TW200845959A

TW200845959A - Use of prodrugs of GABA analogs for treating diseases

Info

Publication number: TW200845959A
Application number: TW096146838A
Authority: TW
Inventors: Ronald W Barrett; Kenneth C Cundy
Original assignee: Xenoport Inc
Priority date: 2006-12-08
Filing date: 2007-12-07
Publication date: 2008-12-01
Also published as: AU2007332904A1; WO2008073257A1; US20120041061A1; EP2101752A1; EA200970487A1; PE20081389A1; CN101652133A; MX2009006080A; US20080161393A1; BRPI0720252A2; AR064212A1; JP2010512314A; CA2672044A1

Description

200845959 九、發明說明本申請案主張在2006年12月8日提出申請之美國臨時申請案序號第60/873,561號於35 U.S.C.§1 19(e)之下的利益，將其完整倂入本文以供參考。【發明所屬之技術領域】本文所揭示之方法及組成物係關於使用GAB A類似物之前藥及其醫藥組成物治療在病患中的偏頭痛、纖維肌痛、肌萎縮性偏側硬化症、大腸急躁症候群、社交懼怕症、巴金森症、氣喘病、咳嗽或慢性阻塞性肺臟疾病之方法，以及有用於治療偏頭痛、纖維肌痛、肌萎縮性偏側硬化症、大腸急躁症候群、社交懼怕症、巴金森症、氣喘病、咳嗽或慢性阻塞性肺臟疾病之GABA類似物之前藥的醫藥組成物。【先前技術】偏頭痛、纖維肌痛、大腸急躁症候群、咳嗽、氣喘病及社交懼怕症預估影響介於5%與20%之間的人口。雖然較不普遍，但是肌萎縮性偏側硬化症及巴金森症爲顯著的神經退化性疾病。慢性阻塞性肺臟疾病爲主要且漸漸增加的全世界健康問題，並預期在2020年成爲第三種最常見的死亡原因及第五種最常見的失能原因。 7 -胺基丁酸（7 -胺基丁酸在本文被縮寫成GABA)類似物，蓋巴噴汀（gabapentiii)(l)已在美國被核准用於治療 -4- 200845959 .

癲癇發作、糖尿病神經病變、疱疹後神經痛及肢體不安症候群（Backonja 等人之 JAMA 1 998，28 0，1831-36; Rose 等人之 Anaesthesia 2002，57，451-62)。普蓋巴林（pregabalin)(2) ，另一 GABA類似物已在美國被核准用於治療疱疹後神經痛。蓋巴噴汀及/普蓋巴林也顯示出或被提出有效於治療許多其他醫學病症（Magnus 之 Epilepsia 1999，40，S66-72)，包括偏頭痛（參見例如 Chronicle 與 Mulleners 之 Anticovulsant drugs for migraine prophylaxis, The Cochrane Database of Systemic Reviews 2004，Issue 3 ; Mathew 等人之 Headache 2001，4 1 (2)，1 1 9-1 28 ; Mathew 等人之 Cephalalgia 1 996, 16，3 67;Wessely 等人之 Cephalalgia，1987，7，477-78;Mathew 之 Headache 2001，Nov-Dec(Suppl)，S 1 8 - S 2 4 ； D i Trapani 等人之 Clin Ter 2000，151，1 45 - 1 48;及 Capuano 等人之 Clin Ter 2 0 0 4，1 5 5 (2 - 3 )，7 9 - 8 7 );纖維肌痛（參見例如 Nampiaparampil 與 Schmerling 之 Am J Manage Care 2004, 10，7 9 4 - 8 0 0 ; C r o f fo r d 之 C ur r Rheumatol Rep ? 2004，6, 274-80;Zareba 之 Drugs Today， 2005， 41(8)， 509-516;及 Dooley等人之美國申請公開案第2004/0 1 80959號）；肌萎縮性偏側硬化症（參見例如Taylor之Rev Neurol，1 997 1 53(suppl 1)，S39-45 ;及 Cory 之 Ann Pharmacother 1 995，29(11)， 1160-61);大腸急躁症候群（參見例如Taylor之Rev Neurol, 1997 1 53(Suppl 1)，S39-45 ;及 Cory 之 Ann Pharmacother 1 995，29(11)，1160-61);社交懼怕症（參見例如Pande等人之 J Clin Psychopharmacol 1 9 9 9，1 9，341-348 ;及 Pande 200845959 等人之 J Clin Psychopharmacol 2000，20(5)，544-546 ; Pande 等人之 J Clin Psychopharmacol 2004，24(2)，141-149 ； Selak 之

Curr Opin Investig Drugs 2001，2(6)，8 2 8-834 ； Lauria-Horner 與 Pohl 之 Expert Opin Investig Drugs 2003, 12(4)， 663-672;Kasper 等人之 Eur Neuropsychopharmacol 2002，12(Suppl)， S341-S342;Richels 等人之 2002，Int J Neuropsychopharmacol 2002，5, 14-15;及 Smith 等人之 Eur Neuropsychopharmacol 2002, 12，S 3 5 0);巴金森症（參見例如 Olson等人之 Am J Med 1997，102(1)，60-6; Faulkner 等人之 Ann Pharmacother 2003，37(2)，282-286;Marjama-Lyons 與 Koller 之 Drugs Aging 2000，16(4)，273 -278;及 Van Blercom 等人之 Clin Neuropharmacol 2004，27(3)，1 24- 1 28)；咳嗽（Lee 與 Woo 之 Ann Oto Rhinol Laryngol 2005， 114(4)， 2 5 3-7 ;

Magistro之國際公開案第 WO 00/67742號；及Mintz與 Lee 之 Am J Med 2006，119，el3-el5);及肺臟疾病，如氣喘病、支氣管症狀及慢性阻塞性肺臟疾病（Lomia之國際公開案第 WO 00/66096號；Shrier 與 Taylor 之 EP 1 192944; Magistro 之 WO 00/67742 ;及 Bertrand 等人之 US 2004/0143014)。 GABA類似物，如蓋巴噴汀（1)及普蓋巴林（2):

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其廣泛的醫藥活性激起製備具有比GABA更卓越的醫藥性質之相關化合物的廣大興趣，例如越過血腦障壁的能力（參見例如Satzinger等人之美國專利第4,024,1 75號； Silverman等人之美國專利第5,563，175號；Horwell等人之美國專利第6,020,3 70號；Silverman等人之美國專利第 6,028,2 1 4號；Horwell等人之美國專利第6，1 03,93 2號； Silverman等人之美國專利第6,117,906號；Silverman之國際公開案第 WO 92/095 60號；Silverman等人之國際公開案第 WO 93/23 3 83號；Horwell等人之國際公開案第 WO 97/29101號；Horwell等人之國際公開案第WO 97/33858 號；Horwell等人之國際公開案第97/3 3 8 5 9號；Bryans等人之國際公開案第WO 98/ 1 7627號；Guglietta等人之國際公開案第WO 99/08671號；Bryans等人之國際公開案第WO 99/2 1 824號；Bryans等人之國際公開案第WO 99/3 1 057號 ;Belliotti等人之國際公開案第WO 99/3 1 074號；Bryans 等人之國際公開案第WO 99/3 1 075號；Bryans等人之國際公開案第WO 99/61424號；Bryans等人之國際公開案第WO 2000/1561 1號；Belliot等人國際公開案第WO 00/3 1 020號； Bryans等人之國際公開案第 WO 00/50027號·，及Bryans 等人之國際公開案第WO 02/00209號）。與許多GABA類似物，包括蓋巴噴汀及普蓋巴林的臨床用途有關聯的一個重大問題爲快速的全身清除率。因此，這些藥物需要時常給藥，以維持全身循環的治療性或預防性濃度（Bryans 等人之 Med. Res· Rev· 1 999，19，149- 200845959 177)。例如，典型地以每天投予三次300-600毫克劑量之蓋巴噴汀的給藥攝取量用於抗痙攣治療法。典型地以較高的劑量（以3或4次之分次劑量的1 800-3 600毫克/天）用於治療神經病變疼痛狀態。以3 00毫克投予8次的至多2400毫克 /天之蓋巴噴汀劑量顯示出有效治療偏頭痛（參見例如 Mathew 等人之 Headache 2001，41，119-128;Mathew 之 Cephalalgia 1 996，16，3 67;Magus-Miller 等人於 1 998 年 11 月5 - 8日之力口州聖地牙哥的American Pain Society Program 第1 7屆年度會議之摘要第645號；Wessely等人之Cephalalgia 1987, 7(Suppl 6)，477-478;Di Trapani 等人之 Clin Ter 2000 ，151，145-14 8 ;及 Capuano 等人之€!11]1丁61 20 045155(2-3)，79-8 7)。雖然持續釋放之口服調配物按慣例被用於減少展現快速的全身清除率之藥物的給藥頻率，但是未發展出蓋巴噴汀及普蓋巴林的持續釋放之口服調配物，因爲該等藥物不經由大腸吸收。再者，該等化合物典型地藉由一或多種胺基酸轉運子而在小腸中吸收（例如，the “large neutral amino acid transporter”，參見 Jezyk 等人之 Pharm. Res. 1 999，1 6, 5 1 9-526)。慣例且持續釋放之口服劑型二者在胃腸道附近吸收區的有限逗留時間迫使慣例的該等藥物口服劑型頻繁的日給藥量，並妨礙持續釋放技術成功的應用於許多GABA類似物。一種克服GABA類似物快速的全身清除率之方法係投予含有結腸吸收之GABA類似物前藥的延長釋放之劑量調配物之方法（Gallop等人之美國專利第6,8 1 8,787號、第 200845959 6,972,341號、第7,026,3 5 1號及第7,060,727號；及美國申請公開案第2006/0 1 22 1 25號及第2005/0 1 54057號；及國際公開案第WO 02/1 00347號及WO 02/1 00349號，將每一個完整倂入本文以供參考）。持續釋放之調配物能夠使結腸吸收之GABA類似物前藥被比母體藥物更廣泛的胃腸道區域吸收，包括越過結腸壁，其中持續釋放之口服劑型典型地花費大部分的胃腸通過時間。一旦在活體內吸收時，該等前藥典型地轉換成母體GAB A類似物。【發明內容】因此，有需要一種治療偏頭痛、纖維肌痛、肌萎縮性偏側硬化症、大腸急躁症候群、社交懼怕症、巴金森症、氣喘病、咳嗽或慢性阻塞性肺臟疾病之方法，該方法係以減低的全身清除率輸送例如具有持續釋放劑型之劑，如 GABA類似物之前藥，並且沒有顯著的副作用。在第一個觀點中，其係提供用於治療在病患中選自偏頭痛、纖維肌痛、肌萎縮性偏側硬化症、大腸急躁症候群、社交懼怕症、巴金森症、氣喘病、咳嗽或慢性阻塞性肺臟疾病之疾病的方法，其包含投予需要該等治療之病患治療有效量之至少一種選自式（I)、式（II)、式（III)及式（IV) 之化合物： -9- 200845959

任何上述者之醫藥上可接受之鹽、任何上述者之醫藥上可接受之溶劑化物，及任何上述者之醫藥上可接受之 N-氧化物，其中： R1係選自氨、院基、經取代之垸基、芳基、經取代之芳基、芳烷基、經取代之芳烷基、環烷基、經取代之環烷基、環雜烷基、經取代之環雜烷基、雜烷基、經取代之雜 -10- 200845959 烷基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜芳烷基及經取代之雜芳烷基； R及R3各自獨立選自氫、焼基、經取代之燒基、院氧羰基、經取代之烷氧羰基、芳基、經取代之芳基、芳院基、經取代之芳烷基、胺甲醯基、經取代之胺甲醯基、環烷基、經取代之環烷基、雜烷基、經取代之雜烷基、環雜烷基、經取代之環雜烷基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜瞻芳烷基及經取代之雜芳烷基，或R2及R3與彼等鍵結之碳原子一起形成選自環烷基、經取代之環烷基、環雜院基及經取代之環雜烷基環之環；及 R4係選自醯基、經取代之醯基、烷基、經取代之院基、芳基、經取代之芳基、芳烷基、經取代之芳烷基、環烷基、經取代之環烷基、環雜烷基、經取代之環雜烷基、雜院基、經取代之雜烷基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜芳烷基及經取代之雜芳烷基。 Φ 在第二個觀點中’其係提供用於治療在病患中選自偏頭痛、纖維肌痛、肌萎縮性偏側硬化症、大腸急躁症候群 '社交懼怕症、巴金森症、氣喘病、咳嗽或慢性阻塞性肺臟疾病之疾病的方法’其包含投予需要該等治療之病患醫藥組成物，其包含治療有效量之至少一種選自式（I)、式 (II)、式（III)及式（IV)之化合物、任何上述者之醫藥上可接受之鹽、任何上述者之醫藥上可接受之溶劑化物，及任何上述者之醫藥上可接受之N-氧化物與醫藥上可接受之媒劑。 -11 - 200845959 現在詳細參考本發明所提供的具體實施例。不想以所揭示之具體實施例限制申請專利範圍。詳細敘述定義不在兩個字母或符號之間的劃線（、、-〃）被用於袠示部分或取代基之連接點。例如，-CONH2係經由碳原子連接。以其本身或成爲另一取代基的一部分之、、烷基（alkyl) 夕係指自母體烷烴、烯烴或炔烴的單一碳原子移除一個氫原子所衍生之飽和或不飽和、支鏈或直鏈單價烴基。烷基的實例包括（但不限於此）甲基；乙基類，如乙烷基、乙烯基及乙炔基，丙基類，如丙院-1 _基、丙院-2 -基、丙-1 _ 嫌-1-基、丙-1-嫌-2-基、丙-2-嫌-1-基（靖丙基）、丙_1_炔_ 1-基、丙-2-炔-1-基等；丁基類，如丁烷-〗·基、丁烷-2·基、2 -甲基丙烷-1-基、2 -甲基丙烷-2-基、丁 -1-烯-1-基、丁 -1-烯-2-基、2_甲基丙-1-烯-1-基、丁 -2-烯-丨_基、丁 -2-烯-2 -基、丁 -1，3 -二烯-1 -基、丁 -1，3 -二烯· 2 -基、丁 -1 -炔-1 -基、丁 -1 -炔· 3 -基、丁 - 3 -炔· 1 -基等；及類似物。尤其想以術語、'烷基〃包括具有任何飽和度或程度之基團’即僅具有碳-碳單鍵之基團、具有一或多個碳-碳雙鍵之基團、具有一或多個碳-碳參鍵之基團及具有碳-碳單鍵、雙鍵與參鍵的混合物之基團。當想要特殊的飽和程度時，則使用術語、、烷基〃、、'烯基〃及、'炔基〃。在某些 -12- 200845959 具體實施例中，烷基可具有從1至20個碳原子，在某些具體實施例中，從1至10個碳原子，在某些具體實施例中，從1至6個碳原子，並在某些具體實施例中，從1至3個碳原以其本身或成爲另一取代基的一部分之、'烷基 (alkanyir係指自母體烷烴的單一碳原子移除一個氫原子所衍生之飽和支鏈或直鏈烷基。烷基的實例包括（但不限於此）甲烷基；乙烷基；丙烷基，如丙烷-1-基及丙烷-2-基 (異丙基）等；丁烷基，如丁烷-1-基、丁烷-2-基（第二丁基）、2-甲基丙烷-1-基（異丁基）、2_甲基丙烷-2-基（第三丁基）等；及類似物。以其本身或成爲另一取代基的一部分之〜烯基〃係指自母體烯烴的單一碳原子移除一個氫原子所衍生之具有至少一個碳-碳雙鍵之不飽和支鏈或直鏈烷基。基團可爲關於雙鍵（類）的順式或反式形態。烯基的實例包括（但不限於此）乙細基，丙條基類，如丙-1 -稀-1 -基、丙-1 -矯-2 _基（烯丙基）及丙-2-烯-2-基；丁烯基類，如丁 -卜烯-1-基、丁· 1-烯-2-基、2-甲基丙-1-烯-i_基、丁 -2-烯-卜基、丁 -2-烯-1-基、丁 -2-烯-2-基、丁 -l，3-二烯-1-基、丁 -1，3-二烯-2· 基等；及類似物。以其本身或成爲另一取代基的一部分之★炔基〃係指自母體炔烴的單一碳原子移除一個氫原子所衍生之具有至少一個碳-碳參鍵之不飽和支鏈或直鏈烷基。炔基的實例包括（但不限於此）乙炔基；丙炔基類，如丙-1 -炔-1 -基、 -13- 200845959 丙-2-炔-1-基等；丁炔基類，如丁 -1·炔-1-基、丁-1-炔-3- 基、丁 -3-炔-1-基等；及類似物。以其本身或成爲另一取代基的一部分之''醯基〃係指基-C(0)R3C)，其中R3()係選自如本文所定義之氫、烷基、環烷基、環雜烷基、芳基、芳烷基、雜.烷基、雜芳基及雜芳烷基。醯基的實例包括（但不限於此）甲醯基、乙醯基、環己羰基、環己基甲羰基、苯甲醯基、苯甲羰基及類似物〇以其本身或成爲另一取代基的一部分之 '' 烷氧基〃係指基-〇R31，其中R31係選自如本文所定義之烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基及芳烷基。烷氧基的實例包括（但不限於此）甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、環己氧基及類似物。以其本身或成爲另一取代基的一部分之a烷氧羰基〃係指基-C(0)〇R32，其中R32代表如本文所定義之烷基。烷氧羰基的實例包括（但不限於此）甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧碳基及丁氧鑛基及類似物。以其本身或成爲另一取代基的一部分之''芳基〃係指自母體芳族環系統的單一碳原子移除一個氫原子所衍生之單價芳族烴基。芳基包含5 -及6 -員碳環狀芳族環，例如苯 ;其中至少一個環爲碳環及芳族之雙環狀環系統，例如萘、二氫萘及四氫萘；及其中至少一個環爲碳環及芳族之三環狀環系統，例如葬。芳基包含具有至少一個與至少一個碳環狀芳族環、環烷基環或雜環烷基環稠合之碳環狀芳族 -14- 200845959 環的多環系統。例如，芳基包括與含有一或多個選自N、 Ο及S之雜原子的5-至7-員雜環烷基環稠合之5-及6-員碳環狀芳族環。就其中環中僅一個爲碳環狀芳族環的該等稠合之雙環狀環系統而言，連接點可在碳環狀芳族環或雜環烷基環上。芳基的實例包括（但不限於此）自苯並苊 (aceanthrylene)、苊燒、醋菲嫌（acephenanthrylene)、蒽、莫、苯、疾（chrysene)、苯暈、螢蒽（fluoranthene)、莽、並六苯 (hexacene)、己芬（hexaphene)、並環己二嫌（hexalene)、不對稱苯並二節（as-indacene)、對稱苯並二節、二氫萘、節、萘、並八苯（octacene)、辛芬（octaphene)、並環辛二烯（octalene)、卵苯（0¥&161^)、戊-2,4-二嫌、並五苯（？61^3061^)、並環戊二烯（pentalene)、戊芬（pentaphene)、茈、菲那烯（phenalene)、菲、茜（picene) ' 七曜烯（pleiadene)、芘、吡蒽（pyranthrene)、玉紅省（rubicene)、聯伸三苯、三萘及類似物所衍生之基團。在某些具體實施例中，芳基可具有從5至2〇個碳原子 ’並在某些具體實施例中，從5至12個碳原子。然而，芳基不以任何方式包含本文單獨定義之雜芳基或與雜芳基重疊。以其本身或成爲另一取代基的一部分之、、芳院基〃係指其中與碳原子（典型地爲末端或sp3碳原子）鍵結的氫原

萘並苯乙烷-1-基及類似物。存相 2_萘乙烯基、萘並苯甲基、2-物°在想要特殊的烷基部分時， -15- 200845959 則使用芳烷基、芳烯基或芳炔基命名。在某些具體實施例中，芳烷基爲C7_3()芳烷基，例如芳烷基的烷基、烯基或炔基部分爲C 1 · 1 0及芳基部分爲C ^ 2 〇，並在某些具體實施例中，芳烷基爲C7_2()芳烷基，例如芳烷基的烷基、烯基或炔基部分爲Ci_8及芳基部分爲c6_12。 ''AUC〃爲代表化合物或其代謝物在病患的生物流體中的濃度以化合物投予病患之後的時間爲函數之曲線下的面積。在某些具體實施例中，化合物可爲前藥及代謝物可爲藥物。生物流體的實例包括血漿及血液。AUC可藉由使用如液體層析法-非串聯質譜儀（LC/MS/MS)之方法在各種時間間隔上測量在生物流體，如血漿及血液中的化合物或其代謝物濃度，並計算在血漿濃度對時間曲線下的面積來測定。適合計算來自藥物濃度對時間曲線之AUC的方法爲本技藝所熟知。因爲與本發明有關，所以GABA類似物或其代謝物之AUC可藉由在式（I)、式（II)、式（III)或式 (IV)化合物投予病患之後測量在病患血漿或血液中的 GABA類似物或其代謝物濃度來測量。以其本身或成爲另一取代基的一部分之、'胺甲醯基〃係指基-C(0)NR5GR51，其中R5Q及R51係獨立選自如本文定義之氫、烷基、環烷基及芳基。 ''生物利用率〃係指在藥物或其前藥投予病患之後達到病患的全身循環及可藉由評估例如藥物之血漿或血液濃度對時間分布來測定之藥物速率及量。有用於血漿或血液濃度對時間曲線特徵化的參數包括在曲線下的面積（AUC) -16- 200845959 、時間對最大濃度（Tmax)及最大藥物濃度（cmax)，其中 cmax爲藥物劑量或藥物齊!1型投予病患之後於病患血獎或血液中的藥物最大濃度，以及Tmax爲藥物劑量或藥物劑型投予病患之後相對於病患血漿或血液中的藥物最大濃度的時間。 > cmax〃爲藥物劑量或藥物劑型投予病患之後於病患血漿或血液中的藥物最大濃度。 A Tmax〃爲藥物劑量或藥物劑型投予病患之後相對於病患血漿或血液中的藥物最大（高峰）濃度（cmax)的時間。本文所揭示之式（I)、式（II)、式（III)或式（IV)、、化合物〃也係指、以本發明所提供之化合物〃，其包括在該等式中的任何特殊的化合物。化合物可藉由彼之化學結構及 /或化學名稱鑑證。當化學結構與化學名稱衝突時，則化學結構爲鑑證化合物的決定因子。本文所述之化合物可包含一或多個立體幾何中心及/或雙鍵，並因此可以立體異構物存在，如雙鍵異構物（即幾何異構物）、鏡像異構物或非鏡像異構物。因此，全部或部分以相對組態所描述之說明書範圍內的任何化學結構包含所說明之化合物的所有可能的鏡像異構物及立體異構物，包括立體異構性純型式（例如’幾何異構性純型式、鏡像異構性純型式或非鏡像異構性純型式）及鏡像異構物與立體異構物之混合物。鏡像異構物與立體異構物之混合物可使用熟習之技術人員熟知的分離技術或對掌性合成技術分解成彼之組份鏡像異構物或立體異構物。 -17- 200845959 式（I)、式（II)、式（III)及式（IV)化合物包括（但不限於此）式（I)、式（II)、式（III)及式（IV)化合物之光學異構物、其外消旋物及其其他混合物。在該等具體實施例中’單一鏡像異構物或非鏡像異構物，即光學活性型式可藉由不對稱合成法或藉由分解外消旋物而獲得。分解外消旋物可藉由例如慣例的方法來完成，如在分解劑存在下的結晶作用或使用例如對掌性高壓液相層析法（HPLC)管柱之層析法。另外，式（I)、式（II)、式（III)及式（IV)化合物包括具有雙鍵之相等型式的Z-及E-型式（或順式-及反式-型式）。式（I)、式（II)、式（III)及式（IV)化合物也可以數種互變異構物型式存在，包括烯醇型式、酮基型式及其組合物，其中該等型式是有可能的。式（I)、式（II)、式（III)及式 (IV)化合物也可以氮雜-烯醇型式、氮雜-酮基型式及其組合物存在，其中Z-E互變異構現象係關於胺基甲酸酯鍵。因此，本文所描述之化學結構包含所述之化合物的所有可能的互變異構物型式。式（I)、式（II)、式（III)及式（IV)化合物也包括同位素標示之化合物，其中一或多個原子具有原子量不同於按慣例自然發現的原子量。可倂入本文所揭示之化合物中的同位素的實例包括（但不限於此）2H、3H、 nc、13c、I4c、15N、180、170等。化合物可以非溶劑化型式與溶劑化型式存在，包括水合型式及成爲N-氧化物。通常，化合物可水合、溶劑化或爲N-氧化物。某些化合物可以多種結晶或非晶形型式存在。式（I)、式（II)、式 (III)及式（IV)化合物包括任何上述者之醫藥上可接受之鹽 -18- 200845959 類、任何上述者之醫藥上可接受之溶劑化物與任何上述者之結晶型式。再者，當說明化合物的部分結構時，則以星號（*)表示部分結構至其餘分子的連接點。以其本身或成爲另一取代基的一部分之 > 環烷基〃係指飽和或部分不飽和環狀烷基。當想要特殊的飽和水平時，則使用 ''環烷基〃或 ''環烯基〃命名。環烷基的實例包括（但不限於此）自環丙3完、環丁烷、環庚烷、環己烷及類似物所衍生之基團。在某些具體實施例中，環烷基爲c3-15環院基，並在某些具體實施例中，C5-I2環院基。以其本身或成爲另一取代基的一部分之'\環雜烷基〃係指其中一或多個碳原子（及任何結合的氫原子）獨立以相同或不同的雜原子置換之飽和或部分不飽和環狀烷基。用以置換碳原子（類）之典型的雜原子包括（但不限於此）N、P 、0、S、Si等。當想要特殊的飽和水平時，則使用 ''環雜烷基〃或 ''環雜烯基〃命名。環雜烷基的實例包括（但不限於此）自環氧化物、氮雜環丙烷（azirine)、噻喃、咪口坐琳、嗎琳、六氫卩比哄、六氫卩比D定、妣唑D定、秕略D定、奎寧環及類似物所衍生之基團。、、GABA類似物〃係指具有下列結構之化合物：

-19- 200845959 其中： R6爲氬，或R6及R1G與彼等鍵結之原子自D丫丁啶、經取代之吖丁啶、吡咯啶及經取 rrn · 垣， R7及R1G係獨立選自氫、院基、經取代之、經取代之芳基、芳烷基、經取代之芳烷基、取代之環烷基、雜烷基、經取代之雜烷基、環取代之環雜院基、雜芳基、經取代之雜芳基、經取代之雜芳院基；及 R8及R9係獨立選自氫、烷基、經取代之、經取代之醯基、芳基、經取代之芳基、芳烷之芳烷基、環烷基、經取代之環烷基、雜烷基雜烷基、環雜烷基、經取代之環雜烷基、雜芳之雜芳基、雜芳烷基及經取代之雜芳烷基，或彼等鍵結之碳原子一起形成選自環烷基、經取、環雜烷基、經取代之環雜烷基環之環，及橋〇在GABA類似物的某些具體實施例中，_ 獨立選自鹵素、·ΝΗ2、-OH、-CN、-COOH 、·<：(0)0Ι15 及-NR5 + 3，其中每一 R5 獨立爲 C! 在GABA類似物的某些具體實施例中，在GABA類似物的某些具體實施例中，R 氫，R1Q爲氫，以及&8及R9與彼等鍵結之碳原一起形成選代之吡咯啶烷基、芳基環院基、經雜院基、經雜芳烷基及烷基、醯基基、經取代、經取代之基、經取代 R8及R9與代之環烷基連環烷基環 f 一取代基係、-C(〇)NH2 •3院基 ° 3爲氫。 6爲氫，R7爲子一起形成 -20- 200845959 環己基環。在GABA類似物的某些具體實施例中，R6爲氫，R7爲氫，R1()爲氫，R8爲氫及R9爲異丁基。在某些具體實施例中，GABA類似物係選自蓋巴噴汀及普蓋巴林。 ''鹵素〃係指氟基、氯基、溴基或碘基。以其本身或成爲另一取代基的一部分之 ''雜烷基〃係 g 指其中一或多個碳原子（及任何結合的氫原子）獨立以相同或不同的雜原子基團置換之烷基。雜原子基團的實例包括（但不限於此）-〇-、-S-、-0-0-、-S-S-、-Ο-S-、-NR37R38-、=N-N = 、-N = N- ' -N = N-NR39R40 n -PR41- - -P(0)2- ' -POR42- ' -〇-P(0)2·、-SO-、-S02-、_SnR43R44_及類似物，其中 r37、r38 、：R39、R4()、R41、R42、R43& R44係獨立選自氫、烷基、經取代之院基、芳基、經取代之芳基、芳烷基、經取代之芳院基、環院基、經取代之環烷基、環雜烷基、經取代之 • 環雜院基、雜焼基、經取代之雜烷基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜芳院基或經取代之雜芳烷基。當想要特殊的飽和程度時，則使用、、雜烷基〃、、、雜烯基〃或'、雜炔基，，命名。以其本身或成爲另一取代基的一部分之、、雜芳基〃係指自母體雜芳族環系統的單一原子移除一個氫原子所衍生之單價雜芳族基。雜芳基包括具有至少一個與至少一個可爲方族或非方族之其他環稠合之雜芳族環的多環系統。雜方基包含含有一或多個，例如從〗至4個，或在某些具體實 -21 -

200845959 施例中，從1至3個選自N、0及S之雜原子及其餘爲碳的5-至7-員芳族單環狀環；及含有一或多個， 1至4個，或在某些具體實施例中，從1至3個選自N S之雜原子，其餘環原子爲碳且其中至少一個雜原於芳族環中的雙環狀雜環烷基環。例如，雜芳基包至7-員環烷基環稠合之5_至7_員雜芳族環。就其中一個爲環包括一或多個雜原子的該等稠合之雙環狀環系統而言，連接點可在雜芳族環或環烷基環上。具體實施例中，當雜芳基中的N、S及Ο原子的總 1時’則雜原子不互相鄰接。在某些具體實施例中芳基中的N、S及〇原子的總數不超過2。在某些施例中，在芳族雜環中的N、S及〇原子的總數：：。雜芳基不包含如本文定義之芳基或與芳基重疊。雜芳基的實例包括（但不限於此）自吖啶、砷吲唑、々-咔啉、二氫苯並吡喃、苯並吡喃、噌啉、咪唑、吲唑、吲哚、吲哚啉、吲哚畊、異苯並呋喃並吡喃、異吲哚 '異吲哚啉、異喹啉、異噻唑、異萘啶、噁二唑、噁唑、呸啶、啡啶、啡啉、啡哄、噪Π定、嘌啥、卩比喃、卩比哄、卩比Π坐、塔哄、卩比d定、喃咯、吡咯哄、喹唑啉、喹啉、喹啉哄、喹噁啉、四二唑、噻唑、噻吩、三唑、二苯並噻喃及類似物所基團。在某些具體實施例中，雜芳基來自5-至20 基，並在某些具體實施例中，其係來自5 -至10 -員。在某些具體實施例中，雜芳基係自噻吩、吡咯、環原子例如從、。及子存在括與5-環中僅雜芳基在某些數超過，在雜具體實 F超過1 哚、咔呋喃、、異苯噁唑、酞哄、啶、吡唑、噻衍生之 -員雜芳雜芳基苯並噻 -22- 200845959 吩、本並呋喃、吲哚、吡陡、喹啉、咪嗤、螺哩或阳^哄所衍生者。以其本身或成爲另一取代基的一部分之、、雜芳烷基係指其中與碳原子鍵結之氫原子中之一被雜芳基置換的非環狀垸基。典型地’末端或Sp3碳原子爲被雜芳基置換的原子。其中想要特殊的烷基部分，則使用、'環芳烷基〃、、雜芳烯基〃及、、雜芳炔基〃命名。在某些具體實施例中 ’雜芳院基爲6-至30-員雜芳烷基，例如雜芳烷基的烷基、儲基或炔基部分爲1 -至1 〇 _員及雜芳基部分爲5 _至2 〇 _員雜芳基’並在某些具體實施例中，其爲6-至2〇_員雜芳烷基’例如雜芳烷基的烷基、烯基或炔基部分爲i _至8 _員及雜芳基部分爲5_至12 -員雜芳基。 ''偏頭痛〃意味定期發生的症狀綜合體，其係以一或多個下列症狀爲特徵··可以移動或身體活動加重的頭部疼痛、螺心及/或嘔吐、腹瀉、畏光 '視覺混亂，包括光的閃爍景象、意識改變，包括發作、暈厥及困惑狀態、眩暈、輕飄感、頭皮跳動或感覺錯亂。利用症狀的特殊組合及彼之頻率與嚴重性將偏頭痛分類成數種次類別（參見例如國際頭痛學會的頭痛類別委員會（Headache Classification Committee of the International Headache Society): Yje之 International Classification of Headache Disorder, 2nd edition, Cephalalgia 2004， 24(suppl. 1)， Blackwell

Publishing)。不是每一種偏頭痛必須符合被分類成偏頭動的所有偏頭痛準則。例如，一人可能具有因爲身體活動而 -23- 200845959 惡化的中強度之左顳葉悸動頭痛。該等頭痛特性符合偏頭痛準則。然而，該頭痛可能不伴隨噁心或對光或噪音過度敏感，因此不滿足所有的偏頭痛準則。此外，如果這人的一些其他頭痛符合所有的偏頭痛準則，則也可將該頭痛分類成偏頭痛。 >纖維肌痛〃意味定期發生的症狀綜合體，其係以在所有的全身肌肉、腱及關節酸痛及疼痛爲特徵，但是尤其沿著脊椎疼痛。身體也在被稱爲壓痛點或激發點的特殊區域一觸就痛。與纖維肌痛有關聯的其他症狀包括睡眠障礙、抑鬱症、白天倦怠症、頭痛、腹瀉與便秘交替、在手或腳無知覺及感覺刺痛、無力感、記憶困難及昏暈。纖維肌痛的病原不知道。纖維肌痛的美國學院風濕病學分類包括至少3個月期間的擴散性軟組織疼痛及1 8對壓痛點中至少 11對在觸診時疼痛（參見例如Nampiaparampil等人之Am J Manag Care 2004，10，794-800; Kranzler 等人之美國申請公開案第2003/0 1 3 03 53號；Taylor等人之美國申請公開案第2004/0 1 3 8305號；Dooley等人之美國申請公開案第 2004/0 1 80959號；及 Zeldis等人之美國申請公開案第 200 5/0 1 1 9 1 94號）。纖維肌痛可藉由症狀的組合及藉由症狀的嚴重性及頻率來分類（參見例如Nampiaparampil等人之 A m J M a n a g C a r e 2 0 0 4，1 0，7 9 4 · 8 0 0)。例如，一人可能在8至10個壓痛點具有疼痛，這單項可能不符合纖維肌痛的準則，但是如果伴隨其他的症狀，如晨間僵硬、疲勞及睡眠障礙，則這些特性滿足纖維肌痛的準則。 -24- 200845959 ''肌萎縮性偏側硬化症〃（ALS)爲慢性、漸進性、幾乎一定會致命的神經學疾病。ALS係以控制隨意肌移動的中樞神經系統中的神經細胞逐漸退化爲特徵。ALS症候典型係以病患在走路或跑步時感受笨拙或對需要手動靈巧的簡單工作有困難的肢體開始，或可能感受難以清楚地說話 °與受到ALS第一個影響的身體部分無關，當疾病進展時’肌肉虛弱及萎縮擴展至身體的其他部分。ALS病患可能具有漸漸增加的移動、呑嚥（呑嚥困難）、說話或形成字句（發音困難）、緊張且僵硬的肌肉（痙攣狀態）、反射亢進（過度反射），包括過度反應的作喔反射、巴賓斯基氏 (Babinski)徵象，其中當腳底以某種方式刺激時，大姆指會向上延伸、肌肉虛弱及萎縮、肌肉痙攣、肌肉顫搐（肌束顫動）及/或假性延髓情緒，其中病患不可控制笑或哭的問題。因爲ALS只影響運動神經元，所以疾病不會損傷人的心智、品格、智能、記憶或個人的視覺、嗅覺、味覺、觸感或控制眼部肌肉及膀胱和腸功能的能力。橫隔膜及肋間肌肉變弱典型地導致呼吸衰竭或肺炎。 ALS診斷需要病患具有不可歸因於其他原因的上及下運動神經元二者損害的徵象及症候。用於診斷AL S的試驗包括肌電圖、神經傳導速度及磁共振影像。也曾鑑證用於ALS的生物標記（參見例如Denger等人之Neurodegener Dis 2005，2(3-4)，177-84 ;及 Bowser 等人之 Expert Rev Mol Diagn 2006 May, 6(3)，3 87-98)。ALS 包括在本技藝中已知的所有ALS分類，包括典型地影響上及下運動神經元 -25- 200845959 二者的傳統型ALS ;典型地只影響上運動神經元的原發性側索硬化症；典型地以難以吞嚥、咀嚼或說話開始的漸進性腦幹麻痺；典型地只影響下運動神經元的漸進性肌肉萎縮；及家族性ALS，其爲ALS的遺傳樣式。〜大腸急躁症候群〃爲功能性大腸病症，其係以腹部疼痛及大腸習慣的改變爲特徵，其與日常的臨床測試所觀察的任何異常沒有關聯。典型的症候包括下腹部疼痛，及與大腸習慣的改變有關聯的鼓脹及以排便解除的腹部不適感。腸病症（IBS)可與壓力、慢性骨盆疼痛、纖維肌痛、慢性疲勞症候群、頭痛、性功能障礙、睡眠障礙及某些精神病症有關聯。 IBS可使用羅馬（Rome)II診斷準則來診斷（Thompson 等人之 Gut· 1999，45(suppl 2)，1143-47 ;及 Rome II:Functional Gastrointestinal Disorders, Diagnosis， Pathophysiology and Treatment. A Multinational Consensus, Drossman 等人，由Lawrence KS之Allen出版社於2000年編輯），通常總結爲前12個月中經12週或更長的時間伴隨2或多種下列者的腹部不適感：以排便解除腹部不適感；與解便頻率改變有關聯的不適感侵襲；及與排便形式改變有關聯的不適感侵襲。可將IBS分類成腹瀉型、便秘型、具有變更解便模式的IBS及感染後的IBS。IBS病患也記述非胃腸道症狀，如疲勞、肌肉疼痛、睡眠障礙及性功能障礙、下背疼痛及頭痛。 v'社交懼怕症〃或 ''社交焦慮症〃爲精神焦慮症，其 -26 - 200845959 係以曝露於某些社交或表演場合所誘發之顯著的焦慮症’ 時常造成逃避現象。社交懼怕症包括在DSM-IV 3 00.23下分類的疾病及症狀（美國精神病協會（Am· Psychiatric Assoc·) 所編輯的第四版精神病症診斷及統計手冊，DSM-IV-TR，第45 0-45 6頁）。常與社交懼怕症有關聯的特性包括對指責、負面評估或拒絕過度敏感；難以受肯定；及低自負性或有自卑感。社交懼怕症可與其他的焦慮症、情感性病症、物質相關病症及暴食症有關聯。社交懼怕症可包括其他的逃避性人格障礙，如全面的社交懼怕症、特殊的社交懼怕症、簡單的懼怕症、恐慌症、恐蜂症、怯場症、雷電恐懼症、1 3恐懼症、黏液恐懼症、海洋恐懼症、幽閉恐懼症、黃蜂恐懼症、恐狗症、陰影恐懼症、決策恐懼症、電力恐懼症、學校恐懼症、孤獨恐懼症、恐火症、婚姻恐懼症、窒息恐懼症、恐蛇症、疼痛恐懼症、黑夜恐懼症、群眾恐懼症、恐鼠症、閃電恐懼症、嘲笑恐懼症、失敗恐懼症、恐水症、女性嫌惡症、恐貓症、過橋恐懼症、懼高症及灰麈恐懼症。〜巴金森症〃爲臨床症候群，其包含動作遲緩（移動緩慢且虛弱）、肌肉僵硬、靜止性顫抖（其經常在自主性移動期間減弱）及姿勢平衡損傷，導致步伐錯亂及跌倒。其他的症狀包括步伐及姿勢錯亂，如拖著腳走、降低手臂搖擺、、'完全〃倒轉、駝背、前進折回姿勢、急促步伐、步伐僵硬及肌緊張不足；說話及吞嚥障礙，如音調呆板、越講越快、流口水、在表達及接收語言二者中的非運動原因 -27- 200845959 的說話/語言障礙及呑嚥困難；與疲勞、撲克牌臉、寫字過小症、損傷的細微運動靈敏度及協調性、損傷的粗大運動協調性及移動虛弱。與巴金森症有關聯的非運動情緒障礙包括情緒障礙，如抑鬱症；認知障礙，如緩慢的反應時間、執行功能障礙、癡呆症、記憶損失及醫藥效果；睡眠障礙，如白天過度嗜睡症、失眠及REM睡眠障礙；感覺障礙，如損傷的視覺感知能力、眩暈及昏暈、損傷的感覺本能、味覺感覺減低或損失及疼痛；及自主神經機能障礙，如油性皮膚及脂溢性皮炎、尿失禁、便秘及胃蠕動障礙、變更的性功能及體重減輕。整合性巴金森症評估量表爲用於診斷巴金森症的主要臨床工具（參見例如Gelb等人之Arch Neurol 1 999，56(1)， 33-9 ;及 Goetz 之 Mov Disorder 2000 July，18(7)，73 8 -5 0) ο 咳嗽包括任何類型、病原性或致病性的急性及慢性咳嗽，並特別爲與喉部感覺神經病變有關聯的咳嗽。氣喘病爲急性或慢性病症，其係以在呼吸道腔管中不同程度的平滑肌痙攣、黏膜腫脹及過多黏液而普遍且廣泛的不可逆縮減支氣管及小支氣管管徑爲特徵。氣喘病包括遺傳過敏性氣喘病、非原子性氣喘病、過敏性氣喘病、以遺傳過敏性支氣管IgE介導之氣喘病、支氣管氣喘病、本質性氣喘病、真實性氣喘病、由病理生理性障礙所引起的內因性氣喘病、由環境因子所引起的外因性氣喘病、不知道或不明原因的本質性氣喘病、非遺傳過敏性氣喘病、支 -28- 200845959 氣管炎型氣喘病、產氣型氣喘病、運動誘發之氣喘病、過敏誘發之氣喘病、冷空氣誘發之氣喘病、職業性氣喘病、由細菌、真菌、原蟲或病毒感染之感染性氣喘病、非過敏性氣喘病、初始性氣喘病及氣喘性嬰兒症候群。慢性阻塞性肺臟疾病包括慢性或急性支氣管收縮、大呼吸道阻塞、慢性支氣管炎、小呼吸道阻塞及肺氣腫；不論任何類型、病原性或致病性的肺塵症，如礬土肺、炭末沉著症、石綿沉著病、石硝沈著病、睫毛脫落、鐵質沉著症、矽肺症、棉塵症及滑石肺麈症；不論任何類型、病原性或致病性的支氣管炎，如急性支氣管炎、急性喉部支氣管炎、花生酸支氣管炎、鼻黏膜炎支氣管炎、哮吼性支氣管炎、乾性支氣管炎、感染性氣喘支氣管炎、生痰性支氣管炎、金黃色葡萄球菌或鏈球菌支氣管炎及水泡性支氣管炎；及不論任何類型、病原性或致病性的支氣管擴張症，如圓筒型支氣管擴張症、囊狀支氣管擴張症、紡綻狀支氣管擴張症、毛細管支氣管擴張症、囊狀支氣管擴張症、乾性支氣管擴張症及小囊狀支氣管擴張症。 '' N-氧化物〃係指三級胺鹼的兩性離子氮氧化物。 '母體芳族環系統〃係指具有共軛7Γ (pi)電子系統的不飽和環狀或多環狀環系統。在 ''母體芳族環系統〃之定義內包括其中環中之一或多個爲芳族及環中之一或多個爲飽和或不飽和之稠合環系統，如例莽、二氫萘、茚、脃等。母體芳族環系統的實例包括（但不限於此）苯並苊 (ac e anthrylene)、危烯、醋菲烯（acephenanthrylene)、蒽、奠 -29- 200845959 、苯、筷（chrysene)、苯暈、螢蒽（fluoranthene)、莽、並六苯 (hexacene)、己分（hexaphene)、並環己二嫌（hexalene)、不對稱苯並二茚（as-indacene)、對稱苯並二茚、二氫萘、茚、萘、並八苯（octacene)、辛芬（octaphene)、並環辛二烯（octalene) 、卵本（ον ale ne)、戊-2,4 - —* 燒、並五苯（pentacene)、並環戊二烯（pentalene)、戊芬（pentaphene)、茈、菲那烯 (phenalene)、菲、茜（picene)、七曜燃（pleiadene)、在、Π比葱 (pyranthrene)、玉紅省（rubicene)、聯伸三苯、三萘及類似物。〜母體雜芳族環系統〃係指其中一或多個碳原子（及任何結合的氫原子）獨立以相同或不同的雜原子置換之芳族環系統。用以置換碳原子之雜原子的實例包括（但不限於此）N、P、〇、S、Si等。在、、母體雜芳族環系統〃之定義內特別包括其中環中之一或多個爲芳族及環中之一或多個爲飽和或不飽和之稠合環系統，如例砷吲哚、苯并二嚼烷、苯並呋喃、二氫苯並吡喃、苯並吡喃、吲哚、吲哚琳、一苯並噻喃等。母體雜芳族環系統的實例包括（但不限於此）砷1¾丨噪、昨D坐、昨啉、二氫苯並啦喃、苯並耻喃、噌啉、呋喃、咪唑、吲唑、吲哚、吲哚啉、吲哚哄、異苯並呋喃、.異苯並吡喃、異吲哚、異吲哚啉、異喹啉、異噻Π坐、異噁唑、萘啶、噁二唑、噁唑、呸啶、啡啶、啡啉、啡哄、酞哄、喋啶、嘌呤、吡喃、吡哄、吡唑、嗒哄、吡啶、嘧啶、吡略、吡咯哄、喹唑啉、喹啉、喹啉哄、喹噁啉、四唑、噻二唑、噻唑、噻吩、三唑、二苯並噻喃及 -30- 200845959 類似物。 ''病患〃係指哺乳類’例如人類。〜醫藥上可接受之〃係指由聯邦或州政府管理局所核准或可核准或在美國藥典或其他廣爲認可之藥典中所陳列用於哺乳類，而更特別地用於人類。 ''醫藥上可接受之鹽〃係指具有所欲之母體化合物的藥理活性及爲醫藥上可接受之化合物的鹽。該等鹽類包括 :(1)酸加成鹽類，其係以無機酸所形成，如氫氯酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及類似物；或以有機酸所形成，如乙酸、丙酸、己酸、環戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、丁二酸、蘋果酸、順丁烯二酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、3-(4-羥基苯甲醯基）苯甲酸、肉桂酸、杏仁酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、1，2-乙烷二磺酸、 2-羥基乙烷磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟腦磺酸、4-甲基雙環[2.2.2]-辛-2_烯-1-羧酸、葡萄庚酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、第三丁基乙酸、月桂基硫酸、葡萄糖酸、麩胺酸、羥基萘酸、柳酸、硬脂酸、黏康酸及類似物；及（2)當存在於母體化合物中的酸性質子被金屬離子，例如鹼金屬離子、鹼土金屬離子或銨離子置換時所形成的鹽類；或具有機鹼，如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基葡糖胺及類似物之配位體。 \'醫藥上可接受之媒劑〃係指醫藥上可接受之稀釋劑、醫藥上可接受之佐劑、醫藥上可接受之賦形劑、醫藥上可接受之載劑或任何上述者之組合物，其可與本發明所提 31 - 200845959 供之化合物投予病患’並在足以提供治療有效量之化合物劑量時，媒劑不破壞其樂理活性及不具有毒性。、'醫藥組成物〃係指至少一種式（Ό、式（II)、式（III) 或式（IV)化合物及與至少一種式（I)、式（II)、式（III)或式 (IV)化合物投予病患的至少一種醫藥上可接受之媒劑。 ''前藥〃係指需要在身體內轉變以釋放活性藥物的藥物分子之衍生物。前藥時常（雖然沒必要）不具有藥理活性，直到轉換成母體藥物之前。式（I)、式（II)、式（III)及式 (IV)化合物爲GABA類似物之前藥，其可在病患身體內代謝以形成對應之GABA類似物母體藥物。''原部分〃係指與藥物，典型地與藥物的官能基經由在指定的使用條件下可裂解的鍵（類）鍵結之基團。在介於藥物與原部分之間的鍵（類）可藉由酵素或非酵素方式裂解。在使用條件下，例如在投予病患之後，在介於藥物與原部分之間的鍵（類）可裂解，以釋放母體藥物。原部分的裂解可自發性進行，如經由水解反應，或可藉由另一劑，如藉由酵素、藉由光、藉由酸或藉由改變或暴露於身體或環境參數，如改變溫度、pH等催化或誘發。劑可內源於使用條件，如存在於藥物投予之病患的全身循環中的酵素或胃的酸性條件，或劑可以外源方式供應。例如，式（I)及式（II)之前藥的藥物分別爲蓋巴噴汀或普蓋巴林，並且原部分具有下列結構：

-32 - 200845959 及式（III)及式（IV)之前藥的藥物分別爲蓋巴噴汀或普蓋巴林，並且原部分具有下列結構：

''保護基〃係指在連接於分子中的反應性基團時會遮蔽、減低或保護反應性之原子群。保護基的實例可在Wilts 和 Greene 之 ’’Protective Groups in Organic Synthesis’’， John Wiley & Sons， 4 th e d. 2006; H arr i son 等人之 ’’Compendium of Organic Synthetic Methods’’，V o 1 s. 1-11， John Wiley & Sons, 2nd ed. 2000 ;及 Paquette 之 ’’Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis”，John ^ Wiley & Sons，1 1th ed. 2003中發現。胺基保護基的實例包括（但不限於此）甲醯基、乙醯基、三氟乙醯基、苯甲基、苯甲氧基羰基（CBZ)、第三丁氧基羰基（B〇c)、三甲基矽烷基（TMS)、2-三甲基矽烷基-乙烷磺醯基（SES)、三苯甲基及經取代之三苯甲基、烯丙氧基羰基、9-莽基甲氧基羰基（FMOC)、硝基-藜蘆氧基羰基（NVOC)及類似物。羥基保護基的實例包括（但不限於此）那些其中將羥基醯化或烷基化之保護基，如苯甲基及三苯甲基，醚與烷醚、四氫吡喃醚、三烷基矽烷醚及烯丙醚。溶劑化物〃係指化合物與一或多種以化學劑量或非 -33- 200845959 化學劑量之溶劑分子的分子複合物。該等溶劑分子爲那些醫藥技藝中常使用的溶劑，已知其無害於病患，例如水、乙醇及類似物。化合物或化合物一部分與溶劑的分子複合物可藉由非共價的分子內力穩定，如例靜電力、凡得瓦力或氫鍵。、'水合物〃術語係指其中一或多種溶劑分子爲水的溶劑化物。 *經取代〃係指其中一或多個氫原子獨立被相同或不 • 同的取代基（類）置換的基團。取代基的實例包括（但不限於此）-M、-R60、-0-、=〇、-〇R60、-sr60、.§-、=§、_nr60R61 、=NR60、_CF3、-CN、-OCN、_SCN、-NO、_N02、=N2、_N3 、-s(o)2cr、-s(o)2oh、-s(o)2r60、-〇s(o2)o·、-〇s(o)2r60 、-ρ(ο)(ο·)2、-p(〇)(〇R60)(cr)、_〇P(0)(OR6〇)(〇R6i)、_c(〇)r6〇、-C(S)R60、-C(0)OR60、-C(O)NR60R61、-C(0)0-、-C(S)OR60 、-nr62c(o)nr60r61、_nr62c(s)nr60r61、_nr62c(nr63)nr60r61 及-C(NR62)NR6GR61，其中 M 獨立爲鹵素；R60、R61、R62 ® 及r63係獨立選自氫、烷基、經取代之烷基、烷氧基、經取代之烷氧基、環烷基、經取代之環烷基、環雜烷基、經取代之環雜烷基、芳基、經取代之芳基、雜芳基及經取代之雜芳基’或R6G及R61與彼等鍵結之碳原子一起形成選自環雜烷基及經取代之環雜烷基之環。在某些具體實施例中，每一取代基係獨立選自鹵素、-NH2、-OH、-CN、_CF3、-COOH、-C(0)NH2、-C(0)0R64 及-NR642，其中每一 R64獨立爲Cl_3烷基。〜持續釋放〃係指在病患的全身循環中經延長的時間 -34 - 200845959 期有效達成相對於藉由相同的投予途徑投予相同的化合物之立即釋放調配物所達成之化合物或其活性代謝物之治療性或預防性濃度的速度釋放醫藥組成物。在一些具體實施例中，化合物的釋放經至少約4小時期間發生，如至少約8 小時，至少約12小時，至少約16小時，至少約20小時，並在些具體實施例中，至少約24小時。任何疾病或病症的''治療（treating) 〃或''治療 (treatment)"係指遏止或改善疾病、病症或疾病或病症的臨床症狀中至少一者；減低獲得疾病、病症或疾病或病症的臨床症狀中至少一者之風險；減低疾病、病症或疾病或病症的臨床症狀中至少一者之發展；或減低發展出疾病、病症或疾病或病症的臨床症狀中至少一者之風險。％治療 (treating)〃或''治療（treatment)"也指在身體上抑制（例如，穩定可識別之症狀）、在生理上抑制（例如，穩定身體參數）或在二者抑制疾病或病症，並抑制至少一種可以或不可以病患識別之身體參數。在某些具體實施例中，、'治療（treating)〃或、'治療（treatment)〃係指延遲在可能暴露於或易感染疾病或病症之病患中的疾病或病症或至少一或多種症狀的肇始，即使病患尙未經驗或顯現疾病或病症的症狀。在某些具體實施例中，術語 ''治療（treating) 〃及治療（treatment)"及、治療（to treat)〃係指預防、減低或消除在病患中的偏頭痛、纖維肌痛、肌萎縮性偏側硬化症、大腸急躁症候群、社交懼怕症、巴金森症、氣喘病、咳 -35- 200845959 嗽或慢性阻塞性肺臟疾病及/或偏頭痛、纖維肌痛、肌萎縮性偏側硬化症、大腸急躁症候群、社交懼怕症、巴金森症、氣喘病、咳嗽或慢性阻塞性肺臟疾病之伴隨疾病。治療係指成功預防、減低或消除或改善偏頭痛、纖維肌痛、肌萎縮性偏側硬化症、大腸急躁症候群、社交懼怕症、巴金森症、氣喘病、咳嗽或慢性阻塞性肺臟疾病的任何指標，包括任何客觀或主觀參數，如減弱、緩解、縮減症狀、預防或減輕偏頭痛、纖維肌痛、肌萎縮性偏側硬化症、大腸急躁症候群、社交懼怕症、巴金森症、氣喘病、咳嗽或慢性阻塞性肺臟疾病，或使症狀更可耐受於病患，使偏頭痛、纖維肌痛、肌萎縮性偏側硬化症、大腸急躁症候群、社交懼怕症、巴金森症、氣喘病、咳嗽或慢性阻塞性肺臟疾病更衰弱，或改進病患的身體或精神健康。例如，以本發明所提供用於治療偏頭痛、纖維肌痛、肌萎縮性偏側硬化症、大腸急躁症候群、社交懼怕症、巴金森症、氣喘病、咳嗽或慢性阻塞性肺臟疾病之方法的治療成功性可藉由比較在開始以本發明所提供的GABA類似物前藥治療之前一年的偏頭痛侵襲的頻率及嚴重性與在開始治療之後的一年期間的偏頭痛、纖維肌痛、肌萎縮性偏側硬化症、大腸急躁症候群、社交懼怕症、巴金森症、氣喘病、咳嗽或慢性阻塞性肺臟疾病的頻率及/或嚴重性來測量。偏頭痛、纖維肌痛、肌萎縮性偏側硬化症、大腸急躁症候群、社交懼怕症、巴金森症、氣喘病、咳嗽或慢性阻塞性肺臟疾病的預防，減低或消除可以客觀或主觀參數爲基準，包括身 -36- 200845959 體檢查的結果’或關於症狀嚴重性及生活品質的個人面談，或在本技藝中已知的任何其他適當的方式。 ''治療有效量〃係指在投予用以治療疾病或病症或疾病或病症的臨床症狀中至少一者的受測者時，足以影響該等疾病、病症或症狀治療的化合物量。\\治療有效量〃可依據例如化合物、疾病、病症及/或疾病或病症之症狀、欲治療之病患的年齡、體重及/或健康及開藥醫師的判斷而改變。在任何提出之實例中，適當的量可由那些熟習本技藝者查明或能夠以例行實驗來決定。 ''治療有效劑量〃係指提供有效治療在病患中的疾病或病症之劑量。治療有效劑量可從化合物至化合物而改變，並從病患至病患而改變，並可依據如病患狀態及輸送途徑之因素而定。治療有效劑量可根據那些熟習本技藝者已知的例行藥理程序來決定。 GABA類似物前藥在某些具體實施例中，GABA類似物之前藥係選自至少一種式（I)、式（II)、式（111)及式（IV)之化合物：

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(IV) 任何上述者之醫藥上可接受之鹽、任何上述者之醫藥上可接受之溶劑化物，及任何上述者之醫藥上可接受之 N-氧化物，其中： R1係選自氫、烷基、經取代之烷基、芳基、經取代之芳基、芳院基、經取代之芳烷基、環烷基、經取代之環垸基、環雜烷基、經取代之環雜烷基、雜烷基、經取代== 烷基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜芳烷 ^ 又心取代之雜芳烷基； '烷氧 R2及R3係獨立選自氫、烷基、經取代之院基 -38-

200845959 羰基、經取代之烷氧羰基、芳基、經取代之芳基、、經取代之芳烷基、胺甲醯基、經取代之胺甲醯3 基、經取代之環烷基、雜烷基、經取代之雜烷基、基、經取代之環雜烷基、雜芳基、經取代之雜芳_ 烷基及經取代之雜芳烷基，或R2及R3與彼等鍵箱子一起形成選自環烷基、經取代之環烷基、環雜傷取代之環雜烷基環之環；及 R4係選自醯基、經取代之醯基、烷基、經取f 、芳基、經取代之芳基、芳烷基、經取代之芳烷a 基、經取代之環烷基、環雜烷基、經取代之環雜疼烷基、經取代之雜烷基、雜芳基、經取代之雜芳_ 烷基及經取代之雜芳烷基。在某些具體貫施例中，例如，其中R4爲經思基’每一取代基係獨立選自鹵素、-NH2、、 CF3、-COOH、-C(0)NH2、-C(0)0R5 及 _NR52，其 ^ R獨ΑΔ爲Ci_3院基。在式（I)及（II)化合物的某些具體實施例中，Rl 在式（I)及（II)化合物的某些具體實施例中，R2 獨立選自氫及Cw烷基。在式（I)及（II)化合物的某些具體實施例中，至少一者不爲氫。

在式（I)及（II)化合物的某些具體實施例中，R 甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基7 基’以及R2爲氫。方院基、環烷環雜烷、雜芳之碳原 :基及經 ;之烷基 ;、環院 :基、雜丨、雜芳 :代之烷 •CN、- 1每一個爲氫。及R3係及R3中 3係選自 c第二丁 -39- 200845959 在式（I)及（II)化合物的某些具體實施例中，R3係選自甲基、乙基、正丙基及異丙基。在式（1)及（Π)化合物的某些具體實施例中，R2爲氫，R3係選自甲基、乙基、正丙基及異丙基。在式（I)及（Π)化合物的某些具體實施例中，R4係選自 Ch烷基及經取代之Cl_6烷基。在式（I)及（II)化合物的某些具體實施例中，其中R4係選自經取代之Cl_6烷基，該取代 • 基係選自鹵素、·ΝΗ2、-OH、-CN、-CF3、-COOH、-C(0)NH2 、-C(0)0R5及-NR52，其中每一個R5獨立爲Cb3烷基。在式（I)及（II)化合物的某些具體實施例中，R4係選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、正戊基、異戊基、第二戊基、新戊基及1,1-二乙氧基乙基。在式（I)及（II)化合物的某些具體實施例中，R4係選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基及異丁基。 • 在式（I)及（II)化合物的某些具體實施例中，R1及R2各自爲氫，R3爲C!_6烷基，以及R4係選自 Cu烷基及經取代之Ci_6烷基。在式（I)及（II)化合物的某些具體實施例中，其中R1及R2各自爲氫，化3爲Cu烷基，以及R4係選自經取代之Cm烷基，每一取代基係獨立選自鹵素、-nh2 、-OH、-CN、-CF3、-COOH、-C(0)NH2、-C(0)0R5 及-NR52 ，其中每一個R5獨立爲Ci_3烷基。在式⑴及（π)化合物的某些具體實施例中’ R1及R2各自爲氫，R3係選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基 -40- 200845959 、異丁基及第二丁基，以及R4係選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、正戊基、異戊基、第二戊基、新戊基及l，l-二乙氧基乙基。在式⑴及（II)化合物的某些具體實施例中’ ^及R2各自爲氫，R3係選自甲基、乙基、正丙基及異丙基’以及 R4係選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基及異丁基〇在某些具體實施例中，其中R4爲異丙基，r2爲氫及 R3爲甲基的式⑴化合物爲-異丁醯氧基乙氧基）幾基 ]胺甲基}-1-環己烷乙酸（式（III)化合物）’其醫藥上可接受之鹽，任何上述者之醫藥上可接受之溶劑化物’或任何上述者之醫藥上可接受之Ν-氧化物。在某些具體實施例中，其中R4爲異丙基，r2爲氫及 R3爲甲基的式（Ό化合物爲-異丁醯氧基乙氧基）駿基 ]胺甲基}-l-環己烷乙酸（式（I11)化合物）之結晶型式’如 Estrada等人之美國申請公開案第2005/0 1 5405號所揭示’ 將其完整倂入本文以供參考。在某些具體實施例中’結晶狀1-{[(α -異丁醯氧基乙氧基）羰基]胺甲基}-1-環己烷乙酸在X-射線粉末繞射圖中具有在7·〇°±〇·3°、8·2°±0·3°、10·5° ±0.3。、12·8°±〇·3。、14.9。±0.3。、16.4 °±0·3°、17·9°±〇·3°、 18·1。±0·3° 、 18·9°土0·3° 、 20·9°±0·3° 、 23·3°土0·3° 、 25·3°土 0.3°及26·3°±〇·3°之特徵性吸收峰。在某些具體實施例中’ 結晶狀-異丁釀興基乙執基）象基]胺甲基}哀己欠兀乙酸具有從約63 至約64°C之熔點範圍，在某些具體實施 -41 - 200845959 例中，從約64 °C至約66 °C，並在某些具體實施例中，從約 63°C 至約 66°C。式（I)化合物的實例包括：乙酸氧基乙氧基）羰基]胺甲基}-1-環己烷乙酸、丙醯氧基乙氧基）羰基 ]胺甲基}-1-環己烷乙酸、丁醯氧基乙氧基）羰基] 胺甲基卜1-環己烷乙酸、異丁醯氧基乙氧基）羰基] 胺甲基}-1-環己烷乙酸（式（ΠΙ)化合物）、1-{[( α -三甲基乙醯氧基乙氧基）羰基]胺甲基}-1_環己烷乙酸、乙醯氧基甲氧基）羰基]胺甲基}-1_環己烷乙酸、丙醯氧基甲氧基）羰基]胺甲基}-1_環己烷乙酸、丁醯氧基甲氧基）羰基]胺甲基}-1-環己烷乙酸、異丁醯氧基甲氧基）羰基]胺甲基}_1·環己烷乙酸、1-{[( ^ ·三甲基乙醯氧基甲氧基）羰基]胺甲基}-l-環己烷乙酸、乙醯氧基丙氧基）羰基]胺甲基}-l-環己烷乙酸、丙醯氧基丙氧基）羰基]胺甲基}-l-環己烷乙酸、ΐ-{[(α-丁醯氧基丙氧基）羰基]胺甲基}-1·環己烷乙酸、1-{[( ^ -異丁醯氧基丙氧基）羰基]胺甲基}-1-環己烷乙酸、l-U(a-三甲基乙醯氧基丙氧基）羰基]胺甲基}-l-環己烷乙酸、乙醯氧基異丙氧基）羰基]胺甲基}-l-環己烷乙酸、丙醯氧基異丙氧基）羰基]胺甲基}-1-環己烷乙酸、^ -丁醯氧基異丙氧基）羰基]胺甲基}-卜環己烷乙酸、1-{[( ^ ·異丁醯氧基異丙氧基）羰基]胺甲基}-1-環己烷乙酸、1-{[( α -三甲基乙醯氧基異丙氧基）羰基]胺甲基}-1-環己烷乙酸、1·{[(^-乙醯氧基丁氧基）羰基]胺甲基}-l-環己烷乙酸、1-{[( α -丙 -42- 200845959 醯氧基丁氧基）羰基]胺甲基}-l-環己烷乙酸、ΐ-{[(α-丁醯氧基丁氧基）羰基]胺甲基環己烷乙酸、1-{[(α -異丁醯氧基丁氧基）羰基]胺甲基卜1-環己烷乙酸、三甲基乙醯氧基丁氧基）羰基]胺甲基}-1-環己烷乙酸、任何上述者之醫藥上可接受之鹽類、任何上述者之醫藥上可接受之溶劑化物及任何上述者之醫藥上可接受之Ν-氧化物。式（Π)化合物的實例包括：3-{[( α -乙醯氧基乙氧基）羰基]胺甲基}-5-甲基己酸、3-{[(α-丙醯氧基乙氧基）羰基 ]胺甲基}-5-甲基己酸、3-{[(α-丁醯氧基乙氧基）羰基]胺甲基}-5-甲基己酸、3-{[(α-異丁醯氧基乙氧基）羰基]胺甲基卜5-甲基己酸（式（IV)化合物）、3-{[(α -三甲基乙醯氧基丁氧基）羰基]胺甲基}-5-甲基乙酸、3-{[(α-乙醯氧基甲氧基）羰基]胺甲基卜5-甲基己酸、3-{[( α -丙醯氧基甲氧基）羰基]胺甲基}-5-甲基己酸、3-{[(α-丁醯氧基甲氧基）羰基 ]胺甲基}-5·甲基己酸、3-{[(α-異丁醯氧基甲氧基）羰基] 胺甲基}-5-甲基己酸、3-{[(α-三甲基乙醯氧基甲氧基）羰基]胺甲基}-5-甲基乙酸、3-{[(α-乙醯氧基丙氧基）羰基] 胺甲基}-5-甲基己酸、3-{[(α-丙醯氧基丙氧基）羰基]胺甲基}-5-甲基己酸、3-{[(以-丁醯氧基丙氧基）羰基]胺甲基}-5-甲基己酸、3·{[(α-異丁醯氧基丙氧基）羰基]胺甲基}-5-甲基己酸、3-{[(α-三甲基乙醯氧基丙氧基）羰基]胺甲基卜5_甲基乙酸、3-{[(α-乙醯氧基異丙氧基）羰基]胺甲基}_ 5-甲基己酸、3-{[( α -丙醯氧基異丙氧基）羰基]胺甲基}-5-甲基己酸、3-{[( α -丁醯氧基異丙氧基）羰基]胺甲基}-5-甲 -43- 200845959 基己酸、3-{[(α-異丁醯氧基異丙氧基）羰基]胺甲基}-5-甲基己酸、三甲基乙醯氧基異丙氧基）羰基]胺甲基 }-5-甲基乙酸、3-{[(α-乙醯氧基丁氧基）羰基]胺甲基}-5-甲基己酸、3-{[(α-丙醯氧基丁氧基）羰基]胺甲基}-5-甲基己酸、3-{[(α-丁醯氧基丁氧基）羰基]胺甲基}-5-甲基己酸、3-{[(α-異丁醯氧基丁氧基）羰基]胺甲基甲基己酸、 3-{[(α -三甲基乙醯氧基丁氧基）羰基]胺甲基}-5-甲基乙酸、任何上述者之醫藥上可接受之鹽類、任何上述者之醫藥上可接受之溶劑化物及任何上述者之醫藥上可接受之Ν-氧化物。在某些具體實施例中，式（II)化合物爲3-{[(α-異丁醯氧基乙氧基）羰基]胺甲基}-5-甲基己酸（式（IV)化合物）、其醫藥上可接受之鹽、任何上述者之醫藥上可接受之溶劑化物或任何上述者之醫藥上可接受之Ν-氧化物。在某些具體實施例中，式（ΠΙ)化合物爲異丁醯氧基乙氧基）羰基]胺甲基}-1_環己烷己酸、其醫藥上可接受之鹽、任何上述者之醫藥上可接受之溶劑化物或任何上述者之醫藥上可接受之Ν-氧化物。在某些具體實施例中，式（IV)化合物爲3-{[(α-異丁醯氧基乙氧基）羰基]胺甲基卜5-甲基己酸、其醫藥上可接受之鹽、任何上述者之醫藥上可接受之溶劑化物或任何上述者之醫藥上可接受之Ν-氧化物。合成GABA類似物之前藥的方法 -44- 200845959 合成GABA類似物之前藥的方法，包括合成結構式 (I)、式（II)、式（III)及式（IV)之化合物的方法被揭示在 Gallop等人之PCT國際公開案第WO 02/1 00347 ; Gallop 等人之美國申請公開案第2004/00775 53號及Bhat等人之美國申請發表案第2005/0 070715號中’將每一者完整倂入本文以供參考。也曾揭示用於合成GABA類似物之前藥的其他方法（參見Bryans等人之PCT國際公開案第 WO 0 1/90052號；英國申請案第GB 2,362,646號；歐洲申請案第EP 1，201，240號及第1，1 78,034號；Yatvin等人之美國專利第6,024,977號；Gallop寺人之P CT國際公開案弟WΟ 02/28 8 8 1號；Gallop等人之 PCT國際公開案第 WO 02/2 8 8 8 3號；Gallop等人之國際公開案第WO 02/284 1 1號 ;Gallop等人之PCT國際公開案第 WO 02/32376號及 Gallop等人之PCT國際公開案第WO 02/42414號）。使用方法在某些具體實施例中，GABA類似物之前藥或其醫藥組成物可投予遭受偏頭痛、纖維肌痛、肌萎縮性偏側硬化症、大腸急躁症候群、社交懼怕症、巴金森症、氣喘病、咳嗽或慢性阻塞性肺臟疾病之病患。用於治療偏頭痛、纖維肌痛、肌萎縮性偏側硬化症、大腸急躁症候群、社交懼怕症、巴金森症、氣喘病、咳嗽或慢性阻塞性肺臟疾病之 GABA類似物前藥或其醫藥組成物的適用性可藉由那些熟習本技藝者已知的方法來決定。 -45- 200845959 關於GABA類似物之前藥的新治療用途的其他方法’ 包括使用結構式（I)、式（II)、式（III)及式（IV)之化合物的方法被揭示在Barrett之美國申請公開案第2005/009055 0 號、第2004/254246號及第2005/01 92353號及Tran之美國申請公開案第2007/0049626號及第2007/0049627號中’將每一者完整倂入本文以供參考。當使用本發明的治療方法時’一旦於活體內釋放 GABA類似物之前藥時，含有GABA類似物或其醫藥組成物之劑型可在病患的全身循環中提供GABA類似物（例如蓋巴噴汀或普蓋巴林）°藥物的原部分或原部分類可以化學及/或酵素方式裂解。存在於腸腔、腸組織、血液、肝、腦或任何其他適合的哺乳類組織中的一或多種酵素可裂解前藥的原部分或原部分類。裂解機制對目前的方法不重要。在某些具體實施例中，藉由裂解對應之GABA類似物前藥的原部分或原部分類所形成的GABA類似物不包括大量的內醯胺污染物（如小於約0 ·5重量％ ’例如小於約0 ·2重量％，並在某些具體實施例中，小於約0 · 1重量％) ’其原因被敘述在Augart等人之美國專利第6,054,482號中。從 GABA類似物前藥釋放內醯胺污染物的程度可使用標準的試管內分析方法來評定。一些治療有效的GABA類似物’例如蓋巴噴汀及普蓋巴林具有差的越過胃腸黏膜的被動渗透性’有可能因爲彼等在生理pH下的兩性離子特徵。蓋巴噴汀、普蓋巴林及其他的GABA類似物係藉由一或多種胺基酸轉運子（例如 -46- 200845959 ， ''大的中性胺基酸轉運子〃）主動越過胃腸道轉運。然而，大的中性胺基酸轉運子以優勢表現在小腸有限的腔區域內層的細胞內，其提供有限的藥物吸收窗口及導致隨劑量增加而降低全部的劑量依賴性藥物生物利用率。本文所揭示之化合物，例如蓋巴噴汀前藥1 - {[( α -異丁醯氧基乙氧基）羰基]胺甲基}-1-環己烷乙酸（式（III)化合物）可比母藥藥物分子（例如，蓋巴噴汀或其他的GABA類似物）更有效治療偏頭痛、纖維肌痛、肌萎縮性偏側硬化症、大腸急躁症候群、社交懼怕症、巴金森症、氣喘病、咳嗽或慢性阻塞性肺臟疾病，因爲在經口服藥時，所揭示之化合物需要較短的時間達到全身循環的治療濃度，即所揭示之化合物具有比其母體藥物相對部分更短的Tmax。咸信本文所揭示之化合物，例如蓋巴噴汀前藥1 - {[( α -異丁醯氧基乙氧基）羰基]胺甲基}-1-環己烷乙酸（式（III)化合物 )係藉由不同於吸收蓋巴噴汀及其他已知的GABA類似物之機制從胃腸腔吸收至血液中。例如，咸信蓋巴噴汀係藉由在人類小腸中局部化的載劑轉運子主動越過腸壁而轉運。蓋巴噴汀轉運子可輕易飽和，其意味吸收至血液中的蓋巴噴汀量與口服投予之蓋巴噴汀量可不成比例，因爲轉運子一旦飽和時，更多蓋巴噴汀吸收不會出現任何顯著的程度。與蓋巴噴汀表較，咸信本文所揭示之化合物，例如蓋巴噴汀前藥1-{[(α -異丁醯氧基乙氧基）羰基]胺甲基卜丨—環己烷乙酸（式（III)化合物）係沿著較大部分的胃腸道（包括結腸）而越過腸壁被吸收。 -47- 200845959 因爲本文所揭示之化合物可有效地調配成持續釋放之調配物，其提供GABA類似物前藥以數小時期間持續釋放至胃腸道中，例如在結腸內，所以化合物，如蓋巴噴汀前藥-異丁醯氧基乙氧基）羰基]胺甲基}-1_環己烷乙酸 (式（III)化合物）可比其各自的母體藥物（例如，蓋巴噴汀或其他的GABA類似物）更有效治療偏頭痛、纖維肌痛、肌萎縮性偏側硬化症、大腸急躁症候群、社交懼怕症、巴金森症、氣喘病、咳嗽或慢性阻塞性肺臟疾病。以本發明所提供之化合物用於持續釋放之口服劑型的能力可減低於全身循環中維持治療有效之藥物濃度所必要之給藥頻率。含有以本發明所提供之GABA類似物前藥的劑型可單獨或互相或與其他劑組合投予或施予。劑型也可輸送與另一醫藥活性劑，包括GABA類似物的另一前藥及/或已知或咸信能夠治療偏頭痛、纖維肌痛、肌萎縮性偏側硬化症、大腸急fe症ί丨矢群、社父懼怕症、巴金森症、氣喘病、咳嗽或慢性阻塞性肺臟疾病的另一活性劑組合的GABA類似物之前藥予病患。在某些具體實施例中，GABA類似物前藥可適合於口服投予。在某些具體實施例中，在口服投予GABA類似物前藥之後，原部分或原部分類係在以胃腸道（例如，在病患的腸組織、血液、肝或其他適合的組織中）吸收GABA 類似物前藥之後裂解。原部分或原部分類可使得前藥成爲表現在大腸（即結腸）中的一或多種轉運子及/或成爲不易越過胃腸黏膜吸收的GABA類似物（例如，蓋巴噴汀及普蓋 -48- 200845959 巴林）之基質’及/或可加速前藥主動越過胃腸黏膜吸收的能力。偏頭痛爲神經病症’其係以疼痛常發生在頭的一側的重複性頭痛侵襲爲特徵’伴隨各種症候的組合，如噁心、嘔吐及畏光、畏聲及畏臭。預估偏頭痛影響28,000,000位12 歲以上的美國人（〜1 0 %的美國人民），以丨7 · 6 %以上的女性及5 · 7%的男性。偏頭痛具有家族性及常具有遺傳性，並常見於婦女’特別是年輕的成年婦女。偏頭痛被認定爲慢性病，不是簡單的頭痛。偏頭痛開始及進展的真實機制不知道。偏頭痛可發生在白天或夜晚的任何時間，但是最常發生在早晨起床時。偏頭痛可由各種因素觸發，如荷爾蒙改變、壓力、食物、睡眠過少、睡眠過多或視覺、聲覺、溴覺或軀體感覺刺激。通常，有四個偏頭痛時期··前驅期、預兆期、侵襲期及頭痛後期。前驅期爲可以偏頭痛侵襲之前幾小時的含糊症狀群，或甚至發作之前幾天。前驅症候可包括對光及聲音敏感、改變食慾、疲勞及打呵欠、心神不安、情緒改變及食物需求。預兆期爲五位病患中之一在偏頭痛侵襲之前發生的感覺障礙。正面預兆期包括在視覺範圍邊緣明亮或閃爍光或形狀。其他的正面預兆期經驗是曲折線條或星星。負面預兆期爲黑洞、盲點或隧道視野。病患可具有混合的正面與負面預兆期。可與預兆期同時發生的其他神經症狀包括說話障礙、臉紅、麻痺或手或腳無力、知覺障礙，如空間或尺寸扭曲、及混淆。偏頭痛侵襲經常持續從4至72 -49- 200845959 小時且典型地於頭的一側產生悸動疼痛、由身體活動惡化的疼痛、噁心、視覺症狀、面部感到刺痛或麻痺、對光及聲音極度敏感、看起來憔悴且感覺寒冷、一隻眼睛較不常流淚且泛紅、眼瞼腫脹及鼻子充血。在侵襲期間，疼痛可從頭的一部位移動至另一部位，並可能向頸部延伸至肩膀。頭皮跳動發生在侵襲期間或之後的大部分病患中。在偏頭痛侵襲之後，經常爲頭痛後期，其中病患感覺精疲力盡、易受刺激及/或不能集中。其他的偏頭痛類型包括經期偏頭痛、眼科偏頭痛、視網膜偏頭痛、基底型偏頭痛、家族偏癱性偏頭痛及狀況性偏頭痛、理論上傾向偏頭痛的人具有減低的神經元可刺激性閾限，可能由於減低的抑制性神經傳導體r -胺基丁酸 (GABA)活性。GABA正常係抑制神經傳導體經色胺（5-Ητ) 及麩胺酸酯活性，二者顯現涉入偏頭痛侵襲。刺激性神經傳導體麩胺酸酯牽連稱爲皮層擴散性抑制的電現象，其可引發偏頭痛侵襲，同時羥色胺牽連血管變化，其發生在偏頭痛進展時。有許多目前可用於預防性治療偏頭痛的藥物，包括普洛爾（propanolol)、安米替林（amitriptyline)、丙戊酸鹽 (valproate)、維拉帕米（verapamil)、苯乙肼（phenelzine)及美西麥角（methysergide);與似阿斯匹靈之藥物，如阿斯匹靈、拿百疼（naproxen)、布洛芬（ibuprofen)、甲芬那酸（mefenamic acid)、氟芬那酸（flufenamic acid)及托滅酸（tolfenamic acid)。典型地，該等藥物可每天服用，並且一些與數種 -50- 200845959 副作用有關聯或以有效性所需求的高劑量使得彼等不受歡迎。預估以該等預防性抗偏頭痛藥物中任一者的成功可能性爲約60%至75%(參見例如13361&3〇11^等人編輯之 Harrison’s Principles of Internal Medicine，McGraw-Hill，Inc·， New York，ρ·69(1 994))。許多用於治療癲癇症的抗痙攣化合物也有效於預防性偏頭痛治療，例如托吡酯（topiramate)、丙戊酸、蓋巴噴汀、左乙拉西坦（levetiracetuamm)、卡馬西平（carbamazepine)、異戊醯胺及α -甲基異戊醯胺。雖然該等抗痙攣化合物緩和偏頭痛的機制不知道，但是咸信抗痙攣化合物從各種生化或身體起源來穩定發作現象，並通常造成中樞神經系統（CNS)刺激性降低。特別地，藉由增加GABA合成或減少其斷裂而增加腦的GABA水平的抗癲癇藥物顯現有效於預防某些個體中的偏頭痛。許多硏究顯示蓋巴噴汀有用於預防偏頭痛 (參見例如 Mathew 等人之 Headache 2001，41，1 190128;Mathew 等人之 Cephalalgia 1996，16，367;Magus-Miller 等人於 1998年11月5-8日之加州聖地牙哥的 American Pain Society Program第17屆年度會議之摘要第645號；Wessely等人之 Cephalalgia 198 7，7(Suppl 6), 477-478)。以本發明所提供的GABA類似物前藥及其醫藥組成物可於偏頭痛開始之後投予病患。例如，在投予前藥或組成物之前，病患可處於偏頭痛的頭痛期或頭痛後期。另一選擇地，以本發明所提供的GABA類似物前藥及其醫藥組成物可於偏頭痛開始之前投予病患’如一旦病患感覺偏頭痛 -51 - 200845959 正在發展時或當偏頭痛的早期症狀開始時。以本發明所提供的GABA類似物前藥也可以治療重複或常發生的偏頭痛發作的不間斷或長期爲基礎投予。這已知爲預防性治療。偏頭痛可藉由測定一些病患重複的頭痛是否符合在例如國際頭痛學會的頭痛類別委員會（Headache Classification Committee of the International Headache Society)的第 2版之 International Classification of Headache Disorder, Cephalalgia 2004，24(suppl. 1)中所揭示之偏頭病準則來診斷。纖維肌痛係以在所有的全身肌肉、腱及關節酸痛及疼痛爲特徵之症狀，但是尤其沿著脊椎。身體也在被稱爲壓痛點或激發點的特殊區域一觸就痛。其他的纖維肌痛症狀包括睡眠障礙、抑鬱症、白天倦怠症、頭痛、腹瀉與便秘交替、在手或腳無知覺及感覺刺痛、無力感、記憶困難及昏暈。雖然纖維肌痛的病原不知道，但是咸信壓力、失序的睡眠方式、在神經系統中異常產生與疼痛相關的化學物及/或低水平的生長荷爾蒙構成纖維肌痛的肇始。纖維肌痛經常發生在介於20與60歲之間的人，並預估影響3.4%的婦女及0.5 %的男人。預估在就學年齡的女孩中的少年原發性纖維肌痛發病率爲約1.2%。目前的纖維肌痛治療係以症狀爲基礎，以緩和疼痛及改進一般的生活品質爲目標。許多非藥理治療包括運動、教育及行爲與物理治療。藥理治療包括三環狀化合物、羥色胺再攝取抑制劑、止痛劑、肌肉鬆弛劑及ACE抑制劑 -52- 200845959 。硏究建議纖維肌痛抗癲癇藥有效於治療纖維肌痛，如蓋巴噴汀及普蓋巴林（參見例如Nampiaparampil與 Schmerling 之 Am J Manage Care 2004，10，794-800;Crofford 之 Curr Rheumatol Rep? 2004，6，274-80;Zareba 之 Drugs Today， 2005，41(8)，509-516;及Dooley等人之美國申請公開案第2004/0180959號）。普蓋巴林爲α 配體，其在動物模式中顯示出具有止痛、似抗焦慮及抗痙攣活性（Croffoird等人之 Arthritis & Rheumatism, 2005，52(4)，1264-1273) ° 300 或450毫克/天之普蓋巴林劑量已顯示藉由降低疼痛及疲勞而改進生活品質（Crofford等人之 Arthritis & Rheumatism， 2005, 52(4)， 1264-1273) ° 以本發明所提供的GABA類似物前藥可投予病患以治療纖維肌痛及與纖維肌痛有關聯的疾病、病症及症狀。纖維肌痛的治療包括降低疼痛及疲勞及增加病患的生活品質〇也已知爲路葛雷克氏症（Lou Gehrig‘s)的肌萎縮性偏側硬化症（ALS)爲快速漸進性且經常致命的神經性疾病，其侵襲負責控制隨意肌的神經學細胞。該疾病屬於已知爲運動神經兀的一*組病症，其係以運動神經兀逐漸退化及死亡爲特徵。在AL S中，上運動神經元及下運動神經元退化或死亡，停止送出訊號至肌肉。沒有功能的肌肉逐漸變弱、萎縮及扭曲。最終，開始及控制隨意移動的腦部能力損失。當隔膜及胸壁中的肌肉生去作用時，則病患損失沒有通氣支持的呼吸能力。患有ALS的大部分人死於呼吸 -53- 200845959 衰竭，經常在症狀肇始起3至5年之內。在美國約20,000人患有 ALS，並預估每年診斷出 5,000人患有該疾病。人丄8的病原未知。咸信力魯唑（Riluzole)，第一個以FDA核准用於治療 ALS之藥物係藉由降低麩胺酸酯的釋放而減低運動神經元的損害（參見例如Hurko與Walsh之J Neurol Sci 2000, 180(1-2)，21-21 ;及 Gordon 之 Curr Neurol Neurosci Rep φ 2005，5(1)，4 8 -54)。硏究建議蓋巴噴汀也有效於預防神經元死亡及因此有用於治療ALS (參見例如Taylor之Rev Neurol，1 997 1 5 3 (suppl 1)，S3 9-45 ;及 Cory 之 Ann

Pharmacother 1 995，29(11)，1160-61)，雖然其他的硏究顯示負面結果（參見例如Miller等人之Neurology，2001, 56, 843-848) ° 以本發明所提供的GABA類似物前藥可投予病患以治療ALS及與ALS有關聯的疾病、病症及症狀。 • 大腸急躁症候群（IBS)爲大腸功能病症（參見例如

Mertz 之 N Engl J Med 200 3，349，2136-46)。遭受 IBS 之病患改變大腸習慣，如便秘或腹瀉及與其他胃腸道症狀一起的腹部疼痛，如胃灼熱、過早飽足感、噁心、腹部墜脹、消化不良及/或急迫感。非胃腸道症狀包括疲勞、肌肉酸痛及疼痛、纖維肌痛、頭痛、背痛、睡眠障礙、性功能障礙及排尿症狀，包括排尿急迫、排尿遲緩或膀胱中的痙攣感。預估IBS影響介於15%與20%之間的美國人口。咸信IBS的症狀係由大腸中異常的神經及肌肉功能所產生， -54- 200845959 造成大腸變得急躁及對刺激物過度敏感。視爲構成1BS的其他因素包括感染、免疫調節作用及發炎與一般性因素（參見例如 Gilkin 之 Clin Ther 2005，27(11)，1 696-709;

Quigley 之 World J Gastroenterol 2006，12(1)，l-5;Mayer 與 Collins 之 Gastroenterology 2002，122(7)，2032-48 ;及 Mayer 等人之 Dig Dis 2000，19(3)，212-218)。

從臨床硏究的正面結果爲基準（參見例如Lee等人之 Aliment Pharmacol Ther 2005，22(10)，981-988)，曾言己述巴噴汀及其他的GABA類似物於治療IBS之用途（參見例如Bryans等人之國際公開案第WO 00/50027號；Bueno等人之美國專利第6，127,418號；Gaeta等人之美國申請公開案第2003/0 1 1 9 756號；及Gaeta與Cintron之美國申請公開案第2003/011 9756號）。至多600毫克/天之蓋巴噴汀劑量顯示出有效治療 IBS(Lee等人之 Aliment Pharmacol Ther 2005， 22， 29卜988) ° 以本發明所提供的GABA類似物前藥可投予病患以治療IBS及與IBS有關聯的疾病、病症及症狀。也稱爲社交焦慮症的社交懼怕症爲常見的精神病，使持久性功能損傷及失能強加於患有病症的人。社交懼怕症係以在社交或表演場合中過度焦慮，包括恥辱、困窘或由其他的人的監視（華盛頓特區的美國精神病協會（American Psychiatry Association)於2000年之美國精神病協會的精神病症診斷及統計手冊DSM-IV_TR)。在全世界的社交懼怕症中，對所有的社交場合具有差的容忍，而且特殊的社 -55- 200845959 交懼怕症包括表演焦慮症或完整描述之懼怕症。因爲持久性害怕，所以逃避社交互動或表演場合或忍耐強烈的不舒服感，明顯地干擾正常的例行程序或生活功能。預估社交懼怕症影響13%至16%的人口，肇始的平均平齡係在介於11與15歲之間的關鍵期（參見例如Connor等人之 Epilepsia，1 999，40(Suppl. 6)，S60-S65; Li 等人之 J Psychiatry Neurosci 2001，26(3)，1 90-202)。社交懼怕症傾向長期影響病患全部的生活範圍，並與顯著增加的共病現象有關聯。例如，患有社交懼怕症的人更有可能也經驗簡單懼怕症、廣場恐懼症、酒精濫用、重度抑鬱症、廣泛性焦慮症及恐慌症，並也企圖自殺。如果放置不治療，則社交懼怕症將與擴大發病及失能有關聯，導致在社交發展及職業工作中的終身損傷。在腦中反常的神經傳導體功能，包括去甲腎上腺素、羥色胺、r -胺基丁酸及多巴胺神經傳導體系統被認爲在社交懼怕症中扮演一角色（參見例如M i 11 a η之P r 〇 g r e s s i η Neurobiology，2003，70，83-244 ;及 Li 等人之 J Psychiatry Neurosci 2001，26(3)，1 90-202)。臨床硏究顯示蓋巴噴汀有效治療社交懼怕症，如以許多社交懼怕症量表所測量 (Pande 等人之 J Clin Psychiatry 1994，54 Suppl，31-35;Pande 等人之 J Clin Psychopharmacol 1999， 19， 341-348 ;及

Pande 等人之 J Clin Psychopharmacol 2000，20(5)，544-5 46)。其他的硏究顯示普蓋巴林用於治療社交懼怕症的治療效率（參見例如 Pande等人之 J Clin Psychopharmacol -56- 200845959 2004，24(2)，141-149;Selak 之 Curr Opin Investig Drugs 2 0 0 1, 2(6)，828-834;Lauria-Horner 與 Pohl 之 Expert Opin Investig Drugs 2003，12(4)，663-672; Kasper 等人之 Eur

Neuropsychopharmacol 2002， 12( Suppl )， S341-S342;Richels 等人之 2002，Int J Neuropsychopharmacol 2002，5, 14-15 ；及 Smith 等人之 Eur Neuropsychopharmacol 2002, 12，S3 50) ° 假定蓋巴噴汀及普蓋巴林係藉由與電壓依賴性鈣通道的a 2/ (5 1及α 2/ δ 2副單元的交互作用而介導彼之抗焦慮作用，有可能經由減少麩胺酸釋放而抑制去甲腎上腺素釋放（參見例如 Millan 之 Progres in Neurobiology，2003，70，ρρ. 107-108及165，及本文的參考文獻）。以本發明所提供的GABA類似物前藥可投予病患以治療社交懼怕症及與社交懼怕症有關聯的疾病、病症及症狀。以每天從600-3 600毫克之蓋巴噴汀劑量顯示出有效緩和社交懼怕症之症狀（Pande等人之 J Clin Psychiatry 1994, 54(Suppl)，S31-S35;Pande 等人之 J Clin Psychoparmacol 1 999, 19，3 41 -348 ；及 Pande 等人之 J Clin Psychopharmacol 2000, 20(5)，544-546) ° 社交懼怕症可利用例如任何下列試驗來診斷：賴布維茲（Liebo witz)社交焦慮量表（LS AS)、臨床全球性印象嚴重之疾病量表、漢密爾頓（Halmilton)焦慮等級量表（HAM-A) 、漢密爾頓抑鬱等級量表（HAM-D)、DSM-IV之V軸社交及職業工作評定量表、II軸（ICD 10)世界健康組織失能評定、報表2(DAS-2)、席漢（Sheehan)失能量表、薛奈爾 -57- 200845959 (Schneiei:)失能分布或生活-1〇〇之世界健康組織品質 (WHOQOL-lOO) 〇巴金森症（PD)爲漸進式神經退化性病症，其影響1% 超過5 5歲之人口。PD的病理學表現係在黑質體緻密部中多巴胺能神經元的損失及主要由α -突觸核蛋白及泛素所形成之胞質內包涵體（稱爲路易氏小體）的存在。PD的主要症狀爲顫抖、動作遲緩、動作減慢及平衡與協調障礙。多巴胺置換治療法可緩和PD症狀，然而當疾病進展時，藥物相關之副作用浮現與對治療沒有反應的失能症狀。雖然PD的原因不知道，但是多巴胺能細胞損失已與許多細胞損害的機制有關聯，包括興奮毒性、擾亂的鈣恆定性、發炎、細胞凋亡、貧困的能量代謝及蛋白質凝集。因爲患有PD的病患具有正常的生命期，所以彼等必須忍受損害身體的症狀許多年，嚴重地衝擊彼之生活品質。因此，需要可停止或減少持續損失多巴胺能神經元的神經保護治療法。臨床硏究建議蓋巴噴汀有用於改進與PD有關聯的僵硬、動作遲緩及顫抖（參見例如Olson等人之Am J. Med 1997，1 02(1 )，60-6;Faulkner 等人之 Ann Pharmacother 2003, 37(2)，282-28 6;Marjama-Lyons 與 Koller 之 Drugs Aging 2000，16(4)，273-278 ;及 Van Blercom 等人之 Clin Neuropharmacol 200 4, 27(3), 124-128)° 以本發明所提供的GABA類似物前藥可投予病患以治療巴金森症及與巴金森症有關聯的疾病、病症及症狀。至 -58- 200845959 多1 800毫克/天之蓋巴噴汀劑量顯示出有效治療與PD有關連的顫抖（Faulkner 等人之 Ann Pharmacother 2003，37(2), 282-286)。

以位於呼吸道中的咳嗽受體之活化作用所引誘之咳嗽反射清除來自呼吸道的吸入刺激物及外來物質，並與黏膜織毛系統結合可排除在異常狀況下從呼吸道所產生之過多的呼吸道分泌物。咳嗽可由輕度急性上呼吸道感染、過敏、氣喘病、慢性阻塞性肺臟疾病、肺癌、胃食道回流疾病、鼻涕倒流症及心臟或耳朵疾病所引起。然而，沒有任何可鑑識之原因的長期無痰性咳嗽造成大部分呈現咳嗽的病患。長期咳嗽與氣喘症狀加重、肋骨骨折、無法呼吸、破裂的腹部肌肉、氣胸、暈倒、第二與第三度心臟傳導阻礙及喪失知覺有關聯。持久性及不可控制之咳嗽可導致發病及嚴重損傷這些病患的生活品質。以100毫克/天至900毫克/天之蓋巴噴汀劑量顯示出有效治療以涉及喉上或喉返神經的感覺神經病變表現的長期咳嗽或清除喉嚨（Lee 與 Woo 之 Ann Oto Rhinol Larynogol 2005，114 (4)，253-7)，並在一年的硏究中，將200毫克/天至1 6000毫克/天投予患有自發性長期咳嗽的病患（Mintz與 Lee之Am J Med 2006，119，el3-el5)。曾記述調節咳嗽的感覺受體及路徑在長期咳嗽中受到異常調節（Mazzone之 Cough 200 5，1 (2);及 Bastian 等人之 Otol-Head Neck Surgery 2006，135, 17-21)。也建議可使用GABA類似物作爲治療肺部疾病，如咳嗽及慢性阻塞性肺臟疾病的物質 -59- 200845959 P調節劑（Magistro之國際公開案第WO 00/67742號）°因此，以本發明所提供的GABA類似物前藥可投予病患以治療咳嗽及與咳嗽有關聯的疾病、病症及症狀，並可特別用於治療其中在喉及支氣管神經中有似觸覺痛病理學的咳嗽〇氣喘爲不可逆呼吸道阻塞，其中呼吸道偶爾壓縮，變成發炎，並以過量的黏液爲內襯。氣喘病的症狀包括呼吸困難、喘鳴聲、胸悶及咳嗽。氣喘病發作可藉由浮游過敏原、食物過敏、藥品、吸入之刺激物、身體運動、呼吸感染、心理壓力、荷爾蒙改變、冷氣候或其他因素誘發。氣喘病的特性之一爲呼吸道反應刺激物的習性，該刺激物於其他方面無害於健康的受測者，並認定與構成在臨床疼痛症狀中的痛覺過敏與觸覺痛及在氣喘病中的支氣管過度反應之機帋[J 相 ί以（Spina 之 Pulm Pharmacol Ther 2003， 16(1)， 3 1-44)。已知GABA類似物，如蓋巴噴汀及普蓋巴林有效治療神經病變疼痛，並因此可期待該等有效治療與痛覺過敏與觸覺痛有關聯的氣喘病。因此，以本發明所提供的 GABA類似物前藥可投予病患以治療氣喘病及與氣喘病有關聯的疾病、病症及症狀。也已知爲慢性阻塞性呼吸道疾病的慢性阻塞性肺臟疾病（COPD)係以在呼吸道中不完全可逆之氣流的病理限制爲特徵的一組疾病，並包括如慢性支氣管炎、肺氣腫與其他的肺病症，如石綿沉著病、肺塵症及肺腫瘤之症狀（參見仿!J 如 Barnes 之 Pharmacological Reviews, 2004， 56(4)， -60- 200845959 5 1 5 - 5 4 8 )。呼吸道限制經常爲漸進性，並與肺對有害粒子及氣體異常的發炎反應有關聯。COPD係以持續幾個月或幾年的短促呼吸爲特徵，有可能伴隨喘鳴聲及有痰產生的持續性咳嗽。COPD最常由煙草的煙所引起，雖然也可由其他的浮游刺激物所引起，如煤塵、石綿、城市污染或溶劑。COPD包含具有纖維化症與小呼吸道阻塞的慢性阻塞性小支氣管炎及具有氣室擴大與肺實質破壞、肺彈性度喪失與小呼吸道閉合的肺氣腫。曾提出GABA類似物，如蓋巴噴汀及普蓋巴林可用於治療慢性阻塞性肺臟疾病（Bertrand之美國申請公開案第 2004/0 1 4301 4號；及 Magistro 之 WO 00/67742)。因此，以本發明所提供的GABA類似物前藥可投予病患以治療慢性阻塞性肺臟疾病及與慢性阻塞性肺臟疾病有關聯的疾病、病症及症狀。可以本發明所提供的GABA類似物前藥用於治療的其他肺部疾病、病症或症狀包括慢性或急性支氣管收縮、大呼吸道阻塞、慢性支氣管炎、小呼吸道阻塞及肺氣腫；肺塵症，如礬土肺、炭末沉著症、石綿沉著病、石硝沈著病、睫毛脫落、鐵質沉著症、矽肺症、棉塵症及滑石肺塵症；支氣管炎，如急性支氣管炎、急性喉部支氣管炎、花生酸支氣管炎、鼻黏膜炎支氣管炎、哮吼性支氣管炎、乾性支氣管炎、感染性氣喘支氣管炎、生痰性支氣管炎、金黃色葡萄球菌或鏈球菌支氣管炎及水泡性支氣管炎；及支氣管擴張症，如圓筒型支氣管擴張症、囊狀支氣管擴張症、紡綻狀支氣管擴張症、毛細管支氣管擴張症、 -61 - 200845959 囊狀支氣管擴張症、乾性支氣管擴張症及小囊狀支氣管擴張症。醫藥組成物以本發明所提供的醫藥組成物包含至少一種式（I)、式（II)、式（III)及/或式（IV)之化合物及至少一種醫藥上可接受之媒劑。醫藥組成物可包含治療有效量之式（I)、式 (II)、式（III)及/或式（IV)化合物及至少一種醫藥上可接受之媒劑。在某些具體實施例中，醫藥組成物可包含一種以上的式（I)、式（II)、式（III)及/或式（IV)化合物。醫藥上可接受之媒劑包括稀釋劑、佐劑、賦形劑及載劑。醫藥組成物可使用本技藝中已知的程序及方法生產。例如，醫藥組成物可以慣例的混合、溶解、成粒、糖衣製造、磨細、乳化、封膠、包陷或凍乾法的方式製造。醫藥組成物可使用一或多種身體上可接受之載劑、稀釋劑、賦形劑或輔助劑調配，其促進本文所揭示之化合物加工成可於醫藥方式使用的製劑。適當的調配物可部分依據投予途徑而定。在以本發明所提供的醫藥組成物投予病患時，可提供病患治療性或預防性GAB A類似物水平。GABA類似物的原部分或原部分類可在活體內以化學及/或酵素方式裂解，以釋放對應之GABA類似物。存在於腸腔、腸組織、血液 '肝、腦或任何其他適合的哺乳類組織中的一或多種酵素可以酵素方式裂解所投予之前藥的原部分或原部分類。 -62· 200845959 例如，原部分或原部分類可在從胃腸道吸收之後（例如，在腸組織、血液、肝或其他適合的哺乳類組織中）裂解。在某些具體實施例中，GABA類似物在越過腸黏膜障壁運送期間與原部分或原部分類維持結合，以提供循環前代謝的保護作用。在某些具體實施例中，GABA類似物前藥基本上不在腸細胞內代謝以釋放對應之GABA類似物，但是在全身循環期間代謝成母體藥物。在以胃腸道吸收之後， φ GABA類似物前藥的原部分或原部分類的裂解可允許前藥以活性轉運子、被動擴散或主動與被動過程之組合方式被吸收至全身循環中。 GABA類似物前藥可維持原封，直到前藥通過生物障壁之後，如血腦障壁。在某些具體實施例中，以本發明所提供的前藥可部分裂解，例如一或多個，但不是全部的原部分可在通過生物障壁之前或在以細胞、組織或器官攝取之前裂解。 G A B A類似物則樂可在全身循ig中維持原封，並被器官的細胞被動吸收或主動轉運機制吸收。在某些具體實施例中，GABA類似物前藥具有親脂性，並可經由細胞膜被動易位。在細胞攝取之後，GABA類似物前藥可以化學及 /或酵素方式裂解，以釋放對應之GABA類似物至細胞質中，造成GABA類似物的細胞內濃度增加。在某些具體實施例中，醫藥組成物可包含有效治療在病患中的偏頭痛、纖維肌痛、肌萎縮性偏側硬化症、大腸急躁症候群、社交懼怕症、巴金森症、氣喘病、咳嗽及慢 -63- 200845959 性阻塞性肺臟的至少一種式（I)、式（11)、式（111)或式（I v) 化合物之量。在某些具體實施例中，醫藥組成物可包括促進至少一種式（I)、式（II)、式（III)或式（IV)化合物經由胃腸上皮吸收的佐劑。該等增強劑可例如打開在胃腸道中緊密的接合點或修改細胞組份的效應，如對-糖蛋白及類似物。適合的增強劑可包括水陽酸的鹼金屬鹽類，如水陽酸鈉；辛酸 Φ 或癸酸的驗金屬鹽類，如辛酸鈉或癸酸鈉。增強劑可包括例如膽鹽，如去氧膽酸鈉。各種對-糖蛋白調節劑被敘述在Fukazawa等人之美國專利第5，112,817號及Pfister等人之美國專利第5,643,909號中。各種吸收增強化合物及材料被敘述在 Burnside等人之美國專利第5,8 24，638號及 Meezam等人之美國申請公開案第2006/0046962號中。其他增強細胞膜滲透性的佐劑包括間苯二酚、界面活性劑、聚乙二醇及膽酸。 φ 在某些具體實施例中，醫藥組成物可包括減低至少一種式（I)、式（Π)、式（III)或式（IV)化合物酵素降解的佐劑。使用類蛋白質微粒、脂質體或多糖類的微封膠作用也可有效減低所投予之化合物的酵素降解。醫藥組成物也可包括一或多種醫藥上可接受之媒劑，包括賦形劑、佐劑、載劑、稀釋劑、結合劑、潤滑劑、崩散劑、著色劑、穩定劑、界面活性劑、塡充劑、緩衝劑、增稠劑、乳化劑、濕潤劑及類似物。可以所選擇的媒劑變更醫藥組成物的多孔性及滲透性、變更水合作用及崩散性 -64 - 200845959 質、控制水合作用、增強可製造性等。在某些具體實施例中’醫藥組成物可調配成Π服投予。調配成口服投予之醫藥，組成物可提彳共於胃個胃腸胃或胃腸道的特殊區域或區域類中攝取至少一種式（1 )、式（Η)、式（III)或式（IV)化合物。在某些具體實施例中’可調配醫藥組成物以增強從下胃腸道攝取至少一種式（1 )、式（11)、式（III)或式（IV)化合物，並在某些具體實施例中，從大腸攝取，包括結腸。該等組成物可以醫藥技藝中已知的方式製備，除了至少一種式（I)、式（π)、式（111)及式（IV)化合物之外，並可進一步包含一或多種醫藥上可接受之媒劑、滲透性增強劑及/或第二種治療劑。在某些具體實施例中，醫藥組成物可進一步包含增強、調節及/或控制釋放、生物利用率、治療效率、治療效力、穩定性及類似性質之物質。例如’爲了增強至少一種式（I)、式（II)、式（III)或式（IV)化合物之治療效率，可將其與一或多種活性劑共同投予，以增加至少一種式（I)、式（II)、式（III)或式（IV)化合物從胃腸道吸收或擴散，或抑制藥物在全身循環中降解。在某些具體實施例中，至少一'種式（I)、式（II)、式（III)或式（IV)化合物可與具有增強至少一種式（I)、式（Π)、式（III)或式（IV)化合物之治療效率的藥理效應之活性劑共同投予。醫藥組成物可採用溶液、懸浮液、乳液、藥片、藥九、藥粒、膠囊、含液體膠囊、藥粉、持續釋放之調配物、栓劑、乳液、氣霧劑、噴霧劑、霧化劑、懸浮液型式或適 -65- 200845959 合使用的任何型式。含有至少一種式（I)、式（II)、式（III)或式（IV)化合物的醫藥組成物可調配成口服投予。口服輸送之醫藥組成物可具有例如藥片、錠劑、水性或油性懸浮液、粒劑、藥粉、乳液、膠囊、糖漿或酏劑型式。口服投予之組成物可包括一或多種視需要之劑，例如甜味劑，如果糖、阿斯巴甜及/或糖精；調味劑，如薄荷、冬青油、櫻桃或其他適合的調味劑；著色劑及保存劑，以提供醫藥上美味製劑。此外，當具有藥片或藥九型式時，則可將組成物包膜，以延遲在胃腸道中崩散及吸收，藉此提供經延長期限的持續作用。口服組成物可包括標準的媒劑，如甘露醇、乳糖、澱粉、硬脂酸鎂、鈉糖精、纖維素、碳酸鎂等。該等媒劑可具有醫藥等級。適合於口服液體製劑，如例懸浮液、酏劑及溶液的載劑、賦形劑或稀釋劑包括水、食鹽水、伸烷乙二醇、（例如，丙二醇）、聚伸烷乙二醇（例如，聚乙二醇）、油、醇、介於pH 4與pH 6之間的微酸性緩衝劑（例如，在介於約 5 mM與約50 mM之間的乙酸鹽、檸檬酸鹽、抗壞血酸鹽）等。另外，可加入調味劑、保存劑、著色劑、膽鹼、醯基卡尼汀（acylcarnitine)及類似物。當式（I)、式（II)、式（III)或式（IV)化合物爲酸性時，則其可以自由酸、醫藥上可接受之鹽、溶劑化物或水合物包括在以本發明所提供的任何調配物中。醫藥上可接受之鹽類實質上保留自由酸的活性，其可藉由與鹼反應而製備 -66 - 200845959 ，並在水性或其他非質子性溶劑中傾向比對應之自由酸形式更穩定。在一些具體實施例中，可將至少一種式（I)、式（II)、式（III)或式（IV)化合物之鈉鹽用於調配物中。以本發明所提供之醫藥組成物可調配成非經腸投予，包括以例如注射至靜脈（經靜脈內）、動脈（經動脈內）、肌肉（經肌肉內）、在皮下（經皮下或以滴劑調配物）、心包膜、冠狀動脈內投予，或用作輸送至組織或器官的溶液，例如在人工心肺體外循環機器中，或輸送至浸入之移植組織或器官中。可注射組成物可爲用於任何可注射投予途徑的醫藥組成物，包括（但不限於此）經靜脈內、動脈內、冠狀動脈內、心包膜內、血管周圍內、肌肉內、皮下、皮膚內、腹膜內及關節內。在某些具體實施例中，可注射醫藥組成物可爲醫藥上適合直接投予心臟、心包膜或冠狀動脈中的組成物。以本發明所提供適合於非經腸投予之醫藥組成物可包含一或多種式（I)、式（II)、式（III)或式（IV)化合物與一或多種醫藥上可接受之無菌等滲性水性、水互溶性或非水性媒劑之組合。非經腸使用的醫藥組成物可包括增加及維持藥物溶解度之物質，如複合劑及表面作用劑；使溶液具有等滲性或接近身體pH之化合物，如氯化鈉、葡萄糖及甘油；增強溶液的化學穩定性之物質，如抗氧化劑、惰性氣體、螯合劑及緩衝劑；增強化學及物理穩定性之物質；使自體凝集或界面誘發之凝集減至最小之物質；使蛋白質與界面的交互作用減至最小之物質·，保存劑，包括抗微生物 -67- 200845959 劑；懸.浮劑、乳化劑及任何上述者之組合。用於非經腸投予之醫藥組成物可調配成溶液、懸浮液、乳液、脂質體、微粒體、奈米系統及可重建成溶液的藥粉。用於延長輸送之醫藥組成物可以滴劑製劑提供，用於植入投予，例如皮下、皮膚內或經肌肉內注射。因此，在某些具體實施例中，醫藥組成物可以適合的聚合性或疏水性材料調配成例如在醫藥上可接受之油、油交換樹脂中的乳液，或調配成微溶性衍生物，例如成爲式（I)、式（II)、式（III)或式（IV)化合物的微溶性鹽形式。可使用本技藝中已知的程序調配以本發明所提供之醫藥組成物（參見例如 Allen等人於2004年8月的第8版之 ’’Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems”，Lippincott，Williams & Wilkins)，以便在投予病患之後提供立即、持續或延遲釋放之式（I)、式（Π)、式 (III) 或式（IV)化合物。在某些具體實施例中，含有至少一種式（I)、式（II)、式（III)或式（IV)化合物之醫藥組成物可調配成持續釋放之調配物。此外，可調配以本發明所提供及如本文所揭示之醫藥組成物，以便包括至少一種式（I)、式（II)、式（III)或式 (IV) 化合物的任何組合。劑型以本發明所提供之醫藥組成物可調配成單位劑型°單位劑型係指適合作爲進行治療之病患的單次劑量的物理離 -68- 200845959 散單位，每一單位包括經計算會產生意欲之治療效應的預定量之至少一種式（I)、式（Π)、式（III)或式（IV)化合物。單次劑型可爲單次日劑量，每天1至2次，或多次曰劑量中之一次，例如每天2至4次。當使用多次日劑量時，則單位劑量可就每一劑量而言是相同或不同的。一或多種劑型可包含可在及時的單一點或在時間間隔期間投予病患的一劑量。以本發明所提供之醫藥組成物可以提供立即釋放及/ 或控制釋放至少一種式（I)、式（II)、式（III)或式（IV)化合物的劑型使用。適當的劑型類型可依據正治療的偏頭痛、纖維肌痛、肌萎縮性偏側硬化症、大腸急躁症候群、社交懼怕症、巴金森症、氣喘病、咳嗽或慢性阻塞性肺臟疾病類型或嚴重性而定。在某些具體實施例中，劑型可適合以每天投予病患不超過兩次，並在某些具體實施例中，每天只投予一次。劑量可單獨或與其他藥物組合投予，並可繼續投予，只要爲有效治療疾病、病症或症狀所需要。含有至少一種式（I)、式（II)、式（ΙΠ)或式（IV)化合物之醫藥組成物可調配成用於非經腸投予、口服投予或以任何其他適當的投予途徑的立即釋放。可將控制藥物釋放系統設計成以藥物水平維持在治療有效之血液濃度範圍內的該等方式輸送藥物，並維持有效且安全的血液水平經一段時期，只要系統以特定的速度繼續輸送藥物即可。控制藥物輸送可產生實質固定的藥物血液水平，與以相同途徑投予之立即釋放劑型所觀察的波動 -69- 200845959 相比。就一些藥物而言，在整個治療期間維持固定的血液及組織濃度是最希望的治療模式。該等藥物的立即釋放的可造成血液水平達到比引誘出所欲之反應所需之水平更高的高峰，其浪費藥物，並可造成或加重毒性副作用。控制藥物釋放可引起最佳化治療，不僅可減少給藥頻率，並也可減少副作用的嚴重性。控制釋放劑型的實例包括溶解控制系統、擴散控制系統、離子交換樹脂、滲透控制系統、可溶蝕之基質系統、非pH依賴性調配物、胃蓄留系統及類似型式。在某些具體實施例中，以本發明所提供之口服劑型可爲控制釋放劑型。控制釋放技術可改進藥物在胃腸道的特殊區域或區域類中的吸收。適合於本發明所提供特殊的醫藥組成物之口服劑型可依據，至少部分係依據式（I)、式 (II)、式（III)或式（IV)化合物之胃腸吸收性質；式⑴、式 (Π)、式（III)或式（IV)化合物在胃腸道中的穩定性；式⑴ '式（Π)、式（III)或式（IV)化合物的藥物動力學及對應之 GABA類似物意欲之治療分布而定。可就特殊的式（1)、式 (II)、式（III)或式（IV)化合物選擇適當的控制釋放口服劑型。例如，胃蓄留口服劑型可適合於主要從上胃腸道吸收的化合物，而持續釋放之口服劑型可適合於主要從下胃腸道吸收的化合物。以本發明所提供之醫藥組成物可以許多不同的劑型實施，使其適合在口服投予時提供持續釋放之至少一種式 (I)、式（II)、式（III)或式（IV)化合物。持續釋放之口服劑 -70- 200845959 型包括使藥物治療濃度於生物流體中，如血漿、血液、腦脊液中，或在組織或器官中維持一段延長期的任何口服劑型。可使用持續釋放之口服劑型經一段延長期釋放藥物，並可用在希望將藥物或藥物型式輸送至下胃腸道時。持續釋放之口服劑型包括擴散控制系統、滲透系統及溶蝕控制系統。持續釋放之口服劑型及其製備方法爲本技藝中所熟知。在擴散控制系統中，不溶於水的聚合物控制流體的流動及接著從劑型流出溶解之藥物。擴散及溶解法二者涉入劑型的藥物釋放。在貯庫系統中，將含有藥物之核心以聚合物包膜，而在基質系統中，將藥物分散在整個基質中。纖維素聚合物，如乙基纖維素或纖維素乙酸酯可用於貯庫系統中。可用於基質系統中的材料之實例包括甲基丙烯酸酯、丙烯酸酯、聚乙烯、丙烯酸共聚物、聚氯乙烯、高分子量聚乙烯醇、纖維素衍生物及脂肪化合物，如脂肪酸、甘油酯及巴西棕櫚蠟。在溶解控制系統中，藥物的溶解速度係藉由緩慢的可溶性聚合物或微封膠作用來控制。一旦包膜溶解時，藥物變成有效溶解。藥物釋放速度可藉由改變包膜或包膜類的厚度及/或組成物來控制。在一些溶解控制系統中，總劑量的一部分可包含立即釋放之組份。溶解控制系統包括封膠/貯庫溶解系統及基質溶解系統。封膠溶解系統可藉由以不同厚度的緩慢溶解之聚合物包膜藥物粒子或顆粒或藉由微封膠作用而製備。可用於溶解控制系統的包膜材料的 -71 - 200845959 實例包括白明膠、巴西棕櫚鱲、蟲膠、纖維素乙酸酯酞酸酯及纖維素乙酸酯丁酸酯。基質溶解裝置可藉由例如將具有緩慢溶解的聚合物載劑的藥物壓縮成藥片型式而製備。從滲透幫浦系統釋放藥物的速度係藉由使流體越過半滲透膜流入包括滲透劑的貯庫中而決定。將藥物與劑混合或安置在貯庫中。劑型包括一或多個小孔，由於滲透壓而將溶解之藥物以水的進入速度所決定的速度從該小孔泵抽。當在劑型內的滲透壓增加時，將藥物經由小孔（類）釋放。釋放速度固定且可控制在嚴格的限制內，得到相對固定的血漿及/或血液藥物濃度。滲透壓系統可提供固定的藥物釋放，無關於胃腸道的環境。藥物釋放速度可藉由改變滲透劑及/或一或多個小孔的尺寸而修改。來自溶蝕控制系統的藥物釋放係以載劑基質的溶鈾速度來決定。將藥物分散在整個聚合物中及藥物釋放速度係依據聚合物的溶蝕速度而定。含有藥物之聚合物可從主體及/或從劑型表面降解。持續釋放之口服劑型可具有適合於口服投予的任何型式，如例具有藥片、藥九或藥粒型式。可將藥粒塡充在膠囊中，壓縮成藥片或包容在液體懸浮液中。持續釋放之口服劑型可另外包括外部包膜，以提供例如酸保護、易吞嚥、調味、鑑證及類似作用。在某些具體實施例中，持續釋放之口服劑型可包含治療有效量之至少一種式（I)、式（II)、式（III)或式（IV)化合物及醫藥上可接受之媒劑。在某些具體實施例中，持續釋 -72- 200845959 放之口服劑型可包含少於治療有效量之至少一種式（I)、式（II)、式（111)或式（1¥)化合物及醫藥上可接受之媒劑。多次持續釋放之口服劑型（每一劑型包含少於治療有效量之至少一種式（I)、式（II)、式（III)或式（IV)化合物）可以單次或經一段期間投予，以提供用於治療偏頭痛、纖維肌痛、肌萎縮性偏側硬化症、大腸急躁症候群、社交懼怕症、巴金森症、氣喘病、咳嗽或慢性阻塞性肺臟疾病的治療有效劑量或攝取。以本發明所提供的持續釋放之口服劑型可從劑型釋放至少一種式（I)、式（II)、式（III)或式（IV)化合物，以促進從適當的胃腸道區域，例如在結腸中吸收式（I)、式（II)、式（III)或式（IV)化合物的能力。在某些具體實施例中，持續釋放之口服劑型係經至少約4小時，至少約8小時，至少約12小時，至少約16小時，至少約20小時，並在某些具體實施例中，至少約24小時的期間持續從劑型釋放出至少一種式（I)、式（Π)、式（III)或式（IV)化合物。在某些具體實施例中，持續釋放之口服劑型係以在約〇至約4小時內從約 0重量％至約2 0重量％，在約〇至約8小時內從約2 0重量％至約50重量％，在約〇至約14小時內從約55重量％至約85重量 %及在約〇至約24小時內從約8 0重量％至約1 0 0重量％之輸送模式從劑型釋放出至少一種式（I)、式（Π)、式（III)或式 (IV)化合物。在某些具體實施例中，持續釋放之口服劑型係以在約〇至約4小時內從約〇重量％至約20重量％，在約0 至約8小時內從約2 0重量％至約5 0重量％，在約〇至約1 4小 -73- 200845959 時內從約55重量％至約85重量％及在約〇至約2〇小時內從約 80重量％至約100重量％之輸送模式從劑型釋放出至少一種式（I)、式（II)、式（ΙΠ)或式（IV)化合物。在某些具體實施例中，持續釋放之口服劑型係以在約0至約2小時內從約0 重量％至約2 0重量％，在約0至約4小時內從約2 0重量％至約50重量％，在約0至約7小時內從約55重量％至約85重量 %及在約0至約8小時內從約80重量％至約100重量％之輸送模式從劑型釋放出至少一種式（I)、式（II)、式（III)或式 (IV)化合物。在經口服投予病患之後，含有至少一種式（I)、式（II) 、式（III)或式（IV)化合物的持續釋放之口服劑型可在病患的血漿、血液或組織中隨時提供對應之GABA類似物濃度。GABA類似物之濃度分布可展現與對應之式（I)、式（II) 、式（ΠΙ)或式（IV)化合物的劑量成比例的AUC。與所使用的控制釋放之口服劑型的特殊型式無關，式 (I)、式（II)、式（III)或式（IV)化合物可從口服投予之劑型釋放，持續足以在病患的血漿及/或血液中提供延長的治療濃度之式（I)、式（II)、式（III)或式（IV)化合物的時期，該濃度有效治療偏頭痛、纖維肌痛、肌萎縮性偏側硬化症、大腸急躁症候群、社交懼怕症、巴金森症、氣喘病、咳嗽或慢性阻塞性肺臟疾病。在口服投予病患之後，含有至少一種式（I)、式（II)、式（III)或式（IV)化合物的持續釋放之口服劑型可在病患的血漿及/或血液中提供治療濃度之對應的GABA類似物，該提供係在劑型口服投予病患之後 -74- 200845959 連續至少4小時，至少約8小時，至少約12小時，至少約16 小時，並在某些具體實施例中，至少約20小時的時期。維持治療有效的血漿濃度之GABA類似物的連續期間可在口服投予之後或時間間隔之後旋即開始。在某些具體實施例中，劑型可在從約〇小時至約2小時內釋放從約〇%至約30%之前藥，在從約2小時至約12小時內釋放從約20%至約50%之前藥，在從約3小時至約20小時內釋放從約50%至約85%之前藥及在從約5小時至約18小時內釋放超過約75%之前藥。在某些具體實施例中，持續釋放之口服劑型可在病患的血液及/或血漿中隨時提供 GABA類似物之濃度分布，其具有與所投予之GABA類似物前藥的劑量成比例的曲線（AUC)下之面積及最大濃度 Cmax。在某些具體實施例中，該Cmax可比從投予來自立即釋放之口服劑型的等劑量化合物所獲得的Cmax小於約 75%，並在某些具體實施例中，其可小於約60%，而AUC 實質上與從投予來自立即釋放之口服劑型的等劑量化合物所獲得的AUC相同。在某些具體實施例中，劑型可以每天投予兩次，並在某些具體實施例中，每天一次，在病患的全身循環中提供治療有效濃度之GABA類似物，例如蓋巴噴汀或普蓋巴林〇持續釋放之口服劑型的GABA類似物的實例被敘述在 Cundy等人之美國專利第6,83 3,1 40號、美國申請公開案第 2004/01 98820號及第2006/0 1 4 1 034號中，將每一者完整倂 -75- 200845959 入本文以供參考。投予方法及劑量用於治療選自偏頭痛、纖維肌痛、肌萎縮性偏側硬化症、大腸急躁症候群、社交懼怕症、巴金森症、氣喘病、咳嗽或慢性阻塞性肺臟疾病之疾病的方法包含將至少一種式（I)、式（II)、式（III)或式（IV)之GABA類似物前藥，或任何上述者之醫藥組成物投予需要該等治療之病患。可將式（I)、式（II)、式（ΙΠ)或式（IV)化合物，任何上述者之醫藥上可接受之鹽，任何上述者之醫藥上可接受之溶劑化物，或其醫藥組成物以任何適當的途徑投予。適合的投予途徑包括（但不限於此）皮膚內、肌肉內、腹膜內、靜脈內、皮下、鼻內、硬膜外、口服、舌下、腦內、陰道內、穿透皮膚、直腸、吸入或局部。投予可以是全身或局部。投予可以是快速注射、連續灌注或經由上皮或黏膜與皮膚間內襯，例如口黏膜、直腸及腸黏膜等吸收。投予可以是全身或局部。在某些具體實施例中，至少一種式（I) 、式（Π)、式（III)或式（IV)之GABA類似物前藥或任何上述者之醫藥組成物可經口服投予。在某些具體實施例中，至少一種式（I)、式（II)、式 (III)或式（IV)之GABA類似物前藥或任何上述者之醫藥組成物可經由持續釋放劑型’例如經由持續釋放之口服劑型輸送至病患。當用於治療偏頭痛、纖維肌痛、肌萎縮性偏側硬化症、大腸急躁症候群、社交懼怕症、巴金森症、氣 -76 - 200845959 喘病、咳嗽或慢性阻塞性肺臟疾病時，可將治療有效量之一或多種式（I)、式（II)、式（III)或式（IV)之GABA類似物前藥單獨或與其他劑組合投予或施予。治療有效量之一或多種式（I)、式（II)、式（III)或式（IV)之GABA類似物前藥也可輸送與另一醫藥活性劑，包括以本發明所提供的另一化合物組合的本發明所提供之GABA類似物。例如，在治療遭受偏頭痛、纖維肌痛、肌萎縮性偏側硬化症、大腸急躁症候群、社交懼怕症、巴金森症、氣喘病、咳嗽或慢性阻塞性肺臟疾病的病患時，可將含有式（I)、式（II)、式 (III)或式（IV)之GABA類似物前藥的劑型與已知或咸信能夠分別治療偏頭痛、纖維肌痛、肌萎縮性偏側硬化症、大腸急躁症候群、社交懼怕症、巴金森症、氣喘病、咳嗽或慢性阻塞性肺臟疾病；分別治療偏頭痛、纖維肌痛、肌萎縮性偏側硬化症、大腸急躁症候群、社交懼怕症、巴金森症、氣喘病、咳嗽或慢性阻塞性肺臟疾病的至少一種症狀 ;或分別治療與偏頭痛、纖維肌痛、肌萎縮性偏側硬化症、大腸急躁症候群、社交懼怕症、巴金森症、氣喘病、咳嗽或慢性阻塞性肺臟疾病有關連的至少一種症狀之治療劑結合投予。有效治療病患中的偏頭痛、纖維肌痛、肌萎縮性偏側硬化症、大腸急躁症候群、社交懼怕症、巴金森症、氣喘病、咳嗽或慢性阻塞性肺臟疾病的式（I)、式（II)、式（III) 或式（IV)之GABA類似物前藥的量部分係依據症狀的性質而定，並可以本技藝中已知的標準臨床技術來測定。另外 -77- 200845959 ，可使用試管內或活體內分析法來幫助鑑證最理想的劑量範圍。所投予之式⑴、式（Π)、式（III)或式（IV)前藥的治療有效量也可特別依據欲治療之受測者；受測者體重；偏頭痛、纖維肌痛、肌萎縮性偏側硬化症、大腸急躁症候群、社交懼怕症、巴金森症、氣喘病、咳嗽或慢性阻塞性肺臟疾病的嚴重性及/或症狀；投予方式及處方醫師判斷之因素而定。用於全身投予的治療有效劑量可先從試管內分析來預估。例如，可將劑量調配在動物模式中，以達到有利的循環組成物濃度範圍。初劑量也可使用在本技藝中已知的技術從活體內數據來評估，例如以動物模式。可使用該等資訊更精確地決定在人類中有用的劑量。在一些具體實施例中，持續釋放之口服劑型適合以每天投予病患從1至3次。在一些具體實施例中，持續釋放之口服劑型適合以每天投予病患從1或2次。可單獨或與其他藥物組合提供給藥，並可連續給藥，只要爲有效治偏頭痛、纖維肌痛、肌萎縮性偏側硬化症、大腸急躁症候群、社交懼怕症、巴金森症、氣喘病、咳嗽或慢性阻塞性肺臟疾病所需要。適合於口服投予之劑量範圍可依據特殊的GABA類似物藥物的效力而定（一旦從原部分或原部分類裂解時），並可以每天每公斤體重計從約0.1毫克至約200毫克藥物，例如每天從約1至約100毫克/每公斤體重。在某些具體實施例中，可將式（I)化合物以每天從約1 0毫克當量至約3600 -78- 200845959 毫克當量之蓋巴噴汀的量投予病患，在某些具體實施例中，以每天從約200毫克當量至約2400毫克當量之蓋巴噴汀，並在某些具體實施例中，以每天從約40 0毫克當量至約 1 600毫克當量之蓋巴噴汀，以治療偏頭痛、纖維肌痛、肌萎縮性偏側硬化症、大腸急躁症候群、社交懼怕症、巴金森症、氣喘病、咳嗽或慢性阻塞性肺臟疾病。在某些具體實施例中，可將式（II)化合物以每天從約 10毫克當量至約1 200毫克當量之普蓋巴林的量投予病患，在某些具體實施例中，以每天從約50毫克當量至約800毫克當量之普蓋巴林，並在某些具體實施例中，以每天從約 1〇〇毫克當量至約600毫克當量之普蓋巴林，以治療偏頭痛、纖維肌痛、肌萎縮性偏側硬化症、大腸急躁症候群、社交懼怕症、巴金森症、氣喘病、咳嗽或慢性阻塞性肺臟疾病。劑量範圍可由那些熟習本技藝者已知的方法來決定。在某些具體實施例中，可將式（III)化合物以每天從約 10毫克當量至約3 600毫克當量之蓋巴噴汀的量投予病患，在某些具體實施例中，以每天從約200毫克當量至約2400 毫克當量之蓋巴噴汀，並在某些具體實施例中，以每天從約400毫克當量至約1 600毫克當量之蓋巴噴汀，以治療偏頭痛、纖維肌痛、肌萎縮性偏側硬化症、大腸急躁症候群、社交懼怕症、巴金森症、氣喘病、咳嗽或慢性阻塞性肺臟疾病。在某些具體實施例中，可將式（IV)化合物以每天從約 1〇毫克當量至約1 200毫克當量之普蓋巴林的量投予病患， -79- 200845959 在某些具體實施例中，以每天從約50毫克當量至約80 0毫克當量之普蓋巴林，並在某些具體實施例中，以每天從約 100毫克當量至約600毫克當量之普蓋巴林，以治療偏頭痛。其他的GABA類似物可比蓋巴噴汀或普蓋巴林更有效力，並以較低的劑量可適合於裂解之藥物及任何前藥二者（以當量莫耳爲基準所測量）。劑量範圍可由那些熟習本技藝者已知的方法來決定。可將劑量以單次劑型或多次劑型投予。當使用多次劑型時，則在每一劑型內所包括的化合物量可相同或不同。在劑量內所包括的式（I)、式（II)、式（III)或式（IV)化合物量可依據投予途徑及在病患中的偏頭痛、纖維肌痛、肌萎縮性偏側硬化症、大腸急躁症候群、社交懼怕症、巴金森症、氣喘病、咳嗽或慢性阻塞性肺臟疾病是否以短期，長期，或短期與長期的組合投予來有效治療而定。在某些具體實施例中，所投予之劑量小於毒劑量。在本文所述之化合物的毒性可藉由在細胞培養物或實驗動物中以標準程序來測定，例如藉由測定LD5〇(使50%之總數致命的劑量）或LD1G()(使100%之總數致命的劑量）。在介於毒性與治療效應之間的劑量比率爲治療指數。在某些具體實施例中，醫藥組成物可展現高治療指數。從該等細胞培養物分析及動物硏究所獲得的數據可用於調配供人類使用而不具有毒性的劑量範圍。以本發明所提供之醫藥組成物劑量可在例如血液、血漿或中樞神經系統中的循環濃度範圍內，包括有效劑量及展現少量或無任何毒性。劑量可在 -80- 200845959 依據所使用的劑型及所使用的投予途徑而定的該範圍內改變。在某些具體實施例中，可投予逐漸增加的劑量。投予至少一種式（I)、式（II)、式（III)或式（IV)化合物以治療偏頭痛的效率可使用患有偏頭痛的動物與人類模式及臨床硏究來評定。已知患有偏頭痛的動物與人類模式（參見例如 Iversen 等人之 Cephalalgia，200 1，21，781-7 8 5;Gras 等人 E ur J P h arm ac ο 1 2 0 0 0，4 1 0，4 3 - 5 1 ; Re ut er 等人之 F u n c t N e u r o 1 2 0 0 0，1 5 ( S u p p 1)，9 -1 9 ; P a r s ο n s 與

Bingham 之 Funct Neurol 2000，1 5 (Suppl)5 3 6 -4 3 ；及 De Vries 等人之 Eur J Pharmacol 1 999，3 75，61-74)。例如’ 爲了描述及評定本發明所提供之GAB A類似物前藥的有效性’故可在基準線及開始治療之後3個月及6個月等記錄及測量偏頭痛侵襲頻率、彼之嚴重性及彼之伴隨症狀。用於治療偏頭痛的醫藥組成物之治療活性可在神經病變疼痛的各種動物模式中或在不同類型的神經病變疼痛的臨床相關硏究中測定（參見例如Eaton之J Rehabilitation Research and Development，2003，40(4)，41S-54S) ° 治療活性可以不測定特殊的作用機制來測定。用於神經病變疼痛的動物模式爲本技藝中已知，並包括（但不限於此）測定止痛活性或在CN S上起作用以減低自不痛苦或無毒性刺激物引起疼痛的中樞敏感現象的化合物之動物模式。其他的動物模式爲本技藝中已知，如熱板試驗，模擬急性疼痛，並有用於測定在痛苦或毒性刺激物的存在下有效的化合物之止痛性質。咸信偏頭痛的進展類似於癲癇的進展，因爲 -81 - 200845959

發作現象構成癲癇發作開始的基礎，並就該情況而論，咸信癲癇動物模式可用於測定醫藥組成物之組份的治療活性。醫藥組成物的治療活性也可在偏頭痛的動物模式（參見例如 Gras 等人之 European J Pharmacology 2000，410, 43-5 1 ;De Vries 等人之 European J Pharmacology 1999, 376, 61-74 ;及 Reuter 等人之 Functional Neurology，2000, 15(3)，S9-S18)及人類模式（參見例如 Iverson 之 Cephalalgia， 2001，21，7 8 1 -78 5)中測定。投予至少一種式（I)、式（Π)、式（III)或式（IV)化合物來治療纖維肌痛之效率可使用纖維肌痛的動物及人類模式及以臨床結果評定（參見例如Dooley等人之美國申請公開案第2004/0 1 80959號；Taylor等人之美國申請公開案第 2004/0 1 3 8 3 05 號；Crofford 等人之 Arthritis & Rheumatism， 2005，52,4, 1 264-1 273 ; Eaton 之 J Rehabilitation Research and Development, 2 003，40(4)，41S-54S;Guay 之 Am J Geriatr Pharmacother，2005，3，2 7 4 - 2 8 7 ; F r e y nh a g e n 等人之 Pain， 2005，115，2 5 4 - 2 6 3 ; B acko nj a 等人之 Clin Ther. 2003, 25, 81-104;Gidal 等人之 Am J Manag Care· 2006，12，S269-S278 ;及 Argoff 之 JAOA，2002，Suppl.3，102(9)，S2 卜 S 26)。特別地，頃發現神經病變疼痛的動物模式或不同類型的神經病變疼痛的臨床相關硏究有用於評定用於治療纖維肌痛的治療活性。投予至少一種式⑴、式（Π)、式（III)或式（IV)化合物來治療ALS之效率可使用ALS的動物及人類模式及臨床 -82- 200845959 硏究評定。ALS的自然疾病模式包括小鼠模式（運動神經元退化、漸進性運動神經病變及搖搖晃晃）及遺傳的狗脊髓性肌肉萎縮症的狗模式（Pioro與 Mitsumoto之 Clin Neurosci，1 995- 1 996，3(6)，3 75-8 5)。實驗造成及基因工程的 AL S動物模式也有用於評定治療效率（參見例如 Doble 與 Kennelu 之 Amyotroph Lateral Scler Other Motor

Neuron Disord. 2000， 1(5)， 301-12;Grieb 之 Folia

Neuropat hoi. 2004，4 2(4)，23 9- 48 ;及 Price 等人之 Rev Neurol(巴黎），1 997，153(8-9)，484-95)。尤其，SOD1-G93A小鼠模式爲認可的ALS模式。有用於評定ALS治療的臨床試驗計劃被敘述在例如Mitsumoto之 Amyotroph

Lateral Scler Other Motor Neuron Disord. 2001，2 Suppl 1，S10-S14 ;及 Ludolph 與 Sperfeld 之 Neurodegener Dis. 2005，2(3-4)，21 5-9中〇投予至少一種式（I)、式（Π)、式（III)或式（IV)化合物來治療IBS之效率可在臨床硏究中（參見例如Lesbros-Pantoflickova 等人之 Aliment Pharmacol Ther. 2004，20(11), 1253-1 269 ;及 Lee 等人之 Aliment Pharmacol Ther 2005, 22(1)，98 1 -88)及/或使用動物模式（參見例如Mayer與

Collins 之 Gastroenterology 2002，122(7)，2032-48)評定。使用新生鼠結腸的機械及化學剌激的慢性內臟過敏性動物模式提供硏究IBS，確認功能性腹部疼痛的神經性組份及測試可減低內臟過敏性之劑的方便模式（Al-Chaer等人之 Gastroenterology 2000，119，1276- 1 285)。可以羅馬 η 淮 -83 - 200845959 則爲基準評估於臨床硏究之病患的IB S。使病患維持彼之 IBS症狀日誌，如例在以試驗化合物治療之前及期間以排便解除的疼痛、解便頻率、解便堅硬度、腹部鼓脹、排出黏液及完全排泄，另外，可詢問病患，以0-4之刻度全面評定彼之主觀上的改善。

投予至少一種式（I)、式（II)、式（III)或式（IV)化合物來治療社交懼怕症之效率可在臨床硏究中使用以例如社交互動焦慮量表（參見例如Rodebaugh等人之Psychol Assess 2 006，18(2)，23 1-7)、賴布維茲社交焦慮量表（參見例如 Stein 等人之 Psychopharmacology(Berl). 2001，158(3)， 267-72;Liebowitz 等人之 J Clin Psychiatry. 2002，63(1), 66-74;及 Stein 等人之 JAMA，1 998，280(8)，708- 1 3)及 / 或其他的社交懼怕症評定工具（Tharwani與Davidson之 Psychiatr Clin North Am. 2001，24(4)，643-59)爲基準的準則來評定。可使用社交懼怕症的動物模式，如主從關係壓力模式、可變覓食需求的壓力及動物依附模式來評定本發明所提供的化合物用於治療社交懼怕症的效率，並被敘述在例如 Mathew 等人之 Am J Psychiatry. 2001，158(1)， 1 5 5 8 - 1 5 6 7 中〇投予至少一種式（I)、式（II)、式（111)或式（口）化合物來治療巴金森症之效率可使用巴金森症的動物及人類模式及臨床硏究來評定。已知PD的動物及人類模式（參見例如 O’Neil 等人之 CNS Drug Rev. 2005，11(1)，77-96; Faulkner 等人之 Ann. Pharmacother. 2003，37(2)，282-6;01son 等人 -84- 200845959

之 Am. J· Med· 1 997，102(1)，60-6;Van Blercom 等人之 C1 i η N e u r o p h a r m a c o 1. 2 0 0 4，2 7 (3 )， 1 2 4 - 8 ; C h o 等人之 Biochem. Biphys. Res. Commun. 2006，341，6-12;Emborg 之 J. Neuro. Meth. 2004，139，121-143;Tolwani 等人之 Lab Anim Sci 1 999，49(4)，3 63 -7 1 ;Hirsch 等人之 J Neural Transm Suppl 2003，65，89-1 0 0;Orth 與 T abrizi 之 Mov Disord 2003，18(7)，729-37 ;及 Betarbet 等人之 Bioessays 2002， 24(4)， 308-18) 〇投予至少一種式（I)、式（II)、式（III)或式（IV)化合物來治療咳嗽之效率可使用咳嗽的動物模式及在臨床硏究中評定。例如，咳嗽的動物模式係由例如Bolser等人之Br J Pharmacol 1993， 110， 491-495;Adcock 等人 Br J Pharmacology 2 003，138, 4 0 7 - 4 1 6 ; B o 1 s e r 等人之 Eur J Pharmacol 1 995， 277， 1 5 9 - 1 6 4 ; L e wi s 等人之 Pulmonary

Pharmacology & Therapeutics 2007， 20， 3 2 5 -3 3 3;

Mackenzie 等人之 Drug Discovery Today 2004, 1 (3), 297-3 02 ；及 Bolser 等人之 J Applied Physiology 1 999，86(3)， 1 0 1 7- 1 024所敘述。在健康的人類受測者中的辣椒素咳嗽被敘述在例如 Dicpinigaitis 與 Dobkin 之 Chest 1997, 111(4)， 996-999中〇投予至少一種式（I)、式（II)、式（III)或式（IV)化合物來治療氣喘病之效率可使用氣喘病的動物模式及在臨床硏究中評定。例如，氣喘病的鼠科動物模式由Kips等人之 Eur Respir J 2003，22，374-382所敘述。 -85- 200845959 投予至少一種式⑴、式（π)、式（III)或式（IV)化合物來治療慢性阻塞性肺臟疾病之效率可使用慢性阻塞性肺臟疾病的動物模式及在臨床硏究中評定。例如，慢性阻塞性. 肺臟疾病的鼠科動物模式由Brusselle等人之Pulmonary Pharmacology & Therapeutics 2006， 1 9, 1 5 5- 1 65 ；及

Vlahos 等人之 Pulmonary Pharmacology & Therapeutics 2006，1 9，1 2-1 7;Kinoshita 等人之 Biochemical Biophysical Res C ommun 2007, 354，712-719;Churg 等人之 Am I Respir Crit Care Med 2003，168，1 99-207;及 Mortorana 等人之 Am J Crit Care Med 2005, 1 72，848 -8 5 3 所敘述。在某些具體實施例中，口服投予之含有式（I)、式（Π) 、式（III)或式（IV)化合物之口服持續釋放劑型可在投予劑型之後於病患血液血漿中提供經至少約4小時期間的治療有效濃度之GABA類似物，如蓋巴噴汀或普蓋巴林，在某些具體實施例中，經至少約8小時期間，並在某些具體實施例中，經至少約1 2小時期間，並在某些具體實施例中，經至少約24小時期間。以本發明所提供的GABA類似物前藥或其醫藥組成物可以治療有效量投予需要偏頭痛、纖維肌痛、肌萎縮性偏側硬化症、大腸急躁症候群、社交懼怕症、巴金森症、氣喘病、咳嗽或慢性阻塞性肺臟疾病治療的病患。治療有效量係指造成可偵測出病患的偏頭痛、纖維肌痛、肌萎縮性偏側硬化症、大腸急躁症候群、社交懼怕症、巴金森症、氣喘病、咳嗽或慢性阻塞性肺臟疾病頻率及嚴重性有改變 -86 - 200845959 的GABA類似物前藥總量。治療有效量可提供具有藥理活性及治療有效的GABA類似物前藥濃度° 組合治療在某些具體實施例中，可將至少一種式（1)、式（11)、式（III)或式（IV)之GABA類似物前藥或任何上述者之醫藥組成物用在與至少一種包括不同於式（1)、式（11)、式（111) 或式（IV)之GABA類似物前藥的其他治療劑之組合治療法中。式（I)、式（II)、式（III)或式（IV)之GABA類似物前藥或任何上述者之醫藥組成物及額外的治療劑可以附加或在某些具體實施例中以協同方式作用，使得與治療劑一起的組合例如更有效且安全及/或產生更少或較不嚴重的副作用。在某些具體實施例中，式（1)、式（Π)、式（ΠΙ)或式 (IV)之GABA類似物前藥或任何上述者之醫藥組成物可與另一治療劑的投予同時投予。在某些具體實施例中，式 (I)、式（II)、式（III)或式（IV)之GABA類似物前藥或任何上述者之醫藥組成物可在另一治療劑的投予之前或之後投予，並因此可以重疊的行程表攝取。額外的治療劑可有效治療偏頭痛、纖維肌痛、肌萎縮性偏側硬化症、大腸急躁症候群、社交懼怕症、巴金森症、氣喘病、咳嗽或慢性阻塞性肺臟疾病，可有效治療偏頭痛 '纖維肌痛、肌萎縮性偏側硬化症、大腸急躁症候群、社交懼怕症、巴金森症、氣喘病、咳嗽或慢性阻塞性肺臟疾病的至少一種症狀，可有效治療投予式（I)、式（II)、式（III)或式（IV)之GABA類 -87- 200845959 似物前藥來治療偏頭痛、纖維肌痛、肌萎縮性偏側硬化症、大腸急躁症候群'社交懼怕症、巴金森症、氣喘病、咳嗽或慢性阻塞性肺臟疾病的副作用，並可有效治療除了偏頭痛、纖維肌痛、肌萎縮性偏側硬化症、大腸急躁症候群、社交懼怕症、巴金森症、氣喘病、咳嗽或慢性阻塞性肺臟疾病之外的疾病、病症或症狀。在其中式（I)、式（II)、式（III)或式（IV)化合物與另一治療劑一起投予以治療偏頭痛、纖維肌痛、肌萎縮性偏側硬化症、大腸急躁症候群、社交懼怕症、巴金森症、氣喘病、咳嗽或慢性阻塞性肺臟疾病的某些具體實施例中，每一活性劑可使用比單獨使用時更低的劑量。以本發明所提供之方法包括投予一或多種以本發明所提供之化合物或醫藥組成物及一或多種其他的治療劑，其先決條件係組合投予不抑制一或多種以本發明所提供的化合物之治療效率及/或不產生副組合作用。在某些具體實施例中，以本發明所提供的組成物可與另一治療劑的投予同時投予，其可爲相同的醫藥組成物或劑型的一部分，或可在不同於含有本發明所提供的化合物之組成物或劑型中。在某些具體實施例中，以本發明所提供的化合物可在投予額外的治療劑之前或之後投予。在組合治療的某些具體實施例中，組合治療包含在投予以本發明所提供的組成物與含有額外的治療劑的組合物之間交替，例如使與特殊藥物有關聯的副作用減至最低。當以本發明所提供的化合物與有可能產生副作用，包括（但不限於 -88- 200845959 此）毒性的另一治療劑同時投予時’則治療劑可有利地以落在引誘出副作用的閾限之下的劑量投予。以本發明所提供的化合物對第二種治療劑的重量比率可變更，並依據每一劑的有效劑量而定。使用每一化合物的治療有效劑量。因此，例如當以本發明所提供的化合物與另一治療劑組合時，則以本發明所提供的化合物對第二種治療劑的重量比率可從約1 000 ·· 1至約1 ·· 1〇〇〇，並在某些具體實施例中，從約200 : 1至約1 : 200。以本發明所提供的化合物與第二種治療劑的組合也可在上述範圍內，但是在每一例子中，可使用每一活性化合物的有效劑量。在該等組合中，以本發明所提供的化合物與第二種治療劑可單獨或結合投予。另外，一種成員的投予可在另一治療劑（類）的投予之前、同時或之後。因此，式（I)、式（II)、式（III)或式（IV)化合物可單獨或與已知有利於治療偏頭痛、纖維肌痛、肌萎縮性偏側硬化症、大腸急躁症候群、社交懼怕症、巴金森症、氣喘病、咳嗽或慢性阻塞性肺臟疾病的其他治療劑，或影響增加以本發明所提供的化合物之效率、安全性、方便性或減低該化合物不希望的副作用或毒性之受體或酵素的其他治療劑組合使用。式（I)、式（II)、式（III)或式（IV)化合物與其他的治療劑可以聯合治療法或以固定的組合共同投予。額外的治療劑可以與投予式（I)、式（II)、式（III)或式（IV)化合物或任何上述者之醫樂組成物所使用的途徑相同或不伺的途徑投予 -89- 200845959 在某些具體實施例中，以本發明所提供的GAB A類似物前藥或其醫藥組成物可與已知或咸信有效於治療偏頭痛，或在某些具體實施例中，治療與偏頭病有關聯的疾病、病症或症狀的治療法或治療劑組合投予病患，以治療偏頭痛。可使偏頭痛的藥物治療法適合於偏頭痛的嚴重性及頻率。緊急治療可適應於突然間侵襲，但是以不間斷爲基準的預防性治療可適應於每個月發生二或多次的侵襲或當侵襲明顯衝擊病患的日常生活時。有用於治療偏頭痛的藥物可預防偏頭痛發生、使正開始的偏頭痛中止，或解除在偏頭痛發作期間的疼痛。以預防性偏頭痛治療減少偏頭痛的頻率，並包括非類固醇抗發炎劑（N SAID)、腎上腺素能/3 -阻斷劑、鈣通道阻斷劑、三環抗抑鬱劑、選擇性羥色胺再攝取抑制劑、抗痙攣劑、NMDA受體拮抗劑、血管緊縮素轉換酵素（ACE)抑制劑、血管緊縮素受體阻斷劑（ARB)、白三烯拮抗劑、多巴胺激動劑、選擇性5HT-1D激動劑、選擇性5HT-1F激動劑、AMPA/KA拮抗劑、CGRP(抑鈣素基因相關肽）拮抗劑、NO S (—氧化碳合成酶）抑制劑、擴散性皮質抑制阻斷劑及其他治療法。有用於預防偏頭痛的NS AID的實例包括阿斯匹靈、布洛芬（ibuprofen)'非諾洛芬（fenoprofen)、氟卩比洛芬（flurbiprofen)、酮洛芬（ketoprofen)、甲芬那酸及拿百疼。有用於預防偏頭痛的腎上腺素能；S -阻斷劑的實例包括醋丁洛爾（acebutol〇l)、阿替洛爾（atenolol)、伊密洛爾（imilol)、美托洛爾（metoprolol)、納多洛爾 -90- 200845959

(nadolol)、D引哄洛爾（pindolol)、普洛爾（propranolol)及噻瑪洛爾（timolol)。有用於預防偏頭痛的鈣通道阻斷劑的實例包括胺氯地平（amlodipine)、地爾硫卓（diltiazem)、多他利嗪（dotarizine)、非洛地平（felodipine)、氟桂利曝 (flunarizine)、尼卡地平（nicardipine)、硝苯地平（nifedipine) 、尼莫地平（nimodipine)、尼索地平（nisoldipine)及維拉帕米（verapamil)。有用於預防偏頭痛的三環抗抑鬱劑的實例包括阿米替林（amitriptyline)、地昔帕明（desipr amine)、多慮平（doxepin)、丙咪嗪（imipramine)、去甲替林（nortriptyline) 及普羅替林（protriptyline)。有用於預防偏頭痛的選擇性羥色胺再攝取抑制劑（SSRI)的實例包括氟西汀（fluoxetine)、美西麥角（methysergide)、奈法嗤酮（nefazodone)、帕羅西汀（paroxetine)、舍曲林（301^&11116)及文拉法新〇6111&£&父11^) 。有用於預防偏頭痛的其他抗抑鬱劑的實例包括安非他酮 (bupropion)、奈法卩坐酮（nefazodone)、去甲腎上腺素 (norepinephrine)及曲哩酮（trazodone) 〇有用於預防偏頭痛的抗痙攣劑（抗癲癇劑）的實例包括雙丙戊酸鈉（divalproex sodium)、非爾胺酯（felbamate)、蓋巴噴汀、拉莫三曉（lamotrigine)、左乙拉西坦（levetiracetam) 、奧卡西平（oxcarbazepine)、噻加賓（tiagabine)、托批酯、丙戊酸酯（valproate)及嗤尼沙胺（zonisamide)。有用於預防偏頭痛的NMDA受體拮抗劑的實例包括右美沙芬 (dextromethorphan)、鎂及卡門（ketamine)。有用於預防偏頭痛的血管緊縮素轉換酵素（ACE)抑制劑的賓例包括賴諾 -91 - 200845959 普利（lisinopril)。有用於預防偏頭痛的血管緊縮素受體阻斷劑（ARB)的實例包括坎地沙坦（candesartan)。有用於預防偏頭痛的白三烯拮抗劑的實例包括齊留通（zileuton)、扎魯司特（zafirlukast)、孟魯司特（montelukast)及普攝司特（pranliikast)。有用於預防偏頭痛的多巴胺激動劑的實例包括^ -氫化麥角隱亭（dihydroergocryptine)。有用於預防偏頭痛的其他治療法的實例包括肉毒桿菌毒素、鎂、荷爾蒙治療法、核黃素、甲基麥角新鹼、塞浦希（cyproheptadine) 及苯乙肼（phenelzine)與輔助治療法，如諮詢/心理治療法、鬆弛訓練、漸進性肌肉鬆弛、意象導引、橫隔膜呼吸法、生物反饋、針灸術及物理與按摩療法。意欲消除或減輕頭痛的嚴重性及任何與偏頭痛開始之後有關聯的症狀的緊急偏頭痛治療包括羥色胺受體激動劑，如翠普登（triptans)(5-羥基色胺酸（5-HT)激動劑），例如阿莫曲坦（almotriptan)、依來曲普坦（eletriptan)、夫羅曲坦（frovatriptan)、諾拉替坦（naratriptan)、雷射替坦（rizatriptan) 、舒馬普坦（sumatriptan)及佐米曲普坦（zolmitriptan);以麥角胺爲主之化合物，如二氫麥角胺及麥角胺；止吐藥，如甲氧氯普胺（met 〇 cl opr amide)及丙氯拉曉（prochlorperazine); 及提供止痛效應的化合物。一旦偏頭痛開始時，用於治療偏頭痛的藥物的其他實例包括乙醯胺苯酚-阿斯匹靈、咖啡鹼、塞浦希、美西麥角、丙戊酸、NS AID，如雙氯芬酸（diclofenac)、氟吡洛芬 (flurbiprofen)、凱塔洛芬（ketaprofen)、酮咯酸（ketorolac) -92 - 200845959 、布洛芬、卩引噪美辛（indomethacin)、甲氯芬那酸鹽 (meclofenamate)及拿百疼鈉；類鴉片，如可待因、哌替π定 (meperidine)及氧可酮（oxycodone);及糖皮質素，包括地塞米松、普賴蘇及甲基普賴蘇濃。

以本發明所提供的GABA類似物前藥也可與有用於治療與偏頭痛有關聯的症狀（如噁心及喔吐）及抑鬱症之藥物結合投予。有用於治療或預防嘔吐的治療劑的實例包括（但不限於此）5-HT3受體诘抗劑，如昂丹司瓊（ondansertron)、多拉司瓊（dolasetron)、格拉司瓊（granisetron)及托烷司瓊（tropisetron);多巴胺受體括抗劑，如丙氯拉嗪（prochlorperazine) 、硫乙拉曉（thiethylperazine)、氯丙曉（chlorpromazine)、甲氧氯普胺（metoclopramide)及多潘立酮（domperidone); 糖皮質素，如地塞米松；及苯並二氮呼，如勞拉西泮 (lorazepam)及阿普唑侖（alprazolam)。有用於治療或預防抑鬱症的治療劑的實例包括（但不限於此）三環抗抑鬱劑，如阿米替林（amitryptyline)、阿莫沙平（amoxapine)、安非他酮、氯米帕明（cl〇mipramine)、地昔帕明（desipramine) 、多慮平、丙咪嗪（imipramine)、馬普替林（maProtiline)、奈夫容酮（nefazadone)、去甲替林、普羅替林、曲唑酮（trazodone) 、曲米帕明（trimipramine)及文拉法新；選擇性經色胺再攝取抑制劑，如氟西汀、氟伏沙明（fluvoxamine)、帕羅西汀及舍曲林（setraline);單胺氧化酶抑制劑，如異卡波肼（isocarboxazide) 、帕吉林（pargyline)、菲尼曉（phenizine)及反苯環丙胺 (tranylcypromine);及精神刺激劑，如右旋苯丙胺 -93- 200845959 (dextroamphetamine)及利他林（methylphenidate) 〇在某些具體實施例中，以本發明所提供的GABA類似物前藥及其醫藥組成物可與已知或咸信有效於治療纖維肌痛，或在某些具體實施例中，治療與纖維肌痛有關聯的疾參病、病症或症狀的治療法或另一治療劑組合投予病患，以治療纖維肌痛。可使纖維肌痛的藥物治療適合於纖維肌痛發作的嚴重性及頻率。緊急治療可適應於突然間侵襲。以不間斷爲基準的長期治療可適應於每個月發生二或多次的纖維肌痛發作或當侵襲明顯衝撃病患的日常生活時。減少發作頻率的纖維肌痛的治療包括非類固醇抗發炎劑（N SAID)、腎上腺素能阻斷劑、鈣通道阻斷劑、三環抗抑鬱劑、選擇性羥色胺再攝取抑制劑、抗痙攣劑、 NMDA受體拮抗劑、多巴胺激動劑、選擇性5HT3受體拮抗劑、類鴉片、肌肉鬆驰劑、鎭靜催眠藥及其他治療法。有用於治療纖維肌痛的NS AID的實例包括阿斯匹靈、布洛芬、非諾洛芬、氟吡洛芬、酮洛芬、甲芬那酸及拿百疼。有用於治療纖維肌痛的腎上腺素能/3 -阻斷劑的實例包括醋丁洛爾、阿替洛爾、伊密洛爾、美托洛爾、納多洛爾、吲哚洛爾、普洛爾及噻瑪洛爾。有用於治療纖維肌痛的鈣通道阻斷劑的實例包括胺氯地平、地爾硫卓、多他利嗪、非洛地平、氟桂利嗪、尼卡地平、硝苯地平、尼莫地平、尼索地平及維拉帕米。有用於治療纖維肌痛的三環抗抑鬱劑的實例包括阿米替林、地昔帕明、多慮平、丙咪嗪、去甲替林、環苯扎林（cyclobenzaprine)及普羅替林。有用於 -94 - 200845959 治療纖維肌痛的選擇性羥色胺再攝取抑制劑的實例包括氟西汀、美西麥角、奈法唑酮、帕羅西汀、舍曲林、西酞普蘭（citalopram)及文拉法新（venlafaxine)。有用於治療纖維肌痛的其他抗抑鬱劑的實例包括安非他酮、奈法唑酮、去甲腎上腺素、文拉法新、欣百達（duloxetine)及曲哗酮。有用於治療纖維肌痛的抗痙攣劑（抗癲癇劑）的實例包括雙丙戊酸鈉、非爾胺酯、蓋巴噴汀、拉莫三嗪、左乙拉西坦、奧卡西平、噻加賓、托吡酯、丙戊酸酯及唑尼沙胺。有用於治療纖維肌痛的NMDA受體拮抗劑的實例包括右美沙芬、鎂及卡門。有用於治療纖維肌痛的多巴胺激動劑的實例包括α ·氫化麥角隱亭。有用於治療纖維肌痛的類鴉片的實例爲翠馬瑪多（tramadol)、氧可酮及美沙冬 (methadone)。有用於治療纖維肌痛的肌肉鬆弛劑的實例包括環苯扎林。有用於治療纖維肌痛的治療法的實例包括運動、干擾素、生長荷爾蒙、低動物脂肪及高纖維飲食及輔助治療法，如諮詢/心理治療法、鬆弛訓練、漸進性肌肉鬆驰、意象導引、橫隔膜呼吸法、生物反饋、針灸術及物理與按摩療法。意欲消除或減輕肌肉/骨骼疼痛的嚴重性及任何有關聯的症狀的緊急纖維肌痛治療包括羥色胺受體激動劑，如翠普登（5-羥基色胺酸（5-HT)激動劑），例如阿莫曲坦、依來曲普坦、夫羅曲坦、諾拉替坦、雷射替坦、舒馬普坦及佐米曲普坦；以麥角胺爲主之化合物，如二氫麥角胺及麥角胺；止吐藥，如甲氧氯普胺及丙氯拉嗪；及提供止痛效 -95- 200845959 應的化合物。有用於治療纖維肌痛的藥物的其他實例包括乙醯胺苯酚-阿斯匹靈、咖啡鹼、塞浦希、美西麥角、丙戊酸、 NS AID，如雙氯芬酸、氟吡洛芬、凱塔洛芬、酮咯酸、布洛芬、吲哚美辛、甲氯芬那酸鹽及拿百疼鈉；類鴉片，如可待因、哌替啶及氧可酮；及糖皮質素，包括地塞米松、普賴蘇及甲基普賴蘇濃。以本發明所提供的GABA類似物前藥也可與有用於治療與纖維肌痛有關連的症狀，如偏頭痛及抑鬱症之藥物結合投予。有用於治療偏頭痛的治療劑的實例包括；S -阻斷劑，如阿替洛爾、美托洛爾、普洛爾及噻瑪洛爾；NS AID ，如非諾洛芬、氟吡洛芬、酮洛芬及拿百疼；鈣通道阻斷劑，如維拉帕米、地爾硫卓、尼卡地平、硝苯地平及尼莫地平；抗癲癇藥劑’如蓋巴噴汀、雙丙戊酸鈉及托吡酯；三環抗抑鬱劑，如阿米替林、多慮平、丙咪嗪、去甲替林、普羅替林及地昔帕明；羥色胺再攝取抑制劑，如氟西汀、舍曲林、帕羅西汀、奈法哇酮及文拉法新。有用於治療抑鬱症的治療劑的實例包括三環抗抑鬱劑，如阿米替林、阿莫沙平、安非他酮、氯米帕明、地昔帕明、多慮平、丙咪嗪、馬普替林、奈夫容酮、去甲替林、普羅替林、曲唑酮、曲米帕明及文拉法新·，選擇性羥色胺再攝取抑制劑，如氟西汀、氟伏沙明、帕羅西汀及舍曲林；單胺氧化酶抑制劑’如異卡波肼、帕吉林、菲尼曉及反苯環丙胺；及精神刺激劑，如右旋苯丙胺及利他林。 -96- 200845959 在某些具體實施例中，以本發明所提供的GABA類似物前藥及其醫藥組成物可與已知或咸信有效於治療ALS ’ 或在某些具體實施例中，治療與ALS有關聯的疾病、病症或症狀的治療法或另一治療劑組合投予病患，以治療肌萎縮性偏側硬化症。可用於治療ALS的治療劑包括巴氯芬 (baclofen)、神經營養性因子、力魯唑（riluzole)、替扎尼定 (tizanidine)、苯並二氮呼，如氯硝西泮（clonazepan)及丹曲洛林（dantrolene)。在某些具體實施例中，以本發明所提供的GABA類似物前藥及其醫藥組成物可與已知或咸信有效於治療大腸急躁症候群，或在某些具體實施例中，治療與IB S有關聯的疾病、病症或症狀的治療法或另一治療劑組合投予病患。有用於治療IBS的治療劑的實例包括蕈毒鹼受體拮抗劑，如哌谱西平（pirenzapine)、美索曲明（methoctramine) 、異丙托（ipratropium)、對噻托（tiotropium)、東莨菪驗 (scopolamine)、甲東莨菪鹼（methscopolamine)、後馬托品 (homatropine)、甲溴後馬托品及美沙芬 H(methantheline) ; 5-HT4激動劑’如替加色羅（tegaserod)、普卡比利（prucalopride); 5-11丁4拮抗劑，如阿洛司瓊（&1〇561：]：011);5-11丁3洁抗劑，如西蘭司瓊（cilansetron); 5-HT4激動劑/5-HT3拮抗劑，如倫扎必利（renzapride) ; /c -類鴉片，如非多托嗪（feci〇tozine)及阿西馬朵林（asimadoline); CRF-1拮抗劑；氯通道活化劑，如蘆比前列酮（lubiprostone);苯並二氮呼，如右旋托非索泮（dextofisopam);神經激肽調節劑，如他奈坦 -97- 200845959 (talnetant);抗體及生菌劑；α -2-腎上腺素劑；贍囊收縮素受體拮抗劑，如氯縠胺（loxiglumide)、右旋氯榖胺 (dexloxiglumide);鎭痙劑，如莨菪驗（hyoscyamine)及雙環胺（dicyclomine);抗腹瀉劑，如洛脈丁胺（l〇peramide)及地芬諾酯（diphenoxylate);纖維補給品，如洋車前子（psyllium)、甲基纖維素及聚碳芬15 (calcium polycarbophil);三環抗抑鬱劑，如去甲替林、安米替林及丙咪嗪；SSRI ;抗抑鬱劑，如氟西汀、安非他酮及文拉法新。

IBS的治療可包含心理治療法。IBS的治療也可包含修改病患的飮食。例如，可建議IB S病患避免豆類、甘藍菜、山梨醇及果糖。低脂，高纖維飮食也可幫助一些IBS 病患。調節身體活動也可幫助維持正當的胃腸道功能運作〇在某些具體實施例中，以本發明所提供的GABA類似物前藥及其醫藥組成物可與已知或咸信有效於治療社交懼怕症，或在某些具體實施例中，治療與社交懼怕症有關聯的疾病、病症或症狀的治療法或另一治療劑組合投予病患，以治療社交懼怕症。有用於治療社交懼怕症的治療劑包括舍曲林。有用於治療與社交懼怕症有關聯的疾病、病症或症狀，如其他的焦慮症，例如恐慌侵襲、懼曠症、恐慌病症、特異性懼怕症、強迫症、創傷後壓力症、急性壓力症、廣泛性焦慮症、由於一般的醫學症狀的焦慮症、物質誘發的焦慮症的治療劑包括抗抑鬱劑，包括降腎上腺素再攝取抑 -98- 200845959 制劑、選擇性羥色胺再攝取抑制劑（S SRI)、單胺氧化酶抑制劑（MAOI)、單胺氧化酶可逆式抑制劑（RIMA)、羥色胺及正腎上腺素再攝取抑制劑（SNRI)、皮質促激素釋放因子 (CRF)拮抗劑、α-腎上腺素能受體拮抗藥及非典型抗抑鬱劑。有用的降腎上腺素再攝取抑制劑的實例包括三級胺三環及二級胺三環。有用的三級胺三環的實例包括安米替林、氯米帕明、多慮平、丙咪嗪及曲米帕明。有用的二級胺三環的實例包括阿莫沙平、地昔帕明、馬普替林、去甲替林及普羅替林。有用的選擇性羥色胺再攝取抑制劑的實例包括氟西汀、氟伏沙明、帕羅西汀、西酞普蘭、文拉法新、米氮平（mirtazapine)奈法哩_及舍曲林。有用的單胺氧化酶抑制劑的實例包括異卡波肼、苯乙胼、反苯環丙胺及司來吉蘭（selegiline)。有用的單胺氧化酶可逆式抑制劑的實例包括嗎氯貝胺（moclobemide)。有用的經色胺及正腎上腺素再攝取抑制劑的實例包括文拉法新。有用的非典型抗抑鬱劑的實例包括安非他酮、鋰、奈法唑酮、曲唑酮及維洛沙秦（viloxazine)。抗焦慮劑包括苯並二氮呼及5-HT1A激動劑或拮抗劑，如5-HT1A部分激動劑與皮質促激素釋放受體（CRF)拮抗劑。有用的苯并二氮呼的實例包括阿普唾侖、氯氮卓（chlordiazepoxide)、氯硝西泮、二鉀氯氮卓（chlorazepate)、地西泮（diazepam)、哈拉西泮（halazepam) 、勞拉西泮（lorazepam)、奧沙西泮（oxazepam)、溴替嗤侖 (brotizolam)、氯巴佔（clobazam)、地莫西泮（demoxepam) 、艾司Π坐侖（estazolam)、氟嗎西尼（flumazenil)、氟西泮 -99- 200845959

(flurazepam)、咪達唑侖（midazolam)、硝西泮（nitrazepam) 、去甲西泮（nordazepam)、誇西泮（quazepam)、替馬西泮 (temazepam)、三唑侖（triazolam)及普拉西泮（prazepam)。有用的5-HT! a受體激動劑或拮抗劑的實例包括丁螺環酮 (buspirone)、氟辛克生（flesinoxan)、吉哌隆（gepirone)、替螺酮（tiospirone)、容皮空（zolpicone)、佐沛眠（zolpidem)、扎來普隆（zalepion)及伊沙匹隆（ipsapirone)。有用於治療社交懼怕症及與社交懼怕症有關聯的疾病、病症及症狀的其他治療劑包括寧神劑，如巴比妥鹽，例如異戊巴比妥 (amobarbital)、阿普比妥（aprobarbital)、仲丁比妥（butabarbital) 、布塔比妥（butalbital)、甲基苯巴比妥（mephobarbital)、美索比妥（methohexital)、戊巴比妥（pentobarbital)、苯巴比特魯（phenobarbital)、司可巴比妥（secobarbital)及硫噴妥（thiopental);及丙二醇胺基甲酸酯，如眠爾通（meprobamate) 及泰巴胺酯（ty bam ate)。在某些具體實施例中，以本發明所提供的GABA類似物前藥及其醫藥組成物可與已知或咸信有效於治療巴金森症，或在某些具體實施例中，治療與巴金森症有關聯的疾病、病症或症狀的治療法或另一治療劑組合投予病患，以治療巴金森症。有用於治療巴金森症的治療劑包括多巴胺前驅體，如左多巴（levodopa);多巴胺激動劑，如溴麥角隱孕（bromocriptine)、培局利特（pergolide)、普拉克索 (pramipexole)及羅匹尼羅（ropinirole) ; MAO-B 抑制，如司來吉蘭；抗膽鹼能藥物，如苯托品（benzUopine)、苯海 -100 - 200845959 索（trihexyphenidyl);三環抗抑鬱劑，如安米替林、阿莫沙平、氯米帕明、地昔帕明、多慮平、丙咪嗪、馬普替林、去甲替林、普羅替林、金剛胺（amantadine)及曲米帕明 ;一些抗組織胺，如苯海拉明（diphenhydramine);抗病毒藥物，如金剛胺；及^阻斷劑，如普洛爾。在某些具體實施例中，以本發明所提供的GABA類似物前藥及其醫藥組成物可與已知或咸信有效於治療咳嗽，或在某些具體實施例中，治療與咳嗽有關聯的疾病、病症或症狀的治療法或另一治療劑組合投予病患，以治療咳嗽。有用於治療咳嗽的藥物的實例包括乙醯胺基酚 (acetaminophen)、苯佐那酯（benzonatate)、咳貝坦 (carbetapentane)、卡比沙明（carbinoxamine)、氯苯那敏 (chlorpheniramine)、可待因、右美沙芬（dextromethorphan) 、苯海拉明、癒創木酹磺酸鹽（guaiacol sulfonate)、癒創甘油醚（guaifenesin)、後馬托品、甲溴後馬托品、氫可酮 (hydrocodone)、氫嗎啡酮（hydromorphone)、莫吉司坦 (moguisteine)、碘:化紳、異丙嗪（promethazine)及假麻黃鹼。其他的鎭咳治療法包括痛敏肽（nocieptin)/孤兒肽（orphanin) 、速激肽（tachykinin)、瞬時受體電位香草酸受體- l(TRPV-l)拮抗劑、鉀通道開啓劑、利尿劑及甲基黃嘌呤〇在某些具體實施例中，以本發明所提供的GABA類似物前藥及其醫藥組成物可與已知或咸信有效於治療氣喘病，或在某些具體實施例中，治療與氣喘病有關聯的疾病、 -101 - 200845959

病症或症狀的治療法或另一治療劑組合投予病患’以治療氣喘病。有用於治療氣喘病的藥物的實例包括沙丁胺醇 (albuterol)、胺茶鹼（aminophylline)、倍氯米松（beclomethasone) 、比托特羅（bitolterol)、布地奈德（budesonide)、咽達永樂（cromolyn)、麻黃驗、腎上腺素、氟尼縮鬆（flunisolide) 、氟替卡松（fluticasone)、福莫特羅（formoterol)、氫皮質酮、異丙基腎上腺素（isoproterenol)、左旋沙丁胺醇、甲基普賴蘇濃、普賴蘇濃、普賴蘇、吡布特羅（pirbuterol)、異丙喘寧（metaproterenol)、消旋腎上腺素（racepinephrine)、奧馬珠（omalizumab)、膽茶鹼（oxytriphylline)、莫米松（mometusone) 、孟魯司特（montelukast)、奈多羅米（nedocromil)、膽茶驗 (oxtriphylline)、吡布特羅、沙美特羅（salmeterol)、特布他林（terbutaline)、茶鹼、曲安奈德（triamcinolone)、扎魯司特（zafirlukast)及齊留通。在某些具體實施例中，以本發明所提供的GABA類似物前藥及其醫藥組成物可與已知或咸信有效於治療慢性阻塞性肺臟疾病，或在某些具體實施例中，治療與慢性阻塞性肺臟疾病有關聯的疾病、病症或症狀的治療法或另一治療劑組合投予病患，以治療慢性阻塞性肺臟疾病。有用於治療慢性阻塞性肺臟疾病的藥物的實例包括沙丁胺醇 (albuterol)、阿福特羅（arformoterol)、阿奇黴素（azithromycin) 、比托特羅（bitolterol)、腎上腺素、輔舒酮（fluticasone)、福莫特羅、異丙托、異丙基腎上腺素、左旋沙丁胺醇、異丙喘寧、吡布特羅、消旋腎上腺素、沙美特羅及對噻托。 -102- 200845959 有用於治療慢性阻塞性肺臟疾病的藥物包括支氣管舒張劑，如泠2激動劑，如沙丁胺醇（salbutamol)、班布特羅（bambuterol)、克倫特羅（clenbuterol)、非諾特羅（。11〇41'〇1)及福莫特羅； M3抗覃毒鹼劑，如異丙托；白三烯拮抗劑，如孟魯司特、普崙司特及扎魯司特；色甘酸二鈉（cromone)，如色甘酸鹽 (cromoglicate)及奈多羅米（nedocromil);黃嘌玲，如茶驗；皮質類固醇，如倍氯米松、莫美他松（mometasone)及氟替卡松；及TNF拮抗劑，如因福利美（infliximab)、阿達木（adalimumab)及益賽普（etanercept)。用於慢性阻塞性肺臟疾病的其他治療包括氧治療法及肺部復原法。【實施方式】本發明係以參考下列的實例而進一步定義，該實例敘述式（I)、式（II)、式（ΙΠ)及式（IV)之GABA類似物前藥之合成、含有至少一種GABA類似物前藥的持續釋放劑型之製備及治療偏頭痛、纖維肌痛、肌萎縮性偏側硬化症、大腸急躁症候群、社交懼怕症、巴金森症、氣喘病、咳嗽或慢性阻塞性肺臟疾病之方法，其包含投予至少一種式（I) 、式（II)、式（III)或式（IV)之GABA類似物前藥。那些熟習本技藝者明白許多針對材料及方法二者的修改可以不違背本發明的範圍來實施。實例8-13爲預兆性實例。在下列的實例中，下列的縮寫具有下列意義。如果有縮寫未被定義時，則使用一般公認的意義。公分 -103- 200845959 g =公克 h = 小時 J =焦耳 kp =千帕 kg = 公斤 kV =千伏特 L =公升

LC/MS =液相層析法/質譜法 m A = =毫安培 mg = =毫克 min = =分鐘 mol = =莫耳 m L = = 毫升 mm = = 毫米 μΕ z =微克 μ L = =微升 μΜ = =微莫耳 v/v = =體積比實例1 經由三甲基矽烷酯中間物的1 ·{[( α -異丁醯氧基乙氧基）羰基]胺甲基}-卜環己烷乙酸步驟Α: 1-{[(α-氯乙氧基）羰基]胺甲基}-1-環己烷乙酸 -104 - 200845959 將蓋巴噴汀（120.4公克，0.704莫耳）加入含有二氯甲烷（1·6公升）的5公升三頸圓底燒瓶中，接著加入三乙胺 (294毫升，2·1 1莫耳）。緩慢加入氯三甲基矽烷（178毫升， 1 · 4 0莫耳），同時使反應溫度維持在1 5 °C以下及將所得懸浮液攪拌3 0分鐘。接著緩慢加入氯基甲酸1 -氯乙酯（1 〇〇公克，0.7 04莫耳），同時使溫度維持在15°C以下。在加完之後，加入額外的三乙胺（8 8毫升，〇 . 6 3莫耳）及將所得懸浮液在室溫下攪拌3 0分鐘。將所得矽烷酯經由酸性整理而轉換成對應之酸，該整理係將反應混合物以水（2x 1公升），接著以IN HCl(2x2公升）及接著以食鹽水（2x500毫升）清洗。在經無水硫酸鈉乾燥及在真空中移除溶劑之後，獲得成爲橘色油的粗產物（1 9 0公克），並以未進一步純化而用於步驟 B 中。1H NMR(CDC13，400MHz) : 5 1.41-1.58(m，10H) ，1.78(d，3H)，2.33(s，2H)，3.27(d，2H)，5.42(br.s， 1H)，6.55(q，1H)。步驟B: 1-{[(α-異丁醯氧基乙氧基）羰基]胺甲基卜i -環己烷乙酸（3) 將異丁酸（254公克，2.9莫耳）加入3公升三頸圓底燒瓶中，接著加入三乙胺（3 9 5毫升，2.84莫耳）。將反應混合物冷卻至室溫，並將在二氯甲烷（8 0毫升）中來自以上反應步驟的粗酸（1 9 0公克，0 · 6 9莫耳）之溶液以控制方式加入，同時使溫度維持在3 0 °C以下。將所得淡黃色溶液攪拌隔夜。接著將反應混合物以一份二氯甲院稀釋，並以水（6 X 5 0 0毫 -105- 200845959 升）’水性fe酸氫鉀（3x500耄升）及食鹽水（2X 500毫升）清洗。在經無水硫酸鈉乾燥之後，在真空中移除溶劑，以供應成爲深紅色油的粗產物（8 7公克）。將一部分該產物（3 5公克）裝載在800公克Biotage™正相砂膠快速管柱上及以在己垸中的4 〇 %二乙醚（6公升）溶離，在真空中移除溶劑之後，其供應成爲無色油的產物（1 3 · 5公克）。將該步驟以第二份35公克粗產物重複，得到另一 13.5公克！_{[( α _異丁醯氧基乙興基）象基]肢甲基}-1-環己院乙酸。藉由在7〇°c下溶解在庚院（3 2 5毫升）中及接著緩慢冷卻至室溫而再結晶出產物樣品（25公克）。將白色結晶產物（23公克）以過濾分離。熔點：63 -64°C。實例2 經由烯丙酯中間物的1 - {[( α -異丁醯氧基乙氧基）鑛基]胺甲基}-1-環己烷乙酸步驟A : 1-胺甲基-1-環己烷乙酸烯丙酯鹽酸鹽將配備磁攪拌棒及500毫升均壓加料漏斗的無水3公升三頸圓底燒瓶以氮氣沖洗。將蓋巴噴汀（171公克，1.〇莫耳）及烯丙醇（1公升，852公克，14.6莫耳）裝入燒瓶中，並將整個混合物在冰水浴中冷卻至〇 °C。將亞硫醯氯（2 2 5毫升，360公克，3.0莫耳）經1小時期間逐滴加入攪拌溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌16小時’並接著以乙醚（2公升）稀釋及冷卻至0°C，同時攪拌。在數分鐘之後，形成白 -106- 200845959 色晶體，以過濾收集。將粗產物從乙醇與乙醚的1/3(v/v) 之混合物（2公升）再結晶，得到成爲白色固體的產物（220 公克，8 8 %產率）。熔點：1 3 8 - 1 4 2 °C。 NMR(CD3OD ， 400MHz) : (5 1.3 6- 1.54(m ， 10H)， 2.5 7 (s，2H)，3.05(2，2H)，4.61(d，J = 6Hz，2H)， 5.22(dd，J=l〇.4，1·2Ηζ，1H)，5.33(dd，J=17.2，1·4Ηζ ，1H)，5.90-6.00(m，1H)。MS(ESI)m/z212.0(M + Cl)+。

步驟B: l-{[(a-氯乙氧基）羰基]胺甲基}-l-環己烷乙酸烯丙酯

將氯基甲酸1-氯乙酯（101.7毫升，132.3公克，0.92莫耳）緩慢加入在二氯甲烷（1公升）中的上述鹽酸鹽（220公克 ’ 0.89莫耳）之溶液中。將反應混合物冷卻至〇°C，並經1 小時期間緩慢加入4-甲基嗎啉（20 5毫升，188.9公克，1.87 莫耳），同時使溫度維持在1 0 °C以下。將所得混濁溶液在室溫下攪拌1小時。加入乙醇（150毫升）及將反應混合物在室溫下攪拌1小時。接著將反應混合物以醚（2.5公升）稀釋 ’以水（1公升）及食鹽水（1公升）清洗。將有機相經硫酸鈉乾燥及濃縮，得到成爲淺黃色黏性液體的標題化合物（282 公克，100%產率）。1HNMR(CDCl3，400MHz):51.35 1.58(m，10H)，1.78(d，J = 5.6Hz，3H)，2.32(s，2H)， 3.22(d，J = 6.8Hz，2H)，4.57(d，J = 5.6Hz，2H)，5.25(dd，卜10.4，1Hz，1H)，5.32(dd，J=17.2，1·6Ηζ，1H)，5.52(br ，1H，NH)，5.9 0-5.94(m，1H)，6.54(q，J = 5.6Hz，1H)。 -107- 200845959 步驟C: 1-{[(α-異丁醯氧基乙氧基）羰基]胺甲基}-l-環己烷乙酸烯丙酯將在異丁酸（432毫升，391.5公克，4.4莫耳）中來自先前步驟的氯基胺基甲酸酯（282公克，0.88莫耳）之溶液加入異丁酸（432毫升，391.5公克，4.4莫耳）與4-甲基嗎啉（488 毫升，44 9公克，4.4莫耳）之混合物中。該加入係在〇°C下發生在3 0分鐘期間內。將所得混濁溶液在室溫下攪拌1 6小時。將反應混合物以醚（2.5公升）稀釋，並以水（3x500毫升 )，接著以10%水性碳酸氫鉀（6x500毫升）及接著以食鹽水 (5 0 0毫升）清洗。將有機相經硫酸鈉乾燥及濃縮，提供成爲黏性液體的標題化合物（328公克，100%產率）。4 NMR(CDC13，400MHz) : (5 1.15(d，J = 7.2Hz，6H)，1.3 5- 1.58(m，10H)，2.31(s，2H)，2.51(m，1H)，3.19(d，

J = 5.6Hz，2H)，4.56(d，J = 5.6Hz，2H)，5.24(dd，J=10， 1Hz，1 H)，5.32(dd，J=17，，1 · 2Hz，1 H)，5 .3 5 (br，1 H) ，5.84-5.94(m ， 1H) ， 6.78(q ， J = 5.6Hz ， 1H)。 MS(ESI)m/z 3 92·24(Μ + Η)+。步驟D: 異丁醯氧基乙氧基）羰基]胺甲基}-l-環己烷乙酸烯丙酯之去保護作用將上述烯丙酯（328公克，〇·88莫耳）與10%Pd/C(15公克）一起在氮氣下加入在乙醇（500毫升）中的甲酸銨（112公克，1·7莫耳）之攪拌懸浮液中。在6小時之後，將反應混 -108- 200845959 合物藉由濾除觸媒而整理。將觸媒以乙醇（2x250毫升）清洗，並將過濾物合倂及蒸發。將粗產物溶解在醚（2公升）中，並將有機相以2N HCl(2x2公升）清洗，使銨鹽轉換成酸形式，接著以水（1公升）及食鹽水（1公升）清洗。將醚層經硫酸鈉乾燥及濃縮，得到成爲黏性液體的產物（240公克，8 2 %產率）。步驟Ε: 1-{[(α-異丁醯氧基乙氧基）羰基]胺甲基卜1-環己烷乙酸之結晶作用使3公升圓底燒瓶配備加熱油浴、氮入口連接器、內溫度計、高架機械攪拌器及回流冷凝器。將燒瓶以氮氣沖洗，並裝入乙酸乙酯/庚烷的1/10(ν/ν)之混合物（1.2公升）及來自先前反應的粗產物（240公克）。將燒瓶加熱，直到產物溶解爲止，並接著根據下列程序冷卻：時間 (分鐘）內溫度 CC) 現象註記 0 18 固體在溶劑中開始加熱油浴 10 48 混濁產物緩慢溶解 20 58 澄清溶液關掉油浴 25 60 澄清溶液達到最局溫度 45 43 混濁化合物結晶 60 36 奶狀溶液以純參考材料接種 90 24 固體在溶液中 - 接著將燒瓶冷卻至4 °C及攪拌隔夜（以改冷卻改進產率 )。將產物過濾及以庚烷（2 X 1 0 0毫升）清洗，接著在減壓下 -109- 200845959 (25毫米汞柱（0.03 3大氣壓））於30°C下經18小時乾燥，得到成爲白色結晶狀固體的1-{[(α -異丁醯氧基乙氧基）羰基] 胺甲基環己烷乙酸（185公克）。實例3 結晶狀1-U( α -異丁醯氧基乙氧基）羰基]胺甲基}-1-環己烷乙酸的X-射線粉末繞射分析根據上述實例1及2所生產之1-{[(α -異丁醯氧基乙氧基）羰基]胺甲基}-1-環己烷乙酸的結晶狀樣品之X-射線粉末繞射圖（XRPD)係使用利用 Cu Κ α輻射的 Broker D8 Discover* X·射線粉末繞射儀而獲得。使儀器配備平行的光束及平面的HIS-STAR面積偵測器。將管電壓及電流強度分別設定成40千伏特及40毫安培。將準直的X-射線光束縮減成約〇·5毫米直徑的點尺寸。將面積偵測器放在遠離測角儀中心1 5公分處及角解析度約〇 . 〇 3 3 ° /象素。偵測器涵蓋在一個框內以20計之35°範圍。將在X-射線光束與水平樣品板之間的角度設定至4°及將面積偵測器的中心設定至 18°角。該幾何允許測量在一個框內從4.5°至39.5°之20。所收集的每一 XRPD圖案的典型平均時間爲3分鐘。使用金鋼砂樣品（NIST 1 976)校正XRPD儀器。兩種樣品得到相同的繞射圖案。實例4 結晶狀1-{[( α -異丁醯氧基乙氧基）羰基]胺甲基}-1-環己烷 -110- 200845959 乙酸的熔點及差示掃描量熱法分析根據上述實例1及2所生產之1 - {[( α -異丁醯氧基乙氧基）幾基]胺甲基卜1 -環己院乙酸的結晶狀樣品的熔點係使用Electrothermal 9200熔點裝置來測量，並測定爲63-64 r。根據上述實例1及2所生產之1-{[(α -異丁醯氧基乙氧基）羰基]胺甲基}-1-環己烷乙酸的結晶狀樣品的差示掃描量熱法（DSC)分析係使用Perkin Elmer Series 7儀器來測量，以5°C /分鐘之掃描速度從25°C掃描至250 °C。將樣品的試驗部位放置在鋁盤中及將蓋子旋緊，以消除在蓋子與盤子之間的任何可見光束。以相同的方式準備空盤子，作爲空白樣品。將盤子放入差示掃描量熱器中。樣品係使用適當的溫度梯度（在最初溫度下平衡、等溫線、爬升速度、最終溫度）分析。DSC分析顯示以58.3 °C之肇始溫度的吸熱轉換及72.3 9焦耳/公克之△ Η。樣品係在63-64 °C之吸熱峰明顯地熔融。實例5 {[(1-異丁醯氧基乙氧基）羰基]胺甲基}-1_環己烷乙酸（3) 將在乙腈（4 0毫升）中的[(1-異丁醯氧基乙氧基）羰氧基 ]琥珀醯亞胺（10公克，0.036莫耳）之溶液經30分鐘期間加入在水（40毫升）中的蓋巴噴汀（6.8公克，0.04莫耳）之溶液中。將反應在室溫下攪拌3小時。將反應混合物以甲基第三丁醚（200毫升）稀釋，以水（2x100毫升）及食鹽水（50毫升 -111 - 200845959 )清洗。將有機相分開，經無水硫酸鈉乾燥，過濾及在真空中濃縮，以供應成爲白色固體的標題化合物（12公克，定量）。使用下列步驟使標題化合物結晶。將固體化合物（1 2 公克）懸浮在10: 1之甲基環己烷··甲基第三丁醚（60毫升）中。將懸浮液經30分鐘期間緩慢加熱至多50°C。接著允許澄清溶液冷卻至室溫。將混濁的混合物以5毫克結晶形式的標題化合物接種。將混合物進一步冷卻至0-4 °C經2小時。將固體產物過濾及以甲基環己烷（2x10毫升）清洗，提供成爲白色結晶狀固體的標題化合物（3 )(1 〇公克，8 3 %產率）。結晶狀固體材料具有約64-66 °C之熔點，如開放式毛細管熔點法所測定。實例6 1 - {[( α -異丁醯氧基乙氧基）羰基]胺甲基} _〗-環己院乙酸 (3)的持續釋放之口服劑型的製備作用含有蓋巴噴汀前藥，異丁醯氧基乙氧基）擬基 ]胺甲基卜1-環己烷乙酸（化合物（3))的持續釋放之口服劑型係根據Cundy之美國申請公開案第2006/0141034號所揭不之程序而製備，將其完整倂入本文以供參考。含有化合物（3)的持續釋放之口服藥片具有在表1中所示之成份： -112- 200845959 表1 :持續釋放之口服藥片的成份成份製造商量灌片 (毫克/藥片）組成物 (重量％) 成份類目化合物(3) XenoPort (Santa Clara, 加州 600.00 45.80 前藥磷酸氫鈣，USP Rhodia 518.26 39.56 稀釋劑 - (芝加哥，伊利諾州）山窬酸甘油酯 Gattefosse 60.05 4.56 潤滑劑/釋放控制劑 • ，NF (Saint Pirest, Cedex，法國）滑石粉,USP Barrett Minerals (Mount Vernon, 印第安那州） 80.02 6.11 抗黏著劑膠態二氧化矽 Cabot 5.43 0.41 助滑劑，NF (Tuscola, 伊利諾州）月桂基硫酸納 Fisher 24.00 1.84 界面活性劑 ,NF (Fairlawn, 紐澤西州) W 硬脂酸鎂，NF Mallinckrodt 22.22 1.69 潤滑劑 (Phillipsburg, 紐澤西州）總計 1310.00 100 藥片係根據下列步驟而製得。將化合物（3 )、磷酸氫鈣、山窬酸甘油酯、滑石粉及膠態二氧化矽稱重，經由 #20網目篩過篩及在V-摻合機中混合15分鐘。將月桂基硫酸鈉的擊碎部分稱重及通過#30網目篩。將硬脂鎂的擊碎 -113- 200845959 部分稱重及通過#40網目f?p。將過f?p的月桂基硫酸納及硬脂酸鎂加入V-摻合機中及摻合5分鐘。將摻合物排出及在藥片壓縮機上壓縮成約400毫克重量的彈九。接著將彈九通過 Comil 194 Ultra 硏磨機（Quadro Engineering，Inc·, Millburn，紐澤西州），獲得硏磨之材料，用於進一步壓縮。將月桂基硫酸鈉的成片部分稱重及通過# 3 0網目篩。將硬脂鎂的成片部分稱重及通過#40網目篩。將硏磨之材料及月桂基硫酸鈉與硬脂酸鈉的成片部分加入V -摻合機及摻合3分鐘。將摻合之材料排出及壓縮，形成具有總重量約13 10毫克之藥片及裝載的化合物（3)約6 00毫克（4 5.8重量 %)。藥片具有16.1至22·2 kp(158至218牛頓）的平均最終硬度。應認知持續釋放之口服劑型可隨意地包膜。例如，藥片可以Opadry 11(39.3毫克/藥片）包膜。實例7 口服投予之1-{[( α -異丁醯氧基乙氧基）羰基]胺甲基}-ΐ·環己烷乙酸（3)的藥物動力學在健康的成人受測者中進行口服投予之1 - {[( α -異丁醯氧基乙氧基）羰基]胺甲基}-1-環己烷乙酸（3)的安全性、耐藥性及藥物動力學的隨機、交叉、進食/禁時的單次劑量硏究。在該硏究中使用實例6(未包膜）的持續釋放之口服劑型。設計該硏究以評估該調配物在人類中的性能，與市售蓋巴噴汀膠囊調配物（Neurontin®，Pfizer)相比。12位健康的成人自願者（7名男性及5名女性）參與硏究。平均體 -114- 200845959 重爲7 5.6公斤。所有的受測者以隨意次序接受兩種不同的治療，在治療之間有一週的洗除期。兩種治療爲：A)在隔夜禁食之後，實例6之藥片的單次口服劑量（2x600毫克）；及B)高脂早餐之後，實例6之藥片的單次口服劑量（2x600 毫克）。在給藥之前及在給藥之後0·5、1、1.5、2、3、4、6 、8、1 2、1 8、24及3 6小時收集所有受測者的血液及血漿樣品。在給藥之前，收集所有受測者的尿樣品，並在給藥之後0-4小時、4-8小時、8-12小時、12-18小時、18-24小時及24-3 6小時間隔獲得完全的排尿量。將血液樣品立即以甲醇驟冷及在S 70 °C下冷凍貯存。準備樣品分裝，用於使用敏感且特殊的LC/MS/MS法分析蓋巴噴汀及化合物 (3)。在口服給予藥片（禁食）之後，在血液中的蓋巴噴汀之平均±SD Cmax爲4.21±1.15微克/毫升。在高脂早餐之後投予藥片之後，在血液中的蓋巴噴汀之Cmax進一步增加至 6·24±1·55微克/毫升。在藥片的口服給藥（禁食）之後，在血液中的蓋巴噴汀之平均±SD AUC爲54.5±12.2微克·小時/ 毫升。在高脂早餐之後投予藥片之後，在血液中的蓋巴噴汀之AUC進一步增加至83.0±21.8微克·小時/毫升。與禁食的受測者相比，在食物的存在下，在口服投予藥片之後增加額外52%之蓋巴噴汀暴露。在口服投予藥片之後，到達蓋巴噴汀的血液高峰値的時間（Τ^χ)明顯延遲。在禁食的受測者中，口服投予藥片 -115- 200845959 得到5 · 0 8 ± 1 · 6 2小時之蓋巴噴汀Tm ax。將其與約2 · 4小時立即釋放之蓋巴噴汀的典型的Tmax相比。在口服投予藥片之後，在食物存在下的蓋巴噴汀ax延遲至8·40± 2.07小時。就所有治療之血液中的蓋巴噴汀之視終端消除半衰期是相似的：在禁食之受測者中的藥片而言爲6 ·47±0·77小時，而在進食之受測者中的藥片而言爲5·38±0·80小時。在口服投予藥片之後’在尿中回收的蓋巴噴汀劑量百分比就禁食之受測者而言爲46·5± 15.8%及就進食之受測者而言爲 7 3.7 ± 7.2 %。在口服投予藥片之後，在血液中具有低的原封藥物曝露。在口服給予禁食之受測者藥片之後，在血液中的原封化合物（3)濃度達到0.040微克/毫升之最大値，約1.0%之對應的高峰蓋巴噴汀濃度。同樣地，在該等受測者之血液中的化合物（3 )之AU C爲0.3 %之對應的血液中的蓋巴噴汀之 AUC。在口服給予進食之受測者藥片之後，在血液中的原封化合物（3)濃度達到0.018微克/毫升之最大値，約0.3%之對應的高峰蓋巴噴汀濃度。同樣地，在該等受測者之血液中的化合物（3)之AUC小於0.1 %之對應的血液中的蓋巴噴汀之AUC。實例8 評定式（I)-(IV)化合物治療偏頭痛的效率之動物模式及臨床試驗的應用以本發明所提供的化合物之治療活性可在神經病變疼 -116- 200845959 痛的各種動物模式或不同類型的神經病變疼痛的臨床相關硏究中測定。神經病變疼痛的動物模式爲本技藝中已知，並包括（但不限於此）測定止痛活性或在CNS上起作用以減低自不痛苦或無毒性刺激物引起疼痛的中樞敏感現象的化合物之動物模式。其他的動物模式爲本技藝中已知，如熱板試驗，模仿急性疼痛且有用於測定在痛苦或毒性刺激物的存在下有效的化合物之止痛性質。咸信偏頭痛的進展類似於癲癇的進展（因爲發作現象構成癲癇發作開始的基礎），並就該情況而論，咸信癲癇動物模式可用於測定治療偏頭痛的效率。止痛活性可使用下列的試驗評估GABA類似物前藥的止痛活性。將試驗化合物經口服投予小鼠。將作爲參考物質的嗎啡在相同的實驗條件下以64毫克/公斤投予小鼠。將作爲控制物質的媒劑在相同的實驗條件下投予小鼠。將試驗化合物、嗎啡或媒劑以盲法硏究投予小鼠。在投予試驗化合物、嗎啡或媒劑之後6分鐘，將小鼠放在維持在54 °C的金屬板上且以塑膠玻璃（Plexiglass)圓筒圍繞（參見例如Eddy等人之 J. Pharmacol. Exp. Ther. 1 953，107，3 85 -3 93)。小鼠舔其腿所花的時間爲止痛活性的指數。有效的止痛劑增加舔的潛伏期或時間量。測量第一次舔腳的潛伏期，直到3 0 秒的最長時間，以避免對小鼠的組織損害。 -117- 200845959 過度反射及屈肌反射試驗使用重達270-530公克的Holtzman衍化之大白鼠進行在脊髓橫斷之大鼠中的過度反射、疼痛及肌肉張力的評定。將大鼠單獨圈養，並在整個實驗期間持續取得食物及水。將動物使用異氟烷與氧之混合物以4公升/分鐘之流速麻醉。將大鼠放入腦部立體定位架中及維持麻醉。進行切開，所以可使脊旁肌縮進及在T6-T9之間進行椎板切除術。將1至2毫米的脊髓部位以撤出及以發泡凝膠置換，以減少出血，然後將切口分層封閉。在橫斷之後，將大鼠放入其中室溫上升至約80°F的室內，以空間加熱器維持體溫。在手術後隔天早上，將脊髓損傷之大鼠的後腿浸洗，並以施壓於彼之膀胱而以手動擠壓出彼之尿液。實驗係在手術之後的21與28天之間進行。在手術後的第一個兩週期間，將0.25毫升抗體投予大鼠，以避免膀胱感染。將局部抗體施於顯示出褥瘡發作的任何皮膚部位。在約兩週之內，所有動動物再取得膀胱控制且不再施予抗體治療。過度反射及屈肌反射的評定係在藥物治療之前及之後進行，所以每一動物充當其自已的控制物〇過度反射的初步評定係藉由分級以無害刺激物，如金屬探針引誘之過度反射反應來進行。將金屬探針壓在下腹部的四個特殊位置上。使用從〇(在所有的四個試驗上沒有反應）至4(最大値，在所有四個試驗上引誘出僵直-陣攣反 -118- 200845959 應）之等級範圍評估每四個試驗的反應。將治療前及後的所有分數轉換，以過度反射、疼痛及肌肉張力的百分比表示。使用適當的統計學方法分析數據。在測定藥物治療之前的過度反射之後，將試驗化合物投予大鼠。將以活化高閾限傳入的刺激物引誘的多突觸屈肌反射記錄成來自腱側腿筋肌肉的EMG活動。將超大的電擊施予後腳掌及將記錄電極放在二頭肌半肌腱肌肉中。在每一時間點進行5組刺激物。一旦達到每3 0分鐘一次穩定的基準線反應時，則記錄以及不以試驗化合物之期間的屈肌反射。在時間〇的數據代表治療前的控制値。反應係藉由在治療前及分別投予試驗化合物、巴氯芬（10毫克/公斤之皮下注射）及媒劑（水，12毫升/公斤之口服）之後的每3〇、60 、90及120分鐘觀察在脊髓損傷之大鼠中的屈肌反射反應而測定。當試驗化合物顯示出在所有時間點上減小在長期脊髓損傷之大鼠中的屈肌反射的反應大小時，則顯示具有類似於巴氯芬（正控制物）的效率。皮膚過敏試驗試驗化合物對三叉神經血管系統的傷害性活化作用的效應係使用在Goadsby等人之Brain 2002，125，1 3 92- 1 40 1中所述之偏頭痛模式測定。將含有試驗化合物的醫藥組成物投予猫。將媒劑控制物投予貓，充當正及負控制物。與接受媒劑的猫中的三叉神經血管活化作用相比，化合 -119- 200845959 物顯示抑制三叉神經血管活化作用的效率。打呵欠打呵欠爲與多巴胺能神經傳導活化作用連接的行爲。打呵欠爲偏頭痛侵襲期間的大部分病患中發生的行爲症狀。阻斷在大鼠中以嗟D比羅（quinpirole)誘發之打呵欠被用作硏究偏頭痛症狀的潛在拮抗作用的動物模式。在測試之前及硏究的同時，先使雄性Sprague Dawley 大鼠適應1 2天。將大鼠以每籠四隻圈養在標準尺寸的鋼製籠子中，並維持12小時日照/黑暗循環。試驗化合物或媒劑係在媒劑中的多巴胺D2激動劑喹吡羅之前1 5分鐘投予，或將媒劑單獨投予動物。接著將動物單獨放入6英吋x6英吋的塑膠玻璃觀察籠子中及接著以 3 〇分鐘計算呵欠次數。以適當的統計法分析數據。多巴胺D2激動劑喹吡羅每30分鐘可產生13-50個呵欠，但是典型地在以媒劑治療的動物中未觀察到任何呵欠行爲。抑制以喹吡羅誘發之打呵欠的化合物可具有治療偏頭痛的效率。硬膜蛋白外滲的動物模式可使用下列的動物模式測定GABA類似物前藥抑制蛋白外滲的能力，偏頭痛的神經元機制之示範功能分析。將大鼠或天竺鼠以戊巴比妥鈉經腹膜內麻醉（分別以 65毫克/公斤或45毫克/公斤）及放入具有設定用於大鼠的 -120- 200845959 3.5毫米或用於天竺鼠的4.0毫之門齒桿的立體定位架中。在中線矢狀頭皮切開之後，經由頭蓋骨鑽出兩對左右對稱洞（在大鼠中，後側6毫米，橫向2·0及4.0毫米，在天竺鼠中，後側4毫米，橫向3.2及5.2毫米，所有的座標參照前囪）。將絕緣（除了尖端之外）的不鏽鋼刺激電極對從硬膜經由兩個腦半球中的洞下降9毫米（大鼠）或1 〇 · 5毫米（天竺鼠）深度。暴露於股靜脈，並投予試驗化合物劑量。在約7分鐘之後，投予螢光染料（例如，伊凡藍（Evans blue))。螢光染料與血液中的蛋白質複合及具有作爲蛋白外滲之標記的功能。在注射試驗化合物之後1 〇分鐘，將左三叉神經節以電勢恆定器/電壓恆定器在1.0毫安培之電流強度（5 Hz，4 毫秒期間）下刺激3分鐘。在刺激之後1 5分鐘，將動物殺死及以20毫升食鹽水除血。移除頭蓋骨頂端，使容易收集硬膜。將膜樣品從兩個腦半球取出，以水沖洗及平鋪在顯微鏡載玻片上。一旦乾燥時，將組織以70%甘油/水溶液覆蓋。使用配備光柵單色器及分光光度記的螢光顯微鏡定量在每一樣品中的螢光染料量。以三叉神經節的電刺激所誘發之外滲爲同側效應（即只發生在其中三叉神經節受刺激的一側硬膜上）。這允許硬膜的另一側（未刺激）用作控制物。計算從刺激側的硬膜中的外滲量對未刺激側中的外滲量之比率。只以食鹽水給藥的控制動物於大鼠中得到例如約2.0之比率及於天竺鼠得到約1 .8之比率。相對之下，有效預防從刺激側的硬膜 -121 - 200845959 外滲的化合物得到約1.0之比率。可得到試驗化合物的劑量反應曲線，並可測定抑制50%(ID5G)或100%(ID1G())外滲之劑量。杏仁核激起模式曾記述在偏頭痛、情感性疾病與癲癇症之間的關係。雖然三種病症不同，但是彼等全部是彼之藥理學部分重疊之神經元系統的陣發性調節障礙。複雜型部分發作的激起模式係以重複最初邊緣結構（例如杏仁核基底外側核）的驚厥閾下電刺激所誘發之腦電圖（EEG)陣發性圖案組合的漸進發展爲基準。一旦建立時，則現象持續月餘。因爲在動物中的杏仁核激起發作與在人類中的複雜型部分發作共有許多特徵，所以其爲有用的複雜型部分發作的動物模式 (Loscher 等人之 Epilepsy Res. 19 93，15(3)，207-19)。使用杏仁核激起模式的優點爲可測量部份及廣泛性發作的行爲及EEG參數二者。此外，所記述之杏仁核激起模式適合硏究疾病，如偏頭痛、情感性疾病及癲癇症，其嚴重性隨時間與數種症狀發作有關係的方式增加。取得11-12週齡之大鼠（180-200公克體重）。使大鼠單獨保存在溫度（23 °C )及濕度（約50 %RH)受到控制的塑膠籠子中，具有1 2小時日照循環。使大鼠接受標準的飮食及自由取得的自來水。爲了植入刺激及記錄電極，將大鼠麻醉及杏仁核側底核中接受一個雙極電極的立體定向植入。電極植入的座標 -122- 200845959 爲 AP-2.2毫米，L-4.8毫米，V-8.5毫米。所有的座標係從前囪測量。頭蓋骨螺旋充當參考電極。將電極組以牙科用丙烯酸黏土連接。在2週的手術後期間之後，將固定的電流刺激（500微安培，1毫秒，單向平方波脈衝，50/秒，經 1秒鐘）以1次/天的間隔輸送至杏仁核，直到引誘出第10階段的5次發作爲止。使用向上的樓梯程序記錄在實驗的第一天（初後放電閾限）與激起取得之後（在第10階段的5次發作之後具有至少4天間隔）的刺激區之電磁化率。初電流強度爲1微安培，並且電流強度以1分鐘間隔按步增加20%之先前電流，直到引誘出至少3秒期間的後放電爲止。除了後放電閾限之外，下列的激起發作參數係在以放電閾限電流刺激之後於完全激起之大鼠中測量：將發作嚴重性分類如下：（1)不行動、閉目、觸鬚抽愔、抽鼻涕、面部陣攣 ;(2)與更嚴重的面部陣攣有關聯的頭低垂；（3)—個前肢陣攣；（4)後肢豎起，常伴隨單側前肢陣攣；（5)以喪失平衡的後肢豎起及伴隨全身性陣攣型發作的跌倒。發作期1 爲腦邊緣期（階段1-2)及/或運動發作期（階段3-5)。發作期 2包括腦邊緣時間及/或相鄰的不行動時間。後放電期 1(ADD 1)爲從刺激位置起以至少1/秒的頻率記錄於EEG 中的尖峰時間。後放電期2(ADD 2)爲在EEG中發生的尖峰總時間，包括那些在ADD 1之後以較低頻率及陣幅的尖峰。將試驗化合物投予準備的動物。控制實驗係在每一試驗化合物實驗之前執行2-3天。用於控制測定的大鼠以各 -123- 200845959 自的試驗化合物實驗的預治療時間接受媒劑（例如，食鹽水）。就所有試驗化合物實驗而言，以至少4天插入2種藥物注射之間，以避免由於累積或耐藥性而變更藥物效力。使用適當的統計法分析數據。除了記錄抗痙攣參數之外，可以激起之大鼠觀察副作用，以評估治療指數。試驗包括開放空間觀察、滾輪試驗及體溫。用於評估副作用的試驗係以相同的方式在控制物及藥物實驗中以兩個不同的時間執行，該時間是在剛施予藥物或媒劑之前及施予之後1 3分鐘。滾輪試驗係以6公分直徑的棒子及8轉/分鐘之旋轉速度進行。神經缺陷係以動物無法在旋轉棒上維持其平衡至少1分鐘的能力顯示。在以試驗化合物或媒劑治療之後，不能夠企圖在三次後續1分鐘於棒上維持其平衡的大鼠被認爲表現出神經缺陷。除了該等神經缺陷的定量評估之外，在籠子中及在將動物放在90- 1 00公分直徑的開放空間之後注意到在投予試驗化合物之後的行爲變更。肌肉張力係以腹部觸診來評估。在投予試驗化合物之後的形成缺陷程度係以分級系統來測定。將動物從籠子取出，放入開放空間，觀察約1分鐘，並就運動失調、後肢外展、減少糾正、平臥的身體姿勢、旋轉、史特勞布（Straub)尾巴、立毛、運動減退及運動過度單獨分級（腹部肌肉張力係藉由在觀察期結束時以觸診評估）。除了運動失調之外，將所有其他參數以從0至3 評分··（0)不存在；（1)不確定；（2)存在；(3)強烈。就運動 -124- 200845959 失調而言，評分爲：（1)在後腿輕微的運動失調（後四分之一蹣跚）；（2)具有後腿拖行的更明顯的運動失調；（3)進一步增加的運動失調及更明顯的後腿拖行；（4)顯著的運動失調，動物在向前運動期間喪失平衡；（5)非常顯著的運動失調，時常在向前運動期間喪失平衡；(6)永久喪失糾正反射本能，但是動物仍企圖向前移動。測量直腸體溫。記錄在投予化合物之前一天的體重。將數據以適當的統計法方析。試驗化合物增加誘發放電之後的電閾限、降低發作嚴重性、縮減發作期及縮減總後放電期的能力顯示有效於治療偏頭痛。臨床試驗計劃一或多種式（I)、式（II)、式（III)或式（IV)化合物治療偏頭痛的效率可使用隨意、雙盲、安慰劑控制、平行小組的臨床試驗來評定。硏究的第一目的係以每月（28天）偏頭痛發作率從基準線階段改變至雙盲階段爲基準評估試驗化合物對安慰劑在治療偏頭痛復發的安全性及效率。第二目的係（a)以回應治療（減低50%或更多每月的偏頭痛發作率）的受測者百分比及從基準線階段改變至雙肓階段來評估以試驗化合物相對安慰劑治療偏頭痛病患的效應，（b)每月的偏頭痛日，（c)平均偏頭痛期，（d)急救藥物治療應用， (e)偏頭痛的平均嚴重性，（f)與偏頭痛有關聯之症狀（噁心、喔吐、畏光、畏聲）的平均嚴重性；提供治療偏頭痛之劑量比較上安全且有效率的數據；及以健康相關之生活品 -125- 200845959 質（HRQL)的偏頭痛特異性測量及SF_36生活品質測量，與 HRQL及偏頭痛頻率之間的相互關係來評估以試驗化合物相對安慰劑之劑量治療偏頭痛病患的效應。臨床試驗爲爲評估一或多種試驗化合物劑量於偏頭痛預防中的隨機、雙盲、安慰劑控制、平行組、多中心硏究。將病患隨機成爲治療組。病患必須經至少1 2個月診斷患有以國際頭痛學會（International Headache Society)(HIS)所定義之具有或不具有預兆之偏頭痛。HIS診斷準則與評估效率之硏究中所使用的偏頭痛期之定義不同。以該硏究的目的而g ’將偏頭痛期定義成以痛苦的偏頭痛症狀肇始的2 4小時期，或具有成功的早期/急救治療的預兆。在24小時期間內的任何復發被認爲是初期發作的一部分。如果該偏頭痛持續24小時期以上，則以該硏究的目的而言，認爲這是新的發作。有四種臨床硏究階段：基準線、核心雙盲、盲法延伸及逐漸減少/退出。基準線階段延續至多42天，並包括兩期：洗除期及預期基準線。在基準線視察1 (篩選），評估受測者，以確定彼等符合納入/排除準則。另外，記錄三個月的追溯頭痛病史，在視察1之前的每三個月期間，病患應該不超過8次偏頭痛及不超過15天總頭痛天數（偏頭痛加上其他頭痛類型）。合格的病患接著進行其他的硏究程序及得到一頭痛/ 急救藥物治療記錄。病患維持從視察1起於臨床試驗的整個其參與期間的該記錄，記載任何頭痛或預兆的發生與期 -126- 200845959 間、嚴重性及任何偏頭痛侵襲的症狀。病患也記錄用於解除偏頭痛及相關聯症狀’或在預防偏頭痛或解除症狀之預兆期間所採取的任何早期/急救藥物治療的應用。另外，每一偏頭痛侵襲的病患回答在頭痛記錄上關於工作損失及生產力的問題。如果在試驗開始時，合格的病患係以任何預防藥物治療彼之偏頭痛時，則彼等進入至多1 4天的洗除期，從該等藥物治療逐漸減少。該洗除期係從病患進入視察2(隨機）之前的28天預期基準線期間的時期。在基準線視察2(第1天），檢視頭痛/急救藥物治療記錄。隨機進入試驗的合格病患必須在視察2之前的28天期間內具有3至12次偏頭痛發作，但是在不超過15次（偏頭痛及非偏頭病）。在核心雙盲階段中，完成基準線階段及符合進入準則 (包括預期基準線期偏頭痛率）的病患隨機爲治療組，代表一或多種試驗化合物或安慰劑劑量。核心雙盲階段具有兩期：滴定及維護。滴定期係立即於基準線階段之後及延伸8週（5 6天）。在該期間，隨機測試化合物的病患以初劑量開始，並將曰劑量逐月增加，直到達成指定的劑量爲止（或最大的耐藥劑量’以何者較小）。從滴定的第三週起直到維護期結束爲止’兩個劑量水平縮減的最大量容許不可接受之耐藥性問題。如果病患仍處於滴定期，則在劑量縮減之後，企圖再挑戰接近病患的指定劑量，如不成功時，則再將劑量縮 -127- 200845959 減至原縮減劑量。已具有降低兩個水平的彼之硏究藥物治療劑量且仍經驗不可接受之耐藥性問題，批准額外的劑量縮減的病患退出硏究，或進入開放標記延伸階段，在此進一步調整彼之劑量。臨床視察發生在例如第29天（視察3) 及第5 7天（視察4/滴定期結束）。在1 8週的維護期期間，病患維持在滴定期結束時達到的試驗化合物劑量（指定劑量或最大容許劑量）。如果病患經驗不可接受之耐藥性問題時，則將劑量縮減，但是僅至不超過整個核心階段（滴定加上維護）的兩種劑量縮減的點。在維護期間容許不再挑戰，所以病患持續一個縮減劑量於其餘期間內。已具有降低兩個水平的彼之硏究藥物治療劑量且仍經驗不可接受之耐藥性問題，可批准額外的劑量縮減的病患退出硏究。臨床視察發生在例如第8 3天（視察 5)、第113天（視察6)、第14 1天（視察7)及第183天（視察8/ 核心雙肓的最終視察或提早撤退）。如果病患完成全部26週階段（8週滴定期及18週維護期 )而未提早中斷硏究藥物治療時，則認爲完成核心雙盲階段。只有完成全部26週核心期的病患具有進入盲法延長階段的選擇權。在盲法延長階段期間，病患維持與彼等在核心階段達成之劑量相同的試驗化合物劑量爲期6個月，或直到彼等撤退爲止。在該階段期間，不容許病患調整試驗化合物劑量。病患於該階段期間分四期觀察（視察1〇及1 1/盲法延長的最終視察）。如果病患完成全部6個月階段而未提早中斷 -128- 200845959 硏究藥物治療時，則認爲完成盲法延長階段。在逐漸減少/退出階段中，退出硏究的病患逐漸減少硏究藥物治療。如果病患在核心雙盲階段（滴定或維護期）退出硏究時，則使他或她以盲法方式逐漸減少硏究藥物治療。逐漸減少的長度長達數週，但是根據病患達到劑量而改變。在盲法延長階段退出硏究的病患係在建議的逐漸減少時間表之後逐漸減少彼之藥物治療。身體檢查（包括身高）及神經性檢查係在硏究開始及結束時執行。基準線心電圖係在硏究開始時執行。將生理訊號及體重記錄於每一臨床視察。記錄相反事件。生活品質評定係以間隔執行，例如視察2(第1天）、4(第57天/從滴定退出）、6(第11 3天）及8(第183天/核心雙盲的最終視察/提早撤退）。健康護理資源利用資料係以間隔記錄，例如視察3至8。任何頭痛或預兆的發生、任何偏頭痛的嚴重性及症狀及急救藥物治療的使用係從病患的頭痛記錄轉載至彼之每一視察的病例記錄表格中。效率評估係以記錄在受測者的頭痛/急救藥物治療記錄表及健康相關之生活品質評定表上的資料爲基準。在他 /她的整個硏究參與期間之後，病患在頭痛/急救藥物治療記錄表上記載：頭痛（及預兆，假設沒有任何頭痛發展）的發生及期間；偏頭痛及相關症狀的嚴重性與解除偏頭痛或症狀所採取（或在解除症狀或預防偏頭痛的預兆期間所採取）的藥物治療應用。健康相關的生活品質（HRQL)評定係在整個硏究期間的指定間隔下完成。可使用偏頭痛特異的 -129- 200845959 生活品質問卷（MS Q)及整體健康調查問卷-36 (SF-3 6)來評定 HRQL。第一個效率準則爲減少在核心雙盲階段期間每月（2 8 天）的偏頭痛發作，其係與28天預期基準線期相比。第二個效率準則包括回應治療（減低50%或更多每月（28天）的偏頭痛發作率）的病患百分比及使（a)每月的偏頭痛日’（b)所有類型頭痛的每月比率，(c)平均偏頭痛期，（d)急救藥物治療應用，（e)偏頭痛的平均嚴重性，及（0與偏頭痛有關聯之症狀（噁心、嘔吐、畏光、畏聲）的平均嚴重性從預期的基準線期減低至核心雙盲階段。第二個效率準則也包括以健康相關之生活品質（HRQL)的偏頭痛特異性測量及SF-3 6生活品質測量，與HRQL及偏頭痛頻率之間的相互關係爲準則之以試驗化合物相對安慰劑的治療效應。整體健康調查問卷-3 6(SF-3 6)爲最常於偏頭痛病患中使用的HRQL 之通用測量，並被用於數種偏頭痛硏究中。SF-3 6爲測量8 種領域的36項問卷。SF-36已顯示出在各種廣泛的病患群與偏頭痛病患具有依賴性及價値。也可實施偏頭痛特異的生活品質問卷（M S Q)。M S Q爲評定關於偏頭痛的生活品質所發展的疾病特異性工具。例如，2 · 1版具有在三種領域內的14項問卷。MSQ最常用於發表之偏頭痛治療的臨床試驗中，並顯示具有可信賴性、價値性及良好反應性的證據。實例9 -130- 200845959 評定式（0-(1 v)化合物治療纖維肌痛的效率之動物模式的應用治療纖維肌痛的效率可使用在本技藝中已知的神經病變疼痛的動物模式來評估，如鹿角菜膠誘發之腳掌痛覺過敏模式、瑪-弗雷（v ◦ n F r e y )長絲試驗、長期壓迫性傷害、大鼠神經病變疼痛的張氏模式（Chung model)、足底試驗 (Hargreaves Test)、冷觸覺痛與其他試驗。 .以鹿角菜膠誘發之腳掌痛覺過敏模式爲發炎性疼痛模式。以皮下注射鹿角菜膠得以進入大鼠的左後腳掌中。在以鹿角菜膠注射之前（例如，30分鐘）或以鹿角菜膠注射之後（例如，2小時），將大鼠以欲評估之化合物治療。每一動物的腳掌壓力敏感度係在以鹿角菜膠注射之後3小時以生理功能測定儀測試（參見例如Randall等人之Arch. Int. Pharmacodyn. 1957, 111， 409-419)° 也可檢查試驗化合物對以鹿角菜膠誘發之腳掌水腫的效應。該試驗允許評定化合物逆轉或預防由腳掌鹿角菜膠注射所引發之水腫形成的能力（Vineger等人之 J. Pharmacol. Exp. Ther. 1 969，166，96- 1 03)。腳掌水腫試驗係使用腳掌測量的血管充盈度計來進行。在投予試驗化合物之後，將鹿角菜膠溶液經皮下注射至動物的左後腳掌的側面腳底中。鹿角菜膠處理後3小時，將處理之後腳掌（左 )及未處理之後腳掌（右）使用血管充盈度計測量。化合物對機械觸覺痛的效應可在大鼠中使用馮-弗雷長絲試驗以牢固結紮之L-5脊椎神經來決定。馮-弗雷試驗 -131 - 200845959 被認可爲疼痛的末梢神經病變模式。手術程序說明在Kim 等人之Pain 1 992，50，3 5 5-3 63中。馮-弗雷試驗係在後腳掌的坐骨或隱靜脈神經分布區域內進行。將1 0個校正之 Semmes-Weinstein單絲的對數系列隨機施予右後腳掌，以測定引誘腳掌撤回反應所需之刺激強度閾限僵硬 (Chaphlan 等人之 J. Neurosci. Methods 1994，53, 5 5 - 63) 。在結紮側的腳掌退縮與舔掌及腳掌撤回被認爲正面反應。毛髮的對數僵直係以l〇g1G(毫克xlO)測定。在該等實驗中所使用的單絲範圍（0.407- 1 5· 136公克）得到以對數下降的斜率。將內插50%之反應閾限數據以l〇g1()(毫克χΐ〇)刺激強度表示或公克纖維力表示。在投予試驗化合物之前（基準線）及投予之後的特定時間進行評定。行爲觀察者盲目於治療組。使用反應計算5 0%之腳掌撤回閾限，該計算係藉由使用最大可能的套裝方法套裝高斯（Gaussian)積分之心理計量函數，並且該套裝方法允許參數統計分析。熱及冷觸覺痛反應與機械觸覺痛敏感性可在患有長期壓迫性傷害（CCI)的大鼠中評估。在CCI模式中，可在麻醉的大鼠中產生單側單發性神經病變，如Bennett等人之 Pain 1 9 8 8，3 3,87- 1 07中所述。將每一後肢的側面刹毛且以洛華盛消毒劑（Nolvasan)用力擦洗。使用無菌技術在大腿中間水平的後肢側面進行切開。將二頭肌遲鈍地解剖，以暴露坐骨神經。在每一隻大鼠的右後肢上，在坐骨神經附近以約1 -2毫米間隔進行四個鬆鬆地捆綁的結紮。在每一隻大鼠的左側上進行相同的結紮，除了坐骨神經不結紮之 -132- 200845959 外（僞裝）。將肌肉及上層皮膚閉合。接著可使用熱或冷觸覺痛模式測定CCI大鼠的反應。在大鼠神經病變疼痛的張氏模式中，如上所述，在脊椎神經傷害（例如，結紮、處置）之後的大鼠中評估熱及冷觸覺痛反應與機械觸覺痛敏感性。張氏模式最初敘述在 Kim 與 Chung 之 Pain 1 992，5 0，3 5 5 - 3 6 3 中。足底試驗爲疼痛的另一輻射熱模式（Hargreaves等人之Pain 1 998, 3 2，77-8 8)。測試CCI大鼠於手術後至少10 天的熱痛覺過敏。試驗裝置包含上升的加熱（80-82 °F)玻璃平臺。在測試之前，將代表所有測試組的8隻大鼠同時單獨局限在平臺的玻璃板上的倒置塑膠籠子中至少1 5分鐘。將放在玻璃下的輻射熱源對準每一隻大鼠的後腳底掌。連續施加熱，直到腳掌撤回（撤回潛伏期）或時間流逝20秒爲止。該試驗也適用僞裝手術的腿。每一腳掌交替進行2 至4次試驗，試驗之間具有至少5分鐘間隔。該等平均値代表撤回潛伏期。冷觸覺痛模式的試驗裝置及行爲測試方法敘述在 Gogas 等人之 Analgesia 1 997，3，111-118 中。測試在神經病變（CCI)大鼠中的冷觸覺痛之裝置包含具有從室底部起6 公分的金屬板之塑膠玻璃室。將室內塡充冰及水至金屬板之上2.5公分深度，使整個試驗期間維持在0-4 °C之浴溫。將每一隻大鼠單獨放入室內，計時器開啓，並測量動物的反應潛伏期。將''反應〃定義成在動物靜止且未旋轉時，右結紮之後腳掌快速從水中完全撤出。在動物行走及轉動 -133- 200845959 時誇大的跋行不記爲反應。結紮之腿撤出水中的基準線記分典型地以從7 -1 3秒爲範圍。最長的浸入時間爲2 0秒，在試驗之間具有20分鐘間隔。

該等及其他的神經病變模式敘述在例如Bennett與 X i e 之 P a i η 1 9 8 8 , 3 3，8 7 _ 1 0 7 ; C h a ρ 1 a η 等人之 N e u r 〇 s c i. Meth· 1 994，53，55-63;Fox 等人之 Pain 2003，105，3 5 5 -3 62;Milligan 等人之 Brain Res. 2000，861，l〇5-116;De Vry 等人之 Eur. J· Pharmacol. 2004，491，1 3 7- 1 48 ;及 Polomano 等人之 P ain 2 0 0 1，9 4，2 9 3 · 3 0 4 中 ° 實例1 〇評定式（I)-(IV)化合物治療大腸急躁症候群的效率之動物模式可使用拘束緊迫法誘發排便次數的增加作爲大腸急躁症候群的病理模式（Miyata等人之J· Pharmacol. Exp· Ther 1992，261，297-303)。使用Williams等人之方法評估試驗化合物減少大鼠的排便次數之有效性（Williams等人之Gastroenterology 1988，94，611-621)。將試驗化合物投予大鼠，並在1小時之後，在醚麻醉下將彼之前腿以膠帶固定於彼之軀幹上（擔負拘束緊迫）。在貼上拘束之後1小時，計算排便次數及與對照組的次數比較。由於擔負拘束緊迫，故對照組的大鼠排便次數明顯增加。顯示有效治療IBS的化合物減少以拘束緊迫所引誘之排便次數。以酵母聚糖（zymosan)誘發之痛覺過敏模式也顯示有 -134- 200845959 用於評估治療IB S的效率。於結腸內安裝之充當發炎原的酵母聚糖（酵母細胞壁衍生物）造成結腸發炎及增強對結直腸球囊擴張的內臟運動反應’作爲疼痛反應的測量 (Coutinho 等人之 Brain Res 1 996，73 6, 7- 1 5) 〇爲了以手術方式準備痛覺過敏模式的大鼠，故先將大鼠深層麻醉。將電極縫入外斜紋肌中，用於肌電圖（EMG) 記錄。電極連接線於皮下隧穿及於頸背處趨於外向，用於未來的通道。在手術後，將大鼠單獨圈養，並在測試之前，允許經至少3天恢復。在試驗期間，降解結腸及直腸係藉由以壓力控制綁在可撓管周圍的7-8公分長的可撓乳膠球囊充氣而擴張。將球囊潤滑，經由肛門插入結腸中及將球囊導管黏貼在尾端而固定。無毒位相的結直腸球囊擴張（CRD，80毫米Hg， 20秒）係藉由將電磁閘門開向固定壓空氣儲槽而達成。結腸內壓力連續以壓力控制設備的輔助來監控。定量成內臟運動反應（VMR)的反應爲腹部及後肢肌肉的壓縮。定量由外斜紋肌壓縮所產生的EMG活性。每一擴張試驗持續約 60秒，並在擴張之前、期間及之後定量EMG活性。將擴張期間增加的EMG活性定義成反應。 CRD(80毫米 Hg，20秒，4分鐘分隔）係在治療之則於神智清醒的不安靜之大鼠中獲得，接著以口服灌食試驗化合物。控制動物僅接受媒劑而已。在投予之後1 6小時，測量對擴張的預酵母聚糖反應，接著以額外的試驗化合物劑量。接著將動物以海羅芬（halothane)短暫麻醉’並將酵母 -135- 200845959 聚糖（1毫升，25毫克/毫升）以插入約7-8公分深的灌食針安裝至結腸內，造成發炎，並增強對CRD之¥]\4化。在結腸內治療之後4小時，定量對CRD的反應，如先前段落所述〇用於治療IBS之化合物的效率也可以使用其他的內臟疼痛擴張模式來評定（參見例如 Gunter等人之Physiol. Behav· 2000，69(3)，37 9-82; Depoortere 等人之 J.Pharmacol· and Exp· Ther. 2000，294(3)，983-990;Morteau 等人之 Fund . Clin. Pharmacol. 1 994，8(6)，5 5 3 - 6 2 ; G ib s ο n 等人之 Gastroenterology 2 0 0 1，（ S uppl. 1)，120(5)，A19-A20 ；及

Gschossmann 等人之 Eur. J. Gastro. Hepat. 2002，14(10)， 1 06 7-72)。內臟疼痛可造成內臟反應，其可以例如收縮腹部肌肉證實。因此，可使用在以擴張大腸所造成的機械疼痛刺激之後發生的腹部肌肉收縮次數作爲測定對疼痛的內臟敏感度的測量。例如，可使用以試驗化合物逆轉在嘴齒目動物模試中以乙酸誘發之結腸過度敏感的能力來評定試驗化合物治療大腸急躁症候群的效率。將成鼠圈養在標準條件下的動物設施中。在適應動物設施一週之後，將大鼠帶到實驗室來，並以順應爲目的，再經一週的每日觸摸。結直腸擴張的內臟運動行爲反應係以計數縫合在清醒的未拘束之動物的腹部肌肉上的應變計所記錄之腹部收縮次數來測量。如在 Gunter 等人之 Physiol· Behav· 2000，69(3)， 3 79-82中所述。使用經由肛管插入結腸中的5公分乳膠氣囊導管用於結直腸擴張。固定壓力的強直擴張係以分級方 -136- 200845959 式執行（15、30或60毫米Hg)，並維持10分鐘期間，記錄腹部肌肉收縮次數，以測量結腸敏感性水平。在擴張之間允許10分鐘恢復期。在大鼠中以乙酸誘發之慢性結腸過度敏感由Langlois 等人之 Eur. J. Pharmacol. 1 996，318，141-144;及 Plourde 等人之 Am. J. Physiol· 1 997，273，G191-G196所敘述。例如，將低濃度乙酸經結腸內投予，使結腸敏感而不造成結腸內膜組織損害。將試驗化合物或媒劑在結腸擴張計劃開始之前30分鐘單獨投予大鼠。記錄在以10分鐘間隔施予之 15、3 0或6 0毫米Hg的三種連續的結直腸擴張。內臟運動反應係以在結直腸擴張1 〇分鐘期間所記錄之腹部肌肉收縮次數評估。不敏感化及敏感化的未注射之控制動物具有分別展示反應的上及下水平的作用。明顯減低在所測試之動物中以結直腸敏感性誘發增加的內臟運動擴張的化合物能力可預測試驗化合物治療人類的IB S之有效性。以化合物抑制在敏感化動物中以卵白蛋白誘發之膀胱收縮的能力也顯示爲發炎性胃腸道症狀（如IBS)的有用模式（參見例如 Ahluwalia 等人之 Br· J· Pharmacol· 1 994, 124，190-6)。以 Sprague-Dawley大鼠用於該硏究。將動物分組。將第一組充當對照組及將第二組以卵白蛋白（OA) 敏感化。其他組也如所述方式敏感化，但是在急性卵白蛋白挑戰之前，先接受口服灌食試驗化合物。動物的敏感化係以腹膜內注射1毫克OA與在1毫升食鹽水中的1〇〇毫克氫氧化鋁懸浮液之混合物而完成。在1 4天之後，將該等敏 -137- 200845959 感化大鼠以皮下注射之胺基甲酸酯（1.2公克/公斤）麻醉，以膀胱內投予〇A( 10毫克/毫升）及評估膀胱的過度活動。在第一組的動物接受食鹽水（對照組），第二組動物接受約 2毫升OA(在無菌食鹽水中的1〇公克/毫升之〇A)及其他動物組在急性OA挑戰之前60分鐘接受口服試驗化合物（2毫升之10毫克/毫升之OA)。爲了評估在動物中的膀胱過度活動，在下腹部沿中線切開1公分。將膀胱趨於外向及以插入膀胱頂的聚乙烯管的方式插入導管，並於該位置以2 - 0編結之絲縫合線縫合。將膀胱送回腹部，經由切口放出導管線。接著將導管連接至壓力傳感器及連接至灌注幫浦。在連續的灌注型膀胱壓檢查期間，將壓力以傳感器記錄。爲了獲得膀胱壓檢查測量，先將膀胱以溫的〇·9°/。食鹽水（37°C)以40微升/分鐘（2.4毫升/小時）灌注，並在灌注測量期間記錄至少20分鐘穩定的排泄循環（Chuaiig等人之 Urology 2003，61，664-70)。該程序係在膀胱內灌注〇A( 10毫克/毫升）之後，並記錄膀胱收縮。從該等記錄計算收縮（排泄），收縮之間的間隔（ICI)及非排泄壓縮（NVC) 。抑制膀胱平滑肌收縮可顯示有用於治療IB S，該抑制造成NVC增加及降低由QA-敏感化動物的急性膀胱內挑戰所誘發之ICI。實例1 1 評定式（I)、式（II)、式（III)及式（IV)化合物治療社交懼怕 -138- 200845959 症的效率之動物模式可使用動物模式評定化合物治療情感性病症，如社交懼怕症的效率。恐懼增強之驚嚇模式恐懼增強之驚嚇範例，例如在受制約的恐懼刺激物 (CFS)的存在下增加的驚嚇爲學得的恐懼範例，已顯示其涉入中央杏仁核（參見例如 Davis之 Behav, Neurosci. 1986, 100，814-824;及 Helton 等人之 J· Pharmacol. Εχρ· Ther 1 99 8，284，65 1 -660)。恐懼增強之驚嚇引誘一神經學過程，其模擬出現在創傷後壓力病症及其他以焦慮症爲主之疾病的行爲病理學。提升的焦慮症損傷感覺處理，隨之發生記憶、認知及社會功能的惡化。在人類症狀中觀察的促生焦慮狀態，如廣泛性社交懼怕症（Stein等人之Arch. Gen. Psychiatry 2002，59，1027-1 034)或藥物誘發之動物模式焦慮症（Sanders 與 Shekhar 之 Pharmacol. Biochem. Behav. 1 995，52，701-706)伴隨異常的杏仁核功能。人類硏究證明基準線及恐懼增強之反應可由抗焦慮藥物抑制，如苯並二氮呼、阿普坐命（Riba 等人之 Psychopharmacology(Berl)200 1，157, 3 5 8 -3 6 7)。在大鼠及人類中的恐懼增強之驚嚇反應的測量提供藥物可能的抗焦慮活性的適應性（參見例如Belzung 之 Current Opinion in Investigational Drugs· 2001，2(8)， 1108-111 ;及 Nestler 等人之 Neuron，2002，3 4，13-25)。因此，可使用該等已知的模式確定一或多種式（1)、式（11) -139- 200845959 、式（III)及式（IV)化合物作爲情感性病症之治療法的效率〇使用稱重350-450公克的雄性Sprague-Dawley大鼠。使動物維持在1 2 : 1 2小時日照-黑暗循環，可連續取得食物及水。將動物在8 X 1 5 X 1 5立方公分塑膠玻璃™及金屬絲網籠中訓練及測試。每一個籠子地板係由間隔1 8毫米的四個6毫米直徑的不鏽鋼棒所組成。將每一個籠子懸浮在鋼製框架內的壓縮彈簧之間及安置在90x70x70立方公分通風的消聲室內。背景噪音（60 dB寬頻）係由噪音產生器所提供及經由位於每一個籠子前面5公分的高頻擴音器輸送。聲音水平測量（音壓位準）係以聲級測量儀測量，其具有安置於擴音器中心起7公分（接近從擴音器起的大鼠耳朵距離 )的麥克風。驚嚇反應係由經由用於提供背景噪音的相同擴音器輸送的50毫秒，95 dB白噪聲爆發（5毫秒先上升再衰減）所引誘。固定於每一個籠子底部的加速感應器產生與籠子移動速度成比例的電壓輸出。將該輸出放大及數位化。驚嚇振幅被定義成在引誘驚嚇之剌激物肇始之後第一個20毫秒期間發生的最大的峰間電壓。受制約的刺激物（CS)爲安置於每一個籠子後面1〇公分的8瓦螢光燈（100毫秒上升時間）所產生的3·7秒光線（80光度）。光度係使用測光計測量。第二刺激物爲輸送至地面橫桿及由電撃器所產生的〇 ·5秒電撃。電撃強度（如例以

Cassella 等人之 Physiol Behav 1 986，36，1187-91 所述方式 -140- 200845959 測量）爲0.4毫安培。試驗化合物係在評估之前投予。爲了配合評定的動物，將動物每隔2天安置在試驗室內及以30秒的刺激之間的間隔（IS I)提供3 0次95 dB噪音爆發。在第二天使用越過30 次刺激的平均驚嚇振幅分組具有類似的驚嚇振幅的大鼠。爲了使試驗動物受到恐懼制約，在每隔2天，將大鼠送回試驗室，並在5分鐘之後得到第一組10個光-腳電擊配對。在3 · 7秒光線的最後〇 . 5秒期間輸送0.4毫安培的0.5秒電擊。試驗之間的平均間隔（ITI)爲4分鐘（3-5分鐘之範圍）〇在最後恐懼制約時段之後24小時，將試驗化合物或媒劑投予大鼠，並將大鼠立即放入試驗室中。在5分鐘之後，在試驗之前，先使大鼠接受30次95 dB噪音驚嚇（30秒之 ISI)，以習慣於驚嚇反應而至穩定的基準線。每一試驗（總共18個試驗）包含呈現3個強度（95、100或105 dB)之一的噪音驚嚇；一半試驗發生在光線CS的存在下及一半試驗發生在光線CS的不存在下。在CS試驗時，驚嚇刺激物係在3.7秒光線肇始之後3.2秒呈現。試驗類型係以平衡的不規則次序呈現（30秒之ITI)，具有每6種試驗類型於每3種試驗阻礙內發生一次的限制。使用試驗時段的最初驚嚇刺激物，以習慣於驚嚇反應而至漸近線水平，其不納入統計分析中。將每一個動物以三種不同的驚嚇強度所產生的後續驚嚇反應平均，獲得單獨的驚嚇刺激（基準線）及CS與驚嚇刺激試驗二者的單次 -141 - 200845959 分數。每一個動物不同的分數係藉由平均的基準線驚嚇振幅減掉在CS存在下的平均驚嚇振幅而電腦化。使用適當的統計學方法執行數據分析。活動性及功能觀察測量將出生後25天至出生後70天的大鼠以媒劑或試驗化合物給藥。1 0隻隨機選擇的大鼠/性別/組群的運動活性係在出生後30天（青少鼠）及出生後72天（成鼠）上測量。將每一隻出生後30天及出生後72天的大鼠放入配備自動化光束活動系統的鞋盒型籠子中。在由1 2，5分鐘間隔所組成的60 分鐘竇驗期內監控運動活動。記錄在每一 1 2，5分鐘間隔期間發生的光束斷裂的次數。對新環境的習慣性改變係藉由就習慣性來比較在對照組相對於試驗組之間經3個時段間隔的運動活動來評定。情緒性係在行爲面向，包括排便、排尿、後腿直立、穿戴及倒退之後測定（參見例如Hall 之 J. Comp. Physiol. Psychol·，1 936, 22? 3 2 5 -3 52 ；及以紐約Plenum出版社由 Weiss與Laties編輯的 Spyker之 Behavioral Toxicology，ρρ· 3 1 1 -349，1 975)。功能觀察評定係根據 Irwin 之 Psychopharmacologia 1968，13，222-257 中所述之參數於出生後75天的大鼠上進行，以評估步伐、姿勢、異常行爲及發聲。在Μ游泳迷宮中的空間航行具有抗焦慮或抗抑鬱活性的藥物時常展現不希望的副 -142- 200845959 作用，如鎭靜、健忘或其他認知損傷、過度活動或活動減退。該等不希望的副作用的標準試驗係在重複暴露於藥物之後，定量在大鼠中對新環境的活動性及情緒性。測量藥物對學習及記憶方面之效應的額外試驗爲Μ游泳迷宮。發展Μ游泳迷宮以測試空間學習及記憶（例如，功能能記憶）。動物在游泳池中不具有視覺或空間線索且必須依賴額外的迷宮線索（例如，游泳的動物可看見游泳池外設定的光線）。經過一系列的試驗，大鼠以額外的迷宮線索爲基準發展出 ''位置學習〃或關於逃逸平臺位置的知識。平臺可以每天移動至不同的Μ組態臂位置，組合空間記憶與工作記憶。該範例包含消滅先前記憶及解決新的空間問題。具有抗焦慮或抗抑鬱效應的許多藥物有害於對曰常生活重要的功能性記憶。另外，在有壓力的活動期間於嚼齒目動物中的空間學習及記憶任務（如從水中逃逸）有用於評估藥物不希望的功能性記憶損傷副作用。在喔齒目動物中的結果與人類及其他哺乳類的那些結果有良好的相互關聯。在該模式中績效降低顯示藥物治療的負面運動或認知副作用。改進作用可顯示改進認知’由於減少來自任務績效的壓力或焦慮。將作爲一實例的媒劑或試驗化合物投予出生後25天至出生後70天（4 5天）的大鼠。以Μ游泳迷宮評估學習及記憶。該評估係由每一動物以1 〇次試驗/天連續4天所組成，以評定短期記億。評估動物經由位於Μ形迷宮長臂上的平臺逃逸的能力。在將動物放入Μ形迷宮的中央臂中之後 -143- 200845959 ’目標位置係根據預定的電腦發生順序而於在每一試驗就每一動物而改變。在最初測試之後，相同的動物也測試5 天’以評定長期記憶。允許每一動物每天在迷宮中10次試驗’並測量逃逸時間。使用適當的統計分析方法執行數據分析。社交群體接觸試驗社交群體接觸試驗爲可用於評定抗焦慮性質的另一試馬双（篸見例如 File 與 Hyde 之 Pharmacol Biochem Behav 1 979，Jul 1 1 (1)，65-69) 〇允許大鼠適應於動物護理設施5天，並在測試之前單獨圈養5天，自由取得食物及水。每天觸摸動物5分鐘。社父群體接觸試驗可如Kennett等人之Neuropharmacology 1 997，36(4-5)，60 1 -60 8所述方式執行。在試驗那天，將重量相符而彼此不熟的大鼠對得到相同的處理及送回彼之住屋。將動物隨機分成治療組及投予試驗化合物、媒劑或氯氮卓（5毫克/公斤）。在測試之前至少1小時給藥。接著將大鼠放入白色Perspex試驗箱或競技場（54x37x26立方公分）中15分鐘，其中將地板分成24個相等的平方塊。施予背景噪音。將該時段以影帶錄影。以涉入準備、嗅聞、啃咬、拳擊、摔角、跟隨及上或下爬行的時間所定義之主動的社交群體接觸評分。以後腿直立（動物以其後肢使其身體完全站立）、準備（舔掌、啃咬，抓身體）及洗臉（即手在臉上重複移動）的發作次數及越過平方塊的次數評分。不評比 -144- 200845959 被動的社父群體接觸（動物躺在外側或互相之上）。以適當的統計學方法分析社交群體接觸數據。實例12 評定式（I)、式（II)、式（III)及式（IV)化合物治療肌萎縮性偏側硬化症的效率之動物模式的應用發展出以SOD1突變相關聯之ALS的鼠科動物模式，其中小鼠表現在殘基93上的人類超氧化物歧化酶（S0D)突變甘胺酸.fwdairw·丙胺酸（SOD1)。該等SOD1小鼠展現顯性獲得SOD的相反性質，並發展出類似於人類ALS的運動神經元退化及功能障礙（Gurney等人之Science 1 994, 264(5 1 66)，1 772- 1 775;Gurney 等人之 Ann· Neurol. 1 996, 39，1 47- 1 47 ; Gurney 之 J· Neurol. Sci. 1 997, 1 52，S67-73;Ripps 等人之 Proc Natl Acad Sci U.S.A· 1 995，92(3)， 689-693 ;及 Bruijn 等人之 Pr〇c Natl Acad Sci U.S.A. 1 997，94(14)，7606-7611)。SOD1轉基因小鼠在約3個月年齡時顯示後肢無力的前兆及在4個月年齡死亡。人類ALS 常見的特性包括星狀膠質細胞增多、小膠細胞增生現象、氧化壓力、環加氧酶/前列腺素水平增加及隨疾病進展而顯著的運動神經元損失。

硏究係在轉基因小鼠過度表現人類Cu/Zn-SODG93A 突變（B6SJL-TgN(SODl-G93A)l Gur)及非轉基因 B6/SJL 小鼠及彼之野生小同伴上執行。將小鼠圈養，以1 2小時白天/黑夜循環且（在45天齡開始）允許自由取得以試驗化合物 -145- 200845959 補充之食物，或取得壓成相同小粒的一般配方之冷壓縮食物，作爲對照組。基因定型分析可在2 1天齡時進行，如在

Gumey 等人之 Science 1 994，264(5 1 66), 1772- 1 775 中所述。將SOD 1小鼠分組，並以試驗化合物治療或當作對照組〇每天觀察小鼠及每週稱重。爲了評定健康狀態，將小鼠每天稱重及檢查流淚/流口水、瞼結膜閉合、耳朵抽動及瞳孔反應、鬍鬚方向、姿勢及翻正反射及全身胖痩度。在犧牲時進行一般的病理學檢查。動物的運動協調性能可以那些熟習本技藝者已知的一或多種方法評定。例如，運動協調性可使用神經學評分法評定’根據定義的4-點分數監控及記錄每一肢的神經學分數：（〇)在後肢上正常的反射（動物將張開其以尾巴抬起的後肢（1)異常的後肢反射（在動物以尾巴抬起時，無法張開後肢重量）；（2 )異常的肢體反射且有麻痺跡象；（3 )無法反射且完全麻痺；及（4)在放於邊緣時，不能以3 〇秒使彼等恢復正常或發現死亡。主要試驗終止點係以神經學評分及體重的次要試驗終止點而倖存。每週進行神經學評分觀察及體重，並記錄。使用適當的統計學方法執行數據分析〇滾輪試驗評估動物停在旋轉的木釘上的能力，允許評估運動協調性及本體感受敏感性。裝置爲3公分的自動棒轉動，例如以每分鐘1 2轉。滾輪試驗測量小鼠可使其本身在軸上維持多長的時間而不掉落。試驗可在1 2 〇秒的任意 -146- 200845959 極限之後停止。動物應在1 2 0秒之前掉落，記錄成績，並執行額外兩次試驗。計算3次試驗的平均時間。以減少行走時間表示運動不足。在網格試驗中’將小鼠放在位於平面支撐上的網格上 (長37公紛，寬10.5公分，網目尺寸ιχ1平方公分）。計算小鼠使彼之腳掌通過網格的次數及做爲運動協調性的測量。懸吊試驗評估動動懸吊在金屬線上的能力。裝置爲在桌上水平拉伸40公分的金屬線。使動物以其前掌繫於金屬線。記錄動物在三次連續試驗期間以其後掌抓住細線所需的時間（最長60秒）。也可使用電生理測量（EMG)評定運動活動狀況。肌電圖記錄係使用肌電圖法裝置執行。在EMG監控期間，將小鼠麻醉。所測量的參數爲複合肌肉動作電位（CM AP)的振幅及潛伏期。CMAP係在坐骨神經刺激之後的腓肚肌中測量。將參考電極插入跟腱附近及作用針放在尾端。將接地針插入小鼠的下背部。將坐骨神經以單次〇. 2毫秒脈衝的超大強度（12.9毫安培）刺激。測量振幅（毫伏特）及反應潛伏期（毫秒）。振幅爲主動運動單元的次數，同時遠端潛伏期反映運動神經傳導速度。試驗化合物的效率也可使用生物標記分析來評估。爲了評定在運動損傷肇始期間在S0D1小鼠中的蛋白生物標記的調節作用，故將腰部脊髓樣品（蛋白質萃取物）塗覆於具有不同的表面化學/生物化學性質的蛋白質芯片 (PiroteinChip Arrays)，並分析，例如以表面增強的雷射解 -147- 200845959 析電離飛行時間質譜儀。接著使用積分之蛋白質量分布分析法，使用數據比較不同的治療組的蛋白表現分布。可使用適當的統計學方法執行分析實例13 評定式（I)、式（Π)、式（III)及式（IV)化合物治療巴金森症 _ 的效率之臨床試驗的應用 % 可使用以下的臨床硏究評定化合物治療巴金森症的效率。患有符合具有運動功能波動及限定的短期GABA類似物反應（1.5-4小時）的皇后廣場腦銀行（Queen Square Brain Bank)準則(Gibb 等人之 J Neurol Neurosurg Psychiatry 1 988，5 1，745-752)的特發性PD之病患爲合格的納入病患。在彼等目前的醫藥治療的每一晨間劑量之後，運動失調症的臨床相關高峰劑量爲進一步的必要條件。在開始硏究 • 之前，病患也必需對固定的治療劑量有至少1個月期間的 ^ 穩定性。如果病患目前的藥物攝取包括緩慢釋放之左旋多 _ 巴（L-Dopa)、COMT抑制劑、司來吉蘭、抗膽鹼能藥物或可能潛在千擾胃吸收的其他藥物（例如，抗酸劑），則將病患排除。其他的排除準則包括患有精神病症狀或那些抗精神藥物治療的病患、具有以小於24之MMS (簡易智能量表）評分所定義之臨床相關認知損傷的病患（Folstein等人之J Psychiatr Res 1 975，12，189-198)、懷孕風險的病患、關閉狀態的Hoehn & Yahr第5級的病患、顏重不穩定的糖尿 -148- 200845959 病患及具有如不穩定的心血管疾病或中度至嚴重的腎或肝損傷之醫學症狀的病患。在基準線及硏究完成之後進行全血計數、肝及腎功能血液試驗。使用隨機、雙盲及交叉硏究設計。使每一病患隨機於其中LD/DC或試驗化合物的兩種劑量之一在單次劑量挑戰中以雙盲方式於三個連續的時段投予之指令。容許病患在隔天早上投予試驗化合物之前住於醫院隔夜，以一週間隔的三次單獨的機會。在前一天的半夜撤除所有的抗巴金森症藥物之後，將試驗化合物於早上正好同一時間投予每一位在禁食狀態下的病患。使病患隨機於使彼等接受安慰劑或試驗化合物的曰期指令。試驗化合物的藥物動力學可藉由隨時監控血漿 GABA類似物濃度來評定。在投予之前，將22 G靜脈內導管插入病患前臂中。在基準線及投予試驗化合物之後1 5、 30、45、60、75、90、105、120、140、160、180、2 10¾ 240分鐘或直到達成全程關閉狀態爲止（如果其發生在240 分鐘之前），取得各5毫升血液樣品。將樣品在每一評定結束時立即離心，並以極度冷凍、直到分析爲止。血漿中 GABA類似物含量係以高壓液相層析法（HPLC)評定。在最後一次評定時，可汲取額外的血液用於慣例的血液學、血糖、肝及腎功能分析。用於臨床評定之運動功能係使用UP DRS (聯合巴金森氏症分級量表（United Parkinson’s Disease Rating Scale))運動分數及腦試驗來評定（Giovanni等人之J Neurol Neruosurg -149- 200845959

Psychiatry 1999，67，624-629)，其爲以病患比較受W響的手在手提電腦鍵盤上進行的敲擊試驗。該等試驗係在基準線及每一血液樣品之後立即進行，直到病患達到其全程啓動階段爲止，並接著以3次20分鐘間隔及30分鐘間隔，直到病患達到其基準線關閉狀態爲止。一旦病患達到其全程啓動階段時，則以20分鐘間隔進行三次錄影記錄。在每一錄影時段期間監控下列已顯示增加運動失調症的精神及運動任務（Duriff 等人之 Mov Disord 1 999，14，242-245):(1) 仍坐著1分鐘；（2)執行腦力計算；（3)穿上及扣上外套； (4)拿起及飲用一杯水；及（5)行走。錄影帶係使用例如 Goetz分級量表及遲發性不自主運動評估量表版本計分，以文件證明有可能增加以試驗化合物誘發之運動失調症。運動失調症的實際發生及嚴重性係以運動失調症監控器測量（Manson 等人之 J Neurol Neurosurg Psychiatry 2000, 68，196-20 1)。將該裝置貼在病患較受影響的一側肩膀上。監控器記錄整個挑戰時段，並提供發生運動失調症的頻率及嚴重性的測量。可使用適當的統計學方法分析結果。實例1 4 評定式（I)、式（II)、式（III)及式（IV)化合物治療氣喘病的效率之臨床試驗的應用募集具有溫和至中度氣喘病的成人受測者（不抽煙者 )(參見例如 Van Schoor 與 Pauwels 之 Eur Respir J20 0 2, -150- 200845959 19，997-1002)。使用隨機、雙盲、安慰劑控制、兩時期交叉δδ δ十。在餘运弟1天’使病患進行乙釀甲膽驗（methacholine) 挑戰（< 8毫克/毫升）。在每一個後續挑戰之前，基準線的第1秒用力呼吸容積（FEV1)必須在第一次視察所獲得的篩選基準線FEV1的15%之內。在24-72小時之後進行在篩選第2天的神經激肽挑戰（1X1 0-6莫耳/毫升）。在第二次視察之後，第一硏究期在10天之內開始。首先，分別在第1及〇天執行乙醯甲膽鹼及神經激肽-A(NKA)挑戰。在第四次視察時，將試驗化合物以適當的劑量及經適當的時間期投予。在治療期的最後兩天，重複乙醯甲膽鹼及NKA挑戰。在第一治療期之後，有約5週的洗除期，然後在第二硏究期內，將病患與另一藥物治療或安慰劑交叉，其與第一期相同。肺功能試驗係使用肺活量計執行。乙醯甲膽鹼挑戰係藉由吸入兩倍濃度的乙醯甲贍鹼來執行，直到FEV 1下降>20%之該天的後稀釋劑基準線FEV1爲止，如Cockroft 等人之 Clin Allergy 1 977，7，23 5 -243 所述。NKA 挑戰係藉由吸入濃度增加的NKA來執行，如Van Schoor等人之 Eur Respir J 1 998，12，17-23所述。氣道反應的治療效應係使用適當的統計學方法來測定。實例1 5 評定式（I)、式（Π)、式（ΠΙ)及式（IV)化合物治療咳嗽的效率之動物模式及臨床試驗的應用將雄性天竺鼠單獨放入密封的Perspex暴露室內，並 -151 - 200845959 在以氣霧劑方式投予咳嗽剌激物或試驗化合物之前，允許動物適應於環境。咳嗽反應係由暴露於流速分別爲2公升/ 分鐘及3公升/分鐘的乙酸（20%，10分鐘）或辣椒素（15 μΜ， 4分鐘）之氣霧劑所誘發。觀察者連續監控動物，並計數從咳嗽刺激物的氣霧劑投予開始起經1 5分鐘的咳嗽次數。接 ^ 著將天竺鼠隨機分派以接受試驗化合物或控制物，並重複 • 暴露於咳嗽刺激物及記錄咳嗽次數。人類模式募集健康的不抽煙受測者，其在評估之前未經歷呼吸道感染或季節性過敏至少4週及其顯示正常的肺功能。受測者以單次呼吸從以計量計控制的壓縮空氣驅動之噴霧器吸入辣椒素溶液（從0.98微莫耳/公升至1，〇〇〇微莫耳/公升爲範圍）。以上升的次序提供單次呼吸的辣椒素溶液，隨機點綴食鹽水溶液的吸入，以增加挑戰肓目性，直到達到 φ 誘發5或更多次咳嗽的濃度爲止。以1分鐘間隔輸送呼吸。 Α 以盲目的觀察者記錄在每一吸入之後旋即於1分鐘期間內反應每一辣椒素濃度的咳嗽次數。受測者不知道硏究的終 4 點是所誘發的咳嗽次數。在進行基準線辣椒素咳嗽挑戰之後’以雙盲方式分配受測者，並投予適當劑量的試驗化合物或安慰劑，然後重複咳嗽挑戰。可將顯著的反應定義引誘5或更多次咳嗽所需要的辣椒素濃度的4倍或更多倍增量 -152- 200845959 實例1 6 評定式（I)、式（π)、式（III)及式（IV)化合物治療慢性阻塞性肺臟疾病的效率之動物模式的應用可使用長期暴露於香煙煙霧之動物模式（使用小鼠）來 Ϊ 評定治療在長期暴露於香煙煙霧之小鼠中的肺氣腫之效率 (參見例如 Martorana 等人之 Am J Respir Crit Care Med， 2005，172，848-835;及 Cavarra 等人之 Am J Respir Crit Care Med 2001，164，8 86-890)。使用 6 週齡 C57B1/6J 雄性小鼠。在短期硏究中，使小鼠暴露於室內空氣或5支香煙的煙霧20分鐘。在長期硏究中，使小鼠暴露於室內空氣或 3隻香煙/天，以5天/週經7個月。將用於短期硏究的小鼠分成3組，每一組40隻動物。接著將該等族群如以下方式分成各1 0隻小鼠的四個副組別 :(1)未治療/暴露於空氣；（2)未治療/暴露於煙霧；（3)第一種試驗化合物劑量加上暴露於煙霧；及（4)第一種試驗化合物劑量。在第一組中，在暴露於支氣管肺泡灌洗流體結束時，評定水溶性維他命E(Trolox)當量抗氧化劑容量。在第二組中，使用市售的細胞激素盤在4小時測定在支氣管肺泡灌洗流體中的細胞激素及趨化激素；並在第三組中，在24小時評定支氣管肺泡灌洗流體細胞計數。用於長期硏究的五組動物被用於：（1)未治療/暴露於空氣；（2 )第一種試驗化合物劑量加上暴露於空氣；（3 )未治療/暴露於煙霧；（4)第二種試驗化合物劑量加上暴露於煙霧；及（5 )第一種試驗化合物劑量加上暴露於煙霧。在 -153- 200845959 長期暴露於室內空氣或香煙煙霧之後7個月，將形成每一組的5至12隻動物殺死，並以福馬林於氣管內固定肺，肺體積係以水置換法測量。將肺染色。肺氣腫的評定包括平均直線截距及內部表面積。以抗小鼠M a c - 3單株抗體經免疫組織化學方式標記之巨噬細胞的容積密度係以點計數來測定。當至少一或多種中尺寸支氣管/肺顯示正過碘酸雪夫（Schiff)染色時，則小鼠被認爲具有杯狀細胞化生。將用於測定鎖鏈素的新鮮肺均質化，處理及以高液相層析法分析。最終，應注意有履行本文所揭示之具體實施例的替換方式。因此，本發明的具體實施例被認爲是說明，而非限制。此外，申請專利範圍不被限制成本文所提出的細節，並有權享有其完整的範圍及其同等物。 -154-

Claims

200845959 十、申請專利範圍 1.一種醫藥組成物，其係用於治療在病患中選自偏頭痛、纖維肌痛、肌萎縮性偏側硬化症、社交懼怕症、巴金森症、氣喘病、咳嗽或慢性阻塞性肺臟疾病之疾病，該組成物包含治療有效量之至少一種選自式（I)、式（II)、式 (III)、式（IV)之化合物：

(IV) -155- 200845959 任何上述者之醫藥上可接受之鹽、任何上述者之醫藥上可接受之溶劑化物，及任何上述者之醫藥上可接受之 N-氧化物，其中： R1係選自氫、烷基、經取代之烷基、芳基、經取代之芳基、芳院基、經取代之芳垸基、環院基、經取代之環院基、環雜烷基、經取代之環雜烷基、雜烷基、經取代之雜烷基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜芳烷基及經取代之雜方院基； R2及R3係獨立選自氫、院基、經取代之院基、院氧簾基、經取代之院氧擬基、芳基、經取代之芳基、芳院基、經取代之方;^兀基、肢甲釀基、經取代之胺甲薩基、環院基、經取代之環烷基、雜烷基、經取代之雜烷基、環雜院基、經取代之環雜烷基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜芳院基及經取代之雜芳烷基’或R2及R3與彼等鍵結之碳原子一起形成選自環烷基、經取代之環烷基、環雜烷基及經取代之環雜烷基環之環；及 R4係選自醯基、經取代之醯基、烷基、經取代之院基、方基、經取代之芳基、芳院基、經取代之芳院基、環院基、經取代之環烷基、環雜烷基、經取代之環雜垸基、雜院基、經取代之雜院基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜芳烷基及經取代之雜芳烷基。 2.根據申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中…爲氫。 3 ·根據申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中R2及 -156- 200845959 R3係獨立選自氫及烷基。 4. 根據申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中R2及 R3中至少一者不爲氫。 5. 根據申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中R3係選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基及第二丁基，以及R2爲氫。 6. 根據申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中R4係選自烷基及經取代之烷基。 7. 根據申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中R4係選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、正戊基、異戊基、第二戊基、新戊基及1，1_二乙氧基乙基。 8. 根據申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中R1及 R2各自爲氫，1^3爲〇·6烷基，以及R4係選自山_6烷基及經取代之C 1 - 6院基。 9. 根據申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中R1及 R2各自爲氫，R3係選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基及第二丁基，以及R4係選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、正戊基、異戊基、第二戊基、新戊基及1，1-二乙氧基乙基。 1 〇.根據申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中該化合物爲式（III)化合物，1-{[( α ·異丁醯氧基乙氧基）羰基] 胺甲基}-1-環己烷乙酸’其醫藥上可接受之鹽，任何上述者之醫藥上可接受之溶劑化物，或任何上述者之醫藥上可 -157- 200845959 接受之N -氧化物。 1 1.根據申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中該化合物爲式（IV)化合物，3-{[(α-異丁醯氧基乙氧基）羰基]胺甲基卜5-甲基己酸，其醫藥上可接受之鹽，任何上述者之醫藥上可接受之溶劑化物，或任何上述者之醫藥上可接受之Ν-氧化物。 1 2 .根據申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中該化合物係選自式（I)及式（III)化合物，並可以每天從約10毫克當量至約3 600毫克當量之蓋巴噴汀（gabapentin)的量投予〇 1 3 ·根據申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中該化合物係選自式（II)及式（IV)化合物，並可以每天從約10毫克當量至約1 200毫克當量之普蓋巴林（pregabalin)的量投予。 1 4 ·根據申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其可經口服投予。 1 5 ·根據申請專利範圍第1 4項之醫藥組成物，其呈持續釋放之口服劑型之形式。 ^ 1 6 ·根據申請專利範圍第1 5項之醫藥組成物，其中在投予該醫藥組成物之後，該蓋巴噴汀或普蓋巴林的治療有效量於病患的血漿中維持至少約4小時的時期。 1 7 ·根據申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中該疾病爲偏頭痛。 18·根據申請專利範圍第17項之醫藥組成物，其係用 -158- 200845959 於預防性治療。 1 9·根據申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中該疾病爲纖維肌痛。 20·根據申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中該疾病爲肌萎縮性偏側硬化症。 2 1 ·根據申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中該疾病爲社交懼怕症。 2 2 ·根據申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中該疾病爲巴金森症。 2 3 ·根據申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中該疾病爲咳嗽。 24 ·根據申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中該疾病爲氣喘病。 2 5 ·根據申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中該疾病爲慢性阻塞性肺臟疾病。 2 6 ·根據申請專利範圍第1 7至2 5項中任一項之醫藥組成物，其中該化合物爲式（ΠI)化合物。 -159- 200845959 , 明說單無簡 :號為符圖件表元代之定圖 :指表圖案代表本本無代 /"N 定一二指 Γχ Γ\ 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式·

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