TW200843751A - Novel diamide derivative - Google Patents

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Akiyoshi Mochizuki
Masamichi Kishida
Hideyuki Kanno
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Daiichi Sankyo Co Ltd
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Description

200843751 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種抑制活化凝血因子χ(以下，簡稱為 FXa)而顯示強力之抗凝血作用、且可經口投予之新穎化合 物或者含有其作為有效成分之凝血抑制劑或者血栓或栓 基之預防劑及/或治療劑。 【先前技術】 不穩疋心纟父痛、腦梗塞' 腦栓塞、心肌梗塞、肺梗塞、 肺栓基、伯格氏病（Buerger’s disease)、深部靜脈血栓症、 全身性血管内凝血綜合症、人工瓣膜置換後之血栓形成、 血流重建後之再閉塞及體外循環時之血栓形成等的重要原 因之一為凝血功能亢進，因此謀求一種劑量反應性優異、 具有持續性、出血之危險小、副作用少、即使經口投予亦 可立即獲得充分效果之優異的抗凝固藥（例如，參照非專 利文獻1)。 於基於各種作用機制之抗凝固藥之研究中發現，^又③抑 制藥可成為優異之抗凝固藥。凝血系統係經過多階段之酶 反應所引起之擴增過程而產生大量凝血酶，從而生成不溶 I*生之jk纖維蛋白之一連串的反應。於内因系統中，於接觸 因子活化之後之多階段反應後，在活化因子vm、約離子之 存在下，於磷脂膜上活化因子！χ將因子χ活化。又，於外 因系統中，於組織因子之存在下，活化因子观將因子x活 化。即，於凝固系統中因子X活化為FXa係生成凝血酶所 必需的反應。於兩系統中經活化之因子X(FXa)使凝血酶原 129676.doc 200843751
進行有限水解而生成凝血酶。生成之凝㈣將上游之凝固 因子活化’因此凝血酶之生成進一步擴增。如上所述比 FXa更上游之凝固系統分為内因系統、外因系統，因此若 抑制比FXa更上游之凝固系統酶則無法充分抑制⑽之產 生’結果導致產生凝血酶。又，凝固系統為自我擴增反 應’因此與抑制所生成之凝血酶相比，藉由抑制位於上游 之FXa可高效地實現凝固线之抑制（例如，參照非專利文 獻2)。FXa抑制藥之另一優點為：也栓模型下之有效劑量 與實驗性出血模型下之使出灰時間延長之劑量的相差大， 根據該實驗結果可認為FXa抑制藥係出血危險較小 固藥。 作為FXa抑制藥，報告有各種各樣之化合物，但已知通 常抗凝血酶皿或抗凝血酶π依賴性之五碳糖等無法抑制= 生物體内實際導致血栓形成之凝血酶原酶複合體（例如， 參照非專利文獻1、3及4)，進而經口投予時無效。自作為 吸血動物之蜱或水蛭中所單離之蜱抗凝血肽（ΤΑρ)(例如， 芩照非專利文獻5)及antistasin(AST)(例如，參照非專利文 獻6)亦抑制FXa，於靜脈血栓模型至動脈血栓模型中均顯 示抗血栓效果，但該等係高分子肽，經口投予時無效。如 此，正在開發一種抗凝血酶瓜非依賴性地直接抑制凝固因 子之可經口投予的低分子FXa抑制藥。 [非專利文獻1]血栓研究（Thrombosis Research)，第 卷’ 507〜512頁，1992年 [非專利文獻2]血栓研究（Thrombosis Research),第15 129676.doc 200843751 卷，617〜629頁，1979年 [非專利文獻3]臨床研究雜誌（Journal of Clinical Investigation)，第 71 卷，1383 〜1389 頁，1983 年 [非專利文獻4]Mebio，第14卷，8月號，92〜97頁 [非專利文獻5]科學（Science)，第248卷，593〜596頁， 1990 年 [非專利文獻6]生物化學雜誌、（Journal of Biological
Chemistry)，第 263 卷，10162 〜10167 頁，1988 年 # 【發明内容】 [發明所欲解決之問題] 本發明之課題在於提供一種具有強力之FXa抑制作用、 且即使經口投予亦可迅速顯示充分且持續之抗血栓效果的 新賴化合物。 [解決問題之技術手段] 本發明者等人對新穎之FXa抑制藥之合成以及藥理作用 _ 進行研究，結果發現一種顯示較強FXa抑制作用以及較強 抗凝固作用之新穎二醯胺衍生物、其鹽、該等之溶劑合物 或該等之N-氧化物。進而發現，該等化合物即使經口投予 亦可立即見效且持續地強力抑制FXa，顯示強力之抗凝固 作用及抗血栓作用，因此可有效用作基於血栓•栓塞之各 種疾病之預防藥以及治療藥，從而完成本發明。 即，本發明提供一種化合物或其藥理上容許之鹽，該化 合物係以下述通式（I)表示： [化1] 129676.doc 200843751
[式中，環A表示笨環、σ比咬環、璉嗪環、D比嘻環或喷咬 環； R1表示氫原子、鹵基、C1〜C6烷基、鹵代C1〜C6烷基或 C1〜C6烧氧基； R2表示氫原子、_基、C1〜C6烷基、鹵代C1〜C6烷基、經 基、C1〜C6烷氧基、ci〜C6烷氧基C1〜C6烷基、鹵代C1〜C6 烷氧基、羧基、C1〜C6烷氧基羰基、胺甲醯基、N-單 (C1〜C6烷基)胺曱醯基或N，N二（C1〜C6)胺曱醯基； T〗表示基-N(R3)C〇〇)-(此處，該基之左側之鍵表示鍵結於 基Q2，R3表示氫原子或C1〜C6烷基）； T2表示基-(CH2)m-C(=〇)NH-(此處，該基之左側之鍵表示 鍵結於環A，m表示1或2); Q1表示環己基、呤唑啶基、咄咯啶基、哌啶基、嗎啉基、 哌嗪基、四氫吼喃基或2-氧基-2H-吡啶基（此處，該等環己 基、噚唑啶基、吡咯啶基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、四 氫吡喃基以及2-氧基-2H-吡啶基可具有選自由鹵基、 C1〜C6烷基、鹵代C1〜C6烷基、C1〜C6烷氧基、C1〜C6烷氧 基羰基、側氧基、1，2-伸乙二氧基、胺基、N-單（C1〜C6烷 基）胺基、N，N-二（C1〜C6烷基）胺基、ci〜C6烷氧基羰基胺 基以及C2〜C6烷醯基所組成之群中之1〜2個基作為取代 基）； 129676.doc -9- 200843751 Q2表示單鍵、1，4-伸苯基、1，4-伸環己基或派啶-1，4-二基 (此處’該等1，4-伸苯基、1，4-伸環己基以及娘。定-1，4«*二基 可具有選自鹵基、C1〜C6烷基、鹵代C1〜C6烷基以及 C1〜C6烷氧基中之基作為取代基）； Q3表示苯基（該苯基可具有選自由鹵基、C1〜C6烷基、鹵代 C1〜C6烷基以及C1〜C6烷氧基所組成之群中之1〜2個基作為 取代基）、噻吩基、函代噻吩基、吡啶基、鹵代吡啶基、 噠嗪基、_代噠嗪基、喹啉基、鹵代喹啉基、異喹啉基、 鹵代異喹啉基、4啉基或i代啐琳基]。 又，本發明提供一種含有以上述通式⑴所表示之化合物 或其藥理上容許之鹽之醫藥，尤其是提供活化凝血因子 X(FXa)抑制劑、凝血抑制劑、血栓或栓塞之預防劑及/或 治療劑’進而提供腦梗塞、腦栓塞、心肌梗塞、心絞痛、 肺栓基、伯格氏病、殊部靜脈金栓症、全身性血管内凝血 綜合症、人工瓣膜/關節置換後之血栓形成、血流重建後 之血栓形成以及再閉塞、多器官功能障礙綜合症（M〇DS， multiple organ dysfunction syndrome)、體外循環時之血栓 形成或採血時之血液凝固之預防劑及/或治療劑。 又，本發明提供一種用以製造以上述通式⑴所表示之化 合物⑴之中間體。 又’本發明提供-種以上述通式⑴所表示之化合物或其 藥理上容許之鹽之用途，其係用於醫藥製造。 又，本發明提供一種以上述通式⑴所表示之化合物或其 藥理上容許之鹽，其係用以預防及/或治療血栓或栓塞。 129676.doc -10- 200843751 進而，本發明提供-種血栓或检塞之治療方法，其特徵 在於’投Μ效量之以上述通式⑴所表示之化合 理上容許之鹽。 ' #
本發明之新穎二醯胺衍生物顯示強力之活化凝血因子 X(FXa)之抑制作用，因此可用作f藥、瓜抑制劑、凝血 抑制劑、血栓或栓塞之預防劑及/或治療劑、血栓性疾病 之預防藥及/或治療藥，進而可用作腦梗塞、腦栓塞、心 肌梗塞、心絞痛、肺栓塞、伯袼氏病、深部靜脈血栓症、 全身性血管内凝血綜合症、人工瓣膜/關節置換後之血栓 形成、血流重建後之血栓形成及再閉塞、多器官功能障礙 綜合症（MODS)、體外循環時之血栓形成或採血時之血液 滅固之預防劑及/或治療劑。 [發明之效果] 本發明之新穎二醯胺衍生物即使經口投予亦顯示強力之 活化凝灰因子X(FXa)之抑制作用，因此可用於預防及/或 治療例如職塞、驗塞、錢㈣等缝性心塞性疾 病。 、 【實施方式】 以下，就本說明書中之取代基加以說明。 ⑴所謂鹵基，係指氟基、氯基、漠基及破基。 (2)所謂C1〜C6烷基，係指ά石山私,〇 士 μ、 你知由石反數1〜6之直鏈狀或支鏈狀 飽和烴形成之一價基，例如可列舉：甲基、乙基、正丙 異丙基、正丁基、】·甲基_正丙基、2_甲基二丙基、 第二丁基、正戊基、1_曱基_正丁基、2_曱基-正丁基、3. 129676.doc 200843751 甲基-正丁基、1,1-二曱基-正丙基、2,2·二甲基-正丙基、 I2*二甲基-正丙基、1-乙基-正丙基、正己基、1-甲基-正 戍基、2-甲基-正戊基、3-甲基_正戊基、4-甲基-正戊基、 i，1·二甲基-正丁基、2,2-二甲基-正丁基、3,3-二甲基·正丁 基、1，2-二甲基-正丁基、ι，3-二甲基_正丁基、2,3_二甲基_ 正丁基、1-乙基_正丁基、2-乙基-正丁基以及(異丙基）正 丙基等。
(3) 所謂鹵代C1〜C6烷基，係指經卜5個鹵基取代之上述 C1〜C6烷基，鹵基為2個以上之情形時各鹵基之種類可相 同亦可不同。作為鹵代C1〜C6烷基之具體例，可列舉：氟 甲基、二氣甲&、三敦甲基、：^氣乙基、2_氣乙基、2_氯 基2-廣乙基、(仏二氟）乙基、（以二敦）乙基、 (2,2,2^幻乙基、（U，2,2-四氣)乙基、（1，1，2,2,2-五氟）乙 基ΐϋ丙基、1，1-二氟_正丙基、2,2_二氟-正丙基、夂 I正丙基、（3,3,3·三氟）正丙基、4|正丁基、（Μ，4·三 氟）正丁基、5-氟-正戊基、（ 〃 土 15,5,5_二氟）正戊基、6-氟-正己 基及（6,6,6-三氟）正己基等。 (4) 所謂C1〜C6烷氧基，传 係私由上述C1〜C6烷基與氧原子 形成之C1〜C6烷氧基，仏丨1 s y 可列舉：甲氧基、乙氧基、正 丙乳基、異丙氧基、正 虱基、h甲基-正丙氧基、2-曱 基_正丙氧基、第三丁轰I Z甲 .〇 基、正戊氧基、1-甲基-正丁氧 基、2-曱基-正丁氧其 乳 土 -甲基-正丁氧基、1，1-二甲美疋 丙氧基、2,2-二甲基_正丙 甲基-正 乙基-正丙氧基、正己氧Z ，一甲基-正丙氧基、 己虱基、丨_甲基·正戊氧基、2_甲基·正 I29676.doc -12- 200843751 萁？ 土 3甲基-正戊氧基、4-甲基-正戊氧基、匕卜二甲 基-正丁 fi 盆 ^ 其 土、 ，2_二甲基-正丁氧基、3,3-二甲基-正丁氧 ^ ，2 一/基·正丁氧基、l3·二甲基-正丁氧基、2,3-二 二-正丁氧*、r乙基·對丁氧基、2_乙基-正丁氧基以及 _(異丙基）正丙氧基等。 乍為鹵代C1〜C6烷氧基，係指經1〜5個鹵基取代之上 ^ ^ 烷氧基，鹵基為2個以上之情形時之各#基之種 牛^甲虱基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、卜氟乙氧 ;美2-氟乙氧基、2'氯乙氧基、2_溴乙氧基、0少二氟)乙 ^、〇,2二氟)乙氧基、（2,2,2-三幻乙氧基、（1丄2,2-四 亂）乙氧基、（1，1，2,2,2-五氟）乙4其,. ^ 亂）乙虱基、L鼠-正丙氧基、1，1_ '一氣-正丙氣某、# _ 一 ，_一亂-正丙氧基、3-氟-正丙氧基、 (:，3-三幻正丙氧基、(2,2,3,3,3•五氟)正丙氧基、4备正 I:基、(I，4,4·三氣)正丁氧基、5·氣-正戊氧基、(5,5,5_ '一氣）正戍氧!基、6-氣-正P A M. u / 贶正己虱基及（6,6,6-三氟）正己氧基 等。 _C1〜⑽氧細〜⑽基，係指m個上述。〜以 =基取代之C1髮基，例如可列舉：甲氧基曱基、乙 :基甲基、正丙氧基甲基、異丙氧基甲基、”氧基乙 …乙氧基乙基、2_甲氧基乙基、2-乙氧基乙基、2_(正 丙乳基）乙基、2-異丙氧基乙基、2_(正丁氧基）乙基、^第 二丁乳基)乙基、2·(正戊氧基)乙基、2-(正己氧基)乙基、 3_甲氧基·正丙基、2_甲氧基I甲基乙基、4-甲氧基-正丁 129676.doc •13- 200843751
土 — 2'甲氧基-2,2-二曱基乙基、2_乙基_2_甲氧基乙基、 甲乳基甲基-正丙基、5_甲氧基_正戊基及卜甲氧基·正 基等。 ^ ()所明C1〜C6烷氧基羰基，係指由上述（：1〜(：6烷氧基與 放基形成之基，例如可列舉：甲氧基讓基、乙氧基幾基、 丙氧基羰基、第三丁氧基羰基等。 (8)所明N-單（C1〜C6院基）胺甲酿基，係指胺甲醯基之氮 原子上之1個氫原子經上述C1〜c&^基取代之胺甲醯基， 例如可列舉：N_甲基胺甲醯基、n乙基胺甲醯基、(正 丙基）胺甲ϋ基、义異丙基胺甲酿基、叫正丁基）胺甲酿 基、队異丁基胺甲醯基、N兴第三丁基）胺甲醯基、(正戊 基）胺甲醯基及N-(正己基）胺甲醯基等。 ()所明N，N-一（C1〜C6烧基）胺甲醯基，係指胺甲醯基之 氮原子上之2個氫原子經上述相同或不同之€1〜以烷基取 代之胺甲醯基，例如可列舉·· N，N_二甲基胺甲醯基、小乙 基-I甲基胺甲醯基、N，N-二乙基胺甲醯基、n_曱基·n_ (正丙基）胺甲醯基、N_乙基-N•(正丙基）胺甲醯基、队冰二 (正丙基）胺甲醯基、N，N_二（異丙基）胺甲醯基、N_異丙基· 队甲基胺甲醯基、N，N-二（正丁基）胺甲醯基、N_(正戊基）_ N一甲基胺甲醯基及N-(正己基）-N-甲基胺甲醯基等。 (10)所谓N-單（C1〜C6烷基）胺基，係指胺基上之〗個氫原 子經上述C1〜C6烷基取代之胺基，例如可列舉··甲基胺 基、乙基胺基、正丙基胺基、異丙基胺基、正丁基胺基、 (2-甲基-正丁基）胺基、第三丁基胺基、正戊基胺基及正己 129676.doc -14- 200843751 基胺基等。 (11) 所謂N，N-二（Cl〜C6烷基）胺基，係指胺基上之2個^ 原子經上述相同或不同之C1〜C6烧基取代之胺基，例如可 列舉：二甲基胺基、二乙基胺基、二（正丙基）胺基、二（正 丁基）胺基、N-甲基_Ν·乙基胺基、N-曱基_N_(正丙基）胺 基、N-甲基(異丙基）胺基、N-(正丁基曱基胺基、 N-甲基-N-(正戊基）胺基及N-(正己基）-N-甲基胺基等。 (12) 所谓C1〜C6烧氧基羰基胺基，係指胺基上之1個氫原 鲁 子經上述C1〜C6烧氧基魏基取代之胺基，例如可列舉：甲 氧基羰基胺基、乙氧基羰基胺基、丙氧基羰基胺基、第三 丁氧基纟炭基胺基等。 (13) 所謂C2〜C6烷醯基，係指碳數為2〜6個之直鏈狀及支 鏈狀之烷醯基，例如可列舉··乙醯基、丙醯基、丁醯基、 戊驢基、己聽基等。 以下詳細說明本發明。 就通式（I)中之環A、Rl、r2、Tl、T2、Ql、q2以及 ^ 以說明。 通式（I) [化2]
通式⑴中之環A表示苯環 °比啶環、噠嗪環、吼嗪環或 129676.doc -15- 200843751 嘧啶環； 環A較好的是苯環以及吡啶環。 通式（I)中之R1表示氫原子、鹵基、C1〜C6烷基、鹵代 C1〜C6烷基或ci〜C6烷氧基； R1較好的是氫原子、鹵基、C1〜C4烷基、鹵代C1〜C4烷 基或C1〜C4烷氧基。 通式（I)中之R2表示氫原子、鹵基、C1〜C6烷基、鹵代 C1〜C6烷基、羥基、C1〜C6烷氧基、ci〜C6烷氧基C1〜C6烷 基、鹵代C1〜C6烷氧基、羧基、C1〜C6烷氧基羰基、胺甲 醯基、N-單（C1〜C6烷基）胺甲醯基或N，N-二（C1〜C6)胺甲醯 基； R2較好的是氫原子、鹵基、C1〜C4烷基、鹵代C1〜C4烷 基、C1〜C4烷氧基、C1〜C4烷氧基C1〜C4烷基、鹵代C1〜C4 烧氧基、羧基、C1〜C4烷氧基羰基、胺甲醯基、單 (C1〜C4烷基）胺甲醯基以及n，N-二（C1〜C4)胺甲醯基。 通式（I)中之T1表示基-N(R3)C(=〇H此處，該基之左側之 鍵表示鍵結於基Q2，R3表示氫原子或C1〜C6烷基）； T1較好的是基-n(r3)c(=o)-(此處，該基之左侧之鍵表示 鍵結於基Q2，R3表示氫原子或曱基）。 通式（I)中之T2表示基-(CH2)m-C(=0)NH-(此處，該基之 左側之鍵表示鍵結於環A，m表示1或2); τ較好的是基-CH2_C(=0)NH-(此處，該基之左側之鍵表 示鍵結於環A)。 以下，就通式⑴中之基Qi加以說明。 129676.doc -16- 200843751 通式（I)中之Q表示環己基、p号唾咬基、σ比洛σ定基、派。定 基、嗎啉基、哌嗪基、四氫吡喃基或2_氧基-2Η_吡啶基（此 處，該等環己基、啰唑啶基、吡咯啶基、哌啶基、嗎琳 基、哌嗪基、四氫吼喃基以及2-氧基-2Η-吡啶基可具有選 自由鹵基、C1〜C6烷基、鹵代ci〜C6烷基、C1〜C6燒氧 基、C1〜C6烧氧基魏基、側氧基、1，2_伸乙二氧基、胺 基、Ν-單（C1〜C6烧基）胺基、ν，Ν-二（C1〜C6烧基）胺基、 C1〜C6烧乳基幾基胺基以及C2〜C6烧酿基所組成之群中之 1〜2個基作為取代基）。 作為Q1中之環己基、唠唑啶基、吡咯啶基、哌啶基、嗎 啉基、哌嗪基、四氫吡喃基以及2-氧基-2Η-吡啶基（此處， 該等環己基、嘮唑啶基、吡咯啶基、哌啶基、嗎啉基、旅 嗪基、四氫吡喃基以及2-氧基-2Η-吡啶基可具有選自由齒 基、C1〜C6：)：完基、鹵代C1〜C6^基、C1〜C6烧氧基、C1〜C6 烧氧基羰基、側氧基、1，2-伸乙二氧基、胺基、Ν·單 (C1〜C6烷基）胺基、Ν，Ν-二（C1〜C6烷基）胺基、C1〜C6烷氧 基幾基胺基以及C2〜C6烧醯基所組成之群中之1〜2個基作 為取代基）， 較好的是4-C1〜C6烷基環己基、4-胺基環己基、4-Ν-單 (C1〜C6烷基）胺基環己基、4-Ν，Ν-二（C1〜C6烷基）胺基環己 基、2-氧基号嗤。定基、2-氧基吼洛咬基、2-氧基旅咬基、 3·氧基嗎琳基、2-氧基旅嗪基、4-C1〜C6烧基-2-氧基σ辰嗪 基、4-C1〜C6烷氧基羰基-2-氧基哌嗪基、2-氧基-[1，3]噚嗪 烧基、四鼠°比鳴基以及2 -氧基-2 Η - °比σ定基。 129676.doc -17- 200843751 通式⑴中之Q2表示單鍵、I，4-伸苯基、1，4-伸環己基或 11 辰唆-1，4-二基（此處’該等1，4-伸苯基、1，4-伸環己基以及 哌啶二基可具有選自鹵基、C1〜C6烷基、鹵代C1〜C6 烷基以及Cl〜C6烷氧基中之基作為取代基)。 通式⑴中之Q3表示苯基（該苯基可具有選自由鹵基、 C1〜C6烷基、鹵代C1〜C6烷基以及C1〜C6烷氧基所組成之 群中之1〜2個基作為取代基）、噻吩基、鹵代噻吩基、吡咬 基、鹵代啦啶基、噠嗪基、鹵代噠嗪基、喹啉基、鹵代喹 • 淋基、異喹啉基、_代異喹啉基唓啉基或鹵代。辛啉基。 作為基Q3，較好的是苯基（該苯基可具有選自由鹵基、 C1〜C4烧基、鹵代(^〜以烷基以及C1〜C4烷氧基所組成之 群中之1〜2個基作為取代基）、σ比啶基以及鹵代％啶基； 基Q3更好的是苯基、鹵代苯基、吡啶基以及鹵代吡啶 基。 作為通式⑴中之基q3之較佳具體例，可列舉··苯基、 氟苯基孓氯苯基、2-溴苯基，3-氟苯基、3-氯苯基、3_ /臭苯基、4_氟笨基、4_氣苯基、‘溴苯基、3，‘二氟苯 基、3，‘二氯苯基、3,4-二溴苯基、4-氣-3-氟苯基、3_氯_ 4-氣苯基、4_溴_3_氟苯基、3_溴_4·氟苯基、“溴_3·氣苯 基3-/臭-4-氯苯基、2,4-二氟苯基、2,4-二氯苯基、2,4_二 臭苯基氯-2-氟苯基、2-氯-4-氟苯基、4-溴_2-氟苯 基、2_邊·“氟笨基、4_溴氯苯基、2溴_心氯笨基、3氺 二氟笨基、3,5_二氯苯基、3,5-二漠苯基、5-氯_3•氟苯 基、氯巧-氟苯基、5_溴_3_氟苯基、3_溴_5_氟苯基、5一 129676.doc -38- 200843751 >臭-3 -氯苯基、3 -溴-5 -氯苯基、 °比°定-2 -基、吼°定-3 -基、吼σ定-4 -基、4 -亂吼ϋ定· 2 -基、4 -氣°比σ定-2 -基、4 - >臭σ比17定-2 -基、4 ·亂°比σ定-3 -基、4 -氣吼σ定-3 -基、4 - >臭σ比咬-3 -基、5 -氣0比咬-2 -基、5 -氣atb σ定-2 -基、5 -溴咄啶-2-基、4,5-二氟吡啶-2-基、4,5-二氣吡啶-2-基、 4,5-二溴吡啶-2-基、5-氯_4-氟吡啶-2-基、4-氣-5-氟吡啶-
2 -基、5 - >臭-4 -氣0比咬-2 ·基、4 - >臭-5 -氣°比17定-2 -基、4 - >臭-5 _ 氟吡啶-2-基、5-溴-4-氟吡啶-2-基、5-氟吡啶-3-基、5-氯 0比σ定-3 -基以及5 - >臭°比°定-3 -基。 作為通式⑴中之基Q3之特別好之具體例，可列舉：4-氟 苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、3，4-二氟苯基、3,4-二氯苯 基、3，4 -二 >臭苯基、4 -鼠-3 -氣苯基、3 -氯-4 -說苯基、4 - >臭_ 3 -氣苯基、3 -漠-4 -氟苯基、4 -漠-3 -氯苯基、3 -漠-4 -氯苯 基、2，4 - 一氣本基、2，4 -«一氣本基、2，4 -二 >臭苯基、4 -鼠-2 _ 氟苯基、2-氯-4-氟苯基、4-溴-2-氟苯基、2 ->臭-4-氟苯 基、4 ->臭-2 -鼠苯基、2 ->臭-4-氯苯基、3，5 -二說苯基、4 -敦_ 3-甲基苯基、 5 -氣°比咬-2 -基、5 -氣°比ϋ定-2 -基、5 - >臭σ比咬-2 -基、4，5 -二 亂 口比 °定-2 -基、4，5 -二氣 utb σ定-2 -基、4，5 -二 >臭 ϋ比 17定-2 -基、5_ 氣-4-氣°比咬-2-基、4 -氣-5-氣17比σ定-2-基、5->臭_4-氣11比咬-2-基、4 - >臭-5 ·氯》utb唆-2 -基、4 - >臭-5 -亂°比咬-2 -基以及5 - >臭-4 · 氣σ比唆-2 基； 該專之中5隶好的是4-氣苯基、4 -氣苯基、4 - >臭苯基、 5-氯吡啶-2-基、5_溴吡啶-2-基、5-氟吡啶-2-基、5-氯噻 -19- 129676.doc 200843751 吩-2-基、5-溴噻吩-2-基以及5_氟噻吩_2-基。 作為通式⑴中之基Q2之較佳者，可列舉以下之（A)以及 (B) 〇 (A) 1，4-伸苯基、i，4_伸環己基以及哌啶-1，4-二基（此處， 該等丨，4-伸苯基、M-伸環己基以及哌啶-1，4-二基可具有 送自函基、C1〜C6烷基、鹵代ci〜C6烷基以及C1〜C6烷氧 基中之基作為取代基）。 (B) 單鍵。 (A)以下，對通式⑴中之基Q2為I;伸苯基、丨，‘伸環己 基或哌啶-1，4-二基（此處，該等伸苯基、込‘伸環己基 以及哌啶-1，4-二基可具有選自^基、C1〜C6烷基、_代 C1〜C6烷基以及C1〜C6烷氧基中之基作為取代基）時之通式 (I)之取代基之較佳態樣即（A- i )〜(A-9)加以說明。 (A-1) 作為通式⑴中之基Q2,較好的是丨，4-伸苯基、代· M-伸苯基、2-C1〜C6烧基-伸苯基、2•函代ci〜c^ 基屮4-伸苯基、M-伸環己基、2·。，基」，"環己 基以及11 辰咬-1，4-二基。 (A-2) 較好的是2-氧基σ 比17各咬-1-基、2- 作為通式（I)中之基Q1 氧基旅唆-l-基、3-氧基嗎琳-4-基、9 一 * ^ 2-虱基哌嗪-1_基、4- C1〜C6烧基-2-氧基旅嗪-1-基、‘ci - 〜C6烷氧基羰基_2_氧基 口辰嗓-1 -基、2-氧基-[1，3]p号嗪垸•其 ^ 土、四氣吼喃·4_基以及 2-乳基-2Η-比u定_ 1 -基。 129676.doc -20 · 200843751 (A-3) 通式（I)中之環A較好的是苯環 (A-4)
子、鹵基以及Cl〜C4烷氧 (A-5)
_ R更好的是氫原子、 、羥基、C1〜C6烷氧基、 、羥基、C1〜C4烷氧基、羧基以及 C1〜C4烷氧基羰基。 (A-6) 通式⑴中之基Tl較好的是基-NHC(=〇H此處，該基之左 側之鍵表示鍵結於基q2)。 (A-7) 通式⑴中之基T2表示基-(cH2)m-C(=0)NH-(此處，該基 之左側之鍵表示鍵結於環A，m表示1或2); 作為丁2 ’較好的是基-ch2-c(=o)nh-(此處，該基之左側 之鍵表示鍵結於環A)。 (A_8) 通式（I)中之基Q3較好的是4-氯苯基、4-氟苯基、4-溴苯 基、5-氯π比啶-2_基、％溴吡啶-2_基、5_氟吡啶-2_基、5_氯 喧吩-2-基、5-溴噻吩-2-基以及5-氟噻吩-2-基。 (A-9) 作為上述（A)之情形時之通式（I)之較佳化合物，可列舉 129676.doc -21 - 200843751 适自由下述化合物所組成之群中之一種化合物或其藥理上 容許之鹽：2-[(5-氯吡啶_2-基胺甲醯基）曱基]_3_甲氧基 [反-4-(2-氧基吡咯啶-1-基）環己基]苯甲醯胺、2_[(5•氯吡 啶-2-基胺甲醯基）曱基]·3_甲氧基_N_[反_4_(2_氧基哌啶“-基）環己基]苯甲醯胺、2-[(5_氯吡啶-2-基胺甲醯基）甲基]一 3-甲氧基-N-[反-4-(3-氧基嗎啉_4_基）環己基]笨甲醯胺、％ 氯-2-[(5-氯吼啶-2-基胺甲醯基）甲基]_N_[反_4气3•氧基嗎 啉-4-基）環己基]苯甲醯胺、2_[(5_氯吡啶基胺甲醯基）曱 籲 基]氟[反_4-(3-氧基嗎啉-4-基）環己基]苯甲醯胺、4_ [(5-氯吼啶-2-基胺甲醯基）曱基]_5_曱氧基•[反_4_(3•氧基 嗎啉-4-基）環己基]間苯二曱醯胺酸以及氣咄啶_2_基 fe甲&&基）甲基]-5 -甲氧基[反-4-(2 -氧基。比略σ定_ 1 _基）環 己基]間苯二甲醯胺酸。 (Β)以下，說明Q為單鍵之情形時之通式⑴之取代基之 較佳態樣。 (Β-1) 籲 通式⑴中之基Q1較好的是4-C1〜C6烷基環己基、4-胺基 環己基、4-[Ν_單（C1〜C6烷基）胺基]環己基、4-[Ν，Ν-二 (C1〜C6烧基）胺基]環己基、4-[(Cl〜C6：)：完氧基羰基）胺基]環 己基、1，4-二氧雜螺[4,5]癸烧-8-基、派咬-4-基、1-C1〜C6 烷基哌啶-4-基、1-(鹵代C1〜C6烷基）哌啶-4-基、3-鹵代哌 咬-4-基、1-C1〜C6烧基_3_鹵代哌咬-4-基或代C1〜C6烧 基-3-鹵代哌啶-4-基、1-(C1〜C6烷氧基羰基）哌啶_4_基、1-(C1〜C6烷氧基羰基）-3- _代哌啶-4-基或1-C2〜C6烷醯基哌 129676. doc -22- 200843751 啶-4-基。 (B-2) 通式（I)中之環A較好的是苯環或咄啶環。 (B-3) 通式⑴中之Rl較好的是氫原子、鹵基以及C1〜C6烷氧 基；
Rl更好的是氫原子、鹵基以及C1〜C4烷氧基。 (B - 4) 作為通式（I)中之R2，較好的是氫原子、羥基、（：1〜(：6烷 C6烷氧基羰基； 氧基、羧基以及C1 R更好的是氫原子、羥基、C1〜C4烷氧基、羧基以及 C1〜C4烷氧基羰基； R2特別好的是氫原子 、羥基、 曱氧基以及羧基。 (B>5) €基-n(r3)c(=〇h此處，該基之 ’ R表不氯原子或曱基）。 通式（I)中之基丁】較好的是基- 左側之鍵表示鍵結於基Q2，R3 (B-6) 作為通式⑴中之基τ2，表示 表示基-(CH2)m-C(=0)NH-(此處，
之鍵表示鍵結於環八）。 (B-7)
129676.doc ‘的疋4'氣苯基、4_氟苯基、4-溴苯 溴。比啶-2-基、5-氟吼啶-2-基、5-氯 -23. 200843751 噻吩-2-基、5·溴噻吩_2_基以及％氟噻吩·2_基。 (Β-8) 作為上述（Β)之情形時之通式⑴之較佳化合物，可列舉 選自由下述化合物所組成之群中之任一種化合物或其藥理 上奋弄之鹽· 2-[(4-氯苯基胺甲醯基）曱基]_Ν•乂卜異丙基哌 啶-4-基）-3-甲氧基苯甲醯胺、2_[(5_氯吡啶_2_基胺甲醯基） 甲基]_N-(1-異丙基旅κ基）J·甲氧基苯甲醯胺、2_[(5_ 氯吡啶基胺甲醯基）甲基]-N-[反-4-(二甲基胺基）環己 基]-3-甲氧基苯甲醯胺、3_氯_2_[(4_氯苯基胺甲醯基）甲 基]-Ν-[反-4-(一甲基胺基）環己基]苯甲醯胺、3_氯_2_[(5_氯 吼唆-2-基胺甲酿基）曱基]_沭（1_異丙基哌啶基）苯甲醯 胺、3-氯-2-[(5-氣吼啶-2-基胺甲醯基）甲基]_n_[(3R，4S)-3- 氟異丙基哌啶基]笨甲醯胺、3-氯-2-[(5-氣吡啶-2-基 胺甲醯基）甲基]-N-[反(二甲基胺基）環己基]苯甲醯胺、 3-溴-2-[(5-氣吡啶-2-基胺曱醯基）甲基]_N_[反_4_(二曱基胺 基）¾己基]苯甲醯胺、夂氟_2_[(5_氯吡啶_2_基胺甲醯基）甲 基]善（1_異丙基旅咬|基）笨曱醯胺以及4_[(5_n定-2_ 基胺甲酿基）曱基異丙基^定冬基）·5_甲氧基間苯二 曱醯胺酸。 作為通式（I)之較佳化合物，可列舉選自由下述表丨以及 表2之化合物所組成之群中之任一種化合物或其藥理上容 許之鹽。 129676.doc 24- 200843751 [表i]
129676.doc -25- 200843751 [表2]
於本發明之通式（I)所表示之化合物具有胺基等鹼性基之 情形時，可根據需要製成醫藥上容許之鹽。作為此種鹽， 例如可列舉：氫氟酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽等 氫鹵酸鹽；硝酸鹽、過氯酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等無機酸 鹽；甲磺酸鹽、三氟曱磺酸鹽、乙磺酸鹽等低級烷磺酸 鹽；苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽等芳磺酸鹽；乙酸鹽、蘋果 129676.doc -26- 200843751 酸鹽、反丁烯二酸鹽、丁二酸鹽、擰檬酸鹽、酒石酸鹽、 草酸鹽、順丁烯二酸鹽等有機酸鹽；以及鳥胺酸鹽、麵胺 酸鹽、天冬胺酸鹽等胺基酸鹽·，較好的是氫㈣鹽以及有 機酸鹽。X ’於通式⑴所表示之本發明化合物具有羧基等 [土之通常可形成鹼加成鹽。作為醫藥上容許 之鹽’例如可列| ^翁 J牛·鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽等鹼金屬鹽；鈣 鹽、鎂鹽等鹼土合屬豳.μ雜& > “屬風，鉍鹽專無機鹽；二苄基胺鹽、嗎 琳鹽、苯基甘胺酸、ρ装
妝馱烷基S曰鹽、乙二胺鹽、Ν_甲基葡糖胺 鹽、二乙胺鴎、二7 认你 "—乙胺鹽、環己胺鹽、二環己胺鹽、 Ν，Ν - —节基乙二胺Μ、- 7綠 ^ 孤一乙知鹽、Ν-节基-Ν-(2-苯基乙 氧基）胺鹽、π辰唪gg、 _ ^ ^ 甲鉍鹽、三（羥甲基）胺基甲烷鹽等 有機胺鹽；精胺酸鹽等胺基酸鹽等。 又，本發明之通式⑴所表示之化合物或其藥理上容許之 作為游離體或溶劑合物而存在。作為溶劑合物， 了1樂上可容許者則並無特別限^，具體而t，較好的 ::tr乙醇合物等。又，於通式⑴所表示之本發明化 : 子：乳原子之情形時，可成為沭氧化物，該等溶劑 。及N-乳化物亦包含於本發明之範圍内。 以通式（I)所表示之本發 物或其樂理上容許之鹽， 根據取代基之種類或組合， g ^ . 了存在·順式體、反式體等幾 何/、構物，1H-四唑-5-基I#、 2H-四唑-5-基體等互變異構 物，或d體、丨體等光學昱 ^ ^ , 4, 、冓勿專各種異構物，本發明之化 &物於未特別限定之情形時，亦包含 體異構物及任意比率之唁等 ^ ^ 以寺異構物及立體異構物混合物。 129676.doc -27- 200843751 又’本發明亦包含：於生物體内之生理條件下由酶或胃 酸等引起之反應而轉化為本發明之醫藥組合物之有效成分 即化合物（I)的化合物，即，由酶引起氧化、還原、水解等 而轉化為化合物（I)之化合物，或由胃酸等引起水解等而轉 化為化合物（I)之「醫藥上容許之前驅藥化合物」。 作為上述「醫藥上容許之前驅藥化合物」，於化合物⑴ 中存在胺基之情形時，可列舉：該胺基經醯化、烷化、磷 酸化之化合物（例如，該胺基經二十醯化、丙胺醯化、戊 基胺基羰基化、（5-甲基-2-氧基-1,3-二氧雜環戊烯基）曱 氧基羰基化、四氫呋喃化、咄咯啶基曱基化、特戊醯氧曱 基化、第三丁基化之化合物等）等；於化合物⑴中存在羥 基之情形時，可列舉··該羥基經醯化、烷化、磷酸化、硼 酸化之化合物（例如，該羥基經乙醯化、軟脂醯化、丙醯 化、特戊醯化、丁二醯化、反丁烯二醯化、丙胺醯化、二 甲基胺基甲基羰基化之化合物等）等。又，於化合物⑴中 存在羧基之情形時，可列舉··該羧基經酯化、醯胺化之化 合物（例如，該羧基經乙酯化、苯酯化、羧基曱酯化、二 甲基胺基曱酯化、特戊醯氧甲酯化、乙氧基羰氧基乙酯 化、醯胺化或甲基醯胺化之化合物等）等。 本兔明之化合物之别驅藥可藉由眾所周知之方法自化合 物⑴製造。又，本發明之化合物之前驅藥亦包含：廣丨書 店1990年刊「醫藥品之開發」第7卷分子設計163頁〜198頁 中揭示的於生理條件下轉化為化合物（1)者。 以下，就本發明之二醯胺衍生物之製造方法加以說明， 129676.doc -28- 200843751 但並不受該方法任何限定。 本發明之二醯胺衍生物、其鹽及該等之溶劑合物，可藉 由已知之通常之化學反應之組合而製造，以下說明代表性 之合成法。 再者，於合成本發明之二醯胺衍生物時，於需要保護氣 原子私基、魏基等取代基之情形時，可藉由可於需要時 除去之通常眾所周知之保護基而加以保護，該等保護基可 於需要時藉由以下之通常之化學方法而除去。 又，合成本發明之二醯胺衍生物所必需之原料化合物， 可於市場上獲得或藉由通常之合成法獲得，代表性之原料 化口物之製造方法示於參考例。進而，本發明之二醯胺衍 生物之原料化合物可藉由應用參考例所例示之方法而合 成。 以下，就氮原子、羥基、羧基等取代基之保護基及脫保 護之方法加以敍述。 作為胺基、烧基胺基中之氮原子之代表性保護基，可列 舉· S&基型保護基、芳基甲基型保護基及芳基續醯基型保 護基。作為醯基型保護基，可列舉：乙醯基等院醯基，苯 甲醯基等芳醯基，甲氧基羧基、乙氧基幾基、第三丁氧基 羰基等烷氧基羰基’及节氧基羰基、對曱氧基苄氧基羰 基、對（或鄰）硝基节氧基幾基等芳基甲氧基幾基等。作為 芳基甲基型保護基，可列舉：节基、三苯基甲基等芳基甲 基，作為芳基俩基型保護基，可列冑：2,4·二硝基苯錯 醯基、鄰硝基苯磺醯基等芳基磺醯基。 129676.doc -29- 200843751 典該：保護基之脫保護之方法，根據所採用之保護基之化 學性質而有所不同’，於㈣基1氧絲基或芳醯 基等醯基型保護基時，可藉由使用氫氧㈣、氫氧化納或 ^氧化料驗金屬氫氧化物等之水解而進行絲護。又， 第-丁 H炭基或對甲氧基节氧基幾基等取代甲氧基幾基 型保護基，可藉由使用適當之酸，例如使用乙酸、鹽酸、
氫漠酸、硫酸、鱗酸、三I乙酸（TFA)、三氣甲石黃酸或組 合使用該等酸而除去。节氧基幾基、對甲氧基节氧基M ，、對（或鄰）硝基节氧基幾基等芳基甲氧基幾基或节基等 芳基曱基’可藉由使用鈀碳觸媒之催化還原而除去。又， 节基亦可藉由於液氨中使用金屬鈉之伯奇還原（Birch reduction)而除去。三苯基甲基可藉由使用適當之酸，例 如使用甲酸、乙酸、鹽酸、氫漠酸、硫酸、麟酸、三氣乙 鲛（TFA)、二氟曱磺酸、或組合使用該等酸而除去。又， -苯基曱基可藉由於液氨中使用金屬鈉之伯奇還原而除 去，亦可藉由使用鈀碳觸媒之催化還原而除去。2,4-二硝 基本續醯基、鄰硝基苯㈣基等芳基俩基可與硫醇乙酸 或丙胺等一級胺進行處理而除去。 又，一級胺基可藉由鄰苯二甲醯基等醯亞胺型保護基加 以保護，該保護基可藉由肼、二甲基胺基丙胺等而除去。 .朵之氮原子可藉由苯續醯基、以4醯基、乙絲、三 氟乙醯基等加以保護，該等保護基可藉由使用氫氧化納、 氫氧化鋰、氫氧化鉀等鹼金屬氫氧化物等之水解而除去。 作為羥基之適當保護基，可列舉：醯基型保護基、'醚型 129676.doc -30- 200843751 表性之醯基型保護基，可列舉：乙醯基等 :::…本甲醯基等芳醯基’作為醚型保護基，可列舉： ^基等方基甲基、第三丁基二甲基我基等三烧基石夕燒 基、四氫°㈣基等°該等保護基之除去根據 所知用之保護基之化學性質而有所不同。例如，院酿基及
Μ基等醯基可藉由使用氫氧化鐘、氫氧化納、氫氧化卸 寺鹼金屬氫氧化物等適當之驗之水解而除去。芳基甲基型 保護基可藉由使用鈀碳觸媒之催化還原而除去，第三丁基 一甲基石夕垸基等三烧基我基可藉由四丁基I化銨、氟化 鉋、氫亂酸等氟化鹽類而除去，甲氧基甲基、四氫吡 喃基等可藉由乙酸、鹽酸等而除去。χ，取代為芳基之羥 基可藉由甲基而保護，可藉由如氯化鋁、三溴化硼、三溴 化石粦之路易斯酸，三甲基碘矽烷，溴化氫等而除去。 羧基可藉由酯化而保護。甲酯、乙酯等藉由氫氧化鋰、 氫氧化鈉、氫氧化鉀等鹼金屬氫氧化物等適當之鹼進行水 解即可，第三丁酯可藉由以三氟乙酸（TFA)或鹽酸進行處 理而除去。又，苄基等芳基甲基型酯可藉由使用鈀碳觸媒 之催化還原而將芳基曱基除去。 另外’關於保護基之選擇、保護基之導入及除去條件 荨’可參考例如Protective Groups in Organic Synthesis(T. W· Green and Ρ· G· M，Wuts，John Wiley & Sons，Inc.，New
York，1991)等之總論書中揭示之文獻。 以下，就本發明之衍生物（I)之製造方法加以說明。 [化3] 129676.doc •31 - 200843751
[製造方法i] 通式（I)中之 T1 為-N(R3)C(=0)-基、T2 為-(CH2)m-C(=0)NH-基、m=l或2之下述通式（Ie) [化4]
(Ie) 所表示之化合物、其鹽、或該等之溶劑合物例如可藉由 下述方法製造。
129676.doc -32 - 200843751 [化5]
R R2 Q1 - Q^-N - R3 ΑΊ ^ (33)H
1) Ac20
II 2) Q-N^P H〇-Cx (CH2)m~c~N-Q3 Q-Q~N~C (CH2)m~c^N_〇3 (16) 0 H 釦、〇 H ^ (32) (Ie)
(式中，m1表示0或1，m表示，p2表示羧基之保護基， X表示溴基、氯基等i基，A、Q1、q2、q3、r1、r2以及 R3表示與通式（I)相同者） 二缓酸（29)可藉由如下方法製造：《(26)i化而製造 函化物（27) ’將其氰化而製造腈（28)，使腈（28)進行水解反 應。又，一叛酸(29)亦可藉由如下方法製造：藉由過破酸 =使化合物⑽之碳·碳雙鍵斷裂而製造自旨⑼，使醋脫保 護。本發明之化合物 I ) 了稭由如下方法製造··自二羧酸 (9)!由分子内酸酐 妝（16)進行處理而製造羧酸（32)， 129676.doc -33- 200843751 使羧酸（32)與胺（33)進行縮合。 就將醋（26) ®化而製造_化物（27)之方法加以說明。 鹵化物（27)例如可藉由如下方法製造··於四氯化碳等惰 性溶劑中，於過氧化苯甲醯等自由基起始劑之存在下，於 0C〜100 C下與N-溴代丁二醯亞胺（NBS)等鹵化劑進行反 應。作為A化劑，除K溴代丁二醯亞胺（NBS)以外，亦可 列舉N-氯代丁二醯亞胺⑺以）、溴、碘、氯、硫醯氯等， 作為自由基起始劑，可列舉過氧化苯曱醯、2,2，_偶氮二異 丁腈（AIBN)等。作為鹵化反應之反應條件，將化合物（26) 與上述鹵化劑於適當之惰性溶劑中，組合〇使用自由基起 始劑、Π)進行光照射、或者Hi)於高溫下加熱之條件即 可。本反應中所使用之惰性溶劑，較好的是四氯化碳、二 氯甲烷、二氯乙烷、氣仿等_化烴系溶劑，亦可使用苯、 1，2-二氯苯等芳香族烴系溶劑或乙腈等。 腈（28)例如可藉由使鹵化物（27)於含水第三丁醇等溶劑 中與氰化鈉等氰化試劑於〇。(：〜15〇。(：下反應而製造。本反 應中所使用之氰化試劑，除氰化鈉以外，例如亦可列舉： 氰化鉀、氰化鋰等鹼金屬氰化物，氰化苄基三甲基銨、氰 化四乙基銨等有機銨氰化物等。又，於氰化反應中，為了 加速反應，可使用相間轉移觸媒或18_冠_6等冠醚。於本氰 化反應中使用金屬氰化物之情形時，作為反應溶劑，較好 的疋N，N- 一甲基甲醯胺（dmf)、N，N-二甲基乙醯胺 (DMA)、N_甲基吡咯啶_2_酮等醯胺系溶劑，四氫呋喃 (THF)、1，2·二甲氧基乙燒、二雜等_系溶劑，第三丁醇 129676.doc -34- 200843751 等醇系溶劑，二曱基亞砜（dmso)、.環丁颯等亞碾系溶 劑，以及乙腈。
一叛酸（29)例如可使腈（28)於濃鹽酸中於5〇。〇〜1〇〇。(；下 進行水解而製造。又，二羧酸（29)例如可藉由如下方法製 造·於含水乙腈、含水四氯化碳等含水混合溶劑中，以氯 化釕（3)作為觸媒，使化合物（3〇)與過碘酸鈉於-1(rc〜5〇c>c 下進行反應後，例如於酯（3 υ為苄酯之情形時，於1〇%鈀 石反等金屬觸媒存在下，進行催化還原。又，於酯（31)為曱 酯或乙酯之情形時，可使用氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化 鉀等鹼金屬氫氧化物等適當之鹼進行水解而製造二羧酸 (29) ，於酯（31)為第三丁酯之情形時，可藉由以三氟乙酸 (TFA)或者鹽酸進行處理而製造二羧酸。作為化合物 (30) 之碳-碳雙鍵之斷裂反應，可列舉：使用觸媒量之過錳 酸鉀與過剩量之過碘酸鹽之方法、使用18_冠等冠醚之方 法、於四級銨鹽等相間轉移觸媒存在下使用過錳酸鉀之方 法、或於臭氧氧化後以亞氯酸鈉等氧化劑進行處理之方法 等，根據化合物選擇適當之方法即可。 羧酸（32)例如可藉由如下方法製造：實施將三緩酸（29) 與乙酸酐等脫水劑於6〇。(：〜⑽。c下進行處理之分子内酸野 形成反賴，將其於四氫吱喃（THF)等惰性溶劑中與胺 ()於20。100C下進行處理。於本分子内酸酐形成步驟 中例如可使用二氟乙酸酐等酸軒，乙酿氯、氧氯化鱗、 甲«氯、亞硫醯氯等㈣化物，N界二環己基碳二亞 胺_等縮合劑等代替乙酸野。作為與胺(16)之反應中 129676.doc -35- 200843751 所使用之惰性溶劑，可列舉四氫呋喃（THF)、12二甲氧基 乙烧、二你等㈣m甲苯等芳香族’㈣溶= n’n-二甲基甲醯胺(DMF)、N，N•二甲基乙酸胺(dma)、n_ 甲基0叫咬-2_嗣等酿胺系溶劑，二氯甲燒、二氯乙燒、氯 仿等_化煙系溶劑，乙腈；根據情形亦可使用二甲基亞硬 (DMSO)、環丁礙等亞礙系溶劑等。 土 本發明之化合物⑽可藉由錢酸（32)與胺（33)缩合 造。 、
作為使羧酸（32)與胺（33)縮合之縮合劑，可列舉NN,二 環己基碳二亞胺（DCC)或者L乙基·3_(3_二甲基胺基丙基一） 碳二亞胺鹽酸鹽⑽C)等。該縮合反應中，亦可添加觸媒 ΐ〜化學計量之N-羥基苯并三唑（H〇m)。 作為縮合反應中所使用之溶劑，可列舉：二氯甲烷、氣 仿、四氯化碳等鹵化烴系溶劑，四氫呋喃(thf)、&二甲 乳基乙n烧等醚系溶劑，$、甲苯等芳香族煙系溶 劑’ Ν，Ν·二曱基甲醯胺（DMF)、N，N_二甲基乙醯胺 (DMA)、N-曱基吡咯啶_2_酮等醯胺系溶劑；亦可使用二甲 基亞硬（DMSQ)、環丁衫亞礙或者❹基系溶劑，丙 酮、甲基乙基酮等酮系溶劑等。 、如此'造之本發明化合物⑽，可藉由眾所周知之方 去例如萃取、沈殿、分級層析、分段結晶化、再結晶等 進行單離、精製。X，本發明化合物之鹽可藉由進行通常 之成鹽反應而形成所需之鹽。 又’於本發明化合物⑴或製造之中間體具有不對稱碳之 129676.d〇i -36- 200843751 情形時，存在光學異構物.該等光學異構物，可藉由與適 當之鹽進行再結晶之分段再結晶（鹽分離）或管柱層析法等 常法，而單離、精製各異構物。作為自消旋物分離光學異 構物之方法之參考文獻，可列舉j, Jacques等人之 「Enantiomers, Racemates and Res〇Iuti〇n，J〇hn Wiiey A" Sons，Inc.」° 本發明之二醯胺衍生物顯示強力之活化凝血因子x(FXa) 之抑制作用，因此可用作用於包含人類之哺乳類之醫藥， 尤其可用作FXa抑制劑、凝血抑制劑、血栓或栓塞之預防 劑及/或治療劑、血栓性疾病之預防藥及/或治療藥，進而 可用作腦梗基、腦栓塞、心肌梗塞、心絞痛、肺栓塞、伯 格氏病、深部靜脈血栓症、全身性血管内凝血綜合症、人 工瓣膜/關節置換後之血栓形成、血流重建後之血拴形成 及再閉塞、多器官功能障礙綜合症（M〇DS)、體外循環時 之血栓形成或採血時之血液凝固之預防劑及/或治療劑。 含有以通式（I)所表示之本發明化合物之醫藥組合物，可 根據投予法而選擇適當之製劑，可利用通常使用之各種製 劑之製備法而製備。 將以通式（I)所表示之本發明化合物作為主劑之醫藥組合 物向甫礼動物（尤其是人類)投予之情形時，彳全身或局部 地經口或非經口投予。 作為經口用之醫藥之形態，可列舉：錠劑、丸劑、散 顆粒劑、膝囊劑、水劑、懸浮劑、乳劑、糖漿劑、醜 劑等。該等形態之醫藥通常製備為：以通式⑴所表示之本 129676.doc -37- 200843751 發明化合物為主劑，並與作為藥學六 、 /、于丄谷纤之添加物 劑、賦形劑或載體進行混合而形成之醫藥組合物。醫= 合物之製備可使用藥學上容許之稀釋劑、賦形劑或載體: 或除該等之外，亦可❹視f要而適當選自任意適當之率 學上容許之黏合劑、崩解劑、潤滑劑、膨潤劑、增潤劑： 包覆劑、塑化劑、穩定劑、防腐冑、抗氧化劑、著色劑、 助溶劑、m洋劑、乳化劑、甜味劑、保存劑 潤劑等中者，依據常法進行。 ‘ 作為非經口用之醫藥之形態，可列舉：注射劑、軟春 劑、凝膠劑、乳劑、敷劑、黏附劑、氣霧劑、吸入劑、； 霧劑、滴眼劑、滴鼻劑、栓劑、吸入劑等。該等形能之 藥通常製備為：以通式⑴所表示之本發明化合物為㈣商 亚與作為樂學上容許之添加物之稀釋劑、賦形劑或載體進 打混合而形成之醫藥組合物’醫藥組合物之製備可使用率 學上容許之稀釋劑、賦形劑或載體，或除”之外，亦可 使用視需要而適當選自任意適#之藥學上容許之穩定劑、 防腐劑、助溶劑、保濕劑、保存劑、抗氧化劑、調味劑、 谬化劑、中和劑、助溶劑、緩衝劑、等張劑、界面活性 劑、著色劑、緩衝化劑、增黏劑、濕潤劑、填充劑、促吸 收劑、懸浮劑、黏合劑等中者，依據常法進行。 作為關於上㈣學上容許之賦形劑之參考讀，例如可 列舉：「Handb00k of ph_aceuticai 以咖灿，— E_〇n，（l994)，EditedbyA 〗侧 又’作為關於上述藥學上容許之載體或稀釋劑之參考文 129676.doc -38- 200843751 獻，例如可列舉：「Remingt〇n，s pharmaceutical Sciences Mack Publishing Co· (Α· R，Germaro edit. 1985)」。 通式（I)所表示之本發明之化合物、其鹽或該等之溶劑合 物之投予量，根據症狀、年齡、體重、組合投予之藥劑之 種類或投予量等而有所不同，於用作人體用醫藥之情形 4，以化合物⑴之換算量計，成人一人一次之投予量為 0·1 mg〜1000 mg之範圍，較好的是1 mg〜200 mg之範圍， 更好的是5 mg〜1〇〇 mg之範圍。又，作為動物用之投予 量，根據投予目的（治療或預防）、需治療之動物之種類或 大小、感染病原菌之種類、程度而有所不同，作為一曰 量，通常動物之體重每i kg之投予量為〇 3 ， 較好的是0.5 11^至100 mg之範圍。該一日量係對全身或局 部進行一日一次至數次的經口或非經口投予，或於一日j 小時〜24小時之範圍内向靜脈内持續投予。又，視需要一 曰量可超出上述量。 含有本發明化合物之醫藥， 成 ，較理想的是作為化合物而對
本發明亦包含上述疾病之防止方法及/或 治療方法，其 特徵在於投予本發明化合物或其鹽。 之. mg
本發明亦包含本發明化合物 用途，其係用於製造上述醫藥。 [實施例] 129676.doc -39· 200843751 繼而，列舉實施例詳細說明本發明，但本發明並非限定 於此。 紅外線光譜（IR)係使用11^&(：111 270-30 spectrometer 或 Horiba FT-720 (S. T. Japan Durascope (Diamond/KRS-5)) 9 藉由KBr壓片法或ATR (attenuated total reflectance，衰減 全反射）法進行測定。元素分析係藉由Perkin-Elmer CHNS/0 2400 (Π)、MITSUBISHI CHEMICAL XS-100、或
DIONEX DX-320進行測定。質量（MS)分析係使用JEOL JMS-AX505W (EI，FAB，Cl)、JEOL JMS-700 (EI，FAB，FD， Cl)、Agilent Technologies Agilent 1100 series LC/MSD、 PE SCIEX API150EX (ESI)及 Micromass LCT (FAB)、或 JMS-T100LP AccuTOF LC-plus。熔點係使用 Yanagimoto micro溶點測定器進行測定，值均未校正。核磁共振波譜 (NMR 5 nuclear magnetic resonance)係使用 JEOL JNM_ EX400進行測定，無特別說明之情形時係指質子NMR^H-NMR)，内部標準係使用四曱基矽烷。又，1H-NMR之多重 性係指 s = singlet、d=doublet、t=triplet、q=quartet、 m=multiplet、及br s=broad singlet。管柱層析法中所使用 之石夕膠係使用E-Merck公司之Kiesel-gel 60(粒度 0.060〜0.200 mm) 〇作為快速管柱層析法系統，使用山善之 High Flash 系統。又，薄層層析法（TLC，thin layer chromatography)之板係使用 E-Merck 公司製造之 Kieselgel 60F254 0 又，本說明書中使用以下之表3及表4所示之略語。 129676.doc •40- 200843751 [表3] AIBN 2,2’-偶氮二異丁腈 A1C13 氯化鋁 Boc20 二碳酸二第三丁酯 'BuOK 第三丁氧基鉀 GDI 羰基二咪唑 CDC13 氘代氯仿 CD3OD 氘代甲醇 DBU 1，8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7·烯 DCC 风^"二壤己基碳二亞胺 DIEA 二異丙基乙胺 DMAP 4-(N，N-二甲基胺基)吡啶 DMA N，N-二甲基乙醯胺 DMF N，N-二甲基甲醯胺 DMSO 二曱基亞礙 DMSO-d6 氘代二甲基亞砜 DPPA 豐氮碟酸二苯酉旨 [表4] EDC 1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽 醚 二乙醚 HOBt 1-經基苯并三嗅 HPLC 南效液相層析法 IPE 異丙醚 k2co3 碳酸鉀 LiOH 氫氧化锂 MgS〇4 硫酸鎂 NaCl 氯化納 Ν^2〇〇3 碳酸納 NaHCOs 碳酸氫鈉 NaOH 氫氧化鈉 Na2S04 硫酸鈉 NBS N-溴代丁二醯亞胺 NCS N-氯代丁二醯亞胺 TEA 三乙胺 TFA 三氟乙酸 THF 四氫吱口南 TLC 薄層層析法 129676.doc -41 - 200843751 [參考例1] (2-胺基吼啶-3-基曱基）胺基曱酸第三丁酯 於氫化鋰鋁（330 mg)之丁 hF(50 ml)懸浮液中，於冰浴冷 卻下添加2-胺基於驗醯胺（274 mg)，於室溫下攪拌3〇分鐘 後，加熱迴流一整夜。放置至室溫後，於反應液中依次添 加5當量NaOH水溶液、水及5當量NaOH水溶液。於室溫下 攪拌2小時後，於反應液中添加無水MgS〇4，使不溶物通 過矽藻土而過濾。於減壓下濃縮濾液，於所得油狀物質之 THF(5 ml)溶液中添加Boc20(437 mg)，於室溫下授拌2小 時。於減壓下餾去溶劑，將殘渣以矽膠層析法（曱醇：二 氯甲烧=2 : 23)進行精製，獲得標題化合物（23〇 mg)。 H-NMR (CDC13) δ: 1·45 (9H，s)，4.20 (2H，d，J=6.3 Hz)， 4.92 (1H，br s)，5·25 (2H，br s)，6·57 (1H，dd，J=7.3，5·6 Hz)，7·26 (1H，dd，J=7.3，1·7 Hz)，7·99 (1H，dd，J=5.6，1·7
Hz)。 MS (ESI) m/z: 224 (M+H)+ 〇 [參考例2] {2_[(5·甲基-4,5,6,7-四氫噻唑幷[5,4_c]吡啶羰 基）胺基]吡啶-3-基甲基}胺基甲酸第三丁酯 將5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑幷[5,4_c]吡啶甲酸鹽酸鹽 (WO2004/058715)(469 mg)懸浮於亞硫醯氯（1〇 ml)中。加 熱迴流1小時後，於減壓下濃縮。於所得固體中，於冰浴 冷卻下添加吡啶（10 ml)及參考例丨之化合物（223 mg)之二 氯曱烷（10 ml)溶液。於室溫下攪拌一整夜後，於5〇t下攪 拌一整夜。於該反應液中再次追加自5_曱基_4,5,6,7_四氫 噻唑幷[5,4-c]吡啶-2-甲酸鹽酸鹽（469 mg)與亞硫醯氯（1〇 129676.doc -42- 200843751 ml)製備之醯氯，於室溫下攪拌3曰。於減壓下餾去溶劑， 於殘渣中添加二氯甲烷及飽和NaHC〇3水溶液而進行分 液。以飽和NaCl水溶液進行清洗，以無水1^七8〇4進行乾燥 後，於減壓下濃縮。以矽膠管柱層析法（曱醇：二氯曱烷 =2 · 23)進行精製，獲得標題化合物（2u mg)。 ]H-NMR (CDC13) δ: 1.45 (9Η, s)5 2.60 (3H? s)5 2.96 (2H5 br s)，3·05 (2H，br s)，3.86 (2H5 br s)，4·34 (2H，d，J=6，l Hz)， 5·59 (1H，br s)，7.24 (1H，dd，J=7.6, 4·9 Hz)，7·91 (1H，d， _ J=7·6 Hz)，8·39 (1H，d，J=4.9 Hz)，9.40 (1H，br s)。 MS (ESI) m/z: 404 (M+H)+ 〇 [參考例3] N-(4-胺基-2-甲基嘧啶_5_基甲基）_5_氯噻吩曱 醯胺 將4-胺基-5-胺基甲基曱基嘧啶鹽酸鹽（523 mg)及5_氯 嗟吩-2-甲酸（488 mg)溶解於DMF(15 ml)中，添加 HOBt(405 mg)、EDC(959 mg)及 ΤΕΑ(418 μΐ)，於室溫下攪 _ 掉42小時。於減壓下餾去溶劑，於殘渣中添加飽和 NaHC〇3水溶液及二氣甲烷。濾取不溶物，以水進行清 洗’獲付標題化合物（663 mg)。 H-NMR (DMSO-d6) δ: 2·28 (3H，s)，4·20 (2H，d，J=5.9 Hz)，6·71 (2H，br s)，7·19 (1H，d，J=4.2 Hz)，7·62 (1H，d， J=3.9 Hz)，7·91 (1H，s)，9.01 (1H，t，J=5.7 Hz)。 MS (ESI) m/z: 283 (M+H)+。 [參考例4] N_(2-硝基苄基）-5-氣嗟吩·2_曱酿胺 以與參考例3相同之方法，使2-硝基苄基胺與5_氯噻吩 129676.doc .43- 200843751 甲酸縮合而獲得標題化合物。 ^-NMR (CDCI3) δ： 4.81 (2H? d? J=6.6 Hz), 6.84-6.94 (1H5 br)，6.88(lH，d，J=3e9Hz)，7.26(lH，d，J=3.9Hz)，7.46-7·51 (1H，m)，7·61_7·67 (1H，m)，7·73 (1H，dd，J=7.7，1.3 Hz)，8·08 (1H，dd，Ju，ι·2 Hz)。 MS (ESI) m/z: 297 (M+H)+。 [參考例5] N-(2-胺基节基）_5_氯σ塞吩_2_甲醯胺 於參考例4之化合物（45 5 mg)之DMF( 10 ml)、水（5 ml)混 合溶液中，添加氯化鐵（3)(743 mg)、鋅粉（1·〇1 g)，加熱 迴流30分鐘。冷卻後，添加乙酸乙酯、飽和NaHC03水溶 液。使不溶物通過矽藻土而將其過濾除去。將濾液以飽和 NaCl水溶液、水進行清洗後，以無水Na2S04乾燥。於減壓 下餾去溶劑，將殘渣以矽膠管柱層析法（己烷：乙酸乙酯 =4 : 1->3 : 1—2 : 1)進行精製，獲得標題化合物（357 mg) 〇 ^-NMR (CDCI3) δ: 4.53 (2H? d, J-6.1 Hz), 6.23 (1H? br s)? 6.65-6.74 (2H，m)，6·87 (1H，d，J=3.9 Hz)，7·07-7·17 (2H， m)，7.22 (1H，d，J=3.9 Hz)。 MS (ESI) m/z: 267 (M+H)+。 [參考例6] 4-(3-氧基嗎啉-4-基）苯甲酸 於4-(3-氧基嗎啉-4-基）苯甲酸曱酯（W02004/ 058715)(1.21 g)之二氯甲烷（4〇 ml)溶液中，添加甲硫醚 (5.0 ml)及無水A1C!3(2.06 g) ’於至’皿下稅拌8小時。於減 壓下餾去溶劑，於殘渣中添加冰及稀鹽酸’濾取不溶物， 129676.doc -44 - 200843751 獲得標題化合物（1. 〇6 g)。 ^-NMR (CDCI3) δ: 3.83 (2H? t5 J=5.1 Hz), 4.06 (2H? t5 >5·1 Hz)，4·33 (2H，s)，7·46 (2H，d，J=8.5 Hz)，8·〇8 (2H， d，J=8,5 Hz)，12.35 (1H，br s)。 MS (ESI) m/z: 222 (M+H)+。 [參考例7] 4-(4-氰基苯基）-3-氧基哌嗪-i-甲酸第三丁酯 4 -（2-胺基乙基胺基）卡猜（Tetrahedron，2004，60 (25)， 5325)(891 mg)之二氯甲烷（25 ml)溶液中添加 Boc20(1.21 g) ’攪拌90分鐘。於反應液中添加無水MgS〇4，過濾除去 不溶物。於濾液中添加氣乙醯氯（44〇 μ1)及ΤΕΑ(781 μ1)， 攪拌40分鐘。進而追加氯乙醯氯（1〇〇 及τΕΑ(2〇〇 μΐ)， 繼續攪拌30分鐘。於反應液中添加飽和NaHC03水溶液使 之成為鹼性後，以二氯甲烷進行萃取，以無水MgS〇dfc 燥。於減壓下餾去溶劑，於殘渣中添加己烷，濾取不溶 物’獲得{2-[(2-氣乙醯基）-(4-氰基苯基）胺基]乙基}胺基甲 酸第三丁酯（1·9〇 g)。 於{2-[ (2-氣乙醯基）-(4-氰基苯基）胺基]乙基丨胺基甲酸第 二丁醋（1.90 g)之THF(50 ml)溶液中添加55%氫化鈉（27〇 mg)，於50°C下加熱攪拌1〇〇分鐘。於減壓下餾去溶劑，於 殘渣中添加冰水，以二氣曱烷進行萃取，以無水乾 燥。於減壓下餾去溶劑，將殘渣以矽膠管柱層析法（二氯 甲烧：甲醇=99 ••卜49: i—24: 1)進行精製，獲得標題化 合物（420 mg)。 W-NMR (CDC13) δ: 1·50 (9H，s)，3,77-3·83 (4H，m)，4 28 129676.doc -45- 200843751 (2H，s)，7·48 (2H，d，J=8.8 Hz)，7.70 (2H，d，J=8.8 Hz)。 MS (ESI) m/z: 302 (M+H)+。 [參考例8] 4-{2-[N-(第三丁氧基羰基）-N-(羧基甲基）胺基] 乙基胺基}苯曱酸 於參考例7之化合物（420 mg)中添加濃鹽酸（3 ml)，於 100°C下加熱攪拌50分鐘。冰浴冷卻反應液，以濃KOH水 溶液中和後，添加飽和NaHC03水溶液、THF(5 ml)及 Boc2〇(400 mg)，攪拌一整夜。添加！當量鹽酸而使之成為 酸性，以二氯甲烷進行萃取，以無水MgS04乾燥。於減壓 下餾去溶劑，於所得殘渣（680 mg)中添加濃鹽酸（4 ml)， 於l〇〇°C下加熱攪拌7小時。冰浴冷卻反應液，以Na2C03水 溶液使之成為驗性，添加Boc20(400 mg)，攪拌15小時。 添加乙酸乙酯而分離水層，添加1當量鹽酸使之成為酸 性，以乙酸乙酯進行萃取，以無水MgS04乾燥。於減壓下 餾去溶劑，濾取於殘渣中添加IPE/二氯甲烷（3/1，10 ml)而 析出之不溶物’獲得標題化合物（1 88 mg)。 1h_NMR (DMSO-d6) δ: 1·33，1.35 (total 9H, each s)，3.20_ 3,29 (4H，m)，3.87，3·89 (total 2H，each s)，6·59 (2H，dd， J-8·8，2.0 Hz)，7·66 (2H，d，J=8.8 Hz)，12·31 (1H，s)。 MS (ESI) m/z: 339 (M+H)+ 〇 [參考例9] 6-{[(2-氯乙氧基）乙醯基]胺基）於驗酸甲酯 於6-胺基菸鹼酸甲酯（ι·ι〇 g)之二氯甲烷（5〇 ^1)溶液 中’添加（2 -氣乙氧基）6¾^氣（1·7〇 g)及τεΑ(2·0 ml)，授拌 1小時。於反應液中添加水，以氯仿進行萃取後，將有機 129676.doc -46- 200843751 層=1#量鹽酸水溶液進行清洗。將有機層以無水Na2s〇4 乾爍’加以濃縮，將殘渣以矽膠層析法(己烷：乙酸乙酯 =4 . 1)進打精製，獲得標題化合物48幻。 Ή-NMR (CDC13) δ: 3.72-3.75 (2Η, m), 3.91-3.89 (2H, m)5 3.94 (3H, s), 4.20 (2H, s), 8.32 (2H, d, J=1.5 Hz), 8.94 (1H, t，J=1.6 Hz)，9.13 (1H5 s)。 [麥考例10](反-4-{[(2-{[(5-氯噻吩_2-羰基）胺基]甲基}苯 基）胺基]羰基}環己基)胺基甲酸第三丁醋 _ 於爹考例5之化合物（20〇 mg)之DMF(5 ml)溶液中，添加 反-4-第二丁氧基羰基胺基環己烷曱酸（219 mg)、 mg)、HOBt(l〇l mg，）、ΤΕΑ(156 μ1)，於室溫下攪掉 ％ 小 時。於反應混液中添加水，以氯仿進行萃取。將有機層以 無水NaJCU乾燥，加以濃縮。將殘渣以矽膠層析法（氯 仿：甲醇=97 : 3)進行精製，獲得標題化合物（396 mg)。 H-NMR (CD3OD) 6: 1.21-1.36 (2H9 m)? 1.44 (9H, s)5 1.59-1-68 (2H? m)5 1.97-2.02 (4H5 m)? 2.40-2.46 (1H5 m)? 3.32- 3·37 (1H，m)，4.47 (2H，s)，7·01 (1H，d，J=3.9 Hz)，7.16一 7·20 (1H，m)，7·29 (1H，m)，7.35-7.37 (1H，m)，7.51 (1H，d， J=3.9 Hz)，7·62-7·60 (1H，m) 〇 MS (ESI) m/z: 492 (M+H)+ 〇 [參考例11] 4-胺基-3-硝基苯曱酸曱酯 使4-胺基-3-硝基苯曱酸（2.0 g)懸浮於曱醇（2〇 mi)中，添 加亞硫醢氣（4 ml)，加熱迴流3小時。將反應液冷卻至 0°C，添加IPE(30 ml)進行攪拌。濾取析出物，獲得標題化 129676.doc -47- 200843751 合物（1·66 g)。 !H-NMR (CDC13) δ: 3·90 (3H，d，J=3.2 Hz)，6·42 (2H，br s)， 6,83 (1H，d，J=8.8 Hz)，8·00 (1H，dd，J=8,8，2.0 Hz)，8.85 (1H，d，J=2.0 Hz)。 [參考例12] 4-[(第三丁氧基羰基）胺基]=硝基苯甲酸甲酯 使參考例11之化合物（4.22 g)懸浮於THF(100 ml)中，冷 卻至0°C後，添加55%氫化鈉（2.35 g)，攪拌30分鐘。繼而 添加Β〇〇2〇(11·7 g)，於室溫下攪拌2小時後，添加水並以 乙酸乙酯進行萃取。將有機層以無水Na2S04乾燥，加以濃 縮後，添加IPE，濾取析出物，獲得標題化合物（4.41 g)。 'H-NMR (CDCI3) δ: 1.56 (9H? s)? 3.95 (3H? s), 8.23 (1H? dd，J=8.9，2.0 Hz)，8.69 (1H，d，J=8.9 Hz)，8·88 (1H，d， J=2.0 Hz)，9.88 (1H，s)。 MS (ESI) m/z: 593 (2M+H)、 [參考例13] 4-[(第三丁氧基羰基)胺基]-3-硝基苯甲酸 將參考例I2之化合物（1.0 g)溶解於THF(20 ml)及水（2 ml)中，添加LiOH(80 mg)，於室溫下攪拌8小時。於反應 液中添加1當量鹽酸水溶液（6 ml)，以乙酸乙進行萃取 後’將有機層以無水Na2S04乾燥。將其濃縮，於殘渣中添 加乙酸乙g旨、己烧加以溏取，獲得標題化合物（846 mg)。 'H-NMR (CDCI3) δ: 1.57 (9Η, s), 8.29 (1H5 dd, J=9.0, 2.2
Hz)，8·75 (1H，d，J=9.0 Hz)，8·96 (1H，d，J=2.2 Hz)，9·94 (1H，s)。 MS (ESI) m/z: 565 (2M+H)+。 129676.doc -48- 200843751 [參考例1 4] 2-胺基-4-硝基苯甲酸甲酉旨 以與參考例Π相同之方法，自4-硝基鄰胺基苯甲酸獲得 標題化合物。 H-NMR (CDC13) δ: 3.91 (3H，s)，6·41 (2H，br s)，6.83 (1H d，J=8.8 Ηζ)，8·00 (1H，dd，J=8.8，2.0 Ηζ)，8·85 (1H，d J=2.0 Hz)。 [參考例15] 2-[(第三丁氧基羰基）胺基]_‘硝基苯甲酸 於參考例14之化合物（820 mg)之THF(2〇 ml)溶液中，添 加 Boc20(1.3 7 g)、ΤΕΑ(880 μΐ)及 DMAP(5 0 mg)，於室溫下 攪拌4小時。於反應溶液中添加水，以乙酸乙酯進行萃取 後，將有機層以無水NajCU乾燥，加以濃縮而獲得粗製之 2-[(第三丁氧基羰基）胺基]-4-硝基苯曱酸甲酯（ΐ·72 g)。將 其溶解於THF(20 ml)及水（4 ml)中，添加LiOH(300 mg)， 攪拌14小時。於反應液中添加1當量鹽酸水溶液，以乙酸 乙酯進行萃取。將有機層以無水Na2S04乾燥後進行濃縮， 於殘渣中添加乙酸乙酯及己烷，濾取析出物，獲得標題化 合物（1.08 g)。 !H-NMR (CDCI3) δ: 1.57 (9H? s)? 8.28 (1H, dd? J=8.55 2.0 Hz)，8·75 (1H，d，Hz)，8·96 (1H，d，J=2.0 Hz)，9·94 (1H，s) 〇 [參考例16] (2-{[(2-{[(5-氣噻吩-2-羰基）胺基]甲基}苯基）胺 基]魏基}-5 -石肖基苯基）胺基曱酸第三丁酉旨 將參考例15之化合物（3 17 mg)溶解於二氯甲烧（7 ml)及 °比啶（1 ml)中，添加亞硫醯氯（1〇〇 μΐ)及DMF(1滴），攪拌2 129676.doc -49· 200843751 小時。於反應液中添加參考例5之化合物（2〇〇 mg)，攪拌 30分鐘後，添加飽和NaHCCh水溶液，以乙酸乙_進行萃 取。將有機層以無水NajO4乾燥後進行濃縮，將殘渣以矽 膠層析法（己烧：乙酸乙醋=3 : 7)進行精製，獲得標題化 合物（195 mg)。 W-NMR (DMSO-d6) δ: 1.48 (9H，s)，4.46 (2H，d，J=5.9 Hz)， 7.19 (1H，d，J=4.2 Hz)，7·26 (1H，m)，7·31-7·37 (2H，m)， 7.49 (1H，m)，7·67 (1H，d，J=4.2 Hz)，7.88 (1H，d, J=8.7 Hz)，8·26 (1H，dd，J=8.7, 2·1 Hz)，8·61 (1H，d，J=2，l Hz)， 9.18 (1H，t, J=5.9 Hz)，9·88 (1H，s)，10.49 (1H，s)。 MS (ESI) m/z: 531 (M+H)+。 [參考例17] 3-曱氧基-2-硝基苯甲醯胺 於3-甲氧基-2-硝基苯甲酸（1·97 g)之二氯甲烷（25 ml). 浮液中，添加草醯氯（1·40 ml)及DMF(2滴），加熱迴流1小 時。放置至室溫後，於減壓下餾去溶劑。將殘渣之乙酸乙 酯（50 ml)溶液，於冰浴冷卻下添加至含有28%氨水（2〇 ml) 之乙酸乙酯（80 ml)中，攪拌1小時。添加水進行分液，將 有機層於減壓下鶴去 >谷劑。將析出之粉末以水進行清洗， 於減壓下加以乾燥，獲得標題化合物（1 8〇 g)。 iH-NMR (DMSO-d6) δ: 3·89 (3H，s)，7·32 (1H，dd，J=7.8, 1·〇 Hz)，7.46 (1H，dd，J=8.3, 1·〇 Hz)，7·61 (1H，dd，卜8.3, 7·8 Hz)，7·69 (1H，br s)，8.17 (1H，br s)。 MS (ESI) m/z: 197 (M+H)+。 [參考例18] (2-胺基-3-曱氧基苄基）胺基甲酸第三丁酯 129676.doc -50- 200843751 於參考例17之化合物（1·00 g)之甲醇（loo ml)懸浮液中， 添加10%鈀複（含水50°/。’ 350 mg)。於氫氣環境下授拌3小 時後，過濾除去觸媒。於減壓下餾去濾液，將殘渣之 THF(30 ml)溶液，於冰浴冷卻下添加至含有氫化鋰鋁（841 mg)之THF(50 ml)中。撥摔10分鐘後，加熱迴流一整夜。 放置至室溫後，於反應液中依次添加5當量NaOH水溶液 (0.841 ml)、水（0.841 ml)及 5當量 NaOH水溶液（2·5 ml)。於 室溫下攪拌1小時後，於反應液中添加無水Mgs〇4，將不 溶物以矽藻土進行過濾。於減壓下濃縮濾液，於殘渔之 THF(20 ml)溶液中添加BoC2〇( 1 · 11 g)，於室溫下擾拌4小 時。於減壓下餾去溶劑，將殘渣以石夕膠層析法（己燒：乙 酸乙酯=2 : 1)進行精製，獲得標題化合物（895 mg)。 !H-NMR (CDC13) δ: 1·44 (9H，s)，3·85 (3H，s)，4·28 (2H，d， J=6.1 Hz)，4·83 (1H，br s)，6·65_6·72 (2H，m)，6·74_6·78 (1H，m)。 MS (ESI) m/z: 253 (M+H)+。 [參考例1 9] {3 -甲氧基-2·[(5 -曱基-4,5,6,7_四氫嘆唾幷[5,4_ c]吼啶-2-羰基）胺基]节基}胺基甲酸第三丁酉旨 以與參考例1 〇相同之方法，使參考例1 8之化合物與％甲 基-4,5,6,7-四氫噻唑幷[5,4-c]吡啶-2-甲酸鹽酸鹽縮合而獲 得標題化合物。 】H-NMR (CDC13) δ: 1.43 (9H，s)，2·63 (3H，s)，3·01 (2H，br s)5 3·09 (2H，br s)，3·84 (3H，s)，3·95 (2H，br s)，4.29 (2H， d，J=6.3 Hz)，5·50 (1H，s)，6.86 (1H，d，J=7.3 Hz)，7·12 129676.doc *51 - 200843751 (1H，d，J=7.6 Hz)，7.23-7.29 (1H，m)，8.78 (1H，br s)。 MS (ESI) m/z: 433 (M+H)+。 [參考例20] N-(2-胺基甲基-6-甲氧基苯基）-5-甲基_4,5,6 7_ 四氫σ塞嗤幷[5,4-c]Ab咬-2-甲醯胺鹽酸鹽 將參考例19之化合物（7〇〇 mg)溶解於二氯甲烷（1〇 中’添加4當量鹽酸二p号烧溶液（1 〇 ml)。於室溫下授掉 時後，於減壓下餾去溶劑。於殘渣中添加乙酸乙酯，渡取 固體，獲得標題化合物（593 mg)。 ]H-NMR (DMSO-d6) δ： 2.93 (3H? s)5 3.10-3.42 (2Η5 m) 3.44-3.74 (2Η，m)，3.89-3.97 (2Η，m)，4.35-4.87 (2Η，m) 7·16 (2H，d，J=8.3 Hz)，7.41 (1H，t，J=8,3 Hz)，8·34 (3H，br s)，1〇·〇8 (1H，s)，11.86 (1H，br s) o MS (ESI) m/z: 333 (M+H)+ 〇 [參考例21] 3-甲基-2-硝基苯曱酸第三丁酯 將3 -甲基硝基苯甲酸（1·8ι g)、2_第三丁基•二異 丙基異脲（2.80 g)及曱苯（10 ml)之混合物於60°C下授摔2小 時。於反應混合物中追加2-第三丁基-i，3-二異丙基異脈 (2.80 g)後，於6(TC下攪拌2小時。於減壓下餾去溶劑，於 殘渣中添加醚。過濾除去不溶物，將所得濾液於減壓下餾 去溶劑。以矽膠層析法（己烷：乙酸乙酯: )進行精 製，獲得標題化合物（1.99 g)。 ^-NMR (CDC13) δ: 1.54 (9H? s)? 2.34 (3Η5 s)? 7.40-7.46 (2Η，m), 7·77-7·82 (1Η，m)。 MS (ESI) m/z: 182 (M_tBu)+ 〇 129676.doc -52- 200843751 [參考例22] 5_異丙基-4,5,6,7-四氫嗟σ坐幷[5,4_c]n比σ定_2_甲 酸鹽酸鹽 於2-溴-5-異丙基-4,5,6,7-四氫嗟嗤幷[5,4-c]吼咬對甲苯 磺酸鹽（WO2003/000680)(lL3 g)之醚懸浮液中，添加飽和 NaHC〇3水 >谷液進行分液，將有機層以無水〇4乾燥。 於減壓下餾去溶劑，將所得油狀物質溶解於乾燥醚（丨5〇 ml)中。於-78°C下於該溶液中以10分鐘添加正丁基鋰（154 Μ己烧溶液，16·7 ml)。攪拌〗小時後，吹入二氧化碳氣體 _ (約5丨)，於_78°C下攪拌2小時。於室溫下攪拌3〇分鐘後， 於減壓下餾去溶劑。於殘渣中添加乙醇（5〇 ml)及1當量鹽 酉文乙醇溶液（55 ml)。濾取析出之粉末，加以乾燥而獲得標 題化合物（5.42 g)。 'H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.36 (6Η, d, J=6.6 Hz), 3.00-3.52 (3H, m), 3,60-3.81 (2H, m)’ 4·35、4 83 (2h，m)。 MS (ESI) m/z: 227 (M+H)、 [參考例23] 3-曱基-4-硝基苯甲酸乙醋 _於3-甲基-4-石肖基苯曱酸（1·82 g)之乙醇（4〇如）懸浮液 中，添加濃硫酸（0.40 ml)，加熱迴流17小時。於反應液中 添加NaHC〇3進行中和後，添加乙酸乙酯、水。以乙酸乙 酯進行萃取後，將合併之有機層以飽和NaCbK溶液進^清 洗，以無水NajCU乾燥。於減壓下餾去溶劑後，將殘洁以 矽膠管柱層析法（己烷：乙酸乙酯=1〇 : ^進行精製，獲得 標題化合物（2.00 g)。 &于
]H-NMR (CDC13) δ: 1.42 (3H，t，J=7.2 Ηζ)，2·63 (3H v ，s)， 129676.doc -53· 200843751 4·42 (2H，q，J=7·! HZ)，7.95-8.04 (3H，m)。 MS (ESI) m/z·· 2l〇 (m+H)+。 [參考例24] 2-{[(5_氯噻吩_2_羰基）胺基]甲基}苯甲酸甲酯 以與參考例3相同之方法，使2_胺基甲基苯甲酸甲酯9鹽 酸鹽與5-氯噻吩_2_甲酸縮合而獲得標題化合物。 ^-NMR (CDC13) δ： 3.95 (3Η, s), 4.73 (2H, d, J=6.6 Hz) 6.85 (1H，d，J=3.9 Hz)，7.22 〇H，d，㈣ 2 Hz)，7 37 (二’
吣 J=7.6, 1.2 Hz)，7·52 (1H，td，J=7 5,】2 Hz)，7 6i (出，/ J=7.3 Hz), 7.99 (in, dd? J=7.85 1.2 Hz) 〇 ，’ MS (ESI) m/z: 310 (m+H)+ 〇 [參考例25] 2-{[(5_氯噻吩_2_羰基）胺基]曱基丨笨曱酸 以與參考例6相同之方法’自參考例24之化合物獲 題化合物。 7 H-NMR (CDCl3-DMSOd6) δ: 4.76 (2Η, d, J=6.8 Hz), 7.23
(1H, d, J-3.9 Hz), 7.25 (1H, d, J=3.9 Hz), 7.30-7.40 (iH
[參考例26] 3-甲基-2_硝基苯曱 於3 -甲基-2-硝基苯曱酸（η.丨 -)5 7.49 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.56 (1H, d, 1=7.3 Hz), 7 7〇 (lH，brS)，8.〇3(1H，d，I=73Hz) 8 43_8 56 (iHbr)。 酸甲酯 g)之曱醇（150 ml)溶液中 添加濃硫酸（1，5〇ml)，加熱迴流2日。使反應液冷卻後， 於減壓下使之濃縮至一半左右之量，添加乙酸乙醋、飽和 NaHC〇3水命液。以乙酸乙酯進行萃取後，將合併之有機 層以飽和NaCl水〉谷液進行清洗。以無水叫抓乾燥後，於 減壓下顧去溶劑’獲得標題化合物(i4〇g)。 、 129676.doc .54- 200843751 ]H-NMR (CDC13) δ: 2.36 (3H? s)5 3.90 (3H? s), 7.40-7.53 (2H，m)，7·79、7·89 (1H，m) 〇 MS (ESI) m/z: 218 (M+Na)+。 [參考例27] 3-((E)-2-二甲基胺基乙烯基）-2-硝基笨曱酸 甲酯 於參考例26之化合物（14··〇 g)之DMF(72 ml)溶液中，添 加N，N_二甲基曱醯胺二曱基縮醛（12·5 ml)，於140°C下授 拌24小時。於減壓下濃縮反應液後，於殘渣中添加曱醇， 濾取固體，獲得標題化合物（8e54 g)。 !H-NMR (CDC13) δ: 2·85 (6H，S)，3·87 (3H，s)，4_92 (1H，d， J=13.4 Hz)，6·85 (1H，d，J=13.4 Hz)，7·27-7·33 (1H，m)， 7·52 (1H，dd，J=7.6, 1.2 Hz)，7·55 (1H，dd，J=8.1，1.2 Hz)。 [參考例28] 3-甲醯基-2-硝基苯曱酸甲酯 於參考例27之化合物（8.51 g)之THF( 100 ml)、水（1〇〇 ml)之混合溶液中，於冰浴冷卻下添加過碘酸鈉（2〇,9 g)， 於至溫下授拌2·5小時。過濾分離沈澱物後，於濾液中添 加飽和NaHC〇3水溶液。再次過濾分離所析出之結晶後， 以乙酸乙S旨進行萃取，將合併之有機層以飽和NaHc〇3水 溶液進行清洗。以無水他4〇4乾燥後，於減壓下餾去溶 剤。將殘渣以矽膠管柱層析法（己烷：乙酸乙酯=6 : 4 · 1—2 :丨）進行精製。於粗精製物之乙酸乙酯（30 ml) /合液中添加己烷㈠〇 ml)，於室溫下攪拌ι3小時。濾取固 體’獲得標題化合物（3,73 。 lH_NMR (CDC13) & 3.95 (3H，s)，7·77 (1H，t，J=7.8 Hz)， 129676.doc •55- 200843751 8·18 (1H，dd5 J=7,8, 1·5 Hz)，8.28 (1H，dd，J=7.8, 1.5 Hz)， 9·98 (1H，s)。 [參考例29] 3-((E)-2-第三丁氧基羰基乙烯基）-2-硝基苯甲 酸甲酯 於二乙基膦醯基乙酸第三丁酯（4.21 g)之THF(35 ml)溶液 中’於0 C下添加55%氫化納（675 mg)，於〇°C下攪拌30分 鐘。於反應液中添加參考例28之化合物（2,97 g)之THF(40 ml)、DMF(3 ml)混合溶液，於〇°c下攪拌30分鐘，於室溫 下攪拌30分鐘。於反應液中添加飽和Naci水溶液、乙酸乙 醋。以乙酸乙酯進行萃取後，將合併之有機層以飽和NaC1 水溶液進行清洗，以無水NadO4乾燥後，於減壓下餾去溶 劑。將殘渣以石夕膠管柱層析法（己烧：乙酸乙酯=5 : 1—4 : 1—3 : 1)進行精製，獲得標題化合物（3 7() g)。 W-NMR (CDC13) δ: 1.52 (9H，s)，3·92 (3H，s)，6·42 (1H，d， J=15,9 Ηζ)，7.45 (1Η，d，J=15,9 Ηζ)，7.55-7.62 (1Η，m)， 7.84 (1H? dd? J=8.15 1.2 Hz), 8.02 (1H? dd? J=7.7? 1.2 Hz) 〇 MS (ESI) m/z: 330 (M+Na)+。 [參考例30] 3-((E)-2-第三丁氧基羰基乙烯基卜2-硝基笨 曱酸 於參考例25之化合物（3.65 g)之二氯曱烷（2〇 ml)溶液 中，添加TFA(10 ml),於室溫下攪拌16小時。濾取所析出 之固體，以己烷進行清洗，獲得標題化合物（2 82 g)。 ^-NMR (CDsOD) δ： 3.89 (3Η, s), 6.65 (1Η, d, J=15.9 Hz), 7.46 (1H，d，J=15.9 Hz)，7.68-7.75 (1H, m)，8.07 (1H，dd 129676.doc -56- 200843751 J=7.7, 1.3 Ηζ)，8·13 (1H，dd，J=8,0, 1·3 Hz)。 MS (ESI) m/z: 250 (M-H)-。 [參考例31] 3-{(E)-2-[(4-氯苯基）胺曱醯基]乙烯基卜2_硝基 苯甲酸曱酯 於參考例30之化合物（601 mg)中添加亞硫醯氯（6.〇 mi)、 DMF(約〇·〇2 ml)，加熱迴流3小時。使反應液於減壓下濃 縮後，將殘渣製成THF(6 ml)溶液，添加4-氯笨胺（353 mg)、ΤΕΑ(500 μΐ)，於室溫下攪拌4小時。濾取所析出之 _ 固體。將濾液濃縮後，以二氯曱烧清洗殘渣，與濾取之固 體一併於甲醇中攪拌14小時。濾取不溶物而獲得標題化合 物（701 mg)。 !H-NMR (DMSO-d6) δ: 3·87 (3H，s)，6·96 (1H，d，J=15 4 Hz)，7·34 (1H，d，J=15.4 Hz)，7·41 (2H，d，J=9.〇 Hz)，7·72 (2H，d，J=9.0 Hz)，7.86 (1H，t，J=7.8 Hz)，8·〇9 (1H，dd， J=7.8，1·1 Hz)，8.14 (1H，dd，J=7.8，1·1 Hz)，ΐ〇·56 (1H， s) 〇 _ MS (ESI) m/z·· 361 (M+H)+。 [參考例32] 2-胺基-3-{2-[(4-氯苯基）胺甲醯基]乙基}苯甲 酸甲酯 於參考例31之化合物（6M mg)之二呤烷（65 ml)懸浮液 中’添加10%|£碳觸媒（75 mg)，於氫氣條件下於室溫下授 拌15小時。過濾分離觸媒後，使濾液於減壓下濃縮。將殘 渣製成DMF(6.0 ml)、水（2·〇 合溶液，添加氯化鐵3 (808 mg)、鋅粉（1·19 g)，於80°C下加熱攪拌5分鐘。冷卻 129676.doc -57- 200843751 後’於反應液中添加乙酸乙酯，過濾分離不溶物。於濾液 中添加飽和NaHC〇3水溶液，過濾分離不溶物後，以乙酸 乙酯進行萃取。將合併之有機層以飽和NaC丨水溶液清洗 後，以無水NajCU乾燥，於減壓下餾去溶劑。將殘渣以矽 膠管柱層析法（己烷：乙酸乙酯=4 : 1 —3 ·· 1 —>2 : 1)進行精 製，獲得標題化合物（337 mg)。 ]Η.ΝΜΚ (CDC13) δ: 2.67 (2H? t5 J=7.2 Hz)? 2.96 (2H t >7·2 Hz)，3·87 (3H，s)，6.00-6.21 (2H，bT)，6.57-6.65 (1H m)，7.14 (1H，br s)，7·20 (1H，br d，J=7.3 Hz)，7.26 (2H d 5 Vi 5 J一8·8 Hz)，7·39 (2H，d，J=8.8 Hz)，7.80 (1H，dd，J=8.1，夏 5
Hz) 〇 MS (ESI) m/z: 333 (M+H)+ 〇 [參考例33] 4-溴曱基-3-硝基苯曱酸第三丁酯 於MgS04(25.1 g)中添加二氯曱烷（200 ml)、濃硫酸（3 〇 ml)，於室溫下攪拌30分鐘後，添加第三丁醇（28 ml)、4 溴曱基-3-硝基苯甲酸（9·75 g)，攪拌3日。過濾分離不溶物 後，向飽和NaHC〇3水溶液中添加濾液。以二氯甲烧進行 萃取，將合併之有機層以飽和NaCl水溶液進行清洗。以無 水Na：2S Ο4水溶液乾無後’於減壓下館去溶劑^將殘清以秒 膠管柱層析法（己烷：乙酸乙酯=10 : 1—8 : 1)進行精势， 獲得標題化合物（10.5 g)。
!H-NMR (CDC13) δ: 1.61 (10H? s)5 4.84 (2H5 s)5 7.64 (iH d，J=8.0 Hz)，8·19 (1H，dd，J=8.0，1.7 Hz)，8.58 (1H d J=1.7 Hz) 〇 129676.doc -58 - 200843751 MS (ESI) m/z: 316 (M+H)+。 [參考例34] 2-[4-(第三丁氧基羰基）-2-硝基节基]丙 乙酯 於55%氫化鈉（1.70 g)之THF(200 ml)懸浮液中，於〇cc下 添加丙二酸二乙酯（6.0 ml)，於〇。〇下攪拌1〇分鐘。於反鹿 液中追加丙二酸二乙酯（0.60 ml)，於室溫下攪拌1〇分鐘。 於反應液中以20分鐘滴加參考例33之化合物（1〇 5幻之 THF(50 ml)溶液後，於室溫下攪拌30分鐘。於反應液中添 加飽和氣化銨水溶液、乙酸乙酯。以乙酸乙酯進行萃取 後，將合併之有機層以飽和NaCl水溶液進行清洗。以無水 NadO4乾燥後，於減壓下顧去溶劑。於粗精製物中添加己 烷-乙酸乙酯，濾取固體，獲得標題化合物（1〇.3 g)。 ^-NMR (CDCI3) δ: 1.23 (6H? t? 1=7.1 Ηζ)5 1.60 (9Η? s), 3·54 (2Η，d，J=7.6 Ηζ)，3·85 (1Η，t，J=7.6 Ηζ)，4.10-4.24 (4H，m)，7·47 (1H，d，J=7.8 Hz)，8·11(1Η，dd，J=7.8，1·7
Hz)，8.54 (1H，d，J=1.7 Hz)。 MS (ESI) m/z: 396 (M+H)+。 [參考例35] 4-(2 -魏基乙基）-3 -硝基苯曱酸第三丁酷 於參考例34之化合物（5.21 g)之THF(150 ml)溶液中，於 -5°C下滴加1當量Na〇H水溶液（26.5 ml)，於-5°C下攪拌40 小％。於反應液中追加1當量Na〇H水溶液（5·〇 ml)，於0°C 下授摔5小時。於反應液中追加1當量鹽酸（31 ml)，於減壓 下德去有機溶劑。於殘渣中添加二氯曱烷進行萃取，以無 水N^SO4乾燥。於減壓下餾去溶劑後，將殘渣製成乙腈 129676.doc -59- 200843751 (5〇 ml)溶液，添加氧化銅（1)(201 mg)，於70〜80°C下攪拌5 小時。冷卻後過濾分離不溶物，使濾液於減壓下濃縮。於 殘渣中添加乙酸乙酯，以〇·3當量Na〇H水溶液萃取3次。 於合併之水層中添加i當量鹽酸使之成為酸性，以乙酸乙 酯萃取2次。將合併之有機層以飽和溶液進行清洗 後’以無水NaJO4乾燥。於減壓下餾去溶劑後，將殘渣以 石夕膠管柱層析法（二氯曱烷：甲醇=1〇〇 : 1 — 5〇 : 〇以及使 用石夕膠之快速層析法（二氯曱烷：曱醇=1〇〇 : 進行精 ® 製’獲得標題化合物（1.73 g)。 'H-NMR (CDC13) δ: 1.61 (9Ή? S)5 2.80 (2H? t5 J=7.6 Hz)? 3·27 (2H，t，J=7.6 Hz)，7·49 (1H，d，J=8.0 Hz)，8·14 (1H， dd’ J=8.0, 1·7 Hz)，8·51 (1H，d，J=1.7 Hz)。 MS (ESI) m/z: 318 (M+Na)+。 [參考例36] 4·[2-(4-氯噻吩-2-基胺曱醯基）乙基]-3-硝基笨 曱酸第三丁酯 鲁 於參考例36之化合物（196 mg)之二氯甲烷（2〇 ml)溶液 中，添加草醯氣（115 μΐ)、DMF(0.02 ml)，於室溫下攪拌3 小時。於反應液中追加草醯氯（10 μ1)，於減壓下濃縮，獲 得粗製之4-(2-氯羰基乙基）_3_硝基苯曱酸第三丁酯。 於（5 -氯嗟吩-2-基）胺基甲酸第三丁醋（220 mg)之二p号烧 (2 ml)溶液中，添加4當量鹽酸二噚烷溶液^1)，於室溫 下攪拌19小時。使反應液於減壓下濃縮後，於殘渣中添加 〇MF(l ml)、粗製之4_(2_氯羰基乙基>3_硝基苯曱酸第三 丁醋之二氣甲烷（5 ml)溶液，於室溫下攪拌20分鐘。於反 129676.doc -60- 200843751 應液中添加NaHCO3(i08 mg)，於室溫下攪拌18小時。使反 應液於減壓下濃縮後，於殘潰中添加乙酸乙醋、〇. 5當量 鹽酸。以乙酸乙酯進行萃取後，將合併之有機層以飽和 NaCl水溶液以及水進行清洗。以無水Na2S〇4乾燥後，於減 壓下餾去溶劑。將殘渣以使用矽膠之快速層析法（己烷： 乙酸乙酯=6 · 1 —2 : 1)進行精製，獲得標題化合物（116 mg) 〇 H-NMR (CDC13) δ: 1·6〇 (9H，s)，2·79 (2H，t，J=7.4 Hz)， 3·32 (2H，t，J=7.4 Hz)，6·36 (1H，d，J=4.2 Hz)，6·63 (1H，d， J=4.2 Hz)，7·50 (1H，d，J=8.1 Hz)，8.10 (1H，dd，J=8.1，1·7 Hz)，8·47 (1H，d，J=1.7 Hz)，8·66 (1H，s)。 MS (ESI) m/z: 411 (M+H)+ 〇 [筝考例37] 3-胺基-4-[2-(4-氯噻吩_2_基胺曱醯基）乙基]苯 甲酸第三丁酯 以與參考例5相同之方法，自參考例36之化合物獲得標 題化合物。 ^-NMR (CDCls) δ: 1.56 (9H5 s)5 2.68 (2Η5 J=7.2 Ηζ)5 2.92 (2Η，t，J=7.2 Ηζ)，3·32<47 (2Η, br)，6.31 (1Η，d， J=4.1 Hz)，6·63 (1H，d，J=4.1 Hz)，7·〇〇 (1H，d，J=7 8 Hz)， 7·25 (1H，d，7=1·5 Hz)，7.29 (ih，dd，J=7.8，1.5 Hz)，8·74 (1H，br s) 0 MS (ESI) m/z: 381 (M+H)+。 [參考例38] 4-[2-(7-氯[口 +辛]啉-3_基胺甲醯基）乙基卜3_硝 基苯甲酸第三丁酯 129676.doc -61 - 200843751 於參考例35之化合物（2η mg)之二氣甲烷（1〇 ml)溶液 中’添加草醯氯（143 μΐ)、DMF(2滴），於室溫下檀拌2小 時。使反應液於減壓下濃縮後，將殘渣之二氣甲烷 溶液添加至7-氣[口 +辛]啉·3_基胺（1〇6 mg)、tea(2〇9 之二氯甲烷（5 ml)溶液中，攪拌2小時。於反應液中添加甲 醇（2 ml)，進一步攪拌30分鐘後，於減壓下餾去溶劑，將 殘渣以矽膠層析法（二氯曱烷：甲醇=999 : 1 — 499 : j)進行 精製，獲得標題化合物（1〇7 mg)。 'H-NMR (CDC13) δ: 1.54 (9Η, s)? 3.02 (2Η5 J=7A Hz) 3·43 (2H，t，J=7.4 Hz)，7·57 (1H，d，J=8.3 Hz)，7·65 (1H， dd，J=8.8，2.0 Hz)，7.79 (1H，d，J=8.8 Hz)，8.15 (1H，dd J=7.8, 1.5 Hz)，8·39 (1H，s)，8·54 (1H，d，J=1.5 Hz)，8,78 (1H，s)，8·86 (1H，br s) 〇 MS (ESI) m/z: 457 (M+H)+ 〇 [參考例39] 4_曱基·3_硝基苯甲酸第三丁酯 以與參考例33相同之方法，自4-曱基-3-硝基苯曱酸獲得 標題化合物。 H-NMR (CDC13) δ: 1·61 (9Η，s)，2·65 (3Η，s)，7·40 (1Η，d， J=7.8 Ηζ)，8.09 (1Η，dd，J=7.8，1.7 Ηζ)，8·52 (1Η，d, J=l,7
Hz) 〇 [參考例40] 4-(2-乙氧基羰基羥基乙基）硝基苯甲酸第 三丁酯 於參考例39之化合物（2·37 g)之thf(20 ml)溶液中，添加 草酸二乙酯（2.04 ml)以及tBu〇K(1.8G g)攪拌25分鐘。於反 129676.doc -62- 200843751 應液中添加1 〇%檸檬酸水溶液，以乙酸乙酯進行萃取。將 萃取/夜以無水NhSO4乾燥後，於減壓下顧去溶劑。將殘渣 以石夕勝層析法（乙酸乙酯：己烧=1 : 9~>3 : 22 —3 : 17)進行 精衮獲得粗製之4-(2-乙氧基羰基-2-氧乙基）-3-硝基苯甲 酸第三丁酯（742 mg)。
於粗製之4-(2-乙氧基羰基-2-氧乙基）-3-硝基苯甲酸第三 丁酉曰（742 mg)之THF(15 ml)溶液中，添加硼氫化鈉（28 mg) 攪拌15分鐘。於反應液中添加〇1當量鹽酸，以乙酸乙酯 進行萃取。將萃取液以無水NajO4乾燥後，於減壓下餾去 溶劑。將殘渣以矽膠層析法（乙酸乙酯：己烷·· 4)進行 精衣’獲得標題化合物（5 12 mg) 〇 ]Η-ΝΜΚ (CDCla) δ: 1.30 (3Η, t, J=7.l Hz), 1.60 (9H, s), 2.90 (in, d, J=5.4 Hz), 3.25 (1H, dd, J=i3.9, 8.1 Hz), 3.58
OH, dd, J=13.9, 4.4 Hz), 4.19-4.32 (2H, m), 4.46-4.51 (1H m), 7.51 (1H, d, J=8.1 Hz), 8.13 (1H, dd, J=8.1, 1.7 Hz)! 8.47 (1H，d，J=1.7 Hz)。 ’ MS (ESI) m/z: 340 (M+H)+。 [參考例41] 4-(2-羧基-2-羥基乙基）_3_硝基苯甲酸第三丁酯 以與參考例13相同之方法，自參考例4〇之化合物獲得標 題化合物。 'H-NMR (CDCI3) δ: 1.61 (9Η, s), 2.50-3.25 (1H, br), 3.3〇 (1H，dd，J=14.1，8.0 Hz)，3.67 (1H，dd，J=13.9, 4.4 Hz) 4.61 (1H, dd, J=8.0, 4.4 Hz), 7.53 (1H, d, J=8.〇 Hz)? g ^ (1H，dd，J=7.9, 1·8 Hz)，8·49 (1H，d，J叫·7 Hz)。 129676.doc -63- 200843751 [參考例42] 4-[2_(4_氯苯基胺甲醯基>2-羥基乙基]-3_硝基 苯曱酸第三丁酯 於參考例41之化合物（260 mg)之DMF(8 ml)溶液中，添 加 4-氯苯胺（1〇5 mg)、HOBt(lll mg)以及 EDC(315 mg)， 於室溫下擾拌18小時。於減壓下館去溶劑，於殘渣中添加 飽和NaHC〇3水溶液，以二氯甲烷進行萃取。將萃取液以 無水Na2S〇4乾燦後，於減壓下餾去溶劑。將殘渣以矽膠層 析法（乙酸乙酯··己烧=1 : 9—1 : 4)進行精製，獲得標題化 合物（257 mg)。 tNMR (CDC13) δ: 1·60 (9H，s)，3·37 (1H，dd，J=13.9, 7.1 Hz)，3.55 (1H，d，J=4.6 Hz)，3·69 (1H，dd，J=13.9, 4·4 Hz)， 4.56-4.62 (1H，m)，7·31 (2H，d，J=8.8 Hz)，7·52 (2H，d， J=9.0 Hz)，7.55 (1H，d，J=8.0 Hz)，8.14 (1H，dd，J=8.〇, 1.7 Hz)，8.39 (1H，s)，8·49 (1H，d，J=1.7 Hz) 〇 MS (ESI) m/z: 421 (M+H)+。 [參考例43] 2_[2·氟-4-(曱氧基羰基）-6-硝基苄基]丙二酸二 第三丁酯 以與參考例34相同之方法，自丙二酸二第三丁酯與4-溴 曱基_3_氟-5-硝基苯曱酸甲酯獲得標題化合物。 ]H-NMR (CDC13) δ: 1.42 (18Η, s)? 3.49-3.59 (3H? m)? 3.97 (3H，s)，7·95 (1H，dd，J=9.5, 1·7 Hz)，8.40-8.42 (1H，m)。 MS (ESI) m/z: 450 (M+Na)+ o [參考例44] 4-(2-羧基乙基）-3-氟-5-硝基苯甲酸曱酯 於參考例43之化合物（738 mg)之二氯甲烷（5 ml)溶液 129676.doc -64· 200843751 中，添加TFA(5.0 ml) ’於室溫下攪拌6小時。使反應液於 減壓下濃縮後，以二氣曱烷於減壓下共沸3次。於殘渣之 乙腈（15 ml)溶液中，添加氧化銅〇)(85 mg)，加熱迴流1 5 小時。冷卻後過濾分離不溶物，使濾液於減壓下濃縮。將 殘渣以使用矽膠之2次快速層析法（二氯曱烷：曱醇=ι〇〇: 1)進行精製。於室溫下以真空泵乾燥4小時，獲得標題化 合物（335 mg)。 'H-NMR (CDC13) δ: 2.78 (2Η, t, 1=7.1 Hz), 3.26 (2H, t, J=7.1 Hz), 3.98 (3H，s)，7.97 (1H，dd，J=9.3, 1.5 Hz)，8.37 (1H，br s) 0 MS (ESI) m/z: 272 (M+H)+。 [參考例45] 2_[(4_氯苯基胺曱醯基）甲基]苯曱酸 於高鄰苯二甲酸酐（4.6 g)之THF(1 00 ml)溶液中，添加4· 氯苯胺（4.0 g)，加熱迴流22小時。於使反應溶液減壓濃縮 而獲得之殘渣中添加二氯曱烷，濾取不溶物。將所濾取之 固體以二氯曱烷以及少量醚進行清洗，並減壓乾燥，獲得 標題化合物（5.3 g)。 'H-NMR (DMSO-d6) δ: 4.08 (2Η, s), 7.40-7.32 (4H? m) 7.52-7.51 (1H? m)5 7.62-7.58 (2H? m), 7.88 (1H? dd5 J^7.7 1·4 Hz)，10.21 (1H，s)，12.84 (1H，br s)。 MS (ESI) m/z: 290 (M+H)+。 [參考例46] 2-[(5-氯吡啶-2-基胺曱醯基）曱基]苯曱酸 以與參考例45相同之方法，自高鄰苯二甲酸酐與2_胺 基-5 ·氯吼。定獲得標題化合物。 129676.doc -65- 200843751 ^H-NMR (DMSO-d6) δ: 4·13 (2H，s)，7·39-7·35 (2H，m)， 7·52-7·50 (1H，m)，7.89-7.84 (2H，m)，8·04 (1H，d，J=9.1 Hz), 8.35 (1H，d，J二2·7 Hz)，1〇·83 (1H，br s)。 MS (ESI) m/z: 291 (M+H)+。 [參考例47] 3-甲氧基-2-甲基苯甲酸第三丁酯 於3-曱氧基-2-甲基苯甲酸（3.0 g)與DMAP(0.22 g)之第三 丁醇（80 ml)溶液中，於室溫下滴加溶解於第三丁醇中之 B〇C2〇(5.9 g)。於40〜5(TC下攪拌18小時後，加熱迴流6小 日寸。使反應/谷液減壓》辰細’將所獲得之殘渣溶解於乙酸乙 酉旨中，以飽和碳酸氫鈉水、水進行清洗，以無水MgSCu進 行乾燥後，減壓濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法（己烷： 乙酸乙酯=100 : 0->9 : 1)進行精製，獲得標題化合物（19 g)。 'H-NMR (CDCls) δ: 1.59 (9Η, s)5 2.41 (3H? s), 3.83 (3H5 s), 6.94 (1H，d，J=8.1 Hz)，7·18-7·16 (1H，m)，7·29 (1H，dd， J=7.8, 1.0 Hz)。 _ MS (ESI) m/z: 445 (2M+H)+。 [參考例48] 2-溴甲基-3-甲氧基苯甲酸第三丁酯 於參考例47之化合物（1.9 g)之四氯化碳（6〇 ^1)溶液中， 於冰浴冷卻下依次添加NBS(1.7 g)、AIBN(140 mg)，於室 溫下攪拌3 0分鐘後，加熱迴流14小時。使反應溶液恢復至 室溫，過濾除去不溶物，使母液減壓濃縮。將殘渣以矽膠 管柱層析法（己烧：乙酸乙酯: 0 — 93 : 7)進行精製， 獲得標題化合物（2.5 g)。 129676.doc -66- 200843751 Ή-NMR (CDC13) δ: 1.63 (9H, s), 3.92 (3H, s), 5.00 (2H, s), 7.01 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.32-7.30 〇Η, m), 7.41 (1H, dd, J=7.8, 1-0 Hz)。 MS (ESI) m/z: 303 (M+H)、 [參考例49] 2-氰基甲基-3-甲氧基笨甲酸第三丁 g| 於參考例48之化合物（2.5 g)之第三丁醇（5〇㈤丨^容液中， 於至溫下滴加氰化鈉（410 mg)之水溶液（5 ml)，於6〇〇c下攪 拌12小時。將使反應溶液減壓濃縮而獲得之殘渣溶解於乙 _ 酸乙酉旨，進行水洗，進行減壓濃縮。將所獲得之殘潰以石夕 膠管柱層析法（己烧：乙酸乙酯= : 0 — 9 : 1)進行精製， 獲得標題化合物（1.6 g)。 i-NMR (CDC13) δ: 1·62 (9H，s)，3·91 (3H，s)，4.13 (2H，s)， 7·06 (1Η，dd，J=8.3，1·0 Ηζ)，7·36-7·34 (1Η, m)，7.52 (1Η， dd，J=7.8，1.2 Hz) ο MS (ESI) m/z: 248 (M+H)+ 〇 [參考例5〇] 2-羧基甲基-3-甲氧基苯甲酸 _ 於參考例49之化合物（500 mg)中，於冰浴冷卻下添加濃 鹽酸（5 ml)，於室溫下攪拌10分鐘後，於10(rc下攪拌14小 時。冷卻後，注入冰水，以乙酸乙酯進行萃取。以水進行 清洗，以無水MgSCU乾燥。於減壓濃縮而獲得之殘澄中添 加二氯曱烷，濾取不溶物，減壓乾燥，藉此獲得標題化合 物（363 mg) 〇 'H-NMR (DMS〇.d6) δ: 3.80 (3H? s)? 3.94 (2Η5 s)5 7.21 (1Η? dd，JU，1·0 Ηζ)，7·35-7·33 (1Η，m)，7·45 (1Η，dd，J=7.8, 129676.doc -67- 200843751 1.2 Hz) 〇 MS (ESI) m/z: 211 (M+H)+ 〇 [參考例51] 2-[(4-氯苯基胺曱醯基）甲基]-3-甲氧基笨甲酸 於參考例50之化合物（360 mg)之甲苯（1〇 ml)懸浮液中， 添加乙酸酐（162 μΐ)，加熱迴流4小時。使反應溶液減壓濃 縮’以曱苯共沸後，進行減壓乾燥。將所獲得之中間體溶 解於THF(10 ml)，添加4-氯苯胺（327 mg)，加熱迴流14小 時。使反應溶液減壓濃縮後，於殘渣中添加二氯甲烷，濾 取不溶物。減壓乾燥而獲得標題化合物（230 mg)。 W-NMR (DMSO-d6) δ: 3.79 (3H，s)，4.13 (2H，s)，7,23-7.20 (1Η，m)，7·35-7·33 (2Η，m)，7.46-7.44 (1Η，m)，7.58-7.57 (1H，m)，7·60-7·59 (1H，m)，10.13 (1H，br s)。 MS (ESI) m/z: 320 (M+H)+。 [參考例52] 2-[(5-氣吡啶-2-基胺甲醯基）曱基]-3-曱氧基苯 甲酸 以與參考例5 1相同之方法，自參考例5〇之化合物與2-胺 基-5 -氣°比定獲得標題化合物。 ^-NMR (DMSO-d6) δ: 12.86 (1H? br s)? 10.72 (1H, br s)5 8·35 (1H，d，J=2.7 Hz)，8.02 (1H，d，J=8.8 Hz)，7·85 (1H， dd，J=8.9, 2.6 Hz)，7.46 (1H，dd，J=7,8，l,〇 Hz)，7.35 (1H， t，J=8.1 Hz)，7·22 (1H，dd，卜8.3，1·〇 HZ)，4·17 (2H，s)， 3·79 (3H，s) 〇 MS (ESI) m/z: 321 (M+H)+ 〇 [參考例53][反-4-(2_氧基吼咯啶-1-基）環己基]胺基曱酸第 129676.doc -68- 200843751 三丁酯 於（反-4-胺基環己基）胺基甲酸第三丁酯（63〇 mg)之二氯 甲烷（15 ml)溶液中，於冰浴冷卻下添加4-氯丁醯氯（329 μΐ)與ΤΕΑ(815 μΐ)，於室溫下攪拌一晝夜。添加飽和 NaHC〇3水溶液’分離有機層，以無水MgS04進行乾燥。 於濃縮所獲得之殘渣中添加醚並進行濾取，獲得中間體酿 胺（791 mg)。於中間體醯胺之THF(30 ml)溶液中，於冰浴 冷卻下添加ιΒιιΟΚ(306 mg)，於同溫下攪拌10.分鐘後，於 室溫下攪拌4小時。於經減壓濃縮之殘渣中添加水，以二 氯曱烧進行萃取’以無水MgS〇4乾燥。於濃縮所獲得之殘 渣中添加醚並進行濾取，獲得標題化合物（465 mg)。 lH-NMR (CDCI3) δ: 1.23-1.29 (2H? m)? 1.44 (9H, s), 1.49- 1·56 (2H，m)，1.72-1.75 (2H，m)，1·96-2·08 (4H，m)，2.38 (2H，t，J=8.1 Hz), 3·32 (2H，t，J=7.0 Hz)，3·37-3·4〇 (1H， m)，3·95 (1H，tt，J=12.0, 3.4 Hz)，4.37-4.39 (1H，m)。 MS (ESI) m/z: 283 (M+H)+。 [參考例54] 1 -(反-4-胺基環己基）吼π各咬_2_酮鹽酸鹽 以與參考例2〇相同之方法’自參考例53之化合物獲得標 題化合物。 ]H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.39-1.45 (2H5 m), 1.51-1.58 (4Η? m)，1.85-1.92 (2Η，m)，1·98_2.01 (2Η，m)，2·20 (2Η，t， J=8.1 Hz)3 2.95 (1H? tt5 J=1 1.55 3.9 Hz)5 3.26 (2H? t5 J=6.9
Hz)，3·68 (1H，tt，J=11.5, 4·2 Hz)，7.98 (2H, br s)。 MS (ESI) m/z: 183 (M+H).。 129676.doc •69· 200843751 [參考例55][反-(4-第三丁氧基羰基胺基）環己基]胺基甲酸 2-氯乙酯 於（反-4-胺基環己基）胺基曱酸第三丁酯（2〇幻之二氣甲 烷(30 m”溶液中，於冰浴冷卻下添加氯甲酸2_氯乙醋。·〇 ml)與ΤΕΑ(2·6 ml)，於室溫下攪拌一晝夜。添加飽和
NaHC〇3水溶液，分離有機層，以無水MgS〇4進行乾燥。 於濃縮所獲得之殘渣中添加己烷_醚進行濾取，獲得標題 化合物（2.2 g)。 H-NMR (CDC13) δ: 1.16-1.28 (4Η, m)? 1.44 (9H5 s) 2 02- 2·04 (4H，m)，3.41-3.44 (2H，m)，3.66 (2H，t，>5·4 Hz)， 4.30 (2H，t，J=5.1 Hz)，4.36-4.39 (1H，m)，4·6Κ4 64 (1H， m) 〇 MS (ESI) m/z: 641 (2M+H)+。 [參考例56][反-4-(2-氧基-[1，3]呤唑啶_3_基環己基]胺基曱 酸第三丁酯
於參考例5S之化合物（2·2 g)之THF(60 mi)溶液中，於冰 浴冷卻下添加ιΒιιΟΚ(850 mg)，於同溫下擾摔1〇分^後 於室溫下授拌4小時。於經減壓濃縮之殘渣中添加Z，以 二氯曱烧進行萃取’以無水MgSCU乾燥。於濃縮所獲得之
殘渣中添加醚-己烧而濾取不溶物，擔彳旱庐日A 又忖标喊化合物（1·8 g)。 'H-NMR (CDC13) δ: 1.22-1.29 (2Η, m)? 1.44 (9H s)、5〇 1·53 (2H，m)，1·83-1·86 (2H，m)，2.07-2 10 、 •1U m)5 3 37. 3.40 (1H，m)，3.50 (2H，dd，J=8.3，7·6 Hz)，3 7! y -l -tj.，11， 129676.doc -70- 200843751 J 12·1，3.8 Hz)· 4.32 (2H，dd，J=8.3，7·4 Hz)，4.35-4,39 (1H，m) 〇 MS (ESI) m/z: 284 (M+H)+。 [參考例57] 3-(反-4-胺基環己基噚唑啶_2_酮鹽酸鹽 以與參考例20相同之方法’自參考例“之化合物獲得標 題化合物。 ^-NMR (DMSO-d6) δ: 1.39^1.48 (2H? m)? 1.51-1.58 (2Η m)，I69·1·72 (2Η，m)，(2Η，蛛 2 95-2 96 ⑽ m)5 3.39-3.50 (3H? m)? 4.23^4.25 (2H5 m)? 8.08-8.10 (3H, m)。 MS (ESI) m/z: 185 (M+H)、 U考例58][反-4-(54戊酸基胺基）環己基]胺基曱酸第三 丁酯 以與麥考例9相同之方法，使（反胺基環己基）胺基曱 酸第三丁醋與5-漠戊醯氯，獲得標題化合物。 φ lH'NMR (CDCl3) δ： 1.16-1.28 (4Η, m)? 1.44 (9H5 s)5 i.?6. 1·80 (2H，m)，1·86-1·93 (2H，m)，2.00-2.01 (4H，m)，2 17 (2H5 t, J=7.2 Hz)9 3.39-3.42 (3H? m)5 3.73-3.76 (1H> m)? 4.38-4.40 (1H，m)，5·25 (1H，d，J==81 Hz)。 ’ MS (ESI) m/z: 379 [(M+H)+，8iBr]。 [麥考例59][反-4_(2-氧基哌啶-l-基）環己基]胺基甲酸第三 丁酯 ~ 以與參考例56相同之方法，自參考例58之化合物獲得樑 題化合物。 129676.doc -71 - 200843751 ^-NMR (CDC13) δ: 1.25-1.31 (2H5 m)? 1.44 (9H, s)? 1.48-1.58 (2H5 m)? 1.69-1.76 (6H? m)? 2.04-2.07 (2H, m)5 2.38-2.40 (2H? m)5 3.14-3.16 (2H, m)5 3.36-3.38 (1H5 m)? 4.37-4·39 (1H，m)，4·49-4·53 (1H，m) 〇 MS (ESI) m/z: 297 (M+H)+ 0 [參考例6 0 ] 1 -(反-4 -胺基環己基）派σ定_ 2 -酮鹽酸鹽 以與參考例20相同之方法，自參考例59之化合物獲得標 題化合物。 ^-NMR (DMSO-d6) δ: 1.39-1.45 (2H? m), 1.55-1.66 (8Η? m)，1·98-2·01 (2Η，m)，2·20-2·22 (2Η，m)，2.93-2.94 (1Η, m)，3·12-3·13 (2H，m)，4·20-4·24 (1H，m)，8·05-8·08 (3H， m) 〇 MS (ESI) m/z: 197 (M+H)+。 [參考例61](反-4-{[(2-氯乙氧基）乙醯基]胺基}環己基）胺 基甲酸第三丁酯 以與參考例9相同之方法，使（反-4-胺基環己基）胺基甲 酸第三丁酯與（2-氯乙氧基）乙醯氯，獲得標題化合物。 'H-NMR (CDCI3) δ: 1.18-1.36 (4H? m)? 1.44 (9H? s)5 1.99-2.05 (4H, m)? 3.41-3.43 (1H? m)? 3.68-3.69 (2H? m)? 3.77- 3·80 (3H，m)，3·98 (2H，s)，4.38-4.40 (1H，m)，6·57 (1H，d， J=8 · 1 Hz) 〇 MS (ESI) m/z: 335 (M+H)+。 [务考例62][反_4_(3_氧基嗎琳基）環己基]胺基曱酸第三 丁酯 129676.doc -72- 200843751 以與參考例5 6相同之方法，自參考例6 1之化合物獲得木气 題化合物。 Λ iH-NMR (CDCh) δ·· 1·26-1·32 (2Η，m)，1·44 (9Η，s)，l 5〇 1·56 (2Η，m)，1.72-1.75 (2Η，m)，2.08-2.09 (2Η，m)，3& 3.27 (2Η，m)，3.37-3.39 (1Η，m)，3.86-3.87 (2Η，m)，4 i7 (2H，s)，4.40-4.45 (2H，m) 〇 MS (ESI) m/z: 299 (M+H)+。 [茶考例63] 4-(反-4_胺基環己基）嗎啉酮鹽酸鹽 以與參考例20相同之方法，自參考例62之化合物獲得標 題化合物。 ]H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.42-1.47 (2H5 m)? 1.58-1.63 (4¾ m)，2.00-2.03 (2Η，m)，2·95-2·96 (1Η，m)，3.23-3.24 (2Η m)，3.79-3.80 (2H，m)，4·01 (2H，s)5 4.14-4,19 (1H，m)。 MS (ESI) m/z: 397 (2M+H)+。 [參考例64](反-4-胺基環己基）胺基甲酸节酯 於反-環己烷-1，4-二胺（20·6 g)之二氯曱烷（200 ml)溶液 中’添加N-(节氧基幾氧基）丁二醯亞胺（1 5 g)，授拌24 時。過濾不溶物’進行減壓濃縮。於所獲得之殘渣中添加 NaHC03水溶液’以氯仿-曱醇（1 〇 : 1)進行萃取。以水清、先 有機層’以無水MgS〇4乾燥。於濃縮所獲得之殘渣中添加 趟而濾取不溶物，獲得標題化合物（2.8 。 ^-NMR (DMSO-d6) δ: 0.98-1.07 (2Η, m), 1.13-1.21 (2H> m)，1.70-1.80 (4H，m)，2·44 (1H，tt，J=i〇 5 3 7 Hz) 3 3·22 (1H，m)，4.99 (2H，s)，7.12-7.18 (ih，m)，7.3〇-7·36 129676.doc -73- 200843751 (5H，m)。 MS (ESI) m/z: 249 (M+H)+。 [餐考例65](反第三丁氧基羰基胺基）乙基]胺基》環 己基）胺基甲酸节酉旨 於麥考例64之化合物（2·7 g)之甲醇（28〇 m^二氯甲烷（2〇 w)溶液中，添加（2_氧乙基）胺基甲酸第三丁酯（ι·9幻，於 至/孤下攪拌3〇分鐘。於室溫下向其中添加氰基硼氫化鈉 (1·4 g)與冰醋酸（〇·6 ml)，攪拌2〇小時。於減壓濃縮所獲得 之玟渣中添加氯仿_曱醇（1〇 :丨），以NaHc〇3水溶液、水、 飽和食鹽水進行清洗，以無水]^七8〇4乾燥。將減壓濃縮所 獲得之殘渣以矽膠管柱層析法（氯仿：甲醇=1〇〇: 〇 —% : 7)進行精製’獲得標題化合物（I.〗g)。 H-NMR (CDC13) δ: 1.10-1.21 (4H? m)? 1.28-1.31 (2H? m), 1.44 (9H? s), 1.95-2.01 (4H, m)? 2.39-2.40 (1H5 m)? 2.72- 2.73 (2H，m)，3.18-3.19 (2H，m)，3.47-3.51 (3H，m)，4·58 (lH，d，J-7.6Hz)，4.88-4.91(lH，m)，5.08(2H，s)，7.32- 7·35 (5H，m) 〇 MS (ESI) m/z: 392 (M+H)+ 〇 [麥考例66](反-4_{[2_(第三丁氧基羰基胺基）乙基k2-氯乙 醯基）胺基}環己基）胺基曱酸苄酯 以與參考例9相同之方法，使參考例65之化合物與氯乙 S&*氣反應’獲得標題化合物。 MS(ESI)m/z: 468 (M+H)+。 [參考例67] 4-(反-4-{[(苄氧基）羰基]胺基}環己基）-3_氧基 129676.doc -74- 200843751 旅嗪-1-甲酸第三丁酯 以與參考例56相同之方法，自參考例66之化合物獲得標 題化合物。 ^-NMR (CDCls) δ: 1.28-1.35 (2H9 m), ιΑΊ (9H? s)^ i·53· 1.56 (2H，m)，1.71-1.74 (2H，m)，2.09-2.12 (2H，m)，3.23· 3.24 (2H，m)，3.44-3.47 (1H，m)，3·58-3·60 (2H，m)，4.07 (2H，s)，4·46_4·49 (1H，m)，4·6ι (1H，d，J=7.8 Hz)，5·09 (2H，s)，7·29-7·38 (5H，m)。 MS (ESI) m/z: 432 (M+H)+ 〇 [參考例68] 4-(反-4-胺基環己基）-3-氧基哌嗪-1-甲酸第三 丁酯 於參考例67之化合物（684 mg)之曱醇（1〇 ml)溶液中，添 加10%鈀碳（4〇0 mg)，於氫氣流下攪拌4小時。過濾反應溶 液而除去觸媒後，使濾液減壓濃縮，獲得標題化合物（461 mg)。 i-NMR (CDC13) δ: 1·27-1·37 (2H，m)，1.45-1.54 (11H，m)， 1·68_1·71 (2H，m)，1·81-1·84 (2H，m)，1.94-1.97 (2H，m)， 2·65 (1H，tt，J=11.2, 3·9 Hz)，3.24-3.25 (2H，m)，3·58-3·59 (2H，m)，4·07 (2H，s)，4·46 (1H，tt，J=12.1，3.8 Hz)。 MS (1:SI) m/z: 298 (M+H)+。 [參考例69] l，4-二氧雜螺[4·5]癸烷-8-胺 於N-(l-苯基乙基Η，4-二氧雜螺[4·5]癸烷-8_胺（5〇幻之 甲醇（5.0 g)溶液中，添加10%鈀碳（1.0 g)，於室溫、氣氣 流下攪拌4日。過濾反應溶液而除去觸媒後，使濾液減壓 129676.doc -75- 200843751 》辰縮’獲得標題化合物（2·3 g)。 !H-NMR (CDCI3) δ: 1.40-1.44 (4H? m)5 1.56-1.60 (2Η? m)3 1.70-1.85 (4Η，m)，2.75-2.78 (1Η，m)，3·90-3·94 (4Η，m)。 MS (ESI) m/z: 158 (M+H)+。 [參考例70] 3-羥基-2-甲基苯甲酸乙酯 以與參考例23相同之方法，自3-羥基-2-甲基苯甲酸獲得 標題化合物。
]H«NMR (CDCI3) δ: 1.39 (3Η, t? 1=7.1 Hz)5 2.46 (3H? s)5 4.36 (2H，q，J=7.1 Hz)，6·93 (1H，dd，J=7.8，1.0 Hz)，7·11 (1H，td，J=8.0, 0·5 Hz)，7·41 (1H，dd，J=7.6, 1·2 Hz)。 MS (ESI) m/z: 179 (M-H)· 〇 [參考例71] 3-乙氧基-2-甲基苯甲酸乙酯 於參考例7〇之化合物（5.0 g)之DMF(60.0 ml)溶液中，添 加溴乙烷（2.5 ml)與K2C03(5.8 g)，於室溫下攪拌2日。將 反應溶液注入冰水，以驗進行萃取。以水、飽和食鹽水進 行清洗，以無水NazSCU乾燥。於減壓下濃縮，獲得標題化 合物（5·7 g)。 ]H-NMR (CDCI3) δ: 1.38 (3H? t, J=7,l Hz), 1.44 (3¾ 5 l， >6·9 Hz)，2·43 (3H，s)，4.04 (2H，q，J=6.9 Hz)，4·35 (2H q，J=7.2 Hz)，6·96 (1H，d，J=8.1 Hz)，7.17 (1H，t，J;==8 〇 Hz)，7·38 (1H，d，J=7,8 Hz)。 MS (ESI) m/z: 209 (M+H)+。 [參考例72] 2-溴甲基-3-乙氧基苯甲酸乙酯 以與參考例48相同之方法，自參考例7〗之化合物獲^承 129676.doc • 76- 200843751 題化合物。 W-NMR (CDC13) δ. 1 … 、” · 1·42 (3Η，t，J=71 Ηζ)，1·49 (3Η，t， J=6.9 Ηζ)，4.13 (2Η α 卜，a 、 q，J〜7.0 Hz)，4.40 (2H，q，J=7.1 Hz)， 5·06 (2H，s)，7.04 (1H d T。 、 ) Urt，d，j=8 3 Hz)，7 31 (1H，t，J=8.i Hz)， 7·50 (1H，dd，J=7.8, 1·0 hz)。 [參考例73]2-氰基甲基乙氧基苯曱酸乙醋 以與參考例49相同之方法，自參考例”之化合物獲得標 題化合物。
'H-NMR (CDC13) δ: 1 4? r〇TT 》 iA1 (3H5 t, J=7.2 Hz)5 1.49 (3H? t5 J 7·1 Hz)，4.13 (2H，q，J==6 9 Hz)，4 i8 (2H，s)，4 4〇 (2H， q’ J 7·2 Hz)，7.08 (1H，dd，卜8 2，〇 9 Hz)，7 35 〇H，t， ^8.1Hz)?7.59(1H? dd5 ^8.〇?1.1HZ)〇 MS (ESI) m/z: 234 (M+H)+ 〇 [參考例74]2-缓基曱基乙氧基苯甲酸 以與麥考例50相同之方法’自參考例73之化合物獲得標 題化合物。 ^-NMR (DMSO-d6) δ: 1.32 (3H? t? J=7.0 Hz), 3.95 (2H, s)5 4.04 (2H，q，J—6.9 Hz)，7.19 (1H，d，】=8·1 Hz)，7·31 (1H t J-8.0 Hz), 7.44 (1H? dd? J.7.6, 0.7 Hz)? 12.45 (2H? br s) 〇 ^ MS (ESI) m/z: 225 (M+H)+。 [參考例75] 2-[(5-氯吡啶_2_基胺曱醯基）曱基]_3_乙氧基笨 甲酸 以與參考例51相同之方法，自參考例74之化合物與2_胺 基-5-氣吡啶獲得標題化合物。 129676.doc •77· 200843751 !H-NMR (DMSO-d6) δ: 1·26 (3H，t，J=6、9 Ηζ)，4·02 (2H，q J=6.9 Hz)，4·18 (2H，s)，7.19 (1H，dd，J=8.3，1·0 Hz)，7.32 (1H，t，J=8.〇 Hz)，7·44 (1H，dd，J=7.8，1·2 Hz)，7·85 (ih dd，J=9.1，2·7 Hz)，8·〇3 (1H，d，J=8.8 Hz)，8·35 (1H，dd J=2.7, 0.5 Hz)，10.70 (1H，s)，12·86 (1H，br s)。 MS (ESI) m/z: 335 (M+H)、 [參考例76] 4-曱氧基-2-曱基苯曱酸乙酯 以與參考例23相同之方法，自4-曱氧基-2-甲基笨甲酸獲 得標題化合物。 ^-NMR (CDCls) δ: 1.38 (3H? td5 J=7.l, 0.7 Hz), 2.60 (3η? s)，3·84 (3H，d，J=0.5 Hz)，4·32 (2H，qd，J=7.1，〇·5 Hz) 6.74-6.75 (2H，m)，7·93_7·94 (1H，m) 〇 [參考例77] 2-溴甲基-4-曱氧基苯甲酸乙酉旨 以與參考例48相同之方法，自參考例76之化合物獲得標 題化合物。 iH-NMR (CDC13) δ: 1·41 (3H，t，J=7.1 Hz)，3,87 (3H，s) 4.37 (2H，q，J=7.2 Hz)，4·96 (2H，s)，6·86 (1H，dd，J=8.7 2.6 Hz)，6·96 (1H，d，J=2.7 Hz), 7·99 (1H，d，J=8.8 Hz)。 M5 (ESI) m/z: 273 (M+H)+ 〇 [參考例78] 2-氰基甲基甲氧基苯曱酸乙酯 以與參考例49相同之方法，自參考例77之化合物獲得標 題化合物。 'H-NMR (CDC13) δ: 1.40 (3H? t? J=7.2 Hz)? 3.89 (3H5 s) 4·23 (2H，s)，4·35 (2H，q，J=7.1 Hz)，6·89 (1H，dd，J=8,8, 129676. doc -78 - 200843751 2.5 Hz), 7.07 (1H, d, J=2.5 Hz), 8.〇6 (1H, d, J=8.8 Hz) 〇 MS (ESI) m/z: 220 (M+H)+。 [參考例79] 2-緩基甲基_4_甲氡基笨甲酸 以與麥考例5G相同之方法，自參考例冗之化合物獲得標 題化合物。 ]H-NMR (DMSO-d6) δ* 3 81 〇 〇. (3Η? s)5 3.91 (2Η9 s)? 6.89-6.93 (2Η，m)，7·88-7·90 (1Η，m)，12·28 (2Η，br s)。 MS (ESI) m/z: 211 (Μ+Η)+ 〇 [參考例80] 2-[(5-氯吡啶·2_基胺曱醯基）甲基]_4_甲氧基苯 曱酸 以與參考例51相同之方法，自參考例79之化合物獲得標 題化合物。 'H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.81 (3H? s), 4.12 (2Η? s)5 6.91-6.93 (2Η，m)，7.85-7.89 (2Η，m)，8·03 (1Η，d，】=8·8 Ηζ)，8·35 (1H，dd，J=2.7, 0·7 Hz)，1〇·76 (iH，br s)。 MS (ESI) m/z: 321 (M+H)+ 〇 [參考例8 1 ] 2_溴曱基-氯苯曱酸乙酯 以與參考例48相同之方法，自3_氯-2_甲基苯甲酸乙酯獲 得標題化合物。 'H-NMR (CDC13) δ: 1.43 (3H? td? j=7.1? 0.7 Hz)5 4.42 (2H? qd，J=7.1，〇·7 Hz)，5，11 (2H，s)，7·31 (1H，td，J=7.8，0,7
Hz), 7.57 (1H，d，J=8,l Hz)，7.85 (1H，d，卜7.8 Hz)。 [參考例82] 2-氰基甲基氣苯甲酸乙酯 以與參考例49相同之方法，自參考例8 1之化合物獲得標 -79. 129676.doc 200843751 題化合物。 ^-NMR (CDC13) δ: 1.43 (3Η, t5 J=7.2 Hz), 4.34 (2H5 s) 4·43 (2H，q，J=7.1 Hz)，7·39 (1H，t，J=8.0 Hz)，7·63 (1¾ dd，J=8.1，1·5 Hz)，7·96 (1H，dd，J=7j，12 Hz)。 MS (ESI) m/z: 224 (M+H)+。 [參考例83] 2-羧基曱基-3-氯苯曱酸乙酉旨 以與參考例50相同之方法，自參考例82之化合物獲得標 題化合物。 ]H-NMR (DMSO-d6) δ: 4.12 (2H? s)? 7.41 (1Η? t? J=8.1 Hz)5 7.68 (1H，dd，J=8、0, 1·4 Hz)，7·84 (1H，dd，J=7.7, 1·4 Hz)。 MS (ESI) m/z: 215 (M+H)+ 〇 [參考例84] 3-氯-2-[(5-氣处啶-2-基胺甲醯基）甲基]苯甲酸 以與參考例5 1相同之方法，自參考例83之化合物獲得標 題化合物。 ^-NMR (DMSO-d6) δ: 4.37 (2H5 s), 7.42 (1Η, t5 J=7.8 Hz)? 7·69 (1H，dd，J=8.0，1·4 Hz)，7·88-7·83 (2H，m)，8.01 (1H， d，J=8.8 Hz)，8.37 (1H，dd，J=2.7, 0.7 Hz)，10.91 (1H br s)， 13.21 (1H，br s)。 MS (ESI) m/z: 325 (M+H)+。 [參考例85] (3R，4S)-4-胺基-3-氟旅咬-1-曱酸第=丁酉 於（3R，4S)-4-苄基胺基-3-氟吼咬-1-曱酸第二丁酿(j Med· Chem·，1999, 42, 2087)(799 mg)之甲醇（5〇 ml)溶液 中，添加10%氫氧化I巴碳（800 mg)，於室溫、礼氣节、一 大氣壓下攪拌17小時。過濾反應溶液而除去觸媒後，使遽 129676.doc -80- 200843751 液減壓濃縮’獲得標題化合物（5 4 5 m g)。 'H-NMR (CDC13) δ: 1.46 (9Η, s)? 1.64-1.72 (2H? m), 2.41-2·48(2Η，πι)，2·88-3·01(3Η，ηι)，4·15-4·27(2Η，ιη)，4·55- 4·67 (1H，m)。 MS (ESI) m/z: 219 (M+H)+。 [參考例86] 3-溴-2-(氰基曱基）苯曱酸乙酯 以與參考例49相同之方法，自3-溴-2-溴甲基苯甲酸乙酯 獲得標題化合物。 鲁]H-NMR (CDC13) δ: 1.43 (3H? t? J=7.1 Hz), 4.37 (2H? s)?
4.43 (2H，q，J=7.2 Hz)，7·31 (1H，t，J=8.0 Hz)，7.81 (1H dd，J = 8.1，1.2 Hz)，7·99 (1H，dd，J=8_〇，1·3 Hz) 〇 MS (ESI) m/z: 270 [(M+H)+，81Br]〇 [參考例87] 3-溴-2-(羧基甲基）苯曱酸 以與參考例50相同之方法，自參考例86之化合物獲得样 題化合物。 〗H-NMR (DMSO-d6) δ: 4·15 (2H，s)，7·33 (1H，t，J=7.8 Hz) 響 7.85-7.88 (2H，m)。 ’ MS (ESI) m/z: 257 (M-Η)· 〇 [參考例88] 3-溴-2-[(5-氯吡啶-2-基胺甲醯基）甲基i裟 」个γ酸 以與參考例5 1相同之方法，自參考例87之化合物獲彳曰找 題化合物。 τ ^.NMR (DMSO-d6) δ: 4.40 (2H? s)5 7.34 (1Η? t? J^7 § ^ 7.84-7.89 (3H，m)，8.02 (1H，d，卜9·1 Hz)，8·37 (1H Z’ J=2,7 Hz)，10.90 (1H，s)，ι3·22 (1H，br s)。 ’ d， -81 - 129676.doc 200843751 MS (ESI) m/z: 371 (M+H)、 [參考例89] 3 -敗-2_甲基苯甲酸 以與參考例2 3相同之方法， 題化合物。 乙酉旨 自3-氟-2-甲基苯甲酸獲得样 ^-NMR (CDC13) δ: 1.40 (3Hj td, J=7.l, 0.5 Hz), 2.49 (3h d’ J=2.5 Hz)，4·37 (2H，q，j=7j Hz)，7·14-7·25 (2H 如 7.65-7.67 (1H，m)。 ’ 叫， [參考例90] 2-溴曱基氟苯甲酸乙酯
以與參考例48相同之方法，自參考例89之化合物獲得俨 題化合物。
'H-NMR (CDCI3) δ: 1.43 (SR, t5 J=7.l Hz)? 4.42 (2H
J=7，l Hz)，5.00 (2H，d，J=2,0 Hz)，7·25 (1H，ddd，j>9 6 8.3，1.2 Hz)，7·36 (1H，td，J=8.1，5.4 Hz)，7.76-7.78 (1H m)。 ， [參考例91] 2-氰基甲基_3-氟苯甲酸乙酯 以與參考例49相同之方法，自參考例9〇之化合物獲得_ 題化合物。 、Γ H-NMR (CDC13) δ: 1·44 (3Η，t5 J=7.1 Ηζ)，4·18 (2Η d
J—1.5 Hz)，4,43 (2H，q，卜7.1 Hz)，7.32 (1H，ddd，jq 3 8·3，1·2 Hz)，7·43 (1H，td，J=8.1，5.6 Hz)，7·87-7·89 (1H m) 〇 ， MS (ESI) m/z: 208 (M+H)+。 [參考例92] 2-羧基甲基_3_氟苯曱酸 以與參考例50相同之方法，自參考例91之化合物獲得標 129676.doc -82- 200843751 題化合物。 W-NMR (DMSO-d6) δ: 3·96 (2H，d，J=1.7 Ηζ)，7·43-7·45 (2H，m)，7.71-7.76 (1H，m)，12·77 (1H，br s)。 MS (ESI) m/z: 197 (Μ·Η)_ 〇 [參考例93] 2-[(5-氯吼啶-2-基胺曱醯基）甲基氟苯甲酸 以與參考例5 1相同之方法，自參考例92之化合物與2-胺 基-5-氯吼啶獲得標題化合物。 】H-NMR (DMSO-d6) δ: 4·19 (2H，d，J=1.2 Ηζ)，7·43-7·45 _ (2H, m), 7.73-7.75 (1H, m)? 7.87 (1H, dd5 J=8.9, 2.6 Hz), 8·02 (1H，d，J=9.1 Hz)，8·37 (1H，dd，J=2.7, 0·7 Hz)，10.92 (1H，br s)，13.17 (1H，br s)。 MS (ESI) m/z: 309 (M+H)+。 [參考例94] 2-(乙氧基羰基甲基）菸鹼酸第三丁酯 以與參考例21相同之方法，自2_(乙氧基羰基甲基）菸鹼 酸獲得標題化合物。 • ^-NMR (CDC13) δ: 1.25 (3Η, t? J-7.1 Hz), 1.58 (9H5 s)5 4·17 (2H, q，J=7.1 Hz)，4·27 (2H，s)，7·29 (1H，dd，J=8.0, 4·8 Hz)，8·22 (1H，dd，J=8,0, 1·8 Hz)，8·64 (1H，dd，J=4.8, 1.8 Hz) 〇 MS (ESI) m/z: 266 (M+H)、 [參考例95] [3-(第三丁氧基羰基）吼啶_2_基]乙酸 於參考例94之化合物（2.3 g)之THF(40 ml)-水（10 ml)溶液 中’於冰浴冷卻下添加Li〇H(210 mg)，於室溫下攪拌18小 時。於反應液中添加10%檸檬酸水溶液，以氣仿-甲醇進行 129676.doc -83- 200843751 獲得標題化合 萃取，並無水MgS〇4乾燥。於減壓下濃縮 物（1·7 g)。 (2H，s)，7·45 (1H， L7 Hz)，8.64 (1H， ]H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.53 (9H5 s), 4.〇8 dd，J=7.8, 4·9 Ηζ)，8·18 (1Η，dd，J=7 8 dd，J=4.8，1.8 Hz)，12.43 (1H，br s) 〇 MS (ESI) m/z: 238 (M+H)+。
[參考例96] 2-[(4-氯苯基胺甲 以與參考例42相同之方法 苯胺縮合而獲得標題化合物 I基）甲基]菸鹼酸第三丁酯 ’使參考例％之化合物與4_氯 (2H，s)，7.25-7.22 7·5〇-7·47 (2H，m)， dd，J=4.8，1·8 Hz)， 'H-NMR (CDC13) δ: 1.63 (9H5 s)? 4.24 (2H，m)，7.30 (1H，dd，J=7.8, 4·7 Hz)， 8.16 (1H，dd，J=7.8，2.0 Hz)，8·71 (ih 9.17 (1H，br s) 0 MS (ESI) m/z: 347 (M+H)+。
[參考例97]2-[(4-氣苯基胺基）曱基]終驗酸三氣乙酸鹽 於參考例96之化合物（ΐ·9 g)之二氯甲烷〇〇㈤^溶液中， 於冰浴冷卻下添加TFA(10 ml)，於同溫下攪拌2〇分鐘後， 進而於至溫下擾拌2 5小時。使反應溶液於減壓下濃縮，以 曱笨-二氣甲烧共沸數次。減壓乾燥而獲得標題化合物（2. i g) 0 (DMSO-d6) δ: 4.30 (2H5 s)5 7.3 5-7.33 (2H5 m)? 7.49 (1H，dd，J=7.8, 4.9 Hz)，7.6卜7,58 (2H，m)，8·29 (1H， dd5 J=7.8, 1·7 Hz)，8·69 (1H，dd，J=4.9, 2.0 Hz)，10.28 (1H， br s) 〇 129676.doc -84- 200843751 MS (ESI) m/z: 291 (M+H)+。 [參考例98] 5-(稀丙氧基）間苯二甲酸二曱酉旨 於5-羥基間苯二甲酸二甲酯（5〇 g)之丙酮（25〇如丨）溶液 中，於室溫下添加K2C〇3(39.5 g)與烯丙基溴（30·2加）後， 加熱迴流4小時。以矽藻土過濾除去不溶物後，進行減壓 濃縮。將殘渣溶解於乙酸乙酯，以水、飽和食鹽水進行清 洗，以無水NaJO4乾燥。於減壓濃縮所獲得之殘潰中添加 甲醇-水而進行濾取，獲得標題化合物（59 2 g)。 W-NMR (CDC13) δ: 3·94 (6H，s)，4·63 (2H，td，J=3.4，1·7 Hz)，5·31-5·34 (1H，m)，5.42-5.47 (1H，m)，6.01-6.10 (1H， m)，7·77 (2H，d，J=1.5 Hz)，8.28 (1H，t，J=l,5 Hz)。 MS (ESI) m/z: 251 (M+H)+。 [參考例99] 4-稀丙基-5-經基間苯二甲酸二甲酉旨 將參考例98之化合物（20 g)2N，N_二乙基苯胺（8〇⑹）溶 液於230〜235°C下攪拌6小時。冷卻後，添加醚，以1〇%鹽 酸水溶液、水、飽和食鹽水進行清洗，以無水Na2S〇4乾 燥。將減壓濃縮而獲得之殘渣以矽膠管柱層析法（己烧— 己烧··乙酸乙酯=4 : 1)進行精製。使含有目標物之組分減 壓濃縮後，添加水-醚進行濾取，獲得標題化合物（9 8g)。 iH-NMR (CDC13) δ: 3.82 (2H，dt，J二5.9, 1·5 Ηζ)，3·91 (3H， s)，3·93 (3Η，s)，5·06-5·13 (2Η，ιη)，5.76 (1Η，s)，5·97-6·07 (1Η，m)，7·70 (1Η，d5 J=1.7 ΗΖ)，8,U (1Η，d，J==1 7 Ηζ)。 MS (ESI) m/z: 249 (M-H)-。 [參考例100] 4-烯丙基-5-甲氧基間苯二甲酸二曱酉旨 129676.doc -85- 200843751 於茶考例99之化合物（9〇 g)之两華叫溶液中，添加 2 3(5.7 g)與礙甲烧（2 5 ml)，加熱迴流6小時。使反應 液於錢下濃縮後，將殘渣溶解於乙酸乙醋，以01當量 鹽酸水溶液、水、飽和食赜大 口 意水進仃清洗。以無水Na2S04乾 燥’於減壓下餾去溶劑。將殘 訂％，置以矽膠官柱層析法（己烷 —己烧：乙酸乙_=19: D進行精製，獲得標題化合物（5.9 g)。
H-NMR (CDC13) δ: 3.78 (2Η, dt, J=6.2, 1.5 Hz), 3.90 (3H, s), 3.91 (3H, s), 3.93 (3H, s), 4.95-4.96 (1H, m), 4.98-5.01 (1H, m), 5.90-6.00 (1H, m), 7.65 (lHj d, J=1.7 Hz), 8.10 (1H，d，J=1.7 Hz)。 MS (ESI) m/z: 265 (M+H)+。 [參考例101] 4-烯丙基-5-甲氧基間笨二曱酸 於參考例100之化合物（5.9g)<THF(6〇ml)溶液中，添加 4當量NaOH水溶液（60 ml)，加熱迴流14小時。冷卻後，小 心地添加1當量鹽酸水溶液而使之成為酸性，以乙酸乙酉旨 進行萃取。將萃取液以飽和食鹽水進行清洗，以無水 NajO4乾燥。於減壓下濃縮，獲得標題化合物（53 g)。 i-NMR (DMSO-d6) δ·· 3·73 (2H，d，J=6.1 HZ)，3.88 (3H，s)， 4.90-4.93 (2H，m)，5.85-5.90 (1H，m)，7.61 (ih，d，J=l.5
Hz)，7.93 (1H，d，J=L7 Hz)，13.18 (2H，br s)。 MS (ESI) m/z: 235 (M-Η)·。 [參考例102] 3_漠曱基-5-甲氧基1-氧基-3,4_二氫」異苯 并吡喃-7-曱酸 129676.doc -86- 200843751 於參考例101之化合物（5·3 g)之氯仿（8〇 m〇_5% NaHc〇3 尺冷液（80 ml)之混合溶液中，於冰浴冷卻下滴加溴（工·2 ml)。於同溫下攪拌10分鐘後，添加10%硫代Na2S〇4水溶 夜（10 ml)。以1畜里鹽酸水溶液使之成為酸性，以醚進行 萃取。將其以飽和食鹽水進行清洗，以無水Na2S〇4乾燥。 將減壓濃縮所獲得之殘渣以矽膠管柱層析法（氯仿—氯 仿·甲醇=19 : 1)進行精製，獲得標題化合物（2 5 g)。 H"NMR (DMSO-d6) δ: 2.89 (1H5 dd9 J-17.3, 11.6 Hz)5 3.26 (1H，dd，卜17.4, 3.4 Hz)，3.86-3.87 (1H，m)，3.91-3.92 (1H， m)，3·94 (3H，s)，4.82-4,89 (1H，m)，7.72 (1H，d，J=1.5 Hz)， 8,09(lH，d，J=1.5Hz)，l3.36(1H，brs)。 ’ MS (ESI) m/z: 315 (M+H)+。 [芩考例103] 3_溴甲基-5-曱氧基i-氧基·3,4_二氫-1H-異笨 并吡喃-7-曱酸第三丁酯 於參考例102之化合物（2.3 g)之THF(50 ml)溶液中，於冰 浴冷卻下添加第三丁基2,2,2-三氯乙醯亞胺酯（6·5 ml)與三 氟化硼•醚錯合物（〇·2 mi)，於室溫下攪拌18小時。於反應 液中添加NaHC〇3後，濾去不溶物，使濾液減壓濃縮。將 殘渣溶解於乙酸乙酯中，以飽和NaHC〇3水溶液、水進行 清洗後，以無水NajO4乾燥。將減壓濃縮而獲得之殘渣以 石夕膠管柱層析法（己烷—己烷：乙酸乙酯=22 ·· 3)進行精 製，使含有目標物之組分減壓濃縮後，添加己烷，濾取不 溶物，獲得標題化合物（3.2 g)。 H-NMR (CDC13) δ: 1·61 (9H，d，J=1.5 Hz)，2.92 (1H，dd 129676.doc -87- 200843751 J=17.3，11·4 Ηζ)，3·40 (1H，dd，J=l7.3, 3·6 Hz)，3,61-3.71 (2H，m)，3,94(3H，d，J=l,2Hz)，4.68-4.70 (lH，m)，7,72-7.75 (1H，m)，8.28-8,30 (1H，m)。 MS (ESI) m/z·· 373 [81Br，（M+H)+]。
[參考例104] 4-烯丙基-5-甲氧基間苯二甲酸丨_第三丁酯 於參考例103之化合物（3,1 g)之第三丁醇-水（19 : 1，6〇 ml)溶液中，添加鋅粉（9.3 g)與氯化銨（3· 8 g)，於氬氣環境 下於〇°C攪拌12小時。過濾除去不溶物，將濾液以〇〇1當量 鹽酸水溶液、飽和食鹽水進行清洗後，以無水Na2S〇4乾 燥。於減壓下顧去溶劑，獲得標題化合物（丨.7 g)。 H-NMR (CDC13) δ: 1·60 (9H，s)，3·83-3·84 (2H，m)，3.90 (3Η，s)，4.93-5.00 (2Η，m)，5·91-6·01 (1Η，m)，7·64 (1Η，d， J=1.5 Hz)，8.13 (1H，d，J=1.7 Hz)。 MS (ESI) m/z: 291 (M-Η)-。 [參考例105] 4-烯丙基-5-甲氧基間苯二甲酸3_节醋丨_第三 丁酯 於參考例1〇4之化合物（1.3 g)之DMA(2〇 mi)溶液中，添 加节基漠（0.6 mWK2C〇3(1.2 g)，於机下授拌14小時。 於反應液中添加水，以乙酸乙酯谁耔菹 日進仃卒取。以水清洗後， 以無水Na2S〇4乾燥。將減壓濃縮而驊 n自叩馒侍之殘渣以矽膠管柱 層析法（己烷—己烷：乙酸乙酯Q · η % / 曰19 .1)進行精製，獲得標 題化合物（1.1 g)。 75-3·76 (2H，m)，3·89 S)，5·86·5·96 (1H，m)， ]H-NMR (CDC13) δ: 1·59 (9H，s)，3· (3Η，s)，4.87-4.93 (2Η，m)，5·35 (2Η， 129676.doc -88 - 200843751 7.32-7.45 (5H，m)，7.61 (1H, s)，8.05 (1H，s)。 MS (ESI) m/z: 765 (2M+H)+ 〇 [參考例106] [2-苄氧基羰基_4·(第三丁氧基羰基）甲氧基 苯基]乙酸 於溶解於乙腈-四氣化碳-水（1 :〗：2，4〇 ml)t之參考 例1 05之化合物（1 · 1 g)中添加偏過峨酸納（3 ·丨㊂）與氯化針 (3)—水合物（〇·〇2 g)，於室溫下攪拌4小時。以乙酸乙g旨加 以稀釋，以0.01當量鹽酸水溶液、水進行清洗後，以無水 籲 NkSO4乾燥。將減壓濃縮而獲得之殘渣以石夕膠管柱層析法 (氯仿—氯仿：甲醇=49 : 1)進行精製，獲得標題化合物 (808 mg)。 lH-NMR (CDC13) δ: 1.59 (9H? s)? 3.90 (3H, s)? 4,17 (2H? s), 5·35 (2H，s)，7·31-7·45 (5H，m)，7·68 (1H，d5 J=1.5 HZ)， 8·21 (1H，d，J=1.5 Hz)。 MS (ESI) m/z: 401 (M+H)+。 [參考例107] 4 -魏基曱基-5-甲氧基間笨二甲酸i_第三丁酉旨 鲁 於參考例106之化合物（8〇4 mg)之乙酸乙酯-甲醇（4 : 1， 20 ml)溶液中，添加1 〇%妃碳（4〇〇 mg)，於氫氣流一大氣壓 下稅拌3小時。過滤反應液而除去觸媒後，使濾液減壓濃 縮，獲得標題化合物（610 mg)。 ^-NMR (DMSO-d6) δ: 1.57 (9H，s)5 3·87 (3H，s)，4.00 (2H， S)，7.61 (m，d，Ι=1·5 Ηζ)，7·98 (1Η，d，Hz)。 MS (ESI) m/z: 309.4 (M-H)、 [參考例108] 4-[(5-氯°比°定-2-基胺甲酸基）曱基]曱氧基間 129676.doc -89- 200843751 苯二甲酸1 _第三丁酯 於參考例107之化合物（598 mg)之乙酸乙酯（90 ml)溶液 中，於冰浴冷卻下添加DCC(418 mg)，於室溫下攪拌2小 時。濾去不溶物後，使濾液減壓濃縮。於殘渣中添加曱笨 (20 ml)與2-胺基-5-氯吼咬（248 mg)，於80°C下攪拌13小 時。濾取減壓濃縮而析出之固體，以少量乙酸乙酯進行清 洗，獲得標題化合物（203 mg)。 W-NMR (DMSO-d6) δ: 1,57 (9H，s)5 3.86 (3H，s)，4,24 (2H， s)5 7·61 (1Η，d，J=1.5 Ηζ)，7·85 (1Η，dd，J=8.9，2·6 Ηζ)， 7·99-8·01 (2H，m)，8·36 (1H，dd，J=2.7, 0·7 Hz)，1〇·84 (1H， s)，13,21 (lH，br s) 〇 MS (ESI) m/z: 419 (M-H)·。 [參考例109] (1-異丙基派咬-4-基）胺基曱酸第三丁酯 於σ辰唆-4-基胺基曱酸第三丁 _ (5.4 g)之甲醇（1 5 ml)溶液 中，添加丙酮（10 ml)、氰基糊氫化鈉（3.4 g)、冰醋酸（〇·5 ml)，於室溫下攪拌1 5小時。將減壓濃縮所獲得之殘渣溶 解於氯仿-甲醇（10 : 1)中，以水、飽和NaHC03水溶液、水 進行清洗後，以無水NazSO4乾燥。減壓下餾去溶劑，獲得 標題化合物（6.4 g)。 'H-NMR (CDC13) δ: 1.08 (6H? d? J=6.6 Hz), 1.46^1.51 (11H? m)? 1.96-1.99 (2H, m), 2.29-2.31 (2H? m), 2.77-2.83 (1H5 m)，2.87-2.90 (2H，m)，3·47,3·49 (1H，m)，4·44_4·46 (1H， m)。 MS (ESI) m/z: 243 (M+H)+。 129676.doc -90- 200843751 [參考例11 0] 1-異丙基旅。定胺鹽酸鹽 以與麥考例18相同之方法，自參考例1〇9之化合物獲得 標題化合物。 MS(ESI) m/z: 143 (M+H)+。 [芩考例111] 3-氯-2-[(4-氯苯基胺甲醯基）曱基]苯甲酸 以與參考例5 1相同之方法，自參考例w之化合物與2_胺 基-5-氣本胺獲得標題化合物。 H-NMR (DMSO-d6) δ: 4.31 (2H，s)，7·33-7,35 (2H，m)， 7·42 (1H，t，J=7.8 Hz)，7.57-7.60 (2H，m)，7.69 (1H，dd， J=8.1，1·2 Hz)，7_84 (1H，dd，J = 7.8，1·5 Hz)，10·32 (1H，s)， 13·21 (1H，br s)。 ’ MS (ESI) m/z: 324 (M_H)·。 [參考例112] [2-氯-6-(乙氧基羰基）苄基]丙二酸二第三丁酯 以與參考例34相同之方法，自丙二酸二第三丁酯與孓溴 曱基-3 -氣本曱酸乙酿獲得標題化合物。 H-NMR (CDC13) δ··1·38-1·40 (21H，m)，3·61 (1H, t，J=7 7
Hz)? 3.74 (2H? d5 J=7.8 Hz)5 4.38 (2H, q, J=7.1 Hz)5 7.2l
(1H，t，J=8.0 Hz)，7.50 (1H，dd，J=8.〇，1.3 Hz)，7.73 (1H dd，J=7.8, 1.2 Hz)。 ’ [參考例113] 2-(2-羧基乙基）-3_氣苯甲酸乙醋 以與參考例44相同之方法，自丙二酸二第三丁酯與2_溴 甲基-3 -氯苯甲酸乙酯獲得標題化合物。 ^-NMR (DMSO-d6) δ: 1.31 (3H, t, 1=7>1 Hz), 2.47-2.50 (2H, m), 3.15-3.17 (2H, m), 4.31 (2H, q, J=7.1 Hz), 7.3δ 129676.doc -91 - 200843751 (1H，t，J=8.0 Ηζ)，7·67-7·70 (2H，m)，12·28 (1H，br s)。 MS (ESI) m/z: 257 (M+H)+。 [參考例114] 3-氯-2-[2-(5-氯吡啶-2-基胺曱醯基）乙基]苯甲 酸乙酯 以與參考例3 8相同之方法’使自參考例11 3之化合物導 出之酿氣與2-胺基-5-氯吼咬反應而獲得標題化合物。 ^-NMR (CDCls) δ: 1.40 (4H5 t5 J-7.1 Hz)? 2.73-2.77 (2H? m)，3.42-3.46 (2H，m)，4·41 (2H，q，j=7.4 Hz)，7.26-7.27 (2H，m)，7·54 (1H，dd，J=8.2，1·1 Hz)，7·67 (1H，dd，J=8.8, 2.5 Hz)，7·80 (1H，dd，J=7.8，1.2 Hz)，8.23-8.25 (2H，m)， 8.29 (1H，br s)。 MS (ESI) m/z: 367 (M+H)+。 [參考例115] 3-氯-2-{3·[(5-氯吼啶-2-基）胺基]_3_氧丙基）苯 甲酸 以與參考例13相同之方法，自參考例114之化合物獲得 標題化合物。 'H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.68-2.71 (2H? m)5 3.27-3.29 (2H, m)，7·36 (1H，t，J=8.0 Hz)，7·64 (1H，dd，J=8.1，1.0 Hz)， 7·72 (1H，dd，J=7.8，1·0 Hz)，7·9〇 (1H，dd，J=8.8, 2.7 Hz)， 8.13 (1H，d，J=9.1 Hz)，8·35 (1H，d，J=2.7 Hz)，10·66 (1H， s)，13·27 (1H，br s)。 MS (ESI) m/z: 339 (M+H)+。 於下述表5〜10中表示[參考例〗]〜[參考例115]之標題化合 物之結構。 129676.doc -92- 200843751 [表5]
129676.doc 93- 200843751 [表6]
129676.doc 94- 200843751 [表7]
129676.doc 95- 200843751 [表8]
129676.doc 96- 200843751 [表9]
129676.doc -97- 200843751 [表 ι〇]
[實施例1] 4-[4-(2-{[(5-氯噻吩-2-羰基）胺基]甲基}苯基胺 曱醯基)苯基]-3-氧基哌嗪-1-甲酸第三丁酯 於參考例8之化合物（188 mg)之DMF(5 ml)溶液中，依次 添加HOBt(150 mg)以及EDC(319 mg)，於室溫下攪拌8小 時。於反應液中添加參考例5之化合物（148 mg)，於室溫 下攪拌5日。於減壓下餾去溶劑，於殘渣中添加飽和 NaHC03水溶液，以二氯甲烷進行萃取，以無水MgS04乾 燥。於減壓下德去溶劑，將殘渣以石夕膠管柱層析法（二氣 甲烷：甲醇=99 : 1 — 197 : 3 — 983 : 17)進行精製，獲得標 題化合物（158 mg)。 129676.doc -98 - 200843751 H-NMR (CDC13) δ: 1.52 (9H，s)，3.83 UH 、 0, 4·3〇 (2H，s)， 4.46 (2H5 d? J=6.3 Hz)5 6.75-6.81 (m κ 、 br s)，6·88 (1H, d，
J=3.9 Hz)，7·18 (1H，t，J=7.6 Hz)，7 3(w〇XJ (2H，d，J=7 3 Hz)， 7.38 (1H，t，J=8.5 Hz)，7·47 (2H，d，J>8 3 w、 13 Hz)，7·93 (1H d J=8.1 Hz)，8·21 (2H，d，J=8.5 Hz)，1〇·24 (1H s) MS (ESI) m/z: 569 (M+H)+ 〇 基）笨甲醯基胺基] [實施例2] 5-氯-N-{2-[4-(2-氧基哌嗪 苄基} °塞吩-2-甲醯胺鹽酸鹽
於實卿之化合物⑽mg)中添加4當量鹽酸-二彻 液（1.5 ml)、二氯甲烧（1.〇 ml)以及乙醇（2如），於室溫下 攪拌28小時。於減壓下餾去溶劑，將殘渣以乙醇_醚進行 粉末化，獲得粗製之標題化合物。於其一部分（63㈤幻中 添加飽和NaHCCh水溶液以及二氯甲烷，濾取不溶物，以 二氯甲烷進行清洗，獲得標題化合物之自由體（47⑺幻。 於標題化合物之自由體（47 mg)之乙醇懸浮液中添加丨當量 鹽酸-乙醇溶液並加以攪拌後，於減壓下餾去溶劑，獲得 標題化合物（37 mg)。 i-NMR (DMSO-d6) δ: 3.20-3.50 (4H，m)，3.71 (2H，s) 3·83 (2H，t，J=5.4 Hz)，4·46 (2H，d，J=5.9 Hz)，7·20 (ih，d， J=4.2 Hz)，7·25 (1H，t，J=7.4 Hz)，7·30-7·38 (2H，m)，7·53 (3H? d, J—8.5 Hz), 7.71 (1H, d? J=4.2 Hz), 8.06 (2H d J=8.8 Hz)，9·26 (1H，t，J=6.3 Hz)，1〇·34 (1H，s)。 MS (ESI) m/z: 469 (M+H)+ 〇 [貫施例3] 5 -氣-N-{2-[4-(4-曱基-2-氧基哌嗪-1-基）苯甲酸 129676.doc -99- 200843751 基胺基]节基}噻吩-2-甲醯胺鹽酸鹽 於實施例2之化合物（1〇3 mg)之二氯甲烷（1〇 ml)懸浮液 中，添加乙酸（25.1 μΐ)、3 7%福馬林水溶液（34·9 μΐ)以及三 乙醯氧基硼氫化鈉（69.9 mg)，攪拌3.5小時。於反應液中 追加37%福馬林水溶液（34.9 μι)、三乙醯氧基硼氫化鈉 (69.9 mg)，進一步擾拌4小時。添加飽和NaHC〇3水溶液使 之成為鹼性後，以二氯甲烷進行萃取，以無水MgS〇dfc 燥。以矽膠管柱層析法（二氯甲烷：甲醇=97 : 3 — 193 : 7~>24 · 1)進行精製，獲得標題化合物之自由體（97 mg)。 於標題化合物之自由體（97 mg)中添加1當量鹽酸_乙醇溶液 (3 30 μΐ)以及乙醇（1〇 mi)並溶解後，於減壓下鶴去溶劑， 獲得標題化合物（85 mg)。 H-NMR (DMSO-d6) δ: 2·91 (3H，s)，3·20·3·80 (5H，m)， 4·02 (2H，s)，4·46 (2H，d，J=5.6 Ηζ)，7·20 (1H，dd，J=4.2, 1.2 Hz)，7·25 (1H，t，J=7.3 Hz)，7.30-7.38 (2H，m)，7·51· 7·56 (3H, m)，7·71 (1H，d，J=4.2 Hz)，8.09 (2H，d，J=7.6
Hz)，9·27 (1H，t，J=6.0 Hz)，10.37 (1H，s)。 [實施例4] (2-{[(2-{[(5-氯噻吩-2-羰基）胺基]曱基}苯基）胺 基].基}-5-(3 -氧基嗎琳-4-基）苯基）胺基甲酸第三丁酉旨 使雷氏鎳（400 mg)懸浮於甲醇（7 ml)以及THF(7 ml)中， 添加參考例16之化合物（399 mg)，於氫氣環境下攪拌96小 時。濾去不溶物後，使濾液濃縮，獲得粗製之（5_胺基_2_ {[(2-{[(5-氯噻吩-2-羰基）胺基]甲基}苯基）胺基]羰基}苯基） 胺基甲酸第三丁酯（377 mg)。使之溶解於二氯甲烷（1〇 ml) 129676.doc -100- 200843751 以及11比。疋（2 ml) ’添加2-氯乙氧基乙酸氯（156 mg)，於室溫 下攪拌1小時。於反應溶液中添加飽和NaHC03水溶液進行 分液，將有機層以無水NazSO4乾燥，加以濃縮而獲得粗製 之（5-{[(2-氣乙氧基）乙醯基]胺基}_2-{[(2-{[(5-氯嘆吩-2-幾 基）胺基]甲基}苯基）胺基]幾基}苯基）胺基甲酸第三丁酯 (650 mg)。使之溶解於 THF(7 ml)，添加 ^ιιΟΚ(253 mg)， 於室溫下授拌1小時。於反應液中添加水，以乙酸乙酯進 行萃取後’將有機層以無水Na2S04乾燥，加以濃縮。將所 獲得之殘渣以矽膠層析法（氯仿：甲醇=95 : 5)進行精製， 獲得標題化合物（343 mg)。 1H-NMR (CDC13) δ: 1.54 (9H，s)，3·49-3·50 (2H，m)，4.11 (2Η，br s)，4.41-4.45 (4Η，m)，6·83 (1Η，s)，6.88-6.92 (2Η， m)，7·15 (1H，t，J=7.4 Hz)，7.25-7.27 (2H，m)，7·34-7·38 (1H，m)，7·94 (1H，d，J=8.3 Hz)，8.12-8.18 (3H，m)，1〇·38 (1H，s)。 MS (ESI) m/z: 585 (M+H)+。 [實施例5] N-(2-{[2-胺基-4-(3-氧基嗎啉-4-基）苯甲醯基]胺 基}苄基）-5-氯噻吩-2-曱醯胺鹽酸鹽 於實施例4之化合物（85·1 mg)之二氯曱烷（2 ml)溶液中， 添加4當量鹽酸乙酸乙酯溶液（5〇〇 μΐ)，於室溫下攪拌15小 時。使反應溶液濃縮，使殘渣溶解於氯仿後，添加乙酸乙 酯而濾取析出物，獲得標題化合物（33.2 mg)。 ^-NMR (DMSO-d6) δ: 3.47-3.66 (2H? m)? 4.06-4.23 (4Η? m)，4·42 (2Η，d，J=5.9 Ηζ)，5·34 (2Η，bi: s)，6·82 (1Η，d， 129676.doc -101- 200843751 JU Ηζ)，7·17-7·21 (2H，m)，7·27-7·34 (2H，m)，7·51 (1H， dd，J=7.9，1·1 Hz)，7·71 (1H，d，J=3.9 Hz)，7.75-7.79 (2H， m)，9·28 (1H，t，J=5.9 Hz)，10.00 (1H，s)。 MS (ESI) m/z: 485 (M+H)+。 [實施例6] N-(2-{[(5-氯噻吩-2-羰基）胺基]甲基}-6-甲氧基 苯基）-5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑幷[5,4-c]吡啶-2-曱醯胺鹽 酸鹽 於參考例2〇之化合物（4 05 mg)之DMF( 10 ml)溶液中，添 加 5-氯噻吩-2-曱酸（163 mg)、EDC(288 mg)、HOBt(135 mg)以及TEA(418 μΐ)，於室溫下攪拌一整夜。於減壓下餾 去溶劑，於殘渣中添加二氣甲烷以及飽和NaHC03水溶液 進行分液。將有機層以無水Na2S〇4乾燥後，於減壓下濃 縮。以矽膠管柱層析法（曱醇··二氯曱烷=1 : 19)進行精 製，獲得標題化合物之自由體（341 mg)。於該自由體（15〇 mg)中添加1當量鹽酸乙醇溶液進行濃縮。將所獲得之固體 以乙酸乙酯進行清洗而獲得標題化合物（155 。
]H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.95 3·76 (3H，s)5 4.40 (2H，d，J (3H，s)，3.15-3.39 (4H，m)， :5.9 Hz)，4·45-4·80 (2H，m)， 6·92 (1H，d，J=7.8 Hz)，7.02 (1H，d，卜7,6 Hz)，7.19 (1H，d，
MS (ESI) m/z: 477 (M+H)+ 〇
基）_5_甲基- A 乳喔％ —I羰基）胺基]曱基}-6-羥基苯 4,5,6,7-四氫嗟唾幷[5,4_c]吡啶_2-曱醯胺鹽 129676.doc -102- 200843751 酸鹽 於氮氣晨i兄下’於實施例6之化合物（13 9 mg)之二氯甲 烷（40 ml)溶液中於下添加1當量三溴化硼_二氯甲烷溶 液（1·17 ml)，於室溫下攪拌一整夜。於反應液中添加飽和 NaHCOyX >谷液進行分液，將有機層以無水乾燥。 於減壓下餾去溶劑，以矽膠管柱層析法（曱醇：二氯甲烷 -1 · 19)進行精製。於所獲得之標題化合物之自由體中添 加1當量鹽酸乙醇溶液進行濃縮。將所獲得之固體以乙酸 乙醋加以清洗而獲得標題化合物（44 mg)。 H-NMR (DMSO-d6) δ·· 2.94 (3H，s)，3.11-3.78 (4H，m)， 4.36 (2H，d，J=5.9 Hz)，4.41-4.87 (2H，m)，6.75 (1H，d， J=7.8 Hz)，6·83 (1H，d，>7.3 Hz)，7·11 (1H，dd，J=7.8, 7.3 Hz)，7.18 (1H，d，J=4.2 Hz)，7·67 (1H，d，J=4.2 Hz)，8.93 (1H，t，J=5.9 Hz)，9·58 (1H，s)，9.91 (1H，s)，11·〇8 (ih，br s) 〇 MS (ESI) m/z: 463 (M+H)+ 〇 [實施例8] 5 -氯-N-{2-[4-(3-氧基嗎琳-4_基）苯基胺曱醯基] 苄基}噻吩-2-甲醯胺 於參考例25之化合物（118 mg)以及4-(4_胺基苯基）嗎琳_ 3-酮（76.9 mg)之 DMF(5 ml)溶液中，添加 H〇Bt(54.1 mg)、 EDC( 153 mg)，於室溫下攪拌16小時。於減壓下館去溶 劑，於殘渔中添加飽和NaHC〇3水溶液，以二氯曱焼進行 萃取，並以無水NazSCU乾燥。以矽膠管柱層析法（二氯甲 烷：甲醇=99 : 1—49 : 1—39 : 1)進行精製，獲得標題化合 129676.doc -103- 200843751 物（64 mg) 〇 b-NMR (CDC13) δ: 3·78 (2H，t，J=5.1 Ηζ)，4·05 (2H，t， J=5.0 Hz)，4·34 (2H，s)，4·60 (2H，d，J=6,l Hz)，6·86 (ih d，J=4.2 Hz)，7.25-7.28 (1H，m)，7·35 (2H，d，J=8.8 Hz)， 7·41 (1H，t，J=7.5 Hz)，7.46-7,54 (2H，m)，7.56-7.63 (2H， m), 7·71 (2H，d，J二8·8 Hz)，8,47 (1H，s)。 MS (ESI) m/z: 470 (M+H)+。
[實施例9] 3-[2-(4-氯苯基胺甲醯基）乙基]-2-[(5-異丙基 4,5,6,7-四氫°塞嗤幷[5,4-〇]11比咬-2-幾基）胺基]苯甲酸曱酉旨 於參考例22之化合物（250 中，依次添加草醯氯（166 μΐ)、DMF(約0·〇2 ml)，於室溫 下攪拌3小時。使溶劑於減壓下濃縮後，以真空栗於室溫 下乾燥3小時。將殘渣製成二氯曱烷（5·〇 ml)懸浮液，添加 參考例32之化合物（198 mg)之二氯曱烷（5 ml)溶液、 ΤΕΑ(500 μΐ)，於室溫下攪拌2日。將反應液以二氣甲烷加 以稀釋後，添加飽和NaHC〇3水溶液。以二氯甲烧進行萃 取後，將合併之有機層以飽和NaCbX溶液進行清洗。以無 水NajO4乾燥後，於減壓下餾去溶劑。將殘渣以使用矽膠 之快速層析法（己烷··乙酸乙酯: :工―^ ^，二氯 甲烧：甲醇=5〇: ”進行精製，獲得標題化合物⑴6mg)。 ^-NMR (CDC13) δ: 1.16 (6Η, d, J=6.3 Hz) 2 72 (2H, t, HZ)，2·85·3.1〇 (7H，m)，3 83 (3h，s)，3 μ (2H，& 7.09 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.26 (1H> t, J=7.7 Hz) 7 39 (2H, d, Hz)，7.47 (1H，d，J=7.7 Hz)，7 85 (ih，」，风7 Hz)， 129676.doc -104- 200843751 8.43 (1H，s)，10.12 (1H，s)。 MS (ESI) m/z: 541 (M+H)+ o [實施例10] 4-[2-(5-氯嗟吩-2-基胺曱醯基）乙基]_3_[(5_異丙 基-4,5,6,7-四氫噻唑幷[5,4-c]吡啶-2-羰基）胺基]苯曱酸第 三丁酯 以與實施例9相同之方法，使自參考例22之化合物導出 之醯氣與參考例37之化合物反應而獲得標題化合物。 ^-NMR (CDCls) δ: 1.16 (6Η, d? J=6.3 Hz), 1.56 (9H? s)5 2·69 (2H，t，J=7.1 Hz)，2·83-3·14 (7H，m)，3·86 (2H，s)， 6.27 (1H，d，J=3.9 Hz)，6.58 (1H，d，J = 3.9 Hz), 7·24 (1H，d， J=8.1 Hz)，7·76 (1H，dd，J=8.1，1.5 Hz)，8.20 (1H，d，
Hz)，9·32 (1H，br s)，9·34 (1H，s)。 MS (ESI) m/z: 589 (M+H)、 [實施例11] 4-[2-(5-氣嗟吩-2-基胺甲醯基）乙基]-5-[(5·異丙 基-4,5,6,7-四氫噻唑幷[5,4_c]吡啶羰基）胺基]苯甲酸鹽 酸鹽 於實施例10之化合物（97 mg)之二氯甲烷（1 ml)溶液中， 添加4當量鹽酸二噚烷溶液（2·〇 ml),於室溫下攪拌3曰。 使反應液於減壓下濃縮後，於殘渣中添加乙酸乙酯，濾取 固體。以使用矽膠之快速層析法（二氯曱烷：甲醇: i — io: ! —8: ^進行精製，獲得標題化合物之自由體。於 自由體中添加水（3 m1)、1當量鹽酸（400 μΐ)、乙酸乙酯（3 ml)，於減壓下濃縮，獲得標題化合物（56mg)。 iH-NMR (DMS〇-d6) δ: K38 (6H，d，J=5」Hz)，2 7i (2h t 129676.doc -105- 200843751 J=7.3 Ηζ)，2·80-3·60 (5H，m)，3·62_3·87 (2H，m)，4.43-4 8l (2H，m)，6·43 (1H，d，J=4.2 Hz)，6.84 (1H，d，J=4,2 Hz) 7·47 (1H，d，J=8-l Hz)，7·80 (1H，dd，J=8.1，1,5 Hz)，7.98 (1H，d，J=；L5 Hz)，10.65 (1H，s)，1 1.05-1 1.35 (1H，br) 11.55，11.56 (total 1H，each s) o MS (ESI) m/z: 533 (M+H)+。 [實施例12] 2-[(4-氯苯基胺甲醯基）甲基]-N-[4-(3-氧基嗎 啉-4-基）苯基]苯甲醯胺 於參考例45之化合物（200 mg)之THF(10 ml)溶液中，於 冰浴冷卻下添加氯曱酸乙酯（66 μΐ)、ΤΕΑ(96 μΐ)，於同溫 下進行攪拌。確認原料消失後，添加4-(4_胺基苯基）嗎琳_ 3-酮（133 mg)之DMS0(1 ml)溶液，於室溫下攪拌14小時。 添加乙酸乙酯，以1當量鹽酸水溶液、飽和NaHC03水溶液 之順序進行清洗，以無水MgSCU乾燥。將經減壓濃縮之殘 渣以矽膠管柱層析法（己烷：乙酸乙酯=1 : 4)進行精製， 獲得標題化合物（96 mg)。 'H-NMR (CDC13) δ: 3.75 (2H? s)5 3.77-3.76 (2H? m)9 4.05-4.03 (2H5 m)? 4.30 (2H5 s)? 7.23-7.21 (2H5 m)? 7.33-7.31 (2H，m)，7.38 (1H，td，J=7,6，1·5 Hz)，7·53-7·49 (4H，m)， 7·61 (1H，d，>7·4 Hz)，7·70-7·68 (2H，m)，8.67 (1H，s)， 9·99 (ih，s) 〇 MS (ESI) m/z: 464 (M+H)+ 0 [實施例13] 2-[(4-氯苯基胺甲醯基）曱基]-N-(l-異丙基哌啶-4_基）苯甲酿胺 129676.doc -106- 200843751 於參考例45之化合物（24〇 mg)之二氯甲烷（10 mi)溶液 申’於室溫下添加HOBt —水合物（127 mg)、EDC(191 mg)、ΤΕΑ(575 μΐ)、參考例 11〇之化合物（197 mg)，攪拌 小時。於反應溶液中添加1當量NaOH水溶液，分離有機 層。將水層以氯仿-甲醇（7 : 3)再次進行萃取，與先前分離 之有機層合併進行減壓濃縮。將所獲得之殘渣以製備用 HPLC(High-Perf〇rmance Liquid Chromat〇graphy)進行精 製，獲得標題化合物（75 mg)。 H-NMR (CDC13) δ·· 1·〇7 (6H，d，>6·6 Ηζ)，1·56·1·59 (2H， m)，2·09-2·12 (2H，m)，2.35-2.38 (2H，m)，2.72-2.82 (1H， m)5 2.88-2.91 (2H, m)5 3.71 (2H, s)? 3.96-4.06 (1H? m)? 5.98 (1H9 d, J=8.1 Hz), 7.18-7.20 (2H, m), 7.30-7.32 (1H, m)? 7.42-7.45 (2H5 m)? 7.51-7.54 (3H? m), 10.61 (m, br MS (ESI) m/z: 414 (M+H)+ 〇
[實施例14] 2-[(5-氯吡啶基胺甲 旅咬-4-基）苯甲醯胺鹽酸鹽 ’使參考例4 6之化合物與參考 題化合物。 以與實施例13相同之方法 例11 0之化合物縮合而獲得標 ^-NMR (DMSO-d6) δ: 〇.95 (6Hj j=6 4 Ηζ)? ι 49 ι ^ (2H，蛛⑽1·77 (2H，蚧 2.15_2.13 (2H，m)，2·69_2.63 (1H，m)，2·75-2·72 Ow 、， (2H，3.74-3.66 (1H，m)，3.85 (2H， s)，7.45-7.32 (4H，m)，7 87 (1H，机 2 7 出)，⑽ 〇H，d，㈣丨 Hz)，δ.34_δ.33 (m，⑷，8.45 (ih，d，心 129676.doc •107- 200843751 Ηζ)，11·10 (1H, br s)。 MS (ESI) m/z: 415 (M+H)+ 〇 [實施例15] 2-[(4-氯苯基胺甲醯基）曱基](卜異丙基哌啶_ 4-基）-3-曱氧基苯曱醯胺 以與實施例13相同之方法，使參考例51之化合物與參考 例110之化合物縮合而獲得標題化合物。 iH-NMR (CDC13) δ: 1.24 (6H，d，Hz)，2.04-2.02 (2H， m)，2·18-2·16 (2H，m)，2.63-2.60 (2H，m)，3·16-3·13 (3H， _ m)，3_74 (2H，s)，3·91 (3H，s)，4.13-4.10 (1H，m)，7.00-6.98 (1H，m)，7.13-7.11 (1H，m)，7·23-7·21 (2H，m)，7.32_7.3〇 (1H，m)，7.49-7.47 (2H，m)。 MS (ESI) m/z: 444 (M+H)、 [實施例16] 4-{2-[(4-氯苯基胺甲醯基）甲基]-3-曱氧基苯曱 醯基胺基}哌啶-1 -甲酸第三丁酯 以與實施例8相同之方法’使參考例5 1之化合物與4 -胺 基哌啶-1-甲酸第三丁酯縮合而獲得標題化合物。 修 W-NMR (CDC13) δ: 1.52-1.42 (11H，m)，2.08-2.01 (2H，m)， 2.99-2.89 (2H，m)，3.74 (2H，s)，3.91 (3H，s)，4·20·4·02 (3H，m)，6.95(lH，d，J=7.8Hz)，6.99-6.97 (lH，m)，7.15-7.12(lH，m)57.24-7.22 (2H，m)，7.31-7.29(lH，m)，7.49· 7.46 (2H，m)，9,28 (1H，br s)。 MS (ESI) m/z: 502 (M+H)+。 [實施例17]^1-(1-乙酿基0辰唆-4-基）-2-[(4-氯苯基胺甲酿基） 曱基]-3-曱氧基苯曱醯胺 129676.doc -108- 200843751 於實施例16之化合物（266 mg)中於冰浴冷卻下添加㈣ I鹽酸-二如（2，G ml),於室溫下攪拌2小時。將於減^ 濃縮所獲得之殘渣溶解於氯仿-甲醇（7 : 3)中，以】A曰 N·水溶液進行清洗。使有機層於減壓下濃縮= 製之2_[(4-氯苯基胺甲醯基）甲基]1甲氧基_N_(旅啶_4 苯甲醯胺（230 mg)。於該化合物⑼mg)之二氯甲院^二） 溶液中，於室溫下添加乙醯氯⑴mg)、TEa(26叫，授摔 19小時。將反應溶液以1〇%檸檬酸水溶液、水依次進行清 洗，以無水MgS〇4乾燥。將經減壓濃縮之 進行精製，獲得標題化合物（35.lmg)。—衣備用 ^«NMR (DMSO-d6) δ： 1.34-1.32 (2H? m)5 1.78-1.75 (2Η5 m)，1·96 (3Η，s)，2.72-2.70 (1Η，m)，mos (1Η，m)， 3.71-3.69 (1H? m)5 3.77 (3H? s)? 3.81 (2H? s)? 3.96^3.94 (1H? m)? 4.21-4.18 (1H? m), 7.00 (1H? dd? J=7.6, 1.0 Hz), 7.09 (1H? dd5 J=8.3? 0.7 Hz), 7.33-7.31 (3H? m)? 7.60-7.58 (2H，m)，8·41 (1H，d，J=7.8 Hz)，10,31 (1H，br s)。 MS (ESI) m/z: 444 (M+H)+ 〇 [實施例18] 2-[(5-氯吡啶_2_基胺曱醯基）甲基]_N_(4_異丙基 環己基）-3-曱氧基苯甲醯胺 以與實施例8相同之方法，使仁異丙基環己烷胺與參考 例52之化合物縮合而獲得標題化合物。 ]H-NMR (CDCI3) δ: 0.86 (6H? d5 1=6.8 Hz)5 1.13-1.12 (1H5 m)，1.26-1.24 (2H，m)，145_144 〇H，⑷，l 68-16〇 (4H， m)5 1.89-1.86 (2H? m), 3.82 (2H5 s)9 3.89 (3H, s), 4.36-4.35 129676.doc -109- 200843751 d，J=8，l Hz)， m)，7·59 (1H， 8.21 (1H，dd， (1H，m)，6·74 (1H，d，J=7.8 Ηζ)，6·97 (1H， 7·11 (1H, dd，J=7.8，1.0 Hz)，7·32·7·30 (1H， dd，J=8.9，2.6 Hz)，8.18 (1H，d，J=8.8 Hz)， J=2.7, 0,7 Hz)，9·97 (1H，br s)。 MS (ESI) m/z: 444 (M+H)+ 〇 [實施例19] 4-{2-[(5-氯吡啶基胺曱醯基）曱基卜3_曱氧某 苯甲醯基胺基}哌啶-1-甲酸第三丁酯
以與實施例8相同之方法，使4_胺基哌啶·丨-甲酸第三丁 酯與參考例52之化合物縮合而獲得標題化合物。 W-NMR (CDC13) δ: L48-1.44 (11H，m)，2·〇5_2 〇4 (2H，m)， 2·94-2·91 (2H，m).3.81 (2H，S)，3·91 (3H，s)，4·1Κ41〇 (2H， m)，4.25-4.15 (1H，m)，6.99-6.97 (2H，m)，7·15 (1H dd J=7.7, 1·1 Hz)，7.32-7.30 (1H，m)，7.61 (1H，紙 J=8』，2 7
Hz)，8·15 (1H，d，J=9.1 Hz)，8·22 (1H，dd，J=2.5, 〇 5 Hz)， 9.67 (1H，br s)。 ’ MS (ESI) m/z: 503 (M+H)+。 [實施例20] 2-[(5-氯吡啶-2-基胺甲醯基）甲基]_3·甲氧基_N_ Π-(四氫-2H-吡喃-4-基）哌啶-4-基]苯曱醯胺 於實施例19之化合物（515 mg)之二氯甲烷（5 ml)溶液 中’冰浴冷卻下添加TFA(5 ml)，於室溫下攪拌2小時。將 使反應液於減壓下濃縮而獲得之殘渣溶解於氯仿-甲醇（7 : 3) ’將有機層以1當量NaOH水溶液、水進行清洗。使有機 層於減壓下濃縮，於殘渣（97 mg)之甲醇（3 ml)溶液中，於 室溫下添加四氫-4H-吡喃-4-酮（20 mg)、氰基硼氫化鈉（13 129676.doc -110- 200843751 mg)、氯化辞（〇·5 M THF溶液，200 μ1)，攪拌15小時。使 反應溶液於減壓下濃縮後，溶解於氯仿，以飽和碳酸氫鈉 水、水進打清洗，以無水MgS〇4乾燥。於減壓下濃縮，將 殘渣以製備用TLC進行精製，獲得標題化合物（34 mg)。 H-NMR (CDC13) δ: 1.62-1.60 (4H? m), 1.77-Ϊ.74 (2H, m)5 2·10_2·08 (2H，m)，2.33-2.31 (2H，m)，2·49-2·46 (1H，m)， 2.97-2.94 (2H? m)? 3.39-3.36 (2H? m)? 3.81 (2H? s)? 3.90 (3H，s)，4·04-4·01 (2H，m)，4.09-4.07 (1H，m)，6·78 (1H，d， J=7.6 Hz)，6·97 (1H，d，J=8.3 Hz)，7·12 (1H，d，J=7.6 Hz)， 7.30 (1H，t，J=8.1 Hz)，7.60 (1H，dd，J=8_8，2.5 Hz)，8·17 (1H，d，J=8.8 Hz)，8.22-8.21 (1H，m)，9·83 (1H，br s)。 MS (ESI) m/z: 487 (M+H)+ 〇 [實施例21] 2-[(5-氣吡啶-2-基胺甲醯基）甲基]甲氧基_N-(哌啶-4-基）苯甲醯胺 於實施例19之化合物（5 15 mg)之二氯甲烷（5 ml)溶液 中’於冰浴冷卻下添加TFA(5 ml)，於室溫下攪拌2小時。 將使反應液於減壓下濃縮而獲得之殘渣溶解於氣仿-曱醇 (7 : 3)，以1當量NaOH水溶液、水進行清洗。於減壓下濃 縮，獲得標題化合物（402 mg)。 iH-NMR (CDC13) δ: 1.04 (6H，d，Hz)，1.62-1.53 (2H， m)，2.09-2.06 (2H，m)，2.31-2.28 (2H，m)，2·76·2·70 (1H， m)，2.88-2.85 (2H，m)，3·81 (2H，s)，3.90 (3H，s)，4·07·4·04 (1H，m)，6·70 (1H，d，J=8.3 Hz), 6.97 (1H，d，J=8.1 Hz)， 7.12 (1H，d，J二7·6 Hz)，7.30 (1H，t，J=8.1 Hz)，7.60 (1H， 129676.doc -Ill - 200843751 dd, J=8.8, 2.5 Hz), 8.17 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.21 (1H d J=2.7 Hz), 9.90 (1H，br s)。 MS (ESI) m/z: 403 (M+H)+。 [實施例22] 2-[(5-氯吼啶-2-基胺甲醯基）甲基]-3-甲氧基 (1-曱基哌啶-4-基）苯曱醯胺 將實施例21之化合物（1〇〇 mg)溶解於甲醇（1〇 ml)，於室 溫下添加35%甲駿（11 8 μΐ)、氰基·氫化鈉（94 mg)、冰醋 酸（86 μΐ)，攪拌15小時。將反應液注入飽和NaHC03水溶 ® 液中’以氯仿-甲醇（10 : 1)進行萃取。將有機層以飽和 NaHC〇3水溶液、水進行清洗，以無水MgS〇4乾燥。將參 減壓？辰細之殘 >查以製備用TL C進行精製，獲得標題化人物 (29 mg)。 tNMR (CDC13) δ: 1·77-1·74 (2H，m)，2.13-2.10 (2H，m) 2.30-2.28 (2H，m)，2·39 (3H，s)，2·97·2·94 (2H，m)，3 8; (2H，s)，3.91 (3H，s)，4.12-4.09 (1H，m)，6.89 (ih br s) 6·98 (!H，d，J=8.3 Hz)，7·13 (1H，d，J=7.8 Hz)，7 31 (lH t’ J=8.0 Hz)，7·61 (1H，dd，】=8·8, 2.7 Hz)，8·16 (1H，d，J=9 丄 Hz)，8·22 (1H，d，J=2.5 Hz)，9·79 (1H，br s)。 ’ MS (ESI) m/z: 417 (M+H)+。 [實施例23] 2-[(5-氣°比°定-2-基胺曱酿基）甲基]^(1異丙美 哌啶-4-基）-3-甲氧基苯曱醯胺 1 以與實施例3相同之方法， 獲得標題化合物。 'H-NMR (CDC13) δ: 1.04 (6Η, 自只轭例21之化合物與丙酮 d’ J—6·6 Ηζ)，1·62-1·53 (2Η， 129676.doc -112- 200843751 m)，2.09-2.06 (2H，m)，2,31-2.28 (2H，m)，2.76-2.70 (1H， m)，2·88-2·85 (2H，m)，3·81 (2H，s)，3.90 (3H，s)，4·07-4·04 (1H，m)，6.70 (1H，d，J=8.3 HZ)，6·97 (1H，d，j=8」HZ)， 7·12 (1H，d，J=7.6 Hz)，7.31-7.29 (1H，m)，7.60 (1H，dd， J = 8.8, 2.5 Hz)，8·17 (1H，d，卜8·8 Hz)，8·21 (1H，d，卜2.7
Hz)，9.90 (1H，br s) 〇 MS (ESI) m/z: 445 (M+H)+。 [實施例24](反-4-{2_[(5-氯吡啶基胺甲醯基）甲基]-3_曱 氧基苯甲醯基胺基}環己基）胺基曱酸第三丁酉旨 以與實施例8相同之方法，使（反胺基環己基）胺基甲 酸第三丁醋與參考例52之化合物縮合而獲得標題化合物。 ]H-NMR (CDC13) δ: 1.40-1.23 (4H5 m)9 I.44 (9H? s), 2.09-2·06 (2H，m)，2.15-2.12 (2H，m)，3·47_3·45 〇H，m)，3 8〇 (2H? s)? 3.90 (3H? s)? 4.02-4.01 (1H, m)5 4.42-4.39 (1H m) 6·66 (1H，d，J = 6.6 Hz)，6.97 (1H，d，J=8.1 Hz)，7.10 (ih d J=7.8 Hz)，7·29 (1H，t，J=8.0 Hz)，7.61 (1H，dd，J=9.〇, 2 6 Hz)，8·16 (1H，d，J=8.8 Hz)，8·21 (ih，d，J=2.5 Hz)，9 9〇 (1H，br s)。 MS (ESI) m/z: 517 (M+H)+。 [實施例25] N-(反-4-胺基環己基）-2-[(5-氯吡啶-2-基胺甲醉 基）甲基]-3-曱氧基苯甲醯胺 以與實施例5相同之方法，自實施例24之化合物獲彳寻伊、 題化合物。 ^-NMR (DMSO-d6) δ: 1.09-1.04 (2H，m)，1.29-1,23 (2h -113 - 129676.doc 200843751 m)，1.59-1.56 (1H，m)，1·79-1·73 (4H，m)，3.66-3.62 (lH， m)，3.80 (2H, s)，3·77 (3H，s)，6·99 (1H，d，J=7.8 Hz)，7.09 (1H，d，J=8.1 Hz)，7.31 (1H，t，J=8.1 Hz)，7.86 (1H, dd, J=9.1，2.7 Hz)，8·04 (1H，d，J=8.8 Hz)，8·23 (1H，d，J=7.8 Hz)，8·33-8·32 (1H，m)，10.86 (1H，br s)。 MS (ESI) m/z: 417 (M+H)+。 [實施例26] 2-[(5-氯吡啶-2-基胺曱醯基）甲基[反_4_(二 甲基胺基）環己基]-3-甲氧基苯甲醯胺 於實施例20之化合物（200 mg)之甲醇（1〇 ml)溶液中，添 加3 5%曱醛水溶液（227 μ1)、氰基硼氫化鈉（181 mg)、冰醋 酸（165 μΐ)，攪拌22小時。於減壓下濃縮後，添加飽和 NaHC〇3水溶液，以氣仿-曱醇（7 : 3)進行萃取。於減壓下 濃縮之殘渣中添加醚，濾取不溶物，獲得標題化合物（1 8 3 mg)。 Η - N M R (D M SO-dj) δ: 1·28-1·20 (4H，1X1) 1 78-1 76 (2Η m)，1.89-1.86 (2Η，m)，2.08-2.05 (1Η，m)，214 (6Ή，s)， 3.66-3.64 (1H，m)，3·77 (3H，s)，3.81 (2H，s)，6.99 (1H，dd， J=7.6, 0.7 Hz)，7·09 (1H，dd，J=8.3, 0.5 Hz)，7.31 (1H，t， J=7.8 Hz)，7·86 (1H，dd，J=9.1，2·7 Hz)，8·〇4 (ih，d，J=9.1
Hz), 8.27 (1H? d? J=7.8 Hz)? 8.33 (1H, d? J=2.5 Hz), 10.86 (1H，s) 〇 MS (ESI) m/z: 445 (M+H)+ o [實施例27] 2-[(5 -氣°比。定-2-基胺曱酸基）甲基]曱氧基-N-[反-4-(2-氧基吡咯啶-1 -基）環己基]苯甲醯胺 129676.doc -114· 200843751 以與實施例13相同之方法， 办丨〇 人a 使參考例52之化合物與灸老 例54之化合物縮合而獲得標題化合物。 …考 ^-NMR (CDCI3) δ： 1.42^1 52 roi. .UH，m)，1.56-1.65 (2H， 177-1.80 (2H，m)，n2 〇5 )， • UH，m)，2.17-2.20 (2H， 2·39 (2H，t，J=8.1 Hz)，3.35 (2fT . ， (2H，t，J=7.0 Hz)，3.80 (2H， 3·90 (3H，s)，4.01-4.04 (2H m、， m)，6·86 (m，d，J=8 3 6·97 (1H，d，J=8.1 Hz)，7 13 』 ’ h (1H，d，J=7.6 Hz)，7.30 (iH，t， 1=7.8 Hz)，7.62 (1H，dd q 〇 γ
’ V ， ，J 8·9, 2·6 Hz)，8·18 (1H，d，卜9 l
Hz)，8·22 (1H，d，J=2.5 Hz)，9·87 (ih，s)。 MS (ESI) m/z: 485 (M+H)+ 〇 [實施例28] 2-[(5-氯吡啶-2-基胺甲醯基）曱基卜3-甲氧基以-[反-4-(2-氧基-[1，3]嘮唑啶_3_基）環己基]苯甲醯胺 以與實施例13相同之方法，使參考例5 2之化合物與參考 例5 7之化合物縮合而獲得標題化合物。 ^-NMR (CDCI3) δ: 1.44-1.50 (2H? m)? 1.56-1.62 (2H, m)，1.89-1,92 (2H，m)，2.20-2.22 (2H，m)，3·52-3·54 (2H， ni)，3 · 7 5 - 3 · 8 0 (3 H，m )，3 · 9 1 (3 H，s )，4 · 0 0 - 4 · 0 4 (1H，m), 4·33-4·35 (2H，m)，6.91 (1H，d，J=8.6 Hz)，6·98 (1H，d， J=8.1 Hz)，7·13 (1H，d，J=7.4 Hz)，7·30 (1H，t，J=8.0 Hz)， 7·62 (1H，dd，J=8.8, 2·5 Hz)，8.17 (1H，d，J=8.8 Hz)，8·22 (1H，d，J=2.5 Hz)，9·78 (1H，s)。 MS (ESI) m/z:487 (M+H)+。 [實施例29] 2-[(5-氣11比啶-2-基胺甲醯基）甲基]曱氧基-N-[反-4-(2-氧基哌啶-1-基）環己基]苯甲醢胺 129676.doc -115- 200843751 以與實施例13相同之方法，使參考例52之化合物與參考 例60之化合物縮合而獲得標題化合物。 'H-NMR (CDC13) δ： 1.47^1.52 (2H5 m), 1.61-1.64 (2H, m)? 1.73-1.76 (6H5 m)? 2.15-2.18 (2H? m)? 2.37-2.38 (2H5 m), 3·17_3·18 (2H，m)，3.80 (2H，s)，3,90 (3H，s)，4.00-4.03 (1H，m)，4·59 (1H，tt，J=12 〇，3 7 Hz)，6.89 (1H，d，J=8.1 Hz)，6·97 (1H，d，Hz)，7·12 (1H，d，J=7.8 Hz)，7.30 (1H，t，J=8.0 Hz)，7·61 (iH，dd，J=8 9, 2 6 Hz)，8·18 (1H, d， _ J—8.8 Hz), 8.21-8.22 (1H，m)，9 94 (ih，s)。 MS (ESI) m/z: 499 (M>H)+。 [實施例30] 2-[(5-氣吡啶基胺曱醯基）甲基卜3·甲氧基_N_ [反-4-(3-氧基嗎琳-4-基）環己基]苯甲醯胺 以與實施例13相同之方法，使參考例52之化合物與參考 例63之化合物縮合而獲得標題化合物。 H-NMR (CDC13) δ: 1.47-1.54 (2Η, m)5 1.59-1.68 (4H, m)5 1,78-1.80 (2H? m)? 2.19-2.22 (2H5 m)5 3.28-3.29 (2H, m)? 3.80 (2H，s)，3·87-3·90 (2H，m)，3·91 (3H，s)，3.98-4.07 (1H，m)，4.17 (2H，s)，4.54 (1H，tt，J=12.0，3.8 Hz)，6.95 (1H，d，J=8.6 Hz)，6.97 (1H，dd，J=8.3, 0.7 Hz)，7·13 (1H， dd，J=7.8，1.0 Hz)，7.30 (1H，t，J=8.0 Hz)，7·62 (1H，dd， J=8.8? 2.5 Hz)3 8.17-8.19 (1H? m)5 8.22 (1H? dd? J=2.5, 0.5 Hz)，9·81 (1H，s)。 MS (ESI) m/z: 501 (M+H)+ 〇 [實施例31] 4-(反-4-{2-[(5-氯吡啶-2-基胺甲.醯基）曱基]-3- 129676.doc -116- 200843751 曱氧基本曱&&基胺基丨& /衣匕暴）-3-虱基哌嗪_;ι_甲酸第三丁 酯
以與實施例8相同之方法，你4 # A ^ 使參考例52之化合物與參考 例68之化合物縮合而獲得標題化合物。 / ]H-NMR (CDC13) δ: 1 47^1 1·51 (12Η，m)，1·56-1·63 (6Η，m) Κ76-Κ78 (2Η，m)，2·19-2·21 (2Η，咕 3善3 28 (2η，叫 3.61-3.62 (2Η? m)? 3.80 (2Η, s)? 3.91 (3Η5 s)5 4.ΟΟ.4.Ο4 (1Η，m)，4·08 (2Η，s)，4.53-4.56 (1Η，m)，6.93 (1Η，d，J=8.3 Ηζ)，6·98 (1Η，d，J=8.1 Ηζ)，7.13 (1Η，d，】=7·4 Ηζ)，7.31 (1H，t，J=8.1 Hz)，7·62 (1H，dd，J=8.9, 2.6 Hz)，8·18 (1H，d， J=9，l Hz)，8.22 (1H，d，J=2.7 Hz)，9·79 (1H，s)。 MS (ESI) m/z: 600 (M+H).。 [實施例32] 2-[(5-氯吡啶-2-基胺曱醯基）曱基]_3_曱氧基_^^ [反-4-(2-氧基哌嗪-1-基）環己基]苯甲醯胺鹽酸鹽 以與實施例2相同之方法，自實施例3丨之化合物獲得標 題化合物。 ]H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.35-1.41 (2H? m)5 1.53-1.55 (2Η5 m)，1.61-1.67 (2Η，m)，1·91-1·93 (2Η，m)，3·34-3·36 (2Η， m)，3·43·3·45 (2H，m)，3·68-3·74 (3H，m)，3·77 (3H，s)， 3·83 (2H，s)，4·19-4·22 (1H, m)，7·00 (1H，d，J=7,6 Hz)， 7.10 (1H，d，J=7.8 Hz)，7·33 (1H，t，卜7.8 Hz)，7·86 (1H， dd，J=9.1，2.7 Hz)，8.05 (1H，d，J=9.1 Hz)，8.33 (1H，d， J=2.7 Hz)，8·35 (1H，d，J=8.1 Hz)，9.49-9.51 (2H，brm)， 10.86 (1H，s)。 129676.doc •117- 200843751 MS (ESI) m/z: 500 (M+H)+ 〇 [實施例33] 2-[(5-氯吡啶_2_基胺甲醯基）甲基]_3_甲氧基 [反-4-(4-甲基-2-氧基哌嗪_丨_基）環己基]苯曱醯胺 以與實施例22相同之方法，自實施例32之化合物獲得枳 題化合物。 τ Ή-NMR (DMSO-d6) δ： i.34.^0 (2H> m)? 1 62
m), 1.89-1.91 (2H, m),2.lS(3H, s), 2.90 (2H, s),3.l8.3.19 (2H, m), 3.30-3.32 (2H, m)} 3.69-3.71 (1H, m), 3.77 (3H, s)，3.82 (2H，s)，4.17-4.20 (1H，m)，7.00 (1H，d，J=7 6 Hz)， 7.10 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.32 (1H, t, 1=7.8 Hz), 7.86 (1^ dd, J=8.8, 2.5 Hz), 8.05 (lH, d, J=9.l Hz), 8.33-8.34 (2H m)，10·86 (1H，s)。 ’ MS (ESI) m/z: 514 (M+H)+。 [貫施例34] 2-[(5-氯吡啶i基胺甲醯基）曱基]善二氧 雜螺[4.5]癸炫-8-基）-3-曱氧基笨甲酸胺 以與實施例8相同之方法，使參考例U之化合物與參考 例69之化合物縮合而獲得標題化合物。 160-1.81 (6Η，m)，2·05-2·09 (2Η，m) ^-NMR (CDC13) δ: 3·81 (2Η，s)，3·90 (3Η，s)，3·96 (4Η，t，J=2.0 Ηζ)，4.14-4.16 (1Η? m)? 6.68 (1H? d? J=7.8 Hz), 6.97 (1H? dd? J-8.3? 〇 η Hz)? 7.10 (1H? dd? J=7.7? l.i Hz)5 ?.3〇 (1H? t5 J=8.1 Hz) 7·60 (1H，dd，J=8.8, 2·7 Hz)，8·18 (1H，dd，J=8.8, 〇·7 Hz) 8.21 (1H，dd，J=2.7, 0.5 Hz)，9.97 (1H，s)。 MS (ESI) m/z: 460 (M+H)+ 〇 129676-doc -Π8- 200843751 [實施例35] 2-[(4-氯笨基胺甲酸基）甲基 基哌啶-4-基）苯甲醯胺 工丞異丙 以與實施例7相同之方、土 仏 去，自實施例15之化合物择彳 題化合物。 物擭侍才示 iNMR (CDC13) δ: ΐ·07 f6H Η τ—… Η? d? J=6·6 Ηζ)> 1.64-1.54 Γ2Η m)，2·11-2·08 (2Η，m)，2 39·2 ， • (2Η，m)，2.82-2.75 (1Η m)，2·91·2·88 (2Η，m)，3 7 ( Η， s)? 4.02-3.95 (1Η, 6·05 (1H，d，J=8.1 HZ) 6 9q nu」」
)，6·99 (1H，dd，J-7.6, ！·〇 Hz)，7〇9 (1H, dd? J=8.35 1.0 Hz), η 2〇 7 i〇 ,1TJ 、
h Π7.18 (1H，m)，7.25-7.22 (2H m)，7.51-7.49 (2H，m)，10.2〇(1H，brs)。 ， MS (ESI) m/z: 430 (M+H)+ 〇 [實施例36] 2-[(5-氯吡啶·2_基胺甲醯基)甲基]_3_乙氧基* [反-4-(3-氧基嗎琳-4-基）環己基]苯甲酿胺 以奏實施例π相同之方法，使參考例63之化合物與參考 例75之化合物縮合而獲得標題化合物。
Wnmr (CDCl3) δ:(7H，m)，178丄81 (2H，肩）， 2.19-2.22(2H，m)，3.28-3.30(2H，m)，3.81(2H，s)，3.88- 3·89 (2H，m)，3·97-4·05 (1H，m)，（12 (2H，q，j=6 9 Hz)， 4·18 (2H，s)，4·55 (1H，tt，J=li.8，3 7 Hz)，6.95 (1H，d， J=8.3 Hz)，7·15 (1H，dd，J=7.8，1·〇 Hz)，7 22-7.24 (1H，m)， 7.28-7.30 (1H，m)，7.63 (1H，dd，J=8.9，2.6 Hz)，8.17 (1H， d，J=9.1 Hz)，8·22 (1H，d，J=2.5 Hz)，9 5〇 (1H，s)。 MS (ESI) m/z: 515 (M+H)+。 [實施例37](反-4-{2-[(5-氯吡啶基胺甲醯基）曱基]_3_乙 _ 119· 129676.doc 200843751 氧基苯甲醯基胺基}環己基）胺基甲酸第三丁酯 以與實施例8相同之方法，使參考例75之化合物與（反μ fe基環己基）胺基曱酸第三丁酯縮合而獲得標題化合物。 'H-NMR (CDCI3) δ: 1.24-1.30 (2H5 m)? 1.38-1.42 (HH? m)
1·50 (3H，t，J二6.9 Hz)，2·05-2·08 (2H，m)，2·12-2·ι5 (2H m)，3·46-3·48 (1H，brm)，3·80 (2H，s)，3·99-4·〇2 (1H，m) 4.12 (2H，q，】=6·6 Hz)，4·40-4·42 (1H，brm)，6.95-6.98 (2H m)，7，12 (1H，d，J=7.6 Hz)，7·26-7,28 (1H，m)，7·62 〇H 春 dd5 J-8.9, 2.6 Hz)5 8.15 (1H? d? J=8.8 Hz)? 8.22 (1H ^ J=2.5 Hz)，9·61 (1H，s) 〇 ’ MS (ESI) m/z: 531 (M+H)+。 [實施例38] N-(反-4-胺基環己基）-2_[(5-氯吡啶基胺曱醯 基）甲基]-3-乙氧基苯甲酿胺鹽酸鹽 以與實施例5相同之方法，自實施例37之化合物獲得樟 題化合物。 [實施例39] 2-[(5-氯吡啶基胺甲醯基）曱基]_N_[反_4_(二 _甲基胺基）環己基]-3-乙氧基苯曱醯胺 以與實施例26相同之方法，自實施例38之化合物獲得標 題化合物。 H-NMR (CDC13) δ: 1·3(Μ·41 (4H，m)，1.50 (3H，t，J=7.0
Hz)5 1.94-1.97 (2H? m)5 2.18-2.26 (3H? m), 2.29 (6H? s), 3.82 (2H，s)5 3·97-4·〇〇 (1H，m)，4 u (2H，q，J==6 9 Hz)， 6.94 (2H? d? 1=8,1 Hz)? 7.14 (1H3 dd? J=7.6? 0.7 Hz), 7.27 (1H，t，J=7.8 Hz)，7.60 (ih，dd，J=8.8, 2·7 Hz)，8·16 (1H，d， I29676.doc -120- 200843751 J=8.8 Ηζ)，8·22 (1H，d，J=2.5 Hz)，9.63 (1H，s)。 [實施例40] 4-{2-[(5-氯°比啶-2-基胺甲醯基）甲基]-4-甲氧基 苯甲醯基胺基}哌啶-1-甲酸第三丁酯 以與實施例8相同之方法，使4-胺基哌啶-1-曱酸第三丁 酯與參考例8〇之化合物縮合而獲得標題化合物。 !H-NMR (CDC13) δ: 1·39·1·45 (11H，m)，2·04-2.07 (2H，m)， 2.89-2.94 (2Η, m)9 3.78 (2H? s)? 3.83 (3H? s)? 4.1〇.4>12 (2H，m)，4.20-4,28 (1H，m)，5·91 (1H，d，J=8.3 Hz)，6.81 (1H，dd，J=8.6, 2·7 Hz)，7·01 (1H，d，J=2.5 Hz)，7.37 (iH， d，J=8.8 Hz)，7·58 (1H，dd，J=8.9，2·6 Hz)，8·15 (1H，d， J=9.1 Hz)，8.22 (1H，d，J=2,5 Hz)，11·1〇 (1H，s)。 MS (ESI) m/z: 503 (M+H)+ o [實施例41] 2-[(5-氯吡啶-2_基胺甲醯基）曱基]-N-(l·異丙基 哌啶_4-基）-4-甲氧基苯曱醯胺 於貫施例40之化合物（350 mg)中於冰浴冷卻下添加4當 量鹽酸-二嘮烷（10 ml)，於室溫下攪拌4小時。使反應溶液 減壓？辰縮，以二氯甲烧共沸3次。將該殘渣溶解於曱醇（5 ml)，於室溫下添加丙酮〇·〇 ml)、氰基硼氫化鈉（263 mg)，攪拌17小時。使反應溶液減壓濃縮後，再次溶解於 氯仿-甲醇（10 : 1)，&NaHC〇3水溶液、水進行清洗，以無 水MgSCU乾燥。於減壓下濃縮，將殘渣以矽膠管柱層析法 (氯仿·曱醇=100 : 〇—9 ·· 1)進行精製。於所獲得之固體中 添加醚進行濾取，獲得標題化合物（172 mg)。 ^-NMR (CDCls) δ: 1.06 (6H? d? J=6.6 Hz)? 1.53^1.59 (2H5 129676.doc -121 - 200843751 m)，2.07-2.10 (2H，m)，2·30-2·34 (2H，m)，2.73-2.79 (1H， m)，2.87-2.90 (2H，m)，3.78 (2H，s)，3·82 (3H，s)，4.08-4.13 (1H，m)，5·89 (1H，d，J=8.3 Hz)，6·81 (1H，dd，卜8·6, 2.2 Hz)，7·01 (1H，d，：ί=2·5 Hz)，7·37 (1H，d，J=8.3 Hz)，7·58 (1H，dd，J=8,9, 2.6 Hz)，8J5 (1H，d，卜8 8 Hz)，8 22 (1H， d，J=2.5 Hz)，11.24 (1H，s)。 MS (ESI) m/z: 445 (M+H)+。 [貝加例42] 2-[(5-氯°比唆-2-基胺曱酸基）曱基]_心經基_ν· (1-異丙基旅σ定-4-基）苯曱酿胺鹽酸鹽 以與實施例7相同之方法，自實施例41之化合物獲得標 題化合物。 ^-NMR (DMSO-d6) δ: 1.26 (6Η, d? J=6.6 Hz)? 1.84-1.97 (2H，m)，2.04-2.07 (2H，m)，3.05-3,11 (2H，m)，3.19-3.21 (1H，m)，3.37-3.43 (2H，m)，3·78 (1·6Η，s)，3·80 (0.4H，s)， 4.03-4,05 (0·8Η，m)，4.17-4.20 (〇·2Η，m)，6·70-6·79 (2H， m)，7.36-7.42 (1H，m)，7.85-7.90 (1H，m)，8·03-8·08 (1H， m)5 8·32 (0.8H，dd，J=2.7，0.7 Hz)，8·34 (0.2H，dd，J=2.7, 0·7 Hz)，8·55 (0·2Η，d，J=6.6 Hz)，8·61 (〇·8Η，d，J = 7.6 Hz)， 9.72-9.94 (2H，m)，11·08 (0.2H，s)，11·21 (〇.8H，s)。 MS (ESI) m/z: 431 (M+H)+。 [實施例43][反-4-({3-氯-2-[(4-氯苯基胺甲醯基）甲基]苯曱 醯基}胺基）環己基]胺基曱酸第三丁酯 以與實施例8相同之方法，使（反-4-胺基環己基）胺基甲 酸第三丁酯與參考例1 Π之化合物縮合而獲得標題化合 129676.doc -122- 200843751 物。 W-NMR (DMSO-d6) δ: 1.18-1.25 (4H，m)，1.37 (9H，s)， 1.75-1.81 (4H，m)，3.16-3·18 (1H，m)，3.60-3.63 (1H，m)， 4.01 (2H，s)，6·70 (1H，d，J=7.1 Hz)，7·34-7·37 (4H，m)， 7.53-7.55 (1H，m)，7.57-7.59 (2H，m)，8·36 (1H，d，J=7.8 Hz)，10·36 (1H，s)。 MS (ESI) m/z: 520 (M+H)+。
[實施例44] 3-氯-2-[(4-氯苯基胺甲醯基）曱基]-N-[反-4-(二 甲基胺基）環己基]苯曱醯胺 以與實施例5以及實施例26相同之方法，自實施例43之 化合物獲得標題化合物。 ]H-NMR (CDC13) δ: 1.29-1.32 (2H? m)? 1.39-1.45 (2H5 m)? 1.96-1.99 (2H? m)5 2.19-2.23 (3H? m)? 2.30 (6H? s)? 3.90-3·92 (3H，m)5 6·42 (1H，d，J=7.6 Hz)，7.22-7.28 (4H，m)， 7.37 (1H，dd，J=7.6，1·2 Hz)，7·49-7·52 (2H，m)，9,58 (1H， s) 0 MS (ESI) m/z: 448 (M+H)+ 〇 [實施例45] 4-({3-氯-2-[(5-氯吼啶-2-基胺甲醯基）曱基]苯 甲醯基}胺基）哌啶-1-甲酸第三丁酯 以與實施例8相同之方法，使4-胺基哌啶-1-曱酸第三丁 酯與參考例84之化合物縮合而獲得標題化合物。 iH-NMR (CDC13) δ: 9·78 (1H，br s)，8·23 (1H，d，J=2.5 Hz)， 8·16 (1H，d，J=8.8 Hz)，7.63 (1H，dd，J=9.0, 2·6 Hz)，7.51 (1H，dd，J=8.1，1.2 Hz)，7.41 (1H，dd，J=7.6，1.2 Hz)，7.29 129676.doc -123- 200843751 (1H，t，J=7.8 Ηζ)，6·68 (1H，d，J=8.1 Ηζ)，4·24-4·ΐ5 (1H， m)，4·11-4·09 (2H，m)，3.97 (2H，s)，2·92-2·89 (2H，m) 2.01-2.01 (2H，m)，1.48-1.38 (1 1H，m) 〇 MS (ESI) m/z: 507 (M+H)+。 [實施例46] 3-氯-2-[(5-氯吼啶-2-基胺甲醯基）甲基; 異丙基哌啶-4-基）苯曱醯胺 以與實施例41相同之方法，自實施例45之化合物獲得標 題化合物。 iH-NMR (CDC13) δ: 1·〇4 (6Η，d，J=6.6 Ηζ)，1·62·1·51 (2Η m)，2.07-2.04 (2Η，m)，2.31-2.28 (2Η，m)，2·77:2·7〇 (1Η， m), 2.87-2.84 (2H，m)，3·96 (2H，s)，4.09-4.01 (iH，m) 6.50 (1H，d，J=7.4 Hz)，7·28 (1H，t，J二7·6 Hz)，7.40 (iH， dd，J=7.8, 1·2 Hz)，7·50 (1H，dd，卜8.0, 1·1 Hz)，7·62 (1H， dd，J=9.0, 2·6 Hz)，8·17 (1H，d，J二8·8 Hz)，8·23 〇H，d， J=2.7 Hz)，9·95 (1H，br s)。 ’ MS (ESI) m/z: 449 (M+H)+ 〇 [實施例47] (311，48)-4-{3-氯_2-[(5-氯吡啶基胺甲醯基）甲 基]苯甲醯基胺基卜3-氟哌啶曱酸第三丁酯 以與實施例8相同之方法，使參考例85之化合物與參考 例84之化合物縮合而獲得標題化合物。 W-NMR (CDC13) δ: 1·45 (9 84丄87 (2η (2H, djJJHz), ,28.,41 1.2 4.74-4.77 (0.5H，m)，4.87_4 89 (〇 5H，m)，6 94 (1H，d, J=8.3 Hz)，7.31 (1H，t，j=7 8 Hz)，7 44 (1H，dd，J=7 6 129676.doc -124- 200843751
Hz)，7.53 (1H，dd，J=8.0，1·3 Hz)，7 63 (1H，dd，J==8 8, 2·7
Hz)，8·17 (1H，d，J=8.8 Hz)，8·22 (1H，dd，J=2.6, 〇·6 Hz)， 9·77 (1H，s)。 MS (ESI) m/z: 525 (M+H)、 [實施例48] 3-氯-2-[(5-氣。比啶-2_基胺甲醯基）甲基卜 [(3R，4S)-3-氟-1 -異丙基旅w定-4-基]苯曱酸胺 以與實施例41相同之方法，自實施例47之化合物獲得標 題化合物。 _ ^-NMR (CDC13) δ: 1.05 (6Η, dd? J=6.4? 4.4 Hz)? 1.91-1.94 (2H，m)，2·32-2·35 (1H，m)，2·40-2·49 (1H，m)，2.78-2.85 (1H，m)，2.90-2.93 (1H，m)，3·ΐ8_3 24 (1H，m)，3·98 (2H，d， J=6.6 Hz)? 4.18^4.32 (1H? m)? 4.77-4.80 (0.5H, m)9 4.90- 4.92 (0.5H，m)，6.85 (1H，d，J=8,6 Hz)，7.30 (1H，t，
Hz)，7·44 (1H，dd，J=7.7, 1.3 Hz)，7·53 (1H，dd，J=8_0, 1.3 Hz)，7·62 (1H，dd，J=8.8, 2.7 Hz)，8.18 (1H，d，J=8.8 Hz)， 8.22 (1H，dd，J=2.6，0.6 Hz)，9.94 (1H，s)。 鲁 MS (ESI) m/z: 467 (M+H)+。 [貝施例49](反-4-{3 -氯-2-[(5-氯口比咬-2-基胺曱醯基)甲基] 苯甲醯基胺基}環己基）胺基曱酸第三丁酯 以與實施例8相同之方法，使（反_4_胺基環己基）胺基曱 酸第三丁酯與參考例84之化合物縮合而獲得標題化合物。 H-NMR (CDC13) 6: 1.40-1.23 (4H5 m)3 I.44 (9H, s)9 2.12- 2·07 (4H，m)，3·48-3·46 (1H，m)，3·95 (2H，s)，4·05-3·99 (1H，m)，4·41 (1H，d，J=8.3 Hz)，6.43 (1H，d，J=8.3 Hz)， 129676.doc -125- 200843751 7.29-7.26 (1H, m), 7.38 (1H, dd, J=7.7, 1.4 Hz), 7.50 (1H, dd, J=8.0, 1.4 Hz), 7.62 (1H, dd, J=8.8, 2.7 Hz), 8.17 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.23 (1H, dd, J=2.6, 〇.6 Hz, ), 9.97 (1H, br MS (ESI) m/z: 521 (M+H)+。 [實施例50] 3-氯-2-[(5-氯咣啶-2-基胺甲醯基）甲基[反_ 4-(二甲基胺基）環己基]苯甲醯胺鹽酸鹽 以實施例5以及實施例26之方法，自實施例49之化合物 獲得標題化合物。 H-NMR (CDC13) δ: L47-1.41 (2H? m)? 1.67-1.61 (2H? m)? 2·35-2·31 (4H，m)，2·73 (3H，s)，2·74 (3H，s)，3，14-3·11 (lH，m)，4.00-3.97 (3H，m)，7.13(lH，d，J=7.6Hz)，7.32-7.30 (1H，m)，7.45-7.43 (1H，m)，7.52-7.50 (1H，m)，7.69 (1H，dd，J=8,8, 2.5 Hz)，8·19 (1H，d，J=8.8 Hz)，8.24 (1H， d，J=2.5 Hz)，9·74 (1H，s)，12·58 (1H，br s)。 MS (ESI) m/z: 449 (M+H)+。 [實施例51] 3-氯-2-[(5-氯吡啶-2-基胺甲醯基）曱基]_Ν-[反-4-(3-氧基嗎啉-4-基）環己基]苯甲醯胺 以與實施例13相同之方法，使參考例63之化合物與參考 例84之化合物縮合而獲得標題化合物。 iNMR (CDC13) δ: 1·42·1.51 (2H，m), i·60，1·66 (2H，m)， 1·78-1·81 (2H，m)，2·18-2·20 (2H，m), 3·27·3·28 (2H，m)， 3·87-3·89 (2H，m)，3.96 (2H，s)，3.99-4·06 (1H，4,15 (2H，s)，4.52 (1H，tt，卜 12·0, 3·9 Hz)，6·69 (1H，d，Ju 129676.doc -126- 200843751
Hz·)，7.29 (1H，t，J=7.8 Hz)，7.41 (1H，dd，J=7.6，1·2 Hz)， 7·51 (1H，dd，J=8.1，1·2 Hz)，7·64 (1H，dd，J=8.9, 2.6 Hz)， 8·18 (1H，d，J=8.8 Hz)，8.23 (1H，d，J=2.5 Hz)，9.88 (1H， s) 〇 MS (ESI) m/z·· 505 (M+H)+。 [實施例52](反-4-{3-溴-2-[(5-氯吡啶-2-基胺曱醯基）甲基] 苯甲醯基胺基}環己基）胺基甲酸第三丁酯 以與實施例8相同之方法，使（反-4-胺基環己基）胺基曱
酸第三丁酯與參考例88之化合物縮合而獲得標題化合物。 ^-NMR (CDC13) δ: 1.26-1.31 (4Η, m)5 1.44 (9H? s)? 2.06- 2·11 (4H，m)，3·42-3·45 (1H，m)，3·97 (2H，s)，4·01 (1H，s)， 4.40-4.43 (1H，m)，6·46 (1H，d，h8.6 Hz)，7·20 (1H，t， J=7.8 Hz)，7·43 (1H，dd，J=7.6，ΐ·2 Hz)，7·63 (1H，dd， Μ·9, 2.6 Hz)，7·69 (m，dd，2 Hz)，8 17 (m，d， J=8.8Hz)，8.23(lH，d，J=2.5Hz)，9.85(1H，s)。 曱醯基)曱基]-N-[反-自實施例52之化合物 MS (ESI) m/z: 567 [(M+H)+，wBr]。 [實施例53] 3-溴-2-[(5-氣吡啶基胺 4-(二甲基胺基）環己基]苯甲醯胺 以實施例5以及實施例26之方法， 獲得標題化合物。 ]H-NMR (CDCI3) δ: 1.26-1.33 2.03-2.06 (2Η，m)，2·18-2·21 3·99 (3Η，m)，6.57 (1Η，d，J Hz), 7·44 (1H，dd，J=7.8，1.2 m)，1.42-1.48 (2H，m)， (2H，m)，2.40(7H，s)，3.96- ^7*8 Hz), 7.20 (1H? t? 1=7.8 Hz)，7·63 (1H，dd，J=8.9, 2·6 129676.doc -127- 200843751 Ηζ)，7·69 (1H，dd，J=8.1，1·2 Ηζ)，8·17 (1H，d，J=8.8 Hz) 8·24 (1H，d，J=2,5 Hz)，9·78 (1H，s)。 MS (ESI) m/z: 495 [(M+H)+，8IBr] 0 [實施例54] 4-({2-[(5-氯吡啶-2-基胺甲醯基）甲基]_3一氟笨 曱醯基}胺基）哌啶-1 -曱酸第三丁酯 以與實施例8相同之方法，使4-胺基哌啶_丨-曱酸第三丁 醋與參考例93之化合物縮合而獲得標題化合物。 kNMR (CDC13) δ: 1·46-1·46 (11H，m)，2.03-2,06 (2H，m)， 2.90-2.94 (2H, m)5 3.86 (2H5 d? J=2.2 Hz)? 4.08-4.10 (2H5 m)，4·18-4·26 (1H，m)，6.59 (1H，d，卜7.8 Hz)，7,18-7.22 (1H，m)，7·32-7·35 (2H，m)，7.62 (1H，dd，J=8.8, 2.7 Hz)， 8·16 (1H，d，J=8.8 Hz)，8·23-8·24 (1H，m)，10.06 (1H，br s) 〇 MS (ESI) m/z: 491 (M+H)+ 〇 [實施例55] 3-氟-2-[(5-氯吡啶-2-基胺甲醯基）曱基卜n-g· 異丙基派咬-4-基）苯曱醯胺鹽酸鹽 以與實施例41相同之方法，自實施例54之化合物獲得標 題化合物。 H-NMR (CDCls) δ: 1.45 (6H? d5 J-6.9 Hz)? 2.24-2.27 (2H? m)，2.59-2.69 (2H，m)，2·85-2·9〇 (2H，m)，3·41-3·52 (3H， m)，3.86 (2H，d，J=2,2 Hz)，4·28.4·36 (1H，m)，7·20-7·23 (1H，m)，7·32-7·35 (2H，m)，7·65 (1H，dd，J=8.9，2·6 Hz)， 8.22-8.23 (2H，m)，1〇·48 (1H，s)，12,10 (1H，br s)。 MS (ESI) m/z: 433 (M+H)+。 129676.doc -128- 200843751 [實施例56](反-4-{2-[(5-氯吼啶-2-基胺甲醯基）甲基]_3_氟 苯甲醯基胺基}環己基）胺基曱酸第三丁 g| 以與實施例8相同之方法，使（反_4_胺基環己基）胺基曱 酸第三丁酯與參考例93之化合物縮合而獲得標題化合物。 ^H-NMR (CDC13) δ: 1.23-1.38 (4H? m)5 1.44 (9H? s)? 2.08- 2·14 (4H，m)，3·44-3·46 (1H，m)，3·84 (2H，d，Hz)， 4.04-4.07 (1H? m)? 4.40-4.43 (1H, m)? 6.37 (1H? d? 1=7.8
Hz)，7.17-7.20 (1H，m)，7·29-7·32 (2H，m)，7 61 (1H，dd， 修 J=8.9, 2·6 Hz)，8·17 (1H，d，J=8.8 Hz)，8.23 (ih，dd，J=2.7, 0·5 Hz)，10·30 (1H，br s)。 MS (ESI) m/z: 505 (M+H)、 [實施例57] 2-[(5-氯吡啶-2-基胺甲醯基）甲基][反-4-(二 曱基胺基）環己基]-3-氟-苯甲醯胺鹽酸鹽 以與實施例5以及實施例26相同之方法，自實施例％之 化合物獲得標題化合物。 'H-NMR (CDC13) δ: 1.44-1.50 (2H? m), 1.63^1.66 (2H5 m)5 籲 2.33-2.37 (4H? m)5 2.74 (6H? d? J=5.1 Hz), 3.12-3.15 (1H5 m)，3·87 (2H，d，J=2.5 Hz)，4·04-4·06 (1H，m)，7·04 (1H，d， J=8.1 Hz)，7.17-7.22 (1H，m)，7.31-7.36 (2H，m)，7.66 (1H， dd，J=8.9，2·6 Hz)，8.18 (1H，d，J=8.8 Hz)，8·23 (1H，d， J=2.5 Hz)，9·98 (1H，s)，12·62 (1H，br s)。 MS (ESI) m/z: 433 (M+H)+ 0 [實施例58] 2-[(5-氯吼啶-2-基胺曱醯基）曱基]-3-氟-N-[反-4-(3-氧基嗎啉-4-基）環己基]苯曱醯胺 129676.doc -129- 200843751 以與實施例13相同之方法，使參考例。之化合物與參考 例93之化合物縮合而獲得標題化合物。 ^-NMR (CDC13) δ: 1.46-1.52 (2Η, m), 1.63-1.66 (2H, m), 1·79·1·81 (2H，m)，2·19-2·22 (2H，m)，3.28-3.29 (2H，m)， 3·85 (2H，d，J=2.5 Hz)，3.87-3.90 (2H，m)，4.00-4.09 (1H， m)，4.14 (2H，s)，4·54 (1H，tt，J=l2.〇, 3.9 Hz)，6·70 (1H，d， J=8.3 Hz)，7.18-7.21 (1H，m)，7·31-7·33 (2H，m)，7.62 (1H， dd，J=8.9，2.6 Hz)，8.18 (1H，d，J=8.8 Hz)，8·23 (1H，dd， J=2.7, 0·5 Hz)，10.26 (1H，s)。 MS (ESI) m/z: 489 (M+H)+ 〇 [實施例59] 4-[(2-[(4-氯苯基胺曱醯基）甲基]吡啶_3_羰基） 胺基]哌啶-1-甲酸第三丁酯 以與實施例13相同之方法，使仁胺基哌啶—卜曱酸第三丁 酯與麥考例97之化合物縮合而獲得標題化合物。 'H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.34-1.30 (2H? m)? 1.39 (9Η5 s) 1·78-1·75 (2Η，m)，2.87-2.84 (2Η，m)，3·83-3·80 (2Η，m) 3.93-3.88 (1H，m)，4.05 (2H，s)，7·36·7·33 (2H, m)5 7 37 (1H，dd，」=7·6, 4·9 Hz)，7.62-7.59 (2H，m)，7.81 (1H，dd J=7.7, 1.8 Hz)，8·56 (1H，dd，卜4.9, 1.7 Hz)，8.58 (lH，/ J=7.1 Hz)，10.41 (1H，br s)。 ’ ’ MS (ESI) m/z: 473 (M+H)+ 〇 [實施例60] 2-[(4-氯苯基胺曱醯基）曱基]異丙基哌〜 4-基）菸鹼醯胺 以與實施例41相同之方法，自實施例59之化合物獲 129676.doc -130· 200843751 題化合物。 W-NMR (CDC13) δ: 1.06 (6H，d，J=6·6 Ηζ)，1,69-1·63 (2H， m)，2·11-2·08 (2H，m)，2·36-2·33 (2H，m)，2·82·2·72 (1H， m)，2·92-2·89 (2H，m)，4·〇6-3·96 (3H，m), 7·24-7·21 (2H， m)，7·29 (1H，dd，J=7.8，4·9 Hz)，7·49-7·46 (2H，m)，7·52 (1H，d，J=7.4 Hz)，7·92 (1H，dd，卜7·8，1·7 Hz)，8·62 (1H， dd，J=4.9, 1.7 Hz)，9·30 (1H，br s)。 MS (ESI) m/z: 415 (M+H)十。 φ [實施例61] 4-[N-(2-[(4-氯苯基胺甲酸基）曱基]"比咬魏 基）-N-(曱基）胺基]哌啶-1-甲酸第三丁酯 以與實施例13相同之方法，使4-(曱基胺基）哌啶-1-甲酸 第三丁酯與參考例97之化合物縮合而獲得標題化合物。 MS (ESI) m/z: 487 (M+H)+。 [實施例62] 2-[(4-氣苯基胺甲醯基）甲基]異丙基哌啶_ 4-基）-N_甲基於鹼酿胺 以與實施例41相同之方法，自實施例6丨之化合物獲得標 •題化合物。 b-NMR (CDC13) δ: 〇·94 (3H，d，J=6.6 Hz)，1.07 (3H，d J=6.6 Hz)，1.83-1.87 (4H，m)，2·35-2·38 (1H，m)，2·62-2·69 (0·5Η，m)，2.75-2.89 (3·5Η，m)，2·99-3·02 (1H，m)，3 〇8 (1·5Η，s)，3·22-3·23 (〇·5Η，m)，3·8ΐ-3·85 (2H，m)，4.6〇_ 4·61(0·7Η，ηι)，7·21-7.23(2Η，ηι)57·28-7.29 (1Η，πι)，7·5ΐ-7·53 (2H，m)，7.54-7.59 (1H，m)，8·66 (0·5Η，dd，J=4.8, i 8 Hz)，8.70 (0·5Η，dd，J=4.9, 1·7 Hz)，9,86 (1H，br s)。 129676.doc -131 - 200843751 MS (ESI) m/z: 429 (M+H)+。 [實施例63] 4-[(5-氣吡啶-2-基胺甲醯基）甲基]·5-甲氧基_N_ [反-4-(3-氧基嗎琳-4-基）環己基]間苯二曱醯胺酸第三丁酯 於參考例108之化合物（11〇 mg)之DMF(l〇 ml)懸浮液 中，添加參考例63之化合物（65 mg)與ΤΕΑ(80 μΐ)、苯并三 吐-1 -基氧基二（σ比洛咬基）鱗六氣鱗酸鹽（143 mg)，授摔17 小時。於反應溶液中添加水，以乙酸乙酯進行萃取。將萃 取液以0·01當量鹽酸水溶液、飽和NaHC03水、水、飽和 食鹽水加以清洗後，以無水Na2S04乾燥。將減壓濃縮所獲 得之殘渣以製備TLC(氯仿：曱醇=20 : 1)進行精製，獲得 標題化合物（64 mg)。 lH-NMR (CDC13) δ: 1.50-1.67 (13H? m)? 1.78-1.80 (2H? m)? 2.18-2.21 (2H，m)，3.27-3.29 (2H，m)，3·84 (2H，s)，3.87 (2H，dd，J=5.7, 4·3 Hz)，3.94 (3H，s)，4.02-4.04 (1H，m)， 4·07 (2H，s)，4.52-4.56 (1H，m)，7.46 (1H，d，J=8.3 Hz)， 7.56 (1H，d，J=1.7 Hz)，7·62 (1H，dd，J=8.9, 2.6 Hz)，7.73 (1H，d，J=1.5 Hz)，8.15 (1H，d，J=8.8 Hz)，8.21 (1H，dd， J=2,6, 0.6 Hz)，9·99 (1H，s)。 MS (ESI) m/z: 601 (M+H)+。 [實施例64] 4-[(5-氯吡啶-2-基胺甲醯基）甲基]-5-曱氧基-N-[反-4-(3-氧基嗎啉-4-基）環己基]間苯二甲醯胺酸 以與實施例11相同之方法，自實施例63之化合物獲得標 題化合物。 】H-NMR (DMSO-d6) δ: 1·34-1·44 (2H，m)，1·58-1·64 (4H， 129676.doc -132- 200843751 m)? 1.90-1.93 (2H5 m)? 3.24-3.25 (2H? m)? 3.45-3.52 (2H? m)，3·65-3·73 (2H，m)，3·78_3 8G (m，⑷，3·84 (3H，s)， 3·92 (2H，s)，4.17-4,22 (1H，m)，7·57 (2H，dd，J=1〇 8, ！ 5
Hz)，7·86 (1H，dd，J-9.1，2.7 Hz)，8.03 (ih，d，J=9,l Hz)， 8·34 (1H，d，1=2.7 Hz)，8·49 (1H，d，㈣ 3 Hz), i() 87 (m， MS (ESI) m/z: 545 (M+H)+。
[實施例65] 4-[(5-氯吡啶_2•基胺曱醯基)曱基]•叫異丙基 哌啶_4_基）_5_曱氧基間苯二曱醯胺酸第三丁酯 以實施例63相同之方法，/击会土 泰使簽考例108之化合物與參考 例110之化合物縮合而獲得標題化合物。 'H-NMR (DMSO-d6) δ· 〇 τ 0.97-1.00 (6Η? brm)? 1.54-1.55 (11Η，m)，1·80-1·83 (2Η，Λ ，叫，2.33-2,33 (2Η，m)，2·71-2·85 (3Η，m)，3.73-3.76 (1Η ο ο/ΐ / V ，m)，3·84 (3Η，s)，3·90 (2Η，s)，7·52 (2Η，dd，J=8.8，1·5 Ηζ)，7 87 ηυ」 ’’ /·87 (1Η，dd，J=9.1，2·7 Ηζ)，8,02 (1Η，d，J=8.8 Ηζ)，8·35 Πη τ UH，dd，J=2.7, 0.7 Ηζ)，8·47-8·50 (1Η，m)，10.87 (1Η，s) 〇 MS (ESI) m/z: 545 (Μ+Η)+。
[實施例66] 4-[(5-氯。比。定j I 疋I基胺曱醯基）曱基]-N-(l-異丙基 哌啶-4-基）-5-甲氧基間苯_ 丰一曱醯胺酸鹽酸鹽 以與實施例11相同之方、、九 〜乃去，自實施例65之化合物獲得標 題化合物。 ^-NMR (DMSO-d6) δ： 1 m )，3 · 0 3 - 3 · 0 6 ( 3 Η，m)，3 ·22·1·25 (6H，m)，1·92·1·98 (4H， .47-3.49 (1H，m)，3.68-3.70 (1H， 129676.doc •133- 200843751 m)，3·84-3·85 (3H，m)，3.93-3·96 (2H，m)，7.56-7.58 (1H， m)，7·60-7·63 (1H，m)，7.85-7.88 (1H，m)，8·01-8·03 (1H， m)，8·35-8·35 (1H，m)，8·79-8·81 (1H，m)，10.84-10.87 (1H， m) o MS (ESI) m/z: 489 (M+H)、 [實施例67] 4-[(5-氯°比咬-2-基胺甲驢基）甲基]-5 -甲氧基 [反-4-(2-氧基吼咯啶-1-基）環己基]間苯二曱醯胺酸第三 丁酯 以與實施例63相同之方法，使參考例1〇8之化合物與參 考例54之化合物縮合而獲得標題化合物。 !H-NMR (CDC13) δ: 1·44_1·65 (13H，m), 1.78-1.80 (2H，m)， 1.98-2.03 (2H，m)，2.17-2.20 (2H，m)，2.36-2.38 (2H，m)， 3.35 (2H，t，卜7·1 Hz)，3·84 (2H，s)，3·95 (3H，s)，4·〇(Μ·〇8 (2H，m)，7.13 (1H，d，Ju Hz)，7·56 (1H，d，J=1.5 Hz)， 7·61-7·64 (1H，m)，7·74 (1H，d，J=1.7 Hz)，8.14 (ih，d， J=8.8 Hz)，8·22 (1H，dd，J=2.6, 0.6 Hz)，9·81 (1H，s)。 MS (ESI) m/z: 585 (M+H)+ 〇 [實施例68] 4-[(5-氯吡啶_2_基胺曱醯基）甲基]_5_曱氧基 [反-4_(2-氧基啦略咬_：u基）環己基]間苯二曱醯胺酸 以與實施例11相同之方法，自實施例67之化合物獲得標 題化合物。 H-NMR (DMSO-d6)5： ι>32-1.42 (2H, m)5 K54-1.55 (4H5 m)? 1.86-1.92 (4H, 2.18-2.20 (2H? m)? 3.27-3.29 (2H5 m)，3·66-3·73 (2H，m)，3 84 (3H，3 91 (2H，s)，7·57 (扭， 129676.doc -134- 200843751
dd, J=l〇.5, 1.5Hz),7.86(lH, dd, J=9.!, 2.7 Hz), 8.〇3 (1 H d, 1=9.1 Hz), 8.34 OH, d, J=2.5 Hz), 8.48 (1H, d, J=? g Hz)，1〇·87 (1H，s) 〇 · MS (ESI) m/z: 529 (M+H)+ 〇 [實施例69](反-4_{3_氯·2_[2♦氯Dfct咬_2_基胺甲酿基）乙 基]苯甲蕴基胺基}環己基）胺基甲酸第三丁醋
以與實施例相同之方法，使參考例115之化合物以反_ 4·胺基環己基)胺基甲酸第三丁 I縮合而獲得標題化合物。 2·08 (2H，m)，2·14-2·16 (2H，m)5 2.84 (2Η, m), 3.18- 3·20 (2Η，m)5 3.38-3.44 (1Η，m)，3.95 JJ.97(lH，m)，4.42- 4.45 (1H，m)，6.02 (1H，d，J=8.1 Hz、^ , 7·18_7·20 (1H，m)， 7.23-7.26 (1H，m)，7·42-7·44 (1H，，广 m)，7·64-7·6ό (1H，m)， 8·18-8·21 (2H，brm)，8.39-8.41 (1H，m) 0 MS (ESI) m/z: 535 (M+H)+ o [實施例70] 3-氯-2-[2-(5-氣。比咬基胺甲酿基）乙基]_N_ [反-4-(二曱基胺基）環己基]苯曱醯胺 以與實施例5以及實施例26相同之方法，自實施例⑺之 化合物獲得標題化合物。 〗H-NMR (CDCh) δ:1·18-1·3Μ2Η，m)，i 36 i 48 (2H，m), 1.9(Μ·99 (2H，m)，2·15-2.24 (3H，m)，2 3〇 (6h, s), 2 s4一 2.86 (2H，m)，3.16-3.18 (2H，m)，3·87_3 98 (ih,⑷，5 97 (1H，d，J=8.0 Hz)，7,18-7.22 (1H，m)，7 24·7 27 (ih，成）， 7.43 (1H，dd，J=7.8, L5 Hz)，7.64 (1H，如，㈣ 〇, 2 7 ㈣, 129676.doc -135- 200843751
8.18 (1H，d，J=8.8 Ηζ)，8·22 (1Η η τ /1U
ViH，d，j=2 7 Hz)，8.43 (1H， s) o MS (ESI) m/z: 463 (M+H)+ 〇 [實施例71 ] 3 -氯-2 - [ 2 - (5 -氯u比吩9 L 疋·2·基胺甲醯基）乙基]-Ν- [反-4-(3-氧基嗎琳-4-基）環己基]笨曱驢胺 以與實施例1 3相同之方法，使炎去 >ν 1文麥考例11 5之化合物與參 考例63之化合物縮合而獲得標題化合物。 1H-NMR (CDC13) δ: 1.42-1.48 (2H，m)，1·59-1·69 (2H，m)， 1.77:1.80 (2H，m)，2·20-2·23 (2H，m)，2.84-2.86 (2H，m)， 3.18-3.21 (2H，m)，3.29-3·30 (2H，m)，3.88-3.89 (2H，m)， 3·94-3·97 (1H，m)，4·14 (2H，s)，4·52 (1H，tt，J=12.1，3·7 Hz)，6·28 (1H，d，J=8.1 Hz)，7·21 (1H，t，J=7.7 Hz)，7·27罐 7·28 (1H，m)，7·44 (1H，dd，J=7.8, 1·2 Hz)，7·65 (1H，dd， J=8.8, 2.7 Hz)，8.18 (1H，d，J=8.8 Hz)，8·21 (1H，dd，J=2.5, 0.5 Hz)，8.41 (1H，s)。 MS (ESI) m/z: 519 (M+H)’’。 於下述表11〜17中表示[實施例i]〜[實施例71]之標題化合 物之結構。 129676.doc 136- 200843751 [表 11]
129676.doc -07- 200843751 [表 12] [實施例13] [實施例Μ] ryHrQ O k^O "Ο. rrNr9 Ο ίγΟ [實施例15] γΝ」0 iyO [實施例16] 1 ^ ηνπ [實施例17] ryM^cr 0 ^γΟ ΗΝχχ [實施例18] OvJ 〇 *γ〇 [實施例19] ° [實施例20] [實施例21] [實施例22] ΗΝ^ 0 k^O ΗΝχΧ o Uo -138- 129676.doc 200843751 [表 13]
129676.doc 139- 200843751 [表 14]
129676.doc 140- 200843751 [表 15]
129676.doc -141 - 200843751 [表 16]
129676.doc 142- 200843751 [417]
[試驗例1]人體FXa抑制作用（IC50值）之測定 於96孔（well)微孔板之各孔中，適宜階段性地添加10 μΐ 之對濃度進行設定之被試驗物質5% DMSO溶液、40 μΐ之 三經曱基胺基甲烧缓衝液（tris buffer)(100 mM三經甲基胺 基曱；!：完，200 mM 氯化 If ，0.2% BSA(bovine serum albumin，牛 jk 清白蛋白），pH 值為 7.4)、10 μΐ 之 0.0625 U/ml 人體 FXa(Enzyme.Research.Labolatories，Inc.，於三經 129676.doc -143 - 200843751 曱基胺基曱烷緩衝液中溶解及稀釋）後，添加750 μΜ之S-2222水溶液（〇11*〇111〇§6]11\公司）4〇01，於室溫下以1〇分鐘 測定405 nm之吸光度，求出吸光度之增加（△00/分鐘）。為 了進行對照而使用三羥曱基胺基曱烷緩衝液代替被試驗物 質。 分別將藉由下式求出之被試驗物質之各最終濃度下之抑 制率（％)設為對數概率紙之縱軸，將被試驗物質之最終濃 度設為橫軸而作圖，求出50%抑制濃度（1€：50值）。 抑制率（％)=( 1 —被試驗物質之AOD/分鐘+對照物之AOD/ 分鐘）χ1〇〇 (結果）表5中表示本發明之化合物具有強力之FXa抑制作 [表 18] 化合物 人體FXa抑制作用 (IC50值）：nM 化合物 人體FXa抑制作用 (IC50值）：nM 實施例15 8.8 實施例23 2.4 實施例26 2.5 實施例27 4.7 實施例29 7.4 實施例30 2.4 實施例44 5.4 實施例46 12 實施例48 1·8 實施例50 3.2 實施例51 1.5 實施例53 1.4 實施例64 2.6 實施例66 1·1 實施例68 4.8
[試驗例2]經口投予後之猴子血漿濃度之測定 使被試驗物質以成為以自由體換算為1 mg/2 mL/kg之劑 量之方式溶解或懸浮於0.5%甲基纖維素溶液中，將其經口 投予給斷食1 5小時以上之猴子。於被試驗物質之投予前及 129676.doc -144- 200843751 投予後〇·5、1、2、4、8、24小時之時，以相對於3·13%檸 檬酸三鈉二水合物1份，血液為9份之比例進行採血（共1 ml)。對採取血液進行離心分離（3000 rpm，10分鐘， 4°C )，分取血漿，對所分取之血漿進行前處理後，以 HPLC/MS/MS進行測定，根據内部標準物質與各SRM (selected reaction monitoring，選擇反應監測）層析圖峰面 積比，使用校正曲線算出血漿濃度。 (結果）實施例26、50以及53顯示高經口吸收性。 129676.doc 145-

Claims (1)

  1. 200843751 十、申請專利範圍： 1 · 一種化合物或其藥理上容許之鹽，該化合物係以下述通 式（I)表示’· [化1]
    [式中，環A表示苯環、π比ϋ定環、璉嗓環、σ比嗪環或哺咬 環； R表示氫原子、鹵基、C1〜C6烧基、鹵代c 1〜C6烧基或 C1〜C6烷氧基； R表示氫原子、鹵基、C1〜C6烧基、鹵代c 1〜C6烧基、 羥基、C1〜C6烷氧基、C1〜C6烷氧基C1〜C6烷基、鹵代 C1〜C6烷氧基、羧基、C1〜C6烷氧基羰基、胺甲醯基、 Ν-單（C1〜C6烷基）胺曱醯基或Ν，Ν-二（C1〜C6)胺曱醯基； Τ1表示基-N(R3)C(=0)-(此處，該基之左側之鍵表示鍵結 於基Q2，R3表示氫原子或C1〜C6烷基）； T2表示基-(CH2)m-C(=0)NH-(此處，該基之左側之鍵表示 鍵結於環A，m表示1或2); Q1表示環己基、4。坐咬基、π比π各σ定基、旅σ定基、嗎琳 基、哌嗪基、四氫吡喃基或2-氧基-2Η-吡啶基（此處，該 等環己基、嘮唑啶基、吡咯啶基、哌啶基、嗎琳基、旅 嗪基、四氫吡喃基以及2-氧基-2Η-吡啶基可具有選自由 鹵基、C1〜C6烧基、鹵代C1〜C6烧基、C1〜C6燒氧基、 129676.doc 200843751 Cl〜C6烷氧基羰基、側氧基、1，2·伸乙二氧基、胺基、 Ν-單（C1〜C6烷基）胺基、Ν，Ν-二（C1〜C6烷基）胺基、 C1〜C6烷氧基羰基胺基以及C2〜C6烷醯基所組成之群中 之1〜2個基作為取代基）； Q2表示單鍵、1，4-伸苯基、1，4-伸環己基或哌啶-ΐ，4-二基 (此處，該等1，4-伸苯基、1，4-伸環己基以及哌啶-ΐ，4-二 基可具有選自鹵基、C1〜C6烷基、鹵代C1〜C6烷基以及 C1〜C6烷氧基中之基作為取代基）； Q3表示苯基（該苯基可具有選自由鹵基、C1〜C6烧基、鹵 代C1〜C6烷基以及C1〜C6烷氧基所組成之群中之1〜2個基 作為取代基）、σ塞吩基、函代嗟吩基、Π比咬基、函代0比σ定 基、噠嗪基、鹵代噠嗪基、喹啉基、鹵代喹啉基、異喹 琳基、鹵代異啥琳基、σ辛琳基或函代σ辛琳基]。 2·如請求項1之化合物或其藥理上容許之鹽，其中通式（I) 中之基Q2為1，4-伸苯基、1，4-伸環己基或哌啶-1，4-二基 (此處’該等1，4-伸苯基、1，4-伸環己基以及派咬-1，4-二 基可具有選自鹵基、C1〜C6烷基、鹵代C1〜C6烷基以及 C1〜C6烷氧基中之基作為取代基）。 3 ·如請求項2之化合物或其藥理上容許之鹽，其中通式（I) 中之基Q2為1，4-伸苯基、2-鹵代-1，4-伸苯基、2-C1〜C6烷 基-1，‘伸苯基、2-鹵代C1〜C6烷基-Μ-伸苯基、1，4-伸環 己基、2-C1〜C6烧基-1，4-伸環己基或旅咬-ΐ，4-二基。 4·如請求項2之化合物或其藥理上容許之鹽，其中通式（I) 中之基Q1為2-氧基吡咯啶-1-基、2-氧基哌啶-1-基、3-氧 129676.doc * 2 - 200843751 基嗎琳哨·基、2_氧基哌嗪基、4_C1〜C6烷基-2-氧基哌 嘻基、4-C1〜C6烷氧基羰基-2-氧基哌嗪-1-基、2-氧 [’ 3 ]17亏嘻烧-3 -基、四氣°比喃-4 -基或2 -乳基-2 Η - °比17定·》 1 -基。 5.如請求項2之化合物或其藥理上容許之鹽，其中通式（I) 中之環Α為苯環。 6-如請求項2之化合物或其藥理上容許之鹽，其中通式（I) 中之尺〗為氫原子、鹵基或C1〜C6烷氧基。 7·如請求項2之化合物或其藥理上容許之鹽，其中通式（I) 中之R2為氫原子、羥基、Ci〜C6烷氧基、羧基或C1〜C6 燒氧基幾基。 8.如請求項2之化合物或其藥理上容許之鹽，其中通式（I) 中之基T1為基-NHC(=〇H此處，該基之左側之鍵表示鍵 結於基Q2)。 9·如請求項2之化合物或其藥理上容許之鹽，其中通式（I) 中之基T2為基-CH2-C(=0)NH-(此處，該基之左側之鍵表 示鍵結於環A)。 10.如請求項2之化合物或其藥理上容許之鹽，其中通式（I) 中之基Q3為4-氯苯基、4-氟苯基、4-溴苯基、5-氣吼啶-2-基、5-溴吡啶-2-基、5-氟吡啶-2-基、5-氯噻吩_2-基、 5-溴噻吩-2-基或5-氟噻吩-2-基。 11 · 一種化合物或其藥理上容許之鹽，該化合物係選自由下 述化合物所組成之群中之任一者·· 2-[(5-氯。比。定_2_基胺 曱醯基）甲基]-3-曱氧基[反-冬(2-氧基°比咯啶-1-基）環 129676.doc 200843751 己基]苯甲醯胺、2-[(5-氯吡啶-2-基胺甲醯基）甲基]·3_曱 氧基-N-[反_4-(2_氧基哌啶基）環己基]苯曱醯胺、2_ [(5-氯吼啶_2_基胺甲醯基)曱基]_3_甲氧基[反_4_(3•氧 基嗎啉-4 —基）環己基]苯甲醯胺、3一氯_2_[(5_氯吡啶基 胺曱&&基）曱基]-N-[反-4-(3-氧基嗎啉—4-基）環己基]苯甲 醯胺、2-[(5-氯吡啶-2-基胺曱醯基）甲基]_3_氟-N_[反 (3-氧基嗎啉-4-基）環己基]苯曱醯胺、‘[(5_氯吡啶基 胺曱醯基）甲基]-5-甲氧基-N-[反-4-(3-氧基嗎啉_4_基）環 鲁 己基]間本一甲酿胺酸以及4-[(5 -氯u比咬_2_基胺甲酸基）曱 基]-5-甲氧基-N-[反-4-(2-氧基吡咯啶-i_基）環己基]間苯 一甲S&胺酸。 12·如請求項1之化合物或其藥理上容許之鹽，其中通式⑴ 中之基Q2為單鍵。 13 ·如凊求項12之化合物或其藥理上容許之鹽，其中通式⑴ 中之基Q1為4_C1〜C6烷基環己基、4_胺基環己基、4_[N_ 單（Cl〜C6烷基）胺基]環己基、4-[N，N-二（Cl〜C6烷基）胺 籲 基]環己基、4-[(Cl〜C6烷氧基羰基）胺基]環己基、M_二 氧雜螺[4,5]癸烧-8-基、旅咬-4-基、1-C1〜C6烧基旅咬-4-基、1-(鹵代C1〜C6烷基）哌啶-4-基、3-鹵代哌啶-4-基、 1-C1〜C6烷基-3-鹵代哌啶-4-基或1-鹵代C1〜C6烷基-3-鹵 代旅。定-4-基、1-(C1〜C6烷氧基幾基）哌，定-4-基、1-(C1〜C6烷氧基羰基）-3-鹵代哌啶-4-基或1-C2〜C6烷醯基 哌啶-4-基。 14·如請求項12之化合物或其藥理上容許之鹽，其中通式⑴ 129676.doc -4- 200843751 中之環A為苯環或吼啶環。 1 5·如請求項12之化合物或其藥理上容許之鹽，其中通式⑴ +之^為氫原子、鹵基或C1〜C6烷氧基。 16·如請求項12之化合物或其藥理上容許之鹽，其中通式⑴ 中之R2為氫原子、羥基、C1〜C6烷氧基、羧基或C1〜C6 燒氧基羰基。 17·如請求項12之化合物或其藥理上容許之鹽，其中通式⑴ 中之基T1為基-N(R3)C(=〇H此處，該基之左側之鍵表示 鍵結於基Q2，R3表示氫原子或甲基）。 18 ·如睛求項12之化合物或其藥理上容許之鹽，其中通式⑴ 中之基T2為基·εΗ2·(Ι!(=0)ΝΗ·*(此處，該基之左側之鍵表 示鍵結於環Α)。 19·如請求項12之化合物或其藥理上容許之鹽，其中通式⑴ 中之基Q3為4 -氣苯基、4-敗苯基、4 ->臭苯基、5 -氯。比。定· 2-基、5-溴吡啶-2-基、5-氟吡啶-2-基、5-氯噻吩基、 5-溴噻吩-2-基或5-氟噻吩-2-基。 20· —種化合物或其藥理上容許之鹽，該化合物係選自由下 述化合物所組成之群中之任一者：2-[(‘氯苯基胺甲酸 基）甲基]-N-(l-異丙基哌啶_4_基）-3-曱氧基苯曱醯胺、 [(5-氯吡啶-2-基胺曱醯基）曱基]-N-(l-異丙基哌啶基）_ 3一甲氧基苯甲酸胺、2-[(5-氯ϋ比唆-2-基胺曱醯基）曱基]_ Ν-[反-4-(二曱基胺基）環己基]-3-甲氧基苯甲醯胺、3_氯_ 2-[(4-氯苯基胺甲醯基）甲基]-N-[反-4-(二甲基胺基）環己 基]笨甲醯胺、3>氯-2-[(5-氯吼啶-2-基胺曱醯基）曱基卜N_ 129676.doc 200843751
    (1-異丙基派淀-4-基）苯曱醯胺、％氯ι[(5_氯吼咬冬基 胺曱醯基）曱基]-N-[(3R，4S)H_1-異丙基哌κ基]苯 甲醯胺、3-氯-2-[(5-氯咣啶-2_基胺甲醯基）甲基[反_ 4-(二甲基胺基）環己基]苯甲醯胺、3-溴_2_[(5•氣吼啶-2_ 基胺曱酿基）甲基]H4仁曱基胺基)環己基]苯甲醯 胺、3-氟-2-[(5-氯响咬1基胺甲醯基）甲基]_队（卜異丙基 哌啶-4-基）苯甲醯胺以及4_[(5_氯吡啶_2_基胺甲醯基）甲 基]善(1-異丙基旅咬_4_基）-5-曱氧基間苯二曱醯胺酸。 21· —種醫藥組合物，其含有如請求項1至2〇中任一項之化 合物或其藥理上容許之鹽。 22. 一種活化凝血因子χ抑制劑組合物，纟含有如請求項u 20中任一項之化合物或其藥理上容許之鹽。 23. —種凝血抑制劑組合物，其含有如請求項丄至“中任一 項之化合物或其藥理上容許之鹽。 種血柽或权基之預防劑及/或治療劑組合物，其含有如 明求項1至20中任一項之化合物或其藥理上容許之鹽。 種月自梗基、月自栓基、心肌梗塞、心絞痛、肺检塞、伯 袼氏病、深部靜脈血拴症、全身性血管内凝血綜合症、 人工瓣膜/關節置換後之血栓形成、血流重建後之血检形 成乂及再閉基、多器官功能障礙綜合症（购⑽）、體外 循％時之血栓形成或採血時之錢凝固之預防劑及/或治 療浏組合物，其含有如請求項1至20中任一項之化合物 或其藥理上容許之鹽。 129676.doc 200843751 七、 指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、 本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    129676.doc
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Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5469604B2 (ja) * 2007-09-19 2014-04-16 ４エスツェー アクチェンゲゼルシャフト 新規テトラヒドロ融合ピリジン
JP5730190B2 (ja) 2009-03-31 2015-06-03 株式会社レナサイエンス プラスミノーゲンアクチベーターインヒビター−１阻害剤
CN101875655B (zh) * 2009-04-28 2012-05-09 天津药物研究院 氨基苯甲酸衍生物及其制备方法和用途
US9145412B2 (en) 2012-11-02 2015-09-29 Acetylon Pharmaceuticals, Inc. Selective HDAC1 and HDAC2 inhibitors
BR112015010186A2 (pt) * 2012-11-05 2017-07-11 Nant Holdings Ip Llc sulfonamida cíclica contendo derivados como inibidores da via de sinalização de hedgehog
US10092537B2 (en) 2013-04-15 2018-10-09 Renascience Co., Ltd. Use for PAI-1 inhibitor
KR20230035446A (ko) 2014-06-27 2023-03-13 노그라 파마 리미티드 아릴 수용체 조정제, 및 그의 제조 및 사용 방법
EA201790142A1 (ru) 2014-07-07 2017-07-31 Эситайлон Фармасьютикалз, Инк. Лечение лейкоза ингибиторами гистондеацетилазы
SG11201704759QA (en) 2014-12-12 2017-07-28 Regenacy Pharmaceuticals Llc Piperidine derivatives as hdac1/2 inhibitors
EP3078378B1 (en) 2015-04-08 2020-06-24 Vaiomer Use of factor xa inhibitors for regulating glycemia
US10464896B2 (en) 2015-06-11 2019-11-05 Basilea Pharmaceutica International AG Efflux-pump inhibitors and therapeutic uses thereof
TW201718581A (zh) 2015-10-19 2017-06-01 英塞特公司 作為免疫調節劑之雜環化合物
LT3377488T (lt) 2015-11-19 2023-01-10 Incyte Corporation Heterocikliniai junginiai, kaip imunomoduliatoriai
SI3394033T1 (sl) 2015-12-22 2021-03-31 Incyte Corporation Heterociklične spojine kot imunomodulatorji
MA44860A (fr) 2016-05-06 2019-03-13 Incyte Holdings Corp Composés hétérocycliques utilisés comme immunomodulateurs
WO2017205464A1 (en) 2016-05-26 2017-11-30 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
EP4137489A1 (en) * 2016-06-20 2023-02-22 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
WO2018013789A1 (en) 2016-07-14 2018-01-18 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
EP3504198B1 (en) 2016-08-29 2023-01-25 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
US20180179179A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
MX2019007416A (es) 2016-12-22 2019-12-11 Incyte Corp Derivados de benzooxazol como inmunomoduladores.
ES2874756T3 (es) 2016-12-22 2021-11-05 Incyte Corp Derivados de triazolo[1,5-A]piridina como inmunomoduladores
ES2940750T3 (es) 2018-03-30 2023-05-11 Incyte Corp Compuestos heterocíclicos como inmunomoduladores
HRP20230306T1 (hr) 2018-05-11 2023-05-12 Incyte Corporation Derivati tetrahidro-imidazo[4,5-c]piridina kao pd-l1 imunomodulatori
KR102087080B1 (ko) * 2018-06-08 2020-03-10 주식회사 가피바이오 에독사반의 제조용 중간체의 제조 방법 및 에독사반의 제조 방법
MA54823A (fr) 2019-01-24 2022-04-27 Takeda Pharmaceuticals Co Composé hétérocyclique et son utilisation
WO2020179269A1 (ja) * 2019-03-01 2020-09-10 三菱自動車工業株式会社 車両用フード
CA3150434A1 (en) 2019-08-09 2021-02-18 Incyte Corporation Salts of a pd-1/pd-l1 inhibitor
TW202126652A (zh) 2019-09-30 2021-07-16 美商英塞特公司 作為免疫調節劑之吡啶并［３，２—ｄ］嘧啶化合物
KR20220101664A (ko) 2019-11-11 2022-07-19 인사이트 코포레이션 Pd-1/pd-l1 억제제의 염 및 결정질 형태
KR102333564B1 (ko) * 2019-11-28 2021-12-01 동방에프티엘(주) 광학 활성 다이아민 유도체 및 티아졸 유도체의 생산을 위한 새로운 합성경로
US11866434B2 (en) 2020-11-06 2024-01-09 Incyte Corporation Process for making a PD-1/PD-L1 inhibitor and salts and crystalline forms thereof
WO2022099018A1 (en) 2020-11-06 2022-05-12 Incyte Corporation Process of preparing a pd-1/pd-l1 inhibitor
US11760756B2 (en) 2020-11-06 2023-09-19 Incyte Corporation Crystalline form of a PD-1/PD-L1 inhibitor

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU6747498A (en) * 1997-04-11 1998-11-11 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Benzene derivatives
CA2315070A1 (en) * 1997-12-17 1999-07-01 Schering Aktiengesellschaft Ortho-anthranilamide derivatives as anti-coagulants
AU776053B2 (en) * 2000-03-31 2004-08-26 Astellas Pharma Inc. Diazepan derivatives or salts thereof
AU2002224064B2 (en) * 2000-11-22 2005-12-08 Astellas Pharma Inc. Substituted benzene derivatives or salts thereof
DE60221505D1 (de) * 2001-03-30 2007-09-13 Millennium Pharm Inc FAKTOR Xa BENZAMIDIN INHIBITOREN
EP1432693A2 (en) * 2001-10-01 2004-06-30 Taisho Pharmaceutical Co. Ltd. Mch receptor antagonists
JP2004203791A (ja) * 2002-12-25 2004-07-22 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd 芳香族化合物
JP2005097199A (ja) * 2003-09-26 2005-04-14 Tanabe Seiyaku Co Ltd アミン型カルボキサミド誘導体
WO2007007588A1 (ja) * 2005-07-08 2007-01-18 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 平面性を有する環状基を母核とする化合物

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WO2008123017A1 (ja) 2008-10-16
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