TW200843752A - Novel diamide derivative - Google Patents

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TW200843752A
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methyl
carbonyl
alkyl
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TW097108239A
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Akiyoshi Mochizuki
Tsutomu Nagata
Daisuke Takano
Hideyuki Kanno
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Daiichi Sankyo Co Ltd
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Description

200843752 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種抑制活化凝血因子χ(以下，略稱為 FXa)而顯示強力之抗凝血作用、且可經口投予之新穎化合 物，或者含有其作為有效成分之凝企抑制劑或者血栓或栓 基之預防及/或治療劑。 【先前技術】 不穩定心絞痛、腦梗塞、腦栓塞、心肌梗塞、肺梗塞、 肺栓塞、伯格氏病（Buerger，s disease)、深部靜脈血栓症 (deep vein thrombosis)、全身性血管内凝血綜合症 (disseminated intravascular coagulation syndrome)、人工瓣 膜置換後之血栓形成、血流重建後之再閉塞及體外循環時 之血栓形成等的重要原因之一為凝血功能亢進，因此謀求 一種劑量反應性優異、具有持續性、出血之危險小、副作 用少、即使經口投予亦可立即獲得充分效果之優異的抗凝 固藥（例如，參照非專利文獻1)。 於基於各種作用機制之抗凝固藥之研究中發現，FXa抑 制藥可成為優異之抗凝固藥。凝血系統係經過多階段之酶 反應所引起之擴增過程而產生大量凝血酶，從而生成不溶 性之血纖維蛋白之一連串的反應。於内因系統中，於接觸 因子活化之後之多階段反應後，在活化因子VIII、鈣離子之 存在下，於磷脂膜上活化因子IX將因子X活化。又，於外 因系統中，於組織因子之存在下，活化因子VII將因子X活 化。即，於凝固系統中將因子X活化為FXa係生成凝血酶 129675.doc 200843752 所必需的反應。於兩系統中經活化之因子x(FXa)使凝血酶 原進灯有限水解而生成凝血酶。所 土风（减血轉將上游之 凝固因子活化，因此凝血酶之生成進—步擴增。如上所述 比瓜更上游之凝固系統分為内因系统、外因系統，因此 若抑制比FXa更上游之凝固系統酶則無法充分抑制他之 產生，結果導致產生凝血酶。又，凝固系、統為自我擴增反 應，因此與抑制所生成之凝血酶相比，藉由抑制位於上游
之FXa可高效地實現凝固系統之抑制（例如，參照非專利文 獻2)。FXa抑制藥之另—優點為：血栓模型下之有效劑量 與實驗性出血模型下之使出血時間延長之劑量的相差大， 根據該實驗結果可認為17：?^抑制藥係出血危險較小之抗凝 固藥。 作為FXa抑制藥，報告有各種各樣之化合物，但已知通 常抗凝血酶III或抗凝血酶⑴依賴性之五碳糖等無法抑制於 生物體内實際導致血栓形成之凝血酶原酶複合體（例如， 芩照非專利文獻1、3及4)，進而經口投予時無效。自作為 吸血動物之蜱或水蛭中所單離之蜱抗凝血肽（TAp)(例如， 參照非專利文獻5)及antistasin(AST)(例如，參照非專利文 獻6)亦抑制FXa，於靜脈血栓模型至動脈血栓模型中均顯 示抗血栓效果，但該等係高分子肽，經口投予時無效。如 此，正在開發一種抗凝血酶m非依賴性地直接抑制凝固因 子之可經口投予的低分子FXa抑制藥。 [非專利文獻 1] Thrombosis Research，第 68卷，第 507 〜 512頁，1992年 129675.doc 200843752 [非專利文獻 2] Thrombosis Research，第 1 5 卷，第 61 7〜 629頁，1979年 [非專利文獻 3] Journal of Clinical Investigation，第 71 卷，第1383〜1389頁，1983年 [非專利文獻4] Mebio，第14卷，8月號，第92〜97頁 [非專利文獻5] Science，第248卷，第593〜596頁，1990年 [非專利文獻 6] Journal of Biological Chemistry，第 263 卷，第10162〜10167頁，1988年 # 【發明内容】 [發明所欲解決之問題] 本發明之課題在於提供一種具有強力之FXa抑制作用、 且即使經口投予亦可迅速顯示充分且持續之抗血栓效果的 新穎化合物。 [解決問題之技術手段] 本發明者等人對新穎之FXa抑制藥之合成以及藥理作用 φ 進仃研究，結果發現一種顯示較強FXa抑制作用以及較強 抗凝固作用之新穎二醯胺衍生物、其鹽、該等之溶劑合物 或該等之N-氧化物。進而發現，該等化合物即使經口投予 亦可立即見效且持續地強力抑制FXa，顯示強力之抗凝固 作用及抗血栓作用，因此可有效用作基於血栓·拴塞之各 種疾病之預防藥以及治療藥而有用，從而完成本發明。 一即，本發明提供一種化合物或其藥理上容許之鹽，該化 合物係以下述通式⑴表示： 孤" [化1] 129675.doc 200843752
[式中’環A表示苯環、σ比咬環、噠嗓環、吼σ秦環或嘴咬 環；
Rl表示氫原子、鹵基、C1〜C6烷基、鹵代C1〜C6烷基、羥 基、C1〜C6烷氧基或鹵代C1〜C6烷氧基；
R2表示氫原子、鹵基、C1〜C6烷基、鹵代C1〜C6烷基、羥 基、C1〜C6烷氧基、鹵代ci〜C6烷氧基、C1〜C6烷磺醯氧 基、 氰基、羧基、C1〜C6烷氧基羰基、羧基C1〜C6烷基、 C1〜C6烷氧基羰基C1〜C6烷基、（5-C1〜C6烷基-2-氧基-[1，3]間·一乳雜$衣戊稀-4-基）甲氧基碳基、魏基C1〜C6烧氧 基、C1〜C6烷氧基羰基C1〜C6烷氧基、胺曱醯基、N-單 (C1〜C6烷基）胺甲醯基、N，N-二（C1〜C6烷基）胺甲醯基、N-單（氰基C1〜C6烷基）胺曱醯基、N-單（C1〜C6烷磺醯基)胺甲 醯基、胺甲醯基C1〜C6烷氧基、N-單（C1〜C6烷基）胺甲醯 基C1〜C6烷氧基、N，N-二（C1〜C6烷基）胺甲醯基C1〜C6烷氧 基、肼基羰基、 3-氧基嗎淋-4·基、四唑基、[1，3,4]今二唑基、5-氧基-4,5-二氫-[1，3,4]嘮二唑基、（吖丁啶-1-基）羰基、（嗎啉-4-基）羰 基、（4-C1〜C6烧基旅嗓-1-基）魏基、（3-氧基旅唤-1_基）罗炭 基、（3-氧基吼唑啶-1-基）羰基、（嗎琳-4-基）羰基C1〜C6烧 氧基、 129675.doc -9- 200843752 胺基、N-單（Cl〜C6烷基）胺基、N，N-二（Cl〜C6烷基）胺基、 C1〜C6烷氧基羰基胺基、C2〜C6烷醯基胺基、胺基C1〜C6 烷基、N-單（C1〜C6烷基）胺基-C1〜C6烷基、N，N-二（C1〜C6 烷基）胺基-C1〜C6烷基、（咪唑-1-基）C1〜C6烷基羰基胺 基、N-單（C1〜C6烷磺醯基）胺基、N，N-二（C1〜C6烷磺醯基） 胺基、胺基C1〜C6烷基羰基胺基、N-單（C1〜C6烷基）胺基-C1〜C6烷基羰基胺基或N，N-二（C1〜C6烷基）胺基-C1〜C6烷 基魏基胺基； T1表示基_C(=0)N(R3)-或基-N(R3)C(=0)-(此處，各該基之 左側之鍵表示鍵結於Q2，R3表示氫原子或C1〜C6烷基）； T2表示基-C(R4)(R5)-NHC(=0)-(此處，該基之左側之鍵表 示鍵結於環A，R4及R5相同或不同，表示氫原子或C1〜C6 烧基）； Q1表示（C1〜C6烷磺醯基）苯基、N，N-二（C1〜C6烷基）胺基環 己基、2-氧基吼嘻咬基、2-氧基-[l，3p号嗤咬基、1,1-二氧 基-1λ6-異噻唑烷基、1-C1〜C6烷基哌啶基、2-氧基哌啶 基、3-氧基嗎啉基、3-氧基硫代嗎啉基、l，l，3-三氧基-1 λ6-硫代嗎琳基、2-氧基旅噃基、C1〜C6燒基-2-氧基派嗓 基、C1〜C6烷氧基羰基-2-氧基哌嗪基、2-氧基-[1，3]嘮嗪烷 基、四氫吡喃基、2-氧基氮雜環庚烷基、2-氧基-2Η-吡啶 基、 四氫萘啶基（該四氫萘啶基可具有C1〜C6烷基作為取代 基）、四氫噻唑幷吡啶基（該四氮噻唑幷吡啶基可具有選自 由C1〜C6烧基、鹵代C1〜C6烧基、C1〜C6燒氧基C1〜C6嫁 129675.doc -10- 200843752 基、C2〜C6烧醯基、C1〜C6烷氧基羰基及(^〜以烷磺醯基 所組成之群中之基作為取代基）、四氫嗟σ坐幷噠唤基（該四 氫噻唑幷噠嗪基可具有Cl〜C6烷基作為取代基）、二氫噻唑 幷續啶基（該二氫噻唑幷嘧啶基可具有C1〜C6烷基作為取代 基）、二氫17比喃幷噻唑基、二氫吡咯幷吡啶基（該二氫吡咯 幷吼啶基可具有C1〜C6烷基作為取代基）、二氫異吲哚基 (該二氫異吲哚基可具有C1〜C6烷基或C1〜C6烷氧基羰基作 為取代基）或四氫噻唑幷吖丁啶基（該四氫噻唑幷吖丁啶基 可具有C1〜C6烧基作為取代基）； Q2表示單鍵、1，4-伸苯基[該伸苯基可具有選自由C1〜C6烷 基、C3〜C6環烧基、鹵基、鹵代ci〜C6烧基、胺基、 (C1〜C6烷氧基羰基）胺基及（C2〜C6烯氧基羰基）胺基所組成 之群中之基作為取代基]、1，4-伸環己基（該伸環己基可具 有鹵基或胺基作為取代基）、旅咬-1，4-二基、嗟σ坐_2,5_二 基、[1·3.4]噻二唑-2,5-二基或吡啶-2,5-二基； Q3表示苯基（該苯基可具有選自由C1〜C6烧基、鹵基、經基 及C1〜C6烷氧基所組成之群中之1〜2個基作為取代基）、噻 吩基（該噻吩基可具有鹵基作為取代基）、π比咯基（該吼咯基 可具有選自由C1〜C6烷基及鹵基所組成之群中之1〜2個基 作為取代基）或吼啶基（該吼啶基可具有鹵基作為取代 基）]。 又’本發明提供一種含有上述通式（I)所表示之化合物或 其藥理上容許之鹽的醫藥，尤其是提供活化凝血因子 X(FXa)抑制劑、凝血抑制劑、血栓或栓塞之預防及/或治 129675.doc 200843752 療劑’進而提供腦梗塞、腦栓塞、心肌梗塞、心絞痛、肺 才王基、伯袼氏病、深部靜脈血栓症、全身性血管内凝血綜 合症、人工瓣膜/關節置換後之血栓形成、血流重建後之 血栓形成及再閉塞、多器官功能障礙綜合症（M〇DS， multiple organ dysfunction syndrome)、體外循環時之血栓 形成或採血時之血液凝固之預防及/或治療劑。 進而本發明提供一種中間體，其係用以製造上述通式⑴ 所表示之化合物（1)者。
又，本發明提供一種上述通式⑴所表示之化合物或其藥 理上容許之鹽之用途，其係用於醫藥製造。 又，本發明提供一種上述通式⑴所表示之化合物或其藥 理上容許之鹽，其係用以預防及/或治療血栓或栓塞。 進而，本發明提供-種錢或栓塞之治療方法，其特徵 在於投予有效量之上述通式⑴所表示之化合物或其藥理上 容許之鹽。 本發明之新賴二醯胺衍生物顯示強力之活化凝血因子 XOPXa)之抑制作用，因此可用作醫藥、FXa抑制劑、凝血 抑制劑、血栓或栓塞之預防及/或治療劑、血栓性疾病之 預防及/或治療藥’進而可用作腦梗塞、腦栓塞、心肌梗 塞、心絞痛、肺栓塞、俏炊成广 伯格氏病、深部靜脈血栓症、全身 性jk管内凝血綜合症、人 ,症人卫瓣膜/關節置換後之血栓形 成、血 '"丨L重建後之血栓形成及 夕口口 八广mom、 m bL 土、夕态官功能障礙綜 二症(—S :體外循環時之血栓形成或採血時之 固之預防及/或治療劑。 129675.doc -12- 200843752 [發明之效果] 本發明之新穎二醯胺衍生物即使破口 、工仅卞亦顯示強力之 活化凝血因子x(FXa)之抑制作用，因此可用於預防及/或 治療例如腦梗塞、腦栓塞、心肌梗塞等血栓性或栓塞性疾 病。 【實施方式】 以下，對本說明書中之取代基加以說明。 (υ所謂鹵基’係指氟基、氣基、溴基及蛾基。 (2) 所謂C1〜⑽基，係指由碳數為卜6之直鏈狀或支鍵 狀之飽和烴形成之一價基，例如可列舉：甲基、乙某正 丙基、異丙基、正丁基、1_甲其 工* γ基_正丙基、2_甲基_正丙 基、第三丁基、正戊基、丨·甲基_正丁基、2_甲基-正丁 基、3-曱基-正丁基、i，“二甲基_正丙基、2,2·二；基-正 丙基、1，2-二甲基-正丙基、“乙基_正丙基、正己基、卜甲 基-正戊基、2·甲基-正戊基、3_甲基_正戊基、4_甲基-正戊 基、1，1-二曱基正了基、2,2_二甲基_正了基、3,3_二甲基_ 正丁基、1，2-二甲基_正丁基、13_二甲基_正丁基、2，％二 甲基-正丁基、丨-乙基-正丁基、2_乙基_正丁基及丨_(異丙 基）正丙基等。 (3) 所謂齒代以〜⑽基，係指經卜5個齒基取代之上述 C1〜C6烧基，函基為2個以上之情形時各函基之種類可相 同亦可不同。作為齒代C1〜C6燒基之具體例，可列舉：氟 甲基一氟甲基、二氟甲基、！·氟乙基、2_氟乙基、2·氯 乙基2-，臭乙基、（1，卜二氟）乙基、（i，2-二敗）乙基、 129675.doc 200843752 (2,2’2 一齓）乙基、（u，2,2_四氣）乙基 基、…丙基、m正丙基：氟正-五:) g, X ^ ^ 、丄一氟-正丙基、3- 鼠-正丙基、（3,3,3_三氟）正而 敗）正丁基、Si-正戊基、（5 5 5 „-氣正丁基、（4,4,4-三 基及（M，6-三氟）正己基等/ ’ _二既）正戊基、6_氟-正己 (4)所謂C3〜C6環烷基，係 ^ , ，、曰由厌數為3〜6之環狀飽和烴 =，，例如可列舉:環丙基、環丁基、環戊基及
胃CM〜⑽氧基’係指由上述GW烧基與氧原 子形成之C1〜C6烷氧基，例如 X工Θ甘田 準·甲虱基、乙氧基、 =基、異丙氧基、正丁氧基、”基_正丙氧基、2-甲 正丙乳基、第三丁氧基、正戊氧基、”基_正丁氧 …甲基-正丁氧基、3_甲基_正丁氧基、Μ•二甲基-正 丙氧基、2,2_二甲基-正丙氧基、H二甲基-正丙氧基、b 乙基-正丙氧基、正己氧基、1-甲基-正戊氧基、2-甲基-正 戊氧土 3甲基-正戊氧基、心甲基-正戍氧基、1，卜二甲 基-正丁氧基、2,2-二甲基_正丁氧[3,3_二〒基_正丁氧 基i，2 -甲基-正丁氧基、Μ.二甲基-正丁氧基、2,3_二 甲基·正丁氧基、乙基_正丁氧基、2_乙基·正丁氧基及卜 (異丙基）正丙氧基等。 、（6)所明鹵代C1〜C6烷氧基，係指經】〜5個鹵基取代之上 述C1〜C6烷氧基，鹵基為2個以上之情形時各鹵基之種類 可㈣亦可不同。作為齒代C1〜㈣氧基之具體例，可列 舉·亂甲乳基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、卜氟乙氧基、 129675.doc -14- 200843752 2-亂乙乳基、2-氯乙氧基、2_漠乙氧基、(ι小二幻乙氧 基、以二氟）乙氧基、（2,2,2·三氟）乙氧基、（U，2,2四 軋)^虱基、（1，1，2,2,2-五氟）乙氧基、1_氣_正丙氧基、1，1· 一鼠丙乳基、2,2·二氟_正丙氧基、％氟-正丙氧基、 (3,3,3-三氟）正丙氧基、（2,2,3,3,3_五氣）正丙氧基、4_氧·正 丁乳基、（4,4,4-三氧）正丁氧基、％氟-正戊氧基、（5,5,5_ 二乱）正戊氧基、6·氟-正己氧基及（6，m_三氟）正己氧基 等。 ⑺所謂C1〜C6烷氧基C1〜C6烷基，係指經丨個上述 C1〜C6烷氧基取代之（^〜以烷基’例如可列舉：甲氧基曱 基、乙氧基曱正丙氧基甲基、異丙氧基甲基、卜甲氧 基乙基、1-乙氧基乙基、2_甲氧基乙[2_乙氧基乙基、 2_(正丙氧基）乙基、2-異丙氧基乙基、2•(正丁氧基）乙基、 2_(第三T氧基）乙基、2·(正戊氧基）乙基、2_(正己氧基）乙 基、3-甲氧基-正丙基、2-甲氧基·2_甲基乙基、4_甲氧基· 正丁基、2_曱氧基_2,2_二甲基乙基、2_乙基_2_甲氧基乙 基、3-甲氧基_3_甲基·正丙基、5•甲氧基_正戊基及&甲氧 基-正己基等。 (8) 所謂C1〜C6烧磺醢氧基，係指由上述ci〜c6烧基與 磺醯氧基形成之C1〜C6烷磺醯氧基，例如可列舉：甲磺醯 氧基' W«基、正㈣醯氧基、異丙相氧基、正丁 礦醯氧基、2-甲基-正丁續醯氧基、第三丁續醯氧基、正戊 石黃酸氧基及正己磺醯氧基等。 (9) 所謂C1〜C6烧氧基戴基，係指由上述烧氧基 129675.doc -15- 200843752 乙氧基幾 與羰基形成之基，例如可列舉：甲氧基羰基 基、丙氧基羰基、第三丁氧基羰基等。 (10)所謂羧基C1〜C6烷其，後4匕Λ m 烷基係指經1個羧基取代之 C1〜C6燒基，例如可列舉 ^ ^ 7甲基、1，基乙基、2-羧 基乙基、3-羧基•正丙基、4_羧美 羧基-正丁基、5·羧基-正戊基 及6-羧基-正己基等。
⑴）所謂。〜C6院氧基幾基C1〜C6燒基，係指經上述 C1〜C6院氧基幾基取代之C1〜C6炫基，例如可列舉：甲氧 基幾基甲乙氧基M基甲基、乙氧基縣乙基、丙氧基 羰基甲基、第三丁氧基羰基甲基等。 02)所謂 基）甲氧基幾基，係指2_氧基W’3]間二氧雜環戊婦·心基之 5位^氫原子經上⑽〜⑽基取代之（2_氧基·間二氧 雜環戊烯_4_基）甲氧基羰基，例如可列舉：甲基_^氧 基-[1，3]間二氧雜環戊烯基）甲氧基羰基' (^乙基氧 基-[1，3]間二氧雜環戊烯_4_基）甲氧基羰基等。 (13) 所謂羧基C1〜C6烷氧基，係指經丨個羧基取代之上 述C1〜C6烷氧基，例如可列舉··羧基甲氧基、2_綾基乙氧 基、3-羧基-正丙氧基、3·羧基-2,2_二甲基·正丙氧基、心 羧基·•正丁氧基、5-羧基-正戊氧基及6_羧基_正己氧基等。 (14) 所謂Ci〜C6烷氧基羰基C1〜C6烷氧基，係指經上述 C1〜C6烧氧基羰基取代之C1〜C6烧氧基，例如可列舉··甲 氧基羰基甲氧基、乙氧基羰基甲氧基、丙氧基羰基甲氧 基、第二丁氧基羰基甲氧基、第三丁氧基羰基_2,2_二甲 129675.doc -16- 200843752 基-正丙氧基等。 (15) 所謂N-單（C1〜C6烷基）胺甲醯基，係指胺甲醯基之 氣原子上之1個氫原子經上述C1〜C6烷基取代之胺甲醯 基’例如可列舉：N_曱基胺甲醯基、乙基胺曱醯基、N_ (正丙基）胺甲基、N_異丙基胺曱基、(正丁基）胺曱 鼷基、N異丁基胺曱醯基、N-(第三丁基）胺曱醯基、N气正 戊基）胺甲醯基及N-(正己基）胺甲醯基等。 (16) 所謂N，N-二（C1〜C6烷基）胺甲醯基，係指胺曱醯基 氮原子上之2個氣原子經上述相同或不同之。1〜匸6烧基 取代之胺曱醯基，例如可列舉：N，N-二甲基胺甲醯基、n_ 乙基甲基胺甲醯基、N，N-二乙基胺甲醯基、甲基 (正丙基）胺甲醯基、N-乙基-N-(正丙基）胺甲醯基、N，N•二 (正丙基）胺甲醯基、N，N-二（異丙基）胺甲醯基、N-異丙基-N-甲基胺甲醯基、N，N•二（正丁基）胺甲醯基、n•(正戊基） N-甲基胺甲醯基及N_(正己基）_N_甲基胺甲醯基等。 (17) 所謂N-單（氰基C1〜C6烧基）胺甲醯基，係指於氮原 子上具有由經1個氰基取代之上述C!〜C6烧基形成之氰基 CK6烧基的胺甲酿基，例如可列舉：N-(氰基甲基）胺甲 醯基、N-(2-氰基乙基）胺甲酿基、Ν_(3·氰基·正丙基）胺甲 醯基、Ν-(4-氰基正丁基）胺甲酿基、叫氰基_正戊基）胺 甲基及Ν-(6-氰基-正己基）胺甲醯基等。 (18) 所謂NKcn〜⑽㈣基）胺甲絲，係指於氮原 子上具有由上iicl〜c6燒基與伽基形成之C1〜C6燒痛酿 基的胺甲醯基，例如可列舉：N-(甲續醯基）胺甲醯基及N- 129675.doc 200843752 (乙磺醯基）胺甲醯基等。 (19) 所謂胺甲酸基C1〜C6燒氧基，係指經丨個胺甲醯基 取代之上述C1〜C6烷氧基，例如可列舉：胺甲醯基甲氧 胺甲I基乙氧基、胺甲醯基正丙氧基、胺甲醯基正丁 氧基等。 (20) 所明N-單（C1〜C6烷基）胺甲醯基^卜以烷氧基，係 才曰、、工1個上述N-單（C1〜C6烷基）胺甲醯基取代之C1〜C6烷氧 基，例如可列舉：N_曱基胺甲醯基甲氧基、n_乙基胺甲醯 基甲乳基、N-(正丙基）胺甲醯基曱氧基、N_異丙基胺曱醯 基甲乳基、N-(正丁基）胺甲醯基甲氧基、N_異丁基胺甲醯 基甲氡基、N-(第三丁基）胺曱醯基曱氧基、N_甲基胺甲醯 基乙氧基等。 (21) 所謂N，N-二（C1〜C6烷基）胺甲醯基C1〜C6烷氧基， 係指經1個上述N，队二（C1〜C6烷基）胺甲醯基取代2C1〜C6 ^氧基’例如可列舉：N，N-二甲基胺甲醯基甲氧基、N-乙 基甲基胺甲醯基曱氧基、n，n_二乙基胺甲醯基曱氧 基、N-甲基_(N_正丙基）胺甲醯基甲氧基、N，N_二甲基胺甲 醯基乙氧基等。 (22) 所明（4_ci〜C6烧基旅唤-1-基）羧基’係由派π秦4位 之氮原子經上述C1〜C6烷基取代之4-C1〜C6烷基哌嗪基 與％基形成，例如可列舉：（4_甲基哌嗪基）羰基、（4_乙 基辰秦基）幾基、（4-丙基娘唤-1-基）羰基、（4-第三丁基 哌嗪-1-基）羰基等。 (23) 所謂（嗎啉基）羰基C卜C6烷氧基，係指經1個由 129675.doc -18- 200843752 嗎啉-本基與羰基形成之（嗎啉4-基）羰基取代之上述C1〜C6 烷氧基，例如可列舉：（嗎啉-4-基）羰基甲氧基' (嗎啉-4_ 基）羰基乙氧基、（嗎啉基）羰基正丙氧基、（嗎啉-4_基） 幾基異丙氧基、（嗎琳·心基m基正丁氧基、（嗎琳冰基^炭 基正戊氧基等。 (24) 所謂N-單（C1〜C6烷基）胺基，係指胺基上之丨個氫 原子、、二上述C1〜C 6烧基取代之胺基，例如可列舉：甲基胺 基乙基胺基、正丙基胺基、異丙基胺基、正丁基胺基、 _ (2_曱基-正丁基）胺基、第三丁基胺基、正戊基胺基及正己 基胺基等。 (25) 所謂N，N-二（C1〜C6烷基）胺基，係指胺基上之2個 氫原子經上述相同或不同之（:卜以烷基取代之胺基，例如 可列舉：二甲基胺基、二乙基胺基、二（正丙基）胺基、二 (正丁基）胺基、N-甲基-N-乙基胺基、N-甲基(正丙基） 胺基、N-甲基-N-(異丙基）胺基、N-(正丁基）-抓甲基胺基、 N-甲基-N-(正戊基）胺基及N-(正己基）甲基胺基等。 _ (26)所謂C1〜C6烷氧基羰基胺基，係指胺基上個氯 原子經上述C1〜C6烷氧基羰基取代之胺基，例如可列舉： 甲氧基魏基胺基、乙氧基幾基胺基、丙氧基幾基胺基、第 三丁氧基羰基胺基等。 (27)所謂C2〜C6烷醯基胺基，係指經1個由上述^^〜^ 烧基與魏基形成之烧醯基取代之胺基，例如可列舉··乙辭 基胺基、正丙酿基胺基、正丁酿基胺基、異丁酸基胺美、 第三丁醯基胺基、正戊醯基胺基、（3-甲基）正丁醯基胺 129675.doc -19- 200843752 基、正己醯基胺基、（4,4-二甲基）正丁醯基胺基及（5_甲基） 正戊醯基胺基等。 (28) 所謂胺基C1〜C6烷基，係指經！個胺基取代之上述 C1〜C6烷基，例如可列舉：胺基甲基、^胺基乙基、2_胺 基乙基、正胺基丙基、正胺基丁基、5-胺基正戊基、6_胺 基正己基等。 (29) 所謂N-單（C1〜C6烷基）胺基-C1〜C6烷基，係指經1 個上述N-單（Ci〜C6烷基）胺基取代之C1〜C6烷基，例如可 列舉：（N-甲基胺基）甲基、2_(N_甲基胺基）乙基、（N_乙基 胺基）曱基、（N-正丙基胺基）曱基、（N_異丙基胺基）甲基、 (N-正丁基胺基）甲基、（N_2_f基_正丁基胺基)曱基、（队第 三丁基胺基）甲基、2-(N-第三丁基胺基）乙基、（沭正戊基 胺基）曱基、（N-正己基胺基）甲基等。 (3〇)所謂N，N-二（C1〜C6烷基）胺基-C1〜C6烷基，係指經 1個上述N，N-二（C1〜C6烷基）胺基取代之C1〜C6烷基，例如 可列舉：（N，N-二甲基胺基）甲基、2-(N，N_二乙基胺基）乙 基、（N，N-二（正丙基）胺基）甲基、（N，N_^ (正丁基）胺基）曱 基、（N-甲基乙基胺基）甲基、（N_甲基(正丙基）胺基） 甲基、（N-曱基(異丙基）胺基）曱基、（N-(正丁基）甲 基fe：基）甲基、（N-曱基_N-(正戊基）胺基）甲基及（N-(正己 基）甲基胺基）甲基等。 (31)所謂（咪唑-1-基）C1〜C6烷基羰基胺基，係指胺基上 之1個氫原子經1個（咪唑基）C1〜C6烷基羰基取代的胺基 (經咪唾_1_基取代之烷醯基胺基），該（咪唑_丨_基）C1〜C6^ 129675.doc -20- 200843752 基羧基係自經⑽咪唾基取代之上述Cl〜c6烧基與幾基 形成’上•基）C1〜C6^基絲胺基例如可列舉： (咪唑-1-基)-甲基羰基胺基、2_(咪唑小基)·乙基羰基胺 基、3-(咪唑基 > 丙基羰基胺基等。 、（二）所明Ν單（c 1〜C6院績酸基）胺基，係指經丨個由上 述C1〜C6烷基與磺醯基形成之C1〜C6烷磺醯基取代之胺 基，例如可列舉：N-單（甲磺醯基）胺基、N-單（乙磺醯基） 胺基等。 (33) 所謂N，N-二（C1〜C6烷磺醯基）胺基，係指經2個由 上述C1〜C6烷基與磺醯基形成之相同或不同之ci〜c6烷磺 醯基取代的胺基，例如可列舉：N，N-雙（甲磺醯基）胺基、 N-(甲石頁醯基）-N-(乙磺醯基）胺基等。 (34) 所謂胺基C1〜C6烷基羰基胺基，係指胺基上之1個 氫原子經1個由上述胺基(::卜以烷基與羰基形成之胺基 C1〜C6烷基羰基取代的胺基，例如可列舉：胺基甲基羰基 胺基、（2-胺基乙基）羰基胺基、胺基丙基）羰基胺基等。 (35) 所謂N-單（C1〜C6烷基）胺基-ci〜C6烷基羰基胺基， 係指胺基上之1個氫原子被由上述N—單（C1〜C6烷基）胺基_ (：1〜06烧基與羰基形成之1單（(：：1〜(：6烷基）胺基-(：：1〜(：：6烷 基羰基取代的胺基，例如可列舉：（N-甲基胺基）甲基羰基 胺基、（2-(N-乙基胺基）乙基）魏基胺基、（N-正丙基胺基）甲 基羰基胺基、（N-異丙基胺基）曱基羰基胺基、（N—正丁基胺 基）曱基羰基胺基、（N_(2-曱基-正丁基）胺基）曱基羰基胺 基、（N-第三丁基胺基）甲基羰基胺基、正戊基胺基）甲 129675.doc -21 - 200843752 基羰基胺基及（N-正己基胺基）甲基羰基胺基等。 (3 6)所謂N，N-二（C1〜C6烷基）胺基_ci〜C6烷基羰基胺 基，係指胺基上之1個氫原子被由上述N，N_:(C1〜C6烷基） 胺基-C1〜C6烷基與羰基形成之n，N-二（C1〜C6烷基）胺基-C1〜C6烧基幾基取代的胺基，例如可列舉·· N，N_:甲基胺 基-甲基羰基胺基、2-(N，N-二乙基胺基）乙基羰基胺基、 N，N-一（正丙基）胺基-甲基魏基胺基、n，N-二（正丁基）胺基_ 曱基羰基胺基、N-甲基乙基胺基-甲基羰基胺基、N—甲 基-N-(正丙基）胺基·甲基幾基胺基、N-甲基(異丙基）胺 基-甲基羰基胺基、N-(正丁基）甲基胺基-甲基羰基胺 基、N-甲基(正戍基）胺基-甲基羰基胺基及1(正己基）_ N-甲基胺基-甲基羰基胺基等。 (37) 所明（c 1〜C6烧績醯基）苯基，係指經上述c 1〜c6烧 磺醯基取代之苯基，例如可列舉：甲磺醯基笨基、乙磺醯 基苯基、丙磺醯基苯基、第三丁磺醯基苯基等。 (38) 所謂N，N-二（C1〜C6烷基）胺基環己基，係指經上述 N，N-二（C1〜C6烷基）胺基取代之環己基，例如可列舉： (N，N-二曱基胺基）環己基、（N，N-二乙基胺基）環己基、 (N，N-二（正丙基）胺基）環己基、（N，N-二（正丁基）胺基）環己 基、（N-甲基-N•乙基胺基）環己基、（Ν·ψ基（正丙基）胺 基）環己基等。 (39) 所謂i-ci〜C6烷基哌啶基，係指哌啶之工位之氫原 子經上述C1〜C6烷基取代之哌啶基，例如可列舉：卜甲美 旅σ疋基、1 -乙基旅σ定基、1 _異丙基0辰咬 〜丞 1 - 丁基旅口定 129675.doc -22- 200843752 基、第三丁基哌啶基等。 係指經上述C1〜C6 :4_甲基-2-氧基哌 (4〇)所謂C1〜C6烷基-2-氧基哌噪基， 烧基取代之2-氧基哌嗪基，例如可列舉 嗓基、4-乙基_2_氧基派嗪基等。 ⑼所謂C1〜C6燒氧基幾基·2_氧基旅嗪 述氡隸基取代之2_氧基㈣基，例如舉： ^氧基…氧基料基、4_乙氧基…氧糾
4·丙減絲·2氧基料基m基 基哌嗪基等。 醯 (42)所謂C2〜C6烧醯基，係指碳數為^個之直鍵狀及 支鏈狀之烷醯基，例如可列舉··乙醯基、丙醯基、 基、戊醯基、己醯基等。 ()所明（：1〜€6烷石頁醯基，係指由上述。1〜以烷基與磺 醯基形成之基，例如可列舉··甲石黃酿基、乙石黃酿基、丙石黃 醯基、第三丁磺醯基等。 (44)所謂C2〜C6烯氧基羰基胺基，係指胺基上之1個氫 原子被由烯氧基與羰基形成之C2〜C6烯氧基羰基取代的胺 基例如可列舉：烯丙氧基羰基胺基等。此處，所謂烯基 係扣叙數為2〜6之直鏈狀或支鏈狀者，例如可列舉乙烯 基、丙烯基、丁烯基、戊烯基等。 以下詳細說明本發明。 子L式⑴中之環A、R1、R2、丁I、丁2、Q】、q2及Q3加以 說明。 通式（I) 129675.doc 23- 200843752 [化2]
一、式中之八表示苯環、吡啶環、噠嗪環、吡唤環或 在"疋％。作為環A，較好的是苯環及吡啶環。 通式⑴中之R表示氫原子、鹵基、C1〜C6烷基、鹵代
Cl C6烧基、每基、C1〜C6烷氧基或鹵代。丨〜以烷氧基。
作為R ’較好的是氫原子、鹵基、鹵代C1〜C6烷基或 C1〜C6烷氧基。 通式（I)中之R2表示氫原子、鹵基、C1〜C6烷基、鹵代 C1〜C6烧基、羥基、C1〜C6烷氧基、鹵代C1〜C6烷氧基、 C1〜C6烷磺醯氧基、 氰基、羧基、C1〜C6烷氧基羰基、羧基C1〜C6烷基、 C1〜C6烷氧基羰基C1〜C6烷基、（5-C1〜C6烷基-2-氧基-[1，3]間二氧雜環戊烯-4-基）曱氧基羰基、羧基ci〜C6烷氧 基、C1〜C6烷氧基羰基C1〜C6烷氧基、胺曱醯基、N-單 (C1〜C6烷基）胺曱醯基、n，N-二（C1〜C6烷基）胺曱醯基、N-單（氰基C1〜C6烷基）胺甲醯基、N-單（C1〜C6烷磺醯基）胺甲 醯基、胺甲醯基C1〜C6烷氧基、^[_單（€1〜C6烷基）胺甲醯 基C1〜C6烷氧基、N，N-二（C1〜C6烷基）胺甲醯基C1〜C6烷氧 基、肼基羰基、 3·氧基嗎琳-4-基、四嗤基、[1，3,4]吟二嗅基、5-氧基-4,5-二氫-[1，3,4]哼二唑基、（吖丁啶-1-基）羰基、（嗎啉-4-基）羰 -24- 129675.doc 200843752 基、（4-C1〜C6烷基哌嗪-1-基）幾基、（3-氧基哌嗪小基）幾 基、（3-氧基咐^坐咬-1-基）幾基、（嗎啉_4_基）幾基C1〜C6烷 氧基、 胺基、N-單（C1〜C6烷基）胺基、Ν，Ν·二（C1〜C6烷基）胺基、 C1〜C6烷氧基羰基胺基、C2〜C6烷醯基胺基、胺基ci〜C6 烷基、Ν·單（C1〜C6烷基）胺基-C1〜C6烷基、Ν，Ν-二（C1〜C6 烧基）胺基-C1〜C6烷基、（咪唑-1-基）C1〜C6烧基羰基胺 基、Ν-單（C1〜C6烷磺醯基）胺基、Ν，Ν·二（C1〜C6烷磺醯基） 胺基、胺基C1〜C6烷基羰基胺基、Ν-單（C1〜C6烷基）胺基· C1〜C6烷基羰基胺基或Ν，Ν-二（C1〜C6烷基)胺基-C1〜C6烷 基羰基胺基。 作為通式（I)中之R2，較好的是氫原子、鹵基、C1〜C6烷 基、羥基、C1〜C6烷氧基、C1〜C6烷磺醯氧基、氰基、羧 基、C1〜C6烷氧基羰基、羧基C1〜C6烷基、C1〜C6烷氧基 羰基C1〜C6烷基、（5-C1〜C6烷基-2-氧基-[1，3]間二氧雜環 戊烯-4-基）甲氧基羰基、羧基C1〜C6烷氧基、C1〜C6烷氧基 羰基C1〜C6烷氧基、胺甲醯基、Ν-單（C1〜C6烷基）胺曱醯 基、Ν，Ν·二（C1〜C6烷基)胺甲醯基、Ν-單（C1〜C6烷磺醯基） 胺甲醯基、胺甲醯基C1〜C6烷氧基、Ν-單（C1〜C6烷基）胺 曱醯基C1〜C6烷氧基、Ν，Ν-二（C1〜C6烷基）胺甲醯基C1〜C6 烷氧基、肼基羰基、 3-氧基嗎啉-4-基、四唑基、[1，3,4]呤二唑基、（吖丁啶-1-基）魏基、（嗎琳-4-基）魏基、（4-C1〜C6烧基旅唤-1-基）罗炭 基、（3 -乳基旅嘻-1-基）魏基、 129675.doc -25- 200843752 胺基、N-單（Cl〜C6烧基）胺基、N，N二（C1〜C6炫基）胺基、 C1〜C6烷氧基羰基胺基、C2〜C6烷醯基胺基、（咪唑-l 基）C1〜C6烷基羰基胺基及义單烷磺醯基）胺基。 通式⑴中之丁1表示基-C(=0)N(R3)或基-(此 處’各該基之左侧之鍵表示鍵結於Q2，R3表示氫原子或 C1〜C6烷基）， Τ1較好的是基-C(=〇)N(R3)。 通式（I)中之T2表示基_c(R4)(R5)-NHC(=0)-(此處，該基 之左側之鍵表示鍵結於環A，R4及R5相同或不同，表示氫 原子或C1〜C6烷基）。τ2較好的是基-c(r4)(r5)-nhc(=o)_ (此處，該基之左侧之鍵表示鍵結於環A，R4及r5相同或不 同，表示氫原子或曱基），更好的是基_CH2_NHc(=o)-(此 處，該基之左側之鍵表示鍵結於環A)。 以下，就通式（I)中之基Q1加以說明。 通式⑴中之Q1表示（C1〜C6烷磺醯基）苯基、N，N-二 (C1〜C6烷基）胺基環己基、2-氧基吡咯啶基、2-氧基_ [1，3]噚唑啶基、l，l-二氧基-ΐλ6-異噻唑烷基、i-ci〜C6烷 基哌啶基、2-氧基哌啶基、3-氧基嗎啉基、3-氧基硫代嗎 淋基、1，1，3-三氧基_116_硫代嗎淋基、2-氧基旅嘻基、 C1〜C6烷基-2-氧基哌嗪基、C1〜C6烷氧基羰基-2-氧基哌嗪 基、2-氧基-[1，3p号嗓院基、四氫吼喃基、2-氧基氮雜環庚 烷基、2·氧基-2H·吡啶基、 四氫萘啶基（該四氫萘啶基可具有C1〜C6烷基作為取代 基）、四氫嚷嗤幷吼咬基（該四氫嗟嗤幷吼咬基可具有選自 129675.doc -26- 200843752 由Cl〜C6烷基、鹵代ci〜C6烷基、Cl〜C6烷氧基Cl〜C6烷 基、C2〜C6烷醯基、ci〜C6烷氧基羰基及Cl〜C6烷磺醯基 所組成之群中之基作為取代基）、四氫噻唑幷噠嗪基（該四 氫嗟唑幷噠嗪基可具有C1〜C6烷基作為取代基）、二氫噻唑 幷嘧啶基（該二氫噻唑幷嘧啶基可具有C1〜C6烷基作為取代 基）、二氫比喃幷嘆嗤基、二氫咐^各幷吼咬基（該二氫。比洛 幷吡啶基可具有C1〜C6烷基作為取代基）、二氫異吲哚基 (該二氫異吲哚基可具有C1〜C6烷基或C卜〇：6烷氧基羰基作 為取代基）或四氫噻唑幷吖丁啶基（該四氫嗟嗤幷吖丁。定基 可具有C1〜C6烷基作為取代基）。 作為Q1，於（C1〜C6烷磺醯基）苯基、Ν,Ν-二（C1〜C6烷基） 胺基環己基、2-氧基吼咯啶基、· 2-氧基-[1，3]嘮唑啶基、 U-二氧基-1λ6-異噻唑烷基、1-C1〜C6烷基哌啶基、2-氧 基旅σ定基、3-氧基嗎琳基、3-氧基硫代嗎琳基、1，1，3-三氧 基-1λό-硫代嗎啉基、2-氧基哌嗪基、C1〜C6烷基-2-氧基哌 嗪基、C1〜C6烷氧基羰基-2-氧基哌嗪基、2-氧基-[1，3]咩嗪 烷基、四氫吼喃基、2-氧基氮雜環庚烷基、2-氧基-2Η-吼 咬基中， 較好的是（C1〜C6;i完磺隨基）苯基、Ν，Ν-二（C1〜C6烧基）胺 基環己基、2-氧基吡咯啶基、1-C1〜C6烷基哌啶基、2-氧 基哌啶基、3-氧基嗎啉基、2-氧基氮雜環庚烷基及2-氧基- 口定基。 通式⑴中之Q2表示單鍵、込4-伸苯基（該伸苯基可具有選 自由C1〜C6烷基、C3〜C6環烷基、鹵基、鹵代C1〜C6烷 129675.doc -27- 200843752 基、胺基、（Cl〜C6烷氧基羰基）胺基及（C2〜C6烯氧基羰基） 胺基所組成之群中之基作為取代基）、1，4 -伸環己基（該伸 環己基可具有鹵基或胺基作為取代基）、派咬-1，4 -二基、 噻唑-2,5-二基、[1·3·4]噻二唑-2,5-二基或吡啶_2,5-二基。 通式（I)中之Q3表示苯基（該苯基可具有選自由C1〜C6院 基、鹵基、經基及C1〜C 6烧氧基所組成之群中之1〜2個基 作為取代基）、嗟吩基（該嗟吩基可具有_基作為取代基）、 °比咯基（該吡咯基可具有選自由C1〜C6烷基及齒基所組成之 群中之1〜2個基作為取代基）或吼咬基（該吼σ定基可具有齒 基作為取代基）。 作為基Q3，較好的是苯基（該苯基可具有選自由鹵基、 C1〜C6烧基、鹵代C1〜C6烷基及C1〜C6烷氧基所組成之群 中之1〜2個基作為取代基）、齒代噻吩基、吡啶基（該吡啶 基可具有鹵基作為取代基），基Q3更好的是苯基（該苯基可 具有選自由鹵基、C1〜C4烷基、鹵代C1〜C4烷基及。〜以 烷氡基所組成之群中之〗〜2個基作為取代基）、鹵代噻吩 基、吼啶基（該吼啶基可具有鹵基作為取代基）。 尸作為通式⑴中之基Q3之較好具體例，可列舉：苯基、2_ 氣^基、2遺笨基、2-漠苯基、3-氟笨基、3-氯苯基、3_ ’臭本基、肛氟苯基、肛氣苯基、4·溴苯基、3,二氟苯 基^ 3,4-二氯苯基、3,‘二漠苯基、心氯·域苯基、3_氯_ 氟苯基4-U-1苯基、3_漠…4-氟苯基、4•漠冬氣苯 基^冬4-氯苯基、2,4_二1苯基、以二氣苯基、2,4_二 溴苯基、4_氯-2_氟苯基、2_氣_4_氟苯基、‘溴氟苯 129675.doc -28- 200843752 基、2-溴-4-氟苯基、4-溴-2-氯苯基、2-溴-4-氣苯基、3,5-二氟苯基、3,5·二氯苯基、3,5-二溴苯基、5-氣-3-氟苯 基、3 -氣-5-氣苯基、5 ->臭-3 -氣苯基、3 ->臭-5 -敗苯基、5-溴-3-氯苯基、3-溴-5-氣苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、 4- 曱基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-曱氧基苯 基、4-氟-3-曱基苯基、4-氯-3-甲基苯基、4-溴-3-曱基苯 基、4-氟-2-甲基苯基、4-氯-2-甲基苯基、4-溴-2-曱基苯 基、2 -經基-4-氣苯基、 5- 氟噻吩-2-基、5-氯噻吩-2-基、5-溴噻吩-2-基、4,5-二氟 σ塞吩-2 -基、4,5 -二氣σ塞吩-2-基、4,5 -二>臭嗟吩-2-基、5· 氯-4-氣11塞吩-2-基、4 -氯-5-氣°塞吩-2-基、5 ->臭-4 -氯。塞吩- 2-基、4-溴-5-氯噻吩-2-基、5-溴-4-氟噻吩-2-基、4-溴-5-氟 ϋ塞吩-2 -基、 口比σ定-2 -基、ntb ^定-3 ·基、°比°定-4 -基、4 -氣。比°定-2 -基、4 -氣 ^比σ定-2 ·基、4 - >臭σ比°定-2 -基、4 -氣^比ϋ定-3 -基、4 -氣吼σ定-3 -基、4 - >臭ntb咬-3 -基、5 -氣°比°定-2 ·基、5 -氣°比σ定-2 -基、5 - >臭 °比17定-2 -基、4，5 -二氣0比咬-2 -基、4，5 -二氣°比σ定-2 -基、4，5 -二溴ϋ比σ定-2-基、5-氣-4-氣°比咬-2-基、4-氯-5-氟°比咬-2-基、5 - >臭-4 -氣吼咬-2 -基、4 - >臭-5 -氯°比°定-2 -基、4 - >臭-5 -氣 °比咬-2-基、5-、;臭-4-氟吼咬-2-基、5-氟^比咬-3-基、5-氣°比 。定-3 -基、5 - >臭比ϋ定-3 -基、 口比嘻-2 -基、4 -氣11比洛-2 -基、5 -氣11比嘻-2 -基、4 -氯t-1-曱基 0比洛-2 -基、5 -氯-1 -甲基吼洛-2 -基。 作為通式（I)中之基Q3之尤其好之具體例，可列舉：4-氟苯 -29- 129675.doc 200843752 基、4-氣苯基、4-溴苯基、3,4-二氟笨基、3,4-二氣苯基、 3,4-二溴苯基、4-氯-3-氟苯基、3-氯-4-氟苯基、4-溴-3-氟 苯基、3 -溴-4-氟苯基、4 ->臭-3 -氣苯基、3 -溴-4 -氣苯基、 2,4 -二亂苯基、2,4 -二氣苯基、2,4-二>臭苯基、4 -氯-2-氣苯 基、2 -氣-4·氣苯基、4- >臭-2-氟苯基、2 ->臭-4-氣苯基、4_ >臭-2 -氣苯基、2 ->臭-4 -氣苯基、3，5 -二氣苯基、4-甲氧基苯 基、4 -氣-3-曱基苯基、4 -氯-3 -甲基苯基、4->臭-3 -甲基苯 基、4-亂-2-曱基苯基、4 -氯-2-甲基苯基、4 ->臭-2-曱基笨 基、 5-亂σ塞吩-2-基、5-氯σ塞吩-2-基、5- >臭ϋ塞吩-2-基、4,5 -二氣 噻吩-2-基、4,5-二氯噻吩-2-基、4,5-二溴噻吩-2-基、5-氯氣σ塞吩-2-基、4 -氣-5-氣13塞吩-2-基、5->臭-4-氯嗟吩-2-基、4-溴-5-氯噻吩-2-基、5-溴-4-氟噻吩-2-基、4-溴-5-氟 ϋ塞吩-2 -基、 5 -氣π比°定-2 -基、5 -氣吼σ定-2 -基、5 - >臭σ比咬_ - 2 -基、4，5 -二氣 0比ϋ定-2 -基、4，5 -二氣17比°定-2 -基、4，5 -二 >臭σ比咬-2 -基、5 · 氯-4-氟吡啶-2-基、4-氯-5-氟吡啶-2·基、5-溴-4-氯吡啶-2-基、4->臭-5-氯ϋ比ϋ定-2-基、4- >臭_5-氣°比σ定-2·基及5_>臭-4 -說 〇比σ定-2 -基。 作為通式⑴中之基Q3之尤其好之具體例，可列舉：4·氟 苯基、4 -氣苯基、4 ->臭苯基、3,4-二氣苯基、3,4-二氣苯基、 3，4 -二 >臭苯基、4 -氣-3 -貌苯基、3 -氯-4 -敗苯基、4 - >臭-3 -氣 苯基、3 ->臭-4 -亂苯基、4 ->臭-3 -氯苯基、3 ->臭-4 -氯苯基、 2，4 -二氣本基、2，4 ·二氣苯基、2，4 -二 >臭苯基、4 -氣-2-氣苯 129675.doc -30- 200843752
基、2-氣_4、龜贫I 、、白。一 虱本基、扣溴-2-氟苯基、2-溴-4-氟苯基、4- >臭-2 -氣苯基、2、、良 & 、臭-4-氣笨基、4-氟-3-甲基苯基、 5 氟σ塞吩-2、烏 -^ 土、弘氣噻吩基、5-溴噻吩-2-基、七5二氟 噻吩-2-基、4 — 於 ，-一鼠噻吩-2-基、4,5-二溴噻吩_2_基、5- 氣-4-氟嚷吩j | 卜 ， 丞、‘氟_5·氟噻吩-2-基、5-溴-4-氯噻吩-2-基、4 -漠_ 5、氣遗、 、土 ％ _2-基、5·填 氣嘆吩-2·基、4-溴_5-氟 噻吩-2-基、 ^ 5-氟吡啶-2、義、ς —
土、％氣吡啶-2-基、5一淳吡啶-2-基、4,5-二氟 吡啶-2-基、4 s _々 ’、 ^ ，-一氣吡啶-2·基、4,5-二溴吡啶基、5- 土 -氟-5-氧11比口定·2_基、5,漠-4*-氯0比σ定·2_
基、4-溴-5 A 、 虱吡啶-2-基、4·溴_5_氟吡啶-2_基及5-溴_4·氟 咄啶-2-基。
該等中，爭& α H 取好的是：4-氯笨基、心氟苯基、4-溴苯基、 5-氣吡啶-2、其 c a 土、5->臭吡啶_2_基、5_氟吡啶_2_基、5-氯噻 吩-2 -基、5、、、自& 、 、’、^吩基及5-氟嗟吩_2-基。 作為通式(1)中之基Q2之較好者，可列舉以下之（A)及 ⑻。 (A) I’4·伸笨基（該伸苯基可具有選自由ci〜C6烧基、 C3〜C6環烧基、i基、il代C1〜C6烷基及胺基、（C1〜C6烷 氧基羰基）胺基及（C2〜C6烯氧基羰基）胺基所組成之群中之 基作為取代基）、1，4_伸環己基（該伸環己基可具有鹵基或 胺基作為取代基）、哌啶-1,4-二基、噻唑_2,5_二基、 [1.3.4]嗟二峻-2,5-二基及吼。定-2,5«*二基。 (B) 單鍵。 129675.doc -31 - 200843752 (A)以下，對通式⑴中之基Q2為1，4-伸苯基（該伸苯基 可具有選自由C1〜C6烷基、C3〜C6環烷基、鹵基、鹵代 C1〜C6烷基及胺基、（C1〜C6烷氧基羰基）胺基及（C2〜C6烯 氧基羰基）胺基所組成之群中之基作為取代基）、1，4-伸環 己基（該伸環己基可具有鹵基或胺基作為取代基）、哌啶_ 1，4·二基、嗟唑-2,5-二基、[1.3.4]嘆二嗤-2,5-二基及吼咬-2,5-二基時通式⑴之取代基之較好態樣即（A-1)〜(A-9)加以 說明。 (A-1) 通式（I)中之基Q2較好的是：4,4_伸苯基、2-鹵代-l，4-伸 苯基、2-C1〜C6烷基-1,4-伸苯基、2-i代C1〜C6烷基-1，4-伸苯基、2-C3〜C6環烷基_i，4-伸苯基、2-胺基-1，4_伸苯 基、1，4-伸環己基、2-胺基_1，4_伸環己基、哌啶，仁二 基、噻唑-2,5-二基、[1，3,4]噻二唑-2,5-二基及吡啶_2,5_二 基； 作為基Q1，較好的是：（2_C1〜C6烷磺醯基）苯基、4_ (N，N-二（C1〜C6烷基）胺基）環己基、2•氧基吡咯啶基、 2-氧基-[1，3]哼唑啶_3_基、2·氧基哌啶小基、％氧基嗎啉_ 4-基、2-氧基哌嗪·基、4_C1〜C6烧基_2_氧基哌唤小基、 4 Cl C6烧氧基^基-之-氧基^!底嗓_ι_基、2_氧基-[ι，3]ρ号嗪 烷-3-基、四氫吡喃冰基、2_氧基氮雜環庚烷+基及2_氧 基-2H-吡啶-1-基。 (A-2) 通式（I)中之環A較好的是苯環。 129675.doc •32- 200843752 (A«3) 之％ A較好的是下式（II)及（III)
結於丁2，另及2本一 K及R表不請求項1揭示者）所表 壞八更好的是式（II)所表示之基。 (A-4) 通式⑴中之R較好的是··氫原子、鹵基、C1〜C6烷基及 C1〜C6烷氧基； 作為R1，更好的是氫原子、鹵基、曱基及甲氧基。 (A_5)
通式（I)中 [化3] 右向前頭表示鍵 不之基； 作為通式⑴中之R2，較好的是：氫原子、鹵基、羥基、 C1〜C6烧氧基、氰基、羧基、ci〜C6烷氧基羰基、（5-C1〜C6烷基-2-氧基-[1，3]間二氧雜環戊烯-4_基）甲氧基羰 基、胺曱醯基、N-單（C1〜C6烷基）胺甲醯基、N，N-二 (C1〜C6烧基）胺甲醯基、N-單（C1〜C6烧磧醯基）胺甲醯基、 肼基幾基、[1，3,4]4二嗤-2-基、四嗤-5-基、丫丁唆-1-基） 美反基、（4-C1〜C6烧基旅嘻-1-基）魏基、胺基、n，N-二 (C1〜C6烷基）胺基、C1〜C6烷氧基羰基胺基、C2〜C6烷醯基 胺基、（咪唑_1_基）C1〜C6烷基羰基胺基及n，N-二（C1〜C6烷 129675.doc -33- 200843752 基）胺基-Cl〜C6烷基羰基胺基。 (A-6) t式⑴中之基τ1較好的是基_c(=〇)NH_ (此處，該基之 左側之鍵表示鍵結於Q2)。 (A-7) 通式⑴中之基T2較好的是基_CH2_NHC(=〇)e (此處，該 基之左側之鍵表示鍵結於環A)。 (A-8) 鲁 通式⑴中之基Q3較好的* : 4-氣苯*、4-氟苯基、4-溴 苯基、5-氯吡啶_2_基、5·溴吡啶_2_基、5_氟吡啶_2_基、5_ 氯°塞吩I基、％漠噻吩基及5-氟噻吩-2-基。 (A-9) 作為上述（A)之情形時之通式⑴之較好化合物，可列舉 延自由下述化合物所組成之群中之任一化合物或其藥理上 谷許之鹽：5·氯-Ν-{2-[4-(3·氧基嗎啉_4-基）苯曱醯基胺基] 苄基丨噻吩曱醯胺、Ν-(2-{[(5-氯噻吩-2-羰基）胺基]甲 基}苯基）-5-(3-氧基嗎啉-4-基）吡啶_2_甲醯胺、5-氣-Ν-(3-甲氧基-2·{[4-(3-氧基嗎啉—4-基）苯曱醯基]胺基}苄基）噻 吩-2-曱醯胺、5-氣-N-(3-羥基-2-{[4-(3-氧基嗎啉-4-基）苯 甲醯基]胺基}苄基）噻吩-2·甲醯胺、N-{3-胺基-2-[4-(3-氧 基嗎啉-4-基)苯甲醯基胺基]苄基}_5_氯_噻吩甲醯胺、弘 氯-N-{3-[(2-咪唑-1-基）乙醯基胺基]_2_[4兴3-氧基嗎啉_4_ 基）苯甲醯基胺基]苄基}噻吩-2-甲醯胺、N-{3-胺基-2-[3-甲基-4-(3-氧基嗎啉-4-基）苯曱醯基胺基]苄基卜5_氯噻吩_ 129675.doc -34- 200843752 2-甲醯胺、3-{[(5-氯噻吩-2-羰基）胺基]甲基}-2-Q4-(3-氧 基嗎啉-4-基）苯甲醯基]胺基}苯甲酸、n-[3-胺甲醯基-2-{[4-(3-氧基嗎啉-4-基）苯甲醯基]胺基}苄基]_5_氯噻吩甲 醯胺、5-氯-N-(3-(甲基胺甲醯基）-2-{[4-(3-氧基嗎啉-4-基） 本甲酸基]胺基基）嗟吩-2-甲醯胺、5-氯-Ν·(3-二甲基胺 甲醯基-2-{[4-(3 -氧基嗎琳-4-基）苯甲醯基]胺基}苄基）嘆 吩-2-甲醯胺、Ν-[3-(吖丁啶羰基）-2_{[4-(3_氧基嗎啉_4_ 基）苯曱酸基]胺基}苄基]-5 -氣嗟吩-2-甲胺、5 -氯-Ν-(3-{[(甲石頁驢基）胺基]魏基}-2-{ [4-(3-氧基嗎琳-4-基）苯甲醯 基]胺基}苄基）噻吩-2-甲醯胺、3-{[(5-氯噻吩羰基）胺 基]甲基}_2_[3-曱基-4-(3-氧基嗎琳-4-基）苯甲醯基胺基]苯 甲酸、5-氯-N-{3-甲基胺甲醯基-2-[3-曱基-4-(3-氧基嗎啉-4-基）苯甲醯基胺基]苄基}噻吩甲醯胺、N-{ 3-胺曱醯基-2-[3-甲基-4-(3-氧基嗎啉-4-基）苯甲醯基胺基]苄基卜氯噻 吩-2-曱醯胺、5-氯-N-{3-二甲基胺甲醯基_2_[3-甲基-4-(3-氧基嗎琳-4-基）苯曱醯基胺基]苄基塞吩曱醯胺、N-{3-(吖丁咬-1·羰基）-2-[3 -曱基-4-(3 -氧基嗎琳-4-基）苯甲醯基 胺基]节基卜5-氯噻吩-2-甲醯胺、3-{[(5-氯噻吩-2_羰基）胺 基]曱基}-2-[3-曱基-4-(3-氧基嗎啉-4-基）苯甲醯基胺基]苯 甲酸5-曱基-2-氧基-[1，3]間二氧雜環戊烯_4_基曱酯、3_ {[(5-氯嗟吩-2-魏基）胺基]甲基卜2-[2-曱基-4-(3-氧基嗎琳一 4-基）本甲醯基胺基]苯甲酸、5-氯-《3 -二曱基胺甲醯基-2_ [2-甲基-4-(3-氧基嗎啉-4-基）苯甲醯基胺基]苄基）噻吩 曱醯胺、3-{[(5-氯噻吩-2-羰基）胺基]曱基卜2-[3_氟-‘Ο ι 29675.doc -35- 200843752 氧基嗎琳-4-基）苯甲醯基胺基]苯甲酸、5 -氯{3-二甲基 胺甲醯基-2-[3-氟-4-(3-氧基嗎啉-4-基）苯甲醯基胺基]苄 基}噻吩-2-曱醯胺、N-{3-(吖丁啶_；μ羰基）-2_[弘氟_4气弘氧 基嗎琳_4_基）苯甲醯基胺基]苄基}-5-氣噻吩_2_甲醯胺、Ν-{3-胺甲醯基-2-[3-氟-4-(3-氧基嗎啉-4-基）苯甲醯基胺基]苄 基}-5-氯噻吩-2-甲醯胺、2-{ [3-氯-4-(3-氧基嗎啉-4-基）苯 甲蕴基]胺基卜3-[((5-氯噻吩-2-羰基）胺基）甲基]苯甲酸、3_ {[(5-氣噻吩-2-羰基）胺基]甲基}-2-{[4-(3-氧基嗎啉-4-基）_ 3- (三氟曱基）苯曱醯基]胺基}苯甲酸、3_{[(5_氯噻吩幾 基）胺基]甲基}-2-[3-環丙基-4-(3-氧基嗎啉_4-基）苯曱醯基 胺基]苯曱酸、3-{[(5-氯噻吩-2-羰基）胺基]甲基[反_ 4- (3-氧基嗎琳-4-基）環己基]魏基}胺基）苯甲酸、[3-胺甲 醯基-2-({[反-4-(3 -氧基嗎琳-4 -基）環己基]幾基}胺基）苄 基]-5-氯噻吩-2·曱醯胺、5-氣-N-[3-二甲基胺曱醯基-2-({[反- 4-(3 -氧基嗎淋-4-基）環己基]幾基}胺基）节基]。塞吩—2·« 甲醯胺、Ν-{2-{ [3-胺基-4-(3-氧基嗎啉-4-基）苯曱醯基]胺 基}_3-(二甲基胺甲酸基）苄基}-5 -氯嗟吩-2-甲驢胺、3-{[(5-氯噻吩·2-羰基）胺基]曱基}-2-{[4-(2•氧基哌啶-1-基） 苯甲醯基]胺基}苯甲酸、3-{[(5-氯噻吩-2-羰基）胺基]甲 基}-2-[3-環丙基-4-(3-氧基哌啶-4-基）苯甲醯基胺基]苯曱 酸、3-{[(5-氯噻吩-2-羰基）胺基]甲基卜2-[4-(2-氧基-2H-吼 啶-1-基）苯甲醯基胺基]苯甲酸、N-{ 3-胺甲醯基_2_ [4-(2-氧 基-2H-吼啶-1_基）苯甲醯基胺基]苄基卜5_氯噻吩_2-甲醯 胺、5-氯-N-{3-二甲基胺曱醯基-2-[4-(2-氧基-2H-吡啶·1- 129675.doc -36· 200843752 基）苯曱醯基胺基]苄基}噻吩-2-曱醯胺、3-{ [(5-氯噻吩_2_ 羰基）胺基]甲基}-2-({1-[2-(甲磺醯基）苯基]哌啶-4-羰基}胺 基）本甲酸、5 -氣·Ν-(3-([1，3,4]崎二嗤-2-基）-2-{[4-(3 -氧基 嗎啉-4-基）苯甲醯基]胺基}苄基）噻吩-2-甲醯胺及5-氯-Ν_ [2-{[4-(3-氧基嗎啉-4-基）苯甲醯基]胺基}-3-(111-四唑_5_ 基）苄基]σ塞吩-2-曱醯胺。 (Α-10) 作為上述（Α)之情形時之通式⑴之較好化合物，可列舉 選自由下述表1〜表5所組成之群中之任一化合物或其藥理 上容許之鹽。 [表1]
129675.doc -37- 200843752 [表2] ^斤。〜I 、09。 、&P。 杂。 占XT4。〜 0sPA 入J^。 HIT 9 如。 占x^。〜 129675.doc -38- 200843752 [表3] 、άρ。 令。 °^χόο 〇 Ηύρ。 占XX"。〜《 、άρ。 占j〇^。〜 女。 0^Νψ0^ 、09。 入x^。〜 F 如。 0^ψ0^ 129675.doc -39- 200843752 [表4] 0 切。 〇rANX^° ^C， Hi?。 Λ^。〜 o^J ct Ο Η(ό9。 Λ〆。〜 H&〇 Ηό?。 △XJ‘。〜 如。 〇ryj。〜 、ά?。 妒、、、仏α 、d?。 ιΝχ/° 〇^> νη2 -40- 129675.doc 200843752 [表5]
通式（I)中之基Q1較好的是.卜 } j 疋· 5,6,7,8·四氫 _[1，6]萘啶-2. 基、6-C1〜C6嫁基_5,6,7,8,氫-fl，6]萘啶心基、4,56,7四 氫噻唑幷[5,4-c]吡啶_2-基、5_CI〜c6烷基4,5,6，'四氫噻 哇幷f5,4-CJ吼咬-2-基、5_鹵代c】〜c6烷基-4,5,6,7-四氫噻 嗅幷[5,4-c〗吡啶-2-基、5-C〗〜C6烷氧基C〗〜C6烷基-4,5,6,7- 129675.doc -41 - 200843752 四虱噻唑幷[5,4_ 卜 金， J比2_基、6,7-二氫比喃幷u 2 噻唑-2-基、2 3 _斤 m幷[4,3-d] 5 —虱_1H-吡咯幷[3,4-d]吡啶6甘 C1〜C6烷基·2 3_ —知， 疋6·基、2- 卜 ，一 51 吡咯幷[3,4-d]吡啶基、，1 虱-m-異吲啐s罝 土 2,3·二 基、2_C1〜C6蜾基·2,3-二氫-^里0引心ς 基、2_C1〜C6烷氧美r其 、引木-5- 土爹厌基-2,3-—氣，1H，異。引吟 5,6,7,8-四氫-4只 # ν、-基、 Η塞唑幷[5,4-c]吖丁啶·2-基及5 基-5,6,7,8-四_相* 土及5·01〜C6垸 噻唑幷[5,4-c]吖丁啶_2_基。 (B-2)
作為通式（I)中之環A， 環、吼嗪環、嘧。定環。 定環、囔嗪 (B-3) [化作4]為通式（1)中之環A，較好的是以下式（Π)及⑽）
(式中， 結於T2 (B_4) ，：基之2左向箭頭表示鍵結於τ1，纟向箭頭表示鍵 ，及11表示請求項1揭示者）所表示之基。 好的是氫原子 通式（I)中之R1較 C1〜C6烷氧基； 鹵基、C1〜C6烷基及 鹵基及C1〜C4烷氧基。 作為Rl，更好的是+ (B-5) I29675.doc -42- 200843752 作為通式⑴中之R2，較好的是：氫原子、鹵基、Ci〜C6 烧基、經基、Cl〜C6烷氧基、C1〜C6烷磺醯氧基、氰基、 叛基、C1〜C5烷氧基羰基、羧基ci〜C6烷基、C1〜C6烷氧 基羰基C1〜C6烷基、（5-C1〜C6烷基-2-氧基-[1，3]間二氧雜 環戊烯-4-基）甲氧基羰基、羧基ci〜C6烷氧基、C1〜C6烷氧 基羰基C1〜C6烷氧基、胺甲醯基、N_^(C1〜C6烷基）胺甲 醯基、N，N-二（C1〜C6烷基）胺甲醯基、n-單（氰基ci〜C6烷 基）胺甲醯基、N-單（C1〜C6烷磺醯基）胺曱醯基、胺甲醯基 C1〜C6烧氧基、N-單（C1〜C6烷基）胺甲醯基C1〜C6烷氧基、 N，N-二（C1〜C6烷基）胺曱醯基ci〜C6烷氧基、肼基羰基、3-氧基嗎啉-4-基、四唑·5_基、氧基-4,5-二氫号二 唾基、3-氧基哌嗪-1-羰基、4-C1〜C6烷基哌嗪小羰基、嗎 琳-4-幾基、嗎啉-4-羰基C1〜C6烷氧基、（3-氧基吡唑啶-1-基）幾基、胺基、C1〜C6烷氧基羰基胺基、C2〜C6烷醯基胺 基、N，N-二（C1〜C6烷基）胺基-C1〜C6烷基、N-單（C1〜C6烷 確醯基）胺基及N，N-二（C1〜C6烷磺醯基）胺基； R2更好的是··羥基、羧基、羧基曱基、曱基氧基_ [1，3]間二氧雜環戊烯-4-基）曱氧基羰基、羧基甲氧基、胺 甲酿基、N-曱基胺曱醯基、Ν，Ν-二曱基胺曱醯基、胺甲醯 基曱氧基、Ν-曱基胺甲醯基甲氧基、Ν，Ν_:甲基胺曱醯基 甲氧基 3 -氣基嗎琳-4-基、3 -氧基略唤-l-魏基、4 -曱基烧 基旅嗪-1-緩基、嗎啉羰基、嗎啉羰基曱氧基、胺基 及Ν-單（甲磺醯基）胺基。 (Β-6) 129675.doc -43- 200843752 通式（I)中之基τι較好 ,y t 对的疋基-C(=0)NH-(此處，該基之 左側之鍵表示鍵結於Q2)。 (B-7) 作為通式⑴中之其T2 土 ’車父好的是基-ch2-nhc(=o)-(此 處’該基之左側之鍵表 現衣不鍵結於環A)。 (B-8)
二式⑴：之基Q3較好的是：心氯苯基、4·氟苯基、4-溴 > 土 ll t匕疋-2-基、5_溴定_2_基、％說吼咬_2-基、5一 氣嗟吩-2-基、％溴唭哈7甘 、土 * _2_基及5,氟噻吩-2-基、吡咯-2- 基、4-氯吡咯_2_基、5·着 产 氣比洛·2-基、4-氯-1-甲基吡咯-2- 基、5-氯_1_甲基吡咯基。 (Β-9) 卞為上述（Β)之十月形日守之通式⑴之較好化合物，可列舉 =由下述化合物所組成之群中之任__化合物或其藥理上 午之皿.Ν·(2-{3-[(5-乳嗟吩！幾基）胺基]甲基》苯基 5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑幷「5 4 ^ 卞L，4_c] ϋ比啶_2_甲醯胺、Ν-(2- U(5·氯噻吩_2_羰基）胺基1甲其 7 土」甲基}-6-經基苯基）-5-甲基- 4,5,6,7-四氫噻唑幷[5,4_c]吡 疋A曱醯胺、N-(2-{[(5-氯噻 吩-2-羰基）胺基]甲基卜3·羥基 I本基）-5-甲基-4,5,6,7-四氫噻 唑幷[5,4-c]吡啶-2_甲醯胺、（3_ir m ^ 1 U(5-氯噻吩-2_羰基）胺基] 甲基}·2-[(5·曱基-4,5,6,7_四氕 飞塞嗅幷[5,4-c]吡啶·2·羰基） 胺基]苯氧基}乙酸、Ν-(2-胺甲醯烏 I甲乳基-6-{[(5-氯嗟吩- 2_羰基）胺基]曱基}苯基）_5_甲基 %5,6,7-四氫噻唑幷[5,4-c] 呢啶·2-甲醯胺、N-(2-{[(5'氣噗必 1吩羰基）胺基]甲基}_6_ 129675.doc -44 - 200843752 [(甲基胺甲酸基）曱氧基]苯基）_5_甲基-4,5，6,7-四氫嗟吐幷 [5,4-c]吼啶_2-甲醯胺、N-(2-{[(5-氯噻吩-2-羰基）胺基]甲 基}-6-[(二甲基胺甲醯基）甲氧基]苯基）_5_甲基_4,5,6,7-四 氫噻唑幷[5,4-c]吡啶-2-甲醯胺、N_(2-{[(5-氯噻吩-2-羰基） 胺基]甲基卜6-[(嗎啉-4-羰基）曱氧基]苯基）_5_曱基_4,5,6,7-四氫噻唑幷[5,4-c]吡啶-2-甲醯胺、{3-{[(5-氯噻吩-2-羰基） 胺基]甲基卜2-[(5·曱基-4,556,7-四氫嚷嗤幷[5,4-c]吼啶-2-羰基）胺基]苯氧基}乙酸、N-(2-{[(5-氣噻吩_2_羰基）胺基] _ 甲基卜5-[(二曱基胺曱醯基）甲氧基]苯基）_5-曱基-4,5,6,7-四氫噻唑幷[5,4-c]吡啶-2-曱醯胺、N-(2-{[(5-氯噻吩-2-魏 基）胺基]曱基}-4-氟苯基）-5 -曱基-4,5,6,7 -四氫。塞唆幷[5,4_ c] °比咬-2-甲醯胺、N-(2-胺基_6-{[(5 -氣售吩-2-羰基）胺基] 甲基}苯基）-5 -曱基-4,5,6,7 -四氫嗟唾幷[5,4-c]σ比。定_2_曱醯 胺、Ν-(2-乙醯基胺基-6-{[(5-氯嚷吩-2-羰基）胺基]甲基}笨 基）-5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑幷[5,4-c]吡啶_2-曱醯胺、Ν_ [2-{[(5·氣噻吩-2-羰基）胺基]曱基）-6-(3-氧基嗎啉_4_基）笨 鲁 基]甲基-4,5,6,7-四氫嗟嗤幷[5,4-c]0比咬-2-曱醯胺、 (2-{[(5-氯噻吩-2-羰基）胺基]甲基甲磺醯基胺基）笨 基甲基-4,5,6,7-四氫嗟吐幷[5,4-〇]吼咬-2-甲醯胺、{4 {[(5-氯噻吩-2-羰基）胺基]曱基}-3_[(5_曱基_4,5,6,7_四氫噻 唑幷[5,4-c]吼啶-2-羰基）胺基]苯基}乙酸、3_{[(5_氯噻吩_ 2- %基）胺基]甲基}-2-[(5 -曱基-4,5,6,7 -四氫〇塞嗤幷[5 4〜 吡啶-2-羰基）胺基]苯曱酸、N-(2-{[(5-氯噻吩羰基）胺 基]甲基}-6-(二甲基胺曱醯基）苯基）-5-曱基_4,5,6,7_四氫噻 129675.doc -45- 200843752 唑幷[5,4-c]吼啶-2-甲醯胺、N-(2-{[(5_氯噻吩-2-羰基）胺 基]曱基}-6-(甲基胺甲醯基）苯基）-5-甲基-4,5,6,7-四氫嘆唾 幷[5,4-c]吡啶-2-甲醯胺、N-[2-胺甲醯基-6-{[(5-氯噻吩-2-罗炭基）胺基]曱基}苯基l·5-甲基-4,5,6,7-四氫σ塞t7坐幷[5,4-c] 吡啶-2-甲醯胺、N-[2-{ [(5-氯噻吩-2-羰基）胺基]甲基卜6· (嗎琳-4-幾基）苯基]-5 -曱基-4,5,6,7 -四氫嘆。坐幷[5,4-〇]〇比 啶-2-甲醯胺、N-[2-{[(5-氯噻吩-2-羰基）胺基]甲基卜6-(4-甲基哌嗪-1-羰基）苯基]-5-甲基-4,5,6,7_四氫噻唑幷[5,4-c] 吡啶-2-甲醯胺、N-[2-{[(5-氯噻吩羰基）胺基]甲基卜6-(3 -乳基旅唤-l-魏基）苯基]-5 -甲基- 4,5,6,7·四氮嗟峻幷[5,4_ c]吼啶-2-甲醯胺、3-{[(5-氯噻吩_2_羰基）胺基]甲基}_2_ [(5-異丙基-4,5,6,7-四氫噻唑幷[5,4-c]吼咬-2-羰基）胺基]笨 甲酸、4-{[(5-氣噻吩-2-羰基）胺基]甲基}-3-[(5-甲基_ 4.5.6.7- 四氫嗟唾幷[5,4-c]吼。定-2·羰基）胺基]苯甲酸、4_ {[(5-氣嗟吩-2-羰基）胺基]甲基}·3_[(5_甲基-4,5,6,7_四氫噻 唾幷[5,4-c]吼啶羰基）胺基]苯甲酸（5-甲基_2_氧基 間二氧雜環戊烯基）甲酯、N-(2-{[(5-氯噻吩-2-羰基）胺 基]曱基卜5_(3-氧基哌嗪-1-羰基）苯基）-5-甲基-4,5,6,7-四氫 噻唑幷[5,4-c]吡啶_2_甲醯胺、4-{[(5_氣噻吩_2_羰基）胺基] 甲基}-3-[(5-異丙基_4,5,6,7_四氫噻唑幷[5,44^比啶_2_羰 基）胺基]苯曱酸、4-{[(5-溴噻吩-2-羰基）胺基]甲基}-3-[(5-異丙基-4,5,6,7-四氫噻唑幷[5,4-c]吼啶-2-羰基）胺基]苯甲 酸、1氯_4][(5-氣噻吩-2-羰基）胺基]甲基卜3-[(5-異丙基- 4.5.6.7- 四氫噻唑幷[5,4-c]吡啶-2-羰基）胺基]苯甲酸、2-129675.doc -46- 200843752 氣-4_{[(5-氣噻吩-2-羰基）胺基]甲基}-5-[(5-異丙基-4,5,6,7-四氫噻唑幷[5,4-c]吡啶-2-羰基）胺基]苯曱酸、4-{[(5-氯噻 吩-2-羰基）胺基]曱基}-2-氟-5-[(5-異丙基-4,5,6,7-四氫噻唑 幷[5，4-c]吡啶-2_羰基)胺基]苯曱酸、3-氯-4-{[(5-氣噻吩-2-Ik基）fe：基]甲基}-5-[(5-異丙基-4,5,6,7-四氫嗟嗤幷[5,4-c] 吡啶-2-羰基）胺基]苯甲酸、4-{[(5-氯噻吩-2-羰基）胺基]甲
基}-3-氟-5-[(5-異丙基-4,5,6,7-四氫噻唑幷[5,4-(：]吡啶_2-羰基）胺基]苯甲酸及4-{ [(5-氣噻吩-2-羰基）胺基]曱基卜3-[(5-異丙基-4,5,6,7-四氫噻唑幷[5,4-c]吡啶-2-羰基）胺基]- 5 -甲氧基苯曱酸。 作為通式（I)之較好化合物，可列舉選自由丁述表6〜表1〇 所組成之群中之任一化合物或其藥理上容許之鹽。 [表6]
129675doc •47- 200843752
[表7] 〇-irOH -^V， ?-r〇 :¾ ^Hryt〇 R^c, -^Λν， 129675.doc -48 - 200843752 [表8] Ο rf】、。 jHN V 〇 η V- Ύ 女。Vu>cl /Ν J 如。 rt^0 H^C 〇q5q〇 Γ5^° X&?〇 rfr"0 Η^α hX^X^ 〇 Η^-α Hi9。 ^c, H-y 1 129675.doc -49- 200843752 [表9]
O^OH 广ΜΗ 〇 丫 ν^Λ〇 -Ο η Υ^α ΟγΟΗ S%C1 Ο^ΟΗ Ο^ΟΗ [表 10] Ο^ΟΗ ΟγΟΗ Κ^^τα ΟγΟΗ κ5*破α °"S!rct ΟγΟΗ 〇<S!rcl ΟγΟΗ KiMr Α!τα 129675.doc -50- 200843752 於本發明之通式（i)所表示之化合物具有胺基等鹼性基之 十月形時’可根據需要製成醫藥上容許之鹽。作為如此之 鹽’例如較好的是：氫氟酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘 酸鹽等氣_酸鹽；硝酸鹽、過氯酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等 無機酸鹽；甲磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽、乙磺酸鹽等低級烷 石κ酸鹽’笨磺酸鹽、對曱苯磺酸鹽等芳磺酸鹽；乙酸鹽、 涉負果酸鹽、反丁烯二酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸 鹽、草酸鹽、順丁烯二酸鹽等有機酸鹽；及鳥胺酸鹽、麩
胺^鹽、天冬胺酸鹽等胺基酸鹽，較好的是氫鹵酸鹽及有 機酸鹽。 又’於通式（I)所表示之本發明化合物具有羧基等酸性基 h形日寸，通常可形成鹼加成鹽。作為醫藥上容許之鹽， 'J如可列舉·鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽等鹼金屬鹽；鈣鹽、鎂鹽 等驗土金屬鹽；銨鹽等無機鹽；二节基胺鹽、嗎琳鹽、苯 二甘胺酉夂烷基酉曰鹽、乙二胺鹽、N_甲基葡糖胺鹽、二乙胺 鹽：二乙胺鹽、環己胺鹽、二環己胺冑、N，N，-二苄基乙 胺孤一乙醇胺鹽、N-苄基苯基乙氧基）胺鹽、哌 嗪鹽、四甲鍵鴎、_ 1 二（經甲基）胺基甲烷鹽等有機胺鹽；精 胺酸鹽等胺基酸鹽等。 又，本發明之通式一 〇 士 八⑴所表不之化合物或其藥理上容許之 鹽有時亦作為游離辦十、、〜 ，谷蜊S物而存在。作為溶劑合物， 右為酉樂上可容許者則 水合物、乙醇合物等具體而言較好的是 物中存在氮原子之情形所表不之本發明化合 战馮Ν-氧化物，該等溶劑合 129675.doc 51 200843752 物及N-氧化物亦包含於本發明之範圍内。 通式⑴所表示之本發明化合物或其藥理上容許之鹽根據 取代基之種類或組合，可存在：順式體、反式體等幾何 異構物；1H-四唑_5_基體、2H_四唑基體等互變異構 物；或d體、1體等光學異構物等各種異構物本發明之 化合物於未特別限定之情形時，亦包含該等所有異構物、 立體異構物及4t比率之該等異構物及立體異構物混合 物。 又，本發明亦包含：於生物體内之生理條件下由酶或胃 酸等引起之反應而轉化為本發明之醫藥組合物之有效成分 即化合物（I)的化合物，即，由酶引起氧化、還原、水解等 而轉化為化合物⑴之化合物，或由胃酸等引起水解等而轉 化為化合物（I)之「醫藥上容許之前驅藥化合物」。 作為上述「醫藥上容許之前驅藥化合物」，於化合物⑴ 中存在胺基之情形時，可列舉：該胺基經醯化、烷化、磷 fee化之化5物（例如，該胺基經二十驢化、丙胺酿化、戊 基胺基％基化、（5-甲基_2_氧基β1，3-二氧雜環戊烯基）甲 乳基碳基化、四氫呋喃化、吡咯啶基甲基化、特戊醯氧甲 基化第一 丁基化之化合物等）等；於化合物⑴中存在羥 基之情形時，可列| ··該羥基經醯化、烷化、磷酸化、硼 -文化之化a物（例如，該羥基經乙醯化、軟脂醯化、丙醯 匕特戊化、琥珀醯化、反丁烯二醯化、丙胺酸化、二 甲基胺基甲基幾基化之化合物等）等。又，於化合物⑴中 存在緩基之情形時，可列舉該羧基經g旨化、醯胺化之化合 129675.doc -52- 200843752 物（例如，該羧基經乙酯化、苯酯化、羧基甲酯化、二甲 基胺基甲酯化、特戊醯氧甲酯化、乙氧基羰氧基乙酯化、 醯胺化或甲基醯胺化之化合物等）等。 本發明之化合物之前驅藥可藉由眾所周知之方法自化合 物（I)製造。又，本發明之化合物之前驅藥亦包含廣川書店 1990年刊「醫藥品之開發」第7卷分子設計第163頁〜198頁 中揭示的於生理條件下轉化為化合物⑴者。 以下，對本發明之二醯胺衍生物之製造方法加以說明， 但不受該方法之任何限制。 本發明之二醯胺衍生物、其鹽及該等之溶劑合物，可藉 由已知之一般化學反應之組合而製造，以下說明代表性之 合成法。 再者，於合成本發明之二醯胺衍生物時，於需要保護氮 原子、羥基、羧基等取代基之情形時，可藉由可於需要時 除去之通常眾所周知之保護基而加以保護，該等保護基可 於需要時藉由以下之一般化學方法而除去。 =，合成本發明之二醯胺衍生物所必需之原料化合物， 可藉由市售或ϋ常之合成法獲#，代表性之原料化人物之 製造方法示於參考例。進而，本發明之二醯胺街生物之原 料化5物可藉由應用參考例所例示之方法而合成。 以下，就氮原子、㈣、㈣等取代基之保護基及脫保 邊之方法加以敍述。 料胺基、烧基胺基中之氮原子之代表性保護基，可列 牛.酿基型保護基、芳基甲基型保護基及芳基續醯基型保 129675.doc -53 - 200843752 屢基。作為醯基型保護基，可列舉··乙醯基等烷醯基，苯 甲醯基等芳醯基，甲氧基幾基、乙氧基幾基、第三丁氧基 叛基等烷氧基羰基，及节氧基羰基、對甲氧基苄氧基羰 基、對（或鄰）硝基节氧基幾基等芳基甲氧基羰基等。作為 芳基甲基型保護基，可列舉：节基、三苯基甲基等芳基甲 基，作為芳基磺醯基型保護基，可列舉：2,4-二硝基苯磺 醯基、鄰硝基苯磺醯基等芳基磺醯基。 該等保護基之脫保護之方法，根據所採用之保護基之化 鲁 帛性質而有所不同，例如，於烧醯基、烧氧基幾基或芳醯 基等醯基型保護基時，可藉由使用氫氧化鋰、氫氧化納或 氫氧化鉀等鹼金屬氫氧化物等之水解而進行脫保護。又， 第三丁氧基羰基或對甲氧基节氧基羰基等取代甲氧基羰基 型保護基，可藉由使用適當之酸，例如使用乙酸、鹽酸、 氫溴酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸（TFA)、三氟甲磺酸或者 組合使用該等酸而除去。苄氧基羰基、對曱氧基苄氧基羰 基、對（或鄰）硝基苄氧基羰基等芳基甲氧基羰基或苄基等 芳基甲基，可藉由使用鈀碳觸媒之催化還原而除去。又， 苄基亦可藉由於液氨中使用金屬鈉之伯奇還原⑺卜讣 reduction)而除去。三苯基甲基可藉由使用適當之酸，例 如使用曱酸、乙酸、鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、三氟乙 酸（TFA)、二氟甲石黃酸、或組合使用該等酸而除去。又， 三苯基甲基可藉由於液氨中使用金屬鈉之伯奇還原而除 去，亦可藉由使用鈀碳觸媒之催化還原而除去。2,4•二硝 基苯磺醯基、鄰硝基苯磺醯基等芳基磺醯基可與硫醇乙酸 129675.doc -54- 200843752 或丙胺等一級胺進行處理而除去。 又，-級胺基可藉由鄰苯二fg|基等酸亞胺型保護基加 以保護，該保護基可藉由肼、二甲基胺基丙胺等而除去。 吲哚之氮原子可藉由苯磺醯基、甲苯磺醯基、乙醯基、三 默㈣基等加以保護，該等保護基可藉由使用氫氧化納、 虱氧化鋰、氫氧化鉀等鹼金屬氫氧化物等之水解而除去。 作為羥基之適當保護基，可列舉：醯基型保護基;醚型 保護基。作為代表性之酸基型保護基，可列舉：乙醯基等 烷基、苯甲醯基等芳醯基，作為醚型保護基，可列舉： 苄基等芳基甲基、第二丁基二甲基矽烷基等三烷基矽烷 基、甲氧基甲基、四氫咄喃基等。該等保護基之除去根據 所採用之保遵基之化學性質而有所不同。例如，烷醯基及 芳I基等基可藉由使用氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀 等鹼金屬氫氧化物等適當之鹼之水解而除去。芳基甲基型 保護基可藉由使用鈀碳觸媒之催化還原而除去，第三丁 基二甲基矽烷基等三烷基矽烷基可藉由四丁基氟化銨、 氟化铯、氫氟酸等氟化鹽類而除去。又，甲氧基甲基、 四氫吡喃基等可藉由乙酸、鹽酸等而除去。又，取代為芳 基之經基可藉由甲基而保護，可藉由如氯化鋁、三演化 硼、三溴化磷之路易斯酸，三甲基碘矽烷，溴化氫等而除 去。 羧基可藉由酯化而保護。甲酯、乙酯等藉由氫氧化鋰、 氫氧化鈉、氫氧化鉀等鹼金屬氫氧化物等適當之鹼進行水 解即可，第三丁酯可藉由以三氟乙酸（TFA)或鹽酸進行處 129675.doc -55- 200843752 理而除去。又，苄基等芳基甲基型酯可藉由使用鈀碳觸媒 之催化還原而將芳基曱基除去。
々另外’關於保護基之選擇、保護基之導入及除去條件 等，可參考例如 Protective Groups in 〇rganic （T W. Green and P. G. M. Wuts, John Wiley & Sons, Inc., New
York，1991)等之總論書中揭示之文獻。 以下，就本發明之衍生物⑴之製造方法加以說明。 [化5]
[製造方法1] 通式（I)中之 T1 為基-C(=〇)N(R3)-，T2 為基 _c(r4)(r5)_ NHC(=0)-之通式（la) [化6]
R Π
(Ia)
qL_qL-C-n r4/C-N-C-Q 所表示之化合物、其鹽或該等之溶劑合物，可藉由例如 下述方法而製造。 [化7] 129675.doc -56- 200843752
〒一X l)NaN3 〇2N p4V-N-H R5 2) Ph3P R · 5 H
r NBS 或 NCS R； \ Η 〇2Κ (2) R5 q-co2h (6) R； β 〇2Ν· R4〆 (7) II
(3) (5)
II —g H飞 R4，i；irc一q3 R3 R5
R1 r2 ⑻ QXC〇2H 0 X^f 〇 ^ QLq4〜n 广乂 II 3
1 R^i：S'C-Q R R5 (la) (、 表示/臭基、氯基或峨基等鹵基，A、q]、q2、 Q R 'n、n、：a、R5表示與通式⑴相同者）。 胺（5)可藉由如下方法製造：將硝基化合物（2)鹵化，製 xe il化物（3) ’將自化物⑺與胺⑷進行處理。本發明之化 合物(Ia)可藉由如下方法製造：將羧酸(6)衍生為混合酸 昕知鹵或活性賴冑，與胺（5)反應，冑此製造化合物 (7) ’將所得化合物（7)之硝基還原後，使胺（8)與羧酸0)進 行與上述羧酸（6)與胺（5)之反應相同之處理。 化合物（3)例如可藉由如下方式製造：於四氣化碳等惰 性溶劑中於過氧化苯曱醯等自由基起始劑之存在下，於 0C〜100°C下與N_溴琥珀醯亞胺（NBS)等鹵化劑進行反應。 鹵化劑除N-溴琥珀醯亞胺（NBS)以外，可列舉N-氯琥珀醯 129675.doc -57- 200843752 亞胺(NCS)、溴、碘、氯、硫醯氯等作為自由基起始 劑，可列舉過氧化苯甲醯、2,2、偶氮二異丁腈(A闕等。 作為幽化反應之反應條件，將化合物⑺與上述函化劑於適 當之惰性溶劑巾’組钟使用自由基^始劑、ii)進行光照 射、或叫於高溫下㈣之條件即可。作為本反應中所使 用之惰性溶劑，較好的是四氯化碳、二氣甲烷、二氣乙 烧、氣仿等函化煙系溶劑’亦可使用$、以二氯苯等芳 香族烴系溶劑或乙腈等。
胺（5)例如可藉由如下方式製造：於溴體⑺之甲醇溶液 中添加過量之濃氨-甲醇溶液，力室溫下使之反應。作為 反應溶劑，可列舉：曱醇、乙醇等醇系溶劑，四氫呋喃 (THF)、1，2-一甲氧基乙烷、二呤烷等醚系溶劑，Ν，Ν_二甲 基甲醯胺（DMF)、Ν，Ν-二甲基乙醯胺（DMA)、冰甲基吡咯 咬-2-嗣等酸胺系溶劑，及水。又，胺⑺例如亦可藉由如 下方式製造：於N，N-二曱基甲醯胺（DMF)中添加疊氮化納 等豐氮化烷基金屬鹽，於其中使溴體（3)於“它〜丨⑽。c下進 行反應後，將所得疊氮化物與三苯基膦等有機磷化合物進 行處理。 醯胺體（7)可藉由如下方式製造：將羧酸（6)活化，與胺 (5)縮合。 作為將羧酸（6)活化之方法，可列舉混合酸酐、醯鹵、 及活性酯等。作為製造羧酸（6)之混合酸酐之方法，例如可 於鹼之存在下’將羧酸（6)與氣甲酸乙酯、氣甲酸異丁醋等 氯甲酸酯類進行處理而製造。醯_可藉由將羧酸（Ο以亞硫 I29675.doc -58 - 200843752 ^亂、草®ML等醯自進行處理而製造。作缝酸⑹之活性 @旨’例^藉由如下方式製造：使用對硝基苯料酴類、 皂基苯并二唑（H〇Bt)、或Ν·羥基琥珀醯亞胺等與n，n,_ 一％己基石反一亞胺(DCC)*卜乙基_3_(3_二甲胺基丙基)碳 二亞胺鹽酸鹽(EDC)等縮合劑，使羧酸(6)反應。又，活性 酯亦可藉由羧酸(6)與五氟苯基三氟乙酸酯等之反應、羧酸 ()/、1苯并—坐氧基二吡p各烧基鳞六氟亞磷酸鹽之反應、 羧酸（6)與氰基膦酸二乙酯之反應（鹽溶法）、羧酸（6)與三苯 基騰及2,2'-二吼咬基二硫化物之反應（向山法，mukaiyama method)等而製造。 化合物（7)可藉由如下方式製造：使上述羧酸（6)之混合 酸酐、醯豳或活性酯與胺（5)，於適當之鹼之存在下於惰性 溶劑中，於-78°C〜150。(：下進行反應。 作為本步驟中所使用之鹼，例如可列舉：碳酸鈉、碳酸 鉀、乙氧化鈉、丁氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫化 鈉、氫化鉀等鹼金屬或鹼土金屬之碳酸鹽、鹼金屬烷氧化 物、鹼金屬氫氧化物或鹼金屬氫化物，正丁基链等烧基 鋰，二異丙基醯胺鋰等二烷基胺之有機金屬鹼，雙（三甲 基矽烷基）醯胺鋰等雙（三烷基矽烷基）胺之有機金屬鹼，或 咄啶、2,6-二甲基吡啶、三曱基吡啶、4_(N，N-二甲胺基） 吡啶（DMAP)、三乙胺（TEA)、N-曱基嗎啉、二異丙基乙 胺、二氮雜雙環[5·4·0]十一-7·烯（DBU)等有機鹼等。 作為本反應中所使用之惰性溶劑，可列舉：二氣甲烧、 氣仿、四氣化被專_化經糸溶劑，四氯咬响（T、1 2_二 129675.doc -59- 200843752 甲氧基乙⑥、一％烷等醚系溶劑，苯、甲苯等芳香族烴系 溶劑’ N，N-二甲基甲醯胺(DMF)、n，n_二甲基乙醯胺 (DMA) N-甲基吡咯啶酮等醯胺系溶劑，亦可使用二甲 土亞風（DMSO)、& 丁礙等亞鐵或石黃醯基系溶劑，丙嗣、 甲基乙基酮等酮系溶劑等。 R為風原子之化合物⑻可藉由將酿胺⑺之石肖基還原而 製造。例如，可於含水N，N_二甲基甲醯胺(卿)中添加氯
化鐵（3)及辞粉等金屬，於其巾於25t：〜i()(r(：下對酿胺⑺ 進灯處理而製造化合物⑻(R 3為氫原子）。作為該确基之還 原反應方法，可列舉：使用雷氏鎳、4白、把碳、釕錯合物 等金屬觸媒之催化還原方法，於纪碳等金屬觸媒存在下以 :酸敍或肼等進行還原之方法，於酸性條件下與鋅或錫等 至屬進行處理之方法，於中性或驗性條件下與鋅粉等金屬 進行處理之方法等。於本還原反應中，卩3基為含有齒基之 方香環基之情形時，較好的是選擇該_基不會脫離之反應 條件。 R3為C1〜C6烷基之化合物（8)可藉由將上述R3為氫原子之 化合物（8)進行烷化而製造，作為一級胺之烷化反應之參考 文獻，可列舉實驗化學講座（第四版，ν〇1· 2〇•曰本化學會 編，丸善股份有限公司）「有機合成π :醇·胺，第284〜288 頁及第300〜3〇2頁」等。 本發明之化合物（Ia)可藉由如下方式製造：使上述所得 之化合物（8)與羧酸（9)之混合酸酐、醯鹵或活性酯反應。 化ό物（8)與幾酸（9)之反應之試劑或反應條件，可適用上 129675.doc -60- 200843752 述羧酸（6)與胺（5)之反應。 可藉由眾所周知之方 分段結晶化、再結晶等 之鹽’可藉由進行通常 如此製造之本發明化合物㈦）， 法，例如萃取、沈殿、分級層析、 而單離、精製。又’本發明化合物 之成鹽反應而形成所需之鹽。 [製造方法2]
溶劑合物，亦可藉由例如下述方法而製 [化8] 其鹽或該等之
R4^y-iNH2 〇2n R5 (5)
R
Ql—Q2—Η、4Λ_ϊγ“3 R3 R(la) (5a)
II
Rv ^LiAll^ K\ AX 2) Boc20
R2
1) 脫保護 2) Q-C〇2H Q~Q~CO H R \ .R2h2n p —pI qlq4 y⑽ （1⑻ R (‘ ⑹ (式中，p1表示胺基之保護基，A、Q】、Q2、q3、r1、r2、 R3、R4及R5表示與通式⑴相同者）。 本發明之化合物（Ia)可藉由如下方式製造：使用二碳酸 一第二丁酯（Boca)等試劑來保護胺基酸（巧之胺基而製造 化合物（5a)，將化合物（5a)之硝基還原而製造胺（na)(R3為 129675.doc 200843752 氫原子），再與羧酸（9)縮合而製造化合物（12a)，繼而使保 護基脫保護所得之胺基體或其鹽與羧酸（6)反應。又，胺 (1 la)亦可藉由如下方式製造：將醯胺（1〇)以氫化鋰鋁還原 後，選擇性地於烷基胺部分導入二碳酸二第三丁酯 (BoczO)等胺之保護基。 化合物（5a)例如可藉由如下方式製造··於二氯甲烷等溶 Μ中，於一乙胺（TEA)等驗之存在下，使化合物（5)與二碳 酸二第三丁酯作〇〇2〇)於-10。(：〜60。(：下進行處理。113為氫原 • 子之胺（1 la)可藉由適用[製造方法1]中揭示之硝基之還原 反應，將化合物（5a)之硝基還原而製造。又，R3為氫原子 之胺（11a)例如亦可藉由如下方式製造：於四氫呋喃（thf) 等溶劑中，使醯胺（10)與氫化鋰鋁於4(rc〜8(rc下進行處理 後，使所得還原產物於二氯甲烷等溶劑中，於三乙胺 (TEA)等鹼存在下，與i當量之二碳酸二第三丁酯山) 於-10°C〜6〇°C下進行處理。 此處，胺（1 la)之保護基即第三丁氧基羰基亦可替代為其 _ 他胺基之保護基。作為其他胺基之保護基，可列舉：乙醯 基等烷醯基，甲氧基羰基、乙氧基羰基等烷氧基羰基，苄 氧基羰基、對甲氧基苄氧基羰基、對（或鄰）硝基苄氧基羰 基等芳基甲氧基羰基，苄基、三苯基甲基等芳基甲基，苯 甲醯基等芳醯基，或2,4-二硝基苯磺醯基、鄰硝基苯磺醯 基等芳基磺醯基。該等保護基可根據導入保護基之基質化 合物之性質、保護後所進行之反應等而進行取捨選擇，於 切斷該等保護基時可選擇適於該保護基之試劑或條件，作 129675.doc -62- 200843752 為參考文獻，例如可列舉上述Protective Groups in Organic Synthesis (T. W. Green and P. G. M. Wuts? John Wiley & Sons，Inc.，New York，1991)等。 化合物（12a)可藉由如下方式製造：與[製造方法丨]同樣 地’將胺（1 la)與羧酸（9)之混合酸酐、醯鹵或活性酯進行 處理。於化合物（12a)之保護基為第三丁氧基羰基之情形 日守’可藉由二氟乙酸（TFA)或鹽酸進行處理而除去。又， 於化合物（12a)之保護基為苄氧基羰基等芳基甲氧基羰基型 化合物時’可藉由使用鈀碳觸媒之催化還原而將芳基甲基 除去。 本發明之化合物（la)可藉由如下方式製造：與[製造方法 1 ]同樣地，使將保護基脫保護而製造之胺與羧酸（6)之混合 酸酐、鹵或活性酯進行處理；本反應中之試劑或反應條 件使用[製造方法1]中揭示者即可。 如此製造之本發明化合物（Ia)可藉由眾所周知之方法， 例如萃取、沈澱、分級層析、分段結晶化、再結晶等而單 離、精製。X，本發明化合物之鹽可藉由進行通常之成鹽 反應而形成所需之鹽。 [製造方法3] 又通式（Ia)所表示之本發明化合物、其鹽或該等之溶 劑合物，亦可藉由例如下述方法而製造。 [化9] 129675.doc -63- 200843752
Λ r2 1)Boc20 t ~ ^ 2)(PhO)2P(〇)N3 R( 3) H2, Pd-C V A H-N r4^c-〇H - R5
(13)
1) MsCl 2) NH4〇H
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R Η—N k
r4/| Q3—co2h ⑹ c—NH,
R4^! R (Hb) —nh2
P~N -C〇2H ⑹
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Rv _ R2 QLQlC〇2H R-- (8a) 1) 脫保護 2) QLQlC〇2H (9)
H-N
R (11) ⑻
II -N-C-Q3 Q-Q-C-N ^^c-N-C-Q0 (la) (式中，P1表示胺基之保護基，A、Ql、q2、q3、Rl、r2、 R3、R4及R5表示與通式⑴相同者）。 胺（Hb)可藉由如下方式製造：使用二碳酸二第三丁酯 (B〇C2o)等試劑來保護胺基醇⑼後，與疊氮填酸二苯酉旨 (DPPA)進行處理而將經基轉化為疊氮基，繼而將疊氣基催 化還原。本發明之化合物（Ia)可藉由如下方式製造：使胺
(lib)與㈣（6)縮合，除去胺基之保護基後，與叛酸⑼反 應0 於在A環上具有吸電子基且驗性較低之胺㈣（13)之情 形時’可㈣基進行甲料化後，與氨或烧基胺進行處理 而衣1^_胺（11)。[製造方法q中所述之胺⑻亦可藉由使二 胺⑴）之曱基胺基部分選擇性地與_(6)縮合而製造。 原料之胺基醇⑽例如可藉由如下方式製造：於四氫吱 味（THF)等溶劑中，於三氣化蝴_二乙越之存在下，使2_胺 基苯曱酸與錢化納等金屬還原劑於2代〜⑽下進行處 129675.doc -64- 200843752 理胺（lib)例如可藉由如下方式製造：於二氯甲燒等溶劑 中’於二乙胺（TEA)等驗之存在下，使胺基醇（13)與二碳 酸二第三丁酯（Boko)於-1〇。(：〜6〇。(：下進行反應後，於四氫 呋喃（THF)等溶劑中，於二氮雜雙環[5 4〇]十一 烯⑴bu) 等鹼存在下，與疊氮磷酸二苯酯⑴ppA)於-2〇。〇〜5〇它下進 仃處理，繼而於甲醇等溶劑中進行使用1〇%鈀碳等金屬觸 媒之催化還原。胺基之保護基可根據保護胺基之化合物之 性質等而進行取捨選擇，於切斷該等保護基時亦可選擇適 _ 於該保護基之試劑或條件，作為參考文獻，例如可列舉上 述Protective Groups in Organic synthesis (T. W· Green and P· G. M. Wuts，John Wiley & Sons，Inc·，New York，1991) 等。又’疊氮化之條件除使用疊氮磷酸二苯酯（DPPA)之條 件以外，亦可使用··使胺基醇3)於二氯甲烷等溶劑中， 於三乙胺（TEA)等鹼之存在下與甲磺醯氯反應後，於N，N_ 二曱基曱醯胺（DMF)等溶劑中與疊氮化鈉等鹼金屬疊氮化 物進行處理的方法；使胺基醇（13)於N，N-二曱基甲醯胺 (DMF)等溶劑中，於三苯基膦存在下與疊氮化鈉等鹼金屬 $氮化物進行處理的方法等❶作為疊氮基之還原方法， 可列舉：使用林德拉觸媒（Lindlar catalyst)、雷氏鎳、鈾 等觸媒之催化還原法，使用硼氫化鈉、氫化鋰鋁等金屬 氫化物之方法，以三苯基膦、二硼烷等進行還原之方法 等。 化合物（8 a)可藉由如下方式製造：與[製造方法1]同樣 地，使胺（lib)與羧酸（6)之混合酸酐、醯_或活性酯等進 129675.doc -65- 200843752 行處理。 本發明之化合物（la)可藉由如下方式製造：於化合物 (8 a)之保遵基為弟二丁氧基幾基之情形時，可藉由以二氟 乙酸（TFA)或鹽酸進行處理，而製造將保護基除去之胺， 使其與羧酸（9)之混合酸酐、醯_或活性酯，在與[製造方 法1 ]中揭示者相同之條件下進行處理。 作為上述在A環上具有吸電子基且鹼性較低之胺基醇 (13)，例如可列舉（2_胺基_3_硝基笨基）甲醇等。例如於二 • 氯甲烷等溶劑中，於三乙胺（TEA)等鹼存在下，於_5〇〇c〜 30°C下使（2-胺基-3-硝基苯基）甲醇與甲磺醯氯反應而成為 甲磺醯氧基體後，使其於封管中與7當量之氨_甲醇溶液於 2〇°c〜ioo°c下進行處理，藉此可製造二胺（11)之2_胺基甲 基-6-硝基苯胺。胺（8)可藉由使二胺（11)與1當量之羧酸（6) 之混合酸酐、醯鹵可活性酯，以與[製造方法U相同之方式 進行處理而製造。本發明之化合物（Ia)可適用[製造方法U 中揭不之方法而自胺（8)與羧酸（9)製造。 籲 如此製造之本發明化合物（la)，可藉由眾所周知之方 法，例如萃取、沈澱、分級層析、分段結晶化、再結晶等 而單離、精製。又，本發明化合物之鹽，可藉由進行通常 之成鹽反應而形成所需之鹽。 又’於本發明化合物（I)或製造之中間體具有不對稱碳之 情形時，存在光學異構物。該等光學異構物，可藉由與適 當之鹽進行再結晶之分段再結晶（鹽分割）或管柱層析法等 常法’而將各個異構物單離、精製。作為自消旋物分割光 129675.doc -66- 200843752 學異構物之方法之參考文獻，可列舉j· Jacques等人之 「Enantiomers，Racemates and Resolution，John Wiley And
Sons, Inc·」〇
本發明之二醯胺衍生物顯示強力之活化凝血因子x(FXa) 之抑制作用，因此可用作用於包含人類之哺乳類之醫藥， 尤其可用作FXa抑制劑、凝血抑制劑、血栓或栓塞之預防 及/或治療劑、血栓性疾病之預防及/或治療薬，進而可用 作腦梗塞、腦栓塞、心肌梗塞、心、絞痛、肺栓塞、伯格氏 病、深部靜脈血栓症、全身性血管内凝血綜合症、人工瓣 膜/關節置換後之血栓形成、血流重建後之血栓形成及再 =塞、多器官功能障礙綜合症（M〇Ds)、體外循環時之血 栓形成或採血時之血液凝固之預防及/或治療劑。 含有通式（I)所表示之本發明化合物之醫藥組合物，可根 據投予法而選擇適當之製劑，藉由通常所使用之各 之製備法而製備。 於將以通式⑴所表^之本發明化合物為线L且人 物向鳴乳動物（尤其是人類）投予之情形時，可全身或局部 地經口或非經口投予。 作為經口用之罄蘊夕其彡# ^ 酉梁之形愍，可列舉：錠劑、丸劑、散 、顆粒劑、膠囊劑、水、< 懸汙劑、乳劑、糖漿劑、酏 劑專。該等形態之醫 政〇 W杲逋吊衣備為·以通式⑴所表示之本 ^明化合物為主劑，並盥 .γ '、乍為樂子上各許之添加物之絲纆 劑、賦形劑或载體進人 合物之製備τ# 仃^而形成之醫藥組合物。醫藥組 口物之I備可使用藥學 谷许之稀釋劑、賦形劑或載體， 129675.doc -67- 200843752 戈除该4之外，亦可使 學上交社+私人+ 而女旳週田選自任意適當之藥 4許之黏合劑、崩解劑； 包覆劑、塑化劑、…| B / 潤劑、增满劑、 %疋劑、防腐劑、抗氧化劑、著色劑、 …： 侧、甜味劑、保存劑、緩衝劑、濕 潤鈉寺中者，依據常法進行。 作為非經口用之醫藥之形態，可列舉:注射劑、軟春 #] ^ > a#J . |t#J ^ |iW#J , ^ ^ ^
霧劑、滴眼劑、滴鼻劑、栓劑、吸入劑等。該等形離之醫 亚與作為藥學上容許之添加物之稀釋劑、賦形劑或載體進 仃此合而形成之醫藥組合物，醫藥組合物之製備可使用藥 學上容許之稀釋劑、賦形劑或載體，或除該等之外，亦可 使用視需要而適當選自任意適當之藥學上容許之穩定劑、 防腐劑、助溶劑、保濕劑、保存劑、抗氧化劑、調味劑、 膠化劑、中和劑、助溶劑、緩衝劑、等張劑、界面活性 劑、著色劑、緩衝化劑、增黏劑、濕潤劑、填充劑、促吸 收劑、懸浮劑、黏合劑等中者，依據常法進行。 作為關於上述藥學上容許之賦形劑之參考文獻，例如可 列舉· 「Handbook of Pharmaceutical Excipients，2nd
Edition，（1994)，Edited by A· Wade and P. J. Weller」。 又’作為關於上述藥學上容許之載體或稀釋劑之參考文 獻’例如可列舉：「Remington’s Pharmaceutical Sciences， Mack Publishing Co· (A· R. Gennaro edit· 1985)」。 通式（I)所表示之本發明之化合物、其鹽或該等之溶劑合 129675.doc -68- 200843752 物之投予量，根據症狀、年齡、體重1合投予n 種類或投予量等而有所不同，於用作人 ’、
時’以化合物⑴之換算量計，成人—人…樂之W 八一次之投予量為 0.1 mg〜1000 mg之範圍，較好的是i访 一 < s mg之範圚， 更好的是5 mg〜l〇〇 mg之範圍。又 曰 卞馮動物用之投予 置，根據投予目的（治療或預防）、需Λ 療之動物之種類或 大小、感尜病原菌之種類、程度而有 曰另所不同，作為一日 置，通常動物之體重每1 kg之投予量Λη】 里局 0·1 mg至 200 mg， 較好的是0.5 mg至100 mg之範圍。將兮_ 邱％ w 一曰ϊ對全身或局 β進仃-日-次至數次的經π或非經口投予或於_^ 小時〜24小時之範圍内連續投予至靜脈内。又，視需要— 曰量可超出上述量。 含有本發明化合物之醫藥，較理想的是作為化合物而對 成人1Λ^日投予i次至數次’且以適當間隔反覆投予叫日 之投予量為0.5 mg〜2000 mg之範圍，較好的是3 mg〜i〇〇〇 mg之範圍，更好的是10mg〜5〇〇mg。 本發明亦包含上述疾病之防止方法及/或治療方法其 特徵在於投予本發明化合物或其鹽。 進而’本發明亦包含本發明化合物、其鹽或該等之溶劑 合物之用途，其係用於製造上述醫藥。 [實施例] 繼而’列舉實施例來詳細說明本發明，但本發明並非限 定於此。 紅外線光譜（IR)係使用 Hitachi 270-30 spectr〇meter 或 129675.doc -69- 200843752
Horiba FT-720 (S. T. Japan Durascope (Diamond/KRS-5)) ^ 藉由 KBr壓片法或 ATR (attenuated total reflectance，衰減 全反射）法進行測定。元素分析係藉由Perkin-Elmer CHNS/O 2400 (II)、MITSUBISHI CHEMICAL XS-100、或 DIONEX DX-320進行測定。質量（MS)分析係使用JEOL JMS-AX505W (EI，FAB，Cl)、JEOL JMS-700 (EI，FAB， FD， Cl) 、Agilent Technologies Agilent 1100 series LC/MSD、PE SCIEX API150EX (ESI)及 Micromass LCT (FAB)、或 JMS-T100LP AccuTOF LC-plus。熔點係使用 Yanagimoto micro炼點測定器進行測定，值均未校正。核 磁共振波譜（NMR，nuclear magnetic resonance)係使用 JEOL JNM-EX400進行測定，無特別說明之情形時係指質 子NMR OH-NMR)，内部標準係使用四曱基矽烷。又，！H-NMR 之多重性係指 s=singlet、d=doublet、t=triplet、 q=quartet、m=multiplet、及 br s=broad singlet。管柱層析 法中所使用之矽膠係使用E-Merck公司之Kiesel-gel 60(粒 度 0.060〜0.200 mm)。又，薄層層析法（TLC，thin layer chromatography)之板係使用 E-Merck 公司製造之 Kieselgel 6OF254。 又，本說明書中使用以下之表11及表12所系之省略語。 129675.doc -70- 200843752
[表 11] AIBN 2,2’-偶氮二異丁腈 A1C13 氯化1呂 Boc20 二碳酸二第三丁酯 lBuOK 第三丁氧基鉀 CD1 羰基二咪唑 CDC13 氘代氯仿 CD3OD 氘代甲醇 DBU 1，8-二氮雜雙環[5A0]十一-7-烯 DCC N，N-二環己基碳二亞胺 DIEA 二異丙基乙胺 DMAP 4-(N，N-二甲胺基)吼啶 DMA N，N-二曱基乙醯胺 DMF N，N-二甲基甲醯胺 DMSO 二甲基亞砜 DMSO-d6 氘代二甲基亞砜 DPPA 豐氣填酸"一本酉旨 [表 12] EDC 1-乙基-3-(3-二曱胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽 二乙醚 HOBt 1-羥基苯并三唑 HPLC 焉效液相層析法 IPE 異丙鍵 K2C〇3 碳酸钟 LiOH 氫氧化經 MgS04 硫酸鎮 NaCl 氣化鈉 Na2C〇3 碳酸鈉 NaHCOs 碳酸鼠納 NaOH 氫氧化納 N^2S〇4 硫酸納 NBS N-溴琥珀醯亞胺 129675.doc -71 - 200843752 NCS N-氯琥珀醯亞胺 — TEA ---—- 三乙胺 — TFA 三氟乙酸 THF 四氫呋喃 TLC 薄層層析法 [參考例1] (2-胺基吡啶-3-基甲基）胺基甲酸第三丁酯
於氫化鋰鋁（330 mg)之THF(50 ml)懸浮液中，於冰洛冷 卻下添加2-胺基於驗酸胺（2 74 mg)，於室溫下攪;拌30分鐘 後，加熱回流一整夜。放置至室溫後，於反應液中依序添 加5當量NaOH水溶液、水及5當量NaOH水溶液。於室溫下 攪拌2小時後，於反應液中添加無水MgS〇4，使不溶物通 過矽藻土而過濾。於減壓下濃縮濾液，於所得油狀物質之 THF(5 ml)溶液中添加Boc20(437 mg)，於室溫下攪拌2小 時。於減壓下餾去溶劑，將殘渣以矽膠層析法（曱醇：二 氣甲文元-2 · 2 3 )進行精製’獲得標題化合物（23〇11^)。 ^-NMR (CDC13) δ: 1.45 (9H? s), 4.20 (2H, d, J=6.3 Hz), 4·92 (1H，bi· s)，5.25 (2H，br s)，6.57 (1H，dd，J=7.3, 5.6 Hz)，7·26 (1H，dd，卜7·3, 1·7 Hz)，7·99 (1H，dd，J = 5.6, 1·7 Hz)。 MS (ESI) m/z: 224 (M+H)+。 [參考例2] {2·[(5_甲基_4,5,6,7-四氫噻唑幷[5,4_c]吡啶-罗炭基）胺基]^比唆-3-基曱基}胺基曱酸第三丁酉旨 將5 -曱基- 4,5,6,7 -四氫嗟嗤幷[5,4-c] °比。定-2-曱酸鹽酸躁 (WO 2004/058715)(469 mg)懸浮於亞硫醯氣（1() ^1)中。力口 熱回流1小時後，於減壓下濃縮。於所得固體中，於冰洛 I29675.doc -72- 200843752 冷卻下添加吡啶（10 ml)及參考例1之化合物（223 mg)之二 氯曱烷（10 ml)溶液。於室溫下攪拌一整夜後，於5(Γ(：下攪 拌一整夜。於該反應液中再次追加自5_甲基_4,5,6,7_四氫 噻唑幷[5,4-c]吡啶-2-甲酸鹽酸鹽（469 mg)與亞硫醯氯（1 〇 ml)製備之醯氯，於室溫下攪拌3日。於減壓下餾去溶劑， 於殘渣中添加二氯甲烷及飽和NaHC〇3水溶液而進行分 液。以飽和NaCl水溶液進行清洗，以無水Na2S04進行乾燥 後’於減壓下濃縮。以石夕膠管柱層析法（甲醇：二氯甲燒= 2 : 23)進行精製，獲得標題化合物（211 mg)。 'H-NMR (CDC13) δ: 1.45 (9H? s)5 2.60 (3H? s)? 2.96 (2H? br s)，3.05 (2H，br s)，3·86 (2H，br s)，4·34 (2H，d，J=6.1 Hz)， 5.59 (1H，br s)，7·24 (1H，dd，J=7.6，4.9 Hz)，7·91 (1H，d， J=7.6 Hz)，8.39 (1H，d，J=4,9 Hz)，9·40 (1H，br s)。 MS (ESI) m/z: 404 (M+H)+ 〇 [參考例3] (3-胺基吡啶-4-基甲基）胺基甲酸第三丁酯 以與參考例1相同之方法，自3_胺基異菸鹼醯胺獲得標 題化合物。 'H-NMR (CDC13) δ: 1.45 (9H5 s)? 4.22 (2H? d? J-6.6 Hz)5 5·00 (1H，br s)，6·93 (1H，d，J=4.5 Hz)，7·92 (1H，d，J=4.5 Hz)，8.05 (1H，s)。 MS (ESI) m/z: 224 (M+H)+。 [參考例4] {3-[(5-甲基4,5,6,7-四氫嚙唑幷[5,4<]吡啶-2- 羰基）胺基]吡啶-4-基甲基}胺基甲酸第三丁酯 以與參考例2相同之方法，自參考例3之化合物獲得標題 129675.doc -73- 200843752 (333 mg) 〇 W-NMR (CDC13) δ: 1·55 (9H，s)，4·36 (2H，s)，8.11 (1H，d， J=5.6 Hz)，8·36 (1H，s)，8.50 (1H，d，J=5.6 Hz)。 MS (ESI) m/z: 250 (M+H)+。 [參考例7] (3-{[(5-氯噻吩-2-羰基）胺基]甲基}。比啶-4_基）胺 基甲酸第三丁酯 於參考例6之化合物（330 mg)之乙酸乙酯（1〇 ml)溶液 中，添加10%鈀碳（含水50%，100 mg)。於氫氣環境下擾 拌2小時後，除去觸媒。於減壓下顧去溶劑，將殘渣溶解 於DMF(5 ml)中。於該溶液中添加5-氣噻吩-2-曱酸（215 mg)、EDC(380 mg)、及 HOBt(179 mg)，於室溫下攪拌 1 小 時。於減壓下鶴去溶劑，於殘渣中添加乙酸乙酯及飽和 NaHC〇3水溶液進行分液。將有機層以無水MgS〇4乾燥 後，於減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法（曱醇：二 氣甲烷=3 : 97—1 : 19)進行精製，獲得標題化合物（338 mg)。 1H-NMR (CDC13) δ: 1·57 (9H，s)，4,51 (2H，d，J = 6.3 Hz)， 6.90 (1H，d，J=4.1 Hz)，7.57 (1H，d，J=4.1 Hz)，8.19-8,28 (3H，m)，8.38 (1H，d，J=6.1 Hz)，9.52 (1H，s)。 MS (ESI) m/z: 368 (M+H)+。 [參考例8] (2-羥甲基吡啶-3_基）胺基甲酸第三丁 g旨 以與參考例5相同之方法，自（2-甲酿基吼唆-3-基）胺義 甲酸第三丁酯（J. Med· Chem. 1988, 31，21 36)獲得標題化人 物0 129675.doc -75- 200843752 ]H-NMR (CDC13) δ: 1.53 (9H5 s)? 3.06-3.86 (1H5 m)5 4 g〇 (2H, s)，7.22 (1H，dd，J=8.5, 4·6 Hz)，7.35 (1H，l>r s)，8 16 (1H，d，J=4.6 Hz)，8,31 (1H，d，J=8.5 Hz)。 MS (ESI) m/z: 225 (M+H)+。 [參考例9] (2_疊氮甲基吡啶-3-基）胺基甲酸第三丁酯 以與參考例6相同之方法，自參考例8之化合物獲得標題 化合物。 】H-NMR (CDC13) δ: 1.54 (9H，S)，4.54 (2H，s)，6·97 (1H bi· s)，7·28 (1H，dd，J=8.3，4·8 Hz)，8.26 (1H，dd，J=4j j 6
Hz)，8.30 (1H，dd，J = 8.3，1.6 Hz) 〇 MS (ESI) m/z: 250 (M+H)、 [參考例10] (2-{[(5-氣噻吩-2-羰基）胺基]甲基}ϋ比啶基） 胺基甲酸第三丁酯 以與參考例7相同之方法，自參考例9之化合物獲得標題 化合物。 H-NMR (CDC13) δ: 1.55 (9Η, s), 4.65 (2H, d, J=5.9 Hz), 6.87 (1H, d, J=3.9 Hz), 7.26 (1H, dd, J=8.3, 4.9 Hz), 7.34 (1H, d, J=3.9 Hz), 8.02 (1H, t, J=5.9 Hz), 8.20 (1H, dd, J=4.9, 2.4 Hz)，8.29 (1H，dd，J=8.3, 1 5 Hz)，8 46 (1H，十’ MS (ESI) m/z: 368 (M+H)+。 [參考例11] (3-胺基u比嗪基）甲醇 於3-胺基吼唤-2-曱酸甲輯（1.53 g)之甲醇（5〇 Μ)··⑼ 如)懸浮液中，添加硼氫化鈉(1.13 g)，於室溫下攪拌一整 夜。於減壓下餾去溶劑後，於殘渣中添加二氯甲烷、水及 129675.doc -76- 200843752 飽和食鹽水進行分液。將所得水層以鹽酸中和後，於減壓 下餾去溶劑。將殘渣以矽膠層析法（甲醇：二氯甲院=1 : 19)進行精製，獲得標題化合物（689 mg)。 ]H-NMR (CDC13) δ: 4.69 (2H，s)，4·92 (2H，br s)，7·84 (1H， d，J=2.7 Ηζ)，7·94 (1Η，d，J=2,7 Hz)。 MS (ESI) m/z: 126 (M+H)+。 [參考例12]碳酸3-胺基吼嗪_2·基甲基第三丁醋 於參考例11之化合物（669 mg)之THF(20 ml)溶液中添加 ❿ Β〇4〇(1·28 g)，於室溫下攪拌！小時。添加DMAp(32 7 mg)，於室溫下攪拌一整夜後，於減壓下餾去溶劑。於殘 渣中添加乙酸乙酯、1 0%檸檬酸水溶液進行分液。將有機 層以飽和食鹽水清洗後，以無水MgSCU乾燥。於減壓下顧 去溶劑，將所得固體以己烷清洗，獲得標題化合物（1〇〇 g)。 !Η-ΝΜΙΙ (CDC13) δ: 1.49 (9H，s)，5.11-5.27 (4H，m)，7·91 (1H，d，J=2.4 Hz)，7·99 (1H，d，J=2.4 Hz)。 _ MS (ESI) m/z: 226 (M+H)+ 〇 [參考例13]碳酸第三丁基3·[(5-甲基_4,5,6,7·四氫噻唑幷 [5,4-〇]°比。定-2-羧基）胺基]°比嗓一2-基甲酉旨 以與參考例2相同之方法，自5_甲基-4,5,6,7_四氫噻唑幷 [5,4-c]吡啶-2-甲酸鹽酸鹽與參考例12之化合物獲得^題化 合物。 'H-NMR (CDC13) δ: 1.46 (9H5 s), 2,55 (3H, s)5 2.88 (2H t
J=5.8 Hz)，3·00 (2H，t，】=5·8 Hz)，3,79 (2H，s)，5 32 (2H 129675.doc -77- 200843752 S)，8·43 (1H，d，J=2.4 Ηζ)，8·49 (1H，d，J=2.4 Hz)，9.71 (1H，s) 〇 MS (ESI) m/z: 406 (M+H)+ 〇 [參考例14] N-〇(疊氮甲基p比嗪·2-基]_5•甲基_4,5,6,7_四 氫嗟嗤幷[5,4_c]n比咬·2_曱醯胺 於參考例13之化合物（135 mg)之二氯曱烷（5 ml)溶液 中’添加4當量鹽酸二嘮烷溶液（5 ，於室溫下攪拌1小
%。於減壓下鶴去溶劑，於殘漬中添加二氣甲烧及飽和 NaHC〇3水溶液進行分液。將水層以二氣甲烷萃取後，合 併所得有機層而以無水Na2S04乾燥。於減壓下餾去溶劑， 於所得固體中添加甲苯ml)及THF(3 ml)。於該混合物 中’於冰浴冷卻下添加DPPA(85.9 μ1)及DBU(59.8 μΐ)。於 室溫下攪拌2日後，於減壓下餾去溶劑。於殘渣中添加二 氯甲烷及飽和NaHC〇3水溶液進行分液。將水層以二氯甲 烷萃取後，合併所得有機層而以無水Na2S〇4乾燥。於減壓 下餾去溶劑，將殘渣以矽膠管柱層析法（甲醇：二氯甲烷 =1 : 19)進行精製，獲得標題化合物（28.〇mg)。 ^H-NMR (CDCI3) δ: 2.55 (3Η, s), 2.88 (2H? , J = 5.7 Hz)? 3·01 (2H，t，J 5·9 Hz)，3·78 (2H，s)，4.66 (2H，s)，8·44 (1H， d，J=2.4HZ)，8.51(1H，d，J==24Hz) 9 63 (iHs)。 MS (ESI) m/z: 331 (M+H)+。 [參考例i 5] (4_胺基嘧啶·5_基甲基)胺基甲酸第三丁醋 於4-胺基-2-氣㈣_5•甲猜（2 34 g)中添加乙酸（2〇帥及 ㈣㈣（含水5〇% ’ mg)e於氯氣環境下將該反應液 129675.doc -78- 200843752 於室溫下攪拌一整夜。過濾除去觸媒後，以曱醇進行清 洗。於減壓下餾去溶劑，添加丨當量鹽酸乙醇溶液（2〇 ml)。於減壓下餾去溶劑，使所得固體懸浮於二氣甲烧 (100 ml)中，添加 ΤΕΑ(6·34 ml)及 Boc20(3.31 g)於室溫下 攪拌30分鐘。於減壓下餾去溶劑，於殘渣中添加二氯甲统 及飽和NaHC〇3水溶液進行分液。以飽和NaCl水溶液進行 清洗，以無水]^&28〇4乾燥後，於減壓下濃縮。將殘渣以矽 膠管柱層析法（甲醇：二氯甲烷=1 ·· i 9—1 : 9)進行精製， 獲得標題化合物（3 65 mg)。 ]H-NMR (CDCI3) δ: L45 (9Η, s)? 4.20 (2H? d? J-6.8 Hz)5 5·09 (1H，t，J=6.8 Hz)，6·18 (2H，br s)，8·05 (1H，s)，8,48 (1H，s)。 MS (ESI) m/z: 225 (M+H)、 [參考例16] (4-[(5 -曱基-4,5,6,7-四氫喧峻幷[5,4-c] 口比π定 羰基）胺基]哺咬-5-基甲基）胺基甲酸第三丁酯 以與參考例2相同之方法，自5 -甲基-4,5，6,7-四氫售唾幷 [5，4-c]吡啶-2-甲酸鹽酸鹽與參考例1 5之化合物獲得標題化 合物。 W-NMR (CDC13) δ: 1·44 (9H，s)，2·57 (3H，s)，2·91 (2H，t， J=5.7 Ηζ)，3·03 (2Η，t，J=5.7 Ηζ)，3.81 (2Η，s)，4·37 (2Η，d5 J=6.3 Hz)，5·44 (1H，br s)，8·81 (1H，s)，8·98 (1H，s)，9·79 (1H，br s)。 MS (ESI) m/z: 405 (M+H)+。 [參考例17] N-(4-胺基-2-甲基嘧啶-5-基甲基）-5-氯噻吩 129675.doc -79- 200843752 甲醯胺 將4-胺基-5-胺基甲基-2-甲基嘧啶鹽酸鹽（523 mg)及5-氯 σ塞吩-2-甲酸（488 mg)溶解於DMF(1 5 ml)中，添加 HOBt(405 mg)、EDC(959 mg)及 ΤΕΑ(418 μΐ)，於室溫下攪 拌42小時。於減壓下餾去溶劑，於殘渣中添加飽和 NaHC03水溶液及二氣甲烷。濾取不溶物，以水進行清 洗，獲得標題化合物（663 mg)。
'H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.28 (3Η, s)5 4.20 (2H, d? 1 = 5.9 Hz), 6,71 (2H，br s)，7.19 (1H，d，X2 Hz)，7·62 (1H，d，J=3.9 Hz)，7.91 (1H，s)，9.01 (1H，t，J=5.7 Hz)。 MS (ESI) m/z: 283 (M+H)+。 [參考例18]碳酸[5-(第三丁氧基羰基）胺基噠嗪-4-基]甲基 第三丁酯及碳酸（5-胺基噠嗪-4-基）甲基第三丁酯 於 4-胺基噠嗪-5-曱酸乙醋（J. Heterocyclic Chem·，1968, 5(6)，845)(400 mg)之THF(30 ml)溶液中，於冰浴冷卻下添 加氫化鋰鋁（1 IV[醚溶液，4.79 ml)，於同溫度下攪拌60分 鐘。於冰浴冷卻下，於反應液中謹慎滴加水、3〇% Na〇H 水溶液。恢復至室溫攪拌35分鐘後，添加B〇C2〇(12〇幻授 摔3小時。藉由矽藻土過濾將不溶物過濾除去，將殘渣以 DMF進行β洗。於濾液中追加b〇C2q(15〇 mg)並放置18小 時。於減壓下餾去溶劑，將殘渣以矽膠管柱層析法（曱 醇：二氣甲烷: 49)進行精製，獲得碳酸[5-(第三丁氧基 級基）胺基噠嗪-4-基]甲基第三丁酯（3〇2 mg)。 H-NMR (CDC13) δ: 1.50 (9H? s), 1.56 (9H5 s)? 5.09 (2H5 s)? 129675.doc • 80 - 200843752 7.82 (1H，s)，8·93 (1H，s)，1〇·〇4 (1H，s)。 MS (ESI) m/z: 326 (M+H)+。 又，自甲醇··二氯曱烷=3: 47之溶出部分獲得碳酸（5-胺基噠嗪-4-基）甲基第三丁酯（153 mg)。 'H-NMR (CDC13) δ: 1.49 (9Η, s)5 4,90 (2H? br s)3 5.05 (2H9 s)，8·65 (2H，s)。 MS (ESI) m/z: 226 (M+H)+。 [參考例19]碳酸[3_雙（第三丁氧基羰基）胺基噠嗪基]甲 基第三丁酯 於3-胺基噠嗪-4-甲酸乙酯（WO 2004/056825)(400 mg)之 THF(30 ml)溶液中，於冰浴冷卻下添加氫化鋰鋁（〗M醚溶 液，4.79 ml)，於同溫度下攪拌11〇分鐘。於冰浴冷卻下， 於反應液中謹慎滴加水、濃NaOH水溶液。恢復至室溫並 攪拌後’使不溶物通過石夕藤土而將其過濾除去。於減壓下 濃縮濾液，於殘渣之THF(50 ml)溶液中添加b〇c2O(1.09 g) 及DMAP(210 mg)，於室溫下攪拌16小時。進而於4〇。〇下 攪拌6小時後，於減壓下顧去溶劑，將殘渣以石夕膠管柱層 析法（二氯曱烷：乙酸乙酯=4 : 1)進行精製，獲得標題化 合物（272 mg)。 ]H-NMR (CDC13) δ: 1.41 (18Η, s)5 1.51 (9H, s), 5.08 (2H? s)，7·62 (1H，d，J=5.1 Hz)，9.16 (1H，d，J=5.1 Hz)。 MS (ESI) m/z: 426 (M+H)+。 [參考例20] N-(3-胺基噠嗪-4-基甲基>5-氯噻吩-2-甲醯胺 於參考例19之化合物（272 mg)中添加47%氫溴酸（4 ml)， 129675.doc -81 - 200843752 於l〇5°C下加熱25小時。於減壓下餾去溶劑，於殘渣中添 加濃氨水（6 ml)，於封管中10(TC下加熱n〇分鐘。於減壓 下餾去溶劑，於殘渣之DMF(20 ml)溶液中添加5_氯噻吩 甲酸（136 mg)、HOBt(113 mg)、及 EDC(319 mg)，於室溫 下攪拌24小時。於減壓下餾去溶劑，於殘渣中添加飽和 NaHC〇3水溶液，以二氣曱烷進行萃取，以無水Na2S〇4乾 燥。以石夕膠管柱層析法（二氯甲烷：甲醇=97 : 3 — 47 : 3->91 : 9)進行精製，獲得標題化合物（56 mg)。
]H.NMR (CDCI3) δ: 4.45 (2Η, d? J=6.1 Hz)? 5.78 (2H5 br s)? 6.88 (1H，d，J=3.9 Hz)，7.08 (1H，d，J=4.6 Hz)，7.44 (1H，d， J二4·2 Hz)，7·67 (1H，t，J=6.0 Hz)，8·39 (1H，d，J=4.6 Hz)。 [麥考例21] N-(2-硝基苄基）_5_氣噻吩-2_甲醯胺 以與參考例17相同之方法，使2_硝基苄基胺與5_氯噻吩 甲酸細合而獲得標題化合物。 H-NMR (CDC13) 6: 4.81 (2H, d, J=6.6 Hz), 6.84-6.94 (1H, br), 6.88 (1H, d, J=3.9 Hz), 7.26 (1H, d, J=3.9 Hz), 7.46-7.51 (1H, m), 7.61-7.67 (1H, m), 7.73 (1H, dd, J=7.7, 1.3
Hz), 8.08 (1H，dd，>8.3, 1·2 Hz)。 MS (ESI) m/z: 297 (M+H)、 [麥考例22] N-(2-胺基苄基）_5_氯噻吩_2_甲醯胺 於麥考例21之化合物（455 mg)2DMF(1〇如）、水卩ml) 混合溶液中，添加氯化鐵（3)(743 mg)、鋅粉（ι 〇ι §)，加 熱回流3〇分鐘。冷卻後，添加乙酸乙S旨、飽和NaHC03水 溶液。使不溶物通㈣藻土而將其過濾除去n夜以飽 129675.doc -82 - 200843752 和NaCl水溶液、水進行清洗後， ’以無水Na2S04乾燥。於減
• Ό進行精製，獲得標題化合物（357 mg)。 ]H-NMR (CDCI3) δ: 4
m)，7·22 (1Η，d，J=3.9 Hz)。 MS (ESI) m/z: 267 (M+H)+。 [參考例23] 4-(3-氧基嗎啉基）苯曱酸 於4-(3-氧基嗎啉-4-基）苯曱酸甲酯（w〇 2〇〇4/〇58715) (1.21 g)之二氣甲烷（4〇 ml)溶液中，添加甲硫醚（5〇 μ)及 無水AlCh(2.06 g)，於室溫下攪拌8小時。於減壓下餾去溶 劑’於殘渣中添加冰及稀鹽酸，濾取不溶物，獲得標題化 合物（1.06 g)。 ^-NMR (CDCI3) δ: 3.83 (2Η, t, J=5.1 Hz), 4.06 (2H5 t, J=5.1 Hz)，4.33 (2H，s)，7·46 (2H，d，J=8.5 Hz)，8.08 (2H， d，J = 8.5 Hz)，12.35 (1H，br s)。 MS (ESI) m/z: 222 (M+H)+。 [參考例24] 4-(2-氧基氮雜環庚烧-1-基）苯甲酸甲醋 使4-碘苯甲酸甲酯（524 mg)、ε-己内醯胺（289 mg)、峨化 銅（1)(80 mg)、N，N’-二曱基乙二胺（90 μΐ)、磷酸三鉀（852 mg)懸浮於二呤烷（3.0 ml)中，於封管中1 i〇°C下加熱14小 時。冷卻後，將反應液以乙酸乙酯稀釋後，添加水。以乙 酸乙酯進行萃取，將合併之有機層以飽和NaCl水溶液進行 129675.doc -83- 200843752 清洗。以無水NhSCU乾燥後，於減壓下餾去溶劑。將殘渣 以使用矽膠之快速層析法（己烷：乙酸乙醋=4: : ”進 行精製，獲得標題化合物（132 mg)。 H-NMR (CDC13) δ: 1·80-1·88 (6H，m)，2.68-2.75 (2H，m)， 3·76·3·83 (2H，m)，3·91 (3H，s)，7·31 (2H，d，J=8.5 Hz)， 8.04 (2H，d，J=8.5 Hz)。 MS (ESI) m/z: 248 (M+H)、 [參考例25] 4-(2-氧基氮雜環庚烷-1-基）苯甲酸
以與參考例23相同之方法，自參考例24之化合物獲得標 題化合物。 ]H-NMR (CDC13) δ: 1.73-1.94 (6H5 m), 2.66-2.80 (2H5 m)? 3·72-3·89 (2H，m)，7.34 (6H，d，J=8.8 Hz)，8.08 (2H，d， J=8 · 8 Hz) 〇 MS (ESI) m/z: 234 (M+H)+。 [參考例26] Ν·[2-({4·[(5-溴戊醯基）胺基]苯甲醯基}胺基） 苄基卜5-氯噻吩-2-甲醯胺 於參考例22之化合物（219 mg)之二氯甲烧（1〇 ml)溶液 中’添加4-石肖基苯甲醯氣（305 mg)、DMAP(92.1 mg)，授 拌1小時。於反應液中添加飽和NaHC03水溶液，以氯仿萃 取後，將有機層以無水Na2S04乾燥。於減壓下餾去溶劑， 於所得殘渣之DMF(1 5 ml)溶液中添加水（15 ml)、氯化鐵 (275 mg)、鋅粉（370 mg)，於90°C下攪拌30分鐘。將反應 液冷卻至室溫後，以矽藻土進行過濾，將濾液以乙酸乙酯 進行萃取。藉由濃縮有機層而獲得粗製之2-[(4-胺基苯甲 129675.doc -84 - 200843752 I基）胺基]-3-{[(5·氣售吩_2_幾基）胺基]甲幻苯曱酸第三 丁醋（283 mg)。將其溶解於二氯甲烷（5…）中，於〇。〇下添 加5-溴戊醯氯（100 μ1)、TEA(75叫，於室溫下攪拌h、 時。於反應液巾添加水，以氯仿進行萃取後，將有機層以 無水Na2S〇4乾燥。將其濃縮，將殘渣以矽膠層析法（氯 仿：甲醇=99 : 1)進行精製，獲得標題化合物⑴7叫）。 lH_NMR (DMS〇_d6) & 1.68 + 76 (2H，m)，（2H， m), 2.39 (2H, t, J=7.3 Hz), 3.56 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.43 (2H，d，J=5.9 Hz)，7.18 (1H，d，J=4.2 Hz), 7.20-7,24 (1H, m), 7.28-7.34 (2H, m), 7.51-7.49 (1H, m), 7.67 (1H, d, J=4.2 Hz), 7.72 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.96 (2H, d, J=8.8 Hz), 9.20 (1H，t，J = 5.9 Hz)，10.17 (1H，s)，1019 (m，十 MS (ESI) m/z: 548 (M+H)+。 [參考例27] 4-(2-氧基吼咯咬_1_基）苯甲酸 於4-胺基苯曱酸（6·0 g)iDMF(40 ml)溶液中，添加拉溴 丁酸乙酯（9.5 ml)於130°C下攪拌21小時。餾去溶劑，添加 水後，濾取析出物。將其於醚中加以攪拌，濾取而獲得標 題化合物（4.03 g)。 W-NMR (CD3OD) δ: 2.22-2.15 (2H，m)5 2.62 (2H，t，J=81
Hz)，3·96 (2H，t，J=7.1 Hz)，7·78-7·74 (2H，m)，8·〇4-8·〇〇 (2H，m) 〇 MS (ESI) m/z: 206 (M+H)+ ° [參考例28] N-[2-(4-蛾苯甲醯基胺基）苄基]巧_氣σ塞吩甲 醯胺 129675.doc -85 - 200843752 於參考例22之化合物（302 mg)之二氯甲烷（15 ml)溶液 中，添加TEA(1.0 ml)、4-蛾苯曱酸氣（390 mg)，於室溫下 授拌1小時。於反應液中添加冰，於室溫下攪拌3〇分鐘 後’添加二氯甲烷、甲醇、1當量鹽酸。以二氣甲烷進行 萃取後，將合併之有機層以飽和NaHC03水溶液、飽和 NaCl水溶液進行清洗。以無水NajO4乾燥後，於減壓下館 去溶劑。於殘渣中添加己烷-乙酸乙酯混合液（己烷：乙酸 乙8曰-3 · 1)’渡取固體’獲得標題化合物（34〇 mg)。 ]H-NMR (DMSO-d6) δ: 4.45 (2H? d, J-6.1 Hz), 7.20 (1H5 d3 J=3.9 Hz)，7.22-7.28 (1H，m)，7.29-7.37 (2H，m)，7.50 (1H， d，J=7.6 Hz)，7·68 (1H，d，J=3.9 Hz)，7.87 (2H，d，J=8.3 Hz)，7·93 (2H，d，J=8.3 Hz)，9.19 (1H，t，J=6.1 Hz)，10.33 (1H，s)。 MS (ESI) m/z: 497 (M+H)+ 〇 [參考例29] N_(2-{[(5-氯噻吩-2-羰基）胺基]曱基}苯基）對 苯二甲醯胺酸甲酯 以與參考例28相同之方法，自參考例22之化合物與氯化 對苯二曱酸單甲酯獲得標題化合物。 ]H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.91 (3H5 s)? 4.47 (2Η5 d5 J=6.1 Hz)? 7·19 (1H，d，J=3.9 Hz), 7·23_7·39 (3H，m)，7.48-7.55 (1H， m)，7·68 (1H，d，J=3.9 Hz)，8·10 (2H，d，Hz)，8·13 (2H，d，J=8.3 Hz)，9·18 (1H，t，Hz)，10·44 (1H，s)。 MS (ESI) m/z: 429 (M+H)+。 [參考例30] N-(2-{ [(5-氯噻吩-2-羰基）胺基]甲基}苯基）對 129675.doc -86 - 200843752 苯二甲酸胺酸 於參考例29之化合物（348 mg)之二17号烧（2〇 ml)懸浮液 中’添加甲醇（4 ml)、水（8 ml)、LiOH(27 mg)，於 5〇°C 下 攪拌16小時。於減壓下餾去二哼烷、甲醇後，添加1當量 鹽酸（1.1 ml)。濾取加水而產生之固體，獲得標題化合物 (332 mg) 〇 'H-NMR (DMSO-d6) δ: 4.47 (2Η5 d5 J=5.9 Ηζ)5 7.20 (m? d, J=4.1 Hz)? 7.23-7.30 (1H, m), 7.30-7.39 (2H? m)5 7.52 (1H? d，J=7.3 Hz)，7·69 (1H，d，J=4.1 Hz)，8·07 (2H，d，J=8.8 Hz)，8_l〇 (2H，d，JU Hz)，9·20 (1H，t，J=5.9 Hz)，10.42 (1H，s)。 MS (ESI) m/z: 415 (M+H)+。 [參考例31] [4-(2-{[(5-氯噻吩-2_羰基）胺基]甲基}苯基胺 甲醯基）苯基]胺基甲酸3-溴丙酯 於參考例30之化合物（325 mg)之甲苯（25 ml)懸浮液中， 添加DPPA(215 μΐ)、ΤΕΑ(140 μΐ)。於將反應液加熱至8〇〇c 時添加二吟烷（1〇 ml)，於100-11 〇°C下攪拌1小時。於反應 液中添加3-溴-1-丙醇（200 μΐ)，於80°C下攪拌14小時。冷 卻後，將反應液以乙酸乙酯稀釋後，添加〇 · 5當量鹽酸。 以乙酸乙酯及乙酸乙酯-曱醇混合液進行萃取，將合併之 有機層以飽和NaHC〇3水溶液、飽和NaCl水溶液進行清 洗。以無水NajO4乾燥後’過濾、除去不溶物，於減壓下濃 縮濾液。將殘渣以使用矽膠之快速層析法（二氯甲燒：甲 醇= 100 : 1 —50 : 1)進行精製，獲得標題化合物（204 mg)。 129675.doc -87 - 200843752 'H-NMR (CDC13) δ: 2.17-2.27 (2H, m)5 3.48 (2H? t5 J=6.5 Hz)，4.28-4.36 (4H，m)，6·82 (1H，d，J=3.9 Hz), 7.02-7.47 (6H，m)，7·52 (2H，d，J=8.8 Hz)，7.80 (1H，d，J=8.1 Hz)， 8.09 (2H，d，J=8.8 Hz)，10.23 (1H，s)。 MS (ESI) m/z: 550 (M+H)+ 〇 [參考例32] 4-(4-氰基苯基）-3_氧基哌嗪甲酸第三丁酯 4-(2-fe 基乙基胺基）卞猜（Tetrahedron，2004，60 (25)， 5325)(891 mg)之二氯曱烷（25 ml)溶液中添加 Boc20(1.21 g)，攪拌90分鐘。於反應液中添加無水MgS04，過濾除去 不溶物。於濾液中添加氣乙醯氯（440 μΐ)及ΤΕΑ(781 μΐ)， 攪拌40分鐘。進而追加氯乙醯氣（1〇〇 μ1)及τΕΑ(200 μΐ)， 繼續攪拌30分鐘。於反應液中添加飽和NaHC03水溶液使 之成為鹼性後，以二氯甲烷進行萃取，以無水MgS04乾 燥。於減壓下餾去溶劑，於殘渣中添加己烷，濾取不溶 物’獲得{2-[(2-氯乙醯基）-(4-氰基苯基）胺基]乙基}胺基甲 酸第三丁酯（1.90 g)。 於{2-[(2-氯乙醯基）-(4-氰基苯基）胺基]乙基}胺基甲酸第 三丁酯（1·90 g)之THF(50 ml)溶液中添加55%氫化鈉（270 mg)，於50°C下加熱攪拌100分鐘。於減壓下餾去溶劑，於 殘渣中添加冰水，以二氣甲烷進行萃取，以無水MgS04乾 燥。於減壓下餾去溶劑，將殘渣以矽膠管柱層析法（二氯 甲烷：甲醇=99 : 1—49 : 1—24 : 1)進行精製，獲得標題化 合物（420 mg)。 !H-NMR (CDCI3) δ: 1.50 (9H? s)? 3.77-3.83 (4H? m)5 4.28 129675.doc -88 - 200843752 (2H，s)，7.48 (2H，d，J=8.8 Ηζ)，7·70 (2H，d，】=8·8 Hz)。 MS (ESI) m/z: 302 (M+H)+ o [參考例33] 4 -{2-[N-(第三丁氧基幾基）-N-(缓基甲基）胺 基]乙基胺基}苯曱酸 於參考例32之化合物（420 mg)中添加濃鹽酸（3 ml)，於 l〇〇°C下加熱攪拌50分鐘。將反應液冰浴冷卻，以濃KOH 水溶液中和後，添加飽和NaHC03水溶液、THF(5 ml)及 Bgc2〇(4⑽mg)，攪拌一整夜。添加1當量鹽酸而使之成為 酸性，以二氣甲烷進行萃取，以無水MgS04乾燥。於減壓 下鶴去溶劑，於所得糖狀物質（680 mg)中添加濃鹽酸（4 ml) ’於1 〇〇°c下加熱攪拌7小時。將反應液冰浴冷卻，％ Na2COpJc溶液使之成為驗性，添加b〇C2〇(4〇〇 mg)，攪拌 1 5小時。添加乙酸乙酯而分離水層，添加1當量鹽酸使之 成為酸性，以乙酸乙酯進行萃取，以無水Mgs〇4乾燥。於 減壓下餾去溶劑，濾、取於殘渣中添加jpg/二氯曱烧（3/1. mi)而析出之不溶物，獲得標題化合物（188 mg)。 H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.33? 1.35 (total 9H5 each s)5 3.20- 3·29 (4H，m)，3·87, 3·89 (total 2H，each s)，6.59 (2H，dd， J 8.8, 2·0 Hz), 7·66 (2H，d，J=8.8 Hz)，12·31 (1H，s)。 MS (ESI) m/z: 339 (M+H)+。 [參考例34] 5_(弟二丁氧基幾基胺基比咬甲酸甲醋 於5-胺基吡啶-2-甲酸甲酯（〗·〇〇 g)之二氯甲烷（1〇 ^^^懸 浮液中，添加Boc20(1.58 g)及DMAP(8〇3 mg)，於室溫下 攪拌4日。直接將反應液以矽膠管柱層析法（己烷：乙酸乙 129675.doc -89- 200843752 酯=1 : 1)進行精製，獲得標題化合物（766 mg)。 ^-NMR (CDC13) δ: 1.53 (9H? s)? 3.99 (3H? s)9 6.81 (1H5 br s)5 8.11 (1H，d，J=8,5 Hz)，8·20 (1H，dd，J=8.5，1·6 Hz)， 8·48 (1H，t，J=L6 Hz)。 MS (ESI) m/z: 253 (M+H)、
[參考例35] 5-(第三丁氧基羰基胺基）吡啶_2•甲酸鋰鹽 於參考例34之化合物（2M mg)之THF(4 ml)溶液中，添加 水（1 ml)及LiOH(48.9 mg)，於室溫下攪拌2曰。於減壓下 餾去溶劑，獲得粗製之標題化合物。 [參考例36] [6-(2-{[(5·氯噻吩羰基）胺基）甲基}苯基胺甲 S&基]σ比咬-3 -基]胺基曱酸第三丁酉旨 於參考例35之化合物之DMF(5 ml)懸浮液中，添加參考 例 22 之化合物（26? mg)、EDC(288 mg)、及 H〇m(i35 mg)，於室溫下攪拌4日。於減壓下餾去溶劑，添加乙酸乙 S旨及10〇/❶檸檬酸水溶液進行分液。將有機層以飽和食鹽 水、飽和NaHC〇3水溶液進行清洗。將有機層以無水 & 縮。Μ膠管柱層析法（己 烧：乙酸乙醋=2:⑽行精製，將戶斤得固體以ιρΕ進行清 洗，獲得標題化合物（203 mg>。 ^H.NMR (CDC13) δ: 1.55 (9Η, s), 4.60 (2H, d, J=5.6 Hz), 6.73 (1H, s), 6.87 (1H, d, J=3.9 Hz), 7.14 (1H, t, J=5.6 Hz), 7.24-7.28 (1H, m), 7.30 〇H5 d, J=3.9 Hz), 7.38 (1H, td, 1=7.7,1.6 Hz), 7.49 (1H, dd, J=7.7j1.6 ^ ? ^ 〇h> ^ 1=7.7, 1.6 Hz), 8.12 (1H, dd, J=8.5, 2.4 Hz), 8.20 (1H, d, 129675.doc -90- 200843752 J=8.5 Hz)，8.44 (1H，d，J=2.4 Ηζ)，9·96 (1H，s)。 MS (ESI) m/z: 487 (M+H)+ 0 [參考例37] N-(2-{[(5-氯噻吩-2-羰基）胺基]甲基}苯基） [2-(2·氯乙氧基）乙醯基胺基]吼啶-2-曱醯胺 使參考例36之化合物（200 mg)懸浮於二氯甲烧（5 中，添加4當量鹽酸二今烧溶液（5 ml)，於室溫下攪拌2小 時。於減壓下餾去溶劑，於殘渣中添加（2-氯乙氧基）乙醯 氣（Suomen Kemistilehti B，1944，17B，17)(97.3 mg)、二氯 甲烷（5 ml)及ΤΕΑ(286 μΐ)。於室溫下攪拌2日後，添加飽 和NaHC〇3水浴液及《 —氣曱纟元進行分液。將有機層以無水 NaAO4乾燥後’於減壓下德去溶劑，以；g夕膠層析法（甲 醇：二氯甲烷=3 : 97)進行精製，獲得標題化合物（54 8 mg)。 iH-NMR (CDC13) δ: 3·78-3·82 (2H，m)，3.91-3.95 (2H，m)， 4·20 (2H，s)，4.59 (2H，d，J=5.6 Hz)，6·87 (1H，d，J=4.1 Hz)，7·19 (1H，t，J=5.6 Hz)，7·22·7·27 (1H，m)，7.32 (1H d J-4.1 Hz), 7·37 (1H, td, J=7.7，1·5 Hz)，7.47 (1H，dd， J-7.7，1·5 Hz)，7·71 (1H，dd，J=7,7，5 Hz)，8.23 (1H，d， J=8.5 Hz)，8·34 (1H，dd，J=8.5, 2·7 Hz)，8·69 (1H，d，J=2 7 Hz)，8,81 (1H，s)，10.04 (1H，s) 〇 MS (ESI) m/z: 507 (M+H)+。 [參考例38] 6-{[(2-氯乙基）乙醯基]胺基}菸鹼酸甲酯 於6-胺基菸鹼酸甲醋（1·10 g)之二氯甲烷（5〇以）溶液 中，添加（2-氯乙氧基）乙醯氯（17〇 g)及tea(2 〇 ，攪拌 129675.doc -91 · 200843752 1小時。於反應液中添加水，以氯仿進行萃取後，將有機 層以1當量鹽酸水溶液進行清洗。將有機層以無水Na2S〇4 乾燥，加以濃縮’將殘潰以矽膠層析法(己烷：乙酸乙醋= 4 · 1)進行精製’獲得標題化合物（1 μ 。 ^-NMR (CDCI3) δ: 3.72-3.75 (2H, m), 3.91-3.89 (2H, m), 3.94 (3H, s), 4.20 (2H, s), 8.32 (2H, d, J=1.5 Hz), 8.94 (1H, t，J=l_6 Hz)，9.13 (1H，s)。 [參考例39] 6-(3-氧基嗎琳_4_基）於驗酸甲酯 於麥考例38之化合物（2〇〇 mg)2DMF(1〇 ml)溶液中，添 加2-第二丁基亞胺基二乙胺基u，3_二甲基全氫•二 氮碟雜環己烧（3 1 8 μΐ)，於室溫下攪拌2小時。於反應液中 添加1當量鹽酸水溶液，以乙酸乙酯進行萃取後，將有機 層以無水Na2S〇4乾燥。將其濃縮，於殘渣中添加醚，濾取 析出物’獲得標題化合物（173 mg)。 kNMR (DMSO-d6) δ: 3.86 (3H，s)，3.99 (4H，s)，4·29 (2H， s)，8.24-8.32 (2Η，m)，8·94-8·94 (1Η，m)。 MS (ESI) m/z: 273 (M+H)、 [參考例40](反-4-{[(2-{[(5-氣噻吩-2-羰基）胺基]曱基}笨 基）胺基]羰基}環己基）胺基甲酸第三丁酯 於參考例22之化合物（200 mg)之DMF(5 ml)溶液中，添 加反-4-第三丁氧基羰基胺基環己烷曱酸（219 mg)、 EDC(173 mg)、HOBt(101 mg，）、ΤΕΑ(156 μΐ)，於室溫下 攪拌9 5小時。於反應混液中添加水，以氣仿進行萃取。將 有機層以無水Na2S〇4乾燥，加以濃縮。將殘渣以石夕膠層析 I29675.doc -92- 200843752 法（氯仿：曱醇=97 : 3)進行精製，獲得標題化合物（396 mg) 〇 'H-NMR (CD3OD) δ: 1.21-1.36 (2H, m), !.44 (9Η, s), 1.59- 1.68(2H，m)，1.97-2.02 (4H，m)，2.4〇-2.46(lH，m)，3.32- 3.37(m，m)54,47(2H，S)，7,01(1H5d5j=39Hz)，7,16- 7.20 (1H, m)? 7.29 (1H5 m)5 7.35-7.37 (1H? m)9 7.51 (1H, d? J=3.9 Hz)，7·62-7·60 (1H，m)。 MS (ESI) m/z: 492 (M+H).。 _ [參考例41] 5_氣-N-(2_{[(反_4-{[(2_氯乙氧基）乙醯基]胺 基}環己基）羰基]胺基}节基)噻吩-2-甲醯胺 以與參考例37相同之方法，自參考例4〇之化合物獲得標 題化合物。 i-NMR (DMSO-d6) δ: 1·39-1·57 (4H，m)，1·85«1·94 (4H， m)，2.34-2.41 (1H，m)，3·61-3·67 (1H，m)，3.73 (2H，s)， 3·84 (2H，s)，4·18 (2H，s)，4.41 (2H，d，J=5.9 Hz)，7.13-7.32 (3H，m)，7.52-7.55 (1H，m)，7.69 (1H，d，J=4.2 Hz)，7·95 鲁（1H，s)，9·19·9·14 (1H，m)，9.31 (1H，d，J=7.8 Hz)，9·54 (1H，s)。 MS (ESI) m/z: 512 (M+H)+ 〇 [參考例42] 4-胺基-3-硝基苯曱酸甲酯 使4-胺基-3-硝基苯甲酸（2·〇 g)懸浮於甲醇（2〇 ml)中，添 加亞硫醯氯（4 ml)，加熱回流3小時。將反應液冷卻至 0°C，添加IPE(30 ml)進行攪拌。濾取析出物，獲得標題化 合物（1 ·66 g)。 129675.doc -93· 200843752 W-NMR (CDC13) δ: 3·90 (3H，d，J=3.2 Ηζ)，6·42 (2H，br s)， 6.83 (1H，d，J二8·8 Hz)，8·00 (1H，dd，J=8.8, 2.0 Hz)，8·85 (1H，d，J=2.0 Hz)。 [筝考例43] 4-[(第三丁氧基羰基）胺基]_3_硝基苯甲酸甲酉旨 使參考例42之化合物（4.22 g)懸浮於THF(100 ml)中，冷 卻至0°C後，添加55%氫化鈉（2.35 g)，攪拌30分鐘。繼而 添加B〇C2〇(ll，7 g)，於室溫下攪拌2小時後，添加水並以 乙酸乙酯進行萃取。將有機層以無水NkSO4乾燥，加以濃 縮後，添加IPE，濾取析出物，獲得標題化合物（4 41 g)。 〗Η·ΝΜΙΙ (CDC13) δ: 1.56 (9H，s)，3.95 (3H，s)，8·23 (1H， dd，J=8.9，2·0 Ηζ)，8·69 (1Η，d，J=8.9 Ηζ)，8·88 (1Η，d， J=2.0 Hz)，9·88 (1H，s)。 MS (ESI) m/z: 593 (2M+H)+。 [參考例44] 4-[(第三丁氧基羰基）胺基]_3_硝基苯曱酸 將參考例43之化合物（ΐ·〇 g)溶解於THF(20 ml)及水（2 ml)中，添加LiOH(80 mg)，於室溫下攪拌8小時。於反應 液中添加1當量鹽酸水溶液（6 ml)，以乙酸乙酯進行萃取 後’將有機層以無水NajO4乾燥。將其濃縮，於殘渣中添 加乙酸乙酯、己烷加以濾取，獲得標題化合物（846 mg)。 ^-NMR (CDC13) δ: 1.57 (9Η, s)? 8.29 (1H? dd, J=9.0? 2.2
Hz)，8.75 (1H，d，J=9.0 Hz)，8·96 (1H, d，J=2.2 Hz)，9.94 (1H，s)。 MS (ESI) m/z: 565 (2M+H)+ 〇 [參考例45] (4- {[(2- {[(5-氣噻吩-2-羰基）胺基]曱基}苯基) 129675.doc -94- 200843752 胺基]羰基}-2-硝基苯基）胺基甲酸第三丁酯 以與參考例40相同之方法，使參考例44之化合物與參考 例22之化合物縮合而獲得標題化合物。 !H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.48 (9H5 s)5 4.46 (2Η5 d5 J=5.6 Hz), 7·19 (1H，d，J=3,9 Hz)，7.24-7.28 (1H，m)，7·37-7·31 (2H， m)，7.49 (1H，d，J=7.8 Hz)，7.67 (1H，d，.J=3.9 Hz)，7·87 (1H，d，J-8·8 Hz)，8·26 (1H，m)，8·61 (1H，d, J=2.0 Hz)， 9·19 (1H，m)，9·89 (1H，s)，1〇·49 (1H，s)。
MS (ESI) m/z: 531 (M+H)+。 [參考例46] (4-{ [(2-{[(5-氯噻吩-2-羰基）胺基]曱基}苯基） 胺基]羰基}-1，2-伸笨基）雙胺基甲酸^第三丁酯2_烯丙酯 於雷氏鎳（250 mg)之甲醇（10 ml)_THF(1〇 ml)懸浮液中， 添加參考例45之化合物（5〇〇 mg)，於氫氣環境下攪拌丨5小 日守。過濾除去不溶物，濃縮濾液獲得粗製之（2_胺基-4_ {[(2-{[(5-氯噻吩-2-羰基）胺基]甲基丨苯基)胺基]羰基}苯基] 胺基甲酸第三丁醋（404 mg)。將其溶解於二氯甲烷（1〇 ml) 中，冷卻至o°c後，添加队队^，>^四甲基乙二胺（243 4)、 氣碳酸烯丙酯（170 μΐ)，攪拌2小時。於反應液中添加水， 以氣仿進行萃取後，將有機層以無水Na2S〇4乾燥，加以濃 縮。將殘渣以石夕膠層析法（氯仿m 7)進行精製， 獲得標題化合物（449 mg)。 lH.NMR(CDCl3)5:1.54(9H，S)，4.29(2H，d,】 = 6.1Hz)， 4.68 (2H, d, J=5.6 Hz), 5.26 〇Η, d, J=l〇.3 Hz), 5.36 (1H, d，W7.3 Hz)，5.91-6.〇G (1H，m)，6 82 (ih，d，j=3 9 Hz)， 129675.doc -95- 200843752 7.07-7.12 (2H，m)，7.18-7.30 (3H，m)，7·74 (1H，d，J=8.1 Hz)，7.82-7·79 (1H，m)，7.92 (1H，d，J=8.5 Hz)，8·〇9 (1H， s)，9·52-9·53 (1H，m)，10.39 (1H，s)，10.89 (1H，s)。 MS (ESI) m/z: 585 (M+H)+。 [參考例47] (2-{[(2-氯乙氧基）乙醯基]胺基}_5-{[(2_{[(シ 氯噻吩-2-羰基）胺基]曱基}苯基）胺基]羰基}苯基）胺基甲酸 稀丙醋 以與參考例38相同之方法，自參考例46之化合物獲得標 _ 題化合物。 W-NMR (DMSO_d6) δ: 3·81-3·87 (4H，m)，4.21 (2H，s)， 4.44(2H，d，J=6.1Hz)，4,64(2H，dt，J=5.5，1.4Hz)，5.23-5.26(lH，m)，5.38(lH，d，J=17.3Hz)，5.94-6.04 (lH，m)， 7.20(lH，d，J=4.2Hz)，7.24(lH，td，J=7.4，L2Hz)，7.30-7.35 (2H，m)，7·51 (1H，d，J=8.1 Hz)，7·69 (1H，d，J=4.2 Hz)，7.88 (1H，dd，>8.5，2.0 Hz)，7·97 (1H，d，J=8.5 Hz)， 8.05 (1H，d，J=2,0 Hz)，9·22 (1H，t，J=6.1 Hz)，9.33-9.35 ® (2H，m)，10.31 (1H，s)。 MS (ESI) m/z: 605 (M+H)+ 〇 [參考例48] 2-胺基_4_硝基苯甲酸甲酯 以與參考例42相同之方法，自4-硝基鄰胺苯甲酸獲得標 題化合物。 W-NMR (CDC13) δ: 3·91 (3H，s)，6·41 (2H，br s)，6·83 (1H， d，J=8.8 Ηζ)，8·00 (1Η，dd，J=8.8，2·0 Ηζ)，8.85 (1Η，d， J=2.0 Hz)。 96- 129675.doc 200843752 [參考例49] 2-[(第三丁氧基羰基）胺基]-4-硝基苯甲酸 於參考例48之化合物（820 mg)之THF(20 ml)溶液中，添 加 Boc2〇(1.37 g)、ΤΕΑ(8 80 μΐ)及 DMAP(5 0 mg)，於室溫下 攪拌4小時。於反應溶液中添加水，以乙酸乙酯進行萃取 後’將有機層以無水NajO4乾燥，加以濃縮而獲得粗製之 2-[(第三丁氧基羰基）胺基]«4-硝基苯甲酸甲酯（ι·72 g)。將 其溶解於THF(20 ml)及水（4 ml)中，添加LiOH(300 mg)， 攪拌14小時。於反應液中添加1當量鹽酸水溶液，以乙酸 乙酯進行萃取。將有機層以無水NaJCU乾燥後加以濃縮， 於殘渣中添加乙酸乙酯及己烷，濾取析出物，獲得標題化 合物（1·08 g)。 W-NMR (CDC13) δ: 1.57 (9H，s)，8.28 (1H，dd，J=8.5, 2.0 Hz)，8·75 (IH，d，J=8.5 Hz)，8.96 (1H，d，J=2.0 Hz)，9·94 (1H，s) 〇 [參考例50] (2-{[(2-{[(5-氯噻吩-2-羰基）胺基]甲基}苯基） 胺基]幾基}-5 -石肖基苯基）胺基甲酸第三丁酿 將參考例49之化合物（317 mg)溶解於二氯甲烷（7 ml)及 吡啶（1 ml)中，添加亞硫醯氣（100 μΐ)及DMF(1滴），攪拌2 小時。於反應液中添加參考例22之化合物（200 mg)，授拌 3〇分鐘後，添加飽和NaHC〇3水溶液，以乙酸乙酯進行萃 取。將有機層以無水Na2S04乾燥後加以濃縮，將殘渣以矽 膠層析法（己烷：乙酸乙酯=3 : 7)進行精製，獲得標題化 合物（195 mg)。 !H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.48 (9H? s), 4.46 (2Η, d, J=5.9 Hz), 129675.doc -97- 200843752 7·19 (1H，d，J=4.2 Ηζ)，7·26 (1H，m)，7·31-7·37 (2H，m)， 7·49 (1H，m)，7·67 (1H，d，J=4.2 Hz)，7·88 (1H，d，J=8,7 Hz)，8·26 (1H，dd，J=8.7，2·1 Hz)，8·61 (1H，d，Hz)， 9·18 (1H，t，J=5.9 Hz)，9.88 (1H，s)，10.49 (1H，s)。 MS (ESI) m/z: 531 (M+H)+ 〇 [參考例51](18,3化，48)-3-[(第三丁氧基羰基）胺基]-4-(3-氧 基嗎啉-4-基）環己烷甲酸乙酯 於10%鈀碳（250 mg)之乙醇（1〇 ml)懸浮液中，添加 鲁 （lS，3R，4S)-4-{[(卞氧基）幾基]胺基}_3一[(第三丁氧基幾基） 胺基]環己烷甲酸乙酯（WO 20〇4/〇58715)(5〇〇 mg)，於氫氣 環境下攪拌20小時。過濾除去不溶物，濃縮濾液。將殘渣 溶解於二氣曱烷（10 ml)及吡啶（1 ml)中，添加2-氣乙氧基 乙醯氣（747 mg)，於室溫下攪拌30分鐘。於反應液中添加 飽和NaHC〇3水溶液進行分液後，將有機層以無水Na2S〇4 乾燥，加以濃縮而獲得粗製之（lS，3R，4S)-3-[(第三丁氧基 羰基）胺基]-4-[(2-氯乙氧基乙醯基）胺基]環己烷甲酸乙酿 鲁 （849 mg)。將其溶解於 DMF(10 ml)中，添加 411〇1(：(173 mg)，於室溫下攪拌丨5小時後，追加tBu〇K(2〇〇 mg)，於 5〇°C下攪拌3小時。於反應液中添加水，以乙酸乙酯進行 萃取後，將有機層以無水NaJO4乾燥，加以濃縮。將所得 殘渣溶解於氯仿中，添加乙酸乙酯，濾取析出物，獲得標 題化合物（135 mg)。 iH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.17 (3H，t，J=7.1 Ηζ)，ΐ·39 (9H，s)， 1.49-1.69 (5H，m)，ι·89-1·98 (2H, m)，2.70-2.76 (1H，m)， 129675.doc -98- 200843752 3.19-3.28 (1H, m), 3.60-3.66 (1H, m), 3.78-3.83 (1H, m), 3.92-3.98 (2H, m)5 4.04 (2H, q, J=7.l Hz), 4.11-4.19 (2H, m)，7.11 (1H，d，J=l〇.〇 Hz)。 MS (ESI) m/z: 371 (M+H)+。 [麥考例52] (1S，3R，4S)-3-[(第三丁氧基羰基）胺基]氧 基嗎琳-4-基）環己院甲酸鋰鹽 將簽考例51之化合物（I35 mg)溶解於THF(4 ml)及水（4〇〇 μΐ)中，添加LiOH(8.7 mg)，於室溫下攪拌9小時。藉由濃 縮反應液而獲得粗製之標題化合物（121 mg)。 [參考例 53] [(lR，2S，5S)-5-{[(2-{[(5 -氣噻吩-2-羰基）胺基] 曱基}苯基）胺基]羰基}-2-(3-氧基嗎琳-4-基）環己基]胺基甲 酸第三丁酯 以與參考例36相同之方法，使參考例5丨之化合物與參考 例22之化合物縮合而獲得標題化合物。 !H-NMR (CDC13) δ: 1.47 (9H5 s)? 1.74-2.13 (6H? m)5 2.53-2.61(lH，m)，3.38-3.45 (2H，m)，3.83-3,88 (2H，m)，4.31-4·36 (2H，m)，4·44·4·52 (2H，m)，4.61 (1H，m)，5.25-5.31 (lH，m)，6.57-6.61(lH，m)，6.91(lH，d，J=4.1Hz)，7.06· 7·1〇 (1H，m)，7.23-7.26 (2H，m)，7.32-7.35 (2H，m)，8·21 (1H，d，J=8,3 Hz)，9,48 (1H，s) 〇 MS (ESI) m/z: 591 (M+H)+。 [參考例54] (lR，3S，4R)-3-[(第三丁氧基羰基）胺基]-4-(3-氧 基嗎啉-4-基）環己烷曱酸 於10%鈀碳（500 mg)之乙醇（2〇 ml)懸浮液中，添加 129675.doc -99. 200843752 (1化，38,4尺)-4-{[(苄氧基）羰基]胺基}-3-[(第三丁氧基羰基） 胺基]環己烷曱酸乙酯（WO 20〇4/058715)(1·0 g)，於氫氣環 境下攪拌20小時。過濾除去不溶物，濃縮濾液。將殘渣溶 解於二氯甲烧（20 1111)及°比。定（2 ml)中’添加2-氯乙氧基乙 醯氯（746 mg)，於〇°C下攪拌30分鐘。於反應液中添加飽和 NaHC03水溶液進行分液後，將有機層以無水&28〇4乾 燥，加以濃縮而獲得粗製之（lR，3S，4R)-3-[(第三丁氧基羰 基）胺基]-4-[(5-氯乙氧基乙醯基）胺基]環己烷甲酸乙酯 (1.01 g)。將其溶解於DMF(20 ml)中，添加 mg)，於室溫下攪拌2小時。於反應液中添加水，以乙酸乙 酯進行萃取後，將有機層以無水Na2S〇4乾燥，加以濃縮。 將殘渣懸浮於乙酸乙酯中，濾取析出物，獲得標題化合物 (424 mg) 〇 ]H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.39 (9H，s)，1.38-1.96 (6Η，m)，
MS (ESI) m/z: 343 (M+H)+ 〇
酸第三丁酯
例22之化合物縮合而獲得標題化合物。
2.61 (1H，m)，3.36-3.45 (2H h ^70^2.12 (6H? m)? 2,54-m)，3.79-3.87 (2H，m)，4.30- 129675.doc _ 100· 200843752 4.37(2H，m)，4.41-4.49(2H，m)，4.55-4.60 (lH，m)，5.28-5·32(ΐΗ，πι)，6·89·6·90(1Η，ιη)，7·04-7·08(1Η，πι)，7.17-7·34 (3H，m)，7·35-7·36 (2H，m)，8.14-8.19 (1H，m)，9,58 (1H，s)。 MS (ESI) m/z: 591 (M+H)+。 [參考例56] 2-(第三丁氧基羰基胺基）噻唑甲酸乙酯 於2_胺基噻唑_5-甲酸乙酯（1·〇4 g)之THF(20 ml)溶液 中，添加Boc20(l .45 ml)、DMAP(40 mg)，於室溫下攪拌 22小時。於減壓下餾去溶劑，添加醚（1 5 ml)。濾取不溶 物，加以乾燥，獲得標題化合物（丨.43 g)。 iH-NMR (CDC13) δ: 1·35 (3H，t，J=7.2 Ηζ)，1·60 (9H，s)， 4·33 (2H，q，J=7.1 Hz)，8·04 (1H，s)，11.17-11.69 (1H，m)。 MS (ESI) m/z: 217 (M-tBu)+。 [參考例57] 2-(第三丁氧基羰基胺基）噻唑甲酸 以與麥考例30相同之方法，自參考例56之化合物獲得標 題化合物。 iH-NMR (DMS〇-d6) δ: h5〇 (9H，s)，3 17 (1H，s)，7 % (ih， s) ° MS (ESI) m/z: 189 。 [參考例58] [5-(2·{[(5·氯嘆吩戴基）胺基]甲基}苯基胺 曱醯基）噻唑-2-基]胺基甲酸第三丁酯 以與參考例4〇相同之方法，使參考例57之化合物與參考 例22之化合物縮合而獲得標題化合物。
'H-NMR (DMSO-d6) δ· 1 N •l51(9H，s)，4.45(2H，d，J==59Hz) 129675.doc -101 - 200843752 7.20 (1H，d，J=4.2 Ηζ)，7·20-7·26 (1H，m)，7.28-7.36 (2H， m)，7.52 (1H，d，J=7.8 Hz)，7,68 (1H，d，J=4.2 Hz)，8.23 (1H，s)，9·24 (1H，t，J=5.9 Hz)，1〇·25 (1H，s)。 MS (ESI) m/z: 493 (M+H)、 [參考例59] 5-(第三丁氧基羰基胺基）_[i，3,4]嘆二嗤曱 酸乙酯 以與參考例56相同之方法，自5-胺基_[ι，3,4]ϋ塞二唆- 2-甲酸乙S旨獲得標題化合物。 _ H-NMR (CDC13) δ: 1.44 (3H? t? J=7.1 Hz)5 1.58 (9H? s)? 4·48 (2H，q，J=7.1 Hz)。 MS (ESI) m/z: 274 (M+H)+。 [參考例60] 5-第二丁氧基羰基胺基_[i，3,4]噻二唑_2_甲酸 鋰鹽 將參考例59之化合物（1.01 g)溶解於Thf(2〇 中。於該 溶液中添加水（4 ml)及LiOH(180mg)，於室溫下攪拌4日。 於減壓下餾去溶劑，獲得粗製之標題化合物。 U考例61] [5-(2-{[(5·氯噻吩羰基）胺基]甲基）苯基胺 甲醯基）-[1，3,4]嚷二嗤-2·基]胺基甲酸第三丁酯 以與參考例36相同之方法，使參考例⑼之化合物與參考 例22之化合物縮合而獲得標題化合物。 Η NMR (CDC13) δ: 1.59 (9Η, s), 4>58 (2h, d, J=5.9 Hz), (1H, d, J-3.9 Hz), 7.00 (1Hj ^ J=5 9 Hz^ 7 24-7.31 (3H, m), 7.38 (1H, td, 1=7.6,1.5 Hz), 7.47 (1H, dd, J=7.6, 129675.doc 200843752 MS (ESI) m/z: 494 (M+H)+。 [參考例62] N-(2-{[(5-氣嘆吩-2-羰基）胺基]甲基）苯基）_5-胺基_[1，3,4]噻二唑-2-甲醯胺 將參考例61之化合物（327 mg)溶解於二氯甲烧（5 mi) 中，添加TFA(5 ml)，於室溫下攪拌3小時。於減壓下餾去 溶劑，添加飽和NaHCCb水溶液及二氯甲烷進行分液。將 有機層以無水MgS〇4乾燥，於減壓下鶴去溶劑。以石夕膝層 析法（曱醇：二氯甲烷·· 9)進行精製，獲得標題化合物 (80· 1 mg) 0 "H-NMR (DMS〇.d6) δ: 4.42 (2Η? d? J=6.1 Ηζ)? 7.19 (1Η, d, J=4.1 Hz)，7.22-7.36 (3H，m)，7,46 (1H，d，J=7.8 Hz)，7·67 (1H，d，Ι=4·1 Hz)，7·86 (2H，s)，9.14 (1H，t，J=6.1 Hz)， 10.52 (1H，s) ° MS (ESI) m/z: 394 (M+H)+。 [參考例63] 1·[2-(曱績醯基）苯基]旅咬-4-甲酸乙酉旨 於2-氣苯基曱基颯（503 mg)之DMF(6 ml)溶液中，添加 略咬-4-甲酸乙醋（445 μΐ)、K2C〇3(830 mg)，於 1 〇〇。〇下擾 拌3 8小時。冷卻反應液後，添加水、乙酸乙1旨。以乙酸乙 酯進行萃取後，將合併之有機層以飽和NaCl水溶液、水進 行清洗。以無水Na2S〇4乾燥後，於減壓下顧去溶劑。將殘 渣以使用矽膠之快速層析法（己烷：乙酸乙酯=3: 1)進行 精製，獲得標題化合物（737 mg)。 "H-NMR (CDC13) δ: 1.28 (3H，t，J=7.1 Hz)，1.89-2.11 (4H， m)，2·41-2·53 (1H，m)，2·73-2·87 (2H，m)，3·24-3·36 (2H， 129675.doc -103- 200843752 m)，3·33 (3H，s)，4.18 (2H，q，J=7.1 Hz)，7.30-7.35 (1H，m)， 7.37 (1H，d，Hz)，7·57-7·63 (1H，m)，8.08 (1H，dd， J=7.8, 1，7 Hz)。 MS (ESI) m/z: 312 (M+H)+ 〇 [參考例64] l-[2-(甲磺醯基)苯基]哌啶_4_甲酸 以與參考例30相同之方法，自參考例63之化合物獲得標 題化合物。 】Η-ΝΜΙΙ (CDC13) δ: 1·91-2·20 (4H，m)，2·46-2·64 (1H，m)， 2.72-2.93 (2Η，m)，3.21-3.41 (2Η，m), 3·33 (3Η，s)，7.31 -7·36 (1H，m)，7·37 (1H，d，J=8.1 Hz)，7·58-7·64 (1H，m)， 8.08 (1H，dd，J=7.9, 1.3 Hz)。 MS (ESI) m/z: 284 (M+H)、 [參考例65] 3-曱氧基-2-硝基苯甲醯胺 於3-甲氧基-2-硝基苯曱酸（ι·97 g)之二氣甲烷（25 ml)懸 浮液中，添加草醯氯（1.40 ml)及DMF(2滴），加熱回流1小 時。放置至室溫後，於減壓下餾去溶劑。將殘渣之乙酸乙 酯（50 ml)溶液，於冰浴冷卻下添加至含有28%氨水（2〇 ml) 之乙酸乙酯（80 ml)中，攪拌丨小時。添加水進行分液，將 有機層於減壓下餾去溶劑。將析出之粉末以水進行清洗， 於減壓下加以乾燥’獲得標題化合物（1.8 〇 g)。 W-NMR (DMSO-d6) δ: 3·89 (3H，s)，7.32 (1H，dd，J二7.8, 1·0 Ηζ)，7·46 (1H，dd，J=8.3, 1·〇 Ηζ)，7·61 (1H，dd，Ι=8·3, 7·8 Hz)，7·69 (1H，br s)，8·17 (1H，br s)。 MS (ESI) m/z: 197 (M+H)+。 129675.doc -104- 200843752 [參考例66] (2-胺基-3-甲氧基苄基）胺基甲酸第三丁酯 於參考例65之化合物（1·00 g)之曱醇（1〇〇 ml)懸浮液中， 添加10%鈀奴（含水50%，3 50 mg)。於氫氣環境下攪拌3小 時後’過濾除去觸媒。於減壓下餾去濾液，將殘渣之 THF(3 0 ml)/谷液，於冰浴冷卻下添加至含有氫化鋰铭（841 mg)之THF(50 ml)中。攪拌10分鐘後，加熱回流一整夜。 放置至室溫後，於反應液中依序添加5當量NaOH水溶液 (0.841 ml)、水（0.841 ml)及 5 當量 NaOH水溶液（2.5 ml)。於 室溫下攪拌1小時後，於反應液中添加無水MgS〇4，將不 溶物以矽藻土進行過濾。於減壓下濃縮濾液，於殘渣之 THF(20 ml)溶液中添加Βο〇2〇(1 · 11 g)，於室溫下攪拌4小 時。於減壓下餾去溶劑’將殘渣以矽膠層析法（己烷：乙 酸乙酯=2 : 1)進行精製，獲得標題化合物（895 mg)。 ^-NMR (CDCI3) δ: 1.44 (9Η, s)? 3.85 (3H, s)? 4.28 (2H? d? J-6.1 Hz)，4·83 (1H，br s)，6.65-6.72 (2H，m)，6.74-6.78 (1H，m)。 MS (ESI) m/z: 253 (M+H)+ o [參考例67] {3-甲氧基·2-[(5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑幷[5,4· cP比啶-2-羰基）胺基；I节基}胺基甲酸第三丁酯 以與參考例40相同之方法，使參考例66之化合物與5-甲 基-4,5,6,7-四氫噻唑幷[5,4-c]吡啶-2-甲酸鹽酸鹽縮合而獲 得標題化合物。 W-NMR (CDC13) δ: 1,43 (9H，s)，2·63 (3H，s)，3·01 (2H，br s)，3.09 (2H，br s)，3·84 (3H，s)，3·95 (2H，br s)，4·29 (2H， 129675.doc -105- 200843752 d，J=6.3 Ηζ)，5·50 (1H，s)，6,86 (1H，d，Ρ7·3 Ηζ)，7·12 (1H，d，J二7·6 Hz)，7·23-7·29 (1H，m)，8.78 (1H，br s)。 MS (ESI) m/z: 433 (M+H)+。 [參考例68] N-(2-胺基曱基-6-甲氧基苯基）-5-甲基-4,5,6,7、 四氫噻唑幷[5,4_c]吡啶-2-曱醯胺鹽酸鹽 將參考例67之化合物（700 mg)溶解於二氯甲燒（10 ml) 中，添加4當量鹽酸二呤烷溶液（ίο ^1)。於室溫下攪拌1小 時後，於減壓下餾去溶劑。於殘渣中添加乙酸乙酯，濾取 固體，獲得標題化合物（593 mg)。 W-NMR (DMSO-d6) δ: 2·93 (3H，s)，3.10-3.42 (2H， 3·44-3·74 (2H，m)，3.89-3.97 (2H，m)，4·35-4·87 (2H，m)， 7.16 (2H，d，J=8.3 Hz)，7·41 (1H，t，J=8.3 Hz)，8.34 (3H，br s)，1〇·〇8 (1H，s)，11.86 (1H，br s)。 MS (ESI) m/z: 333 (M+H)+。 [參考例69] (3-甲氧基-2-{[4-(3-氧基嗎啉-4-基）苯甲醯基] 胺基}苄基）胺基甲酸第三丁酯 於參考例23之化合物（619 mg)之二氯甲烷（2〇 ml)溶液 中，於〇°C下添加亞硫醯氣（48 8 μΐ)、DMF(1滴），於室溫下 攪拌2小時後，餾去溶劑。將殘渣添加至參考例66之化合 物（471 mg)及ΤΕΑ(780 μΐ)之二氯甲烷（20 ml)溶液中，攪掉 2小時。於反應液中添加飽和NaHC〇3水溶液，以氯仿進行 萃取後，將有機層以無水Na2S〇4乾燥。將其濃縮，將殘渣 以矽膠層析法（氯仿：甲醇=98 : 2)進行精製，獲得標題化 合物（361 mg)。 129675.doc •106- 200843752 H-NMR (CDC13) δ: 1·43 (9H，s)，3·81-3·87 (5H，m)，4·〇6 4.09 (2H，m)，4·26 (2H，d，h6.4 Hz)，4·38 (2H，s)，6別 (1H，d，卜7·7 Hz)，7.06 (1H，d，卜7·7 Hz)，7·22.7,28 (2h， m)，7·51 (2H，d，Ρ8·6 Hz)，8.06 (2H，d，J=8.6 Hz)，8 39 MS (ESI) m/z: 456 (M+H)+ 〇 [參考例70] 2-胺基-3-甲氧基苯甲醯胺 於參考例65之化合物（7·56 g)之甲醇（1〇〇 mi)懸浮液中添 • 加10%鈀碳（含水50%，丨·00 g)。於氫氣環境下攪拌—整: 後，過濾除去觸媒。將濾液於減壓下餾去溶劑，於殘渣中 添加己烷，濾取固體，獲得標題化合物（6 4() g)。 ^-NMR (CDCI3) δ: 3.87 (3Η, s), 5.36-6.27 (4H, m), 6.59 (1H, t, J=7.9 Hz), 6.83 (1H, dd, J=7.9, M Hz), 6.99 〇H, dd，J=7.9，1·1 Hz)。 MS (ESI) m/z: 167 (M+H)+。 [參考例71] 胺基-5-氯-3-曱氧基苯甲醯胺 將參考例7〇之化合物ai3 g)溶解於DMf(5〇以）中添 加NCS(2.56 g)。於5(rc下授拌2小時後，於減壓下館去溶 劑。於所得殘渣中添加5當量Nami水溶液、水及喊進行分 液。將有機層以飽和食鹽水進行清洗，以無水m抓乾 焯。於減壓下鶴去溶劑，將所得固體以喊進行清洗，獲得 標題化合物（1.97 。 'H-NMR (CDC13) δ：3.Β7 OH, s),5.51-5.8〇 (2H, m), 5 82. 6.08 (2H，m)，6.78 (1H，d，Hz)，6.97 (ih, d， 129675.doc -107- 200843752
Hz) 〇 MS (ESI) m/z: 201 (M+H)+。 [蒼考例72] (2-胺基-5_氯_3_甲氧基苄基）胺基甲酸第三丁酯 以與參考例1相同之方法，自參考例71之化合物獲得標 題化合物。 H-NMR (CDC13) δ: 1·44 (9H，s)，3·83 (3H，s)，4.21 (2H，d， J=6.6 Hz)，4·82 (1H，br s)，6·69 (1H，br s)，6.71 (1H，br s) 〇 MS (ESI) m/z: 287 (M+H)+。 [芩考例73] {5·氯-3·甲氧基-2-[(5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑 幷[5，4-c]吼啶-2-羰基）胺基]苄基}胺基甲酸第三丁酯 以與參考例4〇相同之方法，使參考例72之化合物與弘甲 基胃4,5,6,7-四氫噻唑幷[5,4_c]吡啶甲酸鹽酸鹽縮合而獲 得標題化合物。 H-NMR (CDC13) δ: 1.44 (9H，s)，2·62 (3H，s)，2·99 (2H，br s)，3·08 (2H，br s)，3·84 (3H，s)，3.89 (2H，bi* s)，4.26 (2H， d，J=6.3 Hz)，5·42 (1H，br s)，6,84 (1H，d，J=2,2 Hz)，7.11 (1H，d，J=2.2 Hz)，8.72 (1H，s)。 MS (ESI) m/z: 467 (M+H)+ 〇 [參考例74] 4-曱氧基硝基苄基胺 使4·甲氧基-1-甲基·2_硝基苯（5 〇〇 g)、NBS(413幻及 AIBN(173 mg)懸浮於四氯化碳（1〇〇 ml)中。將該混合物加 熱回流一整夜後，放置至室溫。過濾除去不溶物，將濾液 於減壓下餾去溶劑。將殘渣之甲醇（5() ml)溶液以1小 129675.doc -108- 200843752 加至7當置氨曱醇溶液（33 ml)中。於室溫下攪拌一整夜 後，於減壓下餾去溶劑。於殘渣中添加飽和NaHc〇3水溶 液及二氯曱烷進行分液。將有機層以飽和食鹽水進行清 洗，以無水Nad。4乾燥後，於減壓下加以濃縮。以矽膠管 柱層析法（甲醇：二氯曱烷=2 : 23)進行精製，獲得標題化 合物（1·24 g)。 'H-NMR (CDC13) δ: 1.91 (2Η, br s), 3.87 (3H? s)? 4.03 (2H? s)，7·15 (1H，dd，J=8.5, 2,8 Hz)，7.48 (1H，d，J=8.5 Hz)， 7.52 (1H，d，J=2.8 Hz) 〇 MS (ESI) m/z: 183 (M+H)+。 [參考例75] N-(4-甲氧基-2-硝基苄基）-5-氣σ塞吩甲酿胺 以與參考例1 7相同之方法’使參考例74之化合物與5_氯 噻吩-2-甲酸縮合而獲得標題化合物。 ]H-NMR (CDCI3) δ: 3.87 (3Η5 s)5 4.72 (2H? d, J=6.6 Hz)5 6·83 (1H，br s)，6.88 (1H，d，J=3.9 Hz)，7.15 (1H，dd，JU 2·8 Hz)，7·24 (1H，d，J=3.9 Hz)，7·58 (1H，d，J=2.8 Hz)， 7·64 (1H，d，J=8.5 Hz)。 MS (ESI) m/z: 327 (M+H)+。 [參考例76] 2-胺基-5-(第三丁基二甲基矽烷氧基）苯甲醯胺 於5-羥基靛紅酸酐（1.96 g)之DMF(20 ml)溶液中，於冰 浴冷卻下添加咪唑（829 mg)及第三丁基二甲基氯矽烷（183 g)，於0°C至室溫下攪拌2日。再次以冰水冷卻反應液，添 加7當量氨甲醇溶液（5·〇 ml)，於室溫下攪拌26小時。於減 壓下濃縮反應液後，於殘渣中添加二氯曱烧、〇. 5當量鹽 129675.doc -109· 200843752 酸。以二氯甲烷進行萃取後，將合併之有機層以飽和 NaHC〇3水溶液、飽和NaC1水溶液進行清洗，以無水 NajCU乾燥。於減壓下餾去溶劑後，將殘渣以矽膠管枉層 析法（二氯甲烷：甲醇=50 : 1 — 30 : 1—20 : 1)、及使用石夕 膠之快速層析法（二氣甲烷：曱醇=3〇 : ”進行精製，獲得 標題化合物（1.45 g)。 W-NMR (CDC13) δ: 0.16 (6H，s)，0·97 (9H，s)，5·00-6·08 (4Η，m)，6.60 (1Η，dd，J=8.7, 2.7 Ηζ)，6·77-6·82 (1Η，m)， 6·85 (1H，d，J=2.7 Hz)。 MS (ESI) m/z: 267 (M+H)+ 〇 [參考例77] N-[2-胺基-5-(第三丁基二甲基矽烷氧基）节 基]-5-氣噻吩-2-曱醯胺 於參考例76之化合物（I·83 g)之THF(8 ml)溶液中，添加 當量硼烷-THF錯合物-THF溶液（13.5 ml)，加熱回流4·5小 時。追加1當量蝴烧THF錯合物THF溶液（14 ml)，加熱回流 1 5小時。將反應液冷卻至室温後，添加甲醇以使反應停 止。於減壓下餾去溶劑後，於殘渣中添加乙醇（1 8 ml)、水 (2 ml)、TEA(4 ml)，加熱回流23小時。於減壓下餾去溶劑 後，將於室溫下以真空泵乾燥之殘渣製為DMF(10 ml)溶 液，添加5-氯嗟吩曱酸（640 mg)、HOBt(512 mg)、 EDC(957 mg)、ΤΕΑ(700 μΐ)，於〇°C下攪拌1小時，於室溫 下攪拌4日。於減壓下餾去溶劑，於殘渣中添加二氣曱 烷、飽和NaHC〇3水溶液。以二氯甲烷進行萃取後，將合 併之有機層以飽和NaC1水溶液進行清洗。以無水Na2S04乾 129675.doc -110- 200843752 燥後’於減壓下顧去溶劑。 烧··乙酸乙g旨=3 : 1 —>2 : 1 -合物（995 mg)。 殘渣以矽膠管柱層析法（己 .υ進行精製，獲得標題化 ^H-NMR (CDC13) δ：〇,5(6Η, s), 〇,7 (9H} s)} 3 35 4 27 (2H, br), 4.46 (2H, d, J=5.9 Hz), 6.17-6.31 (1H, m), 6.52. 6.59 (1H, m), 6.59-6.68 (2H, m), 6.87 (iH, d, J=4 2 Hz) 7·22 (1H，d，J=4.2 Hz)。 Λ MS (ESI) m/z: 397 (M+H)+。
[參考例78] 2-甲氧基-6-硝基苄基胺 以與參考例74相同之方法 苯獲得標題化合物。 1-甲氧基-2-甲基-3-硝基 ^-NMR (CDC13) δ: 1.83 (2Η, br s), 3.91 (2H, s), 3.93 (3H, s)，7.12 (1H，dd，J=8.2, 1.1 Hz)，7.35 (1H，t，J=8.2 Hz): 7·41 (1H，dd，J=8.2, 1.1 Hz)。 ’ MS (ESI) m/z: 183 (M+H)、
[參考例79] N-(2-曱氧基硝基苄基）_5_氯噻吩_2_甲醯胺 以與參考例I?相同之方法，使參考例7S之化合物與、氣 嗟吩-2 -甲酸細合而獲得標題化合物。 ^-NMR (CDCI3) δ: 3.95 (3H5 s)? 4.82 (2H? d9 J-6.1 Hz)? 6·53 (1H，br s)，6·86 (1H，d，J=3.9 Hz)，7·17 (1H，d，1
Hz)，7.21 (1H, d，J=3.9 Hz)，7.42 (1H，t，J=8.1 Hz)，7·49 (1H，d，J=8.1 Hz)。 MS (ESI) m/z: 327 (M+H).。 [參考例80] (3-甲基-2-硝基苯氧基）乙酸第三丁酯 111 - 129675.doc 200843752 化合物。 i-NMR (CDC13) δ: 1·45 (9H，s)，2.56 (3H，s)，2·9〇 (2H t J=5.8 Ηζ)，3.01 (2Η，t，J=5.8 Ηζ)，3.80 (2Η，s)，4·34 (2Η，d J=6.1 Ηζ)，5.22 (1Η，br s)，7.31 (1Η，d，J=5,〇 Hz), 8 46 (1H，d，J二5·〇 Hz)，8·98 (1H，s)，9·47 (1H，br s)。 MS (ESI) m/z: 404 (M+H)+。 [參考例5] (3-羥甲基吼啶-4-基）胺基甲酸第三丁酯 於（3-甲醯基吡啶-4·基）胺基甲酸第三丁酯（J. MecL Chem # 1988，31，2136)(603 mg)之甲醇（10 ml)溶液中，添加爛氯 化鈉（205 mg)，於室溫下攪拌1小時。於減壓下館去溶 劑，於殘渣中添加二氯甲烷及飽和食鹽水進行分液。將有 機層以無水NajO4乾燥後，於減壓下濃縮。將所得固體以 己烷清洗，獲得標題化合物（382 mg)。 〗H-NMR (CDC13) δ: 1·53 (9H，s)，4·66 (2H，s)，7·93 (1H，s)， 8.08 (1Η，d，J=5.9 Ηζ)，8·28 (1Η，d，J=5.9 Ηζ)，8·32 (1Η， s) 〇 ⑩ MS (ESI) m/z: 225 (Μ+Η)+。 [參考例6] (3·疊氮甲基。比啶-4-基）胺基甲酸第三丁酯 於參考例5之化合物（382 mg)之THF(5 ml)溶液中，於冰 浴冷卻下添加DPPA(732 μΐ)及DBU(509 μΐ)。於室溫下攪拌 整仪後’於減壓下館去溶劑。於殘逢中添加乙酸乙g旨及 水進行分液。將所得有機層以飽和食鹽水清洗後，以無水 MgSCU乾燥。於減壓下餾去溶劑，將殘渣以矽膠管柱層析 法（甲醇：二氯甲烷=3 : 97)進行精製，獲得標題化合物 129675.doc -74- 200843752 於3-甲基-2-硝基苯酚（1·90 g)之丙酮（2〇 ml)溶液中，添 加溴乙酸第三丁酯（2.00 ml)、Κπ〇3(1·91 g)，於室溫下搜 拌1小時後，加熱回流17小時。冷卻後，於反應液中添加 乙酸乙酯、飽和NaCl水溶液。以乙酸乙酯進行萃取後，將 合併之有機層以飽和NaCl水溶液進行清洗，以無水Na2S〇4 乾综。於減壓下餾去溶劑後，將殘渣以矽膠管柱層析法 (己燒：乙酸乙酯=10 ·· : 1—4 : 1)進行精製，獲得標 題化合物（3.32 g)。 h-NMR (CDC13) δ: 1·46 (9H，S)，2.31 (3H，s)，4·58 (2H，S)， 6·74 (1Η，d，J=8.3 Ηζ)，6·89 (1Η，d，J=7.8 Ηζ)，7.24-7.30 (1H5 m) 〇 MS (ESI) m/z: 290 (M+Na)+。 [參考例81] (3-胺基甲基-2-硝基苯氧基）乙酸第三丁酯 以與參考例74相同之方法，自參考例80之化合物獲得標 題化合物。 iH-NMR (CDC13) δ: 1·46 (9H，s)，3·84 (2H，s)，4·60 (2H，s) 6·83 (1Η，d，J=8.3 Ηζ)，7·14 (1Η，d，J=7.8 Ηζ)，7.39 (1Η，br t，J=8.1 Hz)。 MS (ESI) m/z: 283 (M+H)、 [參考例82] (3〜{ [(5-氯噻吩羰基）胺基]曱基卜2_硝基苯 氧基）乙酸第三丁酯 以與參考例17相同之方法，使參考例S1之化合物與5_氯 σ塞吩· 2 -甲酸縮合而獲得標題化合物。 ^-NMR (CDCls) δ: 1.46 (9H? s), 4.54 (2H? d, J=6.1 Hz) 129675.doc -112- 200843752 4·61 (2H，s)，6·48 (1H，t，J=6.1 Ηζ)，6·85-6·90 (2H，m)， 7.22(lH，dd，J=7.7,0.6Hz)，7.24(lH，d，J=3.9Hz)，7.37- 7·42 (1H，m)。 MS (ESI) m/z: 371 (M-tBu)+。 [參考例83] (2-胺基-3-{ [(5-氣噻吩-2-羰基）胺基]曱基}苯 氧基）乙酸第三丁商 以與參考例22相同之方法，自參考例82之化合物獲得標 題化合物。 i-NMR (CDC13) δ: 1·48 (9H，s)，4·50 (2H，s)，4.50 (2H，d， J=5.9 Ηζ)，6·44-6·54 (1Η，m)，6·57-6·67 (2Η，m)，ό·76 (1Η， dd，J=7.3，1·5 Hz)，6·84 (1H，d，J=4.2 Hz)，7.22 (1H，d， J=4.2 Hz) o MS (ESI) m/z: 397 (M+H)、 [參考例84] (4-甲基-3-頌基苯氧基）乙酸第三丁酉旨 以與參考例80相同之方法，自3-硝基-對曱酚獲得標題 化合物。 ]H-NMR (CDC13) δ: 1.50 (9H? s), 2.54 (3H, s), 4.55 (2H5 s)5 7·10 (1H，dd，J=8.5，2·7 Hz)，7.25 (1H，d，J=8.5 Hz)，7.49 (1H，d，J=2.7 Hz)。 MS (ESI) m/z: 290 (M+Na)+。 [參考例85] (4-胺基甲基_3_硝基苯氧基）乙酸第三丁酯 以與參考例74相同之方法，自參考例料之化合物.獲得標 題化合物。 ^-NMR (CDCI3) δ: 1.50 (9Η? s)? 1.85-2.27 (2H? br)? 4.Ο4 129675.doc -113- 200843752 (2H，s)，4·57 (2H，s)，7 17 (1H，机㈣ ％ 2 7 Hz)，7 49 (1H，d，J=8,5 Hz)，7,5〇 (ijj，d，J=2 7 Hz)。 MS (ESI) m/z: 283 (M+H)+。 [參考例86](4-{[(5-氯噻吩_2_羰基）胺基]甲基卜3_硝基笨 氡基）乙酸第三丁酯 以與蒼考例17相同之方法，使參考例85之化合物與^氯 嗟吩-2-甲酸縮合而獲得標題化合物。 ^H-NMR (CDC13) δ: 1.50 (9H? s)? 4.57 (2H? s)? 4.73 (2H5 d? J=6.3 Hz)，6·83 (1H，t，Hz)，6 88 (m，d，J=3 9 Hz)， 7·15 (1H，dd，J=8.5, 2.7 Hz)，7·24 (1H，d，J=3.9 Hz)，7.57 (1H，d，J=2,7 Hz)，7·65 (1H，d，J=8.5 Hz)。 MS (ESI) m/z: 371 (M-tBu)+。 [參考例87] (3-胺基-4-{[(5-氯噻吩羰基）胺基]甲基}苯 氧基）乙酸第三丁酯 於苓考例86之化合物（707 mg)之乙醇（2〇 ml)溶液中添加 雷氏鎳（727 mg)，於氫條件、室溫下攪拌24小時。使用玻 璃過濾器過濾除去觸媒後，於減壓下餾去溶劑。將殘渣以 使用矽膠之快速層析法（己烷：乙酸乙酯=4 : i —3 :丨）進行 精製，於室溫下以真空泵進行乾燥，獲得標題化合物（612 mg)。 ^-NMR (CDCI3) δ: 1.49 (9Η, s), 4.45 (2H, s), 4.46 (2H, d, J=6.8 Hz)，6.14_6·26 (3H，m)，6 87 (1H，d，j=3 9 Hz)，6 99 (1H，d，J=7.8 Hz)，7·22 (1H，d，J==3 9 Hz)。 MS (ESI) m/z: 397 (m+H)+。 129675.doc -114- 200843752 [參考例88] 2-(4-甲基-3-硝基苯氧基）_2_甲基丙酸第三丁酯 於3-硝基-對曱酚（3.06 g)之DMF(20 ml)溶液中，添加2_ 溴異丁酸第三丁酯（4·50 ml)、碳酸铯（7·90 g)，於8〇π下擾 拌3小時。追加碳酸鉋（4.02 g)，於80°C下進而攪拌2日。冷 卻後，於反應液中添加乙酸乙酯、水。以乙酸乙酿進行2 次萃取後，將合併之有機層以水清洗2次，以飽 溶液清洗1次，以無水NajO4乾燥。於減壓下餾去溶劑 後，將殘渣以矽膠管柱層析法（己烷：乙酸乙酯=1〇 : 1 —8 : 1)進行精製，獲得標題化合物（251 g)。 lH_NMR (CDCl3) δ: 147 (9H，s)，1.58 (6H，s)，2·52 (3H，s)， 7·03 (1Η，dd，卜8·3, 2·4 Ηζ)，7·19 (1Η，d，J=8.3 Ηζ)，7·49 (1Η，d，J=2.4 Hz) 〇 MS (ESI) m/z: 318 (M+Na)+。 [參考例89] 2-(4-胺基甲基_3_硝基苯氧基）_2_甲基丙酸第 三丁 S旨 以與參考例74相同之方法，自參考例88之化合物獲得標 題化合物。 ^-NMR (CDC13) δ: 1.47 (9Η, s), 1.60 (6H, s), 4.03 (2H, s), 7.10 (1H, dd, J=8.5, 2.7 Hz), 7.43 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.49 (1H, d，J=2.7 Hz)。 MS (ESI) m/z: 311 (M+H)+ 〇 [芩考例90] 2-(4-{[(5-氯噻吩_2_羰基）胺基]甲基卜3_硝基苯 氧基）-2-甲基丙酸第三丁酉旨 以與麥考例17相同之方法，使參考例89之化合物與5_氯 129675.doc 200843752 噻吩-2-甲酸縮合而獲得標題化合物。 H-NMR (CDC13) δ: 1·46 (9H，s)，1·59 (6H，s)，4·72 (2H d J=6.3 Ηζ)，6·83 (1Η，t，J=6.0 Ηζ)，6·88 (1Η，d，J=3,9 Hz) 7·09 (1H，dd，>8.5, 2.7 Hz)，7.25 (1H，d，Ι=3·9 hz)，7 5j (1H，d，J=2,7 Hz)，7·58 (1H，d，J=8.5 HZ)。 MS (ESI) m/z: 399 (M-tBu)+ 〇 [芩考例91] 2-(3-胺基-4-{[(5-氣噻吩-2-羰基）胺基]甲基}苯 氧基）-2-甲基丙酸第三丁酯 以與麥考例87相同之方法，自參考例卯之化合物獲得標 題化合物。 W-NMR (CDC13) δ: 1·45 (9H，s)，1·53 (6H，s)，4.17-4.34 (2Η，m)，4·42 (2Η，d，J=6.1 Ηζ)，6.12-6.20 (2Η，m)，6.46 (1Η，t，J=6.1 Ηζ)，6·85 (1Η，d，J=3.9 Ηζ)，6·90 (1Η，d J=8.3 Hz)，7.23 (1H，d，J = 3.9 Hz) 〇 MS (ESI) m/z: 425 (M+H)+。 [參考例92] 2-曱基-2-(2-硝基苯基）丙酸甲酉旨及2-(2-硝基苯 基）丙酸 於2-硝基苯基乙酸甲酯（ι·ΐ2 g)之THF溶液中添加碘甲燒 (750 μΐ)、18-冠-6(380 mg)。將反應液冷卻至_78°C後，添 加泊11〇反（1.36 g)攪拌2小時，進而於室溫下攪拌！小時。將 反應液冷卻至-78°C，添加飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙 酯進行萃取。將所得有機層以無水Na2S〇4乾燥，加以濃縮 後’將殘渣以石夕膠層析法（己烧：乙酸乙醋=20 : 1)進行精 製，獲得2-(2-硝基苯基）丙酸甲酯及2-甲基-2-(2-硝基苯基） 129675.doc -116· 200843752 丙酸甲醋之混合物（1.21 g)。將其溶解於thf(4〇叫及水 於5〇t下授拌18小時。濃縮反應混液，於殘潰中添加！當 量鹽酸水溶液 以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以無水 Ν^〇4乾燥，加以濃縮。將殘渣以矽膠層析法（己烷··乙 酸乙酯=20 ·· 1〜1 ·· ”進行精製，分別獲得2-甲基-2-(2-硝 基苯基）丙酸甲酯（75〇11^)及2-(2-硝基苯基）丙酸（342 mg)。
2-甲基-2-(2-硝基苯基）丙酸曱酯 H-NMR (CDC13) δ: 1.68 (6H，s)，3.66 (3H，d，J=(h5 Hz)， 7·40-7·51 (1H，m)，7.59-7.65 (2H，m)，7·91-7·95 (1H，m)。 2-(2-硝基苯基）丙酸 W-NMR (CDC13) δ: 1·63 (3H，d，J=7.1 Hz)，4.37 (1H，q， J=7.1 Hz)，7·47-7·42 (1H，m)，7.51 (1H，m)，7·62 (1H，m)， 7·97 (1H，m) 〇 [參考例93] 2-甲基-2-(2-硝基苯基）丙酸 於2 -曱基- 2-(2-石肖基苯基）丙酸甲酉旨（750 mg)之甲醇（8 ml) 溶液中，添加3當量KOH水溶液（5 ml)，加熱回流19小時。 將反應液冷卻至0 C，添加1當量鹽酸水溶液後，以己酸乙 酯進行萃取。將有機層以無水Na2S〇4乾燥後，加以濃縮而 獲得標題化合物（633 mg)。 'H-NMR (CDC13) δ: 1.72 (6Η, s)? 7.40-7.47 (1H, m)? 7.61-7.65 (2H，m)，7.99-7.97 (1H，m)。 MS (ESI) m/z: 419 (2M+H)+。 129675.doc -117· 200843752 [參考例94] 2-(2-硝基苯基）丙烷-2-胺 於參考例93之化合物（633 mg)之乙腈（15 ml)溶液中，添 加 ΤΕΑ(420 μΐ)、DPPA(65 0 μΐ)，於50°C 下攪拌 4小時。將 反應液冷卻至0°C，添加1當量鹽酸水溶液（1 5 ml)，加熱回 流17小時。餾去乙腈後，添加水及乙酸乙g旨進行分液。以 1當量NaOH水溶液使水相成為弱鹼性，以乙酸乙酯進行萃 取。將有機層以無水Na2S〇4乾燥，加以濃縮而獲得標題化 合物（353 mg)。 ^-NMR (CDC13) δ: 1.61 (6Η, s)5 7.29-7.37 (2H5 m)? 7.42- 7·46 (1H，m)，7·55 (1H，dd，J=8.1，1·2 Hz)。 [參考例95] 5-氯-Ν-Π-甲基-1-(2-硝基苯基）乙基]嗟吩_2_ 甲醯胺 以與參考例17相同之方法，使參考例94之化合物與5•氯 嗟吩-2-曱酸縮合而獲得標題化合物。 tNMR (DMSO-d6) δ: 1·76 (6H，s)，717 (1H，d，J==4 2 Hz)， 7.39-7.47 (2H? m)? 7.55-7.62 (2H5 m)5 7.72 (1H5 d? J.4.2 Hz)，8.52 (1H，s)。 MS (ESI) m/z: 325 (M+H)+。 [參考例96] Ν-Π-ρ-胺基笨基）β1_甲基乙基]_5_氯噻吩_2_ 甲醯胺 以與參考例22相同之方法，自參考例％之化合物獲得標 題化合物。 ^-NMR (CDCI3) δ: 1.91 (6Η, s)} 6 35 (1H, s), 6.70 (1H, m), 6.79-6.83 (1H，m), 6.86 (1H，d, j=4.2 Hz)，7.li_7 15 129675.doc -118- 200843752
(1H，m)，7.21 (1H，d，J=4.2 Hz)，7.32 (1H，m)，8·〇ι (2H S) 0 ， MS (ESI) m/z: 295 (M+H)+。 [參考例97] 1-(2-硝基苯基）乙胺 以與參考例94相同之方法，自2_(2•硝基苯基）丙酸獲得 標題化合物。 'H-NMR (CDC13) δ: 1.45 (3Η, d? J=6.8 Hz)5 4.57-4.60 (ih m)，7.33-7.35 (1H，m)，7·57_7·6〇 (1H，m)，m8〇 (2h， m)。 MS (ESI) m/z: 167 (M+H)+。 [參考例98] 5-氣硝基苯基）乙基]噻吩甲醯胺 以與參考例17相同之方法，使參考例97之化合物與5_氯 噻吩-2-曱酸縮合而獲得標題化合物。 H-NMR (DMSO-d6) δ: 1·55 (3H，d，J=6.8 Hz)，5.34-5.41 (lH，m)，7.20(lH，d，K2Hz)，7.48-7.52 (m，m)，7.70-7·75 (2H，m)，7·78 (1H，d，J=4,2 Hz)，7.90-7.88 (1H，m)， 9·17 (1H，d，J=6.8 Hz)。 MS (ESI) m/z: 311 (M+H)+ 〇 [芩考例99] N-[l-(2-胺基苯基）乙基]·5_氯噻吩_2_曱醯胺 以與參考例22相同之方法，自參考例％之化合物獲得標 題化合物。 ^H.NMR (CDC13) δ: 1.64 (3H5 d? J^6.8 Hz)? 5.37-5.45 (1H? m)，6.15-6.10 (1H，m)，6.68 〇H，m)，6 76 (1H，m)，6 86 (1H，d，J=3.9 Hz)，7·11 (1H，td，J=：7 8, } 5 Hz)，7 21 (1H，d， 129675.doc •119- 200843752 J=3.9 Ηζ)，7·24 (1H，dd，J=7.8, 1.5 Hz)，8.00 (2H，br s)。 MS (ESI) m/z: 281 (M+H)+。 [參考例100] (2-硝基苄基）胺基甲酸第三丁酯 於2-硝基苄基胺鹽酸鹽（1·89 g)之二氯甲烷（20 ml)懸浮 液中，添加Boc20(2· 1 8 g)及ΤΕΑ(2·09 ml)。於室溫下攪掉3 小時後，於減壓下餾去溶劑。於殘渣中添加乙酸乙顆、 10%檸檬酸水溶液進行分液。將有機層以飽和食鹽水進行 清洗後，以無水MgSCU乾燥。於減壓下餾去溶劑，於殘洁 中添加己烷，濾取固體而獲得標題化合物（2.23 g)。 !H-NMR (CDC13) δ: 1.43 (9H，S)，4.57 (2H，d，J=6.3 Hz) 5.34 (1H，br s)，7.42-7.49 (1H，m)，7·59-7·66 (2H，m)，8.06 (1H，d，J=8.1 Hz)。 MS (ESI) m/z: 275 (M+Na)+ 〇 [參考例101] {2-[(5 -甲基-4,5,6,7·四氫嗟口坐幷[5,4-c]。比0定_ 2_羰基）胺基]苄基}胺基曱酸第三丁酯 將筝考例100之化合物（2·23 g)溶解於乙酸乙酯（5〇 ml) 中，添加10%鈀碳（含水50%，700 mg)。於氫氣環境下擾 拌1小時後’過濾除去觸媒。將渡液於減壓下顧去溶劑， 於殘渣之DMF(30 ml)溶液中，添加5-曱基_4,5,6,7-四氫嘆 唑幷[5,4-c]吡啶-2-甲酸鹽酸鹽（2.49 g)、EDC(2.54 g)、 HOBt(1.19 g)及ΤΕΑ(2·46 ml)，於室溫下攪拌一整夜。於 減壓下鶴去溶劑，於殘渣中添加乙酸乙酯及飽和NaHC〇3 水〉谷液進行分液。將有機層以飽和食鹽水進行清洗後，以 無水MgS〇4乾燥。於減壓下濃縮，於殘渣中添加醚，濾取 I29675.doc -120- 200843752 固體而獲得標題化合物（2,93 g)。 ]H-NMR (CDCI3) δ: 1.45 (9H5 s)? 2.52 (3H? s)? 2.86 (2H5 t, J=5.8 Hz)，2·99 (2H，t，J=5.8 Hz)，3·72 (2H，s)，4.34 (2H，d， J-5.9 Hz)，5·13 (1H，br s)，7.19 (1H，td，J=7,8，1.2 Hz) 7·31·7·38 (2H，m)，7·92 (1H，dd，J=7.8, 1·2 Hz)，9·52 (lH， br s) 0 MS (ESI) m/z: 403 (M+H)+。 [參考例102] 4-氣小甲基]Η·吡咯_2_甲酸甲酯 於55%氫化鈉（48 mg)之DMF(2 ml)中，於冰浴冷卻下添 加4-氯-1H-吡咯-2-甲酸甲酯（180 mg)。於室溫下攪拌j小 日π後，添加峨甲烧（68 μΐ)，擾拌一整夜。於反應液中添加 _及水進行分液。將有機層以飽和食鹽水、飽和NaHc〇3 水溶液、飽和食鹽水進行清洗後，以無水MgS〇4乾燥。於 減壓下餾去溶劑，獲得標題化合物（194 mg)。 'H-NMR (CDC13) δ: 3.81 (3Η, s)? 3.89 (3H5 s), 6.73 (1H, d, J=2.0 Hz)，6·82 (1H，d，J=2.〇 Hz)。 [參考例l〇3] 5_氯-1-甲基-1H-吡咯_2_曱酸曱酯 以與參考例102相同之方法，自氣H•吡咯-2_甲酸甲 醋Chem· Soc·，1965, 459)獲得標題化合物。 'H-NMR (CDC13) δ: 3.81 (3H? s), 3.90 (3H? s), 6.09 (1H? d, Χ2 Hz)，6·92 (1H，d，X2 Hz)。 [參考例104] 2-胺基-5-氟笨基甲醇 於2-胺基-5-氟苯甲酸（7〇〇 mg)之THF(20 ml)溶液中，添 加硼氫化鈉（190 mg)、三氟化硼_醚（62〇 μ1)，於5〇。〇下攪 129675.doc -121 - 200843752 拌1小時後，進而添加棚氫化鈉（1 9〇 mg)、三氟化-醚 (620 μΐ) ’授拌2小時。將反應液冷卻至〇°C，添加飽和 NaHC03 7jc溶液，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以無水 NaJO4乾燥，加以濃縮而獲得標題化合物（633 mg)。 ^-NMR (CDC13) δ: 4.64 (2H5 s)5 6.62^6.65 (1H, m)5 6.87-6.83 (2H，m) 〇 [參考例105] [4-氟-2-(羥甲基）笨基]胺基甲酸第三丁酯 於參考例104之化合物（63 3 mg)之THF(20 ml)溶液中，添 加BoC2〇(978 mg)，攪拌27小時。將反應液以乙酸乙酯進 行萃取，將有機層以無水Na2S04乾燥，加以濃縮而獲得標 題化合物（792 mg)。 !H-NMR (CDC13) δ: 1.52 (9H，S)，4·65 (2H，d，J=5.4 Hz)， 6·94 (1H，m)，7.00 (1H，m)，7.37 (1H，br s)，7·80-7·76 (1H， m) 0 MS (ESI) m/z: 242 (M+H)+ 〇 [參考例106] [2-(胺基曱基）-4 -氟苯基]胺基甲酸第三丁酉旨 於參考例105之化合物（217 mg)之THF( 10 ml)溶液中，於 〇 C下添加DBU(268 μΐ)、DPPA(3 86 μΐ)，於室溫下擾拌3小 叶。於反應液中添加水’以乙酸乙g旨進行萃取後，將有機 層以無水Na2S〇4乾燥，加以濃縮。使殘渣懸浮於ipE中， 過濾除去不溶物，濃縮濾液。將其添加至丨〇%把碳（2〇〇 mg)之乙醇（10 ml)懸浮液中，於氫氣環境下攪拌2小時。濾 取不溶物’濃縮濾液後’將殘潰以;5夕膠層析法（氯仿：曱 醇二5〇 : 1)進行精製，獲得標題化合物（172 mg)。 129675.doc -122- 200843752 'H-NMR (CDCls) δ： 1.52 (〇u λ 0 z (9H，s)，3·92 (2H，s)，6 83 (1H，
dd? J=8.8, 2.9 Hz), 6.95 (1H tri T td，3.0 Hz)，7.87-7.92 (1H，m)，9·23 (1H，br s) 〇 MS (ESI) m/z: 241 (M+H)+ 〇 [參考例107] (2-{[(5_氯噻吩_2 土力厌基）胺基]甲基}-4-氟笨 基）胺基甲酸第三丁酯 以與參考例17相同之方法，乂太在 泰 使參考例106之化合物與5· 氯噻吩-2-甲酸縮合而獲得標題化合物。 、
lH-NMR(CDCl3)S:1.51(9H，S)，4.49(2H，d，J=6.lHz)， 6.84 (1H, br s), 6.88 (1H, d, J=4.2 Hz), 6.97-7.06 (2H, m)5 7.27-7.27 (1H，m)，7.57-7.52 (2H，m)。 ’ MS (ESI) m/z: 385 (M+H)、 [參考例l〇8] N-(2-胺基-6-氟苄基）_5_氣噻吩-2_曱醯胺 以與參考例17相同之方法，使2_胺基甲基_3_氟苯基胺與 5-氯噻吩-2-曱酸縮合而獲得標題化合物。 H-NMR (CDCI3) δ· 4.57 (2H，dd，J=6.59，1.95 Ηζ)，4·75 (2H，br s)，6.33 (1H，br s)，6.38-6.47 (2H，m)，6·88 (1H，d， J=3.9 Hz)，6.99-7.07 (1H，m)，7·24 (1H，d，J = 3.9 Hz)。 MS (ESI) m/z: 285 (M+H)、 [參考例l〇9] 5_硝基-7-氮雜雙環[4·2·〇]辛-1，3,5-三烯 於（2-胺基-3-硝基苯基）甲醇（3.56 g)之二氣甲烧（250 ml) 溶液中，於冰-鹽冷卻並攪拌之狀態下，添加TEA(7.83 ml) 及曱磺醯氯（4·10 ml)。於同溫度下攪拌45分鐘後，添加水 以分離有機層，以無水Na2S04乾燥。於減壓下餾去溶劑， 129675.doc -123- 200843752 將殘造以石夕膠管柱層析法（己烧：乙酸乙醋=i9: M3 進行精製’獲得標題化合物（2.13 g)。 】Η·職（CDCl3)s:4.65(2H，s)，6 5〇(iH brs)，6 72 ⑽ dd, 1=8.5, 7.3 Hz), 7.43 (1H, dd, J=7.2, hl Hz), 8.2〇 〇H dd，J=8.7, 1.3 Hz) 〇 ’ [參考例110] 2-胺基甲基_6-硝基苯胺 將參考例109之化合物（2.13 g)裝入封管’添加7當量氨_ 甲醇洛液（25 ml)，於75°C下加熱攪拌30分鐘。放冷後於 減壓下餾去溶劑，於殘渣中添加醚，濾取不溶物而獲得標 題化合物（1.97 g)。 τ tNMR (DMSO-d6) δ: 4·07 (2H，s)，6·72 (1H，dd，' 7·2 Hz)，7·34 (2H，br s)，7·46 (2H，s)，7·57 (1H，dd，j==7 2, 1·3 Hz)，8.05 (1H，dd，J=8.5, 1.5 Hz)。 ’ [參考例111] N-(2-胺基-3-硝基苄基）_5_氣噻吩_2-甲醯胺 以與參考例17相同之方法，使參考例11〇之化合物與5_ 氯噻吩-2-甲酸縮合而獲得標題化合物。 ]H.NMR (CDC13) δ: 4.64 (2H5 d? J=6.6 Hz)? 6.17 (1H, br t9
Hz)，6·62 (1H，dd，J=8.8, 7·1 Hz)，6·91 (1H，d，J=3,9 HZ)，7.22 (2H，s)，7·28 (1H，d，J=4.2 Hz)，7·34 (1H，dd， J=7.35 1_2 Hz)，8.14 (1H，dd，J=8.5，1.5 Hz)。 MS (ESI) m/z: 312 (M+H)+。 [參考例112] 5_氯-N-(2,3·二胺基苄基）嗟吩甲醯胺 以與參考例22相同之方法，自參考例π 1之化合物獲得 標題化合物。 129675.doc -124- 200843752 W-NMR (CDC13) δ: 3.31-3.99 (4H，br)，4·56 (2H，d，J=6 l
Hz)，6.17 (1H，br s)，6.64 (1H，t，J=7.3 Hz)，6·70 (1H，dd， J=7.6，1·7 Hz)，6·71 (1H，dd，J=7.3，1·7 Hz)，6·87 (1H，d5 J=3.9 Hz)，7.22 (1H，d，J=3.9 Hz)。 MS (ESI) m/z: 282 (M+H)+。 [參考例113] (2-第三丁氧基羰基胺基-6-{[(5-氯噻吩-2-羰 基）胺基]甲基}苯基）胺基甲酸第三丁酯、（2-胺基-3-{[(5-氯 噻吩-2-羰基）胺基]曱基}苯基）胺基甲酸第三丁酯、及（2-胺 基-6-{[(5-氯噻吩-2-羰基）胺基]曱基}苯基）胺基曱酸第三 丁酯 於參考例112之化合物（324 mg)之THF(3 0 ml)溶液中添加 BoC2〇(276 mg)，於室溫下攪拌3日。於減壓下餾去溶劑， 將殘渣以矽膠管柱層析法（己烷-乙酸乙酯）進行精製，自 25%乙酸乙酯-己烷溶出時之溶離份獲得（2-第三丁氧基夢炭 基胺基-6-{ [(5-氯噻吩-2-羰基）胺基]曱基}苯基）胺基甲酸第 三丁酯（32 mg)。 MS (ESI) m/z: 482 (M+H)+。 自3 0%乙酸乙酯-己烷溶出時之溶離份獲得（2-胺基_3-{[(5-氯噻吩-2-羰基）胺基]甲基}苯基）胺基甲酸第三丁酉旨 (250 mg) 〇 W-NMR (CDC13) δ: 1·50 (9H，s)，4.37 (2H，s)，4·57 (2H，d， J=6.1 Ηζ)，6.03 (1Η，br s)，6.10 (1Η，br t，J=6.1 Ηζ)，6.72 (1H，t，J=7.8 Hz)，6.88 (1H，d，J=4.2 Hz)，6·98 (1H, dd， J=7.4，1·3 Hz)，7·21 (1H，d，J=4.2 Hz)，7·29 (iH，d，J=7 6 129675.doc -125- 200843752
Hz)。 MS (ESI) m/z: 382 (M+H)+。 又，自40%乙酸乙酯-己烷溶出時之溶離份獲得（2 —胺基_ 6-{[(5_氯噻吩_2_羰基）胺基]甲基}苯基）胺基曱酸第三丁酿 (1 60 mg) 〇 i-NMR (CDC13) δ: 1.49 (9H，s)，3·9〇 (2H，s)，4·48 (2H，d， J=5.4 Hz)，6.47 (1H，br s)，6·75 (1H，dd，J=8.1，1.2 Hz)， 6·81 (1H，dd，J=7.8，1.5 Hz)，6.85 (1H，d，J=4.2 Hz)，6.92 (1H，br s)，7.08 (1H，t，J=7.8 Hz)，7·22 (1H，d，J=3.9 Hz)。 MS (ESI) m/z: 382 (M+H)+ o [參考例114] (2-{[(5-氯噻吩-2-羰基）胺基]甲基}-6-二曱基 胺基苯基）胺基曱酸第三丁酯 於（2-胺基-6-{ [(5-氯噻吩-2-羰基）胺基]曱基}苯基）胺基 甲酸第三丁酯（175 mg)之二氣甲烧（20 ml)溶液中，添加乙 酸（1〇6 μΐ)、35%福馬林水溶液（I44 μΐ)、三乙醯氧基删氫 化鈉（3 8 8 mg)，攪拌15小時。於反應液中添加1當量Na〇H 水溶液及飽和NaHC〇3水溶液使之成為鹼性後，以二氯甲 院進行萃取，以無水MgS〇4乾燥。於減壓下餾去溶劑，獲 得粗製之標題化合物（175 mg)。 !H.NMR (CDCls) δ: 1.54 (9H? s)? 2.66 (6H? s)? 4.53 (2H? d, J=5.6 Hz)，6.51-6.61 (1H，m)，6.85 (1，d，J==3 9 Hz)，7 〇1_ 7.10 (1H，m)，7.14-7.24 (1H，m)，7.24 (1H，d，J=3.9 Hz)， 7.25-7.35 (1H，m)，7.78-7.92 (1H，m) 〇 MS (ESI) m/z: 410 (M+H). 0 129675.doc -126- 200843752 [芩考例115] N-(2-胺基-3-二甲基胺基苄基）_5_氯噻吩_2- 甲醯胺鹽酸鹽 以與參考例68相同之方法，自參考例1〗4之化合物獲得 標題化合物。 [餐考例116] 4-[2-(2-氯乙氧基）乙醯基胺基]-3_甲基苯甲 酸曱酯 以與參考例38相同之方法，使4-胺基-3-甲基苯曱酸曱酯 與（2-氣乙氧基）乙醯氯反應，獲得標題化合物。 'H-NMR (CDCls) δ: 2.35 (3H? s)? 3.75 (2Η, t9 J=5.1 Hz)? 3·90 (3H，s)，3.91 (2H，t，J=5.1 Hz)，4.20 (2H，s)，7·88-7·93 (2H，m)，8·29 (1H，d，J=8.5 Hz)，8·57 (1H，s)。 MS (ESI) m/z: 286 (M+H)+。 [參考例11 7] 3 -甲基-4-(3-氧基嗎琳-4-基）笨甲酸曱酯 於參考例116之化合物（993 mg)之THF(l〇 mi)溶液中添加 5S%氫化鈉（198 mg)，於40°C下攪拌30分鐘。於室溫下放 置一整夜後，於減壓下濃縮，於殘渣中添加冰水及二氣甲 烧。分離有機層，以無水NajCU乾燥。於減壓下餾去溶 劑，於殘渣中添加己烧。藉由傾析而去除己烧，再次以己 烷進行清洗後，於減壓下餾去溶劑，獲得標題化合物（895 mg) 〇 h-NMR (CDC13) δ: 2·29 (3H，s)，3.5(M，61 (1H，br s)， 3.69-3.79 (1Η，br s)，3·92 (3Η，s)，4.02-4.08 (2Η，m)，4 36 (2H，s)，7·24 (1H，d，J=8.1 Hz)，7·94 (1H，d，J=8.2 Hz)， 7·99 (1H，s)。 129675.doc 127- 200843752 MS (ESI) m/z: 250 (M+H)+ 〇 [參考例118] 3 -甲基_4-(3-氧基嗎琳-4_基）苯曱酸 以與參考例23相同之方法，自參考例117之化合物獲得 標題化合物。 H-NMR (CDC13) δ: 2.31 (3Η, s), 3.52-3.63 (1H? br s)? 3.70-3.81 (1H，br s)，4.04-4.10 (2H，m)，4·39 (2H，s)，7.26 (1H, d，J=8.2 Hz)，7·95 (1H，d，J=8.2 Hz)，7.99 (1H，s)。 MS (ESI) m/z: 236 (M+H)+。 [苓考例119] 4-[(第二丁氧基羰基）胺基]甲基_3_硝基苯甲 酸甲酯 以與參考例100相同之方法，自4_胺基甲基_3_硝基苯曱 酸甲酯獲得標題化合物。 ^H-NMR (CDCI3) δ: 1.43 (9Η, δ)? 3.97 (3Η? s)? 4.63 (2Η, d, J=6.6 Hz)，5.27-5.39 (1Η，m)，7 73 (1Η，d，J=81 Ηζ)，8以 (1Η，dd，J-7.9，1·6 Ηζ)，8.69 (1Η，d，J=l.5 Hz)。 MS (ESI) m/z: 255 (M-tBu)+ 〇 [參考例120] 4-[(第三丁氧基羰基）胺基]曱基_3_硝基苯 甲酸 以與麥考例44相同之方法，自參考例i 19之化合物獲得 標題化合物。 ^H-NMR (CDCI3) δ: 1.45 (9Η, s), 4.66 (2H, d, 1=6.6 Hz) 5.36 (1H, t, J=5.7HZ)) 7.77 (1H, d, J=8.! Hz), 8.30 〇H, J=7.3 Hz)，8·74 (1H，s)。 ’ MS (ESI) m/z: 241 (M-tBu)+ 〇 129675.doc -128- 200843752 U考例121] (4-二曱基胺甲醯基_2_硝基苄基）胺基甲酸第 三丁酯 以與參考例17相同之方法，使參考例12〇之化合物與二 曱胺縮合而獲得標題化合物。 H NMR (CDC13) δ: 1.44 (9H? s)? 3.01 (3Η? s), 3,13 (3Η5 s)5 4·6〇 (2Η，d，J=6.6 Ηζ)，5·45-5·54 (1Η，m)，7.68 (2Η，br s)5 8·12 (1H，s)。 MS (ESI) m/z: 268 (M-tBu)+。 [參考例122] (2-胺基-4-二甲基胺甲醯基苄基）胺基曱酸第 三丁酯 於參考例m之化合物（29〇 mg)之THF(10 ml)中添加10% 把奴觸媒（29 mg) ’於氫條件下攪拌24小時。過濾除去觸 媒後，以乙酸乙酯進行萃取。將合併之有機層以飽和NaC1 水溶液進行清洗後，以無水MgS04乾燥。於減壓下餾去溶 劑’獲得標題化合物（277 mg)。 W-NMR (CDC13) δ: 1·44 (9H，s)，2·96 (3H，br s)，3.07 (3H， br s)，4·11·4·67 (2Η，b〇, 4·21 (2Η，d，J=6.3 Ηζ)，4·94-5·15 GH，br)，6·65 (1H，d，J=7.8 Hz)，6.66 (1H，br s)5 7.02 (1H， d，J = 7.3 Hz) 〇 MS (ESI) m/z: 293 (M+H)+ 〇 [參考例123] [2-胺基-4-(二甲基胺基曱基）苄基]胺基甲酸 第三丁酯 於參考例122之化合物（274 mg)之THF(3 ml)溶液中，滴 加1·0 Μ硼烷.THF錯合物THF溶液（3.0 ml)，於室溫下攪拌4 129675.doc -129- 200843752 曰:。滴加甲醇以使反應’於減塵下加以濃缩。於所得殘渣 中添加乙醇（4.5 ml)、水（〇·5 ml)及TEA(1 〇 丄 、· ，加執回流 is小時。濃縮反應液，將殘潰以製備用薄層層析法^ 製’獲得標題化合物（125 mg)。 ^-NMR (CDC13) δ: 1.44 (9H5 s)? 2.23 (6H5 s)? 3.33 (2H s) 3.90-4.43 (2H, br), 4.21 (2H, d, J=6.1 Hz), 4.78-5.10 〇h br), 6.59 (1H, d, J=7.3 Hz), 6.65 (1H, br s)> 6.96 d J=7.3 Hz) 〇
MS (ESI) m/z: 280 (M+H)+。 [參考例124] {4_二甲基胺基甲基_2-[(5_甲基_4,5,6,7_四氫 噻唑幷[5,4-c]吡啶-2-羰基）胺基]苄基}胺基甲酸第三丁酯 以與參考例4〇相同之方法，使參考例12s之化合物與 甲基-4,5,6,7-四氫噻唑幷[5,4-c]吡啶-2_甲酸鹽酸鹽縮合而 獲得標題化合物。 H-NMR (CDC13) δ: 1·44 (9H，s)，2·25 (6H，s)，2·51 (3H，s)， 2·84 (2Η，t，J=5.9 Ηζ)，2.97 (2Η，t，J=5.9 Ηζ)，3·45 (2Η，s)， 3·70 (2H，s)，4.32 (2H，d，J=5.9 Hz)，5.10-5.37 (1H，br) 7.16 (1H，dd，j=7.8, 1·2 Hz)，7.29 (1H，d，J=7.8 Hz)，7.83 OH, d, J=1.2Hz)? 9.40-9.65 (1H, br) 〇 MS (ESI) m/z: 460 (M+H)+。 [茶考例125] [(4·乙醯氧基甲基）苯基]乙酸曱酯 於[(4-¾甲基）苯基]乙酸甲酯（4.77幻之吡啶ml)溶液 中，於冰浴冷卻下添加乙酐（3 〇 ml)，於至室溫下攪拌 15小時。於反應液中添加冰、乙酸乙酯、1當量鹽酸。以 129675.doc -130- 200843752 乙酸乙酯進行萃取後，將合併之有機層以2當量鹽酸、飽 和NaHC〇3水溶液、飽和NaCl水溶液進行清洗。以無水 NajCU乾燥後，於減壓下餾去溶劑。將殘渣以石夕膠管柱層 析法（己烷：乙酸乙酯=6 : 1->4 : 1)進行精製，獲得標題化 合物（5,47 g)。 iH-NMR (CDC13) δ: 2·09 (3H，s)，3.63 (2H，s)，3·69 (3H s) 5,09 (2H，s)，7·28 (2H，d，J=8.3 Hz)，7·32 (2H，d，J=8 3
Hz)。 # MS (ESI) m/z: 245 (M+Na)+。 [參考例126] (4-乙醯氧基甲基-2-硝基笨基）乙酸甲酯與（4_ 乙&&氧基曱基-3 ·石肖基苯基）乙酸曱醋之混合物 於乙酐（10 ml)中，於冰浴冷卻下添加發煙硝酸（2 〇 ml)、參考例IK之化合物（4·34 g)之乙酐〇4 ml)溶液，於 〇 C下攪拌5小時。將反應液注入冰水中，放置i 5分鐘後， 添加一氯甲烧。以二氣甲烧進行萃取後，將合併之有機層 _ 以飽和NaCl水溶液清洗2次。以無水NajO4乾燥後，於減 壓下餾去溶劑。將殘渣以矽膠管柱層析法（己烷：乙酸乙 醋: 1—4 : : 1)進行精製，獲得（ζμ乙醯氧基曱基_2· 硝基苯基）乙酸甲酯與（4-乙醯氧基曱基_3 _硝基苯基）乙酸甲 酯之混合物（2,82 g)。 MS (ESI) m/z: 290 (M+Na)+。 [芩考例127] (4-羥甲基硝基苯基）乙酸甲酯及（4_羥甲 基-2-硝基苯基）乙酸甲酉旨 於麥考例126之化合物（2·ΐ7 g)之THF(2〇 ml)溶液中，添 129675.doc -131- 200843752 加LiOH(425 mg)、水（6.0 ml)，於室溫下攪拌3曰。添加！ 當量鹽酸（20 ml)後，於減壓下濃縮，於殘渣中添加水、二 氯甲烷。與以飽和NaCl水溶液進行萃取且以二氯甲烷進行 清洗之水層混合，於減壓下濃縮。於殘渣中添加曱醇（75 ml)、濃鹽酸（2·0 ml)，於室溫下攪拌14小時。過漶除去不 >谷物’於渡液中添加NaHC〇3使之成為驗性。於減壓下濃 縮後，添加水、二氣甲烷。於減壓下濃縮水層，添加1當 量鹽酸加以中和。於減壓下餾去水，於殘渣中添加甲醇， 過濾除去不溶物。於減壓下餾去溶劑後，添加thf(20 ml)、甲醇（5 ml)、2 Μ三曱基矽烷基重氮甲烷-己烷溶液 (5.0 ml) ’於室溫下授拌10分鐘。於反應液中添加1當量鹽 酸，使反應停止，以醚進行稀釋。以_進行萃取後，將合 併之有機層以飽和NaHC〇3水溶液、飽和Naci水溶液進行 清洗。以無水NazSO4乾燥後，於減壓下餾去溶劑。將殘清 以使用矽膠之快速層析法（己烷··乙酸乙酯=3 ·· 1—2 ·· 1)進 行精製’獲得（4-經曱基-3-硝基苯基）乙酸甲酯（568 mg)及 (4-羥甲基-2-硝基苯基）乙酸甲酯（308 mg)。 (4-羥曱基-3-硝基苯基）乙酸甲酯 】H_NMR (CDC13) δ: 2·52 (1H，t，J=6.6 Hz)，3.73 (5H，s)， 4,97 (2H，d，J=6.3 Hz)，7.60 (1H，dd，】=7·8，1·7 Hz)，7·7ΐ (1H，d，J=7.8 Hz)，8.04 (1H，d，J=l，7 Hz)。 MS (ESI) m/z: 248 (M+Na)+。 (4-羥甲基-2-硝基苯基）乙酸甲酯 】H-NMR (CDC13) δ·· 2.09-2.16 (1H，m)，3·71 (3H，s)，4,02 129675.doc -132- 200843752 (2H，s)，4.78 (2H，d，J=4.4 Hz)，7.34 (1H，d，J=7,8 Hz), 7·60 (1H，d，J=7.8 Hz)，8.12 (1H，s)。 MS (ESI) m/z: 248 (M+Na)+。 [參考例128] (4-溴曱基-3-硝基苯基）乙酸甲酯 於（4·羥甲基-3-硝基苯基）乙酸甲酯（546 mg)之THF( 15 溶液中添加四溴化碳（1·67 g)，冷卻至0°C。於反應液中 添加三苯基膦（796 mg)，於〇°C下攪拌15分鐘。過濾除去不 溶物後，於減壓下餾去溶劑。將殘渣以使用石夕膠之快速層 析法（己烷：乙酸乙酯=4 : 1)進行精製，於室溫下以真空 栗進行乾燥’獲得標題化合物（73 2 mg)。 ]H-NMR (CDC13) δ: 3.72 (2Η, s)? 3.73 (3H, s)? 4.82 (2H5 s)5 7·54 (2H，s)，7·98 (1H，s)。 MS (ESI) m/z: 287 (M+)。 [參考例129] (4-胺基曱基-3-硝基苯基）乙酸甲酯 於參考例128之化合物（725 mg)之DMF(5 ml)溶液中添加 疊氮化鈉（228 mg)，於室溫下攪拌5.5小時。將反應液以乙 酸乙酯加以稀釋，添加水。以乙酸乙酯進行萃取後，將合 併之有機層以水、飽和NaCl水溶液進行清洗。以無水 NhSO4乾燥後，於減壓下餾去溶劑。於殘渣中添加thf(8 ml)、三苯基膦（800 mg)、水（80 μ1)，於室溫下攪拌3曰。 於減壓下德去溶劑後，將殘渣以使用矽膠之快速層析法 (二氯甲烧：甲醇=50 : 1 — 30 : 1—20 : 1)進行精製，獲得 標題化合物（289 mg)。 ^H-NMR (CDCI3) δ: 3.71 (2Η, S), 3.73 (3H, s), 4.09 (2H) s); 129675.doc -133 - 200843752 7·53 (2H，dd，1=7.8, 1.5 Hz)，7·57 (2H，d，J=7.8 Ηζ)，7·94 (1H，d，J=1.5 Hz)。 MS (ESI) m/z: 225 (M+H)+ 〇 [參考例130] (4-{[(5-氯噻吩羰基）胺基]曱基卜3_硝基苯 基）乙酸甲酯 以與參考例17相同之方法，使參考例129之化合物與％ 氣噻吩-2-甲酸縮合而獲得標題化合物。 h-NMR (CDC13) δ: 3.71 (2H，s)，3·72 (3H，s)，4·79 (2H d J=6.3 Hz)，6·82-6·92 (1H，m)，ό·88 (1H，d，J=3.9 Hz)，7·26 (1H，d，J=3.9 Hz), 7·55 (1H, dd，J=7.8，1.7 Hz)，7.68 (ih， d，J=7.8 Hz)，8.02 (1H，d，J=1.7 Hz)。 MS (ESI) m/z: 369 (M+H). 〇 [參考例131] (3-胺基-4-{[(5-氯噻吩-2-羰基）胺基]甲基}笨 基）乙酸曱酯 以與參考例2 2相同之方法，自參考例1 3 0之化合物獲得 標題化合物。 W-NMR (CDC13) δ: 3·50 (2H，s)，3·67 (3H，s)，4.18-4.39 (2Η, br)9 4.44 (2Η? d, 1=5.9 Ηζ)? 6.46-6.53 (1Η? m)? 6.53- 6.58 (2Η，m)，6.85 (1Η，d，J = 3.9 Ηζ)，6·98 (1Η，d，j=8.i Hz)，7·22 (1H，d，J=3.9 Hz) 〇 MS (ESI) m/z: 339 (M+H)+。 [參考例132] 3-甲基-2-硝基苯甲酸第三丁酯 將3-甲基-2·硝基苯甲酸（1.81 g)、第三丁基二異 丙基異脲（2.80 g)及甲苯（10 ml)之混合物於60°C下攪拌2小 129675.doc -134- 200843752 時。於反應混合物中追加2-第三丁基-1，3-二異丙基異脲 (2 · 80 g)後’於60 C下授摔2小時。於減壓下顧去溶劑，於 殘、/查中添加醚。過濾除去不溶物，將所得濾液於減壓下餾 去溶劑。以石夕膠層析法（己烧：乙酸乙酯=4 : 1)進行精 製’獲得標題化合物（1.99 g)。 1H-NMR (CDC13) δ: 1·54 (9H，s)，2·34 (3H，s)，7.40-7.46 (2Η，m)，7·77-7·82 (1Η，m) 〇 MS (ESI) m/z:182 (M-tBu)+ 〇 [參考例133] 3-胺基甲基-2-硝基苯甲酸第三丁酯 以與參考例74相同之方法，自參考例132之化合物獲得 標題化合物。 ^-NMR (CDCI3) δ: 1.54 (9Η, s)? 1.78 (2H? br s), 3.86 (2H? s)，7.54 (1H，t，J=7.8 Hz)，7.72 (1H，dd，J = 7.8，1,2 Hz)， 7 · 8 5 (1H，d d，J=7.8，1 · 2 H z) 〇 MS (ESI) m/z: 253 (M+H)+。 [參考例134] 3-{[(5-氯噻吩-2-羰基）胺基]甲基}-2-硝基笨 甲酸第三丁酯 以與參考例17相同之方法，使參考例133之化合物與 氣σ塞吩-2 -甲酸細合而獲得標題化合物。 'H-NMR (CDCI3) δ: 1.55 (9H? s), 4.54 (2H? d? J=6.3 Hz), 6.57 (1H，t，J=6.3 Hz)，6.89 (1H，d，J=3.9 Hz)，7·27 (1H，d， J=3.9 Hz)，7·54 (1H，t，J=7,7 Hz)，7·79 (1H，dd，J=7.7，1·3 Hz)，7·87 (IH，dd，J=7.7, 1.3 Hz) 〇 MS (ESI) m/z: 419 (M+Na)+ 〇 129675.doc -135- 200843752 [參考例135] 2-胺基-3-{[(5-氯噻吩-2-羰基）胺基]甲基}苯 甲酸第三丁酯 以與參考例87相同之方法，自參考例134之化合物獲得 標題化合物。 i-NMR (CDC13) δ: 1·57 (9H，s)，4·56 (2H，d，J=6.1 Hz)， 6.07-6.11 (1H，m)，6·57 (1H，t，J = 7.7 Hz)，6·87-6,88 (1H， m)，7.21-7.26 (2H，m)5 7.84 (1H，dd，JU，1·6 Hz)。 MS (ESI) m/z: 367 (M+H)+ 〇 [參考例136] 2-[(4-胺基苯甲醯基）胺基]-3_{[(5-氯噻吩一2_ 羰基）胺基]甲基}苯曱酸第三丁酯 於參考例135之化合物（5.0 g)之二氯甲烷（130 ml)溶液 中’添加4-石肖基苯甲醯氯（5· 1 g)、DMAP(1.5 g)，於室溫下 攪拌1小時。於反應液中添加水，以氯仿進行萃取，將有 機層以無水NaJO4乾燥，加以濃縮而獲得粗製之3-{[(5-氯 嗟吩_2-羰基）胺基]曱基卜2_[(4_硝基苯曱醯基）胺基]苯甲酸 第三丁酯（11.0 g)。將其溶解於DMF(130 ml)及水（130 ml) 中’添加鋅粉（4.46 g)、氣化鐵（3.32 g)，於100°C下攪拌i 小時。冷卻至室溫，追加鋅粉（4·46 g)、氯化鐵（3.32 g)， 於l〇〇°C下攪拌15分鐘。將反應液冷卻至室溫後，使之通 過石夕藻土而過濾，於濾液中添加水，以乙酸乙酯進行萃 取將有機層以無水Na2S04乾燥，加以濃縮後，將殘渣以 石夕膠層析法（己烷··乙酸乙酯=4 : 1)進行精製，獲得標題 化合物（5,41 g)。 H-NMR (CDC13) δ: 1·54 (9H，s)，4.09-4.15 (2H，m)，4·52 129675.doc -136- 200843752 (2H，d，J=6.l Ηζ)，6·72-6·76 (2H，m)，6.87 (1H，d，J4.9 Hz), 7·24 (1H，t，J=7.8 Hz)，7·32 (1H，d, J=4.2 Hz)，7.76 (1H，dd，J=7.7, 1·6 Hz)，7.91-7.85 (3H，m)，8.06 (1H，t， J = 6.0 Hz)，10.34 (1H，s)。 MS (ESI) m/z: 486 (M+H). o [參考例137] 2-[ (4-{[(2-氣乙氧基）乙酸基]胺基丨苯甲醯基） 胺基]-3-{[( 5-氣嗟吩-2-魏基）胺基]甲基}苯曱酸第三丁酯 以與參考例38相同之方法，自參考例136之化合物獲得 標題化合物。
^-NMR (CDC13) δ: 1.55 (9Η, s), 3.77^3.80 (2H5 m)5 3.9K 3·93 (2H，m)，4.19 (2H，s)，4·54 (2H，d，Ρ6·1 Hz)，6.89 (1H，d，J=4.2 Hz)，7·27 (1H，t，J=7.8 Hz)，7·33 (1H，d， J-3·9 Hz)，7·77_7·80 (3H，m)，7·89 (1H，dd，J=7.8，1.7 Hz)， 7,92-7·96 (1H，m)，8,08-8·05 (2H, m)，8·72 (1H，s)，10.55 (1H，s) 〇 MS (ESI) m/z: 606 (M+H)+。 [參考例138] 2-甲基-4-(3-氧基嗎啉-4-基）苯曱酸甲酿 於（2-氯乙氧基）乙酸（2.08 g)之二氯甲烷（2〇 ml)溶液中， 添加草醯氯（2.37 ml)及DMF(1滴），於室溫下攪拌85分鐘。 於減壓下餾去溶劑，於冰浴冷卻下將殘渣緩慢添加至扣胺 基-2-甲基苯甲酸甲酯（1 82 g)_TEA(2 79 ml)之thf(2〇如) 溶液中。恢復至室溫，攪拌丨小時後，冰浴冷卻反應液， 添加tBuOK(3·14 g)。5分鐘後’恢復至室溫’㊆而繼續攪 拌5小時。於減壓下餾去溶劑，於殘渣中添加乙酸乙酯， 129675.doc •137- 200843752 依序以稀鹽酸、水進行清洗後，以無水Na2s〇4乾燥。於減 壓下餾去溶劑，將殘渣以矽膠管柱層析法（二氯曱烷··甲 醇=199 : 1—99 : 1)進行精製，獲得標題化合物（214 g)。 !H-NMR (CDCls) δ: 2.62 (3H5 s)? 3.78 (2H5 t, J=4.9 Hz), 3.89 (3H，s)，4.04 (2H，t，J=5.1 Hz)，4.35 (2H，s)，7.23-7.28 (2H，m)，7·97 (1H，d，J=8.3 Hz) 〇 MS (ESI) m/z: 250 (M+H)+。 [參考例139] 2 -曱基-4-(3-氧基嗎琳基）苯曱酸 以與參考例23相同之方法，自參考例丨38之化合物獲得 標題化合物。 1H-NMR (CDC13) δ: 2.66 (3H，s)，3.81 (2H，t，J=5.1 Hz)， 4.05 (2H，t，J = 4.6 Hz)，4·37 (2H，s)，7·28-7·32 (2H，m)， 8·11 (1H，d，J=8.3 Hz)。 MS (ESI) m/z: 236 (M+H)+。 [參考例140] 3 -氟-4-(3-氧基嗎琳-4_基）苯甲酸甲酯 以與參考例138相同之方法，自4-胺基-3-氟苯甲酸甲酯 獲得標題化合物。 'H-NMR (CDCI3) δ: 3.75 (2H5 t5 J=5.6 Hz), 3.93 (3H, s)? 4·06 (2H，t，J=5.1 Hz)，4·38 (2H，s)，7·40 (1H，t，J=7.8 Hz)， 7·85 (1H，dd，J=10.6，1·8 Hz)，7·89 (1H，dd，J=8.1，2.0 Hz) 〇 MS (ESI) m/z: 254 (M+H)+。 [參考例141] 3-氟-4-(3-氧基嗎啉-4-基）苯甲酸 以與參考例23相同之方法，自參考例140之化合物獲得 129675.doc -138- 200843752 標題化合物。 W-NMR (CDC13) δ: 3·77 (2H，t，Ja〇 Ηζ)，4·07 (2H，t， J=5.0 Hz)，4·40 (2H，s)，7·43 (1H，t，㈣」Hz)，7·88 (1H， dd，J-10.5，1·7 Hz)，7·92 (1H，dd，J=8,3，i 7 Hz)。 MS (ESI) m/z: 240 (M+H)+ 〇 [芩考例142] 3-氯-4-(3-氧基嗎啉_4_基）苯曱酸甲酯 以與參考例138相同之方法，自4_胺基_3_氯苯甲酸甲酯 獲得標題化合物。 馨!Η-ΝΜΚ (CDC13) δ: 3.69 (2H? t? J-5.〇 Hz)5 3.94 (3H, s)? 4·07 (2H，t，J=5.0 Hz)，4·38 (2H，s)，7·39 (1H，d，J=8.2 Hz)， 8·01 (1H，dd，J=8.2, 1.8 Hz)，8·18 (1H，d，J=1.8 Hz)。 MS (ESI) m/z: 270 (M+H)+。 [參考例143] 3-氯-4-(3-氧基嗎啉_4·基）苯曱酸 以與參考例23相同之方法，自參考例142之化合物獲得 標題化合物。 _ ^-NMR (DMSO-d6) δ: 3.62 (2H? br s)5 3.99 (2H? br s)? 4.23 (2H，s)，7·62 (1H，d，J=8.2 Hz)，7·95 (1H，dd，J=8.2，1.8 Hz)，8·02 (1H，d，J=1.8 Hz)。 MS (ESI) m/z: 256 (M+H)+ 〇 [參考例144] 2-{[4-胺基-3-(三氟甲基）苯甲醯基]胺基卜3- {[(5-氣噻吩-2-羰基）胺基]甲基}苯曱酸第三丁酯 於4-硝基-3-二氟曱基苯甲酸（5 π mg)之二氯甲烧（1〇 mi) /谷液中添加草醯氣（3 80 μΐ)、DMF( 1滴），攪拌3小時。濃縮 反應溶液，於殘渣之二氣甲烷（10 ml)溶液中添加 129675.doc -139- 200843752 DMAP(225 mg)、參考例135之化合物（400 mg)，攪拌30分 鐘。於反應液中添加水，以氯仿進行萃取後，將有機層以 無水NasSCU乾燥，加以濃縮而獲得3_川5_氯噻吩羰基） 胺基]甲基}-2-{[4-硝基-3·(三氟甲基）苯甲醯基]胺基}苯甲 酸第三丁酯（872 mg)。將其溶解於DMF(10 ml)、水（10 ml) 中，添加鋅粉（488 mg)、氯化鐵（363 mg)，於90°C下攪拌4 小時。以矽藻土過濾不溶物而將其除去，於濾液中添加飽 和NaHCCh水溶液，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以無 水NazSO4乾燥，加以濃縮。將殘渣以矽膠層析法（氯仿： 曱醇=97 : 3)進行精製，獲得標題化合物（334 mg)。 !H-NMR (CDC13) δ: 1.55 (9H? s)? 4.53 (2H, d? J=6.1 Hz), 4·63 (2H，br s)，6·84 (1H，d，J=8.5 Hz)，6.89 (1H，d，J = 3,9 Hz)，7·32 (1H，d，J=3.9 Hz)，7.77 (1H，dd，J=7.7，1·6 Hz)， 7·88_7.93 (2H，m)，7·98-8·02 (2H，m)，8.21 (1H，d，J=1.7
Hz)，10·48 (1H，s)。 MS (ESI) m/z: 554 (M+H)、 [參考例145] 4-胺基-3_環丙基苯曱酸甲酯 於N-(4-氰基-2-環丙基苯基）乙醯胺（w〇 96/32382)(2·66 g)之乙醇（50 ml)溶液中，添加水（π以）及濃鹽酸（6 ml)， 加熱回流7小時。放冷後，於減壓下濃縮，濾取不溶物， 以水（2 ml)進行清洗。於所得固體中添加k〇H(15.0 g)之水 (15 ml)溶液，加熱回流17小時。冷卻反應液後，將水層以 醚清洗2次。於水層中添加濃鹽酸使之成為酸性，濾取不 溶物’以少量水進行清洗後，加以乾燥而獲得4_胺基-3_環 129675.doc -140- 200843752 丙基苯甲酸（2·40 g)。於4-胺基-3-環丙基苯甲酸（2·4〇 g)中 添加甲醇（100 ml)及濃硫酸（2.5 ml)，加熱回流17小時。於 減壓下顧去溶劑，於殘渣中添加冰及Na2C03水溶液使之成 為驗性，以二氯甲烷進行萃取。將有機層以無水Na2S〇4乾 燥後，於減壓下餾去溶劑。將殘渣以矽膠管柱層析法（二 氯曱烷―二氯曱烷：甲醇=99 : 1)進行精製，獲得標題化 合物（1,04 g)。 h-NMR (CDC13) δ: 0.61-0.66 (2H，m)，0.89-0.95 (2H，m)， 1.59-1·67 (1H，m)，3·85 (3H，s), 4.36 (2H，s)，6·63 (1H，d，
Hz·)，7.72-7.76 (2H，m)。 MS (ESI) m/z: 192 (M+H)+ 〇 [茶考例146] 3-環丙基- 4- (3 -氧基嗎琳-4-基）苯曱酸甲酉旨 以與參考例1 3 8相同之方法，自參考例145之化合物獲得 標題化合物。 ^-NMR (CDCls) δ: 0.56-0.66 (1Η, m)? 0.87-0.98 (1H9 m), 0.98-1.03 (2H，m)，1.86-1.94 (1H，m)，3·69_3·74 (2H，m)， 3·91 (3H，s)，4.04-4·09 (2H，m)，4.38 (2H，s)，7·24 (1H，d， J=8.3 Hz)，7·71 (1H，d，J=2.0 Hz)，7·91 (1H，dd，J=8.3, 2·0 Hz)。 MS (ESI) m/z: 276 (M+H)、 [參考例147] 3-環丙基-4-(3-氧基嗎啉-4-基）苯甲酸 以與參考例23相同之方法，自參考例146之化合物獲得 標題化合物。 W-NMR (CDC13) δ: 0.57-0.68 (1H，m)，0.89-0.97 (1H，m)， 129675.doc -141 - 200843752 0.98-1.06 (2H，m)，1·87_1·94 (1H，m)，3.73 (2H，br s)，4·〇5_ 4·12 (2H，m)，4.41 (2H，s)，7·26 (1H，d，J=8_l Hz)，7.72 (1H，d，J=2.0 Hz)，7.91 (1H，dd，J=8.2, 1.8 Hz)。 MS (ESI) m/z: 262 (M+H)+。 [參考例148] 2-{[(反-4-{[(2-氯乙氧基）乙醯基]胺基}環己 基）羰基]胺基}-3-{[(5-氯噻吩-2-羰基）胺基]甲基}苯甲酸第 三丁酯 於反-4-[(第三丁氧基羰基）胺基]環己烷甲酸（663 mg)之 一氯曱院（10 ml)溶液中，於〇。〇下添加吼σ定（1 ml)、亞硫醯 氯（216 μΐ)，於室溫下攪拌5小時。於反應液中添加參考例 135之化合物（500 mg)、DMΑΡ(100 mg)，於室溫下授拌3小 時。於反應液中添加水，以氯仿進行萃取後，將有機層以 無水NhSCU乾燥。於減壓下濃縮，獲得粗製之2_[({反_4_ [(第三丁氧基羰基）胺基]環己基}羰基）胺基]-3_{[(5_氯噻 吩-2-羰基)胺基]曱基}笨甲酸第三丁酯（1〇3 g)。繼而將其 懸浮於二氯甲烷（20 ml)中，添加TF a(2 ml)，於〇°c下授掉 1小時，於室溫下攪拌2小時。於反應液中添加飽和 NaHCCb水溶液，以氯仿進行萃取。將有機層以無水 NaJO4乾煉後，加以濃縮，獲得粗製之2_{[(反_4_胺基環 己基）羰基]胺基}-3-{[(5_氣噻吩_2_羰基）胺基]甲基丨苯甲酸 第三丁酯（729 mg)。將其溶解於二氣曱烷（15㈤”中，添加 氯乙氧基乙醯氯（M4 mg)、DMAp(5〇 mg)，於室溫下攪 拌！小時。於反應液中添加水，以氯仿進行萃取後皿將二 機層以無水Na2S〇4乾燥。於減壓下顧去溶劑，將殘 129675.doc -142- 200843752 膠層析法（氯仿：甲醇=99: υ ⑽mg)。 ）進仃精製’獲得標題化合物 ===9(2H,m)，i58(9H，s)，i68. 3 72 (2H1_2.18(4H，m)，2.32-2.44 (1H，m)，3.7〇· (2H ，^ 3.79·3.82 (2H，吨 3.83·3.93 ⑽，m)，4.〇1 (2H，s)，4·44 (2H，d，J=6.1 Hz) 6 65 MPT λ ^ ’，ί>·65 (1H，m)，6.87 (1H m、 •22-7.27 (2H，m)，7·72 (1H，m) 7 77 ΠΗ ，， w T—， ，，7.77 (1H，m)，7·84 dd，J-7·9, 1·1 Hz)，9·59 (1H，s)。 ’ MS (ESI) m/z: 612 (M+H)+。 [參考例149] 2-({4-[(第三丁氧基幾基）胺基]_3_确基苯 醯基}胺基）-3-{[(5-氯。塞吩_2_幾基）胺基]甲基}苯甲酸一 丁酯 一 以與參考例50相同之方法，自參考例料之化合物與 例135之化合物獲得標題化合物。 lH-NMR(CDCi3)H.56(9H，S)，i.58(9H，s)’4.55(2Hd 1=6.3 Hz), 6.91 (1H, d, J=3.9 Hz), 7.29 (1H, t, J=7.8 7.33 (1H，d，㈣.9 Hz)，7.75 (1H，t，j=6 3 Hz)，7 8〇 ⑽ dd, 1=7.8, 1.5 Hz), 7.91 OH, dd, 1=7.8, 1.5 Hz), 8.28 (1H! dd，J=9.0, 2.2 Hz)，8.8〇 (m，d，J=9 〇 Hz)，8 j?⑽ / J=2,2Hz)，9.90(lH，s)，1〇8〇(m，s)。 ，’ MS (ESI) m/z: 631 (M+H)十。 [參考例15〇] Μ·胺基+[(第三丁氧基幾基）胺基]苯甲 醯基}胺基）-3-{[(5-氯嘆吩_2_幾基）胺基]甲基）苯甲酸第三 丁酯 一 129675.doc 143- 200843752 以與參考例87相同之方法，自參考例i49之化合物獲得 標題化合物（845 mg)。 W-NMR (CDC13) δ: 1·54 (18H，s)，3·78 (2H，s)，4.53 (2H， d，J=6.3HZ)，6.49(lH，S)，6.88(lH，d，J=4.2Hz)，7.24-7·28 (1Η，m)，7.31 (1Η，d，J=4.2 Ηζ)，7.49-7.53 (2Η，m)， 7.66-7.61 (1H，m)，7.77 (1H，dd，J=7.8，1·5 Hz)，7·87 (1H， dd，J=7.8, 1·5 Hz)，7·93 (1H，t，J=6.0 Hz)，10.43 (1H，s)。 MS (ESI) m/z: 601 (M+H)+ 〇 [參考例151] 2-({3-{[(烯丙氧基）羰基]胺基[(第三丁氧 基羰基）胺基]苯甲醯基}胺基）-3-{[(5-氯噻吩-2-羰基）胺基] 曱基}苯甲酸第三丁酯 於參考例150之化合物（846 mg)之二氣甲燒（15 ml)溶液 中，添加氯石炭酸烯丙酯（163 μΐ)及N，N,N’，N’ -四甲基乙二胺 (233 ml)，於0°C下攪拌1小時。於反應液中添加水，以氯 仿進行萃取後，將有機層以無水NhSCU乾燥，加以濃縮。 將殘渣溶解於乙酸乙酯中，添加己烷，濾取析出物，獲得 標題化合物（61 6 mg)。 W-NMR (CDC13) δ: 1·54 (18H，s)，4·52 (2H，d5 j=6 4 Hz), 4.70-4.72 (2H，m)，5.28 (1H，d，J=10.3 Hz)，5.38 (1H，d， J=17.2 Hz)，5·93-6.03 (1H，m)，6·88 (1H，d，j>3 9 Hz)， 7.05-7.08 (1H，m)，7.28-7.24 (2H，m)，7.31 (ih，d J=3 9
Hz)，7·78 (1H，dd，J=7.6，1.5 Hz)，7.87-7.91 (4只，m) 8 12 (1H，s)，10.53 (1H，s) 〇 MS (ESI) m/z: 685 (M+H)+ 〇 129675.doc -144- 200843752 [參考例152] 2-[(3-{[(烯丙氧基）羰基]胺基}_4_胺基苯甲 醯基）胺基]-3 -{ [(5-氯嗟吩-2-魏基）胺基]甲基}苯甲酸第三 丁酯 使參考例151之化合物（616 mg)懸浮於二氯甲烷（9 mi) 中，添加TFA(900 μΐ)，於室溫下攪拌3小時。於反應液中 添加飽和NaHC〇3水溶液，以氯仿進行萃取。將有機層以 無水NajCU乾燥，加以濃縮，於殘渣中添加乙酸乙酯，濾 取析出物，藉此獲得標題化合物（299 mg)。 iH-NMR (DMSOd6) δ: 1.36 (9H，s)，4·44 (2H，d，J=5.9 Hz)， 4·58-4·60 (2H，m)，5.20-5.23 (1H，m)，5.33-5.38 (1H，m)， 5·56 (2H，s)，5.93-6.03 (1H，m)，6.76 (1H，d，J=8.5 Hz)， 7.21 (1H，d，J=4.2 Hz)，7.33 (1H，t，J=7.7 Hz)，7.45-7.47 (1H，m)，7·62 (1H，dd，J=7.7，1.6 Hz)，7·67 (1H，dd，J=8.5, 2·0 Hz)，7.70 (1H，d，J=4.2 Hz)，7·91 (1H，s)，8.74-8.68 (1H，m)，9·16 (1H，t，J=5.9 Hz)，9·89 (1H，s)。 MS (ESI) m/z: 585 (M+H)+ 〇 [參考例153] 3-環丙基-4-(3-氧基派。定_4_基）苯甲酸甲酯 以與參考例13 8相同之方法，自參考例1 * 7之化合物與5 _ 溴戊醯氯獲得標題化合物。 ^-NMR (CDC13) δ: 0.55-0.61 (1H，m)，0.86-0.94 (1H，m)， 〇·94·0_98 (2H，m)，1·82-1·91 (1H，m)，1.93-2.02 (4H，m)， 2·56·2·62 (2H，m)，3.55-3.60 (2H，m)，3.9〇 (3H，s)，7·19 (1H，d，J=8.3 Hz)，7.68 (1H，d，J=2,〇 Hz)，7·88 (1H，dd， J=8.0, 2,0 Hz)。 129675.doc -145· 200843752 MS (ESI) m/z: 274 (M+H)+。 [參考例154] 3-環丙基-4-(3-氧基哌啶-4-基）苯曱酸 以與參考例23相同之方法，自參考例1 53之化合物獲得 標題化合物。 !H-NMR (CDC13) δ: 0.57-0.63 (1Η, m)? 0.89-0.94 (1H, m), 〇·94-1·〇〇 (2H，m)，1·83-1·90 (1H，m)，I.95一2·03 (4H，m)， 2.60-2.65 (2H，m)，3·58·3·62 (2H，m)，7·19 (1H，d，J=8.3 Hz)，7·65 (1H，d，J=2.0 Hz)，7.83 (1H，dd，J=8.2，1·8 Hz)。 MS (ESI) m/z、260 (M+H)、 [參考例155] 4-(2_氧基-2H-吡啶-1-基）苯甲酸甲酯 使2-羥基吼啶（3 82 mg)、4-蛾苯甲酸曱酯（1.24 g)、碘化 銅（1)(168 mg)、N，N、二甲基乙二胺（176 μΐ)、磷酸三鉀 (1.70 g)懸浮於二崎烧（6 ml)中，於封管中於ii〇°c下加熱23 小時。冷卻後，將反應液以乙酸乙酯進行稀釋後，添加 水。以乙酸乙酯萃取2次，將合併之有機層以飽和NaCl水 溶液進行清洗。以無水NaJO4乾燥後，於減壓下餾去溶 劑。將殘渣以使用矽膠之快速層析法（二氣曱烷：甲醇 = 100 : 1 —50 ·· 1)進行精製，獲得標題化合物（366 mg)。 H-NMR (CDC13) δ: 3·93 (3H，s)，6·22-6·28 (1H，m)，6.65 (1H，d，J=9.3 Hz)，7·31 (1H，dd，J=7.〇, 2·1 Hz)，7·36-7·42 (1H，m)，7.47 (2H，d，J=8.5 Hz)，8·15 (2H，d，J=8.5 Hz)。 MS (ESI) m/z: 230 (M+H)、 [參考例1 56] 4-(2_氧基咬-1 -基）苯甲酸 以與參考例23相同之方法，自參考例155之化合物獲得 129675.doc -146 - 200843752 標題化合物。 H-NMR (DMSO-d6) δ: 6·31-6·39 (1H，m)，6.50 (1H，山 J=9.3 Hz)，7·50.7·59 (3H，m)5 7·68 (1H，dd5 >7·〇, Hz)， 8.05 (2H，d，J=8.3 Hz)。 MS (ESI) m/z: 216 (M+H)+。 [參考例157] 5-(3-氧基嗎啉-4-基）吡啶-2-甲酸甲酿 以與芩考例38及參考例39相同之方法，自5·胺基吡啶-2-甲酸甲酯獲得標題化合物。 _ ]H-NMR (CDC13) δ: 3.89 (2H? t? J=5.0 Hz), 4.02 (3H5 s)? 4.09 (2H，t，J=5.0 Hz)，4·39 (2H，s)，7.99 (1H，dd，J=8.5, 2·4 Hz)，8·19 (1H，dd，J=8.5, 0·7 Hz)，8.81 (1H，dd，J=2.4, 0·7 Hz) 〇 MS (ESI) m/z: 237 (M+H)+ 〇 [參考例158] 5-(3•氧基嗎啉-4-基）吡啶-2-甲酸 於麥考例157之化合物（1.42 g)之二氯甲烷（5〇 ml)溶液 中，添加二甲硫醚（4·40 ml)及AiCl3(2.41 g)，於室溫下攪 拌一整夜。於減壓下餾去溶劑，於所得殘渣中添加水及飽 和NaHC〇3水溶液。於減壓下鶴去溶劑，以Hp_2〇(水—2〇0/〇 乙腈水溶液）進行精製。於減壓下餾去溶劑，添加乙醇， 濾取析出之固體，獲得標題化合物（134 g)。 ^-NMR (DMSO-d6) δ: 3.84-3.88 (2H5 m)5 3.98-4.02 (2Η? m)，4.26 (2Η，s)，8.05 (1Η，dd，J=8.3, 2·2 Ηζ)，8·09 (1Η，d， J=8.3 Hz)，8.83 (1H，d，J=2.2 Hz) 〇 MS (ESI) m/z: 223 (M+H)+。 129675.doc •147- 200843752 [參考例159] 4-溴甲基-3-硝基苯甲酸甲酯 於4-溴甲基-3-硝基苯甲酸（ι·〇〇 g)之THF(5 ml)、甲醇〇 ml)混合溶液中，於冰浴冷卻下添加2 〇 “三甲基矽烷基重 氮甲烷-己烷溶液（2·0 ml)，攪拌10分鐘。於反應液中添加 乙酸乙酯、1當量鹽酸。以乙酸乙酯進行萃取後，將有機 層以飽和NaHCCh水溶液、飽和NaC丨水溶液進行清洗，以 無水NazSCU乾燥。於減壓下餾去溶劑後，將殘渣以使用矽 膠之丨夬速笞柱層析法（己烧··乙酸乙_ = 1 〇 : 1 )進行精製， 獲得標題化合物（957 mg)。 ^-NMR (CDC13) δ: 3.98 (3H? s)? 4.85 (2H? s)? 7.68 (1H? d? 片.1 Hz)，8·25 (1H，dd5 1·7 Hz)，8·67 (1H，d，h 7
Hz) 〇 · MS (ESI) m/z: 274 (M+H)+。 [苓考例160] 4-胺基甲基_3_硝基苯甲酸曱酯 於芩考例159之化合物（12〇 g)之甲醇（5 ml)溶液中，添 加7 §里氨甲醇溶液（3 〇 ml)，於室溫下攪拌15小時。將反 應液以乙|欠乙自曰進行稀釋後，添加飽和NaCl水溶液。以乙 -乙自曰進行萃取後，將合併之有機層以飽和NaCi水溶液清 洗2-人，以無水Na2S04乾燥。於減壓下餾去溶劑後，將殘 渣以矽膠官柱層析法（二氯甲烷：甲醇=5〇 : 川： 1 —20 · 1)進行精製，獲得標題化合物mg)。 H-NMR (CDCls) δ: 1.86 (2Η, br s), 3.97 (3H, s)5 4.20 (2H? S)’ 7·77 (1H，d，卜8·1 Hz)，8·26 (1H，d，Hz)，δ·63 129675.doc -148- 200843752 MS (ESI) m/z: 211 (M+H)+。 [苓考例161] 4-{[(5-氯噻吩羰基）胺基]甲基卜3_硝基苯 曱酸甲酯 以與參考例Π相同之方法，使參考例之化合物與5_ 氣噻吩-2-甲酸縮合而獲得標題化合物。
H-NMR (CDC13) δ: 3·97 (3H，s)，4·86 (2H，d，J=6.3 Hz)， 6·79 (1H，t，J=6.3 Hz)，6.90 (1H，d，J=4.2 Hz)，7·27 (1H，d， J=4.2 Hz)，7·83 (1H，d，J=7.8 Hz)，8.26 (1H，dd，J=7.8，1.7
Hz)，8·71 (1H，d，J=1.7 Hz)。 MS (ESI) m/z: 355 (M+H)+。 [參考例162] 3-胺基-4-U(5_氯噻吩_2_羰基）胺基_2_甲基} 苯甲酸曱酯 以與參考例22相同之方法，自參考例161之化合物獲得 標題化合物。 H-NMR (CDC13) δ: 3.88 (3H，s)，4·56 (2H，d，J=6.1 Hz) 6·22-6·30 (1H，m)，6·88 (1H，d，】=4·2 Hz)，7.14 (1H，d J=7.6 Hz)，7·25 (1H，d，JM.2 Hz)，7·31-7·35 (2H，m)。 MS (ESI) m/z: 325 (M+H)+。 [參考例163] 4-胺基甲基硝基苯甲酸第三丁酯 於無水MgS〇4(46.3 g)之二氯曱烷（4〇〇叫懸浮液中添加 硫酸（5，丨2 m丨），於室溫下攪拌15分鐘。於該混合物中添加 4-漠甲基·3-确基苯甲酸（Μ g)，於室溫下攪拌15分鐘 後，添加第三丁醇（46 ml)並塞緊’於室溫下攪拌一整夜。 過濾除去不溶物後，於濾液中添加飽和NaHC〇3水溶液進 129675.doc -149- 200843752 行分液。將有機層以飽和食鹽水進行清洗後，以無水 NajO4乾燥。過濾除去不溶物後，將所得濾液以2小時、、商 加至7當量氨·甲醇溶液（137 ml)中。於減壓下餾去溶劑， 於殘漬中添加二氯甲烧及飽和NaHC〇3水溶液進行分液 將有機層以無水NaeCU乾燥後，於減壓下餾去溶劑。以矽 膠層析法（二氣甲烷—甲醇：二氣甲烷=1 : 19)進行精製， 獲得標題化合物（13,0 g)。 W-NMR (CDC13) δ: 1·62 (9H，s)，4·17 (2H，s)，7.71 (iH d J=8.1 Hz)，8·20 (1H，dd，J=7.9，1·8 Hz)，8.54 (1H，d，Jm 8
Hz)。 ， · MS (ESI) m/z: 253 (M+H)+ 〇 [參考例164] 4-{[(5-氯噻吩羰基)胺基]甲基卜夂硝基笨 曱酸第三丁酯 以與參考例17相同之方法，使參考例103之化合物與^ 氣噻吩-2-甲酸縮合而獲得標題化合物。 ^-NMR (CDC13) δ: 1.60 (9H? s)5 4.85 (2H? d? J-6.3 Hz) 6·78 (1H，t，J=6.3 Hz), 6·89 (ih，d，J=4.2 Hz)，7·26 (1H d J=4.2 Hz)，7·79 (1H，d，Ν7·8 Hz)，8 21 (1H，dd，J：=7 & ^ 7 Hz)，8·63 (1H，d，J=1.7 HZ)。 MS (ESI) m/z: 397 (M+H)+ 〇 [參考例165] 3-胺基-4-{[(5_氯噻吩羰基）胺基]曱基}苯 甲酸第三丁酯 以與參考例22相同之方法，自參考例164之化合物獲得 標題化合物。 129675.doc 150. 200843752 ^-NMR (CDC13) δ: 1.57 (9H? s)5 4.41 (2H? br s)? 4.55 (2H5 d，J=6.1 Hz)，6·23 (1H，t，Hz)，6·88 (1H，d，J=3.9 Hz)，7.11(lH，d，J=7.8Hz)，7.24(lH，d，J=3.9Hz)，7.25- 7.32 (2H，m)。 MS (ESI) m/z: 367 (M+H)+ 〇 [參考例166] 5-異丙基_4,5,6,7-四氫噻唑幷[5,4<]吡啶-2- 甲酸鹽酸鹽 於2->臭-5-異丙基- 4,5,6,7-四氫售嗤幷[5,4-c]吼咬對甲笨 石買酸鹽（WO 2003/000680)(ll，3g)之醚懸浮液中，添加飽和 水溶液進行分液，將有機層以無水MgS〇4乾燦。 於減壓下餾去溶劑，將所得油狀物質溶解於乾燥醚（15〇 ml)中。於-78°C下於該溶液中以10分鐘添加正丁基鋰（1.54 Μ己烷溶液，16.7 ml)。攪拌1小時後，吹入二氧化碳氣體 (約5 1)，於_78°(：下攪拌2小時。於室溫下攪拌30分鐘後， 於減壓下餾去溶劑。於殘渣中添加乙醇（50 ml)及1當量鹽 酸乙醇溶液（55 ml)。濾取析出之粉末，加以乾燥而獲得標 題化合物（5.42 g)。 !H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.36 (6H? d? J=6.6 Hz), 3.00-3.52 (3H，m)，3·60-3·81 (2H，m)，4.35-4.83 (2H，m)。 MS (ESI) m/z: 227 (M+H)、 [參考例167] 2-溴-5-異丙基-5,6,7,8-四氫-4H-噻唑幷[5,4· c]吖丁啶 將5,6,7,8-四氫-4H-噻唑幷丫丁咬-2-胺氫溴酸鹽 (WO 2004/058715)(2.10 g)溶解於丙酮（50 ml)及曱醇（5〇 129675.doc -151 - 200843752 ml)中，添加ΤΕΑ(1·77 ml)及乙酸（350 μΐ)，冷卻至，添 加氰基硼氫化鈉（400 mg) ’於室溫下攪拌3小時。於反鹿 液中添加飽和NaHC〇3水溶液進行分液，將水層以氯仿萃 取5次。合併有機層以無水NadO4乾燥，加以濃縮而獲得 粗製之5-異丙基-5,6,7,8-四氫-411-噻唑幷[5,4-(：]。丫丁。定_2 胺（1.36 g)。使其懸浮於水（1〇 mi)中，於〇。〇下謹慎滴加 47%氫漠酸水溶液（7 ml)及亞硝酸納（570 mg)之水（5 ml)溶 液。4小時後，於反應液中添加飽和NaHC03水溶液及氯仿 後，以矽藻土過濾不溶物而將其除去。將濾液進行分液， 將有機層以無水NajO4水溶液乾燥，加以濃縮。於殘清中 添加IPE，除去不溶物後，以矽膠層析法（氯仿：曱醇 =98 : 2)進行精製，獲得標題化合物（343 mg)。 'H-NMR (CDC13) δ: 1.07 (6H? d, J=6.3 Hz)? 1.74-1.80 (2H, m)，2·85-2·95 (1H，m)，2.99-3.02 (2H，m)，3.09-3.07 (2H， m)，3·84 (2H，s)。 MS (ESI) m/z: 275 (M+H)+ 〇 [參考例168] 5 -異丙基-5,6,7,8-四氫-4H-噻唑幷[5,4-c] 口丫 丁啶-2-甲酸鋰鹽 於參考例167之化合物（343 mg)之醚（1〇 ml)溶液中，於_ 78°C下滴加正丁基鋰（1·57 Μ己烷溶液，800 μΐ)，攪拌1小 時。於反應液中吹入二氧化碳氣體（約1 1)，升溫至室溫， 攪拌5小時。濾取析出物，獲得標題化合物（25 3 mg)。 ^-NMR (DMSO-d6) δ： 0.98 (6H? d? 1=6.4 Ηζ)? 1.63-1.68 (2Η，m)，2.75-2.82 (1Η，m)，2.84-2.87 (2Η，m)，2·98-2·95 129675.doc -152- 200843752 (2H，m)，3.79 (2H，s)。 MS (ESI) m/z: 247 (M+H)+ 〇 [參考例169] 6,7_二氫-4H-吡喃幷[4,3-d]嗟峻-2-甲酸 於6,7·二氫-4H-吼喃幷[4,3-d]噻唑-2-曱酸鋰鹽（w〇 2004/058715)(1.19 g)中添加1當量鹽酸（12 ml)，於室溫下 加以攪:掉。濾、取析出之固體，獲得標題化合物（754 mg)。 ]H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.88 (2H5 t5 J=5.6 Hz), 3.97 (2H? t? J = 5.6 Hz)，4·85 (2H，s)。 # MS (ESI) m/z: 186 (M+H)+。 [參考例l7〇] 4-{[(5-氣噻吩-2-羰基）胺基]甲基}-3-[(4_硝 基苯甲醯基)胺基]苯甲酸甲酯 以與參考例28相同之方法，自參考例162之化合物與對 硝基苯甲醯氯獲得標題化合物。 iH-NMR (CDC13) δ: 3·92 (3H，S)，4·56 (2H, d，J=5.9 Hz)， 6·84-6·96 (2H，m)，7·34 (1H，d，】=3·7 Hz)，7·42 (1H，d， Hz)，7.87 (1H，d，J=7.8 Hz)，8·37 (2H，d，J=9.3 Hz)， 8.40 (2H，d，J=9.3 Hz)，8.67 (1H，s)，1〇·89 (1H，s)。 MS (ESI) m/z: 474 (M+H)+ o [參考例171] 3-[(4-胺基苯甲醯基）胺基氣噻吩_2_ 羰基）胺基]甲基}苯曱酸曱酯 以與參考例22相同之方法，自參考例ι7〇之化合物獲得 標題化合物。 W-NMR (CDC13) δ: 3.84 (3H，s)，4,09 (2H，br s)，4.41 (2H, d，J=6.3 Hz)，6·73 (2H，d，J=8.5 Hz)，6.83 (1H，d，J=4.2 129675.doc -153- 200843752 Ηζ)，7·29 (1H，d，J=8.1 Hz)，7.36 (1H，d，J=4.2 Ηζ)，7·70 (1H，t，J=6.3 Hz)，7·73 (1H，dd，J=8.1，1·5 Hz)，7.96 (2H5 d， Hz)，8·42 (1H，d，J=1.5 Hz)，9.94 (1H，s)。 MS (ESI) m/z: 444 (M+H)+。 [參考例172] 3-{4-[2-(2-氣乙氧基）乙醯基胺基]苯甲醯基 胺基}-4-{[(5-氣噻吩-2-羰基）胺基]甲基}苯甲酸甲酯 以與參考例3 8相同之方法，自參考例171之化合物獲得 標題化合物。 'H-NMR (CDC13) δ： 3.76-3.80 (2H? m), 3.89 (3H? s)? 3.90-3·94 (2H，m)，4·18 (2H，s)，4·51 (2H，d，J=6.3 Hz)，6·88 (1H，d，J=4.2 Hz)，6·99 (1H，t，J=6.2 Hz)，7·32 (1H，d， J=4.2 Hz)，7·37 (1H，d，J二8·1 Hz)，7·78 (2H，d，J=8.5 Hz)， 7·82 (1H，dd，J=8.1，1·7 Hz)，8.16 (2H，d，卜8.5 Hz)，8·53 (1H，d，J=l.7 Hz)，8.69 (1H，s)，10.19 (1H，br s)。 MS (ESI) m/z: 564 (M+H)+ 〇 [參考例I73] 5,6,7,8·四氫H6]萘啶-2-甲酸曱酯鹽酸鹽 以與參考例68相同之方法，自7,8-二氫-5H-[1，6]萘啶-2,6-二甲酸 6-第三丁酯 2-甲酯（J. Med· Chem·，2004，47 (21)，5167·)獲得標題化合物。 'H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.16 (2Η, t? J=6.2 Hz), 3.45-3.51 (2H，m)，3·87 (3H，s)，4·38 (2H，t，J=4.6 Hz)，7·86 (1H，d， J=8.1 Hz)，7·93 (1H，d，J=7.8 Hz)，9·82 (2H，br s)。 MS (ESI) m/z:193 (M+H)、 [參考例174] 6-甲基-5,6,7,8-四氫-[1，6]萘啶-2-甲酸甲酯 129675.doc -154- 200843752 於參考例173之化合物（1·00 g)之二氯甲烷（20 ml)-THF(25 ml)懸浮液中，添加ΤΕΑ(609 μΐ)、乙酸（480 μΐ)、 37%福馬林水溶液（657 μΐ)及三乙醯氧基硼氫化鈉（1,85 g)，攪拌20小時。於反應液中追加37%福馬林水溶液（328 μΐ)、三乙醯氧基硼氫化鈉（0,930 g)，進而攪拌7小時。添 加飽和NaHC〇3水溶液使之成為鹼性後，以二氯曱烷進行 萃取，以無水MgS04乾燥。於減壓下餾去溶劑，獲得標題 化合物（688 mg)。 !H-NMR (CDC13) δ: 2·49 (3H，s)，2·82 (2H，t，J = 6.0 Hz)， 3.18 (2H，t，J = 6.1 Hz)，3·65 (2H，s)，3.99 (3H，s)，7·47 (1H， d，J = 8.1 Hz)，7·92 (1H，d，J=8.1 Hz)。 MS (ESI) m/z: 207 (M+H)+。 [參考例l75] 6-曱基-5，6,7,8-四氫-[1,6]萘啶-2-甲酸鋰鹽 以與參考例35相同之方法，自參考例174之化合物獲得 標題化合物。 】H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.34 (3H，s)，2·65 (2H，t，J=6.0 Hz)， 2·77 (2H，t，J=5.7 Hz)，3.51 (2H，s)，7.54 (1H，d，卜7·8 Hz)， 7·72 (1H，d5 J=7.8 Hz) 〇 MS (ESI) m/z: 193 (M+H)+。 [參考例l76] 6-異丙基-5,6,7,8-四氫-[i，6]萘啶-2-曱酸甲酯 於參考例173之化合物（1.00 g)之THF(50 ml)懸浮液中， 添加ΤΕΑ(609 μΐ)、乙酸（480 μΐ)、丙酮（963 μ1)及三乙醯氧 基硼氫化納（1 · 8 5 g)。於5小時後、9小時後及19小時後於 反應液中分別追加丙酮（963 μΐ)、三乙醯氧基硼氫化鈉 129675.doc -155- 200843752 (〇·93 g) ’進而攪拌24小時。添加飽和NaHc〇3水溶液使之 成為鹼性後，以二氣甲烷進行萃取，以無水MgS〇4乾燥。 於減壓下顧去溶劑，獲得標題化合物（784 mg)。 !Η.ΝΜΚ (CDC13) δ: 1.15 (6H5 d? J=6.6 Hz)5 2.89 (2H? t5 J-6.0 Hz)? 2.91^3.02 (1H? m)? 3.15 (2H? t? J=6.0 Hz)? 3.80 (2H，s)，3.99 (3H，s)，7.48 (1H，d，J=8.0 Hz)，7·91 (1H，d， J=7.8 Hz)。 MS (ESI) m/z: 235 (M+H)+。 [參考例177] 6·異丙基- 5,6,7,8-四氫-[1，6]萘咬-2-甲酸經鹽 以與參考例35相同之方法，自參考例176之化合物獲得 標題化合物。 'H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.04 (6Η, d, J-6.6 Hz), 2.74 (4H, s)? 2·81-2·92 (1H，m)，3·65 (2H，s)，7·55 (1H，d，>7.8 Hz)， 7·71 (1H，d，J=7.8 Hz) 〇 MS (ESI) m/z: 221 (M+H)+ 〇 [參考例Π8] 2-異丙基-2,3_二氫-1H-吡咯幷[3,4-c]吡啶-6- 甲酸甲酯 以與參考例176相同之方法，自2,3-二氫-1H-吡咯幷[3，4_ cp比啶-6-甲酸甲酯鹽酸鹽（w〇 2004/058728)獲得標題化合 物。
H-NMR (CDC13) δ: 1.21 (6H，d，J=6.3 Ηζ)，2·77-2·88 (1H m)，4·01 (3H，s)，4.01-4.07 (4H，m)，8·〇2 (1H，s)，8 59 (ih， s) 〇 MS (ESI) m/z: 221 (M+H)+ 〇 129675.doc -156- 200843752 [參考例179] 2-異丙基-2,3-二氫-1H-吡咯幷[3,4-c]吡啶-6- 甲酸鹽酸鹽 將參考例178之化合物（281 mg)溶解於THF(4 ml)及水（1 ml)之混合溶劑中。於該溶液中添加Li〇H(34.3 mg)，於室 溫下攪拌2小時。於減壓下餾去溶劑，於殘渣中添加1當量 鹽酸（3 ml)。於減壓下餾去溶劑，於殘渣中添加乙醇。濾 取固體，獲得標題化合物（204 mg)。 'H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.36 (6H5 d? J=6.3 Hz)5 3.66-3.78 (1H，m)，4.57-4.94 (4H，m)，8.09 (1H，s)，8·72 (1H，s)， 12.15 (1H，br s)。 MS (ESI) m/z: 207 (M+H)、 [參考例180] 2 -漠-5-(2-氣-1-曱基乙基）-4,5，6,7 -四氫σ塞嗤 幷[5，4 - c ]ϋ比咬 以與參考例176相同之方法’自2-漠-4,5，6,7-四氫嗟峻幷 [5，‘c]吡啶TFA鹽（WO 2003/000680)與氟丙酮獲得標題化 合物。 H-NMR (CDC13) δ: 1.17 (3H5 dd5 J=6.9? 1.5 Hz), 2.84-2.89 (2H，m)，2.96(2H，t，J=5.5Hz)，3.08-3.21(lH，m)，3.78- 3.86 (2H，m)，4.40-4.59 (2H，m)。 MS (ESI) m/z: 280 [(M+H)+，81Bt]。 [芩考例181] 5-(2-氟-1-甲基乙基）_4,5,6,7-四氫噻唑幷 [5,4-c]吡啶-2-甲酸鋰鹽 以與參考例168相同之方法，自參考例18〇之化合物獲得 標題化合物。 129675.doc •157- 200843752 iH-NMR (DMSO-d6) δ: L04 (3H，d，>6 4 Hz)，2 67 (2H，t， J=5.1Hz)，2H90(2H，m)，3^3l3(iH，m)，3 79 (2H， d，J=30.6 Hz)，4.36-4.58 (2H，m) 〇 MS (ESI) m/z: 244 (M+H)+。 [參考例182] 2-漠-5-(2-氟小氟甲基乙基m，5,6,7_四氫嘆 唑幷[5,4-c]吡啶 •渴-4,5,6,7-四氫噻唑幷 以與參考例176相
[5,4-c]吼咬TFA鹽與二氟丙_獲得標題化合物。 h-NMR (CDCb) δ: 2.87 (2H，t，J=5 6 Hz)，3 〇8 (2h，^ J=5.9 Hz)，3.17_3.33 (1H，m)，3·93 (2h，s)，4 7〇 (4H，机 J=47.4，5· 1 Hz) o MS (ESI) m/z: 297 (M+H)+ 〇 [參考例183] 5-(2-氟-1-氣甲基乙基）_4,5,6,7_四氫噻唑幷 [5,4-c]吡啶-2-甲酸鋰鹽 以與參考例168相同之方法，自參考例182之化合物獲得 標題化合物。 ^-NMR (DMSO-d6) δ: 2.68 (2Η, t, J=5.9 Hz), 2.98 (2H, t, J=5.6 Hz), 3.20-3.37 (1H, m), 3.87 (2H, s), 4.66 (4H, dd, J=47.3, 5.1 Hz)。 MS (ESI) m/z: 263 (M+H)+。 [參考例m] 2-漠-5·(2-甲氧基+甲基乙基m，5，m_四氣 °塞唾幷[5,4-c]吼σ定 以與參考例i 76相同之方法，自2_漠_4,5,6,7_四氮嗟〇坐幷 [5,4-c]吡啶TFA鹽與甲氧基丙酮獲得標題化合物。 129675.doc -158- 200843752 ^-NMR (CDC13) δ: 1.12 (3H5 d? J-6.6 Hz)? 2.83-2.89 (2H, m)，2·93 (2H，t，J=5:l Hz)，3·〇ΐ-3·ι〇 (1H，m)，3·35 (3H，s)， 3.38 (1H，dd，J=9.8, 5·1 Hz)，3·52 (1H，dd，J=9,8, 6·4 Hz)， 3.75-3.84 (2H，m)。 MS (ESI) m/z: 293 [(M+H)+，8ιβΓ]。 [苓考例185] 5-(2-甲氧基甲基乙基）_4,5,6,7-四氫噻唑 幷[5,4-c]吡咬-2-甲酸鋰鹽 以與參考例168相同之方法，自參考例1 84之化合物獲得 標題化合物。 ^-NMR (DMSO-d6) δ: 1.01 (3H? 1=6.6 Ηζ)? 2.65 (2Η, t, J=5.6 Ηζ)，2·82 (2Η，t，J = 5.8 Ηζ)，2.92-3.00 (1Η，m)，3.28 (1H，dd，J二9·8，6·1 Hz)，3.32 (3H，s)，3·46 (1H，dd，J=9.8, 5.9 Hz)，3·70 (1H，d，J=15.2 Hz)，3·75 (1H，d，J=15.2 Hz)。 MS (ESI) m/z: 257 (M+H)+ 〇 [參考例186] 3-胺基-4-{[(5-溴噻吩-2-羰基）胺基]曱基}苯 甲酸第三丁酯 於參考例163之化合物（5〇5 mg)之曱醇（1 5 ml)溶液中添 加10%鈀碳（300 mg)，於氫氣環境、室溫下攪拌160分鐘。 過濾除去觸媒，於減壓下濃縮濾液後，於殘渣中添加曱 苯，於減壓下餾去溶劑，獲得3-胺基-4-胺基甲基苯曱酸第 三丁酯。 於5-溴噻吩-2-甲酸（518 mg)之THF(15 ml)溶液中添加五 氟苯盼（460 mg)、EDC(767 mg)、DMAP(305 mg)，授拌 2 小時。於反應液中添加水及1當量鹽酸，以醚進行萃取 129675.doc -159- 200843752 後’將有機層以無水NajO4乾燥。於減壓下餾去溶劑，獲 得粗製之5-溴噻吩甲酸五氟苯酯（897 mg)。 於所得3-胺基-4-胺基甲基苯曱酸第三丁酯之二氯甲院 (1〇 ml)溶液中，添加粗製之5_溴噻吩甲酸五氟苯酯（75〇 mg)及ΤΕΑ(278 μΐ)，於室溫下攪拌15小時。於減壓下餾去 溶劑，將殘渣以石夕膠層析法（己烧：乙酸乙酯=4 : 1 —7 : 3) 進行精製，獲得標題化合物（712 mg)。 'H-NMR (CDC13) δ: 1.57 (9H? s)? 4.41 (2H? s)? 4.56 (2H5 d5 _ J=6·3 Hz)，6.13 (1H，t，卜5·6 Hz)，7.03 (1H，d，J=3.9 Hz)， 7·13 (1H，d，J=7.8 Hz)，7.20 (1H，d，J=3.9 Hz)，7.28 (1H，d， J=1.5 Hz)，7·31 (1H，dd，J=7.8, 1·7 Hz)。 MS (ESI) m/z: 411 (M+H)+。 [芩考例187] 3-胺基-2-氣-4-{[(5-氣噻吩-2-羰基）胺基]甲 基}苯甲酸甲酯 於參考例162之化合物（207 mg)之DMF(5 ml)溶液中，添 馨 加N•氯琥珀醯亞胺（93 mg)，於室溫下攪拌23小時。將反 應液以乙酸乙酯進行稀釋後，添加水。以乙酸乙酯進行萃 取’將合併之有機層以飽和NaHC03水溶液、飽和NaCl水 /容液進行清洗。以無水Na2s〇4乾燥後，於減壓下餾去溶 劑。將殘渣以使用石夕膠之快速層析法（己烧··乙酸乙酯 =4 : 1—3 : 1)進行精製，獲得標題化合物（124 mg)。 H-NMR (CDC13) δ·· 3.91 (3H，s)，4·57 (2H，d，J=6.3 Hz)， 4.97-5.24 (2H，br)，6.25-6.41 (1H，br)，6·89 (1H，d，J=3.9 Hz)，7.04 (1H，d，Ju Hz)，7·06 (1H，d，J=8.1 Hz)，7·26 129675.doc -160- 200843752 (1H，d，J=3.9 Hz) 〇 MS (ESI) m/z: 359 (M+H)+。 [參考例188] 3-胺基-2-氯-4_{[(5_氯噻吩_2_羰基）胺基]甲 基}苯甲酸第三丁酯、及5_胺基_2_氯_4_{[(5_氣噻吩_2_羰 基）胺基]曱基}苯甲酸第三丁酯
於參考例165(734 mg)之DMF(5 ml)溶液中，於室溫下添 加NCS(320 mg)。於50χ下攪拌一整夜後，放置至室溫。 於反應液中添加飽和Κπ〇3水溶液及醚。分液後，將有機 層以飽和食鹽水進行清洗，以無水MgS〇4乾燥。於減壓下 餾去溶劑，將殘渣以矽膠層析法（己烷：乙酸乙_ =4 : 1—2 : 1)進行精製。獲得作為低極性化合物之3_胺基_2_氯_ 4-{[(5-氯噻吩·2-羰基）胺基]曱基}苯甲酸第三丁 _ (269 mg)。 iH-NMR (CDC13) δ·· 1.59 (9H，s)，4.55 (2H，d，J=6.3 Hz) 5·04 (2H，br s)，6.26 (1H，t，J=6.3 Hz)，6.88 (1H，七 j=4 2 Hz)，6.93 (1H，d，J=7.7 Hz)，7·01 (1H，d，J=7.7 Hz) 7 24 (1H，d，J=4.2 Hz)。 MS (ESI) m/z: 401 (M+H)+。 又’獲得作為高極性化合物之胺基_2_氯，实 吩-2-幾基）胺基]曱基}苯甲酸第三丁酯（152 mg)。 !H-NMR (CDC13) δ: 1·58 (9H，S)，4·49 (3H，d，J>6 1 τ、
Hz), 6·21 (1H，t，J=6.3 Hz)，6·89 (1H，d，J=4.1 Hz)，7.00 、 s)， 7.12 (1H，s)，7·24 (1H，d，J=4.1 Hz)。 MS (ESI) m/z: 401 (M+H)+。 129675.doc •161 - 200843752 [參考例189] 2-氟-4-甲基-5_硝基苯甲酸 將2-氟-4-甲基苯甲酸（5·20 g)以冰-食鹽進行冷卻後，添 加濃硫酸（90 ml)及發煙硝酸（2·24 ml)，攪拌3小時。將反 應液注入冰浴冷卻水（500 ml)中，濾取析出之固體。將所 得固體進行水洗後，於減壓下加以乾燥而獲得標題化合物 (5·73 g)。 1H-NMR (CDC13) δ: 2·71 (3H，S)，7.19 (1H, d，J=10.7 Hz)， 8·74 (1H，d，J=6.6 Hz)。
MS (ESI) m/z: 200 (M+H)+ 〇 [參考例190] 2-氟-4-曱基-5-硝基苯曱酸甲醋 將參考例189之化合物（5.98 g)溶解於曱醇（5〇 ml)t，添 加亞硫醯氣（1 ml)，加熱回流3小時。於減壓下餾去溶劑， 於所得殘渣中添加水，濾取析出之固體而獲得標題化合物 (6.31 g) 〇 ^-NMR (CDC13) δ: 2.68 (3Η, s), 3.97 (3H, s), 7.14 (1H, d, J=10.5 Hz)，8.66 (1H，d，J=6.8 Hz)。 MS (ESI) m/z: 214 (M+H)+。 [參考m川4-胺基甲基-2备5,基笨曱酸甲輯鹽酸鹽 以與參考例74相同之方法’自參考例刚之化合物獲得 標題化合物。 s)，4.45 (2H，br s)，7.86 J："6.6 Hz)，8.75 (3H，br ^-NMR (DMSO-d6) δ： 3.93 (3Η, (1Η，d，J=11.2 Ηζ)，8.62 (1Η，d， s) 〇 MS (ESI) m/z: 229 (M+H)+。 129675.doc •162- 200843752 [參考例192] 4-{[(5-氯噻吩_2_幾基）胺基]曱基}_2•敗_5_硝 基苯甲酸甲酯 以與翏考例17相同之方法，使參考例191之化合物與5_ 氯噻吩-2-甲酸縮合而獲得標題化合物。 H-NMR (CDC13) δ: 3,98 (3H，s)，4·86 (2H，d，J=6.3 Hz)， 6·76 (1H，t，J = 6.3 Hz)，6·91 (1H，d，J=3.9 Hz)，7.29 (1H，d， J=3.9 Hz)，7·51 (1H，d，J=10 5 Hz)，8·75 (1H，d，J=6.3
Hz) 〇 MS (ESI) m/z: 373 (M+H)+。 [茶考例193] 5-胺基-4-{[(5-氯噻吩羰基）胺基]甲基卜2_ 氟笨甲酸曱酯 以與參考例22相同之方法，自參考例I%之化合物獲得 標題化合物。 iH-NMR (CDC13) δ: 3.91 (3H，S)，4·51 (2H，d，J=6.1 Hz)， 6.25 (1H，br s)，6.88-6.93 (2H，m)，7.19 (1H，d，J=6.1 Hz)， 7·25-7·27 (1H，m)。 MS (ESI) m/z: 343 (M+H)+ 〇 [參考例194] 5-胺基-2-溴-4-{ [(5-氯噻吩-2-羰基）胺基]甲 基}苯甲酸第三丁酯 於參考例165之化合物（734 mg)之DMF(5 ml)溶液中，於 室溫下添加NBS(294 mg)。於50°C下攪拌一整夜後，放置 至室溫。於反應液中添加飽和K2C03水溶液及醚。將有機 層以飽和食鹽水進行清洗後，以無水MgS〇4乾燥。於減壓 下餾去溶劑，將所得固體以醚進行清洗，獲得標題化合物 129675.doc -163- 200843752 (391 mg)。 iH-NMR (CDC13) δ: 1·57 (9H，s)，4·48 (2H，d，J=6.6 Hz)， 4.51 (2H，br s)，6·22 (1H，t，J=6.6 Hz)，6·89 (1H，d，J=3.9 Hz)，6.98 (1H，s)，7.24 (1H，d，J=3.9 Hz)，7.30 (1H，s)。 MS (ESI) m/z: 445 (M+H)+。 [參考例195] 2-曱氧基甲基苯甲酸甲酯 於55%氫化鈉（1.83 g)之DMF(50 ml)懸浮液中，添加2-經 基-4-甲基苯曱酸（3.04 g)及碘甲烷（2.61 ml)，於室溫下攪 拌4小時。於反應液中添加][pe及水進行分液後，將有機層 以飽和食鹽水進行清洗。以無水MgSCU乾燥後，於減壓下 餾去溶劑，獲得標題化合物（3.23 g)。 W-NMR (CDC13) δ: 2·38 (3H，s)，3·87 (3H，s)，3·89 (3H s) 6·76-6·81 (2Η，m)，7.72 (1Η，d，J=8.3 Hz)。 MS (ESI) m/z: 181 (M+H) +。 [參考例196] 2-曱氧基-4-甲基-5-硝基苯曱酸甲酯 於參考例195之化合物（3·23 g)中，於藉由冰_食鹽之冷名 下，添加濃硫酸（19.1 ml)及發煙硝酸（〇·67如），攪拌、 時。將反應液注入冰水中，添加乙酸乙酯進行分液。2小 機層以飽和食鹽水及飽和NaHc〇3水溶液進行清洗。將有 水MgSCU乾燥後，於減壓下餾去溶劑。 以無 々殘渣中沃 IPE，濾取析出之固體，獲得標題化合物（Ι86β。 〜加 'H-NMR (CDCI3) δ: 2.71 (3H5 s) 3 91 Hu x ， （s)，4·00 (3jj 6.86 (1H，s)，8·63 (1H，s) 〇 以，s)， MS (ESI) m/z: 226 (M+H) + 〇 129675.doc -164- 200843752 [參考例197] 4-溴甲基-2-甲氧基-5-硝基苯甲酸甲醋 使參考例196之化合物（1.86 g)及NBS(1.76 g)懸浮於四氯 化碳（50 ml)中。於該懸浮液中添加過氧化苯甲醯（含水 25%，〇·13 g)，加熱回流一整夜。過濾除去不溶物後，濃 縮濾液。將殘渣以矽膠層析法（己烷··乙酸乙酯=9 : 1)進 行精製，獲得標題化合物（1,74 g)。 】H-NMR (CDC13) δ: 3.93 (3H，s)5 4·04 (3H，s)，4·90 (2H，s) 7,13 (1Η，s)，8,65 (1Η，s)。 ’ •[參考例198] 4_胺基甲基甲氧基-5-硝基苯甲酸甲酯 於7當量氨-甲醇溶液（16·4 ml)中，於室溫下以1〇分鐘滴 加參考例197之化合物（I·74 g)之二氯甲烷（5〇 ml)溶液。攪 拌4小時後，於減壓下餾去溶劑，於殘渣中添加二氯甲 烷、1當量鹽酸（20 ml)及水進行分液。於所得水層中添加 飽和NaHCCb水溶液，以二氯甲烷進行萃取。將萃取液以 無水NhSCU乾燥後，於減壓下餾去溶劑，獲得標題化合物 (663 mg) 〇 ^-NMR (CDC13) δ： 1.61 (2H? br s), 3.92 (3H5 s)? 4.05 (3H? s)，4·25 (2H，s)，7·35 (1H，s)，8·65 (1H，s)。 MS (ESI) m/z: 241 (M+H)+。 [參考例199] 4-{[(5-氣噻吩羰基）胺基]甲基卜2-曱氧基_ 5-硝基苯甲酸甲酯 以與參考例I7相同之方法，使參考例19S之化合物與5-氣嘆吩-2-甲酸縮合而獲得標題化合物。 】H-NMR (CDC13) δ: 3·92 (3H，s)，4.03 (3H，s)，4·84 (2H，d， I29675.doc -165 - 200843752 hz)，6.90 (1H，d，J=4.2 Hz)，6 9i (ih，t，j=6 6 Hz) 7.26(1H，d，J=4.2Hz)，7.28(1Hs)，8 66 (iHs)。 MS (ESI) m/z: 385 (M+H)+。 [茶考例200] 5·胺基_4·{[(5_氯嗟吩·2_幾基）胺基]甲基卜2· 甲氧基苯甲酸甲酯 以與參考例22相同之方法，自參考例199之化合物獲得 標題化合物。 ^-NMR (CDCI3) δ: 3.77 (3H, s), 3.87 (3H, s), 4.54 (2H, d, J=6.1Hz),6.40(1H, br s), 6.74 (1H, s), 6.89 (1H, d, J=3.9 Hz)，7·16 (1H，s)，7·28 (1H，d，J=3 9 Hz)。 MS (ESI) m/z: 355 (M+H)+。 [參考例2〇1] 4-曱基-3,5_二硝基笨曱酸曱酯 以與參考例19〇相同之方法，自4_甲基_3,5_二确基苯甲 酸獲得標題化合物。 H-NMR (CDC13) δ: 2.64 (3Η, s)5 4.01 (3H, s)? 8.60 (2H5 s)。 MS (ESI) m/z: 239 (M-H)、 [參考例202] 3-胺基-4 -曱基_5_硝基苯甲酸曱酯 將麥考例201之化合物（ΐ6·〇 g)溶解於曱醇（2〇〇 ml)及二 噚烷（100 ml)中。於該溶液中添加濃鹽酸（4〇 ml)及鐵粉 (11 ·9 g)，加熱回流一整夜。放置至室溫後，於反應液中 添加飽和NaHC〇3水溶液及乙酸乙酯。使不溶物通過矽藻 土而將其過濾除去，將濾液進行分液。將有機層以無水 MgS〇4乾炼，於減壓下餾去溶劑。於殘渣中添加曱醇，濾 129675.doc -166- 200843752 取固體而獲得標題化合物（7_07 g)。 W-NMR (CDC13) δ: 2.29 (3H，s)，3·92 (3H，s)，4.03 (2H ^ s)，7·52 (1H，d，J=1.5 Hz)，7·81 (1H，d，J=1.5 Hz)。 ’ MS (ESI) m/z: 211 (M+H)+ 0 [參考例203] 3_氣-4-曱基-5-硝基苯甲酸甲酉旨
於氯化銅（11)(2.30 g)之乙腈（60 ml)懸浮液中，添加亞硝 酸第二丁酯（2.85 ml)及參考例2〇2之化合物（3 〇〇幻，於 6(TC下授拌i小時。放置至室溫後，於減壓下館去溶劑。、 於殘渣巾添加1G%擰檬酸水溶液及乙酸乙自旨進行分液。將 有機層以飽和刪叫水溶液進行清洗後，以無水 乾燥。於減壓下料溶劑1殘渔时膠層析法（己烧：
乙酸乙酯=9 : 1)進行精製，獾/ 谓表獲得標題化合物（2.69 g)。 iH-NMR (CDC13) δ: 2·6〇 ΠΗ 、， (H，s)，3.97 (3Η，s)，8·25 (1Η，d， J=1.5 Hz)，8·33 (1H，d，7 H
[參考例204] 4·溴甲基·3 以與參考例197相同之 標題化合物。 -氯硝基苯甲酸甲酯 方法’自參考例203之化合物獲 得 ^-NMR (CDC13) δ: 3.99 x τ ,s)，4·88 (2H，s)，8·31 (1H，d， Hz)，8.46(^^ 7h小 [參考例2〇5] 4-胺基曱義 土 氟硝基苯曱酸曱酯 以與參考例198相同之 垆日人^ 万法，自參考例204之化合物獲得 私題化合物。 'H-NMR (CDCI3) δ: 1 7ΐ (Ί 8 ^ τ 1 UH，s)，3·98 (3Η，s)，4.07 (2Η，s)， 8.29(lH，d，J=1.6Hz)，8 • 5 (1H，d，J=l,6 Hz)。 129675.doc ' 167- 200843752 MS (ESI) m/z: 245 (M+H)+。 [芩考例206] 3-氯-4-{[(5-氣噻吩·2_羰基）胺基]甲基}巧-硝 基苯甲酸甲酯 以與參考例π相同之方法，使參考例2〇5之化合物與5_ 氯噻吩-2-甲酸縮合而獲得標題化合物。 ^-NMR (CDC13) δ: 3.98 (3Η, s), 4.97 (2H, d, J=6.1 Hz), 6.53 (1H, t, 1=6.1 Hz), 6.88 (1H, d, J=4.l Hz), 7.23 (1H, d, J=4.1 Hz), 8.32 (1H, d, J=1.6 Hz), 8.41 (lHj d, J=1.6 Hz) 〇 MS (ESI) m/z: 389 (M+H)+。 [參考例207] 3-胺基-5-氣-4-{[(5_氯噻吩_2_羰基）胺基]曱 基}苯曱酸甲酯 以與參考例22相同之方法，自參考例2〇6之化合物獲得 標題化合物。 ^-NMR (CDCI3) δ: 3.88 (3Η, s), 4.68 (2H, d, J=6.6 Hz), 4·97 (2H，s)，6·55 (1H，t，J=6.6 Hz), 6.89 (1H，d，J=4.1 Hz)， 7·23 (1H，d，J一 1·6 Hz)，7·28 (1H，d，J=4.1 Hz)，7·39 (1H，d J = 1.6 Hz)。 MS (ESI) m/z: 359 (M+H)+。 [參考例208] 3·氟-4-曱基-5-硝基苯甲酸曱酉旨 將參考例202之化合物（6,00 g)、水（2〇以）及濃鹽酸（20 ml)之混合物冷卻至内溫〇°〇。於該混合液中以約1〇分鐘添 加含有亞硝酸鈉（2.07 g)之水溶液（2 ml)後，於内溫〇〜5。〇 下攪拌30分鐘。添加48%四氟硼酸水溶液（3·73 ml)，檀拌1 小時後，濾取析出之固體，以乙酸乙酯進行清洗。將所得 129675.doc -168 - 200843752 固體加熱至15(TC後，放置至 至/皿。添加乙酸乙酯及飽和
NaHC〇3水溶液進行分液 骑有機層以無水MgS04乾 燥。於減壓下餾去溶劑後， 傻將殘產以矽膠層析法（己烷： 乙酸乙酯=9 : 1)進行精製，# 復侍軚碭化合物（1,54 g)。 咻麵（⑽3) δ: 2,53 (3H，d，片
7.94(1H，dd，J=9.2，l6HZ)，8.38(1H，brs)D
[參考例利4-漠甲基_3_氟_5_确基苯甲酸甲醋 以與參考例19 7相同之方、、表 ,^
万去’自芩考例2〇8之化合物獲得 標題化合物。 ^-NMR (CDCI3) δ: 3 99 χ • y (3Η，s)，4.83 (2Η，d，J=2.0 Hz) 8.03(1H，dd，J=93，17叫，8.49 ㈤，t，純7Hz)。 ’ [參考例210] 4_胺基甲基m硝基笨曱酸甲醋 以與參考例198相同之方法，自參考例2〇9之化合物獲得 標題化合物。 Ή-nmr (cdci3)8：i.68 (2h> s) 3 98 (3H} s)? 4 〇8 (2H d J=1.7 Hz), 7.99 (1H, dd, 1=9.3, 1.6 Hz), 8.38 (1H, t, J=!.6
Hz)。 MS (ESI) m/z: 229 (M+H)+ 〇 [參考例211] 4_{[(5-氯噻吩羰基)胺基]曱基卜氟_5_硝 基苯曱酸甲酯 以與芩考例17相同之方法，使參考例21〇之化合物與 氣嗟吩-2-甲酸縮合而獲得標題化合物。 H_NMR (CDC13) δ: 3.98 (3H，S)，4.92 (2H，dd，J二6.3，1·0 Ηζ)，6·64 (1Η，t，J = 6.3 Ηζ)，6.88 (1Η，d，J=4.0 Ηζ)，7.23 129675.doc • 169 - 200843752 (1H，d，J=4.0 Ηζ)，8·04 (1H，dd，J=9 〇，！ 5 Hz)，8 4" 48 (1H，m) 〇 MS (ESI) m/z: 373 (M+H)+ 〇 [筝考例212] 3-胺基-4-{[(5_氯噻吩_2_羰基）胺基]甲基卜5_ 氟苯甲酸甲酯 以與參考例22相同之方法，自參考例21丨之化合物獲得 標題化合物。 ，H-NMR ^CDCl3) δ: 3·88 (3Η, s), 4.58 (2Η, dd, J=6.6, 2.0 Hz), 4.94 (2H, br s), 6.38 (1H, t, J=6.6 Hz), 6.90 (1H, d, J=4.0 Hz)，7.05 (1H，dd，J=10.0, h5 hz)，7.13 (1H，br s)， 7·26 (1H，d，J=4.0 Hz) o MS (ESI) m/z: 343 (M+H). 〇 [參考例21 3] 3-羥基-4-曱基_5_硝基苯甲酸 將參考例2〇2之化合物（3.00 g)、水（1〇 ml)及濃硫 酸（30.4 ml)之混合物冷卻至内溫〇。〇。於該反應液中以約丨〇分鐘添 加含有亞确酸鈉（1.97 g)之水溶液（10 ml)。將所得混合物 於内溫0〜5°C下攪拌40分鐘後，加熱回流3小時。放置至室 溫後，將水添加至反應液中，濾取析出之固體，獲得標題 化合物（1.78 g)。 W-NMR (DMSO-d6) δ: 2·28 (3H，s)，7·65 (1H，d，J=1.6 Hz)， 7·79 (1H，d5 J=1.6 Hz)，10.76 (1H，s)。 [參考例21 4] 3-甲氧基-4-甲基-5-硝基苯甲酸甲酯 於參考例213之化合物（1.93 g)之THF(50 ml)溶液中，於 〇 C下添加55%氫化納（858 mg)、蛾甲烧（1 ·50 ml)，於室温 129675.doc •170- 200843752 下攪拌1小時。於反應液中添加DMF(30 ml)，於室溫下攪 拌1 7小時。於減壓下餾去溶劑後，於殘渣中添加乙酸乙 酉旨、水。以乙酸乙酯進行萃取後，將合併之有機層以飽和 NaCl水溶液、水進行清洗。以無水Na2S〇4乾燥後，於減壓 下餾去溶劑。將殘渣以矽膠管柱層析法（己烷：乙酸乙酯 =8 : 1—4 : 1—3 : 1)進行精製，獲得標題化合物（182 g)。 !H-NMR (CDCI3) δ: 2.41 (3H5 s), 3.95 (3H? s)? 3.96 (3H? s), 7·69 (1H，br s)，8·07 (1H，d，J=1.2 Hz)。 • [麥考例215] 4-溴曱基-3-甲氧基_5_硝基苯甲酸甲酯 以與參考例197相同之方法，自參考例2〗4之化合物獲得 標題化合物。 W-NMR (CDC13) δ: 3.98 (3H，s)，4.05 (3H，s)，4·82 (2H，s)， 7·80 (1Η，d，J=l，2 Ηζ)，8·19 (1Η，d，J=l,5 Hz)。 [苓考例216] 4-胺基甲基甲氧基_5_硝基苯甲酸甲酯 以與參考例198相同之方法，自參考例21 5之化合物獲得 標題化合物。 H-NMR (CDC13) δ: 1·83 (2H，br s)，3·94 (2H，s)，3·97 (3H， s)，4·00 (3H，s)，7·76 (1H，d，】=ι·5 Hz)，8 〇7 (1H，d，J=1 5
Hz) 〇 MS (ESI) m/z: 241 (M+H)+ 〇 [麥考例217] 4-{[(5-氯噻吩羰基）胺基]甲基卜3_甲氧基_ 5-硝基苯甲酸甲酯 以與麥考例17相同之方法，使參考例216之化合物與5_ 氣嗟吩-2-甲酸縮合而獲得標題化合物。 129675.doc • 171 · 200843752 iH-NMR (CDC13) δ: 3·97 (3H，s)，4.02 (3H，s)，4·86 (2H，d， J=6.1 Hz)，6·52 (1H，t，Ju Hz)，6.86 (1H，d，J=4.1 Hz)， 7.21 (1H，d，J=4.1 Hz)，7.80 (1H，d，Hz)，8.13 (1H，d， J=1.5 Hz) 〇 MS (ESI) m/z: 385 (M+H)+ 〇 [參考例218] 3-胺基-4-{[(5·氯噻吩羰基）胺基]曱基}·5_ 甲氧基苯曱酸甲酯
以與參考例22相同之方法，自參考例21 7之化合物獲得 標題化合物。 'H-NMR (CDC13) δ: 3.87-3.89 (6H? m)? 4.56 (2H? d5 J=6.6
Hz)，4.77 (2H，br s)，6.45 (ih，t，J=6.6 Hz)，6·87 (1H, d, J=4.0 Hz)，6·93 (1H，d，J=l.5 hz)，7.03 (1H，d，J=1.5 Hz)， 7.24 (1H，d，J=4.0 Hz)。 MS (ESI) m/z: 355 (M+H)+ 〇 [參考例219] 3-曱基-4-硝基苯曱酸乙酯 於3-甲基-4-硝基苯甲酸（1·82 g)之乙醇（40 ml)懸浮液 中’添加濃硫酸（0·40 ml)，加熱回流17小時。於反應液中 添加NaHC〇3進行中和後，添加乙酸乙酯、水。以乙酸乙 酯進行萃取後，將合併之有機層以飽和NaCl水溶液進行、、主 將殘渣以 製，獲得 洗，以無水Na2S04乾燥。於減壓下餾去溶劑後， 矽膠管柱層析法（己烷：乙酸乙酯=1〇 :丨）進行精 標題化合物（2.00 g)。 1H-NMR (CDC13) δ: 1·42 (3H，t，J=7.2 Ηζ)，2·63 (3H，s) 4·42 (2H，q，J=7.1 Hz)，7.95-8.04 (3H，m)。 129675.doc -172- 200843752 MS (ESI) m/z: 210 (M+H)+。 [參考例220] 3-胺基甲基_4_硝基苯甲酸甲酯及3_胺基甲 基-4-硝基苯曱酸乙酯之混合物 於茶考例219之化合物（948 mg)之四氣化碳（20 ml)溶液 中添加NBS(901 mg)、AIBN(26 mg)，加熱回流2小時。進
而於光照射下加熱回流25小時。冷卻後，於反應液中添加 一氣曱烧、飽和NaHC〇3水溶液。以二氯曱烧進行萃取 後，將合併之有機層以飽和NaCl水溶液進行清洗，以無水 NadO4乾燥。於減壓下餾去溶劑後，於殘渣之甲醇（25 /今液中添加7當量氨甲醇溶液（9 mi)，於室溫下攪拌丨4小 %。將反應液以乙酸乙酯進行稀釋後，添加〗當量鹽酸。 以乙酸乙酯進打萃取後，將合併之有機層以飽和NaC丨水溶 液清洗2次，以無水NaeCU乾燥。於減壓下餾去溶劑後， 將殘渣以使用矽膠之快速層析法（二氯甲烷：甲醇=ι〇〇: 1—50: 1—30: 1)進行精製，獲得標題化合物（甲酯：乙酯 =3 : 2之混合物）（341 mg)。 [參考例221] 3·{[(5·氯嗟吩_2_幾基）胺基]甲基卜4_確基苯 甲酸甲醋及3-{[(5-氣售吩_2_幾基）胺基]甲基卜4_硝基苯甲 酸乙酯之混合物 以與參考例17相同之方法，使參考例220之化合物與5_ 氯嗟吩-2-甲酸縮合而獲得標題化合物。 [參考例222] 4_胺基^。 ^ UI虱塞吩-2-羰基）胺基]甲基}苯 甲酸甲酯及4-胺基_ a， UP鼠噻吩羰基)胺基]甲基}苯甲 酸乙酯之混合物 129675.doc -173 - 200843752 以與參考例22相同之方法’自參考例221之化合物獲得 標題化合物。 [參考例223] 3-胺基-2-(胺基甲基）苯甲酸甲酯鹽酸鹽 於2-(溴甲基）-3-硝基苯曱酸曱酯（3·〇 g)之DMF(100 ml) 溶液中添加疊氮化鈉（710 mg)，於90°C下攪拌2小時。於反 應液中添加水，以乙酸乙酯進行萃取後，將有機層以無水 NajO4乾燥。將其濃縮，於所得殘渣之乙醇（1〇〇以）溶液 中添加10%鈀碳（2·5 g)及1當量鹽酸乙醇溶液（22 ml)，於氫 氣環境下擭拌17小時。過濾反應液，濃縮濾、液。將殘渔溶 解於甲醇中，添加IPE，濾取析出物，獲得標題化合物 (2.03 g) 〇 'H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.87 (3H? s), 4.29 (2Η? s)? 7.20-7.61 (3Η，m)，8·34 (2Η，br s)。 MS (ESI) m/z: 181 (M+H)+。 [參考例224] 3-胺基-2-{ [(5-氣噻吩-2-羰基）胺基]甲基}笨 曱酸甲西旨 於5-氣嗟吩-2 -曱酸（200 mg)之THF( 12 ml)溶液中添加五 氟苯酚（249 mg)、EDC(259 mg)、ΤΕΑ(171 μΐ)、DMAP(41 mg)，攪拌1小時。於反應液中添加水，以乙酸乙酯進行萃 取後，將有機層以無水Na2S04乾燥。於減壓下加以濃縮而 獲得5-氯噻吩-2-甲酸五氟苯酯（443 mg)。將其溶解於 THF(10 ml)中，添加ΤΕΑ(342 μΐ)、參考例223之化合物 (290 mg)，於室溫下攪拌30分鐘。添加水，以氯仿進行萃 取後，將有機層以無水Na2S04乾燥，加以濃縮。將殘潰以 129675.doc -174- 200843752 矽膠層析法（己烷：乙酸乙酯=3 : 1)進行精製，獲得標題 化合物（286 mg)。 'H-NMR (CDC13) δ: 3.93 (3H? s)5 4.62 (2H? d? J-6.6 Hz), 6·86·6·88(2Η，ιη)，7·13(1Η，πι)，7·26-7·29(2Η，ιη)，7·54-7·49 (1H，m)。 MS (ESI) m/z: 325 (M+H)+。 [參考例225] 2-{[(5-氯噻吩_2-羰基）胺基]曱基}苯甲酸甲酯 以與參考例n相同之方法，使2_胺基甲基苯甲酸曱酯鹽 • 酸鹽與5_氯噻吩甲酸縮合而獲得標題化合物。
•H-NMR (CDC13) δ: 3.95 (3Η, s), 4>73 (2H, d, J=6.6 Hz) 6.85 (1H, d, J=3.9 Hz), 7.22 (lH) d, J=4.2 Hz), 7.37 (2H td, 1 = 7.6,1.2 Hz), 7.52 (1H, td, 1=7.5, 1.2 Hz), 7.61 (1H, d, J=7.3 Hz)，7·99 (1H，dd，J=7.8, ΐ·2 Hz)。 MS (ESI) m/z: 310 (M+H)+。 [參考例226] 2-U(5-氯嗟吩幾基）胺基]甲基}苯甲酸 以與參考例23相同之方法，自參考例⑵之化合物獲得 標題化合物。 丨H-NMR (CDCl3_DMSOd6) δ: 4.76 (2h，d，j=6 8 Hz), 7 23 〇H，d，J=3·9 HZ)，7·25 (1H，d，K9 Hz)，7.30_7·40 (1H， m)，7.49 (1H，t，J=7.3 Hz)，7·56 (lH，d，j=7 3 Hz)，7 7〇 〇H，brs)，8.03(1H，d，J=7.3Hz)，8 43_8 56 (iH,br)。 [參考例227] 2-胺基-6,7-4H-售唑幷[4,5_c]吡咬_5_甲酸第 三丁酯 於3 -氧基旅咬-1 -甲酸第二丁祐，j 乳土几疋τ敗乐一丁酯（4·7 g)之環己烷（1〇〇 ml) 129675.doc -175· 200843752 溶液中，添加吡咯啶（2 l ml)、對甲苯磺酸水合物（4〇 mg)，除去水並加熱回流14小時。冷卻後濃縮反應溶液， 於室温下於殘渣之甲醇（1〇〇 ml)溶液中添加硫（76〇 進而於冰浴冷卻下滴加氰胺（1〇 g)之甲醇溶液，於同溫下 攪拌40分鐘後，於室溫下攪拌5日，進而於”它下攪拌 小時。於減壓下濃縮反應液，將殘渣以矽膠管柱層析法 (氯仿：甲醇=100 ·· Ο — % : 5)進行精製。繼而，再次以石夕 膠管柱層析法（己烷：乙酸乙酯=33 : 67)進行精製，獲得 _ 標題化合物（934 mg)。 tNMR (CDC13) δ: 1.47 (9H，s)，2·65 (2H，br s)，3·70 (2H， br s)，4.37 (2Η，br s)，4·84 (2Η，br s)。 MS (ESI) m/z: 256 (M+H)+。 [參考例228] 3-[(第三丁氧基羰基）胺基]_2_{[(5_氯噻吩 羰基）胺基]甲基}苯甲酸 於參考例224之化合物（286 mg)之二氣甲烧（10 ml)溶液 中，添加A1C13(235 mg)、二甲硫醚（643 μΐ)，攪拌22小 時。追加A1C13(100 mg)過1小時後，濾取不溶物，獲得粗 製之3-胺基-2-{[(5-氯噻吩-2-羰基）胺基]曱基}苯甲酸（584 mg)。使其懸浮於二崎烧（1〇 ml)、水（1 ml)中，添加 B〇c20(192 mg)、NaHC03(500 mg)，攪拌27小時。於反應 液中添加水，以乙酸乙酯進行萃取後，將有機層以無水 NazSO4乾燥。將其濃縮，以矽膠層析法（氣仿：甲醇=9 : 1)進行精製，獲得標題化合物（102 mg)。 iH-NMR (CDC13) δ: 1.56 (9H，s)，4·44-4·53 (2H，m)，6.87 129675.doc -176- 200843752 (1H，d，】=4·2 Hz)，7.26-7.37 (4H，m)，7·70-8·04 (2H，m)。 MS (ESI) m/z: 411 (M+H)+。 [參考例229] 2-胺基-5-氣-3-{[(5-氯噻吩-2-羰基）胺基]甲 基}苯曱酸第三丁酯 於參考例135之化合物（300 mg)之乙腈（10 ml)懸浮液中 添加NCS( 109 mg)，攪拌18小時。減壓濃縮反應液，將殘 渣以石夕膠層析法（己烧：乙酸乙酯=4 : 1)進行精製，獲得 標題化合物（299 mg)。 1H-NMR (CDC13) δ: 1·57 (9H，s)，4·52 (2H，d，J=6.3 Hz)， 6.10 (1H，t，J=6.3 Hz)，6·6〇 (2H，br s)，6 89 (1H，d，j=4 2 Hz), 7.18 (1H，d，J=2.4 Hz)，7.24 (1H，d，J=4 2 Hz)，7 77 (1H，d，J=2.4 Hz)。 MS (ESI) m/z: 401 (M+H)+。 下述之表13〜31表示[參考例i]〜『灸去 可〗」L参考例229]之標題化合 物之結構。
129675.doc 177- 200843752 [表 13]
129675.doc -178- 200843752 [表 14]
129675.doc 179- 200843752 [表 15] [參考例29] [參考例30] Q {S [參考例31] [參考例32] 、〇 [參考例33] [參考例34] OH 乂。Ά [參考例35] Η [參考例36] [參考例37] [參考例38] ^ α〜。λχ/。， 1 Η -180- 129675.doc 200843752 [表 16]
129675.doc 181 - 200843752 [表 17]
129675.doc -182- 200843752
[表 18]
129675.doc 183- 200843752
[表 19]
129675.doc 184- 200843752
[表 20]
129675.doc 185· 200843752
[表 21]
129675.doc 186- 200843752
[表 22]
129675.doc 187- 200843752
[表 23]
129675.doc 188- 200843752 [表 24]
129675.doc 189- 200843752 [表 25]
I29675.doc 190- 200843752 [表 26]
129675.doc 191 - 200843752 [表 27] [參考例166]
OH
[參考例169]
OH
L
[參考例171] [參考例168] [參考例167]
[參考例Π0] ,0、
[參考例172]
[參考例173]
[參考例174]
[參考例175]
0 [參考例176]
[參考例177]
[參考例178] 129675.doc 192- 200843752
[表 28]
129675.doc 193- 200843752
[表 29]
129675.doc 194- 200843752 [表 30]
129675.doc -195- 200843752 [表 31]
[實施例1] N-(3-{[(5-氣噻吩-2-羰基）胺基]甲基}吼啶-2-基）-5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑幷[5,4-〇]吡啶-2-曱醯胺鹽酸鹽 於參考例2之化合物（205 mg)之二氯甲烷（5 ml)溶液中添 加4當量鹽酸二噚烷溶液（5 ml)。於室溫下攪拌1小時後， 於減壓下餾去溶劑。於所得殘渣之DMF( 10 ml)溶液中，添 加 5-氯噻吩-2-甲酸（82.6 mg)、EDC(146 mg)、HOBt(68.7 mg)及TEA(212 μΐ)，於室溫下攪拌一整夜。於減壓下餾去 溶劑，於殘渣中添加二氯甲烧及飽和NaHC03水溶液進行 分液。將有機層以無水Na2S04乾燥後，於減壓下加以濃 129675.doc -196- 200843752 縮。將殘渣以矽膠管柱層析法（曱醇：二氯甲烷=ι : 19 —2: 23)進行精製。於所得標題化合物之自由體中添加 1當置鹽酸乙醇溶液加以濃縮。將所得固體以乙酸乙酿進 行清洗，獲得標題化合物（167 mg)。 ]H-NMR (DMS〇.d6) δ: 2.95 (3H? s)? 3J2-335 (2H? m)5 3.46-3,87 (2H? m)? 4.40-4.54 (3H? m)5 4.72-4.82 (1H5 m)? 7·21 (1H，d，J=3,9 Hz)，7.41 (1H，dd，J=7.6, 4.9 Hz)，7.72 (1H，d，J=3.9 Hz)，7·81 (1H，d，J=7 6Hz) 8 42 (iH d， J=4.9 Hz)，9·23 (1H，br s，），11·〇2 (1H，br s)，6〇 (1H，m)。 MS (ESI) m/z: 448 (M+H)+。 [實施例2] N-(4-{[(5·氣噻吩羰基）胺基]甲基p比啶 基）·5-甲基-4,556,7-四氫噻唑幷[5,4<]吡啶_2-甲醯胺鹽酸鹽 以與實施例1相同之方法，自參考例4之化合物獲得標題 化合物。 W-NMR (DMSO-d6) δ: 2.95 (3Η，s)，3·13-3·36 (2Η m) 3·44-3·93 (2Η，m)，4·42-4·59 (3Η，m)，4·70-4·85 (1Η m) 7.23 (1H，d，J=4.1 Hz)，7.57 (1H, d，J=5.4 Hz)，7·79 (1H d J=4.1 Hz)，8·56 (1H，d，J=5.4 Hz)，8·75 (1H，s)，9.43 (1H t J=5.7 Hz)，11·〇3 (1H，s)，11·65 (1H，br s)。 MS (ESI) m/z: 448 (M+H)、 [實施例3] N-(3-{[(5-氯噻吩-2-羰基）胺基]甲基p J g 口疋 _4- 基）-5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑幷[5,4_c]吡啶甲醯胺鹽峻_ 於參考例7之化合物（238 mg)之二氯甲烷（5 ml)溶液中添 129675.doc -197· 200843752 加4當量鹽酸二噚烷溶液（5 mi)，於室温下攪拌丨小時。於 減壓下餾去溶劑後，於殘渣之DMF(5 溶液中，添加％ 甲基-4,5,6,7-四氫噻唑幷[5,4-c]吡啶_2_甲酸鹽酸鹽（182 mg)、HOBt(87.4 mg)、EDC(186 mg)及 ΤΕΑ(271 μ1)，於室
溫下攪拌一整夜。於減壓下餾去溶劑後，於殘渣中添加二 氯甲烷及NaHC〇3水溶液進行分液，將有機層以無水 NajO4乾燥。將於減壓下餾去溶劑而獲得之殘渣以矽膠層 析法（甲醇：。氣甲院=2: 23)進行精製。於所得標題化: 物之自由體中添加1當量鹽酸乙醇溶液加以濃縮。將所得 固體以乙酸乙酯進行清洗，獲得標題化合物（52 9 mg)。 ^H-NMR (DMSO-d6) δ： 2.93 (3Η, s), 3.08-3.94 (4Η m) 4.43-4.58 (1Η, m), 4.63 (2H, d, J==5.2 Hz), 4.69-4.86 〇H, m), 7.21 (1H, d, J=4.1 Hz)j 7.75 (lHj d, J=4.1 Hz), 8.35 (1H，d，J=6.2 Hz), 8.74 (1H，d，J=6 2 Hz)，8 8〇 〇H，s) 9.57 〇H，t，J=5.2 Hz)，n.14 (1H，s)，n 53_u 85 ’(ih m) 〇 MS (ESI) m/z: 448 (M+H)+ 〇 [實施例4] N-(2-{ [(5-氣售吩幾基）胺基]甲旬。比唆j 基）5曱基4,5’6’7四氫嗟σ坐幷[5,4<]吼咬·2_甲醯胺鹽酸鹽 以與實施例3相同之方法，自參考例狀化合物獲得皿 題化合物。 $ h-NMR (DMSO-d6) δ: 2.94 3·56-3·79 (2Η，m)，4.41-4.52 Hz), 4.70-4.83 (1H5 m)5 7.18 (3H，s)，3.09-3.33 (2H，m)， UH，m)，4·59 (2H，d，J=5.6 (1H，d，J=3.9 Hz)，7.5!(出, 129675.doc -198- 200843752 dd，4·9 Ηζ)，7·72 (1H，d，J=3.9 Ηζ)，8·〇5 (lH，dd， J=8.15 1.5 Hz)? 8.50 (1H5 dd, J^4.95 1.5 Hz)9 9.28 (1H5 t5 J=5.6 Hz)，10.94 (1H，s)，11·58 (1H，br s)。 MS (ESI) m/z: 448 (M+H)+。 [實施例5] N-(3-{[(5-氣噻吩_2-羰基）胺基]甲基}吡嗪_2· 基）-5-曱基_4,5,6,7-四氫噻唑幷[5,4-〇]吼啶-2-曱醯胺 於參考例14之化合物（28 mg)之甲醇（2 ml)溶液中，添加 1當量鹽酸乙醇溶液（16 μΐ)及10%鈀碳（含水50%，14 mg)。 於氫氣環境下攪拌4小時後，除去觸媒。於減壓下餾去溶 劑’於所得殘渣之DMF(2 ml)溶液中添加5-氯噻吩-2-曱酸 (13.8 mg)、EDC(24.3 mg)、HOBt(11.5 mg)及 ΤΕΑ(23·6 μΐ)，於室溫下攪拌一整夜。於減壓下餾去溶劑，於殘渣中 添加二氣甲烷及飽和NaHC〇3水溶液進行分液。將有機層 以無水Na2S04乾燥後，於減壓下加以濃縮。以製備用 TLC(甲醇：二氯甲烷=1 : 9)進行精製，獲得標題化合物 (8·7 mg)。 W-NMR (CDC13) δ: 2·69 (3H，s)，3.01-3.21 (4H，m)，4.00 (2Η，br s)，4.77 (2Η，d，J=5.4 Ηζ)，6·91 (1Η，d，J=4.1 Ηζ)， 7.27-7.32 (1H，m)，7·36 (1H，d，J=4.1 Hz)，8.44 (1H，d， Hz)，8·48 (1H，d，J=2.3 Hz)，9.74 (1H，s)。 MS (ESI) m/z: 449 (M+H)+。 [實施例6] N-(5-{[(5_氯噻吩羰基）胺基]甲基}嘧啶-4-基）-5 -曱基-4,5,6,7-四氫嚓唑幷[5,4_c]吡啶-2-甲醯胺鹽 酸鹽 129675.doc -199- 200843752 以與實施例1相同之方法，自參考例16之化合物獲俨迅 題化合物。 &侍標 ^-NMR (DMSO-d6) δ: 2.95 (3H5 s) 3 09-3 21 η ττ ，_ · UH，m)， 3·23-3·36 (1Η，m)，3·52 (1Η，br s)，3·73 (m，br s)，4 3 4·83 (4H，m)，7.21 (1H，d，J=4.1 Hz)，7_73 (1H，d’ 卜·
Hz)，8·78 (1H，s)，9·02 (1H，s)，9·38 (1H，t，4 出1 11.28 (1H，br s)，11.77 (1H，br s)。 Z ’ MS (ESI) m/z: 449 (M+H)+。 _ [實施例7] N_(5][(5_氣噻吩羰基）胺基]甲基卜2_甲基嘧 啶-4-基）-5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑幷[5,4_c]吡啶_2•甲醯胺 鹽酸鹽 於5-曱基-4,5,6,7·四氫噻唑幷[5,4_c]吡啶_2-甲酸鹽酸鹽 (235 mg)之二氯甲烷（4 mi)懸浮液中，添加草醯氯（13i w) 及DMF(1滴），於室溫下攪拌8〇分鐘。於減壓下餾去溶 劑，獲得5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑幷[5,4-c]吡啶碳醯氯 鹽酸鹽。 於簽考例17之化合物（1〇〇 mg)之二氯甲烷（1〇㈤丨）溶液 中’小、加TEA(l5 ml)及5-甲基·4,5,6,7-四氫嗟唑幷[5,4-c] 吡啶-2-碳醯氯鹽酸鹽（11〇 mg)。於2小時3〇分鐘後，4小時 後勿別追加5-甲基_4,5,6,7-四氫噻唑幷[5,4-c]吡啶-2-碳醯 氣鹽酸鹽（90 mg)、(20 mg)，共攪拌21小時。於減壓下餾 去溶劑，於殘渣中添加飽和NaHC〇3水溶液，以二氯甲烷 進仃萃取，以無水]^心8〇4乾燥。於減壓下餾去溶劑，將殘 ^查以製備用丁LC(展開溶劑；乙酸乙_ ••二氯甲烧：甲醇 129675.doc -200- 200843752 ’獲得標題化合物之 添加1當量鹽酸乙醇 獲得標題化合物（52 =25 : 25 : 4)進行精製，自鱗結晶化 自由體（55 mg)。將其懸浮於乙醇中 溶液（150 μΐ)，於減壓下餾去溶劑， mg)。 W-NMR (DMSO-d6) δ: 2.57 (3H Q ? Q w 、 、s)，2·93 (3H，s)，3·16 (2H， br s), 3.28-3.33 (2H, m), 3.41-3.76 (lH, m), 4.41 (2H, d, J=5.6 Hz)，4.42-4.62 (1H，m)，7·18 (1H，d，J=4 2 Hz), 7 ㈠
(1H, d, J=4.2 Hz), 8.63 (1H, s), 9.14 (1H, t, J=5.6 Hz), 10.87 (1H, br s)? 11.09 (1H, s) 〇 MS (ESI) m/z: 463 (M+H)+。 [實施例8] Ν·(5·{ [(5-氯噻吩_2_羰基）胺基]甲基}噠嗪_4_ 基）-5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑幷[5,4<]吡啶-2_甲醯胺鹽酸 鹽 於碳酸5-(第三丁氧基羰基）胺基噠嗪基甲基第三丁酯 (302 mg)與碳酸5·胺基噠嗪基甲基第三丁酯（153 mg)之 混合物中添加47%氫溴酸（8 ml)，於11 〇°C下加熱1 6小時。 於減壓下餾去溶劑，於殘渣中添加濃氨水（1〇 ml)，於封管 中於1 00°C下加熱2小時。於減壓下餾去溶劑，於殘渣之 DMF(20 ml)溶液中添加ΤΕΑ(1·0 ml)、5-氯噻吩-2-甲酸 (262 mg)、HOBt(218 mg)、EDC(463 mg)，於室溫下攪拌 14小時。於減壓下餾去溶劑，於殘渣中添加水及二氯甲 烷，濾取不溶物，依序以水、二氯甲烷進行清洗，獲得N-(5-胺基噠嗪-4-甲基）-5-氣噻吩-2-甲醯胺與5 -氯-N-(5-{[(5-氣噻吩-2-羰基）胺基]甲基}噠嗪-4-基）噻吩-2-甲醯胺之混 129675.doc -201 - 200843752 合物（130 mg)。於該混合物之DMF(5 ml)溶液中添加5-甲 基·4,5,6,7-四氫噻唑幷[5,4-c]吡啶-2-曱酸鹽酸鹽（in mg)、HOBt(68 mg)、EDC(191 mg)、ΤΕΑ(69·7 μΐ)，於室 溫下擾拌1 7小時。於減壓下鶴去溶劑，於殘渣中添加飽和 NaHC〇3水溶液’以二氣甲燒進行卒取，以無水Na2S〇4乾 燥。於減壓下餾去溶劑，將殘渣以製備用TLC(二氯曱烧： 甲醇=91 : 9)進行精製，以醚進行清洗，獲得標題化合物 之自由體（35 mg)。於標題化合物之自由體之乙醇（2.0 ml) 懸浮液中，添加1當量鹽酸乙醇溶液（〇·1〇 ml)、水（〇.1〇 ml)。於減壓下顧去 >谷劑’獲得標題化合物（32 mg)。 ]H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.98 (3H? s), 3.19 (2Η, br s)5 3.6〇
(2H，br s)，4·51 (3H，d，J=5.6 Hz)，4·81 (1H，d，J=15.1 Hz) 7·21 (1H，d，J-3.9 Hz)，7·67 (1H，d，J=3.7 Hz)，9·12 (1H s)，9.30 (1H，br s)，9·42 (1H，s)，η·η (1H，s)。 ’ MS (ESI) m/z: 449 (M+H)+。 [實施例9] N-(4-{[(5-氯噻吩-2-羰基）胺基]甲基}噠嗪 基）-5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑幷[5,4_c]吡啶_2-曱醯胺 以與實施例7相同之方法，自參考例2〇之化合物獲得梗 題化合物。 ^H-NMR (CDC13) δ: 2.53 (3H5 s)5 2.84 (2H5 t5 J^5.7 Hz) 3.06 (2H，t，J=5.9 Hz)，3·75 (2H，s)，4·55 (2H, s)，6·53 (1Ii d，J=7.8 Hz), 6·94 (1H，d，J=3.9 Hz)，7·02 (1H，d，j=：9 8 Hz)，7.75 (1H，d5 J=4.2 Hz)，7·80 (1H，d，J=8.3 Hz)，9 22 (1H，d，J=9.8 Hz)。 129675.doc -202- 200843752 MS (ESI) m/z: 449 (M+H)+。 [實施例10] N-(2-{3-[(5-氯噻吩-2-羰基）胺基]曱基}苯基> 5 -曱基-4,5,6,7-四氫嗟嗤幷[5,4-c]吼咬-2 -甲醯胺鹽酸鹽 於參考例22之化合物（253 mg)之DMF(10 ml)溶液中，添 加5-甲基-4,5,6,7-四氫嗟嗤幷[5,4-c]吼咬-2-甲酸鹽酸鹽 (260 mg)、HOBt(140 mg)、EDC(234 mg)、ΤΕΑ(320 μΐ)， 於室溫下攪拌23小時。於減壓下館去溶劑後，於殘渣中添 加含有約10%之甲醇之二氣甲烷、飽和NaHC03水溶液。 以二氣曱烷進行萃取後，將合併之有機層以飽和NaCl水溶 液進行清洗。以無水NajO4乾燥後，於減壓下餾去溶劑。 於殘渣中添加乙酸乙酯，濾取不溶物，以醚進行清洗，獲 得標題化合物之自由體（262 mg)。於標題化合物之自由體 (262 mg)之乙醇（10 ml)溶液中添加1當量鹽酸乙醇溶液（6〇〇 μΐ)，於減壓下德去溶劑，獲得標題化合物（282 mg)。 'H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.93 (3H5 s)5 3.08-3.33 (2Η5 br), 3·42-3·81 (2Η，br)，4·31-4·87 (2Η，br)，4.42 (2Ή，d，J=5.9 Hz)，7·19 (1H，d，J=4.2 Hz)，7.22-7·39 (3H，m)，7·48 (1H，d， J=7.6 Hz)，7.71 (1H，d，J=4.2 Hz)，9.22 (1H，t，J=5.9 Hz)， 10.67 (1H，s)，11.38-11.64 (1H，br)。 MS (ESI) m/z: 447 (M+H)+ 〇 [實施例11] N-(2-{ [(5-氯噻吩-2-羰基)胺基]甲基}苯基）-1-異丙基哌啶-4-甲醯胺鹽酸鹽 將1 -異丙基旅11 定-4-曱酸鋰鹽（116 mg)及參考例22之化合 物（150 mg)溶解於 DMF(15 ml)中，添加 HOBt(67.6 mg)、 129675.doc -203 - 200843752 EDC(194 mg)，於室溫下攪拌3日。於減壓下餾去溶劑，於 殘渣中添加飽和NaHC〇3水溶液，以二氯曱烧進行萃取， 以無水NazSO4乾燥。以矽膠管柱層析法（二氣曱烷：甲醇 =49 : 1—47 : 3)進行精製，於所得標題化合物之自由體（81 mg)中添加1當量鹽酸乙醇（210 μΐ)，於減壓下餾去溶劑。 於殘渣中添加乙醇及水，於減壓下餾去溶劑，獲得標題化 合物（75 mg)。 ^-NMR (DMSO-d6) δ: 1.27 (6H? d5 J=6.6 Hz)? 1.91-2.17 (4 H，m )，2 · 6 9 2.7 8 (1H，m)，2 · 9 2 - 3 · 0 4 (2 H，m)，3.4 2 - 3 4 9 (3H，m)，4.39(2H，d，J=6.1Hz)，7.14-7.21(2H，m)，7.23-7·32 (2H，m)，7·48 (1H，d，J=7.8 Hz)，7·74 (1H，d，J=4.2 Hz)，9.30 (1H，t，J=6.0 Hz)，9.43 (1H，s)，9·85 (1H，s)。 MS (ESI) m/z: 420 (M+H)+ o [貫施例12] 5-氣-N-{2-[4-(3-氧基嗎琳_4·基）苯甲醯基胺 基]苄基}σ塞吩-2-甲醢胺 將參考例23之化合物（113 mg)及參考例22之化合物（15〇 mg)>谷解於 DMF(5 ml)中’添加H〇Bt(68.4 mg)、EDC(194 mg)，於室溫下攪拌3日。於減壓下餾去溶劑，於殘渣中添 加飽和NaHC〇3水溶液，以二氣曱烷進行萃取，以無水 NaJO4乾燥。於減壓下、展知〉谷劑，於殘渣中添加乙醇，於 5〇°C下加熱30分鐘。濾取放冷後析出之不溶物。將所得無 色粉末以矽膠管柱層析法（二氯甲烷：甲醇=24 :〗）進行精 製’獲得標題化合物（92 mg)。 ^-NMR (DMSO-d6) δ: 3.81 (2Η, t5 J=5.0 Hz)? 4.00 (2H? t 129675.doc -204- 200843752 J=4.9 Hz)，4.24 (2H，s)，4·45 (2H，d，J=5 9 Hz)，7 2〇 (ih， dd, J=4.2, 1.5 Hz), 7.24 (1H, t, J=7.4 Hz), 7.28.7>36 (m m)，7.51 (1H，d，J=7,8 Hz)，7.59 (2H，（ J=7 6 Hz)，7別 (m，dd，j=4.2, L2 Hz)，8.04 (2H，d，J=7 6 Hz), 9 2〇 (ih，t， J=5.6 Hz), 10.30 (1H, s)。 MS (ESI) m/z: 470 (M+H)+。 [實施例Π] N-{2-[4-(2-氧基氮雜環庚烷基）笨曱醯基胺 基]苄基}-5-氯噻吩-2-甲醯胺 於參考例25之化合物（51 mg)之二氯甲烷（5〇 ml)懸浮液 中添加草醯氯（100 μΐ)，於室溫下攪拌3小時。於減壓下濃 縮反應液後’以真空泵乾燥。於殘渣之二氯甲烧（3 〇 溶液中，添加參考例22之化合物（105 mg)、ΤΕΑρ4〇 μ1)， 於至溫下攪拌15小時。以二氣甲烧進行稀釋後，添加工當 量鹽酸。以二氣甲烷進行萃取後，將合併之有機層以飽和
NaHCC^水溶液、飽和NaC1水溶液進行清洗。以無水
NazSO4乾燥後，於減壓下餾去溶劑。將殘渣以使用矽膠之 快速層析法（二氯甲烷：甲醇=100 : i —5〇 : 〇進行精製。 製成乙醇懸浮液後，於減壓下加以濃縮而獲得標題化合物 (44 mg)。 'H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.66-1.85 (6H5 m), 2.59-2.71 (2h m)，3·74-3·87 (2H，m)，4·42-4·51 (2H，m)5 7,20 (1H d J=3.9 Hz)? 7.21-7.37 (3H5 m)5 7.38 (2H5 d? J^g.3 Hz), (1H，d，J=7.8 Hz)，7.69 (1H，d，J=3.9 Hz)，8·01 (2H d J=8.3 Hz)，9·21 (1H，t，J = 5.7 Hz)，10.28 (1H，s)。 ’ 129675.doc -205· 200843752 MS (ESI) m/z: 482 (M+H)+。 [實施例14] 5-氯-N-(2-{[4-(2 -乳基旅咬_1-基）本甲S&基]胺 基}苄基）噻吩-2-甲醯胺 於參考例26之化合物（117 mg)之THF(2 ml)溶液中添加 ΑυΟΚαί·8 mg)，於室溫下攪拌3〇分鐘。於反應液中添加 水，以乙酸乙醋進行萃取，將有機層以無水Na2S〇4乾燥。 將其濃縮’於殘渣中添加二氯曱⑦、ιρΕ，濾取析出物，
一 1.93 (4H，m)，2·44 (2H，t， Hz)，4·46 (2H，d，J=6.1 Hz)， 〇H? td9 J=7.4? 1.4 Hz)5 7.30-m)，7.53-7.50 (1H，m)，7.69 獲得標題化合物（81.3 mg)。 ^-NMR (DMSO-d6) δ: 1.82 J=6.3 Ηζ)，3·68 (2Η，t，J=5.6 7.20 (1Η，d，J=4.2 Ηζ)，7.24 7·36 (2H，m)，7.45-7.48 (2H， (1H? d5 J=4.2 Hz), 8.03-8.00 Hz)，10.29 (1H，s)。 (2H，m)，9.22 (1H，t，J=6.1 氧基吡咯啶-1 -基）苯曱醯基]
MS (ESI) m/z: 468 (M+H)+ 〇 [實施例 15] 5 -氯 _Ν-(2-{[4·(2 胺基}节基）σ塞吩-2 -甲酸胺 以與實施例13相同之方、本 & ’自參考例22之化合物與參考 例27之化合物獲得標題化合物。 W-NMR (DMS0-d6) δ: 2 〇 :8·1 Hz)，3.91 (2H，t，J=7a μ , „、 ·ϋ^2·13 (2H5 m)5 2.55 (2Η, t5
Hz)，4·45 (2H，d，J=6.1 Hz)， 7.20 (1H9 d? J-4.2 Hz) η Ίλ ’ · 5 · 4 (1H，m)，7.30-7.36 (2H，m)， i52(1H，dd，jm2H 1 ，M )’7.69(lH，d，J=4.2Hz)，7.85- 7·82 (2H，m)，8.06-8.03 咖 «，m)，9.22 (1H，t，J=6.1 Hz)， 129675.doc -2% · 200843752 1〇·26 (1H，s) 〇 MS (ESI) m/z: 454 (M+H)+。 [實施例16] Ν-{2·[4-(2·氧基-2HLK基）苯甲酸基胺基] 苄基}-5-氯嗟吩-2-甲醯胺 使參考例28之化合物（312 mg)、2-經基吡啶（75 mg)、块 化銅⑴(28 mg)、N，N，-二甲基乙二胺（28叫、鱗酸三辨 (268 mg)懸浮於二知⑽ml)中，於封管中於i⑽下加
熱22小時。冷卻後’將反應液以乙酸乙_進行稀釋後，添 加水。以乙酸乙醋進行萃取，將合併之有機層以飽和
NaHC〇3水溶液、飽和Naa水溶液進行清洗。以無水
Na2S04乾燥後，於減壓下鶴去溶劑。將殘渣以使用妙膠之 快速層析法(二氣甲烷：甲醇=1〇〇 :卜5〇 : ”進行精製。 進而以HPLC進行精製後，添加二氯曱烧、曱醇、水、飽 和NaHC〇3水溶液。以二氯甲烷進行萃取，將合併之有^ 層以飽和就1水溶液進行清洗。以無水Na2S〇4乾燥後，於 減壓下镏去溶劑。除去不溶於乙醇·二氯甲烧混合液之物 質後’添加乙H於減壓下濃缩’獲得標題化合物 (64 mg) 〇 H-NMR (DMSO-d6) δ: 4.48 (2H, d? j=5.9 Hz), 6.33-6.40 (1H, m), 6.52 (1H, d, J=9.3 Hz), 7.2〇 (1H) d, J=4.2 Hz), 7,23-7,30 (1H，m)，7.30-7.39 (2H，m)，7.51-7.58 (2H, m)， 7.60 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.68-7.73 (2H, m), 8.14 (2H, d, J=8.5 Hz)，9.23 (1H，t, J=5.7 Hz), 10 43 (1H，s)。 MS (ESI) m/z: 464 (M+H)+ 〇 129675.doc -207. 200843752 [實施例17] N-{2-[4-(2-氧基_[ι，3]咩嗪烷基）苯甲醯基胺 基]苄基}-5_氣噻吩曱醯胺 於參考例31之化合物（200 mg)之thf(8 ml)溶液中添加 4U〇K(53 mg)，於室溫下攪拌3小時。於反應液中添加二 氯甲烷、甲醇、飽和NaCl水溶液。以二氯甲烷萃取3次， 以無水NazSO4乾燥後，於減壓下餾去溶劑。將殘潰以二氣 曱烧進行清洗後’以真空泵乾燥，獲得標題化合物（丨2 1 mg)。 】H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,09-2.19 (2H，m)，3·75 (2H，t， J=6.0 Ηζ)，4·37 (2Η，t，J=5.5 Ηζ)，4.46 (2Η，d，J=6.0 Ηζ)， 7.20 (1H，d，J=4.1 Hz)，7.22-7.28 (1H，m)，7·29-7·38 (2H， m)，7.50-7,54 (1H，m)，7·54 (2H，d，J=8.5 Hz)，7.70 (1H，d， J=4.1 Hz)，8.02 (2H，d，J=8.5 Hz)，9,23 (1H，t，J = 5.5 Hz)， 10.30 (1H，s)。 MS (ESI) m/z:470 (M+H)+。 [實施例18] 4-[4-(2-{[(5-氯噻吩-2-羰基）胺基]甲基}苯基胺 甲酸基）苯基]-3 -氧基旅嘻-1-甲酸第三丁酉旨 於參考例33之化合物（188 mg)之DMF(5 ml)溶液中，依 序添加HOBt(150 mg)及EDC(319 mg)，於室溫下攪拌8小 時。於反應液中添加參考例22之化合物（148 mg)，於室溫 下攪拌5日。於減壓下餾去溶劑，於殘渣中添加飽和 NaHC〇3水溶液，以二氯甲烷進行萃取，以無水]^§8〇4乾 燥。於減壓下餾去溶劑，將殘渣以石夕膠管柱層析法（二氯 甲烷··甲醇=99 : 1 — 197 : 3 — 983 : 17)進行精製，獲得標 129675.doc •208- 200843752 題化合物（158 mg)。 W-NMR (CDC13) δ: 1.52 (9H，s)，3·83 (4H，s)，4.30 (2H s) 4·46 (2Η，d，J=6.3 Ηζ)，6.75-6,81 (IH，br s)，6·88 (1Η，d’ J=3.9 Hz)，7·18 (1H，t，J=7,6 Hz)，7·3〇 (2H，d5 J=7.3 Hz)’ 7·38 (1H，t，卜8·5 Hz)，7.47 (2H，d，Ju Hz)，7·93 (1H / J二8.1 Hz)，8·21 (2H，d，J=8,5 Hz)，10·24 (1H，s)。 ’ ’ MS (ESI) m/z: 569 (M+H)+。 [實施例19] 5 -氯-N-{2-[4-(2-氧基旅嗪_丨_基）笨甲酿臭胺 • 基]苄基}噻吩甲醯胺鹽酸鹽 於實施例18之化合物（158 mg)中添加4當量鹽酸-二气浐 溶液（1.5 ml)、二氣曱烷（1.0 mi)及乙醇（2 ml)，於室溫下 搜拌2 8小時。於減壓下鶴去溶劑，將殘渣以乙醇-鱗進行 粉末化，獲得粗製之標題化合物。於其一部分（63 mg)中 添加飽和NaHCCh水溶液及二氣甲烷，濾取不溶物，以二 氯甲烷進行清洗，獲得標題化合物之自由體（47 mg)。於 標題化合物之自由體（47 mg)之乙醇懸浮液中添加1當®藥 ⑩ 酸-乙醇溶液加以攪拌後，於減壓下餾去溶劑，獲得標題 化合物（37 mg)。 W-NMR (DMSO-d6) δ: 3·20-3·50 (4H，m)，3.71 (2H，S)’ 3.83 (2H，t，J=5.4 Hz)，4·46 (2H，d，J=5.9 Hz)，7.20 (lH，d’ J=4.2 Hz)，7·25 (1H，t，J=7.4 Hz)，7.30-7.38 (2H，瓜），7·53 (3H，d，J = 8.5 Hz)，7.71 (1H，d，J=4.2 HZ)，8.06 (2H，山 J=8.8 Hz)，9.26 (1H，t，J=6.3 Hz)，10.34 (1H，s)。 MS (ESI) m/z: 469 (M+H)+。 129675.doc -209- 200843752 [實施例20] 5-氯-N-{2-[4-(4-甲基-2-氧基哌嗪-i-基）笨甲 酸基胺基]苄基}噻吩-2-曱醯胺鹽酸鹽 於實施例19之化合物（103 mg)之二氯甲烷（1〇 ml)懸浮液 中’添加乙酸（25· 1 μΐ)、37%福馬林水溶液（34·9 μΐ)及三乙 醯氡基蝴氫化鈉（69.9 mg)，攪拌3.5小時。於反應液中追 加37%福馬林水溶液（34.9 μΐ)、三乙醯氧基硼氫化納（69.9 mg)，進而攪拌4小時。添加飽和NaHCCh水溶液使之成為 驗性後，以二氣甲烷進行萃取，以無水MgS〇4乾燥。以石夕 膠管柱層析法（二氯甲烷··曱醇=97 : 3->193 : 7->24 : 1)進 行精製，獲得標題化合物之自由體（97 mg)。於標題化合 物之自由體（97 mg)中添加1當量鹽酸-乙醇溶液（33〇 μ1)及 乙醇（10 ml)進行溶解後，於減壓下餾去溶劑，獲得標題化 合物（85 mg)。 H-NMR (DMSO-d6) δ: 2·91 (3H，s)，3.20-3.80 (5H，m)， 4.02 (2H，S)，4·46 (2H，d，J=5.6 Hz)，7·20 (1H，dd，Η·/， 1.2Hz)，7.25(m，t，J=7.3Hz)，7.30-7.38(2H，m)，7.5i- 7’56 (3H，m)，7·71 (1H，d，J=4.2 Hz)，8·09 (2H，d，J=7 6
Hz)，9.27 (1H，t，J=6.0 Hz)，l〇,37 (iH，s)。 [實施例5-氯-N-(2-{[Ml，卜二氧基-〗^異噻唑燒_2_ 基）苯甲醯基]胺基}节基）噻吩曱酸胺 以與實施例1〇相同之方法，使參考例22之化合物與心 (1，1-二氧基異噻唑烷-2-基）苯甲酸（Ann，1974,（4)，Μ?)縮 合而獲得標題化合物。 ^-NMR (DMSO-d6) δ: 2.41-2.48 (2Η, m), 3.59 (2H, t, 129675.doc -210- 200843752 J=7.3 Hz)，3.84 (2H，t，Ju Ήζ)，4·45 (2H，d，J=6.1 Hz)， 7·20 (1H，d，J=4.2 Hz)，7·24 (1H，m)，7.35-7·29 (4H，m)， 7.52(lH，dd，J=7.8，l.〇Hz)，7,69(lH，d，J=4.2Hz)，8.06-8.03 (2H，m)，9.22 (1H，t，J=6.1 Hz)，10.24 (1H，s)。 MS (ESI) m/z: 490 (M+H)+ 〇 [實施例22] N-(2-{[(5-氯噻吩-2_羰基）胺基]甲基}苯基)_5_ (3-氧基嗎淋-4-基）吡啶-2-甲醯胺 以與實施例14相同之方法，自參考例37之化合物獲得標 題化合物。 ]H-NMR (CDCls) δ: 3.88 (2H? dd5 J-5.7, 4.3 Hz), 4.10 (2H, dd，J=5.7，4.3 Hz)，4.39 (2H，s)，4.60 (2H，d，J=5.6 Hz)， 6.87 (1H，d，J = 3.9 Hz)，7.05 (1H，t，J=5.6 Hz)，7.24-7.28 (1H，m)，7·29 (1H，d，J=3.9 Hz)，7·39 (1H，td，J=7.8，1.5 Hz)，7·48 (1H，dd，J=7.8，1·5 Hz)，7·73 (1H，dd，J=7.8，1·5 Hz)，7.96 (1H，dd，J=8.5, 2.4 Hz)，8·30 (1H，d，J=8.5 Hz)， 8·67 (1H，d，J=2.2 Hz)，10.11 (ih，s)。 MS (ESI) m/z: 471 (M+H)+。 [實施例23] N-(2-{[(5-氣噻吩-2-羰基）胺基]甲基}苯基）-6-(3 -氧基嗎琳-4-基）於驗酿胺 使參考例39之化合物（450 mg)溶解於二氯甲烷（20 ml) 中，添加A1C13(762.0 mg)、二曱硫醚（1.4 ml)，攪拌10小 時。濾取析出物，獲得6-(3-氧基嗎啉-4-基）菸鹼酸與無機 物之混合物（1 ·4 g)。於該混合物（400 mg)之DMF(4 ml)溶液 中’添加參考例22之化合物（96 mg)、EDC( 138 mg)、 129675.doc -211 · 200843752 HOBt(48.7 mg)、ΤΕΑ(100 μΐ)，於室溫下攪拌4小時。於反 應液中添加水，以氣仿進行萃取後，將有機層以無水 NaJO4乾燥，加以濃縮。將殘渣以逆相製備hplc進行精 I ’獲传標題化合物（42.1 mg)。 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 4.01-4.Π (4H，m)，4·32 (2H，s)， 4·49 (2H，d，J=5.9 Hz)，7.20 (1H，d，J=4.2 Hz)，7·26 (1H， m)，7.32-7.38 (2H，m)，7.53 (1H，d，J=7,8 Hz)，7·68 (1H，d J=4.2 Hz)，8·25-8·23 (1H，m)，8.38 (1H，m)，9.05 (lH，d， J=2.2 Hz)，9.21 (1H，t，J=5,9 Hz)，1〇·42 (1H，s)。 MS (ESI) m/z: 471 (M+H)+。 [灵例24] 5·氯-N-[2-({[反-4·(3 -氧基嗎琳_4_基）環己基] 戴基}胺基）节基]嗟吩-2-曱醯胺 於參考例41之化合物（188 mg)之THF(5 ml)懸浮液中添加 DBU(274 μΐ)，於室溫下攪拌24小時，於5(rc下攪拌2小 時。進而追加DBU(250 μΐ)，攪拌3小時。於反應液中添加 水，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以無水NajO*乾燥， 加以濃縮。將其以逆相製備HPLC進行精製，獲得標題化 合物（102 mg)。 iH-NMR (DMSO-d6) δ: 1·52-1·65 (6H，m)，1.93-1.97 (2H m)，2·32-2·39 (1H，m)，3.26-3.30 (2H，m)，3.79-3.82 (2H， m)，4·02 (2H，S)，4·17-4·24 (1H，m)，4.39 (2H，d，J=5.9 Hz)’， 7·14 (1H，m)，7·20 (1H，d，J=4,2 Hz)，7.27-7.22 (2H，m) 7·50 (1H，d，>7·3 Hz), 7.68 (1H，d，J=4.2 Hz)，9·14 (1H，t， J=5.9 Hz)，9·55 (1H，s)。 ’ 129675.doc -212- 200843752 MS (ESI) m/z: 476 (M+H)+。 [實施例25] N-(2-{[3-胺基-4-(3-氧基嗎啉-4-基）苯甲醯基] 胺基}苄基）-5-氣噻吩-2-甲醯胺鹽酸鹽 於參考例47之化合物（1〇〇 mg)之THF(2 ml)溶液中添加 $1!〇&(55.8 mg)，於室溫下攪拌2小時。於反應液中添加 水’以乙酸乙酯進行萃取後，將有機層以無水]^&28〇4乾 燥。將其濃縮，獲得粗製之（5-{[(2-{[(5-氯噻吩-2-羰基）胺 基]曱基}笨基）胺基]魏基）-2-(3-氧基嗎琳-4-基）苯基）胺基 曱酸烯丙酯（102 mg)。將其溶解於THF(2 ml)中，添加四 (二本基膦）1巴（10.4 mg)、ΤΕΑ(3 0 μΐ)、甲酸（8 μΐ)，於室溫 下攪拌30分鐘。濃縮反應液，將殘渣以矽膠層析法（氯 仿·甲醇=97 : 3)進行精製，獲得白色固體（100 mg)。使其 懸浮於1當量鹽酸乙醇溶液（500 μ1)後，加以濃縮而獲得標 題化合物（44.6 mg)。 】H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.49-3.69 (2H，m)，4.04 (2H，br s)， 4·22 (2H，br s)，4·44 (2H，d，J=5.6 Hz)，7·20 (1H，d，J=4.2 Hz)，7.22-7.35 (4H，m)，7.41-7.43 (1H，m)，7.48-7.51 (2H， m)，7·72 (1H，d，J=4.2 Hz)，9·28 (1H，m)，10.25 (1H，s)。 MS (ESI) m/z: 485 (M+H)+。 [實施例26](2-{[(2-{[(5-氯噻吩_2_羰基）胺基]甲基}苯基） 胺基]Ik基}-5-(3-氧基嗎琳基）苯基）胺基甲酸第三丁酯 使雷氏鎳（400 mg)懸浮於甲醇（7 ml)及THF(7 ml)中，添 加筝考例50之化合物（399 mg)，於氫氣環境下攪拌96小 時。過濾除去不溶物後，濃縮濾液而獲得粗製之（5_胺基_ 129675.doc •213- 200843752 24[(2-{[(5-氯噻吩-2-羰基）胺基]曱基}苯基）胺基]羰基}苯 基）胺基曱酸第三丁酯（377 mg)。將其溶解於二氯曱烷（1〇 ml)及吼啶（2 ml)中，添加2-氯乙氧基乙醯氯（156 mg)，於 室溫下攪拌1小時。於反應溶液中添加飽和NaHC03水溶液 進行分液’將有機層以無水Na2S〇4乾燥，加以濃縮而獲得 粗製之（5-{[(2-氣乙氧基）乙醯基]胺基}_2-{[(2-{[(5-氣噻 吩-2-幾基）胺基]f基}苯基）胺基]魏基}苯基）胺基甲酸第三 丁醋（650 mg)。將其溶解於THF(7 ml)中，添加泊11〇1<：(253 mg) ’於室溫下攪拌丨小時。於反應液中添加水，以乙酸乙 S旨進行萃取後，將有機層以無水Na2S04乾燥，加以濃縮。 將所得殘渣以矽膠層析法（氯仿：甲醇=95 : 5)進行精製， 獲得標題化合物（343 mg)。 W-NMR (CDC13) δ·· 1.54 (9H，s)，3·49-3·50 (2H，m)，4.11 (2Η，br s)，4·41-4,45 (4Η，m)，6·83 (1Η，s)，6·88_6·92 (2Η, m)，7·15 (1H，t，J=7.4 Hz)，7.25-7.27 (2H，m)，7·34·7.38 (1H，m)，7.94 (1H，d，J = 8,3 Hz)，8,12-8.18 (3H，m)，l〇,38 (1H，s)。 MS (ESI) m/z: 585 (M+H)+。 [實施例27] N-(2-{[2-胺基-4-(3-氧基嗎琳-4-基）苯甲酸基] 胺基}节基）-5-氯嗟吩-2 -甲酸胺鹽酸鹽 於實施例26之化合物（853 mg)之二氯甲烷（2 ml)溶液中 添加4當量鹽酸乙酸乙酯溶液（500 μι)，於室溫下攪拌15小 時。濃縮反應溶液’將殘渣溶解於氣仿中後，添加乙酸乙 酯，濾取析出物，獲得標題化合物（33.2 mg)。 129675.doc -214- 200843752 W-NMR (DMSO-d6) δ: 3·47-3·66 (2H，m)，4.06-4.23 (4h 1x1)，4·42 (2H，d，J—5·9 Hz)，5·34 (2H，br s)，6.82 (1只 J=8.3 Hz)，7·17-7·21 (2H，m), 7·27-7·34 (2H，m)，7 si dd，J=7.9, 1.1 Hz)，7.71 (1H，d，J=3.9 Hz)，7.75-7.79 ’ m)，9.28 (1H，t，J=5.9 Hz)，10.00 (1H，s) 〇 ’ MS (ESI) m/z: 485 (M+H)+。 [實施例 28] N-[2-({[(lS，3R，4S)-3-胺基斗（3·氧基 ’嘴、4- 基）環己基]魏基}胺基）苄基]-5-氯嗟吩甲醯胺鹽峻_
以與實施例27相同之方法，自參考例53之化合物獲得# 題化合物。 $ 'H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.59-1.69 (iH? m)? 1.77·1.82 m)，1.91-2.0Ό (1Η，m)，2·12-2·16 (1Η，m)，2.24-2.34 (2Η m)，2.69-2.76 (1H，m)，3.34-3.44 (2H，m)，3·81·3·87 (2^ m), 3.96-4.07 (3H，m), 4.11-4.16 (1H，m)，4·32-4·44 (2h m)，7·16-7·22 (2H，m)，7.24-7.32 (2H，m)，7.43 (ijj ^ J=7.4 Hz)，7·77 (1H，d，J=4.2 Hz)，8.25-8.30 (2H，m)，9 33 (1H，t，J=6.0 Hz)，9·80 (1H，s)。 MS (ESI) m/z: 491 (M+H)+ 〇 [實施例29]1[2-({[(111，3 8,411)-3-胺基_4-(3_氧基嗎啉_4· 基）¾己基]羰基}胺基）节基]-5-氯噻吩_2_曱醯胺鹽酸鹽 以與實施例27相同之方法，自參考例”之化合物^得標 題化合物。 ^ ^NMR (DMS〇.d6) δ: 1.59^.7〇 m)? , ?6^ ^ m)，m.98 (1H，m)，2.1G_217 (ih，蛛 2 23·2π 伽 129675.doc -215- 200843752 m)，2·67-2·77 (1H，m)，3.34-3.44 (2H，m)，3.80-3.87 (2H， m)，3.96-4.08 (3H，m)，4.11-4.16 (1H，m)，4.32-4.44 (2H， m)，7.16-7.22 (2H，m)，7.24-7·32 (2H，m)，7·43 (1H，d， J=7,6 Hz)，7·77 (1H，d，J=3.9 Hz)，8.29-8·20 (2H，m)，9.33 (1H，t，J=6.0 Hz)，9·79 (1H，s)。 MS (ESI) m/z: 491 (M+H)+ o [實施例30] N-(2-{[(5-氯噻吩-2-羰基）胺基]曱基}苯基）_2_ (3-氧基嗎啉-4-基）噻唑-5-甲醯胺 _ 於參考例58之化合物（129 mg)之二氯甲烷（5 ml)懸浮液 中添加TFA(3.0 ml)，於室溫下攪拌15小時。於減壓下顧去 溶劑後，以真空泵乾燥。於殘渣中添加二氣甲烷、飽和 NaHC03水溶液，濾取沈澱物。以二氯甲烷自渡液之水層 進行萃取，與濾液之二氯曱烷層合併，以飽和NaCl水溶液 進行4洗。以無水NazSO4乾综後，於減壓下顧去溶劑。將 殘渣與之前濾取之沈澱物合併，製成二氣甲烷（1() ml)溶 _ 液’添加ΤΕΑ(5〇〇 μΐ)、（2-氣乙氧基）乙醯氣（165 mg)，於 室溫下攪拌45分鐘。將反應液以二氣甲烷進行稀釋後，添 加10%檸檬酸水。以二氯甲烷進行萃取，將合併之二氯甲 烷層以飽和NaHC〇3水溶液、飽和NaCl水溶液進行清洗。 以無水NazSCU乾燥後，於減壓下餾去溶劑，以真空泵乾 燥。將殘渣製為THF(10 ml)溶液，添加tBl|〇K：(77 mg)，於 室溫下攪拌17小時。追加tBu〇K(6〇 mg)，於室溫下攪拌2 小時。於反應液中添加乙酸乙酯、飽和NaC1水溶液。以一 氯甲烷進行萃取，將合併之有機層以飽和NaC1水溶液進行 129675.doc -216 - 200843752 /月洗以無水仏2804乾_後，於減麼下館去溶劑。將殘渣 乂使用石夕|之快速層析法（：氯甲燒.甲醇：⑼·· 1)進行精 製。添加乙醇-水混合液，於減壓下加以濃縮，獲得標題 化合物（32 mg)。 H NMR (DMSO-d6) δ: 4.03-4.10 (2H? m), 4.10-4,18 (2Η, m)，4.38-4.51 (4Η，m)，7.19 (1Η，d，J=4.1 Ηζ)，7·20-7·38 (3H，m)，7·52 (1H，d，卜7·6 Hz)，7·68 (1H，d，J=4,l Hz)， 8.42(1H，s)，9.26(1H，t，J=5 9Hz)，i〇 42(ih，s)。 MS (ESI) m/z: 477 (M+H)+。 [貝施例31] N-(2-{[(5_氣噻吩羰基）胺基]甲基}苯基）_5_ (3-氧基嗎啉-4-基)一[1，3,4]噻二唑-2·甲醯胺 於（2-氣乙氧基）乙醯氣（16〇 mg)之二氯甲烷（25 溶液 中，於冰浴冷卻下添加參考例62之化合物（8〇丨mg)及 ΤΕΑ(283 μΐ)。於室溫下攪拌2小時後，添加飽和NaHc〇3水 溶液及二氣甲烷進行分液。將有機層以無水Na2S〇4乾燥 後，於減壓下鶴去溶劑，將殘渣溶解於THf(丨〇 mi)中，添 加2-第三丁基亞胺基_2_二乙基胺基β1，3-二甲基全氫 二氮磷雜環己烷（88·3 μΐ)。於室溫下攪拌3小時後，於反應 液中添加乙酸乙酯及10%檸檬酸水溶液進行分液。將有機 層以飽和食鹽水進行清洗，以無水Mgs〇4乾燥。於減壓下 餾去溶劑，以矽膠層析法（甲醇：二氣甲烷勺：97)進行精 製。將所得固體以醚進行清洗，獲得標題化合物5,4 mg)。 W-NMR (CDC13) δ: 4，15 (2H，t，J=5,2 Hz)，4,39 (2H，t， 129675.doc •217- 200843752 J=5.2 Hz)，4.52 (2H，s)，4.58 (2H，d，J = 6.1 Hz)，6.85 (1H，t， J=6.1 Hz)? 6.88 (1H, d5 J=4.2 Hz)? 7.24-7.31 (2H? m)5 7.39 (1H，td，J=7.8，1·5 Hz)，7·45 (1H，dd，J=7.8，1.5 Hz)，7.71 (1H，dd，J=7.8, 1.5 Hz)，10.03 (ih，s)。 MS (ESI) m/z: 478 (M+H)+ 〇 [實施例32] N-(2-{ [(5-氣噻吩_2-羰基）胺基]甲基}笨基）_ [(2-甲石黃醯基）苯基]旅咬-4-甲醯胺 以與實施例12相同之方法，使參考例22之化合物與參考 例64之化合物縮合而獲得標題化合物。 ^-NMR (CDC13) δ: 1.97-2.22 (4H? m)5 2.60-2.73 (1H, m)? 2.85-2.97 (2H，m)，3·36-3·45 (2H，m)，3.38 (3H，s)，4.51 (2H，d，J=6.6 Hz)，6.82-6.91 (2H，m)，7·04-7·12 (1H，m)， 7.22-7.28 (1H，m)，7·28,7·37 (3H，m)，7.40-7.47 (1H，m)， 7·58-7·67 (1H，m)，8.04-8.11 (2H，m)，9·50 (1H，s)。 MS (ESI) m/z: 532 (M+H)+。 [實施例33] 5-氣-N_[2-({[反-4-(二曱基胺基）環己基]羰基} 胺基）节基]σ塞吩-2-曱醯胺 於參考例40之化合物（225 mg)之二氣曱烷（5 ml)溶液中 添加TFA(1 ml)，於室溫下進行攪拌。2小時後，濃縮反應 液，獲得粗製之5-氯-N-[2-({[反-4-(胺基）環己基]羰基}胺 基）苄基]噻吩-2_曱醯胺（208 mg)。使其懸浮於二氯甲烷（1〇 ml)中’添加36%曱醛水溶液（250 μΐ)、三乙醯氧基硼氫化 鈉（105 mg)，於室溫下進行攪拌。15小時後，追加36%曱 盤水溶液（1 ml)、三乙醯氧基硼氫化鈉（1〇5 mg)，攪拌8小 129675.doc -218- 200843752 時後，於反應液中添加飽和NaHC03水溶液，以氯仿進行 萃取。將有機層以無水Na2S04水溶液乾燥，加以濃縮後， 將殘渣以逆相製備HPLC進行精製。於其中添加1當量鹽酸 乙醇溶液加以濃縮，而獲得標題化合物（3 〇,3 mg)。 】H-NMR (DMSO-d6) δ: 1·37-1·55 (4H，m)，1·98-2·06 (4H， m)，2.38-2.44 (1H，m)，2,56 (6H，s)，2.84-2.90 (1H，m)，
4·40 (2H，d，J=6.1 Hz)，7·13-7·17 (1H，m)，7·21 (1H，d， J=3.9 Hz)，7.31-7.23 (2H，m)，7·51 (1H，d, J=7.8 Hz)，7.75 (1H，d，J=3.9 Hz)，9·29 (1H，m)，9.67 (1H，s)。 MS (ESI) m/z: 420 (M+H)+。 [實施例34] N-(2-{[(5_氯噻吩羰基）胺基]甲基卜6_甲氧 基苯基）-5-曱基-4,5,6,7-四氫噻唑幷[5,4-c]吡啶-2-甲醯胺 鹽酸鹽 於麥考例68之化合物（4〇5 mg)iDMF(1〇 ml)溶液中，添 加 5-氯噻吩-2-甲酸（163 mg)、EDC(288 mg)、H〇m(i35 mg)及ΤΕΑ(418 μΐ)，於室溫下攪拌一整夜。於減壓下餾去 洛劑，於殘渣中添加二氯曱烷及飽和NaHC〇3水溶液進行 分液。將有機層以無水NajO4乾燥後，於減壓下加以濃 縮。以矽膠管柱層析法（甲醇：二氯曱烷=1 : 19)進行精 製，獲得標題化合物之自由體⑽mg)。於該自由體^ mg)中添加1當量鹽酸乙醇溶液加以濃缩。將戶斤得固體以乙 酸乙醋進行清洗’獲得標題化合物（155 mg)。 'H-NMR (DMS〇-d6) δ： 2.95 (3Η, s), 3.15-3.39 (4H, m) 3.76 (3H, s)> 4.40 (2H, d, J=5.9 Hz), 4.45-4.80 (2H, m)^ 129675.doc -219- 200843752 6.92 (1H，d，J=7,8 Hz)，7.02 (1H，d，J=7.6 Ηζ)，7·19 (1H，d5 J=4.2 Hz)，7·30 (1H，dd，J=7.8, 7·6 Hz)，7·69 (1H，d，J=4.2 Hz)，8·99 (1H，t，J=5.9 Hz), 10.04 (1H5 s)，11·12 (1H，s)。 MS (ESI) m/z: 477 (M+H)+ 〇 [實施例35] N-(2_{[(5-氣噻吩-2-羰基）胺基]甲基}-6-羥基 苯基）-5-甲基_4,5,6,7-四氫噻唑幷[5,4-c]吡啶-2-甲醯胺鹽 酸鹽
於氬氣環境下’於實施例34之化合物（13 9 mg)之二氣甲 烧（40 ml)溶液中，於_78。〇下添加1當量三溴化硼-二氯甲烷 溶液（1.17 ml)，於室溫下攪拌一整夜。於反應液中添加飽 和NaHC〇3水溶液進行分液，將有機層以無水Na2S〇4乾 燥。於減壓下餾去溶劑，以矽膠管柱層析法（甲醇：二氣 甲烷=1 : 19)進行精製。於所得標題化合物之自由體中添 加1當量鹽酸乙醇溶液加以濃縮。將所得固體以乙酸乙醋 進行清洗，獲得標題化合物（44 mg)。 ^-NMR (DMSO-d6) δ* 2 94 、 0 (3H，s)，3.11-3.78 (4H，m)， 4.36 (2H, d? J=5.9 Hz)? 4.41*4 87 rou 、 」 J，·外丄 4·87 (2H，m)，6·75 (1H，d， J=7.8 Hz)，6·83 ΠΗ d T=7 3 u、， 1 J 7·3 Hz)，7·11 (1H，dd，J=7.8, 7·3
Hz)，7·18 (1H，d，J=4.2 Hz) 7 67 」 J，/.67 (1H，d，J=4.2 Hz)，8.93
(1H，t，J=5.9 Hz)，9.58 (1H s) Q cn riTT V ，），9·91 (1H，s)，11.08 (1H，br s)。 MS (ESI) m/z: 463 (M+H)、 [實施例36] 5·氯·Ν-(3_甲氧基〈娜-氧基嗎琳_4_基)苯 甲醯基]胺基}节基）噻吩甲醯胺 129675.doc -220- 200843752 以與實施例i相同之方法 題化合物。 參考例69之化合物獲得才票
wR(CDCl3)5:3.81_3.85(5H m) 4 ()9_4 ()6 如 4.3M2H，s)，4,50 (2H，d，J=5 9 Hz)，6W (ih, d ; Hz), 6.90 (1H, dd, J=8.3, !.0 Hz), 7.13(1^ m)? ? ； /9 m)，7.31 (1H，d，J=3.9 Hz)，7 51 7 5 H’ h /^1-7.54 (2H，m)，7.69 ( m)，7·96 (1H，s)，8.03-8.06 (2H，m)。 ， MS (ESI) m/z: 500 (M+H) 〇 [實施例37] 5-氣-N-(3-羥基_2_{[4_(3_氧基嗎啉基）笨 基]胺基}卞基）ϋ塞吩-2 -甲酿胺 m)， 甲 以與實施例35相同之方法，自實施例％之化合物 題化合物。 獲得標
^H-NMR (DMS〇.d6) δ: 3.81 (2H? dd, J=5.8? 4.3 Hz)? 4 〇1 (2H，dd，J=6.0，4.0 Hz)，4.24 (2H，s)，4·38 (2H，d j=5 9 Hz)，6·76 (1H，d，J=7.8 Hz)，6·84 (1H，d，Ρ7·8 Hz)，7 ^ (1H，t，J=7.8 Hz)，7·19 (1H，d5 J=4.2 Hz)，7·57 (2H d J=8.6 Hz)，7.69 (1H，d，卜4.2 Hz)，8.04 (2H，d，J==8 6 出）’ 8.95 (1H，t，J = 5.9 Hz)，9.40 (1H，s)，9.72 (1H，s)。 ’ MS (ESI) m/z: 486 (M+H)+。 [實施例38] N-(4-氣-2-{[(5-氯噻吩_2-羰基）胺基]甲基卜6 甲氧基苯基）-5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑幷[5,4<]吡。定_2_甲 醯胺鹽酸鹽 以與實施例1相同之方法，自參考例73之化合物獲得標 題化合物。 7 129675.doc 221 - 200843752 】H-NMR (CDC13) δ: 2.58 (3H，s)，2.93 (2H，t，J=5.4 Hz)， 3.04 (2H，t，J=5.4 Hz)，3·82 (2H，br s)，3·85 (3H，s)，4·49 (2H，d，J=6.0 Hz)，6·87-6·89 (2H，m)，7.19 (1H，d，J=2.2 Hz)，7.31 (1H，d，J = 3.9 Hz)，7·58 (1H，t，J=6.0 Hz)，8·77 (1H，s) 〇 MS (ESI) m/z: 511 (M+H)+ 〇 [實施例39] N-(4-氯-2-{[(5-氯噻吩-2-羰基）胺基]甲基卜6-羥基苯基）-5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑幷[5,4-c]吡啶甲醯 胺鹽酸鹽 以與實施例35相同之方法，自實施例π之化合物獲得根 題化合物。 'H-NMR (DMSO-d6) δ: 2·96 (3H，s)，3.21 (2H, br s)，3 44 3.83 (2H，m)，4·36 (2H，d，J=5.9 Hz)，4.40-4.85 (2H，m) 6.76 (1H，d，J=2.4 Hz)，6·89 (1H，d，J=2.4 Hz)，7·20 (iH t J=4.3 Hz)，7.70 (1H，d，J=4.3 Hz)，9.01 (1H，t，J=5.9 Hz) 10·01 (1H，s)，10.18 (1H，s)，11.14 (1H，br s)。 MS (ESI) m/z: 497 (M+H)+ 〇 [實施例40] N-(2-{[(5-氯噻吩-2-羰基）胺基]曱基卜5_甲氣 基苯基）-5 -甲基-4,5,6,7-四氫嚷嗤幷[5,4<]吼咬-2-甲醯胺 於雷氏鎳（990 mg)之甲醇（25 ml)懸浮液中，添加含有參 考例75之化合物（1·98 g)之曱醇（25 ml)。於氫氣環境下# 拌一整夜後，過濾除去觸媒。將濾液於減壓下餾去溶劑， 將所得殘渣溶解於DMF(l〇 ml)中。於該溶液中添加5甲 基-4,5,6,7-四氫噻唑幷[5,4-(：]吡啶-2-甲酸鹽酸鹽（1.71§) I29675.doc •222- 200843752 HOBt(0.98 g) > EDC(1 74 ΤΡΔΜ 97 g)及ΤΕΑ(1·27 mi)，於室溫下攪 拌-整夜。於減壓下顧去溶劑後，於殘逢中添加二氯甲烧 及題叫水溶液進行分液，將有機層以無水Na2S〇4乾燥 後，於減壓下餾去溶劑。將所得固體以犍進行清洗，声得 標題化合物（2,43 g>。 H-NMR (CDC13) δ: 2·54 (3H，s)，2·86 (2H，t，J=51 Hz)
2.93 (2H? t, J = 5.1 HZ)? 3.76 (2H? s), 3.81 (3H? s), 4.52 (2H d? J=5.6 Hz), 6.78 (1H, dd9 J=8.55 2.7 Hz)? 6.81-6.93 (2H m)，7.27 (1H，d，卜4.2 Hz)，7·32 (1H，d5 >8·5 Hz)，7 刊 (1H，d，J=2.7 Hz)，9·48 (1H，s)。 MS (ESI) m/z: 477 (M+H)+。 [實施例41] Ν-(2·{[(5-氯噻吩-2-羰基）胺基]甲基 -沒基 苯基）-5 -甲基-4,5,6,7-四氫噻唑幷[5,4-c]吼啶-2-甲酿〜 τ ^&胺号爵 酸鹽 以與實施例35相同之方法，自實施例4〇之化合 ^獲得標 題化合物。 μ 'H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.62 (3Η, s)? 2.95 (2Η br λ ， s)，3·〇9 (2H，br s)，4·05 (2H，br s)，4·31 (2H，d，J=5.6 H>、 )，6·66
(1H，dd，J=8.5, 2.5 Hz)，7·06 (1H，d，J=2.5 Hz) 7 1C ’ ’ 1 5 (1H， d，J=8.5 Hz)，7.18 (1H，d，J=4.0 Hz)，7.65 (1H h t ，d，
Hz)，9·06 (1H，t，J=5.6 Hz)，9.55 (1H，s)，1〇·43 (1H，。 MS (ESI) m/z: 463 (M+H)+。 [實施例42] N-(2-{[(5_氯噻吩-2-羰基）胺基;1甲基i 卜4、羥基 苯基）-5 -甲基-4,5,6,7-四氫嗟唑幷[5,4-c]吼咬-2-曱酿〜 129675.doc •223· 200843752 酸鹽 於參考例77之化合物（980 mg)之DMF(10 ml)溶液中，添 加5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑幷[5,4-c]吡啶-2-甲酸鹽酸鹽 (705 mg)、HOBt(395 mg)、EDC(634 mg)、ΤΕΑ(890 μΐ)，
於室溫下攪拌2日。於減壓下餾去溶劑後，於殘渣中添加 一氣曱烧、飽和NaHC〇3水溶液。以二氣曱烷進行萃取 後，將合併之有機層以飽和NaCl水溶液進行清洗。以無水 NajCU乾燥後，於減壓下餾去溶劑。將殘渣製為thf(2〇 ml)溶液，添加四丁基氣化銨（3,〇 ^1)，於室溫下授掉3 日。於減壓下餾去溶劑後，添加二氯甲烷、飽和NaC1水溶 液。以一氯甲烷進行萃取後，將合併之有機層以飽和NaC1 水溶液進行清洗。以無水NajO4乾燥後，於減壓下餾去溶 劑。將殘渣以矽膠管柱層析法（二氯甲烷：甲醇=2〇 : h15:卜12:卜10: D進行精製，於所得固體中添加甲 醇，濾取不溶物，獲得標題化合物之自由體（952 mg)。於 自由體U68 mg)之乙醇（2〇 ml)懸浮液中添加ι當量鹽酸乙 醇溶液（1.5 ml)、水（5 ml)’於減壓下餾去溶劑，獲得標題 化合物（17 1 mg)。 Ή-NMR (DMSO-d6) δ： 2.92 (3Η, s), 3.19 (2H> br s)> 3 44. 3-72 (2H, br), 4.33 (2H, d, J=5.9 Hz), 4.40-4.76 (2H, br), 6.68 (2H，dd，J=8.5, 2·4 Hz)，6.74 (1H，d，J=2 4 Hz)，717 〇H, d? J=8.5 Hz), 7.20 (1H, d, J=3.9 Hz), 7.71 (1H, d, J=3.9 Hz)，9.12 (1H，t，J=5.9 Hz)，9 5〇 (ih，& i〇 38 ⑽, S) 〇 129675.doc • 224- 200843752 MS (ESI) m/z: 463 (M+H)+ 〇 [實施例43] 3- {[(5-氯σ塞吩-2-幾基）胺基]甲基_4_ [(5·甲烏 4,5,6,7-四氫噻唑幷[5,4-c]吼啶-2-羰基）胺基]苯基甲磺酸醋 鹽酸鹽 於實施例42之化合物（160 mg)之吡啶（2 ml)溶液中添力 甲磺醯氯（350 μΐ)，於0°C至室溫下攪拌2日。添加冰，搜 拌10分鐘後，添加乙酸乙酯、飽和NaHC03水溶液。以 乂乙 酸乙酯進行萃取後，將合併之有機層以飽和NaCbX溶液進 行清洗。以無水NajO4乾燥後，於減壓下餾去溶劑。將殘 渣以使用矽膠之快速層析法（二氯甲烷：甲醇=5〇 : 1->30 : 1)進行精製，於室溫下以真空泵乾燥1小時，獲得 標題化合物之自由體（163 mg)。於自由體（丨63 mg)之乙醇 (10 ml)溶液中添加1當量鹽酸乙醇溶液（2,〇 mi)，於減壓下 顧去溶劑。於殘渣中添加水，於減壓下顧去，獲得標題化 合物（177 mg)。 h-NMR (DMSO-d6) δ: 2·94 (3H，s)，3·07·3·59 (3H，m)， 3.40 (3Η，s)，3.67-3.80 (1Η，m)，4.39-4.53 (1Η，m)，4.44 (2H，d，J=5.6 Hz)，4·69·4·82 (1H，m)，7.19 (1H，d，J=4.2 Hz)，7.28-7.35 (2H，m)，7.54-7.59 (1H，m)，7.71 (ih，d J=4.2 Hz)，9·22-9·32 (1H，m)，10.76 (1H，s)，11.46-11.64 (1H，br) 〇 MS (ESI) m/z: 541 (M+H)、 [實施例44] N-(2-{[(5-氯噻吩-2-羰基）胺基]甲基卜3_甲氧 基苯基）-5-甲基-4,5,6,7·四氫噻唑幷[5,4-c]吡啶-2-甲酸胺 129675.doc -225- 200843752 以與實施例4〇相同之方法，自參考例79之化合物獲得找 題化合物。 'H-NMR (CDCI3) δ: 2.53 (3Η, s)5 2.86 (2H? t5 J-5.7 Hz>)
3·05 (2H，t，J=5.7 Hz)，3·76 (2H，s)，3·88 (3H，s)，4.55 (2H d，J=6.1 Hz)，6·68 (1H，t，J=6] Hz)，6.76 (1H，d，j=8 3 Hz)，6·86 (1H，d，J=3.9 Hz)，7·27 (1H，d，J=3.9 Hz)，7 3〇 (1H，t，J=8.3 Hz)，7·47 (1H，d，J=8.3 Hz)，10.55 (1H，s)。 MS (ESI) m/z: 477 (M+H) 〇 • [實施例45] N-(2-{[(5-氯噻吩-2-羰基）胺基]甲基卜3_魏基 苯基）-5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑幷[5,4-c]吡啶-2-甲醯胺鷗 酸鹽 以與實施例35相同之方法，自實施例44之化合物獲得標 題化合物。 ^-NMR (DMSO-d6) δ: 2.91 (3H? s)5 3.14 (2Η? br s), 3.55 (2H，brs)，4.33(2H，d，J=5.1Hz)，4.54(2H，brs)，6.74-6·81 (1H，m)，7.11-7.20 (3H，m)，7·75 (1H，d，J=4.2 Hz)， 9.19 (1H，t，J=5.1 Hz)，9.92 (1H，s)，10.88 (1H，s)，ΐι·13 (1H，br s) 0 MS (ESI) m/z: 463 (M+H)+ 〇 [實施例46] {3-{[(5-氯噻吩-2-羰基）胺基]甲基卜2-[(5-甲 基·4,5,6,7-四氫噻唑幷[5,4-c]吼啶-2-羰基）胺基]苯氧基}乙 酸第三丁酯 於參考例83之化合物（118 mg)之DMF(4 ml)溶液中，添 加5-曱基-4,5,6,7-四氫噻唑幷[5,4-c]吡啶-2-甲酸鹽酸鹽（95 129675.doc •226· 200843752 mg)、HOBt(54 mg)、EDC(83 mg)、ΤΕΑ(12〇 μ1)，於室溫 下攪拌39小時。於減壓下餾去溶劑後，於殘渣中添加乙酸 乙酯、飽和NaHCCb水溶液。以乙酸乙酯進行萃取後，將 合併之有機層以飽和NaCl水溶液進行清洗。以無水Na2S〇4 乾燥後，於減壓下餾去溶劑。將殘渣以矽膠管柱層析法 (二氣甲烧：甲醇=50: i —30: ^0:⑽行精製，獲得 標題化合物（13 2 mg)。
H-NMR (CDC13) δ: 1.46 (9H? s)? 2.53 (3H? s), 2.86 (2H? t? J-5.9 Hz)，3·00 (2H，t，卜5·9 Hz)，3·76 (2H，s)，4.54 (2H，d， J-6·1 Hz)，4·57 (2H，s)，6·78-6·84 (1H，m)，6·86 (1H，d， J-3.9 Hz)，7.21-7.27 (2H，m)，7.31 (m，d，j==3 9Hz)，7 79 (1H，t，J=6.1 Hz)，9·33 (1H，s)。
Ms (ESI) m/z: 577 (M+H)十。 [實施例47] {3-{[(5·氯嗟吩·2·幾基）胺基]f基卜2_[(5•甲 基-4,5,6,7-四氫喧唑幷[5,4_c]吼咬_2_幾基）胺基]苯氧基}乙 酸鹽酸鹽 於實施例46之化合物（129 mg)之二娜（2 5叫溶液中添 力4、田里鹽酸院溶液（2 Q叫’於室溫下授拌η小時。 於減壓下館去溶劑後，卩乙酸乙_進行清洗，加以遽取。 ^所得固體溶解於曱醇中後，於«下館去溶劑。將殘潰 /合解於水中，以離子交換樹脂Ηρ2〇(水：曱醇=2 :1 . Ό進仃#|。將含有副產物之溶離份以 :法進行精製。將以離子交換樹脂、㈣管柱進行二^ 、' 、力甲醇以過濾除去不溶物。進而以TLC進行精 129675.doc -227- 200843752 製，獲得標題化合物（29 mg)。 ]H-NMR (CD3OD) δ: 2.55 (3H? s)? 2.90-3.05 (4H? m)? 3.84 (2H，s)，4·49 (2H，s)，4,53 (2Ή，s)，6·90 (1H，d，J=7.6 Hz)， 6.95-7.05 (2H，m)，7.20-7.29 (1H，m)，7·48 (1H，d，J=4,2
Hz) 〇 MS (ESI) m/z: 521 (M+H)+。
[實施例48] N-(2-胺曱醯基甲氧基-6-{ [(5-氯噻吩-2-羰基） 胺基]甲基}苯基）-5•甲基-4,5,6,7-四氫噻唑幷[5,4-c]吡咬-2-曱醯胺鹽酸鹽 於實施例47之化合物（15〇 mg)之DMF(5 ml)溶液中，添 加氣化按（26 mg)、HOBt(40 mg)、EDC(67 mg)、TEA(150 μΐ) ’於至溫下攪拌1 7小時。於減壓下镏去溶劑後，於殘清 中添加二氯甲烷、飽和NaHC〇3水溶液。以二氯曱烷進行 萃取後，將合併之有機層以飽和NaCl水溶液進行清洗。以 無水NazSO4乾燥後，於減壓下餾去溶劑。將殘渣以使用矽 勝之快速層析法（二氯甲烧：甲醇=2(): n進行精製，獲得 標題化合物之自由體(88 mg)。於自由體(88㈣之乙醇(2 ml)懸浮液中添加！當量鹽酸乙醇溶液⑽叫，於減壓下 顧去溶劑。添加水，於減壓下濃縮2次，獲得標題化合物 (93 mg)。 lH-NMR (DMS〇-d6) δ： 2 95 S), 3,0,3,3 (4H> br), 4 W (2H，br)，4.41 (2H，d，J=5.9 Hz)，4 5i (2H，s)， 6·91 (1H，d，Ju Hz)，6·95 (1H，d J=7 8 M、 v ，u，』Hz)，7 18 (1H，d， J=3.9 Hz)，7·25-7·31 (1H，m)，7 39 h 、 ’，外（1H，br s)，7.48 (1H, br 129675.doc 200843752 s)，7.68 (1H，d，Ηζ)，9·〇6 (1H，t，J=5.9 Hz)，1〇 48 (1H，s)，11.10-11.29 (1H，br) 〇 MS (ESI) m/z: 520 (M+H)+。 [實施例49] Ν-(2-{[(5·氯噻吩羰基）胺基]曱基卜6_[(甲美 胺甲醯基）甲氧基]苯基）-5-甲基_4,5,6,7_四氫噻唑幷[5 吡啶-2-甲醯胺鹽酸鹽 以與實施例48相同之方法，使實施例47之化合物與甲胺 鹽酸鹽縮合而獲得標題化合物。 ^H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.59 (3H> d? 1=4.4 Ηζ)? 2.96 〇Η5 s) 3.12-3.62 (3Η，m)，3.68-3.81 (1Η，m)，4 41 (2Η，d，卜$ 6 Ηζ)，4.42-4.52 (1Η，m)，4·57 (2Η，s)，4,70-4.83 (1Η，m) 6.90 (m，d，J=8.3 Hz)，6·96 (m，d，卜7 6 Hz)，7 19 (ih，^ J=4.2 Hz)，7.23-7.31 (1H，m)，7 7〇 (1H，d，J=4 2 Hz)，7 a 7.96 (1H, m), 9.10 (1H, t, J=5.6 Hz), 10.44 (1H, s),n.3〇-11.46 (1H，br)。 MS (ESI) m/z: 534 (M+H)+ 〇 [實％例50] N-(2-{[(5-氯售吩么魏基）胺基]曱基卜6_[(二甲 基胺曱酿基）曱氧基]笨基） ^ )-甲基- 4,5,6,7 -四鼠售〇坐幷[5,4_ c]吡啶-2-甲醯胺鹽酸鹽 ’ 以與實施例48相同之古、、1 Ν <万去，使實施例47之化合物與二曱 胺鹽酸鹽縮合而獲得標題化合物。 H-NMR (DMS〇-d6) δ· 2.8〇 (3Η，s)，2·92 (3Η，s)，2·94 (3Η， S)，3·07-3·60 (3H，m)，3·64-3·83 (1Η，m)，4.39 (2Η，d，J=5.6 HZ)’ 4·40-4·54 (1H，m)，4.66-4.83 (1H，m)，4·87 (2H，s)， 129675.doc -229· 200843752 6.94 (1H, d5 J-7.8 Hz), 7.00 (]H? d, J=8,l Hz), 7.19 (1H? d? J 3.9 Hz)? 7.21-7.29 (1H? m)5 7.69 (1H5 d5 J=3.9 Hz)? 9.04 (lH，U=5.6Hz)，10.25(1H，s)，1127]i48(iH，m)。 MS (ESI) m/z: 548 (M+H)+ 〇 [貝她例51] N-(2-{[(5-氣噻吩_2_羰基）胺基]甲基卜嗎 琳-4-幾基）甲氧基]苯基）-5-甲基_4,5,6,7_四氣售。坐幷[5,4_c] 吡啶·2-甲醯胺鹽酸鹽 以與實施例48相同之方法，使實施例47之化合物與嗎淋 縮合而獲得標題化合物。 •H-NMR (DMS〇.d6) δ: 2.94 (3H, s), 3.〇3-3.62 (9H, m), 3.67-3.81 (1H，m)，4.39 (2H，d，J==5 6 Hz)，4 4i 4 54 (m， m), 4.66-4.81 (3H, m), 4.87 (2H, s), 6.95 (1H? d, J=7.8 Hz), 7.00 (1H，d，J = 8.3 Hz), 7.19 (1H，d，J=3 9 Η,)，7 22_7 31 (1H，m)，7.70 (1H，d，J=3.9 Hz)，9.05 〇H，t，J=5 6 Hz)， 10.18 (1H，s)，1 1.38-1 1.58 (1H，br) 〇 MS (ESI) m/z: 590 (M+H)+。 [實施例52] {4_{[(5·氯噻吩-2-羰基）胺基]甲基卜3-[(5 -甲 基-4,5,6,7-四氫噻唑幷[5,4^]吡啶_2_羰基）胺基]苯氧基}乙 酸第三丁酯 以與實施例46相同之方法，使參考例87與5_甲基_ 4,5,6,7-四氫嗟°坐幷[5,4-(：]吼啶-2-甲酸鹽酸鹽縮合而獲得 標題化合物。 !H-NMR (CDC13) δ: 1.49 (9H5 S)5 2.53 (3H? s)5 2.81-2.87 (2H，m)，2.88-2.94 (2H，m)，3·74 (2H，s)，4·52 (2H，s)，4 53 129675.doc -230- 200843752 (2H，d，J=5.9 Hz)，6.74-6.79 (1H，m)，6·80 (1H，d, j=2 7
Hz)，6.86 (1H，d，J-4.2 Hz)，7.27 (1H，d，J=4.2 Hz)，7 32 (m，d，J=8.5 Hz)，7.44 (1H，d，J=2.7 Hz)，9.50 (1H，s)。 MS (ESI) m/z: 577 (M+H)+。 [實施例53]{4-{[(5-氣噻吩-2-羰基）胺基]甲基卜2_[(5_甲 基-4,5，6,7-四氫噻唑幷[5，4-c]吡啶-2-羰基）胺基]苯氧基）乙 酸鹽酸鹽 以與實施例47相同之方法，自實施例52之化合物獲得桿 題化合物。 'H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.92 (3H? br s)? 3.04-3.79 (6H? m) 4,34 (2H，d，J=5.4 Hz)，4·65 (2H，s)，6·82 (1H，dd，Ju 2.4 Hz)，7·15 (1H，d，J=2.4 Hz)，7·17 (1H，d，J=4.2 Hz) 7·27 (1H，d，J=8.8 Hz)，7·65 (1H，d，J = 4.2 Hz)，9.〇6”9·ΐ7 (1H，m)，10.61 (1H，s)。 MS (ESI) m/z: 521 (M+H)+ o
[實施例54] N-(2-{[(5-氯噻吩-2-羰基）胺基]甲基卜5-[(曱基 胺甲醯基）甲氧基]苯基）-5 -甲基- 4,5,6,7 -四氫嚷^7坐幷[5,4-cJ 吡啶-2_甲醯胺鹽酸鹽 以與實施例4 8相同之方法，使實施例5 3之化合物與甲胺 細合而獲得標題化合物。 ]H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.63 (3H? d5 1=4.6 Hz), 2.94 (3H, s)y 3·06-3·55 (3H，m)，3·66-3·78 (1H，m)，4.34 (2H，d，J=5.6 Hz)，4.39-4.53 (1H，m)，4·44 (2H，s)，4·68-4.81 (1H，m) 6·87 (1H，dd，J=8.8, 2·4 Hz)，7.17 (1H，d，J=4.2 Hz)，7.21 129675.doc -231 - 200843752 (1H，d，J=2.4 Ηζ)，7·29 (1H，d，J=8.8 Ηζ)，7·69 (1H，d， J=4.2 Hz)，8·02-8·11 (1H，m)，9·21 (1H，t，J=5.6 Hz)，10,67 (1H，s)，1 1.37-1 1.54 (1H，b〇。 MS (ESI) m/z: 534 (M+H)+。 [實施例55] N-(2-{[(5_氯噻吩·2_羰基）胺基]甲基卜5-[(二甲 基胺曱醯基）甲氧基]苯基）-5-曱基-4,5，6,7-四氫噻唑幷[5，4-c]吡啶-2-甲醯胺鹽酸鹽
以與實施例48相同之方法，使實施例53之化合物與二甲 胺縮合而獲得標題化合物。 'H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.82 (3Η, s), 2.95 (3H5 br s)? 2.98 (3H，s)，3.06-3.56 (3H，m)，3·67_3 8〇 (1H，m)，4 33 (2H，d， J=5.6 Hz)? 4.41-4.53 (1H, m)? 4.70-4.81 (1H? m), 4.78 (2H? s)，6.82 (1H，dd，J:8.8，2_7 Hz)，7·13 (1H，d，J=2.7 Hz)， 7·17 (1H，d，J=3.9 Hz)，7.25 (1H，d，J=8.8 Hz)，7.67 (1H d
Hz)，9·13 (1H，t，j = 5.6 Hz)，1〇 62 (1H，s)，u . 11.24 (1H，br)。 MS (ESI) m/z: 548 (M+H)+ 〇 曱基丙酸第三丁酯 [實施例56] 2-{4-{[(5_氯嘆吩·2_幾基）胺基]甲基卜3价甲 基·4,5,6,7-四氮㈣幷[5,4外比咬领基）胺基]苯氧基}-2_ 以與實施例46相同之方法 a 戍’使芩考例91之化合物與5_甲 基-4,5,6,7-四氫噻唑幷『54^1 ，H<]吡啶曱酸鹽酸鹽縮合而 得標題化合物。 & ^-NMR (CDCI3) δ: 1.45 row x (9H，s)，1·58 (6H，s)，2.52 (3H，s)， 129675.doc -232- 200843752 2.79-2.95 (4H，m)，3·73 (2H，s)，4·52 (2H，d，J=5.6 Hz)， 6.73 (1H，dd，J=8.5, 2.4 Hz)，6.80-6.85 (1H，m)，6·86 (1H， d，J=3.9 Hz)，7.25-7.32 (3H，m)，9.33 (1H，s)。 MS (ESI) m/z: 605 (M+H)+ 〇 [實施例57] 2-{3-{[(5_氯噻吩_2_羰基）胺基]甲基卜2七5一甲 基-4,5,6,7-四氫噻唑幷[5,4_C]II比啶-羰基）胺基]苯氧基卜2_ 曱基丙酸鹽酸鹽
以與實施例47相同之方法，自實施例56之化合物獲得標 題化合物。 (1H，dd，J=8.5，2·2 Hz)，7.07 (ijj d，J=4.2 Hz)，7·24 (1H，d，J=8 5 Hz)，9.14 (1H，t，J=5.6 Hz)，i〇 63 br) 〇 5.6 Hz)，4,39-4.81 (1H，m)，6.72 iH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.51 (5H，m)，4·34 (2H，d， (6Η，s)，2.94 (3Η，s)，3.06-3.80 d，J=2.2 Hz)，7.17 (1H， Hz)，7·67 (1H，d，J=4.2 (1H，s)，10.98-11.18 (1H，
MS (ESI) m/z: 549 (M+H)+ 〇 [實施例 58] N-(2-{K[(5_ t 、 虱噻吩羰基）胺基]小甲基乙 基}苯基）-5-曱基-4,5,6,7-四条金
虱噻唑幷[5,4-c]吡啶-2-甲醯胺 鹽酸鹽 W 以與實施例46相同之方、土 ^ 5-甲 而獲 使參考例96之化合物
基-4,5,6,7-四氫噻唑幷『5 4 — Ί L ’ ”比°定-2-甲酸鹽酸鹽縮. 得標題化合物。 s )，3 · 0 2 _ 3 · 2 2 ( 2 H，rn )， m)，4·39-4·51 (1H，m)， aH-NMR (DMSO-d6) δ: 2 9
3·48-3·54 (1H，m)，3.7(Κ3·77 (1H 129675.doc *233 - 200843752 4·65-4·79 (1H，m)，7.17-7.22 (1H，m)，7 26·7·31 (2H，叫， 7·46 (1H，m)，7·95 (1H，d，J=3 9 Hz)，7 98 (1H，m)，8 (1H，s)，10.33 (1H，s)，11.30 (1H，br s)。 MS (ESI) m/z: 475 (M+H)+。
[實施例59] N-(2-{l-[(5-氯噻吩·2_羰基）胺基]乙基}笨基）_ 5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑幷[554<]吡啶_2_甲醯胺鹽酸鹽 以與實施例46相同之方法，使參考例99之化合物與％曱 基-4,5,6,7-四氫噻唑幷[5,4-c]吡啶曱酸鹽酸鹽縮合而獲 得標題化合物。 ^H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.51 (3H, d, J=7>1 Hz)? 2>95 (3^ §) 3.14-3.26 (2H, m), 3.72-3.52 (2H, m), 4.42-4.81 (2H, ^ 5.21-5.28 (1H，m)，7.18 (1H η τ z，TT， UH, d9 1=4.2 Hz)? 7.32 (2H, dt, J二9.6, 3.7 Hz)，7.51 (1H dt 卜〇 … ’ v n，at，j—9 4, 3 7 Hz)，7 5卜7 59 (1H， m)，7·78 (1H，d，J=4·2 Hz) ο π/1 /1 tt 9·〇4 (1H，d，J=7.6 Hz)，10.57 (1H，s)，11·37 (1H，s)。 MS (ESI) m/z: 461 (M+H)+ 〇 [實施例 60] N-(2-{f(5-« 叫。
Ul乳比疋-2-羰基）胺基]甲基}苯基）-5_ 甲基-4,5,6,7-四氫噻唑幷4 t 比啶-2-甲醯胺鹽酸鹽 以與實施例1相同之方法，對參考例UH之化合物進行酸 處理後’使之與5-氯。比。定·2_甲酸縮合而獲得標題化合物。 職（DMS0_d6) δ: 2 % (3h，& 3 28 (2h，㈣，3 π 3·70 (2H，m)，4.49 (2H d u、 V ，d，J—6·3 Hz)，4.53-4.71 (2H，m)， 7·25 (1H，td，J=7 3 1 s u、” ’ ·5 Hz)，7·31 (1H，td，J=7.3, 1.5 Hz)， 7.43 (1H，dd，J=7 3 i c χτ λ • ’ ·5 Hz)，7.48 (1H，dd，卜7·3，1·5 Hz)， J29675.doc -234 - 200843752 8·04 (1H’ d，J=8.5 Hz)，8.14 (1H，加，卜8 5, 2 3 Hz)，8 7i (1H, d, 1=2.3 Hz), 9.44 (1H, t, J=6.3 Hz), 10.87 〇H? s)j 11.22 (1H，br s)。 MS (ESI) m/z: 442 (M+H)+。 [實施例川Ν·(2·{[(4_氯苯曱酸基）胺基]甲基}苯基^甲 基-4,5,6,7-四氫。塞唾幷[5，“]。比啶_2_甲醯胺鹽酸鹽 以與實施例1相同之方法，對參考例1〇1之化合物進行酸 處理後，使之與4-氯苯甲酸縮合而獲得標題化合物。 • ^-NMR (DMSO-d6) δ: 2.93 (3Η, s), 3.18 (2H, br s), 3.35-3.69 (2H, m), 4.45 (2H, d, 1=5.6 Hz), 4.46-4.73 (2H, m), 7.25 (1H, td, J=7.5, 1.6 Hz), 7.31 (1H, td, j=7.5} 1>6 Hz), 7.38 (1H, dd, J=7.5, 1.6 Hz), 7.49-7.57 (3H, m), 7.88 (2H, d，J=8.6 Hz)，9.17 (1H，t，J=5.6 Hz), 10,74 (1H，s)，U.18-11·64 (1H，m)。 MS (ESI) m/z: 441 (M+H)+。 [實施例62] N_(2] [(3_氯苯甲醯基）胺基]甲基}苯基）- 5-甲 基-4,5,6,7-四氫噻唑幷[5,4-c]吡啶_2_甲醯胺鹽酸鹽 以與實施例1相同之方法，對參考例1〇1之化合物進行酸 處理後’使之與3-氯苯甲酸縮合而獲得標題化合物。 W-NMR (DMSO-d6) δ: 2·92 (3H，s)，3·18 (2H，br s)，3.58 (2H，br s)，4·47 (2H，d，卜5·6 hz)，4 58 (2H，br s)，7.27 (1H，t，卜7·4 Hz)，7·33 (1H，t，J=7.4 Hz)，7·40 (1H，d，户7·4
Hz)，7.48-7.55 (2H，m)，7·61 (1H，d，J==7.4 Hz)，7 83 (1H，d， J=7.4 Hz)，7·91 (1H，s)，9·22 (1H，t，J=5 6 Hz)，1〇·72 (1H， 129675.doc -235 - 200843752 s)，11.48 (1H，br S)。 MS (ESI) m/z: 441 (M+H)+。 [實施例63] N_(2-{[(4-氯吡啶羰基）胺基]甲基丨笨基 甲基-4,5,6,7-四氫嗟嗤幷[5,4_(^比咬_2_甲醯胺鹽酸鹽 以與實施例1相同之方法，對參考例101之化合物進行 酸處理後’使之與4-氯吡啶_2•甲酸縮合而獲得標題化合 物。
*H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.92 (3Η, s), 3.22 (2H, br s) 3 58 (2H，brS)，4.51(2H,d，J=6.2Hz)，4 54_4 63 (2H，m)，725 (1H，t，J=7.6 Hz)，7.31 (1H，t，J=7 6 Hz)，7 43 (ih，d, j=7 6 Hz)，7.48 (1H，d，J=7.6 Hz)，7,78 (ih, dd，卜5 4, 2」Hz)， 8.04 (1H，d，J=2」Hz)，8.64 (1H，d, J=5 4 Hz)，9 49 (ih，t， J=6.2 Hz)，10.85 (1H，s)。 MS (ESI) m/z: 442 (M+H)+。 [實施例64] N-(2-{[(4-氣I經基笨甲酿基）胺基]甲基}苯 基）-5-曱基-4,5,6,7-四氫售嗤幷[5,4外比咬_2_甲酿胺鹽酸鹽 以與實施例1相同之方法，對參考例HH之化合物進行酸 處理後’使之與4·氯·2·㈣笨h縮合而獲得標題化合 物0 3.84 (2H，m)，4.51 (2H，d，4 Hz)，* 55-4 9〇 (2H，⑹， 6.96 (1H，dd，卜8.5, 2·0 Ηζ)，7·〇2 (ih, d，卜2 〇 Hz), 7 % (1H,t, Ι=7.6Ηζ),7.32(1Η, t, ^7.6 Ηζ)> ?.41 (1Η, d, J=7.6 Ηζ)，7.50 (m，d，ί=7.6 Ηζ), 7.9〇 (ιη，山 j=8 5 ηζ)，9 38 129675.doc -236- 200843752 (1H，t，J=5.4 Hz)，10.74 (1H，s)，11·49 (1H，br s)，12.64 (1H，s” MS (ESI) m/z: 457 (M+H)+。 [實施例65] N-(2-{[(4-氣-1H-吼咯-2·羰基）胺基]曱基}苯 基）-5 -甲基-4,5，6,7 -四氫。塞唑幷[5，4-c]吼啶-2-甲醯胺鹽 酸鹽 將 4-氯-1Η，σ比洛-2-甲酸曱酉旨（Tetrahedron Lett. 1979，27, 2505)(79.8 mg)溶解於 THF(1 ml)、甲醇（1 ml)及水（1 ml)之 混合溶劑中。於該溶液中添加LiOH(24.4 mg)，於室溫下 攪拌15分鐘，於50°C下攪拌1·5小時。於減壓下餾去溶劑， 於所得殘渣中添加Ν-(2-胺基甲基苯基）-5_曱基_4,5,6,7-四 氫噻唑幷[5,4-c]吼啶-2-甲醯胺鹽酸鹽（188 mg)及DMF(5 ml)、EDC(144 mg)及 HOBt(67.6 mg)，於室溫下攪拌 1.5 小 時。於減壓下顧去溶劑，於殘渣中添加二氯曱烷及飽和 NaHC〇3水溶液進行分液。將有機層以無水Na2S〇4乾燥 後，於減壓下加以濃縮。以矽膠管柱層析法（曱醇：二氣 甲烷=1 :丨9)進行精製，獲得標題化合物之自由體。於該 自由體中添加1當置鹽酸乙醇溶液加以濃縮。將所得固體 以乙酸乙醋進行清洗，獲得標題化合物（U8mg)。 lH-NMR(DMS〇-d6)H94(3H，S)，3.19(2H，brs)，3.44- 3·83 (2H，m)，4·41 (2H，d5 J=5.9 Hz)，4.44-4.81 (2H，m)， 6.83-6.86 (1H, m)? 6.96-6.99 (1H, m)? 7.23^7.37 (3H5 m), 7·52 (1H，d，卜7·6 Hz)，8·76 ⑽，％ j = 5 9 Hz)，i〇 % (m， s)，11·43 (1H，br s)，li84 (1H，心 s)。 129675.doc -237· 200843752 MS (ESI) m/z: 430 (M+H)+ 〇 [實施例66] 5-曱基-N_(2_m ^ w ς A 7卜 U(1H-吡咯羰基）胺基]甲基}苯 基）-4,5,6,7-四鼠噻唑幷[5,4 ]比°疋·2·甲醯胺鹽酸鹽 以與實施例1相同之方法， 對寥考例101之化合物進行酸 處理後，使之與1Η-吡咯-2、曱酸#入二從 甲酉文縮合而獲得標題化合物。 !H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.95 ηκ 、 (3H，s)，3.19(2H，brs)，3.43-3.85 (2Η，m)，4·40 (2Η，d u、 5·9 Hz)，4.43-4.82 (2H，m)， 6.07-6.11 (1H，m)，6.80-6.83 nw 、 ’
63 ⑽，m)，6.84-6,87 (1H，m)， 7.25 (1H，td，J=7.7，1.5 Hz) 7 3 i n ^ 7.31 (1H，td，J=7.7，1.5 Hz)， 7·37 (1H，dd，J=7.7，1.5 Hz) 7 55 nH 心 T ’ h /^5 (1H，dd，J=7.7，1,5 Hz)， 8.65 (1H，t，J=5,9 Hz)，l〇 86 ， ’ 屬（1H，s)，11·31 (1H，br s) 1 1.50 (1H，br s)。 ’ 甲基-1Η-吡咯_2_羰基）胺基]甲 氫噻唑幷[5,4_c]吡啶甲醯胺 MS (ESI) m/z: 396 (M+H)+ 〇 [實施例 67] N-(2-{[(4-氣-K 基}苯基）-5 -甲基·4,5,6,7 -四 鹽酸鹽 以與實施例65相同之方法，使自參考例1〇2之化合物衍 生之甲酸鋰鹽與N-(2-胺基甲基苯基）-5-甲基_4,5,6 7-四^ 噻唑幷[5,4-c]吡啶-2-甲醯胺鹽酸鹽縮合而獲得標題化合 物。 ^-NMR (DMSO-d6) δ: 2.94 (3H，s)，3·19 (2H，br s)，3 44 3.75 (2Η，m)，3.79 (3Η，s)，4·37 (2Η，d，J=5,9 Ηζ)，4 42 4·80 (2H，m)，6.87 (1H，d，J=2.0 Hz)，7·〇9 (出，^ j=2 〇
Hz)，7·23-7.39 (3H，m)，7.50 (1H，dd，Ν7·8, ！ 5 Hz)，8 69 129675.doc •238- 200843752 (1H，t，J=5.9 Hz)，10.79 (1H，s)，11.48 (1H，br s)。 MS (ESI) m/z: 444 (M+H)+。 [實施例68] N-(2-{[(5-氯-1H-吼咯-2·羰基）胺基]曱基}苯 基）-5 -甲基·4,5,6,7·四氫噻唑幷[5,4-c]吡啶_2-甲醯胺鹽 酸鹽 以與貝施例65相同之方法，使自5·氯-iH-吼洛-2-曱酸甲 醋衍生之甲酸鐘鹽與N_(2-胺基甲基苯基）_5_曱基_4,5,6,7_ 四氫噻唑幷[5，4-c]吡啶-2-曱醯胺鹽酸鹽縮合而獲得標題化 合物。 W-NMR (DMSO-d6) δ: 2.95 (3H，s)，3.05-3.32 (2H，m)， 3.38-3.80 (2H，m)，4.40 (2H，d，J=5.9 Hz)，4·44-4,59 (1H， m)，4·61-4·85 (1H，m)，6_07 (1H，dd，J=3.7，2.4 Hz)，6.82 (1H，dd，J-3.7，2·8 Hz)，7.22-7.39 (3H，m)，7·53 (1H，dd， J=7.8，1.2 Hz)，8.70 (1H，t，J=5.9 Hz)，10.78 (1H，s)，11·41 (1H，br s)，12.33 (1H，s)。 MS (ESI) m/z: 430 (M+H)+ 〇 [貝施例69] N-(2-{ [(5·氯—i -甲基 1化。比哈_2省基）胺基]甲 基}苯基）-5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑幷[5,4-c]吡啶-2-甲醯胺 鹽酸鹽 以與實施例65相同之方法，使自參考例1〇3之化合物衍 生之曱酸鋰鹽與N-(2-胺基曱基苯基）-5_甲基_4,5,6,7_四氫 嗟唾幷[5,4-c]吼咬-2-甲醯胺鹽酸鹽縮合而獲得標題化合 物0 'H-NMR (DMSO-d6) δ： 2.95 (3H? s)5 3.11^3.30 (2Η5 m) 129675.doc -239- 200843752 3.39-3.79 (2H, m), 3.8I (3H, s), 4.39 (2H, d, J=5.9 Hz), 4·42-4·88 (2H, m)，6.18 (1H，d，J=4.2 Hz)，6.91 (1H，d， J-4.2 Hz)，7.21-7.40 (3H，m)，7·52 (1H，dd，J=7.8, 1.7 Hz)， 8·72 (IH，t，>5.9 Hz)，1()·84 〇H，s)，n 46 (m，s)。 MS (ESI) m/z: 444 (M+H)+。 [實施例70] N_(2-{[(5_氯噻吩_2•羰基）胺基]甲基卜4_氟苯 基）-5-曱基-4,5,6,7-四氫噻唑幷[5,4_c]吡啶_2_甲醯胺鹽 酸鹽
以與實施例3相同之方法，自參考例i 〇7之化合物獲得標 題化合物。 ]H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.96 3.48-3.60 (1Η，m)，3·64-3·83 (3H，s)，3·17-3·24 (2H，m)， (1H，m)，4.43 (2H，d，J=5.9
Hz), 4.47-4.57 (1H, m), 4.67-4.83 (1Hj m), y.12-7.20 (2H, m), 7.21 (1H, d, 1=4.2 Hz), 7.46 (1H, dd, J=8.8, 5.4 Hz) 7.71 (1H, d, 1=4.2 Hz), 9.19 (1H) t, J=5 9 Hz), 1〇.66 (1H> S)，11.14 (1H，s)。 MS (ESI) m/z: 465 (M+H)+。 炭基）胺基]甲基}-3-氟笨 幷[5，4 - c ]。比咬_ 2 -甲酸胺鹽 [實施例71] N-(2-{[(5-氯噻吩_ 基）-5·甲基- 4,5,6,7 -四氮σ塞唾 酸鹽 以與實施例46相同之方法，係杂心 尺參考例1〇8之化合物與5_ 甲基-4,5,6,7-四氫噻唑幷[5,411略~ 夂甲酸鹽酸鹽縮合而 獲得標題化合物。 ]H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.95 (3κ χ ，s)，2·95 (2Η，s)，3.19 (2Η， 129675.doc -240- 200843752 bT s)，3·38-3·83 (2H，m)，4·42 (2H，d，J=5.4 Hz)，7.14 (1H， dd，J=8.9，8·1 Hz)，7·18 (1H，d，χ! Hz)，7 41 (1H，td， J=8.1，6·3 Hz)，7·51 (1H，d，l Hz)，7·71 (1H，d，J=4
Hz)，9.33 (1H，t，J=5.4 Hz)，l〇.97 (m，s)，u % (lH，。 MS (ESI) m/z: 465 (M+H)+。 [實施例72] {3-{[(5-氯噻吩羰基）胺基]曱基卜2·[(5_甲 基-4,5，6,7-四氫噻唑幷[5，4-c]。比啶_2-羰基）胺基]苯基}胺基 甲酸第三丁酯
以與實施例46相同之方法，使（2_胺基_3气[(5_氯噻吩 羰基）胺基]曱基}苯基）胺基甲酸第三丁酯與5 -曱基_4,5,6,7_ 四氫嘆唆幷[5，4-〇]0比咬-2-曱酸鹽酸鹽縮合而獲得標題化合 物。 ]H-NMR (CDCls) δ: 1.50 (9Η, s), 2.53 (3H, s)5 2.83-2.89 (2H，m)，2.92-2.97 (2H，m)，3·75 (2H，s)5 4.55 (2H，d，J=5.6 Hz)，6.71 (1H，s)，6·87 (1H，d，J=4.2 Hz)，7.20.7.28 (2H， m)，7·31 (1H，d，J=7.8 Hz)，7.36 (1H，dd，J=7.8，I·? Hz)， 7·46 (1H，dd，J=7.8, 1·7 Hz)，9·63 (1H，s)。 MS (ESI) m/z: 562 (M+H)+。 [實施例73] N-(2-胺基氯噻吩-2-羰基）胺基]曱基> 苯基）-5-甲基_4,5,6,7-四氫噻唑幷[5,4<]吡啶曱醯胺鹽 酸鹽 以與實施例27相同之方法，自實施例72之化合物獲得標 題化合物。 iH-NMR (DMSO-d6) δ: 2·96 (3Η，s)，3·11-3·30 (2Η，m)， 129675.doc -241 - 200843752 3.40-3.80 (4H, m), 4.31-4.35 (2H, br s)j 4.47 (1H, d, J=15.4 HZ)，4.77(lH，d，J=15.6Hz)，6,7l_6 78 (1H brs) 6 83- 6.90 (1H, br s), 7.12 (1H, t, J=7.4 Hz), 7.18 (1H, d, J=3.9 Hz), 7.67 (1H, d, J=3.4 Hz), 8.95 (1H, t, J=5<6 Hz), 10.17 (1H，s), 1 1.00-1 1.20 (1H，br s)。 MS (ESI) m/z: 462 (M+H)+。 [實施例74] N-(2-乙醯基胺基-6] [(5_氯嘍吩_2_羰基）胺基] 曱基}苯基)、5-甲基_4,5,6,7-四氫噻唑幷[5，心C]D比啶_2_甲醯 胺鹽酸鹽 於實施例73之化合物（7〇 mg)之二氣甲烷（1〇 ml)溶液中 添加乙醯氯（13 μΐ)及ΤΕΑ(25·4 μΐ)，於室溫下加以攪拌。 75分鐘後於反應液中追加乙醯氣（8〇 μ1)，145分鐘後追加 ΤΕΑ(25·4 μΐ)，2〇5分鐘後追加乙醯氯（8·〇叫，共攪拌5,5 小時。於反應液中添加飽和NaHC〇3水溶液，以二氯甲燒 進行萃取，以無水NadCU乾燥。於減壓下餾去溶劑，將殘 渣以矽膠管柱層析法（二氣甲烷··甲醇=49 : 1 — 97 : 3->24 · 1)進行精製，獲得標題化合物之自由體（62 mg)。 使標題化合物之自由體（62 mg)懸浮於乙醇（0·5 ml)中，添 加1當量鹽酸乙醇溶液（〇1 8 ml)。於反應液中添加醚，濾 取不溶物，獲得標題化合物（61 mg)。 iH-NMR (DMSO-d6) δ: 2·02 (3H，s)，2·49 (3H，s)，2·90-2·97 (2H，brs)，3.14-3.21(2H，brs)，3.40-3.80 (lH，br)，4.3(K 4·80 (1Η，br)，4·37 (2Η，d，J=6.1 Ηζ)，7·14 (1Η，d，J=8.1 Hz)，7.19 (1H，d，J=3.9 Hz)，7·30 (1H，t，J = 7.9 Hz)，7.53 129675.doc -242- 200843752 (1H，d，J=7.6 Hz)，7,68 (1H，d，J=3.9 Ηζ)，9·05 (1H，t， J=5.7 Hz)，9.64 (1H，s)，10.07 (1H，s)，10·82-10·92 (1H， br) o MS (ESI) m/z: 504 (M+H)、 [實施例75] N-[2-{ [(5-氯噻吩羰基）胺基]甲基卜6-(3-氧 基嗎琳-4-基）苯基]-5 -甲基-4,5，6,7 -四氫。塞嗤幷[5,4-c] °比咬_ 2-曱醯胺鹽酸鹽 於實施例73之化合物（98 mg)之二氯甲烷（20 ml)溶液 中，添加ΤΕΑ(297 μΐ)及（2-氯乙氧基）乙醯氯（90 μ1)，於室 溫下攪拌80分鐘。追加（2-氯乙氧基）乙醯氯（1〇 μ1)，進而 攪拌10分鐘。於反應液中添加水，分離有機層，以無水 NajO4乾燥。於減壓下餾去溶劑，將殘渣以矽膠管柱層析 法（二氯甲烷：曱醇=97 : 3)進行精製，獲得n-(2-[2-(2-氯 乙氧基）乙酿基胺基]-6-{[(5-氯嗟吩-2-魏基）胺基]曱基}苯 基）-5 -甲基-4,5,6,7-四氫嗟哇幷[5,4-c]吼。定-2_甲醯胺（111 mg)。於該產物之THF(15 mi)溶液中添加55%氫化鈉（ΐ9·8 mg)，於40〜50T：下攪拌15分鐘。於室溫下放置一整夜後， 於減壓下加以濃縮，於殘渣中添加冰水及二氯甲烷。分離 有機層，以無水NhSCU乾燥。於減壓下餾去溶劑，將殘渣 以矽膠管柱層析法（二氯甲烷：曱醇=49 : 97 : 3)進行精 衣進而以製備用TLC(以二氯曱烷：甲醇=23 : 2展開4次） 進仃再精製，獲得標題化合物之自由體（50 mg)。將標題 化合物之自由體（50 mg)溶解於乙醇中，添加丨當量鹽酸乙 醇溶液U50 μ1)。於減壓下餘去溶劑，獲得標題化合物（48 129675.doc -243- 200843752 mg)。 W-NMR (DMSO-d6) δ: 2·95 (3H，s)，3·19 (2H, s)，3·22-3·32 (2H，m)，3.44-4.19 (8H，m)，4·45 (2H，d，J=5.4 Hz)，7.19 (1H，d，J=4.2 Hz)，7·34 (1H，dd，J=6.7, 2·6 Hz)，7.40-7.47 (2H，m)，7·67 (1H，d，J=4.2 Hz)，9·07 (1H，t，J=6.0 Hz)， 9,83 (1H，s)，10.75 (1H，s)。 MS (ESI) m/z: 546 (M+H)+ o [實施例76] N-(2-{[(5-氯噻吩-2-羰基）胺基]甲基}-6-(甲石黃 醯基胺基）苯基）·5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑幷[5,4-c]吡啶-2- 甲醯胺鹽酸鹽 於實施例73之化合物（50 mg)之THF(2 ml)溶液中，添加 曱磺酸酐（22·7 mg)及ΤΕΑ(15·1 μΐ)，於室溫下攪拌23小 時。於減壓下餾去溶劑，於殘渣中添加水及濃氨水，以二 氣曱纟元進行卒取’以無水Na2S〇4乾燥。於減壓下顧去溶 劑，於殘渣之THF(2 ml)溶液中添加甲磺酸酐（5〇 mg)及 ΤΕΑ(3 0 μΐ)，於2.5小時後進行攪拌。於減壓下餾去溶劑， 於殘渣中添加水及濃氨水，以二氯甲烷進行萃取，以無水 NajO4乾燥。於減壓下餾去溶劑，將殘渣以矽膠管柱層析 法（二氯甲烧：甲醇=99: 1—49: 1—39 : 1)進行精製，獲 得標題化合物之自由體（3 1 mg)。將標題化合物之自由體 (31 mg)溶解於乙醇中，添加丨當量鹽酸乙醇溶液a" μΐ)。於減壓下餾去溶劑，獲得標題化合物（31 ]H-NMR (CDC13 DMSO-d6) δ: 2.92 (3Η, s)5 3.05 (3Η s) 3.16-3.26 (1H? m)? 3.42-3.81 (3H? m)? 4.35^4.46 129675.doc -244 - 200843752 4·49 (2H，t，J=5.7 Ηζ)，4·75-4·84 (1H，m)，6·89 (1H d 1=3.9 Hz)? 7.31-7.39 (3H, m)? 7.48 (1H? d? J-4.2 Hz)5 8 41 (1H，t，J=5.4 Hz)，8·69 (1H，s)，10,35 (1H，s)，i3 2 (1H s) 〇 MS (ESI) m/z: 540 (M+H)+。 [實施例77] N-(6-[雙（甲磺醯基）胺基]-2_{[(5-氯噻吩 基）胺基]甲基}苯基）_5_甲基_4,5,6,7-四氫噻唑幷[5,4_c]< 啶-2-甲醯胺鹽酸鹽 於實施例73之化合物（70 mg)之二氯曱燒（1〇 ml)溶液 中，添加曱磺醯氯（14·1 μΐ)及ΤΕΑ(25·4 μΐ)，於室溫下加以 攪拌。1 ·5小時及3·5小時後，分別於反應液中追加甲福醇 氣（11 μΐ)、ΤΕΑ(25·4 μΐ)。進而，7小時後追加甲石答醉氣 (3 3 μΐ)、ΤΕΑ(76·2 μΐ) ’共攪拌24小時。於反應液中添力 飽和NaHCCb水溶液，以二氯甲烷進行萃取，
NaaSCU乾燥。於減壓下餾去溶劑，將殘渣以製備用 TLC(二氯曱烧：乙酸乙醋：曱醇=10 : 5 : :^進行精製，挥 得標題化合物之自由體（15 mg)。使標題化合物之自由體 (15 mg)懸浮於乙醇（1.0 ml)中，添加丨當量鹽酸乙醇溶夜 (37 μΐ)及1滴水。於減壓下館去溶劑，獲得標題化合物。& iH-NMR (DMSO-cU) δ: 10.62 (1H，s)，9 8i (iH，s)，μ (1H, t, J=6.1 Hz), 7.68 (1H, d, J,3.9 Hz), 7.49-7.57 (3^ m)，7.20 (1H，d，J=3.7 Hz), 4.45 (2H，d，J=6」Hz)，3 η’ 3.24 (2H, m),3.44 (6H, s),3.17(2Hj ^ 2 95 (2H> s)> 2 ^ (3H，s) 〇 129675.doc -245- 200843752 MS (ESI) m/z: 618 (M+H)+ 〇 [實施例78] {3_{[(5_氯噻吩1羰基）胺基]甲基卜2·[4_(3·氧 基嗎啉-4-基）苯甲醯基胺基]苯基}胺基甲酸第三丁酯 於參考例23之化合物（132 mg)中添加亞硫醯氯（ι·〇 ， 於80°C下加熱30分鐘。於減壓下濃縮反應液，將殘渣之二 氯甲烷（2.0 ml)溶液添加至（2-胺基-3-{[(5-氣噻吩-2-幾基） 私：基]甲基}苯基）胺基甲酸第三丁酉旨（200 mg)與TEA( 112 μΐ) 之THF(4 ml)-二氯甲烧（15 ml)混合溶液中。於室溫下攪掉 8小時後，於反應液中添加飽和NaHC〇3水溶液，以二氣甲 烧進行萃取，以無水NhSCU乾燥。於減壓下餾去溶劑，將 殘渣以矽膠管柱層析法（二氣甲烷：甲醇=49 : 1 一>97 : 3)進 行精製’獲得標題化合物（250 mg)。 iH-NMR (CDC13) δ: 1,47 (9H，s)，3.85 (2H，t，J=5.〇 Hz)， 4.08 (2H，t，J=5.0 Hz)，4·38 (2H，s)，4·44 (2H，d，J = 6,l HZ) 6·88 (1H，d，J=3.9 Hz)，7.07 (1H，t，J=5.6 Hz)，7·13 (1H，s) 7.18 (1H，d，J=7.1 Hz)，7·27-7·30 (2H，m)，7.55 (2H，d J=8.3 Hz)，7.60 (1H，d，J=7.3 Hz)，8·24 (2H，d，J=8.5 Hz) 10.44 (1H，s)。 MS (ESI) m/z: 585 (M+H)+。 [實施例79] N-{3-胺基-2-[4-(3-氧基嗎啉-4-基）苯曱醯基胺 基]苄基}-5-氯-噻吩-2-甲醯胺鹽酸鹽 以與實施例27相同之方法，自實施例78之化合物獲得標 題化合物。 W-NMR (DMSO-d6) δ: 3.30-3.78 (3H，m)，3·81 (2H t 129675.doc -246- 200843752 J=4.9 Hz), 4.00 (2H, t? J-5.0 Hz)5 4.24 (2H? s)? 4.39 (2H d J-5.6 Hz), 6.88-7.12 (2H, m), 7·ΐ5_7 3〇 (2h 7 59 d，J=8.8 Hz)，7,69 (1H，d，J=4.2 Hz)，8 〇8 (2H，d，j=8 $ Hz)，9.07 (1H，s)，10·04 (1H，s)。 MS (ESI) m/z: 485 (M+H)+。 [實施例80] N-{3-二甲基胺基-2-[4_(3_氧基嗎啉_4_基）苯甲 醯基胺基]节基}-5 -氣塞吩-2 -甲酸胺鹽酸賴 以與實施例78相同之方法’使自參考例27之化合物衍生 之醯氣與參考例115之化合物反應而獲得標題化合物。 】H-NMR (DMSO-d6) δ: 3·00 (6H，br s)，3.82 (2H，t，J=4 9 Hz)，4.01 (2H，t，J=4.9 Hz)，4·24 (2H，s)，4.40 (2H，d，J=5 6 Hz)，7.19 (2H，d，J=4.2 Hz)，7·25-7·40 (1H，m)，7·43_7 56 (2H，m)，7.61 (2H，d，J = 8.3 Hz)，7·71 (1H，d，J=4.2 Hz) 8.11 (2H，d，J=8.3 Hz)，9.12 (1H，br s)，10.HMo.4o (1H br) 0 MS (ESI) m/z: 513 (M+H)+ 0 [實施例81] N-{3-乙醯基胺基-2-[4-(3-氧基嗎啉-4、基）笨甲 醯基胺基]苄基卜5-氯噻吩_2_甲醯胺 以與實施例74相同之方法，自實施例79之化合物獲得伊、 題化合物。 】H-NMR (CDC13) δ: 2·1〇 (3H，s)，3·86 (2H，t，J>5 〇 知） 4·09 (2H，t，J=5.0 Hz)，4.39 (2H，s)，4·45 (2H，d，Jy 9 知）’ 6·90 (1H，d，J=3.9 Hz)，6.97-7.02 (1H，πι), 7·18、7 33 (5只 m)，7·56 (2H，d，J=8.i Hz)，7·65 (1H，d，Hz)，8 24 129675.doc -247- 200843752 8.30 (3H，m)，10.79 (1H, s)。 MS (ESI) m/z: 527 (M+H)+ 〇 [實施例82] 5-氯-N-{3-[(2-二甲基胺基）乙醯基胺基]-2-[4-(3-氧基嗎啉-4-基）苯曱醯基胺基]苄基}噻吩-2-甲醯胺鹽 酸鹽 以與實施例48相同之方法，使N，N-二甲基甘胺酸與實施 例79之化合物縮合而獲得標題化合物。 ]H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.79 (6H? s)? 3.81 (2Η? t? J=4.8 Hz)? 4·01 (2H，t，J=5.0 Hz)，4.01-4.10 (2H，m)，4·24 (2H，s)， 4.41 (2H，d，J=4,9 Hz)，7·17-7·21 (2H，m)，7.35 (1H，t， J=8.2 Hz)，7·58 (2H，d，J = 8.5 Hz)，7.63-7.70 (1H，m)，7.70 (1H，d，J=3.4 Hz)，8.08 (2H，d，J=8.1 Hz)，9·15 (1H，s)， 9.76 (1H，br s)，10.00 (2H，s) ° MS (ESI) m/z: 570 (M+H)+。 [實施例83] 5_氯->1-{3-[(2-咪唑-1-基）乙醯基胺基]-2-[4-(3- 氧基嗎啉-4-基）苯甲醯基胺基]节基}噻吩-2-甲醯胺鹽酸鹽 以與實施例48相同之方法，使咪唑-1-乙酸與實施例79 之化合物縮合而獲得標題化合物。 ^-NMR (DMSO-d6) δ: 3.82 (2H9 t, J=4.9 Hz)? 4.01 (2H? J=5.0 Hz)，4.25 (2H，s)，4.40 (2H，d，J=5.6 Hz)，5.14 (2H， s)，7.15 (1H，d，J=7.8 Hz)，7.19 (1H，d，J=4.2 Hz)，7·31 (1H，t，J=8.1 Hz)，7.54-7.61 (5H，m)，7.67 (1H，d，J=8.3 Hz)，7.69 (1H，d，J=3.9 Hz)，8.08 (2H，d，J=8,8 Hz)，8·90 (1H，br s)，9·12 (1H，t，J=5.6 Hz)，9.88 (1H，s)，9·95 (1H， 129675.doc -248- 200843752 s) ° MS (ESI) m/z: 593 (M+H)+。 [實施例84] {3-{[(5-氣噻吩-2-羰基）胺基]甲基卜2-[3-曱基-4-(3-氧基嗎啉-4-基）苯曱醯基胺基]苯基}胺基曱酸第三 丁酯 以與實施例12相同之方法，使參考例n8之化合物與（2_ 胺基-3-{[(5-氯噻吩-2-羰基）胺基]曱基}苯基）胺基曱酸第三 丁酯縮合而獲得標題化合物。 _ ^-NMR (CDC13) δ: 1.56 (9H5 s)? 2.36 (3H? s)? 3.540.65
(1H，m)，3.73-3.84 (1H，m)，4.05·4·13 (2H，m), 4.40 (4H s)，6·87 (1H，d，J=3.9 Hz)，7.09-7.18 (3H，m)，7.25-7.3J (2H，m)，7.33 (1H，d，J=8.3 Hz)，7.62 (1H，d，J=8.3 Hz) 8·08 (1H，d，J=8,3 Hz)，8.13 (1H，s)，10.48 (1H，s)。 MS (ESI) m/z: 599 (M+H)+。 [實施例85] N-{3-胺基-2-[3-曱基_4·(3_氧基嗎啉·4_基）笨 赢 甲^基胺基]¥基}-5-氣嗟吩-2-甲酿胺鹽酸鹽 以與實施例27相同之方法，自實施例料之化合物獲得枳 題化合物。 ’ W-NMR (DMSO-d6) δ: 2·22 (3Η，s)，3,51 (2Η，br s)，3 75 (2H，br s)，4.01 (2H，br s)，4·19·4 27 (2H，m)，4 41 (如 a J=5.9 Hz)，7·02-7·16 (2H，m)，7 19 (1H，d，j=3 9 hz)，7。 (1H，t，J=7.7 Hz)，7·43 (1H，d，卜8.3 Hz)，7.71 (lH d 1=3.9 Hz), 7.95 (1H? d5 J=g#1 Hz^ 7 9 ^ s)，10.18 (1H，s) 0 ， 129675.doc -249- 200843752 MS (ESI) m/z: 499 (M+H)+ 〇 [實施例86] Ν-(2-{[(5·氯嘆吩_2_縣）胺基]曱基}外二甲 基胺基）甲基}苯基]-5-甲基_4,5,6’7_四氯嗟嗤幷[5,4·小比 啶_2_曱醯胺鹽酸鹽 以與實施例1相同之方法，自參考例I24之化合物獲得標 題化合物。 ^-NMR (DMS〇.d6) δ: 2.69 (3Η, s)> 2.70 (3H? s)5 2.95 (3H? s)，3·10-3·59 (3H，m)，3·69·3·81 (1H，m)，4·27 (2H，d，J=51 Hz)，4.41-4.54 (3H，m)，4.69-4.82 (1H，m)，7.21 (ih，d， J=4.2 Hz)，7·44 (1H，d，J=8.1 Hz)，7.49 (1H，dd，J=8.1，ι·5 Hz)，7·69 (1H，d，J=1.5 Hz)，7.76 (1H，d，J=4.2 Hz)，9.36 (1H，t，J = 5.7 Hz)，10·56·10·75 (1H，br)，10.81 (1H，s)， 11·63-11·82 (1H，br)。 MS (ESI) m/z: 504 (M+H)+。 [實施例87] {4-{[(5-氣噻吩-2-羰基）胺基]甲基}_弘[(5-甲 基·4,5,6,7-四氫噻唑幷[5,4-c]咐啶-2-羰基）胺基]笨基}乙酸 甲酯 以與實施例46相同之方法，使參考例13 1之化合物與 曱基·4,5,6,7-四氫π塞嗤幷[5,4-〇]°比唆甲酸鹽酸鹽縮合而 獲得標題化合物。 ^-NMR (CDC13) δ: 2.53 (3Η, s)9 2.84 (2H? t5 J = 5.7 Hz)? 2.89-2.96 (2H，m)，3·64 (2H，s)，3.70 (3H，s)，3·74 (2H，br s)，4.56(2H，d，J=5.6Hz)，6.87(lH,d，J=3.9Hz)，6.92-7·〇〇 (1H，m)，7.17 (1H, dd，J=7,8，1·6 Hz)，7·28 (1H，d5 129675.doc -250- 200843752 J=3.9 Hz), 7.42 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.63 (1H, br s), 9.38 (1H，s) 〇 MS (ESI) m/z: 505 (M+H)+。 [m施例88] {4-{[(5 -氣售吩-2 -幾基）胺基]甲基卜3_[(5_甲 基-4,5,6,7-四氫噻唑幷[5,4<]吡啶_2_羰基）胺基]苯基}乙酸 鹽酸鹽 於實施例87之化合物（268 mg)之二哼烷（12 ml)懸浮液中 添加LiOH(18 mg)、水（3 ml)，於室溫下攪拌3·5小時。於 _ 反應液中添加1當量鹽酸（〇·80 ml)後，於減壓下加以濃 縮。將殘渣以矽膠管柱層析法進行精製，獲得標題化合物 之自由體（260 mg)。於自由體（258 mg)之二吟烷（10 ml)懸 浮液中添加4當量鹽酸二号烧溶液（〇 50 ml)、水（25 ml)， 於減壓下餾去溶劑，獲得標題化合物（275 mg)。 ]H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.90 (3h? s), 3.13-3.27 (1Η, br), 3.31-3.66 (5H? m), 4.39 (2H, d, J=5.6 Hz)? 4.48-4.67 (2H? br)，7·16 (1H，d，J=8.1 Hz)，7·19 (1H，d，J=4.2 Hz)，7.35 (1H，d，J=8.1 Hz)，7·42 (1H，s)，7·86 (1H，d，J=4.2 Hz)， 9·55 (1H，t，J=5.6 Hz), 10.70 (1H，s)，12.68-11,84 (1H， br) 〇 MS (ESI) m/z: 505 (M+H)+。 [實施例89] 3-{[(5-氯噻吩-2-羰基）胺基]甲基}-2-[(5-曱基-4,5，6,7-四氫噻唑幷[5，4-c]吡啶-2-羰基）胺基]苯甲酸第三 丁酯 以與實施例46相同之方法，使參考例13 5之化合物與5_ 129675.doc -251 - 200843752 甲基- 4,5,6,7 -四氫嗔嗤幷[5,4-c]吼咬-2-甲酸鹽酸鹽縮合而 獲得標題化合物。 !H-NMR (CDC13) δ: 1.56 (9H，s)，2·56 (3H，S)，2·90 (2H，t5 J=5.6 Ηζ)，3·05 (2Η，t，J=5,6 Ηζ)，3·79 (2Η，s)，4·56 (2Η，d， J=6.1 Ηζ)，6·88 (1Η，d，J=4.1 Ηζ)，7·30 (1Η，d，J=4.1 Ηζ)， 7·32 (1H，t，J=7.7 Hz)，7·71 (1H，t，J=6.1 Hz)，7.77 (1H，dd， J=7.7，1·6 Hz)，7·86 (1H，dd，J=7.7，1.6 Hz)，10·47 (1H， s) 〇 MS (ESI) m/z·· 547 (M+H)+。 [實施例90] 3-{[(5 -氯嗔吩-2-羰基）胺基]甲基卜2-[(5 -甲基· 4,5,6,7-四氫噻唑幷[5,4-c]吼啶-2-羰基）胺基]苯甲酸鹽酸鹽 .於實施例89之化合物（28.0 mg)之二氯甲烷（5 ml)溶液中 添加4當f鹽酸二吟烧溶液（5 mi)，於室溫下攪拌6小時。 於減壓下餾去溶劑，於殘渣中添加甲醇及乙酸乙醋。於減 壓下餾去溶劑，獲得標題化合物（2〇1 mg)。 ^H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.91 (3Η5 br s)? 3.19 (2H? br s)? 3·24-3·63 (2H，m)，4.46 (2H，d，卜5.9 Hz)，4 体4 62 (2H， m)，7·20 (1H，d，Hz)，7·41 (1H，t，卜7 8 Hz)，7 55, (1H，dd，J=7.8，1.5 Hz)，7.70 (1H，d，J=4」Hz)，7 79 (ih dd，J = 7.8, U Hz)，9」4 〇H，t，J==5 9 Hz)，1〇 73 (m，s)。， MS (ESI) m/z: 491 (M+H)+ 〇 [實施例91] N-(2-{[(5-氯噻吩羰基）胺基]甲基卜&(二曱 基胺甲SI基）苯基）-5-甲基'^，氫噻唑幷匕心小比咬· 2-甲醯胺鹽酸鹽 129675.doc -252· 200843752 以與實施例48相同之方法，使實施例9〇之化合物與二曱 胺鹽酸鹽縮合而獲得標題化合物。 H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.85 (3H，S)，2·87 (3H，s)，2·93 (3H， s), 3.20 (2H, br s)? 3.24-3.39 (1H5 m)5 3.44-3.70 (1H? m)5 4.45 (2H，d，J=5.6 Hz)，4.49-4.70 (2H，m)，7.20 (1H，d， J-3.9 Hz)，7·24-7·29 (ih，m)，7·35-7·42 (2H，m)， 7.71 (1H, d，J=3.9 Hz)，9.12 (1H，t，J=5.6 Hz)，10·41 (1H，s)，11·24 (1H，br s) 〇 MS (ESI) m/z: 518 (M+H)+。 [實施例92] N-(2-{[(5-氯噻吩-2-羰基）胺基]甲基卜甲基 胺曱醯基）苯基）-5-曱基_4,5,6,7-四氫噻唑幷[5,4-c]吡啶-2- 曱醯胺鹽酸鹽 以與實施例48相同之方法，使實施例9〇之化合物與甲胺 鹽酸鹽縮合而獲得標題化合物。 ^«NMR (DMSO-d6) δ: 2.71 (3Η, d? J=4.6 Hz), 2.96 (3H? d? J=2.9 Hz)，3.17-3.29 (2H，m)，3.45-3.62 (2H，m)，4.40 (2H， d，J=5.9 Hz)，4·48 (1H，dd，J=15.7，6.7 Hz)，4.77 (1H，d， J=15.1 Hz)，7.20 (1H，d，J=4.2 Hz)，7.39 (1H，t，J=7.7 Hz)， 7.46-7.52 (2H，m)，7·71 (1H，d，J=4,2 Hz)，8,46 (1H，m)， 9·17 (1H，t，J = 5.9 Hz)，10.84 (1H，s)，11·43 (1H，br s)。 MS (ESI) m/z: 504 (M+H)+。 [實施例93] N-[2-胺曱醯基-6-{[(5-氯噻吩-2-羰基）胺基]甲 基}苯基]-5 -甲基-4,5,6,7-四氫嗟唾幷[5,4-c]吼咬-2-曱醯胺 鹽酸鹽 129675.doc -253 - 200843752 以與實施例48相同之方法，使實施例90之化合物與氯化 銨縮合而獲得標題化合物。 】H-NMR (DMSO-d6) δ: 2·96 (3H，s)，3.17-3.27 (2H，m)， 3·48-3·57 (1Η，m)，3.67-3,81 (1Η，m)，4.41 (2Η，d，J=5.6 Hz)，4·43-4·56 (1H，m)，4.67-4.81 (1H，m)，7.20 (1H，d， J=3.9 Hz)，7·38 (1H，t，J=7.7 Hz)，7·47 (1H，d，J=7.8 Hz)， 7·52-7·56 (2H，m)，7.70 (1H，d，J=4.2 Hz)，7·97 (1H，s)， 9·14 (1H，t，J=5.9 Hz)，10.89 (1H，s)。 MS (ESI) m/z: 490 (M+H)+。 [實施例94] N_[2-{[(5-氯噻吩-2-羰基）胺基]甲基卜6-(嗎琳_ 4-¾基）本基]’5 -甲基-4,5,6,7 -四氮0塞〇坐幷[5,4-ο]σι^σ定_2_曱 醯胺鹽酸鹽 以與實施例48相同之方法，使實施例9〇之化合物與嗎琳 縮合而獲得標題化合物。 'H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.90 (3H? s)5 3.21-3.38 (6Η, m)5 3.46-3.60 (6H，m)，4·45-4·47 (3H，m)，4·64-4·80 (1H，m)， 7.19(lH，d，J=4.2HZ)，7.27(lH，dd，J=7,0,2.1Hz)，7,36-7·42 (2H，m)，7.70 (1H，d，J=4.2 Hz), 9·12 (1H，t，J=5 9
Hz)，1〇·47 (1H，s)，11·26 (1H，br s)。 MS (ESI) m/z: 560 (M+H)、 [實施例95] N-[2-{[(5-氯噻吩-2-羰基）胺基]甲基μ6_(4_曱 基哌嗪-1-羰基）苯基]-5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑幷[5,4<]吡 啶-2-甲醯胺鹽酸鹽 以與實施例48相同之方法，使實施例9〇之化合物與N-曱 129675.doc -254 - 200843752 基哌嗪縮合而獲得標題化合物。 !H-NMR (DMSO-d6) δ: 2·73 (3H，S)，2·93 (3H，s)5 3.03-3.25 (4Η，m)，3.42-3.77 (2Η，m)5 4·37-4·51 (3Η，m)，4.67-4.77 (1H，m)，7·18-7·20 (1H，m)，7.35-7·46 (3H，m)，7,74-7,75 (1H，m)，9.25-9.28 (1H，m)，10.67 (IH，s)，11.49-11.70 (2H， m) 〇 MS (ESI) m/z: 573 (M+H)+ 〇 [實施例96] N-[2-{[(5-氣噻吩—2-羰基）胺基]甲基卜6_(3_氧 基哌嗪-1-羰基）苯基]-5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑幷[5,4-c]啦 啶-2-甲醯胺鹽酸鹽 以與實施例48相同之方法，使實施例9〇之化合物與2•哌 σ秦自同細合而獲得標題化合物。 〗H-NMR (DMSO-d6) δ: 3·27 (3Η，s)，3.43_3·81 (8Η，m)， 4·13-4·49 (2Η，m)，4.71-5.13 (4Η，m)，7.52 (1Η，d，J=4,2 Hz), 7·60-7·78 (3H，m)，8,02 (1H，t，J=4.2 Hz)，8.39 (1H，d， J = 21.7 Hz)，9.45-9.51 (1H，m)，10·95-10·86 (1H，m)。 MS (ESI) m/z: 573 (M+H)+。 [實施例97] N-[2-{[(5-氣噻吩-2·羰基）胺基]甲基卜6_(3_氧 基吼唾咬-1-幾基）苯基]甲基_4,5,6,7-四氫嗟嗤幷[5,4-c] 吡啶-2-甲醯胺鹽酸鹽 以與實施例48相同之方法，使實施例9〇之化合物與3_吡 唑啶酮鹽酸鹽縮合而獲得標題化合物。 ]H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.58 (2H? t5 J = 8.0 Hz)? 2.92 (3H5 s)5 3.17-3.25 (2H，m)，3.54-3.61 (2H，m)，3·93 (2H，t，J=8.0 129675.doc -255 - 200843752 Ηζ)，4·48 (2H，d，J=5,9 Hz)，4.51-4.60 (2H，m)，7·13 (1H，d， J=4.2 Hz)，7.40-7.39 (2H，m)，7.51 (1H，t，J=4.6 Hz)，7.65 (1H，d，J=4.2 Hz)，8,92 (1H，t，卜5.9 Hz)，ΐ〇·34 (1H，s)。 MS (ESI) m/z: 559 (M+H)+。 [實施例98] 3-{[(5=氣噻吩-2-羰基）胺基]甲基卜2_[(6,7-二 氫_4H_吡喃幷[4,3-d]噻唑-2-羰基）胺基]苯甲酸第三丁酯 以與實施例13相同之方法，自6,7-二氫-4H-吡喃并[4,3-d]。塞嗤甲酸（W0 20〇4/〇58715)與參考例135之化合物獲 得標題化合物。 ^-NMR (CDC13) δ: 1.57 (9H5 s)? 3.05 (2H? t, J=5.6 Hz), 4·10 (2H，t，J=5.6 Hz)，4·56 (2H，d，J=6.1 Hz)，4·93 (2H，br s)，6.88 (1H，d，J=3.9 Hz)，7·30 (1H，d，J=4.2 Hz)，7.32 (1H，t，Hz)，7·66 (1H，t，J=6.1 Hz)，7.78 (1H，dd， J=7.8，1·5 Hz)，7·87 (1H，dd5 J=7,8，1.5 Hz)，10.53 (1H， S) 〇 MS (ESI) m/z: 534 (M+H)+ 〇 [實施例99] 3-{[(5-氣噻吩_2-羰基）胺基]甲基卜2-[(6,7_二 氫吼喃幷[4,3-d]嗟唾羰基）胺基]苯甲酸 於實施例98之化合物（495 mg)之二氣曱烷（5 m〇溶液中 添加TFA(5 ml)，於室溫下攪拌3小時。於減壓下餾去溶 劑，於殘渣中添加IPE。於減壓下餾去溶劑，於殘渣中添 加IPE，濾取不溶物，獲得標題化合物（4〇〇mg)。 tNMR (DMS〇-d6) δ: 2·92 (2H，t，J=5 5 Hz)，3 99 (2h，士 J=5.5 ΗΖ)，4·45 (2H，d，>5·9 Hz)，4 87 (2H，s)，7 i9 (ih’ 129675.doc -256- 200843752 7·53 (1H，dd，J=：7 § (1H? dd, J-7.85 1.5 br s)。 d，J=4.1 Hz)，7.39 (1H，t，J=7.8 Hz)， 1.5 Hz)，7·66 (1H，d，Hz)，7.77 Hz)，9.07 (1H，t，J=5.9 Hz)，ΐ〇·65 (in， MS (ESI) m/z: 478 (M+H)+ 〇 氯噻吩 [實施例100] .....，一〜_ "八^^妝 T 基}_6-(二 甲基胺甲喊）苯基）-6,7·二氯_4H十南幷[4,3_d]嗟嗤 醯胺
以與實施例48相同之方法，使實施例99之化合物與二甲 胺鹽酸鹽縮合而獲得標題化合物。 Ή-NMR (DMSO-d6) δ: 2.85 (3H, s), 2 87 (3H> s)> 2 92 (2H^ t, J=5.4 Hz), 4.00 (2H, t, J=5.4 Hz), 4.46 (2H, d, J=5.6 Hz), 4.87 (2H, s), 7.20 (iH, d, J=4.1 Hz), 7.24-7.28 (lH, m), 7.35-7.40 (2H, m), 7.67 (1H, d, J=4.1 Hz), 9.04 (1H, t, J = 5.6 Hz)，10·27 (1H，s)。 ’ ’ MS (ESI) m/z: 505 (M+H)+。 [實施例101] 3-{[(5·氣噻吩_2_羰基）胺基]甲基卜2_{[4_(3_ 氧基嗎琳-4-基）苯甲酿基]胺基丨苯甲酸第三丁酯 以與實施例14相同之方法，自參考例137之化合物獲得 標題化合物。 ^-NMR (CDCI3) δ: 1.56 (9H? s)5 3,84-3.87 (2H5 m), 4.07- 4·10 (2H，m)，4.39 (2H，s)，4·53 (2H，d，J = 6.1 Hz)，6.89 (1H5 d, J=3.9 Hz)5 7.30-7.26 (1H, m)5 7.32 (1H, d5 J=4.2
Hz)，7·59-7·55 (2H，m)，7·79 (1H，dd，J=7 8,丄 5 Hz)，7 86_ 7·92 (2H，m)，8.14-8.11 (2H，m)，1〇·62 (1H，s)。 129675.doc •257- 200843752 MS (ESI) m/z: 570 (M+H)+。 [實施例102] 3-{[(5-氯噻吩-2-羰基）胺基]甲基}-2-{[4-(3- 氧基嗎啉-4-基）苯甲醯基]胺基}苯甲酸 以與實施例99相同之方法，自實施例1 〇 1之化合物獲得 標題化合物。 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3·81-3·84 (2H，m)，4.00-4.03 (2H， m)，4.25 (2Η，s)，4·48 (2Η，d，J=5.9 Ηζ)，7·21 (1Η，d，J=4.2 Hz)，7.39 (1H，t，J=7.8 Hz)，7.53-7.50 (1H，m)，7.60 (2H，d， J=8.8 Hz)，7.70 (1H，d，J=4.2 Hz)，7·78 (1H，dd，J=7.8，1.5
Hz), 8.03 (2H, d, J=8.5 Hz), 9.14 (1H? t, J=5.9 Hz), 10.41 (1H，s) 〇 MS (ESI) m/z: 514 (M+H)+。 [實施例103] 5-氯-N-({4-氧基-2_[4-(3-氧基嗎啉_4_基）苯 基]-4H-3,1-苯并吟嗪-8-基}甲基）嗟吩-2-甲酸胺 使實施例102之化合物（1〇〇 mg)懸浮於乙酐〇瓜〗)中，於 室溫下擾拌1小時。濃縮溶劑，將殘渣以逆相製備進 行精製’獲得標題化合物（76.2 mg)。 ^-NMR (DMSO-d6) δ: 3.84-3.87 (2H5 m)? 4.01.4.03 (2Η? m)，4.27 (2Η，s)，4.93 (2Η，d，J=5.9 Ηζ)5 7·20 (1Η，d，J=4 j Hz)? 7.60 (1H, J=7.7 Hz)? 7.68-7.73 (3H? m)5 i.86 (1H? dd，J=7.7, 1.5 Hz)，8.08 (1H，dd，J=7.7, 1.5 Hz)m28 (2H，m)，9.15 (1H，t，Hz)。 MS (ESI) m/z: 496 (M+H)、 [實施例104] 3-{[(5-氯噻吩-2-羰基）胺基]甲基}_2_{[4_(3_ 129675.doc -258- 200843752 氧基嗎啉-4-基）苯曱醯基]胺基}苯曱酸乙酯 於實施例103之化合物（96.5 mg)之乙醇（2 ml)懸浮液中添 加60%氫化鈉（8.5 mg)，攪拌30分鐘。添加水，以乙酸乙 酯進行萃取後，將有機層以無水Na2S〇4乾燥，加以濃縮。 將其以逆相製備HPLC進行精製，獲得標題化合物（65 mg)。 iNMR (DMSO-d6) δ: 1·12 (3H，t，J=7.1 Ηζ)，3·83 (2H，
m)，4.01 (2H，m)，4.16 (2H，q，j=71 HZ)，4·25 (2H，s)，4 5〇 (2H，d，J一5·9 Hz)，7·21 (1H，d，J=4.2 Hz)，7.41 (ih t J=7.7 Hz)，7·55 (1H，dd，J=7,7, 1.3 Hz)，7.61 (2H，d，卜8 8
Hz)，7.70 (1H，d，J=4.2 Hz)，7 73 (1H，吣 8 (m (’2h，d， J=8.8 Hz)，9.16 (1H，t，J=5.9 Hz)，10.29 (1H，s)。 ’ MS (ESI) m/z: 542 (M+H)、 [實施例Η)5] N-[3-胺甲醯基-2_{[4_(3_氧基嗎啉基）笨甲 醯基]胺基}苄基]-5-氯噻吩甲酸胺 。於實施例1〇2之化合物（64·7 mg)之THF(2叫溶液中 〇°C下添加ΤΕΑ(35 μΐ)、氣甲酸里 、 欠®日（25 μΐ)，於室溫 拌30分鐘。於反應液中添加氨水溶液（5叫 搜 以氣仿進行萃取後，將有機層 蚪。 …、尺Na2S04乾燥，加 縮。將殘渣以矽膠層析法（梟仅·田^ 1人展 卞 竹友（乳仿·甲醇=7 : 3)進 獲得標題化合物（46.3 mg)。 /n ^ !H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.8Κ3 、 戈83 (2H，m)，4·〇(κ m)，4·25 (2H，s)，4.44 (2H，d 卜Hn · 2 (说， J j^5.6 Hz), 7.21 (1H h T , HZ)，7.36(1H，t，R6Hz)，7.45_7 42 (2Hm)，^ 129675.doc •259、 200843752 J=7.6 Hz)，7.60 (2H，d，J=8.5 Hz)，7.69 (1H，d，J=4.2 Hz)， 7.81 (1H，s)，8.01 (2H，d，J=8.5 Hz)，9·09 (1H，t，J=5.6 Hz) 10.43 (1H，s)。 MS (ESI) m/z: 513 (M+H)+ 〇 [實施例106] 5-氣-N-(3-(甲基胺甲醯基）-2-{[4-(3-氧基嗎 啉-4-基）苯甲醯基]胺基}节基）噻吩甲醯胺 以與實施例48相同之方法，使實施例1〇2之化合物與甲 胺鹽酸鹽縮合而獲得標題化合物。 ]H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.69 (3H? d, J=4.6 Hz)5 3.8l»3t84 (2H，m)，4·00-4·02 (2H，m)，4.25 (2H，s)，4.43-4.44 (2H m)，7.21(lH，d，J=4.2Hz)，7.36(lH，t，J=7.6Hz)，7.42-7·48 (2H，m)，7·59-7·62 (2H，m)，7.69 (1H，d，J=4.2 Hz)， 7·98-8·01 (2H，m)，8.30-8.27 (1H，m)，9.09 (1H，t，J=6.〇
Hz)，10.37 (1H，s)。 MS (ESI) m/z: 527 (M+H)+。 [實施例107] 5_氣-N-(3-二曱基胺甲醯基-2j[4_(3_氧基嗎 琳-4-基）笨甲醯基]胺基}节基）σ塞吩甲醯胺 以與實施例48相同之方法，使實施例1〇2之化合物與二 甲胺鹽酸鹽縮合而獲得標題化合物。 ^-NMR (DMSO-d6) δ: 2.83 (3H? s)5 2.88 (3Η? s)5 3.80-3.83 (2Η，m)，3·99-4·02 (2Η，m)，4.25 (2Η，s)，4.47 (2Η，d，J=5.6 Hz)，7·21 (1H，d，J=4.2 Hz)，7.24-7.28 (m，m)，7·35·7·39 (2H，m)，7.56-7.59 (2H，m)，7.71(lH，d，J=4.2Hz)，7.96-7.93 (2H，m)，9·09 (1H，m)，1〇·12 (1H，s)。 129675.doc -260- 200843752 MS (ESI) m/z: 541 (M+H)+。 [實施例108] N-[3-(吖丁啶羰基卜2-{[4-(3_氧基嗎啉·‘ 基）本甲基]胺基}午基]-5 -氣。塞吩甲醢胺 以與實施例48相同之方法，使實施例ι〇2之化合物與吖 丁啶鹽酸鹽縮合而獲得標題化合物。 ]H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.14-2.26 (2Η, m)5 3,82 (2H5 t? J=5.0 Hz)，3.90 (2H，t，J=7.8 Hz)，4·01 (2H，t，J=5.〇 Hz)， 4·07 (2H，t，J二7·8 Hz)，4·25 (2H，s)，4.49 (2H，d，J=5.9 Hz)， 7·21 (1H，d，J=4.2 Hz)，7·28·7·35 (2H，m)，7·39 (1H，dd， J=6.8, 2.4 Hz)，7.59 (2H，d，J=8.5 Hz)，7·69 (1H，d，J=4.2 Hz)，7·99 (2H，d，J=8.5 Hz)，9.12 (1H，t，J=5.9 Hz)，1〇·2ΐ (1H，s) 〇 MS (ESI) m/z: 553 (M+H)+。 [實施例109] 5-氣-N-[3-(4_甲基哌嗪U炭基）-2-{[心（3_氧 基嗎啉-4-基）苯曱醯基]胺基}苄基]噻吩_2_甲醯胺 以與實施例48相同之方法，使實施例ι〇2之化合物與 甲基略嗓縮合而獲得標題化合物。 !H-NMR (DMSO»d6) δ: 3.04-3.10 (2Η, m), 3.24-3.33 (7H5 m)，3.44-3,64 (2H，m)，3·80-3·83 (2H，m)，3.99-4.02 (2H， m)，4.25 (2H，s)，4.40-4.53 (2H，m)，7·21 (1H，d，J = 3.9 Hz)， 7.25 (1H，t，J=4.2 Hz)，7·37-7·40 (2H，m)，7·57-7·60 (2H， m)5 7.72 (1H，d，J=4,2 Hz)，7.99-7.96 (2H，m)，9.12 (1H，t， J=5.9 Ηζ)，10·16 (1H，s) 〇 MS (ESI) m/z: 596 (M+H)+。 129675.doc •261 - 200843752 [實施例110] 5-氯-N-(3-{[(曱磺醯基）胺基]羰基}_2·{[心（3_ 氧基嗎啉-4-基）苯甲醯基]胺基}节基）噻吩_2_甲醯胺 以與實施例48相同之方法，使實施例1〇2之化合物與甲 磺醯胺縮合而獲得標題化合物。 ^•NMR (DMSO-d6) δ·· 3.17 (3Η，s)，3.82-3.84 (2Η，m)， 4·00-4·02 (2H，m)，4·25 (2H，s)，4·52 (2H，d，J=5.9 Hz)， 7·21 (1H，d，J=3,9 Hz)，7·38 (1H，t，J = 7.6 Hz)，7.50-7.53 (2H，m)，7.59-7.63 (2H，m)，7.69 (ih，d，卜3.9 Hz)，8.01- ® 8·04 (2H，m)，9.23 (1H，m)，！〇·35 (1H，s)，12.16 (1H，br s) ° MS (ESI) m/z: 591 (M+H)+。 [實施例111] 3-{[(5-氣噻吩-2、羰基）胺基]曱基甲 基-4-(3-氧基嗎啉-4-基）苯甲醯基胺基]苯甲酸第三丁酯 以與實施例13相同之方法，使參考例丨39之化合物與2_ 胺基-3-{[(5 -氯噻吩-2·羰基）胺基]曱基丨苯甲酸第三丁酯獲 得標題化合物。 lH-NMR (CDC13) δ:1·56 (9H，s)，2 % (3H，s)，3·60 (1H，br s)，3.77 (1H，br s)，4.05-4.11 (2jj，m)，4 39 (2H，s)，4.53 (2H，d，J=5.9 Hz), 6·89 (1H，d，J：=3 9 Hz)，7 29 (ih，d， J=7.8 Hz)，7·31 (1H，d，J=4.4 7 35 〇h，d，卜8.1 Hz)， 7.80 (1H，d，J=7.8 Hz)，7.85 (1只，t 】二5 7 Hz)，7.90 (1H，d， J=7.8 Hz)，7·96 (1H，d，J=8.1 Hz)，8 〇1 (ih，s)，10.58 (1H， s) ° MS (ESI) m/z: 584 (M+H)+。 129675.doc -262- 200843752 [實施例112] 3-{ [(5-氣噻吩-2-羰基）胺基]曱基卜2-[3-甲 基-4-(3-氧基嗎啉-4-基）苯甲醯基胺基]苯曱酸 以與實施例99相同之方法，自實施例111之化合物獲得 標題化合物。 'H-NMR (CDCls) δ: 2.33 (3H5 s)? 3.59 (1Η? br s), 3.75 (1H5 br s)，4.05-4.12 (2H，m)，4·41 (2H，s)，4·49 (2H，br s)，6·89 (1H，d，J=3.9 Hz)，7·24 (1H，d，J二7.8 Hz)，7·27 (1H，br s)， 7.31 (1H，d，J = 8.1 Hz)，7·34 (1H，d，J=3.9 Hz)，7·71 (1H，d， J=7.8 Hz)，7·76 (1H，t，J=6.1 Hz)，7.90 (2H，t，J=8.8 Hz)， 7·97 (1H，s)，10.43 (1H，s)。 MS (ESI) m/z: 528 (M+H)+ 〇 [實施例113] 5-氣-N-{2-[3-甲基-4-(3-氧基嗎啉-4-基）苯 基]-4-氧基-4H-苯并[d][l，3]吟嗓-8-基甲基}嗟吩-2-曱醯胺 於實施例112之化合物（100 mg)及吖丁。定鹽酸鹽（26.6 mg)之 DMF(5 ml)溶液中，添加 HOBt(25.6 mg)、EDC(72.6 mg)、ΤΕΑ(3 4·3 μΐ)，於室溫下攪拌26小時。於減壓下餾去 溶劑，於殘渣中添加飽和NaHC〇3水溶液，以二氣曱烧進 行萃取，以無水NaJO4乾燥。以石夕膠管柱層析法（二氣甲 烷：甲醇=99 : 1—257 : 3)進行精製，獲得含有DMF之粗 製之標題化合物（92 mg)。將粗製之標題化合物（92 mg)以 醚進行清洗後，溶解於二氯曱烷中，於減壓下顧去溶劑。 於殘渣中添加水，濾取不溶物，獲得作為無色粉末之標題 化合物。 !H-NMR (CDCI3) δ: 2.34 (3H? s)9 3.61 (1H? br s), 3.78 (1H? 129675.doc -263 - 200843752 br s)，4·09 (2H，s)，4·39 (2H，s)，4.96 (2H，d，卜5·! Hz)’ 6·85 (1H，d，J=3.9 Hz)，7·04 (1H，br s)，7·27 (1H，br s)， j 7·32 (1H，d，J=8.1 Hz)，7.47 (1H，t，J=7.6 Hz)，7.87 (1H，， J=7.1 Hz)，8.13-8.19 (3H，m)。 MS (ESI) m/z: 510 (M+H)+。 [實施例114] 5-氯-N-{3-曱基胺曱醯基_2-[3-曱基氧 基嗎啉-4-基）苯甲醯基胺基]苄基}噻吩-2-甲醯胺 於實施例113之化合物（95 mg)之THF(5 ml)懸浮液中添力口 40%甲胺·甲醇溶液（1·〇 ml)，於封管中，於60°C下加熱2〇 分鐘，於80°C下加熱55分鐘。於減壓下餾去溶劑，於殘’查 中添加二氣甲烷，濾取不溶物，獲得標題化合物（7〇 mg)。 ]H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.23 (3H5 s)? 2.68 (3Η, d5 J-4.6 Hz), 3·52 (1H，bi* s)，3·76 (1H，br s)，4.02 (2H，br s)，4.24 (2H， d，J=10.7 Hz)，4·44 (2H，d，J=5.1 Hz)，7.21 (1H，d，7二4·2
Hz)，7·36 (1H，t，J=7.6 Hz)，7.41-7.49 (3H，m)，7.70 (1H，d， J=4.2 Hz)，7·84 (1H，d, J=8.1 Hz)，7.87 (1H，s)，8·28 (1H， q，J=4.6 Hz)，9·09 (1H，t，J=6.0 Hz)，10.33 (1H，s)。 [實施例115] N-{3-胺曱醯基-2-[3-曱基-4-(3-氧基嗎啉-4-基）苯甲醯基胺基]苄基卜5-氣噻吩-2-甲醯胺 將實施例112之化合物（100 mg)之THF(5 ml)溶液以冰-鹽 加以冷卻，於攪拌下添加ΤΕΑ(79 μΐ)及氯甲酸異丁酯（29.7 μΐ)。15分鐘後添加28%氨水（0.5 ml)，於室溫下繼續攪拌 150分鐘。於減壓下餾去溶劑，於殘渣中添加飽和NaHC03 -264- 129675.doc 200843752 水溶液’以二氯甲烷進行萃取，以無水NhSCU乾燥。於減 壓下餾去溶劑，將殘渣溶解於THF(2 ml)中，添加28%氨水 (〇·5 ml) ’於封管中、80°C下加熱15分鐘。於減壓下德去 溶劑，於殘渣中添加飽和NaHC03水溶液，以二氯甲烷進 行萃取，以無水NajCU乾燥。以矽膠管柱層析法（二氯曱 烧：曱醇=49 : 1—97 ·· 3 — 24 : 1 — 191 : 9)進行精製，獲得 標題化合物（72 mg)。 〗H-NMR (CDCl3_DMSOd6) δ: 2.32 (3H，s)，3.59 (1H，br s)， 3·78 (1H，br s)，4.05-4.14 (2H，m)，4·34 (2H，s)，4.52 (2H， d，J=5.9Hz)，6.53(lH，s)，6.90(lH，d，J=3.9Hz)，7.29-7·35 (2H，m)，7·43 (1H，s)，7·47 (1H，d，J=3.9 Hz)，7.62 (2H，d，J=7.8 Hz)，7.96 (1H，d，J=8.1 Hz)，8·00 (1H，s)， 8.47 (1H，t，J=6.1 Hz)，10.69 (1H，s)。 MS (ESI) m/z: 527 (M+H)、 [實施例116] 5-氯-N-{3-二甲基胺甲醯基_2-[3-甲基-4-(3- 氧基嗎琳-4-基）苯甲醯基胺基]节基}σ塞吩甲醯胺 於二曱胺鹽酸鹽（163 mg)中添加！當量NaOH水溶液（1.5 ml)、水（1 ml)、THF(5 ml)及實施例！13之化合物（1〇〇 mg)，於封管中、80°C下攪拌25分鐘。於減壓下餾去溶 劑，於殘渣中添加水，以二氯甲烷進行萃取，以無水 NaJO4乾燥。以矽膠管柱層析法（二氣曱烧··曱醇二的·· 1—39 : 1—97 : 3)進行精製，獲得標題化合物（79 mg)。 ^-NMR (CDCls) δ: 2.33 (3Η, s), 2.97 (3H? s), 3.07 (3H? s)? 3.58 (1H，br s)，3.75 (1H，br s)，4.04-4.11 (2H，m)，4,38 129675.doc -265- 200843752 (2H，s)，4·49 (2H，br s)，6·88 (1H，d，J=3.9 Hz)，7.30-7.34 (4H，m)，7·59-7·65 (2H，m)，7·86 (1H，d，J=8.3 Hz)，7·92 (1H，s)，9·30 (1H，s) 〇 MS (ESI) m/z: 555 (M+H)+ 〇 [實施例117] N-{3-(吖丁啶q-羰基）_2-[3-曱基-4-(3-氧基 嗎琳-4-基）苯曱醯基胺基]节基卜5 -氯σ塞吩_2 -曱酸胺 以與實施例1 1 6相同之方法，使實施例1 1 3之化合物與 丁唆鹽酸鹽反應而獲得標題化合物。
• 1h_nmr (CDCh) δ·· 2·28-2·35 (2Η，m)，2·35 (3Η，S)，3·59 (1Η，br s)，3.76 (1Η，br s)，4.05-4.11 (2Η，m)，4·18 (2Η，t J=7,8 Hz)，4·27 (2H，t，J=7.7 Hz)，4.38 (2H，s)，4.53 (2H d J = 5.4 Hz)，6·89 (1H，d，J=3.9 Hz)，7·28 (1H，d，J=7.8 Hz) 7·32-7·34 (3H，m)，7·71 (1H，dd，J = 7.7，1·6 Hz)，7.82 (iH t，J=6.1 Hz)，7·95 (1H，dd，J=7.93，1·8 Hz)，8.00 (1H，d J=2.0 Hz)，1〇·33 (1H，s)。 MS (ESI) m/z: 567 (M+H)+。 _ [實施例118] 3-{[(5-氯噻吩-2-羰基）胺基]甲基卜2-[3_甲 基-4-(3-氧基嗎啉_本基)苯甲醯基胺基]苯甲酸5-甲基_2_氧 基-[1，3]間二氧雜環戊烯基甲酯 於實施例112之化合物（100 mg)及4·溴甲基-5-曱基3] 間二氧雜環戊烯-2-酮（40·3 mg)之DMF(3 ml)溶液中夭 丁艰加 K2C03(26.2 mg)，於50°C下加熱3小時，於6(rc下加熱％八 鐘。於減壓下鶴去溶劑，於殘渣中添加水，以二氯甲产進 行萃取，以無水NajO4乾燥。以矽膠管柱層析法（二氯 129675.doc -266- 200843752 烷：甲醇=3: 197—i : 49)進行精製後，添加95%乙醇加 以濾、取而獲得標題化合物（84 mg)。 !H-NMR (CDC13) δ: 2.11 (3H5 s)? 2.37 (3H, s)5 3.64 (1H? br s)，3·80 (1H，br s)，4.09 (2H，d，J=4.9 Hz)，4.40 (4H，br s) 5·00 (2H，s)，6·87 (1H，d，J=4.2 Hz)，7·27 (1H，d，J=4.2 Hz)，7·31 (1H，t，J=7.8 Hz)，7·34 (1H，d，J=8.3 Hz)，7.56 (1H，t，J=6.1 Hz)，7.70 (1H，dd，J=7.8，1·5 Hz)，7.90-8.02 (3H，m)，10.46 (1H，s)。 MS (ESI) m/z: 640 (M+H)+。 [實施例119] 3-{[(5-氣噻吩-2·羰基）胺基]甲基}-2-[2-甲 基-4-(3-氧基嗎啉-4-基）苯甲醯基胺基]_苯甲酸第三丁酯 以與實施例13相同之方法，自參考例139之化合物與參 考例13 5之化合物獲得標題化合物。 ^-NMR (CDCI3) δ: 1.57 (9Η, s), 2.55 (3H, s)? 3.80 (2H, t, J=5.1 Hz)，4·06 (2H，t，J=5.1 Hz)，4.37 (2H，s)，4.61 (2H，d， J=5.9 Hz)，6·86 (1H，d，J=3.9 Hz)，7·27 (1H，d，J=3.9 Hz)， 7.29-7.35 (3H，m)，7·79 (2H，t，J=7.8 Hz)，7·86 (1H，t， J=6.0 Hz)，7.91 (1H，dd，J=7,9, 1·6 Hz)，9·86 (1H，s)。 MS (ESI) m/z: 584 (M+H)+ 〇 [實施例120] 3-{[(5-氯噻吩-2-羰基）胺基]甲基}-2-[2-甲 基-4-(3-氧基嗎啉-4-基）苯曱醯基胺基]苯甲酸 以與實施例99相同之方法，自實施例119之化合物獲得 標題化合物。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 2.44 (3H? s)5 3.77 (2Η, t? J=5.0 Hz)? 129675.doc -267- 200843752 3·99 (2H，t，J=5,〇 Hz)，4,22 (2H，s)，4·54 (2H，d，J=5,9 Hz)， 7.21 (1H，d，J=3.9 Hz)，7.33-7.42 (3H，m)，7·50 (1H，d， J=7.6 Hz)，7·68 (1H，d，J=8.5 Hz)，7·71 (1H，d，J=3.9 Hz)， 7.75 (1H, d，J=7.3 Hz)，9·11 (1H，t，J=5.9 Hz)，10·〇8 (1H， s)，12.90 (1H，br s)。 MS (ESI) m/z: 528 (M+H)+。 [實施例121] 5-氯-{3-二曱基胺甲醯基-2-0甲基-4- (3-氧 基嗎啉-4-基）苯甲醯基胺基]苄基}噻吩_2_甲醯胺 馨 於實施例120之化合物（1 〇〇 mg)及二甲胺鹽酸鹽（23.1 mg)之 DMF(3 ml)溶液中，添加 HOBt(25.6 mg)、EDC(72.6 mg)及ΤΕΑ(34·3 μΐ)，於室溫下攪拌17小時。於減壓下餾去 溶劑’於殘渣中添加飽和NaHC〇3水溶液，以二氯曱烷進 行萃取，以無水NajO4乾燥。於減壓下餾去溶劑，獲得粗 製之5-氯-N-{2-[2-曱基-4-(3-氧基嗎啉基）苯基卜4-氧基_ 4H-本并[(1][1，3]4嗪-8-基甲基}。塞吩-2-甲醯胺。 於二甲胺鹽酸鹽（163 mg)中添加1當量Na〇H水溶液（1·5 ml)、水（1 ml)及粗製之5-氣_1{2_[2_甲基-4_(3_氧基嗎啉_ 4-基）苯基]-4·氧基-4Η-苯并[d][l，3]呤嗪_8_基甲基丨噻吩_2_ 甲醯胺之THF(5 ml)懸浮液，於封管中、6〇〜9〇Ό下加熱5 小％。於反應液中添加二氯曱烷，濾取不溶物，水洗後乾 燥，獲得標題化合物（70 mg)。 H-NMR (DMSO-d6) δ: 2·40 (3H，s)，2·86 (3H，s)，2·95 (3H， s)，3.76 (2Η，t，J=5.0 Ηζ)，3.99 (2Η，t，J = 5.0 Ηζ)，4·22 (2Η， s)，4.54 (2Η，d，J=5,9 Ηζ)，7·22 (ιη，d，J=4.2 Ηζ)，7·24 129675.doc -268- 200843752 (1H，dd，J=6.5，2·6 Hz)，7.31-7.39 (4H，m)5 7·50 (1H，d J一8·5 Hz)，7·72 (1H，d，J=3.9 Hz)，9·08 (1H，t，J=5.9 Hz)， 9·97 (1H，s)。 ’ MS (ESI) m/z: 555 (M+H)+。 [實施例122] 3-{[(5-氣噻吩-2-羰基）胺基]甲基}_2-[3_氟_4_ (3-氧基嗎啉-4-基）苯甲醯基胺基]苯甲酸第三丁酯 以與實施例13相同之方法，自參考例14丨之化合物與參 考例13 5之化合物獲得標題化合物。 _ ^-NMR (CDC13) δ: 1.57 (9H5 s), 3.79 (2H5 t, J=5.1 Hz), 4.08 (2H，t，J=5.1 Hz)，4·40 (2H，s)，4·52 (2H，d，J=5.9 Hz)， 6.89 (1H，d，J二4·2 Hz)，7.29 (1H，d，J=7.6 Hz)，7·31 (1H，d， J=3.9 Hz)，7·48-7·53 (2H，m)，7·75 (1H，t，J=6.3 Hz)，7.80 (1H，dd，J=7,8，1·7 Hz)，7·91 (2H，d，J=9.0 Hz)，10.70 (1H， s) 0 MS (ESI) m/z: 588 (M+H)+ 0 [實施例123] 3-{[(5-氯噻吩-2-羰基）胺基]甲基}-2-[3-氟_4_ ® (3-氧基嗎啉-4-基）苯曱醯基胺基]笨曱酸 以與實施例99相同之方法，自實施例122之化合物獲得 標題化合物。 W-NMR (DMSO-d6) δ: 3·75 (2H，t，J=5.1 Hz)，4.02 (2H，t， J=5.1 Hz)，4.27 (2H，s)，4·49 (2H，d，J=5.9 Hz)，7·20 (1H， d，J=3/9 Hz)，7.40 (1H，t，J=8.1 Hz)，7·53 (1H，d，J=7.8 Hz)，7·67 (1H，t，J=8.1 Hz)，7·69 (1H，d，J=3.9 Hz)，7.78 (1H，dd，卜7.45，1·6 Hz)，7·85·7·90 (3H，m)，9,11 (1H，t， 129675.doc -269 - 200843752 J=5.9 Ηζ)，10·34 (1H，br s)。 MS (ESI) m/z: 532 (M+H)+。 [實施例124] 5-氣-N-{2-[3-氟-4-(3-氧基-嗎啉-4-基）_苯 基]-4 -氧基- 4H_苯弁[(1][1，3]0亏°秦-8-基甲基}嗟吩-2-甲酸胺 於實施例123之化合物（500 mg)之DMF(10 ml)溶液中， 添加 HOBt(127 mg)、EDC(270 mg)、ΤΕΑ(131 μΐ)，於室溫 下攪拌1 8小時。於減壓下餾去溶劑，於殘渣中添加飽和 NaHC〇3水〉谷液’以二氣甲院進行卒取，以無水Na2S〇4乾 燥。以矽膠管柱層析法（二氯曱烷：甲醇=49 : 1)進行精 製’以鍵進彳于粉末化’獲得粗製之標題化合物（4 4 5 m g)。 使粗製之標題化合物（100 mg)懸浮於乙醇中，添加水，濾 取不溶物。水洗後，加以乾燥而獲得標題化合物（75 mg) 〇 W-NMR (CDC13) δ: 3.81 (2H，t，J=4.6 Ηζ)，4·09 (2H，t， J=4.9 Hz)，4.41 (2H，s)，5·01 (2H，d，J=5.9 Hz)，6·70 (1H，t， J=6.3 Hz)，6·86 (1H，d，J=4.2 Hz)，7·23 (1H，d，J=3.9 Hz), 7·48-7·55 (2H，m)，7.53 (1H，d，J=7.6 Hz)，8·20-8·20 (2H， m)，8·10 (1H，d，J=7.8 Hz)。 MS (ESI) m/z: 514 (M+H)+。 [實施例125] 5-氯-N-{3-二甲基胺甲醯基_2-[3_氟-4-(3-氧 基嗎啉-4-基）苯甲醯基胺基]节基}噻吩_2_甲醯胺 以與貝轭例11 6相同之方法，自二甲胺鹽酸鹽與實施例 124之化合物獲得標題化合物， H-NMR (CDC13) δ: 3·00 (3H，s)，3·07 (3H，s)，3.77 (2H，t， 129675.doc -270- 200843752 J=5,0 Ηζ)，4·08 (2H，t，J=5，l Hz)，4.39 (2H，s)，4·50 (2H，d， J二4·9 Hz)，6·89 (1H，d，J=3.9 Hz)，7·28-7.35 (3H，m)，7.47 (1H，t，J=7.6 Hz)，7·49 (1H，t，6 HZ)，7·61 (1H，dd， J=7.6，1·7 Hz)，7·81 (1H，dd，J=8山 i 7 HZ)，7 83 (1H，dd， J=10.5, 1.7 Hz)，9·53 (1H，s)。 ’ MS (ESI) m/z: 559 (M+H)+ 〇 [實施例丨26] N-{3« 丁唆小緩基）氧基嗎 琳-4-基）苯曱醯基胺基]节基卜5-氯噻吩甲醯胺 以與實施例116相同之方法，使實施例ι24之化合物與〇丫 丁啶鹽酸鹽反應而獲得標題化合物。 ^-NMR (CDC13) δ: 2.29-2.38 (2H5 m), 3.78 (2H, t5 1=4.9
Hz)，4.08 (2H，t，J-5·0 Hz)，4·18 (2H，t，J=7.9 Hz)，4·29 (2H，t，J—7.4 Hz)，4·40 (2H，s)，4·52 (2H，d，J=6,3 Hz)，6.89 (1H，d，J=3.9 Hz)，7·29 (1H，d，J=7.6 Hz), 7.32 (1H，d， J=4.2 Hz)，7·34 (1H，dd，J=7.6，1.7 Hz)，7·48 (1H，t，J=7.9 Hz)，7.71 (1H，dd，J=7.7，1·6 Hz), 7·72 (1H，t，J=6.8 Hz)， 7,88-7.93 (2H，m)，1〇·53 (1H，s)。 MS (ESI) m/z: 571 (M+H)+。 [實施例127] N-{3-胺曱醯基_2-[3-氟-4-(3-氧基嗎啉·4_基） 苯甲醯基胺基]节基}-5_氯嗟吩-2-甲醯胺 以與實施例114相同之方法，使實施例124之化合物與 28%氨水反應而獲得標題化合物。 W-NMR (DMSO-d6) δ: 3·74 (2Η，t，J=5.0 Ηζ)，4·〇2 (2Η，t， J-5.0 Ηζ)，4.27 (2Η，s)，4·45 (2Η，d，J=5.9 Ηζ)，7·20 (1Η， 129675.doc -271 - 200843752 d，J=4.2 Ηζ)，7·35-7,46 (3H，m)，7.52 (1H，dd，J=7.5，ι·3
Hz)，7·66 (1H，t，J=7.6 Hz)，7·69 (1H，d，J=4.2 Hz)，7·75 (1H，s)，7.86 (2H，d，J=9.5 Hz)，9.08 (1H，t，J-5.7 Hz)， 10·37 (1H，s)。 [實施例128] 2-[3-氯4-(3-氧基嗎啉-4-基）苯甲醯基胺基μ 3-{[(5-氯噻吩-2-羰基）胺基]曱基}苯甲酸第三丁酯 以與實施例13相同之方法，自參考例143之化合物與參 考例13 5之化合物獲得標題化合物。 'H-NMR (CDC13) δ: 1.57 (9H? s)? 3.73 (2H, t? J=5.〇 Hz), 4.10 (2H，t，J=5.0 Hz)，4·41 (2H，s)，4·51 (2H，d，J=6.3 Hz)， 6.89 (1H，d，J=4.1 Hz)，7·27-7·32 (2H，m)，7.49 (1H，d， J=8.0 Hz)，7·74 (1H，t，J=6.3 Hz)，7·78 (1H，dd，J = 7.8，1.6 Hz)，7·91 (1H，dd，J=7.8，1.6 Hz), 8·03 (1H，dd，J=8,2, 2·1 Hz)，8·23 (1H，d，J=2,0 Hz)，10·71 (1H，s)。 MS (ESI) m/z: 626 (M+Na)+ o [實施例129] 2-{[3-氣-4-(3-氧基嗎啉-4-基）苯甲醯基]胺 基}-3-[((5-氣噻吩-2-羰基）胺基]曱基]苯曱酸 以與實施例99相同之方法，自實施例128之化合物獲得 標題化合物。 】H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.51-3.78 (2H，m)，3.97-4.05 (2H， m)，4·25 (2H，br s)，4.48 (2H，d，J=5.9 Hz)，7·19 (1H，d， J=3.9 Hz)，7.40 (1H，t，J=7.8 Hz)，7.52 (1H，dd，J=7.8, 1·5 Hz)，7·66 (1H，d，J=8.3 Hz)，7·68 (1H，d，J = 3.9 Hz)，7.77 (1H，dd，J=7,8, 1.5 Hz)，7.99 (1H，dd，J=8.3, 1.9 Hz)，8.14 129675.doc -272- 200843752 (1H，d，J=1.9 Ηζ)，9·09 (1H，t，J=5.9 Ηζ)，1〇·34 (1H，s)。 MS (ESI) m/z: 548 (M+H)+。 [實施例130] 3-{[(5 -氣噻吩-2-羰基）胺基]曱基卜2-{[4-(3_ 氧基嗎琳-4-基）-3-(三氟曱基）苯曱醯基]胺基}苯曱酸第三 丁酯 以與實施例3 1相同之方法，自參考例144之化合物獲得 標題化合物。 i-NMR (DMSO-d6) δ: 1·37 (9H，s)，3.50-3.56 (1H，m)， 3.75-3.80 (1Η，m)，3·92-3·97 (1Η，m)，4·02-4·08 (1Η，m)， 4·23 (2H，d，J=1.0 Hz)，4.50 (2H，d，J=5.6 Hz)，7.18 (1H，d， J = 3.9 Hz)，7.40 (1H，t，J=7.7 Hz)，7·52 (1H，dd，J=7.7，1.5 Hz)，7·68-7·65 (2H，m)，7·79 (1H，d，J=8.3 Hz)，8.34-8.38 (2H，m)，9.12 (1H，m)，10.53 (1H，s)。 MS (ESI) m/z: 638 (M+H)+ 〇 [實施例13 1] 3 - {[(5 -氯σ塞吩-2-魏基）胺基]甲基} -2- {[4-(3- 氧基嗎啉-4-基）-3-(三氟甲基）笨甲醯基]胺基}苯曱酸 以與實施例99相同之方法，自實施例130之化合物獲得 標題化合物。 】H-NMR (DMSO-d6) δ: 3·52-3·59 (1H，m)，3·76-3·82 (1H， m)，3·93-3·99 (1Η，m)，4.04-4.09 (1Η, m)，4·24 (2Η，d， J=1.2 Hz)，4.50-4.52 (2H，m)，7.20 (1H，d，J=3.9 Hz)，7·42 (m，t，J=7.7 Hz)，7·55 (1H，dd，J=7.8, 1·5 Hz)，7.69 (1H，d， J=3.9 Hz), 7.78-7.81 (2H，m)，8.36-8.34 (2H，m)，9.11 (1H， U=6.0 Hz)，10·50 (1H，s)，12.90 (1H，br s)。 129675.doc -273 - 200843752 MS (ESI) m/z: 582 (M+H)+。 [實施例132] 3-{[(5-氣噻吩-2-羰基）胺基]曱基卜2-[3-環丙 基-4-(3-氧基嗎琳-4-基）苯曱酿基胺基]苯甲酸第三丁酯 以與實施例13相同之方法，自參考例147之化合物與參 考例13 5之化合物獲得標題化合物。 ]H-NMR (CDC13) δ: 0.64-0.75 (1H? m)5 0.99-1.07 (3H5 m)? 1·57 (9H，s)，1·92-2·00 (1H，m)，3·75 (2H，s)，4.05-4,13 (2H，m)，4.41 (2H，s)，4.49-4.57 (2H，m)，6.89 (1H，d，J=3.9 Hz)，7·27 (1H，d，J=4.2 Hz)，7.31 (1H，t，J=4.3 Hz)，7.34 (1H，d，J=8.1 Hz)，7.75-7.83 (3H，m)，7·90 (1H，dd，J = 7.8, 1·7 Hz)，7·93 (1H，dd，J = 8.1，2.2 Hz)，10.60 (1H，s)。 MS (ESI) m/z: 610 (M+H)+。 [實施例133] 3-{[(5-氯噻吩-2-羰基）胺基]曱基}_2-[3-環丙 基-4-(3 -氧基嗎琳-4_基）苯甲酿基胺基]苯曱酸 以與實施例99相同之方法，自實施例132之化合物獲得 標題化合物。 iH-NMR (CDC13) δ: 0.65-G.76 (1H，m)，0·97-1·09 (3H，m)， 1.91-2.01 (1H，m)，3·72-3·80 (2H，m)，4·06-4·16 (2H，m)， 4.39 (2H，s)，4.53 (2H，d，J=5.6 Hz)，6.89 (1H，d，J=3.9 Hz)，7.27-7.35 (2H，m)，7·37 (1H，d，J=3.9 Hz)，7.74-7,80 (2H，m)，7.94 (1H，d，J二7.8 Hz)，8.01 (1H，d，J=7.9 Hz)， 8.04 (1H，t，J=6.3 Hz)，10.77 (1H，s)。 MS (ESI) m/z: 554 (M+H)+。 [實施例134] 3-{[(5-氣嚷吩-2-羰基）胺基]曱基卜2-( {[反-β- ΐ 29675.doc -274- 200843752 (3-氧基嗎啉-4-基）環己基]羰基}胺基）苯甲酸第三丁酯 以與實施例14相同之方法，自（2-氯乙氧基）乙醯氣與參 考例148之化合物獲得標題化合物。 ]H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.50 (9H5 s)5 1.53-1.67 (6Η5 m)5 1·97-2·02 (2Η，m)，2.30-2.38 (1Η，m)，3·27-3·29 (2Η，m)， 3·82-3·80 (2H，m)，4.02 (2H，s)，4.17-4.23 (1H，m)，4.40 (2H，d，J=5.6 Hz)，7·22 (1H，d，J=4.2 Hz)，7.31 (1H，t， J=7.7 Hz)，7.41 (1H，dd，J = 7.7，1.5 Hz)，7·56 (1H，dd， J=7.7，1·5 Hz)，7·69 (1H，d，J=4.2 Hz)，9.08 (1H，m)，9.59 (1H，s)。 MS (ESI) m/z: 576 (M+H)+。 [實施例135] 3-{[(5-氯噻吩-2_羰基）胺基]甲基}-2-({[反-4- (3-氧基嗎啉-4-基）環己基]羰基}胺基）苯甲酸 以與實施例99相同之方法，自實施例134之化合物獲得 標題化合物。 ]H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.48-1.66 (6H? m), 1.98-2.02 (2Η, m)，2.31-2.37 (1Η，m)，3·27-3·29 (2Η，m)，3·80-3·82 (2Η， m)，4.02 (2H，s)，4.18-4.25 (1H，m)，4·39 (2H，d，J=5.6 Hz)， 7.21 (1H，d，J=4.2 Hz)，7.31 (1H，t，J=7.8 Hz)，7·44 (1H， m)，7·68 (1H，dd，J=7.8，1.5 Hz)，7.70 (1H，d，J=4.2 Hz)， 9.08 (1H，m)，9·61 (1H，s)。 MS (ESI) m/z: 520 (M+H)+。 [實施例136] N-[3-胺甲醯基-2-({[反-4-(3-氧基嗎啉-4-基） 環己基]羰基}胺基）苄基]-5-氣噻吩-2-甲醯胺 129675.doc -275- 200843752 以與實施例105相同之方法，自實施例135之化合物獲得 標題化合物。 W-NMR (DMSO-d6) δ: 1·48-1·63 (6H，m)，1·98-2·02 (2H， m)，2.30-2.38 (1Η，m), 3·26_3·30 (2Η，m)，3.80-3.82 (2Η， m)，4.02 (2H，s)，4.18-4·25 (1H，m)，4.34 (2H，d，J=5.9 Hz)， 7·21 (1H，d，】=3·9 Hz)，7.29 (1H，t，J=7.6 Hz)，7·35 (1H， m)，7.43-7.45 (2H，m)，7·64 (1H，br* s)，7.69 (1H，d，J=3.9 Hz)，9.01 (1H，t，J=5.9 Hz)，9.63 (1H，s)。 MS (ESI) m/z: 519 (M+H)+ 〇 [實施例137] 5-氯-N-[3-二甲基胺甲醯基_2·({[反-4-(3-氧 基嗎琳-4-基）¾己基]幾基}胺基）节基]嗟吩-2-甲酿胺 以與實施例48相同之方法，使實施例135之化合物與二 甲胺鹽酸鹽縮合而獲得標題化合物。 ^-NMR (DMSO-d6) δ: 1.44-1.63 (6H? m)? 1.88-1.92 (2Η5 m)，2·28-2·34 (1Η，m)，2.73 (3Η，s)，2·92 (3Η，s)，3·26-3·28 (2H，m)，3.79-3.82 (2H，m)，4.02 (2H，s)，4.16-4.24 (1H， m)，4·36 (2H，d，J=5.6 Hz)，7·1ό (1H，dd，J=6.9, 2.2 Hz)， 7·22 (1H，d，J=4.2 Hz)，7.33-7.26 (2H，m)，7·70 (1H，m)， 9.00 (1H，m)，9·48 (1H，s)。 MS (ESI) m/z: 547 (M+H)+。 [實施例138] 2-{[3-{[(烯丙氧基）羰基]胺基氧基嗎 啉-4-基）苯甲醯基]胺基氣噻吩羰基）胺基]甲基} 苯曱酸第三丁酯 以與實施例14相同之方法，自（2-氣乙氧基）乙醯氯與參 129675.doc •276- 200843752 考例1 52之化合物獲得標題化合物。 W-NMR (CDC13) δ: 1.56 (9H，s)，3·83-4.06 (4H，m)，4.42 (2Η，s)，4.53 (2Η，d，Ηζ)，4.69 (2Η，d，J=5.6 Ηζ)， 5.26-5.29 (1H，m)，5.35-5.40 (1H，m)，5.94-6.03 (1H，m)， 6·88 (1H，d，J=3.9 Hz)，6.99 (1H，s)，7.28-7.32 (2H，m)， 7.40 (1H? d? J=8.3 Hz)? 7.78-7.91 (4H? m)5 8.56 (1H, s), 10.58 (1H，s)。 MS (ESI) m/z: 669 (M+H)+。 [實施例139] [5-[({2·{ [(5 -氯嗟吩-2-羰基）胺基]甲基}-6- (二甲基胺甲醯基）苯基}胺基）羰基]-2-(3-氧基嗎啉-4-基）苯 基]胺基甲酸稀丙酉旨 於實施例138之化合物（412 mg)之二氯甲烷（6 ml)溶液中 添加TFA(600 μΐ)，於室溫下攪拌22小時。減壓濃縮反應 液’於殘渣之DMF(5 ml)溶液中，添加二曱胺鹽酸鹽（220 mg)、EDC(106 mg)、HOBt(74.4 mg)、ΤΕΑ(230 μΐ)，於室 溫下加以攪拌。2 1小時後添加edC( 1 06 mg)，進而攪拌24 小時後’於反應液中添加水，以乙酸乙酯進行萃取。將有 機層以無水NajO4乾燥，加以濃縮後，於殘渣中添加氣 仿、己烷，濾取析出物，獲得標題化合物（281 mg)。 !H-NMR (CDC13) δ·· 2·96 (3H，S)，3.06 (3H，s)，3·75·3·92 (2Η，m)，3·99·4.10 (2Η，m)，4·38 (2Η，s)，4.46-4.56 (2Η， m)，4.67 (2Η，d，J=5.9 Ηζ)，5.25-5.29 (1Η，m)，5·36 (1Η， m)，5.92-6.02 (1Η，m)，6·87 (1Η，d，J=4.2 Ηζ)，7·03 (1Η，s)， 7.31-7.35 (4Η，m)，7·60-7·67 (2Η，m)，7·78 (1Η，dd，1=8.2, 129675.doc -277· 200843752 2.1 Ηζ)，8·44 (1H，s)，9·42 (1H，s)。 MS (ESI) m/z: 640 (M+H)+。 [實施例140] N-{2-{[3-胺基-4-(3-氧基嗎啉基）苯曱醯 基]胺基二甲基胺甲醯基）苄基}-5-氯噻吩-2-甲醯胺 於實施例139之化合物（281 mg)之THF(5 ml)溶液中，添 加四（三苯基膦）鈀（25.3 mg)、ΤΕΑ(60 μΐ)、甲酸（16 μ1)， 於〇 C下授掉6小時。濃縮反應液’將殘 >查以秒膠層析法 (氯仿：甲醇=96 : 4)進行精製，獲得標題化合物（74.7 mg)。 'H-NMR (CDC13) δ: 2.99 (3H? s)? 3,04 (3H9 s), 3.49-4.21 (6H，m)，4.50-4.52 (2H，m)，6.78 (1H，d，J=4.2 Hz)，7.18 (1H，d，J=8.1 Hz)，7.24-7.39 (5H，m)，7.58 (1H，d，J=7.i Hz)，7·88 (1H，s)，9.08 (1H，s)。 MS (ESI) m/z: 556 (M+H)+。 [實施例141] 3-{[(5-氣噻吩-2-羰基）胺基]甲基}·2·{[4-(2- 氧基哌啶-1-基）苯甲醯基]胺基}苯曱酸第三丁酯 以與實施例14相同之方法，自5-溴戊醯氣與參考例136 之化合物獲得標題化合物。 'H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.38 (9H? s)? 1.82^1.93 (4Η, m)? 2·44 (2H，t，J=6.3 Hz)，3.67-3.70 (2H，m)，4·49 (2H，d， J=5.9 Hz)，7·21 (1H，d，J=4.2 Hz)，7.38 (1H，t，J=7.6 Hz)， 7.46-7.51 (3H，m)，7.65 (1H，dd，J=7.6，1,5 Hz)，7.70 (1H， d，J=4.2 Hz)，8·04-8·01 (2H，m)，9.15 (1H，t，J=5.9 Hz)， 10.22 (1H，s)。 129675.doc -278· 200843752 MS (ESI) m/z: 568 (M+H)+ 〇 [實施例142] 3-{[(5-氣噻吩_2_羰基）胺基]甲基}_2j [心（2- 氧基旅咬-1-基）苯甲酿基]胺基}苯甲酸 以與實施例99相同之方法，自實施例ι41之化合物獲得 標題化合物。 !H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.82-1.93 (4H，m)，2.43 (2H，t， J=6.5 Hz)，3·68 (2H，t，J=5.6 Hz)，4.48 (2H，d，J=5.9 Hz)， 7·21 (1H，d，J=3.9 Hz)，7·39 (1H，t，J=7.7 Hz)，7.44-7.47 • (2H，m)，7·52 (1H，dd，J=7.7，1.6 Hz)，7.70 (1H，d，J=3.9
Hz)，7·77 (1H，dd，J=7.7，1·6 Hz)，7·98-8·02 (2H，m)，9.12 (1H，m)，10.26 (1H，s)，12.88 (1H，br s)。 MS (ESI) m/z: 512 (M+H)+ 〇 [實施例143] 3_{[(5·氯噻吩-2-羰基）胺基]甲基}-2-[3-環丙 基-4-(3-氧基哌啶-4-基）苯甲醯基胺基]苯曱酸第三丁酯 以與實施例13相同之方法，自參考例1 54之化合物與參 考例13 5之化合物獲得標題化合物。 ^ 'H-NMR (CDCI3) δ: 0.63-0.70 (1Η, m), 0.96-1.03 (3H? ni), 1.56 (9H? s)5 1.88-1.97 (1H? m)? 1.97-2.04 (4H, m)? 2.58-2·64 (2H，m)，3.59-3.64 (2H，m)，4·52 (2H，dd，J=9.〇，6·3
Hz)，6·89 (1H，d，J=3.9 Hz)，7.22-7.33 (3H，m)，7·73 (1H，d， J=2.0 Hz)，7·78 (1H，d，J=6.6 Hz)，7·83-7·92 (3H，m)，l〇·56 (1H，s) 〇 MS (ESI) m/z: 608 (M+H)+。 [實施例144] 3-{[(5-氯噻吩-2-羰基）胺基]甲基}_243-環丙 129675.doc -279- 200843752 基-4-(3-氧基旅唆-4-基）苯甲驢基胺基]苯甲酸 以與實施例"相同之方法，自實施例143之化合物獲得 標題化合物。 !H-NMR (CDC13) δ: 0·63-〇·7〇 (1H，m)，〇 951 〇2 (3H，m)， 1.86-1.96 (1H, m)? 1.97-2.06 (4H? m)? 2.57-2.64 (4H, m)? 3.58-3.64 (2H5 m), 4.51^4.54 (2H? m)9 6.89 (1H? d? 1 = 3.9
Hz)，7·33 (1H，d，J=3.9 Hz)，7.70 (ih，d，j=2.〇 Hz)，7·78 (1H，dd，J=7.8，1.5 Hz)，7.90 (ih，dd，J=8,3, 2·2 Hz)，7·93 ® (1H，t，J=5·4 Hz)，8·01 (1H，dd，J=7.8，1·7 Hz)，10.73 (1H， s) ° MS (ESI) m/z: 552 (M+H)+ 〇 [實施例I45] 3_{[(5_氣噻吩·2_羰基）胺基]甲基卜2·[4_(2·氧 基比咬-1-基）苯甲醯基胺基]苯甲酸第三丁酯 以與實施例13相同之方法，自參考例1 56之化合物與參 考例13 5之化合物獲得標題化合物。 !H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.41 (9Η, s), 4.51 (2H, d5 J=5.6 Hz)? ⑩ 6.33-6.40 (1H, m), 6.52 (1H, d, J=9.3 Hz)? 7.21 (1H? d, J=4.2 Hz)，7.36-7.44 (1H，m)，7.48-7.58 (2H，m)，7·61 (2H， d，J=8.5 Hz)，7.64-7.75 (3H，m)，8·14 (2H，d，J=8.5 Hz)， 9·17 (1H，t，J=5.6 Hz)，10·36 (1H，s)。 MS (ESI) m/z: 564 (M+H)+。 [實施例146] 3-{[(5-氣噻吩-2-羰基）胺基]甲基}-2-[4-(2-氧 基-2H-吡啶-1-基）苯甲醯基胺基]苯甲酸 以與實施例99相同之方法，自實施例145之化合物獲得 129675.doc -280- 200843752 標題化合物。 ^-NMR (DMSO-d6) δ: 4.50 (2Η? d5 J=6.1 Hz), 6.33-6.40 (1H，m)，6.52 (1H，d，J=8.8 Hz)，7·21 (1H，d，J=4.2 Hz), 7.36-7.44 (1H，m)，7·49-7·58 (2H，m)，7.60 (2H，d，J=8.5 Hz)，7·68-7·73 (2H，m)，7.79 (1H，dd，J=7.7，1·3 Hz)，8·12 (2H，d，J=8.5 Hz)，9.13 (1H，t，J=5.9 Hz)，10·38-10·57 (1H， br) o MS (ESI) m/z: 508 (M+H)+ 〇 # [實施例147] N-{3-胺甲醯基-2-[4-(2-氧基-2H-吡啶-1-基） 苯甲醯基胺基]节基}-5-氯噻吩-2-甲醯胺 以與實施例105相同之方法，自實施例146之化合物獲得 標題化合物。 ]H-NMR (DMSO-d6) δ: 4.46 (2H? d, J=5.6 Hz)5 6.32-6.40 (1H，m)，6.52 (1H，d，J=9.3 Hz)，7.21 (1H，d，J=3.9 Hz)， 7.33-7.41 (1H，m)，7.41-7.49 (2H，m)，7.50-7.64 (4H，m)， 7.67-7.75 (2H，m)，7.76-7.87 (1H，br)，8·09 (2H，d，J=8.3 _ Hz)，9.10 (1H，t，J=5.6 Hz)，10.48 (1H，s)。 MS (ESI) m/z: 507 (M+H)、 [實施例I48] 5_氯-Ν·{3-二甲基胺曱醯基-2_[4_(2-氧基_ 2Η-σ比咬-1 -基）苯甲酿基胺基]节基}嗔吩-2-曱醯胺 以與實施例48相同之方法，使實施例146之化合物與二 甲胺鹽酸鹽縮合而獲得標題化合物。 W-NMR (CDC13) δ·· 2·98 (3Η，s)，3·07 (3Η，s)，4.48 (2Η，br s)，6·27-6·34 (1Η，m)，6·69 (1Η，d，>9·3 Ηζ)，6·87 (1Η，d 129675.doc -281 · 200843752 J二3·9 Hz)，7.23-7.30 (1H，m)，7,30-7.37 (3H，m)，7·4(Κ7·47 (1H，m)，7·54 (2H，d，J=8,5 Hz)，7·60 (1H，br. d，J=6.1 Hz)， 7.62胃7.68 (1H，m)，8.11 (2H，d，J=8.5 Hz)，9.58 (1H，s)。 MS (ESI) m/z: 535 (M+H)+。 [實施例149] 3-{[(5-氯噻吩-2-羰基）胺基]甲基}-2-({1-[2- (甲石頁醯基）苯基]旅啶_4_羰基}胺基）苯甲酸第三丁酯 以與實施例1 3相同之方法，自參考例μ之化合物與參考 例13 5之化合物獲得標題化合物。 _ ]H-NMR (CDC13) δ: 1.59 (9H? s)? 2.05-2.21 (4H5 m), 2.55. 2.67 (1H，m)，2.83-2.95 (2H，m)，3·37 (3H，s)，3·38-3·46 (2H，m)，4、48(2H，d，J=6.1Hz)，6.88(lH，d，J^4.2Hz) 7·23-7·28 (1H，m)，7·29 (1H，d，J=4.2 Hz)，7.32-7.37 (1H， m)，7·37-7·42 (1H，m)，7·59-7·66 (1H，m)，7.71-7,79 (2H， m)，7·86 (1H，dd，J=7.8, 1.7 Hz)，8·10 (1H，dd，j=7 9, 1 6 Hz)，9·74 (1H，s) 〇 MS (ESI) m/z: 632 (M+H)+。 [實施例150] 3_{[(5_氯噻吩羰基）胺基]甲基}_2-({l-[2- (甲績醢基）苯基]旅咬-4-魏基}胺基）苯甲酸 以與實施例90相同之方法，自實施例149之化合物獲得 標題化合物。 也NMR (DMSO-d6) δ: 1·79·2·02 (4H，m)，2·52-2.63 (1H， m)，2·77-2·89 (2H，m)，3·15-3·26 (2H，m)，3·40 (3H，s)， 4·42 (2H，d，J—5.9 Hz)，7.22 (1H，d，J=3,9 Hz)，7.29-7.35 (1H，m)，7.39-7.47 (2H，m)，7.62 (ih，d，j=7.6 Hz)，7·66_ 129675.doc - 282 - 200843752 7.76 (3H，m)，7·92 (1H，dd，J=7.8，1·5 Hz)，9.07 (1H，t， J=5.9 Hz)，9·77 (1H，br s)，12·66-13·03 (1H，br)。 MS (ESI) m/z: 576 (M+H)+ 〇 [實施例151] 3-{[(5-氣噻吩-2-羰基）胺基]甲基}-2-{[5-(3- 氧基嗎啉-4-基）。比啶-2-羰基]胺基}苯甲酸第三丁酯 以與實施例13相同之方法，自參考例1 5 8之化合物與參 考例13 5之化合物獲得標題化合物。 ^-NMR (CDC13) δ: 1.55 (9Η, s)? 3.91 (2H? dd? J=5.7, 4.3 Hz)，4.11 (2H，dd，J=5.7, 4·3 Hz)，4.41 (2H，s)，4·54 (2H, d， J=5.9 Hz)，6·89 (1H，d，J=3.9 Hz)，7.31 (1H，d，J=7.8 Hz)， 7·34 (1H，d，J=3.9 Hz)，7·78 (1H，dd，J=7.8，1·5 Hz)，7·86 (2H，dd，J=7.8，1·5 Hz)，7·99 (1H，dd，J=8.5, 2.4 Hz)，8.33 (1H，d，J=8.5 Hz)，8·84 (1H，d，J=2.4 Hz)，11.09 (1H，s)。 MS (ESI) m/z: 571 (M+H)+。 [實施例152] 4-{ [(5-氣噻吩-2-羰基）胺基]甲基[5-(3- 氧基嗎啉-4-基）吡啶-2-羰基]胺基}苯甲酸 以與實施例90相同之方法，自實施例1 5 1之化合物獲得 標題化合物。 ^-NMR (DMSO-d6) δ: 3.91 (2H? dd? J=6.0? 4.0 Hz)? 4.04 (2H，dd，J=6.0，4·0 Hz)，4·30 (2H，s)，4·44 (2H，d，J=5.9 Hz)，7·19 (1H，d，J=4.1 Hz)，7.39 (1H，t，J=7.8 Hz)，7·56 (1H，dd，J=7.8，1.5 Hz)，7·67 (1H，d，J=4.1 Hz)，7·80 (1H， dd，J=7.8，1·5 Hz)，8·13 (1H，dd，J=8.5, 2·4 Hz)，8·18 (1H， dd，J=8.5, 0.7 Hz)，8·87 (1H，dd，J=2.4, 0·7 Hz)，9·10 (1H， 129675.doc -283 - 200843752 t，J=5.9 Hz)，11.02 (1H，s)，13·〇6 (1H，br s) 〇 MS (ESI) m/z: 515 (M+H)+。 [實施例153] N-(2-{[(5-氣噻吩_2-羰基）胺基]甲基卜6-(二 曱基胺曱醯基）苯基）-5-(3-氡基嗎啉_4-基）吡啶-2-甲醯胺 以與實施例48相同之方法，使實施例152之化合物與二 曱胺鹽酸鹽縮合而獲得標題化合物。 ]H-NMR (CDC13) δ: 2.89 (3H5 s)? 3.02 (3H, s)5 3.89 (2H5 dd，J=5.9, 4.2 Hz)，4.11 (2H，dd，J=5.9, 4·2 Hz)，4,40 (2H， s)，4.54 (2H，br s)，6.88 (1H，d，J=4.2 Hz)，7·28 (1H，dd， J=7.6，1·7 Hz)，7·32-7·39 (2H，m)，7.63-7.69 (2H，m)，8.01 (1H，dd，J=8.5, 2.4 Hz)，8.28 (1H，d，J=8.5 Hz)，8·73 (1H， d，J=2.0 Hz)，10·14 (1H，s)。 MS (ESI) m/z: 542 (M+H)+ 〇 [實施例154] 2-({[2-(第三丁氧基羰基）_6-{[(5-氯噻吩-2- 羰基）胺基]甲基}苯基]胺基}羰基）-4,5,6,7-四氫噻唑幷[5,4-c]吡啶-5-甲酸第三丁酯 使5-(第三丁氧基羰基）-4,5,6,7-四氫噻唑幷[5,4-c]吡啶· 2-甲酸鋰鹽（J. Med. Chem. 2004, 47，5167)(791 mg)懸浮於 二氣甲烷（10 ml)及吡啶（1 ml)中，於〇°〇下添加亞硫醯氣 (294 μΐ)及DMF(1滴），於室温下攪拌2小時。再次將反應液 冷卻至0°C，添加參考例135之化合物（500 mg)及 DMAP(45.8 mg)，於室溫下攪拌18小時。於反應液中添加 飽和NaHC03水溶液，以氯仿進行萃取後，將有機層以無 水Na2S04水溶液乾燥，加以濃縮。將殘渣以矽膠層析法 129675.doc -284- 200843752 (己烷：乙酸乙酯=6 : 4)進行精製，獲得標題化合物（88〇 mg)。 ^-NMR (CDC13) δ: 1.51 (9Η, s)? χ 5Ί (9H? 2.98-3.02 (2H，m)，3,79-3.84 (2H，m)，4·55 (2H，d，J=6.1 Hz)，4.75 (2H, s), 6.89 (1H? d5 J=3.9 Hz), 7.30 (1H, d5 J=3.9 Hz)5 7.33 (1H，d，J=7.7 Hz)，7.69-7.66 (1H，m)，7·77 (1H，dd， J=7.7，1.6 Hz)，7.87 (1H，dd，J=7 7，！ 6 Hz)，10·52 (1H， s) 〇 MS (ESI) m/z: 633 (M+H)十。 [實施例155] 3_{[(5-氣噻吩-2-羰基）胺基]甲基卜2_[(5_異 丙基-4,5,6,7 -四氫嗟。坐幷[5，4-c]吼咬-2-魏基）胺基]苯曱酸 第三丁酯 於實施例154之化合物（880 mg)之二氯甲烷（15 ml)懸浮 液中添加TFA(1.5 ml)，於0°C下攪拌5小時。於反應溶液中 添加飽和NaHC〇3水溶液’以氣仿進行萃取後，將有機層 以無水N③2SΟ4乾Ά，加以 >辰备§而獲得粗製之3-{[(5_氣〇塞 吩-2-幾基）胺基]曱基}-2-[(4,5,6,7-四氫嗟峻幷[5,4-c]吼唆_ 2_羰基）胺基]苯甲酸第三丁酯（712 mg)。將其溶解於二氯 甲烷（5 ml)及丙酮（5 ml)中，添加乙酸（5〇 μΐ)及三乙醯氧基 硼氫化鈉（425 mg)，於室溫下攪拌1小時。於反應液中添 加飽和NaHC〇3水溶液，以氣仿進行萃取後，將有機層以 無水Na2SCU乾燥，加以濃縮。將所得殘渣以石夕膠層析法 (氯仿：甲醇=99 : 1)進行精製，獲得標題化合物（5〇4 mg) 〇 129675.doc • 285 - 200843752 tNMR (CDC13) δ: 1.17 (6H，d，J=6 6 Hz)56 (9H，s)， 2.92-2.95 (2H，m)，2·99-3·06 (3Ή，m)，3 88 (2H，s)，4 56 (2H，d，J=6.1 Hz)，6·88 (1H，d，j=4」Hz)，7,30 (1H，d， J=4.1 Hz)，7.32 (1H，d，J-7,8 Hz)，7.73 (ih，t，J=5.9 Hz)， 7·76 (1H, dd, J=7.8, 1·7 Hz)’ 7.85 (ih，dd，J=7.8，1.7 Hz), 10.47 (1H，s)。 MS (ESI) m/z: 575 (M+H)+。 [實施例156] 3_{[(5-氯噻吩-2-羰基）胺基]甲基卜2·[(5•異
丙基-4,5,6,7-四氫嗟唾幷[5,4-c] η比啶羰基）胺基]笨甲酸 鹽酸鹽 以與實施例90相同之方法，自實施例i 55之化合物獲得 標題化合物。 ^H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.37 (6H5 d5 J=6.6 Hz), 3.14-3.54 (2H，m)，3.66-3.84(3H，m)，4.46(2H5d，J=5.9HZ)，4.5l-4·78 (2H，m)，7·20 (1H，d，J=4.2 Hz)，7.42 (1H，t, ：Τ=7·7
Hz)，7·55 (1H，dd，J=7.7，1·5 Hz)，7·70 (1H，d，J=4.2 Hz)， 7·79 (1H，dd，J=7.7，1·5 Hz)，9·15 (1H，t，J = 5.9 Hz)，10.72 (1H，s) 〇 MS (ESI) m/z: 519 (M+H)、 [實施例1 57] 3-{[(5-氯噻吩羰基）胺基]甲基卜2_[(5_甲 基-5,6,7,8-四氫-4^噻唑幷[5,4_〇]氧雜卓-2-羰基）胺基]笨 甲酸第三丁酯 ，自 5-甲基 _5,6,7,8-四氫·4H_ 鹽（WO 2004/058715)與參考 以與實施例1 5 4相同之方法 噻唑幷[5,4-c]吖丁啶-2-甲峻鍵 129675.doc -286. 200843752 例13 5之化合物獲得標題化合物。 】H-NMR (CDC13) δ: 2·79 (9H，s)，3.06-3.11 (2H，m)，3.64 (3Η，s)，4.32-4.37 (4Η，m)，5·18 (2Η，s)，5.78 (2Η，d，J=6.1
Hz)，8·11 (1H，d，J=3.9 Hz)，8 52 (1H，d，J=3 9 Hz)，8 % (1H，d，J=7.8 Hz)，8.95-8.91 (1H，m)，8·99 (1H，dd，J=7.8, 1·5 Hz)，9.09 (1H，dd，J=7.8, 1·5 Hz)，11·62 (1H，s)。 MS (ESI) m/z: 561 (M+H)+ 〇 [實施例158] 3-{[(5-氣噻吩_2_羰基）胺基]甲基}_2_[(5_甲 基-5,6,7,8-四氫-4H-噻唑幷[5,4-c]吖丁啶-2-羰基）胺基]苯 甲酸鹽酸鹽 以與實施例90相同之方法，自實施例1S7之化合物獲得 標題化合物。 'H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.01-2.10 (2H? m)? 2.82 (3Η, s)? 3·12-3·19 (2H，m)，3·48-3·67 (2H，m)，4·45 (2H，d，J=5.9 Hz)，4·85-4·64 (2H，m)，7·21 (1H，d，J=3.9 Hz)，7.41 (1H，t， J=7.7 Hz)，7·56 (1H，dd，J=7,7，1.5 Hz)，7.71 (1H，d，J=3.9 Hz)，7·79 (1H，dd，J=7.7, 1.5 Hz)，9·17 (1H，t，J = 5.9 HZ)， 10.71-10.91 (2H，m)，12·92 (1H，br s)。 MS (ESI) m/z: 505 (M+H)+ 〇 [實施例159] 5-氯-N-(3-肼基羰基-2-[4-(3-氧基嗎啉-4-基） 苯曱醯基胺基]苄基）噻吩-2-甲醯胺 以與實施例48相同之方法，使實施例1 〇2之化合物與肼 一水合物縮合而獲得標題化合物。 [實施例 160] 5-氯-N-(3_([l，3,4]哼二唑-2-基氧 129675.doc -287- 200843752 基嗎啉-4-基）苯甲醯基]胺基}节基）噻吩-2-甲醯胺 使實施例159之化合物（264 mg)懸浮於原甲酸甲酯（10 ml)中，於室溫下添加三氟化硼-醚錯合物（19 μΐ)。於80°C 下攪拌3小時後，於減壓下餾去溶劑。以矽膠管柱層析法 (曱醇：二氣曱烷=1 : 19)進行精製，獲得標題化合物（44 mg) 〇 'H-NMR (CDC13) δ: 3.86 (2H? dd, J=5.95 4.2 Hz), 4.09 (2H5 dd，J=5.9, 4·2 Hz)，4.39 (2H，s)，4·62 (2H，d，J=6.3 Hz)， 6.90 (1H，d，J=3.9 Hz)，7·33 (1H，d，J = 3.9 Hz)，7.44 (1H，t， J-7.8 Hz)? 7.59 (2H5 d, J=8.5 Hz), 7.79 (1H? t? J-6.3 Hz), 7.87 (1H，dd，1.5 Hz)，7.95 (1H，dd，J=7.8, 1.5 Hz)， 8.21 (2H，d，J=8.5 Hz)，8·48 (1H，s)，10·39 (1H，s) 〇 MS (ESI) m/z: 538 (M+H)+。 [實施例161] 5 -氯-N-(3 -氰基-2-{[4-(3 -氧基嗎啉-4-基）苯 甲醯基]胺基}苄基）噻吩-2-甲醯胺 於實施例105之化合物（258 mg)之二呤烷（4 ml)懸浮液 中，於0°C下添加吡啶（400 μΐ)、TFA酸酐（122 μΐ)，於室溫 下攪拌1小時。繼而追加TFΑ酸酐（60 μΐ)，攪拌5分鐘後， 添加飽和NaHC〇3水溶液，以乙酸乙酯進行萃取。將有機 層以無水NadCU乾燥，於減壓下加以濃縮後，將殘渣以石夕 膠層析法（氣仿：甲醇=99 : 1)進行精製，獲得標題化合物 (245 mg) 〇 ^-NMR (CDCI3) δ: 3.49 (2H? s)? 3.85-3.86 (2H3 m)? 4.10- 4.12 (2H，m)，4·41 (2H，s)，6·82 (1H，d，J=3.9 Hz)，7·22 129675.doc -288- 200843752 (1H，d，J=3.9 Ηζ)，7·26-7·30 (1H，m)，7.46-7.52 (3H m) 7·62-7·64 (2H，m)，8·16·8·19 (2H，m)，ι〇·67 (1H，s)。 MS (ESI) m/z: 495 (M+H)、 [實施例162] 5-氣-N-[2-{[4-(3-氧基嗎啉-4_基）笨甲醯基] 胺基卜3-(1Η·四嗤-5-基）苄基]嗟吩-2-甲醯胺 於實施例161之化合物（245 mg)之曱苯（1〇 mi)懸浮液 中’添加疊氮化三甲基錫（1.03 g)，於130°C下攪拌8小時。 將反應液冷卻至oQc，濾取析出物。將其以逆相製備HpLC 進行精製，獲得標題化合物（124 mg>。 H-NMR (DMSO-d6) δ: 3·81-3.83 (2H，m)，4.00-4.02 (2H， m)，4·25 (2Η，s)，4.52 (2Η，d，J=5.9 Ηζ)，7·21 (1Η，d，J=4.2 Hz)，7.48-7.53 (3H，m)，7·57-7·60 (2H，m)，7·71 (1H，d， J=4.2 Hz), 7.79 (1H，m)，8·〇〇·7·96 (2H，m)，9.15 (1H，t， J=6.0 Hz)，10.49 (1H，s) 〇 MS (ESI) m/z: 538 (M+H)+ 〇 [實施例163] 4-{[(5-氯噻吩羰基）胺基]甲基卜3_[(5-甲基- 4,5,6,7-四氫噻唑幷[5,4-c]吡啶羰基）胺基]苯甲酸甲酯 以與實施例46相同之方法，使參考例162之化合物與5-曱基·4,5,6,7-四氫噻唑幷[5,4_c]〇比啶-2-甲酸鹽酸鹽縮合而 獲得標題化合物。 ^-NMR (CDC13) δ: 2.54 (3H? s)? 2.87 (2H? J-5.7 Hz)? 2·93-2·99 (2H，m)，3·76 (2H，s)，3·91 (3H，s)，4·62 (2H，d， J=5.9 Hz)，6·88 (1H，d，J=4 2 Hz)，7 〇9 (1H，t，J二5·9 Hz)， 7·31 (1H，d，J=4.2 Hz)，7,54 (ih，d，Hz)，7·9〇 (1H， 129675.doc -289 . 200843752 dd，J=8.1，1·7 Ηζ)，8·30 (1H，d，J=1.7 Ηζ)，9·48 (1H，s)。 MS (ESI) m/z: 505 (M+H)+。 [實施例164] 4-{[(5-氯噻吩-2-羰基）胺基]甲基卜3-[(5-甲 基-4,5,6,7-四氫噻唑幷[5,4-c]。比啶-2-羰基）胺基]苯甲酸鹽 酸鹽
於實施例163之化合物（197 mg)之THF(7 ml)溶液中添加 水（1 ml)、LiOH(12.5 mg)，於室溫下攪拌5小時。追加 LiOH( 4 mg)，於室溫下攪拌2日。於反應液中添加1當量鹽 酸（0.7 ml)後，於減壓下加以濃縮。將殘渣以製備用TLC進 行精製後，製成甲醇-水之混合溶液，之後於減壓下餾去 溶劑，獲得標題化合物（148 mg>。 h-NMR (CD3OD) δ: 2.59 (3H，s)，3.00 (4H，s)，3·90 (2H， s)，4·59 (2Η，s)，6·98-7·〇2 (1Η，m)，7·46-7·54 (2Η，m)，7·88 (1Η，d，J=8.1 Ηζ)，8·25 (1Η，s)。 MS (ESI) m/z: 491 (Μ+Η)+ 〇 [實施例165] 4-{[(5-氣噻吩_2_羰基）胺基]曱基}_3_[(5_曱 &-4,5,6,7-ra ^^°^^[554-c]ntb^.f ^(5- 甲基-2-氧基-[1，3]間二氧雜環戊稀_4_基）甲酯 以與實施例118相同之方法，自實施例164之化合物獲得 標題化合物。 'H-NMR (CDCls) δ: 2.23 f3U 、 (川，s)5 2.63 (3H，s)，2·96-3·08 (4H? m)? 3.87-3.93 (2H5 , , ’ m)，4·62 (2H，d，J=5.9 Hz)，5.08 (2H，s)，6.88 (1H，dd，J=4 9 , Λ 5 1.0 Hz)? 7.06 (1H5 t? J-5.9
Hz)，7.31 (1H，dd，J=4.2, 1 0 u、 ’ ΙΟ Hz)，7·57 (1H，d，J=7.8 Hz)， 129675.doc -290- 200843752 7.91 (1H，d，J=8.1 Ηζ)，8·32 (1H，s)，9·59 (1H，s)。 MS (ESI) m/z: 603 (M+H)、 [實施例166] 4-{[(5-氯噻吩_2省基）胺基]甲基卜3·[(5-甲基_ 4,5,6,7-四氲售嗤幷[5,4<]°比σ定-2-幾基）胺基]苯甲酸鐘鹽 於實施例163之化合物（1·75 g)之thF(30 ml)溶液中，添 加LiOH(87 mg)、水（10 ml)，於室溫下攪拌17小時。於減 壓下餾去溶劑，獲得標題化合物（1.74 g)。 !H-NMR (DMSO-d6) δ: 2·39 (3H，S)，2·72-2·79 (2H，m)， 2.80-2.88 (2Η，m)，3.68 (2Η，s)，4.41 (2Η，d，J=5.1 Ηζ)， 7·16 (1H，d，J=4,2 Hz)，7·22 (1H，d，J=7.8 Hz)，7.67 (1H，d， J=4.2 Hz)，7.71 (1H，d，J=7.8 Hz)，7·91 (1H，s)，9·07-9·20 (1H，m)，10·41 (1H，s)。 MS (ESI) m/z: 491 (M+H)+。 [實施例167] N-(5-胺甲醯基-2-{[(5-氯噻吩-2-羰基）胺基] 甲基}苯基>5-曱基-4,5,6,7-四氫噻唑幷[5,4-c]啦啶-2-甲醯 胺鹽酸鹽 以與實施例48相同之方法，使實施例166之化合物與氯 化錢細合而獲得標題化合物。 ]H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.95 (3H? s)? 3.07-3.87 (4Η? m)5 4.28·4·92 (2Η，m)，4·48 (2Η，d，J=5.6 Ηζ)，7.21 (1Η，d， J=3.9 Hz)，7·39 (1H，br s)，7.41 (1H，d，J=7.8 Hz)，7·72 (1H，d，J=3.9 Hz)，7·78 (1H，d，J=7.8 Hz)，7·97 (1H，s)， 7·98 (1H，br* s)，9.24 (1H，t，J=5.7 Hz)，10·76 (1H，s)，11·38 (1H，br s) 〇 129675.doc -291 - 200843752 MS (ESI) m/z: 490 (M+H)+。 [實施例168] N-(2-{[(5-氯噻吩-2-羰基）胺基]甲基}-5-(曱 基胺甲醯基）苯基）-5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑幷[5,4-c]吡嚏_ 2-曱醯胺鹽酸鹽 以與實施例4 8相同之方法，使實施例16 6之化合物與甲 胺鹽酸鹽縮合而獲得標題化合物。 ^-NMR (DMSO-d6) δ: 2.78 (3H? d? J=4.6 Hz)? 2.96 (3H? s), 3.08-3.62 (3H，m)，3.65-3.83 (1H，m)，4·39-4.59 (1H，m)， 4·48 (2H，d，J=5.9 Hz)，4.68-4.86 (1H，m)，7.21 (1H，d， J-3.9 Hz)，7·42 (1H，d，J=8.1 Hz)，7·70_7·76 (2H，m)，7·95 (1H，d，J=15 Hz)，8·44-8·50 (1H，m)，9·26 (1H，t，J=5.9 Hz)，10.77 (1H，s)，11.40 (1H，br s)。 MS (ESI) m/z: 504 (M+H)+ 〇 [實施例l69] N-(2-{[〇氣噻吩-2-羰基）胺基]曱基(二 甲基胺甲醯基）苯基）-5-曱基-4,5,6,7-四氫噻唑幷[5,4-〇]吡 啶-2-甲醯胺鹽酸鹽 以與實施例48相同之方法，使實施例166之化合物與二 甲基胺知合而獲得標題化合物。 ]H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.94 (3H? br s)? 2.96 (6H, br s)5 3.10-3.59 (3H，m)，3·67-3·82 (1H，m)，4·42-4·53 (1H，m)， 4·46 (2H，d，J=5.9 Hz)，4·72-4·83 (1H，m)，7,20 (1H，d， J=4.2 Hz)，7.31 (1H，dd，J=8.1，1.5 Hz)，7.39 (1H，d，J=8.1 Hz)，7·52 (1H，d，J=1.5 Hz)，7·70 (1H，d，J=4.2 Hz)，9·22 (1H，t，J=5.9 Hz)，1〇·75 (1H，s)，10·92-11·03 (1H，br)。 129675.doc -292- 200843752 MS (ESI) m/z: 518 (M+H)+。 [實施例170] N-(2-{[(5-氯噻吩-2-羰基）胺基]甲基}-5-(嗎 琳-4-讓基）苯基）-5 -甲基-4,5，6,7 -四氫。塞。坐幷[5,4-c]17比咬- 2-甲醯胺鹽酸鹽 以與實施例48相同之方法，使實施例166之化合物與嗎 啉縮合而獲得標題化合物。 ]H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.95 (3H5 s), 3.10-3.86 (12H? m)5 4.40-4.57 (1H，m)，4·46 (2H，d，J=5.6 Hz)，4.71-4.84 (1H， m)，7·21 (1H，d，J=3.9 Hz)，7·33 (1H，d，J=8.1 Hz)，7·43 (1H，d，J=8.1 Hz)，7.54 (1H，s)，7.73 (1H，d，J=3.9 Hz)， 9·28 (1H，t，J=5、6 Hz)，10.78 (1H，s)，11.47 (1H，br s)。 MS (ESI) m/z: 560 (M+H)+ 〇 [實施例171] N-(2-{[(5-氯噻吩羰基）胺基]甲基}-5-(4-甲基哌嗪-1-羰基）苯基）-5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑幷[5,4-c] 吡啶_2_甲醯胺鹽酸鹽 以與實施例48相同之方法，使實施例ι66之化合物與^ 甲基派唤縮合而獲得標題化合物。 ]H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.77 (3H? s)5 2.95 (3Η5 s)? 3.00-4.17 (11Η，m)，4·36-4·61 (4Η，m)，4·67-4·85 (1Η，m)，7.21 (1Η， d，J=3.9 Hz)，7·38 (1H，d，J=7.8 Hz)，7·46 (1H，d，J=7.8 Hz)，7.61 (1H，s)，7.75 (1H，d，J=3.9 Hz)，9.33 (1H，t，J=4.9 Hz), 10,82 (1H，s)，1〇·91-11·〇8 (1H，b〇，11·45-11·62 (1H， br) o MS (ESI) m/z: 573 (M+H)+。 129675.doc -293 - 200843752 [實施例172] N-(2_{[(5-氣噻吩·2_羰基）胺基]甲基卜5_(3_ 氧基哌嗪-1-羰基）苯基）_5_甲基_4,5,6,7_四氫噻唑幷[5,4_c] 吡啶-2-甲醯胺鹽酸鹽 以與實施例48相同之方法，使實施例166之化合物與2_ 氧基哌嗪縮合而獲得標題化合物。 W-NMR (DMSO-d6) δ: 2·96 (3H，s)，3.09-3.85 (8H，m)， 3.86-4.20 (2Ή，m)，4.42-4.54 (3H，m)，4.72,4.83 (1H，m)， 7.21 (1H，d，J = 3.9 Hz)，7.37 (1H，d，卜8·1 Hz)，7·44 (1H，d， φ 卜8·1 Hz)，7·58 (1H，s)，7·72 (1H，d，J=4,2 Hz)，8·13 (1H， s)? 9.19-9.34 (1H5 br)? IO.79 (iH, s), 11.21-11.41 (ih, br) 0 MS (ESI) m/z: 573 (M+H)+ 〇 [實施例173] N-(2-{[(5-氣噻吩-2-羰基）胺基]甲基卜5-[(甲 磺醯基胺基）羰基]苯基）_5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑幷[5,4^] 吡啶-2-甲醯胺 以與實施例48相同之方法，使實施例164之化合物與甲 石頁酿胺縮合而獲得標題化合物。 iH-NMR (DMSO-d6) δ: 2·50 (3H，s)，2.87-3.00 (7H，m)， 3.86 (2H，s)，4.47 (2H，d，J=5.6 Hz)，7·19 (1H，d，J=4.2 Hz)，7.33 (1H，d，Hz)，7·68 (1H，d，】=4·2 Hz)，7.80 (1H，dd，J=8.1，1.5 Hz)，8.03 (1H，d，J=1.5 Hz)，9.12 (1H，t， 】=5·6 Hz)，10.53 (1H，s)。 MS (ESI) m/z: 568 (M+H)+ 〇 [實施例174] 2-[N-(5-第三丁氧基羰基_2_{[(5_氣噻吩_2•羰 -294- 129675.doc 200843752 基）胺基]甲基}苯基）胺曱醯基]-4,5,6,7-四氫噻唑幷[5,4^] 吡啶-5-甲酸第三丁酯 以與實施例11相同之方法，使參考例165之化合物與5 第三丁氧基羰基-4,5,6,7-四氫噻唑幷[5，4-c]吡啶-2-甲酸鐘 鹽縮合而獲得標題化合物。 tNMR (CDC13) δ·· 1·50 (9H，s)，1·58 (9H，s)，2·89-2·96 (2Η，m)，3·73-3.83 (2Η，m)，4·61 (2Η，d，J=5.9 Ηζ)，4 73
(2Η，br s)，6·88 (1Η，d，J=3.9 Ηζ)，7·〇〇 (1Η，t，卜5 9 ηζ)， 7·28 (1Η，d，J=3.9 Ηζ)，7·54 (1Η，d5 >8·〇 Ηζ)，7 89 (1Η， dd，㈣·0, 1·7 Ηζ)，8·17 (1Η，d，>1·7 Ηζ)，9.37 (1Η，s)。’ MS (ESI) m/z: 633 (Μ+Η)+。 [實施例175] 4-{[(5-氯噻吩-2_羰基）胺基]甲基}_3_[(5_ 乙基-4,5,6,7-四氫噻唑幷[5,4_c]吡啶羰基）胺基]苯曱酸 第三丁酯 於實施例174之化合物（211 mg)之乙酸乙酯（1.25 μ)溶液 中添加4當量鹽酸-乙酸乙醋溶液（417 μ1)，於室溫下攪掉8 小。於減壓下顧去溶劑，於殘渣之二氯甲烧（5爪聰浮 液中添加乙搭（37.4 μ1)、TEA(46 5叫、乙酸（19丨川及三 乙醯氡基錢化納（1G6 mg)。於室溫下擾拌__整夜後，添 加飽和NaHC03水浴液進行分液，以無水乾燥。於 減壓下顧去溶劑’將殘逢以石夕膠層析法（甲醇：二氣甲燒 =3: 97)進行精製，獲得標題化合物（57吨）。 ^H-NMR (CDCI3) 5：1.21 (3H, t> J=? 2 Hz) i 58 (9H> s)> 2.69 (2H, q, J-7.2 Hz), 2.87-2.99 (4H, m), 3.80 (2H, s), 129675.doc •295- 200843752 4.60 (2H，d，J = 5.6 Ηζ)，6·87 (1H，d，J=3.9 Ηζ)，7·16 (1H，t， J=5.6 Hz)，7·30 (1H，d，J=3.9 Hz)，7.53 (1H，d，ρ8·〇 Hz)， 7.86 (1H，dd，J=8,〇，1·7 Hz)，8·15 (1H，d，J=1.7 Hz)，9.33 (1H，s) 〇 MS (ESI) m/z: 561 (M+H)+。 [實施例176] 4-{[(5-氯噻吩-2-羰基）胺基]甲基}-3-[(5-乙 基-4,5,6,7-四氫噻唑幷[5,4-c]吼啶-2-羰基）胺基]笨甲酸鹽 酸鹽 • 於實施例175之化合物（57 mg)之二氯甲烷（5 ml)溶液中 添加4當量鹽酸二噚烷溶液（5 ml)，於室溫下攪拌一整夜。 於減壓下餾去溶劑，於殘渣中添加乙酸乙ί|。濾取析出之 固體，獲得標題化合物（46.7 mg)。 h-NMR (DMSO-d6) δ: 1·34 (3H，t，J=7.1 Hz)，3.09-3.38 (4H，m)，3·49 (1H，br s)，3·81 (1H，br s)，4.41-4.50 (1H，m) 4·50 (2H，d，J=5.9 Hz)，4·76-4·92 (1H，m)，7.21 (ih，d J = 4.2 Hz)，7.47 (1H，d，J=8.1 Hz)，7.71 (1H，d，J=4.2 Hz) _ 7.84(lH，dd’J=8.1，1.6Hz)，8,06(lH，d，J=1.6Hz)，9.2〇· 9.28 (1H，m)，10.77 (1H，s)，10.79-11.01 (1H，m)，13·04 (1H，br s)。 MS (ESI) m/z: 505 (M+H)+。 [實施例177] 4-{[(5-氯噻吩_2-羰基）胺基]甲基}-3-[(5一異 丙基-4,5,6,7-四氫噻唑幷[5,4-〇]吡啶-2-羰基）胺基]苯甲酸 第三丁酯 以與實施例46相同之方法，使參考例1 65之化合物與參 129675.doc -296- 200843752 考例166之化合物縮合而獲得標題化合物。 ^NMR (CDCI3) δ: 1.16(6H? d? J=6 8 Hz)? K58 (9H? s)? 2.92 (4H，s)，2·97-3·08 (1H，m)，3 87 (2H，s)，4 61 (2H，d， 卜5·9 Hz)，6.87 (1H，d，Hz)，7 〇8 (m，、J=5 9 Hz)， 7.28 (1H，d，J=4.2 Hz)，7·55 (1H，d，J=8.1 Hz)，7·88 (1H， dd，J=8.1，1.7 Hz)，8.13 (1H，d，J=1.7 hz)，9·26 (1H，s)。 MS (ESI) m/z: 575 (M+H)+ 〇 [實施例178]4-{[(5-氯噻吩_2_羰基）胺基]甲基卜3七5_異 ® 丙基_4,5,6,7-四氫噻唑幷[5,4_c]吡啶-2·羰基）胺基]苯甲酸 鹽酸鹽 以與實施例176相同之方法，自實施例丨77之化合物獲得 標題化合物。 H-NMR (DMSO-d6) δ: 1·33-1·42 (6H，m)，3·11-3·22 (1H， m)，3.26-3.39 (1H，m)，3.39-3.51 (1H，m)，3·66-3·84 (2H， m)? 4.50 (2H, d, J=5.6 Hz), 4.54-4.62 (1H, m), 4.70-4.81 ❿ （1H’ m)’ 7’21 (1H’ d’ J=3.9 Hz)，7·47 (1H，d，J=7.9 Hz)， 7.71 (1H，d，J=3.9 Hz)，7·84 (1H，d，J=7.9 Hz)，8.07 (1H， s)，9·25 (1H，t，J=5.6 Hz)，ίο.?? (1H，s)，1〇 86 (1H，br s)， 13.04 (1H，s)。 MS (ESI) m/z: 519 (M+H) 〇 [實施例179] 3-[(5-第三丁基_4,5,6,7_四氫噻唑幷[5,4<]吡 啶-2-羰基）胺基]-4-{[(5-氯噻吩-2_羰基）胺基]甲基}苯甲酸 第三丁酯 以與實施例11相同之方法，使參考例165之化合物與5· 129675.doc -297. 200843752 第三丁基-4,5,6,7-四氫噻唑幷[5,4<]吡啶_2_甲酸鋰鹽（|〇 2001/074774)縮合而獲得標題化合物。 ^-NMR (CDCI3) δ: 1.21 (9H? s), 1.58 (9Ή, s), 2.92 (4H, br s)，3·92 (2H，s)，4·61 (2H，d，J=5.9 Hz)，6.88 (1H，d，J=4.〇 Hz)，7.09 (1H，t，J=5.9 Hz)，7.28 (1H，d，J=4.0 Hz)，7.56 (1H，d，J=7.9 Hz)，7·89 (1H，dd，J=7,9，1.6 Hz)，8·13 (1H， d，J=1.6 Hz)，9·25 (1H，s)。 MS (ESI) m/z: 589 (M+H)+ 〇 馨 [實施例180] 3-[(5-第三丁基_4,5,6,7_四氫噻唑幷[5，本〇]吡 咬-2-魏基）胺基]-4-{[(5-氣-2-噻吩羰基）胺基]甲基}苯曱酸 鹽酸鹽 以與實施例1 76相同之方法，自實施例1 79之化合物獲得 標題化合物。 lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.46 (9Η, s), 3.05-3.44 (3H? m)5 3·92-4·03 (1H，m)，4.50 (2H，d，J=5.9 Hz)，4.53-4.63 (1H， m)，4.80-4.90 (1H，m)，7.21 (1H，d，J=4.2 Hz)，7·47 (1H，d， J=8.1 Hz)，7.71 (1H，d，J=4 2 Hz)，7·84 (1H，dd，J=8.1，1.7 Hz)，8.07 (1H，d，hi·? Hz)，9·25 (1H，t，J=5.9 Hz)，l〇.71 (1H，br s)，10.76 (1H，s)，13·〇4 (ih，br s)。 MS (ESI) m/z: 533 (M+H)+ 〇 [實施例181] 4-{[(5-氯噻吩-2·羰基）胺基]甲基甲 基-5,6,7,8 -四氫-4H-u塞唾幷[5,4-c]吖丁 α定-2-幾基）胺基]笨 甲酸第三丁酯 以與實施例1 54相同之方法，自$_甲基-5，6，7，8-四氫-4Η· 129675.doc -298 - 200843752 噻唑幷[5,4-c]吖丁啶-2-曱酴& …… 鹽與參考例165之化合物獲 付標題化合物。 ^-NMR (CDC13) δ: 1.58 fotr H，s)，1·79-1.85 (2H，m) (3H，s)，3.04-3.11 (4H，m)，3 (2H? s)? 4.61 (2H? d? J=5.9
Hz)，6·87 (1H，d，J=3.9 Hz) 7 Λ。 )，7.08-7.06 (1H，m)，7·28 (m d J=3.9 Hz)5 7.54 (1H? d? J-7 0 u , 、’’
Hz), 7.88 (1H5 dd? J-7 9 1 7
Hz)，8」6(1H，d，J=1.7Hz)，9,3l(1H，s)。 ·，· MS (ESI) m/z: 561 (M+H)+。
[實施例182] 4·{[(5-氣噻吩〇、,Λ *、 力羰基）胺基]甲基卜3_[(5-甲 基-5,6,7,8-四氮-4H-°塞。坐幷 l5,4_c]吖丁啶-2-羰基）胺基]苯 曱酸鹽酸鹽 以與實施例176相同之方法， ^ 自實施例1 8 1之化合物獲得 標題化合物。 lH-NMR (DMS0_d6) (2H，m)，2.82 (3H，s)， 3·10-3·16 (2H，m)，3·47-3·7ι (2H，m)，4 5〇 (2H，d，j=5 9
Hz)，4.62-4.90 (2H，m)，7·21 (1H，d，J=4 2 Hz)，7 48 (m，乂 J=7.8 Hz), 7.71 (1H? d? J-4.2 Hz), 7.83 (1H5 dd5 J=7.8, 1.7
Hz)，8·10 (1H，d，卜 1.7 Hz)，9.26 (1H，t，卜5 9 Hz)，1〇 7〇 (1H，s)，10.73 (1H，br s)，13.02 (1H，br s)。 MS (ESI) m/z: 505 (M+H)+ 〇 [實施例183] 4-{[(5 -氣噻吩-2-羰基）胺基]曱基}_3_[(5_異 丙基-5,6,7,8-四氫-4H-噻唑幷[5,4-c]吖丁啶-2-羰基）胺基] 苯甲酸第三丁酯 以與實施例1 54相同之方法，自參考例1 68之化合物與參 129675.doc -299- 200843752 考例165之化合物獲得標題化合物。 ^-NMR (CDCI3) δ: 1.09 (6H5 d? J=6A Hz)9 1.58 (9H, s)? 1·78-1·84 (2H，m)，2.85-2.91 (1H，m)，3.04-3.07 (2H，m)， 3.16-3J3 (2H，m)，3·99 (2H，s)，4·60 (2H，d，J=5.9 Hz)， 6.87 (1H，d，J=3.9 Hz)，7·15 (1H，t，J=5.9 Hz)，7.29 (1H，d， J=3.9 Hz)，7.53 (1H，d，J=8.1 Hz)，7.87 (1H，dd，J=8.1，1·7 Hz)，8·15 (1H，d，J=1.7 Hz)，9·30 (1H，s)。 MS (ESI) m/z: 589 (M+H)+ ° [實施例184] 4-{[(5-氣噻吩-2-羰基）胺基]甲基}-3-[(5-異 丙基-5,6,7,8-四氫-4H-噻唑幷[5,4-c]吖丁啶-2-羰基）胺基] 苯曱酸鹽酸鹽 以與實施例1 76相同之方法，自實施例1 83之化合物獲得 標題化合物。 ]H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.28-1.35 (6H? m), 2.04-2.16 (2Η, m)，3.11-3.19 (2Η，m)，3·53-3·65 (3Η，m)，4·50 (2Η，d， J=5.9 Hz)，4·72-4·86 (2H，m)，7·21 (1H，d，J=4,2 Hz)，7·48 (1H，d，J=8.1 Hz)，7.72 (1H，d，J=4.2 Hz)，7·83 (1H，dd， J = 8.1，1·7 Hz)，8·11 (1H，d，J=1.7 Hz)，9·27 (1H，t，J=5.9 Hz), 10·25 (1H，br s)，10.70 (1H，s)，13.01 (1H，br s)。 MS (ESI) m/z: 533 (M+H)+ 〇 [實施例185] 4-{[(5-氣噻吩-2-羰基）胺基]甲基卜3-[(6,7-二 氫-4H-吡喃幷[4,3-d]噻唑-2-羰基）胺基]苯甲酸甲酯 以與實施例46相同之方法，使參考例162之化合物與參 考例1 69之化合物縮合而獲得標題化合物。 129675.doc -300 - 200843752 'H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.92 (2H, t, 1=5.6 Hz)? 3.83 (3H, s)? 4.00 (2H，t，J=5.6 Hz)，4·53 (2H，d，J=5.4 Hz)，4.89 (2H，s)， 7·20 (1H，d，J=3.9 Hz)，7·48 (1H，d，J=8.0 Hz)，7·68 (1H，d， J=3.9 Hz)，7,85 (1H，dd，J=8.0, 2·0 Hz)，8.10 (1H，d，J=2.0 Hz), 9·19 (1H，J=5,4 Hz), 10,68 (1H，s)。 MS (ESI) m/z: 492 (M+H)+。 [實施例186] 4-{[(5-氯噻吩-2-羰基）胺基]甲基卜3-[(6,7-二 氫-4H-吡喃幷[4,3-d]噻唑-2·羰基）胺基]苯甲酸 將實施例185之化合物（314 mg)溶解於THF(4 ml)及水（1 ml)之混合溶劑中。於該溶液中添加LiOH(3 1.2 mg)，於室 溫下攪拌1小時。於減壓下餾去溶劑，添加1當量鹽酸。濾 取析出之無色粉末而獲得標題化合物（267 mg)。 】H-NMR (DMSO-d6) δ: 2·92 (2H，t，J=5.6 Hz)，4.00 (2H，t， J = 5.6 Hz)，4·51 (2H，d，J=5.8 Hz)，4·89 (2H，s)，7.20 (1H， d，J=4.0 Hz)，7.45 (1H，d，J=8.0 Hz)，7.68 (1H，d，J=4.0 Hz)，7.83 (1H，dd，J=8.0，1.7 Hz)，8.07 (1H，d，J=l,7 Hz)， 9·17 (1H，t，J=5.8 Hz)，10.65 (1H，s)，13·02 (1H，br s) 〇 MS (ESI) m/z: 478 (M+H)+。 [實施例187]4-{[(5-氯噻吩-2-羰基）胺基]曱基}-3-[4-(3-氧 基嗎啉-4-基）苯甲醯基胺基]苯甲酸 於參考例172之化合物（467 mg)之THF( 12 ml)溶液中添加 55%氫化鈉（11〇 mg)，於室溫下攪拌2日。將反應液以乙酸 乙酯稀釋後，添加飽和NaCl水溶液。將水層以乙酸乙g旨進 行清洗’添加1當量鹽酸，使液性成為酸性。濾取不溶 129675.doc -301 - 200843752 物，將所知固體製成甲醇溶液。以二氯甲燒自濾液萃取3 次後，與甲醇溶液合併於減壓下餾去溶劑。於殘渣中添加 二氯甲烷，加以濾取而獲得標題化合物（179mg)。 W-NMR (DMSO-d6) δ·· 3.76-3.87 (2H，m)，3.95-4·06 (2H， m)，4·24 (2Η，s)，4·50 (2Η，d，J=5.1 Hz), 7·19 (1Η，d，J=3.2 Hz)，7.45 (1H，d，J=8.1 Hz)，7.60 (2H，d，J=8.3 Hz)，7.74 (1H，d，J=3.2 Hz)，7·80 (1H，d，J=8」Hz)，8·07 (2H，d， J=8.3 Hz)，8.08 (1H，s)，9·33-9·46 (1H，br)，10.44 (1H，s)。 MS (ESI) m/z: 514 (M+H)+ 〇 [實施例188] N-{4-胺甲醯基-2-[4_(3_氧基嗎啉基）苯甲 酉蓝基胺基]节基卜5 -氣°塞吩甲醯胺 以與實施例105相同之方法，自實施例ι87之化合物獲得 標題化合物。 !H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.83 (2H? t, J=5.1 Hz), 4.01 (2H5 t? J = 5.0 Hz)，4·26 (2H，s)，4·49 (2H，d，J=5.9 Hz)，7.21 (1H， d，J=4.2 Hz)，7.33-7.43 (2H，m)，7·62 (2H，d，J:8.8 Hz)， 7.70(lH，d，J=3.9Hz)，7.76(lH，dd，J=8.1，1.5Hz)，7.94-8·02 (2H，m)，8.06 (2H，d，J=8.8 Hz)，9·24 (1H，t, J=5.9
Hz)，10.38 (1H，s) o MS (ESI) m/z: 513 (M+H)+。 [實施例189] 4-{[(5-氣噻吩-2-羰基）胺基]曱基}-3-[(6-甲 基-5,6,7,8-四氫-[1，6]萘啶-2-羰基）胺基]苯甲酸第三丁酯 以與實施例11相同之方法，使參考例175之化合物與參 考例165之化合物縮合而獲得標題化合物。 129675.doc •302- 200843752 W-NMR (CDC13) δ: 1·59 (9H，s)，2·51 (3H，s)，2.83 (2H，t， J = 5.9 Hz)，3·08 (2H，t，J=6、〇 Hz)，3·67 (2H，s)，4·61 (2H，d， J=5.6 Hz)，5.30 (1H，s)，6·87 (1H，d，J=4.2 Hz)，7·29 (1H， d，J=3.9 Hz)，7·53 (1H，d，J=7.8 Hz)，7·57 (1H，d，J=8.1 Hz)，7.87 (1H，dd，J=8.1，ι·7 hz)，8.03 (1H，d，J=7.8 Hz)， 8.18 (1H，d，J=1.5 Hz)，lO.io (ih，s)。 MS (ESI) m/z: 541 (M+H)+ 〇 [實施例190] 4-{[(5 -氯嗟吩-幾基）胺基]甲基}-3-[(6-甲
基-5,6,7,8-四氫-[1，6]萘啶-2-羰基）胺基]苯甲酸鹽酸鹽 以與實施例176相同之方法，自實施例1 89之化合物獲得 標題化合物。 !H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.97 (3H5 s)5 3.12-3.22 (1Η? m)? 3.25-3.58 (2Η，m)，3.72-3.83 (1Η，m)，4.39-4.50 (1Η，m)， 4·51 (2H，d，J=5.6 Hz)，4.61-4.69 (1H，m)，7·19 (1H，d， J=4.2 Hz)，7.50 (1H，J=8.1 Hz)，7.70 (1H，t，J=3.1 Hz)， 7.79 (1H，dd，J=7.9，1.8 Hz)，7·92 (1H，d，J=8J Hz)，8.04 (1H，d，J=8.1 Hz)，8.41 (ih，d，J=1.5 Hz)，9.25 (1H，br s)， 1〇·78 (1H，s)，13.02 (1H，br s)。 MS (ESI) m/z: 485 (M+H)+ 〇 [實施例191] 4_{[(5_氯噻吩羰基）胺基]甲基卜3_[(6_異 丙基-5,6,7,8-四氫-[16]萘^炭基）胺基]苯甲酸第三丁醋 以肩貝施例11相同之方法，使參考例^之化合物與參 題化合物。 d，J=6.6 Ηζ)，1·59 (9Η，s)， 考例16 5之化合物縮合而獲得標 ^-NMR (CDC13) δ: 1.17 (6Η5 129675.doc -303 . 200843752 2·90 (2H，t，卜5·7 Hz)，2.93-3.04 (1H，m)，3·05 (2H，t， J=5.7 Hz)，3.81 (2H，s)，4·61 (2H，d，J=5 9 Hz)，6·87 (1H， d，J=3.7 Hz)，7·23-7·25 (1H，m)，7·29 (1H，d，J=4.2 Hz)， 7·54 (1H，d’ J=8.3 Hz)，7.58 (1H，d，J=8.1 Hz)，7·88 (1H， dd，J=7.9，1.6 Hz)，8.02 (1H，d，卜8j hz)，8·16 (1H，d， J=1.2 Hz)，10.08 (1H，s) 〇 MS (ESI) m/z: 569 (M+H)+。 [實施例192] 4-{[(5-氯噻吩_2_羰基）胺基]甲基^3_[(6-異 丙基-5,6,7,8-四氫-[i，6]萘啶羰基）胺基]苯曱酸鹽酸鹽 以與實施例176相同之方法，自實施例ι91之化合物獲得 標題化合物。 !H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.36 (3H? d? J=6.1 Hz), 1.38 (3H5 d, J = 6.1 Hz)，3.12-3.20 (1H，m)，3.34-3.52 (2H，m)，3.66-3.82 (2H，m)，4.51 (2H，d，J=5.4 Hz)，4.51-4.62 (2H，m)，7·19 (1H，d，J=4.1 Hz)，7·50 (1H，d，J = 8.0 Hz)，7.71 (1H，d， J = 3.9 Hz)，7.79 (1H，dd，J=7.8，1.7 Hz)，7·92 (1H，d，J=8.0 Hz)，8.05 (1H，d，J=8.0 Hz)，8·40 (1H，d，J=1.5 Hz)，9.27 (1H，t，J = 5,9 Hz)，10.42-10.53 (1H，m)，10.81 (1H，s)，13.02 (1H，s) 〇 MS (ESI) m/z: 513 (M+H)+。 [實施例193]4-{[(5-氣噻吩-2-羰基）胺基]甲基}-3-[(2_甲 基-2,3-二氫-1H-吡咯幷[3,4-c]吡啶-6-羰基）胺基]苯甲酸第 三丁酯 以與實施例46相同之方法，使參考例165之化合物與2- 129675.doc •304- 200843752 曱基-2,3-—氫-1H-吡咯幷[3,4_c]吡啶曱酸鹽酸鹽（w〇 2004/058728)縮合而獲得標題化合物。 ]H-NMR (CDCI3) δ: 1.59 (9H? s)? 2.64 (3H, s)? 3.98-4.04 (4H，m)，4.62 (2H，d，Ju HZ)，6·87 (1H，d，J=4.1 Hz)， 7.24-7.29 (1H，m)，7.30 (1H，d，Ρ4·1 Hz)，7·57 (1H，d， J=8.1 Hz)，7·88 (1H，dd，J=8.1，1·5 Hz)，8·12 (1H，s)5 8.17 (1H，d，J=l.5 Hz)，8.43 (1H，s)，10.10 (1H，s)。 MS (ESI) m/z: 527 (M+H)+。 [實施例194] 4-{[(5-氯噻吩-2-羰基）胺基]曱基}-3-[(2-甲 基-2,3-二氫-1H-吼咯幷[3,4-c]吡啶-6-羰基）胺基]苯甲酸鹽 酸鹽 以與實施例176相同之方法，自實施例193之化合物獲得 標題化合物。 ]H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.04 (3H，s)，4.53 (2H，d，J=5.6 Hz)， 4.59-4.96 (4H，m)，7.20 (1H，d，J=4.1 Hz)，7.49 (1H，d， J=8.0 Hz)，7.71 (1H，d，J=4.1 Hz)，7.81 (1H，dd，J = 8.0，1.8 Hz)，8·25 (1H，s)，8.31 (1H，d，J=1.8 Hz)，8.71 (1H，s)，9.27 (1H，t，J=5.6 Hz)，10.79 (1H，s)，11.53 (1H，br s)，13.02 (1H，br s)。 MS (ESI) m/z: 471 (M+H)+ 〇 [實施例195] 4-{[(5-氣噻吩-2-羰基）胺基]曱基卜3_[(2_異 丙基-2,3-二氫-1H-吡咯幷[3,4-c]吼啶-6-羰基）胺基]苯曱酸 第三丁酯 以與實施例46相同之方法，使參考例165之化合物與參 129675.doc -305 - 200843752 考例179之化合物縮合而獲得標題化合物。 W-NMR (CDC13) δ: 1·22 (6H，d，J=6.3 Hz)，1.59 (9H，s)， 2.78-2.89 (1H，m)，4·03-4·11 (4H，m)，4·59_4·65 (3H，m)， 6.87 (1H，d，J=3.9 Hz)，7·31 (ih，d，J=4.2 Hz)，7·55 (1H，d， J=8.1 Hz)，7.87 (1H，dd，1.7 Hz)，8.12 (1H，s)，8.19 (1H，d，J=1.7 Hz)，8·43 (1H，s)，1〇·ΐ2 (1H，s)。 MS (ESI) m/z: 555 (M+H)+。 [實施例196] 4-{[(5-氣噻吩羰基）胺基]甲基卜3-[(2-異 丙基-2,3-二氫-1H-吡咯幷[3,4_c]吡啶·6_羰基）胺基]苯曱酸 鹽酸鹽 於實施例〗95之化合物（131 mg)之二氯甲烷（5 ml)懸浮液 中添加TFA(5 ml)，於室溫下攪拌一整夜。於減壓下餾去 溶劑，於殘渣中添加1當量鹽酸乙醇（1〇 ml)。於減壓下餾 去溶劑，以矽膠層析法（曱醇：二氯甲烷=3 : 17)進行精 製。於所得化合物中添加1當量鹽酸乙醇，於減壓下餾去 溶劑，獲得標題化合物（31 mg)。 ^H-NMR (DMS〇.d6) δ: 1.37 (6Η, d? J=6.3 Hz)? 3.67^3.83 (1H，m)，4·53 (2H，d，J=5.7 Hz)，4.67-4.78 (2H，m)，4 85〜 4·97 (2H，m)，7.20 (1H，d，J=4.2 Hz)，7.49 (1H，d，j=8 3
Hz)，7·72 (1H，d，J=4.2 Hz)，7·81 (1H，dd，㈣·3,」7 Hz) 8·21 (1H，s)，8·33 (1H，d，J=l,7 Hz)，8·69 (1H，s)，9·28 (1H t? J = 5.7 Hz)? 10.79 (1H5 s)? 11.98 (1H? br s)5 l3.〇i (1H> br s) ° MS (ESI) m/z: 498 (M+H)+ 〇 129675.doc •306- 200843752 二丁氧基羰基-2·{[(5_氣噻吩-2-羰 甲酸基]-1，3-二氫異吲哚_2_甲酸第三 以與實施例154相同之方法，自U3-二氣異 酸冬第三丁醋與參考例165之化合物獲得標題化合物。 ^-NMR (CDC13) δ: 1.52-1.63 (18H, m), 4.49.4.54 (2H, m), 4.72-4.80 (4H，m)，6·88 ΠΗ /4 τ， (1H，d，J=3.9 Hz)，6·99-7·07 (1H， m)，7.30 (1H，d，J=3 9 H7、7 1
V J Hz)，7·32-7·45 (2H，m)，7·77 (1H，d， J = 7.8 Hz), 7.94-8,07 (2H ^ , ’ m)，8.44 (1H，d，J=6.3 Hz)， 10.04-10.20 (1H，m)。 MS (ESI) m/z: 612 (M+H)+。 [實施例198] 4-{[(5-氣噻吩_2-羰基）胺基]甲基卜3_[(2-異 丙基-2,3·二氫-1H-異吲哚-5-羰基）胺基]苯甲酸第三丁酯 以與實施例155相同之方法，自實施例197之化合物獲得 標題化合物。
[實施例197] 5-[(5-第 基)胺基]甲基}苯基）胺 丁酯 甲 ^-NMR (CDCI3) δ: 1.22 (6H? d, J=6.1 Hz)? 1.57 (9H? s)? 2.75-2.86 (1H，m)，4.05 (4H，s)，4·49 (2H，d，J=6.3 Hz)， 6·86 (1H，d，J=4.2 Hz)，7.07 (1H，t，J=6.3 Hz)，7·29 (1H，d， J=4.2 Hz)，7·32-7·37 (2H，m)，7·77 (1H，dd，J=8.1，1·7 Hz)， 7·92-7·97 (2H，m)，8·37 (1H，d，J=1.7 Hz)，9.83 (1H，s) 〇 MS (ESI) m/z: 554 (M+H)+。 [實施例199] 4·{[(5-氣噻吩-2-羰基）胺基]甲基}-3<(2_異 丙基- 2,3 -二氫-1Η-異°引°朵_5_羧基）胺基]苯甲酸鹽酸鹽 以與實施例176相同之方法，自實施例199之化合物獲得 129675.doc -307- 200843752 標題化合物。 巾-NMR (DMSO-d6) δ: K38 (6H，d，J = 6 6 Hz)，3 72 3 μ (1H, m), 4.52 (2H, d, J=5.9 Hz), 4.57-4.71 (2H, m), 4 75 4.89 (2H，m)，7.21 (1H，d，J=4 〇 Hz)，7 47 (m，d，J=8 〇 Hz), 7.57 (1H，d，J=7.8 HZ)，7,73 (1H，d，J=4 〇 Hz)，7 82 (1H，dd，J=8.0, 1.7 Hz)，8.〇2 (m，s)，8 〇5 (m，d，卜7 8 Hz)，8.09 (1H，d，卜 1.7 Hz)，9.34 (1H，t，J=6 〇 Hz)，i〇 49 (1H，s) 〇 MS (ESI) m/z: 498 (M+H)+ 〇 [實施例200] 4-{[(5-氣噻吩羰基）胺基]曱基卜 氟-2-丙基）-4,5,6,7-四氫噻唑幷比啶_2_羰基]胺基}笨 甲酸第三丁酯 以與實施例π相同之方法，使參考例181之化合物與參 考例1 65之化合物縮合而獲得標題化合物。 ^H-NMR (CDC13) δ: 1.20 (3H? d? J=6.9 Hz), 1.58 (9H5 s), 2·94 (2H，t，J=5.1 Hz)，3·03 (2H，t，卜5 4 Hz)，3 1〇·3 % (1H，m)，3.99 (2H，s)，4.43-4.63 (2H，m)，4·53 (2H，d，J=5.6 Hz)，6,88 (1H，d，J=4.2 Hz)，7.07 (1H，t，J=5.5 Hz)，7·28 (1H，d，J一4·2 Hz)，7·55 (1H，d，J=8.1 Hz)，7·89 (1H，dd J=7.8，1·5 Hz)，8.14 (1H，d，：ί=ΐ·7 Hz)，9·28 (1H，s)。 MS (ESI) m/z: 593 (M+H)+ 〇 [實施例201] 4_{[(5-氯噻吩-2-羰基）胺基]甲基卜3_{[5_(1_ 氟-2-丙基）-4,5,6,7-四氫噻唑幷[5,4_c]吡啶-2_羰基]胺基）苯 曱酸鹽酸鹽 129675.doc •308· 200843752 以與實施例176相同之方法，自實施例2〇〇之化合物獲得 標題化合物。 ^H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.41 (3H5 br s)? 3.09-3.66 (5H? m)5 3.76-4.02 (1H，m)，4.49 (2H，d，J=5.6 Hz)，4·61-5·07 (3H， m)，7.20 (1H，d，J=4.2 Hz)，7·46 (1H，d，J = 8.1 Hz)，7.70 (1H，d，J = 4.2 Hz)，7·83 (1H，dd，J=8.〇，1·6 Hz)，8.05 (1H， d? J=1.7 Hz)5 9.23 (1H9 J.6.〇 Hz)5l〇.75 (1H9 s)5 11.15 (1H，br s)。 MS (ESI) m/z: 537 (M+H)、 [實施例202] 4-{[(5-氯噻吩_2 p I、 土力二尹厌基）胺基]曱基}-3_{[5_ (1，3-二氟-2-丙基）-4,5,6,7-四氫嘆也4 4碁唾幷[5,4-c]c比啶_2-羰基] 胺基}苯甲酸第三丁酯 以與實施例Π相同之方法，佶 1之參考例1 83之化合物與參 考例1 65之化合物縮合而獲得標題化合物 'H-NMR (CDC13) δ: 1.59 (9Η ^ Λ ’ s)，2.94 (2Η，t，J=6.1 Hz), 3.15 (2H，t，J=5.5 Hz)，3·21·3 3q y (1H，m)，4·10 (2H，s)， 4.61 (2H，d，J=5,6 Hz)，4.73 心 n，dd，j=47 6, 5」Hz)，6.88 (1H，d，J=4.2 Hz)，7·01 (1H，t
，Hz)，7·24-7·27 (1H， m)，7.55 (1H，d，J=7.8 Hz)，7 ,1T Λ89 dd? J=8.1? 1.5 Hz), 8.14 (1H，d，J=1.2 Hz)，9·29 (iH，s)。 MS (ESI) m/z: 611 (M+H)+。 [實施例203] 4-{[(5-氣噻吩、2_ (1，3-二氣-2-丙基）-4,5,6,7-四 胺基}苯甲酸鹽酸鹽 爹炭基）胺基]甲基}-3-{[5_ 氣嗟唾幷[5,4-c]吡啶_2_羰基] 129675.doc - 309. 200843752 實施例202之化合物獲得 以與實施例176相同之方法 標題化合物。 ]H.NMR (DMSO-d6) δ: 2 ^ , (2H5 m)? 3.30-4.00 (4H m)5 4.27-4.52 (1H5 m)5 4.49 , ， d5 J-5.9 Hz)? 4.85 (4H d J=44.1 Hz)，7.19 (1H，d，J=3 9 M、” ’， 夂9 Hz)，7·45 (1H，d，卜8·3 Hz) 7·68 (1H，d，卜3·9 Hz)，7·82 ( ， ^ UH5 dd5 J=8.1? 1.7 Hz)5 8.05 (1H，d，J=1.5 Hz)，9.20 (ih t T〜c , V n，i，J=5.6 Hz)，10.68 (1H，s)。 MS (ESI) m/z: 563 (M+H)+ 〇
[實施例204] 4-{[(5-氣噻吩M山甘、 土为灰基）胺基]甲基卜3-{[5-(1· 甲氧基-2-丙基）-4,5,6,7-四氫嗔也j土 軋*唑幷[5,4-Cp比啶-2-羰基]胺 基}苯曱酸第三丁酯 以與實施例11相同之方法， 考例1 65之化合物縮合而獲得標 使參考例185之化合物與 喊化合物。 參 d，卜6.9 Hz)，1.58 (9H，s)， (2H, t3 J = 5.1 Hz), 3.06-3.16 ]H-NMR (CDCI3) δ: 1.15 (3Η5 2.92 (2Η，t，J=5.4 Ηζ)，2.99 dd，J=9.9, 5.0 Hz)，3,55
(1H，m)，3·37 (3H，s)，3.41 (1H， (m，dd，J=9,9, 6.5 Hz)，3.97 ⑽，br s)，4 6〇 (2H, d，J=5 6 Hz)，6.87 (1H，d，J=4.2 HZ)，7.12 (1H，t，J=5 6 Hz)，7 28 UH, d，卜4.2 Hz)，7.55 (1H，d，J=7 8 Ηζ)，7 s8 (1H，dd MS (ESI) m/z: 605 (M+H)+ 〇 [實施例2〇5] 4-{[(5-氣嗟吩I幾基）胺基]甲基 甲氧基-2-丙基）-4,5,6,7-四氫噻唑幷[5,4_(^吡啶_2_羰基]胺 基}苯甲酸鹽酸鹽 129675.doc -310. 200843752 以與實施例176相同之方法，自實施例2〇4之化合物獲得 標題化合物。 !H.NMR (DMSO-d6) δ: 1.34 (1.5H? d, J=6.1 Hz), i.37 (1.5H，d，J=6.1Hz)，3.12-3.33(3H，m)，3.35(3H，s)，3.48-3.92 (4H，m)，4·49 (2H，d，j=5.6 Hz)，4·61-4·81 (2H，m)， 7.20 (1H，d，J二4·2 Hz)，7·46 (1H，d，J=8.1 Hz)，7.69 (1H，d， J=3,9 Hz)，7·83 (1H，dd，J=8.1，1·5 Hz)，8·05 (1H，d，J=L5 Hz)，9·23 (1H，s)，10.52 (1H，br s)，10.76 (1H，s)，13.04 (1H，s) 〇 MS (ESI) m/z: 549 (M+H)+ 〇 [實施例206] 4_{[(5-氯噻吩羰基）胺基]甲基卜3_ [(4,5,6,7-四氫噻唑幷[5,4-c]吡啶-2-羰基）胺基]苯甲酸第三 丁酯 於實施例174之化合物（5〇〇 mg)之乙腈（1〇 ml)溶液中添 加甲磺酸（103 μΐ)，於室溫下攪拌2小時。於反應液中添加 飽和NaHC〇3水溶液後，於減壓下鶴去溶劑。於殘渣中添 加二氣甲烷及水進行分液。將水層以二氯甲烷進行萃取， 將所得有機層合併而以無水MgS04乾燥。於減壓下餾去溶 劑，將殘渣以矽膠層析法（曱醇：二氯甲烷=1 : 19)進行精 製’獲得標題化合物（133 mg)。 ]H-NMR (CDC13) δ: 1.58 (9H? s)5 2.87 (2H5 t? J=5.8 Hz), 3·24 (2H，t，J=5.8 Hz)，4·15 (2H，s)，4·61 (2H，d, J二5·9 Hz)， 6·88 (1H，d，J=3.9 Hz)，7·09 (1H，t，J=5.8 Hz)，7·29 (1H，d， J=3.9 Hz)，7·54 (1H，d，J=8.0 Hz)，7·88 (1H，dd，J=8.0，1.4 129675.doc -311 - 200843752
Hz)，8.15 (1H，d，J=1.4 Ηζ)，9·33 (1H，s)。 MS (ESI) m/z: 533 (M+H)+ 〇 [實施例2〇7] 乙醯基-4,5,6,7-四氫嗟唑幷[5,4·ς] 口比 咬-2-魏基）胺基]-4-{[(5-氯嗟吩-2-羰基）胺基]甲基}苯甲酸 第三丁酯 以與實施例74相同之方法，自實施例206之化合物獲得 標題化合物。 ^-NMR (CDCI3) δ: 1.56-1.67 (9Η, m)5 2.19-2.24 (3H m) 2·89-3·02 (2H，m)，3.78-4.00 (2H，m)，4.60 (2H，d，J=5.9 Hz)，4.75-4.92 (2H，m)，6·88 (1H，d，J=4.1 Hz)，7·03-7·14 (1H，m)，7.28-7.32 (1H，m)，7.50 (1H，d，J=8_0 Hz)，7·86 (1H，dd，J=8.0，1·6 Hz)，8.21 (1H，d，J=1.6 Hz)，9.43-9.53 (1H，m)。 MS (ESI) m/z: 575 (M+H)+ 〇 [實施例208] 3-[(5-乙醯基_4,5,6,7-四氫噻唑幷[5,4_c]吡 啶-2-羰基）胺基]-4-{[(5-氯噻吩-2-羰基）胺基]甲基}苯曱酸 以與實施例176相同之方法，自實施例207之化合物獲得 標題化合物。 !H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.09-2.16 (3H? m)9 2.80-3.01 (2Η? m), 3.78-3.87 (2Η，m)，4.51 (2Η，d，J=5.6 Ηζ)，4·79-4·89 (2H，m)，7.20 (1H，d，卜4.2 Hz)，7·45 (1H，d，J=8.1 Hz)， 7·68 (1H，d，J=4.2 Hz)，7·83 (1H，dd，J=8.1，1.7 Hz)，8.06 (1H，d，J=1.7 Hz)，9·17 (1H，t，J=5.6 Hz)，10.63-10.69 (1H， m)，13.02 (1H，br s)。 129675.doc -312- 200843752 MS (ESI) m/z: 519 (Μ+Η)+ 〇 [實施例209] 4-{[(5-氯嗟吩_2•幾基）胺基]甲基}小[(5_甲 石黃酸基-4,5,6,7-四氫售唾幷[5,4♦比< ·2_幾基）胺基]苯甲 酸第三丁酯 於實施例206之化合物（55.6 mg)之二氯甲烧（5 mi)溶液 中，於冰浴冷卻下添加甲續醯氯μΐ)及TEA^i μ1), 擾拌30分鐘。於減壓下鶴去溶劑後，於殘渣中添加乙酸乙 醋及1〇%擰檬酸水溶液進行分液。將有機層以飽和食鹽 水、飽和漏⑽水溶液、飽和食鹽水進行清洗後，以無 水_4乾燥。於減壓下濃縮溶劑，將所得固體以矽膠層 析法（甲醇：二氯甲烧=3 : 97)進行精製，獲得標題化合物 (62 mg)。 *H-NMR(CDCl3)5:1.58(9H5 s), 2.92 ^ s), 3.06 (2H t J=5.9 Hz)，3.73 (2H，U=5,9 Hz)，4 ⑽（2h，d，卜5 9 Hz)’ 4.65(2H，s)，6.88(1H，d]=39Hz)，6 99 (iHtj=59Hz)’ 7.30 (1H，d，卜3.9 Hz)，7·5〇 (1H，d，j=7 8 Hz)，7 87 (ih dd, 1=7.8,1.7 Hz), 8.21 (1H, d, J=i .7 Hz), 9.52 (1H, s) 〇 MS (ESI) m/z: 611 (M+H)+ 〇 [實施例21〇] 义基）胺基]甲基卜3_[(5_甲確 醯基- 4,5,6,7·四氫σ塞嗤幷, a a L，4<]吡啶-2-羰基）胺基]苯曱酸 以與實施例176相同之方法，自實施例209之化合物獲得 標題化合物。 !H-NMR (DMSO-d6) δ: 2 Qs ^ , V ； ·98'3·04 (5H，m)，3·62 (2H t J=5.9HZ)，4.51(2H，d，WHZ)，4.65(2H，s),7.2〇(’1H， -313. 129675.doc 200843752 d，J=4.1 Ηζ)，7·45 (1H，d，J=8.1 Ηζ)，7·68 (1H，d，J=4,l Hz)，7·83 (1H，dd，J=8.1，1·6 Hz)，8.06 (1H，d，J=i.6 Hz)， 9.17 (1H，t，J=5.9 Hz)，10·69 (1H，s)5 13.01 (1H，br s)。 MS (ESI) m/z: 555 (M+H)+ 〇 [實施例211] 4-{[(5-氯噻吩-2-羰基）胺基]甲基}_3_[(5_異 丙基-4,5,6,7-四氬噻唑幷[5,4-c]吡啶-2-羰基）胺基]苯甲酸 乙酯鹽酸鹽 於實施例178之化合物（200 mg)之DMF(5 ml)懸浮液中， 添加 HOBt(48.7 mg)、EDC(104 mg)、乙醇（1 mi)及 ΤΕΑ(0· 10 ml)，於室溫下攪拌3日。於減壓丁餾去溶劑後， 於殘 >查中添加^一氣甲烧及飽和NaHC〇3水溶液進行分液， 以無水NadCU乾燥。於減壓下餾去溶劑，將殘渣以石夕膠層 析法（曱醇：二氯甲烷=3 : 97)進行精製。於所得標題化合 物之自由體中添加1當量鹽酸乙醇溶液加以濃縮。將所得 固體以乙酸乙酯進行清洗而獲得標題化合物（651 mg)。 ^-NMR (DMSO-d6) δ: 1.32 (3Η, t5 J=7.1 Hz)? 1.35.1.42 (6H? m), 3.11-3.21 (1H5 m)? 3.30^3.50 (2H? m)5 3.65-3.84 (2H，m)，4.33(2H，q，J=7.1Hz)，4.47-4.60 (3H，m)，4.69- 4·79 (1H，m)，7,21 (1H，d，Η·2 Hz)，7 5〇 (1H，d，J=8」
Hz)，7·73 (1H，d，J=4.2 Hz), 7·86 (1H，dd，J = 8.1，1.6 Hz)， 8·09 (m，d，J=L6 Hz)，9.27-9.34 (1H，m)，1〇·8〇 (m，s)， 1 1.05-1 1.24 (1H，m)。 MS (ESI) m/z: 547 (M+H)+。 [實施例212] N-(2-{[(5-氯噻吩羰基）胺基]甲基}5[(2· 129675.doc -314- 200843752 氰基乙基）胺甲醯基]苯基）-5 -甲基·4,5,6,7 -四氫u塞唾幷[5,4_ c]吡啶-2-甲醯胺 以與實施例48相同之方法，使實施例164之化合物與3_ 胺基丙腈縮合而獲得標題化合物。 W-NMR (CDC13) δ: 2.49 (3H, s)，2.67 (2H，t，J=6.5 Hz)， 2.73-2.86 (3H，m)，2.86-2.98 (1H，m)，3.54-3.62 (2H，m)， 3·66 (2H，br s)，4·45 (2H，d，J=5.1 Hz)，6.83 (1H，d，J：=3.9 Hz)，7·10 (1H，d，J = 8.1 Hz)，7·33 (1H，d，J = 8.1 Hz)，7.48 (1H，d，J=3.9 Hz)，7.85 (1H，t，J=5.1 Hz)，8.06 (2H，br s)， 9·74 (1H，s)。 MS (ESI) m/z: 543 (M+H)+。 [實施例213] Ν_(2·{[(5·氯噻吩-2-羰基）胺基]甲基}_5_ [(1H-四唑-5-基）苯基]-5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑幷[5,4-c]吼 咬-2-甲醯胺 於實施例212之化合物（176 mg)之乙腈（7 ml)懸浮液中， 添加三苯基膦（3 98 mg)、三甲基矽烧基疊氮化物（196 μΐ)、 偶氮二甲酸二乙酯（236 μΐ)，於室溫下攪拌2·5小時。添加 二氣甲烷（5 ml)，於室溫下進而攪拌4日。於反應液中追加 三苯基膦（400 mg)、三曱基石夕院基疊氮化物（196 μΐ)、偶氮 二甲酸二乙_ (236 μΐ)，於室溫下攪:拌23小時。以乙酸乙 酉旨進行稀釋後，添加飽和NaHC〇3水溶液。以乙酸乙g旨進 行萃取後，將合併之有機層以飽和NaCl水溶液進行清洗。 以無水NajO4乾燥後，於減壓下餾去溶劑。將殘渣以使用 矽膠之快速層析法（二氯甲烷：曱醇=30 : 1—20 : ”進行精 129675.doc -315 - 200843752 製’獲得>1-(2-{[(5-氣°塞吩-2-幾基）胺基]甲基卜^[(1^四 唑-5-基）苯基]-5-甲基-4,5,6,7_四氫噻唑幷[5,4_e]吡啶甲 醯胺之粗精製物（112 mg)。 於該粗精製物（112 mg)之甲醇（5 ml)溶液中，添加1當量
NaOH水溶液（〇·50 ml)，於室溫下攪拌3日。於反應液中添 加1當量鹽酸（0·50 ml)，於減壓下加以濃縮後，以真空豕 進行乾燥。將殘渣以製備用TLC進行精製，添加乙醇，減 壓濃縮後添加水，於減壓下餾去溶劑，獲得標題化合物 (68 mg)。 ^-NMR (DMS〇.d6) δ: 2.44 (3Η, s), 2.78-2.95 (4H, m)? 3.75 (2H，br s)，4·49 (1·2Η，d，J=5.6 Hz)，5·87 (0·8Η，s) 6.97-7.06 (0.4H，m)，7.12-7.26 (1H，m)，7·36-7·50 (1H，m) 7.64-7·73 (0·6Η，m)，7.82-8.32 (2·4Η，m)，9·07-9·18 (〇·6Η m)5 10.54, 10.55 (0·6Η，s)，10.69 (0.4H，s)。 ’ MS (ESI) m/z: 515 (M+H)+ 〇 [實施例214] N-[2-{[(5-氣噻吩羰基）胺基]甲基}_5_(肼 基羰基）苯基]-5-曱基-4,5,6,7-四氫噻唑幷[5,4-c]吡啶-2-甲 醯胺 於實施例163之化合物（250 mg)之甲醇（2〇 mi)懸浮液中 添加肼一水合物（2〇〇 μΐ)，於⑽它下攪拌3 5小時。追加曱 醇（3 0 ml)、肼一水合物（2〇〇 μι)，於⑽它下攪拌5日。進而 追加肼一水合物（500 μΐ)，於8(TC下攪拌28小時。冷卻反 應液後’濾取不溶物，以甲醇進行清洗，獲得標題化合物 (1 61 mg) 0 129675.doc -316- 200843752 ]H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.41 (3H? s)? 2.78 (2H, t, J-5.5 Hz), 2.84-2.92 (2H，m)，3.71(2H，s)，4.11-4.21(lH，m)，4.42-4·56 (4H，m)，7.19 (1H，d，J=4.2 Hz)，7·39 (1H，d，J=8.1 Hz)，7.67 (1H，d，J=3.9 Hz)，7.70 (1H，dd，J=8.1，1.5 Hz)， 7·94 (1H，d，J=1.5 Hz)，9·15 (1H，t，J=6.0 Hz)，9.80 (1H， s) 〇 MS (ESI) m/z: 505 (M+H)+。 [實施例215] N-[2-{[(5-氣噻吩-2-羰基）胺基]甲基μ5_(5_ 氧基-4,5-二氫-[1，3,4]嘮二唑-2-基）苯基]-5-曱基-4,5,6,7-四 氫°塞唆幷[5,4-c]°比咬-2-曱醯胺 於實施例214之化合物（157 mg)之THF(5 ml)溶液中，添 加ΤΕΑ(52 μΐ)、CDI(65 mg)，於室溫下攪拌19小時。添加 DMF(i〇 ml)、CDI(85 mg)，於 40°C 下攪拌5 曰，於6〇°C 下 授拌1 8小時。進而添加CDI(1 05 mg)，於60°C下攪拌28小 時。於減壓下濃縮反應液，添加二氣甲烧、5 %檸檬酸水 溶液。濾取沈澱物，以二氣甲烷自水層及中和為鹼性之水 層進行萃取。合併沈澱物與二氯甲烷層，於減壓下加以濃 縮。將殘渣以製備用TLC進行精製後，過濾除去不溶於甲 醇者，於減壓下加以濃縮。製成乙醇-水之混合溶液後， 於減壓下餾去溶劑，獲得標題化合物（29 mg)。 H-NMR (DMSO-d6) δ: 2·41 (3H，s)，2,73-2·83 (2H，m)， 2.83-2.93 (2Η，m)，3·71 (2Η，s)，4.51 (2Η，d，J=5.1 Ηζ)， 7·20 (1H，d，J=3.9 Hz)，7·49 (1H，d，J=8.1 Hz)，7·64-7,74 (2H，m)，7·95 (1H，bi* s)，9·19 (1H，t，J=5.1 Hz)，10.65 (1H， 129675.doc -317- 200843752 br s) 〇 MS (ESI) m/z: 531 (M+H)+。 [實施例216] 4-{[(5-溴噻吩·2、 Ζ衩基）胺基]曱基卜3-[(5-甲 基-4,5,6,7-四氫噻唑幷[5,4、elDth a ej 定·2-羰基）胺基]苯甲酸第 三丁酯 以與實施例46相同之方法 甲基-4,5,6,7-四氫噻唑幷[5,4 獲得標題化合物。 ’使參考例186之化合物與5-%啶-2-甲酸鹽酸鹽縮合而
^-NMR (CDC13) δ： 1.58 (9Η 、 1 H，s)，2·53 (3Η，s)，2·86 (2Η，t· J=5.9 Hz)? 2.96 (2H? t, J-5.7
Hz)，3.75 (2H，s)，4·61 (2H，d， J=5.9 Hz)，7.02 (1H，d，J二3 9 7,25 (1H，d，J=3.9 Hz)，7.55
Hz)，7.03 (1H，t，J=6.1 Hz)， UH，d，J=8.1 Hz)，7·89 (1H， dd，J=7.9，1·6 Hz)，8·14 (1H η τ ， d，HZ)，9.28 (1H，s)。 MS (ESI) m/z: 510 (M+H)+ 〇 [實施例217] 4-{[(5_溴噻吩 土力基）胺基]甲基}-3-[(5-甲 基-4,5,6,7 -四氮ϋ塞哇幷『5 4 γ»ί ^ L，4_c]°比啶·2-羰基）胺基]苯甲酸鹽 酸鹽 以與實施例176相同之方法 標題化合物。 實施例216之化合物獲得 W-NMR (DMSO-d6) δ: 2.96 3 · 3 0 - 3.7 5 (2 Η，m )，4 · 4 8 ( 3 m)，7.30 (1H，d，J=4.2 Hz) (3H，s)，3·15·3·20 (2H，m)， d，J=5.9 Hz)，4.65-4.89 (1H， 7·46 (1H，d，J=8.1 Hz)，7.63 (1H，d，J=4.2 Hz)，7.83 (1H， d，J=1.5 Hz)，9·19 (1H，t， dd，J=8.1，1·7 Hz)，8·05 (1H， J>4.9 Hz)，10.60 (1H，bi* s)，10,75 129675.doc -318. 200843752 (1H，s)。 MS (ESI) m/z: 535 (M+H)+。 [實施例218] 4-{ [(5-溴噻吩-2-羰基）胺基]甲基}·3-[(5-異 丙基-4,5,6,7-四氫嗟吐幷[5,4-(：]吼咬_2-羰基）胺基]笨曱酸 第三丁酯 以與實施例46相同之方法，使參考例1 86之化合物與參 考例166之化合物縮合而獲得題化合物。 ^-NMR (CDC13) δ: 1.16 (6Η, d? J=6.3 Hz)? 1.58 (9H? s)5 # 2·92 (4H，s)，2.97-3.06 (1H，m)，3.87 (2H，s), 4.60 (2H，d， J = 5.9 Hz)，7.01 (1H，d，J=3.9 Hz)，7.13 (1H，t，J=5.6 Hz)， 7·26 (1H，d，J=3.9 Hz)，7·53 (1H，d，J=8.0 Hz)，7·87 (1H， dd，J = 8.0, 1·7 Hz)，8.14 (1H，d，J=1.5 Hz)，9·29 (1H，s)。 MS (ESI) m/z: 619 (M+H)+。 [實施例219] 4-{[(5-溴噻吩_2-羰基）胺基]甲基}-3-[(5-異丙 基-4,5,6,7-四氫噻唑幷[5,4<]吼啶-2-羰基）胺基]苯甲酸鹽 酸鹽 • 以與實施例17 6相同之方法，自實施例21 8之化合物獲得 標題化合物。 ]H-NMR (DMSO-d6) δ: 1·35 (6Η5 d? J=6.6 Ηζ)? 2.80-3.50 (3H，m)，3.64-3,84 (2H，m)，4.48(2H，d，J=5.6Hz)，4.52-4.61 (1Η，m)，4.70-4.80 (1Η，πι)，7·30 (1Η，d，J=4.2 Ηζ)， 7·46 (1H，d，J=8.1 Hz)，7·63 (1H，d，J=3.9 Hz)，7·83 (1H， dd，J=8.1，1·7 Hz)，8·〇6 (1H，d，J=1.7 Hz)，9.20 (1H，t， J=5.9 Hz)，10·44 (1H，br s)，1〇·75 (1H，s)。 129675.doc • 319- 200843752 MS (ESI) m/z: 563 (M+H)+ 〇 [實施例220] 2-氯-4-{[(5-梟嘧、。 U虱噻吩·2-羰基）胺基]甲基 卜比咳-2-幾基）胺基]笨甲 [(5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑幷[5,4<] 酸甲酉旨 去，自弘曱基-4,5,6,7-四氫噻唑 鹽與參考例187之化合物獲得標 以與實施例1 5 4相同之方 幷[5,4-c]吼咬-2-曱酸鹽酸 題化合物。 ^-NMR (CDCI3) δ: 2.54 (3Μ 、
(3H，s)5 2.88 (2Η，t，拎5·7 Hz) 3·02 (2Η，t，J=5.7 Ηζ)，3.77 、， ， (2Η，s)，3·93 (3Η，s)，4.59 (2Η， d，J=6.1 Hz), 6·88 (1Η d τ〜1 n T ’ d，J-3.9 Hz)，7·30 (1H，d，>3·9
Hz)，7·49 (1H，t，J=6.1 Hz、 7 ^ 7.56 (1H5 d? J-8.1 Hz), 7.77 (1H，d，J=8.1 Hz)，9.09 (1H，br s MS (ESI) m/z: 539 (M+H)+ 〇 [實施例221] 2-氯-4-{[(5_氯。塞吩_2_ M基）胺基]甲基卜％ [(5甲基4,5,6,7-四氫嗟。坐幷[5,4_小比咬_2_幾基）胺基]苯甲 酸鹽酸鹽
以與實施例16 4相同之方、、土 A j <万去，自實施例220之化合物獲得 標題化合物。 W-NMR (DMSO-d6) δ· 2 川、 V 〇· ζ·96 (3H，S)，3.01-3.80 (4H，br)， 4.31-4.86 (2H，br)，4.47 (2H, d，J=5 6 Hz)，7 21 (1H，d， J=4.2 Hz)，7·37 (1H，d，卜以 Hz)，7 71 (1H，d，J=4 2 Hz)，
7·74 (1H，d，J=8.1 Hz) 9 Is ,iu T y·15 UH，t，J=5.7 Hz)，10·74 (1H， s)，11.14-11.55 (1H，br) 〇 MS (ESI) m/z: 525 (M+H)+ 〇 129675.doc -320- 200843752 [實施例222] 2-氣-4-{[(5_翕 U乳嘆吩-2-羰基）胺基]甲基卜3· {(5_異丙基_4,5,6,7·四氫售唑 甲酸第三丁酯 少 吡啶-2-羰基）胺基]苯 杰 自參考例16 6之化合物與3 -1炭基）胺基]甲基}苯甲酸第三丁 以與實施例154相同之方 胺基-2-氯- 4-{[(5 -氯嗟吩_2 酯獲得標題化合物。
6·88 (1H，d，J=4.1 Hz)，7·29 (1H， 'H-NMR (CDCls) δ: 1.17 (6Η? 2.90-3.08 (5Η，m)，3.89 (2Η J=6.1 Hz)，7·56 (1H，d，J = 9.00 (1H，s) 〇 d，J=6.6 Hz)，1·59 (9H，s)， s)，4·58 (2H，d，J=6.1 Hz)， d，J=4.1 Hz)，7·45 (1H，t，
Hz)，7.66 (1H，d，J=8.1 Hz)， MS (ESI) m/z: 609 (M+H)+ 〇 [實施例223] 2-氣-4-{[(5_氯售吩_2•幾基）胺基]甲基卜％ [(5-異丙基-以^-凹氫售唾幷⑸外比咬^幾基浓基择 甲酸鹽酸鹽
以與實施例176相同之方法，自實施例222之化合物獲得 標題化合物。 !H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.31-1.42 (6H5 m)5 3.11-3.52 (3Η5 m)，3.57-3.91 (2Η，m)，4·47 (2Η，d，J=5.9 Hz), 4.50-4.80 (2H，m)，7·21 (1H，d, Hz)，7·37 (1H，d，J=8.0 Hz)， 7·68-7·72 (1H，m)，7·74 (1H，d，J=8.0 Hz)，9,07-9·16 (1H， m)，10·70 (1H，s)。 MS (ESI) m/z: 553 (M+H)+ 〇 [實施例224] 2·氣-4-{[(5-氯噻吩-2-羰基）胺基]甲基}-5- 129675.doc -321 - 200843752 氫噻唑幷[5,4-c]吼啶·24炭基）胺基]苯 以與實施例154相同之方φ， 万念 自參考例1 6 6之化合物與5 - 胺基-2-氯-4-{[(5-氯噻吩·2_羰基）胺基]甲基}苯甲酸第三丁 酯獲得標題化合物。 W-NMR (CDC13) δ: 1·16 (6H，d，J=6 6 Hz)，i 59 (9η，
2·92 (4Η，br s)，2·96-3·〇7 (1Η，m)，3·87 (2Η，s), 4.56 (2Η， d，J=5.9 Hz)，6·89 (1H，d，J=4.1 Hz)，6·98 (1H，t，J=5 9 Hz)，7.30 (1H，d，J=4.1 Hz)，7·52 (1H，s)，8.03 (1H，s)，9.36 (1H，s)。 MS (ESI) m/z: 609 (M+H)+ 〇 [實施例225] 2_氣-4-{[(5_氣噻吩_2·魏基）胺基]曱基卜5_ [(5-異丙基-4,5,6,7-四氫嗟。坐幷[5,4<]11比咬_2_幾基）胺基]苯 曱酸鹽酸鹽 以與實施例1 76相同之方法，自實施例224之化合物獲得 標題化合物。
[(5-異丙基-4,5,6,7-四 曱酸第三丁酯 'H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.37 (6H? d? J=6.3 Hz)? 3.06-3.53 (2H，m)，3.61-3.91(3H，m)，4.47(2H，d，J=5.6Hz)，4.5i-4·81 (2H，m)，7.21 (1H，d，J=3.9 Hz)，7·47 (1H，s)，7·70 (1H，d，J = 4.2 Hz)，7·96 (1H，s)，9.23 (1H，br S)，10.77 (1H， s) 〇 MS (ESI) m/z: 553 (M+H)、 [實施例226] 4-{[(5-氯噻吩-2-羰基）胺基]甲基}-2-氟-5- [(5-曱基-4,5,6,7-四氫噻唑幷[5,4-c]吡啶-2-羰基）胺基]苯甲 129675.doc •322- 200843752 酸甲酯 以與實施例7相同之方法，自參考例166之化合物衍生出 醯氯，使之與參考例193之化合物反應而獲得標題化合 物。 !H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.07 (6H5 d5 1=6.6 Hz), 2.85 (4H, br s)，2·90-3_03 (1H，m)，3·83 (2H，s)，3·86 (3H，s)，4.50 (2H， d，J=5.7 Hz)，7·21 (1H，d，J=4.0 Hz)、7·24 (1H, d，J=ii.5 Hz)，7.68 (1H，d，J=4.0 Hz)，7·97 (1H，d，J=6.8 Hz)，9·15 9 (1H，t，J=5.7 Hz)，10·59 (1H，s)。 MS (ESI) m/z: 551 (M+H)+。 [實施例227] 4-{[(5-氯噻吩-2-羰基）胺基]甲基卜2ϋ [(5-異丙基-4,5,6,7-四氫噻唑幷[5,4-c]吡啶-2-羰基）胺基]笨 甲酸鹽酸鹽 以與實施例164相同之方法，自實施例226之化合物獲得 標題化合物。 'H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.34 (6H? br s)? 3.00-3.27 (3H, m)5
3.48-3.70 (2H，m)，4.47 (2H，d，J=5.9 Hz)，4·51-4·63 (2H m)，7.21 (1H，d，J=4.1 Hz)，7.24 (1H，d，J=11.5 Hz)，7·79 (1H，d，J=4.1 Hz)，7.94 (1H，d，J=6.8 Hz)，9·40 (1H，t J=5.9 Hz)，10.73 (1H，s)。 MS (ESI) m/z: 537 (M+H)+。 [實施例228]3-{[(5-氯噻吩-2-羰基）胺基]甲基卜4_[(5_甲 基-4,5,6,7-四氫噻嗤幷[5,4-cp比啶-2-羰基）胺基]苯曱酸甲 酯及3-{ [(5-氣嗟吩-2-羰基）胺基]甲基}_4-[(5 -甲基-4,5,6 7- 129675.doc -323 - 200843752 四氫嗟嗤幷[Μ-十比唆1幾基）胺基]苯甲酸乙醋之混合物 以與實施例154相同之方法，自參考例222之化合物與5_ 甲基-4,5,6,7-四氫噻唑幷[5,4^]吡啶_2-甲酸鹽酸鹽獲得標 題化合物。 [貝施例229] 3-{[(5 -氯噻吩-2-羰基）胺基]甲基卜4·[(5_甲 基-4,5,6,7-四氫噻唑幷[5,4-c]吡啶-2-羰基）胺基]苯曱酸 以與實施例164相同之方法，自實施例228之化合物獲得 標題化合物。 H-NMR (DMSO-d6) δ: 2·39 (3H，s)，2.72-2.79 (2H，m)， 2·81-2·88 (2H，m)，3·70 (2H，s)，4·47 (2H，d, J=5.6 Hz)， 7.18 (1H，d，J=3.9 Hz)，7,65-7,71 (2H，m)，7 85 (1H，如， J=8.2，1·2 Hz)，7·93 (1H，d，J=1.2 Hz)，9·23 (1H，t，J=5.6
Hz)，10.62 (1H，s)。 MS (ESI) m/z: 491 (M+H)+。 [實施例23 0] 2·{[(5-氣嗟吩-2-幾基）胺基]甲基卜3_[(5_曱基_ 4,5,6,7-四氫嗟嗤幷[5,4-c]吼咬-2·羰基）胺基]苯甲酸曱_ 以與實施例46相同之方法，使參考例224之化合物與％ 甲基-4,5,6,7-四氫售嗤幷[5,4-c]n比啶_2_甲酸鋰鹽縮合而獲 得標題化合物。 ^-NMR (DMSO-d6) δ: 2.40 (3H? s)5 2.75-2.85 (4Η? m), 3·68-3·71 (2Η，m)，3·82 (3Η，s)，4.65 (2Η，d，J=4.9 Hz) 7.14 (1H? d5 1=3.9 Hz)5 7.47 (1H5 t5 J.7.8 Hz)? 7 6〇 d J=4.1 Hz)，7·65 (1H，dd，J=7.8，1·2 jjz)，7.73-7·75 (1H，m) 7.95 (1H，s)，8·76 (1H，t，J=5.0 Hz)，1〇 67 (m，s)。 129675.doc -324- 200843752 MS (ESI) m/z: 505 (M+H)+。 [實施例231] 2-{[(5·氯噻吩羰基）胺基]甲基}_3_[(5一甲 基-4,5,6,7-四氫噻唑幷[5,4-c]吡啶-2-羰基）胺基]苯甲酸鹽 酸鹽 於實施例230之化合物（280 mg)之二氯甲烷（20 mi)溶液 中，添加二甲硫醚（4〇5 μΐ)、A1Cl3(222 mg)，於室溫下攪 拌3小日寸。濾取析出物，將所得白色固體以逆相製備hplc 進行精製。於其中添加1當量鹽酸乙醇溶液ml)，餾去溶 劑，獲得標題化合物（85 mg)。 W-NMR (DMSO-d6) δ: 2·94 (3H，s)，3·04-3·13 (1H，m)， 3·18-3·29 (1Η，m)，3·54-3·61 (1Η，m)，3.69-3.77 (1Η，m)， 4·42-4·51 (1H，m)，4.67-4.79 (3H，m)，7·15-7·16 (1H，m)， 7·47 (1H，t，J=7.9 Hz)，7.64-7.65 (1H，m)，7·73-7·75 (2H， m), 8·76 (1H，t，J=5.2 Hz)，10.81 (1H，s)，11.59 (1H，br s) o MS (ESI) m/z: 491 (M+H)+ 〇 [實施例232] N-(2-{[(5-氯噻吩-2_羰基）胺基]甲基}_3气二 曱基胺甲&&基）本基）-5 -甲基-4,5,6,7 -四氫嗟σ坐幷[5,4-c]d比 啶-2-甲醯胺鹽酸鹽 以與實施例48相同之方法，使實施例23 1之化合物與二 曱胺鹽酸鹽縮合而獲得標題化合物。 W-NMR (DMSO-d6) δ: 2·68 (3H，s)，2.94-2.95 (6H，m)， 3.09-3·20 (2H，m)，3.41-3.79 (2H，m)，4·26-4·82 (4H，m) 7.13 (1H，dd，J=7.6, 1·〇 Hz)，7·18 (1H，d，J=4.2 Hz)，7·41 129675.doc -325 - 200843752 (1H? t5 J-7.8 Hz)5 7.61-7.63 (2H5 m), 8.93 (1H? t? J=5.1 Hz)，10·73 (1H，s)，11.22 (1H，br s) 〇 MS (ESI) m/z: 518 (M+H)+。 [只％例233] 5 -氯-3-{[(5-：|Ισ塞吩-2 -幾基）胺基]曱基卜2_ {[4-(3 -氧基嗎琳-4-基）本甲基]胺基}苯甲酸第三丁醋 於參考例229之化合物（299 mg)之二氯甲烷（1〇 ml)懸浮 液中’添加4-硝基苯甲隨氯（1 52 mg)及DMAP(83.7 mg)， 於室溫下攪拌1小時。於反應液中添加飽和NaHc〇3水溶液 進行分液，將有機層以飽和NaHC03水溶液清洗2次。將有 機層以無水NaJO4乾燥後，加以濃縮，獲得粗製之5_氣-3-{[(5-氯噻吩-2-羰基）胺基]甲基卜2-[(4-硝基苯甲醯基）胺基] 苯甲酸第三丁酯（480 mg)。將其溶解於DMF(7.5 ml)及水 (7.5 ml)中’添加辞粉（487 mg)、氣化鐵（241.9 mg)，於 9〇 C下攪拌1小時。將反應溶液以矽藻土過濾，濃縮濾 液。將殘渣以矽膠層析法（己烷··乙酸乙酯··丨）進行精 製，獲得粗製之2·[(4-胺基苯甲醯基）胺基]_5_氯_3_{[(5-氣 塞吩-2-%基）胺基]甲基}苯甲酸第三丁醋（gw mg)。將其溶 解於二氯甲烷（10 ml)中，添加ΤΕΑ(345 μΐ)、2-氣乙氧基乙 酿氣（172 mg)於室溫下攪拌3〇分鐘。於反應溶液中添加飽 和NaHC〇3水溶液進行分液，將有機層以無水Na2s〇4乾燥 後’加以濃縮而獲得粗製之5-氣-2_[(4-{[(2-氯乙氧基）乙醯 基]胺基}苯甲酸基）胺基]氯噻吩羰基）胺基]甲 基}苯甲酸第三丁酯（392 mg)。將其溶解於THF(6 ml)中， 添加^110^137 mg)，於室溫下攪拌2小時。於反應液中添 129675.doc -326 - 200843752 加水，以乙酸乙酯進行萃取後，將有機層以無水NkS〇浐 燥，加以濃縮。於殘渣中添加乙酸乙酯及醚，濾取
、 ίΙI 物’獲得標題化合物（264 mg)。 'H-NMR (CDCI3) δ: 1.56 (9Η, s)? 3.84-3.87 (2H5 m)5 4 〇? 4.09 (2H，m)，4·39 (2H，s)，4·50 (2H，d，J=6.1 Hz)，I%· 6.91 (1H，m)，7.32-7.33 (1H，m)，7.56-7.59 (2H，m)，7·72 7·77 (2H，m)，7·85 (1H，d，J=2.2 Hz)，8.12-8.09 (2H，m) 10.55 (1H，s) 〇 MS (ESI) m/z: 604 (M+H)+ 〇 [實施例234] 5-氯-3-{ [(5-氯噻吩-2-羰基）胺基]曱基}_2_ {[4-(3-氧基嗎啉-4-基）苯甲醯基]胺基}苯甲酸 以與實施例99相同之方法，自實施例233之化合物獲得 標題化合物。 ^-NMR (DMSO-d6) δ: 3.81-3.83 (2Η, m)? 4.00-4.02 (2H? m)，4·25 (2H，s)，4·48 (2H，d，J=5.9 Hz)，7·22 (1H，d，J=4.2 Hz)，7·51 (1H，d，J=2.7 Hz)，7.58-7.62 (2H，m)，7.70 (1H，d， J=4.2 Hz)，7.75 (1H，d，J=2.7 Hz)，8·00-8·04 (2H，m)，9·13 (1H，t，Hz)，10.31 (1H，s)，13.18 (1H，br s)。 MS (ESI) m/z: 548 (M+H)+。 [實施例235] N-(2-{[(5-氣嚷吩-2-羰基）胺基]甲基}-4-氯- 6-氰基苯基）-5-甲基·4,5,6,7-四氫噻峻幷[5,4-c]。比唆-2-甲 醯胺 以與實施例161相同之方法，自實施例93之化合物獲知 標題化合物。 129675.doc •327- 200843752 H-NMR (CDC13) δ: 2.54 (3H, s), 2.84-2.91 (2H5 m), 2.99- 3·03 (2H，m)，3.76-3.80 (2H，m)，4 58 (2H，d，J=61 Hz)， 6.89 (1H, d, J=4.2 Hz)? 7.33^7.29 (2H, m)? 7.43 (1H, J=7.8 Hz)，7,68 (1H，dd，Ju，i 6 Hz)，7 85 (1H，机 J=7,9，1.6 Hz)，9.37 (1H，s) 〇 MS (ESI) m/z: 472 (M+H)+ 〇 [實施例236] Ν-[2·{[(5-氯噻吩·2_羰基）胺基]甲基卜4_氯_ 6-(2Η- θ唑-5-基）苯基]_5_甲基_4,5,6,7_四氫噻唑幷[5，冬c] 吡啶-2-甲醯胺鹽酸鹽 以與實施例162相同之方法，自實施例235之化合物獲得 標題化合物。 ^H.NMR (DMSO-d6) δ: 2.32^2.34 (1H? m)9 2.66-2.68 (1Η? m)，2.96 (3Η，s)，3.57-3.66 (2Η，m)，4.50-4.65 (4Η，m)， 7.21 (1H，d，J=3.9 Hz)，7.53-7.59 (3H，m)，7·72 (1H，d， J=4.2 Hz)? 7.76-7.78 (1H5 m), 9.18 (1H, t5 1=5.6 Hz)? 10.74 (1H，s) 〇 MS (ESI) m/z: 515 (M+H)+ 〇 [實施例237] 5_氣-N-{2-[4-(3-氧基嗎啉基）苯基胺曱醯 基]苄基}噻吩-2-甲醯胺 於麥考例226之化合物（118 mg)及4-(4-胺基苯基）嗎啉 酮（76.9 mg)之 DMF(5 ml)溶液中添加 H〇Bt(54.1 mg)、 EDC(153 mg)，於室溫下攪拌16小時。於減壓下鶴去溶 劑，於殘渣中添加飽和NaHC〇3水溶液，以二氯甲燒進行 萃取，以無水NazSCU乾燥。以矽膠管柱層析法（二氯甲 129675.doc -328- 200843752 烷：甲醇=99 : 1—49 : i—39 物（64 mg) 〇 D進行精製 獲得標題化合 ^-NMR (CDCI3) δ: 3.； 〇 ，l，^5·ι Hz)，4 〇5 J-5.0 Hz), 4.34 (2H? s)5 4.6Ο ^ ’ d，Hz)，6·86 (1H d，J二4.2 Hz)，7.25-7.28 (1H，⑹ 1 5 叫，7·35 (2H，d，Hz) 7.41 (1H，t，卜7·5 Hz)，7·46·7 )’ 04 (2H，m)，7.56-7.63 (2H m)，7·71 (2H，d，J=8.8 HZ)，8·47 (1H s) MS (ESI) m/z: 470 (M+H)+ 〇
[實施例23 8] 5-氣-1〇(1-異 基]噻吩-2-甲醯胺鹽酸鹽 丙基哌啶-4-基胺甲醯基）苄 以與實施例237相同之方法， ▲ 使寥考例226之化合物與彖 考例377之化合物縮合而獲得標題化合物。 ^ ^-NMR (DMSO-d6) δ: 1 η/c • 3 Π/5Χ6Η，d，J=7.3 Ηζ)，1·25 (4/5χ6Η，d，J=7.3 Ηζ)，1 73 μ 厂〜2·01 UH，m)，2.04-2.13 (2Η， m)，3·02·3·23 (2H，m)，3.25q siW/i” ’ 3·50 (4H，m)，4 52 (1/5x2H，d， J = 5.9 Hz), 4.55 (4/5x2H, d T —s 0 tt
n，a，j一5 9 Hz)，7 2〇 (1H，d，J=4 2 HZ)，7.29-7·45 (4H，叫 7.70 (1H，d，卜3.9 Hz)，8·59 (4/5xlH, d, J=7.3 Hz), 8.64 (l/5xlH, d, J=6.6 Hz), 9.06-9·15 (1H，m)，9.30 (1H，br s)。 MS (ESI) m/z: 420 (M+H)+。 [實施例239] 2-(2-{[(5-氯噻吩-2-羰基）胺基]曱基}苯甲醯 基胺基）-4,5,6,7-四氫噻唑幷[5,4_c]吡啶甲酸第三丁酯 以與貝施例237相同之方法，使2_胺基5，6,7 -四氫嗟唾 幷[5,4-c]nb啶-5-甲酸第三丁酯與參考例226之化合物縮合 129675.doc -329- 200843752 而獲得標題化合物。 'H-NMR (CDCI3) δ: 1.50 (9H? s)5 2.63-2.70 (2Μ 、 VZH，m)，369- 3.77 (2H，m)，4.61 (2H，s)，4·67 (2H，d，J=6 4 p、 κ · Wz)，6.86 (1H，d，J=3.9 Hz)，7.29 (1H，d，J=3.9 Hz)，7 41 ,
41·7·48 (3H m)，7.56 (1H，td，J=7.6，1.2 Hz)，7·67 (1H d ’ 7,3 7·72 (1H，d，J=7.3 Hz)。 )， MS (ESI) m/z: 533 (M+H)+。 ϋ比啶-
[貝施例240] 5 -氣-Ν-[2-(4,5,6,7·四氯σ塞唾幷[5 4 ] 2-基胺甲醯基）苄基]噻吩-2-曱醯胺鹽酸鹽 以與實施例19相同之方法，自實施例239之扎人 化合物獲得 標題化合物。 】H-NMR (DMSO-d6) δ·· 2·90 (2Η，t，J=5,l , Ζ)，3·40、3·48 (2H，m)，4·32 (2H，s)，4.60 (2H，d，J=5,9 Hz) 7 1〇 ^ ’_iy (1H，d，
J=4.2 Hz)，7·39 (1H，t，J=7.3 Hz)，7·44 (1H，d，J=7.8 Hz) 7·53 (1H，t，J = 7.6 Hz)，7.60 (1H，d，J=7,3 Hz)，7.70 (阳 d J=4.2 Hz)，9.22 (1H，t，J = 6.0 Hz), 9·48 (2H，s)，ΐ2·7〇 (1H MS (ESI) m/z: 433 (M+H)+。 [實施例241] 5 -氣-N-[2-(5-曱基-4,5,6,7 -四氫嗟σ坐幷[54_ c]吼唆-2-基胺甲酷基）节基]嗟吩-2-甲酿胺鹽酸鹽 以與實施例20相同之方法，自實施例240之化合物獲得 標題化合物。 ]H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.93 (3Η, s)? 2.97 (2H5 br s)5 3.38- 3·51 (1H，m)，3.60-3.75 (1H，m)，4.25-4.40 (1H，m)，4.50- 129675.doc -330 - 200843752
Hz)? 7.19 (1H? d? J=4.2 (1H，d，J=7.6 Hz)，7.54 >7.8 Hz)，7·68 (1H，d， 10.59 (1H，s)，12.74 (1H， 4.65 (1H，m)，4·60 (2H，d，J=6 1
Hz), 7.39 (1H, t? J=7.5 Hz), 7.44 (1H，t，J=7.6 Hz)，7.60 (ih ^ J=4.2 Hz)，9·18 (1H，t，J=5.9 [實施例242] 2-(2-{[(5-氣噗哈9 , ^ S $碳基）胺基]甲基}苯甲醯 基胺基）-6,7·二氫-4H-嗟。坐# ς t L4,5-c]吡啶_5·曱酸第三丁酯 使參考例227之化合物與參 題化合物。
以與實施例237相同之方法， 考例226之化合物縮合而獲得標 MS (ESI) m/z: 533 (Μ+Η)+ 〇 [實施例243] 5-氯-Ν-[2-(4,5,6,7_四氫噻唑幷[4,5-c]吡啶 2-基胺甲酸基）节基]嗟吩-2 -甲酸胺鹽酸鹽 以與實施例19相同之方法，自實施例242之化合物獲得 標題化合物。 MS (ESI) m/z: 433 (M+H)、 [實施例244] 5_氣-N-[2_(5 -曱基_4,5,6,7-四氫噻σ坐幷[4,5- c]吡啶-2-基胺甲醯基）节基]噻吩-2-甲醯胺鹽酸鹽 以與實施例2〇相同之方法，自實施例243之化合物獲得 標題化合物。 ^-NMR (DMSO-d6) δ·· 2·94 (3Η，d，h4.7 Ηζ)，3 09-3.14 (2H，m)，3·38-3·42 (1H，m)，3.66-3.68 (1H，m) 4 18-4 21 (1H，m)，4·42-4·46 (1H，m)，4·61-4·62 (2H，m)，7 2〇 (m d J=3.9 Hz)，7·40 (1H，dt，J=7,6, 1·〇 Hz)，7.45 (1H d J=7 4
Hz)，7.54 (1H，td，J=7.6，1·2 Hz)，7·61 (1H，dd，J=7 6 10 129675.doc -331 - 200843752
Hz)，7.70 (1H，d，J=3.9 Hz)，9.21 (1H，t，J二5.9 Ηζ)，10·92 (1H，br s)，12.72 (1H，s) 〇 MS (ESI) m/z: 446.6 (M+H)+ o [實施例245] [2_{[(5·氯噻吩-2_羰基）胺基]甲基}-3-({[4-(3- 氧基嗎啉-4-基）苯基]胺基}羰基）笨基]胺基曱酸第三丁酯 以與實施例237相同之方法，你A h 万决’使芩考例228之化合物與‘ (4-胺基苯基）嗎啉-3-酮縮合而遽 %後得標題化合物。 ^-NMR (CDC13) δ: 1.57 (9Η
’s)，3.74-3.77 (2H，m)，4.02-
4·05 (2H，m)，4.29-4.29 (2H ’ m)，4.50 (2Η，d，J = 6.6 Ηζ)， 6.87 (1H，d，J=4.2 Hz)，7.26 , 26、7·37 (4H，m)，7·64 (2H，d， J=8.5 Hz)，7.80 (1H，t，J=6.6 κ nz)，7.98-8.01(2H，m)，8 52-8·44 (1H，m)，9.47 (1H，s)。 、 ， ’，
MS (ESI) m/z: 585 (M+H)+ 〇 [實施例 246] N-[2_胺基-6-({[4、 基}羰基）苄基]-5-氣噻吩-2-甲^ 以與實施例27相同之方法 標題化合物。 (3_氧基嗎啉-4-基）苯基;]胺胺鹽酸鹽 實施例245之化合物獲得 (2H，m)，3.96-3.99 (2H， ]H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.7〇.3 ?3 m)，4·20 (2Η，s)，4·50 (2Η，d，j: 7·15 (1H，d，J=4.2 Hz)，7·27 :S.l Hz)，6·99-7·〇8 (2H，m)， y h (1H，L J=7·7 Hz)，7.32-7.36 (2H，m)，7.66 (1H，d，J=4.2 8.84 (1H，m)，10.50 (1H，s)。 、，πι)，8·89- MS (ESI) m/z: 485 (M+H)+ 〇 [實施例247] 2·溴-4-{[(5-氯噙 之为-2-羰基）胺基]甲基卜5_ 129675.doc - 332、 200843752 [(5-異丙基-4,5,6,7.四氫料幷[5,4外比冬2·魏基）胺基]笨 曱酸第三丁酯 以與實施例7相同之方法，使自參考例166之化合物衍生 之醯氣與參考例194之化合物反應而獲得標題化合物。 'H-NMR (CDC13) δ: 1.16 (6Η, d, J-6.3 Hz)? 1.59 (9H? s) 2·91 (4H，br s)，2·97·3·07 (1H，m)，3.87 (2H，s)，4.55 (2H d，J=5.9 Hz)，6·89 (1H，d，J=3.9 Hz)，7.01 (1H，t，J=5.9 Hz)，7.31 (1H，d，J = 3.9 Hz)，7·70 (1H，s)，8·03 (1H，s)，9 41 (1H，s) 〇 MS (ESI) m/z: 653 (M+H)+ 〇 [實施例248] 2_溴{[(5 -氣噻吩-2-羰基）胺基]甲基 [(5-異丙基-4,5,6,7-四氫嘆唾幷[5,4-c>比咬-2-幾基）胺基]苯 曱酸鹽酸鹽 以與實施例176相同之方法，自實施例247之化合物獲得 標題化合物。 -NMR (DMSO-d6) δ·· 1·37 (6H，d，J=6.3 Hz)，3.09-3.51 (3H，m)，3.64-3.85 (2H，m)，4.47(2H，d，J=5.9Hz)，4.52-4·61 (1H，m)，4.65-4.80 (1H，m)，7.21 (1H，d，J=4.2 Hz)， 7·65 (1H，s)，7.71 (1H，d，J=4.2 Hz)，7·93 (1H，s)，9·25 (1H， t，J=5.9 Hz)，10,76 (1H，s)，ΐ〇·92_11·14 (1H，m)。 MS (ESI) m/z: 597 (M+H)+ 〇 [實施例249] 4-{[(5_氣噻吩_2_羰基）胺基]曱基卜5-[(5_異 丙基-4,5,6,7-四氫噻唑幷[5,4-c]咄啶-2-羰基）胺基]-2-曱氧 基苯甲酸曱酉旨 129675.doc -333 - 200843752 以與實施例7相同之方法，使自參考例166之化合物衍生 之醯氣與參考例200之化合物反應而獲得標題化合物。 ^-NMR (CDC13) δ: 1.17 (6Η, d, J=6.3 Hz), 2.93 (4H, br s), 2.98-3.07 (1H, m), 3.87 (5H, hr s), 3.89 (3H, s), 4.55 (2H, d, J=5.9 Hz), 6.88 (1H, d, J=3.9 Hz), 7.12 (iH, s), 7.32 (1H, d, J=3.9 Hz), 7.41 (1H, t, J=5.9 Hz), y.89 (1H, s), 9.05 (1H，s)。 MS (ESI) m/z: 563 (M+H)+。 •[實施例25〇] 4_{[(5-氣噻吩羰基）胺基]曱基}_5_[(5_異 丙基_4,5,6,7_四氫噻唑幷[5,4_c]吡啶_2_羰基）胺基]_2_曱氧 基苯曱酸鹽酸鹽 以與實施例！64相同之方法，自實施例249之化合物獲得 標題化合物。 iH-NMR (DMSO, δ: l36 (6H，t，j = 6 〇 hz)，3 〇9_3 19 (1H，m)，3.29-3.49 (2H，m)，3.64-3.78 (2H，m)，3·79 (3H， • S)，4·44 (2Η’ d，J==5·9 Ηζ)，4.48-4.60 (1Η，m)，4·67:4·77 (1H，m)，7.11 (1H，s)，7·19 (1H，d，J==4a HZ)，7 71 (1H，d， J = 4.1 Hz)，7·72 (1H，s)，9.20 (1H，t，J=5.9 Hz)，10.56 (1H， s)，10.94 (1H，br s)，12·7〇 (1H，br s)。 MS (ESI) m/z: 549 (M+H)+。 [實施例251] 3-氣氯噻吩_2_羰基）胺基]甲基卜5_ [(5-異丙基-4,5,6,7-四氫噻唑幷[5,4外比啶_2_羰基）胺基]苯 曱酸曱酯 以與實施例7相同之方法，使自參考例166之化合物衍生 129675.doc -334- 200843752 之酿氯與翏考例207之化合物反應而獲得標題化合物。 ^H-NMR (DMS〇.d6) δ: 0.97^1.24 (6H) m)5 2.59-3.09 (5Η5 m)，3.75-3.86 (2Η，m)，3.87 (3Η，s)，4·54 (2Η，d，J = 5.1 Ηζ)， 7.16 (1H? d? J=3.9 Hz)? 7.68 (1H? d5 J=3.9 Hz)? 7.84 (1H d J=L7 Hz)，8·21 (1H，d，J吐7 Hz)，9,24 (1H，br s)，ΐ〇·91 (1H，bi* s)。 MS (ESI) m/z: 567 (M+H)+ 〇 [實施例252] 3-氣-4-{[(5-氯噻吩_2·羰基）胺基]曱基 _ 異丙基-4,5,6,7-四氫°塞"坐幷[5,4_小比啶-2-戴基）胺基]苯 曱酸鹽酸鹽 以與實施例164相同之方法，自實施例251之化合物獲得 標題化合物。 ^-NMR (DMSO-d6) δ: 1.34 (6Η, d, J=6.3 Hz), 3.00-3.72 (5H，m)，4.39-4.66 (4H，m)，7.17 (1H，d，J=3.9 Hz)，7.72 (1H，d，J=3.9 Hz)，7.82 (1H，d，J=1.5 Hz)，8·18 (1H，d， J-1.5 Hz), 9·30 (1H，t，J-5·1 Hz)，1ΐ·〇4 (ih，s)。 ⑩ MS (ESI) m/z: 553 (M+H)+。 [實施例253] 4·{[(5_氯嗟吩I羰基）胺基]曱基卜3-氟_5_ [(5-異丙基-4,5,6,7-四氫嗟嗤幷[5,4-(：]啦咬_2-幾基）胺基]苯 曱酸曱酯 以與實施例7相同之方法，使自參考例166之化合物衍生 之&&氣與參考例212之化合物反應而獲得標題化合物。 ^-NMR (CDC13) δ: 1.16 (6H? d5 J=6.8 Hz), 2.87-2.95 (2H5 m)，2.96-3.09 (3H，m)，3·88 (2H，s)，3·92 (3H，s)，4.61 (2H， 129675.doc • 335 - 200843752 dd，卜6.1，2·0 Hz)，6,67 (1H，t，J=6^ HZ)，6·89 (1H，d， J=4.1 Hz)，7·30 (1H，d，J=4.1 Hz)，7.61 (1H，dd，J=9.8，1.7
Hz)，8·36 (1H，s)，1〇·57 (1H，s) 0 MS (ESI) m/z: 551 (M+H)+ 〇 [實施例254] 4-{[(5-氯噻吩，羰基）胺基]曱基卜3_氟_5- [(5-異丙基-4,5,6,7-四氮嗟嗤幷[5,4_习吡啶_2_羰基）胺基]苯 甲酸鹽酸鹽 以與實施例丨64相同之方法，自實施例253之化合物獲得 標題化合物。 1H-NMR (DMS〇-d6) δ: (6H，d，卜5 9 Hz)，2.99-3 53 (3H，m)，3·61-3·85 (2H，m)，4·39·4 6i (3H，⑷，4 66 4 8〇 (1H，m)，7·18 (1H，d，J=4.1 Ηζ)，7·57 (1H，dd，J=1〇 〇, i 7 Hz)，7·69 (1H，d，J=4.1 Hz)，8·1〇 (1H，心 s)，9 38 (1H，％ J = 5.4 Hz)，10.87 (1H，br s)，U,〇4 (1H，s)。 ， MS (ESI) m/z: 537 (M+H)+。 [實施例255] 4-{[(5-氣嗟吩_2，基）胺基]曱基}_3_[(5_異 丙基-4,5,6,7-四氫噻唑幷[5,4外比啶々，基)胺基]_5_甲氧 基苯甲酸甲酯 以與實施例7相同之方法，使自參考例166之化合物衍生 之氣與參考例218之化合物反應而獲得標題化合物。 H-NMR (CDC13) δ: 1·ΐ3-ΐ·ΐ8 (6H，m)，2.87-2.94 (2H，m)， 2·96-3·〇6 (3H，m)，3,84-3.89 (2H，m)，3·90 (3H，s)，3.95 (3H，s)，4.57 (2H，d，J=6.3 Hz)，6.66 (1H，t，J=6.3 Hz)，6.87 (1H，d，J=4，l Hz)，7·28 (1H，d，J=4.1 Hz)，7·43 (1H，d 129675.doc •336- 200843752 J = 1，5HZ)，8.17(lH，d5j=h5Hz)1〇64(iHs)。 MS (ESI) m/z: 563 (M+H)+。 [實施例256] 4-{[(5-氣噻吩_2•羰基）胺基]曱基卜3_[(5·異 丙基-4,5,6,7-四氫嗟。坐幷[5,41]11比咬_2_魏基）胺基]巧_甲氧 基苯甲酸鹽酸鹽 以與實施例164相同之方、、土 , _ y 貝 心乃去’自實施例253之化合物獲得 標題化合物。 (DMS〇綠1 〇7 ⑽，d，卜6·6 Ηζ)，2·75-3·04 _ (5Η，m)，3·85 (2Η，br s)，3·9〇 (3Η，s)，4·39 (2Η，d，J=5.4 Ηζ)，7.15 (1Η，d，J=4.0 Ηζ)，7·38 (1Η，d，J=1.2 Ηζ)，7·68 (1H, d，J=4.0 Hz)，7·89 (1H，d，J=l.2 Hz)，9.07 (1H，t， J = 5.4 Hz)，10·79 (1H，s) 〇 MS (ESI) m/z: 549 (M+H)+ 〇 下述之表32〜59表示[實施例1]〜[實施例256]之標題化合 物之結構。
129675.doc -337- 200843752 [表 32]
129675.doc 338 - 200843752 ❿ [表 33]
129675.doc -339- 200843752 [表 34] [實施例21] 。己 [實施例22] [實施例23] [實施例24] 5*°Ί [實施例25] [實施例26] I η [實施例27] 5廣《V [實施例28] /ϋ [實施例29] [實施例30] -340 - I29675.doc 200843752 [表 35]
[實施例31] [實施例32] [實施例33] [實施例34] [實施例35] [實施例36] 〜〇 [實施例37] HO [實施例38] [實施例39] 妒 γγ:ι [實施例40] 129675.doc -341 - 200843752 [表 36]
[實施例41] OH [實施例42] si Χ^Γ〇Η — [實施例43] [實施例44] H TNH J 咖丨 [實施例45] 4錢H [實施例46] ΛΛ [實施例47] [實施例48] ηΛ ^9。 Ό1 Η Tn\>o [實施例49] -<>N [實施例50] 129675.doc -342- 200843752 [表 37]
129675.doc •343- 200843752 [表 38]
129675.doc -344- 200843752 [表 39]
[實施例乃] [實施例72] [實施例73] [實施例74] [實施例75] 〇^f° 』少。w Va [實施例76] 0 、參，Ό [實施例77] HN人广ς> [實施例78] >r°t° [實施例79] Η2Νγ^ [實施例80] 1 〇6^v 〇9。 I29675.doc -345 - 200843752 [表 40]
129675.doc -346- 200843752 [表 41]
129675.doc -347 - 200843752 [表 42]
129675.doc -348 - 200843752 [表 43]
[實施例107] [實施例108] 0 访。 ΟνΛ〇 ο [實施例109] 〇 [實施例110] 〇 ^jcr0 ^ 〇q° X 〇Λ^0 〜 [實施例111] [實施例112] 女。 [實施例113] 〇^Ni^?^rci [實施例114] Ηψ[ » 349- 129675.doc 200843752 [表 44]
129675.doc 350 - 200843752 [表 45]
129675.doc 351 - 200843752 [表 46]
129675.doc 352 - 200843752 [表 47]
129675.doc -353 - 200843752 [表 48]
129675.doc 354 - 200843752 [表 49]
[實施例155] ^°3〇〇 [實施例156] 0 ο [實施例157] 〇 [實施例158] 令。 [實施例159] ΗΗ^γ ο yy4。〜 [實施例160] ν，ν ?9。 [實施例161] ：^〇 H-Vc [實施例162] ώ為V 355 - 129675.doc 200843752 [表 50]
129675.doc -356- 200843752 [表 51]
[實施例171] 广N〆 [實施例172] 广NH [實施例173] [實施例174] 〇 ^ν^Λτ^〇. [實施例175] °Τ°Ί< [實施例176] Ο^ΟΗ [實施例177] [實施例178] Ο^ΟΗ [實施例179] 〇 °tV [實施例180] ΟγΟΗ ^ν^Λτ^〇. 129675.doc -357- 200843752 [表 52]
129675.doc - 358 - 200843752 [表 53]
[實施例191] 〇 X十 T〇erV^ [實施例192] ΟγΟΗ [實施例193] 〇 °tV [實施例194] ΟγΟΗ [實施例195] [實施例196] ΟγΟΗ [實施例197] °τ°ι< [實施例198] [實施例199] O^OH [實施例200] 〇 Vi< 129675.doc -359 - 200843752 [表 54]
129675.doc -360- 200843752 [表 55]
[實施例211] [實施例212] °TH^n [實施例213] ψ [實施例214] Η 0γΝ'ΝΗ2 [實施例215] Vn^ [實施例216] °γ°γ： [實施例217] cy〇H [實施例218] 0又V [實施例219] ΟγΟΗ [實施例220] 129675.doc •361 - 200843752
[表 56]
129675.doc 362- 200843752 [表 57]
[實施例229] 0 0 [實施例230] [實施例231] ^c, [實施例232] -<^如、 [實施例233] Λ.Υ〇 [實施例234] [實施例235] [實施例236] Η冲。 ^〇L^〇. / H'H^Tya yN-/ [實施例237] [實施例238] y^Vc, 129675.doc -363 - 200843752 [表 58]
[實施例239] η ιΓ^ι [實施例240] [實施例241] [實施例242] 4ο謂V [實施例243] [實施例244] V [實施例245] W 〜丨 [實施例246] Λ^^ηΝΗ2 。 °\VC, [實施例247] [實施例248] O^OH Κ>Γη V^r 129675.doc -364- 200843752
[表 59]
[試驗例1]人體FXa抑制作用（IC50值）之測定 於96孔（well)微孔板之各孔中，添加10 μΐ之對濃度進行 適宜階段性設定之被試驗物質5% DMSO溶液、40 μΐ之三 經甲基胺基曱烧緩衝液（tris buffer)(100 mM三經甲基胺基 甲烧，200 mM氯化钟，0.2% BSA (bovine serum albumin， 牛血清白蛋白），pH值為7.4)、10 μΐ之0.0625 U/ml人體Fxa (Enzyme.Research.Labolatories，Inc.，於三經曱基胺基甲 烷緩衝液中溶解及稀釋）後，添加750 μΜ之S-2222水溶液 129675.doc -365 - 200843752 (Chromogenix公司）40 μΐ，於室溫下以10分鐘測定405 rnn 之吸光度，求出吸光度之增加（AOD/分鐘）。為了進行對照 而使用三羥曱基胺基甲烷緩衝液代替被試驗物質。 分別將藉由下式求出之被試驗物質之各最終濃度下之抑 制率（％)設為對數概率紙之縱軸，將被試驗物質之最終濃 度設為橫轴而作圖，求出50%抑制濃度（IC50值）。 抑制率（％)=(1 —被試驗物質之AOD/分鐘+對照物之AOD/ 分鐘）χ100 (結果）表60〜表62表示本發明之化合物具有強力之FXa抑 制作用。 [表 60] 化合物 人體FXa抑制作用 (IC5〇值）：nM 化合物 人體FXa抑制作用 (IC50值）：nM 實施例10 1.7 實施例12 4.1 實施例35 2.6 實施例36 3.0 實施例37 2.0 實施例45 1.2 實施例47 2.6 實施例48 4.4 實施例49 5.0 實施例50 8.7 實施例51 8.2 實施例53 2.0 實施例55 8.1 實施例70 5.9 實施例73 1.5 實施例74 3.1 實施例75 3.1 實施例76 3.6 實施例79 1.6 實施例83 3.2 實施例85 1,7 實施例88 0.90 實施例90 6.1 實施例91 2.1 129675.doc 366- 200843752 [表 61] 化合物 人體FXa抑制作用 (IC50值）:nM 化合物 人體FXa抑制 (IC50值）：nM 實施例92 5.6 實施例93 一 3^5^^^ 實施例94 3.1 ~-- 實施例95 _ 4Λ 實施例96 53~ 實施例102 061 ^ 實施例105 L3~' ^ 實施例106 ~~ 2Λ ^ 實施例107 L9~ 實施例108 實施例110 0^59 ^ ^ 實施例112 0.61 ^、 實施例114 L5~ '^ 實施例115 — 063 實施例116 L2~~ '^ 實施例117 1.1 實施例120 實施例121 ο~τΓ^^ 實施例123 L2~^ 實施例125 2.5 ~^ 實施例126 1.0 ^ 實施例127 ι7Γ~^^ 實施例129 0.56 ^ 實施例131 1.5 ^^ [表 62] ------ ------ 化合物 人體F Xa抑制作用 —值）:n]Vl ---- 化合物 人體FXa抑制作用 (IC50值):nM 實施例133 0.70 實施例135 1.0 ^^ 實施例136 095^、 實施例137 0L60~ ^^ 實施例140 22~~^ 實施例142 L9~ 實施例144 實施例146 3Τ〇~ 實施例147 1.3 實施例148 0.70 賁她例150 T57 -- 實施例156 2.9 〜〜 實施例160 2jT^~^ 實施例162 L8~ 實施例164 2.0 實施例178 093 ^ 賁她例180 ~~h6^ 實施例219 L5~~ 實施例223 4j^~-- 實施例225 5.3 實施例227 9.8 ^一 實施例252 4Α~~ 實施例254 0.51 ^ 實施例256 3.8 u—-—— [試驗例2]經口投予後之猴子血漿濃度之測定 使被試驗物質以成為以自由體換算為i mg/2 mL/kg之劑 129675.doc -367· 200843752 量之方式溶解或懸浮於0.5%甲基纖維素溶液中，將其經口 投予給斷食1 5小時以上之猴子。於被試驗物質之投予前及 投予後〇·5、1、2、4、8、24小時之時，以相對於3.13%檸 檬酸三鈉二水合物1份，血液為9份之比例進行採血（共1 ml)。對採取血液進行離心分離（3000 rpm，10分鐘， 4°C )，製備血漿，對所製備之血漿進行前處理後，以 HPLC/MS/MS進行測定，根據内部標準物質與各SRM (selected reaction monitoring，選擇反應監測）層析圖峰面 積比，使用校正曲線算出血漿濃度。 (結果）實施例 10、35、93、156、164、178、219、 223、225及227顯示較高之經口吸收性。
129675.doc 368 -

Claims (1)

  1. 200843752 十、申請專利範圍： 1 · 一種化合物或其藥理上容許之鹽，該化合物係以下述通 式（I)表示： [化1]
    [式中’環A表示苯環、ϋ比唆環、璉嗪環、吼嗓環或喊咬 環； R1表示氫原子、鹵基、C1〜C6烷基、鹵代C1〜C6烷基、 羥基、C1〜C6烷氧基或鹵代C1〜C6烷氧基； R2表示氫原子、鹵基、C1〜C6烧基、鹵代C1〜C6烧基、 羥基、C1〜C6烷氧基、鹵代C1〜C6烷氧基、C1〜C6烷磺醯 氧基、 氰基、羧基、C1〜C6烷氧基羰基、羧基C1〜C6烷基、 C1〜C6烷氧基羰基C1〜C6烷基、（5-C1〜C6烷基-2-氧基-[1，3]間二氧雜環戍烯-4-基）曱氧基羰基、羧基ci〜C6烷氧 基、C1〜C6烷氧基羰基C1〜C6烷氧基、胺曱醯基、Ν-單 (C1〜C6烧基）胺曱醯基、Ν，Ν-二（C1〜C6烧基）胺曱醯基、 Ν-單（氰基C1〜C6烷基）胺曱醯基、义單（cl〜c6烷磺醯基） 胺甲醯基、胺甲醯基C1〜C6烷氧基、N-單（C1〜C6烷基）胺 甲醯基C1〜C6烷氧基、N，N-二（C1〜C6烷基）胺曱醯基 C1〜C6烷氧基、肼基羰基、 3-氧基嗎啉-4-基、四唑基、H4]呤二唑基、5_氧基- 129675.doc 200843752 4,5-二氫- 亏二唾基、（π丫丁咬-1_基）幾基、（嗎琳- 4- 基）羰基、（4-C1〜C6烷基哌嗪-1-基）羰基、（3-氧基哌嗪· 1-基）羰基、(3-氧基吡唑啶-1-基）羰基、（嗎啉-4-基）羰基 C1〜C 6 乳基、 胺基、N-單（C1〜C6烷基）胺基、N，N-二（C1〜C6烷基）胺 基、C1〜C6烷氧基羰基胺基、C2〜C6烷醯基胺基、胺基 C1〜C6烷基、N-單（C1〜C6烷基）胺基-C1〜C6烷基、N，N-二（Cl〜C6烷基）胺基-Cl〜C6烷基、（咪唑-1-基）Cl〜C6烷 • 基羰基胺基、N-單（C1〜C6烷磺醯基）胺基、N，N-二 (C1〜C6烷磺醯基)胺基、胺基C1〜C6烷基羰基胺基、N-單 (C1〜C6烷基）胺基-C1〜C6烷基羰基胺基或N，N-二（C1〜C6 烷基）胺基-C1〜C6烷基羰基胺基； T1表示基-(：(=0)Ν(ί13)·或基-N(R3)C(=0)-(此處，各該基 之左側之鍵表示鍵結於基Q2，R3表示氫原子或C1〜C6烷 基）； T2表示基-c(r4)(r5)-nhc(=o)-(此處，該基之左側之鍵 ® 表示鍵結於環A，R4及R5相同或不同，表示氫原子或 C1〜C6烷基）； Q1表示（C1〜C6烷磺醯基）苯基、Ν,Ν-二（C1〜C6烷基）胺基 環己基、2_氧基°比略咬基、2-氧基-[1，3]崎嗤咬基、1，1_ 二氧基-1λ6-異噻唑烷基、1-C1〜C6烷基哌啶基、2-氧基 哌啶基、3-氧基嗎啉基、3-氧基硫代嗎啉基、Μ，3·三氧 基-1λ6-硫代嗎琳基、2-氧基旅σ秦基、C1〜C6烧基-2-氧基 哌嗪基、C1〜C6烷氧基羰基-2-氧基哌嗪基、2-氧基- 129675.doc -2- 200843752 [1，3]唠嗪烷基、四氫吼喃基、2-氧基氮雜環庚烷基、2-氧基- 2Η-σ比咬基、 四氫萘啶基（該四氫萘啶基可具有C1〜C6烷基作為取代 基）、四氫噻唑幷吡啶基（該四氫噻唑幷吡啶基可具有選 自由C1〜C6烷基、鹵代C1〜C6烷基、C1〜C6烷氧基C1〜C6 烧基、C2〜C6烷醯基、C1〜C6烷氧基羰基及C1〜C6烷磺醯 基所組成之群中之基作為取代基）、四氫噻唑幷噠嗪基 (該四氫噻唑幷噠嗪基可具有Cl〜C6烷基作為取代基）、 二氫嗟嗤幷嘧啶基（該二氫噻唑幷嘧啶基可具有Ci〜C6烷 基作為取代基）、二氫吼喃幷噻唑基、二氫η比咯幷D比啶基 (該二氫吡咯幷吡啶基可具有C1〜C6烷基作為取代基）、 二氫異吲哚基（該二氳異吲哚基可具有C1〜C6烷基或 C1〜C6烷氧基羰基作為取代基）或四氫噻唑幷吖丁啶基 (該四氫噻唑幷吖丁啶基可具有C1〜C6烷基作為取代 基）； Q2表示單鍵、1，4-伸苯基[該伸苯基可具有選自由C1〜C6 燒基、C3〜C6環烷基、鹵基、鹵代ci〜C6烷基、胺基、 (C1〜C6烷氧基羰基）胺基及（C2〜C6烯氧基羰基）胺基所組 成之群中之基作為取代基]、！，本伸環己基（該伸環己基可 具有商基或fee基作為取代基）、σ辰唆二基、。塞。坐_2,5_ 二基、[1·3·4]嗟二唑-2,5·二基或。比咬-2,5-二基·， Q3表示苯基（該苯基可具有選自由Ci〜C6烷基、鹵基、羥 基及C1〜C6烷氧基所組成之群中之1〜2個基作為取代 基）、噻吩基（該噻吩基可具有鹵基作為取代基）、吡咯基 129675.doc 200843752 (該吼咯基可具有選自由Cl〜C6烷基及鹵基所組成之群中 之1〜2個基作為取代基）或，比啶基（該吼啶基可具有鹵基作 為取代基）]。 2·如請求項1之化合物或其藥理上容許之鹽，其中通式⑴ 中之基Q2為1，4-伸苯基（該伸苯基可具有選自由ci〜C6烷 基、C3〜C6環烷基、鹵基、鹵代ci〜C6烷基、胺基、 (C1〜C6烧氧基羰基）胺基及（C2〜C6烯氧基羰基）胺基所組 成之群中之基作為取代基)、；1，4_伸環己基（該伸環己基可 具有i基或胺基作為取代基）、旅咬_丨，4_二基、喧嗤-2,5-二基、[1·3·4]嗟二峻-2,5-二基或吼咬·2,5-二基。 3·如請求項2之化合物或其藥理上容許之鹽，其中通式⑴ 中之基Q2為1，4-伸苯基、2-鹵代-ΐ，4-伸苯基、2-C1〜C6烷 基-1，4-伸苯基、2-鹵代C1〜C6烧基-ΐ，4_伸苯基、2-C3〜C6 環烧基-1，4 -伸苯基、2·胺基- ΐ，4-伸苯基、1,心伸環己 基、2-胺基-1，4-伸環己基、α底。定-ΐ，4-二基、嗟咬-2,5-二 基或[1，3,4]噻二唑-2,5-二基。 4·如請求項2之化合物或其藥理上容許之鹽，其中通式（I) 中之基Q1為（2-C1〜C6烧石黃酸基）苯基、4-(ν，Ν-二（C1〜C6 烷基）胺基）環己基、2-氧基吡咯啶基、2_氧基吋1，3]哼 唑啶-3-基、2-氧基哌啶-1-基、3_氧基嗎啉_4_基、2-氧基 派嗪-1-基、4-C1〜C6烷基-2-氧基派嗪小基、心cl〜C6烷 氧基魏基-2-氧基旅°秦-1-基、2-氧基-[ι，3]吟嗓炫-3-基、 四氫吼喃基、氧基氮雜環庚烷基及2_氧基—2H-吡 啶-1-基。 129675.doc • 4 - 200843752 5. 如請求項2之化合物或其藥理上容許之鹽，其中通式（I) 中之環A為苯環。 6. 如請求項5之化合物或其藥理上容許之鹽，其中通式（I) 中之環A為以下式（II)及（III)所表示之基： [化2]
    (式中’各基之左向箭頭表示鍵結於T1，右向箭頭表示鍵 結於T2，Rl及R2表示如請求項1記載者）。 7·如請求項6之化合物或其藥理上容許之鹽，其中環a為式 (η)所表示之基。 8·如清求項2之化合物或其藥理上容許之鹽，其中通式⑴ 中之Rl為氫原子、鹵基、C1〜C6烷基或C1〜C6烷氧基。
    9·如凊求項2之化合物或其藥理上容許之鹽，其中通式⑴ 中之R2為氫原子、鹵基、羥基、Cl〜C6烷氧基、氰基、 羧基、C1〜C6烷氧基羰基、（5_C1〜C6烷基|氧基-[U] 間二氧雜環戊浠-4-基）曱氧基羰基、胺甲醯基、N_單 (C1〜C6燒基）胺甲醯基、队1二（〇：1〜(：：6烷基）胺甲醯基、 N-單（C1〜C6烷磺酷基）胺甲醯基、肼基羰基、[υ〆]噚二 唑-2-基、四唑乃-基、（吖丁啶-^基）羰基、（4_C1〜C&^ 基旅嗪小基）羰基、胺基、队^二似〜以烷基成基、 129675.doc 200843752 Cl〜C6烷氧基羰基胺基、C2〜C6烷醯基胺基、（咪唑-1-基）C1〜C6烷基羰基胺基或N，N-二（C1〜C6烷基）胺基· C1〜C6烷基羰基胺基。 10·如請求項2之化合物或其藥理上容許之鹽，其中通式⑴ 中之T1為基-C(=0)NH-(此處，該基之左側之鍵表示鍵結 於 Q2) 〇 Π .如請求項2之化合物或其藥理上容許之鹽，其中通式⑴ 中之基T2為基-CH2-NHC(=0)-(此處，該基之左側之鍵表 示鍵結於環A)。 12·如請求項2之化合物或其藥理上容許之鹽，其中通式⑴ 中之基Q3為4-氯苯基、4-氟苯基、4-溴苯基、5-氣吼啶-2-基、5-溴吡啶-2-基、5-氟吡啶-2-基、5_氯噻吩-2-基、 5 - >臭17塞吩-2 -基及5 -氣17塞吩-2 -基。 1 3 · —種化合物或其藥理上容許之鹽，該化合物係選自由下 述化合物所組成之群中之任一者：5-氯-N-{2-[4-(3-氧基 嗎啉-4-基）苯甲醯基胺基]苄基}噻吩-2-曱醯胺、n^2_ {[(5-氯噻吩-2-羰基）胺基]曱基}苯基）-5-(3-氧基嗎啉-4_ 基）吼啶-2-曱醯胺、5-氯-N-(3-甲氧基-2-{[4-(3-氧基嗎 琳-4-基）苯曱醯基]胺基}苄基）n塞吩-2-甲醯胺、5 -氯 (3-經基-2-{[4-(3-氧基嗎啉-4-基）苯甲醯基]胺基}节基）嘴 吩-2-甲醯胺、N-{3-胺基-2-[4-(3-氧基嗎啉-4-基）苯曱酿 基胺基]苄基}-5-氯-噻吩-2-甲醯胺、5-氯-Ν-{3-[(2·_唾_ 1·基）乙醯基胺基]-2-[4-(3-氧基嗎琳-4-基）笨甲酿基胺基] 苄基}噻吩-2-曱醯胺、Ν-{3-胺基-2-[3-曱基-4-(3-氧基嗎 129675.doc -6- 200843752 啉-4-基）苯甲醯基胺基]苄基}_5_氯噻吩-2-甲醯胺、3、 {[(5-氯噻吩-2-羰基）胺基]甲基}-2-{[4-(3-氧基嗎啉基） 苯甲醯基]胺基}苯甲酸、N-[3-胺甲醯基-2-{[4-(3-氧基嗎 啉-4-基）苯甲醯基]胺基}苄基]氣噻吩-2-曱醯胺、 氯-：^-(3-(曱基胺曱醯基）-2-{[4-(3-氧基嗎啉-4-基）苯甲_ 基]胺基}苄基）噻吩-2-甲醯胺、5-氯-N-(3-二曱基胺甲隨 基-2-{[4-(3-氧基嗎啉-4-基）苯甲醯基]胺基}苄基）噻吩 曱醯胺、N-[3-(吖丁啶-1-幾基）-2-{[4-(3-氧基嗎啉-4-基） 苯甲酸基]胺基}苄基]-5-氯噻吩-2-甲醯胺、5-氣 {[(甲績酿基）胺基]羰基}-2-{[4-(3-氧基嗎啉-4-基）苯曱酸 基]胺基}苄基）噻吩-2-曱醯胺、3-{[(5-氣噻吩-2-羰基)胺 基]曱基卜2-[3_甲基-4-(3-氧基嗎啉-4-基）苯甲醯基胺基] 本甲酉夂、5 -氣-甲基胺曱酿基-2-[3 -曱基-4-(3 -氧基 馬琳-4-基）苯甲醯基胺基]苄基塞吩_2_甲醢胺、{3一胺 曱醯基-2-[3-甲基-4-(3-氧基嗎啉-4-基）笨曱醯基胺基]苄 基卜5-氯噻吩甲醯胺、5_氯-N_{3_:曱基胺甲醯基 [3-甲基-4-(3_氧基嗎啉-4-基）苯甲醯基胺基]节基}噻吩_2一 甲醯胺、N-{3-(吖丁啶-1-羰基）-2·[3-甲基-4-(3_氧基嗎 琳4基）本甲酿基胺基]卞基塞吩·2_甲酸胺、 U(5-氯噻吩_2_羰基）胺基]甲基}_2_[3_曱基_4_(3_氧基嗎 啉基）笨甲醯基胺基]苯甲酸、5_甲基_2_氧基-[〗，3]間 二氧雜環戊烯-4-基曱酯、3-{[(5-氯噻吩羰基）胺基]甲 基}-2_[2-曱基-4-(3-氧基嗎啉-4-基）笨甲醯基胺基]苯曱 酸、5-氣气3_二甲基胺甲醯基_2_[2_甲基_4_(3_氧基嗎啉_ 129675.doc 200843752 4-基）苯甲醯基胺基]苄基}噻吩-2-曱醯胺、3-{ [(5-氯售 吩-2-羰基）胺基]甲基}_2-[3-氟-4-(3-氧基嗎啉-4-基）笨甲 醯基胺基]苯曱酸、5-氯-N-{3-二甲基胺甲醯基_2-[3-氣· 4-(3-氧基嗎啉-4-基）苯甲醯基胺基]苄基}噻吩甲酸 胺、N-{3-(吖丁啶-1-羰基）_2-[3_氟-4-(3-氧基嗎啉-4·基） 苯甲醯基胺基]苄基}-5-氣噻吩-2-甲醯胺、N-{3-胺甲酸 基-2-[3-氟-4_(3-氧基嗎啉-4-基）苯甲醯基胺基]苄基卜5_ 氯噻吩-2-甲醯胺、2-{[3-氯-4-(3-氧基嗎啉-4-基）苯曱醯 拳 基]胺基卜3_[((5-氯噻吩-2-羰基）胺基）甲基]苯甲酸、3_ {[(5-氯嗟吩-2-羰基）胺基]甲基卜2-{[4_(3_氧基嗎啉_4_ 基）-3-(三氟甲基）苯甲醯基]胺基丨苯曱酸、3· {[(5•氯噻 吩-2-羰基）胺基]甲基環丙基_4_(3_氧基嗎啉基） 苯甲醯基胺基]苯甲酸、氯噻吩_2-羰基）胺基]甲 基}-2-({[反-4-(3-氧基嗎啉基）環己基]羰基}胺基）苯甲 酸、N-[3-胺曱醯基-2_({[反-4-(3_氧基嗎啉基）環己基] 羰基}胺基）苄基]_5_氯噻吩-2-甲醯胺、5-氯-N-[3-二甲基 、 胺甲醯基[反-4_(3-氧基嗎啉-4-基）環己基]羰基}胺 基）苄基]噻吩-2-曱醯胺、N_{2_{[3_胺基-4_(3_氧基嗎啉_ 4-基）苯甲醯基]胺基卜3一（二甲基胺甲醯基）节基卜5_氯噻 吩-2-甲醯胺、3_{[(5_氯噻吩_2_羰基）胺基]甲基卜 (2-氧基哌啶-1_基）苯曱醯基]胺基丨苯甲酸、氯噻 吩-2-魏基）胺基]甲基環丙基_4_(3_氧基哌啶基） 苯甲醯基胺基]苯曱酸、3气[(5-氯噻吩_2_羰基）胺基]甲 基}-2-[4-(2-氧基-211^比啶-1-基）苯曱醯基胺基；|苯甲酸、 129675.doc 200843752 N-{3-胺甲醯基_2_[4_(2-氧基-2H_吡啶1_基）苯甲醯基胺 基]苄基}-5-氯噻吩-2-甲醯胺、5-氯-N-{ 3-二甲基胺甲醯 基_2_[4·(2,氧基-2H-吡啶-1-基）苯甲醯基胺基]节基}。塞吩_ 2-甲‘胺、3-{[(5·氣噻吩-2-羰基）胺基]甲基}_2-({1-[2-(甲石買酿基）苯基]哌啶-4-羰基}胺基）苯甲酸、5_氯_^_(3_ ([1’3’4]’二唑_2-基）_2_{[4-(3-氧基嗎啉-4-基）苯甲醯基] 胺基}苄基）噻吩-2-甲醯胺及5-氣-N-[2- {[4-(3-氧基嗎啉_ 土）本甲®^基]胺基}-3-(1Η-四。坐_5-基）节基]嗟吩-2-甲酿 胺。 14·如請求項！之化合物或其藥理上容許之鹽，其中通式⑴ 中之基Q2為單鍵。 15·如請求項14之化合物或其藥理上容許之鹽，其中通式⑴ 中之基Qi為5,6,7,8-四氫_[1，6]萘啶·2·基、6_C1〜C6烧基、 5.6.7.8- 四氫-[1，6]萘啶 _2_基、4,5,6,7•四氫噻唑幷 吡啶1基、5-C1〜C6烷基-4,5,6，四氫噻唑幷[5,4_c]吡 啶-2-基、5-函代C1〜C6烷基_4,5,6,7_四氫噻唑幷[5,4·^吡 啶-2-基、5-C1〜C6燒氧基C1〜C6烧基_4,5,6,7_四氫噻唑幷 [5,4-c]吡啶-2-基、6,7_二氫-4H-吡喃幷^，^^噻唑·2· 基、2,3-二氫·1Η “比u各幷[34♦比咬_6•基、2-Cl〜C6^ 基 _2,3·二氫·1Η-吡咯幷[3,4-d]吼啶-6·基、2,3-二氫-1H_ 異吲哚-5-基、2-C1〜C6烷基·2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基、 2-C1〜C6烷氧基羰基_2,3-二氫-1Η-異吲哚-5-基、5,6,7,8_ 四氫-4Η-嗔嗤幷[5,4-c]。丫丁啶-2-基及5-C1〜C6烷基 5.6.7.8- 四氫-411-噻唑幷[5,4-(：]吖丁啶_2-基。 129675.doc -9- 200843752 16·如請求項14之化合物或其藥理上容許之鹽，其中通式⑴ 中之％ Α為苯壞、吡啶環、噠嗪環、吡嗪環或嘧啶環。 17·如明求項16之化合物或其藥理上容許之鹽，其中通式⑴ 中之環A為以下式（II)及（in)所表示之基： [化3]
    (II) 、 (III) (式中，各基之左向箭頭表示鍵結於尸，右向箭頭表示鍵 結於T2，R1及R2表示如請求項i記載者）^ 1 8 ·如请求項i 4之化合物或其藥理上容許之鹽，其中通式⑴ 中之R1為氫原子、鹵基、羥基或C1〜C6烷氧基。 19·如凊求項14之化合物或其藥理上容許之鹽，其中通式⑴ 中之r2為氫原子、鹵基、羥基、羧基、羧基C1〜C6烷 基、（5、ci〜C6烷基-2-氧基-[1，3]間二氧雜環戊烯-4-基）甲 氧基幾基、羧基C1〜C6烷氧基、胺甲醯基、N-單（C1〜C6 烧基）胺甲醯基、N，N-二（C1〜C6烷基）胺甲醯基、胺曱醯 基€1〜C6烷氧基、N-單（C1〜C6烷基）胺甲醯基C1〜C6烷氧 基、N，N-二（C1〜C6烷基）胺甲醯基C1〜C6烷氧基、3-氧基 嗎琳-4-基、3-氧基哌嗪-1-羰基、4-C1〜C6烷基哌嗪-1-羰 基、嗎啉-4-羰基、嗎啉-4-羰基C1〜C6烷氧基、胺基或N-單（C1〜C6烷磺醯基）胺基。 129675.dop •10- 200843752 20.如請求項14之化合物或其藥理上容許之鹽，其中通式（I) 中之T1為基-C(=0)NH-(此處，該基之左側之鍵表示鍵結 於基Q2)。 21·如請求項14之化合物或其藥理上容許之鹽，其中通式⑴ 中之基T2為基-CH2-NHC(=〇)-(此處，該基之左側之鍵表 示鍵結於環A)。 22·如請求項14之化合物或其藥理上容許之鹽，其中通式⑴ 中之基Q3為4-氯苯基、4_氟苯基、4_溴苯基、5_氣吡啶_ 2-基、5·溴吡啶-2-基、5-H定-2-基、5-氯噻吩-2-基、 5-溴噻吩-2·基、5-氟噻吩-2-基、吡咯-2-基、4-氯吡咯- 2-基、5·氣吡咯-2-基、4-氣-1-曱基吡咯-2-基或5-氯-1-甲 基。比- 2 -基。 23· —種化合物或其藥理上容許之鹽，該化合物係選自由下 述化合物所組成之群中之任一者：N_(2_{3_[(5_氣噻吩· 2-羰基）胺基]甲基}苯基）_5_甲基_4,5,6,7_四氫噻唑幷[5,4_ c]吡口疋-2-甲醯胺、N-(2j[(5-氯噻吩-2_羰基）胺基]甲基卜 罗工基本基）5 -甲基_4,5,6,7 -四氫嗟唆幷[5,4-〇]σ比淀-2-甲 酉胜胺、Ν-(2-{[(5-氯噻吩_2_羰基）胺基]甲基卜3_羥基苯 基）-5-甲基-4,5,6,7_四氫噻唑幷[5,4_c]吡啶_2_甲醯胺、 {3-{[(5_氯噻吩-2-羰基）胺基]甲基卜2_[(5-甲基_4,5,6,7_四 氮嗟唾幷[5,4-c]D比啶羰基）胺基]苯氧基}乙酸、n_(2_ 胺甲基甲氧基氯噻吩_2_羰基）胺基]甲基}苯 基）-5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑幷[5,4-c]吡啶甲醯胺、N_ (2-{[(5-乳噻吩_2_羰基）胺基]甲基卜甲基胺甲醯基）甲 129675.doc -11 - 200843752 氧基]苯基）-5_甲基-4,5,6,7-四氫噻唑幷[5,4_c]吡啶-2_甲 醯胺、N-(2-{[(5-氯噻吩-2-羰基）胺基]甲基卜6-[(二甲基 胺甲醯基）甲氧基]苯基）_5·甲基-4,5,6,7-四氫噻唑幷[5,4_ c]吡啶-2-甲醯胺、N_(2_{[(5_氣噻吩-2_羰基）胺基]甲基卜 Μ(嗎琳-4-羰基）甲氧基]苯基)一5_甲基·4,5,6，、四氫噻唑 幷[5,4-c]吡啶-2-曱醯胺、{3_{[(5-氯噻吩-2-羰基）胺基] 曱基}-2-[(5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑幷[5,4-c]吡啶-2-羰基） 胺基]苯氧基}乙酸、N-(2-{[(5-氯噻吩-2-羰基）胺基]曱 ^ 基卜二甲基胺甲醯基）甲氧基]苯基）-5-甲基-4,5,6,7-四 氫嗟唾幷[5,4_c]吡啶-2-甲醯胺、N_(2_{[(5一氣噻吩_2_羰 基）胺基]甲基卜‘氟苯基）-5-曱基-4,5,6,7-四氫噻唑幷 [5,4-c] 口比啶-2-甲醯胺、n-(2-胺基-6-{[(5-氣噻吩-2-羰基） 胺基]甲基}苯基）-5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑幷[5,4 -c ] ^ - 2-甲酿胺、N-(2-乙醯基胺基-6_{[(5_氣噻吩_2-羰基）胺基] 甲基}苯基）-5 -甲基_4,5,6,7-四氫噻唑幷[5,4-c]。比啶-2-甲 ^ 醯胺、N-[2_{[(5-氯噻吩-2-羰基）胺基]曱基}-6-(3-氧基嗎 琳-4-基）苯基]-5-甲基_4,5,6,7-四氫噻唑幷[5,4<]吡啶-2-甲酸胺、N-(2-{[(5-氯噻吩-2-羰基）胺基]甲基}-6-(曱磺醯 基胺基）苯基>5-甲基_4,5,6,7-四氫噻唑幷[5,4-c]。比啶-2-甲酿胺、{4-{[(5-氯噻吩_2-羰基）胺基]甲基}-3-[(5-曱基- 4.5.6.7- 四氫噻唑幷[5，‘c]吡啶羰基）胺基]苯基}乙 酸、3-{[(5-氯噻吩冬羰基）胺基]甲基}-2-[(5_甲基一 4.5.6.7- 四氫噻唑幷[5,4_c]1^啶羰基）胺基]苯甲酸、 (2-{[(5-氯嗟吩羰基）胺基]曱基}_6-(二甲基胺曱醯基） 129675.doc -12 - 200843752 苯基）-5-甲基-4,5,6,7-四氫嗟嗤幷[5,4-c]吼啶-2-甲醯胺、 N-(2-{[(5-氯噻吩_2_羰基）胺基]甲基}-6-(甲基胺甲醯基） 苯基）-5-甲基_4,5,6,7_四氫噻唑幷[5,4-c]吡啶-2-甲醯胺、 N-[2-胺甲醯基氯噻吩羰基）胺基]甲基）苯基 5-甲基-4,556,7-四氫噻唑幷[5,4-0]〇比啶-2-甲醯胺、：^-[2-{[(5-氯嗟吩-2-羰基）胺基]甲基}-6-(嗎啉-4-羰基）苯基]-5-曱基-4,5,6,7_四氫售嗤幷[5,4-c]D比咬-2-甲醯胺、N-[2-{[(5-氯嗟吩-2-羰基）胺基]甲基}-6-(4-曱基哌嗪-1-羰基） 笨基]甲基_4,5,6,7·四氫嗟唑幷[5,4_c]吼啶_2_曱醯胺、 Ν-[2·{[(5_氯噻吩-2·羰基）胺基]甲基}_6-(3_氧基哌嗪4-幾基）本基]-5 -甲基·4,5,6,7-四氫嗟嗤幷[5,4-c] °比。定-2-曱 醯胺、3-{[(5-氯噻吩-2—羰基）胺基]甲基卜2_[(5_異丙基-4,5,6,7-四氫噻唑幷 [5,4-c] 吡啶-2-羰基）胺基]苯 甲酸、 4-{[(5-氯噻吩-2-羰基）胺基]甲基}_3_[(5_甲基-4,5,6,7_四氫 噻唑幷[5,4-c]吡啶-2-羰基）胺基]苯曱酸、4_{[(5_氯噻吩_ 2-羰基）胺基]甲基卜3-[(5-曱基-4,5,6,7-四氫噻唑幷[5,4-c] 吡啶-2-羰基）胺基]笨甲酸、（5_曱基_2_氧基—[L3]間二氧 雜環戊烯-4-基）甲酯、氯噻吩_2_羰基）胺基]曱 基}-5-(3-氧基哌嗪-1-羰基）苯基）-5_甲基_4,5,6,7_四氫噻 唑幷[5,4-c]吡啶-2-甲醯胺、4_{[(5_氯噻吩羰基）胺基] 甲基卜3-[(5-異丙基-4,5,6,7-四氫噻唑幷[5,4-c]吡啶-2-羰 基）胺基]苯曱酸、4-{[(5_溴噻吩_2_羰基）胺基]甲基卜3一 [(5-異丙基-4,5,6,7-四氫噻唑幷[5,4-c]咄啶_2_羰基）胺基] 苯甲酸、2-氯-4-{[(5_氯噻吩_2_羰基）胺基]甲基卜3_[(5_ 129675.doc • 13 · 200843752 異丙基-4,5,6,7 -四氫嗟。坐幷[5,4-c] ϋ比咬-2 -幾基）胺基]苯 甲酸、2-氣_4-{[(5-氯噻吩_2_羰基）胺基]甲基卜5_[(5_異 丙基-^九了-四氫噻唑幷^^各^吡啶-^羰基^胺基^苯甲 酸、4-{[(5-氯噻吩-2-羰基）胺基]甲基卜2_氟-5_[(5-異丙 基_4,5,6,7-四氫噻唑幷[5,4-c]吼啶_2_羰基）胺基]苯曱 酸、3-氣-4-{[(5-氣噻吩-2-羰基）胺基]曱基卜5_[(5·異丙 基-4,5,6,7·四氫噻唑幷[5,4_c]吡啶_2-羰基）胺基]苯甲 酸、4-{[(5-氣噻吩-2-羰基）胺基]甲基卜3-氟_5-[(5-異丙 基-4,5,6,7-四氫噻唑幷[5,4-c]吡啶-2-羰基）胺基]苯曱酸 及4-{[(5-氣噻吩-2-羰基）胺基]曱基卜3_[(5_異丙基-4,5,6,7-四氫噻唑幷[5,4-c]吡啶-2-羰基）胺基]_5_甲氧基苯 甲酸。 24· —種醫藥組合物，其含有如請求項1至23中任一項之化 合物或其藥理上容許之鹽。 25· —種活化凝血因子X抑制劑組合物，其含有如請求項i至 23中任一項之化合物或其藥理上容許之鹽。 26. —種凝血抑制劑組合物，其含有如請求項i至23中任一 項之化合物或其藥理上容許之鹽。 27· —種血栓或栓塞之預防及/或治療劑組合物，其含有如請 求項1至23中任一項之化合物或其藥理上容許之鹽。 28· —種腦梗塞、腦栓塞、心肌梗塞、心絞痛、肺栓塞、伯 秸氏病、深部靜脈血栓症、全身性血管内凝血綜合症、 人工瓣膜/關節置換後之血栓形成、血流重建後之血栓形 成及再閉基、多裔官功能障礙综合症（MODS)、體外循 129675.doc 200843752 環時之血栓形成或採血時之血液凝固之預防及/或治療 劑，其含有如請求項1至23中任一項之化合物或其藥理 上容許之鹽。 129675.doc -15- 200843752 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式··
    (I)
    129675.doc
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