TW200846001A - Therapeutic compounds - Google Patents

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TW200846001A
TW200846001A TW097116651A TW97116651A TW200846001A TW 200846001 A TW200846001 A TW 200846001A TW 097116651 A TW097116651 A TW 097116651A TW 97116651 A TW97116651 A TW 97116651A TW 200846001 A TW200846001 A TW 200846001A
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pyrrolo
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ethyl
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Malken Bayrakdarian
Christophe Buon
Louis-David Cantin
Yun-Jin Hu
Xuehong Luo
Vijayaratnam Santhakumar
Miroslaw Tomaszewski
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Astrazeneca Ab
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Description

200846001 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於治療化合物，含有此等化合物之醫藥組合 物，其製程及其用途。特定言之，本發明係關於可有效治 療疼痛及/或膀胱活動過度之化合物。 【先前技術】 P2X嘌呤受體為離子通道之族群，其係被胞外腺嘗三磷 酸(ATP)活化。嘌呤受體係牽連多種生物學功能，尤其是與 • 疼痛敏感性有關聯者。P2X3受體亞單位為此族群之一個成 員，其最初係無性繁殖自大白鼠背側根部神經節（Chen等人， Nature 1995, 377, 428-431)。大白鼠與人類P2X3兩者之核嘗酸與 胺基酸順序係為已知（Lewis等人，Nature 1995, 377, 432-435 ;與 Garcia-Guzman 等人，Brain Res· Mol· Brain Res· 1997, 47, 59-66)。P2X3 係涉及控制膀胱體積反射之傳入途徑。因此，抑制P2X3可 在治療尿液儲存與排空之病症譬如膀胱活動過度上具有治 療潛力（Cockayne 等人，Nature 2000, 407，1011-5)。P2X3 亦選擇性 # 地被表現於感受傷害、小直徑感覺神經元（意即藉由疼痛或 損傷所刺激之神經元）上，與在疼痛敏感性上之角色一致。 一種降低P2X3之含量或活性之方法係因此可在患有慢性疼 痛之病患中用於調制疼痛感覺。P2X3亦能夠與P2X嘌呤能 配位體選通之離子通道族群之另一個成員P2X2，形成 P2X2/3異種二聚體。P2X2/3係高度地被表現於感覺神經元之 末端（中樞與末梢）上（Chen等人，Nature 1995, 377, 428-431)。得 自最近研究之結果亦指出P2X2/3係佔優勢地（勝過P2X3)被 130670 200846001 2在膀胱感覺神經元中，且可能在感覺膀胱裝滿與感受 坛口上扣肩項重要角色（zh〇ng等人，神經科學2003，120 667-675)。 因此’有需要新賴P2X3及βΡ2χ2/3受體配位體，譬如可 用於處理疼痛或治療其他相關病徵或疾病之拮抗劑。 【發明内容】 本發明之某些具體實施例可為聰受體配位體，其可用 於治療疼痛及/或其他相關病徵或疾病。
本發明之某些化合物可為Ρ2χ2/3受體配位體，其可用於 治療疼痛及/或其他相關病徵或疾病。 除非在本專利說明書内另有指^，否則本專利說明書中 所使用之命名法，大致上係按照麵㈣衫法m及 c a五，以//，Pergamon出版社，0xf〇rd，1979中所述之實例與 =則’其係併於本文，參考其舉例之化學結構名稱及關: 中名化學結構之規則。 ”或”cm · n基目"術語，單獨或料字首使用，係指^ 有m至n個碳原子之任何基團。 /一詞，單獨或作為字尾或字首使用係指僅包含够 與氫原子且至高14個碳原子之任何結構。 /烴基團或"烴基"術語’單獨或作為字尾或字首使用， 係指由於自烴移除__或多彳目氫所造成之任何結構。 ”烷基’’一詞，單獨或作為字尾或字首使用，係指包含】 =12個碳原子之單價直鏈或分枝鏈烴基。烷基之說明例， 匕但不限於h烧基，譬如甲基、乙基、丙基、異丙基 130670 200846001 2-曱基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-μ丁基、3-甲基-μ丁基、 甲基-3-丁基、2,2-一甲基小丙基、2-曱基-1-戊基、3-曱基 戍基、4-曱基-1-戊基、2-曱基-2-戊基、3_曱基-2-戊基、4-甲基 冬戊基、2,2-二甲基小丁基、3,3-二甲基小丁基、2·乙基小丁 基、丁基、異丁基、第三-丁基、戊基、異戊基、新戊基及 己基，與較長之烷基，譬如庚基與辛基。烷基可為未經取 代，或被一或兩個適當取代基取代。 ’’次烷基”一詞，單獨或作為字尾或字首使用，係指包含 1至約12個碳原子之二價直鏈或分枝鏈烴基，其係用以使兩 種結構連結在一起。 ”烯基”一詞，單獨或作為字尾或字首使用，係指具有至 少一個碳-碳雙鍵，且包含至少2個至高達約12個碳原子之 單價直鏈或分枝鏈烴基。烯基之雙鍵可為未共軛或經共軛 至另一個不飽和基團。適當烯基包括但不限於c2 6烯基， 譬如乙烯基'烯丙基、丁烯基、戊烯基、己烯基、丁二烯 基、戊二烯基、己二烯基、孓乙基己烯基、孓丙基·2_丁烯基、 4-(2-甲基-3-丁烯 >戊烯基。烯基可為未經取代，或被一或兩 個適當取代基取代。 "炔基”一詞’單獨或作為字尾或字首使用，係指具有至 少一個碳·碳參鍵，且包含至少2個至高達約12個碳原子之 單價直鏈或分枝㈣基。絲之參鍵可為未共扼或經共概 至另一個不飽和基團。適當炔基包括但不限於C2_6炔基， 譬如乙炔基、丙块基、丁块基、戊块基、己快基、甲基丙 快基、4-甲基-1· 丁炔基、丙基-2.戊炔基及4-丁基-2七炔基。 130670 200846001 炔基可為未經取代，或被一或兩個適當取代基取代。 ”環烷基”一詞’單獨或作為字尾或字首使用，係指包含 至少3個至高達約12個碳原子之飽和含單價環之烴基。環院 基之實例包括但不限於環烷基，譬如環丙基、環丁基: ，戊基 '環己基及環庚基’以及飽和環狀與雙環狀孩雄類。 壤燒基可為未經取代，或被—或兩個適當取代基取代。環 烧基較佳為單環狀環或雙環狀環。 ^
衣稀基巧，單獨或作為字尾或字首使用，係指具有 至少-個碳-碳雙鍵’且包含至少3個至高達約工 之含單價環烴基。 Π環炔基”一詞，單 至少一個碳-碳參鍵， 含單價環烴基。 獨或作為字尾或字首使用，係指具有 且包含約7個至高達約12個碳原子之 、 一 自1定用，係指單價炎 土 ’八夕有—或多個具有芳族特性（例如4η + 2個去定域化； "不飽和奴環，且包含5個至高達約14個碳原子。 :，芳呈基:：詞’單獨或作為字尾或字首使用’係指二價 雷： 《夕個具有芳族特性(例如4η + 2個去定域4t )之多不飽和碳環，且包含5個至高達約Μ個碳原子， 係用以使兩種結構連結在一起。 構或有單=為字尾或字首使"指含環結 原子作為環結 子在環中。雜广 且包含至少3個而至高⑽個原 雜③可為飽和或不飽和，含有—或多個雙鍵， 130670 200846001 且雜環可含有一個以上 該環可經稠合或未_合。有—細上之環時， 共用其間之兩個原子。雜ifT二“指至少兩個環， 族特性。 ％可具有芳族特性或可不具有芳 雜芳族”一詞，單獨或作、， 結構或分子，且有一咬夕、^子f使用，係指含環 雜原子作…： 獨立選自N、〇、PU之多價 個原子中::份’且包含至”個而至高約 + 2個去定域%結構或分子具有芳族特性（例如如 :::族基團雜環族部份基團，，、” 基術浯，單獨或作為字尾 次雜％ 除-或多個氫所衍生之基團。，係指藉由從雜環移 雜環基”一詞，單獨或作為字尾或字首 攸雜广移除一個氫所衍生之單價基團。 手曰精由 _人雜環基"一詞，單獨戍 由從雜環移除兩料所行生之;:尾或字首使用，係指藉 結構連結在-起。丁生之二價基團，其係用以使兩種 之2團詞’作為字首使用，係指具有含有六個環原子 之環之基團。料子百使用，係指具有含有五個環原子 貝衣:方基為具有環之雜芳基，該環具有五個環 /、中卜2或3個環原子係獨立選自N、〇及s。 舉例之五員環雜芳基為㈣基”“基、㈣基、，唾 130670 200846001 基、噻唑基、嘮唑基、吡唑基、異嘧唑基、異哼唑基、m 三唑基、四唑基、丨，2,3-喧二唑基、1，2,3-啰二唑基、U,4-三唑 基ι，2,4-喧—唑基、m噚二唑基、丨，3,4·三唑基、m遠二 σ坐基及1，354-p号二哇基。 六員環雜芳基為具有環之雜芳基，該環具有六個環原子， 其中1，2或3個環原子係獨立選自N、〇及s。 舉例之六員環雜芳基為吡啶基、吡畊基、嘧啶基、三畊 基及°荅P井基。
詞，單獨或作為字尾或字首使用，係指具有 雜芳基 芳族特性之雜環基 π雜％烷基-詞’單獨或作為字尾或字首使用，係指單 m夕狀％ ’包含碳與氫原？，及至少—個雜原子， U土為1至3個選自氮、氧及硫之雜原子，且未具有不飽和 性。雜環燒基之實例包括四氫t各基、四氫t各基、六氯 ^定基、六氫㈣基、六氫，㈣基、六氫㈣基、嗎福琳 土、嗎褐《、硫代嗎福健、硫代嗎财基及味喃基。 雜钱基可為未經取代，或被-或兩個適當取代基取代。 雜核燒基㈣為單環狀或雙㈣環，更佳為單環狀環，並 Γ中該環包含3至6個碳原子及1至3個雜原子，於本文中料 C3-6雜環烷基。 稱马 雜環包括例如單環狀雜環’譬如：氮丙啶、環氧乙烷、 環硫乙烷、一氮四目、環氧丙燒、環硫丙燒、四氫吨：、 二氫吡咯、四氫咪唑、四氳吡 - 戸丁 η ^比主一虱吡唑、二氧伍圜、 辰磯、2,3-一虱吱喃、2,5-二氫t7夬喃、气土 乂天南、四虱呋喃、嘍吩烷、 130670 200846001 六氫吡啶、I，2,3,6,氫·哨啶、一 福淋、味喃、硫代味嗝 /、氫吡_、嗎福啉、硫代嗎 吡啶、M-二氧陸圜、1 — 一氳哌喃、四氫哌喃、1，4-二氫 2,3,4,7·四氫-1H -— «1 t ® 土 —、二氧陸圜、高六氫峨咬、 欠圜歸、高丄与 二氫-1，3-二氧氮七圜條 宣吨p井、1，3-一氧七圜、4,7- 此外，雜環包括笑# 里哔唑J斗二酮及環氧己烷。 方％雜環，仓 畊、嘧吩、呋喃、咕^ 如吡啶、吡畊、嘧啶、嗒 穴占、4 ^ ^ 、 異P塞吐、異号σ坐、1 _ ’、雙、碟嗤、崎峻、峨。坐、
乂，3··^ σ圭、 » 唑、1，2,4-三唑、u斗噻— 四唑、U3-嘧二唑、1，2,3』号二 嘧二唑及1，3,4-噚二唑。—唑、丨，2,4,二唑、丨，3,4·三唑、丨，3,4_ 另外，雜環涵蓋多環 -淋、如林、四例如-、二氯•、異 二氧陸圜、香豆素、…林、四氫異如林、苯并 …苯并—:香:素二并，南、™ ?ϊ 克異咣、頁嘌呤素、苯氧硫 陸0烯、嚜恩、吲哜、里 .οσ L ，、弓丨木、吲唑、嘌呤、呔畊、喑啶、 喹3啉、喹唑啉、唓 r 系疋、非啶、咂啶、二氮菲、 畊、酚嘧畊、啡嘮p井 1，2-本开異彷唑、苯并嘧吩、苯并口号 嗤、苯并，塞嗤、苯并咪唾、苯并三唾、硫基黃嗓呤、叶唾、 卡林叶咬”比〇各里西咬、_二氫-5H-苯并[4,5]環庚 吡啶及4諾里西咬。 除了上述多環狀雜環以外’雜環包括多環狀雜環，苴中 在兩個或多個環間之環稠合，包含超過一個對兩環共用之 鍵結’與超過兩個對㈣共用之原子。此種經橋接雜環之 實例包括奎寧環、二氮雙環并[2.2.1]庚烷及7-氡雙環并[22巧 130670 -12- 200846001 庚烧。 "烧氧基”-詞’單獨或作為字尾或字首使用，係扑 -〇-R基團’其中R係選自烴基。舉例之烷氧基包括甲= 乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、第三-丁氧基：：； 氧基、環丙基甲氧基、稀丙氧基及块丙基氧基。”胺:、 胺基”術語係指_nh2。 ％ 鹵素包括氟、氯、溴及鐵。 ’:齒化’’作為基團之字首使用，係意謂在基團上之 個氫被一或多個鹵素置換。 /夕 胃”、”r.t·”或”rt”係意謂室溫。 =具體實施例中，—或多種本發明化合物可以兩種 非對映異構物（亦稱為”非對映立體異構物"）或對掌 兩種或多種非對映異構物或對掌異構物可 使用本㉝明中所述之—或多種方法或其他已知方法單離， 即使此等非對映異構物或對掌異構物 t 能不被確定或測定亦费“為 芬、、…、組態可 映異構物或對掌显構物二:或區別此等非對 旱”構物，譬如，，異構物1”、”異構物2"、” 广異構物Γ’、”非對映異構物2”或”對掌異構計、"對 :異構物2:之指稱可用以設計經單離之異構物。本發明之 其藥學上可接受之鹽’其非對映異構 、對掌異構物或混合物： a
130670 -13 - 200846001 其中： R1與R2係獨立選自氫、c〗_6烷基 :基一基、C”環烧…基、心
%烷基、與苯基及C^6雜芳基稠合之q 7環烷基、Cl 14雜環 基C卜14雜壤基-(：卜6烧基、C6-1()芳基' C6M。芳基烧基， 或R1與R2和連接至其上之氮一起形成C2_9雜環基；其中該 Ch燒基-C(哪、Ci_6烧基、CH烯基、h環烷基、h環 烷基烷基、與苯基稠合之心7環烷基、c卜Μ雜環基、 ♦ c,-14雜環基-Cl.6烧基、c6M〇芳基、c6i〇芳基_Ci-6烧基及CH 雜環基係視情況被一或多個基團取代，取代基選自_素、 氰基、硝基、C〗-6烷氧基、c!、鹵烷氧基、C16烷基、鹵化 Cb6烷基、C3-6-環烷基、c3_6環烷氧基、c3_6環烷基-Ci_4烷 氧基、-(CH2)m-C(=0)NR7R8、-(CH2)m-S(=0)2NR7R8、-(CH2)mNH- C(=0)NR7R8 > -(CH2)m-N(R7)C(=0)R8 > -(CH2)m-N(R7)C(=0)-0R8 ^ •(CH2)m-CH))-OR7、-(CH2)m-C(=0)R7、_(CH2)m_s(=〇)2R7、 鲁-(CH2)m-S(=0)R7、-(CH2)m-SR7、-(CH2)m-〇-C(=0)-R7、-(CH2)m-OR7 、-(CH2)m-NR7R8、羥基、C1M4雜環基-c0_4-烷基、苯基、芊 基、苯基乙基，其中該(^-14雜環基-c0_4-烷基、苯基、芊基 或苯乙基視情況被一或多個基團取代，取代基選自鹵素、 氰基、硝基、酮基、C!-6烷氧基、（^—4鹵烷氧基、（^_6烷基、 鹵化<：卜6烷基、C3-6-環烷基、C3-6環烷氧*、-(CH2)m-C(=0)-NR7R8、-C(=0)-(CH2)m-NR7R8、-(CH2)m-S(=0)2NR7R8、-(CH2)mNH-C(=0)NR7R8、-(CH2)m-N(R7)C(=0)R8、-(CH2)m-N(R7)C(=0)-0R8、 -(CH2)m-C(=0)-0R7、-(CH2)m-C(K))R7、（CH2 )m-S(=0)2 R7、 130670 -14- 200846001 -(CH2)m-S(=0)R7、-(CH2)m-SR7、-(CH2)m-〇-C(=0)-R7、-(cjj2)m.〇R7 、-(CH2)m-NR7R8及羥基； R與R係獨立選自氮、Cl - 6燒基、C2 - 6稀基、- 8環烧基、 C3-8環燒基-Cy烧基、c6-10芳基、C6_10芳基-Cb6垸基、c3 6 雜環基及C；3 -6雜環基-C〗-6烧基；或R3與R4和連接至其上之 氮一起形成A _9雜ί哀基，其中遠Ci_6烧基、C2-6稀基、C3 8 環烧基、C3-8環烧基-〇1_6院基、c6_1G芳基、c6-10芳基 烧基、C3_6雜環基、C^6雜環基-Ch烧基及c2_9雜環基係視 _ 情況被一或多個基團取代，取代基選自Ci-6烷基、_化^ 6 烧基、魏基、i素、氰基、硝基、酮基、Ch-烧氧基、c}_4 鹵烷氧基、羥基、C3_6環烷基-Ch烷氧基、c3_6雜環烷基、 _(CH2)m-C(=0)NR7R8、-C(=〇MCH2)m-NR7R8、-(CH2)mS(=〇)2_ NR7R8、-(CH2)mNH-€(=〇)NR7R8、-(CH2 )m-N(R7 )C(=〇)R^、 -(CH2)m-N(R7)C(=0)-0R8、-(CH2)m-C(=0)-0R7、-(CH2)m-C(=0)R7、 -(CH2 )m-S(=0)2 R7 、 -(CH2 )m-0-C(=0)-R7 、 -(CH2)m〇R7 及 -(CH2)m-NR7R8 ; R5係選自鼠與C! _ 6烧基、C3 _ 7 -環烧基、Cl · 6雜環基、雜芳 基及C6-10芳基，視情況被一或多個基團取代，取代基選自 OH、CV4烷氧基、鹵化CV4烷氧基及鹵素； R7與R8係獨立選自-H、CV6烷基、C6_10芳基、Cb5雜環基 及C3 — 6環烷基-C〇_4烷基，其中該C〗_6烷基、C6-10芳基、Ch 雜環基及C3 _ 6環燒基-C0 - 4院基係視情況被一或多個基團取 代，取代基選自-OH、曱氧基、乙氧基及i素；且 m 為 0，1，2 或 3， 130670 -15- 200846001 其附帶條件是，R、R2，R3及R4之至少一個不為氫， 其進一步附帶條件是，該化合物不選自5-[2-(4-{4-[(4-氯笨 基）胺基]·6·異丙基-7-酮基-6,7-二氫-5H-峨洛并[3,4-d], σ定-2-基} 六氫吡畊-1-基）-2-酮基乙基]四氫咪唑-2,4-二酮； 2-胺基-4-本胺基_5,6-二氫比洛并[3,4-dp密唆-7-酮； 1-[4-[(4-氯苯基）胺基]_6,7_二氫-6-(1-甲基乙基）·7·酮基-5H-吡咯 并[3,4-d]嘧啶-2-基]冰[2-(羥亞胺基酮基丙基]_六氫吡畊； 4-[(4-氯笨基）胺基]-5,6-二氫-2-(4-嗎福琳基）冬[2-(4-嗎福ρ林基） 乙基]-7H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7-酮； 4- [(2_fe基笨基）胺基]_5,6_二氫-5-亞胺基-6-丙基_2-(1-四氫峨略 基）-7H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7-酮； 5,6-二氫-5-亞胺基-6-丙基斗(丙胺基）-2-(1-四氫吡咯基）-7H-吡 咯并[3,木d]嘧啶-7-酮； 5- 胺基-2-(1·六氫吡啶基）·4_(丙胺基>7凡吡咯并[3,4_d]嘧啶_7_ 酮； 4.5- 二胺基-2-(1·六氫吡啶基）_7H•吡咯并[3,4_d]嘧啶_7•酮； 5-胺基-4-(1-六氫吡啶基>2仆四氫吡咯基）·7Η_吡咯并[3,4_d]嘧 17定-7-酉同； 5_胺基-4-(丙胺基）-2-(1-四氫吡咯基）-7Η-吡咯并[3,4-d]嘧啶·7· 酮； 4.5- 二胺基-2-(1-四氫吡咯基）_7Η•吡咯并[3,4_d]嘧啶孚酮； N-[6’7-一氫-7-酮基各苯基-4_(ι_六氫吡啶基）_5如比咯并[3,4骨密 咬-2-基]-N-苯基-苯曱醯胺； 5-[(二甲胺基）亞甲基]-5,6_二氫各苯基_2_(苯基胺基）冰(ι_六氫 130670 -16- 200846001 峨唆基）-7H^比略并[3,4-d]嘧唆-7-酮； 2.4- 雙（二曱胺基）·5,6_二氫各苯基-7H_吡咯并[3,4_幻嘧啶·?·酮； 5.6- 一氫-6-苯基-2-(苯基胺基）-4-(1-六氫吡啶基）_7Ημ吡咯并 [3,4-d>密咬-7-酮； 5.6- 二氯各甲基_2,4_二六氫峨咬基册吡咯并[3知]嘧啶； 酮； 苯fe基6 丁基_2_(丁基胺基）_5,6_一氫σ各并[3，^d]嘴咬 -7-酮； 4-本胺基-2-對-甲氧苯胺基_5,6_二氫_6_(對_甲氧苯基^凡吡咯 并[3,4-d]嘧啶_7·酮； 2_本胺基-5,6-二氫斗(對-羥基苯胺基）_6_苯基_7凡吡咯并[3,4_d] 口密 σ定-7-iij ; 2.4- 二苯胺基_5,6_二氫各苯基_7H_吡咯并[3,4d]嘧m [(氯乙基）胺基]_5,6-二氫_6_苯基-2-六氫吡啶基_7H_吡咯并 P，4-d]嘧啶 酮； 4-苯胺基-5,6_二氫，_曱氧苯基峰嗎福淋基_7H-峨嘻并 [3,4_d]嘧咬-7-酮； 4-笨胺基-5,6·二氫_6_(對_甲氧苯基）_2•六氫峨咬基孤比洛并 |；3,4_d]嘧啶 _7_ 酮； 5J-二氫-2,4·二嗎福啉丨酮基-6H_吡咯并[3,4_d]嘧啶各醋酸羥 乙基酉旨； 6-卞基-5,6_二氫·2,4_二嗎福啉·7H_吡咯并[3,4-幻嘧啶彳酮； 5,6_一 二嗎福琳冬苯基-7H-吡咯并[3,4身密咬·7,; 5’6 —氫+(2_羥乙基）·2,4_二六氫吡啶基吡咯并[以呐嘧啶 130670 •17- 200846001 -7-酉同，及^ 5,6-二氫-6-苯基-2,4-二-1-六氫吡啶基-7H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7- 酉同0 在一項特定具體實施例中，R1為氫或C! _4烷基；且 R2為Crio雜芳基_ci·4烷基、雜環烧基或c6_10芳基 -Ch烧基，其中該Cno雜芳基烧基、c3_6雜環烧基及 C6 _! 〇芳基_4烧基係視情況被一或多個基團取代，取代基 選自鹵素〜氰基〜硝基〜心^烷氧基〜^^烷基〜函化心乂 馨 烧基、。3-6$衣烧基、[3-6¾ 烧氧基、-(CH2 )m -C(=〇)NR7 R8、 -(CH2)m-S(=0)2NR7R8 ^ -(CH2)mNH-C(=0)NR7R8 > -(CH2 )m-N(R7 > C0=O)R8、-(CH2)m-N(R7)C(=O)-OR8、-(CH2)m-CK»OR7、-(CH2)m-C(=0)R7、-(CH2)m-S(=0)2R7、-(CH2)m-S(=〇)R7、-(ch^-SR：7、 •(CH2)m-0-C(=0)_R7、-(CH2)m-OR7、-(CH2)m-NR7R8、羥基、苯 基、芊基、苯基乙基、鹵化苯基、_化芊基及鹵化苯基乙 基’其中該苯基、苄基、苯基乙基、_化苯基、鹵化苄基 春 及鹵化苯基乙基係視情況被一或多個基團取代，取代基選 自-0H、甲氧基、乙氧基、_化^^烷基及Ci 6烷基，其中 該R7與R8係獨立選自-H、CV6烷基、C6-10芳基、<^-5雜環基 及Cm環烧基-c〇_4烷基，其中該用於定義^與圮之Ci6烷 基、C6_1G芳基、雜環基及（]3_6環烷基_Cg_4烷基係視情況 被一或多個基團取代，取代基選自-〇H、曱氧基：乙氧基 及鹵素。 在另一項特定具體實施例中，R1為氫或Ci _4烷基；且R2 係選自環戊基、10，11-二氫_5Η-苯并[4,5]環庚tl，2帅比啶-5·基、 130670 -18- 200846001 苯基、四氫蓁基甲基、ij-二氮雙環并[4·3·0]壬-2,4,6,8-四烯-8-基甲基、6:二氮雙環并[3.3.〇]辛_7,9_二烯-8-基甲基、呤二唑 基甲基、啰唑基甲基、2,3-二氫-1H-茚基、1，2,3,4-四氫喹啉基 曱基、4啉基甲基、異喹啉基曱基、四氫吡咯基、吡唑基 曱基、二氫苯并呋喃基甲基、吡啶基甲基、咣基甲基、異 咣基甲基、吲哚基甲基、苯并噻唑基甲基、芊基及苯基乙 基’其中該環戊基、1〇，11_二氫-5H-苯并[4,5]環庚[l，2-b]吡啶-5-基、笨基、四氫莕基曱基、1，7-二氮雙環并[4.3.0]壬-2,4,6,8-四 鲁 烯·8_基甲基、6,7-二氮雙環并[3.3.0]辛-7,9-二烯-8-基甲基、嘮 二峻基甲基、嘮唑基曱基、2,3-二氫-1H-茚基、1，2,3,4-四氫4 琳基甲基、π奎淋基甲基、異p奎琳基甲基、四氫P比U各基、P比 σ坐基甲基、一風苯并吱喃基甲基、Ρ比咬基曱基、咬基曱基、 異咬基甲基、吲哚基甲基、苯并嘧唑基甲基、苄基及苯基 乙基係視情況被一或多個基團取代，取代基選自_素、氰 基、硝基、（V4烷氧基、c〗_6烷基、鹵化Cb6烷基、c3_6雜 環烧基、C3-6環烷基、（：3_6環烷基-Ch烷氧基、c3_6環烷氧 鲁 *、-(CH2)m-C(=0)NR7R8、-(CH2)m-S(=0)2NR7R8、-(CH2)mNH- C(=0)NR7R8、-(CH2)m-N(R7)C(=0)R8、-(CH2)m-N(R7)C(=0)-0R8、 -(CH2)m-C(=0>OR7 > -(CH2)m-C(=〇)R7 , -(CH2 )m-S(=0)2 R7 > -(CH2)m- S(=0)R7、-(CH2)m_SR7、_(CH2)m-〇_C(=〇)-R7、-(CHOm-OR7、 _(CH2 )m -NR7118、^基、苯基、苄基、苯基乙基、鹵化苯基、 鹵化芊基及鹵化苯基乙基。 於又進一步具體實施例中，Ri為氫或烷基；且R2係 選自環戊基、1〇，11-二氫-5H-苯并[4,5]環庚[l，2-b]吡啶-5-基、笨 130670 •19、 200846001 基、四氫奈基甲基、1，7_二氮雙環并[4 3 〇]壬·2,4,6,8•四烯各基 甲基、6,7·一氮雙環并[3.3.0]辛-7,9·二烯-8·基甲基、嘮二唑基 甲基、％嗤基甲基、2,3_二氫_1Η_茚基、四氫喹啉基甲 基、喹啉基甲基、異喳啉基甲基、四氫吡咯基、吡唑基甲 基、二氫苯并呋喃基甲基、吡啶基甲基、咣基甲基、異吭 基甲基、呻哚基曱基、苯并嘧唑基曱基、苄基及苯基乙基， 其中該環戊基、10，11-二氫-5H-苯并[4,5]環庚[1，2七]吡啶-5-基、 苯基、四氫奈基甲基、1，7_二氮雙環并[4·3〇]壬·2,4,6,8•四烯各 基曱基、6,7-二氮雙環并[3.3_〇]辛_7,9-二烯各基甲基…号二唾 基曱基、嘮唑基甲基、2,3_二氫-1Η-茚基、四氫喹啉基 曱基、喳啉基甲基、異喹啉基甲基、四氫吡咯基、吡唑基 甲基、二氫苯并呋喃基甲基、吡啶基甲基、咣基曱基、異 咣基曱基、吲哚基甲基、苯并噻唑基甲基、苄基及苯基乙 基係視情況被一或多個基團取代，取代基選自羥基、甲氧 基、乙氧基、甲氧基甲基、環丙基甲氧基、鹵素、甲基、 乙基、苯基、苄基、苯基乙基、鹵化苯基、_化苄基及鹵 化苯基乙基。 於進一步具體實施例中，汉1與圮和連接至其上之氮一起 形成C3 雜環烷基，其中該C3 雜環烷基係視情況被一或多 個基團取代，取代基選自鹵素、氰基 '硝基、烷氧基、 Cl — 6烷基、鹵化Ci·6烷基、C3_6環烷基、c3 6環烷氧基、 (CH2)m"C(=〇)NR7R8 - -(CH2)m-S(=〇)2NR7R8 ^ -(CH2)mNH-C(=0> ^ -(CH2)m-N(R7)C(=0)R^ ^ -(CH2)m.N(R^)C(=0>0R^ ^ -(CH2)m. C(=〇>OR7、-(CH2)m-C(=0)R7、-(CH2)m-S(=0)2R7、-(CH2)m-S(=0)R7 130670 -20- 200846001 、-(CH2)m-SR7、-(CH2)m-0-C(=0)-R7、-(CH2)m-OR7、-(CH2)m-NR7R8 、羥基、C2_9雜環基、苯基、苄基、苯基乙基、鹵化苯基、 鹵化苄基及鹵化苯基乙基，其中該c2_9雜環基、苯基、芊 基、苯基乙基、函化苯基、i化芊基及鹵化苯基乙基係視 情況被一或多個基團取代，取代基選自羥基、甲氧基、乙 氧基、甲氧基甲基、環丙基甲氧基、處素、甲基、乙基、 苯基、芊基、苯基乙基、鹵化苯基、鹵化苄基及fi化苯基 乙基。 於又進一步具體實施例中，R1與R2和連接至其上之氮一 起形成四氫吡咯基、嗎福啉基或一氮四圜基，其中該四氫 吡咯基、嗎福啉基及一氮四圜基係視情況被一或多個基團 取代，取代基選自甲氧基、乙氧基、鹵素、曱基、乙基、 峻琳基、異4 p林基、0号二σ坐基、苯基及爷基；其中該4 4木 基、異喹啉基、嘮二唑基、苯基及苄基可視情況經取代， 取代基得自鹵素、氰基、硝基、Ci_4烷氧基、Ci_6烷基、鹵 化（：卜6烷基、C3_6環烷基、C3_6環烷氧基、-(CH2)m-C(=0)NR7R8 、-(CH2)m-S(=0)2NR7R8、-(CH2)mNH-C(=0)NR7R8、-(CH2)m-N(R7)-C(=0)R8、-(CH2)m-N(R7)C(=0)-0R8、-(CH2)m-C(K))-0R7、-(CH2)m-C(=0)R7、-(CH2)m-S(=0)2R7、-(CH2)m-S(=0)R7、-(CH2)m-SR7、 -(CH2)m-0-C(K))-R7、-(CH2)m-OR7、-(CH2)m-NR7R8、羥基、苯 基、苄基、苯基乙基、鹵化苯基、鹵化苄基及鹵化苯基乙 基。 於又再進一步具體實施例中，R3為氫，且R4為嗝啶基或 q _4烷基，其中該嗝啶基與Ci_4烷基係視情況被一或多個基 130670 -21 - 200846001 團取代’取代基選自甲基磺醯基、二曱胺基、甲胺基、乙 醯胺基、羥基、甲氧基、乙氧基、鹵素、甲基、乙基、2-酮基四氫P比U各+基、四氫吱喃基、苯基、鹵化苯基、卩比咬 基、齒化吡啶基、齒化苄基及苄基。 在另一項特定具體實施例中，R3與R4和連接至其上之氮 一起形成A·9雜環基，其中該C2_9雜環基係視情況被一或多 個基團取代，取代基選自Ci_6烷基、齒化。^烷基、鹵素、 甲氧基、乙氧基、嗎福啉基、羥基…(CH2)m_c(=〇)NR7R8、 -C(=〇HCH2)m.NR7RB . -(CH2)m-S(=0)2NR7R^ . -(CH2 )m-N(R7)-C(=〇)R8、-(CH丄-C(=0)R7、-(CH2)m-S(=0)2R7 及-(CH2)n^NR7R8 ; 其中R7與R8係獨立選自_H、Cl-6烷基及Cm環烷基烷 基；且m為〇, 1，2或3。 於進一步具體實施例中，R3與R4和連接至其上之氮一起 形成基團’選自六氫p比p井基、六氫说σ定基、六氫^号σ坐并[3,4_a] 吡畊-3_酮-7-基、六氫4咯并[l52_a]吡畊-2•基、3,基六氫吡 畊-1-基、1，4-一氮七圜烧-μ基、2,5-二氮雙環并[2.2_1]庚-2-基、 6-酮基六氫说嘻并[1»比畊-Mm)-基、5,6-二氫[1，2,4]三唑并 [4,3+比p井-7(8H)-基、嗎福p林基及四氫p比嘻基，其中六氫p比呼 基、六氫峨σ定基、六氳4 σ坐并[3,4_小比p井_3_酮基、六氫_ 吡咯并[l，2-a]吡畊_2·基、3-酮基六氫吡畊小基、丨，4_二氮七圜 烷小基、2,5_二氮雙環并[2·2·1]庚-2-基、6-_基六氫吡咯并[na] 外匕 _ -2(1H)-基、5,6-一氫-[1，2,4]三嗤并[4,3->比 p井-7(8H)-基、嗎福 啉基及四氫吡咯基係視情況被一或多個基團取代，取代基 選自〒基、乙基、異丙基、環丙基、乙醯基、環丙基幾基、 130670 -22- 200846001 異丙基羰基、乙基羰基、乙醯胺基、甲磺醯基及二曱胺基 羰基甲基。 於又進一步具體實施例中，W為正_丙基或異丙基。 於另一項具體實施例中，各尺7與圮係獨立選自Ή、Cl·6 烷基、C6-1()芳基、C〗·5雜環基及環烷基_CH烷基，其中 該^·6烷基、Cno芳基、Ch雜環基及c36環烷基_c〇4烷基 係視情況被一或多個基團取代，取代基選自、甲氧基、 乙氧基及鹵素。 籲 於進一步具體實施例中，各R7與R8係獨立選自-H與 烧基。 於進一步具體實施例中，。 於另一項具體實施例中，。 於進一步具體實施例中，m為2。 應明瞭的是，當本發明化合物含有一或多個對掌中心 日守，本發明化合物可以對掌異構物或非對映異構物形式或 φ 、卜'肖旋此0物存在與單離^本發明包括式I化合物之任何 可能對掌異構物、非對映異構物、外消旋物或其混合物。 本毛月化合物之光學活性形式可例如藉由外消旋物之對掌 t層析分離，藉由從光學活性起始物f合成，或藉由不對 %合成，以下述程序為基礎製成。 /、〜月瞭的疋，本發明之某些化合物可以幾何異構物存 例如烯類之E與z異構物。本發明包括式〗化合物之任 w 、可/、構物。應進一步明瞭的是，本發明係涵蓋式I化人 物之互變異構物。 130670 -23· 200846001 亦應明瞭的是，本發明之某些化合物可以溶劑化合，例 如水合’以及未溶劑化合形式存在。應進一步應明瞭的是， 本發明係涵蓋式I化合物之所有此種溶劑化合形式。 在本發明範圍内者，亦為式I化合物之鹽。一般而言，本 發明化合物之藥學上可接受之鹽，可使用此項技藝中所習 知之標準程序獲得，例如經由使足夠鹼性之化合物，例如 烷基胺，與適當酸例如HC1或醋酸反應，而得生理學上可接 受之陰離子。亦可製成相應鹼金屬（譬如鈉、鉀或鋰）或鹼 土金屬（譬如鈣）鹽，其方式是將具有適當酸性質子譬如鲮 酸或酚之本發明化合物，在含水媒質中，以一當量之鹼金 屬或鹼土金屬氫氧化物或烷氧化物（譬如乙氧化物或甲氧 基化物）或適當鹼性有機胺（譬如膽鹼或葡甲胺）處理，接著 是習用純化技術。 於一項具體實施例中，上述式！化合物可被轉化成其 上可接受之鹽或溶劑合物，特別是酸加成鹽，譬如鹽酸鹽 氫漠酸鹽、磷酸鹽、醋酸鹽、反丁烯二酸鹽、順^稀^酸 鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、甲烷磺酸鹽或對_甲苯磺酸鹽^ 吾人目前已發現本發明化合物具有作為醫藥之活性，特 別是作為配位體，譬如Ρ2Χ3受體之拮抗劑。更特定言之^ 本發明化合物可用於治療，尤其是舒解各種疼痛症狀，登 如慢性疼痛、神經病原性疼痛、急性疼痛、癌症疼痛、因 風濕!生關#火所造成之疼痛、偏頭痛、内臟疼痛等。但Β 此清單不應被解釋為㈣漏。此外，本發明化合物可一用^； 治療膀胱活動過度。再者’本發明化合物可用以治療癌症： 130670 -24- 200846001 夕發性硬化、巴金生氏病、亨丁頓氏舞蹈症、阿耳滋海默 氏疾病、焦慮病症、胃腸病症及心血管病症。 本發明之化合物可作為免疫調制劑使用，尤其是用於自 身免疫疾病，譬如關節炎，皮膚移植物、器官移植及類似 手術而求，膠原疾病、各種過敏反應，作為抗腫瘤劑與抗 病毒劑使用。
立本發明化合物可使用於其中類大蔴苷受體之變性或機能 障礙存在或牽連該範例之疾病狀態。這可涉及本發明化合 物以同位素方式標識之變型，在診斷技術與成像應用譬如 陽電子發射局部X射線檢法（PET)上之用途。 尽务明化合物可用於治 —你、收/兩 [丨印 π /思久！刀相關 病：“口外傷後壓力病症、恐懼病症、-般性焦慮病症、 社曰恐怖症及迷亂性強迫病症，尿失禁、早泡、各種精神 t咳漱、肺臟水腫，各種胃腸病症，例如便秘，功能性 月腸病症’譬如刺激性腸徵候簇與功能性消化不良，巴金 生氏病及其他運動神經病症、外傷性腦部傷害、中風、心 收縮梗塞形成後之心伴謹、 Μ ’、σ又脊知扣铪，及樂癮，包括酒精、 於驗、類阿片及其他筚 他条物&用之治療，及交感神經系統病 症’例如高血壓。 發明化合物可作為止痛劑使用，以在—般麻醉與監控 =護理期間利用。具有不同性質之藥劑之組合，經常用 以達成為保持麻醉狀態 .t 心所，要作用之平衡（例如記憶缺 天、止痛、肌肉鬆弛及鎧靜作 /、静作用）被包含在此組合之中者 货、為吸入麻醉劑、安 初在& _ 柰、解焦慮劑、神經肌肉阻斷劑及 130670 -25· 200846001 類阿片 :在本發明之範圍内者係為根據上文式工之任何化合物 於樂劑製造上之用⑨’該藥劑係用於治療任何上文所討論 之症狀。 本發明之進一步方而你么_ ^ V r*. 面係為一種>σ療患有任何上文所討論 症狀之病患之方法，而i Φ在脱士 Β /、中係將有效1之根據上文式I之化 合物投予需要此種治療之病患。 因此’本發明係提供如前文定義之式I化合物或其藥學上 可接受之鹽或溶劑合物，供使用於療法上。 於進-步方面，本發明係提供如前文定義之式Μ合物或 其藥學上可接受之鹽或溶劑合物在用於療法之藥劑製造上 之用途。 跣奉寻利說明書而論，深沄.，_列亦包括"預防，隊非 有相反之特定指示。”治療"與”治療上，，術語應據此解釋。 於本發明之内文中，"療法"―詞係進_步涵蓋投予有效量 之本發明化合物’以緩和無論是先前存在之急性或慢性疾 病狀態’或複發症狀。此定義亦涵蓋預防療法，以預防複 發症狀，及對慢性病症之持續治療。 本發明化合物可用於療法’尤其是各種疼痛症狀之療 法，包括但不限於：急性疼痛、慢性疼痛、神經病原性疼 痛、背痛、癌症疼痛及内臟疼痛。 在用於溫企動物譬如人類中之療法時，本發明之化合物 可以習用醫藥組合物形式，藉由任何途徑，包括經口方式、 肌内方式、皮下方式、局部方式、鼻内方式、腹膜腔二 130670 -26- 200846001 式、胸内方式:♦靜脈内方式、硬膜外方式、朝内方式、腦 至内方式’及It由注射至關節中投藥。 於本發明之-項具體實施射，㈣絲可為口服、靜 脈内或肌内。 ^ 當決定在對於最適合狀病患下之個別服用法與劑量程 度時’劑量係依投藥途徑、疾病之嚴重性、病患之年齡與 體重，及-般由負責醫師所考慮之其他因素而定。〜 對於自本發明化合物製備醫藥組合物，惰性藥學上可接 受之載劑可為固體與液體之任一種。固體形式製劑包括於 末、片劑、可分散顆粒、膠囊、扁囊劑及栓劑。 其亦可充作稀釋劑、矯味 黏合劑或片劑崩解劑；其 其係在於與本發明之細分 在片劑中，係將活性成份 固體載劑可為一或多種物質 劑、增溶劑、潤滑劑、懸浮劑 亦可為包膠物質。 在粉末中，載劑為細分固體 化合物或活性成份之混合物中 也日士 · 《 ...... •…·、Η 口 Ί工从丁刀' …、’、要黏結性質之載劑，以適當比例混合，並壓實成 所要之形狀與大小。 取 關於衣備拴劑組合物，係首先熔解低熔點蠟，譬如脂肪 夂由s曰舁可可丑脂之混合物，並藉由例如攪拌，使活性 成份分散於其中。然後，將熔融態均勾混合物倒入合宜大 小之杈具中，並使其冷卻與固化。 低熔點二可ΖΤ、甲基纖維素，甲基纖維素鈉、 130670 -27· 200846001 組合物一同亦意欲包括活性成份與作為載體之包膠物質 之配方，該包膠物質係提供膠囊，其中活性成份（使用或= 使用其他載劑）係被载體圍繞，此載體因此係與其締合\同 樣地’扁囊劑係被包含在内。 片劑、粉末、扁囊劑及膠囊可作為適於口服投藥之固體 劑型使用。 液體形式組合物包括溶液、料液及乳化液。例如，活 性化合物之無菌水或水/丙二醇溶液可為適用於非經腸投 藥之液體製劑。液體組合物亦可經調配而溶解在聚乙二醇 水溶液中。 供口服投藥之水溶液可經由使活性成份溶解於水中，並 按需要添加適當著色劑、矯味劑、安定劑及 供口服使用之含水懸浮液，可經由使細分活性成份=祠 物質-起分散於水中而製成’該物f譬如天然合成膠質、 樹脂、甲基纖維素、基纖維素鈉及醫藥配方技藝已知 之其他懸浮劑。 依曰投藥模式而定’醫藥組合物較佳係包含〇〇5%至驗 (重量百分比），更佳為0.10至50%你之本發明化合物，所有 重量百分比均以全部組合物為基準。 用於實施本發明之治恭P4 Θ 4知月炙/口蜃上有效1，可利用已知標準測 定，包括個別病患之年齡、冑重及回應，並藉由此藝一般 技術之-，在關於正被治療或預防之疾病論點内解釋。 在本發明之範圍内者，係為任何如上文定義之式工化合物 於藥劑製造上之用途。 130670 •28· 200846001 亦在^發明之範圍内者，係為任何式工化合物於藥劑製造 上之用=，該藥劑係用於治療疼痛及/或尿道病症。 另外提供者為根才康式I之任何化合物於藥劑製造上之用 途，該藥劑係用於治療各種疼痛症狀，包括但^於：急 性疼痛、慢性疼痛、神經病原性疼痛、背痛、癌症疼痛及 内臟疼痛。 此外，所提供者為根據式I之任何化合物於藥劑製造上之 用途，該藥劑係用於治療各種尿道病纟，包括但不限於膀 胱活動過度、骨盆過敏性及尿道炎。 本發明之進-步_方面，係、為—種治療患有任何上文所 討論症狀之病患之方法，其中係將有效量之根據上文式1 之化合物投予需要此種治療之病患。 此外，其係提供一種醫藥組合物，其包含式1化合物或其 藥學上可接受之鹽，伴隨著藥學上可接受之載劑。 特定言之，其係提供一種醫藥組合物，其包含式I化合物 或其藥學上可接受之鹽，伴隨著藥學上可接受之載劑，以 用於治療，更特別是疼痛與尿道病症之治療。 再者，其係提供一種醫藥組合物，其包含式J化合物或其 藥學上可接受之鹽，伴隨著藥學上可接受之載劑，用於上 文所时論之任何症狀。 於進一步具體實施例中，本發明化合物或包含本發明化 合物之醫藥組合物或配方，可共同、同時、相繼或個別地 伴隨著一或多種選自下列之醫藥活性化合物投予： (1)抗抑鬱劑，譬如阿米替林（amitriptyline)、胺氧平 130670 -29- 200846001
、丁胺苯丙酮、西塔洛蘭（citalopram)、可洛米胺（clomipramine)、 去鬱敏（desipramine)、多慮平（doxepin)、杜奥西汀（duloxetine)、 約札梭南（elzasonan)、約西塔洛蘭（escitalopram)、氣伯斯胺 (fluvoxamine)、氣西汀（fluoxetine)、吉皮隆（gepirone)、丙味喷、 愛沙皮隆（ipsapirone)、馬普洛替林（maprotiline)、諾三替林 (nortriptyline)、那發坐 S同（nefazodone)、帕西汀（paroxetine)、苯乙 肼、丙替林（protriptyline)、瑞玻西汀（reboxetine)、洛巴左坦 (robalzotan)、色他林（sertraline)、希布拉胺（sibutramine)、硫異奥 西汀（thionisoxetine)、傳西普胺（tranylcypromaine)、搓峻酮 (trazodone)、三甲丙咪啡、溫拉發辛（venlafaxine)，以及其相當 物及醫藥活性異構物與新陳代謝產物； (ii)非典型抗精神病藥，包括例如奎爾替平（quetiapine)，及 其醫藥活性異構物與新陳代謝產物；阿米蘇來得 (amisulpride)、阿利峨拉唾（aripiprazole)、阿西那平（asenapine)、 苯異西迪（benzisoxidil)、雙非普蘭（bifepmnox)、胺甲醯氮萆、 氣氮平（clozapine)、氯丙啡（chlorpromazine)、迪苯札平 (debenzapine)、二維丙若斯（divalproex)、杜奥西汀（duloxetine)、 約左皮可酮（eszopiclone)、鹵味咬酮、依洛伯利酮（iloperidone)、 拉莫三金臬（lamotrigine)、經、洛克塞平（loxapine)、美沙利達 畊（mesoridazine)、歐蘭雜平（olanzapine)、巴里伯利酮（paliperidone) 、伯拉平（perlapine)、經旅氣丙_ (perphenazine)、紛p塞喷、苯 基丁基六氫峨ϋ定、旅迷清（pimozide)、普氯伯_ (prochlorperazine) 、瑞培里S同（risperidone)、奎爾替平（quetiapine)、色亨嗓 (sertindole)、蘇必利（sulpiride)、蘇普可隆（suproclone)、蘇利可 130670 -30- 200846001 隆（suriclone)、甲硫噠畊、三氟拉畊（trifluoperazine)、三甲氧苯 醯嗎啉、法普酸鹽、法普酸、左皮可酮（zopid〇ne)、左替平 (zotepine)、吉普拉西酮（ziprasidone)及其相當物； (iii) 抗精神病藥’包括例如阿米蘇來得（amisulpride)、阿利 口比拉峻（aripiprazole)、阿西那平（asenapine)、苯異西迪（benzisoxidil) 、雙非普蘭（bifepmnox)、胺甲醯氮萆、氯氮平（clozapine)、氣 丙？井（chlorpromazine)、迪苯札平（debenzapine)、二維丙若斯 (divalproex)、杜奥西汀（duloxetine)、約左皮可酮（eszopiclone)、
鹵0底咬酮、依洛伯利酮（iloperidone)、拉莫三金臬（匕111〇11^丨1^)、 洛克塞平（loxapine)、美沙利達畊（mesoridazine)、歐蘭雜平 (olanzapine)、巴里伯利酮（paliperidone)、伯拉平（perlapine)、經味 氣丙畊（perphenazine)、紛禮畊、苯基丁基六氫被咬、咬迷清 (pimozide)、普氣伯 _ (prochlorperazine)、瑞培里酮（risperidone)、 色亨卩朵（sertindole)、蘇必利（sulpiride)、蘇普可隆（suproclone)、 蘇利可隆（suriclone)、甲硫噠畊、三氟拉畊（trifluoperazine)、三 甲氧苯醯嗎淋、法普酸鹽、法普酸、左皮可酮（zopiclone)、 左替平（zotepine)、吉普拉西酮（ziprasidone)，以及其相當物及 醫藥活性異構物與新陳代謝產物； (iv) 解焦慮劑，包括例如阿臬p比隆（alnespirone)、氮螺旋酮 類、苯并二氮七圜類，巴比妥酸鹽，譬如阿定那卓蘭 (adinazolam)、阿普拉唑蘭（alprazolam)、巴列吉片（balezepam)、 苯塔吉片（bentazepam)、溴吡二氮萆、布洛提唑蘭（brotizolam)、 丁螺旋酮（buspirone)、克羅那吉片（clonazepam)、克若拉傑特 (clorazepate)、曱胺二氮萆、環丙利寧、苯甲二氮萆、苯海拉 130670 •31 - 200846001 明（diphenhydramine)、伊斯塔卓蘭（estazolam)、非諾邦（fen〇bam)、 弗如尼吉片（fhmitrazepam)、氟拉吉片（flurazepam)、磷定安、羅 拉吉片（lorazepam)、洛塔吉片（l〇rmetazepam)、胺甲丙二酉旨、米 達嗤蘭（midazolam)、石肖基吉片（nitrazepam)、氧吉片（oxazepam)、 普拉吉片（prazepam)、奎阿吉片（quazepam)、瑞可拉吉片 (reclazepam)、卓卡坐列（tracazolate)、催比片（trepipam)、帖馬吉 片（temazepam)、三唑苯二氮萆、由達吉片（uidazepam)、坐拉吉 片（zolazepam)，以及其相當物及醫藥活性異構物與新陳代謝 鲁產物； (v) 抗搐搦藥，包括例如胺甲醯氮萆、法普酸鹽、拉莫多 金（lamotrogine)、加巴潘亭（gabapentin)，以及其相當物及醫藥 活性異構物與新陳代謝產物； (vi) 阿耳滋海默氏病治療劑，包括例如多臬佩吉（donepezil) 、美漫汀（memantine)、塔克林(tacrine)，以及其相當物及醫藥 活性異構物與新陳代謝產物； (vii) 巴金生氏病治療劑，包括例如地普瑞尼（deprenyl)、L-鲁 多巴、瑞奎伯（Requip)、米拉佩斯（Mirapex)，MAOB抑制劑， 譬如些列精（selegine)與瑞沙吉林(rasaginne)，comp抑制劑，譬 如塔斯馬（Tasmar)，A-2抑制劑、多巴胺再攝取抑制劑、nmda 拮抗劑、菸鹼催動劑、多巴胺催動劑及神經元氧化氮合成 酶之抑制劑，以及其相當物及醫藥活性異構物與新陳代謝 產物； (viii) 偏頭痛治療劑，包括例如阿莫催坦（almotriptan)、金剛 胺、漠麥角環肤、異丁巴比妥、卡伯哥林（cabergoline)、二氣 130670 -32- 200846001 拉吩腙（dichloralphenazone)、也理催坦（eletriptan)、弗瓦催坦 (frovatriptan)、利蘇來得（lisuride)、那拉催坦（naratriptan)、伯郭 内酯（pergolide)、普拉米佩索（pramipexole)、利雜催坦 (rizatriptan)、羅賓尼羅（ropinirole)、沙馬催坦（sumatriptan)、坐米 催坦（zolmitriptan)、左米催坦（zomitriptan)，以及其相當物及醫 藥活性異構物與新陳代謝產物；
(ix)中風治療劑，包括例如亞伯西瑪伯（abciximab)、亞克提 維斯（activase)、NXY-059、胞二磷膽鹼、可洛貝尼汀 (crobenetine)、脫莫提雷斯（desmoteplase)、瑞比諾坦（repinotan)、 卓索洛迪爾（traxoprodil)，以及其相當物及醫藥活性異構物與 新陳代謝產物； (X)膀胱活動過度尿失禁治療劑，包括例如達拉吩辛 (darafenacin)、發弗謝特（falvoxate)、氧 丁炔寧（oxybutynin)、普口比 維林（propiverine)、洛巴左坦（robalzotan)、梭利吩那新 (solifenacin)、托帖洛定（tolterodine)，以及其相當物及醫藥活性 異構物與新陳代謝產物； (xi) 神經病原性疼痛治療劑，包括例如加巴潘亭 (gabapentin)、利多得姆（Modem)、普加伯林（pregablin)，以及 其相當物及醫藥活性異構物與新陳代謝產物； (xii) 感受傷害疼痛治療劑，譬如塞拉庫西比（celecoxib)、依 托庫西比（etoricoxib)、魯米庫西比（lumiracoxib)、羅費庫西比 (rofecoxib)、維德庫西比（valdecoxib)、二可吩拿克（diclofenac)、 若克梭丙吩（loxoprofen)、那丙新（naproxen)、捕熱息痛 (paracetamol)，以及其相當物及醫藥活性異構物與新陳代謝 130670 -33 - 200846001 產物； (xiii) 失眠治療劑，包括例如二烯丙巴比妥、阿隆尼麥得 (alonimid)、P可莫巴比妥（amobarbital)、苯并克太胺（benzoctamine)、 仲丁巴比妥、卡普來得（capuride)、三氣乙醛、可洛伯利酮 (cloperidone)、可瑞沙特（clorethate)、得可拉莫（dexclamol)、乙氯 維諾（ethchlorvynol)、依托麥得（etomidate)、苯乙峰咬酮、三氟 甲吉片（halazepam)、經啡（hydroxyzine)、氯苯4。坐酮、褪黑激 素、美發巴比妥（mephobarbital)、安眠酮（methaqualone)、米達氟 • (midaflur)、尼索巴麥（nisobamate)、戊巴比妥、苯巴比妥、普 洛波盼、洛列塔麥（roletamide)、三氯乙填酸、司可巴比妥 (secobarbital)、札列普隆（zaleplon)、坐爾皮滇（zolpidem)，以及 其相當物及醫藥活性異構物與新陳代謝產物；及 (xiv) 心情安定劑，包括例如胺甲醯氮萆、二維丙若斯 (divalproex)、加巴潘亭（gabapentin)、拉莫三金臬（lamotrigine)、 链、歐蘭雜平（olanzapine)、奎爾替平（quetiapine)、法普酸鹽、 法普酸、異博停（verapamil)，以及其相當物及醫藥活性異構 _物與新陳代謝產物。 此種組合係採用本發明化合物，在本文中所述之劑量範 圍内，及其他一或多種醫藥活性化合物，在所許可之劑量 範圍及/或出版物參考資料中所述之劑量内。 於又進一步具體實施例中，本發明化合物或包含本發明 化合物之醫藥組合物或配方可共同、同時、相繼或個別地 伴隨著一或多種選自丁潑諾吩（buprenorphine);迪坐辛 (dezocine);二乙醯嗎σ非；芬太尼（fentanyl);左旋乙酸美沙酮； 130670 -34· 200846001 美塔畊醇（meptazinol);嗎啡；羥基二氫待因酮（oxycodone);氧 基莫風（oxymorphone);瑞米芬它尼爾（remifentanil);琉吩塔尼爾 (sufentanil);及搓馬嗓（tramadol)之醫藥活性化合物投予。 在一項特定具體實施例中，投予含有本發明化合物與選 自丁潑諾吩（buprenorphine);迪坐辛（dezocine);二乙醯嗎σ非；芬 太尼（fentanyl);左旋乙醯美沙酮；美塔ρ井醇（meptazinol);嗎啡； 經基二氫待因酮（oxycodone);氧基莫風（oxymorphone);瑞米芬 它尼爾（remifentanil);硫吩塔尼爾（sufentanil);及搓馬嗓（tramadol) Φ 之第二種活性化合物之組合，可特別地有效治療慢性感受 傷害疼痛。 本發明之另一方面為一種製備本發明化合物之方法。 於一項具體實施例中，本發明係提供一種製備式I化合物 之方法
其包括使式Π化合物與HNR3R4反應
0 II 其中： X1為鹵素；且R1，R2, R3, R4及R5均如上文定義。 於另一項具體實施例中，製造上述式I化合物之方法係在 130670 -35- 200846001 100°C -200°C間之溫度下，禎愔、、w 熱源存在下，視 一種製備式II化 卜視h况於微波加 情況於溶劑譬如正·•丁醇存在下進行。 於另-項具體實施例中’本發明係提供 合物之方法，
X1
II
其包括使式III化合物與HNR1R2反應
III 其中： χ1與X2係獨立為鹵辛；d2 ^ ^ 日京，且R、R2及R5均如上文定義。 於進一步具體實施例中， 六—、田k 衣以上述式II化合物之方法係 在至 >皿與l〇〇°C間之溫声 一 7 度下，視情況於有機鹼存在下，譬如 二乙胺或二異丙基乙胺， 及進步視h況於溶劑存在下進 订，4如二氯甲烷或第三_丁醇。 本：明之化合物可根據如圖“16中所描繪之合成途 二：用類似一般程序中所述之下述程序製成。 一股合成方法 法，；白項具體貝^例中，本發明係提供製備式1化合物之方 羞式_㉟’根據下文所述之方法，其中R!至化5係定 義於式I中·· 回式1中，式I化合物係藉由式u二氯嘧啶類之置換而 130670 • 36 - 200846001 製成，於各步驟中相繼地使用無論是一級或二級胺類。此 反應可在單锅反應中’於各種條件下進行。例如，經由使 式U二氣嘧啶類與胺類1.2，在極性或非極性溶劑中，嬖如 1，2-二氣乙烧、DCM、n-BuOH、t-BuOH、ΚΡΓ〇Η，於鹼譬如 TEa 或DIPEA存在下反應，產生單置換之中間物，其可進一步與 胺類1.3 ’在極性溶劑中’譬如n_BuOH、t_Bu〇H、，於
鹼譬如DIPEA存在下反應，而產生式丨化合物。關於第一次 置換之反應溫度可涵蓋範圍從〇 X：至高達丨6 〇。關於第二次 置換，溫度範圍從l3〇°C至高達17(TC係為較佳。習用加熱^ 微波照射兩者均可使用。 圖式1·
或者，如圖式2中所示，式！化合物可按照關於圖式^斤
予之描述製成，但在引進胺類丨.3之前，伴隨著中間物2」之 單離與純化。 圖式2·
1另一項具體實施例中，式〗化合物可自内酯（式31)開始 而製成，其係與胺類12反應，如圖式3中所示。反應可於 130670 -37- 200846001 適田'合A彳中，譬如二氯甲烷，在溫度範圍為0°C至3〇t：下， 於鹼譬如DIPEA或Et3N存在下進行。可使所形成之式Μ胺 基衍生物與胺類1.3，在適當質子性溶劑譬如〜Bu〇H中反 應’伴隨著在密封容器中加熱（13〇-15(rc )，以致允許内部壓 力上升高於1大氣壓。可使所形成之式3·3二胺基衍生物與 胺3.4，於礦酸譬如Ηα存在下反應。反應可在適當溶劑譬 如2-甲氧基乙醇中進行，伴隨著在密封容器中加熱（16〇_2〇〇
C)’以致允許内部壓力上升高於1大氣壓。 圖式3.
3.3 |
圖式4係說明式比化合物之合成，其中nr3 R4為六氫吟唑 并-[3,4-]p比畊蒙j，其方式是處理式Ia化合物，其中NR; R4為 羥甲基六氫吡畊，經由以碳酸酯來源，譬如光氣、雙光氣、 二光氣或羰基二咪唑，在適當溶劑中，譬如二氯甲烷，視 h况於驗譬如三乙胺或DIPEA存在下處理。 130670 -38- 200846001 圖式4.
圖式5係說明式Ie化合物之合成，其中NR3 R4為視情沉參 取代之酸基六氫外t畊。如圖式1、2或3中所示經合成之气 lc化合物可以酸，譬如HC1或TFA，在適當溶劑譬如二氯甲 烧、14、二氧陸圜或THF中處理，以提供式id化合物，其中 m3R4為視情況經取代之六氫吡畊。式Id化合物以醯化劑， 譬如酐類或氯化醯類，視情況於弱鹼存在下，譬如或 DIPEA ’在適當溶劑譬如二氣曱烷中之處理，可導致式&化 β物’其中NR3 R4為視情況經取代之六氫吡畊。式Id化合 物’其中R1 = Η ’且R2為亞甲基-異喹啉，以如 上述之醯化 劑處理，可導致式辽雙-醯基化產物。
130670 -39- 200846001 圖式5.
R9可選自氫、酮基、烷基、_化(^_6烷基、鹵素、甲氧基、 乙氧基、嗎福p林基及經基。
式Ih化合物，其中NR1 R2 —起形成帶有醯胺取代基之四氫 吡咯，與式li化合物，其中NRjR2 —起形成帶有酯取代基之 四氫外1：洛，其合成係描述於圖式6中。可使式Ig酸類與胺類 6.1，在肽偶合條件下，譬如 HOBT/DCC、HOAT/HATU、HOBT/ HBTU、EDCI，於鹼存在下，譬如DIPEA或Et3N，在適當溶 劑譬如THF或二氯甲烷中反應，以提供式Ih化合物。式Ig 酸類亦可與醇類6.2，在標準肽偶合條件下，譬如HOBT/DCC 、HOAT/HATU、HOBT/HBTU、EDCI，於鹼存在下，譬如 DIPEA 或Et3N，在適當溶劑譬如THF或二氣甲烷中反應，以提供 式li化合物。 130670 -40- 200846001 圖式6.
^^’Y〇、R7
R5—N
“On
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Ύ li 0 圖式7係說明式L1中間物之合成，自乳清酸71開始，伴 隨著以聚甲駿，於礦酸譬如HC1存在下處理。可將反應物加 熱至溫度範圍為8G至赋，以導致定衍生物72。 中間物7.2與無論是作為HC1鹽或作為自由態鹼之胺3·4，於 一當量礦酸存在下，在適當溶劑譬如2-甲氧基乙醇中之進 一步反應，伴隨著在溫度範圍為丨卯至〕^^下加熱，可提供 式7.4二羥基吡咯并嘧啶類。導致式7·4中間物之替代合成途 徑係涉及乳清酸於Mannich型條件下之處理，而得式7·3胺基 酉文衍生物。反應較佳係利用聚甲醛與胺3·4，於礦酸譬如祕〕 存在下進行。反應可在適當溶劑譬如乙醇中進行，伴隨著 在溫度範圍為60-8(TC下加熱。中間物7.3，以濃礦酸，譬如 HC1，在適當溶劑譬如孓甲氧基乙醇中之後續處理，可提供 式7.4二羥基吡咯并嘧啶類。依次，式u二氯嘧啶衍生物可 經由將中間物7.4，以鹵化劑譬如socl2或P〇cl3處理，使用 130670 -41 - 200846001 或未使用適當溶劑，譬如二氣乙烷，伴隨著在溫度範圍為 70-90°C下加熱而製成。添加弱鹼譬如二乙基笨胺亦可為有 利。 圖式7.
式3.1二氯哺σ定衍生物之合成可經由將中間物7·2，以鹵化 劑譬如SOC12或POCI3處理，使用或未使用適當溶劑，譬如二 氯乙烧’伴隨著在溫度範圍為70_9〇°c下加熱而製成，如圖 式8中所示。添加弱鹼譬如二乙基苯胺亦可為有利。 圖式8·
7.2 3.1 式1.2a胺類之合成，其中R2帶有}曱基，可如圖式9中所 示製成（參考：Liu，G· ; Cogan，D. A· ; Owens，T. D. ; Tang，T. R ; Ellman，J_ A. J· 〇g_ Chem· 1999, 64, 1278-1284; Cogan，D· A.; Liu_ G·; 130670 -42- 200846001
Ellman, J. A. Tetrahedron, 1999, 55, 8883-8904) 〇 ^ 9.1 ^ II，# ^ 業t源或使用熟諸此藝者已知之方法合成，與續醯亞胺9.2 ^缩合，可在適當溶劑中，譬如二氯甲燒，於催化量之酸 =如PTS= ’與乾無劑譬如硫酸鎂存在下進行。可將所形成 之式9.3石尹、亞胺類以甲基_Grignard試劑，在適當溶劑中，壁 如丁基越’於溫度範圍為_贼至坑下處理。然後，可： 所形成之亞磺醯基醯胺94以無水礦酸，譬如Η。，在1，木二
% 氣陸園中處理’以提供式h2a胺類，其中R2為CH(Me)-R7。去 起始績醯亞胺9.2為對掌富含時，中間物9.4可以非對映異: 選擇性方式獲得，導致對掌富含之胺類1.2a。 圓式9 〇V / 上g>NH2 π 酸 乾燥劑 II 9.1 0 9.2 0 9.3 甲基 Grignard P Η 酸 Η2Ν\^ 〆^、s - 6 R7 9.4 1.2 a 結構1.2b胺類中間物之合成，其中r2為擎二甲基偶r7, 可如圖式1〇中所示’自酮類1(U開始’使用甲基-Grignard， 在適當溶劑譬如醚或™中合成。可使所形成之結構1〇·2醇 類溶於醋酸中，且以乙腈，於礦酸譬如硫酸存在下處理 (TrniWlake，jack w等人，有機化學期刊ΐ98ι，奶麗％。然 ^ σ斤$成之式10.3酸胺類，以礦酸譬如HC1處理，伴 隨著在溫度範圍為9〇至議。c下加熱，以提供式⑽胺類。 130670 -43- 200846001 圖式ίο
MeCN AcOH R7^p
圖式11係說明式1.2c胺類之合成，其中R1與R2 —起形成被 苄基取代之四氫吡咯環。自戊-4-烯基胺基甲酸第三-丁酯 _ (Wolfe，J· R等人，Tetrahedron 2005 61(26)，6447-6459)開始，其可以 芳基溴化物，於催化量之鈀（Π)，較佳為Pd(OAc)2存在下，使 用膦為基礎之配位體處理，譬如2,2’-氧基雙（2，1-次苯基）雙（二 苯膦）。添加碳酸驗，譬如碳酸铯，可對反應有利。反應較 佳係在溶劑譬如1，4-二氧陸圜中進行，伴隨著在微波反應器 中加熱至溫度範圍為140-160°C，以提供式11.3化合物。式11.3 化合物可以酸，譬如HC1或TFA，在適當溶劑，譬如二氯曱 烷、1，4-二氧陸圜或THF中處理，以提供式1.2c化合物，經單 φ 離成無論是自由態鹼或鹽。圖式11之R6可選自鹵素、氰基、 石肖基、Ci _ 4烧氧基、Ci- 6烧基、鹵化Cl- 6烧基、C3 - 6壞烧基、 C3 -6 環烷氧·基、_(CH2)m-C(=0)NR7R8、-(CH2)m-S(=0)2NR7R8、 -(CH2)mNH-C(=0)NR7R8、-(CH2)m-N(R7)C(=0)R8、-(CH2)m-N(R7)-C(=0)-0R8、-(CH2)m-C(=0)_0R7、-(CH2)m-C(=0)R7、-(CH2)m-S(=0)2R7、-(CH2)m-S(=0)R7、-(CH2)m-SR7、-(CH2)m-0-C(=0)-R7、 -(CH2)m-OR7、-(CH2)m-NR7R8、羥基、苯基、芊基、苯基乙基、 鹵化苯基、鹵化芊基及鹵化苯基乙基，其中該苯基、芊基、 130670 44- 200846001 苯基乙基、画化苯基、i化芊基及_化苯基乙基係視情況 被一或多個基團取代，取代基選自-〇H、甲氧基、乙氧美、 鹵化C! _6烷基及q _6烷基，其中該R7與RS係獨立選自、 Cb6烧基、C6-1()芳基、Ci_5雜環基及c36環烷基烷基， 其中該用於定義R7與R8之Cl_6烧基、C6]〇芳基、Ci5雜環基 及A - $環烧基-C0 _4烧基係視情況被一或多個基團取代，取 代基選自-OH、曱氧基、乙氧基及_素。 圖式11
八八义boc 11.1
ArBr 11.2
Pd(ll)，配位體
boc 11.3
R6 1.2c 式1.2d胺類之合成，其中Rl為視情況經取代之烷基，且 R2為經取代之苄基，可如圖式12中所示，經過還原胺化作 用合成。式12.1胺以式9·1醛類，於氯化鋅與適當還原劑譬 如氰基硼氫化鈉存在下處理。反應較佳係在質子性溶劑鐾 如甲醇中進行，而產生式12·2胺類。
圖式12
9.1 Η2Ν—R1 R10 12.1 -— 還原胺化作用 Η 1.2d
其中R1G為芳基或雜芳基，且 R1為視情況經取代之烷基 式L2e與l_2f胺類之合成可自式13.1酯類開始合成，其可 以還原劑，譬如LiAlIVLiBH4或DIBAL，在適當溶劑中處理， 如圖式13中所示。然後，可使所形成之式13·2醇類轉化成其 相應之式13.3鹵化物，使用試劑，譬如SOCl2、cei /PPh武 4 3 130670 -45- 200846001
Bq/PPh3，在適當溶劑中。可使式13.3鹵化物與式1L2 一級胺 類反應，而產生式1.2e胺類。或者，可使式13·3鹵化物與疊 氮化物鹽，譬如疊氮化鈉，在適當極性溶劑中，譬如DMF，
視情況於碘化鉀存在下反應’而產生式13·4疊氮化物。依 次，可使式13.4疊氮化物還原，較佳係使用THF中之pph3， 於水存在下’以提供式1.2f —級胺類。一級胺類uf之保護， 較佳係作成Boc胺基甲酸酯，可經由以二碳酸二·第三-丁 酯，在質子性溶劑譬如乙醇與NaHC〇3稀水溶液之混合物中 處理而達成。接著，可將所形成之式13.5胺基曱酸酯類以強 鹼，譬如氫化鈉處理，然後在適當溶劑中，譬如醚或THF， 曝露至式13.6之烷基鹵化物或烷基磺酸酯。所形成之烷基胺 基甲酸酯13.7可以酸，譬如HC1或TFA，在適當溶劑，譬如 甲烷、1，4-二氧陸圜或thf中處理，以提供式丨义化合物。 圃式13
r
還原作用 0 ho^r10 13.2 鹵化作用 13.1
Ri 11.2 NH0
CIv^R10 13.3
NaN3 R| HN^R2 1.2e N〜R1。 13.4
Ph3P
THF h2n^r10 1.2f
Boc20
boc 火/R 10 13,6 Rr«9
boc HN^^R 10 1 Ig = Cl, Br, i 13 7 〇Ms, 0TS 135 R為視情況經取代之芳基或雜芳基, 130670 -46- 200846001 式13.2a醇類之合成，其中r2為丨·胺基_3_亞甲基異喹啉，可 如圖式14中所示，替代地自二氯異喳啉14.1開始而達成，其 可在適當溶劑中，譬如正_丁醇，曝露至烷基胺61。反應較 仫係伴隨著在微波反應中加熱而進行，以提供單氯基衍生 物14.2。14.2以氰化鋅，於催化量之鈀譬如pd2(dba^，與膦為 基礎之配位體譬如^-雙仁苯基膦基）二環戊二烯鐵（dppf)， 及辞叙存在下處理。反應較佳係在溶劑中，譬如DME，於 5-25%水存在下進行。可將反應物在微波反應器中加熱至溫 度fe圍為120-140°C。所形成之腈14.3可利用強礦酸譬如HC1 水解，伴隨著在溫度範圍為9〇-1〇〇〇c下加熱，以提供酸類 14.4 ’其可使用還原劑，譬如UA1H4或bH3，在適當溶劑譬 如鱗或THF中，被還原成其相應之醇類13.2a。 圖式14.
R7與R8為烷基或Η 圖式14b係說明式L2g 一級胺類之合成，其方式是二氣異 4啉14.1以烷基氯化鋅，於催化量之鈀⑼與膦為基礎之配 位體存在下處理，較佳為其複合物，譬如肆（三苯膦）把（0)。 反應較佳係在溶劑中進行，譬如THF。可將反應物在微波 反應裔中加熱至溫度範圍為4〇_8〇。〇。所形成之烷基異喹啉 130670 -47- 200846001 14.5可按照如圖式14中所述之類似程序，進一步被轉化成腈 中間物14.6。依次，可使腈14.6於觸媒存在下，譬如二羥基 I巴，及在適當溶劑譬如乙醇中，藉由氫化作用被還原成一 級胺1.2g。 圖式14b·
式13.2b醇類之一種替代合成法係示於圖式15中。自苯丙 胺酸15.1衍生物開始，以甲醛，於酸較佳為HBr存在下之處 理，伴隨著在微波反應器中加熱至溫度範圍為140-16(TC， 接著為酯化作用，可提供式15.2四氫異喹啉類。藉由將15.2， 在適當溶劑中，譬如DMF，於鹼較佳為DIPEA存在下加熱至 溫度範圍為90-120°C之後續氧化作用，可提供式15.3異喹啉 衍生物。式15.3酯類可以還原劑，譬如LiAlH4、LiBH4或DIBAL ，在適當溶劑譬如THF中處理，以提供式13,2b醇類。圖式 15之R6可選自函素、氰基、Cb4烷氧基、0丨_6烷基、鹵化C卜6 烧基、C3 - 6 環烧基、C3 - 6 環烧氧基、-(CH2 )m -S(=0)2 NR7 R8、 (CH2)mNH-C(=0)NR7R8、-(CH2)m-S(=0)2R7、-(CH2)m-S(=0)R7、 -(CH2)m-SR7、-(CH2)m-OR7、-(CH2)mNR7R8、羥基、苯基、苄 基、苯基乙基、鹵化苯基、鹵化苄基及鹵化苯基乙基，其 中該苯基、芊基、苯基乙基、鹵化苯基、鹵化芊基及鹵化 130670 -48- 200846001 苯基乙基係視情況被一或多個基團取代，取代基選自 -OH、甲氧基、乙氧基、鹵化Ci6烷基及Ci6烷基，其中該 R7與R8係獨立選自-H ' (：卜6烷基、c6M0芳基、C卜5雜環基及 A-6環烷基-C〇_4烷基，其中該用於定義R7與R8之烷基、 C6-1G芳基、雜環基及C36環烷基-Cg_4烷基係視情況被一 或多個基團取代，取代基選自_〇H、甲氧基、乙氧基及鹵 素。 圖式15.
式1.3a胺類之合成，其中R3與R4 一起形成被醯基取代之六 氫峨喷，可自Boc-峨喷16.1開始進行，且以醯化劑，譬如酐 痛與氣化類’視情況於弱驗存在下，譬如扮3 N或DIPEA， 在適當溶劑譬如二氯曱烷中處理，導致醯基化之衍生物16·3 。或者，可使Boc-吡畊16.1與羧酸類16.2，在標準肽偶合條 件下，譬如 HOBT/DCC、HOAT/HATU、HOBT/HBTU、£DCI， 於驗存在下’譬如DIPEA或Et3 N，在適當溶劑譬如thf成二 氯甲烷中反應。Boo吡畊16.1，其中為3-酮基，亦可以驗， 譬如氫化鈉處理，然後，在適當溶劑譬如醚或THp中，曝 露至式16.4之烷基i化物或烷基磺酸酯。可將所形成之烧基 胺基甲酸酯16.5以酸，譬如HC1或TFA，在適當溶劑，鐾如 130670 -49- 200846001 二氯甲烧？二氧陸園或THF中處理’以提供式^化合 物’其中NRR為視情況經取代之烷基六氫吡啩_。圖式比 之r可選自風、酮基、Cl_6燒基、燒基、齒素、
曱氧基、乙氧基、嗎福琳基及羥基。 圖式16·
酸
R11 /4λ
1.3b Ο
/R3
R
NEt34D〖PEA CH2CI2 或 i-Bu〇H 室溫至100〇C -50- 200846001 反應物在微波反應器中，於170°C下加熱15至120分鐘，或在 130 C下以習用加熱1至2小時。接著，使反應混合物冷卻至 室溫，及在減壓下濃縮。使殘留物藉矽膠層析，接著為逆 相HPLC純化或藉逆相HPLC直接純化，提供標題化合物。 一般程序2關於4·[(2-苯基-U-二甲基乙基）胺基]-5,6_二氫 -7Η-吡咯并[3,4_d]嘧啶-7-酮之製備 r〇"R· X>R'
nBuOH μ\Λ/ 160-170 15 -120分鐘 將氯基嘧啶（1.0當量）與HNR3R4(2.0當量）在正-丁醇（9.85毫 升/毫莫耳吡咯并嘧啶）中之溶液，於微波中，在160-170°C下 加熱15至120分鐘。然後，使反應混合物冷卻至室溫，及在 減壓下濃縮。使殘留物藉;5夕膠層析，接著為逆相HPLC純 化’以提供標題化合物。 一般程序3關於5,6-二氫-7H-p比嘻并[3,4-d]嘧咬-7-酮之製備
將濃HC1 (4·4毫莫耳）逐滴添加至R5NH2 (1·48毫莫耳）中，並 攪拌。於密封管中，將所形成之胺鹽酸鹽添加至中間物95_98 (0_49耄莫耳）在2-曱氧基乙醇（0·3毫升）中之溶液内。將反應 混合物於油浴中，在195°C下加熱7-8小時。使反應混合物冷 卻至至溫，然後以CH2 CL (〜20毫升）與水（〜2〇毫升）稀釋。分 離有機層，以叫犯4脫水乾燥，過濾，及蒸發。將產物藉 130670 •51 - 200846001 ^無論是句層析或預備臆純化，以提供標題化合物。 般程序4 _ ? 5个二氫-7H-峨略并[3,4♦密。定_7_酮之製備 R、〆
Cl 正-丁醇，140〇c
hnr3r4
於密封管中，將HNR3R4(2.4毫莫耳）添加至2_氯基各異丙 基_5,6_二氫-ΤΗ-吡咯并[3,4-d]嘧啶尽酮（〇·3毫莫耳）在n_Bu〇H (5 I升）中之懸浮液内。將反應混合物置於經預熱至 之油/谷中，並攪拌18小時。在冷卻至室溫後，以cH2Cl2(15 宅升)與飽和NaHC〇3水溶液（15毫升）稀釋反應混合物。分離 有機層，且以CH2C12(2 X 15毫升）萃取水溶液。合併有機萃 液，以MgS〇4脫水乾燥，過濾，然後在減壓下濃縮。使產物 藉石夕膠層析或自有機溶劑再結晶純化，以提供其相應之二 胺基取代之化合物。 一般程序5關於6-異丙基-4-0套啉-3-基曱胺基）·5Η-吡咯并 [3,4-d]嘧啶_7(6Η)-酮之製備
於2-氣基-6-異丙基-4七奎啉-3-基曱胺基）-5Η·吡咯并[3,4-d]嘧 啶-7(6H)-酮（中間物109) (1.0當量）與胺刪113114(1.05_1.5當量） 在正-丁醇或i-Pr〇H (5·7毫升/毫莫耳吡咯并嘧啶）中之溶液 内，添加DIPEA (1.2-2.0當量）。將反應物在微波反應器中加 130670 -52- 200846001 熱至高達160°C，歷婉in μ八拉 Α 、、二0-60刀鐘，冷卻至室溫，然後於減壓 下濃縮。使殘留物藉預備之τ Γ 曰了兵侑之LCMS (咼pH，X-Bridge預備C18 OBD ’ 30 X 50毫来，$供水如r 7 , 5从未粒子大小）純化，以提供標題化 合物。 :般程序6關於2-(‘乙醯基六氫吡畊小基)-6-異丙基-5,6-二 氫-7IK嘻并[3,4-d]鳴σ定_7_酮之製備
於2,4-二氯各異丙基_5,6•二氫吡咯并[3,4_d]嘧啶冬酮（中間 物3，1·〇當量）在Bu〇H或二氯乙烷或ipr〇H (6_9毫升/毫莫 耳）中之/合液内，添加HNRiR^i.os當量），接著為DIpEA (1〇 當量）。將混合物於75。(：下攪拌丨小時，冷卻至室溫，並將 反應混合物轉移至裝有攪拌棒之厚壁微波小玻瓶，然後添 加1-(/、氫吡畊-1-基）乙酮（i.2-2.0當量），接著為DIPEA (12_2 〇 φ 當1 )。將反應小玻瓶密封，並使其在160°C下接受微波輻 射1小％。於減壓下濃縮混合物，且將殘留物以預備之 或預備之 LCMS (高 pH，X-Bridge 預備 C18 OBD，3〇 X 5〇 毫米， 5微米粒子大小）純化，獲得標題化合物。 生物學評估 化合物於活體外對人類P2X3受體與大白鼠ρ2χ3作為拮抗 劑之生物學評估 本發明中之化合物之拮抗劑性質係以抑制藉由表現在 RLE細胞（鼠肝内皮，ATCC)中之砂2}〇 (人類嘌呤能ρ2χ受體 130670 -53- 200846001 亞型3，收受號碼AB016608對於無性繁殖系A，與收受號碼 NM_002559對於無性繁殖系B)之活化作用所引致之胞内鈣 增加進行檢測，以及關於表現在HEK-293細胞（人類Embrionic 腎臟細胞，ATCC)中之大白鼠P2X3(基因收受號碼NM_031075.1) ，及關於與大白鼠P2X2在HEK-TREX細胞（Invitrogene，可誘發 系統）中共表現之大白鼠P2X3。此檢測係使用會發射螢光之 鈣指示劑染料（Fluo-4)，其強度係與當P2X3被活化且通道被 打開時進入細胞之鈣濃度有關。hP2X3或大白鼠P2X3與大白 鼠P2X2/3 (得自大白鼠P2X3與大白鼠P2X2之共表現）之活化 作用係藉由P2X3催動劑α，/3亞甲基-ATP (Sigma M6517)誘發， 且所形成之螢光係使用FLIPR IITM儀器（分子裝置公司）度 量。化合物係經測試關於其抑制催動劑所引致螢光信號之 能力。使RLE/hP2X3細胞於潮濕培養器（5% C02與37°C )中，在 經補充10%牛胎兒血清（Wisent，090850)、2mM L-麩醯胺（Wisent， 609-065-EL)及 600 微克 / 毫升基因素 G-418 (Wisent，61234)之 William氏培養基IX (Gibco, 12551-032)中生長。使大白鼠P2X3 與大白鼠P2X2/3細胞系於潮濕培養器（5% C02與37°C )中，在 經補充10%牛胎兒血清（Wisent, 090850)、2 mM L·麩醯胺（Wisent， 609-065-EL)及 600 微克/毫升基因素（}-418〇\^6拉，61234)之 DMEM 培養基 IX (Wisent，319 005 CL)中生長。 於實驗前一天，將M>2X3細胞覆蓋於384-黑色聚離胺酸塗 覆板（Becton/Dickinson，356663)中，在 8000 個細胞 / 井下，於 50 微升/井中，在未具有基因素之William氏培養基中，且放置 在培養器中，歷經24小時。對於大白鼠P2X2/3 HEK-TREX細 130670 -54· 200846001
胞，大白鼠P2X3表現之誘發係用以在HEK-TREX細胞中產生 大白鼠P2X2/3通道，且在化合物測試前24小時，藉由添加1 微克/毫升四環素（Invitrogen)至構成上表現大白鼠P2X2之 HEK-TREX中而進行。於實驗當天，細胞與待測化合物係按 下述製成。關於此等化合物，係將亞甲基-ATP (500 nM， 最後濃度）與參考化合物（跨越10次稀釋之範圍，分開三 倍），在高於所要最後濃度4-倍之濃度下，稀釋至hP2X3檢測 緩衝液（125mM氯化膽鹼、5mM葡萄糖、0.2克/升BSA、25mM Hepes、5mMKCl、lmMMgCl2、1.5mMCaCl2，ρΗ7·4)中，或者 在大白鼠Ρ2Χ3 &大白鼠Ρ2Χ2/3檢測緩衝液（BBSS : 125 mM NaCl、5mM 葡萄糖、0.2 克 / 升 BSA、25mM Hepes、5mM KC1、 ImM MgCl2、1·5ηιΜ CaCl2，pH 7.4)中。於製備化合物之後， 藉由逆轉，使培養基自細胞板移除。將含有4 /zM鈣指示劑 染料FLUO-4 AM (分子探測物F14202)之30微升檢測緩衝液之 裝填溶液，使用多重滴器（Labsystems)添加至各井中。然後， 將細胞板在室溫下培養30-40分鐘，以允許染料裝填至細胞 中。使用Skatron Embla (分子裝置公司），經由在檢測緩衝液 中洗滌細胞四次，而使培養終止，且將25微升檢測緩衝液 留在各井中。接著，將細胞板轉移至FLIPR。實驗係藉由度 量基線螢光讀數歷經10秒而起始，接著添加12.5微升化合 物，及數據取樣歷經總共280秒。實驗係以下述方式終止， 添加12.5微升參考催動劑（500 ηΜ α，/5-亞曱基-ATP)或緩衝劑， 產生最後檢測體積為50微升，接著為數據取樣，歷經另外 280秒。在整個實驗期間，螢光發射係藉由FLIPR裝置上CCD 130670 -55- 200846001 攝影機，使用具有發射波長為520-545毫微米之濾波器讀取。
在P2X3拮抗劑實驗（人類與大白鼠檢測）中，數據係於催 動劑添加後所監測之正規化最高尖峰螢光分析，且以得自 對照催動劑之相對螢光計數之百分比計算。劑量-回應拮抗 劑抑制作用曲線係在4-參數s形吻合中，使用非線性曲線吻 合程式（XLfit 版本 5,0.6, ID Business Solutions 有限公司，Guildford， UK)分析。吻合之頂部（外推之零作用）最高抑制（Emax)、Hill 斜率及IC50係對各化合物計算，且後述三種數值係用於建 立本發明中所引用化合物之結構活性關係。 下表顯示關於一些舉例化合物當使用上述檢測度量時之
人類P2X3與大白鼠P2X2/3受體之IC50 (nM)。 化合物 名稱 化合物 編號# 人類 P2X3 FLIPR 無性繁殖系A 平均 IC50 (nM) 人類 P2X3 FLIPR 無性繁殖系B IC50 (nM) 大白鼠 P2X2/3 FLIPR 平均 IC50 (nM) 2-(4-乙酿基六氫外1^井-1 -基)-6-異丙基 -4-(l，2,3,4-四鼠奈-1-基胺基—氮 -7H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7-酮 1 4800 3 - {[2-(4-乙酿基六氫p比p井-1 -基)-6·異丙 基-7-酮基-6,7-二氫-5H-吡咯并P，4-d]嘧 啶-4-基]胺基}-2-苯基丙酸乙酯 2 900 2-(4-乙醯基六氫吡畊-1-基)-4-[芊基(四 氫呋喃-2-基曱基)胺基]-6-異丙基-5,6·二 氫-7Η-吡咯并[3，4-d]嘧啶-7-酮 3 4600 2·(4_乙醯基六氫吡畊小基)-4-[環戊基(4-氣基卞基)胺基]-6-異丙基-5,6-二氮-7H-吡咯并[3,4_d]嘧啶-7-酮 4 800 2-(冬乙醯基六氫峨畊-1 -基)-4- {[ 1 -(4-第 三了基苯基)乙基]胺基}各異丙基-5,6-二氫-m·吡咯并[3,4_d]嘧啶_7， 5 440 130670 -56- 200846001
2-(4-乙醯基六氫吡畊-1-基)-4-{[l-(4-異 丁基苯基)乙基]胺基}-6-異丙基-5,6-二 氫·7Η-ρ比咯并[3,4-d]嘧啶-7-酮 6 160 2-{[2_(二甲胺基)乙基]胺基}各異丙基 ·4-{[(4·甲基苯基)(苯基)曱基]胺基}-5,6-二氫-7Η-吡咯并[3，4-d]嘧啶-7-酮 7 85 2-(4-乙醯基六氫吡畊-1 -基)-4- {[2-(4-氯 苯基)丙基]胺基}-6-異丙基-5,6-二氫·7Η-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7-酮 8 440 4-{[(4-氯苯基)(苯基)甲基]胺 基}-2-{[2-(二甲胺基)乙基]胺基}-6-異丙 基-5,6-二氫-7H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7-酮 9 91 2-(4-乙酿基六鼠井-1 -基)-6-異丙基 -4·{[1-(4-異丙基苯基)-2-曱基丙基]胺 基}-5,6-二氫·7Η-ρ比洛并[3,4-(1]°密咬-7-酮 10 1200 2-(4-乙酿基六氮基)-6-異丙基 _4-{[(lR)-l-(4-甲氧苯基)乙基]胺基}-5,6-二氫-7H-P比嘻并[3，4-d]嘴σ定-7-酮 11 2500 2-(4-乙醯基六氫吡畊-1-基)-4-{[2-(4-氟 苯基)-1-甲基乙基]胺基}-6-異丙基-5，6-二氫比洛并[3，4-d]ϋ密咬-7- S同 12 3900 2-(4-乙酿基六鼠基)-6-異丙基 -4- {[ 1 -(3-苯基-1，2,4-噚二唑-5-基)乙基] 胺基}-5,6-二氫-7H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7- 酮 13 220 2-(4-乙醯基六氫吡畊-1 -基)-4- {[2-(4-氟 苯基二曱基乙基]胺基}-6-異丙基 -5，6-二氫-7H-p 比洛并[3，4-d]嘴 ϋ定-7·酮 14 110 18470 2-(4-乙酸基六氮ρ比ρ井-1-基)-4-({[1-(4-氯 苯基)環丁基]曱基}胺基)-6-異丙基-5,6-二氫-7Η-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7-酮 15 260 2-(4-乙醯基六氫吡畊-1 -基)-4-{[2-(4-氯 苯基)-2-曱基丙基]胺基}-6-異丙基-5,6-二氫-7H-遞咯并[3,4-d]嘧啶-7-酮 16 2100 4-{[雙(4-氟苯基)甲基]胺基卜2-{[2-(二甲 胺基)乙基]胺基卜6-異丙基-5,6-二氫-7H-外匕略并[3，4-d] 0密°定-7-酮 17 70 4-{[(4-氯苯基)(苯基)甲基]胺基}-2-(4-乙 基六基)-6-異丙基-5,6·二鼠 -7Η-吡咯并[3，4-d]嘧啶-7-酮 18 180 130670 -57- 200846001
4-{[(4-氯苯基)(苯基)曱基]胺 基}-2-[[2-(二甲胺基)乙基](甲基)胺 基]-6-異丙基-5,6-二氫-7H-吡咯并p，4-d] ,σ定-7-酮 19 93 4-{[(4-氯苯基)(苯基)曱基]胺基}-6-異丙 基-2-(5-甲基-2,5-二氮雙環并[2.2.1]庚-2-基)-5,6-二氫-7Η-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7-酮 20 100 2-{[2-(二甲胺基)乙基]胺基}-4-[(9-氟基 -10，11-二氫-5H·苯并[4,5]環庚[l，2-b]吡 咬-5-基)胺基]-6-異丙基-5,6-二氣-7H-p比 咯并[3,4-d]嘧啶-7-酮 21 140 2-{[2·(二甲胺基)乙基]胺基}-4_[(7-氟基 -10，11-二氫-5H-苯并[4,5]環庚[l，2-b]吡 。定-5-基)胺基]-6-異丙基-5,6-二鼠-7H-外匕 σ各并[3,4-d]喷唆-7-西同 22 270 4-{[雙(4-氟苯基)甲基]胺基}-6-異丙基 -2-(5-甲基-2,5-二氮雙環并[2·2·1]庚-2· 基)-5,6-二氫-7Ή-峨咯并[3,4-d]嘧啶-7-酮 23 210 4-{[雙(4-氟苯基)甲基]胺基}-2-[[2-(二曱 胺基)乙基](曱基)胺基]-6·異丙基-5,6-二 氫-7H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7-酮 24 190 2-(4-乙酿基六鼠p比喷-1-基)-6-異丙基 -4-({ 1 -[4-(三氟曱氧基)苯基]乙基}胺 基)-5,6-二氫-7H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7-酮 25 39 2-(4-乙酿基六鼠^比17井-1-基)-4-{[1-(4-乙 氧苯基)乙基]胺基}各異丙基-5,6-二氫 -7H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7-酿] 26 110 2897 2-(4-乙醯基六氫吡畊-1-基)冬{[(4-氯苯 基)(環丙基)曱基]胺基}-6-異丙基-5,6-二 氫-7H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7-酮 27 140 2-(4·乙ί&基六氮p比17井-1-基)-6-異丙基 -4-({1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}胺 基)-5,6-二氫-7H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7-酮 28 200 2-(4-乙酿基六氮基)-6-異丙基 -4-{[1-(4-丙基苯基)乙基]胺基}-5，6-二鼠 -7H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7-酮 29 160 2-(4-乙酿基六氮p比^-1-基)-6-異丙基 -4-{[4-(三氟甲氧基)字基]胺基}-5,6-二負 -7H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7-酮 30 160 130670 -58- 200846001
5-[2-(H4-[(4-氯苯基)胺基]-6-異丙基-7-酮基-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-基}六鐵/比1?井-1-基)-2-侧基乙基]四氮口米 唾-2,4-二酮 31 270 2-(4-乙酿基六氮?比喷-1-基)-6-異丙基 -4-({1-[4-(三氟甲基)苯基]丙基}胺 基)-5,6-二氫-7H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7-酮 32 430 2-(4-乙醯基六氫吡嗜-1-基)-4-{[反式 -2-(4-氯苯基)環戍基]胺基}·6-異丙基 -5,6-二氫-7Η-ρ 比σ各并[3,4-(1]。密咬-7-酮 33 580 2-(4-乙酿基六氮ρ比ρ井-1-基)-6-異丙基 -4-{[(lR)-l-(4-曱基苯基)乙基]胺基卜5,6-二氫-7Η-ρ比洛并[3,4-d] °密°定-7-酮 34 610 {[2-(4-乙酿基六鼠井-1-基)-6-異丙基 -7-酮基-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶 -4·基]胺基} [4-(三氟甲基)苯基]醋酸 35 1200 2-(4-乙驢基六鼠?比喷-1-基)-6-異丙基 -4-{[l-(4-曱基苯基)丙基]胺基}-5,6-二氫 -7H-p比洛并[3，4-d]續°定-7-酮 36 1800 4-[(4κ基苯基)胺基]_6·異丙基-2-嗎福 啉-4-基-5，6-二氫-7H-吡咯并[3，4-d]嘧啶 7·酮 37 >30,000 2-(4-乙龜基六氮p比p井-1-基)-6-異丙基 -4-{[(l-曱基-1，2,3,4-四氫喳琳-6-基)甲 基]胺基卜5,6-二氫-7H-吡咯并[3,4-d]嘧 啶-7-酮 38 12000 2-(4-乙酸基六鼠外b喷-1 -基)-4-[2-乙基 •2-(4-甲基苯基)耕基]-6-異丙基-5,6-二氮 -7H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7-酮 39 10000 2-(4-乙酿基六鼠井小基)-6-異丙基 -4-{[l-(4-異丙基苯基)乙基]胺基}-5,6-二 氫-7Ή-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7-酮 40 310 2-(4-乙酿基六氮井-1-基)-4-{[2-(4-氯 苯基)乙基]胺基}-6-異丙基-5,6-二氫-7H-^比咯并[3,4-(小密°定-7-酮 41 1700 2-(4-乙醯基六氫吡畊-1-基)-6-異丙基 -4·{[2-(4-甲基苯基)乙基]胺基}-5,6_二氫 -7Η-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7-酮 42 1300 130670 -59- 200846001
2-(4-乙醯基六氫吡畊-1-基)-6-異丙基 -4-[(4-異丙苄基)胺基]·5,6-二氫-7Ή^比咯 并[3,4-d]嘧啶-7-酮 43 650 4-[2-(4-氯+基)四氮p比洛-1-基]-6-異丙基 -2·[(2-曱氧基乙基)胺基]-5,6-二氫-7H-吡 咯并[3,4-d]嘧啶_7-酮 44 9600 Ν-[2-({4·[2-(4-氯芊基)四氫吡咯-1-基]-6-異丙基-7-酮基-6,7-二氫-5Η-吡咯并 [3,4-d]嘧啶-2_基}胺基)乙基]乙醯胺 45 2200 2-(4-乙酿基六氮峨。井-1-基)-4-[2-(2-氣卞 基)四鼠卩比洛-1-基]-6-異丙基·5，6·二氮 -7H-p比洛并[3,4-d]。密唆-7-酮 46 2300 2-(4-乙醯基六氫吡畊-1-基)-6-異丙基 -4-[2-(4-曱芊基)四氫吡咯-1-基]-5,6-二 氫-7H- 口比咯并[3，4-d] 口密淀-7-酮 47 130 2682 2·(4·乙醯基六氫吡畊-1 -基)-4-[2-(3-氯芊 基)四氮p比ρ各-1-基]-6-異丙基-5，6-二氮 -7Η-Ρ比略并[3，4-d]嘴σ定-7-酮 48 300 4-[2-(4-氯卞基)四鼠ρ比洛-1-基]-6-異丙基 -2-(3-酮基六氫吡畊-1-基)-5,6-二氫-7Η-外匕洛并[3，4-d]σ密咬-7-酮 49 2000 2-(4-乙醯基六氫吡畊-1-基)-4-[2-(4-氣芊 基)四鼠f比洛-1-基]-6·異丙基-5,6-二鼠 -7H-p比17各并[3，4-d]ΰ密咬-7-酮 50 150 2-(4-乙酸基六氮基)-4-[卞基(¾ 丙基曱基)胺基]-6-異丙基-5,6-二氮-7H-外匕各并[3，4-d]嘴咬-7-酮 51 2700 2-(4-乙醯基六氫吡畊-1 -基)-4- [2-(4_氯苯 基)四鼠卩比0各-1 -基]-6-異丙基-5,6-二鼠 -7H-p比洛并[3，4-d]嘴淀-7-酮 52 720 2-(4-乙醯基六氫吡畊-1-基)-4-{[1-(4-氯 苯基)乙基]胺基}-6-異丙基-5,6-二氫-7H-外匕°各并[3，4-d]咬-7-酮 53 750 2·(4-乙酿基六鼠ρ比哨'-1-基)-4-(2-卞基四 氮p比略-1-基)-6-異丙基-5,6-二氮比 σ各并[3，4-d]哺咬-7-酮 54 240 2-(4-乙醯基六氫吡畊-1 -基)-4- {[2-(3,4-二甲基苯基)乙基]胺基}各異丙基-5,6-二氫-7H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7-酮 55 9700 130670 -60- 200846001
2-(4-乙酿基六氫p比11井-1 -基)-4- {[2-(2,4_ 二曱基苯基)乙基]胺基}-6-異丙基-5,6-二氫-7Η-ρ比洛并[3，4-d]嘴σ定-7-酮 56 2700 4-[2-(4-氯卞基)四氮ρ比洛-1-基]-2· {[2·(二 甲胺基)乙基]胺基}-6-異丙基-5,6-二氫 -7H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7-酮 57 8500 2-(4-乙驢基六氫吡畊-1 -基)-4-[苄基(4-氯 芊基)胺基]-6-異丙基-5,6-二氫-7H-吡咯 并[3,4-dp密咬-7-酮 58 270 2-(4-乙醯基六氫吡畊-1-基)-4-[(4-氯芊 基)(環丙基曱基)胺基]-6_異丙基-5,6-二 氫-7Η-ρ比11 各并[3，4-d]續σ定-7-酮 59 220 2-(4·乙酿基六氫ρ比喷-1-基)-4-{[2-(4-氯 苯基二甲基乙基]胺基}-6-異丙基 -5,6-二氫-7Η-吡咯并p,4-d]嘧啶-7-酮 60 68.7 61 1932 4-{[2-(4-氯苯基)-1，1-二曱基乙基]胺 基卜2-[(2R，6S)-2,6-二曱基嗎福啉-4-基]-6-異丙基-5,6-二氫-7H-峨咯并[3,4-d] °密唆-7-酮 61 1400 N· [ 1-(4-{[2-(4-氣苯基)-1，1 -二甲基乙基] 胺基}-6-異丙基-7-3同基-6,7-二鼠-5H-p比 咯并[3,4-d]嘧啶-2-基)四氫吡咯-3-基]乙 醯胺 62 340 2·[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-1，1-二甲基乙基] 胺基}-6-異丙基-7-S同基-6,7-«一氮-5Η-口比 咯并[3,4-d]嘧啶-2-基)六氫吡畊-1-基]-N，N-二曱基乙醯胺 63 9200 4-{[2-(4-氯苯基)-1,1-二曱基乙基]胺基}-2-(4-乙基六鼠峨'1井基)-6·異丙基-5,6-二 氫-7H-外b17各并[3，4-d]哺°定-7-酮 64 3500 2-(4-乙醯基-1，4-二氮七圜烷-1 -基)-4-{[2-(4-氯苯基二曱基乙基]胺基}-6-異丙基-5,6-二氫-7H-吡咯并p，4-d]嘧啶 -7-酮 65 420 4-{[2-(4-氯苯基)-1，1-二曱基乙基]胺 基}-6·異丙基-2-{[3-(2-S同基四氮卩比嘻-1-基)丙基]胺基}-5,6-二氫-7H-吡咯并 [3,4-d]嘴 0定-7·顚1 66 1400 130670 -61 - 200846001
N-[l-(4-{[2-(4·氯苯基)-1，1·二甲基乙基] 胺基}各異丙基-7-酮基-6,7-二氫-5Η-吡 嘻弁[3,4-d] ’咬-2-基)四鼠卩比嘻-3-基]-Ν_ 甲基乙醯胺 67 450 4-{[2_(4·氯苯基)-1，1-二曱基乙基]胺 基}-6-異丙基-2-(5-嗣基-1，4-二氣七圜烧 -1-基)-5,6-二氫-7Η-吡咯并[3,4-d]嘧啶 -7-酮 68 350 4-{[2-(4-氣苯基)-1，1-二甲基乙基]胺基Ιό-異丙基-2-(4- 甲基-3-嗣 基六氮 基)-5,6-二氫-7H-p比咯并[3,4-d]嘧啶-7-酮 69 86.19 140 1923 4·{[2-(4-氯苯基)-1，1-二甲基乙基]胺 基}-6-異丙基-2-{[2-(2-綱基四氮ρ比洛-1-基)乙基]胺基}-5,6-二氫-7H-P比咯并 [3,4-(1]°密咬-7-酮 70 780 4-{[2-(4-氯苯基)-1，1-二曱基乙基]胺 基}-6-異丙基-2-(4-丙酸基六氮0比。井-1-基)-5,6-二氫-7H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7-酮 71 130 2-(4-乙酿基-六鼠外匕喷-1 -基)-4-(二苯甲 基胺基)-6-異丙基-5,6-二氫吡咯并[3,4-d] 口密口定-7-酉同 72 270 2110 4-(二苯曱基-胺基)-6-異丁基-2-嗎福琳 -4-基-5,6-二氫-峨咯并[3,4-d]嘧啶-7-酮 73 3800 4-(二苯曱基-胺基)-6-¾丙基-2-嗎福淋 -4·基-5,6-二氮比哈弁[3,4-(1]。密°定-7-酉同 74 4300 4-(二苯曱基-胺基)-6-¾戍基-2-嗎福淋 -4-基-5,6-二鼠-p比洛弁[3,4-d]^a定-7-嗣 75 >30,000 6·異丙基-2-嗎福#林-4-基-[(苯基-對-甲苯 基-甲基)-胺基]-5,6-二氫吡咯并[3,4-d]嘧 交-7-酮 76 230 4-{[(4-氯苯基)-苯基-曱基]胺基}-6-異丙 基-2-嗎福4木-4-基-5,6-二鼠-口比嘻弁 [3,4-d]嘧啶-7-酮 77 260 4-(二苯甲基-胺基)-2-(4-乙基六氮外匕。井 -1-基)-6-異丙基-5,6-二氫吡咯并[3,4-d] 續咬-7-酮 78 400 4-(二苯曱基-胺基)-2-(4-環丙烷羰基-六 鼠p比p井-1-基)-6-異丙基-5,6-二氮比略弁 [3,4-(1]鳴°定-7-酮 79 130 130670 -62- 200846001
4-(二苯甲基-胺基)-2-(4-異丁醯基六氫吡 _ -1 -基)-6-異丙基-5，6-二氫峨洛并 [3，4-d] °密唆-7-ϊ同 80 190 4-(二苯甲基-胺基)-6-異丙基-2-嗎福4木 -4-基-5,6-二氫-口比嘻并[3,4-(1]續。定-7-酮 81 1400 4-(二苯甲基-胺基)-6-二甲胺基-2-(4-甲基-六氫吡畊-1-基)·5,6-二氫環戊嘧啶 •7·酮 82 1900 4_(二苯甲基-胺基)-6-異丙基-2-六氫吡畊 -1-基-5,6-二氮-口比鳴^弁[3,4-(1]〇密°定-7-嗣 83 620 4-(二笨甲基-胺基)-2-卞胺基-6-異丙基 -5,6-二氫-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7-酮 84 830 4-(二苯甲基-胺基)-6-異丙基-2-(2-甲氧 基-乙胺基)-5,6-二氫吡咯并[3,4-d]嘧啶 -7-S 同 85 250 4-(二苯甲基-胺基)-2-(2,6·二甲基嗎福琳 -4-基)-6-異丙基-5,6-二氫吡咯并[3,4-d] σ密咬-7-酮 86 280 4-(二苯甲基-胺基)-6-異丙基-2-(4-丙酿 基-六氫吡畊-1-基)-5,6-二氫吡咯并 [3,4-(1]°密。定-7-酮 87 240 2-(4-乙酿基-六鼠ρ比p井-1-基)-4-(1，2-二苯 基-乙胺基)-6-異丙基-5,6-二氮-说17各弁 [3,4-d]嘧啶-7-酮 88 1800 4-(二苯曱基-胺基)-2-二乙胺基-6-異丙基 -5,6-二氫-p 比洛并[3,4-d],淀-7-酮 89 6200 2-{4-[4-(二苯甲基-胺基)-6-異丙基-7-酉同 基-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-基]•六氫吡畊-1-基}-风>^-二甲基-乙醯胺 90 440 2-(4·乙醯基六氫吡畊小基)-4-[(2,2-二苯 基乙基)胺基]-6-異丙基-5,6-二氮-7H-P比 咯并[3,4-d]嘧啶-7-酮 91 100 4-(二苯甲基-胺基)-6-異丙基-2-(4-曱烷 石黃酿基-六鼠?比哨基)-5,6-二氮比σ各弁 [3,4-(1]^σ定-7-酮 92 400 N-{2-[4-(二苯甲基·胺基)-6-異丙基-7-酮 基-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-基 胺基]-乙基}-乙醯胺 93 290 130670 -63 - 200846001
4-(二苯曱基-胺基)-6-異丙基-2-[(吡啶-3-基曱基)-胺基]-5,6-二氫吡咯并[3,4-d]嘧 唆-7-酮 94 250 2-(4-乙酿基-六氮ρ比喷-1-基)-4-二爷基胺 基-6-異丙基-5,6-二氫吡咯并[3,4-d]-嘧啶 -7-酮 95 430 N-{ 1-[4-(二苯曱基-胺基)-6-異丙基-7-麵I 基-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-基]-四氫吡咯-3-基}乙醯胺 96 330 4-(二苯甲基-胺基)-2-(2-二甲胺基-乙胺 基)-6-異丙基-5,6-二氫-外匕。各弁[3,4-(1]續 淀-7-酉同 97 230 10000 6-異丙基-2-(2-曱氧基-乙胺基)-4-[(苯基_ 對-曱苯基-曱基)-胺基]-5,6·二氫比洛弁 [3,4-d]-p密淀-7·酮 98 210 4-(二苯曱基-胺基)-2-[4-(2-二曱胺基-乙 醯基)-六氫吡畊-1-基]-6-異丙基-5,6-二 氫-口比口各并[3，4-d] 口密口定，7 _鋼 99 5700 4·(二苯曱基-胺基)-6-二曱胺基-2-(2-¾ 基-乙胺基)-5,6-二鼠壤戍11密11定-7-酋同 100 1100 2-(4-乙基-六鼠基)-6_異丙基 -4-[(苯基-對-甲苯基-曱基)-胺基]-5,6-二 氫-外1：嘻并[3,4-<1]-°密咬-7-酮 101 150 2-(4-異丙基-六歲/比喷-1-基)_6_異丙基 -4-[(苯基-對-曱苯基-甲基)-胺基]-5,6-二 氫-外l：11各并[3,4-(1]-嘴°定-7-酮 102 200 2-(4-乙酿基-六鼠井-1-基)-6-異丙基 -4-{[(4-曱氧基-苯基)-苯基-曱基]胺 基} - 5，6·二氫-p比洛并[3，4-d]。密°定-7-酉同 103 310 2-(4-乙酿基-六鼠卩比喷-1 -基)-4-(4-鼠卞基 胺基)-6-異丙基-5,6-二氫吡咯并[3,4-d]- σ密咬-7-酮 104 4200 2-(4-乙酿基-六氮0比?井-1 -基)-6-異丙基 -4-(3-異丙基-苯基-胺基)-5,6-二氮-p比嘻 并[3,4-d]-^σ定-7-酮 105 9300 4-二卞基胺基-2-(2-二曱胺基乙胺基)-6-異丙基-5,6-二氮 p比嘻弁[3,4-d]-^^-7-il^ 106 5300 4-(2,2-二苯基-乙胺基)-2-(4-乙基六氮p比 17井-1-基)-6-異丙基-5,6-二鼠?比。各弁 [3,4-d]u密咬-7-酮 107 2300 130670 -64- 200846001
2-(3-二曱胺基-丙胺基)-4-(2,2-二苯基-乙 胺基)-6-異丙基-5,6-二氫-吡咯并[3,4-d] 。密。定-7-酮 108 4400 4-(2,2-二苯基-乙胺基)-6-異丙基-2-(2-甲 胺基-乙胺基)-5,6-二氫—比咯并[3,4-d]嘧 咬-7-0同 109 7200 4-[(二苯甲基)胺基]-2-嗎福啉-4-基-6_丙 基-5，6-二鼠-7H-P比咯并[3，4-d]哺咬-7-嗣 110 3300 2-(4-乙酿基六氫吡嗜-1 -基)-4-[(4·氯芊 基)(曱基)胺基]-6-異丙基-5,6-二氫-7H-外匕σ各并[3,4-(1]嘴咬-7-酮 111 9000 2-(4-乙蕴基六氮ρ比ρ井-1-基)-6·異丙基 -4-({(lR)-H4-(三氟甲氧基)苯基]乙基} 胺基)-5，6-二氮-7H-P比略弁[3，4-d] 0密咬-7-酮 112 48.42 65 1426 2-(4-乙醯基六氫吡畊-1-基)-4-({[1-(4-氯 苯基)環戊基]甲基}胺基)-6-異丙基-5,6-二氫-7H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7-酮 113 460 2-(4-乙醯基六氫吡畊-1·基)-4-({(lR)-l-[4-(二氟甲氧基)苯基]乙基}胺基)-6-異丙 基-5,6-二氫-7H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7-酮 114 71 3300 2-(4-乙醯基六氫吡畊小基)-4-{[(lR)-l-(4-乙氧苯基)乙基]胺基}-6-異丙基-5,6-二氫-7H-p比洛并[3，4-d],咬-7-酮 115 108.4 69 3182 2-(4-乙醯基六氫吡畊小基)-4-[(2R)-2-芊 基四氮p比1ί^-l-基]-6-異丙基-5,6-二鼠 -7H·吡咯并[3,4-d]嘧啶-7-酮 116 57 10330 2-(4-乙醯基六氫吡畊-1-基)-4-[(2S)-2-芊 基四鼠p比洛-1-基]-6-異丙基·5，6-二氮 -7H-p比咯并[3，4-d]嘧啶-7-酮 117 3700 2·(4-乙驢基六氮峨17井-1-基)-6-乙基 4·{[2-(4-氟苯基)-1，1-二甲基乙基]胺 基}-5,6·二氫-7Η-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7-酮 118 1100 10000 2-(4-乙基六氮外1^井-1·基)-6-異丙基 -4·{[苯基(吡啶-2-基)曱基]胺基}-5,6-二 氫-7Η-吡咯并p，4-d]嘧啶-7-酮 119 3200 2-(4-乙基六氮p比喷-1-基)-4-[(9-鼠基 -10，11-二氫-5H-苯并[4,5]環庚[l，2-b]吡 变-5-基)胺基]-6-異丙基-5,6-二鼠比 17各并[3，4-d]續咬-7-酮 120 1400 130670 -65- 200846001
2-[[2_(二甲胺基)乙基](甲基)胺基]-4_[(9-氟基-10，11-二氫-5H-苯并[4,5]環庚 [1，2-1>]々比咬-5-基)胺基]-6-異丙基-5,6-二 氫-7H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7-酮 121 150 4578 2-(4-乙酿基六鼠?比哨*-1-基)-6-異丙基 4-{[2-甲基-4-(三氟甲氧基)苄基]胺 基}-5,6-二氫-7Η-ρ比咯并[3,4-d]嗜咬-7-酮 122 130 6324 2-(4-乙酿基六氫?比?井-1-基)-4-[2-(4-氯苯 基)-2-曱基嗎福^林-冬基]-6-異丙基·5,6-二 氫-7Η-ρ比洛并[3，4-d],咬-7-酉同 123 9100 4-{[2-(4-氯苯基)-1，1-二甲基乙基]胺基}_ 2-(4-異丁酸基六鼠?比喷-1-基)-6-異丙基 -5，6-二氫-7H-p比哈并[3，4-d]嘴咬-7-酮 124 3000 4-{[2-(4-氯苯基)-1，1-二曱基乙基]胺 基}-2-[4-(2,2-二曱基丙醯基)六氫吡嗜 -1-基]-6-異丙基-5,6-二氫-7H-峨咯并 [3，4-d]σ密咬-7-酮 125 3800 4·{[2-(4-氯苯基)-1，1-二甲基乙基]胺基}-2-[4-(環丙基羰基)六氫吡畊-1-基]-6-異 丙基-5,6-二氫-7Η-吡咯并p，4-d]嘧啶-7- 酮 126 2300 4-(4-{[2-(4-氯苯基)-1，1-二曱基乙基]胺 基]'-6-異丙基-7-嗣基-6,7-二氮·5Η-ρ比嘻 并[3,4-d]嘧啶-2-基)-N，N-二甲基六氫吡 畊-1-羧醯胺 127 2200 4·(4-{[2-(4-氯苯基)-1，1-二曱基乙基]胺 基}-6-異丙基-7-3同基-6,7-二氮-511-^比嘻 并[3,4-d]嘧啶-2-基)六氫吡畊-1-羧甲醛 128 280 2-(4-乙酿基六氮p比p井-1-基)-4-[2-(4-氣基 卞基)-四鼠?比洛-1-基]-6-異丙基-5H-口比 哈并P，4-d]續°定-7(611)-酮 129 150 2-(4-乙醯基六氫吡畊-1 -基)-4- [ 1 -(4-氟苯 基)-環丙胺基]-6-異丙基-5H-吡咯并 [3,4-d]嘧啶-7(6H)-酮 130 2300 13330 2-(4-乙酸基六鼠峨0井-1-基)-6-異丙基 -4-(2-(3-甲氧苯基)四氫吡咯-1-基)-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-酮 131 6000 40000 2-(4-乙酸基六氮p比哨^1-基)-4-(2-(3-氣苯 基)四鼠^比洛-1-基)-6-異丙基·5Η~ρ比嘻弁 [3,4-d]嘧啶-7(6Η)-酮 132 1400 13330 130670 -66- 200846001
2-(4-乙醯基六氫吡畊小基)-4-(5-氯基 -2,3-二氮-1H-印-1-基胺基)-6-異丙基 -5H-吡咯并p，4-d]嘧啶-7(6H)-酮 133 4200 4-(1-(4-苯基)-2-甲基丙-2-基胺基)-6-異丙基-2-(6-酮基六氫[l，2-a]吡畊-2(1H)-基)-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-酮 134 490 49810 6-異丙基-2-(6-酮基六氫吡咯并[l，2-a]口比 畊-2(1H)-基)-4-(喹啉-3-基甲胺基)-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-酮 135 870 6-異丙基-2-(6-酮基六氫吡咯并[1，2-卟比 畊-2(1H)-基)-4-(喹啉-3-基甲胺基)-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-酮 136 6700 2-(5,6-二氫-[1，2,4]三唑并[4,3·]吡畊 -7(8H)-基)-6-異丙基-4七奎啉-3-基曱胺 基)-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-酮 137 680 2-(4-乙隨基-3-甲基-六鼠p比哨基)-4· [2-(4-氣苯基)-1，1-二甲基乙胺基]-6-異丙 基-5,6-二氫吡咯并[3,4-d]嘧啶-7-酮 138 750 16250 2-(4-乙酿基-2-曱基-六氮ρ比喷-1-基)-4_ [2-(4-氟苯基)·1，1-二曱基乙胺基]-6-異丙 基-5,6-二氫吡咯并P，4-d]嘧啶-7-酮 139 1000 (R)-7-{4-[2-(4-氟苯基)-1，1 -二甲基-乙胺 基]-6·異丙基·7·8同基^-6,7-二鼠-5Ή-Ρ比口各 并[3,4-d]嘧啶-2-基}-六氫-呤唑并[3,4-] 叶卜井-3-酮 140 1100 8471 (R)-2-(六氫-吡咯并[l，2-a]吡畊-2-基)-6-異丙基-4-[(峻琳-3-基甲基)胺基]-5,6-二 氫巧比洛并[3，4-d] 口f咬-7· 8同 141 7600 2-(4-乙醯基-3-曱基-六氫吡畊-1·基)-6-異 丙基-4-[(峻淋-3-基甲基)-胺基]-5,6·二氮 -吡咯并[3,4-d]嘧啶-7_酮 142 57 7549 4-(4-乙酿基六鼠外卜井-1-基)-8-丙-2-基 -2-[(5-第三-丁基-1H-吡唑-3-基)甲胺 基]-3,5,8-三氮雙環[4.3.0]壬-1，3,5-三烯 -7-嗣 143 160 90000 4-(4-乙醯基六氫吡畊-1-基)-2-[(5-苯基 •1，2-崎唑-3-基)曱胺基]-8-丙-2-基-3,5,8-三氮雙環[4.3.0]壬-1，3,5·三烯-7-酮 144 45 4798 130670 -67- 200846001
4-(4-乙醯基六氫吡畊小基)-2-[(3-苯基 -1，2,4-哼二唑-5-基）甲胺基]各丙-2-基 -3,5,8-三氮雙環[4.3.0]壬-1，3,5-三烯-7-酮 145 3200 4-(4-乙醯基六氫吡畊-1-基)·2-[(1-苯基吡 °坐-4_基)甲胺基]-8·丙-2-基-3,5,8·三氮雙 環[4.3.0]壬-1，3,5-三烯-7-酮 146 67 2435 4·(4-乙醯基六氫吡畊·1·基)·2-[(3-苯基 -1，2-1?亏°坐-5-基)甲胺基]-8-丙-2-基-3,5,8-三氮雙環[4·3·0]壬-1，3,5-三烯-7-酮 147 41 1229 4-(4-乙醯基六氫吡畊-1 -基)-2-[(5-苯基 -1，3,4-口亏二°坐-2-基）甲胺基]-8-丙_2-基 •3,5,8-三氮雙環[4.3.0]壬-1，3,5-三烯-7-酮 148 160 6753 4-(4-乙醯基六氫吡畊-1-基)-2-[l-[l-(2-氟 苯基)外匕°垒-4-基]乙胺基]-8-丙-2-基-3,5,8· 三氮雙環[4.3.0]壬-1，3,5-三烯-7-酮 149 260 5066 4-(4-乙酿基六鼠ρ比喷-1·基)-2-[1-(1-苯基 口比唾-斗-基)乙胺基]-8-丙-2-基-3,5,8-二氛 雙環[4.3.0]壬·1，3,5-三烯-7-酮 150 60 236.7 4-(4-乙醯基六氫吡畊-1-基)-2_(6,7-二氮 雙環并[3.3.0]辛-7,9-二烯各基甲胺基)-8-丙-2-基-3,5,8-三氮雙環[4.3.0]壬-1，3,5-三烯-7-酮 151 940 4-(4-乙酿基六氮p比p井-1-基)-2-[(1-壤戍基 -3-甲基比哇-4-基)曱胺基]-8-丙-2-基 -3,5,8·三氮雙環[4.3·0]壬-2A10-三烯-7· 酮 152 270 30000 4-(4-乙酿基六鼠0比”井-1-基)-2-[(1-曱基 -5-苯基比唾基)甲胺基]-8-丙-2-基 -3,5,8-三氮雙環[4·3·0]壬-1，3,5-三烯-7-酮 153 120 10000 4-(4-乙醯基六氫吡畊-1-基)-2-[(2-曱基 -5-苯基-峨°坐-3-基)曱胺基]-8-丙-2-基 -3,5,8-三氮雙環[4.3.0]壬-1，3,5-三烯-7-酮 154 160 10000 4-(4-乙醯基六氫吡嗜-1·基)-2-(1，7-二氮 雙環并[4·3·0]壬-2,4,6,8-四烯-8-基甲胺 基)-8-丙-2-基-3,5,8·三氮雙環[4.3.0]壬 -1，3,5-二細-7-S 同 155 500 (R)-2-(4-乙醯基六氫吡畊-1 -基)-4-( 1 -(3-乙氧苯基)乙胺基)-6-異丙基-5H-吡咯并 [3,4-d]嘧啶-7(6H)-酮 156 830 130670 •68- 200846001
2-(4-乙醯基六氫吡畊-1 -基)-4-((1-(4-乙 氧苯基)乙基)(甲基)胺基)-6-異丙基-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-酮 157 390 (R)4(4-乙醯基六氫峨_-1-基)-4-(1-(4-乙氧基-3-氟苯基)乙胺基)·6-異丙基-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7(6Η)-酮 158 38 3333 (R)_2-(4-乙酿基六氮峨喷-1-基)-4-(l-(3- 氮基-4-乙氧本基)乙胺基)-6-異丙基-5H- 吡咯并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-酮 159 37 547.2 (R)-2-(4-乙酿基六氮?比喷-1-基 二氫苯并呋喃-5-基) 乙胺基 )各 異丙 基-5Η-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7(6Η)-酮 160 320 (R)-2-(4-(l-(2-(4-乙醯基六氫吡喷·1-基)-6-異丙基-7-S同基-6,7-二鼠-5Η-ρ比洛 并[3,4-d]嘧啶-4-基胺基)乙基)苯基)-2-曱 基丙腊 161 720 2-(4-乙醯基六氫吡畊小基)-4-((環丙基 曱基)(4-乙氧基+基)胺基)-6-異丙基 -5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-酮 162 950 2-(4-(1-(2-(4-乙 6& 基六氮p比p井-1-基)-6-異 丙基-7-酮基-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d] σ密咬-4-基胺基)乙基)-2-氣苯基)-2-甲基 丙腈 163 1700 2-(4-乙酿基六氮^^-1-基)-6-異丙基 -4-(2-曱基-1-對-甲苯基丙-2-基胺 基)-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-酮 164 56 2909 (R)-2-(4-乙醯基六氫吡畊小基M-(l-(4-蛾苯基)乙胺基)-6-異丙基-5H-p比咯弁 [3,4-d]嘧啶-7(6H)-酮 165 43 11080 (R)-2-(4-乙驢基六鼠基)-6-異丙 基-4-(1-(5,6,7,8_四氮奈-2-基）乙胺 基)-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-酮 166 47 1900 (R)-2-(4-乙酿基六氮 井-1-基)-4-(1-(4_ 乙氧基-3-甲基苯基)乙胺基)-6-異丙基 -5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-酮 167 65 3333 (R)-2-(4-乙酿基六鼠基)-4-(1-(4_ 乙氧基-2-甲基苯基)乙胺基)-6-異丙基 -5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-酮 168 80 3333 130670 -69- 200846001
(R)-2-(4-乙醯基六氫吡畊-1 -基)-4-( 1 -(2,2-二甲基咣-6-基)乙胺基)-6-異丙基 -5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-酮 169 51 3333 (R)-2-(4-乙醯基六氫吡畊小基 二甲基 苯基) 乙胺基 )-6-異丙基-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-酮 170 96 10000 (R)-2-(4-乙酿基六鼠基)-4-(1-(4-氯基各(三氟甲基)苯基)乙胺基)-6-異丙 基-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-酮 171 290 (R)-2-(4-乙醯基六氫吡畊-1 -基)-4-(1 -(2,3-二氮-1H-印-5-基)乙胺基)-6-異丙基 -5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-酮 172 44 3333 (R)-2-(4-乙醯基六氫吡畊-1-基)-4-(1-(2-乙氧苯基)乙胺基)-6-異丙基-5H-p比嘻弁 [3,4-d]嘧啶-7(6H)-酮 173 5400 (R)-2-(4-乙醯基六氫吡畊-1-基)-4-(1-(3-乙氧基-4-甲基苯基)乙胺基)-6-異丙基 -5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-酮 174 600 (R)-2-(4-乙醯基六氫吡 _ -1 -基)-4-(1 -(4-乙氧苯基)丙胺基)-6-異丙基-5H-吡咯并 [3,4-d]嘧啶-7(6H)-酮 175 210 (R)-2-(4-乙酿基六鼠 p比17井-1-基)-4-(1-(4-異丙氧基苯基)乙胺基)-6-異丙基-5H-吡 咯并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-酮 176 80 3333 (S)-2-(4-乙醯基六氫吡嗜-1 -基)-4-( 1 -(4-乙氧苯基)-2,2,2-三氟乙胺基)-6-異丙基 -5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-酮 177 110 2-(4-乙酿基六氮p比0井-1-基)-4-(1-(2,3-二 氫苯并[b][l，4]二氧陸圜烯-2-基)乙胺 基)-6-異丙基-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶 -7(6H)-酮(異構物1) 178 970 2-(4-乙酿·基六鼠外匕17井-1-基)-4-(1-(2,3-二 氫苯并[b][l，4]二氧陸圜烯-2-基)乙胺 基)-6-異丙基-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶 -7(6H)-酮(異構物2) 179 190 (R)-2-(4-乙醯基六氫吡畊-1-基)-4-(1-(4-乙氧苯基)-2·羥乙基胺基)-6-異丙基-5H-外匕洛并[3，4-d]嘴σ定-7 (6H)-酉同 180 7120 5800 130670 -70- 200846001
(R)-2-(4-乙醯基六氫吡畊-1 -基)-4-(1 -(3-(二氟曱氧基)苯基)乙胺基)-6-異丙基 -5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-酮 181 174.8 320 (R)-2-(4-乙醯基六氫吡畊-1 ·基)-4-(1-(3-氟基冰(三氟甲基)苯基)乙胺基)-6-異丙 基-5H-吡咯并p，4-d]嘧啶-7(6H)-酮 182 270.8 240 (R)-2-(4-乙醯基六氫吡畊-1-基)-4-(l-(2-氟基-5-(三氟曱基)苯基)乙胺基)-6-異丙 基-5Η-吡咯并p，4-d]嘧啶-7(6Η)-酮 183 198.6 170 (R)-2-(4-乙醯基六氫吡畊-1 -基)-4-(1-(3-氟基-5-(三1曱基)苯基)乙胺基)-6-異丙 基-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶·7(6Η)_酮 184 100.7 87 (R)-2-(4-乙酿基六鼠峨^井-1 -基)-4-(¾丙 基(4-乙氧苯基)甲胺基)-6-異丙基-5H-吡 咯并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-酮 185 79.72 74 (R)-2-(4-乙酿基六氮p比井-1-基)-4-(l-(2-氟基-4-(三氣甲基)苯基)乙胺基)-6-異丙 基-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-酮 186 137.9 100 (R)-2-(4-乙酿基六氮井-1-基)-4-(l-(2-氟基-3-(三氟甲基)苯基)乙胺基)-6-異丙 基-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7(6H)·酮 187 117.1 96 (R)-2-(4-乙酿基六鼠ϊτ比p井-l-基)-4-(l-(4-氟基-3-(三氟曱基)苯基)乙胺基)-6-異丙 基-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-酮 188 173.6 140 (S)-2-(4·乙醯基六氫吡畊-1 ·基)-4-( 1 -(4-乙氧苯基)·2-羥乙基胺基)-6-異丙基-5H-外匕嘻并[3，4-d] °密σ定-7(6H)-酮 189 76.56 79 (R)-2-(4-乙醯基六氫吡畊小基)-4-(l-(3-氟基_4-異丙氧基苯基)乙胺基)-6-異丙基 -5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-酮 190 47.19 44 (R)-2-(4-乙醯基六氫吡_小基)-4-(1-(4-玉哀丁氧基苯基)乙胺基)-6-異丙基-5H-叶匕 咯并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-酮 191 81.28 62 (R)-2-(4-乙醯基六氫吡畊-1-基)-4-(1-(4-環丙基苯基)乙胺基)-6-異丙基-5Η·ρ比17各 并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-酮 192 101.9 (R)-2-(4-乙酸基六氮外1^井-1-基)-4-(1-(3-亂基-4-丙氧基苯基)乙胺基)-6-異丙基 -5H-吡咯并p，4-d]嘧啶-7(6H)-酮 193 234.9 130670 -71 - 200846001
(R)-2-(4-乙醯基六氫吡畊-1 -基)-4-(1 -(5-氣基-6-乙氧基p比咬-3-基)乙胺基)-6-異丙 基-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-酮 194 282.9 2-(4-乙醯基六氫吡畊小基)各異丙基 -4-(1-(2-曱氧苯基)-2-甲基丙-2-基胺 基)-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-酮 195 18000 2-(4-乙醯基六氫吡_-1-基)-6-異丙基 -4-(1-(4-曱氧苯基)-2-甲基丙-2-基胺 基)-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-酮 196 90 2184 2-(4-乙酸基六氮峨^7井-1-基)-6-異丙基 -4-(2-甲基-1-鄰-甲苯基丙-2-基胺 基)-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-酮 197 1900 2-(4-乙S&基六鼠p比p井-1-基)-4-( 1-(4-乙氧 苯基)-2-曱基丙-2-基胺基)-6-異丙基-5H-口比嘻并[3，4-d]嘴σ定-7(6H)-酮 198 1234 640 2-(4-乙酿基六氮外匕17井-1-基)-4-(苯并[d]p塞 唑-2-基曱胺基)-6-異丙基-5H-吡咯并 [3,4-d]嘧啶·7(6Η)_ 酮 199 5045 2300 6-異丙基-4-((異峻琳-3-基曱基)(曱基)胺 基)-2-(4-曱基-3-酮基六氫吡畊-1-基)-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-酮 200 501.1 790 (R)-4-(l-(4-乙氧基-3·氟苯基)乙胺基)-6_ 異丙基-2-(4-曱基-3-明基六氮p比p井-1-基)-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7(6H)·酮 201 722.6 410 (R)-2-(4-乙酿基六氮^4-1-基)-4-(1-(4_ 乙氧基-2-曱氧苯基)乙胺基)-6-異丙基 -5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-酮 202 46.97 51 (R)-2-(4-乙醯基六氫吡畊-1-基)-4-(1-(4-異丙氧基-2-曱氧苯基)乙胺基)-6-異丙基 -5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-酮 203 65.84 62 (R)-2-(4-乙醯基六氫吡畊-1 -基)-4-( 1-(4-乙乳基-2-氣苯基)乙胺基)-6-異丙基-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-酮 204 50.45 38 2-(4-乙酿基六鼠?比。井-1-基)-4-(異17克-1-基 曱胺基)-6-異丙基-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶 •7(6H)-3 同 205 5300 6-異丙基-2-(3-嗣基六氫^比喷-!-基)-4-(p奎 琳-3-基甲胺基)-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶 -7(6H)-酉同 206 3200 130670 -72- 200846001
N-(l-(6-異丙基-7-酉同基-4-(p奎琳-3-基甲 胺基)-6,7-二氫-5H·吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-基)四氫吡咯-3-基)乙醯胺 207 7100 ^^(1-(6-異丙基-7-3同基-4-(峻11林-3-基曱 胺基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-基)四鼠p比洛-3-基)-N-甲基乙酿胺 208 680 17630 1-(6-異丙基-7-嗣基基甲胺 基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-基)六氫峨°定-4-魏酿胺 209 2800 6-異丙基-2-(4-曱基-3-嗣基六氯p比^-1· 基)_4七奎啉-3-基甲胺基)-5H-吡咯并 [3,4-d]嘧啶-7(6H)-酮 210 320 10000 6-異丙基-2-嗎福p林基-4-(p奎0林-3-基曱胺 基)-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-酮 211 5100 6-異丙基-2-[^-(嗎福'1林基甲基)四鼠p比洛 -1-基]-4-(3-喳啉基甲胺基)-5H-吡咯并 [3,4-<1]嘴咬-7-酮 212 4600 2-(3·二甲胺基四氮p比洛-1·基)-6-異丙基 -4-(3-喳啉基甲胺基)-5H-吡咯并[3，4-d] 。密咬-7_酮 213 1100 6-異丙基奎^林基曱胺基 基胺基)-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7-酮 214 2300 6-異丙基-2-(2曱磺醯基乙胺基)-4-(3-喹 啉基曱胺基)-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7-酮 215 2000 2-(3,3-二亂四鼠卩比鳴-基)-6-異丙基 冰(3-哇啉基甲胺基)-5H-吡咯并[3,4-d] 嘴咬-7-酮 216 680 6·異丙基-2-(甲基-(四氫咬喃-2-基曱基） 胺基)-4-(3-喳啉基甲胺基)-5H-吡咯并 [3,4-d]嘧啶-7_ 酮 217 5900 2-(4-二曱胺基-1-六氮峨°定基)-6-異丙基 -4-(3-4啉基甲胺基)-5H-吡咯并[3,4-d] σ密咬-7-酮 218 7800 6-(1-曱基乙基)-4-[〇奎啉-3-基曱基)胺 基]-2-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺 基]-5,6-二氫-7H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7-酮 219 8400 2-(二甲胺基)-6-(1-曱基乙基)-4-[(^^-3-基甲基)胺基]-5,6-二氫-7H^比咯并 [3,4-d]°密咬-7·嗣 220 9600 130670 -73 · 200846001
πΝ-二甲基-4-{6-(1-曱基乙基)-7-嗣基 -4-[(喹啉-3-基甲基)胺基]-6,7-二氫-5H· 吡咯并[3,4-d]嘧啶-2_基}六氫吡羧 醯胺 221 5800 2-[4-(環丙基羰基)六氫吡畊-1-基]-6-(1-曱基乙基)4-[(喹啉各基甲基)胺基]-5,6-二氫-7H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7-酮 222 6300 2-(4-乙醯基六氫吡畊小基)-4-(2-(4-乙基 六氫峨11井-1-基)-4-(三氟甲基)爷胺基)-6-異丙基-5H·吡咯并[3,4-d]嘧啶-7(6H)·酮 223 620 90000 2·(4·乙醯基六氫吡畊-1 -基)-6-異丙基 -4-(1-間-甲苯基四鼠ρ比嘻-3-基胺基)-5Η· 吡咯并[3,4-d]嘧啶-7(6Η)-酮 224 4100 2-(4-乙酿基六氮基)-6-異丙基 -4-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)爷胺基)-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-酮 225 290 60750 (R)-2-(4-乙酿基六鼠?比呼-1-基)-6-異丙 基-4-(1-(2-二1甲基)苯基)乙胺基)-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-酮 226 4400 (R)-2-(4-乙驢基六氮p比p井-1-基)-6-異丙 基-4-(1-(3-曱氧苯基)乙胺基)-5H-吡咯并 [3,4-d]嘧啶-7(6H)-酮 227 8500 2-(4-乙隨基六氮?比喷-1-基)-6-異丙基 -4-((6-苯基吡啶-3-基)曱胺基)-5H-吡咯 并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-酮 228 8800 2-(4-乙酸基六氮基)-6-異丙基 冬(異喹啉-4-基曱胺基)-5H-吡咯并 [3，4-d]喊咬-7(6H)- S 同 229 120 14630 (R)-2-(4-乙酸基六氮峨17井-1-基)-6-異丙 基-4-(1-(3-(三氟曱基)苯基)乙胺基)-5Η· 叶匕σ各并[3，4-d]續σ定-7(6Η)-酉同 230 87 7385 2·(4-乙酿基六鼠ρ比哨-1-基)-6-異丙基 -4-(4-(三氟甲基)苄胺基)-5H-吡咯并 [3,4-d]嘧啶-7(6H)-酮 231 1300 90000 2-(4-乙酸基六鼠冲!^井-1-基)-6-異丙基 -4-(2-曱氧基斗(三氟曱氧基)苄胺 基)-5H-吡咯并p，4-d]嘧啶-7(6H)·酮 232 67 7844 (R)-2-(4-乙酿基六鼠^?比'1井-1-基)-6-異丙 基-4-(1-04啉-3-基)乙胺基)-5H-吡咯并 [3,4-d]嘧啶-7(6H)-酮 233 21 74.36 130670 -74- 200846001
(S)-2-(4-乙酿基六氮ρ比喷-1-基)-6-異丙 基-4-(1-(喹啉-3-基)乙胺基)-5H-吡咯并 [3,4-d]嘧啶-7(6H)-酮 234 1100 2-(4-乙驢基六氮p比u井-1-基)-6-異丙基 -4-(4啉-6-基曱胺基)-5H-吡咯并[3,4-d] 哺咬-7(6H)-酮 235 83 13790 2-(4-乙醯基六氫吡畊-1-基)-4-(1-(苯并 [d]嘧唑-2-基)乙胺基)-6-異丙基-5H-吡咯 并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-酮 236 563.9 2-(4-乙酿基六氮ρ比喷-1-基)-6-異丙基 -4-((1-甲基-1H-啕哚-2-基)曱胺基)-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-酮 237 500 30000 2-(4-乙酸基六鼠外1^井-1-基)-6-異丙基 -4-(異喳啉-3-基甲胺基)-5H-吡咯并 [3,4-d]嘧啶·7(6Η)__ 238 14.64 24 8579 2-(4-乙酿基六氮井-1-基)-6-異丙基 -4-(曱基〇奎啉-6-基甲基)胺基)-5H-吡咯 并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-酮 239 1200 2-(4-乙酿基六鼠外(^井-1-基)-6-異丙基 -4-((8-甲氧基喳啉-5-基)曱胺基)-5H-吡 咯并P，4-d]嘧啶-7(6H)-酮 240 1500 2-(4-乙醯基六氫吡畊-1 -基)-6-異丙基 -4-((2-曱基喹啉-3-基)曱胺基)-5H-吡咯 并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-酮 241 68 30000 2-(4-乙醯基六氫吡畊-1-基)-6-異丙基 -4-((2-甲基喳淋-6-基)曱胺基)-5H-吡咯 并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-酮 242 65 10420 (R)-2-(4-乙醯基六氫吡畊小基)-6-異丙 基-4-(1-〇奎啉-6-基)乙胺基)-5H-吡咯并 [3,4-d]嘧啶-7(6H)-酮 243 36 1244 (S)-2-(4-乙醯基六氫吡_-1·基)-6-異丙 基-4-(1-(喳啉·6_基)乙胺基)-5Η·吡咯并 [3,4-d]嘧啶·7(6Η)_ 酮 244 6500 2-(4-乙酿基六氮ρ比哨'-1-基)-4-(乙基(異 喳啉-3-基甲基)胺基)-6-異丙基-5H-吡咯 并[3,4-d]嘧啶-7(6H)·酮 245 28 2161 2-(4-乙酸基六虱'7比11井-1-基)-4-(乙基(1：1奎 p林-3·基甲基)胺基)-6-異丙基比嘻弁 [3,4-d]嘧啶-7(6H)-酮 246 68 10440 130670 -75- 200846001
2-(4-乙醯基六氫吡畊小基)-6-異丙基 -4·((8-甲基喹啉-6-基)甲胺基)-5H-吡咯 并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-酮 247 77 9071 2-(4-乙酿基六氮1?比喷**1=·基)-6-異丙基 冰(喳啉-2-基甲胺基)-5H-吡咯并[3,4-d] 咬-7(6H)-酮 248 6300 2-(4-乙釀·基六鐵/比喷-1-基)-6-異丙基 -4-(曱基〇奎啉-2-基曱基)胺基)-5H-吡咯 并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-酮 249 6000 (R)-2-(4-乙酿基六鼠峨喷-1-基)-4·(1-(4-(1，3-二氟丙-2-基氧基)苯基） 乙胺基)-6-異丙基-5Η-ρ比嘻弁[3,4-d]°密咬 -7(6H)-S 同 250 430 (S)-2-(4·乙酿基六氣^7比17井-1_ 基)-4·(1-(4-(1，3-二氟丙-2-基氧基)苯基） 乙胺基)·6-異丙基-5Η-吡咯并[3,4-d]嘧啶 -7(6H)-酮 251 5200 2-(4-乙醯基六氫吡畊-1-基)-4-((1-(二曱 胺基)異?奎琳-3-基)曱胺基)-6-異丙基 -5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-酮 252 87 2110 2-(4_乙醯基六氫吡畊-1 -基)-4·((環丙基 曱基)(異喳啉-3-基曱基)胺基)-6-異丙基 -5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-酮 253 63 1108 2-(4-乙隨基六鼠晚p井小基)-6-異丙基 -4-(異丙基(異喹啉-3-基甲基)胺基)-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-酮 254 75 10000 2-(4-乙酿基六鼠p比1:7井-1-基)-6-異丙基 冰((異喹啉-3·基甲基)(甲基)胺基)-5H-外匕σ各并[3，4-d]嘴咬-7(6H)-酮 255 35.58 22 10000 2-(4·乙酿基六氮?比喷-1-基)-4-((2,2-二氣 乙基X異1^奎^1林基甲基)胺基)-6-異丙基 -5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-酮 256 46 3333 2-(4·乙酿基六鼠ρ比p井-1-基)-4-(乙基(1_ (p奎淋-6-基)乙基)胺基)-6-異丙基-5H-外匕 咯并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-酮(對掌異構物1) 257 83.18 80 2-(4-乙酿基六氮基)-4-(乙基(ΙΟ 奎啉-6-基) 乙基) 胺基 )-6-異丙基-5H·吡 咯并P，4-d]嘧啶-7(6H)-酮(對掌異構物2) 258 231.5 250 130670 -76- 200846001
2-(4-乙酸基六氮峨喷-〗-基)-6-異丙基 -4-((1-曱基異喹啉-3-基)曱胺基)-5H-吡 咯并P，4-d]嘧啶-7(6H)-酮 259 27.21 16 2-(4-乙聽基六氮p比哨*-1-基)-6-異丙基 -4-(甲基(1-(喹啉-6-基)乙基)胺基)-5H-吡 咯并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-酮(對掌異構物1) 260 1900 2300 2-(4-乙酿基六氮ρ比7井-1-基)-6-異丙基 •4-(甲基(1 -(喹啉-6-基)乙基)胺基)-5H-吡 咯并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-酮(對掌異構物2) 261 71.13 64 (R)-2-(4-乙酿基六鼠^4-1-基)-4-((1-(4_ 乙氧基-3-ft苯基)乙基)(曱基)胺基)-6·異 丙基-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-酮 262 84.53 85 2-(4-乙S篮基六風峨^7井-1-基)-6-異丙基 -4-(甲基((1-甲基異喳啉-3·基)甲基)胺 基)-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-酮 263 84.97 94 2-(4-乙S&基六基)-6-異丙基 -4-((異喹啉-3-基曱基)(2,2,2-三氟乙基） 胺基)-5Η-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-酮 264 2900 (2R)-1 -[4-(4-乙醯基六氫吡畊-1 -基)-7-酮 基-8-丙-2-基-3,5,8-二氣雙壞[4.3.0]壬 -1，3,5-二細-2-基]四氮卩比嘻-2-竣酸卞酯 265 850 15700 4-(4-乙酿基六鼠p比^-1-基)-2-(2-卞基-ΙΑ 比 σ 定基 )-8-丙-2-基-3,5,8-二氮雙 玉哀 [4.3.0]壬-1，3,5-三烯-7-酮 266 1000 4-(4-乙醯基六氫吡畊-1-基)-2-[2-(4-二甲 胺基苯基)四鼠p比鳴》-1-基]-8-丙-2-基 -3,5,8-三氮雙環[4.3.0]壬-1，3,5-三烯-7-酮 267 480 30000 4-(4-乙醯基六氫吡畊-1-基)-2-[2-[(4-氟 苯基)曱基]-1-六鼠1^比0定基]-8-丙-2-基 -3,5,8-三氮雙環[4.3.0]壬-1，3,5-三烯-7-酮 268 500 12450 4-(4-乙醯基六氫吡畊小基)-2·[2-(3-甲基 苯基)四氮ρ比基]-8-丙-2-基-3,5,8-二 氮雙環[4·3·0]壬-2,4，10-三烯-7-酮 269 740 30000 4-(4-乙醯基六氫吡畊-1-基)-2-[2-(3,5-二甲基本基)四氮?比鸣^1-基]-8-丙-2·基 -3,5,8-三氮雙環[4.3·0]壬-2,4，10·三稀-7面 酮 270 340 9911 4-(4-乙酿基六鼠ρ比17井-基)-2-(2-笨乙基 四斑^比1^-!·*基)-8-丙-2-基-3,5,8-二氮雙 環[4·3·0]壬-1，3,5-三烯-7-酮 271 870 130670 -77- 200846001
4-(4•乙醯基六氫吡畊-1-基)·2-[2-(4-乙氧 本基)四氮p比鳴-1-基]-8-丙-2·基-3,5,8-二 氮雙環[4.3.0]壬-2,4，10-三烯-7-酮 272 270 12860 4-(4-乙酸基六鼠井-1-基)-2-(2-卞基' 氮四圜-1-基)-8-丙-2-基-3,5,8-二氮雙環 [4·3.0]壬-1，3,5-三烯-7-酮 273 3200 4-(4-乙酿基六鼠基)-8-丙-2-基 -2-(2-口奎 口林-3-基》四鼠p比洛 1 -基)-3,5,8,二 氮雙環[4·3·0]壬-1，3,5-三烯-7-酮 274 170 767.6 4-(4-乙醯基六氫吡畊-1-基)-2-[2-(1-苯基 丙基)四氮0比鳴-1-基]-8-丙-2-基-3,5,8-二 氮雙環[4.3.0]壬-2,4，10-三烯-7-酮 275 760 10290 4-(4-乙酿基六氮峨^7井-1-基)-2-[(3-壞戍基 -1，2,4-噚二唑-5-基)甲胺基]-8-丙-2-基 -3,5,8-三氮雙環[4·3·0]壬-1，3,5-三烯-7-酮 276 590 90000 (2R)-1-[4-(4-乙醯基六氫吡畊小基)-7-酮 基-8-丙-2-基-3,5,8-三氮雙環[4·3·0]壬 -1，3,5_三烯-2-基]四氫吡咯-2-羧酸第三-丁酯 277 7700 4-(4-乙醯基六氫吡畊-1·基)-2-[(5-環丁基 -1，2,4-哼二唑-3-基)甲胺基]-8_丙-2-基 -3,5,8-三氮雙環[4.3.0]壬-1，3,5-三烯-7-酮 278 750 90000 4-(4-乙醯基六氫吡畊小 基)-2-[(2R)-2-(2,3-二氫啕哚小羰基)四 氮?比洛-1-基]-8-丙-2-基-3,5,8-二氣雙壤 [4.3.0]壬-1，3,5-三烯-7-酮 279 1800 4-(4-乙驢基六氮p比p井-1-基)-2-[2-(3-苯基 -l，2,4-p号二峻-5-基)四氫外(^各-1-基]-8-丙 -2-基-3,5,8-三氮雙環[4.3.0]壬-1，3,5-三烯 -7-酉同 280 5100 4-(4-乙酿基六氮^比p井-1 -基)-8-丙-2-基 -之-口-”奎口林#-基四鼠p比-基)-3,5,8-二 氮雙環[4.3.0]壬-1，3,5-三烯-7-酮 281 140 11430 4-(4-乙酿基六鼠井-1-基)-8-丙-2-基 基四氮p比各-1-基)-3,5,8-二 氮雙環[4.3.0]壬-1，3,5-三烯-7-酮(對掌異 構物1) 282 550 2527 130670 -78- 200846001
4-(4-乙酸基六氮p比p井-1-基)·8-丙-2-基 -2-(2-p奎ρ林-3-基四鼠ρ比嘻-1 -基)-3,5,8-三 氮雙環[4.3.0]壬-1，3,5-三烯-7-酮(對掌異 構物2) 283 87 252.7 4-(4-乙隨基六鼠ρ比喷-1-基)-8-丙_2_基 林-6-基四氮卩比嘻-1 -基)-3,5,8-三 氮雙環[4.3.0]壬-1，3,5-三烯-7-酮(對掌異 構物1) 284 9900 4-(4-乙酿基六鼠ρ比喷-1-基)-8-丙-2-基 -2-(2-口奎?林-6-基四鼠p比 ^^-1-基)-3,5,8-二 氮雙環[4·3·0]壬-1，3,5-三烯-7-酮(對掌異 構物2) 285 100 2-(4-乙酿基六鼠p比11井-1-基)-6-異丙基 -4-[2-[(4-甲氧苯基)甲基]四氫吡咯-1-基]-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7-酮 286 67 3432 2-(4-乙酿基六鼠p比p井_1_基)_6-異丙基 -4-[2-[(4-甲氧苯基)曱基]四氫吡咯小 基]-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7-酮(對掌異 構物1) 287 53 1496 2-(4-乙醯基六氫吡畊-1-基)各異丙基 -4-[2-[(4-甲氧苯基)曱基]四氫吡洛-1-基]-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7-酮(對掌異 構物2) 288 1400 2-(4-乙癒基六氮p比1^井-l-基)-4-[2·[(4·乙 氧苯基)曱基]四氮ρ比嘻-1-基]-6-異丙基 -5Η-吡咯并[4,3-e]嘧啶-7-酮 289 330. 2-(4_乙醯基六氫吡畊-1-基)-6-異丙基 -4-[2-[(2·甲氧苯基）甲基]四氫吡嘻-1-基]-5Η-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7-酮 290 2000 2-(4-乙酿基六氮^^-1-基)·6-異丙基 -4-[2-[(3-甲氧苯基)曱基]四氫吡咯-1-基]-5Η-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7-酮 291 490 2·(4-乙酿基六氮^1比哨-1-基)-4-[2-(4-亂苯 基)四氮ρ比咯-1-基]-6-(1-甲基乙基)-5,6-二氫-7H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7-酮 292 4949 3600 2-(4-乙酿基六鼠p比井-1 -基)-4- {2-[4-(曱 氧基曱基)字基]四氮p比洛-1_基}-6-(1-曱 基乙基)-5,6-二氫-7H-吡咯并[3,4-d]嘧啶 -7-酮 293 1589 1400 130670 -79- 200846001
4-[2-(4-乙酿基卞基)四氮?比。各-1-基]_ 2-(4-乙醯基六氫吡畊-1-基)-6-(1-甲基乙 基)-5,6-二氫-7H-p 比洛并[3,4-d]^a定-7-酮 294 1845 980 2-(4-乙醯基六氫吡畊-1·基)-4-[2-(4-甲氧 基-3-甲基苯基)四氫吡咯-1-基]-6-(1-甲 基乙基)-5,6-二氫-7H-吡咯并[3,4-d]嘧啶 -7-酮 295 824.3 730 2-(4-乙醯基六氫吡畊-1-基)-6-(1-甲基乙 基)-4-[2-(4-曱基苯基)四氫吡咯-1· 基]-5,6-二氫-7H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7-酮 296 1194 1400 2-(4-乙醯基六氫吡畊-1-基)-4-[2-(3,4-二 氯苯基)四氫吡咯-1-基]-6·(1-曱基乙 基)-5,6-二氮-711-^1比1^并[3,4-(1]鳴咬-7-酉同 297 322.4 300 2-(4-乙醯基六氫吡畊小基)-4-[2-(3,4-二 曱基苯基)四鼠口比咯-1-基]-6-(1-甲基乙 基)-5,6-二氫-7H-吡咯并p，4-d]嘧啶-7-酮 298 453.8 2-(4_乙醯基六氫吡畊-1-基)-4-[2-(4-曱氧 苯基)四氫吡咯-1-基]-6-(1-曱基乙 基)-5,6-二氫-7H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7-酮 299 1145 2-(4-乙醯基六氫吡畊小基)-4-[(2R)-2-(4-乙氧基-3-氣苯基)四氮p比洛-l-基]-6-(l-曱基乙基)-5,6-二氫-7H-吡咯并[3,4-d]嘧 咬-7·酉同 300 192.2 (2R)-H4-(4-乙醯基六氫吡喷-1-基)-7-酮 基-8-丙-2-基-3,5,8-三氮雙環[4.3.0]壬 -1，3,5-三烯·2·基]四氫吡咯-2-羧酸(4-氯 苯基)甲酯 301 2500 (2R)-1 -[4-(4-乙酿基六氮口比口井-1 -基)-7,酉同 基-8-丙-2-基-3,5,8-三氮雙環[4.3.0]壬 -1，3,5-二少布-2-基]-N-壤己基-四氮ρ比洛-2-羧醯胺 302 3100 4-(4-乙醯基六氫吡畊小基)-2-[(2R)-2-(4-甲基六鼠峨°定-1-摄基)四氮峨11各-1-基]-8-丙-2-基-3,5,8-三氮雙環[4.3.0]壬-2,4，10-三烯-7-酮 303 2300 (21^)-1-[4-(4-乙酿基六氮峨17井-1-基)-7-8同 基-8-丙-2-基·3,5,8-三氮雙環[4.3.0]壬 -1，3,5-二稀-2-基]四氮ρ比洛-2-竣酸苯i旨 304 71 8734 130670 -80- 200846001
3-(4-乙醯基六氫吡畊-1 -基)-5-[[ 1 -(4-氟 苯基)-2-甲基-丙-2-基]胺基]-8-(氧陸圜 -4-基)-2,4,8-三氮雙環[4.3.0]壬-1，3,5-三 烯-9-酮 305 2400 (+)-4-(4-乙酸基六氮ρ比p井-1-基)-8-丁-2_ 基-2-[(l-苯基吡唑-4-基)甲胺基]-3,5,8·三 氮雙環[4.3.0]壬-1，3,5-三烯-7-酮(對掌異 構物1) 306 34 3972 (-)-4-(4-乙酿基六鼠p比ρ井-1-基)-8-丁-2-基 -2-[(l-苯基?比〇坐-4·基)甲胺基]-3,5,8-三氮 雙環[4.3.0]壬-1，3,5-三烯-7-酮(對掌異構 物2) 307 150 11970 (+)-2-(4-乙酿基六鼠0比。井-1-基)-4-(3-口奎 啉基甲胺基)-6-第二-丁基-5H-吡咯并 [3,4-d]嘧啶-7-酮(對掌異構物1) 308 20 10310 ㈠_2-(4-乙醯基六氫吡畊-1·基)-4-(3-喳啉 基曱胺基)-6-第二·丁基-5H-吡咯并 [3,4-d]嘧啶-7,(對掌異構物2) 309 42 10000 (+)-2-(4-乙S&基六鼠0比喷-1-基)-4-(3-異 喳啉基甲胺基)-6-第二-丁基-5H-吡咯并 [3,4-d]嘧啶；酮(對掌異構物1) 310 29 3333 (-)-2-(4-乙醯基六氫吡嗜-1-基)-4-(3-異喳 琳基曱胺基)-6_弟二-丁基-5H-p比咯弁 [3,4-d]嘧啶-7-酮(對掌異構物2) 311 28 1678 2-(4-乙酿基六鼠ρ比p井-1-基)·6·弟二-丁基 -4-(1 -(4-氣苯基)-2-曱基丙-2-基胺 基)-5Η·吡咯并[3,4-d]嘧啶-7(6H)·酮 312 160 10000 2-(4-乙酿基六氮p比p井-1-基)-4-( 1-(4-氣苯 基)-2-曱基丙-2-基胺基)-6-(3-曱基丁-2-基)-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-酮 313 280 10000 2-(4-乙酿基六氮?比7井-1-基)-4-( 1-(4-氟苯 基)-2-甲基丙-2-基胺基)-6-(1 -甲氧基丙 -2-基)-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7(6H)·酮 314 670 30000 2-(4-乙蕴基六氮p比喷-1-基)-6-(2-氣卞 基)-4-(1-(4-亂苯基)-2-曱基丙-2-基胺 基)-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-酮 315 3000 2-(4-乙醯基六氫吡畊-1 -基)-6-[(1 S)小曱 基丙基]-4-[(喳啉-3-基甲基)胺基]-5,6-二 氫-7H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7-酮 316 35.53 28 130670 -81 - 200846001
2-(4-乙S&基六鼠峨11井-1-基)-4-[乙基(異 4啉-3-基甲基)胺基]-6-(1 -曱基丙 基)-5,6-二氫各并[3,4-d]^°定-7-酮 (對掌異構物1) 317 39.97 32 2-(4-乙酿基六氮^^-1 -基)-4-[乙基(異 p奎琳-3-基曱基)胺基]-6-(1-甲基丙 基)-5，6-二氮-7H-p比洛弁[3，4-d]鳴σ定-7·嗣 (對掌異構物2) 318 43.03 41 2-(4-乙醯基六氫吡畊小基)-6-[(lS)-l-曱 基丙基]-4·[甲基(喹啉-3-基曱基)胺 基]-5,6-二氫-7H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7-酮 319 53.59 47 2-(4-乙酿基六鼠0比1?井-1-基)-4-{[(1^)-1-(4-乙氧基-3-氟苯基)乙基]胺基}-6-[(lS)· 1-曱基丙基]-5,6-二氫-7H-p比咯并[3,4-d] 。密0定-7-酮 320 69.07 54 (1^)-2-(4-乙酿基六鼠0比11井-1-基)-4-(1-(4· 乙氧苯基)-2,2,2-三氟乙胺基)-6-異丙基 -5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-酮 321 3357 2900 (R)-2-(4-乙龜基六氮基)-4-(1-(4-(環丙基曱氧基)-3-氟苯基)乙胺基)-6-異丙基-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-酮 322 1897 2-(4-乙酿基六氮p比p井-1-基)-6-異丙基 -4-((2-曱基-2,3-二氮苯弁咬喃-5-基)甲胺 基)-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-酮 323 410.5 2-(4-乙隨基六氮晚17井-1-基)-6-異丙基 -4-(1-(2-曱基-2,3-二氫苯并呋喃-5-基)乙 胺基)-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7(6H)·酮 324 179.42 (S)-N-(2-(4-乙醯基-3-甲基六氫吡畊4-基)-6-異丙基-7-嗣基-6,7-二鼠-5H-p比洛 并[3,4-d]嘧啶-4-基)-Ν·(異喹啉-3-基甲 基)乙醯胺 325 380 (R)-N-(2-(4-乙酿基-3-甲基六氮0比。井-1-基)-6-異丙基-7-Ϊ同基-6,7-二氣-5H~p比哈 并[3,4-d]嘧啶-4-基)-N-(異喳啉-3-基曱 基)乙醯胺 326 590 (S)-2-(4-乙醯基-3-甲基六氫p比喷-1-基)-6-異丙基-4七奎琳-3-基甲胺基)-5H-外匕σ各并[3，4-d]。密σ定-7(6H)-酮 327 91 30000 130670 -82 - 200846001
(R)-2-(4-乙酿基-3-曱基六氯?比呼-1-基)-6-異丙基冬(喹啉-3-基甲胺基)-5H_ 吡咯并[3,4_d]嘧啶-7(6H)-酮 328 62 30000 6-(1-甲基乙基)-2-[4-(曱磺醯基)六氫吡 畊-1-基]-4-[〇套啉-3·基甲基)胺基]-5,6-二 氫-7H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7-酮 329 8900 (R)-2-(4-乙酸基六鼠p 比 ^-1-基)-4-(1-(6_ 乙氧基-5-氟基p比咬-3-基)乙胺基)-6-異丙 基-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-酮 330 382.1 (R)-2-(4-乙釀基六氮p比p井-1-基)-4-(l-(6· 乙氧基-5-曱基p比咬_3-基)乙胺基)-6·異丙 基-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7(6H)·酮 331 195.3 (R)-2-(4-乙酸基六氮峨^井-1-基)-4-(1_ (4·(羥曱基)苯基)乙胺基)-6-異丙基-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-酮 332 >30,000 2-(4-乙酸基六氮?比0井-1-基)-6-異丙基 -4-(2-曱基-1-間-甲苯基丙-2-基胺 基)-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-酮 333 830 2-(4-乙醯基六氫吡畊-1-基)-4-((4-乙氧基 -2-甲乳基卞基)(曱基)胺基)-6-異丙基 -5H·吡咯并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-酮 334 2968 2-(4-乙酸基六鼠p比0井-1·基)-4-(4-乙氧基 -2-甲氧基卞胺基)-6-異丙基-511-^比°各弁 [3，4-d] °密 °定-7(611)-酉同 335 225 2-(4-乙驢基六氮外(^井-1-基)-4-((2-乙氧基 -4-曱氧基芊基)(甲基)胺基)-6-異丙基 -5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-酮 336 1607 2-(4-乙酿基六氮外1^井-1-基)-4-(4-異丙乳 基-2-甲氧基苄胺基)-6-異丙基-5H-吡咯 并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-酮 337 79.52 2-(4-乙 S& 基六鼠^比17井-1-基)-4-({(lR)-l-[3-氟基-4-(甲氧基甲基)苯基]乙基}胺 基)-6-(1-曱基乙基)-5,6-二氫-7H-说咯并 [3,4-(1]°密。定-7-酮 338 2643 2-(4-乙酿基六鼠峨^7井-1-基)_4-[{[1-(4-亂 苯基)-1Η-吡唑-4-基]甲基}(曱基)胺 基]各(1 -曱基乙基)-5,6-二氫-7H-吡咯并 [3,4-(!],°定-7-酮 339 2282 130670 -83 - 200846001
2·(5,6-二氫咪唑并[l，2-a]吡喷-7(8H)-基)-4-{[2-(4-氟苯基)·1，1-二甲基乙基]胺 基}-6-(1 -曱基乙基)-5,6-二氫-7Η-吡咯并 [3,4-d]嘧啶-7-酮 340 2707 2-(4-乙醯基六氫吡畊-1-基)4-(((7-氯基 異喳啉-3-基)曱基)(甲基)胺基)-6-異丙基 -5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-酮 341 29.19 2-(4-乙酿基六氮p比p井-1 -基)-6-異丙基 -4-(甲基((6-甲基異喳啉-3-基)甲基)胺 基)-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-酮 342 1225 2-(4-乙聽·基六氮^比喷·]·-基)-6-異丙基 -4-(喹啉-3-基甲胺基)-5H-吡咯并[3,4-d] σ密咬_7(6H)_酮 343 24 2967 (R)-2-(4-乙酿基六氮峨喷-丨-基)-6-異丙 基冰(1-(喳啉-3-基)乙胺基)-5H-吡咯并 [3,4-d]嘧啶-7(6H)- S同(對掌異構物1) 344 35 233.9 (S)-2_(4-乙醯基六氫说畊-1·基)-6-異丙 基-4-(1-(喳啉-3·基)乙胺基)-5H-吡咯并 [3,4-d]嘧啶-7(6H)-酮(對掌異構物2) 345 66 1911 2-(4-乙酿基六氮^比喷-1 -基)-6-異丙基 冰(甲基〇奎啉-3-基甲基)胺基)-5H-吡咯 并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-酮 346 47 10000 2-(4-乙S&基六氮井-1-基)-6-異丙基 -4-(甲基((2-曱基喹啉-3·基)曱基)胺 基)-5H-吡咯并p，4-d]嘧啶-7(6H)-酮 347 2900 2-(4-乙醯基六氫吡畊-1 -基)-4-(((6-氯基 異4啉-3-基)甲基)(甲基)胺基)-6-異丙基 -5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-酮 348 2722 2-(4-乙酿基六鼠p比p井-1·基)-4-(((6-鼠基 異喹啉-3-基)曱基)(甲基)胺基)-6-異丙基 -5H·吡咯并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-酮 349 1048 2-(4-乙醯基六氫吡畊-1 -基)-4-(((7-氟基 異喳啉-3·基)曱基)(曱基)胺基)-6-異丙基 -5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-酮 350 29.85 (R)-4-(l -(2-(4-乙醯基六氫吡_小基)-6-異丙基-7-S同基-6,7-二鼠-5H-P比洛弁 [3,4-d]嘧啶-4-基胺基)乙基)苯曱腈 351 1940 3300 2-(4-乙酿基-2-曱基六氮外1^井-1-基)-6-異 丙基-4七奎啉-3-基曱胺基)-5H-吡咯并 [3,4-d]嘧啶-7(6H)-酮 352 200 130670 -84- 200846001 下列化合物亦已經測試’且發現具有IC50大於3300 _。 具有IC50大於3300 nM，其並非較佳之化合物，係為： 2-(4-乙醯基六氫吡畊-1·基）-4-[{[1-(3-甲氧苯基卜他吡唑4-基]甲基}(甲基）胺基]-6-(1-甲基乙基）·5,6-二氫-7H-吡咯并[3,4-d] 。密唆-7-酮； (R)-2-(4-乙基六氫p比啡-1-基）各異丙基冬(ι_(4_(曱氧基曱 基）苯基）乙胺基）-5KMb 17各并[3,4-d]嘴咬-7(6H)-酮； 2-(4-乙醯基六氫吡畊小基）-6-(1-曱基乙基）冬(甲基仍分甲 ^ 基苯基）-1H_P比嗤冰基]曱基}胺基>5,6-二氫-7H-吡咯并[3,4脅密 啶-7-酮； 2-(4-乙醯基六氫吡畊小基）冰{2-[3_氟基斗(2_羥乙氧基）苯 基]四氫外1：洛小基甲基乙基）-5,6-二氫-7H-吡咯并[3,4-d]嘧 啶-7-酮； N-[2-(4-乙醯基六氫吡畊小基>6_(1-曱基乙基）·7·酮基-6,7_二 氫-5Η-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基]-4·乙氧基苯甲醯胺； φ 4-({1-[2-(4-乙醯基六氫吡畊小基）-6-(1-甲基乙基）-7-酮基·6义 二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶斗基]四氫吡咯_2_基}甲基）苯甲腈； 2-(4-乙醯基六氫吡畊小基）冰{[1-(2义二氳_M_苯并二氧陸 圜烯-2-基）乙基]胺基}_6-(1_甲基乙基）_5,6_二氫_7h_吡咯并 [3,4-d]嘧啶-7-酮； 2-(4-乙醯基六氫吡畊小基M_[(2>二氫小苯并呋喃冬基甲 基）(甲基）胺基]-6-(1-甲基乙基>5,卜二氫-7Η_吡咯并[3,4，嘧啶 -7-酮； 2-(4-乙醯基六氫吡畊·丨·基）冰{[(6•甲氧基-3，木二氫_況_咣烯 130670 -85- 200846001 各基）甲基]胺基卜卜仏甲基乙基>5,6·二氫_7H-吡咯并[3,4_d]嘧 啶-7-酮； 2-(4-乙醯基六氫吡啩4·基）_4_[(2,3-二氫^&茚_2_基曱基）胺 基]-6-(1-甲基乙基）_5,6-二氫-7Η-ρ比略并[3,4-dp密咬-7-酉同； 2-(4-乙醯基六氫吡畊4•基）_4-{[(is)-i_(4-乙氧基_3·甲基苯基） 乙基]胺基}各(1-曱基乙基）-5,6-二氫-7H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7- 酮； _ 2-(4-乙醯基六氫吡畊小基）-6-(1-曱基乙基）-4-[2-〇奎啉-3-基曱 基）四氫说洛-1-基]-5,6-二氫-7Η-ρ比嘻并[3,4-(1>密。定-7-酮； 2-(4-乙醯基六氫吡畊-μ基）-4-[(5-氯基·2,3-二氫-1-苯并呋喃 -3-基）胺基]_6-(1-甲基乙基）-5,6-二氫-7Η-吡咯并[3,4-d]嘧咬-7- 酮； 2-(4-乙基六氫p比喷小基）-4-[(6·甲氧基-i，2,3,4-四氫莕小基） 胺基]-6_(1-甲基乙基）-5,6-二氫_7H-吡略并[3,4-d]嘧啶-7-酮； 6-(1-甲基乙基）-2-[(2R)-2-(四氫吡咯-1-基曱基）四氫吡略七 _ 基]冬[卜奎琳各基甲基）胺基]-5,6-二氫-7Η-ρ比略并[3,4-(1>密。定-7-酮； 6-(1-甲基乙基）-2-[4_(2-嗎福琳-4-基-2-酮基乙基）六氫吡呼+ 基]本[〇奎p林-3-基曱基）胺基]-5,6-二氫-7Η-ρ比洛并[3,4-(1]。密唆_7_ 酮； 6·(1-甲基乙基）-2-[(2S)-2-(四氫吡咯-1-基甲基）四氫吡略+ 基]-4-[〇奎琳-3-基甲基）胺基]-5,6-二氫-7H-P比嘻并[3,4-d],咬々 酮； 2-{[2-(二甲胺基）-2-苯基乙基]胺基）-6-(1-甲基乙基）_4-[(唆琳 130670 • 86 - 200846001 -3-基甲基）胺基]-5,6-二氫-7H-p比嘻并[354-d]嘴咬-7-酮； 2-{[2-(二甲胺基）小苯基乙基](曱基）胺基卜印―甲基乙 基）斗[(0奎琳-3-基曱基）胺基]-5,6-二氫比略并[3,4-d]。密唆 酮； 2-{2-[(一 曱胺基) 琳-3-基甲基）胺基]-5,6-二氫-7H-P比略并[3,4-d]。密咬-7-ϊ同； 2-[3-(二乙胺基）四氫ρ比洛小基]-6-(1-甲基乙基）-4-[(tj奎琳-3-基 甲基）胺基]-5,6-二氫-7H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7-酮； 6-(1-甲基乙基）-4-[〇奎啉-3-基甲基）胺基]-2-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基）胺基]-5,6-二氫·7Η-ρ比略并[3,4-d]哺咬·7·酮；6-(1_甲基乙 基>2-[甲基（四氫-2Η-哌喃-4-基甲基）胺基]-4-[(喳啉-3-基甲基） 胺基]-5,6·二氫-7Η-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7-酮； 2-{[(1，1-二氧化四氫嘧吩各基）曱基]胺基卜6-(1-甲基乙基）冬 [(喳啉-3-基甲基）胺基]-5,6_二氫-7H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7-酮； 6-(1-甲基乙基）冰[(喹啉-3-基曱基）胺基]_2-(四氫-2H-哌喃-4-φ 基胺基）-5,6-二氫-7H·吡咯并[3,4-d]嘧啶-7-酮； 2-[(2,2-一氟乙基）胺基]·6-(ΐ-甲基乙基）_4_[(p奎琳-3-基甲基）胺 基]-5,6-二氫-7H-p比洛并[3,4-d]嘧啶-7-酮； 6-(1-甲基乙基）-2-{[(1-曱基-1H-咪唑-4-基）曱基]胺基}-4-[(喳 啉-3-基甲基）胺基]-5,6-二氫-7H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7-酮； 2-[(1，1-二氧化四氫嘍吩_3-基）胺基]_6_(1-曱基乙基）_4·[(喳啉 各基甲基）胺基]·5,6-二氫-7Η·吡咯并[3,4-d]嘧啶-7·酮； N，N-二曱基小{6-(1-甲基乙基）_7·酮基冰[(喳啉-3-基甲基）胺 基]-6,7-二氫-5H·吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-基}心脯胺醯胺； 130670 -87- 200846001 4·{6-(1-甲基乙基>7，基斗[(4啉_3·基甲基）胺基]二氫 -5H-吡咯并[3,4_d]嘧啶彳基}六氫吡畊+羧酸乙酯； 2 (4甲基-i，4-一氮七圜烷小基）各仏甲基乙基）_‘[(哇琳士基 甲基）胺基>5,6-二氫_7H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7-酮； N，N-二甲基么(4-{6仆甲基乙基>7，基斗々奎啉斗基甲基） 胺基:K7_二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶冬基}六氫吡畊小基）乙醯 胺； 3-(4-{6-(1-甲基乙基）_7_!同基冰[(峻琳_3·基甲基）胺基]·6,7_二 氫-5Η-峨嘻并[3,4青密啶士基}六氫吡畊_丨_基）丙腈； (2R)-4-{4-[(異喹啉各基甲基）胺基]各(丨_甲基乙基酮基_6,7· 一氫5H ρ比洛并[3,4-d]^唆-2-基}-2-甲基六氫p比喷-i_缓酸第三 -丁酉旨； (2S)-4]4-[(異喹啉基甲基）胺基]各^-甲基乙基）_7•嗣基·6,7_ 二氫-5Η-峨嘻并[3,4-d]嘧啶冬基}-2-曱基六氫吡畊小羧酸第三 -丁酯； (2R)-2-曱基·4-{6-(1·甲基乙基）-7_酮基冰[卜奎啉_3_基甲基）胺 基]_6,7_二氫-5Η-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-基}六氫吡畊小羧酸第三· 丁酯； (2S)-2-甲基冰{6-(1•甲基乙基）-7-酮基冰㈣啉-3-基甲基）胺 基]-6,7_二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-基}六氫吡畊-1-羧酸第三- 丁酯； 3-[(lR)-l-{[2-(4-乙醯基六氫峨畊+基）_6·(ι_甲基乙基）-7-酮基 -6,7-二氫-5H-p比嘻并[3,4-d]嘧唆冬基]胺基}乙基]苯甲腈； 2-(4-乙醯基六氫吡畊小基）-6-(1-甲基乙基）-4-{[(5-曱基-3-苯 -88- 130670 200846001 基異嘮唑-4-基）甲基]胺基u_ i，〇 一虱_7H-吡咯弁[3,4_d]嘧啶·7_ 酮； 2-(4-乙醯基六氫吡畊小基）冬(1_甲基乙基沁七仏仏甲基乙 基)-1Η-峨。坐_4-基]甲基}胺基)·5,卜二氫_7H•口比洛并[3,4♦密唆_? 酮； 2-(4-乙醯基六氫吡畊+基）各(1_曱基乙基）冰{2_[3 (i-甲基乙 基）-1，2,4-嘮二唑-5-基]四氫吡咯小基}_5,6_二氫_7H吡咯并 [3,4-d]嘧啶-7-酮； 2-(4-乙醯基六氫吡畊小基>6_仏甲基乙基）冰⑴·[印·甲基乙 基）·1，2,4-5二唑-5-基]乙基}胺基冬二氫_7H-吡咯并[3,4_別嘧 咬-7-酮； N，N-二甲基-1-{6-(1-甲基乙基）_7·酮基冬[(喹啉各基甲基）胺 基]-6,7-一氫-5H-p比略并[3,4-d]嘴。定-2-基}六氫峨咬-4-緩酿胺； 6-(1-曱基乙基）-2_{[(5-酮基四氫吡咯基）甲基]胺基}-4_[(喹 啉-3·基曱基）胺基]-5,6-二氫-7H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7-酮； 2-(4-乙醯基六氫吡畊-1-基）-6-(1·甲基乙基）冰[(喹啉冰基甲 基）胺基]-5,6-二氫-7H·^比略并[3,4-d],。定-7-¾ ; 1- {6-(1-甲基乙基）-7-1同基-4·[〇奎琳·3_基甲基）胺基]-6,7-二氫 -5H-P比口各并[3,4-d]口密唆-2-基}六氫p比口定冬叛酸； N-曱基小{6-(1·甲基乙基）-7酮基冬[卜奎P林_3_基甲基）胺 基]-6,7-二氫-5H·吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-基}六氫吡啶-4-羧醯胺； 6-(1-甲基乙基）-2-{[(3S>6-g同基六氫p比π定-3-基]胺基}-4-[〇奎淋 3-基甲基）胺基]-5,6-二氫-7H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7-酮； 2- (4-乙醯基六氫吡畊-1-基）-4-{[(5-環丙基-1H-吡唑-3-基）甲 130670 -89- 200846001 基]fee基曱基乙基）-5,6-一氣比洛并[3,4-(1]ϋ密唆-7-明； 2-[4-(2-甲氧基乙基）六氫吡畊-1-基]各(1_曱基乙基）冰[(喹啉 -3-基曱基）胺基]-5,6-二氫-7Η-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7-酮； 2-[(3R)-3-(羥曱基）六氫吡畊-1-基]·6_(μ甲基乙基）冬[(峻琳| 基甲基）胺基]-5,6-二氫-7Η-ρ比略并[3,4-d]10密。定-7-酮； 2-[4-(2-羥乙基）六氫吡畊-1-基]各(1_甲基乙基）冰[(喳啉j基 曱基）胺基]-5,6-二氫-7H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7-酮； Ν-[2-({6-(1-甲基乙基）-7-酮基冬[(喳啉各基曱基）胺基]-6，、二 氫-5Η-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-基}胺基）乙基]乙醯胺； 6-(1-甲基乙基）-2-{[2-(2-酮基四氫吡咯4-基）乙基]胺 基}-4-[〇奎啉-3-基曱基）胺基]_5,6-二氫-7H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7- 酮； 2-(4-乙醯基六氫吡嗜_1_基）冬(μ甲基乙基）-4_{[3_(1H_吡唑巧· 基）爷基]胺基}_5,6_二氫_7如比。各并[3,4-外密σ定-7-酮； 1- [2-(4-乙醯基六氫吡畊+基）_6_(1_甲基乙基酮基-6,7-二 氫-5Η-Ρ比略并[3,4_d]嘧啶斗基]|環己基-Ν-曱基-D-脯胺醯胺； 2- (4-乙基六氫τι比p井-μ基）_4_(2·環己基四氫峨嘻小基）各⑴ 甲基乙基）-5,6-二氫-7Η-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7-酮； 2-(4-乙it基六氫吡m )_6·(μ曱基乙基）冰{[μ(3_吡啶各基 -1，2,4-’二唑-5-基）乙基]胺基卜5,卜二氫-7Η_吡咯并[3,4_d]嘧啶 -7-酮； 2-(4-乙醯基六氫吡畔q•基）冬({μ[3分甲氧基乙基Η,2,4·嘮 二嗤-5-基]乙基}胺基曱基乙基）-5,6_二氫_7Η•吡咯并 [3,4-d]嘧啶-7-酮； 130670 -90- 200846001 Ν-(2-{[6·(1-甲基乙基）-7-酮基+{[(3-苯基]，2,4』号二唾_5_基）甲 基]胺基卜6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶1基]胺基}乙基）乙醯 胺； 6-(1-甲基乙基）_2-{[2-(2-酮基四氫吡咯]基）乙基]胺基卜4- {[(3-苯基-1，2,4-呤二唑-5-基）甲基]胺基丨_5,6_二氫·7Η-吡咯并 [3,4-d] 口密唆，7_酮； 1- [2-(4-乙醯基六氫吡畊小基）_6，(μ甲基乙基）尽酮基-6,7-二 氫-5Η4略并[3,4-d]嘧啶-4_基]-Ν-苄基-Ν-甲基-D-脯胺醯胺； 2- (4-乙醯基六氫吡畊•基）_6_(1_甲基乙基）冰(2_吡啶各基四 氫吡咯_1_基）_5,6_二氫-7H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7-酮； 2-(4-乙醢基六氫吡畊-μ基）各(〗_甲基乙基）冬(2_吡啶冬基四 氫p比嘻-1-基）-5,6-二氫-7Η-ρ比洛并[3,4-d],咬-7-酮； 2-[(2R，6S)-2,6:甲基嗎福啉_4-基]-6-(1-甲基乙基）冬{[(3-苯基 -1，2,4』号二唾-5-基）曱基]胺基卜5,6-二氫-7H4洛并[3,4-d]嘧啶 -7-酮； Ν-{1-[6-(1-甲基乙基）-7-酮基-4-{[〇苯基-1，2,4·嘮二唑-5-基）曱 基]胺基Η/7-二氫JH-吡咯并[Hd]嘧啶·2_基]四氫吡咯_3-基} 乙醯胺； Ν·曱基-Ν-{1-[6-(1-甲基乙基）-7-酮基-4-{[(3-苯基-1，2,4』号二唑 -5·基）甲基]胺基}-6,7_二氫-5Η-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-基]四氫吡 嘻-3-基}乙酿胺； 6-(1-甲基乙基）-2-(4-甲基-3-酮基六氫吡畊-1-基）-4-{[(3-苯基 1，2,4-崎二嗤-5-基）甲基]胺基卜5,6-二氫_7Η·吡咯并[3,4-d]嘧啶 •7-酮； 130670 -91 - 200846001 2-(4-乙Si&基六氯p比p井-1-基）-4-[(異p奎淋-1-基甲基）胺基]-6-(1· 甲基乙基）-5,6-二氫-7Η-吡咯并[3,4-d]嘧咬-7-酮； 2-(4-乙醯基六氫吡畊小基）-4-{[(lR，2S)-2-羥基-2,3-二氫-1H-茚 -1-基]胺基}-6-(1-曱基乙基）-5,6-二氫-7Η-ρ比略并[3,4-d]^ σ定-7-酮； 1- [2-(4-乙酸基六氫峨畊4-基）-6-(1-甲基乙基）-7-酮基-6,7-二 氫-5Η-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基]-D-脯胺酸3-氯芊酯； 2- (4-乙酿基六氫吡畊-1-基）-6-(1-曱基乙基）-4-{[(5-甲基吡啶 -2-基）曱基]胺基}-5,6-二氫-7H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7·酮； 2-(4-乙酿基六氫吡畊小基）冰[(卜氣基_2,3-二氫-1Η-茚小基） 胺基]-6-(1-甲基乙基）_5,6_二氫-7Η-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7-酮； 2-(4-乙醯基六氫吡畊基）冰(2,3-二氫_1H_茚小基胺基）_6_(1· 曱基乙基）-5,6-二氫-7H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7-酮； 4-{[2普氟笨基二曱基乙基]胺基卜2.办3.甲基）六 氫峨呼-1-基]各(1_曱基乙基）-5,6二氫-7Η_吡咯并[3,4_d]嘧啶-7_ 酮； 2-(4-乙醯基六氫吡畊+基）各…甲基乙基）-4_{[(2•苯基义^塞 坐-4-基）甲基]胺基卜5,6-二氫·7Η·ρ比略并[3,4-d]哺咬-7-S同； 2_(二甲胺基>6·(1-曱基乙基）冬{[(3-苯基-1，2,4-嘮二唑-5-基） 甲基]胺基}-5,6-二氫_7H_吡咯并[3,4-d]嘧啶_7_酮； 1-[2-(4-乙醯基六氫吡畊小基）各(1_甲基乙基酮基_6,7·二 氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶斗基]心脯胺酸芊酯； 2普乙酿基六氫叶卜井-1-基Ml氟基-2,3-二氫基） 土](甲基乙基）_5,6•二氫_7H-p比口各并[3,4-d] 口密口定-7-酮； 130670 -92- 200846001 H2-(4-乙醯基六氫吡畊4_基>6仆甲基乙基>7_酮基-^-二 氫-5胸1：略并[3,4-d]嘧啶-4-基]-N-芊基-D韻胺醯胺； 2-(4-乙酸基六氫峨畊小基）冰[3_(芊氧基）四氫吡咯小 基]-6-(1_甲基乙基）-5,6-二氫-7H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7-酮； 2-(4-乙醯基六氫吡畊小基>6_(1-甲基乙基）_4_{甲基[(5•甲基 -IH-p比嗤-3-基）甲基]胺基卜5,6-二氫-7Hwb略并[3,4-d],唆-7-酮； 2·(4-乙醯基六氫吡畊小基）各⑴甲基乙基）冰({[3-(2_曱基丙 基）-1，2,4』号二唑-5-基]曱基}胺基>5,6_二氫-711_吡咯并[3,4_d]嘧 -7-酉同， 2-(4-乙酉胜基六氫P比p井-1-基）_4-[(ιη-4丨噪-2-基甲基）胺基]_6-(1_ 甲基乙基）_5,6_二氫-7Η-外b咯并[3,4-d] 口密咬-7-酮； 2_(4-乙醯基六氫吡畊-μ基）各(1-曱基乙基）冰[(喹喏啉各基 甲基）胺基]-5,6-二氫-7Η-ρ比略并[3,4-d]。密唆-7-酮； 2-(4-乙酸基六氫外1：畊小基）-4-[(1Η-啕嗓-3-基甲基）胺基]-6-(1-甲基乙基）-5,6-二氫-7H-P比略并[3,4-d]w密咬-7-姻； 2-{[2-(二甲胺基）乙基](甲基）胺基}各(1-曱基乙基）冰[(喳啉 -3-基甲基）胺基]-5,6-二氫-7ίϋ略并[3,4-dp密淀-7-酮； 2-(4_乙蕴基六氫π比p井-1-基）-4-{[(lS，2S)-2-經基-2,3-二氫-1H-印 -1-基]胺基卜6-(1-甲基乙基）-5,6-二氫-7H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7- 酮；
4-{[2-(4_氟苯基）-1，1-二甲基乙基]胺基} j[(3s)-3-(經甲基）六 氫吡畊-1-基]-6·(1-甲基乙基）-5,6-二氫-7H-吡咯并[3,4-d]嘧啶I 酮； N-({(2R)-1-[2-(4-乙基六氮P比p井-1-基）-6-(1-甲基乙基）_7_|同基 130670 -93- 200846001 -6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基]四氫吡咯_2_基}甲基）苯甲 醯胺； 1- 0(4-乙fe基六氫吡嗜小基）各⑴甲基乙基）_7_酮基-•二 氫-5H·吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基]芊基-N-乙基-D-脯胺醯胺； N-[2-(4-乙醯基六氫吡畊+基）冬(丨·甲基乙基）·7_酮基·6,7-二 氫-5Η4咯并[3,4-d]嘧啶-4_基]-2件氟苯基）乙醯胺； 2][2_(—甲fee基）乙基]胺基}_6.(1_甲基乙基）冬[(峻琳-3_基甲 基）>9女基]-5,6_一 氮比洛并[3,4-d], σ定 _7_嗣； 2- (4-乙醯基六氫吡畊小基>6_(1-甲基乙基>4_{[(1，3,5_三甲基 -1H·吡峻斗基）甲基]胺基}_5,6_二氫-7如比咯并[3,4脅密咬冬晒； 2-(4·乙醯基六氫吡畊+基）冰{[(1，5_二甲基吡唑各基）甲 基]胺基曱基乙基）_5,6-二氫_7H_吡咯并[3,4青密啶_7•酮； 2-(4-乙醯基六氫吡畊+基>6_(μ甲基乙基）冬{[(1_甲基·ih_吡 唑各基）甲基]胺基卜5,6-二氫-7Η-吡咯并[3,4_d]嘧啶；酮·， 2-[(2-經乙基）胺基]各(1甲基乙基）冬[(喹啉各基曱基）胺 基]-5,6-一 IL -7H-峨略并[3,4-d],咬-7-酮； 2 [(2-甲氧基乙基）胺基]各(1_甲基乙基）冬[卜奎淋_3_基甲基） 胺基]-5,6-二氫-7H·吡咯并[3,4-d]嘧啶-7-酮； 2-(4-乙醯基六氫吡畊小基）冬&(乙氧基甲基）四氫吡咯+ 基]各(1_甲基乙基）-5>二氫·7Η-吡咯并[3,4_d]嘧啶丨酮； 2-(乙胺基）-6-(1-甲基乙基）_4-[(喳啉_3_基甲基）胺基]_5,6_二氫 -7H-峨洛并[3,4-d]u密咬-7-酮； 2-(4-乙醯基六氫吡嗜小基）各(1•甲基乙基）冰[(吡畊j基甲 基）胺基]-5,6-二氫-7H-p比嘻并[3,4-d]哺咬-7-酮； 130670 -94- 200846001 2-(4-乙醯基六氫吡畊-〗_基）各(1·甲基乙基）冬爪2_四氫吡咯 -1-基吡啶-3-基）甲基]胺基}_5,6-二氫-7H_吡咯并[3,4-d]嘧啶； 酮； 2-(4-乙酿基六氫峨畊-μ基）冬…甲基乙基）冰{[(μ甲基_lH-咪 唾-4·基）甲基]胺基卜5,6-二氫_7H-峨咯并[3,4-d>密咬-7-酮； 4-{[2_(4-氟苯基二甲基乙基]胺基}_2_[(8aS)·六氫吡咯并 [l，2-a>比畊-2(1H)-基]·6_(1-曱基乙基）_5,6·二氫-7H-吡咯并[3,4-dj 11密咬-7-酮； 4-{[2-(4-氟苯基）_1，1-二甲基乙基]胺基卜2_[4_(2_羥乙基）六氫 叶匕喷-1-基]-6-(1-曱基乙基）-5,6-二氫-7H-nb嘻并[3,4-d>密咬-7-酮； 4][2-(4-氟苯基）·1，1-二甲基乙基]胺基卜2-[4_(2_甲氧基乙基） 六氫桃畊-1-基]-6·(1_甲基乙基）-5,6-二氫-7Η-吡咯并[3,4脅密啶 -7-酮； 2-(4-乙醢基六氫吡畊-μ基丨各⑴甲基乙基）斗爪3_曱基-1Η_吡 唑-5-基）曱基]胺基}_5,6_二氫_7Η·吡咯并[3,4_d]嘧啶-7-酮； 2-(4-乙醯基六氫吡畊小基）各(1-甲基乙基）-4-{[(5-甲基異嘮 唑-3-基）曱基]胺基}_5,6_二氫-7H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7-酮； 2-(4-乙基六氫π比喷-1-基）-4-{[(1，3-二甲基-1H-P比η圭_5_基）甲 基]胺基}-6-〇甲基乙基）-5,6-二氫-7H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7-酮； 2-(4-乙基六鐵^比喷-1-基）-6-(1-甲基乙基）冰({[5_(三氟曱基） 呋喃-2-基]曱基}胺基）-5,6_二氫-7H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7-酮； 2-(4-乙fc基六氫咐啡小基）-4-{[(ir)_i_(3_氟苯基）乙基]胺 基}-6_(1-甲基乙基）_5,6_二氫-7Η·ρ比略并[3,4-d]♦咬-7·酮； 2-(4-乙醯基六氫吡啫4_基）-4-[(6-氟基_2,3-二氫-1H-茚小基） 130670 -95- 200846001 胺基]-6-(1-甲基乙基）-5,6-二氫-7H-P比17各并[3,4-(1]口密淀-7-i同； 4_{[2-(4-亂苯基）-1，1-二甲基乙基]胺基}-6-(1-甲基乙 基）-2-[4-(1-甲基乙基）六氫ρ比啡-1-基]-5,6-二氫-7H-P比略并[3,4-d] σ密咬_7_酮； 2-(4-乙醯基六氫峨哨· -1-基）-4-[(5-曱氧基-2,3-二氫-1Η-節-1_ 基）胺基]各(卜甲基乙基）-5,6-二氫-7Η-ρ比略并[3,4_(1]。密σ定-7-酮； 2-(4-乙醯基六氫吡畊-1-基）·4-[(5-氟基-2,3-二氫-1Η-茚-1-基） 胺基]-6-(1-甲基乙基）-5,6-二氫-7Η-Ρ比略并[3,4-d]^ °定-7-酉同； 籲 2-(冬乙醯基六氫外b _ -1-基）-4_{[(lR，2R)-2-經基-2,3·二氫-1H-雖 -1-基]胺基}-6-(1·甲基乙基）-5,6-二氫-7Η-ρ比11 各并[3,4-d]哺唆-7- 酮； 2-(4-乙酸基六氫？比p井-1-基）-6-(1-甲基乙基）-4-[2-(2-曱基丙基） 四氫卩比洛-1-基]·5,6-二氫-7H-卩比嘻并[3,4-d]。密咬-7-酮； 2-(4-乙醯基六氫吡畊-1-基）-4_[(2R)_2-(曱氧基甲基）四氫吡咯 -1-基]-6-(1-甲基乙基）-5,6-二氫-7H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7-酮； _ 2_(冬乙醯基六氫吡畊-1-基）-6-(1-曱基乙基）冬[(2R)_2_(四氫吡 咯-1-基甲基）四氫吡咯-1-基]-5,6-二氫_7H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7-酮； 2-(4-乙醯基六氫吡畊-1-基）各⑴甲基乙基）_4_[2_(嗎福啉冬基 甲基）四氫吡咯小基]-5,6-二氫-7Η·吡咯并[3,4_d]嘧啶_7•酮； 2-(4-乙 基六氫吡畊-1_基）_4_{[(1S，2R)_2-羥基 _2,3_二氫-1H_茚 -1-基]胺基}·6-(1-甲基乙基>5,6_二氫.吡咯并[3,4-d]嘧啶_7_ 酮； 2-(4•乙&&基六氫吡畊-1·基）各⑴甲基乙基）_4_({[2-甲基冬(三 130670 -96 - 200846001 氟甲基）吡啶-3-基]甲基}胺基）-5,6-二氫-7H-吡咯并[3,4_d]嘧啶 -7-酮； 2-(4-乙基六氫吡畊+基）冬(丨_甲基乙基）_4_{2_[(3_曱基吡 义-2-基）曱基]四氫吡咯小基卜5,6_二氫_7H-吡咯并[3,4_句嘧啶冬 酮； 2-(4-乙醯基六氫吡畊小基）各(1_甲基乙基）_4^2七6_甲基吡 啶冬基）甲基]四氫吡咯小基卜5,6•二氫_7H-吡咯并[3,4-幻嘧啶_7_ 酮； 2-(4-乙醯基六氫吡畊小基）各(丨_曱基乙基）冰[2_(吡啶冰基甲 基）六氫峨咬-1·基]_5,6-二氫-7H-吡咯并[3,4_d]嘧啶-7-酮； 2-(4-乙醯基六氫吡畊+基）冬(丨_曱基乙基）_4_[2_(吡啶·2·基甲 基）四氫峨嘻]-基]-5,6-二氫-7Η-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7-酮； (4R)-4-{[2-(4-乙醯基六氫吡喷+基）各⑴甲基乙基銅基 -6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶斗基]胺基}-5•苯基戊酸； 4·{[2-(4-乙醯基六氫吡畊_丨_基>6_(1•甲基乙基）_7•酮基_6,7•二 氫-5Η-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基]胺基} 丁酸乙酯； 2-(4-乙醯基六氫吡畊小基）斗胺基各(1_曱基乙基）-5,6-二氫 -7H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7-酮； 2-(4-乙酿基六氫峨畊小基）_6_(1-甲基乙基）冰({[6_(三氟甲基） 吡啶-3-基]甲基}胺基）_5,6_二氫_7H•吡咯并[3,4_d]嘧啶岑酮； 2-(4-乙酿基六氫峨畊+基甲氧苯基）四氫吡咯-p 基]-6-(1-甲基乙基）_5,6_二氫-7Η-吡咯并[3Ad]嘧啶-7_酮； 2-(4·乙酿基六氫吡畊小基>6_(1_甲基乙基）_4·(2-ρ比啶_2•基四 氫吡咯小基）-5,6-二氫-7Η-吡咯并[3,4_d]嘧啶冬酮； 130670 -97- 200846001 2-(4-乙蕴基六氫吡畊+基）各(1_甲基乙基）冰{[(5_甲基吡畊 -2-基）甲基]胺基卜5,6-二氫-7Η·ρ比17各并[3,4-dp密咬-7-酮； 2-(4-乙醯基六氫p比啡小基）4-(3-苄基四氫p比嘻小基）4-(1-曱 基乙基）_5,6-二氫-7H-吡咯并p，4-d]嘧啶-7-酮； 2-(4-乙酿基六氫吡畊小基）_4-{[(111)小(2_氟苯基）乙基]胺 基甲基乙基）-5,6-二氫-7H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7-酮； 2 (4-乙自监基六鼠p比p井小基）各(1-曱基乙基）冰[2-(四氮π比洛小 基幾基）四氫吡咯-1-基;μ5,6-二氫-7H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7-酮； 2-(4-乙酸基六氫吡畊+基）冰{屮(木氟苯基）冬甲氧基乙基] 胺基卜6-(1-甲基乙基）_5,6-二氫-7H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7-酮； 2-(4-乙酿基六氫吡畊小基）_4_{[1_(4_氟苯基羥乙基]胺 基卜6-(1-甲基乙基）-5,6-二氫-7H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7-酮； 2-(4-乙醯基六氫吡畊+基）各(1-甲基乙基>4_({(1S)小[4_(三氟 曱氧基）本基]乙基}胺基）-5,6-二氫-711^比嘻并[3,4-(1]0密咬-7-酮； M[2-(4-氯苯基）-1，1_二甲基乙基]胺基卜2_(二乙胺基）各⑴甲 基乙基）-5,6-二氫-7H-p比洛并[3,4-(1>密。定-7-酮； 4-[4-{[2·(4-氯苯基）-1，1_二甲基乙基]胺基}各(1_甲基乙基）一7_ 酉同基-6,7-二氫-5Η-吡咯并[3,4-d]嘧啶冬基]六氫吡畊小羧酸乙 酯； 4-[(聯苯冬基甲基）胺基]_2-{[2仁曱胺基）乙基]胺基卜6_⑴甲 基乙基）-5,6-二氫-7H-吡略并[3,4-d]鳴啶-7-酮； 4-(4-乙醯基六氫吡畊+基>2_[2_(‘氯苄基）四氫吡咯-^ 基]各(1-甲基乙基）_5,6_二氫_7H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7-酮； 4-(4-乙醯基六氫吡畊+基片{[2_(4_氯苯基）丙基]胺基}各(卜 130670 -98- 200846001 甲基乙基）·5,6-二氫_7H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7-酮； 2·{[Μ二甲胺基）乙基]胺基卜4_{[1·(4_氟苯基）環丙基]胺 基甲基乙基）-5,6_二氫比嘻并[3,4却密唆_7·酮； 4_{[(4_氯苯基）(1-甲基-1Η•咪唑-2_基）甲基]胺基}_2_似_(二曱 胺基）乙基]胺基}-6-(1•甲基乙基）-5,6_二氫·7Η_吡咯并卩，4_屮嘧 咬_7-酮； 4-(4-乙醯基六氫吡畊-丨·基）_2-{[μ(4-甲氧苯基甲基乙基] • 胺基卜6_(1_甲基乙基>*5，卜二氫-7H-吡咯并[3,4_d]嘧啶；酮； 2-(4-乙醯基六氫吡啡+基）冰{[μ(4_氟苯基）環丙基]胺 基}-6-〇甲基乙基）_5,6-二氫_7Η-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7-酮； 4-{[(4-氯苯基）(吡啶_4-基）甲基]胺基卜2-{[2_(二甲胺基）乙基] 胺基}-6-(1-甲基乙基）_5,6·二氫_7H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7-酮； 2- (4-乙醯基六氫吡畊+基）冬⑴甲基乙基）冰{[1_(4_嗎福啉 基苯基）乙基]胺基}-5,6-二氫I吡咯并[3,4_d]嘧啶尽酮； 3- {[2-(4-乙醯基六氫吡畊小基）冬〇_甲基乙基>7，基·6,7-二 • 氫-5H_吡咯并[3,4_d]嘧啶斗基]胺基曱基乙氧基）苯基] 丙酸； 2-(4-乙醯基六氫吡畊-丨_基）_4_{[1_(4•甲氧苯基Η•甲基乙基] 胺基}-6-(1-甲基乙基>5,6_二氫_7Η_ρ比洛并[3,4_d]哺咬领； 2_(4-乙醯基六氫，比口井小基）_6♦甲基乙基>4_({1仰，2,2_三 氟乙氧基Μ啶-3-基]乙基}胺基>5,6_二氫_7H•吡咯并卩，4-d]嘧 啶-7-酮； 2-(4-乙醯基六氫峨呼+基)邻_甲基乙基)冰[(ι•峨唆冰基乙 基）胺基]-5,6-二氫-7H-吡咯并[3,4_d]嘧啶_7_酮； 130670 -99- 200846001 2-(4·乙酸基六氫吡畊小基）_H(2_曱氧基小甲基乙基）胺 基]各(1-甲基乙基）_5,6•二氫_711_吡咯并[3,4-d]嘧啶-7•酮； 2-(4-乙醯基六氫吡哺小基）冰[(1_環己基乙基）胺基]各⑴甲 基乙基）-5,6-二氫-7H-P比洛并[3,4-d],咬-7-酮； 2,4_雙（4-乙醯基六氫峨畊小基）各仏甲基乙基）_5,6-二氯_7H_ 吡咯并[3,4-d]嘧啶_7-酮； 2·(4-乙醯基六氫吡畊小基）_4_{[(1R，2R)-2_(4_氯苯基）環戊基] 胺基}6(1甲基乙基）_s，6-二氮-7H-p比略并[3,4-(!]。密唆-7-i同； 2-(4-乙酸基六氫吡畊+基）冰{[μ…氟苯基）乙基]胺基}_6_(1_ 甲基乙基）-5,6-二氫-7H-p比洛并[3,4-d]。密咬-7-酮； 2-(4-乙酿基六氫吡畊+基）冬{[1-(5-氣基吡啶基）乙基]胺 基}各(1-曱基乙基）-5,6二氫-7H-吡咯并[3,4青密啶·7_酮； 2_{[2-(二甲胺基）乙基]胺基卜6_(1_甲基乙基）冰[(2•甲基小苯 基丙基）胺基]-5,6-二氫-7Η-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7-酮； 2_{[2-(二甲胺基）乙基]胺基}各(1-甲基乙基）冰({2-甲基 -H4-(2-甲基丙基）苯基]丙基}胺基）-5,6_二氫_7如比咯并[3,4_d] 嘧啶-7-酮； 2-(4-乙酸基六氫吡p井+基）-4-[3-(4-氯苯基）四氫吡咯-μ 基]-6-(1-甲基乙基）_5,6-二氫-7Η-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7-酮； 2-(4-乙醢基六氫吡畊小基）冬[(6_氟基β1，2,3,4_四氫莕_2•基）胺 基]-6-(1-甲基乙基）_5,6-二氫-7Η-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7-酮； 4·{[雙（4-甲氧苯基）甲基]胺基卜2_{[2-(二曱胺基）乙基]胺 基}-6-(1-甲基乙基）·5,6-二氫-7Η-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7-酮； 2-(4•乙醯基六氫吡畊·丨_基）_4-{[1-〇乙基-5-曱基-1H-吡唑冬 130670 -100- 200846001 基）乙基]胺基卜6-(1-甲基乙基）-5,6-二氫-7H-吡咯并[3,4-d]嘧啶 -7-酉同； 4-{[2_(4-第三·丁基苯基)乙基]胺基卜2_“2仁甲胺基）乙基] 胺基卜6-(1-甲基乙基）_5,6-二氫-7H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7-酮； 2普乙醯基六氫吡p井小基）·4-{[2-(4-第三-丁基苯基）乙基]胺 基卜6-(1•甲基乙基）-5,6-二氳-7Η-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7-酮； 2-(4-乙醯基六氫吡畊小基）_4-{[(lS)-l-(4-甲氧苯基）乙基]胺 基}-6-(1·甲基乙基）-5,6-二氫-7H-吡咯并[3,4_d]嘧啶-7-酮； 参 2_{[2_(二甲胺基）乙基]胺基}冰{[2-(2,4-二甲基苯基）乙基]胺 基}-6-(1-甲基乙基）-5,6-二氫-7H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7-酮； 2-{[2-(二甲胺基）乙基]胺基}-6-(1-曱基乙基）冰{[2-(3-曱基苯 基）乙基]fe基}-5,6-一鼠-7H-P比嘻弁[3,4-d]^ σ定-7-酉同； 2·{[2-(二曱胺基）乙基]胺基}-4_{[2-(3,4-二甲基苯基）乙基]胺 基}-6-〇甲基乙基>5,6-二氫-7Η-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7-酮； 2-(4-乙醯基六氫吡畊小基）各⑴甲基乙基甲基笨 _ 基）乙基]胺基二氫-7H-p比洛并[3,4-d>密咬-7-酮； 2-{|>(二曱胺基）乙基]胺基}-6-(1-甲基乙基）-4-{[4-〇甲基乙 基）字基]胺基}_5,6-二氫-7H-P比嘻并[3,4-dp密咬-7-酮； 4-{[2-(4-氯苯基）乙基]胺基}_2·{[2_(二甲胺基）乙基]胺 基卜6-(1-曱基乙基）-5,6-二氫-7Η·吡咯并[3,4-d]嘧啶-7-酮； 2-(4-乙隨基六氫吡畊+基）冰[苄基（丙烯小基）胺基]·6_(ι 曱基乙基）-5,6-二氫_7Η-ρ比洛并[3,4-d],。定-7-酮； 2-{[2-(二甲胺基）乙基]胺基卜6_⑴甲基乙基）冬[曱基（木甲节 基）胺基]-5,6-二氫-7Η·ν^ p各并[3,4-d>密咬-7·酮； 130670 -101- 200846001 4-[爷基（乙基）胺基]-2-{[2仁甲胺基）乙基]胺基卜6_(1_曱基乙 基）-5,6·二氫-7H-被嘻并[3,4-d]續唆-7-酮； 2-{[2-(二甲胺基）乙基]胺基卜6-(1-甲基乙基）_4-[(2-苯基丙基） 胺基]-5,6-二氫-7H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7-酮； 4-[节基（甲基）胺基]-2-{[2仁甲胺基）乙基修基甲基乙 基）-5,6-二氫-7H-p比略并[3,4-(1]哺 σ定-7-酮； 2-(4-乙醯基六氫吡呼-1-基）-6-(1-甲基乙基）_4_[(2_嗎福啉_4·基 -2-苯基乙基）胺基]-5,6-二氫-7H-峨嘻并[3,4-d>密咬-7-酮； 2][2-(二甲胺基）乙基]胺基}-4-[(2,2-二苯基乙基）胺基]各(1-甲基乙基）-5,6-二氫-7H-外b洛并[3,4-(1>密咬-7-酮； 2-[(2-胺基乙基）胺基]-4-[(2,2-二苯基乙基）胺基]-6-(1-甲基乙 基）-5,6-二氫-7H-峨略并[3,4-d]。密。定-7-酮； 2-(4-乙自迪基六氫p比p井-1-基）-6-(1-甲基乙基）_4-[(l-苯基丙基） 胺基]-5,6-二氫-7H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7-酮； 2-(4-乙醯基六氫吡啡小基）-4-{[2-(二曱胺基）-2-苯基乙基]胺 基}-6-(1-甲基乙基）-5,6-二氫-7H<比略并[3,4-d>密咬-7-酮； 2-{[2-(4-乙醯基六氫外I：畊-1-基）-6-(1-甲基乙基）_7·酮基-6/7-二 氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基]胺基}-2-苯基乙醯胺； 2-(4-乙酸基六氫π比口井-1-基）-4_{爷基[2-(二甲胺基）乙基]胺 基}-6-(1·曱基乙基）·5,6-二氫-7H-峨嘻并[3,4-d]哺咬-7-酮； 2-(4·乙酸基六氫峨p井-1-基）-4-{[2-(二甲胺基）小苯基乙基](甲 基）胺基}-6-(1-甲基乙基）-5,6-二氫-7Η-ρ比嘻并[3,4-d],咬-7-酮； 2-(4-乙醯基六氫吡畊-1-基(二曱胺基苯基乙基]胺 基卜6-〇甲基乙基）-5,6-二氫-7Η-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7-酮； 130670 -102- 200846001 2-(4-乙醯基六氫吡畊-1-基）-6-(1-甲基乙基）_4-[(2-甲基_2-苯基 丙基）胺基]-5,6-二氫-7H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7-酮； 4-[(2,2-二苯基乙基）胺基]冬(1-甲基乙基）_2_[(2_四氫吡咯+ 基乙基）胺基]-5,6-二氫-7H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7-酮； 2-(4-乙醯基六氫吡畊-1-基）冬(第三_丁基胺基）各(1_甲基乙 基）-5,6_二氫-7H-吡略并[3,4-d]嘧啶-7-酮； 2-(4-乙醯基六氫吡畊_〗·基）斗[(4_甲芊基）胺基]_6_(1_甲基乙 基）-5,6-二氫-7H-P比嘻并[3,4-即密π定1酮； 2-(4-乙醯基六氫吡畊小基）各⑴甲基乙基）冰(苯基胺基）_5,6_ 二氫-7H-p比洛并[3,4-d]w密咬-7·顯I ; 2-(4-乙醯基六氫吡畊-基>6_(1_甲基乙基>4_抑_苯基乙基） 胺基]-5,6-二氫-7Hw比略并[3,4_吓密。定-7-酮； 2-(4-乙醯基六氫吡啡|基）冬⑴甲基乙基）_‘[(吡啶各基甲 基）¾:基]-5,6-二氲-7H-p比洛并[3,4-dp密咬-7-酮； 2-(冬乙醯基六氫吡畊-^基）冰[(3-甲氧基苄基）胺基]各⑴甲 基乙基）-5,6-二氫-7H-吡咯并[3,4_d]嘧啶-7-酮； 2-(4_乙酿基六氫吡畊+基•(节胺基）各(1_甲基乙基）_5,6_二 氫-7H-吡咯并[3,4-d]嘧啶酮； 2-(4-乙醯基六氫吡畊_丨_基）冬[(二苯曱基）(甲基）胺基]各& 甲基乙基）-5,6-二氫-7H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7-酮； 2-(4-乙酸基六氫吡畊4•基）各(1_甲基乙基）·4_[(]μ甲基+苯基 乙基）胺基;h5,6-二氫-7Η-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7-酮； 2-(4-乙酸基六氫吡畊·^基）_6_(1_甲基乙基）冰[⑴苯基乙基） 胺基]-5,6-二氫-7H-吡咯并[3,4♦密啶_7-酮； 130670 • 103 - 200846001 乙基）·5,6·二氫-7H-吡咯 2-胺基-4-[(一苯甲基）胺基]-6-(1-甲基 并[3,4-d]嗜咬-7-酮； +基 _5,6_二氫、7H-吡 6-環丁基-4-[(二苯甲基）胺基]_2_嗎福啉 σ各并(3,4-d>密唆-7-酮； 各(四氫々Η-哌喃冰基）_5,6_ ‘[(一本甲基）胺基]-2·嗎福p林-4-基 氫-7H-P比洛并[3,4-dp密唆-7-酮； 乙基）-2-嗎福琳冰基_5,6, 4-(2,5-一 -lH-p比略小基）甲基
二氫-7H-p比嘻并[3,4-d]，唆-7-酮； 乙基）-2-嗎福琳冰基 4-[(2_氟基-5-甲基苯基）胺基]冬〇•甲基 -5,6-二氫·7Η4洛并[3,4命密咬-7-酮； 基斗(2-吡啶_2_基四氫吡咯心 咬-7-酮； 6-(1-甲基乙基）-2-嗎福啉冰 基）-5,6-一 氫-7H-咐略并[3,4-d]。密 基）_2·嗎福啉 4-[4_(2-甲氧基乙基）六氫吡畊-1-基]-6-〇甲基乙 4-基-5,6_二氫-7H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7·酮； HI·甲基乙基）-2_嗎福啉_4_基冬[4_(四氳呋喃_2_基甲基）六氕 吡畊+基]_5,6二氫-7H-吡咯并[3,4-d]嘧啶丨酮； 〜 6_屮甲基乙基）-2-嗎福啉斗基斗[(2_吡啶么基乙基）胺基]^ 6一 一氫-7H-峨略并[3,4-d]。密咬-7-酉同； 4-(4-乙基六氫吡畊_丨_基）各(1-曱基乙基）_2·嗎福啉冬基_5,6· 二氫-7H-吡咯并[3,4呐嘧啶_7_酮； 5 4-[3-(二^乙胺基）四氯峨略+基]各⑴甲基乙基^嗎福啉冰 基-5,6_二氫_7H_吡咯并[3,4-d]嘧啶-7·酮； 咎[4-(2_羥乙基）六氩吡畊小基]各…甲基乙基峰嗎辐啉斗基 -5,6-二氫-7Η-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7-酮； 130670 -104 - 200846001 4-{[4-(二甲胺基）苯基]胺基}_6_(1_甲基乙基）·2_嗎福啉斗基 -5,6-二氫-7Η-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7-酮； 4-(4-甲基-Μ·二氮七圜院-丨_基）邻_甲基乙基冷嗎福啉斗 基-5,6-一氫-7H-?比略并[3,4-d]痛咬-7-酮； 4-[2-(甲氧基甲基）四氫吡咯小基]_6_〇_甲基乙基）_2_嗎福啉 -4-基-5,6-二氫-7H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7-酮； 4-[4-(羥甲基）六氫吡啶小基]_6_〇_甲基乙基）_2_嗎福啉斗基 -5,6-二氫-7H-吡嘻并[3,4-d]嘧啶-7-酮；
4·[4-(2,3-二氯苯基）六氫吡呼小基]_6_〇_甲基乙基）2嗎福啉 -4-基-5,6-二氫-7Η-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7-酮； 4-{[2-(二甲胺基）乙基](甲基）胺基}各(1_甲基乙基）_2，福啉 •4-基-5,6-二氫-7H-吡洛并[3,4-d]嘧啶-7-酮； 6-(1-甲基乙基）斗[甲基（P比啶各基甲基）胺基]-2•嗎福啉斗基 -5,6-二氫-7H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7-酮； 4-[(3R)-3-(二甲胺基）四氫吡咯小基]各(1_甲基乙基）_2_嗎福 啉-4-基-5,6-二氫-7H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7-酮； 6-(1-甲基乙基）·4-[甲基（1-曱基四氫吡咯各基）胺基]_2_嗎福 啉-4-基-5,6·二氫-7Η-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7-酮； 4 {[2 (—曱基）乙基](乙基）胺基}-6-(1-曱基乙基）-2-嗎福琳 冰基-5,6-二氫·7Η-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7-酮； 6-(1-甲基乙基）-2-嗎福琳-4-基-4-[〇比咬斗基甲基）胺基]_5,6· 二氫-7Η-ρ比嘻并[3,4-d]v密咬-7-酮； 6-(1-曱基乙基）-2·嗎福啉冰基-4-[(吡啶·2·基甲基）胺基]_5，卜 二氫-7Η-ρ比嘻并[3,4-d]嘴咬-7-酮； 130670 -105- 200846001 4-{[2-(lH-咪唑-4-基）乙基]胺基}·6_(1_甲基乙基）_2_嗎福啉_4 基-5,6-二氫-7Η-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7-顯I ; 4-[(2·經乙基）胺基]各士甲基乙基）-2·嗎福啉基彳，卜二氫 7H-峨洛并[3,4-d]哺咬-7-酮； 6-(1-甲基乙基）-4-[(1-甲基_1H•吲唑_5-基）胺基]_2_嗎福啉_4_基 -5,6-二氫-7H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7-酮； N (4-{[6-(1-甲基乙基）_2_嗎福啉-4-基-7-1同基-6,7-二氫-5H-吡 嘻并[3,4今密啶-4-基]胺基}苯基）乙醯胺； N-(4-甲氧基-3-{[6-(1_甲基乙基>2_嗎福啉斗基_7•酮基C二 氫-5Η-吡咯并[3,4-d]嘧啶冰基]胺基}苯基）乙醯胺； 6-(1-甲基乙基）-2-嗎福啉-4-基冰[(4-四氫吡咯+基苯基）胺 基]-5,6-二氫-7H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7-酮； 6-(1-甲基乙基）-2_嗎福啉冰基-4-{[4·(1Η-吡唑+基）苯基]胺 基}-5,6-二氫-7Η-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7-酮； H[2-(爷氧基）苯基]胺基卜6_(1_甲基乙基>2_嗎福啉_4_基_5,卜 二氫比洛并[3,4-dp密唆-7-酮； 4·[(4·甲氧基-2-甲基苯基）胺基]·6_(1_甲基乙基）_2_嗎福啉冰 基-5,6-二氫-7Η-吡咯并[3,4_d]嘧啶-7-酮； Ν-(3-{[6-(1-甲基乙基）_2_嗎福啉斗基冬酮基名义二 咯弁[3,4-d]嘧啶4-基]胺基}苯基）丙醯胺； 4-[(3-甲氧苯基）胺基]·6_(1•甲基乙基>2_嗎福啉冰基_5各二言 -7Η-峨洛并[3,4-d>密咬-7-酮； 氯 導甲氧基吡啶·3·基）胺基]邻-甲基乙基）·2·嗎福啉 •5,6-二氫-7Η·ρ比口各并[3,4骨密咬.7-酮； 土 130670 -106- 200846001 4-(2,3-二氫·Μ·苯并二氧陸圜烯冬基胺基基乙基^ 嗎福啉斗基_5,6_二氫_況_吡咯并[3,4_d]嘧啶；酮； 4-(狗卜朵_5·基胺基）邻_甲基乙基>2_嗎福琳·4_基_认二氯 -7Η-峨咯并[3,4-d]嘧啶；酮； 4-{[3仁甲胺基）丙基]胺基}邻·甲基乙基於嗎福淋冰基 -5,6-二氫比略并[3,4-d]，咬-7-酮； 6-(1-甲基乙基）·2-嗎福啉_4_基斗[(6-嗎福啉斗基吡啶冰基廉 基]-5,6-一氫-7Η·ρ比略并[3,4-d]嘴咬-7-酮；
6-0-甲基乙基）-2-嗎福啉-4-基冰[(卜苯氧基吡啶·^基）胺 基]-5,6-一氫_7H-p比略并[3,4_d]嘴咬_7-酮； 6·(1_甲基乙基）-2-嗎福啉-4-基-4-{[3-(1Η-吡咯_1_基）苯基]胺 基}·5,6·二氫-7H·峨嘻并[3,4-d]嘧啶-7-酮； 4-[(3-下基笨基）胺基]-6-(1-甲基乙基）-2-嗎福啉_4_基_5 & 一氕 -7H-峨洛并[3,4-d卜密咬-7-酮； 4-[(3-氟基-4-甲氧苯基）胺基]_6_(1•曱基乙基）_2_嗎福啉_4·基 -5,6-二氫-7H-P比嘻并[3,4-d] 口密咬-7，； 4-[(1-乙醯基-2,3-二氫-1H，嗓-6-基）胺基]各(1_曱基乙芙p 嗎福淋-4-基-5,6-二氫-7H-吡略并[3,4-d]嘧咬-7-酮； 6-(1-甲基乙基）-2-嗎福琳-4-基-4-[(2-嗎福琳基苯美）胺 基]-5,6-二氫-7H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7-酮； 6-(1-甲基乙基）-4-[(2-甲基苯基）胺基]-2-嗎福啉_4·基6 一氣 -7H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7-酮； Ν-(3-{[6-(1-甲基乙基）-2-嗎福淋-4-基-7-酉同美4 7 一知 土 一 II -5Η-ρ比 咯并[3,4-d]嘧啶-4-基]胺基}苯基）乙醯胺； 130670 -107- 200846001 6-(1-甲基乙基）-2-嗎福琳-4-基-4_[(4-嗎福琳_4其f I J-5,6-一 氣 _7H-p比嘻并[3,4-dp密唆-7-酮； 6 (1甲基乙基）-2_嗎福p林-4-基-4-[(2-四氯p比哈吴乙義）胺 基]-5,6-二氫-7Hj比咯并[3,4-d]嘧啶-7-酮； Ν-(2-{[6-(1-甲基乙基>2-嗎福啉斗基-7,基·6,7_二氣领比 洛并[3,4-d]嘧啶*4-基]胺基}苯基）乙醯胺； 4-(1，3-苯并二氧伍圜烯_5_基胺基）_6_(1_甲基乙基）_2_嗎福啉
_4·基·5,6-二氫-7H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7-酮； 4- [(2-甲氧苯基）胺基]-6_(1_甲基乙基>2_嗎福啉_4_基巧奍二氕 •7H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7-酮； 5- (1普[(4·氯苯基）胺基]邻-甲基乙基）_7^同基_6,7_二氣·讯 吡咯并[3,4_d]嘧啶冬基}六氫吡啶冰基）四氫咪唑斗二=;_ 4-[(4-氯苯基）胺基]-6·(1，3-二甲基丁基>2_嗎福啉斗基4孚二 氫-7Η-Ρ比嘻并[3,4-d>密唆_7_酮； 4-[(4-乳本基）胺基]-2-(3-羥基四氫吡咯七其 一产 土）甲基乙 基）-5,6-二氫-7Η·ρ比略并[3,4-d]，咬-7-酮； 4-[(3,4-二氟苯基）胺基]_6_(1_甲基乙基）_2_嗎福啉|基_5,6_二 氫-7H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7-酮； ’一 4·{4-[(4-氯苯基）胺基]_6_(1_曱基乙基）_?，其一长 、， 土 5 ~^ 氣-5Η-ρ比 嘻并[3,4-d]哺。定-2-基}六氫p比p井·ι_羧甲酸； 4-[(3-氟基-4-甲基苯基）胺基]各(1_甲基乙 " J 馬褐啉_4·基 -5,6-二氫-7H-p比嘻并[3,4-d>密咬-7-酉同； H4-[(4-氯苯基）胺基]冬(1-甲基乙基）_7,其 一 & 、， 土 5 一'氫-5H-p比 嘻开[3,4-d>密嘴：-2-基}六氫p比咬-4-竣酸； 130670 •108- 200846001 6-(1-甲基乙基）-2·嗎福啉斗基斗{[4_(1>噚唑_2•基）苯基]胺 基}-5,6-二氫-7Η-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7-酮； 乙基）-2-嗎福啉斗基 4·[(3-氯基-4-甲基苯基）胺基]各(1_甲基 -5,6-二氫-7Η·ρ比嘻并[3,4_d]。密咬-7-酮； •4-基-5,6-二 4-[(4-氯苯基）胺基甲基乙基^^硫代嗎福啉 氫-7H-吡咯并[3,4,嘧啶-7-酮； 6-(1-甲基乙基）-2-嗎福啉-4-基冰{[冬(苯磺酿基）苯基]胺
基}-5,6-二氫-7H-吡嘻并[3,4-d]嘧啶-7-酮； 導氯苯基X甲基）胺基]邻_甲基乙基>2•嗎福琳冰基_5,6_ 一氫-7H-P比嘻并[3,4-d]喷π定_7-酉同； 6-0甲基庚基）-2-嗎福啉斗基冰六氫吡啶-μ基·5,6•二氕艰 峨σ各并[3,4_d]哺咬-7-g同； 4-(二乙胺基）-6-(1-乙炔基環己基>2_四氫吡咯+基_5,6-二氕 -7H-P比嘻并[3,4-d>密咬-7-ig ; 6_環己基_4仁乙胺基）-2·四氫破二氫_7H·^并 [3,4-d]嘧啶-7-酮； 4-[(4_氯苯基）胺基]-6_〇_甲基乙基）_2_嗎福啉I基二氮 -7H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7,; ’ 里 4-(環己胺基>6-(1_甲基乙基冷嗎福琳冬基、5,6_二氯暮比 略并[3,4-d]嘧咬-7_酮； HI-曱基乙基）-2·嗎福啉·4·基_4_{[4•(三氟甲基）苯基]胺 基}-5,6-二氫-7Η-吡咯并[3,4-d]嘧啶冬酮； 4-[(4-氟苯基）胺基]_6_(μ甲基乙基）·2_嗎福啉·4·基^卜二氡 -7H-口比口各并[3,4_d]口密口定-7-酮，· 依 130670 -109- 200846001
基嗎福啉-4-基_5,卜二氫 嗎福啉冰基-5,6_二氫K 4-(聯苯-4-基胺基曱基乙 •7Η-ΤΓ比略并[3,4-d]。密咬-7-_ ; 4-[(4-氯笨基）胺基]各環丁基_2-咯并[3,4-d]嘧啶-7-酮； 福啉_4_基-5,6-二氫-7H-吡 福啉-4-基-5,6-二氫-7H-吡 4-[(4-氯苯基）胺基]冬環戊基1嗎 咯并[3,4-d]嘧啶-7-酮； 4-[(4-氣笨基）胺基]各環丙基_2•嗎 咯并[3,4-d]嘧啶-7-酮；
1·{4-[(4_氯苯基）胺基]_6_(μ曱某？其 , 土 J ϋ W τ 丞乙基 >7,基-6,7-二氫-5Η_吡 咯并[3,4_d]嘧啶-2-基}六氫吡啶冰綾酸乙酯； 6-(1-甲基乙基）-2-嗎福琳冰基邻*苯基六氫外卜定+基）·5,6_ 一氫-7Η-峨洛并[3,4-d>密咬-7-酮； 4·[(4-漠苯基）胺基]_6_(1_甲基乙基）2·嗎福啉_4_基_5,6_二氫 •7Η-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7-酮；及 6-(1-甲基乙基）-2-嗎福啉冬基_4供(苯基硫基）苯基]胺 基卜5,6-二氫-7H-吡咯并[3,4_d]嘧啶；酮。 【實施方式】 本發明之實例 本舍明將藉下述實例進 人叮、卿犯抽a ,六你描述本 兔明化合物可藉以製備、純化、分析及生物學上剛試之方 法，且其並非欲被解釋為限制本發明。
Ac AcOH
AIBN 乙醯基 醋酸 偶氮雙異丁腈 130670 -110- 200846001 am u 原子質量單位 aq 水溶液 atm 大氣壓 Bu 丁基 CDI 羰基二咪唑 Cone 濃 d 二重峰 dd 二重峰之二重峰 ddd 二重峰之二重峰之二重峰 DIBAL 氫化二異丁基鋁 DME 二甲氧基乙烧 DMF N，N-二甲基甲醯胺 DMSO 二甲亞石風 DMSO-d6 二甲亞諷A EDCI 1-(3-二甲胺基丙基）-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽 El 電子碰撞電離 EI-MS 電子碰撞-質量光譜等效方法 ES-MS 電噴霧質量光譜法 Et 乙基 Et2〇 乙醚 Et3N 三乙胺 EtOAc 醋酸乙酯 EtOH 乙醇 Ex 實例 130670 -Ill - 200846001 g 克 h 小時 Hex 己烧 ^NMR 質子核磁共振 HATU 六氟磷酸0-(7-氮苯并三唑-1-基）-N，N，N'，N’-四甲基蘇 HBTU 六氟磷酸2-(1Η-苯并三唑-1-基）-U，3,3-四甲基1尿 ΗΟΑΓ 1-經基氮-苯弁二。坐 HOBT 1-羥基苯并三唑 HPLC 南性能液相層析法 HPLC ES-MS高性能液相層析法-電喷霧質量光譜法 L 升 LCMS 液相層析法/質量光譜法 LHMDS 鋰雙（三甲基矽烷基）胺 Μ 莫耳濃度 mL 毫升 m/v 質量除以電荷 Me 甲基 MeCN 乙腈 MeOH 曱醇 mg 毫克 MHz 百萬赫茲 min 分鐘 mmol 毫莫耳 mp 熔點 130670 -112- 200846001 MS 質量光譜法 N 當量濃度 NBS N-溴基琥珀醯亞胺 Pd2 (dba)3 參（二苯亞甲基丙酮）二鈀（0) Pd(OAc)2 醋酸鈀 Pd(PPh3 )4 肆（三苯膦）鈀（0) Pd/C 4巴/碳 Pd(dppf)Cl2 [1，1’-雙（二苯基膦基）二環戊二烯鐵]二氣鈀(II) Ph 苯基 ppm 每百萬份之份數 Pr 丙基 psi 每平方英吋之磅數 q 四重峰 qt 五重峰 Rf TLC滯留因·數 rt 室溫- . RT 滯留時間（HPLC) SFC 超臨界流體層析 s 單 t 三重峰 TBAF 氟化四丁基銨 TBDMS 第三-丁基二甲基矽烷基 TBDMSCI 氣化第三-丁基二甲基矽烷 TBS 第三-丁基二曱基矽烷基 130670 -113 - 200846001 TFA 三氟醋酸 THF 四氫呋喃 TLC 薄層層析法 TMS 四甲基矽烷 v/v 每單位體積之體積 vol 體積 w/w 每單位重量之重量 一般實驗方法 所有起始物質係為市購可得，或描述於文獻中。空氣與 濕敏性液體及溶液係經由注射器或套管轉移，並經過橡膠 中隔引進反應容器中。使用商用級試劑與溶劑，而無需進 一步純化。’’在減壓下濃縮’’與’’在真空中’’術語係指Buchi旋 轉式蒸發器在大約15毫米Hg下之使用。所有溫度係未經校 正以攝氏度數（〇°C )報告。薄層層析法（TLC)係於EM Science 預塗覆玻璃背襯矽膠60 AF-254 250微米板上進行。管柱層析 (急驟式層析）係使用32-63微米，60 A，矽膠預充填藥筒（在 Biotage或ISCO系統上），或使用玻璃管柱與空氣壓力進行。 1 H NMR光譜係在400 MHz下，被記錄於Varian上。質譜係利 用電喷霧（LC-MS ;管柱XTerra MS C8 2.5微米2.1 X 30毫米，緩 衝劑梯度液 H20 0.1% TFA : CH3CN+0.04% TFA，MS :微質量 ZMD/醋酸銨緩衝劑）離子化技術記錄。預備之HPLC或LCMS (高 pH 或低 pH)係使用 Waters X-bridge 預備 C! 8 OBD，30 X 50 毫 米，5微米粒子大小，流動相：A二水10mMNH4HC03(pH10) 或水0.1% TFA，與B : MeCN進行。SFC (超臨界流體層析）係 130670 -114- 200846001 使用得自Mettler Toledo之MinGram SFC儀器進行。流率：i〇毫 升/分鐘。管柱：10 X 250毫米，5微米粒子大小，ChiralCel OD-H 或OJ-H管柱或ChiralPak AS-H管柱。溶離劑：主要溶離劑為 C〇2，使用 MeOH 或 iPrOH 或 EtOH + 0.1% 二甲基乙胺（DMEA)或 異丙醇+ 0.1% DMEA作為改質劑。柱溫：35°c。反壓調節器 係設定為100巴。偵測：在波長215毫微米下之υΛΜ貞測。 中間物1 : 2,4-二羥基-5Η-呋喃并[3,4-d]嘧啶-7·酮
將乳清酸(20.4克，130.7毫莫耳）與聚甲醛（15.5克，523.〇毫 莫耳）取至1000毫升圓底燒瓶中，於其中添加濃HC1 (420毫 升’ 9680宅莫耳）。使反應混合物在85-95 C下回流18小時， 使用具有乙二醇之冷凝器。於冷卻後，在減壓下蒸發HC1， 獲得白色固體。接著添加水（200毫升），並在減壓下蒸發揮 發性物質。將所獲得之白色固體在65-70°C下，以水（150毫升） 蒸煮1小時，然後過濾固體，獲得標題化合物，為無色固體 (17 克 ’ 77%)。iHNMR (DMSO-d6) 3 ppm 5.10 (s，2H)，11.50 (s，1H)， 12·10 (s，1H).
中間物2 : 2,4-二羥基-6-異丙基-5,6-二氫p比嘻并[3,4_d]嘧啶-7-g同 於2,4-二羥基-5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-7-酮（中間物1，5·06克， 30.1¾莫耳）在2-甲氧基乙醇（40毫升）中，經保持於35〇毫升 玻㈣壓力谷恭中之經授拌懸浮液内，添加異丙胺鹽酸鹽 130670 •115- 200846001 (5·76克，60·2毫莫耳）。將反應混合物在19〇_2〇〇。〇下加熱6小 ^或者，可將反應混合物於微波中，在200°C下加熱2小 牯使反應混合物慢慢冷卻至室溫過夜。於減壓下蒸發溶 ^接著添加35宅升碎冰/水。過濾所獲得之橘色/黃色固 體，以15笔升冷Η2。洗滌，及乾燥，獲得標題化合物（3 4克， 54/〇)。1H NMR (3GG MHz，DMSQ_d6) 5 ppm 1.1G (d，6H)，4.1G (s，2H)， 4·3〇·4,5〇 (m，1H)，11.20 (s，1H)，11.80 (s，1H). 或者，2,4-二羥基-6-異丙基_5,6-二氫吡咯并[3,4_d]嘧啶_7•酮 (中間物2)可按照如下文所示之程序，以大規模製成：將變 性乙醇（4升）與37%甲醛（551毫升，7.4莫耳）添加至乳清酸單 水合物（258克’ 1.48莫耳）中。接著，將異丙胺（63〇毫升，7 4 莫耳）慢慢添加至此懸浮液中，並攪拌。此添加係稍微放熱。 使混合物回流16小時。使反應混合物在冰浴中冷卻，藉過 濾收集白色固體’且以乙醇洗滌，獲得粗製中間物（409克）， 為固體。1 H NMR (300 MHz，DMSO-d6) : 5 1.20 (d，J = 6.5 Hz，6H)， 3.24 (qu，J = 6.6 Hz，1H)，3·9〇 (s，2H)。於上述粗製中間物（409 克） 中，添加2-甲氧基乙醇（ι·9升）與12N鹽酸（190毫升）。使反應 混合物回流16小時，在冰浴中冷卻，並藉過濾收集固體， 且以乙醇洗務，獲得標題化合物（228克，73%，歷經兩個步 驟），為固體。1 H NMR (300 MHz，DMSO-d6 ) 6 ppm U7 (d，J = 6.8
Hz，6H)，4·12 (s，2H)，4·24 (qu，J = 6·7 Hz，1H)，11.24 (s，1H)，11.79 〇, 1H). 中間物3 : 2,4-二氯-6-異丙基-5,6-二氫吡咯并[3,4-d]嘧啶-7-酮 130670 -116- 200846001
Cl
Cl
於2,4-二羥基-6-異丙基-5,6-二氫吡咯并[3,4-d]嘧啶n同（中 間物2) (35.0克，〇·ΐ7莫耳）在氯化填隨(360毫升）中之懸浮液 内，慢慢添加Ν，Ν-二乙基苯胺（70毫升，0.44莫耳）。將混合 物加熱至80。(：（内部溫度），並於該溫度下保持2·5小時，然 後在減壓下濃縮，與曱苯共蒸發，以移除任何微量氯化碟 酿。將殘留物傾倒於碎冰上，且在〇。〇下，使用3〇0/〇顺4〇]9[ 將混合物之pH值調整至PH 6。以EtOAc萃取混合物。以鹽水 洗滌有機層，以NajO4脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。 使殘留物藉矽膠層析（己烷·· Et0Ac 4:1至2:3)純化，獲得標
題化合物（24.2克，59%)，為固體。熔點=122-123t。1 H NMR (300 MHz，CDC13) ά ppm 1·34 (d，J = 6·8 Ηζ，6Η)，4.41 (s，2Η)，4.74 (td， J = 6.8, 13.6 Hz5 1H). 13 C NMR (75 MHz, CDC13) ： 5 20.8, 41.9, 44.4, 130.5, 158.3, 162.1，162.2, 163.1. 中間物4 :四氫-2H·哌喃-4-胺
於四氫-4H-味喃-4-酮（100克，1莫耳）在MeCN (3升）中之溶 液内，添加苄胺（109毫升，1莫耳）、NaBH(OAc)3(296克，1.40 莫耳）及AcOH (60毫升）。將所形成之溶液在室溫下攪拌16 小時。於減壓下移除MeCN，並添加EtOAc (1升）。將溶液以 IN NaOH (500毫升）、鹽水（500毫升）洗滌，且以無水MgS04 脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮，獲得N—苄基四氫·2Η_ 130670 -117· 200846001 哌喃冰胺（191.4 克定量）。4 NMR (300 MHz，CDC13) δ ppm 1.38-1.52 (m，3H)，1·86 (d，J = 12_7 Hz，2H)，2.68-2.78 (m，1H)，3.39 (t，J =10.8 Hz，2H)，3.83 (s，2H)，3·98 (d5 J = 11.4 Hz，2H)，7.22-7.36 (m， 5H)。在氫化裝置瓶子中’於上述N-苄基四氫-2H-哌喃-4-胺 (191克，1莫耳）在EtOH (700毫升）中之溶液内，添加5% Pd/C (38.2克）。將瓶子充填50 psi之Η〗’並振盈16小時。於石夕藻土 上過濾溶液，且再一次添加5% Pd/C (38·2克），將瓶子充填5〇 psi之Η2 ’及振盪16小時。於石夕藻土上過濾反應混合物，並 在減壓下濃縮，獲得標題胺之溶液（1〇1克，定量），將其使 用於下一步驟。使一液份在減壓下濃縮，以供特徵鐾定。 lR NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.39 (ddd5 J = 15.8? 12.4, 4.6 Hz3 2H)，1.77 (d，J = 11·4 Hz，2H)，2.81-2.91 (m，1H)，3.38 (t5 J = 11·5 Hz，2H)， 3.95 (d5 J = 11.6 Hz5 2H). 中間物5 · 2,6-一 _基-5-((四氫派喃-4-基胺基）甲基）_i，2,3,6_ 四氫°密ϋ定-4-羧酸
於乳清酸單水合物（2〇·〇克，〇·ιι莫耳）與甲盤（513毫升， 0.69莫耳，37%，在水中）在Et〇H(1升）中之溶液内，慢慢添 加四氫-2H-喊喃斗胺（中間物4) (0.69莫耳）。使所形成之溶液 回流16小時。使反應混合物冷·卻至〇°C，及過濾，獲得標題 化合物，為固體（14.4克，46%)，將其使用於下一步驟，無 需進一步純化。1H NMR (300 MHz，DMSO-d6) 5 ppm L44_h58 (m， 2H)，1.89 (d，J = 1〇·7 Hz，2H)，3J6-3.32 (m，4H)，3·87 (dd，卜 11·6, 2·5 130670 -118- 200846001
Hz，1H)，3.94 (s，2H), 9.61 (br s，2H)· 中間物6 : 5-((第二·丁基胺基）甲基）-2,6-二酮基-1，2,3,6-四氫嘧 咬-4-魏酸
按照類似關於中間物5所述之程序，獲得標題化合物， 為固體（10·2 克，74%)。NMR (300 MHz，DMSO-d6) 5 ppm 0.89 φ (t，J = 7·5 Hz，3H)，1.17 (d，J = 6·5 Hz，3H)，1.42-1.66 (m，2H)，3.05 (q，J =6.5 Hz，1H)，3.89 (dd，J = 17·0, 13.0 Hz, 2H)，10.38 (br s，1H)，11.33 (br s，1H)· 中間物7 : (S)-5-((第二-丁基胺基）甲基）_2,6-二酮基-i，2,3,6-四氫 嘧啶-4-羧酸
按照類似關於中間物5所述之程序，獲得標題化合物， 為固體（〇·5 克，70%)。1 H NMR (300 MHz，DMSad6)占 ppm 〇 9〇 (t， J = 7.5 Hz, 3HX 1.19 (d5 J = 6.5 Hz5 3H)5 1.4M.56 (m5 1H)5 1.58-1.72 (m? 1H)，3.06 (qd，J = 13.2, 6·7 Hz，1H)，3·86-3·96 (m，2H)· 中間物8 . 5-((3-甲基丁 -2-基胺基）甲基）-2,6-二酮基_1，2,3,6-四氫 嘧啶-4-羧酸
130670 -119- 200846001 為固體（8.0 克，60%)。1H NMR (300 MHz，DMSO-d6) 5 ppm 0·89 (t， J = 7.0 Hz，6H)，U3 (d，J = 6_7 Hz，3H)，1.82-1.93 (m，1H)，2.97 (bi* s5 1H)，3·89 (dd，J = 22.5, 12.5 Hz5 2H)，9·09 (br s，1H)，9.81 (br s，1H)，10.13 (br s，1H)，11.33 (br s，1H)· 中間物9 : 5-((1-曱氧基丙-2-基胺基）曱基）-2,6-二酮基-1，2,3,6-四 氫嘧啶-4-羧酸
按照類似關於中間物5所述之程序，獲得標題化合物， 為固體（8.55 克，59%)。iH NMR (300 MHz，DMSO-d6) δ ppm 1.17 (d，J = 6.5 Ηζ，3Η)，3·26 (s，3Η)，3.29-3.48 (m, 3Η)，3.92 (s，2Η)，9.41 (br s，1H). 中間物10: 5-((2-氣苄基胺基）甲基）_2,6-二酮基-1，2,3,6-四氫嘧啶 -4-羧酸 。
HO 於乙醇（50毫升）與37%甲醛（5毫升，67毫莫耳）之混合物 中，k忮添加鄰-氯芊基胺（4.2毫升，35毫莫耳）[放熱丨]。將 混合物於室溫下攪拌16小時。接著添加乳清酸單水合物（45 克，25.8毫莫耳）與甲酸（5毫升，42毫莫耳），並將混合物在 回流下加熱18小時。於冷卻至室溫後，藉過濾收集白色固 體及以乙醇洗滌。將乙醇添加至母液中，且另一份收取 130670 •120- 200846001 之固體係沉澱，並收集，及合併，獲得標題化合物（3_5克， 43%)。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 3.98 (s，2H)，4·24 (s，2H)， 7.38-7.47 (m，2Η)，7.52-7.55 (m5 1Η)，7·59-7·62 (m，1Η), 10.16 (s，3Η)， 11.34 (s，1H). 中間物11 : 6-(四氫-2H-喊喃-4-基）-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]嘧
使2,6-二酮基-5-((四氫-2H-哌喃-4-基胺基）甲基）-l，2,3,6-四氫 嘧啶-4-羧酸（中間物5) (53.1毫莫耳）與12N HC1 (25毫升）在2-曱氧基乙醇（150毫升）中之溶液回流16小時。使混合物冷卻 至0°C，及過濾，獲得標題化合物，為固體（11.4克，86%)， 將其使用於下一步驟，無需進一步純化。1H NMR (300 MHz， DMSO-d6) (5 ppm 1·62 (dd，J = 12.3, 2·6 Hz，2H)，1.76 (ddd，J = 12·3, 12.0, 4·5 Hz，2H)，3.39 (dt，J = 11.5, 1.6 Hz，2H)，3·89 (dd5 J = 11.2, 3.9 Hz，2H)，4.04-4.15 (m，1H)，4.17 (s，2H)，11.25 (s，1H)，11.81 (s，1H)· 中間物12 ·· 6-第二-丁基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶 -2,4,7(3H)-三酮
按照類似關於中間物11所述之程序，自5-((第二-丁基胺 基）甲基）-2,6-二酮基-1，2,3,6·四氫嘧啶-4-羧酸（中間物6)開始， 獲得標題化合物，為固體（8.6克，91%)。1H NMR (300 ΜΗζ， DMSO-d6) δ ppm 0.76 (t? J = 7.5 Hz? 3H)? 1.15 (d? J = 7.0 Hz, 3H), 130670 121 - 200846001 1.51-1.57 (m，2H)，3.99-4.04 (m，1H)，4.06 (d，J = 7·5 Hz，2H)，11.25 (s， 1H)，1L80 (s，1H)_ 中間物13 · (S)-6-第二-丁基-5,6-. —氣-1H-p比略并[3,4-d]嗜〇定 -2,4,7(3H)-三酮
按照類似關於中間物11所述之程序，自（S)-5-((第二-丁基 胺基）甲基）-2,6-二酮基-1，2,3,6-四氫嘧啶-4-羧酸（中間物7)開 始’獲得標題化合物，為固體（0.37克，80%)。1H NMR (300 MHz;， DMSO-d6) 5 ppm 0.78 (t5 J = 7.4 Hz5 3H)5 1.17 (d5 J = 6.8 Hz5 3H)? 1.42-1.63 (m，2H)，3·98-4·16 (m，3H)，11.27 (s，1H)，11.82 (s，1H)· 中間物14 _ 6-(3-曱基丁 -2-基）-5,6-二氮-lH-p比略并[3,4_d]^ σ定 -2,4,7(3Η)-三酮
ο 按照類似關於中間物11所述之程序，自5-((3-甲基丁 -2-基 胺基）曱基）-2,6-二酮基_1，2,3,6_四氫嘧啶-4-羧酸（中間物8)開 始’獲得標題化合物，為固體（5.6克，81%)。1H NMR (300 MHz， DMSO-d6) δ ppm 0.75 (d，J = 6·6 Hz，3H)，0.94 (d，J = 6·7 Ηζ，3Η)5 1·20 (d，J = 6·8 Hz, 3H)，1·80-1·87 (m，1H)，3.76-3.82 (m，1H)5 4.10 (dd，J = 32.4, 19.0 Hz，2H)，11.27 (s，1H)，11.82 (s，1H)· 中間物15 : 6-(1-甲氧基丙_2_基）_5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶 -2,4,7(3H)-三酮 130670 -122- 200846001
σ 按照類似關於中間物11所述之程序，自5-((1-甲氧基丙-2-基胺基）甲基>2,6·二酮基-1，2,3,6-四氫嘧啶-4-羧酸（中間物9)開 始’獲得標題化合物，為固體（5.5克，69%)。1H NMR (300 MHz， DMSO-d6) δ ppm U3 (d，j = 7·〇 Hz，3H)5 3.22 (s，3H)，3.34-3.50 (m5 2H)，4·10 (dd，J 31.2, 19.0 Hz，2H)，4.28-4.35 (m，1H)，11.26 (s，1H)， 11.81 (s5 1H).
中間物16: 氣芊基）-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2,4,7(3H)- 三酮
按照類似關於中間物U所述之程序，自5_((2_氣苄基胺基） 甲基）-2,6-二酮基四氫嘧啶冰羧酸（中間物1〇)開始，獲 知枯題化合物，為固體35克，67%)。！ H丽& (3〇〇丽2, DMSO-d6) 5 ppm 4.10 (s? 2H)5 4.72 (s5 2H)5 7.24-7.37 (m5 3H)? 7.45-7.50 (m5 1H)5 11.31 (s? 1H)5 11.92 (s5 1H). 13 C NMR (75 MHz, DMSO-d6) ^ PPm 44.6, 46·8, 115.3, 1283, 13〇山 13〇2, i32 9, i344, i442, i52 6, 161.0, 162.7. 中間物17 : 2,4-二氯-6_
將6·(四 四氫喊喃 冰基-5H-吡咯并[3,4_d]嘧啶-7-酮 氫-2H-哌喃冰基）-：5,6•二氫_1H•吡咯并[3,4_d]嘧啶 130670 -123- 200846001 -2,4,7(3H)-三酮（中間物U) (23J毫莫耳）與二乙基苯胺（4·8毫 升，30.0宅莫耳）在p〇C13(60毫升）中之溶液於8〇c>c下加熱7 小時。接著，使混合物冷卻至室溫，並在減壓下，使用甲 苯（2x20毫升）移除P0C13，以確保完全移除。添加醋酸乙g| (70毫升），過濾溶液，以回收起始物質。將濾液傾倒於水 中，以鹽水洗滌，以無水MgS〇4脫水乾燥，過濾，及在減壓 下濃縮。使殘留物藉矽膠層析（1:1，己烷/gtOAc)純化，獲得 標題化合物’為固體（2.0 克，30%)。1H NMR (300 MHz，CDC13) (5 ppm 1.77-1.95 (m，4H)，3_55 (dt，卜 11.6, 3·3 Ηζ，2Η)，4·1〇 (dd，j = 13.5, 3.4 Hz，2H)，4.45 (s，2H)，4.60 (ddd，J = 16.2, 10.9, 5.4 Hz, 1H). 13C NMR (75 MHz，CDC13) (5 ppm 31.0, 42.8, 49.4, 67.1，130.6, 158.4, 162.1， 162.5, 162.7· 中間物18 : 6_第二-丁基-2,4-二氯4H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7(6H)·酮 01
按照類似關於中間物17所述之程序，自6-第二-丁基-5,6-二氫-lH-p比略并[3,4-d]嘧啶-2,4,7(3H)-三酮（中間物12)開始，及 在藉矽膠層析（6:4，己烷/EtOAc)純化後，獲得標題化合物， 為固體（1.3 克，34%)。1H NMR (300 MHz, CDC13) 5 ppm 0.92 (t，J =7·0 Hz，3H)，1.32 (d，J = 7_0 Hz，3H)，1·68 (sp，J = 7·0 Hz，2H)，4.36 (dd， J = 26.0, 18.0 Hz，2H)，4.51 (q，J = 7·5 Hz，1H). 13C NMR (75 MHz， CDC13) 6 ppm 11.2，18·9, 28.0, 42.0, 50.1，130.5，158.3，162·1，162.7, 163.1. 中間物 19 : (S)-6-第二-丁基-2,4-二氯各并[3,4-d]。密唆 130670 -124- 200846001 -7(6H)-闕 ci
按照類似關於中間物17所述之程序，自⑻第二_ 丁美 -5,6-一 氫-111-?比略并[3,4-(!]口密咬-2,4,7(311)-三酮（中間物13)開 始，及在藉矽膠層析（7:3至6··4，己烷/EtOAc)純化後，獲得 標題化合物，為油狀物（238毫克，57%)。1 H NMR MHz CDC13) (5 ppm 0.92 (t5 J = 7.4 Πζ? 3H)5 1.32 (d? J = 6.8 Hz5 3H)5 1.63-1.74 (m，2H)，4.29-4.44 (m，2H)，4.46-4.76 (m，2H). 中間物20 · 2,4-二氯-6-(3-甲基丁 -2-基比略并[3,4-d]^咬 -7(6H)-酮
按照類似關於中間物17所述之程序，自6-(3-曱基丁 -2-基）-5,6-二氫-lH-p比 17各并咬-2,4,7(3H)-三酮（中間物 14)開 始，及在藉砍膠層析（6:4，己烧/EtOAc)純化後，獲得標題化 合物，為固體（1.33 克，21%)。iHNMRpOOMHtCDClJdppm 0.78 (d，J = 6.7 Ηζ，3Ή)，0.97 (d，J = 6.6 Hz，3H)，1_27 (d，J = 6·9 Hz，3H)， 1·77-1·86 (m，1H)，4.08-4.18 (m，1H)，4_37 (dd，J = 13.2, 8.6 Hz，2H)· 13C NMR (75 MHz，CDC13) d 17.3, 19.8, 20.1，32.6, 42.5, 54.6, 130.6, 158.3, 161.9, 162.7, 162.9. 中間物21 : 2,4-二氣-6-(1-甲氧基丙-2-基比略弁[3,4-d]嗜σ定 -7(6Η)-嗣 130670 -125- 200846001
按照類似關於中間物17所述之程序，自6-(1-甲氧基丙2 基）-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2,4,7(3H)-三酮（中間物15)開 始’及在藉石夕膠層析（4:6，己燒/EtOAc)純化後，獲得標題化 合物，為固體（3.7 克，58%)。1 H NMR (300 MHz，CDC13) (5 ppm 1.37 (d，J = 7·1 Hz，3H)，3·34 (s，3H)，3.57 (d，J = 5·0 Hz，2H)，4.53 (dd，J = 39.1, 18.8 Hz5 2H)? 4.71-4.77 (m5 1H). 13 C NMR (75 MHz, CDC13) δ ppm 15·3, 44.0, 48.0, 59.2, 131.0, 158.2, 161.8, 162_7, 162.8.
中間物22 · 2,4-一氣-6-(2-氯爷基)·5Η-峨嘻并[3,4-d], σ定-7(6H)-酮 將氣化鱗醯（28毫升）與N，N-二乙基苯胺（2毫升）添加至 6-(2·氣芊基）-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4_d]嘧啶-2,4,7(3H)-三酮（中 間物16) (2.0克，6.8毫莫耳）中，並將混合物加熱至回流，歷 鲁 經20分鐘。接著，使燒瓶於水浴中立即冷卻。在減壓下， 利用甲本使氣化填条發’以確保完全移除。然後，將碎 冰添加至殘留物中，且以醋酸乙酯萃取漿液。以鹽水洗滌 有機層’以Na] SO*脫水乾燥，及在減壓下濃縮。將殘留物 以二氯甲烷研製。藉過濾收集不溶性起始物質（1.7克）。在 減壓下濃縮濾液，並使殘留物以矽膠層析（醋酸乙酯：己烷 4.6)純化’獲得標題化合物（〇·29克，12%)。1 H NMR (300 MHz， CDC13) δ ppm 7.43-7.37 (2H，m)，7.32-7.23 (2H，m)，5.00 (2H，s)，4·39 130670 126- 200846001 (2H，s)· "C NMR (75 MHz，CDC13) (5 ppm 162·9, 162·5, 162.3, 158.5, 134.2, 133·1，131·4, 130.7, 130·4, 130·3, 128.1，46.3, 45.0. 中間物23 : 2,4-二氯吱喃并[3,4-d]嘧啶-7(5Η)-酮
Oi
將N，N-一乙基苯胺（14.5毫升，90毫莫耳）添加至2,4-二羥基 -6-異丙基-5,6-二氫p比嘻并[3,4-dp密。定-7-酮（中間物2) (10.1克， 6〇毫莫耳）在氯化磷醯（73毫升，78〇毫莫耳）中之溶液内，同 k在至溫下擾拌。使反應混合物懸浮於1下預熱之油浴 中’歷經17小時。使反應混合物冷卻至室溫，在減壓下濃 縮，然後以冰水研製1小時。過濾固體，提供標題化合物（121 克’ 98%)，將其使用於下一步驟，無需進一步純化。！ η (CDC13) δ ppm 5.40 (s? 2H). 中^物24 :[雙（4·氟苯基）曱基]胺
將4,4 -一氟二苯甲酮Q克，4·6毫莫耳）與經胺（HCi鹽）（夏 克’ 14.4宅莫耳）在10毫升乙醇中之溶液，於15〇。〇下，在微 波中加熱5分鐘。於減壓下濃縮溶劑，並使殘留物再溶於 (¾¾中。以水與飽和NaHC〇3水溶液洗滌溶液，以吨8〇4 脫水乾燥，及蒸發，獲得白色固體。然後，將胃（6毫升） 中之物質（1.05克，4.5毫莫耳）慢慢添加至忉毫升在丁册中之 回流1M L1AIH4内。於回流4小時後，將其在室温下攪拌過 130670 -127- 200846001 夜。藉由添加320微升水、32〇微升15% Na〇H水溶液及接著 960微升水使反應淬滅，且於室溫下攪拌i小時。經過矽萍 土濾出白色固體，並將溶劑以CH2%交換。然後，將反應 物使用酸鹼萃取，以15%擰檬酸水溶液處理。獲得標題化 合物’為油狀物（560毫克^辦產率^七^^^㈨乂出， CDC13) 5 ppm 5.19 (s，1H)，6.99 (ddd，J = 8.64, 6.59, 2·15 HZ，4H)， 7.29-7.34 (m，4Η)· M.S·(計算值）：220.2 (Mir)，M s (實測值）：22〇 〇 (ESI) (ΜΗ+). ·+間物25 :爷基（環丙基曱基）胺 於1-環丙基甲胺（134毫克，1.885毫莫耳）在甲醇（1〇毫升） 中之溶液内，添加苯甲酸（1〇〇毫克，0.942毫莫耳）與數滴醋 酸。將反應物於室溫下攪拌30分鐘，接著添加氰基硼氫化 鈉（118毫克，1.885毫莫耳）。將反應物在室溫下攪拌3天， 於真空中濃縮，並以飽和碳酸氫鈉溶液使反應淬滅。以醋 _ 酸乙酯萃取（3x)水層。合併萃液，脫水乾燥（Na2 S04)，過濾， 及在真空中濃縮。獲得胺’為油狀物（35毫克，23%)，且為 足夠純，以供下一步驟用。M.S.(計算值）：162·3 (MH+)，m.s·(實 測值）：162.0 (MH+). 中間物26 : (4-氯芊基）(環丙基甲基）胺 於1-環丙基甲胺（202毫克，2.846毫莫耳）在甲醇（15毫升） 中之溶液内，添加4-氯苯甲醛（200毫克，1 423毫莫耳）與數 130670 -128- 200846001 滴醋酸。將反應物於室溫下攪拌5分鐘，接著添加氰基硼氫 化納（179毫克，2.846毫莫耳）。將反應物在室溫下攪拌過 仪’於真空中濃縮’並以飽和碳酸氫納溶液使反應淬滅。 以醋酸乙酯萃取（3x)水層。合併萃液，脫水乾燥（Na2S〇4)， 過據’及在真空中濃縮。然後，使殘留物藉預備之LCMS (梯 度液45-65% CH3 CN在含有10 mM NI^HCO3之Η2 Ο中）純化。獲 得胺，為油狀物（42毫克，15%)。M.S.(計算值）·· 196.7 (MH+), M.S·(實測值）·· 196·0 (MH+)·
中間物27 : 1-環丙基-Ν-(4-乙氧基苄基）甲烯胺 在室溫下，於4-乙氧基苯曱醛（5〇〇毫克，3.33毫莫耳）在曱 醇（2毫升）中之溶液内，添加環丙基甲胺（237毫克，3.33毫莫 耳）’並攪拌10分鐘，接著為氯化鋅（681毫克，4·99毫莫耳） _ 與氰基硼氫化鈉（628毫克，9.99毫莫耳）在甲醇（2毫升）中之 溶液。將反應混合物於室溫下攪拌5小時，然後在減壓下濃 縮，接著添加50毫升DCM，且以NaOH (2Ν水溶液）洗滌溶 液。使有機層脫水乾燥（MgS〇4)，過濾，於減壓下濃縮，並 使殘留物藉矽膠層析（10-30%曱醇在DCM中）純化，產生標題 化合物（660毫克，97%)。]\^.(實測值）：206.1田81)(廳+)· 中間物28 : 2-甲基-1-對-甲苯基丙-2-胺鹽酸鹽
130670 -129- 200846001 於5分鐘内’在室溫下^^ 〇田 卜於2_甲基-1·對-甲苯基丙-2-醇（1.20 ^，731毫莫耳)在醋酸(3毫升)中之溶液内，添加乙腈_ 毛升8·77笔莫耳），接著逐滴添加濃硫酸（〇·584毫升，1〇 % 毫莫耳)。將反應混合物於室溫下攪拌i小時，以水稀釋， 亚使用2N NaOH水溶液達到pH>1〇。以醋酸乙酯萃取（3χ)水 層，使合併之有機層脫水乾燥（MgS〇4)，過濾，及在減壓下 浪縮。使殘留物藉矽膠層析（30-60% EtOAc/庚烷）純化，產生 N-(2-甲基-1-對-甲苯基丙_2_基）乙醯胺（128克，85%)，於其中 •添加濃HC1 (3.79宅升，124.70毫莫耳），並將溶液在1〇(^c下加 熱24小時。使反應混合物冷卻至室溫，添加水，且以dcm 萃取(2x)混合物。於減壓下濃縮水層，獲得標題化合物（〇 296 克，24%)，為 HC1 鹽。M.S.(實測值）：i63,9 (ESI) (MH+). 中間物29 · 4-乙氧基-3-氣基苯曱駿
F 〇HC-H^~^〇Et 在室溫下，於3-氟基-4-羥基苯甲醛（1.0克，7.14毫莫耳）在 _ DMF (15毫升）中之溶液内，添加K2C03(1.480克，10.71毫莫 耳），接著為碘化乙烷（0.865毫升，10.71毫莫耳）。將反應混 合物於50°C下攪拌18小·時。添加水，且以EtOAc萃取（2x)。 使有機層脫水乾燥（MgS04)，過濾，及在減壓下濃縮。使殘 留物藉矽膠層析（10-30% EtOAc在庚烷中）純化，獲得4-乙氧 基-3-氟基苯甲醛（U00 克，92%)。1H NMR (400 MHz，CDC13) 6 ppm 1·36-1·62 (m，3H)，4.21 (q，J = 7·03 Hz，2H)，6.89-7.16 (m，1H)， 7.51-7.66 (m，2H)，9.86 (d，J = 2·34 Hz，1H)· 130670 -130- 200846001 中間物30 : 3-氯基-4-乙氧基苯甲趁 01
按照類似關於中間物29所述之程序，及在藉石夕膠層析 (10福EtOAc在庚烷中)純化後，獲得標題化合物_克，
89/〇)。H NMR (4GG MHz，CDC13) 5 ppm ι·29·1·59 (m，3H)，4·21 (q，J 6.77 Hz? 2H)5 7.02 (d5 J = 8.59 Hz, 1H)3 7.75 (dd5 J = 8.40, 2.15 Hz5 1H)? 7·91 (d，J = 2·34 Hz，1H)，9.85 (s，1H).
t間物31 ·· 4-環丁氧基苯曱醛
刀 於4-羥基苯甲醛（ι·00克，819毫莫耳）在ΤΗρ (4〇毫升）中之 經攪拌溶液内，添加三苯膦（3.22克，12.3毫莫耳）、DEAD (4.86 毫升，12.3毫莫耳）及環丁醇（0·962毫升，12·28毫莫耳）。將 混合物於室溫下攪拌48小時，在減壓下濃縮，並使殘留物 藉矽膠層析（0°/。至50% EtOAc在庚烷中）純化，獲得標題化合 物（0.282 克，19.5%)，為黃色油。in NMR (400 MHz，CDC13) (5 ppm 1·47·2·04 (m，2H)，2.05-2.36 (m，2H)，2.36-2.69 (m，2H)，4·74 (五重 峰，J = 7.13 Hz，1H)，6.91 (d，J = 8·98 Hz，2H)，7.82 (d，J = 8·59 Hz，2H)， 9.88 (s，1H)· 中間物32 ·· 4-環丙基苯甲醛
按照文獻中所述之程序2002，43(39)， 6987-6990)，獲得標題化合物（2.0克，87%)，為油狀物。1HNMR 130670 -131 - 200846001 (400 MHz? CDC13) ^ ppm 0.74-0.87 (m5 2H), 1.03-1.15 (m? 2H)? 1.89-2.03 (m，1H)，7.19 (d，J = 8·20 Hz，2H)，7·77 (d，J = 8·20 Hz，2H)，9.95 (s，1H). 中間物33 : 3-氟基-4-丙氧基苯甲醛
按照類似關於中間物29所述之程序，獲得標題化合物 (1.93 克，99%)，為油狀物。iH NMR (400 MHz，CDC13) 5 ppm • O·99·1.28 (m，3H)，1.91 (六重峰，J = 7·03 Hz，2H)，3.97-4.24 (m，2H)， 7.07 (t，J = 8.20 Hz，1H)，7.50-7.75 (m，2H)，9.86 (s，1H). 中間物34 : 4-(環丙基甲氧基）-3-氟基苯甲醛 〇
按照類似關於中間物29所述之程序，獲得標題化合物 (481 宅克，99%)，為油狀物。iH nmr 0〇〇 MHz，CDC^)占 ppm • 0-33-0.47 (m, 2H)5 0.62-0.80 (m? 2H)5 1.22-1.44 (m5 1H)5 3.98 (d5 J = 7.03
Hz，2H)，7·05 (t，J = 8·01 Hz，m)5 7·62 (d，J =： 9.38 Hz，2H)，9.86 (d，J = 1.95 Hz，1H). 中。間物35 : 4-(羥甲基）苯甲醛
於THF (3笔升）中之（4_(二甲氧基甲基）苯基）甲醇（15〇克， 8.23毫莫耳）内，添加3%^8〇4水溶液（3毫升）。將混合物在 130670 -132- 200846001 室溫下攪拌3小時，接著添加飽和NaHC03水溶液（10毫升）， 且以EtOAc萃取（3x)混合物，以鹽水洗滌，脫水乾燥（MgS04)， 過濾，及在減壓下濃縮，獲得標題化合物（U7克，104%)， 為固體。1 H NMR (400 MHz，CDC13) 5 ppm 2.10 (寬廣 s·，1H)，4.81 (d，J = 4·69 Hz，2H)，7·53 (d，J = 7·81 Hz，2H)，7.88 (d，J = 7.81 Hz，2H)， 10.00 (s，1H)· 中間物36 : 4-(甲氧基甲基）苯甲醛
在室溫下，於氫化鈉（220毫克，5.51毫莫耳）在THF (6毫升） 中之混合物内，添加4·(羥曱基）苯甲醛（5〇0毫克，3·67毫莫耳） 在THF (6.00毫升）中之溶液，將反應混合物攪拌15分鐘。添 加碘曱烷（0.344毫升，5.51毫莫耳），並將反應混合物於室溫 下攪拌16小時。添加水，且以EtOAc萃取（3χ)混合物，以鹽 水洗滌，脫水乾燥（MgS〇4 )，過濾，及在減壓下濃縮。使殘 _ 留物藉矽膠層析（0-50% EtOAc在庚烷中）純化，獲得標題化合 物（195耄克，35.4%)，為油狀物。1 H NMR (4〇〇應乙，CDC13)占 ppm 3.32-3.39 (m，9H)，3.41 (s，3H)，4·43 (s，7H)，4.52 (s，2H)，7.47 (d，J = 6.64 Hz，3H)，7_85 (d5 J = 6.64 Hz，2H)，9·99 (s，1H).
中間物37 : 4-乙氧基-2-甲氧基苯甲醛 c 按照類似關於中間物29所述之程序，獲得標題化合物 (1.14克96/〇)且使用而無需進一步純化。丨η (4〇〇 mHz， 130670 -133· 200846001 CDC13) ^ ppm 1.45 (t, J = 7.03 Hz, 3H), 3.90 (s, 3H), 4.11 (q, J = 7.〇3
Hz, 2H), 6.44 (d, J = 1.95 Hz, 1H), 6.53 (dd, J = g.79, 2.15 Hz, 1H), 7.8〇 (d, J = 8.59 Hz? 1H)? 10.28 (s, 1H).
，間物38 : 4-異丙氧基-2-甲氧基苯甲駿 按照類似關於中間物29所述之程序，及在藉矽膠層析 (10-30% EtOAc在庚烷中）純化後，獲得標題化合物（12〇克， φ 94%)，為油狀物。1 H NMR (4〇〇 MHz，CD3 〇D) 5 ppm 1.38 (d，J = 6.25 Hz，6H)，3·89 (s，3H)，4·66 (五重峰，J = 6·05 Hz，1H)，6.43 (d5 J = 2·34 Hz，1H)，6·52 (dd，J = 8.59, 1.95 Hz，1H)，7.79 (d，J = 8.98 Hz，1H)， 10.27 (s5 1H). 中間物39: 4-乙氧基-2-氟基苯甲醛
按照類似關於中間物29所述之程序，獲得標題化合物 (1.20克’ 100%)，且使用而無需進一步純化。1 η NMR (400 MHz， CD3OD) 5 ppm 1·45 (t，J = 7.03 Hz，3H)，4.10 (q，J = 6.77 Hz，2H)，6.62 (dd，J = 12.50, 2.34 Hz，1H)，6.77 (dd，J = 8.79, 2·15 Hz，1H)，7.75-7.85 (m，1H)，10.20 (s，1H). 中間物40 : (R)-l-(木乙氧基各氟苯基）乙胺鹽酸鹽
130670 -134- 200846001 在至溫下’於（S)-2-曱基丙烧-2-亞磺醯基醯胺（375毫克， 3.09宅莫耳）在DCM (15毫升）中之溶液内，添加4-乙氧基 氟基苯甲醛（中間物29) (623毫克，3.71毫莫耳），接著為對_ 甲苯磺酸吡錠（78毫克，0.31毫莫耳）與MgS04(1.86克，15.47 毫莫耳）。將反應混合物於40°C下攪拌18小時，在過濾，且 於減壓下濃縮後，使殘留物藉矽膠層析（5_25% Et〇Ac在庚燒 中）純化，獲得（S，E)-N-(4-乙氧基-3-氟基苯亞甲基）_2_甲基丙烧 -2-亞石頁醯基醯胺（570 ^:克，67.9%)。[a]D+12.5°(c = 0.1，MeOH). 1 Η NMR (400 MHz，CDC13) 5 ppm 1.26 (s，Η)，1.50 (t，J = 7.03 Ηζ，3Η)， 4.18 (q，J = 7.03 Hz，2H)，7.01 (t，J = 8·20 Hz，1H)，7.50 (d，J = 8·98 Hz， 1H)，7.66 (dd，J = 11.72, 1·95 Hz，1H)，8.47 (d，J = 1.56 Hz，1H)。在-3〇 °C下，於上述中間物（530毫克，1.95毫莫耳）在四氫呋喃（1〇 毫升）中之溶液内，添加溴化曱基鎂（9.77毫升，9.77毫莫耳） 在丁基醚中之溶液。將反應混合物於室溫下擾拌18小時。 添加水’且以EtOAc萃取（3x)。使合併之有機相脫水乾燥 (MgS〇4 )’過濾、’及在減壓下濃縮。使殘留物藉石夕膠層析（1〇〇〇/〇
EtOAc 至 40% MeOH 在 EtOAc 中）純化，獲得（S)-N-((R)-l-(4-乙氧 基-3·氟苯基）乙基）-2-甲基丙烧-2-亞磺醯基醯胺（550毫克， 98%)。[a]D+96.90(c = 0.1，MeOH). M.S.(實測值288.1 (ESI) (MH+)。在室溫下，於上述中間物（541毫克，1.88毫莫耳）在 甲醇（2毫升）中之溶液内，添加氣化氫（2.349毫升，9.39毫莫 耳）在1，4-二氧陸圜中之溶液。將反應混合物於室溫下攪拌2 小時。在減壓下濃縮後，添加Et20，並藉過濾收集固體， 獲得標題化合物（412毫克，100%)，為鹽酸鹽。1 H NMR (400 130670 -135- 200846001 MHz，CD3 OD) 6 ppm 1.39 (t，J = 7.03 Hz，2H)，1·57 (d，J = 7·03 Hz，3H)， 4.10 (q，J = 7·03 Hz，2H)，4.38 (q，J = 6·64 Hz，1H)，7.06-7.26 (m，3H). [a]D= +6.06° (c = 0.01，MeOH). 下列中間物（中間物41-57)係利用類似關於中間物40之製 備所述之程序製成：
中間物# 結構 名稱 分析數據 41 H2NY^ c,h (R)-l-(3-氯基-4-乙氧苯基)乙胺鹽 酸鹽 lU NMR (400 MHz? CD3OD) 5 ppm 1.41 (t，J = 7·03 Hz，3H)，1·58 (d，J = 6.64 Hz，3H)，4.11 (q，J = 7.03 Hz， 2H)，4.38 (q，J = 6.90 Hz，1H)，7.09 (d， J = 8.59 Hz，1H)，7.33 (dd，J = 8.59， 2.34 Hz5 1H)? 7.48 (d5 J = 2.34 Hz, 1H). [ a ]D= +8.2°(c = 0.013, MeOH). 42 ；jNr^ ο, (R)-1-(4-乙氧基 -3-曱基苯基)乙胺 鹽酸鹽 lU NMR (400 MHz? DMSO-d6) 5 ppm 1.32 (t5 J = 6.84 Hz，3H)，1.46 (d，J = 6·64 Hz，3H)，2.14 (s，3H)，4.02 (q，J = 7.03 Hz，2H)，4.26 (s5 1H)，6.94 (d，J = 9.37 Hz, 1H)? 7.21-7.35 (m? 2H)5 8.35 (s5 2H). [ a ]D= +7.9°(c = 0.01 ? MeOH). 43 1 CIH (R)-1-(4-乙氧基 -2-曱基苯基)乙胺 鹽酸鹽 lU NMR (400 MHz, CDC13) 5 ppm 1.36 (t，J = 7.03 Hz，3H)，1.57 (d，J = 6.64 Hz, 3H)? 2.30 (s5 3H)5 3.96 (q5 J = 7.03 Hz，2H)，4·55 (s，1H)，6.65 (d，J = 2·34 Hz，1H)，6.71 (dd，J = 8.59, 2.34 Hz, 1H)，7.49 (d，J = 8.59 Hz，1H)， 8.57 (s? 2H). [ a ]D= +7.2°(c = 0.01, MeOH). 44 % cih h2n^^ (R)-l-(2,2-二甲基 咬-6-基)乙胺鹽酸 鹽 lU NMR (400 MHz? CDC13) 5 ppm 1.18 (s，6H)，1.49 (d，J = 6.64 Hz，3H)， 1.67 (t5 J = 6.64 Hz? 2H), 2.65 (t5 J = 6.64Hz，2H)，4.14(s，lH)，6.64(d，J = 8.20 Hz, 1H)? 6.99 (s? 2H). [ a ]D= +7.50(c = 0.01，MeOH). 45 T c,H (R)-l-(3,4-二甲基 苯基)乙胺鹽酸鹽 屯 NMR (400 MHz，CDC13) δ ppm 1.60 (d5 J = 6.64 Hz? 3H)5 1.82 (s5 2H), 2.20 (s，6H)，4·26 (s，1H)，7.07 (d5 J = 7.42 Hz，1H)，7.14-7.22 (m，2H)· [a ]D= +7.0°(c - 0.01, MeOH). 130670 -136- 200846001
46 〇,Η (R)-l-(4-氯基 -3_(三氟甲基)苯 基)乙胺鹽酸鹽 !H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 1.65 (d5 J = 6.64 Hz, 3H)? 4.59 (d5 J = 6.64 Hz, 1H)5 7.73 (s5 2H)? 7.92 (s5 IK). [ a ]D= +1.5°(c = 0.01, MeOH). 47 rV HZN C,H (R)4-(3-乙氧基 -4-甲基苯基)乙胺 鹽酸鹽 !H NMR (400 MHz, CDC13) 5 ppm 1.28 (t，J = 6.84 Hz，3H)，1.60 (d，J = 7.03 Hz，3H)，2·17 (s，3H)，3.68-4.01 (m，2H)，4.20-4.34 (m51H)，6.80 (d，J =7.42 Hz，1H)，6.98 (s，1H)，7.04 (d5 J =7.42 Hz5 1H)? 8.68 (s? 2H). [ a ]D= +7.5°(c = 0.01, MeOH). 48 H2NvjirV j CIH (R)-l-(3-氟基-4-異丙氧基苯基)乙 胺鹽酸鹽 lU NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1.27 (d? J = 5.86 Hz5 6H)? 1.48 (d, J = 7.03 Hz，3H)，4.34 (d，J = 5.86 Hz, 1H)，4·65 (dt，J = 12.11，6.05 Hz5 1H)， 7.13-7.32 (m? 2H)5 7.36-7.54 (m? 1 = 玢，8.52(寬廣3.，2!1).[0]1)= +6.0°(MeOH). 49 丫 CIH (R)-l-(4-環丁基苯 基)乙胺鹽酸鹽 ]H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.46 (d，J 二 7.03 Hz，3H)，1.55-1.87 (m，2H)，2.00 (t，J = 9.77 Hz，2H)， 2.31-2.47 (m，2H)，4.34 (寬廣 s·，1H)， 4.70 (t? J - 7.23 Hz, 1H)5 6.89 (d? J = 8.59 Hz，2H)，7.37 (d，J = 8.59 Hz， 2印，8.16(寬廣8.5211).[〇^= +7.3°(MeOH). 50 (R)-l-(4-環丙基苯 基)乙胺鹽酸鹽 lB NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.57-0.73 (m，2H)，0.87-1.02 (m，2H)， 1.48 (d，J = 6.64 Hz，3H), 1.91 (七重 峰，1Η)，4·31 (t，1Η)，7·11 (d，J = 8.20 Hz，2H)，7.38 (d，J = 8.20 Hz，2H)， 8.53(寬廣 s.，2H)· [a]D= +7.7°(MeOH). 51 ^j0t\ 1 CIH (R)-l-(3-氟基-4- 丙氧基苯基)乙胺 鹽酸鹽 lU NMR (400 MHz? DMSO-d6) 5 ppm 0·97 (t，J = 7·23 Hz，3H)，1.49 (d，J = 6·64 Hz，3H)，1·73 (sxt，J = 7.03 Hz， 2H), 4.01 (t5 J = 6.64 Hz, 2H)? 4,23-4.46 (m，1H)，7.19 (U = 8.59 Hz， 1H)5 7.24-7.34 (m? 1H)? 7.46 (dd? J = 12.50, 1.95 Hz, 1H)5 8,59 (寬廣s.5 2H). [a]D=+4.40(MeOH)· 130670 -137- 200846001
52 53 Λλ 1 C1H -----— h2n^X]P? 1 C1H (R):l-(5-氯基-6-乙氣基p比咬-3-基） 鹽酸鹽 甲氧基 甲基)苯基)乙胺鹽 酸鹽 lU NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1 ·34 (t，J 二 7·03 Ηζ，3Η)，1 ·53 (d，J = 6.64 Ηζ，3Η)，4· 15-4.63 (m5 3Η), 8· 16 (d5 J = 1.95 Ηζ5 1Η)5 8.25 (d5 J = 1.56 Ηζ，1Η)，8.63(寬廣 s.，2H).[a]D= +5.0o(MeOH)· lH NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.56 (d，J = 7.03 Hz，3H)，3.20-3.28 (m，1H)，4·40 (s，2H)，4.81 (s，3H)， 7.37 (d?J=1.95 Hz? 4H). [a]D= +3.0°(MeOH). 54 ——--- F Η2γ6τ\ CIH ----- (11)-1-(4-(環丙基 甲氧基)-3-氟苯 $乙胺鹽酸鹽 lU NMR (400 MHz, CD3OD) ά ppm 0.27-0.44 (m5 2H)，0.63 (q，J = 5.86 Hz，2H)，1·18 (s，2H)，1.23-1.36 (m， 1H)，1.60 (d，J = 6·64 Hz，3H)，3.91 (d， J = 7·03 Hz，2H)，4·41 (q，J = 6·90 Hz， 1H)，7.02-7.34 (m，3H). [ a ]D= +5.8°(MeOH). 55 CIH (R)小(4-乙氧基 -2-甲氧苯基)乙胺 鹽酸鹽 lH NMR (400 MHz? DMSO-d6) δ ppm 1.32 (U = 7.03 Hz，3H)，1.45 (d，J = 7.03 Hz, 3H)，3·81 (s，3H)，4.04 (q， 2H)，4.47 (qt，1H)，6.56 (dd，1H)，6.59 (d，1H)，7.35 (d，1H). 56 H,^Cr°r CIH (R)-l-(4-異丙氧基 -2-甲氧苯基)乙胺 鹽酸鹽 lU NMR (400 MHz? DMSO-d6) 5 ppm 1·21 (d，J = 5·86 Hz，6H)，1.40 (d，J = 7.03 Hz, 3H)，3.75 (s, 3H)，4.48 (m， 1H)，4.61 (五重峰，J = 6·05 Hz，1H)， 6.49-6.55 (m? 2H)5 7.24-7.33 (m? 1H). 57 h,^XjT0^ CIH (R)-l-(4-乙氧基 -2-氟苯基)乙胺鹽 酸鹽 NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.42 (寬廣 s.，3H)，1.70 (寬廣 s·，3H)， 4.01 (寬廣 s.，2H)，4.74 (寬廣 s·，1H)， 6.5 卜6.78 (m，2H)，7·53 (寬廣 s·，1H). 中。，物58 : 1-(2-甲氧笨基）-2·甲基丙·2-胺 (XtNH2 在〇°C下’於溴化甲基鎂（11.31毫升，15.83毫莫耳)在甲苯 /THF (75/25)中之ι·4Μ溶液内，逐滴添加已溶於乙醚（2〇毫升） 中之1-(2-曱氧苯基）丙士酮溶液（1898毫升，1218毫莫耳）。使 130670 -138- 200846001 混合物温熱至室溫，並攪拌90分鐘。添加飽和氯化銨溶液， 且以乙醚萃取（χ3)混合物。使合併之有機相脫水乾燥 (Na2S〇4)，過濾，及在減壓下濃縮。使殘留物藉矽膠層析 (1-10% MeOH在DCM中）純化，獲得1-(2-甲氧苯基>2·甲基丙-2· 醇（1·12 克，51·0〇/〇)。1H NMR (400 MHz，CDC13) (5 ppm 1.21 (s，6H)， 2.86 (s，2H)，3·83 (s，3H)，6·91 (qd，J = 7.81，7.52, 0.98 Hz，2H)，7.13 (dd J = 7.42, 1.95 Hz，1HX 7.20-7.26 (m，1H)。於室溫下，在 5 分鐘内， 於上述中間物與乙腈（0.452毫升，8·59毫莫耳）在醋酸（5毫 升）中之溶液内，逐滴添加濃硫酸（0.572毫升，ΐ〇·74毫莫耳）。 將反應混合物攪:拌1小時，以水稀釋，以2n NaOH溶液達到 pH>10，且以醋酸乙酯萃取（2X)。使合併之有機相脫水乾燥 (NadCM，過濾，及在減壓下濃縮。使殘留物藉矽膠層析 (0-10% MeOH在DCM中）純化，獲得N-(l-(2-甲氧苯基）-2-甲基丙 2-基）乙酿胺（U2 克，70.7%)。M.S· 222.01 (ESI) (MH+)。於上述 中間物（1.12克，5.06毫莫耳）在乙二醇（n.32毫升）中之溶液 内，添加氫氧化鉀（0·568克，10.12毫莫耳）。將反應混合物 於微波反應裔中，在23〇。(：下加熱2小時，冷卻至室溫，與 冰水合併’且以乙醚萃取（3χ)。將有機相以HC1 1〇%處理。 以乙醚洗滌（3x)水相，以濃K〇H達到pH>1〇，且以DCM萃取 (3x)。使合併之有機相脫水乾燥（Na2S〇4)，過濾，及在減壓 下濃縮’獲得標題化合物（〇·588克，64·8%)，將其使用於下 一步驟’無需進一步純化。M S· 179別（ESIkMH+)· 中間物59 : Η4·甲氧苯基）-2-甲基丙-2-胺 130670 •139· 200846001
nh2 之程序，及在藉預備之HPLC 10 mM NH4HC〇3 之 Η2 Ο 中）純化 ，14% ’歷經3個步驟）。ms [Μ 按照類似中間物58中所述 (梯度液2(M0% CH3 CN在含有 後，獲得標題化合物（0.280克 + H]+179.97 (ESI). 中間物60 : 2-曱基小鄰-甲笨基丙胺
按照類似中間物58中所述之程序，獲得標題化合物（〇214 克，1〇% ’歷經3個步驟），將其使用於下-步驟，無需進 一步純化。MS [Μ + Η]+ 1ό3·94 (ESI)· 中間物61 : 1-(4-乙氧苯基>2·甲基丙_2 按照類似中間物58中所述之程序，獲得標題化合物（〇i85 克’ 8·7% ’歷經3個步驟）’將其使用於下__步驟，無需進 一步純化。MS [M + H]+ 19198 (ESI). 中巧物62A : 1-(峻p林基〉乙胺
於2·曱基丙烷冬亞磺醯基醯胺（1·49〇克，12 〇9毫莫耳）在二 氯甲烷（50笔升）中之溶液内，添加喳啉各羧曱醛（2 〇〇〇克， 12.73笔莫耳）、4-曱基苯磺酸吡錠（〇16〇克，〇 64毫莫耳）及硫 酸鎂（20克）。將反應物於室溫下攪拌仙小時。牝小時後， 添加另外10克硫酸鎂，且再持續攪拌12小時。在減壓下過 130670 -140- 200846001 濾及濃縮後，使殘留物溶於THF (2毫升）中，並在_78〇c下， 將溴化甲基鎂（0.274毫升，〇·38毫莫耳）逐滴添加至上述溶液 中。將反應混合物於-78°C下攪拌2小時，接著慢慢溫熱至 室溫，且攪拌16小時。添加冰水，並以醋酸乙酯萃取混合 物。以水與鹽水洗滌有機相。在減壓下移除溶劑後，使殘 留物藉由矽膠管柱（0-100%醋酸乙酯/庚烷）純化，獲得2_甲基 N-(1-(V奎琳-3-基）乙基）丙烧·2_亞靖酿基酸胺（42毫克，79%)。 ^ NMR (400 MHz5 DMSO-d6) 5 ppm 1.09 (s5 3H)5 1.61 (d5 J = 7.0 Hz? 3H)，5.10-5.25 (m，1H)，5.50 (d，J = 5.9 Hz，1H)，7.55-7.45 (m，2H)，7·60
(d，J = 6·6 Hz，1H)，7·81 (d，J = 8·2 Hz，1H)，7.90-7.95 (m5 1H)，8·78 (d5 J =8·2 Hz，1H)。於1，4-二氧陸圜（5毫升）與Me〇H (5 〇毫升）中之 上述中間物内，添加氯化氫（〇 9〇4毫升，3 62毫莫耳）。將反 應混合物在室溫下攪拌丨小時，然後在減壓下濃縮，獲得標 題化合物，將其使用於下一步驟，無需進一步純化。 中間物62B : N-(異π奎淋基甲基）乙胺
CCTX 在-78°c下，於異喹啉-3-基甲基胺基甲酸第三-丁酯（3⑽毫 克，1.16毫莫耳）在THF (20毫升）中之溶液内，添加氫化鈉（93 耄克，2·32 *莫耳），接著為碘化乙烷（362毫克，2.32毫莫 耳）。將反應物於-78°C下攪拌30分鐘，使其溫熱至室溫，並 攪拌16小時。添加水，且以醋酸乙酯萃取混合物，以水與 鹽水洗滌。使有機層脫水乾燥（MgS〇4)，過濾，及在減壓^ 濃縮。使殘留物以矽膠層析（25_5〇%乙醯醋酸酯/庚烷）純 化，獲得乙基（異喳啉各基曱基）胺基曱酸第三_丁酯⑺7毫 130670 -141 · 200846001 克，71.6%)，為油狀物。m.S·(計算值）：287.38 (MH+)，M.S.(實 測值）.287.24 (ESI) (MH+)。於上述中間物（15〇毫克，0.52毫莫 耳）在二氯甲烷（2毫升）中之溶液内，添加TFA (丨毫升）。將 反應混合物在40°C下攪拌30分鐘。於減壓下移除溶劑，獲 知k過化合物，為其TFA鹽，將其使用於下一步驟反應， 無需進一步純化。M.S·(計算值” 187.25 (MH+)，M.S.(實測 值）：186.99 (ESI) (MH+). 中間物63 : N-〇奎淋-3-基曱基）乙胺
將喹啉各基曱胺（500毫克，3.16毫莫耳）、二碳酸二-第三_ 丁酯（828耄克，3.79毫莫耳）在1毫升DIPEA與EtOH (10毫升） 中之溶液於室溫下攪拌2小時。在減壓下移除溶劑，並使殘 留物藉矽膠層析（以25-50%醋酸乙酯/庚烷溶離）純化，獲得 4琳-3-基甲基胺基甲酸第三·丁酯（7〇〇毫克，86%)，為固體。 M.S_ (計算值）：259.36 (MH+)，M.S·(實測值）：259.14 (ESI) (MH+)。 _ 在-78°C下，於上述中間物（300毫克，U6毫莫耳）與氫化鈉⑼ 晕克’ 2.32耄莫耳）在THF (20毫升）中之溶液内，添加硬化 乙烷（362毫克’ 2.32毫莫耳）。將反應物於-78°c下攪拌3〇分 鐘，使其溫熱至室溫，並攪拌16小時。添加水，且以醋酸 乙酯萃取混合物，以水與鹽水洗膝。使有機層脫水乾燥 (MgS〇4)’過濾，及在減壓下濃縮。使殘留物以矽膠層析 (25-50%醋酸乙醯酯/庚烷）純化，獲得乙基（p奎啉各基曱基） 胺基甲酸第三-丁酯（230毫克，69.2%)，為油狀物。]V1S.(計 算值）：287.37 (MH+)，M.S.(實測值）：287.24 (ESI) (MH+)。將上 130670 •142- 200846001 述中間物（150毫克，〇·52毫莫耳）在CH2C12(2毫升）與1毫升 TFA中之溶液於4(rc下攪拌1小時。在減壓下移除溶劑，獲 得標題化合物，為其TFA鹽，將其使用於下一步驟，無需 進一步純化。NLS·(計算值）：187·25 (MH+)，M.s•(實測值）：187.24 (ESI) (MH+)·
中間物64 : (2-甲基喳啉_3·基）甲烯胺 將2-甲基喹啉-3-羧酸乙酯（2·35克，1〇·92毫莫耳）與氫化鋰 鋁（0.829克，21.84毫莫耳）在thf (10毫升）中之溶液於室溫下 攪拌2小時。以Na] SO* · 5¾ Ο使反應淬滅，以醋酸乙酯萃取 (3x)。使合併之有機相脫水乾燥（Ν32：5〇4)，過濾，及在減壓 下濃縮。將殘留物藉矽膠層析（25_5〇%醋酸乙酯/庚烷）純化， 獲得（2-甲基喹啉各基）甲醇（1.34克，71%)，為固體。MS•(計 算值）：174.21 (MIT)，Μ·8·(實測值）：m i8 (ESI) (MH+)。在 〇 。(：下，於上述中間物（0·720克，4·16毫莫耳）在無水CH2ci2(2〇 4升）中之/谷液内，添加SOC12 (1.484克，12.47毫莫耳）。將反 應混合物於0 C下攪拌1小時。在減壓下移除溶劑，獲得氯 化（2-甲基喹啉-3-基）甲烷，為油狀物，將其使用於下一步驟， 無需進一步純化。]VLS·(計算值）：192·66 (MH+)，M S.(實測 值）· 192.14 (ESI) (MH+)。使上述粗製中間物①％克，416毫 莫耳）溶於DMF (5毫升）中，接著添加疊氮化鈉（θ.54〇^^各31 笔莫耳）與κι (ίο耄克）。將反應物在室溫下攪拌16小時。添 130670 -143- 200846001 x且以醋酸乙酯萃取混合物，以水與鹽水洗滌。使有 機相脫水乾燥π% soy，過濾，及在減壓下濃縮，獲得（2_ 甲土奎林3_基）甲基®氮化物，為油狀物，將其使用於下-V驟無而進一步純化。M S·(計算值）：199 23 (MH+), M S·(實 測值）· 199.18 (ESI) (MH+)。使粗製（2-曱基喹啉各基）曱基疊氮 化物（4.16毫莫耳）溶於THF中，並添加三苯膦（Hu克，8·3ι t莫耳）將反應混合物在室溫下授拌8小時，及在減壓下 濃縮。使殘留物藉矽膠層析（5〇%醋酸乙酯/庚烷）純化，獲 得標題化合物（0·36克，5〇·3%，歷經3個步驟），為固體。ms. (计异值）· 172.23 (MH+)，M.S.(實測值）：172·3 卿）（顯+)· 中間物65 : N-甲基-ΐ·卜奎啉冬基）甲胺 OCXr 於喳啉-2-基甲胺（ι·〇克，6.32毫莫耳）在乙醇（1〇毫升）與 10% NaHC〇3(2毫升）中之溶液内，添加二碳酸二-第三-丁酯 (1.38克，6.32毫莫耳）。將反應混合物於室溫下授拌2小時， 以醚萃取，及以水與鹽水洗滌。錢壓了濃縮有機相。在〇 。〇：下，使殘留物溶於無水THF(10毫升）中，添加氯化納（5〇6 毫克，12.64 *莫耳）。將反應物在下攪拌5分鐘，然後添 加碘甲烷（4.49克，31.61毫莫耳）。將反應混合物於室溫下攪 拌2小時。添加水（2毫升），且以醚萃取（2χ)混合物，及以水 與鹽水洗滌。在減壓下濃縮有機相，將殘留物於室溫下， 以10%HC1在甲醇中之溶液（20毫升）處理3〇分鐘。在減壓下 濃縮反應混合物。使產物藉矽膠層析（〇_2〇%甲醇/二氯甲烷， 具有0.5% DIPEA)純化。獲得標題化合物（35〇毫克，32」％)， 130670 •144- 200846001 為固體。M.S.(計算值）：173.23 (MH+)，M.S·(實測值）：172.96· (ESI) (MH+). 中間物66 : 3
_(胺基甲基）-N，N-二甲基異喹啉小胺
將1，3-二氣異喹啉（1〇克，5 〇5毫莫耳）與二甲胺（〇·25克， 5·55毫莫耳）在bu〇h (15毫升）中之溶液，於1〇〇£>c下，在微波 反應器中加熱1小時。在減壓下移除溶劑，使殘留物溶於醋 酸乙醋中’及以水與鹽水洗滌。在減壓下濃縮已脫水乾燥 之有機相’且將殘留物與二苯基膦基二環戊二烯鐵（dppf) (0.095克，〇·ΐ〇毫莫耳）、參（二苯亞曱基丙酮）二把⑼(137毫 克’ 0.15毫莫耳）、Zn(CN)2(0.352克，3 〇〇毫莫耳）、鋅粉(6 M 毫克，〇·1〇毫莫耳）及3-氯-Ν，Ν-二甲基異喹啉小胺（1·033克，5 毫莫耳）在DME (15毫升）與水（0.3毫升）中之混合物合併。將 反應混合物於130°C下，在微波反應器中加熱15分鐘，冷卻 至室溫’並經過矽藻土過濾，及在減壓下濃縮。使殘留物 藉矽膠層析（以0-40%醋酸乙酯/庚烷溶離）純化，獲得μ(二 甲胺基）異，奎琳-3-甲腈（0.56克，56.8%)，為固體。]v[_S·(計算 值)· 517.58 (MH+)，M.S.(實測值）：517.3· (ESI) (MH+)。於上述 中間物在MeOH中之混合物（15毫升）内，添加1〇M氯化氫水 溶液（1.42毫升，14.20毫莫耳）。將反應物在1〇(^c下攪拌！小 時，冷卻至室溫，於減壓下濃縮。使殘留物溶於THF (15毫 升）中，並在0°C下，添加氫化鋰鋁（108毫克，2.84毫莫耳）， 130670 •145- 200846001 接著於〇 C下攪拌2小時。藉由添加20% NaOH水溶液使過量 氫化物淬滅，且以醋酸乙酯萃取混合物。以水與鹽水洗滌 合併之有機相，以Ν々8〇4脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃 縮獲得[I(二甲胺基）-3-基]甲醇，將其使用於下一步驟， 無需進一步純化。Μ·8·(計算值）：2〇4·27 (MH+)，M s·(實測 值）· 2〇4·5· (ESI) (MH+)。在 〇°c 下，於 ^(二甲胺基）_3•基]甲醇 在CH2%中之溶液（15·00毫升）内，添加s〇a2(338毫克，2·84 毫莫耳）。將反應物在下攪拌10分鐘，溫熱至室溫，並 於室溫下再攪拌30分鐘，於減壓下濃縮反應混合物，使殘 留物溶於DMF (15.00毫升）中，並在室溫下添加疊氮化鈉（2〇3 毫克，3.12毫莫耳）。將反應混合物於室溫下攪拌丨小時。 添加水，且將混合物以醋酸乙酯萃取，以NaHS〇3、水及鹽 水洗滌，以Na〗SO4脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。使 殘留物溶於THF (10毫升）中，並添加三苯膦（745毫克，2·84 *莫耳），將反應混合物在室溫下攪拌12小時。於減壓下濃 縮後，使殘留物藉矽膠層析（以2:2:1醋酸乙酯/庚烷/甲醇溶 離）純化，獲得標題化合物（282毫克，49.3%)。M.S.(計算值）： 202.27 (ΜΗ+)，M_S·(實測值）：201·94· (ESI).
中間物67 : 1_環丙基-N-(異峻琳-3-基曱基）甲稀胺 將異喹啉-3-基甲胺（451毫克，2.85毫莫耳）、三乙醯氧基 氫爛化鈉（242毫克’ L14毫莫耳）及環丙烷羧甲醛（8〇毫克， 130670 -146- 200846001 U4耄莫耳）在ci^cidlO毫升）中之混合物於〇°c下攪拌30分 鐘。在減壓下濃縮反應混合物。使殘留物藉矽膠層析（2:2:1 醋酸乙酯/庚烷/甲醇）純化，獲得標題化合物（37·3毫克， Μ·9%)，為膠質。M.s.(計算值）：213.29 (ΜΗ+)，M.S·(實測值）： 213.00. (ESI) (MH+). 中間物68 : 3-(氯基曱基）異喳啉
於異喹淋各羧酸甲酯之溶液（5·〇〇克，26.71毫莫耳）中，在 〇°C下，分次添加氫化鋰鋁（1.014克，26.71毫莫耳）。將反應 物於0 C下撥掉30分鐘’以20¾ NaOH使反應泮滅，且以醋酸 乙酷萃取，以水與鹽水洗滌，以Na2S〇4脫水乾燥，及過濾。 在減壓下ί辰縮濾、液’獲得異峻p林-3-基曱醇，為固體，將立 使用於下一步驟，無需進一步純化。MS·(計算值）：“ο π (ΜΗ+)，M.S_ (實測值）·· 159.95。將上述異喹啉_3_基甲醇（2 〇克， 12.56宅莫耳）與二氣化硫（1.495克，12·56毫莫耳）在ch2C12(25 毫升）中之溶液於0°C下攪拌30分鐘。在減壓下移除溶劑， 獲得標題化合物，為油狀物，將其使用於下一步驟，無需 進一步純化。M.S.(計算值）：178.63 (MH+)，Ms·(實測值）： 179.01. 中間物69 : N-(異峻p林各基甲基）丙-2-胺
於丙-2-胺（2.0克，33.9毫莫耳）在1〇毫升乙醇中之溶液内， 添加3-(氯基甲基）異喹琳（中間物68) (200毫克，ι·13毫莫耳）。 將反.應混合物於80°C下攪拌15分鐘。在減壓下濃縮後，使 130670 -147- 200846001 殘留物藉矽膠層析（2:2:0.2 EtOAc/庚烷/甲醇）純化，獲得標題 化合物（101毫克，44.8%，歷經3個步驟），為膠質。M.S·(計 异值）：201.28 (MH+)，M.S·(實測值）：201.04 (ESI) (MH+). 中間物70 · 1-(異嗅琳-3-基）·Ν-甲基甲胺 CCTr
於〇 C下，將3-(氯基甲基）異峻琳（中間物68)(1〇〇毫克，〇56 毫莫耳）在10毫升二氯甲烷中之溶液逐滴添加至曱胺水溶 液中。將反應物於0 C下授拌3〇分鐘，並溫熱至室温。在減 壓下移除溶劑。使殘留物藉矽膠層析（5〇%醋酸乙酯/甲醇） 純化，獲得標題化合物（75毫克，77%，歷經3個步驟），為 油狀物。M.S·(計算值Π3·23 (MH+)，M.s·(實測值）：172·9〇 (Esi) (MH+)· 2,2-二氟-N-(異喹啉各基甲基)乙胺
0〇r\F
F 將異喹啉-3-羧甲醛（150毫克，〇·95毫莫耳）、2,2_二氟乙胺 (77笔克’ 0·95宅莫耳）及三乙醯氧基氫硼化鈉（4〇5毫克，1別 毫莫耳）在CH2C12(3毫升）中之混合物於室溫下授掉i小時。 在減壓下移除溶劑’使殘留物藉矽膠層析(醋酸乙醋/庚烷/ 甲醇2/2/0.1)純化’獲得標題化合物（⑽毫克，们％)，為油 狀物。M.S· 222.9 (ESI) (MH+)· 彳 中間p 72 : (1-甲基異喳啉-3_基)甲烯胺 〇6^ 將肆（三苯雅⑼（875毫克，076毫莫耳）、口·二氯異峻 130670 -148- 200846001 啉（3·0克，15.15毫莫耳）及氯化甲基鋅（π)(176克，1515毫莫 耳）在THF (20毫升）中之溶液，於60°c下，在微波反應器中 擾拌1小時（註.以3批次，每次使用1克ι，3_二氯異峻琳進行 反應）。於冷卻至室溫及在減壓下濃縮後，使殘留物藉矽膠 層析（10%醋酸乙酯/庚烷）純化，獲得3_氯基小甲基異喹啉 (2·1 克，78%)，為固體。NMR (400 MHz，CDC1) (5 ppm 2.96 (s， 3H)，7·60-7·81 (m，2H)，8.13 (d，J = 8·6 Hz，1H)，7·76 (d，J = 8.2 Hz，1H)· M.S. 177.9 (ESI) (MH+). 將l，lf-雙（二苯基膦基）二環戊二烯鐵（250毫克，0.45毫莫 耳）、鋅（88宅克，1.35毫莫耳）、Pd2(dba)3(309毫克，0.34毫莫 耳）、Zn(CN)2(793毫克，6.76毫莫耳）及3-氯基-1-甲基異喳啉 (2·0克’ 11.26耄莫耳）在DMF (3毫升）與水（〇·2毫升）中之混合 物’於130°C下，在微波反應器中攪拌15分鐘。於冷卻至室 溫及在減壓下濃縮後，使殘留物藉矽膠層析（1〇-5〇%醋酸乙 酉曰/庚烧）純化’獲得1-曱基異p奎琳甲腈（780毫克，41.2%)。 M.S· I68·9 (ESI) (MH+)。將二經基！巴（2〇9毫克，〇 b毫莫耳）與 1-甲基異喳啉-3-甲腈（5⑽·0毫克，2.97毫莫耳）在乙醇（25毫 升）中之混合物於40psi之氫下放置5小時。使反應混合物經 過矽藻土 ’接著為矽膠之短墊片過濾，獲得標題化合物， 將其使用於下一步驟，無需進一步純化。M S· 172.9 (ESI) _+)· 中，物73 · (R)_i_(4-乙氧基_3_氟苯基）-Ν-甲基-乙胺
130670 •149- 200846001
(143毫克，0.65毫莫耳）在5毫升甲醇與〇·5毫升5%Na〇H水溶 液中之溶液於至溫下攪拌3〇分鐘。在減壓下移除溶劑，獲 侍粗製（R)-l-(4-乙氧基-3-氟苯基)乙基胺基甲酸第三_丁酯，使 其溶於5毫升THF中，接著添加氫化鈉（6·6〇毫克，〇 28毫莫 耳）。將反應物在室溫下攪拌5分鐘，然後添加碘甲烷（〇〇39 克，0.28 *莫耳）。將反應混合物於室溫下攪拌5小時，以 冰水使反應淬滅，並經過矽藻土過濾。在減壓下濃縮濾液。 使殘留物藉由矽膠管柱（1〇%庚烷/醋酸乙酯）純化，獲得固 體（65宅克，79%)，將其在室溫下以TFA (2毫升）與甲醇（5毫 升）處理16小時。在減壓下移除溶劑，獲得標題化合物，將 其使用於下一步驟，無需進一步純化。M.S. 198.2 (ESI) (MH+). 中間物74 ·· N-甲基+(1-曱基異喹啉_3·基）甲烯胺 將（1-甲基異喳啉-3-基）曱胺（150毫克，0 87毫莫耳）與二碳 酸二-第三-丁酯（190毫克，〇·87毫莫耳）在1〇毫升甲醇與〇2 笔升DIPEA中之溶液於4(TC下攪拌5分鐘。在減壓下移除溶 劑，並使殘留物溶於1〇毫升THF中。添加氫化鈉（41毫克， 1·85毫莫耳），且將反應混合物在〇艽下攪拌1〇分鐘，逐滴添 加碘甲烷（371毫克，2.61毫莫耳），並將反應混合物於室溫 下攪拌1小時，接著添加冰水，且以醚萃取（3χ)反應混合 物，及以水與鹽水洗滌。使有機相脫水乾燥（MgS〇4 )，並在 減壓下濃縮。使殘留物藉矽膠層析（0_20%醋酸乙酯/庚烷） 130670 -150- 200846001 純化’獲得甲基((ι-甲基異峻琳_3•基）甲基）胺基甲酸第三丁 醋（205毫克’ 82%) ’為固體。M s 287 4. (esi)(歷）。將上述 中間物（200毫克，0.70毫莫耳）在1〇毫升甲醇與ι毫升濃肥 中之溶液於室溫下㈣5分鐘。在減壓下移除溶劑，獲得標 題化σ物’將其使用於下—步驟，無需進—步純化。 188.0 (ESI) (MH+).
^間75 · 2,2,2-三氟(異p奎嚇a八
各基甲基）乙胺 按照類似中間物71中所述之程序，及在藉矽膠層析（醋酸 乙酯/庚烷/甲醇2/2/0.1)純化後，獲得標題化合物（58〇毫克， 12.65%)，為固體。m.S· 241.2 (ESI) (ΜΗ+)· 中，物^ · 4-(2-二甲胺基_乙醯基）_六氫吡畊鹽酸鹽
\ NH.HCI
Ni—f \ / 將N-Boc六氫吡啡（ι·86克，1〇毫莫耳克，1〇 φ 宅莫耳）添加至Ν，Ν_二甲基甘胺酸（1.03克，10毫莫耳）在 耄升）中之懸浮液内，同時於室溫及氮大氣下攪 拌。使反應混合物在MeOH-乾冰浴中冷卻，並以一份添加 DCC (2·06克，1〇毫莫耳）。ι小時後，移除冷卻浴，且使反 應混合物溫熱至室溫，並攪拌16小時。過濾反應混合物， 及以5% NaHC〇3與水洗滌濾液。·於減壓下濃縮有機層，並使 殘留物藉矽膠層析（4〇/〇 MeOH在CH2 Cl2中）純化，獲得4-(2-二 曱胺基·乙醯基）六氫吡畊·μ羧酸第三_丁酯（121克，44.7%)， 為固體。1 H NMR (CDC13) (5 ppm 1·4 (s，9Η)，2.2 (s，6Η)，3·10 (s，2Η)， 130670 -151 - 200846001 3.3-3.5 (m，8H)。於上述中間物（0·54克，2毫莫耳）在〇112(：12(4 毫升）中之溶液内，添加二氧陸圜中之4Μ HC1 (1毫升，4毫 莫耳），將反應混合物於室溫下攪拌16小時。在減壓下濃縮 後，以CH2C12萃取殘留物，且以飽和NaHC03水溶液，接著 以水洗滌。於減壓下濃縮有機層，獲得標題化合物（0.09克， 25%)，將其使用於下一步驟，無需進一步純化。iH NMR (CDC13) δ ppm 2.2 (s5 6H)5 3.10 (s? 2H)? 3.3-3.5 (m? 8H). 中間物77 : 2-(4-乙氧基苄基）四氫吡咯鹽酸鹽
於具有磁攪拌棒之乾燥微波管件中，添加1-溴基-4-乙氧 基苯（193毫克，0.96毫莫耳）、PdOAc2(3.59毫克，2莫耳％)、 2,2^氧基雙（2，1-次苯基）雙（二苯膦）（17毫克，4莫耳％)及 Cs2C03(0.60克，1.84毫莫耳卜將管件以氮滌氣，接著添加 戊-4-烯基胺基甲酸第三-丁酯（0.148克，0.8毫莫耳，根據如： Bertrand, Myra Beaudoin ； Wolfe, John P. Tetrahedron (2005), 61(26)? 6447-6459 ； Kim, Joon Young ； Livinghouse, Tom. Organic Letters (2005), 7(9)，1737-1739中所述之文獻程序製成）在無水1，4-二氧陸圜（4 毫升）中之溶液。將管件密封，並於150°C下，在微波反應 器中加熱50分鐘，冷卻至室溫，及添加飽和NH4C1 (2毫升）。 以DCM (3 X 10毫升）萃取混合物，且使合併之有機層以 Na2S04脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。使殘留物以矽 膠層析（5%-30°/。EtOAc在庚烷中）純化，獲得標題化合物（(U30 130670 -152- 200846001 克，53.2%)，為油狀物。 MS [M + Hf 306.27 (ESI)。於上述中 間物（125毫克，〇·41毫莫耳）在丨，4_二氧陸圜（3毫升）中之溶液 内，添加1，4-二氧陸圜中之4N HC1 (2 〇46毫升，819毫莫耳）。 將反應混合物於室溫下攪拌5小時，及在減壓下濃縮，獲得 標題化合物，為其鹽酸鹽，將其使用於下一步驟，無需進 一步純化。MS [M + H]+206.25 (ESI).
中間物78 : 2-(2-甲氧基苄基）四氫峨嘻鹽酸鹽 按照類似關於製備中間物77所述之程序，及在藉矽膠層 析（5%-30°/〇 EtOAc在庚烷中）純化後，獲得2-(2-甲氧基苄基）四 氫吡咯_1·羧酸第三-丁酯（0.166克，71.2%)，為油狀物。iHnmr (400 MHz, CD€i3) δ ppm 1.4Μ.47 (m? 9H)? 1.56-1.91 (m5 4H), 2.54-2.83 (m，1H)，2.98 (d，J = 12.50 Hz，1H)，3.21-3.43 (m，2H)，3.74-3.82 (m，3H) 3.88-4.19 (m，1H)，6.76-6.94 (m，2H)，7·02-7·22 (m，2H)· MS [M + Η]+292·3 (ESI)。在以1，4-二氧陸圜中之4N HC1處理後，獲得標 題化合物，為其鹽酸鹽，將其使用於下一步驟，無需進_ 步純化。MS [M + H]+ 192.25 (ESI). 中間物79 : 2-(3-曱氧基苄基）四氫吡咯鹽酸鹽
按照類似關於製備中間物77所述之程序，及在藉石夕膠層 析（5%-3〇% EtOAc在庚烷中）純化後，獲得2-(3-甲氧基字基）四 氫叶b洛-1_魏酸第三-丁 _ (0.150克’ 64_3°/〇)，為油狀物。ms [M 130670 -153- 200846001 + Η] 292.3 (ESI)。在以1，4-二氧陸圜中之4N HC1處理後，獲得 標題化合物，為其鹽酸鹽，將其使用於下一步驟，無需進 一步純化。MS [M + H]+ 192.25 (ESI)· (甲氧基甲基）苄基）四氫峨嘻鹽酸鹽
H CIH 按照類似關於製備中間物77所述之程序，及在藉矽膠層 析（5%-30% EtOAc在庚烷中）純化後，獲得2K甲氧基甲基） • 芊基）四氫吡咯小羧酸第三-丁酯（50毫克，16.4%)，為油狀 物。MS [M + ΗΓ306.23 (ESI)。在以 1，4-二氧陸圜中之 4Ν Ηα 處 理後’獲得標題化合物，為其鹽酸鹽，將其使用於下一步 驟’無需進一步純化。MS [M + H]+206,14 (ESI)· 中間物81 : 土(4-(四氫吡咯-2-基甲基）苯基）乙酮鹽酸鹽
CIH
按照類似關於製備中間物77所述之程序，自丨_(4_漠苯基） 乙醇開始，及在藉矽膠層析（5%-3〇% Et〇Ac在庚烷中）純化 後，獲得酮中間物，為油狀物。MS [M + H]+3〇4.2 (ESI)· 1H NMR (400 ΜΗζ，CDC13) 6 ppm 1.50 (s5 9Η)，1·67-1·88 (m，4Η)，2_59 (s，3Η)， 2.62-2.73 (m，1Η)，3·05-3·25 (m，1Η)，3·25-3·47 (m，2Η)，3·9(Μ·13 (m， 1H)，7·31 (d，J = 8·20 Hz，2H)5 7.89 (d，卜 6·25 HZ，2H)。在以 二’ 氧陸圜中之4NHC1處理後，獲得標題化合物，為其鹽酸鹽， 將其使用於下一步驟，無需進一步純化。MS [M + h]+2〇424 (ESI). 130670 -154- 200846001 中間物82 : (R)-l-(2-(4-乙醯基六氫吡畊—μ基）各異丙基酮基
-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4_d]嘧啶-4-基）四氫吡咯-2-羧酸
於2,4-二氯-6-異丙基-5,6-二氫吡咯并[3,4-d]嘧啶-7-酮（中間 物3) (0.308克’ 1.25毫莫耳）在BuOH (4毫升）中之溶液内，添 φ 加（R)_四氫吡咯羧酸（〇·151克，1.31毫莫耳），接著為dipea (0.162克，L25毫莫耳）。將混合物於7yc下攪拌i小時，冷 卻至室溫，並將BuOH中之粗製（R)-2-氣基-4-(2-(乙氧基甲基） 四氫吡咯小基）冬異丙基-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-酮溶液 轉移至裝有攪拌棒之厚壁微波小玻瓶。然後添加H六氫吡 _ -1-基）乙酮（0.168克’ 1.31毫莫耳），接著為DIpEA (0·218 毫 升，1.25毫莫耳）。將反應小玻瓶密封，並使其在l6〇c>c下， 接受微波輻射1小時。在減壓下濃縮混合物。使殘留物溶於 籲 DCM (3〇笔升}中，且以水(2 x 毫升〕與鹽水〇 χ 毫升）萃 取，以NhSCU脫水乾燥，過濾，及濃縮，產生標題化合物（〇429 克，82/。），將其使用於下一步驟，無需進一步純化。ms [m + H]+417.29 (ESI).
130670 -155- 200846001
於2,4·二氯-6-異丙基-5,6-二氫吡咯并[3,4-d]嘧啶-7-酮（中間 物3) (150耄克，0.610毫莫耳）與1-(4-氯笨基）_2_曱基丙-2-胺（112 毫克’ 0.610耄莫耳）在THF (5毫升）中之溶液内，添加二異 丙基乙胺（212微升，1·219毫莫耳）與DMF (15滴）。將反應混 _ 合物在微波反應器中，於150°C下加熱2小時，冷卻至室溫， 然後在減壓下濃縮。使殘留物藉矽膠層析（20-80%醋酸乙 酉旨：己烧）純化’獲得標題化合物（112毫克，47%)，為固體。 !H NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 1.26 (s5 3H)? 1.28 (s? 3H)5 1.50 (s, 6H)，3·26 (s，2H)，4.02 (s，2H)，4.48 (s，1H)，4.63-4.74 (m，1H)，6.96 (d，J = 8.20 Hz，2H)，7.21 (d，J = 8.20 Hz，2H)· 中間物84: 2-氣基-4-(1-(4-氣苯基)-2-甲基丙-2-基胺基）-6-(3-甲基 丁 -2-基）-5Η_π比洛并[3,4-d]°密咬·7(6Η)-酮
將中間物20 (2,4-二氯-6-(3-甲基丁 -2-基）-5Η-吡咯并[3,4-d]嘧 啶-7(6Ή)-酮）（100毫克，〇_36毫莫耳）、1_(4_氟苯基）-2-甲基丙-2-胺（64.0毫克，0.38毫莫耳）及DIPEA (94毫克，0.73毫莫耳）在 1，2-二氯乙烧（2毫升）中之混合物，於密封管中，在175。〇下 攪拌1小時。移除溶劑，獲得標題化合物，將其使用於下一 130670 -156- 200846001 步驟反應，無需純化。 中間物85: 2-氯基-4-(1-(4-氟苯基）-2-甲基丙1基胺基)-6-(1•甲氧 基丙-2-基）-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-酮
將2,4-二氣-6-(1-甲氧基丙-2-基）-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7(6H)- 酮（中間物21) (85毫克，〇·31毫莫耳）、丨令-氟苯基>2_曱基丙 -2-胺（54·1毫克，〇·32毫莫耳）及DIPEA (80毫克，〇·62毫莫耳） 在1，2-二氯乙烷（2毫升）中之混合物，於密封管中，在175。〇 下攪拌1小時。移除溶劑，獲得殘留物，將其使用於下一步 驟反應’無需純化。 中間物86: 2-氣基-6-(2-氣苄基)-4-(1-(4-氟苯基）冬甲基丙-2-基胺 基）_5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-酮
將2,4-二氣-6-(2-氯芊基）_5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-酮（中間 物22) (65毫克，0.20毫莫耳）、^(4-氟苯基>2·曱基丙-2-胺（34.7 毫克，0.21毫莫耳）及DIPEA (5U毫克，〇.40毫莫耳）在丨，2•二 氯乙烷（2毫升）中之混合物，於密封管中，在175。〇下攪掉i 小時。於減壓下移除溶劑，獲得標題化合物，將其使用於 下一步驟反應，無需純化。 中間物87·· 6-第二·丁基-2-氯基_4-(1-(4_氟苯基）_2_甲基丙_2•基胺 130670 -157- 200846001 基）·5Η·ρ比略并[3,4命密咬-7(6h)-_
〇
將弟 丁基2,4_ 一氣-5如比略并[3,4_d]。密咬_7(6h)-酮（中 間物18) (98笔克，〇·38毫莫耳）、；μ⑷氟苯基）甲基丙1胺 (66.4毫克，〇·4〇毫莫耳）&DIPEA(98毫克，〇76毫莫耳）在^ 二氣乙烷（2毫升）中之混合物，於密封管中，在175。〇下攪拌 1小時。在減壓下移除溶劑後，將標題化合物使用於下一步 驟，無需純化。 中間物88 : 2-氯基各異丙基冬(1-(2-甲氧苯基）_2_曱基丙j基胺 基）_5Η-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-酮
於2,4-二氣-6-異丙基-5,6-二氫p比嘻并[3,4-d]嘧咬-7-酮（中間 物3)(452毫克，1.84毫莫耳）在DCE(l5毫升）中之溶液内，添 加1·(2-甲氧苯基）-2-甲基丙-2-胺（中間物58) (329毫克，1 84毫 莫耳）’接著為N-乙基-N-異丙基丙-2-胺（0.640毫升，3 67毫莫 耳）。將反應混合物於微波反應器中，在14(rc下加熱i小 時。於減Μ下条發 >谷劑’並使殘留物猎碎膠層析（0-10% 在DCM中）純化，獲得標題化合物（470毫克，65 8%)。MS [M + H]+389.66 (ESI). 中間物89 : 2-氯基-6-異丙基-4-(1-(4-甲氧苯基甲基丙_2_基胺 130670 -158- 200846001 基）_5H_吡咯并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-酮
Ο 於2,4-二氯-6-異丙基-5,6-二氫吡咯并[3,4-d]嘧啶-7-酮（中間 物3)(247毫克，L00毫莫耳）在DCE⑴毫升）中之溶液内，添 加1-(4-甲氧苯基）_2_甲基丙·2_胺（中間物59) (18〇毫克，丨·⑻毫 莫耳），接著為N-乙基異丙基丙-2-胺（0.350毫升，2·01毫莫 耳）。將反應混合物於微波反應器中，在14〇。〇下加熱8〇分 鐘。於減壓下蒸發溶劑，並使殘留物藉矽膠層析（〇_1〇% Me〇H 在DCM中）純化’獲得標題化合物（39〇毫克，1〇〇%)。MS [M + H]+389.12 (ESI)· 中間物90 : 2-氯基-6-異丙基-4-(2-甲基小鄰-甲苯基丙-2-基胺 基）-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-酮
〇
VN 於2,4-二氯-6·異丙基-5,6-二氫吡咯并[3,4-d]嘧啶-7-酮（中間 物3) (271毫克，u〇毫莫耳）在dce (11毫升）中之溶液内，添 加2·甲基-1-鄰-曱苯基丙冬胺（中間物6〇) (18〇毫克，u〇毫莫 耳）’接著為N-乙基-N-異丙基丙-2-胺（0·384毫升，2.20毫莫 耳）。將反應混合物於微波反應器中，在14〇。〇下加熱80分 鐘。於減壓下蒸發溶劑，並使殘留物藉矽膠層析（(M0% MeOH 在DCM中）純化，獲得標題化合物（394毫克，％%)。MS [Μ + 130670 -159- 200846001 H]+373.32 (ESI). 中間物91: 2-氯基-4-(1-(4-乙氧苯基）-2-甲基丙·2_基胺基）冬異丙 基-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-酮
〇 於2’4 一氣-6-異丙基-5,6-一氮p比嘻弁[3,4-d]。密咬-7-S同（中間 _ 物3)(185毫克，〇_乃毫莫耳）在DCE(4毫升）中之溶液内，添 加1-(4-乙氧苯基）-2-甲基丙-2-胺（中間物61) (145毫克，〇/75毫 莫耳），接著為N-乙基-N-異丙基丙-2-胺（〇·262毫升，ι·5〇毫莫 耳）。將反應混合物於微波反應器中，在l4〇〇c下加熱i小 時。於減壓下蒸發溶劑，並使殘留物藉矽膠層析（〇_1〇% Me〇H 在DCM中）純化，獲得標題化合物（22〇毫克，72 6%)。ms [M + H]+403.23 (ESI)· 般程序7關於中間物2-氯基吱喃并[3,4-(|]。密咬_7(5H)·酮之 φ 製備 rVr2 I DIPEA + NHR1R2 --- ch2ci2 rt 。众 0 0 中間物23 中間物92·94 於〇 C下，將NH1 R2 (10,67毫莫耳），接著為DIPEA (9.75毫莫 耳）添加至2,4-二氯呋喃并p，4-d]嘧啶-7(5H)-酮（中間物23) (9.75 笔莫耳）在無水CH2 Cl2 (25毫升）中之經攪拌溶液内，並將反 應混合物於下攪拌10-15分鐘。移除冰浴，且將反應混合 130670 -160- 200846001 物在室溫下攪拌2小時。然後添加2Ν Ηα (3〇毫升），並以 CH2 (¾ (2 X 1〇〇亳升）萃取溶液。以鹽水洗滌有機萃液，以
Na2S〇4脫水乾燥，過濾，及在減壓下蒸發。殘留物可使用 有機/谷剤，無論是經研製或再結晶，並過濾固體，獲得中 間物92-94。
中間物92 : 4-(二苯甲基-胺基氣基-5沁呋喃并[3,4-d]嘧啶_7-酮 按照類似一般程序7中所述之程序，及在以MeOH研製 後’獲得標題化合物，為固體（1.6克，47%)。1H NMR (DMSO-d6) 5 ppm 5.31 (s，2H)，6.52 (d5 J = 8.0 Hz，1H)，7·29-7·39 (m，10H)，9·42 (d， J = 8.0 Hz，1H)· 中間物93 : 2-氯基-4-{[(4-氯苯基)-苯基-曱基]-胺基}-5H-呋喃并 [3,4-d>密啶-7-酮
按照類似一般程序7中所述之程序，及在以CH2C12研製 後，獲得標題化合物，為固體（1.06克，57%)。W NMR (DMSO-d6) δ ppm 5.32 (s5 2H)5 6.51 (d? J = 8.0 Hz5 1H)5 7.29-7.52 (m3 9H)，9·43 (d，J = 8.0 Hz，1H). 130670 -161- 200846001 中間物94 : 2-氯基-4-[(苯基-對·甲 苯基-甲基）-胺基]_5H_呋喃并
[3,4-d]嘧啶-7-_
按照類似一般程序7中所述之程序，並於自Μ·: C隔 再結晶後’獲得標題化合物，為固體（〇侧克，53%)。】h腿 _SCM6) Ppm 2.28 (s，3Η)，5·3〇 (s，2H)，—（d，】=8 〇 Hz，ih), 7.18-7.38 (m，9H), 9.36 (d，J = 8.0 Hz’ 1H)· 一般程序8關气呋η,并[3,4_d]嘧啶_7(5印_酮之製備
N Cl 中間物92-94 nhr3r4
正-丁醇 140 〇C
0 R4 中間物95-98 於密封管中’將NH3R4(3.44毫莫耳）添加至中間物92_94 (1·42笔莫耳）在正_丁醇（3毫升）中之懸浮液内，將其在預熱 之油浴中，於14(TC下放置20-25分鐘。使反應混合物冷卻至 室酿，接著以CE^ajlO-lS毫升）與水（〜2〇毫升）稀釋。分離 有機層，以Na〗SO#脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。使 殘留物藉矽膠層析純化，提供中間物95_98。中間物95 ·· 4-(二苯甲基-胺基)-2-嗎福啉-4·基-5H·呋喃并[3,4鲁 嘧啶1酉同 130670 -162- 200846001
按照類似
基）-2-氯基·5Η-呋喃并[3,4_d]嘧啶丨酮（中間物92)開始，及在藉 石夕膠層析（96% EtOAc在己烧中）純化後，獲得標題化合物， 為固體（〇·348 克，61〇/0)。iHNMR(CDCl3) <5 ppm3_58-3.67 (m，8H)， 5·10 (s，2H)，5·38 (見廣 s，m)，6.30 (寬廣 s，1H)，7 18-7 4〇 ，腿) 中間物96 · 2-(4-乙醯基-六氫吡畊+基）-4_(二笨曱基-胺基）_5H_ 呋喃并[3,4-d]嘧啶-7-酮
按照類似一般程序8中所述之程序，自4-(二苯甲基-胺 基）-2_氣基-511-咬σ南并[3,4-即密11 定-7-g同（中間物92)開始，獲得標 題化合物，為固體（0.7克，62%)，且使用於下一步驟，無需 進-步純化。1H NMR (DMSO-d6) 5 ppm 2.0 (s5 3H)，3.3-3.4 (m，4H)， 3·6《8 (m，4H)，5·2 (s，2H)，6.4 (d，J = 8·0 Hz，1H)，7.22-7.32 (m，10H)， 8_仏8.65 (m，1H)· 中間物97 : 4-{[(4-氣苯基）-苯基-甲基]胺基}-2-嗎福啉_4-基-5H-P夫喃并[3,4-d]嘧啶·7_酮 130670 • 163- 200846001
基）-苯基-甲基]-胺基}-5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶_7_酮（中間物93)開 始，及在藉矽膠層析（50%段〇八()在己烷中）純化後，獲得標 題化合物，為固體（0.24 克，53〇/0)。1 η NMR (CDCI3) (5 ppm
3.60-3.67 (m，8H)，5.11 (s，2H)，5.19 (s，1H)，6.24 (s，1H)，7·22-7·38 (m， 9H). 中間物98 : 2-嗎福淋-4_基-4-[(苯基-對-曱苯基-甲基-胺基]-5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-7-酮
按照類似一般程序8中所述之程序，自2-氯基冰[(苯基-對_ 曱苯基-曱基）-胺基]-5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-7-酮（中間物94)開 始’及在藉矽膠層析（5〇〇/〇 EtOAc在己烷中）純化後，獲得標 題化合物，為固體（0.616 克，60%)。iHNMRCCDClJj PPm2.28 (s，3H)，3·40-3·60 (寬廣 s，8H)，5.11 (s，2H)，6.24 (s，1H)，7·22-7·38 (m， 9H). 一般程序9關於2-氣基-6-異丙基-5,6-二氫-7H-吡咯并[3,4-d]嘧 °定同（中間物99-112)之製備 130670 -164- 200846001
將ΝΗΐ^Ι.Ι毫莫耳），接著為DIpEA(12毫莫耳）添加至2，车 二氯_6_異丙基-5,6-二氫吡咯并[3,4_d]嘧啶_7_酮（中間物3) (1〇 *莫耳）在無水Ct^C〗2 (5毫升）中，已於冰水浴中冷卻之溶液 内。移除冷卻浴，大約15分鐘後，並使反應混合物溫熱至 室溫，且攪拌18小時。將反應混合物以CH2C12 (30毫升）稀釋， 並相繼以H2〇(l〇毫升）、飽和NaHC〇3水溶液（1〇毫升），然後 以鹽水（10毫升）洗滌。使有機層以MgS〇4脫水乾燥，過濾， 接著在減壓下濃縮。使產物藉矽膠層析純化，或以有機溶 劑研製，提供其相應之胺基取代之化合物。 中間物99-112係使用類似一般程序9中所述之程序，並取 始物質而合成。 中間物# 結構 名稱 分析數據 99 HN 0 2-氯基-6-異丙基 -4-{[(4-曱氧苯基)·苯 基-曱基]-胺基}-5,6-二氫-峨σ各弁[3，4-d]哺 咬-7-酮 lU NMR (DMSO-d6) δ ppm 1.20-1.25 (m，6H)，4.4-4.45 (m， 3H)，6.50-6.55 (m5 1H)，7.20-7.35 (m5 10H)，9.0-9.05 (m，1H). 100 HN^ 0 2-氯基-4-(2,2-二笨基 乙胺基)-6-異丙基 -5,6-二氫-p比0各并 [3,4-d]嘧啶 _7-酮 NMR (DMSO-d6) 5 ppm 1.18 (d5 J = 7 Hz，6H)，4.04 (t，J = 6.4 Hz，2H)，4·09 (s，2H)，4.36-4.30 (m，1H)，4.41 (m，1H)，7.22-7.18 (m，2H)，7.35-7.30 (m，8H)5 8·41 (t，1H). 130670 -165· 200846001
101 Φ ΗΝ 0 2-氯基-6-異丙基 -4-[(苯基-對-甲苯基胃 甲基)胺基]-5,6-二氫 吡咯并[3,4-d]嘧啶-7- 酮 lU NMR (CDCI3) d ppm 1.23 (d? J = 6·0 Hz，6H)，2·35 (s5 3H)， 4· 15 (s，2H)，4.57-4.64 (m，1H)， 5.96 (d5 J = 7.6 Hz, 1H)? 7.17-7.35 (m5 9H). 102 9 0 2-氯基-4-二苄基胺基 -6-異丙基-5,6-二鼠-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7-酮 lU NMR (CDCI3) 5 ppm 1.12 (d5 J = 3_0Hz，6H)，4.19(s，2H), 4.58-4.61 (m，1H)，4.82 (s，4H), 7.22-7.39 (m5 1 OH). 103 H&) ^NP^C. 0 2-氯基-4-(1,2-二苯基· 乙胺基)_6-異丙基 -5,6-二氮-p比咯弁 [3,4-d]嘧啶-7-酮 ^NMRCCDCy^ppm 1.30-1.28 (m, 6H)? 3.17-3.31 (m? 2H)? 3.95-4.19 (m? 2H)? 4.61 (m, 1H)，5.50 (寬廣s5 1H)，7.10-7.40 (m5 10H). 104 HN ^ΝΡ0^α 0 2-氯基-4-(4-氣卞基)_ 6-異丙基-5,6-二鼠p比 嘻并[3,4-d卜密°定-7-酮 lU NMR (CD3OD) 5 ppm 1.30 (d，J = 8.0 Hz，6H)，4.29 (s，2H)， 4.51 (m? 1H)5 4.70 (s5 2H), 7.31-7.38 (m? 4H). 105 hpic, 0 2-氯基-6-異丙基-4_ (3-異丙基-苯基胺 基)-5,6-二氫-吡咯并 [3,4-d],^-7-酮 lU NMR (CDCI3) (5 ppm 1.14 (d? 6H)，1.25 (d，6H)，2.96 (m5 1H)， 3.69 (s，2H)，4.58-4.65 (m，1H)， 6.99 (s? 1H)? 7.08-7.52 (m? 4H). 106 5 HN人广jj >-^1, 0 2-氯基-6-異丙基-4_ {[(4-甲氧苯基)(苯基) 曱基]胺基}-5,6-二氫 -7H-吡咯并[3,4-d]嘧 咬-7-酉同 ^NMR (CDCl3)5ppm 1.20-1.25 (m5 6H), 3.8 (s? 3H), 4.2 (寬廣s，2H)，4.55-4.59 (m， lH)，5.85(s，lH)，6.85(m，2H)， 7.19 (m5 2H)5 7.3-7.44 (m5 5H). 107 CUCTF ° 2-氯基-4·[2-(4-氟基 卞基)四氮卩比17各-1-基]-6-異丙基-5Η-吡咯并 [3,4-d]嘧啶-7(6Η)-酮 lH NMR (CDCI3) 5 ppm 1.28 (d? 6H)? 1.74-1.90 (m5 2H)51.92-2.12 (m5 2H)，2.44-2.58 (m，1H)， 3.17- 3.30 (m，1H)，3.60-3.84 (m， 2H)5 4.38-4.60 (m? 3H)5 4.64-4.80 (m，1H)，6.94-7.08 (m，2H)， 7.18- 7.30 (m，2H). 130670 -166- 200846001
108 ------ or HN 0 ------- 2-氯基-4-(5-氯基-2,3-二氫-1Η-葬-1-基胺 基)-6-異丙基-5H-p比 σ各并[3,4-d]嗜咬 -7(6H)-酮 lB NMR (400 MHz, CDC13) 5 ppm 1 ·23 (d，J = 6.80 Hz，6H)， 2.04-2.13 (m，1H)，2.67-2.75 (m， 1H)，2.85-2.91 (m5 1H)，2.99-3.07 (m5 1H)，4.22-4.41 (m，2H)，4.45 (dt，J = 13.60,6.80,1H)，5·80 (br s，1H)，6.51 (brs，1H)，7.03 (d，J =8.0 Hz，1H)，7.15-7.17 (m，2H). M.S.(計算值）：378.28 (MET)， M.S.(實測值）：378.17 (ESI) (MHT). 109 0 2-氯基-6-異丙基 -4-(喹啉-3-基曱胺 基)_5H-p比咯并[3，4-d] 嘧啶-7(6H)-酮 】H NMR (400 MHz，DMSO-d6) (5 ppm 1.20 (d，J = 6.63 Hz, 6H)， 4.28 (s，2H)，4.36 (dt，J= 13.27， 6.63 Hz，lH)，4.82(d，J = 3.90 Hz, in), 7.60 (t9 J = 7.42 Hz? 1H)5 7.73 (t，J = 7.03 Hz，lH)， 7.95 (d，J = 8.20 Hz, 1H)，8.01 (d， J = 8.20 Hz? 1H)? 8.28 (s? 1H)? 8.88(寬廣s·，lH)，8.93(d，J = 1·95Ηζ，1H).M.S.(計算值）： 368.84 (ΜίΤ)，M.S·(實測值）： 368.55 (ESI) (MH+). 110 ΗΝ 0 2-氯基-4- [ 1 -(4-氟苯 基)-環丙胺基]-6-異丙 基-5H^比洛并[3,4-d] 嘧啶-7(6H)-酮 lH NMR (DMSO-d6) δ ppm 122 (d5 6H)，1.25-1.40 (m，4H)，4.29 (s? 2H)5 4.33-4.45 (m5 1H)? 7.16-7.38 (m，4H)，8.97 (s，1H). _111 喊， 0 2-氣基-6-異丙基 _4-(2-(3_曱氧苯基)四 氫吡咯-1-基)-5H-吡 咯并[3,4-d]嘧啶 -7(6H)-嗣 ^NMR (CDCl3)5ppm 0.82-1.27 (m，6H)，1.92-2.13 (m， 3H), 2.38-2.52 (m? 1H)? 3.74-3.90 (m，1H)，3.79 (s，3H)，4.04-4J2 (m，1H)，4.19-4.42 (m5 1H)， 4.54-4.64 (m，1H)，5.04-5.30 (m5 1H)，6.65 (br s，1H)，6.71 (d，J = 7.41 Hz, 1Η)，6·71 (d，J = 7.41 Hz, 1H)，6.81 (dd，J = 7.80 Hz，J =1.95 Hz，1H)，7.28 (dd5 J = 7.80 Hz，J = 7.80Hz, 1H). _112 0 2-氯基-4-(2-(3 -氯苯 基)四氫吡咯-1-基)-6-異丙基-5H-吡咯并 [3,4-d]嘧啶-7(6H>_ !H NMR (DMSO-d6) 5 ppm 1.22-1.31 (m，6H)，1.80-2.05 (m， 4H)，2.24-2.52 (m，2H)，3.89-4.04 (m，1H), 4· 16-4.29 (m，1H)， 4.36-4.48 (m，IH)，5.33-5.42 (m， 1Η)，7·16-7·43(πι，4Η). 中間物113 : 2-氯基-6-異丙基-4-(異喳啉-3-基甲胺基）-5H-吡咯 130670 -167- 200846001 并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-酮
ο 將2,4-一氣各異丙基_5,6-二氫吡咯并[3,4_d]嘧啶_7•酮（中間 物3)(500宅克，2.03毫莫耳）、異喹啉各基甲胺（418毫克，264 _ 笔莫耳）及DIPEA(〇J〇8t升，《〇6毫莫耳^n_BuOH(17毫升） 中合併，且於微波反應器中，在65〇c下加熱3〇分鐘。於減 C下/辰縮後，使粗製物藉矽膠層析（Me〇H/DCM純化， 獲得標題化合物（747毫克，1〇〇%)，為泡沫物。MS [M — Hf 368.05 (ESI). 中間物114 : 2-氯基-4-[2-(4-氟苯基二甲基_乙胺基]-6異丙 基-5,6-二氫-吡咯并[3,4_d]嘧啶-7-酮
將2,4-一氯-6-異丙基-5,6-二氫p比嘻并[3,4-d]口密淀(中間 物3) (1.23克，5毫莫耳）添加至2-(4-1苯基二甲基_乙胺 (0.92克，5.5毫莫耳）與DIPEA (1.74毫升，10毫莫耳）在丨，2_二 氯乙烷（22毫升）中之溶液内。將溶液密封於玻璃壓力容器 中’並在140°C下加熱18小時。使反應混合物冷卻至室溫， 在減壓下濃縮，且使殘留物溶於CI^Cl2中，及以水洗條。 使有機層以MgS〇4脫水乾餘’過濾、’及在減壓下濃縮。使殘 130670 •168· 200846001 留物藉矽膠層析（EtOAc : CH2C12)純化，提供標題化合物， 為固體（0.65 克，35%)。4 NMR (400 MHz，CDC13) 5 ppm 1.20 (s， 3H)5 1.25 (s5 3H), 1.48 (s5 6H), 3.22 (s? 2H)? 4.05 (s, 2H)5 3.95 (s5 1H)5 4.62-4.67 (m，1H)，6.90-7.01 (m，4H)· 中間物115 : 2-氯基-6-異丙基-4-(2-曱基小對-甲苯基丙_2_基胺 基）-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶·7(6Η)_酮
在室溫下，於2,4-二氯-6-異丙基-5,6-二氫吡咯并[3,4-d]嘧啶 -7-酮（中間物3) (1〇〇毫克，0·41毫莫耳）在DCM (2毫升)中之溶 液内’添加2-甲基小對-甲苯基丙_2_胺鹽酸鹽（中間物28) (81 毫克，0.41毫莫耳），接著為DIPEA (0.142毫升，0.82毫莫耳）。 將反應物於微波反應器中，在14〇°C下加熱2小時。於減壓 下濃縮後，使殘留物藉預備之LCMS (高pH)純化，獲得標題 化合物（16 毫克，π%)。M S·(實測值）：373·3 (ESI) (MH+). 中間物116 : 2-氯基冰((環丙基甲基）(4-乙氧基苄基）胺基）-6-異 丙基比略并[3,4_d]哺咬-7(6H)-酮
於2,4_一氯-6-異丙基比略并|3,4-d]^ °定-7(6H)-酮（中間物 3) (100毫克，〇·41毫莫耳）在DCm (2毫升）中之溶液内，添加 1-環丙基-N-(4-乙氧基苄基）甲烯胺（中間物27) (83毫克，0.41 130670 -169- 200846001 耄莫耳）’接著為DIPEA (0·071毫升，0.41毫莫耳）。將反應物 於微波反應器中，在70°C下加熱30分鐘。於減壓下濃縮後， 使殘留物藉矽膠層析（30-60% EtOAe/庚烷）純化，獲得標題化 合物（140 毫克，83%)。M_S.(實測值）：415·0 (ESI) (MH+). 中間物117 : 4-{4-[(二苯甲基）胺基]-6-異丙基-7-酮基-6,7-二氫
-5H·口比嘻并[3,4-d]哺咬-2-基}六氫p比畊-1-魏酸第三-丁酉旨
知：知類似一般程序4中所述之程序，自2-氯基各異丙基 -4_{[(4-甲氧基-苯基）·苯基-甲基]_胺基卜5,卜二氫^比咯并[3,4_d] 嘧啶_7_酮（中間物99)開始，獲得標題化合物，為固體（(U2 克，73%)。iH NMR (CDC13) 5 ppm L2(M.25 (m，6H)，！ 4 (s，9H)， 3.25-3.35 (m，4H)，3·60-3·70 (m，4H)5 4.05-4.10 (寬廣 s，2H)，4.60-4.65 (m，1H)，5.05-5.10 (m，1H)，6.30-6.35 (m，1H)，7.20-7.30 (m，10H). 中間物118 : 4-[2-(4-氟苯基）_u•二曱基_乙胺基]_2_(3_羥甲基_六 咯并[3,4-d]嘧啶-7-酮 氫吡畊小基）冬異丙基-5,6·二氫比
按照類似一般程序4中所述之程序，自2_氯基斗[2_…氟苯 基H，i-一甲基-乙胺基]·6_異丙基_5,6•二氫吡咯并[3,4_幻嘧啶 130670 -170- 200846001 ^嗣（中間物114)開始，及在藉預備之HPLC (Waters XTerra預備 之A 8，5微米，x loo毫米）純化後，獲得標題化合物， 為油狀物（80 亳克，40%)。1H NMR (400 MHz，CDC13) 5 ppm 1.24 (d，J = 6·73 Hz，6H)，1·45 (s，6H)，2.87-2.94 (m，1H)，2.99 (td，J = 6.81， 2.49 Hz，1H)，3.11-3.18 (m，1H)，3.20-3.29 (m，4H)，3·62 (dd，J = 10.83, 6·73 Hz，1H)，3.76 (dd，J = 10.98, 4.24 Hz, 1H)，3.91 (s，2H)，4.01 (s，1H)， 4.56-4.67 (m，3H)，6.89-7.01 (m，4H)_
中間物119 : [2-({4-[(2,2-二苯基乙基）胺基]-6-異丙基-7-酮基-6,7-一氫-5H-咐略并[3,4-d]嘧啶-2-基}胺基）乙基]甲基胺基甲酸第
按照類似一般程序4中所述之程序，自2-氣基-4-(2,2-二苯 基-乙胺基）各異丙基-5,6-二氫-吡咯并[3，4-d]嘧啶-7-酮（中間物 100)開始，並於自EtOAc與己烷再結晶後，獲得標題化合物， 為固體（0.114 克，57%)。1H NMR (CDC13) ά ppm 1.20 (d，6H)，1.42 (s，9H)，2.83 (s，3H)，3·44 (寬廣 s，2H)，3·61 (寬廣 s，2H)，3.84 (s 2H) 4.13 (見廣 s，2H)，4·34 (兔廣 s，2H)，4.68-4.61 (m，1H)，7.31.7 26 (m 6H)，7.35-7.32 (m，4H). 中間物120 : (S)-4-(6·異丙基-4-(異峻琳-3-基甲胺基）同基7· 二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶1基）-2-甲基六氫吡畊+繞酸第三_ 130670 -171· 200846001 丁酯
將2-氣基-6-異丙基-4-(異ρ奎淋-3-基曱胺基）-5H-p比洛并[3,4-d] φ 嘧啶-7(6H)-酮（中間物113) (230毫克，0.63毫莫耳）、（S)-2-甲基 六氫吡畊小羧酸第三-丁酯（138毫克，0.69毫莫耳）及DIPEA (0.218毫升，1.25毫莫耳）在n-BuOH (6毫升）中合併，且於微 波反應器中，在160°C下加熱30分鐘。於減壓下濃縮後，使 粗製物藉預備之HPLC (梯度液35-55% CH3 CN在含有10 mM NH4HC03之H20中）純化，獲得標題化合物（5ΐ·〇毫克，15.3%)， 為固體。1 H NMR (400 MHz，CDC13) 5 ppm 1.06 (d，J = 6·64 Ηζ，3Η)， 1.26 (d，J = 6.64 Hz，6H)，1.47 (s，9H)，2·99 (td，J = 12·01，2.93 Hz，1H)， 參 3·13 (qd，2H)，3.86 (d，J = 12.11 Hz，1H)，4.14 (s，2H)，4·28 (s，1H)，4.60 (d，J = 13.28 Hz，1H)，4.63-4.72 (m，1H)5 4.72-4.77 (m，1H)，4.86-4.99 (m， 2H)，5.78 (t，J = 5·27 Hz，1H)，7·57-7·65 (m，1H)，7·68 (s，1H)，7.69-7.74 (m，1H)，7.80 (d，1H)，7.98 (d，J = 8.20 Hz，1H)，9.24 (s，1H)· MS [M + Hf 532.3 (ESI)· 中間物121 ·· (R)-4-(6-異丙基-4-(異喹啉-3-基甲胺基）-7-酮基-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-基）-2-甲基六氫吡畊-1-羧酸第三-丁酯 130670 -172- 200846001
將2-氯基-6-異丙基-4·(異喹啉-3_基甲胺基）-5H-吡咯并[3,4-d] 嘧啶-7(6H)-g同（中間物113) (230毫克，〇·63毫莫耳）、（R)-2-甲基 六氫吡畊-1-羧酸第三-丁酯（138毫克，0.69毫莫耳）及DIPEA (0.218毫升，1·25毫莫耳）在n-BuOH (6毫升）中合併，且於微 波反應器中，在170°C下加熱30分鐘。於減壓下濃縮後，使 粗製物藉預備之HPLC (梯度液35-55% CH3 CN在含有1〇 mM NH4HC03之H20中）純化，獲得標題化合物（49·0毫克，14.7%)。 ^ NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 1.06 (d5 J = 6.64 Hz? 3H), 1.26 (d, J =6·64 Hz，6H)，1.47 (s，9H)，2.99 (td，J = 12.40, 3·71 Hz，1H)，3.14 (qd， 2H)，3·87 (d，J = 13.28 Hz，1H)，4.15 (s，2H)，4.29 (s，1H)，4.60 (d，J = 13.67 Hz，1H)，4.63-4.72 (m，1H)，4·75 (d5 J = 11·72 Hz，1H)，4.87-4.99 (m， 2H)5 5.74 (t5 J = 5.08 Hz, 1H), 7.58-7.64 (m5 1H)5 7.68 (s5 1H)5 7.69-7.75 (m5 m\ 7.78-7.82 (m? 1H)? 7.99 (d? J - 8.20 Hz? 1H), 9.24 (s5 1H). MS [M + H]+ 532.3 (ESI). 中間物122: (S)-4-(6-異丙基-7-酮基-4-〇奎琳-3-基甲胺基）-6,7-二氫 比洛并[3,4-d]。密唆-2-基）-2-曱基六氫u比呼小羧酸第三-丁酉旨 130670 -173- 200846001
將2-氯基-6-異丙基斗(喹啉各基甲胺基）_511_吡咯并[3,4-d]嘧 啶·7(6Η)_酮（中間物109) (230毫克，〇·63毫莫耳）、⑻·2_曱基六 • 氫吡畊小羧酸第三·丁酯（I%毫克，〇·69毫莫耳）及DIPEA (0.218愛：升，1·25 ¢:莫耳）在n-BuOH (6毫升）中合併，且於微
波反應器中，在160°C下加熱4〇分鐘。於減壓下濃縮後，使 粗製物藉預備之HPLC (梯度液45-65% CH3 CN在含有1〇 mM NH4HC〇3之H2〇中）純化，獲得標題化合物（179毫克，53.8❶/〇)。 ^ NMR (400 MHz? CDC13) δ ppm 1.03 (d5 J = 5.86 Hz, 3H)5 1.24 (d9 J =6·64 Hz，6H)，1.46 (s，9H)，2.99 (td，J = 12·30, 3_12 Hz，1H)，3.10 (td，J =12·70, 3·13 Hz，1H)，3.17 (d，J = 11.72 Hz，1H)，3.85 (d，J = 12.50 Hz， 籲 1H)，4.09 (s，2H)，4.25 (s，1H), 4.53 (d，J = 13.28 Hz，1H)，4.60-4.78 (m， 2H)，4.83-4.97 (m，2H)，5.07 (t, J = 5.86 Hz，1H)，7.53-7.59 (m，1H)， 7.69-7.75 (m，1H)，7.77 (dd，J = 8.20, U7 Hz，1H)，8.07-8.13 (m，2H)， 8.92 (d，J = 1.95 Hz，1H)· MS [M + H]+532.3 (ESI)· 中間物123 · (R)-4-(6·異丙基-7-i同基-4-(0奎p林-3-基甲胺基）二 鼠比略弁[3,4-d]^ 0定-2-基）-2-甲基六鼠p比喷·1-竣酸第三-丁酿 130670 -174· 200846001
將2-氯基-6-異丙基-4七奎啉各基曱胺基>5私吡咯并[3,4脅密 啶-7(6H)-酮（中間物109) (230毫克，〇·63毫莫耳）、（r)_2_甲基六
φ 氫吡畊小羧酸第三-丁酯（163毫克，〇·81毫莫耳）及DIPEA (0·218毫升，1.25毫莫耳）在n七uOH (6毫升）中合併，且於微 波反應器中，在160°C下加熱30分鐘。於減壓下濃縮後，且 使粗製藉預備之HPLC (梯度液45-65% CH3 CN在含有1〇 mM NH^HCO3之吒〇中）純化，獲得標題化合物（206毫克，62 〇%)。 lU NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 1.01 (d5 J = 6.64 Hz, 3H)5 1.21 (d9 J =6.64 Hz，6H)，1·45 (s，9H)，2.96 (td，J = 12.11，2·73 Hz，1H)，3.08 (td，J =12.70, 3.52 Hz，1H)，3·14 (dd，J = 13.67, 3·52 Hz，lH)，3·82 (d，J = 13.28 # Hz，1H)，4·09 (s，2H)，4·23 (s，1H)，4.50 (d，J = 13.28 Hz，1H)，4.57-4.71 (m，2H)，4.81-4.95 (m，2H)，5.50 (t5 J = 5·47 Hz，1H), 7.50-7.58 (m，1H)， 7.67-7.73 (m，1H)，7.74 (dd，J = 8.20, 1.17 Hz，1H)，8.05-8.10 (m，2H)， 8.90 (d? J = 2.34 Hz? 1H). MS [M + H]+532.3 (ESI). 中間物124: 2-(4-乙醯基六氫吡_小基）冬[(2R)-2普羥基各氟苯 基）四氫外1：口各小基]各(1_曱基乙基）_5,6二氫-7H4略并[3,4-d]嘧 啶-7-酮 130670 -175- 200846001
按照類似一般程序6中所述之程序，並在減壓下濃縮後， 將標題化合物（1.5毫莫耳規模，純度>85%)使用於下— 步驟，無需進一步純化。MS [M + Hf 483.33 (ESI). 中間物125 : 6-異丙基-2-(六氫吡畊小基）_4七奎啉_3_基甲胺 基）-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-酉同
將2-氯基-6-異丙基-4-(喳啉各基甲胺基）·5Η-吡咯并[3,4_d]嘧 咬-7_，（中間物109) (147毫克，〇·4毫莫耳）、六氫吡啩七 羧酸第二-丁酯（78毫克，0·42毫莫耳）及DIPEA (M毫克，0.42 毫莫耳）在i-Pr〇H(2毫升）中合併，且於微波反應器中，在16〇 c下加熱1小時。於減壓下濃縮後，使粗製4_(6_異丙基 基冬(喹啉各基甲胺基>6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4_d]嘧啶1基)六 氫吡畊-1-羧酸第三·丁 g旨（〇198克，96%)溶於DCM &毫升）中， 並添加TFA (0.295毫升，3.83毫莫耳）。將反應混合物在25〇c 下攪拌5小時。於減壓下濃縮後，獲得標題化合物，為其^ 鹽’將其使用於下一步驟，無需進一步純化。MS [M + H]+ 418.30 (ESI). 130670 -176- 200846001 中間=6〇^ΚΗ_(6_乙氧基_5_氟基峨。定_3_基）乙胺 h2VCXf
Me 按照類似關於中間物40所述之程序，獲得標題化合物 (246毫克），且使用而無需進一步純化。！ h贿_歷& DMSO-d6) ^ ppm 1.33 (t, J = 7.03 Hz, 3H), 1.53 (d, j = 6.64 Hz? 3Ηχ 4.23-4.56 (m, 3H), 8.01 (dd, J = 11.72, 1.95 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.76 (寬廣 s.，2H). 中間物小$乙氧基j甲基吡啶j·基〉乙胺 按照類似關於中間物40所述之程序，獲得標題化合物（64 毫克，89%，歷經3個步驟），且使用而無需進一步純化。 H NMR (400 MHz’ CD3 OD) 5 ppm 1.44 (t，J = 7·〇3 Ηζ，3Η)，1.64 (d，J =6.64 Hz，3H)，2.27 (s，3H)，4.36-4.57 (m，3H)，7.79 (s，1H)，8·08 (d，J = 2.34 Hz，1H).
中間物128 : 4-((第三-丁基二曱基矽烷基氧基）甲基）苯曱 醛
在〇°c下，於第三-丁基二甲基氯基矽烷（2β66克，17·63毫莫 耳）與咪唑（2.50克，36.72毫莫耳）在DMF (25毫升）中之溶液 内’添加4-(經甲基）苯甲酸（2克，14.69毫莫耳）在DMF (25.00 毫升）中之溶液。將反應混合物於室溫下攪拌2小時，接著 溶於EtOAc (250毫升）中，並以水與鹽水洗條（5χ)。分離有機 130670 -177- 200846001 層，且脫水乾燥（MgS04)，過濾，及在減壓下濃縮，獲得標 題化合物（3.96克，定量產率），將其使用於下一步驟無需純 4匕。1 H NMR (400 MHz，CDC13)占 ppm 0·13 (s，6H)，0.96 (s，9H)，4.83 (s， 2Η)，7·50 (d，J = 7_81 Hz, 2Η)，7.86 (d，J = 8.20 Ηζ，2Η)，10.01 (s，1Η). 中間物129 · (R)-(4-(l-胺基乙基）苯基）曱醇
按照類似關於中間物40所述之程序，自4-((第三-丁基二甲 ♦ 基矽烷基氧基）甲基）苯甲醛（中間物128)開始，獲得標題化 合物（395毫克，64%，歷經3個步驟），且使用而無需進一步 純化。[a]D= +4.20(MeOH) iH NMR (400 MHz，CD3〇D)(5 ppm U6-121 (m，2H)，1.57-1.69 (m5 3H)，4.45 (q5 J = _ Hz，1H)，4 63 (s， 2H)，7.43 (s，4H).
中間物130: 2-甲基小間-甲苯基丙么胺
一步驟，無 一步驟，無 需進一步純化。MS [M + H]+ 164.20 (ESI). :間物•氯基·6_異丙基雖甲基·導甲笨基丙_2_基胺 基）-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-酮 甲笨基丙冬基胺
自甲基-1-間· 按知類似關於製備中間物沾所述之程序 130670 -178- 200846001 甲苯基丙-2-胺（中間物130)開始，及在藉石夕膠層析（〇_1〇% MeOH在DCM中）純化後，獲得標題化合物（630毫克，92%)， 為固體。MS [M + H]+373.01 (ESI). 中間物132 : 4-乙氧基-2-甲氧基苯甲醛
按照類似關於製備中間物29所述之程序，在室溫下，於 ‘羥基-2-甲氧基苯甲醛（1克，6·57毫莫耳）在DMF (15毫升）中 • 之溶液内，添加碳酸鉀（1.363克，9.86毫莫耳），接著為峨化 乙烷（0.796毫升，9.86毫莫耳）。將反應混合物於5〇°c下擾拌 18小時。添加水，並以EtOAc萃取（2x)。使合併之有機相脫 水乾燥（MgS〇4)，過濾，及在減壓下濃縮，獲得標題化合物， 使用之而無需進一步純化。iH NMR (400 MHz，CDC13) 5 ppm 1.45 (t，J = 7·03 Hz，3H)，3_90 (s，3H)，4·11 (q，J = 7·03 Hz，2H)，6.44 (d，J =1.95 Hz, 1H)，6.53 (dd，J = 8.79, 2·15 Hz，1H)，7.80 (d，J = 8.59 Hz, 1H)， 10.28 (s，1H). • 中間物: 1-(4-乙氧基-2-曱氧苯基）-N-甲基甲胺
在室溫下，於4-乙氧基-2-曱氧基苯曱醛（中間物132，〇3 克’ 1·66毫莫耳）之溶液中，添加曱胺（〇717毫升，8 32毫莫 耳）’接著為三乙醯氧基氫硼化鈉（〇·353克，1.66毫莫耳）與 醋酸（10.00毫克，〇·17毫莫耳）。將反應混合物在室溫下攪拌 16小時。添加水，且以DCM萃取混合物。於減壓下蒸發水 130670 -179- 200846001 層並添加DMF (2〇毫升），過濾、，及在減壓下濃縮，獲得 標題化合物’使用之而無需進一步純化。MS [M + H]+ 195 97 (ESI). 中間^物134: (4-乙氧基_2_甲氧苯基）甲胺 do. h2n^ φ 將4·乙氧基冬甲氧基苯甲醛（中間物1;?2，〇3克，ΐό6毫莫 耳）Sa I鈉（0·137克，1.66毫莫耳）及羥胺鹽酸鹽（〇174克， 2.50毫莫耳）在乙醇（1〇毫升）與水（1·5毫升）中之溶液於回流 下授拌18小時。於冷卻至室溫後，在減壓下移除溶劑，並 於殘留物中，添加飽和NaHC〇3水溶液（15毫升），以醋酸乙 酯（3 X 20毫升）萃取。合併有機層，以MgS〇4脫水乾燥，過 濾，及在減壓下濃縮，獲得4_乙氧基么甲氧基苯甲醛肟⑼ 克，88/。），將其使用於下一步驟，無需進一步純化。 • [M+H]+ 195·94 _。使粗製4-乙氧基甲氧基苯甲㈣_5 克，1.46¾莫耳）溶於三氟醋酸（3毫升）中，且冷卻至〇它。 慢慢添加锌粉（0.477克，7·30毫莫耳），並使反應混合物溫熱 至室溫，且於室溫下攪拌i小時，接著添加2毫升112〇，及 在減壓下移除TFA。藉由添加2NNa〇H水溶液使溶液達到阳 = 8-9，經由DCM萃取（3x)，且以鹽水洗滌合併之有機層，以 MgS〇4脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮，獲得標題化合物 (0.190克，71.8%)，將其使用於下一步驟，無需進一步純化。 M.S. [M+H]+181.97 (ESI). 130670 « 180- 200846001 甲醛 中，物135 : 2-乙氧基_4_甲氧基苯
0
按照類似關於製備中間物29所述之程序，在室溫下，於 2-經基-4-甲氧基苯甲駿（〇39克，256毫莫耳）在驗糾毫 升）中之溶液内，添加碳酸鉀（〇·531克，3 84毫莫耳），接著 為蛾化乙炫(0.207毫彳，2.56毫莫耳）。冑反應混合物於筑 下攪拌18小時。添加水，並以職。萃取(2χ)。使合併之有 機相脫水乾爍（MgSOJ ’過濾，及在減壓下蒸發，獲得標題 化合物，使用之而無需進一步純化。丨H _ (4〇〇 MHz，cDa3) ^ ppm 1.48 (t, J = 6.84 Hz, 3H), 3.87 (s, 3H), 4.13 (q, J = 7.03 Hz, 2H)； 6.44 (d, J = 2.34 Hz, 1H), 6.54 (dd, J = 8.79, 2.15 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.59 Hz5 IK), 10.34 (s? 1H).
中間物136 :
1-(2-乙氧基-4-甲氧苯基甲基曱胺 按照類似關於製備中間物133所述之程序，自孓乙氧基4 甲氧基苯曱酸（中間物135)開始’獲得標題化合物（〇19〇克， 97%)，為油狀物，使用之而無需進一步純化。ms [M H H]+ 195.98 (ESI). 中間物137 : (4-異丙氧基-2·曱氧苯基）甲胺
H2Nj〇tY 130670 -181 - 200846001 按照類似關於製備中間物40中所述 1 柱序，糟矽膠層析 (議Me〇H/DCM)、純化後，使異丙氧基〜氧基”醛(中 間物38)轉化成（S,料(4·異丙氧基_2_甲氧基苯μ基片甲 基丙烷_2-亞磺醯基醯胺（〇_4〇3克，88%)。Ms [μ + ^+2他卯 _。在(TC τ，於㈣娜_異丙氧基_2_甲氧基苯亞甲基泠 甲基丙烷-2-亞磺醯基醯胺(〇.4克’ 134毫莫耳)在他叫$毫 升）中之溶液内，添加四氫硼酸鈉（〇153克，4•的毫莫耳）。
使反應混合物溫熱至室溫，並授料小時。於減毛壓下蒸發 溶劑，添加水，且以DCM萃取（3χ)混合物。合併有機層，^
Na2S04脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮，獲得⑸鄉-異 丙氧基-2-甲氧基苯亞甲基片甲基丙烧_2_亞石黃酸基酸胺，將 其使用於下一步驟，無需進一步純化。MS [Μ + Η]+300·02 (ESI)。按照類似關於製備中間物4〇中所述之程序，使上述 亞磺醯基醯胺轉化成標題化合物（0.345克），為其鹽酸鹽， 寄使用於下一步驟，無需進一步純化。Mg [μ + H]+ 195 98 (ESI). 中間物1/8 : 3_氟基斗(甲氧基甲基）苯甲醛
OHC
0— 於5分鐘期間，將…溴基氟苯基）甲醇（2·6〇克，ΐ2·68毫 莫耳）、二氰基鋅（1.042克，8·88毫莫耳）及pd(ph3 ρ)4 (〇·733克， 0·63 $莫耳）在DMp (1〇毫升）中之懸浮液，於微波反應器中， 在160 C下加熱。於矽藻土上過濾反應混合物，並濃縮濾 液使殘留物藉矽膠層析（梯度液1〇_8〇〇/o EtOAc在庚烷中）純 130670 -182- 200846001 化，提供3-氟基-4-(經甲基）苯甲腈（〇·94〇克，49 〇%)，為無色 結晶。1H NMR (400 MHz, CDC13) 5 ppm 1.92-2,〇1 (m，1Η)，4.85 (d，J -6.25 Hz，2H)，7.35 (dd，J = 9.37, 1.56 Hz, 1H)，7.50 (d，J = 7.81 Hz，1H)， 7.65 (t，J = 7·62 Hz，1H)· M.S. 152.0 (ESI) (M+H)+。使 3-氟基斗⑽甲 基)苯甲腈(464毫克，3.07毫莫耳)溶於丁册⑼毫升^中’接著 添加氫化鈉（在油中之60%懸浮液）（147毫克，3.68毫莫耳）。 在10分鐘期間，將此懸浮液於室溫下攪拌，然後添加碘化 春 甲烷（0·384毫升，6·14毫莫耳）。將混合物於室溫下攪拌2小 4，接著水解，及濃縮。使殘留物藉矽膠層析（梯度液7_6〇% EtOAc在庚烷中）純化，獲得3-氟基冬(甲氧基甲基）苯甲腈 (363 耄克，71.6%)，為無色固體。1h NMR (400 MHz，CDC13)5 ppm 3.47 (s，3H)，4.58 (s，2H)，7.35 (dd，J = 9.37, 1.56 Hz，1H)，7.43-7.52 (m，1H)，7.59 (t，J = 7.62 Hz，1H)。於3-氟基斗(甲氧基甲基）苯甲 月目（360笔克，2.18耄莫耳）在(3¾¾ (10毫升）中之溶液内，在 〇°C及N2下，慢慢添加氫化二異丁基鋁（在曱苯中之1M溶液） _ (2·83毫升，2·83毫莫耳）。使反應混合物達到室溫，並在16 小日守期間攪拌。於添加5毫升HC1 10%後，將混合物在回流 下加熱30分鐘，且於矽藻土上過濾。以CH2Cl2萃取得自濾 液之水相。使合併之有機相以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及在 減壓下濃縮。使殘留物藉矽膠層析（梯度液7_6〇% Et〇Ac在庚 烷中）純化，提供標題化合物（162毫克，442%)，為油狀物。 1 H NMR (400 MHz5 CDC13) δ ppm 3.48 (s5 3H)? 4.60 (s5 2H)5 7.56 (d? J = 9.37 Hz，1H)，7.62-7.72 (m，2H)，9·99 (d，J = 1.95 Hz，1H). 中間物139 : (R)-l-(3-氟基冰(甲氧基甲基）苯基）乙胺 130670 •183- 200846001
按照類似製備中間物40中所述之程序，自3-氟基_4_(甲氧 基甲基）苯甲醛（中間物138)開始，及在藉矽膠層析（梯度液 10-100% MeOH在EtOAc中）純化後，獲得標題化合物，為油狀 物。1H NMR (400 MHz，CDCI3) 5 ppm 1·71 (d，J 二 6.64 Hz，3H)，3·42 (s，3Η)，4·48 (s，2Η)，4·83 (s，1Η)，7.32 (d，J = 9·37 Ηζ，2Η)，7.42 (t，J = 7·62 Hz，1H)，8·83 (寬廣 s·，2H).
M7-氯基異p奎淋-3-基）-Ν·甲基甲胺 將2-胺基-3-(4-氯苯基）丙酸（ΐ·〇克，5·〇ΐ毫莫耳）與37%聚甲 酸水溶液（3155毫克）在HBr (20毫升）中之溶液，於微波中， 在120°C下攪拌5分鐘。移除溶劑，使殘留物在甲醇（5〇毫升） 與〇·5 ^:升濃hci中回流過夜。移除溶劑，獲得7_氣基 四氫異喹啉-3-羧酸甲酯，將其使用於下一步驟，無需進一 步純化。MS· 225.92. (ESI) (MH+)。將7-氯基_u，3,4_四氫異喳啉 -3-羧酸甲酯（500宅克，2.22毫莫耳）在5〇毫升〇1^與1毫升 DIPEA中之溶液於l〇(TC下攪拌12小時。移除溶劑，獲得殘 留物，使其藉矽膠層析純化，以庚烷/醋酸乙酯/曱醇（4:4:1) 溶離，獲得7-氣基異喹啉_3·羧酸甲酯（455毫克，93%)。M S·
(490笔克，2.21宅莫耳）在3〇毫升Thf中之溶液内，添加氫化 鋰鋁（111)(490毫克，12·91毫莫耳）。將溶液於下攪拌2小 時。於反應溶液中，添加20%Na〇H(2毫升），以醋酸乙酯萃 130670 -184- 200846001 取產物，及以水與鹽水洗滌。使粗製物藉由矽膠管柱純化， 以庚烷/醋酸乙酯/甲醇（4:4:0.1)溶離，獲得（7_氯基異唤琳·3 基）甲醇（175 毫克，40.9%)。M.S· 193.94· (ESI) (MH+)。在 〇°c 下， 於（7-氯基異p奎琳-3-基）甲醇(200毫克，ι·〇3毫莫耳）在毫升 ¢:¾¾中之溶液内，添加二氯化硫（184毫克，155毫莫耳）。 將反應物於0°C下攪拌10分鐘。接著，將其在室溫下攪拌j 小時。移除溶劑，獲得7-氯基-3-(氯基甲基）異喳啉，將其使 用於下一步驟，無需進一步純化。Ms· 213·87· 贿+)。 在〇 C下，將7-氯基-3·(氣基甲基）異喳啉⑴·218克，1〇3毫莫耳） 在ίο毫升乙腈中之溶液添加至曱胺（0 800克，1〇3〇毫莫耳） 中。將反應混合物於下攪拌2〇分鐘，然後在室溫下^ 使其藉矽膠層析（以醋酸乙醯 ’獲得標題化合物（113毫克， 時。移除溶劑，獲得殘留物，使其藉矽膠 酯/甲醇（10··1至1:1)溶離）純化，獲得標題 53.1%)，為固體。
53·ι%)，為固體。M s π?" (ESI) (μη+) 中間物141 : Ν-甲基+(6_甲基異喳啉冰基）甲
中間物142 : 1七金啉_3_基）乙胺鹽酸鹽
所述之程序，並自（S>2-甲基 •3-羧曱醛開始，獲得標題化合 按照類似關於製備中間物40所述 丙烷_2_亞磺醯基醯胺與喳啉_3_ 130670 -185 - 200846001 物（336耄克，37%，歷經3個步驟），為其HC1鹽，其為兩種 對掌異構物之混合物（註：富含R-異構物），且使用於下一 步驟，無需進一步純化。M.S. 173.2 (ESI) (MH+). 中間物143 · N-甲基小(τ?奎琳-3-基）甲胺
才女類似關於製備中間物63所述之程序，獲得根題化人 物（626毫克，92%)，為其TFA鹽，將其使用於下一步驟，無 需進一步純化。M.S. 173.2 (ESI) (MH+). 中N-甲基甲基喳啉各基）甲烯胺鹽酸鹽 Η·Χ〇 按照類似關於製備中間物65所述之程序，並自（2_甲基咬 啉各基）甲胺（中間物64)開始，將標題化合物（〜15毫莫耳）使 用於下一步驟，無需進一步純化。M s· 187·2 (ESI) (MH+). 中間物145 : 1-(6-氣基異喹琳各基）抓甲基甲脸 γΝΗ 备舨類似關於製備中間物140所述之程序，及在藉石夕膠層 析（10-50%甲醇/醋酸乙酯）純化後，獲得標題化合物（198毫 克），為固體。M.S· 2〇6·91 (ESI) (ΜΗ+). 中間物146 : 1-(6-敗基異p查琳-3-基）-N-甲美曱胺 土 按照類似關於製備中間物140所述之程序，獲得標題化合 物（277毫克，25%，歷經5步驟），為固體，將其使用於下一 130670 -186- 200846001 步驟，無需進一步純化。M.S· 206.91 (ESI) (MH+) 中間物147 : 1-(7-氟基異喹啉-3-基甲美甲胺
FiXTr 土 按照類似關於製備中間物140所述之程序，及在藉矽膠層 析（醋酸乙醋/甲醇4··1至1:1)純化後，獲得標題化合物（1〇5毫 克 ’ 10% ’ 歷經 5 步驟）’為固體。M.S. 190.96 (ESI) (ΜΗ+). 中間物148 : (R)-4-(l-胺基乙基）苯曱腈鹽酸醆
T CIH 按照類似關於製備中間物40所述之程序，獲得標題化合 物（0.355克，26%，歷經3個步驟），為鹽酸鹽。1 H (4〇〇 DMSO-d6) 5 ppm 1·46 (d，J = 7·03 Ηζ，3Η)，4·46 (五重峰，J 二 5 92, 5·66 Hz，1H)，7·70 (d，J = 8·59 Hz，2H)，7.87 (d，J = 8·20 Hz，2H)· 中間物149 ·· 1-(喹啉-3-基）乙胺鹽酸鹽（對掌異構物1}與中間 物150 : 1七奎淋-3-基）乙胺鹽酸鹽（對掌異構物2) 丄 CIH 丨 cih、 H2N U〇 ΗζΝΧ〇 對掌異構物1 對掌異構物 按類似關於中間物40所述之程序，並自（幻_2_甲基丙烧 -2-亞〜|版基酿胺與異p奎琳-6_綾甲搭開始，藉石夕膠層析 曱醇/醋酸乙酯）純化後，獲得Ν-(1-(異喳啉各基）乙基）_2_甲基 丙烷2-亞磺醯基醯胺（L10克，8〇%，歷經2個步驟，兩種非 對映異構物之混合物），為油狀物。M S· 277 〇2· (esi) (MH+)· 於N-(l-(異喹啉各基）乙基曱基丙烷冬亞磺醯基醯胺 毫克，1_09毫莫耳）在THF(1〇毫升）中之溶液内，在〇。〇下， 130670 -187- 200846001 添加氫化鈉（174毫克，4.34毫莫耳，6〇%在油中）。將反應混 合物在0C下攪拌15分鐘，接著添加碘化乙烷（339毫克，217 *莫耳）。將反應混合物於〇t下再攪拌3〇分鐘。使反應混 合物溫熱至室溫，並於室溫下攪拌2小時，在減壓下濃縮， 且使殘留物藉矽膠層析（20-80%醋酸乙酯在庚烷中）純化，獲 得兩種非對映異構物··非對映異構物丨·· N_乙基異喹啉 -6-基）乙基>2-甲基丙烷-2-亞磺醯基醯胺（237毫克，71.7%)。 鲁 M.S· 305·30· (ESI) (MH+)。非對映異構物2 ··怵乙基_队(1_(異喳 啉-6-基）乙基）-2-甲基丙烷-2-亞磺醯基醯胺（8〇毫克，24 21%)。 M.S· 305.31· (ESI) (MH+)· 將N-乙基-N-(H異喹啉-6-基）乙基）-2·甲基丙烷_2•亞磺醯基 醯胺（非對映異構物1) (150毫克，〇·5〇毫莫耳）在2〇毫升甲醇 與10毫升10%HC1水溶液中之溶液於4〇r下攪拌3〇分鐘。在 減壓下濃縮溶液，產生H喹啉各基）乙胺鹽酸鹽（對掌異構物 1)，將其使用於下一步驟，無需進一步純化。Ms. 2〇ι·28· (esi) _ (MH+). 將N-乙基-N-(H異喳啉基）乙基>2_甲基丙烷冬亞磺醯基 醯胺（非對映異構物2) (25.0毫克，0·082毫莫耳）在1〇毫升甲 醇與5毫升10% HC1水溶液中之溶液於4〇t：下攪拌3〇分鐘。 在減壓下濃縮溶液，產生丨七查啉氺基）乙胺鹽酸鹽（對掌異構 物2)，將其使用於下一步驟，無需進一步純化。Ms.2〇i22. (ESI) (MH+). 中間物151 · 1-(3-曱基-六氫吡啡小基）_乙酮鹽酸鹽 130670 -188- 200846001
在1^2下，使2-甲基-六氫吡畊小羧酸第三_丁酯（1〇克，5〇 毛莫耳）/合於無水CH2C12 (15毫升）中。添加醋酸酐（0 52毫升， 5·0 I莫耳），並使洛液回流2小時，冷卻至室溫，且於減壓 下/辰縮。將甲苯添加至殘留物中，及在減壓下濃縮混合物， 以確保元全移除過量醋酸酐。獲得標題化合物（1_2克， 100%) ’為油狀物，使用之而無需進一步純化。 在A下’於4-乙醯基-2-甲基-六氫？比畊+叛酸第三_丁酯（L2 克’ 5耄莫耳）在CH2C12(12毫升）中之溶液内，添加4M HC1 在一氧陸圜中之溶液（5毫升，20毫莫耳）。將反應混合物於 室溫下攪拌4小時，過濾固體，並以CH2 (5毫升）洗滌， 獲得標題化合物（為其HC1鹽），為白色固體（0·83克，93%)， 使用之而無需進一步純化。1H NMR (400 MHz，CD3 OD) δ ppm 1·35 (t，J = 6·88 Ηζ，3Η)，2·15 (s，3Η)，2.83 (d，J = 9·95 Ηζ，1Η)，2.96-3.11 (m，1Η)，3.12-3.28 (m，2Η)5 3.34-3.47 (m5 2Η)，4.07 (t，J = 12.00 Ηζ，1Η)， 4.42-4.63 (m，1H). 本發明之實例 實例1 : 2-(4_乙醯基六氫吡畊小基）各異丙基冬(12,3,4-四氫莕 -1-基胺基）-5,6-二氫-7Η-ρ比嘻并[3,4-d>密咬-7-酮 130670 -189- 200846001
按照類似一般程序1中所述之程序，及在藉矽膠層析（梯 度液0-40%甲醇：醋酸乙酯），接著為預備之LCMS (梯度液 35-55% CHsCN在含有0.1%三氟醋酸之H20中）純化後，獲得 • 標題化合物，為其TFA鹽。HPLC : k，12.24 ;純度：>94%(215 毫微米），>95% (254毫微米），>94% (280毫微米）；Rt : 1.72分 鐘；條件：管柱：Zorbax C-18，30 X 4.6毫米，1.8u，梯度液： 5-95% B，在4.5分鐘内，流率3.5毫升/分鐘，70°C，A - 0,05% TFA 在 H20 中，B - 0.05% TFA 在 CH3CN 中。1H NMR (400 MHz， CD3OD) (5 ppm L29 (d，J = 6.64 Hz，6H)，1·78-2·06 (m，4H)，2·07-2·19 (m，3H)，2.73-2.99 (m，2H)，3.67-3.76 (m，4H)，3.82-3.88 (m，2H)， 3.89-3.95 (m，2H)，4.28 (s，2H)，4.40-4.52 (m，1H)，5·57 (t，J = 5.96 Hz， _ 1H)，7.08-7.25 (m，4H). M.S·(計算值）：449.2 (MH+X M.S·(實測 值）：449.3 (ESI) (MH+)· 實例2 : 3-{[2-(4-乙醯基六氫吡畊-i-基>6_異丙基-7-酮基-6,7-二 氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基]胺基卜2-苯基丙酸乙酯 130670 -190- 200846001
按照類似一般程序1中所述之程序，及在藉砍膠層析（梯 度液0-40%甲醇：醋酸乙酯），接著為預備之LCMS (梯度液 35-55% CH3CN在含有0.1%三氟醋酸之H20中）純化後，獲得 標題化合物，為其TFA鹽。HPLC : k，11.66 ;純度：>96% (215 毫微米），>97% (254毫微米），>96% (280毫微米）；Rt : 1.65分 鐘；條件：管柱：Zorbax C-18，30 X 4.6毫米，1.8u，梯度液： 5_95%B，在4.5分鐘内，流率3.5毫升/分鐘，70°C，A-0.05% TFA 在 H20 中，B - 0.05% TFA 在 CH3CN 中。1H NMR (400 MHz， CD3OD) (5 ppm 1.15 (t，J = 7·13 Hz，3H)，1.28 (d，J = 6.64 Hz，6H)，2.15 (s，3H)，3.67-3.76 (m，4H)，3.81-3.95 (m5 6H)，4·04·4·17 (m，4H)，4.22 (s， 2H)，4.40-4.50 (m，1H)，7.24-7.39 (m，5H)· M.S.(計算值）：495.2 (MH+)， M.S·(實測值）：495.3 (ESI) (MH+)·
實例3 ·· 2-(4-乙醯基六氫吡畊-i-基）·4·[节基（四氫呋喃_2•基甲 基）胺基]-6-異丙基-5,6-二氫-7H-?比嘻并[3,4_d]P密唆-7-酮 130670 • 191 - 200846001 按照類似一般程序1中所述之程序，及在藉矽膠層析（梯 度液0-40%甲醇：醋酸乙酯），接著為預備之LCMS (梯度液 45-65% CH3CN在含有0.1%三氟醋酸之H20中）純化後，獲得 標題化合物，為其TFA鹽。HPLC: k’13.07;純度：>92%(215 毫微米），>92% (254毫微米），>92% (280毫微米）；Rt : 1.83分 鐘；條件··管柱：Zorbax C-18，30 X 4.6毫米，1.8u，梯度液： 5-95% B，在4.5分鐘内，流率3.5毫升/分鐘，70°C，A - 0.05% TFA 在 Η2 Ο 中，B - 0.05% TFA 在 CH3 CN 中。1 H NMR (400 MHz， CD3OD) 6 ppm 1.21-1.30 (m，6H)，1.40 (m5 2H)，1.91-1.97 (m，2H)， 2.05-2.15 (m，3H)，3.53-3.64 (m，6H)，3·69-3·93 (m，9H)，4.22-4.29 (m5 2H)，4.40-4.49 (m，1H)，7·22-7·29 (m5 3H)，7.30-7.37 (m，2H)· M.S·(計算 值）：493.2 (MH+)，M.S·(實測值）：493.3 (ESI) (MH+ ). 實例4 · 2-(4-乙醯基六氫p比呼小基）-4-[環戊基（4-氟基宇基）胺 基]-6-異丙基-5,6-二氫-7H-峨洛并[3,4-(1>密咬-7-酮
在室溫下，於2,4-二氯-6-異丙基-5,6、二氫吡咯并[3,4-d]嘧啶 ;酮（中間物3，50毫克，0.203毫莫耳）在二氯乙烷（2〇毫升） 中之溶液内，添加N-(4-氟基苄基）環戊胺（41毫克，〇.213毫莫 耳），接著為三乙胺（57微升，0·406毫莫耳）。將混合物於微 波中，在225 C下加熱20分鐘，然後在真空中濃縮。將所形 130670 -192- 200846001 成之殘留物與L乙醯基六氫吡啼（52毫克，0.406毫莫耳）在正 -丁醇（3 *升）中合併，且於13〇〇c下加熱12小時。使殘留物 藉矽膠層析（梯度液0-40%甲醇：醋酸乙酯），接著為預備之 LCMS (梯度液45_65% CHSCN在含有0.1%三氟醋酸之h2〇中） 純化’獲得標題化合物，為其TFA鹽。HPLC : k，15.12 ;純度： >90% (215 毫微米），>93% (254 毫微米），>93% (280 毫微米）； Rt : i·72 分鐘；條件··管柱·· Zorbax C-18，30 X 4·6 毫米，1·8ιι， 梯度液：5-95% Β，在4.5分鐘内，流率3·5毫升/分鐘，70°C， A- 0_05%丁卩八在 H2〇 中，B - 0.05% TFA 在 CH3CN 中。1HNMR(400 MHz，CD3〇D) 5 ppm 1.19-1.30 (m，8H)，1·40 (m，2H)，1.88-1.97 (m，2H)， 2.05-2.15 (m，5H)，3.53-3.64 (m5 4H)，3.69-3.93 (m，8H)，4·18-4·29 (m， 1H)，4.41-4.50 (m，ih)，7·22_7·29 (m，2H)，7·30-7·37 (m，2H)· M.S.(計算 值）：495.3 (MH+)，M.S·(實測值）：495·3 (ESI) (MH+). 實例5 · 2-(4-乙醯基六氫吡畊小基）冬{[μ(冬第三-丁基笨基）乙 基]胺基異丙基_5,6_二氫-7H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7-酮
按照類似一般程序1中所述之程序，及在藉矽膠層析（梯 度液0-40%甲醇··醋酸乙酯），接著為預備之LCMS (梯度液 45-65% CH3CN在含有0.1%三氟醋酸之H20中）純化後，獲得 標題化合物，為其TFA鹽。HPLC : k’ 15.18 ;純度：>96% (215 130670 -193 - 200846001 毫微米），>99% (254毫微米），>99% (280毫微米）；Rt : 2.10分 鐘；條件：管柱：Zorbax C-18，30 X 4.6毫米，1.8u，梯度液： 5-95% B，在4.5分鐘内，流率3.5毫升/分鐘，70°C，A - 0.05% TFA 在 Η2 Ο 中，B - 0.05% TFA 在 CH3 CN 中。1 H NMR (400 MHz， CD3 OD) 5 ppm 1·26 (s，9H)，1.28-1.32 (m，6H)，1.58 (d，J = 7·03 Hz，3H)， 2.11 (s，3H)，3.47-3.88 (m，8H)，4.34 (s，2H)，4.40-4.51 (m，1H)，5.29 (q，J =6·84 Hz，1H)，7.25-7.40 (m，4H)· M.S·(計算值）：479.3 (MH+)，M.S· (實測值）·· 479.3 (ESI) (MH+)· 實例6 : 2-(4-乙醯基六氫吡畊-1-基）-4-{[l-(4-異丁基苯基）乙基] 胺基}-6-異丙基-5,6-二氫-7H-外1：洛并[3,4-d]嘴唆-7-酮
按照類似一般程序1中所述之程序，及在藉矽膠層析（梯 度液0-40%曱醇··醋酸乙酯），接著為預備之LCms (梯度液 45-65% CH3 CN在含有0.1%三I醋酸之Η2 Ο中）純化後，獲得 標題化合物，為其TFA鹽。HPLC : k'15.63 ;純度：>94% (215 毫微米），>96% (254毫微米），>94% (280毫微米）；Rt : 2.16分 鐘；條件：管柱：Zorbax C-18，30 X 4.6毫米，L8u，梯度液： 5·95%Β，在4.5分鐘内，流率3.5毫升/分鐘，70°C，A-0.05% 丁罗八在 Ha 中，B 0·05% TFA 在 Ch3CN 中。iH nmr (4〇〇 MHz， CD3OD) δ ppm 0.82-0.87 (m9 6H)5 1.27-1.34 (m3 7H)5 1.52-1.61 (m5 3H)5 130670 -194- 200846001 1·74-1·84 (m，1H)，2.08-2.13 (m5 3H)，2.42 (d，J = 7.23 Hz，2H)，3.50-3.67 (m，4H)，3.69-3.86 (m，4H)，4.34 (s，2H)，4.42-4.50 (m，1H)，7.10 (d，J = 8·20 Hz5 2H)，7.27 (d，J = 8.01 Hz，2H). M.S.(計算值）：479.3 (MH+)， M.S_ (實測值）：479.3 (ESI) (MH+)· 實例7 : 2-{[2-(二甲胺基）乙基]胺基卜6-異丙基-4-{[(4·甲基苯 基）(苯基）甲基]胺基}-5,6-二氫-7H-峨嘻并[3,4-d>密。定-7-酮
按照類似一般程序1中所述之程序，及在藉矽膠層析（梯 度液0-50%甲醇：醋酸乙酯），接著為預備之LCMS (梯度液 45-65% CH/N在含有0.1%碳酸鈹之氏0中）純化後，獲得標 題化合物，將其以TFA處理，及凍乾，獲得標題化合物， 為其 TFA 鹽。HPLC : k’ 11.45 ;純度：>98% (215 毫微米），>99〇/〇 (254毫微米），>99% (280毫微米）；Rt : 1.62分鐘；條件：管 柱：ZorbaxC-18，30x4.6毫米，1.8u，梯度液·· 5_95%B，在 4.5分鐘内，流率3.5毫升/分鐘，70°C，A - 0.05% TFA在H20 中，B - 0 05% TFA 在 CH3 CN 中。1 H NMR (400 MHz，CD3 〇D) 5 ppm L21 (d，J = 6.84 Hz，6H)，2.23 (s，3H)，2.67 (s，6H)，3.00 (s，2H)， 3.51-3.59 (m，2H)，4.22 (s，2H)，4.35-4.46 (m，1H)，6.45 (s，1H)，7.05-7.13 (m，4H)，7.14-7.31 (m，5H)· M.S·(計算值）：459.3 (MH+)，MLS·(實測 值）：459.2 (ESI) (MH+)· 130670 -195- 200846001 實例8 : 2-(4-乙醯基六氫吡畊+基）冬{[2_(4_氯苯基）丙基]胺 基}-6-異丙基-5,6·二氫-7H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7-酮
按照類似一般程序1中所述之程序，及在藉矽膠層析（梯 φ 度液0-40%甲醇：醋酸乙1|)，接著預備LCMS (梯度液35-55% CH3 CN在含有0.1%三氟醋酸之％ Ο中）純化後，獲得標題化 合物，為其TFA鹽。HPLC : k· 1_79 ;純度：>98% (215毫微米）， >99%(254毫微米），>99%(280毫微米）；1:1.79分鐘；條件： 管柱：Zorbax 018，30 X 4.6 毫米，1·8ιι，梯度液：5-95% B， 在4.5分鐘内，流率3.5毫升/分鐘，70°C，A - 0.05% TFA在Η2 0 中，Β - 0·05ο/〇 TFA 在 CH3 CN 中。1 H NMR (400 MHz，CD3 OD) δ ppm 1.27 (d，J = 6.64 Hz，6H)，1.30 (d，J = 7·03 Hz，3H)，2.14 (s，3H)，3.16 ® (q，J = 7.03 Hz，1H)，3.56-3.66 (m，6H)，3.77-3.83 (m，2H)，3.84-3.90 (m， 2H)，4.11 (d，J = 2.15 Hz，2H)，4.43-4.53 (m，1H)，7.19-7.29 (m，4H)· M.S· (計算值）·· 471.2 (MH+)，M.S·(實測值）：471.3 (ESI) (MH+). 實例9 : 4-{[(4-氯苯基)(苯基）甲基]胺基}-2-{[2-(二甲胺基）乙基] 胺基}-6-異丙基-5,6-二鼠-7H-P比哈弁[3,4-(1]σ密σ定-7-酉同 130670 -196- 200846001
按照類似一般程序丨中所述之程序，及在藉矽膠層析（梯 度液0-50%甲醇：醋酸乙酯）’接著為預備之lcms (梯度液 35-55% CHgCN在含有0.1%三氟醋酸之40中）純化後，獲得 標題化合物，為其TFA鹽。HPLC : k，12.00 ;純度：>99% (215 毫微米），>98% (254毫微米），>99% (280毫微米）；& : L69分 鐘；條件··管柱：Zorbax C-18，30 X 4·6毫米，l.8u，梯度液： 5-95%B，在4·5分鐘内，流率3.5毫升/分鐘，70°c，a_〇,〇5% TFA 在 H20 中，B - 0.05% TFA 在 CH3 CN 中。1 H NMR (400 MHz， CD3OD) 5 ppm 1.29 (d，J = 6.64 Hz，6H)，2.71 (s，6H)，2.87-3.17 (m，2H)， 3.58-3.83 (m，2H)，4.36 (s，2H)，4.40-4.56 (m，1H)，6.54 (s，1H)，7.12-7.51 (m，9H). M.S·(計算值）：479.2 (MH+)，M.S·(實測值）：479.3 (ESI) (MH+). 實例10 : 2-(4-乙醯基六氫吡畊小基）-6-異丙基-4-{[i-(4-異丙基 苯基）-2-甲基丙基]胺基二氫-7H-P比略并[3,4-dp密咬-7-酮 130670 -197- 200846001
按照類似一般程序1中所述之程序，及在藉矽膠層析（梯 度液0-40%甲醇：醋酸乙酯），接著為預備之LCMS (梯度液 45-65% CHgCN在含有0.1%三氟醋酸之H2〇中）純化後，獲得 標題化合物，為其TFA鹽。HPLC: k，16,22;純度：>95%(215 宅微米），>96% (254毫微米），>97% (280毫微米）；Rt : 2.24分 鐘；條件：管柱：Zorbax C-18，30 X 4·6毫米，1·8ιι，梯度液： 5-95% Β ’在4.5分鐘内，流率3.5毫升/分鐘，70。(：，A - 0.05% TFA 在 H20 中，B - 0.05% TFA 在 CH3 CN 中。1 H NMR (400 MHz， CD3OD) δ ppm 0.76-0.80 (m，3H)，1·12 (d，J = 6·45 Hz，3H)，1.19 (d，J = 6·84 Hz，6H)，1.28-1.34 (m，6H)，2.14 (s，3H)，2.16-2.24 (m，1H)，2·77-2·92 (m，1H)，3.56-3.91 (m，10H)，4.41-4.49 (m，1H)，4.78 (d，J = 9.96 Hz，1H)， 7.15-7.20 (m，2H)，7.24-7.30 (m5 2H). M.S·(計算值）·· 493.3 (MH+)，M.S· (實測值）：493.3 (ESI) (MH+). 實例11: 2-(4-乙醯基六氫吡畊小基）_6-異丙基-4-{[(lR)-H4-甲氧 苯基）乙基]胺基}-5,6-二氫-7H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7-酮 130670 -198- 200846001
按照類似一般程序1中所述之程序，及在藉矽膠層析（梯 度液0-40。/。甲醇：醋酸乙酯），接著為預備之LCMS (梯度液 35-55% (¾ CN在含有0.1%三氟醋酸之H2〇中）純化後，獲得 標題化合物，為其TFA鹽。HPLC : k，10.60 ;純度：>95% (215 毫微米），>97% (254毫微米），>96% (280毫微米）；Rt : 1.51分 鐘；條件：管柱：Zorbax C-18，30 X 4.6毫米，1.8u，梯度液： 5-95% B，在4·5分鐘内，流率3.5毫升/分鐘，70°C，A - 0.05% TFA 在 H20 中，B - 0.05% TFA 在 CH3CN 中。1H NMR (400 MHz， CD3OD) 5 ppm 1.30 (dd，J = 6.84, 2.15 Hz，6H)，1·57 (d，J = 7·03 Hz， 3H)，2.12 (s，3H)，3·50-3·70 (m，4H)，3.74 (s，3H)，3.75-3.80 (m，2H)， 3.79-3.86 (m，2H)，4·34 (s，2H)，4.41-4.50 (m，1H)，5.29 (q，J = 6.71 Hz， 1H)，6.83-6.89 (m，2H)，7.26-7.33 (m，2H)· M.S·(計算值）：453.2 (MH+)， M.S.(實測值）：453.3 (ESI) (MH+). 實例12 : 2-(4-乙酿基六氫？比_ -1-基）-4-{[2-(4-氟苯基）-1-甲基乙 基]胺基}-6-異丙基·5,6_二氫-7H-毗咯并[3,4-d]嘧啶-7-酮 130670 -199· 200846001
按照類似一般程序1中所述之程序，及在藉矽膠層析（梯 度液0-40%甲醇：醋酸乙酯），接著為預備之LCMS (梯度液 35-55¼ CH/N在含有0.1%三氟醋酸之h20中）純化後，獲得 ® 標題化合物，為其TFA鹽。HPLC : k，6.11 ;純度：>92% (215 毫微米），>99% (254毫微米），>99% (280毫微米）；Rt : 1·64分 鐘；條件··管柱·· Zorbax 018，30 X 4·6毫米，1.8u，梯度液： 5-95% B，在4.5分鐘内，流率3.5毫升/分鐘，70°C，A - 0.05% TFA 在 H2 0 中，B - 0.05% TFA 在 CH3 CN 中。1 H NMR (400 MHz， CD3OD) (5 ppm 1.26-1.33 (m，9H)，2.14 (s5 3H)，2.88 (d，J = 7.03 Hz，2H)， 3.63-3.72 (m，4H)，3.74-3.89 (m，4H)，4.24 (d，J = 6.44 Hz，2H)，4.39-4.50 (m，1H)，4.56-4.68 (m，1H)，6.90-7.01 (m，2H)，7· 17-7.25 (m，2H)· M.S. ^ (計算值）:455·2 (MH+)，M.S·(實測值）：455.3 (ESI) (MH+). 實例13 : 2-(4-乙醯基六氫吡畊-1-基）-6-異丙基-4-{[l-(3-苯基 -1，2,4·吟二唑-5-基）乙基]胺基}-5,6-二氫-7H-吡咯并[3,4-d]嘧啶 -7·酮 130670 -200- 200846001
按照類似一般程序1中所述之程序，及在藉矽膠層析（梯 度液0-40%曱醇：醋酸乙酯），接著為預備之LCMS (梯度液 35-55% CH3CN在含有0.1%三氟醋酸之H20中）純化後，獲得 標題化合物，為其TFA鹽。HPLC : k1 6.52 ;純度：>99% (215 毫微米），>99% (254毫微米），>99% (280毫微米）；Rt ·· 1·73分 鐘；條件：管柱：Zorbax 018 ’ 30 X 4.6毫米，L8u ’梯度液： 5-95%B，在4.5分鐘内，流率3.5毫升/分鐘，70°C，A-0.05% TFA 在 H20 中，B - 0.05% TFA 在 CH3CN 中。1H NMR (400 MHz， CD3OD) 5 ppm 1.31 (d，J = 6.84 Hz，6H)，1.73-1.79 (m，3H)，1.98 (s，3H)， 3.31-3.48 (m，4H)，3.58-3.77 (m，4H)，4.31 (d，J 二 4.30 Hz，2H)，4.46-4.57 (m，1H)，5.41-5.52 (m，1H)，7.44-7.58 (m，3H)，7.97-8.08 (m，2H). M.S· (計算值）：491.3 (MH+)，M.S·(實測值）：491.3 (ESI) (MH+)· 實例14: 2-(4-乙醯基六氫吡畊基）_4_{[2-(4-氟苯基二甲基 乙基]胺基}-6-異丙基-5,6-二氫-7Η-ρ比洛并[3,4-即密咬-7-酮
130670 -201- 200846001 按照類似一般程序1中所述之程序，及在藉矽膠層析（梯 度液0-40%甲醇：醋酸乙酯），接著為預備之LCMS (梯度液 45-65% CH3CN在含有0.1%三氟醋酸之H20中）純化後，獲得 標題化合物，為其TFA鹽。HPLC : kf 6.91 ;純度：>99% (215 毫微米），>99% (254毫微米），>99% (280毫微米）；Rt : 1.82分 鐘；條件：管柱：Zorbax C-18，30 X 4·6毫米，1.8u，梯度液： 5-95%B，在4.5分鐘内，流率3_5毫升/分鐘，70°C，A-0.05% TFA 在 H20 中，B - 0.05% TFA 在 CH3CN 中。1H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 1.25-1.29 (m5 6H)? 1.48 (s5 6H)5 2.14 (s5 3H)5 3.32 (s5 2H)3 3.69-3/78 (m，4H)，3.85-3.99 (m，4H)，4.19 (s，2H)，4.42-4.51 (m，1H)， 6.91-6.99 (m，2H)，7·04-7·11 (m，2H), M.S.(計算值）：459·3 (MH+)，M.S· (實測值）：459.3 (ESI) (MH+)· 實例15 : 2-(4-乙醯基六氫吡畊小基）-4-({[l-(4-氣苯基）環丁基] 曱基}胺基）-6-異丙基-5,6-二氫-7H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7-酮
按照類似一般程序1中所述之程序，及在藉石夕膠層析（梯 度液0-40%甲醇：醋酸乙酯），接著為預備之LCMS (梯度液 45-65% CH3CN在含有0.1%三氟醋酸之H20中）純化後，獲得 標題化合物，為其TFA鹽。HPLC : k，7.65 ;純度：>96% (215 毫微米），>96% (254毫微米），>95% (280毫微米）；Rt : 1·99分 130670 -202- 200846001 鐘；條件：管柱：Zorbax C-18，30 x 4.6毫米，1.8u，梯度液： 5-95% B，在4.5分鐘内，流率3.5毫升/分鐘，70°C，A-0.05% TFA 在 Η2 Ο 中，B - 0.05% TFA 在 CH3 CN 中。1 H NMR (400 MHz， CD3OD) δ ppm 1.29 (d? J = 6.84 Hz, 6H)5 1.86-1.96 (m5 1H)? 2.13-2.15 (m，3H)，2.16-2.23 (m，1H)，2.30-2.42 (m，4H)，3.58-3.69 (m，6H)5 3.70-3.77 (m，2H)，3.96 (s，2H)，4.23 (s5 2H)，4.38-4.49 (m5 1H)，7.09-7.24 (m，4H)· M.S·(計算值）：497.2 (MH+)，M.S·(實測值）：497.2 (ESI) (MH+)· 實例16 : 2-(4-乙醯基六氫吡畊-1-基）-4-{[2-(4-氣苯基）-2-甲基丙 基]胺基}-6-異丙基-5,6-二氫·7Η-ρ比略并[3,4-d]哺咬-7-酮
按照類似一般程序1中所述之程序，及在藉矽膠層析（梯 度液0-40%曱醇：醋酸乙酯），接著為預備之LCms (梯度液 45-65% CH3CN在含有0.1%三氟醋酸之H20中）純化後，獲得 標題化合物，為其TFA鹽。HPLC : k，7.43 ;純度：>99% (215 毫微米），>99% (254毫微米），>99% (280毫微米）；Rt : 1.94分 鐘；條件：管柱：Zorbax C-18，30 X 4.6毫米，L8u，梯度液： 5-95% B，在4.5分鐘内，流率3.5毫升/分鐘，70°C，A - 0.05% TFA 在 H2 〇 中，B - 0.05% TFA 在 CH3 CN 中。1 H NMR (400 MHz， CD3OD) δ ppm 1.29 (d5 J = 6.84 Hz, 6H), L40 (s? 6H)? 2.15 (s, 3H)? 130670 -203 - 200846001 3.61-3.72 (m，4H)，3.72-3.79 (m，4H)，3·82 (dd，J = 6.45, 4.10 Hz，2H)， 4.25 (s，2H)，4.41-4.50 (m5 1H)，7.23-7.28 (fn5 2H)，7.37-7.45 (m，2H)· MLS. (計算值）：485·2 (MH+)，MLS·(實測值）：485.2 (ESI) (MH+)· 實例17 : 4·{[雙(4-氟苯基）甲基]胺基}-2-{[2-(二甲胺基）乙基]胺 基}-6-異丙基-5,6-二氮-7H-P比洛弁[3,4-d]^ 0定-7-酉同
按照類似一般程序1中所述之程序，及在藉逆相HPLC (梯 度液45-65% 0¾ CN在含有10 mM NH4HC03之H20中）純化，且 自CH3 CN/H2 Ο凍乾後，獲得標題化合物（45毫克，26%)，為 固體。HPLC : k’ 10.66 ;純度：>96% (215 毫微米），>97% (254 毫微米），>97% (280 毫微米）；Rt: 1·51 分鐘；條件：Z〇rbax C-18， 梯度液5-95% B，在4·5分鐘内，流率3·5毫升/分鐘，70°C，A : 0.05% TFA 在 Η2 Ο 中，B : 0.05% TFA 在 CH3 CN 中。1 H NMR (400 MHz? CD3OD) δ ppm 1.31 (d5 J = 6.64 Hz, 6H), 2.80 (s? 6H)? 3.11-3.15 (m，1H)，3.30-3.35 (m，1H)，3.64-3.69 (m，2H)，4.33 (s，2H)，4·47-4·51 (m， 1H)，6.58 (s，1H)，7.10 (t，J = 8·69 Hz，4H)，7.31-7.34 (d，J = 5·27 Hz，4H). M.S·(計算值）：481.25 (MH+)，M.S.(實測值）：481.2 (MH+). 實例18 : 4_{[(4-氣苯基）(苯基）甲基]胺基}-2-(4-乙基六氫吡畊-i-基）-6-異丙基-5,6-二氫-7H·吡咯并[3,4-d]嘧啶-7-酮 130670 -204· 200846001
按照類似一般程序1中所述之程序，及在藉逆相HPLC (梯 度液55-75%CH3CN在含有10mMNH4HCO3之H20中）純化，且 自CH3 CN/H2 0 ;東乾後，使殘留物溶於CH2 Cl2中，且添加3滴 TFA。將混合物在室溫下攪拌2小時，及在減壓下濃縮。在 自CH3CN/H20凍乾後，獲得標題化合物（35毫克，20%)，為 固體。HPLC : k’ 7.73 ;純度：>93.3% (215 毫微米），>91〇/。（254 宅微米）’>90%(280 宅微米），11厂2.03分鐘；條件：2〇113&乂(1!-18， 梯度液5-95% B，在4.5分鐘内，流率3.5毫升/分鐘，70°C，A : 0.05% TFA 在 H20 中，B : 0.05% TFA 在 CH3CN 中。1H NMR (400 MHz5 CD3OD) δ ppm 1.28-1.34 (m? 9H)5 2.76-2.82 (m5 2H)5 3.10-3.17 (m? 4H)，3.45-3.49 (m，2H)，4.27 (s，2H)，4.51 (q，J = 7.03 Hz，1H)，4.80-4.85 (m，2H)，6.42 (s，1H)，7.27-736 (m，9H). M.S·(計算值）：505.24 (MH+)， M.S·(實測值）：5〇5·3 (MH+)·實測值：C，50.37 ; H，4·67 ; N，10.71. C28H33C1N60 X 2·4 C2HF302x 0.2 H20 具有 c，50.36 ; H，4·61 ; N， 10.74%. 實例19 : 4_{[(4·氯苯基X苯基)甲基]胺基}-2-[[2-(二曱胺基）乙 基](甲基）胺基]冬異丙基-5,6-二氫-7H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7-酮 130670 •205 - 200846001
按照類似一般程序1中所述之程序，及在藉逆相(梯 度液 55-75%CH3CN 在含有 lOmMNI^HCCbil^O中）純化，且 φ 自cH3Cn/H2〇凍乾後，使殘留物溶於cj^c^中，且添加3滴 TFA。將混合物在室溫下攪拌2小時，及在減壓下濃縮。在 自CH；3 CN/H2 Ο束乾後’獲得標題化合物（35毫克，2〇%)，為 固體。HPLC . k’ 9.43，純度：>99% (215 毫微米），>99% (254 耄微米），94.0% (280 毫微米）；Rt : 9·43 分鐘；條件·· Zorbax C-18， 梯度液5-95% B，在4.5分鐘内，流率3·5毫升/分鐘，70°C，A : 0.05% TFA 在 Η2 Ο 中，B : 0.05% TFA 在 CH3 CN 中。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ ppm 1.27 (d5 J = 6.84 Hz5 6H)? 2.79 (s? 6H)5 3.08 (s5 _ 4H)，3.23 (t，J = 5.08 Hz，2H)，3.26 (dt，J = 3.32, 1.66 Hz，3H)，3.82 (d，J = 5.08 Hz，2H)，4.29 (s，2H)，4.42-4.50 (m，1H)，6·51 (s，1H)，7.24-7.34 (m， 9H). M.S·(計算值）：493.248 (MH+)，M.S·(實測值）：493.4 (MH+)· 實例20 : 4-{[(4-氯苯基）(苯基）甲基]胺基}-6·異丙基-2-(5-甲基 -2,5-二氮雙環并P.2.1]庚-2-基)-5,6-二氫-7H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7-酮 130670 -206- 200846001
按照類似一般程序1中所述之程序，及在藉逆相HPLC (梯 度液 55-75%CH3CN 在含有 10mMNH4HC〇3iH2〇 中）純化，且 自CH3CN/H20凍乾後，使殘留物溶於CH2C12中，且添加3滴 φ TFA。將混合物在室溫下攪拌2小時，及在減壓丁濃縮。在 自CH3 CN/H2 Ο床乾後，獲得標題化合物（65毫克，37%)，為 固體。HPLC ·· k* 10.66 ;純度：>99% (215 毫微米），>99% (254 愛微米）’ >99% (280 宅微米），Rt · 1_79 分鐘；條件：Zorbax C-18， 梯度液5-95% B，在4·5分鐘内’流率3.5毫升/分鐘，70°C，A : 0.05% TFA 在 Η2 Ο 中，B ·· 0.05% TFA 在 CH3 CN 中。1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.30 (d3 J = 6.84 Hz? 6H)? 2.20-2.35 (m? 2H)? 2.89-2.93 (m，3H)，3.72-3.78 (m，2H)，4.32 (s，2H)，4.37-4.41 (m，1H)， 鲁 4.45-4.53 (m，1H)，4.94-4.98 (m，1H)，6.50 (s5 1H)，7.27-7.38 (m，9H)· MS· (計算值）：503.232 (MH+)，M.S·(實測值）：503.3 (MH+)·實測值： C，46.29 ; H，3·97 ; N，9.31. C28H31C1N60 χ 3·4 C2HF302x 0.7 H20 具有 C，46.27 ; H，3·99 ; N，9.30%. 實例21 : 2-{[2-(二甲胺基）乙基]胺基卜4_[(9_就基-10，1]μ二氫_5H_ 苯并[4,5]環庚[l，2-b>比啶-5-基）胺基]冬異丙基-5,6-二氫-7H-吡 咯并[3,4-d]嘧啶-7-酮 130670 -207- 200846001
按照類似一般程序1中所述之程序，並自9-氟基_10，11-二氫 -5H-苯并[4,5]環庚[l，2-b]吡啶-5-胺（關於製備，參閱：Cheng， Yun-Xing ； Luo? Xuehong ； Tomaszewski, Miroslaw ； Walpole, Chistopher PCT Int· Appl· (2003)，W02003051276A2)開始，在藉逆相 HPLC (梯 度液45-65% CH3 CN在含有0.1%三氟醋酸之H20中），且自 CH3CN/H20凍乾之後，獲得標題化合物，為固體（32毫克’ 22%)。HPLC ·· k，3.39 ;純度：>94.7% (215 毫微米），>94% (254 毫微米），>93% (280 毫微米）；Rt: 1·01 分鐘；條件：Z〇rbax C"18 ’ 梯度液5-95% B，在4.5分鐘内，流率3.5毫升/分鐘，70°C ’ A : 0.05% TFA 在 H20 中，B : 0.05% TFA 在 CH3 CN 中。1 H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 1.29 (d? J = 6.83 Hz? 6H)? 2.90 (s? 6H), 3.25-3.32 (m，3H)，3.41-3.58 (m，1H)，3.63-3.68 (m，2H)，3.78-3.88 ㈣ 1H)，4·31 (s， 2H)，4·49 (q，J = 7·03 Hz，1H)，6.75 (s，1H)，7.07 (dt，J 二 〇.98, 8·40 Hz， 1H)，7·28 (m5 1H)，7.36 (d，J = 8.00 Hz，1H)，7.75 (t，J 二 8·64 Hz，1H)， 8.58 (dd，卜 1.37, 5.67 Hz，1H)，8.67 (m，1H). M.S.(計算值）：490·273 (MH+)，MS.(實測值）：49〇 3 (MH+)· 實例22 : 2][2仁甲胺基）乙基]胺基}冬[(7_氟基-10，11·二氫·5Η_ 苯并[4,5]環庚[l，2-b]H5-基）胺基]-6-異丙基-5,6-二氫_7H_外匕 咯并[3,4-d]嘧m同 130670 200846001
按照類似一般程序1中所述之程序，並自7-氟基-10，11-二氫 -5H-苯并[4,5]環庚[l，2-b]吡啶-5-胺（關於製備，參閱：Cheng， Yun-Xing ； Luo, Xuehong ； Tomaszewski, Miroslaw ； Walpole，Chistopher， PCT Int· Appl· (2003)，W02003051276A2)開始，在藉逆相 HPLC (梯 度液45-65% CH3CN在含有0.1%三氟醋酸之H20中）純化，且 自CH3CN/H20凍乾之後，獲得標題化合物，為固體（45毫克， 30%)。HPLC : k，3.38 ;純度：>96% (215 毫微米），>95% (254 毫微米），>93% (280 毫微米）；Rt: 1.01 分鐘；條件：Zorbax C-18， 梯度液5-95% B，在4·5分鐘内，流率3.5毫升/分鐘，70°C，A : 0.05% TFA 在 Η2 Ο 中，B ·· 0.05% TFA 在 CH3 CN 中。1 H NMR (400 MHz，CD3 OD) δ ppm 1.30 (d5 J = 6·8 Ηζ，6Η)，2.89 (s，6Η)，2.94-2.96 (m， 1H)，3.31-3.39 (m，2H)，3.42-3.50 (m，1H)，3.53-3.78 (m，4H)，4.37 (s，2H)， 4.49 (q，J = 7.03 Hz，1H)，6.87 (s，1H)，7.05 (dt，J = 2.35, 9·18 Hz，1H)， 7.32-7.38 (m，2H)，7·83 (t，J = 5.86 Hz，1H)，8.64 (d，J = 5·67 Hz，1H)，8.72 (dd，J = 2.15, 6.84 Hz，1H). M.S.(計算值）：490.273 (MH+)，M.S_ (實 測值）·· 490.3 (MH+)· 實例23 : 4-{[雙（4-氟苯基）曱基]胺基}-6-異丙基-2-(5-甲基-2,5-二氮雙環并[2.2.1]庚-2-基）-5,6-二氫-7H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7-酮 130670 -209- 200846001
按照類似一般程序1中所述之程序，及在藉逆相HPLC (梯 度液35-55% CH3 CN在含有0.1%三氟醋酸之h2 〇中）純化後， 在自CH3 CN/H2 Ο /東乾之後，獲得標題化合物，為固體（46毫 克，30%)。HPLC : k’ 6.43 ;純度：>95% (215 毫微米），>94% (254 宅微米），>96% (280 毫微米）；Rt : 1.71 分鐘；條件·· zorbax C-18， 梯度液5·95% B，在4·5分鐘内，流率3.5毫升/分鐘，70°C，A : 0.05% TFA在 Η2 Ο 中，B : 0.05% TFA 在 CH3 CN 中。1 H NMR (400 MHz5 CD3OD) δ ppm 1.30 (d5 J = 6.64 Hz5 6H)? 1.34-1.44 (m? 2H)? 2.20-2.36 (m，2H)，2.85-2.98 (m，3H)，3.70-3.81 (m，2H)，4·32 (s，2H)， 4·38-4·40 (m，1H)，4.49 (dt，J = 13.38, 6·79 Hz，1H)，4.98-5.02 (m5 1H)， 6.52 (s5 1H)，7.09 (t，J = 8·59 Hz，4H)，7.32-7.43 (m，4H)· M.S·(計算 值）：505.252 (MH+X M_S.(實測值）：505.3 (MH+)· 實例24 : 4-{[雙（4-氟苯基）甲基]胺基}-2-[[2-(二甲胺基）乙基](甲 基）胺基]-6-異丙基-5,6-二氫-7H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7-酮
130670 -210- 200846001 按照類似一般程序i中所述之程序，及在藉逆相(梯 度液35-55% CHgCN在含有0.1%三氟醋酸之玛〇中）純化後， 在自CHgCN/^O凍乾之後，獲得標題化合物，為固體⑷毫 克，30%)。HPLC : k，7·70;純度：>95% (215 毫微米），〉99% (254 毫微米），>99% (280毫微米）；Rt: 2·00分鐘；條件：ζ〇—χ c_18， 梯度液5-95% B，在4·5分鐘内，流率3·5毫升/分鐘，7(rc，A : 〇.〇5%TFA 在 H20中，B: 0.05%TFA 在 Ch3CN 中。lHNMR (棚 MHz5 CD3OD) δ ppm 1.31 (d5 J = 6.84 Hz? 6H), 2.88 (s? 6H)5 3.06-3.13 (m，5H)，3.82 (t，J = 5·28 Hz，2H)，4.30 (s，2H)，4.47-4.51 (m，1H)，6.55 (s， 6H)，7·05-7·10 (m，4H)，7.32-7.35 (m，4H)，M.S·(計算值）：495.268 (MH+)，M.S·(實測值）：495.2 (MH+).
實例25 · 2-(4-乙酿基六氫ϊτ比p井小基異丙基冰({ΐ-[4-(三氟甲 氧基）本基]乙基}胺基）_5,6_二氫-7Η-Ρ比略并[3,4-d]嘴咬-7-酮
按照類似一般程序1中所述之程序，及在藉預備之LCMS
(梯度液 45-65%CH3CN在 H20 中，pH=10，以 NH4HC03/NH40H 緩衝）純化，且自CH3 CN/H20涞乾後，獲得標題化合物（35毫 克，34%)，為固體。jjplc ·· k，13.73;純度·· >99% (215 毫微米）， >99% (254毫微米），>99% (280毫微米）；Rt : 1.92分鐘；條件： 130670 -211 - 200846001 管柱：ZorbaxC-18，30χ4·6毫米，ΐ·8ιι，梯度液：5-95% B， 在4·5分鐘内，流率3·5毫升/分鐘，70°C，A - 0.05% TFA在Η2 Ο 中，Β - 0·05〇/〇 TFA 在 CH3 CN 中。1 Η NMR (400 MHz, CD3 OD) (5 ppm L30 (s，3H)，1.31 (s，3H)，1.55 (d，J = 7.0 Hz, 3H)，2.09 (s，3H)，3·42 (m，4H)，3.70 (m，4H)，4·26 (s，2H)，4.52 (七重峰，J = 6.8 Hz，1H)，5.24 (q，J = 7.0 Hz，1H)，7.20 (d，J = 8·2 Hz，2H)，7.46 (d5 卜 8.2 Hz，2H)· M.S· (計算值）·· 507·5 (MH+)，M.S.(實測值）：507.3 (ESI) (MH+)· 實例26 : 2-(4-乙醯基六氫吡嗜冬基）-4-{[l-(4-乙氧苯基）乙基] 胺基}-6-異丙基-5,6-二氫-7H-外b略并[3,4-dp密咬-7-酉同
〇 按照類似一般程序1中所述之程序，及在藉預備之LCMS (梯度液 45-65%CH3CN 在 H20 中，pH=10，以 NH4HC03/NH40H 緩衝）純化，且自CH3CN/H20凍乾後，獲得標題化合物（22毫 克，23%)，為固體。HPLC : k’ 6.30 ;純度：>96% (215 毫微米）， >98% (254毫微米），>98% (280毫微米）;Rt : 1·68分鐘；條件： 管柱：Zorbax C-18，30 X 4.6 毫米，1·8ιι，梯度液：5-95% Β， 在4.5分鐘内，流率3.5毫升/分鐘，70它，A - 0.05% TFA在Η2 Ο 中，Β 0.05% TFA 在 CH3 CN 中。1 H NMR (400 MHz，CD3 OD) δ ppm 1·30 (d，J = 6·8 Hz，6H)，1.34 (t，J = 7.0 Hz，3H)，1.53 (d，J = 7.0 Hz， 130670 -212. 200846001 3H)，2.11 (s，3H)，3.60-3.35 (m，4H)，3.87-3.64 (m，4H)，3.98 (m 2H) 4 22 (s，2H)，4.51 (m，1H)，5.21 (m，1H)，6.83 (d，J = 8.4 Hz, 2H)，7.27 (d，J = 8·4 Hz，2H). M.S·(計算值）：467.6 (MH+)，M.S.(實測值）：術 3 (ESI) (MH+).
實例27 · 2-(4-乙基六氫π比p井-i-基氯笨基）(環丙基）甲 基]fe基異丙基_5,6·二氫-7Η-ρ比洛并[3,4-d]嗦咬•酉同
按照類似一般程序1中所述之程序，及在藉預備之LCMS
(梯度液 45-65。/〇 CH3 CN 在 Η2 Ο 中，pH=10，以 NH4 HC03 /NH4 OH 緩衝）純化，且自凍乾CH3CN/H20後，獲得標題化合物（21毫 克，21%)，為固體。HPLC : k，13.15 ;純度：>95% (215 毫微米）， _ >95% (254毫微米），>97% (280毫微米）；Rt : 1.84分鐘；條件： 管柱：ZorbaxC-18，30x4.6毫米，1.8u，梯度液·· 5-95% B， 在4.5分鐘内，流率3.5毫升/分鐘，70°C，A - 0.05% TFA在Η2 Ο 中，B - 0.05% TFA 在 CH3 CN 中。1H NMR (400 MHz，CD3 OD) 5 ppm 0·44 (m，2H)，0.64 (m，2H)，1.26 (m，1H)，1.32 (d，J = 6·6 Hz，6H)， 2.11 (s? 3H)5 3.30-3.75 (m5 8H), 4.28 (s5 2H)5 4.38 (d? J = 9.4 Hz, 1H)? 4.52 (七重峰，J = 6.6 Hz，1H)，7.30 (d，J = 8.4 Hz，2H)，7.38 (d，J = 8.4 Hz， 2H)· MS·(計算值）：484.0 (MH+)，M.S·(實測值）：484.3 (ESI) (MH+)· 實例28 : 2-(4-乙醯基六氫吡畊-1-基）-6-異丙基-4-({l-[4-(三氟甲 130670 -213- 200846001 基）本基]乙基}胺基）·5,6-二氫JH-p比嘻并[3,4_d]嘯咬-7-酮
按照類似一般程序1中所述之程序，及在藉預備之LCMS (梯度液 45-65%CH3CN 在 H2〇 中，PH=10，以 NH4HC03/NH40H 緩衝）純化，且自CH3CN/H2〇凍乾後’獲得標題化合物（29毫 克，28%)，為固體。HPLC : k’ =13.27 ;純度：>99% (215 毫微 米），>99% (254 毫微米），>99% (280 毫微米）；Rt : ι·86 分鐘； 條件：管柱：Zorbax C-18，30 X 4·6 毫米，1.8u，梯度液：5-95% Β，在4·5分鐘内，流率3.5毫升/分鐘，70°C，A - 0.05% TFA 在 H2〇 中，B - 0.05% TFA 在 CH3CN 中。1H NMR (400 MHz， CD3 〇D) 5 ppm 1·32 (d，J = 6.6 Hz，6H)，1.57 (d，J = 7.2 Hz，3H)，2.09 (s， 3H)，3.70-3.30 (m，8H)，4.28 (m，2H)，4.52 (七重峰，J = 6.6 Hz，1H)， 5.27 (m，1H)，7·51 (d，J = 8·2 Hz，2H)，7.61 (d，J = 8·2 Hz，2H). M.S.(計 算值)：491.5 (MH+)，M.S·(實測值）：491.3 (ESI) (MH+)· 實例29 : 2-(4•乙醯基六氫吡畊-1-基）-6-異丙基-4-{[l-(4-丙基苯 基）乙基]胺基}·5,6·二氫-7H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7-酮 130670 -214- 200846001
HN
按照類似一般程序1中所述之程序’及在藉預備之lcms (梯度液 45-65%CH3CN 在 H2〇 中 ’ PH=10 ’ 以 NH4HC03/NH40H 緩衝）純化，且自CH3 CN/H2 〇凍乾後，獲得標題化合物（25毫 克，27%)，為固體。HPLC : k1 14.38 ;純度：>92% (215 毫微米）， >98% (254毫微米），>98%(280毫微米）；1^:2.00分鐘；條件： 管柱：Zorbax C-18，30 X 4.6 毫米，1.8u，梯度液：5-95% B， 在4.5分鐘内，流率3.5毫升/分鐘，70°C，A - 0.05% TFA在H20 中，B - 0.05% TFA 在 CH3 CN 中。1 H NMR (400 MHz，CD3 OD) 5 ppm 1.02 (t5 J = 7·4 Hz，3H)，1.33 (m，6H)，1.96 (m，2H)，2.12 (s，3H)， 3.63-3.42 (m，4H)，3.82-3.65 (m，6H)，4.35 (s，2H)，4.51 (m，2H)5 4.92 (s， 2H)，5.12 (m，1H)，7.57 (d，J = 8.2 Hz，2H)，7.63 (d，J = 8.2 Hz，2H)· M.S. (計算值）：465.6 (MH+)，M.S·(實測值）：465·3 (ESI) (MH+)· 實例30 : 2-(4_乙醯基六氫吡畊-μ基）各異丙基冰{[4_(三氟甲氧 基）爷基]胺基卜5,6-二氫咯并[3,4-d]。密淀-7-酮 130670 -215- 200846001
按照類似一般程序1中所述之程序，及在藉預備之LCMS (梯度液 45-65%CH3CN 在 H20 中，pH=10，以 nH4HC〇3/Nh4〇h # 緩衝）純化，且自CH3CN/H20凍乾後，獲得標題化合物（27毫 克，27%)，為固體。HPLC : k1 12.86;純度：>99% (215 毫微米）， >99% (254毫微米），>99% (280毫微米）；Rt : ΐ·8〇分鐘；條件·· 管柱：Zorbax C-18，30 X 4.6 毫米，1.8u，梯度液：5-95% Β， 在4.5分鐘内，流率3.5毫升/分鐘，70°C，八-〇.〇5%丁?八在1120 中，B _ 0.05% TFA 在 CH3 CN 中。1 H NMR (400 MHz，CD3 OD) 5 ppm 1.30 (d5 J = 6.8 Hz5 6H)5 2.11 (s? 3H)5 3.48 (m5 2H)5 3.53 (m? 2H)5 3.75 (m，2H)，3.82 (m，2H)，4.22 (s，2H)，4·52 (m，1H)，4.69 (s，2H)，7.21 ® (d，J = 8.0 Hz，2H)，7.45 (d，J = 8.0 Hz，2H). M.S.(計算值）：493 5 (MH+)，M.S·(實測值）：493.3 (ESI) (MH+)· 實例31 : 5-[2-(4-{4-[(4-氯苯基）胺基]-6-異丙基-7-酮基-6,7-二氫 -5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-基}六氫吡畊-1_基）-2-酮基乙基]四氫 咪唑-2,4-二酮 130670 -216- 200846001
標題化合物係報告於文獻（參考資料：D. AHARONY，C. Κ. BUCKNER，J. L. ELLIS，S. V· GHANEKAR，Α· GRAHAM，J. S. KAYS， J· LITTLE，S. MEEKER，S· C_ MI11ER，B. Y J. UNDEM 及 I. WALDRON 痹理學輿實粉治療學廣fy，1995, 274, 1216-1221.)上。經由按照 文獻方法，使最後化合物藉預備之LCMS (梯度液10-40% CH3CN 在 H20 中，pH=10，以 NH4HC03/NH40H 緩衝）純化，獲 得標題化合物。使此物質自CH3CN/H20凍乾，產生無色固 體（125 毫克）。HPLC : kf 3.22 ;純度：>99% (215 毫微米），>99% (254毫微米），>99% (280毫微米）；Rt : 1.80分鐘；條件：管 柱：ZorbaxC-18，30x4_6毫米，1.8u，梯度液·· 5-95%B，在 4·5分鐘内，流率3·5毫升/分鐘，70°C，A - 0.05% TFA在H20 中，B - 0.05% TFA 在 CH3 CN 中。1 H NMR (400 MHz，CD3 OD) δ ppm 1·30 (d，J = 6·84 Hz，6H)，2·65 (dd，J = 16·41，9·37 Hz，1H)，2·99 (dd， J = 16.50, 3.03 Hz，1H)，3.53-3.59 (m，2H)，3.60-3.65 (m，3H)，3.78-3.83 (m，2H)，3.83-3.88 (m，2H)，4.26 (dd，J = 9.37, 2.93 Hz，1H)，4.44-4.59 (m， 2H)，7.30 (d，J = 8.79 Hz，2H)，7.66 (d，J = 8.79 Hz，2H)· M.S.(計算 值）：528.0 (MH+)，M.S.(實測值）：528.2 (ESI) (MH+). 實例32 : 2-(4-乙醯基六氫吡畊-1-基）-6-異丙基-4-({l-[4-(三氟曱 基）苯基]丙基}胺基）-5,6-二氫-7H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7-酮 130670 •217- 200846001
F
按照類似一般程序1中所述之程序，及在藉預備之lcms (梯度液 45-65% CH3 CN 在 H2 〇 中 ’ pH=10，以丽4 hc〇3 /NH4 oh • 緩 衝）純化，且自CH3CN/H2〇凍乾後，獲得標題化合物（27毫 克，26%)，為固體。HPLC : k’ 14.29;純度·· >93% (215 毫微米）， >99% (254毫微米），>99% (280毫微米）；Rt : ][.99分鐘；條件： 管柱：Zorbax C-18，30 X 4.6 宅米，1.8u，梯度液：5-95% B， 在4_5分鐘内，流率3·5毫升/分鐘，70°C，A - 0.05% TFA在Η2 Ο 中，B _ 0.05% TFA 在 CH3CN 中。iH NMR (400 MHz，CD3OD) δ ppm 0.90 (t，J = 7·2 Hz，3H)，1·31 (d，J = 6·6 Hz，6H)，1.60 (m，2H)，2.10 (s，3H)，2.54 (dd，J = 7.8, 7·4 Hz，2H)，3·35_3·65 (m，4H)，3·69 (m，2H)， _ 3.70 (m，1H)，3·74 (m，1H)，3.80 (m，1H)，4.52 (m，1H)，7.11 (d，J = 8·1
Hz，2H)，7.26 (d，J = 8·1 Hz，2H). M.S·(計算值）：5〇5·6 (MH+)，M.S. (實測值）：505.3 (ESI) (MH+). 實例33 : 2-(4-乙醯基六氫吡畊基）-4-{[反式-2-(4-氯苯基）環戊 基]胺基}-6-異丙基_5,6_二氫-7H-外b p各并[3,4-d],唆-7-酮 130670 -218- 200846001
按照類似一般程序1中所述之程序，及在藉預備之LCMS (梯度液 45-65% CH3 CN 在 H2 〇 中，PH=10，以 NH4 HC03 /NH4 OH 緩衝）純化，且自CH3CN/H2〇凍乾後，獲得標題化合物（365 毫克，66%)，為固體。HPLC : k* 15.62 ;純度：>99% (215 毫微 米），>99% (254 毫微米），>95% (280 毫微米）；Rt : 2.16 分鐘； 條件：管柱：Zorbax 018，30 X 4·6 毫米，1·8ιι，梯度液：595% 在4_5分鐘内，流率3.5毫升/分鐘，70°C，A - 0.05% TFA在Η20 中，Β - 0.05% TFA 在 CH3 CN 中。1 H NMR (400 MHz，CD3 OD) δ ppm 1·26 (d，J = 6·7 Hz，6H)，1.80 (m，2H)，1·95 (m，2H)，2.15 (s，3H)， 2.22 (m，1H)，2·32 (m，1H)5 3.05 (m，1H)，3.75-3.50 (m，8H)，4.22 (s，2H)， 4_49 (m5 1H)，4.55 (m，1H)，7.26 (m，4H). M.S.(計算值）：498.0 (MH+)， M.S.(實測值）·· 498.0 (ESI) (MH+). 實例34: 2-(4-乙醯基六氫吡畊小基）各異丙基-4-{[(ir)-i_(4_甲基 本基）乙基]胺基}-5,6-^ —鼠比嘻弁[3,4-d]17密咬-7-酉同
-219- 200846001
按照類似一般程序1甲所述之程序，及在藉預備之LCMS
(梯度液 45-65%CH3CN 在 H20 中，Ph=1〇，以 NH4HC〇3/NH4〇H 緩衝）純化，且自CH3CN/H20凍乾後，獲得標題化合物（24毫 克，28%)，為固體。HpLC : 1L81;純度：>99% (215 毫微米）， >99% (254 毫微米），>99% (280 毫微米.）；Rt ·· 1.67 分鐘；條件： 管柱：ZorbaxC-18，30χ4·6毫米，1.8u，梯度液：5-95%B， 在4.5分鐘内，流率3.5毫升/分鐘，70°C，A - 0.05% TFA在Η2 Ο 中，B _ 0.05% TFA 在 CH3CN 中。iH NMR (400 MHz，CD3OD) (5 ppm 1.31 (d，J = 6·6 Hz，6H)，1.53 (d，J = 7.0 Hz，3H)，2.10 (s，3H)，2.28 (s，3H)，3.45 (m，4H)，3.73 (m，4H)，4.23 (s5 2H)，4.52 (七重峰，J = 6·6 Hz，1H)，5·20 (m，1H)，7.10 (d，J = 7·9 Hz，2H)，7·23 (d，J = 7.9 Hz，2H). M.S.(計算值）：437.6 (MH+)，m,S·(實測值）：437.3 (ESI) (MH+)· 實例35 : {[2-(4-乙醯基六氫吡畊-1-基）-6-異丙基-7-酮基-6,7-二 氫比，并[3,4-d]嘧啶-4-基]胺基}[4_(三氟甲基）苯基]醋酸
按照類似一般程序1中所述之程序，及在藉預備之LCMS
(梯度液 45-65%CH3CN在 H20 中，pHNIO，以 nh4hC03/NH4〇H 緩衝）純化，且自CH3CN/H2〇凍乾後，獲得標題化合物（27毫 克 ’ 25%)，為固體。HPLC : kf 12.28;純度：>99% (215 毫微米）， 130670 -220- 200846001 >99% (254毫微米），>99% (280毫微米）；Rt : 1.73分鐘；條件： 管柱·· ZorbaxC-18，30x4.6毫米，1·8ιι，梯度液：5-95% B， 在4_5分鐘内，流率3.5毫升/分鐘，70°C，A - 0.05% TFA在Η2〇 中，Β · 0.05% TFA 在 CH3 CN 中。1 H NMR (400 MHz，CD3 OD) δ ppm L31 (d，J = 6,6 Hz，6H)，2.11 (s，3H)，3·46 (m，2H)，3.52 (m，2H)， 3·73 (m，2H)，3.80 (m，2H)，4_24 (s，2H)，4.53 (七重峰，J = 6.6 Hz，1H)， 4·75 (s，2H)，7.54 (d，J = 8.0 Hz，2H)，7.61 (d，J = 8.0 Hz，2H)· M.S.(計 算值）：521.5 (MH+)，M.S·(實測值）：521.5 (ESI) (MH+)· 實例36 . 2-(4-乙基六鼠]?比p井-l-基）-6-異丙基-4-{[l-(4-曱基苯 基）丙基]胺基}-5,6-二氫-7Η-ρ比洛并[3,4-dp密唆-7-酮
按照類似一般程序1中所述之程序，及在藉預備之LCMS
(梯度液 45-65% CH3 CN 在 Η2 Ο 中，PH=10，以 NH4 HC03 /NH4 OH 緩衝）純化’且自CH3 CN/H2 Ο凍乾後，獲得標題化合物（24毫 克，25%)，為固體。HPLC : k’ 13.02;純度：>99% (215 毫微米）， >99%(254毫微米），>99%(280毫微米）；心：1/73分鐘；條件： 管柱：Zorbax 018，30 X 4.6 毫米，1.8u，梯度液：5-95% B， 在4.5分鐘内，流率3·5毫升/分鐘，70°C，A - 0.05% TFA在Η2 Ο 中，B 0.05% TFA 在 CH3 CN 中。1H NMR (400 MHz，CD3 OD) δ ppm 0.96 (t，J = 7.2 Hz, 3H)，L31 (m，6H)，1_82 (m，1H)，1.91 (m，1H)， 130670 -221 - 200846001 2.12 (s，3H)，2·28 (s，3H)，3.45 (m，3H)，3·54 (m，1H)，3.72 (m，3H)，3.78 (m，1H)，4.24 (s，2H)，4.51 (七重峰，J = 6_6 Hz，1H)，4.99 (m，1H)，7.10 (d，J = 8·0 Hz, 2H)，7.25 (d5 J = 8.0 Hz，2H). M.S.(計算值）：451.6 (MH+)，M.S·(實測值）：451.2 (ESI) (MH+). 實例37: 4-[(4-苄基苯基）胺基]-6-異丙基-2-嗎福啉-4-基-5,6-二氫 -7H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7-酮
經由按照文獻方法（參考資料：0.八11八11〇]^，（：.尺· BUCKNER，J· L· ELLIS, S· V· GHANEKAR，A· GRAHAM，J· S. KAYS， J· LITTLE，S. MEEKER，S. C. MILLER，Β· Y J. UNDEM 及 Ι· WALDRON秦理學輿貪着治療學期芴，1995, 274, 1216-1221，其 係關於其在製造化合物37上之揭示内容併入本文供參 考），使最後化合物藉預備之LCMS (梯度液40% CH3CN在 H20中，pH=10，以NH4HC03/NH40H緩衝）純化，獲得標題化 合物。使此物質自CH3CN/H20凍乾，產生固體（125毫克）。 HPLC : k’ 5.08 ;純度·· >95% (215 毫微米），>99% (254 毫微米）， >99% (280 毫微米）；Rt : 1·73 分鐘；條件：管柱：Zorbax C-18， 30 X 4.6毫米，1.8u，梯度液：5-95% B，在4.5分鐘内，流率 3.5 毫升 /分鐘，70°C，A-0.05%TFA在 H20中，B-0.05%TFA 在 CH3 CN 中。1 H NMR (400 MHz，CD3 OD) (5 ppm 1.20 (d，J = 6.8 Hz， 6H)，3.71 (m5 4H)，3.77 (m，4H)，3·99 (s，2H)，4.13 (m，2H)，4.48 (m，1H)， 7.19 (m，5H)，7·29 (m，2H)，7_48 (d，J = 8·6 Hz, 2H). M.S.(計算值）： 130670 -222 - 200846001 444·6 (MH+)，M.S_ (實測值）：444.6 (ESI) (MH+)· 實例38 · 2-(4-乙酿基六氮峨喷-1-基）-6-異丙基冬{[(1-甲基 -1，2,3,4-四氫喹琳-6-基）甲基]胺基}-5,6-二氫·7Η-吡咯并p，4_d]嘧 。定-7-囊同
按照類似一般程序1中所述之程序，及在藉預備之LCMS
(梯度液 45-65% CH3 CN 在 Η2 Ο 中，pH=10，以 NH4 hc〇3 /NH4 OH 緩衝）純化，且自CH3 CN/H2 Ο凍乾後，獲得標題化合物（24毫 克，25%)，為固體。HPLC : k* 8_23 ;純度：>99% (215 毫微米）， >99% (254毫微米），>99% (280毫微米）；Rt : ΐ·2〇分鐘；條件： 管柱·· ZorbaxC-18，30x4.6毫米，l_8u，梯度液：5-95%Β， 在4.5分鐘内，流率3.5毫升/分鐘，70°C，A - 0.05% TFA在Η2 Ο 中，Β - 0.05% TFA 在 CH3 CN 中。1 H NMR (400 MHz，CD3C1) δ ppm 1·28 (d，J = 6·6 Ηζ，6Η)，1.93 (m，2Η)，2.12 (s，3ΗΧ 2.69 (t，J = 6·4 Ηζ， 2H)，2.81 (s，3H)，3.14 (t，J = 5.7 Hz，2H)，3.55 (m，4H)，3·82 (m，4H)，4.17 (s，2H)，4.49 (s，2H)，4.50 (七重峰 5 J = 6·6 Hz，1H)，6.55 (d，J = 8.4 Hz， 1H)，6.91 (s，1H)，7.00 (m，1H)· M.S·(計算值)：478.6 (MH+)，MS·(實 測值）：478.3 (ESI) (MH+). 實例39 : 2-(4-乙酸基六氫p比啡-1-基）-4-[2-乙基-2-(4-甲基苯基） 月井基]-6-異丙基-5,6-二氫-7H·峨嘻并[3,4-d]^。定-7-S同 130670 -223 - 200846001
按照類似一般程序1中所述之程序，及在藉預備之LCMS (梯度液 10-40% CH3CN在 H2〇 中，pH=10，以 NH4HC03/NH40H 緩衝）純化，且自CH3 CN/H2〇凍乾後，獲得標題化合物（23毫 魯 克，25%)，為固體。HPLC : k’ 13.99;純度：>99% (215 毫微米）， >99% (254毫微米），>99% (280毫微米）；Rt : 1.95分鐘；條件： 管柱：Zorbax C-18，30 X 4.6 毫米，1.8u，梯度液：5-95% B， 在4·5分鐘内，流率3·5毫升/分鐘，70°C，A _ 0.05% TFA在H2 〇 中，B - 0.05% TFA 在 CH3 CN 中。1 H NMR (400 MHz，CD3 OD)占 ppm 1.12 (d，J = 6·5 Hz，3H)，1.20 (t5 J = 7.2 Hz，3H)，L25 (d，J = 6.5 Hz， 3H)，2.15 (s，3H)，2.24 (s，3H)，3.62 (m，5H)，3.92 (m5 5H)，4.40 (m，2H)， φ 4·60 (s，1H)，6·88 (d，J = 8·3 Hz，2H)，7·〇9 (d5 J = 8·3 Hz，2H). M.S·(計 异值）：452.6 (MH+)，M.S·(實測值）：452.3 (ESI) (MH+)· 實例40 : 2-(4-乙醯基六氫吡畊小基）_6_異丙基冰⑴―(冬異丙基 本基）乙基]胺基}-5,6-二氫-7Η-ρ比略并[3,4-dp密咬-7-酮
130670 -224· 200846001 按照類似一般程序1中所述之程序，及在藉預備之LCMS (梯度液 35-55%CH3CN 在 H2〇 中，pH=10，以 NH4HC03/NH40H 緩衝）純化，且自CH3CN/H2〇凍乾，獲得標題化合物（88毫克， 75%)，為固體。HPLC : k’ 14.18 ;純度：>96% (215 毫微米）， >99% (254毫微米），>99% (280毫微米）;Rt : 1.97分鐘；條件： 管柱：Zorbax C-18，30 X 4.6 毫米，1·8ιι，梯度液：5-95% B， 在4.5分鐘内，流率3·5毫升/分鐘，70°C，A - 0.05% TFA在Η20 中，Β - 〇·〇5% TFA 在 CH3 CN 中。1 H NMR (400 MHz，CD3 OD) (5 ppm 1.21 (d，J = 7.03 Hz，6H)，1.32 (dd，J = 6·64, 1.95 Hz，6HX 1.61 (d，J =7.03 Hz，3H)，2.12-2.14 (m，3H)，2.65 (s，2H)，2.83-2.90 (m，1H)，3.60 (d， J = 7.03 Ήζ，2H)，3.62-3.71 (m，2H)，3.71-3.78 (m，2H)，3.80-3.86 (m，2H)， 4.37 (s5 1H)5 4.47 (s5 1H)5 7.21 (d? J =： 8.20 Hz, 2H)5 7.29-7.32 (m5 2H). M.S·(計算值）：465.3 (MH+)，M.S.(實測值）：465.3 (ESI) (MH+)· 實例41 : 2-(4-乙醯基六氫吡畊-基氣苯基）乙基條 基}各異丙基_5,6-二氫·7Η·吡咯并[3,4-d]嘧啶-7-酮
按照類似一般程序〗中所述之程序，及在藉矽膠層析（梯 度液0·50/〇甲醇：醋酸乙酯），接著為逆相HpLc (梯度液35_5抓 CHsCN在含有〇1%三氟醋酸之氏〇中）純化，且自 CI^CN/i^Q/東乾後’獲得標題化合物㈣毫克，3概），為其 130670 -225 - 200846001 TFA 鹽。HPLC : k’ 11·9 ;純度：>89% (215 毫微米），>9i〇/0 (254 毫微米），>93% (280毫微米）；Rt : 1·68分鐘；條件：管柱：
ZorbaxC-18，30x4.6毫米，1.8u，梯度液：5-95%Β，在 4.5分 鐘内，流率3.5毫升/分鐘，70°C，A-0.05%TFA在Η20中，Β 0.05% TFA 在 CH3 CN 中。1H NMR (400 MHz，CD3 OD) δ ppm 1·29-1·35 (m，6Η)，2·14-2·17 (s，3Η)，2.96 (t，J = 6.93 Ηζ，2Η)，3.69-3.76 (m，4H)，3.76-3.84 (m，4H)，3.88-3.90 (m，2H)，3.97 (s，1H)，4·26 (s，2H)， 7·21-7_30 (m，4H)· M.S.(計算值）：457.2 (MH+)，M.S.(實測值）：457.3 (ESI) (MH+). 實例42 : 2-(4-乙醯基六氫外b p井-1-基）-6-異丙基-4-{[2-(4-甲基苯 基）乙基]胺基}-5,6-二氫-7H-p比略并[3,4-d]哺唆-7-酮
按照類似一般程序1中所述之程序，及在藉逆相HPLC (梯 度液35-55% CH3 CN在含有0.1%三氟醋酸之氏〇中）純化，且 自凍乾CH3 CN/H2 Ο凍乾後，獲得標題化合物（65毫克，58%)， 為其 TFA 鹽。HPLC : k’ 11.7 ;純度：>92。/。（215 毫微米），>99% (254毫微米），>99% (280毫微米）；心·· 165分鐘；條件：管 柱：ZorbaxC-18，30χ4·6毫米，18u，梯度液：5-95%B，在 4.5分鐘内，流率3.5宅升/分鐘，7〇°C，A - 0.05% TFA在H20 中，B - 0·05% TFA 在 CH3CN 中。ih NMR (4〇〇 MHz，ci>3〇d) δ 130670 -226 · 200846001 ppm 1·31 (d，J = 7.03 Hz，6H)，2.16 (s，3H)，2.28 (s，3HX 2·92 (t，J = 7.23 Hz，1H)，3·65-3·73 (m，4H)，3.77 (t，J = 7·42 Hz，4H)，3.81-3.85 (m，2H)， 3.89 (d，J = 6.25 Hz，2H)，4.24 (s，2H)，7·1〇 (d，J = 1.56 Hz，4H)· M.S. (計算值）：437.3 (MH+)，M.S·(實測值）：437·3 (ESI) (MH+)· 實例43 : 2-(4-乙醯基六氫吡嗜·1·基）_6_異丙基冰[(4_異丙芊基） 胺基]-5,6-二氫-7Η-ρ比洛并[3,4-d]嘧咬-7·酮
按照類似一般程序1中所述之程序，及在藉矽膠層析（梯 度液0-50%曱醇：醋酸乙酯），接著為逆相HPLC (梯度液35-55% CH3 CN在含有0.1%三氟醋酸之H2〇中）純化，且自CH3 CN/ Η2 Ο凍乾後，獲得標題化合物（60毫克，52%)，為其TFA鹽。 HPLC : k’ 13·5 ;純度：>99% (215 毫微米），>99% (254 毫微米）， >99% (280 宅微米），Rt · L89 分鐘；條件：管柱：Zorbax C-18， 30 X 4.6毫米，1·8ιι，梯度液：5-95% B，在4.5分鐘内，流率 3.5 毫升/分鐘，70°C，A-0.05%TFA 在 Η20中，B-0.05%TFA 在 CH3CN 中。1H NMR (400 MHz, CD3〇D) (5 ppm 1.21 (d，J = 7·03 Hz，6H)，1_31 (d，J = 6·84 Hz，6H)，2.14 (s5 3H)，2.84-2.91 (m，1H)， 3·64-3·71 (m，4H)，3.81-3.84 (m，2H)，3·88-3·91 (m，2H)，4.32 (s，2H)， 4.44-4.51 (m，1H)，4.72 (s，2H)，7.19-7.23 (m，2H)，7.28-7.32 (m5 2H). M.S. (計算值）：451.3 (MH+)，MLS·(實測值）：451.2 (ESI) (MH+)· 130670 -227 - 200846001 實例44 : 4-[2-(4-氣苄基）四氫吡咯-1-基]_6_異丙基_2_[(2甲氧基 乙基）胺基]-5,6-二氫-7H-峨嘻并[3,4-d]嗜咬-7-酮
按照類似一般程序1 ♦所述之程序，及在藉逆相HPLC (梯 度液45-65。/〇 CH3 CN在含有0.1%三氟醋酸之氏〇中）純化，且 自CH; CN/H2 Ο ;東乾後’獲得標題化合物（2〇毫克，18%)，為 其 TFA 鹽。HPLC · k 15.0，純度· >99% (215 毫微米），>99% (254 毫微米），>99% (280毫微米）；Rt : 2·〇8分鐘；條件：管柱：
ZorbaxC-18，30x4.6毫米，1·8ιι，梯度液：5_95%Β，在4·5 分 鐘内’流率3·5毫升/分鐘，70°C，A-0.05%TFA在Η20中，Β -0.05% TFA 在 CH3 CN 中。1H NMR (400 MHz，CD3 OD) 5 ppm 1·31-1·36 (m，6H)，1·89 (s，2H)，2·08 (s，2H)，2·74 (s，2H)，3·25 (s，2H)， 3.36 (s，3H)，3.60 (t，J = 5·47 Hz，2H)，3.69 (d，J = 4.69 Hz，2H)，3.85 (s 1H)，3.94 (s，1H)，4.71 (s，2H)，7.22-7.33 (m，4H). M.S·(計算值）:444.2 (MH+)，M.S·(實測值）：444.3 (ESI) (MH+)· 實例45 _· N-[2-({4-[2-(4-氯苄基）四氫峨嘻-i-基]異丙基酮基 Ο二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-基}胺基）乙基]乙醯胺
130670 •228- 200846001 按照類似一般程序1中所述之程序，及在藉逆相HPLC (梯 度液45-65% CH3 CN在含有1〇 mM NH4 HC〇3之Η2 Ο中）純化，且 自CH3 CN/H2 Ο凍乾後，使所形成之固體溶於含有〇1%三氟醋 酸之Η? Ο中之50% CH3 CN内，及在減壓下濃縮，使殘留物自 CH3 CN/H2 Ο凍乾，提供標題化合物（25毫克，21%)，為其TFA 鹽。HPLC : k’ 13_0 ;純度：>99% (215 毫微米），>99% (254 毫微 米），>99% (280毫微米）；Rt : 1·81分鐘；條件：管柱：z〇rbax C-18，30 X 4.6 毫米，1.8u ’ 梯度液：5-95% B，在 4.5 分鐘内， 流率 3.5 毫升 / 分鐘，70°C，A - 0.05% TFA 在 Η2 Ο 中，B - 0,05% TFA 在 CH3 CN 中。1 H NMR (400 MHZ，CD3 OD) δ ppm 1·34 (dd，J = 6.64, 4.49 Hz，6H)，1.84-1.97 (m，5H)，2.00-2.15 (m，2H)，2·72-2·84 (m5 2H)，3.22-3.28 (m，2H)，3·41-3·48 (m，2H)，3.52-3.59 (m，1H)，3.69 (s，1H)， 3.89-3.99 (m，2H)，4.37-4.54 (m，2H)，7.16-7.38 (m，4H). M.S·(計算 值）：471·2 (MH+)，M.S·(實測值）：471.3 (ESI) (MH+)·
實例46. 2-(4-乙驢基六氫p比啡-1-基）-4_[2·(2-氣爷基）四氫p比略小 某1-6-1而美二氛-7H-p比略并[3,4-d]。密咬-7-酮 按照類似一般程序1中所述之程序，及在藉逆相HPLC (梯 度液35-55% CH3 CN在含有0.1%三氟醋酸之h2 〇中）純化，且 自CH3CN/H20凍乾後，獲得標題化合物（72毫克，58%)，為 其 TFA 鹽。HPLC : k’ 13.8 ;純度：>99% (215 毫微米），>99% (254 130670 -229 - 200846001 毫微米），>99% (280毫微米）；Rt : 1.93分鐘；條件：管柱： ZorbaxC-18，30x4.6毫米，1.8u，梯度液：5-95%B，在4.5 分 鐘内，流率3.5毫升/分鐘，70°C，A·0·05%TFA在H20中，B _ 0 05% TFA 在 CH3CN 中。iH NMR (400 MHz，CD3〇D) 5 ppm 1.16-L50 (m，6H)，1·91 (s，2H)，2.16 (m，7H)5 3·31·3·44 (m，2H), 3·64-3·93 (m，8H)，3.94-4.20 (m，1H)，4.39-4.62 (m，m)，4.66-4.81 (m，2H)， 7.11-7.50 (m5 4H)· M.S·(計算值）·· 497·2 (MH+)，M.S·(實測值）：497.2 (ESI) (MH+)·
實例47 : 2-(4-乙醯基六氫吡畊小基）-6-異丙基-4-[2-(4-甲爷基） 四鼠p比洛-1_基]-5,6-二鼠-7H-卩比嘻弁[3,4-d]^ σ定-7-酉同
按照類似一般程序1中所述之程序，及在藉逆相HPLC (梯 度液35-55% CH；3 CN在含有0.1%二氣醋酸之Η2 Ο中）純化，且 自CH；3 CN/H2 Ο ;東乾後，獲得標題化合物（65毫克，54%)，為 其 TFA 鹽。HPLC : k’ 14.1 ;純度：>92% (215 毫微米），>94% (254 毫微米），>99% (280毫微米）；Rt : 1.96分鐘；條件：管柱：
ZorbaxC-18，30x4.6毫米，1.8u，梯度液：5-95%B，·在 4.5 分 鐘内，流率3.5毫升/分鐘，70°C，A - 0.05% TFA在H20中，B -0·05% TFA 在 CH3 CN 中。1H NMR (400 MHz，CD3 〇D)占 ppm 1·32 (s，6H)，1·90 (s，2H)，2.08 (s，2H)，2·16 (s，3H)，2.29 (s，3H)，2.72 (s，2H)， 3·19 (s5 2H)，3.74 (s，4H)，3.90 (s，5H)，4.48 (s，1H)，4·76 (s，2H)，7.10 (s， 130670 -230- 200846001 4H). M.S·(計算值）：477.3 (MH+)，M_S.(實測值）:477·2 (ESI) (ΜΗ+)· 實例48: 2普乙醯基六氫吡啡-1-基）冰[2-(3·氯苄基）四氫吡咯+ 基]各異丙基-5,6-二氫-7H-吡洛并[3,4-d]嘧啶-7-酮
按照類似一般程序1中所述之程序，及在藉逆相HPLC (梯 度液35-55% CH3 CN在含有0.1%三氟醋酸之h2 〇中）純化，且 自CH3 CN/H2 Ο凍乾後，獲得標題化合物（85毫克，69%)，為 其 TFA 鹽。HPLC : k’ 14_0 ;純度：>95% (215 毫微米），>95% (254 毫微米），>99% (280毫微米）；Rt : 1.95分鐘；條件：管柱： Zorbax C-18，30 X 4.6 毫米，1·8υ，梯度液：5-95% B，在 4.5 分 鐘内，流率3·5毫升/分鐘，70°C，A-0.05o/〇TFA在Η20中，Β • 0.05% TFA 在 CH3CN 中。1H NMR (400 MHz，CD3OD) (5 ppm 1.35 (s，6H)，1.92 (s，2H)，2·08-2·19 (m，5H)，2.75-2.86 (m，1H)，3.34 (s，1H)， 3.70-3.80 (m，5H)，3.83-3.93 (m，5H)，3.96 (d，J = 8.01 Hz，1H)，4·44-4·55 (m，1H)，4·74 (s，2H)，7·18 (d，J = 7.23 Hz，1H)，7.22-7.32 (m，3H)· M.S. (計算值）：497·2 (MH+)，M.S.(實測值）·· 497.2 (ESI) (MH+)· 實例49: 4-[2-(4-氯芊基）四氫吡咯小基]各異丙基-2-(3-酮基六氫 口比啡-1·基）-5,6-二鼠·7Η·^ p各并[3,4-d]11密σ定·7·酉同 130670 -231 - 200846001
按照類似一般程序1中所述之程序，及在藉逆相HPLC (梯 度液45-65% CH3 CN在含有10 mM NH4HC03之Η2 Ο中）純化，且 自CH3CN/H2〇凍乾後，使所形成之固體溶於含有〇·1%三氟醋 φ 酸之氏〇中之50% CH/N内，及在減壓下濃縮，使殘留物自 CHsCN/H^O凍乾，提供標題化合物（25毫克，21%)，為其丁卩八 鹽。HPLC : k，13.5 ;純度：>99% (215 毫微米），>99% (254 毫微 米），>99%(280毫微米）；心：1.89分鐘；條件：管柱：2〇11^ C-18，30 X 4.6 毫米，1.8u，梯度液：5·95% B，在 4.5 分鐘内， 流率3.5毫升/分鐘，70°C，八-0.05%丁卩八在1120中，B-0.05% TFA 在 CH3 CN 中。1 H NMR (400 MHz，CD3 OD) δ ppm ΐ.27_ι·36 (m， 6H)，1.88 (s，2H)，1.99-2.07 (m，2H)，2.76 (s，1H)，3·20 (d，J = 7·42 Hz， • 1H)3 3.44 (t5 J = 5.27 Hz? 2H)? 3.77 (d? J = 9.77 Hz, 1H), 3.85 (s? 1H)? 4.03 (td，J = 5.27, 2.93 Hz，2H)，4.39 (s，2H)，4·50 (d，J = 6·64 Hz，1H)，4.67 (s， 3H), 7.21-7.30 (m, 4H)· M.S·(計算值）：469·2 (MH+)，M.S·(實測 值）：469.0 (ESI) (MH+)· 實例50: 2-(4-乙醯基六氫吡畊-基）冰[2_(4_氯苄基）四氫吡咯小 基]-6-異丙基_5,6_二氫-7H_吡咯并[3,4-d]嘧啶-7-酮 130670 -232 - 200846001
按照類似一般程序丨中所述之程序，及在藉逆相HPLC (梯 度液5-15% CH3 CN在含有0.1%三敗醋酸之h2 〇中），接著為預 備之LCMS (梯度液35_55% CH3 CN在含有0.1%三氟醋酸之 _ H2〇中）純化，且自CH3CN/H20凍乾後，獲得標題化合物（22 毫克，18%)，為其 TFA 鹽。HPLC : k，14.04 ;純度：>96% (215 毫微米），>97% (254毫微米），>99% (280毫微米）;Rt : 1.96分 鐘；條件：管柱：Zorbax C-18，30 X 4_6毫米，1.8u，梯度液： 5-95% B ’在4.5分鐘内，流率3.5毫升/分鐘，70°C，A - 0.05% TFA 在 Η2 Ο 中，B- 0·05%TFA在CH3CN中。1HNMR(400 MHz， CD3 〇D) 5 ppm 1·33 (t，J = 5·86 Ηζ，6Η)，1·91 (s，2Η)，1·99·2·09 (m，2Η)， 2·16 (s，3Η)，2.65 (s，1Η)，2.80 (dd，J = 13.77, 8·89 Ηζ，1Η)，3.67-3.74 (m， ⑩ 5Η)，3·76-3·97 (m5 7Η)，4.46-4.55 (m，1Η)，4·70 (s，1Η)，7·22 (d，J = 8·40 Ηζ，2Η)，7.32 (d，J = 8·40 Ηζ，2Η)· M.S.(計算值）：497.2 (ΜΗ+)，M.S· (實測值）：497_2 〇ESI) (ΜΗ+)·實測值：〇,46.54;11，5.00;凡11.48· C26H33N602C1 χ 1·9 CF3C02H X 2.9 Η20 具有 c，46.73 ; Η，5·36 ; Ν5 10.97%. 實例51 : 2-(4-乙酸基六氫外t 17井-1-基）-4-[宇基（環丙基曱基）胺 基]-6-異丙基-5,6-二氮-7H-P比略弁[3,4-(1]°密咬-7-嗣 130670 -233 - 200846001
按照類似一般程序1中所述之程序，及在藉逆相HPLC (梯 度液 45-65%CH3CN 在含有 10mMNH4HCO3iH2〇 中）純化，且 自CH3CN/H2〇凍乾後，使所形成之固體溶於含有〇.1%三氟醋 酸之Η2。中之50% CH3CN内，及在減壓下濃縮，使殘留物自 CHgCN/I^O凍乾，提供標題化合物（19毫克，23%)，為其丁卩八 鹽。HPLC : k’ 13.72 ;純度：>93% (215 毫微米），>96% (254 毫 微米），>92% (280毫微米）；Rt : 1.91分鐘；條件··管柱：Zorbax C-18，30 X 4·6 毫米，l_8u，梯度液：5-95% B，在 4.5 分鐘内， 流率 3.5 毫升/分鐘，70°C，A-0.05%TFA 在 H20中，B-0.05% TFA 在 CH3 CN 中。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) 5 ppm 0.30-0.35 (m， 2H)，0.53-0.60 (m，2H)，1.12-1.22 (m5 1H)，1.25 (d，J = 6·84 Hz，6H)，2.13 (s，3H)，3.58-3.66 (m5 6H)，3.76-3.81 (m, 2H)，3·83-3·89 (m，2H)，4.41-4.50 (m5 1H)，4.53 (s，2H)，5.03 (s，2H)，7.24-7.30 (m，3H)，7.32-7.38 (m，2H)· M-S.(計算值）：463.3 (MH+)，M.S.(實測值）：463.3 (ESI) (MH+)·實 測值：C，57.82; Η，6·26; N，14.86.C26H34N6O2x0.9CF3CO2Hx0.6 H2 O 具有 C，57.97 ; H，6.32 ; N，14.59%. 實例52: 2-(4-乙醯基六氫吡畊+基）冬[2_(4-氯苯基）四氫吡咯小 基]6-異丙基-5,6·一氮-7Η-ρ比哈并[3,4-(1]σ密咬-7-嗣 130670 -234- 200846001
按照類似一般程序1中所述之程序，及在藉矽膠層析（梯 度液2-15%甲醇：醋酸乙酯），接著為預備之LCMS (梯度液 35-55% CH3CN在含有0.1%三氟醋酸之H20中）純化，且自 CH3CN/H20凍乾後，獲得標題化合物（64毫克，53%)，為其 TFA 鹽。HPLC ·· k’ 13.36 ;純度：>91% (215 毫微米），>93% (254 毫微米），>99% (280毫微米）；Rt : 1.87分鐘；條件：管柱： ZorbaxC-18，30x4.6毫米，1.8u，梯度液：5·95%Β，在4.5 分 鐘内，流率3.5毫升/分鐘，70°C，八-0.05%丁卩八在1120中，Β -0.05% TFA 在 CH3CN 中。1H NMR (600 MHz，CD3OD) 5 ppm 1.31 (s，3H)，1.32 (s，3H)，1.56 (d，J = 7·04 Hz，4H)，2.12 (s，3H)，3.42-3.59 (m， 5H)? 3.63-3.83 (m, 5H), 4.29 (s, 2H)5 4.48-4.53 (m5 1H)5 5.25 (q5 J = 7.04 Hz，1H)，7·31 (d，J = 8·80 Hz，2H)，7·36 (d，J = 8_80 Hz，2H)· M.S.(計 算值）·· 483·2 (MH+)，M.S·(實測值）·· 483.3 (ESI) (MH+)·實测值： C5 50.78； H? 5.09； N5 12.70. C25H3 ^602€1 x 1.5 CF3CO2Hx0.5 H20 具有 C，50.72 ; H，5·09 ; N，12.67%. 實例53 : 2-(4-乙醯基六氫吡畊-1·基）_4][μ(4_氯苯基）乙基]胺 基}-6-異丙基-5,6-二氫-7H-p比哈并[3,4-d]嘧咬-7-酮
130670 -235 - 200846001
按照類似一般程序1中所述之程序，及在藉矽膠層析（梯 度液2-15%甲醇：醋酸乙酯），接著為預備之LCMS (梯度液 35-55% CH3CN在含有0.1%三氟醋酸之H20中）純化，且自 CH3CN/H20凍乾後，獲得標題化合物（32毫克，28%)，為其 TFA 鹽。HPLC : k’ 12.13 ;純度：>99% (215 毫微米），>99% (254 毫微米），>99% (280亳微米）；Rt ·· 1.71分鐘；條件··管柱·· ZorbaxC-18，30x4.6毫米，1.8u，梯度液：5-95%B，在4.5 分 鐘内，流率3.5毫升/分鐘，70°C，A-0.05%丁卩八在1120中，B 參 -0.05% TFA 在 CH3 CN 中。1 H NMR (400 MHz，CD3 OD) 5 ppm 1.32 (d，J = 6·64 Hz，6H)，1·59 (d，J = 7.23 Hz, 3H)，2.13 (s，3H)，3.46-3.65 (m， 4H)，3.66-3.86 (m，4H)，4.34 (s，2H)，4.44-4.55 (m，1H)，5.29 (q，J = 7.03 Hz, 1H)，7.31-7.35 (m，2H)，7.36-7.40 (m，2H). M.S·(計算值）：457·2 (MH+)，M.S.(實測值）：457.3 (ESI) (MH+).實測值：C，49·11 ; H， 4·94 ; NH，13.20· C23H29N602C1 x 1·5 CF3C02H x 0.4 H20 具有 c， 49.16 ； H, 4.97 ； N, 13.23%.
φ 實例54: 2-(4_乙醯基六氫吡畊小基）-4-(24基四氫吡咯基）_6_ 異丙基-5,6-二氫-7H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7-酮 [之程序，及在藉矽膠層析（梯 ，接著為預備之LCMS (梯度液 三氟醋酸之H20中）純化，且自 按照類似一般程序1中所述之程序， 度液2-12%甲醇：醋酸乙酯），接著為$ 35-55¾ CH3CN在含有0.1〇/〇三翁祕酿夕 130670 -236- 200846001 CH3 CN/H2 0凍乾後，獲得標題化合物（46毫克，39%)，為其 TFA 鹽。HPLC : kf 12.76 ;純度：>91% (215 毫微米），>96% (254 毫微米），>95% (280毫微米）；Rt : ι·79分鐘；條件：管柱： Zorbax C-18，30 X 4.6 毫米，1·8ιι，梯度液：5-95% B，在 4.5 分 鐘内，流率3.5毫升/分鐘，70°C，八-0_05%丁?八在112〇中，Β
-0.05% TFA 在 CH3 CN 中。1 H NMR (600 MHz，CD3 OD) 3 ppm 1.32 (dd，J = 6.16 Hz，6H)，1.884·94 (m，2H)，1.98-2.06 (m，2H)，2· 14 (s，3H)， 3.20 (d，J = 10.56 Hz，1H)，3.62-3.70 (m5 5H)，3.74-3.79 (m5 1H)，3.80-3.97 (m，6H)，4.47-4.53 (m，1H)，4·65-4·73 (m，2H)，7.18-7.22 (m，3H)， 7.26-7.30 (m，2H)· M.S_ (計算值）：463.3 (MH+)，M.S_ (實測值)：463.3 (ESI) (MH+).實測值·· C，52.10; Η，5·29; N, 12.19. C26H34N6〇2x 2.0 CF3C02H 具有 C，52.17 ; H，5·25 ; N，12.17%. 實例55 : 2-(4-乙醯基六氫吡畊胃1-基）冰{[2-(3,4-二甲基苯基）乙
基]胺基}-6-異丙基-5,6-二款-7Η-Ϊ7比略并[3,4-(1]0密σ定-7-酉同
按照類似一般程序1中所述之程序，及在藉矽膠層析（梯 度液2-12%甲醇：醋酸乙酯），接著為預備之LCMS (梯度液 45-65% CH3 CN在含有0.1%三氟醋酸之Η2 0中）純化，且自 CH3 CN/H2 Ο ;東乾後’獲得標題化合物（54毫克，19%)，為其 TFA 鹽。HPLC : k，12.63 ;純度：>99% (215 毫微米），>99% (254 130670 • 237 - 200846001 宅微米）’ >99% (280毫微米），Rt · 1_77分鐘；條件：管柱： Zorbax 018，30 X 4·6 毫米，1.8u，梯度液：5-95% B，在 4.5 分 鐘内，流率3.5毫升/分鐘，70°C，A - 0.05% TFA在Η2 Ο中，B -0.05% TFA 在 CH3 CN 中。1 H NMR (400 MHz，CD3 OD) 5 ppm 1.29 (s，3H)，1.31 (s，3H)，2· 15 (s，3H)，2.20 (s，3H)，2.21 (s，3H)，2.87 (t，J = 7·32 Hz，2H)，3.62-3.76 (m，6H)，3.83 (dd，J = 6·44，4·10 Hz，2H)， 3.87-3.92 (m，2H)，4.20 (s，2H)，4.43-4.55 (m，1H)，6.91-6.95 (m，1H)，6.98 (s，1H)，7.02 (d，J = 7.62 Hz，1H). MS.(計算值）：451·3 (MH+)，M.S. (實測值）：451.2 (ESI) (MH+)·實測值：C，58.06; h，6.58; N，15.25. C25H34N602x 0.8 CF3C02H x 0·5 H2〇 具有 C，58.00 ; H，6.55 ; N， 15.26%. 實例56 : 2_(4_乙醯基六氫吡畊-1-基）_4_{[2_(2,4_二甲基苯基）乙 基]胺基}-6-異丙基-5,6-二氫-7H-p比η各并[3,4-(1]。密唆-7-酮
按照類似一般程序1中所述之程序，及在藉矽膠層析（梯 度液2-12%甲醇：醋酸乙酯），接著預備之LCMS (梯度液 45-65%CH3CN 在含有 lOmMN^HcoK^o*)純化後，使所 形成之固體溶於含有（U%TFA之乙腈中，且攪拌1小時，在 減壓下濃縮’且自CH3CN/H2〇凍乾，獲得標題化合物（54毫 克 ’ 19%)，為其 TFA 鹽。HPLC : k，12.68 ;純度：>99% (215 毫 130670 -238 · 200846001 微米），>99% (254毫微米），>99% (280毫微米）；Rt : 1.78分鐘； 條件：管柱：Zorbax C-18，30 X 4.6 毫米，1.8u，梯度液：5-95% B，在4·5分鐘内，流率3.5毫升/分鐘，70°C，A - 0.05% TFA 在 H20 中，B - 0·05% TFA 在 CH3CN 中。1H NMR (400 MHz， CD3OD) 5 ppm 1.30 (s，3H)，1·32 (s，3H)，2.16 (s5 3H)，2·24 (s，3H)，2·32 (s，3H)，2.93 (t，J = 7·43 Hz，2H)，3.65-3.75 (m，6H)，3.83 (dd，J = 6.64, 4.10 Hz，2H)，3.89 (dd，J = 6.25, 4·10 Hz，2H)，4.23 (s，2H)，4·45-4·53 (m， 1H)，6.91 (d，J = 7.81 Hz，1H)，6.96-6.99 (m5 1H)，7.00 (d，J = 7·81 Hz， 1H)· M.S·(計算值）：451.3 (MH+)，M.S.(實測值）：451.2 (ESI) (MH+)· 貫測值·· C，57·43 ; H，6·69 ; N，14.88· C25H34N602x 〇_8 CF3C02Hx 0.8 H2〇 具有 C，57.44 ; H，6.60 ; N，15.11%· 實例57 : 4-[2_(4-氣苄基）四氫吡咯-l-基]-2-{[2-(二甲胺基）乙基] 胺基卜6-異丙基-5,6-二氫-7H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7-酮
按照類似一般程序1中所述之程序，及在藉預備之lcms (梯度液55-75% CH3CN在含有1〇福NH4HC〇3iH2〇中）純化 後，使所形成之固體溶於含有〇1% TFA之乙腈中，且攪拌工 ^在減壓下濃縮，且自CH3 CN/H2 Ο凍乾，獲得標題化 合物（3 7 毫克，16%)，為其 TFA 鹽。HPLC : k，11.13 ;純度·· >99% (215 毫微来），>99% (254 毫微米），>99% (28〇 毫微米: [π /刀鐘，條件：管柱：z〇rbax c_18，3〇 χ 4·6毫米，^，梯度 130670 -239- 200846001 液：5-95% B，在4.5分鐘内，流率3.5毫升/分鐘，70°C，A - 0.05% TFA 在 H20 中，B - 0.05% TFA 在 CH3 CN 中。1 H NMR (600 MHz， CD3OD，320K) (5 ppm 1·33 (t，J = 6·46 Hz，6H)，1.82-1.93 (m5 2H)， 1.97-2.04 (m，2H)，2.73 (dd，J = 12.91，8.80 Hz，1H)，2.94 (s，6H)， 2.94-3.00 (m，1H)，3.16 (d，J = 9·39 Hz，1H)，3.31-3.35 (m，2H)，3.61-3.83 (m，4H)，4.46-4.53 (m，1H)，4.58-4.66 (m，2H)，7.20-7.30 (m，4H)_ M.S· (計算值）：457·3 (MH+)，M.S.(實測值）：457.3 (ESI) (MH+).實測 值：C，47.09 ; Η，5·14; N，11.45. C24H33N6OC1x2.3CF3CO2Hx0.6 H20 具有 c，47·05 ; H，5.04 ; N，11.51%. 實例58 : 2-(4-乙酿基六氫p比啡-1-基）-4-[爷基(4-氯爷基）胺基]-6_ 異丙基-5,6-二氫-7H-P比洛并[3,4-d]^ σ定-7-酮
按照類似一般程序1中所述之程序，及在藉矽膠層析（梯 度液5-30%甲醇：醋酸乙酯），接著為預備之LCMS (梯度液 45-65% CH3CN在含有0.1%三氟醋酸之Η20中）純化，且自 CH3CN/H2〇凍乾後，獲得標題化合物（30毫克，15%)，為固 體。HPLC : k’ 9·30 ;純度：>99% (215 毫微米），>99% (254 毫微 米），>99% (280毫微米）；Rt : 2.37分鐘；條件：管柱：Zorbax 018，30 X 4_6 毫米，1.8u，梯度液：5-95% B，在 4.5 分鐘内， 流率 3.5 毫升 / 分鐘，70°C，A - 0.05% TFA 在 H20 中，B - 0.05% 130670 -240- 200846001 TFA 在 CH3 CN 中。1 H NMR (400 MHz，CD3 OD) 6 ppm 1.16 (s，3H)， U7 (s，3H)，2.12 (s，3H)，3.51-3.60 (m，4H)，3.77 (dd，J = 6.45, 4.10 Hz， 2H)，3.84 (dd，J = 6.25, 4·30 Hz，2H)，4·37 (s，2H)，4·39-4·47 (m，1H)，4.91 (d，J = 2.15 Hz，4H)，7.24-7.32 (m，5H)，7.33-7.38 (m，4H). M.S·(計算 值）：533.2 (MH+)，M.S.(實測值）：533.3 (ESI) (MH+).實測值： C，55·97; H，5.25; N，12.60. C29H33N602C1x 1·1 CF3CO2Hx0.6H2O 具有 C，55.99 ; H，5.32 ; N，12.56%. 實例59: 2-(4-乙醯基六氫吡畊-l-基）_4_[(4-氣苄基x環丙基曱基） 胺基]-6-異丙基-5,6-二氫-7H-P比略并[3,4-d]^ σ定·7-酮
按照類似一般程序1中所述之程序，及在藉矽膠層析（梯 φ 度液5-30%甲醇：醋酸乙酯），接著為預備之LCMS (梯度液 45-65% CHsCN在含有0.1%三氟醋酸之η2〇中）純化，且自 CH3CN/H2〇凍乾後，獲得標題化合物（47毫克，36%)，為固 體。HPLC ·· k’ 8.30 ;純度：>92% (215 毫微米），>95% (254 毫微 米），>96% (280毫微米）；Rt : 2·14分鐘；條件：管柱：Zorbax 018，30 X 4·6 毫米，1·8ιι，梯度液：5-95% B，在 4·5 分鐘内， 流率 3.5 毫升/分鐘，70°C，A-0.05%TFA 在 Η2〇 中，Β-0.05% TFA 在 CH3 CN 中。1 H NMR (400 MHz，CD3 OD) 5 ppm 0.30-0.35 (m， 2H)，0.54-0.60 (m，2H)，1·11·ΐ·2〇 (m，ih)，1.28 (s，3H)，1.29 (s，3H)，2.13 130670 -241 - 200846001 (s，3H)，3.56·3·65 (m，6H)，3.75-3.79 (m，2H)，3.81-3.86 (m，2H)，4.43-4.52 (m，1H)，4.58 (s，2H)，5.02 (s5 2H)，7.25-7.29 (m，2H)，7.33-7.38 (m5 2H)· M_S.(計算值）：497.2 (MH+)，M.S.(實測值）：497.2 (ESI) (MH+). 實例60: 2-(4-乙醯基六氫吡畊-μ基)-4_{[2_(4_氯苯基二甲基 乙基]胺基}-6-異丙基-5,6-二氫-7H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7-酮
按照類似一般程序2中所述之程序，自2-氯基-4-{[2-(4-氯苯 基）_1，1_二甲基乙基]胺基}-6-異丙基-5,6-二氫-7H-外1：略并[3,4-d] 嘧啶-7-酮（中間物83)開始，及在藉預備之LC/MS (梯度液 45-65% CHsCN在含有0.1%三氟醋酸之h20中）純化，接著自 CH3 CN/H2 Ο ;東乾後’獲得標題化合物（TFA鹽），為固體（233 毫克，76%)。HPLC : k’ 7.59 ;純度：>99% (215 毫微米），>99% (254毫微米），>99% (280毫微米）；Rt : ΐ·98分鐘；條件··管 柱：ZorbaxC-18，30x4.6毫米，1.8u，梯度液：5-95%Β，在 4.5分鐘内，流率3.5毫升/分鐘，70°C，A - 0.05% TFA在Η2 Ο 中，Β - 0.05% TFA 在 CH3CN 中。1H NMR (400 MHz，CD3〇D) ά ppm 1·28 (s，3H)，1·30 (s，3H)，1·50 (s，6H)，2.16 (s5 3H)，3.28-3.32 (m， 2H)，3.72-3.78 (m，4H)，3.90 (dd，J = 5.66, 5.08 Hz，2H)，3.97 (dd，J = 5.47, 5.08 Hz，2H)，4·21 (s，2H)，4.43-4.54 (m，1H)，7.05-7.10 (m，2H)，7.22-7.26 (m，2H). M.S·(計算值）：485.2 (MH+)，M.S.(實測值）：485.3 (ESI) 130670 242- 200846001 (_+)·實測值：C，50.55 η，5·33; N，12.72.C25H33N602C1x1.5 CF3C02H χ 〇·5 H2〇 具有 c，5〇 57 ; H5 5.38 ； N5 12.64%. 實例61 · 4-{[2-(4-氯苯基二甲基乙基]胺基糾(2r，叫 一曱基嗎褐啉斗基]冬異丙基'6_二氫-7H_吡咯并[3,4_d]嘧啶 •7-酮
按照類似一般程序2中所述之程序，自孓氯基斗{[2_(4_氯苯 基）-1，1_二甲基乙基]胺基}各異丙基·5,6_二氫·7H•吡咯并[3+d] 在定-7-顚I (中間物83)開始，及在藉矽膠層析（梯度液5〇_1〇〇% 醋I乙酯·己烷），接著為預備之LCMS (梯度液45_65% CN 在含有ο·ι%三氟醋酸之Ηβ中）純化，且自CH3cN/H2〇凍乾 後’獲得標題化合物（TFA鹽），為固體（32毫克，52%)。HPLC :
k’ 17.52 ;純度：>99% (215 毫微求），>98〇/〇 (254 毫微米），>99% (280 毫微米）；Rt : 2.41 分鐘；條件：管柱：z〇rbax c_18，3〇 χ 4.6愛：米，1.8u ’梯度液：5-95% B，在4·5分鐘内，流率3.5毫 升 / 分鐘，70°C，A - 0.05% TFA 在 Η2〇 中，Β - 0.05% TFA 在 CH3 CN 中。1 H NMR (400 MHz，CD3 OD) 6 ppm ι·23 (s，3H)，1.25 (s，3H)，L28 (s，3H)，1.30 (s，3H), 1.48 (s，6H)，2·81 (dd，J = 13·28, 10_74 Hz，2H)，3·30 (s，2H)，3·65-3·76 (m，2H)，4.19 (s，2H)，4.43-4.53 (m，3H)，7·04-7·08 (m， 2H)，7.22-7.26 (m，2H)· M.S·(計算值）：472_2 (mh+)，m.S·(實測 值）：472.3 (ESI) (MH+)·實測值：C，51·38; H，5·54; N，1〇32· 130670 -243 - 200846001 C25H34N502C1 X 1·7 CF3C02H 具有 C，51 23 ; H，5 4〇 ; N，1〇 52% 實例62 · N-[l-(4-{[2-(4-氯苯基)]，!_二甲基乙基]胺基卜6_異丙基 -7-酮基-6,7-二氫·5Η_吡咯并[3,4_d]嘧啶么基）四氫吡咯_3_基]乙 醯胺
# 按照類似一般程序2中所述之程序，自2-氯基斗{[2-(4-氯苯 基）-1，1-一甲基乙基]胺基卜6_異丙基_5,6_二氫_7H-吡咯并[3,4_d] %啶-7-酮（中間物83)開始，及在藉矽膠層析（梯度液2_15%曱 醇.酷酸乙醋），接著為預備之LCMS (梯度液35_55% cH3 CN 在含有0.1%三氟醋酸之玫0中）純化，且自CH3CN/H2〇凍乾 後，獲得標題化合物（TFA鹽），為固體（33毫克，58%)。HPLC : k’ 13.37 ;純度：>99〇/〇 (215 毫微米），>99% (254 毫微米），>99% (280 毫微米）；Rt: ι·87 分鐘；條件：管柱：ζ〇Λ^χ(Μ8，3〇χ 鲁 4·6宅米’ L8u ’梯度液：5-95% Β，在4.5分鐘内，流率3.5毫 升 / 分鐘，70°C，A - 0.05% TFA 在 H20 中，B _ 0.05% TFA 在 CH3 CN 中。1H NMR (600 MHz，CD3〇D，300K) δ ppm 1·29 (s，3H)，1.30 (s， 3Η)，1·52 (s，6Η)，1.95 (s，3Η)，2_12 (s，1Η)，2·37 (s，1Η)，3·34 (s，2Η)， 3.46-3.84 (m，2H)，3.85-4.13 (m，2H)，4.24 (s，2H)，4.42-4.57 (m，2H)，7.09 (d，J = 8·22 Hz，2H)，7·25 (d，J = 8.80 Hz，2H)· M.S·(計算值）·· 485.2 (MH+)，M.S.(實測值_) : 485.3 (ESI) (MH+).實測值·· C，47.93 ; H， 4·99; N，11·69· C25H33N602C1 x 2.0 CF3C02H x 0.7 H20 具有 C5 130670 -244- 200846001 48.00 ； Η, 5.06 ； Ν, 11.58%. 實例63 ·· 2-[4-(4-{[2-(4-氯苯基>U-二甲基乙基]胺基}冬異丙基 -7-酮基-6,7-二氫-5Η-吡咯并[3,4_d]嘧啶冬基）六氫吡嗜小 基]-N，N-二曱基乙醯胺
按照類似一般程序2中所述之程序，自孓氯基冬{[2_(4•氣苯 基）-1，1-二曱基乙基]胺基}-6-異丙基_5,6_二氫-7H-吡咯并[3,4-d] 嘧啶-7-酮（中間物83)開始，及在藉預備之LCms (梯度液 45-65% CH3CN在含有0.1%三氟醋酸之h2〇中）純化，且自 CH3 CN/H2 Ο ;東乾後’獲得標題化合物（tfa鹽），為固體（36毫 克，60%)。HPLC : k· 13.45;純度：>99% (215 毫微米），>99% (254 毫微米），>99% (280毫微米）；Rt : 1.88分鐘；條件：管柱：
ZorbaxC-18，30x4.6毫米，l_8u，梯度液·· 5_95%B，在4.5分 鐘内，流率3_5毫升/分鐘，70°C，A-0.05%TFA在H2〇中，B _ 0·05% TFA 在 CH3 CN 中。1H NMR (400 MHz，CD3 OD) δ ppm 128 (s，3H)，1·29 (s，3H)，1·46 (s，6H)，2.99 (s，3H)，3.00 (s，3H)，3·28-3·32 (m5 2H)，3.47 (br s，8H)，4.12 (s，2H)，4.28 (s5 2H)，4.47-4.56 (m，1H)，7.00 (d， J = 8.40 Hz，2H)，7·21 (d，J = 8.20 Hz，2H)· M.S·(計算值）：528 3 (MH+)，M.S.(實測值）:528.3 (ESI) (MH+)_ 實測值：〇,46.83;11， 5·19; N，11.95. C27H38N702a x 2.4 CF3C02H x 0.8 H2〇 具有 c， 46.80 ； H, 5.19 ； N5 12.01%. 130670 - 245 - 200846001 實例64:4·{[2·(4·氯苯基⑷·:甲基乙基㈣㈣·乙基六氣 ^井小基丙基·5,6_二氫H各并叫d]
按照類似一般程序2中所述之程序，自2_氯基斗{[2·⑷氯苯 基）-ι，ι-二甲基乙基]胺基卜6•異丙基-5,卜二氫·7H_吡咯并[3,4啕 嘧啶-7-酮（中間物83)開始，及在藉預備之LCMS (梯度液 35_55% CI^CN在含有0.1%三氟醋酸之H2〇中）純化，且自 CH3 CN/H2〇凍乾後，獲得標題化合物（TFA鹽），為固體（31毫 克，56%)。HPLC ·· k’ 7.10;純度：>99% (215 毫微米），>99% (254 耄微米），>99% (280毫微米）；Rt : ι·86分鐘；條件：管柱：
ZorbaxC-18，30x4.6毫米，1.8u，梯度液：5-95°/〇B，在4.5 分 鐘内，流率3.5毫升/分鐘，70°C，A - 0.05% TFA在H20中，B • 0.05% TFA 在 CH3 CN 中。1 H NMR (400 MHz，CD3 OD) δ ppm L27 (s，3H)，1.29 (s，3H)，1.38 (t，J = 7·32 Hz，3H)，1.46 (s，6H)，3.04-3.15 (m， 2H)，3.24 (q，J = 7.42 Hz，2H)，3.28-3.37 (m，4H)，3.66 (d，J = 11.13 Hz， 2H)，4.12 (s，2H)，4.47-4.57 (m，1H)，4.99 (d，J = 13.28 Hz, 2H)，6.98-7.03 (m，2H)，7.18-7.23 (m，2H). MS·(計算值）·· 471.3 (MH+)，M.S_ (實測 值）：471.3 (ESI) (MH+). 實例65 ·· 2-(4-乙醯基-1,4-二氮七圜烷-1-基）-4-{[2-(4-氯苯基）-l，l-二甲基乙基]胺基}-6-異丙基-5,6-二氫-7H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7-酮 130670 -246- 200846001
按照類似一般程序2中所述之程序，自2_氯基4_{[2-(4-氣苯 基）1,1 一甲基乙基]胺基卜6-異丙基·5,6-二氫-7Η-ρ比略并[3,4-d] 口密咬-7,(中間物83)開始，及在藉矽膠層析（梯度液5_3〇%曱 醇：醋酸乙酯），接著預備之LC/MS (梯度液35-55% CH3CN在 _ 含有0·1%三氟醋酸之H2〇中）純化，且自CH3CN/H20凍乾 後’獲得標題化合物（TFA鹽），為固體（36毫克，61%)。HPLC : k’ 7.52;純度：>99% (215 毫微米），>99% (254 毫微米），>99% (280 Φ 被米），Rt : 1.96 分鐘；條件：管柱：Zorbax C-18，30 X 4.6 宅米’ 1.8u，梯度液：5-95% B，在4·5分鐘内，流率3.5毫升 / 分鐘，70°C，八-0.05%丁卩八在1120 中，B-0.05〇/〇TFA 在 CH3CN 中。1 H NMR (400 MHz，CD3 OD) 5 ppm 1.28 (s，3H)，1.30 (s5 3H)，1.48 (s，3H)，1.50 (s，3H)，1·90-2·04 (m，2H)，2.06 (d5 J = 12·30 Hz，3H)， _ 3.28-3.32 (m，2H)，3.59 (t，J = 5·86 Hz5 1H)，3.64 (t5 J = 5.96 Hz，1H)，3.81 (t，J = 5·86 Hz，1H)，3.86 (t，J = 5·57 Hz，1H)，3.88-4.11 (m，4H)，4.18 (s， 1H)，4.21 (s，1H)，4.43-4.54 (m，1H)，7.02-7.09 (m，2H)，7.21-7.27 (m，2H)· M.S·(計算值）：499·3 (MH+)，M.S·(實測值）：499·3 (ESI) (MH+)_ 實 測值：C，49.54 ; H，5.34; N，11.70.C26H35N6O2axl.8CF3CO2Hx 0.7 H20 具有 C，49·59 ; H，5·37 ; N，11/72%. 實例66 · 4-{[2-(4-氣苯基）-l，l-二甲基乙基]胺基}-6-異丙基 -2-{〇(2-酮基四氫吡咯-l-基）丙基]胺基卜5,6·二氫_71^比洛并 130670 -247- 200846001 [3,4-d]口密咬-7-酮
按類似一般程序2中所述之程序，自孓氯基斗{[2-(4_氯苯 基W，1·一甲基乙基]胺基}冬異丙基-5,6-二氫-7H-吡咯并[3,4-d] 嘧啶丨酮（中間物83)開始，及在藉矽膠層析（梯度液5_3〇%甲 修醇·醋酸乙_ )，接著為預備之LC/MS (梯度液35-55% CH3 CN 在含有0.1%三氟醋酸之H2〇中）純化，且自CH3CN/H2〇凍乾 後’獲得標題化合物（TFA鹽），為固體（33毫克，61%)。hplc ·· k’ 7.61;純度：>99% (215 毫微米），>99% (254 毫微米），>99% (280 毫微米）；Rt : 1.98 分鐘；條件··管枉：z〇rbax C-18，30 X 4.6 毫米，1.8u，梯度液：5-95% B，在4.5分鐘内，流率3.5毫升 / 分鐘，70°C，A - 0.05% TFA 在 H20 中，B - 0.05% TFA 在 CH3 CN 中。1 H NMR (400 MHz，CD3 0D) 5 ppm 1.29 (s，3H)，1.30 (s，3Ή)，1.51 籲 （s，6H)，1.85-1.94 (m，2H)，L96-2.06 (m，2H)，2.35 (t，J = 8·11 Hz，2H)， 3.31-3.33 (m，2H)，3.37-3.48 (m，4H)，3.56 (t，J = 6.15 Hz，2H)，4.23 (s， 2H)，4.40-4.50 (m，1H)，7.07-7.13 (m，2H)，7.24-7.29 (m，2H)· M.S·(計算 值）：499.3 (MH+)，M.S·(實測值）：499.3 (ESI) (MH+)·實測值： C，48.76; H，5·45; N，11.44. C26H35N602Cl x 1.8 CF3C02Hx 1.4 H2Ο 具有 C，48.73 ; H，5·47 ; N，11.52%· 實例67 : N-[K4_{[2-(4-氯苯基>1，1-二甲基乙基]胺基}_6-異丙基 -7-酉同基-6,7-二氮-5H-P比洛弁°定-2-基）四氮p比嘻-3-基]-N- 130670 -248 - 200846001
甲基乙醯胺
基）1，1 一甲基乙基]胺基卜異丙基·5,6·二氫-7H_p比嘻并[3,4_d] 噹啶_7·酮（中間物83)開始，及在藉矽膠層析（梯度液甲 醇：醋酸乙酯），接著為預備之LC/MS (梯度液45_65% cH3CN 在含有0.1%三氟醋酸之中）純化，且自CH3CN/H2〇凍乾 後’獲得標題化合物（TFA鹽），為固體毫克，28%)。HPLC : k 7.65，純度：>97% (215 毫微米），>98% (254 毫微米），>98% (280 宅微米）；Rt : 1.99 分鐘；條件：管柱：z〇rbax c_18，3〇 X 4.6 4米’ 1.8u，梯度液：5-95% B，在4·5分鐘内，流率3.5毫升 / 分鐘，70°C，八-0.05°/。丁?人在112〇 中，B-0.05%TFA在CH3CN 中。1 H NMR (400 MHz，CD3 OD) δ ppm 1.29 (s，3H)，1·30 (s，3H)，1.51
(s，6H)，2·15 (s，3H)，2.30 (br s，2H)，3.05 (s，3H)，3·31-3·36 (m，2H)， 3.56-3.80 (m，2H)，3.97 (br s5 2H)，4.23 (s，2H)，4.42-4.52 (m，1H)，5.18 (br s，1H)，7.07-7.11 (m，2H)，7.23·7·28 (m，2H)· M.S·(計算值）：499.3 (MH+)，M.S·(實測值）·· 499.3 (ESI) (MH+)·實測值：C, 48.47 ; H， 5·38 ; N，11.19· C26H35N602C1 x 2.0 CF3C02H x 0·9 H20 具有 C， 48.48 ； H? 5.26 ； N? 11.31%. 實例68 : 4-{[2-(4·氯苯基）-l，l-二曱基乙基]胺基}-6-異丙基-2-(5-酮基-1，4-二氮七圜烷小基）-5,6-二氫-7H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7-酮 130670 -249 - 200846001
按照類似一般程序2中所述之程序，自2-氯基斗{[2-(4-氯苯 基）-1，1-_甲基乙基]胺基卜6_異丙基_5,6_二氮K嘻并[3糾] 嘧啶冬_(中間物83)開始，及在藉矽膠層析（梯度液5-3〇%甲 醇· Sb酸乙酯），接著為預備之Lc/Ms (梯度液45_65% c% CN 在含有0.1%三氟醋酸之氏〇中）純化，且自CH3CN/H2〇凍乾 後，獲得標題化合物（TFA鹽），為固體（35毫克，46%)。JJPLC : k’ 7·83;純度·· >99% (215 毫微米），>99% (254 毫微米），>99% (28〇 毫微米）；Rt : 2.03 分鐘；條件··管柱：ZOTbax ^18，3〇 χ 4.6 毫米，1.8u，梯度液：5-95% B，在4.5分鐘内，流率3.5毫升 / 分鐘，70°C，A - 0.05% TFA 在 Η2 Ο 中，B - 0.050/。TFA 在 CH3 CN 中。1 H NMR (400 MHz，CD3 OD) 6 ppm 1.28 (s，3H)，L30 (s，3H)，1·48 (s，6H)，2.74-2.79 (m，2H)，3.29-3.31 (m，2H)，3.44-3.47 (m，2H)，4.04-4.12 (m，4H)，4.19 (s，2HX 4.45-4.53 (m，1H)，7·05-7·09 (m，2H)，7.22-7.26 (m， 2H)· M.S.(計算值）：471.2(]\^+)，]\0.(實測值）：471.3(£81)(1^+)· 實測值：C，49.87; H，5·28; N，12.77. C24H31N6〇2C1x 1.5 CF3C02H X 0.5 H20 具有 c，49.81 ; H，5·19 ; N，12.91%. 實例砂：4_{[2_(4-氯苯基二甲基乙基]胺基}_6•異丙基-2_(4-甲基-3-酮基六氫吡畊-1-基）_5,6_二氫-7H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7-酮 130670 -250- 200846001
HN'
自2-氯基-4-{[2-(4-氯苯 按照類似一般程序2中所述之程序， 基W，1·一曱基乙基]胺基}各異丙基-5,6-二氫-7H-吡咯并[3,4-d] 。密咬-7-酮（中間物83)開始，及在藉矽膠層析（梯度液孓3〇%曱
醇：醋酸乙酯），接著為預備之LC/MS (梯度液35-55% CH3CN 在含有0.1%三氟醋酸之Η2 〇中）純化，且自ch3 CN/H2 Ο凍乾 後’獲得標題化合物（TFA鹽），為固體（24毫克，32%)。HPLC : k’ 7.00;純度：>99% (215 毫微米），>99% (254 毫微米），>99% (280 毫微米），Rt : 1.84 分鐘；條件：管柱：Zorbax C-18，30 X 4.6 毫米，1·8ιι，梯度液：5-95% B，在4_5分鐘内，流率3.5毫升 / 分鐘，70°C，A-0.05%TFA 在 Η20 中，B-0.05%TFA 在 CH3CN 中。1 H NMR (400 MHz，CD3 OD) 5 ppm 1.28 (s，3H)，1.29 (s，3H)，1.49 (s，6H)，3.03 (s，3H)，3.32 (s，2H)，3.55 (t，J = 5·47 Hz，2H)，4·12 (t，J = 5·47 Hz，2H)，4.16 (s，2H)，4·43 (s，2H)，4·45-4·55 (m，1H)，7.03-7.07 (m， 2H)，7.20-7.24 (m，2H)· M.S.(計算值）：471.2 (MH+)，M.S.(實測 值）：471.3 (ESI) (MH+).實測值·· C，53.23 ; H，5.67; N，14.06. C24H31N602C1 x 1.0 CF3C02H X 0.1 H20 具有 c，53_22 ; H，5.53 ; N, 1432%. 實例70 ·· 4-{[2-(4-氯苯基）-1，1-二甲基乙基]胺基}-6-異丙基 -2-{[2-(2-酮基四氫吡咯小基）乙基]胺基}-5,6-二氫-7H-吡咯并 [3,4-d]嘧啶-7-酮 130670 -251 - 200846001
按照類似一般程序2中所述之程序，自孓氯基-4_{[2·(4•氯苯 基卜1，1·二甲基乙基]胺基}各異丙基-5,6-二氫-7Η-吡咯并[3,4-d] 嘴唆-7-賴1 (中間物83)開始，及在藉矽膠層析（梯度液5-3〇%甲 醇：醋酸乙酯），接著為預備之LC/MS (梯度液35-55% CH3 CN ❿ 在含有0·1%三氟醋酸之H20中）純化，且自CH3CN/H20凍乾 後’獲得標題化合物（TFA鹽），為固體（32毫克，41%)。HPLC : k’ 7.30;純度：>99% (215 毫微米），>99% (254 毫微米），>99% (280 宅微米），Rt ·· 1.91 分鐘；條件：管柱：Zorbax C-18，30 X 4.6 毫米，L8u，梯度液：5-95% B，在4.5分鐘内，流率3.5毫升 / 分鐘，70°C，A-0.05%TFA 在 H20 中，B-0.05%TFA 在 CH3CN 中。1 H NMR (400 MHz5 CD3 OD) 5 ppm 1.28 (s，3H)，L30 (s，3H)，1·53 (s，6H)，2.01-2.10 (m，2H)，2.36 (t，J = 8·11 Hz，2H)，3.33 (s，2H)，3.53 (t， _ J = 7.03 Hz，2H)，3.60 (t，J = 5.76 Hz，2H)，3.72 (t，J = 5.66 Hz，2H)，4.23 (s，2H)，4.40-4.49 (m，1H)，7.10-7.15 (m，2H)，7.24-7.28 (m，2H)· M.S·(計 算值）：485·2 (MH+)，M.S·(實測值）：485.2 (ESI) (MH+)·實測值： C5 49·89; H，5.35; N，12.78. C25H33N602C1 x 1.4 CF3C02H x 1.3 H2 0 具有 C，49.98 ; H，5.58 ; N，12.58%. 實例71 : 4-{[2-(4-氯苯基)-l，l-二甲基乙基]胺基}-6-異丙基-2-(4-丙醯基六氫吡畊-1-基）-5,6-二氫-7H-吡咯并P，4-d]嘧啶-7-酮 130670 -252- 200846001
基）u —甲基乙基]胺基卜6_異丙基_5 6二氫·7H吡咯并[3,4 d] ά疋-7-酮（中間物83)開始，及在藉矽膠層析（梯度液5_邓％甲 醇·醋酸乙酯），接著為預備之LC/MS (梯度液45-65% CH3 CN 在含有0.1%三氟醋酸之吒〇中）純化，且自CH3CN/H2〇凍乾 後，獲得標題化合物（TFA鹽），為固體（26毫克，33%)。: k 8.17,純度：>97% (215 毫微米），>96% (254 毫微米），>96% (280 宅微米）；Rt : 2.11 分鐘；條件：管柱：z〇rbax c-18，3〇 X 4.6 毫米，1.8u，梯度液：5-95% B，在4.5分鐘内，流率3.5毫升 / 分鐘，70°C，A-0.05%TFA 在 H20 中，B-0.05%TFA 在 CH3CN 中。1 H NMR (400 MHz，CD3 OD) 5 ppm 1.13 (t，J = 7.42 Hz，3H)，1.28 (s，3H)，1.30 (s，3H)，1.49 (s，6H)，2.47 (q，J = 7·42 Hz，2H)，3.28-3.32 (m， 2H)，3.69-3.77 (m，4H)，3.89 (dd，J = 6·54, 4.00 Hz, 2H)，3.95 (dd，J = 6.35, 4.20 Hz，2H)，4.18 (s，2H)，4.45-4.54 (m5 1H)，7.03-7.08 (m，2H)，7.21-7.26 (m，2H)_ M.S.(計算值）：499.3 (MH+)，M.S·(實測值）：499.2 (ESI) (MH+).實測值·· C，52.02 ; H，5·69 ; N，13.29. C26H35N602C1 x 1.2 CF3C02H x L0 H20 具有 C，52.17 ; H，5.89 ; N，12.85%. 實例72: 2-(4-乙醯基-六氫吡畊-1-基）-4-(二苯甲基-胺基）-6-異丙 基-5,6-二氫吡咯并[3,4-d]嘧啶-7-酮 130670 -253 - 200846001
啡小基）-4-(二苯曱基-胺基）_5H_呋喃并[3,4^|嘧啶；酮（中間物 96)開始’及在預備之HpLC (〇1% TFA/H2 〇/CH3 CN)純化後，標
題化合物係被單離成固體（〇·09克，23%)。pjpLc : 98.1%. M.S. (計算值）：484.6 (ΜΗ+)，M.S·(實測值）：485 (ESI) (ΜΗ+).實測 值·· C，69·19 ; H，6.74 ; N，17.07. C28H32N602具有 C，69·4 ; H，6.66 ; N9 17.34. 實例73 · 4-(一笨甲基-胺基）-6-異丁基-2-嗎福淋-4-基-5,6-二氫-吡咯并P，4-d]嘧啶-7-酮
按照類似一般程序3中所述之程序，自4-(二苯甲基-胺 基）-2-嗎福啉-4-基-5H-呋喃并[3,4-d]-嘧啶-7-酮（中間物95)開 始，及在藉預備之HPLC((U%TFA/H2〇/CH3CN)純化後，標題 化合物係被單離成固體（34毫克，8.0%)。HPLC純度>98.3%. M.S·(計算值）：457.6 (MH+)，M.S.(實測值）：458 (ESI) (MH+)·實 測值：C，65.05 ; H，6.45 ; N，13.75· C27H31N502x 0.6 (CH2C12)具 有 C，65.19 ; H，6.38 ; N，13.77. 130670 -254 - 200846001 實例74: 4-(二苯甲基-胺基)_6_環丙基_2_嗎 吡咯并[3,4-d]嘧啶-7-酮 福琳-4-基-5,6-二氫_
按照類似一般程序3中所述之程序，自二苯甲基-胺 基）-2-嗎福啉斗基-5H-呋喃并[3,4_办嘧啶尽酮（中間物95)開 始，及在藉預備之HPLC(0.1%TFA/H2〇/CH3CN)純化後，標題 化合物係被單離成固體（〇·〇24克，11%)。HpLC純度>98 〇%. M s.(什异值）：441.5 (MH+)，M.S.(實測值）·· 442 (ESI) (MH+).實測 值·· C，69.79 ; H，6.03 ; Ν，15·30_ C26H27N502x 〇_33 H20 具有 C， 69.78 ； H5 6.23 ； N? 15.65. 實例75 · 4-(一本甲基-胺基）-6-環戊基-2-嗎福琳-4-基-5,6-二氫-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7-酮cy 按照類似一般程序3中所述之程序，自4-(二苯甲基-胺 基）-2-嗎福啉冰基-5H-呋喃并[3,4-d]-嘧啶-7-酮（中間物95)開 始，及在藉預備之HPLC(0.1%TFA/H2O/CH3CN)純化後，標題 化合物係被單離成固體（0.027克，8.0%)。HPLC純度>95.0%· M.S·(計算值）·· 469·6 (MH+)，M.S·(實測值）：470 (ESI) (MH+)·實
I
HN
O〇 130670 255 _ 200846001 測值：C，70.64 ;
H，6.72 ; N，13.97· C :28H31N502x 0.4 H20 具有 C， 70.53 ； H5 6.72 ； N, 14.69.
實例76 · 6-異丙基-2-嗎福啉冰基苯基_對_甲苯基-甲基）·胺 基]-5,6-二氲〜比咯并[3,4-(1]嘧啶冬酮 按照類似一般程序3中所述之程序，自孓嗎福啉冰基 冰[(苯基-對·曱苯基_曱基_胺基]-5Η_呋喃并[3,4_d]嘧啶_7_酮（中 間物98)開始，及在藉預備之hplc (〇1% TFA/I^ 〇/CH3 CN)純化 後’標題化合物係被單離成固體（〇 〇26克，11%)。純度 >95.0%. M.S·(計算值）：457·6 (MH+)，M s (實測值）:458 (esi) (ΜΗ ).貫測值：C，69.11;H 6 98;N，13 99 C27HnN5〇2x〇66H2〇 具有 C，69.06 ; H，6.94 ; N，14.91· 實例77: 4][(4-氯苯基）·苯基_甲基胺基}_6_異丙基_2_嗎福啉斗 基-5,6_二氫-p比咯并[3,4-d]嘧啶-7-酮
按照類似一般程序3中所述之程序，自4-{[(4-氯苯基分苯基 甲基]fe基}-2-嗎福琳冬基_5H-吱喃并[3,4-d],啶-7-酮（中間物 97)開始，及在藉預備之Ηρα (〇1% TFA/H2 〇/CH3 CN)純化後， 130670 -256- 200846001 標題化合物係被單離成固體（0.074克，19%)。HPLC純度 >98.2%. 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ ppm 1.24 (d? J = 6.63 Hz? 6H)? 3.59 (t，J = 4·29 Hz，4H)，，3·67 (br s，4H)，，4.09 (s，2H), 4.62-4.72 (m，1H)， 4·% (d，J = 5.85 Hz，1H)，6.30 (d5 J = 5·85 Hz，1H)，7·22-7·39 (m，9H)· M.S·(計算值）：478.0 (MH+)，M.S·(實測值）：477 (ESI) (MH+).實 測值·· C，64.48 ; H，5.59; N，14.15· C26H28C1N502x 0.33 H20 具有 C，64.52 ; H，5_97 ; N，14.47. 實例78· 4-( 一本甲基-胺基）-2-(4-乙基-六氫p比p井-1-基）-6-異丙基 -5,6-二氫比洛并[3,4-d]哺淀-7-酮
按照類似一般程序4中所述之程序，自2_氯基冬異丙基 -4-{[(4-甲氧基-苯基）_苯基_曱基]-胺基卜5,6_二氫^比略并 • 嘧啶冬酮（中間物"）開始，獲得標題化合物，為固體（0.09 克，60%)。HPLC: 95.3%.M.S.(計算值）:470.6 (MH+)，M.S·(實 測值）：471 (ESI) (MH+).實測值：c，69 66; H，us ;风 1719 C28H34N6〇 X 〇·67 H20 具有 C，69.19 ; H，7.04 ; N，17.40. 實例79· 4-(二笨甲基·胺基環丙烷羰基—六氫吡畊+基）_6_ 異丙基-5,6-二氫吡咯并[3,4-d]嘧啶_7_酮 130670 -257 - 200846001
按照類似一般程序4中所述之程序，自2_氯基各異丙基 -4-{[(4·曱氧基-苯基）-苯基-甲基胺基卜5,6_二氫4咯并[3,4_d] 嘧啶-7-酮（中間物99)開始，獲得標題化合物，為固體（〇11 鲁 ^ ^ 69%) 〇 HPLC： 96.7%. 1H NMR (4〇〇 MHz? CD3 OD) ά ppm 0.76-0.81 (m，2Η)，0.97-1.03 (m，2Η)，1.26 (d，J = 6·74 Ηζ，6Η)，1·70-1·77 (m，1Η)， 3.48-3.70 (m5 6H)? 3.80-3.87 (m? 2H)? 4.11 (s? 2H)5 4.64-4.73 (m5 1H)5 5.05 (d，J = 5.86 Hz，1H)，6.31 (d，J = 5.86 Hz，1H)，7.29-7.40 (m，10H). M.S. (計异值）：510.6 (MH+)，M.S.(實測值）：511 (ESI) (MH+)·實測 值：C，69.34; H，6.63; N，16.0L C30H34N6O2x 0.5 H20 具有 C， 69.36 ； H, 6.55 ； N? 16.18.
實例80 · 4-(二苯甲基-胺基）-2-(4-異丁醯基_六氫吡畊+基）各 • 異丙基-5,6_二氫4咯并[3,4-d>密啶-7-酮 按照類似一般程序4中所述之程序，自2-氯基各異丙基 4 {[(4甲氧基-本基）·苯基·甲基]_胺基卜5,6·二氫4比略并p+d] 嘧啶_7·酮（中間物99)開始，並於自EtOAc :己烷再結晶後， 130670 -258 - 200846001 獲得標題化合物，為固體（0.11克，71%)。HPLC: 95.4%· M.s.(計 算值）·· 512·7 (MH+X M.S·(實測值）：513 (ESI) (MH+)·實測值： C，69.01 ; H，7.16 ; N，16.04. C30H36N6O2x 0.5 H20 具有 C，69.01 ; H，6.9 ; N，16.1. 實例81 · 4·(二苯甲基-胺基）-6-異丙基-:2-嗎福p林基二氫-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7-酮
按照類似一般程序4中所述之程序，自2-氯基-6-異丙基 -4-{[(4-甲氧基-苯基）-苯基-甲基p胺基卜5,6_二氫比咯并[3,4< 。密唆-7-酮（中間物99)開始，及在藉預備之hplc (o.p/o TFA/H2〇/CH3 CN)純化後，獲得標題化合物，為固體（1〇〇毫 克）。HPLC : 95·0%· M.S·(計算值）·· 443.6 (ΜΗ+)，M.S.(實測值）： 444 (ESI) (ΜΗ+)·實測值：c，70.38 ; Η，6.45 ; Ν，15.43. C26H29N502 具有 C，70.41 ; Η，6·59 ; N，15.79.
按照類似一 實例82 · 4-(二苯甲基-胺基>6_二曱胺基冬⑷甲基-六氫吡畊小 基）-5,6-二氫-環戍嘧啶π嗣 般程序4中所述之程序，自2-氣基-6-異丙基 130670 -259 - 200846001 -4-{[(4-甲氧基-苯基）_苯基-甲基]_胺基卜5，孚二氫-峨嘻并[3,4_d] 嘴咬-7-酮（中間物99)開始，獲得標題化合物，為固體，毫 克，27%)。HPLC: 95.5%.M.S.(計算值）：456.6 (MH+)，M.S.(實 測值）:457 (ESI) (MH+).實測值：c，70.97; Η, 7·01 ; N，17.78. C27H32N60 具有 c，71.03 ; Η，7.06 ; Ν，18.41. 實例83· 4-(二苯曱基-胺基）-6_異丙基_2_六氫吡畊小基_5,6•二氫 -峨嘻并[3,4-〇1>密咬-7-酮
將HC1 (1_0耄升濃水溶液）逐滴添加至卜[4_(二苯甲基_胺 基）各異丙基-7-酮基二氫-5乩吡咯并[3,4_d]嘧啶1基]六氫 吡啶斗羧酸第三-丁酯（中間物117)(〇12克，〇22毫莫耳）在二 氯甲烷（3.6毫升）中之溶液内。3〇分鐘後，於減壓下濃縮反 應混合物，獲得標題化合物田^鹽），為固體（6〇毫克，62%)。 HPLC : 95·3%· M.S·(計算值）：442 6 (MH+)，M S•(實測值）：443 (ESI)(MH+). ： C5 58.63 ； H5 6.40； N5 15.63. C26H3 〇N6〇 χ 2.5 HC1 具有 C，58·51 ; H，6·〇9 ; N，15 75 實例84 · 苯甲基·胺基峰罕胺基各異@基，卜二氮—比洛 并[3,4-d]^ σ定-7-11¾ 130670 -260- 200846001
按照類似一般程序4中所述之程序，自厶氯基各異丙基 -4-{[(4·甲氧基-苯基）苯基_甲基]-胺基卜味二氫^比咯并[3,4_d] 嘧啶-7-酮（中間物99)開始，及在藉矽膠層析（10% Et〇Ac在己 Φ 烧中）純化後，獲得標題化合物，為固體（50毫克，43%)。 HPLC . 95.4%. 1H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ ppm 1.28 (d? J = 6.73 Hz? 6H)，4.22 (s，2H)，4.46 (s，2H)，4.45-4.53 (m，1H)，6.52 (s，1H)，7.17-7.32 (m，15H)· M.S.(計算值）：463.6 (MH+)，M.S.(實測值）：464 (ESI) (MH+)·實測值：C，74.20; H，6·42; N，14·13· C29H29N50 x 0.08 H20 具有 C5 74.80 ; H，6.24 ; N，15.05. 實例85 : 4-(二苯甲基-胺基）-6-異丙基-2-(2-甲氧基-乙胺基）-5,6-二氫-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7-酮
按照類似一般程序4中所述之程序，自2-氯基各異丙基 -4-{[(4-甲氧基-苯基）-苯基-曱基]-胺基}·5,6-二氫—比嘻并[3,4-d] 嘧啶-7-酮（中間物99)開始，及在藉矽膠層析（1〇/。Me〇H在 EtOAc中）純化後，獲得標題化合物，為固體（7〇毫克，55%)。 130670 -261 - 200846001 HPLC · 96%. 1H NMR (400 MHz5 CD3 OD) δ ppm 1.29 (d5 J = 6.73 Hz, 6H)，3·25 (s, 3H), 3.29-3.34 (m，2H)，3.40-3.45 (m，2H)，4.23 (s，2H)， 4.45-4.55 (m，1H)，6.56 (s，1H)，7.22-7.29 (m，2H)，7·29·7·37 (m5 8H)· M.S. (計算值）：431.5 (MH+)，M.S.(實測值）：432 (ESI) (MH+)·實測 值· C，69.63，H，7.03, N，15·54· C22H22N403 具有 C，69·58; H，6.77 ; N，16.23. 實例86 · 4-(二苯甲基-胺基）-2-(2,6-二甲基-嗎福琳-4-基）冬異丙 基-5,6-二氫-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7-酮
按照類似一般程序4中所述之程序，自2-氣基各異丙基 -M[(4-曱氧基-苯基）_苯基-甲基]-胺基卜5,6_二氫-吡咯并卩，4-d] 嘴咬-7-酮（中間物99)開始，並於自Et〇Ac :己烷再結晶後， 獲得標題化合物，為固體（〇·11克，79〇/0)。HPLC: 97.2%. WNMR (400 MHz，CD3〇D) δ ppm 1.12 (d，J = 6.44 Hz，6H)，1.29 (d，J = 6.73 Hz，6H)，2.38 (dd，J = 12.88, 10.83 Hz，2H)，3.33-3.44 (m5 2H)，4.25 (s， 2H)，4.46 (d，J = 13.47 Hz，2H)，4.46-4.56 (m，1H)，6.36 (s，1H)，7.21-7.29 (m，2H)，7.32 (d5 J = 4·68 Hz，8H). M.S·(計算值）：471.6 (MH+)，M.S· (實測值）：472 (ESI) (MH+).實測值：c，70.99 ; H，7.15 ; N，14_59. C2 5 H26N4〇3 具有 c，71.31 ; H，7.05 ; N，14.85. 實例87 : 4-(二苯甲基-胺基）各異丙基-2-(4-丙醯基-六氫吡畊-1-基）-5,6-二氫-p比u各并[3,4-d]嘴咬-7-酮 130670 -262- 200846001
按照類似一般程序4中所述之程序，自2-氯基-6-異丙基 冬{[(4-甲氧基_苯基 >苯基-甲基]•胺基卜5,6_二氫4咯并[3,4-d] %咬(中間物99)開始，及在以EtOAc研製後，獲得標題 化合物’為固體（9〇 毫克，59%)。HPLC: 96.4%· 1 H NMR (400 MHz， CDC13) ό ppm 1.15 (t? J = 7.32 Hz? 3H)5 L25 (d? J = 6.73 Hz5 6H)5 2.35 (q，J = 7.22 Hz，2H)，3.33 (m，2H)，3.47 (m，2H)，3.63 (m5 2H)，3_76 (m， 2H)，4·09 (s，2H)，4·63-4·70 (m，1H)，5·04 (d，J = 5.85 Hz，1H)，6.29 (d，J = 6·15 Hz，1H)，7.28-7.37 (m，l〇H)_ M.S·(計算值）：498.6 (MH+)，M.S. (實測值）：499 (ESI) (MH+)·實測值：c，69.33 ; H，6·86 ; N, 16.47. C29H34N6〇2x 〇·〇8 H2〇 具有 c，69.59 ; H，6·79 ; N，16.79· 實例88 · 2-(4-乙醯基-六氫吡畊小基）冰(a—二苯基_乙胺基）_6-異丙基·5,6-二氫-峨咯并[3,4,嘧啶•酮
自2-氯基_4-(1，2-二苯 基-乙胺基>6-異丙基-5,6·二氫-ρ比咯并[3，4-d]嘧啶-7-酮（中間物 103)開始，及在藉矽膠層析（丙酮）純化後，獲得標題化合 130670 •263 · 200846001 物，為固體（123 毫克，56%)。HPLC : 96_1%. 1 H NMR (400 MHz， CD30D) 5 ppm 1.24 (d，J = 6.63 Hz，6H)，2·11 (s，3H)，3·20 (d，J = 7·02
Hz，2H)，3.32-3.39 (m，2H)，3·43-3·52 (m，1H)，3.54-3.62 (m，1H)， 3.65-3.72 (m，2H)，3.72-3.80 (m，1H), 3·82·3·88 (m，1H)，3·93 (d，J = 16.00 Hz，1H)，4_04 (d，J = 16.00 Hz，1H)，4.63-4.70 (m，1H)，4.81-4.89 (m，1H)， 5.32 (q，J = 6.90 Hz，1H)，7.10 (d，J = 6·64 Hz，2H)，7.22-7.33 (m，8H)· M.S·(計算值）：498.6 (MH+)，M.S·(實測值）：499 (ESI) (MH+)·實 測值：C，69.36 ; H，7·13 ; N，16·37· C29H34N602x 0_2 H20 具有 C， 69.35 ； H, 6.90 ； N5 16.73. 實例89 : 4-(二苯曱基-胺基）-2-二乙胺基-6-異丙基-5,6-二氫4 咯并[3,4-d]嘧啶-7-酮
按照類似一般程序4中所述之程序，自2-氯基-6-異丙基 -4_{[(4-甲氧基-苯基）_苯基-甲基]-胺基二氫-吡咯并[3,4-d] 嘧啶-7-酮（中間物99)開始，獲得標題化合物，為固體（6〇毫 克，90%)。HPLC : 95·4%· 4 NMR (400 MHz，CD3OD) (5 ppm 0.95 (br s，6H)，1.20 (d，J = 6·73 Hz，6H)，3.48 (br s，4H)，4·11 (s，2H)，4·56-4·66 (m，1H)，5·28 (d，：J = 6·15 Hz，1H)，6.38 (d，J = 6.15 Hz，1H)，7.22-7.33 (m， 10H)· M.S·(計算值）：429.6 (MH+)，M.S·(實測值）：430 (ESI) (MH+). 實測值：C，72.39 ; H，7·63 ; N，15.79· C26H3 AO 具有 C，72/70 ; H，7.27 ; N，16.30. 130670 -264- 200846001 實例90 : 2-{4-[4-(二苯甲基-胺基）·6-異丙基-7-酮基-6,7-二氳-5H-峨咯并[3,4-d]嘧啶冬基]-六氫吡畊-l-基 }-N，N-二甲基-乙醯胺
按照類似一般程序4中所述之程序，自2-氯基-6-異丙基 -4-{[(4-曱氧基-苯基苯基-甲基]-胺基}_5,6_二氫-吡咯并[3,4-d] 嘧啶-7-酮（中間物99)開始，及在藉矽膠層析（4% MeOH在 CH2C12中）純化後，獲得標題化合物，為固體（〇·ΐ2克，74%)。 HPLC ： 97.7%. 1H NMR (400 MHz, CD3 OD) 5 ppm 1.17 (d5 J = 6.73 Hz? 6H)，2.32-2.41 (m，4H)，2.93 (s，3H)，3.06 (s，3H)，3.09 (s，2H)，3.68 (s， 4H)，4.16 (s，2H)，4·54·4·63 (m，1H)，5·81 (d，J = 6·15 Hz，1H)，6.36 (d，J = 6.15 Hz，1H)，7·22 (d，J = 6.44 Hz，2H)，7.24-7.32 (m，8H)· M.S.(計算 值）：527.7 (MH+)，M.S.(實測值）：528 (ESI) (MH+).實測值：C， 66.41 ; H，7.01 ; N，17.52. C30H37N7〇2x 1·〇 H20 具有 C，66.05 ; H， 6.78 ; N，17.98. 實例91 : 2-(4-乙醯基六氫吡啡-i-基）_4-[(2,2-二苯基乙基）胺 基]-6-異丙基-5,6-二氫-7Η-ρ比咯并[3,4-dp密。定-7-酮
130670 -265 - 200846001 按照類似一般程序4中所述之程序，自厶氯基-4_(2,2_二苯 基-乙胺基）-6-異丙基-5,6-一氫^比17各并[3,4-d], π定_7-g同（中間物 100)開始，並於自EtOAc:己烷再結晶後，獲得標題化合物， 為固體（0.13 克 ’ 87%)。HPLC : 95.6%. 1H NMR (400 MHz;，0D) 占 ppm 1·22 (d，J - 6·73 Hz，6H)，2.15 (s，3H)，3.47-3.53 (m，2H)， 3.65-3.71 (m，2H)，3_85-3.90 (m，4H)，3.92-3.97 (m, 2H)，4.14 (t，JT = 6.88 Hz，2H)，4.36 (t，J = 7·90 Hz，1H)，4.44-4.49 (m，1H)，4.60-4.69 (m，1H)， 7.16-7.39 (m，10H). M.S.(計算值）：498 6 (MH+)，M s (實測值）： 稱（ESI) (MH+)·實測值：C，69.93 ; H，6.90; N，16_〇4· C29H34N602 具有 C，69·86 ; H，6·87 ; N，16.85. 實例92 : 4-(二苯甲基-胺基）-6_異丙基冬(4-甲烷磺醯基-六氫吡 口井-1-基）-5,6-二氫比嘻并[3,4-d]嘴唆-7·酮
按照類似一般程序4中所述之程序，自2-氯基-6-異丙基 -4-{[(4-甲氧基-苯基）_苯基-曱基]_胺基卜5,6_二氫·峨咯并[3,4_d] 。密唆-7-酮（中間物99)開始，及在以MeOH研製後，獲得標題 化合物’為固體（〇·13 克，81%)。HPLC: 96.5%. 1 H NMR (400 MHz， DMSO-d6) 5 ppm 1.20 (d，J = 6.74 Hz, 6H)，2·81 (s，3H)，2·98 (br s，4H)， 3·74 (br s，4H)，4.21 (s，2H)，4.33-4.40 (m，1H)，6·43 (d，J = 7.04 Hz，1H)5 7·26 (t，J = 7.04 Hz，2H)，7.32-7.42 (m，8H)，8.29 (d，J = 7.33 Hz，1H)· 130670 -266 - 200846001 M.S·(計算值）：520.7 (MH+)，M.S·(實測值）：521 (ESI) (MH+)·實 測值：C，61.46 ; H，6.19; N，15.72.C27H32N6O3Sx0.33H2O 具有 C，61.59 ; H，6.08 ; N，15.96. 實例93 : N-{2-[4仁苯甲基-胺基）各異丙基_7酮基-6,7-二氫-5H-峨嘻并[3，4_d]嘧啶-2-基胺基]-乙基卜乙醯胺
按照類似一般程序4中所述之程序，自氯基各異丙基 _4_{[(4_甲氧基-苯基）_苯基-甲基胺基卜5,6-二氫吡咯并[3,4_d] 疋7酮（中間物99)開始，獲得標題化合物，為固體（Q i2 克，85%)。HPLC: 96.01%. iHNMRGOO MHz，DMSOd6) δ ppm 1.20 (d，卜 6.73 Ηζ，6Η)，1·79 (s，3Η)，3.11 (s，2Η)，3·22 (s，2Η)，4·18 (s，2Η)， 4.31-4.42 (m，1H)，6·62 (d，J = 8.20 Hz，1H)，6·77 (s，1Η)，7.22-7.29 (m， • 2H)，7.3〇_7·43 (m，8H)，7·80 (s，1H)，8_〇9 (s5 1H)·廳 (MH+)，M.S·(實測值）：459 (ESI) (MH+)實測值：c，％ % ; h， 6.39 ; N，17.55· C26H30N6O2x 0.67 H20 具有 C，66·38 ; H，6·38 ; N， 17.87. 實例94 · 4 (一笨甲基-胺基）各異丙基比咬-3-基甲基）-胺 基]-5,6-一氣峨洛并[3,4-d], σ定尽酮 130670 -267- 200846001
按照類似一般程序4中所述之程序，自2_氯基各異丙基 -4-{[(4-甲氧基-苯基）_苯基_曱基胺基卜5,6_二氫-吡咯并[3,4_d] 嘧啶-7-酮（中間物99)開始，及在藉矽膠層析（4% ·〇η在 # CH2Cl2中）純化後，獲得標題化合物，為固體（80毫克，58%)。 HPLC ： 97.40/0. 1 H NMR (400 MHz5 DMSO-d, ) 5 ppm 1.18 (d? J = 6.63
Hz，6H)，4· 16 (s，2H)，4.30-4.35 (m，1H)，4.40 (br s，2H)，6.47 (br s，1H)， 7.19-7.35 (m，10H)，7.44 (br s，1H)，7.53 (br s5 1H)，8.09 (d，J = 8.20 Hz， 1H)，8.39 (d，J = 4.68 Hz，1H)，8.48 (s，1H)· M.S·(計算值）：464.6 (ΜΗ ), M.S·(實測值）· 465 (ESI) (ΜΗ+).實測值：c，72 45 ; H 6.14 ’ N，17.49· C28H28N60 具有 C，72.39 ; H，6·01 ; N，18·09· 實例95 · 2-(4-乙醯基-六氫吡畊_1_基）冰二芊基胺基_6•異丙基 修 -5,6-二氫ρ比洛并[3,4-d]-^ σ定-7-酉同
按照類似一般程序4中所述之程序，自孓氣基斗二苄基胺 基-6-異丙基-5,6-二氫-吨咯并[3,4-d]嘧啶-7-酮（中間物1〇2)開 始’及在藉石夕膠層析（5% MeOH在CH2 Cl2中）純化後，標題化 130670 -268- 200846001 合物係被單離成固體（98毫克，40%)。HPLC: 97.3%. 1H NMR (400 MHz，CD3OD) 5 ppm 1.12 (d，J = 6·63 Hz，6H)，2·11 (s，3H)，3·41-3·47 (m，2H)，3.56-3.62 (m，2H)，3.80 (br s，2H)，3·89 (br s，2H)，4.15 (s，2H)， 4.54-4.63 (m，1H)，4.78 (s，4H)，7.22 (d，J = 7·42 Hz，4H)，7.28-7.38 (m， 6H)· M.S·(計算值）：498·6 (MH+)，M.S·(實測值）：499 卿1)(1^+)· 貫測值：C，70.21 ; H，6.87 ; N，16.44. C29H34N602 具有 C，69.86 ; H，6·87 ; N，16.85.
實例96 : N-{l-[4仁苯甲基-胺基）-6-異丙基_7_酮基_6,7·二氫-5H_ 吡咯并[3,4-d]嘧啶·2-基]-四氫吡咯_3_基}_乙醯胺
按照類似一般程序4中所述之程序，自孓氯基各異丙基 冰{[(4-甲氧基-苯基）苯基·曱基]_胺基卜5,6·二氫^比咯并[3,4-d] ’咬-7_酮（中間物99)開始，且於自Et〇Ac ••己烷再結晶後， 獲得標題化合物’為固體（50毫克，36%)。HPLC: 95.8%. 1 H NMR (400 MHz，CD3 OD) δ ppm 1.19 (dd，J = 6.44, 3.22 Hz, 6Η)，1·85 (dddd，J =12.00, 5·93, 5.78, 5·56 Hz，1H)，1.95 (s，3H)，2.11 (td，J = 13.10, 7.17 Hz, 1H)，3_31 (dd，J = 11.71，3.81 Hz，1H)，3.50 (br s，2H)，3.56 (dd，J = 12.00, 6.15 Hz? 1H), 4.18 (d5 J = 3.51 Hz? 2H), 4.42 (br s? 1H)? 4.54-4.63 (m? IH)5 5.71 (d，J = 6·73 Hz，1H)，6·11 (d5 J = 7.03 Hz，1H)，6.49 (d，J = 6.73 Hz， 1H)，7.21-7.32 (m，10H)_ M.S·(計算值）·· 484.6 (MH+)，m.S·(實測 130670 -269- 200846001 值）：485 (ESI) (MH+)· 實例97 : 4-(二苯甲基-胺基）-2-(2-二甲胺基_乙胺基異丙基
按照類似一般程序4中所述之程序，自氯基各異丙基 -4-{[(4-甲氧基-苯基）-苯基-甲基]•胺基卜5,6-二氫·说咯并[3,4_d] 唯、啶-7-酮（中間物99)開始，及在藉矽膠層析（梯度液5_25% MeOH在CH^Cl2中）純化後，獲得標題化合物，為固體（5〇毫 克，96%)。HPLC : 95.8%. 4 NMR (400 MHz，CD3OD) (5 ppm 1.28 (d，J - 6·74 Hz，6H)，2.21 (s，6H)，2·42 (br s，2H)，3.43 (t，J = 5.57 Hz，2H)， 4.24 (s，2H)，4.50 (m，1H)，6·63 (s5 1H)，7.21-7.29 (m，2H)，7.29-7.34 (m， 8H). M.S_ (計算值):444.6 (MH+)，M.S·(實測值）：秘（ESI) (MH+). 實例98 · 6-異丙基-2-(2-甲氧基-乙胺基）冰[(苯基_對_甲苯基-甲 基）-胺基]-5,6-二氫-峨咯并[3,4-d]-嘧啶-7-酮
按照類似一般程序4中所述之程序，自2-氯基各異丙基 冬[(笨基-對-甲苯基-甲基）_胺基]_5,6-二氫·峨咯并[3,4脅密啶-Τ ι 30670 -270· 200846001 酮（中間物101)開始，及在藉矽膠層析（100% MeOH在CH2 Cl2 中）純化後，標題化合物係被單離成固體（67毫克，61%)。 HPLC ： 96.1%. 1H NMR (400 MHz5 CD3 OD) δ ppm 1.23 (d? J = 6.63 Hz? 6H)，2.35 (s，3H)，3.27 (br s，5H)，3.45 (br s，2Ή)，4.07 (s，2H)，4.63-4.73 (m，1H)，5.01 (br s，1H)，5.40 (br s，1H)，6·38 (d，J = 5.07 Hz，1H)， 7.13-7.21 (m，4H)，7.23-7.37 (m，5H). M.S·(計算值）：445.6 (MH+)，M.S· (實測值）：446 (ESI) (MH+)·實測值：c，70.06 ; H，7.22 ; N，15.02. C26H3 0.1 EtOAc 具有 C，69.79 ; H，7.05 ; N，15.41.
實例99 : 4-(二苯甲基-胺基）-2-[4-(2-二甲胺基·乙醯基）-六氫吡 畊-1-基]·6-異丙基-5,6-二氫·峨咯并[3,4-d]嘧啶-7-酮
自2-氣基-6-異丙基 按照類似一般程序4中所述之程序， ·4·{[(4-曱氧基-苯基）·苯基-甲基]-胺基卜5,6-二氫-吡咯并[3,4-d] ’啶-7-酮（中間物99)與4-(2-二甲胺基-乙醯基）-六氫吡畊鹽酸 鹽（中間物76)開始，及在藉矽膠層析（梯度液5_1〇% MeOH在 CH2 CL中）純化後，獲得標題化合物，為固體（6〇毫克，74%)。 HPLC ： 96.8%. 1H NMR (400 MHz, CD3 OD) 5 ppm 1.22 (d? J = 6.74 Hz5 6H)，2.27 (s5 6H)，3·08 (s，2H)，3.41-3.49 (m，4H)，3·63 (br s，2H)，3.73 (br s，2H)，4.13 (s，2H)，4.56-4.70 (m，1H)，5.42 (d，J = 6_16 Hz，1H)，6.32 (d， J = 6.16 Hz，1H)，7·24·7·37 (m，10H)· M.S·(計算值）：527.7 (MH+)， 130670 -271 - 200846001 二甲胺基-2-(2-羥基-乙胺基）-5,6- M_S.(實測值）：528 (ESI)(丽+) 實例100: 4_(二苯甲基-胺基)各二 二氫-環戊喷π定_7_酮
按照類似一 般程序4中所述之程序，自孓氯基各異丙基 籲-4-{[(4-甲氧基-苯基苯基·甲基]_胺基卜5,6·二氫‘咯并卩，4叫 嘧啶-7-酮（中間物99)開始，獲得標題化合物，為固體（6〇毫 克 ’ 96%)。HPLC : 95.4%. !H NMR (4〇〇 MHZ，CD3OD) δ ppm 1.24 (d，J - 7·02 Ηζ，6Η)，3.42 (br s，2Η)，3.56 (br s，2Η)，4·09 (s，2Η)， 4.62-4.71 (m，1H)，5.06 (d，J : 6_24 Hz，1H)，5.56 (br s，1H)，6.34 (s，1H)， 7·26-7·37 (m，10H). M.S·(計算值）：417.5 (MH+)，M.S·(實測值）： 418 (ESI) (MH+)·
實例101 : 2-(4-乙基-六氫吡啩-1-基）-6-異丙基-4-[(苯基廣_甲苯 ® 基-甲基)_胺基l·5,6-二氫^比咯并[3,4-d]-嘧啶-7-酮 按照類似一般程序4中所述之程序，自2-氯基各異丙基 -4-[(本基-對-甲苯基-甲基）-胺基]_5,6_二氫—比嘻并[3,4-即密唆-7· 130670 -272- 200846001 酮（中間物101)開始，及在藉矽膠層析（5% Me〇H在CH2C12中） 純化後，標題化合物係被單離（57毫克，49%)。HPLC : 94.1%. 1H NMR (400 MHz? CDC13) δ ppm 1.10 (t? J = 7.22 Hz, 3H)5 1.23 (d5 J = 6.63 Hz，6H)，2.31-2.43 (m，6H)，2·34 (s，3H)，3.74 (br s5 4H)，4.05 (s，2H)， 4.61-4.71 (m，1H)，4.96 (d, J = 5.46 Hz，1H)，6.30 (d，J = 5.85 Hz，1H)5 7.12-7.22 (m，4H)，7.27-7.36 (m，5H)· M.S·(計算值）:484.7 (MH+)，M.S. (實測值）：485 (ESI) (MH+).實測值：c，71.93 ; H，7·58 ; N，16.89· C29H36N60 x 0.11 EtOAc 具有 C，7L53 ; H，7.52 ; N，17.00. 實例102 : 2-(4-異丙基-六氫吡畊_1_基)各異丙基j[(苯基_對-甲 苯基-曱基）-胺基]-5,6-二氫比略并[3,4-d]-,咬-7-酮
按照類似一般程序4中所述之程序，自2·氯基各異丙基 _4_[(苯基對-曱苯基-曱基）-胺基]_5,6-二氫^比咯并[3,4-d]嘧啶-7-酉同（中間物101)開始，及在藉矽膠層析（10〇/。Me〇H在ch2ci2 中）純化後，標題化合物係被單離（42毫克，40%)。HPLC : 96.4%. !H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.04 (d5 J = 6.26 Hz, 6H)5 1·23 (d，J = 6.65 Hz，6H)，2.35 (s，3H)，2.40 (br s，4H)，2.65 (br s，1H)， 3.73 (br s，4H)，4.06 (s，2H)，4.67 (m，1H)，4.96 (d5 J = 5.09 Hz，1H)，6.31 (d，J = 6.26 Hz，1H)，7.14-7.22 (m，4H)，7.28-7.36 (m，5H)· M.S·(計算 值）：498·7 (MH+), M.S.(實測值）：499 (ESI) (MH+)實測值·· c， 130670 -273 - 200846001 71.39，H，7.65 ; N，16.11. C3〇H38N6〇 χ 〇·235 EtOAc x 0.019 CH2C12 具有 C，71.37 ; H，7.72 ; N，16.13. 實例103 : 2-(4-乙酸基-六氫峨呼-1-基）_6_異丙基冬{[(4_甲氧基 苯基）-苯基-曱基]-胺基}-5,6-二氫-p比略并[3,4-d],唆-7-酮
按照類似一般程序4中所述之程序，自2_氯基各異丙基 -4-{[(4-甲氧苯基）(苯基）曱基]胺基二氫-7H々比哈并[3,4_d] 嘧啶-7-酮（中間物1〇6)開始，及在藉矽膠層析（梯度液5-1〇〇/〇 MeOH在0¾ (¾中）純化後，獲得標題化合物，為固體（8〇毫 克，55%)。HPLC : 97.7%· 1 H NMR (400 MHz，CDC13) δ ppm 1.24 (dd， J = 6.73, 2·34 Hz，6H)，2·10 (s，3H)，3.34 (t，J = 4·68 Hz，2H)5 3.44-3.53 (m，2H)，3.65 (br s，2H), 3.78 (br s，2H)，3·80 (s，3H)，4.08 (s，2H)， 4.62-4.71 (m，1H)，5.00 (d，J = 4·68 Hz，1H)，ό·25 (d，J = 5·85 Hz，1H)， 6.88 (d，J = 8·78 Hz，2H)，7_22 (d，J = 8·49 Hz，2H)，7.27-7.37 (m，5H). M.S·(計算值）·· 514.6 (MH+)5 M.S.(實測值）：515 (ESI) (MH+)· 實例104: 2-(4-乙醯基-六氫吡畊小基）-4-(4_氯胺基）各異丙基 -5,6-二氫-峨嘻并[3,4-(1]^密°定-7-酮 130670 -274· 200846001
按照類似一般程序4中所述之程序，自2_氯基斗(4-氯 基）各異丙基-5,6-二氫-峨咯并[3,4-d]嘧啶-7-酮（中間物104)開 始’及在藉矽膠層析（5% MeOH在CH2C12中）純化後，標題化 合物係被單離成固體（76毫克，35%)。HPLC: 95.5%. 1 H NMR (400 MHz，CDC13) (5 ppm 1.25 (d，J = 7·02 Ηζ，6Η)，2·14 (s，3Η)，3.43-3.49 (m， 2Η)，3.61-3.67 (m，2Η)，3·80-3·86 (m，2Η)，3·88-3·93 (m，2Η)，4.09 (s，2Η)， 4·63·4·71 (m，1H)，4·68 (d，J = 5.85 Hz, 2H)，4.94 (br s，1H)，7.27-7.34 (m， 4H). M.S.(計算值）：443_0 (MH+)，M.S.(實測值）：443 (ESI) (MH+). 實測值.C，58.78 ; H，6·15 ; N，17.08· C22H27C1N602x 0.5 EtOAc x 0.2 H20 具有 C，58.76 ; Η, 6·45 ; N，17.13·
按照類似一 實例105 · 2-(4-乙醯基-六氫吡啡4•基）-6_異丙基_4_(3_異丙基· 苯基胺基）-5,6-二氫-u比咯并[3,4-dp密啶酮 杈π類似一般程序4中所述之程序 斗(3-異丙基-苯基胺基>5,6_二氫·吡咯 物105)開始， • ττ W现之程序，自2-氯基各異丙基 ‘基胺基）_5,6_二氫-峨咯并[3,4命密啶冬酮（中間 及在藉矽膠層析（5% MeOH在CH2C12中）純化 130670 -275 · 200846001 後，標題化合物係被單離成固體（91毫克，71%)。HPLC: 98·33%· lU NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.23 (dd5 J = 6.65, 1.96 Hz, 6H)? 1.28 (dd，J = 6.85, 2.15 Hz，6H)，2.16 (s，3H)，2.89-2.98 (m，1H)，3.51 (br s， 2H)，3.69 (br s，2H)，3·89 (br s，2H)，3.96 (br s，4H)，4.62-4.71 (m，1H)， 6.55 (br s，1H)，7.09 (d，J = 7.43 Hz，1H)，7.25-7.35 (m，2H)，7.42 (br s， 1H). M.S.(計算值）：436.6 (MH+)，M.S.(實測值）：437 (ESI) (MH+)· 實測值·· C，66.38 ; H，7_41 ; N，18.42. C24H32N602 具有 C，66.03 ; H, 7.39 ； N, 19.25. 實例106 : 4-二芊基胺基-2-(2-二甲胺基-乙胺基）-6-異丙基-5,6-二氫-吡咯并[3,4-d]-嘧啶-7-酮
按照類似一般程序4中所述之程序，自2-氯基-4-二芊基胺 基-6-異丙基-5,6-二氫-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7-酮（中間物102)開 始，及在藉矽膠層析（20% MeOH在CH2C12中）純化後，標題 化合物係被單離成固體（0.042克，30%)。HPLC : 95.1%. 1 H NMR (400 MHz5 CDC13) δ ppm 1.10 (d5 J = 6.63 Hz? 6H)? 2.19 (s? 6H)? 2.44 (br s，2H)，3·47 (br s，2H)，4.13 (s，2H)，4.56-4.66 (m，1H)，4.78 (s，4H)，5.62 (br s，1H)，7.22 (d，J = 7.02 Hz，4H)，7.27-7.38 (m，6H). M.S·(計算 值）：458.6 (MH+)，M.S·(實測值）：459 (ESI) (MH+)·實測值：C， 70.62 ; H，7·85 ; N，17_54· C27H34N6〇 x 0.1 EtOAc 具有 C，70.41 ; 130670 -276- 200846001 H，7.50 ; N，17.98. 實例107 : 4-(2,2-二苯基-乙胺基）-2-(4-乙基-六氫吡畊小基）_6_異 丙基-5,6-二氮-ΐ7比洛弁[3,4-(1]哺11 定-7-酉同
^ 按照類似一般程序4中所述之程序，自2-氯基-4-(2,2-二苯 基-乙胺基）-6-異丙基-5,6-二氫比嘻并[3,4-d]。密咬-7-酮（中間物 100)開始，並於自EtOAc :己烷再結晶後，獲得標題化合物， 為固體（0.140 克，83%)。HPLC : 96.7%. 1 H NMR (400 MHz，CDC13) δ ppm 1.13 (t，J = 7·03 Hz，3H)，1.20 (d，J = 6·73 Hz, 6H)，2·48 (br s，6H)， 3.84 (s，2H)，3.92 (br s，4H)，4·13 (t，J = 7.03 Hz，2H)，4.36 (t，J = 7.47 Hz， 2H)，4.57-4.68 (m，1H)，7·24-7·30 (m，6H), 7.30-7.38 (m5 4H)· M.S.(計算 值）：484.7 (MH+)，M.S·(實測值）：485 (ESI) (MH+).實測值：C， • 71·78; Η，7·60; N, 17.01· C29H36N60 具有 C，71.87; H，7.49; N，17·34· 實例108 : 2-(3-二甲胺基-丙胺基）-4-(2,2-二苯基-乙胺基）-6-異丙 基-5,6-二氫-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7-酮
按照類似一般程序4中所述之程序，自2-氯基-4-(2,2-二苯 130670 -277- 200846001 基-乙胺基）-6-異丙基-5,6-二氫比嘻并[3,4-d]°密淀-7-酮（中間物 100)開始’並於自EtOAc ·己烧再結晶後’獲得標題化合物， 為固體（0.118 克，69%)。HPLC: 95.9%. 1 H NMR (400 MHz，CD3 OD) 5 ppm 1.21 (d，J = 6.74 Hz，6H)，1·78 (t5 J = 4.84 Hz，2H)，2.23 (s，6H)， 2·37 (br s，2H)，3.54 (q，J = 5·77 Hz，2H)，3.86 (s，2H)，4.15 (t，J = 6.45 Hz， 2H)，4.40 (t，2H)，4.61-4.71 (m，1H)，5.55 (br s5 1H)，7.26-7.30 (m，6H)， 7·32·7·38 (m，4H)_ M.S·(計算值）：472.6 (MH+)，M.S·(實測值）：473 (ESI)(MH+)·實測值：C，71.22; Η，7·83; Ν，17·66. C28H36N60 具 ® 有 C，71.16 ; H，7·68 ; N，17.78. 實例109 : 4-(2,2-二苯基_乙胺基）-6-異丙基-2-(2-甲胺基-乙胺 基）-5,6-二氫-p比嘻并[3,4-d]。密唆-7-酮
將HC1 (1毫升，4M溶液在二氧陸圜中）添加至{2-[4-(2,2•二 笨基-乙胺基）-6·異丙基；酮基-6,7-二氫-5H-p比咯并[3,4-d>密咬 -2-基胺基]-乙基卜甲基·胺甲基酸第三·丁酯（中間物119) (〇·2ι 耄莫耳）在無水二氧陸圜（3毫升）中之溶液内。將溶液於室 溫下攪拌18小時。以醚（15毫升）稀釋反應混合物，並在真 空下過濾沉澱物，接著以冷醚洗滌。使產物自Et〇Ac與己 烷，以數滴MeOH再結晶，獲得標題化合物，為固體⑽毫 克，77%)。HPLC : 96·2〇/〇· hNMR (4〇〇 MHz，CD3〇D) 5 ppm 1.28 (d，J = 6·73 Hz，6H)，2.69 (s5 3H)，3.27 (t，J = 5.86 Hz，2H)，3.83 (t，J = 130670 -278- 200846001 5·42 Hz，2H)，4.19 (s，2H)，4·27 (d，J = 7.32 Hz，2H)，4.39-4.49 (m，2H)， 123 (dt’ J = 6·07, 2·96 Hz，2H)，7.29-7.35 (m，8Ή)· M.S·(計算值）：444.6 (MH+X M.S. (t ^ ^ ) ： 445 (ESI) (MH+). ^ ^ : C? 57.40 ； H, 6.11’ N，14.97· C26H32N6〇x 2.75 HC1 具有 c，57.32; H，6·43; N，15.42. 實例110 · 4-[(二苯甲基）胺基]i嗎福啉冰基各丙基·5,6_二氫 -7Η-峨咯并[3,4-d]嘧啶；酮
按照類似一般程序3中所述之程序，自4_(二苯甲基_胺 基）-2-嗎福啉-4-基-5H-呋喃并[3,4青嘧啶-7-酮（中間物95)開 始’及在藉逆相HPLC (梯度液45-65% CH3 CN在含有10 mM NHziHCO3之H2〇中’接著為CH3CN在含有0.1%三氟醋酸之 Η2 Ο中）純化’然後在CH3 CN/H2 0中凍乾後，獲得標題化合 φ 物（8 宅克 ’ 7%) ’ 為固體。HPLC : k，15.03 ;純度：>99% (215 宅微米），>99% (254毫微米），>99% (280毫微米）；Rt : 2.08分 鐘；條件：Zorbax C_18，梯度液5_95% b，在4.5分鐘内，流 率 3.5 毫升 / 分鐘，70°C，A: 〇·〇5% TFA 在 Η2 Ο 中，B : 0.05% TFA 在 CH3 CN 中。1 H NMR (400 MHz，CDC13) 5 ppm 0.89 (t，J = 7.03 Hz， 3H)，1.60 (q，J = 6·05 Hz，2H)，2.77 (br s，3H)，3.41-3.48 (m，1H)， 3·61-3·66 (m，4H)，3.66-3.72 (m，4H)，4.29 (s，1H)，6.29 (d，J = 5·66 Hz， 1H)，7.27-7.38 (m, 10H)· M.S·(計算值）：444·2 (mh+)，m.S.(實測 值）：443·8 (ESI) (MH+). 130670 -279- 200846001 實例111 :
按照類似一般程序1中所述之程序 度液100%醋酸乙酯至40%甲醇：醋酸 程序，及在藉矽膠層析（梯 醋酸乙酯），接著為預備之 LCMS (梯度液35_55% CH3 CN在含有〇.ι〇/。三氟醋酸之味〇中） 純化後，獲得標題化合物（4〇毫克，54%)，為其TFA鹽。: k，12.61 ; k 12.61，純度：>99% (215 毫微米），>99% (2: (280毫微米）；Rt : L77分鐘；條件：管柱： >99〇/〇 (254 毫微米），>99% 管柱：ZorbaxC-18，30x 4.6毫米，l.8u，梯度液：5-95〇/〇 b，在4·5分鐘内，流率3·5毫 升 / 分鐘 ’ 70°C，A - 0.05% TFA 在 Η2 0 中，Β - 0.05% TFA 在 CH3 CN 中。1 H NMR (400 MHz，CD3 OD) 5 ppm 1·3〇 (d，J = 6·64 Hz，6H)，2.11 (s，3H)，3.32 (s，3H)，3.54-3.66 (m，4H)，3.73-3.89 (m，4H)，4.41-4.55 (m 1H)，4.67 (s，2H)，4.93 (s，2H)，7.22-7.38 (m，4H). M.S.(計算值）：457·2 (MH+)，M.S·(實測值）：457.3 (ESI) (MH+)· 實例112 : 2-(4-乙醯基六氫吡畊-1-基）-6-異丙基-4-({(lR)小[4<三 亂甲氧基）苯基]乙基}胺基)-5,6-一鐵a ϋ各并[3,4-d]^。定-7-酮
按照類似一般程序1中所述之程序，及在藉矽膠層析（梯 度液100%醋酸乙酯至40%甲醇：醋酸乙酯），接著為預備之 130670 -280 - 200846001 LCMS (梯度液35-55% CH3 CN在含有0.1%三氟酷酸之h2 〇中） 純化後’獲得標題化合物（105毫克，64%)，為其TFA鹽。 HPLC · k1 13.69;純度：>98% (215 毫微米），>98% (254 毫微米）， >99% (280 耄微米）；Rt : ι·9ΐ 分鐘；條件：管柱：z〇rbax c]8， 30 χ 4·6毫米，l.8u，梯度液：5_95% B，在4·5分鐘内，流率 3.5毫升/分鐘，70°C，A-0.05%TFA 在 Η20中，B_0.05%TFA 在 CH3 CN 中。1H NMR (400 MHz，CD3 OD) (5 ppm 1·30 (dd，J = 6.64, 1.95 Hz，6H)，L6〇 (d，J = 7.03 Hz，3H)，2.09-2.15 (m，3H)，3·47-3·87 (m， 8H)，4.37 (s，2H)，4.41-4.50 (m，1H)，5.35 (q，J = 7.03 Hz，1H)，7.23 (d，J = 8.20 Hz，2H)，7·49 (d，J = 8.59 Hz，2H)· M.S·(計算值）：507.2 (MH+)， M.S·(實測值）：507.2 (ESI) (MH+)· 實例113 : 2-(4-乙醯基六氫吡畊小基）-4-({[i-(4_氣苯基）環戊基] 曱基}胺基）-6-異丙基-5,6-二氫-7H-外b嘻并[3,4-d]嘴咬-7·酮 .Cl
按照類似一般程序1中所述之程序，及在藉矽膠層析（梯 度液100%醋酸乙酯至40%曱醇：醋酸乙酯），接著為預備之 LCMS (梯度液35-55% CHgCN在含有0.1%三氟醋酸之h20中） 純化後，獲得標題化合物（68毫克，33%)，為其TFA鹽。HPLC : k’ 15·23 ;純度：>97% (215 毫微米），>99% (254 毫微米），>99% (280 毫微米）；Rt: 2.11 分鐘；條件··管柱·· ZorbaxC-18，30χ 4·6毫米，1.8u，梯度液·· 5-95% Β，在4.5分鐘内，流率3.5毫 130670 .281 - 200846001 升 / 分鐘，70°C，A - 0.05% TFA 在 H20 中，B - 0.05% TFA 在 CH3 CN 中。1H NMR (400 MHz，CD3OD) 5 ppm 1.29 (d，J = 6.64 Hz，6H)， 1.65-1.99 (m，6H)，2.04-2.13 (m，2H)，2.14 (s，3H)，3.59-3.71 (m，6H)， 3.71-3.80 (m，4H)，4.21 (s，2H)，4.36-4.49 (m5 1H)，7.18-7.24 (m，2H)， 7.25-7.34 (m，2H)· M.S·(計算值）：511.2 (MH+)，M.S.(實測值）·· 511.2 (ESI) (MH+). 實例114. 2-(4-乙隨基六氫峨_ -1-基）-4-({(lR)-l-[4-(二氣甲氧基） 本基]乙基}胺基）-6-異丙基-5,6-二氮-7H-p比洛弁[3,4-d]11密咬-7-嗣
按照類似一般程序1中所述之程序，及在藉矽膠層析（梯 度液100%醋酸乙酯至40°/。甲醇：醋酸乙酯），接著為預備之 LCMS (梯度液35-55% CH3CN在含有0.1%三氟醋酸之h20中） 純化後，獲得標題化合物（79毫克，42%)，為其TFA鹽。HPLC : φ kf 11.77 ;純度：>98% (215 毫微米），>98% (254 毫微米），>97% (280 毫微米）；Rt: 1.66 分鐘；條件：管柱：ZorbaxC-18，30x 4.6毫米，1.8u，梯度液：5-95% B，在4·5分鐘内，流率3.5毫 升 / 分鐘，70°C，A - 0.05% TFA 在 Η20 中，Β - 0.05% TFA 在 CH3 CN 中。1H NMR (400 MHz，CD3OD) 5 ppm 1.22 (dd，J = 6.64, 1·56 Hz， 6H)，1.50 (d，J = 7.03 Hz，3H)，2·02 (s，3H)，3.37-3.58 (m，4H)，3.59-3.77 (m，4H)，4.27 (s，2H)，4·32·4_43 (m，1H)，5.23 (q5 J = 7.03 Hz，1H)，6.65 (s， 1H)，7.01 (d5 J = 8·59 Hz，2H)，7.28-7.35 (m，2H)· M.S.(計算值）：489·2 (MH+)，M.S·(實測值）：489.2 (ESI) (MH+)· 130670 -282 - 200846001 實例115 · Μ4·乙醯基六氫p比讲-1·基M-{[(lR)-l-(4-乙氧苯基）乙 基]胺基}·-6-異丙基_5,卜二氫-7H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7-酮
按照類似一般程序1中所述之程序，及在藉矽膠層析（梯 度液100%醋酸乙酯至4〇%甲醇：醋酸乙酯），接著為預備之 LCMS (梯度液35-55% CH/N在含有0.1%三氟醋酸之h2〇中） 純化後，獲得標題化合物（156毫克，55%)，為其TFA鹽。 HPLC : kM1.85 ;純度：>97% (215 毫微米），>97% (254 毫微米）， >96/ί> (280 宅微米）；Rt : 1.67 分鐘；條件：管柱：Zorbax C-18， 30X4.6毫米，1·8ιι，梯度液：5-95% B，於4.5分鐘内，流率3·5 毫升 / 分鐘，70°C，A - 0.05% TFA 在 Η20 中，Β - 0.05% TFA 在 CH3 CN 中。1 H NMR (400 MHz，CD3 OD) (5 ppm 1.24-1.37 (m，9H)，1·57 (d，J = 7·03 Hz，3H)，2.11 (s，3H)，3.52-3.87 (m，8H)，3.98 (q，J = 7.03 Hz, _ 2H)5 4.33 (s3 2H)5 4.40-4.51 (m5 1H)5 5.28 (q9 J = 7.03 Hz5 1H)5 6.85 (d? J = 8·59 Hz，2H)，7.28 (d，J = 8·59 Hz，2H). M.S·(計算值）：467·3 (MH+)， M.S·(實測值）：467_3 (ESI) (MH+). 實例116: 2-(4-乙醯基六氫吡畊4_基）-4_[(2R)-2-芊基四氫吡咯-1-基]-6-異丙基-5,6-二氫-7H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7_酮
130670 -283 - 200846001 按照類似一般程序1中所述之程序，自（2R)-2-苄基四氫吡 咯開始，及在藉矽膠層析（梯度液100%醋酸乙酯至40%曱 醇：醋酸乙醋），接著為預備之LCMS (梯度液35-55% CH3CN 在含有0·1%三氟醋酸之h2o中）純化後，獲得標題化合物 (195 毫克，69%)，為其 TFA 鹽。HPLC: k，12_68;純度：>99% (215 毫微米），>99% (254毫微米），>99% (280毫微米）；Rt ·· 1.78分 鐘；條件：管柱：Zorbax C-18，30X4.6毫米，1.8u，梯度液： 5-95%Β，於4.5分鐘内，流率3.5毫升/分鐘，70°C，Α-0.05% 鲁 TFA 在 H20 中，B - 0.05% TFA 在 CH3CN 中。1H NMR (400 MHz， CD3OD) (5 ppm 1.27-1.38 (m? 6H)5 L90 (s? 2H), 2.00-2.11 (m5 2H)? 2.14 (s5 3H)，2.70-2.83 (m，1H)，3.22 (d，J = 8.98 Hz，1H)，3·65-3·76 (m，4H)， 3.78-3.98 (m，6H)，4.39-4.55 (m，1H)，4.71 (s，2H)，4·79 (s，1H)，7.21 (d，J =6·25 Hz，3H)，7.25-7.33 (m，2H)· M.S.(計算值）：463.3 (MH+)，M.S· (實測值）：463.3 (ESI) (MH+)·
實例117· 2-(4-乙基六鼠p比啡-l-基）_4-[(2S)-2-爷基四氯p比略-1_ 基]-6-異丙基-5,6-二氫-7H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7-酮 按照類似一般程序1中所述之程序，自（2S)-2-苄基四氫吡 咯開始，及在藉矽膠層析（梯度液10〇%醋酸乙酯至4〇%甲 醇··醋酸乙酯），接著為預備之LCMS (梯度液35-55% CH3CN 在含有0.1%三氟醋酸之H20中）純化後，獲得標題化合物 130670 -284- 200846001 (235 毫克，84%)，為其 TFA 鹽。EDPLC : kf 12·78;純度：>96% (215 毫微米），>96% (254毫微米），>96% (280毫微米）；Rt ·· 1.79分 鐘；條件：管柱：Zorbax C-18，30X4.6毫米，1.8u，梯度液： 5-95%Β，於4·5分鐘内，流率3.5毫升/分鐘，70°C，Α-0.05% TFA 在 H20 中，B - 0.05% TFA 在 CH3CN 中。1H NMR (400 MHz， CD3OD) (5 ppm 1_33 (m，6H)，1.85-1.95 (m，2H)，2.02-2.12 (m，2H)，2·14 (s5 3H)? 2.69-2.81 (m3 1H), 3.18-3.26 (m? 1H)? 3.67-3.76 (m5 4H), 3.79-4.00 (m，6H)，4_41-4·57 (m，1H)，4.72 (s5 2H)，4.81 (s，1H)，7.22 (d，J = 6.64 Hz， _ 3H)，7·24_7·35 (m，2H)· M.S·(計算值）：463·3 (MH+)，M.S.(實測 值）：463.3 (ESI) (MH+)· 實例118 : 2-(4-乙醯基六氫吡畊-1-基）-6-乙基-4-{[2-(4-氟苯 基）-1，1-二曱基乙基]胺基}-5,6-二氫-7H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7-酮
按照類似一般程序1中所述之程序，及在藉矽膠層析（梯 度液100%醋酸乙酯至40%甲醇··醋酸乙酯），接著為預備之 LCMS (梯度液35·55% CH3CN在含有0.1%三氟醋酸之h2〇中） 純化後，獲得標題化合物（25毫克，20%)，為其TFA鹽。HPLC :
k 12.00 ’ 純度· >99% (215 宅微米），>99% (254 毫微米），>99% (280 宅械米），Rt : ι·69 分鐘；條件：管柱：Zorbax C-18，30X4.6 宅米’ 1·8ιι ’梯度液· 5-95% B ’於4.5分鐘内，流率3·5毫升 /分鐘 ’ 70°C，A-0.05%TFA 在 Η20 中，B-0.05%TFA 在 CH3CN 130670 -285 - 200846001 中。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) 5 ppm 1.23 (t，J = 7.23 Hz，3H)，1·47 (s，6H)，2·13 (s，3H)，3·28 (s，2H)，3.60 (q5 j = 7·42 Hz，2H)，3.66-3.77 (m， 4H)，3·84-3·91 (m，2H)，3·92-4·00 (m，2H)，4.20 (s，2H)，6.94 (t，J = 8.79 Hz，2H)，7.01-7.09 (m，2H). M.S·(計算值）：455.3 (MH+)，M.S·(實測 值）：455.3 (ESI) (MH+). 實例119 : 2-(4-乙基六氫吡畊4-基）冬異丙基冰{[苯基卜比啶冬 基）甲基]胺基}-5,6-二氫-7Η-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7-g同
按照類似一般程序1中所述之程序，及在藉逆相HPLC (梯 度液25-45% CH3CN在含有0.1%三氟醋酸之H20中）純化，接 者自CH3 CN/H2 Ο ;東乾後’獲得標題化合物（6毫克，32%)，為 其 TFA 鹽。HPLC : k’ 8.92 ;純度：>99% (215 毫微米），>99% (254 毫微米），>99% (280 毫微米）；Rt: 1.28 分鐘；條件·· Zorbax C-18， 梯度液5-95% B，於4.5分鐘内，流率3.5毫升/分鐘，70°C，A : 0.05% TFA 在 Η2 Ο 中，B : 0.05% TFA 在 CH3 CN 中。1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.29-1.37 (m5 9H)5 2.73-2.91 (m? 2H), 3,05-3.20 (m? 4H)，3.41-3.55 (m，2H)，4.34 (s，2H)，4.53 (q，J = 6.64 Hz，1HX 4.66-4.78 (m5 2H)? 6.52 (s? 1H)5 7.32-7.43 (m5 5H)5 7.51-7.59 (m5 1H)? 7.68-7.75 (m5 1H)，8·05_8·12 (m5 1H)，8.64 (d，J = 5.47 Hz, 1H). M.S.(計算值）: 472.282 (MH+)，M.S.(實測值）：472.2 (MH+).實測值：C，46.78 ; Η，4·55; N，11.64.C27H33N7Ox3_5 C2HF302 具有 C，46.90; Η，4·23 ; 130670 - 286- 200846001 N，11.26%. 實例120 : 2-(4-乙基六氫吡畊-1-基）-4-[(9·氟基-10，11-二氫-5H-苯 并[4,5]環庚[l，2-b]吡啶-5-基）胺基]-6-異丙基-5,6_二氫-7H-吡咯 并[3,4-d]嘧啶-7-酮
按照類似一般程序1中所述之程序，自9-氟基-10，11-二氫 -5H-苯并[4,5]環庚[l，2-b]吡啶-5-胺（關於製備，參閱：Cheng， Yun-Xing ； Luo, Xuehong ； Tomaszewski，Miroslaw ; Walpole, Chistopher PCT Int· Appl. (2003)，W02003051276A2)開始，及在藉逆相 HPLC (梯度液25-45% CH3CN在含有0.1%三氟醋酸之H20中）純 化，接著自CH3CN/H20凍乾後，獲得標題化合物（30毫克， 16%)，為其 TFA 鹽。HPLC: k1 7·35;純度：>94·6% (215 毫微米）， >93% (254毫微米），>93% (280毫微米）；Rt : 1.08分鐘；條件： Zorbax C-18，梯度液5-95% B，於4·5分鐘内，流率3.5毫升/ 分鐘，70°C，A: 0.05%TFA 在 Η20 中，B: 0_05%TFA 在 CH3CN 中。1 H NMR (400 MHz，CD3 OD) 5 ppm 1·30 (d，J = 6·64 Hz，6H)，1·38 (t，J = 7.42 Hz，3H)，2·90-3.10 (m，2H), 3·19-3·35 (m，4H)，3·38·3·48 (m， 2H)，3.25-3.64 (m，3H)，3.75-3.85 (m，1H)，4.31 (s5 2H)，4.52 (q5 J = 6·64 Hz，1H)，4.89-4.99 (m，2H)，6·77 (s，1H)，7·12 (t，J = 9.37 Hz，1H)， 7.26-7.31 (m，1H)，7.41 (d，J = 7.42 Hz，1H)，7.72-7.80 (m，1H)，8.57-8.63 (m，2H)· M.S·(計算值）：516.288 (MH+)，M_S·(實測值）：516·3 130670 -287- 200846001 (MH+)·實測值：C，48.49 ; H，4_44 ; N，11.11. C29H34FN70 x 3.1 C2HF302 具有 c5 48.65 ; H，4.30 ; N，11.28%· 實例121 : 2-[[2-(二甲胺基）乙基](甲基）胺基]冰[(9-氟基-10，11-二 氫-5H-苯并[4,5]環庚[l，2-b]吡啶-5-基）胺基]-6-異丙基-5,6-二氫 -ΤΗ-ρ比略并[3,4-d]嘧咬-7-酮
按照類似一般程序1中所述之程序，自9-氟基-10，11-二氫 •5H-苯并[4,5]環庚[l，2-b]吡啶-5-胺（關於製備，參閱：Cheng， Yun-Xing ； Luo? Xuehong ； Tomaszewski, Miroslaw ； Walpole, Chistopher PCT Int. Appl· (2003)，W02003051276A2)開始，及在藉逆相11?11： (梯度液45-65% CH3 CN在含有0.1%三氟醋酸之H20中）純 化，接著自CH3CN/H20凍乾後，獲得標題化合物（52毫克， 14%)，為其 TFA 鹽。HPLC : k’ 15.46;純度：>99% (215 毫微米）， • >99% (254毫微米），>99% (280毫微米）；Rt : 1.19分鐘；條件：
Zorbax C-18，梯度液5-95% B，於4_5分鐘内，流率3.5毫升/ 分鐘，70°C，A: 0.05%丁?八在吒0 中，B: 0.05%TFA 在 CH3CN 中。1H NMR (400 MHz，CD3OD) 5 ppm 1·30 (d，J = 7·03 Hz5 6H)， 2.92-2.99 (m5 7H)? 3.19-3.22 (m? 2H)? 3.35 (t, J = 5.47 Hz? 3H)? 3.45-3.52 (m，1H)，3.57-3.64 (m，1H)，3.80-3.93 (m，3H)，4.33 (s，2H)，4.47-4.54 (m， 1H)，6·84 (s，1H)，7·13 (dt，J = 1.18, 8.60 Hz，1H)，7.28 (m，1H)，7.42 (d5 J =7.81 Hz, 1H)，7·87 (t，J 二 8.20 Hz，1H)，8.66 (dd5 J = 1.17, 5.86 Hz，1H)， 130670 -288- 200846001 8.76 (dd，J = 1.18, 8·21 Hz，1H)_ M.S·(計算值）·· 504·288 (MH+)，M.S. (實測值）：504.2 (MH+).實測值·· C，47·17; H，3.64; N，1U6. C28H34FN70 x 3.3 C2HF302具有 C，47·23 ; H，4·27 ; N，11.14%. 實例122 : 2-(4-乙醯基六氫毗啫小基）各異丙基l{[2·甲基冰(三 氟曱氧基）爷基]胺基}-5,6-二氫-7H_说咯并[3,4-d]嘧啶-7-酮
按照類似一般程序1中所述之程序，及在藉預備之LCMS (梯度液35-55% CH3CN在含有0·1%三氟醋酸之H20中）純 化，且自CH3CN/H20凍乾後，獲得標題化合物（48毫克， 38%)，為其 TFA 鹽。HPLC : k1 13.94;純度：>98% (215 毫微米）， >97% (254毫微米），>97% (280毫微米）；Rt : 1.94分鐘；條件： 管柱：Zorbax C-18，30X4.6 毫米，1.8u，梯度液：5-95% B， 於4.5分鐘内，流率3.5毫升/分鐘，70°C，A - 0.05% TFA在H20 中，B - 0.05% TFA 在 CH3 CN 中。1 H NMR (400 MHz，CD3 OD) 5 ppm 1.29 (s，3H)，1·31 (s5 3H)，2.12 (s，3H)，2.41 (s，3H)，3·56·3·64 (m， 4H)，3·79 (dd，J = 6.25, 3.91 Hz，2H)，3.86 (dd，J = 6.25, 4.30 Hz，2H)， 4·26 (s，2H)，4.454.55 (m，1H)，4.73 (s，2H)，7·04-7·09 (m，1H)，7.10-7.14 (m，1H)，7.38 (d，J = 8.20 Hz，1H)· M.S.(計算值）：507.2 (MH+)，M.S· (實測值）·· 507·2 (ESI) (MH+)·實測值：C，50.99 ; H，4.8 ; N，14·02· C24H29N603F3x 0.9 CF3C02H 具有 C，50.87 ; H，4·95 ; N，13.80%. 130670 -289 - 200846001 實例123 : 2-(4-乙醯基六氫峨呼+基>4_[2_(4_氯苯基>2·甲基嗎 才田林4-基]-6-異^基-5,6-—氫-7H-吡咯并[3,4_d]嘧啶-7-酮 wXr
XX。 按照類似一般程序1中所述之程序，及在藉矽膠層析（梯 度液5-30%甲醇：醋酸乙酯），接著為預備之LCMS (梯度液 35-55% CHsCN在含有0.1%三氟醋酸之拓〇中）純化，且自 CH3 CN/H2 Ο康乾後，獲得標題化合物（37毫克，29%)，為其 TFA 鹽。HPLC : k’ 14.46 ;純度：>99% (215 毫微米），>99% (254 毫微米），>99% (280毫微米）；Rt : 2.01分鐘；條件：管柱： Zorbax C-18 ’ 30X4.6 毫米 ’ 1.8u ’ 梯度液：5_95% B，於 4.5 分 鐘内，流率3.5毫升/分鐘，70°C，A - 0.05% TFA在Η2 Ο中，B -0.05% TFA 在 CH3 CN 中。1H NMR (400 MHz，CD3 OD) δ ppm 1·30 φ (dd，J = 8.40, 6·84 Ηζ，6Η)，1·49 (s，3Η)，2·16 (s5 3Η)，3.56 (d，J = 14.06 Ηζ，1Η)，3·62-3·76 (m，7Η)，3.85-3.92 (m，3Η)，3.92-3.98 (m，2Η)， 4.44-4·59 (m，3H)，4.82-4.89 (m，1H)，7.30-7.35 (m，2H)，7.46-7.51 (m， 2H)· M.S.(計算值）：513.2 (MH+)，M.S.(實測值）：513.3 (ESI) (MH+)_ 實測值：C，53·69; H，5.18; N，13.82· C26H33N603 Cl x 1.0 CF3C02H 具有 C，53.63 ; H，5·47 ; N，13.40%· 實例124: 4-{[2-(4-氯苯基）-l，l-二甲基乙基]胺基}-2-(4-異丁醯基 六氫吡畊小基）-6-異丙基-5,6-二氫-7H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7-酮 130670 -290- 200846001
按照類似一般程序2中所述之程序，自2-氯基-4-{[2-(4-氯苯 基W，1·二甲基乙基]胺基}各異丙基-5,6-二氫-7H-吡咯并[3,4-d] ϋ密淀-7_S同（中間物83)開始，及在藉矽膠層析（100%醋酸乙 φ _)’接著為預備之LCMS (梯度液45-65% CH3CN在含有0.1% 二氟醋酸之H2〇,中）純化，且自ch3cn/h2o凍乾後，獲得標 題化合物（45毫克，57%)，為其TFA鹽。HPLC : k，16.23 ;純度： >99% (215 毫微米），>99% (254 毫微米），>99% (280 毫微米）； Rt · 2.24 分鐘；條件：管柱：z〇rbax C-18，30X4.6 毫米，1.8u， 梯度液·· 5-95% B，於4,5分鐘内，流率3·5毫升/分鐘，70°C， 八-0.05%丁?八在1120中，：6-0.05%丁?八在（：1130^中。111]^111(400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.11 (s5 3H)? 1.13 (s5 3H)5 1.28 (s5 3H)? 1.30 (s5 • 3H)? 1.49 (s9 6H)5 2.96-3.04 (m? 1H)5 3.29-3.32 (m5 2H)5 3.71-3.81 (m5 4H)5 3.86-3.92 (m，2H)，3·92-3·98 (m，2H)，4.17 (s，2H)，4.45-4.54 (m，1H)， 7.03-7.08 (m，2H)，7.21-7.25 (m，2H). M.S·(計算值）：5ΐ3·3 (MH+)，M.S. (實測值）：513.3 (ESI) (MH+)·實測值：C5 54.00 ; H，5.99; N，12.95. C27H37N602C1 x 1.2 CF3C02H x 0.2 H2〇 具有 c，54.03 ; H，5·95 ; N，12.86%· 實例125 : 4-{[2-(4-氣苯基)-1，μ二曱基乙基]胺基卜2-[4-(2,2-二甲 基丙醯基）六氫峨畊-1-基]-6-異丙基-5,6-二氫_7H-p比略并[3,4-d] 130670 -291 - 200846001 嘧啶-7-酮
按知類似一般程序2中所述之程序，自2_氯基斗{[2_(4-氯苯 基W，1·一甲基乙基]胺基卜6_異丙基-5,6-二氫-7H-吡咯并[3,4-d] Φ 噹"疋_7’（中間物83)開始，及在藉矽膠層析（100%醋酸乙 酉旨）’接著為預備之LCMS (梯度液45-65% CH3 CN在含有0.1% 二氟醋酸之Ηζ Ο中）純化，且自ch3 CN/H2 Ο凍乾後，獲得標 題化合物（46毫克，56%)，為其TFA鹽。HPLC ·· k，Π.54 ;純度： >99% (215 毫微米），>99% (254 毫微米），>99% (280 毫微米）； Rt · 2.41 分鐘；條件：管柱：z〇rbax C-18，30X4.6 毫米，l.8u， 梯度液·· 5-95% B，於4·5分鐘内，流率3.5毫升/分鐘，70°C， A - 0.05% TFA 在 H20 中，B - 0.05% TFA 在 CH3CN 中。1HNMR(400 • 題z，CD3OD) 5 ppm 1.28 (s，3H)，1.30 (s，3H)，1.31 (s，9H)，1·5〇 (s， 6H)，3.29-3.32 (m，2H)，3.81-3.87 (m，4H)，3.88-3.93 (m，4H)，4.19 (s，2H)， 4.44-4.53 (m，1H)，7.04-7.08 (m，2H)，7.21-7.26 (m，2H)· MS·(計算 值）：527.3 (MH+)，M.S·(實測值）：527.2 (ESI) (MH+).實測值： C，55.83 ; H，6·17; N，12.88. C28H39N602C1 x 1·0 CF3C02H χ 0.2 h2〇 具有 C，55.89 ; H，6·32 ; N，13.03%. 實例l26: 4_{[2_(4·氯苯基）-U-二甲基乙基]胺基}-2-[4K環丙基 魏基）六氫p比_ -1-基]-6-異丙基-5,6-—氫比略并[3,4_印密咬 130670 -292- 200846001 -7-酮
按照類似一般程序2中所述之程序，自2-氯基-4-{[2-(4-氯苯 基二甲基乙基]胺基}各異丙基-5,6-二氫-7H-吡咯并[3,4-d] Φ "密唆-7-酮（中間物83)開始，及在藉矽膠層析（丨⑽％醋酸乙 醋）’接著為預備之LCMS (梯度液45-65% CH3 CN在含有0.1% 三氟醋酸之H2〇中）純化，且自ch3cn/h2o凍乾後，獲得標 題化合物（43毫克，56%)，為其TFA鹽。HPLC : k1 15.65 ;純度： >99% (215 毫微米），>99% (254 毫微米），>99% (280 毫微米）；
Rt : 2.17 分鐘；條件：管柱：zorbax c-18，30X4.6 毫米，1·8ιι， 梯度液：5-95% Β，於4.5分鐘内，流率3·5毫升/分鐘，70°C， A - 0.05% TFA 在 Η2 〇 中，B - 0.05% TFA 在 CH3 CN 中。1 H NMR (400 _ MHz, CD3OD) δ ppm 0.82-0.88 (m9 2H)5 0.88-0.94 (m5 2H)5 1.28 (s? 3H)? 1.30 (s，3H)，L49 (s，6Ή)，1.97-2.05 (m，1H)，3.69-4.07 (m，10H)，4.19 (s， 2H)，4.44-4.54 (m，1H)，7.04-7.10 (m5 2H)，7.21-7.26 (m，2H)· M.S.(計算 值）·· 511.3 (MH+)，MS·(實測值）：511.2 (ESI) (MH+)·實測值： C，52.47; H，5.50; N，12.64. C27H35N602Cl x 1.3 CF3C02Hx 1·0Η2Ο 具有 C，52.49 ; H，5·70 ; N，12.41%. 實例127: 4-(4-{[2-(4-氯苯基）-l，i_二甲基乙基]胺基卜6-異丙基-7-酮基-6,7·二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-基）-N，N-二甲基六氫吡 130670 -293 - 200846001 畊-i-羧醯胺
按照類似一般程序2中所述之程序，自2-氣基-4·{[2-(4-氯苯 基）-1，1-二甲基乙基]胺基卜6_異丙基-5,6-二氫-7Η-吡咯并[3,4-d] φ 嘧啶冬酮（中間物83)開始，及在藉矽膠層析（梯度液5-30%甲 醇：醋酸乙酯），接著為預備之LCMS (梯度液45-65% CH3CN 在含有0.1%三氟醋酸之H2 0中，然後使用梯度液55-75% CH3 CN在含有10 mM NH4 HC03之Η2 Ο中）純化後，使產物溶於 含有0.1% TFA之乙腈中，且攪拌一小時，及自CH3CN/H20凍 乾，而得標題化合物（29毫克，38%)，為其TFA鹽。HPLC : kf 15_31 ;純度·· >99% (215 毫微米），>99% (254 毫微米），>99% (280 毫微米），Rt : 2·12 分鐘；條件：管柱：Zorbax C-18，30X4.6 鲁毫米’ 1·8ιι，梯度液：5-95% B，於4.5分鐘内’流率3.5毫升 / 分鐘，70°C，人-0.05%丁?八在1120 中，B-0.05%TFA 在 CH3CN 中。1 H NMR (400 MHz，CD3 OD) δ ppm 1·28 (s，3H)，1·30 (s，3H)，1·49 (s，6Η)，2·89 (s5 6Η)，3·26-3·36 (m，2Η)，3·38_3·43 (m，4Η)，3.89-3.95 (m5 4Η)，4·20 (s，2Η)，4.44-4.53 (m，1Η)，7.04-7.09 (m，2ΗΧ 7·21-7·27 (m5 2Η)· M.S·(計算值）：514·3 (MH+)，M.S.(實測值）：514.2 (ESI) (MH+)·實 測值：C5 51_14 ; H，5·70 ; N，14·64· C26H36N702C1 x 1·3 CF3C02H x 0.5 H20 具有 C，51.17 ; H，5.75 ; N，14.61%. 130670 -294 - 200846001 甲基乙基]胺基卜6-異丙基-7-咬-2-基）六氫外小叛甲酸 實例128: 4十H[2-(4-氯苯基H山二 酮基-6,7-二氫-5H_吡咯并[^幻嘧
XT
按照類似一般程序2中所述之程序，自氯基_4_{[2胃…氣苯 基卜1，1二曱基乙基]胺基}各異丙基-5,6-二氫-7H-峨略并[3,4-d] 。密咬·7-®Ι (中間物83)開始，及在藉矽膠層析（梯度液5_3〇0/〇曱 醇·醋酸乙酯），接著為預備之LCMS (梯度液45_65% CH3 CN 在含有0.1%三氟醋酸之H2〇中）純化，且自cHsCN/i^o凍乾 後’獲得標題化合物（8.8毫克，12%)，為其TFA鹽。HPLC : k’ 14.08 ;純度：>99% (215 毫微米），>99% (254 毫微米），>99% (280 毫微米）；Rt : ι·96 分鐘；條件：管柱：zorbax C-18，30X4.6 毫米，1.8u，梯度液：5-95% B，於4.5分鐘内，流率3.5毫升 / 分鐘，70°C，A-0.05%TFA 在 H20 中，B-0.05%TFA 在 CH3CN 中。1 H NMR (400 MHz，CD3 OD) δ ppm 1·28 (s，3H)，1·30 (s，3H)，1·48 (s，6H)，3.59 (dd，J = 6.25, 4.30 Hz, 2H)，3.62-3.67 (m，2H)，3.89-3.93 (m5 2H)，3.93-3.98 (m，2H)，4.16 (s，2H)，4.45-4.55 (m，1H)，4.86-4.91 (m，2H)， 7.02-7.07 (m，2H)，7.20-7.25 (m，2H)，8.13 (s，1H)· M_S·(計算值）：471.2 (MH+)，M.S·(實測值）：4Ή·3 (ESI) (MH+).實測值：C，50.72 ; H， 5.12; N，13.38· C24H31N602C1 x 1.4 CF3C02H x 0.2 H20 具有 C， 50.75 ； H? 5.21 ； N, 13.25%. 實例129 : 2-(4-乙醯基六氫吡哺-1-基）冰[2-(4-氟基苄基）-四氫吡 130670 •295- 200846001 咯-1-基]-6-異丙基比嘻并[3,4-d>密咬-7(6Ή)-酮
按照類似一般程序4中所述之程序，自2_氯基冰[2-(4_氟基 卞基）-四氫吡咯小基]-6-異丙基-5Η-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7(6Η)-酮 (中間物107)開始，及在藉矽膠層析（5% Me〇H在CI^C12中） 純化，然後自EtOAc/己烧結晶後，獲得標題化合物，為固 體（0.2 克，75%)。HPLC : 97.2%· M.S.(計算值）：480.6 (MH+), M.S. (實測值）：481.32 (ESI) (ΜΗ+).實測值：c，64.32; Η，7·Π; N，17.46· C2 6H33FN602x 0.25 Η20 具有 C，64.38 ; Η，6·96 ; Ν，17.32.
實例130 : 2-(4-乙醯基六氫吡畊小基氟苯基）_環丙胺 基]·6-異丙基-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-酮 按照類似一般程序4中所述之程序，自2-氯基冬卜⑷氟苯 基）-環丙胺基]-6-異丙基-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-酮（中間 物110)開始，及在藉矽膠層析（5% MeOH在CH2 Cl2中）純化， 然後自EtOAc/己烷結晶後，獲得標題化合物，為固體（〇185 克，80%)。HPLC : 98.0%;HNMR (4〇〇 MHz，CDC13) 3 ppm U7 (d， J = 5·85 Hz，6H)，1.34-1.45 (m，4H)，2·13 (s，3H)，3.43 (s，2H)，3.61 (s， 2H)，3.78 (s，2H)，3.86 (s，2H)，3·97 (s，2H)，4.55-4.66 (m5 1H)，5.52-5.65 130670 -296- 200846001 (m，1Η)，7·11 (d，J = 8.20 Hz，2H)，7·22-7·29 (m，2H) ; MS·(計算值): 469·0 (MH+)，M.S·(實測值）：4δ9 n 與 47〇別（ESI)(歷+)實測 值：C，60.69 ; Η，6·41 ; Ν，17·75· C24H29aN602x 1/3 H20 具有 C， 60.69 ； Η, 6.30 ； Ν5 17.69.
實例131 : 2-(4-乙醯基六氫吡畊小基）各異丙基甲氧苯 基）四氫峨洛-1-基）-5Η-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7(6Η)-酮 按照類似一般程序4中所述之程序，自2_氯基-6-異丙基 -4-(2-(3-甲氧苯基）四氫吡咯小基>5Η·吡咯并[3,4-d]嘧啶_7(6办 酮（中間物111)開始，及在藉矽膠層析（3〇/0 MeOH在CH2 Cl2中） 純化後，獲得標題化合物，為固體（0.115克，62%)。HPLC ·· 98.19%. !H NMR (400 MHz? CDC13) δ ppm 1.11 (s? 3H)? 1.21 (s? 3H)5 1.94-2.07 (m，3H)，2·11 (s5 3H)，2.31-2.43 (m，1H)，3.22-3.92 (m，10H)， 3.78 (s，3H)，3.96-4.06 (m，1H)，4.33 (s，1H)，4·60 (s，1H)，5·18 (s，1H)， 6·67 (s，1H)，6.75 (d，J = 7·04 Hz，2H)，7.20-7.25 (m5 1H) ; M.S·(計算 值）：478·6 (MH+)，M.S·(實測值）：479.30 (ESI) (MH+)·實測值： C，64.24 ; H，7·24 ; N，17·06· C26H34Ν603χ 0·3 H2〇 具有 C，64.44 ; H，7.21 ; N，17.34. 實例132 : 2-(4-乙醯基六氫吡喷-1-基）-4-(2-(3-氯苯基）四氫吡哈 小基）·6-異丙基-5H-吡咯并p，4-d]嘧啶-7(6H)-酮 130670 -297- 200846001
Ci
X务Ογ 按照類似一般程序4中所述之程序，自2_氯基斗(2-(3-氣苯 基）四氫峨嘻-1-基）各異丙基-5Η-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7(6Η)-酮（中 間物112)開始，及在藉矽膠層析（3% Me〇H在CH2Cl2中）純化
後，獲得標題化合物，為固體（75毫克，48%)。HPLC : 96.73%. lU NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 1.19 (s5 3H)? 1.25 (d5 J = 5.87 Hz, 3H)，1.96 (d，J = 11.35 Hz，1H)，2.07 (s，2H)，2·10 (s，3H)，2·33·2·46 (m， 1H)，3.23-3.90 (m，10H)，3.98-4.06 (m，1H)，4.39 (d，J = 12.91 Hz，1H)， 4.60-4.71 (m，1H)，5.20 (d，J = 7·83 Hz，1H)，7.05 (dd，J = 7.43, 1.57 Hz， 1H)，7·14 (d，J = 1·57 Hz，1H)，7.18-7.25 (m，2H); M.S_ (計算值）：483.0 (MH+)，M.S·(實測值）：483.09 與 485.04 (ESI) (MH+).實測值：c， 61.61，H，6.87，N，16.85· C25H31C1N602x 0.25 H20 具有 C，61.59 ; H，6·51 ; N，17.24. 實例133 : 2-(4·乙醯基六氫吡啡-μ基Μ#·氣基-2,3_二氫」沁茚 -1-基胺基）-6-異丙基-5Η-ρ比略并[3,4-d>密咬-7(6H)-酉同
按照類似一般程序4中所述之程序，自2-氯基斗(5-氯基 -2,3-二氫-1H-茚-1-基胺基）各異丙基-5Η-^： ϋ各并[3,4-dp密唆 130670 -298 - 200846001 -7(6H)-姻（中間物108)開始，及在藉矽膠層析（CH2ci2:Me〇H 30:1)純化後，獲得標題化合物，為固體（95毫克，93%)。HPLC 純度>95%，Rt : 10.5分鐘，條件：管柱·· ACE q 8，5微米， 4 60X150毫米；梯度液：05-45% B，於20分鐘内，25°C。溶 劑：A: 0.1% H3 P04 在水中，B: MeCN。1 H NMR (400 MHz，CDC13) δ ppm 1.15-1.33 (m5 6H)5 1.89-2.05 (m3 1H), 2.09-2.20 (m5 3H)9 2.59-2.78 (m, 1H), 2.85-3.08 (m，2H)，3·42-3·57 (m，2H)，3·59-3·76 (m，2H), 3·77_4.01 (m，4H)，4.07 (s，2H)，4.67 (ddd, J = 13.46, 7.02, 6·83 Hz，1H)， _ 4·77 (d，J = 7·80 Hz，1H)，5.61-5.82 (m，1H)，7.10-7.26 (m，3H)· M.S·(計 异值）：468·99 (MH+)，M.S·(實測值）：469·3 (ESI) (MH+)· 實例134 ·· 4-氟苯基）-2-甲基丙-2-基胺基）-6·異丙基-2-(6-酮 基六氫[l，2-a]吡畊·2(1Η)-基）_511_吡咯并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-酮 〇 Ο 籲 按妝類似一般程序4中所述之程序，自2-氣基-4·[2-(4-氟苯 基）U —甲基-乙胺基]冬異丙基_5,6-二氫-峨咯并[3,4_d]嘧啶 7酮（中間物114)開始，及在藉矽膠層析（cH2Q2 :Me〇H 3〇… 、、、屯化後獲彳于標題化合物，為固體（95毫克，％%)。HPLC純 度 >98%，Rt · 1〇·6 分鐘，條件：管柱·· ACE Q 8，5 微米，4 60X150 毛米’梯度液· 05-45% B，於20分鐘内，25°C。溶劑：A : 0 Η3Ϊ>〇4在水中，B : MeCN。WNMR (400 MHz，CDC13) (5 ppm (d’ J 6·63 Hz，6H)，1·47 (d，卜 4·68 Hz, 6H)，1.62-1.81 (m，1H)， 130670 -299 - 200846001 2.13-2.32 (m，1H)，2.38-2.52 (m，2H)，2.55-2.77 (m，1H)，2.81-3.01 (m, 2H)5 3.12-3.34 (m? 2H)5 3.53-3.73 (m, 1H)? 3.92 (s5 2H)5 4.03 (s5 1H)5 4.11 (d? J = 10.53 Hz, 1H), 4.68 (dt? J = 13.55, 6.68 Hz? 1H)? 4.93 (d5 J = 9.36 Hz，1H)，5.17 (d5 J = 13.26 Hz，1H), 6.84-7.05 (m，4H). M.S·(計算 值）：481.59 (MH+)，M.S·(實測值）：481.46 (ESI) (MH+). 實例135 : 6-異丙基-2-(6-酮基六氫吡咯并[u-a]吡畊-2(1H)-基）-4-〇奎淋-3-基曱胺基）-5ίΚ嘻并[3,4-d]。密唆-7(6H)-酮
按照類似一般程序4中所述之程序，自2-氯基各異丙基 -4-0奎啉-3-基甲胺基）-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-酮（中間物 109)開始’及在藉矽膠層析（CH2 Cl2 :MeOH 20:1)純化後，獲得 標題化合物，為固體（84毫克，65°/〇)。HPLC純度>97%，Rt : 9.0分鐘，條件：管柱：ACE C! 8，5微米，4 60X150毫米；梯 度液：05-45°/〇B，於20 分鐘内，25X：。溶劑：Α: 0·1%Η3ΡΟ4 在水中，B : MeCN。1 H NMR (400 MHz，CDC13) δ ppm 1·25 (d，J = 6.63Hz，6H)，1.48-1.69 (m，lH)，2.10(dd，J= 13.27,5.46 Hz，lH)，2.33-2.45 (m，2H)，2.52 (dd，J = 12.88, 10.93 Hz，1H)，2.66-2.86 (m5 2H)，3.47 (d，J = 6·63 Hz，1H)，4.01 (d，J = 9.76 Hz，1H)，4.12 (s，2H)，4.67 (dt，J = 13.37, 6·78 Hz，1H)，4.80-4.97 (m5 3H)，5.07 (寬廣 s·，1H)，5.27 (dd，J = 5·66, 5·66 Hz，1H)，7.57 (dd，J = 7·42, 7·42 Hz，1H)，7.66-7.86 (m5 2H)， 8.02-8.20 (m，2H)，8.93 (d，J = 1.95 Hz，1H)· M.S·(計算值）·· 470.57 (MH+)，M.S·(實測值）：470.64 (ESI) (MH+). 130670 - 300- 200846001
實例136 : 6-異丙基-2-(6-酮基六氫吡咯并[i，2-a]吡畊-2(1H)-基）-4-〇奎啉各基甲胺基）-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-酮 按照類似一般程序4中所述之程序，自2-氣基-6-異丙基 •4七奎淋各基甲胺基）-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-酮（中間物 109)開始，及在藉矽膠層析（Ch2 Cl2 :Me〇H 1〇:1)純化後，獲得 籲 標題化合物，為固體（92毫克，73%)。HPLC純度>98%，Rt : 8·8分鐘，條件：管柱·· ACE q 8，5微米，4 60X150毫米；梯 度液：05-45%B，於20 分鐘内，25°C。溶劑：Α: 0·1%Η3Ρ〇4 在水中，B : MeCN。1H NMR (400 MHz，CDC13) (5 ppm 0.94-U2 (m， 6H)，1·15-1_35 (m，6H)，2.49 (寬廣 s·，4H)，2.70 (d，J = 6.24 Hz, 1H)，3.88 (寬廣 s” 4H)，4.09 〇, 2H)，4.55-4.77 (m，1H)，4_91 (d，J = 5.46 Hz，2H)， 5.09 (寬廣 s” 1H)，7.56 (dd，J = 7.42, 7.42 Hz, 1H)，7.66-7.88 (m，2H)， 8·00_8·23 (m，2H)，8.93 (d，J = 1·56 Hz，1H). MLS·(計算值）：458.60 ® (MH+)，M.S·(實測值）：458.80 (ESI) (MH+).
實例I37 : 2-(5,6-二氫-[1，2,4]三唑并14»比畊々⑺办基R異丙基 -4-(喹啉-3-基甲胺基）-5Η·吡咯并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-酮 按照類似一般程序4中所述之程序，自2-氯基-6-異丙基 冬(喳琳-3-基甲胺基）-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-ig (中間物 130670 -301 - 200846001 109)開始，及在藉矽膠層析（CH2Cl2:MeOH10:l)純化後，獲得 標題化合物，為固體（116毫克，94%)。HPLC純度>97%，Rt : 8.9分鐘，條件：管柱：ACE Cl 8，5微米，4 60X150毫米；梯 度液：05-45%B，於20 分鐘内，25°C。溶劑：A: 0.1%H3P〇4 在水中，B : MeCN。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) 5 ppm 1.31 (d，J =6_63 Hz, 6H)，4.11 (t，J = 4.88 Hz，2H)，4.18-4.34 (m，4H)，4·54 (dt，J = 13.56, 6·68 Hz，1H)，4.96 (s，2H)，5.15 (s，2H)，7.61 (t，J = 7·42 Hz，1H)， 7.75 (t，J = 7.42 Hz，1H)，7.86-8.11 (m，2H)，8.35 (s，1H)，8.42 (s，1H)，8.92 (s，1H). M.S·(計算值）：454.53 m.S·(實測值）：454.58 (ESI) 實例138 : 2-(4-乙醯基-3-甲基-六氫吡畊小基）冬[2-(4-氟苯 基）-ι，ι-二甲基_乙胺基]_6_異丙基-5,6-二氫^比咯并[3,4_d]嘧啶 -7-酮
按照類似一般程序4中所述之程序，自2_氣基斗[2_(4_氟苯 基）1，1-_甲基_乙胺基]各異丙基_5,6_二氫^比咯并[3,4_d]嘧啶 -7-酮（中間物114)開始，及在藉矽膠層析（CH2 C12 ·· Me〇H)純 化後獲得標題化合物，為油狀物（11毫克，69%)。HPLC純 度"/〇 ’ Rt · 10.6 分鐘’條件：管柱：ACE Ci 8，5 微米，4 6〇χΐ5〇 笔米，梯度液：05-45% Β，於20分鐘内，25°c。溶劑：A : 0.1% H3P〇4在水中，B : MeCN。lH nmr (498 MHz，⑽6) 130670 -302- 200846001 δ ppm 1.01 (d5 J = 6.07 Hz5 2H)5 1.12 (d? J = 7.41 Hz5 1H)? 1.18 (dd5 J = 6.74, 1.40 Hz，6H)，1.37 (d，J = 14.09 Hz，6H)，2.03 (d，J = 13.97 Hz，3H)， 2.86 (d，J = 8.75 Hz，1H)，3.21-3.29 (m5 4H)，4.02 (s，2H)，4.18-4.28 (m， 1H)，4.37 (dt，J = 13.42, 6.65 Hz5 1H)，4.53 (d，J = 10.57 Hz，2H)， 4.58-4.67 (m，1H)，7.02-7.11 (m，4H)· M.S·(計算值）；483.61 (MH+)， M.S·(實測值）；483 66 (ESI)(MH+) 實例139 : 2-(4-乙醯基-2-甲基-六氫吡畊-1-基）-4-[2-(4-氟苯 基卜1，1·二甲基-乙胺基]-6-異丙基-5,6-二氫-p比嘻并[3,4-d]嘧。定 -7-酮
按照類似一般程序4中所述之程序，自2-氯基-4-[2_(4-氟苯 基二甲基-乙胺基]各異丙基-5,6·二氫比嘻并[3,4-d]。密唆 -7-酮（中間物114)開始，及在藉矽膠層析（Ch2 ci2 : MeOH)純 春 化後，獲得標題化合物，為固體（30毫克，19°/。）。HPLC純度 >86%，Rt : 15·〇 分鐘，條件：管柱·· ACE Q 8，5 微米，4 60X150 毫米；梯度液：05-45% B，於20分鐘内，25°C。溶劑：A : 〇·1% H3 P〇4 在水中，B : MeCN。1H NMR (400 MHz，CDC13) 6 ppm 0·86-0·96 (m5 1H)，0.99-L10 (m，2H)，1.24 (d，J = 6.74 Hz，6H), 1.37-1.49 (m，6H)，2.09-2.19 (m，3Ή)，2.68-3.08 (m，1H)，3.19-3.30 (m，3H)， 3.39-3.69 (m，1H)，3.92 (s5 2H)，4.07 (s，1H)，4.38-4.46 (m5 1H)，4.57-4.76 (m，2H)，4.91-5.17 (m，1H)，6.89-7.02 (m，4H)· M.S.(計算值）;483.61 130670 - 303 - 200846001 (MH+)，M.S.(實測值）；483.74 (ESI) (MH+)· 實例140 : (R)-7-{4_[2-(4-氟苯基)]，l-二甲基-乙胺基]各異丙基·7 酮基-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-基卜六氫唑并[3,4+比
φ 於_5°C及N2下，將DIPEA (55微升，0.30毫莫耳）添加至 4、[2-(4-|l苯基二甲基_乙胺基]冬(3-羥甲基·六氫吡啡·卜 基）-6-異丙基-5,6-一氣略并[3,4-d]口密淀(中間物us) (69 笔克，〇·15耄莫耳）在CH2C12(5毫升）中之溶液内。添加2〇% 光氣在甲苯中之溶液（0_03毫升，〇 〇6毫莫耳），並將溶液擾 拌2小時。添加DIPEA(20微升，〇·ΐ2毫莫耳），且將此溶液於 室溫下再攪拌2小時，然後藉由添加水使反應淬滅。分離有 機層，以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮，而得標 φ ㉟化合物，為固體（32毫克，44%)。HPLC純度>99%，Rt : 11.6 分鐘’條件：管柱：ACE C〗8，5微米，4 60X150毫米；梯度 液：〇5·45%Β，於2〇分鐘内，坑。溶劑：A: 〇1%即〇4在 水中 ’ B : MeCN。1H NMR (400 MHZ，CDC13) 6 ppm l_b (cU =⑽ Hz，6H)，1.47 (d5 J = 5·86 Hz，6H)，2.84 (dd，J = 12.88, 10.83 Hz，1H)， 2.97-3.07 (m5 2H)5 3.15-3.28 (m? 2H)5 3.83-3.96 (m? 4H)? 3.98-4.06 (m? 1H)，4.18 (s，1H)，4·46 (t，J = 8.64 Hz，1H)，4.67 (五重峰，J = 6.81 Hz， 1H)，4·90 (cU 叫2.00 Hz，1H)，5.16 (d，J = 9·66 Hz，1H)，6.88-7.01 (m， 130670 -304 - 200846001 4H). M.S.(計算值）；483.56 (MH+)，MS·(實測值）；483.68 (ESI) (MH+). 實例141 · (R>2·(六氫^比咯并叫咖比畊基）_6異丙基冬[卜奎啉 -3-基甲基）-胺基]-5,6-二氫-说咯并[3,4-d]嘧啶-7-酮
HK
Η
按照類似一般程序4中所述之程序，自2-氯基各異丙基 -4-0奎啉·3-基甲胺基）-5Η-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7(6Η)-酮（中間物 109)開始，及在藉矽膠層析（CH2Cl2 : Me〇H)純化後，獲得標 題化合物，為油狀物（60毫克，38%)。HPLC純度>98%，Rt : 〇分鐘，條件：管柱：ACE C〗8，5微米，4 60X150毫米；梯 度液：05-45%B，於20 分鐘内，25°C。溶劑：A: 0.1%H3PO4 在水中，B : MeCN。1 H NMR (400 MHz，CDC13) 6 ppm 1.16-1.24 (m， 6H)，1·36·1·48 (m，1H)，1.73-1.82 (m，2H)，1.83-1.91 (m，2H)，2.12 (d，J = 8.49 Hz，1H)，2.16 (dd，J = 13.32, 2·78 Hz，1H)，2.58-2.70 (m，1H)， 3·00-3·12 (m，3H)，4.10 (s，2H)，4.62 (dt，J = 13.47, 6·73 Hz，1H)，4.79 (d， J = 12.00 Hz，1H)，4.90 (d，J = 5.56 Hz，3H)，5.47 (t，J = 5.27 Hz，1H)， 7.54 (t，J = 7.47 Hz，1H)，7.68-7.80 (m，2H)，8.11 (d，J = 1·76 Hz，2H)，8.92 (d，J = 2.05 Hz，1H). M.S·(計算值）；458.58 (MH+)，M.S·(實測值）； 458.73 (ESI) (MH+). 實例142: 2-(4-乙醯基-3-甲基-六氫吡畊-1-基）-6-異丙基-4-[〇奎啉 -3-基曱基）-胺基]-5,6-二氫-吡嘻并[3,4-d]嘧啶-7-酮 130670 • 305 - 200846001
按照類似一 般程序4中所述之程序，自2-氣基各異丙基 -4七奎啉各基甲胺基）-5Η-吡咯并[3,4-d]嘧啶_7_-酮（中間物 109)開始，及在藉矽膠管柱層析（CH2Cl2 : Me〇H)純化後，獲 鲁得標題化合物’為油狀物（65毫克，42%)。HPLC純度>97%， Rt : 9.0分鐘’條件··管柱：ACE C〗8，5微米，4 60X150毫米； 梯度液：05-45% B，於 20 分鐘内，25°C。溶劑：A ·· 0.1% H3P〇4 在水中，B : MeCN。1H NMR (400 MHz，CDC13) δ ppm 1.03 (m，3H)， 1.25 (d，卜 6·73 Hz，6H)，2.1Ό (d，J 二 12.00 Hz，3H)，2.95 (d，J = 9.37 Hz， 2H)，3Ό7-3·20 (m，1H)，3.30-3.59 (m，1H)，4.11 (s5 2H)，4.38-4.82 (m，4H)， 4.84-4.97 (m，2H)，5.18 (t，J = 5.71 Hz，1H)，7.53-7.60 (m，1H)，7.69-7.81 (m，2H)，8.06-8.13 (m，2H)，8.93 (d，J = 2.05 Hz，1H). M.S.(計算值); 鲁 474.58 (MH+)，MS.(實測值）；474.61 (ESI) (MH+). 實例U3 : 4-(4-乙醯基六氫吡畊小基）各丙-2-基-2-[(5-第三-丁基 •1H_吡唑各基）甲胺基]·3,5,8-三氮雙環[4.3.0]壬-1，3,5-三烯-7-酮
130670 •306- 200846001 按照一般程序1，在藉預備之LCMS (梯度液35-55% CH3CN 在含有10 mM NH4HC03之H20中）純化，且自CH3 CN/H20凍乾 之後，獲得標題化合物，為固體（61.0毫克，44.0%)。HPLC 純度：>98% (215毫微米），>98% (254毫微米），>98% (280毫微 米）；Rt : 1·28分鐘；條件：ZorbaxC-18，梯度液5-95%B，於 4.5分鐘内，流率3_5毫升/分鐘，70°C，A : 0.05% TFA在H20 中，B : 0.05% TFA 在 CH3 CN 中。1 H NMR (400 MHz，CD3 OD) 5 ppm 1.23-1.36 (m5 15H)，2_13 (s，3H)，3·50-3.63 (m，4H)，3.75-3.92 (m， 4H)，4.21 (s，2H)，4.46-4.57 (m，1H)，4·62 (s，2H)，6.04 (s，1H). MS []\4+111+455.3 佴81).對(：23113514802之《^8 11^[]\4+11]+計算值 455.2877，實測值455.2880. 實例144 · 4-(4-乙酸基六鼠p比1^井-1-基）_2-[(5-苯基-1，2』亏峻-3-基） 曱胺基]-8-丙-2-基-3,5,8-三氮雙環[4.3.0]壬-1，3,5-三烯-7-酮
按照類似一般程序1中所述之程序，在藉預備之LCMS (梯 度液35-55% CH3 CN在含有10 mM NH4HC03之H20中）純化，且 自CH3CN/H20凍乾之後，獲得標題化合物，為固體（38.0毫 克，26.2%)。HPLC 純度：>99% (215 毫微米），>99% (254 毫微 米），>99% (280 毫微米）;Rt : 1·56 分鐘；條件：Zorbax C-18， 梯度液5-95% B，於4.5分鐘内，流率3.5毫升/分鐘，70°C，A : 130670 •307- 200846001 0·05% TFA 在 H2 0 中，B : 0.05% TFA 在 CH3 CN 中。1 H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 1.31 (d，J = 6.64 Hz，6H)，2.08 (s，3H)，3.50 (dd，J =6.25, 4.30 Hz，2H)，3.53-3.58 (m，2H)，3·77-3·83 (m，2H)，3.83-3.88 (m， 2H)，4.25 (s，2H)，4.48-4.57 (m，1H)，4_76 (s，2H)，6·75 (s，1H)，7.41-7.51 (m，3H)，7.76-7.82 (m，2H). MS [M+H]+ 476.2 (ESI)·對 C2 5 H3 〇 N7 03 之 HRMS m/z [M+H]+計算值 476.2404，實測值 476.2406. 實例145 : 4-(4-乙酸基六氫峨啡-1-基）-2-[(3-苯基-1，2,4-0亏二唾-5-基）曱胺基]-8-丙-2-基-3,5,8-三氮雙環[4·3·0]壬-1，3,5-三烯-7-酮
按照類似一般程序1中所述之程序，在藉預備之LCMS (梯 度液35-55%CH3CN在含有10mMNH4HCO3之H20中）純化，且 自CH3CN/H20凍乾之後，獲得標題化合物，為固體（45.0毫 克，27.7%)。HPLC 純度：>96% (215 毫微米），>99% (254 毫微 米），>99% (280 毫微米）；Rt : 1.53 分鐘；條件：Zorbax C-18， 梯度液5-95% B，於4.5分鐘内，流率3.5毫升/分鐘，70°C，A : 0.05% TFA 在 H20中，B: 0.05% TFA在 CH3CN 中。1H NMR (400 MHz，CD3OD) δ ppm 1.33 (d，J = 6.64 Hz，6H)，2.20 (s，3H)，3.32-3.51 (m，4H)，3.64-3.81 (m，4H)，4.29 (s，2H)，4.48-4.63 (m，1H)，4.91 (s，2H)， 7.43-7.58 (m，3H)，8.04 (dd，J = 7·81，1.56 Hz，2H)· MS [M+H]+477.7 (ESI).對 C2 4 H2 9N8 03 之 HRMS m/z [M+H]+ 計算值 477.2357，實測 130670 -308· 200846001 值 477.2362. 胺 實例146 : 4-(4-乙醯基六氫吡畊小基）_2-[(1_苯基吡唑冰基）甲 基]各丙-2-基-3,5,8_三氮雙環[4·3·〇]壬_1，3,5-三烯-7-酮 Ρ
按照類似一般程序1中所述之程序，在藉預備之LCMS (梯 度液 35-55%CH3CN在含有 10mMNH4HCO3iH2O 中）純化，且 自CH3CN/H2〇凍乾之後，獲得標題化合物，為固體（35 〇毫 克，21.6%)。HPLC 純度：>95% (215 毫微米），>95% (254 毫微 米）’ >96% (280 宅微米），Rt : 1·44 分鐘；條件：Zorbax C-18， 梯度液5-95% B，於4.5分鐘内，流率3·5毫升/分鐘，70°C，A : 0.05% TFA 在 H20 中，B : 0·05% TFA 在 CH3 CN 中。1 H NMR (400 MHz, CD3OD) (5 ppm 1.29 (d5 J = 7.03 Hz? 6H)5 2.12 (s5 3H)5 3.53-3.58 (m，2H)，3.59-3.64 (m，2H)，3.86 (dd，J = 6.25, 4.30 Hz，2H)，3.91 (dd，J = 6·25, 4.30 Hz，2H)，4.20 (s，2H)，4·47-4·56 (m，1H)，4·64 (s，2H)，7.30 (t，J =7.42 Hz，1H)，7.43-7.49 (m5 2H)，7.66-7.73 (m，3H)，8.19 (s，1H). MS [M+H]+ 475.2 (ESI)·對 C2 5 H3! N8 02 之 HRMS m/z [M+H]+ 計算值 475.2564，實測值 475.2567. 實例147 : 4-(4-乙醯基六氫吡畊-1-基）-2-[(3-苯基-1,2-崎唑-5-基） 甲胺基]各丙-2-基-3,5,8-三氮雙環[4.3·0]壬-1，3,5-三烯-7-酮 130670 -309 - 200846001
r 按知類似一般程序1中所述之程序，在藉預備之lcms (梯 度液35-55% CH3CN在含有10 mM NH4HC〇3之氐〇中）純化，且 鲁 自CH3 CN/H2 Ο ;東乾之後’獲得標題化合物，為固體（π·。毫 克，25.9%)。HPLC 純度：>99% (215 毫微米），>99% (254 毫微 米），>99% (280 毫微米）；Rt : 1.54 分鐘；條件：ZOTbax C48， 梯度液5-95% B ’於4·5分鐘内，流率3·5毫升/分鐘，7(TC，A ·· 0·05〇/〇 TFA 在 Η2 Ο 中，B : 0.05% TFA 在 CH3 CN 中。1 H NMR (400 ΜΗζ，CD3OD) 6 ppm 1.31 (d，J = 6.64 Ηζ，6Η)，2.08 (s，3Η)，3.45-3.53 (m，2H)，3.53-3.58 (m，2H)，3.76-3.82 (m，2H)，3.83-3.91 (m，2H)，4.25 (s， 2H)，4.45-4.61 (m，1H)，4.84 (s，2H)，6.74 (s，1H)，7.37-7.53 (m，3H)，7.79 φ (dd，J = 6.84, 2.93 Hz，2H). MS [Μ+Η]+476·2 (ESI).對 C25H3〇N703 之 HRMS m/z [M+H]+計算值 476.2404，實測值 476.2402. 實例148 : 4-(4-乙醯基六氫吡畊小基>2-[(5-苯基-1，3,4-噚二唑-2-基）甲胺基]各丙-2-基-3,5,8-三氮雙環[4·3·0]壬-1，3,5-三烯-7-酮
130670 •310- 200846001 按照類似一般程序1中所述之程序，在藉矽膠層析（梯度 液2-20% MeOH在EtOAc中），預備之LCMS (梯度液35-55% CH3CN在含有 10 mM NH4HC032H20 中）純化，且自 Ch3cN/ H20凍乾之後，獲得標題化合物，為固體（35.0毫克，21.6%)。 HPLC 純度：>99% (215 毫微米），>99% (254 毫微米），>99% (280 毫微米）；Rt : 1·31分鐘；條件：Zorbax C-18，梯度液5-95% Β， 於4.5分鐘内，流率3.5毫升/分鐘，70°C，A : 0·〇5% TFA在H20 中，B : 0.05% TFA 在 CH3CN 中。iH NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.32 (d，J = 6.64 Hz，6H)，2.05 (s，3H)，3.39-3.46 (m，2H)，3.46-3.53
(m5 2H)? 3.70-3.76 (2H)5 3.77-3.82 (m5 2H)5 4.28 (s5 2H), 4.45-4.60 (m? 1H)? 4.93 (s5 2HX 7.48-7.65 (m? 3H)? 8.01 (dd? J = 8.205 1.56 Hz? 2H). MS
[M+H] 477.2 (ESI).對 C24H2 9N803 之 HRMS m/z [M+H]+計算值 477.2357，實測值477.2363.
實例H9 : 4-(4-乙醯基六氫吡畊小基氟苯基风唑 基]乙胺基]-8-丙-2-基-3,5,8-三氮雙環[4·3·〇]壬-1，3,5-三烯-7-酮
N-N
-4- 按照類似一般程序i中所述之程序，在藉矽膠層析（梯度 /夜 2 20/〇 MeOH 在 EtOAc 中），預備之 LCMS (梯度液 25-45〇/〇 (：玛0^在各有10福中）純化，且自c^CN/ H2〇珠乾之後’獲得標題化合物，為固體（87毫克n)。 130670 -311 . 200846001 HPLC 純度：>99% (215 毫微米），>99% (254 毫微米），>99% (280 毫微米）；Rt : 1.57分鐘；條件：Zorbax C-18，梯度液5-95% B， 於4.5分鐘内，流率3·5毫升/分鐘，70°C，A : 0.05% TFA在H20 中，B : 0·05% TFA 在 CH3 CN 中。1 H NMR (400 MHz，CD3 OD) 5 ppm 1.30 (dd，J = 6·84, 2·93 Hz，6H)，1.63 (d，J = 7·03 Hz，3H)，2·22 (s， 3H)，3.55 (dd，J = 6.45, 3.32 Hz，2H)，3.58-3.62 (m，2H)，3.80-3.85 (m， 2H)，3·86-3·91 (m5 2H)，4.21 (s，2H)，4.47-4.57 (m5 1H)，5.47-5.56 (m，1H)， 7.27-7.42 (m，3H)，7.69-7.74 (m，1H)，7.75 (s，1H)，8.04 (d，J = 2.73 Hz， _ 111).]\48|>1+11]+507.2 田81).對(：26玛2?^[8〇2之《11]\48 111^[]\4+11]+ 計算值507.2626，實測值507.2630. 實例150 : 4_(4-乙醯基六氫吡畊-1-基）冬[1-(1-苯基吡唑-4-基）乙 胺基]-8_丙-2-基·3,5,8-三氮雙環[4.3.0]壬-1,3,5_三烯-7-酮
P 按照類似一般程序1中所述之程序，在藉矽膠層析（梯度 液2-20% MeOH在EtOAc中），預備之LCMS (梯度液25-45% CH3CN在含有10 mM NH4HC03之H20中）純化，且自CH3CN/ H20凍乾之後，獲得標題化合物，為固體（39.0毫克，9.09°/〇)。 HPLC 純度：>99% (215 毫微米），>99% (254 毫微米），>99% (280 宅微米），Rt · U7分鐘；條件：Zorbax C-18，梯度液5-95% B， 於4.5分鐘内，流率3.5毫升/分鐘，70°C，A: 0.05% TFA在H20 130670 -312- 200846001 中，B : 0.05% TFA 在 CH3 CN 中。1 H NMR (400 MHz，CD3 OD)占 ppm 1·30 (dd，J = 6.64, 2.34 Hz, 6H)，1.64 (d，J = 7.03 Hz，3H)，2.11 (s， 3H)，3.49-3.65 (m，4H)，3.76-3.94 (m，4H)，4.22 (s，2H)，4.43-4.60 (m，1H)， 5.41-5.60 (m，1H)，7.27-7.33 (m，1H)，7·43-7·49 (m，2H)，7.67-7.72 (m， 3H)5 8.19 (s5 1H). MS [M+Hf 489.2 (ESI), C26H33N802^HRMS m/z [M+H]+計算值 489.2721.實測值：489.2719· 實例151 : 4-(4-乙醯基六氫吡畊-1-基）_2-(6,7-二氮雙環并[3.3.0] 辛-7,9-二烯-8-基甲胺基）·8-丙-2-基-3,5,8-三氮雙環[4.3.0]壬-1，3,5-
按照類似一般程序1中所述之程序，在藉矽膠層析（梯度 液3-30% MeOH在EtOAc中），預備之LCMS (梯度液35-55% CH3CN在含有 10 mM NH4HC032H20 中）純化，且自 CH3CN/ H20凍乾之後，獲得標題化合物，為固體（50.0毫克，25.5%)。 HPLC 純度：>95% (215 毫微米），>95% (254 毫微米），>95% (280 毫微米）；Rt : 1.00分鐘；條件：Zorbax C-18，梯度液5-95% B， 於4.5分鐘内，流率3.5毫升/分鐘，70°C，A ·· 0.05% TFA在H20 中，B : 0.05% TFA 在 CH3 CN 中。1 H NMR (400 MHz，CD3 OD) 5 ppm 1.29 (d，J = 6·64 Hz，6H)，2.12 (s，3H)，2.31-2.50 (m，4H)，2.56-2.68 (m，2H)，3.45-3.61 (m，4H)，3.78 (dd，J = 6.25, 3.91 Hz，2H)，3.82-3.87 (m， 2H)，4.19 (s，2H)，4,47-4.56 (m，1H)，4.63 (s，2H)· MS [M+H]+439.3 (ESI). 130670 -313- 200846001 對 C2 2 H3! N8 〇2 之 HRMS m/z [Μ+ΗΓ 計算值 439.2554.實測值： 439.2562. Ρ 實例152 · 4-(4-乙酸基六氫υ比p井-1-基）_2-[(1_環戊基各甲基比吐 -4-基）曱胺基]各丙_2_基-3,5,8-三氮雙環[4.3.0]壬-2,4，10-三烯-7-酮
按照類似一般程序1中所述之程序，在藉矽膠層析（梯度 液3-30% MeOH在EtOAc中），預備之LCMS (梯度液25-45% CH3 CN在含有10 mM NH4HC03之Η2 Ο中）純化，且自（：113€抑 味0凍乾之後，獲得標題化合物，為固體（79毫克，36.8%)。 HPLC 純度：>98% (215 毫微米），>97% (254 毫微米），>97% (280 宅微米），Rt · 1·4〇分鐘；條件·· Zorbax C-18，梯度液5-95% B， 於4·5分鐘内，流率3·5毫升/分鐘，70°C，A : 0.05% TFA在Η2 Ο • 中，B : 0·05% TFA 在 CH3 CN 中。1 H NMR (400 MHz，CD3 OD) (5 ppm 1·28 (d，J = 6·64 Hz，6H)，1.64-1 ·74 (m，2H)，1.77-1 ·95 (m，4H)， 2.04-2.16 (m，5H)，2.22 (s，3H)，3_58 (dd，J = 6.25, 4.30 Hz，2H)，3.60-3.65 (m，2H)，3.82-3.87 (m，2H)，3.88-3.93 (m，2H)，4·15 (s，2H)，4.46-4.59 (m， 4H)，7.55 (s，1H). MS [M+H]+481.2 (ESI).對 C25H37N802之 HRMS m/z [M+H]+計算值 481.3034·實測值：481.3032. 實例153 ·· 4-(4-乙醯基六氫吡畊-1-基）-2-[(l-甲基-5-苯基-P比唑-3-基）甲胺基]各丙-2-基_3,5,8-三氮雙環[4·3.0]壬_1，3,5-三烯-7-酮 130670 -314· 200846001
按照類似一般程序1中所述之程序，在藉矽膠層析（梯度 液2-20% MeOH在EtOAc中），預備之LCMS (梯度液35-55% CH3CN在含有 10 mM NH4HC03iH20 中）純化，且自 ch3CN/ Η2 Ο凍乾之後，獲得標題化合物，為固體（43·0毫克，19.69〇/〇)。 HPLC 純度·· >99% (215 毫微米），>99% (254 毫微米），>99% (280 毫微米），Rt · 1.50分鐘；條件：Zorbax C-18，梯度液5-05% Β， 於4_5分鐘内，流率3.5毫升/分鐘，70°C，A : 0.05% TFA在H2 0 中，B : 0.05% TFA 在 CH3 CN 中。1H NMR (400 MHz，CD3 OD) 5 ppm 1.30 (d，J = 6.64 Hz，6H)，2·11 (s，3H)，3.49-3.61 (m，4H)，3.79-3.85 (m，5H)，3.85-3.91 (m，2H)，4.22 (s，2H)，4.46-4.58 (m，1H)，4.67 (s，2H)， 6.31 (s，1H)，7.36-7.51 (m，5H)· MS [M+H]+489_2 (ESI).對 C26H33N8 〇2 之 HRMS m/z [M+H]+ 計算值 489,2721·實測值： 489.2721. 實例154 : 4-(4-乙醯基六氫吡畊小基）-2-[(2-甲基-5-苯基4唑-3-基）甲胺基]-8-丙-2-基-3,5,8-三氮雙環[4.3.0]壬-1，3,5-三稀-7-酮
130670 -315- 200846001 按照類似一般程序1中所述之程序，在藉矽膠層析（梯度 液2-20% MeOH在EtOAc中），預備之LCMS (梯度液35-55% CH3 CN 在含有 10 mM NH4 HC03 之 Η2 Ο 中）純化，且自（：113€>^/ H2〇凍乾之後，獲得標題化合物，為固體（43.0毫克，19.69%)。 HPLC 純度：>99% (215 毫微米），>99% (254 毫微米），>99% (280 毫微米）;Rt : 1.49分鐘；條件：Zorbax C-18，梯度液5-95% Β， 於4·5分鐘内，流率3·5毫升/分鐘，70。(：，A : 0.05% TFA在H2 0 中，B : 0.05% TFA 在 CH3CN 中。1H NMR (400 MHz，CD3OD) 5
ppm 1·29 (d，J = 7·03 Hz，6H)，2·09 (s，3H)，3.47-3.54 (m，2H)，3.55-3.62 (m，2H)，3.77-3.93 (m，7H)，4.22 (s，2H)，4.42-4.60 (m，1H)5 4.79 (s，2H)， 6.61 (s，1H)，7.20-7.31 (m，1H)，7.36 (t，J = 7.42 Hz，2H)，7.71 (d，J = 7.03 他，2印.]\48 1>1+11]+489.2 邮1).對（：26113 3：^802 之皿^48 111々 [M+H]+計算值 489.2721·實測值：489.2722. 實例155 : 4-(4-乙醯基六氫吡畊·1_基）_2-(l，7-二氮雙環并[4.3.0] 壬-2,4,6,8-四稀-8-基甲胺基）-8-丙-2-基-3,5,8-三氮雙環[4.3.0]壬
按照類似一般程序1中所述之程序，在藉矽膠層析（梯度 液2-20% MeOH在EtOAc中），預備之LCMS (梯度液25-45% CH3 CN在含有10 mM NH4HC03之H2 0中）純化，且自CH3 CN/ 130670 -316- 200846001 H20凍乾之後，獲得標題化合物，為固體（30.0毫克，12.66%)。 HPLC 純度：>98% (215 毫微米），>98% (254 毫微米），>98% (280 毫微米）；Rt : 0.78分鐘；條件：Zorbax C-18，梯度液5-95% B， 於4.5分鐘内，流率3.5毫升/分鐘，70°C，A : 0.05% TFA在H20 中，B : 0.05% TFA 在 CH3 CN 中。1 H NMR (400 MHz，CD3 OD) 5 ppm 1·28 (d，J = 6.64 Hz，6H)，2.08 (s，3H)，3·46 (d，J = 10.94 Hz，2H)， 3.50-3.54 (m，2H)，3·76 (dd，J = 6.45, 3·71 Hz，2H)，3.82 (d，J = 10.55 Hz， 2H)，4.22 (s，2H)，4.45-4.55 (m，1H)，4.79 (s5 2H)，6.85 (t，J = 6,84 Hz, 1H)，7·26 (t，J = 8.40 Hz，1H)，7.46 (d，J = 8.59 Hz，1H)，7.72 (s，1H)，8.33 (d，J = 6·25 Hz，1H)· MS [M+H]+ 449.2 (ESI).對 C2 3 H2 9 N8 02 之 HRMS m/z [M+H]+計算值 449.2408·實測值：449.2405. 實例156· (R)-2-(4-乙隨基六鼠说喷-1-基）-4-(1-(3-乙氧苯基）乙胺 基）-6-異丙基-5H-P比嘻并[3,4-d]^唆-7(6H)-酉同
按照類似一般程序1中所述之程序，並於藉矽膠層析 (100% EtOAc 至 40% MeOH 在 EtOAc 中），接著為預備之 LCMS (高pH)純化後，獲得標題化合物（155毫克，82%)，為固體。 純度：>99% (215毫微米），>99% (254毫微米），>99% (280毫微 米）；Rt : 1.70 分鐘；條件：管柱：Zorbax C-18，30X4.6 毫米， 1.8u，梯度液：5-95% B，於4.5分鐘内，流率3.5毫升/分鐘， 70°C，A-0.05%TFA 在 H20 中，B-0.05%TFA 在 CH3CN 中。1Η 130670 -317- 200846001 NMR (400 MHz，CD3 0D) 5 i?pm 1.28 (d，J = 6.64 Hz，6H)，U3 (d，卜 7.03 Hz，3H)，1.51 (d，J = 7·03 Hz，3H)，2.07 (s，3H)，3.32-3.41 (m，3H) 3.42-3.54 (m? 1H)? 3.61-3.74 (m, 3H)? 3.72-3.85 (m? 1H)? 3.97 (q? j =： 6 9〇 Hz, 2H)? 4.23 (s5 2H)5 4.41-4.56 (m, 1H)5 5.15 (q, J — 6.77 Hz, 1H) 6 71 (dd，J = 8·01，2.15 Hz，1H)，6.83-6.92 (m，2H)，7.16 (t，J = 7.81 Hz，1H) M.S·(實測值）：467.3 (ESI) (MH+). 實例157 : 2-(4-乙醯基六氫吡畊-1-基）-4-((1-(4-乙氧苯基）乙 基）(甲基）胺基）各異丙基-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7(6H)，
按照類似一般程序1中所述之程序，及在藉石夕膠層析
(100% EtOAc 至 40% MeOH 在 EtOAc 中），接著為預備之 LCMS (局pH)純化後’獲得標題化合物（no毫克，40%)，為固體。 純度：>99% (215毫微米），>99% (254毫微米），>99% (280毫微 米）；Rt : 1.90 分鐘；條件：管柱：Zorbax 018，30X4.6 毫米， 1·8ιι，梯度液：5-95% B，於4.5分鐘内，流率3.5毫升/分鐘， 70°C，A-0.05%TFA 在 Η20 中，B-0.05%TFA 在 CH3CN 中。ΐΗ NMR (400 MHz，CD3 OD) 5 ppm 1·27 (dd，J = 6·84, 3.71 Hz，6H)，1.34 (t， J = 7·03 Hz，3H)，1.56 (d，J = 7.03 Hz，3H)，2.11 (s，3H)，2·88 (s，3H)， 3.49-3.63 (m，4H)，3.74-3.82 (m，2H)，3.82-3.90 (m，2H)，3.98 (q，J = 6.77 Hz，2H)，4.41-4.54 (m，1H)，4.55-4.60 (m，2H)，6.05 (s，1H)，6.86 (d，J = 8·59 Hz，2H)，7.21 (d，J = 8.59 Hz，2H). M.S·(實測值）：481.2 (ESI) 130670 -318- 200846001 (MH+). 實例158 : (R)-2-(4-乙醯基六氫吡畊-1-基）_4仆(4-乙氧基各氟苯 基）乙胺基）-6-異丙基-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-酮
按照類似一般程序1中所述之程序，自（R)小(4_乙氧基·3_ φ 氟苯基）乙胺鹽酸鹽（中間物40)開始，及在藉矽膠層析（ι〇〇〇/0 EtOAc至40% MeOH在EtOAc中），接著為預備之LCMS (高pH) 純化後，獲得標題化合物（155毫克，79%)，為固體。HPLC 純度：>99% (215毫微米），>99% (254毫微米），>99% (280毫微 米）；Rt : 1.72 分鐘；條件：管柱：Zorbax C-18，30X4.6 毫米， 1.8u，梯度液：5-95% B，於4.5分鐘内，流率3.5毫升/分鐘， 70°C，A-0.05%TFA 在 H20 中，B-0.05%TFA 在 CH3CN 中。1Η NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.28 (d5 J = 6.64 Hz, 6H), 1.34 (t5 J = • 7.03 Hz，3H)5 1.50 (d，J = 7.03 Hz，3H)，2.08 (s，3H)，3·34-3·58 (m，4H)， 3.60-3.85 (m，4H)，4.03 (q，J = 7.03 Hz，2H)，4·22 (s，2H)，4.42-4.54 (m， 1H)，5.17 (q，J = 6.90 Hz，1H)，6.97 (t，J = 8.79 Hz，1H)，7.02-7.12 (m， 2H). M.S·(實測值）：485.2 (ESI) (MH+)· 實例159 : (R)-2-(4-乙醯基六氫吡畊小基）-4-(1-(3-氣基-4-乙氧苯 基）乙胺基）各異丙基-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-酮 130670 -319· 200846001
按照類似一般程序1中所述之程序，自（R)-l-(3-氣基冬乙氧 苯基）乙胺鹽酸鹽（中間物41)開始，及在藉石夕膠層析（100% EtOAc至40% MeOH在EtOAc中），接著為預備之LCMS (高pH) 純化後，獲得標題化合物（115毫克，67%)，為固體。HPLC 純度：>99% (215毫微米），>99% (254毫微米），>99% (280毫微 米）；Rt : 1·86 分鐘；條件：管柱：Zorbax C-18，30X4.6 毫米， l_8u ’梯度液· 5-95% B，於4.5分鐘内，流率3.5毫升/分鐘， 70°C，A - 0.05% TFA 在 Η2 Ο 中，B - 0·05% TFA 在 CH3 CN 中。1 Η NMR (400 MHz，CD3 OD) 5 ppm 1·28 (dd，J = 6·84, 1.76 Ηζ，6Η)，1.36 (t， J = 7·03 Hz，3H)，1.50 (d，J = 7·03 Hz，3H)，2.08 (s，3H)，3.31-3.57 (m， 4H)，3.60-3.86 (m，4H)，4.03 (q，J = 7.03 Hz，2H)，4.22 (d，J = 1.95 Hz， 2H)5 4.41-4.54 (m5 1H)? 5.13 (q? J = 7.03 Hz, 1H)? 6.94 (d5 J = 8.59 Hz5 1H)，7.21 (dd，J = 8·59, 1·95 Hz，1H)，7·35 (d，J = 2·34 Hz，1H)· M.S.(實 測值）：501.2(ESI)(MH+). 實例160 : (R)-2-(4-乙醯基六氫吡p井· 1_基）冰(μ(2,3_二氫苯并呋 喃-5-基）乙=胺基）各異丙基-5Η-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7(6Η)-酮
按照類似一般程序1中所述之程序，及在藉預備之lcms 130670 -320 - 200846001 (高pH)純化後’獲得標題化合物（80毫克，42%)，為固體。 HPLC 純度：>95% (215 毫微米），>96% (254 毫微米），>97% (280 毫微米）；Rt : 1·53 分鐘；條件：管柱：z〇rbax C-18，3〇χ46 毫米，1·8ιι，梯度液：5-95% Β，於4·5分鐘内，流率3.5毫升 /分鐘，70°C，Α- 0.050/❶ TFA 在 Η20 中，B-0.05%TFA 在 CH3CN 中。1H NMR (400 MHz，CDC13) 5 ppm 1.22 (d，J = 6.64 Hz，6H)，1.63 (d，J = 6·64 Hz，3H)，2.11 (s，3H)，3.16 (t，J = 8·79 Hz，2H)，3.49 (s，2H)， 3.57-3.69 (m，3H)，3.79 (s，3H)，3·89 (s，2H)，4.33 (s，1H)，4.47-4.56 (m， 3H)，5.16 (s，1H)，6.69 (d，J = 7.81 Hz，1H)，7.08 (d，卜 7.81 Hz，1H)，7.26 (s，1H)· M.S·(實測值）：465.2 (ESI) (MH+).精確[M+H]發現值= 465.26131. 實例161 : (R)-2-(4-(l-(2-(4-乙醯基六氫吡畊-μ基）_6-異丙基-7-酮 基-6,7_二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基胺基）乙基）苯基）-2-甲基 丙腈
按照類似一般程序1中所述之程序，及在藉預備之LCMS (高pH)純化後，獲得標題化合物（137毫克，69%)，為固體。
HPLC 純度·· >99% (215 毫微米），>99% (254 毫微米），>99% (280 毫微米）；Rt : 1·67 分鐘；條件：管柱：z〇rbax c-18，30Χ4.6 毫米，1.8u，梯度液：5_95% B，於4 5分鐘内，流率3·5毫升 /分鐘，70°C，八-〇.〇5%丁卩八在1120 中，B-0.05%TFA 在 CH3CN 130670 -321 - 200846001 中。1H NMR (400 MHz，CDC13) 5 ppm 1.22 (d，J = 6.64 Hz，6H)， 1.60-L74 (m，9H)，2·10 (s，3H)，3.34-3.94 (m，10H)，4.37 (s，1H)，4.46-4.57 (m，1H)，5.20 (s，1H)，7·35-7·49 (m，4H)· M.S·(實測值）：490.2 (ESI) (MH+).精確[M+H]發現值= 490.29162. 實例162 · 2-(4-乙蕴基六氫峨p井-1-基）-4-((環丙基甲基）(4-乙氧 基苄基）胺基）-6-異丙基-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶酮
於2-氯基-4-((ί哀丙基曱基）(4-乙氧基爷基）胺基）-6_異丙基 -5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-酮（中間物116) (140毫克，0.34毫 莫耳）在正-丁醇（2毫升）中之溶液内，在室溫下添加1-(六氫 吡畊-1-基）乙酮（43.2毫克，0.34毫莫耳），接著為DIPEA (0.059 毫升，0.34毫莫耳）。將反應混合物於微波反應器中，在160 °C下加熱60分鐘。於冷卻至室溫後，在減壓下濃縮混合物， 並使殘留物藉預備之LCMS (高pH)純化，而得標題化合物 (112 毫克，66%)。HPLC 純度：>98% (215 毫微米），>99% (254 毫微米），>99% (280毫微米）；Rt : 2.11分鐘；條件：管柱： Zorbax C-18，30X4.6 毫米，l_8u，梯度液：5-95% B，於 4.5 分 鐘内，流率3·5毫升/分鐘，70°C，A - 0.05% TFA在H20中，B -0·05% TFA 在 CH3 CN 中。1 H NMR (400 MHz，CDC13) (5 ppm 0.22 (t， J = 5·27 Hz，2H)，0.54 (d，J = 7·42 Hz，2H)，1.04 (d，J = 6·64 Hz，1H)，U9 (d，J = 6·64 Hz，6H)，1.39 (t，J = 7.03 Hz，3H)，2.07-2.17 (m，3H)，3.37-3.46 130670 -322 · 200846001 (m，2H)，3.53 (s，2H)，3·65 (d5 J = 5.08 Hz，2H)，3.82 (s，2H)，3.914.05 (m， 4H)，4.28 (s，2H)，4.60 (s，1H)，4.81 (s，2H)，6.84 (d5 J = 8.59 Hz, 2H)，7.08 (d，J = 8·59 Hz，2H)· M.S.(實測值）：507.2 (ESI) (MH+).精確[M+H] 發現值=507.30720. 實例163 : 2-(4-(l-(2_(4-乙醯基六氫P比畊-1-基）_6_異丙基_7_酮基 -6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基胺基）乙基）-2-氟苯基）-2-甲 基丙腈
按照類似一般程序1中所述之程序，及在藉預備之LCMS (高pH)純化後，獲得標題化合物（363毫束，71%)，為固體。 HPLC 純度：>98% (215 毫微米），>98% (254 毫微米），>98% (280 毫微米）;Rt : 1.73 分鐘；條件：管柱：Zorbax CM8，30X4.6 宅米’ 1.8u ’梯度液：5-95% B，於4.5分鐘内，流率3.5毫升 • / 分鐘，70°C，A-0.05% TFA 在 H20 中，B - 0.05% TFA 在 CH3CN 中。1H NMR (400 MHz，CDC13) δ ppm 1·22 (d，J = 6·64 Hz，6H)，1.61 (d，J = 7·03 Hz，3H)，1.73-1.77 (m，6H)，2·09 (s，3H)，3.36-3.62 (m，5H)， 3·63-3.88 (m，4H)，4.29 (d，J - 12.89 Hz，2H)，4.54 (s，1H)，5.15-5.26 (m， 1H)，7.09-7.20 (m5 2HX 7.36-7.43 (m，1H). M.S·(實測值）：508.3 (ESI) (MH+).精確[M+H]發現值=508.28342. 實例164 : 2-(4-乙醯基六氫吡畊小基）_6·異丙基·4_(2-曱基-μ對-甲苯基丙-2-基胺基）-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-酮 130670 • 323 - 200846001
T 按照類似一般程序2中所述之程序，及在藉預備之LCMS (高pH)純化後，獲得標題化合物（18毫克，90%)，為固體。 HPLC 純度：>99% (215 毫微米），>99% (254 毫微米），>99% (280 毫微米）；Rt : 1.97分鐘；條件：管柱：Zorbax C-18，30X4.6 毫米，1.8u，梯度液：5-95% B，於4.5分鐘内，流率3.5毫升 / 分鐘，70°C，A-0_05%TFA 在 H20 中，B-0.05%TFA 在 CH3CN 中。1 H NMR (400 MHz，CDC13) (5 ppm 1.23 (d，J = 6·64 Hz，6H)，1·51 (s，6H)，2.06-2.19 (s，3H)，2.29 (s，3H)，3.19 (s，2H)，3.43-4.15 (m，11H)， 4.47 (s，1H)，6.94 (d，J = 7.81 Hz，2H)，7.04 (d，J = 7.81 Hz，2H). M.S· (實測值）：465.2 (ESI) (MH+).精確[M+H]發現值=465.29738· 實例165 · (R)-2-(4-乙酸基六鼠被喷-1-基）-4-(1-(4-峨苯基）乙胺 基）-6-異丙基-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-酮
按照類似一般程序1中所述之程序，及在藉預備之LCMS (高pH)純化後，獲得標題化合物（117毫克，52%)，為固體。 HPLC 純度：>99% (215 毫微米），>99% (254 毫微米），>99% (280 毫微米）；Rt : 1.83 分鐘；條件：管柱：Zorbax C-18，30X4.6 毫米，1.8u，梯度液：5-95% B，於4.5分鐘内，流率3.5毫升 130670 -324 - 200846001 /分鐘，70°C，A-0.05%TFA 在 H20 中，B-0.05%TFA 在 CH3CN 中。1H NMR (400 MHZ，CDC13) 6 ppm 1.14-1.27 (m，6H)，1.58 (d，J = 6.64 Hz，3H)，2·09 (s，3H)，3.29-3.45 (m，2H)，3.54 (s，2H)，3.65 (s，2H)， 3.77 (s，3H)，4.22 (d，J = 8.98 Hz，2H)，4.51-4.61 (m，1H)，5.14 (s，1H)， 7_10 (d，J = 8.20 Hz，2H)，7.61 (d5 J = 8·20 Hz, 2H). M.S·(實測值）： 549.0 (ESI) (MH+).精確[M+H]發現值=549.14673. 實例166 : (R)-2-(4-乙醯基六氫吡畊-μ基）_6-異丙基-4-(l-(5,6,7,8-四氫莕-2·基）乙胺基）-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-酮
按照類似一般程序1中所述之程序，及在藉預備之LCMS (高pH)純化後，獲得標題化合物（n〇毫克，57%)，為固體。 HPLC 純度：>99% (215 毫微米），>99% (254 毫微米），>99% (280 毫微米）；Rt : 2.00 分鐘；條件：管柱：z〇rbax C-18，30X4.6 毫米，1.8u，梯度液：5·95% B，於4.5分鐘内，流率3.5毫升 / 分鐘，70°C，A - 0.05% TFA 在 Η2 Ο 中，B - 0.05% TFA 在 CH3 CN 中。1H NMR (400 MHz，CDC13) 5 ppm L21 (d，J = 6·64 Hz，6H), 1.59 (d，卜 6.64 Hz，3H)，1.75 (s，4H)，2.10 (s, 3H)，2.71 (s5 4H)，3.38-3.48 (m， 2H)，3.51-3.66 (m，2H)，3.71-3.93 (m，5H)，4.16 (s，2H)，4.55 (d，J = 6.64 Hz，1H)，5.15 (s，1H)，6.95-7.11 (m，3H)· M.S·(實測值）：477 2 (ESI) (MH+ )·精確[M+H]發現值=477.29734. 實例167 ·· (R)-2-(4-乙醯基六氫峨畊-μ基）冰(μ(4_乙氧基各曱基 苯基）乙胺基）-6-異丙基-5Η-ρ比略并[3,4-d]嘴咬-7(6Η)-酮 130670 -325 - 200846001
丨丫0 按照類似一般程序1中所述之程序，及在藉預備之LCMS (高pH)純化後，獲得標題化合物（105毫克，54%)，為固體。 HPLC 純度：>99% (215 毫微米），>99% (254 毫微米），>99% (280 耄微米）；Rt · 1.89 分鐘；條件：管柱：z〇rbax C-18，30X4.6 φ 毫米，1·^，梯度液：5-95% B，於4.5分鐘内，流率3.5毫升 / 分鐘，70°C，A - 0.05% TFA 在 H2 0 中，B - 0·05% TFA 在 CH3 CN 中。1H NMR (400 MHz，CDC13) (5 ppm ι·2ΐ (d，J = 6.64 Hz, 6H)，1·38 (t，J = 6.84 Hz，3H)，1·62 (d5 J = 6·64 Hz，3H)，2.10 (s，3H)，2.14-2.20 (m， 3H)，3_47 (s，2H)，3·63 (s5 2H)，3.79 (s，2H)，3·89 (s，2H)，3.97 (q，J = 6·77 Hz，3H)，4.28 (s，2H)，4.52 (s，1H)，5.13 (s，1H)，6.73 (d，J = 8·20 Hz，1H)， 7.09-7.17 (m，2H)· M.S·(實測值）：4812 (ESI) (MH+).精確[M+H] 發現值=481.29193·
# 實例168 : (R)-2_(4-乙醯基六氫吡畊-1-基）-4_(l-(4_乙氧基-2-甲基 苯基）乙胺基）-6-異丙基-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶_7(6H)_酮
甲基苯基）乙胺鹽酸鹽（中間物43)開始，及在藉預備2LCMS (高pH)純化後，獲得標題化合物（131毫克，67%)，為固體。 130670 -326 - 200846001 HPLC 純度：>99% (215 毫微米），>99% (254 毫微米），>99% (280 毫微米）；Rt : 1.80 分鐘；條件：管柱：Zorbax C-18，30X4.6 毫米，1.8u，梯度液：5-95% B，於4.5分鐘内，流率3.5毫升 /分鐘，70°C，A-0.05%TFA 在 H20 中，B-0.05%TFA 在 CH3CN 中。1 H NMR (400 MHz，CDC13) 5 ppm 1.20 (d，J = 6.64 Hz，6H)，1.36 (t，J = 7·03 Hz，3H)，1.53 (d，J = 6·25 Hz，3H)，2.09 (s，3H)，2.32 (s，3H)， 3.39 (d? J = 3.91 Hz? 2H)5 3.51-3.61 (m, 2H), 3.65-3.78 (m5 3H)? 3.82 (s5 2H)，3·96 (q，J = 6·77 Hz，2H)，4.11 (s，2H)，4.50-4.62 (m，1H)，5.36 (s， 1H)，6.64-6.72 (m，2H)，7.25 (s，1H)· M.S·(實測值）：481.2 (ESI) (MH+). 精確[M+H]發現值=481.29214. 實例l69 ·· (R)-2-(4_乙醯基六氫外1：畊-1-基）·4-(ι_(2,2-二甲基咬-6-基）乙胺基）-6·異丙基-5Η-ρ比洛并[3,4-d>密唆-7(6Η)-酮
自⑻-1-(2,2-二曱基吭 各基）乙胺鹽酸鹽（中間物44)開始，及在藉預備之LCMS (高 pH)純化後’獲得標題化合物（44毫克，71%)，為固體。11?1^1! 純度·· >99% (215毫微米），>99% (254毫微米），>99% (280毫微 米）；Rt : 1.92 分鐘；條件··管柱：Zorbax CM8，30X4.6 毫米， 1·8ιι ’梯度液：5-95% B，於4·5分鐘内，流率3.5毫升/分鐘， 70。(：，A-0.05%TFA 在 Η20 中，B-0.05%TFA 在 CH3CN 中。1Η NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 1.20 (d5 J = 6.64 Hz? 6H), 1.29 (s5 6H)5 130670 -327- 200846001 1.57 (d, J = 6.64 Hz, 3H), 1.76 (t, J = 6.84 Hz, 2H), 2.10 (s, 3H), 2.72 (t, J -6.64 Hz, 2H), 3.44 (s, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.79 (s, 2H), 3.86 (s, 2H), 4.15 (s, 2H), 4.50-4.61 (m, 1H), 5.15 (s, 1H), 6.70 (d, J = 7.81 Hz, 1H), 7.04 (s, 2H)_ MS.(實測值）：507.2 (ESI) (MH+).精確[M+H]發現值= 507.30775. 實例Π0 : (R)-2_(4_乙醯基六氫吡畊·卜基）冬(1_(3,4_二甲基_苯基） 乙胺基十異丙基吡咯并[3,4青密啶-冲办酮
按照類似一般程序1中所述之程序，自二曱基_ 苯基）乙胺鹽酸鹽（中間物45)開始，及在藉預備之LCMS (高 pH)純化後，獲得標題化合物（9〇毫克，49%)，為固體。111>1^ 純度· >95% (215耄微米），>99% (254毫微米），>99% (280毫微 米），Rt · L75 分鐘；條件：管柱：z〇rbax c_18，30X4.6 毫米， 1·8ιι，梯度液：5-95% B，於4.5分鐘内，流率3.5毫升/分鐘， 70°C ’ A-0.05%TFA 在 Η20 中，B-0.05%TFA 在 CH3CN 中。1Η NMR (400 MHz5 CDC13) δ ppm 1.19 (d? J = 7.03 Hz, 6H)5 1.56 (d? J = 6.64 Hz，3H)，2·09 (s，3H)，2.21 (d，J = 5.47 Hz，6H)，3·39 (s5 2H)， 3.49-3.63 (m，2H)，3·75 (s，2H)，3.82 (d，J = 5·47 Hz，2H)，4·12 (s，2H)， 4.51-4.64 (m，1H)，5.16 (s，1H)，5.42-5.60 (m，1H)，7.06 (s，2H)，7.09 (s， 1H)· M_S.(實測值）·· 451·2 (ESI) (MH+)·精確[m+H]發現值= 451.28163. 130670 -328 - 200846001 實例171 · (R)-2_(4-乙醢基六氫峨_ -i-基）_4_(l(4·氯基各(三氣甲 基）苯基）p胺基）-6-異丙基-5H-p比略并[3,4-dp密咬-7(6H)、酉同
按照類似一般程序1中所述之程序，自氯基i(三 氟甲基）苯基）乙胺鹽酸鹽（中間物46)開始，及在藉預備之 _ LCMS (高pH)純化後，獲得標題化合物（8〇毫克，38%)，為固 體。HPLC 純度：>99% (215 毫微米），>99% (254 毫微米），>99% (280 毫微米）；Rt ·· 1.95 分鐘；條件：管柱：zorbax C-18，30X4.6 毫米，1·8ιι，梯度液：5-95% B，於4.5分鐘内，流率3·5毫升 / 分鐘，70°C，A-0.05%TFA 在 Η2〇 中，b_0.05%TFA在 CH3CN 中。1 H NMR (400 MHz，CDC13)占 ppm 1.20 (d，J = 6·64 Hz，6H)，1·59 (d，J = 7·03 Hz，3H)，2·07 (s，3H)，3.28 (d，J = 5·08 Hz，2H)，3.32-3.42 (m， 2H)，3.45-3.61 (m，2H)，3·65-3·77 (m，2H)，4.23 (d，J = 9·77 Hz，2H)， φ 4·50·4·63 (m，1H)，5.15-5.23 (m，1H)，6.26 (s，1H)，7.38-7.43 (m5 1H)，7.50 (d，J = 8·20 Hz，1H)，7.65 (s，1H)_ M.S·(實測值）：525.3 (ESI) (MH+)· 精確[M+H]發現值=525.19888. 實例172 : (；R)-2-(4·乙醯基六氫吡畊-μ基）-4_(i_(2,3-二氫-1H-茚-5-基）乙胺基）-6-異丙基-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-酮
130670 -329 - 200846001 按照類似一般程序1中所述之程序，及在藉預備之LCMS (高pH)純化後，獲得標題化合物（134毫克，71%)，為固體。 HPLC 純度：>98% (215 毫微米），>99% (254 毫微米），>99% (280 毫微米）；Rt ·· 1.80 分鐘；條件··管柱·· Zorbax C-18，30X4.6 毫米，1.8u，梯度液：5-95% B，於4.5分鐘内，流率3.5毫升 / 分鐘，70°C，A-0.05%TFA 在 H20 中，B-0.05%TFA 在 CH3CN 中。1H NMR (400 MHz，CDC13) 5 ppm 1·19 (d，J = 6.64 Hz，6H)，1·59 (d，J = 7.03 Hz，3H)，1.97-2.06 (m，2H)，2.09 (s，3H)，2.84 (t5 J = 7.42 Hz5 修 4H)，3.40 (s，2H)，3.47-3.64 (m，2H)，3.69-3.93 (m，4H)，4.17 (s，2H)， 4.49-4.65 (m，1H)，5.19 (s，1H)，5.96 (s，1H)，7.12 (q，J = 7.81 Hz，2H)， 7.20 (s5 1H). M.S_ (實測值）：463.3 (ESI) (MH+)·精確[M+H]發現 值=463.28182. 實例173: (R)-2-(4-乙酸基六氮p比呼-1-基）-4-(1-(2-乙乳苯基）乙胺 基）-6-異丙基-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-酮
按照類似一般程序1中所述之程序，及在藉預備之LCMS (高pH)純化後，獲得標題化合物（106毫克，56%)，為固體。 HPLC 純度：>99% (215 毫微米），>99% (254 毫微米），>99% (280 毫微米）；Rt ·· 1.71 分鐘；條件：管柱：Zorbax C-18，30X4.6 毫米，1.8u，梯度液：5-95% B，於4.5分鐘内’流率3.5毫升 /分鐘，70°C，A-0.05%TFA 在 H20中，B-0.05%TFA 在CH3CN 130670 - 330 - 200846001 中。1 H NMR (400 MHz，CDC13) 5 ppm U9 (d，J = 6.64 Hz，6H)，1.43 (t，J = 6·84 Hz，3H)，1.53 (d，J = 6·64 Hz，3H)，2.07 (s，3H)，3.38 (s，2H)， 3.44-3.63 (m5 2H)，3.67-3.92 (m，4H)，3.98-4.23 (m，4H)，4.51-4.62 (m， 1H)，5.47 (s，1H)，6.24 (s，1H)，6.85 (t，J = 8.01 Hz，2H)，7.16 (t，J = 7.42 Hz，1H)，7.26 (s，1H). M.S.(實測值）：467.3 (ESI) (MH+)·精確[M+H] 發現值=467.27586. 實例174 : (R)-2-(4-乙醯基六氫吡畊小基）-4-(1-(3-乙氧基-4-甲基 苯基）乙胺基）-6-異丙基-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-酮
按照類似一般程序1中所述之程序，自（R)-l-(3-乙氧基-4-甲基苯基）乙胺鹽酸鹽（中間物47)開始，及在藉預備之LCMS (高pH)純化後，獲得標題化合物（no毫克，56%)，為固體。 HPLC 純度：>99% (215 毫微米），>99% (254 毫微米），>99% (280 毫微米）；Rt : 1.84 分鐘；條件··管柱：Zorbax C-18，30X4.6 毫米，1.8u，梯度液：5-95% B，於4.5分鐘内，流率3.5毫升 / 分鐘，70°C，A-0.05%TFA 在 He 中，B-0.05%TFA 在 CH3CN 中。1 H NMR (400 MHz，CDC13) δ ppm 1.20 (d，J = 6·64 Hz，6H)，1·38 (d，J = 7·03 Hz，3H)，1.60 (d，J = 6·64 Hz，3H)，2.09 (s5 3H)，2.16 (s，3H)， 3.42 (s，2H)，3.58 (s，2H)，3.70-3.91 (m5 4H)，3.95-4.05 (m5 2H)，4_18 (s， 2H)，4.49-4.60 (m，1H)，5.16 (s，1H)，6.78-6.86 (m5 2H)，7_05 (d，J = 7·81 Hz，1H)· M.S.(實測值）：481.2 (ESI) (MH+)· 130670 •331 - 200846001 實例175: (R)-2-(4-乙醯基六氫毗畊-1-基）_4·(μ(4-乙氧苯基）丙胺 基）·6-異丙基-5Η-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7(6Η)-酮
按照類似一般程序1中所述之程序，及在藉預備之LCMS (梯度液35-55% CH3CN在含有1〇 mM NH4HC〇3之Η20中）純 _ 化’且自CH3 CN/H2 Ο束乾後，獲得標題化合物，為固體（120 毫克，49%)。HPLC 純度：>99%(215毫微米），>99%(254 毫微 米）’ >99% (280 宅微米），Rt · 1.77 分鐘，條件：Zorbax C-18， 梯度液5-95% B，於4·5分鐘内，流率3.5毫升/分鐘，70°C，A : 0.05%丁卩八在112〇 中，B: 0.05%TFA 在 CH3CN 中。1HNMR(400 MHz, CD3OD) (5 ppm 0_93 (t，J = 7.42 Hz，3H)，1.21-1.40 (m，9H)， 1.69-2.00 (m，2H)，2·09 (s，3H)，3.35-3.64 (m，4H)，3.64-3.87 (m，4H)，3.96 • (q，J = 7·〇3 Hz，2H)，4.21 (s，2H)，4.49 (五重峰，J = 6.74 Hz，1H), 4.93 (t，J = 7·42 Hz，1H)，6.81 (d，J = 8·59 Hz，2H)，7.23 (d，J = 8·59 Hz，2H)· M.S· 482.1 (ESI) (MH+).對 C26H36N603 之 HRMS m/z [M+H]+計算 值 481.2921，實測值 481.2117. 實例176: (R)-2-(4_乙醢基六氫ττ比畊_i_基）_4_(μ(4_異丙氧基苯基） 乙胺基）-6-異丙基σ各并[3,4-(1]口密σ定-7(6H)-酮
130670 -332- 200846001 按照類似一般程序1中所述之程序，及在藉預備之LCMS (梯度液35-55% CH3CN在含有10 mM NH4HC03之H20中）純 化，且自CH3CN/H20凍乾後，獲得標題化合物，為固體（135 毫克，55%)。HPLC 純度：>99% (215 毫微米），>99% (254 毫微 米），>99% (280 毫微米）；Rt : 1.76 分鐘；條件：Zorbax C-18， 梯度液5-95% B，於4.5分鐘内，流率3.5毫升/分鐘，70°C，A : 0.05% TFA 在 Η2 Ο 中，B : 0.05% TFA 在 CH3 CN 中。1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.25 (dd? J = 13,28, 6.25 Hz, 12H)? 1.50 (d5 J = 7·03 Hz，3H)，2.08 (s，3H)，3_34-3.59 (m，4H)，3.59-3.90 (m，4H)，4.20 (s， 2H)，4.38-4.60 (m，2H)，5.18 (q，J = 6·64 Hz，1H)，6.80 (d，J = 8.59 Hz， 2H)5 7.24 (d5 J = 8.59 Hz5 2H). M.S. 482.1 (ESI) (MH+).對 C2 6H36N6〇3 之 HRMS m/z [M+H]+ 計算值 481.2921，實測值 481.2122. 實例177: (S)-2-(4-乙醯基六氫吡畊-1-基）-4-(1-(4-乙氧苯基）-2,2,2-三氟乙胺基）-6-異丙基-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-酮
按照類似一般程序1中所述之程序，及在藉預備之LCMS (梯度液35-55% CH3CN在含有10 mM NH4HC03之H20中）純 化，且自CH3CN/H20凍乾後，獲得標題化合物，為固體（50 毫克，41%)。HPLC 純度：>99% (215 毫微米），>99% (254 毫微 米），>99% (280 毫微米）；Rt : 1.76 分鐘；條件：Zorbax C-18， 130670 -333. 200846001 梯度液5-95% B，於4·5分鐘内，流率3·5毫升/分鐘，70°C，A : 0.05% TFA 在 H2 0 中，B : 0.05% TTA 在 CH3 CN 中。1 H NMR (400 MHz，CD3 OD) 5 ppm 1.29 (t，J = 7.03 Ηζ，6Η)，1.34 (t，J = 6·84 Ηζ，3Η)， 2·11 (s，3H)，3.43-3.69 (m5 4H)，3.71-3.94 (m，4HX 4.00 (q，J = 7.03 Hz， 2H)，4·27 (s，2H)，4.50 (五重峰，J = 6·74 Hz，1H)，6.10 (q，J = 8.59 Hz， 1H), 6.79-6.99 (m, 2H)5 7.44 (d5 J = 8.59 Hz? 2H). M.S. 521.3 (ESI) (MH+)·對 C25H31F3N603 之 HRMS m/z [M+H]+ 計算值 521.2482, 實測值521.2480. 實例178 : 2-(4-乙醯基六氫吡畊-l-基）冰(1-(2,3-二氫苯并[b][l，4] 二氧陸圜烯-2-基）乙胺基）-6-異丙基-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶 -7(6H)-酮（異構物1)與實例179 : 2-(4-乙醯基六氫吡畊小 基）-4-(1-(2,3-二氫苯并[b][l，4]二氧陸圜烯-2-基）乙胺基）-6·異丙 基-5H·吡咯并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-酮（異構物2)
按照類似一般程序1中所述之程序，及在藉SFC (使用具 有MeOH + 0·1% DMEA之OD管柱，Iso在50%下）純化後，單離 兩份溶離份： 溶離份1 :(兩種非對映異構物之混合物）產生4〇·〇毫克 (10.24%) 〇 飢。：99% ; Rt : 1.54 分鐘與 Rt : ι·61 分鐘；條件： Zorbax C-18，梯度液5-95% B，於4.5分鐘内，流率3.5毫升/ 分鐘，70°C，A : 0.05% TFA 在 H20 中，；6:0.05%丁?八在〇13 (^ 130670 •334 - 200846001 中。1H NMR (400 MHz，CDC13) ά ppm 1.22 (d，J = 5.08 Hz，6H)，1.43 (dd5 J = 24.41，6.84 Hz，3H)，2.10 (s5 3H)，3.41-3.52 (m，2H)，3.63 (dd5 J = 8.59, 4.69 Hz，2H)，3.69-3.91 (m，4H)，3.92-4.16 (m，2H)，4.19-4.32 (m， 3H)，4.52-4.63 (m，1H)，4.72 (s，1H)，6.76-6.88 (m，4H). M.S_ 481.2 (ESI) (MH+ ).對 C2 5 H3 2N6 04 之 HRMS m/z [M+H]+ 計算值 481.2557，實 測值 481.2528. 溶離份 2 : (d.e·與 e.e· >95%)產生 28.0 毫克（7.17%)。HPLC 純 度：>98% (215 毫微米），>99% (254 毫微米），>97% (280 毫微 米）；Rt: 1.61 分鐘；條件：ZorbaxC-18，梯度液5·95%Β，於 4.5分鐘内，流率3.5毫升/分鐘，70°(：，八：0.05%丁[八在1120 中，Β : 0.05% TFA 在 CH3 CN 中。1 H NMR (400 MHz，CDC13) δ ppm 1·23 (d，J = 6·25 Hz，6H)，1.32-1.50 (m，3H)，2.11 (s，3H)，3·51 (s，2H)， 3.65 (s，2H)，3.81 (s，2H)，3.90 (s，2H)，4.06 (dd5 J = 10.74, 6.45 Hz，1H)， 4.27 (t，J = 10.35 Hz，4H)，4.56 (dd，J = 13.48, 6.45 Hz，2H)，6.71-6.90 (m， 411).]^.8.481.2田81)(]\411+).對(：251132乂04之11^8 111尨|>1+11]+ 計算值481.2557，實測值481.2528· 實例180 : (R)-2-(4-乙醯基六氫吡畊-1-基）-4-(1-(4-乙氧苯基）·2-羥乙基胺基）-6-異丙基-5Η-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7(6Η)-酮
按照類似一般程序1中所述之程序，自（R)-2·胺基-2-(4-乙氧 苯基）乙醇開始，及在藉預備之LCMS (梯度液40-60% CH3CN 130670 - 335 - 200846001 在含有lOmMNI^HCO3之H20中）純化，且自CH3CN/H20凍乾 後’獲得標題化合物，為固體（163毫克，55.5%)。HPLC純度： >99% (215 毫微米），>99% (254 毫微米），>99% (280 毫微米）； Rt : 1.44 分鐘；條件：Zorbax C-18，梯度液 5-95% B，於 4.5 分 鐘内’流率3.5毫升/分鐘，70°C，A ·· 0.05% TFA在Η2 Ο中，B : 0.05% TFA 在 CH3CN 中。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ ppm 1·07-1·20 (m，6Η)，1.24 (t5 J = 6·84 Ηζ，3Η)，1_98 (s，3Η)，3.28-3.44 (m， 4Η)，3.44-3.76 (m，4Η)，3.92 (q，J = 7.03 Ηζ，2Η)，4.00-4·22 (m，4Η)，4·33 (五重峰，J = 6.64 Hz，1H)，4.82 (t，J = 5.66 Hz，1H)，5·05 (d, J = 5·47 Hz，1H)，6.80 (d，J = 8·59 Hz，2H)，7.24 (d，J = 8.59 Hz，2H)，7.68 (d，J = 7.42Hz，lH).M.S.483.3.(ESI)(MH+)J^C25H35N6042HRMSm/z [M+H]+計算值 483.27143,實測值 483.27175. 實例181 : (R)-2-(4-乙醯基六氫吡畊-1_基）_4_(i_(3_(二氟甲氧基） 苯基）乙胺基）-6-異丙基-5H-外t 17各并[3,4-d>密咬-7(6H)-酮
按照類似一般程序1中所述之程序，自（Κ)_μ(3_(二氟甲氧 基）苯基）乙胺開始，在藉預備之LCMS (梯度液40-60% CH3 CN 在含有10 mM NH4HC〇3之Η2 Ο中）純化，且自CH3 CN/H2 Ο凍乾 後’獲得標題化合物，為固體（162毫克，54.4%)。HPLC純度： >99% (215 毫微米），>99% (254 毫微米），>99% (280 毫微米）； Rt : 1.70 分鐘；條件：Zorbax C-18 ’ 梯度液 5-95% B，於 4.5 分 130670 -336 - 200846001 鐘内，流率3_5毫升/分鐘，70°(：，八：0.05%丁卩八在1120中，；6: 0_05% TFA 在 CH3 CN 中。1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 ppm 1.16 (d，J = 6.64 Hz，6H)，1.43 (d，J = 7_03 Hz，3H)，1.96 (s，3H)，3.15-3.42 (m， 4H)，3.42-3.79 (m，4H)，4.12 (s，2H)，4.33 (五重峰，J = 6.64 Hz, 1H)， 5.15 (t，J = 6·84 Hz，1H)，5.72 (s，0H)，6.91-7.04 (m，1H)，7.17 (d，J = 7.03 Hz，1H)，7.22 (d，J = 7.81 Hz，1H)，7.26-7.40 (m，1H)，7.85 (d，J = 7.03 Hz， m).M.S.489.2.(ESI)(MH+)_lC24H3()F2N603 iHRMSm/z [M+H]+計算值 489.24202，實測值 489.24209. 實例l82 : (R)-：2-(4·乙醯基六氫吡哜基）4-(^(3-鉱基冰(三氟曱 基）苯基）乙胺基）-6-異丙基-5H_吡咯并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-酮
按照類似一般程序1中所述之程序，自（κ)+(3_氟基冬(三 氟甲基）苯基）乙胺開始，在藉預備之LCMS (梯度液4〇_6〇% CHgCN在含有10 mM丽#(：〇3之吒〇中）純化，且自CH3CN/ H^o凍乾後，獲得標題化合物，為固體（141毫克，45·5%)。 HPLC 純度：>99% (215 毫微米），>99% (254 毫微米），>99% (28〇 毫微米）；Rt : 1.99分鐘；條件：z〇rbaxC_18，梯度液5_95%6， 於4_5分鐘内，流率3·5毫升/分鐘，7〇τ：，^〇〇5%7伙在112〇 中，B : 0·〇5〇/〇 TFA 在 0¾ CN 中。1H NMR (4〇〇 MHz, DMs〇 d6) 5 ppm L17 (d, J = 6.64 Hz? 6H)5 1.45 (d, J = 7.03 Hz5 3H)? 1.95 (s5 3H), 3.05-339 (m? 4H)5 3.39-3.75 (m? 4H)5 4.15 (s5 2H)? 4.33 ( ^ t ^ ?= 130670 -337 - 200846001 6.64 Ηζ，1Η)，5·18 (t，J = 6·84 Ηζ，1Η)，7·38 (d，J = 8·20 Ηζ，1Η)，7·48 (d， J = 12.11 Hz，1H)，7.68 (t，J = 7.81 Hz，1H)，7·93 (d，J = 6·25 Hz，1H)· 乂.8.509.2.(召81)(从^1).對〇2 41^2 8卩4^5〇2之^111]^8 111/2[]\4+11]+計 算值 509.22826，實測值 509.22907. 實例183 : (R)-2-(4-乙醯基六氫吡畊小基）冰(1-(2-氟基-5-(三氟曱 基）苯基）乙胺基）-6-異丙基-5H-吡嘻并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-酮
按照類似一般程序1中所述之程序，自（R)-l-(2-氟基-5-(三 氟甲基）苯基）乙胺開始，在藉預備之LCMS (梯度液40-60% CH3 CN在含有10 mM NH4HC03之Η2 Ο中）純化，且自CH3 CN/ H20凍乾後，獲得標題化合物，為固體（188毫克，60.6%)。 HPLC 純度：>98% (215 毫微米），>97% (254 毫微米），>98% (280 毫微米），Rt · 1.92分鐘，條件· Zorbax C-18 ’梯度液5-95% B， 於4.5分鐘内，流率3.5毫升/分鐘，70°C，A : 0.05% TFA在H20 中，B : 0.05% TFA 在 CH3CN 中。1H NMR (400 MHz，DMSOd6) ά ppm 1.17 (d，J = 6.64 Hz，6H)，1.48 (d，J = 7.03 Hz，3H), 1.97 (s，3H)， 3.17-3.44 (m，4H)，3.44-3.82 (m，4H)，4.17 (s，2H)，4.32 (五重峰，J = 6·74 Hz，1H)，5.45 (t，J = 6·84 Hz，1H)，7·40 (t，J = 9.18 Hz, 1H)，7.57-7.73 (m，1H)，7.82 (d，J = 4·69 Hz，1H)，8.21 (d，J = 6·64 Hz，1H). M.S· 509.2· (ESI) (MH+)·對 C24H28F4N602 之 HRMS m/z [M+H]+ 計算值 509.22826，實測值 509.22941· 130670 - 338 - 200846001 實例184 : (R)-2-(4-乙醯基六氫吡畊+基）-4·(1-(3-氟基三氟甲 基）苯基）乙胺基）-6-異丙基-5Η-外b 11 各并[3,4-d],咬-7(6Η)-酮
按照類似一般程序1中所述之程序，自（R)-l-(3-氟基_5_(三 氟甲基）苯基）乙胺開始，在藉預備之LCMS (梯度液40-60% CH3 CN在含有10 mM NH4HC03之Η2 Ο中）純化，且自CH3 CN/ H2〇凍乾後，獲得標題化合物，為固體（198毫克，63.8%)。 HPLC 純度·· >99% (215 毫微米），>99% (254 毫微米），>99% (280 耄微米）；Rt ·· 1.95分鐘；條件：Zorbax C-18，梯度液5-95% B， 於4.5分鐘内，流率3.5毫升/分鐘，70°C，A : 0.05% TFA在H20 中，B : 0.05% TFA 在 CH3 CN 中。1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 ppm 1.17 (d，J = 6.64 Hz，6H)，1.45 (d，J = 7·03 Hz，3H)，1.96 (s，3H)， 3.12-3.40 (m，4H)，3.40-3.72 (m，4H)，4.15 (d，J = 4·30 Hz，2H)，4.33 (五 重峰，J = 6·64 Hz，1H)，5·21 (t，J = 6·84 Hz，1H)，7.47 (d，J = 8.59 Hz， 1H)，7.52 (d，J - 9·38 Hz，1H)，7.63 (s，1H)，7·90 (d，J = 6·64 Hz，1H). M.S.509.2.(ESI)(MHU+C24H28F4N6O22HRMSm/z[M+H]、 算值 509.22826，實測值 509.22874. 實例18S : (R)_2_(4_乙醯基六氫吡畊小基）|(環丙基（冬乙氧笨 基）甲胺基-6-異丙基-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-酮 130670 - 339 ·
V 200846001
按照類似一般程序！中所述之程序，自（R)_環丙基（4_乙氧 苯基）甲胺開始，在藉預備之LCMS (梯度液40-60% CH3 CN在 含有10 mM NH4HC03之H20中）純化，且自CH3CN/H20凍乾 鲁 後’獲得標題化合物，為固體（85毫克，28.3%)。HPLC純度： >97% (215 毫微米），>98% (254 毫微米），>98% (280 毫微米）； Rt · 1.76 分鐘；條件：z〇rbaxC-18，梯度液5-95°/〇B，於4.5 分 鐘内’流率3.5毫升/分鐘，70°C，A : 0.05% TFA在Η2 Ο中，B : 0.05% TFA 在 CH3 CN 中。1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 ppm 0.34 (d，J = 2.73 Hz，2H)，0.42-0.65 (m，2H)，1.20 (dd，J = 6.25, 3.12 Hz，6H)， 1.24-1.40 (m，4H)，1.99 (s，3H)，3.21-3.46 (m，4H)，3.46-3.76 (m，4H)，3·97 (q，J = 6·77 Hz，2H)，4.16 (寬廣 s·，2H)，4·36 (t，J = 7·03 Hz, 2H)，6.84 (d， _ J = 8.20 Hz? 2H)5 7.31 (d? J = 8.59 Hz? 2H)5 8.03 (d5 J = 7.42 Hz, 1H). M.S. 493.2_氐81)(!^+).對（：27：«36>16〇3之1111]\/18!11々1>1+11]+計算值 493.29217，實測值 493.29271. 實例l86 ·· (R)-2_(4·乙醯基六氫吡畊基户氟基斗(三氟曱 基）苯基）乙胺。基）_6-異丙基吡咯并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-酮
130670 -340 · 200846001 按照類似一般程序1中所述之程序，自（R)-l-(2-氟基-4-(三 氟甲基）苯基）乙胺開始，在藉預備之LCMS (梯度液40-60% CH3 CN在含有10 mM NH4HC〇3之Η2 Ο中）純化，且自CH3 CN/ H20凍乾後，獲得標題化合物，為固體（153毫克，49.3%)。 HPLC 純度：>99% (215 毫微米），>99% (254 毫微米），>99% (280 毫微米）；Rt : 1.85分鐘；條件：Zorbax C-18，梯度液5-95% B， 於4.5分鐘内，流率3.5毫升/分鐘，70°C，A: 0·05°/〇 TFA在Η2 Ο 中，B : 0.05% TFA 在 CH3 CN 中。1H NMR (400 MHz，DMSOd6) 5 ppm 1.21 (d，J = 7.03 Hz，6H)，1.51 (d5 J = 7.03 Hz，3H)，1·99 (s，3H)， 3.33 (s，4H)，3.40-3.71 (m，4H)，4.20 (s，2H)，4·38 (五重峰，卜 6.74 Hz， 1H)，5.42 (t，J = 6.64 Hz, 1H)，7·54 (d，J = 7.81 Hz，1H)，7.59-7.74 (m， 2H)，8 05 (d，J = 6.64 Hz，1H)· MS· 509.2. (ESI) (MH+).對 C2 4 H28F4N602 之 HRMS m/z [M+H]+ 計算值 509.22826，實測值 509.22898. 實例187 : (R)-2-(4-乙醯基六氫吡畊+基氟基各(三氟甲 基）苯基）乙胺基）-6-異丙基-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-酮
： F F
按照類似一般程序1中所述之程序，自（R)小(2_1基各(三 氟甲基）苯基）乙胺開始，在藉預備之LCMS (梯度液价60% CH3CN在含有10 mMNH4HC〇3之h2〇中）純化，且自c 0 ;東乾後’獲得標題化合物， 為固體（149毫克，48.0%)。 130670 -341 - 200846001 HPLC 純度：>98% (215 毫微米），>99% (254 毫微米），>99% (280 毫微米）；Rt : 1.83分鐘；條件：Zorbax C-18，梯度液5-95% B， 於4·5分鐘内，流率3·5毫升/分鐘，70°C，A : 0.05% TFA在H20 中，B : 0 05% TFA 在 CH3 CN 中。1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 ppm 1.21 (d，J = 6.64 Hz，6H)，1.51 (d，J = 7.03 Hz，3H), 1.99 (s，3H)， 3.05-3.82 (m5 8H)，4.20 (s，2H)，4.38 (五重峰，J = 6·74 Hz，1H)，5.43 (t，
J = 6.64 Hz，1H)，7.35 (t，J = 7.81 Hz，1H)，7.63 (t，J = 6.84 Hz，1H)，7·74 (t，J = 7·03 Hz，1H)，8·06 (d，J = 6·64 Hz，1H). M.S· 509.2. (ESI) (MH+). 對 C2 4 H2 8 F4N6 02 之 HRMS m/z [M+H]+ 計算值 509.22826，實測值 509.22851. 實例188 : (R)-2-(4-乙醯基六氫吡畊小基）-4-(1-(4-氟基-3-(三氟曱 基）苯基）乙胺基）-6-異丙基-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-酮
按照類似一般程序1中所述之程序，自（R)-l-(4·氟基-3-(三 氟甲基）苯基）乙胺開始，在藉預備之LCMS (梯度液40-60% CH3CN在含有10 mM NH4HC03之H20中）純化，且自CH3CN/ H20凍乾後，獲得標題化合物，為固體（192毫克，61.9%)。 HPLC 純度：>99% (215 毫微米），>99% (254 毫微米），>99% (280 毫微米）；Rt ·· 1.82分鐘；條件：Zorbax C-18，梯度液5-95% B， 於4.5分鐘内，流率3.5毫升/分鐘，70°C，A: 0.05%TFA在H20 中，B : 0.05% TFA 在 CH3 CN 中。1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6) 130670 -342- 200846001 5 ppm 1.20 (d，J = 6.64 Hz，6H)，1.49 (d，J = 7.03 Hz，3HX 2.01 (s，3H)， 3.14-3.46 (m，4H)，3.46-3.82 (m，4H)，4.17 (s，2H)，4.37 (五重峰，J = 6·64 Hz，1H)，5.25 (t，J = 6·84 Hz，1H)，7.35-7.54 (m，1H)，7·69-7·79 (m， 1H)，7.82 (d，J = 6_64 Hz，1H)，7.93 (d，J = 7.03 Hz，1H). M.S. 509.2. (ESI) (MH+).對 C24H28F4N602 之 HRMS m/z [M+H]+計算值 509.22826, 實測值 509.22805. 實例189 : (S)-2-(4-乙醯基六氫吡畊-ΐ·基）-4-(ΐ-(4·乙氧苯基）-2-羥乙基胺基）-6-異丙基-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-酉同
/OH
按照類似一般程序1中所述之程序，自⑸-2-胺基-2-(4-乙氧 苯基）乙醇開始，在藉預備之LCMS (梯度液30-50% CH3CN在 含有10 mM NH4HC〇3之H20中）純化，且自CH3CN/H20凍乾 後，獲得標題化合物，為固體（204毫克，69.3%)。HPLC純度： >99% (215 毫微米），>99% (254 毫微米），>99% (280 毫微米）；
Rt : 1.37 分鐘；條件：Z〇rbaxC-18，梯度液5-95%B，於 4.5 分 鐘内，流率3.5毫升/分鐘，70°C，A : 0.05% TFA在H20中，B : 0_05% TFA 在 CH3CN 中。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) (5 ppm 1.08-1.25 (m，6H)，L29 (t，J = 6·84 Hz，3H)，2·02 (s，3H)，3·23-3·49 (m， 4H)，3·51-3·79 (m，6H)，3.97 (q，J = 7.03 Hz，2H)，4.16 (寬廣 s” 2H)，4.37 (五重峰，J = 6·64 Hz，1H)，4.87 (t，J = 5·47 Hz，1H)，5.10 (d，J = 5.86 Hz，1H)，6.84 (d，J = 8·59 Hz，2H)，7.28 (d，J = 8·59 Hz，2H)，7.72 (d，J = 130670 -343 - 200846001 7.42 Hz，1H). M.S. 483.3. (ESI) (MH+)·對 C25H3 4N6 042HRMS m/z [M+Hf 計算值 483.27143，實測值 483.27127. 實例190 : (R)-2-(4-乙醯基六氫吡畊-1-基）-4-(1-(3-說基-4_異丙氧 基苯基）乙_胺基）_6_異丙基-5H-P比略并[3,4-d]嘴淀-7(6H)-酮
按照類似一般程序1中所述之程序，自（R)-l-(3-氟基冬異丙 氧基苯基）乙胺鹽酸鹽（中間物48)開始，及在藉預備之LCMS (梯度液40-60% CH3CN在含有10 mM NH4HC03之H20中）純 化’且自CH3CN/H20凍乾後，獲得標題化合物，為固體（158 毫克，51.9%)。HPLC 純度：>99% (215 毫微米），>99% (254 毫 >(政米）’ >98% (280 宅微米）；Rt : 1·79 分鐘；條件：Zorbax C-18， 梯度液5-95% B，於4.5分鐘内，流率3.5毫升/分鐘，70°C，A : 0_05%TFA在 H20中，B: 0.05%TFA 在 CH3CN 中。1HNMR(400 MHz，DMSO-d6) δ ppm L20 (d，J = 6·64 Hz，6H)，1.24 (d，J = 5.86 Hz， 6H)5 1·45 (d，J 7.03 Hz，3H)，2·01 (s，3H)，3.18-3.49 (m，4H)，3.49-3.84 (m， 4H)，4.15 (s，2H)，4.37 (五重峰，J = 6·64 Hz，1H)，4.54 (五重峰，J = 6·05 Hz，1H)，5.16 (五重峰，J = 6.71，6·45 Hz，1H)，7.00-7.16 (m，2H)， 7·21 (d, J = 12.50 Hz，1H)，7.79 (d，J = 7.03 Hz，1H). M.S· 499.2. (ESI) (MH+).對 C26H35FN603 之 HRMS m/z [M+H]+ 計算值 499.28274, 實測值 499.28243. 實例191: (R)-2-(4-乙醯基六氫吡畊-1-基）-4-(1-(4-環丁氧基苯基) 130670 -344- 200846001 乙胺基）-6-_異丙基-5H-p比各并[3,4-d]嘧。定_7(6H)-酮
按照類似一般程序1中所述之程序，自⑻小…環丁氧基苯 基）乙胺鹽酸鹽（中間物49)開始，及在藉預備之LCMS (梯度 液 40-60%CH3CN在含有 10mMNH4HC〇32H2O 中）純化，且自 • CHsCN/H^O凍乾後，獲得標題化合物，為固體（84毫克， 53.3%)。[a]D= +153.1。(MeOH)。HPLC 純度：>99% (215 毫微米）， >99% (254毫微米），>98% (280毫微米）；Rt : 1.86分鐘；條件： Zorbax C-18，梯度液5_95% B，於4.5分鐘内，流率3.5毫升/ 分鐘，70°C，A: 0.05%TFA 在 H20 中，B: 0.05%TFA在 CH3CN 中。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 ppm 1.19 (d，J = 6.64 Hz，6H)， 1.44 (d，J = 7.03 Hz，3H)，1.51-1.82 (m，2H)，1.91-2.01 (m，2H)，2.02 (s， 3H)，2.26-2.46 (m，2H)，3·22-3·51 (m，4H)，3.52-3.84 (m，4H)，4.13 (s，2H)， ® 4.36 (五重峰，J = 6.74 Hz，1H)，4.55-4.75 (m，1H)，5.16 (t，J = 7.03 Hz， 1H)，6.76 (d，J = 8.59 Hz，2H)，7.28 (d，J = 8.59 Hz，2H)，7.77 (d，J = 7.42 他，111).^8.493.2.出81)(]\/111+).對（：271136化03之《^\48 111^ [M+H]+ 計算值 493.29217，實測值 493.29133. 實例192 : (R>2-(4-乙醯基六氫吡畊-1-基）-4-(1-(4·環丙基苯基） 乙胺基）-6-異丙基-5Η-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7(6Η)-酮 130670 -345 - 200846001
按照類似一般程序1中所述之程序，自（R)-l-(4-環丙基苯 基）乙胺鹽酸鹽（中間物50)開始，及在藉預備之LCMS (梯度 液40-60% CH3 CN在含有10 mM NH4HC03之H20中）純化，且自 CH3CN/H20凍乾後，獲得標題化合物，為固體（203毫克， 71.9%) 〇 [a]D= +160.8o(MeOH)。HPLC 純度：>98% (215 毫微米）， >99% (254毫微米），>98% (280毫微米）；Rt : 1.78分鐘；條件： Zorbax C-18，梯度液5-95% B，於4.5分鐘内，流率3.5毫升/ 分鐘，70°C，A: 0.05%TFA 在 H20 中，B: 0.05%TFA 在 CH3CN 中。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) (5 ppm 0·48-0·71 (m，2H)，0.78-1.04 (m，2H)，1.19 (d，J = 7.03 Hz，6H)，1.45 (d，J = 6·64 Hz，3H)，1.77-1.95 (m， 1H)，2.02 (s，3H)，3.17-3.47 (m，4H)，3.49-3.83 (m，4H)，4.14 (s，2H)，4.36 (五重峰，J = 6·64 Hz，1H)，5.16 (五重峰，J = 6·84 Hz，1H)，6·99 (d，J =8.20 Hz，2H)，7·25 (d，J = 8·20 Hz，2H)，7·80 (d，J = 7·42 Hz，1H)· M.S· 463.3.氐81)(]^11+).對（：261134化02之^1疆8 11^[]\4+11]+計算值 463.28160，實測值 463.28129. 實例193 : (R)-2-(4-乙酸基六氮p比啡-1-基）-4-( 1-(3-氣基-4-丙氧基 苯基）乙胺基）各異丙基-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-酮 130670 -346- 200846001
Ο 按照類似一般程序1中所述之程序，自氟基冰丙氧 基苯基）乙胺鹽酸鹽（中間物51)開始，及在藉預備之LCMS (梯度液40-60% CH3 CN在含有10 mM NH4HC03之Η20中）純 化’且自CH3 CN/H2 Ο凍乾後，獲得標題化合物，為固體（2〇〇 毫克，65.8%)。[a]D= +120.3°(MeOH)。HPLC純度：>99% (215 毫微米），>99% (254毫微米），>98% (280毫微米）；Rt : 1.86分 鐘；條件：Zorbax C-18，梯度液5-95% B，於4.5分鐘内，流 率 3·5 毫升 / 分鐘，70°C，A: 0.05% TFA 在 Η2 Ο 中，B : 0.05〇/〇 TFA 在 CH3 CN 中。1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ ppm 0.95 (t，J = 7.42 Hz，3H)，1.20 (d，J = 6·64 Hz，6H)，1.44 (d，J = 6.64 Hz，3H)，1·70 (六重 峰，J = 7·03 Hz，2H)，2·02 (s，3H)，3.25-3.48 (m，4H)，3.52-3.79 (m，4H)， 3.95 (t，J = 6·64 Hz，2H)，4·15 (s，2H)，4.36 (五重峰，J = 6.64 Hz，IH)， 5.16 (t5 J = 7.03 Hz，1H)，6.99-7.17 (m，2H)，7·22 (d，J = 12.89 Hz，1H)， 7·79 (d，J = 7·42 Hz，1H). M.S. 499.2· (ESI) (MH+).對 C26H35FN6〇3 之 HRMS m/z [M+H]+計算值 499.28274，實測值 499.28249. 實例194 : (R)-2-(4-乙醯基六氫吡畊-1-基）-4-(1-(5-氣基-6-乙氧基 口比σ定-3-基）乙胺基）-6-異丙基-5H-P比11 各弁[3,4-d]^。定-7(6H)·酮 130670 - 347 - 200846001
按照類似一般程序1中所述之程序，自（R)-l_(5-氯基-6-乙氧 基吡啶-3-基）乙胺鹽酸鹽（中間物52)開始，及在藉預備之 LCMS (梯度液 40-60% CH3CN 在含有 1〇 mM NH4HC〇3 之 H20 中）純化，且自ch3cn/h2o凍乾後，獲得標題化合物，為固 體（194 毫克，63.4%)。[a]D=+144.30(MeOH)。HPLC 純度：>98% (215 毫微米），>98% (254 毫微米），>98% (280 毫微米）；Rt : 1.72 分鐘；條件：Zorbax C-18，梯度液5-95% B，於4.5分鐘内， 流率3.5毫升/分鐘，70°C，A: 0.05%丁卩八在112〇中，B: 0.05% TFA 在 CH3 CN 中。1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 ppm 1.20 (d，J = 6.64 Hz，6H)，1.31 (t，J = 7.03 Hz, 3H)，L49 (d，J = 7.03 Hz，3H)，2·02 (s， 3H)，3.21-3.51 (m，4H)，3.51-3.84 (m，4H)，4.16 (d，J = 3·52 Hz，2H)，4.35 (q，J = 7.03 Hz, 3H)，5.20 (t，J = 7.03 Hz，1H)，7.82 (d，J = 7.03 Hz，1H)， 7.90 (d5 I = 1.95 Hz5 1H)? 8.15 (d? J - 1.95 Hz? 1H). M.S. 502.2. (ESI) (MH+).對 C24H33C1N703 之 HRMS m/z [Μ+ΗΓ 計算值 502.23279, 實測值 502.23330. 實例195 : 2_(4-乙醯基六氫吡畊-1-基）-6-異丙基-4-(1-(2-甲氧苯 基）_2_甲基丙·2-基胺基）-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-酮 130670 -348 - 200846001
按照一般程序2，自2-氯基-6-異丙基-4-(1-(2-甲氧苯基）-2-甲 基丙-2-基胺基）-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-酮（中間物88)開 始，及在藉矽膠層析（0_10% MeOH在DCE中），接著為預備之 HPLC (梯度液 55-75% CH3 CN 在含有 10 mM NH4HC03 之 H20 中） 純化後，獲得標題化合物（27·0毫克，8.74%)，為固體。純度： >99% (215 毫微米），>99% (254 毫微米），>99% (280 毫微米）; Rt : 1.90 分鐘；條件：ZorbaxSBC-18;梯度液：05-95%Β，於 4.5 分鐘内，70°C。A ·· 0.05% TFA 在 Η20 中，Β : 0.05% TFA 在 CH3CN 中。1H NMR (400 MHz，CDC13) δ ppm 1.26 (d，J = 7.03 Ηζ，
6H)，1.57 (s，6H)，2.13 (s，3H)，2.99 (s，2H)，3.47-3·52 (m，2H)，3.64-3.70 (m，2H)，3·82-3·87 (m，2H)，3.89-3.94 (m，4H)，3·96 (s，3H)，4.67 (五重 峰，J = 6·64 Hz，1H)，5·80 (s，1H)，6·93-7·00 (m，2H)，7.09-7.15 (m，1H)， 7.24-7.31 (m，1H). MS [M+H]+481.2 (ESI)·對 C26H37N603 之 HRMS m/z [M+H]+計算值 481.29217，實測值 481.29197. 實例196 : 2-(4-乙酿基六氮峨啡-1-基）-6·異丙基-4-(1-(4-甲乳本 基）-2-甲基丙-2-基胺基）-5Η-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-酮
130670 -349- 200846001
按照一般程序2，自2-氯基-6-異丙基-4-(1-(4-甲氧苯基）-2·甲 基丙-2-基胺基）-5Η·吡咯并[3,4-d]嘧啶-7(6Η>酮（中間物89)開 始，及在藉矽膠層析（0-10% MeOH在DCM中），接著為預備 之 HPLC (梯度液 45-65% CH3 CN 在含有 10 mM NH4 HC03 之 Η2 Ο 中）純化後，獲得標題化合物（34.0毫克，18.34%)，為固體。 純度：>99% (215毫微米），>98% (254毫微米），>99% (280毫微 米），Rt : 1.73 分鐘；條件：Zorbax SB C-18;梯度液：05-95% Β， 於 4.5 分鐘内，70°C。A : 0.05% TFA 在 H20 中，B ·· 0.05% TFA 在 CH3 CN 中。1 H NMR (400 MHz，CDC13) δ ppm 1.24 (d，J = 6.64 Hz， 6H)，1.47 (s，6H)，2·15 (s，3H)，3.17 (s，2H)，3.48-3.59 (m，2H)，3.65-3.74 (m，2H)，3·78 (s，3H)，3.86-3.94 (m，4H)，3.94-4.00 (m，2H)，4.67 (qt，1H)， 6.75-6.81 (m，2H)，6.93 (d，2H)· MS [M+H]+481.2 (ESI).對 C26H37N603 之 HRMS m/z [M+H]+ 計算值 481.29217，實測值 481.29199. 實例197 · 2-(4-乙酿基六氮p比喷-i-基）-6-異丙基-4-(2-曱基巧_鄰_ 甲苯基丙-2-基胺基）-511-叶1：洛并[3,4-(1]嘴唆-7(611)-酮
按照一般程序2，自2-氯基-6-異丙基-4-(2-曱基-l-鄰_甲苯基 丙-2-基胺基）-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-酮（中間物90)開始， 及在藉矽膠層析（0-10% MeOH在DCM中），接著為預備之 HPLC (X-Bridge預備C18 OBD，30 X 50毫米，5微米粒子大小， 130670 -350 - 200846001 梯度液45-65% CH3CN在含有10 mM NH4HC〇3之H20中）純化 後，獲得標題化合物（14.0毫克，10.2%)，為固體。純度：>95% (215 毫微米），>97% (254 毫微米），>98% (280 毫微米）；Rt : 1.86 分鐘；條件：ZorbaxSBC-18;梯度液：05-95%B，於4.5分鐘 内，70°C。A: 0.05% TFA 在 H20 中，B: 0.05% TFA 在 CH3CN 中。1H NMR (400 MHz，CDC13) 5 ppm 1.25 (d5 J = 7.03 Hz，6H)，1.50 (s，6H)，2.14 (s，3H)，2.34 (s，3H)，3.27 (s5 2H)，3.49-3.57 (m，2H)， 3·65-3·73 (m，2H)，3.86-3.92 (m5 2H)，3.94 (s，2H)，3.94-4.00 (m，2H)，4·17 (s，1H)，4.68 (五重舉，J = 6·74 Hz，1H)，6.90 (d，J = 7.81 Hz，1H)， 7.01-7.09 (m5 1H)，7.10-7.21 (m，2H). MS [M+H]+465.2 (ESI)·對 C262H37N602 之 HRMS m/z [M+H]+ 計算值 465.29725，實測值 465.29693. 實例198 : 2-(4-乙醯基六氫吡啡-1-基）-4-(1-(4-乙氧苯基）-2-曱基 丙-2-基胺基）-6-異丙基-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-酮
按照一般程序2，自2-氯基斗(1-(4-乙氧苯基）-2-曱基丙-2-基 胺基）_6-異丙基-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-酮（中間物91)開 始，及在藉矽膠層析（0-10% MeOH在DCM中），接著為預備 之 HPLC (高 pH : Phenomenex Gemini C18，21.2x250 毫米，5 微米 粒子大小，梯度液45-65% CH3 CN在含有10 mM NH4HC〇3之 H20中）純化後，獲得標題化合物（27毫克，10%)，為固體。 130670 -351 - 200846001 純度：>96% (215毫微米），>96% (254毫微米），>95% (280毫微 米）；Rt : 1.90 分鐘；條件：Zorbax SB C-18;梯度液：05-95% B， 於 4·5 分鐘内，70°C。A : 0.05% TFA 在 H20 中，B : 0.05% TFA 在 CH3 CN 中。1 H NMR (400 MHz，CDC13) 5 ppm 1.24 (d，J = 6.64 Hz， 6H)，1.40 (t5 J = 7.03 Hz，3H)，1.47 (s，6H)，2.15 (s，3H)，2.17 (s，2H)，3.15 (s，2H)，3.51-3.56 (m，2H)，3.68-3.73 (m，2H)，3.88-3.92 (m，2H)，3.95-4.02 (m，4H)，4.07 (s，1H)，4.62-4J2 (m，1H)，6·75_6·80 (m，2H)，6.89-6.94 (m， 2H)· MS [M+H]+ 495.2 (ESI).對 C2 7 H3 9 N6 03 之 HRMS m/z [M+H]+ 計 算值 495·30782，實測值 495.30734. 實例199 : 2-(4-乙醯基六氫吡畊小基）-4-(苯并[d]噻唑-2-基曱胺 基）-6-異丙基-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-酮
按照一般程序1，及在藉矽膠層析（0-10% MeOH在DCM 中），接著藉預備之HPLC(梯度液45-65%CH3CN在含有10mM NH4HC03之H20中）純化後，獲得標題化合物（0.142克， 50.0%)，為固體。純度：>99% (215毫微米），>99% (254毫微 米），>99% (280 毫微米）；Rt : 1.40 分鐘；條件·· Zofbax SB C-18 ; 梯度液：05-95% B，於 4.5 分鐘内，70°C。A : 0.05% TFA 在 H20 中，B : 0.05% TFA在 CH3CN 中。1HNMR (400 MHz，CDC13) 5 ppm 1.26 (d，J = 7·03 Hz，6H)，2.09 (s，3H)，3.35-3.41 (m，2H)，3.56-3.62 (m, 130670 -352- 200846001 2H)，3.80-3.89 (m5 4H)，4.18 (s，2H)，4.67 (五重峰，J = 6·74 Hz，1H)， 5·09 (d，J = 5.47 Hz，2H)，6.07 (t，J = 5.47 Hz, 1H)，7.39 (ddd，J = 8.11， 7·13, 1.17 Hz，1H)，7·49 (ddd，J = 8.30, 7.13, L37 Hz，1H)，7.83-7.88 (m， 1H)，7.98 (d，J = 7.81 Hz，1H)· MS [M+H]+466.2 (ESI).對 Q3H2 8N7〇2S 之 HRMS m/z [M+H]+計算值 466.20197，實測值 466.20189. 實例200 : 6·異丙基-4-((異喳啉-3-基甲基）(甲基）胺基）-2-(4-甲基
-3-酮基六氫吡喷-1-基）-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-酮 按照類似一般程序1中所述之程序，自μ(異喹琳各基）_N_ 曱基甲胺（中間物70)開始，及在藉矽膠層析（〇_i〇〇/〇 MeOH在 DCM 中），接著為預備之 HPLC (高 pH: Phen〇menex Gemini C18， 21.2x250宅米，5微米粒子大小，梯度液45-65% CH3 CN在含有 10 mM NH4HC〇3之％ Ο中）純化後，獲得標題化合物（15毫 克 ’ 7.12%) ’ 為固體。純度：>99% (215 毫微米），>98% (254 * 微米）’ >98% (280 毫微米）；Rt : 1.26 分鐘；條件：Zorbax SB C-18，梯度液· 05-95% B，於 4·5 分鐘内，70°C。A : 0.05% TFA 在 H20 中，B: 0.05% TFA 在 CH3CN 中。1HNMR (400 MHz，CDC13) 5 ppm 1_20 (d，J = 6·64 Hz，6H)，3·01 (s，3H)5 3_35 (s，3H)，3·39 (t，J = 5.27 Hz3 2H)5 4.16 (t? J = 5.27 Hz? 2H)5 4.38 (s5 2H)5 4.43 (s? 2H)? 4.63 (qt? 1H)，5.03 (s，2H)，7.50 (s，1H)，7·58_7·64 (m，1H)，7.67-7.74 (m, 1H)， 7.77-7.82 (m，1H)，7.98 (d，J = 8.20 Hz，1H)，9.24 (s，1H). MS [M+H]+ 130670 - 353 - 200846001 460.2 (ESI)·對 C2 5 H2 9 N7 02 之 HRMS m/z [M+H]+ 計算值 460.24555, 實測值 460.24568. 實例201 : (R)-4-(l-(4-乙氧基-3·氟苯基）乙胺基）-6-異丙基-2-(4-甲基-3-酮基六氫峨畊-1-基比嘻并[3,4-d>密咬-7(6H)-酮
按照類似一般程序1中所述之程序，自（R)-l-(4-乙氧基-3-氟笨基）乙胺鹽酸鹽（中間物40)開始，及在藉矽膠層析（0-10% MeOH在DCM中），接著為預備之HPLC (梯度液45-65% CH3CN 在含有10 mM NH4HC03之H20中）純化後，獲得標題化合物 (0.035 克，16.53%)，為固體。HPLC 純度：>97% (215 毫微米）， >98% (254毫微米），>98% (280毫微米）;Rt : 1.73分鐘；條件： Zorbax SB 018 ;梯度液：05-95% B，於 4.5 分鐘内，70。〇。A : 0_05%TFA在 H20 中，B: 0.05%TFA在 CH3CN 中。1HNMR(400 MHz5 CDC13) δ ppm 1.25 (d? J = 7.03 Hz, 6H)? 1.44 (t5 J = 7.03 Hz? 3H)5 1.56 (d，J = 7.03 Hz，3H)，3.01 (s，3H)，3.37 (t，J = 5.27 Hz，2H)，4.05-4.18 (m，6H)，4.26-4.34 (m，1H)，4.40-4.48 (m，1H)，4.63-4.71 (m，1H)，4.73 (d， J = 7.03 Hz，1H)，5.32 (t，J = 6.64 Hz，1H)，6.93 (t，J = 8.20 Hz，1H)， 7.05-7.08 (m5 1H), 7.09 (s5 1H). M.S. (t ^ ): 471.3 (ESI) (MH+). C24H32FN603 之 HRMS m/z [M+H]+ 計算值 471.25144，實測值 471.25109· [a]D= +0.910 (c = 8·52 克 / 升，MeOH). 實例202 · (R)-2-(4-乙酿基六氮p比哨 _1-基）-4-(l-(4_乙氧基-2-曱乳 130670 -354- 200846001 本基）乙胺基）-6-異丙基-5H-p比洛弁[3,4-d]17密ϋ定-7(6H)-酉同
按照類似一般程序1中所述之程序，自（R)-l-(4-乙氧基-2-甲氧苯基）乙胺鹽酸鹽（中間物55)開始，及在藉矽膠層析 (0-10% MeOH/DCM)，接著為預備之 HPLC (高 pH : Phenomenex Gemini C18，21.2x250毫米，5微米粒子大小，梯度液45-65% CH3CN在含有10mMNH4HCO3之H20中）純化後，獲得標題化 合物（0·182 克，52.4%)，為固體。[a]D=+0.755 (c=10.44 克/升， MeOH)。HPLC 純度：>99% (215 毫微米），>99% (254 毫微米）， >99% (280 毫微米）；Rt : 1.73 分鐘；條件：Zorbax SB C-18 ;梯 度液：〇5-95%B，於4.5分鐘内，70°C。A: 0.05%TFA在 H20 中，B : 0.05% TFA 在 CH3 CN 中。1 H NMR (400 MHz，CDC13) 5 ppm U6-1.31 (m，6H)，1.41 (t，J = 7.03 Hz，3H)，1.53 (d，J = 7.03 Hz，3H)，2.14 (s，3H)，3.45 (t，J = 5·08 Hz，2H)，3.56-3.69 (m，2H)，3.78-3.84 (m，2H)， 3.87 (s，3H)，3.87-3.94 (m，2H)，3·97-4·〇7 (m，4H)，4.65 (qt，1H)，5.19 (d， 1H)，5.40 (寬廣 s·，1H)，6.43 (dd，J = 8.59, 2.34 Hz，1H)，6.49 (d，J = 2.34 Hz，1H)，7.13 (d，1H). M.S· 497.2 (ESI) (MH+).對 C26H37N604之 HRMS m/z [M+H]+計算值 497.28708，實測值 497.28681· 實例203 : (R)-2-(4-乙醯基六氫吡畊小基）-4-(1-(4-異丙氧基-2-曱 氧苯基）乙胺基）-6·異丙基-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-酮 130670 - 355 - 200846001 OMe
按照類似一般程序1中所述之程序，自（R)-l-(4-異丙氧基-2-曱氧苯基）乙胺鹽酸鹽（中間物56)開始，及在藉矽膠層析純 化（0-10% MeOH/DCM)，接著為預備之HPLC純化（高pH : Phenomenex Gemini C18，21.2x250 毫米，5 微米粒子大小，梯度 液45-65%CH3CN在含有10mMNH4HCO3之H20中）後，獲得標 題化合物（0.114 克，27.9%)，為固體。[ck]d= +1.027 (c = 13.40 克/升）。HPLC純度：>99% (215毫微米），>99% (254毫微米）， >99% (280 毫微米）；Rt : 1.84 分鐘；條件：Zorbax SB C-18 ;梯 度液：05-95%B，於4.5分鐘内，70°C。A: 0.05%丁卩八在吒0 中，B : 0.05% TFA 在 CH3 CN 中。1 H NMR (400 MHz，CDC13) (5 ppm 1.20-1.27 (m，6H), 1.33 (d，J = 6·25 Hz，6H)，1·53 (d，J = 6.64 Hz，3H)， 2.14 (s，3H)，3.45 (t，J = 5·27 Hz，2H)，3.56-3.70 (m，2H)，3_78-3_84 (m， 2H)，3.86 (s，3H)，3·90 (qd，2H), 3.98-4.09 (m，2H)，4.52 (qt，1H)，4.65 (qt， 1H)，5.21 (d，J = 7·42 Hz，1H)，5·40 (寬廣 s” 1H)，6.42 (dd5 J = 8.40, 2.15
Hz，1H)，6.47 (d，J = 2·34 Hz，1H)，7.12 (d，1H)· M.S· 511.2 (ESI) (MH+)· 對 C27H9N604 之 HRMS m/z [M+H]+ 計算值 511.30273，實測值 511.30183. 實例204 : (R)-2-(4-乙醯基六氫吡畊-1-基）-4-(1-(4-乙氧基-2·氟苯 基）乙胺基）-6-異丙基-5Η-吡咯并[3+d]嘧啶-7(6Η)·酮 130670 -356- 200846001 H、·
按照類似一般程序1中所述之程序，自（R)-l-(4-乙氧基-2-氟苯基）乙胺鹽酸鹽（中間物57)開始，及在藉矽膠層析（〇_1〇% MeOH/DCM) ’ 接著為預備之 HPLC (高 pH : Phenomenex Gemini C18，21.2x250毫米，5微米粒子大小，梯度液45-65% CH3 CN 在含有10 mM NH4HC03AH20中，滯留時間1屯64分鐘）純化 後，獲得標題化合物（〇·111克，45.8%)，為固體。[a]D= +1.201 (c = 10.35 克 / 升，MeOH)。HPLC 純度：>99% (215 毫微米），>99% (254 毫微米），>99% (280 毫微米）；Rt : 1.72 分鐘；條件：Zorbax SB C48;梯度液：05-95% B，於 4·5 分鐘内，70°C。A: 0.05% TFA 在 Η2 Ο 中，B: 0.05% TFA 在 CH3 CN 中。1 H NMR (400 MHz，CDC13) δ ppm 1·26 (d，J = 6.64 Hz，6H)，1.40 (t，J = 7·03 Hz，3H)，1·58 (d，J = 7.03 Hz, 3H)，2.13 (s，3H)，3.43 (t，J = 5·27 Hz，2H)，3.52-3.68 (m，2H)， 3.77-3.92 (m，4H)，3·99 (q5 J = 7.03 Hz, 2H)，4.09 (s，2H)，4_67 (五重峰， J = 7.03, 6.77 Hz，1H)，4.97 (d，1H)，5·41 (五重峰，J = 6.93 Hz，1H)， 6.56-6.66 (m5 2H)，7.19 (t，1H). M.S.(實測值）：485.2 (ESI) (MH+)·對 C25H34FN603 之 HRMS m/z [M+H]+ 計算值 485.26709，實測值 485.26668. 實例205 : 2-(4-乙醯基六氫吡嗜小基）-4-(異咣-1-基甲胺基）-6-異丙基-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-酮 130670 -357 - 200846001
按照類似一般程序1中所述之程序，及在藉預備之lcms (尚pH)純化後’獲得標題化合物（95毫克，50.2%)，為固體。 HPLC 純度：>99% (215 毫微米），>99% (254 毫微米），>99% (280 • t 微米）；Rt : 1.53 分鐘；條件：管柱：Zorbax C-18，30X4.6 毫米，1.8u，梯度液·· 5-95% B，於4·5分鐘内，流率3.5毫升 / 分鐘 ’ 70°C，A - 0.05% TFA 在 Η2 Ο 中，B-0·05%TFA在CH3CN 中。1 H NMR (400 MHz，CDC13) 5 ppm 1.24 (dd，J = 6.64, 3·52 Ηζ，6Η), 2·12 (s，3H)，2·75 (d，J = 16·02 Hz，1H)，2·89-3·01 (m，1H)，3.52 (s，2H)， 3.60-3.71 (m，3H)，3.75-3.83 (m，2H)，3.87 (s，2H)，3.95 (s，2H)，4.09-4.27 (m，4H)，4.58 (s，1H)，5.01 (d，J = 8·59 Hz，1H)，7.11-7.16 (m，2H), 7.17-7.23 (m5 2H). M.S. 465.2 (ESI) (MH+). # 實例206 : 6-異丙基·2·(3_酮基六氫吡畊+基）-4十奎啉-3-基甲胺 基）-5H-p比洛弁[3,4-d]。密咬-7(6H)-酉同
按照類似一般程序5中所述之程序，及在藉預備之LCMS 130670 - 358 - 200846001 (高pH)純化後，於自CH3CN/H20凍乾之後，獲得標題化合 物，為固體（43.0毫克，28.9%)。HPLC純度：>98% (215毫微米）， >97% (254毫微米），>99% (280毫微米）；Rt : 0.859分鐘；條件： Zorbax SB C-18 ;梯度液·· 05-95% B，於 4.5 分鐘内，70°C。A : 0.05% TFA 在 H20 中，B : 0.05% TFA 在 CH3CN 中。NMR (DMSO-d6) 5 ppm 1.19 (d? J = 7.03 Hz? 6H)? 3.13 (s? 2H), 3.80-3.86 (m?
2H)，4.15 (d，J = 6.25 Hz，4H)，4.31-4.40 (m，1H)，4.79 (d，J = 5.47 Hz， 2H)，7.55-7.61 (m，1H)，7·68·7·74 (m，1H)，7.93-8.02 (m，3H)，8·20 (t，J = 5.66 Hz，1H)，8.27 (d，J = 1.56 Hz，1H)，8.94 (d，J = 1·95 Hz，1H)· M.S· 432.2 田81)(]\411+).對(：231126%02之111^18 111々[1^+11]+計算值 432.2143，實測值432.2143.
實例207 · N-(l-(6-異丙基-7-S同基-4-(^奎琳-3-基甲胺基）-6,7-二鼠 -5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-基）四氫吡咯-3-基）乙醯胺
按照類似一般程序5中所述之程序，及在藉預備之LCMS (高pH)純化後，於自CH3CN/H2 0凍乾之後，獲得標題化合 物，為固體（45.0毫克，36.0%)。HPLC純度·· >99% (215毫微米）， >99% (254毫微米），>99% (280毫微米）；1^:0.874分鐘；條件： ZorbaxSBC-18;梯度液：05·95%Β，於4·5 分鐘内，70°C。A: 130670 •359- 200846001 0.05%TFA 在 H20 中，B: 0.05%TFA 在 CH3CN 中。1HNMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.30 (d? J = 7.03 Hz5 6H), L86-1.96 (m5 1H)5 1.90 (s，3H)，2.12-2.22 (m，1H)，3.42 (dd，J = 11.91，4.49 Hz，1H)，3·62 (t，2H)， 3.73-3.81 (m? 1H)5 4.23 (s3 2H), 4.32-4.43 (m? 1H)? 4.47-4.56 (m? 1H)5 4.88 (s，2H)，7.56-7.63 (m，1H)，7.70-7.77 (m，1H)，7.91 (d5 J = 7·42 Hz，1H)， 8.00 (d，J = 8.20 Hz，1H)，8·32 (d，J = 0.78 Hz，1H)，8.92 (d，J = 1.95 Hz， 1取^18.460.2 珥81)(]^11+).對(：25^13〇1^702之1111]^8 111^1>1+11]+ 計算值460.2455，實測值460.2458.
實例208 : N-(l-(6-異丙基-7-酮基-4七奎啉-3-基甲胺基）-6,7-二氫 -5H-吡咯并p，4-d]嘧啶-2-基）四氫 外匕嘻-3-基）-N-甲基乙酿 胺
按照類似一般程序5中所述之程序，及在藉預備之LCMS (高pH)純化後，於自CH3 CN/H；2 Ο凍乾之後，獲得標題化合 物，為固體（43.0毫克，33.4%)。HPLC純度：>97% (215毫微米）， >97% (254毫微米），>99% (280毫微米）；Rt: 0.967分鐘；條件： Zorbax SB C-18 ;梯度液：05-95% B，於 4·5 分鐘内，70°C。A : 0 05% TFA 在 H20 中，B : 0.05% TFA 在 CH3CN 中。iH NMR (DMSO-d6)占 ppm 1.16 (d，J = 6.64 Hz，6H)，1.32 (d，J = 7·03 Hz，1H)， 1.95-L98 (m，3H)，2.04 (s，2H)，2.64 (s，1H)，2.75 (s，1H)，3.49-3.72 (m， 130670 •360- 200846001
2H)，4·12 (s，2H)，4.28-4.37 (m，1H)，4.48-4.55 (m，1H)，4·75 (d，J = 5.47 Hz，3H)，4.97-5.08 (m，1H)，7.56 (t，J 二 7·62 Hz，1H)，7.69 (t，J = 7.62 Hz 1H)5 7.87-7.94 (m，1H)，7.96 (d，J = 8.20 Hz，1H)，8.10 (s，ih)，8·25 (s， 1H)，8·92 (s，1H)· M.S_ 474.2 (ESI) (MH+)·對 C26H32N7〇22HRMS m/z [M+H]+計算值 474.2612，實測值 474.2612. 實例2〇9 : 1-(6·異丙基_7_酮基·4-(υ奎p林-3-基甲胺基二氣 吡咯并[3,4-d]嘧啶-2·基）六氫吡啶-4-羧醯胺
按照類似一般程序5中所述之程序，及在藉預備之lcmS (高pH)純化後，於自0¾ CN/H2 Ο ;東乾之後，獲得標題化合 物，為固體（51.0毫克，40.8%)。HPLC純度：>99% (215毫微米）， >99% (254毫微米），>99% (280毫微米）；Rt : 0.842分鐘；條件： Zorbax SB C-18 ;梯度液：05_95% B，於 4.5 分鐘内，70°C。A : 0.05% TFA 在 Η2 Ο 中，B : 0.05% TFA 在 CH3 CN 中。1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.32 (d5 J = 6.64 Hz5 6H)5 1.50 (qd5 J = 12.50, 12.11，3.91 Hz，2H)，1.74 (dd，J = 12.89, 2.34 Hz，2H)，2.44 (tt，J = 11.91， 3.71 Hz，1H)，2·84 (td，J = 12.79, 2.15 Hz，2H)，4.26 (s5 2H)，4.50-4.59 (m， 1H)，4.81 (d，J = 13.28 Hz，2H)，7·58-7·64 (m，1H)，7.72-7.78 (m，1H)，7·92 (dd，J = 8.20, 1.17 Hz，1H)，8.02 (d，J = 8.59 Hz，1H)，8·33 (d，J = 1·17 Hz， 111)，8_91((1，：[=1.95 1^，111).對€：25113〇]^702之遣]^8!11々1>4+11]+ 130670 -361- 200846001 計算值460.2456，實測值460.2458.
實例210 : 6-異丙基-2-{4·甲基-3-酮基六氫吡啡小基）_4七奎啉各 基甲胺基）-5Η-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7(6Η)-酮 按照類似一般程序5中所述之程序，及在藉預備之LCMS •(高PH)純化後，於自CH3CN/H20凍乾之後，獲得標題化合 物，為固體（87.0毫克，70.4%)。HPLC純度：>97% (215毫微米）， >96% (254毫微米），>97% (280毫微米）；Rt : 0,978分鐘；條件： Zorbax SB C-18 ;梯度液：05-95% B，於 4.5 分鐘内，7(TC。A : 0.05% TFA 在 Η2 Ο 中，B : 0.05% TFA 在 CH3 CN 中。1 H NMR (400 MHz，CD3 OD) (5 ppm 1.33 (d，J = 6.64 Hz, 6Η)，2.96 (s，3Η)，3·36 (t，2Η)， 4.04 (t，2H)，4·28 (s，2H)，4.38 (s，2H)，4.51-4.59 (m，1H)，4.94 (s，2H)， 7.60-7.65 (m，1H)，7·74-7·79 (m，1H)，7.96 (d，J = 8·20 Hz，1H)，8·03 (d，J ® = 8·59 Hz，1H)，8.35 (d，J = 1.56 Hz，1H)，8.93 (d，J = 2.34 Hz，1H). M.S. 446.3 (£81)(]^11+).對（：241128>1702之册]\48 111^[]^+11]+計算值 446.2299，實測值 446.2294. 實例211 · 6-異丙基-2-嗎福p林基-4七奎淋-3-基甲胺基）-5H-p比洛 并[3,4-(1]。密 σ定-7(6H)-酮 130670 -362 - 200846001
按照類似一般程序5中所述之程序，及在藉預備之LCMS (高pH)純化後，於自Ch3CN/H20凍乾之後，獲得標題化合 物，為固體（99.0毫克，87.0%)。HPLC純度：>99% (215毫微米）， >99% (254毫微米），>99% (280毫微米）；Rt : 0.999分鐘；條件： Zorbax SB (M8 ;梯度液：05-95% B，於 4.5 分鐘内，70°C。A : 0.05% TFA 在 Η2 Ο 中，B ·· 0.05% TFA 在 CH3 CN 中。1 H NMR (400 MHz? CD3OD) δ ppm 1.33 (d? J = 7.03 Hz, 6H)5 3.60-3.64 (m5 4H)5 3.74 (t，4H)，4.28 (s，2H)，4.51-4.59 (m，1H)，4.91 (s，2H)，7.60-7.66 (m，1H)， 7·74-7·79 (m，1H)，7.93 (dd，J = 8.20, 1·17 Hz，1H)，8.03 (d，J = 8.59 Hz， 1H)，8.33 (d，J = 1·17 Hz，1H)，8·92 (d，J = 2·34 Hz，1H). M.S· 419.2 (ESI) (MH+)·對 C23H27N602 之 HRMS m/z [M+H]+計算值 419.2190，實 測值 419.2193. 下表中之實例212-218係按照類似一般程序5中所述之程 序，取代適當起始物質而製成。 130670 • 363 - 200846001 實例# 實例名稱 結構 MS(M+H+) LCMS 純度/ 滯留時間 212 6-異丙基-2·[2-(嗎 福淋基甲基）四鼠 吡咯-1-基]-4-(3-喹 啉基曱胺基）-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶 -7-酉同 m/z 502.2 >99% ； 1.25分鐘 213 2-(3-二甲胺基四 氮^比嘻-1-基）-6-異 丙基-4-(3-峻琳基 曱胺基）-5H-吡咯 并[3,4-d],咬-7-酮 ft HN> 咕V、 m/z 446.3 >97% ； 0.83分鐘 214 6-異丙基-4-(3-ρ奎 ρ林基甲胺基）-2-〇昆啶-3-基胺 基）-5H-吡咯并 [3,4-d]嘧啶-7-酮 % HN^ 0 m/z 458.3 >96% ； 0.99分鐘 215 6-異丙基-2-(2-甲 石黃酸基乙胺基）-4-(3-喳啉基甲胺 基）-5H-吡咯并 |；3,4-d]嘧啶-7-酮 ft HN^ 0 U m/z 455.3 >97% ； 0.85分鐘 216 2-(3,3-二氟四氫口比 洛-1-基）-6-異丙基 -4-(3-^奎^林基甲胺 基）-5H-吡咯并 [3,4-dp密唆-7-酮 % HN' m/z 439.3 >99% ； 1.29分鐘 217 6-異丙基-2-(甲基 (四氮^夫喃-2·基甲 基）胺基）-4-(3-峻 啉基甲胺基）-5H-叶匕σ各并[3,4-dp密唆 -7-酉同 HN夕 m/z 447.3 >99% ； 1.24分鐘 130670 -364 - 200846001 218 2-(4-二曱基-胺基 -1-六鼠峨σ定基）-6-異丙基-4-(3-τ^ ^林 基甲胺基）·5Η-吡 咯并[3,4-d]嘧啶-7-酮 % HN' I m/z 460.2 >99% ； 0.87分鐘 219 6-(1-甲基乙基）-4_ [(P奎P林-3·基甲基） 胺基]-2-[(四鼠-2H-哌喃-4-基甲基）胺 基]-5,6-二氫-7H-吡 咯并[3,4-d]嘧啶-7-酮 % 為。 a=相對混合物 m/z 447.3 >99% ； 1.08分鐘 220 2-(二曱胺基）-6-(1-甲基乙基）-4-[(喹 淋-3-基甲基）胺 基]_5,6_二氫-7H-吡 咯并[3,4-d]嘧啶_7_ 酮 9) Ηψ ο 1 m/z 377.2 >96% ； 1.01分鐘 221 N，N-二甲基-4-{6-(1-甲基乙基）·7·酮 基-4-[(喹啉-3-基 甲基）胺基]-6,7-二氫-5Η·吡咯并 [3,4-d]嘧啶-2-基} 六氫吡畊-1-羧醯 胺 % 0 m/z 489.2 >95% ； 1.18分鐘 222 2-[4-(¾丙基 >炭基） 六氫吡畊-1-基]-6-(1-甲基乙基）-4· [(喳啉-3-基甲基） 胺基]-5,6-二氫-7H-外b 17各并[3,4-d]嘴口定 -7-酮 % 响(V 0 m/z 486.2 >99% ； 1.22分鐘 註：管柱·· Zorbax SB C-18 ;梯度液：05-95% B，於4.5分鐘内， 70°C ； 130670 - 365 - 200846001 溶劑：A : 0.05% TFA 在 H20 中，B : 0.05% TFA 在 MeCN 中，Τ0 = 0.132分鐘 實例223: 2-(4·乙驢基六氫?比ρ井小基）-4-(2-(4-乙基六氫ρ比ρ井-1-基)_ 4-(三氟甲基）宇胺基)-6_異丙基-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-酮
按照類似一般程序1中所述之程序，及在藉預備之LCMS (條件：以25-45%乙腈/水溶離，pH=10)純化後，獲得標題化 合物（47 毫克，26.7%)，為固體。HPLC : k’ 11·63 ;純度：>93% (215 毫微米），>98% (254 毫微米），>99% (280 毫微米）；Rt : 1.326 分鐘；條件：管柱：Zorbax SB C-18 ;梯度液：05-95% B，於 4.5 分鐘内，70°C。溶劑：A: 0.05% TFA 在 H20 中，B : 0.05% TFA 在 MeCN 中，T〇= 0.132 分鐘。1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6) : δ ppm 1.03 (t，J = 7·1 Ηζ，3Η)，1·20 (d，J = 6·6 Ηζ，6Η)，1.99 (s，3Η)， 2·35·2·45 (m，2Η)，2·50-2·65 (m，6Η)，2.87-2.97 (m，4Η)，3.25-3.40 (m， 4H)，3.45-3.65 (m，4H)，4.16 (s，2H)，4.30-4.42 (m，1H)，7.30 (s，1H)，7.32 (d，J = 8_0 Hz，1H)，7.49 (d，J = 8·0 Hz，1H)· M.S·(計算值）：589_7 (MH+)，M.S·(實測值）：589.3 (ESI) (MH+)· 實例224 · 2-(4-乙基六鼠?比p井-1-基）-6-異丙基-4-(1-間-甲苯基 四氫吡咯-3-基胺基）-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-酮 130670 -366- 200846001
按照類似一般程序1中所述之程序’及在藉預備之LCMS (條件：以45-65%乙腈/水溶離，ΡΉ=10)純化後，獲得標題化
合物（57 毫克，40.0%)，為固體。HPLC : k’ 16.62 ;純度：>93% (215 毫微米），>96% (254 毫微米），>99% (280 毫微米）；Rt : 1.850 分鐘；條件：管柱：Zorbax SB C-18 ;梯度液：05-95% B，於 4·5 分鐘内，70°C。溶劑：A: 0.05% TFA 在 H20 中，B : 0.05% TFA 在 MeCN 中，T〇= 0.132 分鐘。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) : 5 ppm 1.16 (d，J = 6.7 Hz，3H)，1·17 (d，J = 7·0 Hz，3H)，2.02 (s，3H)， 2.02-2.12 (m，1H)，2.22 (s，3H)，2.22-2.35 (m，1H)，3.12-3.22 (m，1H)， 3.35-3.44 (m，1H)，3.44-3.52 (m，4H)，3.57-3.67 (m，1H)，3.66-3.82 (m， 4H)，4.08 (s，2H)，4.30-4.40 (m，1H)，4·62-4·75 (m，1H)，6.34 (d，J = 8.0 Hz，1H)，6.35 (s，1H)，6·42 (d，J = 7·6 Hz，1H)，7.03 (t, J = 8.0 Hz，1H)， 7.63 (d，J = 6.6 Hz，1H)_ M.S·(計算值）：478·6 (MH+)，m.S·(實測 值）：478.3 (ESI) (MH+). 實例225 · 2-(4-乙醯基六氫响畊小基）各異丙基冬(2·甲氧基 冰(三I曱基）爷胺基）_5乩吡咯并[3,4青密啶_7(6H)_酮 130670 -367 - 200846001
按照類似一般程序1中所述之程序，及在藉預備之LC]V[S (條件·以35-55%乙腈/水溶離，ρΗ=ι〇)純化後，獲得標題化 合物（57 毫克，37.7%)，為固體。HPLC : k，16.23 ;純度：>99% (215 毫微米），>99% (254 毫微米），>99% (280 毫微米）;Rt : 1.809 分鐘；條件：管柱：Zorbax SB C-18 ;梯度液：05-95% B，於 4.5 分鐘内，70°C。溶劑：A: 0.05% TFA 在 H20 中，B : 0.05% TFA 在 MeCN 中，T〇= 0.132 分鐘。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) : 5 ppm 1.19 (d，J = 7.8 Hz, 6H)，2.00 (s，3H)，3.33-3.42 (m，6H)，3·50-3·67 (m，4H)，3.92 (s，3H)，4·15 (s5 2H)，4.30-4.40 (m，1H)，7.24 (d，J = 7·8 Hz， 1H)，7.26 (s，1H)，7.42 (d，J = 7·8 Hz，1H)· M.S·(計算值）：507.5 (MH+)， M.S·(實測值）：507.2 (ESI) (MH+). 實例226 · (R)-2-(4-乙酿基六氮？比哨-1-基）-6-異丙基-4-(1-(2-(三氣 甲基）苯基）乙胺基）·5Η·吡咯并[3,4-d]嘧啶·7(6Η)-酮
按照類似一般程序1中所述之程序，及在藉預備之LCMS (條件：以35-55%乙腈/水溶離，ΡΗ=1〇)純化後，獲得標題化 130670 -368 - 200846001 合物（72 毫克，49·1%)，為固體。HPLC : k，15.73 ;純度：>97% (215 毫微米），>99% (254 毫微米），>99% (280 毫微米）；Rt : 1.757 分鐘；條件：管柱：Zorbax SB C-18 ;梯度液：05-95% B，於 4.5 分鐘内，70°C。溶劑：A: 0.05% TFA 在 H20 中，B : 0.05% TFA 在 MeCN 中，T〇= 0_132 分鐘。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) : 5 ppm 1·21 (d，J = 6·7 Hz，6H)，1.48 (d，J = 7·0 Hz，3H)，1.98 (s，3H)， 3.00-3.80 (m，8H), 4.21 (d，J = 3.1 Hz，2H)，4.30-4.45 (m，1H)，5·40-5·55 (m，1H)，7.42 (dd5 J = 7.8, 7·4 Hz，1H)，7.62 (dd5 J = 7.8, 7·4 Hz，1H)，7.70 (d，J = 7·6 Hz，1H)，7.75 (d，J = 7.6 Hz，1H)，7.90 (d，J = 6.6 Hz, 1H)· M.S· (計算值）：491.5 (MH+)，M.S·(實測值）：491 2 (ESIkMH+)· 實例227 : (R)_2-(4·乙醯基六氫吡畊小基）各異丙基冰(μ(3-甲氧 本基）乙胺基）·5Η-ρ比哈并[Hd],。定-7(6Η)-酮
按照類似一般程序1中所述之程序，及在藉預備之LCMS (條件：以45-65%乙腈/水溶離，pH=1〇)純化後，獲得標題化 合物（90 毫克，53.7%)，為固體。: 1316 ;純度：>99% (215 笔微米），>99% (254 耄微米），>99% (28〇 毫微米）；心：1487 为鐘，條件：管柱：Zorbax SB C-18 ;梯度液：05-95% B，於 4·5 分鐘内，7{y>c。溶劑：a: 〇 〇5% TFA 在 H2〇 中，B ·· 〇 〇5〇/。TFA 在 MeCN 中，τ〇= 0.132 分鐘。1H 籠化（4〇〇 丽心 DMS〇_d6) 5 ppm !·18 (s5 3H)5 1.20 (s5 3H)? 1.45 (d5 J =： 7 〇3 Hz? 3H^ 2.00 (s5 3H)5 3.28-3.42 (m’ 4H)，3.53-3.61 (m，2H)，3·61·3·7〇 (m，2H)，3.72 (s5 3H)，4.14 (s，2H)， 130670 * 369 - 200846001 4.30-4.40 (m，1H)，5.16 (s，1H), 6·74-6·78 (m，1Η)，6·95 (s，1H)，6.92-6.99 (m，1H)，7.20 (t，J = 7.81 Hz，1H)，7.83 (d，J = 7.81 Hz, 1H). M.S.(計算 值）：453.5 (MH+)，M.S.(實測值）：453.3 (ESI) (MH+)· 實例228 : 2-(4-乙醯基六氫峨畊·1-基）-6-異丙基-4-((6-苯基p比咬 -3-基）曱胺基）-5Η-ρ比洛并[3,4-d]13密ϋ定-7(6H)-酉同
按照類似一般程序1中所述之程序，及在藉預備之LCMS (條件：以45-65%乙腈/水溶離，PH=10)純化後，獲得標題化 合物（0.106 克，58.9%)。HPLC : k’ 11.45 ;純度：>97% (215 毫微 米），>98% (254 毫微米），>99% (280 毫微米）；Rt : 1.307 分鐘； 條件：管柱：ZorbaxSBC-18;梯度液·· 05-95%B，於4.5分鐘 内，70°C。溶劑：A: 0.05% TFA 在 H20中，B: 0.05% TFA 在 MeCN 中，T0= 0.132 分鐘。1H NMR (400 MHz，DMSO): 5 ppm 1.18 (d，J = 6·6 Hz，6H)，1·99 (s，3H)，3.50-3.10 (m，4H)，3.64-3.76 (m，4H)， 4.14 (s，2H)，4·30-4·43 (m，1H)，4.63 (d，J = 5·5 Hz，2H)，7.37-7.44 (m， 1H)，7.44-7.51 (m，2H)，7.83 (dd，J = 8.2, 2.0 Hz，1H)，7.91 (d，J = 8.2 Hz， 1H)，8.01-8.04 (m，1H)，8.05 (d，J = 1·5 Hz，1H)，8.09-8.17 (m5 1H)，8·67 (d，J = 1.5 Hz，1H). M.S.(計算值）：486.6 (MH+)，M.S·(實測值）： 486.2 (ESI) (MH+). 130670 -370 - 200846001 實例229 : 2-(4-乙醯基六氫吡啫小基）-6·異丙基-4-(異喳啉-4-基 曱胺基）-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-酮
按照類似一般程序1中所述之程序，及在藉預備之LCMS (條件：以25-45%乙腈/水溶離，pH=10)純化後，獲得標題化 合物（72 毫克，52.2%)，為固體。HPLC : k’ 7.6;純度：>97% (215 毫微米），>98% (254 毫微米），>99% (280 毫微米）；Rt : 0.903 分鐘；條件：管柱：Zorbax SB C-18 ;梯度液：05-95% B，於 4.5 分鐘内，70°C。溶劑：A: 0.05% TFA 在 H20 中，B : 0.05% TFA 在 MeCN 中，Τ〇 = 0·132 分鐘。1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6) : 5 ppm 1.20 (d5 J = 6.7 Hz, 6H)5 2.01 (s5 3H)5 3.22-3.48 (m5 4H)? 3.58-3.74 (m，4H)，4·07 (s，2H)，4.27-4.40 (m，1H)，5.02 (s，2H)，7.70 (dd，J = 8.2, 4.3 Hz，1H)，7.79-7.86 (m，1H)，7.92-8.10 (m，1H)，8.15 (d，J = 8.2 Hz，1H)， 8.24 (d，J = 8·2 Hz，1H)，8.55 (s，1H)· M.S·(計算值）：460.5 (MH+)， M.S·(實測值）：460.2 (ESI) (MH+)· 實例230 : (R)-2-(4-乙醯基六氫吡畊-1-基）各異丙基-4-(1-(3-(三氟 曱基）苯基）乙胺基）-511-?比17各并密咬-7(6H)-酉同
130670 -371 - 200846001 按照類似一般程序1中所述之程序，及在藉預備之lcms (條件：以45-65%乙腈/水溶離，pH=10)純化後，獲得標題化 合物（0.118 克，65.0%)，為固體。HPLC : k，16.07 ;純度：>99% (215 毫微米），>99% (254 毫微米），>99% (280 毫微米）；Rt : 1.792 分鐘；條件：管柱：Zorbax SB C-18 ;梯度液：05-95% B，於 4.5 分鐘内，70°C。溶劑：A: 0.05%丁?八在1120 中，B: 0.05%TFA 在 MeCN 中，T0= 0.132 分鐘。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) : 5 ppm 1.19 (s，3H)，1·21 (s，3H)，1·49 (d5 J = 7·0 Hz，3H)，1.99 (s，3H)， 3·20-3_60 (m，8H)，3.61-3.72 (m，1H)，4·16 (s，2H)，4.30-4.40 (m5 1H)， 5.19-5.29 (m，1H)，7.50-7.60 (m，2H)，7.65-7.72 (m，1H)，7.76 (s，1H)· M.S. (計算值）：491.2 (MH+)，M.S.(實測值）：491.5 (ESI) (MH+). 實例231: 2-(4-乙醯基六氫吡啡-1-基）-6-異丙基-4-(4-(三氟曱基） 芊胺基）-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7(6H)·酮
按照類似一般程序1中所述之程序，及在藉預備之LCMS (條件：以45-65%乙腈/水溶離，PH=10)純化後，獲得標題化 合物（90 毫克，54.0%)，為固體。HPLC : k’ 15.12 ;純度：>99% (215 毫微米），>99% (254 毫微米），>99% (280 毫微米）；Rt: 1.693 分鐘；條件：管柱：Zorbax SB C_18 ;梯度液：05-95% B，於 4.5 分鐘内，70°C。溶劑：A: 0_05% TFA 在 H20 中，B : 0.05% TFA 在 MeCN 中，T0= 0.132 分鐘。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) : 5 ppm 1·19 (d，J = 7.0 Hz，6H)，2·00 (s，3H)，3.25-3.41 (m，4H)，3.52-3.72 130670 -372 - 200846001 (m，4H)，4·14 (s，2H)，4.30-4.42 (m，1Η)，4·65 (d，J = 5·9 Hz，2H)，7.56 (d， J = 7·8 Hz，2H)，7.68 (d，J = 7·8 Hz，2H)，8.13 (t，J = 5.9 Hz，1H)· M.S. (計算值）：477.5 (MH+)，M.S.(實測值）：477.2 (ESI) (MH+)· 實例232 : 2-(4-乙隨基六氫p比p井-1-基）-6-異丙基-4-(2-甲氧基 -4-(三氟曱氧基）爷胺基）-511-峨洛并[3,4-(!]。密唆-7(6H)-酮
3<
按照類似一般程序1中所述之程序，及在藉預備之LCMS (條件：以45-65%乙腈/水溶離，pH=10)純化後，獲得標題化 合物（119 毫克，61%)，為固體。HPLC : k，16_68 ;純度：>99% (215 毫微米）’ >99% (254 毫微米），>99% (280 毫微米）；Rt: 1.856 分鐘；條件：管柱：Zorbax SB C-18 ;梯度液：05-95% B，於 4.5 分鐘内，70°C。溶劑：A: 0.05% 丁卩八在 H20 中，B: 0.05% TFA 在 MeCN 中，Τ〇=0·132 分鐘。iHNMRMOOMHz’DMSOW): 5 ppm 1.18 (d，J = 6.6 Hz，6H)，2·01 (s，3H)，3.35-3.42 (m，4H)，3.55-3.72 (m，4H)，3.86 (s，3H)，4.13 (s，2H)，4.30-4.41 (m，1H)，4.53 (d，J = 4.3 Hz， 2H)，6.84-6.91 (m，1H)，7.00 (d，J = 2.0 Hz，1H)，7.33 (d，J = 8·2 Hz，1H)， 7·85·7·91 (m，1H)· M.S·(計算值）：523.5 (MH+)，M.S.(實測值）·· 523.2 (ESI) (MH+). 實例233 : (R)-2_(4_乙酿基六氫p比畊小基）各異丙基冰(i十奎琳 基）乙胺基）-5H-吡咯并p，4-d]嘧啶-7(6H)-酮AZ12841844與實例 234 ·· (S)-2-(4-乙醯基六氫吡畊小基）各異丙基_4_(1七奎琳冬基） 130670 -373 - 200846001 乙胺基）-511-峨洛并[3,4-(1]^1密症-7(611)-酉同
按照類似一般程序1中所述之程序，及在藉預備之lCms (條件：以2545%乙腈/水溶離，pH=10)純化後，獲得標題化 合物（102毫克，59.8%)，為固體，使其藉對掌性HPLC進一步 籲 純化（CHOD管柱，流動相條件·· 7.5%曱醇與7.5%乙醇在具有 0.1%二乙胺之85%己烧中，恒定組成梯度液，40分鐘操作）， 以分離兩種對掌異構物： (R)-2-(4-乙醯基六氫p比畊-1-基）-6-異丙基-4-(1七套琳-3-基）乙 胺基）-5H-p比嘻并[3,4-d]^ σ定-7(6H)-酮（35.0毫克）係以固體獲 得。HPLC : k’ 9.23 ;純度：>99% (215 毫微米），>99% (254 毫微 米），>99% (280毫微米）；Rt : 1.074分鐘；條件：管柱：z〇rbax SB C-18 ;梯度液：05-95% B，於 4.5 分鐘内，70°C。溶劑：A : 0.05% TFA 在 Η2 Ο 中，B : 0.05% TFA 在 MeCN 中，T〇= 0.132 分鐘。 NMR (400 MHz3 DMSO-d6) ： δ ppm 1.17-1.25 (m5 6H)? 1.62 (d? J = 7.0 Hz，3H)，1.95 (s，3H)，3.15-3.30 (m，4H)，3.45-3.70 (m，4H)，4.19 (s， 2H)，4.30-4.45 (m，1H)，5.35-5.47 (m，1H)，7.58 (dd，J = 7.8, 7·4 Hz，1H)， 7.69 (dd，J = 7.8, 7.4 Hz，1H)，7.92-8.00 (m，2H)，8.03 (d，J = 7.0 Hz，1H)， 8.28 (d，J = 2·0 Hz，1H). M.S·(計算值）：474.6 (MH+)，M.S·(實測 值）：474.2 (ESI) (MH+). (S)-2-(4-乙醯基六氫吡畊-l-基）-6-異丙基-4-(l-〇奎啉-3-基）乙 130670 -374 - 200846001 胺基）-5H^比嘻并[3,4-d]。密咬-7(6H)-酮（29·0毫克，44.6%)係以固 體獲得。HPLC : k1 9.20 ;純度：>97% (215 毫微米），>98% (254 毫微米），>97% (280毫微米）；Rt : 1.071分鐘；條件：管柱： Zorbax SB C-18 ;梯度液：05-95% B，於 4·5 分鐘内，70°C。溶 劑：A: 0.05% 丁卩八在 H20 中，B: 0.05% TFA 在 MeCN 中，T〇= 0.132 分鐘。1 H NMR (400 MHz, DMSO_d6) : 5 ppm 1.19 (d，J = 6.6 Ηζ，3Η)， 1.20 (d，J = 6·7 Hz，3H)，1·61 (d，J = 6·7 Hz，3H)，L95 (s，3H)，3.15·3·33 (m，4H)，3.45-3.70 (m，4H)，4.19 (d，J = 1·9 Hz，2H)5 4.31-4.42 (m，1H)， 5.36-5.46 (m，1H)，7.55-7.62 (m，1H)，7·66-7_75 (m，1H)，7.92-8.01 (m， 1H)，8.04 (d，J = 6·7 Hz，1H)，8.28 (d，J = 1.9 Hz，1H). M.S·(計算值）： 474.6 (MH+)，M.S·(實測值）：474.2 (ESI) (MH+)· 實例235 · 2-(4-乙酿基六氣外匕p井-1-基）-6-異丙基-4-(p奎p林-6-基曱 胺基）-5H-p比洛并[3,4-dp密咬-7(6H)-酮
按照類似一般程序1中所述之程序，及在藉預備之LCMS (條件：以25-45%乙腈/水溶離，pH=10)純化後，獲得標題化 合物（35 毫克，25.4%)，為固體。HPLC: k1 7.05;純度：>99% (215 毫微米），>99% (254 毫微米），>99% (280 毫微米）；Rt : 0.845 分鐘，條件：管柱：Zorbax SB C-18 ;梯度液：05-95% B，於 4·5 分鐘内，70°C。溶劑：A: 〇.〇5%TFA 在 H20 中，B: 0.05%TFA 130670 -375 - 200846001 在 MeCN 中，Τ0= 0.132 分鐘。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) ; 5 ppm 1.20 (d，J = 7·0 Hz，6H)，1.99 (s，3H)，3.22-3.48 (m，6H)，3.58-3.74 (m，4H)，4.30-4.42 (m，1H)，4.78 (d，J = 5·4 Hz，2H)，7_52 (dd，J = 8.2, 4·3 Hz，1H)，7·77 (dd，J = 8.6, 1.9 Hz，1H)，7.90-7.94 (m，1H)，7_99 (d，J = 9.0 Hz，1H)，8.16-8.24 (m，1H)，8.34 (d，J = 7.4 Hz, 1H)，8.87 (dd，J = 4·3, 1.9 Hz，1H)· M_S.(計算值）：460.5 (MH+)，M.S.(實測值）：460_2 (ESI) (MH+). 實例236 · 2-(4-乙酿基六氫p比p井-1-基）-4-(1-(苯弁[d]^ σ坐-2-基） 乙胺基）-6-異丙基-5Η-吡咯并[3,4-d]嘧啶·7(6Η)_酮
按照類似一般程序1中所述之程序，及在藉預備之LCMS (高 pH，Phenomenex Gemini C18，21.2x250 毫米，5 微米粒子大 小，梯度液45-65% CH3CN在含有 10 mM NH4HC032H20 中） 純化後，獲得標題化合物（89毫克，48%)，為固體。HPLC純 度：>99% (215 毫微米），>99% (254 毫微米），>99% (280 毫微 米）；Rt : 1_53 分鐘；條件：Zorbax SB C-18 ;梯度液：05-95% B， 於 4.5 分鐘内，70°C。A : 0.05% TFA 在 H20，，B: 0.05%TFA 在 CH3 CN 中。1 H NMR (400 MHz，CDC13) (5 ppm 1.29 (d，J = 6.64 Hz， 6H)，1·81 (d，J = 7.03 Hz，3H)，2.09 (s，3H)，3.30-3.41 (m，2H)，3·52-3·59 (m，2H)，3.72-3.84 (m，2H)，3·85 (t，J = 4·69 Hz，2H)，4.12-4.24 (m，2H)， 4.69 (五重峰，J = 6·74 Hz，1H)，5.41 (d，J = 6·64 Hz，1H)，5.70 (五重 峰，J = 6.74 Hz，1H)，7.40 (td，J = 7·62, 1.17 Hz, 1H)，7.47-7.54 (m，1H)， 130670 -376- 200846001 7·86 (d，J = 7·42 Hz，1H)，8.00 (d，J = 7.81 Hz，1H)· M.S·(實測值）·· 480.2 田81)(1^+).對(：24113()]^7〇28之1111]\48 111々|>!+11]+計算值 480.21762,實測值 480.21732. 實例237 : 2-(4-乙醯基六氫吡啩-；^基）各異丙基冰(⑴甲基]H_ 吲噪-2-基）甲胺基）-5Η·峨洛并[3,4-dp密唆-7(6H)-S同
按照類似一般程序1中所述之程序，及在藉預備之LCMS (條件：以25-45%乙腈/水溶離，pH=l〇)純化後，獲得標題化 合物（38 毫克，27.7%)，為固體。HPLC : k’ 14.63 ;純度：>95% (215 毫微米），>97% (254 毫微米），>97°/。（280 毫微米）；Rt : 1.642 分鐘；條件：管柱：Zorbax SB C-18 ;梯度液：05-95% B，於 4.5 分鐘内，70°C。溶劑：A: 0.05% TFA 在 Η2 Ο 中，B : 0.05% TFA 在 MeCN 中，T〇= 0.132 分鐘。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) ·· 5 ppm 1.17 (d，J = 6·6 Hz，6H)，2.02 (s，3H)，3.40-3.50 (m，4H)，3.74 (s，3H)， 3.66-3.83 (m，4H)，4.10 (s，2H)，4.30-4.40 (m，1H)，4·80 (d，J = 4.7 Hz， 2H)，6.43 (s，1H)，6.98 (dd，J = 7.8, 7·0 Hz，1H)，7.10 (dd，J = 7.8, 7.5 Hz， 1H)，7.41 (d，J = 8.0 Hz，1H)，7.47 (d，J = 8·0 Hz，1H)，7.91 (d，J = 5.8 Hz， 1H)· M.S.(計算值）：462.6 (MH+)，M.S.(實測值）：462.3 (ESI) (MH+)· 實例238 : 2-(4-乙醯基六氫吡畊-1-基）-6-異丙基-4-(異喹啉-3-基 甲胺基）-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-酮 130670 -377- 200846001
按照類似—般程序1中所述切序，及在藉預備之LCMS (i卞件·以25-45%乙腈/水溶離，pH=1〇)純化後，藉預備之 LCMS，以25-45〇/。乙腈/水，pH，溶離，獲得標題化合物（5〇 7 毫克，54.1%)，為固體。HPLC : k，8·49 ;純度：>99% (215 毫 微米），>99% (254 毫微米），>99〇/0 (280 毫微米）；Rt : 〇 9% 分 鐘；條件：管柱：Zorbax SB C-18 ;梯度液：05-95% B，於 4.5 分麵内 ’ 70 C。溶劑·· A : 0.05% TFA 在 Η2 Ο 中，B : 0.05% TFA 在 MeCN 中，T〇= 0.132 分鐘。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) : 5 ppm 1.20 (d，J = 6.6 Hz，6H)，1·95 (s，3H)，3.23-3.39 (m，4H)，3.52-3.67 (m，4H)，4.18 (s，2H)，4.32-4.42 (m，1H)，4.82 (d5 J = 5·8 Hz，2H)， 7.58-7.66 (m，1H)，7.69-7.78 (m，2H)，7.91 (d，J = 7·8 Hz，1H)，8·09 (d，J = 8.2 Hz，IH), 8·16·8·24 (m，1H)· M.S·(計算值）：460.5 (MH+)，M.S·(實 測值）：460.2 (ESI)(MH+). 實例239: 2-(4-乙醯基六氫吡畊-1-基）-6-異丙基4-(甲基（喳啉-6-基甲基）胺基）-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-酮 -378- 130670 200846001
按照類似一般程序i中所述之程序，及在藉預備之lcms (條件：以25-45%乙腈/水溶離，pH=1〇)純化後，獲得標題化 合物（50 毫克，25.8%)，為固體。hplc: k，8 00;純度·· >99〇/〇 (215 毫微米），>98% (254 毫微米），>98% (280 毫微米）；Rt : 0.945 分鐘；條件：管柱：Zorbax SB C-18 ;梯度液：05-95% B，於 4.5 分鐘内，70°C。溶劑：A: 0.05% TFA 在 H20 中，B : 0.05% TFA 在 MeCN 中，T〇= 0.132 分鐘。1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6) : 5 ppm 1·17 (d，J = 6·6 Hz，6H)，1·97 (s，3H)，3.25-3.55 (m，4H)，3.27 (s5 3H)5 3.55-3.75 (m，4H)，4.25-4.45 (m，1H)，4.58 (s，2H)，5.02 (s，2H)，7.50 (dd，J =8.2, 4.3 Hz，1H)，7.68 (dd，J = 9.0, 1.9 Hz, 1H)，7.83 (s，1H)，7.99 (d，J = 8·6 Hz，1H)，8.33 (d，J = 7.8 Hz，1H)，8.85 (dd，J = 4.3, 1·9 Hz，1H). M.S. (計算值）：474.57 (MH+)，M.S·(實測值）：474.2 (ESI) (MH+). 實例240 : 2-(4-乙醯基六氫吡畊小基異丙基_4-((8_甲氧基4 琳-5-基）甲胺基）·5Η-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-酮
130670 -379- 200846001 按照類似一般程序1中所述之程序’及在藉預備之LCMS (條件··以25-45%乙腈/水溶離，PH=10)純化後，獲得標題化 合物（102 毫克，69.4%)，為固體。HPLC · kf 17.41，純度：>99% (215 毫微米），>99% (254 毫微米），>99% (280 毫微米）；Rt : 1.933 分鐘；條件：管柱：Zorbax SB C-18 ;梯度液·· 05-95% B，於 4·5 分鐘内，70°C。溶劑：A·· 0.05% TFA 在 H20 中，B : 0.05% TFA 在 MeCN 中，T〇= 0.132 分鐘。1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6) : δ ppm U6 (d，J = 6.6 Ηζ，6Η)，2.03 (s，3Η)，3.30-3.50 (m，4Η)，3.65-3.80 (m，4H)，4.03 (s，3H)，4·11 (s，2H)，4.25-4.40 (m，1H)，5·03 (d，J = 5.5 Hz， 2H)，7·38 (d，J = 8·2 Hz，1H)，7.74 (d，J = 8.2 Hz，1H)5 7.86 (dd，J = 8.6, 4·7 Hz，1H)，8.30-8.40 (m，1H)，8.96 (d，J = 8.6 Hz，1H)，8.98 (d，J = 4.7 Hz，1H)· M.S·(計算值）：49〇·6 (MH+)，m.S·(實測值）：490.3 (ESI)
按照類似一 實例241 : 2-(4-乙醯基六氫吡畊小基）各異丙基冰((2-曱基喹啉 -3·基）甲胺基）-5H^比略并[3,4_印密σ定-7(6H)-酮 一般程序1中所述之程序
宅克，49.3%)，為固體。 之程序，並自（2-甲基喹啉-3- 開始，在藉預備之LCMS (條件：以 ΡΗ=1〇)純化後，獲得標題化合物（122 ° HPLC : k1 8.14 ;純度：>98% (215 毫 130670 -380- 200846001 微米），>99% (254 毫微米），>99%(280 毫微米）；&:0.960 分 鐘；條件：管柱：Zorbax SB C-18 ;梯度液：05-95% B，於 4.5 分鐘内，70°C。溶劑：A: 0.05%TFA 在H20 中，B: 0.05%TFA 在 MeCN 中，T〇= 0.132 分鐘。iHNMRHOOMHADMSO-dG): 5 ppm 1.17 (d，J = 6·6 Hz，6H)，1·97 (s，3H)，2·67 (s，3H)，3.40-3.25 (m，4H)， 3.70-3.50 (m，4Η)，4.16 (s，2Η)，4.30-4.40 (m5 1Η)，4·73 (d，J = 3.7 Ηζ， 2H)，7.45-7.53 (m，1H)，7.60-7.70 (m，1H)，7.87 (dd，J = 9.4, 8·2 Hz，2H)， 8.00-8.10 (m，1H)，8·16 (s，1H). M.S·(計算值）：474.57 (MH+)，M.S· (實測值）：474·2· (ESI) (MH+ )_ 對 C2 6 H3 〗N7 02 之 HRMS m/z [M+H]+ 計算值474.2539，實測值474.2607. 實例242 : 2-(4-乙醯基六氫吡畊-1-基）-6-異丙基-4-((2-甲基喳啉 -6-基）甲胺基）·5Η-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-酮
按照類似一般程序1中所述之程序，及在藉預備之LCMS (條件：以2545%乙腈/水溶離，pH=10)純化後，獲得標題化 合物（69 毫克，35.5%)，為固體。HPLC: k，7.05;純度：>99% (215 毫微米），>98% (254 毫微米），>99% (280 毫微米）；Rt ·· 0.845 分鐘；條件：管柱：Zorbax SB C-18 ;梯度液：05-95% B，於 4.5 分鐘内，70°C。溶劑：A: 0.05%TFA在H20 中，B: 0.05%TFA 130670 -381 - 200846001
在 MeCN 中，Τ〇= 0.132 分鐘。4 NMR (400 MHz，DMSO-d6) : 5 ppm 1.18 (d，J = 6·6 Hz，6H)，1.97 (s，3H)，2.62 (s，3H)，3·25-3·40 (m，4H)， 3.55-3.75 (m，4H)，4.14 (s，2H)，4·30-4·40 (m，1H)，4.74 (d，J = 5.8 Hz， 2H)，7·37 (d，J = 8.6 Hz, 1H)，7.69 (dd，J = 8.6 Hz, 2.0 Hz，1H)，7.84 (s， 1H)，7.86 (d，J = 8.6 Hz，1H)，8·12-8·18 (m，1H)，8.20 (d，J = 8.2 Hz，1H)· M.S.(計算值）：474.57 (MH+)，M.S·(實測值）：474.49 (ESI) (MH+). 實例243 :阳-2-(4-乙醯基六氫吡畊小基）-6_異丙基_4_(1七奎啉_6-基）乙胺基）-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-酮AZ12892029與實例 244 : (S)-2-(4-乙醯基六氫吡畊-μ基）_6·異丙基冰(丨·(喹啉各基） 乙胺基）-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7(6H)·酮
按照類似一般程序1中所述之程序，及在藉預備之LCMS (條件：以25-45%乙腈/水溶離，pH=l〇)純化後，獲得對掌異 構物之混合物，將其藉由SFC，使用AD管柱，35%異丙醇 分離。 (R)-2-(4-乙醯基六氫吡畊_1_基）各異丙基—（(μ(喹啉各基）乙 胺基）·5Η-吡咯并[3,4-d]嘧啶·7(6Η)-酮（61.5毫克，16%)係以固體 獲得。HPLC : k’ 16·37 ;純度：>99% (215 毫微米），>99% (254 *微米），>99% (280毫微米）；Rt : ι·824分鐘；對掌性SFC : 條件·· AD管柱，使用IPA + 0.1% DMEA，Iso在35%下；純度： 130670 -382 - 200846001 >99%。條件：管柱：Zorbax SB C-18 ;梯度液：05-95% B，於 4.5 分鐘内，70°C。溶劑：A: 0.05% TFA 在 H20 中，B : 0.05% TFA 在 MeCN 中，T〇= 0.132 分鐘。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ ppm 1.20 (d，J = 6.6 Ηζ，6Η)，1.57 (d，J = 7.0 Ηζ，3Η)，1·95 (s，3Η), 3.70-3.00 (m，8H)，4.18 (s5 2H)，4.30-4.40 (m，1H)，5.37 (q，J = 6.6 Hz， 1H)，7.50 (dd，J = 8.6, J = 4·2 Hz，1H)，7.82 (dd，J = 8·8, 2·0 Hz，1H)，7·93 (d，J = 2.0 Hz，1H)，7.97 (d，J = 9.0 Hz，1H)，8.02 (d，J = 6.6 Hz，1H)，8_34 (d，J = 8·2 Hz，1H)，8.83 (dd，J = 3.9, 1.6 Hz, 1H)· M.S·(計算值）: 474.57 (MH+), M.S·(實測值）：474.2 (ESI) (MH+).對 C26H3 #7(¾ 之 HRMS m/z [M+H]+計算值 474.2539，實測值 474.2612. (S)_2-(4-乙酿基六氮p比111井-1-基）-6-異丙基-4-(l-(p奎琳-6-基）乙 胺基）-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-酮（67.9毫克，17.6%)係以固 體獲得。HPLC : k*16.28 ;純度：>99% (215 毫微米），>99% (254 毫微米），>99% (280毫微米）；Rt : 1.814分鐘；對掌性SFC : 條件：AD管柱，使用IPA+ 0.1% DMEA，Iso在35%下；純度： >99%。條件：管柱：Zorbax SB C-18 ;梯度液：05-95% B，於 4.5分鐘内，7(TC。溶劑：八：0.05%丁卩八在％0中，：6:0.05%丁卩八 在 MeCN 中，T〇= 0.132 分鐘。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) : 5 ppm 1·20 (d，J = 6·7 Hz，6H)，L57 (d，J = 7·0 Hz，3H)，1·96 (s5 3H)， 3.70-3.00 (m，8H)，4.19 (s，2H)，4.37 (q，J = 7.0 Hz，1H)，5.30-5.45 (m， 1H)，7.45-7.56 (m，1H)，7.90-8.05 (m，3H)，8.35 (d，J = 8.6 Hz，1H)， 8.80-8.89 (m5 1H). M.S·(計算值）：474.57 (MH+)，M.S·(實測值）： 474.2 洱81)(_+).對(：261^1叫02之1111]\^111^[1^+11]+計算值 474.2539，實測值 474.2610. 130670 -383 - 200846001 實例245 ·· 2-(4-乙醯基六氫吡畊-1-基）冰(乙基（異喹琳基甲 基）胺基）-6-異丙基u各并[3,4-dp密唆-7(6H)-酉同
按照類似一般程序1中所述之程序，自N-(異喹琳-3_基甲 _ 基）乙胺（中間物62B)開始，及在藉預備之LCMS (條件：以 25-45%乙腈/水溶離，pH=10)純化後，獲得標題化合物⑽毫 克，35.5%)，為固體。HPLC : k’ 12.68 ;純度：>99% (215 毫微 米）’ >99% (254 宅微米）’ >99% (280 宅微米）；Rt : 1.436 分鐘； 條件：管柱·· ZorbaxSBC-18;梯度液：〇5_95%B，於4.5分鐘 内，70°C。溶劑：A: 0.05% TFA 在 H20中，B: 0.05% TFA 在 MeCN 中，Τ〇=0·132 分鐘。iHNMR(400 MHz，DMSO-d6): 5ppm 1.05-1.30 (m, 9H)? 1.97 (s? 3H), 3.20-3.40 (m3 4H)5 3.50-3.65 (m5 4H)5 3.68 (q，J = 7.0 Hz，2H)，4.30-4.40 (m，1H)，4.50 (s，2H)，4.97 (s，2H)，7.57-7.67 (m，1H)，7.70-7.80 (m，2H)，7.92 (d，J = 7·8 Hz，1H)，8.10 (d，J = 7.8 Hz， 1H)，9.29 (s，1H). M.S·(計算值）：488.60 (MH+)，M.S·(實測值）: 488.30(£81)(^11!+).對（：271133%〇2之111^8 111么_+11]+計算值 488.2769，實測值 488.2767. 實例246 : 2-(4-乙酿基六氫π比p井小基）-4-(乙基（峻淋-3-基甲基） 胺基）各異丙基-5Η-ρ比嘻并[3,4-d]。密唆-7(6H)-酉同 130670 -384- 200846001
〇 按照類似一般程序1中所述之程序，自奎琳-3-基曱基） 乙胺（中間物63)開始，及在藉預備之LCMS (條件：以25-45% 乙腈/水溶離，pH==10)純化後，獲得標題化合物（140毫克， 47.1%)，為固體。HPLC : k’ 1U5 ;純度：>99% (215 毫微米）， >99% (254 毫微米），>99% (280 毫微米）；Rt ·· 1.276 分鐘；條件： 管柱：Zorbax SB C-18 ;梯度液：05-95% B，於 4.5 分鐘内，70 °C。溶劑：A : 0.05% TFA 在 H20 中，B : 0.05% TFA 在 MeCN 中， T〇= 0.132 分鐘。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6): δ ppm 1.10-1.30 (m， 9H)，1·96 (s，3H)，3.20-3‘40 (m，4H)，3.50-3.70 (m，6H)，4.30-4.40 (m，1H)， 4.49 (s，2H)，5.02 (s，2H)，7·540-7·65 (m，1H)，7.68-7.78 (m，1H)，7_94 (d，J =8·2 Hz，1H)，7_97-8·04 (m，1H)，8.19 (s，1H)，8·88 (d5 J = 2·3 Hz，1H). M.S·(計算值）：488.60 (MH+)，M.S·(實測值）：488.27 (ESI) (MH+)· 對 C27H33N702 之 HRMS m/z [M+H]+ 計算值 488.2766，實測值 488.2761. 實例247 ·· 2·(4_乙醯基六氫吡嗜-μ基異丙基-4_((8_曱基喳啉 -6-基）甲胺基）_5Η·ρ比嘻并[3,4-d]嘴唆-7(6H)-酮 130670 -385 - 200846001
按照類似一般程序1中所述之程序，及在藉預備之LCMS (條件：以35-55%乙腈/水溶離，pH=1〇)純化後，獲得標題化 合物（38_0 毫克，19.75%)，為固體 D hplc : k，8 43 ;純度：>95% (215 耄微米），>95% (254 毫微米），>97% (28〇 毫微米）；心：0.99 分鐘；條件：管柱：Zorbax SB C-18 ;梯度液：05-95% B，於 4.5 分鐘内，7〇°C。溶劑：A: 0.05〇/〇 TFA 在 H20 中，B : 0.05% TFA 在 MeCN 中，T0 = 0.132 分鐘。1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6) : δ ppm U8 (d，J = 7.0 Hz，6HX 1.97 (s5 3H)，2·67 (s，3H)，3.30-3.40 (m，4H)， 3.60-3.75 (m，4H)，4·14 (s，2H)，4.30-4.40 (m，1H)，4.70 (d，J = 5.8 Hz， 2H)5 7.49 (dd9 J = 8.2, 4.3 Hz5 1H)? 7.62 (s? 1H)? 7.72 (s5 1H)? 8.10-8.19 (m5 1H)，8.28 (dd，J = 8.6, 1.9 Hz，1H)，8.84 (dd，J = 4.0, 1.9 Hz5 1H)· M.S. (計算值）：474.57 (MH+)，M.S·(實測值）：474.2 (ESI) (MH+),對 C2 6 H31N7〇2 之 HRMS m/z [M+H]+ 計算值 474.2612，實測值 474.2605. 實例248 : 2-(4-乙醯基六氫吡畊小基）-6-異丙基-4-(喹啉-2-基甲 胺基）-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-酮 130670 -386 - 200846001
按照類似一般程序1中所述之程序，及在藉預備之LCMS
(條件：以25-45%乙腈/水溶離，pH=10)純化後，獲得標題化 合物（98 毫克，26.2%)，為固體。HPLC: k’ 9.94;純度：>93% (215 宅微米），>95% (254 毫微米）’ >93% (280 宅微米），Rt · 1.149 分鐘；條件：管柱：Zorbax SB C-18 ;梯度液：05-95% B，於 4_5 分鐘内，70°C。溶劑：Α: 〇·〇5% TFA 在 H20 中，B : 0.05% TFA 在 MeCN 中，T〇= 0.132 分鐘。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) : 5 ppm 1.20 (d，J = 7·1 Hz，6H)，1·92 (s，3H)，3.25-3.10 (m，4H)，3·60-3·45 (m，4H)，4.07-4.15 (m，1H)，4.19 (s，2H)，4·30-4·40 (m，1H)，4.81 (d，J = 5.8 Hz，2H)，7.52 (d，J = 8.6 Hz，1H)，7·56 (m，1H)，7.74 (m，1H)，7.95 (dd， J = 8.6 Hz，2H)，8.29 (d，J = 8·6 Hz，1H)· M.S.(計算值）：460.54 (MH+)， M.S·(實測值）：460.2 (ESI) (MH+)· 實例249 : 2-(4-乙醯基六氫吡畊-1-基）-6-異丙基冰(曱基卜奎啉-2-基甲基）胺基）-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7(6H)·酮
130670 - 387 - 200846001 按照類似一般程序1中所述之程序，自N-甲基-1-0奎啉-2-基）甲胺（中間物65)開始，及在藉預備之LCMS (以25-45%乙 月目/水浴離’ pH=10)純化後’獲得標題化合物（110毫克， 22.86%)，為固體。HPLC ·· k，11.86 ;純度：>99% (215 毫微米）， >99% (254毫微米），>99% (280毫微米）；Rt : 1.350分鐘；條件： 管柱：Zorbax SB C-18 ;梯度液：05-95% B，於 4.5 分鐘内，70 °C。溶劑：A : 0.05% TFA 在 H20 中，B : 0.05% TFA 在 MeCN 中， T0= 0.132 分鐘。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) : 5 ppm U9 (d，J = 7·0 Hz，6H)5 1·93 (s，3H)，3.30-3.10 (m，4H)，3.41 (s，3H)，3·55 (m，4H)， 4.32-4.42 (m，1H)，4.63 (s，2H)，5.04 (s，2H)，7.42 (d，J = 8·2 Hz，1H)，7·56 (m，1H), 7·74 (m，1H)，7.95 (m，2H)，8·30 (d，J = 8.2 Hz，1H). M.S.(計 算值）：474.57 (MH+)，M.S·(實測值）：474.2· (ESI) (MH+)·對 C26H31N702 之 HRMS m/z [M+H]+ 計算值 474.2539，實測值 474.2610. 實例250 : (R)-2-(4-乙醯基六氫吡畊小基）·4-(1-(4-(1，3-二氟丙-2-基氧基）苯基）乙胺基）-6-異丙基-5Η-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7(6Η>酮 ΑΖ12924387與實例251 : (S)-2-(4-乙醯基六氫吡畊-1-基）冰(1-(4-(1，3-二氟丙-2_基氧基）苯基）乙胺基）-6·異丙基-5H-吡咯并[3,4-d] 嘧啶-7(6H)-酮 130670 -388 - 200846001
F
Ο
按照類似一般程序1中所述之程序，及在藉預備之LCMS (25-45%乙腈/水，pH=l〇)純化後，獲得對掌異構物之混合物 (320毫克），將其藉SFC分離。 (R)-2-(4-乙醯基六氫说/井-1-基）-4-(1-(4-(1，3-二氟丙·2-基氧基） 苯基）乙胺基）-6-異丙基-5Η-毗咯并[3,4-d]嘧啶-7(6Η)-酮（41.0毫 克，9·8%)係以固體獲得。HPLC : k’ 14.70 ;純度：>98% (215 毫微米），>98% (254 毫微米），>97% (280 毫微米）；Rt : 1.648 分鐘；條件：管柱：Zorbax SB C-18 ;梯度液：05-95% B，於 4_5 分鐘内，70°C。溶劑·· A: 〇_〇5% TFA 在 H20 中，B : 0.05% TFA 在MeCN中，T〇= O.m分鐘。對掌性SFC:條件：AD管柱， 使用 IPA + 0.1% DMEA，Iso 在 35% 下；純度：>96%。1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6) : 5 ppm 1.15 (d，J = 7.0 Ηζ，6Η)，1.42 (d，J = 7.0 Ηζ， 3H)，1·97 (s，3H)，3.40-3.30 (m，4H)，3.70-3.50 (m，4H)，4.09 (s，2H)， 4.25-4.40 (m，1H)，4·53 (dd，J = 9.7，5.0 Hz，1H)，4.55-4.90 (m，4H)， 5.05-5.20 (m? 1H), 6.92 (d, J = 8.6 Hz, 2H)? 7.27 (d? J = 8.6 Hz, 2H). M.S. (計算值)：517.58 (MH+)，M.S.(實測值）:517.3· (ESI) (MH+)·對 C26H34F2N603 之 HRMS m/z [M+H]+計算值 517.2661，實測值 517.2930. 130670 -389 - 200846001 (S)-2-(4-乙酸基六氫p比畊-1·基）冬(1·(4-(1，3-二說丙-2-基氧基） 本基）乙胺基）-6-異丙基-5H-p比嘻并[3,4-d]嗜咬_7(6H)-S同（32.0毫 克 ’ 7.6%)係以固體獲得。HPLC : k’ 14.70 ;純度：>98% (215 毫微米），>98% (254 毫微米），>97% (280 毫微米）；Rt ·· 1.648 分鐘；條件：管柱：Zorbax SB C-18 ;梯度液：05-95% B，於 4.5 分鐘内，70°C。溶劑：A: 0.05% TFA 在 H2〇 j，B: 0.05%TFA 在MeCN中，T〇= 0.132分鐘。對掌性SFC :條件：AD管柱， 使用 IPA + 0.1% DMEA，Iso 在 35% 下；純度：>96%。1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6) : δ ppm 1.15 (d5 J = 7.0 Hz, 6H)3 1.42 (d5 J = 7.0 Hz5 3H)，1.97 (s，3H)，3.40-3.30 (m，4H)，3.70-3.50 (m5 4H)，4.09 (s，2H)， 4.30-4.40 (m，1H)，4.53 (dd，J = 9·7, 5·0 Hz，1H)，4.55-4.59 (m，1H)， 4.60-4.67 (m，1H)，4.67-4.74 (m，1H)，4.74-4.90 (m，1H)，5.07-5.20 (m， 1H)，6.92 (d，J = 8·6 Hz，2H)，7.27 (d，J = 8.6 Hz，2H)· M.S·(計算值）： 517·58 (MH+)，M.S·(實測值）：517·3. (ESI) (MH+)·對 C26H34F2N6〇3 之 HRMS m/z [M+H]+計算值 517.2661，實測值 517.2933. 注·大部份產物並未純化，此係由於其在醇性溶劑中之 不良溶解度所致。僅部份產物可藉SFC分離。 實例252 : 2-(4-乙醯基六氫p比畊-1-基）-4-((1-(二甲胺基）-異邊琳 -3-基）甲胺基）-6-異丙基-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-酮 130670 -390- 200846001
按照類似一般程序1中所述之程序，自3-(胺基甲基）-N，N-二甲基-異喹啉-1-胺（中間物66)開始，及在藉預備之LCMS (以25-45%乙腈/水溶離，pH=10)純化後，獲得標題化合物 (21.0 毫克，10.3%)，為固體。HPLC : k，10.15 ;純度：>95% (215 毫微米），>96% (254 毫微米），>95% (280 毫微米）;Rt : 1.171 分鐘；條件·管柱· Zorbax SB C-18，梯度液.05-95% B ’於 4.5 分鐘内，70°C。溶劑：A: 0.05% TFA 在 H20 中，B : 0.05% TFA 在MeCN中，T〇= 0.132分鐘。對掌性SFC :條件：AD管柱， 使用 ΙΡΑ + 0.1% DMEA，Iso 在 35% 下；純度：>96%。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ ppm 1.19 (d，J = 7·0 Hz，6H)，1·97 (s，3H)，3.03 (s， 6H)，3.25-3.70 (m，8H)，3.69 (q，J = 7.0 Hz，2H)，4·18 (s，2H)，4.30-4.45 (m，1H)，4.65 (d，J = 5.5 Hz，2H)，7.17 (s，1H)，7.42-7.52 (m，1H)， 7.56-7.63 (m，1H)，7.75 (d，J = 8·2 Hz，1H)，8.04 (d，J = 8·6 Hz，1H)， 8.00-8.10 (m，1H)· M.S.(計算值）：503.61 (MH+)，M.S·(實測值）： 503.3. (ESI) (MH+)·對 C27H34N802 之 HRMS m/z [M+H]+計算值 503.2878，實測值 503.2873. 實例253 ·· 2-(4-乙醯基六氫吡畊-1-基）-4-((環丙基甲基）(異喹啉 -3-基甲基）胺基）-6-異丙基-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-酮 130670 •391 · 200846001
按照類似一般程序1中所述之程序，自1-環丙基_1^(異4 啉-3-基曱基）甲烯胺（中間物67)開始，及在藉預備之LCMS (以25-45%乙腈/水溶離，PH=10)純化後，獲得標題化合物 _ (37·3 毫克，15%)，為固體。HPLC ·· k’ 14.66 ;純度：>99% (215 毫微米），>99% (254 毫微米），>99% (280 毫微米）；Rt : ;l644 分鐘；條件：管柱：Zorbax SB C-18 ;梯度液：05-95% B，於 4.5 分鐘内，70°C。溶劑：A: 0.05% TFA 在 H20 中，B : 0.05% TFA 在 MeCN 中，T〇= 0.132 分鐘。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) : 5 ppm 0.23-0.35 (m，2H)，0·38·0·50 (m，2H)，1.02-1.28 (m5 7H)，1.97 (s，3H)， 3.2-3.80 (m，9Ή)，4·25-4·39 (m，1H)，4.40-4.56 (s，2H)，5·05 (s，2H)，7.64 (t， J = 7·1 Hz，1H)，7.69 (s，1H)，7.70-7.76 (m，1H)，7.90 (d，J = 8·2 Hz，1H)， _ 8_08 (d，J = 7.8 Hz，1H)，9.25 (s，1H). M.S.(計算值）：514.63 (MH+)， M.S.(實測值）：514.2. (ESI) (MH+)·對 C29H35N702 之 HRMS m/z [M+H]+計算值 514.2925，實測值 514.2931. 實例2S4: 2-(4-乙醯基六氫吡畊-1-基）-6-異丙基-4-(異丙基（異喹 啉-3-基曱基）胺基）-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-酮 130670 - 392 - 200846001
按照類似一般程序1中所述之程序，自N-(異喹啉-3-基曱 基）丙-2-胺（中間物69)開始，及在藉預備之LCMS (以25-45% 乙腈/水溶離，pH=10)純化後，獲得標題化合物（74.0毫克， 30.3%)，為固體。HPLC : k’ 13.71 ;純度：>95% (215 毫微米）， >96% (254 毫微米），>96% (280 毫微米）；Rt ·· 1.545 分鐘；條件： 管柱：Zorbax SB C-18 ;梯度液：05-95% B，於 4.5 分鐘内，70 °C。溶劑·· A : 0.05% TFA 在 H20 中，B : 0.05% TFA 在 MeCN 中， T0= 0.132 分鐘。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6): 5 ppm 1.10-1.40 (m， 6H)，1·27 (d，J = 5.4 Hz，6H)，1.90 (s，3H)，3.00-3.70 (m，11H)，4.20-4.40 (m，1H)，4.91 (s，2H)，7.55-7.67 (m，2H)，7.71 (t，J = 7.0 Hz，1H)，7.87 (d， J = 8·6 Hz，1H)，8.09 (d，J = 8·2 Hz，1H)，9·27 (s，1H)· MS.(計算值）： 502.62 (MH+)，M.S·(實測值）：502.2. (ESI) (MH+)·對 C28H35N702 之 HRMSm/z[M+H]+計算值 502.2852，實測值：502.2925. 實例255 : 2-(4-乙醯基六氫吡畊-1-基）各異丙基-4-((異喳啉-3-基曱基）(曱基）胺基）_5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-酮 130670 - 393 - 200846001
按照類似一般程序1中所述之程序’自丨_(異喹啉-3-基）-N-甲基甲胺（中間物70)開始，及在藉預備之1^%8(以35-55%乙 腈/水溶離，pH=10)純化後，獲得標題化合物（47.0毫克， 24.42%)，為固體。HPLC : k’ 11.09 ;純度：>98% (215 毫微米）， >98% (254毫微米），>98% (280毫微米）；Rt : 1.269分鐘；條件： 管柱：Zofbax SB C-18 ;梯度液：05-95% B，於 4·5 分鐘内，70 °C。溶劑：A : 0·05% TFA 在 Η20 中，Β : 0.05% TFA 在 MeCN 中， T0= 0.132 分鐘。1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6) : 5 ppm 1.18 (d，J = 6·6 Hz，6H)，1·96 (s，3H)，3·23-3·70 (m，8H)，4·30-4·43 (m，1H)，4.60 (s， 2H)，5.01 (s，2H)，7.59-7.66 (m，1H)，7.69 (s，1H)，7.71-7.78 (m，1H)，7.93 (d，J = 8·2 Hz，1H)，8.09 (d，J = 8·2 Hz，1H)，9.28 (s，1H). M.S·(計算 值）：474.57 (MH+)，M.S.(實測值）：474·2 (ESI) (MH+).對 C2 6H3iN7〇2 之 HRMS m/z [M+H]+ 計算值 474.2539，實測值： 474.2611. 實例256 : 2-(4-乙醯基六氫吡畊-i-基）冰((2，二氟乙基）(異喳啉 -3-基甲基）胺基）-6-異丙基-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-酮 130670 -394· 200846001
按照類似-般程序i中所述之程序，自2，m(異唆琳 -3-基甲基）乙胺（中間物71)開始，在藉預備之lcms (梯度液 25-45% CH3CN在含有10福顺4配〇3之氐〇中）純化，且自 籲 CH3CN/H2〇凍乾後，獲得標題化合物，為固體（49.0毫克， 23.03%)。HPLC 純度：>99% (215 毫微米），>99% (254 毫微米）， >99% (280 宅微米）；Rt : 156 分鐘；條件：z〇rbax c_18，梯度 液5-95% B，於4.5分鐘内，流率3.5毫升/分鐘，70°C，A: 0.05% TFA 在 Η2 Ο 中 ’ B · 0.05% TFA 在 CH3 CN 中。1 H NMR (400 MHz， CD3OD) δ ppm 1.20 (d，J = 6·6 Hz，6H)，2.10 (s，3H)，3.40-3.65 (m，4H), 3.70-3.92 (m5 4H)5 4.16 (dt? J = 14.4? 4.0 Hz, 2H)5 4.40-4.55 (m, 1H)5 4.49 _ (s5 2H), 5.11 (s? 2H)? 7.63-7.69 (m5 1H)5 7.70 (s? 1H)5 7.72-7.80 (m, 1H), 7.74-7.80 (m3 1H)5 7.89 (d5 J = 7.7 Hz? 1H)? 8.10 (d5 J = 8.2 Hz, 1H)? 9.25 匕111).以_8.524.2 (£81)如11+).對(：271132?&02之111^[8 111^ [M+H]+計算值 524.2507，實測值 524.2580. 實例257 : 2-(4-乙醯基六氫吡畊-1-基）-4-(乙基（1-(喹啉各基） 乙基)胺基）-6-異丙基-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-酮（對掌異構 物1) 130670 -395 - 200846001
Ο 按照類似一般程序1中所述之程序，自1七查琳-3-基）乙胺 鹽酸鹽（對掌異構物1，中間物149)開始，在藉預備之LCMS (梯度液25_45% CH3CN在含有1〇 mM NH4HC〇3之η20中）純 • 化，且自CH3CN/H20凍乾後，獲得標題化合物，為固體（50.5 毫克，40.30%)。HPLC 純度：>98% (215 毫微米），>98% (254 毫微米），>98% (280 毫微米）；Rt: 1.20 分鐘；條件：z〇rbax c_18， 梯度液5-95% B，於4·5分鐘内，流率3_5毫升/分鐘，7〇。〇，A : 0.05% TFA 在 H20 中，B : 0.05% TFA 在 CH3 CN 中。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 ppm 0.95-1.07 (m，3Η)，1.15-1.27 (m，6Η)，1.77 (d，J = 6.6 Hz, 3H)，2.00 (s，3H)，3.20-3.45 (m，6H)，3.47-3.57 (m，1H)，3.57-3.79 • (m，4H)，4·30_4·42 (m，1H)，4·42·4·60 (q，J = 7·2 Hz，2H)，7.55 (dd，J = 8.2, 4.3 Hz，1H)，7.72 (dd，J = 8.6, 2.0 Hz，1H)，7.99 (s，1H)，8·42 (d，J = 8.2 Hz，1H)，8.89 (dd，J = 4.3, l·5 Hz，1H)· M.S. 502·2· (ESI) (MH+)·對 C28H3 6 N7 02 之 HRMS m/z [M+H]+ 計算值 502.2852，實測值 502.2925. 實例258 : 2-(4-乙醯基六氫吡畊小基）_4-(乙基（i_(P奎啉_6_基） 乙基）胺基）_6_異丙基-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-酮（對掌異構 物2) 130670 -396- 200846001
按照類似一般程序1中所述之程序，自喳啉各基）乙胺 鹽酸鹽（對掌異構物2，中間物150)開始，在藉預備之LCMS (梯度液25-45% CH3CN在含有10 mM NH4HC03之H20中）純 鲁 化’且自CHg CN/H2 Ο ;東乾後’獲得標題化合物，為固體（ίο。 毫克，31.90%)。HPLC 純度：>99% (215 毫微米），>98% (254 毫微米），>99% (280 毫微米）；Rt: 1.20 分鐘；條件：Zorbax c—18， 梯度液5-95% B ’於4·5分鐘内，流率3·5毫升/分鐘，70°C，A : 0.05% TFA 在 H20 中，B : 0.05% TFA 在 CH3 CN 中。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 ppm 0.95-1.07 (m，3Η)，L15-1.27 (m，6Η)，1.77 (d，J = 6·6 Hz，3H)，2.00 (s，3H)，3.20-3.45 (m，6H)，3.47-3.57 (m, 1H)，3.57-3.79 (m，4H)，4.30-4.42 (m，1H)，4.42-4.60 (q，J = 7.2 Hz，2H)，7.55 (dd，J = 8.2, • 4·3 Hz，1H)，7.72 (dd，J = 8.6, 2.0 Hz，1H)，7.99 (s，1H)，8.42 (d，J = 8.2
Hz，1H)，8.89 (dd，J = 4.3, 1·5 Hz，1H)· M.S. 5〇2·2· (ESI) (MH+).對 C28H3 6N702 之 HRMS m/z [M+H]+ 計算值 502.2852，實測值 502.2925. 實例259 : 2-(4-乙醯基六氫吡畊-1-基）-6-異丙基-4-((1-甲基異喹 啉-3-基)甲胺基）-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-酮 130670 -397- 200846001
按照類似一般程序1中所述之程序，自（μ甲基異喳啉各 基）曱烯胺（中間物72)開始，及在藉預備之LCMS (梯度液 25-45% CH3CN在含有1〇福丽411〇：〇3之吒〇中）純化，且自 • CH3CN/H2〇凍乾後，獲得標題化合物，為固體（43.0毫克， 82.00%)。HPLC 純度：>99% (215 毫微米），>99% (254 毫微米）， >99% (280 毫微米）；Rt : 〇·996 分鐘；條件：z〇rbax c_18，梯度 液5-95% B，於4.5分鐘内，流率3·5毫升/分鐘，7〇〇c，A: 〇 〇5% TFA 在 Η2 Ο 中，B : 〇·〇5〇/0 TFA 在 CH3 CN 中。1 H NMR (400 MHZ，
DMSO-d6) 5 ppm 1.21 (d，J = 7.0 Hz，6H)，1.98 (s，3H)，2.90 (s，3H)， 3.29-3.45 (m，4H)，3.55-3.72 (m，4H)，4·20 (s，3H)，4.300-4.45 (m，1H)， 4.77 (s，2H)，7.60 (s，1H)，7·60-7·65 (m，1H)，7.68-7.75 (m，1H)，7.90 (d，J ⑩=82 Hz，1H)，819 (d，J = 7·4 Hz，1H). M.S. 474·2_ (ESI) (MH+)·對 c2 6 H32N702 之 HRMS m/z [M+H]+ 計算值 474.2539，實測值 474.2612. 實例260 : 2-(4-乙醯基六氫吡畊-1-基）-6-異丙基-4-(甲基（!七奎啉 -6-基）乙基）胺基）-5H-p比嘻并[3,4-d>密咬-7(6H)-ig (對掌異構物1) AZ12978200與實例261 : 2-(4-乙酸基六氫峨畊-1-基）_6_異丙基 -4-(甲基（1-〇奎琳各基）乙基）胺基）-511-?比σ各并[3,4-d>密咬-7(6H)-酮（對掌異構物2) 130670 -398 - 200846001
按照類似一般程序1中所述之程序，及在藉預備之LCMS (梯度液25-45% CH3CN在含有10 mM NH4HC03之H20中）純 化，且自CH3CN/H20凍乾後，獲得兩種對掌異構物之混合 物，為固體（185毫克，70.6%)，將其藉SFC進一步分離（OD管 柱，使用 MeOH + 0.1% DMEA，ISO 在 55°C 下）。 對掌異構物1 :產生29.50毫克（11.27%)。HPLC純度：>95% (215 毫微米），>95% (254 毫微米），>95% (280 毫微米）；Rt : 1.04 分鐘；條件：Zorbax C-18，梯度液5-95% B，於4.5分鐘内， 流率 3.5 毫升 /分鐘，7〇t：，A: 0.05%TFA 在 H20 中，B: 0.05% TFA 在 CH3 CN 中。1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 ppm 1.20 (dd，J = 7.0, 3·5 Hz，6H), 1.67 (d，J = 7·0 Hz，3H)，2·02 (s，3H)，2.94 (s，3H)，3.31 (s，1H)，3.38-3.53 (m，4H)，3.60-3.82 (m，4H)，4.30-4.45 (m，1H)，4·60 (d，J =7.4 Hz，2H)，7.54 (dd，J = 8.0, 4.3 Hz，1H)，7.69 (dd，J = 8.6, 1.8 Hz， 1H)，7.96 (s，1H)，7.99 (d，J = 8·6 Hz，1H)，8.39 (d，J = 8.0 Hz，lK〇, 8·88 (dd，J = 4.3, 1.8 Hz，1H)· M.S. 488.3. (ESI) (MH+)·對 C27H33N702i HRMS m/z [M+H]+計算值 488.2696，實測值 488.2783. 對掌異構物2 :產生88.00毫克（33.60%)。HPLC純度：>99% (215 毫微米），>99% (254 毫微米），>99% (280 毫微米）；Rt : 1_04 分鐘；條件：Zorbax C-18，梯度液5-95% B，於4.5分鐘内， 130670 -399 - 200846001 流率 3·5 毫升/ 分鐘，70°C，A: 0.05%TFA 在 H20 中，B: 0.05% TFA 在 CH3 CN 中。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1.20 (dd，J = 7.0, 3.5 Hz, 6H)，1·67 (d，J = 7.0 Hz，3H)，2·02 (s，3H)，2.94 (s，3H)，3.31 (s，1H)，3.38-3.53 (m，4H)，3.60-3.82 (m，4H)，4.30-4.45 (m，1H)，4.60 (d，J =7·4 Hz，2H)，7.54 (dd，J = 8.0, 4.3 Hz，1H)，7.69 (dd，J = 8.6, 1.8 Hz， 1H)，7.96 (s，1H)，7.99 (d5 J = 8.6 Hz，1H)，8.39 (d，J = 8·0 Hz，1H)，8.88 (dd，J = 4.3, 1·8 Hz，1H)· M.S· 488.3. (ESI) (MH+)·對 C27H33N702之 HRMS m/z [M+H]+計算值 488.2696，實測值 488.2770. _ 實例262 : (R)-2-(4-乙醯基六氫吡畊-1-基）-4-((1-(4-乙氧基各氟苯 基）乙基）(甲基）胺基）各異丙基-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-酮
按照類似一般程序1中所述之程序，自中間物73開始， 及在藉預備之LCMS (梯度液35-55% CH3CN在含有10 mM NH4HC03之H20中）純化，且自ch3cn/h2o凍乾後，獲得標 題化合物，為固體（68.0毫克，47.9%)。HPLC純度·· >98% (215 毫微米），>97% (254毫微米），>98% (280毫微米）；Rt : 1.83分 鐘；條件：Zorbax C-18，梯度液5-95% B，於4.5分鐘内，流 率 3.5 毫升/分鐘，70°C，A: 0.05%TFA 在 H20 中，B: 0.05%TFA 在 CH3 CN 中。1 H NMR (400 MHz，DMSOd6) (5 ppm 1.20 (dd，J = 7.0, 130670 -400- 200846001 1.6 Hz? 6H)? 1.51 (d? J = 7.0 Hz? 3H)5 2.03 (s5 3H)5 2.88 (s5 3H)5 3.31 (s? 3H), 3.34 (s? 1H), 3.40-4.53 (m? 4H)? 3.60-3.80 (m? 4H)? 4.08 (ABq? J = 7.0 Hz，2H)，4·30-4·45 (m，1H)，4·57 (ABq，J = 27·7 Hz，2H)，7.00-7.25 (m， 3H)· M.S· 499.3. (ESI) (MH+ )·對 C2 6 H3 6 FN6 03 之 HRMS m/z [M+H]+ 計算值499.2755，實測值499.2827. 實例263 : 2-(4-乙酸基六氫？比_ -1-基）-6-異丙基-4-(甲基（(1-甲基 異p奎琳-3-基）甲基）胺基）-5H-p比洛弁[3,4-(1]ϋ密受-7(6H)-酉同
按照類似一般程序1中所述之程序，自N-曱基-1-(1-甲基異 喳啉-3-基）甲烯胺（中間物74)開始，及在藉預備之LCMS (梯 度液35-55% CH3 CN在含有10 mM NH4HC03之Η2 Ο中）純化，且 自CH3 CN/H2 Ο凍乾後，獲得標題化合物，為固體（100.0毫克， 62.80%)。HPLC 純度：>96% (215 毫微米），>98% (254 毫微米）， >98% (280 毫微米）；Rt ·· 1.15 分鐘；條件：Zorbax C-18，梯度 液5-95% B，於4.5分鐘内，流率3.5毫升/分鐘，70°C，A: 0.05% TFA 在 H20 中，B ·· 0·05% TFA 在 CH3CN 中。1H NMR (400 MHz， DMSO-d6) ά ppm 1.20 (d，J = 6·6 Hz, 6H)，1·97 (s，3H)，2·87 (s，3H)，3.34 (s，3H)，3·32-3·44 (m，4H)，3.55-3.72 (m，4H)5 4.32-4.45 (m，IH)，4.64 (s， 2H)，4.96 (s，2H)，7.52 (s，1H)，7.63 (m，1H)，7.69-7.77 (m，1H)，7.90 (d，J =8·2 Hz，1H)，8.19 (d，J = 8·2 Hz，1H)· MLS· 488.2. (ESI) (MH+)·對 130670 -401 - 200846001 C27H34N7〇2 之 HRMS m/z [M+H]+ 計算值 488 2696，實測值 488.2763.
實例264 : 2-(4-乙醯基六氫吡畊小基）_6_異丙基冰((異喹啉·3· 基甲基）(2,2,2-三氟乙基）胺基）-5Η·吡咯并[3，‘d]嘧啶-7阳), 按照類似一般程序1中所述之程序，自2,2,2-三氟-N-(異p套 琳-3-基甲基）乙胺（中間物75)開始，及在藉預備之LCMS (梯 度液 25-45%CH3CN在含有 10mMNH4HCO32H2O 中）純化，且 自CH3 CN/H2 Ο床乾後’獲得標題化合物，為固體（3·2毫克， 7.10%)。HPLC 純度：>99% (215 毫微米），>99% (254 毫微米）， >99%(280毫微米”&:1.56分鐘；條件：2〇11：)狀^18，梯度 液5-95% Β，於4·5分鐘内，流率3.5毫升/分鐘，7〇°C，A ·· 0.05% TFA 在 Η2 Ο 中，B : 0·05% TFA 在 CH3 CN 中。1 H NMR (400 MHz， DMSO-d6) δ ppm 0.51 (d，J = 7.0 Hz，6H)，1·1(Μ·4〇 (m，2H)，3·74 (s， 3H)，4.20-3.60 (m，9H)，4.05 (s，2H)，4·39 (s，2H)，6.72-6.86 (m，2H)， 6.86-6.94 (m，1H)，6.95-7.01 (m，1H)，7.22-7.30 (d，J = 7.8 Hz，1H)，8·38 (s，lH).M.S.542.2.(ESI)(MH+)J+C27H30F3N7O22HRMSm/z [M+H]+計算值 542.2413，實測值 542.2486. 實例265 : (2R)-l-[4-(4-乙醢基六氫ττ比呼小基）酮基各丙·2_基 _3,5,8-三氮雙環[4·3·〇]壬-1，3,5_三烯·2·基]四氫吡咯羧酸苄酯 130670 -402- 200846001
按照類似一般程序6中所述之程序，及在藉預備之lcMS (高pH)純化後，獲得標題化合物，為固體⑽毫克，44%)。 HPLC : 99% (215 毫微米），>99% (254 毫微米），>99% (280 毫微 米）；Rt : 1.710分鐘；條件：管柱：z〇rbax sb C-18 ;梯度液： _ 05_95% B，於 4·5 分鐘内，70°C。溶劑：A : 0.05% TFA 在 Η2 Ο 中，B: 0.05% TFA 在 MeCN 中，T0= 0.132 分鐘。1H NMR (400 MHz， CDC13) δ ppm 1.28 (t, J = 6.25 Hz5 6H)? 1.43-1.84 (m5 2H)? 2.08 (s? 3H)? 2.14-2.39 (m，2H)，3.23-3.41 (m，2H)，3·52 (d，J = 3.52 Hz，2H)，3.59-3.82 (m，5H)，3·87_4·00 (m，1H)，4.32-4.54 (m，2H)，4.60-4.79 (m，2H)，5.15 (q， J = 12.50 Hz5 2H)5 7.12-7.41. MS [M+H]+507.2 (ESI).
實例266 : 4-(4-乙醯基六氫吡畊基）_2-(2-字基-μ六氫吡啶 基）_8_丙_2·基-3,5,8-三氮雙環[4·3·〇]壬_1，3,5_三烯-7·酮 按照類似一般程序6中所述之程序，及在藉預備之LCMS (高pH)純化後’獲得標題化合物，為固體（84毫克，43%)。 HPLC 純度 >99% (215 耄微米），>99% (254 毫微米），>99〇/❹（280 毫微米）；Rt : 1·875分鐘；條件：管柱：z〇rbax SB c_18 ;梯度 A ·· 0·05% TFA 在 液· 05-95% B ’於4.5分鐘内，7〇。〇。溶劑 130670 -403 - 200846001 H20 中，B: 0.05%TFA 在 MeCN 中，Τ〇=0·132 分鐘。WNMRWOO MHz，CDC13) 5 ppm 1·23 (dd，J = 11.52, 6.84 Hz，6H)，1.54-1.68 (m，2H)， 1.69-1.80 (m，4H)，L81-1.94 (m，2H)，2.15 (s，311)，2.86-2.97 (m，1H)， 3.00-3.11 (m，1H)，3.29 (t5 J = 12.50 Hz，1H)，3.47-3.55 (m，2H)，3.80-3.86 (m，2H)，3.89-4.01 (m，3H)，4.10-4.33 (m，2H)，4.53-4.82 (m，2H)， 7.06-7.35 (m，5H). MS [M+H]+477.2 (ESI) 實例267 : 4-(4-乙醯基六氫吡畊-1-基）-2-[2-(4-二曱基-胺基苯基） 四氫吡咯小基]-8-丙-2-基-3,5,8-三氮雙環[4·3·0]壬-1，3,5-三烯-7- 酮
〇 按照類似一般程序6中所述之程序，及在藉預備之LCMS (高pH)純化後，獲得標題化合物，為固體（85毫克，42%)。 HPLC 純度 >99% (215 毫微米），>99% (254 毫微米），>99% (280 毫微米），Rt . 1.162分鐘；條件：管柱：z〇rbax SB C-18 ;梯度 液：05-95% B ’ 於 4·5 分鐘内，70°C。溶劑：A : 0.05% TFA 在 H20 中，B : 0.05% TFA 在 MeCN 中，T0= 0.132 分鐘。1H NMR (400 MHz，CD3OD) (5 ppm U3-1.39 (m，6Η)，1.88-2.06 (m，3H)，2·11 (s，3Η)， 2.31-2.46 (m，1H)，2·88 (s，6H)，3.37-3.95 (m，10H)，3.99-4.16 (m，1H)， 4.25-4.70 (m，2H)，5.23 (d，J = 7.03 Hz，1H)，6.75 (d，J = 8.20 Hz，2H), 7·03 (d，J = 8.20 Hz，2H). MS [M+H]+492.2 (ESI);對 C27H38N7022 HRMS m/z [M+H]+計算值 492.30815，實測值：492.30739. 實例268 : 4-(4-乙醯基六氫吡畊小基）_2-[2_[(4_氟苯基）甲基]小 130670 -404- 200846001
r
及在藉預備之LCMS 物，為固體（78亳克，38%)。 >99% (254 毫微米），>99% (280 按照類似一般程序6中所述之程序 (局pH)純化後’獲得標題化合物，為 HPLC 純度 >99% (215 毫微米），>990/。（2 _ 笔欲米），Rt · L880分鐘；條件··管柱：Zorbax SB C-18 ;梯度 液· 05-95% B，於 4·5 分鐘内，7〇°C。溶劑：A : 0.05% TFA 在 H2 0 中，B : 0.05% TFA 在 MeCN 中，T〇 = 0.132 分鐘。1H NMR (400 MHz，CD3 0D) (5 ppm 1.28 (dd，J = 9.57, 6·84 Ηζ，6Η)，1.29-1.36 (m，2Η)， 1.51-1.65 (m5 1H)，1·67-1·83 (m，4H)，1.83-L97 (m，1Η)，2.15 (s，3H)，2.88 (dd，J = 13.67，6.25 Hz，1H)，3.11-3.26 (m，1H)，3.35-3.50 (m，1H)， 3.54-3.60 (m9 2H)5 3.60-3.65 (m? 2H)5 3.73-3.80 (m5 2H)? 3.82-3.89 (m5 2H)，3.97-4.25 (m，1H)，4.29-4.41 (m，1H)，4.43-4.54 (m，1H)，6.90 (t5 J = _ 8·79 Hz，2H)，7.20 (dd，J = 8.59, 5.47 Hz，2H)· MS [M+Hf 495.2 (ESI); 對 C27H36FN602 之 HRMS m/z [M+H]+ 計算值 495.28783，實測 值：495.28670. 實例269 : 4-(4-乙醯基六氫外b p井-1-基）-2-[2-(3-甲基苯基）四氫外匕 咯-1-基]-8-丙-2-基_3,5,8-三氮雙環[4·3·0]壬-2,4，10_三烯-7-酮
130670 -405 - 200846001 按照類似一般程序6中所述之程序，及在藉預備之LCMS (高pH)純化後，獲得標題化合物，為固體（88毫克，46%)。 HPLC 純度 >99% (215 毫微米），>99% (254 毫微米），>99% (280 宅微米）；Rt : 1.825分鐘；條件：管柱：Zorbax SB C-18 ;梯度 液：05-95% B，於 4·5 分鐘内，70°C。溶劑：A : 0.05% TFA 在 Η2Ο 中，B : 0.05% TFA 在 MeCN 中，T〇= 0.132 分鐘。1 H NMR (400 MHz5 CD3OD) δ ppm 1.28 (s, 6H)5 L81-2.05 (m? 3H)? 2.09 (s3 3H)5 2.30 (s，3H)，2.38-2.55 (m5 1H)，3.31-4.01 (m，10H)，4.03-4.16 (m，1H)，4·34_ ® 4.78(m，2H)，5.26(d，J = 6.25Hz，lH)，6.97(d，J = 7.42Hz，lH)，7.00- 7.08 (m，2H)，7.12-7.28 (m，1H). MS [M+H]+463.2 (ESI);對 C26H35N602 之 HRMS m/z [M+H]+計算值 463.28190，實測值： 463.28202. 實例270 : 4-(4-乙醯基六氫吡畊-1-基）-2-[2-(3,5-二甲基·苯基）四 氫吡咯-1-基]-8-丙-2-基-3,5,8-三氮雙環[4.3.0]壬-2,4，10-三烯-7-酮
按照類似一般程序6中所述之程序，及在藉預備之LCMS (高pH)純化後，獲得標題化合物，為固體（102毫克，65%)。 HPLC 純度 >99% (215 毫微米），>97% (254 毫微米），>99% (280 毫微米）；Rt : 1.954分鐘；條件：管柱：Zorbax SB C-18 ;梯度 液：05-95% B，於 4.5 分鐘内，70°C。溶劑：A : 0.05% TFA 在 H20 中，B: 0.05%TFA 在 MeCN 中，Τ0=0·132 分鐘。iHNMR^OO MHz, CD3OD) δ ppm 0.84-1.62 (m，6H)，1·75-2·05 (m，3H)，2.08 (s，3H)， 130670 -406- 200846001 2·24 (s，6H)，2·32_2·50 (m，1H)，3.40-3.74 (m，6H)，3·80-3·86 (m，4H)， 3.95-4.17 (m，1H)，4.31-4.78 (m，2H)，5·20 (d，J = 7.03 Hz，1H)，6·79 (s5 2H)，6·84 (s，1H). MS [M+H]+477.2 (ESI);對 C27H37N602之 HRMS m/z [M+H]+計算值 477.29725，實測值：477.29700. 實例271 : 4-(4-乙醯基六氫p比喷-1-基）-2-(2-苯乙基四氫i?比洛-1-基）-8·丙-2-基-3,5,8-三氮雙環[4.3.0]壬-1，3,5-三烯-7-酮
按照類似一般程序6中所述之程序，及在藉預備之LCMS (高pH)純化後，獲得標題化合物，為固體（1〇8毫克，69%)。 HPLC 純度 >99% (215 毫微米），>99% (254 毫微米），>99% (280 宅微米）；Rt : 1.857分鐘；條件：管柱：Zorbax SB 018 ;梯度 液：05-95% B，於 4·5 分鐘内，70°C。溶劑：A ·· 0.05% TFA 在 H20 中，B : 0.05% TFA 在 MeCN 中，Τ0= 0·132 分鐘。1H NMR (400 MHz5 CD3OD) δ ppm 1.27 (d? J = 6.64 Hz5 6H)5 1.6M.77 (m5 1H)5 1.93-2.06 (m，3H)，2.11 (s，3H)，2.11-2.23 (m，2H)，2.56-2.76 (m，2H)，3·47 (d，J = 4·69 Hz，2H)，3.49-3.57 (m5 2H)，3.65 (d，J = 6.25 Hz，3H)，3.74 (d， J = 4·69 Hz，3H)，4.29-4.41 (m5 1H)，4·42·4·64 (m，3H)，7.09-7.19 (m，3H)， 7.24 (t，J = 7_42 Hz，2H). MS [M+H]+477_2 (ESI);對 C27H37N602之 HRMS m/z [M+H]+計算值 477.29725，實測值：477.29748. 實例272 : 4-(4-乙醯基六氫吡畊-i_基）_2-[2-(4-乙氧苯基）四氫吡 咯小基]各丙-2-基-3,5,8-三氮雙環[4.3.0]壬-2,4，10·三烯-7-酮 130670 •407- 200846001
按照類似一般程序6中所述之程序，及在藉預備之LCMS (高pH)純化後，獲得標題化合物，為固體（32毫克，20%)。 HPLC 純度 >99% (215 毫微米），>99% (254 毫微米），>99% (280 毫微米）；Rt : 1.837分鐘；條件：管柱：Zorbax SB C-18 ;梯度 液：05·95% B，於 4.5 分鐘内，70°C。溶劑：A : 0·05% TFA 在 Η2 Ο 中，Β : 0.05% TFA 在 MeCN 中，Τ0= 0.132 分鐘。1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.07-1.23 (m5 6H)5 1.25 (t5 J = 7.03 Hz5 3H)5 1.72-1.98 (m，3H)，2.01 (s，3H)，2.23-2.38 (m，1H)，3.32-3.84 (m，7H)，3·90 (q，J = 7.03 Hz，2H)，3·95-4·06 (m，1H)，4.13-4.71 (m，5H)，5.18 (d，J = 7.42 Hz，1H)，6·74·6·84 (m，2H)，7.01 (d，J = 8·20 Hz，2H). MS [Μ+Η]+493·2 (ESI);對 C27H37N6〇3 之 HRMS m/z [M+H]+計算值 493.29217，實測值：493.29228. 實例273 : 4·(4·乙醯基六氫吡畊-1-基）-2-(2-芊基一氮四圜小 基）-8-丙-2-基-3,5,8-三氮雙環[4.3.0]壬-1，3,5-三烯-7-酮
按照類似一般程序6中所述之程序，及在藉預備之LCMS (高pH)純化後，獲得標題化合物，為固體（26毫克，21%)。 HPLC 純度 >95% (215 毫微米），>99% (254 毫微米），>99% (280 130670 -408 - 200846001 毫微米）；Rt : 1.710分鐘；條件：管柱：z〇rbax SB c_18 ;梯度 液：05-95% B，於 4.5 分鐘内，70°C。溶劑：A : 0.05% TFA 在 Η2 Ο 中，B : 0.05% TFA 在 MeCN 中，τ0= 0.132 分鐘。1H NMR (400 MHz5 CD3OD) δ ppm 1.27 (d5 J = 6.64 Hz? 6H)5 2.12 (s5 3H)5 2.15-2.25
(m，1H)，2.32-2.44 (m，1H)，3.11 (dd，J = 13.28，8.20 Hz，1H)，3.35 (dd，J = 13.48，3.71 Hz，1H)，3.51-3.65 (m，4H)，3.79 (q，J = 4.56 Hz，2H)， 3.83-3.90 (m，2H)，3.97-4.08 (m，1H)，4.15 (q，J = 7.55 Hz，1H)，4.24-4.40 (m，2H)，4.43-4.55 (m，1H)，4.71-4.81 (m，1H)，7.16-7.23 (m，3H)， _ 7.24,7.31 (m，2H). MS [M+H]+449.2 (ESI);對 C25H33N6022HRMS m/z [M+H]+計算值 449.26695，實測值：449.26675.
實例274 : 4-(4·乙醯基六氫吡畊-μ基）冬丙j-基-2-(2-喳啉-3-基 四氫吡咯-1-基）-3,5,8-三氮雙環[4·3·0]壬-1，3,5-三烯-7-酮 按照類似一般程序6中所述之程序，及在藉預備之LCMS (南pH)純化後’獲得標題化合物，為固體（38毫克，23%)。 HPLC 純度 >99% (215 毫微米），>99% (254 毫微米），>99% (280 耄微米）；Rt : 1.221分鐘；條件：管柱：z〇rbax SB C-18 ;梯度 液· 05-95% B，於 4·5 分鐘内，70°C。溶劑：A : 〇·〇5% TFA 在 Η2 Ο 中，Β · 0.05% TFA 在 MeCN 中，Τ0 = 0.132 分鐘。1 H NMR (400 MHz5 CD3OD) (5 ppm 1.25 (d5 J = 2.73 Hz3 6H)? 1.85 (s5 3H)5 1.90-2.01 (m，1H)，2.04-2.21 (m，2H)，2.42-2.55 (m，1H)，2.72-3.15 (m，4H)， 130670 -409- 200846001 3.26-3.69 (m，4H)，3.92 (d，J = 7.81 Ηζ，1Η)，4·1(Μ·21 (m，1H)，4.38-4.51 (m，1H)，4.58-4.72 (m，2H)，5.43 (d，J = 3·52 Hz，1H)，7.50 (t，J = 7·42 Hz， 1H)，7.64 (t，J = 7.42 Hz，1H)，7.80 (d，J = 8.20 Hz，1H)，7.92 (d，J = 8·20 Hz，1H)，8.08 (s，lH)，8.73 (s，1H)_ MS [M+H]+500.3 (ESI);對 C28H34N702 之 HRMS m/z [M+Hf計算值 500.27685，實測值： 500.27660. 實例275 ·· 4-(4-乙醯基六氫吡畊-1-基）-2-[2-(l-苯基丙基）四氫吡 口各-1-基]-8-丙-2-基-3,5,8-三氮雙環[4.3.0]壬-2,4，10-三稀-7-酮
按照類似一般程序6中所述之程序，及在藉預備之LCMS (南pH)純化後’獲得標題化合物，為固體（66毫克，41%)。 HPLC 純度 >99% (215 毫微米），>99°/。（254 毫微米），>99% (280 宅微米），Rt · 1.963分鐘，條件··管柱：Zorbax SB C-18 ;梯度 液：05-95% B，於 4.5 分鐘内，70°C。溶劑·· A : 0.05% TFA 在 H20 中，B : 0.05% TFA 在 MeCN 中，T〇= 0,132 分鐘。1 H NMR (400 MHz，CD3 OD)占 ppm 0.72 (t，J = 7·23 Ηζ，3Η)，1.29 (d，J = 6·64 Ηζ，6Η)， 1.62-L95 (m，4H)，1.95-2.10 (m，2H)，2.14 (s，3H)，3.18-3.26 (m，1H)， 3.55-3.61 (m，2H), 3·64 (t，J = 4.88 Hz，2H)，3.72 (t，J = 6·84 Hz，2H)， 3.79-3.97 (m，4H)，4·33-4·70 (m，4H)，6·99·7·35 (m，5H). MS [M+H]+491.2 (ESI);對 C28H39N602之HRMS m/z [M+H]+計算值 491.31290，實測 值：491.31270· 130670 -410- 200846001 實例2?6 : 4-(4-乙醯基六氫吡畊·丨_基）_2•旧-環戊基嘮二唑 -5-基）曱胺欠各丙1基-3,5,8-三氮雙環[4·3 〇]壬心，3,5_三烯-7_酮
、〇 0 按照類似一般程序6中所述之程序，及在藉預備之LCMS (高pH)純化後，獲得標題化合物，為固體（1〇8毫克，7〇%)。 HPLC 純度 >99% (215 毫微米），>99% (254 亳微米），>99% (280 毫微米）；Rt : 1.478分鐘；條件：管柱：z〇rbax SB c_18 ;梯度 液：05-95% B ’ 於 4·5 分鐘内，70°C。溶劑·· A : 0.05% TFA 在 Η2Ο 中，B : 0.05% TFA 在 MeCN 中，T0= 0.132 分鐘。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.11 (dd? J = 8.98, 6.25 Hz, 2H)? 1.28 (d5 J = 7.03 Hz，6H)，1·61-1·90 (m，4H)，2.10 (s，3H)，2.07-2.13 (m，2H)，3.31-3.40 (m， 1H)，3.45-3.58 (m，4H)，3.69-3.76 (m，2H)，3.78-3.84 (m，2H)，4.21 (s，2H)， 4.43-4.58 (m，1H)，4·69 (s，2H)· MS [M+H]+469.2 (ESI);對 C2 3H33N803 之 HRMSm/z[M+H]+計算值 469.26701，實測值：469.26720. 實例277 : (2R)小[4-(4-乙醯基六氫吡畊-1-基）-7-酮基-8-丙-2·基 -3,5,8·三氮雙環[4.3.0]壬-1，3,5-三烯-2-基]四氫吡咯-2-羧酸第三-丁酯 130670 -411 - 200846001
按照類似一般程序6中所述之程序，及在藉預備之LCMS (高pH)純化後，獲得標題化合物，為固體（38毫克，24%)。 HPLC 純度 >99% (215 毫微米），>99% (254 毫微米），>99% (280 毫微米）；Rt : 1.645分鐘；條件：管柱：Zorbax SB C-18 ;梯度 液：05-95% B，於 4·5 分鐘内，70°C。溶劑：A : 0.05% TFA 在 H20 中，B: 0.05%TFA 在 MeCN 中，Τ0=0·132 分鐘。iHNMRGOO MHz，CD3OD) 5 ppm 1.30 (dd，J = 6.25, 3.52 Hz，6H)，1.40 (s，9H)， 1.96-2.15 (m，3H)，2.11 (s，3H)，2.19-2.35 (m，1H)，3.50-3.61 (m，4H)，3.76 (d，J = 5·08 Hz，2H)，3.79-3.93 (m，4H)，4.46-4.57 (m，2H)，4.58-4.68 (m， 2H). MS [M+H]+473.2 (ESI); 1C24H37N6042HRMSm/z[M+H]+ 計算值 473.28708，實測值：473.28697. 實例278 : 4-(4-乙醯基六氫吡畊小基）-2-[(5-環丁基-1，2,4-噚二唑 -3-基）曱胺基]-8-丙-2-基-3,5,8-三氮雙環[4.3.0]壬-1，3,5-三烯-7-酮
按照類似一般程序6中所述之程序，及在藉預備之LCMS (高pH)純化後，獲得標題化合物，為固體（105毫克，70%)。 HPLC 純度 >97% (215 毫微米），>97% (254 毫微米），>97% (280 毫微米）；Rt : 1.326分鐘；條件··管柱：Zorbax SB C-18 ;梯度 130670 -412- 200846001 液：05-95% B，於 4.5 分鐘内，70°C。溶劑：A : 0.05% TFA 在 H20 中，B: 0.05%TFA 在 MeCN 中，Τ〇=0·132 分鐘。iHNMRGOO MHz5 CD3OD) δ ppm 1.18 (d? J = 5.86 Hz5 1H)? 1.29 (d5 J = 6.64 Hz? 6H)? 1.95-2.03 (m5 1H)5 2.10 (s5 3H)5 2.12-2.19 (m5 1H)5 2.32-2.49 (m, 3H)? 3.44-3.60 (m，4H)，3.68-3.77 (m，2H)，3.76-3.80 (m，1H)，3.78-3.85 (m， 2H)，4.22 (s，2H)，4.44-4.57 (m，1H)，4.71 (s，2H). MS [M+H]+455.3 (ESI);對 C2 2H3 i N8 03 之 HRMS m/z [M+H]+ 計算值 455.20136，實測 值：455·26107· 實例279 : 4-(4-乙醯基六氫吡畊小基）-2-[(2R)-2-(2,3-二氫，哚-1-羰基）四氫吡咯-1-基]-8-丙-2-基-3,5,8-三氮雙環[4.3.0]壬-1，3,5-三 烯-7-酉同
於乙ii&基六鼠咐p井-1-基）-6-異丙基-7-i同基-6,7·二 氫-5Η-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基）四氫吡咯-2-羧酸（中間物82) (83 毫克，〇·2毫莫耳）在DMA (3毫升）中之溶液内，添加二氫吲 哚（0.024克，0_20毫莫耳）、HATU (0.091克，0.24毫莫耳），接 者為DIPEA (0.042宅升’ 0.24宅莫耳）。將反應混合物於室溫 下攪拌3小時。在減壓下濃縮反應混合物，並使殘留物溶於 一氯甲烧（15¾升）中，以飽和NaHC〇3 (10毫升），然後以鹽水 (10毫升）萃取，以Na〗S〇4脫水乾燥，及過滤。在減壓下濃縮 濾液，且將殘留物以逆相HPLC，使用高pH管柱（30-50% 130670 -413- 200846001
MeCN/H20)純化，而得標題化合物（33毫克，32%)，為固體。 HPLC 純度 >99% (215 毫微米），>97% (254 毫微米），>98% (280 耄微米）；Rt : 1.465分鐘；條件：管柱：Zorbax SB C-18 ;梯度 液：05-95% B，於 4.5 分鐘内，70°C。溶劑：A : 0.05% TFA 在 H20 中，B : 0.05% TFA 在 MeCN 中，T〇= 0.132 分鐘。1H NMR (400 MHz5 CD3OD) 6 ppm 1.10 (d5 J = 6.25 Hz, 6H)3 1.21-1.28 (m5 4H)5 1.80 (s，3H)，1.91-2.10 (m，2H)，2.10-2.25 (m，1H)，2.31-2.43 (m，1H)，2.82-2.95 (m，1H)，2_95_3.12 (m，2H)，3.29-3.41 (m，1H)，3.45-3.59 (m，2H)， 3.60-3.71 (m，1H)，3.78-3.93 (m5 2H)，4.12-4.22 (m，1H)，4.31-4.50 (m， 2H)，4.58 (s，2H)，6.99 (t，J = 7.23 Hz，1H)，7·09 (t，J = 7.62 Hz，1H)，7.22 (d，J = 7·42 Hz，1H)，8.00 (d，J = 8.20 Hz，1H). MS [M+H]+ 518.2 (ESI); 對 C28H36N7〇3 之 HRMS m/z [M+H]+計算值 518.28741，實測值： 518.28708. 實例280 : 4-(4-乙醯基六氫吡畊-1-基）-2·[2-(3-苯基-1，2,4-嘮二唑 -5-基）四氮峨°各-1-基]-8-丙-2-基-3,5,8-三氮雙環[4_3.0]壬-1，3,5-二 烯-7-酮
按照類似一般程序6中所述之程序，及在藉預備之LCMS (高pH)純化後，獲得標題化合物，為固體（134毫克，78%)。 HPLC 純度 >99% (215 毫微米），>99% (254 毫微米），>99% (280 毫微米）；Rt : 1.882分鐘；條件：管柱：Zorbax SB C-18 ;梯度 130670 414- 200846001 液：05-95% B，於 4·5 分鐘内，70°C。溶劑：A : 0.05% TFA 在 Η2 Ο 中，B : 0.05% TFA 在 MeCN 中，T0= 0.132 分鐘。1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.07 (d? J = 6.64 Hz5 2H)5 1.31 (d5 J = 6.64 Hz, 6H)，1.92 (s，3H)，2.08-2.29 (m，2H)，2·31·2·43 (m，1H)，2.46-2.56 (m，1H)， 3.12-3.24 (m，1H)，3.33-3.39 (m，1H)，3.44-3.56 (m，1H)，3·54-3·74 (m， 3H)，3.92 (q，J = 7.68 Hz，1H)，4.05-4.16 (m，1H)，4.45-4.55 (m，1H)， 4·58-4·74 (m，2H)，5·48 (dd，J = 8.01，3·71 Hz，1H)，7.42-7.58 (m，3H)， 7.99 (d，J = 6.25 Hz，2H)· MS [M+H]+517.3 (ESI);對 C27H33N803 之 _ HRMS m/z [M+H]+計算值 517.26701，實測值：517.26658. 實例281 : 4-(4-乙醯基六氫吡畊-1-基）冬丙-2-基-2-(2-喹啉-6-基 四氫吡咯-1-基）-3,5,8-三氮雙環[4.3.0]壬-1，3,5-三烯-7-酮
按照類似一般程序6中所述之程序，及在藉預備之LCMS (高pH)純化後，獲得標題化合物，為固體（238毫克，72%)。 HPLC 純度 >98% (215 毫微米），>93% (254 毫微米），>96% (280 毫微米）；Rt : 1.097分鐘；條件··管柱：zorbax SB 018 ;梯度 液：05-95% B，於 4.5 分鐘内，70°C。溶劑：A : 0.05% TFA 在 H20 中，B: 0.05%TFA在 MeCN 中，Τ〇=0·132 分鐘。iHNMRGOO MHz, CD3OD) δ ppm 1.1M.52 (m? 6H)5 1.79-2.27 (m5 6H)? 2.42-2.59 (m? 1H)，2.79-3.22 (m，3H)，3·34-3·83 (m，5H)，3.91-4.06 (m，1H)，4.13-4.23 (m，IH)，4.41-4.61 (m，1H)，4.64-4.78 (m，2H)，5.41-5.56 (m，1H)，7·48 (dd5 130670 -415- 200846001 J - 8.20, 4.30 Hz5 1H)5 7.62-7.78 (m5 2H)5 7.98 (d5 J = 6.64 Hz5 1H)5 8.29 (d，J = 8.20 Hz，1H)，8.77 (d，J = 2_73 Hz，1H)· MS [M+H]+500.3 (ESI); 對 C28H34N702 之 HRMS m/z [Μ+ΗΓ計算值 500·27685，實測值： 500.27672. 實例282 ·· 4-(4-乙醯基六氫吡畊+基）各丙冬基冬(2•喹啉—3_基 四氫吡咯小基）-3,5,8-三氮雙環[4·3.〇]壬_153,5_三烯以同（對掌異 構物1)與實例283 : 4-(冬乙醯基六氫吡啡+基）各丙冬基_2_(2_ 峻# _3_基四氫吡洛-1·基）_3,5,8·三氮雙環[4·3.〇]壬]，3,5-三烯-7-酮（對掌異構物2)
按照類似一般程序6中所述之程序，及在藉預備之LCMS (南 pH) ’ 接著為對掌性 HPLC (條件：charial AD，40% EtOH， % 60%庚烧）純化後，獲得兩種對掌異構物1 (128毫克，38.8%) 與對掌異構物2 (104毫克，31.5%)。 對掌異構物1 : HPLC純度>99% (215毫微米），>96% (254毫 微米），>98% (280毫微米）；Rt : 2·396分鐘；條件：管柱：Zorbax SB C-18 ;梯度液：05-95% B，於 4.5 分鐘内，70°C。溶劑：A : 0.05% TFA 在 Η2 Ο 中，B : 0_05% TFA 在 MeCN 中，T0= 0.132 分鐘。 lH NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.29-1.39 (m? 6H)5 1.92 (s5 3H)5 1.97-2.08 (m，1H)，2.09-2.26 (m，2H)，2.47-2.63 (m，1H)，2.90-3.21 (m， 130670 -416- 200846001 4H)，3.35-3.76 (m，4H)，3.93-4.04 (m，1H)，4.15-4.26 (m，1Η)，4·43-4·59 (m，1H)，4.65-4.79 (m，2H)，5.50 (d，J = 3·52 Hz，1H)，7·57 (t，J = 7·42 Hz， 1H)，7.71 (t5 J = 7.23 Hz，1H)，7.88 (d，J = 7.81 Hz，1H)，7.98 (d，J = 8.20 Hz，1H)，8.15 (s，1H)，8.80 (s，1H). MS [M+H]+500.2 (ESI);對 C28H34N702 之 HRMS m/z [M+H]+ 計算值 500.27654，實測值： 500.27685. 對掌異構物2 : HPLC純度>99% (215毫微米），>97% (254毫 微米），>99% (280毫微米）；Rt : 2.404分鐘；條件：管柱：Zorbax SB C-18 ;梯度液：05-95% B，於 4.5 分鐘内，70°C。溶劑：A : 0.05% TFA 在 Η2 Ο 中，B : 0.05% TFA 在 MeCN 中，T0 = 0.132 分鐘。 'H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 1.29-L39 (m? 6H)5 1.92 (s5 3H)? 1.98-2.07 (m，1H)，2.08-2.26 (m，2H)，2.49-2.62 (m，1H)，2.99-3.20 (m, 4H)，3·31-3·65 (m，4H)，3.99 (d，J = 7·81 Hz，1H)，4.17-4.27 (m，1H)， 4.40-4.59 (m，1H)，4·64-4·79 (m，2H)，5.50 (d，J = 3.12 Hz，1H)，7.57 (t，J =7·42 Hz，1H)，7.71 (t，J 二 7.42 Hz，1H)，7.87 (d，J = 7.81 Hz，1H)，7.98 (d，J = 8·59 Hz，1H)，8·15 (s，1H)，8.80 (s，1H). MS [M+H]+500.2 (ESI); 對 c2 8 H3 4 N7 02 之 HRMS m/z [M+H]+ 計算值 500.27644，實測值： 500.27644. 實例284 : 4-(4-乙醯基六氫吡畊-1-基）-8-丙-2-基-2-(2-喳啉-6-基 四氫峨咯-1-基>3,5,8_三氮雙環[4·3_0]壬_1，3,5·三烯酮（對掌異 構物1)與實例285 : 4-(4-乙醯基六氫吡畊-1-基）各丙-2-基-2-(2-4琳I基四氫吡咯小基）-3,5,8三氮雙環[4·3·0]壬_u，5_三烯冬 _(對掌異構物2) 130670 -417- 200846001
將外消旋4_(4_乙醯基六氫吡畊_ι·基）各丙_2_基_2_(2-喳琳-6· 基四氫吡咯-1·基）-3,5,8-三氮雙環[4.3.0]壬-1，3,5-三烯-7-酮（0.300 克’ 〇·6毫莫耳，實例281)使用半預備之SFC (條件：AS對掌 性ISO 40 EtOH)純化，產生對掌異構物丨（〇.173克，π.?。/。）與對 # 掌異構物 2 (0.103 克，34.4%)。 對掌異構物1 : HPLC純度>99% (215毫微米），>97% (254毫 4 米）’ >98/ί) (280 宅微米），Rt · 1.117 分鐘；條件：管柱：Zorbax SB C-18 ;梯度液：05-95% B，於 4.5 分鐘内，70°C。溶劑：A : 0.05%TFA 在 H20 中，B:0.05%TFA 在 MeCN 中，Τ0=0·132 分鐘。 1H NMR (400 MHz，CD3OD) 5 ppm 1.30 (d，J = 6·25 Ηζ，6Η)，1.82-2.03 (m，3H)，2.12 (s，3H)，2.42-2.60 (m，m)5 2.94-3.14 (m，2H)，3.33-3.64 (m， 4H)，3.76-3.89 (m5 3H)，3.94-4.08 (m，1H)，4.14-4.28 (m，1H)，4.42-4.60 _ (m，1H)，4.68-4.79 (m，1H)，5.42-5.57 (m，1H)，7.52 (dd，卜 8.20, 4·30 Hz， 1H)，7.73 (d，J = 8·59 Hz，1H)，7.76-7.86 (m，1H)，7.99 (d，J = 7·03 Hz， 1H)，8.35 (d，J = 8.20 Hz，1H)，8·79 (s，1H)_ MS [Μ+ΗΓ500.3 (ESI);對 C28H34N702 之 HRMS m/z [M+H]+計算值 500.27685，實測值： 500.27766. 對掌異構物2 : HPLC純度>96% (215毫微米），>95% (254毫 微米），>96% (280毫微米）；Rt : U19分鐘；條件：管柱：zorbax SB 018 ;梯度液：05-95% B，於4.5分鐘内，70°C。溶劑：A : 130670 •418- 200846001 0.05% TFA 在 H2 0 中，B : 0.05% TFA 在 MeCN 中，Τ0 = 0.132 分鐘。 1H NMR (400 MHz，CD3OD) 5 ppm 1.20-1.50 (m，6H)，1.80-2.27 (m， 6H)，2.41-2.57 (m，1H)，2.82-3.22 (m，3H)，3.37-3.82 (m，6H)，3.92-4.04 (m，1H)，4.13-4.26 (m，1H)，4.42-4.59 (m，1H)，4.66-4.80 (m，1H)， 5.42-5.56 (m，1H)，7.48 (dd，J = 8·20, 4.30 Hz，1H)，7.62-7.79 (m，2H)， 7·98 (d，J = 7·03 Hz，1H)，8·29 (d，J = 7.81 Hz，1H)，8.77 (d，J = 3·52 Hz， 111).]^8[1\4+11]+500.3 (£81);對（：281134^〇2之1111]^8 111^[]^+11]+ 計算值 500.27685，實測值·· 500.27734. 實例286 : 2-(4-乙醯基六氫吡畊小基）·6-異丙基-4-[2-[(4-甲氧苯 基）甲基]四氫吡咯-1-基]-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7-酮
按照類似一般程序6中所述之程序，及在藉預備之LCMS (高pH)純化後，獲得標題化合物，為固體（252毫克，84%)。 HPLC 純度 >99% (215 毫微米），>99% (254 毫微米），>99% (280 毫微米）；Rt : 1.795分鐘；條件：管柱：Zorbax SB C-18 ;梯度 液：05-95% B，於 4.5 分鐘内，70°C。溶劑：A : 0.05% TFA 在 Η2 Ο 中，B : 0.05% TFA 在 MeCN 中，T〇= 0.132 分鐘。1 H NMR (400 MHz5 CD3OD) δ ppm 1.29 (d? J = 2.34 Hz, 6H), 1.74-1.99 (m? 4H)5 2.12 (s，3H)，2.63 (dd，J = 13.09, 9·18 Hz，1H)，3.00-3.18 (m，1H)，3·57 (d，J = 4.69 Hz，2H)，3.62 (d，J = 4·69 Hz，2H)，3·64-3·71(πι，1H)，3.73 (s，3H)， 3.79-3.95 (m，4H)，4.35-4.71 (m，4H)，6.82 (d，J = 8-20 Hz，2H)，7.08 (d，J 130670 -419- 200846001 =8.20 Hz，2H). MS [Μ+ΗΓ493.2 (ESI);對仏71137\〇3之画8 m/z [M+HT 計算值 493.29217，實測值：493.29199. 實例287 ·· 2·(4_乙醯基六氫吡畊小基）-6-異丙基-4-[2_[(4-甲氧苯 基）甲基]四虱p比略-1-基]-5H-p比嘻并[3,4-d],咬-7-酮（對掌異構 物1)與實例288 : 2-(4-乙醯基六氫吡畊小基）-6_異丙基·4·[2-[(4· 曱氧本基）甲基]四氫ρ比π各_ι_基]_5Η-ρ比嘻并[3,4-d]。密。定-7-酮（對 掌異構物2)
對掌異構物1 對掌異構物2 將外消旋2-(4-乙醯基六氫p比畊-1-基）各異丙基-4-[2-[(4-甲氧 本基）曱基]四氫p比洛-1-基]-5H-P比嘻并[3,4-d]。密唆-7-酮（230毫 克’ 0·47毫莫耳，實例286)使用半預備對掌性HPLC (條件： 對掌性AD 2〇 iPrOH)純化，產生對掌異構物1 (1〇2毫克，44.3%) 與對掌異構物2 (105毫克，45.7%)。 對掌異構物1 : HPLC純度>99% (215毫微米），>99% (254毫 微米）’ >99% (280宅微米），Rt · 1.787分鐘；條件：管柱·· Zorbax SB C-18 ;梯度液：05-95% B，於 4·5 分鐘内，70°C。溶劑：A : 0.05%TFA在 H20 中，B: 0.05%TFA在 MeCN 中，Τ〇=0·132 分鐘。 lU NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.25-1.33 (m5 6H)5 1.78-1.99 (m5 4H)，2·12 (s，3H)，2.64 (dd，J = 13·28, 8.98 Hz，1H)，3·11 (d，J = 8·98 Hz, 1H)，3.53-3.64 (m，4H)，3·64-3·71 (m，1H)，3.70-3.79 (m5 2H)，3.73 (s，2H)， 130670 -420- 200846001 3·79-3·86 (m，2H)，3.89 (d，J = 3_52 Hz，2H)，4.33-4.67 (m，4H)，6.82 (d，J =8.20 Hz，2H)，7.08 (d，J = 8.20 Hz, 2H). MS [M+H]+493.2 (ESI);對 C27H37N603 之 HRMS m/z [M+H]+計算值 493.29217，實測值： 493.29233, 對掌異構物2 : HPLC純度>96% (215毫微米），>96% (254毫 微米），>97% (280毫微米）；Rt : 1.786分鐘；條件：管柱：Zorbax SB C48 ;梯度液·· 05-95% B，於 4.5 分鐘内，70°C。溶劑·· A : 0.05%TFA 在 H20 中，B: 0.05%TFA 在MeCN 中，Τ〇=0·132 分鐘。 1H NMR (400 MHz，CD3OD) 5 ppm 1.25-1.33 (m，6Η)，1.75-2.00 (m， 4HX 2·12 (s，3H)，2.64 (dd，J = 13.28, 8.98 Hz，1H)，3.10 (s5 1H)，3.53-3.64 (m，4H), 3.65-3.72 (m，1H)，3.70-3.79 (m，2H)，3.73 (s，2H)，3.80-3.87 (m5 2H)，3.90 (d，J = 3.52 Hz，2H)，4.42-4.66 (m，4H)，6.82 (d，I = 8.20 Hz， 2H)，7.08 (d，J = 8.20 Hz，2H)· MS [Μ+Η]+493·2 (ESI);對 C27H37N603 之 HRMS m/z [M+Hf 計算值 493.29217，實測值·· 493.29154. 實例289 : 2-(4-乙醯基六氫吡啡-1-基）-4-[2-[(4-乙氧苯基）甲基] 四氫吡咯-1-基]-6·異丙基-5H-吡咯并[4,3-e]嘧啶-7-酮
按照類似一般程序6中所述之程序，自2-(4-乙氧基苄基） 四氫吡咯鹽酸鹽（中間物77)開始，及在藉預備之LCMS (高 pH)純化後，獲得標題化合物，為固體（56毫克，28%)。HPLC 純度>96% (215毫微米），>97% (254毫微米），>96% (280毫微 130670 -421 - 200846001 米）；Rt : 1_952分鐘；條件：管柱：Zorbax SB C-18 ;梯度液： 05-95%B，於4·5 分鐘内，70°C。溶劑：A: 0.05%TFA 在 H20 中，B: 0.05% TFA 在 MeCN 中，T〇= 0.132 分鐘。1H NMR (400 MHz， CD3OD) (5 ppm 1.26-1.31 (m，6H)，1_33 (t，J = 7·03 Hz，3H)，1.76-1.98 (m，4H)，2.13 (s，3H)，2.64 (dd，J = 13.28, 8.98 Hz，1H)，3.10 (s，1H)，3.57 (t，J = 5·08 Hz，2H)，3.59-3.64 (m，2H)，3.65-3.80 (m，2H)，3.81-3.87 (m， 2H)，3.89 (d，J = 3.52 Hz，2H)，3.92-4.01 (m5 2H)，4.41-4.69 (m，4Ή)，6.80 (d，J = 7.81 Hz, 2H)，7.07 (d，J = 8.20 Hz，2H). MS [M+H]+507.2 (ESI); 對<：281139化〇3之111^8 111^[]^+11]+計算值 507.30782，實測值： 507.30859. 實例290 : 2-(4-乙醯基六氫吡啡小基）-6-異丙基-4-[2-[(2-甲氧苯 基）甲基]四氫吡咯小基]-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7-酮
按照類似一般程序6中所述之程序，自2-(2-甲氧基苄基） 四氫吡咯鹽酸鹽（中間物78)開始，及在藉預備之LCMS (高 pH)純化後，獲得標題化合物，為固體（126毫克，46%)。HPLC 純度>95% (215毫微米），>95% (254毫微米），>94% (280毫微 米）；Rt : 1.794分鐘；條件：管柱：Zoitax SB C-18 ;梯度液： 05-95%B，於4.5 分鐘内，70°C。溶劑：A: 〇.〇5%TFA 在 H20 中，B: 0.05% TFA 在 MeCN 中，丁。= 0.132 分鐘。1H NMR (400 MHz， CD3OD) δ ppm 1.29 (dd? J = 6.25, 2.34 Hz, 6H)5 1.63-1.86 (m? 2H), 130670 -422- 200846001 1.89-1.98 (m，1H)，1.99-2.08 (m，1H)，2_12 (s，3H)，2.70 (dd，J = 13.09, 8.79 Hz，1H)，3.55 (t，J = 5.08 Hz，2H)，3.59-3.64 (m，2H)，3.64-3.73 (m， 1H)，3·77 (s，3H)，3.78-3.82 (m，2H)，3.80-3.87 (m，2H)，3.87-3.92 (m，2H)， 4·42-4·78 (m，4H)，6.83 (t，J = 7.42 Hz，1H)，6.89 (d，J = 8.20 取 1H)，7·09 (d，J = 7·42 Hz，1H)，7·16 (t，J = 7·23 Hz，1H)· MS [Μ+Η]+493·2 (ESI); 對 C2 7 H3 7 N6 03 之 HRMS [M+H]+ 計算值=493.29217，[M+H]+ 發現 值=493.29181.
實例291 : 2-(4-乙醯基六氫吡畊基）_6-異丙基-4-[2-[(3·甲氧苯 基）甲基]四氫ρ比嘻-1-基]-5Η-ρ比嘻并[3,4-d>密。定-7-酮
按照類似一般程序6中所述之程序，自2-(3-甲氧基苄基） 四氫被洛鹽酸鹽（中間物79)開始，及在藉預備之LCMS (高 pH)純化後，獲得標題化合物，為固體（〇128克，52 〇%)。 純度>99% (215毫微米），>98% (254毫微米），>98% (280毫微 米）；Rt : 1.734分鐘；條件：管柱：z〇rbax SB C-18 ;梯度液： 05-95%B ’ 於4.5 分鐘内，7〇°C。溶劑：A: 0.05%TFA 在 H20 中 ’ B : 0·05% TFA 在 MeCN 中，T0= 0.132 分鐘。1H NMR (400 MHz， CD30D) (5 ppm 1.29 (d，J = 6.25 Hz，6H)，1.79-1.88 (m，2H)，1.91-2.02 (m，2H)，2·12 (s，3H)，2.65 (dd，J = 12.89, 8·98 Hz，1H)，3.54-3.59 (m5 2H)， 3·59-3·63 (m，2H)，3.64-3.71 (m，1H)，3.72 (s，3H)，3.75-3.81 (m，2H)， 3.82-3.86 (m，2H)，3.88-3.94 (m，2H)，4.40-4.70 (m，4H)，6.68-6.80 (m， 130670 -423- 200846001 3H)，7.11-7.20 (m，1H). MS [M+Hf 493.2 (ESI);對 C2 7 H37N603 之 HRMS [M+H]+計算值=：493 29217, [m+H]+發現值=493.29210.
實例292 : 2-(4-乙醯基六氫吡畊基）冰[2_(4_氟苯基）四氳吡咯 -1-基]-6-(1-甲基乙基）-5,6·二氫_7如比σ各并[3,4脅密啶_7_酮
按照類似一般程序6中所述之程序，及在藉預備之LCMS (而pH)純化後，獲得標題化合物，為固體（97毫克，5〇·7%)。 1 H NMR (400 MHz，CD3 〇D) 5 ppm 1.27 (寬廣 s·，6Η)，1.89 (寬廣 s·， 2Η)，1.95-2.05 (m，2Η)，2·07 (寬廣 s” 3Η)，2 4〇 (寬廣 s，1Η)，3別（s，
8Η)，3·87 (寬廣 s” 1Η)，4.01-4.13 (m5 1Η)，4.47 (寬廣 s·，ιη)，4·63 (寬 廣 s” 1Η)，5·30 (d，J = 7·42 Ηζ，1Η)，7.02 (d，J = 7.81 Ηζ，2Η)，7·21 (dd，J =8·4〇, 5·27 Ηζ，2Η)· ES [Μ+Η]、467 3 ;對 〇2办3叫〇2之画8 [Μ+ΗΓ 計算值=467.25653, [Μ+Η]+發現值=467·25641. 實例293 ·. 2-(4-乙醯基六氫峨呼+基μ_{2_[4_(甲氧基甲基泞 基]四氫峨洛-l-基 曱基乙基)_5,6_二氫_7Η+各并[3持密 淀-7-酉同
自2_(4-(曱氧基甲基） 及在藉預備之LCMS 按照類似一般程序6中所述之程序， 苄基）四氫吡洛鹽酸鹽（中間物8〇)開始， 130670 -424- 200846001 (高pH)純化後，獲得標題化合物，為固體（39毫克，48.1%)。 }H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.29 (dd5 J = 6.64, 3.12 Hz, 6H),
1.76-L89 (m，2H)，1.91-2.01 (m，2H)，2·13 (s5 3H)，3.32 (s，3H)，3.47-3.70 (m，7H)，3-71-3.81 (m，2H)，3·82-3·93 (m，4H)5 4.39 (s，2H)，4.45-4.79 (m， 3H)，7.15-7.31 (m，4H)· ES [M+H]+= 507.2 ;對 C28H3 9 N603 之 HRMS
[M+H]+計算值=507.30782, [M+H]+發現值=5〇7.3〇75〇. 實例294 : 4-[2-(4-乙醯基苄基)四氫峨嘻基]_2_(4_乙醯基六氫 峨啡-1-基）-6-(1-甲基乙基）-5,6-二氫-7H-p比嘻并[3,4_d],淀-7-酮
按照類似一般程序6中所述之程序，自1-(4-(四氫吡嘻_2_ 基甲基）苯基）乙酮鹽酸鹽（中間物81)開始，及在藉預備之 LCMS (而pH)純化後’獲得標題化合物，為固體（16毫克， 19.8%)。4 NMR (400 MHz，CD3〇D) 5 ppm 1.27-1.33 (m，6H)， 1.76-2.00 (m，4H)，2.13 (s，3H)，2·56 (s，3H)，3·57 (t，J = 5·08 Hz，3H)， 3.60-3.64 (m，3H)，3.68 (q，J = 8·72 Hz，1H)，3·74-3·81 (m，2H)，3.81-3.86 (m，2H)，3_89 (d，J = 3.91 Hz, 2H)，4.40-4.73 (m，3H)，7.34 (d，J = 7.81 Hz， 2H)，7.91 (d，J = 7·81 Hz，2H)· ES [M+H]+= 505.2 ;對 C28H37N603 之 HRMS [M+H]+計算值二 505.29217, [M+H]+發現值=505.29212. 實例295 : 2-(4-乙醯基六氫吡畊-μ基）-4_[2-(4-甲氧基各曱基苯 基）四氫吡咯-1-基]_6-(1-甲基乙基）-5,6-二氫-7H-吡咯并[3,4-d], 啶-7-酮 130670 -425- 200846001
才女fc、類似一般程序6中所述之程序，及在藉預備之lcmS (咼pH)純化後，獲得標題化合物，為固體（92毫克，37崩）。 !H NMR (400 MHz, CD3 〇D) δ ppm 0.74-1.46 (m5 6H)? L81-2.03 (m9 4H)，2.08 (寬廣 s.，3H)，2·13 (s，3H)，2·37 (寬廣 s.，1H)，3.36-3.72 (m， 7H)，3.75 (s，3H)，3.79-3.97 (m，2H)，4.05 (寬廣 s.，1H)，4.26-4.80 (m， 2H)，5.21 (d，J = 7·42 Hz，1H)，6.80 (d，J = 7·81 Hz，1H)，6.93 (d，J = 8.98 Hz，1H)，6.95 (s，1H). ES [M+H]+= 493.2 ;對 C27H37N603 2HRMS [M+H]+計算值=493.29217, [M+H]+發現值=493.29245.
實例296 : 2-(4-乙醯基六氫吡畊基）·6仆甲基乙基）_4_[2_(4_甲 基苯基）四氫吡咯-1-基]-5,6-二氫-7Η-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7-酮 按照類似一般程序6中所述之程序，·及在藉預備之LCMS (高pH)純化後，獲得標題化合物，為固體（98毫克，42.4%)。 HPLC 純度：>99% (215 毫微米），>99% (254 毫微米），>99% (280 毫微米）；Rt : 1.780 分鐘。1h NMR (400 MHz，CD3OD) δ ppm 1.13-1.43 (m，6Η)，1.80-1.94 (m，1Η)，1.94-2.06 (m，2Η)，2_07 (寬廣 s·， 3H)，2.26 (s，3H)，2.32-2.49 (m，1H)，3.33-3.70 (m，6H)，3.64-3.95 (m，5H)， 3.97-4.16 (m，1H)，4.26-4.76 (m，1H)，5.26 (d，J = 7.03 Hz，1H)，6.84-7.30 130670 -426 - 200846001 (m，4H)_ M.S·(實測值）：463.3 (ESI) (MH+);對 c2 6H3 5N702 之 HRMS m/z [M+HT 計算值 463·28160,實測值 463.28157.
實例297 : 2-(4-乙醯基六氫吡畊基）4[2-(3,4•二氯苯基）四氫 吡咯-1-基]-6-(1-甲基乙基）_5,6-二氫-7H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7-酮 按照類似一般程序6中所述之程序，及在藉預備之LCMS (高pH)純化後，獲得標題化合物，為固體（112毫克，43.3%)。 HPLC 純度·· 99% (215 毫微米），>99% (254 毫微米），99% (280 毫微米）；Rt : 1.970 分鐘。iHNMR^OOMHz，CD3OD) 5 ppm 1.30 (d，J = 5·08 Hz，6H)，1.87 (寬廣 s·，1H)，2.06 (s，3H)，2.07-2.19 (m，2H)， 2.42 (dd，J = 12.11，8.20 Hz，1H)，3_29-3·48 (m，5H)，3.49-3.77 (m，4H)， 3.89 (d，J = 7·81 Hz，1H)，4.02-4.15 (m，1H)，4.50 (寬廣 s.，1H)，4.66 (寬 廣 s” 1H)，5·23 (d，J = 4·30 Hz，1H)，7.15 (dd，J = 8.20, 1·56 Hz，1H)， 7.35-7.47 (m，2H)· M.S_ (實測值）：517.3 (ESI) (MH+);對 C25H31Cl2N602 iHRMS m/z [M+H]+計算值 517.18801，實測值 517.18723. 實例298 : 2-(4·乙醯基六氫p比崎小基）_4_[2-(3,4-二甲基-苯基）四 氫吡咯-1-基]-6-(1-曱基乙基)-5,6-二氫-7H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7-酮
〇 130670 .427- 200846001 按照類似一般程序6中所述之程序，及在藉預備之LCMS (高pH)純化後，獲得標題化合物，為固體（1〇8毫克，45 3%)。 HPLC 純度：100% (215 毫微米），>99% (254 毫微米），1〇〇% (28〇 毫微米）；Rt : 1.921 分鐘。nmr (4⑻ MHz，cD3()d)占 ppm 1.15-1.35 (m，6H)，1.75-2.04 (m，5H)，2.08 (寬廣 s·，3H)，2.19 (s，3H)， 2·21 (s，3H)，2.38 (見廣 s” 1H)，3.39-3.95 (m，10H)，4.05 (寬廣 s·，1H)， 4.24-4.72 (m，2H)，5.21 (d，J = 6·25 Hz，1H)，6·86 (d，J = 7·81 Hz，1H)， 6.94 (s，1H)，6.99-7.08 (m，1H)· MS.(實測值）：477.2 (ESI) (MH+); 對 C27H37N6〇2 之 HRMS m/z [M+H]+ 計算值 477.29725，實測值 477.29706.
實例299 : 2-(4-乙酸基六氫吡畊·；^基(4-甲氧苯基）四氫吡 洛-1·基]-6-(1-甲基乙基）_5,6-二氫-7Ηπ比洛并[3,4-d]。密咬-7-酮 按照類似一般程序6中所述之程序，及在藉預備之LCMS (高pH)純化後，獲得標題化合物，為固體（112毫克，46.8%)。 HPLC 純度：1〇〇% (215 毫微米），>99% (254 毫微米），100% (280 毫微米）;Rt : 1.617 分鐘。1H NMR (400 MHz，CD3 OD) (5 ppm 1.25 (寬廣 s·，6H), 1.72-2.05 (m5 3H)，2.08 (s，3H)，2·28 (寬廣 s” 1H)， 3.38-3.66 (m，9H)，3.73 (s，3H)，3.77-3,94 (m5 2H)，4.05 (d5 J = 5·08 Hz， 1H)，4.32-4.76 (m，1H)，5.25 (d，J = 6.25 Hz，1H)，6.85 (d，J = 7·42 Hz， 2H)，7.09 (d，J = 8.59 Hz, 2H). M.S·(實測值）：479.2 (ESI) (MH+); 對 C27H35N6〇3 之 HRMS m/z [M+H]+ 計算值 479.27652，實測值 130670 •428- 200846001 479.27614. 實例300: 2-(4-乙酸基六氫p比畊小基）-4-[(2R)-2-(4_乙氧基；氣苯 基）四氫吡咯小基]-6-(1-甲基乙基）-5,6-二氫-7H-吡咯并[3,4-d]。密 啶-7-酮
於粗製2-(4-乙醯基六氫吡啼-1-基）-4-[(2R)-2-(4-羥基-3-氟苯 基）四氫峨π各小基]-6-(1-甲基乙基）·5,6-二氫-7Η-Ϊ7比略并[3,4-d]。密 啶-7-酮（中間物124) (0·121克，0.25毫莫耳）在DMF (5毫升）中 之溶液内’在室溫下添加K2 C03 (69毫克，0.5毫莫耳），接著 為碘化乙烷。將反應混合物於50°C下攪拌18小時。添加水， 並以EtOAc萃取（2x)。使有機層脫水乾燥（Na2S04)，過濾，及 在減壓下濃縮。將殘留物藉預備之LCMS (高pH)純化，而得 標題化合物（52毫克，40.6%)，為固體。HPLC純度：>90% (215 毫微米），>87% (254 毫微米），>93% (280 毫微米）；Rt : 1.809 分鐘。4 NMR (400 MHz，CD3OD) 5 ppm 1.20-1.34 (m，6H)，1.34 (t， J = 7·03 Hz，3H)，1.88 (寬廣 s.，1H)，1.97-2.07 (m，2H)，2.07 (s，3H)，2.37 (寬廣 s·，1H)，3.36-3.94 (m，9H)，4·04 (q，J = 7.03 Hz，2H)，4.02-4.10 (m， 2H)，4.42-4.73 (m5 2H)，5.23 (d，J = 7.03 Hz，1H)，6.85-7.04 (m5 3H). M.S· (實測值）：511.2 (ESI) (MH+)·對 C27H36FN603 之 HRMS m/z [M+H]+計算值 511.28274，實測值 511.28270. 實例301 : (2R)小[4-(4-乙醯基六氫吡畊-1-基）-7-酮基-8-丙-2-基 130670 •429· 200846001 -3,5,8-三氮雙環[4.3·0]壬-1，3,5-三烯-2-基]四氫吡咯-2-羧酸（4-氯 苯基）甲酯
按照類似實例279中所述之程序，及在藉逆相HPLC，使 用高pH管柱（30-50% MeCN/H20)純化後，獲得標題化合物（21 毫克，19.4%)，為固體。HPLC 純度 >99% (215 毫微米），>99% (254 毫微米），>99% (280毫微米）；Rt : 1.886分鐘；條件：管柱： Zorbax SB C-18 ;梯度液：05-95% B，於 4.5 分鐘内，70。(：。溶 劑：A: 0.05% TFA 在 H20 中，B: 0.05% TFA 在 MeCN 中，0_132 分鐘。1H NMR (400 MHz，CD3 OD) 3 ppm 1.30 (d，J = 6.25 Hz，6H)， 2.07 (s，3H)，2.06-2.10 (m，3H)，2.25-2.38 (m，1H)，3.33-3.51 (m，5H)， 3.53-3.71 (m，3H)，3.78-3.86 (m，1H)，3.87-3.96 (m，1H)，4.46-4.56 (m， 1H)，4.58-4.67 (m，3H)，5.02 (d，J = 12.50 Hz，1H)，5.21 (d5 J = 12.50 Hz， 1H)，7.16-7.22 (m，2H)，7.24-7.30 (m5 2H). MS [M+H]+541.3 (ESI);對 C27H34C1N604 之 HRMS m/z [M+H]+ 計算值 541.23246，實測值 541.23180. 實例302 ·· (2R)-l-[4-(4-乙醯基六氫吡畊-1-基）-7-酮基-8_丙-2-基 -3,5,8-三氮雙環[4.3.0]壬-1，3,5-三烯-2-基]-N-環己基·四氫吡咯-2-羧醯胺 130670 •430- 200846001
按照類似實例279中所述之程序，及在藉逆相HPLC，使 用高pH管柱（30-50% MeCN/H20)純化後，獲得標題化合物， 為固體（63毫克，63.3%)。HPLC純度>99% (215毫微米），>99% (254毫微米），>99% (280毫微米）；Rt : 1.431分鐘；條件：管 柱：Zorbax SB 018 ;梯度液：05-95% B，於 4.5 分鐘内，70°C。 溶劑：A ·· 0.05% TFA 在 H20 中，B : 0.05% TFA 在 MeCN 中，T。-0.132 分鐘。iH NMR (400 MHz，CD3OD) (5 ppm 1.03-1.26 (m，4H)， 1.30 (d，J = 6.64 Hz，6H)，1.35-1.51 (m，2H)，1.61 (d，J = 12.50 Hz，1H)， 1.67-1.85 (m? 4H)5 1.90-2.07 (m5 2H)? 2.11 (s? 3H)5 2.19-2.34 (m5 1H)5 3.52 (t，J = 4.88 Hz，2H)，3·55-3·67 (m，3H)，3.69-3.87 (m，5H)，3.88-3.98 (m， 1H)，4.46-4.56 (m，2H)，4.58-4.69 (m，2H). MS [M+H]+498_2 (ESI);對 C26H4GN703 之 HRMS m/z [M+H]+ 計算值 498.31871，實測值 498.31832. 實例303_ 4-(4-乙酿基六鼠峨喷-1-基）-2-[(2R)-2-(4-曱基六氮？比咬 -14炭基）四鼠p比嘻基]-8-丙-2-基-3,5,8-二氮雙ί哀[4.3.0]壬-2,4，10_ 三烯-7-酮
按照類似實例279中所述之程序，及在藉逆相HPLC，使 130670 -431 - 200846001 用高pH管柱（30-50% MeCN/H20)純化後，獲得標題化合物， 為固體（74毫克，74_4%)。HPLC純度>99% (215毫微米），>99% (254毫微米），>99% (280毫微米）；Rt : 1.430分鐘；條件：管 柱：Zorbax SB C-18 ;梯度液：05-95% B，於 4.5 分鐘内，70°C。 溶劑：A : 0.05% TFA 在 H20 中，B : 0.05% TFA 在 MeCM 中，丁。= 0.132 分鐘。1H NMR (400 MHz，CD3 OD) δ ppm 1.09 (d，J = 6.64 Hz， 3H)，1·30 (d，J = 6·64 Hz，6H)，1.65-1.82 (m，2H)，1.79-1.97 (m，2H)， 2.01-2.14 (m，2H)，2.11 (s，3H)，2.23-2.39 (m，1H)，2.58-2.72 (m，1H)， 3.05-3.24 (m，1H)，3·41-3·62 (m，5H)，3.63-3.77 (m，3H)，3.79-3.94 (m， 4H)，4.07-4.25 (m，1H)，4.35-4.57 (m，2H)，4.57-4.70 (m，2H)5 5.05-5.20 (m，1H)· MS [M+H]+498.2 (ESI);對 C26H40N7O3 之 HRMS m/z [M+H]+ 計算值 498.31871，實測值498.318712· 實例304 : (2R)-H4-(4-乙醯基六氫吡畊-1-基）-7-酮基-8-丙-2·基 3,5,8-三氮雙環[4.3.0]壬-1，3,5-三烯-2-基]四氫吡咯-2-羧酸苯酯
按照類似實例279中所述之程序，及在藉逆相HPLC，使 用高pH管柱（30-50% MeCN/H20)純化後，獲得標題化合物， 為固體（21 毫克，21%)。HPLC 純度 >92% (215 毫微米），>92% (254 毫微米），>92% (280毫微米）；Rt : 1.717分鐘；條件：管柱： Zorbax SB C-18 ;梯度液：05-95% B，於 4.5 分鐘内，70°C。溶 劑：A: 0.05%TFA 在 H20 中，B: 0.05%TFA 在 MeCN 中，Το=0·132 130670 -432- 200846001 分鐘。1H NMR (400 MHz，CD3OD) (5 ppm 1.31 (d，J = 5 08 Hz，6H)， 2.07 (s，3H)，2.15-2.33 (m，3H)，2.42-2.55 (m，1H)，3.39-3.59 (m，4H)， 3.66-3.85 (m，4H)，3.86-3.94 (m，1H)，3.95-4.02 (m，1H)，4·46-4·58 (m， 1H)，4.58-4.74 (m，2H)，4.77 (d，J = 4·69 Hz，1H)，6.98 (d，J = 7.81 Hz， 2H)，7.21 (t，J = 7.42 Hz，1H)，7.36 (t，J = 7·81 Hz，2H). MS [M+H]+493.2 (ESI). 實例305 : 3-(4-乙醯基六氫吡畊-1-基）-5·[[1-(4-氟苯基）-2-甲基-丙-2-基]胺基]-8-(氧陸圜-4-基）-2,4,8-三氮雙環[4.3.0]壬-1，3,5-三 稀-9-酮
將2,4-一氯-6-四氫喊喃-4-基洛并[3,4-d],唆-7-酮（中 間物17) (189毫克，〇·66毫莫耳）、μ(4·氟苯基）·2_甲基丙-2-胺 φ (110毫克，0·66毫莫耳）及DIPEA (0.229毫升，1.31毫莫耳）在 THF (4笔升）中之溶液’於微波反應器中，在14〇。^下加熱3〇 为鐘’冷卻至室溫’並於減壓下濃縮。使殘留物溶於Bu〇H (4·00笔升）中，接著添加μ(六氫吡畊+基）乙酮（46·9毫克，〇·37 毫莫耳）與DIPEA(0.106毫升，〇·61毫莫耳），並在微波反應器 中，於160 C下加熱3〇分鐘。在藉矽膠層析（梯度液1〇-2〇% MeOH在CH2C12中），預備之LCMS(梯度液35_55% CH3 CN在含 有10 mM NHjHCO3之H2〇中）純化，且自CH3cN/H2〇床乾之 後，獲得標題化合物，為固體（35〇毫克，21·6%)。册^純 130670 -433 - 200846001 度>99% (215毫微米），>99% (254毫微米），>99% (280毫微米）； Rt ·· 1·68 分鐘；條件：ZorbaxC-18，梯度液5·95%Β，於4.5分 鐘内，流率3·5毫升/分鐘，70°C，A : 0.05% TFA在Η20中，Β : 0.05〇/〇 TFA 在 CH3 CN 中。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)占 ppm 1·45 (s， 6H)，1.714.92 (m，4H)，2_14 (s，3H)，3·31 (s，2H)，3.55 (td，J = 11.82, 2·15 Hz，2H)，3·60-3·69 (m，4H)，3.85-3.90 (m，2H)，3·94 (dd，J = 6·25, 4·30 Hz， 2H)，4.02 (dd，J = 11.33, 4.30 Hz，2H)，4.12 (s，2H)，4.28-4.42 (m，1H)， 6.86-6.96 (m，2H)，6.99-7.07 (m，2H)· MS [M+H]+511.2 (ESI).對 C27H36FN603 之 HRMS m/z [M+H]+ 計算值 511.2827，實測值 511.2826. 實例306 :⑴-4-(4-乙醯基六氫吡畊小基）-8-丁 -2-基-2-[(l-苯基吡 唑-4-基）甲胺基]_3,5,8-三氮雙環[4·3·0]壬-1，3,5-三烯-7-酮（對掌 異構物1)與實例307 : (-)-4-(4-乙酸基六氫ρ比畊-1-基）-8-丁 -2-基 苯基吡唑-4-基）甲胺基]-3,5,8-三氮雙環[4.3.0]壬-1，3,5-三烯 -7-酮（對掌異構物2)
P P
私知類似一般程序1中所述之程序，自6_第二叮基_2,4-二 氯-5H-P比略并[3,4-d]嘧啶_7(6H)，(中間物18)開始，及在藉預 備之LCMS (梯度液35-55%0130^[在含有1〇11^顺411(：03之 H2〇中）純化’接著自ch3CN/H2〇凍乾後，獲得兩種對掌異 130670 -434 - 200846001 構物之混合物，將其藉SFC (AS管柱，使用EtOH + 0.1% DMEA，Iso在40%下）分離，於自CH3 CN/H20凍乾之後，提供 (+)-2-(4-乙酿基六氮ρ比啡-1-基）-6-第二-丁基-4-((1-苯基-lH-p比唾 -4-基）甲胺基）-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-酮（69.0毫克， 13.12%)，為固體，與㈠-2-(4-乙醯基六氫吡_ -1-基）各第二-丁 基-4-((1-苯基-1H-吡唑-4-基）甲胺基）-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶 -7(6H)-酮（61.0 毫克，11.60%)，為固體。 對掌異構物1 : HPLC純度：>99% (215毫微米），>97% (254 毫微米），>97% (280 毫微米）;Rt: 1.63 分鐘；條件：Zorbax C-18， 梯度液5-95% B，於4.5分鐘内，流率3.5毫升/分鐘，70°C，A : 0.05%TFA 在 H20 中，B: 0.05%TFA 在 CH3CN 中。[a]D+12.80(c = 0.01，MeOH，於 25°C 下），99% ee. 1 H NMR (400 MHz，CD3 OD) δ ppm 0.82 (t? J = 7.42 Hz5 3H)5 1.23 (d5 J = 6.64 Hz? 3H)5 1.61 (t? J = 7.42 Hz? 2H)，2.08 (s，3H)，3.49-3.55 (m，2H)，3.54-3.61 (m，2H)，3.77-3.83 (m，2H)， 3.83-3.92 (m，2H)，4.03-4.19 (m，2H)，4.25 (d，J = 7.03 Hz，1H)，4·60 (s， 2H)，7_27 (d，J = 7·42 Hz，1H)，7·42 (t，J = 8·01 Hz，2H)，7.59-7.72 (m， 3H)，8.16 (s5 1H)· MS [Μ+Η]+489·2 (ESI)·對 C26H33N802之HRMS m/z [M+H]+計算值 489.2721，實測值 489.2717. 對掌異構物2 : HPLC純度：>99% (215毫微米），>99% (254 宅微米）’ >94% (280 宅微米）；Rt: 1.63 分鐘；條件：Zorbax C-18， 梯度液5-95% B，於4.5分鐘内，流率3.5毫升/分鐘，70°C，A : 0.05%TFA 在 H20 中，B: 0.05%TFA 在 CH3CN 中。[a]D-11.90(c = 0.01，MeOH，於 25°C 下），98.5% ee_ 4 NMR (400 MHz，CD3OD) 5 ppm 0.86 (t，J = 7·42 Hz，3H)，1.27 (d，J = 7.03 Hz，3H)，1.54-1.73 (m， 130670 -435 - 200846001
2H)，2.11 (s，3H)，3.50-3.65 (m，4H)，3.81-3.88 (m，2H)，3·87-3·94 (m，2H)， 4.04-4.25 (m，2H)，4·29 (q，J = 7.16 Hz，1H)，4.64 (s，2H)，7·30 (t，J = 7·62 Hz，1H)，7·39-7·51 (m，2H)，7.61-7.76 (m，3H)，8·19 (s，1H). MS
[M+H]+489·2 (ESI)·對 C26H33N802 之 HRMS m/z [M+Hf 計算值 489.2721，實測值 489.2718.
對掌異構物1 對掌異構物2 實例308 ·· (+)-2-(4-乙醯基六氫吡畊基）_4_(3_p奎啉基曱胺基）各 第二-丁基_5H_吡咯并[3,4-d]嘧啶-7-酮（對掌異構物1)與實例 309 : (-)-2-(4-乙醯基六氫吡畊_ι·基）·4·(>奎啉基甲胺基）各第二 -丁基·5Η-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7-酮（對掌異構物2)
按照類似一般程序1中所述之程序，自6_第二_丁基_2,4_二 氯-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7(6Η)4同（中間物18)開始，及在藉預 備之LCMS (梯度液25_45% 在含有1〇 mM 40中）純化，接著自CH3CN/H2〇凍乾後，獲得兩種對掌異 構物之混合物，將其藉SFC (AS管柱，使用Et0H + 01% DMEA ’ Iso在40%下）分離，於自CHs CN/H2 〇凍乾之後，提供 對掌異構物1 : (+)-2-(4-乙醯基六氫吡_小基）各第二_ 丁基 斗(喹啉-3-基甲胺基>5H_吡咯并[3,4-d]嘧啶_7(6办酮⑹〇毫 克，11.17%)，為固體，與對掌異構物2 : (_)_2_(4•乙醯基六氫 130670 -436- 200846001 p比哨 -1-基）-6-第二-丁基-4七奎ρ林-3-基甲胺基）-5Η-ρ比略弁[3,4-d] 嘧啶-7(6H)-酮（4.00毫克，0.732%)，為固體。 對掌異構物1 : HPLC純度：>96% (215毫微米），>98% (254 毫微米），>97% (280 毫微米）；Rt: 1.13 分鐘；條件：Zorbax C-18， 梯度液5-95% B，於4.5分鐘内，流率3.5毫升/分鐘，70°C，A : 0·05%ΤΤΑ 在 H20 中，B: 0.05%TFA 在 CH3CN 中。[a]D+18.4(c = 0.015 MeOH5 ^25〇C T )5 99% (ee). NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0·88 (t，J = 7.42 Hz，3H)，1.29 (d，J = 6·64 Hz，3H)，1.66 (q，J = 7·42 Hz，2H)，2·08 (s，3H)，3.40-3.45 (m，2H)，3.47-3.53 (m，2H)，3.72-3.78 (m， 2H)，3.78-3.84 (m，2H)，4.13-4.34 (m，3H)，4.90 (s，2H)，7.60 (t，J 二 7·03 Hz，1H)，7.71-7.77 (m，1Η)，7.92 (d，J = 8·59 Hz，1H)，8·01 (d，J = 8.20 Hz， 1H)，8.32 (s，1H)，8.90 (d，J = 1.95 Hz，1H). MS [M+H]+474.2 (ESI)·對 C26H32N7〇2 之 HRMS m/z [M+H]+ 計算值 474.2612，實測值 474.2609. 對掌異構物2 : HPLC純度：>96% (215毫微米），>97% (254 毫微米），>95% (280 毫微米）；Rt: 1.14 分鐘；條件：Zorbax C_18， 梯度液5-95% B，於4.5分鐘内，流率3.5毫升/分鐘，70°C，A : 0.05% TFA 在 H20 中，B: 0.05% TFA 在 CH3 CN 中。[a]D-3.3 (c = 0.04, MeOH), 90% (ee). 1H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ ppm 0.88 (t? J = 7.42 Hz, 3H)，1·29 (d，J = 6·64 Hz，3H)，1.66 (q，J = 7·42 Hz，2H)，2.08 (s，3H)， 3.39-3.53 (m，4H)，3.70-3.85 (m，4H)，4.13-4.36 (m，3H)，4_90 (s，2H)，7.60 (t，J = 7.42 Hz，1H)，7.69-7.79 (m，1H)，7·92 (d，J = 8.20 Hz，1H)，8.01 (d， J = 8·59 Hz，1H)，8·32 (s，1H)，8.90 (d，J = 1.56 Hz，1H)· MS [Μ+Η]+474·2 (ESI)·對 C26H32N702之HRMS m/z [M+H]+計算值 474.2612，實測 130670 -437- 200846001 值 474.2613.
實例310 : (+)-2-(4-乙醯基六氫吡畊小基）冬〈3_異喹啉基曱胺 基）-6-第二-丁基-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7-酮（對掌異構物1)與 實例311 :㈠-2-(4-乙醯基六氫吡畊小基）斗(3-異喳啉基甲胺 基）各第二-丁基-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7-酮（對掌異構物2) 按照類似一般程序1中所述之程序，自6_第二_ 丁基_2+二 氣-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-酮（中間物18)開始，及在藉預 備之LCMS (梯度液25-45% CH3 CN在含有10 mM NH4HC03之 H2〇中）純化，接著自CH3CN/I^O凍乾後，獲得兩種對掌異 構物之混合物，將其藉SFC (AS管柱，使用EtOH + 0.1% DMEA，Iso在40%下）分離，於自CHsCN/^O凍乾之後，提供 (+)-2-(4-乙醯基六氫吡畊-1-基）-6-第二-丁基-4-(異喹琳；基甲 胺基）-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-酮（7〇.0毫克，5·86%)，為固 體，與㈠-2-(4·乙酸基六氫峨畊-1-基）-6-第二-丁基冰(異峻ρ林· 基甲胺基）-5Η-吡咯并[3,4-d]嘧啶·7(6Η)_酮（38.00毫克，6.96%)， 為固體。 對掌異構物1 : HPLC純度：>96% (215毫微米），>96% (254 宅微米），>92% (280 毫微米）；Rt: L22 分鐘；條件：z〇rbax C-18， 梯度液5·95% B，於4·5分鐘内，流率3_5毫升/分鐘，7〇cc，a : 130670 -438 - 200846001 0.05%TFA 在 H20 中，B: 0.05%TFA 在 CH3CN中。[a]D+11.6(c = 0.1? MeOH)? 99% ee. MS [M+H]+474.2 (ESI). !H NMR (400 MHz? CD3OD) δ ppm 0.90 (t, J = 7.42 Hz5 3H)5 1.31 (d? J = 6.64 Hz, 3H)5 1.69
(q，J = 7·55 Hz，2H)，2.04 (s，3H)，3.33-3.37 (m5 2H)，3.38-3.45 (m，2H)， 3.64-3.70 (m，2H)，3.74 (d，J = 10.16 Hz，2H)，4.17-4.37 (m，3H)，4.92 (s， 2H)，7.64 (t，J = 7·62 Hz，1H)，7.75 (t，J = 8.20 Hz，1H)，7.80 (s，1H)，7.88 (d，J = 7.42 Hz，1H)，8·09 (d，J = 8.20 Hz，1H)，9.21 (s，1H). MS []\4+11]+474.2 (£81).對0：261132>17〇2之1111]\48 111么[]^+11]+計算值 474.2612，實測值 474.2612. 對掌異構物2 : HPLC純度：>97% (215毫微米），>97% (254 毫微米），>95% (280 毫微米）；Rt: 1.22 分鐘；條件：Zorbax C_18， 梯度液5-95% B，於4_5分鐘内，流率3·5毫升/分鐘，70°C，A : 0.05%TFA 在 H20中，B: 0.05%TFA 在 CH3CN 中。[a]D-12.0(c = 0.1? MeOH)5 99% ee. MS [M+H]+474.2 (ESI). ]H NMR (400 MHz, CD3OD) (5 ppm 0.90 (t，J = 7.42 Hz，3H)，1.31 (d，J = 7.03 Hz，3H)，1.68 (q，J = 7.03 Hz，2H)，2.04 (s，3H)，3.32-3.38 (m，2H)，339-3.44 (m，2H)， 3.64-3.70 (m，2H)，3.70-3.76 (m，2H)，4·18-4·38 (m，3H)，4.92 (s，2H)，7.64 (t，J = 7.03 Hz，1H)，7.75 (m，1H)，7.80 (s，1H)，7.88 (d，J = 8·20 Hz，1H)， 8.08 (d，J = 8.20 Hz，1H)，9.21 (s，1H). MS [M+H]+474.2 (ESI).對 C26H32N702 之 HRMS m/z [M+H]+ 計算值 474.2612，實測值 474.2607. 實例312 · 2-(4-乙酿基六鼠p比喷-1-基）-6-弟二-丁基-4-(1-(4-氣苯 基）-2-甲基丙-2-基胺基）-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶_7(6H)-酮 130670 -439 - 200846001
按照類似一般程序2中所述之程序，自6_第二-丁基冬氯基 -4-(1-(4-氟苯基）·2_甲基丙_2_基胺基）-5H_吡咯并，以]嘧啶 -7_-酮（中間物87)開始，及在藉矽膠層析（4:4.〇·4己烷/醋酸 乙酯/甲醇），接著為預備之LCMS (45-65%乙腈/水，阳=1〇) 純化後，獲得標題化合物（35毫克，19%)，為固體。: k1 17.13，純度：>98% (215 毫微米），>99% (254 毫微米），>99% (280毫微米）；Rt : M04分鐘；條件：管柱：z〇rbax兕c i8 ;
梯度液· 05-95% B，於 4·5 分鐘内，70°C。溶劑：A : 0.05% TFA 在吒0中，B: 中，丁。=〇132分鐘。ihnmr (400 MHz5 CD3 OD) δ ppm 0.86 (t5 J = 7.42 Hz5 3H)? 1.26 (d5 J = 6.64 Hz, 3H)，1.46 (d，J = 2.34 Hz，6H)，1.58-1.69 (m，1H)，2.14 (s，3H)，3.28-3.33 (m，4H)，3.34 (s，1H)，3·59·3·70 (m，4H)，3.85-3.99 (m，2H)，4.04 (q，J = 13.7 Hz，2H)，4.24-4.34 (m，1H)，6.92 (t，J = 8·79 Hz，2H)，7.00-7.05 (m， 2H). MLS·(計算值）·· 483·59 (MH+)，M.S·(實測值）：483.3 (ESI) (MH+)· 實例313 : 2-(4-乙醯基六氫吡畊小基）-4-(1-(4-氟苯基）-2-甲基丙 -2-基胺基）-6-(3_曱基丁 ·2-基）-5Η·吡咯并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-酮
130670 -440- 200846001 按照類似一般程序2中所述之程序，自2-氯基-4-(1-(4-氟苯 基）-2-甲基丙-2·基胺基）·6·(3-甲基丁 基）-5Η-吡咯并[3,4-d]嘧
咬-7(6H)-g同（中間物84)開始，及在藉矽膠層析（4:4:〇.4己烷/醋 酸乙酯/甲醇），接著為預備之LCMS (45-65%乙腈/水，pH=10) 純化後，獲得標題化合物（35毫克，33.6%)，為固體。HPLC : k’ 18.47 ;純度：>99% (215 毫微米），>99% (254 毫微米），>99% (280 耄微米）；Rt : 2.044 分鐘；條件：管柱：zorbax SB C-18 ; 梯度液：05-95% B，於 4.5 分鐘内，70°C。溶劑：A : 0.05% TFA 在 H2 0 中，B : 0.05% TFA 在 MeCN 中，T〇= 0.132 分鐘。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0.81 (d3 J = 6.64 Hz? 3H)5 1.02 (d? J = 6.64
Hz，3H)，1.27 (d，J = 7_03 Hz，3H)，1.46 (s，3H)，1.45 (s，3H)，1.75-1.90 (m， 1H)，2.15 (s，3H)，3.20-3.40 (m，2H)，3.65-3.70 (m，4H)，3.85-3.92 (m，2H)， 3.92-3.99 (m，2H)，4.05 (d，J = 17.97 Hz，1H)，4.10 (d，J = 17.97 Hz，1H)， 6.91 (t，J = 8·79 Hz，2H)，7·02 (dd，J = 8.59, 5·47 Hz，2H)· M.S·(計算 值）：497.62 (MH+)，M.S.(實測值）：497 2 (ESI) (MH+)· 實例314 : 2-(4-乙醯基六氫吡畊_1_基）冰(μ(4-氟苯基甲基丙 -2-基胺基）-6-(1-甲氧基丙-2_基）-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7(6H)·酮
按照類似一般程序2中所述之程序，自2_氯基·冬(1•(冬氟苯 基）·2-甲基丙-2-基胺基）·6-(1-甲氧基丙1基）_511_吡咯并[3,4_d] 嘧啶酮（中間物85)開始，及在藉矽膠層析（4:4:〇·4己烷/ 130670 -441 - 200846001 醋酸乙酯/曱醇），接著為預備之LCMS (45-65%乙腈/水， pH=10)純化後，獲得標題化合物（41毫克，26.5%)，為固體。 HPLC : k’ 15.58;純度：>98% (215 毫微米），>99% (254 毫微米）， >99% (280 毫微米）；Rt: 1.741 分鐘；條件：管柱：zorbax SB C-18; 梯度液：05-95% B，於 4·5 分鐘内，70°C。溶劑：A : 0.05% TFA 在 H20 中，B: 0.05%TFA 在MeCN 中，Τ〇=0·132 分鐘。iHNMR (400 MHz, CD3 OD) ： δ ppm 1.26 (d5 J = 7.03 Hz5 3H)5 1.45 (s5 3H)? 1.46 (s，3H)，2.14 (s，3H)，3·20·3·40 (m，2H)，3.49 (dd，J = 10.2, 4·7 Hz，1H)， 3.55 (dd，J = 10.2, 7·8 Hz，1H)，3.60-3.71 (m，4H)，3.85-4.00 (m，4H)，4.12 (s，2H)，4.50-4.62 (m，1H)，6.97-6.97 (m，2H)，6.97-7.06 (m，2H)· M.S·(計 算值）：499·6 (MH+)，MS·(實測值）：499·2 (ESI) (MH+). 實例315 : 2-(4-乙醯基六氫吡畊+基香氯·爷基沙氟苯 基）-2-甲基丙-2-基胺基）·5Η·吡洛并[3,4-d>密咬-7(6Η)-酮
按照類似一般程序2中所述之程序，自2-氯基-6-(2-氯-爷 基）-4-(1-(4-氟苯基）-2-甲基丙-2-基胺基）-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶 -7(6H)-酮（中間物86)開始，及在藉矽膠層析（4:4:〇.4己烷/醋酸 乙醋/甲醇），接著為預備之LCMS (45-65%乙腈/水，pH=10) 純化後，獲得標題化合物（38毫克，34.3%)，為固體。HPLC : k’ 20.24 ;純度：>98% (215 毫微米），>99% (254 毫微米），>99% (280 毫微米）；Rt : 2.230 分鐘；條件：管柱：z〇rbax SB c_18 ; 130670 -442- 200846001 梯度液·· 05-95% B，於 4.5 分鐘内，70°C。溶劑·· A : 0.05% TFA 在玛0 中，B: 0.05%TFA 在 MeCN 中，Τ〇=0·132 分鐘。iHNMR (400 MHz, CD3 OD) ： δ ppm 1.41 (s5 6H)5 2.15 (s5 3H)5 3.25-3.28 (m3 2H)3 3.60-3.70 (m，4H)，3.85-3.98 (m，4H)，3.99 (s，2H)，4.90 (s，2H)，6.85-6.92 (m，2H)，6·98 (m，2H)，6·94-7·03 (m，2H)，7.28-7.34 (m，2H)，7.41-7.46 (m， 1H). M.S·(計算值）：55105 (MH+)，M.S·(實測值）：⑸·2 (ESI) _+)· 實例316 : 2-(4-乙醯基六氫吡畊-1-基）-6-[(lS)小甲基丙基]冰❿奎 啉各基甲基）胺基]_5,6_二氫-7H·吡咯并[3,4-d]嘧啶-7·酮
按照類似一般程序1中所述之程序，自（S)-6-第二-丁基-2,4-二氣-5H-p比洛并[3,4-d]喊咬-7(6H)-酮（中間物19)開始，及在藉 預備之TLC (溶離劑10% MeOH在EtOAc中），接著為預備之 LCMS (梯度液 25-45% CH3 CN 在含有 10 mM NH4HC03 之 H20 中）純化，且自CH3CN/H2〇凍乾後，獲得標題化合物，為固 體（14.8 毫克，27.1%)。HPLC 純度：>98% (215 毫微米），>98% (254 毫微米），>97% (280 毫微米）;Rt: 1.28 分鐘；條件：z〇rbax c_18， 梯度液5-95% B，於4·5分鐘内’流率3.5毫升/分鐘，7〇。〇，a : 〇.〇5%TFA 在 H20 中，B: 0.05%TFA 在 CH3CN 中。[匀d+17_2(c = 0.1, MeOH). NMR (400 MHz? CD3OD) δ ppm 0.89 (t5 J = 7.23 Hz, 130670 -443 - 200846001 3H)5 1.30 (d5 J - 7.03 Hz? 3H)? 1.60-1.75 (m? 2H)? 2.09 (s5 3H)5 3.39-3.47 (m，2H)，3.48-3.55 (m，2H)，3.71-3.8G (m，2H)，3.80-3.85 (m5 2H)， 4.11-4.40 (m，3H)，4.91 (s，2H)，7.61 (t，J = 7.03 Hz，1H)，7.71-7.78 (m， 1H)，7.93 (d，J = 8.20 Hz，m)，8.02 (d，J = 8·98 Hz，1HX 8.33 (s，1H)，8.91 (d，J = 1_95 Hz，1H)· M.S. 474.2 (ESI) (MH)+.對 c26h32N7〇〆 HRMS m/z [M+H]+計算值 474.2610,實測值 474.2613. 實例317 : 2-(4-乙醯基六氫吡畊小基）冰[乙基（異喹啉-3_基甲 基）胺基]冬(1_甲基丙基>5,6-二氫_7如比p各并[3,4骨密啶·7·酮 (對莩異構物1)與實例318: 2-(4-乙醯基六氫晚畊_丨_基）_4_[乙基 (異4琳-3-基甲基）胺基]冬(j—甲基丙基）-5,6_二氫-比略并 [3,4-d]嘧啶尽酮（對掌異構物2)
對掌異構物1 對掌異構物2 按照類似一般程序1中所述之程序，自卜第二-丁基-2,4_二 氯-5H-咐洛并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-酮（中間物18)與N-(異喹啉各基 曱基）乙胺（中間物62B)開始，及在藉矽膠層析（梯度液2-2〇% MeOH在EtOAc中），接著為預備之LCMS (梯度液25·45〇/〇 CH3 CN在含有1〇 mM NH4HC03之Η2 Ο中）純化，且自CH3 CN/ 吒0凍乾後，獲得兩種對掌異構物之混合物，然後，將其 藉 SFC (AS 管柱，使用 EtOH + 0.1% DMEA，Iso 在 40% 下）分離， 130670 -444 - 200846001 於自CH3CN/H2〇凍乾之後，提供（+)-2-(4-乙醯基六氫吡畊·1-基Μ-[乙基（異喹啉_3_基曱基）胺基]各(1-甲基丙基）·5,6-二氫 -7Η-峨洛并[3,4-d]嘧啶-7-酮（65.9毫克，8.95%)，為固體，與 ㈠-2-(4-乙贐基六氫吡畊小基）冬[乙基（異喳啉·3_基甲基）胺 基]_6-(1-甲基丙基）_5,6_二氫-7Η-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7-酮（80.00毫 克，10.86%)，為固體。 對掌異構物1 :純度：>95%⑺5毫微米），>95% (254毫微 米），>91% (280 毫微米）；Rt : 1.52 分鐘；條件：Zorbax C-18， 梯度液5-95% B，於4.5分鐘内，流率3.5毫升/分鐘，70°C，A : 0·05%丁FA在H2O中，B:0·05%TFA在CH3CN中。[α]D+17·5(C = 0.1, MeOH)5 99% ee. NMR (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 0.81 (t5 J = 7.23 Hz，3H)，1.26 (d，J = 7.03 Hz，3H)，1.32 (t，J = 7·03 Hz，3H)，1.63 (m， 2H)，2.07 (s，3H)，3.36-3.54 (m，4H)，3.62-3.90 (m，6H)，4.21-4.36 (m，1H)， 4.53 (s? 2H)? 5.05 (s, 2H)? 7.62-7.69 (m5 2H)5 7.75 (t5 J = 7.03 Hz, 1H)? 7.87 (d，J = 8.20 Hz，1H)，8.09 (d，J = 8.20 Hz，1H)，9.24 (s，1H)· M.S· 502.2 (ESI) (MH)+.對 C2 8 H3 6 N7 02 之 HRMS m/z [M+Hf 計算值 502.2925, 實測值5022916. 對掌異構物2 :純度：>98% (2丨5毫微米），>98% (254毫微 米），>97% (280 毫微米）；Rt : 1.52 分鐘；條件：Zorbax 018， 梯度液5-95% B，於4.5分鐘内，流率3.5毫升/分鐘，70°C，A : 0.05%TFA 在 H20中，B: 0.05%TFA 在 CH3CN中。[〇:]d-13_6(c = 0.1，MeOH)，91.1% ee· 1H NMR (400 MHz，CD3OD) 5 ppm 0.73-0.87 (m，3H)，1·25 (d，J = 6·25 Hz，3H)，1·32 (t，J = 7_23 Hz, 3H)，1.55-1.73 (m， 2H)，2.07 (s，3H)，3.36-3.53 (m，4H)，3.63-3.90 (m5 6H)，4.21-4.36 (m，1H)， 130670 -445 - 200846001 4·38-4·62 (m，2H)，5.05 (s，2H)，7·61-7·69 (m，2H)，7.75 (t，J = 7.62 Hz, 1H)，7.86 (d，J = 8_2〇 Hz，1H)，8.09 (d，J = 8.20 Hz，1H)，9·24 (s，1H) M.S· 502.2 (ESI) (MH)+·對 _ [M+H]+計算 值 502.2925，實測值 502.292〇. 實例319 : 2-(4-乙醯基六氫，比喷-1-基）-6-[(lS>l-甲基丙基]冰[甲
基（4淋各基甲基）胺基]-5,6-二氫-7Η-吡咯并[3,4-d]嘧啶_7一酮 按照類似一般程序1中所述之程序，自（S)-6_第二_丁基·2,4_ 二氯·5Η-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7(6Η)-酮（中間物19)開始，及在藉 矽膠層析（梯度液5-40% MeOH在EtOAc中），接著為預備之 LCMS (梯度液 25-45% CH3CN 在含有 10 mM NH4HC03 之 H20 中）純化，且自CH3CN/H20凍乾後，獲得標題化合物，為固 體（14.8 毫克，27.1%)。HPLC 純度：>98% (215 毫微米），>98% (254 毫微米），>97% (280 毫微米）；Rt: 1.28 分鐘；條件：Zorbax 〇18， 梯度液5-95% B，於4.5分鐘内，流率3.5毫升/分鐘，70°C，A : 0.05% TFA 在 H20 中，B : 0·05% TFA 在 CH3CN 中。[a]D= +17.2 (c =0.1，MeOH)· 1 H NMR (400 MHz，CD3OD) 6 ppm 0.82-0.93 (m，3H)， 126-1.35 (m，3H)，1·69 (dq，J = 14.11，7·15 Hz，2H)，2.10 (s，3H)，3.38 (s， 3H)，3.41-3.58 (m，4H), 3.72-3.87 (m，4H)，4.25-4.39 (m，1H)，4.54-4.74 (m5 2H), 5.13 (s5 2H)? 7.62 (t3 J = 7.03 Hz5 1H)? 7.71-7.82 (m5 1H)5 7.93 (d? 130670 -446- 200846001 J = 8.20 Hz5 1H), 8.02 (d, J = 8.59 Hz, 1H), 8.24 (s9 1H)5 8.85 (d9 J = 1.95 Hz, 1H). M.S. 488.3 (ESI) (MH)+. 實例32〇 : 2_(4_乙醯基六氫吡畊小基）_冬{[(叫+⑷乙氧基各氟 苯基）乙基]胺基}-6-[(lS)-l-甲基丙基]_5,6_二氫-7Η-吡咯并[3,4-d] 嘴σ定-7-酮
按照類似一般程序1中所述之程序，自⑻各第二_ 丁基_2,4_ 二氣-5Η-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-a同（中間物19)與（R)-l-(4-乙氧 基-3-氟苯基）乙胺鹽酸鹽（中間物40)開始，在藉矽膠層析 (10% MeOH在EtOAc中），接著為預備之LCMS (梯度液25-45% CH3CN在含有10 mM丽4配03之H20中）純化，且自CH3CN/ H2〇凍乾後，獲得標題化合物，為固體（135 〇毫克，74.1%)。 HPLC 純度：>97% (215 毫微米），>97% (254 毫微米），>98% (280 宅微米），Rt : 1.78分鐘；條件：Zorbax C-18，梯度液5-95% B， 於4.5分鐘内，流率3.5毫升/分鐘，70°C，A : 0.05% TFA在Η2 Ο 中，B : 0.05% TFA 在 CH3 CN 中。1H NMR (400 MHz，CD3 OD) 5 ppm 0.89 (t，J = 7·42 Hz，3H)，1.30 (d5 J = 7·03 Hz，3H)，1.38 (t，J = 7·03 Hz，3H)，1·53 (d，J = 7·03 Hz，3H)，1.63-1.73 (m，2H)，2.12 (s，3H)， 3.40-3.60 (m，4H)，3.70-3.89 (m，4H)，4·07 (q，J = 7.03 Hz，2H)，4·20 (d5 J =8.59 Hz，2H)，4·25·4_35 (m，1H)，5.16-5.24 (m，1H)，6.97-7.03 (m，1H)， 7.07-7.14 (m，2H). M.S. 499.2 (ESI) (MH)+.對 C2 6 H3 6 FN6 03 之 HRMS m/z [M+H]+計算值 499.2827，實測值 499.2820. 130670 -447- 200846001 實例321: (R)-2-(4-乙醯基六氫吡畊·!·基）_4—(1_⑷乙氧苯基）·2,2,2_ 三氟乙〔胺手異丙基-SH-吡咯并[3,44嘧啶巧犯^酉同
Y 按照類似一般程序1中所述之程序，自（R)小⑷乙氧苯 基）-2,2,2-二氟乙胺開始’在藉預備之LCMS (梯度液50-70% • CH3 CN 在含有 10 mM NH4 HC03 之 Η2 Ο 中）純化，且自 CH3 CN/ Η: Ο涞乾後’獲得標題化合物，為固體（5〇毫克，36.5%)。 HPLC 純度：>98% (215 毫微米），>99% (254 毫微米），>98% (280 宅微米）；Rt : 2.05分鐘；條件：Zorbax 018，梯度液5-95% Β， 於4.5分鐘内，流率3.5毫升/分鐘，70°C，A : 0.05% TFA在H20 中，B ·· 0·05% TFA 在 CH3 CN 中。1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 ppm 1.21 (t，J = 7.42 Hz，6H)，1.31 (t，J = 7·03 Hz，3H)，2.04 (s，3H)， 3.45 (寬廣 s.，4H)，3.57-3.85 (m，4H)，4.02 (q，J = 7.03 Hz，2H)，4.22 (s， • 2H)5 4.37 (五重峰，J = 6·74 Hz，1H)，6.20 (五重峰，1H)，6·95 (d，J = 8.59 Hz9 2H)? 7.55 (d? J = 8.59 Hz? 2H)? 8.43 (d? J = 9.38 Hz, 1H). M.S. 521 ·3· (ESI) (MH+ )·對 C] 5 H3 2 F3 〇3 之 HRMS m/z [M+H]+ 計算值 521.24825，實测值 521.24868. 實例322 : (R>2-(4-乙醯基六氫吡畊-1-基）-4-(1-(4-(環丙基甲氧 基）-3-氟苯基）乙胺基）-6-異丙基-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-酮 130670 -448- 200846001
按照類似一般程序1中所述之程序，自（R)-l-(4-(環丙基甲 氧基>3-氟笨基）乙胺鹽酸鹽（中間物54)開始，在藉預備之 LCMS (梯度液抓60% CHgCN 在含有 10 mM NH4HC03 之 H20 中）純化，且自CH3CN/H2〇凍乾後，獲得標題化合物，為固 體（188 毫克，60·4%)。[a]D=+138.4°(MeOH)。HPLC 純度：>99% (215 毫微米），>99% (254 毫微米），>99% (280 毫微米）；Rt : 1.84 分鐘；條件：Zorbax C-18，梯度液5-95% B，於4.5分鐘内， 流率 3.5 毫升/分鐘，70°C，A: 0.05%TFA 在 H20 中，B: 0.05% TFA 在 CH3 CN 中。1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 ppm 0·22·0·36 (m， 2H)，0·48_0·63 (m，2H)，1·20 (d，J = 6·64 Hz，7H)，1.44 (d，J = 7·03 Hz， 3H)，2.02 (s，3H)，3.24-3.49 (m，4H)，3.50-3.77 (m5 4H)，3.83 (d，J = 7.03 Hz，2H)，4.15 (s，2H)，4.36 (五重峰，J = 6.64 Hz，1H)，5.08-5.23 (m， 1H)，7.04 (t，J = 8.40 Hz，1H)，7.08-7.16 (m，1H)，7.22 (dd，J = 12.50, 1.95 Hz，1H)，7.78 (d，J = 7.03 Hz，1H). M.S· 511.2. (ESI) (MHT)·對 C27H35FN603 之 HRMS m/z [M+H]+ 計算值 511.28274，實測值 511.28296. 實例323 ·· 2-(4-乙醯基六氫吡畊小基）-6-異丙基-4-((2-甲基-2,3-
130670 >449- 200846001 按照類似一般程序1中所述之程序，自(2-甲基·2,3_二氮苯 并呋喃-5-基）甲胺開始，在藉預備之LCMS (梯度液4〇_6〇% CH3CN在含有10 mM NH4hc〇3之h2〇中）純化，且自 CH3 CN/H2 Ο凍乾後，獲得標題化合物，為固體（222毫克， 78.0%)。HPLC 純度· >99% (215 毫微米），>99〇/0 (254 毫微米）， >99% (280 宅微米）；Rt : L49 分鐘；條件：z〇rbax c-18，梯度 液5-95% B，於4·5分鐘内，流率3·5毫升/分鐘，7{yt，A: 〇 〇5%
TFA 在 Η2 Ο 中 ’ B . 0.05% TFA 在 CH3 CN 中。1 H NMR (400 MHz， DMSO-d6) 5 ppm 1.18 (d，J = 6.64 Hz，6H)，1.34 (d5 J = 6·25 Hz，3H)， 2.03 (s，3H)，2.73 (dd，J = 15.62, 7·42 Hz，1H)，3·26 (dd，卜 15.62, 8.59 Hz，1H)，3.44 (寬廣 s·，4H)，3.59-3.83 (m5 4H)，4.10 (s，2H)，4.35 (dt，J = 13.57, 6.69 Hz，1H)，4.47 (d，J = 5.47 Hz，2H)，4.76-4.98 (m，1H)，6.65 (d， J = 8.20 Hz，1H)，7·07 (d，J = 8·20 Hz, 1H)，7.18 (s，1H)，7.91 (t，J = 5.47 HZ，lH).M.S.465.2.(ESI)(MH+).ac25H32N6〇32HRMsm/z [M+H]+計算值 465.26087，實測值 465.26076. 實例324 . 2-(4-乙酿基六氮p比啡小基）各異丙基冰⑴仏曱基3 二虱苯并吱喃-5-基）乙胺基）-5H-p比嘻并[3,4-d]。密咬-7(6H)-酮
〇 按照類似一般程序1中所述之程序，自1-(2-甲基_2,3_二氮 苯并呋喃-5-基）乙胺開始，在藉預備之LCMS (梯度液3〇-5〇〇/〇 CH3CN在含有10 mM NH4HC03之H20中）純化，且自CH3CN/ 130670 -450- 200846001 H2〇凍乾後，獲得標題化合物，為固體（168毫克，57.5%)。 HPLC 純度：>99% (215 毫微米），>99% (254 毫微米），>99% (280 t 微米）；Rt : 1.60 分鐘；條件：Zorbax C-18，梯度液 5-95% B， 於4.5分鐘内，流率3.5毫升/分鐘，7(TC，A : 0.05% TFA在Η2 Ο 中，B : 0.05% TFA 在 CH3 CN 中。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1·19 (d，J = 6·64 Hz，6H)，1.34 (dd，J = 6.25, 2·34 Hz，3H)，1.44 (d5 J = 6.64 Hz? 3H)5 2.02 (s? 3H)5 2.73 (dd? J = 15.62, 7.81 Hz, 0H)5 3.26 (dd5 J = 15.62, 8.98 Hz，1H)，3.31-3.51 (m，4H)，3.53-3.82 (m，4H)，4.13 (s，2H)， _ 4·36 (五重峰，J = 6.74 Hz，1HX 4.77-4.93 (m，1H)，5.06-5.22 (m，1H)，
6.63 (d，J 8·20 Hz，1H)，7.09 (d，J = 8.20 Hz，1H)，7·22 (s，1H)，7.75 (d，J =7·42 Hz，1H)· MS· 479·2· (ESI) (MH+).對 C26h35N6〇32HRMS m/z [M+H]+計算值 479.27652，實測值 479.27633. 實例325 : (S)-N-(2-(4-乙醯基-3-甲基六氫峨畊小基）冬異丙基一7_ 酮基-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)善(異喹啉各基甲基） 乙醯胺
將（S)_4-(6-異丙基-4-(異喹啉-3-基甲胺基）-7-g同基_6义二氯 -5H-P比洛并[3,4脅密咬-2-基）-2-甲基六氫p比_ _ι_緩酸第三-丁醋 (中間物120) (130毫克，0.24毫莫耳）與2,2,2_三氟醋酸(〇·9〇8亳 升’ 12.23耄莫耳）在無水DCM (5毫升）中之溶液於室溫下攪 130670 -451 - 200846001 掉16小時。在減壓下濃縮後，使殘留物溶於無水DCM (3毫 升）中，冷卻至〇°C，並逐滴添加DIPEa(0.170毫升，〇·98毫莫 耳），接著為氯化乙醯（0.035毫升，0·49毫莫耳）。使反應混 合物溫熱至室溫，且攪拌16小時。於減壓下濃縮後，使殘 留物藉預備之HPLC (梯度液35-55% CH3CN在含有1〇 _ NH4Hc〇3之吒〇中）純化，獲得標題化合物（25·〇毫克，19 8%)， 為固體。HPLC純度：>96% (215毫微米），>97% (254毫微米）， >96% (280 毫微米）；Rt ·· 分鐘；條件：z〇rbax SB c]8 ;梯 度液：05-95% B，於 4·5 分鐘内，70°C。A : 0.05% TFA 在 Η2 Ο 中，Β : 0.05% TFA 在 CH3 CN 中。1 H NMR (DMSO-d6) 5 ppm 0·89 (d， J = 6.25 Hz，3H)，1.21 (d，J = 6.64 Hz，6H)，1.96 (s，3H)，2.34 (s，3H)，2.95 (br s, 1H)，3.05 (s，3H)，3·11 (dd，J = 13.48，4.49 Hz，1H)，4_ 16 (d，J = 14.06 Hz，1H)，4.22 (s，2H)，4·28 (d，J = 12.89 Hz，1H)，4.35-4.44 (m，1H)， 5.31 (d，J = 2·34 Hz，2H)，7.60-7.66 (m，1H)，7.72-7.78 (m，2H)，7.90 (d，J =8.20 Hz，1H)，8.08 (d，J = 8·20 Hz，1H)，9·23 (s，1H)· M.S. 516.3 (ESI) (MH+ )·對 C2 8 H3 4 N7 03 之 HRMS m/z [M+H]+ 計算值 516.2718，實 測值 516.2721. 實例326 : (R)-N-(2-(4-乙醯基-3·甲基六氫吡啩+基）_6-異丙基_7-酮基-6,7·二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基）-N-(異喹啉-3-基甲基） 乙醯胺 130670 -452- 200846001
按照類似關於實例325所述之程序，自（R)_4_(6_異丙基_4·(異 口奎琳-3-基甲胺基）·7·|同基-6,7-二氫-5Η-ρ比π各并[3,4-(1]σ密咬-2_ 基）-2-甲基六氫被畊-1-綾酸第三-丁酯（中間物121)開始，及在 Φ 藉預備之HPLC (梯度液35_55% CH3 CN在含有1〇 mM NH4HC03 之H2〇中）純化後’獲得標題化合物，為固體（31〇毫克， 22.8%)。HPLC 純度·· >97% (215 毫微米），>97% (254 毫微米）， >98% (280 毫微米）；Rt : 1.608 分鐘；條件·· z〇rbax SB 018 ;梯 度液：05-95% B，於 4·5 分鐘内，70°C。A : 0.05% TFA 在 Η2 Ο 中，B : 0.05% TFA 在 CH3 CN 中。1 H NMR (DMSO-d6) δ ppm 0.89 (d， J = 6·64 Hz，3H)，L21 (d，J = 6·64 Hz，6H)，1.96 (s，3H)，2.33 (s，3H)，2.95 (寬廣 s，1H)，3·05 (s，3H)，3.11 (dd5 J = 13.67, 4.30 Hz，1H)，4·16 (d，J = 14.06 Hz，1H)，4.22 (s，2H)，4·28 (d，J = 12.50 Hz，1H)，4.35-4.44 (m，1H)， 5.26-5.37 (m，2H)，7.61-7.66 (m，1H)，7.72_7.78 (m，2H)，7.90 (d，J = 8.20 Hz，1H)，8.08 (dd，J = 8.20, 0.78 Hz，1H)，9.23 (s，1H)· M.S. 516.3 (ESI) (MH+).對 C28H34N703 之 HRMS m/z [M+Hf 計算值 516.2718，實 測值 516.2714. 實例327 : (S)-2-(4-乙醯基各甲基六氫吡畊小基）_6-異丙基-4七奎 琳-3-基甲胺基）-5H-p比略并[3,4-(1]續。定-7(6H)-酮 130670 -453 - 200846001
按照類似關於實例325所述之程序，自⑻冰(卜異丙基冬酮 基-4-(喳啉-3-基甲胺基）-6,7-二氫_5H_吡咯并[3,4_d]嘧啶_2_基）_2_ 甲基六氫吡畊小羧酸第三-丁酯（中間物122)開始，及在藉預 鲁備之(梯度液35_55% CH3 CN在含有1〇 mM nh4hC03之 Η? Ο中）純化後’獲得標題化合物，為固體（64 〇毫克， 47.9%)。HPLC 純度：>99% (215 毫微米），>99% (254 毫微米）， >99% (280 耄微米）；Rt : 1·〇88 分鐘；條件：zorbax SB C-18 ;梯 度液：05-95% B，於4.5 分鐘内，70°C。A: 0.05% TFA在 H20 中，B : 0.05% TFA 在 CH3 CN 中。1 H NMR (DMSO-d6) 5 ppm 0.83 (d, J = 58·98 Hz，3H)，1.19 (d，J = 6·64 Hz，6H)，1.97 (d，J = 12.11 Hz，3H)， 2.64-2.80 (m，1H)，2.86-3.08 (m，2H)，3.16 (t，J = 12.70 Hz，1H)，4.15 (s， _ 2H)，4.30-4.60 (m，4H)，4.68-4.87 (m，2H)，7.55-7.61 (m，1H)，7.67-7.73 (m，1H)，7.94 (dd，J = 8.40, 0.98 Hz，1H)，7.99 (d，J = 8.20 Hz，1H)，8.17 (t，J = 5·86 Hz，1H)，8.25 (d，J = U7 Hz，1H)，8.94 (d，J = 1.95 Hz，1H). ]^.8.474.2 (£81)(應+).對(：261132>^702之111^8 111々[]^+只]+計算 值 474.2612，實測值 474.2616. 實例328: (R)-2-(4-乙醯基-3-曱基六氫吡畊-1-基）-6-異丙基-4-(喹 啉-3-基甲胺基）·5Η-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-酮 130670 -454- 200846001
按照類似關於實例325所述之程序，自（r)_4_(6-異丙基-7-酮基-4-卜奎啉-3-基甲胺基）-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-基）-2-甲基六氫吡畊-1_羧酸第三-丁酯（中間物123)開始，及在 Φ 藉預備之HPLC (梯度液25_45% CH3 CN在含有10 mM NH4HC03 之Η? Ο中）純化後，獲得標題化合物，為固體（62 〇毫克， 46.4%)。HPLC 純度：>99% (215 毫微米），>99% (254 毫微米）， >99% (280 宅微米），Rt · 1·1〇〇 分鐘；條件：z〇rbax SB C-18 ;梯 度液：05-95% B，於4.5 分鐘内，70°C。A: 0.05% TFA在 H20 中，B : 0.05% TFA 在 CH3 CN 中。1 H NMR (400 MHz，CDC13) (5 ppm 1.04 (dd，J = 36.52, 5.66 Hz，3H)，1.22 (d，J = 7·03 Hz，6H)，2_07 (d，J = 12.89 Hz, 3H)5 2.87-3.02 (m3 2H)? 3.11 (t5 J = 12.89 Hz, 1H)5 3.26-3.55 (m? _ iH)，4.09-4.14 (m，2H)，4.32-4.80 (m5 4H)，4.81-4.96 (m，2H)，5.54 (t，J = 5.27 Hz，1H)，7.54 (t，J = 7·42 Hz，1H)，7.67-7.73 (m，1H)，7.75 (d，J = 8.20 Hz，1H)，8.05-8.10 (m，1H)，8.91 (d，J = 1.56 Hz，1H). M.S· 474.2 (ESI) (丽+).對（：26玛2：^702之1111]^111/2[]\/[+11]+計算值474.2612，實 測值 474.2609. 實例329 : 6-(1-甲基乙基）-2-[4-(甲磺醯基）六氫吡畊小基]-4-[(喹 啉各基甲基）胺基]·5,6-二氫-7H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7-酮 130670 -455 - 200846001
於6異丙基-2心、氫吡畊基）冰(喹啉基甲胺基）_5H_吡咯 并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-酮（中間物125) (〇159克，〇·38毫莫耳）在無 水DCM (4毫升）中之溶液内，添加氣化甲烷磺醯（〇 〇44克， 0·38宅莫耳），接著為ΤΕΑ (〇 〇53毫升，〇·38毫莫耳）。將反應 混合物在室溫下攪拌2小時，於減壓下濃縮，並使殘留物藉 預備之LCMS (高pH)純化，而得標題化合物（95毫克， 50.4%)，為固體。1H NMR (400 MHz，CD3 OD) (5 ppm 1.27 (d，J = 7.03 Hz，6H)，2.65 (s，3H)，2.94-3.02 (m，4H)，3.78-3.86 (m，4H)，4.23 (s，2H)， 4.45-4.54 (m，1H)，4.86-4.94 (m，2H)，7.57 (t，J = 7·42 Hz，1H)，7.71 (t，J = 7.23 Hz, 1H)，7.88 (d，J = 7.42 Hz，1H)，7.98 (d，J = 8.20 Hz，1H)，8_28 (s， 1H)，8.87 (d，J = 1_95 Hz，1H). M.S. 496.3 (ESI) (MH+);對 C2 4 H3〇N703S 之 HRMS m/z [M+H]+ 計算值 496.21253，實測值 496.21176. 實例330 · (R)-2-(4-乙酿基六il ?比p井小基）4-(1-(6-乙氧基-5-氟基 吡啶-3-基）乙胺基）·6-異丙基-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-酮
按照類似一般程序1中所述之程序’自（R)+(6_乙氧基-5- 130670 -456- 200846001 氟基吡啶_3_基）乙胺（中間物126)開始，及在藉預備之LCMS (高pH)純化，且自CH3CN/H20凍乾後，獲得標題化合物（122 毫克，41.2%，歷經2個步驟），為固體。[a]D=+137.10(MeOH)。 HPLC 純度：>96% (215 毫微米），>95% (254 毫微米），>93% (280 毫微米）；Rt : 1.59分鐘；條件：Zorbax C-18，梯度液5-95% B， 於4.5分鐘内，流率3.5毫升/分鐘，70°C，A : 0.05% TFA在H20 中，B : 0_05% TFA 在 CH3 CN 中。1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6) 6 ppm 1.20 (dd，J = 6.64, 1·56 Hz，6H)，1.31 (t，J 7·03 Hz，3H)，L48 (d5 J =7.03 Hz，3H)，2.02 (s，3H)，3.22-3.51 (m，4H)，3.54-3.83 (m，4H)，4·15 (d， J = 2·34 Hz，2H)，4.28-4.45 (m5 3H)，5.22 (qd5 J = 6.90, 6.64 Hz，1H)，7.68 (dd5 J = 11.52, 1.76 Hz，1H)，7.81 (d，J = 7.03 Hz，1H)，8.01 (d，J = 1.56 1^，111).1^又 486.2.氓81)(]^11+).對（：241134?!^703 之1^18 111^ [M+H]+計算值 486.26234，實測值 486.26208. 實例331 · (R)-2-(4-乙酿基六氮p比喷-1-基）-4-(1-(6-乙氧基-5-曱基 吡啶-3-基）乙胺基）各異丙基-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7(6H)_酮
按照類似一般程序1中所述之程序，自（R)-l-(6-乙氧基-5-甲基吡啶-3-基）乙胺（中間物127)開始，及在藉預備之LCMS (高pH)純化，且自CH3CN/H20凍乾後，獲得標題化合物（32·7 毫克，26.1%，歷經2個步驟），為固體。[a]D= +115.20(MeOH)， HPLC 純度：>97% (215 毫微米），>97% (254 毫微米），>98% (280 毫微米）；Rt : L64分鐘；條件：Zorbax C-18，梯度液5-95% B， 130670 -457- 200846001 於4.5分鐘内，流率3.5毫升/分鐘，70。C，A:0.05%TFA在H20 中，B : 0.05% TFA 在 CH3 CN 中。1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 ppm 1.19 (d，J = 5·47 Hz，6H)，1.29 (t，J = 7·03 Hz，3H)，1.47 (d，J = 6.64 Hz，3H)，2.02 (s，3H)，2.11 (s，4H)，3.28-3·49 (m，4H)，3.57-3.77 (m， 4H)，4·13 (s，2H)，4.28 (q，J = 7.03 Hz，2H)，4·36 (五重峰，J = 6:74 Hz， 1H)，5.11-5.21 (m，1H)，7·55 (s，1H)，7.79 (d，J = 7.42 Hz，1H)，7.99 (s， 111).1^.8.482.2.氓81)(]\^+).對(：251136>1703之1111]\^111^|>1+11]+ 計算值 482.28741，實測值 482.28766. 實例332 : (R)-2_(4-乙醯基六氫吡畊小基）-4-(1-(4-(羥甲基）苯基） 乙胺基）-6-異丙基-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-酮
按照類似一般程序1中所述之程序，自（11)-(4-(1_胺基乙基） 苯基）甲醇（中間物129)開始，及在藉預備之LCMS (高pH)純 化’且自CH3 CN/H] Ο ;東乾後’獲得標題化合物（94.3毫克， 33.8%，歷經2個步驟），為固體。[a]D=+125.0o(MeOH)，HPLC 純度：>96% (215毫微米），>97% (254毫微米），>98% (280毫微 米）；Rt : 1.14 分鐘；條件：Zorbax C-18，梯度液 5-95% B，於 4.5分鐘内，流率3.5毫升/分鐘，7〇°C，A : 0.05% TFA在H20 中，B : 0.05% TFA 在 CH3 CN 中。1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 ppm 1·20 (d，J = 6·64 Hz，6H)，1·46 (d，J = 7·03 Hz，3H)，2.02 (s，3H)， 3.20-3.46 (m，4H)，3.49-3.76 (m5 4H)，4.15 (s，2H)，4.36 (dt，J 13.28, 6.64 Hz，1H)，4.44 (d，J = 5.08 Hz，2H)，5.09 (t，J = 5·66 Hz，1H)，5.19 (qd，J 130670 -458- 200846001 6.90, 6.64 Hz，1H)，7.24 (d，J = 8.20 Hz，2H)，7.34 (d，J = 8·20 Hz，2H)， 7.83 (d，J = 7.03 Hz，1H)· M.S· 453.3 (ESI) (MH+)·對 C24H33N603i HRMS m/z [M+H]+計算值 453_26087，實測值 453.26105. 實例333 ·· 2-(4-乙醯基六氫吡畊-1-基）-6-異丙基-4-(2-甲基-l-間-甲苯基丙-2-基胺基）-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-酮
按照類似一般程序2中所述之程序，自2-氯基-6-異丙基 -4-(2-甲基-1-間·甲苯基丙-2-基胺基）-5Η-吡咯并[3，4-d]嘧啶 -7(6H)·酮（中間物131)開始，及在藉預備之LCMS (梯度液 55-75% CH3 CN在含有10 mM NH4HC03之Η2 Ο中）純化，且自 CH3CN/H20凍乾後，獲得標題化合物，為固體（34.0毫克， 13.64%)。純度：>99% (215 毫微米），>99% (254 毫微米），>99% (280毫微米）；Rt : 1.93分鐘；條件：Zorbax SB 018 ;梯度液： • 05-95%B，於 4.5 分鐘内，70°C。A : 0_05%TFA 在 H20 中，B : 0.05% TFA 在 CH3 CN 中。1 H NMR (400 MHz，CDC13) 5 ppm 1.24 (d， J = 6.64 Hz，6H)，1.49 (s，6H)，2.15 (s，3H)，2·27 (s，3H)，3.16 (s，2H)，3.54 (dd5 J = 6·05，4.49 Hz, 2H)，3.68-3.74 (m，2H)，3.87-3.93 (m，4H)， 3.95-4.00 (m，2H)，4.11 (s，1H)5 4·62-4·72 (m，1H)，6.82 (dd，J = 3.32, 0.98 Hz，2H), 7·01-7·07 (m，1H)，7.11-7.17 (m，1H). MS [M+H]+465.2 (ESI)· 對 C262H37N602 之 HRMS m/z [M+H]+計算值 465.29725，實測值 465.29765. 130670 -459 - 200846001
or 實例334 : 2-(4-乙醯基六氫吡畊+基>4_((4_乙氧基_2-甲氧基芊 基）(曱基）胺基）-6-異丙基-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-酮 按照類似一般程序1中所述之程序，自μ(4_乙氧基_2_甲氧 苯基）-Ν-甲基甲胺（中間物133)開始，及在藉預備之LCMS (梯 度液45-65% CH3 CN在含有10 mM NH4HC03之Η2 Ο中）純化，且 自CH3 CN/H2 Ο ;東乾後’獲得標題化合物，為固體（乃毫克， 42.2%)。純度：>99% (215 毫微米），>99% (254 毫微米），>99% (280 :微米）；Rt : 1.79 分鐘；條件：Zorbax C-18，梯度液 5-95%
B ’於4.5分鐘内’流率3.5宅升/分鐘，70°C，A : 0.05% TFA
在 Η2 Ο 中，B: 0.05% TFA 在 CH3 CN 中。1 H NMR (400 MHz，CD3 OD) (5 ppm 1·21 (d，J = 6·64 Hz，6H)，1·42 (t，J = 7·03 Hz, 3H)，2.14 (s，3H)， 3.18 (s，3H)，3.46-3.53 (m，2H)，3.63-3.69 (m，2H)，3.81 (s5 3H)，3.82-3.87 (m，2H)，3.89-3.96 (m，2H)，4·02 (q，J = 7.03 Hz，2H)，4.29 (s，2H)， 4.58-4.70 (m，3H)，6.42 (dd，J = 8.20, 2·34 Hz，1H)，6.50 (d，J = 2.34 Hz， 1H)，6·95 (d5 1H)· M.S. 497.2 (ESI) (MH+).對 C26H37N6〇4 之 HRMS m/z [M+H]+計算值 497.28708，實測值 497·28701 實例335 : 2-(4-乙醯基六氫峨啡-1-基）-4-(4-乙氧基曱氧基爷 胺基）·6-異丙基-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-酮 130670 -460- 200846001
按照類似一般程序1中所述之程序，自（4-乙氧基-2-甲氧苯 基）甲(中間物134)開始，及在藉預備之LCMS (梯度液 45-65% CH/N在含有1〇福叫配化之聊中）純化且自 CH3CN/H2〇;東乾後，獲得標題化合物，為固體（31毫克， 27·9%)。純度：>98% (215 毫微米），>99% ⑺4 毫微米），>99% (280毫微来）；Rt : 1.62分鐘；條件：z〇rbax SB C-18 ;梯度液：
05-95% B，於 4.5 分鐘内，70°C。A : 〇·〇5% TFA 在 H20 中，B : 0.05% TFA 在 CH3 CN 中。1 H NMR (400 MHz，CDC13) (5 ppm 1.25 (d， J = 6.64 Hz，6H)，1·42 (t，J = 6·84 Hz，3H)，2.16 (s5 3H)，3.48-3.54 (m，2H)， 3.66-3.73 (m，2H)，3·86 (s，3H)，3.88-3.93 (m，2H)，3.96 (d，J = 5.08 Hz， 2H)，4_0(Μ·08 (m，4H)，4·58-4·71 (m，3H)，5·04 (寬廣 s·，1H)，6.44 (dd，J =8.20, 2.34 Hz? 1H)3 6.50 (d? J = 2.34 Hz? 1H)? 7.20 (d5 1H). MS [1^+11]+483.3 田81).對(：251135汍04之111^8 111^[]^+11]+計算值 483.27143，實測值 483.27146. 實例336 : 2-(4-乙醯基六氫外1： _ -1-基）-4-((2-乙氧基冰甲氧基爷 基）(曱基）胺基）-6-異丙基-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶·7(6Η)_酮 130670 -461 . 200846001
按照類似一般程序1中所述之程序，自1(2_乙氧基冰甲氧 苯基）-N-曱基曱胺（中間物136)開始，並於矽膠層析（(M〇%
MeOH/DCM)後，單離中間物2-氯基-4-((4-乙氧基-2-甲氧基芊 基）(曱基）胺基）-6-異丙基-5H-p比洛并[3,4-d]嗜。定-7(6H)-酮（0.145 _ 克，58·8%)。M.S· [M+H]+405.1 (ESI)。在藉預備之LCMS (梯度 液45_65% 0¾ CN在含有1〇 mM NH4HC〇3之H20中）純化，且自 CHsCN/H2◦凍乾之後，接著，使其轉化成標題化合物，為
固體（17 耄克，13.9%)。純度：>98% (215 毫微米），>98% (254 毫微米）’ >99% (280毫微米）；Rt : 1.75分鐘；條件：Zorbax SB C-18，梯度液.05-95% B，於 4.5 分鐘内，70°C。A : 0.05% TFA 在 Η2 Ο 中，B: 0.05% TFA 在 CH3 CN 中。1 H NMR (400 MHz，CD3 OD) δ ppm 1.22 (d，J = 6.64 Hz，6H)，1.33 (t，J = 7.03 Hz，3H)，2.14 (s，3H)， 3·15 (s，3H)，3.46-3.53 (m，2H)，3.63-3.69 (m，2H)，3·80 (s，3H)，3.82-3.88 (m，2H)，3.90-3.95 (m，2H)，4.02 (q，J = 7.03 Hz，2H)，4.32 (s，2H)， 4.60-4.72 (m，3H)，6.43 (dd，J = 8.20, 2·34 Hz，1H)，6.47 (d，J = 2.34 Hz， 1H)，7.00 (d，1H)· MS [Μ+ΗΓ497.2 (ESI).對 C26H37N6〇42HRMS m/z [M+H]+計算值 497.28708，實測值 497.28682. 實例337 : 2-(4-乙醯基六氫吡畊-1-基）-4-(4-異丙氧基_2_甲氧基 苄胺基）-6-異丙基·5Η·吡咯并[3+d]嘧啶-7(6H)-酮 130670 -462- 200846001
按照類似一般程序1中所述之程序，自（4-異丙氧基-2_甲氧 苯基）甲胺（中間物137)開始，並於矽膠層析（0-10% MeOH/ DCM)後，單離中間物2·氯基冰(4-異丙氧基-2-曱氧基苄胺 基）各異丙基-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-酮（0.128克，78%)， M.S_ [M+H]+405.07 (ESI)。在藉預備之 LCMS (梯度液 45-65% CH3CN在含有10 mM NH4HC〇3之H20中）純化，且自CH3CN/ H20凍乾之後，接著，使其轉化成標題化合物，為固體（43 毫克，35%)。純度：>99% (215毫微米），>99% (254毫微米）， >99% (280 毫微米）；Rt : 1.76 分鐘；條件：Zorbax SB C-18 ;梯 度液：05-95%B，於4.5 分鐘内，70°C。A: 0.05%丁卩八在1120 中，B : 0.05% TFA 在 CH3 CN 中。1 H NMR (400 MHz，CD3 OD)，(5 ppm 1.24 (d，J = 6_64 Hz，6H)，L34 (d5 J = 6·25 Hz，6H)，2.15 (s，3H)， 3.48-3.53 (m，2H)，3.65-3.72 (m，2H)，3.85 (s，3H)，3.88-3.93 (m，2H)， 3.93-3.99 (m，2H)，4.03 (s，2H)，4.55 (五重峰，J = 5.96 Hz，1H)5 4.60 (d， J = 5·86 Hz，2H)，4.66 (五重峰，J = 6.71，6.45 Hz, 1H)，4.89 (寬廣 s.， 1H)，6.44 (dd，J = 8.20, 2.34 Hz，1H)，6.47 (d，J = 2·34 Hz，1H)，7·19 (d， 1H)· MS [M+H]+ 497.2 (ESI)·對 C2 6 H3 7 N6 04 之 HRMS m/z [M+H]+ 計 算值 497.28708，實測值 497.28690. 實例338 . 2-(4-乙基六鼠p比呼-1-基）-4-({(lR)-l-[3-氣基-4·(甲氧 基甲基）苯基]乙基}胺基）-6-(1-曱基乙基）-5,6-二氫-7Η-吡咯并 [3,4-d] 口密口定-7-酮 130670 -463 - 200846001
按照類似一般程序1中所述之程序，自⑻小(3-氣冰(甲氧 基甲基）苯基）乙胺（中間物139)開始，及在藉矽膠層析（梯度 φ 液5_40% MeOH在Et〇Ac中），接著為預備之LCMS (梯度液 30-50% CH3 CN在含有1〇 mM丽4配03之h2〇中）純化，且自 CH3CN/H2〇康乾後，獲得標題化合物，為固體（1110毫克， 44.0%)。HPLC 純度：>95% (215 毫微米），>93% (254 毫微米）， >95% (280 毫微米）；Rt : 1.55 分鐘；條件：Zorbax C-18，梯度 液5-95% B，於4.5分鐘内，流率3.5毫升/分鐘，70〇C，A: 0.05% TFA 在 H20 中，B : 0.05% TFA 在 CH3CN 中。1H NMR (400 MHz， CD3OD) (5 ppm 1·31 (d，J = 6·64 Hz，6H)，1.54 (d，J = 7.03 Hz，3H)，2·10 φ (s5 3H)5 3.33-3.54 (m5 7H)5 3.57-3.88 (m5 4H)? 4.26 (d5 J = 2.73 Hz, 2H)? 4·46 (s，2H)，4.52 (五重峰，J = 6.74 Hz，1H)，5.15-5.28 (m，1H)，7.10 (dd，J = 10.94, 1·56 Hz，1H)，7·19 (dd，J = 7.81，1_56 Hz，1H)，7.35 (t5 J = 7·62 Hz，1H)· M.S. 485.2 (ESI) (MH)+.對 C2 5 H3 4FN6 03 之 HRMS m/z [M+H]+計算值 485.2670，實測值 485.2670. 實例339 : 2-(4-乙醯基六氫吡畊-1-基）-4-[{[l-(4-氟苯基）-1Η-吡唑 _4_基]甲基}(曱基）胺基]-6·(1-甲基乙基）-5,6-二氫-7H-吡咯并 [3,4-d]癌咬-7-酉同 130670 -464- 200846001
F
按照類似一般程序1中所述之程序，及在藉矽膠層析（梯 度液5-40% MeOH在EtOAc中），接著為預備之LCMS (梯度液 25-45% CH3CN在含有10 mM NH4HC03之H20中）純化，且自 CH3CN/H20凍乾後，獲得標題化合物，為固體（163.0毫克， 62.8%)。HPLC 純度：>98% (215 毫微米），>97% (254 毫微米）， >97% (280 毫微米）；Rt : 1.58 分鐘；條件：Zorbax 018，梯度 液5_95% B，於4.5分鐘内，流率3_5毫升/分鐘，70°C，A: 0.05% TFA 在 H20 中，B : 0.05% TFA 在 CH3CN 中。1H NMR (400 MHZ， CD3OD) 5 ppm 1.29 (d，J = 7·03 Hz，6H)，2.10 (s，3H)，3.25 (s，3H)， 3.53-3.57 (m，2H)，3.58-3.62 (m，2H)，3.80-3.85 (m，2H)，3.86-3.91 (m， 2H)，4.46-4.55 (m，1H)，4·61 (s，2H)，4.78 (s，2H)，7·14-7·22 (m，2H)， 7.63-7.71 (m，3H)，8.13 (s，1H)· M.S· 507.2 (ESI)·對 C26H32FN802之 HRMS m/z [M+H]+計算值 507.2626，實測值 507.2622. 實例 340 : 2-(5,6-二氫咪唑并[l，2-a]吡畊·7(8Η)-基）-4-{[2-(4-氟笨 基）-l，l-二甲基乙基]胺基}-6-(l-甲基乙基）-5,6-二氫-7H-吡咯并 [3,4-d] 口密口定-7-酉同 130670 -465 - 200846001
按照類似一般程序1中所述之程序，及在藉矽膠層析（梯 度液5-40% MeOH在EtOAc中），接著為預備之LCMS (梯度液 40-60% CH3CN 在含有 1〇 mM NH4HC032H20 中）純化，且自
CH3CN/H2〇凍乾後，獲得標題化合物，為固體（20.0毫克， 8.85%)。HPLC 純度：>98% (215 毫微米），>98% (254 毫微米）， >98% (280 毫微米）；Rt : 1_67 分鐘；條件：Zorbax C-18，梯度 液5-95% B，於4.5分鐘内，流率3.5毫升/分鐘，70°C，A: 0.05% TFA 在 Η2 Ο 中，B : 0.05% TFA 在 CH3 CN 中。1 H NMR (400 MHz， CD3 〇D) 3 ppm 1.29 (d，J = 6·64 Hz，6H)，1.49 (s，6H)，3·35-3·37 (m，2H)， 4·11 (s，2H)，4.21 (t，J = 5.47 Hz，2H)，4.31 (t，J = 5.27 Hz，2H)，4.49-4.57 (m，1H)，5.09 (s，2H)，6.84 (s5 1H)，6.89-6.97 (m，2H)，7.01-7.08 (m，2H)， 7.62(5，1取]^18.464.2 田81).對（：25；«31卩叫0之1111]\/[8111/2 1>4+11]+ 計算值464.2568，實測值464.2571. 實例341 : 2-(4-乙醯基六氫吡啡小基）-4-(((7-氯基異喳啉-3-基） 甲基）(甲基）胺基）-6-異丙基-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-酮
130670 -466- 200846001 按知、類似一般程序！中所述之程序，自1β(7_氯基異喹啉_3_ 基）-Ν-甲基甲胺（中間物14〇)開始，及在藉預備之lcms (梯度 液35-55%CH3CN在含有10mMNH4HC〇3之吒〇中）純化，且自 CH3 CN/H2 Ο /東乾（管柱條件：X-Bridge 預備 c18 QBD，30 X 50 笔米’ 5微米粒子大小）後，獲得標題化合物，為固體（13 5〇
笔克 ’ 18.31%)。HPLC 純度：>96% (215 毫微米），>95% (254 毫微米），>95% (280 毫微米）;Rt: 1·31 分鐘；條件：zorbax c_18， 梯度液5-95% B，於4.5分鐘内，流率3.5毫升/分鐘，70°C，A ·· 0.05% TFA 在 Η2 Ο 中，B : 0.05% TFA 在 CH3 CN 中。1 H NMR (400 MHz? CD3OD) δ ppm 1.19 (d5 J = 7.0 Hz3 6H), 1.97 (s? 3H)5 3.32 (s5 3H)5 3.25-3.42 (m，4H), 3.50-3.68 (m，4H)，4.30-4.45 (m，1H)，4.61 (s，2H)，5.02 (s，2H)，7.75 (s，1H)，7.77 (dd，J = 9.0, 2.4 Hz，1H)，8.00 (d，J = 9.0 Hz， 1H)，8.25 (d，J = 2.4 Hz，1H)，9.29 (s，1H)· M.S· 508.3. (ESI) (MH+).對 C26H31C1N702 之 HRMS m/z [M+H]+計算值 5082150，實測值 508.2221.
實例342 : 2-(4-乙醯基六氫吡畊-1-基）·6-異丙基冰(甲基（(6-甲基 異峻淋-3-基）甲基）胺基比洛并[3,4-d]。密咬_7(6H)-酉同
按照類似一般程序1中所述之程序，自N-甲基-1-(6-甲基異 喳啉_3_基）甲胺（中間物141)開始，及在藉預備之LCMS (梯度 130670 -467- 200846001 液 25-45%CH3CN在含有 10mMNH4HCO32H2O 中）純化，且自 CH3CN/H20 凍乾（管柱條件：X-Bridge 預備 C18 OBD，30 X 50 毫米，5微米粒子大小）後，獲得標題化合物，為固體（45.4 毫克，40.4%)。HPLC 純度：>99% (215 毫微米），>99% (254 毫 微米），>99% (280 毫微米）；Rt : 1.31 分鐘；條件：Zorbax C-18， 梯度液5-95% B，於4.5分鐘内，流率3.5毫升/分鐘，70°C，A : 0 05% TFA 在 Η2 Ο 中，B : 0.05% TFA 在 CH3 CN 中。1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.19 (d? J = 7.0 Hz5 6H)5 1.98 (s? 3H)5 2.48 (s5 3H)5 3.30-3.44 (m，4H)，3.52-3.72 (m，7H)，4.30-4.45 (m，1H)，4·60 (s5 2H)，5.00 (s，2H)，7.47 (d，J = 8.4 Hz，1H)，7·58 (s，1H)，7·69 (s5 1H)，7.99 (d5 J = 8·4 Hz，1H)，9.21 (s，1H)· M.S· 488·3· (ESI) (MH+)·對 C27H34N7022 HRMS m/z [M+H]+計算值 488.2696，實測值 488.2768. 實例343 : 2-(4-乙醯基六氫吡畊-1-基）-6-異丙基-4-0奎啉-3-基曱 胺基）-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7(6H)_酮
按照類似一般程序1中所述之程序，及在藉預備之LCMS (梯度液25-45% CH3CN在含有10 mM NH4HC03之H20中）純 化，且自CH3 CN/H20凍乾後，獲得標題化合物，為固體（45.38 毫克，40.4%)。HPLC 純度：>99% (215 毫微米），>99% (254 毫 微米），>99% (280 毫微米）;Rt : 1.02 分鐘；條件·· Zorbax C-18， 130670 -468 - 200846001 梯度液5-95% B ’於4·5分鐘内，流率3.5毫升/分鐘，70°C，A : 0.05%TFA 在 H20中，B: 0.05%TFA 在 CH3CN中。iHNMR(400 MHz5 CD3 OD) δ ppm 1.17 (s? 3H)? 1.19 (s5 3H)5 1.98 (s5 3H), 3.00-3.50 (m，4H)，3.55-3.72 (m，4H)，4.00-4.20 (m，2H)，4·35 (m，1H)，4.77 (d，J = 5·9 Hz，2H)，7·58 (m，1H)，7·71 (m，1H)，7.94 (d5 J = 8.2 Hz，1H)，7.99 (d， J = 8.2 Hz，1H)，8.18 (dd5 J = 5·4, 4.1 Hz，1H)，8.27 (d，J = 1·6 Hz，1H)· M S· 460.2 (ESI) (MH+)· 實例344 : (R)-：2-(4-乙驢基六氫峨p井-l-基）冬異丙基_4_(ι·(ρ奎 基）乙胺基）-5Η-峨洛并[3,4-d>密淀-7(6Η)-酮（對掌異構物i)與實 例345 : (S)-2-(4-乙醯基六氫吡畊-1-基）冬異丙基-4-(1-(喳H 基）乙胺基）-5H-吡咯并[3、4-d]嘧啶-7(6H)-酮（對掌異構物2)
按照類似一般程序1中所述之程序，自1_卜查琳基）乙胺 鹽酸鹽（中間物142)開始，及在藉預備之對掌性HPLC (15%異 丙醇/庚烷；小OD管柱）純化，且自CH3CN/H20凍乾後，分 離兩種對掌異構物。 (R)-2-(4-乙基六氮p比喷-1-基）-6-異丙基-4-(1-(0奎琳-3-基）乙 胺基）-5H-吡洛并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-酮（對掌異構物1)係以固體 (1〇2毫克，59·8%)獲得。對掌性SFC純度：％% (OJ管柱，使 用 MeOH + 0.1%DMEA，Iso 在 20% 下）。HPLC 純度：>96%(215 毫微米），>96% (254毫微米），>97% (280毫微米）；Rt : 1·〇7分 130670 -469- 200846001 鐘；條件：Zorbax C-18，梯度液5-95% B，於4.5分鐘内，流 率 3.5 耄升 / 分鐘，7〇。〇，A : 0.05% TFA 在 Η2 Ο 中，B : 0.05% TFA 在 CH3CN 中。1H NMR (400 MHz，CD3OD)占 ppm 1.19 (dd，J = 7.0, 2.4 Hz，6H)，1.61 (d，J = 7.0 Hz, 3H)，1.96 (s，3H)，3.30-3.10 (m，4H)， 3.70- 3.43 (m? 4H)? 4.19 (d5 J = 2.4 Hz? 2H)? 4.36 (m5 1H)5 5.40 (m5 1H)5 7·58 (m，1H)，7.69 (m，1H)，7.96 (m，1H)，8.03 (d，J = 7·0 Hz，1H)，8.28 (d， J = 2.3 Hz5 1H)5 8.98 (d? J = 2.3 Hz5 1H). M.S. 474.2 (ESI) (MH+). (8)-2-(4-乙基六氮？比哨· -1-基異丙基-4-(1-(^奎？林-3-基）乙 胺基）-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-酮（對掌異構物2)係以固體 (45.5毫克，26.7%)獲得。對掌性SFC純度：96% (OJ管柱，使 用 MeOH + 0.1% DMEA，Iso 在 20% 下）。HPLC 純度：>96% (215 毫微米），>96% (254毫微米），>97% (280毫微米）；Rt : 1·〇7分 鐘；條件：Zorbax C-18，梯度液5-95% Β，於4.5分鐘内，流 率 3·5 毫升/分鐘，70°C，A: 0.05%TFA 在 H20 中，B: 0.05%TFA 在 CH3 CN 中。1 H NMR (400 MHz，CD3 OD) 5 ppm 1.20 (dd，J = 7·0, 2·3 Hz，6H)，1.61 (d，J = 7.0 Hz，3H)，1·96 (s，3H)，3.30-3.11 (m，4H)， 3.70- 3.44 (m，4H)，4.19 (d，J = 2·3 Hz，2H)，4·36 (m，1H)，5·40 (m，1H)， 7.58 (m，1H)，7.69 (m，1H)，7.96 (m，1H)，8·03 (d，J = 7·0 Hz，1H)，8.28 (d， J = 2·3 Hz，1H)，8.98 (d，J = 2.3 Hz，1H). M.S. 474.2 (ESI) (MH+)· 實例346: 2-(4-乙醯基六氫吡畊-1-基）-6-異丙基-4-(曱基（喳啉-3-基甲基）胺基）-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-酮 130670 -470- 200846001
按照類似一般程序1中所述之程序，自N-甲基-1-(喹啉-3-基）甲胺（中間物143)開始，及在藉預備之LCMS (梯度液 25-45% CH3 CN在含有10 mM NH4HC03之Η2 Ο中）純化，且自 鲁 CH；3 CN/H2 Ο ;東乾後’獲得標題化合物，為固體（121毫克， 41.9%)。HPLC 純度：>96% (215 毫微米），>95% (254 毫微米）， >95% (280 毫微米）；Rt : 2·14 分鐘；條件：Zorbax C-18，梯度 液5-95% B，於4.5分鐘内，流率3.5毫升/分鐘，70°C，A: 0.05% TFA 在 Η2 Ο 中，B : 0.05% TFA 在 CH3 CN 中。1 H NMR (400 MHz， CD3OD) 5 ppm 1·18 (d，J = 7.0 Hz，6H)，1·97 (s，3H)，3·32 (s，3H)， 3.32-3.43 (m，4H)，3·75-3·55 (m，4H)，4.37 (m，lH), 4.61 (s，2H)，5_05 (s， 2H)，7.57 (m，1H)，7.72 (m，1H)，7.94 (m，1H)，8.00 (d5 J = 8·2 Hz，1H)， 8.20 (d，J = 1·6 Hz，1H)，8·87 (d，J = 2·3 Hz，1H). M.S. 474.57 (ESI) (MH+ )·對 C2 6 H3 2 N7 02 之 HRMS m/z [M+H]+ 計算值 474.2539，實 測值 474.2611. 實例347 ·· 2-(4-乙醯基六氫吡畊-1-基）各異丙基-4-(曱基（(2-甲基 喳啉-3·基）甲基）胺基）-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-酮 130670 -471 - 200846001
按照類似一般程序1中所述之程序，自N-甲基-1-(2-甲基喹 啉-3-基）甲烯胺（中間物144)開始，及在藉預備之LCMS (梯度 液25-45%CH3CN在含有 10mMNH4HCO3tH2O 中）純化，且自 CH3CN/H20凍乾後，獲得標題化合物，為固體（67.00毫克， 18.79%)。HPLC 純度：>99% (215 毫微米），>99% (254 毫微米）， >99% (280毫微米）；1^:1.05分鐘；條件：2〇出狀018，梯度 液5-95% B，於4.5分鐘内，流率3·5毫升/分鐘，7〇°C，A ·· 0.05% TFA 在 Η2 Ο 中，B : 0.05% TFA 在 CH3 CN 中。1 H NMR (400 MHz， CD3OD) 5 ppm 1.18 (d，J = 6.3 Hz，6H)，1.95 (s5 3H)，2.67 (s，3H)， 3.35-3.20 (m，5H)，3.70-3.50 (m，4H)，4.37 (m，1H)，4.60 (s，2H)，5.00 (s， 2H)，7.48 (t，J = 7.4 Hz，1H)，7·66 (t，J = 7.4 Hz，1H)，7.90 (m，3H). M.S. 488.3 田81)(1^1^).對（：271134]^702之1111]\48 111々_+11]+計算值 488.2696,實測值 488.2768· 實例348 : 2-(4-乙醯基六氫吡畊-i-基）_4_汾6_氯基異喹啉_3_基） 曱基）(曱基)胺基）各異丙基-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-酮 130670 -472- 200846001
按照類似一般程序1中所述之程序，自1-(6-氯基異喹啉-3-基）-N-曱基曱胺（中間物145)開始，及在藉預備之LCMS (梯度 液30-50% CH3 CN在含有10 mM NH4HC03之η2 Ο中）純化，且自 Φ CH3CN/H20凍乾後，獲得標題化合物，為固體（62.0毫克， 30.0%)。HPLC 純度：>95% (215 毫微米），>98〇/〇 (254 毫微米）， >99% (280 宅微米），Rt : 1.60 分鐘，條件：Zorbax C-18，梯度 液5-95% B，於4.5分鐘内，流率3.5毫升/分鐘，70°C，A: 0.05% TFA 在 Η2 Ο 中，B : 0_05% TFA 在 CH3 CN 中。1 H NMR (400 MHz， CD3OD) δ ppm 1.19 (d，J = 6_6 Hz, 6H)，1.97 (s，3H)，3·32 (s，3H)， 3.30-3.42 (m，5H)，3·50-3·71 (m，4H)，4.32-4.45 (m，1H)，4·60 (s，2H)，5.02 (s，2H)，7·66 (dd，J = 8.6, 1.8 Hz，1H)，7·69 (s，1H)，8.09 (d，J = 1.8 Hz， 1H)，8·16 (d，J = 9.0 Hz，1H)，9.32 (s，1H). M.S· 508.3 (ESI) (MH+)·對 C26H31C1N702 之 HRMS m/z [M+H]+計算值 508.2222，實測值 508.2220. 實例349 . 2-(4-乙基六氮p比啡-1·基）-4-(((6-氣基異p奎淋-3-基） 曱基）(甲基）胺基）-6-異丙基-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7(6H)·酮 130670 •473 · 200846001
按照類似一般程序i中所述之程序，自1-(6-氟基異喹啉各 基）-N-甲基甲胺（中間物146)開始，及在藉預備之LCMS (梯度 液30-50% CH3 CN在含有1〇 mM NH4HC〇3之H2 〇中）純化，且自 _ CHS CN/H2 Ο殊乾後’獲得標題化合物，為固體（63 J)毫克， 30.9%)。HPLC 純度：>96% (215 毫微米），>97% (254 毫微米）， >96% (280 宅微米），Rt : 1.36 分鐘；條件：Zorbax C-18，梯度 液5-95% B，於4.5分鐘内，流率3.5毫升/分鐘，70°C，A: 0.05% TFA 在 H20 中，B : 0.05% TFA 在 CH3CN 中。1H NMR (400 MHz， CD3〇D) 5 ppm 1.19 (d，J = 6·6 Hz，6H)，1.97 (s，3H)，3·31 (s，3H)， 3.32-3.43 (m，5H)，3.52-3.71 (m，4H)，4.32-4.40 (m，1H)，4.56-4.65 (m， 鲁 2H)，5.02 (s，2H)，7.54 (d，J = 2.4 Hz，1H)，7.69 (s，1H)，7.74 (dd，J = 9·0, 2·3 Hz，1H)，8.10 (dd，J = 9·0, 5·9 Hz，1H)，9.31 (s，1H). M.S· 492.3 (ESI) (MH+ )·對 C2 6 H3! FN7 02 之 HRMS m/z [M+H]+ 計算值 492.2445，實 測值 492.2516. 實例350 ·· 2-(4-乙酿基六氫p比井-1-基）-4-(((7-1基異峻。林-3_基） 甲基）(曱基）胺基）·6-異丙基-5H-毗咯并[3,4-d]嘧啶酮 130670 -474 - 200846001
F
按照類似一般程序1中所述之程序，自氟基異喳啉_3_ 基）-Ν-甲基曱胺（中間物147)開始，及在藉預備之LCMS (梯度 φ 液30·50% CH3 CN在含有1〇 mM腿4 HCO3之$ Ο中）純化，且自 CH3 CN/H2 Ο凍乾後，獲得標題化合物，為固體（26 〇毫克， 14.37%)。HPLC 純度：>99% (215 毫微米），>98% (254 毫微米）， >99/ί> (280 宅 >(政米），Rt · 1.43 分鐘，條件：Zorbax C-18，梯度 液5-95% B，於4·5分鐘内，流率3.5毫升/分鐘，7(rC，A: 〇 〇5% TFA 在 H20 中，B : 0·05% TFA 在 CH3CN 中。1H NMR (400 MHz， CD3OD) (5 ppm 1.19 (d，J = 6·6 Hz，6H)，1.97 (s，3H)，3.30-3.42 (m，5H)， 3·34 (s，3H)，3.52-3.70 (m，4H)，4.30-4.45 (m，1H)，4_61 (s，2H)，5.03 (s， _ 2H)，7.69 (d，J = 2.7 Hz，1H)，7.76 (s，1H)，7.92 (dd5 J = 9.0, 2·7 Hz，1H)， 8.05 (dd，J = 9.0, 5·5 Hz，1H)，9.29 (s，1H). M.S· 492.3 (ESI) (MH+).對 C26H31FN702 之 HRMS m/z [M+H]+ 計算值 492.2445，實測值 492.2515. 實例351 : (R)-4-(l-(2-(4-乙醯基六氫吡畊-l-基）-6·異丙基尽酮基 -6,7-二氫-5Η-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基胺基）乙基）苯甲腈 130670 -475 - 200846001
按照類似一般程序1中所述之程序，自（RM-(1-胺基乙基） 苯甲腈鹽酸鹽（中間物148)開始，及在藉矽膠層析純化（0-10% MeOH/DCM)，接著為預備之 HPLC 純化（高 pH : Phenomenex Gemini C18，21.2x250毫米，5微米粒子大小，梯度液45-65% CH3CN在含有10mMNH4HCO3tH2O中，滯留時間8.87分鐘） 後，獲得標題化合物（0.139克，38.8%)，為固體。[a]D=+0.694 (c = 6.81 克 / 升）。HPLC 純度：>98% (215 毫微米），>98% (254 毫微米），>99% (280毫微米）；心：1.34分鐘；條件：Zorbax SB C-18 ;梯度液：05-95% B，於 4.5 分鐘内，70°C。A : 0.05% TFA 在 H20 中，B: 0.05%TFA 在 CH3CN 中。1HNMR(400MHz，CDC13) 5 ppm 1.27 (dd，J = 6.64, 1·56 Hz，6H)，1·60 (d，J = 7·03 Hz，3H)，2.12 (s， 3H)，3.31-3.44 (m，2H)，3·46-3·83 (m，6H)，4.06-4.19 (m，2H)，4.68 (五重 峰，J = 6·74 Hz，1H)，4.85 (d，J = 5.86 Hz，1H)，5.22-5.32 (m，1H)，7.45 (d， J = 8·20 Hz，2H)，7.63 (d，J = 8.20 Hz，2H). M.S_ 448.2 (ESI) (MH+).對 C24H3〇N7〇2 之 HRMS m/z [M+H]+ 計算值 448.24555，實測值 448.24569. 實例於2 : 2_(4_乙醯基·2_甲基六氫吡畊小基）冬異丙基冰卜奎啉
_3_基甲胺基）-5Η-外1： 17各并[3,4-d]嗜咬_7(6Η)-酮 130670 -476 - 200846001 按照類似一般程序1中所述之程序，自1-(3-曱基-六氫吡畊 -1-基）-乙酮鹽酸鹽（中間物151)開始，獲得標題化合物，為固 體。HPLC: 96.65%，Rt : 9·014 分鐘。iHNMR (400 MHz，CDC13) δ ppm 0.92-1.16 (m5 3H) 1.25 (d? J = 6.63 Hz5 6H) 2.11 (d5 J = 16.00 Hz5
3H) 2.59-2.76 (m 0.5H) 2.93 (dd，J = 13.27, 3·51 Hz，0.5H) 3.05-3.26 (m， 1H) 3.33 (dd，J = 13.27, 3.51 Hz，0.5H) 3.54 (d，J = 13.27 Hz，0.5H) 3.70 (d5 J = 9.37 Hz5 0.5H) 4.12 (s5 2H) 4.32 (d? J = 13.27 Hz3 0.5H) 4.54 (d5 J =13.27 Hz, 1H) 4.6CM.77 (m，2H) 4.83-5.08 (m，3H) 5.18 (d，J = 4.68 Hz, 1H) 7·57 (t，J = 7.42 Hz，1H) 7·73 (t，J = 7·42 Hz，1H) 7.78 (d，J = 8.20 Hz， 1H) 7.99-8.19 (m，2H) 8.93 (寬廣 s·，1H). M.S·(計算值）：472.58 (MH+)，M.S.(實測值）：472.66 (ESI) (MH+)·
130670 477 -

Claims (1)

  1. 200846001 十、申請專利範圍： 1. -種式I化合物，其藥學上可接受之鹽，其非對映異構物、 對掌異構物或混合物：
    其中： R1與R2係獨立選自氫、Cp6烷基-c(=〇)…烷基、4·6 烯基、C：3·7環烷基、C：3·7環烷基-C〗·6烷基、與苯基稠合之 C3·7環烧基、與苯基及〇2_6雜芳基稠合之q ?環燒基、q Μ 雜裱基〜^-“雜環基^巧烷基〜仏-⑼芳基〜仏-⑶芳基^^ 烷基，或R1與R2和連接至其上之氮一起形成C29雜環基； 其中5亥C! · 6烧基-c(=0)-、C! - 6院基、c2 - 6稀基、c3 · 7環烧基、 C3_7環烧基-Ch烷基、與苯基稠合之（^7環烷基、c卜Μ雜 環基、（^-14雜環基-Cu烷基、c6_1()芳基、c6_10芳基-Cu 烧基及C；2 _9雜環基係視情況被一或多個基團取代，取代基 選自鹵素、氰基、硝基、cv6烷氧基、c1Mi烷氧基、Ci 6 烷基、函化心^烷基、c3_6-環烷基、c3_6環烷氧基、c3 6 環烷基 Α·4 烷氧基、-(〇12)111-〇:(=〇)狐7118、-(〇12)111-8(=〇)2-NR7R8、-(CH2)mNH-C(=0)NR7R8、-(CH2)m-N(R7)CH>)R8、 -(CH2)m-N(R7)C(=0)-0R8 ^ -(CH2)m-C(=0>0R7 > (CH2 )m .C(=0)R^ ^ -(CH2)m-S(=0)2R7、-(CH2)m-S(=0)R7、-(CH2)m-SR7、-(CH2)m-〇-CH>)-R7、（CH2)m-〇R7、-(CH2)m_NR7R8、羥基、Ch4雜環基 -〇)-4_烧基、苯基、苄基、苯基乙基，其中該（：1_14雜環基_〇)_4- 130670 200846001 烧基、笨基、苄基或笨乙基視情況被一或多個基團取代， 取代基選自鹵素、氰基、硝基、酮基、Cl_6烷氧基、Ci 4 鹵烧氧基、cv6烷基、鹵化Cl_6烷基、〇3-6_環烷基、c3 6 環烷氧基、-(CH2)m-C(=0)NR7R8、-C(=0)-(CH2)m-NR7R8、 -(CH2)m-S(=0)2NR7R8、-(CH2)mNH-C(=0)NR7R8、-(CH2)m,N(R7)- C(=0)R8 . -(CH2 )m -N(R7 )C(=0)-0R8 > -(CH2 )m -C(-0)-0R7 . -(CH2)m.C(=0)R7 > -(CH2)m-S(=0)2R7 ^ -(CH2 )m-S(=0)R7 > -(CH2)m-SR7、-(CH2)m-0-C(=0)_R7、-(CH2)m-OR7、（CH2)m-NR7R8 及羥基； R3與R4係獨立選自氫、Cl-6烷基、C2_6烯基、C38環烷 基、c3-8環烷基_Cl_6烷基、c6M()芳基、c6_i()芳基-Ci 6烷基、 Cm雜環基及C3·6雜環基-Ch烷基；或R3與R4和連接至其 上之氮一起形成（：2_9雜環基；其中該(^-6烷基、C2_6烯基、 c3_8環烷基、c3-8環烷基-Cl_6烷基、c6_1〇芳基、C6 i〇芳基 -Ch烧基、C：3·6雜環基、Cm雜環基-Cb6烷基及C2_9雜環基 係視情況被一或多個基團取代，取代基選自Ci 6烷基、南 化匸卜6烷基、羧基、鹵素、氰基、硝基、酮基、烷氧 基、C〗—4鹵烷氧基、羥基、c3 6環烷基-Ci 4烷氧基、c3 6 雜環烷基、-(CH2 )m -C(=〇)NR7 R8、-C(=〇)-(CH2 )m -NR7 R8、-(CH2 )m. S(=0)2NR7R8 > -(CH2)mNH-C(=0)NR7R8 > -(CH2 )m-N(R7 )C(=0)R8 > KCH2)m-N(R7)C(=0>〇R8 . -(CH2)m-C(=0)-0R7 > -(CH2 )m-C(=0)R7 ^ -(CH2 )m -S(=0)2 R7、-(CH2 )m -0-C(=0)-R7、-(CH2 )m OR7 及 -(CH2)m-NR7R8 ; R係選自氮與C〗_ 6烧基、C3 _ 7 -環烧基、Cl _ 6雜環基、雜 方基及C6 - 1 〇方基，視情況被一或多個基團取代，取代基選 130670 200846001 自0H ' CV4烷氧基、鹵化Ci 4烷氧基及鹵素； R7與n8係獨立選自·Η、〇:卜6烷基、c6-10芳基、c卜5雜環 基及Cs-6環烷基-C〇_4烷基，其中該(^_6烷基、C6-10芳基、 Cl-5雜環基及c3_6環烷基-Cg_4烷基係視情況被一或多個基 團取代，取代基選自-OH、甲氧基、乙氧基及_素；且 ^^為 〇, 1，2 或 3， 其附帶條件是，R1，R2, R3及R4之至少一個不為氫， _ 其進一步附帶條件是，該化合物不選自5_[2_(4_{4_[(4_氯苯 基）胺基]各異丙基-7-酮基-6,7-二氫-5H·吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-基}六氫吡啡_1_基）-2·酮基乙基]四氫咪唑-2,4-二酮； 2-胺基-4-苯胺基-5,6-二氫-7H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7-酮； H4-[(4-氯苯基）胺基]-6,7·二氫_6_屮甲基乙基）-7，基_5H-吡咯 并[3,4脅密啶-2-基]冰[2-(經亞胺基）-1_酮基丙基 >六氫吡喷； 4_[(4_氯笨基）胺基]_5,6_二氫_2_(4_嗎福,林基）各叫‘嗎福p林基） 乙基]-7H-吡略并[3,4-d]嘧啶-7-酮； _ 4七胺基苯基）胺基]-5,6-二氫-5-亞胺基-6-丙基-2-(1·四氫吡咯 基）-7Η^比嘻并[3,4_d]哺咬-7-酮； 5,6-一氫-5-亞胺基-6-丙基-4-(丙胺基）-2-〇四氫吡咯基）-7凡吡 咯并[3,4-d]嘧啶-7-酮； 5-胺基部-六氫吡啶基）冰(丙胺基>7Η-吡咯并[3,4脅密啶-7_ 酮； 4,5-二胺基冬(1-六氫吡啶基）_7Η-吡咯并[3,4_d]嘧啶丨酮； 5-胺基冰(1-六氫吡啶基峰仏凹氫吡咯基）_7H•吡咯并[3如]嘧 啶-7-酮； 130670 200846001 5-胺基-4-(丙胺基）-2-(1-四氫ρ比洛基）-7Η·ρ比嘻并[3,4-d]哺唆-7· 酮； 4.5- 二胺基-2-0四氫吡咯基）-7Η-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7-酮； N-[6,7_二氫-7-酮基-6-苯基-4-(1-六氫吡啶基）-5H-吡咯并[3,4-d] 嘧啶-2-基]-N-苯基-苯甲醯胺； 5-[(二甲胺基）亞甲基]_5,6-二氫·6·苯基-2•(苯基胺基）冬(1_六氫 吡啶基）·7Η-ρ比略并[3,4-d]嘧啶-7_酮； 2,4-雙（二甲胺基）-5,6_二氫各苯基·7H_吡咯并[3,4_d]嘧啶_7•酮； 5.6- 二氫-6-苯基-2-(苯基胺基）-4-(1-六氫吡啶基）_7Η-吡咯并 [3,4-d]嘧啶-7-酮； 5,6 一氫-6-曱基-2,4-二-1-六氫峨唆基·7Η-ρ比洛并[3,4-d>密咬-7_ 酮； 4-苯胺基各丁基-2-(丁基胺基>5，卜二氫_7Η-吡咯并[3,4_d]嘧啶 •7-酮； 4苯胺基·2-對-甲氧苯胺基-5,6•二氫各(對-甲氧苯基）·7η_吡咯 并[3,4-d]^。定-7-酮； 2-苯胺基-5,6-二氫冰(對-羥基苯胺基）各苯基_7凡吡咯并[3,4_d] 嘧啶-7-酮； ，4笨胺基·5,6-—氫七苯基-7H-外b略并[3,4-d>密咬-7-酮； 4-[(2-氯乙基）胺基]_5,6•二氫_6•苯基六氫吡啶基n各并 [3,4-d]嘧啶-7-酮； 4-苯胺基-5,6_二氫-6-(脅+田_ #甘、。 ^ L (對-甲虱本基）-2-嗎福啉基-7H-吡咯并 [3,4-d]哺贫-7-酮； 4-本 基 _5,6-二氮® \ 〇 卜 4 0 I對-曱虱苯基）-2-六氫吡啶基-7H-吡咯并 130670 -4- 200846001 [3,4-d]嗜咬 酮； 5,7-二氫_2,4-二嗎福琳-7-酮基-6H-吡咯并[3,4-d]嘧啶_6_醋酸2· 經乙基酉旨； 6-苄基-5,6-二氫-2,4-二嗎福啉々Η-吡咯并[3,4_d]嘧啶-7-酮； 5,6_二氫-2,4·二嗎福啉各苯基·7Η-吡咯并[3,4_d]嘧啶酮； 5.6- 二氫4(2-羥乙基）-2，冬二六氫吡啶基-7H-吡咯并[3,4-d]嘧啶 -7-酉同；及 5.6- 二氫-6_苯基_2，冬二小六氫吡啶基_7Η-吡咯并[3,4_d]嘧啶·7· _。 2·如請求項丨之化合物，其中 R為氣或c卜4烧基；且 R2為C2-10雜芳基-Ch烷基、c3-6雜環烷基或c6_1()芳基 -Ch燒基，其中該c21G雜芳基_Ch烷基、c3_6雜環烷基及 C6_io芳基-(^-4烷基係視情況被一或多個基團取代，取代基 選自_素、氰基、硝基、Ci-4烷氧基、CV6烷基、鹵化Ch φ 燒基、C3-6環烷基、C3-6環烷氧基、-(CH2)m-C(=0)NR7R8、 "(CH2)m-S(=〇)2NR7R8 ^ (CH2)mNH-C(=0)NR7R8 ^ -(CH2 )m-N(R7 > C(=0)R8、_(CH2)m-N(R7)C(=0)-0R8、-(CH2)m-C(=0)OR7、 -(CH2)m-C(=〇)R7、.(CH2)m-S(=0)2R7、-(CH2)m-S 卜 0)R7、 _(CH2)m-SR7、-(CH2)m-0C(=0)-R7、_(CH2)m-OR7、-(CH2)m-NR7R8、 罗二基、本基、+基、苯基乙基、鹵化苯基、鹵化字基及鹵 化笨基乙基，其中該苯基、苄基、苯基乙基、_化苯基、 齒化爷基及i化苯基乙基係視情況被一或多個基團取 代’取代基選自，OH、甲氧基、乙氧基、_化(^_6烷基及 130670 200846001 c卜6烷基，其中該^與圮係獨立選自、〇卜6烷基、c6 芳基、C〗—5雜環基及c3_6環烷基-C〇_4烷基，其中該用於定 義R7與R8之Cb6烷基、c6_1(3芳基、CV5雜環基及c3_6環烷 基-C〇_ 4烷基係視情況被一或多個基團取代，取代基選自 •0H、甲氧基、乙氧基及鹵素。 3·如請求項1之化合物，其中 化為氫或(1；卜4烧基；且&2係選自環戊基、1〇，11_二氫-5^1-笨并[4,5]環庚[1，2七]吡啶-5-基、笨基、四氫莕基曱基、1/7_ 二氮雙環并[4.3.0]壬-2,4,6,8-四烯-8-基甲基、6,7-二氮雙環并 [3.3.0]辛_7,9-二烯各基甲基、噚二唑基甲基、崎唑基甲基、 2,3-二氫-1H-莽基、1，2,3,4-四氫p奎琳基甲基、p奎p林基甲基、 異喹琳基曱基、四氫吡咯基、吡唑基甲基、二氫苯并呋喃 基甲基、吡啶基曱基、咣基曱基、異咣基曱基、吲哚基曱 基、苯并嘧唑基甲基、芊基及苯基乙基，其中該環戊基、 10，11-二氫-5H-苯并[4,5]環庚[l，2-b]p比咬-5-基、苯基、四氫莕 基甲基、1/7-二氮雙環并[4·3_0]壬·2,4,6,8-四烯各基甲基、6,7_ 一氮又玉衣弁[3·3·0]辛-7,9-二細-8-基甲基、ρ号二。坐基甲基、口号 全基曱基、2,3-一氮-1Η-印基、1，2,3,4-四氯口奎ρ林基曱基、峻 淋基甲基、異喹琳基曱基、四氫吡咯基、吡唑基甲基、二 氫苯并呋喃基甲基、吡啶基甲基、吭基甲基、異咬基甲基、 啕哚基甲基、苯并嘧唑基曱基、苄基及苯基乙基係視情況 被一或多個基團取代，取代基選自鹵素、氰基、硝基、Ci _4 烷氧基、（V6烷基、函化Cb6烷基、C3_6雜環烷基、〇：3_6環 燒基、Cs-6環烷基-C!—4烷氧基、C3_6環烷氧基、 130670 200846001 -(CH2)m-C(=0)NR7R8、-(CH2)m-S(=0)2NR7R8 、——(CH2)mNH- C(=0)NR7R8、-(CH2)m-N(R7)C(=0)R8、-(CH2)m-N(R7)C(=0)-0R8、 -(CH2)m-C(=0)-0R7、-(CH2)m-C(K))R7、-(CH2)m_S(=0)2R7、 .(CH2 )m -S(=0)R7 ^ .(CH2 )m -SR7 > -(CH2 )m .〇-C(=0)-R7 ^ (CH2)m-OR7、-(CH2)m-NR7R8、羥基 '苯基、苄基、苯基乙基、 鹵化苯基、鹵化苄基及齒化苯基乙基。 4.如請求項1之化合物，其中 R1為氫或Ci-4烷基；且R2係選自環戊基、10，11-二氫-5H-苯并[4,5]環庚[l，2-b]吡啶-5-基、苯基、四氫莕基甲基、1，7-二氮雙環并[4.3.0]壬-2,4,6,8-四烯-8-基甲基、6,7-二氮雙環并 [3.3.0]辛-7,9-二烯-8-基甲基、崎二唑基甲基、口咢唑基甲基、 2,3-二氫-1H-茚基、1，2,3,4-四氫喳啉基甲基、喹啉基甲基、 異喹啉基甲基、四氫吡咯基、吡唑基甲基、二氫苯并呋喃 基甲基、吡啶基曱基、咣基甲基、異啖基甲基、⑼哚基曱 基、苯并嘧唑基甲基、苄基及苯基乙基，其中該環戊基、 10，11-二氫-5H-苯并[4,5]環庚[1，2七]吡啶-5-基、苯基、四氫莕 基甲基、1，7-二氮雙環并[4.3.0]壬-2,4,6,8-四烯-8-基甲基、6,7-二氮雙環并[3.3.0]辛-7,9-二烯-8-基甲基、噚二唑基甲基、嘮 唑基曱基、2,3-二氫-1H-茚基、1，2,3,4-四氫喹啉基甲基、喳 啉基曱基、異喳啉基甲基、四氫吡咯基、吡唑基甲基、二 氫苯并呋喃基甲基、吡啶基甲基、咬基甲基、異咬基甲基、 啕哚基甲基、苯并嘧唑基曱基、芊基及苯基乙基係視情況 被一或多個基團取代，取代基選自羥基、甲氧基、乙氧基、 甲氧基曱基、環丙基甲氧基、鹵素、甲基、乙基、苯基、 130670 200846001 卞基、苯基乙基、鹵化苯基、鹵化罕基及iii化苯基乙基。 5·如請求項1之化合物，其中R1與R2和連接至其上之氮一起 形成C3-6雜環烷基，其中該C3_6雜環烷基係視情況被一或 多個基團取代，取代基選自鹵素、氰基、硝基、q -4烷氧 基、烷基、i化^^烷基、c3_6環烷基、c3_6環烷氧基、 -(CH2)m-C(=0)NR7R8、-(CH2)m-S(=0)2NR7R8、-(CH2)mNH-C(=0)NR7r8、-(CH2)m-N(R7)C(=0)R8、-(CH2)m-N(R7)C(=0)-0R8、 -(CH2 )m -C(=0)-0R7、-(CH2 )m -C(=0)R7、-(CH2 )m -S(=0)2 R7、-(CH2 )m -S(=0)R7、-(CH2)m-SR7、-(CH2)m-0-C(=0)-R7、-(CH2)m-OR7、 _(CH2)m-NR7R8、羥基、C2_9雜環基、苯基、苄基、苯基乙 基、i化苯基、鹵化苄基及i化苯基乙基，其中該c2_9雜 環基、苯基、苄基、苯基乙基、齒化苯基、鹵化苄基及鹵 化苯基乙基係視情況被一或多個基團取代，取代基選自羥 基、甲氧基、乙氧基、甲氧基甲基、環丙基甲氧基、鹵素、 甲基、乙基、苯基、苄基、苯基乙基、_化苯基、鹵化芊 基及i化苯基乙基。 6·如請求項1之化合物，其中Ri與R2和連接至其上之氮一起 形成四氫吡咯基、嗎福啉基或一氮四圜基，其中該四氫吡 咯基、嗎福琳基及一氮四圜基係視情況被一或多個基團取 代，取代基選自甲氧基、乙氧基、_素、甲基、乙基、喳 啉基、異喹啉基、嘮二唑基、苯基及苄基；其中該喳啉基、 異4琳基、吟二唑基、苯基及苄基可視情況經取代，取代 基得自i素、氰基、硝基、Cl-4烷氧基、Ci 6烷基、鹵化 Ci-6烷基、C3_6環烷基、c3_6環烷氧基、_(CH2)m-C(=0)NR7R8、 130670 200846001 -(CH2 )m -s(=0)2 NR7 R8 、 <CH2)mNH-C(=0)NR7R8、-(CH2)m- N(R7)C(=0)R8、-(CH2)m-N(R7)C(=0)-0R8、-(CH2)m-C(=0)-0R7、 (CH2)m-C(=0)R7 ^ .(CH2)m-S(=0)2R7 > -(CH2 )m-S(=0)R7 ^ -(CH2)m-SR7、-(CH2)m-0-C(=0)-R7、（CH2)m-OR7、-(CH2)m-NR7R8、羥基、 苯基、苄基、苯基乙基、鹵化苯基、_化芊基及鹵化苯基 乙基。 7·如請求項1-6中任一項之化合物，其中R3為氫，且R4為嗝啶 基或Ci-4烷基，其中該嗝啶基與Cl_4烷基係視情況被一或 多個基團取代，取代基選自曱基磺醯基、二甲胺基、甲胺 基、乙醯胺基、羥基、甲氧基、乙氧基、鹵素、甲基、乙 基、2-酮基四氫吡咯小基、四氫呋喃基、苯基、鹵化苯基、 峨啶基、齒化吡啶基、齒化苄基及苄基。
    8·如清求項1-6中任一項之化合物，其中R3與R4和連接至其上 之氮一起形成C2_9雜環基，其中該c2_9雜環基係視情況被 一或多個基團取代，取代基選自c16烷基、鹵化c16烷基、 鹵素、甲氧基、乙氧基、嗎福淋基、經基、_(CH2)m_ C(=0)NR^R« . -C(=〇HCH2)m-NR^R« > -(CH2)m-S(=〇)2NR^. 、_(CH2)m_c(=〇)R7、偶)』=〇从7及 仰2)m-NR7R8 ;其中R%r8係獨立選自_H、Ci4基及一 環烧基-C〇 · 4燒基；且m為0，1，2或3。 9.如請求項μ6中任一項之化合物，其中R3與R4和連接至其上 之氮-起形成基團，選自六氫吡畊基、六氫吡啶基、六氫 十坐并[3,4_φ比，井_3_酮_7_基、六氮_峨嘻并似-收井么基、 3-酮基六氫t井·μ基、Μ二氮七圜烧]•基、2,5.二氮雙環并 130670 200846001 [2·2_1]庚-2-基、6-酮基六氫tr比洛并[1，2却比口井-2(1H)-基、5,6-二 氫-[1，2,4]二吐并[4,3小比_ ·7-(8Η)-基、嗎福淋基及四氫p比略 基，其中六氫吡畊基、六氫吡啶基、六氫唑并[3,木咖比 畊-3-酮-7·基、六氫吡咯并[i，2-a]吡畊-2-基、3-酮基六氫吡呼 小基、1，4-二氮七圜烷小基、2,5-二氮雙環并[2.2.1]庚-2-基、 6-酮基六氫吡咯并[i，2-a]吡畊-2(1H)-基、5,6-二氫[1，2,4]三唑并 [4»比併-7-(811)-基、嗎福淋基及四氫|?比嘻基係視情況被一 或多個基團取代，取代基選自甲基、乙基、異丙基、環丙 基乙®^基、壤丙基魏基、異丙基幾基、乙基魏基、乙酶 胺基、甲磺醯基及二曱胺基羰基甲基。 10·如請求項1_9中任一項之化合物，其中 R為正-丙基或異丙基。 11. 如請求項1·1〇中任一項之化合物，其中 各R7與R8係獨立選自-H與C卜6烷基。 12. 如請求項μ1〇中任一項之化合物，其中 各R7與r8係獨立選自-H、Ci6烷基、c6_1〇芳基、（：卜5雜 環基及c3_6環烷基_c〇_4烷基，其中該Cl_6烷基、c6_10芳基、 Ci-5雜環基及C3_6環烷基-CG_4烷基係視情況被一或多個基 ®取代’取代基選自-OH、曱氧基、乙氧基及鹵素。 13·如請求項μΐ2中任一項之化合物，其中 m為〇。 14·如請求項中任一項之化合物，其中 m為1 0 15·如請求項μΐ2中任一項之化合物，其中 130670 200846001 m為2 〇 16· —種化合物，其係選自： 2- (4-乙酸基六氫吡畊+基）各異丙基冬(1，2,3,本四氫莕小基 胺基）-5,6-二氫-7H-吡咯并[3,4脅密啶酮； 3- {[2-(4-乙醯基六氫吡畊小基）各異丙基π酮基-6,7_二氫 -5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶+基]胺基}-2-苯基丙酸乙酯； 2-(4-乙酸基六氫吡畊+基）_4_[芊基（四氫呋喃_2_基甲基）胺 基]各異丙基-5,6-二氫-7H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7-酮； 2-(4-乙酿基六氫峨畊+基）冰[環戊基（4_氟基苄基）胺基]_6_ 異丙基-5,6-二氫·7Η-峨洛并[3,4-d]嘧咬-7-酮； 2-(4-乙醯基六氫吡啡+基）冰{[μ屮第三-丁基苯基）乙基] 胺基}·6·異丙基-5,6-二氫-7Η-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7-酮； 2-(4-乙II基六氫吡畊+基異丁基苯基）乙基]胺 基}·6-異丙基·5,6-二氫-ΤΗ-?比嘻并[3,4-d],唆-7-酮； 2-{[2-(二甲胺基）乙基]胺基}各異丙基冰{[(冬甲基苯基）(苯 基）甲基]胺基}-5,6-二氫-711-外卜各并[3,4脅密唆-7-酮； 2-(4-乙酸基六氫吡啡·μ基）冰{[2-(4_氯苯基）丙基]胺基}各 異丙基-5,6-二氫-7Η-ρ比洛并[3,4-d]嘧咬-7-酮； 4- {[(4_氯苯基）(苯基）曱基]胺基卜2][2_(二曱胺基)乙基]胺 基}-6-異丙基-5,6_二氫-711-?比σ各并[3,4-dp密咬·7-酮； 2·(4-乙酸基六氫吡畊4•基>6•異丙基·異丙基苯 基）-2·甲基丙基]胺基}·5,6·二氫-7凡吡咯并[3,冬d]嘧啶；酮； 2-(4-乙醯基六氫吡畊_丨·基）各異丙基冰{[(1R)小(冬甲氧苯 基）乙基]胺基}-5,6-二氫-7Η-ρ比略并[3,4-d]嘴咬-7-酮； -η - 130670 200846001 2-(冬乙醯基六氫吡畊+基）_4-{[2-(4-氟苯基）小甲基乙基]胺 基}-6-異丙基·5,6-二氫-7Η-ρ比嘻并[3,4-dp密咬-7-酮； 2-(4-乙醯基六氫吡畊-1-基）-6-異丙基_4-{[1-(3-苯基_1，2,4_嘮 二唑-5-基）乙基]胺基}-5,6-二氫-7H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7-酮； 2-(4-乙醯基六氫吡畊-μ基）冬{[2-(4-氟苯基）-1，1-二甲基乙 基]胺基}-6-異丙基-5,6-二氫-7H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7-酮； 2-(4-乙醯基六氫吡哜-μ基）_4-({[l-(4-氯苯基）環丁基]曱基} 胺基）-6-異丙基-5,6-二氫-7H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7-酮； 2-(4-乙醯基六氫吡畊-1-基）_4-{[2-(4·氯苯基）-2-甲基丙基]胺 基}-6-異丙基-5,6-二氫_7H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7-酮； 4-{[雙（4-氟苯基）曱基]胺基}-2-{[2-(二曱胺基）乙基]胺 基}-6-異丙基-5,6-二氫-7H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7-酮； 4·{[(4-氯苯基）(苯基）甲基]胺基卜2-(4-乙基六氫吡畊-1-基）-6-異丙基-5,6-二氫-7H-p比略并[3,4-dp密嗅-7-酮； 4-{[(4-氯苯基）(苯基）甲基]胺基卜2_[[2·(二甲胺基）乙基](曱 基）胺基]-6-異丙基-5,6-二氫-7H-p比洛并[3,4-dp密咬-7-酮； 4-{[(4-氣苯基）(苯基）甲基]胺基}各異丙基-2-(5-甲基-2,5-二 氮雙環并[2.2.1]庚-2-基）-5,6-二氫-7H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7-酮； 2-{[2-(二甲胺基）乙基]胺基}-4-[(9-氟基-10，11_二氫-5H-苯并 [4.5] ¼庚[l，2-b]p比c定-5-基）胺基]-6·異丙基-5,6-二氫比洛并 [3,4-d]嘧啶-7-酮； 2-{[2·(二甲胺基）乙基]胺基H-[(7-氟基-10，11-二氫-5H-苯并 [4.5] 環庚[l，2-b]吡啶-5-基）胺基]-6-異丙基-5,6-二氫-7H-吡咯并 [3,4-d]嘧啶-7-酮； 130670 •12- 200846001 4·{[雙（4-氟苯基）曱基]胺基}-6-異丙基-2-(5-甲基-2,5-二氮 雙環并[2.2.1]庚-2-基）-5,6-二氫-7H-?比略并[3,4-dp密咬-7-酮； 4·{[雙（4-氟苯基）曱基]胺基卜2-[[2-(二甲胺基)乙基](甲基） 胺基]-6-異丙基-5,6-二氫-7Η-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7-酮； 2·(4·乙醯基六氫ττ比畊小基）_6·異丙基_4-({1-[4-(三氟甲氧基） 苯基]乙基}胺基）-5,6-二氫-7Η-ρ比洛并[3,4-dp密咬-7-酮； 2-(4-乙醯基六氫吡畊小基）_4-{[1-…乙氧苯基）乙基]胺 基}·6·異丙基-5,6·二氫嘻并[3,4-d>密咬-7-酮； 2-(4-乙醯基六氫吡畊小基）_4-{[(4-氯苯基）(環丙基）曱基]胺 基}-6-異丙基-5,6-二氫-7H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7-酮； 2-(4-乙醯基六氫吡畊小基）—6_異丙基冰({i-[4-(三氟甲基）苯 基]乙基} 基）_5,6-—鼠-7H-P比鳴"弁[3,4-d]。密σ定-7-酉同； 2-(4-乙醯基六氫吡啼小基>6_異丙基斗{[^…丙基苯基）乙 基]胺基}-5,6-二氫-7H-p比洛并[3,4-d]嘧咬-7-酮； 2-(4-乙醯基六氫吡畊小基異丙基4_{[4-(三氟甲氧基） 苄基]胺基}-5,6-二氫-7H-p比略并[3,4-d]嘴唉-7-酮； 2-(4-乙醯基六氫吡畊小基>6_異丙基冰卜(三氟甲基）苯 基]丙基}胺基）-5,6-一氮-7H-p比略并[3,4-d]^咬-7-嗣； 2-(4-乙醯基六氫吡畊小基）冰{[反式-2普氯苯基）環戊基] 胺基卜6-異丙基-5,6_二氫-7H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7-酮； 2-(4_乙醯基六氫吡畊小基）各異丙基冰爪⑻小(4_曱基苯 基）乙基]胺基}-5,6-二氫-7H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7-酮； {[2-(4-乙酿基六氫吡畊-μ基）各異丙基；酮基 '、二氫_5H_ 峨洛并[3,4-d；H定+基]胺基}[4_(三氟甲基)苯基]酷酸； 130670 -13- 200846001 2-(4-乙醯基六氫吡畊基）冬異丙基-甲基苯基）丙 基]胺基}-5,6-二氫-7H-nb 嘻并[3,4-d] t定-7-酮； 2-(4-乙醯基六氫吡畊基）_6•異丙基冰{[(〗·甲基·^本四 氫4淋-6-基）曱基]胺基卜5,6-二氫-7Η-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7-酮； 2-(4-乙醯基六氫吡畊+基）·4_[2_乙基_2—(4_甲基苯基）肼 基]各異丙基-5,6-二氫-7Η-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7-酮； 2-(4-乙酸基六氫吡畊基）各異丙基-4_{[1-(4_異丙基苯基） 乙基]胺基}-5,6-二氫·7Η-吡略并[3,4-d]嘧咬-7-酮； 2·(4-乙II基六氫峨畊小基）冰{[2·(4_氯苯基）乙基]胺基卜6_ 異丙基-5,6-二氫-7Η-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7-酮； 2-(4-乙醯基六氫吡畊+基）各異丙基冬{[2-(4_甲基苯基）乙 基]胺基}·5,6-二氫-7H-p比略并[3,4-d辣。定-7-酮； 2-(4-乙醯基六氫吡畊小基>6_異丙基斗[(4_異丙苄基）胺 基]-5,6-二氫-7H-p比略并[3,4-d]嘴唆-7-酮； 4-[2-(4-氣芊基）四氫吡咯基]各異丙基_2_[(2_甲氧基乙基） 胺基]-5,6-二氫-7H-p比嘻并[3,4-d>密咬-7-酮； Ν·[2-({4-[2-(4-氯苄基）四氫吡咯+基]_6·異丙基_7_g同基分 二氫-5H-P比嘻并[3,4-d]嘧啶-2-基}胺基）乙基]乙醯胺； 2-(4-乙醯基六氫吡畊小基）冰[2_(2_氯苄基）四氫吡咯·r 基]-6-異丙基-5,6-二氫-7H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7-酮； 2-(4-乙醯基六氫吡畊-丨·基）各異丙基冬[2·(4·甲苄基）四氫 吡咯-1-基]-5,6-二氫-7Η-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7-酮； 2-(4-乙醯基六氫吡哺小基）冰[2-(3-氣苄基）四氫吡咯小 基>6-異丙基-5,6·二氫-7H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7-酮； 130670 -14- 200846001 4-[2-(4-氣芊基）四氫吡咯+基]各異丙基_2_(3_酮基六氫吡 畊_1_基）-5,6·二氣-7H-吡咯并[3,4_d]嘧啶-7-酮； 2-(4-乙醯基六氫吡喷+基）·本[2-屮氯芊基）四氫吡咯+ 基]-6-異丙基-5,6-二氫-7H-P比洛并[3,4-d]哺咬-7-酮； 2-(4-乙醯基六氫吡畊+基）_4_[辛基（環丙基曱基）胺基]_6· 異丙基-5,6-二氫-7H-吡咯并[3,4_d]嘧啶-7-酮； 2-(4-乙醯基六氫吡畊小基）冰[2·…氯苯基）四氫吡咯+ 基]-6-異丙基-5,6-二氫-7H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7-酮； 2-(4·乙醯基六氫吡畊+基>4-{[1_(4_氯苯基）乙基]胺基}各 異丙基-5,6-二氫-7H-p比洛并[3,4_d]嘧唆-7·酮； 2-(4-乙醯基六氫吡畊-丨·基）冰(2·爷基四氫吡咯小基>6·異 丙基-5,6-二氫-7H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7-酮； 2-(4-乙醯基六氫吡畊-丨-基）冰{[2-(3+二甲基苯基）乙基]胺 基}-6-異丙基-5,6-二氫比洛并[3,4-dp密咬-7-酮； 2-(4-乙醯基六氫吡畊·基>4_{[2-(2,4_二甲基苯基）乙基]胺 基}-6·異丙基-5,6-二氫-7Hwb嘻并[3,4-d]嗜唆-7-酮； 4-[2-(4-氯苄基）四氫吡咯+基]_2-{[2_(二甲胺基）乙基]胺 基}-6-異丙基·5,6-二氫比洛并[3,4-d>密唆-7-酮； 2-(4-乙醯基六氫吡畊·丨—基）斗[苄基（4-氯芊基）胺基]各異丙 基-5,6-二氫-7H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7-酮； 2-(4-乙醯基六氫吡畊-丨-基>4_[(4_氯芊基）(環丙基曱基）胺 基]-6-異丙基-5,6-« —氣比嘻弁[3,4-d]^ σ定-7-嗣； 2-(4-乙酸基六氫吡畊小基）冰{[2_(4-氯苯基）丄丨_二甲基乙 基]fe基}-6_異丙基-5,6-二氫-7H-P比洛并[3,4-d],唆-7-酉同； 130670 -15- 200846001 4-{[2-(4-氣苯基）-1，1_二甲基乙基]胺基卜2-[(2R，6S)_2,6二甲 基嗎福啉_4_基]-6-異丙基-5,6-二氫-7H-吡咯并[3,4-d]嘧啶、7、 酮； N-[l-(4-{[2-(4-氯苯基）-1，1_二甲基乙基]胺基}各異丙基·7、酉同 基-6,7-二氫-5Η·吡咯并[3,4-d]嘧啶-2·基）四氫吡咯-3-基]乙醯 胺； 2-[4-(4-{[2-(4·氯苯基）-1，1-二曱基乙基]胺基}各異丙基_7、酉同 基-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-基）六氫吡嘈_1_基]_N，N、二 甲基乙醯胺； 4-{[2_(4·氯苯基）-1，1-二曱基乙基]胺基卜2_(4-乙基六氫吡畊 -1-基）-6-異丙基-5,6-二氫-7H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7-酮； 2-(4-乙醯基]，4-二氮七圜垸-i-基）冬{[2_(4-氯苯基二甲 基乙基]fe基}-6·異丙基-5,6-二氫K嘻并[3,4-dp密咬-7-|同； 4-{[2-(4-氣苯基）-1，1_二甲基乙基]胺基卜6異丙基 酮基四氫吡咯-1-基）丙基]胺基卜5,卜二氫_7Η-吡咯并[3,4^]嘧 咬-7-酮； N-[l-(4-{[2-(4-氯苯基）-1，1-二曱基乙基]胺基}各異丙基 基·6,7-二氫-5Η-吡咯并[3,4-d]嘧啶冬基）四氫吡咯各基]|甲 基乙醯胺； 4-{[2-(4-鼠本基）-1，1_二甲基乙基]胺基丙基_2·(5_酮基 -1，4-一氮七圜烧冬基）-5,6-二氫-711-峨洛并[3,4-(1]17密°定-7-酮； 4-{[2-(4-氣苯基）-1，1_二曱基乙基]胺基卜6-異丙基-2_(4·甲基 -3-酮基六氫峨畊-1-基）-5,6-二氫比略并[3,4_d]嘧啶-7-酮； 4-{[2-(4_氯苯基）-1，1_二甲基乙基]胺基異丙基_2][2_(2_ 130670 -16 - 200846001 酮基四氫吡咯小基）乙基]胺基}_5,6_二氫-7H_吡咯并[3,4_d]嘧 啶-7-酮； 4-{[2-(4-氯苯基）-U_二甲基乙基]胺基}各異丙基_2普丙醯 基六氫吡畊-1-基>5,6-二氫-7H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7-酮； 2-(4-乙醯基-六氫吡嗜·^基）冰(二苯甲基-胺基）各異丙基 -5,6-二氫·外各并[3,4-d]嘧咬-7·酮； 4-(二苯甲基-胺基）各異丁基嗎福啉冰基-5,6_二氫^比咯 并[3,4-d]嘧啶-7-酮； 4-(二苯甲基·胺基）_6_環丙基嗎福啉冰基-5,6二氫_峨咯 并[3,4-d]嘧啶-7-酮； 4-(一本曱基-胺基）冬環戊基-2-嗎福淋-4-基-5,6-二氫-π比咯 并[3,4-d]嘧啶_7_酮； 6-異丙基-2-嗎福啉斗基-[(苯基-對-甲苯基-甲基）_胺基]·5,6-二氫-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7-酮； M[(4-氯苯基）-苯基-甲基]_胺基卜6_異丙基—2-嗎福琳冰基 -5,6_二氫4比略并[3,4-d]嘧淀-7-酮； 4_(二苯曱基-胺基）-2-(4-乙基-六氫吡畊-1-基）-6-異丙基-5,6-二氫-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7-酮； ^(一苯甲基-胺基）-2-(4-環丙烧獄基-六氫吨呼·ι·基）冬異 丙基_5，卜二氫π比咯并[3,4-d]嘧啶-7-酮； (—^本甲基-胺基）-2-(4-異丁酿基-六氮说啡-1-基）-6-異丙 基_5,6·二氫-峨咯并[3,4-d]嘧啶-7-酮； (一"本甲基·胺基）·6-異丙基-2-嗎福淋-4-基-5,6-二氫-p比洛 并[Hd]嘧啶_7_酮； 130670 -17- 200846001 4-(二苯甲基-胺基）-6·二甲胺基-2-(4-甲基-六氫p比^井小 基）·5,6-二氫環戊嘧啶·7·酮； 4-(二苯甲基-胺基）-6-異丙基-2-六氫峨畊-1-基_5,6-二氫-叶匕 咯并[3,4-d]嘧啶-7-酮； 4-(一苯甲基-胺基）-2-爷胺基-6·異丙基-5,6-二氫-外各并 [3,4-d]嘧啶-7-酮； 4-(二苯甲基胺基）_6_異丙基_2-(2-甲氧基-乙胺基）_5,6_二氫 ‘咯并[3,4-d]嘧啶-7-酮； 4-(二苯甲基·胺基）-2-(2,6-二曱基·嗎福琳-4-基）-6-異丙基 -5,6-二氫吡咯并[3,4-d]嘧啶-7-酮； 4_(一本甲基-胺基）-6-異丙基-2-(4-丙醯基·六氫p比_小 基）-5,6-二氫-吡略并[3,4-d]嘧咬-7-酮； 2-(4-乙醯基-六氫吡畊小基）_4-(1，2-二苯基-乙胺基異丙 基-5,6-二氫-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7•酮； 4-(二苯甲基-胺基二乙胺基_6_異丙基·5,6_二氫·峨咯并 [3,4-d] 口密口定-7-酮； 2-{4-[4-(二苯甲基_胺基）_6_異丙基_7_酮基-6,7-二氫-5H”比嘻 并[3,4-d>密啶-2-基]六氫吡畊小基卜N，N•二甲基·乙醯胺； 2-(4-乙醯基六氫吡畊小基Μ·[(2,2_二苯基乙基）胺基]冬異 丙基-5,6-一氣比嘻并[3,4_d] 口密咬-7-酉同； 二苯甲基-胺基）-6-異丙基-2-(4-甲烷磺醯基-六氫吡啡·L 基）-5,6-二氫吨略并[3,4-d]嘧啶-7-酮； Ν-{2-[4·(二苯甲基·胺基）各異丙基彳酮基二氫_sh•峨 略并[3,4-d]嘧啶_2_基胺基]-乙基卜乙醯胺； 130670 -18- 200846001 4-(一本曱基-胺基）-6-異丙基-2-[(?比咬-3-基曱基）-胺基]-5,6-二鼠^比11 各并[3,4_d]w密咬-7·酮； 2-(4-乙基-六氮p比哨· -1-基）-4-二卞基胺基-6-異丙基-5,6-二 氫-峨17各并[3,4-dp密唆-7-酮； N-{ 1-[4-(一^本甲基-胺基）-6-異丙基-7-嗣基-6,7-^ —氮·5Η-ρ比 咯并[3,4-d]嘧啶-2-基]-四氫吡咯各基}-乙醯胺； 4_(二苯甲基-胺基）-2-(2-二甲胺基-乙胺基）各異丙基-5,6-二 氫-吡略并[3,4-d]嘧啶-7-酮； 6-異丙基-2-(2-曱氧基-乙胺基）-4-[(苯基-對-甲苯基-曱基）-胺基]-5,6·二氫吡咯并[3,4-d]-嘧啶-7-酮； 4-(二苯甲基-胺基）-2-[4-(2-二甲胺基-乙醯基）-六氫吡畊+ 基]-6-異丙基-5,6·二氫吡咯并[3,4-d]嘧啶-7-酮； 4-(二苯甲基-胺基）各二甲胺基-2-(2-羥基-乙胺基）-5,6-二氫 -環戊嘧啶-7-酮； 2-(4-乙基-六氫吡畊^基>6_異丙基-4#苯基-對-甲苯基_甲 基）-胺基]-5,6-二氫吡咯并[3,4-d]-嘧啶-7-酮； 2-(4-異丙基-六氫吡畊小基）各異丙基_4_[(苯基_對-曱苯基_ 甲基）-胺基]-5,6-二氫p比略并[3,4-d]-。密咬-7-酮； 2-(4-乙醯基-六氫吡畊基）各異丙基冰{[(4_甲氧基-苯基 苯基-甲基]•胺基}-5,6-二氫-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7-酮； 2-(4-乙醯基-六氫吡畊+基）_4_(4_氯_芊胺基）各異丙基_5,6_ 二氫-峨各并[3,4-d]哺咬-7-酮； 2-(4-乙醯基-六氫吡畊小基）各異丙基斗(3•異丙基-苯基-胺 基）·5,6-一氫π比嘻并[3,4_d]^密咬_7_酮； 130670 -19- 200846001 4_二节基胺基-2-(2-二曱胺基-乙胺基）-6-異丙基-5,6-二氫-峨略并[3,4、d>密咬_7_酮； 4<2,2·二笨基·乙胺基）_2-(4-乙基-六氫吡畊-1-基）-6-異丙基 •5,6-二氫^比略并[3,4_d]嘧啶冬酮； 2_(3_二甲胺基-丙胺基）_4-(2,2-二苯基-乙胺基）-6-異丙基 -5,6-二氫4比咯并[3,4_d]嘧啶_7_酮； 4 (2,2 _本基-乙胺基）-6-異丙基-2-(2-甲胺基-乙胺基）-5,6_ 二氫-峨咯并[3,4-d]嘧啶-7-酮； [(二苯甲基）胺基]-2-嗎福啉-4·基-6-丙基-5,6-二氫-7H-吡 咯并[3,4-d]嘧啶-7-酮； 2-(4-乙酸基六氫吡啡小基）冬[(4-氯芊基）(曱基）胺基]-6•異 丙基-5,6-一鼠-7Η-ρ比洛并[3,4-d]。密ϋ定-7-嗣； 2-(4-乙醯基六氫吡畊+基）各異丙基斗三氟甲 氧基）本基]乙基}胺基）-5,6·二氳-7H-p比哈并[3,4-(1]嘴咬; 2-(4-乙醯基六氫吡畊·丨_基）_4·({[Η4_氯苯基）環戊基]甲基} 胺基）-6-異丙基-5,6-二氫-7Η-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7·酮； 2-(4•乙醯基六氫吡畊小基）_4-({(1RH-[4_(二氟甲氧基）苯 基]乙基}胺基>6-異丙基-5,6-二氫-7H-吡咯并[3,4-d]嘧啶; 2-(4-乙醯基六氫吡畊-1-基）_4-{[(lR)小(4-乙氧苯基）乙基]胺 基}-6-異丙基-5,6-二氫-7H-p比嘻并[3,4-d]n密咬-7-酮； 2-(4-乙醯基六氫吡畊小基M-[(2R)-2-苄基四氫吡咯+ 基]-6-異丙基-5,6-二氫-7H-p比洛并[3,4-d],唆-7-酮； 2-(4-乙醯基六氫吡畊-1-基）-4-[(2S>2·芊基四氫吡咯+基]·6_ 異丙基-5,6-二氫-7H4bn各并[3,4-d>密唆-7-酮； 130670 -20- 200846001 2-(4-乙醯基六氫吡畊-1-基）各乙基-4-{[2-(4-氟苯基 甲基乙基]胺基}_5,6-二氫-7H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7-酮； 2-(4-乙基六氫外b _ -1-基）-6-異丙基-4-{[苯基（p比唆-2-基）甲 基]胺基}·5,6-二氫-711-峨洛并[3,4-dp密。定·7-酮； 2-(4·乙基六氫外1：畊-1-基）冰[(9-氟基_1〇，11·二氫_5H-笨并[4,5] 環庚[l，2-b>比咬_5-基）胺基]異丙基-5,6-二氫-7Η-ρ比嘻并 [3,4-d]嘧啶-7-酮； 2-[[2-(—甲胺基）乙基](甲基）胺基]-4-[(9-氟基40，11-二氫-5H_ 苯并[4,5]環庚[l，2-b]p比咬-5_基）胺基]-6-異丙基-5,6-二氫-7H-p比 咯并[3,4-d]嘧啶-7-酮； 2-(4-乙酿基六氫被？井-1-基）-6-異丙基·4-{[2-甲基冰(三氟甲 氧基）罕基]胺基}-5,6-二氫-7H-峨略并[3,4-dp密。定-7-酮； 2-(4-乙醯基六氫吡畊-1-基）-4-[2-(4-氣苯基）·2-甲基嗎福啉 -4-基]-6-異丙基-5,6-二氫-7Η-ρ比洛并[3,4-dp密唆-7-酮； 4-{[2-(4-氣苯基）-1，1-二甲基乙基]胺基卜2-(4-異丁醯基六氫 峨p井-1-基）-6-異丙基·5,6-二氫-7H-p比洛并[3,4-d]嘴唆-7-酉同； 4_{[2-(4-氣苯基）-1,1-二曱基乙基]胺基}-2-[4·(252-二甲基丙 醯基）六氫吡畊小基]-6-異丙基-5,6-二氫-7Η-吡咯并[3,4-(1>密σ定 -7-酮； 4-{[2-(4-氣苯基）_1，1·二甲基乙基]胺基卜2-[4-(環丙基羰基） 六氫吡畊小基]各異丙基-5,6-二氫_7Η-吡咯并[3,4-d]嘧啶_7_ 酮； 4-(4-{[2-(4-氣苯基二甲基乙基]胺基}-6-異丙基_7，基 -6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-基）-N，N-二曱基六氫吡唯小 130670 -21 - 200846001 羧醯胺； 4-(4-{[2-(冬氯苯基二甲基乙基]胺基}各異丙基·7_酮基 -6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4_d]嘧啶冬基）六氲吡畊小羧甲醛； 2-(4-乙醯基六氫吡啩4_基）冬[2_(4•氟基芊基）_四氫吡咯+ 基]·6-異丙基-5H-吡咯并[3,4♦密啶_7(6H),; 2-(4-乙醯基六氫吡畊基）斗[卜…氟苯基）_環丙胺基]各異 丙基-5Η4比咯并p，4-dp密。定-7(6Η)-酮； 2-(4-乙醯基六氫吡啡小基）冬異丙基冰(2分甲氧苯基）四 氫吡洛-1-基）_5H-吡略并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-酮； 2-(4-乙醯基六氫吡畊基）_4_(2-(3-氯苯基）四氫吡咯小 基）各異丙基-5Η-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7(6Η)-酮； 4-[(4-爷基笨基）胺基]-6-異丙基-2-嗎福琳-4-基-5,6-二氫-7Η· 吡咯并[3,4-d]嘧啶-7-酮； 2-(4-乙醯基六氫吡畊+基）冰(5-氯基_2,3_二氫·1Ηυ·基 胺基）-6-異丙基-5Η_吡咯并[3,4-d]嘧啶-7(6Η)-酮； 4-(1-(4-氟苯基）-2-甲基丙-2-基胺基）-6-異丙基-2-(6-酮基六 氫[1»比_ -2(1H)-基）-5Ηπ比略并[3,4-d]嘴口定-7(6H)-酮； 6-異丙基-2·(6-酮基六氫吡咯并[丨»比畊_2(m)j )_4七奎 # -3-基甲胺基）-5Η·吡咯并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-酮； 6-異丙基-2-(6-酮基六氫吡咯并[lw吡畊部H)_基）-4七奎 琳-3-基曱胺基）-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶_7(6H)_酮； 2-(5,6-二氫-[1，2,4]三唑并[4,3-]吡畊-7-(8H)-基）-6-異丙基 _4-〇奎啉-3-基甲胺基）-5H-峨略并[3,4却密咬-7(6H)-酮； 2-(4·乙醯基-3-甲基-六氫吡啡小基）冰[2<4_氟苯基 130670 •22- 200846001 甲基-乙胺基]-6-異丙基-5,6-二氫，吡咯并[3,4-d]嘧啶-7-酮； 2-(4-乙醯基-2-甲基-六氫吡畊-1-基）-4-[2-(4-氟苯基）-1，1·二 曱基-乙胺基]-6-異丙基-5,6-二氫-外b嘻并[3,4-dp密咬-7-酮； (R)-7-{4-[2-(4-氟苯基）-1，1-二曱基-乙胺基]各異丙基-7-酮基 -6,7·二氫-5H-p比洛并[3,4-d]。密咬-2-基}-六氫j号吐并[3,4-]ρ比啡 -3-酮； (R)-2·(六氫-吡咯并[l，2-a]吡畊-2-基）-6-異丙基-4·[(喳啉-3-基 甲基）-胺基]-5,6-二氫比洛并[3,4-d]。密咬-7-酮； _ 2-(4-乙酿基-3-甲基·六氫外(^井小基）·6_異丙基-4-[(p奎琳-3-基 甲基）-胺基]-5,6-二氫-ρ比洛并[3,4-(1]σ密唆-7-酮； 4-(4-乙醯基六氫吡畊小基）各丙-2-基-2-[(5-第三-丁基-1Η-吡唑-3-基）甲胺基]·3,5,8-三氮雙環[4.3.0]壬-1，3,5-三烯-7-酮； 4-(4-乙醯基六氫吡畊-1-基）-2-[(5-苯基-1，2-嘮唑-3-基）甲胺 基]_8·丙-2-基-3,5,8-三氮雙環[4.3.0]壬-1，3,5-三烯-7-酮； 4-(4-乙基六鼠ρ比喷-1-基）-2-[(3-苯基-1,2,4-17号二唾-5-基）甲 _ 胺基]冬丙-2-基-3,5,8-三氮雙環[4.3.0]壬-1，3,5-三烯-7,; 4-(4-乙醯基六氫吡畊-1-基）-2-[(1-苯基吡唑-4-基）曱胺基]-8-丙-2-基-3,5,8-三氮雙環[4·3·0]壬-1，3,5-三烯-7-酮； 4-(4-乙基六鼠ρ比p井-1-基）-2-[(3-苯基-1，2-α：^ σ坐-5·基）曱胺 基]-8-丙-2-基-3,5,8-三氮雙環[4.3.0]壬-1，3,5-三烯-7-酮； 4-(4-乙醯基六氫吡畊-1-基）-2-[(5-苯基-1，3,4-呤二唑-2-基）曱 胺基]·8_丙-2-基-3,5,8-三氮雙環[4.3.0]壬-1，3,5-三烯-7-酮； 4-(4-乙酿基六氫外b畊-1-基）·2-[1-[1-(2-氟苯基）ρ比σ坐冬基]乙 胺基]-8-丙-2-基-3,5,8-三氮雙環[4.3.0]壬-1，3,5-三烯-7-酮； 130670 -23- 200846001 4-(4-乙醯基六氫吡畊小基）苯基吡唑冬基）乙胺 基]-8-丙-2·基·3,5,8-三氮雙環[4·3·0]壬-1，3,5-三烯-7-酮； 4-(4·乙ϋ基六氫吡畊+基）_2_(6,7_二氮雙環并[3 3 〇]辛 二烯-8-基曱胺基）冬丙1基-3,5,8-三氮雙環[4.3.0]壬-1，3,5-三烯 -7-酮； 4-(4-乙酸基六氫吡畊小基•環戊基各甲基_吡唑斗基） 甲胺基]各丙-2-基-3,5,8-三氮雙環[4.3.0]壬-2,4，10-三烯-7-酮； 4-(4-乙醯基六氫吡畊·〗_基^甲基-5_苯基-吡唑各基）甲 胺基]-8-丙-2-基-3,5,8-三氮雙環[4.3.0]壬-1，3,5-三烯-7-酮； 4_(4_乙醯基六氫吡喑基）-2_[(2_甲基_5·苯基—吡唑各基）甲 胺基]_8·丙-2-基-3,5,8-三氮雙環[4.3.0]壬_1，3,5_三烯-7-酮； 4-(4_乙隨基六氫吡畊_丨·基二氮雙環并[4 3川壬 -2,4,6,8-四烯-8-基曱胺基）各丙-2-基-3,5,8-三氮雙環[4.3.0]壬 -1，3,5-二稀-7-嗣； 讲)-2-(4_乙醯基六氫吡畊-丨_基）-4-(1-(3-乙氧苯基）乙胺基）-6-異丙基-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-酮； 2-(4-乙醯基六氫吡畊+基）冰((1_(4_乙氧苯基）乙基）(甲基） 胺基）-6-異丙基-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-酮； (R)-2-(4-乙醯基六氫吡畊小基）-4-(1-(4-乙氧基-3-氟苯基）乙 胺基）-6-異丙基-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-酮； (R)-2-(4·乙醯基六氫吡畊-μ基）-4-(1-(3-氯基-4-乙氧苯基）乙 胺基）-6·異丙基·5Η_吡咯并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-酮； (R)-2-(4-乙醯基六氫吡畊+基）_4-(μ(2,3-二氫苯并吱喃_5_ 基）乙胺基）-6-異丙基·5Η-吡略并[3,4-d]嘧啶-7(6Η)-_ ; 130670 -24- 200846001 (R)-2-(4-(l-(2-(4-乙醯基六氫吡畊|基）-6_異丙基酮基_6,7_ 二氫-5H·吡咯并[3,4-d]嘧啶_4_基胺基）乙基）苯基）-2-甲基丙 腈； 2-(4-乙醯基六氫吡畊+基）斗((環丙基甲基）(4_乙氧基苄 基）胺基）-6-異丙基-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-酮； 2-(4-(1-(2-(4-乙醯基六氫吡畊小基）各異丙基冬酮基-6，二 氫各并[3,4脅密K基胺基）乙基氣苯基）_2·甲基丙 腈； 2-(4-乙醯基六氫峨哨·小基）各異丙基冰(2-曱基-1-對-甲苯 基丙-2·基胺基）-5H_吡咯并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-酮； (R)-2-(4-乙酸基六氫p比呼-1_基）_4_(1_(4_峨苯基）乙胺基）各異 丙基-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-酮； (R)-2-(4-乙醯基六氫吡畊小基）各異丙基斗(μ(5,6,7,8书氫 莕-2-基）乙胺基）-5Η-ρ比洛并[3,4_d]嘧咬-7(6Η)-酮； (R)-2-(4-乙醯基六氫吡畊+基）+(1-(4-乙氧基各曱基苯基） 乙胺基）-6-異丙基-5Η-吡咯并[3,4-d]嘧淀-7(6Η)-酮； (R)-2-(4-乙醯基六氫吡畊-μ基）冰(1-(4-乙氧基_2-甲基苯基） 乙胺基）-6·異丙基-5H-峨略并[3,4-d]嘧唆-7(6H)-酮； (R)-2-(4-乙醯基六氫吡畊-μ基）_4·(ι_(2,2-二曱基咣各基）乙 胺基）-6-異丙基-5Η-峨嘻并[3,4-d],咬-7(6Η)-酮； (R)-2-(4-乙醯基六氫吡畊小基）-4-(1-(3,4-二甲基苯基）乙胺 基）_6_異丙基-5Η-ρ比洛并[3,4_d]嘧咬-7(6Η)-酮； (R)-2-(4-乙醯基六氫吡畊小基）4-(1-(4-氯基各(三氟甲基）苯 基）乙胺基）-6-異丙基-5H-吡咯并[3,4-d]嘧咬-7(6H)-g同； 130670 -25- 200846001 (R)-2_(4-乙醯基六氫吡畊小基）_4_(1-(2,3_二氫·1H_茚净基）乙 胺基）-6-異丙基-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-酮； (R)-2-(4-乙酸基六氫吡畊小基）冰(1_(2_乙氧苯基）乙胺基）各 異丙基-5H-吡咯并[3,4-d]嘧咬-7(6H)-酮； (R)-2-(4·乙醯基六氫吡畊小基）_4-(ι_(3-乙氧基_4_甲基苯基） 乙胺基）-6-異丙基-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-酮； (R)-2-(4-乙酸基六氫吡畊+基）_4·(ΐ-(φ乙氧苯基）丙胺基）_6-異丙基-5Η-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7(6Η)-酮； (R) -2-(4-乙酸基六氫吡畊+基）_4_(1-(4_異丙氧基苯基)乙胺 基）各異丙基-5Η-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7(6Η)-_ ; (S) -2-(4-乙醯基六氫吡畊基）_4-(ΐ-(4-乙氧苯基）-2,2,2-三氟 乙胺基）-6_異丙基-5Η-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7(6Η)-_ ; 2-(4-乙醯基六氫吡畊小基二氫苯并[b][M]二氧 陸圜烯-2-基）乙胺基）-6-異丙基-5H-P比洛并[3,4-d>密咬-7(6H)-酮 (異構物1); 2-(4-乙醯基六氫吡畊基）-4_(1_(2,3_二氫苯并[b][1，4]二氧 陸圜稀-2-基）乙胺基）-6-異丙基-5H-吡嘻并[3,4-d>密咬-7(6H)·酮 (異構物2); (R)-2-(4-乙醯基六氫吡啩_1_基）-4-(1-(4-乙氧苯基）-2-羥乙基 胺基）-6-異丙基-5H-峨嘻并[3,4-d]嘧咬-7(6H)-酮； (R)-2-(4-乙^&基’、氮p比喷-i-基）-4-(1-(3-(二氣甲氧基）苯基） 乙胺基）各異丙基-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-酮； (R)-2-(4-乙醯基六氫吡畊-μ基）-4-(1-(3-氟基-4-(三氟甲基）苯 基）乙胺基）-6-異丙基-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-酮； 130670 -26- 200846001 (R)-2-(4-乙醯基六氫吡畊-1-基）_φ·(ΐ·(2_氟基-5-(三氟甲基）苯 基）乙胺基）-6-異丙基-5114比略并[3,4-(1]嚷咬-7(611)-酮； (R)-2-(4-乙醯基六氫p比畊-1-基）-4-(1-(3-氟基_5-(三氟曱基）苯 基)乙胺基）-6-異丙基-5IK略并[3,4-d]i咬-7(6H)-酮； (R)-2-(4-乙醯基六氫被p井-1-基）_4-(環丙基（4-乙氧苯基）曱 胺基）-6-異丙基-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-酮； (R)-2-(4-乙醯基六氫吡畊-1-基）4-(1-(2-氟基-4-(三氟甲基）苯 基）乙胺基）-6·異丙基-5H-nl：嘻并[3,4-d]，咬-7(6H)-酮； (R)-2-(4-乙醯基六氫吡畊-1-基>4-(1·(2-氟基-3-(三氟甲基）苯 基）乙胺基）-6-異丙基-5Η-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7(6Η)-酮； (R)-2-(4-乙隨基六氫ρ比啡-1-基）_4-(ΐ-(4·氟基-3-(三I甲基）苯 基）乙胺基）-6-異丙基-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶·7(6Η)-酮； (S>2-(4_乙醯基六氫吡畊-μ基乙氧苯基）_2_經乙基 胺基）-6-異丙基-5Η-ρ比洛并[3,4-d]嘧淀-7(6Η)-酮； (R)-2-(4-乙醯基六氫吡畊-；[_基氟基_4-異丙氧基苯 基）乙胺基）·6-異丙基-5Η-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7(6Η)-酮； (R)-2-(4-乙醯基六氫吡啡-丨_基環丁氧基苯基）乙胺 基）各異丙基-5H·吡咯并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-酮； (R)-2-(4-乙酸基六氫吡畊+基）冬(1_(4_環丙基苯基）乙胺 基）-6-異丙基-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-酮； (R)-2-(4-乙醯基六氫吡畊小基）冬(1-(3、氟基斗丙氧基苯基） 乙胺基）-6·異丙基-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-酮； (R)-2-(4-乙醯基六氫吡畊+基）冬氯基各乙氧基吡啶 -3-基）乙胺基）·6-異丙基5H-P比略并[3,4脅密咬-7(6H)_酮； 130670 -27- 200846001 2-(4-乙醯基六氫吡畊+基）各異丙基_4-(1_(2_甲氧苯基）& 甲基丙-2-基胺基）-5Η-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-酮； 2-(4_乙醯基六氫吡畊士基）_6_異丙基_4仆(4_甲氧苯基） 甲基丙-2-基胺基）-5Η-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-酮； 2-(4-乙醯基六氫吡畊+基）_6•異丙基冬(2_曱基·鄰_甲苯 基丙-2-基胺基）-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶·7(6Η)_酮； 2-(4-乙醯基六氫吡畊+基乙氧苯基）_2_甲基丙_2_ 基胺基）-6-異丙基-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-S同； 2-(4·乙醯基六氫吡畊小基）冰(苯并间噻唑-2_基甲胺基）_6_ 異丙基-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-酮； 6-異丙基冰((異喹啉·3_基甲基）(曱基）胺基）冬(4-甲基_3•酮 基六氫ρ比畊-1-基）-5Η-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7(6Η)-酮； (R)-4-(l-(4-乙氧基-3_氟苯基）乙胺基）各異丙基4⑷甲基_3_ 酉同基六氫吡畊小基>5Η-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-酮； (r)-2-(4-乙醯基六氫吡_小基）冰(1-(4_乙氧基1甲氧苯基） 乙胺基）-6-異丙基-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-酮； (R)-2-(4-乙醯基六氫吡畊+基）冰(1_(冬異丙氧基_2_曱氧苯 基）乙胺基）-6-異丙基-5H-吡咯并[3,4_d]嘧啶-7(6H)-酮； (R)-2-(4·乙醯基六氫吡畊4•基）冰(丨·…乙氧基氟苯基）乙 胺基）-6-異丙基-5Η-ρ比洛并[3,4-d]嗜咬-7(6Η)-酮； 2-(4-乙醯基六氫吡畊小基）_4_(異咣小基甲胺基）·6_異丙基 -5Η-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7(6Η),; 6-異丙基-2·(3-酮基六氫吡畊+基）冬(喹啉·3•基甲胺 基）-5Η-吡咯并[3,4_d]嘧啶-7(6Η)-酮； 130670 • 28 - 200846001 N-(l-(6-異丙基-7-酮基-4七奎啦-3-基曱胺基）_6,7_二氫况-吡 略并[3,4-d]嘴咬-2-基）四氫吡嘻基）乙驢胺； N-(l-(6-異丙基_7_酮基斗(喳啉；基甲胺基）_6,7•二氫_5H-吡 略并[3，4-d]嘧啶-2-基）四氫吡咯各基）抓甲基乙驢胺； H6-異丙基-7-酮基-4七套啉各基甲胺基）·6,7-二氮况_吡咯 并[3,4-d]嘧啶-2-基）六氫吡啶冰羧醯胺； 6-異丙基-2-(4-甲基-3-酮基六氳吡畊小基七查啉斗基甲 胺基）-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7(6H),; 6-異丙基-2-嗎福啉基-4七奎啉-3-基曱胺基）_5沁吡咯并 [3,4-d]嘧啶-7(6H)-酮； 6-異丙基-2-[2-(嗎福啉基曱基）四氫吡咯+基]冬(3_喳啉基 甲胺基）-5Η-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7-酮； 2-(3-二甲胺基四氫吡咯_；[_基）·6•異丙基_4_(3-喳啉基曱胺 基）-5Η-外1： σ各并[3,4-d]。密唆-7-酮； 6-異丙基1(3-喹啉基甲胺基）_2_(嗝啶基胺基）_5沁吡咯 并[3,4-d]嘧咬-7-酮； 6-異丙基4(2-甲磺醯基乙胺基）冬(3_峻啉基甲胺基）_5H_吡 洛并[3,4-d]嗜唆-7-酮； 2-(3,3-二氣四氫峨咯小基）冬異丙基斗(3•喹啉基曱胺 基）-5H-吡咯并[3,4_d]嘧啶-7-酮； 6-異丙基-2-(甲基·〈四氫呋喃_2_基甲基）胺基）冬(34奎啉基 曱胺基比略并[3,4-d]。密咬_7_酉同； 2-(4-一曱胺基-μ六氫吡啶基異丙基斗(3-喹啉基甲胺 基）-5Η-ρ比咯并[3,4-d]嘧啶-7-酮； 130670 •29- 200846001 6-(1-甲基乙基）-4-[(峻琳·3·基甲基）胺基]_2_[(四氫孤嗓喃 -4-基甲基）胺基]-5,6-二氫-7H-吡咯并[3,4_d]嘧啶_7_酮； 2-(二甲胺基)-6-(1-甲基乙基)婚奎琳_3_基甲基）胺基你 二氫-7H-峨嘻并[3,4-d],咬-7-酮； N，N-二甲基-4·{6-(1-曱基乙基>7_g同基斗[(峻啉冰基甲基）胺 基]-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶冬基}六氫吡畊小羧醯胺； 2-[4·(環丙基羰基）六氫吡畊+基]各(μ甲基乙基）冰[(喹啉 -3_基甲基）胺基]-5,6-二氫-7H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7-酮； 2-(4-乙醯基六氫吡畊小基）冰(2_(4•乙基六氫吡畊小 基）-4-(三氟甲基胺基異丙基_5H•吡咯并[3,4_屮嘧啶 -7(6H)-酉同； 2-(4-乙醯基六氫吡畊基）_6_異丙基冰(丨_間-甲苯基四氫 吡咯-3-基胺基）-5H_吡咯并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-酮； 2-(4-乙酸基六氫吡畊小基）冬異丙基_4_(2_甲氧基冰(三氟 甲基）宇胺基）_5H-吡哈并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-酮； (R)-2-(4-乙酸基六氫吡畊巧·基）各異丙基冰(1_(2_(三氟甲基） 苯基）乙胺基）-5H-p比洛并[3,4_d>密唆-7(6H)-酮； (R>2-(4-乙醯基六氫吡畊-1·基）-6-異丙基-4-(1-(3-甲氧苯基） 乙胺基）-5Η-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-酮； 2-(4-乙醯基六氫吡畊小基）各異丙基冰((6-苯基吡啶_3_基） 曱胺基）_5Η-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7(6Η)-酮； 2-(4-乙醯基六氫吡畊小基>6_異丙基冰(異喳啉冰基甲胺 基）·5Ή-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-酮； (R)-2<4-乙醯基六氫吡呼-1-基）-6-異丙基-4-(1-(3-(三氟甲基） 130670 -30- 200846001 笨基）乙胺基）-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-酮； 2-(4-乙酿基六氫吡畊+基）各異丙基_4_(4_(三氟曱基）芊胺 基）_5H_吡咯并[3,4-d]嘧啶-7(6H)，； 2-(4-乙酸基六氫吡_ 4胃基）各異丙基_4普甲氧基冰(三氟 甲氧基）宇胺基）_5Η_吡咯并[3,4_d]嘧啶-7(6Η)-酮； (r)-2-(4·乙醯基六氫吡畊+基）各異丙基斗(1七奎啉各基）乙 fe 基）-5Η-ρ比洛并[3,4-d]嘴咬-7(6H)-酮； (S)-2-(4-乙醯基六氫吡畊小基）各異丙基冰〇十奎琳-3-基）乙 胺基）-5Η-ρ比洛并[3,4-d],咬-7(6H)-酮； 2-(4-乙醯基六氫吡畊·丨-基）各異丙基冬(喳啉-6_基甲胺 基）-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7(6H)__ ; 2-(4-乙醯基六氫吡畊_丨_基）冬(1_(苯并间嘧唑_2_基）乙胺 基）-6-異丙基·5Η-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-酮； 2-(4-乙酸基六氫吡畊小基）各異丙基_4_((丨·甲基_1H-蚓哚_2_ 基）甲胺基）-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-酮； 2-(4-乙醯基六氫吡畊+基）各異丙基冰(異喳啉各基甲胺 基）-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶·7(6Η)-酮； 2-(4-乙酸基六氫吡畊+基）各異丙基冰(甲基（峻啉-6_基曱 基）胺基）-5H-p比略并[3,4-d>密咬-7(6H)-酮； 2-(4-乙醯基六氫吡畊小基）_6_異丙基冰((8_曱氧基喹啉-% 基)甲胺基）-5Ιϋη各并[3,4-d辣。定-7(6H)-酮； 2-(4-乙醯基六氫吡畊小基）_6_異丙基斗((2_甲基喳啉各基） 甲胺基）-5Η·吡咯并[3,4-d]嘧啶·7(6Η)-酮； 2-(4-乙醯基六氫吡畊4_基）各異丙基冰((孓曱基喹啉各基） 130670 -31 · 200846001 甲胺基）-5H-峨π各并[3,4命密咬_7(6H)-嗣； (R)-2_(4·乙醯基六氫吡畊小基）-6-異丙基-4-(1-(喹啉各基）乙 胺基）-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-酮； ⑻-2普乙酸基六氫吡畊小基）_6_異丙基-4-(1七查啉-6-基）乙 胺基）-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-酮； 2-(4-乙醯基六氫吡畊小基）斗(乙基（異喹啉各基甲基）胺 基）-6-異丙基-5H-吡洛并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-酮； 2-(4-乙醯基六氫吡畊小基）-4_(乙基卜奎淋_3·基甲基）胺 基）·6-異丙基-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-酮； 2-(4-乙醯基六氫吡畊4_基）各異丙基冬⑹-甲基喹啉各基) 甲胺基）-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-酮； 2-(4·乙醯基六氫吡畊-1-基）各異丙基峻啉_2_基甲胺 基）-5H-p比洛并[3,4-d]^ σ定-7(6H)-酮； 2·(4-乙基六氫|7比0井-1-基）_6-異丙基_4-(曱基（峻淋-2-基曱 基）胺基）-5Hw比略并[3,4-d>密唆_7(6H)-酮； (R) -2-(4-乙醯基六氫吡畊-μ基）冰(丨κι，3-二氟丙-2-基氧 基）笨基）乙胺基）-6-異丙基-5Η-ρ比洛并[3,4-(1]0密σ定-7(6Η)-酮； (S) -2-(4-乙醯基六氫吡畊-1-基)_4_(1普(1，3-二氟丙_2-基氧 基）本基)乙胺基）-6-異丙基-5tK嘻并[3,4-d],咬-7(6H>姻； 2-(4-乙醯基六氫吡畊小基）-4-((^(二甲胺基）異喹啉各基） 甲胺基）-6-異丙基-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-S同； 2_(4·乙醯基六氫吡畊-1-基）_4_((環丙基甲基）(異喹啉各基 甲基）胺基）-6-異丙基-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-酮； 2-(4-乙醯基六氫吡畊-1-基）冬異丙基冬(異丙基（異喳啉各 130670 -32- 200846001 基曱基）胺基）-5H-吡咯并[3,4_幻嘧啶_7(6H)_酮； 2-(4-乙醯基六氫吡畊小基）+異丙基冰((異喹啉各基甲 基）(甲基）胺基）-5H-吡咯并[3,4_d]嘧啶-7(6H),; 2-(4-乙醯基六氫吡畊小基）冰((2,2-二氟乙基）(異喳啉各基 甲基）胺基）-6-異丙基-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶_7(6H)-酮； 2-(4-乙醯基六氫吡畊+基>4-(乙基（1_(峻啉_6•基）乙基谏 基）冬異丙基-5H-吡咯并[3,4_d]嘧啶-7(6H)，（對掌異構物y 2-(4-乙醯基六氫吡喷小基>4_(乙基（1七奎啉各基）乙基）胺 基）-6-異丙基-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-_ (對掌異構物2); 2-(4-乙醯基六氫吡畊小基）異丙基冰((丨·甲基異喳啉各 基）曱胺基）-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-酮； 2-(4-乙醯基六氫吡啡-μ基）_6·異丙基冰(甲基（丨·(喹啉_6_基) 乙基）胺基）-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-酮（對掌異構物u ; 2-(4-乙醯基六氫吡畊小基>6-異丙基冰(甲基（1七奎啉_6•基） 乙基）胺基）·5Η-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-酮（對掌異構物2); (R)-2-(4-乙醯基六氫吡畊-1·基）-4-((1-(4-乙氧基各氟苯基）乙 基）(曱基）胺基）各異丙基-5H·吡咯并[3,4-d]嘧咬-7(6H>酮； 2-(4-乙醯基六氫吡畊小基）-6-異丙基冰(甲基（(1_甲基異峻 淋-3-基）甲基）胺基）·5Η-ρ比嘻并[3,4-d>密咬-7(6H)-酉同； 2-(4-乙醯基六氫吡畊小基）—6_異丙基-4-((異喹啉_3_基甲 基）(2,2,2-三氟乙基）胺基）·5Η-外b嘻并[3,4-d]嗜。定-7(6H)-酮； (2R)-l-[4-(4-乙醯基六氫 p比 _ -1-基）-7-ig 基-8-丙-2-基-3,5,8-三 氮雙壤[4·3·0]壬-1，3,5·三烯-2-基]四氫p比略-2-魏酸；酉旨； ‘(4-乙醯基六氫说ρ井-1-基）_2-(2-爷基-1-六氫ρ比σ定基）各丙 130670 -33- 200846001 -2-基-3,5,8-三氮雙環[4·3·0]壬-1，3,5-三烯-7-酮； 4-(4-乙Ιί&基六氮p比p井-1-基）-2-[2-(4-二甲胺基苯基）四氣峨 咯+基]冬丙-2-基-3,5,8-三氮雙環[4.3.0]壬-1，3,5-三烯-7·酮； 4-(4-乙基六氫被呼-1-基）-2-[2-[(4-氟苯基）甲基]-1-六氫ρ比 啶基]各丙-2-基-3,5,8-三氮雙環[4.3.0]壬-1，3,5-三烯-7-酮； 4-(4-乙基六氮p比喷-1-基）-2-[2-(3-甲基苯基）四氫p比ϋ各-1· 基]各丙冬基·3,5,8-三氮雙環[4.3.0]壬-2,4，10·三烯-7-酮； 4-(4-乙基六氫p比呼-1-基）-2-[2-(3,5-二甲基苯基）四氫ρ比略 -1-基]-8-丙-2-基-3,5,8-三氮雙環[4·3·0]壬-2,4，10-三烯 _7_酮； 4-(4-乙醯基六氫峨畊-1-基）-2-(2-苯乙基四氫ρ比洛_ι·基）各 丙-2-基-3,5,8-三氮雙環[4.3.0]壬-1，3,5-三烯-7-酮； 4-(4-乙醯基六氫吡畊-μ基）-2_[2-(4-乙氧苯基）四氫吡咯小 基]-8-丙-2-基-3,5,8-三氮雙環[4.3.0]壬-2,4，l〇-三烯-7-酮； 4-(4-乙醯基六氫p比p井小基）-2-(2-罕基一氮四圜小基）冬丙 -2-基-3,5,8-三氮雙環[4.3.0]壬-1，3,5-三稀-7-酮； 4-(4-乙S&基六氫ρ比喷小基）-8丙-2-基-2-(2-p奎淋_3-基四氫ίτ比 咯-1-基）-3,5,8-三氮雙環[4.3.0]壬-1，3,5-三烯-7-酮； 4-(4-乙驢基六氫吡畊-μ基）-2-[2-(1_苯基丙基）四氫吡咯小 基]各丙-2-基-3,5,8-三氮雙環[4·3·0]壬-2,4，10-三烯-7-酮； 4-(4_乙醯基六氫吡_小基）_2-[(3_環戊基4,2,扣号二唑净基） 甲胺基]-8-丙-2-基-3,5,8-三氮雙環[4·3·0]壬-1，3,5-三烯-7-酮； (2R)-l-[4-(4·乙醯基六氫吡畊-μ基）_7-g同基各丙基-3,5,8-三 氮雙環[4·3·0]壬-1，3,5-三烯-2-基]四氫吡π各-2-羧酸第三_丁醋； 4-(4-乙醯基六氫吡畊小基）_2_[(5·環丁基号二唑_3_基） 130670 -34· 200846001 甲胺基]各丙-2-基-3,5,8-三氮雙環[4·3·0]壬-1，3,5-三烯丨酮；- 4-(4-乙酿基六氫吡畊4_基）_2_[(2R)冬(2,3_二氫吲哚小羰基） 四氫峨嘻-1-基]·8-丙-2-基-3,5,8·三氮雙環[4.3.0]壬-1，3,5-三烯-7-酮； 4-(4-乙酸基六氫吡畊小基）-2-[2-(3-苯基d，2,4_唠二唑_5_基） 四氫说嘻·1_基]·8-丙-2-基-3,5,8-三氮雙環[4·3·0]壬-1，3,5-三烯-7-酮； 4-(4-乙酸基六氫吡畊小基）-8-丙_2-基-2-(2-喹啉各基四氫吡 口各-1-基）-3,5,8-三氮雙環[4.3.〇]壬]，3,5-三烯-7-酮； 4-(4-乙醯基六氫吡畊小基）各丙-2-基-2_(2-喹啉各基四氫吡 咯_1_基）-3,5,8_三氮雙環[4·3·〇]壬义3,5·5烯冬酮（對掌異構物^ ; 4-(4-乙醯基六氫吡畊+基）各丙-2_基喹啉各基四氫吡 咯-1-基）-3,5,8-三氮雙環[4.3.0]壬-1，3,5-三烯-7-酮（對掌異構物2); 4-(4-乙醯基六氫吡畊小基）各丙冬基_2_(2_峻琳·6•基四氫说 咯-1·基）-3,5,8-二氮雙環[4·3 〇]壬]，3,5_三烯尽酮（對掌異構物i); 4_(4_乙醯基六氫吡畊小基）各丙冬基么(2-喹啉各基四氫吡 咯+基）-3,5,8-三氮雙環[4·3·〇]壬-1，3,5_三烯—7_酮（對掌異構物2); 2-(4-乙醯基六氫吡畊·丨-基）各異丙基冬[2_[(4•曱氧苯基）甲 基]四氫吡咯-1-基]-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7-酮； 2-(4-乙醯基六氫吡畊-丨_基）各異丙基冰[2_[(4_甲氧苯基）甲 基]四氫吡咯小基]-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶_7_酮（對掌異構物; 2-(4-乙醯基六氫吡畊_μ基）各異丙基冰[2-[(4-甲氧苯基）甲 基]四氫吡咯小基]_5乩吡咯并[3,4-d]嘧啶·7_酮（對掌異構物2广 2-(4-乙醯基六氫吡畊-；[_基）冬[2.乙氧苯基）甲基]四氫吡 130670 -35- 200846001 11 各-1-基]-6-異丙基·5Η-吡咯并[4,3-e]嘧啶_7_酮 2-(4-乙醯基六氫吡畊+基）各異丙基冰[2_[(2_甲氧苯基）甲 基]四氫峨咯-1·基]-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶；酮； 2-(4-乙醯基六氫吡畊_丨_基）各異丙基冰[2_[(3_甲氧苯基）甲 基]四氫吡咯小基]-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7-酮； 2-(4-乙醯基六氫吡畊·丨-基>4_[2_…氟苯基）四氫吡咯+ 基]-6-(1-甲基乙基）_5,6_二氫-7H-外t洛并[3,4-d],咬-7-酮； 2-(4-乙醯基六氫吡畊小基M_{2_[4-(甲氧基甲基）芊基]四 氯峨m }-6·(ι-曱基乙基）-5,6_二氫_7H_吡咯并[3,4脅密唆_7_ 酮； 乙醯基苄基）四氫吡咯小基]_2_(4_乙醯基六氫峨啡 -1-基甲基乙基）_5,6_二款·7Η吡咯并[3,4_d]嘧啶_7_酮； 2-(4•乙酸基六氫吡畊小基）冰[2·(4·甲氧基_3_甲基苯基）四 氯峨略+基]各⑴甲基乙基）-5,6-二氫-7Η-吡咯并[3,4-d]嘧啶； ϊ同； 2 (4-乙基六氫峨_ -1-基）-6-(1-曱基乙基）-4-[2-(4-甲基苯 基）四氫吡咯-1-基]_5,6_二氫-7H_吡咯并[3,4_d]嘧啶1酮； 2-(4-乙酿基六氫吡畊小基）冰[2-(3,4_二氯苯基）四氫吡咯+ 基]各(1-甲基乙基）_5,6_二氫-7Η-吡咯并[3,4_d]嘧啶_7_酮； 2-(4-乙醯基六氫吡畊+基H_[2_(3,4-二甲基苯基）四氫峨口各 基]6 (1-甲基乙基）_5,6·二氮-7H-p比略弁[3,4-<1]ϋ密咬-7-嗣； 2 (4-乙醯基六氫峨啡-1-基）-4-[2-(4-曱氧苯基）四氫ρ比略_ι· 基]各(1-甲基乙基）·5,6_二氫-7Η-吡咯并[3,4_d]嘧啶尽酮； 2-(4-乙醯基六氫吡畊小基）-4-1(211)-2-(4-乙氧基_3_氟苯基） 130670 -36 - 200846001 四氫吡咯-1-基]-6-(1-曱基乙基）·5,6_二氫·7Η-吡咯并[3,4_d]嘧啶 酉同； (2R)-l-[4-(4-乙醯基六氫吡嗜·μ基）_7_g同基-8-丙-2-基-3,5,8-三 氮雙環[4.3.0]壬-1，3,5-三烯-2-基]四氫吡咯-2-羧酸(4-氯苯基）甲 酯； (2R)-l-[4-(4-乙醯基六氫吡啡4-基）-7-酮基-8-丙-2-基-3,5,8-三 氮雙％[4.3.0]壬-1，3,5-二細-2-基]-]^-環己基-四氫？比洛-2-魏酿 胺； 4-(4-乙醯基六氫吡畊-μ基>2-[(2R)-2-(4-甲基六氫吡啶小羰 基）四氫说嘻-1·基]-8-丙-2-基-3,5,8-三氮雙環[4.3.0]壬-2,4，10-三 稀-7-酮； (2R)小[4-(4-乙醯基六氫吡畊+基）-7-g同基各丙_2-基_3,5,8_三 氣雙^衣[4.3.0]壬-1，3,5_二細-2-基]四氫p比嘻-2-叛酸苯酯； 3-(4-乙醯基六氫吡畊-1-基）-5-[[1-(4_氟苯基峰曱基_丙·2_ 基]胺基]冬(氧陸圜·4_基）-2,4,8-三氮雙環[4·3·〇]壬-i，3,5-三晞冬 酮； (+)-4-(4-乙酿基六氫吡畊+基>8_丁 _2-基冬[(1_苯基吡唑冰 基）甲胺基]-3,5,8·三氮雙環[4·3·0]壬-l，3,5-三烯尽酮（對掌異構 物1); ㈠冬(4-乙醯基六氫吡畊·丨-基）各丁务基_2_[(1_苯基吡唑冬 基）甲fe基]-3,5,8-二氮雙環[4.3.0]壬-i，3,5-三烯-7-酮（對掌異構 物2); ㈩-2-(4_乙醯基六氫吡啡+基）·4_(>奎啉基甲胺基）各第二_ 丁基-5Η-吡洛并[3,4-d]嘧啶-7-酮（對掌異構物i); -37- 130670 200846001 ()2-(4-乙基六氫咐喷基)邻·如林基甲胺基)各第二_ 丁基-5H-吡咯并[3,4_d]嘧啶·7_酮（對掌異構物2); (+)-2-(4-乙醯基六氫吡畊小基>4_(3_異喹啉基甲胺基）-6_第 一 -丁基-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶·7-酮（對掌異構物u ; (-)-2-(4-乙醯基六氫吡畊小基）_4_(3_異喹啉基甲胺基）_6_第 一 -丁基-5H-P比咯并[3,4-d]嘧咬-7,（對掌異構物2); 2-(4-乙醯基六氫吡畊·丨-基>6_第二_ 丁基_4仆(4_氟苯基）_2_ 甲基丙-2-基胺基）_5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7(6H)·酮； 2-(4-乙醯基六氫吡畊4_基m_(1_(4_氟苯基>2_甲基丙1基 胺基）-6-(3-曱基丁 ·2·基ΜΗ-吡咯并[3,4_d]嘧啶_7(6H)-酮； 2-(4·乙酸基六氫吡畊4·基）冰(μ(4_氟苯基）_2_甲基丙_2_基 胺基）-6-(1-曱氧基丙-2-基）_5Η·吡咯并[3,4-d]嘧啶-7(6Η)·酮； 2-(4-乙醯基六氫吡畊4-基氯苄基說苯基>2_ 曱基丙-2-基胺基）-5Η-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7(6Η)-酮； 2-(4-乙醯基六氫吡畊小基“·叽卟^甲基丙基]冰[(喹啉 基甲基）胺基]-5,6-二氫-7H-p比洛并[3,4-d],唆-7-酉同； 2-(4-乙^基六氮p比啡-1-基）_4-[乙基（異p奎u林基甲基）胺 基]各(1-甲基丙基）-5,6-二氫-7H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7-酮（對掌 異構物1); 2-(4-乙醯基六氫吡畊小基）冰[乙基（異喳啉各基甲基）胺 基]-6-〇甲基丙基）_5,6·二氫_7H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7-酮（對掌 異構物2); 2-(4-乙西监基六鼠峨呼-1·基）-6-[(lS)-l-甲基丙基]-4-[甲基（π奎 啉-3_基曱基）胺基]-5,6-二氫-7H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7-酮； 130670 -38 - 200846001 2-(4-乙醯基六氫p比畊_ι_基）冰{[(1R)小(4-乙氧基各氟苯基) 乙基]胺基卜6-[(lS)小甲基丙基]-5,6_二氫_711_吡咯并卩,4_d]嘧啶 _7-酮； (R)-2-(4-乙酸基六氫吡畊+基）冰(冬乙氧苯基）_2,2,2•三氟 乙胺基）-6-異丙基-5Η-吡咯并p，4_d]嘧啶-7(6Η)-酮； (R) -2-(4-乙醯基六氫吡畊小基）冰(1-(4-(環丙基曱氧基）各氟 苯基）乙胺基）-6-異丙基-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-酮； 2-(4-乙醯基六氫吡畊小基）各異丙基斗((2_甲基_2,3_二氫苯 并呋喃-5-基）甲胺基）-5H_吡咯并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-酮； 2-(4-乙醯基六氫吡畊+基）_6_異丙基冰(1_(2_甲基·2,3-二氫 笨并吱喃-5-基）乙胺基)_5H-吡略并[3,4-d]嘧咬-7(6H)-酮； (S) -N-(2-(4-乙醯基-3-甲基六氫吡畊+基）各異丙基^酮基 _6,7·二氫·5Η·吡咯并[3,4-d]嘧啶-4·基）善(異喹啉冬基甲基）乙 醯胺； (R) -N-(2-(4-乙醯基_3_甲基六氫吡畊小基）各異丙基；酮基 -6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-幻嘧啶斗基）_N_(異喹啉各基甲基）乙 醯胺； (S) -2-(4-乙醯基-3-甲基六氫吡畊小基>6•異丙基斗(喳啉·3_ 基甲胺基）-5Η-吡咯并[3,4_d]，啶_7(6H),; (R)-2-(4-乙醯基各甲基六氫吡畊小基）_6_異丙基_4七奎啉各 基甲胺基）·5Η-吡咯并[3,4_d]嘧啶-7(6H)-酮； 6 (1甲基乙基）-2_[4_(甲磺醯基）六氫吡畊·基]冰[(喹啉各 基甲基）胺基]-5,6-二氫_711_吡咯并[3,冬d]嘧啶丨酮； (&2-(4_乙醯基六氫㈣]•基）邻命乙氧基士氟基峨咬 130670 -39- 200846001 -3-基）乙胺基）各異丙基-5H·吡咯并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-酮； (R)-2-(4-乙醯基六氫峨畊+基）冬(1-(卜乙氧基甲基吡啶 -3-基）乙胺基）-6-異丙基-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-酮； (R)-2-(4-乙酸基六氫吡畊·^基）冰(1普(羥甲基）苯基）乙胺 基）-6-異丙基-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-酮； 2-(4-乙醯基六氫吡畊+基）各異丙基斗(2•曱基小間-甲苯 基丙-2-基胺基）-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-酮； 2-(4-乙醯基六氫吡畊小基）冰((4_乙氧基_2_甲氧基苄基）(甲 基）胺基）-6-異丙基-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-酮； 2-(4-乙醯基六氫吡畊+基）冰(4_乙氧基-2_甲氧基苄胺 基）-6-異丙基-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-酮； 2-(4-乙醯基六氫吡畊+基）冬((2-乙氧基冰甲氧基苄基X甲 基）胺基）-6-異丙基-5Hw比洛并[3,4-d>密唆·7(6Η)_酮； 2-(冬乙酸基六氫吡畊+基）_4_(4-異丙氧基4甲氧基苄胺 基）·6-異丙基-5Η-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7(6Η)-酮； 2-(4-乙醯基六氫吡畊-^基）冰({(1幻小[3-氟基冰(甲氧基甲 基）本基]乙基}胺基）-6-(1-甲基乙基）-5,6-二氫-7H-P比略并[3,4-d] 嘧啶-7-酮； 2-(4-乙酿基六氫吡畊+基）冬[{[1_(4_氟苯基唑·4•基] 甲基}(甲基）胺基]-6-(1-甲基乙基）-5,6-二氫·7Η-吡咯并[3,4-d]嘧 σ定-7-酮； 2一(5,6_二氫咪唑并[U-a]吡畊·7·(8Η)_基）冬{[2-(4-氟苯基）_U-一甲基乙基]胺基}-6-(1-甲基乙基）-5,6-二氫-7H-u比σ各并[3,4-d] 嘧啶-7-酮； 130670 • 40- 200846001 2-(4-乙醯基六氫吡畊小基h_(((7-氣基異喹啉_3•基）甲 基）(甲基）胺基）-6-異丙基-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-酮； 2-(4-乙醯基六氫吡畊小基）_6_異丙基斗(甲基（(6_甲基異喹 口林-3-基）甲基）胺基）-51^比嘻并[3,4脅密咬-7(6办嗣； 2-(4-乙醯基六氫吡畊-1-基）_6_異丙基斗(喳啉各基甲胺 (R) -2-(4-乙醯基六氫吡畊小基）_6•異丙基斗(1七奎啉各基）乙 胺基）-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7(6H>酮（對掌異構物i); (S) -2-(4-乙醯基六氫吡畊+基）冬異丙基冰(丨十奎啉各基）乙 胺基）-5H-吡洛并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-酮（對掌異構物2); 2-(4-乙醯基六氫吡畊·ι·基）各異丙基冰(甲基（喹啉_3•基甲 基）胺基）-5Η-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7(6Η)-酮； 2-(4-乙醯基六氫吡畊小基）各異丙基冰(甲基（(2_甲基喹啉 -3-基）曱基）胺基）-5H4洛并[3,4-d>密咬-7(6H)-S同； 2-(4-乙醯基六氫吡畊小基>4_(((卜氯基異喳啉各基）甲 基X甲基）胺基）-6-異丙基-5Ηπ比略并[3,4脅密唆-7(6H)-K ; 2-(4-乙醯基六氫吡畊小基>4·(((卜氟基異喹啉各基）甲 基）(甲基）胺基）-6-異丙基-5Η-ρ比洛并[3,4-d]嘴咬-7(6Η)-酮； 2-(4-乙醯基六氫吡畊小基）_4-(((7_氟基異喳啉冬基）甲 基）(甲基)胺基）各異丙基-5Η-吡咯并[3,4_d]嘧啶-7(6ΗΗ同； (R)-4_(l识冬乙醯基六氫吡畊小基）各異丙基酮基·6,7_二 氫-5Η-吡咯并[3,4_d]嘧啶斗基胺基）乙基）苯甲腈； 2-(4-乙醯基-2-甲基六氫吡畊+基>6_異丙基斗(喹啉各基 甲胺基）-5Η-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7(6Η),; 130670 •41 - 200846001 及其藥學上可接受之鹽。 17·如請求項丨 1R ^ 中任一項之化合物，其係作為藥劑使用。 18.如μ求項1 、-中任一項之化合物於藥劑製造上用途，該藥 劑係用於治療疼痛。 •^明求項1·16中任-項之化合物於藥劑製造上之用途，該 樂劑係用於治療膀胱活動過度。 20:印求項中任一項之化合物於藥劑製造上之用途，該
    =劑係用於治療焦慮、癌症、多發性硬化、巴金生氏病、 予丁頓氏舞蹈症、阿耳滋海默氏病及心血管病症。 21·—種醫藥組合物，其包含如 及藥學上可接受之載劑。 16中任-項之化合物 2=種在溫血動物中治療疼痛之方法，其包括對該需要此種 療之動物投予治療上有效量之如請求項W中任 化合物之步驟。 又 之方法，其包括對該 量之如請求項Μ6* 23· —種在溫血動物中治療膀胱活動過度 需要此種治療之動物投予治療上有效 任一項之化合物之步驟。 24· —種製備式I化合物之方法， rVr2
    其包括使式II化合物與hnr3r4反應 130670 -42- 200846001
    Ο II 其中： X1為i素； R1與R2係獨立選自氫、Cb6烷基_c(=〇)…Cm烷基、 稀基、C3—7環烧基、C3_7環烷基_Ci 0烷基、與苯基稠合之 C3-7環烷基、與苯基及c^6雜芳基稠合之c^7環烷基、 雜環基、雜環基-Ch烷基、4_1()芳基、C6i〇芳基_Ch 烷基，或R1與R2和連接至其上之氮一起形成hi雜環基； 其中該（V6烷基<：(=：〇)_、Cl_6烷基、c26烯基、環烷基、 (V7環烧基-c卜6烷基、與苯基稠合之q_7環烷基、Cl-i4雜 環基、雜環基-Cu烷基、c6_1()芳基、c6_10芳基-Ci_6 烷基及C：2_9雜環基係視情況被一或多個基團取代，取代基 選自鹵素、氰基、硝基、（ν6烷氧基、烷氧基、Ci 6 烧基、i化Ci-6烷基、C3-6-環烧基、C3-6環烧氧基、c3_6 環烷基-Ch 烷氧基、-(CH2)m-CH))NR7R8、 S(=0)2NR7R8、-(CH2)mNH-C(K))NR7R8、-(CH2)m-N(R7)C(=0)R8 ' -(CH2)m-N(R7)C(=0)-0R8、-(CH2)m-C(=0)-0R7、，(〇1丄-(：(=0)化7、 -(CH2)m-S(0)2R7、-(CH2)m-S(=0)R7、-(CH2)m-SR7、-(CH2)m· 〇-C(=0)-R7、-(CH2)m-OR7、-(CH2)m-NR7R8、羥基、Cl_14雜環 基-C0_4-烷基、苯基、苄基、苯基乙基，其中該(^_14雜環 基-C〇-4-烧基、苯基、宇基或苯乙基視情況被一或多個基 團取代，取代基選自函素、氰基、硝基、酮基、Cu烷氧 130670 -43- 200846001 基、C^4鹵烷氧基、C!·6烷基、鹵化Ci-6烷基、c3_6-環烷基、 C3-6環烷氧基、-(CH2)m-C(=0)NR7R8、-C(=〇HCH2)m-NR7R8、 -(CH2 )m -S(=0)2 NR7 R8 > .(CH2 )m NH-C(=0)NR7 R8 > -(CH2 )m - N(R7)C(=0)R8、-(CH2)m-N(R7)C(=0)-0R8、-(CH2)m-CH))-〇R7、 _(CH2)m-C(=0)R7、-(CH2)m-S(=0)2R7、-(CH2)m-S(=0)R7、-(CH2)m-SR7、-(CH2 )m -OC(=0)-R7、-(CH2 )m -OR7、-(CH2 )m -NR7 R8 及羥基； R3與R4係獨立選自氫、(：卜6烷基、C2_6烯基、C3_8環烷 基、C3 - 8環烧基-Cb 6烧基、C6 -] 〇芳基、C6 ·〗〇芳基-Cp 6烧基、 C3 -6雜％基及C3 -6雜環基-C〗-6烧基；或R3與R4和連接至其 上之氮一起形成C2_9雜環基；其中該Ci_6烷基、C2-6烯基、 c3-8環烷基、c3_8環烷基€卜6烷基、c6-10芳基、c6_10芳基 -Ch烷基、C3_6雜環基、c3_6雜環基-CV6烷基及c2_9雜環基 係視情況被一或多個基團取代，取代基選自Ci _6烷基、鹵 化心-6烷基、羧基、鹵素、氰基、硝基、酮基、C14-烷氧 基、CV4鹵烷氧基、羥基、c3_6環烷基_Cl_4烷氧基、c3_6 雜環烷基、-(CH2)m-C(=0)NR7R8、-C(=〇HCH2)m-NR7R8、 -(CH2)m-S(=0)2NR7R8、-(CH2 )m NH-C(=0)NR7 R8、-(CH2 N(R7)C(=0)R8 ^ -(CH2)m-N(R7)C(=0>0R8 > -(CH2 )m-C(=0)-0R7 . (CH2)m-C(=0)R7、-(CH2)m-S(=0)2R7、_(CH2 )m-0-C(=0)-R7、 -(CH2 )m OR7 及-(CH2 )m -NR? R8 ; R5係選自氫與C〗_6烷基、C3-7-環烷基、雜環基、雜 芳基及C6 _〗〇芳基，視情況被一或多個基團取代，取代基選 自OH、Cl - 4烧氧基、鹵化Cl - 4烧氧基及鹵素； R7與R8係獨立選自-H、Cu烷基、C6-1()芳基、C〗_5雜環 130670 -44- 200846001 基及C3·6環烷基-C〇,4烷基，其中該。^烷基、C6 i〇芳基、 €1-5雜％基及(：3_6環烷基烷基係視情況被一或多個基 團取代，取代基選自_0H、甲氧基、乙氧基及_素；且土 m 為 〇, 1, 2 或 3， 其附帶條件是，R1，R2, R3及R4之至少一個不為氫。 25· —種製備式η化合物之方法，
    其包括使式III化合物與HNR1 R2反應 X2
    III 其中： X1與X2係獨立為鹵素； R1與R2係獨立選自氫、q_6烷基-C(=0)-、q_6烷基、& 細基、C；3-7環烧基、c：3·7環烧基-C!-6燒基、與苯基稍合之 C3-7環烷基、與苯基及C2-6雜芳基稠合之C3_7環烷基、c ^ 1 '1 4 雜環基、Cb丨4雜環基-C卜6烧基、C6 -1 〇芳基、c6 _〗0芳基、q 烧基，或R1與R2和連接至其上之氮一起形成C29雜環基； 其中該Cm烷基-(：(=〇)-、q·6烷基、C2·6烯基、ον?環烷基、 匸3_7環烧基-Cm烧基、與苯基稠合之c：3_7環烧基、c卜14雜 環基、Ci-M雜環基-(1：卜6烧基、C6-10芳基、c6_10芳基6 燒基及C2 -9雜環基係視情況被一或多個基團取代，取代基 130670 -45- 200846001
    選自_素、氰基、硝基、（V6烷氧基、Ci_4i烷氧基、Ch 烧基、鹵化Ci_6烷基、c3_6-環烷基、c3_6環烷氧基、c3_6 環烷基-Ch 烷 ftS、-(CH2)m-C(=0)NR7R8、-(CH2)m-S(=0)2NR7R8、-(CH2)mNH-C(=0)NR7R8、-(CH2)m-N(R7)CH))R8、 -<CH2)m_N(R7)C(=0)-0R8、-(CH2)m-C(=0)，0R7、-(CH2)m-C(=0)R7、 -(CH2)m-S(=0)2R7、-(CH2)m-S(=0)R7、-(CH2)m-SR7、-(CH2)m-0-C(=0)-R7、-(CH2)m-OR7、-(CH2)m-NR7R8、羥基、C〗_14雜環 基-C0-4·烧基、苯基、芊基、苯基乙基，其中該c1M4雜環 基-Co·4-烷基、苯基、苄基或苯乙基視情況被一或多個基 團取代，取代基選自_素、氰基、硝基、酮基、Ci-6烷氧 基、C卜4鹵烷氧基、Cb6烷基、鹵化C!-6烷基、C3_6-環烷基、 C3-6環烷氧基、-(CH2)m-C(=0)NR7R8、-C(=〇HCH2)m-NR7R8、 -(CH2)m-S(=0)2NR7R8、-(CH2)mNH-C(=0)NR7R8、-(CH2)m_ N(R7)C(=0)R8 > -(CH2)m-N(R7)C(=0)-0R8 > -(CH2 )m-C(=0)-0R7 . -(CH2)m-C(=0)R7、-(CH2)m-S(=0)2R7、-(CH2 )m-S(=0)R7、 -(CH2)m-SR7、-(CH2)m-0-C(=0)-R7、-(CH2)m-OR7、（CH2)m-NR7R8 及羥基； R5係選自氫與烷基、C3_7-環烷基、Ci-6雜環基、雜 芳基及Cg -1 〇芳基’視情況被一或多個基團取代，取代基選 自-011、（1!1-4烧氧基、|^化(1!1-4烧氧基及_素； R7與R8係獨立選自-Η、C〗_6烷基、C6-10芳基、Q_5雜環 基及C3_6環烷基-C〇_4烷基，其中該CV6烷基、C6_10芳基、 q — 5雜環基及C3_6環烷基_CG_4烷基係視情況被一或多個基 團取代，取代基選自-OH、甲氧基、乙氧基及鹵素；且 130670 -46- 200846001 m 為 〇, 1，2 或 3。 26· —種選自5_[2-(4-{4_[(4_氯苯基）胺基]各異丙基_7_酮基·α_二 氫5Η吡咯并[3,4-d]嘧啶、2_基丨六氫吡畊基嗣基乙基]四 氫米坐-2,4-二酮之化合物及其藥學上可接受之鹽於藥劑製 造上之用途，該藥劑係用於治療疼痛。 27·=種選自5_[2_(4·{4|氯苯基）胺基]_6_異丙基；酮基·6,7-二 氫-5Η-吡咯并[3,4_d]嘧啶_2_基}六氫吡啡·丨_基）_2_嗣基乙基]四 氫味唾-2,4-二酮之化合物及其藥學上可接受之鹽於藥劑製 _ 造上之用途，該藥劑係用於治療膀胱活動過度。 .沙一種選自5-[2-(4-{4-[(4-氯苯基）胺基]各異丙基酮基·6;二 氫-5H-吡咯并[3,本d]嘧啶_2-基}六氳吡畊小基）_2_嗣基乙基伽 氫味吐-2,4-二酮之化合物及其藥學上可接受之鹽於藥劑製 造上之用途，該藥劑係用於治療焦慮、癌症、多發性硬化^ 巴金生氏病、予丁頓氏舞蹈症、阿耳滋海默氏病及心血管 病症。
    |3〇67〇 •47- 200846001 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明: 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式
    130670
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