，其中取代基係獨立選自包括 (C! -4 )烧基與_素。 viii) 本發明之進一步具體實施例係關於根據具體實施例 i)至iv)或Vi)至vii)之任一項之化合物，其中 132884 -22- 200904799 A表示苯基-、P塞吩基-、p塞唾基_、嘴咬基-'[μ] $ 咪唑并[l，2-a]吡啶基_ ’該基團係為未經取代或經二或 其中取代基係選自包括（C!·4)烧基、（eh)環烷基、（Ci4成 氧基、-NR2R3及鹵素。 70 ㈨本發明之進一步具體實施例係關於根據具體實施例i) 至viii)之任一項之化合物，其中
A表示苯基_或P塞唑基該基團係為未經取代或經單取代， 其中取代基係選自包括（Ch)烧基、（Ch)院氧基、_nrZr3& 鹵素。 X)本發明之進一步具體實施例係關於根據具體實施例〇 至ix)之任一項之化合物，其中 A表示苯基-或（較佳為）嘍唑基…該基團係為未經取代或 經單取代，其中取代基係選自包括（Ci4)烷基與_NR2R3。 xi) 本發明之進一步具體實施例係關於根據具體實施例〇 至X)之任一項之化合物，其中 B表不苯基-，該基團係為未經取代或經單-或二取代，其 中取代基係獨立選自包括(Ci_4)烧基、（Ci 4)院氧基、三氣甲 基及iS素（尤其是（C〗·4)烷基與鹵素）。 xii) 本發明之進一步具體實施例係關於根據具體實施例〇 至xi)之任一項之化合物，其中 R1表示笨基-、異呤唑基_、吡唑基_、吲哚基_、苯并呋喃 基吲唑基_、笨并问異噚唑基-、喹琳基_、異喹啉基_、 本并4唑基_、苯并嘍唑基·、苯并[2山3]嚓二唑基_、苯并 [2，1’3]噚二唑基_、4H_吱喃并[3,2七风咯基_、吡咯并[^姊塞 132884 -23· 200904799 唑基-、吡唑并[l，5-a]吡啶基-、咪唑并[na]吡啶基_或咪唑 并[2，l-b>塞嗤基-，該基團係為未經取代或獨立地經單-或二 取代，其中取代基係獨立選自包括（Ci·4)烷基、（Ci-4)烷氧 基、A素及三氟曱基；或1^1表示2,3_二氫_苯并呋喃基-、2,3_ 二氫-苯并[1，4]二氧陸圜烯基…4H_苯并二氧陸圜烯基_、 2,3-二氫-嚷吩并[3,4_b][l，4]二氧陸圜烯基_或咣基_，該基團係 為未經取代或獨立地經單_或二取代，其中取代基係獨立選 自包括（Cw)烧基與鹵素。 xm)本發明之進一步具體實施例係關於根據具體實施例 1)至XII)之任一項之化合物，其中 R表示苯基-、異P号唑基_、吡唑基_、吲嗓基_、苯并呋喃 基-、W唑基-、苯并異吟唑基_、喳啉基_、異喳啉基-、咪 唑并[l，2-a]吡啶基_或咪唑并仏〗^^塞唑基_，該基團係為未經 取代或獨立地經單_或二取代，其中取代基係獨立選自包括 ((^戚基^^燒氧基^素及三氟甲基：或“表示以 2氫-苯并吱喃基-、2,3_二氫·苯并[M]二氧陸圜稀基_、. 本并[1，3]一乳陸圜烯基_、2,3_二氯吩并[3,4领μ]二氧陸園 稀基m ’該基團係為未經取代或獨立地經單-或二取 代’其中取代基係獨立選自包括U烷基與鹵素/ •xiv).本發明之進—步具體實施例係關於根據具體實施例 1)至XII)之任一項之化合物，其中 R1表示苯基…異W基-、❹基、射基·、苯并吱喃 基坐基-、本并[別異p号唾基·、峻琳基_、異峻郝基_、 苯并W基-、苯并心坐基-、苯并以《二唾基_、苯并 132884 -24- 200904799 [2，1，3]11号二嗤基-、411-'1夫喃并[3,2-1)]?比洛基-、11比1»各并[2，1七]1?塞 唑基-、吡唑并[l，5-a]吡啶基-、咪唑并[i，2-a]吡啶基-或味唾 并[2，l-b]嘧唑基-’該基團係為未經取代或獨立地經單-或二 取代，其中取代基係獨立選自包括（(：卜4)烷基、（(^-4)烷氧 基、鹵素及三氟甲基。 xv)本發明之進一步具體實施例係關於根據具體實施例〇 至xiv)之任一項之化合物，其中 R1表示苯基-、異号。坐基-、p比嗤基-、4丨嗓基-、苯并咬 喃基-、吲。坐基-、苯并異吟α坐基_、3奎B林基·、異p套琳基_、 味峻并[l，2-a]吡啶基-或咪唑并[2，l-b>塞唑基_ ’該基團係為未 經取代或獨立地經單-或二取代，其中取代基係獨立選自包 括（(^_4)烷基、（Ch)烧氧基、鹵素及三氟曱基。 W)本發明之進一步具體實施例係關於根據具體實施例 i)至xiii)之任一項之化合物，其中 R表不2,3-一氫-苯并呋喃基_、2,3-二氫-苯并p,4]二氧陸圜烯 基4H-苯并[1，3]二氧陸圜烯基_、2,3-二氫_p塞吩并 一氧陸圜烯基-或咬基_，該基團係為未經取代或獨立地經 單-或二取代，其中取代基係獨立選自包括（CM)烧基與齒 素。 xvii)本發明之進一步具體實施例係關於根據具體實施例 i)至xvi)之任—項之化合物，其中 、表示i坐基_，該基團係為未經取代或經單取代，其中取 代基係選自包括（q -4)烷基與-NR2R3。 xvm)本@明之進—步具體實施例係關於根據具體實施例 132884 -25- 200904799 i)至xii)或xiv)或xvii)之任一項之化合物，其中 R1表示吡咯并[2，1-吵塞唑基-或咪唑并[2，i_b>塞唑基_，該基團 係為未經取代或獨立地經單_或二取代，其中取代基係獨立 選自包括（Cw)烷基、鹵素及三氟甲基。 xix)本發明之進一步具體實施例係關於根據具體實施例 1)或ill)至XI)或xvii)之任一項之化合物，其中η表示整數0。 XX) 本發明之進一步具體實施例係關於根據具體實施例 xix)之化合物，其中 R1表示鳴啶基-，該基團係為未經取代或經單-或二取代， 其中取代基係選自包括（(^-4)烷基' (Cl_4)烷氧基、鹵素、三 氟甲基、氰基及-NR2R3。 XXI) 本發明之進一步具體實施例係關於根據具體實施例 xix)或XX)之化合物，其尹 R1表示嘧啶基-，其係被虐素單取代。 根據具體實施例i)之較佳式（I)化合物係選自包括： 苯并呋喃-4-竣酸[(lS，2S，5R)-3-(聯苯基-2-羰基）-3_氮雜-雙環 弁[3.1.0]己-2-基甲基]-酿胺； 苯并呋喃-4-叛酸[(lS，2S，5R)-3-(2-甲基-5-對-甲苯基-遠唑冰羰 基）-3-氮雜-雙環并[3丄〇]己_2_基曱基]-醢胺； 苯并呋喃-4-羧酸{(lS,2S,5R)-3-[5-(4-乙基-苯基）_2-甲基塞唑 -4-羰基]-3-氮雜-雙環并[3丄〇]己-2-基甲基}-醯胺； 笨并呋喃-4-羧酸{(18,28,511)-3-[5-(4-氟苯基）-2-甲基_11塞唑_4_数 基]-3-氮雜-雙環并[3.1.0]己-2-基曱基}-醯胺； 苯并呋喃-4-羧酸[(lS,2S，5R)-3-(2-曱基-5-間-曱苯基-p塞唑_4•幾 132884 26· 200904799 基）_3-氣雜·雙環并[3·1.〇]己-2-基甲基]-醯胺； 苯并咬味-4-羧酸{(iS，2S，5R)_3_[5仆氟苯基）_2_甲基_喧唑冬幾 基]-3-氮雜-雙環并[3 ! 〇]己_2基甲基卜醯胺； 6-甲基-啼。坐并[2，l_b]嘧唑 _5_羧酸{(ls，2S，5R)_3_[5_d _苯 基）-2-甲基塞嗤_4_羰基]_3_氮雜_雙環并[3丨〇]己_2-基曱基卜醯 胺； 6_甲基-咪唾并[U-bl·1塞唑-5-羧酸[(lS，2S,5R)-3-(2-曱基-5-鄰-甲 苯基-喧。坐-4-羰基）-3-氮雜-雙環并[3丄〇]己_2_基曱基]_醯胺； 6_甲基-咪。坐并[2，1姊塞唑_5_羧酸{(1S，2S，5R)_3_[5_(3j _苯基）_ 2甲基塞嗤-4-羰基]-3-氮雜-雙環并[3 1〇]己_2_基曱基卜醯胺； 6-甲基-咪。坐并 pj-b],塞唑 _5_羧酸{(1S，2S，5R)_3_[5_(3| _苯基 2_甲基_ίΤ塞嗤-4_羰基]-3·氮雜-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基}-醯胺； 6-甲基-味。坐并[2，i_b]嘍唑 _5-羧酸{(iS，2S，5R)-3-[5-(4-氟-苯基）-2-甲基-P塞嗤-4-羰基]_3_氮雜-雙環并[31 〇]己_2_基甲基卜醯胺； 6-甲基-η米唾并[2，1七]嘧唑-5-羧酸{(1S，2S,5R)-3-[5-(4-乙基-苯 基）-2-曱基-違嗤-4-羰基]-3-氮雜-雙環并[3.1.0]己-2-基曱基}-醯 胺； 6-曱基米唾并[2，1姊塞唑-5-羧酸[(lS,2S，5R)-3-(2-胺基-5-間-甲 苯基-遠。坐-4-羰基）_3_氮雜_雙環并[31 〇]己_2_基甲基]_醯胺； 6-曱基米唾并[2，1婦塞唑-5-羧酸{(lS，2S，5R)-3-[2-胺基-5-(3-氟 苯基）-喧唾-4-羰基]_3_氮雜_雙環并[31〇]己_2_基曱基卜醯胺； 6-甲基米。坐并[2，l-b>塞唑-5-羧酸[(lS,2S，5R)-3-(聯苯基-2-羰 基）-3-氮雜-雙環并[3.1_〇]己_2·基甲基]-醯胺； 6-甲基-味。坐并[2，l-b>塞唑-5-羧酸[(ls，2S，5R)-3-(2，-1 -聯苯基 132884 27- 200904799 -2-幾基）-3-氮雜-雙環并[3」〇]己_2•基曱基]_醯胺； 6-甲基-味唑并阳七]嘧唑_5_羧酸[(1S，2S，5R)_3_(3,_甲基-聯苯 基-2-獄基）-3-氮雜-雙環并[3丄〇]己_2_基甲基]醯胺； 6-甲基-味唾并似七]嘍唑_5_羧酸[(ls，2S,5R)_3_(3,i _聯苯基 _2_幾基）_3-氮雜-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基]-醯胺； 6-甲基-咪峻并p，l-b]噻唑-5-羧酸[(lS，2S，5R)-3-(3'，4，-二甲基-聯 苯基-2-幾基）-3-氮雜-雙環并[3丄0]己_2_基曱基]_醯胺； 6-甲基-味唾并[之二姊塞唑士羧酸[(1S，2S，5R)_3_(2_甲基_4_苯基_ 鳴咬-5-艘基）-3-氮雜-雙環并[31〇]己_2_基曱基]_醯胺； 6-甲基米唾并阳姊塞唑_5_羧酸[(1S，2S，5R)_3_(2_甲氧基_5_間_ 甲苯基塞唾_4_羰基）_3_氮雜-雙環并[3.1.0]己-2-基曱基]-醯胺； 6-甲基米嗅并[2，1姊塞唑-5-羧酸[(lS，2S，；5R)-3-(2-溴基-5-間-曱 苯基塞唾羰基）-3_氮雜-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基]-醯胺； 6-甲基-味唾并似姊塞唑_5羧酸[gwr) 3#·間-甲苯基- "塞°坐_4·獄基）_3_氮雜-雙環并[3_1.0]己-2-基甲基]-醯胺； 6-甲基米嗤并即姊塞唑_5_羧酸[(ls，2S，5Rx2_p塞吩_2_基苯 曱醯基）-3-氮雜-雙環并[31〇]己冬基甲基]_醯胺； 6-甲基-啤唾并p，l姊塞唑_5_羧酸[(is，2S，5R)-3-(2-苯基-[1,6]喑 咬_3_幾基）_3_氮雜_雙環并β丄〇]己冬基甲基]_醯胺； 6-甲基-味嗤并似帅塞唑_5羧酸[(ls，2s,5Rw6_氯基_2_苯基· 米。垒并[1，2-φ比咬-3_羰基）_3_氮雜_雙環并[3] 〇]己_2_基甲基]_ 醯胺； 6-甲基-味唑并[2，1帅塞唑_5_羧酸{(ls，2S,5R)_3_[4_(3j _苯基 2-曱基塞唑羰基]_3_氮雜_雙環并卩丄〇]己_2_基甲基醯胺； 132884 -28- 200904799 2,3_一氮-苯并 D，4]二氧陸圜烯-5-羧酸[(lS，2S，5R)-3-(2-甲基-5- 間-甲苯基-嘍唑_4-羰基）_3_氮雜_雙環并[3丄〇]己_2_基甲基]-醯 胺； 2,3_—氫-苯并呋喃-4-羧酸[(1S，2S,5R)_3_(2_甲基_5_間_甲苯基_ 噻唑-4-羰基）-3-氮雜-雙環并[3·1〇]己_2_基甲基]_醯胺； 2,3-二氮-苯并咬喃_7_羧酸[(1S，2S,5R)_3_(2_曱基_5_間-甲苯基-噻唑-4-羰基）-3-氮雜-雙環并[3丄〇]己_2_基曱基]_醯胺； 6-氟基-4H-苯并[1，3]二氧陸圜烯_8_羧酸[(1S，2S,5R)_3_(2_甲基 -5-間-曱苯基-p塞唑-4-羰基）_3-氮雜-雙環并[3丄〇]己_2_基曱基> 醢胺； 2,2-二甲基-2,3-二氫-苯并呋喃_7_羧酸甲基_5_ 間-甲苯基-嘧唑-4-羰基）-3-氮雜-雙環并[3丄0]己_2_基曱基]_醯 胺； 3->臭-N-[(lS，2S，5R)-3-(2-曱基-5-間-甲苯基塞唑_4_幾基）_3_氮雜 -雙環并[3.1.0]己-2-基甲基]-苯甲醯胺； N-[(lS，2S，5R)-3-(2-甲基-5-間-甲苯基-p塞唑_4_羰基奸氮雜_雙 環并[3.1.0]己2-基曱基]-3-三氟甲基-苯甲醯胺； 3-氣-]^-[(18,28,5尺)-3-(2-甲基-5-間-甲苯基-11塞11坐_4_幾基）_3_氮雜 -雙環并[3·1·0]己-2-基甲基]-苯甲醯胺； 3.5- 二甲氧基-N-[(lS，2S，5R)-3-(2-甲基-5-間-甲苯基_ρ塞唑_4遵 基）-3·氮雜-雙環并[3丄〇]己-2-基甲基]-苯甲醯胺； 2.5- 二甲基-211-吡唑-3-羧酸[(18,28,511)-3-(2-甲基-5-間_甲苯基-嘧唑-4-羰基）-3-氮雜-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基]·醯胺； U-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸[(lS，2S，5R)-3-(2-甲基-5-間-甲苯基_ 132884 -29· 200904799 "塞°坐_4_幾基）-3-氮雜-雙環并[3.1.0]己冬基甲基]-醯胺； 2·乙基_5'曱基-2H-吡唑-3-羧酸[(lS，2S，5R)-3-(2-甲基-5-間-甲苯 基-"塞。坐-4-羰基）-3-氮雜-雙環并[3丄0]己-2-基甲基]-醯胺； 3,5_二曱基-異噚唑-4-羧酸[(lS，2S,5R)-3-(2-甲基-5-間-甲苯基_ "墓°坐-4·羰基）-3-氮雜-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基]-醯胺； n奎琳-8-羧酸[(1S，2S,5R)_3-(2-甲基-5-間-曱苯基-嘧唑-4-羰 基）-3-氮雜-雙環并[3丄〇]己_2_基甲基]_醯胺； 異喳啉-1-羧酸[(lS，2S，5R)-3-(2-曱基-5-間-甲苯基-嘧唑-4-羰 基）-3-氮雜-雙環并[31〇]己_2·基甲基]_醯胺； p奎林-2-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(2-甲基_5_間-甲苯基塞唑-4-羰 基）-3-氮雜-雙環并[310]己_2_基甲基]_醯胺； 1H-吲哚_3_羧酸[(1S，2S，5R)_3_(2_曱基_5_間-甲苯基_嘧唑_4_羰 基）-3-氮雜-雙環并[3丄〇]己_2_基甲基]_醯胺； ^甲基-1H-吲哚-3-羧酸[(lS，2S，5R)-3-(2-甲基-5-間-曱苯基-嘧 °坐幾基）·3_氮雜_雙環并[3丄〇]己_2_基曱基]_醯胺； 1Η ?丨唾_3-叛酸[(is，2S，5R)-3-(2-甲基-5-間-甲苯基_ρ塞。坐-4-幾 基）-3-氮雜-雙環并[3丄0]己_2·基甲基]_醯胺； 甲基-1H-峭唑-3-羧酸[(lS，2S，5R)-3-(2-甲基-5-間-甲苯基-屬 °坐-4-幾基）_3_氮雜_雙環并[3.1〇]己_2_基曱基]_醯胺； I2·二甲基-1H-啕哚-3-致酸[(lS,2S，5R)-3-(2-甲基間-甲苯基-"塞°坐_4·羰基）-3_氮雜-雙環并[3.1.0]己-2-基曱基]-醯胺； 苯并[d]異嘮唑-3-羧酸[(is，2S，5R)-3-(2-甲基-5-間-甲苯基-屬唑 _4'幾基）-3-氮雜-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基]-醯胺； 味嗤并[l，2-a]吡啶-3-羧酸[(lS，2S，5R)-3-(2-甲基-5_間-甲苯基- 132884 -30- 200904799 嘧唑-4-羰基）-3-氮雜-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基]-醯胺； 吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸[(lS,2S，5R)-3-(2-甲基-5-間-曱苯基-嘧唑-4-幾基）-3-氮雜-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基]-醯胺； 2.3- 二氫-嘧吩并[3,4-b][l,4]二氧陸圜烯-5-羧酸[(lS，2S,5R)-3-(2-甲基-5-間-甲苯基-,塞唑_4_羰基）-3-氮雜-雙環并[3.1.0]己-2-基曱 基]-醯胺； 5- 氟基-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸[(lS,2S，5R)-3-(2-甲基-5_間-曱苯 基-p塞唑-4-羰基）-3-氮雜-雙環并[3.1.0]己-2-基曱基]-醯胺； ( 咪唑并[2,1-b]嘧唑-5-羧酸[(lS，2S，5R)-3-(2-甲基-5-間-甲苯基- 喧°坐_4_羰基）-3-氮雜-雙環并[3丄0]己-2-基甲基]-醯胺； 3-曱基-味唑并p，i-b]嘍唑-2-羧酸[(lS，2S，5R)-3-(2-曱基-5·間-甲 苯基—塞唑-4-羰基）-3-氮雜-雙環并[3.1.0]己-2-基曱基]-醯胺； 味唾并[2,1-b]嘧唑-6-羧酸[(lS，2S，5R)-3-(2-甲基-5-間-甲苯基· "塞°坐羰基）-3-氮雜-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基]-醯胺； 23-二氫-苯并[1，4]二氧陸圜烯 _5_羧酸{(is，2S，5R)-3-[5-(3-氣-苯 ( 基曱基-嘍唑-4-羰基]-3-氮雜-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基}-醢 胺； 2.3- 二氫-苯并呋喃冰羧酸{(is，2S，5R)-3-[5-(3-氯苯基>2-甲基-"塞唾羰基]-3-氮雜-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基}-醯胺； 2.3- 二氫-苯并呋喃_7_羧酸{(1S，2S，5R)_3_[5_(3_氯苯基）_2_甲基_ "塞°坐羰基]-3-氮雜-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基}-醯胺； 6- 氟基-4H-苯并[1，3]二氧陸圜烯 _8_羧酸{(is，2S，5R)-3-[5-(3-氯- 苯基）-2-曱基塞唑_4_羰基]_3_氮雜_雙環并[3」〇]己_2_基甲基卜 醯胺； 132884 •31 · 200904799 2,2-二甲基-2,3-二氫-苯并呋喃_7_羧酸⑹s，2S，5R)-3-[5-(3-氯-苯 基）-2-甲基-遠唑-4-羰基]-3-氮雜·雙環并卩丄0]己_2_基甲基卜醯 胺； 3-溴-N-{(lS，2S，5R)-3-[5-(3-氣苯基）_2_ 甲基—塞哇-4-幾基]-3-氮 雜-雙環并[3_1.〇]己-2-基曱基}-苯甲醯胺； N-{(lS，2S，5R)-3-[5-(3-氣苯基）-2-曱基^塞。坐_4_羰基]-3-氮雜-雙 環并[3.1.0]己-2-基甲基}-3-三氟甲基-苯甲醯胺； 3-氯-N-{(lS，2S，5R)-3-[5-(3-氯苯基）_2_ 甲基-p塞嗤-4-叛基]-3-氮 雜-雙環并[3丄0]己-2-基曱基}-苯甲醯胺； N-{(lS，2S，5R)-3-[5-(3-氣苯基）-2-曱基-p塞唾-4-幾基]-3-氮雜-雙 環并[3.1·〇]己-2-基曱基}-3,5-二甲氧基-苯甲醯胺； 2.5- 二曱基-2H-吡唑-3-羧酸{(lS，2S，5R)-3-[5-(3-氯苯基）-2-甲基-峰嗤-4-羰基]_3_氮雜-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基}-醯胺； l3·二甲基-1H-吡唑-4-羧酸{(lS，2S,5R)-3-[5-(3-氯苯基）-2-甲基-違°全-4-幾基]-3-氮雜-雙環并[3.1.0]己-2-基曱基}-醯胺； 2-乙基-5-甲基-2H-吡唑-3-羧酸{(lS，2S,5R)-3-[5-(3-氯苯基）-2-甲 基4塞嗅-4-羰基]-3-氣雜-雙環并[3.1_0]己-2-基曱基}-醯胺； 3.5- 二曱基-異呤唑-4-羧酸{(18,23,511)-3-[5-(3-氣苯基）-2-甲基-嗓羰基]-3-氮雜-雙環并[3丄0]己-2-基甲基}-醯胺； 嗜琳-8-羧酸{(lS，2S,5R)-3-[5-(3-氯苯基）-2-曱基-噻唑-4-羰 基]_3·氮雜-雙環并[3丄〇]己_2_基曱基卜醯胺； 異唆啉小羧酸{(1S，2S，5R)_3_[5_(3_氯苯基）_2_甲基塞唑斗羰 基]_3_氣雜-雙環并[3丄0]己_2_基曱基醯胺； 峻嘴-2-羧酸{(lS,2S，5R)-3-[5-(3-氯苯基）-2-甲基-嶁唑-4-羰 132884 -32- 200904799 基]-3-氮雜-雙環并[3.1.0]己_2_基甲基卜醯胺； 1H-’嗓-3-羧酸{(1S，2S,5R)_3_[5_(3_氯苯基>2_曱基-嘧唑斗羰 基]-3-氮雜-雙環并[3.1.0]己_2•基曱基卜醯胺； 1-甲基-出-吲哚-3-羧酸{(18,28,5!1)_3_[5_(3_氯苯基）_2_甲基_11塞 唾_4_缓基]_3_氮雜-雙環并[3.1.0]己-2-基曱基}-醯胺； 1H4卜坐-3-羧酸{(iS，2s，5r)_3_[5_(3_氯苯基）_2_甲基-噻唑斗羰 基]-3-氮雜-雙環并[3.1.0]己_2_基曱基卜醯胺； 1-甲基-1H-吲嗤-3-羧酸{(iS，2S，5R)_3-[5_(3_氣苯基）_2_曱基_口塞 。坐-4-幾基]-3-氮雜-雙環并p丄0]己_2_基甲基}_醯胺； 1，2-二曱基-111-啕哚-3-羧酸{(18,28,511)-3-[5-(3-氣苯基）-2-曱基-遠唾-4-羰基]-3-氮雜-雙環并[3丄0]己_2_基甲基卜醯胺； 味嗤并[l，2-a]吡啶-3-羧酸{(iS，2S，5R)-3-[5-(3-氣苯基）-2-曱基-口塞唾-4-羰基]-3-氮雜-雙環并[3丄0]己_2_基甲基卜醯胺； 口比。坐并[1，5々]吡啶-3-羧酸{(18,23,51〇-3-[5-(3-氣苯基）-2-曱基-魂唾-4-羰基]-3-氮雜-雙環并[3丄0]己_2_基甲基卜醯胺； 2,3-二氫—塞吩并[3,4-b][l，4]二氧陸園烯-5-羧酸{(is,2S，5R)-3-[5-(3-氯-苯基）-2-甲基-嘧唑_4_羰基]_3_氮雜-雙環并[3丄0]己_2_基 曱基}-醯胺； 5-氟基-1-甲基-1H-啕哚-2-羧酸{(ls,2S，5R)-3-[5-(3-氯苯基)-2-曱 基-違唾-4-羰基]-3-氮雜-雙環并[3丄〇]己·2-基甲基}_醯胺； 咪唑并P，l-b]噻唑_5_羧酸{(1S，2S，5R)-3-[5-(3-氯苯基）-2-甲基_ 嘧唑-4-羰基]-3-氮雜-雙環并[3.1.0]己_2·基甲基醯胺； 3-甲基-咪唑并[2，l-b]嘧唑-2-羧酸{(lS，2S,5R)-3-[5-(3-氯-苯基）-2-甲基-遠吐-4-羰基]-3-氮雜-雙環并[3丄〇]己_2_基甲基}-醯胺； 132884 •33 - 200904799 2.3- 二氫-苯并[u]二氧陸圜烯_5_羧酸《(1S，2S，5R)_3_[2_胺基_5_ (3-氟苯基μ塞唑_4_羰基]_3_氮雜_雙環并[31 〇]己_2基曱基卜 醯胺； 2.3- 二氫-苯并呋喃斗羧酸{(1S，2S,5R)_3_[2_胺基_5_(3_氟_苯基）_ "畫°坐-4-羰基]-3-氮雜_雙環并[3.1.0]己-2-基甲基}-醯胺； 2.3- 二氫-苯并呋喃_7_羧酸{(1S,2S，5R)_3_[2_胺基_5_(3_氣苯基)_ 喧°坐·4·羰基]-3·氣雜-雙環并[3.1_0]己-2-基甲基}-醯胺； 6-氟基-4H-苯并[1,3]二氧陸圜稀冬羧酸{(lS，2S，5R)-3-[2-胺基 -5-(3-氟苯基）-嘍唑-4-羰基]-3-氮雜-雙環并[3.1_0]己-2-基甲基}-酿胺； 2,2-二甲基-2,3-二氫-苯并呋喃-7-羧酸{(lS,2S,5R)-3-[2-胺基 -5-(3-氟苯基）·嘧唑·4·羰基]_3_氮雜-雙環并p.l_〇]己_2_基曱基}- 醯胺； N-{(lS，2S，5R)-3-[2-胺基-5-(3-氟苯基）-p塞唾-4-幾基]-3-氮雜-雙 環并[3.1.0]己-2-基甲基}-3-三氣甲基-苯甲醯胺； N-{(lS，2S，5R)-3-[2-胺基-5-(3-氟苯基）-p塞唑-4-羰基]-3-氮雜-雙 環并[3.1.0]己-2-基甲基}_3_氯-苯甲酸胺； N-{(lS，2S，5R)-3-[2-胺基-5-(3-氟苯基）-嘧唑-4-羰基]-3-氮雜-雙 環并[3.1.0]己-2-基甲基}_3,5_二甲氧基-苯曱醯胺； 2.5- 二甲基-2H-吡唑-3-羧酸{(lS,2S，5R)-3-[2-胺基-5-(3-氟-苯 基）-嘧唑-4-羰基]-3-氮雜-雙環并[3丄〇]己-2-基甲基}_醯胺； 2-乙基-5-曱基-2H-吡唑-3-羧酸{(lS，2S，5R)-3-[2-胺基-5-(3-氟苯 基）·噻唑_4_羰基]-3-氮雜-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基}-醯胺； 3.5- 二甲基-異嘮唑-4-羧酸{(lS,2S,5R)-3-[2-胺基-5-(3-氟-苯基）- 132884 -34- 200904799 4。坐-4-羰基]-3-氮雜-雙環并[3.1.0]己基曱基卜醯胺； 峻琳-8-缓酸{(lS，2S，5R)-3-[2-胺基-5-(3-氟苯基塞唑_4_幾 基]-3-氮雜-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基}_醯胺； 異喳啉小羧酸{(lS，2S，5R)-3-[2-胺基-5-(3-氟苯基）”塞唑斗幾 基]-3-氮雜-雙環并[3.1.0]己-2-基曱基}_醯胺； 1-甲基-1H-W 哚-3-羧酸{(lS,2S，5R)-3-[2-胺基-5-(3-氟苯基）_禮 唑-4-羰基]-3-氮雜-雙環并[3_1_〇]己-2-基甲基}_醯胺； 1H-啕唑-3-羧酸{(lS，2S，5R)-3-[2-胺基-5-(3-氟苯基）_噻唑斗羰 基]-3-氮雜-雙環并[3.1.0]己-2-基曱基}·醯胺； 1-曱基-1H-啕唑-3-羧酸{(lS，2S，5R)-3-[2-胺基-5-(3-氟苯基μ塞 σ坐-4-羰基]-3-氮雜-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基}-醯胺； 。米。坐并[l，2-a]吡啶-3·羧酸{(lS，2S，5R)-3-[2-胺基-5-(3-氟-苯基）-p塞峻-4-羰基]-3-氮雜-雙環并[3丄〇]己_2_基甲基}_醯胺； 2,3_二氫-P塞吩并[3,4_b][l,4]二氧陸圜烯 _5_羧酸{(lS，2S,5R)-3-[2-胺基-5-(3-氟苯基）-嘧唑_4-羰基]_3_氮雜-雙環并ρ·10]己_2_基甲 基}-酿胺； 5-氟基-Ι-f 基-1Η-吲哚-2-羧酸{(lS，2S,5R)-3-[2-胺基-5-(3-氟-苯 基）-<€ °坐-4-羰基]-3-氮雜-雙環并[3丄〇]己-2-基甲基}-醯胺； °米唾并[2，l-b]嘧唑-5-羧酸{(lS，2S，5R)-3-[2-胺基-5-(3-氟-苯基）-p塞。圭-4-羰基]-3-氮雜-雙環并[3丄〇]己_2_基曱基}_醯胺； 3-曱基-咪唑并[2,1七>塞唑-2-羧酸{(lS，2S，5R)-3-[2-胺基-5-(3-氟 苯基）-P塞嗤-4-羰基]-3-氮雜-雙環并[3丄〇]己-2-基甲基}-醯胺； 1，2-二曱基 _iH_w 哚 _3_ 羧酸汜S，2S,5R)_3_[2_胺基 _5_(3_ 氟-苯 基）-嚓唑-4-羰基]_3_氮雜-雙環并[3丄〇]己-2-基曱基}-醯胺； 132884 -35- 200904799 2-甲氧基-N-[(lS，2S，5R)-3-(2-甲基-5-間-甲苯基-嘧唑-4-羰基）·3_ 氮雜-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基]-苯甲醯胺； 4-氣基-2-甲氧基-N-[(lS,2S,5R)-3-(2-甲基-5-間-甲苯基-嘆唑_4_ 羰基）-3-氮雜-雙環并[3丄〇]己-2-基甲基]-苯甲醯胺； 3,4-二氣-N-[(lS，2S,5R)-3-(2-甲基-5-間-曱苯基-嘧唑-4-羰基）_3_ 氮雜-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基]-苯甲醯胺； f \ 2- 氣基-4,5-二氟->|-[(18,28,511)-3-(2-曱基-5-間-曱苯基-嘧唑-4-羰基）-3-氮雜-雙環并[3.1.0]己-2-基曱基]-苯甲醯胺； 3- 氟基-2-甲基-N-[(lS，2S，5R)-3-(2-曱基-5-間-甲苯基^塞唑斗幾 基）·3-氮雜-雙環并[3.1.0]己-2_基曱基]苯甲醯胺； 5-氟基-2-曱氧基-N-[(lS,2S,5R)-3-(2-曱基-5-間-甲苯基塞唑-4-羧基）-3-氮雜-雙環并[3.L0]己_2_基曱基 >苯甲醯胺； 2,5_—甲基-N-[(1s，2S，5R)-3-(2-甲基-5-間-甲苯基-p塞嗤 _4_羰 基）-3-氮雜-雙環并[3.1.0]己_2_基甲基]_苯甲醯胺； 2- 氯基-4-氟-N-[(lS，2S，5R)-3-(2-甲基-5-間-甲苯基唑斗羰 基）-3-氮雜-雙環并[3丄0]己_2_基甲基]_苯甲醯胺； 3,5-二甲基_队[(18,28,5卟3_(2_曱基_5_間_甲苯基_噻唑_4_羰 基）-3-氮雜-雙環并[3丄0]己_2_基甲基]_苯甲醯胺； 3- 氰基-N-[(1S，2S，5R)_3_(2_甲基·5·間-甲笨基+坐冰幾基）_3·氮 雜-雙環并[3.1.0]己-2-基曱基]-苯甲醯胺； 坐羰基）-3-氮雜-雙 N-[(lS，2S，5R)-3-(2-甲基-5-間-甲苯基_ 環并[3.1 _0]己2-基曱基]-2-嗎福p林-4-基-苯甲醒胺 -嘍唑-4-羰基）各氮雜 4-氯-N-[(lS，2S，5R)-3-(2-甲基-5-間-甲苯基 -雙環并[3_1_0]己-2-基甲基]-苯甲醯胺； 132884 -36- 200904799 2,3-—曱氧基_N_[(1S，2S，5R)_3_(2_甲基_5_間_甲苯基唑斗羰 基）-3-氮雜-雙環并[31〇]己_2_基甲基]-苯甲醯胺； 2甲基’。坐并[2，i_b]噻唑·5_羧酸[(1S 2S，5R)_3_(2_曱基_5_間_曱 苯基_"塞°坐-4-羰基）-3-氮雜-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基]-醯胺； 6_二氟甲基-喃唑并以孙塞唑_5_羧酸[(1S，2S,5R)_3_(2_甲基_5_ 間-曱笨基塞嗤羰基）_3_氮雜_雙環并[3丄〇]己_2_基甲基]_醯 胺； 3,6-—甲基-咪唑并[2，1七>塞唑-5-羧酸[(lS,2S，5R)-3-(2-曱基-5- 間-甲笨基-噻唑冰羰基）_3_氮雜-雙環并[3.1.0]己_2_基甲基]-醯 胺； 3_甲基·咪唑并[2，1七]喧唑_5·羧酸[(lS，2S，5R)-3-(2-曱基-5-間-甲 苯基-遠°坐_4_羰基）-3-氮雜-雙環并[3丄0]己-2-基甲基]-醯胺； 6_氯_味唾并[2，1姊塞唑-5-羧酸[(lS，2S,5R)-3-(2-甲基-5-間-甲苯 基塞。坐~4-羰基）-3-氮雜-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基]-醯胺； 3’ 基-3,4-二氫-2H-笨并[1,4]噚畊-8-羧酸[(lS，2S,5R)-3-(2-甲基 -5-間-甲苯基_p塞唑_4_羰基氮雜-雙環并[3丄〇]己·2_基曱基]_ 醯胺； 2Η-咬烯-5-羧酸[(lS,2S，5R)-3-(2-甲基-5-間-甲苯基唑-4-羰 基）-3-氮雜-雙環并[3丄0]己_2_基甲基]_醯胺； 4-甲基-3,4-二氫-2H-笨并[1,4]噚畊-8-羧酸[(lS，2S,5R)-3-(2-甲基 間-甲苯基-P塞唑-4-羰基）·3·氮雜-雙環并[3丄〇]己-2-基曱基]_ 醯胺； 吱-8-羧酸[(ls,2S，5R)-3-(2-甲基-5-間-曱苯基塞唑-4-羰基）-3-氮雜-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基]-醯胺； 132884 -37- 200904799 3,4_一氫-2H-苯并[ι，4]Ρ号畊 _5_羧酸[(1S，2S，5R)_3_(2_ 甲基 _5_間 _ 甲苯基-違唑-4-羰基）_3_氮雜_雙環并[31〇]己_2_基甲基]_醯胺； 4-甲基-3-S同基-3,4-二氫_2H_苯并⑽十井各羧酸[(1S，2S，5R)_3_ (2-甲基-5-間-甲苯基_P塞唑_4_羰基）_3_氮雜-雙環并[3丨別己_2_基 甲基]-醯胺；及 4-甲基-3,4_二氫-2H-苯并[ι，4]噚畊-5-羧酸[(lS，2S，5R)-3-(2-甲基 -5-間-甲苯基-P塞唾_4_羰基）_3_氮雜_雙環并[3丄〇]己_2_基甲基]_ 醯胺。 除了上文列示之化合物以外’根據具體實施例i)之進一 步較佳式（I)化合物係選自包括： 啼嗤并[l，2-a>比啶·3-羧酸⑹8,28,5幻_3_[5_(2,3_二氯_苯基）_2_甲 基-"塞°坐幾基]·3·氮雜-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基}-醯胺； 2.3- 二氫-苯并呋喃 _4_羧酸{(1S,2S，5R)_3_[5_(3,4_二氯苯基）_2· 甲基塞唾-4-羰基]-3-氮雜-雙環并[3丄〇]己_2_基甲基卜醯胺； 2.3- 二氫-苯并呋喃 _4_羧酸{(1S，2S，5R)_3 [5_(3,4_二曱基-苯基 2-甲基-4嗤_4_羰基]_3_氮雜_雙環并[3丨〇]己_2_基甲基卜醯胺； 2.3- 二氫-苯并呋喃斗羧酸[(1S，2S，5R)_3_(2_曱基_5苯基塞唑 -4-叛基）-3-氮雜-雙環并[31 〇]己_2_基甲基醯胺； 2.3- 二氫-苯并呋喃_4_羧酸[(1S,2S,5R)_3-(2-環丙基-5-苯基-嘍 °坐_4_幾基）_3_氮雜-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基]-醯胺； 2,3·二氫-苯并呋喃_4_羧酸[(1S，2S，5R)_3_(2-二甲胺基-5-苯基-"塞。坐_4_幾基）-3_氮雜-雙環并[3.1.0]己-2-基曱基]-醯胺； 2,3_二氫-苯并呋喃_4_羧酸{(is，2S,5R)-3-[2-二甲胺基-5-(3-氟 苯基μ塞唾羰基]-3-氮雜-雙環并[3.1.0]己-2-基曱基}-醯胺； 132884 -38- 200904799 2,3_二氫塞吩并[3,4-b]n，4]二氧陸圜烯-5-羧酸{(lS，2S，5R)-3-[2-一甲胺基-5-(3-氟苯基）·嘧唑_4_羰基]_3_氮雜_雙環并[3丄〇]己_2_ 基甲基}-醢胺； 6_甲基-咪唾并[2，1七>塞唑_5_羧酸[(1s,2S,5R)_3_(3w -曱苯基_ 魂吩_2_幾基）_3_氮雜-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基]-醯胺； 6-曱基米唾并[2，i_b]P塞唑_5_羧酸[(lS，2S，5R)-3-(3-對-甲苯基-p塞吩-2-幾基）_3_氮雜_雙環并[3丨〇]己_2_基曱基]_醯胺； 6_曱基米唾并[2，l-b>塞唑_5·羧酸[(is，2S,5R)-3-(2-間-甲苯基-P塞吩_3_幾基）-3·氮雜-雙環并[3丄0]己-2-基甲基]-醢胺； 甲基米唑并[2,i_b]u塞唑_5·羧酸[(1S，2S,5R)-3-(2-對-甲苯基-嗓吩-3-幾基）_3·氮雜-雙環并[3.1〇]己_2_基甲基]_醯胺； 6-曱基-味唑并似七],塞唑_5_羧酸{(ls,2S，5R)_3_[2_(4j _苯基 "塞吩_3_幾基]~3·氮雜-雙環并[3.1.0]己-2-基曱基}-醯胺； 2-乙基-5-甲基-2H-吡唑-3-羧酸[(lS,2S，5R)-3-(4，-氟-聯苯基-2-羰 基）_3_氮雜-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基]-醯胺； 2-乙基-5-甲基-2H-吡唑-3-羧酸[(lS，2S，5R)-3-(3，-氟-聯苯基-2-羰 基氮雜-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基]-醯胺； 2'乙基_5_甲基-2H-吡唑-3-羧酸[(lS，2S，5R)-3-(4'-甲基-聯苯基_2-幾基）_3-氮雜-雙環并[3.1.0]己-2-基曱基]-醯胺； 2-乙基_5-甲基-2H-吡唑-3-羧酸[(lS，2S，5R)-3-(3’_甲基-聯苯基_2_ 魏基氮雜-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基]-醯胺； 2_乙基-5-甲基-2H-吡唑-3-羧酸{(lS,2S，5R)-3-[5-(4-氟苯基）-2-甲 基_遠°坐-4-羰基]-3-氮雜-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基}-醯胺； 2-乙基-5-甲基-2H-吡唑-3-羧酸[(lS，2S,5R)-3-(2-甲基-5-對-甲笨 132884 •39· 200904799 基_P塞唾_4~幾基）·3-氮雜-雙環并[3.1.0]己-2-基曱基]-醯胺； 2_乙基_5-甲基-2Η·吡唑-3-羧酸{(lS,2S,5R)-3-[5-(3-溴基冰氟苯 基）-2-曱基塞唾_4_羰基]_3_氮雜_雙環并[3丄〇]己_2_基甲基卜醯 胺； 2-乙基-5-甲基-2H-吡唑-3-羧酸[(lS,2S,5R)-3-(5-間-甲苯基-4 。坐-4-幾基）-3-氮雜_雙環并[31.〇]己_2_基甲基]_醯胺； 2-乙基-5-甲基-2H-吡唑-3-羧酸[(lS，2S,5R)-3-(2-二甲胺基-5-間-曱苯基塞唾-4-羰基）-3-氮雜-雙環并[3.1_0]己-2-基曱基]-醯胺； 2-乙基-5-甲基_2H_吡唑_3_羧酸[(1S，2S，5R)_3_(2_胺基_5_間-曱苯 基塞°坐_4_羰基）-3-氮雜-雙環并[3.1.0]己-2-基曱基]-醯胺； 2-乙基-5-曱基-2H-吡唑-3-羧酸[(ls，2S,5R)-3-(2-環丙基-5-間-曱 苯基-違。坐-4-羰基）_3_氮雜-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基]-醯胺； 2-乙基-5-曱基_2沁吡唑-3_羧酸{(18,28,5尺)-3-[5-(3,4-二甲基-苯 基）-2-曱基-p塞唑-4-羰基]-3-氮雜-雙環并[3.1.0]己-2-基曱基}-醢 胺； 2-乙基-5-甲基-2H-吡唑-3-羧酸[(lS，2S,5R)-3-(2-曱基-5-鄰-甲苯 基塞唑-4-羰基）·3-氮雜-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基]-醯胺； 2-乙基-5-曱基-2Η-吡唑-3-羧酸{(lS，2S,5R)-3-[5-(3,5-二曱基-苯 基）-2-甲基-P塞唑-4-羰基]-3-氮雜-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基}-醯 胺； {(lS，2S，5R)-2-[(5-溴-嘧啶-2-基胺基）-甲基]-3-氮雜-雙環并 [3.1.0]己-3-基}-[5-(3-氣苯基）-2-甲基-屬唑-4-基]-甲酮； {(lS，2S，5R)-2-[(5-^ 密咬-2-基胺基）-甲基]-3-氮雜-雙環并 [3丄0]己-3-基}-(2-曱基-5-間-曱苯基-嘍唑-4-基）-甲酮； 132884 •40- 200904799 {(lS，2S，5R)-2-[(5-溴-嘧啶-2-基胺基）-甲基]-3-氮雜-雙環并 [3.1.0]己-3-基}-[5-(3-氟基-4-甲基-苯基）-2-曱基^塞唑-4-基]-甲酮； 苯并嘮唑-7-羧酸[(lS,2S，5R)-3-(2-曱基-5-間-甲苯基-嘍唑_4_幾 基）-3-氮雜-雙環并[3_1.〇]己-2-基曱基]-醯胺； 2-甲基-苯并呤唑_7_羧酸[(is,2S,5R)-3-(2-曱基-5-間-甲苯基塞 °坐-4-羰基）-3-氮雜-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基]-醯胺； 苯并噻唾-7-羧酸[(lS，2S，5R)-3-(2-甲基-5-間-曱苯基-遠唑_4_幾 基）-3-氮雜-雙環并[3丄〇]己_2_基甲基]-醯胺； 〆’、： 7_氯-苯并呋喃-4-羧酸[(lS，2S，5R)-3-(2-曱基-5-間-甲苯基-嘍唑 -4-幾基）-3-氮雜-雙環并[31 〇]己_2_基曱基]_醯胺； 7_氟-苯并呋喃-4-羧酸[(lS，2S，5R)-3-(2-甲基-5-間-甲苯基-遠唑 -4-叛基）-3-氮雜-雙環并[3丨〇]己_2_基甲基]_醯胺； 峨0各并[2，l-b]嘧唑-7-羧酸[(lS，2S，5R)-3-(2-甲基-5-間-甲苯基_ P塞°坐_4-幾基）·3-氮雜-雙環并[3丄0]己-2-基甲基]-醯胺； 6_曱基比咯并[2，1孙塞唑_7_羧酸[(lS,2S，5R)-3-(2_曱基-5-間-甲 苯基-咳唾-4-羰基）_3_氮雜-雙環并[31〇]己_2_基甲基醯胺； \ ' 7-氯基-2-甲氧基·2,3_二氫_苯并呋喃_4_羧酸[(ls，2s，5R)_3_d 基_5_間-甲苯基-嘧唑_4_羰基）_3_氮雜_雙環并[3丄…己_2_基曱 基]-醯胺； 1_甲基_1H_吲哚-3-羧酸[(lS，2S，5R)-3-(2-對-曱苯基-P塞吩-3-羰 基）_3·氣雜-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基]-醯胺； 如林-8-緩酸[(1S,2S，5R)_3_(2, _甲苯基_p塞吩各羰基）_3·氮雜-雙環并[3.1.0]己_2_基曱基]·醯胺； 4甲基·4Η-呋喃并[3,2-b>比咯-5-羧酸[(is，2S，5R)-3-(2-對-曱苯 132884 *41 - 200904799 基-遠吩-3-羰基）-3-氮雜-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基]-醯胺； 3.4- 二氫-2H-苯并[1,4]呤畊-5-羧酸[(lS，2S,5R)-3-(2-對-甲苯基-嘧吩-3-羰基）-3-氮雜-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基]-醯胺； 2,3-二氫-喧吩并[3,4-b][l，4]二氧陸圜烯-5-羧酸[(lS，2S,5R)-3-(2-對-甲苯基-嘧吩-3-羰基）-3-氮雜-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基]-醯 胺； 2- 乙基-5-甲基-2H-吡唑-3-羧酸[(lS，2S，5R)-3-(2-對-甲苯基-嘧 吩-3-羰基）-3-氮雜-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基]-醯胺； 2.5- 二甲基-2H-吡唑-3-羧酸[(lS,2S,5R)-3-(2-對-曱苯基-P塞吩-3-羰基）-3-氮雜-雙環并[3.1.0]己-2-基曱基]-醯胺； 3- 溴-仏[(18,28,511)-3-(2-對-甲苯基-»»塞吩-3-羰基）-3-氮雜-雙環 并[3.1.0]己2-基甲基]-苯甲醯胺； 3-氯-!^-[(18,28,511)-3-(2-對-曱笨基-11塞吩-3-羰基）-3-氮雜-雙環 并[3.1.0]己2-基曱基]-苯甲醯胺； 3-甲基'^-[(18,28,511)-3-(2-對-甲苯基-»1塞吩-3-幾基）-3-氮雜-雙 環并[3.1.0]己2-基甲基]-苯曱醯胺； 苯并[2，1，3]嘧二唑斗羧酸[(lS,2S，5R)-3-(2-對-曱苯基-嘧吩_3_ 幾基）-3-氮雜-雙環并[3丄0]己_2_基甲基醯胺； 2,3_二氫-苯并呋喃-4-羧酸[(lS，2S，5R)-3-(2-對-甲苯基塞吩_3_ 罗炭基）_3_氮雜-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基]-醯胺； 苯并号唑-4-羧酸[(lS，2S，5R)-3-(2-對甲苯基〜塞吩·3_羰基）_3_ 氮雜-雙環并[3.1.0]己-2-基曱基]-醯胺； 2_甲基-苯并吟唑_4-羧酸[(18,28,511)-3-(2-對-甲苯基_11塞吩_3_戴 基）_3_氮雜·雙環并[3.1.0]己-2-基甲基]-醯胺； 132884 -42- 200904799 μ甲基-1H-吲哚_3_羧酸[(1S，2S，5R)-3-(2-間-甲苯基-噻吩_3_幾 基）_3_氮雜-雙環并[3.1.0]己-2-基曱基]-醯胺； '奎^林~8-羧酸[US，2S，5R)-3-(2-間-甲苯基-遠吩-3-羰基）-3-氮雜_ 雙J衣并[3.1.0]己_2_基甲基]_醯胺； 4-甲基-4H_呋喃并[3,2-b]吡咯-5-羧酸[(lS，2S，5R)-3-(2-間-甲笨 基_P塞吩羰基）-3-氮雜-雙環并[3.1·0]己-2-基甲基]-醯胺； "比略并[2，l-b]嚙唑-7-羧酸[(lS,2S，5R)-3-(2-間-甲苯基-嘧吩-3- 幾基)-3·氮雜-雙環并[3丄0]己_2_基甲基醯胺； 3,4_二氫-2H-苯并[I,4]噚畊 _5_羧酸[(is,2S,5R)-3-(2-間-甲苯基- B塞吩羰基）-3-氮雜-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基]-醯胺； 2’3_二氫-遠吩并[3,4-b][l,4]二氧陸圜烯 _5·羧酸[(lS,2S，5R)-3-(2- 間-甲笨基-嘍吩-3-羰基）-3-氮雜-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基]-醯 胺； 2_乙基-5-曱基-2H-吡唑-3-羧酸[(lS,2S,5R)-3-(2-間-甲苯基-違 吩-3-幾基）-3-氮雜-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基]-醯胺； 2,5-二甲基·2Η_吡唑_3_羧酸[(1S，2S，5R)_3_(2,-甲苯基-嘧吩！ 幾基）_3_氮雜-雙環并[3丄0]己-2-基甲基]-醯胺； 3-'/臭-N-[(lS，2S，5R)-3-(2-間-甲苯基-p塞吩-3-羰基）-3-氮雜-雙環 并[3.1.0]己-2-基甲基]-笨曱醯胺； 3氣-N-[(lS，2S，5R)-3-(2-間-曱苯基-p塞吩-3-幾基）-3-氮雜-雙環 并[3.1.0]己-2-基曱基]-苯曱醯胺； 3-甲基-N-[(lS，2S，5R)-3-(2-間-甲苯基-魂吩-3-羰基）-3-氮雜-雙 續并[3.1.0]己-2-基曱基]-苯曱醯胺； 苯并[2，1，3]噻二唑-4-羧酸[(lS，2S，5R)-3-(2-間-曱苯基塞吩-3- 132884 • 43 - 200904799 幾基）-3-氮雜-雙環并[3·10]己_2_基甲基]-醯胺； 苯并[2，1，3]啰二唑_4_羧酸[(lS，2S，5R)-3-(2-間-甲苯基-屢吩_3_ 幾基）-3-氮雜-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基]-醯胺； 2,3-二氫_苯并呋喃斗羧酸[(18,28,5幻_3_(2_間-曱苯基_喧吩·3_ 幾基）-3-氮雜-雙環并[3.1.0]己_2_基甲基]-醯胺； 苯并"塞唑-7-羧酸[(lS，2S，5R)-3-(2-間-甲苯基-嘧吩-3-羰基）_3· 氮雜-雙環并[3.1.0]己_2_基甲基]-醯胺； 2-甲基-苯并啐唑斗羧酸[(lS，2S,5R)-3-(2-間-甲苯基-噻吩_3_幾 基）-3-氮雜-雙環并[3. i刈己_2_基甲基]_醯胺； 2-甲基-苯并噚唑_7_羧酸[(1S，2S，5R)_3_(2·間-曱苯基-嘍吩_3幾 基）-3-氮雜-雙環并[3.1.0]己-2-基曱基]-醯胺； 2_氯_苯并噻唑斗羧酸[(lS，2S,5R)-3-(2-甲基-5-間-甲苯基。坐 -4-数基）-3-氮雜-雙環并[3丄0]己_2_基甲基]_醯胺；及 笨并嘧唑斗羧酸[(lS，2S，5R)-3-(2-甲基-5-間-曱苯基_,塞唑冰羰 基）-3-氮雜-雙環并[3丄0]己_2_基甲基]_醯胺。 應明瞭對式（I)化合物之任何指稱亦指稱此種化合物之鹽 (且尤其是藥學上可接受之鹽），按適當與權宜方式。 π藥學上可接受之鹽"一詞，係指無毒性無機或有機酸及7 或鹼加成鹽。可參考”鹼性藥物之鹽選擇"，加』朽^^.1986, 33, 201-217。 ’ 本lx明之進一步方面為含有至少一種根據式⑴之化合物 或其藥學上可接受之鹽及藥學上可接受载劑物質之醫藥組 合物。 醫藥組合物《製造可以任何熟諳此藝者所熟悉之方式達 132884 -44 - 200904799 成（參閱，例如Remington,農#荇學輿紫務，第21版（2〇〇5) 部份 5, ” 醫藥製造’’[由 Lippincott Williams & Wilkins 出版])，其方 式是致使所述之式（I)化合物或其藥學上可接受之鹽，視情 況併用其他治療上有價值之物質，伴隨著適當無毒性惰性 治療上可相容之固體或液體載劑物質，及若需要則包含常 用醫藥佐劑，成為蓋倫投藥形式。 式（I)化合物及其藥學上可接受之鹽可作為藥劑使用，例 如呈醫藥組合物形式，供經腸或非經腸投藥。 根據式⑴之化合物可用於製備藥劑，且係適用於預防或 治療疾病，選自包括心情惡劣病症，包括主要抑鬱與循環 精神病、情感神經官能症、 所有類型之躁狂抑鬱病症、妄 想、精神病症、精神分裂症、緊張症精神分裂症、妄想之 妄想狂、調整病症及人格病症之所有群集；情感分裂病症；
132884 -45- 200904799 甦醒時間表病症，包括時差反應；在健康個體群中及 病干與神經病症中之所有癡呆症與認知機能障礙丨老化 之精神機能障礙，·所有類型之記憶缺失；嚴重精神遲延； 運動困難與肌肉疾病；肌肉痙攣狀態、震顫、移動病症； 自發性與藥物所引致之運動困難；神經變性病症，包括亨 丁，氏、⑽她㈣福氏、阿耳滋海默氏疾病及杜萊德： 候轶’肌萎縮性側索硬化；巴金生氏病；氏徵候簇； :傷性損冑’·脊髓損傷；頭部損傷；出生前後缺氧，·聽覺 喪失，耳鳴；髓鞘脫失病；椎骨與頭侧神經疾病；眼睛傷 害；視網膜病；癲癇，·發作病症；失神發作、複雜之部份 與全身化發作；Lennox-Gastaum候簇；偏頭痛與頭痛；疼痛 病症’麻醉與止痛& ;對耗之增強或過度增大敏感性， 譬如痛覺過敏、灼痛及感覺異常；急性疼痛；灼傷疼痛； 非常型面部疼痛；神經病原性疼痛；背痛；複合區域性疼 痛徵候蔟⑽；關節炎疼痛；運動傷害疼痛；牙痛；與感 染有關聯之疼痛’例如被HIV感染；化學療法後疼痛；中 風後疼痛’手術後疼痛；神經痛；骨關節炎；與内臟疼痛 有關聯之症狀，譬如刺激性腸徵候簇；進食病症；糖尿病； 毋性與代謝異常病症，包括大腦缺氧症、糖尿病患者之神 病及酒精中毒，食*、味覺、進食或飲用病症；體型病 症’包括臆想病；口區吐/嚼心；呕吐；胃運動困難；胃潰痛； Kallman氏被候簇（嗅覺缺失）；減弱之葡萄糖容許度；腸能 綠運動困難；丘腦下部疾病；腦下垂體疾病；高熱徵候 族、發熱、發熱發作、原發性生長缺陷；诛儒症；巨大畸 132884 -46- 200904799 开:二端肥大病；嗜驗細胞腺瘤；催乳激素瘤；催乳激素 ’广部腫瘤、腺瘤；良性前列腺肥大、前列腺癌； 膜：乳房、結腸癌；所有類型之睪丸機能障礙、生 制，生殖激素異常’熱閃感覺；丘腦下部性腺機能 =、功能性或精神性停經；尿膀胱失禁；氣喘；過敏反 -’所有類型之皮膚炎、痤瘡及囊腫，皮脂腺機能障礙； 心臟與肺臟疾病、急性與#血性心衰竭；低 血：’向血壓；脂血症障礙、血脂肪過多、胰島素抗藥性; 尿“ ’ Ί*質疏鬆症’·心狡痛；心肌梗塞；節律不齊、冠 狀疾病、左心室肥大；絕血性或出血性中⑨；所有類型之 腦血管病，症’包括蜘蛛膜下出血、絕血性與出血性中風及 血管癡呆症；慢性腎衰竭及其他腎病；痛風；腎臟癌；尿 失禁’及關於一般奥瑞辛—in)系統機能障礙之其他疾病。 在-項較佳具體實施例中，根據式（1)之化合物可用於势 備藥劑，且係適用於預防或治療疾病，選自包括所有類型 之睡眠病症’壓力相關徵㈣，精神活性物質❹、濫用、 尋找及恢復，在健康個體群中及在精神病學與神經病皿 之認知機能障礙，進食或飲用病症。 進食病症可被定義為包括代謝機能障礙；調節不良之食 您控制；強迫性肥胖；呕吐善叙或神經性厭食。病理學: 改變之食物攝取可由於擾亂之食慾（對食物之吸引或反 感）；、經改變之能量平衡（攝取對消費）；食物品質之經擾亂 認知(高脂肪或碳水化合物、高可口性)；經擾亂之食物取 用性（未受限制之飲食或剝奪）或經瓦解之水平衡所造成。 132884 -47- 200904799 2用病症包括在精神病學病症及所有其他類型之過量流體 取上之劇渴。睡眠病症包括所有類型之類睡症、失眠症、 發作性睡錢其他過度想睡病症、睡眠相關之崎張不足； 不安寧腳部徵候箱；睡眠窒息；時差反應徵候箱；變換工 候簇、經延遲或前進之睡眠期徵候簇或與精神病學病 :有關聯之失眠。失眠症係被定義為包括與老化有關聯之 目=症’ t更性失眠症之間歇性治療’·狀況性暫時失眠症 新=、策音），或由於μ力、悲傷、疼痛或疾病所致之 :眠症。失眠症亦包括壓力相關徵候簇，包括外傷後 :病症，以及焦慮病症之其他類型與亞型，譬如一般化 2、錢性強迫病症、恐懼發作及所有類型之恐怖症隹 :為：。精神活性物質使用、濫用、尋找及恢復係被定 性成份。認知機能障礙包括在所』者 ，頰歪之/主思、學習與記 :月b之不足’短暫地或慢性地發生在正常、健康之 輕人、成人或老化個體群中， ; 及短暫地或慢性地發生在 精神病、神經病、心血管及免疫病症中。 在本i明之進一步較佳具體實施例中，根據 物可用於製備筚劑，日及、ώ υ 匕口 聚備㈣且係適用於預防或治療疾病，選自包 括睡眠病症’其包括所有類型之失眠症、發作性睡病及盆 他過度想睡病症、睡眠相關之肌緊張不 候簇、睡眠窒|、、日丰# κ # 个文丁腳4徵 延遲η 差反應徵候藥、變換工作徵候簇、經 ^或可進之睡眠期徵候竊或與精神病學病症有關聯之失 132884 -48· 200904799 在本發明之另一項較佳具體實施例中，根據式（i)之化合 物可用於製備藥劑，且係適用於預防或治療疾病，選自包 括i知機此障礙，其包括在所有類型之注意、學習與記憶 功能上之不足，短暫地或慢性地發生在正常、健康之年輕 人、成人或老化個體群中，以及短暫地或慢性地發生在精 神病、神經病、心血管及免疫病症中。 r 在本發明之另一項較佳具體實施例中，根據式（I)之化合 物可用於製備藥劑，且係適用於預防或治療疾病，選自包 括進R病症，其包括代謝機能障礙；調節不良之食慾控制； 強迫性肥胖；嘔吐-善飢或神經性厭食。 ^工， 在本發明之另—項較佳具體實施财，根據式⑴之化合 物可用於製傷藥劑，且係適用於預防或治療疾病，選自包 括精神活性物質使用、濫用、尋找及恢復，其包括所有類 _之。理或身體上瘾及其相關耐藥性與賴藥性成份。 本發明亦關於—種預防或治療本文中所提及疾病或病症 之方法’其包括對病患投予醫藥活性量之式⑴化合物。 在對化合物、鹽、罄蘊知人Λ W樂、、且σ物、疾病或其類似事物 複數形式之情況下，立亦音袖 儿人此 /、丌W明早一化合物、鹽、疾病或复 類似事物。 人八 本發明之進—步方面為一 發明之式（I)化合物可根據下 序製成，其中Α，Β，η及ri均 化合物亦可以本質上已知之 鹽。 種製備式（I)化合物之方法。本 文圖式中所概述反應之一般順 如關於式（I)所定義。所獲得之 方式轉化成其藥學上可接受之 132884 -49- 200904799 一般而言，所有化學轉變均可根據如文獻中所述之習知 標準操作法或如下文程序中或實驗部份中所述進行。 式（I)化合物之製備： f l 在式（I)反式-3-氮雜-雙環并[3.1.0]己烷衍生物合成中之第 一個步驟，如圖式1中所概述，係為（2R,5S)-2-苯基-3-氧-1-氮 雙環并[3.3.0]辛-6-稀-8-酮（J.S. Madalengoitia 等人』Og. C/zem. 1999,科，547-555)以碘化三甲基硫鐳，於作為鹼之NaH存在下 之環丙烷化作用。使所獲得之三環狀中間物（2)以LAH還原， 而得芊基-保護之醇（3)。保護基係藉由（3)於Boc-酐存在下之 氫化作用，被交換成第三-丁氧羰基，且個別醇（4)係以例如 Dess-Martin過蛾烧被氧化成其相應之搭（5)。在（5)以爷胺，於 還原劑例如三乙醯氧基硼氫化鈉存在下之還原胺化作用 後，芊基係藉由氫解作用移除，而產生一級胺⑺。⑺以羧 酸R1 COOH，於偶合試劑例如TBTU存在下之醯化作用，造 成醯胺類（8)之形成，其在移除Boc-基團後，係藉由醯胺偶 合（例如B-A-COOH、TBTU)被轉移成式（I)化合物。 \
1'Γ NaH, DMSO
〇^0H Boc2〇 N -- Jl H2i Pd/C Ph 3 EtOAc
OH Boc 4
DCM
Dess-Martin 過鐵烷
PhCH2NH2 5
NaBH(OAc)3 CHCI3
Boc
H^jQ] H2, Pd/C
Boc 6 132884 -50- 200904799
R1COOH TBTU
H N Boc 8
O 1) H+
2) B-A-COOH TBTU
羼47 :式⑴化合物之合成，其中n表示1 達成式（I)化合物之替代途徑（圖式2)係以胺⑺被三氟醋 酸乙酯之保護作用開始，獲得醯胺類（10)，其係以酸，例如 HC1，在溶劑例如二氧陸圜中，經Boc-去除保護。使所獲得 之胺（11)與羧酸B-A-COOH，於偶合試劑例如TBTU存在下偶 合。在以驗例如K2 C〇3或NaOH，於溶劑或溶劑混合物，例 如水、MeOH及/或異丙醇中，移除三氟乙醯基-後，獲得胺 類（12)，使其與羧酸R1 COOH，於偶合試劑例如TBTU存在下， 或與氯化醯R1 COC1，於鹼例如DIPEA存在下，偶合成式（I) 化合物（9)。 “ (^严3 凡 0JJYCF3
Boc THF Boc O 二氧陸圜 Η Ο 7 10 11 1) B-A-COOH, TBTU 2) OH'_
R1COOH, TBTU
R1 O r 屬4 2 :式（I)化合物之替代合成，其中n表示1 式（I)化合物，其中η表示整數0，可根據屬合成。
NH2 Boc R1-X Δ
Boc 13
1) HCI 2) B-A-COOH, TBTU
屬^i： 3 :式（I)化合物之替代合成，其中n表示0 ; X表示Cl、 132884 -51 - 200904799
Br 或 OTf。 自結構單位⑺開始，胺類（13)可經由與市購可得或習知 化合物W-X，其中X表示C1、Br或0Tf (尤其是雜環基氯化 物或屬化物，譬如乳密咬衍生物），於驗例如K2 c〇3及/或 DIPEA存在下，在加熱下，視情況於適當金屬觸媒（Buchwaid_ Hartwig條件）下反應而獲得。在以酸例如hq，於溶劑例如 二氧陸圜中，移除B〇C-保護基後，式（I)化合物（14)可經由與 酸B-A-COOH，於偶合試劑例如TBTU存在下醯胺偶合而合 成。 式B-A-COOH之噻吩-3-羧酸衍生物係例如根據羼式4合 成0
COOH
COOH Br 15 B-B(OH)2 , Pd(0) * S'b 16 羼:嘧吩-3-羧酸衍生物之合成 11塞吩-3-羧酸衍生物（16)係例如在2-溴-屬吩-3-羧酸（15)(或 相應酯）與市購可得芳基二羥基硼烷之Suzuki偶合反應中， 於鈀觸媒例如Pd(PPh3)4與鹼例如k2C03存在下，在溶劑例如 異丙醇或甲苯或其混合物中合成。以類似方式，嘧吩1羧 酸衍生物係自3-溴-p塞吩-2-羧酸開始合成而得。 式B-A-COOH之p塞唾-4-緩酸衍生物係例如根據屬式’ 5合 成0 132884 -52· 200904799
KOf-Bu
B 、CHO
22
21 1) NaOR' / 2) NaOH / \ Pd/C, H2 \ EtOH RV Νγ°°°Η \ N XOOCH3 0H- <ςΧ —— S八B 23 24
COOH
<7 X
S^B 25 羼45:噻唑-4-羧酸衍生物之合成，其中尺為（Ci 4)烷基、（C3-6) 環烷基或-NR2R3，且R'為（Ch)烷基
經由二氯醋酸甲酯（17 ;市購可得）與醛B_CH0，於鹼例如 KOtBu存在下’在溶劑例如thf中之反應，係獲得3-氯基-2-酮基-丙酸酯衍生物（18) ’其係在與硫醯胺[R = (Ci _4)烷基或 ·6)環烷基]之反應中被轉變成2_烷基-或2-環烷基·取代之 嘧唑衍生物（19)，或在與硫脲(R = _NR2R3)之反應中被轉變 成2-胺基-取代之遠嗤衍生物（19)。酯官能基以例如Na〇H之 水溶液，在溶劑例如MeOH中之皂化作用，會造成所要羧酸 類（20 ’ R = (Ch)燒基、（c3_6)環烷基或_皿2反3)之形成。2_ 溴·隹唑衍生物（21)係例如經由個別2_胺基塞唑衍生物（19，R =NH2)與亞硝酸異戊酯，於CuBi*2存在下，在溶劑譬如MeCN 132884 -53 - 200904799 中反應而獲得。醋衍生物（21)係無論是經由（21)與胺類 HNR R反應，及後續皂化作用，被轉移成2-胺基-取代之口塞 唾何生物（22) ’或經由與烷醇鈉反應，及以Na〇H溶液之後 續皂化作用，被轉移成2_烷氧基取代之類似物（23)。如上文 所述酉曰（21)之|化作用，會造成敌酸類（2〇，R =价）之形成。 此外，化合物（25)，其在2-位置上為未經取代，係藉由（21)， 於鈀/炭存在下之氫化作用，及中間物酯（24)之後續皂化作 用合成而得。 酸類B-CHG係為市料得，或可藉由文獻上已知之程序 合成，例如個別羧酸或其不同衍生物，以還原劑之還原作 用，藉由個別腈之還原作用，或藉由苄性醇類及其雜環族 類似物以氧化劑之氧化作用（例如：j· March，高事亦滅光學 第 4 版，John Wiley & Sons,第 447-449, 919-920 及 1167-1171 頁）。 (C3-6)環烧基-硫醯胺可經由（(：3·6)環烷基_竣醯胺以 Lawesson氏試劑處理合成而得。 \ 式B-A-COOH之嘧唑-5-羧酸衍生物係例如根據屬式5合 成
S 26 、0, CHCh ,S^C02CH3 oh- stco2h ci NaHC〇3, THF N入B N- 27 28 29
B 屬4 6 :違嗤-5-羧酸衍生物之合成，其中R為（c卜烷基或 (C3_6)環烷基 藉由/?-酮酯衍生物（26)以二氯化硫醯，在氯仿中之氯化作 用，係獲得π氣酯衍生物（27)，其係經由與硫醯胺’在溶劑 例如THF中反應’獲得個別嘧唑_5_羧酸酯類（28)。此等係經 132884 -54- 200904799 由以例如KOH，在溶劑混合物例如水與EtOH中之皂化作 用，被轉移成所要之酸類（29)。 式B-A-COOH之噚唑-4-羧酸衍生物係例如根據屬式7合 成。
NaN02 26 HOAc o o 〇〇 Ac20 义义 / HOAc, NaOAc b^V^o - N.〇h HgCI2, Zn 30
31 o SOCI2 _^Νγ〇〇2〇Η3 Na〇H _^NyC〇2H CHCI3 〇人b EtOH 〇人 b 32 33 屬: 11号唑-4-羧酸衍生物之合成 經由/?-酮酯衍生物（26)與NaN02，於醋酸存在下之反應， 獲得α-羥亞胺基酯衍生物（30)，其係在與Ac2 Ο之反應中，於
HgCl2與辞存在下，被轉變成乙醯胺基酯衍生物（31)。藉由 此等中間物與SOCl2，在溶劑例如CHC13中之環化作用，合成 個別嘮唑-4-羧酸酯衍生物（32)，其係按前述被皂化，而得所 要之酸類（33)。 分酮酯衍生物（26)係為市購可得，或可藉由文獻上已知之 程序合成，例如Claisen縮合，芳族與雜芳族酯衍生物及醋酸 酯衍生物於強鹼存在下之反應，苯乙酮及其雜環族類似物 與氰甲酸甲酯或二碳酸二乙酯於鹼存在下之反應，或 Reformatsky型反應（例如：J. March，高等有機化學，％ 4版, John Wiley & Sons,第 491-493 及 931 頁）。 式R1 -COOH之苯并[1,4]呤畊-羧酸衍生物係例如根據蘑4’ 132884 -55- 200904799 8合成。
co2ch3 .OH 34 'NO, QC C〇2H 35 H2\ Pd/C\ / (CH3)3SiCHN2 / MeOH,曱苯
CH3I K2C〇3, DMF
38 36
Ra = C02CH3i Rb = H 或
Ra = H, Rb = C02CH3 酯分裂：
BF3OEt2 NaBH4, THF
ch3i K2C03, DMF
40
NaOH EtOH / H2〇 37 或 38
Rc 41:R = H, Rc = COOH, Rd = H
42: R = H, Rc = H, Rd = COOH 上。43: R = Me, Rc = COOH, Rd = H Rd R 44: R = Me, Rc = H, Rd = COOH
45: R = H, Rc = COOH, Rd = H 46: R = H, Rc = H, Rd = COOH 47: R = Me, Rc = COOH, Rd = H 48: R = Me, Rc = H, Rd = COOH 39 或 40 # 4 S :苯并[M]噚畊-羧酸衍生物之合成 藉由3-硝基柳酸酯（市購可得）在MeOH中之氫化作用，係 獲得3-胺基-2-羥基-苯甲酸甲酯（36，Ra= COOMe，Rb= H)。區 域異構物（36，Ra= Η，Rb= COOMe)係藉由市購可得之3-羥基 胺基苯甲酸以（三甲基矽烷基）重氮甲烷之酯化作用合成而 得。一種或另一種胺基-羥基-苯甲酸（36)以氯化氯乙醯，於 鹼例如K2C03存在下之環化作用，會導致3-酮基-3,4-二氫-2H- 132884 56- 200904799 苯并[1,4]吟畊衍生物（37)，其係以NaBH4，於三氟化硼乙醚化 物存在下，被還原成3,4-二氳-2H-苯并[1，4]呤畊衍生物（39)。 化合物（37)以及（39)可在氮原子上，以碘化甲烷，於鹼例如 K2C03存在下，在溶劑例如DMF中烷基化，獲得個別類似物 (38)或（40)。藉由如上述個別酯衍生物（37、38、39或40)之皂 化作用，可獲得所要之酸類（41、42、43、44、45、46、47 或48)
/ I 式R1 -COOH咣-羧酸衍生物係例如根據羼44合成 CO2CH3 CO2CH3 co2ch3
49
OH
K9CO3 DMF
50
PhNEt2 Δ, 15 h
NaOH MeOH, H2〇
h2 Pd/C
CO?H
53
/f 4’ 9 :咣-羧酸衍生物之合成 咣-5-羧酸衍生物之合成係以3-羥基-苯曱酸甲酯（49 ;市購 可得），使用炔丙基溴，於K2C03存在下之烷基化作用開始， 獲得苯基醚（50)，其係經由在N，N-二乙基苯胺中加熱至回 流，被環化成p克烯衍生物（51)。使此叛酸酯皂化，其方式是 (51)以NaOH，在MeOH與水中處理，並使所獲得之咣烯衍生 132884 -57- 200904799 物（52)氫化，而得所要之酸⑼。其相應之咣_8_叛酸衍生物 係=下述方式合成，4_吭哪；市購可得)以鋅，在醋酸中 之還原作肖與中間物吭衍生物(55)以之後續鄰位· 金屬化作用，及以二氧务 乳化兔之捕獲’而得所要之酸（56)。 式R1 -COOH π米唾并1 μ、 ， 王开嚜唑-幾酸衍生物係例如根據鏍 4·川中所示不同途徑之—合成 途徑A :
途徑C : 〇〇-^Sf^OR
noh 64 1) H2, Pd/c Η HCI, EtOH X-N 2) KSCN roY^N^S OH 65
OH. OH'
H〇2^v-N s 、Ra
Ra 69 68 132884 -58- 200904799 途徑D : Η
NaOEt RO EtOH 65
Br 产丫 >Λν M \ Ο °Λ
HCI ro2c、
N
HO 71
77 78 途徑F : Br^CF3 F3C N 丙酮 1 (TVnh2 DMF ohc^nJ NaCI02 YyN NaH2P〇4 Η0γ^Ν^ 0 81 74 79 80 Ra = Rb = Η Y = CF3, Cl \ 屬式川：咪唑并[2,1-b]嘧唑-羧酸衍生物之合成，其中R為甲 基或乙基，Ra為氫或曱基，Rb為氫或曱基，X為氯或溴， 且Y為氯或三氣甲基 按照途徑A，咪唑并[2，l-b]嘧唑-羧酸衍生物係自2-氯基-3-酮基-丁酸曱酯（57 ;市購可得）開始，經由與硫脲，在溶劑 中，例如EtOH，於高溫下反應合成而得。使所獲得之胺基- 132884 •59- 200904799 «•塞。坐（58)藉由漠基乙搭二乙基縮醛，於酸例如濃HC1水溶液 存在下之烷基化作用與後續環化作用，而被轉化成咪唑并 [2,1-b]嘧唑衍生物（59)。藉由（59)以例如Na〇H，在溶劑例如 THF與MeOH中之皂化作用，獲得所要之酸類（6〇)。 替代途徑（途徑B)係以2-溴基-3-酮基-丁酸酯（61 ;市講可 得）與2-胺基-5-甲基-P塞唑，在溶劑例如丙酮中之反應開始， 獲得味吐并[2，l-b]p塞嗤衍生物（62)，其係藉由以例如Na〇H， 在溶劑例如THF與MeOH中之皂化作用，被轉變成所要之酸 (63)。 經由2-羥亞胺基-3-酮基-丁酸酯（64 ;市購可得）於鈀/炭存 在下，在酸性條件（例如HC1，在EtOH中）下之氫化作用，及 與KSCN之後續反應，獲得咪唑衍生物（65)，其係經由與個 別α-A化丙酮或丁酮衍生物之反應（途徑，被轉移成兩種 可能異構物（66)與（67)之混合物。在藉由層析分離異構物（秘) 與（67)之後，所要之咪唑并[以七]嘧唑-羧酸衍生物（68)與（69) 係藉由以例如NaOH，在溶劑例如THF與MeOH中之皂化作用 獲得。或者（途徑D) ’咪唑衍生物（65)可經由以溴基乙醛二 乙基縮搭’於驗例如乙醇鈉存在下之燒基化作用，被轉移 成縮醛（70)。在酸性條件（例如HC1水溶液）下之環化作用， 及中間物（71)以例如氯化鱗醯之脫水作用，會導致_ (72)， 其係藉由以例如NaOH，在溶劑例如THF與MeOH中之皂化作 用’被轉變成所要之酸（73)。 於又一個替代程序（途徑E)中，係使個別胺基塞唑（74 ; 市購可得）經由與N，N-二曱基曱醯胺二曱基縮醛，在溶劑例 132884 •60- 200904799 如甲苯中一起加熱（74)，而被轉化成甲脒衍生物（75)。在以 溴醋酸乙酯之烷基化作用後，使個別溴化嘧銼（76)以〇Βυ環 化而產生自曰（77)，其係以例如NaOH，在溶劑例如thf與 MeOH中被皂化成所要之酸（78)。 / 最後，途徑F係以2-胺基塞唑使用3_溴基_U1_三氟丙酮之 烷基化作用開始，而產生三氟甲基-取代之咪唑并七]噻唑 衍生物（79) ’其係經由與氯化磷醯，在溶劑例如DMF中反應， 而被甲醯基化成醛（80)。經由醛（79)以亞氯酸鈉之氧化作用， 係獲得所要之咪唑并[2，l-b],塞唑·叛酸（81，Y=CF3)。以類似 方式’使市購可得之經氯化醛（80，Y=C1)氧化成酸（81，γ = Cl) ° 式R1 -COOH衍生物，其中Ri為吡咯并[以七]嘧唑，係例如 根據廣式· 7/中所示之途徑合成。
TfO^TMS 82 TMS$3〇θ
CsF
C02H NaOH
84 83 k
NBS DCM
1) (CH3)2Zn, 86 二氧陸園.△ 2) NaOH
CO2C2H5 'S 83 # 4· H . p比p各并[2，l-b>塞峻-緩酸衍生物之合成 經由2-曱硫基噻唑（82，市購可得）與三氟_甲烷磺酸三甲 基矽烷基曱酯之反應，接著為所形成之噻唑貅鹽經由與丙 炔酸乙酯，於CsF存在下反應之環化作用，可獲得吡咯并 [2，1 姊塞嗤（83) (Berry C.R.等人，cv舞/c 2〇❶7, 9, 21，物9 132884 -61 - 200904799 4102)。該酯可無論是以NaOH溶液被皂化成個別酸（84)，或 以NBS被溴化成乙酯衍生物（85)。在（85)與二甲鋅之Negishi 型偶合中，於催化量之[Ι,Γ-雙（二苯基膦基）二環戊二烯鐵] 二氯鈀（II) (86)存在下，溴原子可被甲基置換，在以鹼例如 NaOH，於溶劑混合物例如EtOH/水中皂化作用後，獲得酸衍 生物（87)。 式R1 -COOH衍生物，其中R1為苯并嘧唑，係例如根據鐵 中所示之途徑合成。 經由3-胺基-苯甲酸甲酯（88)與KSCN之反應，係獲得個別 硫脲衍生物（89)，可使其經由以氧化劑例如溴，在酸例如醋 酸中處理，而被環化成2-胺基-苯并噻唑衍生物（90)。胺基可 以例如亞硝酸異戊酯移除，而得酯衍生物（91)，其係以鹼例 如NaOH，在溶劑例如水、MeOH及THF中被皂化成酸衍生物 (92) 〇
回流
H2〇, MeOH THF co2ch3 co2ch3 co2ch3 KSCN (fS S B「2 /C-S ^nh2 冠狀醚 ^νλνη2 HOAc, 0°C ί Ύ <>—NH' H+ Η 88 89 90 N〇2 co2ch3
NaOH
C02H 91 92 # 4 U :苯并嘧唑-羧酸衍生物之合成 式R1 -COOH衍生物，其中R1為苯并哼唑，係例如根據圖 式13中所示途徑之一合成。 132884 -62 - 200904799 co2h Λ^οη
Rac(〇R)3
C02C2H5 1) CH3COCI Λ^/ΝΗ2 tea, ppts
OH 2) KOH 羼4’ :苯并呤唑-羧酸衍生物之合成，其中R為甲基或乙 基，且Ra為氫或曱基 經由3-胺基柳酸（93)與個別鄰位-S旨衍生物之反應，可獲得 所要之苯并1^号π坐-7-缓酸衍生物（94)。此反應可藉添加酸例如 PTSA而被催化。個別苯并哼唑-4-羧酸衍生物（96)可以類似 方式，經由2-胺基-3-羥基-苯甲酸與鄰位-S旨衍生物之反應合 成而得。在替代程序中，苯并呤唑-4-羧酸衍生物（96)可以下 述方式合成，2-胺基-3-羥基-苯曱酸乙酯[(95)，11^3也0.]\/[.【 Β. Gunaherath 1988, 779，1169-1178]與氯化乙 醯於TEA與PPTS存在下，在高溫下之反應，及所獲得之酯 以鹼例如KOH，在溶劑混合物例如MeOH/水中之後續皂化作 用。 式R1 -COOH衍生物，其中R1為苯并呋喃，係例如根據鐵 式74中所示途徑之一合成。 132884 -63 - 200904799
1) EtOH H2SO4, Δ 2) co2h ψ〇Η
X (
Ο 97 K2CO3, Δ 1)〇3 0〇2^2Η5 C02C2H5 2) DMS (Vvo7 3) PTSA, Δ X X 100 101 1) 分離
2) NaOH 屬式以：苯并呋喃-羧酸衍生物之合成，其中X為氟或氯 個別3-羥基-苯曱酸（97)係經由以醇例如EtOH，在酸催化條 件（例如硫酸）下處理，及酚以3-溴丙烯，於鹼例如K2C03存 在下，在溶劑例如丙酮中之後續烯丙基化作用，被轉移成 酯衍生物（98)。在C/fl&ew重排中，（98)係藉由加熱而被轉移 成烯丙基-取代之酯（99)，其係藉由在低溫（例如-78°C )下， 於溶劑混合物例如DCM與MeOH中之臭氧分解，及以例如二 甲基-硫化物之後續還原性處理而被環化。在以例如PTSA之 酸催化脫水後，獲得苯并呋喃衍生物（100)，其係被副產物 (101)污染。在藉由例如層析分離兩種化合物之後，純S旨衍 生物係以驗例如NaOH，在溶劑或溶劑混合物例如MeOH及/ 或水中被皂化，而得個別羧酸類（102)與（103)。 【實施方式】 132884 -64- 200904799 實驗段落 縮寫（當於本文及於上文說明中使用時）：
Ac 乙醯基（例如在HOAc =醋酸，或Ac2 Ο =醋酸酐中） aq 水溶液
Boc 第三-丁氧羰基 BSA 牛血清白蛋白 CHO 中國大頰鼠卵巢 cone 濃 d 天 DBU 1，8-二氮雙環并[5.4.0]十一 -7-烯 DCM 二氯甲烷 DIPEA 二異丙基乙胺 DMAP 4-二曱胺基吡啶 DMF Ν,Ν-二曱基曱醯胺 DMS 硫化二曱烷 DMSO 二甲亞颯 eq 當量 ES 電子喷霧
Et 乙基（例如在NaOEt =乙醇納中）
Ether 乙醚
EtOAc 醋酸乙酯
EtOH 乙醇 FC 於矽膠上急驟式管柱層析 FCS 牛胎兒血清 132884 -65- 200904799 FLIPR 螢光照影板讀取器 h 小時 HBSS Hank氏平衡鹽溶液 HEPES 4-(2-¾乙基）-六鼠p比p井-1-乙烧績酸 HPLC 高性能液相層析法 KOtBu 第三-丁醇鉀 LAH 氫化鋰鋁 LC 液相層析法 ' M 體積莫耳濃度 Me 甲基 MeCN 乙腈 MeOH 甲醇 min 分鐘 MS 質量光譜學 NBS N-溴基琥珀醯亞胺 Ph 苯基 、 PPTS 吡錠-對-甲苯磺酸鹽 prep 預備 PTSA 對-甲苯磺酸單水合物 rt 室溫 sat 飽和 tR 滯留時間 TBME 第三-丁基甲基醚 TBTU 四氟硼酸0-苯并三唑-1-基-Ν,Ν,Ν',Ν’-四曱基錁 132884 -66- 200904799 TEA 三乙胺
Tf 三氟甲烷磺醯基（例如在TfO =三氟曱烷磺醯氧 基中） TFA 三氟醋酸 THF 四氫咬喃 TMS 三甲基矽烷基 I-化學 ( 下述實例係說明本發明藥理學活性化合物之製備，但完 全不限制其範圍。 所有溫度係以°C敘述。 化合物係經特徵鑒定，藉由： 1 H-NMR : 300 MHz Varian Oxford 或 400 MHz Bruker Avance ;化 學位移係以相對於所使用溶劑之ppm表示；多重性：s =單 重峰，d =二重峰，t =三重峰，m =多重峰，b =寬廣，偶合 常數係以Hz表示； LC-MS :具有 DAD 與 MS 偵測（MS : Finnigan 單一四極）之 Agilent 1100系列； 管柱（4.6x50 毫米，5 微米）：Zorbax SB-AQ, Zorbax Extend C18 或 Waters XBridge C18 ; 條件（若未另外述及，則使用酸性梯度液）： 鹼性：溶離劑A: MeCN，溶離劑B:在水中之濃NH3 (1.0 毫升/升），5%至95°/。CH3 CN，流率4.5毫升/ 分鐘； 酸性：溶離劑A : MeCN，溶離劑B :在水中之TFA (0.4 132884 -67 - 200904799 毫升/升），5%至95%CH3CN)，流率4.5毫升/ 分鐘； tR係以分鐘表示； 在旋轉異構物之部份分離之情況下，如關於式(I)化合物 之數項實例所見及者，係給予兩種滯留時間。 化σ物係藉FC或藉預備之HpLC，使用8為基礎之管 柱’以MeCN/水梯度液與甲酸或氨添加劑純化。 / A， 先質與中間物之製備： Α·1 嘧唾-4-羧酸衍生物之合成 Α，11 3·氣基輞基-丙酸酯衍生物之合成（一般程序）
0 b，cho Cl ο 將個別搭（338毫莫耳’丨.0當量）與二氯醋酸甲酯（338毫莫 耳’ 1_〇當量）在THF (1〇〇毫升）中之溶液，逐滴添加至KOtBu (335耄莫耳’ L0當量）在THF (420毫升）中之冷（-60°C )懸浮液 内。4小時後’使混合物達到室溫，攪拌過夜，及在真空中 /辰縮。添加DCM與冰冷水，分離液層，並以DCm萃取兩次 水層。將合併之有機層以冰冷水與鹽水洗滌，以MgS〇4脫水 乾燥，及在真空中濃縮’獲得所要之3_氣基_2_酮基-丙酸酯 衍生物，使用之而無需進一步純化。 3_氣基-2-酮基-3-鄰-曱笨基-丙酸曱醋 經由2-甲基-笨曱醛與二氯_醋酸曱酯之反應而製成。 3-氣基-2-酮基-3-間-曱苯基-丙酸甲g旨 經由3-曱基-苯曱醛與二氣醋酸曱酯之反應而製成。 132884 • 68 - 200904799 3-氣基-2-嗣基-3-對-曱苯基_丙酸甲醋 經由4-甲基·苯曱醛與二氯醋酸曱酯之反應而製成。 3-氣基-3-(4-乙基-苯基）_2_酮基丙酸甲酯 經由4-乙基-苯曱酸與二氯醋酸甲酯之反應而製成。 3-氯基-3-(3-甲氧基_苯基)_2,基丙酸甲酯 經由3-甲氧基-苯甲醛與二氯_醋酸甲酯之反應而製成。 3-氣基-3-(2-氟苯基)_2·嗣基-丙酸甲酯 經由2-氟-苯曱酸與二氣_醋酸甲酯之反應而製成。 3-氣基-3-(3-氟苯基)-2-嗣基-丙酸曱酯 經由3-氟-苯甲醛與二氣醋酸曱酯之反應而製成。 3-氣基-3-(4-氟苯基)-2-明基·丙酸曱酯 經由4-氟-苯甲醛與二氣醋酸甲酯之反應而製成。 3-氯基-3-(3-氣苯基)-2-酮基-丙酸甲醋 經由3-氯-苯曱醛與二氯_醋酸甲酯之反應而製成。 3-氯基-2-酮基-3·(3-三氟甲基_苯基）·丙酸曱酯 經由3-三氟甲基·苯曱醛與二氯_醋酸甲酯之反應而製成。 3-氣基-3-(3,4-二甲基-苯基)_2_嗣基_丙酸甲酯 經由3,4-二甲基-苯甲醛與二氣_醋酸甲酯之反應而製成。 3-氣基-3-(2,3-二甲基-苯基)_2_酮基_丙酸甲酯 經由2,3-二甲基-苯甲醛與二氣_醋酸甲酯之反應而製成。 3-氯基-3-(2,4-二甲基-苯基)_2·酮基_丙酸甲酯 經由2,4-二甲基-苯甲醛與二氯_醋酸甲酯之反應而製成。 3-氱基-3-(3,5-二甲基-苯基)_2_嗣基_丙酸甲酯 經由3,5-二甲基-苯甲醛與二氯_醋酸甲酯之反應而製成。 132884 -69- 200904799 3-(3-溪基-4-氟苯基）_3_氣基_2酮基丙酸甲酯 經由3-溴基斗氟-苯甲醛與二氣_醋酸甲酯之反應而製成。 3-氣基-3-(3,4-二氣-苯基）_2酮基丙酸甲酯 經由3,4-二氣-笨甲醛與二氯_醋酸曱酯之反應而製成。 3-氣基-3-(3,4-二氟-苯基)_2鲖基丙酸曱酯 經由3,4-二氟-苯甲醛與二氯_醋酸甲酯之反應而製成。 3-氯基-3-(3-氟基·4-甲基_苯基)_2_酮基-丙酸甲酯 經由3-氟基-4-甲基-笨甲醛與二氯_醋酸甲酯之反應而製 成。 3-氯基-3-(3-氟基-s_三氟曱基_苯基)_2_酮基丙酸曱酯 經由3-氟基-5-三氟甲基-苯曱醛與二氯-醋酸甲酯之反應 而製成。 3-氮基-3-(3-氟基_2_甲基__苯基)_2酮基丙酸甲酯 經由3-氟基-2-甲基_苯曱齡與二氣_醋酸甲酯之反應而製 成。 3-氣基_2-酮基-3-苯基-丙酸甲醋 經由苯甲搭與二氣_醋酸甲酯之反應而製成。 3-(3-溴苯基）·3-氣基_2_酮基_丙酸甲醋 經由3-溴-苯甲醛與二氯_醋酸甲酯之反應而製成。 3-(4-漠苯基）-3-氣基_2_酮基_丙酸甲醋 經由4-溴-苯甲醛與二氣_醋酸甲酯之反應而製成。 3-氣基-3-(4-氰基-苯基）_2_酮基丙酸甲酯 經由4-氰基-苯甲醛與二氯_醋酸甲酯之反應而製成。 3-氣基-3-(2,3-二氣·苯基）_2_酮基丙酸甲酯 132884 -70. 200904799 經由2>二氣-苯曱搭與二氯-贈酸曱醋之反應而製成。 3-氣基-3-(3-硝基-苯基)_2·酮基_丙酸曱酯 經由3-硝基-苯甲路與二氣_醋酸甲g旨之反應而製成。 3-氣基-3-(2-氣基-6-氟苯基)_2_輞基_丙酸甲酯 f 經由2-氣基-6-氟-苯曱醛與二氣·醋酸甲酯之反應而製成 A.1.2 11塞嗅_4_叛酸甲酯衍生物之合成（一般程序） 又 CI 0
^cooch3 將硫基乙醯胺（132毫莫耳，i.o當量）在MeCN (25〇毫升）中 之溶液’添加至個別3-氣基-2-酮基-丙酸酯衍生物（132毫莫 耳’ 1.0當量）與分子篩（4A，Π克）在MeCN (60毫升）中之混 合物内。在攪拌5小時後，使混合物在冰浴中冷卻，並濾出 所獲得之沉澱物。將殘留物以冷MeCN洗滌，脫水乾燥，溶 於MeOH (280毫升）中，並於5〇。(：下攪拌6小時。於真空中移 除溶劑’而得所要之P塞唑衍生物，為白色固體。關於成功 反應，分子篩之存在並非經常必須。 2-甲基-5-鄰-曱苯基-p塞唑-4-羧酸曱酯 經由3-氯基-2-酮基-3-鄰-曱苯基-丙酸曱酯與硫基乙醯胺之 反應而製成。LC-MS : tR= 0_92 分鐘；[M+H]+= 248丄 2·曱基-5-間-曱苯基塞嗅_4_叛酸甲醋 經由3-氯基-2-酮基-3-間-曱苯基-丙酸甲酯與硫基乙醯胺之 反應而製成。LC-MS : tR= 0.94 分鐘；[M+H]+= 248·0. 2_甲基-5-對-甲苯基塞唑斗羧酸甲酯 132884 200904799 經由3-氣基-2-酮基-3-對-甲苯基-丙酸甲酯與硫基乙醯胺之 反應而製成。LC-MS : tR= 0.92 分鐘；[m+H]+= 248 2 5-(4_乙基-苯基）_2_甲基塞唾-4-叛酸曱輯 經由3-氣基-3-(4-乙基-苯基）-2-酮基-丙酸曱酯與硫基乙醯 胺之反應而製成。LC-MS : tR= 0.98 分鐘；[M+H]+= 262.1. 5-(2-氟苯基）-2-甲基塞唑-4-羧酸甲酯 經由3-氯基-3-(2-氟苯基）-2-酮基-丙酸甲酯與硫基乙醯胺之 反應而製成。LC-MS : tR= 0.89 分鐘；[M+H]+= 252.0. / 5-(3-氟苯基）-2-曱基塞唑-4-羧酸甲酯 經由3-氯基-3-(3-氟苯基）-2-酮基-丙酸甲酯與硫基乙醯胺之 反應而製成。LC-MS : tR= 0.91 分鐘；[M+H]+= 252.1. 5-(4-氟苯基)-2-甲基_嘧唑-4-羧酸甲酯 經由3-氯基-3-(4-氟苯基）-2-酮基-丙酸甲S旨與硫基乙酿胺之 反應而製成。W-NMR (CDC13) : (5 = 2_75 (s，3H) ; 3.84 (s，3H); 7.10 (m5 2H) ； 7.47 (m, 2H). 2-甲基-5-(3·三氟甲基-苯基）-遠唑-4-羧酸甲酯 經由3-氣基-3-(3-三氟曱基-苯基）-2-酮基-丙酸甲酯與硫基 乙醯胺之反應而製成。LC-MS ·· tR= 0.98分鐘；[M+Hf = 302.2. 5-(3-氮苯基）-2-甲基塞唑-4-羧酸甲酯 經由3-氯基-3-(3-氯苯基）-2-_基-丙酸甲酯與硫基乙醯胺之 反應而製成。LC-MS : tR= 0.95 分鐘；[M+H]+= 268.0. 5-(3,4-二曱基-苯基）-2-甲基-塞唑-4-羧酸曱酯 經由3-氯基-3-(3,4-二甲基-苯基）-2-酮基-丙酸甲酯與硫基乙 醯胺之反應而製成。LC-MS : tR= 0.96分鐘；[Μ+Η]+= 262·3· 132884 ·72· 200904799 2-甲基_5·苯基塞唑-4-羧酸甲酯 經由3-氯基-2-酮基-3-苯基-丙酸甲酯與硫基乙醯胺之反應 而製成。LC-MS : tR= 0.87 分鐘；[M+H]+= 234.3. 5-(3-溴苯基）-2-甲基·噻唑-4-羧酸甲酯 經由3-(3-溴苯基）-3-氯基-2-酮基-丙酸曱酯與硫基乙醯胺之 反應而製成。LC-MS : tR= 1.00 分鐘；[M+H]+= 312.0. 5-(4-溴苯基）-2-甲基-嘧唑-4-羧酸甲酯 經由3-(4-溴苯基）-3-氯基-2-酮基-丙酸甲酯與硫基乙醯胺之 ( % 反應而製成。LC-MS : tR= 0.95 分鐘；[M+H]+= 312丄 5-(4-氰基-苯基）-2-甲基-P塞唑-4-羧酸曱酯 經由3-氣基-3-(4-氰基-苯基）-2-酮基-丙酸甲酯與硫基乙醯 胺之反應而製成。LC-MS : tR= 0.92 分鐘；[M+H]+= 259.0. 5-(2,3-二氣-苯基)-2-甲基-嘧唑-4-羧酸甲酯 經由3-氯基-3-(2,3-二氯-苯基）-2-酮基-丙酸甲酯與硫基乙醯 胺之反應而製成。LC-MS : tR= 0.97 分鐘；[Μ+Η]+= 3〇2·2· 5-(2,3-二甲基-苯基)-2-曱基塞唑-4-羧酸甲酯 經由3-氣基-3-(2,3-二曱基-苯基）-2-酮基-丙酸甲酯與硫基乙 醯胺之反應而製成。LC-MS : tR= 0.95分鐘；[M+H]+= 262.3. 5-(3-氟基-2-曱基-苯基）-2-甲基-嘧唑-4-羧酸甲酯 經由3-氣基-3-(3-氟基-2-甲基-苯基）-2-酮基-丙酸甲酯與硫 基乙醯胺之反應而製成。LC-MS : tR= 0.93分鐘；[M+H]+= 266.3. 5-(3-演基-4-氟苯基）-2-曱基-嘍唑-4-羧酸甲酯 經由3-(3-溴基-4-氟苯基）-3-氣基-2-酮基-丙酸曱酯與硫基乙 醯胺之反應而製成。LC-MS : tR= 0.95分鐘；[M+H]+= 330.2. 132884 -73· 200904799 5-(3,4-二氣-苯基）-2-曱基-嘧唑-4-羧酸甲酯 經由3-氣基-3-(3,4-二氯-苯基）-2-酮基-丙酸甲酯與硫基乙醯 胺之反應而製成。LC-MS : tR= 0.99 分鐘；[M+H]+= 302.2. 5-(3,4-二氟-苯基）-2-甲基^塞唑冬羧酸甲酯 經由3-氯基-3-(3,4-二氟-苯基）-2-酮基-丙酸甲酯與硫基乙醯 胺之反應而製成。LC-MS : tR= 0.92 分鐘；[M+H]+= 270.3. 5-(3-氟基-4-曱基-苯基)-2-曱基·嘧唑-4-羧酸曱醋 經由3-氯基-3-(3-氟基-4-甲基-苯基）·2-酮基-丙酸甲酯與硫 基乙醯胺之反應而製成。LC-MS: tR= 1_00分鐘；[Μ+Η]+= 266.0. 5-(3,5-二甲基-苯基)-2-甲基塞唑_4·羧酸甲酯 經由3-氣基-3-(3,5-二甲基-苯基）-2-酮基-丙酸甲酯與硫基乙 醯胺之反應而製成。LC-MS : tR= 0.97分鐘；[M+H]+= 262.3. 5-(3-氟基-5-三氟甲基-苯基>2-甲基塞嗤-4-羧酸甲醋 經由3-氣基-3-(3-氟基-5-三氟甲基-苯基）-2-酮基-丙酸甲酯 與硫基乙醯胺之反應而製成。LC-MS : tR= 1.03分鐘；[M+H]+ = 319.8. 5-(2,4-二甲基-苯基）-2-甲基塞唑-4-羧酸甲酯 經由3-氣基-3-(2,4-二甲基-苯基）-2-酮基-丙酸甲醋與硫基乙 醯胺之反應而製成。LC-MS : tR= 0.96分鐘；[M+H]+= 262.3. 5-(2-氯基-6-氟苯基)-2-甲基塞唑-4-羧睃曱醋 經由3-氣基-3-(2-氣基-6-氟苯基>2-酮基-丙酸甲S旨與硫基乙 醯胺之反應而製成。LC-MS : tR= 0_92分鐘；[M+H]+= 2S6·2· 2-甲基-5-(3-硝基-苯基)·ρ塞唑_4_羧酸甲酯 經由3-氣基-3-(3-墙基-苯基）-2_酮基-丙酸甲酯與硫基乙酸 132884 • 74· 200904799 胺之反應而製成。LC-MS : tR= 0.94 分鐘；[m+H]+= 279.3. A.1.3 2-環丙基-p塞嗤-4-叛酸曱醋衍生物之合成 環丙烷碳硫代酸醯胺之合成 將2,4-雙-(4-甲氧苯基）-1，3-二硫-2,4-二磷四圜2,4-二硫化物 (Lawesson試劑，173毫莫耳）添加至環丙烷羧醯胺（173毫莫 耳）與Na2C〇3(173毫莫耳）在THF(750毫升）中之混合物内。將 反應混合物於回流下攪拌3小時，在真空中濃縮，並以醚 (500毫升）與水（500毫升）稀釋。分離液層，且以醚(25〇毫升） 萃取水層。將合併之有機層以鹽水（100毫升）洗滌，以MgS〇4 脫水乾燥，及在真空中濃縮，獲得粗產物，使用之而無需 進一步純化。W-NMR (DMSO-d6): 6 = 0.81-0.88 (m, 2H); 0.96-1.00 (m, 2H) ； 2.00 (tt, J = 8.0 Hz, J = 4.3 Hz, 1H) ； 9.23 (bs, 1H) ； 9.33 (bs, 1H). 2-環丙基-u塞唑-4-羧酸甲酯衍生物之合成（一般程序） s
將環丙烷碳硫代酸醯胺（33.9毫莫耳，1.〇當量）在MeCN (45 毫升）中之〉谷液，添加至個別3-氯基-2-嗣基-丙酸醋衍生物 (33.9毫莫耳，:l〇當量）與NaHC〇3(1〇2毫莫耳，3 〇當量）在MeCN (45毫升）中之混合物内。在室溫下攪拌2天後，使混合物在 真空中濃縮，並將殘留物以EtOAc (150毫升）與水（150毫升） 稀釋。分離液層，且以EtOAe (100毫升）萃取水層。將合併 之有機層以鹽水（100毫升）洗滌，以MgS〇4脫水乾燥，及在 132884 -75· 200904799 真空中濃縮。使殘留物溶於Me〇H (7〇毫升）中，並以濃 H2 SO4 (0.18毫升）處理。將混合物在6〇。匚下攪拌16小時，及在 真空中濃縮，獲得個別粗產物，使用之而無需進一步純化。 2-環丙基-5-苯基塞唾_4_叛酸甲輯 經由3-氣基-2-酮基_3_苯基-丙酸甲酯與環丙烷碳硫代酸醯 胺之反應而製成。LC-MS : tR= 0.99 分鐘；[m+H]+= 260.5. 2-環丙基-5-間-曱苯基_p塞唆_4_叛酸甲醋 經由3-乳基-2-酮基-3-間-甲苯基-丙酸甲輯與環丙烧碳硫代 酸臨胺之反應而製成。LC-MS : tR= 0.99分鐘；[m+H]+= 274.3. 5-(4-氣基-苯基）-2-環丙基-p塞峻-4-叛酸甲g旨 經由3-氯基-3-(4-氰基-苯基）-2-酮基-丙酸曱酯與環丙烧碳 硫代酸醯胺之反應而製成。LC-MS : tR= i.oo分鐘；[m+H]+ = 285.0. 2-環丙基-5-(3-氟苯基）-嘧唑-4-羧酸甲酯 經由3-氯基-3-(3-氟苯基）-2-g同基-丙酸曱酯與環丙烧碳硫代 酸醯胺之反應而製成。LC-MS : tR= 1.〇2分鐘；[m+h]+= 278.0. 2-環丙基-5-(3-氟基-4-甲基-苯基)-p塞嗤•叛酸甲醋 經由3-氯基-3-(3-氟基-4-甲基·苯基）_2_酮基-丙酸甲酯與環 丙烷碳硫代酸醢胺之反應而製成。LC-MS : tR= 1.06分鐘； [M+H]+= 292.1.
A.1.4 2_胺基塞嗤-4-叛酸甲酯衍生物之合成（一般程序） 132884 -76- 200904799 將個別3-氯基-2-酮基-丙酸酯衍生物（221毫莫耳，1〇當量） 在丙酮（25亳升）中之溶液，添加至硫脲（22.1毫莫耳，l〇當 董）在丙酮（45毫升）中之懸浮液内。將混合物加熱至57。〇(浴 溫），攪拌24小時，及濃縮至一半體積。過濾所獲得之懸浮 液，並將殘留物以丙酮洗蘇。於乾燥後，獲得所要之胺基_ 塞唑衍生物，為固體。 2-胺基-5-間-甲苯基-p塞唾_4_叛酸甲酯 經由3-氯基-2-酮基-3-間-甲苯基-丙酸甲酯與硫脲之反應而 製成。LC-MS : tR= 0.78 分鐘；[m+H]+= 249.0. 2-胺基-5-(3-氟苯基)-P塞唑-4-羧酸甲酯 經由3-氣基-3-(3-氟苯基）-2-酿I基-丙酸曱酯與硫脲之反應而 製成。LC-MS : tR= 0.78 分鐘；[M+H]+= 252.9. 2-胺基-5-(2-氟苯基）-p塞唑_4·羧酸曱酯 經由3-氣基-3-(2-氟苯基）-2-酮基-丙酸甲酯與硫脲之反應而 製成。LC-MS : tR= 0.76 分鐘；[M+H]+= 253.2. 2-胺基-5-(3-甲氧基苯基)-p塞唑-4-羧睃甲酯 經由3-氯基-3-(3-曱氧基-苯基）-2-酮基-丙酸曱酯與硫脲之 反應而製成。LC-MS : tR= 0.75 分鐘；[M+H]+= 265.3· 2-胺基-5-(3·氣苯基）-,塞唑_4_羧酸甲酯 經由3-氯基-3-(3-氣苯基）-2-酮基-丙酸甲酯與硫脲之反應而 製成。LC-MS : tR= 0.82 分鐘；[M+H]+= 269.2. 2·胺基-5-(3-三氟曱基-苯基）-，塞唑-4-羧酸甲酯 經由3-氯基-3-(3-三氣甲基-苯基）-2-嗣基-丙酸甲酉曰與硫脈 之反應而製成。LC-MS : tR= 0.86 分鐘；[M+H]+= 303.3. 132884 -77· 200904799 2-胺基-5-苯基-u塞哇_4-叛酸甲醋 經由3-氯基-2-酮基·3_苯基-丙酸甲酯與硫脲之反應而製 成。LC-MS: tR= 〇·77 分鐘；[μ+Η]+= 235.1. Α.1.5 2-溴-嘧唑-4-羰酸甲酯衍生物之合成（一般程序） N^/C00CH3 CuBr2 n^.COOCH3
H2N—f 1 -- Br—/ I 亞硝酸異戊酯 於15 C及氮大氣下’將個別2-胺基-p塞唑_4_羧酸甲酯（7.10 毫莫耳）分次添加至CuBr2(7_10毫莫耳）與亞硝酸異戊酯（10.6 毫莫耳）在MeCN (30毫升）中之混合物内。將混合物在15。〇下 攪拌20分鐘，在40°C下30分鐘，及在65。(：下90分鐘。於真空 中移除溶劑，且使粗產物無論是藉FC純化（DCM/Me0H或 EtOAc/庚烷），或使用之而無需進一步純化。 2-溴基-5-間-甲苯基-喧唑-4-羧酸甲酯 經由2-胺基-5-間-甲苯基塞唑-4-羧酸曱酯與CuBr2及亞硝 酸異戊酯之反應而製成。LC-MS: tR= 1.01分鐘；[m+H]+= 311.8. 2-溴基-5-(2-氟苯基)-p塞唑-4-羧酸甲酯 經由2-胺基-5-(2-氟苯基）-嘧唑-4-羧酸曱酯與CuBr2及亞硝 酸異戊酯之反應而製成。LC-MS: tR= 0.96分鐘；[M+H]+= 316.1. 2-溴基-5-(3-氟苯基）-，塞唑-4-羧酸曱酯 經由2-胺基-5-(3-氟苯基）-嘍唑-4-羧酸曱酯與CuBr2及亞硝 酸異戊酯之反應而製成。LC-MS : tR= 1.〇8分鐘；[m+H]+= 316.0. 2-溴基-5-(3-曱氧基-苯基)-，塞唑_4·羧酸曱酯 經由2-胺基-5-(3-甲氧基-笨基）-嘧唑-4-羧酸曱酯與CuBr2及 亞硝酸異戊酯之反應而製成。LC>MS ·· 0.97分鐘；[m+H]+ = 132884 -78- 200904799 328.2. 2_溴基-5-(3-氣苯基）-«»塞唑-4-羧酸甲酯 經由2-胺基-5-(3-氯苯基）-嘧唑冬羧酸甲酯與CuBr2及亞硝 酸異戊酯之反應而製成。LC-MS : tR= 1.00分鐘；[M+H]+= 332.2. 2-溴基-5-(3-三氟甲基-苯基)-邊唑-4-羧睃曱酯 經由2-胺基-5-(3-三氟曱基-苯基塞唑-4-羧酸甲酯與QiBr2 及亞硝酸異戊酯之反應而製成。LC-MS : tR= 1.03分鐘； [M+H]+= 366.2. 2-溴基-5·苯基-嘧唑-4-羧酸曱酯 經由2-胺基-5-苯基-噻唑-4-羧酸甲酯與CuBr2及亞硝酸異戊 酯之反應而製成。LC-MS : tR= 1.07 分鐘；[M+H]+= 297_9. A.1.6 在2-位置上缺乏取代基之嘧唑-4-羧酸甲酯衍生物之 合成（一般程序） N、^COOCH3 H2i Pd/C N yCOOCH3
Br-<T ———^ H-<Y
S八 B EtOH S^\B 將個別2-溴m»塞唑-4-羧酸甲酯（3_17毫莫耳）在EtOH (20毫升） 中之溶液/懸浮液，添加至Pd/C (600毫克，10%)在EtOH (20毫 升）中之懸浮液内，並於氫大氣（1巴）下攪拌18小時。在經 過石夕藻土過濾，及移除溶劑後，獲得所要之產物，使用之 而無需進一步純化。 5-間-甲苯基塞嗤_4_叛酸甲酯 藉由2-溴基-5-間-甲苯基-p塞唑_4_羧酸甲酯之氫化作用製 成。LC-MS: tR=0_90 分鐘；[M+H]+= 233.9. 5-(2-氟苯基）_p塞唾_4-叛酸甲酯 132884 •79- 200904799 藉由2-溴基-5-(2-氟苯基）-嘍唑-4-羧酸甲酯之氫化作用製 成。LC-MS: tR= 0.91 分鐘；[M+H]+= 238.0. 5-(3-氟苯基)-，塞唑-4-羧酸甲酯 藉由2-溴基-5-(3-氟苯基）_嘧唑_4_羧酸甲酯之氫化作用製 成。LC-MS: tR= 0.92 分鐘；[M+H]+= 238.1. 5-苯基塞唑-4-羧酸甲酯 藉由2-溴基-5-苯基塞唑冬羧酸曱酯之氫化作用製成。 LC-MS: tR=0.89 分鐘；[μ+Η]+= 220.1. 5-(3-甲氧基-苯基）-Ρ塞唾_4-羧酸甲酯 藉由2-溴基-5-(3-甲氧基-苯基）_p塞唑_4_羧酸甲酯之氫化作 用製成。LC-MS: tR= 0.92 分鐘；[M+H]+= 250.1· 5-(3-氣苯基塞嗤-4-缓酸甲g旨 藉由2-漠基-5-(3-氯苯基塞唑斗羧酸甲酯之氫化作用製 成。LC-MS ·· tR= 0.91 分鐘；[M+H]+= 253.9. 5_(3-三氟甲基-苯基）-喧峻冬叛酸甲酯
藉由2-漠基-5-(3-三氟甲基_苯基）嘧唑_4_羧酸甲酯之氫化 作用製成。LC-MS · tR= 0.99 分鐘；[M+H]+= 288.0. A.1.7 5-(3-胺基苯基）_2_甲基峙唑_4羧酸曱酯之合成 將鐵粉（53·7宅莫耳）添加至2_甲基_5_斤硝基-苯基^塞唑冰 羧酸曱酯（44.1毫莫耳）與氯化銨（221毫莫耳）在Et0H (100毫 升）與水（50笔升）之混合物中之懸浮液内。冑混合物在酿 下攪拌4小時 時。於添加第 再加熱3小時 ，添加鐵粉（53,7毫莫耳），並再持續加熱3小 三份鐵粉（26.8毫莫耳）後，將混合物於8〇t下 冷郤至室溫，以DCM稀釋，且經過矽藻土 132884 200904799 過遽。將殘留物以DCM與水洗滌，及使遽液在真空中濃縮。 添加飽和NaHC〇3水溶液與DCM，並分離液層。將有機層以 水洗滌，以MgS〇4脫水乾燥，及在真空中濃縮，獲得粗產物， 使用之而無需進一步純化。LC-MS : tR= 〇·67分鐘；[M+h]+ = 249.4. A.1.8 5-(3-甲烧確醯基胺基-苯基)_2·甲基塞嗤_4缓酸曱酯之 合成 將氣化甲烷磺醯（5·27毫莫耳）與4-甲基嗎福啉（4 86毫莫 耳）連續添加至5·(3-胺基-苯基）_2_甲基-嘧唑_4_羧酸甲酯（4.〇5 毫莫耳）在DCM (50毫升）中之溶液内。在攪拌2小時後，添 加水，分離液層，並以DCM萃取一次水層。將合併之有機 層以檸檬酸（在水中之10%溶液）洗滌，以MgS〇4脫水乾燥， 及在真空中濃縮，獲得粗產物，使用之而無需進一步純化。 LC-MS : tR= 0.84 分鐘；[M+H]+= 327.2· Α·1·9 5-(3·乙醯胺基-苯基）_2_甲基·，塞唑冰羧酸甲酯之合成 將TEA (14·2毫莫耳）與DMAP (4.05毫莫耳）連續添加至5_(3_ 胺基-苯基）-2-甲基-嘧唑斗羧酸甲酯（4.05亳莫耳）在醋酸酐 (25毫升）中之溶液内。於攪拌3〇分鐘後，添加Et〇Ac與水， 分離液層，並以Et0Ac萃取一次水層。將合併之有機層以飽 和πα水溶液、飽和NaHC〇3水溶液及水洗滌以MgS〇4脫 水乾燥，及在真空中濃縮，獲得粗產物，將其以醚稀釋。 過濾所獲得之懸浮液。將殘留物以醚洗滌，及在真空中乾 燥而彳寸所要之產物，使用之而無需進一步純化。LC-MS : % = 〇_81 分鐘；[m+H]+= 291.3. 132884 -81 - 200904799
NaOH α·則唾领二以之合成(一般程序） R-
N /COOH R- s B 's .、
b B 將個別嘧唑-4-羧酸酯（962奎草耳 、宅矣耳）在THF (150毫升）與無 論是MeOH或異丙醇（50毫井、之、、a人从+ 、宅幵）之此合物中之溶液’以^^〇1^水 溶液（1.0M ’ 192毫升）處理。力. )处理在攪拌3小時後，形成白色懸 浮液，並於真空中移除有機揮發性物 例评知「王物質。將殘留混合物以 f 水（1〇〇毫升）稀釋，在冰浴中冷卻’及藉由添加照水溶液 (酬使其呈酸性（ρΗ = 3·4)。將此懸浮液過據並以冷水洗 滌殘留物。於乾燥後，獲得所要之酸，為白色固體。/ 2-甲基-5-鄰-甲苯基-»»塞唾_4_叛酸 藉由2-甲基-5-鄰·甲苯基_魂唑·4_羧酸曱酯之皂化作用製 成。LC-MS: tR= 0.80 分鐘；[μ+η]+= 234.3 2-曱基-5-間-甲苯基-t·塞唾_4-叛酸 藉由2-甲基-5-間-甲苯基_p塞唑_4_羧酸甲 〇曰 < 县化作用製 成。LC-MS : tR= 0.83 分鐘；[m+h]+= 234.0 2-甲基-5-對-甲苯基-p墓唾·4_缓酸 藉由2-曱基-5-對-甲苯基_ρ塞唑_4_羧酸甲酯 心毛化作用繫 成。LC-MS : tR= 0.83 分鐘；[μ+Η]+= 234.0. 5-(4-乙基-苯基)-2-曱基η»塞唾_4_叛酸 藉由5-(4-乙基-苯基）-2-甲基-ρ塞唑-4-羧酸曱酽 -曰疋專化作 製成。LC-MS : tR= 0.88 分鐘；[m+H]+= 248.0. 5-(2-氟苯基)-2-甲基-逢唑-4-羧酸 错由5-(2-氣本基）-2-甲基塞〇坐_4-叛酸甲gt夕合 g心早化作用製 132884 •82· 200904799 成。LC-MS: tR= 0.78 分鐘；[M+H]+= 238.3. 5-(3-氣苯基)-2-甲基塞峻-4-叛酸 藉由5-(3-氟苯基）-2-曱基-u塞唑-4-羧酸甲酯之皂化作用製 成。LC-MS: tR= 0.82 分鐘；[M+H]+= 238.1. 5-(4-氟苯基)-2-甲基-嘍唑-4-羧酸 藉由5-(4-氟苯基）-2-甲基-嘍唑-4-羧酸曱酯之皂化作用努 成。1H-NMR (DMSO-d6) : (5 = 2·67 (s, 3H) ; 7.27 (m，2H) ; 7.53 2H) ; 12.89 (寬廣 s, 1H). 2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)嶁唑-4-羧酸 藉由2-甲基-5-(3-三氟曱基-苯基）-p塞嗤-4-缓酸甲騎之息化 作用製成。LC-MS : tR= 0.88 分鐘；[M+H]+= 288.0. 5-(3-氣苯基）-2-甲基塞唑-4-羧酸 藉由5-(3-氣苯基）-2-曱基-4唑-4-羧酸甲酯之皂化作用製 成。LC-MS: tR= 0.84 分鐘；[M+H]+= 254.0. 5-(3,4-二甲基-苯基）-2-曱基嘧唑-4-羧酸 藉由5-(3,4-二甲基-苯基）-2-甲基-p塞σ坐-4-羧酸甲酉旨之息化作 用製成。LC-MS: tR= 0.86 分鐘；[Μ+Η]+= 248.3. 2-胺基-5-間-甲苯基-嘧唑-4-羧酸 藉由2-胺基-5-間-曱苯基-違唑-4-羧酸甲酯之皂化作用製 成。LC-MS: tR= 0.65 分鐘；[Μ+Η]+= 235.0· 2-胺基-5-(3-氟苯基)-嘧唑-4-羧酸 藉由2-胺基-5-(3-氟苯基）-嘧唑-4-羧酸曱酯之皂化作用勢 成。LC-MS: tR= 0.62 分鐘；[M+H]+= 239.1 2-溴基-5-間-曱苯基-嘧唑-4-羧酸 132884 -83- 200904799 藉由2-演基-5-間-甲笨基-p塞嗤-4-缓酸甲醋之皂化作用製 成。LC-MS (鹼性）：tR= 0.57 分鐘；[M+H]+= 297.8. 2-甲基-5-苯基塞唑-4-羧酸 藉由2-甲基-5-苯基-p塞嗤-4-缓酸甲酯之皂化作用製成。 LC-MS : tR= 0.77 分鐘；[M+H]+= 220.3. 5-(3-溴苯基）-2-甲基塞唑-4-羧酸 藉由5-(3->臭苯基）-2-甲基-P塞嗤-4-叛酸甲醋之矣化作用 成。LC-MS: tR= 0.90 分鐘；[M+H]+= 297.8. ί 5-(4·溴苯基）-2-甲基-嘧唑-4-羧酸 藉由5-(4-漠苯基）-2-甲基-p塞。坐-4-羧酸甲醋之息化作用黎】 成。LC-MS: tR= 0.85 分鐘；[M+H]+= 298.2. 5-(4-氰基-苯基）-2-曱基-嘍唑-4-羧酸 藉由5-(4-氰基-苯基）-2-甲基-p塞唾-4-叛酸甲醋之皂化作用 製成。LC-MS : tR= 0.82 分鐘；[M+H]+= 245.1. 5-(2,3-二氣-苯基)-2-甲基-p塞唾-4-叛酸 I 藉由5-(2,3-二氯-苯基）-2-甲基塞咬-4-緩酸甲醋之息化作用 製成。LC-MS: tR= 0.86 分鐘；[M+H]+= 288.2. 5-(2,3-二甲基-苯基)-2-甲基-p塞唑-4-羧酸 藉由5-(2,3-二甲基-苯基）-2-甲基-p塞吐-4-叛酸甲酉旨之息化4乍 用製成。LC-MS ·· tR= 0.84 分鐘；[M+H]+= 248.3. 5-(3-氟基-2-曱基-苯基)_2_曱基-雀唑-4-羧酸 藉由5-(3-氟基-2-甲基-苯基）-2-曱基-嘧唑-4-羧酸甲自旨之| 化作用製成。LC-MS : tR= 0_83 分鐘；[M+H]+= 252.2. 5-(3-溴基-4-氟苯基）-2-甲基-嘧唑-4-羧酸 132884 -84- 200904799 藉由5-(3-漠基-4-氣苯基）-2-甲基-p塞唆-4-叛酸甲醋之I化作 用製成。LC-MS: tR=0.86 分鐘；[Μ+Η]+=316.2· 5·(3,4·二氣·苯基）-2-甲基-ρ塞嗤-4-叛酸 藉由5-(3,4-二氣-苯基）-2-甲基塞吐-4-叛酸甲酯之皂化作用 製成。LC-MS : tR= 0.88 分鐘；[M+H]+= 288.2. 5-(3,4-二氣-苯基）-2-甲基塞哇-4-叛酸 藉由5-(3,4-二氟-苯基）-2-甲基-魂唾-4-叛酸曱酯之皂化作用 厂 製成。LC-MS : tR= 0.82 分鐘；[M+H]+= 256.3. 5-(3-氟基-4-甲基-苯基）-2-甲基·,塞唑-4-羧酸 藉由5-(3-氟基-4-甲基-苯基）-2-甲基-p塞0坐-4-缓酸甲g旨之息 化作用製成。LC-MS : tR= 0.89 分鐘；[M+H]+= 252.0. 5-(3,5-二曱基-苯基）·2-甲基-嘍唑-4-羧酸 藉由5-(3,5-二甲基-苯基）-2-甲基-ρ塞嗤-4-幾酸甲酯之矣化作 用製成。LC-MS : tR= 0.86 分鐘；[m+H]+= 248.3. 5_(3-氟基-5-三氟甲基-苯基）_2·甲基-P塞嗤-4-叛酸 ( 藉由5-(3-乳基-5-二氣甲基-求基）-2-甲基-p塞0坐-4-後酸甲gt 之皂化作用製成。LC-MS : tR= 0.94分鐘；[M+H]+= 306.0 5-(2,4-二甲基苯基)-2-甲基-喧唑·4_羧酸 藉由5-(2,4-二甲基-苯基）-2-曱基_Ρ塞唑冰羧酸甲酯之急化作 用製成。LC-MS : tR= 0·85 分鐘；[μ+Η]+= 248.3. 5-(2-氣基-6-氟苯基)-2-甲基η»塞唑-4-羧酸 藉由5-(2-氯基-6-氟苯基）-2-曱基塞β坐-4-緩酸甲醋之矣化作 用製成。LC-MS : tR= 0.82 分鐘；[μ+Η]+= 272.2. 5·間·甲苯基-嘧唑-4-羧酸 132884 •85· 200904799 藉由5-間-甲苯基塞唑_4_羧酸甲酯之皂化作
F用製成。LC-MS (鹼性）：tR= 0.54 分鐘；[m+H]+= 218.3. 5-(2-氟苯基）-〃塞唾-4-叛酸 藉由5-(2-氟苯基）_嘧唑_4_羧酸曱酯之皂化作用製成。 LC-MS . tR= 0.80 分鐘；[m+H]+= 224.1· 5-(3-氣苯基）-p塞嗤-4-叛酸 藉由5-(3-氟苯基）_嘧唑_4_羧酸曱酯之皂化作用彭成。 LC-MS : tR= 0.80 分鐘；[m+H]+= 224.0. 5-苯基-魂唑-4-羧酸 藉由5-苯基-嘧唑_4_羧酸甲酯之皂化作用製成。LC_MS : tR = 0.78 分鐘；[M+H]+= 206.2_ S-(3-甲氧基-苯基）-»»塞咕_4·叛酸 错由5-(3-甲氧基-苯基）_。塞唾_4_叛酸曱g旨之|化作用紫 成。LC-MS: tR= 0.81 分鐘；[m+H]+= 236.1. 5-(3_氯苯基）-噻唑-4-叛酸 藉由5-(3-氣苯基）_嘍唑_4_羧酸甲酯之皂化作用製成。 LC-MS : tR= 0.85 分鐘；[M+H]+= 240.0. 5-(3-三氟甲基-苯基)-p塞嗤_4-叛酸 藉由5-(3-三氟甲基_苯基）_嘧唑斗羧酸甲酯之皂化作用製 成。LC-MS: tR= 0.89 分鐘；[m+H]+= 274.0. 5-(4-氟苯基)-〃塞唾-4-缓酸 藉由5-(4-氣苯基塞唑斗羧酸甲酯之皂化作用製成。 LC-MS : tR= 0.80 分鐘；[M+H]+= 224 1 5-(3-甲烧續酿基胺基-苯基）_2_甲基_p塞唑_4_羧酸 132884 •86- 200904799 藉由5-(3-曱烧續醯基胺基-苯基）-2-甲基塞嗤竣酸甲p 之皂化作用製成。LC-MS : tR= 〇·77分鐘；[M+H]+= 313 2 5-(3-乙酿胺基-苯基）_2_甲基塞唑-4-羧酸 藉由5-(3-乙醯胺基-苯基）-2-甲基-嘧唑-4-羧酸甲§旨之息化 作用製成。LC-MS : tR= 0.74 分鐘；[M+H]+= 277.2. 2-環丙基-5-苯基-d塞嗅-4-叛酸 藉由2-環丙基-5-苯基-邊唑-4-羧酸甲酯之皂化作用製成。 LC-MS : tR= 0.91 分鐘；[M+H]+= 246.4. 2-環丙基_5_間·甲苯基-嘧唑-4-羧酸 藉由2-環丙基_5·間-甲苯基-P塞唑斗羧酸曱酯之皂化作用梦 成。LC-MS: tR= 0.90 分鐘；[M+H]+= 260.2· 5-(4-氰基_苯基）-2-環丙基-P塞唑-4-羧酸 精由5-(4-亂基-苯基）-2-環丙基-p塞嗤-4-緩酸曱|旨之息化作 用製成。LC-MS: tR= 0.90 分鐘；[M+H]+= 271.0. 2-環丙基-5-(3-氟苯基）-嘧唑-4-羧酸 藉由2-¾丙基-5-(3-氣苯基）-遠嗤-4-叛酸曱g旨之|备从 t κ 用製 成。LC-MS: tR= 0.92 分鐘；[M+H]+= 264.0. 2-環丙基-5-(3-氟基-4-甲基-苯基)塞嗤_4_叛酸 甲酯之 藉由2-環丙基-5-(3-氟基-4-甲基-苯基）_p塞唾_4_竣酸 皂化作用製成。LC-MS : tR= 0.97 分鐘；[M+H]+= 278 1
A.1.11 2-二曱胺基-嘧唑-4_羧酸衍.....
P〇OCH3 將二甲胺水溶液（40%，13毫升）添加至個別2_溴嘍唑4 132884 -87- 200904799 羧酸甲酯衍生物（6.71毫莫耳）在MeCN (38毫升）中之溶液内。 2小時後，添加另一份之二曱胺水溶液（4〇%，13毫升）。在 至/EL下祝拌2天後，連續添加Djp (13 6毫升）、Me〇H (6 8毫 升）及NaOH水溶液（1.0M，134毫升），並將混合物攪拌16小 時。於真空中移除溶劑，且以水（3〇毫升）稀釋殘留物。藉 由添加檸檬酸水溶液（1〇%)使此懸浮液呈酸性（pH 3)，並以 Et〇Ac萃取三次。將合併之有機層以鹽水洗滌兩次，以MgS04 脫水乾燥，及在真空中濃縮，獲得所要之酸，使用之而無 需進一步純化。 2-二甲胺基-5-(3-氟苯基)-P塞嗤_4-叛酸 經由2-溴基-5-(3-氟苯基μ塞唑斗羧酸甲酯與二甲胺之反應 而製成。LC-MS : tR= 0.87 分鐘；[μ+Η]+= 267.0. 2-—甲胺基-5-苯基-ρ塞唾-4-叛酸 經由2-溴基-5-苯基-ρ塞唑羧酸甲酯與二曱胺之反應而製 成。LC-MS : tR= 0.81 分鐘；[μ+Η]+= 249.1. 2-二甲胺基_5_間·甲苯基-嘍唑_4_羧酸 經由2-溴基-5-間-甲苯基-嘧唑斗羧酸甲酯與二甲胺之反應 而製成。LC-MS : tR= 0.85 分鐘；[μ+Η]+= 263.1. Α.1.12 2-烷氧基-嘧唑-4-羧酸衍生物之合成（一般程序） c
Br-
/C〇〇CH3 r N XOOH B ^ HXb 於〇 c及氮大氣下，將個別醇（0 96毫莫耳）添加至氫化鈉 (0·%毫莫耳）在THF (2.0毫升）中之懸浮液内。5分鐘後，逐 滴添加個別2-溴塞唑-4-羧酸甲酯（0.48毫莫耳）在DMF (〇.2毫 132884 -88- 200904799 升）與THF(1.0毫升）中 >>肀之冷液。將混合物在室溫下攪拌16小 ^冷部至〇 c ’並以水（〇 5毫升）與Na〇H水溶液〇观，〇 $ 毛升）處S 2小時後，於真空中移除溶劑，且使殘留物溶 於恤水（1.G毫升）中。添加謎，分離液層，及使水層在真空 中。卩伤/辰縮以移除微量醚。使混合物冷卻至〇。匚，並藉由 添加HC1水，奋液（2_〇m) j吏其呈酸性(pH句。遽丨沉殿物，以水 洗蘇，及在真U錢，而得所要之產物。 2-甲氧基-5-間-甲苯基·喧唑冰缓酸 紅由2-溴基-5-間-甲苯基塞唑_4_羧酸甲酯與Me〇H之反應 而裝成。LC-MS . tR= 0.88 分鐘；[M+H]+= 250.3. A.2 噻唑-5-羧酸衍生物之合成 A.2.1 2-氣基-3-酮基-丙酸酯衍生物之合成（一般程序 1? ? S02CI2 0 〇 βΛΛ〇- -- βΑΑ〇β chci3 Cl 將個別/5-酮1 S旨（5_52毫莫耳）與二氯化硫酸（5·52毫莫耳）在 氯仿（3.3毫升）中之混合物，於回流下加熱14小時，冷卻至 室溫，並以水洗滌。使溶液以MgS〇4脫水乾燥，及在真空中 濃縮’獲得所要之產物，將其直接使用於下一步驟中，無 需進一步純化。 2-氣基-3-(3-氟苯基)-3-酮基-丙酸乙酯 精由3-(3-氟苯基）_3_酮基-丙酸乙S旨之氯化作用製成。 2-氣基-3-(4-氟苯基)-3-酮基-丙酸乙酯 藉由3-(4-氟苯基）-3-_基-丙酸乙自旨之氯化作用製成。 A.2.2 嘍唑-5-羧酸乙酯衍生物之合成（一般程序） 132884 -89- 200904799
將個別2-氯基-3-酮基-丙酸酯衍生物（5.52毫莫耳）、硫基乙 醯胺（6.75毫莫耳）及NaHC〇3(6.07毫莫耳）在THF (12毫升）中 之混合物，於回流下加熱6小時，過渡，及在真空中濃縮， 獲得粗產物，使其藉FC純化（庚烷至庚烷/EtOAc 6/4)。 4-(3-氟苯基）-2-甲基-p塞唑-5-羧酸乙酯 經由2-氯基-3-(3-氟苯基）-3-酮基-丙酸乙酯與硫基乙酿胺之 反應而製成。LC-MS : tR= 0.95 分鐘；[M+H]+= 266.1. 4_(4_氟苯基)_2·甲基— 塞嗤_5_叛酸乙酯 經由2-亂基-3-(4-氟本基）-3-酮基-丙酸乙醋與硫基乙酿胺之 反應而製成。LC-MS : tR= 0.95 分鐘；[M+H]+= 266.1. A.2.3嘧唑-5-羧酸衍生物之合成（一般程序）
將個別嘍唑-5-羧酸乙酯衍生物（3 38毫莫耳）與K〇H (6 76 毫莫耳）在EtOH (8.5毫升）與水(2>1毫升）中之混合物，加熱至 冷卻至室溫，及在真空中濃縮。添加冰 曰並藉由添加HC1水溶液（ι·〇μ)使水 得之沉澱物，以水洗滌，及在真空中 回流，歷經3小時，冷卻至室溫， 冷水與己烷，分離液層，並藉由 層呈酸性。濾出所獲得之沉澱物 乾燥，而得所要之酸。 4-(3-氟苯基）-2-甲基-嘧唑酸 p塞吐-5-敌酸乙酯之皂化作用製 [M+H]+= 238.3.
藉由4-(3-氟苯基）-2-甲基-嘍唑 成。LC-MS · tR= 0.80 分鐘；[m+F 132884 •90· 200904799 4-(4-氟苯基）-2-甲基-p塞唾-5-叛酸 之皂化作用製 藉由4_(4_氟苯基）·2_甲基塞。坐_5_幾酸乙醋 成。LC-MS: tR= 0.81 分鐘；[Μ+Η]+= 238.0. Α.3 嘮唑-4-羧酸衍生物之合成 Α.3.1 2-乙醢胺基-3-(3-故苯基）_3·萌基_丙酸乙酯之合成 莫耳）在水（0.68毫升）中之溶液。使混合物達到室温，攪拌2 丙酸乙醋（4.85毫莫耳）在醋酸（19〇 10 C，並逐滴添加亞硝酸鈉（5·63毫
使3-(3-氟苯基>3-酮基·丙酸 毫莫耳）中之溶液冷卻至HTC 亞胺基-3-酮基-丙酸乙酯，使其溶於醋酸酐（U8毫升）與醋酸 (1.80毫升）之混合物中。連續添加醋酸鈉（〇 3〇毫莫耳）、 HgCldO.Ol毫莫耳）及辞粉（14·6毫莫耳）。將混合物於回流下 攪拌1小時，冷卻至室溫，及過濾，並以醚洗滌殘留物。將 濾液以水洗滌三次，且以K2C〇3水溶液（1.〇Μ) 一次。使有機 層以MgS〇4脫水乾燥，及在真空中濃縮，獲得所要之粗產物， 使其藉FC純化（庚烷至庚烷/Et〇Ac 3/7)。LC_MS : 〇幻分 鐘；[M+H]+= 268.1. Α·3.2 5-(3-氟苯基）_2_甲基-p号唑·4_鲮酸乙酯之合成 於〇 C下，將SOC12 (0.88毫莫耳）添加至2-乙醯胺基_3_(3_氟苯 基）-3-酮基·丙酸乙酯（〇 63毫莫耳）在CHC13(〇 %毫升）中之經 攪拌溶液内。30分鐘後，將混合物加熱至回流，歷經恥分 鐘。添加另一份之s〇a2(0_16毫莫耳），並將混合物再加熱至 回流，歷經60分鐘。添加K2C〇3水溶液（L〇M)，分離液層， 132884 •91 - 200904799 且以醚萃取兩次水層。將合併之有機層以水洗滌，以MgS〇4 脫水乾燥’過濾、，及在真空中濃縮，獲得所要之酯，使用 之而無需進一步純化。LC-MS : tR= 0.93分鐘；[M+H]+= 250.3. A.3.3 5-(3-氟苯基）-2-甲基_ι»号嗤叛酸之合成
將5-(3-氟苯基）-2-甲基号唑_4_羧酸乙酯（〇 56毫莫耳）、Et〇H (0.63毫升）及NaOH水溶液（2.0M，〇 63毫升）之混合物，在室 溫下攪拌2小時，並以醚洗滌一次。藉由添加濃HC1使水層 呈酸性，且以醚萃取兩次。使合併之有機層以MgS〇4脫水乾 燥’及在真空中濃縮，獲得所要之酸，為純黃色固體。LC_MS (鹼性）：tR= 0.49 分鐘；[Μ-Η]_= 220.3. A.4 苯并丨M】p号哨·-叛酸衍生物之合成 A.4.1 3-胺基-2-經基-苯曱酸甲醋之合成 將3-硝基柳酸甲酯（26.6毫莫耳）在MeOH (50毫升）中之溶 液，以Pd/C (10%，500毫克）處理，並於室温及氫大氣（1巴） 下攪拌16小時。在經過矽藻土過濾，及移除溶劑後，獲得 所要之產物，使用之而無需進一步純化。LC_MS : tR= 〇 51 分鐘；[M+H]+= 168.0. A.4.2 3-酮基-3,4-二氩-2H-苯并丨ι，4]噚畊羧酸甲酯之合成 於室溫下’將氯-氣化乙醢（29 〇毫莫耳）逐滴添加至3胺基 -2-羥基-苯甲酸甲酯（26_4毫莫耳）在DMF (1〇〇毫升）中之溶液 内。20分鐘後，分次添加K2C〇3(126毫莫耳），將混合物在 至溫下攪拌16小時，並於真空中移除溶劑。添加水與DCM， 分離液層，且將有機層以鹽水洗滌，及以Na2S〇4脫水乾燥。 於真空中移除溶劑，獲得粗產物，使用之而無需進一步純 132884 -92- 200904799 化。LC_MS . tR= 0.68 分鐘；[m+H]+= 208.0. A.4.3 4-甲基各酮基_3,4_二氫_2H苯并丨哼畊各羧酸甲酯之 合成 將K：2C〇3(6.66毫莫耳）添加至3_酮基_3,4_二氫_2H_苯并[μ] 11亏’ -8-缓酸甲酯（2.90毫莫耳）在DMF (1〇毫升）中之溶液内。 30分鐘後，添加碘化曱烷（5·79毫莫耳），並將混合物在75。〇 下攪拌2小時。添加冷水與Et〇Ac，分離液層，且以Et〇Ac 萃取水層。將合併之有機層以水與鹽水洗滌，以MgS〇4脫水 乾燥’及在真空中濃縮’獲得粗產物，使用之而無需進一 步純化。LC-MS : tR= 0.76 分鐘；[M+H]+= 222.2. AA4 3,4-二氫-2H-苯并[1，4]噚畊各羧酸甲酯之合成 將二氟化硼乙醚化物（1〇.丨毫莫耳）逐滴添加至3_酮基_3,4_ 二氫-2H-苯并[1，4]噚畊-8-羧酸甲酯（4.83毫莫耳）在THF (12毫 升）中之混合物内’以保持溫度低於5它。2〇分鐘後，添加 硼氫化鈉（10.1毫莫耳），並將混合物在5t：下攪拌6〇分鐘。 逐滴添加EtOAc (6.0毫升）與HC1水溶液（1.0M，6.0毫升）。藉 由添加飽和NaHC〇3水溶液使混合物呈鹼性，分離液層，且 以EtOAc萃取水層。使合併之有機層以MgS〇4脫水乾燥，及 在真空中濃縮，獲得粗產物，使其藉FC純化（庚烷至庚烷 /EtOAc 3/7)。LC-MS : tR= 0.69 分鐘；[M+H]+= 194.0. A.4.5 甲基-3,4-二氫-2H-苯并丨1，4]噚畊·8-羧酸甲酯之合成 將K2C〇3(4.76毫莫耳）添加至3,4_二氫_2Η_苯并[Μ]气喷_8_ 羧酸甲酯（2.07毫莫耳）在DMF(3.0毫升）中之溶液内。3〇分鐘 後’添加碘化甲烷（4.14毫莫耳），並將混合物在75^下攪拌 132884 •93- 200904799 2小時。添加冷水與Et0Ac，分離液層，且以Et〇Ac萃取水層。 將合併之有機層以水與鹽水洗滌，以MgS〇4脫水乾燥，及在 真空中濃縮，獲得粗產物，使用之而無需進一步純化。 LC-MS: tR= 0.83 分鐘；[M+H]+= 208.1. A.4.6 2-胺基·3-羥基-苯甲酸甲酯之合成 將（三甲基矽烷基）重氮甲烷在己烷中之溶液（2 〇Μ，1〇 9毫 莫耳）逐滴添加至3-羥基胺基苯甲酸（9.93毫莫耳）在Me〇H (10.5毫升）與甲苯（42毫升）中之混合物内（1〇分鐘）。將混合 物攪拌16小時，在真空中濃縮’以醚與Et〇Ac稀釋，並以水 洗滌數次。使有機層以MgS〇4脫水乾燥，及在減壓下濃縮。 使殘留物藉FC純化（庚烷至庚烷/EtOAc 7/3)，而得所要之醋， 為褐色固體。LC-MS : tR= 0.70 分鐘；[M+H]+= 168.0. A.4.7 3-酮基-3,4-二氫-2H-苯并[l，4】p:f呼-5-缓酸甲酿之合成 於室溫下，將氣-氯化乙醯（8.06毫莫耳）逐滴添加至2_胺基 -3-羥基-苯甲酸甲酯（7.33毫莫耳）在DMF (50毫升）中之溶液 内。20分鐘後，分次添加K2C〇3(34,9毫莫耳），將混合物在 至溫下授:拌16小時’並於真空中移除溶劑。添加水與dcm， 分離液層’且將有機層以鹽水洗滌，及以Na2S04脫水乾燥。 於真空肀移除溶劑’獲得粗產物，使其藉純化（庚燒至 庚烧 /EtOAc 6/4)。LC-MS . tR= 0.82 分鐘；[M+CH3 CN+H]+= 249 0 a.4.8 3,4-二氫-m-苯并[μ]噚畊：羧酸甲酯之合成 將三氟化硼乙醚化物（7·10毫莫耳）逐滴添加至3_酮基_3,4_ 二氫-2Η-苯并[1，4]哼畊-5-羧酸甲酯（3_38毫莫耳）在THF (1〇毫 升）中之混合物内，以保持溫度低於5°C。20分鐘後，添加 132884 •94- 200904799 硼氫化鈉（7.10毫莫耳），並將混合物在下攪拌9〇分鐘。 逐滴添加EtOAc (6.0毫升）與HC1水溶液（1〇M，6〇毫升）。藉 由添加Na2C〇3水溶液使混合物呈鹼性，分離液層，且以 EtOAc萃取水層。使合併之有機層以MgSa}脫水乾燥，及在 真空中濃縮’獲得粗產物，使其藉FC純化（庚烷至庚烷服〇& 3/7)。LC-MS: tR= 〇.9〇 分鐘；[m+CH3CN+H]+= 235.3. A·4.9 4-甲基-3,4_二氫_2H_苯并[M]噚啩5羧酸甲酯之合成 ( 將K2C〇3(1.79毫莫耳）添加至3,4-二氫-2H-苯并[1，4]呤畊_5_ 羧酸甲酯（0.78毫莫耳）在1)]^(1.〇毫升）中之溶液内。3〇分鐘 後，添加碘化曱烷（1.55毫莫耳），並將混合物在75。〇下攪拌 2小時。添加冷水與Et〇Ac，分離液層，且以Et〇Ac萃取水層。 將合併之有機層以水與鹽水洗滌，以MgS〇4脫水乾燥，及在 真空中濃縮，獲得粗產物，使用之而無需進一步純化。 LC_MS : tR= 0.71 分鐘；[m+H]+= 208.1. A·4·10苯并丨1，4】"号畊-叛酸衍生物藉由酯水解作用之合成（一 般程序） 將NaOH (4.00毫莫耳）在Me〇H (3 〇毫升）與水（6·8毫升）之混 合物中之溶液，添加至個別酯衍生物（2 〇〇毫莫耳）中。將混 合物在55°C下攪拌16小時，在真空中部份濃縮，以移除 MeOH，並藉由添加HC1水溶液（1 〇M)使其呈酸性。個別羧酸 係沉澱，且藉過濾收集。 3,4_二氫-2H-苯并[I，4】崎畊各叛酸 藉由3,4-二氫·2Η-苯并[1，4]呤畊-8-羧酸甲酯之皂化作用製 成。LC-MS : tR= 0_55 分鐘；[Μ+Η]+= 180.0. 132884 •95- 200904799 4-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[1，4】噚畊-8-羧酸 错由4-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[l，4]p号p井-8-竣酸曱g旨之皂化 作用製成。LC-MS : tR= 0.72 分鐘；[M+H]+= 194.1. 3,4-二氫-2H-苯并[1，4】噚畊-5-羧酸 猎由3,4-二氫-2H-苯并[1,4]17号11 井-5-魏酸曱醋之皂化作用製 成。LC-MS : tR= 0.76 分鐘；[M+H]+= 180.2. 4_曱基-3,4-二氫-2H-苯并[1，4】噚畊_5_羧酸 藉由4-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]11号畊-5-艘酸甲酯之息化 作用製成。LC-MS : tR= 0_55 分鐘；[M+H]+= 194.1. 3-酮基-3,4·二氩-2H-苯并[1，4】嘮畊-8-羧酸 藉由3-酮基-3,4-二氫-2Η-苯并[1，4]ρ号11 井-8-缓酸曱醋之皂化 作用製成。LC-MS : tR= 0_56 分鐘；[M+CH3CN+H]+= 235.0. 4_甲基-3-酮基-3,4-二氣-2H_苯并[1，4】《»号呼-8-叛酸 藉由4-甲基-3-酮基-3,4-二氫-2Η-苯并号哨 -8-羧酸甲酯 之皂化作用製成。LC-MS : tR= 0.64 分鐘；[M+CH3 CN+H]+= 249.3. A.5 咣-羧酸衍生物之合成 A.5.1 3-丙-2-炔基氧基-苯甲酸甲輯之合成 將炔丙基溴在甲苯中之溶液（80%，68 7毫莫耳，7 4〇毫升） 添加至3-羥基-苯甲酸甲酯（48.6毫莫耳）在DMF (45毫升）中之 溶液内。添加K：2 C〇3，並將混合物在室溫下授拌4小時。添 加水與醚，分離液層，且將有機層WNa0H水溶液（5%)與鹽 水洗滌。於真空中移除溶劑，而得所要之酯’為淡黃色固 體。1 H-NMR (CDCim = 2.56 (s，1H) ; 3.94 (s，3H) ; 4.76 (s，2H); 7.20 (d, J = 8.04 Hz, 1H) ； 7.39 (t, J = 8.16 Hz, 1H) ； 7.66 (bs, 1H) ； 7.71 132884 -96- 200904799 (d, J = 7.78 Hz, 1H). A.5.2 2H-咬烯-5·羧酸曱酯之合成 將3-丙-2-炔基氧基·苯甲酸甲酯（1〇·5毫莫耳）在ν,ν·二乙基 苯胺（20毫升）中之溶液加熱至回流，歷經15小時。使混合 物冷卻至室溫，以醚稀釋，並以HC1水溶液（5%)與鹽水洗滌。 於真空中移除溶劑，及使殘留物藉FC純化（庚烷至庚烷 /EtOAc 95/5) ’而得所要之咣烯衍生物。】(CDCb) : 3 = / 3.91 (s，3H)，4.80 (bs，2H); 5.93-5.98 (m, 1H); 6.99 (d，J = 8.03 Hz, 1H); 7.16 (t，J - 7.66 Hz，1H) ; 7·34 (d，j = 1〇 j Hz，1H) ; 7 5〇 (d，j = 7 28 Hz， 1H). A.5.3 2H-咬稀-5-幾酸之合成 將NaOH (7.26毫莫耳）在Me〇H (5.4毫升）與水（12.1毫升）之 混合物中之溶液，添加至2H-咣烯-5-羧酸甲酯（4.84毫莫耳） 中。將混合物在55°C下攪拌3小時，在真空中部份濃縮’以 移除MeOH，並藉由添加jjCl水溶液（ι·〇Μ)使其呈酸性。所要 ( 之羧酸係沉澱，且藉過濾收集。1 H_NMR (DMS〇_d6 ):占=4·75 (bs, 2H) ； 5.99-6.05 (m, 1H) ； 6.98 (d, J = 7.78 Hz, 1H) ； 7.19 (t, J = 7.78
Hz, 1H) ； 7.25 (d, J = 10.3 Hz, 1H) ； 7.40 (d, J = 7.78 Hz, 1H) ； 13.0 (bs, 1H). A.5.4 咣-5-羧酸之合成 將2H-咬烯-5-缓酸（1_42毫莫耳）在Me〇H (5 〇毫升）中之溶 液’以Pd/C (10% ’ 50亳克）處理，並於室溫及氫大氣（1巴） 下攪拌16小時。在經過矽藻土過濾，及移除溶劑後，獲得 所要之產物，使用之而無需進_步純化。1（DMS〇_d6 ): 132884 •97- 200904799 5 = 1.90 (m, 2H) ； 2.98 (m, 2H) ； 4.13 (m, 2H) ； 6.89-6.94 (m, 1H)； 7.11-7.17 (m, 1H) ； 7.31-7.36 (m, 1H) ； 12.8 (bs, 1H). A.5.5 p克之合成 將4-咣酮（19·6毫莫耳）在HOAc (30毫升）中之溶液，添加至 辞粉(445毫莫耳）在HOAc (60毫升）中之懸浮液内。將混合物 在l〇〇°C下攪拌4小時，冷卻至室溫，經過矽藻土過濾，及 在真空中濃縮。添加EtOAc與NaOH水溶液（1.0M)，分離液層， 並以EtOAc萃取兩次水層。使合併之有機層以MgS04脫水乾 燥，及在真空中濃縮，獲得所要之產物，使用之而無需進 一步純化。1 H-NMR (CDC13): 5 = 2.04 (m，2H); 2.82 (m，2H); 4.21 (m, 2H) ； 6.80-6.89 (m, 2H) ； 7.04-7.14 (m, 2H). A.5.6 咣-8-羧酸之合成 於室溫下，將咣（17.7毫莫耳）在醚（15毫升）中之溶液，添 加至n-BuLi (19.5毫莫耳）在己烷（12_2毫升）與醚（15毫升）之混 合物中之溶液内，歷經10分鐘。將混合物於回流下攪拌150 分鐘，使其達到室溫，並倒入乾冰與醚之混合物中。添加 冰水，且分離液層。使水層呈酸性，並以醚與EtOAc之混合 物萃取。將合併之有機層以水洗滌，以Na2 S04脫水乾燥， 及在真空中濃縮，獲得粗產物，使其藉FC純化（庚烷/EtOAc 9/1 至EtOAc)。LC-MS: tR= 0.76 分鐘；[M+CH3CN+H]+= 220.1. A.6 2,3-二氫-苯并呋喃-4-羧酸之合成 將苯并呋喃-4-羧酸（30.8毫莫耳，M.A. Eissenstat等人J· Med CTzem. 1995, 3094-3105)添加至 Pd/C (10%，2.00 克）在 EtOH (25 毫升）中之懸浮液内。添加另外之EtOH (75毫升），並將混合 132884 -98- 200904799 物在室溫及氫大氣（4巴）下攪拌16小時。在經過石夕藻土過 濾，及移除溶劑後’獲得所要之產物，使用之而無需進— 步純化。1 H-NMR (DMSO-d6) : <5 = 3.45 (t，J = 8.79 Hz，2H); 4.55 (t J = 8.79 Hz, 2H) ； 6.99 (d, J = 7.78 Hz, 1H) ； 7.21 (t, J = 7.91 Hz, 1H)； 7.39 (d, J = 7.78 Hz, 1H) ； 12.9 (bs, 1H). A.7 咪唑并[2，l-b】嘧唑衍生物之合成 A.7.1 2-胺基-4-甲基塞唑-5_羧酸甲酯之合成 將硫赚（59.8毫莫耳）與2-氯基-3-1同基-丁酸曱g旨（59 8毫莫 耳）在EtOH (140毫升）中之混合物，於回流下加熱14小時， 及在真空中濃縮。添加水與NaHC〇3水溶液，並將混合物以 EtOAc萃取數次。使合併之有機層脫水乾燥，及在真空中濃 知’獲得所要之胺基-違唾衍生物。LC-MS : tR= 0.51分鐘. [M+H]+= 173.0. Α·7·2 3-甲基-味唑并[2，l-b】噻唑-2-羧酸甲酯之合成 將溴基乙醛二乙基縮醛（29.3毫莫耳，1.26當量）在水（2〇〇 毫升）中之混合物，以濃HC1 (3.0毫升）逐滴處理，在室溫下 攪拌14小時’並於80。(：下再加熱30分鐘。於冷卻至室溫後， 小心地添加NaHC〇3(37.9毫莫耳），並將混合物攪拌2小時， 且以2-胺基-4-甲基-喧唑-5-羧酸甲酯（23.2毫莫耳，1〇〇當量） 處理。1小時後，添加二氧陸圜（13〇毫升），並將混合物在 室溫下攪拌30分鐘，且在i〇〇t：下48小時。於真空中移除有 機溶劑’並將混合物以DCM與氯仿萃取數次。使合併之有 機層以NasSO4脫水乾燥，及在真空中濃縮，獲得所要之酯， 使用之而無需進一步純化。LC-MS : tR= 〇·55分鐘；[驗^]+ = 132884 •99· 200904799 197.0. Α·7·3 2-溴基-3-酮基-丁酸乙酯之合成 於-5C下，將二氟甲烷磺酸三甲基矽烷基酯（36.9毫莫耳） 逐滴添加至乙醯醋酸乙酯（30·7毫莫耳）與ΤΕΑ (36 9毫莫耳） 在DCM(50毫升）中之溶液内。將溶液在〇<t下攪拌9〇分鐘， 並以溴（30_7毫莫耳）在DCM(20毫升）中之溶液處理，歷經 分鐘。60分鐘後，添加水（100毫升），分離液層，且將水層 以水（各1〇〇毫升）萃取三次。使有機層以MgS〇4脫水乾燥， 及在減壓下濃縮，獲得所要之產物，使用之而無需進—步 純化。1H-NMR (CDC13 ) : 5 = 1·34 (t, J = 7_16 Hz, 3H); 2.46 〇, 3H); 4.31 (q, J = 7.20 Hz, 2H) ； 4.77 (s, 1H). A.7.4 2,6-二甲基·味唑并[2，l_b】噻唑_5_羧酸乙酯之合成 將5-甲基-2-胺基嘧唑（7.09毫莫耳）與2-溴基_3-酮基-丁酸乙 醋（8.51毫莫耳）在丙酮（17毫升）中之混合物，於室溫下授拌 16小時，並於回流下再7小時。於真空中移除溶劑，添加氣 仿與飽和NaHC〇3水溶液’分離液層，且以氯仿萃取水層。 使合併之有機層以MgS〇4脫水乾燥，及在真空中濃縮，獲得 粗產物，使其藉FC純化（庚烷至庚烷/EtOAc 6/4)。LC-MS : tR = 0.80 分鐘；[M+H]+= 225.3. A.7.5 5-甲基-2-硫酮基-2,3-二氫-1H-味嗤-4-叛酸乙酯之合成 將Pd/C (10%，1.00克）添加至2-羥亞胺基_3_酮基_丁酸乙酯 (62.8毫莫耳）在HC1 (1·25Μ，在EtOH中，75毫升）中之溶液内， 並將混合物在室溫及氫大氣（4巴）下攪拌48小時。在經過矽 藻土過濾’及移除溶劑後’獲得粗製2-胺基-3-酮基-丁酸乙 132884 -100- 200904799 酉旨鹽酸鹽，使其溶於水（220毫升）、Et〇H(3〇毫升）及濃Ηα (37%，2.5毫升）之混合物中。添加KSCN(499毫莫耳）在水(25 毫升）中之溶液，並將混合物於回流下攪拌2小時。藉由在 冰浴中冷卻，所要之產物係沉澱，且藉過濾收集。lc_ms : tR= 0.59 分鐘；[M+H]+= 187.2. A.7·6 3,5-二甲基-味唑并[^冲塞唑冬羧酸乙酯之合成 將5-甲基-2-硫酮基-2,3-二氫-1H-咪唑-4-羧酸乙酯（5.37毫莫 耳）與氣丙酮（6_44毫莫耳）在Et0H (1〇毫升）中之混合物，於 回流下加熱150分鐘。於真空中移除溶劑，並添加p〇cl3(16l 毫莫耳）在MeCN (10亳升）中之溶液。將混合物於回流下攪 拌60小時，在真空令濃縮，且以氯仿稀釋。添加冰水，並 藉由添加Na2C〇3使混合物中和。分離液層，且以氯仿萃取 水層使合併之有機層以Na〕SO4脫水乾燥，及在真空中濃 縮，獲得兩種區域異構物之混合物（參閱Α.7·7)，將其藉Fc 分離（庚烷至庚烷 /EtOAc 3/7)。LC-MS : tR= 0.71 分鐘；[Μ+Η]+ = 225.0. Α.7.7 3,6-二甲基-喃唑并丨2，i_b】嘧唑_5_羧酸乙酯之合成 獲得3,6-二甲基-味唑并[2，；^],塞唑_5_羧酸乙酯，為3,5_二甲 基砩唑并[2，l-b],塞唑_6-羧酸乙酯之合成中之副產物（參閱 A.7.6)。LC-MS : tR= 0.81 分鐘；[M+H]+= 225.0. A.7.8 2,3,6-三甲基_味唑并p+b】噻唑_5•缓酸乙酯之合成 將5甲基-2-硫_基_2,3-_氫-1H-咪嗤-4-缓酸乙醋（ι〇·7毫莫 耳）與3-溴基-2-丁酮（10.7毫莫耳）在Et〇H (16毫升）中之混合 物，於回流下加熱3小時。於真空中移除溶劑，並添加 132884 -101 - 200904799 POC〗3 (161毫莫耳）。將混合物於回流下擾拌3小時，在真空 中濃縮，且以氯仿稀釋。添加冰水，並藉由添加Na2C〇3使 混合物中和。分離液層’且以氯仿萃取水層。使合併之有 機層以Naz SO#脫水乾燥，及在真空中濃縮，獲得兩種區域 異構物之混合物，將其藉FC分離（庚烷/EtOAc 9/1至EtOAc)。 獲得2,3,6-三甲基米唑并[2，l-b>塞唑-5-羧酸乙酯，為較少異構 物。LC-MS: tR= 0.84 分鐘；[M+H]+= 239.0. A.7.9 2-(2,2-二乙氧基-乙基硫基）_5甲基_iH-咪唑-4-羧酸乙酯 之合成 將乙醇鈉（5.37毫莫耳）在Et0H (3.3毫升）中之溶液，添加至 5-曱基-2-硫酮基-2,3-二氫-1H-咪峻-4-叛酸乙酯（5.37毫莫耳）在
EtOH (7.0毫升）中之溶液内。添加溴基乙醛二乙基縮醛（5 37 毫莫耳），並將混合物於回流下攪拌12小時，於冷卻至室溫 後，過濾此混合物，及在真空中濃縮，獲得所要之產物， 使用之而無需進一步純化。LC-MS : tR= 0.70分鐘；[M+h]+ = 303.4. A.7.10 3-羥基-5-曱基_2,3-二氫_咪唑并[2，l_b】噻唑·6_羧酸乙酯 之合成 將2-(2,2-二乙氧基-乙基硫基）_5_甲基-1H_咪唑_4•羧酸乙酯 (1〇·〇毫莫耳）在11(：：1水溶液（15%，8〇毫升）中之混合物，於室 溫下攪拌1小時，並藉由添加Na2C〇3水溶液中和。濾出所獲 得之沉澱物，獲得所要之產物，使用之而無需進一步純化。 LC-MS : tR= 〇.55 分鐘；[M+H]+= 229 3 A.7.11 S_甲基_味唑并[2，l b】嘧唑_6羧酸乙酯之合成 132884 -102· 200904799 將3-羥基_5_甲基_2,3_二氫_咪唑并仏丨-吵塞唑冬羧酸乙酯 (4.00毫莫耳）添加至P〇cl3 (9 3毫升）中，於回流下攪拌3小時， 及在真空中濃縮。連續添加氯仿與冰水，並藉由添加Na2C〇3 使混合物中和。分離液層，且以氣仿萃取水層。使合併之 有機層以N^SO4脫水乾燥，及在真空中濃縮，獲得所要之 產物’使其藉FC純化（庚烷/EtOAc 1/1至EtOAc)。LC-MS : tR = 0.66分鐘；[M+H]+= 211.0. A.7.12 N，N-二甲基-Nk塞唑：基_甲脒衍生物之合成（一般程序） 將N，N-二甲基甲醯胺二曱基縮醛（899毫莫耳，2〇當量）逐 滴添加至個別2-胺基嘧唑（44.9毫莫耳，L0當量）在甲苯（3〇 毫升）中之溶液内。將混合物於回流下加熱22小時，冷卻至 室溫，及在真空中濃縮。添加少量己烷，並濾出所獲得之 沉澱物，獲得個別甲脒衍生物。 Ν，Ν·二甲基-Ν’·»塞唾·2·基-甲脒 經由2-胺基嘧唑與Ν，Ν_二曱基曱醯胺二曱基縮醛之反應 而製成。LC-MS : tR= 0.40 分鐘；[Μ+Η]+= 156.0. 3V，N-二甲基-Ν*-(5-曱基—塞唑_2_基)_甲脒 經由5-曱基‘唑冬基胺與ν，Ν_二甲基甲醯胺二曱基縮醛 之反應而製成。LC-MS : tR= 0.52 分鐘；[Μ+Η]+= 170.2. Ν，Ν-二甲基-Ν’-(4-甲基塞唑_2_基)_甲脒 經由4-甲基-嘧唑_2_基胺與Ν,Ν_二甲基曱醯胺二甲基縮醛 之反應而製成。LC-MS : tR= 0_51 分鐘；[Μ+Η]+= 170.1. Α.7.13溪化3-乙氧幾基甲基^塞_3_娃衍生物之合成（一般程序） 將個別Ν,Ν-二甲基_Ν，_Ρ塞唑基-甲脒衍生物（45.1毫莫耳， 132884 -103- 200904799 1.00當量）分次添加至經激烈攪拌之溴醋酸乙酯（225毫莫 耳’ 5.0當量）中。2小時後’添加曱苯（12毫升），並將混合 物攪拌24小時。濾出所獲得之沉澱物，並使殘留物自MeCN 再結晶，而得個別溴化嘍銼。 溴化2-(二曱胺基·亞甲基胺基)_3_乙氧羰基甲基_p塞_3-經 經由溴醋酸乙酯與Ν,Ν-二曱基塞唑-2-基-曱脒之反應而 製成。LC-MS: tR= 0.58分鐘；[m+H]+= 242.1. 溴化2-(二甲胺基-亞曱基胺基)_3_乙氧羰基甲基_5_甲基_達_3銼 經由溴醋酸乙酯與Ν,Ν-二曱基-N，-(5-甲基-噻唑-2-基）-甲脒 之反應而製成。LC-MS : tR= 0.63 分鐘；[M+H]+= 256.2. 溴化2-(二甲胺基-亞甲基胺基)_3_乙氧羰基甲基_4_曱基塞_3_姓 經由溴醋酸乙酯與N，N-二曱基-N'-(4-甲基-嘧唑-2-基）-甲脒 之反應而製成。LC-MS : tR= 0.61 分鐘；[M+H]+= 256.0. A.7.14喷唾并[2，l_b]毺嗤-5·羧酸乙輯衍生物之合成（一般程序） 將DBU (68_9毫莫耳’ 1.58當量）添加至個別溴化嘧銼衍生 物（43.6毫莫耳’丨.00當量）在DMF (5〇毫升）中之懸浮液内。 將溶液攪拌24小時，並以冰冷水稀釋。濾出所獲得之沉澱 物’而得個別咪吐并_p塞唾衍生物。 味唾并[2，l-b]嘧唑-5-羧酸乙酯 藉由漠化2-(二曱胺基-亞曱基胺基）_3_乙氧羰基_甲基^塞_3_ 娃之環化而製成。LC-MS : tR= 0.76分鐘；[m+H]+= m.O. 2_曱 基-味唾并[2,l-b]噻唑-5-羧酸乙酯 藉由溴化2-(二甲胺基-亞甲基胺基）_3_乙氧羰基_甲基_5_甲 基 ‘ -3-娃之環化而製成。LC-MS: tR= 0.83 分鐘；[M+HT= 211.0. 132884 -104- 200904799 3-甲基-味唑并[2，i_b]嘧唑冬羧酸乙輯 藉由演化2仁甲胺基亞曱基胺基)_3_乙氧幾基甲基冰甲 基嘆韻之環化而製成。LC播：^ 〇別分鐘·[刪卜· A.7.15咪唑并【2，；^】嘧唑_羧酸衍生物之合成 將臟水溶液_，23毫升）添加至個別缓酸醋衍生物 (11.3毫莫耳）在卿（12毫升）與Me〇H(4〇毫升）中之溶液内。 將混合物攪拌16小時，於真空中移除有機揮發性物質，並 r j. \ 添加水⑽毫升）。使混合物冷卻至〇χ：，且藉由添加肥水 溶液_)<吏其呈酸性_ = 3个渡出所獲得之沉殿物，以 冷水洗滌，及在真空中乾燥，而得所要之酸，使用之而無 需進一步純化。 3-甲基-啼峻并[2，l-b】p塞唾-2-敌酸 藉由3-甲基-α米唑并[2，i_b]嘧唑_2_羧酸甲酯之皂化作用製 成。LC-MS: tR= 0.24 分鐘；[m+H]+= 183.0· 2,6-二甲基-味唾并似部塞唑_5_羧酸 藉由2,6-二甲基舛唑并塞唑·5_羧酸乙酯之皂化作用 製成。LC-MS : tR= 0.55 分鐘；[m+H]+= 197.3. 3.5- 二甲基-咪唾并似姊塞唑_6鼓酸 藉由3,5_二曱基米唑并[2，l-b]嘧唑-6-羧酸乙酯之皂化作用 製成。LC-MS : tR= 〇·5〇 分鐘；[M+H]+= 197〇 3.6- 二甲基-味唑并丨帅塞唑_5羧酸 藉由3,6_二甲基 '咪唑并[2，l-b]嘧唑-5-羧酸乙酯之皂化作用 製成。LC-MS : tR= 0.51 分鐘；[M+H]+= 197〇. 2,3,6·三甲基-咪唑并[244卜塞唑_5羧酸 132884 200904799 藉由2,3,6-三甲基米唑并即七]嘧唑-5-羧酸乙酯之皂化作 用製成。LC-MS: tR= 0.56 分鐘；[M+H]+= 211.0. 5-甲基-味唑并[2，l-b卜塞唑_6·羧酸 藉由5_甲基-0东唑并P，l-b]嘍唑-6-羧酸乙酯之皂化作用製 成。LC-MS : tR= 0·39 分鐘；[M+H]+= 183.0. 咪唑并[2，l-b]嘧唑-5-羧酸 藉由咪嗤并[2，l-b]嘍唑-5-羧酸乙酯之皂化作用製成。 LC-MS: tR= 0.39 分鐘；[m+H]+= 169.0. 甲基-味嗤并[2，l-b]p塞唑-5-羧酸 藉由2-甲基-味唑并[2，l-b]嘍唑-5-羧酸乙酯之皂化作用製 成。LC-MS : tR= 0.51 分鐘；[m+H]+= 183.0. 甲基-味唑并[2，l-b]»塞唾-5-羧酸 藉由3-甲基-味唑并仏丨七]噻唑_5_羧酸乙酯之皂化作用製 成。LC-MS : tR= 0.53 分鐘；[m+H]+= 183.0. Α.7·16 &三氟曱基-咪唑并叫七]嘍唑之合成 將3-溴基-ΐ，ι，ΐ-三氟丙酮（11 〇毫莫耳）添加至孓胺基嘧唑 (10.0耄莫耳）在丙酮（20毫升）中之溶液内並將混合物於回 流下攪拌20小時。濾出所獲得之沉澱物，以氫溴酸(2 〇m , 4〇毫升）處理，於回流下攪拌丨小時，並冷卻至室溫。藉由 添加氫氧化銨溶液（15%)使混合物呈鹼性，及使所形成之自 由態驗自EtOH結晶，而得所要之產物。LC_MS: tR= 〇78分 鐘；[M+H]+= 192.95. Α·7·17 6-二氟曱基-喃唑并[21七】嘍唑_5羧酸之合成 於0 C下，將POCI3 (17.1毫莫耳）逐滴添加至DMp (2〇 6毫莫 132884 • 106 - 200904799 耳）在氯仿（5.0毫升）中之溶液内。於〇。〇下，逐滴添加6_三氟 甲基-咪唑并[2,1-b]嘧唑（3_17毫莫耳）在氣仿（15毫升）中之溶 液，並將混合物在室溫下攪拌3小時。於加熱至回流，歷: 2.5天後，將混合物倒入冰中，以DCM萃取三次以 脫水乾燥，及在減壓下濃縮。添加DCM，濾出所獲得之沉4 澱物，並使濾液在真空中濃縮，獲得粗產物，使其溶於第 二-丁醇（19·5毫升）中。逐滴添加亞氯酸鈉（23 〇毫莫耳）與磷 酸二氫鈉二水合物（17.6毫莫耳）在水（19 5毫升）中之溶液， 並將混合物在室溫下攪拌90分鐘。於真空中部份移除溶劑， 且濾出所獲得之沉澱物，而得所要之產物，為白色固體。 LC-MS : tR= 0.73 分鐘；[Μ+Η]+= 237.2. Α.7.18 6·氯-畔峻并[2，i_b】p塞唾_5_缓酸之合成 將亞氣酸納（230毫莫耳）與鱗酸二氫鈉二水合物（176毫莫 耳）在水（195毫升）中之溶液，逐滴添加至6氣_α米唑并[以七] 嘧唑-5-羧甲醛（26.8毫莫耳）在第三-丁醇（195毫升）中之溶液 内，並將混合物在室溫下攪拌8小時。於真空中部份移除溶 劑，並;慮出所獲得之沉澱物。使遽液呈酸性，且遽出所獲 得之沉澱物，而得所要之產物，為白色固體。LC_MS: 〇 67 分鐘；[M+H]+= 202.9. A.8 苯并噚唑-7-羧酸之合成 將3-胺基-2-羥基-苯甲酸（12.5毫莫耳）在原甲酸三甲酯（19.2 毫升）之中之溶液加熱至回流，歷經2〇小時，並在真空中濃 縮。將殘留物以熱撾6〇11洗滌三次，合併濾液，及在真空中 移除溶劑，而得所要之產物，使用之而無需進一步純化。 132884 -107· 200904799 1H-NMR (DMS〇.d6 )：^ = 13.4 (bs, 1H) ； 8.87 (s, lH) ； 8.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H) ； 7.96 (d, J = 7.5 Hz, 1H) ； 7.52 (t, J = 7.9 Hz, 1H) A.9 2_甲基-苯并p号唑-7-羧酸之合成 將3-胺基-2·羥基_苯$酸（9·4〇毫莫耳）與對·甲苯磺醆單水 合物(0.34毫莫耳)在原醋酸三乙酯(5 77毫升)中之溶液加熱 至回流，歷經5小時，並在真空中濃縮。將殘留物以鍵洗務， 及在真空中乾燥’而得所要之產物，使用之而無需進一步 純化。LC-MS: tR= 0.67分鐘，· [m+H]+= 178.0. Α·10 苯并噚唑-4-羧酸之合成 使2-胺基-3-羥基-苯甲酸（131毫莫耳）在原甲酸三甲酯⑼〇 笔升）中之溶液回流4小時，冷卻至室溫，及在真空中濃縮， 獲得粗產物，使用之而無需進一步純化。LC_MS:屯=〇66 分鐘；[M+H]+= 164.1. A.11 2-甲基苯并哼唑_4_羧酸之合成 A.11.1 2-甲基·苯并嘮唑_4•羧酸乙酯之合成 將2-胺基-3-羥基-苯甲酸乙酯（5 52毫莫耳；j. ^丨純，G. Μ κ Β. Gunaherath 血/纪/Mr C7z_.e，1988, 1169-1178)、氣化乙 酿（6·07毫莫耳）、师^(6 〇7毫莫耳）及對_曱苯磺酸吡錠（147 笔莫耳）在二曱苯（6〇毫升）中之混合物，於回流下加熱16小 時，冷卻至室溫，以EtOAc稀釋，並以水洗務。使有機層以 MgS〇4脫水乾燥’及在真空中濃縮，獲得粗產物，使其藉FC 純化（梯度液：庚烷至庚烷/EtOAc 6/4)。LC-MS : tR= 0·81分鐘； [M+H]+= 206.0. Α.11.2 2-甲基苯并噚唑_4_羧酸之合成 132884 200904799 於〇°C下，將KOH水溶液（1.0M ’ 2.40毫升）添加至2_曱基_ 苯并噚唑-4-羧酸乙酯（0·98毫莫耳）在Me〇H (5 〇毫升）中之溶 液内，並攪拌30分鐘。使混合物達到室溫，再攪拌的分鐘， 並藉由添加HC1水溶液（2·〇Μ)使其呈酸性。在減壓下移除 MeOH後，濾出所獲得之沉澱物，而得所要之產物，使其在 真空中乾燥。1H-NMR (DMSO-d6 ) H.64 (s，3H) ; 7.41 (t，J = 8.0 Hz, 1H) ； 7.83 (d, J = 7.8 Hz, 1H) ； 7.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H) ； 12.8 (bs, 1H). A，12 苯并噻唑J-羧酸之合成 A.12.1 3-硫脲基-苯甲酸甲酯之合成 於-l〇°C下，將硫酸（0.46毫升）逐滴添加至3_胺基苯甲酸甲 酯（17.2毫莫耳）在氯苯（19毫升）中之溶液内。15分鐘後，分 次添加KSCN (18.2毫莫耳），歷經30分鐘。將混合物以18冠_6 醚處理，加熱至100^：，歷經16小時，並使其冷卻至室溫。 4小時後，滤出所獲得之沉澱物，且連續以氯苯（33毫升）與 己烷（三次130毫升）洗滌。以水（390毫升）稀釋殘留物，並將 此懸浮液攪拌30分鐘。在過濾後，將殘留物以水（各13〇毫 升）洗滌兩次，在真空中濃縮，此外，藉由與甲苯共沸移除 水而乾燥。使用所獲得之產物，無需進—步純化。lc_ms : tR= 0.66 分鐘；[m+H]+= 211.0. A.12.2 2_胺基-苯并p塞嗤；叛酸曱酯之合成 於〇°C下，將溴（13.4毫莫耳）在醋酸（9.4毫升）中之溶液， 逐滴添加至3-硫脲基-笨曱酸甲酯（12.5毫升）在醋酸（37毫升） 中之經激烈攪拌溶液内。使混合物達到室溫，在7〇°c下产 拌4小時，並冷卻至室溫。添加醚，且濾出沉澱物。將殘留 132884 -109· 200904799 物在飽和NaHC〇3水溶液中激烈攪拌，濾出，及以水洗務。 使所獲得之固體在真空中乾燥，而得所要之產物，使用之 而無需進一步純化。LC-MS : tR= 0.62 分鐘；[M+H]+= 209.0 A.12.3苯并噻唑-7-羧酸甲酯之合成 將亞硝酸異戊酯（22.0毫莫耳）添加至2-胺基-苯并p塞唾_7_ 幾酸甲酯（1〇_1毫莫耳）在THF (29毫升）中之溶液内。將混合 物加熱至回流，歷經4小時’於真空中移除溶劑，並使殘留 物藉FC純化（梯度液：庚烷至Et0Ac/庚烷4/6)，而得所要之 產物。LC-MS : tR= 0.85 分鐘；[M+H]+= 194.0. A.12.4苯并嘧唑-7-羧酸之合成 於〇°C下，將NaOH水溶液（50%，6·〇毫升）添加至苯并嘍唑 -7-羧酸甲酯在MeOH(39毫升）、THF(11.7毫升）及水（3〇毫升） 之混合物中之溶液内。將混合物攪拌4小時’及在真空中濃 縮。在〇°C下添加水（60毫升），並藉由添加濃Ηα使混合物 呈酸性（pH 5)。30分鐘後，濾出沉澱物，以水洗滌，及在真 空中乾燥，而得所要之產物。 LC-MS . tR= 0.77 分鐘；[M+CH3CN+H]+= 221 1 A.13 7_氟-苯并吱喃-4_羧酸之合成 A.13.1 4-故基-3-經基-苯甲酸乙醋之合成 將4-氟基-3-羥基-苯曱酸（32.〇毫莫耳）在极〇11 (12〇毫升）中 之溶液以/辰硫酸（25·7毫升）處理，並加熱至回流，歷經16 小時。連續添加水（600毫升）、碳酸氫鈉（1〇〇克）及醚（3〇〇毫 升），分離液層，且以醚萃取兩次水層。將合併之有機層以 鹽水洗滌兩次，以MgS〇4脫水乾燥，及在真空中濃縮，獲得 132884 -110· 200904799 所要之產物，使用之而無需進一步純化。丨H_NMR (D]VIS0_d6): 5 = 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H) ； 7.58-7.63 (m, 1H) ； 7.12 (t, J = 9.3 Hz, 1H) , 6.21 (bs, 1H) ； 4.39 (q, J = 7.0 Hz, 2H) ； 1.40 (t, J = 7.0 Hz, 3H). A.13.2 3-烯丙氧基_4—氟_苯甲酸乙酯之合成 將K2C〇3(96.9毫莫耳）與3-溴基-1-丙烯（64.6毫莫耳）添加至 4-氟基-3-羥基-苯甲酸乙酯（32 3毫莫耳）在丙酮（5〇毫升）中之 ;谷液内。將混合物加熱至回流，歷經16小時，過濾，並冷 卻至至溫。於真空中移除溶劑，而得所要之產物，使用之 而無需進一步純化。LC_MS ·· tR= 1〇1 分鐘；[M+CH3CN+H]+ = 266.0, A.13.3 2-婦丙基-4-氟基-3-經基-苯甲酸乙酯之合成 將3-烯丙氧基-4-氟-苯甲酸乙酯（3〇 4毫莫耳）加熱至19(rc， 歷經19小時，冷卻至室溫，並藉Fc純化（梯度液：庚烷至 庚烷/EtOAc 9/1)，而得所要之產物，為橘色油。LC_MS:屯=〇汨 分鐘；[M+H]+= 225.0. A.13.4 7-氟基-2-羥基·2,3-二氳-苯并呋喃斗羧酸乙酯之合成 於-78°C下，使臭氧通過2_烯丙基斗氟基_3_羥基_苯甲酸乙 醋（9.68毫莫耳）在DCM(37毫升）與Me〇H(4亳升）之混合物中 之溶液，歷經40分鐘。再20分鐘後，使氮氣通過混合物。 添加麵（25.7毫莫耳），並在3小日寺期間，使混合物達到室 溫。添加DCM與水，分離液層，且以〇〇^萃取兩次水層。 將合併之有機層以鹽水洗滌，以NhSO4脫水乾燥，及在真 空中濃縮’獲得7-氟基-2-經基-2,3-二氫-苯并唉喃领酸乙酯 與7_氟基-2-甲氧基_2,3-二氫-苯并呋喃錢酸乙醋之混合 132884 -111 - 200904799 物，將其使用於下一步驟中，無需純化。LC_MS:屯=〇 85 分鐘；[Μ+Η]+= 227.0. Α.13.5 7-氟-苯并呋喃_4_羧酸乙酯之合成 將7-氟基_2·•羥基-2,3-二氫-苯并呋喃_4_羧酸乙酯與7_氟基冬 曱氧基-2,3-二氫-苯并呋喃_4_羧酸乙酯（115克，參閱上文）在 甲苯（6·0毫升）中之混合物，逐滴添加至PTSA (0.25毫莫耳） 在甲苯（5_0毫升）中之溶液内，將其加熱至回流。持續加熱$ 小時，添加另一份之PTSA(〇25毫莫耳），並將混合物再一次 加熱至回流，歷經7小時。於真空中移除溶劑，及使殘留物 藉FC純化（梯度液：庚烷至庚烷/Et〇Ac 95/5)，而得所要之產 物。1 H-NMR (CDCl3 ) : 5 = 7 99 ⑽，】=8 3 Hz，卜 4 3 Hz, ih) ; 7 % (s, 1H), 7.44 (bs, 1H), 7.10 (t, J = 9.3 Hz, 1H) ； 4.46 (q, J = 7.0 Hz, 2H)； 1.47 (t, J = 7.0 Hz, 3H). A.13.0 7-氟-苯并呋喃冬羧酸之合成 將7-氟-苯并呋喃斗羧酸乙酯（1·54毫莫耳）與Na〇H (2 3ι毫 莫耳）在MeOH (1 _ 7毫升）與水（丨.7毫升）中之混合物加熱至5 5 °C，歷經90分鐘。使混合物在真空中濃縮，並藉由添加Ηα 水溶液（1.0M)使其呈酸性。濾出所獲得之沉澱物，及在真空 中乾燥，而得所要之產物。^-NMRODMSOO: (5=13.19(bs, 1H) ； 8.25 (s, 1H) ； 7.89-7.94 (m, 1H) ； 7.41 (Sj 1H) ； 7.36 (t, J = 9.5 Hz, 1H). A，14 7_氣-苯并玦味-4-羧酸之合成 Α·14·1 4-氣基-3-羥基-苯甲酸乙酯之合成 將4-氯基-3-羥基-苯曱酸（29.3毫莫耳）在Et〇H (11〇毫升）中 132884 -112- 200904799 之溶液’以濃硫酸(23.6毫升）處理，並加熱至回流，歷經ι6 小時。連續添加水（6〇〇毫升）、NaHC03 (100克）及醚（300毫升）， 分離液層’且以醚萃取兩次水層。將合併之有機層以鹽水 洗滌兩次’以MgS〇4脫水乾燥，及在真空中濃縮，獲得所要 之產物’使用之而無需進一步純化。(CDC13): δ = 773 (s, 1H) ； 7.58 (d, J = 8.3 Hz, 1H) ； 7.40 (d, J - 8.3 Hz, 1H) ； 5.87 (s, 1H)； 4.39 (q，J = 7·0 Hz，2H) ; 1.41 (t，J = 7_〇 Hz，3H). A.14.2 3-烯丙氧基-4_氣-苯甲酸乙酯之合成 將K2C〇3 (78.5毫莫耳）與3_溴基+丙烯（52 3毫莫耳）添加至 4-氯基-3-羥基-苯曱酸乙酯（26 2毫莫耳）在丙酮（5〇亳升）中之 溶液内。將混合物加熱至回流，歷經16小時，並冷卻至室 溫。於真空中移除溶劑，獲得所要之產物，使用之而無需 進一步純化。LC-MS L05 分鐘；[M+H]+= 24〇 9 Α.14.3 2-烯丙基-4-氣基_3_羥基_苯甲酸乙酯之合成 將3-烯丙氧基_4_氯.苯甲酸乙_.2毫莫耳）加熱至m
歷經19小時，冷卻至室溫，並藉職化（梯度液：庚燒至 庚烧/EtOAcP/D，而得所要之產物，為白色固體。仏· ^ 0.98 分鐘；[M+H]+= 241.0. Α·14·4 7-氯基-2·羥基 一阳飞汉双〇目目興7-氧基 氣，氣苯并咬唾_4·幾酸乙醋之混合物之合成 於-耽下，使臭氧通過2_婦丙基领基如漆苯甲酸乙 ^3.6毫4耳）在職（52毫升）與_(55毫升）之混合物 中之溶液’歷經40分鐘。再2〇八於a u 再2〇刀鐘後，使氮氣通過混合物。 添加DMS (36_1毫莫耳），並在 j岈期間，使混合物達到室 132884 -113- 200904799 溫。添加DCM與水，分離液層，且以DCM萃取兩次水層。 將合併之有機層以鹽水洗滌，以NaaSO4脫水乾燥，及在真 空中濃縮’獲得7-氣基-2-經基-2,3-二氫-苯并咬喃_4_緩酸乙酉旨 與7-氯基-2-曱氧基-2,3-二氫-苯并吱喃-4-缓酸乙醋之混合物， 將其使用於下一步驟中，無需純化。LC-MS : tR= 0.89分鐘； [M+H]+= 243.0 (羥基）與 tR =0.95 分鐘；[M+H]+= 257.0 (甲氧基）。 A.14.5 7_氣-苯并呋喃冬羧酸乙酯之合成 將7-氣基-2-經基-2,3-二氫-苯并唉喃-4-叛酸乙酯與7-氯基_2_ 甲氧基-2,3-二氫-苯并咬喃-4-叛酸乙醋（3.36克，參閱上文）在 甲苯（20毫升）中之混合物，逐滴添加至pTSA (0 69毫莫耳）在 曱苯（14毫升）中之溶液内，將其加熱至回流。持續加熱$小 時，添加另一份之PTSA (0.69毫莫耳），並將混合物再一次加 熱至回流，歷經150分鐘。於真空中移除溶劑，及使殘留物 藉FC純化（梯度液：庚烷至庚烷/Et〇Ac 95/5)，而得所要之產 物。1H-NMR (CDC13) : (5 = 7.95 (d，J = 8.3 Hz，1H) ; 7.81 (s，1H); 7.45 (s, 1H) ； 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H) ； 4.47 (q, J = 7.0 Hz, 2H) ； 1.48 (t, J = 7.0 Hz, 3H). 7-氣基-2-甲氧基-2,3-二氫-苯并呋喃_4_羧酸乙酯係在FC之 後，以純副產物單離。1H-NMR (CDC13 ) : (5 = 7.54 (d，J = 8.5 Hz, 1H) , 7.25 (d, J = 8.5 Hz, 1H) ； 5.79 (d5 J = 5.5 Hz, 1H) ； 4.37 (q, J = 7.0 Hz, 2H) ； 3.67 (dd, J = 18.3 Hz, J = 6.5 Hz, 1H) ； 3.60 (s, 3H) ； 3.53 (d, J = 18.1 Hz, 1H) ； 1.41 (t, J = 7.0 Hz, 3H). A.14.6 7-氣-苯并吱喃_4_羧酸之合成 將7-氯-苯并吱喃_4_羧酸乙酯（3.90毫莫耳）與Na〇H (5·85毫 132884 -114- 200904799 莫耳）在MeOH (4.4毫升）與水（4·4毫升）中之混合物加熱至55 c，歷經9〇分鐘。使混合物在真空中濃縮，並藉由添加HC1 水溶液（1.0M)使其呈酸性。濾出所獲得之沉澱物，及在真空 中乾燥，而得所要之產物。1凡圓尺（DMS〇_d6):占=13 3咖， 1H) ； 8.27 (s, 1H) ； 7.89 (d, J = 8.3 Hz, 1H) ； 7.56 (d, J = 8.3 Hz, 1H)； 7.42 (s, 1H). A.15 7_氣基-2-甲氧基-2,3-二氫-苯并呋喃·4_羧酸之合成 將7-氯基-2-甲氧基_2,3-二氫-苯并吱喃_4-羧酸乙酯（1.17毫 莫耳）與NaOH (1.75毫莫耳）在Me0H (13毫升）與水（1 3毫升） 中之混合物加熱至55。(：，歷經90分鐘。使混合物在真空中 濃縮，並藉由添加HC1水溶液（ι.0Μ)使其呈酸性。濾出所獲 得之沉澱物，及在真空令乾燥，而得所要之產物。1h_nmr (DMSO-d6) ： ^ = 13.1 (bs, 1H) ； 7.45 (d, J - 8.3 Hz, 1H) ； 7.38 (d, J = 8.5 Hz, 1H) ； 5.87 (d, J = 6.3 Hz, 1H) ； 3.67 (dd, J = 18.1 Hz, J = 6.0 Hz, 1H) ； 3.47 (s, 3H) ； 3.30 (d, 1H). A.16 吡咯并P，l-b】嘧唑_7_羧酸之合成 A.16.1吡咯并【2，l-b]嘧唑-7·鲮酸乙酯之合成 於氮大氣下，將三氟甲烷磺酸（三曱基矽烷基）甲酯（16 3 毫莫耳）逐滴添加至2-甲硫基塞唑（15 5毫莫耳）在MeCN (75笔升）中之混合物内。將混合物以丙快酸乙自旨（23.2毫莫 耳）處理，在室溫下保持偶爾振盪30分鐘，並逐滴添加至csF (21.7毫莫耳）與丙炔酸乙酯（23 2毫莫耳）在MeCN (75毫升）中 之經激烈攪拌溶液内。於攪拌丨小時後，使混合物在真空中 濃縮，以DCM (100毫升）稀釋，以水洗滌兩次，且以鹽水兩 132884 -115- 200904799 次，及以NaaSO4脫水乾燥。於真空中移除溶劑，並使殘留 物藉FC純化（梯度液：庚烷至庚烷/EtOAc 8/2)，而得所要之 產物。LC-MS : tR= 0.87 分鐘；[m+H]+= 196.0. A.16.2吡咯并[u-b】,塞唑_7_羧酸之合成 將吡咯并[2，l-b>塞唑-7-羧酸乙酯（5·12毫莫耳）與Na〇H (7砧 毫莫耳）在MeOH (5.8毫升）與水（5.8毫升）中之混合物加熱至 55°C，歷經23小時。使混合物在真空中濃縮，並藉由添加 ( HC1水溶液（i.om)使其呈酸性。濾出所獲得之沉澱物，及在 真空中乾燥，而得所要之產物。LC_MS: tR== 〇·87分鐘；[m+h]+ = 168.0. Α·Π 6-甲基-ι»比咯并[2，l-b】喧唑-7_羧酸之合成 Α.17.1 6-溴-峨咯并[2，l-b]嘍唑冬羧酸乙酯之合成 將N-溴基琥珀酸亞胺（〇·56毫莫耳）添加至峨嘻并队丨-吵塞 唑-7-羧酸乙酯（0.56毫莫耳）在DCM (6_0毫升）中之溶液内。3〇 分鐘後，添加水（5.0毫升），分離液層，並以DCM (5 〇毫升） 〆 萃取水層。使合併之有機層以NASA脫水乾燥，及在真空 中移除溶劑’獲得所要之產物’使用之而無需進一步純化。 LC-MS · tR= 1_02 分鐘；[M+H]+= 273.9. A.17.2 6-甲基-P比咯并[2，l-b】嘧唑-7-羧酸乙酯之合成 於氮大氣下’將二甲鋅在甲苯中之溶液（丨2M，19.1毫升） 添加至6-溴-峨咯并[2，l-b]鳴唑-7-羧酸乙酯（11.4毫莫耳）與⑴广 雙（二苯基膦基）二環戊二烯鐵]二氯鈀（Π) (0 23毫莫耳，與 CH2 (¾之錯合物）在二氧陸圜（35毫升）中之混合物内。將混 合物加熱至回流，歷經2小時，於室溫下攪拌12小時，並藉 132884 •116- 200904799 由添加MeOH (2.3毫升）與TBME稀釋。將混合物以HC1水溶液 (1.0M)與水洗滌’以]V!gS〇4脫水乾燥，在真空中濃縮，及藉 FC純化（梯度液：庚燒至庚烧/Et〇Ac 8/2)，而得所要之產物。 LC-MS : tR= 0.91 分鐘；[M+H]+= 210.0. Α.Π.3 6-甲基-吡咯并[2，l-b]嘍唑-7-羧酸之合成 將6-甲基-吡咯并[2，1七]噻唑-7-羧酸乙酯（7 29毫莫耳）與
NaOH (10.9毫莫耳）在EtOH (11·8毫升）與水（η 8毫升）中之混 ( 合物加熱至75 C，歷經3天。使混合物在真空中濃縮，並藉 ^ 由添加HC1水溶液（1 ·0Μ)使其呈酸性。濾出所獲得之沉澱物， 及在真空中乾燥’而得所要之產物。: tR= 0.73分鐘； [M+H]+= 182.0. A.18 2_芳基-嘍吩-3-羧酸與3-芳基-嘧吩_2_羧酸衍生物之合 成（一般程序） 使個別漠-嘧吩甲酸（4.69毫莫耳）、個別芳基二羥基硼烷 (4.69毫莫耳）、異丙醇（10毫升）、甲苯（1〇毫升）及k2C〇3水溶 (..液(2.刪’旧毫升）之混合物以氮脫氣3分鐘。於添加肆（三 笨膦）纪（0.14毫莫耳）後，將混合物加熱至8〇它，攪拌，直到 LC-MS顯示完全轉化（5小時至3天）為止，並冷卻至室溫。添 加醚與NaOH水溶液（2.0M)，分離液層，且藉由添加肥水溶 液(2.0M)使水層呈酸性（ρΗ υ。滤出所獲得之沉澱物，以水 洗務（1〇毫升），及在真空中乾燥，獲得個別酸，使用之而 無需進一步純化。 2-間-甲苯基-n塞吩_3_缓酸 經由2-演塞吩_3_羧酸與間_甲苯基二羥基硼烷之反應而 132884 •117- 200904799 製成。LC-MS (鹼性）：tR= 〇·51 分鐘；217.3. 2-對-甲苯基塞吩_3-叛酸 經由2-溴-嘧吩_3_羧酸與對-甲苯基二羥基硼烷之反應而 製成。LC-MS (鹼性）：tR=0_53 分鐘；[Μ-Η]-=217·1. 2- (4-氟苯基)-ρ塞吩-3-叛酸 經由2-溴-嘧吩-3-羧酸與4-氟苯基-二羥基硼烷之反應而製 成。LC-MS (鹼性）：tR= 〇.5〇 分鐘；[Μ-Η]-= 221.1. 3- 間-甲苯基-ρ塞吩-2-缓酸 經由3-溴-嘍吩-2-羧酸與間-曱苯基二羥基硼烷之反應而 製成。LC-MS (鹼性）：tR= 0.49 分鐘；[Μ-Η]-= 217.2. 3-對-甲苯基-π塞吩-2-敌酸 經由3-溴-嘧吩-2-羧酸與對-甲苯基二羥基硼烷之反應而 製成。LC-MS (鹼性）：tR=0.50 分鐘；[Μ-Η]-= 217.2. 3-(4-敗苯基）-<»塞吩-2-叛酸 經由3-溴-嘧吩-2-羧酸與4·氟苯基-二羥基硼烷之反應而製 成。LC-MS (鹼性）：tR= 0.47 分鐘；[Μ-Η]·= 221.1. Α·19 (lS，2S，5R)-2-胺基甲基_3_氮雜·雙環并[3.1.0]己烷_3_羧酸 第三-丁醋之合成 Α.19.1 (188，化8,411，5311)-4-苯基-四氫_3-氧_43-氮雜-環丙并[3】雙 伍園-5-酮之合成
於室溫下’將NaH (不含油，12.5毫莫耳）添加至DMSO (15 毫升）中。將混合物以碘化三甲基硫鑕（12_7毫莫耳）分次處 132884 -118- 200904799 理，並攪拌30分鐘。添加（2R，5S)-2-苯基-3-氧-1-氮雜雙環并 [3.3.0]辛-6-稀-8-酮(4.97 毫莫耳，J_ Org. Chem· 1999,叫 547-555) 在DMSO (3.0毫升）中之溶液，並將混合物攪拌16小時。於冷 卻至4°C後，添加水與TBME (100毫升），分離液層，且將水 層以TBME (100毫升）萃取◦使合併之有機層在真空中濃縮， 及使殘留物藉FC純化（庚烧/EtOAc 1/1)，而得所要之產物， 為淡黃色油。LC-MS (鹼性）：tR= 0.77 分鐘；[M+H]+= 216.3. A.19.2 ((18,28,51^)-3-+ 基-3-氮雜·雙環并[3.1.0】己-2-基）-甲醇之 合成 於〇°C下’將〇8，服，411，5&11)-4-苯基-四氫-3-氡-43-氮雜-環丙 并[a]雙伍圜-5-酮（13_9毫莫耳）在THF (15毫升）中之溶液，逐 滴添加至氫化鋰鋁（20.9毫莫耳）在THF (14毫升）中之懸浮液 内，並將混合物於回流下攪拌1小時。於冷卻至〇〇c後，留 心添加水（0·80毫升）、NaOH水溶液（15%，0.80毫升）、THF (15 毫升）及另外之水（2.0毫升），並將混合物激烈攪拌2小時。 添加Naz SO4，將此懸浮液經過矽藻土過濾，及在真空中移 除溶劑，而得所要之產物。LC-MS (鹼性）：tR= 0.84分鐘； [M+H]+= 204.4. A.19.3 (1S，2S，5R)-2-羥甲基氮雜_雙環并【31〇】己烷_3_羧酸第 三-丁酯之合成 將（(lS，2S，5R)-3-爷基-3-氮雜-雙環并[3Λ 〇]己_2_基甲醇（4.27 毫莫耳）與二碳酸二-第三-丁酯（6.41毫莫耳）在EtOAc (40毫 升）中之溶液，以Pd/C (85〇毫克，5〇%馬〇)處理，並於氫大 氣（1巴）下攪拌16小時。在經過矽藻土過濾，及移除溶劑後， 132884 •119- 200904799 使殘留物错FC純化（壤己烧至環己烧/EtOAc 2/1)，而得所要 之產物。LC-MS (鹼性）：tR=0.84 分鐘；[m+H]+=214.3. A.19.4 (lS，2S，5R)-2-甲酿基-3-氮雜-雙環并[3.1.0]己烧-3-竣酸第 三·丁酯之合成 將Dess-Martin過碘烷（3.18毫莫耳）添加至（lS，2S，5R)-2-羥甲基 -3-氮雜-雙環并[3_1.0]己烧-3_羧酸第三-丁酯（3.24毫莫耳）在 DCM (45毫升，以水飽和）中之溶液内。2小時後，添加另外 之過碘烷（0.80毫莫耳）。再2.5小時後，添加飽和NaHC03溶液， 分離液層’並以Na2S2〇3水溶液洗滌有機層。將水層以Dcm 萃取兩次’在真空中濃縮合併之有機層，及使殘留物藉FC 純化（戊烧至戊炫：/醚4/1)，而得所要之產物。 1H-NMR (CDCI3 ’兩種旋轉異構物）：旋轉異構物a (主要）： δ = 0.33-0.40 (m, 1H) ； 0.82-0.90 (m, 1H) ； 1.43 (s, 9H) ； 1.53-1.57 (m, 2H) ; 3_57 (dd，J = 10·7 與 4.1 Hz，1H) ; 3.70 (d, J = 10.8 Hz，1H) ; 4.21 (d, J = 1.8 Hz, 1H) ； 9.59 (d, J = 2.0 Hz, 1H)； 旋轉異構物 B (較少）：= 0‘33-0·40 (m，1H) ; 0.82-0.90 (m，1H); 1.48 (s，9H) ; 1.53-1.57 (m，2H) ; 3.50 (dd，J = 10_7 與 4.1 Hz, 1H) ; 3.61 (d, J = 10.5 Hz, 1H) ； 4.40 (bs, 1H) ； 9.66 (bs, 1H). A.l9.5 (lS，2S，5R)-2_(苹胺基甲基）各氮雜雙環并[31〇】己烷_3_ 羧酸第三-丁酯之合成 將芊胺（2.95毫莫耳，1.2當量）添加至（1S，2S,5R)_2_甲醯基_3_ 氮雜-雙環并[3.1.0]己烧-3-绫酸第三_丁酯（2.46毫莫耳，1.0當 量）在氣仿（6.0毫升）中之溶液内。1〇分鐘後，將混合物以三 乙醯氧基硼氫化鈉（2·95毫莫耳）處理，再攪拌15小時，並倒 132884 •120· 200904799 入飽和NaHC〇3水溶液中。分離液層，且以氯仿萃取一次水 層。將合併之有機層以飽和NaHC03溶液與水洗滌兩次。於 真空中移除溶劑，並使殘留物溶於醚（3〇毫升）中。添加Ηα 水溶液（0·1Μ，40毫升），分離液層，且將有機層以Ηα水溶 液（0.1M ’各30毫升）萃取兩次。以醚（2〇毫升）洗滌合併之水 溶液層，藉由添加NaOH溶液（1.0M，20毫升）使其呈鹼性， 並以醚（各40毫升）萃取三次。使合併之有機層以MgS〇4脫水 乾燥，及在真空中濃縮，獲得粗產物，使用之而無需進一 步純化。LC-MS (驗性）：tR= 0·96 分鐘；[M+H]+= 303.3. Α·19.ό (lS，2S，5R)-2-胺基甲基-3-氮雜-雙環并[3丄0】己烷_3_羧酸 第三-丁輯之合成 將（1S，2S，5R)_2_(苄胺基-甲基氮雜-雙環并[3.1.0]己烧-3-叛 酸弟二·丁 g旨（2.32宅莫耳）在EtOH (40毫升）中之溶液，以pd/c (5%，460毫克）處理，並於氫大氣（1巴）下攪拌3小時。添加 另一數量之Pd/C (150毫克），且將混合物再攪拌2小時。在 經過矽藻土過濾，及移除溶劑後，獲得所要之產物，使用 之而無需進一步純化。LC-MS (驗性）：tR = 0.73分鐘；[M+H]+ = 213.4. A.20 N-經取代之（iS，2S，5R)-2-(胺基-甲基）_3•氮雜_雙環并 [3.1.0】-己烧衍生物之合成 Α·20·1 (lS，2S，5R)-2-(胺基· f基）-3-氮雜_雙環并[3丄〇】_己烷·3_羧 酸第三-丁酯衍生物之合成（一般程序）
132884 -121 - 200904799 方法A : 於個別羧酸（0·85毫莫耳）在DMF(4.〇毫升）中之溶液内連 續添加DIPEA (2.40毫莫耳）與TBTU (0_97毫莫耳）。將所獲得 之混合物攪拌10分鐘，並以（lS，2S，5R)-2-胺基曱基_3_氮雜_雙 環并[3.1.0]己烷_3_羧酸第三_丁酯（〇 84毫莫耳）在DMF q $毫 升）中之溶液處理。在LC-MS顯示完全轉化（10分鐘_16小時） 後’添加飽和NaHC〇3水溶液與醚（50毫升），分離液層，且 以謎萃取兩次水層。將合併之有機層以飽和NaHC03溶液洗 蘇兩次’以檸檬酸（5%，在水中）兩次，及以鹽水一次。在 以MgS〇4脫水乾燥後，並在真空中移除溶劑，獲得個別醯 胺’將其無論是藉FC純化（EtOAc/庚烷），或使用之而無需進 一步純化。 方法B : 於個別羧酸（9.42毫莫耳）在DCM或MeCN (60毫升）中之溶 液内，連續添加TBTU (10.4毫莫耳）與DIPEA (47.1毫莫耳）。 將所獲得之混合物攪拌10分鐘，以（lS，2S，5R)-2-胺基甲基_3-氮雜-雙環并[3.1.0]己烷-3-羧酸第三-丁酯（9.42毫莫耳）處理， 並再攪拌6小時。於真空中移除DCM，添加EtOAc與水，分 離液層’且將有機層以水洗滌四次，及以鹽水一次。在以 MgS〇4脫水乾燥後，於真空中移除溶劑，獲得個別醯胺，將 其無論是藉FC純化（EtOAc/庚院），或使用之而無需進一步純 化。 (18,28,5抑-2-{丨(苯并呋喃_4-羰基）-胺基]-甲基}-3-氮雜-雙環并 [3.1.0]己烷-3_羧酸第三-丁酯（方法A) 132884 -122- 200904799 經由（lS，2S，5R)-2-胺基甲基-3-氮雜-雙環并[3.1.0]己烷-3-羧酸 第三-丁醋與苯并吱π南-4-幾酸（MA. Eissenstat等人J· Mec/. CTiem. 1995,如，3094-3105)之反應而製成。LOMS (鹼性）：tR= 0.91 分 鐘；[M+H]+= 357.2. (lS，2S，5R)-2-{[(6-甲基-咪唑并[2，l-b]嘧唑-5-羰基）-胺基】-甲基}-3-氮雜-雙環并[3.1.0】己烷-3-羧酸第三-丁酯（方法A) 經由（IS,2S,5R)-2-胺基甲基-3-氮雜-雙環并[3.1.0]己烷-3-羧酸 第三-丁酯與6-甲基-咪唑并Ρ,Ι-b]嘧唑-5-羧酸（A. Andreani等人 r ' 五wr· >/· Med C/zem 1982, /7, 271-274)之反應而製成。LC-MS : tR = 0.79 分鐘；[M+H]+= 377.5. (lS，2S，5R)-2-[(3-氣-苯甲醮胺基）-曱基]-3-氮雜-雙環并[3.1.0]己 烷_3·羧酸第三-丁酯（方法B) 經由（lS，2S，5R)-2-胺基曱基-3-氮雜-雙環并P.1.0]己烷-3-羧酸 第三-丁酯與3-氣-苯曱酸之反應而製成。LC-MS : tR= 1.〇4分 鐘；[Μ+Η]+=351.0· (lS，2S，5R)-2-{[(咪唑并[l，2-a]吡啶-3-羰基）-胺基】-甲基}-3-氮雜_ 雙環并[3.1.0】己烷-3-羧睃第三-丁酯（方法Α) 經由（lS，2S，5R)-2-胺基甲基-3-氮雜-雙環并[3.1.0]己烷-3-羧酸 第三-丁酯與咪唑并[l，2-a]吡啶-3-羧酸之反應而製成。 LC-MS : tR= 0.77 分鐘；[M+H]+= 357.2. (18,28,5和-2-{[(2,3-二氫-苯并呋喃-4-羰基)-胺基]-甲基}-3-氣雜-雙環并丨3.1.0]己烷-3-羧酸第三-丁酯（方法A) 經由（lS，2S,5R)-2-胺基甲基-3-氮雜-雙環并[3丄0]己烷-3-羧酸 第三-丁酯與2,3-二氫-苯并呋喃-4-羧酸之反應而製成。 132884 -123 - 200904799 LC-MS: tR= 0.99 分鐘；[M+H]+= 359.1. (lS，2S，5R)-2-{[(2,3-二氫塞吩并[3,4-b][l，4】二氧陸園烯-5·羰基）-胺基]-曱基}-3-氮雜-雙環并[3.1.0]己烷-3-羧酸第三-丁醋（方法B) 經由（lS，2S,5R)-2-胺基曱基-3-氮雜-雙環并[3.1.0]己烷-3-羧酸 第三-丁酯與2,3-二氫-遽吩并[3,4-b][l，4]二氧陸圜烯-5-羧酸之 反應而製成。LC-MS: tR= 0.96 分鐘；[M+H]+= 381.1. (lS，2S，5R)-2-{[(2-乙基-5·甲基-2H-吡唑-3-羰基）-胺基]-甲基}_3·氮 雜-雙環并[3.1.0】己烷-3-羧酸第三-丁酯（方法Β) 經由（lS，2S,5R)-2-胺基甲基-3-氮雜-雙環并[3丄0]己烷-3-羧酸 第三-丁酯與2-乙基-5-甲基-2H-吡唑-3-羧酸之反應而製成。 1H-NMR (CDC13) ： δ = 0.19 (q, J = 4.3 Hz, 1H) ； 0.73 (dt, J = 7.7 Hz, J =5.5 Hz, 1H) ； 1.30-1.36 (m, 1H) ； 1.38-1.43 (m, 3H) ； 1.45 (s, 9H)； 1.46-1.53 (m, 1H) ； 2.24 (s, 3H) ； 3.34-3.42 (m, 2H) ； 3.55-3.64 (m, 2H)； 4.18 (dd, J = 10.8 Hz, J = 3.0 Hz, 1H) ； 4.47-4.62 (m, 2H) ； 6.36 (s, 1H)； 7.76 (bs, 1H). A.20.2在側鏈氮原子下之經取代（is，2S，5R)-2-(胺基-甲基）-3-氮 雜-雙環并【3.1.0]-己烷衍生物之合成（一般程序）
將HC1在二氧陸圜中之溶液（4.0M，4.0毫升）添加至個別 Boc-保護之3-氮雜-雙環并[3丄〇]-己烷衍生物（0 8〇毫莫耳）在 異丙醇（1_0宅升）或_氧陸圜（4.0毫升）中之溶液内。在LC-MS 顯示完全轉化（一至數小時）後，使混合物在真空中濃縮。 使其餘殘留物再一次溶於異丙醇（1·〇毫升）中，及濃縮至乾 132884 •124· 200904799 涸’獲得個別去除保護之產物，為鹽酸鹽，使用之而無需 進一步純化。 苯并呋喃-4-羧酸[(lS，2S，5R)-l-(3-氮雜-雙環并[3.1.0]己·2-基）甲 基】-醯胺 藉由（lS，2S,5R)-2-{[(苯并呋喃-4-羰基）-胺基]-甲基}_3_氮雜-雙 環并[3.1.0]己烷-3-羧酸第三-丁酯之去除保護而製成。LC-MS (鹼性）：tR= 0.72 分鐘；[M+H]+= 257.2. 6-甲基-咪唑并[2，l-b】嘧唑-5-羧酸【(lS，2S,5R)-3-氮雜-雙環并 P.1.0]己-2-基甲基]-酿胺 藉由（lS，2S，5R)-2-{[(6-曱基-味唑并[2,l-b>塞唑-5-羰基）-胺基]-甲基}-3-氮雜-雙環并[3丄0]己烷-3-羧酸第三-丁酯之去除保護 而製成。LC-MS : tR= 0.51 分鐘；[M+H]+= 277.0. N-[(lS，2S，5R)-l-(3-氮雜-雙環并[3.1.0]己-2-基）曱基】_3_氣·苯甲醯胺 藉由（lS，2S，5R)-2-[(3-氯-苯曱醯胺基）-甲基]·3_氮雜-雙環并 [3.1.0]己烷_3_羧酸第三-丁酯之去除保護而製成。LC_MS : tR = 0.69 分鐘；[M+H]+= 251.1. 咪唑并[l，2-a】吡啶-3-羧酸丨(lS，2S,5R)-l-(3-氮雜-雙環并【3.1.0】己 -2-基）曱基]-醯胺 藉由（1S，2S，5R)_2_{[(咪唑并[l，2-a]吡啶-3-羰基）-胺基]-甲基}-3-氮雜-雙環并[3.1.0]己烷-3-羧酸第三-丁酯之去除保護而製 成。LC-MS: tR= 0.47 分鐘；[M+H]+= 257.1. 2,3-二氫-苯并呋喃-4-羧酸[(ls，2S，5R)-l-(3-氮雜-雙環并[3.1.0】己 -2-基）曱基]-醯胺 藉由（18,28,511)-2-{[(2,3-二氫-苯并呋喃-4-羰基)-胺基]-曱基}- 132884 -125 - 200904799 3-氮雜-雙環并[3丄0]己烷-3-羧酸第三-丁酯之去除保護而製 成。LC-MS: tR= 0.64 分鐘；[M+H]+= 259.2· 2,3-二氫-«»塞吩并[3,4-15][1，4]二氧陸困烯-5-羧酸[(18,28,511)-1-(3-氮 雜-雙環并[3.1.0]己-2-基）甲基】-醯胺 藉由（18,28,511)-2-{[(2,3-二氫-嘧吩并[3,4七][1，4]二氧陸圜烯-5-羰基）-胺基]-曱基}-3-氮雜-雙環并[3.1.0]己烷-3-羧酸第三-丁酯 之去除保護而製成。LC-MS : tR= 0.66分鐘；[M+H]+= 281.1. 2-乙基-5-甲基-2H-吡唑-3-羧酸[(lS，2S，5R)-l-(3-氮雜-雙環并 [3.1.0】己-2-基）甲基]-醯胺 藉由（lS，2S，5R)-2-{[(2-乙基-5-甲基-2H-吡唑-3-羰基）-胺基]-甲 基}-3-氮雜-雙環并[3.1_0]己烷-3-羧酸第三-丁酯之去除保護而 製成。1 H-NMR (CDC13) : 5 = 0.88 (q, J = 7.9 Hz，1H) ; 0.93-1-00 (m， 1H) ； 1.48 (t, J = 7.0 Hz, 3H) ； 1.61-1.68 (m, 1H) ； 1.75-1.83 (m, 1H)； 2.47 (s, 3H) ； 3.29-3.40 (m, 1H) ； 3.42-3.49 (m, 1H) ； 3.52-3.61 (m, 1H)； 3.91-4.03 (m, 2H) ； 4.67-4.84 (m, 2H) ； 7.19 (s, 1H) ； 9.36 (m, 1H) ； 9.58 (bs, 1H) ； 10.02 (bs, 1H). A.2l 取代之（1S，2S，5R)_2-(胺基-甲基）·3_氮雜·雙環并[3丄〇】_ 己燒衍生物之合成 AJl.l (lS，2S，5R)-2-【(2,2,2-三氟-乙酿胺基）_甲基卜3_氮雜·雙環并 [3.1.0]己烷-3-叛酸第三-丁酯之合成 於〇°C下，將三氟醋酸乙酯（41.9毫莫耳，u當量）添加至 (lS，2S，5R)-2-胺基甲基_3_氮雜-雙環并[31 〇]己烷各羧酸第三-丁 酉旨（32.0毫莫耳，丨.00當量）在^(8〇毫升）中之溶液内。將混 合物在室溫下攪拌90分鐘’及在真空中移除溶劑，而得所 132884 -126- 200904799 要之產物，將其使用於下一步驟中，無需進一步純化。 LC-MS: tR= 0.94 分鐘；[M+H]+= 309.1. Α·21.2 N-丨(lS，2S，5R)-l-(3-氮雜-雙環并 p.l.O]己：基）甲基]-2,2,2-三氟-乙醯胺之合成 將HC1在二氧陸圜中之溶液（4M，30毫升）添加至（1S，2S,5R)-2-[(2,2,2-三氟-乙醯胺基）_甲基]_3_氮雜-雙環并p丄0]己烷_3_羧 酸第三-丁酯（31.6毫莫耳）在二氧陸圜（3〇毫升）中之溶液内， 並將混合物在室溫下攪拌60分鐘，且在45。(：下30分鐘。於 真空中移除溶劑’及將所獲得之固體以小體積之二氧陸圜 洗滌兩次’而得所要之產物，將其使用於下一步驟中，無 需進一步純化。LC-MS (驗性）：tR= 0.63 分鐘；[M+H]+= 209.4. Α·21.3 3_取代之N-[(lS，2S，5R)-l-(3-氮雜-雙環并[3丄〇]己_2_基）甲 基]-2,2,2-三氟-乙醯胺衍生物之合成（一般程序）
將DIPEA (19.1毫莫耳）與ΤΒΤυ (7J9毫莫耳）連續添加至個 別羧酸（6.43毫莫耳）在DMF或MeCN (20毫升）中之溶液内。添 加N-[(lS，2S，5R)-l-(3-氮雜-雙環并[3丄0]己_2_基）甲基]_2,2,2_三氟-乙醯胺（6.37毫莫耳）在DMF或DCM (20毫升）中之溶液。將混 合物攪拌，直到LC-MS顯示反應完成（6〇分鐘至2天）為止， 並倒入冰HC1水溶液（〇·5Μ)與TBME之混合物中。分離液層， 且以ΤΒΜΕ萃取水層。將合併之有機層連續地以飽和NaH(：〇3 水浴液洗滌兩次，及以鹽水一次。於真空中移除溶劑，獲 得個別產物，將其使用於下一步驟中，無需進一步純化。 132884 -127« 200904799 2.2.2- 三氟-N-[(lS，2S，5R)-3-(2-甲基-5-間-甲苯基-«»塞啥-4-m 基)-3-氮雜-雙環并【3.1.0】己-2-基甲基]-乙醯胺 經由 N-[(lS,2S,5R)-l-(3-氮雜-雙環并 ρ·1·0]己-2-基）甲基]-2,2,2-三氟-乙醯胺與2-甲基-5-間-曱苯基-嘧唑-4-羧酸之反應而製 成。LC-MS (鹼性）：tR= 0.91 分鐘；[M+H]+= 424.3. N-{(lS，2S，5R)-3-[5-(3-氣苯基）_2_甲基塞唑-4-羰基]-3-氮雜-雙環 并[3.1.0]己_2·基曱基}-2,2,2-三氟-乙醯胺 經由 N-[(lS,2S，5R)-l-(3-氮雜·雙環并 p.l.O]己-2-基）甲基]-2,2,2-三氟乙醯胺與5-(3-氯苯基）-2-甲基-嘧唑-4-羧酸之反應而製 成。LC-MS (鹼性）：tR= 0_92 分鐘；[M+H]+= 444.2. N-{(lS，2S，5R)_3-[2-胺基-5-(3_氟苯基）-，塞唑-4-羰基]-3-氮雜-雙環 并[3.1.0]己-2-基甲基}-2,2,2-三氟-乙醯胺 經由沁[(18,28,511)-1-(3-氮雜-雙環并[3丄0]己-2-基）甲基]-2,2,2-三氟-乙醯胺與2-胺基-5-(3-氟苯基）-嘧唑-4-羧酸之反應而製 成。LC-MS (鹼性）：tR= 0.80 分鐘；[M+H]+= 429.2. 2.2.2- 三氟-N-[(lS，2S，5R)-3-(2_對-甲苯基-嘧吩各羰基)-3-氮雜雙 環并[3.1.0】己-2-基甲基】-乙醢胺 經由^1-[(18,28,511)-1-(3-氮雜-雙環并[3.1.0]己-2-基）甲基]-2,2,2-三氟··乙醯胺與2-對-曱苯基-嘧吩-3-羧酸之反應而製成。 LC-MS: tR= 1.07 分鐘；[Μ+Η]+= 409_5· 2.2.2- 三氟-N-[(lS，2S，5R)-3-(2-間·甲苯基-嘧吩-3-羰基）-3-氮雜-雙 環并[3.1.0】己-2-基曱基]-乙醯胺 經由沣[(18,28,511)-1-(3-氮雜-雙環并[3.1.0]己-2-基）曱基]-2,2,2-三氟-乙醯胺與2-間-曱苯基-嘧吩-3-羧酸之反應而製成。 132884 -128- 200904799 LC-MS: tR= 1.07 分鐘；[M+H]+= 409.2. Α·21.4 3-取代之（1S，2S，5R)-2-(胺基-甲基）-3_氮雜-雙環并[3Λ 〇]_ 己烷衍生物之合成（一般程序） .nh2 aao
B 將飽和K：2C〇3水溶液（12毫升）添加至個別三氟-乙醯胺衍 生物（2_61毫莫耳）在MeOH (12毫升）中之溶液内。將混合物在 60°C下攪拌3小時，並在真空中部份濃縮，以移除Me〇H。 / 添加DCM，分離液層，且以DCM萃取三次水層。使合併之 有機萃液以NazSO4脫水乾燥，及在真空中濃縮，獲得所要 之一級胺，使用之而無需進一步純化。 ((lS，2S，5R)-2-胺基甲基-3-氮雜-雙環并[3丄0]己-3-基）_(2·甲基·5_ 間-甲苯基塞唑-4-基)-甲酮 藉由2,2,2-三氟-：^[(18,28,511)-3-(2-甲基-5-間-曱苯基-魂唑_4-幾 基）-3-^雜-雙壞弁[3.1.0]己-2-基甲基]-乙酿胺之去除保護而製 成。LC-MS: tR= 0.75 分鐘；[M+H]+= 328.1. k.. ((18,28,51〇-2-胺基甲基-3-氮雜-雙環并[3.1.0]己-3-基）-[5-(3-氣苯 基）·2-甲基-p塞啥-4-基】-甲嗣 藉由义{(18,28,5处3-[5-(3-氣苯基）-2-曱基-嘧唑-4-羰基]-3-氮 雜-雙環并[3_1_〇]己-2-基曱基}-2,2,2-三氟-乙醯胺之去除保護 而製成。LC-MS : tR= 0.75 分鐘；[Μ+Η]+= 348.0. 【2-胺基-5-(3-氟苯基)-，塞唑-4-基]-((lS，2S，5R)-2-胺基甲基-3-氮雜· 雙環并[3.1.0]己-3-基)-甲酮 藉由化{(18,28,511)-3-[2-胺基-5-(3-氟苯基）-噻唑-4-羰基]-3-氮 132884 -129- 200904799 雜-雙環并[3.L0]己_2_基甲基}_2,2,2-三氟_乙醯胺之去除保護 而製成。LC-MS · 〇·69 分鐘；333 1 A.21.5 3-取代之（lS，2S，5R)-2-(胺基-曱基）_3_氮雜_雙環并[3 l 〇]_ 己烷衍生物之合成（一般程序II) .nh2 aao
B 將NaOH水溶液（1.0M，8.5毫升）添加至個別三氟_乙醯胺衍 生物（4.10毫莫耳）在異丙醇（35毫升）中之溶液内。將混合物 在室溫下攪拌3小時’並以EtOAc與水稀釋。分離液層，且 以EtOAc萃取一次水層。將合併之有機萃液以水與鹽水洗 滌’以MgS〇4脫水乾燥，及在真空中濃縮，獲得所要之一級 胺，使用之而無需進一步純化。 ((lS，2S，5R)-2-胺基甲基-3-氮雜-雙環并[3.1.0】己_3-基)·(2-對·甲苯 基塞吩-3-基）-甲嗣 藉由2,2,2-二氟-N-[(lS，2S，5R)-3-(2-對-甲苯基塞吩各幾基）_3 氮雜-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基]-乙醯胺之去除保護而製成。 LC-MS : tR= 0.80 分鐘；[1^+11]+=313.3· ((lS，2S，5R)-2-胺基甲基-3-氮雜-雙環并丨3.1.0]己-3-基)_(2_間.甲苯 基塞吩-3-基）-甲網 猎由 2,2,2-二氣-N-[(lS，2S，5R)-3-(2-間-甲本基-η塞吩 _3_幾美）3 氮雜-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基]-乙醯胺之去除保護而製成。 LC-MS: tR= 0.79 分鐘；[M+H]+= 313.4. A.22 [(lS，2S，5R)-l-(3-氮雜-雙環并[3.1.〇]己：基）甲基丨 咬-2-基）-胺之合成 132884 -130 - 200904799 A.22.1 (lS，2S，5R)-2-[(5-溴-喊咬-2-基胺基）_甲基】_3_氮雜-雙環并 [3.1.0]己烧-3-叛酸第三-丁酯之合成 將5-溴基-2-氣密咬（18.4毫莫耳）添加至（is，2S，5R)-2-胺基甲 基-3-氮雜-雙環并[3.1.0]己烷-3-羧酸第三-丁酯（14.1毫莫耳）在 鄰-二甲苯（30毫升）中之溶液内。連續添加& c〇3 (42.4毫莫 耳）與DIPEA (42·4毫莫耳），並將混合物加熱至14〇。(3，歷經17 小時。使混合物冷卻至室溫’且以EtOAc (100毫升）與水（1〇〇 毫升）稀釋。分離液層’並以DCM (100毫升）萃取水層。使 合併之有機層以MgS〇4脫水乾燥，及在真空中濃縮。將所獲 得之褐色固體在醚（75毫升）中攪拌。過濾此懸浮液，並以 醚（25毫升）洗滌’及使殘留物在真空中乾燥，而得所要之 產物。LC-MS : tR= 1.03 分鐘；[M+H]+= 369.0. A.22.2 [(lS，2S，5R)-l-(3-氮雜-雙環并[3.1.0]己 _2·基）甲基]-(5-演-吨 咬-2-基）-胺之合成 將HC1在二氧陸圜中之溶液（4·〇Μ，22毫升）添加至 (lS，2S，5R)-2-[(5-漠…密啶-2-基胺基）-甲基]_3_氮雜_雙環并p] 〇]己 烷-3-羧酸第三-丁酯（8.67毫莫耳）在二氧陸圜（2〇毫升）中之 溶液内。90分鐘後，於真空中移除溶劑，獲得粗產物，使 用之而無需進一步純化。LC-MS: tR= 0.64分鐘；[m+H]+= 269.0. Β· 實例之製備： Β·1 叛酿胺衍生物之合成（一般程序）
於個別羧酸（0.035毫莫耳，L2當量）在無論是DMF (〇25毫 132884 -131- 200904799 升）或MeCN(0.35毫升）中之溶液内，連續添加DIpEA(〇〇58毫 莫耳，2.0當量）在DMF (0_15毫升）中之溶液與TBTU (〇 〇35毫 莫耳，1_2當量）在DMF(0_15毫升）中之溶液。將所獲得之混 合物以個別3-氮雜-雙環并[3.1.0]己烷衍生物（〇 〇29毫莫耳，i 〇 當量’自由態鹼或鹽酸鹽）與DIPEA (0 073毫莫耳）在DMF (0.15耄升）中之溶液處理。使混合物振盈過夜，及藉預備之 HPLC純化（鹼性梯度液），獲得個別醯胺衍生物。 實例1 苯并呋喃-4_羧酸[(lS，2S，5R)-3-(2-三氟曱基-苯甲醯基）_3_氮雜_ 雙環并[3.1.0】己-2-基甲基]-醯胺 經由笨并呋喃-4-羧酸[(lS,2S，5R)-l-(3-氮雜-雙環并[3.1.0]己-2-基）甲基]-醯胺與2-三氟甲基-苯曱酸之反應而製成。LC-MS (鹼性）：tR= 0.89 分鐘；[M+H]+= 429.0. 實例2 苯并呋喃-4-羧酸[(lS，：2S，5R)-3-(聯苯基-2-羰基）-3-氮雜-雙環并 [3.1.0]己-2-基甲基卜酿胺 經由苯并呋喃-4-羧酸[(lS，2S，5R)-l-(3-氮雜-雙環并[3.1.0]己-2-基）甲基]-醯胺與聯苯基-2-羧酸之反應而製成。LC-MS (鹼 性）·· tR= 0·94 分鐘；[M+H]+= 437.1. 實例3 苯并呋择-4-羧酸[(lS，2S，5R)-3-(3·三氣甲基-苯甲醯基）-3_氣雜-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基]-醯胺
經由苯并吱喃-4-羧酸[(lS，2S,5R)-l-(3-氮雜-雙環并[3.1.0]己-2-基）甲基]-醯胺與3-三氟甲基-苯甲酸之反應而製成。LC-MS 132884 • 132· 200904799 (鹼性）：tR= 0.90 分鐘；[M+H]+= 429.1. 實例4 苯并呋喃-4-羧酸[(lS，2S，5R)-3-(2-曱氧基-苯甲醯基）_3_氣雜_雙 環并[3.1.0】己-2-基甲基】-醯胺 經由苯并吱°南-4-叛酸[(18,28,511)-1-(3-氮雜-雙環并[3丄〇]己_2-基）甲基]-醯胺與2-甲氧基-笨曱酸之反應而製成D LC_MS (鹼 性）：tR= 0.84 分鐘；[M+H]+= 391.2. 實例5 苯并呋喃_4_羧睃[(lS，2S，5R)-3-(2-甲基-5-對-甲苯基_嘧唑_4_羰 基)-3-氣雜-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基]-醯胺 經由苯并吱喃-4-竣酸[(lS，2S，5R)-l-(3-氮雜-雙環并[3丄〇]己-2-基）甲基]-醯胺與2-曱基-5-對-甲苯基-嘧唑_4_羧酸之反應而製 成。LC-MS (鹼性）：tR= 0.89 分鐘；[M+H]+= 472.1. 實例6 苯并呋喃-4-羧酸{(lS，2S，5R)-3_[5-(4·乙基-苯基）·2_甲基塞唑_4_ 羰基]-3-氮雜-雙環并[3.1.0】己-2-基曱基}_醯胺 經由苯并呋喃-4-羧酸[(lS，2S，5R)-l-(3-氮雜-雙環并[3.1.0]己-2-基）甲基]-酿胺與5-(4-乙基-笨基）-2-甲基塞嗤_4_叛酸之反應而 製成。LC-MS (驗性）：tR=0.93 分鐘；[μ+Η]+= 486·1. 實例7 苯并呋喃-4-羧酸{(lS，2S，5R)-3-[5-(4-氟苯基）-2-甲基-噻唑-4-羰 基]-3-氣雜-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基}-醯胺 經由苯并呋喃-4-羧酸[(lS，2S，5R)-l-(3-氮雜-雙環并[3.1.0]己-2-基）曱基]-醯胺與5-(4-氟苯基）-2-曱基^塞唑-4-羧酸之反應而製 132884 * 133 - 200904799 成。LC-MS (鹼性）：tR=0.90 分鐘；[M+H]+= 476.1. 實例8 苯并呋喃-4·羧酸[(lS，2S，5R)-3-(2-甲基間-甲苯基_P塞唑·4_幾 基）-3-氮雜-雙環并[3.1.0】己-2-基甲基】-醯胺 經由苯并p失喃-4-叛酸[(lS，2S，5R)-l-(3-氮雜-雙環并[3.1.0]己_2_ 基）曱基]-醯胺與2-甲基-5-間-甲苯基-遠嗤-4-叛酸之反應而 成。LC-MS (驗性）：tR= 0_93 分鐘；[M+H]+= 472.2. 實例9 苯并呋喃-4-羧酸{(lS，；2S，5R)-3-丨5-(3-氟苯基>2-甲基-嘧唑-4-幾 基】-3-氮雜-雙環并【3.1.0]己-2-基甲基}-醯胺 經由苯并呋喃-4-羧酸[(lS,2S,5R)-l-(3-氮雜-雙環并[3.1.0]己_2-基）甲基]-酿胺與5-(3-氟苯基）-2-甲基-p塞唾-4-叛酸之反應而製 成。LC-MS (鹼性）：tR= 0.90 分鐘；[M+H]+= 476.0. 實例10 6-甲基-味唑并[2,1-b】嘧唑-5-羧酸{(lS，2S，5R)-3-[5-(2-氟苯基)-2-甲 基-嘆唑-4_羰基】-3-氮雜-雙環并[3.1.0]己_2_基甲基}-醯胺 經由6-甲基-咪唑并[2，l-b]嘧唑-5-羧酸[(lS，2S，5R)-l-(3-氮雜-雙 環并[3.1.0]己-2-基）甲基]-醯胺與5-(2-氟苯基）-2-甲基-p塞唑-4-羧 酸之反應而製成。LC-MS (鹼性）：tR= 1.30分鐘；[M+H]+= 496.1. 實例11 6·甲基-味唑并[2，l-b]嘧唑-5-羧酸[(lS，2S，5R)-3-(2-曱基-5-鄰-甲苯 基-嘍唑-4-羰基）-3-氮雜·雙環并[3.1.0]己-2-基甲基]-醯胺 經由6-曱基-咪唑并[2,1-b]嘍唑-5-羧酸[(lS，2S,5R)-l-(3-氮雜-雙 環并[3.1.0]己-2-基）甲基]-醯胺與2-甲基-5-鄰-曱苯基-嘧唑·4-羧 132884 •134· 200904799 酸之反應而製成。LC-MS (驗性）：tR= 1·31分鐘；[m+H]+= 492 1 實例12 6-甲基-啼唑并[2，l-b]嘧唑-5-羧酸{(lS，2S，5R)-3-[5-(3-氟苯基)·2_甲 基塞唑-4-羰基】-3-氮雜-雙環并[3丄〇】己_2_基甲基卜醯胺 經由6-甲基-哺唑并[2，1姊塞唑-5-羧酸[(18,28,511)-1-(3-氮雜_雙 環并[3.1.0]己-2-基）甲基]-醯胺與5-(3-氟苯基）-2-曱基-嘍唑_4-叛 酸之反應而製成。LC-MS (鹼性）：tR= 1.30分鐘；[M+H]+= 496.1. 實例13 6-甲基-哺唑并[2，l-b]嘍唑冬羧酸{(is,2S，5R)-3-[5-(3-氣苯基>2_甲 基塞唑-4-羰基】-3-氮雜-雙環并丨3.1.0】己-2-基甲基卜醯胺 經由6-曱基-味唑并[2，1姊塞唑-5-羧酸[(lS，2S，5R)-l-(3-氮雜_雙 環并[3.1.0]己-2-基）甲基]-醯胺與5_(3_氣苯基）_2_曱基_喧唑冰缓 酸之反應而製成。LC-MS (驗性）：tR= 1.34分鐘；[M+H]+= 512 1 實例14 6-甲基-味唑并[2，l-b】p塞唑！羧酸{(18,28,5抝-3-【5-(4-氟笨基)_2_曱 基·嘆唑-4-羰基]-3-氣雜-雙環并[3.1.0]己_2_基甲基卜醯胺 經由6-曱基-味唑并[2，l-b]嘍唑-5-羧酸[(lS，2S，5R)-l-(3-氮雜_雙 環并[3.1.0]己-2-基）甲基]-醯胺與5_(4_氟苯基）-2-甲基-屢唑_4_叛 酸之反應而製成。LC-MS (鹼性）：tR= 1.29分鐘；[M+H]+= 496 1 實例15 6-甲基-味唑并[2，l-b】嘧唑-5-羧酸{(is，2S，5R)-3-[5-(4-乙基_苯基)· 2-甲基塞唑-4-羰基〗-3-氣雜·雙環并p.Lo】己_2_基甲基p醜胺 經由6-甲基-咪唾并[2，l-b]噻唑-5-羧酸[(lS，2S，5R)-l-(3-氮雜_雙 環并[3.1.0]己-2-基）曱基]-醯胺與5-(4-乙基-苯基）_2_甲基塞吐 132884 .135- 200904799 -4-羧酸之反應而製成。LC-MS (鹼性）：tR= 1.37分鐘；[M+H]+ = 506.1. 實例16 6-甲基-味唑并[2，l-b】嘧唑-5-羧酸[(lS，2S，5R)-3-(2-胺基-5-間-甲苯 基魂唑-4-羰基)-3-氮雜-雙環并[3.1.0】己-2-基甲基】-醯胺 經由6-曱基-咪唑并[2,1-b]噻唑-5-羧酸[(lS，2S，5R)-l-(3-氮雜-雙 環并[3.1.0]己-2-基）甲基]-醯胺與2-胺基-5-間-曱苯基-違唑-4-羧 酸之反應而製成。LC-MS (鹼性）：tR= 1.24分鐘；[M+H]+= 493.1. 實例17 6-甲基-味唑并丨2，l-b卜塞唑-5-羧酸{(lS，2S，5R)-3-[2-胺基-5-(3-氟苯 基）·嘧唑-4-羰基]-3-氮雜-雙環并[3.1.0】己-2-基曱基}-醯胺 經由6-甲基-味唑并[2,1-b]嘧唑-5-羧酸[(lS，2S,5R)-l-(3-氮雜-雙 環并[3.1.0]己-2-基）曱基]-醯胺與2-胺基-5-(3-氟苯基）-p塞唾-4-缓 酸之反應而製成。LC-MS (鹼性）：tR= 1.21分鐘；[M+H]+= 497.1. 實例18 6-甲基-味唑并[2，l-b】嘍唑-5-羧酸[(lS，2S，5R)-3-(聯苯基-2-羰基)· 3-氮雜-雙環并[3.1.0】己-2-基曱基]-醢胺 經由6-甲基-味唑并[2,1七]嘍唑-5-羧酸[(lS，2S，5R)-l-(3-氮雜-雙 環并[3.1.0]己-2-基）甲基]-醯胺與聯苯基-2-羧酸之反應而製 成。LC-MS (鹼性）：tR= 1_34 分鐘；[M+H]+= 457.0. 實例19 6-甲基-味唑并[2，l_b]嘍唑-5-羧酸[(lS，2S，5R)-3-(2，-氟-聯苯基_2_ 羰基)-3-氮雜·雙環并[3.1.0]己_2-基曱基】-醯胺 經由6-曱基-味唑并[2，l-b]噻唑羧酸[(1S，2S，5R)小(3-氮雜雙 132884 -136- 200904799 環并[3.1.0]己-2-基）曱基]-醯胺與2，-氟-聯苯基-2-羧酸之反應而 製成。LC-MS (鹼性）：tR= 1.33 分鐘；[M+H]+= 475.1. 實例20 6-甲基-味唑并[2，l-b】嘧唑-5-羧酸[(lS，2S，5R)-3-(3’-甲基-聯苯基 -2-羰基)-3-氮雜-雙環并【3.1.0】己-2-基曱基]-醯胺 經由6-曱基-味唑并[2，l-b]嘍唑-5-羧酸[(lS，2S,5R)-l-(3-氮雜-雙 環并[3.1.0]己-2-基）甲基]-醯胺與3’-甲基-聯苯基-2-羧酸之反應 而製成。LC-MS (鹼性）：tR=1.38 分鐘；[Μ+Η]+=471·2. 實例21 6-甲基-味唑并[2，l-b】嘧唑！羧酸[(lS，2S，5R)-3-(3，-氣-聯苯基-2-羰基）-3-氮雜-雙環并[3.1.0】己-2-基甲基】-醯胺 經由6-甲基米唑并[2,1-b]噻唑-5-羧酸[(lS,2S，5R)-l-(3-氮雜-雙 環并[3.1.0]己-2-基）甲基]-醯胺與3’-氯-聯苯基-2-羧酸之反應而 製成。LC-MS (鹼性）：tR= 1.38 分鐘；[M+H]+= 490.9. 實例22 6-甲基-咪唑并[2，l-b】噻唑-5-羧酸丨(18,28,5扣-3-(3，，4’-二甲基_聯 苯基-2-羰基）-3-氮雜-雙環并[3.1.0】己-2-基甲基】-醯胺 經由6-甲基-味唑并[2，l-b]嘧唑-5-羧酸[(lS,2S，5R)-l-(3-氮雜-雙 環并[3.1.0]己-2-基）甲基]-醯胺與3',4’-二甲基-聯苯基-2-羧酸之 反應而製成。LC-MS (鹼性）：tR= 1.40 分鐘；[M+H]+= 485.2. 實例23 6-甲基-味唑并[2,1-b]嘧唑-5-羧酸[(lS，2S，5R)-3-(2-甲基-4-苯基 啶-5-羰基）-3-氮雜-雙環并[3.1.0】己-2-基甲基】-醢胺 經由6-曱基-味唑并[2，l-b]嘧唑-5-羧酸[(lS,2S，5R)-l-(3-氮雜-雙 132884 -137- 200904799 環并[3·1_0]己-2-基）曱基]-醯胺與2-甲基-4-苯基密啶-5-羧酸之 反應而製成。LC-MS (鹼性）：tR= 1.19 分鐘；[Μ+Η]+= 473.1. 實例24 6-甲基-咪唑并[2，l-b】嘧唑-5-羧酸{(lS，2S，5R)-3-[2-(2-胺基-ρ塞唑-4-基)-苯曱醯基]-3-氮雜·雙環并【3.1.〇】己-2-基甲基}-醯胺 經由6-甲基-味唑并[2，i_b]嘧唑_5-羧酸[(lS，2S,5R)-l-(3-氮雜-雙 環并[3.1.0]己-2-基）曱基]•醯胺與2-(2-胺基-遠唑-4-基）-苯曱酸 之反應而製成。LC-MS (鹼性）：tR=1.15分鐘；[M+H]+=479.2. 實例25 6-甲基_味唑并【2，l_b]嘧唑-5-羧酸[(lS,2S,5R)-3-(3-苯基‘畊-2-羰 基）-3-氣雜-雙環并[3丄〇]己_2_基甲基卜醯胺 經由6-甲基-味唑并[2，l-b]嘧唑-5-羧酸[(lS，2S，5R)-l-(3-氮雜-雙 環并[3.1.0]己-2-基）甲基]_醯胺與3_苯基比啩_2_羧酸之反應而 製成。LC-MS (鹼性）：tR= 1.18 分鐘；[M+H]+= 458.9. 實例26 6-甲基-味唑并【24_吵塞唑·5_羧酸丨(1S，2S，5R)_3_(2_吡唑+基苯甲 酿基）-3·氮雜-雙環并【3J.0】己_2_基甲基】_醯胺 經由6-甲基米唑并[2，l-b]p塞唑-5-羧酸[(lS,2S，5R)-l-(3-氮雜-雙 環并[3.1_〇]己-2-基）曱基]_醯胺與2_峨唾小基_苯甲酸之反應而 製成。LC-MS (鹼性）：tR= 1.20 分鐘；[M+H]+= 447.1. 實例27 6-甲基·味唾并塞唑_5_羧酸【(1S，2S，5R) 3_(3演_p塞吩_2羰 基)_3_氮雜-雙環并【3.1.0】己-2-基曱基]-醯胺 經由6_甲基米唑并[2，l-b]嘧唑-5-羧酸[(lS，2S,5R)-l-(3-氮雜-雙 132884 -138- 200904799 環并[3.1.0]己-2-基）甲基]-醯胺與3-溴-p塞吩-2-羧酸之反應而製 成。LC-MS (鹼性）：tR=1.22 分鐘；[Μ+Η]+= 465.0· 實例28 6-甲基-哺唑并丨2，l-b]噻唑-5-羧酸丨(lS，2S，5R)-3-(2-甲氧基-5-間-甲 苯基塞唑-4-羰基)-3-氮雜-雙環并[3.1.0]己-2-基曱基】-醯胺 經由6-甲基-咪唑并[2，l-b]嘧唑-5-羧酸[(lS，2S，5R)-l-(3-氮雜-雙 環并[3·1·0]己-2-基）甲基]-醯胺與2-甲氧基-5-間-曱苯基-遠唑-4-羧酸之反應而製成。LC-MS (鹼性）：tR= 1·38分鐘；[Μ+Η]+ = 508.2. 實例29 6-曱基-味唑并[2，l-b]，塞唑_5_羧酸[(lS，2S，5R)-3-(2-溴基-5-間-甲苯 基塞唑-4-羰基)-3-氮雜-雙環并[3.1.0】己-2-基甲基】-醢胺 經由6-曱基^米唑并[2,1-b]噻唑-5-羧酸[(lS，2S，5R)-l-(3-氮雜-雙 環并[3.1.0]己-2-基）曱基]-醯胺與2-溴基-5-間-曱苯基-u塞唑-4-羧 酸之反應而製成。LC-MS (鹼性）：tR= 1.41分鐘；[M+H]+= 555.9. 實例30 6-甲基-味唑并[2，l-b】，塞唑-5·羧酸丨(lS，2S，5R)-3-(5-間-甲苯基塞 唑-4-羰基)-3-氣雜-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基]-醯胺 經由6-曱基-咪唑并[2,1-b]嘧唑-5-羧酸[(lS，2S，5R)-l-(3-氮雜-雙 環并[3.1.0]己-2-基）曱基]-醯胺與5-間·曱苯基-遠唑-4-羧酸之反 應而製成。LC-MS (鹼性）：tR= 1.29 分鐘；[M+H]+= 478.1. 實例31 6-甲基-喃唑并[2，l_b]嘍唑-5-羧酸[(lS，2S，5R)-3-(2-環己基-苯甲 酿基）-3-氮雜-雙環并[3.1.0】己-2-基甲基】-醯胺 132884 -139- 200904799 經由6-甲基-咪唑并[2,l-b>塞唑-5-羧酸[(lS,2S,5R)-l-(3-氮雜-雙 環并[3_1.0]己-2-基）甲基]-醯胺與2-環己基-苯甲酸之反應而製 成。LC-MS (驗性）：tR= 1.42 分鐘；[m+H]+= 463.2. 實例32 6-甲基-味唑并[2，l-b】嘍唑-5-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(2-p塞吩-2-基苯曱 醯基）-3-氮雜-雙環并[3.1.01己-2-基甲基】-醯胺 經由6-曱基-咪唑并[2,1-b]嘧唑-5-羧酸[(lS,2S,5R)-l-(3-氮雜-雙 環并1.0]己-2-基）甲基]-酸胺與2-p塞吩-2-基-苯曱酸之反應而 製成。LC-MS (鹼性）：tR= 1.33 分鐘；[M+H]+= 463.1. 實例33 6-甲基-味唑并[2,1-b】嘍唑-5-羧酸丨(lS，2S，5R)-3-(5-曱基-2-對-曱苯 基_2H-吡唑-3_羰基)-3-氮雜-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基】-醯胺 經由6-甲基-咪唑并[2,1-b]嘧唑-5-羧酸[(lS,2S，5R)-l-(3-氮雜-雙 環并[3丄0]己-2-基）曱基]-醯胺與5-曱基-2-對-曱苯基-2H-吡唑 -3-羧酸之反應而製成。LC-MS (鹼性）：tR= 1.27分鐘；[M+H]+ = 475.2. 實例34 6-甲基-味唑并[2，l-b卜塞唑-5-羧酸[(lS，2S，5R)-3-(2-苯基-[1，6】喑啶 -3-羰基）-3-氮雜-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基]-醯胺 經由6-甲基-咪唑并[2，1七]嘍唑-5-羧酸[(lS，2S，5R)-l-(3-氮雜-雙 環并[3.1.0]己-2-基）甲基]-醯胺與2-苯基-[1，6]喑啶-3-羧酸之反 應而製成。LC-MS (鹼性）：tR= 1.20 分鐘；[M+H]+= 509.1. 實例35 6-甲基·味唑并[2，l-b]嘍唑-5-羧酸{(1S，2S，5R)各[5-(3-氟苯基)-2-甲 132884 -140- 200904799 基-吟唑-4-羰基]-3-氣雜·雙環并【3丄0】己_2_基甲基卜醯胺 經由6-曱基-咪唑并[2，1姊塞唑-5-羧酸[(1S,2S，5R)-1_(3-氮雜·雙 環并[3.1.0]己-2-基）甲基]-醯胺與5_(3_氟苯基）_2_曱基_σ号唾_4_缓 酸之反應而製成。LC-MS (鹼性）：tR= 1_3〇分鐘；[Μ+Η]+= 480 1 實例36 6-曱基-味唑并[2，l-b】嘍唑-5-羧酸[(lS，2S，5R)-3-(6-氣基-2-笨基_味 唑并[l，2-a]吡啶-3-羰基）-3-氮雜·雙環并[3.1.0】己-2-基甲基]_酿胺 經由6-曱基-喃唑并[2，l-b]p塞唑-5-羧酸[(lS,2S,5R)-l-(3-氮雜-雙 環并[3_1_0]己-2-基）曱基]-醯胺與6-氯基-2-苯基-咪唑并[^外比 0定-3-竣酸之反應而製成。LC-MS (驗性）：tR= 1.22分鐘；[m+h]+ = 531.1. 實例37 6-甲基-喷唑并[2，l-b]嚓唑-5-羧酸{(lS，2S，5R)-3-[4-(3-氟苯基)·2_曱 基塞唑-5-羰基】-3-氮雜-雙環并[3.1.0丨己-2-基甲基卜醯胺 經由6-曱基-味唑并[2，l-b]噻唑-5-羧酸[(lS，2S，5R)-l-(3-氮雜-雙 環并[3.1.0]己-2-基）曱基]-醯胺與4-(3-氟苯基）-2-甲基塞唑_5-羧 酸之反應而製成。LC-MS (鹼性）：tR= 1.28分鐘；[M+H]+= 496.0. 實例38 6-甲基-味唑并[2，l-b】嘧唑-5-羧酸{(lS，2S，5R)-3-[4-(4-氟苯基)-2-甲 基-遠唑-5_羰基]-3-氮雜·雙環并【3.1.0]己-2-基甲基}-醯胺 經由6-甲基-味唑并[2，l-b]嘍唑-5-羧酸[(lS，2S,5R)-l-(3-氮雜-雙 環并[3丄0]己-2-基）甲基]-醯胺與4-(4-氟苯基）-2-甲基-邊唑-5-羧 酸之反應而製成。LC-MS (鹼性）：tR= 1.26分鐘；[M+H]+= 496.1. B.2 羧醯胺衍生物之合成（一般程序II) 132884 -141 - 200904799
於個別羧酸（0·030毫莫耳，1.2當量）在DMF (0.20毫升）中之 溶液内，連續添加DIPEA(0.075毫莫耳，3_0當量）在DMF(0.15 笔升）中之溶液與TBTU (0.030毫莫耳，1.2當量）在DMF (0.15 毫升）中之溶液。將所獲得之混合物以個別3_氮雜-雙環并 [3.1.0]己烷衍生物（0.025毫莫耳，1.〇當量）在DMF (0 4〇毫升） 中之溶液處理。使混合物振盪過夜，並藉預備之HPLC純化， 獲得個別酿胺衍生物。 實例39 2.3- 二氫-苯并【1，4】二氧陸圓烯_5_羧酸[(lS，2S，5R)-3-(2-甲基-5-間-曱苯基塞唑-4-羰基)-3-氮雜_雙環并[3.1.0】己-2-基甲基】-醯胺 經由（(lS，2S,5R)-2-胺基曱基-3-氮雜-雙環并[3.1.0]己-3-基）-(2-曱基-5-間-曱苯基-遠唑-4-基）-甲酮與2,3-二氫-苯并[1,4]二氧陸 圜烯-5-羧酸之反應而製成。LC-MS (鹼性）：tR= 0_88分鐘； [M+H]+= 490.1 · 實例40 2.3- 二氫-苯并呋喃-4-羧酸[(lS,2S，5R)-3-(2-曱基-5-間-曱苯基塞 唑斗羰基）-3-氮雜-雙環并丨3.1.0]己-2-基甲基]-醯胺 經由（(lS，2S，5R)-2-胺基甲基_3_氮雜-雙環并[3.1.0]己-3-基）-(2-甲基-5-間-曱苯基-嘧唑-4-基）-甲酮與2,3-二氫-苯并呋喃-4-羧 酸之反應而製成。LC-MS (鹼性）：tR= 0.90分鐘；[M+H]+= 474.4· 實例41 2.3- 二氫-苯并呋喃-7-羧酸[(lS，2S，5R)-3-(2-甲基-5-間-甲苯基·^塞 132884 -142· 200904799 唑-4-羰基）-3-氮雜-雙環并[3.1.0〗己-2-基甲基]-醯胺 經由（(lS，2S，5R)-2-胺基甲基-3-氮雜-雙環并[3.1.0]己-3-基）-(2-甲基-5-間-甲苯基-屬唑-4-基）-甲酮與2,3-二氫-苯并呋喃-7-叛 酸之反應而製成。LC-MS (鹼性）：tR= 0.88分鐘；[M+H]+= 474.4. 實例42 6-氟基-4H-苯并[1，3】二氧陸圓烯-8-羧酸[(lS，2S，5R)-3-(2-甲基-5-間-甲苯基塞唑_4_羰基)-3-氮雜-雙環并[3.1.0】己-2-基甲基】-醯胺 經由（(lS，2S，5R)-2-胺基甲基-3-氮雜-雙環并[3.1.0]己-3-基）-(2-曱基-5-間-曱苯基-嘧唑-4-基）-曱酮與6-氟基-4H-苯并[1,3]二氧 陸圜稀-8-缓酸之反應而製成。LC-MS (驗性）：tR= 0_91分鐘； [M+H]+= 508.4. 實例43 2,2-二甲基-2,3-二氮苯并呋喃-7-羧酸[(lS，2S，5R)-3-(2-甲基-5-間-甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮雜-雙環并[3.1.0】己-2-基曱基】-醯胺 經由（(lS，2S，5R)-2-胺基曱基-3-氮雜-雙環并[3.1.0]己-3-基）-(2-曱基-5-間-曱苯基-嘧唑-4-基）-曱酮與2,2-二甲基-2,3-二氫-苯并 呋喃-7-羧酸之反應而製成。LC-MS (鹼性）：tR= 0.97分鐘； [M+H]+= 502.4. 實例44 3-溴_N-[(lS，2S，5R)-3_(2-甲基-5-間-甲苯基-α塞唑-4-羰基）各氮雜· 雙環并【3.1.0】己-2-基甲基】-苯甲酿胺 經由（(lS，2S，5R)-2-胺基甲基-3-氮雜-雙環并[3.1.0]己-3-基）-(2-甲基-5-間-甲苯基-p塞唑-4-基）-甲酮與3-溴-苯甲酸之反應而製 成。LC-MS (鹼性）：tR= 0_97 分鐘；[M+H]+= 510.3. 132884 • 143 - 200904799 實例45 N-[(lS，2S，5R)-3-(2-甲基-5-間-甲苯基_B塞唑_4_羰基）各氮雜·雙環 并[3.1.0】己-2-基甲基]-3-三氟甲基-苯曱醯胺 經由（(1S，2S，5R)-2-胺基甲基_3_氮雜_雙環并[3丨〇]己_3基）_(2_ 甲基-5-間-甲苯基-嘧唑-4-基）-曱酮與3_三氟甲基-苯甲酸之反 應而製成。LC-MS (驗性）：tR= 0.97 分鐘；[m+H]+= 510.3. 實例46 3-氣-N-[(lS，2S，5R)_3-(2-甲基-5-間甲苯基塞唾_4_幾基）_3_氮雜_ 雙環并[3.1.0】己-2-基甲基卜苯甲醢胺 經由（(lS，2S，5R)-2-胺基曱基-3-氮雜-雙環并[3.1.0]己-3-基）-(2-曱基-5-間-甲苯基-p塞唑-4-基）-曱酮與3_氯-苯甲酸之反應而製 成。LC-MS (驗性）：tR= 0.95 分鐘；[m+H]+= 466.3. 實例47 3,5-二甲氧基-N-[(lS，2S，5R)-3-(2·甲基_5_間·曱苯基-p塞吐·4_幾 基)-3·氮雜-雙環并[3.1.0]己-2-基曱基]_苯曱醯胺 經由（(lS，2S，5R)-2-胺基曱基-3-氮雜-雙環并[3丄〇]己-3-基）-(2-曱基-5-間-甲苯基-p塞唑-4-基）-曱酮與3,5-二曱氧基-苯甲酸之 反應而製成。LC-MS (鹼性）：tR= 0.92 分鐘；[M+H]+= 492.4· 實例48 2,5·二甲基-：2H_吡唑-3-羧酸[(lS，2S，5R)-3-(2-甲基-5-間-甲苯基塞 唑-4-羰基)-3-氮雜-雙環并[3.1.0】己-2-基甲基】-醯胺 經由（(18,28,511)-2-胺基曱基-3-氮雜-雙環并[3.1.0]己-3-基）-(2-曱基-5-間-曱苯基-屬唑-4-基）-甲酮與2,5-二甲基-2H-吡唑-3-羧 酸之反應而製成。LC-MS (鹼性）：tR= 0.84分鐘；[M+H]+= 450.3. 132884 -144- 200904799 實例49 1,3-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸[(lS，2S，5R)-3-(2-甲基-5·間-甲苯基^塞 唑-4-羰基）-3-氮雜-雙環并[3.1.0】己-2-基曱基]-醢胺 經由（(lS,2S,5R)-2-胺基甲基-3-氮雜-雙環并[3.1.0]己-3-基）-(2-甲基-5-間-甲苯基-嘧唑-4-基）-甲酮與1，3-二甲基-1H-吡唑-4-羧 酸之反應而製成。LC-MS (鹼性）：tR= 0.77分鐘；[M+H]+= 450.5. 實例5〇 2-乙基-5-甲基-2H-吡唑-3-羧酸丨(lS，2S，5R)-3-(2-甲基-5-間-甲苯基 塞唑-4-羰基）-3-氮雜-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基】-醯胺 經由（(lS，2S,5R)-2-胺基甲基-3-氮雜-雙環并[3.1.0]己-3-基）-(2-甲基-5-間-曱苯基-嘧唑-4-基）-曱酮與2-乙基-5-甲基-2H-吡唑-3-羧酸之反應而製成。LC-MS (鹼性）：tR= 0.88分鐘；[M+H]+ = 464.4. 實例51 3,5-二甲基-異哼唑-4-羧酸[(lS,2S，5R)-3-(2-甲基-5-間-甲苯基^塞 唑-4-羰基)-3-氮雜-雙環并[3.1.0】己_2_基甲基卜醯胺 經由（(lS,2S,5R)-2-胺基曱基-3-氮雜-雙環并[3.1.0]己-3-基）-(2-甲基-5-間-甲苯基-p塞唾-4-基）-甲鲷與3,5-二曱基-異崎唾-4-致 酸之反應而製成。LC-MS (鹼性）：tR= 0.85分鐘；[M+H]+= 451.3. 實例幻 苯-1-羧酸[(lS，2S，5R)-3-(2-甲基-5-間-甲苯基塞唑-4-羰基）-3-氣 雜-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基]-醯胺 經由（(lS，2S，5R)-2-胺基曱基-3-氮雜-雙環并p.i.o]己-3-基）-(2-甲基-5-間-甲苯基-嘧唑-4-基）-甲酮與萘小羧酸之反應而製 132884 -145 - 200904799 成。LC-MS (鹼性）：tR=0.94 分鐘；[M+H]+= 482.4. 實例53 喳啉-8-羧酸[(lS，2S，5R)-3-(2-甲基-5-間-甲苯基-嘧唑-4-羰基）-3-氮雜-雙環并P.1.0】己-2-基曱基】-醯胺 經由（(lS，2S，5R)-2-胺基甲基-3-氮雜-雙環并[3.1.0]己-3-基）-(2-甲基-5-間·曱苯基塞唾_4_基）-甲酮與u奎啦-8-叛酸之反應而製 成。LC-MS (鹼性）：tR= 0.89 分鐘；[Μ+Η]+= 483·4· 實例54 異喳啉-1-羧酸[(lS，2S，5R)-3-(2-甲基-5-間-甲苯基-嘧唑-4-羰 基)-3-氮雜-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基]-醯胺 經由（(lS,2S,5R)-2-胺基曱基-3-氮雜-雙環并[3.1.0]己-3-基）-(2-曱基-5-間-甲苯基塞唑-4-基）-曱酮與異喳啉_1_羧酸之反應而 製成。LC-MS (鹼性）：tR= 0.95 分鐘；[M+H]+= 483.4. 實例55 喳啉-2-羧酸[(lS，2S，5R)-3-(2-甲基-5_間-曱苯基-嘧唑羰基）-3-氮雜-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基】-醯胺 經由（(lS，2S，5R)-2-胺基曱基-3-氮雜-雙環并[3.1.0]己-3-基）-(2-甲基-5-間-甲苯基塞唑-4-基）-曱酮與p奎淋_2_羧酸之反應而製 成。LC-MS (鹼性）：tR= 0_95 分鐘；[m+H]+= 483.4. 實例56 1H-啕哚-3-羧酸[(lS，2S，5R)-3-(2-甲基_5_間-甲苯基·嘧唑-4-羰 基）-3-氣雜-雙環并[3.1.0]己-2-基曱基】-醯胺 經由（(lS，2S，5R)-2-胺基曱基-3-氮雜-雙環并[3.1.0]己-3-基）-(2-曱基-5-間-甲苯基-p塞唑_4_基）_曱酮|與出_吲哚_3_叛酸之反應 132884 146- 200904799 而製成。LC-MS (驗性）：tR= 0.85 分鐘；[m+H]+= 471.4. 實例57 1-甲基-1H-W嗓-3·羧酸[(ls，2S，5R)-3-(2-甲基-5-間-甲苯基4塞唑 -4-羰基）-3-氣雜·雙環并[3.1.0】己-2-基甲基]-醯胺 經由（(lS，2S，5R)-2-胺基甲基_3_氮雜-雙環并[3.1_〇]己-3-基）-(2-甲基-5-間-曱苯基塞唑-4-基）_甲酮與^甲基_1H_峭哚_3_羧酸之 反應而製成。LC-MS (鹼性）：tR= 0.9〇 分鐘；[m+H]+= 485.4. 實例58 1H-峭唑-3-羧酸[(lS，2S，5R)-3-(2-甲基-5-間-甲苯基-嘧唑-4-羰 基）-3-氮雜-雙環并[3.1.0】己-2-基甲基】-醯胺 經由（(lS，2S，5R)-2-胺基甲基氮雜-雙環并[3丄〇]己-3-基）-(2-曱基-5-間-曱苯基塞唑-4-基）-甲酮與1H-吲唑-3-羧酸之反應 而製成。LC-MS (驗性）：tR= 0.86 分鐘；[M+H]+= 472.4. 實例59 1-甲基-1H-吲唑-3-羧酸[(lS，2S，5R)-3-(2-甲基-5-間·甲苯基-魂唑 -4-羰基)-3-氮雜-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基】-醯胺 經由（(lS，2S，5R)-2-胺基甲基-3-氮雜-雙環并[3.1.0]己-3-基）-(2-甲基-5-間-曱苯基-P塞唑-4-基）-曱酮與1-曱基-1H-W唑-3-羧酸之 反應而製成。LC-MS (鹼性）：tR= 0.92 分鐘；[M+H]+= 486.4. 實例60 1,2-二甲基-1Η-吲哚-3-羧酸[(lS，2S，5R)-3-(2-曱基-5_間-曱苯基遠 唑-4-羰基)-3-氮雜·雙環并[3.1.0】己-2-基曱基】-醯胺 經由（(lS,2S，5R)-2-胺基甲基-3-氮雜·雙環并ρ·1_0]己-3-基）-(2-甲基-5-間-曱苯基-Ρ塞唑-4-基）-曱酮與1,2-二曱基-1Η-峭哚-3-羧 132884 •147· 200904799 酸之反應而製成。LC-MS (鹼性）：tR= 0.92分鐘；[M+H]+= 499.4. 實例61 苯并[d】異噚唑-3-羧酸[(lS，2S，5R)-3-(2-甲基：間-甲苯基塞唑_4_ 羰基）-3-氮雜-雙環并[3.1.0】己-2-基甲基卜醯胺 經由（(lS，2S,5R)-2-胺基甲基-3-氮雜-雙環并[3.1.0]己-3-基）-(2-甲基-5-間-甲本基塞嗤-4-基）-甲鋼與苯弁[d]異吟β坐-3-叛酸之 反應而製成。LC-MS (鹼性）：tR= 0.93 分鐘；[Μ+Η]+= 473.3. 實例62 咪唑并[l，2-a]吡啶-3-羧酸[(lS，2S，5R)-3-(2-甲基-5-間-甲苯基·嘧 唑-4-羰基)-3-氮雜-雙環并[3.1.0】己-2-基甲基】-醯胺 經由（(lS，2S,5R)-2-胺基甲基-3-氮雜-雙環并[3.1.0]己-3-基）-(2-甲基-5-間-甲本基塞β坐-4-基）-甲酮與ί米η坐并[i，2-a]p比咬-3-缓酸 之反應而製成。LC-MS (驗性）：tR=0.82分鐘；[M+H]+=472.3. 實例63 吡唑并[l，5-a】吡啶-3-羧酸[(lS，2S，5R)-3-(2-曱基-5-間-曱苯基塞 唑-4-羰基)-3-氮雜-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基]-醯胺 經由（(lS，2S，5R)-2-胺基甲基-3-氮雜-雙環并[3.1.0]己-3-基）-(2-甲基-5-間-甲苯基塞唾-4-基）-曱酮與？比唆并[1，5_外比。定_3_羧酸 之反應而製成。LC-MS (驗性）：tR= 0.83分鐘；[M+H]+= 472.3. 實例64 2,3-二氫塞吩并[3,4-1)][1，4】二氧陸園烯_5_羧酸[(18,28,511)_3_(2_甲 基_5·間-曱苯基-V塞唑_4_羰基）各氮雜-雙環并[3.1.0】己_2_基甲 基】-醯胺 經由（(lS,2S，5R)-2-胺基甲基_3_氮雜-雙環并[3丄〇]己-3-基）-(2- 132884 -148- 200904799 曱基-5-間-甲苯基-嘧唑-4-基）-甲酮與2,3-二氫-嘧吩并[3,4-b] [Μ]二氧陸圜稀-5-竣酸之反應而製成。LC-MS (驗性）：tR= 0.85 分鐘；[M+H]+= 496.3. 實例65 5_氟基-1-甲基-1H-啕哚-2-羧酸[(lS，2S，5R)-3_(2-甲基-5-間-甲苯基 -嘧唑-4-羰基）·3-氮雜-雙環并[3.1.0】己-2-基甲基]-醯胺 經由（(lS,2S,5R)-2-胺基甲基-3-氮雜-雙環并[3丄0]己-3-基）-(2-曱基-5-間·曱苯基-噻唑-4-基）-甲酮與5-氟基-1-曱基-1H-吲哚-2-羧酸之反應而製成。LC-MS (鹼性）：tR= 0·9δ分鐘；[M+H]+ = 503.4. 咪唑并[2，l-b]嘧唑-5-羧酸[(lS，2S，5R)-3-(2-曱基-5-間-甲苯基-嘧 唑-4-羰基)-3-氮雜·雙環并[3.1.0】己-2-基甲基】-醯胺 經由（(lS，2S，5R)-2-胺基曱基-3-氮雜-雙環并[3.1.0]己-3-基）-(2-甲基-5-間-曱苯基-p塞唑-4-基）-曱酮與咪唑并[2,l-b>塞唑-5-羧酸 之反應而製成。LC-MS (鹼性）：tR= 0.82分鐘；[M+H]+= 478.3. 實例67 3-甲基-味唑并[2，l-b卜塞唑-2-羧酸[(lS，2S，5R)-3-(2-甲基-5-間-甲苯 基塞唑-4-羰基）-3-氮雜-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基]-醯胺 經由（(lS，2S，5R)-2-胺基甲基-3-氮雜-雙環并[3.1.0]己-3-基）-(2-甲基-5-間-甲苯基-禮唑-4-基）-曱酮與3-甲基-味唑并[2，l-b]嘧唑 -2-羧酸之反應而製成。LC-MS (鹼性）：tR= 0.82分鐘；[M+H]+ = 492.3. 實例68 132884 -149- 200904799 咪唑并[2，l-b]嘧唑-6-羧酸[(lS，2S，5R)-3-(2-甲基-5-間-曱笨基-；·塞 唑-4-羰基)-3-氮雜-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基]-醢胺 經由（(lS，2S,5R)-2-胺基曱基-3-氮雜-雙環并[3.1.0]己-3-基）_(2-甲基-5-間-甲苯基-嘧唑-4-基）-甲酮與咪唑并[2，l-b]嘧唑-6-羧酸 之反應而製成。LC-MS (鹼性）：tR=0.81分鐘；[M+H]+=478.3. 實例69 2.3- 二氫-苯并[1，4】二氧陸圜烯-5-羧酸{(lS，2S,5R)-3-丨5-(3-氣苯 基)-2-甲基-噻唑-4-羰基】-3-氮雜-雙環并[3.1.0】己-2-基甲基卜醯胺 經由（(lS,2S,5R)-2-胺基曱基-3-氮雜-雙環并[3.1.0]己-3-基）-[5-(3-氯苯基)-2-甲基-嘧唑-4-基]-曱酮與2,3-二氫-苯并[1,4]二氧陸 圜烯-5-羧酸之反應而製成。LC-MS (鹼性）：tR= 0·89分鐘； [M+H]+= 510.3. 實例70 2.3- 二氫-苯并呋喃-4-羧酸{(18,28,5只)-3-[5-(3-氣苯基）-2-甲基-11塞 唑-4-羰基]-3-氮雜-雙環并[3.1.0]已-2_基曱基}-醯胺 經由（(1S,2S,5R)_2_胺基甲基-3-氮雜-雙環并[3.1.0]己-3-基）-[5-(3-乳苯基）-2-曱基-1»塞唾-4-基]-甲_與2,3-二氫-苯并？夫<1南_4-魏 酸之反應而製成。LC-MS (鹼性）：tR= 0.91分鐘；[M+H]+= 494.3. 實例71 2.3- 二氫-苯并呋喃_7-羧酸{(18,28,511)-3-[5-(3-氣苯基）-2-甲基-,塞 唑-4-羰基】-3_氮雜-雙環并[3.1.0】己-2-基甲基卜酿胺 經由（(lS，2S,5R)-2-胺基曱基-3-氮雜-雙環并[3.1.0]己-3-基）-[5-(3_氣苯基）-2-曱基-I»塞°坐-4-基]-曱酮與2,3-二氫-苯并吱。南_7_竣 酸之反應而製成。LC-MS (驗性）：tR= 0.90分鐘；[m+H]+= 494.3. 132884 .150- 200904799 實例72 6-氟基-4H-苯并[1，3】二氧陸困烯-8-羧酸{(lS，2S，5R)-3-[5-(3-氯苯 基)-2-甲基-嘧唑-4-羰基】-3-氮雜-雙環并[3.1.0】己-2-基甲基}醢胺 經由（(lS，2S，5R)-2-胺基甲基-3-氮雜-雙環并[3.1.0]己-3-基）-[5-(3-氯苯基）-2-甲基-邊唑-4-基]-甲酮與6-氟基-4H-苯并[1，3]二氧 陸圜烯-8-羧酸之反應而製成。LC-MS (鹼性）：tR= 0.92分鐘； [M+H]+= 528.3. 實例73 2,2-二曱基-2,3-二氳-苯并呋喃-7-羧酸{(lS，2S，5R)-3-[5-(3-氣苯 基)-2-甲基^塞唑-4-羰基]-3-氣雜-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基}-醯胺 經由（(lS,2S,5R)-2-胺基甲基-3-氮雜-雙環并[3.1.0]己-3-基>[5-(3-氯苯基)-2-曱基塞唑-4-基]-曱酮與2,2-二甲基-2,3-二氫-苯并 呋喃-7-羧酸之反應而製成* LC-MS (鹼性）：tR= 0.99分鐘； [M+H]+= 522.0. 實例74 3-演善{(18,28,511)-3-[5_(3-氣苯基）_2_甲基_(1塞唑_4_羰基]-3-氮雜_ 雙環并[3.1.0】己-2-基甲基卜苯甲醢胺 經由（(lS，2S，5R)-2-胺基曱基_3_氮雜_雙環并[3] 〇]己_3_基）_[5_ (3-氯苯基）-2-甲基-P塞唑-4-基]-曱酮與3_溴_苯甲酸之反應而製 成。LC-MS (驗性）：tR= 0.97 分鐘；[m+h]+= 530.2. 實例75 1^-{(18,28,511)-3-【5-(3-氣本基）_2_甲基_11塞唑_4_羰基]_3_氮雜_雙環 并[3.1.0】己_2_基甲基卜3·三氟甲基苯甲醯胺 經由（(lS，2S，5R)-2-胺基甲基_3_氮雜雙環并^丄⑺己_3_基)_[5_ 132884 -151 · 200904799 (3-氯苯基）-2-甲基-〇塞唾-4-基]-甲酮與3-三氟甲基-苯甲酸之反 應而製成。LC-MS (鹼性）：tR= 0.98 分鐘；[Μ+Η]+= 520.3. 實例76 3-氯-N-{(lS，2S，5R)-3-丨5-(3-氣苯基）-2-甲基塞嗤-4-数基]-3-氮雜-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基}-苯甲醯胺 經由（(18,28,511)-2-胺基甲基-3-氮雜-雙環并[3.1.0]己-3-基）-[5-(3-氣苯基）-2-甲基-嘧唑-4-基]-曱酮與3-氯-苯甲酸之反應而製 成。LC-MS (驗性）· tR= 0.96 分鐘，· [M+H]+= 486.3. 實例77 N-{(lS，2S，5R)-3-[5-(3-氣苯基）-2-甲基遠唑-4-羰基】-3-氮雜-雙環 并[3.1.0】己-2-基甲基}-3,5-二甲氧基苯甲醯胺 經由（(lS，2S，5R)-2-胺基曱基-3-氮雜-雙環并[3.1.0]己-3-基）-[5-(3-氣苯基）-2-曱基-噻唑-4-基]-曱酮與3,5-二曱氧基-苯甲酸之 反應而製成。LC-MS (鹼性）：tR= 0_92 分鐘；[M+H]+= 512.3. 實例78 2,5-二甲基-2H-吡唑-3-羧酸{(lS，2S，5R)-3-【5-(3-氣苯基)-2-甲基-噻 唑-4-羰基】-3-氮雜-雙環并[3.1.0】己·2·基甲基}-醯胺 經由（(lS，2S，5R)-2-胺基甲基-3-氮雜-雙環并[3.1.0]己-3-基）-[5-(3-氯苯基）-2-甲基·噻唑-4-基]-曱酮與2,5-二曱基-2H-吡唑-3-羧 酸之反應而製成。LC-MS (鹼性）：tR= 0.85分鐘；[M+H]+= 470.3. 實例79 1，3-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸{(lS，2S，5R)-3-[5-(3-氣苯基)-2-甲基-嘧 唑-4-羰基]-3-氮雜-雙環并[3.1.0】己-2-基曱基}-醯胺 經由（(lS,2S，5R)-2-胺基曱基-3-氮雜-雙環并[3.1.0]己-3-基）-[5- 132884 -152- 200904799 (3-氣苯基）-2-甲基塞唑-4-基]-甲酮與1,3-二甲基-1H-吡唑-4-羧 酸之反應而製成。LC_MS (鹼性）：tR= 0·78分鐘；[M+H]+= 470.3. 實例80 2-乙基-5-甲基-2H·吡唑-3-羧酸{(lS，2S，5R)-3-[5-(3-氣苯基）_2_甲基 -p塞嗤-4-幾基]-3-氮雜-雙環并[3.1.0】己-2-基甲基}-酿胺 經由（(lS,2S，5R)-2-胺基甲基-3-氮雜-雙環并[3丄〇]己-3-基）-[5-(3-氣苯基）-2-甲基-嘧唑-4-基]-曱酮與2-乙基-5-甲基-2H-吡唑-3-羧酸之反應而製成。LC-MS (鹼性）：tR= 0.89分鐘；[m+H]+ = 484.3. 實例81 3,5-二甲基-異哼唑-4-羧酸{(18,28,5印-3-【5-(3-氣苯基）_2_曱基_11塞 唑-4-羰基]-3-氮雜-雙環并[3.1.0】己-2-基甲基}-醯胺 經由（(lS,2S，5R)-2-胺基甲基-3-氮雜-雙環并[3.1.0]己_3_基）_[5_ (3-氣苯基）-2-甲基-ρ塞β坐-4-基]-曱酮與3,5-二曱基-異a号峻_冬敌 酸之反應而製成。LC-MS (驗性）·· tR= 0.87分鐘；[μ+Η]+= 471 3 實例82 莕-1-羧酸{(lS，2S，5R)-3-[5-(3-氣苯基）-2-甲基-u塞唑幾基]_3_氣 雜-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基}-醯胺 經由（(lS，；2S，5R)-；2-胺基甲基氮雜-雙環并[3 1 〇]已_3_基）_[5_ (3-氯苯基）-2-曱基-p塞峻-4-基]-T酮與萘_ι_羧酸之反應而製 成。LC-MS (驗性）：tR= 0.95 分鐘；[M+H]+= 502.3. 實例83 喳啉各羧酸{(18,28,5抝-3-[5-(3-氣苯基）_2-甲基_11塞唑_4_羰基】-3_ 氮雜-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基卜醯胺 132884 -153· 200904799 經由（(18,28,511)-2-胺基甲基-3-氮雜_雙環并[31〇]己_3-基）-[5_ (3-氯苯基）-2-甲基-p塞唑-4-基]-甲酮與喹琳_8_羧酸之反應而製 成。LC-MS (驗性）：tR= 0.90 分鐘；[m+H]+= 503.3. 實例84 異喳淋-1-羧酸{(lS，2S，5R)-3-[5-(3-氣苯基）_2·甲基-P塞唑-4-幾 基]-3-氣雜-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基}_醯胺 經由（(lS，2S，5R)-2-胺基曱基-3-氮雜-雙環并[3丄〇]己_3_基）__[5· (3-氯苯基）-2-甲基-噻唑-4-基]-曱酮與異喹啉羧酸之反應而 製成。LC-MS (鹼性）：tR= 0.96 分鐘；[m+H]+= 503.3. 實例85 喳啉-2-羧酸{(18,28,5抝-3-[5-(3-氣苯基）_2_甲基_,塞唑_4_羰基]_3_ 氮雜-雙環并[3.1.0】己-2-基甲基卜醯胺 經由（(18,28,511)-2-胺基甲基-3-氮雜-雙環并[3丄〇]己_3-基）-[5-(3-氯苯基）-2-甲基塞唑-4-基]-曱酮與喳啉_2_羧酸之反應而製 成。LC-MS (驗性）：tR= 0_96 分鐘；[M+H]+= 503.3. 實例86 1H-吲哚-3-羧酸{(lS，2S，5R)-3-[5-(3-氣苯基）_2•甲基_嘧唑_4_羰 基氮雜-雙環并[3.1.0】己-2-基甲基}_醯胺 經由（(lS，2S，5R)-2-胺基甲基-3-氮雜-雙環并[3丄〇]己_3_基）_[5_ (3-氣笨基）-2-甲基塞唾-4-基]-甲_與1H-M丨嗓-3-羧酸之反應而 製成。LC-MS (驗性）：i；r= 0.86 分鐘；[ΜΗ·Η]+=： 491 2 實例87 1_甲基-1Η-吲哚各羧酸{(1S，2S，5R)_3_[S_(3·氣苯基）2甲基塞唑 -4-羰基】-3-氣雜-雙環并[310]己·2·基甲基卜醯胺 132884 -154- 200904799 經由（(lS，2S，5R)-2-胺基甲基_3-氮雜_雙環并[3丄〇]己_3_基）_[5_ (3-氯苯基）-2-甲基-喧唑斗基]-甲酮與丨_甲基_出_峭哚_3_羧酸之 反應而製成。LC-MS (驗性）：tR= 0.91 分鐘；[m+H]+= 505.4. 實例88 1Η-Θ丨唾-3-羧酸{(lS，2S，5R)-3-[S-(3-氣苯基）_2•甲基-嘍唑斗幾 基】-3-氣雜-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基卜醯胺 經由（(lS，2S，5R)-2-胺基甲基-3-氮雜-雙環并[3」〇]己·3_基）_[5_ (3-氯苯基）-2-甲基-喧唑-4-基]-甲酮與ΐΗ_吲唑_3·羧酸之反應而 製成。LC-MS (鹼性）：tR= 0.87 分鐘；[M+H]+= 492.3. 實例89 1-甲基-1H-啕唑-3-羧酸{(18,28,5叫-3-【5-(3-氣苯基）-2-甲基-,塞唑 -4-擬基】-3-氮雜_雙環并[3.1.0】己-2-基甲基}_酿胺 經由（(lS，2S，5R)-2-胺基曱基-3-氮雜-雙環并[3.1.0]己_3-基）_[5_ (3-氯苯基）-2-甲基-η塞嗤-4-基]-甲嗣與1-甲基η坐-3-缓酸之 反應而製成。LC-MS (驗性）：tR= 0.93 分鐘；[Μ+Η]+= 506.3· 實例90 1，2-二甲基-1Η-啕哚-3-羧酸{(lS，2S，5R)-3-[5-(3-氣苯基)-2-曱基-Ρ塞 唑-4-羰基】-3-氮雜-雙環并【3.1.0】己-2·基甲基卜醯胺 經由（(lS，2S,5R)-2-胺基曱基-3-氮雜-雙環并[3.1.0]己-3-基）-[5-(3-氯苯基）-2-甲基-違唑-4-基]-甲酮與1，2-二曱基-1H-吲哚-3-缓 酸之反應而製成。LC-MS (驗性）：tR= 0_93分鐘；[M+H]+= 519.3. 實例91 咪唑并[l，2-a]吡啶-3-羧酸{(lS，2S，5R)-3-[5-(3-氱苯基）-2-曱基-嘧 唑-4-羰基】-3-氮雜-雙環并[3.1.0】己-2-基甲基卜醯胺 132884 -155 - 200904799 經由（(lS，2S，5R)-2-胺基曱基-3-氮雜-雙環并[3丄〇]己_3-基）-[5-(3-氯苯基）-2-甲基塞♦ -4-基]-甲酮與妹唾并[1,2_咖比咬_3_缓酸 之反應而製成。LC-MS (鹼性）：tR= 0 83分鐘；[m+H]+= 492.2. 實例92 2,8-二甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸{(is，2S，5R)-3-[5-(3-氯苯基)-2-甲基-p塞唑-4-羰基】-3-氮雜-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基}-醯胺 經由（(1S，2S，5R)_2_胺基甲基-3-氮雜-雙環并[3.1.0]己-3-基）-[5-(3-氯苯基）-2-甲基-<»塞<1坐-4-基]-甲_與2,8-二甲基-'»米。坐并[1，2-&] 叶匕咬-3-緩酸之反應而製成。LC-MS (驗性）：tR= 0.87分鐘； [M+H]+= 520.4. 實例93 吡唑并[l，5-a】吡啶-3-羧酸{(lS，2S，5R)-3-[5-(3-氣苯基）-2-甲基·嘧 唑-4-羰基]-3-氮雜-雙環并[3.1.0】己-2-基甲基}_醯胺 經由（(lS,2S，5R)-2-胺基甲基-3-氮雜-雙環并p.i.o]己-3_ 基）-[5-(3-氣苯基）-2-甲基塞唾-4-基]-甲酮與u比α坐并[i，5-a]u比u定 -3-叛酸之反應而製成。LC-MS (驗性）：tR= 0.84分鐘；[M+H]+ = 492.2. 實例94 2,3-二氫塞吩并[3,4-b】[l，4】二氧陸圜烯！羧酸{(lS，2S，5R)-H5-(3-氣苯基）-2-甲基-p塞嗤-4-擬基】-3-氣雜-雙環并[3.1.0】己-2-基甲 基}-醜胺 經由（(lS，2S，5R)-2-胺基甲基-3-氮雜-雙環并[3_1.0]己-3-基）-[5-(3-氯苯基）-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮與2,3-二氫-嘧吩并[3,4-b] [1，4]二氧陸圜烯-5-羧酸之反應而製成。LC-MS (鹼性）：tR= 0.86 132884 •156· 200904799 分鐘；[M+H]+= 516.3. 實例95 5-氟基-1-甲基-111-吲哚-2-羧酸{(18,28,511)_3-[5-(3-氣苯基)_2-甲基 塞唑-4-羰基】-3-氮雜·雙環并[3.1.0]己-2-基甲基卜醯胺 經由（(lS，2S，5R)-2-胺基甲基-3-氮雜-雙環并[3丄〇]己_3_基）_[5_ (3-氣苯基）-2-曱基-違唑-4-基]-曱酮與5-氟基小甲基_1Η_β嗓_2_ 羧酸之反應而製成。LC-MS (鹼性）：tR= 0.99分鐘；[M+H]+ = 523.2. 實例96 咪唑并【2，l-b】嘧唑-5-羧酸{(lS，2S，5R)-3-[5-(3·氣苯基）_2甲基·，塞 唑-4-羰基】-3-氮雜-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基}_醯胺 經由（(lS，2S，5R)-2-胺基甲基-3-氮雜-雙環并[3.1.0]己_3_基）_[5_ (3-氣苯基）-2-甲基塞唑-4-基]-甲酮與咪唑并[2，1七]噻唑·5_缓酸 之反應而製成。LC-MS (驗性）：tR= 0.83分鐘；[Μ+Η]+= 498.3. 實例97 3-甲基-味唑并[2，l-b】嘧唑-2·羧酸{(lS，2S，5R)-3-[5-(3-氣苯基)-2-甲 基塞唑·4·羰基】-3-氮雜-雙環并丨3.1.0】己-2-基甲基}醯胺 經由（(lS，2S，5R)-2-胺基甲基-3-氮雜-雙環并[3.1.0]己-3-基）·[5· (3-氯苯基）-2-曱基塞唑-4-基]·甲酮與3-甲基-味唑并|；2，1-吵塞唑 -2-羧酸之反應而製成。LC-MS (鹼性）：tR= 0.83分鐘；[M+H]+ = 512.3. 實例98 2,3·二氫-苯并[1，4】二氧陸圓烯羧酸{(1S，2S，5R)各[2_胺基冬(3_ 氣苯基）-噻嗤-4·羰基】-3-氮雜-雙環并[3丄〇】己_2_基甲基卜醯胺 132884 -157- 200904799 經由[2-胺基-5-(3-氟苯基）-嘧唑-4-基]-((lS，2S,5R)-2-胺基甲基 -3-氮雜-雙環并[3.1·〇]己-3-基）-曱酮與2,3-二氫-苯并[1,4]二氧陸 圜烯-5-羧酸之反應而製成。LC-MS (鹼性）：tR= 0.77分鐘； [M+H]+= 495.3. 實例99 2.3- 二氫-苯并呋喃-4-羧酸{(lS，2S,5R)-3-[2-胺基-5-(3-氟苯基）-嘧 唑-4-羰基]-3-氮雜-雙環并[3.1.0]己-2-基曱基}-醯胺 經由[2-胺基-5-(3-氟苯基）-嘧唑-4-基]-((lS，2S，5R)-2-胺基甲基 -3-氮雜-雙環并[3.1.0]己-3-基）-曱酮與2,3-二氫-苯并呋喃-4-羧 酸之反應而製成。LC-MS (鹼性）：tR= 0.79分鐘；[Μ+Η]+= 479·4· 實例100 2.3- 二氫-苯并呋喃-7-羧睃{(lS，2S，5R)-3-[2-胺基-5-(3-氟苯基)-嘧 唑-4-羰基]-3-氮雜-雙環并[3.1.0]己-2-基曱基}•醯胺 經由[2-胺基-5-(3-氟苯基）-嘧唑-4-基]-((lS，2S,5R)-2-胺基曱基 -3-氮雜-雙環并[3.1.0]己-3-基）-曱酮與2,3-二氫-苯并呋喃-7-羧 酸之反應而製成。LC-MS (鹼性）：tR= 0.77分鐘；[M+Hf = 479.3. 實例101 6-氟基-4H-苯并[1,3]二氧陸圓烯-8-羧酸{(lS，2S，5R)-3-[2-胺基 -5-(3-氟苯基）_嘧唑_4_羰基】-3-氮雜-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基}-醢胺 經由[2-胺基-5-(3-氟苯基）-嘍唑-4-基]-((18,28,511)-2-胺基曱基 -3-氮雜-雙環并[3·ι·〇]己-3-基）-甲酮與6-氟基-4H-苯并[1，3]二氧 陸圜烯-8-羧酸之反應而製成。LC-MS (鹼性）：tR= 0.79分鐘； [M+H]+= 513.3. 132884 -158- 200904799 實例102 2,2-二甲基-2,3-二氫-苯并呋喃-7-羧酸{(lS，2S，5R)-3-[2-胺基-5-(3-氟苯基）-遠唑-4-羰基】-3-氮雜-雙環并[3丄0】己-2-基甲基}-醯胺 經由[2-胺基-5-(3-氟苯基）-嘧唑-4-基]-((lS，2S,5R)-2-胺基甲基 -3-氮雜-雙環并[3.1.0]己-3-基）-甲酮與2,2-二曱基-2,3-二氫-苯并 呋喃-7-羧酸之反應而製成。LC-MS (鹼性）：tR= 0_84分鐘； [M+H]+= 507.4. 實例103 N-{(lS，2S，5R)-3-[2-胺基-5-(3-氟苯基）-，塞唑_4_羰基】-3-氣雜-雙環 并[3·1·0]己-2-基甲基}-3-三氟甲基·苯甲醯胺 經由[2-胺基-5-(3-氟苯基）-嘧唑-4-基]-((lS,2S，5R)-2-胺基甲基 -3-氮雜-雙環并[3.1_0]己-3-基）-甲酮與3-三氟曱基-苯曱酸之反 應而製成。LC-MS (鹼性）：tR= 0.86 分鐘；[M+H]+= 505.3. 實例104 沁{(18,28，讯)-3-丨2-胺基-5-(3-氟苯基）_嘧唑_4-羰基】-3-氮雜-雙環 并[3.1.0]己-2·基甲基}-3-氣-苯甲醯胺 經由[2-胺基-5-(3-氟苯基）-嘍唑-4-基]-((lS，2S,5R)-2-胺基甲基 -3-氮雜-雙環并[3丄0]己-3-基）-甲酮與3_氯-苯甲酸之反應而製 成。LC-MS (驗性）：tR= 0_83 分鐘；[m+H]+= 471.3. 實例105 ]\-{(18,28,511)-3-[2-胺基-5-(3-氟笨基）_嘍唑_4-羰基]-3-氮雜-雙環 并[3.1.0]己-2-基甲基}-3,5-二甲氧基·苯甲醢胺 經由[2-胺基-5-(3-氟苯基）-嘧唑-4-基]-((18,28,51〇-2-胺基曱基 -3-氮雜-雙環并[3·1·0]己-3-基）-甲酮與3,5-二曱氧基-苯曱酸之 132884 -159* 200904799 反應而製成。LC-MS (鹼性）：tR= 0.8〇 分鐘；[Μ+Η]+= 497.3· 實例106 2.5- 二甲基-2Η·吡唑-3-羧酸{(lS,2S，5R)-3-[2·胺基-5-(3-氟苯基)-魂 唑-4·羰基]-3-氮雜·雙環并[3.1.0]己-2-基甲基}-酿胺 經由[2-胺基-5-(3-氟苯基）-嘧唑-4-基]-((lS,2S,5R)-2-胺基曱基 -3-氮雜-雙環并[3丄〇]己-3-基）-甲酮與2,5-二曱基-2H-p比。坐-3-羧 酸之反應而製成。LC-MS (鹼性）：tR= 0.73分鐘；[M+H]+= 455.3. 實例107 1,3-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸{(lS，2S，5R)-3-[2-胺基-5-(3-氟苯基)嘧 唑-4_羰基】-3-氮雜-雙環并[3.1.0】己-2-基甲基}-醢胺 經由[2-胺基-5-(3-氟苯基）-嘍唑-4-基H(lS，2S，5R)-2-胺基曱基 -3-氮雜-雙環并[3丄〇]己-3-基）甲酮與1，3-二曱基-1H-吡唑-4-羧 酸之反應而製成。LC-MS (鹼性）：tR= 0_69分鐘；[Μ+Η]+= 455_2. 實例108 2-乙基-5-甲基-2Η-吡唑-3-羧酸{(lS，2S，5R)-3-[2-胺基-5-(3-氟苯 基)-嘍唑-4-羰基】-3-氮雜-雙環并[3.1.0】己-2-基甲基}-醢胺 經由[2-胺基-5-(3-氟苯基）-嘧唑-4-基]-((lS,2S,5R)-2-胺基甲基 -3-氮雜-雙環并[3丄〇]己-3-基）-甲酮與2-乙基-5-甲基-2H-吡唑-3-羧酸之反應而製成。LC-MS (鹼性）：tR= 0·76分鐘；[M+H]+ = 469.3. 實例109 3.5- 二甲基-異哼唑-4-羧酸{(18,28,511)-；5-[2-胺基-5-(3-氟苯基)-嘧 唑-4-羰基]-3-氮雜-雙環并【3.1.0]己-2-基甲基醯胺 經由[2-胺基-5-(3-氟苯基）-P塞唑_4·基]_((is，2S,5R)-2-胺基甲基 132884 -160- 200904799 -3-氣雜-雙環并[3.1.0]己-3-基）-甲酮與3,5-二甲基-異崎11坐-4-叛 酸之反應而製成。LC-MS (鹼性）：tR= 〇·75分鐘；[Μ+Η]+= 456·3· 實例110 茬-1-羧酸{(lS，2S,5R)-3-[2-胺基-5-(3-氟苯基）-嘧唑-4-羰基]-3-氣 雜-雙環并丨3.1.0]己-2-基甲基}-醯胺 經由[2-胺基-5-(3-氟苯基）-嘍唑-4-基]-((lS，2S,5R)-2-胺基曱基 -3-氮雜-雙環并[3.1.0]己-3-基）-甲酮與茬-1-羧酸之反應而製 成。LC-MS (驗性）：tR= 0.83 分鐘；[M+H]+= 487.4. 實例111 喹啉-8-羧酸{(lS，2S，5R)-3-[2-胺基-5-(3-氟苯基）-嘧唑-4-羰基1-3-氮雜·雙環并[3.1.0】己_2_基甲基}-醯胺 經由[2-胺基-5-(3-氟苯基）-嘍唑-4-基]-((lS，2S,5R)-2-胺基甲基 -3-氮雜-雙環并[3.1.0]己-3-基）-甲酮與喳啉-8-羧酸之反應而製 成。LC-MS (鹼性）：tR= 0.78 分鐘；[M+H]+= 488.3. 實例112 異喳啉-1-羧酸{(lS，2S，5R)-3-[2-胺基-5-(3-氟苯基）-嘧唑-4-羰 基]-3-氮雜-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基}-醯胺 經由[2-胺基-5-(3-氟苯基）-嘧唑-4-基]-((lS,2S，5R)-2-胺基曱基 -3-氮雜·雙環并[3丄0]己-3-基）-曱酮與異喹啉-1-羧酸之反應而 製成。LC-MS (鹼性）：tR= 0_83 分鐘；[M+H]+= 488.4. 實例113 蝰啉-2-羧酸{(1S，2S，5R):[2-胺基-5-(3-氟苯基）-嘧唑-4-羰基]-3-氮雜-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基}-醯胺 經由[2-胺基-5-(3-氟苯基）-噻唑-4-基]-((18,28,511)-2-胺基甲基 132884 • 161· 200904799 -3-氮雜-雙環并[3_1.〇]己_3·基）_甲酮與喳琳_2_羧酸之反應而製 成。LC-MS (驗性）：tR= 〇·83 分鐘；[M+H]+= 488 4_ 實例114 1Η-< p朵-3-缓酸{(ls，2S，5R)-3-[2-胺基 _5-(3-氟苯基）·ρ塞唑-4-羰 基】-3-氣雜-雙環并[3.1.0】己-2-基甲基}_酼胺 經由[2-胺基-5-(3-氟苯基）-噻唑_4_基]_((is，2S,5R)-2-胺基曱基 -3-氮雜-雙環并[3,1.0]己-3-基）-甲酮與1H_啕哚-3-羧酸之反應而 製成。LC-MS (鹼性）：tR= 0.76 分鐘；[M+H]+= 476·3· 實例115 1-甲基-1Η-啕哚-3-羧酸{(18,28,511)-3-丨2-胺基-5-(3-灸苯基）-嘧唑 -4-羰基]-3-氣雜-雙環并[3.1.0】己_2_基甲基}-醯胺 經由[2-胺基-5-(3-氟苯基）-嘧唑-4-基]-((lS，2S，5R)-2-胺基曱基 -3-氮雜-雙環并[3.1.0]己-3-基）-曱酮與1_甲基-1H-吲哚-3-羧酸之 反應而製成。LC-MS (鹼性）：tR= 0·80 分鐘；[M+H]+= 490.1· 實例116 1Η-，5丨唑-3-羧酸{(lS，2S，5R)-3-[2-胺基-5-(3-氟苯基）-嘧唑-4-羰 基1-3-氮雜-雙環并[3.1.0】己-2-基甲基}-醯胺 經由[2-胺基-5-(3-氟苯基）-嘧唑-4-基]-((18,28,51〇-2-胺基甲基 各氮雜-雙壞弁[3.1.0]己-3-基）-甲顯]與lH-p?丨。坐-3-叛酸之反應而 製成。LC-MS (鹼性）：tR= 0.77 分鐘；[M+H]+= 477.3· 實例117 1-曱基-1H-吲唑-3_羧酸{(18,2民511)-3-【2-胺基-5-(3-氟苯基）-嘧唑 -4-羰基1-3-氮雜-雙環并[3.1.0】己-2-基甲基卜醯胺 經由[2-胺基-5-(3-氟苯基）-嘧唑-4-基]-((lS，2S，5R)-2-胺基甲基 132884 -162- 200904799 -3-氮雜-雙環并[3.1.0]己-3-基）-甲酮與ι_甲基_iH-峋唑-3-羧酸之 反應而製成。LC-MS (鹼性）：tR= 0.81 分鐘；[M+H]+= 491.2· 實例118 咪唑并[l，2-a】吡啶-3-羧酸{(lS，2S，5R)-3-[2-胺基-5-(3-氟苯基）-嘧 唑-4-羰基】-3-氮雜-雙環并[3.1.0]己-2-基曱基}醯胺 經由[2-胺基-5-(3-氟苯基）-P塞唑-4-基]-((lS，2S,5R)-2-胺基甲基 '3-氮雜-雙環并[3.1.0]己-3-基）-曱酮與咪唑并[i,2-a]吡啶-3-羧酸 之反應而製成。LC-MS(鹼性）：tR=0.74分鐘；[M+H]+=477.3_ 實例119 2,8-二甲基-味唑并[l，2-a]吡啶-3-羧酸{(lS，2S，5R)-3-[2-胺基-5-(3-氟苯基)-嘧唑-4-羰基】-3-氮雜-雙環并[3.1.0】己-2-基曱基}-醯胺 經由[2-胺基-5-(3-氟苯基）-噻唑-4-基]-((lS，2S，5R)-2-胺基甲基 -3-氮雜-雙環并[3.1.0]己-3-基）-曱酮與2,8-二曱基米唑并[1,2-a] 吡啶-3-羧酸之反應而製成。LC-MS (鹼性）：tR= 0.75分鐘； [M+H]+= 505.4. 實例120 吡唑并[1,5-a】吡啶-3-羧酸{(lS，2S，5R)-3-[2-胺基-5-(3-氟苯基）-嘧 吐-4-幾基]-3-氣雜-雙環并[3.1.0】己-2-基甲基}-酿胺 經由[2-胺基-5-(3-氟苯基）-嘧唑-4-基]-((lS,2S，5R)-2-胺基甲基 -3-氮雜-雙環并[3.1.0]己-3-基）-甲酮與吡唑并吡啶_3_羧酸 之反應而製成。LC-MS (鹼性）：tR=0.74分鐘；[M+H]+=477.4. 實例121 2,3-二氫^塞吩并【3,4七】[1，4]二氧陸園烯冬羧酸{(18,28,511)-3-[2-胺 基-5-(3-氟苯基）-嘧唑-4-羰基】-3-氮雜-雙環并[3.1.0】己-2-基甲 132884 -163 - 200904799 基}-醯胺 經由[2-胺基-5-(3-氟苯基）-嘧唑-4-基]-((18,28,511)-2-胺基甲基 -3-氮雜-雙環并[3.1.0]己-3-基）-甲酮與2,3-二氫-噻吩并[3,4-b][l，4] 二氧陸圜烯-5-羧酸之反應而製成。LC-MS (鹼性）：tR= 0.75 分鐘；[M+H]+= 501.3. 實例122 5-氟基-1-曱基-1H-吲哚-2-羧酸{(lS，2S，5R)-3-【2-胺基-5-(3-氟苯 基）-嘧唑-4-羰基】-3-氮雜-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基卜醯胺 經由[2-胺基-5-(3-氟苯基）-嘧唑-4-基]-((lS，2S,5R)-2-胺基甲基 -3-氮雜-雙環并[3丄0]己-3-基）-曱酮與5-氟基-1-甲基-1H-糾哚-2-羧酸之反應而製成。LC-MS (鹼性）·· tR= 0.87分鐘；[M+H]+ = 508.3. 實例123 咪唑并[2,1-b]，塞唑-5-羧酸{(lS，2S,5R)-3-[2-胺基-5-(3-氟苯基）-嘧 唑-4-羰基]-3-氮雜-雙環并[3.1.0】己-2-基甲基}-醯胺 經由[2-胺基-5-(3-氟苯基）-嘍唑-4-基]-((lS，2S，5R)-2-胺基甲基 -3-氮雜-雙環并[3.1.0]己-3-基）-曱酮與咪唑并p,i_b]嘧唑-5-羧酸 之反應而製成。LC-MS (鹼性）：tR= 0.73分鐘；[M+H]+= 483.3. 實例124 3-甲基-味唑并[2，l-bp塞唑-2-羧酸{(ls，2S，5R)-3-丨2-胺基-5-(3-氟苯 基)-嘍唑-4-羰基】·3-氣雜-雙環并[3.1.0】己-2-基曱基卜醯胺 經由[2-胺基-5-(3-氟苯基）-嘍唑_4_基]-(^,28,511)-2-胺基甲基 -3-氮雜-雙環并[3丄0]己-3-基）-甲酮與3-甲基-味唑并[2,1-冲塞唑 -2-羧酸之反應而製成。LC-MS (鹼性）：tR= 0.73分鐘；[M+H]+ = 132884 -164· 200904799 497.3. 實例125 1，2-二甲基-1H-啕哚-3-羧酸{(lS，2S，5R)-3-[2-胺基-5-(3-氟苯基)嘍 唑-4-羰基1-3-氮雜-雙環并[3.1.0】己-2-基甲基}-醯胺 經由[2-胺基-5-(3-氟苯基）-,塞唑-4-基]-((lS,2S,5R)-2-胺基甲基 -3-氮雜-雙環并[3.1.0]己-3-基）-曱酮與1,2-二甲基-1H-峭哚-3-羧 酸之反應而製成。LC-MS (鹼性）：tR= 0.81分鐘；[M+H]+= 504.4. 實例126 2-甲氧基-N-丨(lS，2S，5R)-3-(2_甲基-5-間-甲苯基-嘧唑-4-羰基）各 氮雜-雙環并[3.1.0】己-2-基甲基】-苯曱醯胺 經由（(lS，2S，5R)-2-胺基曱基-3-氮雜-雙環并[3丄〇]己-3-基）-(2-甲基-5-間-甲苯基-嘧唑-4-基）-甲酮與2-甲氧基-苯曱酸之反應 而製成。LC-MS (鹼性）：tR= 0.89 分鐘；[m+H]+= 462.1. 實例127 5-氣基·2_甲氧基-N-[(lS，2S，5R)-3-(2-曱基-5-間-甲苯基塞唾_4·幾 基)-3-氣雜-雙環并【3.1.0】己-2-基甲基】·苯曱醯胺 經由（(18,28,511)-2-胺基曱基-3-氮雜_雙環并[31〇]己_3_基）_(2_ 甲基-5-間-甲苯基-嘧。坐-4-基）-甲酮與5·氯基_2_甲氧基_苯甲酸 之反應而製成。LC-MS (驗性）：tR= 〇·%分鐘；[m+H]+= 496.0. 實例128 4->奥-N-[(lS，2S，5R)-3-(2-曱基-5-間-甲苯基塞嗤_4·幾基）_3_氣雜. 雙環并[3.1.0]己-2-基甲基]-苯甲醯胺 經由（(lS,2S，5R)-2-胺基甲基-3-氮雜-雙環并[31.〇]己_3_基）_(2_ 甲基-5-間-曱苯基-違峻-4-基）-甲酮與4-溴-苯甲酸之反應而製 132884 -165- 200904799 成。LC-MS (鹼性）：tR= 0.96 分鐘；[m+H]+= 509.9. 實例129 4-氣基-2_甲氧基-N-[(lS，2S，5R)-3_(2-甲基-5-間-甲苯基-p塞唑-4-羰 基)-3-氣雜-雙環并[3.1.0】己-2-基甲基]•苯曱酿胺 經由（(18,28,5尺)-2-胺基甲基-3-氮雜-雙環并[31〇]己_3_基）_(2_ 曱基-5-間-甲苯基-碟唑-4-基）-甲酮與4_氣基_2_曱氧基_苯曱酸 之反應而製成。LC-MS (驗性）：tR= Ο,%分鐘；[m+H]+= 496.0. 實例130 3,4-二氣界[(18,28,511)-3-(2-甲基-5-間_曱苯基_(1塞唑_4_羰基）_3_氮 雜-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基】·苯甲醯胺 經由（(18,28,5尺)-2-胺基曱基-3-氮雜_雙環并[31〇]己_3_基）_(2_ 曱基-5-間-甲苯基-嘧唑-4-基）-甲酮與3,4_二氯_苯甲酸之反應 而製成。LC-MS (驗性）：tR= 1.01 分鐘；[m+h]+= 500.0. 實例131 2-氣基-4,5-二氟具[(18,28,5抑_3-(2-甲基_5-間-曱苯基_(1塞嗤_4_幾 基)-3-氣雜-雙環并【3.1.0】己-2-基甲基】_苯曱酿胺 % 經由（(18,28,511)-2-胺基曱基-3-氮雜_雙環并[310]己_3_基）_(2_ 曱基-5-間-甲苯基唑-4-基）-曱酮與2-氣基_4,5_二氟-苯甲酸 之反應而製成。LC-MS (驗性）：tR= 0.94分鐘；[M+H]+= 502.0. 實例132 2-氟基-5-曱基-N_[(lS，2S，5R)-3-(2-曱基-5-間-甲苯基-P塞嗤-4-叛 基)-3-氣雜-雙環并[3.1.0]己_2_基甲基卜苯甲酿胺 經由（(lS，2S，5R)-2-胺基曱基-3-氮雜-雙環并[3」〇]己_3_基）-(2-曱基-5-間-甲苯基塞。坐-4-基）-曱酮與2-氟基_5_甲基-苯曱酸之 132884 -166 - 200904799 反應而製成。LC-MS (鹼性）：tR= 0.93 分鐘；[M+H]+= 464.1. 實例133 3-氟基-2-甲基-N-[(lS，2S，5R)-3-(2-曱基-5-間-甲苯基-嘧唑-4-羰 基)-3-氮雜-雙環并[3.1.0]己基甲基】_苯曱醯胺 經由（(1S，2S，5R)-2-胺基甲基-3-氮雜-雙環并[3·1·0]己-3-基）-(2-曱基-5-間-甲苯基-ρ塞唾-4-基）-曱_與3-氟基-2-甲基-笨曱酸之 反應而製成。LC-MS (鹼性）：tR= 0.92 分鐘；[Μ+Η]+= 464.1. 實例134 5-氟基-2-甲氧基-N-[(lS，2S，5R)-3-(2-曱基-5·間-甲苯基·喧唑-4-羰 基)-3-氣雜-雙環并[3.1.0]己_2_基甲基】苯曱酿胺 經由（(lS，2S，5R)-2-胺基曱基-3-氮雜-雙環并[3.1.0]己-3-基）-(2-甲基-5-間-甲苯基-碟唑-4-基）-甲酮與5-氟基-2-甲氧基-苯甲酸 之反應而製成。LC-MS(鹼性）：tR=0.92分鐘；[Μ+Η]+=480·1. 實例135 3·氣基-2-甲基-N-[(lS，2S，5R)-3-(2-甲基-5-間·甲苯基-p塞嗤-4-幾 基)-3-氮雜-雙環并[3.1.0】己-2-基甲基]-苯曱酿胺 經由（(18,28,511)-2-胺基甲基-3-氮雜-雙環并[3.1.〇]己_3-基）-(2-甲基-5-間-甲苯基-p塞唾-4-基）-曱酮與3-氣基_2-甲基-苯甲酸之 反應而製成。LC-MS (驗性）：tR= 〇.95 分鐘；[m+H]+= 480.0. 實例136 2-氣基-3-氟-N-[(lS，2S，5R)-3-(2-甲基-5-間-甲苯基塞嗤-4-幾基)·3_ 氮雜-雙環并[3丄〇]己-2-基甲基卜苯甲醯胺 經由（(lS，2S，5R)-2-胺基曱基-3-氮雜·雙環并[3丄〇]己_3_基）·(2· 甲基-5-間-曱苯基-嘧嗤-4-基）-甲酮與2-氯基_3_氟-苯甲酸之反 132884 -167- 200904799 應而製成。LC-MS (鹼性）：tR= 0.91 分鐘；[M+H]+= 484.0· 實例137 2,5-二甲基-N-[(lS，2S，5R)-3-(2-曱基·5_間-甲苯基-嘧唑-4-羰基)-3· 氮雜-雙環并[3.1.0]己-2-基曱基】-苯甲醯胺 經由（(lS,2S,5R)-2-胺基甲基-3-氮雜-雙環并[3.1.0]己-3-基）-(2-曱基-5-間-甲苯基-嘧唑-4-基）-甲酮與2,5-二甲基-苯甲酸之反 應而製成。LC-MS (鹼性）：tR= 0.93 分鐘；[M+H]+= 460.0. 實例138 / 3.4- 二甲基-1\-[(18,28,511)-3-(2-曱基-5-間-甲苯基-5*塞唑-4-羰基)-3-氮雜-雙環并[3·1·〇]己-2-基甲基】-苯甲醯胺 經由（(lS，2S，5R)-2-胺基甲基-3-氮雜-雙環并[3.1.0]己-3-基）-(2-甲基-5-間-甲苯基-嘍唑-4-基）-甲酮與3,4-二甲基-笨甲酸之反 應而製成。LC-MS (鹼性）：tR= 0.95 分鐘；[M+H]+= 460.0. 實例139 2.5- 二甲氧基-N-[(lS，2S，5R)-3-(2-甲基-5-間-甲苯基-嘧唑-4-羰 基)各氮雜-雙環并[3.1.0】己-2-基甲基]-苯甲醯胺
C 經由（(lS，2S,5R)-2-胺基甲基-3-氮雜-雙環并[3.1.0]己-3-基）-(2-甲基-5-間-曱苯基-嘧唑-4-基）-甲酮與2,5-二曱氧基-苯曱酸之 反應而製成。LC-MS (驗性）：tR= 0.90 分鐘；[M+H]+= 492.0. 實例140 2-氯基-4-1 _N-[(lS，2S，5R)-3-(2_ 甲基-5-間-曱苯基·ρ塞嗤 _4-叛基)-3-氮雜-雙環并[3.1.0]己-2-基曱基]-苯甲醢胺 經由（(lS，2S，5R)-2-胺基甲基-3-氮雜-雙環并[3.1.0]己_3-基）-(2-甲基-5-間-甲苯基塞0坐-4-基）-曱酮與2-氣基-4-氟-苯〒酸之反 132884 -168 - 200904799 應而製成。LC-MS (鹼性）：tR= 0·91 分鐘；[M+H]+= 484.0. 實例141 2-氣基各曱基-N-[(lS，2S，5R)-3-(2-曱基-5-間-曱苯基-嘧唑-4-羰 基)-3-氮雜-雙環并[3.1.0丨己-2-基曱基]-苯甲醯胺 經由（(lS，2S，5R)-2-胺基甲基-3-氮雜-雙環并[3丄〇]己-3-基）-(2-曱基-5-間•甲苯基·噻唑-4-基）-甲酮與2-氯基-3-甲基-苯甲酸之 反應而製成。LC-MS (鹼性）：tR= 〇.92 分鐘；[m+H]+= 480.0. 實例142 雜-雙環并丨3.1.0】己-2-基甲基】-苯甲醯胺 經由（(lS，2S，5R)-2-胺基甲基-3-氮雜-雙環并[3.1.0]己_3_基）_(2· 曱基-5-間-甲苯基塞唆-4-基）-曱酮與2,4-二氯-苯甲酸之反應 而製成。LC-MS (鹼性）：tR= 0.96 分鐘；[m+H]+= 500.0. 實例143 4-甲基-N-[(lS，2S，5R)-3-(2-甲基-5-間-甲苯基塞嗅_4_擬基）_3_氣 ( 雜-雙環并丨3.1.0】己基曱基l·3-三氟甲基-苯甲酿胺 經由（(18,28,511)-2-胺基甲基-3-氮雜-雙環并[31〇]己_3_基）_(2_ 甲基-5-間-甲苯基-p塞β坐-4-基）-曱酮與4-甲基_3_三氣甲基_苯甲 酸之反應而製成。LC-MS (鹼性）：tR= 1·〇〇分鐘；[Μ+Η]+= 514.1. 實例144 4-曱氧基-2-甲基-N-[(lS，2S，5R)-3-(2-甲基-5-間-曱苯基塞峻_4_幾 基)各氮雜-雙環并[3.1.0】己-2-基曱基】_笨甲醯胺 經由（(lS，2S，5R)-2-胺基甲基-3-氮雜-雙環并[31 〇]己_3_基）_(2_ 甲基-5-間-甲苯基-p塞唑-4-基）-曱酮與4-甲氧基甲基_苯甲酸 132884 -169- 200904799 之反應而製成。LC-MS (鹼性）：tR= 0.90分鐘；[M+H]+= 476.2. 實例145 4_乙基-N_[(lS，2S，5R)-3_(2-甲基間-曱苯基塞唑_4_羰基）-3-氣 雜-雙環并[3.1.0】己-2-基甲基]-苯甲醯胺 經由（(lS,2S,5R)-2-胺基曱基-3-氮雜-雙環并[3丄〇]己-3-基）-(2-甲基-5-間-曱苯基-p塞唑-4-基）-甲酮與4-乙基-苯曱酸之反應而 製成。LC-MS (鹼性）：tR= 0.96 分鐘；[M+H]+= 460.0. 實例146 4-曱氧基-3-甲基-]\-[(18,28,51^-3-(2-甲基-5-間-甲苯基-1*塞唑-4-羰 基)-3-氮雜-雙環并[3.1.0】己-2-基甲基】-苯甲醯胺 經由（(lS，2S，5R)-2-胺基曱基-3-氮雜-雙環并[3.1.0]己-3-基）-(2-曱基-5-間-甲苯基塞峻-4-基）-甲嗣與4-曱氧基_3-曱基-苯曱酸 之反應而製成。LC-MS (鹼性）：tR= 〇_93分鐘；[M+H]+= 476.1. 實例147 3,5·二甲基-N_[(ls，2S，5R)-3_(2-甲基-5-間-甲苯基 塞嗤 _4_幾基）一3-氮雜-雙環并[3.1.0】己_2_基甲基】-苯甲醯胺 經由（(18,28,511)-2-胺基甲基-3-氮雜-雙環并[310]己_3-基）-(2-曱基-5-間-甲苯基-p塞唑-4-基）-甲酮與3,5_二甲基_苯曱酸之反 應而製成。LC-MS (驗性）：tR= 〇_% 分鐘；[m+h]+= 460.0. 實例148 各-溴基心-氣善丨叩^呂邱卜仏曱基-压-間-曱苯基^塞唑-斗-羰基)]· 氮雜-雙環并[3.1.0]己-2-基曱基】-苯甲醯胺 經由（(lS,2S，5R)-2-胺基曱基-3-氮雜-雙環并p丄〇]己_3-基）_(2_ 曱基-5-間-甲苯基-嘧唑-4-基）-甲酮與5_溴基_2_氣_苯甲酸之反 132884 -170- 200904799 應而製成。LC-MS (驗性）：tR= 0.96 分鐘；[M+H]+= 543.9. 實例149 3-氰基-N-[(lS，2S，5R)-3-(2-甲基-5-間-甲苯基-嘧唑-4-羰基）-3-氮 雜-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基】-苯曱醯胺 經由（(lS，2S，5R)-2-胺基曱基-3-氣雜-雙環并[3.1.0]己-3-基）-(2-曱基-5-間-甲苯基塞嗤-4-基）-曱酮與3-氰基-苯曱酸之反應而 製成。LC-MS (驗性）：tR= 0.88 分鐘；[M+H]+= 456.9. 實例150 4_氰基·Ν-[(18,28,5Κ)_3-(2-甲基-5-間-甲苯基塞嗤-4-擬基）-3-氣 雜-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基】-苯甲醯胺 經由（(lS，2S，5R)-2-胺基甲基-3-氮雜-雙環并[3.1.0]己-3-基）-(2-甲基-5-間-甲苯基塞唾-4-基）-甲酮與4-氰基-苯曱酸之反應而 製成。LC-MS (驗性）：tR= 0.88 分鐘；[m+H]+= 457.0. 實例151 2,4_二甲氧基-N-[(1S，2S，5R)_3_(2-甲基_5_間_甲苯基^塞吐_4_羰基)_ 3-氣雜-雙環并[3.1.0】己-2-基甲基]-苯甲酿胺 經由（(lS，2S，5R)-2-胺基甲基-3-氮雜-雙環并[3丄0]己_3_基）-(2- 曱基-5-間-曱苯基-遠唑-4-基）-甲酮與2,4_二甲氧基_苯甲酸之 反應而製成。LC-MS (驗性）：tR= 〇·89 分鐘；[m+H]+= 492.0. 實例152 N-[(lS，2S，5R)-3-(2-甲基-5-間-甲苯基塞唑_4羰基）_3_氣雜_雙環 并[3.1.0】己-2-基甲基]-2-嗎福*林·4_基_苯曱醯胺 經由（(lS，2S，5R)-2-fe基曱基·3_氮雜_雙環并[3丄〇]己_3_基）_(2_ 甲基-5-間-曱苯基-違唑-4-基）-甲酮與2_嗎福啉_4_基_苯曱酸之 132884 •171， 200904799 反應而製成。LC-MS (鹼性）：tR= 0.90 分鐘；[M+H]+= 517.1· 實例153 2- (4-曱基-六氫吡畊-1-基）-N-[(lS，2S，5R)-3-(2-曱基-5-間-曱苯基-嘧唑-4-羰基）-3-氮雜-雙環并[3.1.0]己_2_基甲基】-苯甲醯胺 經由（(lS,2S，5R)-2-胺基甲基-3-氮雜-雙環并[3丄0]己-3-基）-(2-曱基-5-間-甲苯基-嘧唑-4-基）-甲酮與2-(4-甲基-六氫吡畊-1-基）-苯甲酸之反應而製成。LC-MS (鹼性）：tR= 0.86分鐘； [M+H]+= 530.1. 實例154 4_氣-N-[(lS，2S，5R)-3-(2-甲基-5-間·曱苯基-噻唑-4-羰基）-3·氮雜· 雙環并[3.1.0]己-2-基曱基】-苯甲醯胺 經由（(lS,2S，5R)-2-胺基甲基-3-氮雜-雙環并[3.1.0]己-3-基）-(2-甲基-5-間-甲苯基-嘧唑-4-基）-甲酮與4-氣-苯甲酸之反應而製 成。LC-MS (鹼性）：tR= 0.95 分鐘；[M+H]+= 466.0. 實例155 2,3-二甲氧基-N-[(lS，2S，5R)-3-(2-甲基-5-間-甲苯基-嘍唑-4-羰 基)-3-氮雜-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基]-苯曱醯胺 經由（(lS,2S，5R)-2-胺基曱基-3-氮雜-雙環并[3.1.0]己-3-基）-(2-曱基-5-間-甲苯基-嘧唑-4-基）-甲酮與2,3-二甲氧基-苯甲酸之 反應而製成。LC-MS (鹼性）：tR= 0.89 分鐘；[M+H]+= 492.0. 實例156 3- 碘-队[(18,28,51〇-3-(2-甲基-5_間-甲苯基-嘧唑-4-羰基）-3-氮雜-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基】-苯甲醯胺 經由（(lS，2S,5R)-2-胺基甲基-3-氮雜-雙環并[3丄0]己-3-基）-(2- 132884 -172· 200904799 曱基-5-間-甲苯基^塞°坐-4-基）-甲_與3-蛾-苯甲酸之反應而製 成。LC-MS (鹼性）：tR= 0.98 分鐘；[m+H]+= 557.9. 實例157 4- 甲氧基-N_[(lS，2S，5R)-3-(2-甲基-5-間·甲苯基塞唑-4-羰基）·3-氛雜·雙環并[3.1.0]己-2-基甲基]-3-三氣甲基-苯甲酿胺 經由（(lS,2S，5R)-2-胺基曱基-3-氮雜-雙環并[3.1.0]己-3-基）-(2-甲基-5-間-甲苯基-隹唑-4-基）-甲酮與4-甲氧基-3-三氟甲基-笨 甲酸之反應而製成。LC-MS (驗性）：tR= 0.96分鐘；[M+H]+ = 530.0. 實例158 之-氣善丨仰”^叫各仏甲基-七間-甲苯基^塞唑冬羰基^-氮雜· 雙環并[3.1.0]己-2-基甲基】-苯甲醯胺 經由（(lS，2S，5R)-2-胺基甲基-3-氣雜-雙環并[3.1.0]己-3-基）-(2-甲基-5-間-甲苯基-嘧唑-4-基）-曱酮與2_氯-苯甲酸之反應而製 成。LC-MS (驗性）：tR= 0.89 分鐘；[M+H]+= 466.1. 實例159 2-溴基-5-曱基-N-[(lS，2S，5R)-3-(2-甲基-5-間·甲苯基塞唑-4-羰 基)-3-氣雜-雙環并[3丄〇】己-2-基甲基】-苯甲醯胺 經由（(lS，2S，5R)-2-胺基甲基-3-氮雜-雙環并[3.1.0]己-3-基）-(2-甲基-5-間-甲苯基塞唑_4_基）_甲酮與2-溴基-5-甲基-苯曱酸之 反應而製成。LC-MS (鹼性）：tR= 0.93 分鐘；[M+H]+= 523.9. 實例160 5- 甲基-味唑并【2，l-b]噏唑羧酸[(lS，2S，5R)-3-(2-甲基-5-間-曱苯 基塞嗤-4-羰基）-3-氮雜·雙環并[3J.0】己_2_基曱基]醯胺 132884 -173 - 200904799 經由（(IS,2S，5R)-2-胺基甲基，3-氮雜·雙環并[3.1.0]己-3-基）-(2-甲基-5-間-曱苯基-遠唑-4-基）-曱酮與5-甲基-味唑并[2,1姊塞唑 -6-羧酸之反應而製成。LC-MS (鹼性）：tR= 0.84分鐘；[M+H]+ = 491.9. 實例161 3,5·二甲基-味唑并[2，l_bp塞唑-6羧酸[(lS，2S，5R)-3-(2-甲基-5-間-甲苯基塞唑-4-羰基)-3-氣雜-雙環并[3.1.0]己-2-基曱基]-醢胺 經由（(lS，2S，5R)-2-胺基甲基_3-氮雜-雙環并[3.1.0]己-3-基）-(2-甲基-5-間-甲苯基塞唑-4-基）-曱酮與3,5-二甲基米唑并p，l-b] 嘧唑-6-羧酸之反應而製成。LC-MS (鹼性）：tR= 0.88分鐘； [M+H]+= 506.0. 實例162 2,6-二甲基-味唑并【2，l-b]<*塞唑-5-羧酸[(lS，2S，5R)-3-(2-甲基-5-間-曱苯基塞唑-4-羰基）-3-氣雜-雙環并[u.o]己_2_基甲基】-醯胺 經由（(lS，2S，5R)-2-胺基曱基_3·氮雜-雙環并[3丄〇]己-3-基）-(2-甲基-5-間-甲苯基-峰唑-4-基）-甲酮與2,6-二甲基米唑并[2，l-b] 嘧唑-5-羧酸之反應而製成。LC-MS (鹼性）：tR= 0.87分鐘； [M+H]+= 506.0. 實例163 2-甲基-味唑并[2，l-b]嘍唑-5-羧酸[(lS，2S，5R)-3-(2-曱基-5-間-甲苯 基·《»塞唑-4-羰基)-3-氣雜-雙環并[3.1.0】己-2-基甲基】-醯胺 經由（(lS,2S，5R)-2-胺基曱基-3-氮雜-雙環并[3.1.0]己-3-基）-(2-甲基-5-間-甲苯基-碟唑-4-基）-甲酮與2-曱基-咪唑并p，l-b]嚙唑 -5-羧酸之反應而製成。LC-MS (鹼性）：tR= 0.86分鐘；[M+H]+ = 132884 -174- 200904799 491.9. 實例164 6·三氟曱基-味峻并丨2，l-b]嘍唑_5_羧酸[(1S，2S，5R)-3-(2-甲基-5-間-甲苯基塞嗤-4-擬基)-3-氮雜-雙環并【31〇】己_2_基甲基】_醯胺 經由（(lS，2S，5R)-2-胺基曱基_3_氮雜_雙環并[3』〇]己_3_基）_(2_ 甲基-5-間-甲苯基-P塞唑-4-基）_甲酮與6_三氟甲基_味唑并[2，l b] 嘧唑-5-羧酸之反應而製成。LC-MS (鹼性）：tR= 0.92分鐘； [M+H]+= 545.9. 實例165 3.6- 二曱基味唑并[2，l-b】嘧唑-5-羧酸[(lS,2S，5R)-3-(2-甲基-5_間· 甲苯基-嘧嗤-4-羰基）-3-氮雜-雙環并[3.L0]己_2_基曱基酿胺 經由（(lS，2S，5R)-2-胺基甲基_3_氮雜-雙環并[3丄0]己-3-基）-(2-甲基-5-間-甲苯基-4唑-4-基）·甲酮與3,6-二甲基-咪唑并[2,1七] 嘧唑-5-羧酸之反應而製成。LC-MS (鹼性）：tR= 0.83分鐘； [M+H]+== 506.0. 實例166 3-甲基-味唑并[2，l-b]嘍唑-5-羧酸[(lS，2S，5R)-3-(2-甲基-5-間-甲苯 基-p塞唑-4-羰基）-3-氣雜-雙環并丨3.1.〇】己_2_基甲基】-醯胺 經由（(lS，2S，5R)-2-胺基曱基-3-氮雜-雙環并[3.1.0]己-3-基）-(2-曱基-5-間-曱苯基-碟唑-4-基）-曱酮與3-曱基-味唑并[2,1-b]遠唑 -5-羧酸之反應而製成。LC-MS (鹼性）：tR= 0.83分鐘；[M+H]+ = 492.0. 實例167 2.3.6- 三甲基-咪唑并[2，l_b]嘧唑-5-羧酸[(lS，2S，5R)-3-(2_甲基-5-間 132884 -175- 200904799 -甲苯基-嘧唑-4-羰基)-3-氮雜-雙環并[3.1.0】己-2-基甲基]-醯胺 經由（(lS，2S,5R)-2-胺基甲基-3-氮雜-雙環并[3.1.0]己-3-基）-(2-曱基-5-間-甲苯基塞唆-4-基）-曱嗣與2,3,6-三甲基米0坐并 [2，l-b]嘍唑-5-羧酸之反應而製成。LC-MS (鹼性）：tR= 0.86分 鐘；[M+H]+= 520.0. 實例168 6-氣-啼唑并[2，l-b]嘧唑-5-羧酸[(lS，2S，5R)-3-(2-甲基-5-間-甲苯基 -嘧唑-4-羰基）-3-氮雜-雙環并[3.1.0】己-2-基甲基】-醯胺 經由（(lS,2S,5R)-2-胺基甲基-3-氮雜-雙環并[3.1.0]己-3-基）-(2-甲基-5-間-甲苯基塞嗤-4-基）-甲嗣與6-氣-0米。坐并[2,1-bp塞唾-5-羧酸之反應而製成。LC-MS (鹼性）：tR= 0_90分鐘；[M+H]+ = 511.9. 實例169 3·酮基-3,4_二氫-；2H-苯并【1,4】哼畊各羧酸[(lS，2S，5R)-3-(2-甲基-5-間-曱苯基塞唑-4-羰基)-3-氮雜-雙環并[3.1.0】己-2-基甲基]-醯胺 經由（(lS，2S，5R)-2-胺基甲基-3-氮雜-雙環并[3丄〇]己-3-基）-(2-甲基-5-間-甲苯基-嘧唑-4-基）-甲酮與3-酮基-3,4-二氫-2H-苯并 [1，4]噚畊-8-羧酸之反應而製成。LC-MS (鹼性）：tR= 0.77分鐘； [M+H]+= 503.0. 實例170 2H-咣烯_5-羧酸[(lS，2S，5R)-3-(2-甲基-5-間-甲笨基-嘍唑斗叛 基)-3-氮雜-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基]醯胺 經由（(1S,2S，5R)-2-胺基曱基-3-氮雜-雙環并[3丄0]己_3_基）_(2_ 甲基-5-間-甲苯基塞唑基）-甲酮與2H-咣烯_5_羧酸之反應 132884 -176- 200904799 而製成。LC-MS (鹼性）：〇·91 分鐘；[M+H]+= 486.1. 實例171 4-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[l，4]p号畊-8-羧酸[(lS，2S，5R)-3-(2-曱基 _5_ 間-甲苯基-p塞嗤-4-数基)-3-氣雜雙環并[3.1.0]己_2_基甲基】-酿胺 經由（(lS，2S,5R)-2-胺基曱基-3-氮雜-雙環并[3_1_0]己-3-基）-(2-曱基-5-間-甲苯基-嘧唑-4-基）-甲酮與4-曱基-3,4-二氫-2H-苯并 [1，4]哼畊-8-羧酸之反應而製成。LC-MS (鹼性）：tR= 0.90分鐘； [M+H]+= 503.1. 實例172 咣-8-羧酸[(lS，2S，5R)-3-(2-甲基-5·間-甲苯基-嘧唑-4-羰基）-3-氮 雜-雙環并[3.1.0]己_2_基甲基]-醯胺 經由（(lS,2S，5R)-2-胺基曱基-3-氮雜-雙環并[3丄0]己-3-基）-(2-曱基-5-間-曱苯基-4唑-4-基）-曱酮與咣-8-羧酸之反應而製 成。LC-MS (鹼性）：tR= 0.93 分鐘；[M+H]+= 488.1. 實例173 咣-5-羧酸【(lS,2S，5R)-3-(2·甲基_5_間-甲苯基-P塞唑-4_羰基)-3-氮 雜-雙環并[3.1.0】己-2-基甲基]-醯胺 經由（(lS，2S，5R)-2-胺基甲基-3-氮雜-雙環并[3.1.0]己-3-基）-(2-曱基-5-間-曱苯基-嘧唑-4-基）-甲酮與咣-5-羧酸之反應而製 成。LC-MS (鹼性）：tR= 0_90 分鐘；[M+H]+= 488.1· 實例174 3,4-二氫-2H-苯并[1，4】啐畊-8-羧酸[(lS，2S，5R)-3-(2-甲基-5-間-甲 苯基塞唑-4-羰基）-3-氮雜-雙環并[3.1.0】己-2-基甲基卜醯胺 經由（(lS，2S，5R)-2-胺基甲基-3-氮雜-雙環并[3.1.0]己-3-基）-(2- 132884 -177- 200904799 甲基-5-間-曱苯基塞嗤·4-基）-曱酮與3,4-二氫-2H-苯并[1,4]<»号 畊-8-羧酸之反應而製成。LC-MS (鹼性）：tR= 0.82分鐘；[Μ+Η]+ = 488.9. 實例175 3,4-二氫-2Η-苯并[1,4】噚 _ -5-羧酸[(lS，2S,5R)_3-(2-甲基-5-間-曱 苯基塞唑-4-羰基）-3-氮雜-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基】-醯胺 經由（(lS，2S,5R)-2-胺基甲基-3-氮雜-雙環并[3丄0]己-3-基）-(2-甲基-5-間-甲苯基嘧唑-4-基）-甲酮與3,4-二氫-2H-苯并[1，4]噚 畊_5_羧酸之反應而製成。LC-MS (鹼性）：tR= 0.94分鐘；[M+H]+ = 488.9. 實例176 4-甲基-3-酮基·3,4-二氫-2H-苯并丨1，4]噚畊-8-羧酸【(lS,2S，5R)-3-(2-曱基-5-間-甲苯基-p塞唑-4-羰基)·3-氣雜-雙環并[3.1.0]己-2-基甲 基]-醢胺 經由（(lS,2S,5R)-2-胺基曱基-3-氮雜-雙環并[3.1.0]己-3-基）-(2-曱基-5-間-曱苯基-嘧唑-4-基）-曱酮與4-曱基-3-酮基-3,4-二氫 -2H-苯并[1，4]噚畊-8-羧酸之反應而製成。LC-MS (鹼性）：tR = 0.83 分鐘；[M+H]+= 517.1. 實例177 4-甲基-3,4-二氫-2H-苯并【1，4】噚畊-5-羧酸[(lS，2S，5R)-3-(2-甲基-5-間·甲苯基-噻唑-4-羰基)-3-氮雜-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基】-醯胺 經由（(lS，2S，5R)-2-胺基甲基-3-氮雜-雙環并[3.1.0]己-3-基）-(2-甲基-5-間-曱苯基-噻唑-4-基）-甲酮與4-甲基-3,4-二氫-2H-苯并 [1,4]噚畊-5-羧酸之反應而製成。LC-MS (鹼性）：tR= 0.89分鐘； 132884 -178- 200904799 [M+H]+= 503.1. B.3 叛酿胺衍生物之合成（一般程序πΐ)
將個別羧酸（〇·18毫莫耳，i.o當量）連續地以TOTU (〇 2〇毫 莫耳，1.1當量）在DMF或MeCN (0.50毫升）及DIPEA (0·27毫莫 耳’ 1_5當量）中之溶液處理。15分鐘後，添加個別3-氮雜-雙環并[3.1.0]己烷衍生物（0.18毫莫耳，ι·〇當量，鹽酸鹽）與 DIPEA (0_27毫莫耳，L5當量）在DMF或MeCN (0.50毫升）中之 溶液。將混合物授拌20小時，並藉預備之HPLC純化（酸性 梯度液）’獲得個別酿胺衍生物。 自N-[(lS，2S，5R)-l-(3-氮雜-雙環并[3丄〇]己-2-基）甲基]_3_氣_笨 曱醯胺開始： 實例 名稱 LC-MS ~ 溶離劑 tR [分鐘] [M+H]+ 178 3-氯-N-{(lS，2S，5R)-3-[5-(3-氯 苯基）-嘧唑-4-幾基]-3-氮雜-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基}-苯甲醯胺 酸性 1.02 1.06 47h9~~ 179 3-氯-N-[(lS，2S,5R)-3-(5-苯基· 嘍唑-4-羰基）-3-氮雜-雙環并 [3·1·0]己-2-基曱基]-苯甲醯胺 酸性 0.98 1.02 43λ9^ 180 3-氯-N-{(lS，2S，5R)-3-[5-(3-三 氟曱基-苯基）-口塞嗤-4-獄 基]-3-氮雜-雙環并[3.1.0]己 -2-基曱基}-苯曱醯胺 酸性 1.05 1.08 505^ ~~----. 132884 -179· 200904799 181 3-氣-N-{(lS，2S,5R)-3-[5-(3-氟 苯基）-嘧唑-4-羰基]-3-氮雜-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基}- 苯甲醯胺 酸性 0.99 1.03 455.9 182 3-氣-N-{(lS,2S,5R)-3-[5-(2-氟 苯基）-?塞α坐-4-援基]-3-氣雜-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基}- 苯曱醯胺 酸性 0.99 1.03 455.9 183 3-氣-N-{(lS，2S,5R)-3-[2-環丙 基-5-(3-鼠苯基）-p塞β坐-4-夢炭 基]-3-氮雜-雙環并[3.1.0]己 -2-基甲基}-苯甲醯胺 酸性 1.07 1.11 495.9 184 3-氣-N-{(lS，2S,5R)-3-[2-環丙 基-5-(3-氟基-4-曱基-苯基）-嘧唑-4-羰基]-3-氮雜-雙環并 [3.1.0]己-2-基甲基}-苯甲醯胺 酸性 1.10 1.14 509.9 185 3-氣-N-{(lS,2S，5R)-3-[5-(3-曱 氧基-苯基）-嘧唑-4-羰基]-3-氮雜-雙環并[3.1.0]己-2-基曱 基}-苯甲醯胺 酸性 0.99 1.04 467.9 186 3-氯-N-{(lS，2S,5R)-3-[5-(4-氰 基-苯基）-2-ί哀丙基-p塞α坐-4-羰基]-3-氮雜-雙環并[3.1.0] 己-2-基曱基}-苯曱醯胺 酸性 1.05 1.09 502.9 187 3-氯-N-{(lS,2S，5R)-3-[5-(3-氟 基-4-曱基-苯基）-2-曱基-噻 唑-4-羰基]-3-氮雜-雙環并 [3.1.0]己-2-基曱基}-苯曱醯胺 酸性 1.05 1.09 483.9 188 3-氯-N-{(lS,2S，5R)-3-[5-(3-氟 基-5-三說曱基-苯基）-2-曱基 -嘧唑-4-羰基]-3-氮雜-雙環 并[3.1.0]己-2-基甲基}-苯曱 醯胺 酸性 1.09 1.11 537.9 132884 •180- 200904799 189 N-{(lS,2S,5R)-3-[5-(3-溴苯基）-2-甲基-嘧唑-4-羰基]-3-氮雜-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基}-3- 氯-苯甲醯胺 酸性 1.08 1.09 529.8 190 3-氯-N-{(lS,2S，5R)-3-[5-(4-氰 基-苯基）-2-甲基-p塞。坐-4-叛 基]-3-氮雜-雙環并[3丄0]己 -2-基甲基}-苯甲醯胺 酸性 0.99 1.03 476.9 自咪唑并[l，2-a]吡啶-3-羧酸[(lS，2S，5R)-l-(3-氮雜-雙環并 [3·1·0]己-2-基）甲基]-醯胺開始： 實例 名稱 LC-MS 溶離劑 tR[分鐘] [M+H]+ 191 咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸 {(lS,2S,5R)-3-[2-甲基-5-(3-三 氟曱基-苯基）-嘧唑-4-羰 基]-3-氮雜-雙環并P.1.0]己 -2-基甲基}-醯胺 酸性 0.85 0.89 526.0 192 σ米。坐并[1,2-a]峨°定-3-缓酸 {(18,28,5尺)-3-[5-(2,3-二曱基-苯基）-2-甲基-遠唾-4-祿 基]-3-氮雜-雙環并[3.1.0]己 -2-基甲基卜醯胺 酸性 0.85 0.87 486.1 193 °米α坐并[1,2-a]p比。定-3-叛酸 {(lS,2S,5R)-3-[5-(2,3-二氯-苯 基）-2-甲基塞α坐-4-綠基]-3-氮雜-雙環并[3丄〇]己-2-基曱 基}-醯胺 酸性 0.86 0.89 526.0 194 咪α坐并[1,2-a]ρ比咬-3-叛酸 {(lS,2S,5R)-3-[5-(3-溴基-4-氟 苯基）-2-甲基-嘧唑-4-羰基]-3-氮雜-雙環并[3.1.0]己-2-基 甲基}-醯胺 酸性 0.85 0.88 553.9 132884 -181 - 200904799 195 咪唑并[l，2-a]吡。定-3-缓酸 {(lS,2S,5R)-3-[5-(3-氟基-2-甲 基-苯基）-2-甲基-嘧唑-4-羰 基]-3-氮雜-雙環并[3.1.0]己 -2-基甲基胺 酸性 0.83 0.84 490.0 196 17米唾并[l,2-a]p比σ定-3-魏酸 {(18,28,511)-3-[5-(3,4-二氯-苯 基）-2-曱基-噻唑-4-羰基]-3-氮雜-雙環并[3.1·0]己-2-基甲 基}-醯胺 酸性 0.87 0.91 525.1 197 咪π坐并[l,2-a]p比α定-3-缓酸 {(18,28,5尺)-3-[5-(3,4-二曱基-苯基）-2-曱基-嘧唑-4-羰基]-3-氮雜-雙環并[3.1.0]己-2-基 甲基}-醯胺 酸性 0.85 0.90 486.1 198 咪。坐并[l,2-a]#b。定-3-叛酸 {(lS，2S，5R)-3-[5-(2-氣基-6-氟 苯基）-2-甲基-p塞唑-4-羰 基]-3-氮雜-雙環并[3.1.0]己 -2-基甲基}-醯胺 酸性 0.83 0.86 510.0 自2,3-二氫-苯并呋喃-4-羧酸[(lS,2S，5R)-l-(3-氮雜-雙環并 [3.1.0]己-2-基）甲基]-醯胺開始： 實例 名稱 LC-MS 溶離劑 tR[分鐘] [M+H]+ 199 2,3-二氳-苯并吱喃-4-叛酸 {(lS,2S，5R)-3-[5-(3-氟苯基）-2-曱基-屬。坐-4-幾基]-3-氮雜-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基}- 醯胺 酸性 0.99 1.03 478.0 200 2,3-二氫-苯并呋喃-4-羧酸 {(lS,2S,5R)-3-[5-(4-氟苯基）-2-甲基-。塞。坐-4-幾基]-3-氮雜-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基}- 醯胺 酸性 0.98 1.03 478.0 132884 -182- 200904799 201 2,3-二氮-苯弁咬。南-4-叛酸 {(lS,2S,5R)-3-[2-曱基-5-(3-三 氟甲基-苯基）-嘧唑-4-羰 基]-3-氮雜-雙環并[3.1.0]己 -2-基曱基}-醯胺 酸性 1.06 1.09 528.0 202 2,3-二氫-苯并呋喃-4-羧酸 {(lS，2S，5R)-3-[5-(4-溴苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-3-氮雜-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基}- 醯胺 酸性 1.05 1.10 537.9 203 2,3-二氫-苯并咬喃-4-叛酸 {(18,28,511)-3-[5-(3,5-二甲基-苯基）-2-曱基-p畫α坐-4-_炭基]_ 3-氮雜-雙環并[3.1.0]己-2-基 甲基}-醯胺 酸性 1.06 1.12 488.0 204 2,3-二氫-苯并呋喃-4-羧酸 {(18,28,5尺)-3-[5-(2,3-二曱基-苯基）-2-甲基-ρ塞嗤-4-Jf炭基]-3-氮雜-雙環并[3丄0]己-2-基 甲基}-醯胺 酸性 1.05 1.10 488.0 205 2,3-二氫-苯并吱喃-4-叛酸 {(lS,2S,5R)-3-[5-(2,3-二氯-苯 基）-2-甲基-嘧唑-4-羰基]-3-氮雜-雙環并[3丄〇]己-2-基甲 基卜醯胺 酸性 1.12 527.9 206 2,3-二氫-苯并吱喃-4-羧酸 {(lS,2S，5R)-3-[5-(3-溴基-4-氟 苯基）-2-曱基-p塞嗤-4-幾基]-3-氮雜-雙環并[3.1.0]己-2-基 曱基}-醯胺 酸性 1.05 1.10 555.8 207 2,3-二氫-苯并吱喃-4-羧酸 {(lS,2S,5R)-3-[5-(3,4-二氟-苯 基）-2-曱基-嘍唑-4-羰基]-3-氮雜-雙環并[3.1.0]己-2-基曱 基}-醯胺 酸性 1.01 1.04 496.0 132884 -183 - 200904799 208 2,3-二氫-苯并咬喃-4-羧酸 {(lS,2S,5R)-3-[5-(2,4-二甲基-苯基）-2-甲基-嘧唑-4-羰基]-3-氮雜-雙環并[3丄0]己-2-基 曱基}-醯胺 酸性 1.06 1.11 488.0 209 2,3-二氫-苯并咬喃-4-羧酸 {(lS，2S，5R)-3-[5-(3-氟基-2-甲 基-苯基）-2-甲基-噻唑-4-羰 基]-3-氮雜-雙環并[3.1.0]己 -2-基甲基}-醯胺 酸性 1.03 1.07 492.0 210 2,3-二氫-苯并吱喃-4-羧酸 {(lS,2S,5R)-3-[5-(3,4-二氯-苯 基）-2-甲基-嘍唑-4-羰基]-3-氮雜-雙環并P.1.0]己-2-基甲 基卜醯胺 酸性 1.03 1.14 527.9 211 2,3-二氫-苯并呋喃-4-羧酸 {(18,28,511)-3-[5-(3,4-二甲基-苯基）-2-甲基-嘧唑-4-羰 基]-3-氮雜-雙環并[3.1.0]己 -2-基甲基}-醯胺 酸性 1.05 1.10 488.1 212 2,3-二氫-苯并呋喃-4-羧酸 {(lS,2S,5R)-3-[5-(3-甲烷磺醯 基胺基-苯基）-2-甲基-p塞哇 -4-羰基]-3-氮雜-雙環并 [3.1.0]己-2-基甲基}-醯胺 酸性 0.87 0.92 552.9 213 2,3-二氫-苯并咬喃-4-羧酸 {(lS,2S，5R)-3-[5-(3-乙醯胺基-笨基）-2-甲基-嘧唑-4-羰基]-3-氮雜-雙環并[3.1.0]己-2-基 甲基}-醯胺 酸性 0.84 0.88 517.1 214 2,3-二氫-苯并呋喃-4-羧酸 {(lS,2S，5R)-3-[5-(2-氯基-6-氟 苯基）-2-甲基-嘧唑-4-羰基]-3-氮雜-雙環并[3.1.0]己-2-基 曱基}-醯胺 酸性 1.08 512.3 132884 -184- 200904799 215 2,3-二氮-苯并咬喃_4_叛酸 [(18,28,511)-3-(2-甲基-5-苯基-嘧唑-4-羰基）-3-氮雜-雙環并 [3.1.0]己-2-基甲基]-醯胺 酸性 ------ 0.97 1.01 ----- 460.0 216 2,3-二氮-苯并咬鳴-4-缓酸 [(lS,2S,5R)-3-(2-環丙基-5-苯 基-p塞β坐_4-幾基）_3_氮雜-雙 環并[3丄0]己-2-基甲基]_ 醯胺 酸性 -~~'--H 1.04 1.10 217 2,3-二氫-苯并吱喃-4-幾酸 [(lS，2S，5R)-3-(2-二曱胺基 _5_ 苯基-噻唑-4-羰基）-3-氮雜-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基]- 醯胺 酸性 ----- 0.97 1.05 ~~489^ 218 2,3-二氫-苯并呋喃-4-羧酸 {(lS，2S,5R)-3-[2-二甲胺基 -5-(3-氟苯基）-p墓。坐-4-数基]-3-氮雜-雙環并[3.L0]己-2-基 甲基}-醯胺 酸性 ~---- 1.00 1.06 自2,3-二氫-噻吩并[3,4-b][l，4]二氧陸圜烯_5•緩酸 [(18,28,511)-1-(3-氮雜-雙環并[3.1.0]己-2-基）甲基]-酉|^問 ^ : 實例 名稱 溶離劑 tR [分鐘] —-- [M+H]+ 510.8 219 2,3-二氫-嘧吩并[3,4-b][l,4]二 氧陸圜烯-5-羧酸[(1S,2S,5R)-3-(2-二甲胺基-5-苯基-嘧唑 -4-羰基）-3-氮雜-雙環并 [3.1.0]己-2-基甲基]-醯胺 酸性 0^93 0.98 220 2,3-二鼠-p塞吩并[3,4-b][l，4]二 氧陸圜烯-5-羧酸{(1S，2S,5R)-3-[2-二曱胺基-5-(3-氟苯基）-嘍唑-4-幾基]-3-氮雜-雙環并 [3.1.0]己-2-基曱基}-醯胺 酸性 0.97 1.01 528.9 自6-甲基-咪唑并[2，l-b]噻唑-5-羧酸[(lS,2S,5R)-l-(3-氮雜-雙環 132884 -185- 200904799 并[3.1.0]己-2-基）曱基]-醯胺開始： 實例 名稱 LC-MS 溶離劑 tR[分鐘] [M+H]+ 221 6-曱基-咪唑并[2,1-b]嘧唑-5-羧酸[(lS，2S，5R)-3-(3-間-甲苯 基-p塞吩-2-魏基）-3-氣雜-雙 環并[3.1.0]己-2-基甲基]- 醯胺 酸性 0.93 477.4 222 6-曱基-味。坐并[2,1-b]遠吐-5-羧酸[(lS,2S,5R)-3-(3-對甲苯 基-P塞吩-2-幾基）-3-氣雜-雙 環并[3.1.0]己-2-基甲基]- 醯胺 酸性 0.93 477.4 223 6-甲基-σ米唾并[2,l-b>塞。坐-5-羧酸{(lS,2S,5R)-3-[3-(4-氟苯 基）-p塞吩-2-獄基]-3-氮雜-雙 環并[3.1.0]己-2-基甲基}- 醯胺 酸性 0.90 481.2 224 6-曱基-咪唑并[2，l-b]嘧唑-5-羧酸[(lS,2S,5R)-3-(2-間-曱苯 基塞吩-3-幾基）-3-氮雜-雙 環并[3.1.0]己-2-基曱基]- 醯胺 酸性 0.96 477.4 225 6-甲基-咪唑并[2,1-b]嘧唑-5-羧酸[(lS,2S,5R)-3-(2-對-曱苯 基塞吩-3-幾基）-3-氮雜-雙 環并[3.1.0]己-2-基甲基]- 醯胺 酸性 0.96 477.3 226 6-甲基米σ坐并[2,1-吵塞α坐-5-羧酸{(lS，2S,5R)-3-[2-(4-氟苯 基）-p塞吩-3-域基]-3-氣雜-雙 環并P.I.O]己-2-基甲基}- 醯胺 酸性 0.92 481.3 自2-乙基-5-甲基-2H-吡唑-3-羧酸[(lS,2S,5R)-l-(3-氮雜-雙環并 132884 -186- 200904799 [3丄0]己-2-基）甲基]-醯胺開始： 實例 名稱 LC-MS 溶離劑 tR[分鐘] [M+H]+ 227 2-乙基-5-曱基-2H-吡唑-3-羧 酸[(lS,2S,5R)-3-(4'-氟-聯苯基 -2-羰基）-3-氮雜-雙環并 [3.1.0]己-2-基甲基]-醯胺 酸性 0.94 0.98 447.3 228 2-乙基-5-甲基-2H-吡唑-3-羧 酸[(lS,2S，5R)-3-(3·-氟-聯苯基 -2-羰基）-3-氮雜-雙環并 [3.1.0]己-2-基曱基]-醯胺 酸性 0.94 0.98 447.3 229 2-乙基-5-甲基-2H-吡唑-3-羧 酸[(lS,2S，5R)-3-(4'_ 甲基-聯苯 基-2-羰基）-3-氮雜-雙環并 [3.1.0]己-2-基曱基]-醯胺 酸性 0.96 1.01 443.3 230 2-乙基-5-甲基-2H-吡唑-3-羧 酸[(lS,2S，5R)-3-(3’-甲基-聯苯 基-2-羰基）-3-氮雜-雙環并 [3.1.0]己-2-基甲基]-醯胺 酸性 0.96 1.01 443.3 231 2-乙基-5-曱基-2H-吡唑-3-羧 酸{(lS,2S，5R)-3-[5-(4-氟苯 基）-2-曱基-嘧唑-4-羰基]-3-氮雜-雙環并[3丄〇]己-2-基曱 基醯胺 酸性 0.90 0.94 468.2 232 2-乙基-5-曱基-2H-吡唑-3-羧 酸[(lS,2S,5R)-3-(2-曱基 _5_對-曱苯基-p塞唑-4-羰基）-3-氮雜 -雙環并[3.1.0]己-2-基甲基]- 醯胺 酸性 0.92 0.96 464.2 233 2-乙基-5-曱基-2H-吡唑-3-羧 酸{(lS，2S，5R)-3-[5-(3-溴基-4-氟苯基）-2-曱基-嘍唑-4-羰 基]-3-氮雜-雙環并[3.1·0]己 -2-基曱基}-醯胺 酸性 0.95 0.99 546.2 132884 -187- 200904799 234 2-乙基-5-曱基-2H-吡唑-3-羧 酸[(lS,2S,5R)-3-(5-間-甲苯基-嘧唑-4-羰基）-3-氮雜-雙環并 [3.1.0]己-2-基甲基]-醯胺 酸性 0.90 0.94 450.2 235 2- 乙基-5-曱基-2H-吡唑-3-羧 酸[(lS,2S，5R)-3-(2-二甲胺基 -5-間-曱苯基-嘧唑-4-羰基）- 3- 氮雜-雙環并[3.1.0]己-2-基 甲基]•醯胺 酸性 0.92 0.99 493.3 236 2-乙基-5-甲基-2H-吡唑-3-羧 酸[(lS,2S，5R)-3-(2-胺基-5-間-曱苯基-噻唑-4-羰基）-3-氮雜 -雙環并[3.1.0]己-2-基甲基]- 醯胺 酸性 0.81 0.86 465.2 237 2-乙基-5-甲基-2H-吡唑-3-羧 酸[(lS,2S,5R)-3-(2-環丙基-5-間-曱苯基-嘧唑-4-羰基）-3-氮雜-雙環并[3.1.0]己-2-基曱 基]-醯胺 酸性 0.98 1.03 490.3 238 2- 乙基-5-曱基-2H-吡唑-3-羧 酸{(lS,2S,5R)-3-[5-(3,4-二甲基 -苯基）-2-曱基-噻唑-4-羰基]- 3- 氮雜-雙環并[3.1.0]己-2-基 甲基}-醯胺 酸性 0.95 0.99 478.3 239 2-乙基-5-曱基-2H-吡唑-3-羧 酸[(lS,2S,5R)-3-(2-甲基-5-鄰-甲苯基-嘧唑-4-羰基）-3-氮雜 -雙環并[3.1.0]己-2-基甲基]- 醯胺 酸性 0.91 0.95 464.2 240 2-乙基-5-甲基-2H-吡唑-3-羧 酸{(18,28,511)-3-[5-(3,5-二曱基 -苯基）-2-甲基-嘍峻-4-羰 基]-3-氮雜-雙環并[3.1.0]己 -2-基甲基}-醯胺 酸性 0.95 1.00 478.3 自[(lS，2S，5R)-l-(3-氮雜-雙環并[3.1.0]己-2-基）曱基]-(5-溴密啶 132884 -188- 200904799 -2-基）-胺開始： 實例 名稱 LC-MS 溶離劑 tR[分鐘] [M+H]+ 241 {(lS，2S,5R)-2-[(5-溴-嘧啶-2-基 胺基）-曱基]-3-氮雜-雙環并 P.1.0]己-3-基}-[5-(3-氯苯基）-2-曱基-p塞唑-4-基]-甲酮 酸性 1.03 1.08 503.8 242 {(lS，2S，5R)-2-[(5-溴-嘧啶-2-基 胺基）-甲基]-3-氮雜-雙環并 [3.1.0]己-3-基}-[5-(3-氟苯基）-2-甲基-嘧唑-4-基]-甲酮 酸性 1.00 1.05 487.9 243 {(lS,2S,5R)-2-[(5-溴-嘧啶-2-基 胺基）-甲基]-3-氮雜-雙環并 P.1.0]己-3-基}-[5-(4-氟苯基）-2-曱基-嘧唑-4-基]-甲酮 酸性 0.99 1.05 487.9 244 {(lS,2S，5R)-2-[(5-溴-嘧啶-2-基 胺基）-曱基]-3-氮雜-雙環并 [3.1.0]己-3-基}-(2-曱基-5-間-甲苯基-嘧唑-4-基）-曱酮 酸性 1.01 1.08 483.9 245 {(lS，2S，5R)-2-[(5-演-嘧啶-2-基 胺基）-曱基]-3-氮雜-雙環并 P.1.0]己-3-基}-[2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基）-嘧唑-4-基]- 甲酮 酸性 1.05 1.10 537.8 246 [5-(4-、;臭苯基）-2-曱基-嘧唾-4-基]-{(lS，2S,5R)-2-[(5-演-嘧啶 -2-基胺基）-甲基]-3-氛雜-雙 環并[3.1.0]己-3-基卜曱酮 酸性 1.04 1.09 547.8 247 {(lS,2S,5R)-2-[(5-溴-嘧啶-2-基 胺基）-甲基]-3-氮雜-雙環并 [3.1.0]己-3-基}-[5-(3,5-二甲基-苯基）-2-甲基-p塞。坐-4-基]-曱酮 酸性 1.04 1.11 497.9 132884 •189- 200904799 248 {(lS，2S,5R)-2-[(5-溴-嘧啶-2-基 胺基）-曱基]-3-氮雜-雙環并 [3.1.0]己-3-基}-[5-(2,3-二氯-苯 基）-2-甲基-嘧唑-4-基]-曱酮 酸性 1.04 1.11 537.9 249 [5-(3->臭基-4-敦苯基）-2-曱基_ 嘧唑-4-基]-{(lS,2S，5R)-2-[(5-；^臭-σ密σ定-2-基胺基）-甲基]-3-氮雜-雙環并[3.1.0]己-3-基}-甲酮 酸性 1.05 1.10 565.7 250 {(lS,2S，5R)-2-[(5-溴-嘧啶-2-基 胺基）-甲基]-3-氮雜-雙環并 [3丄0]己-3-基}-[5-(3,4-二氣苯 基）-2-甲基-噻唑-4-基]-曱酮 酸性 1.07 1.12 537.8 251 {(lS,2S,5R)-2-[(5-溴-嘧啶-2-基 胺基）-曱基]-3-氮雜-雙環并 [3.1.0]己-3-基卜(2-甲基-5·苯 基-噻唑冰基）·甲酮 酸性 0.98 1.04 469.9 252 {(lS,2S,5R)-2-[(5-溴-嘧啶-2-基 胺基）-曱基]-3-氮雜-雙環并 [3.1.0]己-3-基}-[5-(3-氟基-4-甲基-苯基）-2-曱基-噻唑-4-基]-曱酮 酸性 1.03 1.09 501.9 253 {(lS,2S,5R)-2-[(5-溴-嘧啶-2-基 胺基）-曱基]-3-氮雜-雙環并 [3.1.0]己-3-基}-[5-(3-氟基-5-三氟甲基-苯基）-2-甲基塞 唑-4-基]-曱酮 酸性 1.08 1.12 555.7 254 {(lS，2S,5R)-2-[(5-溴-嘧啶-2-基 胺基曱基]-3-氮雜-雙環并 [3丄0]己-3-基}-[2-環丙基-5-(3-氣基-4-曱基-苯基）塞。坐 -4-基]-曱酮 酸性 1.08 1.14 527.8 B.4 羧醯胺衍生物之合成（一般程序IV)
R1 132884 -190· 200904799 將個別羧酸（0.09毫莫耳，丨〇當量）在DMF (〇 5毫升）中之溶 液，連續地以TBTU (〇.〇9毫莫耳，丨·〇當量）與DIpEA (〇 25毫莫 耳，2·7當量）處理。30分鐘後，添加個別3_氮雜_雙環并卩丄〇] 己烷衍生物（0_09毫莫耳，1.0當量）在DMF (〇 5〇毫升）中之溶 液。將混合物攪拌12小時，並藉預備之HPLC純化（鹼性梯 度液），獲得個別醯胺衍生物。 自（(lS，2S，5R)-2-胺基甲基_3·氮雜-雙環并[3丄0]己_3_基）_(2甲 基-5-間-甲苯基-P塞η坐_4_基)-甲酮開始： 實例 名稱 LC-MS 溶離劑 tR [分鐘] [M+H]+ 255 苯并嘮唑-7-羧酸[(1S,2S，5R)-3-(2-甲基-5-間-甲苯基塞唑 -4-幾基）-3-氮雜-雙環并 [3_1·0]己-2-基曱基.]-酿胺 酸性 0.89 0.93 473.1 256 2-甲基-苯并11号峻-7-叛酸 [(lS，2S，5R)-3-(2-甲基-5-間-甲 苯基-嘍唑-4-羰基）-3-氮雜-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基]-醯胺 酸性 0.91 0.95 487.2 257 苯并噻唑-7-羧酸[(1S,2S,5R)-3-(2-甲基·5-間-甲苯基-p塞唑 -4-羰基）-3-氮雜-雙環并 [3.1.0]己-2-基甲基]-醯胺 酸性 0.95 1.01 489.1 258 7-氣-苯并呋喃-4-羧酸 [(lS,2S，5R)-3-(2-曱基-5-間-甲 苯基-違β坐-4-幾基）-3-氮雜-雙環并[3.1.0]己-2-基曱基]- 醯胺 酸性 1.02 1.05 506.0 132884 -191 - 200904799 259 7-氟-苯并呋喃-4-羧酸 [(lS，2S，5R)-3-(2-甲基-5-間-曱 苯基塞嗤-4-幾基）-3-氮雜-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基]- 醯胺 酸性 0.99 1.03 490.1 260 吡咯并[2,1-b]噻唑-7-羧酸 [(lS,2S,5R)-3-(2-甲基-5-間-曱 苯基-p塞β坐-4-幾基）-3-氮雜-雙環并[3.1.0]己-2-基曱基]- 醯胺 酸性 0.90 0.96 477.1 261 6-曱基-吡咯并[2,1-b]嘧唑-7-羧酸[(lS,2S，5R)-3-(2-甲基-5-間-甲苯基-p塞唑-4-羰基）-3-氮雜-雙環并[3.1.0]己-2-基甲 基]-醯胺 酸性 0.93 0.98 491.0 262 7_氯基-2-曱氧基-2,3-二鼠苯 并呋喃-4-羧酸[(1S，2S,5R)-3-(2-甲基-5-間-甲苯基-嘧唑 -4-姨基）-3-氮雜-雙壤弁 [3.1.0]己-2-基甲基]-醯胺 酸性 1.01 1.05 538.1 自（(IS,2S,5R)-2-胺基甲基-3-氮雜-雙環并[3.1.0]己-3-基）-(2-對- 甲苯基-噻吩-3-基）-曱酮開始： 實例 名稱 LC-MS 溶離劑 k[分鐘] [M+H]+ 263 1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸 [(lS,2S，5R)-3-(2-對-曱苯基-噻 吩-3-獄基）-3-氣雜-雙壤弁 [3.1.0]己-2-基甲基]-醯胺 酸性 1.03 1.07 470.3 264 喹啉-8-羧酸[(lS，2S，5R)-3-(2-對-甲苯基-p塞吩-3-幾基）-3-氮雜-雙環并[3.1.0]己-2-基曱 基]-醯胺 酸性 1.00 1.04 468.4 132884 -192- 200904799 265 4-甲基-4H-呋喃并[3,2-b]吡咯 -5-羧酸[(lS，2S,5R)-3-(2-對-曱 苯基塞吩-3-幾基）-3-氮雜-雙環并P.1.0]己-2-基曱基]- 醯胺 酸性 1.05 1.09 460.1 266 3,4-二氫-2H-苯并[1,4]噚畊-5-羧酸[(lS，2S,5R)-3-(2-對-甲苯 基-u塞吩-3-幾基）-3-氮雜-雙 環并[3.1.0]己-2-基甲基]-醯 胺 酸性 1.06 1.10 474.4 267 2,3-二氫-噻吩并[3,4-b][l,4]二 氧陸圜烯-5-羧酸[(1S,2S,5R)-3-(2-對-甲苯基-p塞吩-3-被 基）-3-氮雜-雙環并[3.1.0]己 -2-基曱基]-醯胺 酸性 1.01 1.04 481.4 268 2-乙基-5-甲基-2H-吡唑-3-羧 酸[(lS,2S，5R)-3-(2-對-曱苯基-p塞吩-3-魏基）-3-氮雜-雙ί哀弁 [3.1.0]己-2-基甲基]-醯胺 酸性 1.00 1.04 448.7 269 2,5-二甲基-211-吡唑-3-羧酸 [(lS,2S,5R)-3-(2-對-曱苯基-嘧 吩-3-纟炭基）-3·鼠雜-雙壞弁 [3.1.0]己-2-基甲基]-醯胺 酸性 0.99 1.04 435.3 270 5-氟基-1-甲基-1H-蚓哚-2-羧 酸[(lS,2S，5R)-3-(2-對-甲苯基-p塞吩-3-祿基）-3-氮雜-雙ί哀弁 [3.1.0]己-2-基曱基]-醯胺 酸性 1.10 1.13 488.2 271 3-溴-N-[(lS,2S,5R)-3-(2-對-曱 苯基塞吩-3-幾基）-3-氣雜-雙環并[3.1_0]己-2-基曱基]- 苯曱醯胺 酸性 1.07 1.11 495.3 272 3-氣-N-[(lS,2S,5R)-3-(2-對-甲 苯基塞吩-3-幾基）-3-鼠雜-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基]- 苯曱醯胺 酸性 1.06 1.11 451.1 132884 -193 - 200904799 273 3-曱基-N-[(lS,2S,5R)-3-(2-對-甲苯基-噻吩-3-羰基）-3-氮雜 -雙環并[3.1.0]己-2-基甲基]- 苯甲醯胺 酸性 1.04 1.09 431.3 274 苯并[2,1,3]嘧二唑-4-羧酸 [(lS，2S，5R)-3-(2-對-曱苯基-嘍 吩-3-羰基）-3-氮雜-雙環并 [3.1.0]己-2-基曱基]-醯胺 酸性 1.07 475.3 275 苯并[2,1，3]噚二唑-4-羧酸 [(lS,2S,5R)-3-(2-對-甲苯基-噻 吩-3-羰基）-3-氮雜-雙環并 [3.1.0]己-2-基甲基]-醯胺 酸性 1.05 1.08 459.2 276 2,3-二氫-苯并咬喃-4-缓酸 [(lS,2S,5R)-3-(2-對-甲苯基-嘧 吩-3-羰基）-3-氮雜-雙環并 [3.1.0]己-2-基曱基]-醯胺 酸性 1.03 1.07 459.2 277 苯并呤唑-4-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(2-對-甲苯基塞吩-3-幾 基）-3-氮雜-雙環并[3.1.0]己 -2-基曱基]-醯胺 酸性 1.06 458.3 278 2-曱基-苯并呤唑-4-羧酸 [(lS，2S,5R)-3-(2-對-曱苯基-嘍 吩-3-羰基）-3-氮雜-雙環并 [3.1.0]己-2-基甲基]-醯胺 酸性 1.08 472.3 自（(lS,2S,5R)-2-胺基曱基-3-氮雜-雙環并[3·1·0]己-3-基）-(2-間- 甲苯基-嘧吩-3-基）-甲酮開始： 實例 名稱 LC-MS 溶離劑 tR[分鐘] [M+H]+ 279 1-曱基-1H-蚓哚-3-羧酸 [(lS，2S,5R)-3-(2-間-曱苯基-嘧 吩-3-纟炭基）-3-亂雜-雙壞弁 [3.1.0]己-2-基曱基]-醯胺 酸性 1.03 1.08 470.5 132884 -194- 200904799 280 1-甲基-1H-蚓哚-4-羧酸 [(lS，2S，5R)-3-(2-間-甲苯基-嘧 吩-3-羰基）-3-氮雜-雙環并 [3.1.0]己-2-基曱基]-醯胺 酸性 1.03 1.08 470.5 281 喳啉-8-羧酸[(lS,2S,5R)-3-(2-間-甲苯基-p塞吩-3-幾基）-3-氮雜-雙環并[3丄〇]己-2-基曱 基]-醯胺 酸性 0.99 1.03 468.6 282 4-甲基-4H-呋喃并[3,2-b]吡咯 -5-羧酸[(lS,2S，5R)-3-(2-間-曱 苯基-p塞吩-3-綠基）-3-氮雜-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基]- 醯胺 酸性 1.04 1.08 460.4 283 6-甲基-吡咯并p，l-b]嘧唑-7-羧酸[(lS，2S，5R)-3-(2-間-甲苯 基-p塞吩-3-幾基）-3-亂雜-雙 環并[3.1.0]己-2-基曱基]- 醯胺 酸性 1.02 1.06 476.4 284 吡咯并[2,1-b]噻唑-7-羧酸 [(lS，2S,5R)-3-(2-間-甲苯基-嘍 吩-3-羰基）-3-氮雜-雙環并 [3.1.0]己-2-基甲基]-醯胺 酸性 0.99 1.04 462.3 285 3,4-二氫-211-苯并[1，4]哼畊-5-羧酸[(lS,2S，5R)-3-(2-間-甲苯 基-51塞吩-3-幾基）-3-氣雜-雙 環并[3丄0]己-2-基曱基]- 醯胺 酸性 1.05 1.10 474.6 286 2,3-二氫-違吩并[3,4-b][l,4]二 氧陸圜烯-5-羧酸[(1S,2S，5R)-3-(2-間-曱苯基-噻吩-3-羰 基）-3-氮雜-雙環并[3.1.0]己 -2-基甲基]-醯胺 酸性 1.01 1.04 481.2 287 2-乙基-5-甲基-2H-吡唑-3-羧 酸[(lS,2S,5R)-3-(2-間-曱苯基-口塞吩-3-纟炭基）-3-氮雜-雙ί哀并 [3.1.0]己-2-基曱基 >醯胺 酸性 0.99 1.04 449.5 132884 -195- 200904799 288 2,5-二曱基-2H-吡唑-3-羧酸 [(lS，2S,5R)-3-(2-間-甲苯基-嘍 吩-3-羰基）-3-氮雜-雙環并 [3.1.0]己-2-基甲基]-醯胺 酸性 0.98 1.04 435.3 289 5-鼠基-1-曱基-1Η-ρ3丨噪-2_竣 酸[(18,28,511>3-(2-間-甲苯基-p塞吩-3-幾基）-3-氮雜-雙壞并 [3.1.0]己-2-基甲基]-醯胺 酸性 1.10 1.14 488.4 290 3-溴-N-[(lS，2S,5R)-3-(2-間-甲 苯基-p塞吩-3-幾基）-3-氣雜-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基]-苯甲醯胺 酸性 1.06 1.11 495.3 291 3-氯-N-[(lS,2S，5R)-3-(2-間-甲 苯基-p塞吩-3-幾基）-3-氣雜-雙環并[3.1.0]己-2-基曱基]- 苯曱醯胺 酸性 1.06 1.10 451.3 292 3-甲基-N-[(lS,2S,5R)-3-(2-間-曱苯基-隹吩-3-羰基）-3-氮雜 -雙環并[3.1.0]己-2-基甲基]- 苯甲醯胺 酸性 1.04 1.09 431.4 293 苯并[2,1,3]嘍二唑-4-羧酸 [(lS,2S，5R)-3-(2-間-甲苯基-嘧 吩-3-羰基）-3-氮雜-雙環并 [3.1.0]己-2-基甲基]-醯胺 酸性 1.05 1.08 475.5 294 苯并[2,1,3]呤二唑-4-羧酸 [(lS,2S，5R)-3-(2-間-甲苯基-噻 吩-3-魏基）-3-氣雜-雙ί哀并 [3.1.0]己-2-基曱基]-醯胺 酸性 1.05 1.07 459.5 295 2,3-二氫-苯并呋喃-4-羧酸 [(lS,2S,5R)-3-(2-間-甲苯基-嘧 吩-3-羰基）-3-氮雜-雙環并 [3.1.0]己-2-基甲基]-醯胺 酸性 1.02 1.06 459.5 296 苯并嘧唑-7-羧酸[(1S，2S，5R)-3-(2-間-甲苯基塞吩-3-域 基）-3-氮雜-雙環并[3.1.0]己 -2-基曱基]-醯胺 酸性 1.03 1.09 474.5 132884 -196- 200904799 297 2-甲基-苯并噚唑-4-羧酸 [(lS，2S，5R)-3-(2-間-曱苯基-癌 吩-3-羰基）-3-氮雜-雙環并 [3.1.0]己-2-基甲基]-醯胺 酸性 1.08 298 2-甲基-苯并噚唑-7-羧酸 [(18,28,511)-3-(2-間-曱苯基-(1塞 吩-3-羰基）-3-氮雜-雙環并 [3.1.0]己-2-基曱基]-醯胺 酸性 0.99 1.03 ~~472^ B.5 實例299 L------- f
2-氣-苯并嘧唑-4-羧酸[(lS，2S，5R)-3-(2-甲基-5-間·甲苯基-嘆唾_4_ 羰基)-3-氮雜-雙環并【3.1.0]己-2-基甲基]-醯胺 將（(lS，2S，5R)-2-胺基甲基-3-氮雜-雙環并[3丄〇]己-3-基）_(2_甲 基-5_間-曱苯基-p塞唾-4-基）-甲酮（〇_24毫莫耳）在MeCN (1 〇毫 升）中之溶液，連續地以DIPEA(0.49毫莫耳）與2-氣-笨并遠唾 -4-氣化碳醯（0.24毫莫耳；US3654296)處理。將混合物授摔3〇 分鐘’並藉預備之HPLC純化，而得所要之醯胺。LC_MS : 1.03 分鐘；[M+H]+= 523.0. B.6 實例300 苯并嘍嗤-4-羧酸[(lS，2S，5R)_3-(2-曱基-5-間-曱苯基塞唾_4幾 基)-3-氮雜-雙環并[3.1.0】己-2-基甲基】-醯胺 將2-氯-苯并嘍唑-4-羧酸[(lS，2S，5R)-3-(2-甲基_5_間_甲苯χ 嗓 唑-4-羰基>3-氮雜-雙環并[3丄0]己-2-基甲基]_醯胺（〇·〇4ΐ毫莫 耳）在MeOH(2.〇毫升）中之溶液，以Pd/C(1〇%，％毫克）處理、， 並於氫大氣（丨巴）下攪拌3小時。在經過矽藻土過濾&及移 除溶劑後’獲得所要之產物。LC-MS: tR<〇98分鐘；[m+h]+ = 489.1. 132884 -197- 200904799 π.生物學檢測 活體外檢測 式（I)化合物之奥瑞辛（orexin)受體拮抗活性係根據下述實 驗方法之一測定。 實驗方法： 胞内鈣度量法： 個別表現人類奥瑞辛-1受體與人類奥瑞辛-2受體之中國 大頰鼠卵巢（CHO)細胞係在含有300微克/毫升G418、100 U/ 毫升青黴素、100微克/毫升鏈黴素及10%熱失活牛胎兒血清 (FCS)之培養物培養基（具有L-麩醯胺之Ham F-12)中生長。將 細胞於20,000個細胞/井下，接種至384-井黑色透明底部無菌 板（Greiner)中。將已接種之板於37°C下，在5% C02中培養過 夜。 作為催動劑之人類奥瑞辛-A係被製成在MeOH :水（1:1)中 之1 mM儲備溶液，於含有0.1%牛血清白蛋白（BSA)、NaHC03 : 0.375克/升及20 mM HEPES之HBSS中稀釋，以在最後濃度為3 nM下，供使用於此檢測中。 拮抗劑係被製成DMSO中之10 mM儲備溶液，然後，於384-井板中，首先在DMSO中，接著在含有0.1%牛血清白蛋白 (BSA)、NaHC03 : 0.375 克 / 升及 20 mM HEPES 之 HBSS 中稀釋。 於檢測當天，將50微升染色缓衝劑（HBSS，含有1% FCS, 20 mM HEPES, NaHC03 : 0.375 克 / 升，5 mM 羧苯磺胺（probenecid) (Sigma)及3 /zM螢光鈣指示劑fluo-4 AM (在DMSO中之1 mM儲 備溶液，含有10% Pluronic)添加至各井中。 132884 -198- 200904799 將384-井細胞板於3TC下，在5%c〇2中培養5〇分鐘，接著 在度1之剷，於室溫下達成平衡，歷經3〇_1如分鐘。 在螢光成像板讀取器（FLIPR2或FLIPR Tetra，分子裝置公 司）内，將拮抗劑以10微升/井之體積添加至板中，培養10 分鐘，及最後添加10微升/井之催動劑。螢光係對各井在i 秒間隔下度量，且各螢光吸收峰之高度係與藉由3nM奥瑞 辛A而以媒劑替代拮抗劑所引致之螢光吸收峰之高度作比 (. 奴對於各拮抗劑，測定IC5〇值（化合物抑制催動劑回應之 50/。所必須之濃度）。關於FLIpR 丁过瓜，係使用非最佳化與最 佳化之條件。最佳化條件係藉由吸量速度與細胞分裂體系 之s周整而達成。所計算之化合物IC：5G值可依每日細胞檢測 性能而波動。此種類之波動係為熟諳此藝者所已知。 289種舉例化合物之#抗活性（IC5。值）係在2_8583 之範 圍内，相對於OXi受體；丨丨種化合物已在此項檢測中被度 量，具有IC5〇值>10000 nM。所有舉例化合物之IC5〇值均在 1-5303 nM之範圍内，相對於0Χ2受體。經選擇之化合物之 拮抗活性係顯示於表/中。 表1 實例之化合物 OXi IC50(nM) 〇X2IC50(nM) 2 34 102 11 14 66 19 22 174 23 35 338 24 102 647 29 4 27 132884 -199· 200904799 實例之化合物 OX! IC5 〇 (nM) OX2IC5〇(nM) 31 960 167 32 15 55 37 85 35 42 49 12 43 26 19 45 110 61 51 81 41 52 155 228 54 26 18 58 37 57 73 21 9 74 84 48 80 29 10 112 115 12 115 178 48 117 80 8 118 225 41 124 7028 12 147 324 26 148 1075 102 169 >10000 61 177 691 88 186 32631) 2961) 201 6731) 3491} 220 1151) 48” 222 962) 792) 237 29” 38” 244 511) 6391} 252 79" 350” 256 642) 552) 132884 -200- 200904799 \ 實例之化合物 OX! IC5 〇 (nM) OX2IC5〇(nM) 260 162) 312) 266 652) 192) 274 58” 552) 282 1172) 322) 297 832) 162) 299 28” 142) 在表1中之數值係使用FLIPR2度量；或使用 1 )FLIPR Tetra，非最佳化條件；或 2)FLIPR Tetra，最佳化條件。 132884 201 -

Claims (1)

  1. 200904799 十、申請專利範圍·· 1. 一種式（I)化合物，其中立體原中心係呈（1S，2S，5R)_組態
    A表示芳基或雜環基，其中芳基或雜環基係為未經取代或 獨立地經單-或二取代，其中取代基係獨立選自包括 烧基、（匸3_6)環烧基、（Ch)院氧基 '三氟甲基、_nr2r3及 鹵素； 表示虱原子或芳基-或雜壤基其中芳基或雜環基係為 未經取代或獨立地經單-，二-或三取代，其中取代基係獨 立選自包括（C卜4)烧基、（C3_6)環烷基、（u烧氧基、三氟 曱基、氰基、-NR2R3、_NHS〇2_(Ci4)烧基、_n(r2)c(〇)r3 及鹵 素； n表示整數0或1 ; R1表示芳基或雜環基’其中芳基或雜環基係為未經取代或 獨立地經單_，二-或三取代，其中取代基係獨立選自包括 (C卜4)烧基、（c3_6)環烷基、（Ci 4)烧氧基、_素、氰基、三 氣甲基、三氟甲氧基及_NR2R3 ;或Ri表示苯基，該基團係 被選自嗎福啉-4-基與4-曱基-六氫吡畊基之基團單取代；或 Rl表示2,3-二氫-苯并呋喃基-、2,3-二氫-苯并[1，4]二氧陸圜烯 基 4H-本并[1，3]二氧陸圜稀基_、2,3-二氫-P塞吩并[3,4七][1，4] 132884 200904799 一氧陸圜烯基-、3_酮基_3,4_二氫_m_苯并[Μ]呤畊基_、2h_ 克烯基-、3,4-二氫-2H-苯并[1，4]啰畊基_或咣基_，該基團係 為未經取代或獨立地經單_或二取代，其中取代基係獨立 選自包括（C卜4)烧基、（c卜4)烧氧基及_素； R2表示氫或（Cw)烷基；且 R3表示氫或（Cl 4)烷基； 或其藥學上可接受之鹽。 f " 2·如請求項1之化合物，其中η表示整數1 ; 或其藥學上可接受之鹽。 3.如請求項1或2之化合物，其中 Α表不芳基或雜環基，其中芳基或雜環基係為未經取代或 獨立地經單-或二取代，其中取代基係獨立選自包括（Cl。 烧基、（C3-6)環烷基、（Ch)炫氧基、三氟甲基、_nr2r3及 鹵素； B表不氫原子或芳基或雜環基_，其中芳基或雜環基係為 1. 未經取代或獨立地經單-，二-或三取代，其中取代基係獨 立選自包括（c1M)烧基、（C3_6)環烷基、（c卜4)烧氧基、三氟 甲基、-NR2R3及鹵素； R1表不芳基或雜環基，其中芳基或雜環基係為未經取代或 獨立地經單_，二-或三取代，其中取代基係獨立選自包括 (Cl·4)烷基、（C3_6)環烷基、（Cw)烷氧基、i素、氰基、三 氟甲基、三氟甲氧基及-NR2R3 ;或R1表示苯基，該基團係 被選自嗎福啉基與4_曱基_六氫吡畊基之基團單取代；或 表卞—氣-本并嗅喃基-、2,3-二氫-苯并[I，4]二氧陸圜稀 132884 200904799 基-、4H-苯并[1，3]二氧陸圜烯基_、2,3_二氫_p塞吩并[3,4.，4] 一氧陸園烯基-、3-酮基-3,4-二氫-2Η·苯并[1,4]呤畊基_、2Η-咬稀基-、3,4_二氫-2Η-苯并[M]啰畊基-或咣基-，該基團係 為未經取代或獨立地經單-或二取代，其中取代基係獨立 選自包括（Ch)烧基、（Cl_4)烧氧基及^素； R2表示氫或(Α-4)烧基；且 R3表示氯或（Ci-4)烷基； f 或其藥學上可接受之鹽。 4.如請求項1至3中任一項之化合物，其中 A表不芳基或雜環基，其中芳基或雜環基係為未經取代或 釔單取代，其中取代基係選自包括（C! _4)烧基、（C3_6)環烷 基、（Cl-4)炫·氧基、-NR2r3及_素； 或其藥學上可接受之鹽。 5·如請求項1至4中任一項之化合物，其中 R表不方基或雜環基，其中芳基或雜環基係為未經取代或 、 獨立地經單·，二_或三取代，其中取代基係獨立選自包括 (cw)燒基、（C卜4)烧氧基、_素、氰基及三氟甲基；或… 表示2,3-二氫·苯并呋喃基-、2,3-二氫-苯并[1，4]二氧陸圜烯基_ _ 4H_苯并[1，3]二氧陸圜烯基-、2,3-二氫-違吩并[3,4-b][l,4]二 氧陸圜稀基_、3_酮基_3,4_二氫-2H-苯并[1，4]十井基-、2H-咬 烯基-、3,4-一氫_2H-笨并[1,4]噚畊基_或咣基_，該基團係為 未經取代或獨立地經單-或二取代，其中取代基係獨立選 自包括（Ci-4)燒基與_素； 或其藥學上可接受之鹽。 132884 200904799 6_如請求項丨至5中任一項之化合物，其中 A表不苯基_、嘧吩基_、嶁唑基_、嘧啶基 ㈣并Π，2-«.定基…該基團係為未經^代、[挪奈咬基或 ::取代基係選自包括一、心):= 氧基、-NR2R3& _素； （1卜4)燒 或其藥學上可接受之鹽。 7·如請求項1至6中任一項之化合物，其中 A表示苯基-或ρ塞唾基_，該基 抑“ 2㈣係為未經取代或經單取 代，，、中取代基係選自包括（Cw)燒基與_服2汉3 ; 或其藥學上可接受之鹽。 8.如請求項1至7中任一項之化合物，其中 B表示苯基·，該基團係為未經取代或經單_或二取代，其 中取代基係獨立選自包括(Ch成基、I)烧氧基、三氣 T基及_素； — 或其藥學上可接受之鹽。 9·如請求項1至8中任一項之化合物，其中 R1表示苯基-、異噚唑基…吡唑基_、吲哚基_、苯并呋喃 基- '吲唑基_、苯并间異咩唑基_、喹啉基_、異喳啉基、 苯开呤唑基-、笨并嘍唑基_、苯并[2山3>塞二唑基_、苯并 [2，1，3]号一唑基_、4H-呋喃并[3,2-b]吡咯基_、吡咯并[2,^]嘧 1基-、p比。坐并[l，5-a]峨咬基_、咪唾并[12—#比咬基_或咪吐 并[2，l-b]遠嗤基-，該基團係為未經取代或獨立地經單-或二 取代，其中取代基係獨立選自包括（Cl ·4)烷基、（Ci 烷氧 基鹵素及二氟曱基；或Ri表示2,3_二氫_苯并吱喃基_、2,3_ 132884 200904799 二氫-苯并[1,4]二氧陸圜烯基-、4H-苯并[1，3]二氧陸園烯基-、2,3-二氫-P塞吩并[3,4-b][l,4]二氧陸圜烯基-或咬基-，該基 團係為未經取代或獨立地經單-或二取代，其中取代基係 獨立選自包括（C】_ 4 )烧基與_素； 或其藥學上可接受之鹽。 1〇_如請求項1至9中任一項之化合物，其中 R1表示苯基-、異吟唑基-、吡唑基_、丨哚基-、苯并呋喃 基-、吲唑基-、苯并[d]異噚唑基-、喹啉基-、異喳啉基-、 苯并呤唑基-、苯并嘧唑基-、苯并[2,^^塞二唑基-、苯并 [2，l，3p号二唑基_、4H-咬喃并[3,2-b]吡咯基-、吡咯并[2,1-b]魂 哇基-、吡唑并吡啶基-、咪唑并吡啶基-或咪唑 并[2，l-b]嘧嗤基·，該基團係為未經取代或獨立地經單-或二 取代，其中取代基係獨立選自包括（Ci 4)烷基、（c卜4)烷氧 基、鹵素及三氟甲基； 或其藥學上可接受之鹽。 u·如請求項1至9中任一項之化合物，其中 R1表示2,3-二氫-苯并呋喃基_、2,3_二氫-苯并[L4]二氧陸園烯 基4H-笨并[1,3]一氧陸圜烯基_、2,3_二氫_p塞吩并 一氧陸圜烯基-或吭基_，該基團係為未經取代或獨立地經 早-或二取代，其中取代基係獨立選自包括（Ch)燒基與鹵 素； 或其藥學上可接受之鹽。 12.如請求項1或3至8中任一項之化合物，其中 n表示整數0 ; 132884 200904799 或其藥學上可接受之鹽。 13·如請求項1或12之化合物，其中 R1表示嘧啶基-，該基團係為未經取代或經單-或二取代 其：取代基係選自包括(C1，4)烷基、(C14)烷氧基、函素、 三氟甲基、氰基及-NR2R3 ; 或其藥學上可接受之鹽。 14.如請求項i之式⑴化合物，其係選自包括： ί
    苯并呋喃-4-羧酸[(lS,2S，5R>3-(聯苯基_2_羰基)各氮雜_雙環 并[3.1.0]己-2-基甲基]-醯胺； 苯并呋喃-4-羧酸[(1S，2S，5R>3_(2-甲基_5_對_甲苯基_嗓唑冰 幾基）-3-氮雜-雙環并[3丄0]己_2_基甲基]_醯胺； 苯并呋喃-4-羧酸{(ls，2S，5R)-3-[5-(4-乙基-苯基>2_甲基塞唑 -4-幾基]-3-氮雜-雙環并[3丄0]己_2-基甲基丨-醯胺； 苯并呋喃-4-羧酸{(lS,2S,5R)-3-[5-(4-氟苯基）_2_曱基_,塞。坐_4_ 幾基]-3-氮雜-雙環并[3.1.0]己-2-基曱基}-醯胺； 笨并呋喃_4-羧酸[(ls，2S，5R)-3-(2-甲基-5-間-甲苯基^塞唑冰 艘基）-3-氮雜-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基]-醯胺； 苯并呋喃-4-叛酸{(18,28,5尺)-3-[5-(3-氟苯基）-2-甲基-違唑_4-羧基]-3-氮雜-雙環并[3.1.〇]己-2-基曱基}-醯胺； 6-甲基-°米唑并[2，1-吵塞唑-5-羧酸{(18,28,511)-3-[5-(2-氟苯基)-2_甲基唑-4-羰基]-3-氮雜-雙環并[3.1.0]己-2-基曱基}-醯胺； 6-曱基味唑并[2,1-b]噻唑_5_羧酸[(lS，2S,5R)-3-(2-曱基-5-鄰- 曱苯基-嘧唑-4-羰基）-3-氮雜-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基]-醯 胺； 132884 200904799 6_ 甲基米唑并[2，l_b]P塞唑·5_羧酸{(1S,2S，5R)_3_[5_(3_氟苯基）_ 2-曱基塞嗤-4-羰基]-3-氮雜-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基}-醯胺； 6-甲基-咪唑并[2，l-b]遠唑-5-羧酸{(is，2S，5R)-3-[5-(3-氣苯基)- 2-曱基-p塞唑-4-羰基]-3-氣雜-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基}-醯胺； 6-甲基-咪唑并[2,1-b]嘧唑-5-缓酸{(lS，2S，5R)-3-[5-(4-氟苯基）- 2-曱基-p塞唑-4-羰基]-3-氮雜-雙環并[3丄0]己_2_基甲基醯胺； 6-甲基-咪唑并[2，1七]噻唑-5-羧酸{(lS，2S，5R)-3-[5-(4-乙基-苯 基）-2-甲基·ρ塞唑-4-羰基]-3-氮雜-雙環并[3.1.0]己-2-基曱基}-醯 胺； 6-甲基-咪唑并[2，i_b]嘧唑-5-羧酸[(is，2S，5R)-3-(2-胺基-5-間- 甲苯基-嘍唑-4-羰基）-3-氮雜-雙環并[3.1.0]己-2-基曱基]-醯 胺； 6-甲基-u米唑并似-外塞唑_5_羧酸{(1S，2S，5R)_3_[2_胺基_5_(3_ 氧苯基）-噻唑-4-羰基]-3-氮雜-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基}-醯 胺； 6-甲基-咪唑并[2，1七>塞唑-5-羧酸[(lS,2S，5R)-3-(聯苯基-2-羰 基）-3-氮雜-雙環并[3丄〇]己_2_基曱基]_醯胺； 6-甲基-咪唑并[2，1_吵塞唑_5_羧酸[(18,28,511)_3_(2，_氟_聯苯基 -2-缓基）-3-氮雜-雙環并[3丄〇]己_2_基曱基]_醯胺； 6-甲基-咪唑并[2,l-b>塞唑-5-緩酸[(lS,2S,5R)-3-(3，-曱基-聯苯 基·2-幾基）-3-氮雜-雙環并[3丄0]己_2_基甲基]-酸胺； 6_曱基-咪唑并[2，l-b>塞唑-5-羧酸[(lS,2S，5R)-3-(3，-氯-聯苯基 •2、幾基）-3-氮雜-雙環并[3丄〇]己_2_基甲基]_酸胺； 6-甲基-咪唑并[2，l-b]噻唑-5-羧酸[(18,28,511)-3-(3，，4，-二甲基- 132884 200904799 聯苯基_2_幾基）-3-氮雜-雙環并[3丄0]己-2-基曱基]-醯胺； 6_甲基-味唾并[2，l-b]遠唑-5-羧酸[(lS,2S，5R)-3-(2-曱基_4-苯 基“密°定羰基）-3-氮雜-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基]-醯胺； 6-甲基·咪σ坐并即姊塞唑J羧酸[⑽，2S，5R)_3_(2_甲氧基冰 間-甲苯基-嘧唑_4_羰基）_3_氮雜_雙環并[3丨〇]己_2_基甲基]_醯 胺； 6-甲基-味吐并如七]嘧唑j羧酸[(1S，2S，5R)_3 (2_溴基_5_間_ 甲苯基·鳴°坐·4_羰基）-3-氮雜-雙環并[3.1.0]己-2-基曱基]-醯 胺； 6-曱基-味唑并ρ,Μρ塞唑_5_羧酸叽S，2S，5R)_3_(5, _曱苯基_ P塞唾-4_幾基）·3-氮雜-雙環并[3.1.0]己-2-基曱基]-醯胺； 6-曱基-味唑并[2，i_b]嘧唑_5_羧酸[(1S，2S，5R)_3_(2_P塞吩_2_基_ 苯甲醯基）-3·氮雜-雙環并[3.1.0]己-2-基曱基]-醯胺； 6-甲基-味唑并[2，l-b]噻唑-5-羧酸[(is，2S,5R)-3-(2-苯基-[1,6] 喑啶-3-羰基）-3-氮雜-雙環并[31 〇]己_2_基曱基]_醯胺； 6-曱基-味唑并[2,1-b]嘍唑-5-羧酸[(lS，2S,5R)-3-(6-氯基-2-苯 基米唑并[l，2-a]吡啶-3-羰基）-3-氮雜-雙環并[3.1.0]己-2-基曱 基]-醯胺； 6-甲基-咪唑并[2，1七]嘍唑_5_羧酸川8,28,511)_3_[4_(3_氟苯 基）-2-甲基-P塞唑-5-羰基]-3-氮雜-雙環并p丄〇]己_2_基甲基醯 胺； 2,3-二氫-苯并[1，4]二氧陸圜烯_5_羧酸[(1S，2S,5R)_3_(2_甲基 -5-間-甲苯基塞唑_4_羰基）_3·氮雜_雙環并[3丄〇]己冬基甲基 醯胺； 132884 200904799 2.3- —氮-苯并呋喃斗羧酸[(1S,2S，5R)_3_(2_曱基_5_間-甲苯基 塞咬_4_幾基）_3-氮雜-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基]-醯胺； 2.3- 二氫-苯并呋喃-7-羧酸[(lS,2S,5R)-3-(2-甲基-5-間-甲苯基 _P塞°坐_4·幾基»氮雜-雙環并[3丄0]己-2-基曱基]-醯胺； 6_1基_4H_苯并[Ug氧陸圜烯-8-羧酸[(lS,2S，5R)-3-(2-甲基 -5-間-曱苯基塞唑羰基）_3_氮雜_雙環并[3.1〇]己_2_基甲基]_ 醯胺； ( 2,2-二甲基-2,3-二氫-苯并呋喃_7_羧酸[(1S，2S,5R)_3_(2_甲基 -5-間-曱苯基塞唑_4_羰基）·3_氮雜_雙環并[3丄〇]己_2_基曱基]_ 醯胺； 3-演-N-[(lS，2S，5R)-3-(2-甲基-5-間-甲苯基-禮唑-4-羰基）-3-氮 雜-雙環并[3.1.0]己-2-基曱基]-苯曱醯胺； N-[(lS，2S，5R)-3-(2-曱基-5-間-甲苯基唑-4-羰基）-3-氣雜-雙 環并[3_1.0]己-2-基甲基]-3-三氟甲基-苯甲醯胺； 3-氣-N-[(lS，2S，5R)-3-(2-曱基-5-間-曱苯基-癌唑-4-羰基）-3-氮 1 雜-雙環并[3丄〇]己-2-基甲基]-苯甲醯胺； 3.5- 二甲氧基-N-[(lS,2S，5R)-3-(2-曱基-5-間-曱苯基唑-4-羰 基）-3-氮雜-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基]-苯甲醯胺； 2.5- 二甲基-2H-吡唑-3-羧酸[(lS,2S,5R)-3-(2-曱基-5-間-曱苯 基塞唑_4_羰基）-3-氮雜-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基]-醯胺； 1，3-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸[(lS,2S,5R)-3-(2-甲基-5-間-甲苯 基塞唑-4-羰基）-3-氮雜-雙環并[3丄〇]己-2-基曱基]-醯胺； 2-乙基-5-甲基-2H-吡唑-3-羧酸[(is，2S，5R)-3-(2-甲基-5-間-甲 苯基-違唑-4-羰基）-3-氮雜-雙環并[3.1_〇]己-2-基甲基]-醯胺； 132884 200904799 3,5-二甲基-異噚唑斗羧酸[(lS,2S，5R)-3-(2-甲基_5·間-甲苯基 @ °坐·4'羰基）-3-氮雜-雙環并[3丄0]己-2-基甲基]-醯胺； 4啦-8-羧酸[(iS,2S，5R)-3-(2-甲基-5-間-甲苯基-嘧唑-4-羰 基）_3_氮雜-雙環并[3.1.0]己-2-基曱基]-醯胺； 異"套啉-1-羧酸[(lS,2S,5R)-3-(2-甲基-5-間-甲苯基-嘧唑-4-羰 基雜-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基]-醯胺； "奎P株·2-羧酸[(ls,2S，5R)-3-(2-曱基-5-間-曱苯基-嘧唑-4-羰 基）_3_氮雜-雙環并[3丄〇]己-2-基甲基]-醢胺； 1H_吲哚-3-羧酸[(iS,2S，5R>3-(2-曱基-5-間-曱苯基-嘧唑-4-羰 基氮雜-雙環并[3.1.0]己-2-基曱基]-醯胺； 甲基-1H-啕哚-3-羧酸[(lS，2S，5R)-3-(2-甲基-5·間-曱苯基-屬 °坐-4_幾基）-3-氮雜-雙環并[3.1.0]己-2-基曱基]-醯胺； 1H•吲唑-3-羧酸[(lS，2S，5R)-3-(2-甲基-5-間-甲苯基-嘧唑-4-羰 基）'3-氮雜-雙環并[3丄〇]己_2_基甲基醯胺； ^甲基-1H-吲唑-3-羧酸[(lS,2S，5R)-3-(2-曱基-5-間-曱苯基-嘧 °坐_4-幾基）_3_氮雜-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基]-醯胺； I2-二甲基-1H-吲哚-3-羧酸[(lS，2S，5R)-3-(2-甲基-5-間-甲苯 基墓唾-4-羰基）-3-氮雜-雙環并[3.1_0]己-2-基曱基]-醯胺； 苯并间異噚唑-3-羧酸[(lS,2S,5R)-3-(2-甲基-5-間-甲苯基-遠 °坐-4-羰基）-3-氮雜-雙環并[3.1.0]己-2-基曱基]-醯胺； D米唾并[l，2-a]吡啶-3·羧酸[(lS,2S,5R)-3-(2-甲基-5-間-曱苯基-"塞α坐-4·羰基）-3-氮雜-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基]-醯胺； p比唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸[(lS，2S,5R)-3-(2-甲基-5-間-曱苯基-4。坐-4-羰基）-3-氮雜-雙環并[3.1.0]己-2-基曱基]-醢胺； 132884 •10· 200904799 2.3- 二氫-p塞吩并二氧陸圜烯-5_羧酸[⑽,2S,5R)_ 3-(2-甲基-5-間-甲苯基_p塞唑_4_幾基）_3_氮雜·雙環并p丄〇]己_2_ 基甲基]-醯胺； 5- 氟基-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸[(lS,2S,5R)-3-(2-甲基-5-間-甲 苯基唾-4-羰基）-3-氮雜-雙環并[3.1_〇]己-2-基甲基]-醯胺； 咪。坐并[2，l-b]嘧唑-5-羧酸[(lS，2S，5R)-3-(2-甲基-5-間-曱苯基-嘧唑-4-羰基）-3-氮雜-雙環并[3· 1.〇]己-2-基甲基]-醯胺； 3-甲基-味唑并[2,l-b>塞唑_2_羧酸[(lS,2S,5R)-3-(2-甲基-5-間-甲苯基-嘍唑-4-羰基）-3-氮雜-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基]-醯 胺； 咪唑并[2，l-b]p塞唑-6-羧酸[(lS,2S,5R)-3-(2-曱基-5-間-甲苯基-嘧唑-4-羰基）-3-氮雜-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基]-醢胺； 2.3- 二氫-苯并[1，4]二氧陸圜烯_5-羧酸{(18,28,511)_3-[5-(3-氯-苯基）-2-甲基-碟唑-4-羰基]-3-氮雜-雙環并[3_1.〇]己-2-基曱基}-醯胺； 2.3- 二氫-苯并呋喃-4-羧酸{(ls，2S，5R)-3-[5-(3-氣苯基)-2-甲基 -P塞唑-4-羰基]-3-氮雜-雙環并[3.1.0]己-2-基曱基}-醯胺； 2.3- 二氫-苯并呋喃-7-羧酸{(is，2S，5R)-3-[5-(3-氯苯基)-2-甲基 塞唑-4-羰基]-3-氮雜-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基}-醯胺； 6- 氟基-4H-苯并[1，3]二氧陸圜烯-8-羧酸{(is，2S，5R)-3-[5-(3-氯 苯基）-2-甲基-魂唑-4-羰基]-3-氮雜-雙環并[3_1.〇]己-2-基甲基}-醯胺； 2,2-二甲基-2,3-二氫-苯并呋喃 _7_羧酸{(is,2S,5R)-3-[5-(3-氯 苯基）-2-甲基-p塞唑-4-羰基]-3-氮雜-雙環并[3· 1.〇]己-2-基甲基}· 132884 11 200904799 醯胺； 3- 溴-N-{(lS，2S，5R)-3-[5-(3-氣苯基）-2-甲基-p塞唑-4-幾基]_3-氮 雜-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基}-苯曱醯胺； N-{(lS，2S，5R)-3-[5-(3-氯苯基）-2-曱基-嘍唑-4-羰基]-3-氮雜-雙 環并[3.1.0]己-2-基甲基}-3-三氟甲基-苯甲醯胺； 3_氣-N-{(lS，2S，5R)-3-[5_(3-氣苯基）-2-甲基-違唑-4-羰基]_3_氮 雜-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基}-苯甲醯胺； N-{(lS,2S,5R)-3-[5-(3-氯苯基）-2-甲基-嘧唑-4-羰基]-3-氮雜-雙 環并[3.1.0]己-2-基曱基}-3,5-二曱氧基-苯甲醯胺； 2,5-二曱基-2H-吡唑-3-羧酸{(lS，2S，5R)-3-[5-(3-氣笨基）-2-曱 基-4唑-4-羰基]-3-氮雜-雙環并[3.1.0]己-2-基曱基}-醯胺； U-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸{(lS,2S,5R)-3-[5-(3-氯苯基）-2-甲 基-魂唾-4-羰基]-3-氮雜-雙環并[3丄〇]己-2-基甲基}-醯胺； 2-乙基_5_甲基_班_吡唑_3_羧酸{(ls,2S，5R)_3_[5_(3i_氣苯基）_2_ 甲基-嘆唑-4-羰基]-3-氮雜-雙環并[3.1.0]己-2-基曱基}-醯胺； 3,5_二甲基-異σ号唑斗羧酸{(lS,2S,5R)-3-[5-(3-氣苯基）-2-曱基 塞唾_4·羰基]-3-氮雜-雙環并[3.1.0]己-2-基曱基}-醯胺； 4- 林-8-羧酸{(iS，2S，5R)-3-[5-(3-氣苯基）-2- f 基-遠唑-4-羰 基]-3-氮雜-雙環并[3 10]己_2_基甲基卜醯胺； 異4琳-1-羧酸{(18,28,5尺)-3-[5-(3-氣苯基）-2-甲基-<1塞唑-4-羰 基]-3-氮雜·雙環并[3 1〇]己_2_基甲基卜醯胺； 4 p林-2-羧酸{(1S，2S，5R)_3-[5-(3_氣苯基）_2•曱基-嘧唑斗羰 基]-3-氮雜-雙環并[3丄〇]己_2_基甲基}_醯胺； 1H-W嗓_3_羧酸{(1S，2S，5R)_3_[5_(3_氣苯基）_2甲基唑冰羰 132884 -12· 200904799 基]-3-氮雜-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基}-醯胺； 1-甲基-1H-啕哚-3-羧酸{(lS,2S，5R)-3-[5-(3-氯苯基）-2-甲基-碟 峻-4-羰基]-3-氮雜-雙環并p.i.o]己-2-基甲基}-醯胺； 1H-吲唑-3-羧酸{(ls，2S，5R)-3-[5-(3-氯笨基）-2-甲基-嘧唑-4-羰 基]-3-氮雜-雙環并[3.1.0]己-2-基曱基}-醯胺； 1-甲基-1H-叫唑-3-羧酸{(lS,2S,5R)-3-[5-(3-氯苯基）-2-曱基-邊 °坐-4-羰基]-3-|l雜-雙環并[3.1.0]己-2-基曱基}-醯胺； f I2·二甲基-1H-啕哚-3-羧酸{(lS，2S,5R)-3-[5-(3-氯苯基）-2-曱 基-塞唾-4-羰基]-3-氮雜-雙環并[3丄0]己_2_基甲基卜醯胺； 咪唾并[l，2-a]吡啶_3_羧酸{(1S,2S,5R)-3-[5-(3-氣苯基）-2-曱基- p塞唾-4-羰基]-3-氮雜-雙環并[3丄〇]己_2_基甲基}_醯胺； 口比唾并[1，5却比啶_3-羧酸{(18,28,511)-3-[5-(3-氯苯基）-2-甲基- P塞唾_4_幾基]各氮雜-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基}-醯胺； 2,3_二氫'P塞吩并[3,4_b][l，4]二氧陸圜烯-5-羧酸{(lS，2S，5R)-3- [5-(3-氣笨基）_2-甲基-p塞唑-4-羰基]-3-氮雜-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基}-醯胺； 5-氣基-1-甲基_1沁吲哚_2-羧酸{(18,28,511)-3-[5-(3-氯苯基）-2-甲基塞唾_4_幾基]-3·氮雜-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基}-醯胺； 半、°坐并[2，l-b]噻嗤 _5_羧酸{(1S，2S，5R)_3_[5_(3_氣苯基)_2_甲基 _ 塞坐斗羰基>3_氮雜_雙環并[31〇]己_2_基曱基卜醯胺； 3·甲基-味唾并[2，1七]嘧唑-2-羧酸{(is，2S，5R)-3-[5-(3-氣苯基)-甲基-。塞°坐胃4_幾基]-3-氮雜-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基}-醯胺； 2’3·—氯-苯并[1，4]二氧陸圜烯_5_羧酸价S，2S，5R)_3_[2_胺基 (3氣苯基）-喧唾_4_羰基]-3-氮雜_雙環并[31 〇]己_2_基曱基卜 132884 200904799 醯胺； 2.3- 二氫-苯并呋喃_4_羧酸{(ls,2S，5R)_3-[2-胺基_5_(3_氟苯 基塞唾-4_羰基]冬氮雜-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基}-醯胺； 2.3- 二氫-苯并呋喃_7_羧酸{(1S，2S，5R)_3_[2_胺基_5 (3_氟苯 基）_"塞°坐-4_羰基]-3-氮雜-雙環并[3.1.0]己-2-基曱基}-醯胺； 6-氟基-4H-苯并[1，3]二氧陸圜烯_8_羧酸{(1S 2S,5R)_3_[2·胺基 -5-(3-氣笨基）-嘍嗤_4_羰基]_3_氮雜_雙環并[3丄⑺己_2_基曱基卜 醯胺； 2,2-二曱基-2,3-二氫-苯并呋喃_7_羧酸{(1S，2S，5R)_3_[2_胺基 -5-(3-1苯基）-噻唾_4_羰基]-3-氮雜-雙環并[3丄⑺己_2-基甲基 醯胺； N-{(lS，2S，5R)-3-[2-胺基-5·(3-氟苯基）_p塞唑冬羰基]_3_氮雜_雙 工哀并[3.1.0]己-2-基曱基}_3_三氟曱基-苯甲醯胺； N-{(lS，2S，5R)_3-[2-胺基_5_(3_說苯基）塞唑_4·羰基]_3_氮雜-雙 環并[3.1.0]己-2-基甲基}_3-氯-苯曱醯胺； N-{(lS，2S，5R)-3-[2·胺基_5_(3_襄苯基)_p塞唑_4·羰基氮雜-雙 環并[3.1.0]己-2-基甲基}-3,5-二曱氧基_苯甲醯胺； 2.5- 二甲基 _2H-吡唑-3-羧酸{(iS,2S，5R)-3-[2-胺基-5-(3-氟苯 基）_，塞唑_4-羰基]-3-氮雜-雙環并[3.1〇]己_2_基曱基卜醯胺； 2-乙基-5-曱基-2H-吡唑_3_羧酸氾S,2S，；5R)_3_[2_胺基_5_(3_氟 笨基）-嘧唑-4-羰基]-3-氮雜·雙環并[3〗〇]己_2_基甲基卜醯胺； 3.5- 二甲基-異呤唑斗羧酸{(1S，2S，5R)_3_[2_胺基_5_(3•氟苯 基）-嘧唑-4-羰基]-3-氮雜-雙環并[31〇]己_2_基甲基醯胺； 喹啉-8-羧酸{(lS，2S，5R)-3-[2-胺基-5-(3-氟苯基）-嘧唑、4_羰 132884 -14 - 200904799 基]_3_氮雜-雙環并[3丄0]己-2-基甲基}-醯胺； 異奎啉-1-羧酸{(lS，2S，5R)-3-[2-胺基-5-(3_氟苯基）-嘧唑-4-羰 基]-3-氮雜-雙環并[3.1.0]己_2·基曱基卜醯胺； 1- 甲基-1H-吲哚-3-羧酸{(lS，2S,5R)-3-[2-胺基-5-(3-氟苯基）·ρ塞 °圭-4-羰基]-3-氣雜-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基卜醯胺； 1H-吲唑羧酸{(lS，2S，5R)-3-[2-胺基-5-(3-氟苯基）-嘧唑-4-羰 基]-3-氮雜-雙環并[3.1.0]己-2-基曱基}-醯胺； ( 卜甲基-1H-啕唑-3-羧酸{(lS，2S,5R)-3-[2-胺基-5-(3-氟苯基）-嘧 »坐-4-羰基]_3·氮雜-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基}-醯胺； D米嗤并[l，2-a]吡啶-3_羧酸{(lS,2S，5R)-3-[2-胺基-5-(3-氟苯基）-屢。坐-4-羰基]-3-氮雜-雙環并[3丄0]己_2_基甲基卜醯胺； 2,3-二氫-喧吩并[3,4七][1，4]二氧陸圜烯 _5_羧酸{(lS,2S，5R)-3-[2-胺基-5-(3-氟苯基）-噻唑-4-羰基]-3-氮雜-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基}-醯胺； 5-氟基-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸{(lS,2S，5R)-3-[2-胺基-5-(3-氟 苯基）-噻唑-4-羰基]_3_氮雜-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基卜醯胺； 咪。坐并[2，l-b]p塞唑-5-羧酸{(lS，2S,5R)-3_[2-胺基-5-(3-氟苯基）-嘧唑-4-羰基]-3-氣雜-雙環并[3丄〇]己-2-基甲基}-醯胺； 3'甲基-咪唑并[2,1-b]嘍唑-2-羧酸{(lS，2S，5R)-3-[2-胺基-5-(3- 氟苯基）-嘍唑-4-羰基]-3-氮雜-雙環并[3丄〇]己-2-基曱基}-醯 胺； 1，2-二曱基 _ιη·吲哚-3-羧酸{(lS，2S,5R)-3-[2-胺基-5-(3-氟苯 基）-噻唑-4-羰基]-3-氣雜-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基醯胺； 2- 甲氧基-N-[(lS,2S,5R)-3-(2-曱基-5-間-甲苯基-嘧唑-4-羰 132884 -15- 200904799 基Η-氮雜-雙環并[3.1〇]己冬基曱基]_苯甲醯胺； 4- 氣基-2- f氧基-N_[(1S，2S，5R)_3_(2_甲基_5_間-甲笨基_喧唾 -4-幾基）-3-氮雜-雙環并[31 〇]己_2·基甲基]_苯甲醯胺； 3,4-二氯-N-[(lS，2S，5R)-3-(2-曱基-5·間-曱苯基-嘧唑 _4-幾 基）_3_氮雜·雙環并P.1.0]己-2-基甲基]-苯甲醯胺； 2-氣基_4,5_二氟_N_[(1S，2S,5R)_3_(2_曱基_5_間-曱苯基_屢唑斗 駿基氮雜-雙環并[3_1.0]己-2-基曱基]-苯曱醯胺； 3_氟基-2-甲基-N-[(lS，2S，5R)-3-(2-曱基-5-間-甲苯基-4 唑 _4· 幾基>3'氮雜-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基]-苯甲醯胺； 5- 氟基-2-甲氧基-N-[(lS，2S，5R)-3-(2-甲基-5-間-甲苯基-嘧唑 Ό炭基）_3-氮雜-雙環并[3.1.0]己-2-基曱基]-苯曱醯胺； 2,5_二曱基-N-[(lS，2S，5R)-3-(2-曱基-5-間-甲苯基-喳唑_4_幾 基）-3-氮雜-雙環并[3丄0]己_2_基甲基]_苯曱醯胺； 2- 氯基_4·氟_N_[(1S，2S，5R)_3_(2_曱基_5•間-曱苯基-嘧唑冬幾 基）-3-氮雜-雙環并[31〇]己_2_基曱基苯甲醯胺； 3>二甲基-N-[(lS，2S，5R)-3-(2-甲基-5-間-甲苯基-嘍唑斗缓 基）-3-氮雜-雙環并[3.ΐ·〇]己-2-基甲基]-苯甲醯胺； 3- 氰基-N-[(lS，2S,5R)-3-(2-曱基-5-間-甲苯基唑-4-幾基）_3· 氮雜-雙環并[3.1.0]己-2-基曱基]-苯曱醯胺； N-[(lS，2S，5R)-3-(2-曱基-5-間-曱苯基-p塞0坐-4-幾基）_3_氮雜_雙 環并[3.1.0]己-2-基曱基]-2-嗎福啉-4-基-苯甲醯胺； 4_氯-N-[(lS，2S，；5R)-3-(2-甲基_5_間·曱苯基-遠唑斗羰基）_3_氣 雜-雙環并[3.1.0]己-2-基曱基]-苯甲醯胺； 2,3-二甲氧基_N-[(lS，2S，5R)-3_(2-甲基-5-間-甲苯基塞唾冰羊炭 132884 -16- 200904799 基）-3-氮雜-雙環并[310]己_2_基曱基]_苯曱醯胺； 2甲基-味》坐并ρ,ΐ-ΐψ塞。坐_5_竣酸[(1S，2S,5R)_3_(2_甲基_5_間_ 曱苯基-噻唑-4-羰基）_3_氮雜_雙環并[3丨〇]己_2基甲基]-醯 胺； 6_二氟甲基-味唑并[2，l-b]噻唑_5_幾酸[(1S，2S，5R)_3_(2_甲基 5間曱笨基-噻唑-4-羰基）-3-氮雜-雙環并[3丄〇]己_2_基甲基]_ 醯胺； 3,6-—甲基-味唑并[2，1七]嘧唑-5-羧酸[(is,2S,5R)-3-(2-曱基-5- 間-甲苯基-嘍唑_4_羰基）-3-氮雜-雙環并[31 〇]己_2_基曱基]_醯 胺； 甲基』米峻并似-吵塞唑j羧酸叽S，2S，5R)_3_(2_曱基_5_間· 甲苯基^塞。坐冰羰基）-3-氮雜-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基]-醯 胺； 6-氣-味唑并[2，1七]噻唑_5-羧酸[(lS,2S，5R)-3-(2-甲基-5-間-甲 苯基’嗅_4-羰基）-3-氮雜-雙環并[3丄0]己-2-基甲基]-醯胺，· 3_酉同基-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]喝畊-8-羧酸[(lS，2S,5R)-3-(2-曱 基_5-間-曱苯基_p塞唑_4_羰基）_3_氮雜_雙環并[3丄〇]己_2_基甲 基]-醢胺； 识-51 克烯-5-羧酸[(lS,2S,5R)-3-(2-甲基-5-間-甲笨基塞唑-4-羰 基）_3-氮雜-雙環并[3丄0]己_2_基甲基]-醯胺； 4-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]噚畊各羧酸[(is,2S，5R)-3-(2-甲 基間-甲苯基塞唑_4-羰基）-3-氮雜-雙環并[3.1.0]己-2-基曱 基]-酿胺； σ克'8-缓酸[(is，2S，5R)-3-(2-甲基_5-間-甲苯基-違唑-4-羰基）-3-132884 -17- 200904799 氮雜-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基]-醯胺； 3,4_二氫-2H-苯并[I，4]噚畊 _5_羧酸[(is,2S,m)-3-(2-甲基-5-間- 甲苯基—嘍唑-4-羰基）-3-氮雜-雙環并[3·1·0]己-2-基甲基]-醯 胺； 4-甲基 _3-酮基-3,4-二氫-2Η-苯并[1，4]呤畊-8-羧酸[(1S,2S，5R)-3-(2-曱基-5-間-曱苯基-嘧唑_4_羰基）_3_氮雜-雙環并[3丄〇]己-2-基曱基]-酿胺； 4-曱基-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]哼畊-5-羧酸[(lS，2S,5R)-3-(2-甲 基-5-間-曱笨基_p塞唑_4_羰基）_3_氮雜-雙環并[31 〇]己_2_基曱 基]-醯胺； °米。坐并[l，2_a]吡啶 _3_羧酸{(1S，2S,5R)_3_[5 (2,3 二氣苯基）_2_ 甲基唾-4-羰基]-3-氮雜-雙環并[3丄0]己_2_基曱基醯胺； 2,3_—氫-苯并呋喃冰羧酸{(is，2S，5R)-3-[5-(3,4-二氣-苯基）-2-甲基-嘧唑羰基]_3·氮雜-雙環并[3丄0]己-2-基甲基}-醯胺； 2.3- —氣-苯并呋喃 _4_羧酸 K1S，2S，5R)_3_[5_(3,4 二曱基 _苯 基）2_甲基ϋ4-羰基]-3-氮雜-雙環并[3.1.0]己-2-基曱基卜醯 胺； 1 q _ 知 ’ 氣-苯并呋喃4-羧酸[(lS,2S,5R)-3-(2-曱基-5-苯基-遠唑 -4-&基）-3-氮雜_雙環并[31〇]己冬基曱基卜醯胺； ’虱-苯并呋喃-4-羧酸[(lS，2S，5R)-3-(2-環丙基-5-苯基-嗓 坐4 &基）_3_氮雜-雙環并[3】〇]己_2基甲基]醯胺； 2’3·—氯-苯并呋喃-4-羧酸[(lS,2S，5R)-3-(2-二甲胺基-5-苯基-"塞°坐幾基）-3-氮雜-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基]-醯胺； 2.3- —氮-苯并呋喃-4-羧酸{(lS,2S，5R)-3-[2-二甲胺基-5-(3-氟 132884 18- 200904799 苯基）-嘍唑-4-羰基]-3-氮雜-雙環并[3·1·0]己-2-基曱基}-醯胺； 2,3-二氫-ρ塞吩并[3,4-b][l，4]二氧陸圜烯-5-羧酸{(lS,2S,5R)-3-[2-二曱胺基_5_(3-氟苯基）-嘍唑-4-羰基]-3-氮雜-雙環并[3.1.0] 己-2-基曱基}_醯胺； 6-甲基-味唑并[2，1七]嘧唑-5-羧酸[(lS，2S，5R)-3-(3_間-甲苯基-p塞吩-2-羰基）_3·氮雜-雙環并[3.1.0]己_2_基曱基]-醯胺； 6-甲基-咪唑并[2,i_b]遽唑-5-羧酸[(ls,2S,5R)-3-(3-對-甲苯基-P塞吩_2·羰基）_3-氮雜-雙環并[3.1.0]己-2-基曱基]-醯胺； 6_曱基-咪唑并[2，l-b]遠唑-5-羧酸[(is,2S，5R)-3-(2-間-曱苯基-"塞吩_3·羰基）-3_氮雜-雙環并[3_1·0]己-2-基曱基]-醯胺； 6-甲基-咪嗤并阳孙塞唑_5·羧酸[(1S，2S,5R) 3_(2對甲苯基_ P塞吩幾基）-3_氮雜-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基]-醯胺； 6-甲基-味π坐并[2j姊塞唑_5_羧酸{(1S 2S 5R)_3 [2_(4_氟苯基）_ 嘧吩_3_羰基]氮雜-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基}-醯胺；
    2-乙基_5-甲基-2H-吡唑-3·羧酸[(is，2S,5R)-3-(4，-氟-聯苯基-2-羰基）-3-氮雜-雙環并[3丄〇]己_2_基甲基]_醯胺； 2乙基·5_甲基_邪吡唑_3_羧酸[(is，2s，5r)_3_(3，_氣·聯苯基 罗厌基>3_氮雜-雙環并[3丄0]己-2-基甲基]-醯胺； 2-乙基_5·甲基_2H_吡唑_3_羧酸[(is，2s,5r) 3-甲基-聯笨基 _2_羰基）·3_氮雜-雙環并[3丄〇]己么基曱基]屬胺； 2-乙基-5_曱基_2H_吡唑_3_羧酸㈣典邱邻，-曱基·聯苯基 _2_羰基）-3-氮雜-雙環并[3丄〇]己冬基甲基]_醯胺； 2_乙基-5-甲基-2H-峨唑 甲基^塞唑-4-羰基]-3-氮雜 _3-鲮酸{(18,28,51〇-3-[5-(4-氟苯基）_2, -雙環并[3.1.0]己-2-基甲基}-醯胺； 132884 •19- 200904799 2-乙基-5-甲甚_7Η ϊϊ ·ρ比唑-3-羧酸[(is,2S，5R)-3-(2-甲基-5-對-甲 苯基-p塞唾-4-幾基备w )3_鼠雜·雙環并[3.1_0]己-2-基甲基]-醯胺； 2乙基5-甲基-2H-咐唑_3_羧酸{(1S，2S，5R) 3_[5_(3•溴基斗氟 苯基）-2-曱基-口塞〇坐冰势| “ 4每基]-3-氮雜-雙環并[3.1.0]己-2-基曱基}- 醯胺； 土 - 土_2知比唑-3-羧酸[(18,28,511)-3-(5_間-甲苯基_口塞 吐冬祿基）-3-氮雜-雙環并即〇]己么基甲基]-醢胺； f 2_ 乙基 _5_ 曱基-2H-吡唑-3-羧酸[(lS，2S，5R)-3-(2-二甲胺基-5- 間-甲苯基…墓。全-4-幾基）_3_氮雜_雙環并[3丄〇]己_2_基甲基]_醯 胺； 2-乙基-5-甲基-2H-吡唑_3_羧酸[gS，2S,5R) 3香胺基_5_間_甲 苯基-違嗤-4-碳基）_3_氮雜_雙環并[3丨〇]己_2_基曱基]醯胺； 2-乙基-5-曱基-2H-吡唑_3_羧酸[(1S，2S,5R)_3_(2_環丙基_5_間- 甲苯基塞嗤-4-獄基）_3_氮雜_雙環并[3丄〇]己_2_基甲基]_醯 胺； : 2_乙基-5-甲基~2私吡唑-3-羧酸{(18,28,511)-3-[5-(3,4-二甲基- 苯基）-2-甲基-P塞唾_4_羰基]_3氣雜_雙環并[3丨〇]己_2_基甲基卜 醯胺； 2-乙基-5-曱基-2H-吡唑羧酸[(1S，2S,5R)_3_(2_甲基_5_鄰_曱 苯基-遠唾-4-幾基）-3-氮雜_雙環并[31〇]己_2_基甲基]_醯胺； 2-乙基-5-甲基-2H-吡唑·3_羧酸{(18,28,511)-3-[5-(3,5-二甲基- 苯基）-2-曱基塞唾冰羰基]_3_氮雜_雙環并[31〇]己_2•基甲基卜 醯胺； {(lS，2S，5R)-2-[(5-演-嘧啶_2_基胺基 > 曱基]_3_氮雜_雙環并 132884 -20- 200904799 [3_1_0]己-3-基}-[5-(3-氯苯基）-2-甲基-違唑-4-基]-甲酮； {(lS,2S，5R)-2-[(5# 密啶-2-基胺基）-甲基]-3-氮雜-雙環并 [3.1.0] 己-3-基}-(2-甲基_5_間-曱苯基-毯唑-4-基）-甲酮； {(lS，2S，5R)-2-[(5-溴，啶-2-基胺基）-甲基]-3-氮雜-雙環并 [3.1.0] 己-3-基}-[5-(3-氟基-4-甲基-笨基）-2-甲基唑-4-基]-甲 酮； 苯并噚唑-7-羧酸[(is，2S，5R)-3-(2-甲基-5-間-甲苯基-噻唑-4-羰基）-3-氮雜-雙環并[3.1.0]己_2_基曱基]-醯胺； 2-甲基-苯并啰唑_7_羧酸[(is，2S，5R)-3-(2-曱基-5-間-甲苯基_ 嘧嗤-4-羰基）-3-氣雜-雙環并[3丄〇]己_2_基甲基]-醯胺； 苯并嘧唑-7-羧酸[(is，2S，5R)-3-(2-曱基-5-間-甲苯基-違唑-4-獄基）-3-氮雜-雙環并[3丄〇]己_2_基甲基醯胺； 7-氣-苯并呋喃_木羧酸K1S,2S，5R)_3_(2_甲基_5間-甲苯基_,塞 。坐-4-幾基）-3-氮雜-雙環并[31.〇]己_2_基甲基]_醯胺； 7_敦 '苯并呋喃冰羧酸[(lS，2S,5R)-3-(2-曱基-5-間-甲苯基-屬 °坐_4_幾基）-3-氮雜-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基]-醯胺； 晚n各并[2，l-b]噻唑-7-羧酸[(is，2S，5R)-3-(2-曱基-5-間-甲苯基_ "塞σ坐幾基）-3-氮雜-雙環并[3.1.0]己-2-基曱基]-醯胺； 6- 甲基‘咯并[2，1姊塞唑_7_羧酸[(1S，2S，5R)_3_(2_甲基_5_間_ 甲苯基塞唾羰基）_3_氮雜-雙環并[3.1.0]己-2-基曱基]-醢 胺； 7- 氯基-2-甲氧基_2,3-二氫_苯并呋喃_4_羧酸叽S，2S，5R)_3_(2- 甲基-5-間-曱苯基塞唑冰羰基）_3_氮雜-雙環并[3丄〇]己_2-基 曱基]-醯胺； 132884 -21- 200904799 甲基-1H-吲哚-3-羧酸[(lS，2S,5R)-3-(2-對-甲苯基塞吩-3-羰 基）-3-氮雜-雙環并[3丄〇]己_2_基甲基]_醯胺； 4琳-8-羧酸[(iS，2S，5R>3_(2_# _甲苯基_屢吩冬羰基）_3•氛雜 -雙環并[3·1·〇]己-2-基甲基]-醯胺； 4_甲基-4H-呋喃并[3,2-b]吡咯-5-羧酸[(lS，2S，5R)-3-(2-對-甲苯 基_P塞吩！羰基）-3-氮雜-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基]-醯胺； 3.4- 二氫-2H-苯并[1,4]嘮畊-5-羧酸[(lS，2S，5R)-3-(2-對-曱苯基 _ P塞吩-3-羰基）-3-氮雜-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基]-醯胺； 2.3- 二氫-遠吩并[3,4-b][l,4]二氧陸園烯-5-羧酸[(lS,2S,5R)-3- (2_對-曱苯基塞吩_3_羰基）_3_氮雜·雙環并[31 〇]己_2_基甲基]_ 醯胺； 2- 乙基-5-曱基-2H-吡唑-3-羧酸[(lS，2S，5R)-3-(2-對-甲苯基-嘧 吩士羰基）-3-氮雜-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基]-醯胺； 2.5- 二甲基-2H-吡唑-3-羧酸[(lS，2S，5R)-3-(2-對-甲苯基-4吩 -3-羰基）冬氮雜-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基]-醯胺； 3- 溴-N-[(lS，2S，5R)-3-(2_對-曱苯基-P塞吩_3·幾基）-3-氮雜-雙環 并[3丄0]己-2-基甲基]-苯甲醯胺； 3~氣-N-[(lS，2S，5R)-3-(2·對-曱笨基-遠吩-3-擬基）-3-氮雜-雙環 并Ρ·1·〇]己-2-基甲基]-苯曱醯胺； 3-甲基-N-[(lS,2S，5R)-3-(2-對-甲苯基塞吩-3-羰基）-3-氮雜-雙 環并[3.1.0]己-2-基甲基]-笨甲醯胺； 苯并[2，1,3]噻二唑-4_羧酸[(18,28,511)-3-(2-對-甲苯基-51塞吩_3_ 羰基）-3-氮雜-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基]-醯胺； 2.3- 二氫-苯并呋喃-4-羧酸[(lS，2S，5R)-3-(2-對-甲苯基^塞吩 132884 •22 200904799 -3-幾基）-3-氮雜-雙環并[3丄0]己_2·基甲基]_醯胺； 苯并气嗤-4-羧酸[(lS，2S,5R)-3-(2-對-曱苯基-嘧吩-3-裁基）-3-氮雜-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基]-醯胺； 2-甲基-苯并咩唑_4·羧酸[(is,2S,5R)-3-(2-對-甲苯基-p塞吩-3-幾基）_3~氮雜-雙環并[3.1.0]己-2·基甲基]-醯胺； 1- 甲基_1Η·吲哚-3-羧酸[(lS,2S,5R)-3-(2-間-曱苯基-噻吩-3-羰 基）-3-氮雜-雙環并[no]己_2_基甲基]_醯胺； 4琳各羧酸[(iS，2S,5R)-3-(2-間-甲苯基-癌吩-3-羰基）-3-氮雜 -雙環并[3.1.0]己-2-基甲基]-醢胺； 4-甲基-4H-呋喃并[3,2-b]吡咯-5-羧酸[(lS，2S,5R)-3-(2-間-甲苯 基塞吩-3-羰基）_3_氮雜-雙環并[3.1_〇]己-2-基甲基]-醯胺； 11比°各并[2,l-b>塞唑-7-羧酸[(lS,2S,5R)-3-(2-間-甲苯基-P塞吩-3-羰基）-3-氮雜-雙環并[3丄〇]己_2_基曱基]-醯胺； 3.4- 二氫-2H-苯并[1,4]哼畊-5-羧酸[(lS，2S,5R)-3-(2-間-甲苯基-嘧吩-3-羰基）-3-氮雜-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基]-醯胺； 2,3-二氫塞吩并[3,4-b][l,4]二氧陸圜烯-5-羧酸[(lS,2S，5R)-3- (2-間·甲苯基塞吩_3_羰基）_3_氮雜_雙環并[3 1〇]己_2_基甲基]_ 醯胺； 2- 乙基-5-甲基-2H-吡唑-3-羧酸[(lS,2S,5R)-3-(2-間-甲苯基-嘧 吩-3-羰基）-3-氮雜-雙環并卩.1.0]己-2-基甲基]-醯胺； 2.5- 二甲基-2H-吡唑-3-羧酸[(lS,2S，5R)-3-(2-間-曱苯基-口塞吩 -3-羰基）-3-氮雜-雙環并[3.1.0]己_2_基甲基]-醯胺； 3- 溴-N-[(lS，2S，5R)-3-(2-間-甲苯基-4吩-3-羰基）-3-氮雜-雙環 并[3.1.0]己-2-基甲基]-苯甲醯胺； 132884 -23· 200904799 3-氯-N-[(lS，2S，5R)-3-(2-間-甲苯基-嘍吩-3-羰基）-3-氮雜-雙環 并[3.1.0]己-2-基甲基]-苯甲醯胺； 3-甲基~1^-[(18,28,511)-3-(2-間-甲苯基-'1塞吩-3-幾基）-3-氮雜_雙 環并[3.1.0]己-2-基甲基]-苯甲醯胺； 苯并[2，1，3]嘧二唑-4-羧酸[(lS，2S，5R)-3-(2-間-甲苯基-養吩_3_ 羰基）-3-氮雜-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基]-醯胺； 苯并[2，1，3]哼二唑-4-羧酸[(lS，2S，5R)-3-(2-間-甲苯基-n塞吩_3_ 羰基）-3-氮雜·雙環并[3.1.0]己-2-基甲基]-醯胺； 2,3-二氫-苯并呋喃_4_羧酸[(is，2S，5R)-3-(2-間-甲苯基-嘧吩 -3-羰基）-3-氮雜-雙環并[3.1.0]己-2-基甲基]-醯胺； 苯并嶁唑-7-羧酸[(lS，2S，5R)-3-(2-間-甲苯基-違吩-3-羰基)-3-氮雜-雙環并[3.1,0]己-2-基曱基]-醯胺； 2-甲基-苯并啐唑-4-羧酸[(iS,2S，5R)-3-(2-間-曱苯基-噻吩-3-幾基）-3-氮雜-雙環并[3丄〇]己_2_基甲基 >醯胺； 2-甲基-苯并呤唑_7_羧酸[(1S，2S 5R)_3_(2_間-甲苯基_p塞吩_3_ 羰基）-3-氮雜-雙環并[3丄0]己_2_基曱基]_醯胺； 2-氯-苯并屬嗤_4-羧酸[(1S，2S，5R)各(2_甲基_5_間_甲苯基-嚷 唑-4-¾基）-3~氮雜-雙環并[31〇]己_2_基甲基]_醯胺；及 苯并喧嗤-4-綾酸[(iS，2S，5r)_3_(2-甲基_5_間_甲苯基_碟唑斗 羰基）-3-氮雜-雙環并[3丄〇]己冬基甲基]_醯胺； 或其藥學上可接受之鹽。 15. —種醫藥組合物，其含有如請求項】之式⑴化合物或其藥 干上可接文之鹽作為活性成份，及至少一種治療上惰性賦 形劑。 132884 -24- 200904799 16. 如請求項丨至14中任一項之化合物或其藥學上可接受之 鹽，其係作為藥劑使用。 17. —種如請求項1至14中任一項之化合物或其藥學上可接受 之鹽於藥劑製備上之用途，該藥劑係用於預防或治療疾 病’選自包括所有類型之睡眠病症，壓力相關徵候簇，精 中陡物貝使用、溢用、尋找及恢復，在健康個體群中及 ί 在精神病學與神經病症中之認知機能障礙，進食或飲用病 症0 π如請求们至14中任—項之化合物或其藥學上可接受之 鹽，其係用於預防或治療疾病，選自包括所有類型之睡眠 力相關徵候簇，精神活性物質使用、濫用、尋找 及恢復，在健康個體群中及在精神病學與神 知機能障礙，進食或飲用病症。 中之 132884 25- 200904799 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明: 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： Λ
    式⑴ 132884
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