TW200904444A

TW200904444A - Novel pyrazolopyrimidines as cyalin dependent kinase inhibitors

Info

Publication number: TW200904444A
Application number: TW097113986A
Authority: TW
Inventors: Timothy J Guzi; Kamil Paruch; Michael P Dwyer; Marc A Labroli; Kartik M Keertikar
Original assignee: Schering Corp
Priority date: 2007-04-20
Filing date: 2008-04-17
Publication date: 2009-02-01
Also published as: US8580782B2; US20070281951A1; MX2009011355A; WO2008130569A1; CA2684615A1; AR066214A1; CL2008001095A1

Description

200904444 九、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明係關於適用作蛋白激酶抑制劑（諸如’細胞週期蛋白依賴性激酶、有絲分裂原活化蛋白激酶 (MAPK/ERK)、肝糖合成酶激酶3 (GSK3 0)及其類似物之抑制劑）之吡唑并[l，5-a]嘧啶化合物、含有該等化合物之醫藥組合物，及使用該等化合物及該等組合物以治療諸如以下疾病之治療方法：癌症、炎症、關節炎、病毒性疾病、諸如阿茲海默氏病（Alzheimer's disease)之神經退化性疾病、心血管疾病及真菌病。【先前技術】蛋白激酶抑制劑包括諸如以下激酶之抑制劑：細胞週期蛋白依賴性激酶（CDK)、有絲分裂原活化蛋白激酶 (MAPK/ERK)、肝糖合成酶激酶3 (GSK3p)及其類似物。蛋白激酶抑制劑係（例如）由M. Hale等人描述於WO 02/2261 0 A1 中及由 Y. Mettey 等人描述於/· Med. C/zem., (2003) 46 222-236中。細胞週期蛋白依賴性激酶為絲胺酸/蘇胺酸蛋白激酶，其為細胞週期及細胞增殖背後之驅動力。諸如 CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6 及 CDK7、 CDK8、CDK9及其類似物之個別CDK在細胞週期進程中執行獨特作用且可歸類為G1期、S期或G2M期酶。無控增殖為癌細胞之特點，且CDK功能之誤調節在許多重要實體腫瘤中以高頻率發生。CDK2及CDK4因其活性在廣泛多種人類癌症中被頻繁誤調節而尤其受關注。CDK2活性為經細 130310.doc 200904444 胞週期之G1期進展至S期所需，且CDK2為G1檢查點之關鍵組份之一。檢查點用以維持細胞週期事件之適當次序且允許細胞對損傷或對增殖信號作出反應，而癌細胞中適當檢查點控制的損失促進腫瘤形成。CDK2路徑在腫瘤抑制因子功能（例如p52、RB及p27)及致癌基因活化（細胞週期蛋白E)之層面上影響腫瘤形成。許多報導已證實CDK2之輔活化劑細胞週期蛋白E與抑制劑P27在乳癌、結腸癌、非小細胞肺癌、胃癌、前列腺癌、膀胱癌、非霍奇金氏淋巴瘤（non-Hodgkin’s lymphoma)、卵巢癌及其他癌症中分別過度表現或過低表現。已顯示其表現改變與CDK2活性程度增加及總體存活不良相關。此觀測使CDK2及其調節路徑成為引人注目之標把而持續發展數年，文獻中已報導許多5'-三磷酸腺苷（ATP)競爭性小有機分子以及肽作為潛在治療癌症之CDK抑制劑。U.S. 6,413,974第1欄第23行至第 1 5欄第10行提供各種CDK及其與各種類型癌症之關係的充分描述。 CDK抑制劑為已知的。舉例而言，黃酮π比醇 (flavopiridol)(式I)為當前正經歷人類臨床試驗之非選擇性 CDK抑制劑，A. M. Sanderowicz等人，j (1998) 16, 2986-2999 => I30310.doc 200904444 ch3

式I CDK之其他已知抑制劑包括（例如）奥洛莫辛（olomoucine) (J. Vesely等人，£wr· /· (1994) 224，771-786)及若可維汀（roscovitine)(L. Meijer 等人，五wr. (1997) 243, 5 27-5 3 6)。U.S. 6,107,305描述作為 CDK抑制劑之某些吡唑并[3,4-b]吡啶化合物。來自'305專利之說明性化合物具有式II。 S’

式II K. S. Kim等人，J. Mec/. C/zew. 45 (2002) 3905-3927及 WO 02/10162揭示作為CDK抑制劑之某些胺基噻唑化合物。 °比0坐并喊σ定化物為已知的。舉例而言，W Ο 9 2 /1 8 5 0 4、 WO 02/50079、WO 95/35298、WO 02/40485、ΕΡ 94304104.6、 130310.doc 200904444 EP 0628559(等價於美國專利 5,602，136、5,602,137 及 5,571,813) ' U.S. 6,383,790 ' Chem. Pharm. Bull., (1999) 47 928 ' J. Med. Chem., (1977) 20, 296 ' J. Med. Chem., (1976) 19 517及 Chem. Pharm. Bull., (1962) IQ 620揭示各種吼唾并嘧啶化物。所關注之其他公開案為：W〇〇3/丨〇丨993 (於 2003 年 12 月 11 日公開）、w〇 03/091256 (於 2003 年 11 月 6 曰公開）及DE 1022391 7(於2003年12月11日公開）。對治療與CDK相關之疾病及病症的新型化合物、調配 (物、冶療及療法存在需要。因此，本發明之一目的在於提供適用於治療或預防或改善該等疾病及病症之化合物。【發明内容】在其多個實施 <列中，|發明提供一種新顆種類之作為細胞週期蛋白依賴性激酶抑制劑之吡唑并[Ha]嘧啶化合物二製備該等化合物之方法、包含一或多種該等化合物之醫梁組合物、製備包含一或多種該等化合物之醫藥調配物 ‘之方去’及使用邊等化合物或該等醫藥組合物治療、預 U 防、抑制或改善一或多夕種與CDK相關之疾病的方法。在一態樣中，本申嗜宏M _ —盥肖茱揭不一種化合物或該化合物之醫樂:上可接受之鹽或溶劑合物，該化合物具有式m中所示 130310.doc

Η R

式III 200904444 其中： R為Η、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、芳基烯基、環院基、環烧基烷基、烯基烷基、炔基烷基、雜環基、雜環基烧基、雜芳基烧基（包括該雜芳基之氧化物） -(CHR5)n-芳基、_(CHR5)n•雜芳基、\/(咖5)^^8

-(CHR5)n——NR5RB ' I—(CHR5^-\ /—R8、j —(CHR5)n-N广

-(chrV

-(CHR5)n-N 0

其中S亥烧基、浠基、炔基、芳基、環院基、雜環基及雜芳基中之母一者可未經取代或視情況經一或多個可相同或不同之部分取代，各部分係獨立地選自由下列基團組成之群.ί素、烧基、芳基、環烧基、雜環基烧基、cf3、 OCF3、CN、_〇R5、_NR5RlG、_c(r4r5)p_r9、_n(r5)b〇c、 -(CR R )p〇R5 > -C(02)R5 ' -C(0)R5 - -C(0)NR5R10 - -so3h、-sr1g、_s(o2)r7、_s(〇2)nr5r1〇、_n(r5)s(〇2)r7、 -N(R5)C(0)R7及-N(R5)C(0)NR5R10 ; R2係選自由下列基團組成之群：H、R9、烷基、烯基、炔基、CF3、雜環基、雜環基烷基、齒素、函烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、炔基烷基、環烷基、雜芳基、經1-6個可相同或不同且係獨立地選自下文所示之R9 列表之R取代之烷基、經丨_3個可相同或不同且係獨立地選自苯基、吼啶基、噻吩基、呋喃基及噻唑并基團之芳基或雜芳基取代之芳基、與芳基或雜芳基稠合之芳基、經“ 3個可相同或不同且係獨立地選自笨基、吡啶基、噻吩 130310.doc •10- 200904444 基、呋喃基及噻唑并基團之若其七她' ^ -V· ^ ^ 151又方基或雜方基取代之雜芳基、 η ^或基之雜芳基、、 V 2m〇-R8、卜芳基—nQ^r8 及、礙〇_r8，其中對於R2之上述定義中該芳基中之一或多者及/或該雜芳基中之-或多者可未經取代或視情況經—或多個可相同或不同之部分取代，各部分係獨立地選自由下列基團組成之群：函素、-CN、_〇r5、_sr5 ' _s(〇2)r6、 / -S(〇2)NRWY、·(：（〇_¥' CF3、院基、芳基及 OCF,； R3係選自由下列基團組成之群：H、齒素、AW、〇R6、_SR6、-C(〇)N(R5R6)、烧基、快基、環烧基、芳基、芳基%、雜環基、雜環基坑基、雜芳基及雜芳基燒

\\ \ r^\2

基、（R%)c〜/N 〜r (RV1- V

(R8)n

其中對於R3之該烧基、環院基、芳基、芳基烧基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基及雜芳基烷基中之每一者及其結構係於上文^•於H3即示之該等雜環基部分可未經取代或視情況獨立地經一或多個可相同或不同之部分取代，各部分係獨立地選自由下列基團組成之群：自素、烧基、芳基、環烷基、cf3 CN、_OCF3、_(cr4r5)p〇r5、_〇r5 130310.doc 200904444 -NR5R6、-(CR4R5)PNR5R6、-c(o2)r5、-C(0)R5、-c(o)nr5r6、 -SR6、-S(02)R6、-S(〇2)NR5R6、-N(R5)S(〇2)R7、 -N(R5)C(0)R7、-N(R5)C(R4R5)nN(R5R6)及-N(R5)C(0)NR5R6，其限制條件為與雜環基環上之氮原子相鄰之碳不帶有_〇R5部分； R4為Η、鹵基或烷基； R5為Η、烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基或環烷基； R係選自由下列基團組成之群：Η、Boc、烷基、烯基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、環烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基及雜芳基烷基’其中該烷基、芳基、芳基烷基、環烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基及雜芳基烷基中之每一者可未經取代或視情況經一或多個可相同或不同之部分取代，各部分係獨立地選自由下列基團組成之群：齒素、烷基、芳基、環烷基、雜環基烷基、CF3、〇CF3、CN、-OR5、_NR5R1。、_c(r4r5)p_r9、_n(r5)b〇c、 -(CR4R5)p〇R5、-C(〇2)R5、_c(〇)r5、_c(〇)nr5r1。、_s〇3H、 •SRl0、_s(〇2)r7、_S(02)NR5R10、-N(R5)S(〇2)r7、 -N(R5)C(0)R7及-]S[(R5)c(〇)NR5R10 ; R10係選自由下列基團組成之群：H、烷基、芳基、芳基烧基、環烧基、雜環基、雜環基烧基、雜芳基及雜芳基燒基，其中該烧基、芳基、芳基烧基、環烧基、雜環基、雜 %基烷基、雜芳基及雜芳基⑥基中之每一者可未經取代或視情況經一或多個可相同或不同之部分取代，各部分係獨立地選自由下列基團組成之群：自素、烧基、芳基、環燒 130310.doc -12- 200904444 基、雜環基烷基、CF3、〇CF3、CN、-OR5、_NR4R5、 -C(R4R5)p-R9 , -N(R5)Boc ^ -(CR4R5)pOR5 ^ -C(〇2)R5 > -C(〇)Nr4r5、-C(0)R5、-S03H、-SR5、-S(〇2)R7、 -s(〇2)NR4R5 、 -n(r5)s(o2)r7 、 -n(r5)c(0)r7 及 -N(R5)C(〇)NR4R5 ; 或視情況（i)該部分-NR5R10中之R5與R10或該部分 -NR5R6中之R5與R6可連接於一起以形成環烷基或雜環基部分’其中該環烧基或雜環基部分中之每一者未經取代或視〇情況獨立地經一或多個R9基團取代； R7係選自由下列基團組成之群：烷基、環烷基、芳基、芳基烯基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜芳基烯基及雜環基，其中該烷基、環烷基、雜芳基烷基、芳基、雜芳基及芳基烷基中之每一者可未經取代或視情況獨立地經一或多個可相同或不同之部分取代，各部分係獨立地選自由下列基團組成之群：鹵素、烷基、芳基、環烷基、 CF3 ' OCF3 > CN > -OR5 . -NR5R10 . -ch2or5 > -C(02)R5 . U -C(〇)NR5R10 ^ -C(0)R5 > -SR10 , -S(02)R10 ^ -S(02)NR5R10， -N(R )S(02)R10、-N(R5)c(〇)R10及 _n(R5)c(〇)NR5R10 ; R係選自由下列基團組成之群：R6、_〇R6、 -C(0)NR5R10 , -s(〇2)NR5R10 , .C(0)R^ , -C(=N-CN)-NH2 > _C(=NH)-NHR5、雜環基&_s(〇2)r7 ; R9係選自由下列基團組成之群：函素、_CN、_nr5r1〇、 -SCN、-N02、-C(0)r5、_c(〇2)r6、_c(〇)nr5r1。' _〇r6 ' SR6、-S(〇2)R7、_s(〇2)Nr5r1()、_n(r5)s(〇2)r7、 130310.doc •13· 200904444 娜 5)c(〇)r7 及-n(r5)c(0)nr5r1。組成之群； m為0至4 ; η為1至4 ;及 Ρ為1至4，其限制條件為當R2為苯基時，3 且當R2為芳基時，…•不為烷基、块基或齒素，碲I —(CHR5)n__ nr5r8，且其進一步限制條件為虽R為芳基烧基時，則該芳基烧基之芳基上之任何雜芳基取代基含有至少三個雜原子。 i i.. 式ΙΠ化合物可適料蛋白激酶抑m可適用於治療及預防增生性疾病（例如癌症）、炎症及料I其亦可適用於…療諸如阿茲海默氏病之神經退化性疾病、心血管疾病、病毒性疾病及真菌病。【實施方式】在實施例中’本發明揭示由結構式III表示之吼。坐并 [’]密定化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，〃中各個部分係如上文所述。 ^施例中，尺為-(CHR5)n-芳基、_(CHR5)n-雜芳 :、-(CHRV雜芳基(其中該雜芳基經又一相同或不同雜不ί :二)其：CHR5)ut其中該雜環基經又-相同或不Η雜環基取代）或8

V_/N~R 在6另實把例中，尺2為_素、CF3、CN、低碳炫基、經 ⑽取代之燒基、炔基、芳基、雜芳基或雜環基。 m在另—實施例中，R3為Η、低魏基、芳基、雜芳基、環烧基、-Nr5r6、 130310.doc 200904444

其中°亥烷基、方基、雜芳基、環烷基及上文對於R3即示之該等雜環基結構視情況經—或多個可相同或不同之部分取代各邛刀係獨立地選自由下列基團組成之群：鹵素、 CF3、〇CF3、低碳烷基、CN、_c(〇)r5、，⑹r5、 -c(=nh)-nh2、_C(=CN)_NH2、羥基烷基、烷氧羰基、 -SR及OR5 ’其限制條件為與雜環基環上之氮原子相鄰之碳不帶有-OR5部分。在另一實施例中’ R4為Η或低碳烷基。在另一實施例中’ R5為Η、低碳烷基或環烷基。在另一實施例中，η為1至2。在又一實施例中’ R為-(CHR5)n-芳基、-(CHR5)n-雜芳基。在又一實施例中，R2為鹵素、CF3、CN、低碳烷基、炔基或經-OR6取代之烷基。在又一實施例中，R2為低碳烷基、炔基或Br。在又一實施例中，R3為Η、低碳烧基、芳基、 130310.doc -15- 200904444

其中該炫*基、芳基及上文對於R3即示之該等雜環基部分視情況經一或多個可相同或不同之部分取代，各部分係獨立選自由下列基團組成之群：鹵素、CF3、低碳烷基、羥基烧基、燒氧基、-S(〇2)r5及CN。在又一實施例中，R4為Η。

在又一實施例中，R5為Η、乙基、環丙基、環丁基、環戊基或環己基。在又一實施例中，R8為烷基或羥基烷基。在又一實施例中，η為1。在又一實施例中，ρ為1或2。在另一實施例中’ r為Η。在另一實施例中’ R2為鹵素。在另一實施例中，R2為噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡唑基、烷硫基或芳硫基，其中R2之該烷基及芳基中之每一者可獨立地如上文所定義未經取代或經取代。在另一實施例中，嗟吩基"夫喃基、Μ基或㈣在另一實施例中代之醯胺基。 R2為可如上文所定義未經取代

在另一實施例中代之脲基。 R2為可如上文所定義未經取代或經取 130310.doc 16- 200904444 在另一實施例中，R2為烯基。在另一實施例中，R2為炔基。在另一實施例中，R3為-nr5r6。在另一實施例在另一實施例中，R4為未經取代之低碳院基。在另一實施例中’ R4為經-OR6取代之院基。在另一實施例中在另一實施例中在另一實施例中在另一實施例中在另一實施例中在另一實施例中在另一實施例中 R4為鹵基。 R4為-F、-C1 或-Br。

R2與R4均為鹵素。 R2與R4均為鹵基且R為Η。 R為Η ’ R為_基且R3為雜芳久 R為H，R2為函基且R3為芳基。 R為Η ’ R2為鹵基且r3為雜環烏另一實施例揭示表1中所示之本發明化合物，其 _ 0.0001 μΜ至 >約5 μΜ之CDK2抑制活性。、展不約述（自第464頁起去稍後描表1

130310.doc 200904444

130310.doc -18- 200904444

\

nh2 nh2 nh2 nh2 130310.doc •19- 200904444

130310.doc -20- 200904444

C so2ch3

130310.doc •21 · 200904444

Br

OCH2CF3 130310.doc -22- 200904444

130310.doc -23- 200904444

C

〇

130310.doc -24- 200904444

130310.doc -25 - 200904444

130310.doc -26- 200904444

130310.doc •27- 200904444 r

130310.doc -28- 200904444

130310.doc 29- 200904444

本發明之另一實施例揭示下列化合物，其展示約0.0001 μΜ至約0.5 μΜ之CDK2抑制活性。 130310.doc 30· 200904444

130310.doc -31 - 200904444

130310.doc -32- 200904444

130310.doc -33- 200904444

本發明之另一實施例揭示下列化合物，其展示約o.oooi μΜ至約0.1 μΜ之CDK2抑制活性。

130310.doc • 34· 200904444

130310.doc -35- 200904444

f

OCH2CH3 OCH3

130310.doc -36- 200904444

130310.doc -37- 200904444

另外還揭示下列化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑

合物。

130310.doc -38- 200904444

η2ν

S

κ._

H2hT

S ΗΝΓ

BocHN

,NH 巳 oc

130310.doc -39- 200904444

130310.doc -40- 200904444 \

nh2 nh2 nh2

nh2 nh2 nh2 nh2

nh2 nh2 nh2 130310.doc -41 - 200904444

除非另右批- β ?曰不’否則如上文所使用及貫穿本揭示案之下列術語應理解為具有下列含義： ”患者”包括人類與動物。 "哺乳動物"意謂人類及其他哺乳動物。 "、除其"音古田一T* 2L· 土心、°月為直鏈或支鍵且在鍵中包含約1個至約2 〇個碳原子之脂族煙基^較佳之烷基在鏈中含有約丨個至約 1 2個碳原子更佳之烷基在鏈中含有約1個至約6個碳原 130310.doc •42- 200904444 子。支鏈意謂-或多個諸如曱基、己基或丙基之低碳烧基與直鏈烧基鏈連接。”低碳烧基”意謂可為直鏈或支鍵之在鏈中具有約1個至約6個碳原子之基團。”烷基"可未經取代或視情況經一或多個可相同或不同之取代基取代，各取代基係獨立地選自由下列基團組成之群：自基、院基、芳基、環烧基、氰基、經基、烧氧基、烧硫基、胺基、 -NH(烷基）、·ΝΗ(環烷基）、_N(烷基、羧基及_c⑴)〇_烷基。合適烷基之非限制性實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基及第三丁基。 "烯m含有至少—個碳碳雙鍵且可為直鏈或支鍵且在鏈中包含約2個至約15個碳原子之脂族烴基。較佳之烯基在鏈中具有約2個至約12個碳原子；且更佳地在鏈中具有約2個至約6個碳原子。支鏈意謂一或多個諸如甲基、乙基或丙基之低碳烷基與直鏈烯基鏈連接。"低碳烯基"意謂可為直鏈或支鏈之鏈中具有約2個至約6個碳原子。"稀基" 可未經取代或視情況經-或多個可相同或不同之取代基取代，各取代基係獨立地選自由下列基團組成之群：_基、烷基、芳基、環烷基、氰基、烷氧基及，烷基）。合適烯基之非限制性實例包括乙稀基、丙稀基、正丁稀基、3_甲基丁-2-烯基、正戊烯基、辛烯基及癸烯基。伸烧基思明藉由自上文所定義之烧基移除氯原子所獲得之雙B %基。伸烧基之非限制性實例包括亞甲基、伸乙基及伸丙基。 ”炔基”意謂含有至少一個碳碳參鍵且可為直鏈或支鏈且 130310.doc -43 - 200904444 在鏈中包含約2個至約15個碳原子之脂族烴基。較佳之炔基在鏈中具有約2個至約12個碳原子；且更佳地在鏈中具有約2個至約4個碳原子。支鏈意謂一或多個諸如甲基、乙土或丙基之低奴烧基與直鏈快基鏈連接。”低碳块基”意謂可為直鏈或支鏈之鏈中具有約2個至約6個碳原子。合適炔基之非限制性實例包括乙炔基 '丙炔基、2_丁炔基及>甲基丁炔基。"炔基”可未經取代或視情況經一或多個可相同或不同之取代基取代，各取代基係獨立地選自由下列基團組成之群：烷基、芳基及環烷基。 ”方基”意謂包含約6個至約14個碳原子、較佳約6個至約個碳原子之芳族單環或多環系統。芳基可視情況經一或多個可相同或不同且如本文所定義之”環系統取代基"取代。合適芳基之非限制性實例包括苯基及萘基。 ”雜芳基"意謂包含約5個至約14個環原子、較佳約5個至約10個環原子之芳族單環或多環系統，其中該等環原子中之一或多者為不同於碳之元素，例如單獨或組合存在之氮、氧或硫。較佳之雜芳基含有約5個至約6個環原子。 ”雜芳基”可視情況經-或多個可相同或不同且如本文所定義之”環系統取代基”取代。雜芳基基本名稱前之字首吖 (aza)、喔（0xa)或嘆（thia)分別意謂至少一個氮、氧或硫原子乂衣原子化式存在。雜芳基之氮原子可視情況經氧化成相應N_氧化物。合適雜芳基之非限制性實例包括❸定基、吼秦基、咬喃基"塞吩基、嘴咬基、吼咬酮基（包括取代°比咬酮基）、異嗯嗤基、異嗟嗤基…惡嗤基、嗔嗤基、 130310.doc -44 - 200904444 吡唑基、呋吖基、吡咯基、吡唑基、三唑基、噻二唑基、吡嗪基' 噠嗪基、喹喏啉基、呔嗪基、羥基吲哚基、咪唑并[l，2-a]吡啶基、咪唑并噻唑基、苯并呋吖基、吲哚基、吖吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、噻吩并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、異喹啉基、苯并吖吲哚基、1，2,4-三嗪基、苯并噻唑基及其類似基團。術語，，雜芳基”亦指部分飽和之雜芳基部分，諸如四氫異喹啉基、四氫喹啉基及其類似基團。 ”芳烷基”或”芳基烷基"意謂芳基_烷基_基團，其中芳基及烷基係如先前所述。較佳之芳烷基包含低碳烷基。合適芳烷基之非限制性實例包括苄基、2·苯乙基及萘基甲基。與母體部分之鍵結係經由烧基。烷基芳基”意謂烷基-芳基_基團，其中烷基及芳基係如先則所述。較佳之烷基芳基包含低碳烷基。合適烷基芳基之非限制性實例為甲苯基。與母體部分之鍵結係經由芳基。 "環烷基”意謂包含約3個至約10個碳原子、較佳約5個至約10個碳原？之非芳族單環或多環系统。較佳之環烧基環含有約5個至約7個環原子。環烷基可視情況經一或多個可相同或不同且如上文所定義之”環系統取代基”取代。合適單環環烷基之非限制性實例包括環丙基、環戊基、環己基、環庚基及其類似基團。合適多環環烷基之非限制性實例包括1-十氫萘基、降福基、金剛烷基及其類似基團。 1303I0.doc •45· 200904444 ”環烷基烷基”意謂經由烷基部分（上文所定義）與母體核心連接之如上文所；t義之環烧基部分。合適環院基院基之非限制性實例包括環己基甲基、金㈣基甲基及其類似基團。 ”環烯基"意謂含有至少一個碳碳雙鍵之包含約3個至約 ίο個碳原+、較佳約5個i約10個碳原子之非芳族單環或多環系統。較佳之環烯基環含有約5個至約7個環原子。環烯基可視情況經一或多個可相同或不同且如上文所定義之 ”環系統取代基，’取代。合適單環環烯基之非限制性實例包括環戊稀基、環己稀基、環庚二烯基及其類似基團。合適多環環烯基之非限制性實例為降葙烯基。 "環稀基院基"意謂經由院基部分（上文所定義）與母體核心連接之如上文所定義之環絲部分。合適環烯基院基之非限制性實例包括環戊稀基甲基、環己縣甲基及其類似基團。 ”鹵素"意謂氟、氣、溴或碘。較佳者為氟、氣及溴。 %系統取代基"意謂肖芳族或非芳族環系統連接之取代基’其（例如）置換該環系統上之有效氫。環系統取代基可相同或不Θ，其各者係獨立地選自由下列基團組成之群：院基、稀基、炔基、芳基、雜芳基、芳烧基、&基芳基、雜芳烷基、雜芳基烯基、雜芳基快基、烷基雜芳基、經基、輕基烧基、烧氧基、芳氧基、芳烧氧基、醯基、芳酿基、鹵基、石肖基、氰基、敌基、烧氧幾基、芳氧幾基、芳燒氧幾基、烧基石黃醯基、芳基續酿基、雜芳基績酿基、烷 13031〇.d〇, -46- 200904444 瓜基方&基、雜芳硫基、芳燒硫基、雜芳烧硫基、環貌基、雜環基、_C(=N-叫簡2、_C(=NH)_NH2、·〇(=ΝΗ)_ f: ΝΗ(烧基）、YlY2N-、ΥΑΝ-院基-、YlY2NC(〇)… YANSCV及_s〇2NYiY2，其中^及γ2可相同或不同且係獨立，選自由下列基團組成之群：氫、院基、芳基、環烧及芳烷基。％系統取代基”亦可意謂同時置換環系統上個相鄰石反原子上之兩個有效氫(每個碳上一個Η)之單一部分。該部分之實例為亞甲二氧基、伸乙二氧基、 -C(CH3)2-及其類似基團，其形成諸如下列部分：

、^基炫基"意謂經由院基部分（上文所定義）與母體核 '妾之汝上文所疋義之雜芳基部分。合適雜芳基之非限制性實^包括2__基甲基、㈣基甲基及其類似基團。雜衣基思明包含約3個至約丨〇個環原子、較佳約$個至約10個壞原子之非芳族飽和單環或多環系統，其中該環系統中之原子中之-或多者為不同於碳之元素，例如單獨或組合存在之氮、氧或硫。環系統中不存在相鄰氧及/或硫原子。較佳之雜環基含有約5個至約6個環原子。雜環基基 :名稱前之字首。丫…惡或嗟分別意謂至少一個氮、氧或硫 '、、衣原子七式存在。雜環基環中之任何腿可經保護 :諸如作為娜。〇、，咖）、_町。祕團及其類似基團存在；該等保護亦視為本發明之部分。雜環基可視情況經 I303I0.doc -47· 200904444 或夕個可相同或不同且如本文所定義之"環系統取代基" 取代雜％基之氮或硫原子可視情況經氧化成相應N_氧化氧化物或s，s-二氧化物。合適單環雜環基環之非限制！·生實例包括派咬基、。比σ各咬基、旅嗓基、嗎琳基、硫代馬琳基、嗟唾院基、Μ·二氧雜環己烧基、四氫咬喃基、氫塞％基、内醯胺基、内酯基及其類似基團。"雜環基" 可思明@日寺置換環系統上同一碳原子上之兩個有效氣之皁—部分（例如幾基）。該部分之實例為吡咯啶酮：

〇心=基貌基”意謂經由烧基部分（上文所定義）與梢非如上文所疋義之雜環基部分。合適雜環基院基4 團限制性實例包括㈣基甲I、料基甲基及其類《 ^雜環烯基"意謂包含約3個至約_環原子、較佳約5j£ 至約10個環原子之非芳族單、、’ 中之；系統，其中該環系岛 J 者為不同於碳之元素，例如單獨。合存在之氣、氧或硫原子，且該雜環烯 =，，: 碳雙鍵或碳氮雙鍵。環系4 4 V —個兩工^ 中不存在相鄰氧及/或护月 =佳之雜環縣環含有約5個至約6個環原子二辦 t基本名稱前之字首心。惡或嘆分別意謂至少—個一硫原子以環原子形式存在。雜環烯基可視情 130310.doc •48- 200904444 個環系統取代基取代，其中"環系統取代基”係如上文所定義。雜環烯基之氮或硫原子可視情況經氧化成相應N_氧化物、S-氧化物或s，s_二氧化物。合適雜環烯基之非限制性實例包括1，2,3,4-四氫〇比啶基、丨，2_二氫吡啶基、丨，4_二氫吼咬基、1，2,3,6-四氫D比咬基、M，5,6四氫喷咬基、2_n比咯啉基、3-吡咯啉基、2_咪唑啉基、2•吡唑啉基、二氫咪唑基、二氫噁唑基、二氫噁二唑基、二氫噻唑基、3,二氫-2H-哌喃基、二氫呋喃基、氟二氫呋喃基、7_氧雜雙環 [ ]庚烯基一氫°塞吩基、二氫°塞喃基及其類似基團。 ”雜環烯基，’亦可意謂同時置換環系統上同—碳原子上之兩個有效氫之單—部分（例如m基）。該部分之實例為吼u各咬酮：

雜％稀基烧基”意謂經由烧基部分（上文所定義）與母體核心連接之如上文所定義之雜環烯基部分。、應注意，在本發明之含雜原子環系統中，與n 鄰之碳原子上無經美， ^以目土且與另一雜原子相鄰之碳上益基團。因此’舉例而言，在以下環中： ——

130310.doc -49- 200904444 無-OH與標記為2及5之碳直接連接。亦應注意，互變異構形式，諸如以下部分：

在本發明之某些實施例中視為等價。快基烧基”意謂炔基_烷基-基團，其中炔基及烧基係如先前所述。較佳之炔基烷基含有低碳炔基及低碳烷基。與母體部分之鍵結係經由烧基。合適快基院基之非限制性實例包括炔丙基甲基。 '雜^烧基”意謂雜芳基-烧基-基團，其中雜芳基及烧基係如先前所述。較佳之雜芳基烷基含有低碳烷基。合適雜芳烷基之非限制性實例包括吼啶基曱基及喹啉_3_基曱基。與母體部分之鍵結係經由烷基。 ”羥基烷基”意謂HO-烷基-基團，其中烷基係如先前所定義。較佳之羥基烷基含有低碳烷基。合適羥基烷基之非限制性實例包括羥基甲基及2-羥基乙基。 "醯基"意謂H-C(O)-、烧基-C(O)-或環院基_c(〇)_基團，其中各個基團係如先前所述。與母體部分之鍵結係經由幾基。較佳之醯基含有低碳烷基。合適醯基之非限制性實例包括曱醯基、乙醯基及丙醯基。 π芳醯基"意謂芳基-C(O)-基團’其中芳基係如先前所述。與母體部分之鍵結係經由羰基。合適基團之非限制性實例包括苄醯基及1-萘曱醯基。 130310.doc • 50- 200904444 "烷氧基”意謂烷基-ο-基團，其中烷基係如先前所述。合適烷氧基之非限制性實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基及正丁氧基。與母體部分之鍵結係經由醚氧。 "芳氧基”意謂芳基-〇-基團，其中芳基係如先前所述。合適芳氧基之非限制性實例包括苯氧基及萘氧基。與母體部分之鍵結係經由醚氧。 "芳烷氧基”意謂芳烷基-0-基團，其中芳烷基係如先前 f 所述。合適芳烷氧基之非限制性實例包括苄氧基及1-萘曱氧基或2-萘甲氧基。與母體部分之鍵結係經由醚氧。 ”烷硫基”意謂烷基-S-基團，其中烷基係如先前所述。合適烷硫基之非限制性實例包括曱硫基及乙硫基。與母體部分之鍵結係經由硫。 π芳硫基”意謂芳基-S-基團，其中芳基係如先前所述。合適芳硫基之非限制性實例包括苯硫基及萘硫基。與母體部分之鍵結係經由硫。 ί "芳烷硫基"意謂芳烷基-S-基團，其中芳烷基係如先前所述。合適芳烷硫基之非限制性實例為苄硫基。與母體部分之鍵結係經由硫。 '’烷氧羰基”意謂烷基-ο-co-基團。合適烷氧羰基之非限制性實例包括甲氧羰基及乙氧羰基。與母體部分之鍵結係經由羰基。 "芳氧羰基”意謂芳基-o-c(o)-基團。合適芳氧羰基之非限制性實例包括苯氧羰基及萘氧羰基。與母體部分之鍵結 130310.doc -51 - 200904444 係經由羰基。 ”方烷氧羰基，'意謂芳烷基-o-c(o)-基團。合適芳烷氧" 基之非限制性實例為苄氧羰基。與母體部分之鍵結2羰羰基。、、、°你！由烧基4酿基意謂燒基- S(〇2)-基團。較佳之基團為其烷基為低碳烷基之彼等基團。與母體部分之鍵結係經醯基。 ° ！由磺芳基磺醯基"意謂芳基_s(02)_基團。與母體部分之社 (; 係經由磺醯基。術語”經取代”意謂指定原子上之一或多個氣經自所指示基團作出之選擇置換，其限制條件為不超過現有環境下炫指定原子之正常價數，且該取代產生穩定化合物。取代基及/或變數之組合僅當該等組合產生穩定化合物時方為4 允許的。”穩定化合物”或"穩定結構"意謂足夠穩固從而在自反應混合物分離至適用純度且調配成有效治療劑後仍存在之化合物。 iy 術語'’視情況經取代”意謂以指定基團或部分進行之可選取代》針對化合物之術語"經純化"、"呈純化形式"或，，呈分離及純化形式”係指該化合物自合成製程或天然來源或其組合分離後之物理狀態。因此，針對化合物之術語”經純化/ ，，呈純化形式"或"呈分離及純化形式”係指該化合物以可由本文所述或熟習此項技術者熟知之標準分析技術表徵之足夠純度自本文所述或熟習此項技術者熟知之純化製程獲得 130310.doc -52- 200904444 後之物理狀態。亦應主,¾，在本文中之正文、流程、實例及表格中具有不飽和價數之任何碳以及雜原子假定具有足夠數目之氫原子以滿足其價數。 ' 當化合物中之官能基稱為，，經保護"時’其意謂該基團呈改質形式以在化合物經受反應、時排除經保護部位處不當之田1j反應。合適之保護基將由一般技術者以及藉由參考標準教科書來識別，該等教科書諸如T. w Greene等人，

Protective Groups in organic Synthesis (1991), Wiley, New York。當任何變數（例如芳基、雜環、R2等）在任何組份中或在式III中出現一次以上時，其定義在每次出現時獨立於其在每次另外出現時之定義。如本文所用之術語"組合物"意欲涵蓋包含指定量之指定成份之產物，以及直接或間接由指定量之指定成份之組合產生之任何產物。本發明之化合物之前藥及溶劑合物亦涵蓋於本文中。前藥之討論提供於T· Higuchi及 V. Stella, /Vo-c/rwgj 似 DWver;;办价(1987) 14, A.C.S. Symposium Series 中及

Bioreversible Carriers in Drug Design, (1987), Edward B.

Roche 編，American Pharmaceutical Association and

Pergamon Press中。術語”前藥”意謂經活體内轉化以得到式（ΙΠ)化合物或該化合物之醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物之化合物（例如藥物前驅物）。轉化.可由各種機 130310.doc •53· 200904444 制（例如由代謝過程或化學過程）發生，諸如經血液中水解。前藥用途之討論由T. Higuchi及W. Stella，”pr0-drugs

Novel Delivery Systems" ’ 第 14卷，A.C.S Symposium Series & 供且於 Bioreversible Carriers in Drug Design, Edward B，Roche編，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987 中提供。舉例而言，若式（III)化合物或該化合物之醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物含有羧酸官能基，則前藥可包含藉由用諸如下列基團置換酸基團之氫原子所形成之酯： (Ci-Cs)烧基、（CyC!2)烷醯氧基甲基、具有4至9個碳原子之1-(烷醯氧基）乙基、具有5至1〇個碳原子之1-曱基_丨_(烷醯氧基）-乙基、具有3至6個碳原子之烷氧基羰氧基曱基、具有4至7個碳原子之1-(烷氧基羰氧基）乙基、具有5至8個碳原子之1-甲基-1-(烷氧基羰氧基）乙基、具有3至9個碳原子之N-(烷氧羰基）胺基甲基、具有4至1〇個碳原子之ι_(Ν· (烧軋幾基）胺基）乙基、3 -駄基、4 -巴豆酸内S旨基、γ-丁内醋-4-基、二-N，N-(C〗-C2)烷基胺基（c2_c3)烷基（諸如β-二甲胺基乙基）、胺甲醯基-(CVC2)烷基、ν，Ν-二（Ci-C2)烷基胺甲醯基-((VC2)烷基及哌啶基（c2-c3)烷基、吡咯啶基（C2-C3)烧基或嗎琳基（C2_C3)院基及其類似基團。類似地，若式（III)化合物含有醇官能基，則前藥可藉由用諸如下列基團置換醇基團之氫原子而形成：（CrCO烷醯氧基甲基、l-UCj-C：6)烷醯氧基）乙基、卜曱基炫醯氧基）乙基、（CVC6)燒氧基羰氧基甲基、N-(C〗-C6)烷氧 130310.doc •54- 200904444 羰基胺基甲基、丁二醯基、（Cl_C6)烷醯基、α_胺基貌基、芳基醯基及α_胺基醯基或α-胺基醯基_α_胺基醯基 (其中各α-胺基醯基係獨立地選自天然產生之L_胺基酸）、 P(〇)(OH)2、4(0)(0((^-C6)院基）2或糖基（由移除半縮盤形式之碳水化合物之羥基所產生之基團）及其類似基團。若式（III)化合物中併入胺宫能基，則前藥可藉由用諸如下列基團置換胺基中之氫原子而形成·· r_幾基、r〇_幾基、NRR，·羰基，其中R&R，各自獨立地為（c】_Ci〇)烷基、

(C3-C?)環烷基、苄基或R_羰基為天然α·胺基醯基；或天然 α-胺基醯基；-C(OH)c(〇)〇Yi，其中γ1為η、（Ci_c〇烷基或节基；-C(OY2)Y3,其中γ2為（Ci_C4)烷基且，為^丨·^) 烷基、羧基（CVC6)烷基、胺基（Cl_C4)烷基或單_N_(C]_C6) 烧基胺基院基或二_N，N_(C1_C6)院基胺基烧基； -CCW ’其中γ4為Η或甲基且γ5為單_n_(Ci_c6)院基胺基嗎淋基或二-N，N_(Cl_c6)燒基胺基嗎淋H定小基或吼 ρ各啶-1 -基；及其類似基團。，本發明之-或多種化合物可以非溶劑化形式以及與醫藥學上可接受之溶劑(諸如水、乙醇及其類似物)以溶劑化形式存在’且意欲使本發明涵蓋溶劑化形式與非溶劑化形式。”溶劑合物，’意謂本發明之化合物與_或多個溶劑分子之1體締合:此實體締合涉及不同程度之離子鍵結及共價鍵結’包括虱鍵結。在某些情況下，舉例而言，當一或多個溶劑分子併入結晶固體 a梭魅口體之日日格中時’溶劑合物將能夠分離”谷劑合物”涵蓋溶液相與可分離溶劑合物。合適溶劑 130310.doc •55- 200904444 合物之非限制性實例包括乙醇合物、甲醇合物及其類似物水5物為溶劑分子為h2o之溶劑合物。 r 本發明之一或多種化合物可視情況轉化成溶劑合物。溶劑合物的製備一般為已知的。因此，舉例而言，M. c— 等人，乂户心α/ι^·_，93(3)，6〇1_6ί1 (2〇〇4)描述在乙I乙自曰中以及自水製備抗真菌氟康唑（f】uc〇naz〇ie)之溶劑合物。溶劑合物、半溶劑合物、水合物及其類似物的類似製備由E. C. van Tonder等人，尸心㈣如·〜乃， 5⑴，artide 12 (2004);及A L脑以⑽等人，❹亂’ 603_604 (2〇〇1)描述。典型、非限制性方法涉及在局於周圍溫度下將本發明化合物溶解於所要量之所要溶劑（有機溶劑或水或其混合物）中，且以足以形成晶體之速率冷卻溶液，接著由標準方法分離該等晶體。諸如紅外光譜法之分析技術顯示以溶劑合物（或水合物）形式存在之晶體申存在溶劑（或水）。 ”有效量”或”治療有效量"意欲描述有$文抑制上述疾病且由此產生所要治療、改善、抑制或預防作用之本發明之化合物或組合物之量。式III化合物可形成鹽’其亦處於本發明之範嘴内。除非另有指示，否則本文中提及式m化合物應理解為包括提及其鹽。如本文所用之術語，，鹽"表示與無機及/或有機酸形成之酸式鹽’以及與無機及/或有機驗形成之驗式鹽。另外，當式說合物含有諸如（但+限於）吼。定或味。坐之驗性部分與諸如(但不限於)緩酸之酸性部分時，可形成兩性離 130310.doc •56· 200904444 子（"内鹽"）且其包括於如本文所用之術語”鹽，，内。儘管其他鹽亦適用，但醫藥學上可接受（亦即，無毒、生理學上可接受）之鹽較佳。式πι化合物之鹽可（例如）藉由使化合物與一定量（諸如相等量）之酸或鹼在諸如其中沈澱出鹽之介質的介質中或在水性介質中反應、接著凍乾來形成。例示性酸加成鹽包括乙酸鹽、抗壞血酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、擰檬酸鹽、樟腦 f 酸鹽、樟腦績酸鹽、反丁烯二酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、甲磺酸鹽、萘續酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、磷酸鹽、丙酸鹽、水揚酸鹽、丁二酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、曱苯磺酸鹽及其類似鹽。另外，一般視為適合於自鹼性醫藥化合物形成醫藥學上適用之鹽的酸（例如）由P. Stahl等人，Camille G.(編）Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, •Se/ec".⑽ CAse. (2002) Zurich: Wiley-VCH ; S. Berge 等 ’ 人 ’ Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1 -19 ； P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201-217 ; Anderson 等人，TTze /Vaciz.ce 〇/ Me山ϋα/ C/zembirjv (1996)，Academic Press，New York討論；且於 The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C.，在其網站上）中討論。此等揭示内容以引用的方式併入本文中。例示性驗式鹽包括錢鹽；驗金屬鹽，諸如納鹽、裡鹽及 130310.doc -57- 200904444 鉀鹽，鹼土金屬鹽，諸如鈣鹽及鎂鹽；與有機鹼（例如有機胺，諸如二環己胺、第三丁胺）之鹽；及與諸如精胺酸、離胺酸之胺基酸之鹽；及其類似鹽。鹼性含氮基團可用諸如低碳烷基|fi化物（例如甲基、乙基及丁基氣化物、溴化物及碘化物）、硫酸二烷基酯（例如硫酸二甲酯、硫酸一乙酯及硫酸二丁酯）、長鏈鹵化物（例如癸基、十二院基及十八烷基氯化物、溴化物及碘化物）、芳烷基邊化物（例如苄基漠及苯乙基漠）及其他者之試劑四級化。出於本發明之目的，所有該等酸式鹽及鹼式鹽意欲為處於本發明之範疇内之醫藥學上可接受之鹽且所有酸式鹽及驗式鹽視為與相應化合物之游離形式等價。本發明化合物之醫藥學上可接受之酯包括下列基團： (1)藉由羥基酯化所獲得之羧酸酯，其中酯基之羧酸部分之非羰基部分係選自直鏈或支鏈烧基（例如乙酿基、正丙基、第三丁基或正丁基）、烧氧基烧基（例如甲氧基甲基）、芳烧基（例如苄基）、芳氧基烧基（例如苯氧基甲基）、芳基 (例如視情況經（例如）鹵素、C!_4烷基或Cw烷氧基或胺基取代之苯基）；（2)磺酸酯，諸如烷基磺醯基或芳烷基磺醯基（例如曱磺醯基）；（3)胺基酸酯（例如L-異纈草胺醯基或]^ 異白胺醯基）；（4)膦酸酯；及（5)單磷酸酯、二磷酸酯或三鱗酸酯。鱗酸酯可進一步由（例如）C 1 _2〇醇或其反應性衍生物或由2,3-二（C6_24)醯基甘油酯化。式III化合物及其鹽、溶劑合物、酯及前藥可以其互變異構形式存在（例如，呈酿胺或亞胺基鍵之形式）。所有該等 130310.doc -58 - 200904444 互隻異構形式皆作為本發明之部分涵蓋於本文中。式（III)化合物可含有不對稱中心或對掌性中心且由此以不同立體異構形式存在。意欲使式（III)化合物之所有立體異構形式以及其混合物（包括外消旋混合物）形成本發明之部分。另外，本發明涵蓋所有幾何異構體及位置異構體。舉例而Q，若式（ΠΙ)化合物中併入雙鍵或稠環，則順式與反式以及混合物皆涵蓋於本發明之範疇内。非對映混合物可基於其物理化學差異由熟習此項技術者 (' 鈔之方法（諸如由層析法及/或分步結晶法）分離成其個別非對映體。對映異構體可由下列步驟分離：藉由與適當光學活性化合物（例如對掌性助劑，諸如對掌性醇或莫舍氏酸氣化物（Mosher’s acid Chloride))反應使對映異構混合物轉化成非對映混合物，分離非對映體且使個別非對映體轉化（例如水解）成相應純對映異構體。另外，一些式（ιπ)化合物可為滯轉異構體（例如經取代聯芳基）且視為本發明之部分。對映異構體亦可藉由使用對掌性HPLC管柱來分離。式（III)化合物亦有可能可以不同互變異構形式存在，且所有該等形式皆涵蓋於本發明之範疇内。另外，舉例而言，所有酮-烯醇及亞胺_烯胺形式之化合物皆包括於本發明中。本發明化合物之所有立體異構體（例如幾何異構體、光學異構體及其類似物）（包括化合物之鹽、溶劑合物、酯及前藥以及前藥之鹽、溶劑合物及酯的彼等立體異構體）， 130310.doc •59- 200904444 ί 諸如可因各個取代基上之不對稱碳而存在之彼等立體異構體，包括對映異構形式（其甚至可在無不對稱碳之情況下存在）、旋轉異構形式、滞轉異構體及非對映形式，皆如位置異構體（諸如4_吡啶基及3_吡啶基）一般涵蓋於本發明之乾疇内。（舉例而言，若式（III)化合物中併入雙鍵或稠蜋，則順式與反式以及混合物皆涵蓋於本發明之範疇内。另外，舉例而言，所有酮_烯醇及亞胺-烯胺形式之化合物白包括於本發明中。）本發明之化合物之個別立體異構體可（例如）大體上無其他異構體，或可（例如）以外消旋體之形式混雜或與所有其他立體異構體或其他所選立體異構體此雜本發明之對掌性中心可具有如由/t/pjc 1974 Recommendations定義之8或尺構型。術語，，鹽，，、”溶劑合物"、 "酷前藥"及其類似術語的使用意欲同等應用於本發明化合物之對映異構體、立體異構體、旋轉異構體、互變異構體、位置異構體、外消旋體或前藥之鹽、溶劑合物、賴及前藥。 3

本發明亦涵蓋與本文所列舉之化合物相同但一或多個原子=具^不同於通常天然發現之原子質量或質量數之原子質篁或質量數之原子置換的本發明之同位素標記化合物。 :併：本發明之化合物中之同位素之實例包括氫、碳、氮氧磷、氟及氣之同位素，分別諸如2H、3H、〗3c、 14c、15n o 17

O

'P 32P、35S、、及 36C1。某二同位素‘ a己之式化合物（例如經3H及標記之彼等式（III)化合物）適用於化合物及/或受質組織分布檢 130310.doc -60- 200904444 及可僧測#、即H)及碳-14(亦即14c)同位素因其製備簡易性同位素取代!^其較佳°另彳’經諸如氖（亦即2h)之較重勢(例如活二提Λ由較高代謝穩定性所產生之某些治療優情、. 哀期增加或劑量需求減小）且由此在一肚於下同位素標記之式（ΠΙ)化合物一般可由類似由用適^中及/或實例中所揭示之程序的下列程序、藉田。位素標記試劑替代非同位素標記試劑來製備。二:1化合物之多晶型及式職合物之鹽、溶劑合物、醋及則樂之多晶型意欲包括於本發明中。 :語"醫藥組合物”亦意欲涵蓋包含一種以上(例如 =樂活性劑（諸如本發明之化合物及選自本文所述之其他 -劑列表之另一試劑)連同任何醫藥非活性賦形劑之整體 i物及個別劑里單位。整體組合物及各個別劑量單位可含有固定量之前述"一種以上醫藥活性劑”。整體組合物為 :㈣成個別劑量單位之物質。說明性劑量單位為口服劑篁早位’諸如錠劑、丸劑及其類似物。類似地本文所述 =藉由投與本發明之醫藥組合物治療患者之方法亦意欲涵蓋投與前述整體組合物及個別劑量單位。本發明之化合物具有藥理學特性；詳言之，式ΠΙ化合物可為諸如以下蛋白激酶之抑制劑：細胞週期蛋白依賴性激酶、有絲分裂原活化蛋白激酶（MAPK/ERK)、肝糖合成酶激酶3 (GSK3P)及其類似物。細胞週期蛋白依賴性激酶 (CDK)包括（例如）CDC2(CDK1)CDK2、CDK4、CDK5、 CDK6、CDK7、CDK8及CDK9。預期新穎式m化合物適用 130310.doc -61 - 200904444 於治療增生性疾、虑r 、丙（諸如癌症）、自體免疫疾病、病毒性疾 \ 、菌病神經性/神經退化性病症、關節炎、炎症、抗增生性疾病（例如眼部視網膜病）、神經元疾病、充頭症 e疾病。此等疾病及病症中之多者在早先引用之 U.S. 6,413,974中列出，立姐-如—以 T yj * 其揭不内谷併入本文中。更特定。之，式111化合物可適用於治療各種癌症，其包括（但不限於）下列者：癌瘤，包括膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎癌、肝癌、肺癌 (包括小細胞肺癌、非小細胞肺癌）、頭頸癌、食道癌、膽囊癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、子宮頸癌、甲狀腺癌、前列腺癌及皮膚癌（包括鱗狀細胞癌）；淋巴5晋系之造血系統腫瘤’包括白血病、急性淋巴球性白血病、急性淋巴母細胞白血病、Β細胞淋巴瘤、τ細胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤（Hodgkins lymphoma)、非霍奇金氏淋巴瘤、毛狀細胞淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、骨髓瘤及伯克特氏淋巴瘤（Burkett's lymphoma); 骨髓譜系之造血系統腫瘤，包括急性及慢性骨髓性白血病、骨髓發育不良症候群及前髓細胞白血病；間葉細胞源性腫瘤，包括纖維肉瘤及橫紋肌肉瘤；中枢及周邊神經系統之腫瘤，包括星形細胞瘤、神經母細胞瘤、神經膠質瘤及神經鞠瘤；及其他腫瘤，包括黑素瘤、精原細胞瘤、畸胎瘤、骨肉瘤、著色性乾皮病、角化棘皮瘤、甲狀腺濾泡狀癌及卡波西氏肉瘤（Kaposi’s sarcoma)。 130310.doc •62· 200904444 可使用該等化合物及/或包含該等化合物之醫藥組合物及/或與抗癌劑組合治療之一些特定疾病之非限制性實例包括下列者：膀胱腫瘤、乳房腫瘤（包括BRCA突變乳癌）、結腸直腸腫瘤、結腸腫瘤、腎腫瘤、肝腫瘤、肺腫瘤、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、頭頸腫瘤、食道腫瘤、膀胱腫瘤、膽囊腫瘤、卵巢腫瘤、騰腺腫瘤、胃腫瘤、子宮頸腫瘤、甲狀腺腫瘤、前列腺腫瘤及包括鱗狀細胞癌之皮膚腫瘤； ( 白血病、急性淋巴球性白血病、急性淋巴母細胞白血病、B細胞淋巴瘤、τ細胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、毛狀細胞淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、骨髓瘤及伯克特氏淋巴瘤；慢性淋巴球性白血病（"CLL"); 急性及慢性骨髓性白也病、骨髓發育不良症候群及前髓細胞白血病；纖維肉瘤、橫紋肌肉瘤；頭頸癌、套細胞淋巴瘤、骨髓瘤；星形細胞瘤、神經母細胞瘤、神經膠質瘤、神經膠母細胞瘤、惡性神經膠質腫瘤、星形細胞瘤、肝細胞癌、胃腸基質腫瘤（"GIST”）及神經鞘瘤；黑素瘤、多發性骨髓瘤、精原細胞瘤、畸胎瘤、骨肉瘤、著色性乾皮病、角化棘皮瘤、曱狀腺濾泡狀癌及卡波西氏肉瘤。歸因於CDK在調節細胞增殖中之關鍵作用，一般而言， 130310.doc -63 - 200904444 抑制劑可充當可適用於治療特徵在於異常細胞增殖之任何疾病過：之可逆細胞抑制劑，該疾病過程例如良性前列腺增生、家族性腺瘤息肉，病、神經纖維瘤、動脈粥樣硬化、肺纖維化、關節炎、牛皮癬、絲球體腎炎、血管成形術或血管手術後再狹窄、肥厚性瘢痕形成、發炎性腸病、移植排斥反應、内毒素休克及真菌感染。如由CDK5係涉及於τ蛋白磷酸化中之新近發現（乂价％心队（1995) 117, 741_749)所表明’式m化合物亦可適用於治療阿茲海默氏病。式III化合物可誘導或抑制細胞凋亡。細胞凋亡反應在多種人類疾病中為異常的。作為細胞凋亡調節劑之式ΙΠ化合物將適用於治療癌症（包括（但不限於）上文所提及之彼等類型）、病毒感染（包括（但不限於）疱疹病毒、痘病毒、愛波斯坦-巴爾病毒（Epstein-Barr virus)、辛得比斯病毒（Sindbis virus)及腺病毒）’預防HIV感染個體之AIDS發展、自體免疫疾病（包括（但不限於）全身性紅斑性狼瘡症、自體免疫介導之絲球體腎炎、類風濕性關節炎、牛皮癬、發炎性腸病及自體免疫糖尿病）、神經退化性病症（包括（但不限於）阿兹海默氏病、AIDS相關癡呆、帕金森氏病（Parkins〇n，s disease)、肌肉萎縮性侧索硬化、色素性視網膜炎、脊髓性肌萎縮及小腦退化）、骨髓發育不良症候群、再生不全性貧血、與心肌梗塞、中風及再灌注損傷相關之缺血性損傷、心律不整、動脈粥樣硬化、毒素誘導或酒精相關肝病、血液病（包括（但不限於）慢性貧血及再生不全性貧 130310.doc • 64- 200904444 血）、肌肉骨骼系統之退化疾病（包括（但不限於）骨質疏鬆症及關節炎）、阿司匹靈（aspirin)敏感性鼻竇炎、囊腫性纖維化、多發性硬化症、腎病及癌痛。作為CDK抑制劑之式ΙΠ化合物可調節細胞RNA& DNA合成之程度。此等藥劑由此將適用於治療病毒感染（包括（但不限於）HIV、人乳頭狀瘤病毒、疱疹病毒、痘病毒、愛波斯坦-巴爾病毒、辛得比斯病毒及腺病毒）。式III化合物亦可適用於癌症的化學預防。化學預防定義為藉由阻斷初始突變事件或藉由阻斷已遭受損傷之癌前細胞進程或抑制腫瘤復發來抑制侵襲性癌症發展。式III化合物亦可適用於抑制腫瘤血管生成及轉移。式III化合物亦可充當例如蛋白激酶C、her2、raf i、 MEK1、MAP激酶、EGF受體、PDGF受體、受體、pi3 激酶、weel激酶、Src、Ab丨之其他蛋白激酶之抑制劑，且由此可有效治療與其他蛋白激酶相關之疾病。本發明之另一態樣為一種藉由將治療有效量之至少一種式III化合物或該化合物之醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物投與患有與CDK相關之疾病或病狀之哺乳動物（例如人類）來治療該哺乳動物之方法。較佳之劑量為約0.001毫克/公斤體重/天至500毫克/公斤體重/天之式III化合物。尤其較佳之劑量為約〇〇1毫克/公斤體重/天至25毫克/公斤體重/天之式m化合物或該化合物之醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。本發明之化合物亦可適用於與一或多種抗癌治療(諸如 130310.doc -65· 200904444 放射線療法)及/或一或多種選自由下列各物組成之群的抗癌剤，且口（共同或相繼投與）·· '細胞抑制齊了、細胞毒性劑（諸如（但不限於）DNA相互作用劑（諸如順鉑（cispiaUn)或羥道諾紅黴素（doxorubicin)));紫杉烷（taxane)(例如紫杉德 (taxotere)、紫杉酚（tax〇I));拓撲異構酶π抑制劑（諸如依託泊苷（etoposide));拓撲異構酶丨抑制劑（諸如伊立替康 (· ’notecan)(或 CPT-11)、坎普特莎（campt〇sar)或拓朴替康 (topotecan)) ’·微管蛋白相互作用劑（諸如太平洋紫杉醇 (paclitaxel)、&洲紫杉醇（d〇cetaxei)或埃博黴素 (epothilone)) ’激素劑（諸如他莫昔芬（tam〇xifen));胸苷酸合成酶抑制劑（諸如5-氟尿嘧啶”抗代謝物（諸如甲胺喋呤 (meth〇trexate));烷化劑（諸如替莫唑胺（tem〇z〇丨 (TEMODARtm，來自 Schering_pi〇ugh c〇rp〇rati〇n，

Kenilworth，New Jersey) '環磷醯胺）；法呢基蛋白轉移酶抑制劑（諸如 sarasartmg-u-h-kiir)-^、二溴 _8_氣 _ 6，11-二氫-5H-苯并[5,6]環庚[i，2-b]吼啶- li_基-卜丨―哌啶基]-2-側氧基乙基]·1-哌啶甲醯胺，或sch 66336，來自

Schering-Plough Corporation, Kenilworth，New jersey)、替 °比法尼（tipifamib)(Zamestra® 或 r115777，來自 Janssen Pharmaceuticals)、L778，123(—種法呢基蛋白轉移酶抑制劑，來自 Merck & Company，Whitehouse Station，New

Jersey)、BMS 2 14662(—種法呢基蛋白轉移酶抑制劑，來自 Bristo卜Myers Squibb Pharmaceuticals, Princeton，New

Jersey))，4吕號轉導抑制劑（諸如易瑞沙（iressa)(來自Astra 130310.doc -66- 200904444

Zeneca Pharmaceuticals，England)、特羅凱（Tarceva)(EGFR 激酶抑制劑）、針對EGFR之抗體（例如C225)、GLEEVECtm (C-abl 激酶抑制劑，來自 Novartis Pharmaceuticals, East Hanover，New Jersey));干擾素，諸如干擾能（intron)(來自 Schering-Plough Corporation)、佩樂能（Peg-Intron)(來自 Schering-Plough Corporation);激素療法組合；芳香酶組合；ara-C、阿黴素（adriamycin)、癌得星（cytoxan)及吉西他濱（gemcitabine) 〇其他抗癌（亦稱為抗贅生）劑包括（但不限於）：尿嘧啶氮芥（Uracil mustard)、雙氯乙基甲胺（Chlormethine)、異環磷醯胺（Ifosfamide)、美法侖（Melphalan)、苯丁酸氮芬 (Chlorambucil)、哌泊溴烷（Pip〇broman)、三伸乙基蜜胺 (Triethylenemelamine)、三伸乙基硫代鱗胺 (Triethylenethiophosphoramine)、白消安（Busulfan)、卡莫司；丁（Carmustine)、洛莫司丁（Lomustine)、鏈脲佐菌素 (Streptozocin)、達卡巴嗪（Dacarbazine)、氟尿苦 (Floxuridine)、阿糖胞苷（Cytarabine)、6-巯基嘌呤、6-硫鳥嗓吟、氟達拉賓碟酸鹽（Fludarabine phosphate)、奥賽力鉑（oxaliplatin)、甲醯四氫葉酸（ieucovorin)、奥赛力鉑 (ELOXATINtm ’ 來自 Sanofi-Synthelabo Pharmaeuticals

France)、噴司他丁（Pentostatin)、長春鹼（Vinblastine)、長春新鹼（Vincristine)、長春地辛（vindesine)、博萊黴素 (Bleomycin)、放線菌素 D(Dactinomycin)、道語黴素 (Daunorubicin)、羥道諾紅黴素、脂質羥道諾紅黴素（例如 130310.doc -67- 200904444

Caelyx®、Myocet®、Doxil®)、表柔比星（Epirubicin)、黃膽素（Idarubicin)、光輝黴素（Mithramycin) '脫氧助間型黴素 (Deoxycoformycin)、絲裂黴素 C(Mitomycin-C)、L-天冬醯胺酶、替尼泊甙17α·炔雌醇（Teniposide 17α-Ethinylestradiol)、己稀雌紛（Diethylstilbestrol)、睪固酮 (Testosterone)、潑尼松（Prednisone)、氟曱睪酮 (Fluoxymesterone)、丙酸屈他雄酮（Dromostanolone propionate)、睪内醋酮（Testolactone)、醋酸曱地孕酮 (Megestrolacetate)、甲潑尼龍（Methylprednisolone)、曱睪酮（Methyltestosterone)、潑尼龍（Prednisolone)、曲安西龍 (Triamcinolone)、氣烯雌醚（Chlorotrianisene)、經孕酮 (Hydroxyprogesterone)、胺魯米特（Aminoglutethimide)、雌莫司汀（Estramustine)、醋酸曱經孕酮 (Medroxyprogesteroneacetate)、亮丙瑞林（Leuprolide)、氟他胺（Flutamide)、托瑞米芬（Toremifene)、戈舍瑞林 (goserelin)、順銘、卡銘（Carboplatin)、經基腺、安 π丫。定 (Amsacrine)、丙卡巴肼（Procarbazine)、米托坦 (Mitotane)、米托蒽酿（Mitoxantrone)、左旋咪0坐 (Levamisole)、諾維本（Navelbene)、阿那曲唑 (Anas tr azole)、來曲》坐(Letrazole)、卡西他賓 (Capecitabine)、瑞洛沙芬（Reloxafine)、多洛沙芬 (Droloxafine)、六曱蜜胺（Hexamethylmelamine)、阿瓦斯汀（Avastin)、赫赛汀（herceptin)、百克沙（Bexxar)、萬珂 (Velcade)、擇瓦林（Zevalin)、三氧化二珅（Trisenox)、希羅 130310.doc -68- 200904444 達（Xeloda)、長春瑞濱（vin〇reibine)、卟吩姆（p〇rfimer)、愛必妥（Erbitux)、脂質、噻替派（Thi〇tepa)、克瘤靈 (Altretamine)、美法侖、曲妥珠單抗（Trastuzumab)、來瑞坐（Lerozole)、氣維司群（Fuivestrant)、依西美坦 (Exemestane)、氟維司群、異環磷醯胺、利妥昔單抗 (Rituximab)、C225(或西妥昔單抗（Cetuximab)，來自 Merck KGaA，Darmstadt，Germany)及坎帕斯（campath)。本發明之化合物可特定適用於與至少一種選自由下列各 (物組成之群的化合物組合（共同、同時或相繼投與）：細胞抑制劑、順鉑、羥道諾紅黴素、紫杉德、紫杉酚、依託泊苷、伊立替康、坎普特莎、拓朴替康、太平洋紫杉醇、歐洲紫杉醇、埃博黴素、他莫昔芬、5-氟尿嘧啶、甲胺嗓呤、替莫唑胺、環磷醯胺、SCH 66336、R115777®、 L778，123®、BMS 214662®、lressa®、Tarceva®、針對 EGFR之抗體、針對IGFR之抗體（包括例如於2005年6月23 日公開之US 2005/01 36063中所公開之彼等抗體）、KSp抑 I 制劑（諸如WO 2006/098962及WO 2006/098961中所公開之彼專KSP抑制劑；伊平斯本（ispinesib)，SB-743921，來自 Cytokinetics)、中心體相關蛋白E("CENP-E”）抑制劑（例如 GSK-923295)、Gleevec®、干擾能、ara-C、阿黴素、癌得星、吉西他濱、尿嘧啶氮芥、雙氣乙基曱胺、異環磷醯胺、美法侖、苯丁酸氣芬、α辰泊溴烧、三伸乙基蜜胺、三伸乙基硫代磷胺、白消安、卡莫司汀 '洛莫司汀、鏈脲佐菌素、達卡巴嗪、氟尿苷、阿糖胞苷、6-巯基嘌呤、6_硫 130310.doc -69- 200904444 鳥嘌呤、氟達拉賓磷酸鹽、奥賽力麵、 ELOXATINtm、噴司他丁且主曱醯四氫葉酸、貝J他丁、長春鹼、長春辛、博萊黴素、放線菌素D、道諾黴素、_ 、長春地表柔比星、黃膽素、光輝黴素、脫氧助紅:素、素C、L-天冬酿胺酶、替尼泊武―絲裂黴睪固酮、潑尼松、氟曱睪_、丙酸屈他雄、醋酸甲地㈣、曱潑尼龍、甲畢，、潑尼龍、曲安：、氯烯雌醚、羥孕酮、胺魯米特、女西龍、

> ^ 啤異司、/丁、醋酸甲_盈酮、免丙瑞林、氣他胺、托瑞米 + ^ ^营瑞林、順始、+ 鉑、羥基脲、安吖啶、丙卡巴肼、卞巴肼米托坦、米托蒽靦、左方疋咪唑、諾維本、阿那曲唑、來 ,Λ ^ 卞西他賓、瑞洛沙务、多洛沙芬、六甲蜜胺、阿瓦 J札斯，丁、赫賽汀、百克沙、獨替佐米(bortezomib)("萬河’，)、擇瓦林、三氧化二坤、希羅達、長春瑞濱"卜吩姆、愛必妥、月旨質、嗟替派、克瘤靈、美法命、曲妥珠單抗、來瑞♦、氟維司群依西美坦、氣維司群、異環磷酿胺、利妥昔單抗、⑵0、赛特始（«in)、ΑΠπηΛ 培美曲。坐（pemetrexed))、

My丨〇targ®(吉妥珠單抗奥峻米星（Gemtuzu祕 ozogamicin))、Avastin®(貝伐單抗（bevacizumab))、帕尼單抗（panitumumab)、Sutent®(舒尼替尼（繼⑴⑽））、索拉非尼（sorafenib)、Sprycel®(達沙替尼（dasatinib))、尼羅替尼 (nilotinib)、Tykerb®(拉帕替尼（lapatinib))及坎帕斯。其可視情況與放射線療法組合。本發明之化合物可特定適用於與替莫唑胺及/或放射線 130310.doc -70. 200904444 療法組合（共同、同時或相繼投與）。 ί -

若調配成固定劑量，則該等組合產品使用處於本文所述之劑量範圍内之本發明化合物及處於其劑量範圍内之其他醫藥活性劑或治療。舉例而言，已發現CDC2抑制劑奥洛姆辛（olomucine)與已知細胞毒性劑在誘導細胞凋亡方面協同起作用（乂 Q// &，··，（1995) 108, 2897)。當組合調配物不適當時’式III化合物亦可與已知抗癌劑或細胞毒性劑相繼投與。本發明在投藥次序方面並不受限；式m化合物可在投與已知抗癌劑或細胞毒性劑之前或之後投與。舉例而 ° "、田胞週期蛋白依賴性激酶抑制劑黃酿Iβ比醇之細胞毒素活性受與抗癌劑一起之投藥次序影響。 (1997) 57, 3375。該等技術處於熟習此項技術者以及主治醫師之技術範圍内。因此在一態樣中，本發明包括包含一定量之至少一種式ΙΠ化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物及一定量之一或多種上文所列之抗癌治療及抗癌劑的組合，其中該等化合物/治療之量產生所要治療作用。本發明之化合物之藥理學特性可Λ# 予玍可由許多樂理學檢定來確認。稍後描述之例示性藥理學檢定ρ田予饱疋已用本發明之化合物及其鹽進行。本發明亦係針對醫藥組合物，其包含至少—種式腦合物或該化合物之醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物及至少一種醫藥學上可接受之載劑。西藥組合物而言，惰對於自本發明所述之化合物製備 130310.doc 71 200904444 /·生西藥學丨可接文之載劑可為固體或液冑。固體形式製劑包括散劑、錠劑、可分散顆粒、膠囊、扁膠劑及栓劑。散劑及鍵劑可包含約5%至約95%之活性成份。合適之固體載劑在此項技術中已知’例如碳酸鎖、硬脂酸鎖、滑石、糖或乳糖錠劑、散劑、扁膠劑及膠囊可以適合於經口投藥之固體㈣❹。醫藥學上可接受之載劑及製造各種組〇物之方法的實例可見於A Gennar〇(編），及⑽心，第 18 版，（1990)，Mack Publishing Co.，Easton，PennsyIvania 中。液體形式製劑包括溶液、懸浮液及乳液。作為實例可提及水或水-丙二醇溶液供非經腸注射用’或添加甜味劑及乳白劑供口服溶液、懸浮液及乳液用。液體形式製劑亦可包括供鼻内投藥用之溶液。適合於吸入之氣溶膠製劑可包括溶液及呈粉末形式之固體其可與諸如惰性壓縮氣體（例如氮氣）之醫藥學上可接受之載劑組合。亦包括意欲在使用前即刻轉化成供經口或非經腸投藥用之液體形式製劑的固體形式製劑。該等液體形式包括溶液、懸浮液及乳液。本發明之化合物亦可經皮傳遞。經皮組合物可採用乳膏、洗劑、氣溶膠及/或乳液之形式且可出於此目的而包括於此項技術中習知之基質型或儲集型經皮貼片中。匕本發明之化合物亦可經皮下傳遞。較佳地’該化合物係經口或經靜脈内投與。 130310.doc •72· 200904444 、較佳地：醫藥製劑呈單位劑型。在該形式中，製劑細分成3有適田量（例如達成所要目的之有效量）之活性組份的適宜尺寸之單位劑量。根據特定應用，單位劑量之製劑中活性化合物之量可自約1 mg至約100 mg、軔佔白的！ δ权隹自約1 至約50 mg、更佳自約i mg至約25 mg改變或調整。所使用之實際劑量可視患者f求及所治療病狀的嚴重性而變。對於特定情況之適當給藥方案的確定處於此項技術内。為方便起見，可視需要將總曰劑量分成數份且以數份投與。投與本發明之化合物及/或其醫藥學上可接受之鹽的量及頻率將根據主治臨床醫師在考慮諸如患者之年齡、病狀及體型以及所治療症狀之嚴重性之因素的情況下作出之判斷來調節。經口投筚夕並并】站 '、之/、孓推4日給藥方案可處於約j毫克7天至約则毫克/天、較佳1毫克/天至2〇〇毫克/天之範圍内，分兩次至四次給藥。、本發明之另-態樣為-種套組，其包含治療有效量之至少一種式m化合物或該化合物之醫藥學上可接受之容劑合物及醫藥學上可接受之載劑、媒劑或稀釋劑。本發明之再另一態樣為-種套組，其包含-定量之至少 =式m化合物或該化合物之醫藥學上可接受之鹽 m φ,. 種上文所列之抗癌療法及/或抗癌其中〜兩種或兩種以上成份之量產生所要治療作用。本文中所揭示之本發明由不應視為限制本揭示案之範_ 1303I0.doc -73- 200904444 的下列製備及實例來例示。替代性機制路徑及類似結構對熟習此項技術者而言將顯而易見。在呈現NMR資料之處，1Η光譜係在Varian VXR-200(200 MHz, 'Η) ' Varian Gemini-300(300 MHz)或 XL-400(400 MHz)上獲得且以自Me4Si向低場之ppm為單位以及括號中所指示之質子數、多重性及耦合常數（以赫茲為單位）報導。在呈現LC/MS資料之處，分析係使用Applied Biosystems API-100 質譜儀及 Shimadzu SCL-10A LC 管柱： f Altech platinum C18，3微米，33 mm><7 mm 内徑；梯度流：0 min-10% CH3CN，5 min-95% CH3CN，7 min-950/〇 CH3CN，7.5 min-10% CH3CN，9 min-終止來進行。給出滯留時間及所觀測之母離子。下列溶劑及試劑可由其縮寫在括號中指代：

薄層層析法：TLC 二氯甲烷：CH2C12 乙酸乙酯：AcOEt或EtOAc I 甲醇：MeOH

三氟乙酸鹽：TFA 三乙胺：Et3N或TEA 丁氧幾基：n-Boc或Boc 核磁共振光譜分析：NMR 液相層析質譜分析：LCMS 高解析度質譜分析：HRMS 毫升：mL 130310.doc -74· 200904444 毫莫耳：mmol 微升：μΐ 公克：g 毫克：mg 室溫或rt(周圍）：約25°C 二甲氧基乙烷：DME 實例般而5，本發明中所述之化合物可經以下流程丨中所 C 述之一般途徑來製備。流程1

n2h4

R1 Η 3 用第三丁醇鉀及甲酸乙醋處理起始腈產生中間物稀醇 2，其在用肼處理後得到所要經取代之3_胺基吡唑。類型3 之化合物與經適當官能化之類型5之_酯縮合產生如流程3 中所示之吡啶酮6。此一般途徑中所使用之酮醋為市售的或可如流程2中所說明來製成。

2類型9之氯化物可藉由用P〇Ci3處理吡啶酮8來製備。當 R2等於Η時，此位置上之取代藉由親電子_化、釀化及各種其他親電子芳族取代而可能在_9之化合物上發生。 130310.doc .75- 200904444 N7-胺基g能基的引入可經如流程反應置換類型9之化合物之氯基來實 3中所示藉由與適當現。胺流程3

10 f 如流程4中所示，類型7之化合物與經適當官能化之類型 11之丙二酸酯縮合產生β比咬酮丨3。類型14之氯化物可藉由用P0C13處理吡啶酮^來製備。當R2為Η時’此位置上之取代藉由親電子鹵化、醯化及各種其他親電子芳族取代而可能在類型9之化合物上發生。 Ν7-胺基官能基的併入可經區位選擇性置換類型14之化

合物之氣基來實現。Ν5-胺基官能基的併入係藉由在較高溫度下添加適當胺來實現。流程4

130310.doc •76· 200904444 或者，類型7之胺基吡唑與如流程5中所製備之經適當官能化之酿I酯縮合產生如流程4中所示之類型13之化合物。流程5

類型14之氯化物可藉由用卩〇(^13處理11比11定酮13來製備。當R2等於Η時，此位置上之取代藉由親電子鹵化、醯化及 f - 各種其他親電子芳族取代而可能在類型14之化合物上發生。 Ν7-胺基官能基的併入可經置換類型15之化合物之氯夷來實現。 "" 製備實例：製備實例1 :

步驟A :

遵循德國專利DE 19834047 A1第19頁中之程序。將環丙基乙腈（2.0 g’ 0.025 mol)及曱酸乙 S旨（4.07 g，〇〇55 mc)1) 於無水THF(4 mL)中之溶液逐滴添加至K〇tBU(^17 g， 0.055 mol)於無水THF(40 mL)中之溶液中。沈澱物立即形 130310.doc • 77- 200904444 成。將此混合物攪拌12小時。在真空下將其濃縮且將殘餘物與m2o(5〇社卜㈣#。將所得殘餘物傾析且用 Et2〇(2x5() mL)洗滌且在真空下自殘餘物移除_ 餘物溶解於冷H2O(20 mL)中且用12 N HC1將阳值調整至 5。用CH2C12(2x50 mL)萃取混合物。將有機層組合經

MgSOA燥且在真空下濃縮以得到呈棕褐色液體狀之酸。步驟B :

將來自製備實例1步驟A之產物（2 12 g，〇〇195㈣丨）、 NH2NH2.H2〇(1.95 g，0.039 m〇1)及 18 莫耳）冰 CH3C02H(1.8 g，0.029 m〇l)溶解於Et〇H〇〇叫中將其回々IL 6小時且在真空下濃縮。將殘餘物在cH2Ci2(15〇 mL) 中漿化且用1 N NaOH將pH值調整至9。將有機層用鹽水洗

滌，經_〇4乾燥且在真空下濃縮以得到呈蠟質橘黃色固體狀之產物。製備實例2-4 : 由製備μ例1中所陳述程序之基本上相同程序，僅替代以表2之第2欄中所示之腈’製備表2之第3欄中之化合物： 130310.doc •78· 200904444 表2 製備實例4

製備實例第2欄 --- 第3攔 2 /-CN Λ V H 3 /-CN h3c-^ H3〇-\^NH2 VN ____ H 3.10 /—CN F3c~y F3〇-\^NH2 VN -H OMe Ο

C02Me C02Me

在0-i0°C下將於THF(15 ml)中之2_甲氧羰基環戊酮（6 6 ml，0.05 mol)逐滴添加至NaH(於礦物油中，6〇%，4 0.1 mol)於THF(100 ml)中之劇烈攪拌懸浮液中。當鼓泡停止時，在相同溫度下用於THF(15 ml)中之clc〇〇Me(7 8 m 1，0.1 m ο 1)處理反應混合物。將所得灰白色懸浮液在室溫下攪拌30分鐘且在回流下攪拌30分鐘。由TLC針對起始物質消失來監測反應。將反應混合物用水小心中止反應且於漏斗中在乙酸乙醋與氯化敍飽和溶液之間分溶。將其震盡且分離，將有機層用鹽水洗條且經無水硫酸納乾燥。移除溶劑，且由急驟層析法、依次用於己烧中之5%及1 〇%乙酸乙酯溶離來純化殘餘物。以94%產率獲得9.4 g無色油。 ^ NMR (CDC13) δ 3.90(s, 3H), 3.73(s, 3H), 2.65(m, 4H), 130310.doc -79- 200904444 1.98(m，2H)。製備實例5 Μβ〇2〇

CO2M6

Cf0 V-^-C02Me C02Me

在-65°C下將於THF(60 ml)中之2,2-二甲氧羰基環戊酮（4 g ’ 〇·〇2 mol)逐滴添加至於THF(2.0 N，0.04 mol)中之二異丙基酿胺鋰溶液中。在相同溫度下攪拌所得反應混合物，隨後添加氯甲酸甲酯（1.54 ml，0.02 mol)。將反應混合物授拌1小時且傾入具有一些冰之飽和氣化敍溶液中。將此溶液用乙醚萃取三次，且經硫酸鈉乾燥經組合之醚性層。在真空中移除溶劑，且由急驟層析法、用於己烷中之3〇〇/。增至50%之乙酸乙酯溶離來純化殘餘物。以58%產率獲得 2.3 g微黃色油。1H NMR (CDC13) δ 3.77(s，6H)，3.32(t， 1H)，3.60-3.10(m, 4H)。製備實例6 :

OEt 如（Κ· 0· Olsen, J. (9rg. C/zem.，（1987) 52，4531-4536)中概述來完成反應。因此，在-65°C至-70°C下將新近蒸餾之乙酸乙酯逐滴添加至二異丙基醯胺鋰於THF中之攪拌溶液中。將所得溶液攪拌30 min且以於THF中之溶液形式添加酸氣化物。將反應混合物在-65°C至-70°C下攪拌30 min且 130310.doc • 80- 200904444 接著藉由添加1 N HC1溶液來終止反應。將所得兩相混合物溫熱至周圍溫度。用EtOAc(100 mL)稀釋所得混合物且收集有機層。用EtOAc(100 mL)萃取水層。將有機層組合，用鹽水洗滌，乾燥（Na2S04)，且在真空中濃縮以得到粗β-酮酯，其用於隨後縮合。製備實例7-19 : 由製備實例6中所陳述程序之基本上相同程序，僅替代以表3之第2欄中所示之酸氣化物，製備表3之第3欄中所示之β-酮酯：表3 製備實例第2攔第3欄資料 7 (Y^CI 0 0 ^^OMe LCMS: MH+=223 8 MeO人〆 OMe 0 〇 MeO人〆 OMe LCMS: MH+=253 9 pCc, Cl pC^°Et Cl LCMS: MH+=261 10 c/c, MH+=199 11 I 0 0 火人A0Et 12 O1。1 130310.doc -81 - 200904444 13 〇6 〇y〇Et LCMS: MH+=271 14 ' \ \ 產率=定量 MH+=249 15 ν^ο 〇〇 V-0 產率==定量 MH+=237 16 〇 0 〇 rj^^^^OEt CI^^^CI 產率=定量 MH+=262 17 (ν；Λ 產率=48 MH+=195 18 c/cl 0 0 產率=99 MH+=199 19 〇/ 0 〇/ 0 0 0C^OEt 產率=77% ]H NMR (CDC13) δ 7.42(t, 1H)，6.68(d， 2H), 4.29(q, 2H), 3.97(d, 2H), 3.95(s, 3H)，1.38(t，3H)。

製備實例20 :

R 人

OH

OEt 在-20°C至-30°C下依次將Et3N、氣曱酸異丁酯添加至酸於THF中之溶液中。將混合物在_20°C至_3 0°C下授拌3 0 min 後，在氬氣下濾出三乙胺鹽酸鹽，且在-65°C至-70°C下將濾液添加至LDA-EtOAc反應混合物（如方法A中所概述來製備）中。添加1 N HC1後，接著常規處理反應混合物且蒸發 130310.doc 82· 200904444 溶劑，分離粗β-酮酯。粗物質用於隨後縮合。製備實例21-28 : 由製備實例20中所陳述條件之基本上相同條件，僅替代以表4之第2欄中所示之羧酸，製備表4之第3欄中所示之化合物：表4 /'

製備實例第2攔第3欄化合物資料 21 〇Ύ〇Η 〇ΎΥΒ 產率=99% MH+=213 22 άχΗ άχτ 產率=70% MH+=275 23 ^^co2h 0 0 Q^ob 產率=定量 MH+=213 24 co2h 4。 0人^^OEt 產率=定量 MH+=211 25 0 0 rr^o- Cbz/d 產率=99 MH+=334 26 Cbz^^^COzH 產率=99 MH+=334 27 ^Y^co2h ^N、Cbz 0 0 rV^oB 產率=99 MH+=334 130310.doc -83 · 200904444

28 0 0 0 ^ X u 產率=77% 〇广丫 'H NMR (CDC13) δ 4.21(q，2H)， 3.95(d, 2H), 3.93-3.79(m, 4H)， 3.52(s，2H)， 2.65(m, 1H), 1.25(t, 3H), 1.23-1.2(m,2H)。製備實例29 : 將3-胺基吼唾（2.0 g，24.07 mmol)及苄醯基乙酸乙醋 (4.58 mL，1.1當量）於AcOH(15 mL)中之溶液在回流下加熱3小時。將反應混合物冷卻至室溫且在真空中濃縮。將所得固體用EtOAc稀釋且過濾以得到白色固體（2.〇4 g， 40%產率）。製備實例30-73 :

由製備實例29中所陳述程序之基本上相同程序，僅替代以表5之第2欄中所示之胺基π比σ坐及表5之第3欄中所示之酯，製備表5之第4欄中所示之化合物：表5

130310.doc -84· 200904444

130310.doc 85- 200904444 f 38 nh2 K 〇人 och3 〇 39 nh2 〇 II OMe 〇N H ct 人OEt II 〇 40 NH〇 H OMe 〇 ^^OEt Me0 丫^ ΜεΛΛφ〇〇 41 nh2 i? a^iQ> 〇 Cn H Cl 又OEt 42 nh2 n° f? H 〇N H 又OEt s 〇 43 NH〇 H Crr Y〇Et crejx} 〇 44 nh2 、N H Y0Et 〇 45 NH〇 H >kX 叉。Et 〇 46 Et02C l^H2 H 叉。Et H CO〇Et 〇 130310.doc -86- 200904444 f 47 nh2 i? i? 〇 Cn H 〇^OEt 48 NH〇 A H NCO 〇 49 叫 ΪΪ 〇 [KN H 50 nh2 H a^°Et 〇 51 nh2 H O 0 F3C^^S)Et f3c〜 > 〇 52 NH〇 6 H 0 0 h3c. 1 〇 53 mh2 X i Cn H Y^N> 〇 54 nh2 N 0 0 (r? H 〇 55 nh2 H 〇〇 Ιό 〇 56 nh2 EtQ2C = CQ2Et bo2c、 (r> H 〇 130310.doc -87- 200904444

130310.doc 88- 200904444 65 NH〇 Η 〇^ΟΒ OH 產率=39 MH+=232 66 νη2 Η O^^^OEt OH 產率=30 MH+=230 67 νη2 Η 0 0 rV^B Cb，NJ Cbz、q OH 產率=80 MH+=353 68 νη2 Η 0 0 Ct>Z " Cbz OH 產率=49 MH+=353 69 ΝΗ〇 ά Η 〇〇 9γΝγ^ Cbz k^N、N/ OH 產率=42 MH+=353 70 νη2 Η 0 〇 O^^OB 〇 71 νη2 Η 0 〇 Et〇Y^AOEt 〇 H严〇 72 νη2 Β^ν Η 〇/ O 0 Bb：y9 〇 130310.doc 89- 200904444

製備實例74 :

將於AcOH(5.〇 mL)及出〇(10 mL)中之苄醯基乙酸乙酯 (1·76 mL，1.1當量）及3_胺基_4_氰基吡唑（1 〇 g，9 25 mmol)在回流下加熱72小時。將所得溶液冷卻至室溫，在真空中濃縮且用EtOAc稀釋。將所得沈澱物過濾，用

Et0Ac洗滌，且在真空中乾燥（0.47 g，21%產率）。製備實例75

〇

遵循美國專利3,907,799中之程序。將鈉（2 3 g，2當量）逐份添加至Et〇H(l5〇 mL)中。當鈉完全溶解時，添加3_胺基吡唑（4.2 g，0.05 m〇l)及丙二酸二乙酯（8.7 g，1.1當量）且將所得4液加熱至回流歷時3小時。將所得懸浮液冷卻至室溫且過濾。將濾餅用EtOH(100 mL)洗滌且溶解於水 ^50 mL)中。在冰浴中冷卻所得溶液且用濃HCI將pH值調 m_2°將所得懸浮液過遽’用水（1〇〇 mL)洗務且在真空下乾燥以得到白色固體（4.75 g，63%產率）。 130310.doc -90- 200904444 製備實例76-78 : 由製備實例75中所陳述程序之基本上相同程序’僅替代以表6之第2欄中所示之化合物，製備表6之第3欄中所示之化合物：表6

製備實例第2攔第3欄 76 H2；>/ K 〇 77 h2nn)^ V Η 0 78 H2NV_/^CH3 Η H /^CH3 0 製備實例79 : 將製備實例29中所製備之化合物(1 〇 g，4 73 _〇丨)於 POCl3(5 mL)及吡啶（〇 25 mL)中之溶液在室溫下攪拌3天。將所侍聚液用Et2◦稀釋，㈣，且用咖洗務固體殘餘物。將經組合之Et2〇洗滌液冷卻至〇。。且用冰處理。當劇烈反應停止時’將所得混合物用h2〇稀釋，分離且用二 130310.doc •91 200904444 萃取水層。將經組合之有機物用H2〇及飽和NaC〖洗滌，經 NazSO4乾燥，過濾且濃縮以得到淺黃色固體（〇·86 g，79% 產率）。LCMS: MH+=230。製備實例80-122 : 由製備實例79中所陳述程序之基本上相同程序，僅替代以表7之第2欄中所示之化合物’製備表7之第3欄中所示之化合物：

130310.doc -92- 200904444

130310.doc • 93 - 200904444 92

產率=32% MS: MH+=298 93

產率=45% MS: MH+=236 94

產率=100% LCMS: MH+=250 95

產率=88% MS: MH+=314 96

N、

N- N Cl 產率=43% MS: MH+=223 97

N H C〇2Et N、，

N

Cl

-N C02Et 產率=30% MS: MH+=295

N、 N

N、 N Cl 產率=98% MS: MH+=244 99

100

130310.doc 94- 200904444

130310.doc -95- 200904444

130310.doc 96 · 200904444

0 Cl 118 Cbz OH Cbz Cl 產率=99 MH+=371 119 Cbz W/N.n7/ OH CbZ Cl 產率=50 MH+=371 120 〇 a/3 Cl 產率=57% LCMS: MH+=224 121 H严〇〇Et o^° Cl 產率=34% LCMS: MH+=226 122 〇 Ν-Νγ^ /° Cl 產率=100% 'H NMR (CDC13) δ 8.53(d, 1H), 7.66(t, 1H), 7.51(s, 1H), 7.45(d, 1H), 6.84(d，2H)。在氮氣下將？〇〇13(62 1111〇及二曱基苯胺（11.4§，2.8當量）及製備實例75中所製備之化合物（4.75 g，0.032 mol)冷卻至5°C。將反應混合物溫熱至60°C且攪拌隔夜。將反應混合物冷卻至30°C且在減壓下蒸餾出P〇Cl3。將殘餘物溶 130310.doc -97- 200904444 解於CH2C12(300 mL)中且傾於冰上。攪拌15分鐘後，用固體NaHC〇3將混合物之PH值調整至7-8。使各層分離，且將有機層用H2〇(3x200 mL)洗滌，經MgS〇4乾燥，過壚且濃縮。由急驟層析法使用50:50 C^Ch:己烷溶液作為溶離劑以溶離二曱基苯胺來純化粗產物。接著將溶離劑換成 75:25 CHaCh:己烷以溶離所要產物（4.58 g，77%產率）。 MS: MH+=188。製備實例124-126 由製備實例123中所陳述程序之基本上相同程序，僅替代以表8之第2欄中之化合物，製備表8之第3欄中所示之化合物：表8 製備貪例第2欄第"^ 124 。祝 0 Cl 125 。贫〇 Cl 126 〇广*0Η3 Cl 製備實例127 : 130310.doc -98- 200904444

用NBS(0.085 g’ μ當量）處理製備實例79中所製備之化合物（0.10 g，0.435 nmol)於 CH3CN(3 mL)中之溶液。將反應混合物在室溫下攪拌1小時且在減壓下濃縮。由析法使用於己烷中之20% EtOAc溶液作為溶離劑來純化粗產物（0.13 g ’ 100%產率）。LCMS: MH+=3 08。製備實例128-164 :

V 由製備實例127中所陳述程序之基本上相同程序，僅替代以表9之第2欄中所示之化合物，製備表9之第3襴中所示之化合物：表9

130310.doc .99· 200904444 131

'N Cl

Br

'N Cl MS: MH+=274 132

N、 Cl

Br

'N Cl MS: MH+=288 133

134

產率=75% MS: MH+=338 135

產率=52% MS: MH+=368 136

產率=87% MS: MH+=376 137

'N Cl

Cl

Br

N N 產率=100% MS: MH+=316 138

產率=92% MS: MH+-330 139

產率=82% MS: MH+=395 130310.doc -100- 200904444

130310.doc 101 - 200904444 / \

130310.doc 102- 200904444

產率=99 MH+=328 產率=98 MH+=326 產率=99 MH+=449 產率=95 MH+=449 產率=72 MH+=449 產率=98% LCMS: MH+=302 產率=95% LCMS: ΜΗ 十=305 產率=50% 'HNMR (CDC13) δ 8.36(s, 1H), 7.72(d, 1H), 7.20(s, 1H), 6.82(d, 1H), 3.99(s, 3H), 3_90(s, 3H)。 130310.doc -103- 200904444 製備實例165 :

用NCS(0.18 g, 1.1當量）處理製備實例8〇中所製備之合物（0.3 g，1.2 mmol)於CH3CN(15 mL)中之溶液且將所^ 溶液加熱至回流歷時4小時。再添加Ncs(〇.〇32 ε，n于 ^ U · 2 當量）且將所得溶液在回流下攪拌隔夜。將反應混合物冷卻至室溫，在真空中濃縮且由急驟層析法使用於己烷中之 20% EtOAc溶液作為溶離劑來純化殘餘物（〇 28 g，83%產率）。LCMS: MH+=282。製備實例166-167 : 由製備實例1 65中所陳述程序之基本上相同程序，僅替代以表1 0之第2欄中所示之化合物’製備表1 〇之第3攔中所示之化合物：表10 製備實例第2欄第3攔化合物資料 166 Cl 產率=82% Cl Cl LCMS: MH+=286 167 Cl Cl 製備實例167.10 : 130310.doc 200904444

由製備實例165中所陳述程序之基本上相同程 7，僅替代以N-碘代丁二醯亞胺，製備上述化合物。製備實例168 :

將P0C13(1.24 mL，3.05當量）添加至來自製備實例79之化合物（1.0 g，4.35 mmol)於DMF(6 mL)中之溶液中且將所得混合物在室溫下攪拌隔夜。將反應混合物冷卻至且藉由添加冰中止過量P〇Cl3之反應。將所得溶液用1 N NaOH中和，用h20稀釋，且用CH2C12萃取。將經組合之有機物經NasSCU乾燥’過濾且在真空中濃縮。由急驟層析法使用於CHWh中之5% MeOH溶液作為溶離劑來純化粗產物 (0.95 g，85°/〇產率）。LCMS: MH+=258。製備實例169:

由製備實例168中所陳述程序之基本上相同程序’僅替代以製備實例80中所製備之化合物，製備上述化合物（0.45 g，40%產率）。 130310.doc -105- 200904444 製備實例170 :

f'' 將NaBH4(0.041 g，l.l當量）添加至製備實例169之產物 (0.25 g，0.97 mmol)於THF中之溶液中且將所得溶液在室溫下攪拌隔夜。藉由添加Η"中止反應混合物之反應且將其用CHWh萃取。將經組合之有機物經Na2S〇4乾燥，過濾’且在減壓下濃縮。由急驟層析法使用6〇:4〇己烧：EtOAc混合物作為溶離劑來純化粗產物（〇丨7 g , 69%產率）。MS: MH+=260。製備實例171 :

將製備實例170中所製備之化合物（〇.丨2 g，〇 462 mmol)、硫酸二曱酯（0 〇88 mL ，2.0 當量）、5〇% NaOH(0.26 mL)及催化劑Bu4NBr於 CH2C12(4 mL)中之溶液在室溫下攪拌隔夜。將反應混合物用H20稀釋且用Ch2C12 萃取。將經組合之有機物經NaJO4乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。由急驟層析法使用於己烷中之30% EtOAc溶液作為溶離劑來純化粗產物（0.062 g，48%產率）。製備實例172 130310.doc •106- 200904444

f 在〇C下將製備實例168中所製備之化合物（1.〇 g，3 mmol)添加至 PPh3(4 〇7 g，4 〇當量）及 CBq(2 57 g，2 〇當量）於CH2C12(75 mL)中之溶液中。將所得溶液在〇。〇下攪拌 1小矸且在減壓下濃縮。由急驟層析法使用於己烷中之 20% EtOAc溶液作為溶離劑來純化殘餘物（1 〇7 g，67%產率）。製備實例173 :

由製備實例172中所陳述程序之基本上相同程序，僅替代以製備實例169中所製備之化合物，製備上述化合物（〇5 g，70%產率）。

製備實例174 :

在密閉壓力容器中將製備實例127中所製備之化合物 (3.08 g，10.0 mm〇l)、於2-丙醇中之2 〇 M Nh3(5() ， 100.0 mmol)及37% NH3水溶液（1〇〇爪“在⑼它下攪拌^ 天。蒸發溶劑且由急驟層析法使用3: i CH2C12:Et〇Ae作為 130310.doc •107· 200904444 溶離劑來純化粗產物。獲得淺黃色固體（2.30 g，80%)。 LCMS: M+=289。製備實例175_180 : 由製備實例174中所陳述程序之基本上相同程序，僅替代以表11之第2欄中所示之化合物，製備表11之第3欄中所示之化合物。表11

130310.doc -108- 200904444

製備實例181 :

將製備實例80中所製備之化合物（〇 3 g，1.2爪则丨）、 K2CO3(0.33 g ’ 2當量）及4_胺基甲基吡啶（〇 13 ，u當量）加熱至回流隔夜。將反應混合物冷卻至室溫且在減壓下濃縮。將殘餘物用Ηζ〇稀釋且用CH2cl2萃取。將經組合之有機物經Na2S〇4乾燥，過濾且濃縮。由急驟層析法使用於CHzCh中之5%(於MeOH中之10。/。Nh4〇H)溶液作為溶離劑來純化粗產物（0.05 1 g，40%產率）。[CMS: MH+=320。製備實例182 :

由製備實例181中所陳述程序之基本上相同程序，僅替代以製備實例92中所述之化合物，製備上述化合物。 LCMS: MH+=370。 130310.doc 109· 200904444 製備實例183 :

ξ

將iPr2NEt(0.47 mL，2·〇當量）及3_胺基甲基吡啶（〇 ΐ5 ml，1.1當量）添加至製備實例123中所製備之化合物⑺乃 g，1·3 mmol)於二噁烷（5 mL)中之溶液中。將所得溶液在室溫下攪拌72小時。將反應混合物用ho稀釋且用ει〇α〇萃取。將經組合物之有機物用Ηβ及飽和NaCl洗蘇，經 Na2S〇4乾燥’過滤且在真空中濃縮。由急驟層析法使用於 CH2CI2中之5¾ MeOH溶液作為溶離劑來純化粗產物（0.29 g，83%產率）。MS: MH+=260。製備實例184-187 : 由製備實例1 83中所陳述程序之基本上相同程序，僅替代以表12之第2欄中所示之化合物，製備表12之第3欄中所示之化合物。表12

130310.doc 110 200904444 ( 130310.doc

111 - 200904444 ί \

Et〇2C、^N OHC.

ΗΝ χ>

ΗΝ

( 1 1 Ο 在- 78C 下將 LAH(4.78mL’ 於 Et2〇中，1Μ，1·〇當量）逐每添加至製備實例1 85中所製備之化合 mmol)於THF(3 5 mL)中之溶液中。將反應混合物在_78。[下授掉3小時，屆時再逐滴添加LAH(2.0 mL，於Et2〇中，I Μ ’ 0.42當量）。將反應混合物再攪拌ι·25小時且藉由添加飽和Na2S04(8.5 mL)中止反應。用 Et〇AC(23 mL)、H20(2 ν mL)及CH3〇H(50 mL)稀釋反應混合物。經石夕藻土（ceHte) 栓塞過濾所得漿液。用CH3〇H洗滌矽藻土且將渡液用 NajO4乾燥，過濾且濃縮。由急驟層析法使用 CH2Cl2:CH3〇H(93 :7)溶液作為溶離劑來純化產物以得到作為第一溶離產物之醛及作為第二溶離產物之醇。製備實例 1 88(搭）· 0.4 g，39%產率。MS: MH+=254。製備實例189(醇）：0.25g，24%產率。製備實例190 : 130310.doc -112- 200904444

在 0°C 下將 CH3MgBr(0.3 mL，於 Et2〇中之 3 〇 M溶液， 3.0當量）逐滴添加至製備實例188中所製備之化合物⑺〇75 g，0.30 mm〇l)於THF(2.〇 mL)中之溶液中。將所得溶液在下再檀拌以小時，溫熱至室溫且_隔夜。再添加

CH3MgBr(〇.15 mL’於Et2〇中，Μ M’ i當量）且將所得溶液再授拌以小時。將反應混合物冷卻至〇。〇且藉由添加飽和ΝΗπΐ中止反應。將所得溶液用c^ci2及ho稀釋且用 CH2Ci2萃取。將經組合之有機物用飽和Naa洗滌且經 NazSO4乾燥’過遽且濃縮。由急驟層析法使用 CH2Ci2:CH3〇H(9〇:io)溶液作為溶離劑來純化粗產物〇48 g，60%產率）。MS: MH+=270。製備實例191 :

由製備實例19〇中所陳述程序之基本上相同程序，僅替代以製備實例185中所製備之化合物且使用過量MeMgBr(5 當量），製備上述化合物。製備實例192 : 130310.doc -113- 200904444

將於二噁烷（10 mL)中之製備實例1 8 1中所製備之化合物 (0.29 g > 0.91 mmol)、BOC2O(0.22 g，1·1 當量）及 DMAP(0.13 g，1.1當量）在室溫下攪拌3天。再添加3〇〇：2〇 (0.10 g，0·5當量）且將反應混合物攪拌4小時。將反應混合物在真空中濃縮，用飽和NaHC〇3(15 mL)稀釋且用 CH2C12(2x100 mL)萃取。將經組合之有機物經Na2S〇4乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。由急驟層析法使用於CH2ci2 中之5%(於MeOH中之1 0% NH4〇H)溶液作為溶離劑來純化粗產物（0.35 g，91°/。產率）。LCMS: MH+=420。製備實例193 :

上相同程序，僅替製備上述化合物。由製備實例192中所陳述程序之基本代以製備實例183中所製備之化合物， MS: MH+=360。製備實例193.10 : 130310.doc •114· 200904444

Br

由製備實例192中所陳述程序之基本上相同程序，僅替代以製備實例184.1中所製備之化合物，製備上述化合物。MS: ΜΗ+=454。製備實例194 :

f 由製備實例192中所陳述程序之基本上相同程序，僅替代以製備實例187.11中所製備之上述化合物，製備上述化合物（0.223 g ’ 88%產率）。ms: MH+=528。

製備實例195 :

由製備實例127中所陳述程序之基本上才目同程序，僅替之化合物，製備上述化合物代以製備實例192中所製備：MH+=498 (〇.38g，95%產率）。Lcms 130310.doc -Π5. 200904444 製備實例196 :

由製備實例195 t所陳述程序之基本上相同程序，僅替代以製備㈣193中所製備之化合物，製備上述化合物（〇3 g ’ 83%產率）。MS: MH+=438。製備實例197 :

將製備實例195中所製備之化合物（0.15 g，〇 3 mm〇i)、苯基晒酸（0.073 g，2.0當量）、Κ3ΡΟ4(0.19 g，3.0當量）及 Pd(PPh3)4(0.017 g，5 莫耳。/〇)於 DME(16 mL)及 H20(4 mL)中之溶液在回流下加熱7小時。將所得溶液冷卻至室溫，用 H2〇(10 mL)稀釋，且用CH2C12(3x50 mL)萃取。將經組合之有機物經NazSO4乾燥，過濾’且濃縮。由急驟層析法使用於CH2C12中之2.5%(於MeOH中之10% NH4OH)溶液作為溶離劑來純化粗產物（0.16 g，100°/。產率）。製備實例198 : 130310.doc •116· 200904444

將B0C20(3.3 g，1.1當量）及TEA添加至4-胺基甲基吡啶 (1.41 mL，13.87 mmol)於 CH2Cl2(50 mL)中之溶液中且將所得溶液在室溫下授拌2小時。將反應混合物用h2〇(5〇 mL)稀釋且用CHsCh萃取。將經組合之有機物經Na2S〇4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。由急驟層析法使用於CH2Cl2中之5%(於MeOH中之1 〇% ΝΗβΗ)溶液作為溶離劑來純化粗產物以得到黃色固體（2.62 g，91%產率）。LCMS: MH+=209。製備實例199 :

由製備實例19 8中所陳述程序之基本上相同程序，僅替代以3-胺基甲基吡啶，製備呈黃色油狀之上述化合物 g，92%產率）。LCMS: MH+=209。製備實例200 :

在〇°C下將m-CPBA(0.17 g，1.0當量）添加至製備實例^8 中所製備之化合物（0.20 g，0.96 mmol)於CH2C12(5 mL)中 130310.doc -117· 200904444 之/谷液中且將所得溶液在〇下擾拌2小時且在4它下儲疒隔伏，屆時將反應混合物溫熱至室溫且攪拌3小時。將應混合物用HW稀釋且用CH2C12萃取。將經組合之有機物經NhSO4乾燥，過濾，且濃縮。由急驟層析法使用(於 MeOH中之1〇% NH4〇H)溶液作為溶離劑來純化粗產物： LCMS: MH+=255。製備實例201 :

將過硫酸氫鉀（58.6 g)於H2〇(250 mL)中之溶液逐滴添加至於MeOH(200 mL)及H2O(250 mL)中之製備實例199中所製備之化合物（27 g，0,13 m〇l)及 NaHC〇3(2i.8 g，2.0 當量）中。將所得溶液在室溫下攪拌隔夜。將反應混合物用 CH2C12(500 mL)稀釋且過濾。使各層分離且用CH2cl2萃取水層。將經組合之有機物經Na2S〇4乾燥，過濾，且在減壓下濃縮以得到白色固體（21,〇 ^，72〇/〇產率）。Ms: MH+=255。製備實例202 : I30310.doc

在室溫下將製備實例2〇〇中所製備之化合物（〇 29 g， •118· 200904444 1.29 mmol)在於二噁烷（〇 97 mL)中之4 M HC1中攪拌2小時。將反應混合物在真空中濃縮且未經進一步純化而使用。LCMS: MH+=125。製備實例203 :

由製備實例202中所陳述程序之基本上相同程序，僅替代以製備實例201中所製備之化合物，製備上文所示之化合物。LCMS: MH+=125。製備實例204 :

在〇°C下將TEA(1.40 mL，2.5當量）及3-三氟甲基苄醯氣 (1.05 g，1‘25當量）添加至於CH2Ci2(1〇机）中之4-N-第三丁氧羰基胺基哌啶（〇_8 g，4.0 mmol)中。將所得溶液授拌 15分鐘且溫熱至室溫且攪拌3小時。將反應混合物用 CH2C12稀釋且用5% Na2CO3(2xl00 mL)洗滌。將有機層經

NazS〇4乾燥，過濾且濃縮以得到淺黃色固體（定量產率之粗產物）。製備實例205 : 130310.doc -119- 200904444

在〇°C下將TFA(8 mL)添加至製備實例204中所製備之化合物（1.0 g，2.76 mmol)於CH2C12(15 mL)中之溶液中且將所得溶液在0°C下攪拌30分鐘且在室溫下攪拌1小時。將反應混合物傾於Na2C〇3(40 g)上且添加H2〇(4〇〇 mL)且用 CHKh萃取所得混合物。將經組合之有機物經仏28〇4乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。由急驟層析法使用於CH2Cl2 中之20。/。（於MeOH中之7 N NH3)溶液作為溶離劑來純化粗2 產物（0.6 g，82%產率）。製備實例206 :

步驟A : ―在室溫下依:欠將Na2C〇3(〇81 g，7 67 _♦甲氧基乙胺（ 7·67 mm〇1)添加至6-氣菸鹼醯胺（1 g , 6.39 匪〇1)於異戊醇⑴叫中之溶液中1混合物在⑽下 =h::卻至室溫，且經中等玻續燒結過遽器過渡。 /塗下浪縮所得濾液且用以2〇(2><1〇 mL)濕磨所得固 130310.doc 200904444 體。將粗固體置於高真空下以得到1.2 g(96%)之淡黃色固體。M+H=196。步驟B : 經10 min將BH3-THF溶液（43 mL，43 mmol)逐滴添加至來自製備實例206步驟A之醯胺（1.2 g，6.12 mmol)於THF(5 mL)中之溶液中。將所得溶液溫熱至室溫且攪拌14 h。將混合物冷卻至〇°C且依次用6 M HC1(35 mL)、水（30 mL)及 MeOH(150 mL)處理。將混合物攪拌8 h且在減壓下濃縮。將粗殘餘物用MeOH濕磨，在減壓下濃縮，且置於高真空下以得到1.6 g(82%)呈二鹽酸鹽形式之白色固體。M+H(游離鹼）=182.0。此物質以粗製形式用於與7-C1加合物偶合。製備實例207-211 : 由製備實例206中所陳述程序之基本上相同之已知程序，僅藉由利用表13之第2欄中所示之胺且製備表13之第3 欄中所示之胺：表13 製備實例第2攔 (胺）第3攔 (胺）化合物資料 M+H(游離鹼） 207 h2n^ Η2ΝΎ1 2 HCI 八〆 Η M+H=138 208 HN〆 1 Η2ΝΎ1 2 HCI々N八〆 1 M+H=152 209 hnO h2n^^| 2 HCI 人 M+H=178 130310.doc -121 - 200904444

h2n,^n^n 根據WO 91/18904中所述之方法

製備實例213 : 製備上述化合物

H2N

之方法製備上述化合物根據US 6,180,627 B1中所述製備實例214 : h2n

如·/· Med/· C/zew. (2001)，以丄，45〇5_4508中所述製備該已知胺。製備實例215 : Η2Ν^γί\δ ΝΗ2 如乂 C/zem. (1997)，4〇，3726-3733 中所述製備該已知胺。製備實例216 : 130310.doc -122- 200904444

步驟A : 將酸（50 g，〇 4i mol)[WO 0232893]於MeOH(300 mL)中之溶液冷卻至〇°C且經20分鐘用NaBH4(20 g，0,53 mol，於 6次批料中）小心處理。接著將反應物溫熱至20°C且攪拌4 (小時。將混合物再次冷卻至〇。〇，用飽和NH4C1水溶液小心中止反應’且濃縮。急驟層析法（5-10% 7 N NH3-MeOH/CE^Cl2)得到呈淡黃色固體狀之第一醇。步驟B : 將來自製備實例216步驟A之醇（3 1 g，0.25 mol)於 CH2C12(500 mL)中之漿液冷卻至且用SOCl2(55 mL , 0.74 mol，經30分鐘）緩慢處理。接著將反應物在2〇它下攪拌隔仪。將物質濃縮’在丙_中衆化，且接著過遽。將所 ( 得米色固體在真空中乾燥隔夜（3 8.4g，52%，HC1鹽）。步驟C : 依次將來自製備實例216步驟B之氣化物（15〇 mg，〇 83

mmol)、7 M NH3/MeOH(10 mL)添加至裝有擾摔棒之μ mL 壓力管中。將所得溶液在室溫下攪拌48 h，其後即在減壓下濃縮混合物以得到淡黃色固體（〇,146 g，83%)。M+H(游離鹼）=140。製備實例217 : 130310.doc -123 - 200904444 h2n

N 根據WO 00/26210中所述之方法匍报女裂锴上述化合物製備實例218 :

根據WO 99/10325中所述之方法製備上述化合物製備實例219: °

H2N, 2HCI 鹽酸根據WO 〇2/642 1 1中所述之方法製備該已知之胺鹽。製備實例220 :

h2n 2HCI

N V- 根據WO 02/642 1 1中所述之方法製備上述化合物製備實例221 :

HO

H2N 2 HCI

根據WO 00/37473製備該已知第一醇且根據w〇〇2/0642 11以類似於製備實例220之方式將其轉化成所要胺二鹽酸鹽。製備實例222 : 130310.doc -124- 200904444

步驟A : 在0°C下將NaBH4(94 mg，2.48 mmol)以一份添加至醒· (WO 02/32893)(0.46 g，2.07 mmol)於 MeOH/THF(2 mL/2 mL)中之溶液中。將所得混合物在室溫下攪拌1 2 h且用飽和NH4C1水溶液（3 mL)稀釋。在減壓下濃縮混合物且用 CH2C12(3x5 mL)萃取所得水層。將有機層組合，用鹽水 (1x5 mL)洗滌，乾燥（Na2S04)，且過濾。在減壓下濃縮有機層以得到417 mg(90%產率）之白色固體。M+H=225。步驟B : 將 SOC12(0.65 mL，8.91 mmol)添加至於 CH2C12(4 mL)中之來自製備實例222步驟A之粗醇（0.4 g，1.78 mmol)中且將混合物在室溫下攪拌2 h。在減壓下濃縮混合物以得到 407 mg(94%)之淡黃色固體。M+H=243。粗產物未經進一步純化而採用。步驟C : 將7 M NH3/MeOH(35 mL)裝至壓力管中之來自製備實例 222步驟B之粗氣化物（0.33 g，1.36 mmol)之溶液中且將混合物攪拌72 h。在減壓下濃縮混合物以得到257 mg(85%) 之黃色半固體。M+H(游離鹼）=224。 130310.doc -125- 200904444 製備實例223 :

HCI INM:

2 HCI NHB〇c 、N〜NH2 將 4 N HCl/二 α惡貌（]π 、、、Λ A K # (1() mL)添加至裝有來自製備實例222 之胺鹽酸鹽（0.24 g，u 撙 mmol)及攪拌棒之圓底燒瓶中。將所得溶液在室溫下樓挑1 2 h，it、4、》5* 規件12 h，在減壓下濃縮，且用 CH2C12(3x5 mL)濕磨。將粗產物過遽，用叫〇〇5叫洗 f 滌，且在高真空下乾燥以得到〇 19 g(9l%)之二鹽酸鹽。 M+H(游離鹼）=124。製備實例224 :

將 Pd(PPh3)4(0.404 g，0.35 mmol)添加至 4-氰基苯麵酸 (1.029 g，7 mmol)及2-溴吡啶（l.ii g , 7 mm〇1)於 75 „^乙腈中之脫氣溶液中。將〇.4 Μ碳酸鈉溶液（35 mL)添加至反應混合物中且在901：下將所得溶液於Ar下回流24小時（由 TLC監測反應進程）。冷卻反應混合物且使水層分離。將含有產物及廢催化劑之有機層與矽膠（丨5 g)混合且濃縮至乾。由管柱層析法分離4-(2-吼啶基）-苯曱腈（0.850 g， 680/〇)。LCMS: MH+=181 ; A NMR (CDC13) δ 8.85 (d，1H)， 8.7 (dd, 1H), 7.9 (dd, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.7 (d, 2H), 7.4 130310.doc -126- 200904444 (dd，1H)。製備實例225-228 : 藉由遵循製備實例224中所述程序之基本上相同程序，僅替代以表14之第2欄中之溴化物，製備表14之第3欄中之化合物。表14

製備實例第2攔第3欄第4欄 225 Br Ν人S \=J 又N 產率=70% φ LCMS: MH+=187 ό 226 Br N人S \=J rYCN 產率=60% LCMS:MH+=187 ό 227 lr 產率=70% ό φ LCMS: MH+=186 Cs 228 fs\ 產率=70% Me^^f Λ LCMS: MH+=200 Br V Me^S 製備實例229 : 130310.doc -127- 200904444

在Ar下將BH3-THF溶液（1 μ，24 mL· , 5當量）緩慢添加至4-(2-吡啶基）_苯甲腈（〇.85 g，4 72 mm〇1)於無水THF(25 mL)中之授拌溶液中且將所得溶液回流約丨2小時。使用冰_ 水將溶液冷卻至(TC。將曱醇（15 mL)逐滴添加至冷反應混合物中且攪拌1 h以破壞過量bh3。將HC1-曱醇（1 Μ , 1〇 mL)緩慢添加至反應混合物中且回流5 h。將溶液濃縮至乾且將殘餘物溶解於25 mL水中且用乙醚萃取以移除任何未反應物質。用固體碳酸鉀將水溶液中和至pH 1 〇_丨丨。將由此形成之游離胺用乙醚萃取，經碳酸鉀乾燥（〇 45 &， 50%) » LCMS: MH+=185 ； !H NMR (CDC13) δ 8.85 (d, 1H), 8.7 (dd, 1H), 7.9 (dd, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.7 (d, 2H), 7.4 (dd, 1H), 3.7 (t, 2H), 1.7 (t, 2H) 〇製備實例230-233 : 藉由遵循製備實例229中所陳述程序之基本上相同程序，製備表15之第3攔中之化合物。表15

130310.doc 200904444

製備實例234 :

rw_NH2 步驟A : 在80°c下將4-氟苯甲腈（3 g，25 mmol)及咪唑基鈉（2.48 g，27.5 mmol)於DMF(5 0 mL)中之混合物於Ar下攪拌12 h。由TLC監測反應進程。在真空中濃縮反應混合物且將殘餘物用50 mL水稀釋且攪拌。用EtOAc(2x50 mL)萃取水性混合物。將經組合之EtOAc萃取物經無水MgS04乾燥，濃縮，且由管柱層析法分離4-(1-咪唑基）-苯曱腈（3.6 g， 78%)。LCMS: MH+=170 ;NMR (CDC13) δ 8.0 (s, 1H)， 7.5 (d，2Η), 7.4 (m, 3Η)，7.3 (d，1Η)。步驟B : 在室溫下將4-(1-咪唑基）-苯曱腈（1 g，5.92 mmol)溶解 130310.doc -129- 200904444 於無水THF(10 mL)中且逐滴添加至LAH -THF(於THF中， 1 Μ，1 8 mL)之攪拌溶液中。將反應混合物在Ar下回流2 h 且由TLC監測進程。將混合物冷卻至0°C且藉由逐滴添加飽和Na2S04-H20溶液中止反應。將混合物攪拌1 h且過濾以移除鋰鹽。將濾液經無水MgS04乾燥且濃縮以獲得4-(1-咪唑基）-苄胺（0.8 g，80%)。LCMS: MH+=174。製備實例235 : COOH ?〇ΝΗ2 Γ2ΝΗ: Λ CICOOi-Bu Α 1 J Et3N, ΝΗ3 βη3 __ ν ί° Ν^7 將 4-(5-噁唑基）苯曱酸（1.0 g，5.46 mmol)及 Et3N(552 mg，5.46 mmol)於25 mL THF中之混合物冷卻至0°C且逐滴添加 ClCOOz_-Bu(745 mg，5.46 mmol)。添加結束後，將反應混合物再攪拌5 min且接著添加NH4OH水溶液（0.63 mL 28%溶液，10.46 mmol)。授拌隔夜後，蒸發溶劑，將殘餘 i 物溶解於水中且鹼化至pH 9。將所沈澱之固體過濾，用水洗滌且在真空乾燥器中經P2〇5乾燥以得到500 mg(48°/。）之 4-(5-噁唑基）-苄醯胺：NMR (DMSO-d6) δ 8.50 (s，1H), 8.20-7.80 (m, 5Η) ° 製備實例236 : 130310.doc - 130- 200904444

將 4-(5-噁唾基）苄醯胺（500 mg，2.657 mm〇1)K1〇無水THF中之懸浮液冷卻至（TC且添加10 mL 1 M BH3 . THF( 10.00 mmol) »將内含物回流隔夜且藉由逐滴添加甲醇破壞過量硼烷。蒸發溶劑且用曱醇HC1處理殘餘物以使胺-硼烷錯合物分解。蒸發甲醇後，將殘餘物溶解於水中’鹼化至pH 10且將產物萃取至DCm中。將DCM層乾燥 (KAO3)且移除溶劑以得到15〇 mg(32%)之4-(5-嚼嗤基）节胺：iH NMR (CDC13) δ 7.90 (s, 1H)，7·60 (d，2H), 7.40 (d 2H)，7.30 (s，1H), 3.90 (s，2H)。製備實例237-239 : 由上文所陳述程序之基本上相同程序’使用表16之第3 欄中所指示之方法使表16之第2欄中之化合物還原以得到表16之第4攔中所指示之胺。表16 製備實例第2欄第3攔第4攔化合物資料 237 CN A A bh3 h2nJ〇CV2 ^NMR (CDC13)5 7.15-6.90 (m，3H), 3,85 (s， 2H), 1.45 (s, 2H) 238 CN Φ Me h2 r^—Me η2ν^Λ^-ν 'H NMR (CDC13) δ 8.40(s, 1H), 7.55 (dd, 1H)，7.10 (d，lH)，3.85 (s, 2H), 2.50 (s, 3H), 1.70 (bs, 2 H) 130310.doc -131 - 200904444 239 CN 1 bh3 if] Η2Ν^Λ-Ν 了 τ Me Me 製備實例240

Me 由文獻程序（PCT國際申請案WO 0105783)製備：ιΗ NMR (CDC13) δ 7.35 (d, 1H), 7.24-7.10 (m, 2H), lm (d,

1H), 3.95 (t, 1H), 3.70 (d, 1H), 3.37 (d, 1H), 2.65 (m, 2H), 2.45 (s, 3H)，1.90 (bs，2H) 〇製備實例241 : 3-(胺基曱基）哌啶-1-甲醯胺 /NH2

Ln 丫 nh2 A. 3-(第三丁氧幾基胺基曱基）〇辰咬-i-曱醯胺

0 將3(R/S)(苐二丁氧幾基胺基曱基）0辰。定（3 g，14.0 mmol)溶解於無水二氣甲烷（5〇 mL)中且添加三甲基矽烷基異氰酸酯（9.68 g，114 mL，84.0 mmol)。在25。(：下將混合物於氬氣下攪拌68 h。再添加三甲基矽烷基異氰酸酯（4.84 g，5·7 mL，42.0 mmol)且將混合物在25它下攪拌達成總共 130310.doc -132· 200904444 90 h。將混合物蒸發至乾且在矽膠管柱（3〇x5 cm)上使用 2%(於曱醇中之1〇%濃氫氧化銨）-二氣甲烷作為溶離劑進行層析以得到3-(第三丁氧羰基胺基曱基）哌啶-1-曱醯胺（3.05 g ’ 85%) : FABMS : m/z 258.1 (MH+) ； HRFABMS ： m/z 258.1816 (MH+)。C12H2403N3之計算值：m/z 258.1818 ; δΗ (CDC13) 1.22 91Η，m，CH2)，1.42 (9Η，s, -COOC(CH3)3)， 1.48 (1H, m, CH2), 1.67 (2H, m, CH2), 1.78 (1H, m, CH), 2.80 (1H, m, CH2), 2.99, 3H, m, CH2), 3.59 (1H, m, CH20 3.69 (1H, m，CH2)，4.76 (2H, bm，CONH2)及 4.98 ppm (1H， bm, NH) ； 6C (CDC13) CH3: 28.5, 28.5, 28.5 ； CH2: 24.0, 28.3, 43.2, 45.1，47.8 ; CH: 36.5 ; C: 79.4, 156.3, 158.5。 B. 3-(胺基曱基）〇底咬-i-曱酿胺

將3-(第二丁氧羰基胺基甲基）哌啶_丨_甲醯胺（15〇， 0.583 mmol)(如上述製備實例241步驟A中所述來製備）溶解

AGNX8樹脂（〇Η·形式）直至PH值為鹼性為止。。將樹

130310.doc -133. 200904444 甲醯胺（80 mg，87%) : FABMS : m/z 158.1 (MH+); HRFABMS ： m/z 158.1294 (MH+)。C7H16N30 之計算值： m/z 158.1293 ; δΗ (CDC13 + 1 滴 CD3OD) 1·20 (1H，m，CH2)， 1.48 (1H, m, CH2), 1.60 (1H, m, CH), 1.68 (1H, m, CH2), 1.83 (1H, m, CH2), 2.64 (bm, 2H, -CH2NH2), 2.82 (1H, m, CH2), 3.02 (1H, m, CH2), 2.98 (2H, m, CH2), 3.70 (1H, m,-CH2NH2), 3.78 (1H，m，-CH2NH2)及 5.24 ppm (1H，bs， NH); 3C (CDC13+1 滴 CD3OD) CH2: 24.1，28.6，44.0，44.8, 47.9 ; CH: 38.3 ; C: 159.0。製備實例242 : 3-(2 -胺基乙基）〇辰咬-i-曱醯胺

A. 3-(2-第三丁氧羰基胺基乙基）哌啶_丨-曱醯胺

將3-(2-第三丁氧羰基胺基乙基）哌啶（5〇〇 ^，2.19 mmol)溶解於無水二氣曱烷〇〇 mL)中且添加三曱基矽烷基異氰酸醋（2.96 mL ’ 21.9 mmol)。在25°C下將混合物於氬氣下搜拌3.35 h。將混合物用二氯甲烷稀釋且用飽和碳酸氮納水溶液洗滌。將有機層乾燥（MgS04)，過濾，蒸發至乾且在石夕膠管柱（1弘5 cm)上使用5%(於甲醇中之1〇〇/。濃氫氧化錢二氣甲烷作為溶離劑進行層析以得到3-(2-第三丁 130310.doc -134- 200904444 氧羰基胺基乙基）哌啶小甲醯胺（417.7 mg，70%): FABMS : m/z 272.0 (MH+) ； HRFABMS ： m/z 272.1979 (MH+)。C13H2603 之計算值：m/z 272.1974 ; δΗ (CDC13) 1.16 (1Η, m, CH2), 1-30-1.60 (5H, m, CH/CH2), 1.46 (9H, s, -COOC(CH3)3), 1.68 (1H, m, CH2), 1 84 (1H, m, CH2), 2.54 (1H, dd, CH2), 2.73 (1H, m, CH2), 3.08 (1H, m, CH2), 3.42 (1H, m, CH2), 4.02 (1H, m, CH2), 4.10 (1H, m, CH2), 4.84 (1H, m，NH)及 4_96 ppm (2H, bm，CONH2) ; 3C (CDC13) CH3: 28.5, 28.5, 28.5 ； CH2: 25.2, 3 1.7, 34.9, 37.3, 44.6, 50.3 ; CH: 32.9 ; C: 79.5, 156.4, 158.2。 B. 3-(2-胺基乙基）哌啶-1-曱醯胺

將3-(2-第三丁氧羰基胺基乙基）哌啶-1-曱醯胺（392.7 mg，1.45 mmol)(如上述製備實例242步驟A中所述來製備）溶解於甲醇（7.5 mL)中且添加於1，4-二噁烷（19.5 mL)中之 10%濃硫酸。將混合物在25°C下攪拌1.25 h。用曱醇稀釋混合物且添加BioRad AG1-X8樹脂（〇H_形式）直至pH值為鹼性為止。將樹脂濾出，用曱醇洗滌，蒸發至乾且在矽膠管柱（3〇χ2·5 cm)上使用15%(於曱醇中之1〇。/0濃氫氧化銨）_二氣曱烷作為溶離劑進行層析以得到3-(2-胺基乙基）哌咬_ 1 _ 曱醯胺（233 mg ’ 94%) : FABMS : m/z 172.1 (MH+); HRFABMS : m/z 172·1444(ΜΗ+)。C8H18N3〇之計算值要 130310.doc -135- 200904444 求：m/z 172.1450 ; δΗ (CDCl3 + 3% CD3OD) 1.14 (1H，m， CH2)，1.40 (2H，m，CH2), 1.49 (1H，m，CH)，1.58 (1H，m， CH2), 1.69 (1H，m，CH2)，1.85 (1H，m，CH2)，2.55 (1H, m， CH2)，2.67 (5H, m，CH2/NH2)，2.76 (1H，bm，CH2)，2.84 (1H，m，CH2)及 3,82 ppm (2H，m，CONH2) ; (CDCl3 + 3% CD3OD) CH2: 24.8，30.9，36.6，38.9，44.9, 50.0 ; CH: 33.4。製備實例243 : 4-(2-胺基乙基）α辰咬-1-甲酿胺

η2ν A· 4-(2_第二丁乳獄基胺基乙基）略咬-1·甲酿胺

將4-(2-第三丁氧羰基胺基乙基）哌啶（5〇〇 mg，2.19 mmol)溶解於無水二氣甲烷（1〇 mL)中且添加三甲基矽烷基異氰酸酯（2.96 mL，21.9 mmol)。在25。(3下將混合物於氬氣下搜拌3.25 h。將混合物用二氣曱烷稀釋且用飽和碳酸氫納水溶液洗滌。將有機層乾燥（MgS04)，過濾，蒸發至乾且在矽膠管柱（15x5 cm)上使用5%(於甲醇中之1〇%濃氫氧化敍）-二氣甲烷作為溶離劑進行層析以得到4_(2_第三丁氧&基胺基乙基）哌啶曱醯胺（3〇8.2 mg，52%): 130310.doc -136- 200904444 FABMS : m/z 272.0 (MH+) ； HRFABMS ： m/z 272.1965 (MH+)。C丨3H2603N3之計算值：m/z 272.1974; δΗ (CDC13) 1.20 (2H，m，CH2)，1.47 (9H，s，-COOC(CH3)3), 1.45-1.55 (3H, m, CH/CH2), 1.75 (2H, m, CH2), 2.82 (2H, m, CH2), 3.19 (2H，m，CH2)，3.96 (2H，m, CH2), 4.64 (2H，m, CH2)及 4.70 ppm (1H, bm, NH) ； 6C (CDC13) CH3: 28.5, 28.5, 28.5 ； CH2: 3 1.8, 3 1.8, 36.7, 38.0, 44.5, 44.5 ； CH: 33.4 ； C: 79.2, 1 56.7, 158.1。 Β· 4-(2-胺基乙基）哌啶-1-甲醯胺

將4-(2-第三丁氧幾基胺基乙基）派咬甲酿胺（283.3 mg’ 1.04 mmol)(如上述製備實例243步驟A中所述來製備）溶解於曱醇（5.4 mL)中且添加於1，4-二噁烷（14.2 mL)中之 10%濃硫酸且將混合物在25〇C下攪拌1.25 h。用曱醇稀釋混合物且添加BioRad AG1-X8樹脂（OH.形式）直至pH值為鹼性為止。將樹脂濾出’用甲醇洗滌，蒸發至乾且在矽膠管柱（30x2.5 cm)上使用15%(於甲醇中之1〇〇/0濃氫氧化銨）_二氣甲院作為溶離劑進行層析以得到4_(2_胺基乙基）旅咬_ i _ 甲醯胺（170 mg，95%) : FABMS : m/z 172.1 (MH+); HRFABMS: m/z 172.1442。C8H18N30之計算值要求：m/z 172.1450 ; δΗ (CDCl3+3% CD3OD) 1.16 (2H，m，CH2)，1.43 (2H, m, CH2), 1.52 (1H, m, CH), 1.70 (2H, m, CH2), 2.70- 130310.doc -137· 200904444 2.85 (8H, m, CH2)及 3.92 ppm (2H, m, CONH2) ; §c (CDCls+3% CD3OD) CH2: 3 1.9, 3 1.9, 39.0, 39.7, 44.4, 44.4 ; CH: 33.5 ; C: 158.7。製備實例244 : 3-(胺基曱基）-1-曱基派。定

A. 3-(演甲基）-1_曱基略σ定

將3 (赵基甲基）_ι_曱基派σ定（2 g , 15.5 mmol)溶解於無水乙腈（32 mL)中且添加無水吡啶（2.02 mL，24.8 mmol)且將溶液冷卻至〇°C。在〇〇C下添加二溴三苯基磷烷（8.49 g， 20.2 mmol)且將混合物溫熱至25°c且攪拌94 h。將混合物蒸發至乾且將殘餘物在矽膠管柱（3〇x5 cm)上使用以二氣甲烷、於二氣甲烷中之35%乙醚及於二氣曱烷中之5_1〇% 甲醇作為溶離劑之梯度溶離進行層析以得到3_(溴曱基_ 曱基哌啶（3.13 g ’ 100% 广 FABMS : m/z (ΜΗ+) ; δΗ (CDC13) 1.52 (1H, m, CH2), 1.99 (2H, m, CH2), 2.43 (1H, m’ CH2)，2.75 (2H，m，CH2)，2.82 (1H, m，CH)，2.86/2.88 (3H，s，NCH3)，3.42/3.49 (2H，dd，-CH2Br)及 3·56 ppm (2H， CH2); 5c (cdC13) CH3: 44.3 ； CH2: 22.1, 26.6, 35.4, 54-8, 58.2 ； CH: 34.6 ° B· 3-(二第三丁氧羰基胺基甲基丨_甲基哌啶 130310.doc -138- 200904444

將3-(溴甲基）-1-甲基哌啶（1.5 g，7.81 mmol)(來自上述製備實例244步驟A)及二第三丁基亞胺基二曱酸酯（1697 g ’ 7.81 mmol)溶解於無水乙腈（25 mL)中。添加碳酸鉋（5」 g’ 15.6 mmol)及硪化裡（52 mg，0.391 mmol)且將混合物 /

在70°C下攪拌20 h。將混合物蒸發至乾且將殘餘物在二氣甲烷與飽和碳酸氫鈉水溶液之間分溶。將有機層乾燥 (MgSCU) ’過濾且蒸發至乾。將殘餘物在矽膠管柱（3〇x5 cm)上使用於二氯甲烷中之3%甲醇作為溶離劑進行層析以得到3-( —苐二丁氧幾基胺基甲基）-1-曱基略σ定（i.331g， 52%) ： FABMS ： m/z 329.2 (MH+) ; HRFABMS : m/z 329.2438 (MH+)。C17H33N204之計算值：m/z 329.2440 ; δΗ (CDC13) 1.10 (1Η，m，CH2)，1.54 (18Η，s，_COOC(CH3)3)， 1.86 (2H, m, CH2), 2.01 (1H, m, CH2), 2.19 (1H m, CH), 2.34 (2H，bm, CH2)，2.59 (3H，-NCH3)，3.19 (2H，m，CH2)及 3.52/3.52 ppm (2H, -CH2N-) ； 5C (CDC13) CH3: 28.5, 28.5, 28.5, 28.5, 28.5, 28.5, 47.2 ； CH2： 25.4, 28.3, 50.4, 56.8, 60.8 ; CH: 37·2 ; C: 83.0, 83.0，1 53.5, 1 53.5。 C. 3-(胺基甲基）-1-甲基哌啶

Boc、

xh3 h2n

.ch3 將3-(二第三丁氧羰基胺基曱基）-1-甲基哌啶（500 mg， 1.52 mmol)(來自上述製備實例244步驟B)溶解於曱醇（7.5 mL)中且添加於1，4-二噁烷（19.75 mL)中之1〇%(ν/ν)濃硫 130310.doc •139- 200904444 酸。將溶液在25°C下攪拌0.5 h。添加曱醇（300 mL)，接著添加BioRad AG1-X8樹脂（〇Η·形式）直至pH值約為1〇為止。將樹脂濾出且用甲醇（2x200mL)洗滌。將經組合之洗出液蒸發至乾且將殘餘物在矽膠管柱（30x2.5 cm)上使用10%(於甲醇中之10%濃氫氧化銨）·二氯甲烷作為溶離劑進行層析以得到3-(胺基甲基）-1-甲基0辰》定（69.2 mg，350/〇): FABMS : m/z 129.1 (MH+) ; HRFABMS : m/z 129.1392 (MH+)。C7H17N2之計算值：m/z 129.1392 ; δΗ (CDC13) 0.90 (2H，m，CH2)，1.65 (2H，m，CH2), 1.72 (1H，m, CH)， l. 79 (1H，m，CH2)，1.91 (1H，m，CH2)，2.30 (3H，s，_NCH3), 2.64 (2H，m, CH〗)，2·82 (1H，m, -CH2NH2)及 2.92 ppm (1H, m, -CH2NH2) » δ〇 (CDCI3) CH3: 46.7 ； CH2: 25.2, 28 0 46.3, 56.4, 60.3 ; CH: 39.9 ° 製備實例245 : 4-(胺基甲基）-1-曱基哌啶 h2n^v^ lN、CH3 A. 1-曱基異哌啶甲醯胺

將異略°定曱醯胺（10 g，78.0 mmol)溶解於蒸顧水（1〇〇 mL)中且添加37%甲醛水溶液（7.6 mL，相當於2 81 • Ο HCHO，93.6 mmol)。在氬氣下添加濕10% Pd_c(8刮勺）且將混合物在25°C及50 psi下氫化43 h。將催化劑經梦藻土遽 130310.doc •140- 200904444 出且用水及甲醇洗滌後者。將經組合之濾液蒸發至乾且將殘餘物在矽膠管柱（6〇x5 cm)上使用8〇/〇-10%-20〇/〇(於甲醇中之1 濃氫氧化銨）-二氣甲烷作為溶離劑進行層析以得到 1-甲基異哌啶甲醯胺（7.15 g，64%) : FABMS : m/z 143.1 (MH+) ; HRFABMS : m/z 143.1184 (MH+)。C7H15N2〇之計算值：m/z 143·1184 ; δΗ (d6-DMSO) 1.50/1.57 (4H，m， CH2), 1.76/1.94 (4H, m, CH2), 2.10 (3H, s, -NCH3), 2.72 (1H，m，CH)及6.68/7.18?卩111(211，111，（：01^1^2);5(：((16- DMSO) CH3: 41.2 ； CH2: 28.5, 28.5, 54.9, 54.9 ； CH: 46·2 ; C: 176.7。 B · 4-(胺基甲基）-1 -曱基n底D定

將1-甲基異派°定甲醯胺（6.75 g’ 47.5 mmol)(如上述製備實例245步驟A中所述來製備）溶解於無水thf(350 mL)中且在o°c下將所得混合物於氮氣下分份添加至氫化鋰鋁（18 g ’ 47.5 mmol)於無水THF(100 mL)中之攪拌漿液中。在氮氣下將混合物於〇°C下攪拌30 min且接著於66°c下加熱25 h。在0 C下將洛顧水（1.8 8 mL)逐滴添加至授拌混合物中，接著依次添加20%氫氧化鈉水溶液（1，42 mL)及蒸餾水（6·75 mL) ’且將混合物攪拌15 min。過濾混合物且用11117及二氣曱烷洗滌固體。將經組合之濾液蒸發至乾且在矽膠管柱 (30x5 cm)上使用15%-20%(於甲醇中之1〇%濃氫氧化銨）_二 130310.doc -141 - 200904444 氣甲烧作為溶離劑進行層析以得到(胺基甲基）_丨_甲基哌咬（0.678 g ’ 11%) : FABMS : m/z 129.1 (MH+);

HRFABMS : m/z 129_1389 (MH+)。C7Hi7N2之計算值：_ 129.1392 , δΗ (d6-DMSO): 2.08 ppm (3H, s, -NCH3) ； 5C (d6-DMSO): CH3:在 DMSO峰下方；CH2: 29.6，29_6, 46.7, 55.2，55·2 ; CH: 46.2。製備實例246 : 3-(胺基甲基）苯甲腈

A. 3-(二第三丁氧羰基胺基甲基）苯甲腈

將3-(溴曱基）苯甲腈（5 g，25.5 mmol)及二第三丁基亞胺基二曱酸酯（5.54 g ’ 25.5 mmol)溶解於無水THF(50 mL)中且添加碳酸絶（16.62 g，25_5 mmol)及峨化鐘（170.5 mg , 1.275 mmol)。將混合物在7〇°C下攪拌22 h且如上述製備實例89步驟B中所述處理反應物。將殘餘物在矽膠管柱（6〇χ5 cm)上使用於己烷中之5%乙酸乙酯作為溶離劑進行層析以得到3-(二第三丁氧羰基胺基甲基）苯甲腈（7 39 g，87〇/。）： FABMS ： m/z 333.2 (MH+) ； HRFABMS ： m/z 333.1815 (ΜΗ ) ; (：18Η25Ν2〇4之計算值：m/z 333.18 14 ; δΗ (CDC13) 130310.doc •142- 200904444 l. 52 (18H, s, -COOC(CH3)3), 4.84 (2H, s, CH2), 7.48 (1H, m, Ar-H)，7.60 (2H，m, Ar-H)及 7.65 ppm (1H, m, Ar-H) ； 6C (CDC13) CH3： 28.1, 28.1, 28.1, 28.1, 28.1, 28.1 ； CH2: 48.4 ; CH: 129.2, 131.0，131.0，131.9 ; C: 83.2，83.2, 1 12.5, 1 18.8, 140.1, 152.5, 152.5。 B. 3-(胺基甲基）苯甲腈

將3-(二第三丁氧羰基胺基甲基）苯甲腈（2 g，6.0 mmol)(如上述製備實例246步驟A中所述來製備）溶解於甲醇（3 0 mL)中且添加1〇%(ν/ν)(於14-二噁烷中之ι〇〇/0濃硫酸）（79 mL)。將溶液在25°C下攪拌〇·25 h且如上述製備實例 89步驟C中所述來處理。將殘餘物在矽膠管柱（15x5 cm)上使用3。/〇(於曱醇中之1〇〇/0濃氫氧化銨）_二氣甲烷作為溶離劑進行層析以得到標題化合物（65 1.4 mg，82%) : FABMS : m/z 133.1 (MH+) ; HRFABMS : m/z 133.0762 (MH+)。 C8H9N2 之計算值：111/；2 133.0766;511(；〇〇(：13)2.57(211，8，-CH2NH2), 3.92 (2H, s, -CH2NH2), 7.46 (1H, m, Ar-H), 7.57 (2H，m, Ar-H)及 7,64 ppm (1H，m，Ar-H) ; δ<： (CDC13) CH2: 45.2 ； CH: 129.4, 130.7, 130.7, 13 1.8 ； C: 112.4, 118.8, 143.8 。製備實例247 : 4-(胺基甲基）苯甲腈 130310.doc -143- 200904444 nh2 φ

CN A. 3·(二第三丁氧羰基胺基甲基）苯甲腈

Boc rBr r^Boc

CN CN 將4-( >臭甲基）苯甲腈（5 g，25.5 mmol)及二第三丁基亞胺基二甲酸酯（5.54 g，25.5 mmol)溶解於無水THF(50 mL)中且添加碳酸铯（16.62 g，25.5 mmol)及埃化鐘（170.5 mg， I·275 mmol)。將混合物在7(TC下攪拌23 h且如上述製備實例244步驟B中所述處理反應物。將殘餘物在矽膠管柱 (50x5 cm)上使用於己烷中之5%乙酸乙酯作為溶離劑進行層析以得到4-(二第三丁氧羰基胺基甲基）苯甲腈（7 〇<7 §， 83%) ： FABMS ： m/z 333.2 (MH+) ； HRFABMS ： m/z 333.1816 (ΜΗ )。C18H25N2〇4之計算值：m/z 333.1814 ; δΗ (CDC13) 1.45 (18Η，s，-C〇〇C(CH3)3)，4.81 (2Η，s, CH2) 7.37 (2H，d，Ar-H)及 7.62 ppm (2H，d，Ar-H) ; 3c (CDC13) CH3: 28.1, 28.1, 28.1, 28.1, 28.1, 28.1 ； CH2: 49.2; CH· 127.8, 127.8， 132.3， 132.3 ; C: 83.2， 83.2， lli.i， 1189 144.1， 152.4， 152.4 。 B. 4-(胺基甲基）苯甲腈 130310.doc • 144· 200904444

將4_(二第二丁氧幾基胺基甲基）苯甲腈（2 g，6.0 mmol)(如上述製備實例247步驟A中所述來製備）溶解於 TFA(4 mL)中且將溶液在25t下攪拌0.25 h。將反應混合物用一氣甲烧稀釋且用1 N氫氧化納萃取。將有機層乾燥 (MgS〇4)，過遽且蒸發至乾。將殘餘物在石夕膠管柱（1 5 Χ5 cm)上使用3%(於甲醇中之1〇〇/0濃氫氧化銨二氣甲烷作為溶離劑進行層析以得到4-(胺基甲基）苯曱腈（1〇8 mg， 68%) ： FABMS ： m/z 133.1 (MH+) ； HRFABMS ： m/z 133.0764 (ΜΗ )。C8H9N2之計算值：m/z 133.0766 ; δΗ (CDC13) 2.04 (2Η, s, -CH2NH2), 3.89 (2H, s, -CH2NH2), 7.40 (2H，d，Ar-H)及 7.59 ppm (2H, d, Ar-H) ; 3C (CDC13) CH2: 45.7 ； CH: 127.8, 127.8, 132.4, 132.4 ； C: 110.6, 118.9, 148.0。製備實例248

在室溫下將10% Pd/C(50%濕’ l.o g)添加至（1iS>，2iS)_2_〒氧基環戊胺（1.5 g，7.84 mmol)於MeOH(50 mL)中之溶液中’接著逐滴添加濃HC1(0.7 mL)。將混合物在以h2氣球通氫氣下攪拌14 h且經矽藻土襯墊濾出催化劑。用 MeOH(2xl〇 mL)洗滌矽藻土襯墊且在減壓下濃縮所得渡液 130310.doc • 145- 200904444 以得到0.97§(90°/〇)之黃色半固體：；\1+：«(游離鹼）=102。製備實例249-251 以類似於製備實例248之方式，如表1 7中所列，使經苄基保護之環烷胺（第2欄）轉化成所要胺基環烷醇鹽酸鹽衍生物（第3欄）。表17 實例第2欄 (胺）第3攔 (斷裂方法）化合物資料 M+H 249 OBn LywNH2 ΝΗ2 V'OH M+H=102(游離鹼） 250 /^γ^ΟΒη 〇rOH '如2 HCI M+H=116(游離鹼） 251 α： or \"^NH2 HCI M+H=116(游離鹼）製備實例252

V-NH

OMe OH 在〇°C下將LiAlH4(0.37 g，9.74 mmol)以一份添加至醋 (根據·/· Org. C/^w. (1999)，以，330 製備）（0.5 g，2.43 mmol)於THF(8 mL)中之溶液中。將所得混合物在回流下加熱12 h且冷卻至0°C。依次用H20(1 mL)、1 M NaOH(l mL)及H20(3 mL)處理混合物。將CH2C12(10 ml)添加至混合物中，將該混合物劇烈攪拌30 min。經矽藻土襯墊過濾混合物，用CH2C12(3x5 mL)充分洗滌該矽藻土襯墊。在減 130310.doc -146- 200904444 壓下濃縮所得濾液以得到0.41 g(85%)之黃色/橘黃色固體。M+H=142。製備實例253

，步驟A : i 在0°C下依次將Et3N(l_l mL，7.55 mmol)、TFAA(0.56 mL，3.92 mmol)添加至脯胺酸甲酯鹽酸鹽（0.50 g，3.0 mmol)於CH2Ch(15 mL)中之溶液中。將混合物在室溫下授拌12 h且添加1 N HC1(25 mL)。使各層分離且依次用飽和 NaHC03水溶液（1x25 mL)及鹽水（1x25 mL)洗務有機層。將有機層乾燥（NazSO4)，過濾，且在減壓下濃縮以得到 0.72 g(100%)之黃色油。M+H=226。粗物質未經進一步純 (, 化而在步驟B中採用。步驟B : 在〇°C 下將 MeMgI(5.1 mL，於 Et20 中，3.0 M)經 1〇 min 逐滴添加至製備實例253步驟A中所製備之化合物（〇 68 g， 3.0 mmol)於THF(20 mL)中之溶液中。將所得溶液在室溫下攪拌16 h，其後即藉由添加飽和NHUC1水溶液來中止混合物之反應。將混合物濃縮至乾且將所得殘餘物與 EtOAc(100 mL)—起攪拌45 min且過濾。在減壓下濃縮遽 130310.doc -147- 200904444 液以得到0.68 g(100%)之黃色/橘黃色油。M+H=226。粗物質未經進一步純化而在步驟C中採用。步驟C : 將 ΚΟΗ(0·68 g，12.1 mmol)於 MeOH(5 mL)中之溶液添加至製備實例253步驟B中所製備之化合物（0.68 g，3.0 mmol)於MeOH(5 mL)中之溶液中。將混合物在回流下授摔 12 h且在室溫下攪拌72 h，其後即將混合物濃縮至乾。將粗殘餘物懸浮於EtOAc(50 mL)中且劇烈攪拌30 min且過濾。將此程序再重複2次且在減壓下濃縮所得濾液以得到 128 mg(3 3%)之栗色/橘黃色油中。M+H=130。此物質未經純化而用於後續偶合步驟。製備實例254 :

根據 Gupton(乂 C/zem· (1991)，2S，1281)之程序製備該醛。製備實例255

使用來自製備實例254之醛，將Gupt〇n(J CTzem. (1991)，2«5, 1281)之程序用於製備標題链。製備實例256 130310.doc •148· 200904444

NHMe 根據 Ragan 等人 (2000)，§，1172-1 174 之程序製備標題醛。製備實例257

已知環戊胍鹽酸鹽在Ragan(5>We" (2〇00), & 1172-1174) 之條件下之反應（Of Zeii. (2003)，5，1369-1372)得到標題製備實例258

根據已知文獻A/cmaiMe/ie/wr C/zem/e (1973)，1372-1382製備標題化合物。實例實例1 : 130310.doc -149- 200904444

將來自製備實例127之產物（0.27 g，ah _〇丨）、4_胺基甲基°比°定（〇·12 g ’ h3當量）及K2CO3(0.24 g，2當量）於 CH3CN(5 mL)中之溶液在室溫下攪拌48小時。將反應混合物用ΗζΟ稀釋且用CH2C12萃取。將經組合之有機物經 NaJO4乾燥，過濾且濃縮。由急驟層析法使用於cH2Cl2中之4% MeOH溶液作為溶離劑來純化粗產物（〇 28 g，93%產率）。LCMS: MH+=380 ;熔點=>2〇5。〇(分解）。實例2-210 : 藉由遵循實例1中所陳述程序之基本上相同程序，僅替代以表18之第2欄中所示之氣化物及表18之第3欄中所示之胺，製備表1 8之第4攔中之化合物：表18

130310.doc -150· 200904444

130310.doc -151 - 200904444 f

NH 2

LCMS: MH+=448 ;炼點= 167-168〇C 10

N

NH 2

'NT

LCMS: MH+=346 :熔點= 57-58〇C 11

NH,

LCMS: MH+=347 ;炼點= 122.9-125.3〇C 12

.NH

'NT 2

、nt

LCMS: MH+=360 :熔點= 127-128〇C 13

NH 2

LCMS: MH 十=342 ;惊點= 133-135〇C 130310.doc 152- 200904444 f

K

130310.doc •153- 200904444

ο

LCMS: ΜΗ+=414 ;炼點= 211-213°C

LCMS: MH+=414 ;溶點二 194-197〇C

MS: MH+=414 熔點211-216〇C

LCMS: MH+=544 :熔點= 104-107〇C 產率=83% LCMS: MH+=410 130310.doc 154- 200904444

130310.doc -155 - 200904444 31 Cl Cl nh2 f c,JXn Cl NH 產率=3 5% LCMS: MH+=483 32 c,JpYMr Cl \n、n" Cl h2n Cl 〇,XX^r Cl .NH Cl 產率=77% LCMS: MH+=515 33 Cl h2n 0 NH ά 產率 =100% 熔點179°c LCMS: MH+=388 34 Cl h2n cf3 NH cf3 產率=99% 熔點186°C LCMS: MH+=456 35 ¥ Cl h2n ^γΝ ch3 NH γΝ 產率=98% 熔點181°C LCMS: MH+=401 130310.doc 156- 200904444 f 36 37 38 39 40 41

H2N

so2nh2

H2N

OMe OMe

so2nh2

H3CO OCH,

產率=63% 熔點192°c LCMS: MH+=480 產率=75% 熔點126- 127。。 LCMS: MH+=400 產率=94% 熔點132-133。。 LCMS: MH+=400 產率=95% 熔點121- 122〇C LCMS: MH+=400 產率=98% LCMS: MH+=460 產率=87% 熔點170-171°C LCMS: MH+=464 130310.doc -157- 200904444

130310.doc 158- 200904444

130310.doc -159- 200904444

130310.doc 160- 200904444

130310.doc -161 - 200904444

130310.doc 162- 200904444

130310.doc 163- 200904444 / 72 Cl H2N^n 2HCI 〆 H HN φ /NH 1. 炫點= 186-188 2. M+H= 410 73 V Cl H2N"TX .2 HCI 八N〆 1 HN. φ 人 1. 炫點= 136-138 2. M+H= 424 74 V Cl h2n 2 HCI 1 ύ HN. Φ ύ 1. 溶點= 192-195 2. M+H= 450 75 Cl h2n 2 HCI 丄 Φ HN. OMe HN. Φ .NH MeO^ 1. 炫點= 88-90 2. M+H= 454 130310.doc 164- 200904444 76 Cl h2n 3HC丨丄 HN. 1 v HN .NH 1. 溶點= 230-232 2. M+H= 467 77 Cl h2n •3HCi I Λ N 1 HN ύ N 1 1. 溶點= 131-133 2. M+H= 479 78 °X^r Cl Η2Ν^γ\ ^0’ HN ά 1. 溶點= 85-88 2. M+H= 376 79 广I Br h2n/Nt\ 1.炼點= 广ll B「 131-133 Ϊ VvNv< 2. M+H= j[ 了 r》 388 Cl F ^Ν-Ν7 HN. Vo 165- 130310.doc 200904444

130310.doc 166- 200904444

130310.doc -167· 200904444

130310.doc 168- 200904444

130310.doc 169- 200904444

130310.doc 170- 200904444 102 Cl η2ν^Λν^ 2HCI H HN. hn^n ό 1. 溶點= 168-170 2. M+H= 420 103 V Cl H2N 〜V， HN. 、NH N丄N 1. 炫點= 213-216 2. M+H= 411 104 BzCN^ Br Cl Η2Ν"ΎΥν'> 2HCI CbzN^ Br HN. HN-^ 1. 炼點= 98-100 2. M+H= 561 105 BzCN^ Br Cl h2n 3HCI 丄 Φ HN 1 CbzN^ Br HN [il WN .NH 7 1. 熔點70-72 2. M+H= 608 130310.doc 171 · 200904444

130310.doc 172- 200904444 111 Cl Et02C H2N~~Y 0 Β020-γΝΗ ό 產率=91% 3Η)； LCMS: ΜΗ+=484 112 Cl H2N^) 〇今NH ό 產率=87% LCMS: ΜΗ+=427 113 Cl h2nv> νγΝΗ ό 產率=80% LCMS: ΜΗ+=427 114 fe^〇Et Cl h2n ό Br\ y ΗΝ. ν0 產率=91 % LCMS: ΜΗ+=378 115 \rNy^〆〇 Cl h2n ό VNr^ Ν-Νγ^ /° ΗΝ. ν0 產率=92% 3Η)； LCMS: ΜΗ+=520 130310.doc -173- 200904444

130310.doc 174· 200904444 127 Cl ch2nh2 On^ HN、 6l0 產率=71% MH+=495.1 128 Cl ch2nh2 Φ 0 9x；r> HN、 φ 〇 \i_N 產率=55% MH+=463 129 Cl ch2nh2 . HCI Φ COOMe HN、 9 COOMe 產率=77% LCMS: MH+=455 130 Cl CH2NH2 . HCI 0人 OMe HN. O^OMe hNMR 產率=75% LCMS: MH+=379 131 Cl CIH . H2NH2C^|^QH 0 HN^^0Et 〇產率=75% LCMS: MH+=407 132 Cl CIH .H2NH2Cx^N^lls'〇Et ^r>〇產率=75% LCMS: MH+=421 130310.doc -175- 200904444

130310.doc 176· 200904444

130310.doc 177- 200904444

130310.doc 178- 200904444

148 Cl nh2 °χχί HN LCMS: MH+=369 :熔點> 230〇C 149 ΑνΓ F Cl nh2 ώ、。 ^；xi HN. ά、。 LCMS: MH+=364 ;溶點= 186-188〇C 150 ^γΝ-Ν Cl nh2 0n、〇 HN. ά、。 LCMS: MH+=312 ;炫點= 138-140〇C 151 PtvT Cl Cl nh2 0、。 Cl HN. ά、。 LCMS: M+=380 ; 炫點=172-174°C 152 °χτί Cl nh2 0、Q HN ά、。 LCMS: MH+=352 :熔點= 201-203 °C 130310.doc 179- 200904444 f

130310.doc -180- 200904444

130310.doc -181 - 200904444

130310.doc •182· 200904444

130310.doc 183 - 200904444

130310.doc 184- 200904444

130310.doc -185- 200904444

130310.doc -186- 200904444

130310.doc 187- 200904444

130310.doc 188- 200904444 f i

產率=88% LCMS:374 MH+=346 198

產率= MH+=400 熔點溫度 =111.5- 112.2〇C

MH+=416 200

MH+=415 201

Br

MH+=398 溶點= 156.5〇C 130310.doc 189- 200904444

130310.doc 190· 200904444 f

205 CbO ΒΓ Cl nh2 όξθ C、弋 Br .NH OnV 產率=99 MH+=537 溶點= 83.5。。 206 CbO Br C! nh2 Φ so2ch3 CbO Br .NH Φ so2ch3 產率=94 MH+=598 溶點= 110.8°C 207 CbZH ΒΓ Cl nh2 Φ CN CbZ、ri Br .NH Φ CN 產率=定量 MH+=545 208 CbH Br Cl 叫 II CbH Br .NH II 產率=96 MH+=468 炫點= 69.2〇C 209 CbZ、n Br Cl nh2 Φ so2nh2 CbZ、n Br .NH Φ so2nh2 MH+=498 溶點= 226.5〇C 130310.doc 191 · 200904444

實例 23 : 'H NMR (CD3OD) δ 8.63 (d，J=5.7 Hz，2H)，8.18 (s, 1H), 7.81 (dd, J = 8.1 Hz, 2.1 Hz, 1H), 7.58 (d, J=6.0 Hz, 2H), 7.48 (m, 1H), 7.15-7.10 (m, 2H), 6.50 (s, 1H), 4.86 (s, 2H), 3.70 (s, 3H)。實例 24 : 4 NMR (CDC13) δ 8.82 (s，1H), 8.73 (d, J=4.2 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.06 (dd, J=7.8 Hz, 1.8 Hz, 1H), 7.91 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.53-7.47 (m, 2H), 7.20 (m, 1H), 7.08 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.81 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H)。實例 25 : NMR (CDC13) δ 8.75 (d, J = 5.7 Hz, 2H)，8.12 (s, 1H), 7.81 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.53 (dd, J=8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.45 (d, J=6.0 Hz, 2H), 6.96 (t, J=6.0 Hz, 2H), 6.33 (s, 1H)，4.85 (d，J=6.0 Hz，2H)，4.09 (s，3H)，4.03 (s，3H)。實例 26 : NMR (CDC13) δ 8.82 (s，1H)，8.72 (s，1H)，8.09 (m, 1H), 7.87-7.83 (m, 2H), 7.60 (m, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.03 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 4.83 (d, J=4.5 Hz, 2H), 4·11 (s，3H), 4.04 (s，3H)。實例 27 : NMR (CDC13) δ 8.75 (d，J=4.5 Hz，2H)，8.19 130310.doc -192- 200904444 (s, 1H), 7.63 (d, J=7.8 Hz, 2H), 7.44-7.40 (m, 3H), 7.07 (m, 1H)，6.26 (s，1H)，4.83 (d，J=5.1 Hz, 2H)。實例 28: NMR (CDC13) δ 8.86 (s，1H)，8·74 (m，1H)， 8.17 (s, 1H), 7.97 (m, 1H), 7.66-7.63 (m, 2H), 7.62 (m, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.07 (m, 1H), 6.35 (s, 1H), 4.87 (d, J=6.0 Hz，2H)。實例 30: NMR (CDC13) δ 8.16 (s，1H), 7,66-7.62 (m， 2H), 7.41 (m, 1H), 7.33-7.22 (m, 3H), 6.96 (t, J=6.0 Hz, 1H)，6.33 (s，1H)，4.73 (d，J=6.0 Hz, 2H)。實例 31 : 4 NMR (CDC13) δ 8,13 (s，1H)，7·66 (d，J=7.8 Hz, 2H), 7.45-7.40 (m, 2H), 7.10-7.04 (m, 2H), 6.93 (t, J=6.6 Hz，1H)，6.60 (s，1H), 4.84 (d，J=6.6 Hz，2H)。實例 32 : NMR (CDC13) δ 8.16 (s，1H)，7.66-7.62 (m, 2H), 7.57-7.55 (m, 2H), 7.41 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.31 (dd, J=7.8, 1.8 Hz, 1H), 6.99 (t, J=6.0 Hz, 1H), 6.32 (s, 1H), 4.73 (d, J=6.0 Hz, 2H) ° 實例 40: NMR (CDC13) δ 8.01 (s，1H), 7.31-7.24 (d， J=8.2 Hz, 1H), 6.72-6.64 (br t, J=5.4 Hz, 1H), 6.62-6.52 (m, 2H), 6.05-6.01 (s, 1H), 5.56-4.64 (d, J=6.0 Hz, 2H), 4.03-3.93 (s, 3H), 3.94-3.86 (s, 3H), 2.79-2.70 (d, J=8.1 Hz, 2H), 2.02-1.66 (m, 6H), 1.43 -1.22 (m, 3H), 1.20-1.02 (m, 2H)。實例 45 : 4 NMR (CDC13) δ 8.73(d，2H)，8.54(s，1H)， 7.41(d, 2H), 7.02(br, 1H), 5.90(s, 1H), 4.80(s, 2H), 4.48(q, 130310.doc •193· 200904444 2H)，2.75(s, 2H)，1.50(t，2H)，1.06(s，9H)。實例 46 : NMR (CDC13) δ 8.79(s, 1H)，8.72(d，1H)， 8.14(s, 1H), 7.84(d, 1H), 7.54-7.33(m, 4H), 6.97(t, 1H), 6.18(s，1H)，4.79(d，2H), 2.47(s, 3H)。實例 108 :NMR (CDC13) δ 8.79 (s，1H)，8.72 (d，J=3.0 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.84 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J=7.5 Hz, 2H), 7.55-7.35 (m, 3H), 6.92 (t, J=6.3 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H)，4.81 (d, J=6.3 Hz, 2H)。實例 110 : NMR (CDC13) δ 8.18(t，1H)，8.03(s，1H), 7.44(m, 1H), 7.30(t, 1H), 7.17(q, 1H), 6.66(s, 1H), 6.56(br, 1H)，4.28(d，2H), 2.38(s, 1H)。實例 111 : 4 NMR (CDC13) δ 8.72(br，1H), 8.59(d，1H)， 8.11(t,lH)，8.06(s，lH)，7.73(d,lH)，7.44(d，lH)，7.42-7.21(m, 3H), 7.07(q, 1H), 6.39(d, 1H), 5.21(q, 1H), 4.16(q, 2H)，3.08(d，2H), 1.22(t, 3H)。實例 112 : 4 NMR (CDC13) δ 8.22(t，1H)，8.15(s, 1H)，

7.51- 7.33(m, 7H), 7.21(q, 1H), 6.82(d, 1H), 6.51(s, 1H), 4.68(q，1H)，2.18(m，2H)，1.17(t，3H)。實例 113 : 'H NMR (CDC13) δ 8.22(t，1H)，8.14(s, 1H)， 7.51- 7.33(m, 7H), 7.21(q, 1H), 6.82(d, 1H), 6.51(s, 1H), 4.68(q，1H)，2.18(m, 2H)，1.17(t, 3H)。實例 114: NMR (CDC13) δ 8.81(s，1H)，8.75(d，1H)， 8.21(s, 1H), 7.84(d, 1H), 7.47(q, 1H), 6.96(s, 1H), 6.94(t, 1H)，4.85(d，2H)，4.60(q，2H), 1.58(t，3H)。 I30310.doc -194- 200904444 實例 115 : NMR (CDC13) δ 8.77(s，1H)，8.72(d，1H)， 8.14(s, 1H), 7.83(d, 1H), 7.65(d, 1H), 7.44(q, 1H), 7.80(t, 1H), 7.6(d, 1H), 6.18(s, 1H), 4.75(d, 2H), 3.91(s, 3H), 3_81(s, 3H)。實例 116 :】H NMR (CDC13) δ 8.67(s，1H), 8,55(d，1H)， 8.50(s, 1H), 7.92(d, 1H), 7.90(d, 1H), 7.78(1, 1H), 7.10(d, 1H), 6.97(s，1H)，5.11(s，2H), 3.77(s, 6H)。實例 117 : 4 NMR (CDC13) δ 8.38(s，1H)，8.30(d，1H)， 8.17(s, 1H), 7.52-7.37(m, 6H), 6.97(t, 1H), 6.13(s, 1H), 4.77(d, 2H)，2.50(s，3H) ° 實例 118 : NMR (CDC13) δ 8.18(t，1H), 8.03(s, 1H)， 7.44(m, 1H), 7.30(t, 1H)S 7.17(q, 1H), 6.66(s, 1H), 6.56(br, 1H)，4.28(d，2H)，2_38(s, 1H)。實例 121 : 4 NMR (CDC13) δ 8.6 (S，1H)，8.15 (dt，lH)，8.1 (s, 1H), 8.0 (d, 2H), 7.5 (d, 2H), 7.4 (dd, 1H), 7.2 (d, 1H), 7.15 (dd, 1H)，6.8 (t，1H)，6.6 (s，1H), 4.75 (d，2H)。實例 126 :NMR (CDC13) δ 8.15 (dt，1H)，8·0 (s，1H)，7·5 (d, 1H), 7.42-7.35 ( m, 2H), 7.3 -7.2 (m, 2H), 7.15 (dd, 1H)，7.1 (dd，1H)，7.0 (t，1H)，6.6 (s，1H)，4.8 ( d，2H)。實例 127 : NMR (CDC13) δ 8.2 (dt，1H)，8.0 (s，lH)，7.4 (dd, 1H), 7.3- 7.25 (m, 3H), 7.1 (dd, 1H), 6.9-6.85 (m, 2H), 6.7 (t, 1H), 6.6 (s, 1H), 4.6 (d, 2H), 3.2 (m, 4H), 2.6 (m, 4H)，2.3 (s，3H)。實例 128 ··NMR (CDC13) δ 8.15 (dt，lH)，8.1 (s，1H)，8.0 130310.doc -195- 200904444 (d, 2H), 7.5 (d, 2H), 7.4 (m, 2H), 7.25 (d, 1H), 7.2 (s,lH), 7.15 (dd, 1H), 7.0 (s, 1H), 6.8 (t, 1H), 6.6 (s, 1H), 4.75 (d, 2H)。實例 129 : NMR (CDC13) δ 8.15 (dt, 1H)，8.05 (s, 1H)， 8.0 (d, 2H), 7.5 (d, 2H), 7.4 (m, 1H), 7.3 (dd, 1H), 7.15 (dd, 1H), 6.9 (t, 1H), 6.5 (s, 1H), 4.75 (d, 2H), 3.85 (s, 3H)。實例 130 : 4 NMR (CDC13) δ 8.2 (dt’lH)，8.0 (s，1H), 7.4 (dd, 1H), 7.3(dd, 1H), 7.15 (dd, 1H), 6.8 (t, 1H), 6.4 (s, 1H)，4.2 (d, 2H)，3.8 (s，3H)。實例131:1HNMR(CDCl3)δ8·2(dt，lH),8.0(s，lH)，7.4- 7.15 (m, 3H), 6.7 (t, 1H), 4.2 (q, 2H), 3.8 (dt, 2H), 2.8 (t, 2H)，1.2 (t, 3H)。實例132:1HNMR(CDCl3)δ8·2(dt，lH)，8.0(s，lH),7.4- 7.15 (m, 3H), 6.7 (t, 1H), 4.2 (q, 2H), 3.8 (dt, 2H), 2.8 (t, 2H)，2.05 (m, 2H) 1.2 (t，3H)。實例 133 :NMR (CDC13) δ 8.15 (dt，1H)，8.0 (s，lH)，7.4 (m, 1H), 7.3 (dd 1H), 7.2 (dd, 1H), 6.5 (s, 1H), 6.4 (t,lH), 3.7 (s，3H), 3·5 (dd，2H)，2·4 (t，2H)，1.8 (m, 4H)。實例 134: NMR (CDC13) δ 8.15 (dt, 1H)，8.0 (s，1H), 7.95 (d, 2H), 7.6 (d, 2H), 7.4 (m, 1H), 7.25 (dd, 1H), 7.1 (dd, 1H)，6.9 (t, 1H), 6.5 (s，1H)，4.8 (d，2H)，3.0 (s，3H)。實例 135 : 4 NMR (DMSO d6) δ 9·1 (bs，2H)，8.4 (s，lH)， 8.0 (t, 1H), 7.85 (d, 2H), 7.7 (d, 2H), 7.6 (m, 1H), 7.4 (m, 130310.doc -196- 200904444 2H)，6.6 (s，1H)，4.8 (bs，2H)。實例 136 : 4 NMR (CDC13) δ 8.2 (dt，1H), 8.0 (s,lH)，7.4 (m, 1H), 7.25 (dd, 1H), 7.15 (dd, 1H), 6.9 (m, 3H), 6.7 (t, 1H)，6.5 (s, 1H), 4.5 (d, 2H)，4.2 (s, 4H)。實例 137 : NMR (CDC13) δ 8.2 (dt, 1H)，8.0 (s，1H), 7.4 (m, 1H), 7.3 (dd, 1H), 7.2 (dd, 1H), 6.9 (dd, 1H), 6.8 (t, 1H), 6.7 (m, 1H), 6.6 (s, 1H), 5.3 (s, 2H), 4.85 (s, 2H), 4.6 (d，2H)。實例 138 : 'H NMR (CDC13) δ 8.2 (dt，1H)，8.0 (s，1H)，7.9 (d,lH), 7.8 (d, 1H), 7.4 (m, 2H), 7.3 (dd, 1H), 7.1 (dd, 1H), 6.9 (t, 1H)，6.6 (s, 1H), 4.8 (d，2H)。實例 139 : 4 NMR (CDC13) δ 8.2 (dt，1H)，8.0 (s，1H)，7.4 (m, 1H), 7.3 (m, 2H), 7.2 (dd, 1H), 7.1 (dd, 1H), 6.8 (d, 1H)，6.7 (t，1H), 6.6(s, 1H)，4.6 (m, 4H)，3.2 (t，2H)。實例 140 :NMR (CDC13) δ 8.45 (s，1H)，8.2 (dt，1H), 8.0 (s, 1H), 7.7 (dd, 1H), 7.4-7.3 (m, 3H), 7.15 (dd, 1H), 6.8 (t, 1H), 6.6 (s，lH)，4.7 (d，2H)。實例 141 : NMR (CDC13) δ 8.2 (dt，1H)，8·0 (s，1H)， 7.45-7.1 (m, 7H), 6.6 (s, 1H), 4.4 (dt, 2H), 2.6 (t, 2H), 1.8 (m，2H), 1.4 (m，2H)。實例 171 : NMR (CD3OD) δ 8.41 (s，1H)，8.25 (d，J=6.3

Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.67 (d, J=7.8 Hz, 2H), 7.55-7.48 (m, 2H), 7.45 (dd, J=7.5, 1.2 Hz, 1H), 7.34 (dd, J=7.5, 1.8 Hz, 1H)，6.28 (s，1H)，4.79 (s，2H)。 130310.doc •197- 200904444 實例 172 : 'H NMR (CDC13) δ 8.64 (s, 1H)，7.68-7.64 (m, 2H), 7.52 (m, 1H), 7.43 (t, J=7.8 Hz, 1H), 6.89 (t, J=6.0 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.48 (m, 2H), 4.74 (d, J=6.0 Hz, 2H)。實例 173 : NMR (DMSO-A) δ 8.86 (s, 1H), 8.46 (s, 1H)， 8.32-8.28 (m, 2H), 7.97 (m, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.35-7.24 (m, 2H), 6.57 (s, 1H), 6.46 (m, 1H), 3.65 (m, 4H)。實例 174 : NMR (CDC13) d 8.37 (s，1H), 8.16 (t，J=7.5

Hz, 1H), 7.45-7.35 (m, 1H), 7.32-7.20 (m, 3H), 7.17-7.07 (m, 1H), 6.92 (t, J = 6 Hz, 1H), 6.48 (s, 1H), 4.65 (d, 2H), 2.50 (s，3H)。實例 175 : NMR (CDC13) d 8·16 (t，J=9 Hz，1H)，8.00 (s， 1H), 7.49 (d, J=9 Hz, 1H), 7.46-7.36 (m, 1H), 7.18-7.08 (m, 1H), 7.00 (d, J=9 Hz, 1H), 6.62-6.50 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 2_55 (s, 3H)。實例 176 :NMR (CDC13) d 8.15 (t，J=9 Hz，1H)，8.00 (s， 1H), 7.45-7.35 (m, 1H), 7.32-7.20 (m, 1H), 7.20-7.05 (m, 3H), 6.80 (t, 1H), 6.50 (s, 1H), 4.65 (d, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.50 (s，3H)。實例 177: NMR (CDC13) d 8.20 (t，1H), 7.90 (s，1H), 7.50-7.05 (m, 8H), 6.80 (s, 1H), 5.05-4.90 (m, 2H), 3.80 (d, 1H), 3.45 (d, 1H), 3.00 (dd, 1H), 2.90 (dd, 1H), 2.50 (s, 3H)。 I30310.doc -198- 200904444 實例181:lHNMR(300 MHz，CDCl3)d8.41(s，lH)，8.28-8.23 (d, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.69-7.60 (d, 1H), 7.62-7.50 (m, 3H), 7.50-7.47 (dd, 1H), 6.35 (s, 1H), 5.36 (s, 1H), 4.80 (s, 2H)。實例 184 :NMR (300 MHz，CDC13) d 8.96-8.90 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.70-7.61 (dd, 1H), 7.24-7.20 (dd, 1H), 6.92-6.84 (t, 1H), 6.36 (s, 1H), 4.96-4.89 (d, 2H) ° 實例 186 : NMR (300 MHz, CDC13) d 8.96-8.90 (s，1H)， 8.08 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.27-8.24 (d, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.78-7.76 (d, 1H), 7.73-7.70 (d, 1H), 7.58-7.51 (m, 2H), 7.13-7.08 (dd，1H), 5.51 (s，2H)。實例 195: 4 NMR (CD3OD) δ 8.40(s，1H)，8.27(d，1H)， 8.03(s, 1H), 7.75-7.50(m, 2H), 6.10(s, 1H), 4.76(s, 2H), 4.05(m, 2H), 3.88(m, 2H), 3.52(m, 1H), 2.33(m, 1H), 2.20(m, 1H)。實例 196:NMR (CD3OD) δ 8.73(d，1H), 8.58(q，1H)， 8.12(s, 1H), 8.00(d, 1H), 7.54(q, 1H), 6.19(s, 1H), 4.86(s, 2H), 4.22-4.08(m, 2H), 4.03-3.93(m, 2H), 3.63(m, 1H), 2.50- 2·39(ηι，1H), 2.32-2.21(m，1H)。實例 197: NMR (CD3OD) δ 8.73(d，1H), 8.580 1H)’ 8.12(s，1H)，8.00(d，1H)，7.54(q，1H)，6.19(s，lH)，4.86(S’ 2H), 4.22-4.08(m, 2H)，4.03-3.93(m，2H)，3.630’ 1H)， 2.50- 2.39(m，1H)，2.32-2.21(m，1H)。 130310.doc .199- 200904444 實例 199 : 4 NMR (300 MHz，CDC13) d 8.29 (s，1Η)，8·15 (br s，1H)，7.95 (s，1H)，7.28 (d，1H)，7.05-6.95 (表觀t， 1H), 5.70 (s, 1H), 4.62 (d, 2H), 2.90 (m, 1H), 2.30 (m, 1H), 1.9-1.2 (m, 8H)，0.65 (d，3H)。實例 200 : 4 NMR (300 MHz，CDC13) d 8.71 (s，2H)，8.00 (s, 1H), 6.13 (s, 1H), 3.59 (s, 2H), 3.01-2.58 (m, 1H), 2.51-2.45 (m, 1H), 2.44-2.30 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.09-1.95 (m, 2H)，1.85-1.70 (m, 2H)，0.80-0.76 (d，3H)。實例 203 : NMR (300 MHz，CDC13) d 8·10 (s，1H)，8.08 (s, 1H), 6.27 (s, 2H), 4.95 (s, 2H), 3.00-2.90 (dd, 2H), 2.60 (m, 2H), 2.48 (br s, 1H), 2.39 (s, 3h), 2.25 (m, 1H), 1.95-1.70 (m, 3H)。實例211 :

在〇°C 下將 LiAlH4(於 THF 中，1.0 Μ，0.110 mL，0.110 mmol)於Ν2下添加至實例156中所製備之化合物（100 mg， 0.23 mmol)於無水THF(4 mL)中之溶液中。將混合物在〇°c 下攪拌1小時，溫熱至25°C，接著再添加LiAlH4(於THF 中，1.0 Μ，0.400 mL)，將混合物搜拌20 min且接著用 MeOH(2.0 mL)中止反應。蒸發溶劑且由急驟層析法使用 130310.doc -200- 200904444 10:1 CH2Cl2:MeOH作為溶離劑來純化粗產物。獲得白色固體（46 mg ’ 49%)。LCMS: M+=416。熔點=71-72。。。實例212 :

在 N2 下將 MeMgBr(於 Et2◦中，3.0 Μ，1.10 mL，3,20 mmol)添加至實例1 56中所製備之化合物（7〇 mg，0.16 mmol)於無水THF(3 mL)中之溶液中。將混合物在25cC下攪拌45 min且接著用飽和ΝΗβΙ水溶液（5.0 mL)中止反應。將混合物傾入飽和NH4C1水溶液（30 mL)中且用CH2C12(3x20 mL)萃取。將萃取物經NazSO4乾燥且過濾。蒸發溶劑且由急驟層析法使用20:1 CHAlyMeOH作為溶離劑來純化粗產物。獲得白色固體（25 mg，36%)。LCMS: M+=444。熔點 = 76-80〇C ° 實例213 :

在A下將無水DMF(40 mL)添加至製備實例174中所製備 130310.doc -201 - 200904444 之化合物（2.50 g，8.65 mmol)及於礦物油中之60% NaH(346 mg，8.65 mmol)中。將混合物在25°C下攪拌1小時，接著緩慢添加於無水DMF(20 mL)中之2-氯-5-氯甲基吡啶N-氧化物（1.54 g，8.65 mmol)。將混合物在25。(：下攪拌18小時’蒸發溶劑且由急驟層析法使用3〇: j CH2Cl2:MeOH作為溶離劑來純化粗產物。由5〇 mL 1:1 EtOAc:己烷濕磨如此獲得之固體。獲得淺黃色固體（丨25 g ’ 34%)。LCMS: MH+=432。熔點=224-226°C。實例 214-217 : 由實例213中所陳述程序之基本上才目同程彳，將表此第2欄中所示之化合物與表19之第3攔中之化合物組合，製備表19之第4欄中所示之化合物。表19

130310.doc •202· 200904444

實例218 :

在N2下將CF3CH2OH(3.0 mL)添加至於礦物油中之60% NaH(40 mg，1.0 mmol)中，將混合物授拌20 min，接著添加實例2 1 3中所製備之產物（50 mg，0.1 2 mmol)。將混合物回流20小時，蒸發溶劑，且由急驟層析法使用20:1 130310.doc -203 - 200904444 CH2Cl2:MeOH作為溶離劑來純化殘餘物以得到淺黃色固體 (35 mg，61%)。LCMS: M2H+=496。熔點=208-210。。。實例 219-225 : 由實例2 1 8中所陳述程序之基本上相同程序，將表20之第1欄中所示之化合物與適當醇組合，製備表20之第2欄中所示之化合物。

130310.doc -204- 200904444 f 221 HN. V^o Cl °X^r HN. φΝ、。 OCH2CH3 LCMS: M2H+=442 ;熔點=112-114°C 222 fT^ Br LCMS: MH+=462 ;熔 T Y} Γ >Ί> 點=121-123〇C Y、n HN. HN. λ λ cr y o cr y 〇 Cl och3 223 (T^l Br Br LCMS: MH+=444 ;熔 y t 點=112-114°C F ^N-N F 〜n、n HN. HN. A λ γ 0 Y 0 Cl och3 224 rf^i / LCMS: M+=376 ;熔點 r r\ Jr r\ -°p F、N、n》 L HN HN. ri λ k^/N ^/N、 T 0 y o Cl och3 130310.doc 205 - 200904444

將實例213中所製備之產物（loo mg，0,23 mmol)及 KOH(95 mg，1·70 mmol)於 l，2-二甲氧基乙烷（3 mL)及 H20(1.5 mL)中之混合物在N2下回流20小時，用乙酸（0.30 mL)中止反應，且蒸發溶劑。將殘餘物懸浮於h2〇(15 mL) 中，過濾’且用H20(15 mL)及Et20(l〇 mL)洗滌固體。接著將其與CH2C12(2 mL)及Et2〇(2 mL)混合且過濾。將 Et2〇(5 mL)添加至濾液中且將使混合物靜置隔夜。藉由過濾移除固體，將其用EhO洗滌且接著溶解於Me〇H(5 mL) 中。過濾溶液且自濾液蒸發溶劑。獲得灰白色固體 mg，5%)。LCMS: M+=4i2。熔點=206_2〇8〇c。實例227: 130310.doc 206· 200904444

將實例213中所製備之產物（129 mg，0.30 mmol)、Ν,Ν-二甲基乙二胺（0.1 65 mL，1.50 mmol)及二異丙基乙胺（0.10 mL)於無水N-甲基吡咯啶酮（1.0 mL)中之混合物在100。(：下攪拌24小時。蒸發溶劑，且由急驟層析法使用20:1 CHAl2 :於MeOH中之7 N NH3作為溶離劑來純化殘餘物以得到淺黃色固體（110 mg ’ 76%)。LCMS: M+=482。溶點 = 76-78。。。實例 228-233 : 由實例227中所陳述程序之基本上相同程序，將表21之第1搁中所示之化合物與適當胺組合，製備表21之第2攔中所示之化合物。表21

130310.doc • 207 - 200904444

130310.doc •208 - 200904444

在密閉壓力容器中將實例213中所製備之產物(8〇叫， (M9 m—)及2.0 M曱胺於而中之混合物在贼下授㈣ J時疾、發,合劑，且由急驟層析法使用⑶必最⑽ 作為溶離劑來純化殘餘物以得到淺黃色固體⑽叫， \ 51%)。LCMS: M2H+=427。炼點=217_219<t。實例235 :

由實例⑽所陳述程序之基本上相同程序，製備上文 130310.doc •209- 200904444 所示之化合物。LCMS: M2H+=441。溶點=98-101°c。實例236 :

在5〇 C下於&下在無水THF(4 mL)中攪拌製備實例1?4中所製備之化合物（140 mg，0_48 mmol)及醛（71 mg ’ 0 58 mmol)添加 Ti(OiPr)4(0.574 mL，1.92 mmol)，將混合物在50 C下攪拌3小時且冷卻至25°C。添加NaBH3CN(181 mg，2.88 mmol)，將混合物再攪拌2小時，接著傾入1〇〇/。 Na2C03 水溶液（1〇〇 mL)中，affiCH2Cl2(3x5〇 mL)萃取。將經組合之萃取物經NajO4乾燥，過濾，且蒸發溶劑。由急驟層析法使用15:1 CH/kMeOH作為溶離劑來純化殘餘物以得到淺黃色固體（40 mg，21%)。LCMS: MH+=398。熔點 > 230。。。實例 237-256 : 由實例236中所陳述程序之基本上相同程序，將表22之第2攔及第3欄中所示之化合物組合，製備表22之第4攔中所示之化合物。 130310.doc •210· 200904444 表22 實例第2欄第3攔第4欄資料 237

CHO

LCMS: M+=381 ;熔點 > 200°C

LCMS: M+=387 ;炼點 239

CHO

OCH3

LCMS: MH+=413 ;熔點=157-159°C

LCMS: M2H+=419 ；熔點=77-79°C 130310.doc 211 - 200904444

130310.doc 212- 200904444

246 νη2 CHO ώ〇〆—^ ΗΝ. ί^Ν ^Λ〇 LCMS: Μ+=452 ;熔點 =54-56。。 247 νη2 CHO Λ Ν-^Ν ΗΝ. ά LCMS: ΜΗ+=401 ;熔點> 200。。 248 νη2 CHO φ σ° ΗΝ. Φ σ° LCMS: Μ2Η+=474 ; 熔點> 200.0°C (分解） 249 νη2 CHO Λ ΝγΝ och3 I Br ΗΝ φ och3 LCMS: MH+=377 ;熔點=65-67°C 130310.doc 213 - 200904444

130310.doc 214- 200904444

mmol)、濃HC1水溶液（1.0 mL)及乙酸（2.0 mL)之混合物於 Nz下授拌2小時，接著傾於Na2C〇3(15 g)上，且用1:ι丙在100°c下將實例242中所製備之化合物（100 mg，0.24 酮：CH2C12(3x30 mL)萃取。過濾經組合之萃取物，且蒸發溶劑。由急驟層析法使用1〇:1 CH2Cl2:MeOH作為溶離劑來純化殘餘物以得到淺黃色固體（36 mg，37%)。LCMS: M2H+=398 〇實例 258-260 : 130310.doc -215- 200904444 由實例25 7中所陳述程序之基本上相同程序，自表23之第1欄中所示之化合物起始，製備表23之第2欄中所示之化合物。表23

實例261 : 130310.doc -216- 200904444

在·78Χ：下將於 CH2C12 中之 1.0 M BBr3(0.30 mL，0.30 mmol)添加至實例239中所製備之化合物mg，0.10 mmol)於(：1^(：12中之攪拌溶液中。將混合物在_78。(：下攪拌 5 min ’接著在24。〇下攪拌3 h，接著添加MeOH(2.0 mL)且將/昆合物攪拌1〇 min。蒸發溶劑且由急驟層析法使用 5:1:0·1 CH2Cl2:MeOH:濃NH4OH作為溶離劑來純化殘餘物以得到白色固體（39 mg，99%)。LCMS: M+=397。熔點〉 230°C。實例262 :

將實例217中所製備之產物（4〇 mg，0.077 mmol)及5.0 Μ NaOH水溶液（0.8 mL)於MeOH(3.0 mL)中之混合物在Ν2下回流1小時。添加NaHC03(700 mg)，蒸發溶劑，且由急驟 130310.doc -217- 200904444 層析法使用10:1:0.1 CH2Cl2:MeOH:濃NH4OH作為溶離劑來純化殘餘物以得到白色固體（10 mg，35%)。LCMS: M2H+=371。熔點=237-239。(：。實例 263-264 : 由實例262中所陳述程序之基本上相同程序，自表24之第1欄中所示之化合物起始，製備表24之第2欄中所示之化合物。表24

實例265 : 130310.doc -218- 200904444

在下將TFA(0.5 mL)添加至製備實例197中所製備化合物（0.08 g’ 0.16 mmol)於 CH2C12(2.0 mL)中之、、办、之〉谷液令且將所得溶液攪拌2.5小時且在4。(：下儲存隔夜，屆時再添加TFA(0.5 mL)。將所得溶液攪拌4小時且在真空中濃縮j 將殘餘物用1 N NaOH中和且用CHWh萃取。將經組合之有機物經NhSO4乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。由急驟層析法使用於CH2C12中之2.5%(於MeOH中之1〇〇/0 NH4OH)溶液作為溶離劑來純化粗產物（0.009 g，15%產率p LcmS: MH+=396 ;熔點=53-54°C。實例266 :

130310.doc •219· 200904444 在冷水浴中冷卻製備實例182中所製備之化合物（26 mg，0.070 mmol)及硫氰酸鉀（13 mg，〇 14 醜〇1)於 MeOH(l mL)中之溶液。將溴（22 mg，〇 14 _〇1)於 MeOH(0.7 mL)中之溶液逐滴添加至其中。將所得反應混合物在室溫下攪拌4 h且在減壓下移除揮發物。將所獲得之殘餘物懸浮於少篁CHei2中。遽出溴化鉀且藉由添加氨水將濾液之pH值調整至約7。在減壓下將其濃縮且由製備型薄層層析法使用於CHKh中之1 5% MeOH作為溶離劑來純化殘餘油（26 mg，87%產率）。]H NMR (CDC13) δ 8.75 (d, 1=4.2 Hz, 2H), 8.38 (s, 1H), 7.68-7.64 (m, 2H), 7.46-7.39 (m, 3H), 7.22 (t, J=6.3 Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 4.84 (d, J=6.3 Hz，2H) ; LCMS: MH+=427。實例267 :

在氬氣氛下將三溴化硼（於CH2Cl2中，i M，〇 6〇， 0.60 mmol)逐滴添加至實例μ中所製備之化合物mg， 0.12 mmol)於CH2C12(1.5 mL)中之冰冷攪拌溶液中。將所得反應混合物在0°C下攪拌30分鐘，溫熱至室溫，且攪拌隔夜。藉由添加少量水中止混合物之反應且將其用CH2Cl2 130310.doc •220- 200904444 萃取。將有機層經硫酸鎂乾燥且在真空中濃縮（45 mg， 94%產率）。NMR (CD3OD) δ 9.16 (s，1H)，8.95 (s，1H)， 8.88 (d, J=8.1 Hz, 1H), 8.24 (t, J=6.9 Hz, 1H), 8.18 (s5 1H), 7.95 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.00-6.96 (m，2H)，6.86 (s，1H)，5.28 (s，2H) ; LCMS: MH+=396。實例268 :

將來自製備實例1 84之化合物（0,05 g，0,1 5 mmol)、曱基哌嗪（20 pL，1·2當量）及iPr2Et(52 μί，2·0當量）於二噁烷（1 mL)中之溶液加熱至7(TC隔夜。將反應混合物冷卻至室溫且用H2〇及飽和NaHC〇3稀釋。用CHsCh萃取所得混合物’將經組合之有機物經NaJO4乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。由製備型TLC使用於CHeb中之5%(於MeOH中之 10°/。NH4OH)溶液作為溶離劑來純化粗產物（0 028 g，47% 產率）。MS: MH+=402。熔點=210°C (分解）。實例 269-275 : 由實例268中所陳述程序之基本上相同程序，僅替代以表25之第2欄中之胺及表25之第3欄中之氣化物，製備表25 之第4欄中所示之化合物： 130310.doc -221 - 200904444 表25

130310.doc -222· 200904444

實例276 : 步驟A :

將4-氟苯基溴化鎂（0.68 mL，1.2當量）添加至於THF中之製備實例193中所製備之化合物（0.20 g，0.55 mmol)及 PdCl2(dppf)2(0.037 g，10莫耳％)中且將所得溶液在室溫下攪拌72小時。將反應混合物用飽和NH4C1稀釋且用EtOAc 萃取。將經組合之有機物用飽和NaCl洗滌，經Na2S04乾 130310.doc -223 - 200904444 燥’過濾且濃縮。由急驟層析法使用純EtOAc作為溶離劑來純化粗產物（0.15 g，65%產率）。MS: MH+=420。步驟B :

由製備實例127中所陳述程序之基本上相同程序，僅替代以實例276步驟A中所製備之化合物，製備上述化合物 (0.17 g，94%產率）。步驟C :

由製備實例200中所陳述程序之其吁疋基本上相同程序，僅替代以實例276步驟B中所製備之化人4 W心化合物，製備上述化合物 (0.1 g，100%產率）。步驟D : 130310.doc -224- 200904444

由實例265中所陳述程序之基本上相同程序，僅替代以實例276步驟C中所製備之化合物，製備上述化合物(0 049 g’ 62%產率）。MS:MH+=414;溶點=11〇11穴。實例277 : 步驟A :

將Pd(PPh3)4(〇.〇65 g，10莫耳❶/。）添加至3_氰基苯基碘化鋅（2.2 mL，於THF中之0.5 Μ溶液，2當量）及於DMF(2.0 mL)中之製備實例193中所製備之化合物（〇 2 g，0.56 mmol)中且將所得溶液加熱至8〇°c歷時144小時。將反應混合物冷卻至室溫，用飽和NH4C1稀釋且用EtOAc萃取。將經組合之有機物用H20及鹽水洗務，經Na2S04乾燥，過 130310.doc -225· 200904444 濾，且在減壓下濃縮。由急驟層析法使用純Et〇Ac溶液作為〉谷離劑來純化粗產物（0.0 7 g，2 9 %產率）。M S, ΜΗ+=427。步驟Β至步驟D :

由實例276步驟Β至步驟D中所陳述程序之基本上相同程序:製備上述化合物（0.023 g，53%產率）。MS: MH+=421 ;熔點=230°C(分解）。 . 實例278 :

由實例276中所陳述程序之基

中替代以適當環丙基溴化鎂上相同程序，僅在步驟A ΜΗ =372 ;炫點=96-98°C。、裏備該化合物。MS: 實例279 : 130310.doc -226. 200904444

以類似於乂〇g. 所.（1999)，453中所述之程序的方式，進行纪催化之鋅交又偶合反應。將氯吨唾并喷咬（2〇〇 mg，0_458 mmol)、Pd(PPh3)4(53 mg，0·04ό mmol)及外 _2· 降搐基溴化鋅（於THF中，〇·5 Μ，0·95 mL , 0.47 mmol)於 DMF(2 mL)中之溶液在100。〇（油浴溫度）下回流隔夜。將反應混合物用半飽和NhCl中止反應且用CHKl2萃取。將有機相經MgS〇4乾燥且在減壓下濃縮。由急驟層析法使用於己烷中之50% EtOAc溶液作為溶離劑來純化殘餘物。將所獲得之經#-8〇〇保護之產物（1211^，53%產率，1^1^. MH+=498)及TFA(1 mL)於CH2C12(2 mL)中之溶液在室溫下攪拌2小時。在減壓下移除揮發物。將殘餘物溶解於 CH2C12中，用飽和NaHC03中和，且用CH2C12萃取。將有機相經MgS〇4乾燥且在真空中濃縮（96 mg，99%產率）。 LCMS: MH+ = 398 ； lH NMR (CDC13) δ 8.78 (s, lH), 8.71 (d J=4.2 Hz, 1H), 8.04 (d, J=3.9 Hz, 1H), 7.80 (d, J=7.8 Hz 1H)，7.44 (m，1H), 6.73 (m，1H)，5.98 (d, J=7.5 Hz，1H) 4.74 (d，J=5.4 Hz, 2H)，3.40-1.00 (m，i1H)。實例 280-294 : 130310.doc -227- 200904444 藉由遵循實例279中所陳述程序之基本上相同程序，僅替代以表26之第2攔中所示之氯化物及表26之第3欄中所示之有機鋅試劑，製備表26之第4欄中之化合物：表26 實例第2攔第3攔第4欄資料 280 % or N ZnBr HN. ά LCMS: MH+=395 281 χό Β’ό Me Λ, HN 6 LCMS: MH+=400 282 Boc/Nxj 6 Me F ΨτΜΓ Me HN ά LCMS: MHM12 283 ciX^ ^v^C02Et 〇cznBr HN. 6 LCMS: MH十=452 -228 - 130310.doc 200904444

130310.doc 229· 200904444

130310.doc 230- 200904444

實例 280 : 4 NMR (CDC13) δ 8,65 (s，1H)，8.57 (d，J=4.2 Hz, 1H), 8.50 (d, J=4.5 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.69 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.61 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.31-7.22 (m, 2H), 6.77 (m, 2H), 4.71 (d，J = 5.4 Hz，2H)，2.68 (s, 3H)。實例 281 : NMR (CDC13) δ 8.80 (s，1H)，8.72 (d, J = 4.8

Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.85-7.40 (m, 3H), 7.02 (d, J=5.1 Hz, 1H), 6.90 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 6.29 (s, 1H), 4.79 (d, J=6.0 Hz, 2H)，2.61 (s, 3H)。實例 282 : 'H NMR (CDC13) δ 8.67 (s，1H)，8.61 (d，J=3.9 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.72-7.31 (m, 3H), 7.22-7.00 (m, 2H), 6.81 (t, J=6.0 Hz, 1H), 6.03 (s, 1H), 4.68 (d, J=6.0 Hz, 2H), 2_28 (s, 3H)。實例 283 :NMR (CDC13) δ 8.68 (s，1H)，8.63 (d，J=4.0 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.80-7.72 (m, 2H), 7.54-7.47 (m, 3H), 7.35 (m, 1H), 6.74 (t, J=6.0 Hz, 1H), 6.19 (s, 1H), 4.67 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.21 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.13 (t, J=7.2 Hz，3H)。實例 284 : NMR (CDC13) δ 7.97 (s，1H)，7.65 (d，J=7.2 130310.doc •231 - 200904444

Hz, 1H), 7.33-7.15 (m, 5H), 6.73 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 5.99 (s, 1H)，4.61 (d, J=5.4 Hz, 2H)，3.09 (七重，J=6.9 Hz, 1H)， 1.11 (d，J=6.9 Hz，6H)。實例 285 : ]H NMR (CDC13) δ 8.56-8.55 (m, 2H)，7.94 (s， 1H), 7.54 (m, 1H), 7.30-7.22 (m, 6H), 6.59 (t, J-5.7 Hz, 1H), 5.66 (s, 1H), 4.47 (d, J=5.7 Hz, 2H), 4.26 (q, J=7.2 Hz，1H)，1.68 (d，J = 7.2 Hz, 3H)。實例 286 : NMR (CDC13) δ 8.67 (m, 2H)，7.94 (s, 1H)， 7.69 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.34 (m, 1H), 6.63 (t, J=5.7 Hz, 1H), 5.87 (s, 1H), 4.62 (d, J=5.7 Hz, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.13 (m, 2H)，2_82 (m，1H)，1·22 (m, 3H)。實例 287 : 4 NMR (CDC13) δ 8.66 (m，2H)，7.94 (s，1H), 7.68 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.34 (m, 1H), 6.62 (t, J-6.0 Hz, 1H), 5.87 (s, 1H), 4.62 (d, J=6.0 Hz, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.13 (m, 2H), 2.81 (m，1H)，1.22 (m, 3H)。實例 288 :NMR (CDC13) δ 8.64 (s，1H), 8.60 (d，J=3.6 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.07-7.05 (m, 2H), 6.80 (t, J=6.3 Hz, 1H), 5.93 (s, 1H)，4.64 (d, J=6_3 Hz，2H)，2.08 (s，6H)。實例 289 :NMR (CDC13) δ 8.72 (s, 1H), 8.62 (d，J = 4.8 Hz, 1H), 7.99-7.97 (m, 2H), 7.73-7.69 (m, 2H), 7.40-7.33 (m, 2H), 6.67 (t, J=6.0 Hz, 1H), 6.29 (s, 1H), 4.71 (d, J=6.0 Hz, 2H) 〇實例 290 : NMR (CDC13) δ 8.73 (s，1H), 8.62 (d, J = 4.5 130310.doc -232- 200904444

Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.41 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.1, 5.1 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.01 (s，1H)，6.79 (t, J=6.0 Hz, 1H)，4.74 (d, J=6.0 Hz，2H)。實例 291 : 4 NMR (DMSO-i/6) δ 9.12 (s，1H)，8.40 (s，1H), 8.33 (s, 1H), 8.13 (m, 1H), 7.82 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.40-7.39 (m, 2H), 7.22 (d, J=5.1 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.86 (s, 2H)。實例 292 : 4 NMR (CDC13) δ 8.23 (s, 1H)，8.16 (d, J=6.0

Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.31-7.05 (m, 5H), 6.86 (m, 1H), 5.87 (s，1H), 4.62 (d，J=6.3 Hz, 2H), 2.09 (s, 6H)。實例 293 :NMR (CDC13) δ 8.14 (s, 1H)，8.12 (d, J=6.3

Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.29-7.16 (m, 6H), 7.07 (m, 1H), 6.78 (t, J=6.0 Hz, 1H), 5.54 (s, 1H), 4.44 (d, J=6.0 Hz, 2H), 4.24 (t，J=7.2 Hz, 1H)，1.68 (d，J = 7.2 Hz, 3H)。實例 294 : 'H NMR (CDC13) δ 8.67 (s, 1H), 8.59 (d，J=4.8

Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.52 (dd, J=7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.40-7.19 (m, 4H), 6.78 (t, J=6.0 Hz, 1H), 6.32 (s, 1H)，4.67 (d，J=6.0 Hz, 2H), 2_38 (s，3H)。實例295 :

130310.doc -233, 200904444 在〇°C下將實例283中所製備之化合物（20 mg，〇.〇44 mmol)於無水THF(2 mL)中之溶液逐滴添加至氫化鋰鋁（1〇 mg，0.26 mmol)於無水THF(2 mL)中之懸浮液中。將所得混合物回流1小時且在室溫下攪拌隔夜，用稀硫酸中和，且用EtOAc萃取。將有機相經MgS〇4乾燥且在減壓下濃縮。由製備型薄層層析法使用於EtOAc中之5% MeOH溶液作為溶離劑來純化粗產物（15 mg，83%產率）。LCMS: ΜΗ+=410 ； ]Η NMR (CDC13) δ 8.69 (s, 1H), 8.61 (d, J=3.9 Hz, 1H), 8.05 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.52-7.31 (m, 5H), 6.97 (t, J=6.3 Hz, 1H), 6.55 (d, J=2.7

Hz, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.71 (d, J=6.3 Hz, 2H), 4.52 (s, 2H)。實例296 :

在-50°C 下將m-CPBA(18 mg’ 0.10 mmol)添加至實例294 中所製備之經#-B〇C保護之化合物（45 mg，0.085 mm〇l)於 CH2C12(4 mL)中之溶液中。在-5(rC下攪拌1小時後，再添加m-CPBA(4 mg，0.02 mmol)。將混合物再授拌2小時，用 CHAhpO mL)稀釋’且用飽和NaHC〇3(2〇 mL)洗滌。將有機相經MgS〇4乾燥且在減塵下濃縮。由製備型薄層層析法 130310.doc -234- 200904444 使用於CH2C12中之2.5% MeOH溶液作為溶離劑來純化殘餘物。將所獲得之經AT-Boc保護之產物（37 mg，80%產率， LCMS: MH+=542)及 TFA(1 mL)於 CH2C12(2 mL)中之溶液在室溫下攪拌2小時。在減壓下移除揮發物。將殘餘物溶解於CH2C12中’用飽和NaHC〇3中和，且用CH2C12萃取。將有機相經MgS〇4乾燥且在減壓下濃縮。由製備型薄層層析法使用於EtOAc中之5% MeOH溶液作為溶離劑來純化粗產物（26 mg，89% 產率）。LCMS: MH+=442 ； !H NMR (CDC13) δ 8.71 (s, 1Η), 8.64 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 8.41 (m, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.75-7.54 (m, 4H), 7.36 (dd, J=8.1, 5.1

Hz, 1H), 6.81 (t, J=6.0 Hz, 1H), 6.34 (s, 1H), 4.74 (d, J=6.0 Hz，2H), 3.25 (s, 3H)。實例297 :

在〇°C下將m-CPBA(42 mg，0.24 mmol)添加至實例294中所製備之經W-Boc保護之化合物（56 mg，〇. 11 mm〇i)於 CH2Ch(4 mL)中之溶液中。在室溫下攪拌2小時後，再添加w-CPBA(13 mg，0.075 mmol)。將混合物在室溫下攪拌隔夜，用CH2C12(20 mL)稀釋，且用飽和NaHCO3(20 mL)洗滌。將有機相經MgSCU乾燥且在減壓下濃縮。由製備型薄 130310.doc -235- 200904444 層層析法使用於EtOAc中之2.5% MeOH溶液作為溶離劑來純化殘餘物。將所獲得之經iV-Boc保護之產物（29 mg，49% 產率，LCMS: MH+=558)及 TFA(1 mL)於 CH2C12(2 mL)中之溶液在室溫下攪拌2小時。在減壓下移除揮發物。將殘餘物溶解於CHfl2中，用飽和NaHC03中和，且用CH2C12萃取。將有機相經MgSCU乾燥且在減壓下濃縮。由製備型薄層層析法使用於EtOAc中之2.5% MeOH溶液作為溶離劑來純化粗產物（21 mg，90%產率）。LCMS: MH+=458 ; NMR (CDC13) δ 8.64 (s, 2Η), 8.20 (m, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.73-7.60 (m, 3H), 7.46 (m, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.82 (t, J=5.9 Hz, 1H), 6.17 (s, 1H), 4.65 (d, J=5.7 Hz, 2H), 3.60 (s, 3H)。實例298

由製備實例127中所陳述程序之基本上相同程序，僅替代以製備實例1 89中所製備之化合物，製備上述化合物。 MS: MH+=334 ;熔點=170-173°C。實例 299-300: 由實例298中所陳述程序之基本上相同程序，僅替代以表27第2攔中所示之化合物，製備表27第3欄中所示之化合 I303I0.doc 236- 200904444 表27

將-78°C 下之 nBuLi(0.5 7 mL’ 於己烷中，2.16 Μ，5.0 當量）添加至-78°C下之製備實例186中所製備之化合物（0.ΐ g，0.21 mmol)於THF(4.0 mL)中之溶液中。將反應混合物在-78°C下攪拌2小時，用ΗζΟ中止反應，溫熱至室溫，且用EtOAc萃取。將經組合之有機物經Na2S〇4乾燥，過滤，且在減壓下濃縮。由製備型丁1^(：使用於(：}^匚12中之2.5%(於 CH3〇H中之10% NH4〇H)溶液作為溶離劑來純化粗產物 (0.01 3 g，20%產率）。MS: ΜΗ+=32ό ;炼點=71 - 72°c。 130310.doc -237· 200904444 實例302 : (

由實例301中所陳述程序來自製備實例187之化合物 68%產率）° MS: MH+=344 ; 實例303 : 之基本上相同程庠, 』狂斤，僅替代以，製備上述化合物（〇〇49 g，炫點=69-7 It：。

在〇 C下將POC13(0.67 mL ’ 7.2 mmol)逐滴添加至來自製備實例 187.1 之 3-H加合物（〇.7〇 g’ 2.32 mmol)於 DMF(4.2 mL)中之溶液中。將混合物在室溫下攪拌丨4 h，冷卻至 0°C ’且藉由添加冰中止反應。小心添加1 n NaOH以將pH 值調整至8且用CH2C12(3><25 mL)萃取混合物。將有機層組合’乾燥（Na2S04)，過濾，且在減壓下濃縮。使粗產物自 EtOAc再結晶以得到0.43 g(56%)之黃色固體。熔點181-1 83。。； M+H=330。實例304 : 130310.doc • 238- 200904444

步驟A : 在〇C下將環己基溴化鎂（〇_46 mL，於Et20中，2.0 Μ)經 5 min逐滴添加至來自實例303之醛（100 mg，〇·30 mm〇1)於 ( THF(1 mL)中之溶液中。將所得混合物在下攪拌2匕且在室溫下攪拌12 h。將混合物冷卻至〇t：且用飽和NH4CbX /谷液（3 mL)及CH2C12(5 mL)處理。使各層分離且用 CH2C12(2x5 mL)萃取水層。將有機層組合，用鹽水（丨χ5 mL)洗滌，乾燥（NkSO4)，過濾且在減壓下濃縮以得到11〇 mg(89%)之淡黃色半固體。M+H=414。此物質未經進一步純化而以粗製形式進行步驟B。步驟B : I 在0 C 下依次將 Et3SiH(24 μι，0.15 mmol)、TFA(24 pL，0.30 mmol)添加至醇（53 mg，〇 13爪爪叫於⑶⑹办5 mL)中之溶液中。將混合物在〇。〇下挽拌2 h且在室溫下攪拌2 h，其後即添加另一份Et3SiH(24 0，〇 15 mm〇1)及 TFA(24 μί，0.30 mm〇1)且將混合物在室溫下攪拌3 h(直至由TLC監測完成為止）。在減壓下濃縮混合物且將粗殘餘物在CH2C12(5 mL)與飽和NaHc〇3水溶液（2.5 mL)之間分溶。使各層分離且用CH2C12(2x5 mL)萃取水層。將有機層組 130310.doc -239- 200904444 合，用鹽水（1x5 mL)洗滌，乾燥（Na2S04)，過濾且在減壓下濃縮。由製備型 TLC(8xl000 mM)用 CH2Cl2/MeOH(22:l) 溶離來純化粗產物以得到29 mg(56°/〇)之黃色半固體。 M+H=398。實例 305-312 : 由實例304中所陳述程序之基本上相同程序，利用來自實例303之醛且替代以表28之第2欄中所示之格林納試劑 (Grignard reagent)或有機链試劑，製備表28之第3欄中之化合物：

130310.doc -240- 200904444 307 <ru HN. ά 1. 紅色油 2. M+H=398 308 Q^MgCI HN. G 1. 黃色油 2. M+H=406 309 <^MgBr HN. ά 1. 黃色半固體 2. M+H=384 310 ^^-MgBr HN. 6 1. 半固體 2. M+H=340 311 ^>—MgCI HN ά 1. 熔點=141-143 2. M+H=358 130310.doc -241 - 200904444

將乙氧羰基亞甲基三苯基磷烷（0.12 g，〇 33 mm〇1)以一伤添加至來自實例3〇3之醛（81 mg，0.25 mmol)於苯（2·5 mL)中之溶液中。將混合物在回流下加熱24 h，冷卻至室溫，且在減壓下濃縮。用CH2C12(5 mL)稀釋混合物，添加鹽水（2 mL)，且使各層分離。用ch2C12(2x4 mL)萃取水層。將有機層組合’乾燥（NkSOO，過濾，且在減壓下濃縮。由製備型 TLC(8xl000 μΜ)用 CH2Cl2/Me〇H(20:l)溶離來純化粗產物以得到98 mg( 100%)之白色固體。溶點151-153〇C ; M+H=400 〇實例314 : 130310.doc -242- 200904444

將NaH(55 mg，1.37 mmol)添加至溴化苄基三苯基鱗 (0.59 g，1.37 mmol)於THF(3 mL)中之混合物中且將混合物攪拌30 min。以單份添加來自實例3〇3之醛（0 15 g，〇 46 mmol)且將混合物在回流下加熱36 h。將混合物冷卻至室溫且在減壓下濃縮。用CH2C12(5 mL)稀釋混合物，添加鹽水（2 mL)，且使各層分離。用ch2C12(2><4 mL)萃取水層。將有機層組合’乾燥（NaaSO4)，過濾，且在減壓下濃縮。由製備型 TLC(8xl000 μΜ)用 CH2Cl2/MeOH(20:l)溶離來純化粗產物以得到58 mg(32%)之黃色固體。溶點η 141。。； M+H=404。實例315 :

將Ti(i-OPr)4(0.36 mL’ 1_21 mmol)逐滴添加至來自實例 303 之醛（0.20 g，0.60 mmol)於 THF(3 mL)中之溶液中，接 130310.doc -243 - 200904444 著添加（5>(-)-2-甲基-2-丙院亞績醢胺（μ mg，0.61 mmol)。將所得混合物在回流下搜拌1 8 h，冷卻至室溫，且用鹽水（2 mL)中止反應。經石夕藻土概墊過濾、混合物，用 EtOAc(2x2 mL)洗滌該矽藻土襯墊。使各層分離且用 EtOAc(2x4 mL)萃取水層。將有機層組合，乾燥 (Na2S04) ’過濾’且在減壓下濃縮。由製備型tlc(8x1000 μΜ)用CH2Cl2/MeOH(20:1)溶離來純化粗產物以得到0.21 g(80%)之黃色固體。熔點 1〇8_11〇。〇 ; m+H=433。實例316 :

點 107-109 C ; M+H=433 〇實例317 : 130310.doc •244· 200904444

在-40 C下將MeMgBr(96 mL，0.29 mmol)逐滴添加至來自實例316之亞續醯亞胺（5〇 mg，0.12 mmol)於CH2C12(2.5 mL)中之溶液中。將混合物在-4(TC下攪拌5 h且在室溫下授拌12 h。添加另一份MeMgBr(96 mL，0.29 mmol)且將混合物攪拌12 h。添加飽和NH4C1水溶液（2 mL)且用Et〇Ac(3x4 mL)萃取混合物。將有機層組合，乾燥（Na2s〇4)，過遽，且在減壓下濃縮以得到3〇 mg(5 8%)之粗殘餘物。此物質未經純化而在下一步驟中採用。步驟B : 將濃HC1(2 mL)添加至於MeOH(2 mL)中之來自步驟A之粗物質（30 mg，0.067 mmol)中。將混合物在室溫下攪拌12 h且將混合物濃縮至乾。將粗物質在CH2Ci2(3 mL)與飽和 NaHC〇3水溶液（2 mL)之間分溶且使各層分離。用 CH2Ch(2x3 mL)萃取水層且將有機層組合。將有機層乾燥 (Na2S04) ’過濾，且在減壓下濃縮以得到6 mg(24%)呈淡黃色固體狀之標題化合物。熔點1〇〇_1〇2。〇 ; M+H=345。實例318 : 130310.doc -245- 200904444

在至溫下將MeONH2，HC1(38 mg’ 0.46 mmol)添加至來自實例 300 之醛（75 mg，〇 23 mmol)於 THF/CH2C12(5 mL/1 mL)中之溶液中，接著逐滴添加吡啶（46 μί，0.5 7 mmol)。將混合物在室溫下攪拌72 h ’其後即將混合物濃縮至乾β 將粗物質在CH2C12(3 mL)與飽和NaHC03水溶液（2 mL)之間分溶且使各層分離。用CH2C12(2x3 mL)萃取水層且將有機層組合。將有機層乾燥（Na2S04)，過濾，且在減壓下濃縮。由製備型 TLC(3xl000 μΜ)用 CH2Cl2/MeOH(22:l)溶離來純化粗產物以得到90 mg(l〇〇%)之淡黃色固體。熔點 173-175〇C ; M+H=359。實例319 :

依次將起基"引11朵（48 mg，0.37 mmol)、D底β定（3滴）添加至來自實例 303之醛（60 mg，0.18 mmol)於EtOH(2.5 mL)中之溶液中。將混合物在回流下加熱14 h且將混合物冷卻至室 130310.doc •246- 200904444 溫。將所得沈澱物過濾且用冷EtOH(2x2 mL)洗滌。在高真空下乾燥產物以得到81 mg(l 00%)呈橘黃色/棕色固體狀之標題化合物。熔點l82_185°c ; M+H=445。實例320 :

依次將37%甲醛水溶液（1.5爪卜！ 4〇 mm〇i)、哌啶（1〇〇 μί，0·37 mmol)添加至來自製備實例1871〇23_H類似物 (106 mg，0.35 mmol)於Ac0H(2 mL)中之溶液中。將所得混合物在室溫下攪拌24 在減壓下移除Ac〇H。將混合物用水（2 mL)稀釋且用2 M Na〇H中和直至{^值=8為止。用CH2C12(3x7 mL)萃取水層且將有機層組合。將有機層用鹽水（1x4 mL)洗滌，乾燥（NajO4)，過濾，且在減壓下濃〇縮以得到96呵（69%)之灰白色固體。熔點88_9代；m+h 399 ° 實例 321-322 : 之基本上相同程序，僅替代以由實例320中所陳述程序實例187.10之3-H加合表29之第2欄中之胺且使用來自製備物’製備表29之第3攔中之化合物： 130310.doc -247- 200904444 表29

實例323 :

在室溫下依次將 A1C13(215 mg，1.61 mmol)、AcCl(100 mL，1.40 mmol)添加至來自製備實例187.10之3-H類似物 (113 mg，0·38 mmol)於 CH2Cl2(5 mL)中之溶液中。將混合物在回流下加熱12 h且冷卻至室溫。依次用3 M HC1(3 mL)、飽和NaHC03水溶液處理混合物（直至pH值=8為止）。使各層分離且用CH2C12(2x5 mL)萃取水層。將有機層組合，乾燥（Na2S04)，過濾，且在減壓下濃縮。由製備型 130310.doc -248- 200904444 TLC(8x 1 000 mM)用 CH2Cl2/MeOH(20:1)溶離來純化粗產物以得到68 mg(52%)之白色固體。熔點220-221°C ; M+H=344 ° 實例324 :

除使用苄醯氯以外，利用實例323中所述之方法，以 61 %產率製備呈白色固體狀之標題化合物。熔點172-175〇C ; M+H=406。實例325 :

在〇°C 下將 MeMgBr(0.35 mL ’ 於 Et20 中，3.0 M)逐滴添加至來自實例 323 之酮（1〇〇 mg，0.29 mmol)於 CH2C12(2.5 mL)中之溶液中。將所得混合物在室溫下攪拌丨8 h且藉由添加飽和NH/l水溶液（2 mL)小心中止反應且添加 CH2C12(2 mL)。使各層分離且用cH2C12(2><4 mL)萃取水層。將有機層組合’乾燥（Na2S〇4)，過濾，且在減壓下濃 I30310.doc -249- 200904444 縮。由製備型 TLC(8xl000 μΜ)用 CH2Cl2/MeOH(10:l)溶離來純化粗產物以得到68 mg(52%)之黃色固體。熔點16〇_ 162 C ; M+H=360。實例326 :

在〇 C下將NaBH4(12 mg，0_30 mmol)以一份添加至來自實例 323之_(84 mg，0,24 mmol)於MeOH/THF(l:l，绳共2 mL)中之溶液中。將所得混合物在室溫下攪拌丨8 h，其後即添加另一份NaBH4(12 mg ’ 0·30 mmol)。將混合物授摔 12 h，其後即用冰中止混合物之反應’接著添加1 μ Na〇H 以調整至pH值=9。用CH2C12(5 mL)稀釋混合物。使各層分離且用CH2C12(2x4 mL)萃取水層。將有機層組合，乾燥 (NaJO4)，過濾，且在減壓下濃縮。由製備型ΤΙχ(8χΐ〇〇〇 μΜ)用CH2Cl2/Me〇H(10:l)溶離來純化粗產物以得到25 mg(3 0°/。）之黃色固體。熔點 148-15〇Τ： ; Μ+Ή=；34ό。實例327 : 130310.doc - 250- 200904444

使用如實例326中所概述程序之相同程序，使酮（84 mg ’ 0.21 mmol)轉化成53 mg(62%)之淡黃色固體。熔點 78-80X： ; M+H=408。實例328 :

將埃申莫澤爾氏鹽（Eschenmoser's salt)(0.79 g，4.31 mmol)添加至來自製備實例187.10之3-H加合物（1.3 g，4.3 i mmol)於CH2C12(50 mL)中之溶液中’接著逐滴添加 TFA(0.5 6 mL，7.3 3 mmol)。將混合物在室溫下授掉48 h且用 CH2Cl2(250 mL)稀釋。用飽和 NaHC03 水溶液（2><125 mL) 洗滌有機層以得到1.41 h(92%)之黃色固體。溶點231_ 233〇C ; M+H=359 ° 實例329 : 130310.doc •251 - 200904444

將KCN(0.1 5 g，2.3 2 mmol)添加至塵力管中之來自實例 328之第三胺加合物（1〇〇 mg，0.28 mmol)於50% DMF水溶液（5 mL)中之溶液中。將管封蓋且在1 〇〇。〇下加熱96 h。將混合物冷卻至室溫且用EtOAc(25 mL)稀釋。用鹽水（1x5 mL)及水（1x5 mL)洗滌有機層。將有機層乾燥（Na2s〇4)，過濾，且在減壓下濃縮。由製備型TLC(4xl000 μΜ)用 EtOAc溶離來純化粗產物以得到21 mg(30%)之棕色固體。熔點 152-15 5°C ; M+H=341。實例330 :

在 0°C 下依次將 Et3SiH(26 μί，0.16 mmol)、TFA(25 pL，0.33 mmol)添加至來自實例17 1〇之醇（45 mg，〇 14 mmol)於CH2C12(0.7 mL)中之溶液中。將混合物在〇。〇下授 130310.doc -252- 200904444 拌2 h且在室溫下攪拌2 h，其後即添加另一份Et3SiH(26 μί ’ 0.16 mmol)及 TFA(25 pL，0.33 mmol)且將混合物在室溫下攪拌4 h(直至由TLC監測完成為止）。在減壓下濃縮混合物且將粗殘餘物在CH2C12(3 mL)與飽和NaHC03水溶液 (1.5 mL)之間分溶。使各層分離且用CH2Cl2(2x4 mL)萃取水層。將有機層組合，用鹽水（1x5 mL)洗滌，乾燥 (Na2S04)，過濾且在減壓下濃縮。由製備型tlC(4x1000 mM)用CH2Cl2/MeOH(20:l)溶離來純化粗產物以得到21 mg(48%)之黃色固體。熔點 146-148°C ; M+H=316。實例331 :

在〇°C下將發煙HN〇3(30 pL，0.72 mmol)逐滴添加至來自製備實例187.10之3-H加合物（90 mg，0.30 mmol)於濃 H2S04(2 mL·)中之溶液中。將所得混合物在〇°C下授拌丄h，其後即將冰（約1 g)添加至混合物中。收集所得沈殿物且將其用水（2x2 mL)及CH2Cl2(2><2 mL)洗務。在高真空下乾燥粗產物以得到67 mg(60%)呈黃色/橘黃色固體狀之單硫酸鹽。熔點250°C ; M+H(游離鹼）=392。實例332 : 步称A : 130310.doc -253 - 200904444

在 0°C 下依次將 CF3TMS(64 mL，〇 43 mm〇1)、CsF(1〇 mg)添加至來自製備實例168之醛（0.10 g，0.39 mm〇i)於 THF(2.5 mL)中之溶液中。將所得混合物在〇。〇下攪拌2 11且在室溫下攪拌2 h。添加1 M HC1(5 mL)且用CH2Cl2(l〇 mL) 稀釋混合物。使各層分離，用CH2Cl2(2xlO mL)萃取水層，且將有機層組合。將有機層用鹽水（lxl() mL)洗滌，乾燥（Na2S〇4)，過濾’且在減壓下濃縮以得到127 mg(99/。）之黃色半固體。M+H=328。粗產物未經進一步純化而使用。步驟B :

藉由實例1中所陳述之一般程序，使來自實例332步驟A 之7-C1加合物（127 mg，0.39 mm〇l)與3-(胺基甲基；)吡啶（73 μί，0.43 mmol)反應以得到8〇 mg(51%)呈淡黃色固體狀之標題化合物。熔點68-72t ; m+H=400。實例333 : 130310.doc -254- 200904444

f

在室溫下將來自製備實例256之醛（114 mg，0.83 mmol) 添加至來自製備實例174之苯胺（200 mg，0.69 mmol)於 THF(6 mL)中之溶液中，接著逐滴添加Ti(/-OPr)4(0.82 mL，2.77 mmol)。將混合物在回流下攪拌4 h且冷卻至室溫。添加NaCNBH3(347 mg，5·53 mmol)且將混合物在室溫下攪拌2 h。將混合物冷卻至〇°C，用1 M NaOH(4 mL)及鹽水（1 mL)處理且攪拌3 0 min。用CH2Cl2(3xlO mL)萃取混合物且將有機層組合。將有機層用鹽水（lx7 mL)洗滌，乾燥 (NazSCU)，過濾，且在減壓下濃縮》由製備型薄層層析法 (8x1000 μΜ板）用CH2Cl2/MeOH(25:l)溶離來純化粗產物以得到89 mg(3 1 %)呈黃色固體狀之標題化合物。熔點21〇_ 213。。； M+H=41 卜實例 334-337 : 由實例3 3 3中所陳述程序之基本上相同程序，僅藉由利用表30之第2欄中所示之苯胺及表30之第3攔中所示之醛，製備表30之第4欄中之化合物： 130310.doc -255 - 200904444 表30 實例第2欄 (苯胺）第3欄 (醛）第4欄 (最終結構）化合物資料 1. 熔點(°c) 2. M+H 334 Br °VH Γ^ίΐ Br 1.溶點=85-87 nh2 Λ ΝγΝ NMe2 HN. Γιΐ ΝγΝ NMe2 2. M+H=425 335 广]| Br 〇VH 戶「 1.熔點=160-162 nh2 Λ ΝγΝ HNr> ΗΝ. Γΐΐ ΝγΝ HNt> 2·Μ+Η=451 336 Br ΟγΗ 1·熔點=117-119 νη2 Λ ΗΝ. Λ SrN 2. Μ+Η=382 337 广ϋ Β「 ΟγΗ ί^|] Br 1.熔點=171-175 νη2 Λ ΗΝ. Λ ΚτΝ 2. Μ+Η=400 130310.doc •256- 200904444 實例338 :

步驟A : 在實例333中所述之條件下，苯胺（0.20 g，0.69 mmol)與醛（0.13 g，0.83 mmol)之反應得到70 mg(23%)呈黃色固體狀之硫基甲基衍生物β M+H=428。步驟B : 依次將 Boc20(61 mg ’ 0.28 mmol)、DMAP(21 mg，0.17 mm〇l)添加至來自實例338步驟A之硫基甲基衍生物（60 mg ’ 0·14 mmol)於二噁烷（2 mL)中之溶液中。將混合物在室溫下攪拌14 h且在減壓下濃縮。由.製備型薄層層析法 (6x 1000 μΜ板）用己烷/EtOAc(4:l)溶離來純化粗產物以得到61 mg(83%)呈黃色固體狀之標題化合物。m+H=528。步驟C : 130310.doc -257· 200904444 將MCPBA(33 mg，0·19 mm〇1)# 一份添加至來自實例 338步驟B之硫基甲基衍生物⑷mg，〇〇78瓜咖^於 CHzClW mL)中之溶液中。將所得混合物在室溫下攪拌3匕且用CH2C12(5 mL)及飽和NaHC〇3水溶液（2.5 mL)稀釋混合物。使各層分離’用CH2C12(2><5 mL)萃取水層’且將有機層組合。將有機層乾燥（NkSO4)，過濾，且在減壓下濃縮以得到40 mg(92%)呈淡黃色固體狀之砜加合物。 M+H=560。步驟D : 將馬琳（2 ml ’ 22 mmol)添加至裝有來自實例338步驟c 之颯（75 mg，0,13 mmol)及攪拌棒之燒瓶中❶將混合物在回流下加熱1 2 h，冷卻至室溫，且在高真空下濃縮至乾。由製備型薄層層析法（6xl〇〇〇 μΜ板）用CH2Ci2/Me〇H(4〇:1) 溶離來純化粗產物以得到41 mg(68%)呈黃色固體狀之標題化合物《熔點 209-210。(：； M+H=466。實例339 :

除使用苄胺以外’根據實例3 3 8中所概述之程序製備標 130310.doc •258 · 200904444 題化合物以得到12 mg(70%)之白色固體。熔點194 l96; M + H=487。實例340 :

步驟A : 在室溫下將環戊胺（0.041 μί，0.41 mmol)逐滴添加至5-氣加合物（0.15 g’ 0.34 mmol)於二噁烷/DIPEA(2.5 mL/1.0 mL)中之溶液中。將所得溶液在回流下攪拌16 h，冷卻至室溫’且在減壓下濃縮。由製備型薄層層析法（8 χ丨〇〇〇 μΜ)用CH2Cl2/MeOH(25:l)溶離來純化粗物質以得到148 mg(89%)之黃色油。m+H=489。步驟B:用TFA移除第三丁氧羰基保護基在室溫下將TFA(0.54 mL，7.0 mmol)逐滴添加至實例 340步驟A中所製備之化合物（135 mg，〇 28 mm〇1)於 CH2C12(2 mL)中之溶液中。將所得溶液在室溫下攪拌丨8 h 且在減壓下濃縮。將粗物質再溶解於CH2C12(5 mL)中且依次用飽和NaHC〇3水溶液（2x2 mL)及鹽水（1x2 mL)洗滌有機層。將有機層乾燥（Na2S04)，過濾，且在減壓下濃縮。由製備型薄層層析法（8x1000 μΜ)用CH2Cl2/MeOH(20:l)溶離來純化粗物質以得到105 mg(97%)之白色固體。熔點 130310.doc -259- 200904444 120-122。。； M+H=389。實例341 :

步驟A : 由實例340中所陳述程序之基本上相丞不上相冋程序，僅替代以適當胺’製備上述化合物。MS: ΜΗ+=43 1。步驟Β:用ΚΟΗ移除第三丁氧羰基保護基

將KOH(0.29 g’ 20當置）以一份添加至實例341步驟A中所製備之化合物（0.14 g，0.26 mmol)於 Et〇H:H20(3 mL， 2:1)中之混合物中。將所得溶液在回流下攪拌丨4小時，冷卻至至溫’且在減壓下漢縮。將殘餘物溶解於Cj_j2ci2(5 mL)中且用飽和NaHC〇3(2 mL)稀釋。使各層分離且用 CH2C12(2x4 mL)萃取水層。將經組合之有機物用鹽水洗滌’經NazSO4乾燥’過濾，且在減壓下濃縮。由製備型 TLC(8xl000 μΜ)用於（：出(：12中之5% MeOH溶液溶離來純 130310.doc •260· 200904444 化粗產物（0.066 g，59%產率）。MS: MH+=432 ;熔點=219-221〇C。實例 342-397 : 由實例340中所陳述程序之基本上相同程序，僅替代以表3 1之第2欄中之氯化物且由表3 1之第3欄中所示之方法移除第三丁氧羰基保護基，製備表3 1之第4欄中所示之化合物。表31

實例第2欄第3欄第4欄化合物資料 342 η〇、、、'·9 HC1 HN. 6 MS: MH+=403 熔點 151-157°C 343 广Ν k/NH HC1 广N ‘N又〇 Br 、n、n’〉 HN. ό MS: MH+-466 熔點 212-217°C 344 /L^NH2 -OH HC1 人 ShVV HN. 0 MS: MH+=405 熔點 53-58°C 130310.doc -261 - 200904444 f

345 人^h2 ΌΗ HC1 1 H Br Λ：ΝτΜ 、〇H Vn、n HN. 6 MS: MH+=405 熔點 63-69°C 346 HO〜_ HC1 H Br HN ά MS: MH+=363 熔點 170-171°C 347 HO 〜NH HC1 HO 八1 Br HN. ά MS: MH+=407 熔點 148-151°C 348 .NH HO人 HC1 H〇人1 Br XntM HO 人1YNV HN ό MS: MH+=435 熔點 56-59°C 349 P ho~nh HC1 HN 6 MS: MH+=445 溶點 66-68°C 130310.doc 262- 200904444 ί

350 a ΗΟ^ ΚΟΗ 9ντΜγ ΗΟ^ ΗΝ. ό MS:MH+=417 熔點 149-151°C 351 ρΝΗ Η〇^ ΚΟΗ OH ΗΝ、 ά MS:MH+=431 熔點 111-114°C 352 h3c〇^9 ΚΟΗ 9\ΝΎζ h3co^ ΗΝ ά MS: MH+=417 熔點 53-58°C 353 〇Ν^Ο π ΚΟΗ ΗΝ. ά MS: MH+=456 熔點 186-189°C 354 Η2Νυ9 〇 ΚΟΗ (p^yf η2νΑ〇卜Ν、Ν〆 ΗΝ. 6 MS:MH+=416 熔點 210-213°C 130310.doc 263 - 200904444 ί 355 ^^ΟΒη TFA α：^ ΗΝ 6 1. 熔點=68-70 2. Μ+Η-494 356 ΝΗ2 ΚΟΗ αχ^Γ ΗΝ. ά 1. 熔點=181-183 2. Μ+Η-404 357 σΝΗ2 TFA αχ^Γ ΗΝ α 1. 溶點=69-71 2. Μ+Η-494 358 广丫 νη2 ΚΟΗ αχ^Γ ΗΝ. 0 1. 熔點=182-184 2. Μ+Η=404 359 ΟΓ 〇Η ΚΟΗ Η〇、Η Br a\x!> ΗΝ. ά 1. 熔點=202-204 2. Μ+Η=418 360 ^^ΝΗ2 TFA σ^Γ ΗΝ 0 1. 熔點=160-162 2. Μ+Η=402 130310.doc -264- 200904444 361 TFA σ切 HN. ά 1.熔點=151-153 2· Μ+Η=416 362 ^>ΝΗ2 KOH HN. 6 1. 熔點=140-143 2. Μ+Η=418 363 ^‘、、nh2 KOH HN 6 1. 熔點=139-142 2. Μ+Η-418 364 ^^NH2 (+/-) KOH αχ^Γ HN. ά 1_ 熔點=115-117 2. Μ+Η=418 366 h2n^o 〇,、nh2 (+/-) TFA η2ν^ο 0知 HN ά 1. 熔點=102-104 2. Μ+Η=445 130310.doc 265 - 200904444 /..

367 EtO^O ^.λΝΗ2 (+/-) TFA EtO^O 0却 HN. ά 1. 熔點=118-120 2. M+H=474 368 ΕΙΟγΟ 入,、、nh2 (+/-) TFA EtO^O HN. ά 1. 熔點=106-108 2. M+H=474 369 Oh 0 TFA ΟΝγΝ^ fS V、N HN、 6 1. 溶點=160-161 2. M+H=464 370 cc: (+/-) TFA 〇〇丫以、ν、ν》 HN. 6 1. 熔點=93-95 2. M+H=432 371 σ；2 (+/-) OH KOH σχβ OH HN、 ά 1. 熔點=108-110 2. M+H=432 I30310.doc 266- 200904444 372 ΗΟ、、.^^ ΚΟΗ Η〇，αχ^ ΗΝ. ό 1. 熔點=180-182 2. Μ+Η=418 373 ^>νη: TFA Η 戸「 ΓΤΝτΜ Η2Ν、、.υ V、N ΗΝ. 6 1. 熔點=169-170 2. Μ+Η-417 374 CrNH2 Βη TFA Βη ηΙ ά 1. 熔點=77-79 2. Μ+Η=479 375 Βη TFA 0知 Βη ηΙ 6 1. 熔點=76-79 2. Μ+Η=479 376 ΝΗ2 Ν〆 Boc TFA Η ηΙ ά 1. 熔點=105-107 2. Μ+Η=389 130310.doc 267- 200904444 f

377 〇·、、ΝΗ2 Boc TFA 9切 HN [ΐΐ 1. 熔點=105-107 2. M+H=389 378 ^,λΝΗΒοο TFA •A以、n、n》 HN 0 1. 熔點=130-133 2. M+H=389 379 ^-NHAc TFA 、ν、ν’〉 HN. A 1. 溶點=132-135 2. M+H-431 380 9 TFA Cl 、ν、ν》 HN 6 1. 熔點=135-137 2. M+H=372 381 Ονη KOH ^OH HN. 6 1 .^^1^=78-82 2· M+H=432 130310.doc -268· 200904444 / 382 Oh 0=i OMe TFA 〇 Br VvNv< 〇%MeV^ HN 6 1. 熔點=101-103 2. M+H=432 383 V^NH 0=< OMe TFA N^r HN Γη 1. 熔點=92-95 2. M+H=472 384 V-NH 'OH TFA "^V^l Br V 丫M \〇H V'N HN 6 1. 熔點=107-111 2. M+H=444 384.10 Onh HO TFA PvMr HO HN 0 1. 溶點= 2. M+H=417 384.11 ho^NH2 TFA I切 HN 6 1. 熔點=210-212 2. M+H=391 130310.doc •269 - 200904444 f 385 ηΛ k^NH TFA 〇 ηΛ Br 'γΝ'-Ν HN. 6 1. 熔點=122-124 2. M+H=403 386 〇：CN Si人N八'1 k/NH TFA cxCN ΝΆΐ ΒΓ HN. ά 1. 熔點=186-188 2. M+H-491 387 TFA </〇 N HN. ά 1. 熔點=173-175 2. M+H=483 388 <iXNH2 H TFA N^XX^N N fr 、N、r? HN. 6 1. 熔點=167-169 2. M+H=450 389 (^nh2 TFA c^Vrsr ^^n、n HN 6 1. 熔點=90-92 2. M+H=374 130310.doc -270- 200904444 390 ^^ΝΗ2 TFA \/ H Br HN 6 1. 熔點=113-115 2. M+H=404 391 TFA \/ H Br HN ό 1. 熔點=114-116 2. M+H-404 392 HNMe2 TFA Me2N Ν^Γ 、n、n》 HN 6 LCMS: MH+=347 ； 393 H2NMe TFA Br MeHN N.7 Yn-n HN 6 LCMS: MH+=333 ； 394 nh2 V TFA H Br v^NrNrS ^^n、n HN 6 LCMS: MH+=359 ; 395 \^^nh2 HO> TFA HN ά LCMS: MH+=405 ; 130310.doc -271 - 200904444

實例 392 : NMR (DMSO-Α) δ 8.65 (s，1H)，8.46 (d, J=3.3 Hz, 1H), 8.21 (t, J=6.6 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.80 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.35 (dd, J=7.8, 4.8 Hz, 1H), 5.46 (s, 1H), 4·61 (d, J=6_9 Hz，2H)，3.01 (s，6H)。實例 393 :NMR (CDC13) δ 8.65 (s，1H)，8.60 (d，J=4.8 Hz，1H), 7.76 (s，1H)，7.70 (m，1H)，7.32 (dd，J=8.1，4.8 Hz, 1H), 6.43 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 5.08 (s, 1H), 4.80 (m, 1H), 4.56 (d，J = 6.0 Hz，2H)，2.96 (d, J = 5.1 Hz, 3H)。實例 394 : NMR (CDC13) δ 8.68 (s，1H)，8.60 (d，J=4.8

Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.32 (dd, J=7.8, 5.4 Hz, 1H), 6.55 (t, J=5.7 Hz, 1H), 5.53 (s, 1H), 5.35 (s, 1H), 4.62 (d, J=5.7 Hz, 2H), 2.49 (m, 1H), 0.75 (m, 2H), 0.51 (m，2H)。實例 395 : 4 NMR (CDC13) δ 8.65 (s，1H)，8.60 (d，J=4.0 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.33 (dd, J=8.1, 5.1 130310.doc •272· 200904444

Hz, 1H), 6.45 (t, J=6.0 Hz, 1H), 5.07 (s, 1H), 4.69 (m, 1H), 4.54 (d, J=6.0 Hz, 2H), 3.98 (m, 1H), 3.79 (dd, J=10.8, 2.4 Hz, 1H), 3.59 (dd, J=ll.l, 7.2 Hz, 1H), 1.59-1.36 (m, 4H), 0.94 (t，J=6.9 Hz，3H)。實例 396 :NMR (CDC13) δ 8.60 (s，1H)，8.56 (d，J=4.2

Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.31 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H), 6.51 (t, J=6.0 Hz, 1H), 5.05 (s, 1H), 4.86 (d, J=6.6 Hz, 1H), 4.50 (d, J=6.0 Hz, 2H)} 3.94 (m, 1H), 3.78 (dd, J=ll.l, 2.4 Hz, 1H), 3.57 (dd, J=ll.l, 7.2 Hz, 1H), 1.57-1.34 (m，4H), 0.91 (t，J=7.2 Hz，3H)。實例 397 :】H NMR (CDC13) δ 8.65 (s，1H)，8.59 (d，J=4.5

Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.31 (m, 1H), 6.43 (t, J = 6.0 Hz，1H)，5.06 (s，1H)，4.88 (m，1H)，4.55 (d，J=6.〇 Hz，2H)，3.70 (m，2H)，3.38 (m，2H)，1.79-1.61 (m，4H)。實例 398-416 : 由實例341步驟A及B中所陳述條件之基本上相同條件，僅替代以製備實例193.10中所製備之化合物，製備表32之第4棚中之化合物。 130310.doc 273- 200904444 表32 /

實例第2欄第3攔第4欄化合物資料 398 HN. άν MS: MH+=419 熔點 102-105°C 399 η〇·^Χνη2 、V、n HN. άν MS:MH+=421 熔點 79-81°C 400 τ H〇\,x'^NH2 乂V 丫（ HN. άν MS: MH+=421 熔點 78-79°C 401 α ΗΟ^ 9ντΜγ HO」V、N HN MS: MH+=433 熔點 228-231°C 402 OH OH HN、 όν MS: MH+=447 熔點 97-102°C 130310.doc -274- 200904444 403 Η〇^>^ΝΗ2 \_ H Br 、丫 (OH VN、N HN. όν MS: MH+=421 熔點°C 404 HN. MS: MH+=421 熔點°C 405 ν^?νη Ο Ν^Γ *Yn、n》 HN. 6v MS: MH+=386 熔點°C 407 crNH2 KOH H 戸「 /N U 'γΝ'-Ν HN. 6v 1. 熔點=98-100 2. M+H=390 408 σΝΗ2 TFA cr\^r HN. 0nv 1. 熔點=170-173 2. M+H=404 130310.doc 275 - 200904444

K 409 /^.λΝΗ2 KOH HN. 6v 1. 熔點=219-221 2. M+H=420 410 ΗΟ\ 〇.、、ΝΗ2 (+/-) KOH HO\ 0.切 HN it。· 1. 熔點=110-112 2. M+H=448 411 Ονη 外ΟΗ TFA PNrMr 、N、N HN 6v 1. 熔點=81-83 2. M+H=448 412 Ονη OMe TFA On nMeV^ HN. 1. 熔點=136-138 2. M+H=448 413 NaOMe KOH -°γΜΓ HN it。- 1. 熔點=107-110 2. M+H=351 130310.doc 276- 200904444

實例 414 : 'H NMR (DMSO-c/6) δ 8.26 (s，1H)，8.23 (m，1H)， 8.13 (m, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.40-7.27 (m, 3H), 5.34 (s, 1H), 4.49 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.56 (m, 1H), 0.67 (m, 2H), 0.35 (m，2H)。實例 403 : NMR (DMSO-d6+CDCl3) δ 8.08 (s，1H)，7.90 (d5 J-6.3 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.34 (t, J-6.3 Hz, 1H), 7.16-7.09 (m, 2H), 5.65 (d, J=6.6 Hz, 1H), 4.97 (s, 1H), 4.90 (s, 1H), 4.29 (d, J=6.3 Hz, 2H), 3.70 (m, 1H), 3.46 (m, 1H), 3.34 (m, 1H), 1.35-1.17 (m, 4H), 0.71 (t, J=7.2 Hz, 3H)。實例 404 : 'H NMR (DMSO-fl?6) δ 8.21 (s, 1H)，8.12 (d， J=6.6 Hz, 1H), 8.06 (m, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.38 (t, J=7.8

Hz, 1H), 7.30 (d, J-7.5 Hz, 1H), 6.73 (d, J-8.7 Hz, 1H), 5.28 (s, 1H), 4.70 (t, J=5.1 Hz, 1H), 4.41 (d, J=6.6 Hz, 2H), 4.00 (s, 1H), 3.39 (m, 1H), 1.53 (m, 1H), 1.36-1.25 (m, 3H)，0.86 (t, J=7.0 Hz，3H)。實例 417-421 : 由 CTzew. P/mrw. 5w//. 1999，47，928-938 中所陳述之程序，利用如表33所述之第2欄中所示之氧或硫親核試劑且 130310.doc -277· 200904444 藉由使用表33之第3欄中所列之斷裂方法，製備表33之第4 欄中之化合物：表33 實例第2攔 (親核試劑）第3攔 (斷裂方法）第4攔 (最終結構）化合物資料 1. 炫點 2. Μ+Η 417 NaSMe TFA -8γΜΓ ΗΝ. ά 1.炼點=172-175 2·Μ+Η=351 418 NaSt-Bu TFA 入切 ΗΝ ά 1. :)^^^=165-168 2. M+H=392 419 NaSPh TFA σχχί ΗΝ. ά 1. 熔點=154-156 2. M+H=412 420 NaOMe TFA -ογΜΓ ΗΝ 6 1.熔點=161-163 2· M+H二335 421 NaOPh TFA σ。你 ΗΝ. ά 1. 溶點=64-66 2. M+H=397 130310.doc •278- 200904444 實例422 :

在室溫下依次將 DIPEA(10 pL，0.056 mmol)、 MeS02Cl(4 mL，0.052 mmol)添加至來自實例373之胺基化合物（1 8 mg，0.043 mmol)於 CH2C12(1 mL)中之溶液中。將 f 混合物在室溫下攪拌12 h且用CH2C12(2 mL)及飽和NaHC03 水溶液（2 mL)稀釋。使各層分離且用鹽水（1x2 mL)萃取有機層。將有機層乾燥（Na2S04)，過濾，且在減壓下濃縮。由製備型薄層層析法（4χl000 μM)用CH2Cl2/MeOH(20:l)溶離來純化粗物質以得到16 mg(75°/。）之白色固體。熔點152-154。。； M+H=495。實例 423-424 : 利用實例422中所概述之程序，使表34中之胺基化合物 ( (第2欄）轉化成相應甲磺醯胺（第3攔）。表34

130310.doc -279- 200904444

將製備實例194中所製備之化合物（132 mg，〇 25 mmol)、二丁基乙烯基錫（95 mg，〇3〇爪瓜〇1)及肆（三苯基膦）鈀（29 mg，0.025 mmol)於無水二噁烷（5 mL)中之混合物在Ns下回流24小時。蒸發溶劑且由急驟層析法使用2:} CH2Cl2:EtOAc作為溶離劑來純化殘餘物以得到黃色峨質固體（53 mg，50%)。LCMS: MH+=428。步驟B :

在70°C下將實例425步驟A中所製備之化合物（50 mg， 0.12 mmol)及 KOH(100 mg，1.80 mmol)於乙醇（3 mL)及 I30310.doc •280- 200904444 H2〇(0.6 mL)中之混合物於&下攪拌24小時。添加

NaHCO3(1.0 g)、Na2SO4(2.0 g)及CH2C12(20 mL)，將混合物震盪且接著過濾。蒸發溶劑且由急驟層析法使用 20:1:0.1 CH2Cl2:MeOH:濃NH4〇H作為溶離劑來純化殘餘物以得到黃色蠟質固體（17 mg，45%)。LCMS: MH+=328。熔點=48-5 1。。。實例426 : 步驟A :

由實例4 2 5步驟A中所陳述程序之基本上相同程序，僅使用三丁基曱基乙炔基錫，製備上文所示之化合物。步驟B :

將實例426步驟A中所製備之化合物（150 mg，0.34 mmol)及 PtO2(30 mg ’ 0_13 mmol)於冰醋酸（5 mL)中之混合物在1大氣壓之H2下攪拌20小時。過濾混合物，添加新鮮 PtO2(3 0 mg，0.13 mmol)且將混合物在1大氣壓之^2下授摔 130310.doc •281 · 200904444 2·5小時。將混合物傾KNa2C〇3(2〇 g)&H2〇(2〇〇 mL)上且將其用CH2C12(4x20 mL)萃取。將經組合之萃取物經

NaJO4乾燥且過濾。蒸發溶劑且由急驟層析法使用1:1 CHsClyEtOAc作為溶離劑來純化殘餘物以得到黃色蠟質固體（68 mg，45%)。步驟C :

由實例425步驟B中所陳述程序之基本上相同程序，僅替代以實例426步驟B中所製備之化合物，製備上文所示之化合物，1^18:]^11+=344。熔點=11〇-112。(：。實例427 : 步驟A :

在密閉壓力容器中將製備實例194中所製備之化合物 (527 mg，1.00 mmol)、三乙基（三氟曱基）矽烷（666 mg， 3.60 mmol)、氟化鉀（210 mg，3·60 mmol)及 Cul(850 mg， 4_46 mmol)於無水DMF(4 mL)中之混合物在8〇°C下授掉72 130310.doc 282· 200904444 小時。添加CH2C12(80 mL)且經矽藻土過濾混合物。蒸發溶劑且由急驟層析法使用2:1 CH2Ch:EtOAc作為溶離劑來純化殘餘物以得到淺橘黃色蠟質固體（70 mg，15%)。 LCMS: M+=470。步驟B :

在〇°C下將TFA(0.70 mL)於N2下添加至實例427步驟A中所製備之化合物（7〇 mg，0.15 mmol)於無水CH2C12(3 mL) 中之攪拌溶液中。將混合物在〇。〇下攪拌10分鐘，接著在 25°C下攪拌2小時。將其傾入10% Na2C03水溶液（50 mL) 中’用CH2Cl2(3xl5 mL)萃取，經Na2S04乾燥，且過濾。蒸發/谷劑且由急驟層析法使用Et〇Ac作為溶離劑來純化殘餘物以得到灰白色固體（4〇 mg，73%)。LCMS: M+=370。炼點=1 56-1 58°C。實例428 : 步驟A :

130310.doc -283 200904444 將製備實例193中所製備之化合物（100 mg，Ο.28 mmol)、四環丙基錫（9i mg，〇,32 mmol)、Pd2dba3(8.〇 mg，0.009 mmol)及 Pd(Pt-Bu3)2(9.〇 mg，0.017 mmol)於無水二噁烷（3 mL)中之混合物在n2下回流27小時。蒸發溶劑且由急驟層析法使用1:1 CH2Cl2:EtOAc作為溶離劑來純化殘餘物以得到無色蠟質固體（38 mg，38%)。LCMS·· MH+=366。步驟B :

將實例428步驟A中所製備之化合物（36 mg，0.10 mmol) 及 KOH(300 mg，5.40 mmol)於乙醇（3 mL)、1，2-二曱氧基乙烷（3.0 mL)及Η2Ο(0·8 mL)中之混合物在n2下回流4小時。將其傾於飽和NaHC〇3水溶液（1〇〇 mL)中，用 CH2Cl2(5xlO mL)萃取，經NajCU乾燥，且過濾。蒸發溶劑且由急驟層析法使用30:1 Et〇Ac:MeOH作為溶離劑來純化殘餘物以得到無色蠟質物（18 mg，69%)。LCMS: MH+=266 〇步驟C : 130310.doc •284- 200904444

在A下將於無水CH3CN(2 mL)中之N-溴代丁二醯亞胺 (12 mg，0.068 mmol)添加至實例428步驟B中所製備之化合物（18 mg，0.068 mmol)於無水CH3CN(2 mL)中之攪拌溶液中。將混合物在25°C下攪拌2小時。蒸發溶劑且由急驟層析法使用EtOAc作為溶離劑來純化殘餘物以得到$ mg( 17%)之一 /臭化合物（白色固體，LCMS: MH+=370，熔點 = 150-152°C)及8 mg(34%)之單溴化合物（無色固體，lcMS: M+=344，熔點=196-198°C)。實例429 ·· 步驟A :

在Nz下將於無水DMF(3 mL)中之1，3-丙烧石黃内醯胺（1，3-propanesultam)(72 mg，〇.6〇 mm〇i)添加至於礦物油中之 60% NaH(36 mg ’ 0.90 mm〇i)中。將混合物攪拌2〇 _，接著添加製備實例196中所製備之化合物（2〇〇 mg , 〇 46 mmol)。將混合物在i〇〇°c下攪拌3〇 min,蒸發溶劑且由急驟層析法使用EtOAc作為溶離劑來純化殘餘物以得到無色 130310.doc - 285- 200904444 固體（150 mg，63%)。LCMS: M+=523。步驟B :

在〇°C下將TFA(1.5 mL)於N2下添加至製備實例196中所製備之化合物（140 mg，0.27 mmol)於無水CH2Cl2(5 mL)中之攪拌溶液中。將混合物在0°C下攪拌10分鐘，接著在 25°C下攪拌2小時。將其傾於NazCCMIO g)上，用 CH2Cl2(3><5〇 mL)萃取’且過濾。蒸發溶劑且由急驟層析法使用40:1 EtOAc:MeOH作為溶離劑來純化殘餘物以得到白色固體（32 mg，28%)。LCMS: M+=423。炫點=218 220°C。實例430 :

其中：R2=H,或CI

130310.doc -286- 200904444 將混合物在75°C下加熱歷時表97中所給出之時間。將溶液蒸發至乾且將殘餘物在矽膠管柱上如表97中所述進行層析以得到標題化合物。使用適當反應物及如上文所述程序之基本上相同程序，製備實例431至438之產物。反應條件之變化註釋於表35 中〇表35 實例結構分子量 FABMS MH+ 反應條件產率層析資料 431 HN. 0 463.8 463.0 75〇C/26 h 52% 15x2.5 cm 0.5-2%(於曱醇中之10%濃氫氧化銨)-二氣甲烷 432 ΗΝ. k/N 丫 ΝΗ2 0 429.3 429.2 75〇C/26h 25〇C/39h 53% 15x5 cm 二氣曱烷； 1.5%(於甲醇中之 1〇%濃氫氧化銨)-二氯曱烷 433 HS Ο 又 ΝΗ: 477.8 477.1 75〇C/26h 48% 15x5 cm 二氣曱燒；3.5-15%(於曱醇中之 1〇%濃氫氧化銨)-二氣曱烷 434 ΗΝ. 丫 ΝΗ: 0 477.8 477.0 75〇C/26h 50% 15x5 cm 二氣曱烷；3.5-15%(於曱醇中之 1〇°/。濃氫氧化銨)-二氣曱烷 435 HN. ^N'CH3 434.8 434.1 75〇C/24h 25〇C/65 h 53% 15x2.5 cm 3%(於甲醇中之 1〇%濃氫氧化銨)-二氣曱烷 130310.doc - 287· 200904444 436 HN. 6 ch3 434.8 434.2 75〇C/27h 31% 15x2.5 cm 3%(於甲醇中之 10%濃氫氧化錢)_ 二氣曱烷 437 VNv^ Cl HN. 438.7 438.1 75〇C/21 h 25〇C/46h 97% 15x2.5 cm 0.25%(於甲醇中之10%濃氫氧化錄)-二氣甲燒 438 HN. N 438.7 438.1 75〇C/28 h -20〇C/72 h 95% 6〇x2.5 cm 於己烷中之20% 乙酸乙酯該等化合物之其他物理資料於下文給出：實例4M :反應物：3-溴-7-氯-5-(2-氣苯基）吡唑并[l，5-a] 鳴咬（110 mg，0.318 mmol)(如製備實例129中所述來製備）；3-(胺基甲基）哌啶-1-甲醯胺（60 mg，0.382 mmol)(如上述製備實例241中所述來製備）；二異丙基乙胺（0.111 mL，0.636 mmol);無水1,4-二°惡烧（2.5 mL)。物理特性： HRFABMS : m/z 463.0628 (MH+)。C19H21N6OBrCl之計算值：m/z 463.0649 ; δΗ (CDC13) 1.38 (1H，m，CH2)，1.52 (1H, m, CH2), 1.73 (1H, m, CH), 1.93 (1H, m, CH2), 2.02 (1H, m, CH2), 2.98 (1H, m, CH2), 3.06 (1H, m, CH2), 3.37 (2H, m, CH2), 3.58 (1H, m, CH2), 3.82 (1H, m, CH2), 4.87 (2H, bm, CONH2), 6.28 (1H, s, H6), 7.02 (1H, m, NH), 7.36 (2H，m, Ar-H)，7·45 (1H，m，Ar-H)，7.68 (1H, m, Ar-H)及 8_00 ppm (1H, s，H2) ; Sc (CDC13) CH2: 23.7，28.1，44.6, 45.5, 47.2 ； CH: 35.2, 87.4, 127.2, 130.1, 130.3, 131.6, 130310.doc -288- 200904444 143.9，C: 83.1，132.1，138.6, 145.5, 146.5, 158.0, 158.4。實例432 ·反應物：3-溴-7-氣-5-苯基吡唑并嘧啶 (500 mg，1.62 mmol)(如製備實例127中所述來製備）；％ (胺基甲基）哌啶-1-曱醯胺（3 06 mg，1,944 mmol)(如上述製備實例241中所述來製備）；二異丙基乙胺（〇 566 mL，3.24 mmol);無水 1，4-二噁院（13 mL)。物理特性：HRFABMS : m/z 429.1031 (MH+)。C19H22N6OBr 之計算值：m/z 429.1038 ； δΗ (CDC13) 1.44 (1H, m, CH2), 1.59 (1H, m, CH2), 1.79 (1H, m, CH), 2.01 (1H, m, CH2), 2.08 (1H, m, CH2), 3.03 (1H, m, CH2), 3.13 (1H, m, CH2), 3.39 (1H, m, CH2), 3.47 (1H, m, CH2), 3.63 (1H, m, CH2), 3.90 (1H, m, CH2), 4.88 (2H, bm, CONH2), 6.40 (1H, s, H6), 6.90 (1H, m, NH), 7.53 (2H，m，Ar-H)，8.02 (1H，s，H2)及 8,12 (1H，m，

Ar-H) ； 5C (CDC13) CH2: 23.7, 28.2, 44.7, 45.5, 47.3 ； CH: 35.2, 82.9, 127.5, 127.5, 128.7, 128.7, 130.0, 143.9 ； C: 83.0，138.5, 145.8, 147.1, 158.3，158_5。實例433 :反應物：3-溴-7-氯-5-(2-氣苯基）吡唑并[1,5-a] 嘧啶（347 mg，1.01 mmol)(如製備實例129中所述來製備）；3-(胺基乙基）派。定-卜甲醯胺（208 mg ’ 1.2 1 mmol)(如上述製備實例242中所述來製備）；二異丙基乙胺（0.393 mL ’ 2.02 mmol);無水1，4_ — °惡燒（9 mL)。物理特性.3h (CDC13) 1.24 (1H，m，CH2)，1·55 (1H, m，CH)，1.72 (4H，m， CH2)，I.93 (1H，m，CH2)，2.69 (1H，m，CH2)，2.94 (1H, m， CH2)，3.55 (2H, m，CH2)，3·73 (1H，m，CH2)，3·98 (1H，m, 130310.doc -289· 200904444 CH2), 4.83 ( 2H, bm, CONH2), 6.55 (1H, s, H6), 6.78 (1H, m, NH), 7.41 (2H, m, Ar-H), 7.50 (1H, m, Ar-H), 7.75 (1H, m，Ar-H)及 8.04 ppm (1H，s，H2) ; (CDC13) CH2: 24.6, 30.7, 32.6, 39.9, 45.3, 49.3 ; CH: 33.3，87.5，127.4，130.1， 130.2，131,6，143.8; C: 83.2，132.1，138.8，145.7，146.2, 158.1，158.1。實例434 :反應物：3-溴-7-氣-5-(2-氯苯基）吡唑并[l，5-a] 嘧啶（275 mg ’ 0.803 mmol)(如製備實例129中所述來製 t

備）；4-(胺基乙基）哌啶-1-甲醯胺（165 mg，0.963 mmol)(如上述製備實例243中所述來製備）；二異丙基乙胺（0.3 i i mL，0.963 mmol);無水 1，4-二噁烷（7.2 mL)。物理特性： δΗ (d6-DMSO) 1.00 (2H, m, CH2), 1.50 (1H, m, CH), 1.59 (2H, m, CH2), 1.67 (2H, m, CH2), 2.60 (2H, m, CH2), 3.48 (2H, m, CH2), 3.70 (2H, m, CH2), 5.84 (2H, bs, CONH2), 6.43 (1H, s, H6), 7.50 (2H, m, Ar-H), 7.62 (2H, m, Ar-H), 8.30 (1H, s, H2)^8.36 ppm (1H, m, NH) ； 8C (d6-DMSO) CH2: 31.5，31.5，34.8，43.5，43.5，43.5 ; CH: 32.8，86,8, m.l，129.7，130.3，131.0，143.3 ; CH: 81.3，131.0, 138.7, 145.1，146.4, 157.3, 157.8。賞例435 :反應物：3·漠_7_氯_5_苯基吡唑并⑴^鳴口定 (174 mg，〇·5〇7 mm〇1)(如製備實例129中所述來製備）及3· (胺基曱基）-1·甲基哌啶（65 mg，0.5〇7 mmol)(如上述製備實例244中所述來製備）；二異丙基乙胺（0.178 mL·，1.〇 14 職〇1)，無水丨，4-二噁烷（2.5 mL)。物理特性： 130310.doc 200904444 HRFABMS ： m/z 434.0742 (MH+)。C19H22N5BrCl 之計算值：m/z 434.0747 ; δΗ (CDC13) 1.18 (1H，m，CH2)，1.68 (1H，m，CH2)，1.80 (1H，m，CH2)，1.87 (1H，m，CH2)，1.96 (1H, m, CH), 2.14 (2H, m, CH2), 2.32 (3H, s, NCH3), 2.75 (1H, m, CH2), 2.29 (1H, m, CH2), 3.42 (2H, m, -NHCH2CH), 6.36 (1H, s, H6), 6.64 (1H, bm, NH), 7.41 (2H, m, Ar-H), 7.51 (1H，m，Ar-H)，7.74 (1H, m, Ar-H)及 8.06 ppm (1H, s, H2) ； 5C (CDCI3) CH3: 46.6 ； CH2: 24.4, 27.9, 46.1, 56.1, 59.6 ； CH: 36.0, 87.4, 127.1, 130.1, 130.2, 131.6, 143.8 ； C: 83.2, 132.1，138.9，145.6, 146.4, 158.2。實例436 :反應物：3-溴-7-氣-5-苯基吡唑并n，5_a]^^ (111.4 mg，0.325 mmol)(如製備實例129中所述來製備）· 4-(胺基甲基）-1-甲基哌啶（5〇 mg，0.39 mmol)(如上述製備實例245中所述來製備）；二異丙基乙胺（〇 1135 mL，〇65 mmol);無水1，4-二噁烷（1·5 mL)。物理資料· HRFABMS : m/z 434.0735 (MH+)。C丨9H22N5BrCl之計算值：m/z 434.0747 ; δΗ (CDC13) 1.42 (2H，m, Ch2), j 72 (1H, m, CH), 1.82 (2H, m, CH2), 1.93 (2H, m, CH2), 2 2〇 (3H，s，NCH3)，2·89 (2H，m，CH2)，3.34 、w， m， _NHCH2CH)，6.31 (1H，s，H6)，6.46 (1H，m，NH)，7.36 (2ti m, Ar-H), 7.46 (1H, m, Ar-H), 7.70 (1H, m, Ar-H)^8 〇(j ppm (1H, s, H2) ； 5C (CDC13) CH3: 46.4 ； CH2： 30.2, 3〇 2 48.0, 55.3，55.3 ; CH: 35.4，87.5，127.2，130.2，l3〇2’ 131.6, 143.8 ; C: 83.3, 132.2, 138.9, 145.7, 146.4, i58 j ， 130310.doc -291 · 200904444 實例437 :反應物：3 -溴-7-氣-5-苯基吡唑并丨丨5 冰 (191 mg，0.557 mmol)(如製備實例129中所述來製備3 (胺基曱基）苯曱腈（88.3 mg，0.668 mmol)(如上述製備實例 246中所述來製備）；二異丙基乙胺（0.192 mL，！ 114 mmol);無水1，4-二噁烷（4.5 mL)。物理資料. HRFABMS ： m/z 438.0125 (MH+)。C19H12N5BrC1 之計算值：m/z 438.0121 ; δΗ (CDC13) 4·76 (2H，d，-CH2NH-) 6.32 (1H，s，H6)，7.00 (1H，m，-CH2NH-)，7.40 (2H，m Ar H)，7.46 (1H，m，Ar-H)，7.55 (1H，m, Ar-H)，7·67 (2H，m Ar-H)，7.71 (1H，m，Ar-H)，7·75 (1H，m Ar-H)及 8.10 ppm (1H, s, H2) ； 6C (CDCI3) CH2: 45.5 ； CH: 88.2, 127.2, 130.0, 130.2, 130.4, 130.6, 131.4, 13 1.6, 131.9, 144.j ； c. 83.8， 113.4， 118.3， 132.0， 137.8， 138.3， 145.6， 145.9, 158.0。實例438 :反應物：3_溴_7·氣-5_苯基吡唑并[l，5_a]^ σ定 (233.5 mg，〇·681 mmol)(如製備實例129中所述來製備）； 4-(胺基曱基）苯甲腈（108 mg，0.817 mmol)(如上述製備實例247中所述來製備）；二異丙基乙胺（0.235 mL，1.362 mmol)；無水1，4-二噁烷（5.3 mL)。物理資料： HRFABMS : m/z 438.0117 (MH+)。C20H14N5BrCl之計算值：m/z 438.0121 ; δΗ (CDC13) 4.80 (2H，d，CH2)，6.30 (1H，s，H6)，7.01 (1H，m，NH)，7_40 (2H，m，Ar-H)，7.47 (1H, m，Ar-H)，7.70 (2H, m，Ar-H)，7.72 (2H，m, Ar-H)， 7.80 (1H，m，Ar-H)及 8.10 ppm (1H，s，H2) ; Sc (CDC13) 130310.doc -292- 200904444 CH2: 45.8； CH: 88.2, 127.2, 127.7, 127.7, l30.2, 130.4, 131.6, 132.9, 132.9, 144.1 ; C: 83.8, 1 12 2, ii8 4, i32 〇: 138.2, 141.5, 145.5, 146.0, 158.0。實例439 :

將3-溴-7-氣-5-(2-氯苯基）吡唑并[丨’51]嘧啶（5〇， 0.M6 mmol)(如製備實例129中所述來製備）溶解於 Technologies旋轉式反應管中之無水1，4-二嚼院（5 mL)中。將PS-二異丙基乙胺樹脂（161 mg ’ 0.5828 mmol)添加至各管中。將適當胺hNH2於無水1,4-二噁烷中之新近製備之1 Μ溶液（0.2185 mL ’ 0.2185 mmol)添加至各管中且將管密封且於7 0 C下在反應塊中在磁性授摔下加熱7 8 h。過減各管且依次用無水1，4-二噁烷及二氯甲烷洗滌樹脂。將來自各管之經組合之個別濾液蒸發至乾且將殘餘物各自再溶解於無水1，4-一 °惡院（5 mL)中且置放於Gene Vac反應管中。將 PS-異氰酸酯樹脂（594 mg，0.8742 mmol)及PS-參胺樹脂 (129 mg ’ 〇·43 71 mmol)添加至各管中且在反應塊中將管在 25°C下攪拌20 h。將樹脂濾出且用無水丨，4-二噁烷及二氣甲院洗務。將來自各管之濾液蒸發至乾且將殘餘物各自在石夕膠管柱上使用表36中所示之管柱尺寸及溶離劑進行層析以仔到標題化合物。 130310.doc -293 - 200904444 表36 實例結構分子量 FABMS MH+ 產率層析資料 440 VNY^ c, HN. Ό 428.7 428.0 81% 15x2.5 cm 二氣曱烷；於二氣甲烷中之0.5%曱醇 441 vy? Cl HN. 428.7 428.0 48% 2〇x2 cm 二氣甲烷；於二氣曱烷中之1.5%曱醇 442 ^τΝγ^Ρ VN-f^ Cl HN. 428.7 428.0 24% 15x2.5 cm 二氣甲烷；於二氣甲烷中之1.5%甲醇 443 VNy^ Cl Ο CH, 463.8 463.0 44% 15x2.2 cm 二氣曱烷；於二氣曱烷中之5%曱醇 444 vyP C| HN. 434.8 434.1 63% 15x2.5 cm 於二氣曱烷中之5%曱醇 445 HN. 'ry 448.8 448.2 65% 15^2.5 cm 於二氯甲院中之5%曱醇 446 ^τΝγ^Ρ Vny^ ci HN. (>〇 448.8 448.1 40% 15x2.5 cm 二氯曱烷；於二氣曱烷中之0.5%曱醇 130310.doc •294- 200904444 447 HN. 436.7 436.1 72% 15x2.5 cm 於二氣甲烷中之0.5%曱醇 448 N-nv^ Cl HN^ 〔:〕 450.8 450.0 53% 2〇χ2 cm 二氣甲烷；於二氣曱烷中之0.5%曱醇 449 HN 丫 CH3 <OH 381.7 381.0 44% 2〇x2 cm 於二氣甲烷中之1.5%甲醇該等化合物之其他物理資料於下文給出：實例 440 :物理特性：HRFABMS : m/z 428.0272 (MH+)。 C19H16N5BrCl之計算值：m/z 428.0278 ; δΗ (CDC13) 3.28 (2H， dd, C5H4NCH2CH2NH-)， 3.94 (2H, ddd, C5H4NCH2CH2NH-), 6.40 (1H, s, H6), Ί .22-1.29 (3H, m, Ar-H), 7.38-7.44 (2H, m, Ar-H), 7.51 (1H, m, Ar-H), 7.68 (1H, ddd，Ar-H)，7.73 (1H，Ar-H)，8.18 (1H，s, H2)及 8.68 ppm (1H, NH) ； 6C (CDC13) CH2: 36.4, 41.5 ； CH: 87.3, 122.1, 123.6, 127.1, 130.1, 130.1, 131.6, 137.0, 143.8, 149.5 ； C: 83.1，132.1，138.9, 145.7, 146.3, 158.0, 158.1。實例 441 :物理特性：HRFABMS : m/z 428.0272 (MH+)。 C19H丨6N5BrCl之計算值：m/z 428.0278 ; δΗ (CDC13) 3·12 (2Η， dd, C5H4NCH2CH2NH-), 3.77 (2Η, ddd, C5H4NCH2CH2NH-)，6.40 (1H, s，H6)，6.59 (1H，m，Ar-H), 7.34 (1H, bm, Ar-H), 7.39-7.45 (2H, m, Ar-H), 7.52 (1H, m, 130310.doc - 295 - 200904444

Ar-H), 7.62 (1H, m, Ar-H), 7.75 (1H, m, Ar-H), 8.05 (1H, s, H2)及 8.63 ppm (1H，m，NH) ; 5C (CDC13) CH2: 32.7, 43.1 ; CH: 87.5，127,2，130.2，130.3，131.6，136.4，142.9，148.3, 149.8 ; C: 83.5, 132.0, 138.6, 145.6, 145.9, 158.1。實例 442 :物理特性：hRFABMS : m/z 428.0275 (MH+)。 C19H】6N5BrCl 之計算值：m/z 428.0278 ; δΗ (CDC13) 3.13 (2Η，dd，C5H4NCH2CH2NH-)，3.80 (2Η, ddd，C5H4NCH2CH2NH-)， 6.42 (1H, s, H6), 6.53 (1H, m, Ar-H), 7.23 (2H, m, Ar-H), 7.40-7.46 (2H, m, Ar-H), 7.62 (1H, m, Ar-H), 7.76 (1H, m, Ar-H)，8.07 (1H, s, H2)及 8.63 ppm (1H, m，NH) ; 3C (CDC13) CH2: 34.7, 42.5 ； CH: 87.4, 124.5, 124.5, 127.2, 130.2, 130.3, 131.6, 144.0, 150.2, 150.2； C: 83.5, 132.0, 138.6, 145.6, 145.9, 146.6, 158.1 ° 實例 443 :物理特性：HRFABMS : m/z 463.1003 (MH+)。 C20H25N6BrCl之計算值：m/z 463.1013 ; δΗ (CDC13) 1.98 (2H, m, -NCH2CH2CH2NH-), 2.43 (3H, s, NCH3), 2.67 (2H, m，=NCH2CH2CH2NH-)，2.70 (8H,哌嗪 CH2)，3.58 (2H，m， =NCH2CH2CH2NH-)5 6.32 (1H, s, H6), 7.37-7.43 (2H, m, Ar-H), 7.50 (1H, m, Ar-H), 7.73 (1H, m, Ar-H), 8.06 (1H, s, H2)及 8.60 ppm (1H, m, NH) ; δ<： (CDC13) CH3: 46.1 ; CH2: 24.1，42.8，53.3，54.6，54.6，57.5, 57.5 ; CH: 87.1，127.0, 130.0, 130.1, 13 1.5, 143.4 ； C: 82.7, 132.1, 139.2, 145.7, 146.7, 1 58.0。實例 444 :物理特性：HRFABMS : m/z 434.0742 (MH+)。 130310.doc -296- 200904444 C19H22N5BrCl之計算值：m/z 434.0747 ; δΗ (CDC13) 1.72 (1Η, m, CH/CH2), 1.78-1.90 (2H, m, CH/CH2), 2.02 (3H, m, CH/CH2), 2.50 (1H, m, CH/CH2), 2.45 (3H, s, NCH3), 2.51 (1H, m, CH/CH2), 3.23 (1H, m, CH/CH2), 3.54 (1H, m, CH/CH2), 3.60 (1H, m, CH/CH2), 6.32 (1H, s, H6), 7.38- 7.44 (2H, m, Ar-H), 7.51 (1H, m, Ar-H), 7.75 (1H, m, Ar- H)，7.96 (1H，bm，NH)及 8.05 ppm (1H，s, H2) ; 3C (CDC13) CH3: 40.7 ； CH2: 22.7, 29.3, 30.1, 39.4, 57.0 ； CH: 64.2, 87.1, 127.1, 130.0, 130.1, 131.6, 143.8 ； C: 82.8, 132.1, 139.1，145.7，146.4，158.0。實例 445 :物理特性：HRFABMS : m/z 448.0910 (MH+)。 C20H24N5BrCl之計算值：m/z 448.0904 ; δΗ (CDC13) 1.90 (4Η, m, CH2), 2.00 (4H, m, CH2), 2.84 (2H, m, CH2), 2.95 (4H, m, CH2), 3.51 (2H, m, CH2), 6.32 (1H, s, H6), 7.05 (1H, bm, NH), 7.37-7.43 (2H} m, Ar-H), 7.50 (1H, m, Ar- H)，7.73 (1H，m, Ar-H)及 8.04 ppm (1H, s，H2) ; Sc (CDC13) CH2: 23.4, 23.4, 24.8, 26.4, 41.8, 53.9, 53.9, 55.2 ； CH: 87.3, 127.1, 130.1, 130.2, 131.6, 143.7 ； C: 83.0, 132.0, 138.9, 145.7, 146.3，158.1。實例 446 :物理特性：HRFABMS : m/z 448.0548 (MH+)。 Cl9H2〇N5〇BrC1 之計算值：m/z 448,0540 ; δΗ (CDC13) 1.94 (2Η’ m，CH2)，2.09 (2Η，m，CH2)，2.49 (2Η，m，CH2)，3.45 (2H，m，CH2)，3.5l(4H，m，CH2)，6.32(lH，s，H6)，7.37- 7.44 (3H, m, Ar-H/NH), 7.51 (1H, m, Ar-H), 7.75 (1H, m, 130310.doc -297- 200904444

Ar，H)及 8.10 ppm (1H，s，H2) ; (CDC13) CH2: 18.0, 26.3, 30.8, 39.2, 39.9, 47.5 ； CH: 87.0, 127.1, 130.1, 130.1, 131.6, 144.1 ； C: 82.9, 132.1, 138.9, 145.6, 146.2, 157.9, 176.2。實例 447 :物理特性：HRFABMS : m/z 436.0532 (MH+)。 C18H2〇N5OBrCl之計算值：m/z 436.0540; δΗ (CDC13) 2.60 (4H, bm, -N(CH2CH2)2〇), 2.83 (2H, m, =NCH2CH2NH-)5 3.57 (2H, m, =NCH2CH2NH-), 3.83 (4H, m, -N(CH2CH2)2〇), 6.37 (1H, s, H6), 6.99 (1H, bm, NH), 7.38-7.45 (2H, m, Ar-H)，7.51 (1H，m，Ar-H)，7.75 (1H，m, Ar-H)及 8.09 ppm (1H， s, H2) ； 5C (CDC13) CH2: 38.2, 53.3, 53.3, 56.2, 66.9, 66.9 ； CH: 87.6, 127.1, 130.1, 130.2, 131.6, 143.9 ； C: 83.1，132.1，138.9, 145.7, 146.2, 158.1。實例 448 :物理特性：HRFABMS : m/z 450.0688 (MH+)。 C19H22N5OBrCl之計算值：m/z 450.0696; δΗ (CDC13) 1.98 (2Η，m, =NCH2CH2CH2NH-)，2.58 (4Η，m，_N(CH2CH2)20)， 2.67 (2H，m， =NCH2CH2CH2NH-)， 3.59 (2H, m, =NCH2CH2CH2NH-), 3.94 (4H, m, -N(CH2CH2)2〇), 6.31 (1H, s, H6), 7.37-7.44 (2H, Ar-H), 7.51 (1H, m, Ar-H), 7,78 (1H，m, Ar-H)，8·〇8 (1H，s, H2)及 8.60 ppm (1H，bm，NH); 6C (CDCI3) CH2： 23.7, 42.7, 52.9, 52.9, 58.0, 66.6, 66.6 ； CH: 87.0, 127.1, 130.0, 130.1, 131.5, 143.6 ； C: 82.8, 132.1，139.1，145 7, 146 7, 158 〇。實例 449 :物理特性：HRFABMS : m/z 381.0114 (MH+)。 130310.doc 200904444 C15Hi5N4OBrCl之計算值：m/z 381·0118; δΗ (CDC13) 1.39 (3Η, d, CHCH3), 2.76 (1H, bm, -OH), 3.71 (1H, m, = CHCH2OH)，3.81 (1H, m，=CHCH2OH), 3.88 (1H, m, =CHCH2OH), 6.38 (1H, s, H6), 7.38 (2H, m, Ar-H), 7.48 (1H，m，Ar-H), 7.68 (1H, m，Ar-H)及 8.02 ppm (1H，s, H2); 6C (CDC13) CH3： 16.9 ； CH2： 65.0 ； CH: 50.0, 88.0, 127.1, 130.1, 130.3, 131.4, 143.8 ； C: 83.0, 132.0, 138.5, 145.6, 146.0， 158.2 〇實例450 :

\ 將3-溴-7-氯-5-(2-氯苯基）°比唑并[l，5-a]嘧啶（50 mg， 0.146 mmol)(如製備實例129中所述來製備）溶解於GeneVac Technologies旋轉式反應管中之無水1,4-二嗯炫（5 mL)中。將PS-二異丙基乙胺樹脂（161 mg’ 0,5828 mmol)添加至各管中。除將胺溶解於於1，4-二噁烷（0.3 mL)中之10% MeOH 中之實例99-5以外，將適當胺Ι^ΝΗ2(0.219 mmol)於無水 1，4-二噁烷（0.3 mL)中之新近製備溶液添加至各管中，且將管密封且於70°C下在反應塊中在磁性攪拌下加熱74 h。過濾各管且依次用無水1，4-二噁烷及二氯甲烷洗滌樹脂。將來自各管之經組合之個別濾液蒸發至乾且將殘餘物各自再/谷解於無水1，4-一 °惡烧（5 mL)中且置放於GeneVac反應管中。將PS-異氰酸酯樹脂（594 mg，0.8742 mmol)及PS-參胺 130310.doc -299- 200904444 樹脂（129 mg，0.43 71 mmol)添加至各管中且在反應塊中將管在25°C下攪拌20 h。將樹脂濾出且用無水1,4-二噁烷及二氣曱烷洗滌。將來自各管之濾液蒸發至乾且將殘餘物各自在石夕膠管柱上使用表3 7中所示之管柱尺寸及溶離劑進行層析以得到標題化合物。表37 實例結構分子量 FABMS MH+ 產率層析資料 451 Cl ην^οη3 <ΟΗ 381.7 380.9 66% 15x2.5 cm ; 於二氣曱烷中之 0.5%甲醇 452 N-NyJ Cl HN 、CH3 ^OH 381.7 380.9 60% 2〇x2 cm ；於二氣甲烧中之 0.5%曱醇 453 Cl HN. HO 人 CH3 381.7 380.9 69% 15x2.5 cm ；於二氣曱烷中之 0.35%曱醇 454 Cl HN. ho^ch3 381.7 380.9 75% 15x2.5 cm ；於二氯曱烷中之 0.35%甲醇 455 vyP Cl HN. HO人| OH 397.7 397.2 84% 15x2.5 cm ; 於二氣曱烷中之 1.5%曱醇 130310.doc -300- 200904444 456 ΗΝ OH 397.7 457 Cl HNY^ch3 、OH 395.7 395.0 60% 15x2.5 cm ; 於二氣甲烷中之 0.35%曱醇 458 VN? Cl HNY-ch3 <OH 395.7 396.3 50% 15χ2.5 cm ; 於二氣甲烷中之 0.35%甲醇 459 HN 、OH 395.7 396.0 76% 15x2.5 cm ；於二氣曱烷中之 0.35%甲醇該等化合物之其他物理資料於下文給出：實例 451 :物理特性：HRFABMS : m/z 381.0115 (MH+)。 Ci5H15N4OBrCl之計算值：m/z 381.0118 ; [a]D25°c + l.4。 (c=0.25, MeOH) ； δΗ (CDC13) 1.44 (3H, d, -CHCH3), 3.77 3.89 (1H, dd, CHCH2OH), (1H, dd, CHCH2OH), 3.94 (1H, m, CHCH2OH), 6.41 (1H, s, H6), 6.58 (1H, d, NH), 7.41 (2H, m，Ar-H)，7.51 (1H, m，Ar-H), 7.74 (1H, m，Ar-H)及 8.04 ppm (1H, s, H2) ； 5C (CDC13) CH3: 17.1 ； CH2: 65.5 ； CH: 49.9, 88.0, 127.1, 130.1, 130.2, 13 1.6, 143.8 ； C: 83.2, 132.1，138.7, 145.6, 145.8, 158.1。實例 452 :物理特性：HRFABMS : m/z 381.0115 (MH+)。 C15H〗5N4OBrCl之計算值：m/z 381·0118 ; [a]D25°c + 6.5。 130310.doc -301 · 200904444 (c=0.32, MeOH) ; δΗ (CDC13) 1.44 (3H，d，-CHCH3), 3.78 (1H, dd, CHCH2〇H), 3.89 (1H, dd, CHCH2OH), 3.96 (1H, m, CHCH2OH), 6.41 (1H, s, H6), 6.58 (1H, d5 NH), 7.41 (2H，m，Ar-H)，7.51 (1H，m，Ar-H)，7.75 (1H, m，Ar-H)及 8.04 ppm (1H, s, H2) ； 6C (CDC13) CH3： 17.1 ； CH2: 65.5 ； CH: 49.9, 88.0, 127.1, 130.1, 130.3, 13 1.6, 143.8 ； C: 83.2, 132.1，138.6，145.6，145.8, 158.1。實例 453 :物理特性：HRFABMS : m/z 381.0115 (MH+)。 f

C15H15N4OBrCl之計算值：^/ζ 381.0118 ; [a]D25°c+9.4。 (C=〇.27, Me〇H) ; δΗ (CDC13) 1.33 (3H, d, CH3)，2.25 (1H， bs，OH)，3.37 (iH，dd，ch2), 3_51 (1H，m，CH2)，4·16 (1H， m’ CHOH), 6.35 (1H，s，h6)，6.93 (1H，m，NH)，7.40 (2H， m，Ar-H)，7 5rw】tt 卜〇υ (1H，m，Ar-H)，7.70 (1H, m，Ar-H)及 8.04 ppm (1H, s, u \ . „ 5 ^2) , 5C (CDCI3) CH3： 20.8 ； CH2： 49.2 ； CH: 65.7, 87.8, 132.1, 138.5 127.1 ,130.1, 130.2, 131.2, 143.9 ； C: 83.1, l45.6, 146.6, 158.3。實例454 :物理&。里特性：HRFABMS : m/z 381.0112 (MH+)。

Ci5Hi5N4OBrC] r w之計算值：m/z 381.0118 ; [a]D25C-3.2。 (c=0.29, Me〇jJN . ' δΗ (CDC13) 1.32 (3H, d, CH3), 2.48 (1H, bs, OH), 3.35 dd, CH2), 3.49 (1H, m, CH2), 4.15 (1H, m, CHOH), 6 .. (1H, s, H6), 6.93 (1H, m, NH), 7.39 (2H, m, Ar-H), 7>49 v (1H，m, Ar-H)，7.68 (1H, m, Ar-H)及 8.03 ppm (1H，s，h,、.。 > 6C (CDCI3) CH3: 20.8 ； CH2： 49.2 ； CH: 65.7, 87.7, I07 /Λ^ 130.1, 130.3, 13 1.4, 143.9 ； C: 83.0, 130310.doc -302- 200904444 132.0, 138.6，145.6, 146.6, 158.3。實例 455:物理特性：HRFABMS: m/z 397.0054 (MH+)。 C15H15N402BrCl之計算值：m/z 397.0067 ; [a]D25t-9.5。 (c = 0.28, MeOH) ; δΗ (CDC13) 3.18 (2H，bs，OH)，3.47 (1H， dd, CH2), 3.58 (1H, dd, CH2), 3.63 (1H, dd, CH2OH), 3.70 (1H, dd, CH2〇H), 3.98 (1H, m, CH), 6.35 (1H, s, H6), 7.10 (1H, m, NH), 7.37 (2H, m, Ar-H), 7.46 (1H, m, Ar-H), 7.64 (lH，m，Ar-H)&8.01ppm(lH，s，H2);5c(CDCl3)CH2: 44.7, 64.0 ； CH: 69.7, 87.7, 127.0, 130.1, 130.3, 131.3, 143.9 ; C: 82.9, 132.0, 138.4, 145.4, 146.7, 158.3。實例456 :此對映異構體可由如上文所述方式之基本上相同方式來製備。實例 457 :物理特性：HRFABMS : m/z 395.0260 (MH+)。 C16H17N4OBrCl之計算值：m/z 395.0274 ; [a]D2rc-34.3〇 (c=0.28, MeOH) ； δΗ (CDC13) 1.08 (3H, dd, CH3), 1.78 (1H, m, CH2), 1.86 (1H, m, CH2), 2.35 (1H, bs, CH2OH), 3.71 (1H, m, CHNH), 3.81 (1H, dd, CH2OH), 3.90 (1H, dd, CH2OH), 6.42 (1H, s, H6), 6.53 (1H, m, NH), 7.41 (2H, m, Ar-H)，7.51 (1H，Ar-H)，7.75 (1H, m，Ar_H)及 8.04 ppm (1H， s, H2) ； 6C (CDC13) CH3: 10.5 ； CH2: 24.5, 63.7 ； CH: 55.9, 88.0, 127.1, 130.1, 130.2, 13 1.6, 143.8 ； C: 83.2, 132.1, 138.6, 145.6, 146.3, 158-1。實例 458 :物理特性：HRFABMS : m/z 395.0274 (MH+)。 C16H17N4OBrCl之計算值：m/z 395.0274 ; [a]D25°c + 27.50 130310.doc •303 · 200904444 (c = 0.25, MeOH) ； δΗ (CDC13) 1.05 (3H, dd, CH3), 1.76 (1H, m, CH2), 1.85 (1H, m, CH2), 2.28 (1H, bs, CH2OH), 3.67 (1H, m, CHNH), 3.77 (1H, dd, CH2OH), 3.84 (1H, dd, CH2OH), 6.49 (1H, s, H6), 6.66 (1H, m, NH), 7.39 (2H, m, Ar-H)，7.49 (1H，Ar-H)，7.71 (1H, m，Ar-H)及 8_04 ppm (1H， s, H2) ； 6C (CDC13) CH3: 10.5 ； CH2: 24.3, 63.3 ； CH: 56.1, 88.0, 127.1, 130.1, 130.3, 13 1.5, 143.8 ； C: 83.0, 132.1, 138.6，145.6，146.3，158.2。實例 459 :物理特性：HRFABMS : m/z 395.0264 (MH+)。 C16H17N4OBrCl之計算值：m/z 395.0274; δΗ (CDC13) 1.77 (2Η， m, -NHCH2CH2CH2CH2OH)， 1.90 (1H, bm, -NHCH2CH2CH2CH2OH)，1.93 (2H，m，-NHCH2CH2CH2CH2OH)， 3.54 (2H，m，-NHCH2CH2CH2CH2OH)，3.77 (2H, m, -NHCH2CH2CH2CH2OH), 6.37 (1H, s, H6), 6.72 (1H, m, -NHCH2CH2CH2CH2OH), 7.41 (2H, m, Ar-H), 7.51 (1H, m, Ar-H), 7.75 (1H, m5 Ar-H) A 8.06 ppm (1H, s, H2) ； 6C (CDC13) CH2: 25.7, 29.7, 42.2, 62.2 ； CH: 87.4, 127.1, 130.1, 130.2, 131.6, 143.8； C: 83.1, 132.1, 138.8, 145.6, 146.3, 158.1。實例460 : 4·{[3-溴-5-(2-氯苯基）》比唑并[i，5_a]嘧啶_7_基胺基]曱基}0辰咬-1-甲酸酿胺： 130310.doc -304- 200904444

N 0人 nh2 A. 4-{[3冬5_(2_氣苯基）心坐并[na]㈣_7_基胺基]甲基}哌啶-1·甲酸第三丁酯：

0.875 mmol)(如製備實例丨29中所述來製備）溶解於無水】，4 一惡烧（6.8 mL)中。添加4-(胺基甲基）〇底咬_ι_甲酸第三丁醋（225 mg’ 1.05 mmol)及二異丙基乙胺（0.3055 mL，1.75 mmol)且將混合物在75°c下加熱24 h。將溶液蒸發至乾且將殘餘物在矽膠管柱（15x5 cm)上使用二氯曱烷作為溶離劑進行層析以得到4-{ [3-溴-5-(2-氯苯基）°比唑并[1,5-a]嘧啶-7-基胺基]甲基}哌啶-1-甲酸第三丁酯（461.2 mg， 100%) ： FABMS ： m/z 520.1 (MH+) ； HRFABMS ： m/z 520.1 1 1 1 (MH+)。C23H28N502BrCl 之計算值：m/z 520.1 1 15 ; δΗ (CDC13) 1.30 (2H，m，CH2)，1.51 (9H，s， -COOC(CH3)3)，1.85 (2H，d，CH2)，1.95 (1H，m，CH)，2.76 130310.doc -305- 200904444 (2H, m，CH2)，3.40 (2H，m，CH2)，6.37 (1H，s, Η6), 6·55 (1H, m, NH), 7.42 (2H, m, Ar-H), 7.52 (1H, m, Ar-H), 7.76 (1H，m，Ar-H)及 8.07 ppm (ih，s，H2); (CDC13) CH3: 28.5，28.5，28.5 ; CH2: 29.1，29.1, 43,5，43.5, 47.9 ; CH: 36.3’ 87.5，127.2，130.2，130.3，131.6，143.9 ; C: 79.7, 83.3, 132.1, 138.6, 145.4, 146.3, 154.7, 158.1 〇 B. [3-溴-5-(2-氣苯基）。比唑并[1，5_叫嘧咬_7_基]哌啶_4_基甲胺：

將臭-5-(2-氯苯基）吼。坐并[i，5_a]嘧咬_7_基胺基]甲基}略咬-1-甲酸第三丁酯（441 mg，〇847 mm〇1)(如上述實例460步驟A中所述來製備）溶解於甲醇（45 mL)中且添加於 1，4-二嚼院（11.46 mL)中之1 〇%(v/v)濃硫酸。將混合物在 25°C下攪拌0.5 h。如製備實例241步驟B中所述處理產物且將其在矽膠管柱（15x5 cm)上使用8%(於曱醇中之1〇〇/。濃氫氧化銨）-二氣甲烷作為溶離劑進行層析以得到[3_溴_5_(2_ 氣苯基）。比嗤并[l，5-a]嘧啶_7_基]哌啶-4-基曱胺（314·4 mg， 88%) : FABMS ： m/z 420.0 (MH+) ； HRFABMS ： m/z 420.0585 (MH+)。C18H20N5BrCl之計算值：m/z 420.0591 ; δΗ (CDC13) 1.34 (2H, m，CH2), 1.86 (2H, m，CH2)，1.91 (1H, 130310.doc -306- 200904444 m，CH)，2.10 (1H, bm,哌啶-NH)，2.67 (2H, m，CH2), 3.18 (2H, m, CH2), 3.38 (2H, m, CH2), 6.37 (1H, s, H6), 6.53 (1H, m, NH), 7.42 (2H, m, Ar-H), 7.52 (1H, m, Ar-H), 7.76 (1H, m，Ar-H)及 8.06 ppm (1H, s Ar-H) ; (CDC13) CH2: 31.2, 31.2, 46.2, 46.2, 48.4 ; CH: 36.4，89.5，127.1，130.1， 130.5，131.6，143,8 ; C: 83,2，132.1，138.9, 145.6, 146.4, 158.1。 C. 4-{[3-溴-5-(2-氯笨基）吼唑并[l，5-a]嘧啶_7_基胺基]甲基}哌啶-1 -甲酸醯胺：

0，nh2 將[3-溴-5-(2-氣苯基）D比唑并[15-3]嘧啶_7_基]哌啶_4•基甲胺（57 mg，〇· 136 mmol)(如上述實例460步驟B中所述來製備）溶解於無水二氯曱烷（12 且添加三甲基矽烷基異氰酸酯（0.091 mL，0.679 mmol)。將混合物在25°c下攪拌2.5 h。將混合物用二氣甲烷稀釋且用飽和碳酸氫鈉水溶液洗務。將#機層乾燥（MgS〇4)，過渡且蒸發至乾。將殘餘物在㈣管柱（3〇x2.5 em)上使用3%(於曱醇中之ι〇%濃氫氧化敍）二氣甲烧作為溶離劑進行層析以得到4_{[3备氯苯基…坐并n，5_a]喷咬_7_基胺基]甲基卜底咬^-甲 130310.doc •307- 200904444 酸醯胺（53.7 11^，86%):?八6]^8:111/2 463.1(1^11+); HRFABMS : m/z 463.0647 (MH+)。C19H21N6OBrCl之計算值：m/z 463.0649 ; δΗ (d6-DMSO) 1.09 (2H，m，CH2)，1.63 (2H, m, CH2), 1.87 (1H, m, CH), 2.60 (2H, m, CH2), 3.53 (2H, bm, CONH2), 3.91 (2H, d, CH2), 6.52 (1H, s, H6), 7.50 (2H，m，Ar-H)，7.62(2H,m，Ar-H)，8.33(lH，s，H2)&8,52 ppm (1H，m，NH) ; δ。（d6-DMSO) CH2: 30.1，30.1，44.2, 44.2, 47.7 » CH: 36.4, 88.2, 128.1, 130.7, 131.4 132 1 147.9 ; C: 82.1，132.1，139.4, 145.7, 147,9, 158.1，158.8。實例461 : 2-{2-[3 -溴-5-(2 -氣苯基）n比。坐并[l，5_a]哺。定_7_基胺基]乙基}哌啶-1 -甲酸醯胺：

A. 2-{2-[3_溴-5-(2-氯苯基）吼唑并[i，5_a]嘧啶_7_基胺基]乙基}哌啶-1 -甲酸第三丁酯：

XX

130310.doc •308· 200904444 n麵〇1)(如製備實例129中所述來製備）溶解於無水二噁烧（5.7 mL)中。添加2_胺基乙基旅。定小甲酸第三丁醋 (266 mg ’ 1·166 mmol)及二異丙基乙胺（〇4〇9 mL，233 mmol)且將混合物在75。〇下加熱48 h。再添加二異丙基乙胺（0.204 mL，1.166 mmol)且繼續加熱達成總共58 h。將溶液蒸發至乾且將殘餘物在矽膠管柱（1 5x5 cm)上依次使用二氣甲烷、0.3%(於甲醇中之1〇%濃氫氧化銨）_二氯甲烷作為溶離劑進行層析以得到2_ {[3 _溴-5-(2-氯苯基）π比唑并 [l，5-a]嘧咬-7-基胺基]乙基}哌啶甲酸第三丁酯（4911 mg ’ 79%) : FABMS : m/z 534.1 (MH+) ; HRESIMS : m/z 534.12797 (MH+)。C24H3〇N502BrCl 之計算值：m/z 534.12714 ； δΗ (CDC13) 1.50 (1H, m, CH2), 1.51 (9H, s, COOC(CH3)3)? 1.57 (2H, m, CH2), 1.68 (2H, m, CH2), 1.76 (2H, m, CH2), 2.24 (1H, bm, CH2), 2.82/3.40/3.54/4.08/4.51 (5H, m, CH/CH2), 6.34 (1H, s, H6), 7.41 (2H, m, Ar-H), 7.51 (1H，m, Ar-H)，7.76 (1H, m，Ar-H)及 8.08 ppm (1H, s， H2) ; δ〇 (CDC13) CH3: 28.5，28.5，28.5 ; CH2: 19.2，25.5, 29.2，29.2，39.2，67.1 ; CH:約 47.4，87.1，127.1，130.1， 130.1, 131.6, 143.9 ； C: 80.0, 83.0, 132.1, 138.9, 145.7, 146.2, 158.0。 B_[3 -漠-5-(2 -氣苯基）u比唾并[i，5_a]嘴咬基]-(2-派咬-2-基乙基）胺： 130310.doc • 309· 200904444

將2-{[3-漠-5-(2_氣苯基）吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-基胺基]乙基丨哌啶_1_甲酸第三丁酯（465 mg，0.869 mmol)(如上述實例461步驟A中所述來製備）溶解於甲醇（4.5 mL)中且添加於 1，4-一。惡院（11.76 mL)中之1〇%(v/v)濃硫酸。將混合物在 25 C下攪拌1，5 h。如製備實例24丨步驟b中所述處理產物且將其在石夕膠管柱（15x5 上使用3 5〇/〇(於甲醇中之10〇/〇濃氫氧化録）-二氣曱烷作為溶離劑進行層析以得到[3_溴_5_ (2-氣苯基）吼唑并[i，5_a]嘧啶-7_基]哌啶-2_基乙基）胺 (365.6 mg，97%) : FABMS : m/z 434,1 (MH+); HRFABMS : m/z 434.0726 (MH+)。C19H22N5BrCl之計算值：m/z 434.0747 ; δΗ (CDC13) 1.24 (1H，m，CH2)，1.41 (1H, m, CH2), 1.49 (1H, m, CH2), 1.66 (1H, m, CH2), 1.73 (1H, m, CH2), 1.81 (1H, m, CH2), 1.88 (2H, m, CH2), 2.68 (1H, m, CH2), 2.78 (1H, m, CH2), 3.20 (lH,m, CH), 3.55 (1H, m, CH2), 3.60 (1H, m, CH2), 6.32 (1H, s, H6), 7.41 (2H, m, Ar-H), 7.51 (1H, m, Ar-H), 7.74 (1H, m, Ar-H), 7.78 (1H，m，NH)及 8.05 ppm (1H，s, H2) ; (COCl3) CH2: 24.7，26.8，33.1，35.2, 40.3, 47.0 ; CH: 55.7, 87.2，127.1， 130.0，130.1，131.5，143.8 ; C: 82.9，132.1，139.0, 145.7, 146.5, 158.1。 130310.doc -310- 200904444 C· 2-{2-[3-溴-5-(2-氣苯基）°比嗤并[l，5-a]嘴咬_7_基胺基]乙基}哌啶-1 -甲酸醯胺：

將[3-溴-5-(2-氯苯基）吡唑并[i，5 — a]嘧啶_7_基]哌啶_2基 f 乙基）胺（200 m§，〇.46 mm〇l)(如上述實例461步驟B中所述來製備）溶解於無水二氣曱烷（2 mL)中且添加三曱基矽烷基異氰酸酯（0.31 mL，2.3 mmol)。將混合物在25〇c下攪拌 l. 25 h。再添加二曱基石夕烧基異氰酸酯（ο υ〗mL，1.15 mmol)且繼續攪拌達成總共3 h。將混合物用二氯甲烷稀釋且用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。將有機層乾燥（MgS〇4)，過濾且蒸發至乾。將殘餘物在矽膠管柱（3〇χ2 5 上使用 2%(於甲醇中之丨0%濃氫氧化銨）_二氣甲烷作為溶離劑進行 I 層析以得到2-{2_[3_溴_5-(2-氣苯基）吡唑并[l，5-a]嘧啶-7_ 基胺基]乙基}哌啶_1_甲酸醯胺（1〇6 3 mg，48%): FABMS ： m/z 477.0 (MH+) ; HRFABMS ： m/z 477.0804 (MH+)。C20H23N6OBrCl之計算值：m/z 477 〇8〇5 ; δΗ (d6_ DMSO) 1.29 (1H，m，CH2)，1.52 (5H, m，CH2)，1.72 (1H，m， CH2)，2.05 (1H，m，CH2)，2.51 (2H，s，C〇NH2), 2.79 (1H， dd，CH)，3.31 (1H，m，CH2)，3.34 (1H，m，CH2), 3.76 (1H, m, CH2), 4.30 (1H, bm, CH2), 6.42 (1H, s, H6)5 7.50 (2H5 m, I30310.doc •311 · 200904444

Ar-H), 7.60 (1H, m, Ar-H), 7.63 (1H, m, Ar-H), 8.29 (1H, s, H2)及 8.38 ppm (1H，dd，NH) ; (d6-DMSO) CH2: 18.6, 25.2, 28.2，38·4, 38.6，54.8 ; CH: 46.7，86.6, 127.1，129.7, 130.3，131.0，143.4; C: 81.2，131.0，138.7, 145.1，146.4, 158.2。實例462 :

(

在周圍溫度下將TMSI( 1.70 g，8.52 mmol)逐滴添加至實例204中所製備之化合物（1.11 g，2.12 mmol)於無水乙猜 (20 mL)中之溶液中。1〇分鐘後，在真空中移除乙腈。將所得黃色泡沫物用2 N HC1溶液（7 mL)處理且接著立即用 Et2〇(5x)洗滌。用50% NaOH(水溶液）將水溶液之pH值調整至10且藉由用NaCl(固體）使溶液飽和、接著用ch2C12(5x) 萃取來分離產物以得到結晶產物（733 mg，89°/。產率）。 MH+=3 87 ;熔點=207.5°C 實例 463-472 : 由實例462中所陳述程序之基本上相同程序，僅替代以表38之第2欄中所示之化合物，製備表38之第3攔中所示之化合物。 130310.doc -312- 200904444 表38 實例第2攔第3攔化合物資料 463

Cbz、

MH+=403 'HNMR (300 MHz, CDC13)5 8.52 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.65 (t, 1H), 6.18(s, 1H), 4.89 (s, 2H), 3.26-3.21 (d, 2H), 2.96-2.70 (m, 3H), 2.05-1.78 (m, 4H) 464

Cbz、 \

MH+=454 熔點=175.4°C 465

Cbz

S-N

S—N

產率=87 MH+=470 熔點=220°C 熔點(鹽酸鹽)=164.3°C 466

Cbz

S02CH3

so2ch3

MH+=464 熔點=206°C 130310.doc -313- 200904444 467

MH+=411 熔點=169.5°C 46 bz c

469 bz c

so2nh

MH+=334 熔點=176.2°C

MH+=465 熔點=250.4°C 70 4

47

bz C — N

MH+=387 熔點=68.5°C

MH+=387 熔點=59.4°C 130310.doc •314- 200904444

實例473 : 步驟A :

將石黃酸（560 mg，1.17 mmol)於5 mL無水DMF中之溶液冷卻至〇°C且添加S0C12(278 mg，2.3 4 mmol)。使反應混合物達室溫且攪拌隔夜。第二天將内含物傾於冰上且將pH值小心調整至8。將產物萃取至EtOAc中且在乾燥（Na2S04)後移除溶劑以得到240 mg(41°/〇)之粗磺醯氣，其未經進一步純化而用於下一步驟。1H NMR (CDC13) δ 8.20-8.10 (m, 1H), 8.10-7.95 (m, 3H), 7.65 (d, 2H), 7.45-7.35 (m, 1H), 130310.doc -315 - 200904444 7.35-7.20 (m, 1H), 7.15-7.05 (m, 1H), 6.95 (t, 1H), 4.85 (d, 2H)。步驟B :

在室溫下將實例4 7 3步驟A中所製備之化合物（1 2 0 m g， 0.24 mmol)於10 mL THF中之溶液用於THF中之2 mL 1 Μ MeNH2(2.00 mmol)處理隔夜。移除溶劑且由層析法（二氧化矽，己烷：EtOAc(4:l -> 1:1))純化殘餘物以得到56 mg(48%)之磺醯胺。1H NMR (DMSO-d6) δ 9.05 (t，J=9 Hz， 1H), 8.35 (s, 1H), 7.90 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.75 (d, J=9 Hz, 2H), 7.62 (d, J=9 Hz, 2H), 7.55-7.46 (m, 1H), 7.45-7.38 (m, 1H), 7.38-7.25 (m, 1H), 6.50 (s, 1H), 4.80 (d, 2H), 3.30 (s, 3H) LCMS: MH+=492.1 實例474 : 130310.doc 316· 200904444

由實例473中所陳述程序之基本上相同程序，僅替代以一甲胺，製備上述化合物。iH NMR (CDC13) δ 8 14 (t，J==9

Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.76 (d, J=9 Hz, 2H), 7.54 (d, J=9

Hz, 2H), 7.34-7.44 (m, ih), 7.26 (t, J=9 Hz, 1H), 7.14-7.04 (m, 1H), 6.93 (t, J=6 Hz, 1H), 6.45 (s, 1H), 4.75 (d, 2H), 2.70 (s, 6H) LCMS: MH+=504.2 實例475 :

將實例129中所製備之化合物（300 mg, 0.66 mmol)、

NaOH(5 g)、CH3OH-H2〇(1〇〇 mL，90:10)之混合物在 25°C 下攪拌約15 h。由TLC檢查水解進程。濃縮反應混合物以移除甲醇。將濃縮物用50 mL水稀釋，且用乙謎萃取以移除任何未反應之酯。將由此獲得之水溶液用3 N HC1中和至pH 4以獲得游離酸’過濾且用水重複洗滌。在真空下乾 13O310.doc -317· 200904444 燥酸（270 mg，93%)且其未經進一步純化而使用。實例 476-479 : 由實例475中所陳述程序之基本上相同程序，僅替代以表39之第2欄中之化合物，製備表39之第3欄中之化合物。表39

所選實例之其他資料於下文展示：實例 476 : 'H NMR (CDC13) δ 8.15 (m，2H)，8.0 (m，1H)， 130310.doc -318- 200904444 7.6 (m，1Η)，7.3 (m，2Η)，6_6 (s，1Η)，4.2 (d，2Η)。實例 477 : 'H NMR (CDC13) δ 8.15 (dt，1H)，8·0 (s，1H)，7.4 (m, 1H), 7.25 (dd, 1H), 7.15 (dd, 1H), 7.0 (t, 1H), 6.5 (s, 1H)，3.8 (dt，2H)，2.6 (t, 2H)。實例 479 :NMR (CDC13) δ 8.15 (dt，1H)，8·0 (s，1H)，7.4 (m, 1H), 7.25 (dd, 1H), 7.15 (dd, 1H), 6.8 (t, 1H), 3.5 (dt, 2H)，2.4 (t，2H)，1.8 (m，4H)。實例480 :

Γ 將來自實例 475 之酸（85 mg，0.193 mmol)及 Et3N(20 mg，0.193 mmol)於THF(20 mL)中之混合物在25°C下攪拌

1 5 min。將氣甲酸異丁醯酯（28 mg ’ 〇·205 mmol)添加至反應混合物中且攪拌1〇 min，接著添加NH4〇h溶液（〇 5 mL)。將反應混合物攪拌丨小時且濃縮至乾。由管柱層析法純化乾燥塊體。實例 481-508 : 由實例4 8 0中所陳述程序之基本上相同程序，僅替代以表40之第2欄中所示之㈣及表4〇之第3欄中所示之胺，製備表4〇之第4欄中所示之化合物。 130310.doc -319- 200904444 表40 ί

130310.doc 320- 200904444

130310.doc 321 - 200904444

130310.doc -322- 200904444

130310.doc - 323 - 200904444

130310.doc -324· 200904444

130310.doc - 325 - 200904444

所選實例之其他資料於下文給出：實例 481 : NMR (CDC13) δ 8.15 (dt，1H)，8.0 (s, 1H)，7.7 (d, 2H), 7.4 (s, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.25 (dd, 1H), 7.1 (dd, 1H), 6.95 (t, 1H), 6.5 (s, 1H), 6.25 (bs, 1H), 4.7 (d, 2H), 3.0 (d，3H)。實例 482 : NMR (CDC13) δ 8,15 (dt，1H)，8.0 (s，1H)， 7.45-7.35 (m, 4H), 7.25 (d, 2H), 7.15 (dd, 1H), 6.7 (t, 1H), 6·5 (s, 1H), 4.7 (d，2H)，3.1 (s，3H)，3.0 (s, 3H)。實例 483 :NMR (CDC13) δ 8.15 (dt，1H)，8·0 (s, 1H), 7.8 (bs, 1H), 7.7 (d, 1H), 7.5-7.3 (m, 3H), 7.25 (d, 1H), 7.15 (dd, 1H), 6.75 (t, 1H), 6.5 (s, 1H), 6.2 (bs, 1H), 4.7 (d, 2H)，3_0 (d，3H)。實例 484 :NMR (CDC13) δ 8.15 (dt，1H)，8.0 (s，1H), 7.7 (d, 2H), 7.4 (d, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.25 (dd, 1H), 7.15 (dd, 1H), 6.8 (t, 1H), 6.5 (s, 1H), 6.0 (bs, 1H), 4.7 (d, 2H), 4.25 (m, 1H)，1.2 (d, 6H)。 130310.doc 326· 200904444 實例 485 : 4 NMR (CDC13) δ 8.15 (dt, 1H)，8.0 (s, 1H)，7.7 (d, 2H), 7.4 (d, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.25 (dd, 1H), 7.1 (dd, 1H), 6.9 (t, 1H), 6.5 (s, 1H), 6.3 (t, 1H), 4.7 (d, 2H), 2.9 (m，1H), 0.8 (bt，2H)，0.6 ( bt, 2H)。實例 486 :NMR (CDC13) δ 8.15 (dt，1H)，8.0 (s，1H)，7.8 (d, 2H), 7.4 (d, 2H), 7.35 (d, 1H), 7.25 (dd, 1H), 7.1 (dd, 1H), 6.9 (t, 1H), 6.5 (s, 1H), 6.2 (t, 1H), 4.7 (d, 2H), 3.3 (dd，2H), 1.05 (m，1H)，0.5 (m, 2H), 0·25 (m, 2H)。實例 487 :NMR (CDC13) δ 8.15 (dt，1H), 8.0 (s, 1H), 7.7 (d, 2H), 7.4 (d, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.25 (dd, 1H), 7.15 (dd, 1H), 6.85 (t, 1H), 6.5 (s, 1H), 6.2 (bs, 1H), 4.7 (d, 2H), 4.6 (m, 1H), 2·4 (m，2H), 1.95 (m，1H)，1.75 (m, 2H)。實例 488 : NMR (CDC13) δ 8.5 (t，1H)，8.15 (dt, 1H), 8.0 (s, 1H), 7.7 (d, 2H), 7.4 (d, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.25 (dd, 1H), 7.15 (dd, 1H), 6.8 (t, 1H), 6.5 (s, 1H), 5.9 (bs, 1H), 4.7 (d，2H)，1.4 (s, 9H)。實例 489 : NMR (CDC13) δ 8.15 (dt, 1H)，8.0 (s, 1H)，7.7 (d, 2H), 7.4 (d, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.25 (dd, 1H), 7.15 (dd, 1H), 6.8 (t, 1H), 6.5 (s, 1H), 6.0 bs, 1H), 4.7 (d, 2H), 4.4 (m, 1H)，2.05 (m, 2H)，1.7 (m，4H), 1.4 (m，2H)。實例 490 : NMR (CDC13) δ 8.15 (dt，1H), 8.0 (s，1H), 7.7 (d, 2H), 7.4 (d, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.25 (dd, 1H), 7.15 (dd, 1H), 6.8 (t, 1H), 6.5 (s, 1H), 6.5 (bs, 2H), 4.7 (d, 2H), 4.1 (m，1H)，3.9·3.7 (m, 3H), 3.3 (m, 1H)，2.0-1.9 (m, 4H)。 130310.doc -327 - 200904444 實例 491 : NMR (CDC13) δ 8.15 (dt, 1H)，8.0 (s，1H)， 7.45- 7.35 (m, 5H), 7.25 (dd, 1H), 7.1 (dd, 1H), 6.8 (t, 1H), 6.5 (s, 1H), 4.7 (d, 2H), 3.7 (bs, 2H),3.3 (bs, 2H), 1.7 (bs, 4H), 1.5 (bs，2H)。實例 492: 4 NMR (CDC13) δ 8.15 (dt，1H)，8.0 (s, 1H), 7.45- 7.35 (m, 5H), 7.25 (dd, 1H), 7.1 (dd, 1H), 6.85 (t, 1H), 6.5 (s，1H), 4.7 (d, 2H)，3.8-3.4 (bm，8H)。實例 493: NMR (CDC13) δ 8.15 (dt，1H)，8,0 (s，1H)， 7.45- 7.35 (m, 5H), 7.25 (dd, 1H), 7.1 (dd, 1H), 6.80 (t, 1H), 6.5 (s, 1H), 4.7 (d, 2H), 4.0 (m, 2H), 3.6 (m, 2H), 2.8-2.45 (m, 4H)。實例 494: 4 NMR (CH3OD) δ 8.15 (s，1H)，8.0 (dt，1H), 7.45- 7.35 (m, 5H), 7.25 (dd, 1H), 7.1 (dd, 1H), 6.80 (t, 1H), 6.5 (s, 1H), 4.7 (d, 2H), 3.7 (bs, 2H), 3.4 (bs, 2H), 2.5-2.4 (m，4H)，2.2 (s，3H)。實例 495: 1H NMR (CDC13) δ 8.15 (dt，1H)，8.0 (s，1H)， 7.45- 7.35 (m, 5H), 7.25 (dd, 1H), 7.1 (dd, 1H), 6.80 (t, 1H), 6.5 (s, 1H), 4.7 (d, 2H), 3.75 (bs, 2H), 3.35 (bs, 2H), 2.4 (bs，2H), 2.3 (s，3H), 2.2 (bs, 2H)。實例 496 :】H NMR (CDC13) δ 7.95 (s，1H)，7.9 (dt, 1H)，7.8 (t, 1H), 7.7 (d, 2H), 7.15 (m, 4H), 7.05 (dd, 1H), 6.9 (dd, 1H), 6.2 (s，lH), 4_5 (d，2H)，3·6 (t，2H)，3.3 (dt, 2H)。實例 497 : 4 NMR (CH3OD) δ 8.1 (s，1H)，7.9 (dt，1H)，7.8 (d, 2H), 7.5 (d, 2H), 7.4 (m, 1H), 7.3 (dd, 1H), 7.2 (dd, 130310.doc -328- 200904444 1H), 6.4 (s, 1H), 4.7 (d, 2H), 3.5 (t, 2H), 2.7 (m, 2H), 2.6 (bs，4H), 1.8 (bs，4H)。實例 498 :NMR (CDC13) δ 8.5 (t，1H), 8.15 (dt，1H)，8.0 (s, 1H), 7.8 (d, 2H), 7.4 (d, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.25 (dd, 1H), 7.15 (dd, 1H), 6.8 (t, 1H), 6.5 (s, 1H), 4.7 (d, 2H), 3.7-2.5 (m, 4H), 2.35 (s, 3H), 2.2 (m, 1H), 1.9-1.6 (m, 6H)。實例 499 :NMR (CDC13) δ 8.15 (dt, 1H)，8.0 (s，1H)，7.8 (d, 2H), 7.4 (d, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.25 (dd, 1H), 7.15 (dd, 1H), 6.8 (t, 1H), 6.5 (s, 1H), 4.7 (d, 2H), 3.7 (m, 4H), 3.5 (dt，2H)，2.6 (t，2H)，2.5 (m, 4H)。實例 500 : NMR (CH3OD) δ 8.15 (s，1H)，7·9 (dt，1H)， 7.8 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.4 (m, 1H),7.25 (dd, 1H), 7.15 (dd, 1H), 6.4 (s, 1H), 4.75 (d, 2H), 4.2 (m, 1H), 3.4-2.8 (m, 7H)，1.9-1.6 (m，4H)。實例 501 :】H NMR (CDC13) δ 8.05 (dt，1H)，8.0 (s，1H)，7.6 (d, 2H), 7.4 (s, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.25 (dd, 1H), 7.1 (dd, 1H), 6.9 (t, 1H), 6.5 (s, 1H), 6.4 (t, 1H), 4.7 (d, 2H), 4.2 (d, 2H)，2.3 (bs，1H)。實例 502 :NMR (CDC13) δ 8.15 (dt，1H), 8·0 (s，1H)， 7.75 (d, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.4 (d, 2H), 7.3 (dd, 1H), 7.1(dd, 1H), 6.8 (t, 1H), 6.5 (s, 1H), 6.1 (bs, 1H), 4.7 (d, 2H), 3.5 (dq，2H)，1.2 (t, 3H)。實例 503 : iH NMR (CDC13) δ 8.15 (dt，1H)，8.0 (s, 1H)，7.8 130310.doc -329- 200904444 (d, 2H), 7.4 (d, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.25 (dd, 1H), 7.15 (dd, 1H), 6.9 (t, 1H), 6.5 (s, 1H), 6.4 (t, 1H), 4.75 (d, 2H), 4.1 (m，2H)。實例 504 : NMR (CDC13) δ 8.15 (dt，1H)，8.0 (s, 1H)，7.8 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.4 (m, 1H), 7.25 (dd, 1H), 7.1 (dd, 1H), 6.8 (t, 1H), 6.6 (t, 1H), 6.5 (s, 1H), 4.7 (d, 1H), 3.6 (m，2H), 2.8 (t，2H), 2.6 (q，2H)，1.3 (t, 3H)。實例 505 :NMR (CDC13) δ 8.15 (dt, 1H)，8.0 (s，1H), 7.4 (m, 1H), 7.25 (dd, 1H), 7.15 (dd, 1H), 7.0 (t, 1H), 6.5 (s, 1H), 3.8 (m, 2H)，2.7 (t，2H)，3.0 (d，3H)。實例 506 : 'H NMR (CDC13) δ 8.15 (dt，1H), 8.0 (s, 1H)，7.4 (m, 1H), 7.25 (dd, 1H), 7.15 (dd, 1H), 7.0 (t, 1H), 6.5 (s, 1H), 3.8 (m, 2H), 3.6 (m，6H), 3.4 (m，2H)，2.7 (t，2H)。實例 507 : 'H NMR (CDC13) δ 8.15 (dt，1H)，8.0 (s，1H)，7.4 (m, 1H), 7.25 (dd, 1H), 7.15 (dd, 1H), 7.0 (t, 1H), 6.5 (s, 1H), 3.9 (t, 2H), 3.8 (dt, 2H), 3.7 (t, 2H), 2.7 (t, 2H), 2.6 (m，4H)。實例 508 : ’H NMR (CH3OD) δ 8.1 (s, 1H)，7.95 (dt，1H), 7.5 (m, 1H), 7.35-7.2 (m, 2H), 6.5 (s, 1H), 3.6 (m, 4H), 3.25 (m，4H)，2.4 (t, 2H), 2.05 (dt, 2H)。實例509 : 130310.doc -330- 200904444

在〇C下將NaOH(59 mg，1.47 mmol)於1 mL水中之溶液添加至 NH2OH. HC1(102 mg，1.47 mmol)於 10 mL 甲醇中之厂懸浮液中。5 min後’添加實例210.10中所製備之化合物 (208 mg，0.49 mmol)且將反應混合物回流隔夜。在真空中移除溶劑且將殘餘物在水與Et〇Ac之間分溶。將EtOAc層乾燥（NadCU)且蒸發溶劑。將所得粗醯胺肟懸浮於含有催化量之PTS酸之原甲酸三甲酯中且回流隔夜。移除溶劑且將殘餘物溶解於EtOAc中。用NaHc〇3水溶液、接著用水及鹽水洗滌EtOAc層。蒸發溶劑且由層析法（二氧化矽，己烷：EtOAc(l:l))純化殘餘物以得到8〇 mg(35%)之噁二唑。 ί H NMR (CDC13) δ 8.57 (s, 1Η), 8.20-8.10 (m, 3H), 8.03 (s, 1H), 7.53 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.45-7.36 (m, 1H), 7.30-7.22 (m, 2H), 7.16-7.08 (m, lH), 6.80 (t, J=5 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H) 〇 LCMS: MH+=465.2 實例510 : 130310.doc -331 - 200904444

由實例509中所陳述程序之基本上相同程序，僅替代以製備實例192中所製備之化合物，製備上述化合物。產率 =75 ; MH+=453 ;熔點=79.3°C。實例511 :

將腈（235 mg，0.56 mmol)及 Me3SnN3(343 mg，1.67 mmol)於20 mL無水甲苯中之混合物在^下回流2天。在真空中移除溶劑且將殘餘物溶解於無水曱醇中。使HC1氣體鼓泡通過溶液歷時1 5 min且使反應混合物在室溫下靜置隔夜。第二天’移除溶劑’且將殘餘物溶解於水中且將pH值調整至5。將所沈;殿之產物萃取至Et〇Ac中。乾燥（Na2S〇4) 後蒸發EtOAc層得到殘餘物，將其由層析法（二氧化矽， DCM:MeOH(98:2— 95:5))純化以得到 50 mg(19%)之純四 I30310.doc -332- 200904444 唑。1H NMR (CD3OD) δ 8.10 (s，1H)，8.00 (d，J=9 Hz, 2H)， 7.90 (t, J=7 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.50-7.40 (m, 1H), 7.30-7.10 (m, 2H), 6.45 (s, 1H), 4.80 (s, 2H) ； LCMS: MH+=465.0 實例512 :

由實例5 11中所陳述程序之基本上相同程序，僅替代以實例192中所製備之化合物，製備上述化合物。產率=64 ; MH+=453 ;熔點=238.9°C。實例513 :

將實例1 57中所製備之化合物溶解於二噁烷（30 mL)中且添加HC1-二噁烷溶液（4 Μ ’ 30 mL)。將反應混合物在室溫下挽拌4 h。在減壓下蒸發反應混合物且添加乙酸乙酯（2〇〇 130310.doc •333 - 200904444 mL)。依次用1叫氧化鋼、飽和鹽水洗蘇有機溶液。將有機層經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下蒸發。Mh、4们實例 514-526: 心暴本上相同程岸表41之第2欄中所示之化合物’僅替代以化合物。表備表41之第3攔中所示之表41

130310.doc -334. 200904444

130310.doc -335 - 200904444

130310.doc 336- 200904444

實例 528-564 : 5-旅咬基平行庫（para丨lei library)形成之一般程序：

將DIPEA(75 μί，0.42 mmol)及適當封端試劑（1.1當量， 0.23 mmol)添加至表42之第2欄中所示之起始物質（80 mg， 0.21 mmol)於無水CH2C12(1.5 mL)中之混合物中。1 h至2 h 後，將反應混合物塗覆於1 〇〇〇微米製備型TLC板上且隨後使用8-10% EtOH-CH2Cl2作為溶離劑而使其顯現以得到表 42之第3欄中所示之化合物。 130310.doc -337- 200904444 表42

實例第2欄第3欄化合物資料 528 HN^l Br .NH Φ so2ch3 CN 《又〇 Br .NH Φ so2ch3 MH+=608 熔點=230.1 °C 529 Br .ΝΗ έ S-N CN 《叉〇 Br .NH έ S-N 產率=82 MH+=614 熔點=235.4°C 530 ΗΝ"^1 Br ΝΗ ά Br .NH G MH+=486 熔點=60.5°C 531 ΗΝ^ Br ΝΗ ά b, .NH 6 MH+=500 熔點=113.6°C 130310.doc 338 · 200904444

130310.doc 339- 200904444

130310.doc 340- 200904444

130310.doc •341 - 200904444

130310.doc •342 · 200904444

130310.doc 343 - 200904444

130310.doc -344- 200904444

130310.doc -345 - 200904444

所選實例之其他資料於下文給出。實例 534 : NMR (300 MHz，CDC13) δ 8.66-8.62 (s，1H)， 8.62- 8.58 (d, 1Η), 7.95 (s, 1H), 7.72-7.68 (d, 1H), 7.36-7.31 (dd, 1H), 6.66-6.62 (t, 1H), 5.93 (s, 1H), 4.65-4.62 (d, 2H), 3.86-3.82 (d, 1H), 3.65-3.58 (m, 1H), 3.26-3.12 (dd, 4H), 3.02-2.80 (m, 3H), 2.10-2.00 (m, 1H), 1.67-1.57 (m, 3H)。實例 535 :NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.66-8.62 (s，1H)， 8.62- 8.58 (d, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.72-7.67 (d, 1H), 7.36-7.30 (dd, 1H), 6.70-6.64 (t, 1H), 5.90 (s, 1H), 4.63-4.61 (d, 2H), 3.93-3.86 (m, 1H), 3.69-3.61 (m, 4H), 3.27-3.23 (m, 4H), 3.10-3.01 (dd, 1H), 2.93-2.84 (m, 2H), 2.08-2.03 (m, 1H), 1.90-1.57 (m, 4H)。 130310.doc - 346- 200904444 實例 536:1HNMR(300 MHz,CDCl3)δ8·67(s，lH)，8.62- 8.58 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.72-7.68 (d, 1H), 7.36-7.30 (dd, 1H), 6.79-6.72 (t, 1H), 5.96 (s, 1H), 4.86 (br s, 2H), 4.66-4.63 (d, 2H), 3.89-3.73 (m, 2H), 3.55-3.32 (m, 2H), 3.00-2_89 (m，1H)，2.10-1.97 (m，2H), 1.70-1.53 (m，2H)。實例 537:1HNMR(300 MHz，CDCl3)δ8·66(s，lH),8.62- 8.58 (d, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.77-7.76 (t, 1H), 7.72-7.69 (d, 1H), 7.63-7.59 (m, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.36-7.29 (dd, 1H), 6.83-6.79 (t, 1H), 5.96 (s, 1H), 4.67-4.64 (d, 2H), 3.98-3.93 (dd, 1H), 3.79-3.68 (m, 2H), 3.37-3.28 (m, 1H), 3.03-2.94 (m, 1H), 2.12-1.99 (m，1H)，1.76-1.56 (m, 3H)。實例 544 : NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.66-8.62 (d, 1H)， 8.61-8.58 (dd, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.72-7.67 (d, 1H), 7.36-7.30 (dd, 1H), 6.80-6.62 (br s, 1H), 5.88 (s, 1H), 4.63 (s, 2H), 3.08-2.95 (m, 2H), 2.87-2.80 (m, 2H), 2.04 (m, 1H), 1.85-1.78 (m, 4H), 1.52-1.44 (m, 1H), 0.87-0.82 (m, 2H), 0.72-0.66 (m，2H) ° 實例 545:1HNMR(300 MHz，CDCl3)δ8·66(s，lH)，862- 8.58 (br t, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.73-7.68 (d, 1H), 7.36-7.30 (br t, 1H), 6.79-6.72 (br t, 1H), 5.96 (s, 1H), 4.64 (br s, 2H), 4.59-4.46 (br d, 1H), 3.95-3.74 (br m, 1H), 3.57-3.49 (dd, 1H), 3.10-3.01 (dd, 1H), 2.86-2.70 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.06-2.00 (m, 2H)，1.65-1.48 (m, 2H)。實例 551 : NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.67 (s，1H)，8.63- 130310.doc -347- 200904444 8.59 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.74-7.69 (d, 1H), 7.36-7.30 (dd, 1H), 6.69-6.64 (t, 1H), 5.95 (s, 1H), 4.67-4.63 (d, 2H), 3.85 3.65 (m,lH), 3.75-3.65 (m, 1H), 3.25-3.18 (dd, 1H), 3.03-2.90 (m, 2H), 2.81 (s, 6H), 2.03-1.95 (m, 1H), 1.89-1.68 (m，3H)。實例 552:1HNMR(300 MHz，CDCl3)δ8.67(s，lH)，8.62- 8.59 (d, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.74-7.69 (d, 1H), 7.36-7.31 (dd, 1H), 6.67-6.60 (t, 1H), 5.98 (s, 1H), 4.67-4.63 (d, 2H), 3.92-3.86 (m, 1H), 3.85-3.75 (m, 1H), 3.40-3.30 (dd, 1H), 3.27-3.16 (m, 1H), 3.10-2.86 (m, 2H), 2.10-1.78(m, 3H), 1.40-1.30 (d，6H)。實例 553 : 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.67 (s，1H)，8.62 (br s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.74-7.69 (d, 1H), 7.36-7.31 (dd, 1H), 6.70-6.66 (t, 1H), 5.98 (s, 1H), 4.67-4.63 (d, 2H), 3.88-3.81 (m, 1H), 3.71-3.65 (m, 1H), 3.20-3.11 (dd, 1H), 3.02-2.91 (m, 1H)，2.90-2.80 (m，4H)，2.01-1.80 (m, 3H)。實例 559 : NMR (300 MHz，CDC13) δ 8.66 -8.60 (d，1H)， 8.50-8.44 (dd, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.93 (m, 1H), 7.48-7.40 (dd, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.80-7.74 (s, 2H), 4.32-4.19 (br d, 2H)，3.10-2.86 (m，2H)，1.95-1.68 (m，4H)。實例 563:1HNMR(300 MHz，CDCl3)δ8·66(s，lH)，8·62-8.58 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.73-7.68 (d, 1H), 7.36-7.30 (dd, 1H), 6.96-6.86 (br s, 1H), 6.79-6.74 (t, 1H), 6.00 (s, 1H), 4.67-4.64 (d, 2H), 4.37-4.30 (dd, 1H), 4.22-4.13 (m, 1H), 130310.doc 348· 200904444 3.97-3.86 (dd5 1H), 3.73-3.64 (m, 1H), 3.17-3.14 (d, 3H), 3.07-2.99 (m，1H)，2.20-1.97 (m，2H)，1.68-1.48 (m, 2H)。一般程序1 :醯胺形成平行合成之程序：

在具有可移頂封及固定底封之聚丙烯96孔反應塊中進行平行合成。各反應孔配有20微米聚丙稀底部熔塊（fr⑴且最大體積為3 mL。收集塊不配有底部熔塊。將溶解於dmF- THF-MeCN 混合物（4:3:3 v/v，0.95 mL)中之胺（0.021 mmol)溶液、EDC 樹脂（P_EDC , p〇lymer Lab〇rat〇ries Ltd· ’ 43 mg ’ 0.063 mmol)、1-羥基苯并三唑（H〇Bt，5 67 mg，0.042 mmol)及羧酸於二曱基曱醯胺中之溶液（1 M，〇_〇315 mL，0.0315 mmol)添加至各反應孔中。將反應混合物在室溫下攪動16 h。將粗產物溶液過濾至負載有參胺樹脂（P-NH2，Argonaut Tech. Inc.，30 mg，〇 126 mmol)及異氰酸酯樹脂（P-NCO，Argonaut Tech, Ine，35 mg，〇>()63 mmol)之反應孔中。將反應混合物在室溫下攪動i6 h且過濾至收集塊中。在減壓下蒸發產物溶液以得到所要醯胺產物。一般程序2:續醜胺形成平行合成之程序 130310.doc •349· 200904444

在具有可移頂封及固定底封之聚丙烯96孔反應塊中進行平行合成。各反應孔配有2〇微米聚丙烯底部熔塊且最大體積為3 mL。收集塊不配有底部溶塊。將溶解於dmf_thF_ f Me™混合物（3:2:2 v/v，0.95 mL)中之胺（〇_〇21 _〇1)溶液、DIEA樹脂（P_DIEA，ArgonaiU Tech Inc，η mg， 0.063 mmol)及磺醯氯於二曱基甲醯胺中之溶液（1 M， 0.0315 mL，0.0315 mmol)添加至各反應孔中。將反應混合物在室溫下攪動1 6 h。將粗產物溶液過濾至負載有參胺樹脂（P-NH2 ’ Argonaut Tech. Inc·，30 mg，0.126 mm〇l)及異氰酸酯樹脂（P-NCO，Argonaut Tech. Inc.，35 mg，0.063 mmol)之反應孔中。將反應混合物在室溫下攪動丨6 h且過 » 濾至收集塊中。在減壓下蒸發產物溶液以得到所要續酿胺產物。一般程序3:脲形成平行合成之程序

0

130310.doc - 350 - 200904444 在具有可移頂封及固定底封之聚丙烯9 6孔反應塊中進行平行合成。各反應孔配有2〇微米聚丙烯底部熔塊且最大體積為3 mL。收集塊不配有底部熔塊。將溶解於DMF-MeCN 混合物（1:1 v/v，0.95 mL)中之胺（〇〇21 mrn〇1)溶液及異氰酸醋於二氣甲烷中之溶液（〇 33 M，〇126 mL，〇.〇42 mmol)添加至各反應孔中。將反應混合物在室溫下攪動16 h。將粗產物溶液過濾至負載有參胺樹脂（p_NH2，

Argonaut Tech. Inc.，30 mg ’ 0.126 mmol)及異氰酸酯樹脂 (P-NCO , Argonaut Tech. Inc. , 35 mg，0.063 mmol)之反應孔中。將反應混合物在室溫下攪動16 h且過濾至收集塊中。在減壓下蒸發產物溶液以得到所要脲產物。一般程序4:還原烷基化平行合成之程序

在具有可移頂封及固定底封之聚丙烯96孔反應塊中進行平行合成。各反應孔配有20微米聚丙烯底部熔塊且最大體積為3 mL。收集塊不配有底部熔塊。將溶解於AcOH-DCE 混合物（1:99 v/v，0.5 mL)中之胺（0.021 mmol)溶液、醒·或酮於二氯乙烷中之溶液（1 Μ，0.147 mL，0.147 mmol)及溶解於AcOH-DCE混合物（1:99 v/v，0.5 mL)中之三乙醯氧基 130310.doc -351 · 200904444 爛氫化四曱基錄（11 mg，0 042 mmol)溶液添加至各反應孔中。將反應混合物在室溫下攪動3天。將粗產物溶液過據至負載有磺酸樹脂 Lanterns(P_S03H，MimotopesPty Ltd.，〇·3 mmol)之反應孔中。將反應混合物在室溫下攪動2卜且傾析。將產物樹脂Lanterns用曱酵（1 mL)洗滌三次。添加氨於甲醇中之溶液（2 Μ，1.2 mL)。將反應混合物在室溫下授動30分鐘且過濾至收集塊中。在減壓下蒸發產物溶液以得到所要第三胺產物。一般程序5 : 7，N-經取代吼吐并[1，5a]哺咬平行合成之程序

依次將二異丙基乙胺（12 μί，〇.〇7 mmol)、環丙基曱胺 (7〇 μί ’ 0.07 mmol ;於DMF中之1 Μ溶液）添加至於四氫咬 β南中之3-漠-7-氣-5-(2-氯-苯基）-η比。坐并[1，5_a]嘴唆（9.0 mg，0.03 mmol)中。將反應混合物加熱至7〇。〇歷時36 h且接考冷卻至室溫。將混合物用P-NCO(Argonaut Tech

Inc ’ 7〇 mg，0.12 mmol)及 P-C03-(Arg〇naut； Tech. Inc，70 mg ’ 0.24 mmol)處理且在室溫下震盈12-1 8 h。將溶液過淚且蒸發至乾以得到產物。所觀測之m/z為375.21。一般程序6 : 5，Ν·經取代吡唑并[l，5a]嘧啶平行合成之程序一般方案：如別處所述’在96孔聚丙烯塊中進行平行合成。在需要 130310.doc - 352 - 200904444 加熱之情況下，在用聚丙烯氈片個別密封之2.5 mL玻璃管中進行反應且由96孔傳熱塊達成加熱。

步驟A : f 依次將 DIEA(9 μί ’ 0.05 mmol)、環丙基·甲胺（go ， 0.08 mmol ;於異丙醇中之1 M溶液）添加至於對二噁烷中之3-漠-5-氯-7-N-Boc-烷基胺基·吡唑并[丨，5^嘧啶 mg，0.04 mmol)中。將反應混合物加熱至9〇它歷時％ h且接著冷卻至室溫。將混合物用p_NC〇(Arg〇naut Teeh Inc.，70 mg ’ 0_12 mmol)及 P-C〇3-(Arg〇naut Tech 心， 70 mg ’ 0.24 mmol)處理且在室溫下震盪12_18 h。將溶液過濾且蒸發至乾以得到產物。步驟B(酸性）：將來自步驟A之產物溶解於35% TFA/DCM中且攪動4 h，接著在尚真空下濃縮。將殘餘物用於Me〇H中之1 HC1(水溶液）處理，攪動2 11且接著濃縮以得到所要產物。所觀測之m/z為375.21。步驟B(鹼性）：將來自步驟A之產物溶解於Et〇H中且用Ambersep$) 9〇〇_ OH離子父換樹脂（Acr〇s，1〇〇 mg)處理，在溫和攪拌下於回 130310.doc -353 - 200904444 流下加熱48 h。將反應混合物冷卻至室溫，過濾且濃縮以得到所要產物。實例565 : 藉由利用一般程序1中所陳述之程序及下文所示之來自實例462之化合物’製備表43中所示之具有所觀測m/z之化合物。

實例566 : 藉由利用一般程序丨中所陳述之程序及下文所示之來自實例471之化合物，製備表44中所示之具有所觀測m/z之化合物。

實例567 : 藉由利用一般程序丨中所陳述之程序及下文所示之來自實例5 1 5之化e物’製備表45中所示之具有所觀測m/z之化合物。 130310.doc -354 - 200904444

實例568 : 藉由利用一般程序1中所陳述之程序及下文所示之來自實例513之化合物，製備表46中所示之具有所觀測m/z之化合物。

實例569 : 藉由利用一般程序1中所陳述之程序及下文所示之來自 I 實彳《化口％，製備表47中所示之旦有所觀測m/z之化合物。

1303l0.doc •355 200904444 藉由利用一瓜程序丨中所陳述之程序及下文所示之來自實Ή 524之化d物’製備表48中所示之具有所觀測m/z之化合物。

實例571 : 藉由利用-般程序i中所陳述之程序及下文所示之來自實例525之化α物’製備表49中所示之具有所觀測m/z之化合物。

實例572 : 藉由利用—般程序1中所陳述之程序及下文所示之來自實例526.Π)之化合物，製備表5()中所示之具有所觀測m/z 之化合物。 130310.doc -356- 200904444

實例573 : 藉由利用—般程序1中所陳述之程序及下文所示之來自實例川之化合物，製備表51中所示之具有所觀測油之化合物。 f 實例574 :

藉由利用—般程序1中所陳述之程序及下文所示之來自實例5 19之化口物’製備表52中所示之具有所觀測η"之化合物。

實例575 : 藉由利用一般程序丨中所陳述之程序及下文所示之來自實例520之化合物，製備表53中所示之具有所觀測m/z之化 130310.doc -357- 200904444 合物。

藉由利用&程序丨中所陳述之程序及下文所示之來自實例522之化合物’製備表54中所示之具有所觀測m/z之化合物。

實例577 : 藉由利用一般程序丨中所陳述之程序及下文所示之來自實例523之化合物，製備表55中所示之具有所觀測m/z之化合物。

實例S78 : 藉由利用一般程序2中所陳述之程序及下文所示之來自 130310.doc • 358 · 200904444 實例462之化合物，裝備表56中所示之具有所觀測m/z之化合物。 ΗΉ Br ΗΝ. 實例579 : 〇藉由利用一般程序2中所陳述之程序及下文所示之來自實例471之化合物，製備表57中所示之具有所觀測m/z之化合物。 Ι^Ί Br ηνΛ；4 ΗΝ 實例58〇 : υ 藉由利用一般程序2中所陳述之程序及下文所示之來自實例5 1 5之化合物 ’製備表5 8中所示之具有所觀測m/z之化合物。 9τΜγ Cl ΙγΝ、/ ΗΝ [Μ[ ^Α^ΝΗ2 1303l0.doc -359- 200904444 實例581 : 藉由利用一般程序2中所陳述之程序及下文所示之來自實例5 1 3之化合物’製備表5 9中所示之具有所觀測m/z之化合物。

實例582 : 藉由利用一般程序2中所陳述之程序及下文所示之來自實例513之化合物’製備表60中所示之具有所觀測m/z之化合物。

實例583 : 藉由利用一般程序2中所陳述之程序及下文所示之來自實例524之化合物，製備表6 1中所示之具有所觀測m/z之化合物。 130310.doc •360- 200904444

實例584 : 藉由利用一般程序2中所陳述之程序及下文所示之來自實例525之化合物’製備表62中所示之具有所觀測m/z之化合物。 f

Η 實例585 :

藉由利用一般程序2中所陳述之程序及下文所示之來自實例526.1 〇之化合物’製備表63中所示之具有所觀測m/z 之化合物。

實例586 : 藉由利用一般程序2中所陳述之程序及下文所示之來自實例5 1 8之化合物’製備表64中所示之具有所觀測m/z之化 130310.doc •361 - 200904444 合物。

實例587 : 之程序及下文所示之來自戶斤示之具有所觀測m/z之化

藉由利用一般程序2中所陳述實例519之化合物，製備表65中合物。

實例S88 : 藉由利用-般程序2中所陳述之程序及下文所示之來自實例520之化合物，製備表67中所示之具有所觀測油之化合物。

實例589 : 藉由利用一般程序2中所陳述之程序及下文所示之來自 130310.doc -362- 200904444 實例521之化合物，製備表68中所示之具有所觀測m/z之化合物。

實例590 : 藉由利用一般程序2中所陳述之程序及下文所示之來自實例523之化合物，製備表69中所示之具有所觀測m/z之化合物。

NH 實例591 : 藉由利用-般程序3中所陳述之程序及下文所示之來自實例462之化口物’製備表7q中所示之具有所觀測油之化合物。

130310.doc •363 200904444 實例592 : 藉由利用一般程序3中所陳述之程序及下文所示之來自實幻71之化5物’製備表71中所示之具有所觀測m/z之化合物。

實例593 : 藉由利-般程序3中所陳述之程序及下文所示之來自實例5 13之化合物’製備表72中所示之具有所觀測m/z之化合物。

實例594 : 藉由利用一般程序3中所陳述之程序及下文所示之來自實例526之化合物’製|表73中所示之具有所觀測之化合物。 I303I0.doc -364· 200904444

實例595 : 藉由利用一般程序3中所陳述之程序及下文所示之來自實例524之化合物，製備表74中所示之具有所觀測m/z之化合物。

實例596 : 藉由利用一般程序3申所陳述之程序及下文所示之來自實例5 1 9之化合物’製備表75中所示之具有所觀測m/z之化合物。

實例597 : 藉由利用一般程序3中所陳述之程序及下文所示之來自 130310.doc -365 - 200904444 實例520之化合物，製備表76中所示之具有所觀測m/z之化合物。

實例598 : 藉由利用一般程序3中所陳述之程序及下文所示之來自實例521之化合物’製備表77中所示之具有所觀測之化合物。

實例S99 : \ 及下文所示之來自具有所觀測m/z之化藉由利用-般程序3中所陳述之實例523之化合物’製備表78中戶“ 合物。

實例600 : 130310.doc -366 - 200904444 藉由利用一般程序4中所陳述之程序及下文所示之來自實例462之化合物，製備表79中所示之具有所觀測m/z之化合物。

實例601 : 藉由利用一般程序4中所陳述之程序及下文所示之來自實例471之化合物’製備表8〇中所示之具有所觀測m/z之化合物。

實例602 : 藉由利用一般程序4中所陳述之程序及下文所示之來自實例525之化合物，製備表8 1中所示之具有所觀測m/z之化合物。 130310.doc -367 - 200904444

實例603 : 藉由利用一般程序4中所陳述之程序及下文所示之來自實例526.1 〇之化合物，製備表82中所示之具有所觀測m/z 之化合物。

實例604 : 藉由利用一般程序4中所陳述之程序及下文所示之來自實例521之化合物，製備表83中所示之具有所觀測m/z之化合物。

實例605 : 藉由利用一般程序4中所陳述之程序及下文所示之來自實例523之化合物，製備表84中所示之具有所觀測之化 130310.doc - 368 · 200904444 合物。

實例606 : 藉由利用一般程序5中所陳述之程序及下文所示之來自製備實例8 1之化合物，製備表85中所示之具有所觀測m/z 之化合物。

實例607 : 藉由利用一般程序6中所陳述之程序及來自製備實例1 96 之化合物，製備表86中所示之具有所觀測m/z之化合物。

Br

製備實例500

OH 130310.doc •369· 200904444 將於 95% EtOH(260 mL)中之哌啶-2-乙醇（127 g，980 mmol)添加至於95% EtOH(150 mL)中之〇(+)-樟腦績酸 (228·7 g ’ 1.0當量）中且將所得溶液溫熱至回流。將 Et2〇(600 mL)添加至溫熱溶液中且將溶液冷卻至室溫且使其靜置3天。將所得晶體過濾且在真空中乾燥（25 g):熔點 1 73-1 73°C(文獻168°C)。接著將該鹽溶解於NaOH(3 Μ， 100 mL)中且攪拌2小時且用CH2Cl2(5xl00 mL)萃取所得溶液。將經組合之有機物經NajO4乾燥’過濾且在減壓下濃縮以得到⑻-哌啶-2-乙醇（7.8 g)，其一部分自Et20再結晶：熔點=69-70°C(文獻 68-69。〇 ; [ct]D=14.09。（CHC13, c = 0.2)。製備實例501

由製備實例500中所陳述程序之基本上相同程序，僅替代以樟腦項酸，製備派π定-2-乙醇（1.27 g): [a]D=11.3。（CHC13, c = 0.2)。製備實例502

將20重量％ Pd(OH)2(0.3 g，> 50%濕）以一份添加至裝有順-(1/?，2习-(+ )-2-(苄胺基）環己烷曱醇（1 g，4.57 mm〇l)於 MeOH(3 5 mL)中之溶液的壓力瓶中。在parr氫化裝置中將 130310.doc •370· 200904444 混合物在50 psi Hz下震盪12 h。將混合物於n2下淨化且經矽藻土襯墊過濾《用MeOH(2x25 mL)充分洗滌襯墊且在減壓下濃縮所得濾液以得到0.57 g(97%)之白色固體。 M+H^1 3 0 〇製備實例503

Br

步驟B

在〇C下將CH3SNa(0.32 g’4.53 mmol)以一份添加至來自製備實例142之3-Br加合物（1.1 g，4.1 mmol)於THF(40 mL)中之溶液中。將異質混合物在室温下攪拌72 h且在減壓下濃縮混合物。將粗產物在水（10 mL)與EtOAc(30 mL) 之間分溶且使各層分離。將有機層用鹽水（1x10 mL)洗滌且乾燥（Na2S04)。將有機層過濾且在減壓下濃縮以得到1 .〇 g(88%)之黃色固體。熔點150-152°C ; M+H=280。此物質未經進一步純化而在步驟B中採用。步驟B : 在室溫下將來自製備實例10之胺基醇（1,3 g，8.06 mmol) 添加至來自步驟A之硫基甲基衍生物（1·5 g，5.37 mmol)於 130310.doc -371 - 200904444 二噁烷/DIPEA( 1 5 mL/4 mL)中之溶液中。將混合物在回流下加熱48 h，冷卻至室溫’且在減壓下濃縮。由急驟層析法使用CH2Cl2/MeOH(30:1)作為溶離劑來純化粗產物以得到1 ·8 g呈黃色結晶固體狀之產物（9〇%)。溶點1 67_ 1 69°C ; M+H=373 ° 步驟C : 在〇°C下將MCPBA(1.53 g，8.9 mmol)以一份添加至來自步驟B之硫基甲基衍生物（2.2 g，5.92 mmol)於CH2C12(20 mL)中之溶液中。將所得混合物在〇°c下攪拌2 h，其後即用CH2C12(20 mL)及飽和NaHC03水溶液（15 mL)稀釋混合物。使各層分離且用飽和NaHC03水溶液（1 5 mL)及鹽水 (1 X 1 5 mL)洗務有機層。將有機層乾燥（Na2S04)，過遽，且在減壓下濃縮以得到2.0 g棕色固體（87%)。熔點181-183〇C ; M+H=388。製備實例504

OH/S、、〇 (+，-) 除在步驟B中替代以市售順-羥基甲基-1-環己胺鹽酸鹽以外，根據製備實例503中所陳述之程序製備標題化合物 (外消旋）。製備實例505 130310.doc • 372- 200904444

步驟A : 在如製備實例503之步驟B中所述條件之相同條件下用來自製備實例500之（<S)-e辰咬-2-乙醇（1.2 g’ 9_3 mmol)處理來自製備實例503之步驟A之硫基甲基衍生物（2.0 g，7.2 mmol) ’所製備之〇·9〇 g(34。/。）標題化合物為半固體。炼點 173，175〇C。M+H=372。步驟B : 遵循來自製備實例503中之步驟C之程序，用 MCPBA(〇.21 g，1.2 mmol)處理硫基甲基衍生物（〇.3〇 g， 0.81 mmol)以得到〇31 g(99%)呈黃色黏性油狀之標題化合物。M+H=388。製備實例506

除替代以市售哌啶-2-乙醇以外，根據製備實例505中所陳述之程序製備標題化合物（外消旋）。m+h=3 8 8。製備實例507 130310.doc .373 - 200904444

HCOOEt t-BuOK Et20

CHO n2H4 h2o

EtOH AcOH

在配備有加料漏斗之5 L燒瓶中在凡下於無水扮2〇(3 〇 L)中攪拌t-BuQK⑴2,Gg，i，⑼mGl)。在3小時期間逐滴添加丁腈（69.0 g，1.00 mol)及甲酸乙酯（77 7 g，j 之混合物’接著將反應混合物在室溫下㈣隔夜。將混合物冷卻至〇°C，添加AcOH(57 mL)，過濾混合物，且用 ί

Et2〇(500 mL)洗滌固體。在旋轉蒸發器上在室溫下蒸發經組合之滤液以得到淺黃色油（95.1 g)。將油溶解於無水Et〇H(l〇〇 mL)中，添加99%肼單水合物 (48 mL)，接著添加Ae0H(14 mL)，且將混合物在A下回流隔夜。蒸發溶劑且將所得油在矽膠上用CH2C12 :於中之7 N NH3進行層析。所獲得之22,4 g(2〇〇/0)3_胺基_4_乙基°比唾呈透明油狀，其在靜置後即凝固。製備實例508 (nh2 CH2(C02Me)2 《'N N Η

C〇2Me 步驟A : 將來自製備實例507之吡唑（9.80 g)與丙二酸二曱酿（45 mL)—起攪拌且在N2下回流3小時。在真空中蒸發過量丙二酸二甲酯且將殘餘物用15:1 CHAlyMeOH進行層析以得到淺黃色固體（10.6 g，57%)。LCMS: MH+=212。 130310.doc -374- 200904444 步驟B :

在A下將無水Me〇H(200 mL)添加至來自步驟a之酿胺 (11.9 g，56.4 mmol)與曱醇鈉（4.57 g，84,6 mm〇1)之混合物中。攪拌混合物且將其在Ns下回流5小時，冷卻至室溫，且添加濃HC1(20 mL)。蒸發溶劑且將殘餘物懸浮於 H2〇(300 mL)中。將固體濾出，在過濾器上用2><3〇〇 ¥洗條’且在真空中於10(rc下乾燥。獲得7 4〇g(73%)之奶白色固體。LCMS: MH+=180。步驟C :

甲基苯胺（20 mL)添加且攪拌混合物且將其在n2 室溫’小心傾於1 L碎冰將萃取物用H2〇(500 mL) 且蒸發溶劑。將殘餘物用在 N2下將 P〇C13(100 mL)及 N，N-二甲基至來自步驟B之二酮（7,70 g)中，且授掉渴下回流20小時。接著將其冷卻至室溫，，上，且用EtOAc(2x500 mL)萃取。將萃取; 洗滌’經NajO4乾燥，過濾，且蒗絡、、交 CH2C12進行層析以得到淺黃色固體（8 2〇 g，9〇%)。 MH+=216。製備實例508.10 130310.doc • 375 · 200904444

由製備實例508中所陳述程序之基本上相同程序，僅替代以來自製備實例1之化合物，製備上述化合物。LCMS: MH+=228。製備實例509

在60°C下將來自製備實例508之二氣化物（3.13 g，14 5 mmol)、來自製備實例之胺鹽酸鹽（3.00 g，18.9 mmQl)、 DIPEA(7.5 mL)及無水 NMP(40 mL)加上無水二噁烷（4〇 mL) 之混合物於A下攪拌4天。接著在真空中蒸餾出溶劑且將殘餘物用6:1 EtOAc:MeOH進行層析且接著用12丄 CHKlyMeOH再進行層析。將如此獲得之固體懸浮於 H20(100 mL)中’過濾’在過濾器上用h2〇(2x1〇〇 mL)洗滌，且在真空中乾燥。獲得淺玫瑰色固體（2 37 ^。 M+H=304 〇製備實例510-516 由製備實例509中所陳述程序之基本上相同程序，僅替代以表500之第2欄中之胺及表500之第3襴中所示之氯化物，製備表500之第4欄中所示之化合物。 130310.doc -376- 200904444 表500

製備實例第2攔第3欄第4欄化合物資料 510 .nh3ci όν clYNri Cl HN. 6v M+H=316 512 νη2 Άο 1 Cl c,X^ HN ?人。 M+H=318 513 nh2 V- 〇 Cl c丫 4 HN VN- 〇 M+H=318 514 nh2 Γί ΝγΝ nh2 c丫 4 Cl c 丫 j HN ίΐΊ ΝγΝ nh2 130310.doc - 377 - 200904444

由製備實例1 84中所陳述程序之基本上相同程序，僅替代以表501之第2欄中之胺，製備表501之第3欄中所示之化合物。表501

130310.doc •378 - 200904444

由製備實例192中所陳述程序之基本上相同程序，僅替代以表502之第2欄中之化合物，製備表502之第3欄中所示之化合物。表502

實例1000 : 130310.doc -379- 200904444

在160 C下將製備實例5〇9中所製備之化合物（15〇 g， 4.94 mmol)與來自製備實例5〇〇之胺基醇（丨％ g，14.8 mmol)於無水NMP(3 mL)中之混合物於n2下攪拌48小時。在真空中蒸傲出NMP且將殘餘物首先用5:i EtOAc:MeOH 進行層析’接著將粗產物用1〇:1 CH2Cl2:MeOH再進行層析。獲得白色固體（460 mg，24%)。LCSM: MH+=397 ;熔點=113-115°C。實例1001 : 所分離之主要副產物（540 mg，29%)為脫氧產物（LCMS: MH+ = 381 ;熔點=49-52¾。

實例 1002-1014 : 由實例1 000中所陳述程序之基本上相同程序，僅替代以表1000之第2攔中之胺及表1〇〇〇之第3欄中之氯化物，製備表1 000之第4襴中之化合物。 130310.doc -380- 200904444 表 1000 實例第2欄第3欄第4攔化合物資料 1002

MH+=409 ；溶點=165-171°C 1003

〇：7 OH

1004

0：；H2 OH

MH+=409 ；熔點=138-142〇C 1005

MH+=411 ; 熔點=194-196〇C 130310.doc 381 - 200904444

130310.doc -382 - 200904444

實例1015 : 130310.doc 383 · 200904444

nh2 依次將Et3N(0.13 mL，1.0 mmol)、來自製備實例216之胺二鹽酸鹽（0.13 g，0.65 mmol)添加至密封管中之來自製備實例505之亞碾（〇.1〇 g，0.28 mmol)於《-BuOH中之溶液中。將管密封且加熱至100°C，冷卻至室溫，且在減壓下濃縮。由製備型TLC(6xl000 μΜ)用 CH2Cl2/MeOH(20:l)溶離來純化粗殘餘物以得到50 mg(40%)之淺白色固體。熔點 1 82-185 C，M+H=446。實例 1016-1026 : 由實例1015中所陳述程序之基本上相同程序，僅替代以表1001之第2欄中所*之亞硬及表⑽丨之第3欄中之胺製備表1001之第4攔中所示之化合物。表 1001

130310.doc - 384- 200904444

130310.doc - 385 - 200904444

由實例341步驟A及B中所陳述程序之基本上相同條件，僅替代以表1002之第2攔中之胺及製備實例1931〇中所製備之化合物，製備表1002之第4欄中之化合物。 130310.doc -386· 200904444 表 1002 實例第2攔第4攔化合物資料 1027 HO C>^nh2 HO、η Br HN. 〇v 溶點=160- 163〇C ； M+H=434 1028 Oh 〇C 〆 ^N、N’ OH HN ών 溶點=122- 124〇C ； M+H-434 1029 h〇-^NH2 H Br ho"XnTnT^ VN'N HN it。— 溶點=153-156〇C ； M+H=408 1030 H0\ (±) H〇- ! B「 6、、切 HN 6v (±) 溶點=170-174〇C ； M+H=448 1031 H〇\ f^y>''NH2 h〇6\4 HN 6v 炫點=166- 169〇C ； M+H=434 130310.doc -387- 200904444

130310.doc 388 - 200904444 /

由實例340中所陳述程序之基本上相同程序，僅替代以表1003之第2欄中之胺，製備表1003之第4欄中所示之化合物。

130310.doc -389- 200904444

由實例340中所陳述程序之基本上相同程序，僅使用適當5-氣衍生物且替代以表1 004之第2欄中之胺，製備表 1 004之第4欄中所示之化合物。表 1004

130310.doc -390- 200904444 1044 Η〇-γΝΗ2 Η 戸「 Η0丫切 ΗΝ Φλ 〇 Μ+Η=460.3 1045 Η〇-γΝΗ2 ΗΝ Φ ΗΝνγ Ο丨 Μ+Η=477.1 1046 ΗΟ^ΝΗ2 Η〇ακχ^Γ ΗΝ Φ HNry ο丨 Μ+Η=505.1 1047 Η0，ΥΝΗ2 Η 戸「 ΗΟ^^ΝγΝγΛ 入、Ν、/ ΗΝ Φ HNr^ 〇丨 Μ+Η=505.1 130310.doc 391 - 200904444 1048 OH OH HN Φ HNry 〇1 Μ+Η=531.1 1049 Η〇，γΝΗ2 H。，切 HN. V HNry O 1 Μ+Η-477.1 1050 η〇α^ΝΗ2 r H Br Η〇^τΝγΝτ^ 丨 HN φ HN^f ο i Μ+Η=505.1 1051 h〇-JNH2 Η Br 丨 HN Φ ΗΝΊΤΥ 0 1 Μ+Η=505.1 130310.doc 392 - 200904444 1052 Oh oC OH HN. Φ ΗΝγγ 〇丨 Μ+Η=531.1 1053 Oh Ο Νγ;/Γ OH ΗΝ、 Φλ ΗΝγΔ 〇 Μ+Η=514.1 1054 HO- Η Br ^ΎνΤνύΛ HO- V^N ΗΝ Φλ ΗΝ/ 〇 Μ+Η-488.3 1055 HO^ ΗΝ Φλ ΗΝγ 〇 Μ+Η=488.3 130310.doc 393 - 200904444

在N2下將S0C12(18,5 mL)緩慢添加至酸（50.0 g，218 mmol)及吡啶（44,0 mL)於無水CH2C12(60 mL)中之攪拌混合 ( 物中。將混合物在25°C下攪拌20分鐘，接著添加麥氏酸 (Meldrum's acid)(35.0 g，243 mmol)及 DMAP(66.6 g，546 mmol)且將混合物在N2下攪拌1小時。接著添加Et20(2 L)，用1 M HCl(3 x5 00 mL)、鹽水（500 mL)洗滌混合物，且將有機層經Na2S〇4乾燥，過渡，且蒸發溶劑。將殘餘物溶解於MeOH(580 mL)中，且將混合物回流4小時。蒸發溶劑且由管柱層析法在矽膠上用10:1 CH2Cl2/EtOAc作為溶離劑來純化殘餘物。獲得淺黃色油（26.5 g，43%)。 130310.doc -394- 200904444 製備實例10-K-40-K : 由製備實例10-K中所陳述程序之基本上相同程序，製備表10-K之第2攔中所給出之化合物。

表 10-Κ 製備賞例第2攔 ----η 20-Κ BOC *-----_ 〔。VY〇Et ο π 30-Κ BOC ---------- 〔s^>〇Et ο ο 40-Κ BOC -----. Π 〇製備實例100-K : 攪拌來自製備實例10-K之β-酮酯（20.0 g，70」mm〇i)及 3-胺基吡唑（5.40 g，65·0 mmol)於無水曱笨（6〇 mL)中之混合物且將其在％下回流24小時。蒸發溶劑且由管柱層析法在矽膠上用20:1 CHzCh/MeOH作為溶離劑來純化殘餘物。獲得白色固體（15·0 g，73%)。LC-MS: 319 [M+H]。製備實例101-K-104-K : 由製備實例1 00-K中所陳述程序之基本上相同程序，將 3-胺基吡唑與相應β_酮酯組合，製備表1〇〇_κ之第2網中所 130310.doc - 395 - 200904444

給出之化合物。表100-K

製備實例200-K : i,

將來自製備實例100-K之產物（12·50 g，39.3 mmol)、 N，N-二甲基苯胺（15.5 mL)及POCl3(125 mL)之混合物在 25°C下攪拌4天。蒸發過量POCl3且將殘餘物傾於飽和 130310.doc - 396- 200904444

NaHC03水溶液（600 mL)中。用 CH2Cl2(3x200 mL)萃取混合物，將經組合物之萃取物經Na2S04乾燥，過濾，且蒸發溶劑。由管柱層析法在矽膠上用8:1 CH2Cl2/EtOAc作為溶離劑來純化殘餘物。獲得淺黃色樣（9.4 1 g，7 1 %)。LC-MS : 337 [M+]。製備實例201-K-204-K : 由製備實例200-K中所陳述程序之基本上相同程序，製備表200-K之第2欄中所給出之化合物。

表 200-K

製備實例300-K : I30310.doc -397- 200904444

在 &下將 NBS(4.03 g，22.7 mmol)於無水 ch3CN(40 mL) 中之溶液添加至來自製備實例2〇〇_K之產物（7 63 g，22 7 mmol)於無水CH3CN(60 mL)及CHAW2。mL)中之攪拌溶液中。將混合物攪拌2小時，蒸發溶劑，且由管柱層析法在矽膠上用20:1 Cf^Cl^EtOAc作為溶離劑來純化殘餘物。獲得淺黃色固體泡沫物（9.20 g，97%)。LC_MS: 41 了 [M+H]。製備實例301-K-304-K : 由製備實例300-K中所陳述程序之基本上相同程序，僅替代以表300-K之第2欄中所示之化合物，製備表300_〖之第3攔中所給出之化合物。

表 300-K

130310.doc • 398- 200904444

製備實例303-Κ :

由製備實例300-Κ中所陳述程序之基本上相同程序，僅替代以Ν-碘代丁二醯亞胺，製備上述化合物。製備實例4〇〇-Κ ··

將來自製備實例300-Κ之產物（8.00 g，19.3 mmol)及 MeONa(2.16 g，40.0 mmol)於無水 MeOH( 1 00 mL)中之混合物攪拌20小時。接著添加CH2C12(200 mL)，經矽藻土過濾混合物，蒸發溶劑，且由管柱層析法在矽膠上用2:1 130310.doc -399- 200904444 CH2Cl2/EtOAc作為溶離劑來純化殘餘物。獲得白色固體 (7.75 g，98%)。製備實例401-K-405-K : 由製備實例400-K中所陳述程序之基本上相同程序，僅替代以表400-K之第2欄中所示之化合物，製備表400-K之第3欄中所示之化合物。

表400-K 製備實例第2欄第3欄

401-K

402-Κ

403-Κ ί..

α

一3 C ο 404-Κ

BOC \ ΚΙ

BOC

130310.doc •400- 200904444 製備實例500-Κ :

攪拌來自製備實例400-Κ之產物（600 mg，1.46 mmol)、 2-。塞吩基_酸（230 mg，1_80 mmol)、Pd[PPh3]4(160 mg， 0.14 mmol)及 Na2C〇3(466 mg，4.40 mmol)於 1,2-二曱氧基乙烷（20 mL)及H20(4 mL)中之混合物且將其在N2下回流20 小時。蒸發溶劑且由管柱層析法在矽膠上用2:1 CH2Cl2/EtOAc作為溶離劑來純化殘餘物。獲得淺黃色固體 (355 mg，59%)。LC-MS: 415 [M+]。製備實例501-511-K : 由製備實例500-K中所陳述程序之基本上相同程序，僅替代以適當_酸，製備表500-K之第2欄中所給出之化合物。

表500-K

130310.doc -401 - 200904444

130310.doc •402- 200904444 511-K y^V-CONH2 LCMS: MH+=452 1 V BocN^^ och3 製備實例520-Κ :

och3 och3 攪拌來自製備實例400-K之產物（1.23§，3.0〇111111〇1)、1-曱基-4-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼咮-2-基）1-11-吡唑（850 mg，4.00 mmol)、Pd[PPh3]4(348 mg，0.30 mmol)及 Na2C03(1.27 g，12.0 mmol)於 1,2-二曱氧基乙烷（36 mL)及 H20(7.5 mL)中之混合物且將其在N2下回流20小時。蒸發溶劑且由管柱層析法在矽膠上用20:1 EtOAc/MeOH作為溶離劑來純化殘餘物。獲得淺橘黃色固體（740 mg，60%)。 LC-MS: 413 [M+H]。製備實例530-K-533-K : 由製備實例520-K中所陳述程序之基本上相同程序，製備表530-K之第2欄中所示之化合物。 130310.doc 403 - 200904444 表 530-Κ

製備實例550-Κ :

Ph 在90°C下將來自製備實例512-K之化合物（230 mg，0.50 mmol)、三丁基苯基錫（235 mg，0,60 mmol)及 Pd[PPh3]4(58 mg，0.05 mmol)於無水二°惡炫>(5 mL)中之混合物於N2下授 130310.doc -404- 200904444 拌3小時。蒸發溶劑且由管柱層析法在石夕勝上用2 0:1 CH2Cl2/EtOAc作為溶離劑來純化殘餘物。獲得淺黃色蠟 (46 mg，21%)。LC-MS: 433 [M+]。製備實例551-K-552-K : 由製備實例550-K中所陳述程序之基本上相同程序，僅替代以適當三丁基錫試劑，製備表550-K之第2欄中所給出之化合物。

表 550-K

製備實例600-K :

och3 nh2 在密閉壓力容器中將來自製備實例500-K之產物（350 mg，0.8 5 mmol)、於 2-丙醇（7.5 mL)中之 2.0 Μ ΝΗ3 及濃 ΝΗ4ΟΗ水溶液（0.75 mL)之混合物在75°C下攪拌3天。蒸發 130310.doc -405 - 200904444 溶劑且由管柱層析法在矽膠上用50:1 CH2Cl2/MeOH作為溶離劑來純化殘餘物。獲得淺黃色固體（143 mg，42%)。LC-MS: 400 [M+]。製備實例601-K-615-K : 由製備實例600-K中所陳述程序之基本上相同程序，僅替代以表600-K之第2欄中之化合物，製備表600-K之第3攔中所給出之化合物。

表 600-K

130310.doc •406· 200904444

130310.doc 407- 200904444 / % 612-Κ LCMS: Ο Γ 八 r MH+=384 γ r ΥΛ k^N、N’ kN、f? OCH3 nh2 613-Κ /Γ^Ν LCMS: η V v MH+=395 BocN Ν BocN^X/N^J γ r Y\ Υν-ν ^YN、r? och3 nh2 614-Κ 〇ch3 〇ch3 LCMS: /τ^νκ1 MH+=425 八 // N 八 ! N f^i V7 BocN N BocN^As^N. Γ ΥΛ r Y\ 、n、n》 YN'N OCH3 nh2 615-Κ nh2 nh2 LCMS: 二\ 〇乂二X MH+=437 八 Π 八 π BocN^A/N^J BocN N r ΥΛ r Y\ ^n-n ^Yn-n OCH3 nh2 616-Κ 早0c )n、n ?oc Λν r ί V r ί V k人/N、^Z 0 r ΎΛ 0 r Ya *Yn、n〉 OCH3 nh2 617-Κ Γ Λν ?oc Λν r ί V V s r ΥΛ s r ΤΛ 、n、n *YN'N OCH3 nh2 130310.doc 408 - 200904444

在密閉壓力容器中將來自製備實例201-K之產物（100 mg，0.3 7 mmol)、於 2-丙醇（2.0 mL)中之 2·0 Μ NH3及濃 ΝΗβΗ水溶液（0.2 mL)之混合物在50°C下攪拌2天。蒸發溶劑且由管柱層析法在矽膠上用30:1 CH2Cl2/MeOH作為溶離劑來純化殘餘物。獲得白色固體（38 mg，41。/(〇。LC-MS: 257 [M+2H]。製備實例660-K :

在密閉壓力容器中將起始物質（216 g，1〇〇 mm〇l)、於 2-丙醇（50.0 mL)中之2.0 μ NH3及濃NH4OH水溶液（1〇.〇 mL)之混合物在5〇t下攪拌2天。蒸發溶劑，將固體懸浮於 H20(100 mL)中，過濾，在過濾器上用H2〇(1〇〇 mL)洗滌，且在真空中於100C下乾燥。獲得微帶米色固體（18〇 g， 91%)。製備實例661-K : 130310.doc -409- 200904444 由製備實例660-K中所陳述程序之基本上相同程序，製備下文所給出之化合物。

製備實例662-K :

在140°C下將來自製備實例660-Κ之產物（600 mg，3.05 mmol)、胺（837 mg，4.50 mmol)及 NaHC03(756 mg，9·00 mmol)於無水N-甲基吡咯啶酮（4 mL)中之混合物於N2下攪拌18小時。將混合物冷卻至25°C，添加CH2C12(15 mL)且過濾混合物。自濾液蒸餾出溶劑且由管柱層析法在矽膠上用 2:1 CHzCh/EtOAc作為溶離劑來純化殘餘物。獲得白色固體（1.01 g，95%)。製備實例663-K : 由製備實例662-K中所陳述程序之基本上相同程序，製備下文所給出之化合物。

LC-MS: 401 [M+H]。 130310.doc • 410- 200904444 製備實例664-Κ :

在 Ν2下將 NBS(142 mg，0.80 mmol)於無水 CH3CN(5 mL) 中之溶液添加至來自製備實例662-Κ之產物（400 mg，0.90 mmol)於無水Ch3CN(5 mL)及CH2C12(5 mL)中之攪拌溶液中。將混合物攪拌1 8小時，蒸發溶劑，且由管柱層析法在矽膠上用3:1 CHAh/EtOAc作為溶離劑來純化殘餘物。獲得白色固體（330 mg，67%)。製備實例665-K : 由製備實例664-K中所陳述程序之基本上相同程序，製備下文所給出之化合物。

製備實例700-Κ

在N2下將Br2(16 mg)於CH2C12(0.5 mL)中之溶液添加至來自製備實例600-K之產物（40 mg，〇. 1 〇 mm〇丨）於t BuNH2(2.0 mL·)中之攪拌溶液中。將混合物攪拌丨小 + 130310.doc -411 - 200904444 發溶劑，且由管柱層析法在矽膠上用10:1 CH2Cl2/EtOAc作為溶離劑來純化殘餘物。獲得灰白色固體（1 8 mg，38%)。 LC-MS: 480 [M+H]。製備實例701-712-K : 由製備實例700-K中所陳述程序之基本上相同程序，僅替代以表700-K之第2欄中之化合物，製備表700-K之第3欄中之化合物。

表700-K

130310.doc -412- 200904444

130310.doc •413 · 200904444

製備實例750-Κ :

νη2 νη2 在Ν2下將Ν-氣代丁二酿亞胺（23 mg，0.17 mmol)於無水 CH3CN(2 mL)中之溶液添加至來自製備實例611-K之產物 (73 mg，0.17 mmol)於無水CH3CN(2 mL)中之攪拌溶液中。將混合物攪拌24小時，蒸發溶劑，且由管柱層析法在石夕膠上用1:1 CH/h/EtOAc作為溶離劑來純化殘餘物。獲 130310.doc •414· 200904444 得白色固體（54 mg，68%)。LC-MS: 432 [M+]。製備實例800-K :

將NaSMe( 1 · 1 g ’ 1 6.0 mmol)以一份添加至如早先所述而製備之二氣化物（3.0 g，16.0 mmol)於THF(25 mL)中之溶液中。將所得混合物在室溫下攪拌12 h且在減壓下濃縮。將粗產物在EtOAc(150 mL)與H2O(30 mL)之間分溶且使各層分離。依次用H2O(2x30 mL)及鹽水（1 x30 mL)洗務有機層。將有機層乾燥（Na2S〇4)，過濾'，且在減壓下濃縮以得到3.0 g(94%產率）之棕褐色固體。LC-MS: 200.1 [M+H]，純度99%。製備實例900-K :

除以如早先所述而製備之上文所示二氣化物（7.4 g， 27.7 mmol)及NaSMe(2.1 g，30.5 mmol)起始以外，根據製備實例800-K中所概述之程序製備，得到7.4 g(96%產率）呈淡橘黃色固體狀之標題化合物。LC-MS: 278.1 [M+H]，純度 95%。製備實例1000-K : 130310.doc -415- 200904444

在0°C下將60% HN03(4.5 mL)逐滴添加至來自製備實例 800-K之硫基甲基衍生物（1 5 g，7 5 mm〇1)於H2S〇4(9虹) 中之溶液中。將所得溶液在〇。〇下攪拌2 h且在室溫下攪拌二 h。將反應混合物傾於含有冰（約！ 5 g)之燒杯中且將異質混合物攪拌45 min。藉由過濾收集所得沈澱物且將其依次用 H20(2x3 mL)及Et20(2x3 mL)洗滌。將沈澱物置於高真空下以移除痕置揮發物，從而得到1 1 g(6〇%)之橘黃色固體。LC-MS: 245.0 [M+H]，純度90〇/〇。製備實例1100-K :

SMe

在 0 C 下依次將 AlCl3(0.70 g，5.3 mmol)、节醯氯（0.40 mL，3.5 mmol)添加至來自製備實例8〇0_κ之硫基甲基衍生物（0.20 g，1_0 mmol)於CH2C12(5 mL)中之溶液中。在室溫下將混合物於回流下加熱1 2 h，其後即在〇r下用飽和

NaHC03水溶液（3 mL)小心中止混合物之反應。添加 CH2C12(5 mL)，使各層分離，且用CH2C12(2x5 mL)萃取水層。將有機層組合，用鹽水（1x5 mL)洗滌，乾燥 (Na2S04)，過濾，且在減壓下濃縮以得到0.27 g(8 8%粗產率）之棕色固體。LC-MS: 304.0 [M+H]，純度85%。製備實例1200-K : 130310.doc -416- 200904444

在室溫下將（5>(-)-3-(Boc-胺基）吡咯啶（0.36 g，1.96 mmol)以單份添加至來自製備實例ι000_κ之硫基甲基衍生物（0.4 g，1.63 mmol)於二噁烷/DIPEA(7 ml/2 mL)中之溶液中。將混合物在回流下攪拌12 h且冷卻至室溫。將混合物過濾且用CHzChpx2 mL)及Et20(2><2 mL)洗滌。在真空下乾燥所得沈澱物以得到0.57 g(90°/。產率）之黃色固體。 LC-MS: 395.1 [M+H]，純度 90%。製備實例1300-K :

根據製備實例1200-K中所概述之程序，利用來自製備實例1000之硫基曱基衍生物（66 mg，0.27 mm〇1)及ΘΗ )」· (B〇C-胺基）吡咯啶（65 mg，0_35 mm〇1)製備上述化合物以得到83 mg(77%產率）之黃色固體。Lc_Ms: 395」[M+H]，純度99%。製備實例l4〇〇-K :

根據製備實例1200-Κ中所概述之程序利用來自製備實 130310.doc -417- 200904444 例11 00-Κ之硫基甲基衍生物（0.30 g，1 mmol)及（5)-(-)-1-(Boc-胺基）°比咯啶（0.24 g’ I.3 mm〇l)製備標題化合物以得到 160 mg(35%產率）之黃色固體。LC-MS: 454.1 [M+H]，純度60%。製備實例1500-K :

BocHN BocHN

在〇C下將MCPBA(0.11 g’ 〇,63 mmol)以一份添加至來自製備實例1200-K之硫基甲基加合物（〇 17 g，〇 42 mm〇1) 於CH2Ch(2 mL)中之溶液中。將混合物在〇ac下攪拌2 在室溫下攪拌1 h ’其後即添加另一份mcpba(54 mg， 0.32 mmol)。將混合物在室溫下攪拌2 h，其後即添加 CH2C12(3 mL)及飽和NaHC〇3水溶液（3 mL)e使各層分離且用CH2C12(2x5 mL)萃取水層。將有機層組合且用鹽水（丨χ3 I mL)洗蘇。將有機層乾燥（NadO4)，過濾，且在減壓下濃縮以得到0.17 g(98%粗產率）之黃色固體。此物質未經進一步純化而直接使用。LC-MSMU] [M+H]，純度85〇/〇。製備實例1600-K :

〇〜s\ 根據製備實例1500-Kt所概述之程序，利用來自製備實 130310.doc -418- 200904444 例1300-K之硫基甲基衍生物（82 mg，0.21 mmol)製備標題化合物以得到84 mg(98%產率）之黃色固體。此物質未經進一步純化而直接使用。LC-MS: 411.1 [M+H]，純度89%。製備實例1700 :

根據製備實例1 500-K中所概述之程序，利用來自製備實例1 400-K之硫基甲基衍生物（〇. 1 5 g，0.33 mmol)製備標題化合物以得到1 52 mg(98%產率）之黃色固體。此物質未經進一步純化而直接使用。LC-MS: 470.1 [M+H]，純度 40%。製備實例1800-K :

依次將來自製備實例1500-K之亞砜（〇·15 g，0.36 mm〇1)、於1PA(4 mL)中之2 Μ NH3 及濃 NH4OH(l mL)添加至裝有攪拌棒之壓力管中。將管封蓋且加熱至85。〇且攪拌 1 4 h °將混合物冷卻至室溫，在減壓下濃縮，且置於高真空下以移除痕量揮發物。由製備型薄層層析法（4χ1〇〇〇 μΜ 板）使用CHAh/MeOH之20:1混合物作為溶離劑來純化粗產物以得到105 mg(8〇%產率）之黃色/橘黃色固體。LC-MS: 130310.doc •419· 200904444 364·2 [M+H]，純度 99%。製備實例1900-K :

BocN-

〇々s、

'N N〇2 日〇cN-

、S、/N

Nhb

N •N N〇2 根據製備實例1800-K中所概述之程序，利用來自製備實例16〇〇1之硫基甲基衍生物（60 mg，〇15 mm〇1)製備標題化合物以得到21 mg(39%產率）之灰白色固體。LC_MS:

364·1 [M+H]，純度90%。製備實例2000-K :

根據製備實例1800-K中所概述之程序，利用來自製備實例Π00-Κ之硫基曱基衍生物（140 mg，〇 3〇 111111〇1)製備標題化合物以得到30 mg(24%產率）之黃色結晶固體。lC_ms: 423·1 [M+H]，純度 93%。製備實例2100-K :

將濃NH4OH(110 mL)添加至裝有二氯化物（5 g，267 mmol)及攪拌棒之壓力管中。將管密封且加熱至7〇t。將混合物攪拌5 h，冷卻至至溫，且在減壓下濃縮至乾。將 130310.doc -420· 200904444 所得固體懸浮於H2〇(70 mL)中，過濾，且用Et2〇(1〇〇 mL) 洗滌固體。在減壓下乾燥粗物質以得到4.2 g(93%產率）之黃色固體，其未經純化而使用。LC-MS: 169.0 [M+H]，純度 99%。製備實例2200-K :

nh2 f 除利用3·溴衍生物（2.0 g，7,5 mm〇1)以外，根據製備實例2100-K中所概述之程序製備標題化合物以得到17 g (92。/〇產率）之白色固體。熔點>215。〇 ; lC_ms: 249.0 [M+H]，純度 99%。製備實例2300-K :

在至 /皿下將 Boc20(5.9 g ’ 27.3 mmol)及 DMAP(3.3 g， 27·3 mm〇1)添加至來自製備實例2100-K之7-胺基加合物 (4.2 g 24.8 mmol)於CH2C12(50 mL)中之溶液中。將所得溶液在室溫下攪拌12 h且用CH2Cl2(5〇 mL)及飽和NaHc〇3 水/谷液（25 mL)稀釋。使各層分離且用CH2Cl2(2x3〇萃取水層將經組合之有機層用鹽水（1 X30 mL)洗滌，乾燥 (Na2S〇4) ’過濾且在減壓下濃縮。由40M Flash Elute使用梯度（1 L CH2C12至 2.5 L 1% MeOH(7 M NH3):CH2C12)純化粗產物以得到6.3 g(95%產率）之白色固體。LC_MS: 269.〇 130310.doc -421 - 200904444 [M+H]，純度 99%。製備實例2400-K :

f 除利用來自製備實例2200-K之3-溴衍生物（2.0 g，8.1 mmol)以夕卜，根據製備實例2300-K中所概述之程序製備標題化合物以得到2.5 g(89%產率）之白色固體；LC-MS: 349.1 [M+H]，純度95%。製備實例2500-K :

NHBoc NHBoc 在室溫下將苄胺（61 pL，0.56 mmol)逐滴添加至來自製備實例2300-K之Boc衍生物（0.10 g，0.37 mmol)於二噁烷 /DIPEA(3 ml/0.5 mL)中之溶液中。將混合物在回流下攪拌 12 h，冷卻至室溫，且在減壓下濃縮。由製備型薄層層析法（4χl000 μM板）使用CH2Cl2/MeOH之30:l混合物作為溶離劑來純化粗產物以得到65 mg(52%產率）之黃色固體。！^-MS: 340.1 [M+H]，純度 99%。製備實例 2501-K-2525-K : 遵循製備實例2500-K中所陳述之程序，但替代以市售胺，製備表2500-K之第3欄中之化合物。 130310.doc -422 - 200904444 表2500-Κ /

製備實例第2爛第3欄 1. 產率(％) 2. LC-MS 2501-K 、n、n》 NHBoc 1. 12 2. 368.1 2502-K ζ)^ΝΗ2 N NHBoc 1. 30 2. 346.1 2503-K Cl CI^0l k^NH Cl °ί£χ Yn-n NHBoc 1. 69 2.463.1 2504-K Νγ〇 d^NH H 〇 NHBoc 1. 98 2. 464.1 2505-K k^NH k/N N NHBoc 1.46 2. 449.1 2506-K cm ίΝΤ°Ύ^Ί 、N、r? NHBoc 1. 72 2.412.1 130310.doc -423 · 200904444 2507-Κ BocHN Ονη BocHN 、n、n》 NHBoc 1. 94 2. 419.2 2508-Κ BocN"^ k/NH B〇G^ Br 'γΝ-'Ν NHBoc 1.90 2.499.1 2509-Κ OL-nh2 H Br 、n、n》 NHBoc 1.47 2.420.1 2510-Κ NHBoc 1. 57 2.427.1 2511-Κ Χ\.^ν\^ΝΗ2 v-NBoc H Br 〜ΝγΎ InBoc NHBoc 1. 85 2. 525.1 2512-Κ V-NBoc H Br 〇^"ΝτΝΉ LnBoc NHBoc 1. 80 2. 525.1 2513-Κ αο^Ν. *YN、r? NHBoc 1. 53 2.494.1 2514-Κ 〇r^NH2 H Br NHBoc 1.49 2. 434.1 2515-Κ BocHN Onh BocHN Br VN 'γΝ-Ν NHBoc 1. 95 2.499.1 424- 130310.doc 200904444

2516-Κ Boc Boc [、 J, // ^γΝ、Ν NHBoc 1.54 2. 513.1 2517-Κ Boc ^3'W/N N Λ Boc L J, // VN-N NHBoc 1. 84 2.513.1 2618-Κ BocHN \^ΝΗ BocHN Λΐ Br VN NHBoc 1. 79 2.499.1 2519-Κ BocHN k/NH BocHN UYN^ YN'N NHBoc 1. 78 2. 513.1 2520-Κ (^3.,,/NHBoc NHBoc C、 /B「 VN *Yn'n NHBoc 1. 82 2. 513.1 2521-Κ BocN / ^νΝΗ BocN^-^ Br YN'N NHBoc 1.92 2. 513.1 2522-Κ BocHN Unh B〇CHNVA Br ^γΝ'Ν NHBoc 1. 12 2. 485.3 2523-Κ ^Υ、νη2 BocHN*^^ NHBoc 1.28 2. 525.1 2524-Κ γ^γΝΗ2 BocHN''^^ 一〇.'、切 NHBoc 1. 30 2. 525.1 130310.doc •425· 200904444

製備實例2600-Κ :

BocHN BocHN

NHBoc NHBoc 在〇°C 下依次將 KSCN(0.15 g，1.52 mmol)、Br2(75 μί， 1.52 mmol)添加至來自製備實例2507-K之Boc衍生物（0.53 g，1.27 mmol)於MeOH(4 mL)中之溶液中。將混合物溫熱至室溫，攪拌12 h，且在減壓下濃縮。將粗殘餘物懸浮於 EtOAc(7 mL)及飽和NaHC03水溶液（2 mL)中且使各層分離。用EtOAc(2x7 mL)萃取水層且將有機層組合。將有機層用鹽水（1χ5 mL)洗蘇，乾燥（Na2S〇4)，過濾，且在減壓下濃縮。由管柱層析法使用CH2Cl2/MeOH之20:1混合物作為溶離劑來純化粗產物以得到0,37 g(65%產率）之淡黃色固體。LCMS: 476.3 [M+H] 99%純度。製備實例2700-K :

BocHN BocHN

NHBoc NHBoc 在〇°C 下將 Pd(PPh3)4(24 mg，0.021 mmol)添加至來自製備實例2600-K之硫氰酸酯（100 mg，0.21 mmol)於THF(2 130310.doc -426- 200904444 mL)中之溶液中，接著逐滴添加PhMgBr(於THF中，1.0 Μ，1.26 mL)。將混合物在室溫下攪拌12 h且用飽和NH4C1 水溶液（2 mL)及CH2C12(5 mL)處理。使各層分離且用 CH2C12(2x5 mL)萃取水層。將有機層組合，用鹽水（1x3 mL)洗滌，乾燥（Na2S04)，過濾，且在減壓下濃縮。由製備型薄層層析法（4x1000 μΜ板）使用己烷/EtOAc之3:1混合物作為溶離劑來純化粗產物以得到66 mg(60%產率）之黃色半固體。LC-MS: 527.1 [M+H]，純度99%。製備實例2800-K :

BocHN BocHN

NHBoc NHBoc 在室溫下將PPh3(55 mg，0.2 1 mmol)以單份添加至來自製備實例2600-K之硫氰酸醋（100 mg，0.21 mmol)於 MeOH(l .5 mL)中之溶液中。將混合物力σ熱至回流，授拌 12 h，冷卻且在減壓下濃縮。由製備型薄層層析法（4 XI 000 μΜ板）使用己烷/EtOAc之3 :1混合物作為溶離劑來純化粗產物以得到66 mg(68%產率）之白色固體。LC-MS: 465.3 [M+H]，純度 99%。製備實例2900-K :

BocHN BocHN

NHBoc NHBoc 130310.doc -427 - 200904444 在室溫下依次將ΚΗ2ΡΟ4(0·1 mL)之0.1 Μ溶液、 DTT(0.19 g，1.26 mmol)添加至來自製備實例2600-Κ之硫氰酸醋（0.15 g，0.32 mmol)於 EtOH(2.5 mL)中之溶液中。將所得混合物在室溫下攪拌12 h且在減壓下濃縮。將所得半固體溶解於CH2C12(5 mL)中且依次用H20(3x2 mL)及鹽水（3x2 mL)洗滌。將有機層乾燥（Na2S04)，過濾，且在減壓下濃縮以得到0.13 g(90%粗產率）之淡黃色半固體。此物質未經純化而以粗製形式採用。製備實例3000-K :

BocHN BocHN

在 0°C 下依次將 K2C〇3(73 mg，0.53 mmol)、溴乙醇（37 μί，0.53 mmol)添加至來自製備實例2900-K之粗製硫氫基衍生物（80 mg，0.18 mmol)於DMF(1.5 mL)中之溶液中。將所得混合物在室溫下攪拌72 h，其後即用EtOAc(5 mL) 及水（2 mL)稀釋混合物。使各層分離且用H20(3x2 mL)及鹽水（3x2 mL)洗滌有機層。將有機層乾燥（Na2S04)，過濾，且在減壓下濃縮以得到黃色半固體。由製備型薄層層析法（4x1 000 μΜ板）使用己烷/EtOAc之1:1混合物作為溶離劑來純化粗產物以得到37 mg(41%產率）之淡棕色半固體。 LC-MS: 495.1 [M+H]，純度99%。製備實例3100-K : 130310.doc -428- 200904444

除利用來自製備實例1800-K之3-硝基衍生物（0.20 g， 0.55 mmol)以外，根據製備實例2300-K中所概述之程序製備標題化合物以得到0.25 g(97%產率）之黃色半固體。LC-MS: 464.3 [M+H]，純度99%。製備實例3200-K :

在室溫下將Pd/C(10%，25 mg，乾燥）添加至來自製備實例 3 1 00-K 之 3 -石肖基加合物（70 mg，0.1 5 mmol)於 MeOH(2 mL)中之溶液中。將混合物在H2(l atm)下攪拌12 h，其後即經矽藻土襯墊過濾混合物。用MeOH(2x4 mL)充分洗滌襯墊且在減壓下濃縮濾液以得到64 mg(98%產率）之粉紅色固體。LC-MS: 434.1 [M+H]，純度90%。製備實例3300-K :

在〇°C 下依次將Et3N(29 pL，0.21 mmol)、AcCl(12 pL， 0.17 mmol)添加至來自製備實例3200-K之3-胺基加合物（60 130310.doc -429- 200904444 mg，0.14 mmol)於CH2C12(3 mL)中之溶液中。將所得混合物在室溫下攪拌12 h且用鹽水（3 mL)及CH2C12(3 mL)稀釋。使各層分離且用CH2C12(2x3 mL)萃取水層。將有機層組合，乾燥（Na2S04)，過濾，且在減壓下濃縮。由製備型薄層層析法（2xl000 μM板）使用CH2Cl2/MeOH之20:l混合物作為溶離劑來純化粗產物以得到65 mg(68°/〇產率）之粉紅色半固體。LC-MS: 476.1 [M+H]，純度99%。製備實例3400-K :

在〇°C下依次將2-噻吩甲醛（18 pL，0.19 mmol)、 NaB(OAc)3H(41 mg，0.19 mmol)添加至來自製備實例 3200-K 之 3_胺基加合物（69 mg，0.16 mmol)於CH2C12(1 mL)/AcOH(0.1 mL)中之溶液中。將所得混合物在室溫下搜拌12 h且用1 N NaOH(l mL)及CH2C12(3 mL)稀釋。使各層分離且用CH2C12(2x3 mL)萃取水層。將有機層組合，乾燥 (Na2S04)，過濾，且在減壓下濃縮。由製備型薄層層析法 (2χl000 μM板）使用CH2Cl2/MeOH之3 0:l混合物作為溶離劑來純化粗產物以得到97 mg(96%產率）之棕色/橘黃色油。 LC-MS: 626.1 [M+H]，純度 96%。製備實例3500-K : 130310.doc -430- 200904444

在 0°C 下依次將 Et3N(32 pL ’ 0.31 mmol)、PhNCO(27 μί，0.25 mmol)添加至來自製備實例320〇-K之3_胺基加合物（90 mg，0.21 mmol)於 CH2C12(1.5 mL)中之溶液中。將所得混合物在室溫下攪拌12 ^^且用飽和NaHC〇3水溶液（2 mL) 及CH2C12(5 mL)稀釋。使各層分離且用CH2C12(2x3 mL)萃取水層。將有機層組合’用鹽水（1χ3 mL)洗務，乾燥 (Na2S04)，過濾，且在減壓下濃縮。由製備型薄層層析法 (2x1000 μΜ板）使用CH2Cl2/MeOH之20:1混合物作為溶離劑來純化粗產物以得到110 mg(95%產率）之白色固體。！^-MS: 5 53.1 [M+H]，純度99%。製備實例3600-K :

在〇°C下將NCS(48 mg，0.3 6 mmol)以單份添加至來自製備實例 2507-K 之 3-H 加合物（0.15 g，0.36 mmol)於 CH3CN(2 mL)中之溶液中。將混合物在0°C下攪拌3 h，其後即在減壓下濃縮混合物。由製備型薄層層析法（4x 1000 μΜ板）使用己烷/EtOAc之2:1混合物作為溶離劑來純化粗產物以得到0.16 g(98%產率）之淡黃色半固體。LC-MS: 453.1 [M+H]，純度 83%。 130310.doc -431 - 200904444 製備實例3700-Κ :

根據製備實例3600-Κ中所概述之程序，利用來自製備實例 2507-Κ 之 3-Η 衍生物（0.20 g，0.55 mmol)及 NIS(0.13 g, 0.60 mmol)製備標題化合物以得到0.25 g(97%產率）之黃色半固體。LC-MS: 464.3 [M+H]，純度99%。實例100-K :

在N2下將TFA(0.3 mL)添加至來自製備實例700-K之產物 (18 mg，0.04 mmol)於 CH2C12(1.5 mL)中之攪拌溶液中。將混合物擾拌1小時’蒸發溶劑’且將殘餘物與固體

Na2C03(100 1^)及10:1 cH2Cl2/MeOH(2.0 mL)混合。將混合物在N2下搜拌1 〇 min，抽取溶液且將其負載於矽膠製備型TLC板上，接著用1〇:1 CH2C12/於MeOH中之7 N NH3使其顯現。獲得淺黃色固體（5 mg，35%)。LC-MS: 380 [M+H]。炫點=ι〇6-ΐ〇9。。。SCH 773943 實例 101-K-123-K : 由實例100-K中所陳述程序之基本上相同程序，僅替代以表800-K之第2攔中所示之化合物，製備表8〇〇_&之第3襴 130310.doc -432- 200904444 中所示之化合物。 { \'

表 800-K 實例第2欄第2欄資料 101-K J J LCMS: [| r Γ ] r MH+-258 Boc V\ γΛ 熔點=200- 、n、n; 202°C nh2 nh2 102-K 八广S LCMS: f^l MH+=300 b〇c，n-/W 熔點=104- V-N 106°C nh2 nh2 103-K 八 <fy LCMS: Ο Γ O r MH+=380 B〇C〆Ύ r Y\ ΒΓ^γΝ-Ν ΒΓ^γΝ-Ν nh2 nh2 104-K 八 <r^ LCMS: O Vs O Vs MH+=300 HN^A^N^y 熔點=191- 193〇C nh2 nh2 105-K η P η P Boc〆Ύ Ύ^-χ r Y\ *Yn、n》 nh2 nh2 106-K 八 -fy 八 ϋ 熔點=157- O 159〇C D ^N-s. Boc γΛ r ΥΛ b「V、N Br^YN'N nh2 nh2 130310.doc •433 · 200904444 /

107-Κ b^V、n> νη2 Η^；ία nh2 LCMS: MH+=414 溶點=96-99〇C 108-K βο"ν^τ^ νη2 a夕、N、r? nh2 LCMS: M2H+=394 109-Κ νη2 a丨丨 *Yn、n》 nh2 LCMS: MH+=256 蠟 110-Κ Ph νη2 Ph a // 、n、n》 nh2 LCMS: MH+=318 蠟 111-Κ Β00-θγΝγί8 νη2 Br-VN'N nh2 LCMS: M+=379 熔點=247-249〇C 112-Κ BocHN γΝνίί<\"""""" 、Ν、Ν》 νη2 h2n, O^^r' *YN'N nh2 LCMS: MH+=247 熔點=148-150°C 113-Κ BocHN 丫 """" BrA^N-N nh2 h2n Br^fN''N nh2 LCMS: MH+=327 炼點=114· 116°C 130310.doc -434- 200904444

130310.doc -435 - 200904444 ί

122-K

123-K 124-Κ 125-Κ

Boc"

conh2

Boc'

LCMS: Μ+=415

熔點=90-93 °C

LCMS: Μ+=332 熔點=200- 203〇C 實例200-Κ :

在Ν2下將TFA(0.5 mL)添加至來自製備實例604-Κ之產物 (3 0 mg，0.05 6 mmol)於 CH2C12(1.0 mL)中之攪拌溶液中。 130310.doc -436- 200904444 將混合物攪拌4小時，蒸發溶劑，且將殘餘物與固體

NaHC03(200 mg)及 4:1 CH2Cl2/MeOH(5 mL)混合。將混合物在A下攪拌30 min，接著再添加CH2C12(5 mL)，經發蕩土過濾混合物，且蒸發溶劑。獲得淺棕色蠟（3丨mg)。LC_ MS: 284 [M+2H]。實例300-K :

在25°C下將來自實例112-Κ之產物（70 mg，0.29 mmol)及 N-(2-側氧基乙基）胺基曱酸第三丁酯（μ mg，〇.29 於無水CH2C12(2 mL)中之混合物於N2下授拌1小時。接著添加NaBH(OAc)3(106 mg ’ 0.50 mmol)，將混合物搜拌卜】、時，且接著用MeOH(2 mL)中止反應。蒸發溶劑且由管柱層析法在石夕膠上用20:1 CH2C12/於MeOH中之7 N NH3作為 k 浴離劑來純化殘餘物。獲得白色固體（84 mg，76%)。LCI-MS: 390 [M+H]。熔點=75-78〇C。實例 401-K-402-K : 由實例3 0 0 - K中所陳述程序之基本上相同程序，僅替代以表900-K之第2欄中所示之化合物，製備表9〇〇_κ之第3欄中所示之化合物。 130310.doc •437- 200904444 表 900-Κ

實例500-Κ : hn/^nhboc NHBoc

在 N2下將 NBS(23 mg，0.13 mmol)於無水 CH3CN(1.0 mL) 中之溶液添加至來自實例300-K之產物（50 mg，0· 1 3 mmol) 於無水CH3CN(2.0 mL)及CH2C12(1.0 mL)中之攪拌溶液中。將混合物授拌20小時，蒸發溶劑，且由管柱層析法在矽膠上用20:1 CH2Cl2/MeOH作為溶離劑來純化殘餘物。獲得白色固體（38 mg，63%)。LC-MS: 468 [M+]。熔點=150-152。。。實例 500_K-502-K : 由實例500-Κ中所陳述程序之基本上相同程序，製備表 930-Κ之第2欄中所示之化合物。 130310.doc -438- 200904444 表 930-Κ 實例第2攔資料 501-Κ hn/^NHBoc 無色固體 Br^\N'N νη2 LC-MS: 520 [M+H] 502-Κ ^ <ρ 淺黃色躐 BocH Ν 八^ Ν丫 νη2 LC-MS: 523 [M+H] SCH 785438 實例 701-Κ-702-Κ : 由實例500-Κ中所陳述程序之基本上相同程序，僅替代以Ν-氯代丁二醯亞胺，製備表940-Κ之第2欄中所示之化合物。表940-Κ 實例第2攔資料 701-K c.-VN'N nh2 LCMS: M+= 溶點= 702-K HN广^NHB〇C ΛΊ Br VN ci^Yn、n/；> nh2 白色固體 LC-MS: 476 [M+H] 實例800-Κ : 130310.doc -439- 200904444

π 〜NH2

在N2下將TFA(0.4 mL)添加至來自實例500-K之產物（30 mg，0.064 mmol)於CH2C12(2.0 mL)中之攪拌溶液中。將混合物攪拌1小時，蒸發溶劑，且將殘餘物與固體 Na2C03(200 mg)及 10:1 CH2Cl2/MeOH(2.0 mL)混合。將混合物在N2下攪拌10 min，抽取溶液且將其負載於矽膠製備型TLC板上，接著用10:1 CH2C12/於MeOH中之7 N NH3使其顯現。獲得白色固體（10 mg，42%)。LC-MS: 368 [M+]。熔點=132-135°C。實例 801-K-803-K : 由實例800-K中所陳述程序之基本上相同程序，製備表 950-K之第2欄中所示之化合物：

表 950-K

130310.doc -440- 200904444

803-K ΗΝ八^叫淺黃色固體 0ΝγΝ^/Γ LC-MS: 376 [M+H] 熔點=138-140°C νη2 實例900-Κ : 在 Ν2 下將 37% HCHO(0.002 mL)於 Η20(0·02 mL)中之溶液添加至來自製備實例823-K之產物（9 mg，0.027 mmol)於無水THF(1 mL)及MeOH(0.3 mL)中之攪拌溶液中且接著在 25°C下將混合物於N2下攪拌5小時。接著添加 NaBH(OAc)3(8 mg，0.03 8 mmol)且將混合物授拌1小時。蒸發溶劑且由製備型TLC在矽膠上用10:1 CH2C12/於MeOH 中之7 N NH3作為溶離劑來純化殘餘物。獲得白色固體（8 mg，85%)。LC-MS: 346 [M+]。熔點=92-95〇C。製備實例3800-K :

NHBoc 在0°C下將TFA(1 mL)逐滴添加至來自製備實例2500-K之 7-胺基加合物（65 mg，0.19 mmol)於 CH2C12(2 mL)中之混合物中。將所得混合物在室溫下攪拌12 h且在減壓下濃縮。將粗物質在EtOAc(5 mL)與飽和Na2C03水溶液（2 mL) 130310.doc -441 - 200904444 之間分溶且使各層分離。用EtOAc(2><5 mL)萃取水層且將有機層組合。將有機層用鹽水（1 x3 mL)洗滌，乾燥 (Na2S04)，過濾’且在減壓下濃縮。由製備型薄層層析法 (4x1000 μΜ板）使用 CH2Cl2/MeOH(7 Μ NH3)之 20:1 混合物作為溶離劑來純化粗產物以得到41 mg(89°/〇產率）之棕色固體。熔點 111-113°C ; LC-MS: 240.0 [M+H]，純度98%。實例 1000-1025-K : 由製備實例38〇0-K中所陳述程序之基本上相同程序，但利用適當Boc衍生物，製備表1000-Κ之第2欄中之化合物。

表1000-K 實例第2欄 1. 產率(％) 2. LC-MS 3. 熔點 1000-K ΗΌ Br nh2 1. 10 2. 297.1 3. 138-141 1001-K ί^]| H Br nh2 1.95 2. 320.1 3. 115-117 1002-K nh2 1.70 2. 327.1 3. 110-113 1003-K nh2 1.26 ~~ 2. 325.1 3. 114-117 130310.doc • 442- 200904444 1004-Κ Η Br 〇^γΝ^> V-NH Υ、/ νη2 1.46 2. 325.1 3. 105-107 1005-Κ ΜΒγ νη2 1. 81 2. 394.1 3. 166-168 1006-Κ νη2 1.90 2. 334.1 3. 43-45 1007-Κ η2ν, Λί Βγ VN νη2 1.45 2.299.1 3. 115-117 1008-Κ Η νη2 1.73 2. 313.1 3. 131-133 1009-Κ νη2 1.62 2. 313.1 3. 130-134 1010-Κ η2ν ^ ΒΓ VN νη2 1.88 2.299.1 3. 114-117 1011-Κ Χ?Ν Ν^/Γ νη2 1. 67 2. 313.1 3. 169-171 130310.doc -443 - 200904444 1012-Κ νη2 /V θΝγΝ^Γ νη2 1. 36 2. 313.1 3. 90-93 1013-Κ ，厂^ Br νη2 1. 89 2.313.1 3. 154-156 1014-Κ H2V Βγ 、ν、ν》 νη2 1. 30 2. 285.3 1015-Κ Η2Ν〇'\4 νη2 1. 83 2. 325.1 3. 115-117 1016-Κ νη2 1. 80 2. 325.1 3. 105-107 1017-Κ ηνΦυΜβγ νη2 1. 64 2.311.1 3.98-102 1018-Κ η2ν <^Ί CI Vn γΝ-Ν νη2 1. 79 2.253.1 3. 188-190 1019-Κ η2ν Ο ,ι VN 、N、r? νη2 1.20 2. 345.2 3. 127-129 I30310.doc • 444 - 200904444 1020-Κ η2ν Ο S-V-N 、ν、ν νη2 1. 70 2. 265.1 3. 120-122 1021-Κ η2ν Ον ν /-Ο νη2 1. 87 2. 327.1 3. χχχ-χχχ 1022-Κ η2ν Ο s^〇H νη2 1. 21 2. 295.1 3. χχχ-χχχ 1023-Κ η2ν ό ΗΝ^( V-N Ν_/ νη2 1. 17 2.276.1 1024-Κ vVNv< ^γΝ、Ν’ νη2 1.21 2. 295.1 3. χχχ-χχχ 1025-Κ H2fk ην-Ο V-N Ν_/ ^ 、ν、ν》 νη2 1. 20 2. 353.2 3. >200 實例 1100-K : 130310.doc 445- 200904444

nh2

在0°C下將NBS(12 mg，0.067 mmol)以單份添加至來自實例 1010-K 之 7-胺基加合物（20 mg，0.067 mmol)於 CH3CN 中之溶液中。將混合物在室溫下攪拌2小時且在減壓下濃縮。由製備型薄層層析法（2x1000 μΜ板）使用 CH2Cl2/MeOH(7 Μ ΝΗ3)之10:1混合物作為溶離劑來純化粗產物以得到20 mg(79%產率）之淡橘黃色固體。熔點159-161°C。LC-MS: 377.1 [M+H]，純度 99%。實例 1101-K-1112-K : 遵循實例1100-K中所陳述之程序且利用NBS、NCS或 NIS，製備表1100-K之第3欄中之化合物。

表 1100-K 製備實例第2欄第3欄 1. 產率(％) 2. LC-MS 3. 熔點(°C) 1101-K NCS H〇N NH, 1. 41 2. 333.2 3. 123-125 1102-K NCS h2n, ό1 Br VN N^/ NH, 1. 64 2. 333.2 3. 122-125 130310.doc -446- 200904444 1103-Κ NBS η2ν 0ντν^7γ νη9 1.66 2. 377.2 3. 159-161 1104-Κ NBS η2ν Ο Ν〇2 ΝΗ, 1.38 2.344.1 3. χχχ-χχχ 1105-Κ NBS νη9 1. 89 2.403.1 3. 66-68 1106-Κ NBS Η2Ν〇：^βγ ΝΗ9 1. 90 2.403.1 3. 170-172 1107-Κ NBS hnXW b「V、n> νη9 1. 53 2. 389.1 3. χχχ-χχχ 1108-Κ NBS ΗΝ7 ) Rr 入ν、ν》 νη9 1.48 2. 391.1 3. 142-144 1109-Κ NBS η2ν^ Ον ν Br^^N'N〆 Nhb 1. 59 2. 407.2 3. 156-158 1110-Κ NBS Br νη9 1. 75 2.375.1 3. 134-136 1111-Κ NBS η2ν ci VN Br^/N'N’ ΝΗρ 1. 63 2. 333.1 3.153-155 130310.doc -447- 200904444

f

在室溫下依次將嗎啉（29 mL，0.33 mmol)、於H20(1 mL) 中之40%甲醛添加至來自製備實例402-K之7-曱氧基加合物 (0.1 0 g，0.3 0 mmol)於AcOH中之溶液中。將所得混合物在室溫下攪拌12 h，其後即在減壓下濃縮混合物。將粗製半固體在CH2C12(5 mL)與飽和NaHC03水溶液（3 mL)之間分溶且使各層分離。用CH2C12(2x5 mL)萃取水層且將有機層組合。將有機層用鹽水（1x3 mL)洗滌，乾燥（Na2S04)，過濾，且在減壓下濃縮以得到0.11 g(84%粗產率）之淡黃色半固體。LC-MS: 432.1 [M+H]，純度94%。製備實例4000-K :

Boc

依次將來自製備實例3900-K之7-曱氧基加合物（96 mg， 0.22 mmol)、於 IPA(2 mL)中之2 Μ NH3 及濃NH4OH(2 mL) 添加至裝有攪拌棒之壓力管中。將管封蓋且加熱至85°C且 130310.doc -448- 200904444 攪拌14 h。將混合物冷卻至室溫，在減壓下濃縮，且置於高真空下以移除痕量揮發物。由製備型薄層層析法 (4χ 1 000 μΜ板）使用c^cvMeOHi丨〇:丨混合物作為溶離劑來純化粗產物以得到40 mg(43%產率）之黃色半固體。LC· MS: 4 1 7.1 [M+H]，純度 89%。實例 1200-K :

將4 N HC1/一噁院（3 mL)逐滴添加至來自製備實例4〇〇〇_ K之7-胺基加合物（4〇 mg ’ 0.096 mmol)之混合物中。將所得混合物在室溫下攪拌12 h且在減壓下濃縮。將粗物質溶解於CH2C12(5 mL)中且在減壓下濃縮且將此程序重複3 次。將所得固體用Et2〇(3 x3 m)濕磨且在減壓下濃縮以得到26 mg(75〇/〇產率）之淡黃色固體。熔點19(M93<t ; LC_

I MS: 317.1 [M+H]，純度>90%。製備實例4100-K :

Boc

根據製備實例1中所概述之程序，自來自製備實例2〇〇_κ 之 7-氣加合物（2.6 g，7·7 mmol)及 NaSMe(0.65 g，9.3 mmol)製備標題化合物以得到2.6 g(98%產率）之淺白色固 130310.doc -449· 200904444 體。LC-MS: 349.1 [M+H]，純度 980/〇。製備實例4200-K :

根據實例1中所概述之程序，自來自製備實例4丨〇〇_κ之 7-硫基甲基加合物（1.1 g ’ 3.1 mmol)製備上述化合物以得到 0.70 g(90%產率）之黃色半固體。LC_ms: 249.1 [M+H]，純度98%。製備實例4300-K :

在 0 C 下依次將 Et3N(0.65 mL ’ 4.7 mmol)、CbzCl(0.48 mL ’ 3.4 mmol)添加至來自製備實例42〇〇_κ之硫基甲基加合物（1·3 g，3-13 mmol)於 CH2C12(20 mL)中之溶液中。將所得混合物在室溫下攪拌12 h且用CH2C12(15 mL)及飽和 NaHC03 7jc ^ ^ (5 mL)稀釋混合物且使各層分離。用 mL)萃取水層且將有機層組合。將有機層用鹽水（1x5 mL)洗滌，乾燥（Na2S〇4)，過濾，且在減壓下濃縮。由急驟層析法使用CH2C12作為溶離劑來純化粗產物以得到 0.96 g(80。/。產率）之黃色油。lC-MS: 383.1 [M+H]，純度 9 1 %。 130310.doc -450- 200904444 製備實例4400-Κ :

Cbz

M r\

在〇C下將P〇Cl3(〇.i〇 mL，i.i mm〇i)添加至來自製備實例4300-K之7-硫基曱基加合物（〇 29 g，〇 75 mm〇1^ DMF(3 ml)中之溶液中。將所得混合物溫熱至室溫且攪拌 12 h。將混合物冷卻至(TC且用冰水（2 mi)及CH2Cl2(5 mL) 處理。使各層分離且用CH2C12(2x5 mL)萃取水層。將有機層組合，用鹽水（1x5 mL)洗滌。將有機層乾燥（Na2S〇4)，過濾，且在減壓下濃縮以得到〇·28 g(91%產率）之黃色固體。LC-MS: 433.2 [M+H]，純度84%。製備實例4500-K :

在室溫下將來自製備實例4400-K之硫基曱基加合物（〇 2 ! g ’ 0·50 mmol)添加至溴化苄基三苯基鱗（〇.64 ^，148 mmol)及 NaH(59 mg，1.48 mmol)於無水 THF(3 mL)中之混合物中。將混合物在回流下加熱12 h，冷卻至室溫，且用 CH2C12(5 mL)及鹽水（2 mL)稀釋。使各層分離且用 CH2C12(2><5 mL)萃取水層。將有機層組合，用鹽水（1 Μ 130310.doc •451 - 200904444 mL)洗蘇。將有機層乾燥（Na2S〇4)，過濾，且在減壓下濃縮。由製備型薄層層析法（2M000 μΜ板）使用己烷/Et0Ac 之1:1混合物作為溶離劑來純化粗產物以得到丨〇〇 mg(42% 產率）之淡橘黃色固體。製備實例4600-K :

根據製備實例1500-K中所概述之程序，自來自製備實例 4500-K之7-硫基甲基加合物（(M〇 g，〇21咖叫製備標題化合物以得到o.u g(定量產率）之黃色㈣。lcms: 5〇ι 3 [M+H]，純度 63°/〇。製備實例4700-K :

低吁，目來自製備實例 4600-K之7-亞砜加合物（0.11 g，〇) 1 mm〇l)製備標題化合物以得到83 mg(40%產率）之黃& m 、巴固體。LC-MS: 454.1 [M+H]，純度 90〇/〇。實例 1300-K : 130310.doc -452 - 200904444

在〇°C下將TMSI(0.12 mL，0.83 mmol)逐滴添加至來自製備實例4700-K之7-胺基加合物（38 mg，0.083 mmol)於 CH3CN(3 mL)中之溶液中。將混合物在室溫下攪拌12 h，其後即添加1 N NaOH(2 mL)。用EtOAc(5x5 mL)萃取混合物且將有機層組合。將有機層用鹽水（1X3 mL)洗滌，乾燥 (Na2S〇4)，過濾’且在減壓下濃縮。由製備型薄層層析法 (2x1000 μΜ板）使用 CH2Cl2/MeOH(7 Μ NH3)之 1〇:1 混合物作為溶離劑來純化粗產物以得到1 5 mg(56%產率）之淡黃色固體。熔點 144-146。(：。LCMS: 319.4 [M+H] 90%純度。實例 1400-K-1500-K :

V

由半製備型HPLC使用ChiralPak OD管柱（流動速率=9 1111^/111丨11)及作為溶離劑之85:15己烷：具有0.2%二乙胺之異丙醇至75:25己烷：具有0.2%二乙胺之異丙醇溶液之梯度使實例11 8-K中所製備之化合物分離成個別對映異構體。實例 1400-K(第一溶離異構體，（R)) : LCMs: m+=376。 130310.doc •453 - 200904444

實例1500-K(第二溶離異構體，（S)) : LCMS: M =376

實例1600-K、實例1700-K、實例180〇-Κ及實例1900_K : 由類似程序，亦可製備下列化合物：

nh2 NH2

檢定：桿狀病毒構築：由PCR將細胞週期蛋白Α及Ε選殖至 pFASTBAC(Invitrogen)中，同時在胺基末端處添加GluTAG 序列（EYMPME)以允許在抗GluTAG親和管柱上純化。所表現之蛋白質之尺寸為約46 kDa(細胞週期蛋白E)及50 kDa(細胞週期蛋白A)。亦由PCR將CDK2選殖至pFASTBAC 130310.doc •454· 200904444 中，同時在羧基末端處添加血凝素抗原決定基標記 (YDVPDYAS)。所表現之蛋白質之尺寸為約34 kDa。酶產生：在病毒感染劑量（MOI)為5之情況下使表現細胞週期蛋白A、E及CDK2之重組桿狀病毒感染至SF9細胞中，歷時48小時。藉由以1000 RPM離心10分鐘收集細胞。將含細胞週期蛋白（E或A)之小球與含CDK2之細胞小球組合且於冰上溶解於五倍小球體積之含有50 mM Tris(pH 8.0) > 0.5% NP40 ' 1 mM DTT及蛋白酶/磷酸酶抑制劑 (Roche Diagnostics GmbH, Mannheim, Germany)之溶解缓衝液中歷時30分鐘。將混合物攪拌30-60分鐘以促進細胞週期蛋白-CDK2複合物形成。接著將混合溶解產物以 15 000 RPM旋轉10分鐘而沈降且保留上清液。接著使用 5 ml抗GluTAG珠粒（對於一公升SF9細胞而言）以捕捉細胞週期蛋白-CDK2複合物。將所結合之珠粒在溶解緩衝液中洗滌三次。用含有100-200 pg/mL GluTAG肽之溶解緩衝液競爭性地溶離蛋白質。將溶離液在2公升含有50 mM Tris(pH 8.0)、1 mM DTT、10 mM MgCl2、100 μΜ原饥酸鈉及20%甘油之激酶緩衝液中透析隔夜。將酶在-70°C下以等分試樣儲存。活體外激酶檢定：在低蛋白結合96孔盤（Corning Inc, Corning, New York)中進行CDK2激酶檢定（細胞週期蛋白A 或 E依賴性）。在含有 50 mM Tris(pH 8.0)、10 mM MgCl2、 1 mM DTT及0.1 mM原鈒酸鈉之激酶緩衝液中將酶稀釋至 5 0 pg/ml之最終濃度。此等反應中所使用之受質為來源於 130310.doc -455 - 200904444 組蛋白HI (來自Amersham, UK)之生物素標記肽。將該受質於冰上解凍且在激酶緩衝液中稀釋至2 μΜ。在10% DMSO 中將化合物稀釋至所需濃度。對於各激酶反應而言’將20 μΐ之50 pg/ml酶溶液（1叫酶）與2〇 μ1之1 μΜ受質溶液混合，接著在各孔中與1 0 μΐ經稀釋之化合物組合以供測試。藉由添加50 μΐ之4 μΜ ΑΤΡ及1 μ(：ί之33Ρ-ΑΤΡ(來自 Amersham，UK)使激酶反應開始。使反應在室温下運作！小時。藉由添加 200 μΐ含有〇.l〇/0 Triton X-100、1 mM ATP、

5 mM EDTA及5 mg/ml抗生蛋白鏈菌素塗佈之spa珠粒（來自Amersham，UK)之終止緩衝液歷時15分鐘使反應終止。接著使用 Filtermate通用收集器（Packard/Perkill Elmer Life Sciences·)將SPA珠粒捕捉至96孔GF/B過濾盤（Packard/ Perkin Elmer Life Sciences)上。藉由將珠粒用 2 M NaC1 洗滌兩次、接著用具有i %磷酸之2 M NaCl洗滌兩次來消除非特異性信號。接著使用TopCount 96孔液體閃爍計數器 (來自 Packard/Perkin Elmer Life Sciences)量測放射性信號。。 WSG測定：自各一式兩份自抑制化合物之8點連續稀釋所產生之抑制資料繪製劑量反應曲線。將化合物濃度針對由經處理樣本之CPM除以未經處理樣本之cpM所計算之激酶

活性％而繪製。為產生IC5〇值為標準S形曲線且由非線性回之化合物由此獲得之IC5〇值展週期蛋白A或細胞週期蛋白E ，接著使劑量反應曲線擬合歸刀析導出1匸5〇值。本發明示於表87中。藉由使用細胞、使用上述檢定產生此等激 130310.doc -456- 200904444 酶活性。表87

130310.doc 457- 200904444

130310.doc 458 - 200904444

儘官本發明之化合物已結合上文所陳述之特定實施例加以描述’自多種替代、修改及其他變更對熟習此項技術者將顯而易見。所有該等替代、修改及變更意欲屬於本發明之精神及範鳴内。 13031〇.d〇c -459- 200904444 表43 實例丨化合物；m/z丨Η實例 m/z 4301

化合物 457.25 4305

487.27 4302 4303

471.26 S h 4306

477.26 4307

487.27 487.27 4304

483.27 4308

ί 494.27 -460- 130310-l.doc 200904444 實例 m/z ί" 產物 m/z 實例產物 4309 4310

ch3 Γ 509.28 512.28 4311

503.28 4315

513.28

130310-1.doc -461 200904444 實例:參物

丨 m/z丨 523.29 523.29

523.29

525.29 130310-l.doc 462- 200904444 :1·實例 2. m/z f1·實例 2. m/z / 產物

1. 4325 ； 2. 527.29 1. 4326 2. 527.29 產物

4331

j1. 4327 j \2. 532.29Ϊ

丨1. 4332丨 2. 533.29

S° :1.4328 : 2. 532.29!

1.4333 ί2. 533.29!

i1. 4329 2. 532.29:

1. 4334 2. 537.3 130310-1.doc 463 · 200904444 :1-實例 \2. m/z 產物 1實例 2. m/z

丨產物

Μ. 4340 2. 541.3

11. 4341 2. 543.3 1. 4342 2. 546.3 4343 2. 547.3 1. 4344 2. 547.3 130310-l.doc 464- 200904444 產物 1-實例 2. m/z 夂實例 2. m/z

1. 4345 ! 2. 549.3 ϊ 產物

1. 4350 ：2. 553.3 ：

!1. 4346 2. 550.3

1. 4351 2. 557.31 έ κ

1. 4347 2. 551.3

1.4352 ^ 丨2. 557.31 丨

130310-l.doc 465 - 200904444 丨產物 1·實例 2.m/z 1·實例 2. m/z

i1. 4355 2. 561.31 丨產物

i1. 4360 丨2. 569.31

1. 4356 2. 561.31

1. 4362 2. 573.32

；1. 4363 2. 573.32

Ί. 4359 2. 569.31

1. 4364 2. 575.32 130310-l.doc -466- 200904444 ι·實例 2. m/z 產物 1-實例 2. m/z 產物

,〇X) 1. 4365 2. 575.32

1. 43700丨 2. 585.32

|1. 43666； ^ 〇 ii 2. « ：575.32 i

1. 4371 2. 583.32

1. 4367 2. 574.32

X) 1. 4372 2. 585.32

1. 43688 2. 583.32 !

1. 4373 2. 585.32 1. 4369 2. 583.32

1. 4374 2. 597.33 130310-l.doc •467· 200904444

1_實例 2. m/z .1. 4375 12. 499.27 1. 4376 2. 493.27 1. 4377 2. 535.29

130310-1.doc -468- 200904444 表44 :1·實例 2. m/z 產物

1. 4401 ; 2. 471.3 ：丨 1.4402 2. 475.26 1. 4403 ; 2. 483.27 j ! 1. 4404 2. 481.26 1. 4405 2. 485.27 ： ί 丨產物

1. 4408 2. 487.27 1. 4409 2. 494.3 1. 4410 2. 496,27 130310-l.doc -469- 200904444 f

130310-l.doc -470- 200904444 :1-實例 2. m/z 產物 1·實例 2. m/z 產物

|1.4421j2. 513.28

/

1. 4426 j 2. 521.29

! 1. 4428 2. 521.29 \

1. 4428 2. 523.29 1. 44242. 518.28

Br

1 4425 2. 519.3

1 4429 2. 523.29 1. 4430 2.523.29 130310-l.doc 471 - 200904444 產物 Br

1·實例 2. m/z 秦物 1. 實例 2. m/z :1.4431 : 丨2. 523.29 丨

1. 4432 2. 525.29

Br

1.4436 2. 527.29丨 1 · 4437 2. 532.29

130310-l.doc -472- 200904444 J·實例、2. m/z 實例丨、2. m/z 產物

：1.4441 I 2. 533.3 」產物

1. 4446 2. 537.3 f \

1. 4447 ：2. 537.3

1. 4448 丨2. 539.3

；1. 4449 ： i2.539.3 I i ! 1. 4450 2.539.3 130310-1.doc -473 - 200904444 f 1-實例

1·實例 2. m/z 產吻 Br

：1. 4456 ! 2. 549.3

Br

1. 4453 2. 546.3 \

Br

1. 4454 2.547.3

130310-l.doc -474- 200904444

130310-l.doc -475 - 200904444 ί

產物 I ι·實例i j 2. m/z j

Br

1 · 4476 2.572.31 :1. 4477 2. 573.32

Br

1. 4478 2. 574.321

Cl

't 1. 4479 2. 576.32

1, 4480 2. 583.32 130310-l.doc •476 200904444 1·實例 2. m/z '產物

1. 4481 i 2. 583.32 1. 4482 \ 2. 583.321 1. 4483 ! 2. 585.32 i n—n ； 1. 4484 ; 2. 585.32；丨產物 1·實例 2. m/z

1. 4486 ； 2. 585.32 i 4487 2. 597.33 1.4488 2. 499.27

1. 4485 2. 585.3 130310-l.doc 477· 200904444 表45 1·實例 2. m/z 1_實例 2. m/z 1·實例 2, m/z f 雇物

產物 1. 4501 2. 512.28

1. 4502 2. 526.29

1. 4503 2. 532.29 1. 4504 2. 538.3

1. 4508 2. 542.3

1. 4505 2. 538.3

產物 1. 4506 2. 540.3 1. 4507 2. 542.3 1. 4509 2. 542.3 1. 4510 2. 549.3

f 丨 1· 4511 ί 2. 551.3 1. 4512 2. 554.3 ί 1. 4513 | 2. 554.3 1. 4514. 2. 555.31 丨 1, 4515 :2. 558.31 130310-l.doc -478 v 200904444

1_實例 2. m/z

/ ;1. 4517 2. 562.31

產哗

1. 4526 .574.32 1. 4527 | ：.576.32 j \

1. 4519 2. 567.31 1. 4518 2. 564.31

1. 4524 ^ 2. 573.32

1. 4520 2. 568.31

；1. 4525 ： 2. 573.32：

1. 4528 ：.576.32 1. 4529 :,578.32 1. 4530 :.578,32 130310-l.doc -479 200904444 1-實例 2. m/z 1·實例 2. m/z 1·實例 2. m/z 產物

1. 4531 2. 578.32：產物

1.4536 ； 2. 582.32Ϊ 產物

| 1.4541 \ 2. 588.32

/. 1. 4532 ： 2. 578.32;

;1 4537 2. 582.32,

;1.4542 2. 588.32 丨

1. 4533 2. 580.32 丨

1. 4538 2. 587.32

1. 4543 2. 588.32 Ο

1 4539 2. 587.32 1. 4544 2. 588.32

1. 4535 : 2. 582.32 ：1. 4540 ί 2· 587.32 丨 1.4545 ； ;2, 590.32; 130310-l.doc 480- 200904444 1_實例 2, m/z j 1·實例產物丨2· m/z - —»— —―― a 丨1.實例 ί 2. m/z 產物

1. 4546 2. 588.32

1. 4547 2. 588.32

1. 4548 2. 588.32 0 1. 4551 2. 592.33

1. 4556 2. 593.33

1. 4557 ^ 2. 596.33

1. 4558 2. 596.33

1. 4549 2. 588.32

：1. 4559 ： 2. 598.33

130310-l.doc 481 - 200904444 1·實例 2. m/z 1·實例 2. m/z 1. 實例 2. m/z 產物

1. 4561 2. 602.33 1. 4563 2. 604.33 產物

ί 1.4665 2. 605.33 CH, 1. 4562 丨 2. 602.33；

1. 4564 2. 603.3

1. 4565 2. 605.33

產物 1 4569 2. 606.33 t 1.4570 2. 608.33

1.4571 2. 612.34： I 1.4572 2. 612.34: 1. 4573 2. 613.34 1. 4574 2. 616.34 Μ. 4575 丨；2. 616.341 130310-l.doc -482- 200904444 1_實例： 2. m/z ;產物 :產物

;1.4576 i 2. 616,34

1·實例 2. m/z I 1. 4586 ； 12. 630.35)

(

；1.4582 2. 629.35 ：1. 4587 ^ 2. 630.351 I 1.4583 丨 i 2. 629.351 ! 1. 4588 ! \2. 630.35! 1. 4579 2. 616.34

1. 4584 2. 630.35 1. 4589 :2. 631.35:

130310-l.doc

1. 4580 2, 624.34 丨

-483 -

1. 4590 2. 638.35 200904444

1·實例丨 2. m/z [ 產物

1. 4596 2. 652.36

；1.4592 丨 2. 640.35

k.

1. 4597 2. 486.27 ^ 1. 4598 i 2. 554.3 1. 4599 2. 548.3

1. 451002. 130310-l.doc -484- 200904444 表46

\ 1.4606 j 2. 540.3

1·實例丨 2. m/z 丨 .............+w.,.........S /

1. 4602 2. 526.29 ：1. 4603 ί 2. 532.29

1. 4607 2. 542.3

1. 4608 2. 542.3

i 1. 4604 J ! 2. 538.3 ； 1. 4605 2. 536.3

I 1.4609 I ! 2. 542.3 ί ί

1. 4610 2. 547.3 130310-l.doc -485 - 200904444 產物實例 2. m/z :產物 1-實例丨 2. m/z ；

1. 4611 2. 551.3

1. 4616 2. 560.31 f

\ \ \ 1. 4612 ; ! 2. 552.3 j 1. 4613 2. 552.3 ch3

M· 4617 丨 12. 562.31 ； i ?

1. 4618 2. 562.3

1.4614 2. 555.31

1. 4619 2. 567.31

1. 4620 2. 568.31! 130310-l.doc -486- 200904444 f \

1_實例 2. m/z 1·實例 2. m/z 1. 4621 2. 568,31 1. 4622 2. 568.31 ； 1. 4623 2. 568.31 產物

丨 1. 4626 ; ；2. 574.321

:1 4627 :2. 576.32

1. 4628 2. 576.32

4 K

1. 4629 2. 578.32;

130310-l.doc 487· 200904444 1·實例

A3

1·實例： 2. m/z I

1. 4633 2. 580.32

1. 4636 2. 582.32 1. 4637 2. 582.32 1. 4638 2. 587.32 /

^ 1. 4640 ；2. 585.3 1. 4639 2. 585.3 130310-l.doc -488 · 200904444

1_實例 2. m/z

! 1. 4646 | 2. 592.33： /.

:1 · 4642 ; i 2. 588.32 丨

1 · 4643 2. 588.32

1. 4644 S2,. 588.32 j

1. 4645 2. 590.32

丨1. 4647丨 12. 592.331 1. 4648 2. 592.33 1. 4650 2. 594.33

1. 4649 2.

130310-1.doc 489· 200904444 1·實例 2. m/z (............................... 1. 實例 2. m/z A物

1. 4651 2. 594.33

1.4656 2. 602.33

1. 4652 2. 596.33

1. 4657 2. 602.33

Μ. 4653 丨 2. 596.3

1. 4658 ! 2. 604.33 丨 I 1.4659 ：2. 603.3

130310-l.doc 490- 200904444 丨產物 1·實例 2. m/z

1.4661 I 2. 605.331

1,4662 丨 2. 606.33

1, 4663 丨 2. 606.33；

1. 4664 2. 606.33

1. 4665 2. 608.33

丨1·實例 i 2. m/z ；1.4666 !2. 612.34 :1. 4667 : ：2. 612.34 ：1. 4668 ! 丨 2. 613.34丨 1. 4669 2. 616.34 1_ 4670 2. 616.34 130310-l.doc 491 - 200904444

I ι_實例i j 2. m/z

1. 4676 2. 624.34

1. 4677 丨 2. 629.35 ί

1. 4673 ; 丨2. 616.34: :1. 4674 \2. 616.34; Μ. 4675 12. 624.34

I I 1.4678 丨 2. 629.35 1. 4679 2. 630.35

! 1. 4680 2. 630.35 130310-l.doc 492- 200904444

產物 1. 實例 2. m/z

I 1. 4686 I \2. 638.35j / \

1. 4682 ; 2. 630.35) 1. 4683 2. 630.35

1. 4687 2. 640.35 丨

1, 4688 I 2. 640.35

1. 4684 2. 631.35

4689 2.

1. 4685 2. 638.35

130310-l.doc -493 - 200904444 產赞 1·實例 2. m/z

1. 4691 2. 652.36

1.4692 2. 484.3

ί 1. 4693 ! ί 2. 554.3 j

1.4694 2. 548.3 1.4695 2. 590.32 Η3〇 130310-l.doc 494- 200904444 表47 產物 1.實例2. m/z

1. 4701 2. 498.27

1. 4702 2. 512.28 1. 4703 2. 518.28 1. 4704 2. 524.29 i 1. 4705 2. 528.29 1·實例

.4711 .544.3 .4712 .546.3 .4713 .548.3 1. 4714 550.3 1. 4715 l. 553.3 1. 實例 2. m/z 130310-l.doc -495 - 200904444 i產物 1·實例 2. m/z 1·實例： 2· m/z 丨產物 L實例 2. m/z

1. 4716 2. 554.3 1. 4717 2. 554.3 1. 4718 2. 554.3 :1. 4719 2. 559.31 :產物

1.4721 2. 562.31

1. 4722 2. 562.31

1. 4720 2. 559.31

1. 4723. 2 564.31 I 1. 4724 丨 2. 564.31 1. 4725 2. 566.31

.…τ.· 2 .4726 568.31 .4727 568.31 1. 4728 .568.31 1. 4729 .573.32 1. 4730 .574.32 130310-1.doc 496- 200904444 1-實例 2. m/z 產物

1. 4731 2. 574.32 i. ：1. 4732 ： 2· 576.32: f

1. 4733 2. 578.32

丨1·實例i I 2. m/z ; ;1•實例 j 2. m/z

1. 4734 2. 578.32

1. 4735 2. 580.32

1.4736 2. 580.32 1. 4737 ί 2. 582.32 i 1. 4738 2. 584.32： 1. 4739 2. 585.32 1. 4740 2. 588.32

1. 4741 2. 588.32 1. 4742 : 2. 590.32 ί 1.4743 2. 591.33 1. 4744 2. 592.33 1. 4745 2. 592.33 130310-l.doc -497- 200904444 產街 1·實例 2. m/z :產物 1·實例 2. m/z

1.4746 2. 592.33 1. 4747 2. 598.33 1. 4748 2. 598,33

1. 4751 2. 602.33：

i 1. 4752 5 2. 615.34 實例

ϊ 1. 4753 2. 615.34 1. 4758 2. 626.34 :1. 4749 2. 602.33

4754 1. 4750 2. 602.33

：1. 4755 2. 616.34¾

σ。 1. 4759 2. 624.34 1. 4760 2. 626.34 i 130310-l.doc 498- 200904444 1_實例產物丨2· m/z 130310-l.doc

1.4761 | 2. 638.35; 1_ 4762 丨 2. 472·26; j 1.4763 12. 534.29 499· 200904444 表48 丨產物 1·實例 2. m/z 1_實例丨 2. m/z 丨

I 1. 4801 i 丨 2. 498.27 丨 1. 4802 ； 2. 512.28； ;產物

Μ.4806 2.ϊ \ 528.29 j

1.. 4807 2. 528.29 ；1. 4803 ; 2. 524.29:

1. 4808 ; 2. 528.29:

1. 4804 2. 524.29：

1. 4809 2. 540.3

1. 4805 2. 526,29

1. 4810 2. 540.3 130310-l.doc -500- 200904444 _產物 Ί.實例 2. m/z 1. 實例 2. m/z

1. 4811 2. 544.3 產物…

；1. 4816 Ϊ2. 562.31 /

1. 4812 i 2. 548.3

1. 4817 2. 562.31

1. 4813 2. 553.3

V

1. 4814 2. 554.3

1. 4818 2. 564.31 1. 4819 2. 564.31

1. 4815 2. 560.31

1. 4820 2. 568.31 130310-1.doc 501 · 200904444

1·實例 2. m/z 1.4821 2. 568.31 ;1·實例產物— ..................................................................j…2： m/z

；1.4826 2. 574.32 f

1. 4822 ;2. 573.32:

1. 4828 2. 576.32

1.4821 2. 574.32

1. 4829 2. 578.32

1. 4824 ； j 2. 574.32 丨

| 1. 4829 ： 2. 580.32：

( : 1. 4825 2. 574.32

1.4830 2. 584.32 130310-l.doc -502- 200904444 秦愈 1·實例 2. m/z 1·實例 2. m/z /

1.4831 丨 2. 588.32 丨 1. 4832 丨 2. 602.33 丨 1_ 4833 2. 602.33 產物

1. 4836 !2. 616.34 ：

! 1. 4837 i I 2- ! 624.34

1. 4838 2. 626.34 ： 1. 4834 2. 602.33

130310-l.doc 503 200904444 .產物 1-實例 2. m/z 1·實例 2. m/z

1. 4841 2. 535.29 產物

；1.4846 2. 568.31

1. 4842 2. 541.3

1. 4847 : 2. 578.32

：1. 4843 I 丨 2. 559.31 1

；1. 4848 I 2. 580.32! < i

1. 4844 2. 559.31

=1. 4849 ! 2. 580.32 丨 ί ；

130310-l.doc -504- 200904444 產物.. 1. 實例 2. m/z 產物

1·實例j 2. m/z I

1. 4851 2. 590.32)

1. 4856 2. 616.34

N 丫0 CH, 1. 4852 ! 2. 591.33

I 1. 4857 ί ί2. 624.34丨

1. 4853 i 2. 610.34!

1. 4858 ! 2, 626.34

；1.4854 i 2. 615.34!

1. 4859 2. 537.3

1.4855 ； «2. 615.34

1. 4860 2. 550.3 130310-1.doc -505 - 200904444 :產物

：1.4864 2. 578.32

cT ch3 1. 4869 ί :2. 592.33 v

1. 4865 2. 582.32 Cl

1. 4870 2. 573.32 130310-l.doc - 506- 200904444

1_實例 2. m/z 1·實例 2. m/z j 1.4871 \ 2_ 616.34

1. 4872 2. 616.34 丨產物

；1.4876 ： 2. 594.33: 1. 4877 2. 598.33： 1. 4873 : || 2. 624.34!

；1.4878 丨 2_ 592.33 丨 :：〇

{ 1. 4874 I :2. 638.35 丨

! 1.4879 i 2. 569.31

CH, 1. 4875 2. 546.3

1. 4880 ； 2. 583.32 130310-l.doc - 507- 200904444 表49 1_實例： 2· m/z ; 產物 1·實例 2. m/z 1_實例 2. m/z f 產物

ί 1.4901 I 2. 490.27； 1. 4902 2. 504.28 1. 4903 2. 510.28： 1.4905 2. 516,28: 1.4904 2. 516.28

ch3

產物丨 1.4906 2. 518.28 :1.4907 2. 520.29 1. 4908 2. 520.29 1. 4909 2. 520.29 1, 4910 2. 527.29

1. 4911 2. 529.29 1. 4912 2. 532.29 1. 4913 2. 532.29 1. 4914 2. 533.29 ( 1. 4915 Ϊ 2. 536.29: 130310-l.doc - 508- 200904444 1·實例 2. m/z 1·實例 2· m/z _ _ 產物 1·實例 2. m/z 產物

丨產物 1. 4916 2. 538.3

1. 4921 2. 546.3 1. 4917 2 ；.540.3 1. 4918 2. 542.3

1. 4922 2. 546.3

1. 4923 2. 546.3

1. 4926 2. 552.3

1. 4919 2. 545.3 1. 4920 2. 546.3 1. 4924 2. 551,3

1. 4925 2. 551.3

1. 4927 2. 554.3 1. 4928 2. 554.3 ;1.4929 2. 556.31 1. 4930 2. 556.31 1303KM.doc -509- 200904444 1·實例 2. m/z 產物實例 j 2. m/z 1. 實例 2. m/z :產物

! 1. 4931 2. 556.31 i 1.4932 2. 556.31 ί產物 1.4936 ΐ2. 560.31

1.4941 2. 566.31

1.4933 2. 558.31 1. 4934 3. 558.31 1.4935 2. 560.31

^ 1.4938 2. 565.31 1. 4939 2. 565.3 1 · 4940 2. 565.31

j 1. 4942 ! 12. 566.31 丨：1.4943 2. 566.31 Ο

；1.4944 2. 566.31 ;1. 4945 2. 568.31 130310-l.doc -510- 200904444 產物 1·實例： 2. m/z ;;產物 1_實例 2- m/z 產物 1-實例 2. m/z

1 4946 2. 570.31 1. 4947 2. 570.31

HjG、

:1.4951 丨 2. 571.31 1 · 4952 2. 574.32

1. 4956 2. 580.32 1. 4957 2. 580.32

1 · 4948 :2. 570.31

i 1. 4949 2. 572.31

V

：1. 4950 :2. 572.31

1. 4958 ： 2. 582.32 i 1. 4959 2. 583.32： 1 · 4960 2. 583.32 130310-l.doc -511 · 200904444 1·實例 2. m/z 產物 1_實例 2. m/z

1. 4961 2. 583.32 ：1.4962 2. 584.32

J

1. 4963 2. 584.32 :1,4964 2. 584.32

;1.4966 2· 590.32 ：1.4967 2. 590.32 1, 4968 2. 591.3 i 1.4969 : 2. 594.33 1. 4965 2. 586.32

1-實例產物；m/z 1.4970 2. 594.33

130310-l.doc -512- 200904444

130310-l.doc 513 - 200904444 :1_實例產叛、2. m/z

130310-l.doc -514- 200904444 表50 1·實例丨

1. 5006 2. 504.28 1. 5007 2. 506.28； 1. 5008 ： 2. 506.28： 1. 5009 2. 506.28； 1. 5010 ! 2. 513.28 丨 1. 實例I 2. m/z 130310-l.doc •515· 200904444 產物

h3c

ο

.才 1. 5014 | ;2. 519.29丨：1. 5015 ； !2. 522.29! 130310-1.doc 1·實例丨 2. m/z 1. 5011 丨 2. 515,281 1. 5012 2. 518.28 1. 5013 : 2. 518.28： -516·

;1.實例 2. m/z ..................................................................... ;1. 5016 2. 524.29 1. 5017 2. 526.29 1. 5018 ；；2. 528.29； 1. 5019 ： 2. 531.29；

200904444

a V 產物

：1.5021 I 丨 2. 532.29; 1. 5023 : 2. 532.29 1·實例i 2. m/z j 產物丨1*實例 ϊ 2. m/z 1. 5022 2. 532.29 1. 5024 2. 537.3

".5026 丨 2, 538.3

1. 5027 2. 540.3 1. 5028 2. 540.3

1. 5029 2. 542.3

130310-l.doc -517- 200904444

丨1·實例：2. m/z 產抑

I 1. 5036 I ；2. 546.3 [

;1. 5032 ί 2. 542.3 1. 5033 : 2. 544.3 : 1. 5034 2. 544.3 :

130310-1.doc -518-

j1. 5037 2 .546.3

1. 5038 2. 551.3 1. 5039 2. 551.3 1. 5040 200904444 f

"；...................................................r Μ·實例丨 2. m/z ;1. 5041 i 2. 552.3

1·實例ί 2. m/z 1. 5046 2. 556.31 1. 5042 ί 2. 552.3 !

：1. 5047 i 2. 556,31

130310-l.doc -519- 200904444 屢並

j 1.5051 丨 2· 558.31 j 1. 5052 ! \2. 560.31( 1.5053 ：2. 562.31 i

1·實例 2. m/z a 丨1·實例 2. m/z ....... 1. 5054 2. 562.31 ο

1. 5055 2. 565.31

1. 5056 12. 566.31 j | i i 1. 5057 12. 566.311 ! 1. 5060 2. 569.31 1. 5058 2. 568.31 1. 5059 : 2. 569.31 ； 130310-l.doc - 520-

200904444 丄產愈 1·實例 2. m/z 1·實例 2. m/z

ο 1. 5071 ； 2. 580.32 產物

；1 5076 2. 588.32

ci 1. 5072 2. 580.32 ： i ;1 5073 2.1 ：580.32 ： 1 5074 2. 580.32 1 5075 2. 588.32

130310-l.doc - 522 - 200904444 1·實例： 2. m/z j i

產物I

；1. 5081 ： 2. 594.33： 1. 5082 j 2. 594.33) 1. 5083 12. 594.33! 1. 5084 2. 595.33; ;1·實例產物 2· m/z

1. 5090 2. 604.33 130310-l.doc - 523 - 200904444

1. 5092 : 2. 450.25；

1. 5093 2. 518.28； t.

h3c i 1. 5094 2. 512.28 I 1. 5095 ： ί 2.554.3 ί ；； 130310-1.doc 524- 200904444 表51 ;1.實例！ I 1·實例| i 1·實例產物」2. m/z ;產物_ :2· m/z :產物丨 2. m/z

130310-1.doc - 525 - 200904444 1·實例；2_m/z 產物 1·實例）2. m/z 產物 1·實例2. m/z 產物

1. 5116 2. 504.8

1. 5121 2. 514,8

1. 5126 2. 524.8 δ。、

1. 5117 2. 504.9 、N〆

1. 5122 2. 514.8 1. 5127 2. 524.9

ch3 1. 5118 2. 510.8

1. 5123 2. 519.2

1. 5128 2j .524.9 ί

1. 5120 2. 512.8

1. 5130 2. 526.9 130310-l.doc 526- 200904444 i M.實例i

2. m/z 產物 1. 5131 2. 528.8

丨1_實例

1·實例 2. m/z 1. 5141 2. 567.8

1. 5133 2. 534.8

1. 5132 2. 530.9 1. 5134 2. 538.9 I ：1. 5135 ：2. 552.8

1. 5142 2. 574.9 1. 5143 2. 576.9 1· 5144 : 2. 576.9 j 1. 5145 2. 514.8 130310-l.doc 527 - 200904444 v

丨1.實例：2. m/z ：1. 5156 ： ^ 2. 534.8 ； \ \ 1. 5157 ：；2. 540.9 ; 1. 5158 i 2. 541.8 = ；1. 5159 ：2. 541.8 1. 5160 2. 560.9 130310-l.doc 528 - 200904444 表52 產物 1·實例 2. m/z :產物 1_實例 2. m/z 〆

1. 5201 2. 462.8 1, 5202 2. 476.8 1. 5203 2. 482.8 1. 5204 2. 488.8 1. 5205 2. 488.8

1. 5206 2. 490.8 1. 5207 2. 492.8 1. 5208 2. 492.8 1. 52009 2. 492.9 ch3

1. 5210 2. 504.8 130310-l.doc -529- 200904444 產物 1_實例 2_ m/z l各產並

1. 5211 2. 504.8

2. 5212 2. 508.8 ί

1. 5213 2. 512.8

j 1. 5214 ί 2. 517.8 ：； 1. 5215 2. 518.9

：1. 5216 ：2. 518.9 1. 5217 I 2. 518.9 I ： i 1. 5218 2. 524.9 1. 5220 2. 526.9 丨1·實例丨 j 2. m/z j 1. 5219 ； 2. 526.9 130310-l.doc - 530- 200904444 1·實例 2. m/z f； V - :產物 1·實例 2. m/z 丨產物

1. 5226 2. 538.8 1. 5227 2. 538.9 1. 5228 2. 538.9 1. 5229 2. 538.9 1. 5230 2. 540.9 130310-l.doc -531 - 200904444 產才勿 1-實例 2. m/z 丨1_實例產…‘〜————...................................：—2. m/z /

1. 5231 2. 542.9 1. 5232 2. 544.9 1. 5233 2. 548.9 1. 5234 2. 552.9 ! 1 5235 2. 566.8

130310-l.doc - 532- 200904444 產物 1·實例 2. m/z 丨產物 I實例 2. m/z /’ \

1. 5241 2. 533.3 1. 5242 2. 537.9 1 5243 2. 542.8 1. 5244 2. 544.9 1. 5245 2. 544.9 ch3

1. 5246 2. 548.9

1. 5248 2. 555.9

、ch3

1. 5247 2. 554.9 1. 5249 2. 555.9 1. 5250 2. 574.9 1303HM.doc - 533 - 200904444 :1·實例產物：_ 2. m/z

1_實例 2. m/z

1. 5256 I 2. 501.8 ! 1. 5257 2. 514.8 ；1. 5258 ： ! 2. 518.9 ! ! ；

130310-l.doc -534- 200904444 產物 1_實例 2. m/z

1. 5261 2. 538.9 1. 5262 2. 542.9 - 1. 5263 2. 547.3 1. 5264 2. 551.9 1. 5265 2. 552.9

1_實例： Ο «1 /·»

1. 5266 2. 556.9 1. 5267 2. 556.9

130310-l.doc - 535 - 200904444

產物 :1·實例 m/z 1. 5271 2. 581.7 1·實例 2. m/z / \

產物

1 5277 2. 562.9 1. 5278 2. 556.9 1. 5279 2. 499.8 1. 5280 2. 499.8 1. 5276 2. 559.3 130310-l.doc - 536- 200904444 表53 f > s V.

1.實例2 m/z 1. 5301 2. 434.7 1. 5302 2. 448.8 1. 5303 2. 454.8 1. 5304 2. 460.7 1_實例 2. m/z 1·實例2· m/z 產物

Br

1. 5306 2. 462.8 產物 Br

1. 5311 2. 476.8

Cl N^' i 1. 5307 2. 464.8

1. 5312 丨 2. 480.8 i

CH3

Cl N〆1 1. 5308 2. 464.8

1. 5309 2. 464.8

1. 5313 2. 484.8

1. 5314 2. 489.8

ch3

1. 5305 2. 460.7

1. 5315 2. 490.8 130310-l.doc 537- 200904444

130310-l.doc 538 · 200904444 1·實例 2. m/z 1.實例2. m/z 1·實例 2. m/z / 產物

產物 1. 5331 2. 514.8 1. 5332 2. 516.9

1. 5333 2. 520.8

1. 5338 2. 539.6 產物 1. 5336 2. 538.8 1. 5337 2. 539.6

I. 5341 .553.8 5342 560.9 5343 562.9 ‘.......

5344 562.9 5345 500,8 130310-l.doc 539- 200904444 產物

1-實例 2. m/z 1. 5346 2. 471.7

;1.實例2. m/z 1. 5356 I 2. 520.8

N

1. 5347 2. 477.8 1. 5348 2. 495.8

1. 5352 2. 509.8 1. 5353 2. 514.8

1. 5357 ; 2. 526.8 j 1. 5358 ； 2. 527.8 :

1. 5359 2. 527.8

V

〇〆 ch3 5350 500.8

1. 5360 2. 546.9 130310-1.doc •540- 200904444

130310-l.doc 541 - 200904444 產物

130310-1.doc -542 - 200904444 表54 1.實例2_: m/z 實例2· m/z •實例2·| m/z 丨 ...................................................i 產物

N—CH, {

ch3 產物產物 1. 5401 2. 463.3 1. 5402 2. 477.3 1. 5403 2. 483.3

1. 5411 2. 505.3 1. 5412 2. 509.3 1. 5413 2. 513.3 f κ

1. 5414 2. 518.3

1. 5415 2. 519.3 130310-1.doc 543 - 200904444 1_實例丨 2. m/z ! 1·實例 2. m/z i1*實例2_| m/z f

產物產物產物

I303l0-l.doc •544- 200904444 產物產物 1·實例 2. m/z 產物

實例2· m/z

1.5441 丨 2. 582.3 I

1. 5432 2. 545.3

1. 5442 j 2. 589.3 j /

1. 5443 2. 591.3 1. 5444 l. 591.3 1. 5445 2. 529.3 130310-l.doc •545 - 200904444 /.

% 產物 I.實例2_ m/z 1_實例 2. m/z

1. 5453 2. 543.3

H,C

、N 1. 5456 2. 549.3 1. 5457 2. 555.3 1. 5458 2. 556.3

\

、ch3; 1. 5454 2. 545.3 1. 5455 2. 545.3

1.5459 2. 556.3 1. 5460 2. 575.3 130310-1.doc 546- 200904444 1·實例 2. m/z 1·實例2· m/z 1·實例 2. m/z 產物

1. 5463 2. 581.3 1. 5464 2. 589.3 1. 5465 2-591.3 σ。產物產物 1. 5461 2, 580,3 1. 5462 2-580.3

1. 5471 2. 539.3 1. 5472 ί 2. 543.3 ： 1. 5473 I 547.3 1. 5474 2. 552.3 1. 5475 2. 553.3 130310-l.doc - 547- 200904444 / f 產物 1·實例2.j m/z 產物 1.實例2· m/z 產物丨1.實例2. m/z

130310-l.doc - 548 - 200904444 表55

130310-1.doc -549- 1·實例2_ m/z 1. 5516 2. 544.9 1. 5517 丨 2. 544.92： 1. 5518 2. 550.89 1. 5519 2. 552.9

1·實例 2. m/z 1. 5521 j 2. 554.87： 1. 5522 j 2. 554.87； 1. 5524 2, 559.29 產物

1. 5526 ； 2. 564.87； 1·實例 2. m/z 1. 5523 2. 559.29

1. 5520 I 2. 552.9

200904444 產物 1·實例2· m/z 產物 1·實例2. m/z 產物 1·實例2· m/z

130310-l.doc 551 · 200904444 實例2-m/z 實例2_ m/z

/ \ 產物

1. 5546 2. 573.32: 1. 5547 2. 582.88! 1. 5548 ； 2. 607.76: 1. 5549 , 2. 607.76； 1. 5550 2. 536.86: 產物

1. 5551 2. 525.83 1. 5552 2. 526.82；；1. 5553 ； 12. 573.92 i H，C, 130310-1.doc 552- 200904444 表56 1·實例 2. m/z 1_實例丨 2. m/z j ί 產物

1. 5601 ；2. 481.26 1. 5602 : 2, 495.27 丨 :1. 5603 2. 535.29 1. 5604 2. 543.3 產物

1. 5606 丨 2. 548.3 1. 5607 I 2. 554.3 i 1. 5608 2. 554.3 ί 1. 5609 ί :2· 555.31

1. 5610 2. 559.31 130310-l.doc - 553 - 200904444 1-實例2-: 產处

m/z 實例2 m/z s 1. 561"M 12. 565.311 f

1. 5612 ;2. 565.31 i \ I 1. 5613 : 2. 565.31 ： 1. 5614 2. 569.31 1. 5615 ^ 2. 571.31；

.5616 579.32 5617 .5618 5619 5620 丨 130310-l.doc - 554- 200904444

1·實例2·ί m/z 產物

1. 5626 2. 547.3

* ί 2. 5622 2. 680.37

1· 5627 丨 2. 547.3

1. 5623 12. 529.29 j

ΐ 1. 5628 i 2. 554.3

ί 1. 5624 2. 543.3

1. 5629 2. 555.31

130310-l.doc 1. 5625 I 2. 547.3 i

I 1.5630 2. 559.31 - 555 - 200904444 1·實例2· m/z 1.實例2·| m/z f 產物

:1. 5631 2. 561.31 丨 1.5632 ；2. 563.31

1. 5633 ： 2. 563.31 I 1. 5634 2. 563.31 丨 1. 5635 ； 2. 563.31 ；產物

I 1. 5638 | 2. 581.32

1. 5636 2. 565.31 I 1.5637 12. 579.32 1. 5639 2. 581.32 丨

130310-1.doc - 556- 200904444 產物丨1·實例2· m/z

ch3 1.5641 2. 587.32 %

ο"

1. 5642 ：2. 589.32 乂。、0

1. 5650 )2. 597.33 ί 1303KM.doc -557- 200904444 產物

1. 5651 j 2. 597.33 1. 5652 2. 599.33 i 1. 5653 ; 2. 603.33 丨實例2·丨 m/z 產物

1. 5654 : 2. 605.33: 1. 5655 2. 607.33

130310-l.doc -558 - 200904444

1實例2 m/z 1. 5661 2. 631.35 % :1, 5662 : 丨 2. 631.35: 1. 5663 2. 642.35 130310-l.doc

559 200904444 表57 1·實例 2. m/z /

產物

1. 5702 2. 540.3 1. 5704 2. 543.3 ：1. 5701 I 12. 535.291 1. 5703 2. 543.3 | 1. 5705 I 2. 547.3

1. 5707 i 2. 547.3 f 1. 5710 ; 丨 2· 555.31 | 1.實例2. m/z 1. 5706 ! 2. 547.3 | 1. 5708 2. 554.3 1. 5709 2. 555.31 130310-l.doc -560 200904444 / i \ 產物

實例2· i m/z 1. 5716 2. 563.31

1. 5712 ： 2. 559.31 ί ；1. 5713 | 丨 2. 561.3” I 1. 5714 i ΐ 2. 562.311 i 1. 5715 2. 563.31

Br

：1. 5717 2. 565.31 ! 1. 5718 I 12. 565.311 ! 1. 5719 2. 565.31 1. 5720 2. 565.31 130310-1.doc -561 - 200904444 產物 1·實例2· m/z 〆

Br

1. 5721 2. 569.31： 1. 5722 2. 571.31

130310-l.doc - 562 - 200904444 產物

實例 2. m/z 5733 j 2. 595.33 ί 5731 ; 2. 591.33： 5732 ： 2. 597.33：

1. 5736 2_ 597.33: 1. 5737 ί 2. 597.33; 1. 5738 i 2. 596.331

例/z 實E

1. 5734 | 2. 597.33 i

Br

1. 5735 ： 2. 597.33；

：1. 5740 ： 2. 581.32 丨 130310-l.doc - 563 - 200904444 I.實例2J m/z 產物

i 1.5741 j |2. 605.331 產物實例2· m/z

1, 5742 丨 2. 607.33!

! 1.5743 丨 \2. 607.331 1. 5744 2. 607.33；

57454 : 2. 613.34 130310-1.doc - 564-

1_ 5748 2. 621.34

丨 1 5750 : 2. 680.37： 200904444 表58 1·實例： 2. m/z 1. 實例； 2. m/z 產物

1. 5801 I i 2. 550.3 I 1. 5802 2. 590.32 /

1. 5805 i 2. 598.33: 產物

^ 1.5806 2. 598.33 10 5807 丨 2. 602.33 ! 1.5808 丨 2. 602.33: ；1. 5809 丨 2, 603.33: 1. 5810 2. 609.33 130310-l.doc •565 · 200904444 產物 1_實例 2. m/z :1·實例 2. m/z f. \

1. 5811 ； 2. 609.331 ：1. 5812 ； :2_ 610.34丨

1. 5813 ： 2. 612.34：

產物

! 1. 5816 I 2. 618.34 1. 5817 2. 624.34 :1. 5818 2. 626.34! » ； | 1. 5819 I 丨 2. 634.35 丨；； 1 5820 : 2. 632.35 130310-l.doc -566- 200904444 產物 I·實例2· m/z 1·實例2· m/z

1. 5821 丨 2. 636.35 ϊ 產物

CH, 1. 5826 2. 648.36；〇、

1. 5822 ; 2. 640.35：

：1.5827 2. 654.36

;1. 5823 2. 642.351 1, 5824 : 2. 644.35

1. 5828 2. 660.36 1. 5829 2. 670.37

CK M. 5825 ： 2. 644.35

1. 5830 | 丨 2. 676.37丨〇r。 130310-l.doc -567- 200904444 r 130310-1.doc 產物

1. 5831 2. 735.4

1. 5832 2. 522.29 1. 5833 2. 584.32 - 568- 1-實例2· m/z 200904444 表59 產物

κ.

1.實例2. m/z 1. 5901 2. 536.29 j 1. 5902 2. 550.3 1. 5903 2. 590.32

130310-l.doc - 569· 200904444

130310-l.doc • 570· 200904444 1·實例 2. m/z 表60 產物實例2· m/z 產物 ii·實例2· m/z 產物

I 1. 6001 : 2. 536,29 丨

| 1. 6006 j i 2. 588.32 i ：1. 6011 ： 12. 595.33¾ ο·"-'

n-n ;1.6002 2. 576.32 ^ 1. 6007 i 2. 588.32 ΐ 1. 6012 2. 595.33 \

1. 6003 ^ 2. 584.32：：1.6008 2. 588.32 ：1. 6013 ；：2. 596.33! 〇"· H,C-

1. 6004 2. 584.32 1. 6009 2· 589.32: 1. 6014 2. 598.33 CH,

N—N i 1. 6005 ； 2. 584.32 丨；1. 6010 j 2. 595.33! h. 6015 丨 i 2. 600.33 丨 ch3 130310-l.doc -571 - 200904444 1·實例 2. m/z 產物實例2_ m/z 產物 1·實例 2. m/z 產物

1. 6016 2. 600.33

1.6021 丨 2. 606.33 ：1. 6026 ! 2. 612.34!

1. 6017 ； 2. 602.33 ϊ

! 1, 6022 ：：2, 606.33：；1. 6027 j 12. 620.341

f

1. 6018 i 2. 604.33; ；1. 6023 ： 2. 606.33: ：1. 6028 2. 620.34 i 〇々、

1. 6019 ； 2. 604.33; 1.6024 2. 606.33 ;1.6029 2. 622.34

1. 6020 2. 604.33; 1. 6025 2. 606.33 ：1.6030 丨 2. 626.34 130310-l.doc 572· 200904444 產物 1·實例 2. m/z

^CH, „

、 V h3c〆0

產物實例2·: m/z 產物 1實例 2. m/z 1. 6031 2. 628.35 1. 6032 2. 630.35 1. 6033 2. 630.35 1. 6034 2. 634.35 ：1.6035 ： 2. 638.35^

130310-l.doc -573 - 200904444 1·實例2· m/z /

產物

1. 6046 2. 654.36 ".6047 2. 656.36 1. 6048 ； 2. 662.36 丨 1. 6049 ： 2. 721.4 | 1. 6050 2. 570.31 130310-l.doc - 574 - 200904444 表61 實例2-m/z 丨.實例2. m/z 產物

1. 6103 ; 2. 584.32 丨 CH,： 1. 6104 2. 588.32 ^ 1. 6105 i 2. 588.32' 1. 6101 i 2. 584.32! ^ 1. 6102 ； 2. 584.32 丨產物

；1. 6106 . 2. 588.32ί j 1. 6107 i 丨 2. 595.33 ί 1. 6108 ; 2. 600.33丨 1. 6109 2. 602.33 h3c

I 1. 6110 l2. 604.33 S 130310-l.doc - 575 - 200904444 1·實例2· m/z 1·實例2· m/z 產物

產物 I 1. 6111 2. 604.33

；1. 6116 ^ 2. 606.33! 1. 6117 : 2, 606.33; 1. 6118 | 2. 648.36 j

1. 6114 ： 2. 606.33；

1. 6115 2. 606.33

130310-l.doc - 576- 200904444 表62 產物 1.實例2. m/z 產物 1.實例2. m/z 產物 I.實例2. m/z

1. 6201 2. 514.28 1. 6206 2. 576.32

1. 6211 2. 581.32 CHj

1. 6202 2. 528.29

f 。4~\_ 〇 CH, 1. 6207 2. 576.32

1. 6212 2. 587.32

1. 6203 2. 568.31

1, 6208 2. 580.32 1. 6213 2. 587.32

1. 6204 2. 576.32

1. 6209 2. 580.32 1. 6214 2. 587.32

130310-l.doc 1. 6205 2. 576.32

1. 6210 2. 580.32

1. 6215 2. 588.32 577- 200904444 I.實例2. m/z 1.實例2·: m/z M·實例丨 2. m/z | 產物

產物

產物 1. 6221 2. 596.33

1. 6226 2. 598.33

1. 6218 ； 2. 592.33

I 1. 6222 丨 2. 596.33

! ! | 1. 6227 ；丨 2. 596.33 j

o=r I. 6223

:1.6228 丨 2. 602,33

1.6219 2. 592.33

;1.6224 12. 596.33

:1. 6229 ! ;2. 604.33:

H,C

、N， 1. 6220 2. 594.33

o=r

1.6225 2. 598.33

1. 6230 2. 604.33 130310-l.doc -578 - 200904444 1·實例 2. m/z 1·實例 2. m/z 產物 1-實例2. m/z

產物

1. 6233 2. 612.34 1. 6235 2. 614.34 產物 1. 6231 i 2. 610.341 ；1. 6232 ϊ 2. 610.341

1. 6236 丨 2. 614·34; 1. 6237 j 2. 618.341 、N，

1.6241 12. 630.35 、Ν〆

1. 6238 2. 622.34 CH,

o=r

、N〆

1. 6240 2. 626.34 、N〆

i 1.6242! 2. 1. 6243 2. 630.35 1· 6244 : 2. 630.35； 1. 6245 2. 630.35 130310-l.doc -579- 200904444 產物

實例 2. m/z 產物

κ,-Ν

、Ν〆

〇=" fci Cl 、Ν〆

、Ν〆

H,C- h3c ch3 1. 6247 2. 630.35 1. 6248 :2. 630.35 1. 6249 2. 630.35 1 .6250 2. 632.35

130310-1.doc -580- 200904444 1_實例2-m/z 產物

1.6261 2. 500.27 ί

h3c 1. 6262 : 2. 562.31 ： 1. 6263 2. 604.33

130310-l.doc 581 - 200904444 表63 產物實例2_ m/z 實例2·: m/z

-N、產物 1.6301 2. 500.27

1.實例2. m/z 產物

1. 6311 2. 567.31

:1. 6312 ； 2. 573.32 ί ch3

1. 6303 2. 554.3

1. 6313 ： 2. 573.32 1. 6309 ㈣ 2. 566.31 ^ 1. 6314 i 2. 573.32

1, 6310 2. 566.31

1. 6315 2. 574.32 130310-l.doc - 582- 200904444 1·實例 2. m/z 1·實例 2. m/z 丨 1.實例2· m/z 產物

1. 6316 2. 576.32 產物

1. 6317 2. 578.32

產物 | 1.6321 2. 582.32

1. 6326 j 584.32 丨 1. 6327 2, 584,32 丨一一4.

FH3 ；1. 6318 2. 578.32

Μ · 6323 2. 584.32

1. 6328 2. 588.32

I

1.6319 2. 580.32

；1.6320 2. 582.32

! 1.6324 i 2. 582.32 ：1. 6325 i 2. 584.32

1. 6329 ^ 2. 590.32； 1. 6330 2, 596.33丨 130310-l.doc •583 200904444 實例2-丨 m/z 產物實例2_丨 m/z丨產物 1·實例 2. m/z 產物

1. 6331 I 2. 598.33丨

! 1. 6336 2. 606.33

：1.6341 ! ί 2. 616.341

1. 6332 2. 598.33

1.6333 2. 600.33 'CH,

1, 6342 :2. 616.34 ；1.6343 ; 2. 616.34

1. 6334 2. 600.33：

1. 6335 2. 604.33

、c々〇

H3C、 h3c 'chj

130310-l.doc - 584- 200904444 1·實例 2. m/z 1.實例2. m/z 產物

產物

實例2·丨 m/z 產物

I 1.6356 | 12. 626.34(

/ I

! 1.6352 ! 2. 624.34 i ：1. 6357 j )2. 632.35ί

1. 6348 ： 2. 616.34:

1 1. 6353 ! 2. 626.341 V0、、。 ί 1.6358 丨：2. 632.35

Η,ς CH, 1. 6349 2. 618.34

1. 6354 ： 2. 626.34

1. 6359 2. 634.35 h5c.

1. 6350 2. 600.33

1. 6355 2. 626.34

1. 6360 2. 640,35 130310-l.doc -585 - 200904444

1-實例 m/z ! 1. 6361 ； i 2. 650.36ϊ j 1. 6362 2. 650.36 1. 6363 2. 661.36 1 6364 2. 684,38: 1. 6365 ； 2. 699.38!

產物 1實例2·! m/z

j 1_ 6366 12. 486.27

1.6367 i 2. 548.3 1. 6368 2. 590.32 130310-l.doc - 586- 200904444 表64 產物 1·實例2.j m/z 5 :1.實例2. I m/z 1·實例2. m/z

ξ h3c

產物 1. 6401 2. 474.26 1. 6402 : 2. 488.27； 1.6403 ; 2. 528.29 i 1. 6404 2. 536.29 1. 6405 2. 536.29

產物 1. 6406 2. 536.29 丨 1. 6407 : 2. 536.29; ；1. 6408 | 丨 2‘ 540.3 : 1. 6409 2. 540.3 1. 6410 2. 540.3

1. 6411 2. 541.3 1. 6412 2. 547.3 1. 6413 2. 547.3 1. 6414 2. 548.3 1. 6415 2. 550.3 130310-l.doc 587- 200904444

130310-l.doc - 588 - 200904444 產物 1·實例 2. m/z 1·實例2·丨 m/z h·實例 i 2. m/z

1. 6431 : 2. 574.32: 產物

H,C· 產物 1. 6436 ^ 2. 586.32 丨

1. 6441 : 2. 590.32： /. h3c 一

| 1. 6438 | ;2. 590.32

Br I 1. 6437 ； :2. 590.32 丨

;1.6442 1. 590.32：

:1. 6443 丨 2. 590.32

130310-l.doc - 589- 200904444 \

130310-l.doc - 590- 200904444 表65 產物 1·實例 2. m/z

CH,

CH, ：1. 6501 ： !2. 488.27! 1. 6502 I 2. 502.28： 1. 6503 2. 542.3 1. 6504 2. 550.3 1. 6505 2. 550.3

2 2 1. 6511 :.561.31 1. 6512 561.31 1. 6213 !. 561.31 1. 6514 562.31 1. 6515 Ϊ. 564.31 1·實例! 2. m/z r 130310-l.doc -591 - 200904444 1.實例2.; m/z 1·實例2· m/z f 產物

H，C

產物 1!/：]2· 產物 1. 6516 2. 566.31 1. 6517 2. 566.31 ： 1. 6518 2. 568.31

1. 6526 | 2. 576.32： 1. 6527 2. 578.32 1. 6528 | 2. 586.32： 1. 6529 2. 586.32. 1. 6530 2. 588.32 130310-l.doc - 592- 200904444

130310-l.doc 593 - 200904444 /. 產物 1·實例2·ΐ m/z \ 產物 1·實例2· m/z 產物

1. 6556 2. 474.26； 1. 6557 I 2. 536.291 1. 6558 2. 578.32； 1_實例丨 2. m/z | 130310-1.doc -594- 200904444 表67 產物實例2. m/z 1-實例 2. m/z •實例2· m/z

1. 6701 2. 474.26 產物

丨 1. 6706 2. 526.29 產物

；： 1. 6711 ：.536.29：

1. 6702 ： 2. 514.28 1. 6704 2. 522.29 .6705 522.29

6703 ： 2. 522.29!

o=s、

：1.6707 2. 526.29： :1. 6708 : 丨 2. 526.291 1.6709 2. 533.29

h3c

1. 6712 2. 538.3 1. 6713 2. 538.3 1. 6714 2. 1. 6715 2. 542.3 130310-l.doc 595 - 200904444

1303KM.doc - 596- 200904444 1·實例 2. m/z i 產物

產物 1·實例 2. m/z 產物 1-實例 2. m/z 1. 6731 : 2. 576.32：丨 1. 6732 ; :2. 576.32: 1. 6733 2. 576.32; 1. 6734 ； 2_ 576.32 1. 6735 2. 576.32

130310-l.doc -597 200904444 表68

1. 6806 2. 550.3 1·實例 2. m/z

1. 6807 2. 554.3 1. 6808 2. 554.3

\

；1. 6809 ! ! 2. 554.3 ； i 1. 6810 ： \2, 555.31! 130310-l.doc • 598- 200904444 1·實例 2. m/z 產物

；1. 6811 2. 561.31

：1. 6812 2. 561.31

j 1. 6813 2. 562.31

1. 6814 2. 564.31

s 1. 6815 2. 566.31 產物

:1. 6816 2. 566.31 I 1. 6817 丨 2· 568.31 ；1. 6818 ： '2. 570.31 j 1. 6819 12. 570.31 i 1. 6820 ： 2. 570.31 ;1·實例 2. m/z 130310-l.doc - 599- 200904444

1.6822 2. 572.31

1. 6823 j 2. 572.31 ί ：1. 6824 : 2. 572.31 !

130310-1.doc -600· 200904444 I.實例 m/z I·實例2-m/z 產物

1. 6831 ; 2. 588.32 i ^ 1.6832 丨：2. 592.33 〆

1. 6833 : 2. 614.34 丨 i.

1.6834 2. 596.33 產物

:1.6836 2. 600.33 5 1.6837 12. 602.33； i 1.6838 丨 2. 604.33 1. 6839 :2. 604.33 1.6835 2. 596.33；

HSC

i 1. 6840 ； 2. 604.33： 130310-l.doc •601 - 200904444 Μ·實例2· m/z 1·實例2 m/z 產物

1. 6841 ；丨 2· 604.33! /'

產物

1. 6846 j 2. 606.33丨 1. 6847 2. 588.32 1. 6848 2. 610.34 1. 6849 ^ i 2. 612.34 i ： i 1. 6850 2. 594.33： 130310-l.doc 602- 200904444 1·實例2·Ι m/z 產物

1. 6851 ： 2. 614.34 產物

1·實例 ;2. m/z '%.......... 1. 6856 2. 620.34 f

1. 6852 2. 614.34：

1. 6856 2. 628.35

1. 6853 ! 2. 614.34!

1. 6854 S2. 620.34ί

1. 6855 2. 620.34

130310-l.doc -603 200904444 表69 實例2. m/z 實例2.: m/z 產物

CH,

1 .6901 2. 514.28 1. 6902 2. 568.31 ：1. 6903 ： 2. 576.32!

：1. 6904 ; 2. 576.32；丨1. 6905丨 !2. 576.321 產物

1. 6910 I 2. 587.321 130310-l.doc -604· 200904444 1_實例 2. m/z 1·實例 2. m/z c 產物

I 1. 6911 2. 587.32； 1. 6912 ； 2. 588.32 產物 C! Br

"6916 ； 2. 594.33；

叩〇々、〇

1. 6917 2. 596.33

130310-l.doc -605 - 200904444 /

產物丨.實例2.丨 m/z

產物

1. 6926 2. 604.33 1. 6927 ! 丨 2. 612.34! ;1.6928 2. 612.34

1·實例 2. m/z ;1. 6929 2. 614.34 1. 6930 丨 2· 614.34ί 130310-l.doc -606- 200904444 產物 1_實例 2. m/z 丨1.實例2· m/z

:1.6931 ： 2. 618.34 產物

；1.6936 ； 2. 630.35 ί / H3c****|~CH3 ch3

；1. 6932 ：丨2. 620.34丨

1. 6937 ί 2. 630.35 K.+

0—CK

1. 6933 ί 2. 622.34； :1. 6934 ； i 2. 622.34 i

：1. 6938 ： 2. 630.35

1. 6939 ；：2. 630.35 ^

〇、 CH, 1. 6935 2. 626.34

Ν—Ν 1. 6940 2. 630.35

Cl 〇, 130310-l.doc -607- 200904444 /

1. 6944 ； 2. 632.35! . I 1·實例 2. m/z 1·實例2·: m/z 1.6941 2. 630.35! 1. 6942 : 2. 630.35：產物

1.6946 2. 636.35 :1 · 6947 f 2. 638.35i ] !

1. 6945 : 2. 614.34：

| 1. 6948 12. 640.355 | j I 1. 6949 j 12. 640.35 i 1. 6950 2. 640.35： 130310-l.doc -608- 200904444 1·實例 2. m/z 1·實例 2. m/z 產物

;1. 6951 I ^2. 640.351 f

CH, 1. 6952 ： 12. 646.36! 1. 6953 : 2. 646.36丨 1, 6954 : 2. 648.36 1. 6955 2. 654.36 產物

；1.6956 f 12. 675.231 1. 6957 ； 2. 713.39ί

i 1. 6958 ! 2. 500.27 丨 σ°

1. 6959 2. 562.31 :1. 6960 2. 604.33 130310-1.doc •609- 200904444 表70 1·實例 2. m/z 產物

：1. 7001 ： 2. 472.26' 1. 7002 | 2. 488.27： :1· 7003 ; 2. 488.27： 1, 7004 2. 500.271 1. 7005 2. 520.29 丨產物 1_實例 2. m/z

130310-l.doc -610· 200904444 :1.實例2. m/z 1·實例 2. m/z 產物

ch3 :1. 7011 2. 536.29 ：1. 7012 5 2. 536.29: 1. 7013 2. 536.29 :1. 7014 2. 536.29 ；1. 7015 ： ί 2. 536.29 丨產物产3

130310-1.doc 611 · 200904444 產物 Ο I.實例2-m/z

1. 7021 2. 548.3

產物

1_ 7026 2. 566.31 1·實例 2. m/z

1. 7022 2. 552.3

Λ 1. 7023 2. 552.3

1. 7024 2. 556.31

1. 7025 2. 558.31

'">r. :1. 7027 \2. 568.31 M · 7028 丨 2. 572.31 :1. 7029 2. 576.32 1. 7030 2. 576.32 1303KM.doc -612- 200904444 1·實例 2. m/z 1·實例 2. m/z 產物

：1. 7031 ; 2. 576.32： f

：1.7032 ' 2. 576.32

：1. 7033 I 2_ 590.32 丨產物

I 1. 7036 ： !2. 598.33 丨 1. 7037 : j2. 598.33； 1. 7038 ^ 2· 610.34 丨

130310-1.doc -613- 200904444 表71 產物 :1·實例2_ ! m/z 產物 1·實例2· m/z f

Br

:1 . 7101 2. 474.26 ：1. 7102 ; 丨 2. 488.27;

h3c

N ：1. 7106 | N 2. 522.29!

Br

1. 7107 ： 2. 522.29；

Br

;1. 7103 ： 12. 500.27：

1. 7108 2. 526.3 \

j 1. 7104 ： |2. 522.29!

".7109 丨丨 2. 533.291

1. 7105 ： 2. 522.29 i

7110 2. 536.29： 130310-1.doc -614- 200904444 產物 1·實例 2. m/z 實例2· m/z 〇κ h3c.

I—Ν

1. 7111 ; 2. 536.29；產物

1. 7116 2. 538.3 κ

Br

CH,

,N - N N

1. 7112 | \2. 536.29^

1. 7117 2. 540.3 0=^

1. 7113 : 2. 536.29

N /

Br

；n-^n

Cl N

N

1. 7118 2. 542.3 \

Br

:1. 7114 ： 2. 536.29 °=<

Cl

Br

n，n ； M. 7119 -N i 2. 542.3

1. 7115 2. 536.3 130310-l.doc -615-

o=K

N 1. 7120 2. 542.3 200904444

1·實例2-j m/z 1 1-實例2ί m/z 1. 7121 i 2. 546.3 ί 1. 7122 2. 550.3 產物

;1. 7126 ： 12. 558.311

： j ! 1. 7127 ： 2. 550.3 i ；

1. 7123 ! 2. 552.3 丨

；1. 7128 '2. 566.31'

1. 7124 2. 552.3

Br

1. 7125 2. 556.311

130310-1.doc -616- 200904444 實例 m/z 1實例2. m/z ί 產物

1. 7131 2. 576.32 1. 7132 2. 576.32

130310-1.doc -617· 產物

；1. 7138 I i 2. 598.331 1.7136 2. 590.32 ί 1. 7137 ; 丨2. 590.32

Br

200904444 表72 1.實例2. m/z 1·實例 2. m/z 產物

1. 7201 ; 2. 529.29; 1. 7202 2. 543.3 產物

1. 7206 ： 2. 577.32：

；1. 7207 ： 2. 577.321

1. 7203 2, 543.3

1. 7208 2. 577.32:

1. 7204 2. 555.31

^ 1.7209 j 2. 581.32；

丨 1. 7205 2. 577.32

I 1. 7210 2. 581.32： 130310-l.doc •618- 200904444 / 產物

1.實例2· m/z 實例2 m/z 1. 7211 ； 2. 588.32 1. 7212 ! 2. 588.32：

1. 7215 2. 591.33 產物

1. 7216 丨 2. 591.33：

1. 7217 2. 593.33 1. 7218 : 2. 593.33 ί 丨 1. 7219 ; \2. 593.33； 1. 7220 2. 595.33； 1303KM.doc -619 200904444 Ί.實例2·丨 m/z 1.實例2. m/z 產物

;1. 7221 ; 2. 597.33! 產物

I 1.7226 2. 603.33 /

1. 7223 2. 597.33 = 1. 7225 2. 599,33 丨

1. 7222 2. 597.33 1. 7224 2. 599.33

：1. 7227 ： 12. 603.331

130310-1.doc -620- 200904444 f 產物

1實例 2. m/z -...................... 1. 7231 2. 613.34 1,7232 2. 605.33： 1 7233 丨 2. 621.34

1. 7236 2. 631.35： i 1. 7237 ： 2. 631.351 1. 7238 : 2. 631.35 1-實例 2. m/z

:1. 7234 丨 2. 623.34 v

1. 7235 | 2. 627.34：

130310-l.doc -621 - 200904444 1·實例2_ m/z 1-實例 2. m/z 產物

1. 7241 2. 639.35 產物

1. 7246 2. 653.36

1. 7242 ： i 2. 641.35;

1 · 7247 2. 665.37

；1. 7243 ^ 2. 645.35 ί I

130310-1.doc -622· 200904444 表73 1·實例 2. m/z

產物

2.^ 產物產物；1.7301 I ! 2. 529.29 ί 1. 7302 2. 541.3 1. 7303 ; 2. 563.13 丨 1. 7304 2. 563.31 1, 7305 ： 2. 563.31

丨 1. 7311 : 2. 577.32； 1. 7312 2. 577.32 1. 7313 2. 579.32； 1. 7314 2. 579.32 1. 7315 ； 2. 579.32! 130310-l.doc -623 - 200904444 1-實例 2. m/z 實例1 m/z / 產物 1·實例 2. m/z 產物

產物

1. 7326 2. 599.33' ί 1.7322 2· 589.32;

：1. 7327 ! ! 2. 591.33;

CH, 1. 7328 1.7329 2. 613.34

1. 7330 2. 617.34 130310-l.doc -624- 200904444 :1·實例 2. m/z I 1.實例i [2. m/z l1-實例2·| m/z 產物

1. 7332 2. 591.33

產物 1. 7331 2. 599.33:

產物

1. 73412. 635.35 1. 7342 2. 639.35

CH,

1. 7343 12. 639.35 1. 7339 2. 625.34

i 1. 7340 S 2. 631.35 130310-1.doc -625 - 200904444 表74 1_實例 2. m/z 1·實例 2. m/z 產物

Μ. 7401 ; 丨2. 515.28; 產物

：1. 7406 12. 563.31 CH, ί

:1. 7402 : 丨 2. 529,29 N 、CH,

：1. 7407 丨 2. 563.31 CH,

1. 7403 2. 541.3

1. 7408 2. 567.31

N N

人

ΛΧΧ ；1.7409 2. 567.31 1. 7410 2. 574.32 130310-l.doc -626· 200904444 卜實例2 m/z ί 1.實例丨 2. m/z f 產物

1. 7411 2. 574.32； 1. 7412 2. 577.14 1. 7413 ; 2. 577.32 丨產物

〇/h3

1. 7416 2. 579.32 1. 741 7 2. 579.32 1. 7418 ; 2. 579.32；

! 1. 7414 i 2. 577.32

:1. 7415 丨 2. 577.32：

130310-l.doc - 627 - 200904444 產物

\

1. 7429 2. 609.33

| 1. 7430 ί 2. 613.34 130310-1.doc -628- 200904444 f

產物 1·實例 2. m/z 實例2-j m/z

1. 7431 i 2. 617.34 產物

1 7436 2. 639.35

又 1. 7432 2. 617.34

1. 7437 2. 639.35

1. 7433 2. 617.34

1. 7438 2. 651.36

1. 7434 ; 2. 627.34：

1. 7435 ； 2. 631.35^ 130310-1.doc -629- 200904444 表75

130310-l.doc •630· 200904444

130310-1.doc 631 - 200904444

130310-1.doc 632· 200904444 表76

1·實例2· m/z 1. 7611 2. 512.28; 1. 7612 2. 512.28 1. 7613 I 2. 515.28 丨 1. 7614 2. 515.28 1. 7615 ： 2· 515.28 丨 130310-l.doc -633 200904444 產物 1_實例 2. m/z 1·實例 2. m/z 產物 1·實例 2. m/z

u 產物

1. 761 6 2. 515.28 ί I 1.7621 ： 2. 521.29：丄。 1. 7626 2. 527.29：

1. 7617 丨、 2.517.28, ^ 人 Κ1 ; N‘入〇：1.7622 丨2. 521.29丨 N ..乂 0 ;1.7627 2. 529.29: ch3:

H,C 'cn

：1. 7618 2. 517.28 N >〇 1. 7623 2. 521.29 η人Μ 1. 7628 2. 541.3 CH,

λ人N 1. 7619 : 2. 517.28; ^ 1.7624 I 2.523.29

Br N ^一^VH 1. 7629 ν\λΜ 2·545·3

N .k ：1.7620 2. 519.29 X。 1. 7625 2. 523.29 N >〇 1. 7630 2. 547.3 CH, CM, 130310-l.doc - 634- 200904444 M.實例2. m/z 產物

1. 7631 2. 551,3 產物

1·實例2.丨 m/z I 1. 7641 2. 577.32

1. 7632 ^ 2. 555.31：

：1. 7642 2. 577.32 τ ί

1. 7639 2. 569.31

：1. 7640 2. 573.32 130310-l.doc -635 - 200904444 表77

1_實例 2. m/z ；1. 7706 ΐ )2. 529.29 ί f

1. 7702 ： 2. 495.27；

1. 7707 2. 529.29

1. 7703 ： 2. 495.27；

1. 7704 i 2. 507.281 1. 7705 2. 529.29

1. 7708 2. 529.29 1. 7709 2. 533.29； 1. 7710 : 2. 533.29： 130310-l.doc -636 · 200904444 表78

產物

.彳 Ϊ 1. 7802 ! 丨 2. 521.29! ί 1. 7803 ： |2. 521.29; i 1. 7804 ：丨 2. 533,29: 1. 7805 2. 555.31 實例2. m/z ;1.7801 : 2. 507.281

S 1. 7807 | 2. 555.31! .. I

；1. 7808 I ；2. 555.31!

:1. 7809 2. 559.31 1. 7810 2. 559.31 130310-l.doc 637- 200904444 ί 1.實例2·ί '' m/z 1.實例2·| m/z j 產物

1. 7811 2. 566.31 產物

;1. 7816 2. 569.31 /

1.7812 2. 566.31

1. 7817 丨 2. 571.31

1. 7813 2. 569.31

1. 7818 2. 571.31

130310-1.doc -638- 200904444 1·實例2. m/z 產物

1. 7822 j 2. 575.32 j 1. 7823 ： 2. 575.32 j 1. 7821 ί 2. 575.32!

：1. 7827 I 2. 583.32 丨

M· 7828 2. 585.32

130310-l.doc -639- 200904444 1.實例2·丨 m/z 1. 實例 2. m/z 產物

1.7831 2. 591.33

·· ' 1.7834 ' 2. 605.33! 產物 1. 7832 2. 599.33 1. 7833 2. 601 33:

ί 1. 7836 12. 609.33

1. 7837 ； 2. 609.33； 1. 7838 2. 609.33 ；1. 7839 i 2. 609.33； 1. 7835 2. 609.33；

I 1. 7840 S ;2. 617.34! 130310-ldoc -640- 200904444 1·實例 2. m/z 1·實例 2. m/z 產物

ϊ 1.7841 ! 丨 2. 619.34 丨 ί

1. 7842 ) 丨 2. 623.34 i 產物

1. 7846 2. 631.35 1. 7847 2. 643.35：

1. 7844 j 2. 627.34: 130310-l.doc 1. 7843 2. 519.29： 1. 7845 2. 631.35 641 · 200904444 表79 1·實例丨 2. m/z 丨 i1實例2·; m/z 產物

：1. 7901 | 2. 477.265 1. 7902 2. 485.27 1. 7903 2. 485.27 1. 7904 2. 486.27 ί 1. 7905 [ 2. 495.27：

產物

1. 7906 2. 504.28 1. 7907 2. 505.28 ί 1. 7908 ： 2. 507.28； 1. 7909 ： 2. 509.28; \ \ \ 1. 7910 | 丨 2. 509.28 丨 130310-l.doc -642- 200904444 1-實例2· m/z ί1·實例L 丨 m/z 產物 h3c、〇

1. 7911 I 2. 509.28! 產物

j 1. 7916 j ：2. 523.29! r

1. 7912 2. 513.28

1. 7917 2. 525.29

j 1. 7918 j2. 529.29 1. 7919 : 2. 529.29 i

1. 7920 2. 530.29 130310-l.doc -643 - 200904444 產物

1·實例 2. m/z 產物 1·實例2_丨 m/z j

1. 7923 2. 537.3 1 · 7924 2. 547.3 1. 7925 2. 547.3

1. 7930 2. 549.3 1303KM.doc -644- 200904444 1·實例 2. m/z 1_實例 2. m/z 產物

1. 7931 2. 555.31 1. 7932 12. 555.31 I 1.7933 2, 557.31 1. 7934 2. 557.31 1, 7935 2. 557.31 產物

1. 7938 2. 569.31

130310-l.doc -645 200904444 丨1·實例2· m/z 1·實例 2. m/z 產物

1. 7941 2. 608.33 1. 7942 丨 2. 621.34 丨產物

1. 7946 2. 471.26 ：1. 7947 ;2. 473.26

1. 7943 ; 2. 443.24 ί

1. 7944 2. 457.25 1. 7945 ：2. 471.26；

1_ 7948 2. 483.27 丨 I 1. 7949 i 12. 485.27：

1. 7950 2. 489.27 5 130310-l.doc 646 200904444 :1.實例2_ m/z 產物

；1.7951 ； 2. 499.27：

1. 7952 : 2. 513.28；

；1. 7953 . 2. 514.28!

1. 7954 2. 525.29

產物實例 2. m/z

130310-l.doc -647- 200904444 表80 產物 1·實例 2. m/z

Br

1. 8001 . 2. 459.25? /

1.8002 2.： 459.25 ; 1. 8003 2. 469.26 i 1. 8004 2. 469.26

1. 8005 2, 473.26

1_實例 2. m/z 1. 8006 2. 477.26 1. 8007 2 485.27

1. 8008 2. 485.27 ：1. 8009 I ：2. 485.271 1. 8010 2. 486.27 130310-l.doc -648- 200904444 / 產物 Br

1·實例 2. m/z 1. 8016 2. 495.27 ：1. 8017 ： 2. 495.27：

ί 1. 8018 ί 2. 502.28 I ί

130310-1.doc -649- 200904444 1·實例 2. m/z f \ 產物 Br

1. 8021 2. 505.28 1. 8022 ! 2. 505.28(

Br

1. 8023 ; 2. 507.28( (

1. 8025 ； 2. 507.28 8024 -N 2.507.28

. i ^ 1. 8027 j 丨 2. 509.28 ί ^ 1.8028 2. 513.28 1·實例丨 2. m/z j 1. 8026 ; 2. 509.28;

1. 8029 ^ 2. 513.28; 1. 8030 2, 513.28： 130310-l.doc •650- 200904444 f \ 產物 1·實例 2. m/z

1. 8035 2. 523.29 產物 1_實例2.;

130310-l.doc -651 - 200904444 1·實例 2. m/z 1·實例 2. m/z 產物

1. 8041 ΐ 2. 530.29 i 產物

1 8046 2. 547.3

0、 1. 8042 ： 2. 535.29； 1. 8043 2. 537.3

Br

1. 8047 2. 544.3 1 8048 2. 547.3

ch3

1 8044 2. 547.3

1. 8045 2. 547.3

1. 8049 2. 547.3 1. 8050 2. 547.3 130310-l.doc - 652- 200904444

C

產物

1. 8052 ：2. 548.3 1. 8051 2. 548.3 1·實例2·; m/z

1. 8053 J 2. 547.3 !

13031CM.doc -653 - 200904444 產物 _1•實例2/ m/z 產物 1-實例 2. m/z

Br

n-n N

：1. 8061 I 2. 443.241

,N — N

N

:1. 8066 ： :2. 473.26 丨

n-n N /

1. 8062 ： 2. 457.25：

Η '"V H

Br

n-n ： 1. 8067 : N 2. 483.27 丨

Br

C^CH3

N^n N

1. 8063 :2. 471.26!

H3C

Br

I 1. 8068 ： N i 2. 485.27：

Br

CH,

:1. 8064 2. 471.26

Br

h3c

,N — N N

：1. 8069 2. 483.27

Br

1. 8065 ； 2. 469.26：

CK

Br

1. 8070 ； N 2. 499.27

130310-1.doc -654 - 200904444 1-實例2. m/z / 產復

1. 8071 2. 505.28 1. 8072 2. 537.3

Br

:1. 8073 2. 537.3 ；1. 8074 2.： 547.3 i 130310-l.doc -655 200904444 表81 1_實例 2. m/zz 1_實例 2. m/z 1_實例 2. m/z 產物

f \

J

產物 1. 8101 2. 510.28 1. 8102 ! 丨 2. 518.28 丨 s 1. 8103 2. 518.28 1. 8104 ； 2. 519.29： 1. 8105 ： 2. 526.29 丨

產物 1. 8106 2. 528.29 ；1. 8107 I 2. 537.3 ;1_ 8108 ; 2. 538.3 ί ： 1. 8109 2. 540.3 1. 8110 2. 540.3

1. 8111 2. 542.3 1. 8112 2. 542.3 1. 8113 ί 2. 548.3 j 1. 8114 2. 552.3 i 1. 8115 2. 554.3 130310-l.doc - 656- 200904444 1.實例2. m/zz 1·實例2· m/z 產物

f

育.

產物 1. 8116 2, 556.31 1. 8117 2. 558.31 1. 8118 2. 562.31 1. 8119 2. 580.32： 1. 8120 2. 580.32

產物丨1實例；2. m/z 1. 8121 2, 580.32 ".8122 丨 2. 580.32 ：1. 8123 丨 2. 580.32 丨 1. 8125 2. 580.32 1. 8126 2. 588.32

130310-l.doc -657- 200904444 f 產物

! 1. 8131 I 2. 654.36 1. 8132 2. 丨 476.26 I 1.實例I 丨2. m/z丨

;1. 8134 ： 2.-I 580.32 130310-l.doc -658 - 200904444 表82 1.實例2. m/z 產物

1. 8201 2. 488,27 ；1. 8202 2, 496.27： CH3

1. 8203 ； 2. 504.28!

1·實例2. m/z 1. 8206 ; 2. 512.28! ;1. 8207 : 2. 514.28； 1. 8208 2. 523.29

1. 8204 2. 504.28

i 1. 8205 ； 2. 505.28 丨

130310-l.doc -659- 200904444 1_實例 2. m/z 產物 / ϊ 產物

ch3 丨1·實例 ;2. m/z t—.一… I 1. 8211 ' 2. 526.291 1. 8212 2. 528.29 Βγ

1. 8213 | 2. 528.29 丨 ! 1. 8214 ： Ϊ2. 528.29： 1. 8215 2. 532.29

ί 1. 8216 ch3 [2.534.29 .4 1. 8217 2. 537.3 S 1. 8218 ί ! 2. 538.3 ；

1. 8219 : 2. 542.3 ^

1. 8220 2. 542.3 130310-1.doc -660- 200904444 /

1_實例 2. m/z 1. 8221 ； 2. 544.3 I 1. 8222 ： 2. 544.3 ; \ 1. 8223 2. 548.3 1 · 8224 2. 548.3 1. 8225 2. 551.3 產物實例2· m/z

;1. 8228 2. 556.31

1_ 8226 2. 551.3 1. 8227 2. 554.3 i 1. 8229 2. 566.31 1. 8230 2. 566.31 130310-l.doc 661 200904444 1·實例 2. m/z 1·實例 2. m/z 產物

1. 8231 2. 566.31 ί 1.8232 2. 566.31

ci

產物

1. 8236 ： 2. 568.31 ΐ 1. 8237 ;2. 574.32 1 · 8233 2. 566.31 ：

Br 1. 8238 2_ 574.32 ：1.8239 ;2. 576.32 1. 8240 2, 576,32 130310-l.doc -662- 200904444 產物

1. 8241 2. 576.32 1. 8242 12. 586.32； I I 1·實例2·ί m/z 實例 m/z

1. 8243 2. 586.32

產物

1. 8246 丨 :2. 590.32 丨 ! 1. 8247 { ! 2. 598.33! ；1. 8248 ί 2. 627.34 1.8249 2. 640.35

N ：1. 8250 ： 2. 462.25^ b 130310-l.doc -663 -

* 664 - 200904444 產物 Μ·實例 :2. m/z 產物 1.實例2.1 m/z

130310-l.doc - 665 - 200904444 1.實例1 2 3·; m/z 表83 產物 I實例3·; m/z 產物 1·實例3·Ι m/z f 產物

h3c

1. 8305 2. 483.829 1. 8301 2. 465.882 1. 8302 2. 465.885 1. 8303 2. 475.827 I 1.8304 ； :2. 479.89:

1. 8311 2. 501.825 1. 8312 2. 501.833 130310-l.doc -666 1 1. 8313 2. 510.822 1. 8314 ： 2.

510.821 I 2 8315 3 511.841 200904444 實例2·: m/z 1·實例 2- m/z 產物 1-實例丨 2. m/z i 產物

產物 1. 8316 2. 513.855

、ch3 1_ 83262. 531.804 1. 8317 2. 515.832

1. 83272. 531.812 h3c‘ Η〆

H,C

〇、‘ •CHS

1. 8318 2. 515.832 1. 8319 2. 515.837 1. 8320 2. 519.782

h3c

1. 8328 ! 2. 535.83j \〇

1. 8329 2. 535.831 1. 8330 2. 541.788 130310-l.doc •667- 200904444 實例2·m/z I.實例2_:m/z :產物 1.實例2.m/z / V. 產物

產物

1. 83412. 561.838 1. 8332 2. 553.797

1. 83422. 564.714

1. 8335 2. 554.73

I 1. 8344 ： 2. 564.72 1. 83432. 564.704

1. 83452. 573.823 130310-l.doc -668 200904444 1. 實例 2. m/z 1·實例 2. m/z 1·實例2.i m/z 產物

產物 1. 8346 2. 573.735

產物 1. 8351 2. 529.808

1. 8356 2. 479.856 f

1_ 8347 2. 575.839

1. 8352 2. 614.763

1. 8357 | 2. 511.842 i

H,C

σ° 1. 8348 2. 577.818 1. 8349 2. 577.814

1. 8358 2. 520.859 1. 8359 2. 533.903

ό 1. 9350 2. 585.818

1. 8360 2. 545.823 130310-l.doc •669· 200904444 r \ 產物

1-實例2.丨 m/z 1. 8361 f 2. 547.909 1. 8362 ^ 2-； 510.817 ； 1. 8363 i 2.： j 542.833 j

1. 8364 2. 573.815 1 · 8365 2. 547.798 130310-1.doc 670- 200904444 表84 /

1_實例 2. m/z 1_實例 2. m/z 1. 84012. 491.883 1. 84022. 491.883 1. 84032. 501.823 1. 8404 2. 501.827 1. 8405 2. 505.89：產物

1. 84062. 509.829 CH,

1. 8407 2. 517.795 1. 84082. 517.799 1. 8409 2. 518.796 1. 84102. 525.851 130310-l.doc •671 - 200904444 1_實例 2. m/z 1·實例 2. m/z

產物

Η

1. 8411 2. 527.831 1. 84122. 527.833 1. 8413 ^2. 536.833 j 產物

1. 8416 i2. 539.859 j

1. 8417 !. 541.84

1. 84182. 541.843 ί

1. 84192. 541.843

1. 8420 i2. j 546.786 ! 130310-l.doc • 672 - 200904444 1·實例 2. m/z 產物

1. 84212. 546.792 ci

1. 8422 :2. 546.79:

,CHU 1. 8423 2. 547.854

1. 84242. 551.826

1. 84252. 555.819

1·實例 2. m/z 1. 8426 ： 2. 555.817 ί ；1.8427 2. 557.81 1. 8428 2. 557.813 1. 8429 2. 561.839 1. 8430 2. 561.833 130310-l.doc •673 , 200904444 實例2·丨 m/z 1_實例 2. m/z 產物

1. 84312. 564.841

,CH, 1. 84322. 567.795 1. 8433 2. 569.823 產物

1. 84362. 579.794 1. 8437 2. 580.738

1. 8438 2. 580.732

1. 8434 2. 579.797 1. 8435 2. 579.796

1. 84392. 580.733

ci Cl 1. 84402. 580.734 130310-1.doc •674- 200904444 I.實例2·| m/z 1·實例 2. m/z 產物

1.8441 2. 580.726

1. 84422. 581.805 產物

〇cr 1. 84462. 590.726 1. 8447 2. 590.724

1_ 84432. 587.844

1. 8444 2. 587.835 1. 8445 2. 590.723

1. 8448 2. 599.834 1. 8449 2. 599.749 1. 8450 2. 601,854 '了 130310-1.doc •675 · 200904444

1·實例 2. m/z ;1, 8451 2. ! 603.831 1. 8452 : 2. 603.83；產物

1·實例丨 2. m/z | i 1. 84562. ! 640.779 f

1 8457 2. 654.746

1. 8458 2. 475.871

1. 84542. 555.824

1. 84592. 489.879

1. 84552. 585.817

1. 8460 ； 2. 503.885 130310-l.doc -676· 200904444 1·實例 2. m/z 1·實例 2. m/z 產物

產物

1. 84662. 559.919

1. 8467 2. 573.925 1. 8468 2. 579.876 1. 8469 2. 536.831 1. 8470 2. 568.843 130310-1.doc -677- 200904444 表85 實例2. m/z 1.實例2.j m/z I ——.—1 產物

產物 1.8501 2. 367.2

1. 8506 2. 443.1 r

1. 8502 2. 381.2

1. 8507 2. 323.1

1. 8503 2. 443.2

1. 8508 2. 365.2

1. 8504 2. 457.3

1.8509 2_ 379.21

I 1. 8510 2. 381.21 130310-l.doc 678 · 200904444 1-實例2· m/z 實例2-m/z 產物

1. 8511 2. 381.21 產物

1. 8516 } 2. 409.22；

ch3 1. 8512 2. 393.22 1. 8513 2. 395.22 1. 8514 2. 397.22 1. 8515 2. 407.22

A

1. 8517 2. 411.23 1. 8518 2. 421.23 丨 1. 8519 i 2. 421.23! 1. 8520 2. 425.23 130310-l.doc -679- 200904444 1_實例2_ m/z 產物 1·實例2 m/z 產物

1. 8521 2. 429.24

1. 8526 | 2. 445.24!

1. 8522 2. 439.24 1. 8523 2. 443.24

：1. 8527 2 •444.24 ：1.8528 2. 444.24：

1 8529 12. 446.251 1. 8530 ; 2. 457.25 丨 130310-1.doc -680- 200904444 / 產物

1-實例2· m/z

產物 1.8531 2. 480.26 1. 8532 2. 483.27 1 · 8533 ,2. 483.27

1. 8536 2. 431.24· 1. 8537 2. 429.24 1. 8538 ! :2. 397.22 丨 1. 8539 丨 2. 411-23 ：1.8540 2. 411.23 1.實例2. m/z'，—........................ ύ 130310-l.doc -681 - 200904444 產物 1·實例2· m/z 實例2 m/z

1.8541 '2. 432.24 1. 8542 2. 433.24 產物

1. 8547 2. 478.26( ： I

1. 8548 2. 498.27 Ο

1. 8543 2. 438.24

CH3 ϊ 1. 8549 ! 2. 365.1 i

1. 8545 2. 464.26 1. 8546 2. 466.26

1. 8549 ;2. 337.1 1. 8550 2. 351.1 130310-1.doc •682· 200904444 表86 1-實例2-m/z 1·實例2·; m/z ^ / 產物

1. 8601 2. 403.22 1.8602 2. 407.22 1. 8605 2· 391.22 產物

1. 8607 I 2. 375.21 I 1. 8603 2. 421.23 1. 8604 2. 434.24

1. 8608 2. 375.21 1. 8609 2. 391.22

130310-l.doc - 683 - 200904444 1·實例2_ m/z 產物實例2/ m/z 產物

1. 8611 2. 417.23

HjC- 严3 ；1. 8616 ； 2. 434.24;

1. 8612 2. 415.23 1. 8617 2. 446.25

1. 8613 2. 428.24 ^ch3 1. 8618 l 2. 460.25!

1. 8614 2. 430.24

1. 8619 i 2. 459.251

1. 8615 2. 434.24

；1.8620 2. 474.26 130310-l.doc -684- 200904444 1·實例 2. m/z 1·實例2-m/z 產物

1. 8621 2. 377.21

1.8622 2. 406.22

1. 8623 2. 412.23 \

1. 8624 2_ 420.23 產物

1. 8626 2. 427.231 1 · 8627 2. 431.24 1. 8628 ： 2· 446.25: 1. 8629 :2. 446.25

1. 8625 2. 426.23

1.8630 I 2. 407.2 ： 130310-l.doc • 685 - 200904444 產物 1.實例2. m/z 1·實例 2. m/z

«掌性 Br 1. 8631 2. 407.2 1 8632 2. 409.2

產物 HO

1. 8636 2. 475.3

OH

HO 1. 8637 2. 419.2

1. 8633 2. 421.2 1. 8634 2. 439.2 1. 8635 2. 455.3 .N. Μ Br

1. 8638 2. 448.2

1. 8639 2. 379.2

1. 8640 2. 437.2 130310-l.doc 686- 200904444 '1.實例 2. m/z 彖物實例2· tn/z 產物

1. 8641 2. 415.23:

ή. 8646 ί 2 Α23.23；

1.8642 ；2. 443.2^

ή. 8647 \ 2. 430-24! 8643 2. 416.23

1 8648 2.437.24

V 8644 2 417.23

V 8649 2, 439-24

1. 8645 2. 423.23

、8650 2. 466.26； -68Τ - \3〇3l〇-id〇c 200904444 產物

1. 8656 ; 2· 445.24: 1. 實例 2. m/z

1. 8657 2. 445.24

：1. 8653 ! 2. 437.24;

I 1. 8658 i 2. 451.25!

I30310-l.doc -688 200904444 / 產物 1_實例2· m/z

130310-l.doc -689-

Claims

200904444 十、申請專利範圍： 1. 一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯前藥之用途，其係用於製造抑制患者之腫瘤生長之劑，其中該化合物係選自由下列各式之化合物組成群：或藥之 (

nh2 、 nh2 ' nh2

h2n h2n

nh2 ' nh2 -. nh2

130310-2.doc 200904444

〆

h9n〆

s hn/\/nhboc

130310-2.doc -2- 200904444

130310-2.doc 200904444

130310-2.doc -4- 200904444 ί

130310-2.doc 200904444

之群：膀胱腫瘤、乳房腫瘤（包括brca突變乳癌）、結腸直腸腫瘤、結腸腫瘤、腎腫瘤、肝腫瘤、肺腫瘤、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、頭頸腫瘤、食道腫瘤、膀胱腫瘤、膽囊腫瘤、卵巢腫瘤、胰腺腫瘤、胃腫瘤、子宮頸腫瘤、甲狀腺腫瘤、前列腺腫瘤及包括鱗狀細胞癌之皮膚腫瘤；白血病、急性淋巴球性白血病、急性淋巴母細胞白血病、B細胞淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤 (Hodgkins lymphoma)、非霍奇金氏淋巴瘤（non_Hodgkins 130310-2.doc 200904444 lymphoma)、毛狀細胞淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、骨髓瘤及伯克特氏淋巴瘤（Burkett's lymphoma); 慢性淋巴球性白血病（”CLLn); 急性及慢性骨髓性白血病、骨髓發育不良症候群及前髓細胞白血病；纖維肉瘤、橫紋肌肉瘤；一，.η 7田 , f 3. 星形細胞瘤、神經母細胞瘤、神經膠質瘤、神經膠母細胞瘤、惡性神經膠質腫瘤、星形細胞瘤、肝細胞癌、胃腸基質腫瘤（"GIST”）及神經鞘瘤；、、、素瘤夕發性骨髓瘤、精原細胞瘤、時胎瘤、骨肉瘤、者色性乾皮病、角化棘皮瘤、甲狀腺濾泡狀癌及卡波西氏肉瘤（KaP〇si，s sarcoma) 0 種ΐ之第一化合物或其醫藥學上前筚；旦i 又心遵、酿或二至少—種第二化合物之用途，該第二化合物為抗癌劑； ’、係用於製造抑制哺乳該第-化合物俜潠“ 膛瘤生長之樂劑’其中物係選自由下列各式之化合物組成之群：

1303I0-2.doc 200904444

nh2 、 nh2 、 nh2

nh2 、 nh2 、 nh2

130310-2.doc 200904444

130310-2.doc 200904444

f

NH2 、 NH2

130310-2.doc -10- 200904444

130310-2.doc -11 - 200904444

130310-2.doc -12- 200904444

4.如請求項3之用途，其進一步包含放射線療法。 5·如請求項3之用途，其中該抗癌劑係選自由下列各物組成之群：細胞抑制劑、順鉑（cisplatin)、經道諾紅黴素 (doxorubicin)、Caelyx®、Myocet®、Doxil®、紫杉德 (taxotere)、紫杉酌 (taxol)、依託泊苷（etoposide)、伊立替康（irinotecan)、坎普特莎（camptostar)、拓朴替康 (topotecan)、太平洋紫杉醇（paclitaxel)、歐洲紫杉醇 (docetaxel)、埃博黴素（epothilone)、他莫昔芬 (tamoxifen)、5-氟尿嘧啶、甲胺喋呤（methotrexate)、替莫 0坐胺（temozolomide)、環填醯胺、SCH 66336、 R115777®、L778,123®、BMS 214662®、Iressa®、 Tarceva®、針對EGFR之抗體、針對IGFR之抗體、 Gleevec®、干擾能（intron)、ara-C、阿黴素（adriamycin)、癌得星（cytoxan)、吉西他濱（gemcitabine)、尿。密咬氮界 (Uracil mustard)、雙氯乙基甲胺（Chlormethine)、異環碟醯胺（Ifosfamide)、美法侖（Melphalan)、苯丁酸氮齐 (Chlorambucil)、0底泊溴烧（Pipobroman)、三伸乙基蜜胺 (Triethylenemelamine)、伊平斯本（ispinesib) ' SB-743921 、 GSK-923295 ' 三伸乙基硫代磷胺 (Triethylenethiophosphoramine) ' 白消安（Busulfan)、卡莫司汀（Carmustine)、洛莫司、;T (Lomustine)、鏈脲佐菌素 130310-2.doc -13 - 200904444 (Streptozocin)、達卡巴噪（Dacarbazine)、氟尿普 (Floxuridine)、阿糖胞苷（Cytarabine)、6-疏基嘌呤、6-硫鳥嗓吟、II達拉賓填酸鹽（Fludarabine phosphate)、奥赛力始（oxaliplatin)、曱醯四氣葉酸（leucovorin)、 ELOXATIN™ 、喷司他丁（Pentostatin)、長春驗 (Vinblastine)、長春新驗（Vincristine)、長春地辛 (Vindesine)、博萊黴素（Bleomycin)、放線菌素 D(Dactinomycin)、道講黴素（Daunorubicin)、表柔比星 ( (Epirubicin) '黃膽素（Idarubicin)、光輝黴素 (Mithramycin)、脫氧助間型黴素（Deoxycoformycin)、絲裂黴素C(Mitomycin-C)、L-天冬醯胺酶、替尼泊戒17 α-快雌醇（Teniposide 17a-Ethinylestradiol) ' 己稀雌盼 (Diethylstilbestrol)、睪固蒙J (Testosterone)、潑尼松 (Prednisone)、氟甲睪酮（Fluoxymesterone)、丙酸屈他雄 i®I (Dromostanolone propionate) 、睪内醋酮 (Testolactone)、醋酸曱地孕酮（Megestrolacetate)、甲潑尼 ( . 龍（Methylprednisolone)、甲睪嗣（Methyltestosterone)、潑尼龍（Prednisolone)、曲安西龍（Triamcinolone)、氣烯雌鍵 (Chlorotrianisene)、經孕酮（Hydroxyprogesterone)、胺魯米特（Aminoglutethimide)、雌莫司汀（Estramustine)、醋酸甲經孕酮（Medroxyprogesteroneacetate)、亮丙瑞林 (Leuprolide) 、 |L 他胺（Flutamide)、托瑞米务 (Toremifene)、戈舍瑞林（goserelin)、順銘、卡# (Carboplatin)、經基脲、安0丫咬（Amsacrine)、丙卡巴耕 130310-2.doc 14 200904444 (Procarbazine) 米托坦（Mitotane)、米托蒽酉昆 (Mitoxantrone)、左旋 σ米0坐（Levamisole)、諾維本 (Navelbene)、阿那曲 11坐（Anastrazole)、來曲0坐 (Letrazole)、卡西他賓（Capecitabine)、瑞洛沙芬 (ReloxaHne)、多洛沙芬（Droloxafine)、六甲蜜胺 (Hexamethylmelamine)、阿瓦斯、;丁（Avastin)、赫賽汀 (herceptin)、百克沙（Bexxar)、蝴替佐米（bortezomib)(” 萬 ^(Veleade)”）、擇瓦林（Zevalin)、三氧化二神（Trisenox)、 (希羅達（Xeloda)、長春瑞濱，（Vinorelbine)、外吩姆 (Porfimer)、愛必妥（Erbitux)、脂質（Liposomal)、嗟替派 (Thiotepa)、克瘤靈（Altretamine)、美法命（Melphalan)、曲妥珠單抗（Trastuzumab)、來瑞唾（Lerozole)、氟維司群 (Fulvestrant)、依西美坦（Exemestane)、氟維司群 (Fulvestrant)、異環磷醯胺（Ifosfomide)、利妥昔單抗 (Rituximab)、C225®、賽特始（satriplatin)、Mylotarg®(吉妥珠單抗奥 °坐米星（Gemtuzumab ozogamicin))、 ( Avastin®(貝伐單抗（bevacizumab))、Alimta®(培美曲唑 (pemetrexed))、帕尼單抗（panitumumab)、Sutent®(舒尼替尼（sunitinib))、索拉非尼（sorafenib)、Sprycel®(達沙替尼 (dasatinib))、尼羅替尼（nn〇tinib)、Tykerb®(拉帕替尼 (lapatinib))及坎帕斯（Campath)。 6. 一種一量之第一化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯或前藥及一量之替莫唑胺（tem〇z〇l〇mide)之用途； 130310-2.doc 200904444 其係用於製造抑制哺乳動物之腫瘤生長之藥劑，其中該第一化合物係選自由下列各式之化合物組成之群：

NH2 、 NH2 、 NH2

nh2 、 nh2 、 nh2

nh2 、 nh2 、 nh2

nh2 、 nh2 、 nh2

-16- 130310-2.doc 200904444 (

ΗΝ η2νγ

^\^NHBoc

ΗΝ， -Ν〜Ν

Br，υν、ν νη2 ΗΝ ，^ΝΗ2

Ο Ν

Ν、 cr v，'n νη2 Βγ

130310-2.doc -17- 200904444

130310-2.doc -18 - 200904444

130310-2.doc -19- 200904444

130310-2.doc -20- 200904444

7. 如請求項6之用途，其進一步包含放射線療法。 8. 一種組合物之用途，該組合物包含一量之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯或前藥，其係用於製造抑制哺乳動物之腫瘤生長之藥劑，其中該化合物係選自由下列各式之化合物組成之群：

130310-2.doc -21 - 200904444

NH2 - NH2 > nh2 Ph

NH2 、 NH2 、 NH2

130310-2.doc -22- 200904444

HN一产、"NHB〇C r

130310-2.doc -23 - 200904444

130310-2.doc -24- 200904444

130310-2.doc -25- 200904444

9.如請求項8之用途，其進一步包含施以放射線療法。 130310-2.doc -26- 200904444 10.如請求項8之用途，其中該腫瘤係選自由下列各病組成之群：膀胱腫瘤、乳房腫瘤（包括BRCA突變乳癌）、結腸直腸腫瘤、結腸腫瘤、腎腫瘤、肝腫瘤、肺腫瘤、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、頭頸腫瘤、食道腫瘤、膀胱腫瘤、膽囊腫瘤、卵巢腫瘤、胰腺腫瘤、胃腫瘤、子宮頸腫瘤、甲狀腺腫瘤、前列腺腫瘤及包括鱗狀細胞癌之皮膚腫瘤；白血病、急性淋巴球性白血病、急性淋巴母細胞白血病、B細胞淋巴瘤、τ細胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、毛狀細胞淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、骨髓瘤及伯克特氏淋巴瘤；慢性淋巴球性白血病（"CLL”）；急性及慢性骨髓性白血病、骨髓發育不良症候群及前髓細胞白jk病；纖維肉瘤、橫紋肌肉瘤；頭頸癌、套細胞淋巴瘤、骨髓瘤；星形細胞瘤、神經母細胞瘤、神經膠質瘤、神經膠母細胞瘤、惡性神經膠質腫瘤、星形細胞瘤、肝細胞癌、胃腸基質腫瘤（"GIST")及神經鞘瘤；黑素瘤、多發性骨髓瘤、精原細胞瘤、畸胎瘤、骨肉瘤、著色性乾皮病、角化棘皮瘤、甲狀腺遽泡狀癌及卡波西氏肉瘤。 11· 一種組合物之用途，該組合物包含：治療有效量之第 130310-2.doc -27- 200904444 一化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯或前藥，及（ii)抗癌劑，其係用於製造抑制哺乳動物之腫瘤生長之藥劑，另外，其中該第一化合物係選自由下列各式之化合物組成之群：

nh2 、 nh2 、 nh2

NH2 Λ ΝΗ2 、 ΝΗ2

νη2 > νη2 > νη2 Dk

ΝΗ2 ν νη2 、 νη2

νη2 、 νη2 、 νη2

ΝΗ2 ν νη2 、 νη2 -28- 130310-2.doc 200904444

,NH2 HNT HN ^^^NHBoc HNT HN**

,NH2

、S…N

NH2

N 'N N〇2 130310-2.doc -29- 200904444

130310-2.doc -30- 200904444

130310-2.doc -31 - 200904444

130310-2.doc -32- 200904444

12·如明求項} i之用途，其中該抗癌劑係選自由下列各物組成之群：細胞抑制劑、順始、經道错紅徽素、c一X⑧、 My〇cet®、Doxil⑧、紫杉德、紫㈣、依託泊#、伊立替康、坎普特莎、拓朴替康、太平洋紫杉醇、歐洲紫杉醇埃博黴素、他莫昔芬、5-氟尿喷咬、甲胺喋呤、替莫嗤胺、環磷醯胺、SCH 66336、r115777®、 L778,123®、BMS 214662®、Iressa®、Tarceva®、針對 EGFR之抗體、針對IGFR之抗體、Gleevec®、干擾能、 ara-C、阿黴素、癌得星、吉西他濱、尿嘧啶氮芥、雙氯乙基甲胺、異環磷醯胺、美法侖、苯丁酸氮芬、哌泊溴烧' 三伸乙基蜜胺、伊平斯本、SB-743921、GSK-923295、三伸乙基硫代磷胺、白消安、卡莫司汀、洛莫司汀、鏈脲佐菌素、達卡巴嗪、氟尿苷、阿糖胞苷、6-巯基嘌呤、6-硫鳥嘌呤、氟達拉賓磷酸鹽、奥賽力鉑、曱醯四氫葉酸、ELOXATINtm、噴司他丁、長春鹼、長春新驗、長春地辛、博萊黴素、放線菌素D、道諾黴素、表柔比星、黃膽素、光輝黴素、脫氧助間型黴素、絲裂黴素C、L-天冬醯胺酶、替尼泊甙17α-炔雌醇、己 130310-2.doc -33- 200904444 ::紛、畢固酮、潑尼松、氣甲㈣、丙畢内賴，、醋酸甲地㈣、甲潑尼龍、甲筆：雄酮、龍、曲安而独友 τ视尼龍τ睪鲷、潑尼、、 1、虱烯雌醚、羥孕酮、胺魯米特、雌莖 f

舍瑞2"私孕_、亮丙瑞林、氟他胺、托瑞米芬、、戈二”、卡始、經基脲、安十定、丙卡巴肼、米 ,-米托蒽酸、左旋咪。坐、諾維本、阿那曲嗤、來曲唑：卡西他賓、瑞洛沙芬、多洛沙芬、六甲蜜胺、阿瓦斯:丁、赫賽汀、百克沙、硼替佐米("萬珂")、擇瓦林、氧化—砷、希羅達、長春瑞濱、卟吩姆、愛必妥、脂質"塞替派、克瘤靈、美法命、曲妥珠單抗、來瑞唾、氟維司群、依西美坦、I維司群、異環磷醯胺、利妥昔單抗、C225®、赛特鉑、Myl〇targ®(吉妥珠單抗奥唑米星）、AVastin®(貝伐單抗）、AHmta⑧（培美曲唑）、帕尼單抗Sutent (舒尼替尼）、索拉非尼、SpryCei®(達沙替尼）、尼羅替尼、Tykerb®(拉帕替尼）及坎帕斯。 13. —種一量之至少一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯或前藥之用途，其係用於製造治療患者之癌症之藥劑’其中該化合物係選自由下列各式之化合物組成之群：

130310-2.doc • 34· 200904444

nh2 、 nh2 ' nh2 C

NH2 、 NH2 、 NH2

nh2 、 nh2 、 nh2

130310-2.doc -35- 200904444

叫〜NH2

nh2

130310-2.doc -36- 200904444

130310-2.doc -37- 200904444

130310-2.doc -38- 200904444

h2n

Η

\

N〆、S

NH 2 130310-2.doc -39- 200904444

14. 一種一量之至少一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯或前藥之用途，其係用於製造治療患者之癌症之藥劑，其中該化合物係選自由下列各式之化合物組成之群：

nh2 ' nh2 ' nh2

nh2 ' nh2 > nh2 I Dk.

nh2 ' nh2 ' nh2

nh2 、 nh2 、 nh2 130310-2.doc -40- 200904444

130310-2.doc -41 _ 200904444

130310-2.doc -42- 200904444

t

130310-2.doc -43 · 200904444

130310-2.doc -44- 200904444

nh2

15. 如請求項H之用途，其中該組合物進一步包含抗癌劑。 16. 如請求項14之用途，其進一步包含施以放射線療法。如請求項15之用途，其中該抗癌劑係選自由下列各物組成之群··細胞抑制劑、順鉑、羥道諾 , -ί 黴 f、Caelyx®、 MyoCet®、D〇xi〗®、紫杉德、紫杉 ―、依託泊苷、伊立替 130310^2.doc • 45- 200904444 康、坎普特莎、拓朴替康、太平洋紫杉醇、歐洲紫杉醇、埃博黴素、他莫昔芬、5_氟尿嘧啶、甲胺喋呤、替莫嗤胺、環磷醯胺、SCH 66336、R115777®、 Tarceva® 、針對 L778，123®、BMS 214662®、Iressa®

EGFR之抗體、針對IGFR之抗體、⑴eevec®、干擾能、 ara-C、阿黴素、癌得星、吉西他濱、尿嘧啶氮芥、雙氯乙基甲胺、異環磷醯胺、美法侖、苯丁酸氮芥、哌泊溴烧、二伸乙基蜜胺、伊平斯本、SB-743921、GSK-923295、三伸乙基硫代磷胺、白消安、卡莫司汀、洛莫司汀、鏈脲佐菌素 '達卡巴嗪、氟尿苷 '阿糖胞苷、6_ 毓基嘌呤、6-硫鳥嘌呤 '氟達拉賓磷酸鹽、奥賽力鉑、甲醯四氫葉酸、ELOXATINtm、噴司他丁、長春鹼、長春新鹼、長春地辛、博萊黴素、放線菌素D、道諾黴素、表柔比星、黃膽素、光輝黴素、脫氧助間型黴素、絲裂黴素C、L-天冬醯胺酶、替尼泊甙17α_炔雌醇、己烯雌紛、睪固_、潑尼松、氟曱睪酮、丙酸屈他雄綱、睪内酯酮、醋酸曱地孕酮、甲潑尼龍、甲睪_、潑尼龍、曲安西龍、氣烯雌醚、羥孕酮、胺魯米特、雌莫司汀、醋酸曱羥孕酮、亮丙瑞林、氟他胺、托瑞米芬、戈舍瑞林、順鉑、卡鉑、羥基脲、安吖啶 '丙卡巴肼、米托坦、米托蒽醌、左旋咪唑、諾維本、阿那曲唑、來^ 。坐、、卡西他賓、瑞洛沙芬、多洛沙芬、六甲蜜胺、阿瓦斯汀、赫赛汀、百克沙、硼替佐米（”萬珂”）、擇瓦林、三氧化二砷、希羅達、長春瑞濱、外吩姆、愛必妥、脂 130310-2.doc • 46 · 200904444 替派、克瘤靈、美法命、曲妥珠單抗、來瑞唾、 :維司群、：西美坦、銳維司群、異環磷醯胺、利妥昔早抗、C225®、賽特始、㈣。吨⑧（吉妥珠單抗奥^ 星⑧（貝伐單抗）、AUmtA培美曲唾）、帕尼單抗、SUtent®(舒尼替尼）、hg、#㈣w 尼）、尼羅替尼、Tykerb®(拉帕替尼）及坎帕斯。 18. —種組合物，並自a · “、芯、匕3 . (〇至少一種選自由下列各物組成之群之化合物··賽特銘、Myl〇targ@(吉妥珠單抗奧唾米星）Avastin (貝伐單抗）、帕尼單抗、呂似⑶以舒尼替尼）、索拉非尼、Sprycep(達沙替尼）、尼羅替尼、 Tykerb®(拉帕替尼）’及（Η)至少一種化合物或其醫藥學上可接冗之鹽、溶劑合物、酯或前藥，其中（ii)中之該至少一種化合物係選自由下列各式之化合物組成之群：

130310-2.doc -47- 200904444

η2ν

Η〇Ν -Ν…Ν

ΝΗ2

Ν -Nk /Ν

S ΝΗ2 ί Br" ^ ΝΗ2

ΝΤ ΝΗ2 Ν-

ΝΤ νη2

BocHN

Η2ΝΤ

130310-2.doc -48 - 200904444 Hrr .NHBoc

.NH HN， ,NH 2

HNT

2

Br

N.n/ 明 N ·

cr yn、n nh2

130310-2.doc -49- 200904444

130310-2.doc -50- 200904444

130310-2.doc -51 - 200904444

19. 20. 丨玉xu明來項1 8之組兮物二m迎六者之細胞週期蛋白依賴性激酶之藥劑種如請求項ls之組合物之用途，苴自由下列各病組成之，、係用於製造治療疾病的藥劑： 130310-2,doc •52. 200904444 膀胱腫瘤、乳房腫瘤（包括BRCA突變乳癌）、結腸直腸腫瘤、結腸腫瘤、腎腫瘤、肝腫瘤、肺腫瘤、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、頭頸腫瘤、食道腫瘤、膀胱腫瘤、膽囊腫瘤、卵巢腫瘤、胰腺腫瘤、胃腫瘤、子宮頸腫瘤、曱狀腺腫瘤、前列腺腫瘤及包括鱗狀細胞癌之皮膚腫瘤；白血病、急性淋巴球性白血病、急性淋巴母細胞白血病、B細胞淋巴瘤、τ細胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、毛狀細胞淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、骨髓瘤及伯克特氏淋巴瘤；慢性淋巴球性白血病（"CLL"); 急性及慢性骨髓性白血病、骨髓發育不良症候群及前髓細胞白血病；纖維肉瘤、橫紋肌肉瘤；頭頸癌、套細胞淋巴瘤、骨髓瘤；星形細胞瘤、神經母細胞瘤、神經膠質瘤、神經膠母細胞瘤、惡性神經膠質腫瘤、星形細胞瘤、肝細胞癌、胃腸基質腫瘤（"GIST”）及神經鞘瘤；黑素瘤、多發性骨髓瘤、精原細胞瘤、畸胎瘤、骨肉瘤著色14乾皮病、角化棘皮瘤、甲狀線滤泡狀癌及卡波西氏肉瘤。 21.種組合物之用途，該組合物包含醫藥學上可接受之戴劑及至少一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、醋或前藥’其係用於製造治療選自由下列各病組成 130310-2.doc -53- 200904444 之群之疾病的藥劑：BRCA突變乳癌、結腸直腸癌、膀胱癌、慢性淋巴球性白血病（"CLL”）、神經膠母細胞瘤、惡性神經膠質腫瘤、星形細胞瘤、肝細胞癌、胃腸基質腫瘤（"GIST”）及多發性骨髓瘤，其中該至少一種化合物係選自由下列各式之化合物組成之群：

nh2 ' nh2 、 nh2

nh2 、 nh2 ' nh2

nh2 ' nh2 ' nh2 I Dk

nh2 ' nh2 ' nh2

nh2 、 nh2 、 nh2

nh2 、 nh2 、 nh2 130310-2.doc -54- 200904444

OCH3 (

130310-2.doc -55- 200904444

130310-2.doc -56- 200904444

130310-2.doc -57- 200904444

130310-2.doc -58- 200904444

N、

NH2

130310-2.doc -59· 200904444 4七、指定代表圖： . (一)本案指定代表圖為：（無） (二)本代表圖之元件符號簡單說明：八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

130310.doc