TW200836729A - Dihydropyridine derivatives as useful as protein kinase inhibitors - Google Patents

Dihydropyridine derivatives as useful as protein kinase inhibitors Download PDF

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TW200836729A TW096147740A TW96147740A TW200836729A TW 200836729 A TW200836729 A TW 200836729A TW 096147740 A TW096147740 A TW 096147740A TW 96147740 A TW96147740 A TW 96147740A TW 200836729 A TW200836729 A TW 200836729A
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Stefan Baeurle
Judi Bryant
Ming Chen
Yuo-Ling Chou
Paul Hrvatin
Seock-Kyu Khim
Monica Kochanny
Wheeseong Lee
Michael Mamounas
Ogden Janet Meurer
Gary Bruce Phillips
Victor Selchau
Christopher West
Bin Ye
Shendong Yuan
Martin Krueger
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Bayer Schering Pharma Ag
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Description

200836729 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於具有蛋白質酪胺酸激酶抑制活性之新穎二 氫吡啶衍生物、其製造方法及其用於治療卜…以介導之疾 病或c-Met介導之病狀的用途。 【先前技術】 在過去二十年中，多路研究已證明受體酪胺酸激酶 (RTK)介導之#號轉導在調節哺乳動物細胞生長中之重要 C) 性。近來，已在臨床中獲得使用酪胺酸激酶之選擇性小分 子抑制劑作為抗腫瘤生成劑的結果。 c-Met為一種藉由Met原癌基因編碼且轉導肝細胞生長因 子（HGF)(亦稱為散射因子（SF))之生物效應的受體酪胺酸激 S^(RTK)[Jiang專人 7/㈣如29: 209-248 (1999)]。c-Met及HGF在多個組織中表現，不過其表現通 常主要分別限於上皮細胞及間葉細胞來源的細胞中。c_ Met及HGF為正常哺乳動物發育所需且已顯示，其在細胞 t 遷移、細胞增殖及存活、形態分化及三維管狀結構之組織 (例如，腎管細胞、腺體形成等）中具有重要性。除其對上 皮細胞之影響外，HGF/SF經報導係血管生成因子，且内 皮細胞中c-Met佗號轉導可誘發血管生成所需之許多細胞 反應（增殖、運動性、入侵）。 c-Met受體及HGF在大量人類癌症中通常過度表現且為 結構活性。實際上，公開之資料已證明C-Met&/或HGF之 過度表現通常為包括肺、肝、胃及乳房之一系列實體腫瘤 126754.doc 200836729 類型的負預後性指示。同樣，許多活體外及活體内資料表 明c-Met RTK在腫瘤生長調節及轉移擴散中起關鍵性作 用。重要地，活體内實驗說明抗c_Met或HGF核糖核酸 i#、抗HGF單株抗體、HGF肽拮抗劑及對抗^]^!之小分子 激酶抑制劑在多種動物腫瘤模型中引起顯著腫瘤退化。心 Met亦已直接涉及無成功治療療法之癌症（諸如胰腺癌、神 經膠質瘤及肝細胞癌）。此外，在人類中，化與腫 瘤生成之間的因果聯繫已在遺傳性腎細胞癌（HpRC)中建 立，證明c-Met活化突變直接導致此等腫瘤形成且為此等 患者中之主要缺陷。 鑒於c-Met活化對腫瘤生成之影響及最近在臨床中使用 酪胺酸激酶抑制劑之成功，尤其假定目前大部分與其活化 有牵連之病症可獲得之治療不充分的情況下，將需要研製 種c-Met激酶之小分子抑制劑作為許多實體腫瘤類型及 其他增殖病症的治療劑。 c-Met抑制劑已揭示於w〇 2004/076412及WO 2006/021881中且近來已予以評述[j丄Cui，Expen 〇pin Ther. Patents (2007) 17(9): 1035-1045] 〇 鑒於先前技術，因此可見本發明待解決之目標技術問題 在於k供對c-Met激酶具有抑制活性之替代化合物。 【發明内容】 根據本發明，該技術問題已藉由提供新穎式^匕合物或 其醫藥學上可接受之衍生物或鹽而解決 126754.doc 200836729
R1 為虱、、視情況經取代之烷基、視情況經取代之鹵炫 基、視情況經取代之㈣燒基或視情況經取代之炫氧 基烷基； R2 係選自以下基團： R1
R10-f- X ΡΛ 丫 2
、11 Ν R 12
；(CH2)r (R2-4) (RM)、 （R2_2)、 （R2-3)或 其中 A及B各自獨立地為c_Rii4N ; D及E各自獨立地為n—ru、〇或s ; W、X、Y及Z各自獨立地為c_Rii、c_ri4或N ,· n= 1、2 或 3 ; R3 R4 R5 為氫、氰基、視情況經取代之烷基、視情況經取代之 烯基或視情況經取代之炔基； 為鹵烷基、R7、R7-胺基環烷基、R、胺基環烯基、芳 基、雜芳基、-(CH2)mNR8R9或-C( = 0)〇R8 ; 為氫、視情況經取代之芳烷基、視情況經取代之羥基 烷基、R7、-C(=0)0R8、-CH2C(=0)NR8R9或-(CH2)mNR8R9 ; 或 126754.doc 200836729 R4及R5 —起形成伸烷基橋； R 為Ci-3烧基或胺基； R7為視情況經取代之烷基、視情況經取代之環烷基、視 情況經取代之環烯基、視情況經取代之環烷基烷基、 視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜環基烷 基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳烷基、 視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜芳烷基； R 為氫或視情況經取代之烧基； 《 R9 為氫或視情況經取代之烷基； R 為氫、經基、鹵基、胺基、-C(=〇)〇R8、-CH(=NOR8) ' -NR8R9、視情況經取代之烷基或視情況經取代之芳 基； R 在各情況下獨立地為氫、鹵基、胺基、視情況經取代 之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔 基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之環烷基 烷基、-C( = 〇)〇R8、-C( = 〇)NR8R9、_CH(=N〇R”、 l -NHC( = 〇)R7 > -NHC(=〇)NHR7 > -NHC( = 0)0R7 λ -NHR7、-N=CHR7、視情況經取代之芳基、視情況經 取代之芳烷基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取 代之雜芳烷基、視情況經取代之雜環基或視情況經取 代之雜環基烷基； R為氫、幽基、胺基、視情況經取代之烷基、視情況經 取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之 裱烷基、視情況經取代之環烷基烷基、-C( = 〇)〇R8、 126754.doc -10- 200836729 C( 0)NR R 、-CH(=NOR8) 、-NHC(=0)R7 、 NHC(-〇)NHR7、-NHC卜〇)〇R7、nhr7、n=chr7、 視h況經取代之芳基、視情況經取代之芳烷基、視情 況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜芳燒基、視情 況、、二取代之雜環基或視情況經取代之雜環基烷基； 在各N況下獨立地為氫、齒基、胺基、視情況經取代 之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔 基視^兄經取代之環烧基、視冑況經取代之環烧基 烷基、-C( = 〇)〇R8、{卜〇)Nr8r9、_ch( = n〇r8)、 NHC( 〇)R , -NHC(=〇)NHR7 > -NHC(=0)〇R7 > -NHR、养CHR7、視情況經取代之芳基、視情況經 取代之芳烧基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取 代之雜芳烧基、視情況經取代之雜環基、視情況經取 代之雜環基烧基或_R16_c( = 〇)N(r15>2 ; 在各情況下獨立地為氫、烷基、函烷基、環烷基、環 烧基貌基、芳基、芳燒基、雜環基、雜環基烧基、雜 芳基或雜芳基烧基，其中以上取代基中之每一者可視 情況如本文所定義來取代； 在各t月況下獨立地為直接鍵或直鏈或支鏈伸烧基或伸 埽基鏈，其中以上取代基中之每一者可視情況如本文 所定義來取代；較佳地，R!6為直接鍵； 為 0、1、2、3 或 4 ; 其限制條件在於當R、R5為氫，r3為氰基 基時，則R2不可為4-經基笨基。 為甲 R1
R
R 16 m 126754.doc -11 · 200836729 本發明涵蓋呈單一立體显爐锕π上 ”構體形式或呈其立體異構體混 合物形式之式I化合物以及1罄鑪風t . 八西樂學上可接受之衍生物或 鹽。 在另一態樣中’本發明提供-種醫藥組合物，該組合物 包含治療有效量之如上所述之式“匕合物及醫藥學上可接 受之賦形劑。
在另-態樣巾，本發明提供—種治療藉由在哺乳動物中 抑制c-Met激酶活性而改善之疾病、病症或病狀的方法， 其中該方法包含將治療有效量之如上所述之式此合物投 與有需要之哺乳動物。肖等疾病、病症或病狀包括(但不 限於）癌症及其他增殖病症。 本發明所提供之化合物亦可用於研究生物及病理現象中 之激酶’力九藉由該等激酶介導之細胞内信號轉導路徑； 及比較評估新穎的激酶抑制劑。 定義 在整個本說明書及隨後申請專利範圍中，除非上下文另 外要求’否則應瞭解詞語"包含”意指包括所述組份或步驟 或、、且伤或步驟之群但不排除任何其他組份或步驟或組份或 步驟之群。 除非上下文另夕卜明確規$，否則如本文所用之單數形式 ”一”及’’該”包括複數指示物。舉例而言，"一種化合物，，係 指一或多種化合物，而”該酶”包括一種特定之酶以及如熟 習此項技術者所知之其他家族之成員及其等效物。 此外如本說明書及隨附申請專利範圍中所用，除非相 126754.doc -12- 200836729 反說明，否則以下術語具有所指示之含義: ”胺基’’係指-NH2基團。 π氰基"係指-CN基團。 π羥基π係指-ΟΗ基團。 ”硝基”係指-Ν02基團。 Μ側氧基"係指=〇基團。
"炫基"係指直鏈或支鏈煙鏈基團，其完全由碳原子及氯 原子組成，不具有不飽和性’具有ul2個碳原子，較佳【 至8個碳原子’更佳…個碳原子，且其藉由單鍵與分子 之其餘部分連#，例如甲基、乙基、正丙基、"基乙基 (異丙基）、正丁基、正戊基、u_二甲基乙基（第三丁土基广 3-甲基己基、2-甲基己基及其類似基團。除非本說明書中 另外明確說明，否則烷基視情況可經一或多個獨立地選自 以下各基之取代基取代：_基、氰基、硝基、側氧基、三 甲基矽烷基、-OR15、_0C(=0)Rl5、_N(Rl5)2、/卜〇$15、 -C(=0)0R15 , .C(=0)N(RI5)2 . -N(R15)C(=〇)〇Ri5 •n(r,c(=0)r15、_N(Rl5)s(=〇)tRl5(其中 t 為 i 或 a、 -S( = 0)t〇R15(其中 t為 i 或 2)、_s(=〇)pRl5(其中 pA 〇、i 或 2) 或-S( = 0)tN(R15)2(其中1為i或2)，其中ri5各自獨立地為 氫、烷基、i烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷 基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳基烷基，且其中 以上取代基中之每一者視情況可如本文所定義來取代。 Π烯基”係指直鏈或支鏈烴鏈基團，其完全由碳原子及氯 原子組成，含有至少一個雙鍵，具有2至12個碳原子，較 126754.doc -13 - 200836729 k 2至8個碳原子’且其藉由單鍵與分子之其餘部分連接， 例如乙烯基、丙-1·烯基、丁-1-烯基、戊-1-烯基、戊·1，4-一稀基及其類似基團。除非本說明書中另外明確說明，否 則稀基視情況可經一或多個獨立地選自以下各基之取代基 取代·氰基、硝基、側氧基、三甲基矽烷基、-OR15、 -〇C( = 〇)-R15、.N(R15)2、_c 卜⑺r15、_c( =⑺〇r15、 -C(~〇)N(R15)2 > -N(R15)C( = 〇)〇Ri5 ^ -N(R15)C( = 0)R15 . N(R15)S(=〇)tR15(其中（為 i 或 2)、_s(=〇)t〇Rl5(其中 4 i 或 2)、4(=0)/15(其中 p為 〇、m2)及-S(=〇)tN(Rl5)2(其中 士為 1或2)，其中R15各自獨立地為氫、烷基、函烷基、環烷 基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、 雜芳基或雜芳基烷基，且其中以上取代基中之每一者視情 況可如本文所定義來取代。 ，炔基’’係指直鏈或支鏈烴鏈基團，其完全由碳原子及氫 原子組成，含有至少一個參鍵，視情況含有至少一個雙 鍵，具有2至12個碳原子，較佳2至8個碳原子，且其藉由 單鍵與分子之其餘部分連接，例如乙炔基、丙炔基、丁炔 基、戊炔基、己炔基及其類似基團。除非本說明書中另外 明確說明，否則炔基視情況可經一或多個獨立地選自以下 各基之取代基取代··氰基、硝基、側氧基、三甲基矽烷 基、-OR、-OC(=〇)-R15、-N(R15)2、-C(=〇)R15、_c(=〇)〇r15、 -C(=0)N(R15)2、-N(R15)C(=0)0R15、-N(Ri5)c( = 〇)Rl5、 -N(R15)S(=〇)tR15(其中 t為 i 或 2)、.s卜〇)t〇Rl5(其中 4 i 或 2)、-S(=〇)pR15(其中 p為 〇、1 或 2)及-s(二〇)tN(Ri5)2(其中 t為 126754.doc 14 200836729 1或2)，其中R15各自獨立 汍基、_烷基、環烷 基：哀烧基炫基、芳基、芳烧基、雜環基、雜環基燒基、 雜方基或雜芳基烷基，且其中以上取代基中之每一者視情 況可如本文所定義來取代。 "伸烷基”或"伸⑦基鏈，，係指將分子之其餘部a盥—基團 連接之直鏈或支鏈二價煙鏈，其完全由碳及氫組成，不且 有不飽和性且具有個碳原子，例如亞甲基、伸乙 基、伸丙基、伸正丁基及其類似基團。
伸烧基鏈經由單鍵與分子之其餘部分連接^經由單鍵與 該基團連接。伸烧基鏈與分子之其餘部分之連接點及與該 基團之連接點可經由伸燒基鏈中之—個碳或經由鏈内任兩 個碳。除非本說明書中另外明確說明，否則㈣基鍵視情 況可經一或多個獨立地選自以下各基之取代基取代：齒 基、亂基、硝基、芳基、環烧基、雜環基、雜芳基、側氧 基、二甲基矽烷基、-OR15、-OC(=0)-R15、_叫Ri、、 -C(=〇)R^ . -C(=0)0R^ , -C(=0)N(R15)2 > -N(R15)C(=0)0R15 ^ •N(Rl5)C(：=〇)Rl5、-N(R15)S(=0)tR15(其中 t 為丨或 2)、 W’tOR、其中 ^ !或 2)、，=〇)pRl5(其中 # 〇、工或 2) 及-S(=〇)tN(R15)2(其中丈為i或2)，其中Rl5各自獨立地為 氫、烷基、齒烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷 基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳基烷基，且其中 以上取代基中之每一者視情況可如本文所定義來取代。 ”伸烯基”或”伸烯基鏈”係指將分子之其餘部分與一基團 連接之直鏈或支鏈支鏈二價烴鏈，其完全由碳及氫組成， 126754.doc -15- 200836729 含有至少一個雙鍵且具有2至12個碳原子，例如伸乙烯 基、伸丙烯基、伸正丁烯基及其類似基團。伸烯基鏈經由 雙鍵或單鍵與分子之其餘部分連接且經由雙鍵或單鍵與該 土團連接。伸烯基鏈與分子之其餘部分之連接點及與該基 團之連接點可經由鏈内一個碳或任兩個碳。除非本說明書 中另外月確說明，否則伸烯基鏈視情況可經一或多個獨立 地選自以下各基之取代基取代：幽基、氰基、硝基、芳 基、1環烷基、雜環基、雜芳基、側氧基、三甲基矽烷基、 -〇R、-oc(哪r15、_N(Rl5)2、_c(=〇)r15、_Cd〇Rl5、 -c(=^n(r")2、氺(Rl5)c(=〇)〇Rl5、n(r15)c(=〇)r15、 N(R )s( 〇)tR (其中丈為 i 或 2)、_s(=〇)t〇Rl5(其中 ^為 i 或 )、s( 0)PR (其中 p為 〇、^2)&_s( = 〇)tN(Rl5)2(其中 t為 1或2)，其中各自獨立地為氮、烧基、齒烧基、環烧 基、壤燒基院基、芳基、芳烧基、雜環基、雜環基烧基、 雜方基或雜芳基烷基，且其中以上取代基中之每一者視情 況可如本文所定義來取代。 伸炔基或"伸炔基鏈”係指將分子之其餘部分與一基團 連接之直鏈或支鏈二價烴鏈，其完全由碳及氫組成，含有 至少一個參鍵且具有2至12個碳原子，例如伸丙炔基、伸 正丁炔基及其類似基團。伸炔基鏈經由單鍵與分子之其餘 部分連接且經由雙鍵或單鍵與該基團連接。伸炔基鏈與分 子之其餘部分之連接點及與該基團之連接點可經由鏈内一 個碳或任兩個碳。除非本說明#中另夕卜明確㈣，否則伸 炔基鏈視情況可經一或多個獨立地選自以下各基之取代基 126754.doc -16 - 200836729 取代·烷基、烯基、鹵基、鹵烯基、氰基、硝基、芳基、 裱烷基、雜環基、雜芳基、側氧基、三甲基矽烷基、 -OR 、-0C(=0)-R15、_N(Ri5)2、_c(=〇)r15、_c(=〇)〇Rl5、 C(-0)N(R15)2 . -N(R15)C(=〇)〇r15 . -N(R15)C( = 0)R15 . -N(Rl5)S(=〇)tRl5(其中 1為 1 或 2)、-S(=0)t0R15(其中 4 丄或 2)、-S(=0)pR15(其中p為〇、以”及…喝叫化!、（其中^為 1或2)，其中R15各自獨立地為氫、烷基、鹵烷基、環烷 基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、 雜方基或雜芳基烷基，且其中以上取代基中之每一者視情 況可如本文所定義來取代。 烷氧基’’係指式-〇Ra之基團，其中Ra為如上定義之含有 1至12個碳原子之烷基。烷氧基之烷基部分視情況可如上 文針對烧基所定義來取代。 烷氧基烷基"係指式_Ra-〇_Ra之基團，其中1各自獨立 地為如上定義之烷基。氧原子可與任一烷基中之任何碳鍵 紇。烷氧基烷基之各烷基部分視情況可如上文針對烷基所 定義來取代。 芳基係指僅由氫及碳組成且含有6至19個碳原子之芳 知早裱或多環烴環系、统，其中該環系統可部分或完全飽 和。芳基包括（但不限於）諸如第基、苯基及萘基之基團。 除非本說明書中另外明確說明，否則術語，，芳基，，或字首 芳（諸如纟彡烷基”中)意謂包括視情況經一或多個獨立 地選自以下各基之取代基取代的芳基：烧基、稀基、炔 基、i基、•烷基、_烯基、氰基、硝基、芳基、芳烷 126754.doc -17· 200836729 基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳 基、雜方基烧基、-R16_OR15、-R16-〇C(=〇)_r15、_r16_n(R15)2、 -R16-C(=〇)R15 . -R16-C(-〇)〇R15 , -R16-C(=0)N(R15)2 > -R16-N(R15)C(=0)0R15 > -R16-N(R15)C(=0)R15 > -R16-N(R15)C(=0)N(R15)2 > -R16-N(R15)S(=0)tR15(其中 t為 1 或 2)、-R16-S(=0)t0R15(其中 t 為 1 或 2)、-R'sec^pRA 其中 p 為 〇、1 或 2)及 n S(=0)tN(R15)2(其中t為1或2)，其中各自獨立地為氫、 烷基、齒烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜 環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳基烷基，且r!6各自獨 立地為直接鍵或直鏈或支鏈伸烷基或伸烯基鏈，且其中以 上取代基中之每一者視情況可如本文所定義來取代。 芳烷基’’係指式-RaRb之基團，其中Ra為如上定義之烷基 且Rb為一或多種如上定義之芳基，例如苯基、二苯甲基及 其類似基團。芳基視情況可如上所述來取代。 ”芳烯基”係指式-RcRb之基團，其中Rc為如上定義之烯基 且Rb為一或多種如上定義之芳基。芳烯基之芳基部分視情 况可如上文針對芳基所述來取代。芳烯基之烯基部分視情 況可如上文針對烯基所定義來取代。 ’’芳炔基”係指式-RdRb之基團，其中Rd為如上定義之炔基 且Rb為或夕種如上定義之芳基。芳炔基之芳基部分視情 況可如上文針對芳基所述來取代。芳炔基之炔基部分視情 況可如上文針對炔基所定義來取代。 方氧基”係指式_ORb之基團，其中心為如上定義之芳 基。芳氧基之芳基部分視情況可如上定義來取代。 126754.doc -18- 200836729 "芳烷氧基”係指式-ORb之基團’其中〜為如上定義之芳 烧基。芳烧氧基之芳烧基部分視情況可如上定義來取代。
"環烷基”係指完全由碳原子及氫原子組成之穩定非芳族 單環或多環煙基，其可包括稠環或橋H统，具有KM 個碳原子’較佳具有3至10個碳原子，且其為飽和或不飽 和且藉由單鍵與分子之其餘部分連接。單環基團包括(例 如）環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛 基。多環基團包括（例如）金剛烷、降冰片烷、7,7_二甲基_ 雙環[2·2·1]庚基及其類似基團。除非本說明書中另外明確 說明，否則術語”環烷基”意謂包括視情況經一或多個獨立 地選自以下各基之取代基取代的環烷基：烷基、烯基、_ 基、_烷基、_稀基、氰基、胺基、硝基、側氧基、芳 基、芳烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷 基 '雜芳基、雜芳基烷基、_R'〇ri5、_r16_〇c( = 〇)_ R -R16-N(R15)2 > -R16-C( = 0)R15 . -R16-C(=〇)〇R15 . -R16-C(=0)N(R15)2 、 -R16-N(R15)C( = 0)0R15 、 .R16 N(R15)C( = 0)R^ 、 -r16-n(r15)c(=o)n(r15)2 、 N(R15)S(=〇)tRi5(其中 ^ i 或 2)、_Rl6_s(=〇)t〇Rl5(其中鸿 i 或 2)、-R16_S卜0)pRi5(其中 p 為 〇、1 或 及·Rl6· S(=〇)tN(R15)2(其中1為i或2)，其中R”各自獨立地為氫、 烧基、齒烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜 環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳基烷基，且Ri6各自獨 立地為直接鍵或直鏈或支鏈伸烧基或伸烯基鏈，且其中以 上取代基中之每一者視情況可如本文所定義來取代。 126754.doc -19- 200836729 ’’環烷基烷基”係指— ^ ?曰式-RaRe之基團，其中Ra為如上定義之 烧基且Re為如上定羞 久戮之環烷基。烷基及環烷基視情況可如 上定義來取代。 ”環烷基烯基’’係扣a 、曰式-RcRe之基團，其中Rc為如上定義之 稀基且Re為如上定義之環烧基。婦基及環烧基視情 上定義來取代。 ’’壞烧基炔基’’係指<_RdRe之基團，其中Rd為如上定義之 快基且Re為如上定義之環烧基。快基及環烧基視情況 f 上定義來取代。 π鹵基”係指溴基、氣基、氟基或碘基。 ’’鹵烷基”係指如上定義之烷基，其經一或多個如上定義 之鹵基取代，例如三氟甲基、二氟甲基、三氣甲基、 2,2,2-三氟乙基、l氟甲基_2_氟乙基、3•溴_2_氟丙基、ι_ 溴甲基_2·溴乙基及其類似基團。鹵烷基之烷基部分視情況 可如上文針對燒基所定義來取代。 π鹵烯基’’係指如上定義之烯基，其經一或多個如上定義 V 之_基取代。_烯基之烯基部分視情況可如上文針對烯基 所定義來取代。 1 π鹵炔基’’係指如上定義之炔基，其經一或多個如上定義 之鹵基取代。齒炔基之炔基部分視情況可如上文針對炔美 所定義來取代。 雜％基係指由2至12個碳原子及1至6個選自由氮卜 及硫組成之群之雜原子組成的穩定3至18員非芳族環基乳 除非本說明書中另外明確說明，否則雜環基可為單产雙 126754.doc -20- 200836729 環、三環或四環系統，其可包括稠環或橋環系統；且雜環 基中之氮、碳或硫原子視情況可經氧化；氮原子視情況可 經四級銨化；且雜環基可部分或完全飽和。該等雜環基之 實例包括（但不限於）氮呼基、2,5-二氮雜二環[2么1]庚_2_ 基、六氫-1Η-1，4·二氮呼基、二氧戊環基、噻吩基[^3]二 嗟烧基、十氫異喹啉基、咪唑啉基、咪唑啶基、異σ塞峻咬 基、異噁唑啶基、嗎啉基、八氫吲哚基、八氫異，。朵基、 2-側氧基哌嗪基、2-側氧基哌啶基、側氧基吨咯咬基、 氧玩基、嗟、唾咬基、旅咬基、派嗪基、4_旅σ定嗣基、σ比咯 啶基、吡唑啶基、嗝啶基、噻唑啶基、四氫呋喃基、三噻 烷基、四氫哌喃基、硫嗎啉基、噻嗎啉基、^侧氧基_硫嗎 琳基及1，1 - 一側氧基-硫嗎琳基。除非本說明書中另外明確 說明，否則術語’’雜環基”意謂包括視情況經一或多個獨立 地選自以下各基之取代基取代的如上定義之雜環基：燒 基、烯基、鹵基、_烷基、鹵稀基、氰基、側氧基、硫_ 基、硝基、芳基、芳烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環 基、雜環基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、_R!6_〇Rl5、_r16 0C( = 0)-R15、-R'N(R15)2、_r16_c( = 〇)r15、 r16_ c(=o)〇rb、·κ'〇：(=0)Ν(κ15)2 …R'N(Rl5)c卜〇)〇Ri5、 -r16-n(r15)c(=0)r15、-R'N(Rl5)c(=〇)N(Rl5)2、n N(R15)S( = 〇)tR15(其中 t為 1 或 2)、-R16-S( = 〇)t〇R15(其中 4 i 或 2) 、-R16-S(=0)pRi5(其中 p 為 〇 、 i 或 2)及· S( = 0)tN(R15)2(其中t為1或2)，其中R15各自獨立地為氫、 烧基、i烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜 126754.doc -21 · 200836729 %基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳基烷基，且RW各自獨 立地為直接鍵或直鏈或支鏈伸烷基或伸烯基鏈，且其中以 上取代基中之每一者視情況可如本文所定義來取代。 π尽雜環基”係指如上定義之雜環基，其含有至少一個氮 且其中雜環基與分子之其餘部分之連接點係經由雜環基中 之氮原子。f雜環基視情況可如上文針對雜環基所述來取 ’’雜環基烷基”係指式_RaRf之基團，其中Ra為如上定義之 烷基且Rf為％上定義之雜環I，且若雜環基為含氮雜環 基，則雜環基可在氮原子上與烷基連接。雜環基烷基之烷 基部分視情況可如上文針對烷基所定義來取代。雜環基烷 基之雜環基部分視情況可如上文針對雜環基所定義來取 ”雜環基稀基"係指HRf之基團，丨中&為如上定義之 稀基且Rf為如上定義之雜環基，且若雜環基為含氮雜環 基，則雜環基可在氮原子上與烯基連接。雜環基稀基之烯 基部分視情況可如上文針對稀基所定義來取代。雜環基稀 基之雜環基部分視情況可如上文針對雜環基所 代。 雜％基炔基”係指式_RdRf之基團，其中〜為如上定義之 =基且Μ如上定義之雜環基，且若雜環基為含氮雜環 土，則雜環基可在氮原子上與快基連接。雜環基炔基之炔 基部分視情況可如上文針對炔基所定義來取代。雜環基炔 基之雜環基部分視情況可如上文針對雜環基所定義來取 126754.doc -22- 200836729 代。 ”雜芳基”係指由丄至。個碳原子及丨至6個選自由氮、氧 及硫組成之群之雜原子組成的3至18員完全或部分芳族環 基。為達成本發明之目的，雜芳基可為單環、雙環、三環 或四環系統，其可包括稠環或橋環系統；且雜芳基中之 氮、碳或硫原子視情況可經氧化；氮原子視情況可經四級 銨化。實例包括（但不限於）吖啶基、苯幷咪唑基、苯幷吲 %基、苯幷二氧雜環戊烯基、苯幷呋喃基、苯幷噁唑基、 苯幷嗟嗤基、苯^塞二嗤基、苯幷⑷U]二氧呼基、 1，4-苯幷二噁烷基、苯幷萘幷呋喃基、苯幷噁唑基、苯幷 二氧雜環戊烯基、苯幷：氧己料、苯幷㈣基、苯幷呢 南嗣基本幷吱喃基、苯幷σ夫喃顚1基、苯幷σ塞吩基、苯幷 二唾基、苯幷[4,6]咪唑幷n，2_a]吼啶基、咔唑基、啐琳 基、二苯幷呋喃基、二苯幷噻吩基、呋喃基、呋喃酮基、 異塞唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、異吲哚基、吲哚啉 基、異吲哚啉基、吲嗪基、異噁唑基、嗉啶基、噁二唑 基、2-側氧基氮呼基、噁唑基、啡嗪基、啡噻嗪基、啡噁 ’千、基太秦基、嗓^定基、嘌呤基、ϋ比ϋ坐基、17比咬基、Π比嗪 选定基、噠^秦基、°比洛基、喧°坐琳基、噎嗜淋基、喧 琳基、異唾琳基、四氫喹啉基、噻唑基、噻二唑基、三唑 基、四α坐基、三嗪基及噻吩基。除非本說明書中另外明確 口 ’否則術語’’雜芳基”意謂包括視情況經一或多個獨立 i 也選^自^^乂 I # 卜各基之取代基取代的如上定義之雜芳基：烷 土、烯基、烷氧基、_基、_烷基、鹵烯基、氰基、側氧 126754.doc •23- 200836729 基、硫酮基、硝基、側氧基、芳基、芳烷基、環烷基、環 烧基烧基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基、雜芳基烷 *、_R-〇R15、-R16-〇C( = 〇)_R15、_r16_n(r15)2、_r16_ C(=0)R15、_Ri6-C(=〇)〇R"、_r16-C(=〇)n(r15)2、_r16_ N(R15)C(=0)〇R15 、 -R16-N(R15)C(=0)R15 、 _R“_ n(r15)c(=o)n(r15)2、-R\N(Rl5)s(=〇)tRl5(其中（為工或 2)、-Rl6-S( = 〇)t〇Rl5(其中 t為 1 或 2)、-R16-S( = 0)pR15(其中 p 為 〇、1或 2)及·Κ16-8(=0\Ν(ί115)2(其中 或 2)，其中 R15各 自獨立地為氫、烷基、_烷基、環烷基、環烷基烷基、芳 基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳基烷 基，且R16各自獨立地為直接鍵或直鏈或支鏈伸烷基或伸 烯基鏈，且其中以上取代基中之每一者視情況可如本文所 定義來取代。 ’’沁雜芳基”係指如上定義之雜芳基，其含有至少一個氮 且其中雜芳基與分子之其餘部分之連接點係經由雜芳基中 之虱原子。沁雜芳基視情況可如上文針對雜芳基所述來取 代。 ”雜芳基烷基”係指式_认之基團，其中Ra為如上定義之 、元土且Rg為如上疋義之雜芳基。雜芳基烷基之雜芳基部分 視h况可如上文針對雜芳基所定義來取代。雜芳基烷基之 烷基邛分視情況可如上文針對烷基所定 義來取代。 雜方基烯基”係指式之基團，纟中K為如上定義之 稀^且Rg為如上定義之雜芳基。雜芳基烯基之雜芳基部分 視U况可如上文針對雜芳基所定義來取代。雜芳基烯基之 126754.doc -24- 200836729 烯基部分視情況可如上文針對烯基所定義來取代。 "雜芳基炔基，，係指式-RdRg之基團，其中Rd為如上定義之 快基且Rg為如上定義之雜芳基。雜芳基炔基之雜芳基部分 視情況可如上文針對雜芳基所定義來取代。雜芳基炔基之 炔基部分視情況可如上文針對炔基所定義來取代。 ”羥基烷基”係指如上定義之烷基，其經一或多個羥基 ()取代若L基院基與雜原子（例如，氧或氮）連接，則 r 规基不可與烧基中直接與雜原子連接的碳連接。 ”經亞胺基垸基”你扣1 L Μ β 係扣如上疋義之烷基，其經羥亞胺基 (=ΝΟΗ)取代。 、/哺乳動物"包括人類及家畜，諸如雜、犬、豬、牛、綿 平、山平、馬、兔及其類似動物。較佳地，為達成本發明 之目的，哺乳動物為人類。 JT選或視情況，，意謂隨後所述事件或狀況可能發生或 可肊不么纟’且该描述包括該事件或狀況發生之情況及其 不發生m。舉例而言’"視情況經取代之芳基”意謂芳 基可能經取代或可能未㈣代且該描述包括經取代之芳基 及未經取代之芳基。 酉藥于上可接$之衍生物’’意謂在投與接受者後能夠直 =或間接提供本發明之化合物或其抑制活性代謝物或殘餘 的本七明化合物之任何無毒之鹽、酯、酯之鹽或其他衍 生物。 意謂其 、如本文所用之術語,,其抑制活性代謝物或殘餘物 代謝物或殘餘物亦為c_Met激酶之抑制劑。 126754.doc -25- 200836729 •’醫藥學上可接受之賦形劑”包括(但不限於)經美國食品 藥物管理局（the United S_s F〇〇d _ _
AdmmistRation)批准之如為用於人類或家畜巾可接受的任 何佐劑、冑劑、賦形劑、助流劑、甜味劑、稀釋劑、防腐 劑、染料/著色劑、增味劑、界面活性劑、潤濕劑、分散 劑、懸浮劑、穩定劑、等張劑、溶劑或乳化劑。 ”醫藥學上可接受之鹽”包括酸及鹼之加成鹽。
”醫藥學±可接受之酸加成鹽”係才“呆留游離鹼之生物效 應及性質的彼等鹽，其在生物學上或在其他方面並非不合 需要，且其係由諸如（但不限於）氫氯酸、氫溴酸、硫酸、 硝酸、磷酸及其類似物之無機酸及諸如（但不限於）以下各 物之有機酸形成：乙酸、2,2_二氣乙酸、己二酸、褐藻 酸、抗壞血酸、天冬胺酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙醯胺基 苯曱酸、樟腦酸、樟腦_ 1磺酸、癸酸、己酸、辛酸、碳 酸、肉桂酸、擰檬酸、環拉酸、十二烷基硫酸、乙烷_丨,2_ 二磺酸、乙烷磺酸、2-羥基乙烷磺酸、甲酸、反丁烯二 酸、半乳糖一酸、龍膽酸、葡糖庚酸、葡糠酸、葡糖酸 酸、麩胺酸、戊二酸、2-側氧基_戊二酸、甘油磷酸、乙醇 酸、馬尿酸、異丁酸、乳酸、乳糖酸、十二烷酸、順丁烯 二酸、蘋果酸、丙二酸、扁桃酸、甲烷磺酸、黏酸、萘一 1，5-二績酸、萘-2-確酸、1-經基-2-萘甲酸、於驗酸、油 酸、乳清酸、草酸、十六烷酸、雙羥萘酸、丙酸、焦麩胺 酸、丙酮酸、水楊酸、4-胺基水楊酸、癸二酸、硬脂酸、 丁二酸、酒石酸、硫氰酸、對曱苯磺酸、三氟乙酸、十_ 126754.doc -26- 200836729 烯酸及其類似物。 ”醫藥學上可接受之鹼加成鹽”係指保留游離酸之生物效 應及性質之彼等鹽’其在生物學上或其他方面並非不合需 要。此專鹽可由將無機驗或有機驗添加至游離酸中來製 備。由無機鹼衍生之鹽包括（但不限於）鈉鹽、鉀鹽、叙 鹽、銨鹽、鈣鹽、鎂鹽、鐵鹽、鋅鹽、銅鹽、錳鹽、鋁鹽 及其類似物。較佳之無機鹽為銨鹽、鈉鹽、鉀鹽、約鹽及 鎂鹽。由有機鹼衍生之鹽包括（但不限於）以下各物之鹽：
一級胺、二級胺及三級胺、經取代之胺（包括天然存在之 紅取代之胺）、裱胺及鹼離子交換樹脂，諸如氨、異丙 月女一甲胺、一乙胺、三乙胺、三丙胺、二乙醇胺、乙醇 胺、丹醇（deanol)、2-二甲基胺基乙醇、孓二乙基胺基乙 醇、二環己基胺、離胺酸、精胺酸、組胺酸、咖啡鹼、普 魯卡因（procaine)、海卓胺（hydRabamine)、膽鹼、甜菜 驗、节苯乙胺（benethamine)、节星青黴素（benzathine)、乙 :胺、葡糖胺、甲基葡萄胺、可可豆驗、I乙醇胺、緩血 酸胺、嗓呤、哌嗪、哌啶、^乙基哌啶、多元胺樹脂及其 類似物。 、尤其較佳之有機鹼為異丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲 胺、一 ％己基胺、膽鹼及咖啡鹼。 A西八藥：合物”係指本發明之化合物與此項技術中普遍接 :之’丨貝的調配物以將生物學上活性化合物傳遞至例如人 :、甫礼動物中。目此，該介質包括所有醫藥學上可接受 之載劑、稀釋劑或賦形劑。 126754.doc -27- 200836729 治療有效量"係指當本發明之化合物投與哺乳動物(較佳 ,、、'人類）時足以如下文所定義治療哺乳動物 =之病或:狀之本發明化合物之量。雖然構…^ 效里之本發明化合物之量顏 見下各物變··例如所用特 之活性，化合物之代謝穩定性及作用時間長短； 患者年齡、體重、全身健康、性別及飲食；投藥方式及時 間：排喝；藥物組合；特定病症或病狀之嚴重二； 及文檢者經歷之瘠法，伯甘 # # r 自身一…：猎由一般技術者根據其 自身予4及本揭示案來確定。 物斤用之”治療”涵蓋患有相關疾病或病狀之哺乳動 乂為人類）中相關疾病或病狀之治療且包括： ⑴預防該疾病或病狀在哺乳動物中發生，尤 動物易感染該隸但尚切斷出其患㈣隸時； (11)抑制該疾病或病狀，亦即阻止其發展； ㈣減輕該疾病或病狀’亦即引起該疾病或病狀退化. 或 ， (lv)使該疾病或病狀穩定。 如本文所用之術語”疾病"及"病狀"可交換使用或不同可 定病或病狀可能不具有已知之病原體（使得病原尚 九出）且因此其尚未被認為係一種疾病而僅被認為係 不良絲或症候群，其中_組或多或少特定之症 糟由臨床醫師鑑別出。 :發明之化合物及如本文所描繪之其結構亦意欲包括所 異構體（例如’對映異構體、非對映異構體及幾何 126754.doc -28- 200836729
異構體（或構形異構體））形式，其可根據絕對立體化學而定 義為（λ)或（s)或對胺基酸而言為或。本發明意欲包 括所有該等可能異構體以及其外消旋、對映富集及光學純 之形式。光學活性之（+)及（_)、（幻及（^)或（D)及（L)異構體 可使用對莩性合成子或對掌性試劑來製備，或使用習知技 術（諸如（但不限於）使用對掌性管柱之HPLC)來拆分。當本 文所述之化合物含有烯系雙鍵或其他幾何不對稱中心時且 除非另外祝明，否則化合物意欲包括£及z幾何異構體。同 樣，亦意欲包括所有互變異構形式。 一 /、構體係扎由藉由相同鍵來鍵結之相同原 結構的化合物，其不可互換。本發明涵蓋 構混合物且包括,•對映異構體"，對映異 籌體係“子非重疊但互為鏡像之兩種 之:互一變/構體"係指質子自分子之-個原子移至同一分子 此外:：非何該等化合物之互變異構體。 僅在存在—成夕伽 貝1]本發明之化合物亦意欲包括 合物。舉例而：富集原子之情況下結構不同的化 同位幻置換或碳經:二巧
碳標記，· nc、！3C 14 一 田集之石反（C、13C或14C 的化合物在本發明"之^位素）置換外具有本發明之結構 物檢定中之分析工且或7:。該等化合物適用作(例如)生 體内成像之示縱劑或用：用二：用::用於診斷疾病之活 究之示縱劑。 ；ό'、藥物動力學或受體研 126754.doc -29- 200836729 本文所用之結構圖使用化學文摘社（CAS)規則且依賴於 化學文摘社（CAS)規則。本文所用之化學命名方案使用化 學文摘社（CAS)規則且依賴於化學文摘社（CAS)規則（對於 本文所用之複合物化學名稱，在與其連接之基團前命名取 代基；例如2-環丙基乙基包含具有環丙基取代基之乙基主 鏈），然而在一些狀況下使用電腦產生之名稱（例如，使用 ISIS/Draw之AutoNom 2000)。在每一狀況下，化合物藉由 結構式來定義，如所給出或如由實例表中所得。 以下化合物用以說明所用命名系統。 結構 基於CAS規則之名稱 AutoNom 2000名稱 4-(3-氰基-4·氟苯基)- 4-(3-鼠基-4-氟-苯基)_2,6_ 1，4·二鼠-2,6-二甲基_ 二甲基-1，4-二氮·0比°定- Η 3,5-吡啶二甲腈 3,5-二曱猜 在化學結構圖中，除一些碳原子外，所有鍵均確定，假 定該等碳原子與足夠氫原子鍵結以使價數完整。 除非另外指示，否則意欲化合物名稱包括任何單一立體 異構體、對映異構體、非對映異構體、外消旋體或立體異 構體混合物。 本文之式中括號之使用係用以保持間隔。因此，式中括 號之使用指示括號内封入之基團與括號前之原子直接連 接。舉例而言，術語-p(o)(or5)-r7-n(r5)-c(o)-r7-n(r5)-C(0)0R8可描繪如下： 126754.doc -30- 200836729
根據本發明，較佳為具有式1-3之式合物，
1-3 f 其中 A、B 彼此獨立地為C-R11或N ; D 為 N-R12、〇 或 S ; X、γ及Z彼此獨立地為C-R11或N ; R 為氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之 烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之 環烧基、視情況經取代之環烷基烷基、 -C(=〇)OR8、_C卜〇)nr8r9、視情況經取代之芳 基、視情況經取代之芳烷基、視情況經取代之 雜芳基、視情況經取代之雜芳烷基、視情況經 取代之雜環基或視情況經取代之雜環基烷基。 根據本發明較佳之化合物為彼等式J化合物，其中 A 為 C-R"， B 為N， 126754.doc -31 · 200836729 D 為 N-R12， x、Y及Z彼此獨立地為C-R11或N，其中X、Y&Z中之至 少兩者為C-R"。 根據本發明更佳之化合物為彼等式I化合物，其中 Α 為 C-R11， B 為N， D 為 N_R12， X、Y及Z彼此獨立地為C-R11，其中 更佳地，C-R11為CH_基團。 根據本發明更佳之化合物為彼等式I化合物，其中 D 為NH-基團。 同樣較佳之化合物為具有式I_ 1之彼等式I化合物
其中 W、X、Y及Z各自獨立地為C-Ru、C-R14或N。 同樣更佳之化合物為具有式i之彼等化合物 其中 W 為CH或N ; X 為 C-R14 ; 126754.doc -32- 200836729 Y及Z 為CH ; R? 為視情況經取代之烷基、視情況經取代之芳 基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之 雜壞基； R10及R11不存在。 根據本發明更佳之化合物為彼等式I化合物，其中 R3 為氰基。 根據本發明更佳之化合物為彼等式〗化合物，
其中 r4 為視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜環 基烷基、視情況經取代之芳基或視情況經取代 之雜芳基； 車父佳為C 1 · 3烧基、苯基或u比唆基； 更佳為甲基。 根據本發明更佳之化合物為彼等式I化合物， 其中 R 為氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之 雜環基烷基、環烷基或苯甲基； 較佳為氫、Cw烷基或苯甲基； 更佳為甲基或氮。 根據本發明更佳之化合物為彼等式Z化合物，其中 R4及R5 —起形成伸烷基橋。 根據本發明更佳之化合物為彼等式I化合物，其中 R 6 iu 為Cw烧基；更佳為甲基。 126754.doc -33 - 200836729 根據本發明極其較佳之化合物為彼等式i化合物，亦即 80 1,4-二氫-4-(1Η-吲唑-5-基）-2,6·二甲基-3,5·吡 啶二甲腈； 81 1，4-二氫-2,6-二甲基-4-(3-甲基-111-吲唑-5-基）- 3.5- 吡啶二甲腈； 82 4-(3-胺基-1Η -11 引峻-5 -基）-1，4 -二鼠-2，6 -二甲基 _ 3.5- 吡啶二甲腈；
83 1，4-二鼠-2,6-二甲基_4-[3-(4-嗎琳基甲基）-111-ϋ引ϋ坐· 5 -基]-3，5 -ϋ比咬二甲猜， 84 1，4-二氫-4-[3-(3-甲氧基苯基）-111-吲唑-5-基]-二^-二甲基^一-吼咬-二甲猜； 85 5-(3,5-二氣基-1，4-二鼠-2,6-二甲基-4-0比11定基）-1Η-吲唑_3_甲酸甲酯； 86 5-(3,5-二氰基-1，4-二氫-2,6-二甲基-4·吡啶基）-1Η-吲唑-3-甲酸； 87 1，4_二氫-2,6·二甲基-4·[3-(3-吡啶基）-1Η-吲唑-5 -基]·3,5-σι^σ定-二甲猜； 88 1，4-二氫-2,6-二甲基-4-[3-(2-吡啶基）-111-吲唑-5-基]-3,5-吡啶-二甲腈； 89 1^-[5-(3,5-二鼠基-1，4-二氮-2,6_二甲基-4-17比口定 基）-1Η-吲唑-3-基]-乙醯胺； 91 1，4-二氫-2,6-二甲基-4-[3-[(3-吡啶基胺基）甲 基]-1Η -ϋ弓丨σ坐-5 -基]-3，5 · 0比咬二甲猜； 92 3-胺基- 5- (3，5 -二氣基-1，4-二氮-2,6-二甲基·4_ 126754.doc • 34· 200836729 吡啶基）-1Η-叫丨唑-1-甲酸1，1-二甲基乙酯； 93 1，4-二氫-4-(3-碘-111-吲唑-5-基）-2,6-二甲基- 3.5- 吡啶二甲腈； 94.1 1，4 -二鼠-2，6 -二甲基- 4- [3-(4 -ϋ比 σ定基）-1Η - 口弓 | 0坐-5 -基]-3，5 -σ比σ定-二甲猜， 95 4-(3 -胺基-1-苯甲基- lH-0引峻-5-基）-1，4-二氮_ 2.6- 二甲基-3,5-吡啶二甲腈 99.2 5-(3,5-二氰基-1，4-二氫-2,6-二甲基-4-吼〇定基）-N-甲基-1H-吲唑-3-甲醯胺； 103.2 5-(3,5-二氣基-1，4-二氮-2,6-二甲基-4-11比咬基）-N-[2-(二甲基胺基）-乙基]-1Η-ϋ引°坐-3 -甲酿胺， 105 1，4-二氯-2,6-二甲基-4-[3-[(苯基甲基）胺基]_ 1Η-。弓丨唑-5-基]-3,5-吡啶-二甲腈； 106.2 5-(3,5-二氣基_2,6-二甲基-1，4-二氮-11比咬-4-基）_1Η-。弓丨唑-3 -甲酸（3-二甲基胺基-丙基）-醯 胺； 110 4-[3-胺基-1 -(甲氧基-3 - 0比11定基曱基）-1Η - °引吐· 5-基]-1，4-二氫-2,6-二甲基·3,5-口比啶二甲腈； 111 1，4-二氯-2,6-二甲基-4-[3-[4-(1-旅°秦基）苯基]-1Η -σ引17坐-5 -基]-3，5 -σ比σ定二甲猜， 114.2 5-(3,5 -二氰基-2,6-二曱基-1，4-二氫-吡啶-4-基）-1Η-吲唑-3-曱酸二曱醯胺； 118 1，4_二氫-4-[3-[(2-羥基乙基）胺基]-1Η-吲唑-5_ 基]-2,6-二甲基-3,5-吼啶二甲腈； 126754.doc -35- 200836729 119 5-(3,5-二氰基-1，4-二氫-2,6-二甲基-4-吡啶基）-3-[(2-羥基乙基）-胺基弓I唑-1-甲酸1,1-二 甲基乙酯； 120 1，4·二氫-2,6-二甲基-4-[3-[(3-吡啶基甲基）胺 基]-1H-吲唑-5-基]-3,5-吡啶二甲腈； 121 4_[3-(乙基胺基）-lH-吲唑-5-基]-1，4_ 二氫-2,6-二甲基-3,5-吡啶二甲腈； 123 [4·[5-(3,5-二氰基-1，4-二氫-2,6-二甲基-4-吡啶 基）-1Η·吲唑-3-基]-苯基l·胺基甲酸甲酯； 124 5-(3,5-二氰基-1，4-二氫-2,6-二甲基-4-°比咬基）_ N-[2-(l-吡咯啶基）乙基]-1Η-吲唑-3·甲醯胺； 125 5-(3,5-二氰基-1，4-二氫-2,6-二甲基-4-吡啶基）-Ν-[2-( 1 -甲基比洛11定基）-乙基]-1 Η·σ引°坐-3-甲 醯胺； 127 1，4-二氫-2,6-二甲基-4-[3-[[(4-硝基苯基）甲基] 胺基]-1Η-吲唑-5-基]-3,5-吡啶二甲腈； 128 4·[3-[[(4-胺基苯基）甲基]胺基]-1Η-吲唑-5-基]-1，4-二氫-2,6-二甲基-3,5-吡啶二甲腈； 129 Ν-[5-(3,5-二氰基-1，4-二氮-2,6-二甲基-4-吡啶 基）-1Η-吲唑_3-基]-苯甲醯胺； 130 1,4 -二氫-2,6-二曱基-4-[3-[[4-(4-°比。定基）-1-口底 嗪基]甲基]-1Η-吲唑-5-基]-3,5-吡啶二曱腈； 131 4-[[[5-(3,5-二氰基-1，4-二氫-2,6-二甲基-4-吡 咬基）-1Η-σ引嗤-3-基]-胺基]甲基]-1·旅咬甲酸 126754.doc -36- 200836729 ι，ι-二甲基乙酯； 133 1，4-二氫-2,6-二甲基-4-[3-[(4-哌啶基甲基）胺 基]-1Η -ϋ引°坐-5 ·基]-3，5 - 0比σ定二甲猜， 135 4-[[[5-(3,5-二氰基-1，4-二氫-2,6-二甲基-4-吡 啶基）-1Η-吲唑-3-基]-胺基]甲基]-苯甲酸甲 酯； 13 6 4-[[[5-(3,5-二氣基-1，4-二氮-2,6-二甲基-4-口比 啶基）-1Η-吲唑-3-基]-胺基]甲基]-苯甲酸； 137 1，4-二氫-2,6-二甲基-4_[3-[6-(4-甲基-1-哌嗪 基）-3-吡啶基]-1Η-。弓丨唑-5-基]-3,5-吡啶二甲 腈； 138 4-[3-[4-[(二曱基胺基）甲基]苯基]-1H-吲唑-5-基]-1，4-二氮_2,6-二甲基-3,5_11比11定二甲猜； 13 9 4-[3-[3-(二甲基胺基）-1-丙快基]-ΙΗ-17 引 σ坐-5· 基]-1，4 -二氮-2,6-二甲基-3,5 -σ比σ定二甲猜； 140 1，4-二鼠-2，6-二甲基-4·[3·[4-(4-甲基-1 -旅嘻 基）苯基]-1Η-吲唑-5-基]-3,5-吼啶二甲腈； 141 1^-[5-(3,5-二氣基-1，4-二氮-2,6-二甲基-4-0比口定 基）-1Η-吲唑-3-基]-2·(二乙基胺基）-乙醯胺； 142 4-[3-(111-苯幷咪唑-2-基）_111-吲唑-5-基]-1，4-二氮-2,6-二甲基-3,5 -比σ定二甲猜； 143 5-(3,5-二氣基-1，4-二氮-2,6-二甲基-4-°比1?定基）-Ν-甲氧基-Ν-甲基-1Η-。引唑-3-甲醯胺； 144 1，4_二氯-4-[3-(經基甲基）-111-13引唆-5-基]-2,6- 126754.doc -37- 200836729 二甲基-3,5 -°比咬-二甲猜； 145 4-(3-甲醯基-1H-吲唑-5-基）-l，4-二氫-2,6-二甲 基-3，5 -σ比σ定二甲猜； 147 ^^-[5-(3,5-二氰》基-1，4-二氮-2,6-二甲基-4-11比口定 基）-1Η -ϋ弓丨°坐-3 -基]-Ν ’ -甲基-脈； 148 4-(3 -氣-1Η-ϋ5| σ坐-5-基）-1，4_二氮-2,6-二甲基· 3，5 -吼σ定二甲猜； r
C 149 1，4-二氫-4-[3-[(Ε)-(羥亞胺基）甲基]-1Η-吲唑-5-基]-2,6-二甲基-3,5-吡啶二甲腈； 15 0 1，4-二鼠-4-[3-[(1Η-口米唆-4-基甲基）胺基]-1Η_ 吲唑-5-基]-2,6-二甲基-3,5-吡啶二甲腈； 151 4-(3-溴·1Η-吲唑-5-基）-1，4-二氫-2,6-二甲基-3，5 - °比σ定二甲猜； 152 1，4 -二氮-4-[3-[4-[4-(2-經基乙基）-1·旅 σ秦基]苯 基]-1Η-叫|唑-5-基]_2,6_二甲基-3,5-口比啶二甲 腈； 153 4-[3-胺基-1-[(4-胺基苯基）甲基]-111-。弓丨唑-5-基]-1，4-二鼠-2,6-二甲基-3,5 -0比。定二甲猜； 15 5 4-[4-[5-(3,5-二氣基-1，4-二氮-2,6-二甲基-4-口比 啶基）-1Η-吲唑-3-基]-苯基]-卜哌嗪甲酸1，1-二 甲基乙酯； 156 1，4-二氫-2,6-二甲基-4-[3-(4-嗎啉基）-1仏吲唑-5 -基]-3,5 -定二甲猜； 157 1，4-二氫-2,6-二甲基-4-[3-[1-(4-哌啶基）-111-吡 126754.doc -38- 200836729 158 159 160 163 164 165.2 166 167.2 168 169 170 唑-4-基]-1 Η-吲唑-5-基]-3，5-吡啶二甲腈； 4- (3 -乙醯基-1H·吲唑-5-基）_1，4_ 二氫-2,6_ 二甲 基-3,5-吡啶二甲腈； 二氫-4-[3-[(Ε)-(甲氧基亞胺基）甲基]· 1H_ 吲唑-5-基]-2,6·二甲基-3,5-吡啶二甲腈； K二氫-4-[3-[(1Ε)-1-(羥亞胺基）乙基]-1H-吲 唑-5-基]-2,6-二甲基·3,5-吡啶二甲腈； Μ-二氫-2,6-二甲基-4-[3-[[[4-(4-嗎啉基）苯基] 甲基]胺基]-1Η·吲唑-5-基]-3,5-"比啶二甲腈； 1，4·二氫-2,6-二甲基 _4-[3-(1-哌嗪基）-1^1-吲唑- 5- 基]-3,5-吡啶-二甲腈； 2,6-二甲基-4-[3-(4-丙基-哌嗪-1-基）-1Η-吲唑-5-基]-1，4-二氫-吡啶-3,5·二甲腈； 1，4-二氫-4-[3-[[4-(2-羥基乙基）-1·哌嗪基]甲 基]-1Η-吲唑-5·基]_2,6_二甲基-3,5-吡啶二甲 腈； 4-[5-(3,5-二氰基-2,6-二甲基-1，4-二氫-11比1?定-4-基）-1Η_吲唑-3-基甲基]-哌嗪-1-甲酸乙酯； 1，4_二氫_4-[3-[[[4-[(3_羥基-1-吡咯啶基）羰基] 苯基]甲基]胺基]·1Η·吲唑-5-基]-2,6-二甲基-3,5-吡啶二甲腈； 1，4-二氫_2,6·二甲基_4-[3-(三氟甲基）-111_吲 。坐-5-基]-3,5-吡啶-二甲腈； 1，4-二氫_4-[3-(1比咪唑-2_基）-1比吲唑-5-基]· 126754.doc -39- 200836729 2,6-二甲基-3,5-吡啶-二甲腈； 172 1，4_二氫-4-[3-[[[4-[(2-羥基乙基）甲基胺基]苯 基]甲基]胺基]-1H-吲唑-5-基]-2,6-二甲基-3,5-吡啶二曱腈； 173 1，4-二氫-2,6-二甲基-4-[3-(1Η-吡唑-4-基）-1Η-ϋ引σ坐-5 -基]-3，5 - 0比σ定-二甲猜， 174 1，4 -二氮-2，6 -二甲基-4-[3-(1•甲基-1Η -11 比口坐-4 -基）-1Η-吲唑-5-基]-3,5-吡啶二甲腈； 175 1，4-二氫-4-[3-(3_ 異噁唑基）-1Η-吲唑-5-基]-2,6·二甲基-3,5-11比σ定-二甲猜， 176 1，4 -二氮-4 - (3 -姓基-1Η -σ弓 | 唆-5 -基）-2，6 -二甲基-3,5-吡啶二甲腈； 177 1，4-二氫-2,6-二甲基-4-[3-(5-噁唑基）-111-吲唑-5 -基]-3,5_17比π定二甲猜， 178 1，4-二氫-2,6-二甲基-4-[3-(2-噻吩基）-111-吲唑-5 -基]-3，5 -σ比定-二甲猜， 204 1，4-二氫-2,6-二甲基-4-(111-°比峻幷[354-13]吼咬- 5-基）-3,5-〇比0定-二甲猜； 249 1，4-二氫-4-(1 Η_吲唑-5-基）-2-甲基-6-苯基-3，5-吡啶二甲腈； 250 1，4-二氫-4-(1Η-叫| 唑-5-基）-2·甲基-6-(3-硝基苯 基）-3,5-°比11定-二甲猜； 251 3-[3,5-二氰基-1，4-二氫-4-(1Η-吲唑-5-基）-6-甲 基-2-啦啶基]-1-哌啶-甲酸苯基甲酯； 126754.doc -40- 200836729 252 2-(3-胺基苯基）-1,4-二氫-4-(1 Η-吲唑-5-基）-6-甲基-3，5 - °比σ定二甲猜； 253 ^^-[3-[3,5-二鼠基-1，4-二氮-4-(111-°引唾-5-基）-6 -甲基-2-ϋ比咬基]-苯基]•乙酿胺； 255 2-(2-胺基乙基）-1，4-二氫-4-(1Η-口引唑-5-基）-6_ 甲基-3，5 - 0比σ定-二甲猜； 261 4-[3,5-二氰基-1，4-二氫·4-(1Η-吲唑-5-基）-6-甲 基-2-吼啶基]-N-[2-(4-嗎啉基）乙基]-苯甲醯 胺； 264 4-(3 -胺基-1Η_ϋ引嗤-5-基）-2-(4-氯苯基）-1，4 -二 鼠-6-甲基-3,5 -^比17定二甲猜； 265 1，4·二氫-4-(1Η-吲唑-5-基）-6-甲基-[2,4，-聯吡 啶]-3,5-二甲腈； 266 1，4-二氫-4-(1Η-吲唑-5-基）-6-甲基-[2,3’-聯吡 啶]-3,5-二甲腈； 267 2-(2-呋喃基）-1，4-二氫-4-(1 H-吲唑-5-基）-6-甲 基-3,5_处啶二甲腈； 268 3，5 -.一 氣基-1，4--—氯- 4- (111-°引峻-5 -基）-6_ 甲基-2·吡啶甲酸乙酯； 269 2,6-二乙基-1，4-二氫-4-(1Η-吲唑-5-基）-3,5-吡 啶二甲腈； 270 1，4-二氫-2-(4-氯吡啶-3-基）-6-甲基-4-(111_吲 吐-5-基）-3,5-°比口定二曱腈； 271 1，4-二氫-4-(1Η-吲唑-5-基）-6-甲基-6，-(4-嗎啉 126754.doc -41 - 200836729 基）-[2,3’-聯。比啶]-3,5-二甲腈； 272 2-[3-氟-4·(4-嗎啉基）苯基]-1，4-二氫 唑-5-基）-6-甲基-3,5-吡啶二甲腈； 273 1，4-二氫-6’-[(2-羥基乙基）甲基胺基]-4-(ΐΗ-’ 唑-5-基）·6-甲基-[2,3，-聯°比啶]-3,5-二甲腈； 274 1，4-二氫-4-(1 H-，唑-5-基）-6-甲基-6’-[[2-(心嗎 啉基）乙基]胺基M2,3，-聯吼啶]-3,5-二甲腈； 275 6，-[[2·(二甲基胺基）乙基]胺基]-1，4-二氫-4-(1H-吲唑-5-基）-6-甲基-[2,3，-聯吡啶]-3,5-二甲 腈； 276 2’-氣 _1，4_二氫-4-(1Η-吲唑·5-基）-6_ 甲基-[2,4’-聯吼啶]-3,5-二曱腈； 278 1，4-二氫-4-(1仏吲唑-5-基）-6-甲基-2’-[[>(4-嗎 啉基）乙基]胺基]_[2,4，-聯吼咬]-3,5-二曱腈； 280 Μ-二氫-2’-[(2-羥基乙基）甲基胺基]_4-(1Η-吲 唑-5-基）-6-甲基-[2,4，-聯。比啶]-3，5-二甲腈； 281 4-(3-胺基-1H-吲唑-5-基）-2-(2,5-二甲基·3_吱喃 基兴1，4-二氫_6_甲基_3,5_吼咬二甲腈； 282 4-(3-胺基- iH-吲唾-5-基）_1，4-二氫 _2·甲基- 6-(2 -甲基- 3·°夫喃基）-3,5·吼咬二甲腈； 28 8 4-(3-胺基-1H-吲唑-5-基）-ΐ，4·二氳-1，2,6-三甲 基-3,5-吡啶二甲腈； 289 二氫，4_(1Η·吲唑-5-基）-1，2,6-三甲基-3,5- σ比唆二甲腈； 126754.doc -42- 200836729 290 3,5-二氰基-4-(1Η-吲唑-5-基）-2,6-二甲基- 1(4H)-吡啶乙酸乙酯； 292 1，4-二鼠-1-(2-經基乙基）-4-(111-°弓丨峻-5_基）-2，6-二甲基-3,5 -ntb咬二甲猜， 293 4-(3-胺基-1H-吲唑 _5-基）-1，4-二氫-2,6-二甲基 1-(苯基甲基）-3,5-0比唆二甲猜； 294 1 -乙基-4 - (3 -胺基-1Η - 口弓丨嗤-5 -基）-1，4 -二氮-2,6~ 二甲基-3,5-吡啶二甲腈； 297 4-(3·氯-1Η-吲唑-5-基）-1，4-二氫-1-(2-羥基乙 基）-2,6_二甲基- 3,5-σΛσ定二甲猜； 298 4_(3-氯-111-叫|唑-5-基）-1，4-二氫-1，2,6-三甲基-3,5-吡啶二甲腈； 299 4-(3-胺基-1Η-，唑-5-基）-1，4-二氫-1-(2-羥基乙 基）-2,6-二甲基- 3,5-σ比17定二甲猜； 3 01 1-¾ 丙基-1，4 -二鼠-2,6-二甲基-4-(3 -甲基-1Η_ ϋ引σ坐_ 5 -基）-3，5 - °比σ定二甲猜， 302 1，4-二氫-4-(111-吲唑-5-基）-2,6-二甲基-1-(2-丙 炔基）-3,5-吡啶二甲腈； 304 6,7,8,9-四氫-2-(1Η-吲唑-5-基）_4_ 甲基-2Η-喹 嗪-1，3-二曱腈。 根據本發明極其較佳之化合物為彼等式I化合物，亦即 94.2 1，4-二氫-2,6-二甲基-4-[3-(4-吡啶基）-111-吲唑- 5 -基]-3,5-。比唆-二甲猜乙酸鹽； 99.1 5-(3,5_二氣基-1，4-二氮_2,6_二甲基-4-17比咬基）- 126754.doc -43 - 200836729 N-曱基-1H-吲唑-3-甲醯胺TFA鹽； 103.1 5-(3，5 -二亂基-1，4-二氮-2,6-二甲基-4-°比淀基）-N-[2-(二甲基胺基）-乙基]-1H-叫I唑-3-甲醯胺 TFA 鹽； 106.1 5-(3,5-二氣基-2,6-二甲基-1，4-二氮-°比17定-4- 基）-1Η-吲唑-3-甲酸（3-二甲基胺基-丙基）-醯胺 TFA 鹽； 114.1 5-(3,5-二氣基-2,6-二甲基-1，4-二氯-11比17定-4-基）-1Η_吲唑-3-甲酸二甲醯胺TFA鹽； 161 4-[3-(乙基胺基）-111-吲唑-5-基]-1，4-二氫-2,6- 二甲基-3,5-吡啶二甲腈單鹽酸鹽； 165.1 2,6-二甲基-4-[3-(4-丙基-哌嗪-1-基）-111-吲唑-5-基]-1，4-二氫-吡啶-3,5-二甲腈TFA鹽； 167.1 4-[5-(3,5-二氰基-2,6-二甲基-1，4-二氫-吡啶-4-基）-1Η-吲唑-3-基甲基]-哌嗪-1-曱酸乙酯TFA 鹽； 25 7 4-[3,5-.一> 氣基-1，4-.一 氮- 4- (1Η-ϋ引 〇圭-5-基）-6-甲 基-2-吡啶基]-苯甲酸曱酯； 258 1，4-二氫-2-[4-(羥基甲基）苯基]-4-(111-吲唑_5-基）_6_甲基_3,5 ^比啶二甲腈； 259 4-(3-胺基-1Η-吲唑-5-基）·1，4-二氫-2-甲基-6-苯 基-3，5 - 0比σ定二甲猜； 260 4-[3,5-二氰基-1，4-二氫-4-(111-吲唑-5-基）-6-甲 基-2-吡啶基]-苯甲酸； 126754.doc -44 - 200836729 306 1，4-二氫-1，2,6-三甲基-4-(3-甲基-111-吲唑-5- 基）-3，5 - °比σ定二甲猜， 3 07 1，4 -二氮-2,6-二甲基-4-[3-[[2-(4-嗎琳基）乙基] 胺基]-1Η -ϋ弓| 〇坐-5 -基]-3，5 · °比ϋ定二甲猜， 3 08 4-[3-[(2-胺基乙基）胺基]-1Η-叫丨唑-5-基]-1，4-二 氣-2，6 -二甲基-3，5 _ °比σ定二甲猜， 3 09 1，4_二氮-2,6-二甲基-4-[3-[[2-(1-17比17各11定基）乙 基]胺基]-1Η-吲唑-5-基]-3,5-吡啶二甲腈； 310 1-(2 -曱氧基-乙基）-2,6 -二甲基- 4-(3 -甲基-1Η· °引°坐-5-基）-1，4-二氮-11比0定-3,5-二甲猜， 311 4-(4-氟-1H·吲唑-5·基）-2,6-二甲基-1，4-二氫-吡 17定-3,5-二甲猜， 根據本發明亦極其較佳之化合物為彼等式1-1化合物， 亦即 10 3-(3,5-二氣基-1，4-二氮-2,6-二甲基_4-0比咬基）_ 苯甲酸甲酯； 12 3-(3,5-二氣基-2,6-二甲基-1，4-二氮-°比咬-4- 基）-N-甲基-苯甲醯胺TFA鹽； 17 3-(3,5-二氣基-1，4-二鼠-2,6-二甲基-4-0比咬基）· 苯甲醯胺； 21 3-(3,5-二氣基-1，4-二氯-2,6-二甲基-4-1[?比咬基）-N - 3 -。比ϋ定基-笨甲酿胺， 22 3-(3,5-二氣基-1，4-二氫-2,6-二曱基-4-°比咬基）-Ν-甲基-苯甲醯胺； 126754.doc -45- 200836729 2 3 3-(3,5-二氣基-1，4-二氮-2,6-二甲基-4-11比17定基）- N-[2-(4-吼啶基）乙基]-苯甲醯胺； 26 3-(3,5-二氰基-1，4_二氫-2,6-二甲基-4-吡啶基）-Ν·[2-(4-哌啶基）乙基]-苯甲醯胺； 27 Ν-[3-(3,5-二氰基-1，4·二氫-2,6-二甲基-4-。比啶 基）苯基]-乙醯胺； 32 3-(3,5-二氣基-1，4-二鼠-2,6-二甲基-4-17比17定基）- Ν-[3·(1Η-咪唑幷-1-基）丙基]-苯甲醯胺； 34 [3-(3,5-二氣基-1，4-二鼠-2,6-二甲基-4-17比咬基） 苯基]-胺基甲酸甲酯； 38 1'^-[3-(3,5-二亂基-1，4-二鼠-2,6-二甲基-4-11比17定 基）苯基]-3-吼啶甲醯胺； 43 3-(3,5-二鼠基-1，4-二氮-2,6-二甲基-4-0比咬基）- Ν-2-吡啶基-苯甲醯胺； 4 5 3-(3,5-二鼠基-1，4-二鼠-2,6-二曱基-4-0比11定基）- Ν-(3-乙氧基丙基）-苯甲醯胺； 47 2-溴-Ν-[3-(3,5-二氰基-1，4-二氫-2,6-二甲基-4· 吼啶基）苯基]-乙醯胺； 51 3-(3,5-二氰基-1，4-二氫-2,6-二甲基-4_吡啶基）- Ν-(5-甲基-2-吡啶基）-苯曱醯胺； 57 1^-[3-(3,5-二氣基-1，4-二鼠-2,6-二甲基-4-口比口定 基）苯基]-4 -定甲酿胺； 58 1^-[3-(3,5-二鼠基-1，4-二鼠-2,6-二甲基-4-1?比口定 基）苯基]-2-吡啶甲醯胺； 126754.doc -46- 200836729 60 3-(3，5-二氣基-1，4 -二氮-2,6-二甲基-4_17 比 σ定基）-N-[5-(三氟甲基）-2-吨啶基]-苯甲醯胺； 61 3-(3,5-二鼠基-1，4-二氮-2,6-二甲基-4-11比0定基）-N-2-噻唑基-苯甲醯胺； 62 3-(3,5-二氣基-1，4-二氮-2,6-二甲基-4-11比咬基）-N - (6 -甲基-2 - °比17定基）-苯甲酿胺， 63 3-(3,5-二氣基-1，4-二鼠-2,6-二甲基-4-°比咬基）-N-[5-(二甲基胺基）-2-吡啶基]-苯甲醯胺 65 >^-[3-(3,5-二氰基-1，4-二氫-2,6-二甲基-4-吡啶 基）苯基]-1H-咪唑-2-甲醯胺； 66 N-[3-(3,5-二氰基-1，4-二氫·2,6·二甲基-4-吡啶 基）苯基]-1Η_咪唑-5-甲醯胺； 68 ^^(6-胺基-2-0比17定基）-3-(3,5-二氣基-1，4-二氮- 2,6-二甲基-4-吡啶基）-苯甲醯胺； 72 3-(3,5-二氣基-1，4-二鼠-2,6-二甲基-4-11比咬基）- Ν·[5-(羥基甲基）-2-吡啶基]-苯甲醯胺； 76 3-(3,5 -二氣基-1,4 -二氮- 2,6-二甲基-4-lI比σ定基）- N-[5-[(二甲基胺基）甲基]·2パ比啶基]-苯甲醯 胺； 1 89 3’，5’-二氰基-Γ，4’·二氫·Ν，2’，6’_三甲基-[2,4’_聯 吡啶]-6·甲醯胺； 190 3’，5’-二氰基-Γ，4*-二氫-2’，6’-二甲基-Ν-3-吡啶 基-[2,4’·聯吡啶]-6-甲醯胺； 191 3’，5’-二氰基-Γ，4’-二氫-Ν-[3-(1Η-咪唑-1-基）丙 126754.doc -47- 200836729 基]-2’，6’-二甲基-[2,4’_聯吨啶]-6-甲醯胺； 192 3’乃1-二氰基-Γ，4’-二氫-2’，6’-二甲基-N-2-吡啶 基-[2,4’_聯吡啶]-6-甲醯胺； 219 3-(3,5 -二氣基-1，4 -二鼠-2-甲基-6-苯基-4-13 比咬 基）-苯甲酸甲酯； 229 3-[2-(1-乙醯基-3-哌啶基）-3,5-二氰基-1，4-二 氫-6-甲基-4-吼啶基]-苯甲酸甲酯； 230 3-[2-[1-(胺基羰基）-3-哌啶基]-3,5-二氰基-1，4-二氫-6-甲基-4-吡啶基]-苯甲酸甲酯； 232 3-[3，5-二氰基-1，4-二氫-2-甲基-6-(3-硝基苯 基）-4-处啶基]-苯甲酸甲酯； 23 3 3 - [3,5 --一 氣基-1，4 -二鼠-2-甲基- 6- (4 -硝基苯 基）-4-吨啶基]-苯甲酸甲酯； 234 3-[3,5-二氰基-1，4-二氫-2-(4-羥基苯基）-6-甲 基-4-吡啶基]-苯甲酸甲酯； 235 3-[2-(3-胺基苯基）_3,5_二氰基-1,4-二氫-6-甲 基-4-吡啶基]-苯甲酸甲酯； 236 3-[2-(4-胺基苯基）-3,5-二氰基-1，4-二氫-6-甲 基-4-吡啶基]-苯甲酸甲酯； 238 3-[2_(4·胺基苯基）-3,5-二氰基-1，4-二氫-6-甲 基-4 -σ比唆基]-N -甲基-苯甲酿胺； 239 3-[3，5-二氰基-1，4-二氫-2-(4-羥基苯基）-6-甲 基-4-吼啶基]·Ν-甲基-苯甲醯胺； 240 3-(3，5-二氰基-1，4-二氫-2-甲基-6·苯基-4-吼啶 126754.doc •48- 200836729 基）-N-甲基-苯甲醯胺； 246 3-[2-(3-胺基苯基）-3,5-二氰基-1，4-二氫-6-甲 基-4-吼啶基]-Ν-[3-(1Η-咪唑-1-基）丙基]-苯甲 醯胺； 2 84 3-(3,5-^—氣基-1，4 -二氮-1,2,6-二甲基-4-0比 σ定 基）-苯甲酸甲酯。 本發明亦係關於一種製備式1-3化合物之方法，
藉此 A、D、Β、X、Υ、Ζ、R3、R4、R5、尺6及 Rio如針對式工 所定義， 該方法包含以下步驟： (a)將式III化合物
其中 126754.doc -49· 200836729 Q 為氫、鹵基、-ch2oh、氰基或το#"; Rl3 為氫、Cw烷基或苯甲基； 轉變為式Ila之中間物駿，
CHO f ⑻將步驟⑷中獲得之酸Ha轉變為式1-3化合物。 HI轉變為Ila及IIa轉變為！可涉及一或多個合成步驟， 包括（但不限於）保護基操作。 根據本發明較佳為式IIa之中間物醛係選自由下列各物 組成之群的方法： 3-(4-吡啶基）_1H_吲唑_5_甲醛； ^(4-嗎啉基甲基）_1H•吲唑甲醛； 甲酿基-甲氧基善甲基-1H·叫卜坐-3-甲醯胺； (1H笨幷咪唑_2_基）吲唑巧_甲醛； 1H比唾幷[4,3-bp比咬-5-甲·; 3- 甲基-1H-吲唑_5_甲醛； 5-甲醯基_1H•吲唑·3_甲酸甲酯； 4- 氟-1Η-。引唑_5_甲醛。 本^月亦係關於以上明確提及之式心之中間物醛。 本發明亦係關於一種製備r5不為氫之式卜3化合物的方 法，該方法包含將式IV化合物 126754.doc -50- 200836729
A、D、B、X、γ、z、R3、R4、R6&Rl〇具有與式！中定 義相同之含義； 轉變為式1-3化合物。 IV轉變為I可涉及一或多個合成步驟，包括（但不限於） 保護基處理。 以下反應流程說明以單一立體異構體形式或以立體異構 體混合物形式製造本發明之化合物（亦即，式I化合物）或其 醫藥學上可接受之衍生物的方法：
其中R1、R2、R3、R4、…及R6如上文針對式J所定義。應 瞭解在以下描述中，所描繪之式的取代基及/或變數之組 合僅在該等成分產生穩定化合物（亦即，足夠穩固而能在 自反應混合物及調配物分離為有效治療劑後以有用之純度 存留的化合物）時為允許的。 熟習此項技術者亦應瞭解在下文所述之方法中，中間物 化合物之官能基可需要經合適之保護基保護。該等官能基 126754.doc -51 - 200836729 包括經基、胺基、巯基及羧酸。羥基之適合保護基包括三 烧基石夕烧基或二芳基烷基矽烷基（例如，第三丁基二甲基 石夕烧基、第三丁基二苯基矽烷基或三甲基矽烷基）、四氫 娘啥基、苯甲基及其類似基團。胺基、脒基及胍基之合適 保護基包括第三丁氧羰基、苄氧羰基及其類似基團、乙醯 基、苯甲酿基及其類似基團。巯基之合適保護基包括 -C(=0)-R”（其中R"為烷基、芳基或芳基烷基）、對甲氧基 苯甲基、三苯甲基及其類似基團。羧酸之合適保護基包括 烧基、务基或芳基烧基酯。雜芳基部分（諸如，吲β朵或吲 唑）中環ΝΗ官能基之合適保護基包括第三丁氧羰基、苄氧 魏基及其類似基團、乙醯基、苯曱醯基及其類似基團、2_ 三甲基矽烧基-乙氧基甲基（SEM)及其類似基團。 保TJ蔓基叮根據熟習此項技術者所知及如本文所述之標準 技術來添加或移除。 保護基之使用詳細描述於Greene，T.W.及P.G.M· Wuts，
Protective Groups in Organic Synthesis (1999)，第 3版，
Wiley中。如一般技術者所瞭解，保護基亦可為聚合樹 脂，諸如王氏樹脂、Rink樹脂或2-氯三苯甲基氯樹脂。 熟習此項技術者亦應瞭解，雖然本發明化合物之該等經 保護衍生物可能不具有同樣藥理學活性，但其可投與哺乳 動物且此後在身體内代謝，形成具有藥理學上活性之本發 明之化合物。因此該等衍生物可被稱為”前藥”。本發明化 合物之所有前藥均包括在本發明之範疇内。 應瞭解一般技術者能夠藉由類似於本文所述之方法 v xy 126754.doc -52- 200836729 法或藉由一般技術者所知之方法來製造本發明之化合物。 亦應理解一般技術者能夠藉由使用合適之起始組份及如所 需來改變合成參數（其可在不進行過度實驗下達成）以與下 文所述類似之方式製備下文未明確說明之其他式I化合 物。一般而言，用作本發明化合物之合成中起始物質的化 合物眾所周知且可購自（例如）Sigma Aldrich、Lancaster Synthesis，Inc·、Maybridge、Matrix Scientific、TCI 及 Fluorochem USA等。在用作起始物質之化合物不可購得之 程度上，可易於使用所提供之特定參考文獻或藉由一般技 術者常用及/或在通用參考文獻内容中可見之標準程序來 合成該等化合物（例如參見Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers Inc.，1989 ; Compendium of Organic Synthetic Methods，第 1卷-第 10卷，1974-2002, Wiley Interscience ； Advanced Organic Chemistry: Reactions，Mechanisms，and Structure，第 5 版，Wiley Interscience, 2001 ; Advanced Organic Chemistry，第 4 版 ， Part B， Reactions and Synthesis， Kluwer A cademic/Plenum Publishers，2000等及其中所引用之參考 文獻）。 【實施方式】 一般熟習此項技術之有機化學工作者所使用之縮寫綜合 目錄出現於The ACS Style Guide(第三版）或the J⑽πα/ 〇/ C/zemzsiryithe Guidelines for Authors中。該等目 錄中所含之縮寫及一般熟習此項技術之有機化學工作者所 126754.doc -53- 200836729 利用之所有縮寫均以引用的方式併入本文中。 在以下反應流程及其描述中，使用以下常見縮寫： DMF : 二甲基甲醯胺 THF :四氫吱喃 TFA :三氟乙酸 EtOAc :乙酸乙酉旨 TMS :三甲基矽烷基 TLC :薄層層析法 ’ MeOH :甲醇
NaOH ··氫氧化鈉
Boc ··第三丁氧羰基 DCM :二氯甲烷 DIBAL-H :二異丁基氫化鋁 此外，當以下縮寫用於整個本揭示案中時，其具有以下 含義： acac :乙醯丙ί同化物 ι Ac20 :乙酸酐
AcO(或OAc):乙酸酯 anhyd :無水 aq :水性 Ar :芳基 atm :大氣壓 9-BBN:9-硼雜雙環[3.3·l]壬基 BINAP : 2,2，-雙（二苯基膦基）-1，Γ-聯萘基 126754.doc -54- 200836729
Bn :苯甲基 bp :沸點 br s :寬單峰 Bz :苯甲醯基 w-BuOH :正丁醇 LBuOH :第三丁醇 i-BuOK :第三丁醇鉀 C :攝氏度 calcd :計算值 CAN :硝酸鈽銨 Cbz :节氧羰基 CDI :羰基二咪唑 CD3OD :甲醇-d4
Celite® ··石夕藻 土過濾、劑，Celite ® Corp. CI-MS :化學電離質譜分析 13C NMR :碳-13核磁共振 m-CPBA :間氯過氧苯甲酸 d :雙峰 dd :雙二重峰 DABCO: 1，4-二氮雜二環[2.2.2]辛烷 DBU: 1，8-二氮雜二環[5.4.0]十一-7-烯 DCC : W-二環己基碳化二醯亞胺 DEAD :偶氮二甲酸二乙酯 dec :分解 126754.doc -55- 200836729 DIA :二異丙胺 DMAP : 4-(7V,iV-二甲胺基）吡啶 DME : 1，2-二甲氧基乙烷 DMSO :二甲亞砜 五：反（構型） EDC1 : 1-(3-二甲基胺基丙基）-3-乙基碳化二醯亞胺鹽酸鹽 ee :對映異構體過量 EI :電子碰撞 ELSD :蒸發光散射偵測器 equiv :當量 ES-MS :電噴質譜分析
EtOH :乙醇（100%)
EtSH :乙硫醇
Et2〇 :乙醚
Et3N :三乙胺
Fmoc : 9-第基甲氧羰基 GC :氣相層析 GC-MS :氣相層析-質譜分析 h :小時 hex :己烧 4 NMR ··質子核磁共振 HMPA :六甲基磷醯胺 HMPT :六甲基磷醯三胺 HOBT :羥基苯幷三唑 126754.doc -56- 200836729 HPLC :高效液相層析 insol :不溶 IPA :異丙胺 /PrOH :異丙醇 IR :紅外 L :公升 LAH :氫化鋁鋰 LC :液相層析 LC-MS :液相層析-質譜分析 LDA :二異丙基醯胺鋰 M : mol L·1(莫耳） m :多重峰 m :間
MeCN :乙腈 MHz :兆赫 min :分鐘 μΐ^ :微升 mL :毫升 μΜ :微莫耳 mol :莫耳 mp :溶點 MS :質譜 Ms :甲烷磺醯基 m/z ··質荷比 126754.doc -57- 200836729 N : equiv L·1(標準） NBS : TV-溴代丁二醯亞胺 nM :奈莫耳 NMM : 4-甲基嗎啉 NMR :核磁共振 〇 :鄰 obsd :觀測值 户：對 〆 Ρ :頁 ΡΡ :頁
PdCl2dppf : 雙（二苯基膦基）二茂鐵]二氯鈀（II)
Pd(0Ac)2 :乙酸鈀 pH :氫離子濃度之負對數 Ph :苯基 pK :平衡常數之負對數 pKa :締合平衡常數之負對數 I PPA :聚（磷酸） PS-DIEA :聚苯乙烯結合之二異丙基乙胺
PyBOP :六氟磷酸苯幷三唑-1-基-氧基-參-吡咯啶基-鱗 q :四重峰 rac :外消旋 R :右（構型） R/:阻滯因數（TLC) RT :滯留時間（HPLC) 126754.doc -58- 200836729 rt :室溫 s :單峰 S :左（構型） t ··三重峰 TBDMS、TBP :第三丁基二甲基矽烷基 TBDPS、TPS :第三丁基二苯基矽烷基 TEA :三乙胺
Tf:三氟甲烷磺醯基（三氟甲磺醯基） TFFH:六氟鱗酸氟四甲基甲脉鑌 ΎΜΑΏ ·· N，N，Nf，Nf-四 f 墓乙二膝 TMSC1 :三甲基矽烷基氣
Ts :對甲苯磺醯基 v/v :體積與體積之比 w/v :重量與體積之比 w/w :重量與重量之比 Z :同（構型） A.式la化合物之製備 式la化合物為R1及R5為氫，R3為氰基，R4及R6為Cu烷 基（在反應流程1中表示為Rf)及R2如發明内容中所定義之式 I化合物。式la化合物可如以下反應流程1中所述來製備： 126754.doc -59- 200836729 反應流程1
一般而言，如以上反應流程1中所述，經由Hantzsch反 應[參見 Hantzsch，A. 215，1 (1882) ; Wehinnger，E.等人C/zem· /πί. 五叹.，20,
762-769 (1981)]，藉由使2當量合適之胺基腈A與式II之醛 (a)在乙酸中於ll〇°C下反應（例如）1 hr ;或（b)在回流甲醇中 反應6 hr，接著在50°C下用乙酸處理1匕來製備式la化合 物。特定反應條件係基於反應物之性質，其可藉由熟習此 項技術者在未進行過度實驗下確定。 B·式lb化合物之製備
式lb化合物為R1及R5為氫及R2、R3、R4及R6如上定義之 式I化合物。式lb化合物可如以下反應流程2中所述來製 備： 反應流程2
一般而言，如以上反應流程2中所述’藉由將合適之胺 基腈C、合適之_D及式II之酸一起浪合於乙醇中且將混人 126754.doc -60- 200836729 物加熱至回流，歷時（例如）6 h，來製備式几化合物[例如 參見 Airowsmith，J.E.等人乂 Md·❹陳，29, i696 i7〇2 (1986) ; Alker，D.等人乂 C/J⑽，33，l8〇5 i8ii (1990)] 〇 C.式Ic化合物之製備 式Ic化合物為R1為氫，R3為氰基，R5如發明内容中所定 義但不為氫且R2、R4及R6如發明内容中所定義的式j化合 物。式Ic化合物可如以下反應流程3中所述來製備，其中 G-R5中之G為離去基，諸如Cl、Br、I、甲苯磺酸酯基、三 氟甲績酸酯基、曱石黃酸酯基或其類似基團·· 反應流程3
r6AnAr4
A lb 一般而言，如以上反應流程3中所述，藉由用諸如氫化 納或Cs2C〇3之驗在·一*氮^比α定之1位脫去質子，且接著盘合 適之親電試劑Ε在合適之溶劑（諸如，DMF或THF)中反應來 製備式Ic化合物。 D·式Id-Ι及Id-2之化合物之製備 式Id-Ι化合物為R1為氫，R3為氰基，R4及R5形成伸烧基 橋（在反應流程4中示意性展示），以為匸“烷基且R2如發明 内容中所定義的式I化合物。式Id-1化合物可如以下反應流 程4中所述來製備： 126754.doc -61 - 200836729 反應流程4
A
CHO +
F
一般而言，如上所述，藉由使通式u之醛與合適之胺基 腈F在高溫下，較佳在回流下一起反應，接著將合適之^ 基腈A及乙酸添加至反應中，接著在高温下加熱來製備式 IcM之化合物。在一較佳製備中，所用胺基腈卩為2_亞哌啶 基-乙腈且所用胺基腈A為3-胺基巴豆腈。 式Id-2化合物為R1為氫，R2為個體（R2_3)，R3為氰基， R4及R5形成伸烷基橋（在反應流程5中示意性展示），R6為胺 基且R2如發明内容中所定義的式j化合物。式1(1_2化合物可 如以下反應流程5中所述來製備： 反應流程5
Η
一般而言，如上所述，藉由將通式II之醛、丙二腈Η及 合適之驗（諸如，派唆）混合在一起，接著添加合適之胺基 腈F 且接著將反應混合物在而溫下’較佳在回流下加熱 126754.doc -62- 200836729 來製備式Id-2之化合物。在一較佳製備中，所用胺基腈f 為2 -亞旅σ定基-乙猜。 Ε·式Ie化合物之製備 式Ie化合物為R1為氫，R3為氰基，R4&R6為Ci3烷基（在 反應流私1中表不為R )’ R如發明内容中所定義但不為 氫’且R2如發明内容中所定義之式j化合物。式Ie化合物 可如以下反應流程6中所述來製備： 反應流程6
f A J K le / \ 一般而言，如以上反應流程6中所述，式Ie化合物如下 製備。使合適之胺基腈A與合適之胺j在合適溶劑（諸如， 乙醇）中反應以產生胺基腈K。對熟習此項技術者而言顯而 易見胺J之鹽亦可適於此反應，此係因為藉由添加合適之 驗（諸如，°比σ定）其可原位游離驗化。合適之胺j之鹽例如為 鹽酸鹽。由此獲得之胺基腈κ可經由如上所述之Hantzs仆 反應與通式II之醛反應。 F·式Ila中間物之製備 如上所述，式Ila中間物用以製造較佳化合物，其中 A、B、D、X、Y、Z及R1。如發明内容中所定義。式山中 間物可如以下反應流程7中所述由式ΠΙ中間物製備，其中 A、B、D、X、Υ、Ζ及R1Q如發明内容中所定義且〇為氯、 126754.doc -63- 200836729 鹵基、-ch2〇h、氰基或_c〇2Rl3，其中Rl3為氫、Ci‘基 或苯甲基： i 反應流程7
CHO 合適反應條件係基於反應物之性質，亦即A、B、D、 X、Y、Z、R及Q之性質，且可藉由熟習此項技術者在未 進行過度實驗下確定。在q為氫之狀況下，可例如藉助於 金屬化作用，例如用合適之鹼（諸如，二異丙基醯胺鋰）進 仃去貝子化反應，接著用合適之甲醯基來源（諸如，DMF) 或口適之甲酸烷基酯（諸如，甲酸乙酯）中止有機金屬中間 物來製備式Ila中間物。在㈣_基之狀況下，可例如藉助 於鹵素-金屬互換反應，接著用合適之甲醯基來源（諸如， DMF)或合適之甲酸烷基酯（諸如，甲酸乙酯）中止有機金屬 中間物來製備式Πα中間物。或者，可使用在一氧化碳及 合適甲酸鹽（諸如，甲酸鈉）存在下由合適金屬錯合物（諸 如，合適鈀膦錯合物，諸如Pdddpph)2)所調節之甲醯化 反應。在Q為-CH2〇H之狀況下，可使用諸如使用合適氧化 劑（諸如，Mn〇2、PCC或S〇3_吡啶錯合物）進行之合適氧化 反應。在Q為氰基或-ChRis之狀況下，可使用在合適溶劑 (諸如，THF)中在低溫（諸如，-loot：至0°c)下諸如使用合 126754.doc -64- 200836729 適還原劑（諸如，DIBAL_H)進行之合適還原反應。 瞭解未在以上反應流程中明確揭示之其他本發明化合 物可藉由^(習此項技術者使用合適之起始㉗質類似製備。 以游離鹼或酸形式存在之如上製備之所有本發明化合物 可、’二δ適之無機或有機鹼或酸處理而轉變為其醫藥學上可 接受之鹽。以上製備之化合物的鹽可藉由標準技術而轉變 為其游離驗或酸形式。 應瞭解本發明化合物之所有多 W ，/厂 物、水合物、溶劑合物及鹽意欲在本發明之範，内、。此 外，含有醋基之所有本發明化合物可藉由熟習 :知之：法或藉由本文所述之方法轉變為相應酸。同樣 =有叛s文基之本發明化合物可藉由熟習此項技術者所知之 ==法轉變為相應醯胺。醢胺亦可由相應胺與醯基氣 反應或其他合適技術來製備。分 、 此項技術者所知之方法（諸如，及、他取代可藉由熟習 % 應及其類似方法)在未進行過度實驗下執行。 η發明之環糊精籠形物，如以 =合物可溶於藥理學上可接受 =
中且糊精、β_環糊精或卜環赖 J 之水溶液在2〇t^8(rc下混合 Ί (較佳為Ρ·環糊精） 或鉀鹽）水溶液形式的如以上發明了，呈其鹽（例如，釣鹽 之酸與環糊精混合且在溶解後鱼二^定義之式I化合物 或Η綠合以產生相應環糊精籠：…(例如，Ηα 126754.doc -65- 200836729 此時或冷卻後，相應環糊精籠形物以晶體形式分離。然 而，亦可能藉由在周圍溫度下攪拌相當長時間（例如，工小 時至14天），藉由用環糊精水溶液處理，將如以上發明内 谷中疋義之油性以及結晶式j化合物轉變為相應環糊精籠 形物形式。接著籠形物可藉由吸除溶劑及乾燥而以固體、 自由流動之晶體形式分離。 本發明中所用之環糊精可自例如A][drich ChemicU c〇·購 知或可藉由熟習此項技術者所知之方法來製備。例如參見 oft，Α·Ρ·專人，Synthesis of Chemically Modified Cyclodextrins”，办⑽ 1983，第 39卷，第 9期，第 1417頁-第1474頁。合適環糊精包括產生如上所述之式^匕 合物籠形物之多種環糊精。例如參見L E· F· Reyn〇Ms (編） Martindale，The Extra Pharmac〇p〇eia 第 28 版 The
Pharmaceutical Press，L〇nd〇n 1982，第 333 頁及第 389 頁第 390 頁及 〇·-Α· Neimmeller(編），R〇einpps chemie-Lexikon， 8. Aufl· Franckh’sche Vedagshandlung，Stuttgart 1981，第 763 頁-第 764 頁，841，1053-1054。 藉由選擇合適量之環糊精及水，可獲得具有可再生含量 之有效物質的呈化學計量組成之新籠形物。籠形物可以無 水吸濕形式或含水但吸濕性較小之形式使用。環糊精與= I化合物之典型莫耳比率為2:1(環糊精：化合物）。 本發明之化合物為c_Met介導之疾病或c_Met介導之病狀 的抑制劑。術語”oMet介導之疾病”及”c-Met介導之病狀” 意謂已知c-Met起作用之任何疾病病況或其他有害病狀。 126754.doc -66· 200836729 術語"c-Met介導之疾病”及"c_Met介導之病狀”亦意謂藉由 用c-Met抑制劑治療而減輕之彼等疾病或病狀。該等疾病 及病狀包括（但不限於）癌症及其他增殖病症。 因此，化合物可用於治療例如哺乳動物（尤其人類）中以 下疾病或病症：食道癌、姨腺癌、腎癌、胃癌、結腸癌、 甲狀腺癌、腦癌、乳癌、前列腺癌、肺癌及其他實體腫 瘤；動脈粥樣硬化；血管生成之調節；血检形成及肺部纖 維化。
a本發明之化合物亦可用於研究生物及病理現象中之激 酶；研究該等激酶所介導之細胞内信號轉導路徑；及比較 评估新穎的激酶抑制劑。 可糟由各種已知之活體外或活體内檢定及藉由本文所述 之檢j來測試本發明之化合物抑制c_Met激酶之能力。舉 J '、活體外檢S包括測定活化c_Met抑制磷酸化活性 或AT P a s e活性的纟人a 丨冬· _結合之"： 體外檢定量化抑制劑與c· 抑制劑，分離/結合可藉由在結合前放射性標記 卩制劑/C-Met錯合物及測定放射性標記結合 定里或者，抑制劑結合可藉由進行競爭實驗來測 培養新：：’實驗中用與已知放射性配位體結合的c_Met 劑之化合物°檢定在本發明中用作C—Met激酶抑制 呈系y 、、、砰、、、田條件在以下生物實例中闡述。 藥學上i =在合適醫藥組合物中之本發明化合物或其醫 的任何可接$之鹽的投與可經由投與提供類似效用之藥劑 又之方式進行。本發明之醫藥組合物可藉由將 126754.doc -67· 200836729 χ月之化σ物與合適之醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑 或，形劑組合來製備，且可調配為呈固體、半固體、液體 :乳f形式之製劑’諸如錠劑、膠囊、散劑、顆粒、軟 、才王片1 '主射液、吸入劑、凝膠、微球體及氣霧 背，。投與該等醫藥組合物之典型途徑包括（但不限於）經 口、局部、經皮、吸入、非經腸、舌下、直腸、陰道及鼻 二如：文所用之術語非經腸包括皮下注射、靜脈内、肌 肉内•，内注射或輸液技術。本發明之醫藥組合物經調 配以便在組合物投與患者後 所合之活性成份為生物 。技4檢者或患者之組合物採用 形式，其中例如旋劑可為單 :1里早位 夕太鉻#人^ 位 呈氣霧劑形式 之本“化5物的容器可容納複數個 劑型之實際方法已知或對熟f此項2 = 例如參 Whe Science _ '' 見， ，ρ1ίΠ , 1 u. 〇 f Pharmacy，第 20版 elphla C〇llege 〇f Pharmacy ^ 任何情況下，待投與之組合物含有治 ）在 合物或其醫藥學上可接禹之醆 '、 > 里之本發明化 相關疾病或病^。又之鹽以治療根據本發明之教示的 本發明之醫藥組合物可呈固體或液 中，載劑為顆粒，以使袓人铷在悲樣 制可⑽L (例如)錠劑或散劑形式。 載為液體，其中組合物為(例如 將 體或可用於(例如)吸入投與之氣霧劑。…注射液 當意欲經口投與時’醫藥短合物 式，其中半固體、半 呈口體或液體形 體懸子液及凝膠形式包括在本文 126754.doc -68 - 200836729 所遇為之固體或液體之形式内。 作為用於經口投與之固體組合物，醫藥組合物可調配為 散劑、顆粒、壓縮錠劑、丸劑、膠囊、口嚼錠、糯米紙囊 劑（wafer)或其類似形式。該固體組合物通常含有一或多種 惰性稀釋劑或可食用載劑。此外，可存在一或多種以下各 物·黏合劑，諸如羧甲基纖維素、乙基纖維素、微晶纖維 素、黃蓍膠或明膠；賦形劑，諸如澱粉、乳糖或糊精，·崩 解劑，諸如海藻酸、海藻酸鈉、澱粉羥基乙酸鈉 (Pnmogel)、玉米澱粉及其類似物；潤滑劑，諸如硬脂酸 鎂或史提若特（Sterotex);助流劑，諸如膠狀二氧化矽；甜 味劑，諸如蔗糖或糖精；調味劑，諸如胡椒薄荷、水楊酸 甲酯或柑桔調味劑；及著色劑。 當醫樂組合物呈膠囊（例如，明膠膠囊）形式時，除以上 犬員型物質外，其可含有諸如聚乙二醇或油之液體載劑。 醫藥組合物可呈液體形式，例如酏劑、糖漿、溶液、乳
液或懸浮液。舉兩個實例，液體可經口投與或藉由注射來 傳遞。當意欲經口投與時，除本發明之化合物外，較佳組 合物含有甜味劑、防腐劑、染料/著色劑及增味劑中之- 或^者。在意欲藉由注射來投與之組合物中，可包括界面 防腐劑、潤濕劑、分散劑、懸浮劑、緩衝劑、穩 疋刮及等張劑中之一或多者。 無論本發明之液體醫華 酉杀、、且口物為溶液、懸浮液還是其他 類似形式，其均可句括__^ 块m 已括或夕種以下佐劑：無菌稀釋劑， 堵如/主射用水、鹽水溶 (枚么為生理鹽水）、林格氏溶液 126754.doc -69- 200836729 (Ringer’s solution)、等張氣化鈉、不揮發性油（諸如，合成 單甘油酯或二甘油酯，其可充當溶劑或懸浮介質^乙 二醇、甘油、丙二醇或其他溶劑；抗細菌齊丨，諸如节醇或 對經基苯甲酸甲醋；抗氧化劑，諸如抗壞血酸或亞硫酸氫 鋼；螯合劑，諸如乙二胺四乙酸；緩衝劑，諸如乙酸趟、 檸檬酸鹽或磷酸鹽；及用於調整張力之製劑，諸如氯：納 或右旋糖。非經腸製劑可|人由玻璃或塑料製成之安瓶、 抛棄式注射器或多劑量小瓶中。生理鹽水為較佳佐劑。可 主射醫藥組合物為無菌較佳。 意欲非經腸或經口投與之本發明之液體醫藥组合物應含 有一定量之本發明化合物以獲得合適劑量。此量通常為占 組合物：至少0.01%之本發明化合物。當意欲經口投與 時，此里可在組合物之〇.丨與約7〇重量％之間變化。較佳經 口醫藥組合物含有約4%至約5〇%之間的本發明化合物。= 製備根據本發明之較佳醫藥組合物及製劑，使得在稀釋前
非經腸劑量單位含有0.01至10重量％之間的本發明化合 物。 A本發明之醫藥組合物可局部投與，在此狀況下載劑可適 當包含溶液、乳液、軟膏或凝膠基質。舉例而言，基質可 包含-或多種以下各物：石油脂、羊毛脂、聚乙二醇、蜂 蠟、礦物油、稀釋劑（諸如，水及醇）及乳化劑及穩定劑。 稠化劑可存在於用於局部投藥之醫藥組合物中。若意欲經 皮杈與，則組合物可包括經皮貼片或離子導入療法裝置。 局邛调配物可含有約0·1至約10¼ w/v(每單位體積之重量） 126754.doc -70· 200836729 濃度之本發明化合物。 本發明之醫藥組合物可呈例如栓劑形式直腸投與，栓劑 在^腸中融化且釋放藥物。用於直腸投與之組合物可含有 油月曰性基質作為合適之無刺激性賦形劑。該等基質 (但不限於）羊毛脂、可可脂及聚乙二醇。 ί 本發明之醫藥組合物可包括各種改進固體或液體劑量單 位：：物形態的物質。舉例而言，組合物可包括在 伤周圍形成溶衣外殼之物質。形成溶衣外殼之物質通常Ϊ 二可選自(例如)糖、蟲膠及其他腸溶衣劑。或者= f生成伤可包裹在明膠膠囊中。 明ί::::體：式之本發明之醫藥組合物可包括與本發 σ、，、“且藉此有助於傳遞該化合物之藥齊卜 能力起作用之合適藥劑 或脂質體。 括早株抗體或多株抗體、蛋白質 本發明之醫擧纟日人μ γ , ^ σ由可以氣霧劑形式投與之劑量單 位組成。術語"氣霧劑 扪里早 由氣溶膠包梦έ Μ用以表不在具有膠體性質之系統至 夜化且成之系統範圍内的多種系統。傳遞可藉由 液化或壓縮氣體或藉由分配 曰由 太菸昍仆人 丨生成伤之合適泵系統進行。 :δ物之氣霧劑可在單相、兩
以傳遞活性成份。氣霧劑之傳遞包括必要容中遞 閥、子容器及其類似物，該等物一起可=套f化劑、 此項技*者在未進行 …I 本發明之醫藥έ人定較佳氣霧劑。 備。舉例而言，音炉J^ 梁技術中熟知之方法來製 〜人精由注射投與之醫藥組合物可藉由將 126754.doc -71 - 200836729 本發明之化合物與無菌蒸餾水組合以便形成溶液來製備。 可添加界面活性劑以促進均質溶液或懸浮液形成。界面活 性劑為與本發明化合物非共價相互作用以便促進化合物在 水性傳遞系統中溶解或均勻懸浮的化合物。 本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽以治療有效量 投與，治療有效量視多種因數而變且通常可藉由一般技術 者來確定。一般而言，治療有效曰劑量（對於7〇 kg哺乳動 物）為約 0.001 mg/kg(亦即，〇·7 mg)至約 100 mg/kg(亦即， 7 ·0 gm)，較佳治療有效劑量（對於7〇 kg哺乳動物）為約〇·〇 1 mg/kg(亦即 ’ 7 mg)至約 50 mg/kg(亦即，3.5 gm);更佳 地’治療有效劑量（對於70 kg哺乳動物）為約1 mg/kg(亦 即，70 mg)至約 25 mg/kg(亦即，ι·75 gm)。 本發明之化合物或其醫藥學上可接受之衍生物亦可與投 與一或多種其他治療劑同時投與、在一或多種其他治療劑 才又與之則或在其之後投與。該組合療法包括投與含有本發 明化合物及一或多種其他活性劑之單一醫藥劑量調配物以 及以其各自單獨醫藥劑量調配物投與本發明化合物及各活 性劑。舉例而f，本發明之化合物及另一活性劑可以單一 :口劑量組合物(諸如，錠劑或膠囊)-起投與患者，或各 藥刮I以早獨經口劑量調配物投與。在使用單獨劑量調配 h況下本發明之化合物及一或多種其他活性劑可基 同夺（亦即，並行）或分別在交錯時間（亦即，連續）投 與，應瞭解組合治療包括所有此等療法。 實例 126754.doc -72- 200836729 以下特定合成製備（用於製備例示性起始化合物）、合成 實例(用於製備本發明化合物)及生物實例(用於用以證明本 發明化合物之效用的檢q作為參考來提供以有助於本發 明之實施’且不意欲作為對本發明之範嘴的限制。在針對 一特定化合物給出一或多個NMR之情況下，各nmr可表 示化合物之單-立體異構體、立體異構體之非外消旋混合 物或立體異構體之外消旋混合物。 r \ £ \ 將5-胺基叫卜坐（64.73 g，486·13 mm〇1)懸浮於6〇〇紅水及 約600 mL冰中，且添加濃鹽酸（2〇〇 mL，5759 將混 合物在冰鹽浴中冷卻至約_rc。將亞硝酸鈉(37 34 g，541 2 mmol)於200 mL水中之溶液逐滴添加至此混合物中（耗費約 1 Μ。使内部溫度保持在約切以下。在说下將所得褐 色溶液再攪拌15 min，接著緩慢逐滴添加碘化鉀（97匕 584.34 mm〇1)於250 mL水中之溶液（耗費約3〇 min)。添加 完成後，將反應加熱至9〇。(： ’歷時丨.5 hr。使之冷卻後， 過濾溶液以產生精細黑色固體且使濾液在冷凍機中靜置隔 夜。次日，再次將濾液過濾且合併兩固體且將其乾燥以產 生 5-鐵代 °引嗤（126.63 g，1〇6%)。 將 5·碘代吲唑（1〇 g，41 mm〇1)、HC〇〇Na(5 57 匕 mmol)及 PdCl2(PPh3)2(l.44 g，2.05 mmol)於DMF(60 mL)中 之混合物置於真空中且饋入一氧化碳（c〇)。重複此過程3 次，接著將混合物保持在110。(：下6 hr。冷卻至室溫（η) 後，將反應混合物用鹽水稀釋且用Et〇Ac萃取。將有機相 126754.doc -73 · 200836729 合併，用鹽水洗滌，乾燥，且濃縮。藉由管柱層析法純化 粗產物以產生呈白色固體狀之1Η-°引。坐-5-甲酸（3.52 g， 59%) ° 合成製備2
將 NaOH(15.48 g，384.9 mmol)於水（120 mL)中之溶液添 : 加至 1H-。引唑-5-甲醛（3.75 g，25.7 mmol)於二噁烷（120 mL) 中之溶液中。將碘（8·2 g，32 mmol)添加至此溶液中。在rt 下1 hr後，添加更多碘（8.2 g，32 mmol)，且在rt下將反應 混合物又攪拌1 hr。在真空中移除大部分二噁烷後，將反 應混合物用EtOAc萃取，用鹽水洗滌，乾燥且濃縮。藉由 急驟層析法純化粗產物以產生3-碘-1H-吲唑-5-曱醛（4.5 g， 64.5%) 〇 向密封管中3-碘-1H-吲唑-5·曱醛（200 mg，0.74 mmol)及 \ 4-0比咬_酸（u〇 mg，0.89 mmol)於甲苯/EtOH(l:l，8 mL)中 之懸浮液中添加Na2C03(2 N，1 mL)，接著Pd(PPh3)4(85 mg，0·074 mmol)。將反應混合物置於真空中，且重複饋入 N2二次’接著保持在約1〇〇_11〇。〇下約4_5 hr。將反應混合 物冷部至rt，用水稀釋且用EtOAc萃取。將有機相用鹽水 洗務且乾燥。濃縮接著藉由急驟層析法純化產生3-(4-吡啶 基）-1 H-吲唑-5-甲醛（106 mg，64%)。 合成製備3 126754.doc -74- 200836729
在rt下向1H-吲哚-5-甲酸甲酯（4 g，22.83 mmol)於 NaN02(15.75 g，228.33 mmol)之水（400 mL)溶液中的懸浮 液中逐滴添加HC1(濃）直至pH<2。將所得混合物再擾拌3 hr。將粗混合物用EtOAc萃取（3x150 mL)，用鹽水洗丨條， 乾燥且濃縮。藉由急驟層析法純化粗產物以產生3 -甲醯基· 1H-吲唑_5 -甲酸甲酯（1.57 g，32%)。 在rt下向3-甲醯基-1H-0弓卜坐-5-甲酸甲酉旨（6〇〇 mg，2.94 mmol)於 DCM 中之溶液中添加 HOAc(0.25 mL, 4.41 mmol)， 接著嗎琳（0.31 mL，3.53 mmol)及NaHB(OAc)3(809.6 mg，3.62 mmol)。在rt下將反應攪拌隔夜且用鹽水中止。將反應混 合物用EtOAc萃取，用鹽水洗滌，乾燥且在真空中濃縮。 精由急驟官柱純化產生3 - (4 -嗎琳基甲基）_ 1 η - ϋ引σ坐-5 _甲酸 甲酯（800 mg，95.7%)。 在0°C下向LiAlHU於THF中之懸浮液中添加3_(4_嗎琳基 甲基）-1Η-吲峻-5-甲酸甲酯（400 mg，1.45 mmol)於THF中之 溶液。約2-3 hr後，將反應混合物用乙醚稀釋且用5〇0/〇 NaOH中止，且濾去固體。濃縮濾液，藉由管柱純化殘餘 物以產生相應醇（100 mg)。在rt下將此醇（100 mg)溶於 DCM(10 mL)中且添加PCC(100 mg)。2 hr後，將反廡用
EtOAc稀釋且濾去固體。濃縮濾液且藉由管柱純化殘餘物 以產生3-(4-嗎啉基甲基）-1Η-吲唑_5_甲醛（65 mg，兩步驟 126754.doc -75- 200836729 中 170/〇) 〇 合成製備4
在〇°C下經約15 min將氰基乙酸1，1-二甲基乙|旨（812 g
57.72 mmol)添加至 NaH(60%，2.44 g，57.72 mmol)於 30 mL THF中之懸浮液中。添加後，移除冰浴且將反應再擾拌3〇 min 〇 將羰基二咪唑（8·69 g，53.59 mmol)添加至2-氯-5-吡咬甲 酸（7.5 g，47.6 mmol)於125 mL THF中之溶液中，且擾掉混 合物45 min。冷卻至-78。(：後，將以上製備之腈溶液經2〇 min逐滴添加至此反應混合物中，且使其經週末溫至rt。將 反應用EtOAc稀釋，用1 N NaHSCU中止且萃取。將經合併 之有機相乾燥且濃縮以產生粗產物。將此粗產物再溶於甲 酸中，濃縮且藉由管柱純化以產生呈固體狀之^氣^、側 氧基-3-吼啶丙腈（8 g，93。/〇)。 合成製備5
將2,3,4,5-四氫_6_甲氧基吡啶（11 g，9·72㈤爪“）與氰基 乙酉夂甲酉曰（1 g，1 〇 1 mm〇l)於4〇 mL thf中之混合物在7〇°c 下加…、隔伩。將反應冷卻且在真空中移除溶劑。在急驟管 柱上、、、屯化所知殘餘物以產生氰基亞旅唆基·乙酸甲酯 126754.doc -76- 200836729 (1.4g，80%) ° 將氰基-2-亞旅唆基-乙酸甲酯（i ·4 g，7.76 mmol)於25 mL 1 M NaOH中之懸浮液在1〇〇。〇下加熱30 min。將反應混合 物冷卻至0°C且藉由添加濃鹽酸而酸化至pH 5-6，接著用 3x50 mL乙酸酯萃取。將有機相合併，乾燥，且濃縮。在 急驟管柱上純化粗產物以產生2-亞派咬基-乙腈（590 mg， 62%) 〇 合成製備6
在 rt下將 DMF(100 mL)中之 3-羧基吲唑（10 g，61.7 mmol) 用幾基二口米嗅（11 g，67.84 mmol)處理15 min，放出氣體， 接著將反應混合物加熱直至65。(：，歷時2小時。冷卻至η 後，添加N，0_二甲基羥基胺_HC1(4.14 g，67.8 mm〇1)且將 混合物加熱至65°C隔夜。使反應冷卻，用水中止，用 CHzCl2萃取，且用水洗滌。將經合併之有機相乾燥且濃縮 以產生N-甲氧基-N-甲基-1H-吲唑-3-曱醯胺（1〇 3 81.4〇/〇)〇 8, 在rt下向N-甲氧基-N-甲基-1H-吲唑-3-甲醯胺（12 4 60.42 mmol)於CH2C12(200 mL)中之溶液中添加雙（三氟乙 醯氧基）蛾代笨（28.78 g，66.74 mmol)，接著逐、商添力 CH2C12中之碘（9.22 g，36.33 mmol)。將反應攪拌隔夜，接 著添加3 00 mL飽和NaHS〇3且固體開始沈殿，技— 後者過濾。 126754.doc -77- 200836729 將濾液濃縮且用少量ch2ci2濕磨。將經合併之固體乾燥以 產生呈黃色固體狀之5-碘-N-甲氧基-N-甲基-1H-吲唑-3-甲 醯胺（14.4 g，72%)。 將5-蛾-N-甲氧基甲基-1H-吲唑-3-甲醯胺（5 g，15.1 mmol)、HCO〇Na(1.85 g，30.2 mmol)及 PdCl2(PPh3)2(320 mg，0.453 mmol)於DMF(20 mL)中之混合物置於真空中， 且饋入CO。重複此過程3次，且將混合物保持在U(rCT6 hr °冷卻至rt後，將反應混合物用鹽水稀釋且用Et〇Ac萃 取。將有機相合併，用鹽水洗滌，乾燥，且濃縮。藉由管 柱層析法純化粗產物以產生呈白色固體狀之5_曱醯基 甲氧基->^甲基_111-吲唑-3-甲醯胺（55〇111§，15.6%)。 合成製備7
在〇°C下向來自合成製備6之5-碘-N-甲氧基-N-甲基-1H-’嗤-3-甲醯胺（500 mg，1 a mmol)於THF(10 mL)中之溶液 中添加鼠化銘經（61 mg，1.66 mmol)。30 min後，藉由緩慢 添加EtOAc接著〇·4 N NaHS04將反應中止且萃取。將有機 層用鹽水洗滌，乾燥且濃縮。藉由急驟層析法純化粗產物 以產生5·碘_1H-吲唑-3-甲醛（240 mg，58.2%)。 將4A分子篩添加至5碘-1H-吲唑-3-甲醛（544 mg，2 mmol)及 l，2-笨二胺（216 mg，2 mm〇1)於 DMF(5 mL)中之溶 液中。將混合物保持在6〇r下2 hr，接著在空氣氣氛（氣 126754.doc -78- 200836729 球）下將混合物加熱直至80°C隔夜。將混合物用£(〇心稀 釋，用水洗滌，乾燥，且濃縮。藉由急驟層析法純化粗產 物以產生3-(1Η·苯幷咪唑-2-基）-5-碘-1H_吲唑（500 mg， 69%) 〇 將 3-( 1H-本幷味 α坐-2-基）-5 -破]Η- °引峻（500 mg，1.39 mmol)溶於 DMF(5 mL)中，接著添加pd(pph3)2Cl2(24 mg， 0.034 mmol)及甲酸鈉（142 mg，2.1 mmol)。將反應混合物 f 置於真空中且重複饋入C0三次，接著加熱至9〇它，歷時4 hr。將混合物用EtOAc稀釋，用鹽水洗滌，乾燥，且濃 縮。精由急驟層析法純化粗產物以產生如黃色固體狀之3 _ (1H-苯幷咪唑-2-基）-1Η-吲唑-5-甲醛（135 mg，37%)。 合成製備8
Ocd—Cci。
OH
將3-氟-2-吡啶甲醛（4 g，32 mmol)與肼（2〇·5 g)之混合物 保持在11 5°C下7 hr，接著冷卻至rt。將反應混合物用水稀 釋，且用EtOAc萃取。將有機相合併，用鹽水洗滌，且乾 燥。濃縮接著急驟層析產生1H-11比嗤幷[4,3-b] ^比。定（2 3 g 60.4%)。 在 0°C 下將 KOtBu(2.38 g，21.24 mmol)添加至 1H_ 吡唑幷 126754.doc -79- 200836729 [4,3-bp比啶（2·3 g，19.3 mmol)於 THF(60 mL)中之溶液中。 在〇°C下攪拌1 hr後，添加三甲基矽烷基乙氧基甲基氯（3.54 g，21·24 mmol)。將反應混合物保持在下攪拌1 hr，接 著在rt下1.5 hr。將混合物用EtOAc及水稀釋，且用EtOAc 萃取。將經合併之有機相用鹽水洗滌，經Na2S〇4乾燥，且 濃縮。藉由急驟層析法純化粗產物以產生三甲基矽 烧基）乙氧基]甲基]-1H-吡唑幷[4,3-b]吼啶（2.32 g，48°/。）及 幾何異構體。 在 〇。(：下將 mCPBA(1.77 g，10.23 mmol)添加至 1-[[2-(三 甲基石夕烧基）乙氧基]曱基]比嗤幷[4,3-b]11比咬（2.32 g， 9.3 mmol)於DCM(100 mL)中之溶液中。1 hr後，移除冰浴 且在rt下攪拌反應混合物隔夜。將反應混合物用dcm稀 釋’用NaHC〇3(飽和）洗滌，且乾燥。濃縮接著使用急驟層 析法純化產生呈白色固體狀之4-羥基-i-[[2-(三甲基矽烷 基）乙氧基]甲基]-1Η-σ比。坐幷[4,3-b]吼鍊（2.43 g，98%)。 將 TMSCN( 1 · 13 mL，9 mmol)添加至 4-經基-1-[[2-(三甲基 石夕烧基）乙氧基]甲基]·1Η-。比唾幷[4,3-b] °比錠（1.59 g，6 mmol)於DCM(130 mL)中之溶液中。在rt下5 min後，添加 (Me)2N(C(O)Cl(0.83 mL，9 mmol)。在 rt 下將反應混合物攪 拌4天，接著用DCM稀釋，用鹽水洗滌且乾燥。 濃縮接著經由管柱純化產生1H-吼峻幷[4,3-b]°fc咬-5 -甲 腈（1 g，61%) 〇 將 1H-口比嗤幷[4,3-b]咄啶-5-甲腈（1.89 g，6.89 mmol)於 MeOH(10 mL)及HC1(濃，10 mL)中之懸浮液加熱至回流， 126754.doc • 80 - 200836729 歷時6 hr。冷卻至1^後，將反應混合物濃縮至乾燥。將此 粗產物在真空下乾燥隔夜且再次溶於Me〇H中。向此溶液 鼓入HC1氣體，且將所得溶液回流2〇 hr。冷卻至^後，大 部分溶劑在真空下移除。將殘餘物用Et〇Ac稀釋且用 NaHC〇3(飽和）處理至pH 1〇。將反應混合物用Et〇Ac萃 取’用鹽水洗滌，且乾燥。濃縮接著使用管柱純化產生 1H-。比嗤幷[4,3-b]吡啶-5·甲酸甲酷（720 mg，59%)。 將1H-吼唑幷[4,3-b]吡啶-5-甲酸甲酯（420 mg，2.37 mmol)溶於 THF(30 mL)中且冷卻至 〇°c。將 LiAlH4(360 mg， 9.48 mmol)逐份添加。在〇°C下將混合物攪拌3匕且用乙醚 稀釋。添加50% NaOH(5 mL)以中止反應且經由矽藻土濾 去固體。濃縮遽液且藉由急驟層析法純化殘餘物以產生 1H』比唑幷[4,3-b]吡啶-5-甲醇（270 mg，76.4%)。 在rt下將1H·吡唑幷[4,3-b]吡啶-5-甲醇（240 mg，1.61 mmol)溶於 DCM(24 mL)中且添加DMSO(5.71 mL，80.45 mmol)及 NEt3(1.12 mL，8.05 mmol)。10 min 後，添加 SO3- 吼啶且在rt下將混合物攪拌約1.5 hr。將反應用飽和NH4C1 溶液中止，攪拌10 min，接著用DCM萃取，用水及鹽水洗 滌且用Na2S04乾燥。藉由短的手動急驟管柱（hex/EtOAc 1:1)純化粗產物（橙色油狀物）以產生呈白色固體狀之1H-吡 唑幷[4,3-b]吡啶-5-甲醛（62 mg，26.2%)。 合成製備9 126754.doc • 81 - 200836729
在rt下將亞硝酸異戊g旨（22 mL，160.4 mmol)添加至4-甲 基-5-琐基比啶胺（12 g，78.35 mmol)於二碘甲烷（100 mL)中之溶液中。攪拌30 min後，將反應保持在80°C下2 hr。將反應冷卻且濃縮；但大部分二碘甲烷殘留。將粗混 合物直接載入管柱中且用己烷中之10〇/() EtOAc溶離，且在 減壓下移除溶劑後獲得呈黃色固體狀之2_碘-4-甲基-5-硝 基吡啶（5.7 g，28%)， 將EtOAc(20 mL)中之2-碘-4-甲基_5_硝基吡啶（5.7 g， 21·6 mmol)添加至 SnCl2.H2O(20.5 g， 108 mmol)於 EtOAc(200 mL)中之溶液中。釋放熱量且將反應混合物保 持在回流下2 hr。冷卻至rt後，用50% NaOH(50 mL)處理 反應混合物。將固體濾去且用EtOAc洗滌。將濾液用鹽水 洗滌，乾燥且濃縮以產生呈黃色固體狀之2-碘-4-甲基-5-吡啶胺（5 g，99%)。 將HOAc(19 mL)添加至2-埃-4-甲基-5-口比咬胺（5 g，21.4 mmol)於甲苯（340 mL)中之懸浮液中且將混合物強烈攪拌 直至其清澈。接著添加KOAc(15.78 g，160· 23 mmol)。在 rt下將亞硝酸異戊酯（3.16 mL，23.5 mmol)逐滴添加至此白 色懸浮液中且將所得混合物攪拌2天。將反應混合物用 126754.doc • 82 - 200836729
EtOAc稀釋且用NaHC〇3(飽和）處理至ρΗ ι〇。將反應混合 物用EtOAc萃取，用鹽水洗滌，乾燥且在真空中濃縮以產 生粗產物。藉由急驟層析法純化產生比峻幷[3,4-c]吡啶（4·37 g，83.5%)。 在壓力管（1 L氫化反應容器）中將5_碘]H-吡唑幷[3,4-c] 吼咬（2.1 g，8.57 mmol) . Pd(PPh3)2Cl2(600 mg, 0.86 mmol)、DMSO(1.92 mL，27 mmol)及 NEt3(2.68 mL，19·4 mmol)混合於MeOH(210 mL)中且用隔膜封閉。將混合物在 減壓下脫氣且用一氧化碳重複饋入3次，接著密封。將反 應混合物保持在l〇5°C下隔夜。將反應冷卻至rt且在真空中 移除大部分MeOH。將所得殘餘物用EtOAc稀釋，用鹽水 洗滌，且濃縮。濃縮接著經由急驟層析法純化產生1沁吡 唑幷[3,4-c]口比啶-5-甲酸甲酯（1.5 g，99%)。 在〇°C下將LAH(958 mg)分兩份添加至吡唑幷[3,4_c] 吡啶-5-甲酸甲酯（1·5 g，8·5 mmol)於THF(350 mL)中之溶液 中。在0°C下將反應擾拌1 ·5 hr，且在rt下1 hr。在0°C下用 濃氫氧化鈉中止反應，且將固體濾去且用Me〇H洗滌。濃 縮濾液。藉由管柱純化產生1H·处唑幷[3,4_cp比咬-5-甲醇 (1.23 g5 96%) 〇 在rt下將1H-吡唑幷[3,4-c]咣啶·5-甲醇（l og g，7.27 mmol)溶於 DCM(120 mL)中且添加 DMS〇(3〇 mL)及 NEt3(3.01 mL，21.7 mmol)。攪拌 1〇 min後，添加 S〇3_吡啶 (3·45 g，13.45 mmol)。將混合物在rt下擾拌約丨·5 ，且用 飽和ΝΗβΙ溶液中止。將反應混合物用dcm萃取，用水及 126754.doc -83 - 200836729 鹽水洗滌，且經NaeCU乾燥。藉由急驟管柱純化粗產物以 產生1H-吡唑幷[3,4-c]吡啶-5-甲醛（220 mg, 21%)。 合成製備10
在氣下於- 78C下向冷四氫咬喊（600 mL)中添加第三丁基 鋰於正戊烷中之200 mL 1·7 Μ溶液。在-78 °C下15分鐘後， 以使溶液、溫度不超過-70°C之速率來逐滴添加22.4 g( 106.13 mmol)5-溴-3-甲基-1H-吲唑（市售或參見w〇 2006/081230, 68-69)於3 00 mL四氫呋喃中之溶液。將混合物攪拌3〇分 鐘，接著逐滴添加24.5 mL N，N-二甲基甲醯胺。20分鐘 後，將冷卻浴移除且攪拌持續1小時，然後小心添加41 mL 水。又添加201 mL水且用乙酸乙酯萃取混合物。將有機萃 取物用飽和氯化鈉溶液洗滌且經硫酸鈉乾燥。將溶劑餾出 以產生18.5 g粗3-甲基-1H-吲唑-5-甲醛，其在未經進一步 純化下使用。W-NMR (DMSO-d6): δ=13·13 (br s，1H)， 10.01 (s，1H)，8.40 (s，1H)，7.81 (d，1H)，7.58 (d，1H)，2.56 (s，3H) ppm. MS (ES + ): 161.34 (M++1，1〇〇〇/0)。 合成製備11
將 805 mg(5 mmol)4-氟-1H-叫I 唑-5-甲腈（參見 EP 1510516，實例85)懸浮於25 mL甲苯中且冷卻至-4(rc。在 126754.doc -84- 200836729 15分鐘期間，逐滴添加二異丁基氫化鋁於甲苯（12 mm〇1) 中之8 mL 1.5 Μ溶液。在-40^下攪拌混合物2小時。在此 溫度下添加5 mL乙酸乙酯且攪拌混合物2〇分鐘。在_2〇至 〇 C下添加5 mL 1 Μ酒石酸水溶液且攪拌混合物3 〇分鐘。 藉由過濾來移除不溶物質。添加少量稀檸檬酸水溶液且用 乙酸乙酯萃取混合物。將萃取物用飽和氯化鈉溶液及碳酸 氫鈉溶液洗滌且經硫酸鈉乾燥。使用管柱層析法純化粗產 物以產生 762 mg 4·氟口坐-5-甲駿（92.9%)。i-NMR (DMSO-d6): 13.82 (br s5 1H); 10.32 (s5 1H); 8.44 (s5 1H); 7.74 (dd，1H); 7.49 (d，1H) ppm。 合成實例1
將2-氟-5-甲醯基苯曱腈（30 g，201.17 mmol)及3-胺基巴 豆腈（35.01 g，431.63 mmol)溶於乙酸中且加熱至90°C。4 hr後，將反應混合物冷卻至rt，濃縮，用飽和碳酸氫鈉溶 液中和，且用乙酸乙酯萃取。有機萃取物經硫酸鈉乾燥且 將其濃縮。將固體溶於乙酸乙酯中，且添加己烷。固體沈 殿且將其過濾以產生呈淺黃色固體狀之4_(3_氰基氟苯 基）-1，心二氫 _2,6_二甲基-3,5-吡啶二曱腈（44·9 g，80.2%)。 'H-NMR (400 MHZ5 DMSO-D6): 6=9.61 (br. s5 1H), 7.97 (dd，1H)，7.48 (dd，1H)，7·35 (dd，1H)，4.64 (s，1H)，2.01 126754.doc -85- 200836729 (s，6H) ppm 〇
合成實例2
將來自合成實例1之4-(3_氰基-4-氟苯基）-l，4-二氫-2,6_ 甲基3，5比定一甲腈（9.5 g，34.14 mmol)與水合肼（1〇 g， 312 mmol)於正丁醇（75 mL)中之混合物保持在肋它下$ 、將a物冷卻且〉辰縮。將碳酸氫納溶液（飽和）添加至 殘餘物中，且用乙酸乙醋萃取混合物。將有機相合併，乾 煉且濃縮以產生呈淺黃色固體狀之4_(3_胺基_1H-吲唑_5· 基）-1，心一氫_2,6-二甲基-3,5-吡啶二甲腈（5.6 g， 57·01〇/〇)(化合物第 82 號，表 2)。iH-NMR (300 MHZ，
I V DMSO-D6): δ=11·39 (br. s，1H)，9,47 (br. s，1H)，7.50 (m， 1H)，7.20 (d5 1H)，7·11 (dd5 1H)，5.34 (br· s，2H)，4.34 (s， 1H)，2.01 (s，6H) ppm。 合成實例3
A :將 5-溴-1H-口引唑-3·曱酸甲酯（1 g，3.92 mmol)、 HCOONa(400 mg，5·88 mmol)及 PdCl2(PPh3)2(138 mg，0·2 mmol)於DMF( 10 mL)中之混合物置於真空中，且饋入 '7 \\ j^y^C〇2Me
Br 126754.doc -86- 200836729 CO。重複此過程3次，且將混合物保持在11(Γ(：τ6以。將 反應混合物冷卻至rt，用EtOAc及水稀釋且萃取。將有機 相乾燥且濃縮。經由急驟層析法純化產生5_甲醯基引 唑-3·甲酸曱酯（430 mg，54%)。 將5-甲醯基-1H-吲唑-3-甲酸甲酯（92 mg，0.45 mmol)與 胺基巴豆腈（74 mg，0·9 mmol)於HOAc(l mL)中之混合物保 持在110°C下15 min。冷卻至rt後，將反應混合物用Et〇Ac 稀釋，用鹽水洗滌，乾燥且濃縮。藉由TLC純化粗產物以 產生5-(3,5-二氰基-1，4-二氫-2,6-二甲基_4-°比口定基）-111-口引 唑-3-甲酸甲酯（133 mg，89%)(化合物第85號，表之）。^- NMR (400 MHz, DMSOD6): δ = 8·04 (s5 1H)，7.72 (s，1H)， 7.49 (d，1Η)，4·58 (s，1Η)，4.02 (s，3Η)，2.0 (s，6Η) ppm。 B :在 rt 下將 LiOH(1.08 g，26.4 mmol)添加至 MeOH-1120(1:1，8 1111^)中之5-(3,5-二氰基-1，4-二氫-2,6-二甲基-4-n比咬基）-1Η-σ弓丨嗤-3-甲酸甲酯（110 mg，0.33 mmol)中。將反 應混合物加熱直至70°C，歷時2天。冷卻至rt後，用1 n HC1將溶液酸化至pH 7。移除MeOH後，藉由HPLC純化殘 餘物以產生5-(3,5 -二氰基-1，4 -二氫-2,6-二甲基-4_°比咬基）_ 1H-口引唑-3-甲酸（98 mg，93%)(化合物第86號，表二）。1!!· NMR (400 MHz，DMSO-D6): δ=8·04 (s，1H)，7.78 (s，1H)， 7.41 (d，1Η)，4.62 (s，1Η)，2.1 (s，6Η) ppm 〇 合成實例4 126754.doc -87- 200836729
將來自合成製備1之1H-吲唑-5-甲醛（447 mg，3.1 mmol) 與 3 _胺基巴豆腈（526.4 mg，6.41 mmol)於 HO Ac( 10 mL)中之 混合物保持在110°C下1.5 hr，接著使其冷卻至rt。將反應 用NaHC〇3(飽和）處理至pH 1〇且用EtOAc萃取。將有機相 合併’用鹽水洗滌，且乾燥。濃縮接著使用急驟層析法純 化產生1，4-二氫-4-(1Η_吲唑-5-基）-2,6-二甲基-3,5-吡啶二 甲腈（370 mg，44〇/〇)(化合物第 80號，表 2)。iH-NMr (400 MHz，CDC13): δ=8·07 (s，1H)，7.64 (s，1H)，7·53 (d，1H)， 7.35 (d，1Η)，4·48 (s，1Η)，2.03 (s，6Η) ppm。 合成實例5 126754.doc
將 Et3N(476 mg，4.7 mmol)及 HATU(430 mg，1·13 rnmoG 添加至來自合成實例3之5气3,5_二氰基·丨，4-二氫_2,6•二甲 基-4-口比淀基）_1H•吲唑_3-甲酸（3〇〇叫，〇·94 mm〇i)於 DMF(5 mL)中之溶液中。在η下攪拌混合物3〇 min，接著 添加N，N-一甲基乙二胺（167·2 mg，19 mm〇1)。將混合物保 持在rt下隔夜，且接著用水中止。將反應混合物用cH2Ch 萃取’乾無’且濃縮。藉由急驟層析法接著hplc純化殘 -88- 200836729 餘物以產生5-(3,5-二氰基-1，4-二氫-2,6-二甲基-4-吼咬基）-Ν·[2-(二甲基胺基）乙基]-1H-吲唑-3-甲醯胺（121 mg， 33.7%)(化合物第 ι〇3·2號，表 2)。i-NMR (400 MHz， DMSO-D6): δ = 8·16 (s，1H)，7·63 (d，1H)，7.41 (d，1H)，4·55 (s，1H)，3.82 (t，2H)，3·43 (t，2H)，3.01 (s5 6H)，2.14 (s，6H) ppm 〇
f 將來自合成製備4之6-氯-2，-側氧基-3-吡啶丙腈（1.2 g， 6.64 mmol)與 1H-吲 σ坐-5-甲酸（0.81 g，5_54 mmol)之混合物 於EtOH(50 mL)中保持在回流下15 min，且添加3-胺基巴 豆腈（475 mg，5.79 mmol)。將反應混合物保持在回流下2 hr，接著添加HO Ac。將反應混合物加熱至回流，歷時1 5 hr ’且冷卻至rt。將所有溶劑在真空下移除，且藉由管柱 純化粗產物以產生1，4-二氫-2-(4-氯吡啶-3-基）-6•甲基_4_ (1H-吲唑-5-基）-3,5-吡啶二甲腈（974 mg，39·3%)(化合物第 270號，表 5)。h-NMR (400 MHz，DMSO-D6): δ=13·1〇 (s 1H)，9.70 (s，1H)，8.32 (s5 1H)，8.10 (s，1H)，7.75 (m，2H)， 7·60 (m，1H)，7.39 (m，1H)，6.95 (m，1H)，4.64 (s5 1H)，3·7〇 (m，4H)，3.55 (m，4H)，2·13 (s，3H) ppm。 合成實例7 126754.doc -89- 200836729
將來自合成實例6之l，4-二氫-2-(4-氣吡啶-3-基）-6-甲基-4-(1Η-吲唑-5_基）-3 55-吡啶-二甲腈（160 mg，0.43 mmol)與 2_N，N-二甲基乙二胺（5 mL，45.55 mmol)之混合物加熱至回 流’歷時5 hr，且冷卻到rt。將反應混合物用Et〇Ac稀釋， 用1 N NaHSCU及鹽水洗滌，且乾燥。濃縮接著經由管柱純 化產生產物1，4-二氫_2-[4_(2-二甲基胺基）乙基胺基-吡啶_ 3-基）-6-甲基-4-(1Η-吲唑-5_基）_3,5_吡啶二甲腈（291 mg， 16%)(化合物第 275號，表 5)。iR-NMR (400 MHz， DMSO-D6): δ=13·10 (s，1H)，9.60 (s，iH)，8.19 (m，1H)，8.10 (s， 1H)，7.75 (s，1H)，7.60 (m，1H)，7.52 (m5 1H)5 7.39 (m，1H)， 7.00 (m，1H)，6·58 (m，1H)，4.60 (s，1H)，3.40 (m，2H)，2.40 (m, 2H), 2.20 (s，6H)，2.10 (s，3H) ppm。 合成實例8
在0°C下將NaH或Cs2C03(1.2當量）添加至來自合成實例1 之4-(3·氰基-4-氟苯基）-l，4-二氫-2,6-二甲基-3,5-吡啶二甲 腈（1當量）於DMF中之溶液中。30 min後，引入氣乙烷。在 126754.doc -90. 200836729 "下將反n合―拌隔夜且用鹽水中止。將反應混合物 用EtOAc萃取，用鹽水洗滌’且乾燥。濃縮接著急驟層析 法產生1-乙基-4-(3_氰基_4-氟苯基）]，4_二氯-2,6-二甲基_ 3,5-吡啶二曱腈。！H_NMR (4〇〇 MHz，dms〇 d6): §=7 86 (dd, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.55 (t, 1H), 4.57 (s, 1H), 3.12 (q, 2H)，2.1 (s，6H)，1.4 (t，3H) ppm。 合成實例9
將來自合成實例8之1-乙基-4-(3-氰基-4-氟苯基）-1，4-二 氫-2,6-二甲基-3,5-吡啶二甲腈（1當量）與水合肼（11〇當量） 於正丁醇（75 mL)中之混合物保持在80°C下5 hr。將混合物 冷卻且濃縮。向殘餘物添加碳酸氫鈉溶液（飽和）且用乙酸 乙酯萃取。將有機相合併，乾燥且濃縮以產生1-乙基-4-ί (3_胺基-1Η-吲唑-5-基）-1，4-二氫-2,6-二甲基-3,5-吡啶二甲 腈（化合物第 294號，表 7)。W-NMR (400 MHz，DMSO-D6): δ=11·43 (s，1Η)，7.51 (s，1Η)，7.26 (d，1Η)，7·12 (d，1Η)， 5.37 (s，2H)，4.32 (s，1H)，3.67 (q，2H)，2.27 (s，6H)，1.18 (t，3H) ppm o 合成實例10 126754.doc -91 - 200836729
A :在110°C下將來自合成製備6之5-甲醯基甲氧基_ N-甲基-1H-吲唑-3-甲醯胺（400 mg，；1.72 111111〇1)與3_胺基巴 豆腈（299 mg，2·12 mmol)於HOAc(5 mL)中之混合物保持在 110°C下2 hr。冷卻至rt後，將反應混合物用Et〇Ac稀釋， 用鹽水洗務，乾燥且濃縮。藉由急驟層析法純化粗產物以 產生5-(3,5-二氰基-1，4-二氫-2,6-二甲基-4-吼。定基）_义甲氧 基-N-甲基-1H-吲唑-3-甲醯胺（500 mg，80.5%)(化合物第 143號，表 2)。tNMR (400 MHz，DMS0-D6): δ = 9·65 (s， 1Η)，7.85 (s，1Η)，7.65 (d，1Η)，7.38 (d，1Η)，4.58 (s，1Η)， 3.78 (s，3H)，3.44 (s，3H)，2.03 (s，6H) ppm。
B:將氫化鋁鐘（45 mg，1.2 mmol)逐份添加至5_(3,5_二 氰基-1，4-二氫-2,6-二甲基-4·吡啶基）-N-甲氧基-N-甲基-1H-吲唑-3-甲醯胺（340 mg，0·94 mmol)於 THF(20 mL)中之 冷卻溶液中。3〇 min後，將混合物加熱至6(^c。2 hr後， 藉由緩慢添加5t：之乙酸乙酯及〇·4 N NaHS04使反應中 止。將有機層用鹽水洗滌，用Na2S04乾燥且濃縮。藉由管 柱純化粗產物以產生4-(3-曱醯基-1H-吲唑-5-基）-1，4-二氫_ 2,6-二甲基-3,5-吡啶二甲腈（200 mg，70%)(化合物第145 號’表 2)。h-NMR (400 MHz，DMSO-D6): δ=10·18 (s， 1Η)，9.58 (s，1Η)，7.98 (d，1Η)，7·76 (d，1Η)，7·46 (d5 1Η)， 126754.doc -92- 200836729 4·65 (s，1Η)，2·〇3 (s，6H) ppm。 C:在rt下將NaBH4(50 mg)添加至4-(3-甲醯基-1H-吲唑-5-基）-1，4- 一 氣-2,6-二甲基-3,5-吼咬二甲腈（200 mg，0.66 mmol)於MeOH中之懸浮液中。1 hr後，將反應用鹽水稀 釋，用EtOAc萃取，用水洗滌，且乾燥。濃縮接著經由急 驟層析法純化產生呈黃色固體狀之丨，4-二氫-4-[3-(羥基甲 基）-111-吲唑-5-基]_2,6-二甲基-3,5-吡啶二甲腈（1〇〇11^， 50%)(化合物第 144號，表2)。4^1^11(400 ^41^，〇]\48〇-D6): δ = 9·55 (s，1H)，7.68 (s，1H)，7.52 (d，1H)，7.26 (d， 1H)，5.24 (t，1H)，4.78 (d，2H)，4.55 (s，1H)，2.03 (s，6H) ppm 〇 合成實例11
在rt下將NH2OH.HCl(229 mg，3.3 mmol)與來自合成實例 106之4-(3-甲醯基-111-,嗤-5-基）_1，4_二氫-2,6-二甲基- 3,5-σ比。定二甲腈（200 mg，0·66 mmol)於吼咬（5 mL)中之混合 物攪拌隔夜。在真空中移除吡啶後，將殘餘物用飽和 NaHCCh溶液處理且用CHWl2萃取。將有機相組合，用鹽 水洗滌且濃縮。藉由管柱純化殘餘物以產生呈粉末狀之 1，4-二氫-4-[3-[(E)_(羥亞胺基）甲基卜1H-吲唑-5_基]-2,卜二 甲基-3,5-吼啶二甲腈（143 mg，68%)(化合物第149號，表 126754.doc -93- 200836729 2)。ifi-NMR (400 MHz，DMSO-D6): δ=1ΐ.42 (s, 1H), 9.55 (S，1H)，8·36 (S，1H)，7.85 (s，1H), 7·60 (d，1H)，7_38 (d， 1H)，4.58 (s，1H)，2.03 (s，6H) ppm。 合成實例12
CHO nc>as^cn ί 將來自合成製備1之1H-吲唑-5-甲醛（146 mg, i mm〇1)及 來自合成製備5之2-亞哌啶基·乙腈（122 mg，i mm〇1)混合於 5 mL EtOH中。將混合物在9(TC下加熱隔夜。在真空中移 除溶劑後，將殘餘物溶於5 mL乙酸中，且添加3_胺基巴豆 腈（82 mg，1 mm〇i)。將混合物在115t：下加熱1〇爪匕。冷卻 後，在真空中移除乙酸。將所得殘餘物溶於2〇 mL乙酸酯 中，用lOmLIMK/O3洗滌，乾燥且在真空中濃縮。在急 驟管柱（矽膠）上純化粗混合物以產生混合物（52 mg)，將混 將此混合物用40 mL乙酸乙酯萃取，乾燥，且濃縮。將 產物再溶於2 mL C^CN及2 mL水中，且真空乾燥以產生 6,7,8,9-四氫吲唑-5-基）-4-甲基-2H-喹嗪j，％二甲腈 (40 mg，13%)(化合物第 304 號）。ih_nmr (4〇〇 MHz， DMSO-D6): 6=8.08 (s, 1H), 7.61 (s, lH), 7.56 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 4.46 (s, 1H), 3.60 (d, 2H), 2.63 (m, 2H), 2.22 (s, 合物在HPLC上進一步純化。收集溶離份且將其用2 N Na2C03 中和至 PH 11。 126754.doc -94- 200836729 3H)，1.80 (m，2H)，1.65 (m，2H) ppm。 合成實例1 3 ΗΝ-Ν
CHO
將哌啶（0.2 mL)添加至來自合成製備吲唑甲醛 (200 mg5 1.37 mmol)及丙二腈（1〇〇 mg，151 随。^ 於
EtOH(5 mL)中之混合物中。在rt下將混合物攪拌2 hr，接 著藉由過濾收集固體（140 mg)。將此固體與2_亞哌啶基-乙 腈（100 mg，0.82 mmol ;每一合成製備5)合併於m〇H(5 mL)中。將所付混合物保持在901 hr。冷卻至rt後，在真 空中移除溶劑。將殘餘物在急驟管柱（矽膠）上純化且進一 步在乙酸鹽中結晶以產生4-胺基-6，7,8，9_四氫-2-(1 H-吲唑 5-基）-2H-喹嗪-1，3_二甲腈（110 mg，25·4%)(化合物第 3〇5 r 號）。W-NMR (400 MHz，CD30D): δ=8·〇2 (s，1Η)，7.58 1H)，7.53 (d，1H)，7·34 (d，1H)，4.53 (s，iH)，3.63 (d，2H)， 2.72 (m，2H)，1.95 (m，1H)，} 73] 88 (m，3H) 。 合成實例14
HN-N
將來自a成製備l〇之17.0 g(106.13 mmol)3 -甲基- 引 126754.doc -95- 200836729 唑-5-甲醛與17.86 g(217.57 mmol)3-胺基巴豆腈之混合物 溶於340 mL乙酸中且回流3小時。在室溫下攪拌隔夜後， 將混合物用冰浴冷卻，過濾且用少量乙酸洗滌。在6 0 °C下 真空乾燥產物以產生1,4-二氫-2,6-二甲基-4-(3-甲基-1H-吲 唑-5-基）-3,5-吡啶二曱腈（17.7 g，57·6 %)(化合物第81號， 表 2)。h-NMR (DMSO-D6): δ=12·68 (s，1Η)，9.51 (s，1Η)， 7·53 (s，1Η)，7.49 (d，1Η)，7.27 (d，1Η)，4.50 (s，1Η)，2.49 (s，3H)，2.05 (s，6H) ppm. MS (ES + ): 290.42 (M++1，100 %)。 合成實例15
將來自合成實例14之9.18 g(31.73 mmol)2,6-二曱基-4一 (3-甲基_1Η-σ引峻-5 -基）-l，4-二氫-吼°定-3,5-二曱腈懸浮於 289 mL四氫咬喃及9.34 mL(67.4 mmol)三乙胺中，添加 775.22 mg(6.35 mmol)4-二曱基胺基吡啶及 7.62 g(34.9 mmol)二碳酸二第三丁醋。將混合物擾拌3小時，用DCM 稀釋且用水及飽和氯化鈉溶液連續洗滌。有機相經硫酸鎮 乾燥，且在真空中濃縮以產生5-(3,5-二氰基_2,6·二甲基_ U4-二氫-吼唆-4-基）-3 -甲基-吲咬-1-甲酸第三丁酯（15.39 g)。W-NMR (DMSO-D6): δ=9·57 (s，1H)，8_08 (d，1H)， 7.69 (s，1H)，7.56 (d，1H)，4.61 (s，1H)，2.54 (s，3H)，2·〇5 126754.doc • 96 - 200836729 (s，6H)，1.64 (s，9H) ppm。 合成實例16
將來自合成實例15之12.36 g(3173 mmol)5-(3,5-二氰基-2,6-二甲基-1，4-二氫-吡啶-4-基）-3·甲基-叫丨唑-1-甲酸第三 丁酯溶於158 mL Ν，Ν-二甲基甲醯胺中。添加l62 g(4〇61 mmol)氫化鈉（呈礦物油中之分散液形式）且將混合物擾拌 20分鐘。添加2.37 mL(38.08 mmol)甲基碘且將混合物攪掉 2.5小時。在真空中餾出溶劑且將殘餘物溶解於乙酸乙酉旨 中，用水及飽和氯化鈉溶液洗滌且經硫酸鈉乾燥。使用管 柱層析法純化產生5-(3,5-二氰基-1，2,6-三甲基-1，4-二氫_11比 啶-4-基）-3-甲基-吲唑-1-甲酸第三丁酯（10.56 g，82.5 %)。 W-NMR (DMSO-D6): δ = 8·06 (d，1H)，7.67 (s，1H)，7.56 (d 1H)，4.56 (s，1H)，3.22 (s，3H)，2.54 (s，3H)，2_25 (s，6H) 1·64 (s，9H) ppm。MS (ES+): 404.45 (M++1，75%) 〇 合成實例17 126754.doc -97- 200836729
將來自合成實例16之10.56 g(26.17 mmol)5_(3,5•二氛基-1，2,6_二甲基·ι，4-二氫-吡啶-4-基）-3-甲基-吲唑·l甲酸第 三丁酯溶於70 mL二噁烷中。添加氫氯酸於二噁烷中之35〇 mL 4 Μ溶液。將混合物攪拌2小時且接著在真空中濃縮。 將殘餘物溶於乙酸乙酯中，用飽和碳酸氫鈉溶液洗務且經 硫酸镁乾燥。使用管柱層析法純化產生1，4-二氫_ 1，2,6_三 曱基-4-(3-甲基-1Η-,峻-5 -基比咬二甲腈（5.46 g， 68.8 %)(化合物第 306 號，表 7)。W-NMR (DMSO-D6): δ=12·67 (bf s，1H)，7·50 (s，1H)，7.48 (d，1H)，7.26 (d，1H)， 4·44 (s，1H)，3·21 (s，3H)，2.48 (s，3H)，2.24 (s，6H) ppm. MS (ES + ): 304.45 (M++1，100 %) 0 合成實例18
將來自合成實例2之15.00 g(51.67 mmol)4-(3_胺基-1H-吲 唑-5-基）-1，4-二氫-2,6-二曱基-3,5-吡啶二甲腈、11.24 1111^ 三乙胺（81.11 mmol)、1.51 g心二甲基胺基σ比淀（12·4 126754.doc -98- 200836729 mmol)及 16.91 g 二碳酸二第三丁醋（77.5 mmol)於 756 mL 無 水四氫吱喃中之混合物在室溫下攪拌隔夜。反應混合物在 EtOAc與水之間分溶且將經萃取之有機相用飽和氣化鈉水 溶液洗條，濃縮至約1〇〇 mL剩餘體積且在攪拌下在冰浴中 冷卻。將所得懸浮液過濾且用少量冷Et〇Ac洗滌粗產物。 將產物真空乾燥以產生3-胺基-5_(；3,5-二氰基-i，4-二氫-2,6-一甲基-4-n比啶基）-1Η-吲唑甲酸第三丁酯Q3.26 g，65.7 〇/〇)(化合物第 92號，表 2)。h-NMR (DMSO-D6，300 MHz): δ = 9·53 (br s，1H)，7.91 (d，1H)，7.71 (m，1H)，7.41 (dd， 1H)，6.34 (br s，2H)，4.47 (s，1H)，2.02 (s，6H)，1.55 (s，9H) ppm 〇 合成實例19
將2.19 mL乙醛及2.06 mL冰醋酸添加至來自合成實例18 之 13.40 g(25.74 mmol)3-胺基-5-(3,5_ 二氰基 心二氫-2,6_ 一甲基-4-吡啶基）·1Η-吲唑-1-甲酸第三丁酯於335 mL無水 甲醇中之攪拌混合物中，且將所得混合物在室溫下攪拌隔 夜。冷卻反應（冰浴），然後分三份添加3 24 g氰基硼氫化 鈉。將混合物在室溫下攪拌隔夜，接著在真空下將反應濃 縮至約一半體積。殘餘物在£1〇&與飽和碳酸氫鈉水溶液 之間分溶且將有機萃取物用飽和氯化鈉水溶液洗滌且在真 126754.doc •99- 200836729 空下濃縮。將殘餘物溶解於熱Et0Ac中且使其冷卻至室 溫’接著用二異丙醚濕磨。將經攪拌懸浮液冷卻（冰浴）， 過濾、且用二異丙醚洗滌粗產物。真空乾燥產物以產生5_ (3,5-二氰基_1，4-二氫-2,6-二曱基-4-吡啶基）-3-(乙基胺基）· 甲酸第三丁酯（8.25 g，76 6%)(化合物第U7號， 表 2)。i-NMR (DMSO-D6，300 ΜΗζ): δ=9·54 (br s，1H)， 7·86 (d，1H)，7.73 (m，1H)，7.41 (dd，1H)，6·82 (t，1H)，4·47 (s，iH)，3.26-3.34 (被溶劑部分遮蔽，m，2H)，2.02 (s，6H)， 1.57 (s，9H)，1.21 (t，3H) ppm。 合成實例20
i.. 將來自合成實例19之8.2 g(19.59 mmol)5-(3,5-二氰基_ —氣一甲基比咬基）-3-(乙基胺基引嗤-1-甲酸第三丁酯在HC1於二噁烧中之147 mL 4 Μ溶液中於 5 5 C下（洛溫）撥掉2小時。冷卻後，在真空中移除揮發物以 提供4-[3-(乙基胺基）-ιη-吲唑-5-基]-1,4-二氫-2,6-二甲基_ 3,5·叱啶二甲腈鹽酸鹽（化合物第161號，表2)。如下將鹽 酸鹽轉變為游離鹼：將鹽酸鹽懸浮在EtOAc與2 Μ氫氧化 鈉水溶液之混合物中且經蒸汽浴加熱直至固體完全溶解。 冷卻後，萃取混合物且將有機相用飽和氣化鈉水溶液連續 126754.doc •100- 200836729 洗滌，經硫酸鎂乾燥且在真空下濃縮 。將所得粗產物藉由
7.20 (d，1H)，7.12 (dd，1H)，5.91 (t，1H)，4.34 (s，1H)，3.21 3·27 (m，2H)，2.01 (s，6H)，1·19 (t，3H) ppm。
m.p.=247.6〇C 合成實例2 1
A :根據合成實例19中詳述之程序，使來自合成實例j 8 之 3-fe 基- 5- (3,5-«—氣基-1，4 -二氮-2,6-二甲基-4-11比咬基）_ 1H-吲唑-1-曱酸第三丁酯g，41.23 mmol)與（第三丁 基-二曱基-矽烷氧基）-乙醛（C AS 102191-92-4，獲自 Aldrich，10.06 g，58 mmol)反應。由此獲得之粗 3-[2-(第 二丁基-一甲基-石夕烧氧基）-乙基胺基]-5-(3,5 -二氰基-2,6 -二 甲基-1,4-二氫-吼啶-4-基）·吲唑-1-甲酸第三丁酯在未經進 一步純化下用於下一步中。 B :將粗3-[2-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基）-乙基胺基]-5· (3,5-,一氣基-2,6-^—甲基-1，4-二氮-σ比淀-4-基）-σ引。坐-1-甲酸 126754.doc -101 - 200836729 弟二丁酯（165 mg)與HC1(THF中之4M溶液，2 mL)之混合 物在室溫下攪拌隔夜。混合物在稀碳酸氫鈉水溶液（〇5%， 40 mL)與EtOAc(40 mL)之間分溶。將有機萃取物乾燥 (NadCU)，濃縮且藉由矽膠層析法純化殘餘物以產生i，4_ 二氫-4-[3-[(2-羥基乙基）胺基]_1H_吲唑_5_基]2,6_二甲基· 3，5-口比咬二甲腈（66 mg)(化合物第118號，表2)。 合成實例22
A :在氬下將來自合成實例21之粗3-[2-(第三丁基-二甲 基·矽烷氧基）_乙基胺基]-5-(3,5-二氰基_2,6_二甲基二 氫-吡啶-4-基）-吲唑_1_甲酸第三丁酯（6.58 g)溶於thf(35〇 mL)中且添加TBAF於THF中之溶液（1 m，28.5 mL)。在室 温下將混合物擾拌隔夜。將混合物用飽和氯化銨溶液中 止’用水稀釋且用EtOAc萃取。將經合併之有機萃取物用 鹽水洗滌，乾燥且濃縮以產生粗5-(3,5-二氰基_26-二甲 基-1，4-二氫-吡啶-4-基）-3-(2-羥基-乙基胺基）_吲唑·丨_甲酸 第三丁 g旨，其在未經進一步純化下用於下一步中。 B :在氬下向粗5_ (3,5-二氰基-2,6-二甲基]4·二氮口比 啶-4-基）-3-(2-羥基-乙基胺基）_吲唑-1-甲酸第三丁醋（l 於丁HF( 1 57 mL)中之擾拌及冷卻（冰/水浴）溶液中連續逐滴 126754.doc • 102- 200836729 添加4_曱基-嗎淋（5.2 mL)及曱石黃醯氣（MsCl，CH3S02C1， 0·89 mL)。使混合物溫至室溫隔夜，接著添加嗎琳（41 mL)。攪拌持續隔夜，接著加熱至35它。冷卻後，添加三 乙胺’將混合物濃縮至約三分之一體積且冷卻殘餘物（冰/ 水浴）。將混合物用冰及碳酸鈉水溶液中止且用Et0Ac萃 取。將經合併之有機萃取物乾燥且濃縮。將殘餘物溶解於 THF(15 mL)中，添加HC1(15 mL)且將混合物在6〇。〇下（浴 \
/m )加熱1 · 5 h。冷卻後，將混合物小心傾倒至碳酸氫納水 ✓谷液上且用EtOAc萃取。將經合併之有機萃取物乾燥且濃 縮。藉由製備型逆相HPLC純化殘餘物以產生丨，4_二氫_2,6_ 二甲基-4-[3-[[2-(4-嗎啉基）乙基]胺基]-1Η-吲唑-5_基]_3,5_ 吡啶二甲腈（6〇 mg)(化合物第307號，表8)。！H_NMR (DMS0-D6, 300 MHz)·· δ=11.46 (br s，1H)，9·50 (br s，1H)， 7·56 (s，1H)，7.25 (d，1H)，7·17 (dd，1H)，5·93 (t，1H)，4.40 (s，1H)，3.60 (m，4H)，3.40 (被溶劑部分遮蔽，2H)，2.59 “， 2H)，2.44 (m，4H)，2.05 (s，6H) ppm。 合成實例23
A:在氬下經30分鐘向夾 J术自合成實例22之粗5-(3,5-二氰 基-2,6-二甲基-1，4 -二氯-咐冷 氧比咬I基）-3-(2-羥基-乙基胺基）_ 126754.doc ·* 103 - 200836729 吲唑-1-甲酸第三丁酯（0·6 g)於THF(14.3 mL)中之攪拌溶液 中連續逐滴添加三苯基膦（1.08 g，4.13 mmol)、鄰苯二甲 醯胺（〇·21 g，1.45 mmol)，接著偶氮二甲酸二異丙酉旨 (DIAD，〇·31 g，1.52 mmol)。將混合物在室溫下擾拌隔 夜。將混合物用飽和碳酸氫鈉溶液中止，且用Et〇Ac萃 取。將經合併之有機萃取物用鹽水洗滌，乾燥且濃縮。藉 由矽膠層析法接著製備型逆相HPLC部分純化殘餘物以產 生5-(3,5-—氣基-2,6-二甲基-1，4-二氫-口比唆-4-基）-3-[2- (1,3-二側氧基-1，3-二氫-異°引。朵-2 -基）-乙基胺基]引嗤_ι_ 甲酸第三丁酯（13 1 mg)，其直接用於下一步中。 B ·將粗5-(3,5 -一氣基-2,6_二甲基-1，4-二氫比σ定-4-基）_ 3-[2-(1，3-二側氧基-1，3-二氫-異吲哚_2_基）_乙基胺基]•吲 唑-1-甲酸第三丁酯（110 mg)、水合肼（80%，0.039 mL，0.62 mmol)及乙醇（1 mL)之混合物在回流下加熱2小時。冷卻 後，濃縮反應混合物且將殘餘物溶解於THF及HC1水溶液 (4M)中且在回流下加熱1小時。冷卻後，濃縮反應混合物 且藉由製備型逆相HPLC純化殘餘物以產生4·[3_[(2_胺基乙 基）胺基]-1Η-吲嗤-5-基]二氫_2,6_二甲基- 3,5-吡啶二 甲腈（38 mg)(化合物第 308號，表 8)。ih_NMr (DMSO-D6, 300 MHz): 5=11.38 (br s5 1H)5 9.46 (br s5 1H)? 7.52 (s5 1H)5 7.20 (d5 1H)，7·12 (dd，1H)，5.93 (t，1H)，4.34 (s，1H)，3.21 (m，2H)，2.75 (t，2H)，2.01 (s，6H) ppm。 合成實例24 126754.doc -104- 200836729
將 164.2 mg(2 mmol)3-胺基巴豆腈及 150.2 mg(2 mmol)2- 曱氧基乙基胺溶於8 mL乙醇中且在氬下回流3小時。在真 空下顧出 >谷劑且將殘餘物溶於1 q mL乙酸中。添加1 6 0 · 2 mg(l mmol)3-甲基-1H-吲唑-5_甲醛（來自合成製備1〇)。將 混合物在l〇〇t：下攪拌3小時且接著在真空中濃縮。藉由管 柱層析法純化產生1-(2_甲氧基-乙基）_2,6-二甲基_4_(3_甲 基-1H-吲唑-5-基）-l，4-二氳-吡啶_3,5_二甲腈（22 mg)(化合 物第 310號）。i-NMR (DMSO-d6): δ=12·68 (br s，1H)，7.51 (s，1H)，7.47 (d，1H)，7.26 (d，1H)，4.40 (s，1H)，3.86 (t， 2H)，3.52 (t，2H)，3·37 (s，3H)，〜2·50 (s，3H;被DMSO覆 蓋），2·25 (s，6H) ppm。 合成實例25
將250 mg(1.52 mmol)4-氟-1H-吲唑_5_甲醛（合成製備ii) 及250.1 mg(3.05 mmol)3-胺基巴豆腈溶於^斗酸中且 回流1.5小時。將混合物冷卻至室溫，過濾且用少量乙酸 洗滌。將產物在40°C下真空乾燥以產生第一產量。將母液 126754.doc -105- 200836729 用乙酸乙酯稀釋，用水及飽和碳酸氫鈉溶液洗條且經硫酸 鈉乾燥以產生第二產量。獲得總共232 mg(51，9 %)之4_G_ 氟吲唑-5_基）-2,6-二甲基-1，4_二氫-咣啶-3,5_二甲腈 (化合物第 311號）。iH-NMR (DMSO-d6): δ=13·42 (br s，；[ H)，9.58 (br s，1 H)，8.21 (s，1 H)，7·44 (d，1 H)，7.32 (dd，1 H)，4.86 (s，1 H)，2.04 (s，6 H) ppm。 合成實例26 其他式I化合物 ( 遵循本文所述及合成實例1 -25中例示之通用程序，表i_ 8中之式I化合物以及包含在式I内之其他化合物可利用合 適之起始物質來合成。 表1 4 χτ h3c^n ch3 H — ，丨 化合物 編號 =- a R11 1HNMR ~a 4 4, -OH及 3, -Cl (DMSO-D6, 400 MHz): 5=9.4 (s，1H)，8.92 (s，1H)，6.75 (m， 2H)，6.58 (m，1H)，4.2 (s，1H)， 3.98(q，2H)，2.0(s，6H)，1·3 (t，3H) ppm 4-(3-氣-4-羥基苯基)· 1，4-二氫-2,6-二曱基-3,5-吡啶二甲腈 5 4, -OH及 3, -Br (DMSO-D6,400 MHz): 5=10.33 (s5 1H)? 9.50 (s? 1H)5 7.34 (s，1H)，7.08 (d，1H)，6.96 (d，1H)，4.34 (s，1H)，2.03 (s， 6H) ppm 4-(3-溴-4-羥基苯基)-1，4-二氫-2,6-二甲基-3,5-吡啶二甲腈 6 4, -OH及 3, -CH3 (DMSO-D6, 400 MHz): δ=9·40 (s，1H)，9.33 (s，1H)， 6.92 (s5 1H), 6.85 (d，1H)，6.75 (d，1H)，4.20 (s，1H)，2.11 (s, 3H)，2.02 (s，6H) ppm 1，4-二氫-4-(4-羥基-3-甲基苯基)-2,6-二曱 基-3,5-°比。定二曱腈 ___1
NC^JJ^CN 126754.doc -106- 200836729 化合物 編號 R11 1HNMR 名稱 7 4, -OH及3, -F (DMSO-D6, 400 MHz): δ=9.89 (s，1H)，9.47 (s5 1H)， 7·00 (dd，1H)，6.93 (t，1H)， 6.86 (dd，1H)，4.29 (s，1H)5 2.00 (s? 6H) ppm 4-(3-氟-4-羥基苯基)-1，4-二氫-2,6-二甲基-3,5-吡啶二甲腈 8 4, -OH及3,- co2ch3 (DMSO-D6, 400 MHz): δ=7.64 (s，1H)，7.44 (d，1H)， 7.04 (d，1H)，4.46 (s，1H)，3.90 (s，3H)，3.17(s，lH)，2.03(s， 6H) ppm 5-(3,5-二氰基-1，4-二 鼠-2,6-二甲基-4-0比°定 基)-2-羥基·苯甲酸甲 酯 9 4, ·ΟΗ及 3, -I (DMSO-D6,400 MHz): 5=10.39 (s? 1H)?9.48 (s? 1H)5 7.52(s，1H)，7.09 (d，1H)，6.89 (d5 1H)，4.32 (s，1H)，2.03 (s， 6H) ppm 1，4-二氫-4-(4-羥基-3-破苯基)-2,6-二甲基-3,5-吡啶二甲腈 10 3, -C02CH3 (DMSO-D6, 400 MHz): δ=2.10 (s，6H)，3.85 (s，3H)， 4.60 (s，1H)，7.60 (m，2H)， 7.90 (s，1H)，7.95 (d，1H)，9·60 (s 1H) ppm 3-(3,5-二氰基-1，4-二 氫-2,6-二甲基-4-σΛσ定 基)-苯甲酸甲酯 11 3，-Br 6=2.06 (s，6H)，4.44 (s5 1H)， 7.21 (t，1H)，7.19-7.32 (dt， 1H)，7.61 (t，1H)，7.66-7.69 (dt，1H), 9.55 (s，1H) ppm 4-(3_>臭苯基)-1,4-二 氫-2,6-二甲基-3,5-吼 啶二甲腈 12 3? -C(0)NHCH3 TFA鹽 (DMSO-D6, 400 MHz): δ=2·00 (s，6H)，2.78 (d，3H)， 4.47 (s，1H)，7.42 (d，1H)，7.48 (dd, 1H)，7.72 (s，1H)，7.77 (d， 1H)，8.52 (q，1H)，9.60 (s，1H) ppm (AutoNom 2000名稱） 3- (3,5-二氰基-2,6-二 甲基·1，4-二氫-吡啶- 4- 基)-Ν-曱基-苯甲醯 胺TFA鹽 13 3,0 (DMSO-D6, 400 MHz): 5=2.2 (s，6H)，4.45 (s，1H)，7.14 (dd， 1H)，7.22 (d，1H)，4.44 (dd， 1H)，7.50 (m，2H)，7.56 (dd， 1H)，7.59 (d，1H)，9.60 (s 1H) ppm. 1，4-二氫-2,6-二甲基-4-[3-(2-噻吩基)苯基]-3,5-吡啶二曱腈 14 3,力N (DMSO-D6, 400 MHz): δ=2.02 (s，6H)，4.50 (s，1H)， 7.38 (d，1H)，7·55 (m，1H)， 7.67(s，1H)，7.75 (d，1H)，9.10 (s，2H)，9.20 (s，1H)，9.55 (s， 1H). 1，4-二氫-2,6-二甲基-4-[3_(5-嘧啶基)苯基]-3,5-吡啶二甲腈 16 3,-1 6=2.03 (s? 6H)5 4.44 (s? 1H)? 7.21 (t，1H)，7.19-7.32 (dt， 1H)，7.61 (t，1H)，7.66-7.69 (dt，1H)，9.55 (s，1H) ppm 1，4-二氫-4-(3-碘苯 基)·2,6-二甲基-3,5-π 比 啶二甲腈 126754.doc -107- 200836729 化合物 編號 R11 1HNMR 名稱 17 3, -C(0)NH2 (DMSO-D6, 400 MHz): 5=2.2 (s5 6H)，4.40 (s，1H)，7.40 (m， 3H)，7.74 (s，1H)，7.80 (d，1H)， 9.55 (s 1H) ppm 3-(3,5-二氰基-1，4-二 鼠-2,6-二甲基-4-0比咬 基)-苯甲醯胺 3, Λ (DMSO-D6, 400 MHz): δ=9·58 (s，1H)，7.91 (m，1H)， 7.80 (m，1H)，7.58 (m，2H)， 4.57 (s5 1H)，2.59 (s，3H)，2.05 (s，6H) ppm 4-(3-乙醯基苯基)-1，4-二氫-2,6-二甲基-3,5-吡啶二甲腈 19 3, (DMSO-D6, 400 MHz): 5=2.04 (s，6H)，4.40 (s，1H)， 5.34 (s，2H)，7.08-7.11 (d，1H)， 7.24-7.30 (m，3H)，7.32-7.35 (m，2H)，7.36-7.42 (m，2H)， 7.50-7.53 (dt5 1H)，7.91 (s， 1H)，8.30 (s，1H)，9.50 (s，1H) ppm 1，4-二氫-2,6-二甲基-4-[3-[1-(苯基甲基)-1H-吼唑-4-基]苯基]-3,5-吼啶二甲腈 20 3, -C(0)NH0H (DMSO-D6, 400 MHz): 5=11.27 (s? 1H)5 9.54 (s? 1H)? 7.63 (m，2H)，7.41 (m，2H)， 4.47 (s，1H)，2.02 (s, 6H) ppm 3-(3,5-二氰基-1，4-二 氮-2,6-二曱基-4-ϋ比°定 基)-Ν-經基-苯甲酿胺 21 3, -C(0)NHPy (DMSO-D6, 400 MHz): δ=2.10 (s，6H)，3.85 (s，3H)， 4.60 (s，1H)，7.60 (m，2H)， 7.90 (s，1H)，7.95 (d，1H)，9.60 (s 1H) ppm. 3-(3,5-二氰基-1，4-二 氫-2,6-二甲基-4-吡啶 基)-Ν-3-吼啶基-苯甲 醯胺 22 3, -C(0)NHCH3 (DMSO-D6, 400 MHz): δ=2·00 (s, 6H)，2.78 (d，3H)5 4.47 (s，1H)，7.42 (d，1H)，7.48 (dd，1H)，7.72 (s，1H)，7.77 (d， 1H)，8.52 (q，1H)，9.60 (s，1H) ppm 3-(3,5-二氮基-1，4-二 氫-2,6-二甲基-4-吼啶 基)-Ν-甲基-苯甲醯胺 23 3,- C(0)NH(CH2)2Py (DMSO-D6, 400 MHz): δ=1·00 (m，2H)，L40 (m，3H)， 1.60 (m，2H)，2.03 (s，6H)， 2.40 (t，2H)，2.88 (d，2H)，3.25 (m，2H), 4.43 (s，1H)，7.40 (m， 1H)，7.45 (dd，1H)，7.70 (s， 1H)，7·75 (d，1H)，8.45 (t，1H) ppm 3-(3,5-二氰基-1，4-二 氮-2,6-二甲基-4-0比咬 基)-Ν-[2-(4』比啶基） 乙基]-苯曱醯胺 24 人〜丄、 3， H (DMSO-D6, 400 MHz): 5=2.02 (s，6H)，2.18 (s，6H), 2.40 (m，2H)，3.35 (m，2H)， 4.48 (s，1H)，5.75 (s5 1H)，7.40 (m，1H)，7.48 (m，1H)，7.70 (s， 1H)，7.75 (m，1H)，8.43 (t， 1H)，9.54 (s，1H) ppm 3-(3,5-二氰基-1，4-二 氫-2,6-二甲基-4』比淀 基)-Ν-[2-(二甲基胺 基)乙基]-苯甲醯胺 126754.doc -108- 200836729 化合物 編號 R11 1HNMR 名稱 25 3， 0 广 NBoc Η (DMSO-D6, 400 MHz): δ=0·98 (m，2H)，1.34 (s, 9H)， 1.44(m，4H)，1.64(m，2H)， 2.02 (s，6H)，2.64 (m，2H)， 3.88 (m，2H)，4.48 (s，1H)， 7.40 (m，1H)，7.45 (m，1H)， 7.70 (s，1H)，7.75 (m，1H)， 8.43 (t，1H)，9.54 (s，1H) ppm 4-[2-[[3-(3,5-二氰基 _ 1，4-二氫-2,6-二甲基-4-吡啶基)苯曱基]胺 基]乙基]-1-哌啶甲酸 U-二甲基乙酯 26 0 广ΝΗ Η 3， (DMSO-D6, 400 MHz): 6=1.00 (m5 2H)5 1.40 (m? 3H)9 1.60(m，2H)，2.03(s，6H)， 2.40 (t，2H)，2.88 (d，2H)，3.25 (m，2H)，4.43 (s，1H)，7.40 (m， 1H)，7.45 (dd5 1H)，7.70 (s， 1H)，7.75 (d，1H)，8.45 (t，1H) ppm 3-(3,5-二氰基-1，4-二 氫-2,6-二甲基-4-吡啶 基)-N-[2-(4-哌啶基） 乙基]-苯甲醯胺 27 3, -NH(CO)CH3 (DMSO-D6, 400 MHz): δ=2.00 (s，9H)，4.31 (s，1H)， 6.90 (d，1H), 7.26 (dd，1H)， 7.40 (s，1H)，7.58 (d，1H)，9.48 (s，1H)，9.95 (s，1H) ppm N-[3-(3,5-二氰基-1，4-二鼠二甲基-4-σ比 啶基)苯基]-乙醯胺 28 3,- NH(CO)NHCH3 (DMSO-D6, 400 MHz): δ=2·00 (s，6H)，2.60 (d，3), 4.27 (s，1H)，5.94 (m，1H), 6.75 (d，2H)，7.20 (dd，1H)， 7.22 (s，1H)，7.34 (d，1H)，8.55 (s，1H)，9.25 (s，1H) ppm Ν-[3-(3,5-二氰基-1，4-二氫-2,6-二甲基斗吡 σ定基)苯基]-Ν1-甲基-脲 29 3, Vr (DMSO-D6, 400 MHz): 5=10.49 (s? 1H)5 9.60 (s? 1H), 7.77 (m，1H)，7.69 (m，1H)， 7.48 (m，2H)，4.52 (s，1H)， 2.08 (s? 6H)? 2.00 (m, 6H) ppm 3-(3,5-二氰基-1，4-二 氫-2,6-二甲基比咬 基)-苯甲酸2-(1-甲基 亞乙基)醯肼 30 AN為 3，" (DMSO-D6, 400 MHz): δ=9.85 (s，1H)，9.56 (s, 1H)， 7.74 (m，2H)，7.47 (m，1H)， 7.40 (m，1H)，4.49 (m，3H)， 2.05 (s5 3H) ppm 3-(3,5-二氰基-1，4-二 氫-2,6-二甲基-4-吡啶 基)-苯甲醯肼 31 3，NHS02CH3 (DMSO-D6, 400 MHz): δ=2·00 (s，6H)，2.89 (s，3)， 4.35 (s, 1H)? 6.98 (d? 1H)? 7.12 (m，2H)，7.34 (dd, 1H)，9.50 (s5 1H), 9.80 (s，1H) ppm N-[3-(3,5-二氰基-1，4-二鼠-2,6-二曱基-4-σ比 啶基)苯基]-甲烷磺醯 胺 126754.doc 109- 200836729 1化合物 編號 R11 1HNMR 名稱 32 H 3， (DMSO-D6, 400 MHz): δ=9·55 (s，1H)，8·56 (t，1H)， 7.78 (d，1H)，7.70 (s5 1H)，7.64 (s，1H)5 7.48 (t，1H)，7.42 (d， 1H), 7.18 (s，1H)5 6.86 (s，1H), 4.48 (s，1H)，3.99 (t5 2H)，3.22 (m，2H)，2.03(s，6H)，1.94(t， 2H) ppm 3-(3,5-二氰基-1，4-二 氫-2,6-二甲基-4-吡啶 基)-N-[3-(lH-咪唑-1-基)丙基]-苯甲醯胺 33 3， (DMSO-D6, 400 MHz): δ=2.02 (s5 6H)，4·30 (s，2H)， 6.82 (m，2H), 7.25 (m，4H)， 7.41 (m，2H), 8.75 (s，2H)， 9.50 (s, 2H) ppm N，N，-雙[3-(3,5-二氰 基-1，4-二氫-2,6-二甲 基-4-σΛσ定基)苯基]-脈 34 3? -NH(CO)OCH3 (DMSO-D6, 400 MHz): δ=2.02 (s，6H)，3.62 (s5 3H)， 4.30 (s，1H)，6.85 (m，1H)， 7.25 (t5 1H)，7.40 (m，2H)， 9.50(s，1H)，9.68 (s，1H) ppm [3-(3,5-二氰基-1，4-二 氮-2,6-二甲基-斗-叶匕咬 基)苯基]-胺基甲酸甲 酯 35 0 广 NBn 3， H (DMSO-D6, 400 MHz): 6=1.55 (q, 2H)? 1.75 (m, 2H)5 2·02 (m，8H)，2.80 (d，2H)， 3.45 (s，2H)，3.75 (m，1H)， 4.48 (s，1H)，7·22 (m，1H)， 7.30 (m, 4H)，7.40 (d，1H)， 7.45 (t，1H)，7.68 (s，1H)，7.75 (d，1H)，8.28 (d，1H)，9.54 (s， 1H) ppm 3- (3,5-二氰基-1，4-二 氫-2,6-二甲基-4-吡啶 基)-N-[l-(苯基甲基)- 4- 哌啶基]-苯甲醯胺 36 3， 〇 ^VS〇^NH2 an-XJ H (DMSO-D6, 400 MHz): δ=2·02 (s，6H)，2.80 (t，2H)， 3.45 (q，2H)，4.48 (s51H)，7.22 (s，2H)，7.42 (m，4H), 7.70 (m， 4H)，8.64 (t，1H)，9.54 (s， 1H) ppm Ν-[2-[4-(胺基磺醯基） 苯基]乙基]-3-(3,5-二 氰基-1，4-二氫-2,6-二 甲基-4-σ比咬基)-苯甲 醯胺 37 0 3， (DMSO-D6, 400 MHz): δ=1·04(ί，3Η)，1.75(m，2H)， 2.02 (s，6H)，2.40 (m，2H)， 3.40 (m? 2H)? 4.10 (q5 2H)? 4.48 (s，1H)，7.40 (m，1H)， 7.45 (m5 1H)，7.70 (s，1H)， 7.75 (m，1H)，8.43 (t，1H)， 9.54 (s? 1H) ppm 4-[[3-(3,5-二氰基-1，4-二氫-2,6-二曱基-4-吡 啶基)苯甲基]胺基]-丁酸乙酯 38 3， ° (DMSO-D6, 400 MHz): δ=2·00 (s，6H)，4.40 (s，1H)， 7.00 (d，1H)，7.35 (dd，1H)， 7.55 (dd，1H)，7.68 (s，1H)， 7.75 (d，1H)，8.26 (d，1H)， 8.74 (d，1H)，9.08 (s，1H)，9.52 (s? 1H)5 10.47 (s5 1H) ppm Ν·[3-(3,5-二氰基-1，4-二氮-2,6-二甲基-4-σ比 咬基)苯基]-3-0比咬甲 醯胺 126754.doc -110- 200836729 化合物 編號 R11 1HNMR 名稱 39 人Jo Η 3, (400 MHz, CD30D): δ=7·75 (m，2Η)，7.46 (m，2Η)，4.43 (s， lH)，3.42(m，lH)，3.14(m， 2H)，2.43 (s，3Η)，2·38 (m，2H)， 2.2 (m，2H)，1.81 (m，2H)， 1.63 (m? 2H) ppm 3-(3,5-二氰基-1，4-二 氫-2,6-二甲基-4-吡啶 基)·Ν-[2-(1-甲基-2-吡 咯啶基）乙基]-苯甲 醯胺 40 3， (400 MHz5 CD30D): 5=7.76 (m，2H0, 7.47 (m，2H)，3.62 (m, 4H)，3.44 (m，2H)，2.56 (m，6H)，2.08 (s，6H)，1.91 (m， 2H) ppm 3-(3,5-二氰基-1，4-二 氮-2,6-二甲基-4-σιΐσ定 基)-Ν-[3-(4-嗎啉基） 丙基]-苯甲醯胺 41 Λο〇α:> 3， (DMSO-D6, 400 MHz): 5=2.02 (s? 6H)? 2.30-2.40 (m? 4H)，3.38 (s，2H)，3.58 (m， 2H)，4.48 (s，1H)，5.95 (s，2H)， 6.72 (d，1H)，6.82 (m，2H)， 7.22 (s，1H)，7.33 (d，1H)，7.37 (d，1H)，7.46 (t，1H)，9.54 (s， 1H) ppm 4-[3-[[4-(1，3-苯幷間 二氧雜環戊烯-5-基甲 基)-1-哌嗪基]羰基]苯 基]-1，4-二氮-2,6-二甲 基-3,5-°比咬二曱猜 42 0 广Ν 3， Η (DMSO-D6, 400 MHz): δ=2,00 (s，6H)，4.53 (s，1H)， 7.53 (d，1H)，7.58 (t，1H)，7.76 (m，3H)5 7.92 (d，1H)5 8.46 (d， 2H)，9.58 (s，1H)，10.62 (s， 1H) ppm 3-(3,5-二氣基-1，4-二 風·2,6-二甲基-4-^比咬 基)-Ν-4-吼啶基-苯甲 醯胺 43 ANjQ 3， Η (DMSO-D6, 400 MHz): δ=2·00 (s，6H)，4.52 (s，1H)， 7.15(d，lH)，7.50(m，2H)， 7.82 (dd，1H)，7.88 (s，1H)， 7.98 (d，1H)，8.18 (d，1H)， 8.38 (d，1H)，9.60 (s，1H)， 10.83 (s? 1H) ppm 3-(3,5-二氰基-1，4-二 氫·2,6·二甲基-4-°比°定 基)-Ν-2-ϋΛσ定基-苯甲 醢胺 44 :必 3， Η 〇 (DMSO-D6, 400 MHz): δ=1.21 (q，1H)，1.52(m, 1H), 1.63 (m，1H)，1.75 (m，1H)， 1.87(m，lH)，2.02(s，6H)， 3.08 (m，1H)，3.20 (m，1H)， 4.48 (s，1H)，4.59 (m，1H)， 7.42 (d，1H)，7.50 (t，1H)，7.72 (s，1H)，7.80 (d，1H)，7.85 (t， 1H)，8.28 (d，1H)，9.54 (s，1H) ppm 3-(3,5-二氰基-1，4-二 氫-2,6-二甲基定 基)-Ν-(六虱-2-侧氧 基-1Η-氮呼-3-基)-苯 甲醯胺 126754.doc 111 - 200836729 =»sasa&saaasss=ss 化合物 編號 --- 1HNMR 45 3， Η (DMSO-D6, 400 ΜΗζ): δ= 1.14 (t? 3Η)5 1.70-1.78 (m, 2Η)，2.04 (s，6Η)，3.23-3.32 (m，2Η)，3.36-3.42 (m，2Η)， 4.45 (s，1Η)，7.38-7.42 (dt， 1H)，7.46 (t，1H)，7.68-7.71 (m lH)，7.73-7.77(dt，lH)，8.46-8.51 (brt，1H)，9.36 (brs，1H) ppm 3-(3,5-二氰基-1，4·二 氫-2,6-二甲基-4-吡啶 基)-N-(3-乙氧基丙 基)-苯甲醯胺 46 3, (DMSO-D6, 400 MHz): δ=2·02 (s，6H)，4·48 (m，3H)， 7.30 (d，1H)，7,45 (d，1H)， 7·50 (t，1H)，7.78 (s，1H)，7.84 (d，1H)，8.43 (m，2H)，9·18 (t， 1H)5 9.54 (s51H) ppm 3-(3,5-二氰基-1，4-二 氫-2,6·二甲基-4-吡啶 基)-N-(4-nit咬基曱 基)-苯甲醯胺 47 Η ，v^Br 3， 0 (DMSO-D6, 400 MHz): 8=10.45 (s? 1H)5 9.55 (s? 1H)? 7.61 (m，1H)，7.47 (m，1H)， 7.36 (m，1H)，7.00 (m，1H)， 4.39 (s，1H)，4.04 (s，2H), 2.04 (s，6H) ppm 2-漠-N-[3-(3,5-二氰 基-1，4-二氫-2,6-二甲 基-4-吼啶基)苯基]-乙 醯胺 48 3，Η (DMSO-D6, 400 MHz): 5=2.00 (s5 6H)? 3.55 (m5 2H)? 4.15 (m，2H)，4.47 (s，1H)， 6.90(s，1H)，7.18 (s，1H)，7.41 (d，1H)，7.47 (t5 1H)，7.66 (m， 2H)，7.70 (d，1H)，8.65 (t，1H)， 9.55 (s, 1H) ppm 3·(3,5-二氰基-1，4-二 氫-2,6·二甲基-4-吡啶 基)-Ν-[2-(1Η-咪唑-1-基)乙基]-苯曱醯胺 49 人 J〇rCF3 Η (DMSO-D6, 400 MHz): 6=2.00 (s，6H)，4.53 (s，1H)， 7.53 (d，1H), 7.58 (t，1H)，7.80 (s，1H)，7·92 (d，1H)，7.96 (d， 1H)，8.42 (d，1H)，9.08 (s，1H)， 9.58 (br s，1H)，10.85 (brs， 1H) ppm 3-(3,5-二氰基-1，4-二 氫-2,6·二甲基-4-σ比咬 基)·Ν-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-苯甲醯胺 50 3， η (DMSO-D6, 400 MHz): δ=1.64-1·71 (m，2H)，2.04(s， 6H)5 3.28-3.33 (m? 2H), 3.43-3.48 (m，2H)，4.55-4.82 (m， 2H)? 7.40-7.43 (dt, 1H)? 7.46-7·50 (1H)，7.71-7.72 (m，1H)， 7.76-7.78 (dt，1H)，8.48-8.51 (br t，1H)，9.56 (br s，1H) ppm 3-(3,5-二氰基-1，4-二 氫-2,6-二甲基-4』比口定 基)-Ν-(3-經基丙基)-苯甲醯胺 51 ΛΧΤΜβ 3， Η (DMSO-D6, 400 MHz): 5=8.17 (s? lH)?8.12(d51H)? 7.91 (m，2H)，7·66 (d，1H)， 7.55 (m，2H)，4.5 (s，1H)，2.3 (s，3H)，2.0 (s，6H) ppm 3-(3,5·二氰基-1，4-二 氫-2,6-二曱基-4-吡啶 基)-Ν-(5-甲基-2-吡啶 基)-苯甲醯胺 126754.doc -112- 200836729 化合物 編號 R11 1HNMR Jm 52 Me 3， H (DMSOD6,400 MHz): δ=9·57 (1Η，s)，7.83 (m，1Η)， 7.81 (s，1H)，7.72 (d，lH)，7.55 (d，1H)，6.3 (m，1H)5 6.21 (s， lH)，4.56(s，lH)，2.12(s，3H)， 2,01 (s5 6H) ppm 3-(3,5-二氰基-l，4-二 氫-2,6-二曱基-4-σ比咬 基)·Ν-(4-甲基-2』比°定1 基)·苯甲醯胺 53 3， (DMSO-D6, 400 MHz): δ=2.02 (s，6H)，4·50 (s，1H)， 7·33 (d，1H)，7.55 (m，3H)， 7.65 (d，1H)，8.05 (d，1H)， 8.55 (d, 1H)，8.86 (s，1H)，9.55 (s, 1H) ppm 1，4-—風-2,6-二曱基-| 4-[3-(3-吼啶基)苯基]-3,5-吡啶二甲腈 54 3， Π Η Η (DMSO-D6, 400 MHz): δ=9.93 (s，1H)，9.53 (s，1H)， 7.59 (m，1H)，7.50 (m，2H)， 7.32 (m，1H)，6.95 (m，1H)， 6.78 (m，1H)，4.36 (s，1H)， 4.10(m，lH)，3.30(m，1H)， 3.17 (m，2H)，2.78 (m，2H)， 2.66 (m，2H)，2.04 (s，6H) ppm Ν-[3-(3,5-二氣基-1，4-二氫-2,6-二甲基-4-吡 啶基)苯基]-2-[[2-(1Η-咪唾-5-基)乙基]胺 基]-乙醯胺 55 Λ 乂^ 3， Η (DMSO-D6, 400 MHz): δ=2·00 (s，6H)，4.53 (s，1H)， 7.50 (m，2H)，7.86 (s51H)， 7.98 (m，2H)，8.20 (d，1H), 8·40 (s，1H)，9.58 (s，1H)， 11.08 (s, lH)ppm Ν-(5-氣-2-0比咬基)-3-(3,5-,一氛基-1，4-二氮-2,6-二甲基-4-σΛσ定 基)-苯甲醯胺 56 3， Η (DMSO-D6, 400 MHz): δ=9.52 (s，1H)，8.2 (s，1H)， 7.88 (s，1H)，7·53 (d，1H)，7·42 (s，1H)，3.37 (t，1H)，7.06 (d， 1H)，4.39 (s，1H)，2.03 (s，6H) ppm 1，4·^一鼠·2,6-二曱基-4-[3-(1Η-吼唑-5-基） 苯基]-3,5-吼啶二甲腈 57 3， 。 (DMSO-D6, 400 MHz): δ=2·04 (s，6H)，4·40 (s，1H)， 7.03-7.05 (d，1H)，7.37-7.41 (t， 1H)，7.69 (m，1H)，7.78-7.79 (d，1H)，7.85-7.87 (dd，2H)， 8.77-8.78 (dd，2H)，9·54 (s, 1H)，10.56 (s，1H) ppm Ν-[3-(3,5-二氰基-1，4-二氫-2,6-二曱基-4-σ比 啶基)苯基]-4-吡啶甲 醯胺 58 3， ° (DMSO-D6, 400 MHz): δ=2·05 (s，6H)，4.38 (s，1H)， 7.01-7.03 (d5 1H)5 7.35-7.39 (t? lH)，7.66-7.69(m，lH)，7.88-7.90 (m，2H)，8.05-8.09 (m， lH)，8.14-8.16(dd，lH)，8.73-8·75 (m，1H)，9.54 (s，1H)， 10.68 (s51H) ppm Ν·[3-(3,5-二氰基·1，4-二氮-2,6-二甲基-4-^比 啶基)苯基]-2-吡啶甲 醯胺 126754.doc -113 - 200836729 化合物 編 R11 1HNMR ~~ 1 名稱 59 ΛνΧΧ 3， Η (DMSO-D6, 400 ΜΗζ): δ=2.02 (s，6Η)，2.41 (s，3Η)， 4·55 (s，1Η)，7.22 (d，1Η)，7.50 (d，1Η)，7.55 (t，1Η)，7·80 (s， 1Η)，7·90 (d，1Η)，8.03 (d， 1H)，8.77 (s，1H)，9.58 (s，1H)， 10.40 (s，1H) ppm 3-(3,5-二氰基·1，4-二 氫-2,6-二甲基-4-吡啶 基)-N-(6-曱基-3-吡啶 基)-苯曱醯胺 60 3，Η (DMSO-D6, 400 MHz): δ=2·00 (s，6H)，4·53 (s，1H)， 7.55 (m，2H)，7.88 (s，1H)， 8.00 (d，1H)，8.24 (d，1H)， 8.38 (d，1H)，8.76 (s，1H)，9.58 (s5 1H)? 11.35 (s? 1H) ppm 3-(3,5-二氰基-1，4-二 氫-2,6-二曱基-4-吡啶 基)-N-[5-(三氟曱基)-2-吡啶基]-苯甲醯胺 61 人X) 3， Η (DMSO-D6, 400 MHz): δ=2·00 (s，6H)，4.53 (s，1H)， 7.25 (s，1H)，7.55 (m，3H)， 7.95 (s，1H)，8.05 (d，1H)，9.58 (s，1H)，12.70 (br s，1H) ppm 3-(3,5-二氰基-1，4-二 氫-2,6-二甲基-4-°比咬 基)-N-2-噻唑基-苯甲 醯胺 62 义XX / Ν Ν Me 3， Η 1HNMR (DMSO-d6? 400MHz): d/ppm=2.00 (s? 6H)，2.43 (s，2H)，4.53 (s，1H)， 7.00 (d，1H)，7.50 (m，2H)， 7.70 (t，1H)，7.88 (s，1H)，7.98 (m，2H)，9.58 (s，1H)，10.75 (s， 1H) ppm 3-(3,5-二氰基-1，4-二 氫·2,6-二甲基-4-°比°定 基)-Ν-(6-甲基-2-吼啶 基)-苯甲醯胺 63 3, Η (DMSO-D6, 400 MHz): δ=2.02 (s，6H)，2.86 (s，6H)， 4.50 (s，1H)，7.20 (dd，1H)， 7.45 (d，1H)，7.50 (t，1H)，7.87 (m，2H)，7.95 (m5 1H)，9.55 (s， 1H)，10.56 (s，1H) ppm 3-(3,5-二氰基-1，4-二 氫-2,6-二曱基-4-吡啶 基)-N-[5-(二曱基胺 基)-2-吼啶基]-苯甲醯 胺 64 0 Ν，Ν\ 3， Η (DMSO-D6, 400 MHz): δ=2·02 (s，6H)，4.50 (s，1H), 6.62 (s，1H)，7.45 (m，2H)， 7·63 (s，1H)，7.84 (s, 1H)，7·95 (m，1H)，9.58 (s，1H)，10.87 (s， 1H)，12.40 (s, 1H) ppm 3-(3,5-二氰基-1，4-二 風-2,6-二甲基-4-0比0定 基)_N-1H-吡唑-3-基-苯甲醯胺 65 3, V? (DMSO-D6, 400 MHz): δ=2·04 (s，6H)，4.34 (s，lH)， 6.97-6.99 (d，1H)，7.16 (s51H)， 7.31-7.37 (m，2H)，7.82-7.84 (m，2H)，9.52 (s，1H)，10.41 (s5 1H) ppm N-[3-(3,5-二氰基-1，4-二氮-2,6-二甲基比 啶基)苯基]-1Η-咪唑-2-曱醯胺 66 3, Μ (DMSO-D6, 400 MHz): δ=2.04 (s，6H)，4.33 (s，1H)， 6.93-6.95 (d? 1H)5 7.29-7.33 (t, 1H)，7.78-7.82 (m，4H)，9.51 (s，1H)，9.85 (br s，1H) ppm Ν-[3-(3,5-二氰基-1，4-二氫-2,6-二甲基-4-吡 啶基)苯基]-1Η-咪唑-5-甲醯胺 126754.doc -114- 200836729 化合物 編 R11 1HNMR 名稱 67 3? Η Η (DMSO-D6, 400 ΜΗζ): 5=1.10(t，9H)，2.02(s，6H)， 2.96 (q，6Η)，3·30 (br，2Η)， 4.50 (s，1Η)，7.45 (m，2Η)，7·83 (s，1Η)，7.94 (d，1Η)，9.58 (s， 1Η) ppm (AutoNom 2000名稱） 3- (3,5-二氰基-2,6-二 甲基-1，4-二氮-σ比σ定- 4- 基)-N-(1H-四唑-5- 基> 苯甲醯胺 68 Η 2 3， (DMSO-D6, 400 MHz): δ= 2.02 (s? 6H), 4.50 (s5 1H)? 5.78 (br s，1H)，6.20 (d，1H)，7·30 (d5 1H)，7.40 (t，1H)，7·46 (m， 1H)，7.50 (t，1H)，7.80 (s，1H)， 7.90 (d，1H)，9.55 (s，1H)， 10.18 (s，1H) ppm Ν·(6-胺基-2-0比咬基)·* 3-(3,5-二氮基-1，4-二 氮-2,6·二甲基-4-0比〇定 基)-苯甲醯胺 69 ν^ν '、人:Ν 4? Η (DMSO-D6, 400 MHz): δ=9.55 (s, 1H)，7.99 (d，2H)， 7.33 (d，2H)，4.41 (s，1H)，2.02 (s，6H) ppm 1，4-二氫_2,6-二甲基· 4-[4-(2Η-四唑-5-基） 苯基]-3,5-吼啶二甲腈 70 1 Ν^° 4， Ε (DMSO-D6, 400 MHz): δ=9·53 (s，1H)，7.57 (d，1H)， 7.51 (s，lH)，7.43 (t，1H)，7.30 (d，1H)，4.46 (s，1H)，3.92 (s, 3H)，2.18 (s,3H)，2.01 (s，6H) ppm 1，4-二氫-4·[3-[(1Ε)-1-(甲氧基亞胺基)乙基] 苯基]-2,6-二甲基-3,5-吡啶二甲腈 71 ν，οη 4， (DMSO-D6, 400 MHz): 6=11.26 (s? 1H)? 9.51 (s? 1H)? 7.55(s，1H)，7.54 (d，lH)，7.41 (t，1H)，7.25 (d，1H)，4.43 (s， 1H)，2.14 (s，3H)，2.01 (s，6H) ppm 1,4-二氫-4-[3_[(1Ε)-1-(羥亞胺基)乙基]苯 基]-2,6-二甲基-3,5-吼 啶二甲腈 72 0 Ν^ν^"〇Η an^J Η 4， (DMSO-D6, 400 MHz): δ=2.02 (s，6H)，4.48 (d，2H)， 4.50 (s，1H)，5.25 (t5 1H)，7.48 (m，1H)，7.52 (t, 1H)，7.76 (dd， 1H)，7.89 (s，1H)，7.98 (m， lH)，8.13(d，lH)，8.32s，lH)， 9.55 (s，1H)，10.82 (s，1H) ppm 3-(3,5-二氰基·1，4-二 氫-2,6-二甲基-4-°比咬 基)-Ν-[5-(羥基甲基)-2_吡啶基]-苯甲醯胺 73 3/、η2 (DMSO-D6, 400 MHz): 5=9.46 (s? 1H)? 7.30 (m3 3H)? 7.17 (s，lH)，7.06 (d，1Η)，4·37 (s，1),3.71 (s，1H), 2.01 (s， 6H) ppm 4-[3-(胺基甲基)苯 基]-1，4-二氫-2,6-二甲 基-3,5-^比淀二曱猜 74 3， Ν==/ (CD30D5 400MHz): 5=7.38 (t5 lH)，7.35(m，3H),7.28(s，lH)， 7.22(d，lH)，4.60(s，2)，4.37 (s? 1H)? 2.04 (s5 6H) ppm 126754.doc -115- 200836729 化合物 編號 R11 1HNMR 名稱 75 人ΰ 3， Η (DMSO-D6, 400 MHz): δ=2·02 (s，6H)，4.50 (s，1H)， 7.53 (m5 2H)，7.84 (s，1H)， 7.95 (m，1H)，8.40 (s，1H)， 8.45 (s，1H)，9.40 (s，lH)，9.55 (s，1H)，11.20 (s，1H) ppm 3-(3,5-二氰基-1，4-二 鼠-2,6-二甲基-斗-吼17定 基)-N~ 0比σ秦基-苯甲 醯胺 76 3， ^ H N (DMSO-D6, 400 MHz): 5=2.02 (s，6H)，2.13 (s，6H)， 3.38 (s，2H)，4.50 (s，lH)，5.25 (t，1H)，7.50 (m，2H)，7.72 (d， 1H)，7.89 (s，1H)，7.98 (d，1H)， 8.13 (d，lH)，8.27 s，lH)，9.55 (s，1H)，10.82 (s，1H) ppm 3-(3,5-二氰基-1，4-二 氫-2,6-二甲基-4-吡啶 基)-Ν-[5-[(二曱基胺 基)甲基]-2-吼啶基]-苯甲醯胺 77 3, -F及4, -CN (DMSO-D6, 400 MHz): 6=9.57 (br. s? 1H), 7.99 (dd3 1H)，7.52 (dd，1H)，7.41 (dd， 1H)，4.6 (s，1H)，2.1 (s，6H) ppm 4-(4-氰基-3-氟苯基)-1，4-二氫-2,6-二曱基· 3,5-°比咬二甲腈 78 3, -CN及 4, -F (DMSO-D6, 400 MHz): δ=9·61 (br. s，1H)，7.97 (dd， 1H)，7.48 (dd，1H)5 7.35 (dd， 1H)，4.64 (s，1H)，2.01 (s，6H) ppm 4-(3-氰基-4-氟苯基)-1，4-二氫-2,6-二甲基· 3,5-吡啶二曱腈 79 3, -OCF3 及4,-OH (DMSO-D6, 400 MHz): 5=10.22 (s? 1H)5 9.47 (s? 1H)? 7.08 (d，2H)，7.02 (s，1H)，4.37 (s，1H)，2.01 (s，6H) ppm 1，4-二氫-4-[4-羥基-3-(三氟甲氧基)苯基]-2,6-二甲基-3,5-吡啶 二甲腈 表2 N-N & V NC、 tVn h3c〆 九N丄CH3 Η 3 化合物 編號 R11 R12 1HNMR 名稱 80 Η Η (400 MHz，CDC13): 5=8.07 (s5 1H)5 7.64 (s，1H)，7.53 (d，1H)， 7.35 (d，1H)，4.48 (s， 1H)，2.03 (s，6H) ppm 1，4-二氫-4-(1Η·吲。坐-5-基)-2,6-二甲基-3,5-吡啶二曱腈 126754.doc -116- 200836729 化合物 編號 R11 R12 1HNMR 名稱 81 ch3 H (DMSO-D6, 400 MHz): 5=12.68 (s? 1Η)，9·51 (s，1H)， 7.53 (s5 1H)，7.49 (d， 1H)，7.27 (d，1H)， 4.50 (s5 1H)，2.49 (s， 3H)，2.05 (s，6H) ppm 1，4-二氫-2,6-二甲基-4-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)-3,5-吡啶二甲腈 82 nh2 H (DMSO-D6, 300 MHz): 6=11.39(br. s? 1H)，9,47 (br. s，1H), 7.50 (m，1H)，7.20 (d， 1H)，7.11 (dd，1H)， 5.34 (br. s，2H)，4.34 (s, 1H)，2.01 (s，6H) ppm 4-(3-胺基-1H-吲唑-5-基)-1，4-二氫-2,6-二甲 基-3,5-1[1比17定二曱猜 83 H (DMSO-D6, 400 MHz): 5=9.54 (s? 1H)，7.75 (s，1H)， 7.48 (d，1H)，7.24 (d， 1H)，4.47 (s，1H)， 3.52 (m，4H)，2.41 (m，4H)，2.02 (s，6H) ppm 1，4-二氫-2,6-二甲基斗 [3-(4-嗎啉基甲基)-1沁 口引嗤-5-基]-3,5-π比咬二 曱腈 84 H (DMSO-D6, 400 MHz): 5=13.3 (s? 1H)，9.54 (s，1H)， 7.88 (s? 1H)? 7.63 (d? 1H)，7·57 (d，1H)， 7.45 (m，2H)，7·37 (d, 1H)，6.98 (d，1H), 4.62 (s5 1H)，3.83 (s， 3H)5 2.04 (s5 6H) ppm 1，4-二氫-4-[3-(3-曱氧 基苯基)-1Η-吲唑-5· 基]-2,6-二甲基-3,5-σ 比 啶二甲腈 85 -co2ch3 H (DMSO-D6,400 MHz): 5=8.04 (s? 1H)，7·72 (s，1H)， 7.49 (d，1H)，4.58 (s， 1H)，4.02 (s，3H)，2.0 (s，6H) ppm 5-(3,5-二氰基-1，4-二 氫-2,6-二曱基-4-吡啶 基)-1Η-吲唑-3-甲酸 甲酯 86 -co2h H (DMSO-D6,400 MHz): 5=8.04 (s? 1H)，7.78 (s，1H)， 7.41 (d，1H)，4.62 (s， 1H)，2.1 (s，6H) ppm. 5-(3,5-二氰基-1，4-二 氫-2,6-二甲基-4-°比°定 基)-1Η-吲唑-3-甲酸 126754.doc -117- 200836729 化合物 編號 R11 R12 1HNMR 名稱 87 Ό Η (DMSO-D6, 400 MHz): 6=9.51 (br. S? lH)，9.18(s，1Η)， 8.61 (d，1H)，8.34 (d， 1H)，7.91 (s，1H)， 7.65 (d，1H)，7.56 (dd，1H)，7.4 (d，1H)， 4.62 (s，1H)5 2.01 (s， 6H) ppm 1，4_二氫-2,6-二甲基-4-[3-(3-吼啶基)-1Η-吲 唑-5-基]-3,5-吡啶二 甲腈 88 Ό Η (DMSO-D6, 400 MHz): 5=8.76 (d? 2H)，8.17 (d，2H)， 7.79 (d，1H)，7.58 (d， 1H)，4.71 (s，1H)， 2.12 (s,6H) ppm 1，4-二氫-2,6-二甲基-4-[3-(2-吼啶基)-1Η-吲 °坐-5-基]-3,5-吼°定二 曱腈 89 0 、人Me Η N-[5-(3,5-二氰基-1，4-二氫-2,6-二甲基-4-吡 啶基)-1Η-吲唑-3-基]-乙醯胺 90 V •…‘NH NC ~k Η (DMSO-D6, 400 MHz): 5=12.9 (s? 1H)，9.62 (s，1H)， 9.44 (s，1H0, 7.55 (d， 1H)，7.33 (s，1H)， 7.21 (d，1H)，4.78 (s， 1H)，4.42 (s，1H)，2.0 (m，12 H) ppm 91 N Η (DMSO-D6, 400 MHz): 5=9.47 (s? 1H)，8.04 (s，1H)， 7.72 (s，1H)，7.64 (s， 1H)，7.46 (d，1H)， 7.22 (d，1H)5 7.01 (m， 2H)，6.47 (m，1H)， 4.59 (m，2H)，4.42 (s， 1H), 2.0 (s? 6H) ppm 1，4-二氫-2,6-二甲基-4-[3-[(3-吼啶基胺基)甲 基]ϋ坐-5-基]-3,5-吡啶二甲腈 92 nh2 Λλ (DMSO-D6, 300 MHz): 5=9.53 (br s5 1H)，7.91 (d，1H)， 7.71 (m，1H)，7.41 (dd，1H)，6.34 (br s， 2H)，4.47 (s，1H)， 2.02 (s，6H)，1.55 (s， 9H) ppm 3-胺基-5-(3,5-二氰基-1,4-二氫-2,6-二甲基-4-°比0定基)-1Η-ρ弓卜坐-1-曱 酸第三丁酯 126754.doc -118- 200836729 化合物 編號 R11 —R15— 1HNMR 名稱 93 I Η (DMSO-D6, 400 ΜΗζ): δ=9.54 (s， lH)，9.4(s，1Η)，7.6 (d，1Η)，7·41 (d，1Η)， 7.24 (s，1Η)，4·6 (s， 1Η)，2.01 (s，6Η) ppm 1，4-二氫-4-(3-碘-1H-吲唑-5-基)-2,6-二曱基· 3,5-吡啶二甲腈 94.1 Ό Η (AutoNom 2000名稱） 2,6-二甲基·4-(3-σιίΐσ定-4-基-ΙΗ-口 引口坐-5-基) 1，4-二氫-吡啶-3,5-二 甲腈 94.2 Ό 乙酸鹽 Η (DMSO-D6, 400 MHz): 6=8.76 (d? 2Η)，8.17 (d，2Η)， 7.79 (d，1H)，7.58 (d， 1H)，4.71 (s，1H)， 2.12 (s，6H) ppm (AutoNom 2000名稱） 2,6-二曱基-4-(3-口比〇定· 4-基-1H-吲唑-5-基)-1，4-二風-σ 比ϋ定-3,5-二 甲腈乙酸鹽 95 nh2 4-(3-胺基-1-苯曱基_ 1H-吲唑-5-基)-1，4-二 風-2,6-二甲基-3,5-0比 啶二甲腈 96 广n，boc Η (DMSO-D6, 400 MHz): 6=9.58 (s? 1H)，7.79 (s，1H)， 7.63 (d，1H)，7.38 (d， 1H)，4.52 (s，1H)，3.4 (m，4H)，3.12 (m， 4H)，2.1 (s，6H)，1.38 (s，9H) ppm (AutoNom 2000名稱） 4-[5-(3,5-二氰基-2,6-二甲基-1，4-二氫-°比啶-4-基)-1Η-吲唑-3基甲 基]-哌嗪小甲酸第三 丁酯TFA鹽 97.1 广?Η TFA鹽 Η (DMSO-D6, 400 MHz): 5=9.56 (s5 1H)，7.75 (s，1H)， 7.59 (d，1H)，7.33 (d， lH)，4.52(s，1H)， 3.55 (m? 4H)?3.17 (m，4H)，2.03 (s，6H) ppm (AutoNom 2000名稱） 2,6-二曱基-4-(3-哌嗪·1 基甲基-1Η-吲唑-5-基)-1，4-二鼠-0比°定-3,5-二 甲腈TFA鹽 97.2 广f Η (AutoNom 2000名稱） 2,6-二甲基-4·(3-哌嗪-1 基甲基-1Η·吲唑-5-基)-1，4-二氫-吼咬-3,5-二 甲腈 126754.doc -119- 200836729 化合物 編號 R11 R12 1HNMR 名稱 98.1 Ί H TFA鹽 Η (DMSO-D6, 400 MHz): δ=9.5 (s，1Η)， 7.71 (s，1H)，7.62 (d， 1H)，7.36 (d，1H)， 4.58(s，1Η)，3·51 (m， 4H)，3.27 (m，4H)， 2.03 (s? 6H) ppm 4-[[5-(3,5-二氰基-1，4-二氫-2,6-二甲基冬吼 啶基)-1Η-吲唑-3-基]甲 基]-N-甲基·1-哌嗪曱 醯胺TFA鹽 98.2 (Μ人N〆 Ί Η Η 4-[[5-(3,5·二氰基-1，4_ 二氫-2,6-二曱基-4-吡 啶基)-1Η-吲唑-3-基]甲 基]-Ν-甲基· 1 -派σ秦曱 醯胺 99.1 、、V Η TFA鹽 Η 5-(3,5-二氰基-1，4-二 風-2,6-二甲基-4-σιΐσ定 基)-Ν-甲基-1Η-吲唑-3-甲醯胺TFA鹽 99.2 0 、、'、v Η Η (DMSO-D6, 400 MHz): 5=9.52 (s? 1H)，8.3 (br.s，1H)， 7.97 (s，1H)，7.56 (d， 1H)，7.28 (d，1H)， 4.51 (s，1H)，2.78 (d， 3H)，1.98 (s，6H) ppm 5-(3,5-二氰基-1，4-二 鼠-2,6-二甲基-4-0比〇定 基)-Ν-甲基-1Η-吲唑-3-甲醯胺 100 -νη2 ch3 4-(3-胺基-1-甲基-1Η-吲峻-5-基)-1，4-二氫-2,6-二甲基-3,5-0比〇定二 甲腈 101 ν〇 ""Ν 。^〇 Boc 3-(二苯曱基胺基)-5-(3,5-二氮基-1，4-二氫-2,6-二甲基-4-°比咬基)-1H-吲唑-1-甲酸1，1-二 甲基乙酯 102 、、』γΟ 0 ch3 N-[5-(3,5-二氰基-1，4-二鼠-2,6-二甲基-4-1¾ 啶基)小甲基-1H-吲唑-3-基]-苯甲醯胺 103.1 "丫口 0 1 TFA鹽 Η 5-(3,5-二氰基-1，4-二 鼠-2,6-二甲基-4-0比〇定 基)-N-[2-(二甲基胺基） 乙基]-1H-吲唑-3-曱醯 胺TFA鹽 126754.doc -120- 200836729 化合物 編號 R11 R12 1HNMR 名稱 103.2 γ 口^^ 〇 1 Η (DMSO-D6, 400 MHz): 6=8.16 (s? 1Η)，7.63 (d，1Η)， 7·41 (d，lH)，4.55(s， 1Η)，3.82 (t，2Η)， 3.43 (t，2H)，3.01 (s， 6H)，2.14 (s，6H) ppm 5-(3,5-二氰基-1，4-二 氮-2,6-二甲基-4-°比咬 基)-N-[2-(二甲基胺基） 乙基]-1H-吲唑-3-甲 醯胺 104 Boc (DMSO-D6, 400 MHz): 5=1.60 (s? 9H)，2.00 (s，6H)， 4.48 (m，3H)，7·25 (t， 1H)，7.32 (t, 2H)， 7.43 (m，4H)，7.80 (s， 1H)，7.87 (d，1H)， 9.57 (s，1H) ppm 5-(3,5-二氰基-1，4-二 氫·2,6-二甲基-4-吼咬 基)-3-[(苯基甲基)胺 基]-1H-吲唑小曱酸 1，1-二甲基乙酯 105 Η (DMSO-D6, 400 MHz): 5=2.00 (s5 6H)，4.35 (s，1H)， 4.45 (dm, 2H)? 6.57 (t，lH)，7.14(m，lH)， 7.20 (dd，2H)，7.28 (dd，1H)，7.38 (m， 2H)，7.60 (s，1H)， 9.43 (s，1H)，11.42 (s， 1H). 1，4-二風-2,6-二甲基_4_ [3-[(苯基甲基)胺基]-1H-吲唑-5-基]-3,5-吡 啶二甲腈 106.1 Η 1 丫 Ν Ν、 0 TFA鹽 Η (DMSO-D6, 400 MHz): 5=9.55 (br. S? 1H)，8.22 (br. S，1H)， 8.02 (s，1H)，7.63 (d， 1H)，7.36 (d，1H)， 4.56(s，lH)，3.41(m， 2H)，3.31 (m，4H)， 2.59 (m，2H)，2.04 (s， 6H)，1.7(m，4H)ppm (AutoNom 2000名稱)5-(3,5-二氰基-2,6-二甲 基-1，4-二氫-吡啶-4-基)-1Η-吲唑-3-甲酸(3-二甲基胺基-丙基)-酿 胺TFA鹽 106.2 Η 1 0 Η (AutoNom 2000名稱)5-(3,5-二氰基-2,6-二甲 基-1，4-二氮-°比咬-4-基)-1Η-吲唑-3-甲酸 (3-二甲基胺基-丙基)-醯胺 126754.doc 121 · 200836729 化合物 編號 R11 R12 1HNMR 名稱 107 Η ch3 (DMSO-D6, 400 MHz): 5=9.51 (s5 1H)，8.33 (s5 1H)， 7.61 (d，1H)，7.52 (m， lH)，7.17(d，1H), 4.42(s，lH)，4.16(s， 3H)5 2.04 (s, 6H) ppm 1，4-二氫-2,6-二甲基-4-(1-甲基-1H-吲唑·5-基)-3,5-0比咬二甲猜 108 Ί OMe (DMSO-D6, 400 MHz): 5=2.00 (s, 6H)，3.38 (s，3H)， 4.60 (s，1H)，7.00 (s， 1H)，7.40 (d，1H)， 7.58 (dd，1H)，7.76 (d，1H)，7.80 (m，2H)， 8.44 (d，1H)，8.54 (d， 1H)，8.65 (s，1H)， 8.72 (d，1H)，9.18 (s, 1H)，9.24 (s，1H)， 9.57 (s，1H) ppm 1，4-二氫甲氧基-3-°比咬基甲基)-3-[[(1Ε)-3』比啶基亞甲 基]胺基]-1Η，唆-5-基]-2,6-二甲基-3,5-吼 啶二甲腈 109 Ί Η (DMSO-D6,400 MHz): 5=2.00 (s? 6H)，4.60 (s，1H)， 7.38 (d，1H)，7·58 (m， 2H)，7.76 (s，1H)， 8.44 (d，1H)，8.70 (d， lH)，9.16(s，1H)， 9.28 (s? 1H)? 9.53 (br s，1H)，13.15 (brs， 1H) ppm 1，4-二氫-2,6-二甲基斗 [3-[[(1Ε)-3』比啶基亞 甲基]胺基]-1Η-吲唑-5-基]-3,5-σΛσ定二曱猜 110 νη2 OMe (DMSO-D6, 400 MHz): 5=2.00 (s? 6H)，3.24 (s，3H)， 4.35 (s，1H)，5.70 (m， 2H)，6.67 (s，1H)， 7.20 (d，1H)，7.35 (dd，1H)，7.52 (d， 1H)，7.58 (s，1H)， 7.74 (d，1H)，8.48 (d， 1H)，8.56 (s，1H)， 9.43 (s，1H). 4-[3-胺基小(甲氧基-3-吼咬基甲基)-!·!!-^0^-5-基]-1，4·二氫-2,6-二 甲基-3,5^比咬二·甲猜 111 k/NH Η (DMSO-D6, 400 MHz): 5=9.55 (s? 1H)，7.81 (m，3H)， 7.58 (d，1H)，7.33 (d， 1H)，7.05 (d，2H)， 4.58(s，lH)，3.16(m， 4H)，2.91 (m，4H)， 2.02 (s? 6H) ppm 1，4-二氮-2,6-二甲基-4_ [3·[4-(1-哌嗪基)苯基]-1Η-吲唑-5-基]-3,5-吡 啶二甲腈 126754.doc -122- 200836729 化合物 編號 R11 R12 1HNMR 名稱 112 、〇l ^^NHBoc H (400 MHz，CD30D): 5=8.13(d? 2H)38.05 (d，2H)，7.91 (s，1H)， 7.63 (d，1H)，7.43 (d， 1H)，6.25 (m，1H)， 4.57 (s, 1H)? 2.12 (s? 6H)? 1.4 (s? 9H) ppm [4-[5-(3,5-二氰基-1，4-二氫-2,6-二甲基-4-吡 啶基)-1Η-吲唑-3-基]苯 基]-胺基甲酸l，l-二甲 基乙酯 113 %αο k^NBoc 、''、、、cr^^SiMe3 (400 MHz，CDC13): 5=8.18 (d5 2H)?8.03 (d，2H)，7.85 (s，1H)， 7.64 (d，1H)，7.42 (d， 1H)，6.06 (s，1H)，5.8 (s5 2H0, 4.6 (s，1H)， 3.65 (t，2H)，2.2 (s， 6H)，0.96 (t，2H)，0.1 (s，9H) ppm [4-[5-(3,5-二氰基-1，4_ 二氫-2,6-二甲基-4-σ比 σ定基)-1-[[2-(三甲基秒 烷基)乙氧基]甲基]-1Η-吲唑-3-基]苯基]胺 基甲酸1，1_二甲基乙酯 114.1 ?、 TFA鹽 H (DMSO-D6, 400 MHz): 6=13.5 (s, 1H)，9.46 (s，1H), 7.78 (s，1H)，7.57 (d， 1H)，7.33 (d，1H)， 4·53 (s，1H)，3.02 (s， 6H)，1.97 (s，6H) ppm 5-(3,5-二氰基-2,6-二甲 基-1，4-二氫-吼咬-4-基)-1Η-吲唑-3-甲酸二 甲醯胺TFA鹽 114.2 Ά 0 H 5-(3,5-二氰基-2,6-二甲 基-1，4-二鼠-σ比咬-4-基)-1Η-吲唑-3-甲酸二 甲醯胺 115 、义ιΤ 5-(3,5-二氰基-1，4-二 氮-2,6-二甲基-4-0比口定 基)-Ν-曱基-3-[[(甲基 胺基)羰基]胺基]-1Η-吲唑-1-甲醯胺 116 、n，、/OTBS H 、、'、Boc (DMSO-D6, 400 MHz): 5=0.00 (s? 6H)，0.80 (t，6H)， 1.58 (s，9H)，2.00 (s， 6H)，3.38 (m，2H)， 3.77 (t? 2H)? 4.48 (s, 1H)，6.78 (t，1H)， 7.42 (d，lH)，7.73 (s， 1H)，7.87 (d，1H)， 9.57 (s, 1H) ppm 5-(3,5-二氰基-1，4-二 鼠-2,6-二甲基 基)-3-[[2-[1-甲基小(三 甲基矽烷基)乙氧基]乙 基]胺基]-1Η-吲唑-1-甲 酸1,1-二曱基乙酉旨 126754.doc -123 - 200836729 1化合物 編號 R11 R12 1Η NMR 名稱 117 Boc (DMSO-D6, 400 MHz): 5=1.22 (t? 3Η)，1·60 (s，9Η)， 2.00 (s，6Η)，3·60 (m， 2Η)，4.48 (s，1Η)， 6.80 (m，1Η)，7.42 (d， 1Η)，7.78 (s，1Η)， 7.87 (d? 1H)5 9.57 (s，1H) ppm 5·(3,5-二氰基-1，4-二 氮-2,6·二甲基-4-σιί»σ定 基)-3-(乙基胺基)-1Η-吲唑-1-甲酸第三丁酯 118 Η Η (DMSO-D6, 400 MHz): δ-2.00 (s? 6H)，3.40 (m，2H)， 3.63 (m，2H)，4.50 (s， 1H)，7.45 (d，1H)， 7.55 (d，1H)，8.00 (s， 1H)，9.57 (s，1H) ppm 1，4-二氫斗[3-[(2-經基 乙基)胺基]-1Η-吲唑-5-基]-2,6-二甲基-3,5-吼 啶二甲腈 119 '、〜OH Η Boc (DMSO-D6, 400 MHz): 5=1.60 (s5 9H)，2.00 (s，6H)， 3.35 (m，2H)，3.60 (m，2H)，4.48 (s，1H)， 4.75 (t，1H)，6.90 9t， 1H), 7.22 (d，1H)， 7.78 (s，1H)，7.87 (d， 1H)，9.57 (s，1H) ppm 5-(3,5-二氰基-1，4·二 氫-2,6-二甲基-4-°比咬 基)各[(2-經基乙基)胺 基]-1Η-吲唑-1-甲酸 U-二甲基乙酯 120 ο Ν Η (DMSO-D6, 400 MHz): 5=2.00 (s? 6H)，4.35 (s，1H), 4.45 (d，2H)，6.67 (t, lH)，7.14(d，1H)， 7.24 (d，1H)，7.30 (dd，1H)，7.56 (s， lH)，7.78(d，1H)， 8.40 (d，1H)，8.60 (s， 1H)，9.43(s，1H)5 11.44 (s，1H) ppm 1,4-二氫-2,6_二甲基-4-[3-[(3-吼啶基甲基)胺 基]-1Η-吲唑-5-基]-3,5-吡啶二甲腈 121 Η (DMSO-D6, 400 MHz): 5=1.20 (t5 3H)，2.00 (s，6H)， 3.25 (q，2H)，4.35 (s， 1H)，5.90 (t，1H)， 7.10(d，lH)，7.20(d， 1H)，7.50 (s，1H)， 9.25 (s? 1H), 11.38 (s5 1H) ppm 4-[3-(乙基胺基)-1Η-吲 唑-5-基]-1，4-二氫-2,6-二曱基-3,5·σ比咬 二甲腈 126754.doc -124- 200836729 化合物 編號 R11 R12 1HNMR 名稱 122 XV。/ -ch2oh (400 MHz，CDC13): 5=9.52 (s? 1H)58.13 (m，4H)，8(s，lH)， 7.91 (d，1H)，7.46 (d， 1H)，5.8 (s，2H)，4.63 (s，1H)，3·92 (s，3H)， 2.03 (s? 6H) ppm [4-[5-(3,5-二氰基-1，4-二氫-2,6-二甲基-4-吼 咬基)-1-(¾基甲基)-1H-吲唑-3-基]苯基]-胺 基甲酸甲酯 123 H (DMSO-D6, 400 MHz): 6=8.14 (d5 2H)，8.08 (d，2H)，7.9 (s，1H)，7.63 (d，1H)， 7.44 (d，lH)，4.57 (s， 1H)，3.96 (s，3H)，2.1 (s，6H) ppm [4-[5-(3,5-二氰基-1，4· 二氫-2,6-二甲基-4-吡 啶基)-1Η-吲唑-3-基]苯 基]-胺基甲酸曱酯 124 H (DMSO-D6, 400 MHz): 6=9.55 (br. S? 1H)，8.22 (br. S，1H)， 8.02 (s，1H)，7.63 (d， 1H)3 7.36 (d? 1H)? 4.56(s，lH)，3.41(m， 2H)，3·31 (m，4H)， 2.59 (m，2H)，2.04 (s， 6H)，1.7(m，4H)ppm 5-(3,5-二氣基-1，4-二 氫-2,6-二甲基-4-吡啶 基)-Ν-[2-( 1 - °比洛σ定基） 乙基]-1Η-吲唑-3-甲 醯胺 125 Η 1 丫^〇 H (DMSO-D6, 400 MHz): 6=9.56 (s5 1H)，8.47 (m5 1H)， 8.02 (s，1H)，7.63 (d， 1H)，7.38 (d5 1H)， 4.56 (s，1H)，2.94 (m， 1H)，2·21 (s，3H)， 2.01 (s，6H)，1.94 (m， 2H)，1.62 (m，2H)， 1.51 (m5 2H) ppm 5-(3,5·二氰基-1，4-二 氫-2,6·二甲基-4-吡。定 基)-N-[2-(l-曱基比 咯啶基)乙基]-1Η-吲 唑-3-曱醯胺 126 H (DMSO-D6, 400 MHz): 6=2.00 (s? 6H)，4·60 (s，1H)， 7.38 (d，1H)，7.58 (d， 1H)? 7.80 (s5 1H)? 8.30 (d，2H)，8.37 (d， 2H)，9.36 (s，1H)， 9.53 (br s，1H)，13.25 (br s，1H) ppm 1，4-二氫-2,6-二甲基-4-[3-[[(1Ε)-(4-硝基苯基） 亞甲基]胺基]-1Η-吲 °坐-5-基]-3,5-σ比咬二 甲腈 126754.doc 125- 200836729 化合物 R11 R12 1HNMR 名稱 編號 127 "*'NH /z=\ N〇2 H (DMSO-D6, 400 MHz): 5=2.00 (s? 6H)，4.40 (s，1H)， 4.60 (d，2H)，6.87 (t， lH)，7.17(dd，1H)， 7.24 (d，1H)，7.59 (s， 1H)，7.64 (d，2H)， 8.15 (d，2H)，9.43 (s， 1H)，11.44 (s，1H) 1，4-二氫-2,6-二甲基斗 P-[[(4-硝基苯基)甲基] 胺基]-1H-吲唑-5-基]-3,5-吡啶二甲腈 ppm r - 128 丨"_NH /=\ H (DMSO-D6, 400 MHz): 5=2.00 (s? 6H)，4.23 (d，2H)， 4.35 (s，1H)，4.87 (s， 2H)，6.25 (t，lH)， 6.48 (d，2H), 7·04 (d， 2H)，7.12(d，1H)， 7.20 (d，1H)，7.60 (s， 1H)，9.43 (s5 1H)， 11.40 (s，1H) ppm 4-[3·[[(4-胺基苯基)甲 基]胺基]-1Η-吲唑-5-基]-1，4-二氫-2,6-二曱 基-3,5-°比咬二甲猜 129 、、、、yD π H Ν-[5·(3,5-二氰基-1，4-二氫-2,6-二甲基-4-吡 VJ 啶基)-1Η-吲唑-3-基]- 苯甲醯胺 / 130 、、、、O H (DMSO-D6, 400 MHz): 5=12.9 (s5 1H)，9.48 (s，1H)，8.1 (d, 2H)，7.78 (s，1H)， 7.5 (d，1H)，7.28 (d， 1H)，6.67 (d，2H)， 4.48 (s，1H)，3.9 (s， 2H)，2.01 (s，6H) 1，4-二氫-2,6-二甲基-4· [3-[[4-(4-吼啶基)小哌 嗪基]甲基]-1Η-吲唑-5-基]-3,5-吼啶二甲腈 ppm 131 H CT〇C H (DMSO-D6, 400 MHz): 5=1.00 (m, 2H)，1.35 (s，9H)， 1.72 (d，2H)，1.83 (m， 1H)，2.00 (s5 6H)， 2.65 (m，2H)，3.10 (m，2H)，3.90 (m， 2H)5 4.36 (s，1H)， 6.03 (t，1H)，7.10 (d， 1H)，7.20 (d，1H)， 7.55 (s，1H)，9.45 (s， 1H)，11.35 (s，1H) 4-[[[5-(3,5-二氰基-1，4-二氫-2,6-二甲基-4·吡 啶基)-m-吲唑-3-基]胺 基]甲基]小哌啶甲酸 1，1-二曱基乙酉旨 ppm 126754.doc -126- 200836729 化合物 編號 R11 —Rn 1H NMR 名稱 132 、w r^NBoc (DMS0-D6, 400 MHz): 5=1.40 (m9 4H)，1.63 (m，2H), 1.90 (m，3H)，2.00 (s， 6H)，2.10(m，1H)， 2.80 (m，4H)，3.20 (m，6H)，4.03 (d，2H)， 4.36 (s, 1H)，7.20 (d， 1H)，7.37 (d，1H)， 7.55 (s，1H)，8.48 (m， 1H)，8.60 (m，1H)， 8.80 (m5 2H)，9.60 (s， 1H) ppm 4-[[5-(3,5-二氰基-1，4-二氫-2,6-二甲基-4-吡 啶基)-3-[[[l-[(l，l-二曱 基乙氧基)羰基]-4-哌 啶基]甲基]胺基HH-叫卜坐-1-基]甲基]-1-σ辰 啶甲酸U-二甲基乙酯 133 ΆΝΗ H (DMS0-D6, 400 MHz): 5=1.03 (m, 2H)，1.70 (m，3H)， 2.00 (s，6H)，2.40 (d， 2H)，2.92 (d，2H)， 3.09 (m，2H)，4.36 (s， 1H)，6.00 (t，1H)， 7.10(d，lH)，7.20(d， 1H)，7.55 (s，1H)， 9.45 (s，1H)，11.35 (s， 1H) ppm 1,4-二氫-2,6-二甲基-4-[3-[(4·哌啶基曱基)胺 基]-1Η-ϋ 引唆-5-基]-3,5-吡啶二甲腈 134 』j〇NH 、、'、kJ〇nh (DMS0-D6, 400 MHz): 5=1.40 (m5 4H), 1.63 (m? 2H)9 1.90 (m，3H)，2.00 (s， 6H)，2.10(m，1H)， 2·80 (m，4H), 3.20 (m，6H)，4.03 (d，2H)， 4.36 (s，1H)，7.20 (d， lH)，7.37(d，1H)， 7.55 (s，1H)，8.48 (m， 1H)，8.60 (m，1H)， 8.80 (m，2H)，9.60 (s， 1H) ppm 1，4-二氫-2,6-二甲基斗 [1-(4-哌啶基甲基)-3-[(4-旅啶基曱基)胺基]-1H-吲唑-5-基]-3,5-吡 咬二甲腈四鹽酸鹽 135 H (DMS0-D6, 400 MHz): 5=2.00 (s? 6H)，3.80 (s，3H)， 4.38 (s，1H)，4.50 (d， 2H)，6.75 (t，lH)， 7.15 (d? 1H)3 7.24 (d5 1H)，7.48 (d，2H)， 7.60 (s，1H)，7.88 D， 2H)，9.44 (s，lH)， 11.42 (s, 1H) ppm 4-[[[5_(3,5-二氰基-1，4-二鼠-2,6-二甲基·4-σΛ 啶基)-1Η-吲唑-3-基]胺 基]甲基]-苯甲酸甲酯 126754.doc -127- 200836729 化合物 編號 R11 R12 1HNMR 名稱 136 、WH H (DMS0-D6? 400 MHz): 5=2.00 (s5 6H)，4.39 (s，1H)， 4.50 (d，2H)，6.72 (t5 lH)，7.14(d，1H)， 7·22 (d，1H)，7.48 (d， 2H)，7.20 (s，1H)， 7.70 (d，2H)，9.45 (s， 1H)，12.74 (brs，1H) ppm 4-[[[5-(3,5-二氰基-1，4-二風-2,6-二甲基·4-σ比 啶基)-1Η-吲唑-3-基]胺 基]甲基]-苯甲酸 137 k^NMe H (DMS0-D6? 400 MHz): 5=9.51 (s, 1H)，8.68 (s，1H)， 8.05 (d，1H)，7.81 (s， 1H)，7.59 (d，1H)， 7.32 (d，1H)，6.98 (d， 1H)，4.6 (s5 1H)，3.67 (m，4H)，2·41 (m， 4H)，2.02 (s，6H) ppm 1，4-二氫-2,6-二甲基-4-[3-[6-(4-甲基小派嗪 基)-3-吼啶基]-1Η-吲 唾-5-基]-3,5-吼咬二 甲腈 138 XU、 H (DMS0-D6, 400 MHz): 5=9.52 (s? 1H)，7.91 (m，3H)， 7.62 (d，1H)，7.41 (d， 2H)5 7.37 (d，1H)， 4.59 (s，1H)，3.43 (s5 2H)，2.18 (s，6H)， 2.03 (s，6H) ppm 4-[3-[4-[(二甲基胺基） 甲基]苯基]-1Η-吲唑-5-基]·1，4-二氫-2,6-二曱 基-3,5-°比淀二曱猜 139 _/N— H (DMS0-D6, 400 MHz): 5=9.52 (br. s? 1H)，7.61 (d，1H)， 7.55 (s，1H)，7.38 (d， 1H)，4.57 (s，1H)，3.6 (S，2H)，2.3(s，6H)， 2.06 (s, 6H) ppm 4-[3-[3-(二甲基胺基)-1-丙炔基]-1Η-吲唑-5-基]-1，4-二氫-2,6-二甲 基-3,5-σΛσ定二甲猜 140 ””〇L k^NMe H (DMS0-D6, 400 MHz): 5=13.2 (s5 1H)，9.5(s，lH)， 7.78 (m5 3H)? 7.56 (d? 1H)，7.38 (d，1H)， 7.04 (d，2H)，4.52 (s， 1H)，3.2 (m，4H)， 2.43 (m，4H)，2.22 (s， 3H), 2.01 (s? 6H) ppm 1，4-二風-2,6-二甲基-4_ [3-[4-(4·甲基-1-哌嗪 基)苯基]-1Η-吲唑·5-基]-3,5-吼啶二曱腈 126754.doc -128- 200836729 1化合物 編號 R11 R12 1HNMR 名稱 141 、、β '' rc H (DMSO-D6, 400 MHz): 6=9.55(s? 1H)? 7.68(s，1H)，7.46(d, 1H)，7.26(d，1H)， 4.42(s，1H)，3.16(d， 2H)，2.68(brs，4H)， 2.03(s，6H)，1.08(t， 6H) ppm N-[5-(3,5-二氮基-1，4_ 二氫-2,6-二甲基-4』比 σ定基)-1Η-ϋ?|。坐-3·基]-2-(二乙基胺基)·乙 醯胺 142 "，，£〇 H (DMSO-D6, 400 MHz): 6=8.41 (s? 1H)，7.65 (m，3H), 7.44 (d，1H)，7.26 (m， 2H)，4.61 (s，1H)5 2.17 (s，6H) ppm 4-[3-(1Η-苯幷咪唑-2-基)-1Η-吲唑-5-基]·1，4-二氫-2,6-二甲基-3,5-吡啶二甲腈 143 '、v H (DMSO-D6, 400 MHz): 6=9.65 (s? lH)，7.85(s，1H)， 7.65 (d，1H)，7.38 (d， 1H)，4.58 (s，1H)， 3.78 (s，3H), 3.44 (s， 3H)，2.03 (s，6H) ppm. 5-(3,5-二氰基-1，4-二 鼠-2,6-二甲基定 基)-Ν-甲氧基-Ν-甲基-1Η-吲唑-3-甲醯胺 144 -ch2oh H (DMSO-D6, 400 MHz): 5=9.55 (s? 1H)，7.68 (s，1H)， 7.52 (d，1H)，7.26 (d， 1H)，5.24 (t，1H)， 4.78 (d，2H)，4.55 (s， 1H)，2.03 (s，6H) ppm 1，4-二氫-4-[3-⑽基甲 基)-1Η-σ 引唆-5-基]-2,6-二曱基·3,5-η比啶二甲 腈 145 -CHO H (DMSO-D6, 400 MHz): 5=10.18 (s3 1H)，9.58 (s，1H)， 7.98 (d，1H)，7.76 (d， 1H)，7.46 (d，1H)， 4·65 (s，1H)，2.03 (s， 6H) ppm. 4- (3-甲醯基-ΙΗ-吲唑- 5- 基)-1，4-二氮-2,6-二 甲基-3,5-吼啶二甲腈 146 -CH2NHCH3 H (DMSO-D6, 400 MHz): 5=9.5 (s，1H)， 7.64 (s，1HX 7.49 (d， 1H)，7.25 (d，1H)， 4.46 (s，1H)，3.97 (s， 2H)，2.28 (s，3H)， 2.02 (s，6H) ppm 1，4-二氫-2,6-二甲基斗 [3-[(甲基胺基)曱基]-1H-吲唑-5-基]·3,5-吡 啶二曱腈 126754.doc -129- 200836729 化合物 編號 R11 R12 1HNMR 名稱 147 NHC(0)NHC h3 H (DMS0-D6, 400 MHz): 5=9.53 (s? 1H)，9.42 (s5 1H)， 7.94 (s5 1H), 7.76 (s. br·，1H)，7.39 (d，1H)， 7.23 (d，1H)，4.38 (s， 1H), 2.76 (d，3H)， 2.02 (s5 6H) ppm N-[5-(3,5-二氰基-1，4-二氫-2,6-二甲基-4-吡 啶基)-1Η-吲唑-3-基]-N’-甲基-脲 148 Cl H (DMSO-D6,400 MHz): 5=9.57 (s? 1H)，7.60 (d，1H)， 7.48 (s，1H)，7.41 (d5 1H)，4.59 (s，1H)， 2.06 (s，6H) ppm 4-(3-氣-1H-吲唑-5·基)-1，4-二氫-2,6-二甲基-3,5-吡啶二甲腈 149 -CH(=NOH) H (DMSO-D6,400 MHz): 6=11.42(s? 1H)，9.55(s，1H)， 8.36(s，1H)，7.85(s， 1H)，7.60(d，1H)， 7.38(d，1H)，4.58(s， 1H)，2.03(s，6H) ppm 1，4-二氫-4-[3-[(E)-(羥 亞胺基)曱基HH-吲 唑-5-基]·2,6-二甲基-3,5-吼啶二甲腈 150 、'、、W H (DMSO-D6, 400 MHz): 5=2.00 (s? 6H)，4.33 (m，3H)， 6.20 (t，1H)，6.92 (s， lH)，7.12(d，1H)， 7.22 (d，1H)，7·52 (s， 1H)，7.60 (s，1H)， 9.43 (s，1H)，11.44 (s， 1H) ppm 1，4-二氫·4-[3-[(1Η-咪 唑-4基曱基)胺基]-1Η-吲唑-5-基]-2,6·二甲基-3,5-吡啶二甲腈 151 Br H (DMS0-D6,400 MHz): 6=9.56 (s? 1H)，7.63 (d，1H)， 7.42 (m，2H)，4.59 (s， 1H)，2.04 (s，6H) ppm 1，4-二氫-2,6-二曱基-3,5-吡啶二甲腈 152 ^n^oh H (DMS0-D6, 400 MHz): 5=7.79 (m? 3H)，7.57 (d，1H)， 7.31 (d，1H)，7.04 (d， 2H)，4.56 (s，1H)， 3.54 (m，2H), 3.22 (m，4H)，2.57 (m， 4H)，2.47 (m，2H), 2.03 (s5 6H) ppm 1，4-二氫-4-[3-[4-[4-(2-羥基乙基底嗪基] 苯基]-1H-吲唑-5-基]-2,6-二甲基-3,5-口比。定二 甲腈 126754.doc -130- 200836729 化合物 編號 R11 R12 1HNMR 名稱 153 nh2 、、'Ί2 (DMSO-D6, 400 MHz): 5=1.58 (s? 9Η)，2.00 (s，6Η)， 4·20 (s，1Η)，7.08 (dd，1Η)，7.18 (d， 1Η)，7.43 (m，2Η)， 7.49 (s，1H) ppm 4-[3-胺基-l-[(4-胺基苯 基)甲基]-1Η-吲唑-5-基]-1，4-二氫-2,6-二甲 基^乂吼咬二甲猜 154 -C〇2tBu Η (DMSO-D6, 400 MHz): 5=9.58 (s? 1H)，9.47 (s，1H)， 7·65 (s，1H)，7.54 (d，lH)，7.46(d，lH), 4.51 (s，1H)，2.02 (s， 6H)，1.45(s，9)ppm 5-(3,5-二氰基-1，4-二 氫-2,6-二甲基-4-吡啶 基)-1Η-吲唑-3-甲酸 1，1-二曱基乙酯 155 XX k^NBoc Η (400 MHz，CDC13): δ=7·83 (dd，2H)，7.51 (d，lH)，7.37(d，lH)， 7.08 (d，2H)，6.22 (s， 1H)，4.48 (s，1H)，3.6 (m，4H)，3.22 (m， 4H)，2.14 (s，6H)， 2.17 (s，9H) ppm 4-[4-[5-(3,5-二氰基-1，4-二氫-2,6-二曱基-4-啦啶基)-1Η-吲唑-3-基] 苯基]-1-哌嗪曱酸1,1-二甲基乙酯 156 Ό Η (DMSO-D6, 400 MHz): 5=12.24 (s? 1H)5 9.52 (s，1H)， 7.58 (s，1H)，7.44 (d， 1H)，7.24 (d，1H)， 4.45 (s，1H)，3.92 (d， 2H)，3.63 (d，2H)， 3.04-3.34 (m? 6), 2.01 (s，6H)，1.69(m，2H)， 0.95 (t? 3H) ppm 1，4-二氫-2,6-二甲基-4-[3-(4-嗎啉基)-lH-吲 口坐-5-基]-3,5-°比咬二 甲腈 157 0 Η (DMSO-D6, 400 MHz): 5=8.35 (s5 1H)，8.08 (s, 1H)， 7.82 (s，1H)，7.56 (d， 1H)，7.33 (d，1H)， 4.54 (s, 1H),3.7 (m5 2H)，3.53 (m，4H)， 2.33 (m，4H)，2.02 (s， 6H) ppm 1，4-二氫-2,6-二甲基-4-[3-[1-(4-哌啶基)-1Η-α 比 唑-4·基]-1Η-吲唑-5-基]-3,5-吼啶二甲腈 158 0 '、、儿 Me Η (DMSO-D6, 400 MHz): 5=8.02 (s5 1H)，7.75 (d，1H)， 7.38 (d，1H)，4.58 (s， 1H)，2.63 (s，3H)， 2.03 (s，6H) ppm 4- (3-乙醯基-ΙΗ-吲唑- 5- 基)-1，4-二氫-2,6-二 甲基-3,5-吼啶二甲腈 126754.doc -131 - 200836729 化合物 編號 R11 R12 1HNMR 名稱 1 159 -CH(=NOMe) H (DMSO-D6, 400 MHz): 5=9.55 (s? 1H)，8.45 (s，1H)， 7.88 (s，1H)，7.63 (d， 1H)，7·38 (d，1H)， 4.55 (s，1H)，3.88 (s， 3H)? 2.03 (s? 6H) ppm 1，4-二氫-4-[3-[(E)-(甲 氧基亞胺基)甲基HH-吲唑-5-基]-2,6-二甲基· 3,5-吡啶二甲腈 160 N广H ''人 Me H (DMSO-D6,400 MHz): 5=11.25 (s? 1H)，9.55 (s，1H)， 7·96 (s，1H)，7.58 (d， 1H)，7.32 (d，1H)， 4.45 (s, 1H)，2.28 (s， 3H)，2.03 (s，6H) ppm 1，4-二氫-4-[3-[(1Ε)-1-(羥亞胺基)乙基]-1Η-吲唑-5-基]-2,6-二甲基-3,5-吡啶二甲腈 161 Η '、、、NV HC1鹽 H (DMSO-D6, 400 MHz): 5=1.23 (t5 3H)，2.00 (s，6H)， 3.35 (q5 2H)，4.48 (s， 1H)，7.40 (d，1H)， 7.46 (d，1H)，7.83 (s， 1H)，9.63 (s，1H), 12.64 (br s，1H) ppm 4-[3-(乙基胺基)-1Η·吲 唑-5-基]-1，4-二氫-2,6-二甲基-3,5-吡啶二甲 腈鹽酸鹽 162 Boc (DMSO-D6, 400 MHz): 5=1.60 (s5 9H)，2.03 (s，6H), 3.03 (m, 4H)? 3.66 (m，4H)，4.40 (d，2H)， 4.48 (s，1H)，6.90 (d， 2H)，7.28 (d，1H)， 7.43(d，1H)，7.81 (s， 1H)，7.87 (d，1H)， 9.57 (s，1H) ppm 5-(3,5-二氰基-1，4-二 氫-2,6-二甲基-4-吡啶 基)-3-[[[4-(4-嗎啉基） 苯基]甲基]胺基]-1Η· 吲唑-1·甲酸1，1_二曱基 乙酯 163 jjCtn〇 H (DMSO-D6, 400 MHz): 5=2.00 (s? 6H)，3.00 (m，4H)， 3·68 (m，4H)，4.33 (m，3H)，6.40 (t，1H)， 6.85 (d，2H)，7.13 (d， 1H)，7.22 (d，1H), 7.36 (d，2H)，7.60 (s， 1H)，9.43 (s，1H)， 11.42 (s，1H) ppm 1，4-二氫-2,6-二甲基-4-[3-[[[4-(4-嗎啉基)苯 基]甲基]胺基HH-吲 σ坐-5 -基]-3，5 - °比咬二 甲腈 126754.doc -132- 200836729 化合物 編號 R11 R12 1HNMR 名稱 164 ^NH H (DMSO-D6, 400 MHz): 5=12.08 (s5 1H)，9.54 (s，1H)， 7.57 (s，1H)，7.41 (d， 1H)，7.23 (d，1H)， 4.45 (s5 1H)5 4.03 (q? 2H)，3.69 (m，4H)， 3.30 (m，4H)，2.01 (s， 6H)，1.18 (t，3H) ppm 1，4-二氫-2,6-二甲基冬 [3-(1-哌嗪基)-1Η-吲 0坐-5-基]-3,5-°比咬二 甲腈 165.1 k>-Pr TFA鹽 H (DMSO-D6, 400 MHz): 5=9.54 (s? 1H)，7.57 (s，1H), 7.41 (d，1H)，7.23 (d， 1H)5 4.45 (s，1H)， 4.03 (q，2H)，3.69 (m, 4H)，3.30 (m，4H)， 2.01 (s，6H)，1.18 (t， 3H) ppm (AutoNom 2000名稱） 2,6-二甲基-4-[3-(4-丙 基-派嗓-1 -基)-1 Η-σ?1 峻-5-基]-1，4-二氫-〇比 啶-3,5-二甲腈TFA鹽 165.2 k^N-Pr H (AutoNom 2000名稱） 2,6-二甲基-4-[3-(4-丙 基-哌嗪小基)·1Η-吲 唑-5-基]-1,4·二氫-吡 啶-3,5-二甲腈 166 ' \-V V_〇H H (DMSO-D6, 400 MHz): 6=7.75(s5 1H)? 7.48(d，1H)，7.25(d， 1H)，4.45(s，1H)， 3.78(s，2H)，3.45(brs， 4H)，2.38(brs，8H)， 2.03(s，6H) ppm 1,4-二氫-4-[3-[[4-(2-羥 基乙基)-1-派σ秦基]甲 基]-1Η-吲唑-5-基]-2,6-—甲基-3，5 -比 二 甲腈 167.2 ，-NCK' TFA鹽 H (DMSO-D6, 400 MHz): 5=9.54 (s? 1H)，7.57 (s，1H)， 7.41 (d，1H)，7.23 (d, lH)，4.45(s，1H)， 4.03 (q，2H)，3.69 (m， 4H)，3.30 (m，4H)， 2.01 (s，6H), 1.18 (t， 3H) ppm (AutoNom 2000名稱)4-[5-(3,5-二氰基-2,6-二 甲基-1，4-二氫-吼啶-4· 基)-1Η-吲唑-3-基甲 基]-派嗓-1-曱酸乙酉旨 TFA鹽 167.2 r~\ /P 、'、、、-VyN·^ H (DMSO-D6, 400 MHz): 5=9.54 (s? 1H)，7.57 (s，1H)， 7.41 (d，1H)，7.23 (d， 1H)，4.45 (s，1H)， 4.03 (q，2H), 3.69 (m， 4H)，3.30 (m，4H)， 2_01 (s，6H)，U8 (t， 3H) ppm (AutoNom 2000名稱)4-[5-(3,5·二氰基-2,6-二 甲基-1，4-二氮比 ^^-4-基)-1Η·吲唑-3-基曱 基]-哌嗪-1-曱酸乙酯 126754.doc -133 - 200836729 化合物 編號 W- —R12— 1HNMR = 名稱 168 H (DMSO-D6, 400 MHz): 6=1.80 (m5 1H), 1.90(m，1H)， 2.00 (s，6H)，3.20 (d， 0·5Η)，3.40 (m，1H)， 3.50 (m，2.5H), 4.20 (s, 0.5H)，4.30 (s， 0.5H)，4.50 (s，1H)， 4.60 (s，1H)，7.50 (m， 6H)，7.90 (s，1H)， 9.52 (s，1H) ppm 14-二氫-4-[3-[[[4-[(3-羥基-1-吡咯啶基)羰 基]苯基]曱基]胺基]-1H-吲唑-5-基]-2,6-二 甲基-3,5-吼啶二曱腈 169 1 …cf3 H (DMSO-D6, 400 MHz): 6=9.55 (s? 1H)，7.76 (d，1H), 7.62 (s，1H)，7.48 (d， 1H)，4.65 (s，1H)， 2.03 (s，6H) ppm 1，4-二氫-2,6-二曱基-4-[3-(三氟曱基)-1Η-吲 。坐-5-基]-3,5-'[1比咬二 曱腈 170 ..."ο H (DMSO-D6, 400 MHz): 5=9.51 (s5 1H)，8.22 (s5 1H)， 7.63 (s，1H)，7.56 (d5 1H)，7.33 (d，1H)， 7.18 (m，2H)，4.57 (s， 1H)，2.02 (s，6H) ppm 1，4-二氫-4-[3-(1Η-咪 唑-2-基)-1Η-吲唑-5-基]-2,6-二甲基-3,5-口比 啶二甲腈 171 ,«Xr^〇H Boc (DMSO-D6, 400 MHz): 5=1.58 (s? 9H)，2.00 (s，6H)， 2.84 (s, 3H)，3·34 (t， 2H), 3.50 (m，2H)， 4.35 (d，2H)，4.46 (s， 1H)，4.58 (t，1H)， 6.63 (d，2H)，7·20 (m， 3H)5 7.42 (d，1H)， 7.80 (s，1H)，7.88 (d， 1H)，9.50 (s，1H) ppm 5-(3,5-二氰基-1，4-二 氫-2,6-二甲基-4-吡啶 基)-3-[[[4-[(2-羥基乙 基)甲基胺基]苯基]甲 基]胺基]-1Η-吲唑小曱 酸U-二甲基乙酯 172 jXr^0H H (DMSO-D6, 400 MHz): 5=2.00 (s5 6H)，2.86 (s，3H)， 3.40 (m? 2H)? 3.50 (m，2H)，4.28 (d, 2H)， 4.33 (s，1H)，4.55 (t， lH)，6.30(t，lH)， 6.60 (d，2H)，7.12 (d， 1H)，7.20 (m，3H)， 7.58 (s，1H)，9.44 (s， 1H)，11.42 (s，1H) ppm M-二氫-4-[3·[[[4-[(2-羥基乙基)甲基胺基]苯 基]甲基]胺基]-1Η·吲 ϋ坐-5-基]-2,6-二甲基-3,5-吡啶二甲腈 126754.doc -134- 200836729 化合物 編號 R11 R11— 1HNMR 名稱 I 173 Η (DMSO-D6, 400 ΜΗζ): δ=9·52 (s， 1Η)，8.34 (s，1Η)， 7.93 (s，1Η)，7·8 (s， 1Η)，7.57 (d，1Η)， 7.33 (d，1Η)，4·57 (s, 1Η)，2.01 (s, 6Η) ppm 1，4-二氫-2,6-二曱基-4-[3-(lH』比唑-4-基)-1Η-吲唑-5-基]-3,5-吡啶二 甲腈 174 …"cr Me Η (DMSO-D6, 400 MHz): δ=9·5 (s，lH)， 8.32 (s，1Η)，7·96 (s， 1H)，7.84 (s，1H)， 7.56 (d，1H)，7.31 (d， 1H)，4.55 (s，1H)， 3.92 (s，3H)，2.01 (s， 6H) ppm 1，4-二氫-2,6-二甲基斗 [3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1Η-吲唑-5-基]-3,5-吡啶二甲腈 175 Ο Η (DMSO-D6, 400 MHz): 5=9.58(s? 1H)? 9.08(s，1H)，8.06(s， 1H)，7.70(d，1H)， 7.45(d，1H)，6.72(s， 1H)，4.65(s，1H)， 2.08(s, 6H) ppm 1，4-二氫-4-[3-(3-異噁 唑基)-1Η_吲唑-5-基]· 2,6-二甲基-3,5-w比咬二 甲腈 176 -OH Η (DMSO-D6, 400 MHz): δ=2·00 (s， 6H)，4.41 (s，1H), 7.20 (d，1H)，7.26 (d， 1H), 7·43 (s，1H)， 9.48 (s，1H)，10.57 (brs，1H)，11.42 (br s，1H) ppm 1，4-二氮-4-(3-¾ 基· 1H-吲唑-5-基)-2,6-二 甲基-3,5-吼啶二甲腈 177 ·_·，·ύ Η (DMSO-D6, 400 MHz): 5=8.55 (s? lH)，7.86(s，1H)， 7.75 (s，1H)，7.65 (d， 1H)，7.38 (d，1H)， 4.60 (s，1H), 2.03 (s， 6H) ppm 1，4-二氫-2,6-二甲基-4· [3-(5·噁唑基)-1Η-吲 σ坐-5-基]-3,5-°比咬二 甲腈 178 …"ο Η (DMSO-D6, 400 MHz): 5=9.55 (s? 1H)，7.92 (s，1H)， 7.68 (d，1H)，7·60 (d， 1H)，7.58 (d，1H)， 7.38 (d，1H)，7.20 (d， 1H)，4.65 (s，1H)， 2.03 (s9 6H). 1，4-二氫-2,6-二甲基-4-[3-(2-ϋ塞吩基)-1Η-σ51 °坐-5-基]-3,5-σΛ咬二 甲腈 126754.doc -135- 200836729 化合物 編號 R11 R12 1Η NMR 名稱 179 -NH(iPr) Η 1，4-二氫-2,6-二甲基-4-[3-[(l-甲基乙基)胺基]-1H-口引 σ坐，5-基]-3,5,口比 啶二甲腈 表3 R2
化合物 編號 R2 1H NMR 名稱 180 Me02C、^N (DMSO-D6, 400 MHz): δ=2·05 (s，6H)，3.90 (s，3H)， 4.76 (s，1H)，8.17-8.18 (t， 1H)，8.78 (d，1H)，9.05 (d， 1H)? 9.68 (s? 1H) ppm. 3’，5，-二氰基-l’，4’·二氫- 2’，6f-二甲基-[3,4f-聯口比 啶]-5-曱酸甲酯 181 Jp^-COzMe (DMSO-D6, 400 MHz): δ=2·04 (s，6H)，3.80 (s，3H)， 4·88 (s，1H)，7.08-7.09 (d， 1H)，7.70-7.71 (d，1H)，9.76 (s? 1H) ppm 5-(3,5-二氰基-1，4-二氫-2,6-二甲基-4-吡啶基)-2-噻吩甲酸甲酯 182 OEt (DMSO-D6, 400 MHz): 5=1.24-1.28 (t? 3H)? 2.03 (s? 6H)，4.20-4.26 (dd，2H)，4.69 (s，1H)，6.60(s，1H)，8.37-8.38 (d，1H) ppm 5-(3,5-二氰基-1，4-二氫-2,6-二甲基-4-吡啶基)-3-呋喃曱酸乙酯 183 (DMSO-D6, 400 MHz): δ=9·51 (s，1H)，3.89 (m，2H)， 3.12(m，lH)，2.48(m，2H)， 2.06(s，6H)，1.65(m，2H)， 1.36 (s，9H)，1.25 (m，3H) ppm 3-(3,5-二氰基-1，4-二氫_ 2,6-二甲基-4-ϋ比σ定基)·1· 派σ定甲酸1，1-二曱基乙酯 184 0 人 OMe 1 1 (DMSO-D6, 400 MHz)·· δ=9·50 (m，1H)，3.92 (m，2H)， 3.68 (m，1H)，3.44 (m，1H)， 3.35 (s，lH)，3.18 (m，lH)， 2.64 (m，2H)，2.01 (m，6H), 1.68 (m，2H)，1.38 (m，1H)， 1.30 (m? 2H) ppm 3-(3,5-二氰基-1，4-二氫-2,6-二曱基-4-°比咬基)-1- 哌啶甲酸甲酯 185 OMe " (DMSO-D6, 400 MHz): δ=2·04 (s，6H)，2.40 (s，3H)， 3.80 (s，3H)，4.60 (s，1H)， 6.45 (s? 1H) ppm 5-(3,5-二氰基-1,4-二氫· 2,6-二曱基-4·σ比咬基)-2-甲基-3-呋喃甲酸甲酯 126754.doc -136- 200836729 厂 … 丨 化合物 編號 1HNMR r---------------- 名稱 186 广OAc 1 1 (DMSO-D6, 400 MHz): 5=9.60 (s，1H)，6.48 (s，1H)， 6·24 (s，1H)，5·00 (s，2H)， 4.60 (s，1H)，2.05 (m，9H) ppm 4-[5-[(乙醯氧基)甲基]-2-呋喃基H，4-二氫-2,6-二 甲基-3,5-吼咬二曱腈 187 fMeMe °V〇 1 1 (DMSO-D6, 400 MHz): δ=2·03 (s，6H)，2.48 (s，3H)， 2.67 (d，3H)，4.55 (s，1H)， 6·60 (s，1H)，7.94 (dd，1H)， 9.61 (s, 1H) ppm. 5-(3,5-一 鼠基-1，4-二氮_ 2,6-—曱基-4-〇比咬基)_ N，2-二甲基-3·呋喃甲醯 胺 188 HN-N ^'N (DMSO-D6, 400 MHz): δ=7·05 (d，1H)，7.76 (s，1H)， 7.47 (d，1H)，4.6 (s，1H)，2.09 (s5 6H) ppm 4-(1Η-1，2,3-苯幷三唑-5-基H，4-二氫-2,6-二甲基-3,5-吡啶二甲腈 189 0 Wn (DMSO-D6,400 MHz)·· δ=9·64 (s，1H)，8.41 (m，1H)， 8.09 (m，1H)，7.96 (m，1H), 7.60 (m，1H)，4.65 (s，1H)， 2.87 (d，3H)，2.07 (s，6H) ppm 3'，5’-二氰基-Γ，4’-二氫-ΝΑ6’-三甲基-[2,4，-聯口比 啶]-6-甲醯胺 190 (DMSO-D6,400 MHz): δ=10.44 (s，1H)，9.75 (s，1H)， 8.94 (m，1H)，8.34 (m，1H)， 8.26(m，lH)，8.14(m，1H)， 8.07 (m，1H)，7.66 (m，1H)， 7.40 (m，1H)，4.76 (s，1H)， 2.04 (s5 6H) ppm 3\5’-二亂基-I’，#-二氫· 2’，6’-二甲基-Ν-3-吡啶基-[2,4·-聯吡啶>6-甲醯胺 191 一…Dn (DMSO-D6, 400 MHz): δ=9·69 (s，1H)，8.54 (m5 1H)， 8.10 (m，1H)，7.95 (m，1H)， 7.62 (m，2H)，7.20 (m，1H)， 6.88 (m，1H)，4.67 (s，1H)， 4.01 (m，2H)，3.30 (m，2H)， 2.07 (s，6H)，1.97 (m，2H) ppm 3’，5’-二氰基二氩-Ν-[3-(1Η-咪唑-1-基)丙基]-2’，6’-二甲基-[2,4f-聯吼 啶]-6-甲醯胺 192 (DMSO-D6, 400 MHz): 6=1037 (s5 1H), 9.74 (s? 1H)5 8.41 (m，1H)，8.31 (m，1H)， 8.19 (m，2H)，7.90 (m，1H)， 7.73 (m，1H)，7·22 (m，1H)， 4.80(s，1Η)，2·11 (s，3H)ppm 3’，5，-二氰基·Γ，4·-二氫-2，，6’·二甲基-Ν-2-吡啶基-[2,4’_聯吡啶]-6-甲醯胺 193 N^JiL/^CHO (DMSO-D6,400 MHz): δ=9.97 (s，1H)，9.74 (s，1H)， 8.22 (s，1H)，7.82 (d，2H)， 7.66 (d，2H)，5.05 (s，1H), 2.03 (s? 6H) ppm 4-(5-甲醯基-1Η-吲唑-3-基)-1，4-二氫-2,6·二甲基-3,5-吡啶二甲腈 - - 一 126754.doc -137- 200836729
化合物 編號 R2 1H NMR 194 nh2 Λ (DMSO-D6, 400 MHz): 5=9.51(s，lH)，8.11(s，2H)， 4-(2-胺基-5-哺咬基)-i，4_ 二氫-2,6-二曱基-3,5-ϋ比咬 6.74 (s，2H)，4.28 (s，1H)， 2.01 (s? 6H) ppm 二甲腈 195 HN-f (DMSO-D6, 400 MHz): 4-(2,3-二氫-2·硫 _基-6- Λ/νη δ=9.64 (s，1H)，7.53 (s，1H)5 苯幷噁唑基)-1，4-二氫- y 7.36 (d，1H)，7.32 (d，1H)， 4.61 (s，1H)5 2.10 (s，6H) ppm 2,6-«一甲基咬二甲 腈 196 (DMSO-D6, 400 MHz): 4-(2,3-二氫-2-側氧基-6- /γΗΗ 6=11.64 (s5 1H)3 9.51 (s51H)? 苯幷噁唑基H，4-二氫- U 7.18 (s，1H)，7.08 (d5 1H)， 2,6-二甲基-3,5-吼〇定二 : 7.03 (d, 1H)，4.40 (s51H)， 2.01 (s, 6H) ppm 甲腈 197 (DMSO-D6, 400 MHz): 4-(2-胺基-6-苯幷噁唑基)- Xi〇 δ=9·46 (s，1H)，7.40 (s，2H)， 1，4-二氫-2,6-二甲基-3,5- v 7.19(s，lH)，7.17(d，1H)， 6.98 (d，1H)，4·39 (s，1H)， 2.02 (s, 6H) ppm 吡啶二曱腈 198 H2Vn (DMSO-D6, 400 MHz): 4-(3-胺基-1H-吲唑-6-基)- 5=11.37 (s? 1H)? 9.49 (s? 1H)? 7.64 (d，1H)，7.03 (s，1H)， 6.82 (d，1H)，5.32 (s，2H)， 4.42 (s，1H)，2.02 (s，6H) ppm 1，4-二氫-2,6-二甲基-3,5-吡啶二甲腈 199 (DMSO-D6,400 MHz): __ 1，4-二氫-2,6-二曱基-4-[4- δ=2.05 (s，6H)，4.79 (s，1H)， (1H-吡唑-5-基)-2-噻吩 Ο 6.56-6.57(d，1H)，7.32 (s， 1H)，7.70 (br s，2H)，9.66 (s， 1H) ppm 基]-3,5·。比啶二甲腈 200 (DMSO-D6,400 MHz): 1，4-二氫-2,6-二甲基-4-[4- y δ=2·04 (s，6H)，4.63 (s，1H)， (1H-吼唾-5-基)-2-σ夫喃 6.45-6.46 (d, 1H), 6.63 (s, 1H)，7.64 (d，1H)，8.0 (d，1 H) ppm 基]-3,5-α比啶二曱腈 201 (DMSO-D6, 400 MHz): 1，4-二氫-2,6-二甲基-4-[4- P δ=2·05 (s，6H)，4.64 (s，1H)， (3-°比咬基)-2-0夫喃基]-3,5- 〇9 6.89 (s? 1H)? 7.38-7.42 (m? 1H)，7.98-8.01 (dt，1H)，8·29 (d，1H)，8.44-8.46 (dd，1 H)， 8.86 (d，1H) ppm 吡啶二甲腈 202 (DMSO-D6, 400 MHz): 1，4-^ — Η-σ5| °^-6- δ=9·57 (s，1H)，8.05 (s，1H)， 基)-2,6-二曱基-3,5-吡啶 7.77 (d，1H)，7.36 (s，1H)， 二曱腈 7.05 (d，1H)，4·53 (s，1H)， 2.02 (s5 6H) ppm 203 HN 一 N (DMSOD6, 400 MHz): 1，4-一 風-2,6-二甲基-4_ δ=9.6 (s，1H)，8.33 (s，1H)， (1Η-吡唑幷[4,3-b]吡啶-5- VN 8.02 (d，1H)，7.37 (d，1H)， 基)-3,5-°比唆二甲腈 L—： 三 4.63 (s? 1H), 2.0 (s5 6H) ppm 126754.doc -138- 200836729 化合物 編號 R2 1HNMR 名稱 204 HN 一 N (DMSO-D6, 400 MHz): 1，4-二氫-2,6-二甲基-4- fY δ=8.48(ιη，lH)，8.18(s，1H)， (1H-吡唑幷[3,4-b]吡啶-5- 8.14(s，lH)，4.67(s，1H)， 4.09 (s? 1H)? 2.06 (s? 6H) ppm 基)-3,5-n比口定二曱腈 205 N^NBoc )/ )>—nh^ (DMSO-D6, 400 MHz): 3-胺基-5-(3,5-二氰基-1，4- (j 5=1.58(s，9H)，2.00(s，6H)， 二風-2,6-二甲基-冬外匕咬 4.20 (s，1H)，7.08 (dd，1H)， 7.18 (d，1H)，7.43 (m，2H)， 7.49 (s? 1H) ppm 基)-2H-吲唑-2-甲酸1，1-二甲基乙酯 206 HN 一 N (DMSO-D6, 400 MHz): 1，4-二氫-2,6-二甲基-4- δ=9·42 (s，1H)，9·04 (s，1H)， (111』比°坐幷[3,4-十比淀-5- 8.21 (s，1H)，7.64 (s，1H)， 基)-3,5-吼啶二甲腈 4.61 (s，1H)，2.0 (s，6H) ppm 表4 3 2
11 化合物 編號 R R11 1HNMR 名稱 207 1 nc^A^cn 4,-OH 及3, -Cl (DMSO-D6, 400 MHz): 5=10.33 (s, 1H)，9.70 (s，1H)， 7·51 (m，5H)，7.27 (s， lH)，7.13(d，1H)， 6.99 (d，1H)，4·49 (s， 1H)，2.07 (s，6H) ppm 4-(3-氯-4-¾基苯基)_ 1，4-二風-2-甲基-6-苯 基-3,5-n比σ定二甲猜 208 >f"N^CH3 4,-OH 及3, -Cl (DMSO-D6, 400 MHz): 5=10.26 (s? 1H)，8·24 (s，1H)， 7.15 (s，lH)，7.00 (m， 2H)，4.24 (s，1H)，2.11 (s，3H)，1.32 (s，9H) ppm 4-(3-氯-4-¾基苯基)_ 2-(1，1-二甲基乙基)-1，4-二風1-6-甲基-3,5-吡啶二甲腈 209 NCxA^CN 叉CH3 4,-OH 及3, -Cl (DMSO-D6, 400 MHz): 5=10.31 (s9 1H)，9.58 (s，1H), 7.96 (s，1H)，7.24 (m， 2H), 7.11 (d，1H)， 6.99 (d，1H)，6.73 (m， 1H)，4.47 (s，1H)， 2.16 (s，3H) ppm 4-(3-氯-4-¾基苯基)_ 2-(2-呋喃基)-1，4-二 氮·6-曱基-3,5-°比°定二 甲腈 126754.doc -139- 200836729 化合物 編號 R R11 1HNMR 名稱 210 1 4,-OH (DMSO-D6, 400 MHz): 6=9.67 (s5 1H), 9.48 (s，1H)，7·54 (m， 5H)，7.15 (d，2H)， 6·80 (d，2H)，4.41 (s， 1H), 2.08 (s? 3H) ppm 1，4-二氫-4-(4-羥基苯 基)-2-甲基-6-苯基-3,5-吡啶二甲腈 211 〇6、 4，·ΟΗ (DMSO-D6, 400 MHz): 5=9.83 (s? 1H)? 9.50 (s，1H)，7.55 (m， 4H)，7.20 (d，2H), 6.80 (d，2H)，4.45 (s， 1H)5 2.04 (s5 3H) ppm 2-(2-氯苯基)-1，4-二 鼠-4-(4-經基苯基)-6-甲基-3,5-咐^定二甲猜 212 J0CCN f3c八㈡八ch3 4,-OH 及3, -Cl (DMSO-D6, 400 MHz): 5=10.20 (s? 1H)，9.29 (s，1H)， 7.16(s，lH)，7.03(d， 1H)，6.97 (d，1H)， 5.34 (m，1H)，4.36 (m， 1H)5 2.06 (s，3H) ppm 4-(3-氯-4-羥基苯基)-1，4-二氫-2·甲基-6-(三 氟甲基)-3-吼啶曱腈 213 NC 丫S^CN OMe 4,-OH 及3, -Cl (DMSO-D6, 400 MHz): 6=10.32 (s? 1H)，9.84 (s，1H)， 8.09 (d，2H)，7·71 (d， 2H)，7.32 (s，1H)， 7.17(d，lH)，7.03(d， 1H)，4·54 (s，1H)， 3.89(s，3H)，2.11 (s， 3H) ppm 4-[4-(3-氯-4-羥基苯 基)-3,5-二氰基 _1，4_ 二 鼠-6-甲基-2-0比。定基]-苯甲酸甲酯 214 1 NC 丫人丫 CN 4,-OH 1，4-二氮-4-(4-¾ 基苯 基)-2-甲基-6-苯基-3,5-吡啶二曱腈 215 \ NC 丫人丫 CN H〇j〇r h1 - 4,-OH 及3, -Cl 4-(3-氣-4-經基苯基)-1，4-二氫-2-[4-(羥基甲 基)苯基]-6-甲基-3,5-吡啶二甲腈 216 * NC 丫人丫 CN 4,-OH 2-(2-氯苯基)-1，4-二 氫-4-(4-羥基苯基)-6_ 甲基-3,5-吡啶二甲腈 217 J0T F3C N CH3 H 4,-OH 及3, -Cl 4-(3-氣-4-經基苯基)_ 1，4-二氫-2-甲基-6-(三 氟甲基)-3-吡啶曱腈 126754.doc 140- 200836729 化合物 編號 R R11 1HNMR 名稱 218 4,-OH 及3, -Cl (DMSO-D6, 400 MHz): 5=10.29 (s? 1H)，9.82 (s，1H)， 9·67 (s，1H)，7.27 (m, 2H)，7.15 (m，1H)， 7.02 (m，1H)，6.91 (m， 3H)，4.48 (s，1H)， 2.08 (s，3H) ppm 4-(3-氯-4-經基苯基)_ 1，4-二風-2-(3-¾ 基苯 基)-6-甲基-3,5-吼啶 二甲腈 219 1 nc^A^cn 3,- C02CH3 (DMSO-D6, 400 MHz): δ=9·84 (s，1H)， 7.97 (m，2H)，7.71 (m， 1H), 7.64 (m，1H)， 7.56 (m，5H)，4.78 (s， 1H)，3.88 (s，3H)， 2.12 (s，3H) ppm 3-(3,5-二氰基-1，4-二 氫-2-甲基-6-苯基-4- 吡啶基)-苯甲酸曱酯 220 nc^A^cn Η杯 f3c 4, -OBn 及3, -Cl (DMSO-D6, 400 MHz): 5=10.34 (s? 1H)，9.92 (s，1H)， 7.26 (s，1H)，7.09 (d， 1H)，6.99 (d，1H), 6.62 (s，1H)，4.52 (s， 1H)，2.40 (s，3H)， 2.04 (s? 3H) ppm 4-(3-氣-4-經基苯基)-1，4-二氫-2-曱基-6-[2-甲基-5-(三氟曱基)-3-呋喃基]-3,5-吡啶二曱 腈 221 nc^A^cn OpT H ' CH3 h3c 4,-OH 及3, -Cl (DMSO-D6, 400 MHz): δ=10.31 (s， 1H)，9.57 (s，1H)， 7.66 (d5 1H)，7.26 (s， lH)，7.14(d，1H)， 7·02 (d，1H)，6.59 (d， 1H)，4.47 (s，1H)， 2.26 (s，3H)，2.07 (s， 3H) ppm 4-(3-氯-4-經基苯基)_ 1，4-二氫-2-甲基-6-(5-甲基夫喃基)-3,5-吡啶二甲腈 222 ΝΟγ^γΟΝ C[ij H CH3 4,-OH 及3, -Cl (DMSO-D6, 400 MHz): 5=10.31 (s? 1H)，9.76 (s，1H)， 7.58 (m，4H)，7.30 (s, lH)，7.17(d，1H)， 7.02(d，lH)，4.52(s， 1H)，2.09 (s，3H) ppm 4-(3-氯-4-經基苯基)-2-(4-氯苯基)-1，4-二 氮-6-甲基-3,5-13比σ定二 曱腈 223 nc、A^cn TT /^f'N Me vl H 4,-OH 及3, -Cl (DMSO-D6, 400 MHz): 5=10.30 (s? 1H)，9·62 (s，1H)， 7.82 (m，1H)，7.54 (m， 1H)，7.24 (s，1H)， 7.19(m，lH)，7.08(d， 1H)，6.98 (d，1H)， 4.47 (s5 1H)，2.09 (s， 3H) ppm 4-(3-氯-4-經基苯基)_ 1，4-二氫-2-甲基-6-(2-σ塞吩基)-3,5-吼咬二 126754.doc -141- 200836729 化合物 編號 R R11 1HNMR 名稱 224 1 〇rVMe 4? -OH 及3, -Cl (DMSO-D6, 400 MHz): 5=10.29 (s? 1H)，9·83 (s5 1H)， 8.72 (m，2H)，7.96 (m， 1H)，7·53 (m，1H)， 7.31 (s，1H)，7.15 (d， 1H)，7.00 (d，1H)， 4.53 (s5 1H)，2.07 (s， 3H) ppm 4-(3 -氯-4-經基苯基)· 1，4-二鼠-6-甲基-[2,3·-聯吼啶]-3,5-二甲腈 225 XX 4，-SH 移除??？ 4-(4-魏基苯基)-2,6-二 甲基-3,5-吼啶二甲腈 226 1 cr^ w 3，- C02CH3 (DMSO-D6, 400 MHz): δ=[非對映異 構體之混合物]10.88 (s，0.5Η)，10.72 (s， 0.5Η)，9.88 (s，0.5Η)， 9.65 (s，0.5Η)，9.61 (s， 0.5Η)，8.28 (s，0.5Η)， 7.93 (m，1Η)，7.89 (m， 1H)，7.60 (m，2H)， 5.05 (s，0.5H), 4.56 (s， 0.5H)，3.83 (m，3H)， 3.61 (m，1H)，3.25 (m， 3H)，2.69 (m，0.5H)， 2.56 (m，0.5H)，2.09 (s，1.5H)，2.05 (s， 1.5H)，1.95(m，1H)， 1.75 (m，2H)，1.45 (m， 1H) ppm 227 nc^A^cn cr^ N Boc 3,- CO2CH3 (DMSO-D6, 400 MHz): 6=9.16 (m? 1Η)，7·91 (m，1H)， 7·83 (m，1H)5 7.59 (m， 2H)，4.61 (s，1H)， 3.92 (m，4H)，3.85 (s， 3H)，3.21 (m，1H)， 2.50 (m, 2H)，2.09 (m， 3H)，1.71 (m，2H)， 1.38 (m? 9H) ppm 3-[3,5-二氰基-1，4-二 氫-4-[3-(甲氧基羰基） 苯基]-6-甲基-2-吼啶 基]-1-哌啶甲酸1，1-二 甲基乙酯 126754.doc 142- 200836729 化合物 編號 R R11 1H NMR 名稱 228 ΝΟγ^γΟΝ 4,-OH 及3, -Cl (DMSO-D6, 400 MHz): 5=10.29 (s? 1H)，9.75 (s5 1H)， 7.81 (m，2H)，7.71 (m， 2H)，7·61 (m，2H)， 7.48 (m5 2H)? 7.29 (s5 lH)，7.14(d，lH)， 7.01 (m，1Η)，4·51 (s， 1H)，2.09 (s，3H) ppm 2彳1，1’-聯苯基]-4-基-4-(3-氣-4-經基苯基)-1，4-二氫-6-甲基-3,5-σ比咬二曱腈 229 1 c?V^ > Ac 3,- C02CH3 (DMSO-D6, 400 MHz): 5=9.19 (s? 1H)? 7.94 (m，1H), 7.86 (m, 1H)，7·59 (m, 2H)， 4.63 (m，1H)，4.41 (m， 1H)，3.87 (s，3H)， 3.85(m，lH)，3.37(m， lH)，2.85(m，1H), 2.51 (m，1H)，2.09 (s， 3H)，2.01 (s，3H)， 1.95(m，1H)，1.79(m， 2H)，1.47(m，1H) ppm 3-[2-(1-乙酿基-3-派咬 基)-3,5-二氰基-1，4_ 二 氮-6-曱基-4』比〇定基]-苯甲酸曱酯 230 t cr^ N 0A 0 nh2 3,- CO2CH3 (DMSO-D6, 400 MHz): 5=9.18 (m? 1H)，7.93 (m，1H)， 7.86(m，lH)，7.59(m， 2H)，6.05 (s，2H)， 4.61 (s，1H)，3.90 (m， 2H)，3.87 (s，3H)， 2.98 (m，1H)，2.61 (m, 2H)，2.09 (m，3H)， 1.88 (m，1H)，1.76 (m, 2H)，1.35 (m，1H). 3-[2-[1-(胺基羰基)-3-哌啶基]-3,5-二氰基-1，4-二氫-6-甲基斗吡 啶基]-苯曱酸甲酯 231 NC 丫^CN Μβ·ν^ 人 〇^N7 H 3，_ CO2CH3 (DMSO-D6, 400 MHz): 6=9.08 (m? 1H)，7.85 (m，6H)， 7.56 (m，2H)，5.10 (m， 1H)，4.61 (s，1H), 3.84 (s，3H)，2.09 (s， 3H)，1.76 (m，3H) ppm 3- [3,5-二氰基-2-[l-(1，3-二氫-1，3-二側氧 基-2H-異吲哚-2-基)乙 基]-1，4-二氮-6-甲基- 4- 口比啶基]-苯甲酸甲 酯 232 1 ΝΟγΛ^ΟΝ pr^ N02 3，- CO2CH3 (DMSO-D6, 400 MHz): 6=8.40 (m5 2H)，8.05 (m，2H)， 7.95 (m，1H)，7.70 (m， 1H)，7.55 (m，2H)， 6.30 (s，1H)，4.60 (s， 1H)，3.92 (s5 3H)， 2.25 (s，3H) ppm 3-[3,5-二氰基-1，4-二 氫-2-甲基-6-(3-硝基 苯基)-4-吼17定基]-苯曱 酸甲酯 126754.doc • 143 - 200836729 化合物 編號 R R11 1HNMR 名稱 233 ΝΟγ^/CN 〇2NiX^ 3,- C02CH3 (DMSO-D6, 400 MHz): 5=10.02 (s9 1H)，8.39 (m，2H)， 7.97 (m，2H)，7.87 (m， 2H)，7.75 (m，1H)， 7.66 (m，lH)，4.84 (s， lH)，3.89(s，3H)， 2.13 (s，3H) ppm 3-[3,5-二氰基-1，4-二 氫-2-甲基-6-(4-石肖基 苯基)-4-°比唆基]-苯甲 酸甲酯 234 Η。濟 3,- CO2CH3 (DMSO-D6, 400 MHz): 5=10.05 (s? 1H)，9.68 (s，1H)， 7.95 (m，2H)，7.66 (m， 1H)，7.61 (m，1H)， 7.38 (d，2H)，6.87 (d?2H)? 4.71 (s5 1H)5 3.87 (s，3H)，2.11 (s5 3H) ppm 3-[3,5-二氰基-1，4-二 氮-2-(4-¾基苯基)-6-甲基斗吼啶基]-苯甲 酸甲酯 235 1 nh2 3，- CO2CH3 (DMSO-D6, 400 MHz): 6=9.74 (s? 1H), 7.96 (m，2H)，7.65 (m， 2H)，7.14(m，1H)， 6.70 (m，2H)，6.61 (m， 1H)? 5.40 (s5 2H)? 4.71 (s3 1H)? 3.88 (s? 3H)，2.09 (s，3H) ppm 3-[2-(3-胺基苯基)· 3,5-二氰基·1，4-二氫-6-甲基-4-0比°定基]-苯 甲酸甲酯 236 NC 丫人丫 CN H,iX^ 3,- CO2CH3 (DMSO-D6, 400 MHz): 5=9.55 (s? 1H)? 7.93 (m, 2H)，7.63 (m， 2H)，7.22 (m5 2H)， 6.60 (m，2H)，5.70 (s， 2H)5 4.65 (s，1H)， 3.87 (s，3H)，2.11 (s5 3H) ppm 3-[2-(4-胺基苯基)-3,5-二氰基-1，4-二氫-6-甲基-4-〇比0定基]-苯 甲酸甲酯 237 1 NC^V/CN nh2 3,- C(0)NH ch3 (DMSO-D6, 400 MHz): δ=9·70 (s，1H)， 8·52 (m，1H)，7.78 (m， 2H)，7·50 (m，2H)， 7.13(m，lH)，6.69(m， 2H)，6.63 (m，1H)， 5.38 (s，2H)，4.60 (s， 1H)，2.79 (d，3H)， 2.09 (s，3H) ppm 3-[2-(3-胺基苯基)_ 3,5-二氰基-1，4-二氮-6-甲基-4-吼〇定基]-Ν-甲基-苯甲醯胺 126754.doc 144- 200836729 化合物 編號 R R11 1HNMR 名稱 238 1 Ν〇γ^γ〇Ν 3,- C(0)NH ch3 (DMS0-D6, 400 MHz): 5=9.51 (s5 1H)? 8.50 (m，1H)，7.78 (m, 2H)，7.50 (m，2H)， 7.23 (m，2H)，6.60 (m， 2H)，5.68 (s, 2H)， 4.54 (s，1H)，2.79 (d， 3H)，2.11 (s，3H) ppm 3-[2-(4-胺基苯基)-3,5-二氛基-1，4-二氮-6-甲基-4-0比咬基]-N-甲基-苯甲醯胺 239 1 NC 丫^CN H。濟 3,- C(0)NH ch3 (DMSO-D6, 400 MHz): 5=9.64 (s? 1H)? 8.52 (m，1H)，7.78 (m， 2H)，7.50 (m，2H)， 7.38 (m，2H), 6.86 (m， 2H)，4.59 (s，1H)， 3.17(s，lH)，2.79(d， 3H), 2.09 (s5 3H) ppm 3·[3,5·二氰基-1，4-二 氮-2-(4-經基苯基)-6-甲基-4-吡啶基]-N-甲 基-苯甲醯胺 240 1 NC^^CN 3,- C(0)NH ch3 (DMSO-D6, 400 MHz): 5=9.60 (s5 1H)? 8.50 (m，1H)，7.78 (m， 1H)，7.50 (m，8H)， 4.64 (s, 1H)，2.79 (d， 3H)，2.09 (s，3H) ppm 3-(3,5-二氰基-1，4-二 氫-2-曱基-6-苯基-4-口比啶基)-N-甲基-苯甲 醯胺 241 NC 丫人丫 CN NHAc 3,- C(0)NH ch3 (DMSO-D6, 400 MHz): 5=10.16 (s? 1H)，9.81 (s，1H)， 8.53 (m，1H)，7.80 (m， 3H)，7.70 (m，1H)， 7.53 (m，2H)，7.44 (m， lH)，7.18(m，1H)， 4.66 (s，1H)，2.79 (m， 3H)，2.11 (s，3H)，2.05 (s，3H) ppm 3-[2-[3-(乙醯基胺基） 苯基]-3,5-二氰基-1，4-二氫-6-甲基-4-°比咬 基]-N-甲基-苯甲醯胺 242 1 NC 丫、^CN NHS02Me 3,- C(0)NH ch3 (DMSO-D6, 400 MHz): 5=10.28 (s? 1H)，9.83 (s，1H)， 8.52 (m，1H)，7.81 (m， 2H)，7.51 (m，3H)， 7.33 (m，2H)，7.25 (m， 1H)，4.68 (s，1H)， 3.03 (s，3H)，2.79 (m， 3H)，2.11 (s，3H) ppm 3-[3,5-二氰基·1，4·二 氫-2-甲基-6-[3-[(甲基 磺醯基)胺基]苯基]-4-吼啶基]-Ν-甲基-苯曱 醯胺 126754.doc 145- 200836729 化合物 編號 R R11 1HNMR 名稱 243 1 NH(CO)NH2 3,- C(0)NH ch3 (DMSO-D6, 400 MHz): 5=9.78 (s? 1H)? 8.78 (s，1H)，8.52 (m， 1H)，7.81 (m，2H)， 7.58 (m，4H)，7.35 (m， 1H)，7.05 (m，1H), 5.91 (s，2H)，4.65 (s， 1H)，2.80 (m, 3H)， 2.11 (s, 3H) ppm 3-[2-[3-[(胺基羰基)胺 基]苯基]-3,5·二氰基-1，4-二氫-6-甲基-4-口比 啶基]-Ν-曱基-苯曱 醯胺 244 NC 丫人^CN CbzHN^ 3,- C(0)NH ch3 (DMSO-D6, 400 MHz): 5=2.04 (s, 3H)? 2.45-2.50 (m，2H)， 2.75-2.80 (d，4H)5 3.25-3.32 (m, 2H)， 4.42(s，lH)，4.90-5.10 (m? 2H), 7.28-7.36(m，6H)，7.42-7.48(m，3H)，7.70-7.72(s，lH)，7.74-7.78(dt，lH)，8.44-8.48 (bt，1H)，9.50 (bs, 1H) ppm [2-[3,5-二氰基-1，4-二 氫-6-甲基-4·[3-[(甲基 胺基)羰基]苯基]-2·-比 σ定基]乙基]-胺基甲酸 苯基甲酯 245 1 nh2 3- 、一( (DMSO-D6, 400 MHz): 6=9.71 (s5 1H)? 8.54 (t，1H)，7.80 (m， 2H)，7.53 (m，2H), 7.13(m，lH)，6.70(m， 2H)，6.61 (m，1H)， 5.39 (m，2H)，4.61 (s, 1H)，3.42 (m，4H)， 3.30 (m，2H)，2.09 (s， 3H)，1.77 (m，2H)， 1.10 (t，3H) ppm 3-[2-(3-胺基苯基)-3,5-二氰基-1，4-二氫-6-甲基-4-σιΐ*σ定基]-Ν-(3-乙氧基丙基)-苯甲 醯胺 246 1 nc、A^cn nh2 3- (DMSO-D6, 400 MHz): 5=9.71 (s? 1H)3 8.61 (m，1H)，7.81 (m， 2H)，7.66 (s，1H)， 7.52 (m，2H)，7.21 (s， lH)，7.13(m，1H)， 6.89 (s，1H)，6.70 (m， 2H)，6.62 (m，1H), 5.39 (s，2H)，4.62 (s， 1H)，4.03 (t，2H)，3.24 (m，2H)，2.11 (s，3H)， 1.95 (m? 2H) ppm 3-[2-(3-胺基苯基)· 3,5-二氰基-1，4-二氫-6-甲基-4-°比咬基]-Ν-[3-(1Η-咪唑-1-基)丙 基]-苯甲醯胺 126754.doc -146- 200836729 化合物 編號 R R11 1H NMR 名稱 247 1 NC 丫人丫 CN Η 3，- C(0)NH ch3 (DMSO-D6, 400 MHz): 5=2.13 (s? 3H), 2.77-2.81 (t? 2H)? 2.93 (s，3H)，3.19-3.23 (m， 2H)，4.51 (s，1H)， 7.48-7.50 (m，2H)， 7.75-7.77 (m，1H)， 7.79-7.80 (m5 1H) ppm. 248 1 0 4,-OH 及3, -Cl (DMSO-D6, 400 MHz): 5=2.00 (s, 1H)? 4.37(s，lH)，4.45-4.56 ( dd, 2H)? 6.95-6.97 (d? 1H)? 7.06-7.07(dd? 1H)5 7.25-7.26(d，lH)，7.89-7.92 (m，4H)，9.50 (s， 1H)，10.25 (s，1H) ppm 4-(3-氯-4-羥基苯基)-2-[(l，3-二氫-1，3-二側 氧基-2H-異吲哚-2-基） 甲基]-1，4-二氫-6-甲 基-3,5-σι^σ定二甲猜 表5
化合物 編號 R4 R6 R11 R12 1Η NMR 名稱 249 '0 -ch3 -Η -Η (DMSO-D6, 400 MHz): 5=13.14 (s，1H)，9.76 (s， 1H)，8.12(s，1H)， 7.72 (s，1H)，7.63 (m，1H)，7.54 (m， 5H)，7.40 (m， 1H)，4.67 (s，1H)， 2.11 (s，3H) ppm 1，4-二氫吲 唑-5-基)-2-甲基-6-苯基-3,5-0比口定 二甲腈 126754.doc 147- 200836729 化合物 編號 R4 R6 R11 R12 1HNMR 名稱 250 N〇2 -ch3 -H -H (DMSO-D6, 400 MHz): 5=13.14 (s，1H)，9.93 (s， 1H)，8.43 (m， 2H)，8.12(s，lH)， 8.06 (m，1H)， 7.85 (m，1H)， 7.79 (s，1H)，7.63 (m，1H)，7.45 (m， 1H)，4.72 (s，1H)， 2.11 (s? 3H) ppm 1，4-二氫-4-(lH-吲 唑-5-基)-2-甲基-6-(3·硝基苯基)-3,5-吡啶二甲腈 251 Cbz -ch3 -H -H (DMSO-D6, 400 MHz): 5=13.14 (s，1H)，9.93 (s， 1H)，8.43 (m， 2H)，8.12(s，1H)， 8.06 (m，1H), 7.85 (m，1H)， 7.79 (s，1HX 7.63 (m, 1H)，7.45 (m， 1H)，4.72 (s, 1H)， 2.11 (s，3H) ppm 3-[3,5-二氰基-l，4-二氫-4-(lH-σ引σ坐-5-基)-6·曱基-2-°比 σ定基]-1-旅σ定甲酸 苯基甲酯 252 % -ch3 -H -H (DMSO-D6, 400 MHz): 6=9.67 (s? 1H)，8.11 (s，1H)， 7.67 (s，1H)，7.60 (m，1H)，7.36 (m， lH)，7.12(m， 1H)，6.68 (m， 2H)，6.62 (m， 1H)，5.38 (m， 2H)，4.61 (s，1H)， 2.11 (s，3H) ppm 2-(3-胺基苯基)-1，4-二氫-4-(1Η-吲 唑-5-基)-6-甲基-3,5-吡啶二甲腈 253 -ch3 -H -H (DMSO-D6, 400 MHz): 5=13.14 (s，1H)，10.15 (s， 1H)，9.76 (s, 1H)， 8.12 (s，1H)，7.78 (m，1H)，7.70 (m， 2H)，7.61 (m， 1H)，7.43 (m， 2H), 7.19 (m, 1H)，4.66 (s，1H), 2.11 (s? 3H)? 2.05 (s，3H) ppm 叩-[3,5-二氰基-M-二氫-4-(1Η-吲 唑-5-基)-6-甲基-2·吼啶基]苯基]-乙醯胺 126754.doc -148- 200836729 化合物 編號 R4 R6 R11 R12 1HNMR 名稱 254 "V -ch3 -H -H (DMSO-D6, 400 MHz): 6=[Mixture of diastereomers] 10.86 (s，0.5H)， 10.69 (s，0.5H)， 9.89 (s5 0.5H)， 9.62 (m，1H)， 8.13 (m，1H)， 7.82 (m，1H)， 7.70 (s，0.5H)， 7.57 (m, 1H)， 7.32 (m，1H)， 5.04 (s，0.5H)， 4.57 (s，0.5H)， 3.58 (m，1H)， 3.34 (m，2H)， 3.15 (m，1H)， 2.71 (m，0.5H)， 2.58 (m，0.5H)， 2.12 (s? 1.5H), 2.08(s，1.5H)， 2.01 (m，1H)， 1.78 (m，2H)， 1.48 (m，1H) ppm (AutoNom 2000名 稱） 4-(lH-吲唑-5-基)-6-曱基- 1，4，Γ，2^，4’，5’，6’-八氫-[2,3]聯吼啶 基-3,5-二甲猜 255 -ch3 -H -H (DMSO-D6, 400 MHz): 6=8.09 (s? 1H)，7.60 (m, 1H)，7.55 (m， 1H)，7.29 (m, 1H)5 4.50 (s，1H)， 2.80 (m，2H)， 2.43 (m，2H)， 2.04 (s? 3H) ppm 2-(2-胺基乙基:h 1，4-二氫-4-(1Η-吲 唑-5-基)-6-曱基-3,5-吡啶二甲腈 256 ◊^^NHAc -ch3 -H -H (DMSO-D6, 400 MHz): 5=13.10 (s，lH)，9.47(s， 1H)，8.08 (s，1H)， 8.03 (m，1H)， 7.64 (s，1H)，7.55 (m，1H)，7.31 (m， 1H)，4·49 (s，1H)， 3.37 (m，1H)， 3.25 (m，1H)， 2.42 (m，2H)， 2.11 (s，3H)，1.77 (s? 3H) ppm N-[2-[3,5-二氰基-1，4-二氫·4-(1Η-吲 唑-5-基)-6-甲基-2-σιίίσ定基]乙基]* 乙醯胺 126754.doc -149- 200836729 化合物 編號 R4 R6 R11 R1' 1HNMR 名稱 257 -ch3 -H -H (DMSO-D6, 400 MHz): 8=13.05 (s，1H)，9.87 (s， 1H)，8.13(s5 1H)， 8.07 (m，2H)， 7.73 (m，3H)， 7.62 (m，1H)， 7.43 (m，1H)， 4.71 (s，1H)，3.89 (s，3H)，2.13(s， 3H) ppm 4- [3,5-二氰基-1，4-二氫吲唑- 5- 基)-6-甲基-2-°比 啶基]-苯甲酸甲酯 258 OH •ch3 -H -H (DMSO-D6, 400 MHz): 5=13.12 (s，1H)，9.72 (s， 1H)，8.11 (s，1H)， 7.71 (s5 1H)5 7.62 (m，1H)，7.52 (m， 2H)，7.40 (m5 3H)，5.33 (m, 2H)，4.65 (s5 1H)， 4.56 (m，2H)， 2.11 (s，3H) ppm 1，4-二氫-2-[4-(經 基甲基)苯基H_ (1H-吲唑-5-基)-6-甲基-3,5-σΛσ定二 曱腈 259 、0 -ch3 -nh2 -H (DMSO-D6, 400 MHz): 5=11.46 (s，1H)，9.71 (s， 1H)，7·64 (s，1H)， 7.54 (m，5H)， 7.27 (m，2H)， 5.42 (s, 2H), 4.54 (s，lH)，2.11(s， 3H) ppm 4-(3-胺基-1Η-吲 唑-5·基)-1，4-二 鼠-2-甲基-6-苯基-3,5-吡啶二甲腈 260 -ch3 -nh2 -H (DMSO-D6, 400 MHz): 6=9.85 (s? lH)，8.13(s，1H)， 8.07 (d，2H)， 7.73 (s，1H)，7.68 (d5 2H)，7.61 (m， 1H)，7.41 (m， 1H)，4.70 (s，1H)， 3.17 (s5 1H)，2.12 (s，3H) ppm 4- [3,5-二氰基·l，4-二氫-4-(lH-σ引σ坐- 5- 基)-6-甲基-2-。比 啶基]-苯曱酸 126754.doc 150- 200836729 化合物 編號 R4 R6 R11 R12 1HNMR 名稱 261 〇 -ch3 -H -ch3 (DMSO-D6, 400 MHz): 5=13.1 (s? 1H)，9.82 (s，1H)5 8.57 (m，1H)， 8.12 (s，1H)，7.95 (d，2H)，7.73 (s， 1H)，7.64 (m， 3H)，7.41 (m， 1H)，4.69 (s，1H)， 3·56 (m，4H)， 3.40 (m? 4H)? 2.41 (m，4H)， 2.11 (s，3H) ppm 4- [3,5-二氰基-1，4-二氫-4-(111-°引嗤- 5- 基)-6-曱基-2-。比 啶基]-N-[2-(4-嗎 啉基)乙基]-苯甲 醯胺 264 -CH3 -nh2 -H (DMSO-D6, 400 MHz): 5=11.45 (s，1H)，9.75 (s， 1H)，7.60 (m， 5H)，7.25 (m， 2H)，5·41 (s，2H)， 4.55 (s, 1H)? 2.11 (s，3H) ppm 4·(3-胺基-1H-吲 唑-5-基)-2-(4-氯 苯基)-1，4-二氮-6-甲基-3,5-吼啶二 甲腈 265 、〇 -ch3 -H -H (DMSO-D6, 400 MHz): 5=9.84 (s5 1H)，8.76 (d， 2H)，8.12(s，1H)， 7.72 (s，1H)，7.58 (m，3H)，7·40 (d， 1H)，4.69(s5 1H)， 2.09 (s，3H) ppm 1，4-二氫-4-(1Η-吲 σ坐-5-基)-6-甲基_ [2,4，-聯处咬]-3,5-二甲腈 266 ◊Ό -ch3 -H -H (DMSO-D6, 400 MHz): 6=9.90 (s5 1H)，8.78 (d， 2Η)，8·11 (s5 1H)， 8.00 (d，1H)， 7.74 (s，1H)，7.61 (d，1H), 7.56 (d， 1H)，7.43 (d， 1H)，4.72 (s，1H)， 2.10 (s, 3H) ppm 1，4-二氫-4-(1Η-吲 唑-5-基)-6-甲基- 二甲腈 267 、。〇 -ch3 -H -H (DMSO-D6, 400 MHz): 5=9.59 (s? 1H)，8.08 (s，1H)， 7.95 (s5 1H)，7,65 (s，1H)，7.57 (d， 1H)，7.33 (d， 1H)，7.21 (s，1H)， 6.71 (s，1H)，4.61 (s，lH)，2.14(s， 3H) ppm 2-(2-呋喃基)·l，4-二氫-4-(lH-ϋ引哇-5-基)-6-甲基-3,5-吡啶二甲腈 126754.doc -151 - 200836729 化合物 編號 R4 R6 R11 R12 1HNMR 名稱 268 -co2ch3 -ch3 -H -H (DMSO-D6, 400 MHz): 6=13.15 (s5 1H)，9.70 (s， 1H)，8.10(s，1H)， 7.65 (s，1H)，7.55 (d51H)，7.30 (d， 1H)，4.67 (s，1H)， 4.30 (m, 2H)? 2.11 (s，3H)，1.27 (t5 3H) ppm 3,5-二氰基-1，4-二 氫-4-(1 H-叫卜坐-5-基)-6-甲基-2-。比咬 甲酸乙酯 269 -CH2CH3 -CH2CH3 -H -H (DMSO-D6, 400 MHz): 5=9.39 (s? 1H)，8.05 (s，1H)， 7.58 (s? 1H)3 7.55 (d，1H)，7.24 (d， 1H)，4.48 (s，1H)， 2.34 (q，4H)， 1.17 (t，6H) ppm 2,6-二乙基-1，4-二 氫-4-(1Η-吲唑-5-基)-3,5-吼啶二甲 腈 270 -ch3 -H -H (DMSO-D6, 400 MHz): 5=13.10 (s，1H)，9.70 (s， 1H)，8.32 (s，1H)， 8.10 (s，1H)，7.75 (m，2H)，7.60 (m， 1H)，7.39 (m，lH)，6.95(m， 1H)，4.64 (s，1H)， 3.70 (m，4H)， 3.55 (m, 4H)， 2.13 (s，3H) ppm 1，4-二氫-2-(4-氯 吡啶-3-基)-6-甲 基-4-(1Η-吲唑-5-基)-3,5-0比咬二 甲腈 271 -ch3 -H -H (DMSO-D6, 400 MHz): 5=13.10 (s，1H)，9.70 (s， 1H)，8.32 (s，1H)， 8.10 (s，1H)，7.75 (m，2H)，7.60 (m， 1H)，7.39 (m，1H)，6.95 (m， 1H)，4.64 (s, 1H)， 3.70 (m, 4H)， 3.55 (m，4H)， 2.13 (s，3H) ppm 1，4-二氫-4-(1Η-吲 唑-5-基)-6-甲基-6’-(4-嗎淋基)· [2,3’_ 聯口比咬]-3,5-二甲腈 126754.doc 152- 200836729 化合物 編號 R4 R6 R11 R12 1HNMR 名稱 272 9^〇 -ch3 -H -H (DMSO-D6, 400 MHz): 6=13.00 (s，1H)，9.70 (s， lH)?8.12(s? 1H)? 7.75 (s? 1H)? 7.60 (m，1H)，7.39 (m，3H)，7.13(m， 1H)，4.64(s，1H)5 3.75 (m，4H)， 3.10 (m，4H)， 2.13 (s? 3H) ppm 2-[3-1-4-(4-嗎啉 基)苯基]-1，4-二 氫-4-(1Η-σ?|σ坐-5-基)·6-甲基-3,5-吡 啶二甲腈 273 〜。h •ch3 -H -H (DMSO-D6, 400 MHz): 5=13.10 (s，lH)，9.62 (s， 1H)，8.29 (s，1H)， 8.10 (s，1H)，7.75 (s，1H)，7.60 (m， 2H)? 7.39 (m，1H)，6.78 (m， 1H)，4.78 (t，1H)， 4.60 (s，1H)，3.60 (m，4H)，3.10(s， 3H)，2.13(s，3H) ppm 1，4-二氫-6’-[(2-羥 基乙基)甲基胺 基]_4-(1Η-吲唑-5-基)-6-甲基-[2,3L 聯^比σ定]-3，5 -二 甲腈 274 -ch3 -H -H (DMSO-D6, 400 MHz): 6=13.00 (s，1H)，9.60 (s， 1H)，8.20 (m， lH)，8.10(s，1H)， 7.75 (m, 1H)， 7.60 (m，1H)， 7.55 (m，1H)， 7.39 (m，lH)， 7.02 (m，1H)， 6·58 (m，1H)， 4.60 (s，1H)，3.65 (m，4H)，3.40 (m， 2H)5 2.50 (m， 2H)5 2.40 (m? 4H)，2.13 (s，3H) ppm 1，4-二氫-4-(111』引 唑-5-基)-6-甲基-6’-[[2-(4-嗎啉基） 乙基]胺基]-[2,3匕 聯^比σ定]-3，5 -二 甲腈 126754.doc 153- 200836729 化合物 編號 R6 R11 R12 1HNMR 名稱 275 -ch3 -H -H (DMSO-D6, 400 MHz): 5=13.10 (s，1H)，9.60 (s， lH)，8.19(m， lH)，8.10(s，1H)， 7.75 (s，1H)，7.60 (m，1H)，7.52 (m， 1H)，7.39 (m，1H)，7.00 (m， 1H), 6.58 (m, 1HX 4.60 (s，1H)， 3·40 (m，2H)， 2.40 (m，2H)， 2.20 (s，6H)，2.10 (s，3H) ppm· 1，4-二氫-2-[4-(2-二甲基胺基)乙基 胺基-吼咬-3-基)-6-甲基-4-(1Η-吲 峻-5-基)-3,5-°比咬 二甲腈 276 γι Cl -ch3 -H -H (DMSO-D6, 400 MHz): 5=13.10 (s，1H)，9.90 (s， 1H)，8.60 (m， lH)，8.10(s，1H)， 7.80 (s，1H)，7.75 (s5 1H)，7.60 (m, 2H)，7.41 (m， 1H)，4.72 (s，1H)， 2.13 (s，3H) ppm 2’-氣-1，4-二氫-4-(1H-吲唑-5-基)-6-甲基-[2,聯吼 σ定]-3,5-二甲猜 277 Λ Si入〇 -ch3 -H -H (DMSO-D6, 400 MHz): 5=13.01 (s，1H)5 9.78 (s， 1H)，8.25 (m， lH)，8.10(s，1H)， 7.71 (s，1H)，7.60 (m，1H)，7.40 (m， 1H)，6.96 (s，1H)， 6.78 (m，1H)， 4.63 (s5 1H)，3.70 (m，4H)，3.52 (m, 4H)，2.06 (s，3H). 1，4-二氫-4-(111-吲 ο坐-5-基)-6-甲基_ 2^(4-嗎啉基)-[2,4'-聯吼咬]-355-二甲腈 126754.doc 154- 200836729 化合物 編號 R4 R6 R11 R12 1HNMR 名稱 278 HN'( -ch3 -H -H (DMSO-D6, 400 MHz): 5=13.10 (s，1H)5 9.78 (s， lH)，8.17(d， 1H)，8.11 (m， 1H)，7.70 (m， 1H)，7.60 (m， 1H)，7.39 (m， lH)，7.18(m， 1H)，6.72 (m， 1H)，6·68 (m， lH)，4.65(s，1H)， 3.80 (m，4H), 3.60 (m? 4H)? 3.25 (m，4H)， 2.11 (s，3H) ppm 1，4-二氫-4-(lH-吲 唑-5-基)-6·甲基-2’-[[2-(4-嗎啉基） 乙基]胺基]-[2,4’-聯σ比淀]-3,5-二 甲腈 279 ch3 -ch3 -nh2 (4-NH2- c6h4) ch2- (DMSO-D6, 400 MHz): 5=1.58 (s? 9H)，2.00 (s，6H)， 4.20 (s，1H)，7.08 (dd，lH)，7.18(d， 1H)，7.43 (m， 2H)，7.49 (s，1H) ppm 4-[3-胺基-1-[(4_ 胺 基苯基)甲基]-1Η-吲°坐-5-基]-1，4-二 氫-2,6-二甲基-3,5-吡啶二甲腈 280 Η—- -ch3 -H -H (DMSO-D6, 400 MHz): 5=11.46 (s，1H)，7.61 (m， 1H)，7.46 (m， 2H)，7.34 (m， 1H)，7.26 (m， 3H)，7.19(m， 1H)，5.41 (s，2H)， 4.98 (s5 2H)，4.46 (s，lH)，2.18(s， 6H) ppm 1，4-二氫-2，-[(2-羥 基乙基)甲基胺 基]-4-(1Η-吲唑-5-基)-6-曱基-[2,4丨-聯吡啶]-3,5-二 甲腈 281 '4 -ch3 -nh2 -H (DMSO-D6, 400 MHz): 8=11.45 (s，1H)，9.49 (s， 1H)，7.59(s5 1H)， 7.28 (d，1H)， 7.20 (d，1H)， 6.21 (s，1H)，5.40 (s，2H)5 4,48 (s， 1H)，2.25 (s，3H)， 2.19 (s，3H)，2.08 (s，3H) ppm 4-(3-胺基-1H-吲 唑-5-基)-2-(2,5-二 甲基-3-呋喃基)-1，4-二氫-6-甲基-3,5-吡啶二甲腈 126754.doc -155- 200836729 化合物 編號 R4 R6 R11 R12 1HNMR 名稱 282 ch3 -nh2 -H (DMSO-D6, 400 MHz): δ-11.45 (s? 1H)? 9.55 (s? 1H)，7.66 (m， 1H)，7.61 (s，1H)， 7.28 (m，1H)， 7.22 (m，1H)， 6.60 (s，1H)，5.40 (s，2H)，4.50 (s， 1H)，2.25 (s，3H)， 2.09 (s, 3H) ppm 4-(3-胺基-1H-吲 唑-5-基)-l，4-二 氫-2-甲基-6-(2-曱 基-3-σ夫喃基)-3,5· 吡啶二甲腈 表6 4
化合物 編號 R5 R11 1HNMR 名稱 283 -Bn 4, -OH及3, -Br (DMSO-D6, 400 MHz): 5=10.33 (s? 1H)? 9.50 (s? 1H)，7.52 (m，2H)，7.34 (s，1H)，7.21 (m，3H)， 7.08 (d，1H)，6.96 (d， 1H)，4.34 (s，1H)，2.03 (s, 6H) ppm 4-(3-溴-4-羥基苯 基)-1，4-二氫·2,6-二 曱基-1-(苯基曱基)-3,5-吡啶二甲腈 284 -ch3 3, -C02CH3 (DMSO-D6, 400 MHz): 5=2.2 (s? 6H), 3.85 (s5 3H)，4.5 (s，1H)5 7.55 (m，2H)，7.83 (s，1H)， 7.88 (d，1H)，9.60 (s 1H) ppm 3-(3,5-二氰基-1，4-二 氮-1，2,6·二甲基-4-吼啶基)-苯甲酸甲酯 285 -ch3 3, -C(0)NHCH3 (DMSO-D6, 400 MHz): 5=2.20 (s5 6H)，2.75 (s， 3H)，4.40 (s, 1H)，7.40 (d，1H)，7.42 (dd，1H)， 7.64 (s，1H)，7.73 (d， 1H)，8.44 (q5 1H) ppm 3-(3,5-二氰基-1，4-二 鼠-1，2,6·二甲基-4-吼啶基)-Ν-甲基-苯 甲醯胺 286 -Bn 3, -CN及4, -F (DMSO-D6, 400 MHz): δ=7·86 (dd，1H)，7.69 (m5 1H)，7.55 (t，1H)， (AutoNom 2000名 稱)1-苯甲基-4-(3-氰 126754.doc -156- 200836729 化合物 編號 R5 R11 1HNMR 名稱 7.46 (m，2H), 7.25 (m， 3Η)，5.4 (s，2Η)，4.7 (s， 1H)，2.12 (s，6H) ppm 基-4·氟-苯基)·2,6· 二甲基-1，4-二氫比 啶-3,5-二甲腈 287 -ch2ch3 3, -CN及 4, -F (DMSO-D6, 400 MHz): 5=7.86 (dd，1H)，7.69 (m，1H)，7.55 (t，1H)， 4.57 (s，1H)，3.12 (q5 2H)，2.1 (s，6H)，1.4 (t, 3H) ppm 1 -乙基-4-(3-氣基-4-氟苯基)-1，4-二氮· 2,6-二甲基-3,5-口比啶 二甲腈 表7
化合物 編號 R5 1HNMR 名稱 288 -ch3 -nh2 (DMSO-D6, 400 MHz): 5=7.47 (s? 1H)，7.21 (d，1H)， 7.16 (d，1H)，4.25 (s，1H)，2.11 (s，6H) ppm 4-(3-胺基-1H-吲唑-5-基)-1，4-二氫-1，2,6-三甲基-3,5-吡啶二甲腈 289 -ch3 •H (DMSO-D6, 400 MHz): 5=8.08 (s? 1H)，7.60 (s5 1H)， 7.56 (d? 1H)5 7.29 (d，1H)，4.45 (s5 1H)，3.21 (s，3H)， 2.24 (s, 6H) ppm 1，4-二氫-4-(111-吲唑-5-基)-l，2,6-三甲基-3,5-吼 啶二甲腈 290 -ch2co2ch2ch3 -H (CD30D，400 MHz): 5=8.05 (s? 1H)，7.72 (s，1H)， 7.57(d，1H)，7.49 (d， lH)，4.58(s，2H)， 4.43 (s, 1H)，4.32 (q，2H)，2.22(s， 6H)，1.33 (t，3H) ppm 3,5-二氰基-4-(1Η-吲唑-5-基)-2,6-二曱基-1(4H)-口比 啶乙酸乙酯 126754.doc -157- 200836729 化合物 編號 R5 R11 1HNMR 名稱 291 -ch2cooh -H (DMSO-D6, 400 MHz): 6=9.90 (s? 1H)，8.78 (d，2H)， 8.11 (s5 1H), 8.00 (d，lH)，7.74(s， 1H)，7.61 (d，1H)， 7.56 (d，1H)，7.43 (d，1H)，4.72 (s， lH)，2.10(s，3H) ppm 3,5-二氰基吲唑-5-基)-2,6-二甲基-1(4H)-口比 σ定乙酸 292 -ch2ch2oh -H (CD30D，400 MHz): 5=8.04 (s? 1H)，7.69 (s，1H)， 7.55 (d，lH)，7.44 (d，1H)，4.38 (s， 1H)，3.84 (m，2H)， 3.72 (t，2H)，2.32 (s， 6H) ppm 1，4-二氮-1-(2-¾ 基乙基)· 4-(1Η-吲唑·5·基)-2,6-二 甲基-3,5-吼啶二甲腈 293 -Bn -nh2 (CD30D，400 MHz): 5=8.04 (s? 1H)，7.69 (s，1H)， 7.55 (d，1H)，7.44 (d，1H)，4.38 (s， 1H)，3.84 (m，2H)， 3.72 (t，2H)，2.32 (s， 6H) ppm 4-(3-胺基-1H-吲唑-5-基)-1，4-二氫-2,6-二甲基-1-(苯基甲基)-3,5-吼啶二 甲腈 294 -CH2CH3 -nh2 (DMSO-D6, 400 MHz): 6=11.43 (s? 1Η)，7·51 (s，1H)， 7.26 (d，1H)，7.12 (d，1H)，5.37 (s， 2H)，4.32 (s，1H)， 3.67 (q，2H)5 2.27 (s，6H)，1.18(t，3H) ppm 1-乙基-4-(3-胺基-1H-吲 °坐-5·基)-1，4-二鼠-2,6-二 曱基-3,5-吡啶二甲腈 295 -Bn -H (CD30D，400 MHz): δ=8·13 (s， 1H)，7.67 (s，1H)， 7.62 (d，1H)，7.48 (m，2H)，7.37 (m， 2H)，7.26 (d，2H)， 5.01 (s，2H)，4.61 (s，1H)，2.22 (s，6H) ppm 1,4-二氫-4-(1沁吲唑-5-基)-2,6-二甲基-1-(苯基曱 基)-3,5-吼啶二甲腈 126754.doc -158- 200836729 1化合物 編號 R5 R11 1H NMR 名稱 296 -CH2CO2CH2CH3 -Cl (DMSO-D6, 400 MHz): 5=7.60 (d? 1H)，7.54 (s，1H)， 7.48 (d，1H)，4·62 (s，2H)，4.58 (s， lH)，4.32(q，2H), 2.20 (s，6H)，1.33 (t， 3H) ppm 4-(3-氣-1H-吲唑-5-基)-3,5-二氰基-2,6-二甲基-1(4H)-吡啶乙酸乙酯 297 -CH2CH2OH -Cl (DMSO-D6, 400 MHz): δ=7·57 (d5 1H)，7.53 (d，1H)， 7.46(d，1Η)，5·11 (t， 1H), 4.49 (s，1H)， 3.77 (m，2H)，3.56 (m，2H)，2.24 (s， 6H) ppm 4-(3-氣-1H-吲唑-5-基)-1，4-二氮-1-(2-¾ 基乙基)-2,6-二甲基-3,5-°比。定二 曱腈 298 -ch3 -Cl (DMSO-D6, 400 MHz): 5=7.42 (d? 1H)，7.39 (s，1H)， 7.07 (d，1H)，4.32 (s，1H)，3.00 (m， 1H)，2.45 (s，3H)， 2.34 (s? 6H)? 1.02 (m，1H)，0.79 (m， 1H) ppm 4-(3-氯-1H-吲唑-5-基)-1，4-二氫-1，2,6-三甲基-3,5·吡啶二甲腈 299 -ch2ch2oh -nh2 (DMSO-D6, 400 MHz): 5=11.40 (s? 1H)，7.51 (s，1H)， 7.21 (d，1Η)，7·15 (d，1H)，5.37 (s， 2H)，4.28 (s，1H)， 3.20 (s，3H)，2.04 (s，6H) ppm 4-(3·胺基-1H-吲唑-5-基)-1,4-二氫-1-(2-¾ 基乙基)- 2,6-二甲基-3,5-口比 口定二 曱腈 300 -環丙基 -H (DMSO-D6, 400 MHz): 5=8.04 (s? 1H)，7.52 (d，1H)， 7.47 (s, 1H)? 7.10 (d，1H)，4.36 (s， 1H)，2.97 (m，1H)， 2.33 (s，6H)，1.01 (m，1H)，0·79 (m， 1H) ppm 1-環丙基-1，4-二鼠-4-(1 H-吲唑-5-基)-2,6-二甲基-3,5·吡啶二曱腈 126754.doc 159- 200836729 化合物 編號 R5 R11 1HNMR 名稱 301 -¾丙基 -ch3 (DMSO-D6, 400 MHz): 5=7.42 (d? 1H)，7.39 (s，1H)， 7.07 (d，1H)，4.32 (s，1H)，3.00 (m， 1H)，2.45 (s，3H)， 2.34(s，6H)，1·02 (m，1H)，0.79 (m， 1H) ppm 1 -¾ 丙基-1，4-二風-2,6-二 甲基-4-(3-甲基-ΙΗ-吲唑-5-基)-3,5-吼啶二甲腈 302 -Η (DMSO-D6, 400 MHz): 5=8.06 (s? 1H)，7.59 (s，1H), 7.54 (d5 1H), 7.26 (d，1H)，4.53 (s， 2HX 4.45 (s，1H)， 3.62 (s，1H)，2.32 (s? 6H) ppm 1，4-二氫-4-(1Η-吲唑-5-基)-2,6-二甲基小(2·丙炔 基)-3,5-吼啶二曱腈 303 -環丙基 -νη2 (DMSO-D6, 400 MHz): 5=11.39 (s5 1H)，7.33 (s，1H)， 7.19 (d，1H)，6.99 (d，1H)，5.33 (s， 2H)，4.21 (s，1H)， 2.98 (m，1H)，2.35 (s，6H)，1.00 (m， 1H)，0.80 (m，1H) ppm 4-(3-胺基-1H-吲唑-5-基)-1 -¾ 丙基-1，4-二風-2,6-二 甲基-3,5-吼啶二甲腈 306 -ch3 -ch3 (DMSO-D6, 400 MHz): 5=12.67 (br s，1H)，7.50 (s5 1H)， 7.48 (d，1H)，7.26 (d，1H)，4.44 (s， 1H)，3.21 (s5 3H)， 2.48 (s，3H)，2.24 (s，6H) ppm 1，4-二氫-1，2,6-三曱基-4-(3-曱基-1H-吲唑-5-基)-3,5-吼啶二曱腈 8 表
R11 126754.doc 160- 200836729 化合物 編號 R5 R11 1HNMR 名稱 307 -H (DMSO-D6, 300 MHz): 6=11.46 (br s? 1H), 9.50 (br s，1H)，7.56 (s，1H)，7.25 (d，1H), 7.17 (dd，1H)，5.93 (t，1H)，4.40 (s，1H)，3.60 (m，4H)，3.40(藉由溶劑部 分遮蔽，2H)，2.59 (t，2H)， 2.44 (m，4H)，2.05 (s，6H) ppm 1，4-二氫-2,6-二甲基-4-[3-[[2-(4-嗎啉基)乙基] 胺基]-1H-吲唑-5-基]-3,5-吡啶二甲腈 308 -H -nhch2ch2nh2 (DMSO-D6, 300 MHz): 6=11.38 (br s5 1H)? 9.46 (br s，1H)，7.52 (s，1H)，7.20 (d，1H)，7.12 (dd，1H)，5.93 (t，1H)，4.34 (s，1H)，3.21 (m，2H)，2.75 (t，2H)，2.01 (s，6H) ppm 4-[3-[(2-胺基乙基)胺 基]·1Η-吲唑-5-基]·1，4-二氫-2,6-二甲基-3,5-吼 啶二甲腈 309 •H Η (DMSO-D6, 300 MHz): 6=11.39 (br s? 1H)? 9.45 (br s，1H)，7.52 (s，1H)，7.20 (d5 1H)，7·11 (dd5 1H)，5.90 (t，1H)，4.34 (s，1H)，3.32 (藉由溶劑部分遮蔽，2H)， 2.64 (t5 2H)，2.00 (s，6H)， 1.65 (m，4H) ppm [藉由溶 劑遮蔽之剩餘4H] 1，4-二氫-2,6-二甲基-4-[3-[[2-(1-σ比洛咬基)乙 基]胺基]-1Η-吲唑-5-基]-3,5-°比咬二甲猜 生物實例1 c-MET受體酪胺酸激酶均相時差式螢光檢定 重組c-Met激酶域（胺基酸960-1390)在桿狀病毒表現載體 中產生為N末端His標記之融合蛋白且在NiNTA管柱上純 化。接著所得經純化之酶用於以下c-Met均相時差式螢光 檢定（HTRF)中以發現本發明之化合物且測定初始活性。特 定而言，此檢定量測本發明化合物抑制由麩胺酸及酪胺酸 組成之平均長度為1 00 aa之隨機合成的生物素標記雜共聚 多肽填酸化之能力。該檢定分析所產生之填酸化多肽之數 量0 126754.doc -161 - 200836729 在周圍溫度下黑色384孔盤中在含有50 mM HEPES(pH 7.4)、5 mM MgCL、5 mM MnCL、0.01% Tween-20及 2 mM DTT、3 00 pM重組人類c-MET激酶域、37 nM由麩胺酸 及酪胺酸組成之生物素標記雜共聚多肽、20 μΜ ATP、1 % DMSO之反應混合物中在本發明之化合物不存在或存在下 執行生物素標記雜共聚多肽之酶磷酸化反應。在培養20分 鐘後，藉由添加80 mM EDTA來終止反應。 使用HTRF檢定技術，使用與銪穴狀化合物結合之與抗 生蛋白鏈菌素-XL665結合物混合的抗磷酸化酪胺酸（anti-phosphotyrosine)抗體PT66來測定磷酸化雜共聚生物素標 記多肽形成之量。雜共聚生物素標記多肽之磷酸化的減少 或抑制防止抗磷酸化酪胺酸抗體與該肽結合，導致能量傳 遞至抗生蛋白鏈菌素-XL665結合物而損失。 在上述384孔酶磷酸化反應後，藉由用50 mM HEPES(pH 7·0)、500 mM KF、0.1% BSA、抗生蛋白鏈菌素-XL665(20 nM)及抗磷酸化酪胺酸抗體PT66-穴狀化合物結合物（每孔 6·4 ng)將經終止之反應混合物稀釋2倍且在周圍溫度下培 養4小時來彳貞測鱗酸化雜共聚生物素標記多肽。在Envisi〇n 盤式讀出器（PerkinElmer Life and Analytical Sciences， Inc.，MA)中在620 nm及665 nm下同時讀出盤以獲得665 nm/62〇 nm之信號比。能量傳遞之結果表示為665 nm/620 nm之信號比。負性對照為不含重組c-MET或經100 mM EDTA處理之c-MET的樣品。 為測定本發明之特定化合物之IC50值，在檢定中使用8個 126754.doc -162- 200836729 連續稀釋之化合物濃度（以1:3.16稀釋）。在相同檢定盤中 同時運行無本發明化合物或具有參考化合物之對照。 當在此檢定中進行測試時，本發明之化合物證明以小於 100 μΜ，較佳小於1 μΜ之IC5G值抑制c-MET酪胺酸激酶活 性之能力。 生物實例2 c_Met受體酪胺酸激酶均相時差式螢光檢定（另一形式） 使用在昆蟲細胞（SF21)中表現且藉由Ni-NTA親和性層析 法及連續尺寸排阻層析法（Superdex 200)純化之人類c-Met 之N末端His6標記的重組激酶域（胺基酸960-1390)。或者可 使用自 Millipore購得之 c_Met。使用來自 Cis Biointernational (Marcoule，France)之生物素標記聚- Glu，Tyr(4:l)共聚物（# 61GT0BLC)作為激酶反應之受質。 為進行檢定，將測試化合物於DMSO中之50 nL 100倍濃 溶液吸至黑色低容量384孔微量滴定盤（Greiner Bio-One， Frickenhausen，Germany)中，添加 cMet於檢定缓衝液[25 mM Hepes/NaOH pH 7.5、5 mM MgCl2、5 mM MnCh、2 mM二硫蘇糠醇、〇·1%(ν/ν) Tween20 (Sigma)、0.1% (w/v) 牛血清白蛋白]中之2 μί溶液，且將混合物在22°C下培養15 min，以使測試化合物與酶在激酶反應開始前預先結合。 接著藉由添加三磷酸腺苷（ATP，16.7 μΜ =>在5 pL檢定體 積中最終濃度為10 μΜ)及受質（2.27 4£/1111^=>在5 μΣ檢定體 積中最終濃度為L36 pg/mL[約30 ηΜ])於檢定緩衝液中之3 KL溶液來開始激酶反應且將所得混合物在22°C下培養30 126754.doc -163- 200836729 min之反應時間。檢定中c_Met之濃度視該批酶之活性而定 來調整且經適當選擇以使檢定在線性範圍内；典型酶濃度 在約0.03 ηΜ(5 μί檢定體積中最終濃度）之範圍内。藉由添 加HTRF偵測試劑（4〇 ηΜ抗生蛋白鏈菌素-XLent及2.4 ηΜ PT66-EU-螯合物（來自Perkill Elmer之銪螯合物標記之抗磷 酸化酪胺酸抗體））於EDTA水溶液（50 mM HEPES/NaOH中 100mMEDTA、0·2%(w/v)牛血清白蛋白，pH7.5)中之5 kL溶液來終止反應。 將所得混合物在22°c下培養1 h以使磷酸化生物素標記肽 與抗生蛋白鏈菌素-XLent及PT66-EU-螯合物結合。隨後藉 由量測自PT 66-Eu-螯合物傳遞至抗生蛋白鏈菌素-XLent之 共振能來評估磷酸化受質之數量。因此，在HTRF讀出 器，例如 Rubystar (BMG Lab technologies, Offenburg， Germany)或 Viewlux (Perkin-Elmer)中，量測在 350 nm 下激 發後620 nm及665 nm下之榮光發射。採用665 nm及622 nm 下發射之比率作為磷酸化受質數量之量度。將數據標準化 (不含抑制劑之酶反應=0%抑制，所有其他檢定組份但無酶 = 100%抑制）。通常在相同微量滴定盤上測試在20 μΜ至1 ηΜ之範圍内的10種不同濃度（20 μΜ、6.7 μΜ、2.2 μΜ、 0·74 μΜ、0·25 μΜ、82 ηΜ、27 ηΜ、9·2 ηΜ、3·1 ηΜ及 1 ηΜ ;在檢定前藉由連續1:3稀釋在100倍濃儲備溶液級別上 製備的稀釋系列）之測試化合物，各濃度一式兩份，且使 用inhouse軟體藉由4參數擬合來計算IC5〇值。 當在此檢定中測試時，本發明之化合物證明以小於1 0 126754.doc -164· 200836729 μΜ，較佳小於1 μΜ之IC5G值抑制c-Met酪胺酸激酶活性之 能力。 生物實例3 基於c-Met細胞之自體磷酸化檢定 為直接確定抑制劑之基於細胞的活性，以Western及 ELISA形式來概括描述化合物抑制c-Met酪胺酸激酶自體磷 酸化之能力。為進行Western檢定，將A549肺癌細胞或 U373神經膠#細胞瘤細胞以每孔2·2xlO5個細胞塗;^0孔盤 中具有10% FBS之Ham’s F12中。將細胞在95%空氣及5% C02之潮濕空氣中培養隔夜。次日，將細胞用PBS洗滌2次 且用不含血清之Ham’s F 12替換培養基。48小時後，將細 胞用化合物處理2小時。在培養前，將化合物溶於100% DMSO中且添加至細胞中以使最終DMSO濃度為1%。隨 後，將HGF添加至細胞中至20 ng/mL之最終濃度，歷時10 分鐘。接著將細胞溶解於含有1 mM NaF、200 μΜ NaOV及 2.5% μ-巯基乙醇之凝膠樣品緩衝液中。接著使溶解產物 經受SDS-PAGE且電泳轉移至硝酸纖維素膜。接著用在2% 牛乳-PBST中稀釋1:5000的磷酸c-Met特異性抗血清 (Upstate 抗磷酸化 c-Met 1234,1235; Cat# 07-211)探測所得 膜且在4°C下搖動培養隔夜。次日，在室溫下將膜用水洗 滌4次且用在2%牛乳-PBST中稀釋1:5000之二次抗體 (Amersham抗兔cat# NA934V)培養。在室溫下培養2小時 後，將膜用PBST洗滌1次且用水洗滌5次。最後，根據製 造指示使用Pierce Dura或Femto套組處理膜。 126754.doc -165- 200836729 為藉由ELISA分析c-Met自體磷酸化，根據製造商指示使 用來自 Biosource International之 c_Met填酸化特異性 ELISA 套組（cat#KH00281)且使用該套組中提供之抗血清來處理 類似於上文所處理之溶解產物。在450 nM下讀ELISA盤。 一般而言，當使用A549肺癌細胞時ELIS A檢定執行更佳， 此係因為相對於U373，此細胞株中磷酸化-c-Met含量更 高。 當在此檢定中進行測試時，本發明之化合物證明以小於 20 μΜ且較佳小於1 μΜ之IC5G值抑制基於c-Met細胞之自體 磷酸化的能力。 對熟習此項技術者而言亦顯而易見基於c-Met細胞之自 體磷酸化亦可藉由使用其他檢定形式來評定，該等檢定形 式諸如Meso Scale檢定（檢定、套組、試劑及技術支持獲自 Meso Scale Discovery ， 923 8 Gaither Road ，
Gaithersburg，Maryland 20877，USA) o 生物實例4 基於細胞之下游信號轉導檢定 為證實上述高產量篩檢中鑑別出之化合物的基於細胞之 活性，檢查自c-Met受體之下游信號轉導事件的抑制。發 現經活化之c-Met信號轉導裝置誘發c-Fos啟動子活性。接 著發展一種檢定以藉由即時RT-PCR在c-Met小分子抑制劑 存在及不存在下量測HGF對c-Fos轉錄之影響。此檢定允許 比上述Western檢定精確得多之定量且證明在某種程度上 比ELISA檢定靈敏。因此，雖然所有化合物經概括描述均 126754.doc -166- 200836729 確保細胞c-Met激酶活性定性抑制，但吾人依賴於c-Fos轉 錄活化檢定為基於細胞之化合物IC5G的更精確評估。簡言 之，將U373神經膠母細胞瘤細胞以5xl04細胞/孔種於24孔 皿中且在95%空氣及5% C02之潮濕空氣中於37°C下在由 MEM、10% FBS、2 mM麩醯胺酸、0.1 mM非必需胺基酸 及1 mM丙酮酸鈉組成之培養基中培養隔夜。隨後，在由 Ham’s F12、2 mM麩醯胺酸、0.1 mM非必需胺基酸及1 mM 丙酮酸鈉組成之無血清培養基中將細胞用化合物預先培養 2小時。將用於處理之化合物在100% DMSO中以log增量稀 釋且將15 μί所得溶液添加至1.5 mL SF培養基中。在用化 合物預培養後，以10 ng/mL之最終濃度將細胞用HGF(肝細 胞生長因子）處理30分鐘，一式三份。在抑制劑不存在之 情況下，該處理導致c-F〇s轉錄增加40倍。在用HGF培養 後，藉由使用來自 Invitrogen之 mRNA Catcher Kit™將 RNA 自細胞分離。隨後，藉由使用來自Stratagene之PCR熱循環 儀（MX3000P)及來自 Applied Biosystems之試劑（Taqman 2x universal PCR master mix cat# 58004002-01 ; MuLV逆轉錄 酶 cat# N808-0018 ;及 RNase 抑制劑 cat# N808-0119)量化 c-Fos mRNA含量。對c-Fos具特異性之引子及探針組亦購自 Applied Bio systems (cat# Hs9 99 99.140—ml)。為標準化輸入 mRNA之量，吾人使用來自Applied Biosystems之引子探針 組（cat# Hs99999905_ml)來測定各樣品中GAPDH之含量。 當在此檢定中測試時，本發明之化合物證明以小於20 μΜ且較佳小於1 μΜ之IC5G值抑制HGF介導之誘發c-Fos轉 126754.doc -167- 200836729 錄的能力。最終IC5〇測定具有0.5與3.5之間的希爾（Hill)斜 率 〇 生物實例5 基於細胞之功效檢定 兩種基於細胞之功效檢定用於描述化合物概況：在塑膠 上之增殖及在軟壤脂上之非固著依賴性生長。此等檢定用 於最終量測化合物對基於細胞之表型的影響，該影響與化 合物活性：腫瘤生長之抑制之最終所需概況直接有關。 為進行增殖檢定，使用MKN45胃癌細胞。此等細胞具有 構成活性c-Met，且抗激酶之活性抑制劑對此等細胞之增 殖具有深遠影響。對於此檢定而言，將細胞以15,〇〇〇個細 胞/孔之密度塗於經膠原蛋白IV塗佈之96孔盤（BD Biocoat #354429)中之無血清F12中。接著將該等細胞在95%空氣及 5 /〇 C〇2之潮濕空氣中培養3〇小時。接著將本發明之化合物 在100% DMS0中稀釋且添加至細胞中，一式四份，最終 DMSO ’辰度為1 %。使具有測試化合物之細胞回到培養器隔 夜。次日，使用細胞增殖ELISA BrdU比色套組（Roche #1卜 647-229-001)處理細胞以併入Brdu。根據製造商指示製備 BrdU標記溶液且將其與細胞一起培養6小時。接著移除標 圮溶液且在6〇°C下乾燥培養盤1小時。接著將製造商提供 之又貝添加至培養盤中且培養3〇 min。接著在370 nM下讀 培養盤。 虽在此檢定中測試時，本發明之化合物證明以小於2〇 μΜ且較佳小於} μΜ之IC5G值抑制MKN45細胞增殖的能 126754.doc 200836729 力。 對於軟瓊脂檢定，使用U3 73神經膠母細胞瘤細胞。當在 下文提及之軟瓊脂培養基中培養時，除非添加HGF，否則 此等細胞不形成菌落。因此，此檢定量測化合物抑制 介導之形成菌落的能力。為執行檢定，簡言之，將熔融 3%瓊脂平衡至48T：且接著與由Ham,s F12、〇1 mM非必需 胺基酸及1 mM丙酮酸鈉組成之卯培養基混合至〇·5%瓊脂 魏 之最終濃度。添加胎牛血清至5%之最終濃度。將所得溶 $ 液添加至35 111111培養皿中且使其固化。接著將另一等分試 樣之熔融3%瓊脂平衡至42t：且添加至卯培養基加5%胎牛 血清中至0·3〇/。瓊脂之最終濃度。將所得頂層緩脂保持在 42°C，直至最後添加細胞。為製備細胞接種物，將仍乃細 胞胰蛋白酶化且用PB S洗滌2次。 接著使細胞平緩通過18號注射器針頭以消除任何黏著性 細胞群。接著將細胞再懸浮於新鮮SF培養基中至125χΐ〇5 I mL之最終濃度。接著將等體積細胞懸浮液添加至〇5mL. 月曰頂層。接著將細胞用HGF處理及不用HGF處理，至每毫 升HGF 20 ng之最終濃度。此外，將各種濃度之^乂“抑制 劑添加至此溶液中。接著將所得混合物添加至先前製備之 瓊脂培養盤中且使其固化。隨後將培養盤在95%空氣及5% C〇2之潮濕空氣中於37它下培養。每七天，如上製備無細 胞之其他等分忒樣之頂部瓊脂層以補充化合物及HGf。三 週後，將所得菌落用〇.5%硝基藍四唑鑌染色且接著使用 Bio Rad凝膠成像器來量化。 126754.doc -169- 200836729 當在此檢定中測試時，本發明之化合物證明以小於2〇 μΜ且較佳小於i μΜ之IC5Q值抑制HGF誘發U373菌落形成 的能力。 生物實例6 活艘内藥效檢定及e-Met抑制劑在具有皮下MKN-45胃癌腫 瘤之雌性裸小鼠中的功效 為證明本發明之化合物有效對抗人類胃癌，測試該等化 合物在MKN-45腫瘤異種移植動物模型中之功效。此分析 所用之動物為6-8週齡的雌性無胸腺（nu/nu)小鼠（j§im〇nsen， Gilroy，CA)，藉由皮下插入套管針而植入小片段（約5 mm3)。一群宿主小鼠最初由皮下注射5xl〇6新近胰蛋白酶 化之 MKN_45(來自 American Type Culture Collection，
Manassas，VA)組織培養細胞而產生且在活體内連續傳遞不 超過10繼代。所有動物實驗均根據AaLac國家及國際標 準來執行且經Berlex(Richmond，CA)IACUC(實驗動物管理 及使用委員會 ’ institutional animal care and use committee)批准。腫瘤體積藉由包括2個垂直直徑之測徑規 篁測來評估且藉由式[(Lx Wx W)+2]=V(其中寬度，L=長 度及V=體積）來計算。動物體重一週量測至少兩次且與給 藥開始之曰相比，以體重減少或增加百分比表示。藉由動 物專家之主觀觀察，記錄任何動物死亡為”化合物相關，，或 ”化合物不相關”。藉由皮下插入轉頻器（BMDS，Seaf〇rd， DE)來鑑別動物，轉頻器使體重及測徑規量測直接電子轉 變為Excel檔案。研究結束時，用2_4%異氟烷麻醉動物， 126754.doc -170- 200836729 藉由心臟抽液萃取血液，且將腫瘤切除，稱重且迅速冰凍 於液氮中。 為進行投與，在即將使用前才將本發明之化合物以10 mg/mL溶於鹽水/PEG400(60%/40%)中，且藉由拋棄式經口 管飼針（Popper & Sons，Inc.，New Hyde Park，NY)以約 5 mL/kg(125 μΐ，假定平均每隻小鼠體重為25 g)之給藥量每 曰經口（口服）施加兩次（BID)。在套管針移植後2-3週當各 組（N=20)中平均腫瘤體積為約300 mm3時開始給藥，且持 續直至研究結束。 為量測血漿中本發明化合物之濃度，自心臟收集血液至 具有肝素經之微量採血管血衆分離管（Beckton Dickinson， Franklin Lakes，NJ)中，在4°C 下以 5,000 rpm離心 10 分鐘且 將血漿儲存在-80°C下。此外，亦決定腫瘤勻漿中化合物 濃度。進行此分析時，添加3倍過量（每1〇〇 mg濕重300 pL) 之1% Triton X-100，使腫瘤解楝且首先在具有拋棄式探針 之 Omni組織均化器（Omni International，Marietta，GA)中均 質化接著在 FastPrep BiolOl(Savant)振盪機（Q-biogen Inc， Carlsbad，CA)中均質化。依4:1添加含乙腈之0.1 〇/〇甲酸溶 液使蛋白質沈澱後，藉由LC/MS/MS(API 3000，Applied Biosystems，Foster City，CA)在 C18A 管柱（Varian Polaris) 上，使用水與乙腈（0.1%甲酸溶液）之10%-80%梯度分析血 漿或整個腫瘤勻漿中化合物濃度。 為在藥效上分析經化合物處理過之動物中活體内C-Met 磷酸化，藉由添加5倍過量之萃取緩衝液[T-PER(Pierce， 126754.doc -171 - 200836729
Rockford，IL)、5 mM飢酸納（Aldrich)、蛋白酶抑制劑 (Roche Diagnostics GmbH，Mannheim，Germany)及 1 mM PMSF(Sigma，St Louis，MO)]且首先在具有拋棄式探針之 Omni組織均化器（Omni International，Marietta，GA)中均質 化接著在 FastPrep BiolOl(Savant)振盪機（Q-biogen Inc， Carlsbad，CA)中均質化來融解經分離之腫瘤。將來自 10,000 rpm 10分鐘4°C離心作用之上清液儲存在-80°C下。 蛋白質濃度藉由BCA分析（Pierce, Rockford，IL)來量測且在 Versamax盤式讀出器（Molecular Devices，Carlsbad，CA)中 在562 nm下讀出。全部c-Met及麟酸化-c-Met藉由c-Met[pYpYpY1230/1234/1235]磷酸 ELISA套組及全部 c-Met ELISA 套組（BioSource Inti.，Camarillo，CA; Invitrogen， Carlsbad，CA)來量化。 對熟習此項技術者而言亦顯而易見基於c-Met細胞之自 體磷酸化亦可藉由使用其他檢定形式來評定，該等檢定形 式諸如Meso Scale檢定（檢定、套組、試劑及技術支持獲自 Meso Scale Discovery ， 923 8 Gaither Road ，
Gaithersburg，Maryland 20877，USA) ° 為進一步說明本發明化合物之效用，下表7提供根據生 物檢定1及/或生物檢定2中所述檢定之代表性實例的生物 活性。 關鍵： ’’+++”=意謂生物實例1及/或生物實例2中平均IC5G小於 100 nM ； 126754.doc -172- 200836729 ”++’’=意謂生物實例1及/或生物實例2中平均IC5G小於500 nM但大於100 nM ; ” + ”=意謂生物實例1及/或生物實例2中平均1(：5()小於2.5 μΜ但大於500 nM ; 化合物編號 生物實例1及/或2中生物活性 10 ++ 12 + 17 + 21 ++ 22 ++ 23 + 26 ++ 27 + 32 ++ 34 + 38 + 43 +++ 45 + 47 + 51 ++ 57 + 58 ++ 60 + 61 ++ 62 + 63 ++ 65 ++ 66 ++ 68 ++ 126754.doc -173 - 200836729 化合物編號 生物實例1及/或2中生物活性 72 ++ 76 ++ 80 +++ 81 +++ 82 +++ 83 + 84 ++ 85 + 86 +++ 87 +++ 88 +++ 89 +++ 91 +++ 92 ++ 93 +++ 94.2 +++ 95 +++ 99.1 +++ 99.2 +++ 103.1 +++ 103.2 +++ 105 +++ 106.1 +++ 110 ++ 111 +++ 114.1 +++ 118 +++ 119 +++ 120 +++ 121 +++ 126754.doc -174- 200836729 化合物編號 生物實例1及/或2中生物活性 123 + 124 +++ 125 +++ 127 + 128 +++ 129 +++ 130 + 131 + 133 +++ 135 +++ 136 +++ 137 +++ 138 +++ 139 +++ 140 +++ 141 + 142 +++ 143 +++ 144 +++ 145 +++ 147 +++ 148 +++ 149 +++ 150 +++ 151 +++ 152 +++ 153 + 155 +++ 156 +++ 157 +++ 126754.doc -175- 200836729 化合物編號 生物實例1及/或2中生物活性 158 +++ 159 +++ 160 +++ 161 +++ 163 +++ 164 +++ 165.1 +++ 166 +++ 167.1 +++ 168 +++ 169 + 170 +++ 172 +++ 173 +++ 174 +++ 175 +++ 176 + 177 +++ 178 +++ 189 + 190 ++ 191 ++ 192 +++ 204 +++ 219 +++ 229 ++ 230 ++ 232 + 233 + 234 ++ 126754.doc -176- 200836729 化合物編號 生物實例1及/或2中生物活性 235 ++ 236 ++ 238 + 239 + 240 + 246 ++ 249 +++ 250 +++ 251 + 252 +++ 253 +++ 255 +++ 257 +++ 258 +++ 259 +++ 260 +++ 261 ' +++ 264 +++ 265 +++ 266 +++ 267 +++ 268 +++ 269 +++ 270 +++ 271 +++ 272 +++ 273 +++ 274 +++ 275 +++ 276 +++ 126754.doc -177- 200836729 化合物編號 生物實例1及/或2中生物活性 278 +++ 280 +++ 281 +++ 282 +++ 284 + 288 +++ 289 +++ 290 +++ 292 +++ 293 +++ 294 +++ 297 +++ 298 +++ 299 +++ 301 +++ 302 +++ 304 +++ 306 +++ 307 +++ 308 +++ 309 +++ 雖然本發明已參考其特定實施例來描述，但熟習此項技 術者應瞭解在不偏離本發明之真實精神及範疇下可作出多 種改變且等效物可取代。此外，可作出許多修改以使特定 情況、物質、相關組合物、製程、製程步驟適應本發明之 目標、精神及範疇。意欲所有該等修改在隨附申請專利範 圍之範疇内。 126754.doc -178-

Claims (1)

  1. 200836729 十、申請專利範圍： 1. 一種式I化合物’
    R5 其中 R1 為氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之 鹵烷基、視情況經取代之羥基烷基或視情況經 取代之烷氧基烷基； R2 係選自以下各基：
    R1〇^Y/J (R、1)、 （R2-2)、 （R、3)或（R2-4)， 其中 A及B各自獨立地為c-R11或n ; D及E各自獨立地為n-r12、q或s ; W、X、Y及z各自獨立地為C-R"、C-r"*n ; n=l、2或 3 ; 3 R 為氫、氰基、視情況經取代之烷基、視情況經 4 取代之烯基或視情況經取代之炔基； 為鹵烷基、R、R7_胺基環烷基、R7_胺基環烯 r5 基、方基、雜芳基、_(CH2)mNR8R9或-C(=〇)〇R8 ; 為氫視h况經取代之芳烷基、視情況經取代 126754.doc 200836729 之羥基烷基、R7、-C(=0)0R8、_CH2C(=〇)Nr8r9 或-(CH2)mNR8R9 ; 或 一起形成伸烷基橋； 為匸^院基或胺基； 為視情況經取代之烷基、視情況經取代之環燒 基、視情況經取代之環烯基、視情況經取代之 環烧基烷基、視情況經取代之雜環基、視情況 經取代之雜環基烧基、視情況經取代之芳其、 視情況經取代之芳烷基、視情況經取代之雜芳 基、視情況經取代之雜芳烷基； 為氫或視情況經取代之烷基； 為氫或視情況經取代之烧基； 為氫、羥基、_基、胺基、·C( = 〇)〇r8、
    R4及 R5 R6 _CH(=NOR8)、-NR8R9、視情況經取代之烷基 或視情況經取代之芳基； 在各情況下獨立地為氫、_基、胺基、視情況 經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況 經取代之炔基、視情況經取代之環烷基、視情 況經取代之環烷基烷基、-c(=〇)〇R8、 -C(=〇)NR8R9 > -CH(=NOR8) > -NHC(=0)R7 . -nhc(=〇)nhr7、_nhc(=〇)〇r7、_nhr7、 养CHR7、視情況經取代之芳基、視情況經取 代之芳烷基、視情況經取代之雜芳基、視情況 126754.doc -2- 經取代之雜芳烷基、視情況經取代之雜環基或 視情況經取代之雜環基烷基； 為氫、画基、胺基、視情況經取代之烧基、視 情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視 情況經取代之環烷基、視情況經取代之環烷基 烷基、-C(=0)0R8、-C(=〇)NR8R9、-CH(=NOR8)、 -NHC(=〇)R7、_NHC(=0)NHR7、_NHC(=0)0R7、 -NHR7、-N=CHR7、視情況經取代之芳基、視 f月況經取代之芳烧基、視情況經取代之雜芳 基、視情況經取代之雜芳烷基、視情況經取代 之雜環基或視情況經取代之雜環基烷基； 在各情況下獨立地為氫、鹵基、胺基、視情況 經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況 經取代之炔基、視情況經取代之環烷基、視情 況經取代之環烷基烷基、-c(=〇)〇R8、 'c(==〇)NR8R9 > -CH(=NOR8) > -NHC(=〇)R7 > _NHC(=0)NHR7、-NHC(=0)0r7、_贿7、 一n=chr7、視情況經取代之芳基、視情況經取 代之芳烷基、視情況經取代之雜芳基、視情況 經取代之雜芳烷基、視情況經取代之雜環基、 視U況經取代之雜環基烷基或_r10_ c(===〇)N(r15)2 ； 在各情況下獨立地為氫、烷基、鹵烷基、環烷 土 環燒基烧基、芳基、芳烧基、雜環基、雜 200836729 衣基燒基、雜芳基或雜芳基燒基，丨中以上該 等取代基中之每一者可視情況如本文所定義來 取代； R 在各情況下獨立地為直接鍵或直鏈或支鏈伸烷 基或伸烯基鏈，其中以上該等取代基中之每一 者可視情況如本文所定義來取代； m 為0、1、2、3或 4; 其限制條件在於當Rl及R5為氫，R3為氰基及R4與R6為 甲基時，則R2不可為4-羥基苯基；或其醫藥學上可接受 之衍生物或鹽。 2·如請求項1之化合物，其具有式仁3
    1-3 其中 A、B 彼此獨立地為C-R11或N ; D 為 N-R12、〇 或 S ; X、Y及Z彼此獨立地為C-R11或N ; R12 為氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之 烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之 環烧基、視情況經取代之環烧基炫基、 126754.doc 200836729 •C(=0)0R8、_c(=〇)nr8r9、視情況經取代之芳 基、視情況經取代之芳烷基、視情況經取代之 雜芳基、視情況經取代之雜芳烷基、視情況經 取代之雜環基或視情況經取代之雜環基烷基。 3·如請求項1或2之化合物， 其中 A 為 C-R11， B 為N， D 為 N-R12， X Y及Z彼此獨立地為C-R11或]sf，其中X、γ及z中之至 少兩者為C-R"。 4·如前述請求項中任一項之化合物， 其中 A 為 C-R11， B 為N， D 為 N-R12， X、Y及Z彼此獨立地為C-R"。 5 ·如前述請求項中任一項之化合物， 其中 C-R11 為CH-基團。 6. 如前述請求項中任一項之化合物， 其中 D 為NH-基團。 7. 如請求項1之化合物，其具有式Μ， 126754.doc 200836729
    各自獨立地為C-R11、C-R14或N。 8·如明求項7之化合物，其特徵在於 W 為CH或N; X 為 C-R14; Y^Z 為 CH ; R7 Ηχ 為視情況經取代之烷基、視情況經取代之芳 基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之 雜環基； Rl0及R11不存在。 9·如前述請求項中任一項之化合物， 其中 R3 為鼠基。 如刖述請求項中任一項之化合物 其中 R4 卷i目Λ主—一 _ ·ι … 之雜芳基。 Π ·如前述請求項中任一 為視情況經取代之烷基、 基燒基 視情況經取代之雜環
    一項之化合物， 126754.doc -6- 200836729 其中 R4 為<^_3烷基、苯基或吼啶基。 12.如前述請求項中任一項之化合物， 其中 R4 為甲基。 13 ·如前述請求項中任一項之化合物， 其中 R5 為氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之 雜環基烷基、環烷基或苯甲基。 14.如前述請求項中任一項之化合物， 其中 R5 為氫、Cw烷基或苯甲基。 1 5.如前述請求項中任一項之化合物， 其中 R5 為甲基或氫。 16. 如前述請求項中任一項之化合物， 其中 R4及R5 —起形成伸烷基橋。 17. 如前述請求項中任一項之化合物， 其中 R6 為Cu烷基。 1 8.如前述請求項中任一項之化合物， 其中 R6 為曱基。 126754.doc 200836729 19.如請求項1-6及9-18中任^一項之化合物， 其亦即為 80 1，4-二氫-4-(111-吲唑-5-基）-2,6-二甲基-3,5-吡 啶二甲腈； 81 1，4-二氫-2,6-二甲基-4-(3-甲基-111-吲唑-5-基）- 3.5- 吡啶二甲腈； 82 4-(3-胺基-1H-吲唑-5-基）-1，4-二氫-2,6-二甲基- 3.5- 吡啶二甲腈；
    83 1，4-二氫-2,6-二甲基-4-[3-(4-嗎啉基甲基）-1Η-吲唑-5-基]-3,5-吡啶二甲腈； 84 1，4-二氫-4_[3-(3-曱氧基苯基）-1Η_叫|唑-5·基]- 2.6- 二甲基-3,5-0比咬-二甲猜； 85 5-(3,5-二氰基-1，4-二氫-2,6-二甲基-4-。比啶基）-1 Η-σ弓卜坐-3 -甲酸甲酉旨； 86 5-(3,5-二氰基-1，4-二氫-2,6-二甲基-4-吡啶基）-1Η-吲唑-3-甲酸； 87 1，4-二氫-2,6-二甲基-4-[3-(3-吡啶基）-111-吲唑-5-基]-3,5-σΛσ定-二甲猜； 88 1，4-二氫-2,6-二甲基-4-[3-(2-吡啶基）_111-吲唑· 5 -基]-3,5-11比σ定-二曱猜； 89 Ν-[5-(3,5-二氰基-1，4-二氫-2,6-二甲基-4-口比啶 基）-1Η-吲唑-3-基]-乙醯胺； 91 1，4-二氫-2,6-二甲基-4-[3-[(3·吡啶基胺基）甲 基]-1Η-,唆-5-基]_3,5_吼。定二甲腈； 126754.doc 200836729 9 2 3 -胺基-5 - (3，5 -二氣基-1，4 -二氮-2,6 -二甲基-4 - 吡啶基）-1Η-吲唑-1_甲酸1，1-二甲基乙酯； 93 1，4-二氫-4-(3-碘-111-巧唑-5-基）-2,6-二甲基- 3,5-吡啶二甲腈； 94.1 1，4-二氫-2,6-二甲基-4-[3-(4-吡啶基）-111-吲唑-5 -基]-3,5 -吼17定·二甲猜； 95 4-(3-胺基-1-苯甲基-1H-吲唑-5-基）-1，4-二氫- 2，6-二甲基-3,5 -。比17定二甲猜； 99.2 5-(3,5-二氰基-1，4·二氫-2,6-二甲基-4-吼啶基）-N-曱基-1H-叫丨唑-3-甲醯胺； 103.2 5-(3,5-二氰基-1，4-二氫-2,6-二甲基-4-17比1[7定基）-N-[2-(二甲基胺基）-乙基]-1H-。弓丨唑-3-甲醯胺； 105 1，4-二氫-2,6-二甲基-4-[3-[(苯基甲基）胺基]- 1H-口弓I唑-5-基]-3,5·吡啶-二甲腈； 106.2 5-(3,5-二鼠基-2,6-二甲基-1，4-二氮-11比咬-4-基）-1Η-吲唑-3-甲酸（3-二甲基胺基-丙基）_醯 胺； 110 4-[3-胺基-1-(甲氧基-3-吡啶基甲基）-1Η-叫丨唑-5·基]-1，4 -二氮-2,6-二甲基-3,5 -0比。定二甲猜； 111 1，4-二鼠-2,6-二甲基-4-[3-[4-(1-旅唤基）苯基]-1Η -ϋ引嗤-5 -基]-3，5 °比σ定二甲猜； 114.2 5-(3,5-二氰基-2,6-二曱基-1，4-二氫-吡啶-4-基）-1Η-吲唑_3_甲酸二曱醯胺； 118 1，4-二氫-4-[3-[(2-羥基乙基）胺基]-111-吲唑-5- 126754.doc 200836729 # V 119 120 121 123 124 125 127 128 129 130 131 基]二甲基-3,5-吡啶二甲腈； 5-(3,5-二氰基-i，4-二氫-2,6-二甲基-4-吡啶基）- 3- [(2-羥基乙基胺基]_1H-吲唑-1-甲酸1，1-二 甲基乙S旨； 1，4-二氫-2,6-二甲基-4·[3-[(3-吡啶基甲基）胺 基]-1Η-吲唑_5_基]-3,5-吡啶二甲腈； 4- [3-(乙基胺基）-111-吲唑-5-基]-1，4-二氫-2,6- 二甲基-3,5-吼啶二甲腈； [4-[5-(3,5-二氰基-1，4-二氫-2,6-二甲基-4-吡啶 基）-1Η-吲唑-3-基]-苯基]-胺基甲酸甲酯； 5_(3,5-二氰基-1，4-二氫-2,6-二甲基-4_11比淀基）-Ν-[2-( 1 比洛咬基）乙基1。坐-3-甲醯胺； 5- (3，5-二氰基-1，4-二氫-2,6-二甲基 _4-吼咬基）- N-[2-(l -甲基洛σ定基）_乙基]* 。坐甲 醯胺； 1，4-二氫-2,6-二甲基-心[3-[[(4-確基苯基）甲基] 胺基]-1Η-σ弓丨唑-5-基]-3,5-吡啶二甲腈； 4-[3-[[(4-胺基苯基）甲基]胺基]弓丨嗤-5-基]-1，4-二氫-2,6-二曱基_3,5-吡啶二甲腈； N-[5-(3,5-二氰基 _1,4_二氫-2,6-二甲基-4-11 比咬 基）-1 Η-σ引嗤-3 -基]-苯甲酸胺’ 1，4-二氫-2,6-二甲基-心[3-[[4-(4-吡啶基）_；μ 哌 嗪基]曱基]-1Η-吲唑-5-基]-3,5 ^比啶二曱腈； 4-[[[5-(3,5-二氰基·！，心二氫-2,6_二甲基-4-°比咬 126754.doc -10- 200836729 基）-1 Η-吲唑-3-基]-胺基]甲基]·1-哌啶甲酸1，1-一甲基乙S旨； 133 1，4-二氫-2,6-二甲基-4-[3-[(4-哌啶基甲基）胺 基]-1H-吲唑-5-基]-3,5-吡啶二甲腈； 135 4-[[[5-(3,5-二氰基-1，4-二氫-2,6-二甲基-4-吡啶 基）-1Η-吲唑-3-基]-胺基]甲基]-苯甲酸甲酯； 136 4-[[[5-(3,5-二氰基-1，4-二氫-2,6-二甲基 _4_吡啶 基）-1Η-吲唑-3-基]-胺基]甲基]-苯甲酸； f x 137 1，4-二氫-2,6-二甲基-4-[3-[6-(4-甲基-1-哌嗪 基）-3-吡啶基]-1 Η-吲唑-5-基]-3，5-吡啶二甲 腈； 138 4-[3-[4-[(二甲基胺基）甲基]苯基唑_5-基]-1，4-二氫-2,6_二甲基-3,5-吡啶二甲腈； 139 4-[3-[3-(二甲基胺基）-1-丙炔基]-1Η-吲唑-5-基]-1，4-二氫-2,6-二甲基_3,5_吡啶二甲腈； 140 1，4-二氫-2,6-二甲基-4-[3-[4-(4-甲基-1-哌嗪 基）苯基]-1H-吲唑-5-基]-3,5·吼啶二甲腈； 141 ^-[5-(3,5-二氰基_1，4_二氫_2,6-二甲基_4-吡啶 基）_1Η·吲唑-3-基]-2-(二乙基胺基）-乙醯胺； 142 4-[3_(111-笨幷咪唑-2-基）-111-吲唑-5-基]-1，4-二 氫-2,6-二甲基_3,5-吡啶二甲腈； 143 5-(3,5-二氰基_1，4-二氫_2,6-二曱基-4_吡啶基）_ N-甲氧基甲基-1Η-σ引唑_3_甲醯胺； 144 1，4-二氫_4、[夂（羥基甲基）-111-吲唑-5-基]-2,6_ 126754.doc 200836729 -一甲基-3,5 -吼17定-二甲猜； 145 4-(3-甲醯基-1H-吲唑-5-基）-1，4-二氫-2,6-二甲 基-3,5-吼咬二甲腈； 147 N-[5-(3,5-二氰基·1，4-二氫-2,6-二甲基-4-吡啶 基）-1Η-吲唑-3-基]-Ν’-甲基-脲； 148 4-(3-氯-1Η-吲唑-5-基）-1，4-二氫 _2,6_二甲基- 3.5- 吡啶二甲腈； 149 1，4-二氫-4-[3-[(E)-(羥亞胺基）甲基]-1H-吲唑-5-基]-2,6-二甲基_3,5_吼啶二甲腈； 150 1，4-二氫_4-[3-[(1^1-咪唑-4基甲基）胺基]-111-吲 唑-5-基]-2,6-二甲基-3,5-。比啶二甲腈； 151 4-(3-溴-1H-吲唑-5-基）-1，4-二氫 _2,6_二甲基- 3.5- 吡啶二甲腈； 152 1，4 -二鼠-4-[3-[4-[4-(2-經基乙基）-1-旅 σ秦基]苯 基]-1Η-吲唑-5-基]-2,6-二甲基-3,5·吡啶二甲 腈； 153 4-[3-胺基-1-[(4-胺基苯基）甲基]-111-吲唑-5-基]-1，4·二氫-2,6-二甲基_3,5_吡啶二甲腈； 155 4-[4-[5-(3,5-二氰基-1，4-二氫-2,6-二甲基-4-吡 咬基）-1Η-ϋ弓丨嗤-3-基]-苯基]-1-旅嘻甲酸1，1-二 甲基乙酯； 156 1，4-二氫-2,6-二甲基-4-[3-(4-嗎啉基）-111-吲唑-5 -基]-3，5 - °比咬二甲腈； 157 1，4-二氫_2,6_二甲基-4_[3-[1-(4-哌啶基）-111-吡 126754.doc -12- 200836729 唑-4-基]-1 Η-吲唑-5-基]-3，5-吡啶二甲腈； 158 4-(3-乙醯基-1H-吲唑 基）-1，4-二氫-2,6-二甲 基-3，5 - °比σ定二甲猜； 159 1，4-二氫-4_[3-[斤）-(甲氧基亞胺基）甲基]-111-吲 唑-5-基]-2,6-二甲基-3,5-吡啶二甲腈； 160 1，4-二氫-4-[3-[(化）-1-(羥亞胺基）乙基]-111-叫| 唑-5-基]·2,6·二甲基_3,5-吼啶二甲腈； 163 1,4-二氫-2,6-二甲基-4-[3-[[[4-(4-嗎啉基）苯基] 甲基]胺基]-111-吲唑-5-基]-3,5-吡啶二甲腈； 164 1，4-二氫-2,6-二甲基-4-[3-(1-哌嗪基）-111-吲唑-5 -基]-3,5-σΛσ定-二甲猜； 165.2 2,6-二甲基-4-[3-(4-丙基-哌嗪-1-基）-1Η-吲唑-5 -基]-1，4-二鼠-。比咬-3,5-二甲猜； 166 1，4 -二氮- 4- [3-[[4-(2-經基乙基）-1-旅σ秦基]甲 基]-1Η-吲唑-5-基]-2,6-二甲基-3,5-吡啶二甲 腈； 167.2 4-[5-(3,5-二氰基-2,6-二甲基-1，4-二氫-。比啶-4-基）-1Η-吲唑-3基-甲基]-哌嗪-1-甲酸乙酯； 168 1，4-二氫-4-[3-[[[4-[(3-羥基-1-吼咯啶基）羰基] 苯基]甲基]胺基]-1Η_吲唑-5-基]-2,6-二甲基- 3，5 -σ比淀二甲猜； 169 1，4-二氫-2,6-二甲基-4-[3-(三氟甲基）-111-吲唑-5·基]-3,5-。比啶-二甲腈； 170 1，4-二氫-4-[3-(111-咪唑-2-基）-1^1-吲唑-5-基]- 126754.doc •13- 200836729 2.6- 二甲基-3,5-吡啶-二甲腈； 172 1，4-二氫-4-[3-[[[4-[(2-羥基乙基）甲基胺基]苯 基]甲基]胺基]-1H-吲唑-5-基]-2,6-二甲基-3,5-吡啶二甲腈； 173 1，4-二氫-2,6-二甲基-4_[3-(111-吡唑-4-基）-111-吲唾-5-基]-3,5-啦咬-二甲腈； 174 1，4-二氫-2,6-二甲基-4-[3-(1-甲基-111-吡唑-4-基）-1H-吲唑-5-基]-3,5-吡啶二甲腈； 175 1，4-二氫-4-[3-(3-異噁唑基）-111-吲唑-5-基]- 2.6- 二甲基-3,5-吼啶-二甲腈； 176 1，4-二氫-4-(3-羥基-1^1-吲唑-5_基）-2,6-二甲基-3,5·吡啶二甲腈； 177 1，4-二氫-2,6-二甲基-4-[3-(5-噁唑基）·1Η-吲唑-5 -基]-3,5_σ比咬二甲猜； 178 1，4-二氫-2,6-二甲基-4-[3-(2-噻吩基）-111-吲唑-5 ·基]-3，5 -π比σ定-二甲赌； 204 1，4-二氮-2,6-二甲基-4-(111-°比0坐幷[3,4-1)]〇比1?定- 5 -基）-3,5-0tba定-二甲猜； 249 1，4-二氫-4-(1 H-吲唑-5-基）-2-甲基-6-苯基·3，5-吡啶二甲腈； 250 1，4-二氫-4-(1 H-吲唑-5-基）-2-甲基-6-(3-硝基苯 基）-3,5-ntbn定-二甲猜； 251 3-[3,5-二氰基-1，4-二氫-4-(111-吲唑-5-基）-6-甲 基-2-吡啶基]·1-哌啶-甲酸苯基甲酯； 126754.doc •14· 200836729 252 2-(3-胺基苯基）-1，4-二氫-4-(1 Η-吲唑-5-基）-6-甲基·3,5-啦啶二甲腈； 253 N-[3·[3,5二氰基-l，4-二氫-4-(lH-吲唑-5-基）-6-甲基-2-吨啶基]-苯基]-乙醯胺； 255 2-(2-胺基乙基）-1，4-二氫-4-(1 Η-吲唑-5-基）-6- 甲基-3，5 -11比唆-二甲猜； 261 4-[3，5-二氰基-1，4_二氫-4-(1 H-吲唑-5-基）-6-甲 基- 2-σΛσ定基]-N-[2-(4 -嗎琳基）乙基]-苯甲酿 胺； 264 4-(3-胺基-1H-吲唑-5_基）-2-(4-氯苯基）-1，4-二 氫-6-甲基-3,5-吡啶二甲腈； 265 1，4-二氫·4·(1Η-吲唑-5-基）-6-甲基-[2,4’_聯吡 咬]-3,5-二甲腈； 266 1，4-二氫-4-(111-吲唑-5-基）-6-甲基-[2,3，-聯吡 σ定]-3,5-二甲腈； 267 2-(2-呋喃基）-1，4-二氫-4-(1 Η-吲唑-5-基）-6-甲 基-3,5 -ϋ比唆二甲猜； 268 3,5-二氰基-1，4-二氫-4-(111-吲唑-5-基）-6-曱基-2 - °比咬甲酸乙酉旨； 269 2,6-二乙基-1，4·二氫-4-(1Η-吲唑-5-基）-3,5-吡 啶二甲腈； 270 1，4-二氫-2-(4-氯吡啶-3-基）-6-甲基-4-(1 Η·口引 唾-5-基）-3,5-°比咬二甲腈； 271 1，4_二氫-4-(1Η-吲唑-5-基）·6-甲基-6，_(4-嗎啉 126754.doc -15- 200836729 基）_[2,3’-聯σ比咬]_3,5-二甲腈； 272 2-[3-氟-4-(4-嗎琳基）苯基]_1，心二氫-4_(111-吲 嗤-5-基）-6-甲基-3,5-σ比咬二甲腈； 273 Μ-二氫-6’-[(2-羥基乙基）甲基胺基]-4-(1Η-吲 0坐-5-基）-6-甲基-[2,3’-聯11比咬]-3,5-二甲猜， 274 1，4-二氫-4-(1Η·吲唑-5-基）-6-甲基 _6’-[[2-(4-嗎 啉基）乙基]胺基]-[2,3f-聯吡啶]-3，5-二甲腈； 275 6’-[[2-(二曱基胺基）乙基]胺基]-l，4-二氫-4-(111-吲唑-5-基）-6-甲基-[2,3|-聯吡啶]-3,5-二甲 njk: · 騰， 276 2^ 氯-1，4-二氫-4-(1Η-吲唑-5-基）·6-甲基-[2,4·-聯吼啶]-3,5-二甲腈； 278 1，4-二氫-4-(1 Η-吲唑-5-基）-6-甲基 _2*·[[2-(4-嗎 啉基）乙基]胺基]-[2,4，-聯吼啶]-3,5-二甲腈； 280 1，4-二氫-2、[(2-經基乙基）甲基胺基]_4_(111-0引 唑-5-基）_6_甲基-[2,4，-聯吡啶]-3,5-二甲腈； 281 心（3-胺基·1Η-吲唑-5-基）-2-(2,5-二甲基·3-呋喃 基）-1，4-二氫-6-甲基-3,5-吡啶二甲腈； 282 4-(3-胺基-1Η-吲唑-5·基）_1，4_二氫 _2•甲基-6-(2-甲基-3·呋喃基）-3,5-吡啶二甲腈； 288 心（3胺基·1Η_吲唑-5-基）-1，4-二氫·ι，2,6-三甲 基·3,5-吡啶二甲腈； 289 1，4-二氫-4-(111-吲唑-5-基）-1，2,6_三甲基-3,5-吡啶二甲腈； 126754.doc •16- 200836729 290 3,5-二氰基-4-(111-口弓丨唑-5-基）-2,6-二甲基- 1(4H)-吡啶乙酸乙酯； 292 1，4-二氫-1-(2-羥基乙基）-4-(1 H-吲唑-5-基）-2,6-二甲基-3,5-吡啶二甲腈； 293 4-(3-胺基-1H-口引唑-5-基）-1，4-二氫-2,6-二甲基-1-(苯基甲基）_3,5-吼啶二甲腈； 294 1-乙基-4-(3-胺基-1H-吲唑-5-基）_1，4_二氫-2,6-二甲基-3,5 -吼17定二甲猜； 297 4-(3-氯-1H-吲唑-5-基）_1，4_二氳-1-(2-羥基乙 基）-2,6-二甲基-3,5_0比咬二甲猜； 298 4-(3 -氣-111-°引 ϋ坐-5-基）-1，4 -二氮-1，2,6-二甲基-3,5-吡啶二甲腈； 299 4-(3胺基-1Η-σ 引 σ坐-5-基）-1，4 -二氮-1-(2-¾ 基乙 基）-2,6-二甲基-3,5-吡啶二甲腈； 301 1-環丙基-1，4-二氫-2,6-二甲基-4-(3-甲基-lH-吲唑-5·基）-3,5-吡啶二甲腈； 302 1，4-二氫-4-(111-吲唑-5-基）-2,6-二甲基-1-(2-丙 快基）-3，5 -11比唆二甲猜； 304 6,7,8,9-四氫-2-(111-吲唑-5-基）-4-甲基_211-喹 嗪-1，3-二甲腈。 20.如請求項1-6及9-18中任一項之化合物，其亦即為 94.2 1，4-二氫-2,6-二甲基-4-[3-(4-。比啶基）-111-吲唑- 5-基]-3,5-吡啶-二甲腈乙酸鹽； 99.1 5-(3,5-二氰基-1，4_二氫-2,6-二甲基-4-。比啶基）- 126754.doc -17· 200836729 N-甲基-1Η-α引唑-3-甲醯胺TFA鹽； 103.1 5-(3,5-二武基-1，4-二氮-2,6-二甲基-4-11比1?定基）-N-[2-(二甲基胺基）-乙基]-1H-吲唑-3-甲醯胺 TFA 鹽； 106.1 5-(3,5-二氰1基-2,6-二甲基-1，4-二氮-11比咬-4- 基）-1Η-吲唑-3-甲酸（3-二甲基胺基-丙基）-醯胺 TFA 鹽； 114.1 5-(3,5-二氣基-2,6-二甲基-1，4-二氮-1[1比17定-4-基）-1Η-吲唑-3-甲酸二甲醯胺TFA鹽； 161 4-[3-(乙基胺基）-1Η-吲唑-5-基]-1，4-二氫-2,6- 二甲基-3,5-吡啶二甲腈單鹽酸鹽； 165.1 2,6-二甲基-4-[3-(4-丙基-哌嗪-1-基）-111-吲唑-5-基]-1，4-二氫-吡啶-3,5-二甲腈TFA鹽； 167.1 4-[5-(3,5-二氮基-2,6-二甲基-1，4-二氮-11比17定-4_ 基）-1Η-叫丨唑-3基-甲基]-哌嗪-1-甲酸乙酯TFA 鹽； 257 4-[3,5-二氰基-1，4-二氫-4-(1Η·吲唑-5-基）-6-甲 基-2·吼啶基]-苯甲酸甲酯； 258 1，4-二氫-2-[4-(羥基甲基）苯基]-4-(111-叫|唑-5-基）-6 -甲基-3,5 -ϋ比唆二甲猜； 259 4-(3-胺基-1Η-吲唑-5-基）-1，4-二氫-2-甲基-6-苯 基-3,5-。比啶二甲腈； 260 4-[3,5 -二乱基-1，4 -二鼠- 4- (1Η-ϋ弓| σ坐-5-基）-6-甲 基比啶基]-苯甲酸； 126754.doc 18 - 200836729 306 1，4-二氫-1，2,6-三甲基-4-(3-甲基-111-。引唑-5-基）-3,5-吡啶二甲腈； 307 1，4-二氫-2,6-二甲基-4-[3-[[2-(4-嗎啉基）乙基] 胺基]-1H-吲唑-5-基]-3,5-吡啶二甲腈； 3 08 4-[3-[(2 -胺基乙基）胺基]-1Η-ϋ5| σ坐-5-基]-1，4 -二 鼠-2,6-二甲基-3,5 -σ比ϋ定二甲猜， 3 09 1，4-二鼠-2，6-二甲基- 4- [3-[[2-(1-σ比洛 σ定基）乙 基]胺基]- 5-基]-3,5-11比σ定二甲猜， 310 1-(2-甲氧基-乙基）-2,6-二甲基-4-(3-甲基-1Η-吲 唑-5-基）-1，4-二氫-吡啶-3,5-二甲腈； 311 4-(4·氟-1H-吲唑-5-基）-2,6-二甲基-1，4-二氫·吡 。定-3,5-二甲猜。 2 1 ·如請求項1、7-1 8中任一項之化合物，其亦即為 10 3_(3,5_二氣基-1，4-二氣-2,6-二甲基-4-0比唆基）· 苯甲酸甲酯； 12 3-(3,5 -二氣基-2，6-二甲基-1，4-二氮-11 比 〇定-4_ 基）·Ν-甲基-苯甲醯胺TFA鹽； 17 3-(3,5-二氣基-1，4-二鼠-2,6-二甲基-4-1[1比11定基）- 苯甲醯胺； 21 3-(3,5-二氰基-1，4-二氫-2,6-二甲基-4_。比啶基）-Ν-3-吡啶基-苯甲醯胺； 22 3-(3,5-二氣基-1，4-二鼠-2,6-二甲基-4-0比11定基）-Ν-甲基-苯甲醯胺； 23 3-(3,5-二氣基-1，4_二氮-2,6-二甲基-4-口比17定基）- 126754.doc -19- 200836729 Ν-[2-(4-σΛσ定基）乙基]-苯甲酿胺； 2 6 3-(3,5- 一 氣基-1，4 --—鼠-2，6 -二甲基 _ 4 - °比 ϋ定基）- Ν-[2-(4-哌啶基）乙基]-苯甲醯胺； 27 Ν-[3_(3,5-二氰基-1，4-二氫-2,6-二甲基-4-吡啶 基）苯基]-乙醯胺； 3 2 3-(3,5-二氰基-1，4-二氫-2,6-二甲基_4-17比咬基）- Ν-[3-(1Η-咪唑-1-基）丙基]-苯甲醯胺； 34 [3-(3,5--—氣基-1，4-二氮-2,6-二甲基-4-0比唆基） 苯基]-胺基甲酸甲酯； 38 N-[3-(3,5-二氰基-1，4-二氫-2,6-二甲基-4-吡啶 基）苯基]-3-吼啶甲醯胺； 43 3-(3,5-二鼠基-1，4-二鼠-2,6-二甲基-4-11比11定基）- N-2-吡啶基-苯甲醯胺； 45 3-(3,5-二氰基-1，4-二氫-2,6-二甲基-4-吡啶基）- N-(3-乙氧基丙基）-苯甲醯胺； 47 2-溴-N-[3-(3,5-二氰基-1，4-二氫-2,6_二甲基-4- 响啶基）苯基]•乙醯胺； 51 3_(3,5-二氣基-1，4-二鼠-2,6-二甲基-4-11比17定基）- N-(5-甲基-2-吡啶基）-苯甲醯胺； 57 ^^-[3-(3,5-二氰基-1，4-二氫-2,6-二甲基-4-吡啶 基）苯基]-4-吼啶甲醯胺； 5 8 N-[3-(3,5-一^氣基-1，4-二氮-2，6-二甲基-4-0比 σ定 基）苯基]-2-吼啶甲醯胺； 60 3-(3,5-二氣基-1，4_二氮_2,6-二甲基-4-°比17定基）- 126754.doc -20- 200836729 N-[5-(三氟甲基）-2-吡啶基]-苯甲醯胺； 61 3-(3,5-二氣基-1，4-二氮-2,6-二甲基-4-11比11定基）-N-2-噻唑基-苯甲醯胺； 62 3-(3,5-,^^ 氮基-1，4-^一> 氮-2,6 -二甲基-4-°比 σ定基）_ Ν-(6-甲基-2-吡啶基）-苯甲醯胺； 63 3-(3,5-二氰基-1，4-二氫-2,6-二甲基-4-吡啶基）-Ν-[5-(二甲基胺基）-2-吡啶基]-苯甲醯胺 65 ^^[3-(3,5-二氣基-1，4-二氮-2,6-二甲基-4-11比17定 基）苯基]-1H-咪唑-2-甲醯胺； 66 ^^-[3-(3,5-二氰基-1，4-二氫-2,6-二甲基-4-17比口定 基）苯基]-1H-咪唑-5_甲醯胺； 68 N-(6-胺基-2-吼啶基）-3-(3,5-二氰基-l，4-二氫- 2,6-二甲基-4-吼啶基）-苯甲醯胺； 72 3-(3,5-二氰基-1，4-二氫-2,6-二甲基-4-口比啶基）- N-[5-(羥基甲基）-2-吡啶基]-苯甲醯胺； 76 3-(3,5-二氰基-1，4-二氫-2,6-二甲基-4_吡啶基）- N-[5-[(二甲基胺基）甲基]-2-吼啶基]-苯曱醯 胺； 189 3\5’-二氰基-l’，4’-二氫 _N，2’，6f-三甲基-[2,4’·聯 吡啶]-6-甲醯胺； 190 3’，5’-二氰基-l’，4’-二氫-2’，6’-二甲基-N-3-吡啶 基-[2,4’_聯吡啶]-6-甲醯胺； 191 3f-二氰基-l’，4’-二氫-Ν-[3-(1Η-咪唑-1_基）丙 基]-2’，6’-二甲基·Ι：2,4’·聯吼啶]-6-甲醯胺； 126754.doc -21 - 200836729 192 3f，5’-二氰基-Γ，4’-二氫-2’，6’-二甲基-N-2·吡啶 基-[2,4’_聯吡啶]-6-甲醯胺； 219 3-(3,5-二氣基-1，4_二氮-2-甲基-6-苯基-4-^比咬 基）-苯甲酸甲酯； 229 3_[2-(1-乙酿基-3 -娘 σ定基）-3，5 -二氣基-1，4 -二 氫-6·甲基-4-吼啶基]-苯曱酸甲酯； 23 0 3-[2·[1-(胺基魏基）-3-旅 σ定基]-3,5-二氛基-l，4- 二氫-6-甲基-4-吡啶基]-苯甲酸甲酯； 、 232 3-[3,5 -二氣基-1，4 -二氮-2-甲基- 6- (3 -硝基苯 基）-4-n比啶基]-苯甲酸甲酯； 23 3 3-[3,5 -二氣基-1，4 -二氮-2-甲基- 6- (4 -硝基苯 基）-4-吡啶基]-苯甲酸甲酯； 234 3-[3,5 -二氣基-1，4 -二氮- 2- (4 -經基苯基）-6 -甲 基-4-吼啶基]-苯甲酸甲酯； 23 5 3-[2-(3 -胺基苯基）-3,5 -二氰基-1，4 -二氫-6-甲 基-4-吼啶基]-苯甲酸甲酯； t 23 6 3-[2-(4·胺基苯基）-3,5 -二氣基-1，4 -二氮-6-甲 基-4-吡啶基]-苯甲酸甲酯； 23 8 3-[2-(4 -胺基苯基）-3,5 -二氰基-1，4 -二氫-6-甲 基-4-吼啶基]-N-甲基-苯曱醯胺； 239 3-[3，5-二氰基-1，4-二氫-2-(4-羥基苯基）-6-甲 基-4-吼啶基]_Ν·甲基-苯甲醯胺； 240 3-(3,5 -二氣基-1，4 -二鼠-2-甲基-6-苯基-4-°比咬 基）-Ν-甲基-苯甲醯胺； 126754.doc -22- 200836729 246 3-[2-(3-胺基苯基）-3,5-二氰基-1，4-二氫-6-曱 基-4-11比咬基]-队[3-(111-口米0坐-1-基）丙基]>"本甲 醯胺； 284 3-(3,5-二氰基-1，4_二氫_1，2,6-三甲基-4-11比唆 基）-苯甲酸甲酯。 22· —種製備式1-3化合物之方法，
    1-3 藉此 A、D、B、X、Y、Z、R3、R4、R5、R6 及 R1。如針 對式I所定義， 該方法包含以下步驟： (a)將式III化合物
    Q III 其中 Q 為氫、_ 基、-CH2OH、氰基或-C02R13 ; R 為氫、烷基或苯甲基； 126754.doc -23- 200836729 轉變為式Ila之中間物盤
    CHO (b)將步驟（a)中獲得之該醛Ila轉變為式Ι·3化合物。 23·如凊求項22之方法，其特徵在於該式na之中間物醛
    自由以下各物組成之群： ”込 3-(4-吡啶基）_1H•吲唑_5_甲醛； 3-(4-嗎啉基甲基）_1H-吲唑·5_甲醛； 5甲甲氧基甲基吲唑_3_甲醯胺； 3-(m-苯幷口米嗤|基）坐士甲醛； 1H-吡唑幷[4,3_b]吡啶_5•甲醛； 3- 甲基-1H-吲唑_5_甲醛； 5-甲醯基-1H_吲唑_3_甲酸甲輯； 4- 氟-1H-吲唑_5-甲醛。 24. —種中間物醛，其亦即為 3-(4-吡啶基）·1Η_吲唑_5_甲醛； 3Α嗎琳基甲基）银^_5.甲搭； 5_甲醯基·ν·甲氧基_N•甲基_iHm甲酿胺 3傅笨幷心·2.基）·1Η令坐.5_甲駿； 1Η比坐幷[4,34]口比口定|甲醛； 3-甲基]Η-吲唑-5·甲醛； 126754.doc -24- 200836729 5-甲醯基-1H-吲唑-3-甲酸甲酯； 4·氟-1H-口引嗤-5-甲駿。 25· —種醫藥組合物，其包含醫藥學上可接受之賦形劑及工 療有效量之如請求項i至2丨中任一項之化合物。 26· —種用於製造包含至少一種如請求項2至21中任一項之 式I化合物的藥劑之方法，該等藥劑係用於治療藉由抑^ #礼動物中e_Met激酶活性而改善的疾病、病症或病狀。 27. -種治療藉由抑制哺乳動物中。彻激酶活性而改善的疾 病病症或病狀之方法，其中該方法包含將治 之如請求項1至21φ#_ s 文里 中任項之化合物投與有需要之哺乳 動物。
    126754.doc 200836729 七、 指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、 本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    126754.doc
TW096147740A 2006-12-14 2007-12-13 Dihydropyridine derivatives as useful as protein kinase inhibitors TW200836729A (en)

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