TW200902091A - Systems, devices, and methods for passive transdermal delivery of active agents to a biological interface - Google Patents
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200902091 九、發明說明: 【發明所屬之技術領域】 本揭示案一般而言係關於局部及經皮投與活性藥劑之領 域,且更特定言之係關於用於經由被動擴散經皮傳遞活性 藥劑至生物界面之系統、裝置及方法。 本申凊案主張2007年5月1 8曰申請之美國臨時專利申請 案第60/938,961號、2007年8月14日巾請之美國臨時專利申 請案第6G/955,850號、2007年8月20日中請之美國臨時專利 申請案第60/956,895號及2όΧ)7年8月2 1日申請之美國臨時專 利申請案第60/957J26號之35 u.s.c. §119(6)下的優先 權。 【先前技術】 、通常將習知投與之(例如)膠囊、注射劑、軟膏及丸劑形 式之活性藥劑引入體内’其呈通常在血流及組織中產生較 =活性藥劑濃度波動之脈衝形式且因此提供不利之功效及 毒性模式。舉例而t,習知投與之詩阻塞性呼吸病治療 ^活性藥劑一般包括通常使用吸入器裝置(例如吸入器)投 舁之吸入氣霧劑及吸入溶液。通常,吸入器裝置具有儲存 7連接至手動致動泉之加壓冑中之溶液中的#性藥劑、藥 :或藥物。為使用標準吸入器裝置,使用者必須首先呼 氣:接:將吸入器裝置之接口端插入其口中,接著手動致 動吸入盗裝置之泵,同時使接口端保留於其口中,且接著 吏=者可速必需閉息歷時必要時長以使得活性藥劑。 或樂物有機會吸人體内而非由使用者呼出。某些使用者可 131513.doc 200902091 能發現吸入器裳置難以由 、乂使用。舉例而言,吸入器裝置之使 用者需要有能力實體择鄉曰 铜縱且致動吸入器裝置。年幼使用者 或虛弱使用者可能難以集聚正確使用吸入器裝置所必需之 協调性。此外,缺乏歷時必要時間閉息之能力的使用者可 能同樣無法利用吸入器裝置。 因此,需要提供投與活性藥劑(例如使用經皮傳遞裝置) 來治療阻塞性呼吸病的替代模式。 皮廣(人體之最大器官)提供全身性藥物投與之無痛且柔 性界面。與注射及Π服傳遞賴相比,經皮藥物傳遞增加 患者順應性’避免肝臟代謝且提供長時段之持續及受控傳 遞。經皮傳遞在-些情況下可藉由消除與活性藥劑相關之 特定問題(諸如腸胃刺激'低吸收、由於首次通過效應(或 H㈣㈣___)分解、形成引起副作用之代 謝物及必須頻繁給藥之短半衰期)而增加治療價值。 儘管皮膚為範圍最廣且最易接近之器官中之—者]曰呈 相對較厚且結構複雜。因此,過去難以經皮傳遞某此活性 藥劑。為經由完整皮膚傳輸至血流或淋巴管中,活性藥劑 =渗透多個且複雜之組織層,包括角質層(亦即表皮之 最外層)、活表皮、乳頭狀真皮及毛細管壁。普遍咸作由 嵌埋於脂質基質中之扁平細胞組 π 乂旧角質層提供吸收局部 組合物或經皮投與藥物之初始障壁。 /於皮膚之親脂性’預期水溶性或親水性藥物比親脂性 樂物擴散地慢。儘管基於脂質之渗透増強劑(諸如疏水性 有機物質’包括植物油)有時可改良擴散速率,㈣等麥 131513.doc 200902091 透增強劑與親水性藥物無法充 於傳遞丙卡特羅(㈣cateroI)(一種支口氣研發用 劑面臨許多困難。丙卡特羅1_=支/官擴張劑)之經皮媒 機物質組合時親水性且在與疏水性有 _ 恰尚不可能經由皮膚來傳遞。 經皮傳遞裝置或醫筚學 Λ 視各種因素而定,:的商業可接受性 轉 ,’、 "因素包括製造成本、存放期、儲存 I又性 '活性藥劑傳遞效 慮 次時間性、生物能力及/或 處理問4。經皮傳遞 樂予上可接受之媒劑的商業 又性亦視其多功能性及易用性而定。 ,揭示案係針對克服以上所列缺點中之一或多者,及/ 或提供其他相關優勢。 【發明内容】 本發明描述經皮傳遞裝置及局部調配物。在各種實施例 °離子化及&離子化活性藥劑可被動地渗透穿過皮膚 以到達血財且最終經全身傳遞。 ' :個實施例描述—種被動經皮傳遞裝置,其包含:襯底 、、 W其h亥活性藥劑層大體上無水且不含 油且,括增稠劑及可離子化活性藥劑,且其中該可離子化 活性藥劑在活性藥劑層中為電中性的且在接觸水性介質後 解離為經離子化之活性藥劑。 實她例描述一種局部調配物,其包含:增稠劑、經 離子化之活性藥劑及水性介質,其中該局部調配 上 不含油。 實知例描述一種治療受檢者體内與阻塞性呼吸病相 131513.doc 200902091 關聯之病狀的方法,装勹人. 其包含.向受檢者皮膚施用被動經皮 傳遞裝置,該裝置包含:襯底基板及活性藥劑層,其中該 #性=劑層大體上無水且不含油且包括增稠劑及可離子化 活J·生藥』且其中該可離子化活性藥劑在活性藥劑層中為 電中性的且在接觸水性介質後解離為經離子化之活性藥 劑;且使可離子化活性_解離為經離子化之活 【實施方式】 _在圖式中’ 4目同參考數字識別類似元件或行為。圖式中 元件之尺寸及相對位置不一定按比例繪製。舉例而言,各 種元件及角之形狀並不按比例繪製,1某些該等元件瘦任 意放大且定位以改良圖式可讀性。此外,如所繪製之元件 的特定形狀不意欲傳達關於特定元件之實際形狀的任何資 訊,且僅為在圖式中易於辨識而選擇。 在以下描述中’包括某些蚊細節以提供對各種揭示實 施例之充分理解。,然而’熟習相關技術者將認識到實施例 可在無該等特定細節之一或多者的情況下,或使用直他方 法、組份、材料等來實踐。在其他情況下,與傳遞裝置相 關之熟知結構(包括(但不限於)用以在運輸及儲存期間保護 傳遞裝置之保護性覆蓋物及/或襯墊)未經展示或詳細描述 以避免不必要地使實施例之描述晦溫。 ' 除非上下文另外需要’否則在整個說明書及其後之申請 專利範圍中,應以開放、包涵意義解釋詞彙”包含",亦即 解釋為”包括(但不限於广。 本說明書全文中關於”一個實施例”或,,一實施例"或”在另 131513.doc 200902091 "實知例+ ”在某些實施例中π之提及意謂、结合實施例 、八特疋扎不物特徵、結構或特性包括於至少一個實施 因此本說明書全文各處出現之短語”在一個實施 例中,,或”在—實施例中"或"在另__實施例中”或"在某些實 施例中"不一定均係指同一實施例。此外,特定特徵、結 構或特性可在—或多個實施例中以任何合適方式組合。 應注意,除非文章内容另外明確指示,否則如本說明書 及隨附申請專利範圍中所用之單數形式,,一”及"該"包括複 數個指*物。SJ此,例如提及活性藥劑包括單一活性藥劑 或兩種或兩種以上之活性藥劑。亦應注意,除非文章内容 另外明確指示,否則一般所用之術語„或,,包括”及/或"之意 義。 習知咸信離子型藥物不易於滲透皮膚且一般不適用於局 部調配物(例如乳膏及洗劑)或經皮貼片。然而,根據本文 中所述之各種實施例,某些可離子化之活性藥劑能夠滲透 皮膚且進入血流或淋巴管中。基於皮膚内離子滲透之理論 模型及經驗結果,本文中描述一種邏輯法來設計經皮傳遞 裝置(例如貼片)及局部調配物以被動傳遞經離子化之活性 藥劑。亦描述其製造及使用方法。 經皮傳遞裝置 一個實施例提供一種被動經皮傳遞裝置,諸如經皮貼 片’其包含襯底基板及活性藥劑層,其中該活性藥劑層大 體上無水且不含油且包括增稠劑及可離子化之活性藥劑, 且其中該可離子化之活性藥劑在活性藥劑層中為電中性的 131513.doc -10- 200902091 且在接觸水性介質後解離為經離子化之活性藥劑。 如本文中所用之”經皮傳# 反1寻遞係指在不存在外部施加電流 之情況下之離子型活性藥劑的被動擴散。然而,由於經由 皮膚擴散,離子型物質形成濃度梯度,其可在皮膚之任一 側產生電位差。視許多相關因素(包括各種離子之速度、 通篁及尺寸)而疋’電位差可加速或妨礙離子擴散過程。 本文中已論述,受控條件下之離子型被動擴散可受益於電 位以及濃度梯度之雙重效應。 圖1、2A及2B展示傳遞裝11〇a之第一例示性實施例。 在某些實施例中,傳遞裝置1〇a經組態以經由被動擴散經 皮傳遞-或多種治療活性藥劑至受檢者之生物界面。如本 文中所用之”生物界面”係指皮膚及黏膜(諸如鼻黏膜)。除 非另卜扎*否則關於皮膚滲透之所有描述亦適用於黏 膜。傳遞裝置IGa包括具有相反側⑴及15a之襯底基板 12a。可選基底層14a係安置及/或形成於概底基板心之側 13a上。活性藥劑層16a係安置及/或形成於基底層上。 襯底基板12a、可選基底層} 4a及活性藥劑層^ Q可由柔韌 材料形成,以使得傳遞裝置l〇a符合受檢者之輪廓。 S展示傳遞裝置丨〇a之等角視圖。當將傳遞裝置置 於又檢者(未圖不)身上時,活性藥劑層〗6a在受檢者近端, 且襯底基板12a在受檢者遠端。襯底基板12a可包括黏著 劑,以使得傳遞裝置丨〇a可施用於受檢者且可黏附於其 上。在一些實施例申,襯底12a包裹傳遞裝置i〇a。襯底基 板之非限制性實例包括3mtm c〇TranTM襯底、3Mtm 13I5I3.doc 200902091
CoTran™非編織襯底及3Mtm Sc〇tchpakTM襯底。
可選基底層14a可由任何合適材料(例如包括聚合物、熱 塑性聚合物樹脂(例如聚(對笨二曱酸乙二酯)及其類似物) 來建構。在某些實施例中,可選基底層丨4a及活性藥劑層 16a可覆蓋襯底基板12a之實質部分。舉例而言,在某些實 施例中’襯底基板12a、可選基底層及活性藥劑層i6a 可為盤形的且襯底基板12a可具有大約15毫求(mm)之直徑 且可選基底層14a及活性藥劑層16a可各自具有約12爪爪之 直徑。在某些實施例中,襯底基板12a、基底層14a及活性 藥劑層16a之尺寸可較大或較小,且在某些實施例中,襯 底基板12a、基底層14a及活性藥劑層16&之間的相對尺寸 差異可不同於圖1、2A及2B中所示之尺寸差異。在某些實 施例中,活性藥劑層16a之尺寸可尤其視藉由傳遞裝置心 所傳遞之活性藥劑及/或藉由傳遞裝置1〇a傳遞活性藥劑之 速率而定。通常,針對活性㈣M16a將減基板⑵及基 底層14a尺寸化,以使得襯底基板12&及基底層之尺寸 至少為活性藥劑層16a之尺寸。 圖3展示傳遞裝置10b之第二實施例。在該實施例中,以 參考數字及字母,’b”標記之元件及特㈣應於至少在某些 方面與圖1、2^2B中之彼等以相同參考數字及字母V,標 記之特徵及組件類似的特徵及組件。該實施例在包括(但 不限於)活性藥劑具有不利溶解動力學之情況中可有效地 性=劑之傳遞且亦可用於活性藥劑之溶解動 非不利之情況中。 13I5I3.doc 12 200902091 傳遞裝置1 Ob包括襯底基板 、基底層14b及儲在一式 多種可離子化活性藥劑之活 ^
注樂劑層16b。已菸银,站右 活性層〗6b中之可離子化活性 X 遞可起重要作用。特定言之1對於活性樂劑之適當傳 精由補充活性藥劑層〗6 16a)中之可離子化活性藥劑,|" 、 斯1維持活性藥劑層12¾ 16a)中之可離子化活性藥劑濃度隨時門…:U ^ m . + 又隨砰間而相當或大體上恆 疋。因此’在圖3所說明之眚竑办丨丄 之實細例中’傳遞裝置l0b可包括 内活性藥劑補充層18b,及外 b了已括 次卜活性樂劑補充層18b”。活性荦 劑補充層18b'、18b”可由諾^ “ 罙 由渚如(但不限於)羥丙基纖維辛 (HPC)之材料(例如增铜劑)形成。活性藥劑補充層二 聊貯藏擴散至活性藥劑層16b中之額外可離子化活性筚 劑。 / 圖4A及4B展示傳遞裝置1〇 ^ 、么^ 又弟二實施例。在該實施例 中,以參考數字及字母"c •丨許々夕_ α 祆记之兀件及特徵對應於至少 在某些方面與圖3A及3B中以相因会土 Λ 同參考數字及字母” b”標記 之彼等特徵及組件類似的特徵 Γ又及、、且件。傳遞裝置10c包括 插入活性藥劑層16c與基底層14c中 - 之外部活性藥劑補充層 1 8 c。在某些實施例中,可將、壬把雄念, 將'舌丨生糸劑補充層1 8c安置於距 基底層14c遠端之活性藥劑層16c 以使仔活性藥劑層 16c插入藥劑補充層18c與基底層中。 在各種實施例中’活性藥劑a ] 丨王杲Μ層16a包括增稠劑及治療有 效量之可離子化活性藥劑。 A·增稠劑: 增稍劑"係指提供活性_冑彳I t & 眾削增主體之惰性及黏性材料。 131513.doc 200902091 舉例而言,增稠劑提供活性藥 唱敕秘细 >丨 节d於具中分散之溶膠。藉由 黏性藥劑之相對量’可製備具有所選漠度及 : 彳層。通f,增㈣為纖維素衍生物。例示 性私稠劑包括(但*限於)多 纖維素,基甲基纖唯辛…1基纖維素、經甲基 強劑及其類似物。素及其類似物)、蛋白、黏度增 B ·可離子化活性藥劑·· Μ?:劑係指引發來自任何宿主、動物、脊椎動物或 :椎動物(包括(但不限於)魚、哺乳動物、兩棲動物、爬 订物\鳥類及人類)之生物反應的化合物、分子或治 I、 ^藥"*彳之非限制性實例包括治療劑、醫藥劑、醫藥 丨如樂物、治療化合物、醫藥用鹽及其類似物)、非醫 樂品(例如化妝品物暂 質及八類似物)、疫苗、免疫劑、局部 或全身麻醉劑或,卜、虑溢 _ , 一痛樂、诸如胰島素之抗原或蛋白或肽、 化療劑及抗腫瘤劑。 二子化活H藥劑係指如本文中所定義在接觸水性介質 J為電中性(亦即未經離子化)之活性藥劑。接觸水性介 ^ σ子化'舌性藥劑解離成”經離子化之活性藥劑,,及 、’衡離子。視可離子化活性藥劑之化學結構而定,經離子 匕之活n藥劑可為陽離子型或陰離子型。如本文中所用之 ’I貝係^含水環境,包括皮膚上所存在之水份、水溶 液(例:生理食鹽纟溶液)及汗液。 $可離子化活性藥劑為鹽。在某些實施例中,可在 酸存在下將合右_ 4、β ^ 或夕種胺(包括一級胺、二級胺及三級 131513.doc 14 200902091 胺)或亞胺之活性藥劑轉化為可離子化之鹽形式。較佳 地活性藥刎具有二級胺或二級胺且酸為諸如鹽酸(HCI) 之強酸。鹽解離為陽離子型活性藥劑(含有帶正電之敍離 子)及平衡離子(例如氯離子)。因此,選擇酸(有機或無機) 以使得平衡離子為生理學上可容的。例示性酸包括⑼如) 碗酸(碗酸根平衡離子)' 擰檬酸(擰檬酸根平衡離子)、乙 酸(乙酸根平衡離子)、乳酸(乳酸根平衡離子)等。 因此’在某些實施例中,產生陽離子型活㈣劑之可離 子化活性藥劑為含胺藥物。在一個實施例中,活性藥^ 包括丙卡特羅作為醫藥學上可接受之 '曰 [(’ Η+-)ϋ 基-5-(1_經基_2_((1•甲基 基)-2〇Η)·啥琳酮]作為醫藥學上可 )胺基)丁 美國專利第_,897號,其以全文^皿=見:如 中。丙卡特羅之合適鹽形式包括鹽酸丙卡工开 文 形式,包括鹽酸丙卡特羅半水合物、鹽酸两卡= 勿 及其各自之異構體: 卞特羅水合物
131513.doc -15- 200902091
HC,Jn h2o 其中n=2。 丙卡特羅為一種含胺β腎上腺素促效劑之一個實例。含 胺β腎上腺素促效劑之其他實例包括阿福特羅 (Arformoterol)、班布特羅(Bambuter〇1)、比托特羅 (Bitolterol)克余特羅(Clenbuterol)、非諾特羅 (Fenoterol) 福莫特羅(Formoterol)、海索那林 (Hexoprenaline)、異他林(Is〇etarine)、左沙 丁胺醇 (Levosalbutamol)、奥西那林(〇rciprenaUne)、吡布特羅 (Pirbuterol)丙卡特羅、茶丙特羅(Repr〇terol)、利米特羅 (Rimiterol)、沙 丁胺醇(Salbutam〇1) ' 沙美特羅 (Salmeterol)、特布他林(Terbutaline)、曲托喹酚 (Tretoquinol)、妥布特羅(Tui〇buterol)及其類似物。 在其他實施例中’含胺可離子化活性藥劑為”卡因 (caine)"型止痛劑或麻醉劑。特定言之,可離子化活性藥 劑為鹽形式之利多卡因(Lidocaine) ’例如鹽酸利多卡因。 其他含胺”卡因”型藥物包括(例如)山布利丁 (centbucridine)、丁卡因(tetracaine)、Novocaine®(普魯卡 因(procaine))、 胺布卡因(ainbucaine)、 阿莫拉酮 (amolanone)、戊卡因(amylcaine)、奥布卡因 (benoxinate)、貝托卡因(betoxycaine)、卡鐵卡因 (carticaine)、氣普魯卡因(chl〇roprocaine)、古柯乙稀 131513.doc -16- 200902091 (cocaethylene)、環美卡因(CyCi〇niethycaine)、丁 胺卡因 (butethamine)、丁托西卡因(butoxycaine)、卡鐵卡因、辛 可卡因(dibucaine)、奎尼卡因(dimethisoquin)、二曱卡因 (dimethocaine)、地 n辰冬(diperodon)、達克羅寧 (dyclonine)、伊可尼丁(ecogonidine)、伊可寧(ec〇gnine)、 尤普羅辛(euprocin)、非那可明(fenaicornine)、福莫卡因 (formocaine)、海克卡因(hexylcaine)、經 丁卡因 (hydroxyteteracaine)、亮胺卡因(ieucinocaine)、左沙屈.爾 (levoxadrol)、美布卡因(metabutoxycaine)、麥替卡因 (myrtecaine)、胺苯丁 S旨(butamben)、布比卡因 (bupivicaine)、甲 α底卡因(mepivacajne)、β_ 腎上腺素能受 體拮抗劑、類鵪片止痛劑、布坦卡因(butanilicaine)、苯佐 卡因(ethyl aminobenzoate)、福莫辛(fomocine)、經基普魯 卡因、對胺基苯曱酸異丁酯、納依卡因(naepaine)、奥他 卡因(octacaine)、奥索卡因(orth〇caine)、奧昔卡因 (oxethazaine)、對乙氧卡因(parenth〇xyCaine)、芬卡因 (phenacine) 0底羅卡因(piperocaine)、聚桂醇 (polidocanol)、普莫卡因(pram〇 xine)、 丙胺卡因 (prilocaine) 丙泮卡因(propanocaine)、丙美卡因 (proparacaine)、丙 η底卡因(pr〇pip〇caine)、假可卡因 (pseudococame) ' 吡咯卡因(pyrr〇caine)、水楊醇(sdicy! alcohol)、對乙氧卡因(parethy0XyCaine)、匹多卡因 (piridocaine)、利索卡因(ris〇caine)、托利卡因 (tolycaine)、二甲卡因(trimecaine)、丁卡因、抗驚厥劑、 131513.doc 200902091 抗組織胺劑、阿替卡因(articaine)、可卡因(cocaine)、普 魯卡因、丁卡因(ameth〇caine)、氣普魯卡因、麻卡因 (marcaine)、氣普魯卡因、依替卡因(etid〇caine)、丙胺卡 因(prilocaine)、利多卡因(lign〇caine)、苯佐卡因 (benzocaine)、佐拉敏(z〇lamine)、羅哌卡因 (ropivacaine)、辛可卡因作為其醫藥學上可接受之鹽或其 混合物。 在其他實施例中,可離子化活性藥劑含有一或多種羧酸 (CG>〇H) ’其可為鹽形式。此類型之可離子化活性藥劑解 離為:離子型活性藥劑及生理學上可相容之平衡離子。舉 =而言’在某些實施财,可離子化活性藥劑為雙氯芬酸 “生鹽。雙氯芬酸為非類固醇消炎藥⑽ 之鈉鹽(亦即2-(2 O a - # — w 又乳分@夂 (,_ 一虱本基胺基)苯基)乙酸單納 以下通用分子式: 平別有
鉀等 在其他實施例中 甘, 中可離子化活性单南丨盘 其诉生物。γ ^ 糸d為抗壞血酸之鹽戋 抗壞血酸為抗氧化_ ^ 式可解離為訏广 ㈣化』且抑制黑素生成。其鹽形 雕為虹壞血酸根陰離子、-开/ 131513.d〇, T正電何之平衡離子。舉 200902091 例而言,抗壞血酸之鈉鹽(或L4D形式之抗壞血酸鈉)展示 如下:
在某些實施例中,可離子化活性藥劑為穩定抗壞血酸衍 生物:L-抗壞血酸2_糖苷(AA2G)解離為aa2g(_)及質子。
在某些情況下,渗透至皮膚中後,經離子化之活性率劑 可快速離開皮膚中之親脂性雙層且到達更深組織中,且最 終到達血流且全身傳遞。 可極化活性藥劑亦在合適活性藥劑之料内。”可極化 活性藥劑”亦為電中性的’但在極性溶劑(諸如如本文中所 疋義之水性介質)存在下,相斜於另 子對於另一部分在一部分中展 現更多極性。 C.可選組份 除增稠劑及可離子化活性筚杳 、 σ aL ^ 樂釗以外,活性藥劑層16a可 另外包括一或多種可選組份, j離子化添加劑、保渴 劑、增塑劑及滲透增強劑。 ” ’’可離子化添加劑"係指在I k 與水性介質接觸後產生離子之 131513.doc -19- 200902091 惰性鹽。如本文中更詳細論述’可離子化添加劑解離為在 離子滲透過程期間促進形&濃度梯度且料由離子通量所 誘發之電位的離子。有利地,基於其滲透特徵,可選擇合 適之可離子化添加劑以有助於經離子化活性藥劑之滲透過 程。例示性可離子化添加劑包括氯化鉀(KC1)、氣化鈉 (NaCl)及其類似物。 在某些實施例中,活性藥劑層16a可包括保濕劑。例示 性保濕劑包括(但不限於)吸濕性物質、具有若干親水性基 團(例如羥基 '胺基、羧基、酯化羧基及其類似基團)之分 子、具有與水分子形成氫鍵之親和力的化合物及其類似 物。保濕劑之其他實例包括(但不限於)尿素、甘油、丙二 醇(E1520)及三乙酸甘油g|(E1518)、多元醇(例如山梨糖醇 (E420)、木糖醇及麥芽糖醇(E965))、聚合多元醇(例如聚 右旋糖(E1200))、天然萃取物(例如皂樹皮(E999))及其類似 物。 在某些實施例中,活性藥劑層1 6a可包括增塑劑。術語 增塑劑"或”軟化劑”通常係指經添加以增加增稠劑之可撓 f生的物貝、化合物或混合物。合適增塑劑包括聚二醇、聚 甘油、夕元醇、聚乙二醇(pEG、聚乙二醇(例如pEG_2〇〇、 PEG 300、PEG_400、PEG-4000、PEG-6000))、二(2-乙基 己基)鄰笨二曱酸酯(DEHp)、三乙二醇及其類似物。 在某些實施例中’將一或多種有機組份與活性藥劑組合 可促進或增強活性藥劑吸收至皮膚中。舉例而言,界面活 幻了文β蛋白結構或使皮膚流體化且增加滲透。在某些 13l513.doc -20- 200902091 實施例中,離子型或極性活性藥劑之吸收可藉由包括具有 親水性前端基團之界面活性劑而增強。界面活性劑之親脂 性部分有助於滲透穿過皮膚。 視情況’活性藥劑層可包括其他藥劑,諸如止痛劑、麻 醉劑、麻醉疫苗、抗生素、佐劑、免疫佐劑、免疫原、財 爻原、過敏原、toll樣受體促效劑、toll樣受體拮抗劑、免 疫佐劑、免疫調節劑、免疫反應劑、免疫刺激劑、特異性 免疫刺激劑、非特異性免疫刺激劑及免疫抑制劑或其組 合0 D.活性藥劑層之劑量及調配物 在某些實施例中,活性藥劑層大體上無水且不含油。當 活性藥劑層含有不超過5重量%水且更通常不超過3%、 2%、1%或0.5%水時,認為’,大體上無水”。在大體上無水 條件下,可離子化活性藥劑保持電中性,其-般比其離^ 2形式更為穩定。因此,可期望活性藥劑之較放 當活性藥劑層含有不超過5重量%親脂性組份(諸二 酸、植物油,包括短鏈(例如小於14個碳)飽和煙之石= 礦物油、石夕油及其類似物)時,認為”大體上不含油,I 習知滲透增強劑不一定有助於離子滲透。 〜專 油容易使可離子化或經 歹面,由於 間不穩定,故不含油m 性藥劑在料或傳遞期 期穩定性。 ⑭樂劑層應可提供活性藥劑之長 在各種實施例中, 視其參透速率及給藥 '舌性藥劑層中可離 方法而定。此外, 子化活性藥劑含量 視諸如(但不限於) 131513.doc 200902091 經離子化活性藥劑之 * ^ ' 又、可離子化活性藥劑之、容解速 率專因素來選擇活性藥劑層 ,解l 濃度。 τ離子化活性藥劑的 可離子化活性藥劑之 ..^ 仞始負載亦影響離子化活性華劑之 滲透。較高濃度之可離早生㈣之 率。因…. 性樂劑可引起較高之渗透速 糾 於最小量之增稠劑内負載最大量之活性藥 性〜層令形成最高之活性藥劑濃度)。 力一方面,由於活性筚 ,,主音",,仏 ’、劑通常不為皮膚所完全吸收,故應 /主惠限制初始負裁今吾 確保即使在完全劑量下攝取,貼 片亦不致死。I你丨& 士 Μ 5 ’ i酸丙卡特羅貼片通常含有約 至最大1〇〇盹鹽酸丙卡特羅。 通常,活性藥劑層可包括約〇〇〇ι㈣至約ι〇之可 離子化活性藥劑,更诵堂,$ u # 更通吊,活性樂劑層可包括約〇 〇1 wt〇/。 至5wm,或約0.olwtM〇lwt%,〇iwt%hwt%,〇i wt〇/〇至5 wt%之可離子化活性藥劑。 在某二實知例中,活性藥劑層包含HPC及鹽酸丙卡特 羅在更特定實施例中,活性藥劑層包含Hpc、鹽酸丙卡 特羅及尿素。在其他實施例中,活性藥劑層包含册C、鹽 S夂丙卡特羅及甘油。在其他實施例中,活性藥劑層包含 C鹽酉夂利多卡因及甘油。在其他實施例中,活性藥劑 層包3 HPC及雙氯芬酸鈉。在其他實施例中,活性藥劑層 包含HPC及AA2-G。 /、他實施例中,活性藥劑層基本上由增稠劑、可離子 化活性藥劑及保濕劑組成。在特定實施例中,活性藥劑層 131513. doc •22· 200902091 基本上由HPC、鹽酸丙卡特羅及尿素組成。 E.離子滲透之理論模型及經驗結果 如所論述,各種可離子化活性藥劑能夠解離為經由皮膚 傳輸之離子。當分析離子型物f經皮傳遞至皮膚中時,基 於濃度梯度之簡單擴散無法提供所發生事件的全貌。不= 缚於以下理論,本文中提供分析來解釋除濃度梯度以外^ 基於電位之離子經皮機制。咸信,離子經膜(例如皮幻傳 輸之驅動力與由離子通量所引發之濃度梯度及電位梯产有 關。如本文中所用之"通量”或"離子通量"係指離子物質^亦 即離子化活性藥劑)橫穿單位區域移動之速率。通常,離 子通量係以Cm-2.h-】4m〇1 cm-2.h•丨表示。 等式1描述基本離子通量j : dx RT dx RT d Inc d<P、 —-j___ :-uc\ dx dx j (專式1 ) 通常用於分析電化學系統之等式丨中的第_項係關於離 子擴散’ @第二㈣關於歸因於電場之離子移動。圖# 意性地說明離子型通量誘發之電場。如所示1高濃产之 離子型藥物溶液置放於左側腔請中。將對應於皮膚:面 之多孔膜22連接至腔室2G,且使離子㈣物溶液在位置X =〇處與多孔膜接觸。藥物溶液之初始濃度為c。。多孔膜 之厚度為d,且將多孔膜右側腔室24中之離子型藥物的濃 度取作Cd。在圖5中,擴散自左側腔室2Q向系統之右側進 行’且形成濃度梯度,其誘發電位差。 131513.doc -23- 200902091 其速度係於等式2中定 當陽離子及陰離子穿過皮膚時 義0 αχ -co_RT\n d\nc 办 (等式2) ^ 式2中,ω+& ω·分別表示溶液中陽離子及陰離子之 個離子(一般為活性藥劑離子)比另一個大得多 莫耳遷移率。陽離子及陰離子在溶液及膜中獨立移動,作 兩者均根據㈣濃度梯度移動。因此,陰離子與陽離子之 相對速度僅視等式2而定。用作藥物或化妝品之化合物通 常為氣化物或有機物質之驗金屬鹽,意謂在解離為離子 > -—Υΐΐΐ 逢it_ An 从、> » ·从 4 J〜刀 卿人付多。因 此’藥物離子之總尺寸在解離後不顯著變化,且合理地預 期由於擴散(基於濃度梯度)之離子型藥物的經皮傳遞不應 與中性分子之經皮傳遞顯著不同。 圖6展示當假定陽離子速度為陰離子速度之一半時,隨 時間變化⑽之離子移動。陽離子(27a)移動"△吻小 而陰離子(27b)移動ν_Δί_)β因此在膜中產生電荷分離 狀態,於極短距離中產生電位差。此電位差將有助於加速 陽離子移冑,同時減緩陰離子移動。等式3以數學方式描 述此效應,該效應未見於中性分子之移動中。在: 中,陰離子與陽離子如等式3所示以相反方向移動。陽離 子係使用+來表示,而陰離子係使用-來表示。隨時間變 化,陰離子與陽離子均自膜之-側移向另-側,維持電中 13I513.doc -24- 200902091 Λ = -«+c+ J = -ω c RTlnl^+F^' RT In dx d\nc_ dx
F dx j d<P' dx (等式3) 等式4展示離子速度(v)與通量(J)之間的關係。 '、 右所檢查 藥物由一價陽離子與陰離子組成,則離子( 、+久辰度相 同,且陽離子速度應與陰離子速度相同。 ν+ =-ω+ RTIn J_ ~ c_ v_ dine \ ( dx dx -ω RT\n dx 因此’等式5必須滿足: (專式4)
RT d\nc ^άΦ ~— + F dx dx
RT d\nc „ άΦ
F ----/ \ UvV {ω+ ~^)RT ^ = _ψ+Έ5:)ράΦ 似 (Jx dx dx ω+ + F dx(專式5)。 因此獲得濃度梯度與電位梯度之間的關係。自〇至d且自 。〇至cd對等式5求積分產生展示穿過膜之電位差的表(ΑΦ=(1Φ/(}χ)。 因此,將等式6 >{々人@ 1 _1_ 代入專式3中產生等式7: A0 = -SitZ^RT, cdω+^Ύ1ηΤ〇 (孝式6) 131513.doc ·25· 200902091 -57+c ~ω+ο RT^ + F dx 1 ω+-ωλκτ ^dc c dx RT± + 57 dx ~<X)a 6>+ ~ 57 RT d\nc ω+ + ①—F dx RTdhic__F dx -ω+α ( 一一、 RT dc 、ω++ω ^ c dx ^ω+ω~-Ι^Τ 如 ω+ +iy_ dx v+ (專式7) 在穩態下,咸信陰離子及陽離子之離子通量係 。 相同等 式給出。兩種離子之擴散視藥物以解離離子形式滲 濃度梯度(由de/dx表*)及等式8之擴散係數而發生。^ d = 2^_rt 巧 +57_ (等式8) 此外’必須使濃度梯度或電位梯度線性逼近來解出 9/其產生等式10。獲得X、〇至d及C之值後,自CdCd = 等式10求積分。其如等式n(所謂高曼等式(― equation))中所示解出通量 = ~c〇RT—-zF〇jc— (等式9) dx dx άφ (=-.£)=δφ=^ζΑ 從而, dx / d d const (等式10) = aRT~~zFcoc— dx d 131513.doc -26- f 200902091 zFo>M>Cd—㈣
zF 、 —ΔΦ RT d exp
zF
RT ΑΦ -1 J (等式11) 已考慮關於單一組份系統之橫穿皮膚的電位差。實際 上,可存在各種離子型化合物(包括,例如離子化活性藥 劑及離子化添加劑)。笑4? s , hn 导式12展不用於多組份系統之關 係0 COkCk,d exp 、RT . F Σ〜ΰ+Σ 因此’可計算薄膜電位,其限制條件為已知皮膚内之離 子遷移率⑷及濃度⑷。帛著可由經計算 < 薄膜電位確定 離子傳輸速度。
(等式12) 如上所示,由於膜電位之產生進一步影響濃度梯度,故 不可在簡單擴散模❹檢視到橫穿皮膚或皮膚内之離子移 動。因此必須以實驗方式評估此現象且將結果有效地用於 藥物產品之研發中。亦需要基於此理論來^估可能之添加 劑。 一使用Η形Franz單元(圖7)來評估本文所述之理論。如所 不’ Franz單元28包括供體腔室3如及接收腔室·。供體 腔室3如含有離子型活性藥冑,其滲透穿過膜32以到達接 收腔至30b。將工作電極3牦插入供體腔室3知中,而將反 電極34Μ亦即參考電極)插入受體腔室30b中。可能量測由 131513.doc -27- 200902091 離子擴散/滲透所誘發之電位差及因此形成之濃度梯度。 圖8A-8C說明電位差如何影響離子移動。如所示’視離 子型活性藥劑之電荷(陽離子型或陰離子型)而定,其移動 可藉由橫穿皮膚所形成之電位差來實現。圖8A_8C進一步 說明藉由選擇具有已知滲透特徵之某些可離子化添加劑, 可能進一步加速離子滲透或至少藉由抵消延遲離子型藥物 移動之電位而改善不利情況。
圖8A展示在皮膚36之任一側產生電位差。當皮膚内側 (接觸M38)之電位較低時’陽離子移動因電位差而加 速’而陰離子移動受到抑制。因&,對於陽離子型活性藥 ,而言,需要藉由離子化添加劑產生較大膜電位。舉例而 言’以可解離為易於滲透之陰離子及難以滲透之陽離子的 添加劑較佳。 請展示產生有利於陰離子㈣科抑制陽離子移動之 電位差。因此’若待傳遞陽離子型活性藥劑,則較佳存在 離子化添加劑以抵消減緩陽離子移動之電位差。 圖8C展示不產生雷付兰 m lL χ 唆诱夕嗒触 因此,較佳包括解離為可易於 α透之%離子及難以滲透险 >離子的離子化添加 生有利於陽離子移動之電位差。 劑以便產 劑之彼尊^鄕 题圯得如陽離子型活性藥 ^彼等⑨位差影響的電位差影響。因此 之條件中,醢濉或B 所述 ㈣4可^渗透之陽離子及難㈣透之产離 子的添加劑係較佳的。在_中,較佳地n 抵消所產生之電位差。舉例” 離子化添加劑 σ有效添加劑在皮膚内在 I315I3.doc •28· 200902091 其經解離之陽離子與陰離子之間具有類似滲透速度。對於 圖8C而έ,解離為可易於滲透之陰離子及難以滲透之陰離 子的添加劑係較佳的。 、如所示,皮膚内之離子遷移率可受藥物產品中所含之組 份(例如可離子化添加劑)(若彼等組份亦滲透至皮膚中)之 影響。用於習知貼片中之增強劑可用以改良藥物離子之速 度,只*增強劑不受電位差之不利影響料。因此,增強 劑在與本文中所述之產品一起使用時可為有效的。此外, 亦可評估歸因於藥物濃度之通量變化。活性係數及渗透壓 視藥物濃度而變化,且其極大地影響離子型藥物移動之速 除在水性介質中產生離子以外,亦可能在極性基質及溶 劑中產生離子解離。舉例而言,亦可應用使用界面活性劑 將水與油混合之乳液基f,以及各種具有賴❹旨鍵之聚 口物,及具有20或20以上介雷堂私夕女 %㊉數之有機溶劑及混合有機 及水溶劑。 下文中更S羊細描述特定' "S]* # JZ. jt ^ 唆 符疋了離子化活性藥劑。如所示,該 孝可離子化活性藥劑可以雜4 所“ ㈣了以離子化形式經皮傳遞(在水性介 貝中解離後)。在某些實施 ^ ^ . J Τ T在存在可離子化添加 齊J之情況下輔助經皮傳遞。 1·鹽酸丙卡特羅 :將UK)叫以上之丙卡特羅置放於經皮貼片中且貼片為 ⑯他個體錯决攝取’則可能發生潛在不利之副作 用 又,西藥功效及安全考岸使得需 '"便付而要丙卡特羅以大體上 131513.doc -29- 200902091 恆定之速率傳谈。丄 遞過去已進行關於使用鹽醆丙卡料 皮傳遞貼片的研發 特羅之經 ^ 仁其他人尚未研發出能夠 中之藥物量及傳谏、_ $ w之ά括貼片 及傳遞逮率之兩種因素均最佳化的 此,在各種實祐如Λ _ 、片。因 ,經皮傳遞裝置在活性藥 鹽酸丙卡特羅,苴士,-。 未w增中包含 6〇0/ ^ ' 〃巾經24小時之時段傳遞至少50%或至小 60%,或至少75 %十z;i„ 尺主ν 羅〇诵士 φ 一父9〇%初始量(負载)之鹽酸丙卡特 羅通$,出於安全者麿 寻 應超過鹽酸丙卡特羅初始負载之观。 特羅不 為將」夂丙卡特羅負載於經皮傳遞裝置(例如貼 可將丙卡特羅水溶液,或更佳地❹㈣基纖雄素()Hpc) :黏性:膠塗覆於聚對苯二甲酸乙二酿㈣薄膜之頂 Z。通常可負载不超過〗。。微克之丙卡特羅 餘以移除負載過程期間所存在之任何水。 、、 圖9展示皮膚内丙卡特羅隔 .羅%離子之滲透速率與鹽酸丙卡 特羅濃度之間的關係。圖9亦 回^亦展不皮膚内所產生之電位差 IT:吏用圖7中所示之單元來量測)。此處所示之電位差為 皮膚外部與内部之間的電位差〜標註與等式Η中所示 圖9展示使用鹽酸丙卡特羅水溶液所進行之量測的 广認為可由於溶液中pH值變化之影響而產生膜電位。 在,12 Μ下,存在由於皮膚内之電場而傾向於促進陽離子 ^自皮膚外部向内部之方向遷移之電位差。然而,在其他 =下’發生相反標記之電位梯度,其傾向於阻礙丙卡特 “離子移動至皮膚中。認為電位差係由於質子、丙卡特 羅陽離子及氯離子之影響而產生。 131513.doc -30- 200902091 可基於膜電位量測之結果 獲仔關於風離子遷移率之丙卡 特羅陽離子遷移率。注音 干,王心、,如由使用氯化鈉量測臈電位 結果所見,Na+及、费仿十 曰 及Ci之遷移率幾乎相同。又,基於使用 HC1罝測臈電位之結果,+ Η之遷移率比Cr之遷移率高出約 1500倍。該等值已用於 门出 。表1展示使用〇12 M醆 酸丙卡特羅時之結果。採用& 風 刼用來自表〗之與彼等量測值相同 之值’丙卡特羅離子關於畜 丁關於虱離子之離子遷移 率變為0.13。可見,丙+胜n 移 孩… 丙卡特羅離子之遷移速度與氯離子遷 移速度相比較慢。 表1 ··丙卡特羅濃度 供體;農度/mol dm-. 陽離子1 陽離子2 Pro+ H+ 0.12 5.01187E-05 離- f遷移率 陽離子1 陽離子2 0.13 ~1500 ΔΦ(計算值yy -0.00299
ΔΦ(量測值yy -0.003 v 131513.doc 31 200902091 表2 丙卡特羅濃度:0.12 Μ 膜電位 通量 (mol) 遷移 率 電 何 法拉第常數 (Faraday Constant) 皮膚 厚度 濃度/mol cm'3 cr之遷 移率 通量 ΔΦ/V J/mol h"1 cm·2 w/- Z F d c w(CJ) J^g h'1 cm'2 -0.003 6.21629E -13 0.13 1 96500 0.01 0.00012 1.5E-13 0.69821339 0.0025 2.79666E -13 0.13 1 96500 0.01 0.00006 1.5E-13 0.314120865 0.0054 1.32062E -13 0.13 1 96500 0.01 0.00003 1.5E-13 0.148331544 0.0064 6.4726E- 14 0.13 1 96500 0.01 0.000015 1.5E-13 0.072700284 丙卡特羅濃度:0.12 Μ 膜電位 通量(mol) 遷移 率 電荷 法拉第 常數 皮膚 厚度 濃度/mol cm'3 cr之遷 移率 通量 ΔΦ/V J/mol h'1 cm'2 w/_ Z F d c W(Cl') ]/μξ h'1 cm-2 -0.003 6.21629E-13 0.13 1 96500 0.01 0.00012 1.5E-13 0.69821339 0.0025 2.79666E-13 0.13 1 96500 0.01 0.00006 1.5E-13 0.314120865 0.0054 1.32062E-13 0.13 1 96500 0.01 0.00003 1.5E-13 0.148331544 0.0064 6.4726E-14 0.13 1 96500 0.01 0.000015 1.5E-13 0.072700284 此外,表3展示使用Franz單元進行量測之實驗結果。皮 膚厚度及氯離子遷移率為應用等式11所必須,且此處假定 氣離子遷移率為1.5 X 1(Γ13,且假定皮膚厚度為0.01 cm。 氣離子遷移率大約為水溶液中所見遷移率之1/10,000。然 而,考慮到固體聚合物電解質之結果,認為此假定係合理 的。 131513.doc -32- 200902091 表3 濃度 時間(hr) 通量/ mg cm·2 0 2 3 5 0.015(M) 0 0 0 0 0 0.03(M) 0 0 0 0.12 0.024 0·06(Μ) 0 0.13 0.22 0.41 0.082 0.12(Μ) 0 1.53 2.47 4.20 0.84 表3展示,使用圖7之Franz單元在多種不同濃度下量測 隨時間變化之傳遞至無毛小鼠皮膚之含水丙卡特羅的實際 量(圖10)作為經量測之傳遞速率。在圖丨丨中比較計算值與 實測值。兩者之間之趨勢具有良好一致性,且似乎可獨立 於任何實際實驗量測而使用等式u可靠地預測通量值。 2.雙氣芬酸鈉 高濃度雙氯芬酸鈉不易溶解於水中,且因此慣用疏水性 浴劑。然而’許多疏水性溶劑刺激皮膚且因此不能輕易用 於貼片藥品。 在某些實施例中,包括雙氯芬酸鈉及可離子化添加劑之 經皮傳遞裝置能夠在水性條件下(例如在接觸皮膚及皮膚 上之汗液後)傳遞治療有效量之雙氯芬酸。雙氯芬酸鈉解 離為雙氣芬酸根陰離子及鈉陽離子。藉由進行量測皮膚之 膜電位發現雙氣芬酸根陰離子之遷移率。圖12展示雙氣芬 酸納濃度與冑氣芬酸根陰離子(dic-)至皮膚之傳遞速率之 間的關係。圖13展示在皮膚内產生之電位差。基於圖12及 1 3中所不之資料’獲得表4中所示關於遷移率之結果。 131513.doc -33· 200902091 表4 供體濃度/mol dnf3 受體濃度/mol dnf3 陽離子1 陰離子1 陽離子1 陰離子1 Na+ diC Na+ cr 0.032 0.032 0.15 0.15 離子遷移率 離子遷移率 陽離子1 陰離子1 陽離子1 陰離子1 1 4.6 1 1 計算值 量測值
-0.012778645 -0.0127 V 發現雙氯芬酸根陰離子之遷移率為4.6(與氣離子之遷移 率相比)。其意謂雙氯芬酸根陰離子與氯離子相比可更易 於傳遞至皮膚。此外,可獲得表5中所示關於雙氯芬酸通 量之計算結果。 表5 膜電位 通量 遷移 率 電荷 法拉 第常 數 皮膚 厚度 濃度/mol cm"3 cr之 遷移 率 通量 ΔΦ/Υ J/mol'1 cm"2 W Z F d c wCl J^g h'1 cm'2 -0.01268323 4.29808 E-12 4.6 -1 96500 0.01 0.000032 1.5E- 13 4.938231541 -0.018592338 1.8966E- 12 4.6 -1 96500 0.01 0.000016 1.5E- 13 2.179079837 -0.025603065 3.25282E- 13 4.6 -1 96500 0.01 0.0000032 1.5E- 13 037372945 -0.025079581 1.64551E- 13 4.6 -1 96500 0.01 0.0000016 1.5E- 13 0.189059535 -0.021835361 3.53546E- 14 4.6 -1 96500 0.01 0.0000032 1.5E- 13 0.040620334 表6展示量測結果。圖14比較量測結果與計算(預測)結 131513.doc -34- 200902091 果。可見計算結果與實測值之間的相關性。因此,可能使 用自膜電位畺測所獲得之遷移率來預測雙氯芬酸根離子之 傳遞速率。 表6
膜電位展示負值。因 之後藉由使皮膚内產生 此陰離子在經受減速下進入皮膚。 之電位差降低至零,或使其為正, 可月改良傳遞速率。所考慮之—種可能方法為使用⑽作 為添加劑。κα解離為K+&C1.離子。由獨立膜電位量測, 發現皮膚内之κ+遷移率大於C1-之遷移率。因此,認為可 使用KC1來降低皮膚内所產生之負電位梯度。向雙氣芬酸 溶液中添加G.1%及〇.5% KC1且進行膜電位量測,其結果展 示於表7中。 表7 1·0%雙氣芬酸 0 0.1 0.5 實驗值 計算值 通量 通量 J々g h·1 cm·2 J^g h'1 cm' 4.3 4.8 6.2 5.4 7.0 6.5
KC1 濃度(%) ΑΦ V -0.013 -0.0075 0.002 實際上,添加KC1添加劑後膜電位差變得較小,其降低 傾向於阻礙雙氯芬酸傳遞至皮膚中之電位梯度。可見,電 131513.doc -35- 200902091 位梯度降低之量視所添加KC1之量而定。 此外’亦可見使用含有KC1添加劑之雙氣芬酸鈉溶液獲 得與不具有KC1之溶液相比大得多之通量。因此,可藉由 選擇適當添加劑降低皮膚内所產生之電位差來控制雙氯芬 酸之傳遞速率。 可使用雙氣芬酸及0.1% KC1,藉由採用與丙卡特羅所用 洛膠類似之浴膠來製造經皮貼片。表8展示與目前市場上 之三種雙氣芬酸產品的比較。吾人之貼片展示較高傳遞。 因此,特定實施例提供在活性藥劑層中包括雙氯芬酸及 0· 10/〇 KC1及與丙卡特羅中所用溶膠類似之溶膠的經皮傳遞 裝置。表8展示與目前市場上之三種雙氣芬酸產品的比 較。含有可離子化添加劑KC1之貼片(F26)展示較高傳遞。 表8 曰本V膠帶 韓國R膠帶 臺灣Panadol局部用油 膏劑(Taiwan Panadol Topical Oil Plaster) 貼片F26 負載量(Kg cm'2) 214 2449 429 260 hr. Ave. S.D. Ave. S.D. Ave. S.D. Ave. S.D. 1 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 2 2.8 1.8 0.0 0.0 1.7 0.3 1.4 0.4 3 - 丨 9.1 2.3 0.0 0.0 3.5 0.7 2.9 1.3 4 14.1 2.9 2.0 0.8 5.0 0.9 4.5 0.9 5 21.0 4.5 3.7 1.2 6.7 1.4 7.7 0.5 6 24.9 5.1 4.7 1.4 8.5 1.6 10.1 0.7 8 36.8 6.1 7.5 2.0 12.0 2.2 14.1 1.0 24 107.2 10.2 79.1 14.2 49.5 6.0 154.8 18.3 cm'2/h 4.5 - 3.3 - 2.1 - 6.4 • 滲透百分比 % 50.1 - 3.2 - 11.5 - 59.5 1315l3.doc -36- 200902091 3 ·抗壞血酸及其衍生物 抗壞血酸為具有高水溶解度之雙糖苷導體。已研發疏水 性抗壞血酸衍生物來增加抗壞血酸之皮膚滲透。然而,可 將疏水性抗壞血酸衍生物與疏水性鹼組合,其中可使用各 種添加劑。其可引起皮膚刺激,且使用該等調配物之貼片 可能不為公眾所良好接受。因此,本文中描述具有優越可 • 用性’無刺激’無需使用藉由使用抗壞血酸2-糖苷之添加 劑的局部調配物(例如親水性洗劑)。 f 抗壞jk酸2-糖苦(AA2G)解離為AA2G·及H+離子。圖15展 示皮膚内AA2G濃度與AA2G-離子濃度之間的關係。圖16 展示皮膚内發生之電位差。傾向於將陰離子自皮膚外部驅 向皮膚内部之電位差發生在0.06 Μ、0· 15 Μ及0,3 Μ之濃度 . 下。然而,電位梯度隨濃度變高而減弱,且因此使得使用 此電位差加速AA2G·陰離子之擴散變得更為困難。認為電 位差在低濃度下較而之原因係由於皮膚内生理食鹽水與 ( AA2G之間之離子濃度差的影響。此外,所使用之不同濃 度的AA2G引起皮膚内H+及AA2G·移動的差異。認為實驗 上所見之電位差係由於AA2G·及H+之影響而發生。 可能由膜電位發現AA2G-之遷移率(與氣離子之遷移率相 比)’且表9展示0.3 Μ下之AA2G結果。由此表可見, AA2G與氯離子遷移率之間的比率為o n。 131513.doc -37· 200902091 表9 AA2G濃度:300 mM 供體濃度(mol dm — 3)受體濃度(mol drrf3) 陽離子1 陰離子1 陽離子1 陰離子1 H+ AA2G— Na+ C1— 0.296 0.296 0.15 0.15 離子遷移率 離子遷移率 陽離子1 陰離子1 陽離子1 陰離子1 10 0.83 1 1 接著可使用該等結果來計算AA2G_之通量。表10展示使 用等式11時之結果。 表10 膜電位 ΑΦ/V 通量(mol) J/mol"1 cm'2 遷移 率 w/- 電荷 Z 法拉第常 數 F 皮膚厚 度 d 濃度/mol cm3 c cr之 遷移率 wCl 通量 J/pg h·1 cm'2 0.0537 2.18692E-11 0.83 -1 96500 0.01 0.000296 1.5E- 13 26.610497 0.0753 6.82986E-12 0.4 -1 96500 0.01 0.000148 1.5E- 13 8.310569 0.0772 6.9499E-13 0.1 -1 96500 0.01 0.000059 1.5E- 13 0.845664 表11展示通量量測之實驗結果。圖1 7中展示計算結果與 實驗結果之間的比較。兩者均展示類似趨勢,且因此可在 不進行任何實驗之情況下藉由使用等式11來預測通量。 表11 濃度/M 時間(hr) 通量 pg h·】cm-2 0 1 3 5 0.296 0 25.7 121.5 211.0 21.1 0.148 0 5.1 29.2 40.0 4.0 0.059 0 2.3 7.2 12.2 1.2 131513.doc -38- 200902091 4.鹽酸利多卡因 由於利多卡因之低滲透率,故必須採用高濃度之鹽酸利 多卡因以達成麻醉效應。然而,高漠度之鹽酸利多卡因刺 激皮膚。因此,需要研發—種能夠藉由將利多卡因有效傳 遞至皮膚中來展現足夠麻醉效應之貼片。更特定古之,可 根據本文中所述之理論模型來確定有利於滲透之鹽酸利多 卡因濃度。 鹽酸利多卡因在水中解離為利多卡因陽離子(質子化利 多卡因)及cr離子。圖18中展示鹽酸利多卡因濃度斑皮膚 内傳遞之利多卡因陽離子濃度之間的關係。圖19展示皮膚 内產生之電位差。在低濃度(1%)下發現不傾向於將利多卡 因離子驅至皮膚中的電位差’但在較高濃度(例如5%及 糊下產生傾向於將利多卡@離子驅至皮膚中之電位差。 可由膜電位結果發現關於氯離子之利多卡因陽離子的遷 移率。在表12中展示5%利多卡因(185 mM)之結果。使用 來自膜電位與實際量測值相同之表的值,利多卡因陽離子 遷移率與氯離子遷移率相比為067。利多卡因陽離子與氯 離子相比移動相對較慢。 131513.doc -39- 200902091 表12
Lid-HCl濃度:185 mM 供體濃度(mol dm_3) 受體濃度(mol dm_3) 陽離子1 陰離子1 陽離子1 陰離子1 Lid+ cr Na+ cr 0.185 0.185 0.15 0.15 離子遷移率 離子遷移率 陽離子1 陰離子1 陽離子1 陰離子1 0.67 1 1 1 DE 經量測之膜電位(V) -0.005237319 0.00523047 將計算利多卡因陽離子通量之結果展示於表1 3中,而將 實驗結果展示於表14中。 表13 膜電位 ΔΦ/V 通量(mol) J/mol"1 cm'2 遷移 率 w/- 電荷 Z 法拉第 常數 F 皮膚厚 度 d 濃度/mol cm3 c cr之 遷移 率 wCl 通量 J/^g h-1 cm'2 0.005334558 2.69195E- 12 2.15 1 96500 0.01 0.000296 1.5E- 13 2.624328 -0.005237319 5.14038E- 12 0.67 1 96500 0.01 0.000148 1.5E- 13 5.011253 -0.012928312 7.93717E- 12 0.45 1 96500 0.01 0.000059 1.5E- 13 7.737789 表14 濃度/Μ 時間(hr) 通量 pg h·1 cm-2 0 1 3 5 0.296 0 23.9 71.8 119.6 0.7 0.148 0 57.4 172.2 287.0 1.8 0.059 0 122.5 367.5 612.4 3.8 131513.doc •40- 200902091 假定f膚厚度為0.01 cm且假定氣離子遷移率為】5 進仃计异。圖18展示在各種濃度下,p遺時間變化傳遞至無 毛小鼠皮膚之利多卡因水溶液之實際量的量測值。 圖20展示計算值與實際實驗值之比較。兩者均展示類似 趨,’表示等式U可用以在不進行實驗之情況下預測通量 之量。 局部調配物
\ 在某些實施例中’結合經皮傳遞裝置所述之活性藥劑層 可經水合以形成局部調配物。局部調配物可直接且自由二 塗覆於受檢者皮膚。因&,某些實施例提供一種包括如本 文中所述之增稠齊j及離子化活性藥劑卩及水性介質之局部 調配物,|中局部調配物大體上不含油。通常根據此項;支 術中已知之方法將局部調配物調配為可展布形式(例如膏 劑及糊劑)。可將各種添加劑(包括渗透増強劑、抗氧化^ 與局部調配物進一步組合。 在某些實施例中,離子化活性藥劑可基於本文中所述之 可離子化活性藥劑中之任一者。—個特定實施例提供—種 包含丙卡特羅陽離子之局部調配物(例如鹽酸丙卡特羅 舉例而言’局部調配物包括HPC、丙卡特羅、尿素及水來 提供基於水溶液之調配物。另一特定實施例提供一種包含 利多卡因陽離子之局部調配物(例如鹽酸利多卡因)。另一 特定實施例提供一種包含AA2G陰離子之局部調配物。另 一特定實施例提供-種包含雙氯芬酸根陰離子之局部調配 物(例如雙氯芬酸鈉)。如在被動貼片塗覆中,可添加離子 131513.doc -41 - 200902091 化添加劑來5周整電位差。有利地,局部調配物中不存在油 促進局部調配物中離子化活性藥劑之長期穩定性。 可根據此項技術中已知之方法來調配及使用局部調配 物。 使用及製造方法 可藉由此項技術中已知之方法來建構本文中所述之經皮 傳遞裝置及局部調配物。 通常’可藉由基於增稠劑(例如HPC)使可離子化活性藥 劑/刀散於黏性溶膠中來製備活性藥劑層。將其塗覆於襯底 基板(例如聚對苯二甲酸乙二酯(PET)薄膜)之頂部。襯底基 板可為貼片、膠帶、盤狀等形狀。 圖21展示一種用於製造傳遞裝置1〇a、1〇1)及1〇c(後文中 總稱為傳遞裝置10)之例示性方法4〇〇。傳遞裝置1〇之各種 組件、特徵、層等在下文中係以參考數字提及,該等參考 數字一般對應於具有相同參考數字及附加於其上之字母的 傳遞裝置10a、l〇b及l〇c之各種組件、特徵、層。 在4〇2處’提供襯底基板12。襯底基板12具有第一表面 13及相反第二表面15。 在4〇4處,於襯底基板12之第一表面13上形成具有熱塑 性樹脂之基底層14。在某些實施例中,基底層16包括聚 (對苯二甲酸乙二酯)材料。 在406處’於襯底基板12之第一表面13上之基底層丨斗上 形成活性藥劑層丨6。活性藥劑層丨6可包括增稠劑、保濕劑 及治療有效量之βζ-腎上腺素受體促效劑(或ρ2_腎上腺素受 131513.doc -42· 200902091 體刺激劑)或其衍生物或醫藥學上可接受之鹽。 在某些實施例中,於襯底基板12之第一表面上之基底層 14上形成活性藥劑層16包括於其上旋塗組合物。可旋塗之 、、且s物g括(但不限於)具有增稠劑、保濕劑及治療有效量 之可離子化活性藥劑的組合物。舉例而言,活性藥劑層可 包含各種置(諸如總組合物之約〇」wt%至約5範圍内 之1)之經丙基纖維素、甘油或尿素及鹽酸丙卡特羅或其 他β2_腎上腺素受體促效劑。 在某些實施例中為可選之408處,形成與活性藥劑層16 相鄰之活性藥劑補充層18。可將活性藥劑補充層18旋塗於 活性藥劑層上且活㈣劑補充層18可包括離子交換材料及 足夠量之可離子化活性藥劑(例如β2·腎上腺素受體促效劑) 以將活性藥劑層16中組合物之重量百分比維持在約01 Wt%至約 5 Wt%。
圖22A-22C展示根據一個說明性實施例,一種材料層_ 之旋塗方法。纟圖22A中,將材料層安置於藉由旋轉裝置 6〇4可控驅動之可旋轉盤_上。旋#裝置6()何繞轴嶋走 轉盤602(及置放於其上之材料層_)。在某些實施例中, 旋轉裝置602可控/可變以使得盤_旋轉之速率為可控 在圖22B中,將一定量之活性藥劑6〇8於轴_近端安置 於材料層_上。在某些實施例中,可將活性藥劑叫盤 6〇2旋轉下安置於材料層_上。在其他實施例中,可將活 性樂劍_在盤6G2不旋轉之情況τ安置於盤咖上,且接 J31513.doc •43- 200902091 著可致動旋轉裝置604以?丨起盤旋轉。 在圖22C中,展不活性藥劑6〇8回應於盤6〇2之旋轉而展 布於材料層600上。將活性藥劑6〇8旋塗於材料層上提 供活性藥劑608於材料層6〇〇上之+坦塗佈。在某些實施例 中,材料層600可為不具有襯底基板。之基底層 14(亦即在 將基底層14塗覆於襯底基板12之前)。在其他實施例中, 材料層600可為基底層丨4及襯底基板12。 可藉由動態光散射(DLS)來研究溶膠結構。散射之雷射 光可用以識別溶膠中所含Hpc之狀態。圖23A展示dls量 測光譜曲線。可見獲得僅含有Hpc之溶液(b)相對於含有 HPC丙卡特羅及甘油之溶液⑷的不同光譜。與丙卡 特羅及/或甘油相互作用’形成聚集體。儘管對於溶膠而 σ,含有聚集體以維持特定黏度水平為重要的,但聚集體 成為丙卡特羅離子分離及/或自貼片釋放丙卡特羅之阻 礙。圖23Β展示根據一個說明性實施例,說明Hpc與鹽酸 丙卡特羅相互作用之活性藥劑層的橫截面圖。
HPC與丙卡特羅之間的聚集態成為調節貼片中之活性藥 令膠的重要因素。鹽酸丙卡特羅為陽離子型的,且HPC 具高度親水性。亦可認為HPC在其pH值為酸性時具有陰離 子特性’從而導致產生聚集體。 對於局部調配物而言,可根據此項技術中已知之方法將 可離子化活性藥劑(例如AA2G)調配為洗劑、乳膏、乳 液。 因此,可經皮傳遞治療有效量之本文中所述之可離子化 Ϊ31513,cl〇c -44 - 200902091 活性藥劑來治療各 _ LL . 縻谷種病狀。某些實施例描述藉由對受檢者 皮膚把用經皮傳遞裝置來治療與阻塞性呼吸病相關聯之病 狀的方法,該經皮傳遞裝置包括包含β腎上腺素受體刺激 劑(諸如鹽酸丙卡特羅)之活性藥劑層。 士括(例如)哮喘(例如過敏性哮喘、支氣管味喘及内因性 哮% )、Α氣管緊縮症、慢性阻塞性肺病及其類似者之阻 塞性呼吸㈣響全世界數百萬兒童及成人m病之典 型特徵為經常因應於一或多種觸發因素或壓力而發生支氣 管過度反應、《症(例如氣管炎症)、增加之黏液產生及/或 門歇f生氣&阻塞。舉例而言,阻塞性呼吸病可因暴露於環 境刺激物或過敏原、空氣污染物、冷空氣、運動或用力、 情感壓力及其類似者而產生。在兒童中,"見之觸發因 素為諸如彼等引起普通感冒之病毒疾病。哮喘期之徵兆包 括喘鳴、短氣、胸悶、咳嗽、呼吸急促(呼吸速迫)、吐氣 延長、快速心率(心跳過速)、氣喘肺音、胸部過度膨服及 其類似者。 根據各種實施例,可將屬於含胺卜腎上腺素受體刺激劑 種類之可離子化活性藥劑調配為活性藥劑層且經皮傳遞至 受檢者。β2受體-般位於包括血管、支氣管、胃腸道、骨 骼肌肉、肝臟及肥大細胞之許多組織上。通常,腎上腺 素受體促效劑作用於腎上腺素激導性受體,誘發平滑肌 弛,致使支氣官擴張、胃腸道鬆弛、肌肉及肝臟血管擴 張、子宮肌鬆弛及胰島素釋放、肝臟中肝糖分解、骨骼肌 肉震顫、抑制肥大細胞釋放組織胺及其類似者。腎上腺 131513.doc -45- 200902091 素受體促效劑適用於治療哮 及其類似去η , ^ 、 /、他相關支氣管痙攣病狀 广者。β受體拮抗劑亦適用作抗高血麼劑。 吸病個實施例提供—種治療受檢者體内與阻塞性呼 及病相關聯之病狀的方法, ^ 動經皮傳遞震置,該…::向受檢者皮膚施用被 其中活性藥劑層大體 樂4層’ 子化活不3心包括增㈣及可離 …其中可離子化活性藥劑在活性藥劑層中 ,,,、電中性且在接觸水性介質後 、 交解離為離子化之活性藥劑; 可離子化活性藥劑解離為離子化之活性藥劑。 2某些實施例中’該方法包括使可離子化活 檢者皮膚汗液接觸以產生離子化活性藥劑。 t又 ::他實施例中’可離子化活性藥劑為卜受體拮抗劑。 、疋實施例中,可離子化活性藥劑為鹽酸丙卡特羅。 在某些實施例中’在24小時之時段内,至少鄉之鹽酸 丙卡特羅經由受檢者皮膚傳遞。 圖24展示-種治療與阻塞㈣吸病相關聯之病狀的例示 性方法650。 在660處,將包含約25叫至約1〇〇叫具有卜腎上腺素受 體刺激劑活性之活性藥劑的經皮傳遞裝置施用至受檢者之 线界面。然而’熟習此項技術者可基於待治療之病狀或 樂物動力學或其他標準或活性藥劑之特性來選擇適當量之 ’舌性樂劑以達成所需效應(例如足以緩解與阻塞性呼吸病 相關聯之病狀的量)。 在670處’將^以緩解與阻塞性啤吸病相關聯之病狀之 131513.doc -46· 200902091 里的具有β-腎上腺素受體刺激劑活性之活性藥劑傳遞至生 物界面。 在某些實施例中,將具有卜腎上腺素受體刺激劑活性之 活性藥劑經皮傳遞至生物界面包括經由擴散輸送治療有效 里之β”腎上腺素受體促效劑至受檢者之生物界面。在某些 實施例中,將具有β_腎上腺素受體刺激劑活性之活性藥劑 經皮傳遞至生物界面包括輸送治療有效量之選自鹽酸丙卡 特羅、鹽酸丙卡特羅半水合物或其衍生物或醫藥學上可接 受之鹽的β2腎上腺素受體促效劑至受檢者之生物界面。 在以上描述中,描述將諸如離子型交換材料之活性藥劑 安置於施用於受檢者皮膚之貼片上。在替代性實施例中, 包括(但不限於)離子父換材料之活性藥劑可為可施用於受 檢者皮膚之粉末或乳膏形式。 本文令所述之各種實施例係藉由以下非限制性實例進一 步說明。 實例 1.活性外滲透測試 可使用活體外及活體内測試來測試後文中總稱作傳遞裝 置10之傳遞裝置l〇a、10b及l〇c。可使用除其他類型測試 裝置以外之被動擴散測試裝置(諸如Kelder單元或?1^以單 凡)來進行活體外測試。圖25A、25B及25C展示多種用於 測试傳遞裝置1 〇之例示性被動擴散量測裝置7 5 〇。 被動擴散量測裝置750包括第一端板752及第二端板 754。於第一端板752上形成複數個耦接特徵,諸如洞 131513.doc -47- 200902091 756。第二端板754包括多個耦接特徵,諸如與洞756互補 對準之臂758。使洞756經尺寸化且成形以接收臂758之至 少一部分。在可操作位置處,臂758之一部分延伸穿過洞 756,且臂758接收將臂固持在適當位置之扣件76〇。 ,第一蓋762、傳遞裝置10、可渗透膜764、儲集器鳩及 第二蓋768夾持於第一端板752與第二端板754之間。第一 蓋762鄰接第一端板752,且第二蓋768鄰接第二端板754。 第一蓋762及第二蓋768可為非滲透性的且由諸如矽橡膠之 材料製成。 使傳遞裝置10插入第一蓋762與可滲透膜764中。在下述 貝驗中,可渗透膜7 6 4為人類皮膚或動物皮膚(例如獲自 HOS hr- 1 ”雄性小鼠之無毛小鼠皮膚)片段。 將儲集器766插入可滲透膜764與第二蓋768中。儲集器 766係由諸如橡膠、矽橡膠、玻璃及其類似物之非滲透性 材料製成。儲集器766—般可為具有與一般中空内部772流 體連通之開口端770的圓筒狀。開口端770鄰接可滲透膜 764。將諸如磷酸鹽緩衝生理食鹽水(PBS)之流體774安置 於中空内部772中。在開口端770處,流體774與可滲透膜 764接觸。傳遞裝置中之活性藥劑經由可滲透膜764擴散至 流體774中。在下述實驗中,儲集器766可固持約4毫升之 流體774。 2.活·體外測試條件及量測 通常,將17 ml磷酸鹽緩衝生理食鹽水(PBS,由Wako Pure Chemical Industries出售)注射至受體細胞中,且在測 131513.doc -48- 200902091 試期間使们ο _㈣棒㈣溶液。將如2單元置放於典 育器(由觸c製造,LH_U3型)中,其中將溫度設定為 32C且將濕度設定為70%。通當力猫〜。士 θ 遇吊在預定時間,使用200 μΐ
Gilson Pipetman自細胞提取樣本。垃 体+接者在各次取樣操作後 向細胞中添加200 μ〗PBS。 為量測已滲透之活性藥劑(例如丙卡特羅陽離子),可製 備具有已知漠度之標準溶液且將其與所量測之漠度相比 較。使用鹽酸丙卡特羅作為實例,精確量測出5〇叫鹽酸 丙卡特羅(97.25%無水),且接著將其添加至水中以形成別 岭液(丙卡特羅濃縮物液體")。接著將標準I縮物稀釋 (”丙卡特羅標準溶液”)且帛作高效(或高壓)液相層析 (LC)之移動相。將丙卡特羅濃縮物液體密封於光屏蔽瓶 中=儲存於冰箱中。使騰LC量測1G μ1各測試樣本及ι〇 4準洛液’且測定各樣本之丙卡特羅峰面積〜(測試樣 本)及、(標準溶液)。接著使心下等式發現各賴樣本之 鹽酸丙卡特羅質量: 貝KW液中㈣丙卡特羅之量(g/y卜標準濃縮物液體中 …、欠丙卡特羅之量X At/As X 1.0276,其中1.0276為1/2水合 鹽酸丙卡特羅之分子量./無水鹽酸丙卡特羅之分子量之間 的比率=335.83/326.82。 以下為量測所渗透丙卡特羅陽離子濃度之例示性條件及 儀器: 型號:shimazu HPLC LC_2〇1〇A Ητ s 柱.Shinwa Chemical Industries,Ltd 131513.doc -49- 200902091
型號 STRUCTURE ODS-Π 150 mm長度χ4.6 mm内徑 溫度:40°C 移動相:5 m-mol dm·3戊烷磺酸/曱醇/乙酸(76:23:1)之混 合物 流動速率:1 ml min·1 注射量:1〇 μΐ 除非另外指示’否則為獲自"H〇S : hr-1" 5週大雄性小 鼠之無毛小鼠皮膚: 設定玻璃腔室在32.5°C下運作 腔室中具有約3.4 ml DPBS 腔室1、2、3、4、5 TT旋塗 腔室 6、7 PP-HPC 腔室 8、9 PET-HPC 例示性貼片製備 製備1 :藉由將於10 wt%甘油溶液中包含2.5 wt%鹽酸丙 卡特羅(HC1)、0.5 Wt% HPC之活性藥劑層16組合物旋塗於 襯底片(3 M)上之12 mm直徑PET基底層16上而製成23 5盹 丙卡特羅貼片(1.13 cm2)。 製備2:藉由向1〇 111111直徑單一 pET_Klucei層盤中添加 100 μί 25 mg/ml丙卡特羅/1〇 wt%甘油溶液而製成2 5 mg 丙卡特羅貼片。 製備3 :藉由向12 mm直徑之雙pp_Klucel層盤中添加 30 KL 25 mg/ml丙卡特羅/10 wt%甘油溶液而製成〇 75 131513.doc -50- 200902091 丙卡特羅貼片。 實例1 ·‘ 在實例1中,在測試傳遞裝置1 〇之前’使用鹽酸丙卡特 羅,在四種不同藥劑濃度下進行十六次測試(每—活性藥 劑濃度進行四次測試(#1、#2、#3及#4))來研究丙卡特羅陽 離子沿濃度梯度傳輸至且穿過皮膚。使用無毛小鼠皮膚作 為可滲透膜’在32。(:下使用Franz單元。720對應於平均傳 遞5 wt%鹽酸丙卡特羅濃度,722對應於平均傳遞2.5 鹽酸丙卡特羅濃度’ 724對應於平均傳遞1 wt%鹽酸丙卡特 羅濃度,且726對應於平均傳遞〇.5 wt%鹽酸丙卡特羅濃 度。圖26展示對於四種藥劑濃度72〇、722、724及726而 言’相對於時間傳遞至其中具有PBS流體74之儲集器”之 活性藥劑的平均量。可見,傳遞穿過皮膚之丙卡特羅的量 隨時間加。此外,亦可見所傳遞之丙切羅的量隨丙 卡特羅濃度增加而增加。為傳遞醫學上有效量之丙卡特羅 穿過皮膚,丙卡特羅溶液之漢度必須等於或大於特定濃臨 限度。在此實驗中使用足夠量溶解於水中之丙卡特羅,從 而產生相當大之㈣特羅傳遞速度。因此,可能傳遞丙卡 特羅穿過皮膚’其限制條件為溶液接近皮膚表面而存在。 表16展示測試傳遞裝置720-726之詳情。 13I5I3.doc -51 - 200902091 表15 : 總傳輸量 測試ID(濃度) 樣本ID 0小時 1小時 3小時 5小時 8小時 720(5.0%) #1 0.0 0.0 2.7 6.1 10.1 #2 0.0 1.3 8.9 17.4 27.9 #3 0.0 0.0 1.1 2.6 4.4 #4 0.0 1.6 8.3 15.4 22.7 Ave. 0.0 0.7 5.3 10.4 16.3 SD 0.0 0.9 3.9 7.2 10.9 ( 722(2.5%) #1 0.0 0.8 3.2 5.5 7.8 #2 0.0 0.8 3.2 5.0 7.4 #3 0.0 0.0 0.0 0.0 0.2 #4 0.0 0.0 0.4 0.7 0.9 Ave. 0.0 0.4 1.7 2.8 4.1 - SD 0.0 0.5 1.7 2.9 4.1 724(1.0%) #1 0.0 0.0 0.3 0.6 1.2 #2 0.0 0.0 0.0 0.1 0.2 #3 0.0 0.0 0.1 0.2 0.5 #4 0.0 0.0 0.3 0.5 0.9 Ave. 0.0 0.0 0.2 0.4 0.7 SD 0.0 0.0 0.1 0.3 0.5 726(0.5%) #1 0.0 0.0 0.3 0.8 1.3 #2 0.0 0.0 0.1 0.4 0.8 #3 0.0 0.0 0.1 0.3 0.5 #4 0.0 0.0 0.2 0.4 0.6 Ave. 0.0 0.0 0.2 0.5 0.8 SD 0.0 0.0 0.1 0.2 0.3 一般可能使用親水性凝膠聚合物基質(諸如聚乙烯吡咯 啶酮或聚乙烯醇)來製造經皮傳遞貼片。然而,丙卡特羅 為親水性活性藥劑,且因此並非總是可能自聚合物基質内 平穩釋放。 131513.doc -52- 200902091 圖27-3 2展示各種測試條件下及各種藥劑濃度下,傳遞 裝置10之各種實施例的活體外測試結果。 如下所述實例2-7 —般採用高黏度溶膠溶液以固持丙卡 特羅。將若干wt%之羥丙基纖維素(Hpc)溶解於水中以形 成含活性藥劑之溶膠。接著將鹽酸丙卡特羅溶解於溶膠 中。將溶膠塗覆於PET片上,形成貼片。添加甘油(一般為 wt%)尤其用以促進傳遞。塗覆至PET之活性藥劑溶液的 量含有大約20 pg/cm2丙卡特羅。在某些測試中製造 與甘油之組合物且使其靜止歷時給定時段,諸 冲又卩一大或兩 天。在某些情況下,靜止期可較短或較長。 將貼片施用於無毛小鼠皮膚(冷凍或原狀),且使用先前 所述之Frantz單元設定,以貼片替換溶潘唤甚、b,丨〜,± ^
,但丙卡特羅之實際傳遞機制可為複雜的。 卡特羅之量。 而增加且穿過 丙卡特羅的量,但丙 巧而s,相對於時 772之活性藥劑的 根據圖4A-4B所示之實施例製備一批六個傳遞裝置。每 一各別活性藥劑層16之表面積約為112 cm2。在實例2中 於被動擴散量測裝置750(圖25A)中測試傳遞裝置中之三 者’且將冷滚皮膚用於可渗透臈764。每—各別活性藥: 層16包括HPC(約1 wt%)及鹽酸丙卡特羅(約i糾%·每一 各別補充層18包括HPC(約丨wt%)。圖27展示對於三個:: 裝置(個別地稱作測試裝置! G!、i Q 2及1叫而言 間傳遞至其中具有PBS流體774之儲集器 1315I3.doc -53- 200902091 量。表16A展示使用在u.5小時獲取之資料計算,關於測 別地稱作測試裝置1 04 、105及106之另外三個測試裳 測定每一裝置中所存在 之活性藥劑的量。表1 6B展示 、置104、105及1 06之活性藥劑量及濃度詳情。 表 16A : 傳遞裝置 11.5 hr時之通量速率 0.23 101 傳遞裝置 0.82 102 傳遞裝置 0.38 103 Ave· S.D. 0.48 0.31 ----- 表 16B : ~----- 活性藥劑之量(gg) 活性藥劑之密度(pg/cm2) 式裝晋104 --- nr» -- 21.05 18.63 裝晋〗〇<; ’n —— 23.88 21.12 叫*式裝晋106 23.33 20.65 --^__Ave. 22.75 20.14 s p 1.50 _ 1.33 實例3 遞2例3中,根據⑽所示之實施例製備一批八個傳 在:置。每-各別活性藥劑層16之表面積約為i i2 C :例3中,於被動擴散量測裝置75〇(圖25a)中測試傳遞 、,且將生皮用作可滲透膜764。每_各別活性藥劑層 131513.doc -54- 200902091 1 6包括HPC(約1 wt%)及鹽酸丙卡牲 寸羅(約1 wt0/〇)。圖28展 示對於五個傳遞裝置(個別地稱作測試傳遞裝置201、 2〇2、203、204及2〇5)而言,相對於時間傳遞至其中呈有 PBS流體774之儲集器772之活性筚翻丨从θ 士 丨王樂劑的量。表17Α展示使 用在12.0小時獲取之資料計算,關 關於測試裝置201、202、 203、204及205量測之通量速率。分 刀析來自一批個別地稱 作測試裝置206、207及208之另冰-加、,… 心另外二個測試裝置來測定每 / 一裝置中所存在之活性藥劑的量。矣】叩庙_你达# ⑴〜里。表17B展不傳遞裝置 206、207及208之活性藥劑量及濃度的詳情。 表 17Α : 傳遞裝置201 12.0 hr時之通量速率(pg/hr/cm2) 0.01 傳遞裝置202 0.05 傳遞裝置203 0.04 傳遞裝置204 0.02 傳遞裝置205 0.04
Ave. S.D. 0.03 0.02 表 17B : 活性藥劑之量(Hg) 活性藥劑之密度(pg/cm2) 傳遞裝置206 11.14 9.87 〜 傳遞裝置207 10.96 9.7 傳遞裝置208 10.40 9.2 〜 Ave. 10.84 9.59 、 S.D. 0.39 0.35 〜 131513.doc -55- 200902091 實例4 在實例4中,根據圖⑽所示之實 遞裝置。每一各別活性 W —抵十個傳 4層16之表面積約為1.12 在只例4中,於被動擴散量測装置 (Α)中測試傳遞 、 冑生皮用於可滲透膜764。每-各別活性藥劑層 16包括甘油(約1〇 wt%)、Hpc(約〇5 wt%)及鹽酸两卡㈣ 置 301、302、303 、304及305)而言,相對於時間傳遞至其 中具有PBS流體774之儲集器772之活性藥劑的量。表18八 展示使用在12.0小時獲取之資料計算,關於測試裝置3 〇 1 _ 3 05所量測之通量速率。分析來自一批個別地稱作測試裝 置306-3 1 0之另外五個測試裝置來測定每一裝置中所存在 之活性藥劑的量。 表1 8B展示傳遞裝置3〇6_3 1 0之活性藥劑 量及濃度的詳情。 表 18A : 12.0 hr時之通量速率(pg/hr/cm2) 傳遞裝置301 0.19 傳遞裝置302 0.08 傳遞裝置303 0.54 傳遞裝置304 0.54 傳遞裝置305 0.08 Ave· 0.29 _ ' S.D. 0.24 131513.doc -56- 200902091 表 18B : 活性藥劑之量(gg) 活性 ~
傳遞裝置306 傳遞裝置307 傳遞裝置308 傳遞裝置309 傳遞裝置310 Ave __ 實例5 ^ 在實例5中,根據圖所示之實施例製備十八個傳遞 裝置。每一各別活性藥劑層16之表面積約為ii2 cm?。在 實例5中,於被動擴散量測裝置75〇(圖25A)中測試傳遞裝 置’且將經冷凍皮膚用於可滲透膜64。每一各別活性藥劑 層16包括甘油(約10 wt%)、HPC(約〇_5 wt%)、鹽酸丙卡^ 羅(約2.5 wt%)及緩衝溶液。使用三種不同pH值之緩衝溶 液。圖30展示對於九個傳遞裝置(個別地稱作裝置4〇ι_4〇9) 而言’相對於時間傳遞至其中具有PBS流體774之儲集器 772之活性藥劑的量。表19八展示關於使用pH值為4〇之緩 衝洛液之測试裝置40 1、402及403所量測的通量速率。使 用在8.0小時獲取之資料計算通量速率n9B展示關於使 用pH值為5.0之緩衝溶液之測試裝置4〇4、4〇5及4〇6所量測 的通量速率《使用在8·〇小時獲取之資料計算通量速率。 表1 9C展示關於使用ρΗ值為6 〇之緩衝溶液之測試裝置 407、408及409所量測的通量速率。使用在8〇小時獲取之 131513.doc -57- 200902091 資料計算通量速率。分析來自—批個別地稱作測試裝置 410-41 8之另外九個測試裝置來測定每一裝置中所存在之 活性藥劑的量。表19D展示關於使用pH值為4()之緩衝溶液 之傳遞裝置410、411及412的活性藥劑量及濃度之詳情。 表19E展示關於使用pH值為5.0之緩衝溶液之傳遞裝置 413、414及415的活性藥劑量及濃度之詳情。表i9F展示關 於使用pH值為6.0之緩衝溶液之傳遞裝置416、417及41 8的 活性藥劑量及濃度之詳情。
表 19A : 緩衝溶液之?《[值~ 8.0 hr時之通量速率(pg/hr/cm2) 傳遞裝置401 4.0 0.13 傳遞裝置402 4.0 0.03 傳遞裝置403 4.0 0.11 Ave. 0.09 S.D. 0.05 表 19B : 缓衝溶液之pH值 8.0 hr時之通量速率 傳遞裝置404 5.0 0.04 傳遞裝置405 5.0 0.10 傳遞裝置406 5.0 0.13 Ave. 0.09 S.D. L 」 0.04 131513.doc -58· 200902091 表 19C : 緩衝溶液之pH值 8.0 hr時之通量速率(pg/hr/cm2) 傳遞裝置407 6.0 0.07 傳遞裝置408 6.0 0.02 傳遞裝置409 6.0 0.09 Ave. 0.06 S.D. 0.04 表 19D : 緩衝溶液之pH值 活性藥劑之量(pg) 活性藥劑之密度 (pg/cm2) 傳遞裝置410 4.0 18.69 16.54 傳遞裝置411 4.0 18.52 16.39 傳遞裝置412 4.0 18.52 16.39 Ave. 18.52 16.39 S.D. 0.17 0.15 表 19E : 緩衝溶液之pH值 活性藥劑之量(pg) 活性藥劑之密度 (pg/cm2) 傳遞裝置413 5.0 20.08 17.77 傳遞裝置414 5.0 20.08 17.77 傳遞裝置415 5.0 18.52 16.39 Ave. 20.41 18.06 S.D. 0.57 0.51 13i513.doc 59· 200902091 表 19F : 緩衝溶液之pH值 活性藥劑之量bg) 活性藥劑之密度 (μ^αη2) 傳遞裝置416 6.0 25.06 1 22.18 傳遞裝置417 6.0 25.06 22.18 傳遞裝置418 6.0 18.52 16.39 Ave. 24.72 21.88 S.D. J 0.59 0.52 實例6 在實例6中,根據圖1-2B所示之實施例製備十四 f 裝置。每一各別活性藥劑層16之表面積約為112 cm2。在 實驗6中,於被動擴散量測裝置75〇(圖25A)中測試傳遞裝 置,且將生皮用於可滲透膜764 ^每一各別活性藥劑層16 包括甘油(約10 wt%)、HPC(約〇·5 wt%)、鹽酸丙卡特羅(約 2.5 wt%)及緩衝溶液。使用兩種不同pH值之緩衝溶液。圖 31展示對於六個傳遞裝置(個別地稱作裝置5〇1_5〇6)而言, 相對於時間傳遞至其中具有PBS流體774 性藥劑的量。表肅展示關於使用pH值為4·〇 =衝溶= 測試裝置501、5〇2及5〇3所量測的通量速率。使用在8 〇小 時獲取之資料計算通量速率。表2〇Β展示關於使用阳值為 5,.0之緩衝溶液之測試以遍、5〇5及5()6所量測的通量速 率。使用在8.0小時獲取之資料計算通量速率。分析來自 批個別地稱作測試裝置5〇7_514之另外八個測試裝置來 存在之活性藥劑的量。表⑽示闕於 Ρ ,.,、4·〇之綾衝溶液之傳遞裝置5〇7·5】〇的活性藥劑 1315I3.doc •60· 200902091 量及濃度之詳情。表20D展示關於使用pH值為5.〇之緩衝溶 液之傳遞裝置511-514的活性藥劑量及濃度之詳情。 表 20Α : 緩衝溶液之pH值 8·0 hr時之通量迷率(pg/hr/cm2) 傳遞裝置501 4.0 0.20 傳遞裒置502 4.0 0.17 傳遞裝置503 4.0 0.13 Ave. 0.17 S.D. 0.03 表 20B : 緩衝溶液之pH值 8.0 hr時之通量速率(pg/hr/cm2) 傳遞裝置504 5.0 0.18 傳遞裝置505 5.0 0.59 傳遞裝置506 5.0 0.54 Ave. 0.44 S.D. 0.22 表 20C : 緩衝溶液之pH值 活性藥劑之量(μ§) 活性藥劑之密度 (Hg/cm2) 傳遞裝置507 4.0 20.17 17.85 傳遞裝置5〇8 4.0 19.80 17.52 傳遞裝置5〇9 4.0 19.22 17.01 傳遞裝置51〇 4.0 21.33 18.88 Ave. 20.13 17.81 S.D. 0.89 0.79 131513.doc -61 200902091 表 20D : 緩衝溶液之pH值 活性藥劑之量(pg) 活性藥劑之密度 (pg/cm2) 傳遞裴置511 5.0 20.65 18.27 傳遞裝置512 — 5.0 22.93 20.29 傳遞裝置513 5.0 21.58 19.10 傳遞裴置514 5.0 21.81 19.30 Ave. 21.74 19.24 S.D. 0.94 0.83 f 實例7 在實例7中’根據圖丨_2B所示之實施例製備八個傳遞裝 置。每一各別活性藥劑層16之表面積約為丨12 cm2。在實 例7中’於Franz單元中測試傳遞裝置且將生皮用於可滲透 膜每各別活性藥劑層1 6包括甘油(約丨0 wt%)、HPC(約 0.5 wt/〇)及鹽酸丙卡特羅(約2·5糾%)。圖”展示對於四個 傳遞I置(個別地稱作裝置6〇丨_6〇4)而言,相對於時間傳遞 至其中具有PBS流體774之儲集器772之活性藥劑的量。表 ( 2 1A展示使用在12.0小時獲取之資料計算,關於測試裝置 601-604所量測之通量速率。分析來自一批個別地稱作測 試裝置605~608之另外四個測試裝置來測定每一裝置中所 存在之活性藥劑的量。表216展示傳遞裝置605_608之活性 藥劑量及濃度之詳情。 131513.doc -62- 200902091 傳遞裝置601 傳遞裝置602 傳遞裝置603 傳遞裝置604 Ave. S.D.
表 21A ·· 12.0 hr時之通量速率(pg/hr/cm2) 0.50 0.45 0.31 0.32 0.39 0.09 ( 表 21B :
圖式簡單說明】 \ 圖1為根據一個說明以 兄月性實施例之經皮藥物傳 動側面的等角視圖。 遞裝置之活 圖2A為根據一個說 動側面的平面圖。 明性實施例之圖1經皮傳遞裝置 之活 圖2B為根據一個說明 解圖 性實施例之圖1經皮傳遞裝置的分 之活動側 圖3為根據一個說明性實施例之經皮傳遞裝置 面的底面等角視圖。 1315J3.doc •63- 200902091 圖4 A為根據—個句 似說明性實施例之經皮 面的平面圖。 寻遞裝置之活動側 圖4B為根據—個說明性f Y f 圓 。 之”傳«置的分解 圖5示意性地說明離子㈣㈣發之電場 圖6展示隨時間變化之離子移動。 圖7示意性地展示 。 、離丁 1,參透之Η形Franz單 圖8A-8C說明電位差如何影響離子移動。 圖9展示皮膚内丙卡转蕋 卞特羅刼離子之滲透速率與鹽酸丙卡 特羅》辰度之間的關係。 圖10展示使用圖7之F i + ^ 犯早凡在許多不同濃度下量測之 時間變化的傳遞至1 曰 迟至…、毛小乳皮膚之含水丙卡特羅的實際 1 〇 圖1 1展示與圖10中實測值相比之計算值。 圖12展示雙氣芬酸納(s〇dium ___)濃度與雙氯芬 s夂陰離子至皮膚之傳遞速率之間的關係。 圖13展示由於離子擴散在皮膚内產生之電位差。 圖14比較1測結果與圖丨3之計算(預測)結果。 圖15展不AA2G濃度與皮膚内AA2G離子濃度之間的關 圖16展示皮膚内產生之電位差。 圖17展示計算結果與實驗結果之間的比較。 圖18展示鹽酸利多卡因(Lidocaine HC1)濃度與皮膚内傳 131513,doc -64- 200902091 遞之利多卡因陽離子濃度之間的關係。 圖1 9展示鹽酸利多卡因在皮膚内傳遞期間所產生之電位 差。 圖20展示鹽酸利多卡因滲透之計算值與實際實驗值的比 較。 圖21為一種製造根據一個說明性實施例之經皮藥物傳遞 裝置之例示性方法的流程圖。 圊22A-22C展示根據一個說明性實施例之旋塗法。 圖23A為根據一個說明性實施例之頻率對粒度的動力學 光散射量測曲線。 圖23B為根據一個說明性實施例,說明Hpc與鹽酸丙卡 特羅相互作用之活性藥劑層的橫截面圖。 圖24為根據一個說明性實施例,一種預防或治療與阻塞 性呼吸病相關聯之病狀的例示性方法之流程圖。 圖25A為根據一個說明性實施例,一種用於評估活體外 經皮滲透之測試擴散單元的分解圖。 圖MB及25C展示根據一個說明性實施例,一 < 裡用於評 估活體外經皮滲透化_測試擴散單元的分解圖及未分 所傳遞之鹽酸丙卡特羅 圖26為根據—個說明性實施例 相對於時間之曲線。 圖”為根據—個說明性實施例,丙卡特羅至磷 生理食鹽水(PBS)之例示性滲透概況相對於時間之曲線、’、。 圖28為對於傳遞裝置之例示性實施例而言,丙卡特羅至 131513.doc -65- 200902091 對於時間之曲 磷酸鹽緩衝生理食鹽水(PBS)之滲透概况相 線0 圖29為對於傳遞裝置之例示性實施例而言, 磷酸鹽緩衝生理食鹽水(pBS)之滲透概況 特羅至 綞。 州對於時間之曲 ’丙卡特羅至 對於時間之曲 圖30為對於傳遞裝置之例示性實施例而言 填酸鹽緩衝生理食鹽水(PBS)之滲透概況相 線。 圖3 1為對於傳遞裝置之例示性實施例而言, ^ 卞特羅至 填酸鹽緩衝生理食鹽水(PBS)之滲透概況相對於 、T间之曲 線。 圖32為對於傳遞裝置之例示性實施例而言,丙卡特羅至 磷酸鹽緩衝生理食鹽水(PBS)之滲透概況相對於時間之曲 線0
【主要元件符號說明】 10 傳遞裝置 10a 傳遞裝置 10b 傳遞裝置 10c 傳遞裝置 12a 概底基板 12b 概底基板 13a 側 14a 基底層 14b 基底層 131513.doc -66- 200902091 14c 基底層 15a 側 16a 活性藥劑層 16b 補充活性藥劑層 1 6c 活性藥劑層 18b' 内活性藥劑補充層 18b" 外活性藥劑補充層 18c 外部活性藥劑補充層 20 左側腔室 22 對應於皮膚表面之多孔膜 24 多孔膜右側腔室 26a 移動v+At 26b 移動v-At 27a 陽離子 27b 陰離子 28 Franz單元 30a 供體腔室 30b 受體腔室 32 膜 34a 工作電極 34b 反電極 36 皮膚 38 身體 600 材料層 131513.doc -67- 200902091 602 可旋轉盤 604 旋轉裝置 606 車由 608 活性藥劑 750 被動擴散量測裝置 752 第一端板 754 第二端板 756 洞 f ' 758 與洞互補對準之臂 760 將臂固持在適當位置之扣件 762 第一蓋 764 可滲透膜 766 儲集器 768 第二蓋 770 與一般中空内部772流體連通之開口端 . 772 一般中空内部/儲集器 \ 774 諸如磷酸鹽緩衝生理食鹽水(PBS)之流體/PBS流體 131513.doc -68-
Claims (1)
- 200902091 十、申請專利範圍: 1. 一種被動經皮傳遞裝置,其包含 襯底基板;及 活性藥劑層’其中該活性藥劑層係大體上I水且不人 油且包括增稠劑及可離子化活性藥= =藥劑在該活性藥劑層中為電中性且在接觸水 質後解離為離子化之活性藥劑。 安碉生" 2. 如請求項1之被動經皮傳遞震置 藥劑為含胺活性藥劑之鹽。 其中§亥可離子化活性 3. 4. 置’其另外包含保濕劑。 置’其中該增稠劑為HPC, 丙卡特羅(procater〇l HC1)且 如請求項2之被動經皮傳遞裝 如請求項2之被動經皮傳遞裝 该可離子化活性藥劑為鹽酸 該保濕劑為尿素。 5. 6. 如請求項2之被動經皮傳遞裝置 藥劑為β _腎上腺素激導性促效劑 如睛求項5之被動經皮傳遞裝置, 性促效劑為鹽酸丙卡特羅。 其中該可離子化活性 其中該β-腎上腺素激導 7.=求項2之被動經皮傳遞裝置,“該可離子化活性 藥劑為”卡因(caine),,類止痛劑或麻醉劑。 8·::請求項7之被動經皮傳遞裝置,纟中該可離子化活性 藥劑為鹽酸利多卡因(Lidocaine HC1)。 ^ θ求項1之被動經皮傳遞裝置,其中該可離子化活性 某劑為含羧酸活性藥劑之鹽。 10·如請求項9之被動經皮傳遞裝置,其中該可離子化活性 131513.doc 200902091 藥劑為鹼性雙氯芬酸(Dicl0fenac)。 11.如請求項丨之被動經皮傳遞裝置,其中該可離子化活性 藥劑為L-抗壞血酸或其衍生物。 1 2 ·如請求項丨丨之被動經皮傳遞裝置,其中該可離子化活性 藥劑為抗壞血酸2-糖苷。 1 3.如請求項1之被動經皮傳遞裝置,其中該增稠劑為纖維 素衍生物。 14.如請求項丨3之被動經皮傳遞裝置,其中該增稠劑為羥丙 基纖維素、羥曱基纖維素、羥丙基甲基纖維素或其組 合。 1 5 ·如請求項14之被動經皮傳遞裝置,其另外包含一或多種 選自尿素、甘油、丙二醇、三乙酸甘油酯及多元醇之保 濕劑。 16.如請求項i之被動經皮傳遞裝置,其中至少5〇%初始量之 該可離子化活性藥劑可滲透穿過皮膚。 1 7.如請求項1 6之被動經皮傳遞裝置,其中該可離子化活性 藥劑為鹽酸丙卡特羅。 18. 如請求項1之被動經皮傳遞裝置,其另外包含可離子化 添加劑。 19. 如請求項18之被動經皮傳遞裝置,其中該可離子化活性 藥劑為鹼性雙氣芬酸(Diclofenac)且該可離子化添加劑為 氯化斜。 2〇·如請求項1之被動經皮傳遞裝置,其另外包含補充層, 該補充層額外包括可離子化活性藥劑及離子交換材料。 131513.doc 200902091 21. —種局部調配物,其包含: 增稠劑; 離子化活性藥劑;及 水性介質’其中該局部調配物係大體上不含油。 22. 如睛求項21之局部調配物,其中該增稠劑為纖維素衍生 23·如請求項21之局部調配物,其中該離子化活性藥劑為陽 離子型丙卡特羅陽離子、陰離子型雙氣芬酸、陽離子型 利多卡因或陰離子型AA2G。 24. —種治療受檢者體内與阻塞性呼吸病相關聯之病狀的方 法’其包含: 向該受檢者皮膚施用被動經皮傳遞裝置,該裝置包 含:襯底基板及活性藥劑層,其中該活性藥劑層係大: 上無水且不含油且包括增稠劑及可離子化活性_,且 其中該可離子化活性藥劑在該活性藥劑層中為電中性且 在接觸水性介質後解離為離子化活性藥劑;且 使該可離子化活性藥劑解離為該離子化活性 25. 如請求項24之方法,其包括使 / 受檢者皮膚汗液接觸,以產生該離子化活性藥劑, 26·=項25之方法,其中該可離子化活性藥劑為鹽酸丙 I請求項25之方法’其中該活性藥劑層另外包含保濕 28.如請求項24之方法,其中該活性藥劑層包含咖1酸 131513.doc 200902091 丙卡特羅及尿素。 29.如請求項24之方法,其中至少50%之該鹽酸丙卡特羅係 在24小時時段内傳遞穿過該受檢者皮膚。 f 131513.doc
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US10471249B2 (en) | 2016-06-08 | 2019-11-12 | University Of Cincinnati | Enhanced analyte access through epithelial tissue |
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US10736565B2 (en) | 2016-10-14 | 2020-08-11 | Eccrine Systems, Inc. | Sweat electrolyte loss monitoring devices |
Family Cites Families (104)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4022776A (en) * | 1974-01-31 | 1977-05-10 | Otsuka Pharmaceutical Company Limited | 5-[1-Hydroxy-2-(substituted-amino)]ethyl-8-hydroxycarbostyril derivatives |
DE2626294C3 (de) * | 1976-06-11 | 1980-01-10 | Siemens Ag, 1000 Berlin Und 8000 Muenchen | Implantierbare Dosiereinrichtung |
US4374168A (en) * | 1981-11-06 | 1983-02-15 | The H. A. Montgomery Co., Inc. | Metalworking lubrication |
US4519938A (en) * | 1982-11-17 | 1985-05-28 | Chevron Research Company | Electroactive polymers |
US5135477A (en) * | 1984-10-29 | 1992-08-04 | Medtronic, Inc. | Iontophoretic drug delivery |
US4585652A (en) * | 1984-11-19 | 1986-04-29 | Regents Of The University Of Minnesota | Electrochemical controlled release drug delivery system |
US4915685A (en) * | 1986-03-19 | 1990-04-10 | Petelenz Tomasz J | Methods and apparatus for iontophoresis application of medicaments at a controlled ph through ion exchange |
US5080646A (en) * | 1988-10-03 | 1992-01-14 | Alza Corporation | Membrane for electrotransport transdermal drug delivery |
FR2635979B1 (fr) * | 1988-09-07 | 1992-05-29 | Lhd Lab Hygiene Dietetique | Dispositif auto-adhesif d'administration d'un principe actif par voie percutanee |
US4927408A (en) * | 1988-10-03 | 1990-05-22 | Alza Corporation | Electrotransport transdermal system |
CA1338779C (en) * | 1989-03-17 | 1996-12-10 | Harry Hind | Method for treating pain associated with herpes-zoster and post-herpetic neuralgia by topical application of local anesthetics |
US5334138A (en) * | 1990-03-15 | 1994-08-02 | North Carolina State University | Method and composition for increased skin concentration of active agents by iontophoresis |
US5084006A (en) * | 1990-03-30 | 1992-01-28 | Alza Corporation | Iontopheretic delivery device |
ZA918528B (en) * | 1990-10-29 | 1992-08-26 | Alza Corp | Iontophoretic delivery device and method of hydrating same |
US5160790A (en) * | 1990-11-01 | 1992-11-03 | C. R. Bard, Inc. | Lubricious hydrogel coatings |
JPH08774B1 (zh) * | 1990-11-09 | 1996-01-10 | ||
US5405317A (en) * | 1991-05-03 | 1995-04-11 | Alza Corporation | Iontophoretic delivery device |
US5203768A (en) * | 1991-07-24 | 1993-04-20 | Alza Corporation | Transdermal delivery device |
US5405614A (en) * | 1992-04-08 | 1995-04-11 | International Medical Associates, Inc. | Electronic transdermal drug delivery system |
US5310404A (en) * | 1992-06-01 | 1994-05-10 | Alza Corporation | Iontophoretic delivery device and method of hydrating same |
CA2134351C (en) * | 1992-06-02 | 2003-01-28 | Ronald P. Haak | Iontophoretic drug delivery apparatus |
US5489624A (en) * | 1992-12-01 | 1996-02-06 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Hydrophilic pressure sensitive adhesives |
US5306504A (en) * | 1992-12-09 | 1994-04-26 | Paper Manufactures Company | Skin adhesive hydrogel, its preparation and uses |
US5298017A (en) * | 1992-12-29 | 1994-03-29 | Alza Corporation | Layered electrotransport drug delivery system |
US5380272A (en) * | 1993-01-28 | 1995-01-10 | Scientific Innovations Ltd. | Transcutaneous drug delivery applicator |
US5415866A (en) * | 1993-07-12 | 1995-05-16 | Zook; Gerald P. | Topical drug delivery system |
FR2709423B1 (fr) * | 1993-08-30 | 1995-11-17 | Lhd Lab Hygiene Dietetique | Réservoir imprégnable d'une solution de principe actif, pour dispositif ionophorétique d'administration transdermique de médicaments, et procédé de fabrication d'un tel réservoir. |
US6377847B1 (en) * | 1993-09-30 | 2002-04-23 | Vyteris, Inc. | Iontophoretic drug delivery device and reservoir and method of making same |
US6190691B1 (en) * | 1994-04-12 | 2001-02-20 | Adolor Corporation | Methods for treating inflammatory conditions |
DE4416927C1 (de) * | 1994-05-13 | 1995-08-31 | Lohmann Therapie Syst Lts | Vorrichtung zur Abgabe von Wirkstoffen aus Haftschmelzklebern, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung |
US6048545A (en) * | 1994-06-24 | 2000-04-11 | Biozone Laboratories, Inc. | Liposomal delivery by iontophoresis |
US5607940A (en) * | 1994-07-18 | 1997-03-04 | Stephen; Robert L. | Morphine formulations for use by electromotive administration |
WO1996010439A1 (fr) * | 1994-09-30 | 1996-04-11 | Kabushiki Kaisya Advance | Interface pour administration iontophoretique transcutanee, et agent et methode de traitement de la peau a cette fin |
US20020048596A1 (en) * | 1994-12-30 | 2002-04-25 | Gregor Cevc | Preparation for the transport of an active substance across barriers |
EP0819016A1 (de) * | 1995-04-07 | 1998-01-21 | Novartis AG | Iontophoretisches transdermales system zum verabreichen von mindestens zwei substanzen |
US6425892B2 (en) * | 1995-06-05 | 2002-07-30 | Alza Corporation | Device for transdermal electrotransport delivery of fentanyl and sufentanil |
US20060024359A1 (en) * | 1995-06-07 | 2006-02-02 | Walker Jeffrey P | Drug delivery system and method |
US5891581A (en) * | 1995-09-07 | 1999-04-06 | The United States Of America As Represented By The Administrator Of The National Aeronautics And Space Administration | Thermally stable, piezoelectric and pyroelectric polymeric substrates |
US5733269A (en) * | 1996-03-15 | 1998-03-31 | Fuisz Technologies Ltd. | Method and kit for positioning transdermal delivery system |
GB9614902D0 (en) * | 1996-07-16 | 1996-09-04 | Rhodes John | Sustained release composition |
US5738647A (en) * | 1996-09-27 | 1998-04-14 | Becton Dickinson And Company | User activated iontophoretic device and method for activating same |
US6350259B1 (en) * | 1996-09-30 | 2002-02-26 | Vyteris, Inc. | Selected drug delivery profiles using competing ions |
FR2755372B1 (fr) * | 1996-11-07 | 1998-12-24 | Elf Aquitaine | Dispositif d'ionophorese comportant au moins un ensemble electrode a membrane, pour l'administration transcutanee de principes actifs a un sujet |
US20060002959A1 (en) * | 1996-11-14 | 2006-01-05 | Government Of The United States | Skin-sctive adjuvants for transcutaneous immuization |
US5980898A (en) * | 1996-11-14 | 1999-11-09 | The United States Of America As Represented By The U.S. Army Medical Research & Material Command | Adjuvant for transcutaneous immunization |
GB9712347D0 (en) * | 1997-06-14 | 1997-08-13 | Smithkline Beecham Biolog | Vaccine |
KR19990026792A (ko) * | 1997-09-26 | 1999-04-15 | 김윤 | 디클로페낙 디에틸암모늄염을 함유한 매트릭스형 패취제제 |
US5882677A (en) * | 1997-09-30 | 1999-03-16 | Becton Dickinson And Company | Iontophoretic patch with hydrogel reservoir |
US6039977A (en) * | 1997-12-09 | 2000-03-21 | Alza Corporation | Pharmaceutical hydrogel formulations, and associated drug delivery devices and methods |
US6197324B1 (en) * | 1997-12-18 | 2001-03-06 | C. R. Bard, Inc. | System and methods for local delivery of an agent |
ATE280615T1 (de) * | 1998-08-31 | 2004-11-15 | Johnson & Johnson Consumer | Elektrotransportvorrichtung mit klingen |
US6858018B1 (en) * | 1998-09-28 | 2005-02-22 | Vyteris, Inc. | Iontophoretic devices |
ATE290902T1 (de) * | 1999-04-16 | 2005-04-15 | Johnson & Johnson Consumer | Vorrichtung zur iontophoretischen verabreichung von medikamenten mit internen sensoren |
ATE324922T1 (de) * | 1999-06-08 | 2006-06-15 | Altea Therapeutics Corp | Vorrichtung zur mikroporation eines biologischen gewebes mittels einer filmgewebe schnittstellenvorrichtung und verfahren |
US6375963B1 (en) * | 1999-06-16 | 2002-04-23 | Michael A. Repka | Bioadhesive hot-melt extruded film for topical and mucosal adhesion applications and drug delivery and process for preparation thereof |
US6394994B1 (en) * | 1999-08-27 | 2002-05-28 | Vyteris, Inc. | Method for testing the ability of an iontophoretic reservoir-electrode to deliver a medicament |
JP4414517B2 (ja) * | 1999-09-01 | 2010-02-10 | 久光製薬株式会社 | イオントフォレーシス用デバイス構造体 |
US6348558B1 (en) * | 1999-12-10 | 2002-02-19 | Shearwater Corporation | Hydrolytically degradable polymers and hydrogels made therefrom |
SI1296656T1 (sl) * | 2000-06-27 | 2006-12-31 | Hoffmann La Roche | Postopek priprave sestavka |
WO2002013671A2 (en) * | 2000-08-14 | 2002-02-21 | Pharmacia Corporation | Drug release (delivery system) |
US6560483B1 (en) * | 2000-10-18 | 2003-05-06 | Minnesota High-Tech Resources, Llc | Iontophoretic delivery patch |
CA2443326A1 (en) * | 2001-04-04 | 2002-10-17 | Alza Corporation | Transdermal electrotransport delivery device including an antimicrobial compatible reservoir composition |
US7052706B2 (en) * | 2001-06-08 | 2006-05-30 | Nostrum Pharmaceuticals, Inc. | Control release formulation containing a hydrophobic material as the sustained release agent |
US6723077B2 (en) * | 2001-09-28 | 2004-04-20 | Hewlett-Packard Development Company, L.P. | Cutaneous administration system |
US20030068361A1 (en) * | 2001-10-09 | 2003-04-10 | Rimona Margalit | Liposome-encapsulated insulin formulations |
WO2003037425A1 (en) * | 2001-10-31 | 2003-05-08 | R & R Ventures Incorporation | Iontophoresis device |
ES2500117T3 (es) * | 2002-02-22 | 2014-09-30 | Shire Llc | Novedosos compuestos farmacéuticos de liberación sostenida para prevenir el abuso de sustancias controladas |
US6861410B1 (en) * | 2002-03-21 | 2005-03-01 | Chiron Corporation | Immunological adjuvant compositions |
US20060009730A2 (en) * | 2002-07-29 | 2006-01-12 | Eemso, Inc. | Iontophoretic Transdermal Delivery of One or More Therapeutic Agents |
US7150975B2 (en) * | 2002-08-19 | 2006-12-19 | Animas Technologies, Llc | Hydrogel composition for measuring glucose flux |
WO2004017941A2 (en) * | 2002-08-20 | 2004-03-04 | Euro-Celtique, S.A. | Transdermal dosage form comprising an active agent and a salt and free-baseform of an antagonist |
US8734421B2 (en) * | 2003-06-30 | 2014-05-27 | Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. | Methods of treating pores on the skin with electricity |
AR051397A1 (es) * | 2004-10-21 | 2007-01-10 | Novartis Ag | Composicion farmaceutica |
US20060095001A1 (en) * | 2004-10-29 | 2006-05-04 | Transcutaneous Technologies Inc. | Electrode and iontophoresis device |
JP2006346368A (ja) * | 2005-06-20 | 2006-12-28 | Transcutaneous Technologies Inc | イオントフォレーシス装置及びその製造方法 |
JP2007000342A (ja) * | 2005-06-23 | 2007-01-11 | Transcutaneous Technologies Inc | 複数薬剤の投与量および投与時期を制御するイオントフォレーシス装置 |
US20070027426A1 (en) * | 2005-06-24 | 2007-02-01 | Transcutaneous Technologies Inc. | Iontophoresis device to deliver active agents to biological interfaces |
US8386030B2 (en) * | 2005-08-08 | 2013-02-26 | Tti Ellebeau, Inc. | Iontophoresis device |
US8295922B2 (en) * | 2005-08-08 | 2012-10-23 | Tti Ellebeau, Inc. | Iontophoresis device |
US20070088331A1 (en) * | 2005-08-18 | 2007-04-19 | Transcutaneous Technologies Inc. | Method and apparatus for managing active agent usage, and active agent injecting device |
US20070060860A1 (en) * | 2005-08-18 | 2007-03-15 | Transcutaneous Technologies Inc. | Iontophoresis device |
US20070088332A1 (en) * | 2005-08-22 | 2007-04-19 | Transcutaneous Technologies Inc. | Iontophoresis device |
WO2007026672A1 (ja) * | 2005-08-29 | 2007-03-08 | Transcu Ltd. | イオントフォレーシス用汎用性電解液組成物 |
JPWO2007032446A1 (ja) * | 2005-09-15 | 2009-03-19 | Tti・エルビュー株式会社 | ロッド型イオントフォレーシス装置 |
WO2007038028A1 (en) * | 2005-09-28 | 2007-04-05 | Tti Ellebeau, Inc. | Iontophoresis apparatus and method to deliver active agents to biological interfaces |
US20070071807A1 (en) * | 2005-09-28 | 2007-03-29 | Hidero Akiyama | Capsule-type drug-releasing device and capsule-type drug-releasing device system |
KR20080066712A (ko) * | 2005-09-30 | 2008-07-16 | 티티아이 엘뷰 가부시키가이샤 | 관능화된 미세바늘 경피 약물 전달 시스템, 장치 및 방법 |
US20070083147A1 (en) * | 2005-09-30 | 2007-04-12 | Transcutaneous Technologies Inc. | Iontophoresis apparatus and method to deliver antibiotics to biological interfaces |
US20070078445A1 (en) * | 2005-09-30 | 2007-04-05 | Curt Malloy | Synchronization apparatus and method for iontophoresis device to deliver active agents to biological interfaces |
WO2007041323A1 (en) * | 2005-09-30 | 2007-04-12 | Tti Ellebeau, Inc. | Iontophoretic delivery of vesicle-encapsulated active agents |
WO2007041314A2 (en) * | 2005-09-30 | 2007-04-12 | Tti Ellebeau, Inc. | Transdermal drug delivery systems, devices, and methods employing novel pharmaceutical vehicles |
WO2007041322A2 (en) * | 2005-09-30 | 2007-04-12 | Tti Ellebeau, Inc. | Iontophoretic delivery of active agents conjugated to nanoparticles |
US20070081944A1 (en) * | 2005-09-30 | 2007-04-12 | Reed Steven G | Iontophoresis apparatus and method for the diagnosis of tuberculosis |
JP2009509659A (ja) * | 2005-09-30 | 2009-03-12 | Tti・エルビュー株式会社 | 生体界面への活性物質の送達のイオントフォレーシス装置及び方法 |
WO2007041300A2 (en) * | 2005-09-30 | 2007-04-12 | Tti Ellebeau, Inc. | Iontophoresis method and apparatus for systemic delivery of active agents |
JP2009509691A (ja) * | 2005-09-30 | 2009-03-12 | Tti・エルビュー株式会社 | 生体界面に多数の活性物質を送達するためのイオントフォレーシス装置 |
US20070078376A1 (en) * | 2005-09-30 | 2007-04-05 | Smith Gregory A | Functionalized microneedles transdermal drug delivery systems, devices, and methods |
US20070074590A1 (en) * | 2005-09-30 | 2007-04-05 | Transcutaneous Technologies Inc. | Method and system to detect malfunctions in an iontophoresis device that delivers active agents to biological interfaces |
US7574256B2 (en) * | 2005-09-30 | 2009-08-11 | Tti Ellebeau, Inc. | Iontophoretic device and method of delivery of active agents to biological interface |
WO2007041434A2 (en) * | 2005-09-30 | 2007-04-12 | Tti Ellebeau, Inc. | Iontophoresis apparatus and method for delivery of angiogenic factors to enhance healing of injured tissue |
WO2007079116A1 (en) * | 2005-12-28 | 2007-07-12 | Tti Ellebeau, Inc. | Electroosmotic pump apparatus and method to deliver active agents to biological interfaces |
JP2009522011A (ja) * | 2005-12-30 | 2009-06-11 | Tti・エルビュー株式会社 | 活性物質を生体界面に送達するイオントフォレーシスシステム、装置及び方法 |
WO2007123707A1 (en) * | 2006-03-30 | 2007-11-01 | Tti Ellebeau, Inc. | Controlled release membrane and methods of use |
KR20090027755A (ko) * | 2006-07-05 | 2009-03-17 | 티티아이 엘뷰 가부시키가이샤 | 자기-조립형 수지상 중합체를 함유하는 전달 장치 및 이의 사용 방법 |
-
2008
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-
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Publication number | Publication date |
---|---|
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