TW200829587A

TW200829587A - Azetidinone derivatives and methods of use thereof

Info

Publication number: TW200829587A
Application number: TW096134365A
Authority: TW
Inventors: Robert G Aslanian; Tin-Yau Chan; Joel M Harris; Brian A Mckittrick; Bernard R Neustadt; Anandan Palani; Tony Priestley; Elizabeth M Smith; Andrew W Stamford; Henry M Vaccaro; Dong Xiao
Original assignee: Schering Corp
Priority date: 2006-09-15
Filing date: 2007-09-14
Publication date: 2008-07-16
Also published as: US20080076750A1; EP2091534A1; AR062792A1; WO2008033465A1; JP2010503678A; MX2009002918A; CA2663503A1; CN101528227A

Description

200829587 九、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明關於治療或預防脂質代謝之疾病、疼痛、糖尿病、血管病症、脫髓鞘作用或非酒精性脂肪肝疾病之方法’該方法包括投予下式之化合物：

或/、酉某可接受性鹽、溶劑化物、酯、前藥或立體異構物，其中 R1及R2定義於本文表丨_6中，且 R3為-苯基、_4-氣苯基、-2-吼啶基或-3^比啶基。【先前技術】治療慢性疼痛，尤其是發炎及神經疼痛為尚未符合醫學需求之領域。神經痛係導致涉及痛覺敏化作用的神經元過度激化之神經傷害。T-電流（T-currents)存在於疼痛路徑之神、、、二元中。丁 _型I弓通道阻斷劑於臨床前之神經疼痛模型中有效。瞬時受體電位V1 (TRPV1)為非特定之陽離子通道， /、活化作用會導致疼痛，尤其是發炎性疼痛，及痛覺過敏 (hyperalgesia)，且在咳嗷及膀胱功能上扮演一角色。第Η型糖尿病（亦稱為非胰島素相關性糖尿病）為逐漸發展之疾病，其特徵為受損之葡萄糖代謝導致血糖量升高。惟患第II型糖尿病之病患呈現受損之胰腺卜細胞功能而導 124547.doc 200829587 致胰腺β-細胞無法回應高血糖之訊號分泌適量胰島素，且對胰島素作用於其標靶組織具有抗性（胰島素抗性）。第π型糖尿病之既有療法著眼於反轉胰島素抗性（reverse insulin resistance)、控制腸内葡萄糖吸收、使肝臟葡萄糖產出正$化且改善β _細胞之動萄糖感知及騰島素分泌。石黃醯基脲類口服抗高血糖藥劑可促進自胰腺β _胰島-細胞分泌胰島素’但因其作用與葡萄糖量無關，因此具有造成低血醣症之潛在性。抗高血糖藥劑包含：藉由抑制糖質生成作用降低肝臟葡萄糖產生之胰島素敏化劑；抑制複合碳水化合物分解因而延緩葡萄糖吸收並降低飯後葡萄糖及胰島素峰值之α-糖苷酶抑制劑；及改善胰島素作用且降低胰島素抗性之噻唑啶二酮（thiazolidinediones)。隨時間經過約一半之第II型糖尿病病患喪失其對此等藥劑之反應。由於目前治療上之缺點，因此高度需要第Π型糖尿病之新穎療法。 GPR119為主要表現在騰腺β -胰島-細胞中之構成上活性之G-蛋白質。藉激動劑使GPR119活化將以與葡萄糖無關之方式增加胰島素自胰腺β-胰島-細胞之釋出。因此 GPR119之激動劑提供使第π型糖尿病患者反應於飯後血液葡萄糖量升高而使血液葡萄糖量正常化之潛能，但並不預期刺激飯前或禁食狀態之胰島素釋出。類-尼曼-皮克（Niemann_Pick-like) Cl (NPC1L1)已被確認為膽固醇吸收之重要調節劑。已確定膽固醇吸收抑制劑伊替米貝（ezetimibe)可標靶NPC1L1。 124547.doc 200829587 已揭示以氮雜環丁酮衍生物治療脂質代謝疾病、糖^ 病、血管病症、脫髓鞘作用及非酒精性脂肪肝疾病。抑制小腸中膽固醇吸收之氮雜環丁酮衍生物為本技藝中所習知且敘述於例如 US RE 37,721 ; US 5,63 1 356 · US 5,767，115 ; US 5,846,966 ; US 5,698,548 ; US 5,633,246 · us 5,656,624 ； US 5,624,920 ； US 5,688,787 ^ US 5,756,470 ; US 公開號 2002/0137689 ; W〇〇2/〇66464 ; WO 95/08522及W0 96/1945〇中。前述公報各併入本文供參考。本技藝顯示此等化合物可經由單獨投予此等化合物或與第二種化合物如膽固醇生物合成抑制劑一起投藥而用於治療例如冠狀動脈粥樣硬化疾病。 WO 2005/000217敘述治療血脂異常之合併療法，包括組合投予抗肥胖劑與抗血脂異常劑。w〇 2〇〇4/11〇375敘述治療糖尿病之合併療法，包括組合投予抗肥胖劑與抗劑。US 2004/0122033敘述治療肥胖之合併療法，包括組合投予食慾壓制劑及/或代謝速率促進劑及/或營養吸收抑制劑。US 2004/0229844敘述治療動脈粥狀硬化之合併療法，包括組合投予菸鹼酸或其他菸鹼酸受體激動劑及1)15受體拮抗劑。亦已知一種經由投予有效量之治療組合物以治療哺乳動物非酒精性脂肪肝疾病之方法，該治療組合物包括至少-種膽固醇降低劑及/或至少一種％受體枯抗劑/逆激動劑。【發明内容】本發明係關於-種治療或預防脂質代謝之疾病、疼痛、 124547.doc 200829587 糖尿病、血管病症、 (各稱為’’病症’’）之方法酒精性脂肪肝疾予下式之化合物：病脫髓鞘作用或非，該方法包括投

溶劑化物、酯前藥或立體異構

或其醫藥可接受性鹽物，其中

Rl及R2定義於本文表卜6中且 R為-苯基、备# 法，包括對^療或肋m症之方又卞有效置之下式（IA)之化合物：

(IA) 或其醫藥可接受性鹽、物，溶劑化物、酯前藥或立體異構 ’、中R及11係如下表1所述使用，，X，，表示者 124547.doc -10- 200829587 表1

124547.doc -11 - 200829587 表ι(續）

124547.doc -12- 200829587 表ι(續）

1 2 3 4 5 6 8 9 10 11 7 12 79 X X X X X X X X 80 X X X X X X X X 81 X X X X X X X X 82 X X X X X X X X 83 X X X X X X X X 84 X X X X X X X X 85 X X X X X X X X 86 X X X X X X X X 87 X X X X X X X X 88 X X X X X X X X 133 X X X X X X X X X X 134 X X X X X X X X X X X 135 X X X X X X X X X X X 136 X X X X X X X 137 X X X X X X X X X X X X 138 X X X X X X X X X X 139 X X X X X X 140 X X X X X X X 141 X X X X X X X 142 X X X X X X X X 143 X X X X X X X X X X X X 144 X X X X X X X X 145 X X X X X X X X 146 X X X X X X X X X X X X 147 X X X X X X X X X X X X 148 X X X X X X X X X X X 149 X X X X X X X 150 X X X X X X X X X X X X 151 X X X X X X X X 152 X X X X X X X X 153 X X X X X X X X X X X X 154 X X X X X X X X X X X X 155 X X X X X X X X 156 X X X X X X X X 124547.doc -13 - 200829587 表ι(續）

R2^^1 1 2 3 4 5 6 8 9 10 11 7 12 157 X X X X X X X X 158 X X X X X X X 159 X X X X X X X 160 X X X X X X X X 161 X X X X X X X X 162 X X X X X X X X 163 X X X X X X X X X X X X 164 X X X X X X X X 165 X X X X X X X X 166 X X X X X X X X 167 X X X X X X X X 168 X X X X X X X X 169 X X X X X X X X 170 X X X X X X X X 171 X X X X X X X 172 X X X X X X X X X X X X 173 X X X X X X X X 174 X X X X X X X 175 X X X X X X X 176 X X X X X X X X 177 X X X X X X X X X X X X 178 X X X X X X X 179 X X X X X X X X X X X X 180 X X X X X X X X 181 X X X X X X X X X X X 182 X X X X X X X X X X X X 183 X X X X X X X X X X X 184 X X X X X X X X X X X X 185 X X X X X X X 186 X X X X X X X X X X X X 187 X X X X X X X 188 X X X X X X X X X X X X 189 X X X X X X X X X X X X 190 X X X X X X X X X X X X 191 X X X X X X X X X X X X 192 X X X X X X X X X X X X 193 X X X X X X X X 194 X X X X X X X X X X X X 195 X X X X X X X X X X 124547.doc -14- 200829587 表ι(續）

R2\^1 1 2 3 4 5 6 8 9 10 11 7 12 196 X X X X X X X X X X X 197 X X X X X X X X X X X X 198 X X X X X X X 199 X X X X X X X X X 200 X X X X X X X X X X X 201 X X X X X X X X X X X X 202 X X X X X X X X X X X X 203 X X X X X X X X X X X X 204 X X X X X X X X X X X X 205 X X X X X X 206 X X X X X X 207 X X X X X X 208 X X X X X X X X 209 X X X X X 213 X X X X X 214 X X X X X X X 210 X X X X X X X X X X 211 X X X X X 215 X X X X X X X X 216 X X X X X X X X 212 X X 217 X X X X X X X X X X X 218 X X X X X X X X X X X 219 X X X X X X X X X X X X 220 X X X X X X X X X 221 X X X X X X X X X X X 222 X X X X X X X X X X X 223 X X X X X 224 X X X X X 225 X X X X 233 X X 227 X X X X X X X X 228 X X X X X X X 230 X X X X X X X 232 X X X X X X 229 X X X X X X 231 X X X X X 234 X X X X X X 226 X X X X X X X 124547.doc -15- 200829587 表ι(續）

/

1 2 3 4 5 6 8 9 10 11 7 12 235 X 236 X X X X 237 X X X X 238 X X X X 239 X X X X 240 X X X X 242 X X X X 243 X X X X 244 X X X X 245 X X X X 246 X X X X 247 X X X X 248 X X X X 249 X X X X 250 X X X X 299 X X X X 251 X X X X 300 X X X 252 X X X X 253 X X X X 254 X X X X 255 X X X X 256 X X X X 257 X X X X 258 X X X X 259 X X X X 260 X X X X 261 X X X X 262 X X X X 263 X X X X 264 X X X X 265 X X X X 266 X X X X 267 X X X X 268 X X X X 269 X X X X 270 X X X X 271 X X X X 272 X X X X 124547.doc -16- 200829587 表ι(續）

R2\^1 1 2 3 4 5 6 8 9 10 11 7 12 273 X X X X 274 X X X X 276 X X X X 277 X X X X 278 X X X X 279 X X X X 280 X X X X 281 X X X X 282 X X X X 283 X X X X 285 X X X X 286 X X X X 287 X X X X 288 X X X X 289 X X X X 290 X X X X 291 X X X X 292 X X X X 293 X X X X 294 X X X X 295 X X X X 296 X X X X 297 X X X X 298 X X X X 241 X X X 303 X X X 284 X X X 301 X X 275 X X 302 X X 304 X X 305 X X 334 X X X X X 360 X X X X 335 X X X X X 336 X X X X X 337 X X X X X 338 X X X X X 339 X X X X 124547.doc -17- 200829587 表ι(續）

R2\^1 1 2 3 4 5 6 8 9 10 11 7 12 340 X X X X X 341 X X X X X 342 X X X X X 343 X X X X X 344 X X X X X 345 X X X X X 346 X X X X 347 X X X X X 348 X X X X X 349 X X X X X 350 X X X X X 351 X X X X X 352 X X X X X 353 X X X X X 354 X X X X X 355 X X X X X 356 X X X X 361 X X X X 362 X X X X 357 X X X X X 358 X X X X X 359 X X X X X 363 X X X 364 X X X X X X X X X X X X 365 X X X X X X X X X X X X 366 X X X X X X X X X X X X 367 X X X X X X X X X X X X 368 X X X X X X X X X X X X 369 X X X X X X X X X X X X 370 X X X X X X X X X X X X 371 X X X X X X X X X X X X 372 X X X X X X X X X X X X 373 X X X X X X X X X X X X 374 X X X X X X X X X X X X 375 X X X X X X X X X X X 376 X X X X X X X X X X X X 377 X X X X X X X X X X X 378 X X X X X X X X X X X X 379 X X X X X X X X X X X X 124547.doc -18 - 200829587 表ι(續）

R2\m 1 2 3 4 5 6 8 9 10 11 7 12 380 X X X X X X X X X X X X 381 X X X X X X X X X X X X 382 X X X X X X X X X X 383 X X X X X X X X X X X X 384 X X X X X X X X X X X X 385 X X X X X X X X X X X X 386 X X X X X X X X X X X X 387 X X X X X X X X X X X X 388 X X X X X X X X X X X X 389 X X X X X X X X X X X X 390 X X X X X X X X X X X X 391 X X X X X X X X X X X X 392 X X X X X X X X X X X X 393 X X X X X X X X X X X 394 X X X X X X X X X X X X 395 X X X X X X X X X X X 396 X X X X X X X X X X X 397 X X X X X X X X X X X X 398 X X X X X X X X X X X X 399 X X X X X X X X X X X X 400 X X X X X X X X X X X X 401 X X X X X X X X X X X X 402 X X X X X X X X X X X X 403 X X X X X X X X X X X X 404 X X X X X X X X X X X X 405 X X X X X X X X X X X X 406 X X X X X X X X X X X X 407 X X X X X X X X X X X X 其中R1定義於表5中：表5 R1 # R1 # ΖΌ 1 Λ 7 124547.doc -19- 200829587 zOlf 2 8 V 3 9 4 ZX} 10 ΖΗ 5 % Cl 11 /Me 6 Me Me 12 其中Z代表自R1基至其所附接之氮原子間之健； R2定義於下表6中：表6 R2 # R2 # R2 # Z於〇 1 zW〇、 /〇 10 hx Cl 19 入。X) 2 11 20 cr^ 〇 (/ IN w o b 3 Zyj〇0 〇 12 、。丄〇 21 124547.doc -20- 200829587 f κ χύ ϋ S 4 ζ5〇 Ο^Ν 13 22 5 z^fr 14 zX^iCX 23 ΤΝ^〇 6 〇=^^01 15 «r 24 7 zV'N 16 25 & 〇 8 〇 zN^s N-N 17 〇 26 9 z^OO 〇 18 z、5〇r 27 124547.doc -21 - 200829587 表6(續） R2 # R2 # / 28 zr^ 37 〇 I 〇 2人<人义〇〜 29 2又^丫〇 38 z?^N 30 〇 Z^S^N 39 31 Ζ?Ό 40 ΧΝ·Ν 32 z\x〇^ 41 。和 ζ 33 ο zVr^ 42 ° Ό 34 43 〇 35 zf° 〇 44 zVo 36 z於〇 45 124547.doc -22- 200829587 表6(續） R2 # R2 # z^〇L 46 ζΛχχ Κ：Ν 55 ςο 〇< 47 56 ζ 48 σ° 57 〇>ΛΧ) ζ 49 58 〇 ζΛ^ι 〇 50 ◦ LV 59 51 ζ 60 〇 ι 〇 52 z^°3〇r 61 zf° △〇 53 ζ人γ^ν〇、 ΝγΝ 62 z^sX) 54 63 124547.doc -23 - 200829587 表6(續） Γ R2 # R2 # R2 # ο 64 Λ°ί〇 73 〇 ζ^^γΟ、〇 82 ζρό 65 74 〇s 83 66 ΚΧί 75 ζ^Ο 84 & 67 76 zrxxF 85 υ Ο 68 77 ζΙ〇λ 86 69 zV" 78 〇 87 ζ/〇 70 ΖΧΑ 79 ZcVF 88 /Ν、 71 〇 Ν，〇 80 〇 72 ζ^Ο 〇 81 124547.doc 24- 200829587

表6(續） R2 # R2 # R2 # N^Z So 133 χο I 137 141 〇 134 rp 138 zmcl 142 Χ)6 135 ΧΡ F^F 139 143 ZVNV^Ti 7 Κ, | Ζ^Ν Γίΐ 〇 CI 136 140 F ^ 144 124547.doc -25- 200829587 表6(續） R2 # R2 # R2 # zAn 丄Ό 145 Y；〇r 154 163 Z人N人 146 ZYN^YCI 0〇以〇〆 I 155 164 Z人N〜 147 156 zmci 165 zan^^ 148 zINprcl Cl 157 Χώ 166 ZYN 149 YpC 158 ζ^ώ 167 Z 又 N^Q 150 159 Z^X) Cl 168 151 Xxr 1 160 169 y；9 152 161 n 170 153 YOy 162 〇r^ 171 124547.doc -26- 200829587 表6(續） R2 # R2 # R2 # F 172 F 181 190 173 z^9 182 ςο 191 X〇rcl 1 174 n 183 192 Y〇0j〇 175 O 184 Cl 193 Y；〇rF 176 Z^p 〇r° 185 tT'Cp 194 z^O 177 F 186 I 195 / 178 187 196 w 〇 179 188 iT^K 197 z^Ok 180 Z^〇 189 % 198 27- 124547.doc 200829587 表6(續） R2 # R2 # R2 # z^X) 199 208 217 €ζρ 200 209 Ν- 218 ζ^9 201 fXf 210 219 202 ζΧ〇 211 Ζ^Χ〇 /〇 220 z^Oy 203 CI ζίό 212 ^xF 221 204 ο» 0 /〇 213 ΛΝ 222 α^° 205 zja〇^ 214 Ζ^Τ> 223 206 ύΟ 215 z^prcl Cl 224 ο-^ 207 ζχχΧ) 216 Z^c, Cl 225 124547.doc 28- 200829587 表6(續） R2 # R2 # R2 # οα 226 I 235 244 227 〜N 产N 236 ζί^〇、 245 228 237 ζ^γ^τ0 γ 246 N^/ 229 〇 N 238 〇 247 230 〇 2人/^〇 N 239 〇 zAcx 248 1 231 240 〇 TN\) 249 Z>X_ s^O 232 〇 241 Z^N^U/ 〇 250 z、' 233 〇 242 251 go 234 z\nn 243 ζ^Γύ 252 124547.doc 29- 200829587 表6(續） R2 # R2 # R2 # 〇 ζ^γ^γ0 253 Μ ΟγΝ 262 。0〇 V 271 Ζ人产 254 Ο 263 272 255 z^Y^s/S、 ΟγΝ 264 273 ζ人产sANl〇 256 〇 zNrV^ Ν-Ν、 265 274 257 zVl N O 266 ¢0 〇 275 258 O N 267 N G 276 。為 259 zVx Ν' 268 Z^C 277 260 269 N^O ΖΛ) 278 zAy^〇、 261 〇 z^V^° 270 Y>Nr 279 124547.doc -30- 200829587 表6(續） R2 # R2 # R2 # z^N^o 280 Z^°X) 289 zY^pi 〇or 298 〇 281 ZVN 290 〇〇W 299 ζ ο 282 WCT) 〇〇j 291 O Wn 300 283 〇 292 〇 z人 301 284 zr°X) 293 Z人f^r〇〇 302 1 285 294 Wn 303 〇 J-N 286 295 /^tnn z於〇 304 287 z^\) 296 z^〇0 〇 305 288 zto 297 124547.doc -31 - 200829587 表6(續） R2 # R2 # A1- 1 334 YOlf 1 343 Z、N^O 1 335 〇〇丫〇、 z 人 1 344 〇〇丫〇、 ζΛνΥ 1 336 〇 1 345 1 337 〇 1 346 z?t> 〇b 1 338 z"nO.f 1 347 ΖΪΝ^) N 339 zC〇r。、 1 1 348 1 340 YX) 1 349 zAn^y°- 〇 341 zm 1 350 1 342 A^q _1_ 351 124547.doc -32- 200829587 表6(續）

R2 # R2 # R2 # _.Ν,ς C^N N Z>0 352 1 361 1 370 、XrF 1 353 Ypk F 1 362 zVn 1 371 YprF F 1 354 X：aF 1 363 〇 1 372 _____ _ i 355 1 364 Z°XN 〇 1 373 1 356 zX^o^ 365 1 374 7 357 〇 Z^N 1 366 TN^ υ N 375 Aw 358 1 367 1 376 Yp 1 359 1 368 ΝγΝ-7 377 〇 ZAN^^\ 1 360 1 369 〇 z^S^r\ /Ν·Ν 378 124547.doc •33 - 200829587 表6(續） R2 # R2 # R2 # zVl N Cl 379 389 z^a 399 380 〇 ΟγΝ 390 HnnX3 400 人〇 381 z^〇L CI^N^CI 391 hn v\) 401 00 z人ο 382 Κώ 392 to °K 402 ζγΟ〇〇 383 z5od 393 zX〇N〇 403 〇〇乙丄〇 384 zVi〇lf 394 ζΛχχ O) 404 O F ^ Z^W^F N-N F 385 妒。 395 z\rrcl 405 z-^o 386 z〇^V 396 z\) 406 zVrr 〇 387 z〇^ 397 I 407 nNX) 388 zlV) 398 124547.doc •34- 200829587 其中z代表自R2至其所附接之氮原子間之健。法本=明另一目的係關於一種治療或預防病患法，包括對病患投予有效量之下式（IB)之化合物病症之方 Γ

。 (IB) 或，、醫藥可接受性鹽、溶劑化物，其中R1定義於上述表5中，R2定義 :化合物中之Rl及R2之意義係使、酯、前藥或於上述表6中，用下表2中所歹立體異構且式（IB) 丨之"X"表 124547.doc 35 200829587 表2

124547.doc -36- 200829587 表2(續）

124547.doc -37- 200829587 表2(續）

R2^^R1 1 3 4 6 7 8 2 11 5 12 9 10 79 X X X X X X X 80 X X X X X X X 81 X X X X X X X 82 X X X X X X X 83 X X X X X X X 84 X X X X X X X 85 X X X X X X X 86 X X X X X X X 87 X X X X X X X 88 X X X X X X X X 133 X X X X X X X X X 134 X X X X X X X X X X X 135 X X X X X X X X X 136 X X X X X X X 137 X X X X X X X X X X X 138 X X X X X X X X X X 140 X X X X X X 141 X X X X X X 142 X X X X X X X 143 X X X X X X X X X X 144 X X X X X X 145 X X X X X X X 146 X X X X X X X X X X X 147 X X X X X X X X X X X 148 X X X X X X X X X X X 150 X X X X X X X X X X 151 X X X X X X 152 X X X X X X X 153 X X X X X X X X X X 154 X X X X X X X X X 155 X X X X X X 156 X X X X X X 157 X X X X X X 159 X X X X X X 124547.doc 38- 200829587 表2(續）

R2\m 1 3 4 6 7 8 2 11 5 12 9 10 160 X X X X X X 161 X X X X X X 162 X X X X X X X 163 X X X X X X X X X 164 X X X X X X 165 X X X X X X 166 X X X X X X 167 X X X X X X 168 X X X X X X 170 X X X X X X X 172 X X X X X X X X X X 173 X X X X X X 176 X X X X X X 139 X X X X 149 X X X X 158 X X X X 169 X X X X X 171 X X X X X 174 X X X X X 175 X X X X X 177 X X X X X X X X X X X X 179 X X X X X X X X X X X 180 X X X X X X X X X X 181 X X X X X X X X X X X 182 X X X X X X X X X X X 183 X X X X X X X X X X X 184 X X X X X X X X X X 185 X X X X X X X X X X 209 X X X X X X X X X 186 X X X X X X X X X X X 187 X X X X X X X X X 188 X X X X X X X X X X X 189 X X X X X X X X X X 190 X X X X X X X X X X X 191 X X X X X X X X X X X 192 X X X X X X X X X X 193 X X X X X X X X X 194 X X X X X X X X X X X 195 X X X X X X X X X 124547.doc -39- 200829587 表2(續）

R2^^R1 1 3 4 6 7 8 2 11 5 12 9 10 196 X X X X X X X X X X 197 X X X X X X X X X X X 198 X X X X X X X X X 201 X X X X X X X X X X X 202 X X X X X X X X X X X 203 X X X X X X X X X X X 204 X X X X X X X X X X X 205 X X X X X X X 210 X X X X X X X X X X X 206 X X X X X X 207 X X X X X X X 208 X X X X X X X X X 178 X X X X X 212 X X X X X X 215 X X X X X X X X X 199 X X X X 200 X X X X X X X X X X 213 X X 214 X X X X X X X 211 X X X X X X 216 X X X X X X X X 217 X X X X X X X X X X 218 X X X X X X X X X X 226 X X X X X X X X X X 219 X X X X X X X X X 220 X X X X X X X X 227 X X X X X X X X 228 X X X X X X X X 221 X X X X X X X X X X X 222 X X X X X X X X X X 229 X X X 223 X X X X X X X X X X 224 X X X X X X X 234 X X X X 233 X X X X 230 X X X 232 X X X X X X 225 X X X X X X X 236 X X X X X 124547.doc -40- 200829587 表2(續）

R2^^R1 1 3 4 6 7 8 2 11 5 12 9 10 231 X X X 237 X X X X 238 X X X X 239 X X X X 240 X X X X 241 X X X 242 X X X X 243 X X X X 244 X X X X 245 X X X X 246 X X X X 301 X 247 X X X X 248 X X X X 249 X X X X 250 X X X X 299 X X X 251 X X X X 300 X X 252 X X X X 253 X X X X 254 X X X X 255 X X X X 256 X X X 257 X X X X 258 X X X X 259 X X X X 260 X X X X 261 X X X X 262 X X X X 263 X X X X 264 X X X X 265 X X X X 266 X X X X 267 X X X X 268 X X X X 269 X X X X 270 X X X X 271 X X X X 124547.doc •41 - 200829587 表2(續）

R2^\R1 1 3 4 6 7 8 2 11 5 12 9 10 272 X X X X 273 X X X X 274 X X X X 275 X 276 X X X X 277 X X X X 278 X X X X 279 X X X X 280 X X X X 302 X 281 X X X X 282 X X X X 303 X X 283 X X X X 304 X X 284 X X X X 285 X X X X 286 X X X X 287 X X X X 288 X X X X 289 X X X X 290 X X X X 291 X X X X 292 X X X X 293 X X X X 294 X X X X 295 X X X X 296 X X X X 305 X 297 X X X X 298 X X X X 312 X X X 324 X X X 334 X X X X X 360 X X X X X 335 X X X X X 336 X X X X X 337 X X X X X 338 X X X X X 339 X X X X X 124547.doc -42- 200829587 表2(續）

R2^\R1 1 3 4 6 7 8 2 11 5 12 9 10 340 X X X X X 341 X X X X X 342 X X X X X 343 X X X X X 344 X X X X X 345 X X X X X 346 X X X X X 347 X X X X X 348 X X X X X 361 X X X X X 349 X X X X X 350 X X X X X 351 X X X X X 352 X X X X X 363 X X X X 353 X X X X X 354 X X X X X 355 X X X X X 356 X X X X X 362 X X X X X 357 X X X 358 X X X X X 359 X X X X X 364 X X X X X X X X X X X X 365 X X X X X X X X X X X X 366 X X X X X X X X X X X X 367 X X X X X X X X X X X X 368 X X X X X X X X X X X X 369 X X X X X X X X X X X X 370 X X X X X X X X X X X X 371 X X X X X X X X X X X X 372 X X X X X X X X X X X X 373 X X X X X X X X X X X X 374 X X X X X X X X X X X X 375 X X X X X X X X X X X X 376 X X X X X X X X X X X X 377 X X X X X X X X X X X X 378 X X X X X X X X X X X X 379 X X X X X X X X X X X X 380 X X X X X X X X X X X X 124547.doc -43 - 200829587 表2(續）

R2^\R1 1 3 4 6 7 8 2 11 5 12 9 10 381 X X X X X X X X X X X X 382 X X X X X X X X X X X X 383 X X X X X X X X X X X X 384 X X X X X X X X X X X X 385 X X X X X X X X X X X X 386 X X X X X X X X X X X X 387 X X X X X X X X X X X X 388 X X X X X X X X X X X X 389 X X X X X X X X X X X X 390 X X X X X X X X X X X X 391 X X X X X X X X X X X X 392 X X X X X X X X X X X X 393 X X X X X X X X X 394 X X X X X X X X X X 395 X X X X X X X X X 396 X X X X X X X X X X 397 X X X X X X X X X X 398 X X X X X X X X X X X 399 X X X X X X X X X X X X 400 X X X X X X X X X X X 401 X X X X X X X X X X X 402 X X X X X X X X X X X X 403 X X X X X X X X X X X X 404 X X X X X X X X X X X X 405 X X X X X X X X X X X X 406 X X X X X X X X X X X X 407 X X X X X X X X X X X X 本發明另一目的係關於一種治療或預防病患病症之方法，包括對病患投予有效量之式（1C)化合物：

或其醫藥可接受性鹽、溶劑化物、酯、前藥或立體異構物，其中R1定義於上述表5中，R2定義於上述表6中，且式 124547.doc -44- 200829587 (1C)之化合物中之R1及R2之意義係使用下表3中所列之表示：表3 f

1 2 3 4 8 12 11 7 6 5 10 26 X X X X X X X X X X 30 X X X X X X X X 38 X X X X X X X X X X 43 X X X X X X X X X X 52 X X X X X X X X X X 63 X X X X X X X X X X 68 X X X X X X X X X X 217 X X X X X X 218 X X X X 219 X X 220 X X X X X X 221 X X X 222 X X X X X X X 223 X 224 X 225 X 226 X X X 227 X X X X X X 228 X X 229 X X X X 230 X X X X 231 X 232 X X X X 233 X 234 X X X X X X 236 X X 237 X X X X X X X X X X 238 X X X X X X X X X X 239 X X X X X X X X X X 240 X X X X X X X X X 241 X X X X X X X X X X 242 X X X X X X X X X X 243 X X X X X X X X X X 244 X X X X X X X X X X 245 X X X X X X X X X X 246 X X X X X X X X X X 247 X X X X X X X X X X 248 X X X X X X X X X X 124547.doc -45 - 200829587 表3(續）

R2\^1 1 2 3 4 8 12 11 7 6 5 10 6 X X X X X X X X X X 8 X X X X X X X X X X 22 X X X X X X X X X X 28 X X X X X X X X X X 56 X X X X X X X X X X 76 X X X X X X X X X X 249 X X X X X X X X X X 250 X X X X X X X X X X 251 X X X X X X X X X X 252 X X X X X X X X X X 253 X X X X X X X X X X 254 X X X X X X X X X X 255 X X X X X X X X X X 256 X X X X X X X X X X 257 X X X X X X X X X X 258 X X X X X X X X X X 259 X X X X X X X X X X 260 X X X X X X X X X 261 X X X X X X X X X X 262 X X X X X X X X X X 263 X X X X X X X X X 264 X X X X X X X X X X 265 X X X X X X X X X X 266 X X X X X X X X X X 267 X X X X X X X X X X 268 X X X X X X X X X X 269 X X X X X X X X X X 270 X X X X X X X X X X 271 X X X X X X X X X 272 X X X X X X X X X X 273 X X X X X X X X X 274 X X X X X X X X X X 275 X X X X X 276 X X X X X X X X X X 277 X X X X X X X X X X 278 X X X X X X X X X X 279 X X X X X X X X X X 280 X X X X X X X X X X 281 X X X X X X X X X X 124547.doc -46- 200829587 表3(續）

R2\^1 1 2 3 4 8 12 11 7 6 5 10 1 X X X X X X X X X X 4 X X X X X X 35 X X X X X X X X X X 55 X X X X X X X X X 67 X X X X X X X X X X 72 X X X X X X X X X 282 X X X X X X X X X X 283 X X X X X X X X X X 284 X X X X X X X X 285 X X X X X X X X X X 286 X X X X X X X X X X 287 X X X X X X X X X X 288 X X X X X X X X X X 289 X X X X X X X X X X 290 X X X X X X X X X 291 X X X X X X X X X X 292 X X X X X X X X X X 293 X X X X X X X X X X 294 X X X X X X X X X 295 X X X X X X X X X X 296 X X X X X X X X X X 297 X X X X X X X X X X 298 X X X X X X X X X X 299 X X X X X X X X 300 X X X X X X X 301 X X X X X 302 X X X X 303 X X X X X X X X 304 X X X X X X X X 305 X X X X 124547.doc 47- 200829587 表3(續）

1 2 3 4 8 12 11 7 6 5 10 146 X X X X X X X X X 147 X X X X X X X X X 148 X X X X X X X X X 334 X X X X X X X X X 335 X X X X X X X X X 133 X X X X X 134 X X X X X X X X X 135 X X X X X X X X X 137 X X X X X X X X X 138 X X X X X X X X X 143 X X X X X X X X X 150 X X X X X X X X 153 X X X X X X X X X 154 X X X X X X X X 163 X X X X X X X X X 172 X X X X X X X X 336 X X X X X X X X 337 X X X X X X X X 338 X X X X X X X X X 339 X X X X X X X 340 X X X X X X X X 341 X X X X X X X X X 342 X X X X X X X X X 343 X X X X X X X X X 344 X X X X X X X X X 345 X X X X X X X X X 346 X X X X X X X X X 347 X X X X X X X X X 348 X X X X X X X X X 349 X X X X X X X X X 350 X X X X X X X X X 351 X X X X X X X X X 352 X X X X X X X X X 353 X X X X X X X X X 354 X X X X X X X X X 355 X X X X X X X X X 356 X X X X X X X X X 357 X X X X X X 358 X X X X X X X X X 124547.doc -48- 200829587 表3(續） f

1 2 3 4 8 12 11 7 6 5 10 359 X X X X X X X X X 360 X X X X X X X 361 X X X X X X 362 X X X X X X X 363 X X X 364 X X X X X X X X X X X 365 X X X X X X X X X X X 366 X X X X X X X X X X X 367 X X X X X X X X X X X 368 X X X X X X X X X X X 369 X X X X X X X X X X X 370 X X X X X X X X X X X 371 X X X X X X X X X X X 372 X X X X X X X X X X X 373 X X X X X X X X X X X 374 X X X X X X X X X X X 375 X X X X X X X X X X X 376 X X X X X X X X X X X 377 X X X X X X X X 378 X X X X X X X X X X X 379 X X X X X X X X X X X 380 X X X X X X X X X X X 381 X X X X X X X X X X X 382 X X X X X X X X X X X 383 X X X X X X X X X X X 384 X X X X X X X X X X X 385 X X X X X X X X X X X 386 X X X X X X X X X X X 387 X X X X X X X X X X X 388 X X X X X X X X X X X 389 X X X X X X X X X X X 390 X X X X X X X X X X X 391 X X X X X X X X X X X 392 X X X X X X X X X X 393 X X X X X X X X 394 X X X X X X 395 X X X X X X X X X 396 X X X X X X X X 397 X X X X X X X X X 398 X X X X X X X X X 399 X X X X X X X X X X X 400 X X X X X X X X X X X 401 X X X X X X X X X 402 X X X X X X X X X X X 124547.doc -49- 200829587 表3 (續）

(ID) 或其西藥可接文性鹽、溶劑化物、酯、前藥或立體異構物，其中R1定義於上述表5中，R2定義於上述表6中’且式 (ID)之化合物中之…及尺2之意義係使用下表4中所列之表示： 124547.doc -50- 200829587 表4

124547.doc -51 - 200829587 表4(續）

124547.doc -52- 200829587 表4(續）

R2^\R1 1 3 4 6 8 10 2 11 7 12 5 80 X X X X X 81 X X X X X 82 X X X X X 83 X X X X X 84 X X X X X 85 X X X X X 86 X X X X X 87 X X X X X 88 X X X X X 133 X X X X X X X X X X 134 X X X X X X X X X X 135 X X X X X X X X X X X 137 X X X X X X X X X X 138 X X X X X X X X X X X 139 X X X X X 140 X X X X X X 141 X X X X X 142 X X X X X X 143 X X X X X X X X X X X 144 X X X X X X 145 X X X X X X 146 X X X X X X X X X X X 147 X X X X X X X X X X X 148 X X X X X X X X X X X 149 X X X X X X 150 X X X X X X X X X X X 151 X X X X X X 152 X X X X X X 153 X X X X X X X X X X X 154 X X X X X X X X X 155 X X X X X X 156 X X X X X X 157 X X X X X X 158 X X X X X X 124547.doc -53 - 200829587 表4(續）

1 3 4 6 8 10 2 11 7 12 5 159 X X X X X X 160 X X X X X X 161 X X X X X X 162 X X X X X X 163 X X X X X X X X X X X 164 X X X X X X 165 X X X X X X 166 X X X X X X 167 X X X X X X 168 X X X X X X 169 X X X X X X 170 X X X X X X 171 X X X X X X 172 X X X X X X X X X X X 173 X X X X X X 174 X X X X X X 175 X X X X X X 176 X X X X X X 136 X X X X 177 X X X X X X X X 178 X X X X X X X 179 X X X X X X X 180 X X X X X X 181 X X X X X X X 211 X X X X X 182 X X X X X X X X X 183 X X X X X X X 184 X X X X X X X X 212 X X X X 185 X X X X X 186 X X X X X X X 187 X X X X X 188 X X X X X X X X X X 189 X X X X X X X 190 X X X X X X X X 191 X X X X X X X X X 192 X X X X X X X 194 X X X X X X X X X 195 X X X X X X X X X 124547.doc -54- 200829587 表4(續）

R2^\R1 1 3 4 6 8 10 2 11 7 12 5 196 X X X X X X 197 X X X X X X X X 198 X X X X X 199 X X X 200 X X X X X X 201 X X X X X X X X X 202 X X X X X X 203 X X X X X X X 204 X X X X X X X X X 207 X X X X X 208 X X X X X 214 X X X X 210 X X X X X X 215 X X 193 X X X 205 X X X X 206 X X X 209 X X X 216 X X X 217 X X X X X X X X X 218 X X X X X X X 226 X X X X X 220 X X X X X 221 X X X X X X X X 230 X X X 222 X X X X X X 223 X X X X X 224 X X X X 231 X X X X X 225 X X X X X 229 X X X X X X 234 X X X X 219 X X X X 227 X X X X 228 X X X X 236 X X X X 232 X X 233 X 237 X X X X 124547.doc -55- 200829587 表4(續）

R2\^R1 1 3 4 6 8 10 2 11 7 12 5 238 X X X X 239 X X X X 240 X X X X 241 X X X X X 242 X X X X X 243 X X X X X 244 X X X X X 245 X X X X X 246 X X X X X 247 X X X X X 248 X X X X X 249 X X X X X 250 X X X X X 251 X X X X X 300 X X X X X 252 X X X X X 253 X X X X X 254 X X X X X 255 X X X X X 256 X X X X X 257 X X X X X 258 X X X X X 259 X X X X X 260 X X X X X 261 X X X X X 262 X X X X X 263 X X X X X 264 X X X X X 265 X X X X X 266 X X X X X 267 X X X X X 268 X X X X X 269 X X X X X 270 X X X X X 271 X X X X X 272 X X X X X 273 X X X X X 274 X X X X X 276 X X X X X 124547.doc -56- 200829587 表4(續）

R2^^1 1 3 4 6 8 10 2 11 7 12 5 277 X X X X X 278 X X X X X 279 X X X X X 280 X X X X X 281 X X X X X 282 X X X X X 283 X X X X X 284 X X X X X 285 X X X X X 286 X X X X X 287 X X X X X 288 X X X X X 289 X X X X X 290 X X X X X 291 X X X X X 292 X X X X X 293 X X X X X 294 X X X X X 295 X X X X X 296 X X X X X 297 X X X X X 298 X X X X X 301 X X X X 299 X X X X 275 X X X X 302 X X X X 303 X X X X 304 X X X X 305 X X X X 334 X X X X X 360 X X X X X 335 X X X X X 336 X X X X X 337 X X X 338 X X X X X 339 X X 124547.doc -57- 200829587 表4(續）

R2\^1 1 3 4 6 8 10 2 11 7 12 5 340 X X X X X 341 X X X X X 342 X X X X X 343 X X X X X 344 X X X X 345 X X X X 346 X X X X X 347 X X X X X 348 X X X X X 361 X X X 349 X X X X X 350 X X X X X 351 X X X X X 352 X X X X X 363 X X X 353 X X X X X 354 X X X X X 355 X X X X X 356 X X X X X 362 X X X X X 357 X X X X X 358 X X X X X 359 X X X X 364 X X X X X X X X X X X 365 X X X X X X X X X X X 366 X X X X X X X X X X X 367 X X X X X X X X X X X 368 X X X X X X X X X X X 369 X X X X X X X X X X X 370 X X X X X X X X X X X 371 X X X X X X X X X X X 372 X X X X X X X X X X X 373 X X X X X X X X X X X 374 X X X X X X X X X X X 375 X X X X X X X X X X 376 X X X X X X X X X X X 377 X X X X X X X X 378 X X X X X X X X X X X 379 X X X X X X X X X X X 124547.doc •58- 200829587 表4(續） R2\^ 1 3 4 6 8 10 2 11 7 12 5 380 X X X X X X X X X X X 381 X X X X X X X X X X X 382 X X X X X X X X X X X 383 X X X X X X X X X X X 384 X X X X X X X X X X X 385 X X X X X X X X X X X 386 X X X X X X X X X X X 387 X X X X X X X X X X X 388 X X X X X X X X X X X 389 X X X X X X X X X X X 390 X X X X X X X X X X X 391 X X X X X X X X X X X 392 X X X X X X X X X X X 393 X X X X X X X X X X 394 X X X X X X X X X X X 395 X X X X X X X X X X 396 X X X X X X X X 397 X X X X X X X X X X X 398 X X X X X X X X X X X 399 X X X X X X X X X X 400 X X X X X X X X X X X 401 X X X X X X X X X X X 402 X X X X X X X X X X X 403 X X X X X X X X X X X 404 X X X X X X X X X X X 405 X X X X X X X X X X X 406 X X X X X X X X X X X 407 X X X X X X X X X X X v^s /4 //| Ίυ 口 ΎΑβ ·ΑΙ、，/、 ^y\i vAjt χ/ vx ^ / ^ -^C- JOL· 之’’X”定義。因此，表I-4中定義之化合物具有由】行之交會形成之方格中之”χ”所示之Rl&R2之定；本發明之範圍(亦即可用於本發明之广之數目代表表6中定義之R2 /中）。表1. 表表5中定義之ri基。表14中最上一行j 表1 4之空白方格心我不屬方 124547.doc -59- 200829587 範圍之化合物。式（IAHID)之化合物（”氮雜環丁酮衍生物”）可用於治療或預防症狀。本發明亦關於-種治療或預防病患病症之方法，包括對病患投予有效量之氮雜環丁 _衍生物。本發明亦關於一種治療或預防病患病症之方法，包括對病患投予有效量之氮雜環丁_衍生物及有效量之其他治療劑。 r- 又=提P種可以套組提供之本發明之合併療法，該早匕衣中匕括至少—種為醫藥組合物之氮雜環丁嗣何生物，及包括至少—種額藥組合物。彳之至少—種分開之醫【實施方式】定義及簡寫如上述及該揭示全文中則庫隸Η 文中利’下列名詞除非另有說明否則應理解具有下列之意義· 至少-種"在表示氮雜環丁酮衍同的氮雜環丁酮衍生物。— I 41至4種不用於指定單一種氮 -1中，名詞，，至少-種"係 ,，至少-種”係用::衍生物。另-具體例中，名詞 /、； q疋二種氮雜環丁酮衍生物 . 當”至少一種，，與組人剽何生物。同樣的，種額外之藥劑。一農触 4運用時，思指1至4 1種額外藥劑。種係用於指定 ”病患，，為人類或非人類有礼動物。一具體例令，病患為 124547.doc -60- 200829587 類另具體例中，病患為非人類哺乳動物，包含（但不限於）猴子、狗、狒狒、怪河a、小鼠、大鼠、馬、猶或兔子具體例中，病患為寵物動物包含（但不限於）狗、猶、兔子、馬或雪紹。一具體例中，病患為狗。另— 具體例中，病患為貓。 f 名詞"經取代”意指指定原子上之一或多個氮經選自所示之基：換’但條件為在既存環境下不超過指定原子之正常化干知，且取代產生穩定化合物。取代基及/或可變基之，且口僅在4組合產生穩定化合物下方可行。"穩定化合物” 或”穩定結構”意指^夠穩固以於自反應混合物可單離成可用純度及調配成有效治療劑之化合物。名詞"視情況經取代”意指以特定基、殘基或基團視情況取代。用於化合物之名詞"經純化"、，，經純化形式"或”經單離及純化形式”係指該化合物自合成製程(例如自反應混合物)或天然來源或其組合中單離後之物理狀態。因此，用於化合物之名詞’’經純化"經純化形式"或”經單離及純化形式”: 指該化合物自本文所述或熟悉本技藝習知之純化製程或諸製程（例如層析、再結晶及類似製程）獲得後之物理狀能，其純度足以以本文所述或熟悉本技藝之標準分析技術特亦應了解全文、反應圖、實例及表中具有未滿足之化學

價之任何碳以及雜原子均假設其具有足夠數目之氫原子I 滿足其化學價。 124547.doc -61 - 200829587 當化合物中之官能基稱為’’經保護’’時，此意指該基為經改質之形式，以防止化合物進行反應時在經保護之位置處發生不期望之副反應。適宜之保護基為熟悉本技藝者所理解，且可參考標準參考書例如T. W. Greene等人，亦廣合成之保護基（Protective Groups in organic Synthesis) (1991)，Wiley，New York o 至於本文所用之名詞n組合物”將涵蓋包括特定量之特定成分之產物，以及由特定量之特定成分之組合直接或間接形成之任何產物。氮雜環丁酮衍生物之前藥及溶劑化物亦為本文所需。前藥之討論提供於T. Higuchi及V. Stella，新穎輸送系統之前藥（/V心办wgs 似 De/z’ver;; (1987) 14 of the A.C.S· Symposium Series，及藥物設計之生物可逆載劑 (Bioreversible Carriers in Drug Design), (1987) Edward B. Roche, ed·，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press中。名詞n前藥”意指於體内轉化以獲得氮 ( 雜環丁酮衍生物或其醫藥可接受性鹽、溶劑化物、酯或前藥之化合物（例如藥物前驅物）。該轉化可經由各種機制（例如代謝或化學過程）發生，例如經由在血液中水解。使用前藥之討論提供於T. Higuchi及W. Stella，”新穎輸送系統之前藥（Pro-drugs as Novel Delivery Systems)，Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series，及醫藥設計之生物可逆載劑 (Bioreversible Carriers in Drug Design), ed. Edward B. Roche，American Pharmaceutical Association and Pergamon 124547.doc -62- 200829587

Press，1987。例如若氮雜環丁酮衍生物或物1、前藥或立體显構物：;：：可接文性鹽、溶劑化、構物3有竣酸官能基，則前藥可包例如下列之基置換酸基之氫原子形成自旨：（Cl_c8) 烧基、（C2-Cl2)院醯基氧基甲基、具有4至9個碳原子之 (:二基氧基)乙基、具有5至1〇個碳原子之“甲基-哪土乙基、具有3至6個碳原子之烷氧基羰基氧基甲

基、具有4至7個碳原子之i•(燒氧基幾基氧基）乙基、具有$ 至8個碳原子之卜甲基Μ院氧基幾基氧基）乙基、呈有3至 9個碳原子之N-(烧氧錢基）_胺基甲基、具有4至1〇個碳原子之WN-(烧氧基幾基）胺基）乙基、3·酞醯基、4·巴豆内西旨基（Cr〇ton〇lactonyl)、γ_ 丁内酉旨_4_基、二 _n，n_(c广 Q)烧基胺基（CVC3)烧基（如(3_二曱胺基乙基）、胺甲醯基_(Ci_c2成基、N，N-二（Cl-C2)烷基胺甲醯基_(Ci_C2)烷基及哌啶基-或嗎啉基（C2-C3)烷基及類似基。同樣的，若氮雜環丁酮衍生物含有醇官能基，則可藉由以例如下列之基置換醇基之氫原子形成前藥：（C广c6)烷醯基氧基甲基、l-GCVC6)烷醯基氧基）乙基、丨·甲基 C6)烷醯基氧基）乙基、（C^C6)烷氧基羰基氧基甲基、N_ (CrC：6)烷氧基羰基胺基甲基、丁二醯基、（Ci_c6)烷醯基、 α-胺基（CrC：4)烷基、芳基醯基及心胺基醯基，或α-胺基醯基-α-胺基醯基，其t各α-胺基醯基係獨立選自天然之^胺基酸、Ρ(0)(0Η)2、4(0)(0((:^6)烷基）2或糖基（自碳水化合物之半乙縮醛形式移除羥基所得之殘基）及類似基。 124547.doc -63 - 200829587 若氮雜環丁酮衍生物含有胺官能基，則可藉由以例如下列之基置換胺基中之氫原子形成前藥：R_羰基、R〇_幾基、NRR’-羰基（其中R及R，個獨立為（Cl_Ci〇)烷基、（c”c7) 環烧基、苄基，或R-幾基為天然α_胺基酿基）、 /(OI^C^COOY1(其中 γΐ 為 Η、（Cl-C6)烷基或苄基）、 -C(OY2)Y3(其中Y2為（Cl_c4)烧基且丫3為（Ci_c6)院基、竣基 (Ci-C6)院基、胺基（Ci-CO 烧基或單或二基胺基烷基）、-C(Y4)Y5(其中Y4為η或甲基且Υ5為單·N_或二-NM-CC^C6)烷基胺基嗎啉、哌啶]-基或吡咯啶基）及類似基。氮雜環丁酮衍生物可以非溶劑化及與醫藥可接受性溶劑如水、乙醇及類似物之溶劑化形式存在，且本發明欲包含溶劑化及非溶劑化形式兩者。”溶劑化物”意指本發明化合物與一或多個溶劑分子之物理締合。該物理締合包含各種紅度之離子及共價結合，包含氫鍵結。在某些例中，當例如一或多個溶劑分子倂入結晶固體之晶格中時溶劑化物將可單離。”溶劑化物”涵蓋溶液_相及可單離溶劑化物兩者。適宜溶劑化物之非限制實例包含乙醇化物、甲醇化物及類似物° Π水合物’’為其中溶劑分子為H20之溶劑化物。一或多種氮雜環丁酮衍生物可視情況轉化成溶劑化物。 /谷知彳化物之製備通常為已知。因此例如M· Caira # 乂，醫藥科學期刊（J. /心〇，93(3)，6〇1_61! (2〇〇4) 敛述於乙酸乙酯中以及自水製備抗真菌氟康唑 (fluC〇naz〇le)之溶劑化物。類似地製備溶劑化物、半溶劑 124547.doc -64- 200829587 化物、水合物及類似物見於E. C. van Tonder#人’⑽^ 心、s⑴，物件㈣士）i2 (2〇〇4) ·及八l

Bingham等人，化學通訊⑽㈣.c⑽則603_604 f

K (200 1)。典型、非限制製程包含在高於周圍溫度之下將本明之化合物溶於所需量之所需溶劑(有機溶劑或水或其 2合物）中，且使溶液在足以形成結晶之速率下冷卻，接者=標準方法單離。分析技術例如I R.光譜顯示結晶中存在溶劑（或水）而為溶劑化物（或水合物）。有效量"或”治療上有效之量”意指描述可有效抑制上述疾病且因此產生所需治療、減緩、抑制或預防性作用之本發明化合物或組合物之量。氮雜環丁綱衍生物可形成鹽類，其亦屬本發明範圍。本文:關於氮雜環丁酮衍生物應理解包含關於其鹽，除非另 ΓΓ月1本文所用之名詞"鹽（類）”代表與無機及/或有機酸 V之酉夂性鹽’以及與無機及/或有機驗形成之驗性睡。氮雜環丁綱衍生物同時含有驗性基團如(但二、及酸性基團如（但不限於）羧酸時，則可形中兩子⑼鹽’w包含於本文所用之名詞”鹽㈤" :子為醫樂可接受性(亦即，無毒、生理上可接幻 =旦亦可使料㈣。氮料頂衍生物 :吏鼠雜環丁嗣衍生物與某量之酸或驗如當量之= 質如使δ®、、"、肌 > 人α 里牡；丨形成。…儿歲之介質中，或在水性介質中反應，再經床乾之馱加成鹽包含乙酸鹽、抗壞血酸鹽、苯甲酸鹽、 124547.doc »65- 200829587 苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、富馬酸鹽、鹽酸鹽'氫溴酸鹽、氫碘痠鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲烷磺酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、磷酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、丁二酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫代氰酸鹽、甲苯磺酸鹽（亦稱為甲苯磺酸鹽（tosylates))及類似物。另外，例如P. Stahl等人， Camille G. (eds.)醫藥用鹽、性質、選擇及用途手冊 {Handbook of Pharmaceutical Salts· Properties，Selection ㈣d t/se人（2002) Zurich: Wiley-VCH ; S. Berge等人，醫藥科學手冊（Jow㈣/ o/P/mrmacei/iz’ca/ 5We^2c^y(1977) 66(1) 1-19 ； P. Gould,國際醫藥期刊（/咖man·。似/ J. 〇/ 尸33 201-217 ; Anderson等人，醫襄/6 冬貝務（The Practice of Medicinal Chejnistry)(<\996^

Academic Press, New York ;及 77^ Or⑽ge (Food &

Drug Administration，Washington，D.C.在其網站上）討論酸’該酸通常視為適用於自驗性醫藥化合物形成醫藥可用之鹽。該等揭示併入本文中供參考。列舉之鹼性鹽包含銨鹽，鹼金屬鹽如鈉、鋰及鉀鹽，鹼土金屬鹽如鈣及鎂鹽，與有機驗（例如，有機胺）之鹽如二環己基胺第一丁基胺，及與胺基酸如精胺酸、離胺酸及類似物之鹽。驗性含氮之基可以如下列之試劑四級化：低碳院基處化物(例如甲I、乙基及丁基氯化物、漠化物及碘化物）、硫酸二烷酯（例如硫酸二甲酯、二乙酯及二丁醋）、長鏈函化物(例如癸基、月桂基及硬脂基氯化物：漠 124547.doc -66 - 200829587 化物及碘化物）、芳烷基鹵化物（例如，苄基與苯乙基溴化物）及其他物。所有該等酸鹽及鹼鹽希望為屬本發明範圍之醫藥可接受性鹽且所有酸及鹼鹽就本發明之目的而言均視為等同於相關化合物之游離形式。氮雜環丁酮衍生物之醫藥可接受性酯包含下列群組： (1)藉由羥基之酯化獲得之羧酸酯，其中酯基之羧酸部份之 Γ 非幾基基團係選自直鏈或分支烧基（例如，乙酿基、正丙基、第三丁基或正丁基）、烷氧基烷基（例如，甲氧基甲基）、芳烧基（例如，节基）、芳基氧基烧基（例如，苯^基甲基）、芳基（例如，視情況經例如4素、Ci4烧基或院氧基或胺基取代之苯基）；（狀_旨㈣基_或芳炫基鴻醯基（例如，甲烧續醯基）；（3)胺基酸醋（例如，l•異綠草胺醯基或L·異白㈣基）；⑷膦酸g旨及（5)單_、二·或三鱗酸醋。該鱗㈣可藉例如^醇或其反應性料物，或藉 2,3-二（C6-24)醯基甘油進一步酯化。土雜環丁酮衍生物及其醫藥可接受性鹽、溶劑化物、醋 ^樂可以其互變異構體形式（例如酿胺或亞胺基趟）存在。所有該等互變異構體形式在本文中均視為本發明之— 部份。氮雜環丁酮衍生物可含有不對稱或對掌中心不=『物形式存在。氮雜環丁，街生物之所有立體 ::: =其混合物(包含輪合物)將形成本發明 ^另外，本發明涵蓋所有幾何及位置異構物。例 124547.doc -67- 200829587 如’、若氮雜環丁酮衍生物併入雙鍵或稠合環，則順式_及反式-形式以及其混合物均涵蓋於本發明之範圍中。

非對映異構體混合物可藉由熟悉本技藝者習知之方法，例如藉由層析及/或分段結晶，基於其物理化學差異而分離成其個別之非對映異構體。對映異構體可藉由使對映異 :體混合物與適宜光學活性化合物(例如對掌性助劑如對掌性醇或Mosher’s醯氯）反應而轉化成非對映異構體混合物，使非對映異構體分離且使個別非對映異構體轉化（例如水解）成對應之純對映異構體而分離。又，有些氮雜環丁酿1何生物可為旋轉對映異構物（atropis〇mersM例如經取代之聯芳基）且視為本發明之一部分。對映異構體亦可使用對掌性HPLC管柱分離。本化合物（包含化合物之鹽、溶劑化物、酯及前藥，以及則藥之鹽、溶劑化物及酯）之所有立體異構物（例如，幾何異構物、光學異構物及類似物），例如可能由於各取代 =上之不對稱碳而存在纟，包含對映異構體形式（即使在 ’又有不對稱碳下亦可能存在）、旋轉體形式、旋轉對映異構物及非對映異構體形式均欲屬本發明之範圍，例如位置 f構物（舉例而言如定基及3-^定基）亦然。（例如，若氮雜％丁酮衍生物併入雙鍵或稠合環，則順式-及反式-形式一者以及混合物均涵蓋於本發明之範圍中。而且，例 =中化合物之所有_-烯醇及亞胺_烯胺形式均包含於本發例如，氮雜環丁_衍生物之個別立體異構物實質上不含 124547.doc -68- 200829587 其他異構物，或可或飞了為例如以消旋體形式混合或或其他選擇之立髅sX/、所有其他生物中存在有j 。若本發明之氮雜環頂衍或多個對掌性中心，則各對掌性中心可獨立具有S或R組態，義。使用之名詞”…”'二――所定名詞將…凰― ”醋，，、”前藥"及類似、5 ;用於氮雜環丁酮衍生物之對映異構體、異構物、旋轉體、万作s “ 再篮立體筚^ / k異構體、位置異構物、消旋體或前

梁之鹽、鉍劑化物、酯及前藥。本發明亦涵蓋同位素標記之氮雜環丁酮衍生物，其係與本文所述相同但事實上—或多個原子經原子量或質量數與自然界常見之原子量或質量數不同之原子代替。可併入本發=化合物中之同位素實例包含氫、石炭、氮、氧、碌、氣及虱之同位素，分別如2H、3H、％、％、丨丨 32ρ、35s、18F及 36C1 ιΡ 17〇 . 3ln 32^ ,, 、 υ ' 某些同位素標記之氮雜環丁酮衍生物（例如標記A及者)：用於化合物及/或受質組織分佈分析中。氣化(亦即A 及％-14(亦即’ MC)同位素因其易於製備及偵測性而為最佳。、另外，以較重同位素如氘（亦即2H)取代可獲得源自較大：t安定性（例如’增加體内半生期或降低劑量需求）之某二’口療上之優點且因此在某些環境下為較佳。同位素標圮之氮雜環丁酮衍生物通常可依循下文之反應圖及/或實例中所揭不類似之程序，經由以適宜同位素標記之試劑取代非门位素標不之試劑而製備。 Γ…袠丁顯I衍生物之多悲形式及其鹽、溶劑化物、酯及 124547.doc -69- 200829587 前藥均包含於本發明中。熟悉本技藝者應了解對於某些氮雜環丁酮衍生物而言，其一異構物會呈現出大於其他異構物之藥理活性。本文中使用下列簡寫，且定義於下： BOC(第二丁氧基幾基）；BODIPY(二口比洛甲叉二氣化爛 (Dipyrromethene boron difluoride)) ; BSA(牛血清蛋白）； DCE(二氯乙烷）；DMSO(d6-二甲基亞颯）；二噁烷（1，4_二噁烷）；DMEM (杜貝克氏改質鷹氏培養基（Dulbecc〇，s Modified Eagle Medium)) ; EDTA(乙二胺四乙酸）； EGTA(乙二醇四乙酸）；Et(乙基）；Et〇Ac(乙酸乙酯）； EtOH(乙醇）；醚（二乙醚）；FBS(胎牛血清）；HBSS(漢克氏 (Hank’s)平衡之鹽溶液）；HEK(人類胚胎腎細胞）；hepes (4-(2-經基乙基）小哌嗪乙烷磺酸）；HOBt(N•羥基苯并三唑），IPA(異丙醇）；LCMS(液體層析質譜儀）；LDA(二異丙基醯胺鋰）；LHMDS(六甲基二矽胺烷鋰）；MeCN(乙腈）； MeOH(甲醇）；MEM(最小必須培養基）；MP_Ts〇H(微孔聚苯乙烯磺酸）；甲磺醯基（甲烷磺醯基）；Si〇2(矽膠）； TFA(二氟乙酸）；丁肝（四氫呋喃）；TMS(三甲基矽烷基）；甲苯磺醯基（對-甲苯磺醯基）；三氟甲磺醯基（三氟甲烷磺醯基）。製造氮雜環丁酮衍生物之方法下列反應圖1-5中陳述用於製造式（IA)_(ID)之氮雜環丁酮衍生物之方法。反應圖1說明製備式（IA^ID)之氮雜環丁酮衍生物之方 124547.doc -70- 200829587 法.，其中R1及R2如上述式（IAHID)化合物之定義’且R3 為對式（IA)之化合物而言為苯基；（b)對式（IB)之化合物而δ為4_〇1_苯基；⑷對式⑻）之化合*而言口比咬基；且對式（ID)之化合物而言為_2_吡啶基。反應圖1 PG、

^Η2 Ri

r/3

4〇 PG、

R〆2 7

R3

Ri 在洛劑如甲苯或異丙醇中，式1之醛化合物可與式2之胺口物反應，獲得式3之亞胺化合物。接著在_78它下以鹼如LDA或LHMDS處理式4之化合物（其中^為鹵素或院氧基如〇Et)’且使所得烯醇酸酯（en〇lat匀與式3之化合物反應，獲得式5之螺環化合物。接著移除式5化合物之…保護基 (PG) ’獲得式6之㈣化合物。接著使式6之化合物在適宜鹼或偶合劑存在下與式7之化合物（其可為羧酸、烷基或芳基鹵，或異氰酸酯）反應’獲得以式8表示之本發明氮雜環丁酮衍生物。反應圖2說明製備式（IA)_(ID)之氮雜環丁酮衍生物之另一種方法，其中RiAR2如上述式（IA)_(ID)化合物之定義， 124547.doc •71 - 200829587 口切而言為苯基

3馬·（a)對式（IA)之W 珂式（IB)之化=而言為4_C1_苯基；(c)對式(ic)之化合物而：為:二 ”疋基’且對式⑽之化合物而言為.24咬基。反應围2 〇 Λ PG, Η 1 PG. +

Li-N(TMS)2 iTR3

N

Xi

N tms，n 9 〇^Nh 11

/吏式1之醛化合物與六甲基二矽烷胺鋰反應，獲：式9之經TMS_保護之亞胺。接荖扃、妝稷者在-78 C下以鹼如LDa或LHMds 處里式10之^匕合物（其中為函素或烧氧基如⑽），且得烯醇酸醋與式9之化合物反應，獲得式η之螺環化合物。接者可使式11之化合物在驗如NaH存在下與式^之化合物(其中X3為良好離去基，如⑽小。醯基、0-甲苯磺醯基或〇·甲 ^ 夂u f烷石頁醯基）反應，獲得式5之中間化合物’該化合物隨後可使用反應圖^所述之方法轉化成本發明之氮雜環丁酮衍生物（8)。反應圖3說明用於絮诰1 D# 、一、 I &其中R2基與其所附接之氮原子形成三級脲之式（IAHiD)氮雜環丁酮衍生物之通用方法。 124547.doc -72- 200829587 反應囷3

Ra—N=C=〇 13

{式6之螺環中間物與式13之異氰酸酯反應，獲得式14 =氮雜環衍生物’^^基與其所附接之氮原子形成

二級脲，：^代表表5中所列之服取代&，且&及^如上述本文式（I)-(III)化合物之定義。製備式14之三級脲化合物之通用方法於否式6中間化合物（〇〇25毫莫耳）2DcE/Me〇H (μ」 WV，h升）溶液中添加G·5 M之式丨3異氰酸S旨化合物 (0.075毫莫耳）之DCE溶液。使反應混合物在室溫下授㈣小時，隨後添加二氯乙烧(0.5毫升)、聚苯乙稀異氰酸醋樹脂（0.057克’ 〇.〇87毫莫耳）及聚苯乙烯卷胺樹卿克， 0.207毫莫耳）。使所得反應在室溫下授拌Μ小時。過遽反應產物且以乙腈(0.5毫升)洗務樹脂。減摩蒸發有機溶劑，獲得其中〜基與其所附接之氮原子形成三級服之式Μ 環丁酮衍生物。 / 反應圖4說明用於製造其中r:基與其成醯胺之式（IA)-(ID)氮雜環丁酮衍生物所附接之氮原子之通用方法。形 124547.doc -73 - 200829587 反應圖4

使式6之螺環中間物與式1 5之羧酸反應，獲得式16之氮雜環丁酮衍生物，其中汉2基與其所附接之氮原子形成醯胺’ Rb代表表5中所列之醯胺取代基，且其中心及r3如本文上述之定義。 f 製備式1 6之醯胺化合物之通用方法於含聚苯乙烯EDC樹脂（0.106克，0.146毫莫耳）及式6化合物（0.025毫莫耳）2MeCN/THF(3:1 v/v，i毫升）混合物中添加1 Μ之式15羧酸（〇〇38毫莫耳）iDMF溶液。於所得混

合物中添加含HOBt(0.5 Μ，0.038毫莫耳）之MeCN/THF (3· 1 v/v，0.20耄升）溶液。使反應混合物在室溫下攪拌小牯，隨後添加乙腈（0.5毫升）、聚苯乙烯異氰酸酯樹脂 C (〇·049克’ 〇.075毫莫耳）及聚苯乙烯叁胺樹脂（0.035克， 0.148*莫耳）。使所得混合物在室溫下攪拌64小時且過濾反應產物並以乙腈（〇 · 5宅升）洗滌樹脂。真空濃縮有機溶劑，獲得其中112基與其所附接之氮原子形成酷胺之式此氮雜環丁酮衍生物。反應圖5說明用於製造其中R2基經由_CH2_鍵聯基與氮雜 % 丁《何生物之呢咬氮原子結合之式（ia)_(id)氮雜環丁嗣衍生物之通用方法。 124547.doc -74- 200829587

反應圖5

使式6之螺環中間物與式17之醛反應，獲得其中r2基為、、二由-CHy鍵聯基與氮雜環丁酮衍生物之哌啶氮原子結合’其中^代表表5中所列之適宜取代基，且1及1如本文上述之定義之式18之氮雜環丁酮衍生物。製備式18之N-烷基化合物之通用方法

於含式6化合物（0〇25毫莫耳）2DMF/THF(1:1 v/v，1毫升）溶液中添加含醛17(0.075毫莫耳）之DCE溶液，接著添加一乙醯氧基硼氫化鈉（3當量）。使反應混合物在室溫下攪拌、、々20小時。於反應槽中添加MeOH(0.5毫升），且搖晃1〇 ^鐘或直到氣體停止釋出為止。於反應槽中添加Mp_Ts〇H 樹脂（約100毫克），且使所得混合物搖晃約2小時。接著過濾去除溶劑’且依序以DCE(3x)’接著以甲醇㈣洗滌樹脂，且所需產物藉與含2 N氨之甲醇（1.5_2毫升，i小時）攪拌自樹脂溶洗出且過濾」減壓蒸發有機溶劑，獲得其中& 基經由-CH2-鍵聯基與氮雜環丁酮衍生物之㈣氮原子結合之式1 8氮雜環丁酮衍生物。氣雜環丁酮衍生物之用途氮雜環丁_衍生物可用於治療或預防病患之病症。據本《明之-具體例係提供一種治療病患病症之方法， 124547.d〇i -75- 200829587 包括對病患投予有效量之氮雜中，…… 《_丁_衍生物。另一具體例劑。丰方法進而包括投予另一種治療一具體例中，其他治療劑俏十丨1 j係遠自可用於治療疼痛之单诏、抗糖尿病劑、τ-型約通 ’、 TPPW1 、阻斷劑、tRpvi之拮抗劑、 TRPV1之激動劑、GpRl ΗΜΓ Γ Δ . 之激動劑、NPC1L1之拮抗劑、 MG-C〇A逛原酶之抑制劑、一 ^ 4 ;鹼馱党體激動劑或膽固醇酉曰轉移蛋白質之抑制劑或ppar活化劑。疼痛氮雜環丁酮衍生物可用於争僅料古# 用n疼痛。目前慢性疼痛之療法僅對有回應之病患部分峙卜曰“ 、錢且為非耐受性或對其他人盔士、士飞七九病毒感染（HIV、帶妝赖疹）直接組織受損或創傷 _且“ 所起或因化學療法(例如紫杉酉子、長春新鹼）、中樞神么系文損（例如，中風、MS)所引起或由糖尿病所引起。受損，則病徵通常包含复特竹“痛伴心體内或内臟組織刺痛^ ^ /、特谜為自發性疼痛（通常描述為刺痛、灼熱、似電擊或抽搐厣只霜、田、 }届見過敏（對疼痛刺激之過又反應）及異痛感（如疼痛宫失害刺激之感覺）之嚴重感吕失凋人類病患之普遍病徵包含A &广过痛咸月俨τ f ^丙倣匕3冷的痛覺過敏、有感異痛感及#父不普遍之熱痛存，且經常對於與不同疾^病狀=可^早獨存在或併變化，且通常介於罹奉相门之病被會有可察覺之内臟組織受損/疾病之 δ?η_… 下，此等異常感覺感受將與支配该文影響區域之太姑沾，丄，、又末梢#不當活動（病理上之過度刺激 124547.doc -76- 200829587 現象）有關。神經元過度刺激現象可能因改變離子通道能或活性所產生。慢性疼痛為真實疾病。相信至少部分為感覺疼痛過程中心突觸修補結果，係一種稱為"中樞敏化’，之現象，其包含脊索背角神經元的增加刺激性。維持中樞敏化相信需要於感見傳入神經中持續末梢神經活性（過度刺激現象）且該活 Y可犯因異位病灶之結果而產生。在背根神經節（DRG)之感覺傳入神經元中可發現到大的T，鈣電流。T-型鈣通道由於其作為神經元節律器發揮功能之已知能力，因此已牵連為建立該異常過度刺激現象之造成因素。藥理學及反意募核芽酸證據支持了慢性疼痛之DRG τ型㉟通道臨床前模型之主要角色。、丁_型鈣通道為電壓-控制（voltage_gated)通道，其可能隨著來自可激發細胞之休止電位（resting p〇tentid)2相對小的偏極化作用而開啟。就丁_型鈣電流而言目前有三種不同基因，其對Cav3.1、Cav3.2及Cav3.3編碼。該個別亞型具有獨特的分布方式且表現於疼痛路徑之末梢及中心部分。 T-型鈣通道發現於小的及中等大小之DR(}神經元（Cav3 2) 及疼痛過程中涉及之CNS區域中，包含脊索背角及腦丘 (Talley等人，J 1999，19:1895-191 1)。經由可使神經7L作用電位快速陣發放電之低閾值鈣放電（l〇w_ threshold calcium spikes)而顯示孓型鈣電流在神經陣發燒

著中之角色（Suzuki 及 Rogwoski，/Voc τΥα" dead W 1 外9,从.j22?>-7232 ·，White 專尺，proc Natl Acad Sci USA， 124547.doc •77- 200829587 1989，86:6802-6806) 〇經由使用藥理上之阻斷劑或反意募核苷酸介導之基因敲除而抑制體内T-型鈣通道功能與正常及病理疼痛過程中之 T-型通道極度有關聯。美貝菲蒂（Mibefradil)及/或乙舒胺 (ethosuximide)對T-型鈣通道具選擇性且對於包含下列之數種臨床前疼痛模型有效··急性熱及機械性疼痛，I及Η期福馬林模型（formalin model)，老鼠脊索神經結紮模型，辣椒素-引發之機械性痛覺過敏，老鼠尾巴鞭打、紫杉醇·及長春新驗-引發之化學神經療法（Bart〇n等人，心厂j 户/mr卿co/，2005，521:79-8 ; Dogrul 等人，户α以 2〇〇3, 105:159:168 ; Flatters 及 Bennett，細>2，2004，109:150- 161，Todorovic# 乂，心“Μ 及以，2002, 951:336-340)。反應於乙舒胺之疼痛纾解可能是因為其中樞或末稍作用。然而反應於美貝菲f(mibefradil)之效力可歸因於兩個理由之末稍作用。首先全身性投予美貝菲蒂並不會進入腦部。另外，蛛網膜内投予美貝菲蒂則無效（D〇grul等人， Pak 2003, 1〇5:159:168)。支持來自由阻斷末梢τ-型通道之效力的另一證據來自針對於反意寡核芽酸有關抗丁_型通道Cav3.2之研究。1^^¥3.2特異之募核苦酸的蜘蛛網膜内注射使DRG神經元中之T-型鈣電流降低，且產生抗傷害感文性、抗痛覺過敏及抗異痛感作用。該等研究中攝取募核苷酸及反意介導了在接近於注射部位但非在脊索部位之 DRG神經元中所發生之T-型流之基因敲除（B〇urinet等人，五M50 /，2005 24:3 15-324)。 124547.doc -78- 200829587 本發明之氮雜環丁酮衍生物為τ-型鈣通道阻斷劑。據本化&物可用於治療或預防可經由投予τ-型鈣通道阻斷月！而/σ療或預防之病症。該等病症包含（但不限於）治療或預防神經性疼痛。本發明之氮雜環丁酉同衍生物為TRPV1拮抗劑I因此可用於治療或預防可經由投予丁侧拮抗劑治療或預防之病症0

、RPV1軺抗劑治療之病症包含疼痛、慢性疼痛、神經性疼痛、手術後疼痛、風濕症關節炎後之疼痛、骨關節炎 %痛以疼痛、内臟疼痛、癌症^痛、痛覺過敏、神經痛、牙痛、頭痛、偏頭痛、叢集性頭痛、混合型血管及非血管徵候群、緊張性頭痛、神經疾病、腕隨道徵候群、糖尿病神、m mv_相關之神經疾病、帶狀皰錢神經痛、纖維肌痛、神經炎、坐骨神經痛、神經受傷、缺血、神經退化、中㈤、中風後之疼痛、多發性硬化症、呼吸疾病、氣喘、咳嗽、慢性阻塞性肺部疾病、支炎性疾病（如一般發炎、發炎性眼产 ' 、'、目x 病…卜… 士以生眼目月疾病、發炎性膀胱疾 =發火性皮膚疾病、慢性發炎症狀）、發炎性疼痛及相 1ΓΓ過二…、神經性疼痛及相關之痛覺過敏及食道炎、心灼熱、貝特氏異常增生— metaplasia)、吞㈣礙、胃食道逆流疾病、潰癌、功能性吞嚷障礙、刺激性腸躁症、發月炎性腸二腸 =腸炎、克隆氏（Crohn’s)症、骨盆過敏、骨盆w 痛、腎絞痛、小便失禁、膀胱炎、月、，'二切、搔癢、牛皮癖、 124547.doc -79- 200829587 =搔癢症、唱吐、灼熱痛、交感神經維持性疼痛、去傳動性失調、泌尿生殖器、胃腸或血管區、受=内· ^因壞死性藥劑造成之胃部損傷及毛髮生長身。白斑、腹 ”神=中，本發明之氮雜環丁，衍生物可用於治療發火或神經性疼痛。像’又 I用於本發明之治療發炎疼痛之方法中之皮質類固醇、非，闵辟、由火十丨米片J包a f 可用於治療發^ ㈣劑' 炎用之藥劑。—!=Γ樂劑及可用於治療風濕症關節類固醇及非鹤片：痛劑。〜療發炎性疼痛之額外藥劑為神經性疼痛用於本文中係指疼㈣覺之異常狀態，盆中由於伴隨神經、神經叢或神經束膜軟組織受損或退化之功 =:=疼气閾值及類似值，此等功能異常係因 …口、挫傷、神經抽出受損、手足截肢）、麼劳㈣被候群、三又神經痛、腫瘤活性）、感染、癌症、 =及類似異常引起，或因代謝疾病如糖尿病及類似疾病引起。神經性疼痛包含因中枢或末梢神經受損引起之疼痛。亦包含因單神經性病變或多神經性病變引起之疼痛。有些具體例中，神經性疼痛係由糖尿病引起。可使用氮雜環丁酮衍生物治療或預防之神經性疼痛其他實例包含（但不限於）異痛感（因非正常原因疼痛之機械或執刺激引起之疼痛感）、痛覺過敏（對於正常疼痛之刺激過度反應）、錢㈣（料接觸錢過度反應）、糖尿病多神經 124547.doc 200829587 2病變、包缚性神經性病變、癌症疼痛、中樞神經疼痛、刀娩疼痛、心肌梗塞疼痛、中風後之疼痛、姨臟疼痛、咬肌肉痛、手術後之疼痛、中風後之疼痛、與帕金森症 f之疼痛、與密集照護相關之疼痛、與牙周病相關之疼痛（包含牙齦炎及牙周病）、月經痛、偏頭痛、持續性頭痛 (例如，叢集性頭痛或慢性緊張頭痛）、持續性疼痛狀態（例如：纖維肌肉痛或肌筋膜疼痛）、三又神經痛、帶狀皰療後神經痛、滑膜炎、與細s相關之疼痛、與多發性硬化相關之疼痛、與脊索腫瘤及/或退化相關之疼痛、燒傷疼痛、牽涉痛（referred pain)、升高之疼痛記憶及涉及對抗疼痛之神經元機制。發炎性疼痛可能因軟組織受損引起，包含肌群（肌炎）及内臟（結腸炎及發炎性腸疾病、姨腺炎、膀胱炎、迴腸炎、克隆氏症）、神經(神經炎、神經根病 (rad.culopathies)、神經根神經節炎 (radi〇CUlGgangi°nitiS)、關節炎病症（例如類風濕疾病及相關之病症如僵直性脊椎炎）、關節疾病（包含骨關節炎）。特

疋具體例中，本發明之翁左奋;T 知乃之虱雜％丁酮衍生物可用於治療或預防異痛感或痛覺過敏。可用於本發明之治療神經性疼痛之方法中之其他額外藥劑包含非鵪Μ亦稱為非類固醇消炎劑）止痛劑如⑽基水楊酸、膽驗三水揚酸鎂、乙醯胺盼（acetaminophen)、依普芬（ibuPr〇fen)、非諾普芬（fen〇pr〇fen)、第服辛及、” 1¾曰辛（naproxen)，鴉片止痛劑如嗎啡、氫嗎啡酮 (hydro 丽 phone)、美沙 _ (methad〇ne)、左啡諾 124547.doc * 81 - 200829587 (levorphanol)、芬坦尼（fentanyi)、氧克酮（OXyC〇done)及氧嗎啡酮（oxymorphone);類固醇如去氫波尼松 (prednisolone) > 氟替卡松（fluticasone)、曲安奈德 (triamcinolone)、貝克美沙松（beclomethasone)、莫米松 (mometasone)、必第醯胺（budisamide)、貝他美沙松 (betamethasone)、蒂莎美沙松（dexamethasone)、波尼松 (prednisone)、氟尼梭松（fiunis〇iide)及可體松（cortisone); C0X·1抑制劑如阿斯匹靈及炎痛喜康（piroxicam) ; COX-II 抑制劑如羅非克喜（r〇fec〇xi|3)、希雷克喜（celec〇xib)、凡第克喜（valdecoxib)及依托克喜（et0riC0Xib);可用於治療發炎性腸疾病之藥劑如IL-i〇、類固醇及歐非啶 (azulfidine);可用於治療類風濕關節炎之藥劑如氨曱喋呤 (methotrexate)氮雜嗟靈（azathioprine)、環鱗醯胺 (cyclophosphamide)、類固醇及黴酚酸酯（myc〇phen〇late mofetil);抗偏頭痛藥、抗吐劑、卜腎上腺能阻斷劑；抗痙孿劑；抗憂鬱劑；其他Ca2+_通道阻斷劑；鈉通道阻斷劑；抗癌劑；治療或預防UI之藥劑；治療高血壓之藥劑；治療或預防心絞痛之藥劑；治療心房纖維顫動之藥劑·，治 =失眠之藥劑；治療腎臟衰竭之藥劑；治療阿兹海默症之藥劑；治療或預防IBS之藥劑；治療帕金森症及帕金森氏症候群之藥劑；治療焦慮之藥劑；治療癲癇之藥劑；治療中風之樂冑；治療精神病之藥劑；治療亨丁頓舞蹈症之藥劑’治療ALS之藥齊丨；治療嘔吐之藥劑；治療異動症 (dyskinesia)之藥劑；及治療憂鬱之藥劑。 124547.doc -82- 200829587 具體例中’治療神經性病變疼痛之其及非鶴片類止痛劑。另一具體例中，治療神=為鸦片類之其他藥劑係選自乙酿基水揚酸 ^病變疼痛胺"、依普芬、非諾普芬、第服辛、納啡酮、美沙酮、左啡考、— ^非、氫嗎非諾为、坦尼、氧克_及氧嗎啡商同。卜脂質代謝之疾病，雜環丁酮衍生物可用於治療脂質代謝之之氮雜環丁酮衍生物為NPC1L1拮抗劑。—呈發明雜環丁鋼衍生物因此可用於治療脂質代謝之“例^氮抑制膽固醇吸收1 了解當投予氮雜環丁：物尤其是病患之膽固醇叨必昧扪何生物以抑制制。據此，一且體列中可為部分抑制或完全抑制—且触、中’病心之膽固醇吸收為部分受抑 -肩中’病患之膽固醇吸收為完全受抑制。二療！質㈣疾病之方法包含治療高血脂症、高膽固醇 μ硬化=—酉欠甘油醋血症、谷留醇症（sit〇ster〇iemia)及動 LDL=J抑制腸之膽固醇吸收；降低血製或血清之 s 1^辰度’降低血漿或血清中之膽固醇或膽固醇酯 ’辰又，降低血漿或血清中之C·反應性蛋白質(CRP)濃度；降低血裝或也清中之三酸甘油醋漢度；降低血浆或血清中去脂脂蛋白B濃度；增加血漿或血清中之高密度脂質蛋白 (HDL)膽固醇濃度；增加膽固醇之排泄分泌；治療其中適、* i吸收抑制劑之臨床病症’·降低心血管疾病相關狀況之發生；降低血漿或組織中至少—種非類固醇留醇或固醇之濃度；治療或預防血管發炎；預防、治療或減 124547.doc -83- 200829587 輕阿茲海默症之病徵；調節病患血流及/或腦中至少一種澱粉樣β肽之產生或其量；調節病患血流及/或腦中Ap〇E等形4之置；預防及/或治療肥胖症；及預防或降低黃色瘤 (xanthomas)發生。治療脂質代謝疾病之本方法中所用額外藥劑包含膽固醇及收抑制知彳（例如NPC 1L1拮抗劑如依替脈（ezetimibe));膽固醇生物合成抑制劑；膽固醇酯轉化蛋白質（CETp)抑制劑’如女希崔吼（t〇rcetrapib);膽汁酸螯合劑 (sequesterants);於鹼酸或其衍生物；菸鹼酸受體激動劑，如菸酸（niacin)或泥沙潘（niaspan);過氧化體增生物_ 活化劑受體（PPAR)激動劑或活化劑；醯基輔酶a :膽固醇醯基轉移酶（ACAT)抑制劑；迴腸膽汁酸運載蛋白（”ibat，，）抑制劑（或迴腸鈉共同-相關膽脂酸運載蛋白（”ASBTn)抑制劑）；肥胖症控制醫藥；低血糖藥劑；抗氧化劑；醯基 CoA :膽固醇〇-醯基轉移酶（”ACAT^p制劑；膽甾醯酯轉移蛋白（CETP )抑制劑；丙丁紛（pr〇buc〇i)或其衍生物；低禮度月曰枭蛋白（LDL1’）受體活化劑；Q3脂肪酸（，，3_ PUFA”）；天然水溶性纖維；植物甾醇，植物固醇酯及/或植物固醇酯之脂肪酸酯；及抗高血壓藥劑。可用於本方法之適宜膽固醇生物合成抑制劑之非限制實例包含HMG-CoA還原酶之競爭性抑制劑、角鯊烯合成酶抑制劑、角鯊稀環氧酶抑制劑及其混合物。可用於本方法之適宜HMG-CoA還原酶抑制劑之非限制實例包含絲達汀類（statins)诸如羅瓦絲達、;丁（i〇vastatin)、帕瓦絲達；丁 124547.doc -84 - 200829587 (pravastatin)、氟瓦絲達汀（fluvastatin)、希瓦絲達、;丁 (simvastatin)、阿托瓦絲達汀（atorvastatin)、色瓦絲達汀 (cerivastatin)、CI-981、雷舒瓦絲達汀（resuvastatin)、利瓦絲達汀（rivastatin)及皮特瓦絲達汀（pitavastatin)、羅舒瓦絲達汀（rosuvastatin) ; HMG-CoA還原酶抑制劑例如 659,699 ((E，E)-11-[3’R-(羥基-甲基）-4’-氧代-2’R-氧雜環丁基]-3,5,7R-三甲基-2,4-十一碳二烯酸）；角鯊烯合成抑制劑例如角鯊絲達汀l(squalestatin 1);及角鯊稀環氧酶抑制劑例如 NB-598 ((E)-N-乙基-N-(6,6-二甲基-2·庚烯-4-炔基）_3_ [(3，3’-聯嗟吩-5-基）甲氧基]苯-甲胺鹽酸鹽）及其他甾醇生物合成抑制劑如DMP-565。一具體例中，HMG-CoA還原酶抑制劑包含羅瓦絲達汀、帕瓦絲達汀及希瓦絲達汀。另一具體例中，HMG-CoA還原酶抑制劑為希瓦絲達汀。膽汁酸螯合劑在腸内與膽汁酸結合，中斷膽汁酸之腸肝循環並造成類固醇之排泄分泌增加。可用於本方法之適宜膽汁酸螯合劑之非限制實例包含消膽胺（cholestyramine)(可結合膽汁酸之含有四級錢陽離子之本乙稀一乙坤基苯共聚物’如講自Bristol-Myers Squibb 之 QUESTRAN⑧或 QUESTRAN LIGHT⑧消膽胺）、p爷膽寧（colestipol)(二伸乙基三胺與1_氯_2,3_環氧丙烷之共聚物，如購自Pharmacia之COLESTID⑧錠劑）、克雷斯靈 (colesevelam)鹽酸鹽[如購自 Sankyo之 WelChol® Tablets(與表氣醇交聯且以1-溴癸烷及（6-溴己基）-三曱基銨溴化物）烷化之聚（烯丙基胺鹽酸鹽）]、水溶性衍生物如3,3-i〇ene、N_ 124547.doc -85 - 200829587 (環烷基）烷基胺及聚胺葡糖、不溶性四級化聚苯乙烯、皂苷（saponins)及其混合物。適宜之無機膽固醇螯合劑包含水楊酸鉍加上蒙脫土、氫氧化鋁及碳酸鈣抗酸藥。 PPAR之活化劑或激動劑作用為過氧化體增生物-活化受體之激動劑。已經確認三種PPAR亞型且此等稱為過氧化體增生物-活化受體a(PPARa)、過氧化體增生物-活化受體 γ(ΡΡΑΙΙγ)及過氧化體增生物-活化受體δ(ΡΡΑΙΙδ)。應了解 ΡΡΑΙΙδ在文獻中亦稱為ΡΡΑΓΙβ及稱為NUC1且此等名稱各代表相同之受體。本文所用之名詞nPPAR活化劑’’係指任何 PPAR受體亞型之活化劑。 PPARa調節月旨質代謝。PPARa係經芳氧芳酸酯類 (fibrates)及多種中鏈及長鏈脂肪酸活化且其涉及刺激脂肪酸之β-氧化。ΡΡΑίΙγ受體亞型涉及使脂肪細胞分化過程活化且不涉及刺激肝臟中過氧化體增生。ΡΡΑίΙδ已被確認可用於增加人類高密度脂質蛋白（HDL)量。參見例如WO 97/ 28149 。 PPARa活化劑化合物尤其可用於降低三酸甘油酉旨，適度降低LDL量及增加HDL量。PPARa活化劑之可用實例包含芳氧芳酸酯類。可用於本方法之適宜芳氧芳酸衍生物芳氧芳酸酯類’’) 之非限制實例包含氣貝丁酯（clofibrate);奇非羅齊 (gemfibrozil);環丙貝特（ciproflbrate);苯札貝特 (bezafibrate);克莉貝特（clinofibrate);畢尼貝特 (binifibrate);利非貝羅（lifibrol);菲諾貝特（fenoflbrate)及 124547.doc -86· 200829587 其混合物。此等化合物可以各種形式使用，包含（但不限於）酸形式、鹽形式、消旋體、對映異構體、兩性離子及互變異構體。可用於本方法之其他PPARa活化劑之非限制實例包含美國專利號6,028，109(併入本文供參考）中所述之適宜氟苯基化合物；WO 00/75103(併入本文供參考）中揭示之某些二取代苯基丙酸化合物；wo 98/43081(併入本文供參考）中揭示之PPARa活化劑化合物。

可用於本方法中之適宜PPARy活化劑之其他實例包含格列嗣類（glitaz〇nes)或噻唑啶二酮類，如曲格列酉同 (troglitazone)、羅希格列g同（rosigiitaz〇ne)及皮格列酉同 (pioglitazone)。其他可用之噻唑啶二_類包含w〇 98/0533 1(併入本文供參考）中揭示之析格列酉同 (ciglitazone)、因格列酮（englitazone)、達格列酮 (darglitazone)及BRL 49653 ; WO 00/76488(併入本文供參考）中揭示之ΡΡΑΙΙγ活化劑化合物；美國專利號 5,994,554(併入本文供參考）中揭示之ρρΑΚγ活化劑化合物；美國專利號5,859,051(併入本文供參考）中揭示之乙酉贫基酚類；WO 99/20275(併入本文供參考）中揭示之喹啉^ 基化合物；WO 99/38845(併入本文供參考）中揭示之芳美化合物；WO 00/63161(併入本文供參考）中揭示* 一取代苯基化合物；WO 01/00579(併入本文供參考）中揭示之芳基化合物；WO01/12612及WO 01/12187(併入太址△ 考）中揭示之苯曱酸化合物；及WO 97/31907(併入本文供 124547.doc -87· 200829587 參考）中揭示之經取代4-羥基-苯基烷醇酸化合物。 PPAR5化合物尤其可用於降低三酸甘油g旨量或升高hdl 量。可用於本方法之ΡΡΑΙΙδ活化劑之非限制實例包含適宜之嗟啥及°惡°坐衍生物，諸如WO 01/00603(併入本文供來考）中揭示之 C.A.S.註冊號 317318-32-4 ; W〇 97/28149(併入本文供參考）中揭示之氟、氯或硫代苯氧基苯基乙酸；美國專利號5,093,365(併入本文供參考）中揭示之非- β — 可氧化脂肪酸類似物；及WO 99/04815(併入本文供參考）中揭示之PPAR5化合物。再者，具有使PPARa、PPARy及PPAR5之各種組合活化之多功能性化合物亦可用於本方法。非限制實例包含美國專利號 6,248,781、WO 00/23416、WO 00/23415、WO 00/23425、WO 00/23445、WO 00/23451 及 WO 00/63153 (所有均併入本文供參考）中揭示之經取代芳基化合物，其被描述為有用之PPARa及/或ΡΡΑίΙγ活化劑化合物。有用之 PPARa及/或PPARy活化劑化合物之其他非限制實例包含 W Ο 9 7 / 2 5 0 4 2 (併入本文供參考）中揭示之活化劑化合物； WO 00/63190(併入本文供參考）中揭示之活化劑化合物； WO 01/21181(併入本文供參考）中揭示之活化劑化合物； WO 01/1 6120(併入本文供參考）中揭示之聯芳基-噁（噻）唑化合物；WO 00/63 196及WO 00/63209(併入本文供參考）中揭示之化合物；美國專利號6,008,237(併入本文供參考）中揭示之經取代5-芳基_2,4_噻唑啶二酮化合物；WO 00/783 12及WO 〇〇/783 13G(併入本文供參考）中揭示之芳 124547.doc -88- 200829587 基噻唑啶二酮及芳基噁唑啶二酮化合物；w〇 98/〇533 1(併入本文供參考）中揭示之GW233 1 4(2-(4_[二氟苯基μι_庚基脲基）乙基）笨氧基>2-甲基丁酸化合物；美國專利號 6，166,049(併入本文供參考）中揭示之芳基化合物；w〇 01/17994(併入本文供參考）中揭示之^惡唾化合物；及界〇 01/25225及WO 〇1/25226(併入本文供參考）中揭示之二硫雜環戊烷化合物。可用於本方法之其他有用ppAR活化劑化合物包含w〇 01/14349、WO 01/14350 及 w〇/01/0435 1(併入本文供參考）中揭示之經取代苄基噻唑啶_2,4_二酮化合物；W〇 00/50392(併入本文供參考）中揭示之氫硫基羧酸化合物； WO 00/53563(併入本文供參考）中揭示之榖二孢呋喃酮 (ascofuranone)化合物；w〇 99/46232(併入本文供參考）中揭示之羧酸化合物；WO 99/12534(併入本文供參考）中揭示之化合物；WO 99/15520(併入本文供參考）中揭示之苯化合物；WO 01/215 78(併入本文供參考）中揭示之鄰-甲氧基苯甲醯胺化合物；及WO 01/40192(併入本文供參考）中揭示之PPAR活化劑化合物。本方法中所用之丙丁酚衍生物包含美國專利號6,121，3 19 及6，147,250中揭示之AGI-1067及其他，其可作為膽固醇降低劑以降低LDL及HDL量。 IB AT抑制劑可抑制膽汁酸輸送，以降低LDL·膽固醇量。可用於本方法之適宜IB AT抑制劑之非限制實例包含苯并嗟庚因諸如包括PCT專利申請號WO 00/38727(併入本文供參 124547.doc -89- 200829587 考）中揭不之2,3,4,5-四氫苯并嚷庚因二氧化物結構之治療化合物。本文所用之菸鹼酸受體激動劑，，意指包括可作為菸鹼酸 X體之激動別用之任何化合物。可用於本方法之於驗酸受體激動刈包3具有吡啶_3·甲酸酯結構或吡嗪甲酸酯結構者使用上了包含酸形式、鹽、酉旨、兩性離子及互變異構體。可用於本方法之菸鹼酸受體激動劑實例包含菸酸戊四醇酉曰（niCei^tr〇l)、尼可11夫喃糖（nicofuranose)及阿西莫司 f ；、 (acipimox)。菸鹼酸及NAR激動劑可抑制vldl及其代謝物 LDL於肝臟製造，且增加11〇1^及邛(）A-1量。適宜菸鹼酸產品實例為購自 Kos Pharmaceuticals，Inc. (Cranbury，NJ)之 NIASPAN® (菸酸延長釋出鍵劑）。治療脂質代謝疾病之本方法進而可包括投予一或多種 ACA丁抑制劑作為月旨質降低劑。α。AT抑制劑可降低LDL·及 VLDL量。AC AT為負責使過量細胞内膽固醇酯化之酵素且可降低VLDL(為膽固醇酯化產物）合成及含邛〇 B-100之脂質蛋白質過度產生。可用於本方法之有用ACAT抑制劑之非限制實例包含阿伐希脈（avasimibe)、HL-004、雷西脈（lecimibide)及 CL-277082 (7V-(2,4-二氟苯基）-Ν·[[4-(2,2-二甲基丙基）苯基]-甲基]-Ν-庚基脲）。參見Ρ· Chang等人，”血脂異常及動脈粥狀硬化之目前、新穎及未來之治療（Current，New and Future Treatments in Dyslipidaemia and Atherosclerosis)’’，Drugs 2000 Jul;60(l); 5 5-93，該文獻併入本文供參考。 124547.doc -90- 200829587 治療脂質代.謝疾病之本方法進而可包括與一或多種氮雜環丁酮衍生物共投藥或併用投予一或多種膽留醯酯轉移蛋白（’’CEPT”）抑制劑。CEPT負責使帶有hdl之膽甾醯酉旨及 VLDL中之三酸甘油酯交換或轉移。可用於本方法之適宜CEPT抑制劑之非限制實例揭示於 PCT專利申請號w〇〇〇/38721及美國專利號，其併入本文供參考。胰腺膽留醯酯水解酶（pceH)抑制劑如 WAY-121898亦可與上述芳氧芳酸衍生物及留醇吸收抑制劑共投藥或併用。另一具體例中，治療脂質代謝疾病之本方法進而可包括投予一或多種低密度脂質蛋白（LDL)受體活化劑作為脂質降低劑。可用於本方法中之適宜LDL-受體活化劑之非限制實例包HOE-402，一種直接刺激LDL受體活性之咪唑啶基_ 口街咬衍生物。參見 M· Huettinger 等人，，，Hyp〇lipidemic

activity of HOE-402 is Mediated by Stimulation of the LDL

Receptor Pathway11, Arterioscler.Thromb. 1993； 13*1005- 12 〇一具體例中，治療脂質代謝疾病之本方法進而可包括投予含有Ω3脂肪酸（3-PUFA)之魚油，其可作為脂質降低劑降低VLDL及三酸甘油酯量。另一具體例中，治療脂質代謝疾病之本方法進而可包括投予可降低膽固醇量之天然水溶性纖維，如洋車前子 (psyllium)、瓊膠、燕麥及果膠。又另一具體例中，治療脂質代謝疾病之本方法進而可包 124547.doc -91 - 200829587 括投予植物留醇、植物固醇酯及/或植物固醇酯之脂肪酸酯’如BENECOL®人造奶油中所用之谷甾醇酯，其可降低膽固醇量。脫髄鞘作用此氮雜環丁酮衍生物可用於治療脫髓鞘作用。中樞神經系統（腦部及脊索）中之脫髓鞘作用發生在許多原發性脫髓鞘疾病中，如多發性硬化、急性播散性腦脊髓炎、腎上腺 ( 腦白質退化症、腎上腺髓鞘神經病、賴柏氏（Leber，s)遺傳 1 性視神經萎縮及只丁乙乂-有關之脊髓病變。糖尿病此氮雜環丁酮衍生物可用於治療糖尿病。糖尿病（通稱為糖尿病症）係指由多種肇病因素所衍生且特徵為升高量之血漿葡萄糖（稱為高血糖症）之疾病過程。動脈粥狀硬化之早熟發展及心血管及末梢血管疾病之增加速率為糖尿病病心之特彳政。糖尿病有兩種主要形式：第丨型糖尿病（亦稱 i為胰島素相關糖尿病或⑴!)％)及第„型糖尿病（亦稱為非胰島素相關糖尿病《NIDDM)。—具體例中，此氮雜環丁酉同衍生物可用於治療第II型糖尿病。、第I型糖尿病為絕對性胰島素缺乏（調節葡萄糖利用之贺爾蒙）之結果。此騰島素缺乏之特徵—般為胰腺中的㈣胞破壞1通常會造成絕對性胰島素缺乏。第1型糖尿病有八，屯式·&疫介導之糖尿g，其係由胰腺p細胞之細胞介導之自我免疫破壞所造成；及特發性糖尿病，其係指病因未明之疾病形式。 124547.doc -92- 200829587 第11型糖尿病之特徵為因相對（而造成之胰惠抑w〜對(而非絕對)胰島素缺乏所缺乏迻成之φ、&第H型糖尿病範®可為因相對胰島素 ==姨島素抗性至因些許姨島素抗性造成之主要胰島素缺乏之間。胰島下發捏发斗从a 京抗丨生為胰島素在廣範圍之濃度體會分泌異常$的臆良去日姨島素抗性之個體中，身胰惠夺旦、Γ島素x以補充該缺乏。當存在不適當 ”里以補債胰島素抗性且適當士展出葡萄糖耐受性受損： "守、發間内進-步下降。狀p胰島素分泌可能在一段時用糖尿病可能係由於姨島素對葡萄糖之刺激調節作几及於主要騰島素敏感組織如肌肉、肝臟及脂肪組二之脂質代謝。對膜島素反應之該抗性造成肌肉中攝虱化及儲存之葡萄糖胰島素活化不足，及脂肪組織 =\分解及肝臟中之㈣糖產生及分泌之不當胰島素抑 1 °弟Π型糖尿病中，在肥胖及某些非·肥胖病患t之游離脂肪酸量通常會升高且增加脂質氧化。本务明之氮雜環丁酮衍生物為GPRU9激動劑。一具體，中’氮雜環丁酮衍生物因此可用於治療糖尿病。尤其，型糖尿病可藉由單獨或與一或多種額外治療糖尿病之藥劑併用投予氮雜環丁酮衍生物而治療。 Υ用於治療第II型糖尿病之本方法中之其他藥劑實例包含確醯基腺、月夷島素敏化劑（如PPAR激動劑、DPPIV抑制劑、PTP-1B抑制劑及葡萄醣激酶活化劑）、心糖普酶抑制劑、胰島素分泌促進劑、使肝臟葡萄糖產量降低之化合物 124547.doc -93 - 200829587 及胰島素。磺酿基脲藥物之非限制實例包含格利皮嗪（gHpizide)、甲糖寧（tolbutamide)、格列苯脲（glyburide)、格列美脲 (glimepiride)、氣石貝丙脲（chi〇rpr〇pamide)、乙醯己醯胺 (acetohexamide)、格列胺脲（gliamiUde)、格列其脲 (gliclazide)、格列本腺（gHbenciamide)及妥拉磺脲 (tolazamide)。胰島素敏化劑包含上文詳述之ρρΑκ_γ激動劑’較好為曲格列g同（tr〇gHtazone)、羅希格列酮 (rosiglitazcme)、皮格列酮（pi〇glitaz〇ne)及英格利酮 (englitazone);雙胍如美服明（metf〇rmin)及芬服明 (phenformin) ; DPPIV抑制劑如希塔利伯汀（sitagUptin)、々加利伯/Γ (saxagliptin)、第納利伯汀（denagiiptin)及維達利伯〉丁（vildagliptin) ; ΡΤΡ·1Β抑制劑；及葡萄醣激酶活化劑。可用於治療第II型糖尿病之α_糖苷酶抑制劑包含米格列醇（miglitol)、阿卡波糖（acarbose)及福格列波糖 (voglibose)。肝臟葡萄糖產量降低藥物包含華格酯 (Glucophage)及華格酯XR(Glucophage XR)。胰島素分泌促進劑包含磺醯基脲及非磺醯基脲藥物如GLP-1、乙酸艾塞納肽（exendin)、GIP、分泌素、格利皮嗪（gUpizide)、氯磺丙脲（chlorpropamide)、納格利奈（nateglinide)、美格利奈 (meglitinide)、格列苯脲（glibenclamide)、雷帕利奈 (repaglinide)及達糖定（glimepiride)。胰島素包含胰島素之所有調配物，包含長效型及短效型胰島素。本發明之氮雜環丁酮衍生物可與治療肥胖之抗肥胖劑併 124547.doc -94- 200829587 用投藥。可用於本方法之抗肥胖劑實例包含抗劑或逆激動劑如利莫那班（rimonabant)、神經肽γ拮抗劑、 MCR4激動劑、MCH受體拮抗劑、組織胺H3受體拮抗劑或逆激動劑、脂瘦素、食慾壓制劑如諾美婷（sibutramine)及脂酶抑制劑如羅氏鮮（xenical)。就糖尿病之治療而言，本發明化合物亦可與抗高血壓藥劑併用投藥，例如β·阻斷劑及鈣通道阻斷劑（例如，第他吉 (chltiazem)、維帕米（verapamil)、尼凡第頻（nifedipine)、月女羅比咬（amlopidine)及美貝凡第（mybefradil))、ACE抑制劑（例如，卡托普利（captopril)、利西諾普利（lisin〇pdl)、依納拉普利（enalapril)、絲皮拉普利（spirapdl)、色諾普利 (ceranopnl)、吉菲諾普利（zefen〇prii)、夫西諾普利 (fosinopril)、希拉唑普利（cilaz〇pH1)及喹納普利 (quinapril))、AT4受體拮抗劑（例如，洛沙坦（i〇sart^)、依貝沙坦（irbesartan)及維沙坦（vaisartan))、血管緊張肽原酶抑制劑及内皮素受體拮抗劑（例如，西塔森坦 (sitaxsentan))。某些美格利奈類（meglitinide)藥物藉由刺激胰島素自胰腺釋出而降低血液葡萄糖量。此作用與使胰臟胰島中之p 細胞功此化有關。騰島素釋出為葡萄糖相關性且在低葡萄糖濃度下會減低。美格利奈類藥物藉由在可特性化位置社合而關閉β細胞膜中之ATP_相關之鉀通道。此卸通道之^ 閉使β細胞（其導致約通道開啟）去偏極化。所產生之約流辦加引發胰島素分泌。可用於本方法之適宜美格利奈類藥物 124547.doc -95 - 200829587 包含雷帕利奈（repaglinide)及納格利奈（nateglinide)。既存之使身體對胰島素敏化之適宜抗糖尿病藥劑之非限制實例包含某些雙胍類及某些格列酮類（glitazones)或噻唑咬二嗣。某些適宜之雙胍類藉由降低肝臟葡萄糖產生、降低小腸之葡萄糖吸收且改善胰島素敏感性（增加末梢葡萄糖攝取及利用）而使血糖下降。適宜雙胍類之非限制實例為美服明（metformin)。美服明（metformin)之非限制實例包含美服明鹽酸鹽（N，N-二甲基亞醯胺基二甲醯亞胺酸二醯胺鹽酸鹽如購自 Bristol-Myers Squibb 之 GLUCOPHAGE⑧ 旋），含格列苯脲（glyburide)之美服明鹽酸鹽如購自 Bristol-Myers Squibb 之 GLUCOVANCE™);普月艮明 (buformin) ° 減緩或阻斷澱粉及某些糖類分解且適用於本發明組合物之抗糖尿病藥劑之非限制實例包含α_糖苷酶抑制劑及增加胰島素產生之某些肽。α-糖苷酶抑制劑藉由延緩攝入之碳水化合物消化而協助身體降低血糖，因此使飯後血糖濃度上升較少。適宜之α-糖苷酶抑制劑之非限制實例包含阿卡波糖（acarbose)、米格列醇（miglit〇1)、卡格列波糖 (camiglibose);如WO 01/47528 (併入本文供參考）中所揭示之某些多元胺；福格列波糖（voglibose)。增加胰島素產生之適宜胜肽之非限制實例包含安林肽（amlintide)(得自 Amylin之CAS註冊號122384-88-7 ;普蘭林肽 (pramlintide)、依杉啶（exendin)、如 w〇 00/07617(併入本文供參考）中所述之具有似糖原肽-l(GLP-l)激動活性之某 124547.doc -96- 200829587 些化合物。其他抗糖尿病藥劑之非限制實例包含可口服投藥之騰島素。適宜之可口服投藥之胰島素或含胰島素之組合物之非限制實例包含得自AutoImmunaAL姻，及如美國專利 ^4,579,730; 4,849,405; 4,963,526; 5,642,868; 5,763 396· 5,824,638; 5,843,866; 6，153,632; 6，191，⑻;及國際專利公開號WO 85/05029(各文獻併人本文供參考）揭示之某些組合物。血管病症氮雜環丁酮衍生物可用於治療血管病症。血管病症包含個體之動脈粥狀硬化、高血脂症(包含但不限於谷留醇症）、高血壓、血管發炎、心絞痛、心律不整及中風，以及如停經後女性及需要荷爾蒙#換治療之女性的血管病症。稱為”血管改質劑"之藥物可與用於治療血管病症之氮雜環丁酮衍生物併用。本文所用之，，灰管改質劑"代表可改變每既定體積血液之血小板數目、抑制血小板功能之該等藥劑，包含（但不限於）血小板黏附劑、凝集性或因子釋出’或降低具有異常高某些金液性惡性疾病病患之企小板數至約正常量之量，該正常量可反向地抗血㈣成並降低血液黏度。本發明可用之血液改質劑包含（但不限於）抗凝結劑、抗企栓劑、纖維蛋白原受體拮抗劑、血小板抑制劑、血小板凝集抑制劑、與脂質蛋白有關之凝集抑制劑、血液流變劑、因子VIIa抑制劑、因子Xa抑制劑、及其组人且意指不包含HMGCOA還原酶抑制劑。就治療個體如; 124547.doc -97- 200829587 :後，女性及需要荷爾蒙替換治療之女性之血管病症而 ::氮雜環丁’衍生物可與荷爾蒙替換療法併用投藥，包 3技予雄激素、雌激素、孕激素或其醫藥可接受性鹽及衍生物。抗凝集劑’’為藉由反向地影響血塊形成中必須因素之產生/儿積斷裂及/或活化而抑制凝集路徑之藥劑。可用之抗凝集劑包含（但不限於）阿加曲；吡發盧疋（bivalirudin),達肝素鈉（daiteparin s〇dium)(肝素）；第盧疋（desirudin);第庫瑪醇（dicumar〇i);阿樸酸鈉 (lyaP〇late S〇dium);萘莫司他甲磺酸鹽（nafamostate meSylate) ’ 一甲烷石黃酸鹽；亭札肝素鈉（tinzaparin sodium);苄丙酮香豆素鈉。抗血栓”藥劑為避免形成血栓之藥劑。血栓為血液因子凝集，主要為血小板及纖維蛋白與細胞元素之擄獲，經常引起其形成點之血管阻塞。抗血栓藥劑之適宜實例包含 (但不限於）阿邦格雷鹽酸鹽（anagrelide hydrochloride);上述之苧札肝素納（tinzaparin sodium);西洛他口坐 (cilostazol);達肝素納（dalteparin sodium)(如上述達納類肝素鈉（danaparoid sodium);阿息單抗（Abciximab)為嵌合人類-鼠類單株抗體7E3之Fab片段、結合至人類血小板之葡糖蛋白（GP)IIb/IIIa((a)IIb(p)3)受體並抑制血小板凝集。阿息單抗亦與血小板及血管壁内皮及平滑肌細胞中發現之玻璃黏連蛋白（（α)ν(β)3)受體結合；如上述之吡發盧定 (bivalirudin);如上述之西洛他唾（cii〇staz〇i);伊菲加曲硫 124547.doc -98- 200829587 酸鹽（efegatran sulfate);達吐氧苯鹽酸鹽（dazoxiben hydrochloride)；達納類肝素納（danaparoid sodium)(—種低分子量類肝素（heparinoid)，為硫酸乙酸肝素（heparan sulfate)(約 84%)、硫酸皮膚素（dermatan sulfate)(約 12%)及軟骨膠硫酸鹽（chondroitin sulfate)(約4%)之混合物，其係由豬之小腸黏膜液衍生）；洛曲啡斑鹽酸鹽（lotrafiban hydrochloride)；伊非脫班納（ifetroban sodium);雷米啡斑 (lamifiban)；福雷托芬（fluretofen); 諾沙培靈納 (enoxaparin sodium)；那沙加藤（napsagatran)、羅西啡斑乙酸鹽（roxifiban acetate);西雷啡斑（sibraflban);阿左莫單抗（zolimomab aritox);三苯格雷（trifenagrel)。 ”纖維蛋白原受體拮抗劑”為抑制血小板凝集之一般路徑的藥劑。適宜之纖維蛋白原受體拮抗劑包含（但不限於）上述之托羅西般乙酸鹽（toroxifiban acetate);上述之洛曲啡斑鹽酸鹽（lotrafiban hydrochloride);上述之西雷啡斑 (sibrafiban);單株抗體7E3(嵌合人類-鼠類單株抗體7E3之 Fab片段、結合至人類血小板之葡糖蛋白 (GP)IIb/IIIa((a)IIb(p)3)受體並抑制血小板凝集）；歐伯啡斑 (orbofiban);西迷羅啡斑（xemilofiban);非達啡斑 (fradafiban);替羅啡斑（tirofiban) 〇 ’’血小板抑制劑π為損及熟成之血小板執行其正常生理角色（亦即其正常功能）之能力的藥劑。血小板一般涉及多種生理過程諸如例如黏附至細胞及非細胞體、例如對形成血塊目的之凝集，及釋出因子如成長因子（例如血小板衍生 124547.doc -99- 200829587 之成長因子（PDGF))及血小板粒狀成份。適宜之血小板抑制劑包含（但不限於）硫酸氫氯吡格雷（cl〇pidogrel bisulfate)、吲哚黴素（ind〇methaciii);美非納特 (mefenamate)，嗟氯 0比咬鹽酸鹽（Ticlopidine hydrochloride)，依普前列醇納（ep〇pr〇sten〇i sodium);阿斯匹致（aspirin)，苯甲酸；依普前列醇（ep〇pr〇sten〇i);納普杉（naproxen);。比普芬（buprofen);曲昔康（droxicam); 雙氣务酸（diclofenac);苯石黃嗅酮（suifinpyrazone);匹洛昔 f' . . ^ 康（piroxicam)，雙 σ密達莫（dipyridamole);來昔帕凡 (lexipafant);阿帕凡嗎啉（apafant Morpholine)。至於本文所用之”血小板凝集抑制劑”代表降低或遏止血小板與本身或與其他細胞及非細胞成份物理性締合之能力，因而阻止血小板形成血栓之能力的該等化合物。適宜之血小板凝集抑制劑包含（但不限於）貝拉普特 (beraprost);阿卡地新（acadesine);貝拉普特鈉（berapr〇st sodium);希普浠約（ciprostene calcium);依他格雷 (ltazigrel);里伐靈新（lifarizine);氧格雷酯（oxagrelate)。至於本文所用之名詞’’血液流變劑”描述藉由降低血液黏度而改善其流動性之該等化合物。本發明適宜之灰液流變劑為己S同可可驗（pent〇xifylline)。己顚I可可鹼及其代謝物（可用於本發明中）經由降低血液黏度而改善其流動性。對於具有慢性末梢動脈疾病之病患，此會增加血流以影響微循環且提升組織之充氧作用。己酮可可鹼之精確作用模式及導致臨床改善之事件結果仍 124547.doc -100- 200829587 ::疋義。己酮可可鹼投藥已顯示可產生劑量相關之血液抓夂作用、降低血液黏度且改善紅血球彈性。血液流變重要性之白血球性質已於動物及體外人類研究中獲得改良。己酮可可鹼已顯示會增加白血球變形性且抑制嗜中性白血 ;'、、及活化作用。組織含氧量已顯示可藉由使患有末梢動脈疾病之病患治療投予己酮可可驗而獲得明顯改善。

月曰質蛋白質相M之凝集抑制劑（LACI)為可作為本發明之血液改質劑之分子量為38,000 Kd之血清葡糖蛋白。其亦稱為組織因子抑制劑，因為其為凝血激素(組織因子)引發之，旋集作用的天然抑制劑（美國專利號5，11〇,730及 M0M33描述組織因子且併入本文供參考）。laci為蛋白酶抑制劑且具有3 Kunitz區域，其中二者已知分別與因子 VII及Xa相互作用，但第三個區域之功能則未知。

許夕結構特性可被推論，因為其與其他已被充分研究之蛋白酶的同原性。LACI並非酵素，因此可能以化學劑量之方式抑制蛋白酶標革巴，LACI之區域之一可抑制一種蛋白酶分子（見美國專利號6,〇63,74，併入本文供參考至於本文所用之名詞，，因子Vila抑制劑，，為抑制活化因子 Vila使之不作用於形成纖維蛋白塊之該等藥劑。適宜之因子VIIa抑制劑包含（但不限於）美國專利號6，180,625中所述之4Η·3，1-苯并σ惡唤+嗣、4H_3，卜苯并喔嘻{硫鋼、喧吐啉-4-硫酮、苯并噻嗪-4_酮；美國專利號、639，乃9中所述之咪唑基-關酸·衍生之肽類似物；美國專利號6，180,625中所述之TFPI-衍生之肽。 124547.doc -101 - 200829587 其他適宜之因子Vila抑制劑包含（但不限於）萘-2-磺酸{1-[3-(胺基亞胺基甲基）-苄基]-2-氧代-吼咯啶-3-〇基}醯胺三氟乙酸鹽、二苯并呋喃-2-磺酸{1-[3-(胺基甲基）_苄基]_ 5-氧代-吡咯啶-3-基卜醯胺、甲苯·4-磺酸{1-[3-(胺基亞胺基甲基）-卞基]-2 -氧代比洛咬-3-(8)_基}-酿胺三氟乙酸鹽、3,4-二氫-1Η-異喹啉-2-磺酸{1-[3-(胺基亞胺基甲基）_ 苄基]-2-氧代-吼洛琳-3-(S)-基卜醯胺三氟乙酸鹽或其組合。至於本文所用之名詞’’因子Xa抑制劑’’為抑制活化因子X 使之不作用於形成纖維蛋白塊之該等藥劑。本發明中所用作為因子Xa抑制劑之適宜藥劑包含（但不限於）如美國專利號6,191，159中所述之二取代之吡唑啉、二取代之三唑琳；脂質蛋白相關之凝集抑制劑（LACI)(如上述）；後述之低分子量肝素；後述之類肝素；如美國專利號6,2〇7,697中所述之苯并咪唑啉、苯并噁唑啉酮、苯并哌嗪酮、茚滿酮；如乂 Md. C/z，· 37:120(M207 (1994)中所述之二鹼式（脒基芳基）丙酸衍生物；如美國專利號5,612,378中所述之雙_芳基石買醯基胺基苄醯胺衍生物，如美國專利號6,〇57,342中所述之脒基苯基-吼咯啶、脒基苯基比咯啉、脒基苯基-異噁嗤咬；如美國專利號Μ43,257中所述之肺基”、脉基唾類；後述之肽性因子Xa抑制劑；如美國專利號Ms〇,767中所述之經取代η-[(胺基亞胺基甲基）苯基]丙基醯胺、經取代之η-[(胺基甲基）苯基]丙基醯胺，或其組合。肽性因子Xa抑制劑諸如吸血蟲_衍生之u9胺基酸蛋白 124547.doc -102- 200829587 質抗斯達>丁（antistasin)及軟蜱衍生之蛋白質丁Ap(蜱抗凝集劑肽）加速血塊溶解且當作為血栓溶解的助劑提供時可避免再凝聚（Mellott等人，裙環矸宠「Cz>cw/

Research) 70:1 152-1 160 (1992) ; Sitko 等人，播環「Cz>cw/a"⑽」 85:805-815 (1992))。1995年1月31日頒與之美國專利號 5,385,885揭示蜱抗凝集劑肽及抗斯達汀兩者之平滑肌細胞增生抑制活性。肽歐克汀（ecotin)為展限蛋白質抗凝集活性之因子Xa之另一種選擇性、可逆、緊密結合之抑制劑 (Seymour等人，湓勿允學⑺紿〜㈣⑴33:3949_ 3959(1994); PCT專利公開號貿〇 94/2〇535，〇9/14/1994)。硬蜱科（Ixodidae)、阿加新（argasin)及鉤蟲素 (ancylostomatin)為自吸血動物單離之其他代表性肽性因子

Xa抑制劑（Markwardt，d//㈣w⑽& 72: 479 (1994)) 〇本發明中可用之肽性因子Xa抑制劑之此等非限制實例以其C A S注冊號列於後文。此等包含蛋白酶抑制劑；抗斯達 >丁，CAS註冊號11〇119-38-5 ;蜱抗凝集劑肽；（蛋白酶抑制劑，TAP) CAS註冊號129737-17-3 ;歐克汀；（蛋白酶抑制劑，歐克汀）CAS註冊號87928-05 ;阿加新（argasin); CAS 註冊號 53092-89-0 ;鉤蟲素；CAS 註冊號 11011_〇9-9 ; 硬蜱科（Ixodidae)(如 Markwardt中所述，1994)。至於本文所用之名詞”低分子量肝素”係指由相較於標準肝素可降低出血發生之肝素所衍生之藥劑。肝素為其Mw 範圍在2000-1 〇〇〇〇間之葡萄胺聚糖。其可由豬小腸黏膜液 124547.doc -103- 200829587 產生且除納朵培喃（nadroparan)以外，均為鈉鹽。本發明之適宜類肝素包含（但不限於）諾沙培靈（enoxaparin)、納朵培靈（nardroparin)、達特培靈（dalteparin)、析妥谇靈 (certroparin)、帕納培靈（parnaparin)、聶凡讲· (reviparin)、汀雜培靈（tinzaparin)及其組合。至於本文所用之名詞，，類肝素”係指與標準肝素相較時可降低出血發生之肝素改質形式。本發明適宜之類肝素包含 (但不限於）達納類肝素（Danaparoid)CAS註冊號308068 55-5 (例如，〇rgaran Injection Organon)。可用之雌激素及雌激素組合之實例包含： (a) 包括下列合成雌激素物質之混合物：雌_硫酸納、馬烯雌酮硫酸鈉、17α-二氫馬烯雌酮硫酸鈉、17(χ_雖二醇硫酸鈉、17β-二氫馬烯雌酮硫酸鈉、17α-二氫雌馬留顯j硫酉文鈉、1 7β-二氫雌馬留酮硫酸納、雌馬留_硫酸鈉及^ 了卜雌二醇硫酸鈉。 (b) 乙炔雌二醇； (0酯化雌激素組合如雌酮硫酸鈉及馬烯雌_硫酸納之組合； (d) 雌酮硫酸酯旅嗓（estropipate);及 (e) 共輛》之雖激素—鼠馬稀雖綱、17οι_雌二醇及17β 二氫馬烯雌酮）；購自 Wyeth_Ayerst Pharmaceuticals， Philadelphia，PA，商標為 PREMARIN ; 孕激素及雌激素亦可以各種劑量投藥，通常約〇. 〇 5至約 2·0毫克孕激素及約0.001毫克至約2毫克之雌激素。一具體 124547.doc -104- 200829587 例中，該劑量為約0.1毫克至約1毫克之孕激素及約〇·〇1毫克至約0.5毫克之雌激素。在劑量上及攝取上可改變之孕激素及雌激素組合之實例包含： (a) 雌二醇與快諾酮（norethindrone)之組合，係購自 Pharmacia & Upjohn，Peapack，NJ，商標為 ACTIVELLA ; (b) 左快諾孕酮（levonorgestrel)及乙炔雌二酸之組合；購自例如 Wyeth-Ayerst，商標為 ALESSE ; (c) 二乙酸乙炔諾二醇（ethynodiol diacetate)及乙快雌二 1 醇之組合；購自 G.D· Searle & Co·，Chicago，IL，商標為 DEMULEN ； (d) 去氧孕稀（desogestrel)及乙炔雌二醇之組合；購自 Organon，商標為DESOGEN 及 MIRCETTE; (e) 炔諾酉同（norethindrone)及乙炔雌二醇之組合；購自 Parke-Davis，Morris Plains，NJ，商標為 ESTROSTEP 及 Femhrt ； (f) 甲炔諾酮（norgestrel)及乙快雌二醇之組合；購自

C

Wyeth-Ayerst，商標為 OVRAL及 LO/OVRAL ; (g) 炔諾酮、乙炔雌二醇及美雌醇（mestranol)之組合；購自 Watson，商標為 BREVICON及 NORINYL ; (1ι)17β-雌二醇及微米化炔諾酮之組合，購自Ortho-McNeil，商標為 ORTHO-PREFEST ; (i)謹孕g旨（norgestimate)及乙炔雌二醇之組合；講自 Ortho-McNeil，商標為 ORTHO CYCLEN 及 ORTHO TRI-CYCLEN ;及 124547.doc -105- 200829587 (j)共軛雌激素（雌酮硫酸鈉及馬烯雌酮硫酸鈉）及甲基睪酮乙酸鹽（medroxyprogesterone acetate)之組合，購自 Wyeth-Ayerst，商標為PREMPHASE 及 PREMPRO。大體而言，若投予微米化黃體素（progesterone)，則孕激素之劑量可在約0.05毫克至約10毫克或至多約200毫克間改變。孕激素之實例包含炔諾酮；甲炔諾酮；微米化黃體素及甲基睪酮乙酸鹽。適宜之雌激素受體調節劑或抗雌激素之非限制實例包含雷諾昔芬（raloxifene)鹽酸鹽、塔莫昔芬（tamoxifen)檸檬酸鹽及托雷米分（toremifene)擰檬酸鹽。非酒精性脂肪肝疾病氮雜環丁酮衍生物可用於治療非酒精性脂肪肝疾病 (NAFLD)。NAFLD描述範圍自單純月旨肪肝（月旨肪變性）至逐漸發展成纖維化及肝臟衰竭之非酒精性脂肪肝炎（NASH) 之肝臟疾病圖譜。具有或不具有高血脂跡象之高血糖症通常會伴隨NAFLD產生。該疾病於無法消耗明顯酒精量之病患中呈現酒精引發之肝臟疾病之組織特性。NAFLA之所有階段通常在肝臟細胞中累積脂肪。Farrell及Larter在 243:S99-S112 (2006)中以 NAFLD圖譜中肝臟脂肪變性與肝硬化間之”關鍵物（lynchpin)’’描述NASH。亦參見 Palekar 等人，Liver /W.，26(2):151-6 (2006)。NASH 中，脂肪累積伴隨不同程度之發炎及纖維化。伴隨NAFLD 最常發生之症狀為肥胖症、第II型糖尿病及代謝併發症。美國專利公開號2004/29805敘述經由投予使受體拮抗葡 124547.doc -106- 200829587 萄糖依賴之促胰島素多肽之藥劑而預防或治療NAFLD之方法。NASH之治療包含飲食及運動及/或投予丙丁酚 (probucol)、氯非貝（clofribrate)、葛菲博烯（gemfibrozil)、甜菜驗、維他命E及/或C、美福明（metformin)、妥利塔酮 (toglitaxone)、羅烯塔宗（rosiglitazone)或吡羅葛塔宗 (plogitazone)及維他命 E 。M· Charlton, Clinical Gastroenterology and Hepatology^ 2(12), 1048-56 (2004) > P. Portincaso # 入臨床 ί 物化學（Clinical Biochemistry), 38，203-17 (2005)。美國專利公開號 2004/105870A1 敘述 NASH之治療，包括投予包含食用卵磷脂補充品、維他命B 複合物或抗氧化劑之調配物。美國專利公開號 2005/0032823A1及2004/0102466A1敘述嘧啶衍生物，其為選擇性COX-2抑制劑，如可用於治療NASH者。治療脂肪肝疾病之其他化合物敘述於美國專利公開號 2005/00041 1 5 A1。藉由對哺乳類投予有效量之包括至少一種氮雜環丁酮衍生物或HMG-CoA還原酶抑制劑及/或至少一種H3受體拮抗劑/逆激動劑之治療組合而預防或減輕該哺乳類之肝硬化及肝細胞癌之發展。 2005年12月20日申請之美國臨時申請號60/752710及 2006年3月29日申請之美國臨時申請號60/77048揭示單獨使用膽固醇吸收劑抑制劑或與治療NAFLD或NASH之H3受體拮抗劑/逆激動劑組合使用。治療NAFLD之本方法包含合併療法，其包括投予氮雜環丁酮衍生物及至少一種H3受體拮抗劑/逆激動劑。H3受體 124547.doc -107- 200829587

括抗劑/逆激動劑為本技藝所f知。H3受體μ mu 神經上，於該處其調節交感神經傳送且在交感神㈣㈣制下衰減多種終端器官之反應。尤其，藉組織胺之印受體活化衰減腎上腺素流出至阻力血管及容量血管（re*咖e and Capacitance vessels) ’造成血管擴張作用鳴受體括抗劑/逆激動劑已知可治療病患如哺乳動物之下列疾病：過敏、過敏引起之呼吸道（例如上呼吸道）反應、、充血（例如鼻充血）、高血壓、心血管疾病、〇1道之疾病、胃腸道之過度及過低_性及胃酸分泌、肥胖症、睡眠失調（例如，嗜睡、嗜眠（somnolence)及麻醉樣昏睡症（narc〇lepsy))、中樞神經系統紊亂…力不集中之過度反應疾病 (ADHD)、t柩神經系統之過低及過度活化（例如焦躁及憂鬱）、及/或其他CNS疾病（如阿茲海默症、精神分裂症及偏頭痛）。此等化合物尤其可用於治療過敏症、過敏引起之呼吸道反應及/或充血。可用於本發明合併療法之出受體拮抗劑/逆激動劑包含 (但不限於）·咪唑類，如這些國際專利公開號w〇 95/14007及WO 99/24405中所述者；美國專利號6,72〇,328 中所述之非-咪唑類Η;受體拮抗劑；美國專利公開號1；8 2004/0019099中所述之吲哚衍生物；美國專利公開號1;§ 2〇〇4/0〇48843Α1及美國專利公開號仍2〇〇4/〇〇97483A1中所述之苯并咪唑衍生物；及美國專利號6,849,621中所述之旅咬化合物。將上述有關H3拮抗劑/逆激動劑之專利及申請案併入本文中以供參考。 124547.doc -108- 200829587 組合物及投藥本發明提供一稽勺可接受性載劑之醫二且：：量之氮雜環丁酮衍生物及醫藥之化合物製備卜… 就自使用於本發明方法所述商樂組合物而言，惰性為固體或液體。固能…人西桌了接叉性載劑可劑、膠囊、藥片：：劑、錠劑、可分散細粒之活性成份。、適…t ^及鍵劑可包括約5至約70〇/〇鎂、硬脂酸鐄、$石固態載劑為本技藝中已知，例如碳酸囊可以適宜口 Η π 、糖、乳糖。錠劑、粉劑、藥片及膠服投藥之固態劑型使用。就製備检劑而古 ^ 亞奶油炼化，且二先使低熔點壞如脂肪酸甘油酿或可可接著㈣融之“！=拌使活性成份均勻分散於其中。卻且因而固化合物倒入合宜尺寸之模具中，使之冷液態製劑包含溶液、縣 μ 心汗液及礼液。可被提及之實例為非經腸月注射之水或水·丙二醇溶液。液態製劑亦可包含鼻内投藥之溶液。適用於吸人之氣溶膠製劑包含溶液及粉末態固體，與醫藥可接受性載劑如惰性壓縮氣體併用。〃亦包含者為在使用前即刻轉化成口服或非經腸胃投藥用之液態製劑之固態製劑。該液態形式包含溶液、懸浮液及乳液。本發明之氮雜環丁酮衍生物亦可經皮輸送。經皮組合物可為乳霜、洗劑、氣溶膠及/或乳液之形式使用，且μ 含於用於該目的之技藝習知之基質經皮貼片或儲液囊中^ 124547.doc -109- 200829587 一具體例中’氮雜環丁輞衍生物係經口投藥。另一具體例中，氮雜環丁酮衍生物係經靜脈内投藥。一具體例中，包括一或多種氮雜環丁 g同衍生物之醫藥製劑係呈單位劑型。依此劑型，製劑被細分成含適量活性成份例如達成所需目的之有效量之單位劑量。單位劑量製劑中之氮雜環丁酮衍生物含量可在約〇1毫

克至約1000毫克間改變或調整。一具體例中，依據特定用途而定，該量為約1毫克至約3〇〇毫克。所用之實際劑量可依據病患之需要及欲治療病症之嚴重性而定。對特定狀況決定適宜劑量係在本技藝之技巧内。通常，治療開始係使用低於化合物最佳劑量之較小劑量。隨後，以小增量增加劑量直到該狀況下達到最佳效力為止。為方便起見，總日劑量可分成數份且若需要於全天分數次投藥。氮雜環丁酮衍生物投藥之量及頻度將依據參與之臨床醫考里如年齡、病症及病患尺寸以及欲治療病徵之嚴重性等口素判斷而調整。就口服投藥而言’氮雜環丁酮衍生物之典型建議劑量攝取為約1〇毫克/天至約2〇〇〇毫克/天。一具體例中’劑量為約10毫克/天至約1000毫克/天，分成二或四等刀之劑里以使上述疾病或病症獲得減輕。 B療或預防病症之本發明合併療法中所用其他藥劑之劑 d里攝取可由參與之臨床醫師參考包裝說明中經認可之劑量及劑量攝取，I^ 考里病患之年齡、性別及病症以及疾病嚴重性而決定。芒人 — 右a併杈樂，則治療上述疾病或病症用 124547.doc -110- 200829587 之氣雜環丁酮衍生物及其他藥劑可組合成分較佳以不同投藥時間給予-連，投藥。此在藥-次’另-種則每六小時投藥一次，分1 天投合物並不相同，例如-者較佳為鍵劑且―:二之醫樂組有用。因此較佳係以包括分開劑型之套纽’、、、膠囊時尤其下可其他治療劑之非限制劍量範圍係列於 “里係由參與之臨床醫師

例如投予化合物之效力、病患之年齡、體重" 等因素。千7體重、病症及反應通㊉膽固％生物合成抑制劑之總曰劑量可在每天約 Μ至約160笔克之間。一具體例中’該劑量為約υ至約⑽ 笔克/天’以單次劑量或分2_3次劑量投藥。通常，過氧化體增生劑-活化之受體活化劑之總日劑量可在每天約50至約3000毫克之間。一具體例中，曰劑量為每天約50至約2000毫克，以單次劑量或分2_4次劑量投藥。通常’ ΙΒΑΤ抑制劑之總曰劑量可在約〇〇1至約1〇〇〇毫克 /天之間。一具體例中，該劑量為約〇1至約5〇毫克/天，以單次劑量或2-4次劑量投藥。通常，菸鹼酸之總日劑量可在約500至約10,000亳克/天之間。一具體例中，該劑量為約1000至約8000毫克/天。一具體例中，該劑量為約3000至約6000毫克/天，以單次劑量或分開劑量投藥。通常，NAR激動劑之總曰劑量可在約1至約100毫克/天之間。 124547.doc -111 - 200829587 通常’八€八丁抑制劑之總曰劑量可在約〇.1至約1000毫克/ 天之間，以單次劑量或2-4次劑量投藥。通常，CETP抑制劑之總曰劑量可在約〇〇1至約1〇〇〇毫克/ 天之間，且較好約〇·5至約20毫克/公斤/天，以單次劑量或分成2或多次劑量投藥。通系’丙丁盼（probucol)或其衍生物之總日劑量可在約 10至約2000¾克/天之間。一具體例中，劑量為約5〇〇至約 15 00宅克/天’以單次劑量或分2_4次劑量投藥。

通常’ LDL受體活化劑之總日劑量可在約1至約1〇〇〇毫克/天之間’以單次劑量或分2-4次劑量投藥。通常，魚油或Ω3脂肪酸之總日劑量可在每天約工至約3〇克之間，以單次劑量或分2-4次劑量投藥。通常，天然水溶性纖維之總日劑量可在每天約qi至約 10克之間，以單次劑量或分2·4次劑量投藥。通常，植物固醇、植物固㈣及/或植物固㈣之脂肪酸醋之總曰劑量可在每天約0·5至約2〇克之間，以單次劑量或分2-4次劑量投藥。 ^ ^抗糖尿病劑之總日劑量可在每天約1至約3000毫克之間：一具體例中，總曰劑量為每天約50至約2000毫克以單次劑ϊ或分2-4次劑量投藥。、系血液改貝劑或醫藥之總日劑量可在約1至3,〇〇〇毫 2克間較好為約1至約^毫克/天，且更好為約1至之貝刈杈藥，以治療特定病症，例如日劑量較 124547.doc -112- 200829587 好在每天約i至約1〇〇〇 2〇〇古古抑兄之間’且更好為每天約5至約 2〇〇笔克，以單次劑量 ^ 之，I係iβ /刀成2_4二人劑量投藥。然而，確實 <釗里係由參與之臨床 H七一 ’、疋，且取決於如投予化合物之效力、病患之年齡、夢舌 ^ 重、病症及反應等因素。與氮雜環丁 _衍生物# ,、 ^ 物倂用之雄激素及雌激素之劑量可改變，且通常在約i毫克見至力4冤克雄激素及約1毫克至約3毫克雌激素之間。實例白八人仏 1例包含（但不限於）雄激素與雌激素之組

“如酿化之雌激素(雌，硫酸納及馬稀雌㈣酸鈉)及甲基睪酮之組合。雌激素及雌激素組合之劑量可在約〇〇1毫克至至多8毫克間改變。—具體例中，劑量為約〇.3毫克至約3·〇毫克。實例通用方法所有办劑及4劑均以收到時狀態使用。質子nmr光譜係使用varian XL_400 (400 MHz)設備獲得且以自心⑻低磁場之每百萬份（PPm)記錄。LCMS分析係使用裝置有島津 SCL-10A LC 管柱之 Applied Biosystems API-100質譜分光儀進行：Altech 鉑 C18，3 urn, 33 mm X 7 mm ID ;梯度流動：0分鐘，10% CH3CN ; 5分鐘，95% CH3CN ; 7分鐘， 95¼ CH3CN ; 7.5分鐘，10% CH3CN ; 9分鐘，停止。快速管柱層析係使用Selecto Scientiic快速石夕膠，32-63網目進行。分析及製備性TLC係使用Analtech石夕膠GF板進行。對掌性HPLC係使用裝置有Chiralpak 〇D管柱（Chiral Technologies)之 Varian PrepStar系統進行。 124547.doc -113 - 200829587 實例1 中間化合物IA-l之製備可用於製備式(IA)氮雜環丁酮衍生物之中間物之化合物 IA-1之合成敘述於下：

( 使含LlHMDS(2·8莫耳）之THF(1.0升）第-種溶液冷卻至 -30C，且攪拌下經由滴加將苯甲醛（3〇〇克，2·8莫耳）添加於所得混合物中。於另一瓶中，使冑二種LDA溶液（2.8莫耳於THF中）冷卻至-7rc且滴加含B〇c_乙基異旅咬酸醋 (687克，2.8莫耳）之THF(5〇〇毫升）溶液。接著將第一種溶液攪拌下滴加於第二種溶液中其速率係使整個添加過程之反應溫度保持在以下。接著使所得反應在〇〇c下攪拌約 3小時’隨後使用水（1升）小心地終止反應。以乙酸乙酯（5 I 升）萃取所得溶液且移到分液漏斗中。收集有機層，使用硫酸鎂脫水且真空濃縮，獲得粗製產物，使之自1 5升己烧：乙酸乙酯（2:1)再結晶，獲得化合物认-1之固體（67%)。 4 NMR (300MHz，DMSO) δ 7.4(d，2H)，7.3(br，3H)，4.6(s， 1H)，3.5(br，2H)，3.2(br，1H)，3.0(br，1H)，1.9(br，2H)， 1.3(s，9H)，1.2(br，lH)，1.0(br，lH)。實例2 中間化合物ΙΒ·1之製備 124547.doc -114- 200829587 雜環T g同衍生物之中間物之化合物可用於製備式（IB)氮 IB-1之合成敘述於下：

使用實例1中陸奸、+ + 4 %建之方法，且以4-氯苯甲醛取代苯甲私’製備化合物IB 1 iu vrAm 。H NMR (300MHz，CDC13) δ 7.4(d，

2H)? 7.2(t? 3H)? 4.5(s? 1H)? 3.8(br? 1H)? 3.6(t? 1H)5 3.3(br5 2H)? 2.1(br? 1H)5 1.9(br3 1H)5 1.4(s5 9H)5 1.2(br? 1H) 〇實例3 中間化合物IC-1之製備可用於製備式（IC)氮雜環丁酮衍生物之中間物之化合物 IC-1之合成敛述於下··

〇’’ "Ή BOC. IC-1 使用實例1中陳述之方法，且以吡啶_3-甲醛取代苯甲越，製備化合物 ICM。4 NMR (300MHz，CDC13) δ 8.2(d， 2H)，7.3(d，1H)，7.〇(m，1H)，4·2(δ，1H)，3.3(br，lH)，3.2(t， 1H)，3.1(br，1H)，3.〇(br5 iH)，i.9(d，1H)，1.6(t，1H)，l.l(s， 10H)，0.8(m，1H) 〇實例4 124547.doc -115 - 200829587 中間化合物ID-1之製備可用於製備式（ID)氮雜環丁酮衍生物之中間物之化合物 ID-1之合成欽述於下： BOC、

使用貫例1中陳述之方法，且以。比咬_2_甲酸取代苯甲酸，製備化合物 ID]。NMR (300MHz，CDC13) δ 8.7(d， 1Η)，7.8(t，1Η)，7.4(d，1Η)，7.2(m，1Η)，6.2(s，lH)，4.5(s， 1H)，3.8(br，1H)，3.6(m，1H)，3.2(br，2H)，2.1(br，1H)， 1.9(m，1H)，1.5(m，1H)，L4(s，9H)，l.l(m，1H)。實例5 化合物IA_2之製備

於含化合物ΙΑ-1(94毫莫耳，如實例工製備）之二噁烷（2〇〇毫升）攪拌溶液中添加溴苯（24克，1〇4毫莫耳）、Ν，Ν_二甲基伸乙二胺（1.1毫升，9.4毫莫耳）、CuI(36克，18毫莫耳）及碳酸鉀（26克，188毫莫耳）。使所得反應加熱至回流且使之在回流下攪拌約15小時。接著使反應混合物冷卻至室溫且過濾。濾液以乙酸乙酯（1升）稀釋，以鹽水洗滌，以 124547.doc -116- 200829587

MgS〇4脫水，經過濾且真空濃縮，獲得粗製產物，以乙酸乙酯洗滌獲得化合物IA-2(92%)。實例6 化合物ΙΑ·3之製備

在室溫下於含化合物ΙΑ-2(58毫莫耳，如實例5製備）之 DCM( 125毫升）溶液中以滴加方式添加三氟乙酸（23毫升， 290毫莫耳）。使反應攪拌5小時且真空濃縮獲得粗製殘留物。該粗製殘留物以二乙醚研碎，獲得固體，以乙醚洗務，獲得化合物IA-3之三氟乙酸鹽（9〇%)。nmr (300MHz，DMSO) δ 7.3(m，7H)，7.1(d，2H)，7 〇(t 1H) 5.2(s，1H)，3.2(br，2H)，3.0(m，1H)，2.6(br，1H)，”(m 2H)，1.6(br，1H)，1.2(m，1H)。 ’ 實例7 化合物IB-2之製備亳

使含化合物IB-1(160毫莫耳，升）攪拌溶液冷卻至0°C且於此如實例2製備）之DMF(200 冷部洛液中添加NaH(9.07 124547.doc -117- 200829587 克’ 207¾莫耳）’接著添加2 -漠丙燒（19.4毫升，207毫莫耳）°接著使反應溫度上升至50°C且使反應在該溫度下擾拌5小時。接著使反應混合物冷卻至室溫，使用冰水終止反應，且使用乙酸乙酯萃取所得混合物。收集有機層，以鹽水洗滌，以MgSCU脫水，經過濾且真空濃縮，獲得粗製殘留物，使之自己烷：乙酸乙酯（2:1)再結晶，獲得化合物 IB-2之固體（6〇〇/0)。實例8 化合物IB-3之製備

，以化合物IB-2取代IA-2，製鹽（90%)。4 NMR(DMSO) δ 使用實例6中所述之方法備化合物IB-3之三氟乙酸

S.6(br, 1H), B.4(br, 1H), 7.5(m, 4H), 4.7(s5 1H), 3.5(m 1H), 3.3(br, 2H), 2.9(br, 1H), 2.7(br, 1H), 2.1(^ 2H) 1.6(br5 1H)5 l.3(d? 3H)? 1.2(m5 1H)5 l.〇(d5 3H) 〇使用上述實壯8所述相同之方法且依據所需之_2 基而選擇適宜試劑’製備下表7中所述之中間化合物。須注意當Rl為芳基或雜芳基時，較佳之合成方為上述實例5 中所述之方法’且當Rl為燒基或經取代之⑥基時，較佳之合成方法為上述實例7中所述之方法。 124547.doc -118- 200829587 表7

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124547.doc -123 - 200829587 。七、 78% 再結晶 Boc 乙 85% 再結晶 Boc 己烷：乙醚(1:2) 80% 再結晶 Boc 己烷：乙醚(1:2) 表7中所式之化合物可依據實例6中所述之方法，以tfa 處理，移除BOC保護基，且獲得如上述反應圖丨、3、4及5 中所述式6之各種中間化合物。實例9 氮雜環丁酮衍生物對離子通道之功能性效果評估電壓控制之離子通道之功能性評估可用於測定氮雜環丁酮衍生物之強效性及/或單一濃度效力。可使用二種不同方法以測量離子電流：IonWorks HT (Molecuiar Devices，

Sunnyvale，CA)，係利用96_孔化合物盤及習知用於降低產量、較高真實度測定用之全細胞片夾之適度產量電壓夾篩選平台。細胞株職細胞被暫時轉染且接著選擇所關心之不同通道蛋白質之穩定異源表現。鈣通道細胞株表現休止鉀電流（人 Kir2.1)及形成電壓控制之鈣通道的α_次單元之孔。^ Cav2.1細胞之例中，輔助次單元^亦經表現。用以產生^ 124547.doc -124- 200829587 據的#5通道細胞株將會表現人類Cav3.2、老鼠Cav3.2或人類Cav2.1。該人類心臟鈉通道hNav1.5於CHO細胞中穩定表現。細胞株可在37°C以95%空氣/5% C02平衡之培育箱中生長。CHO細胞株可在Ham’s F-12培養基中生長。HEK細胞可在DMEM中生長。所有培養基補充有1〇%熱-去活化之胎牛血清、青黴素、鏈黴素及適當的選擇抗生素（奇辛 (zeocin)抗生素、慶大黴素（geneticin)及/或潮黴素）。當 8 0%融合或更少時，該細胞經繼代。對 hCav3.2 之 IonWork 篩選用於使用此設備之細胞外緩衝液含有下列（mM)(NaCl 125、HEPES 1〇、KC1 5.4、CaCl2 1.8、MgCl2 1.8、0·2 BaCl2 pH 7·3 5)。該 Ι〇ηWork使用兩性徽素（amphotericin)以達到接近細胞内部之電流。該内部溶液含有（mM濃度）： 130 K-葡糖酸酯、20 KC1、5 HEPES-KOH (pH 7.25)、2 CaCh、1 MgCl2。若存在兩性黴素則其以5毫克添加於65 毫升中（於650微升DMSO中）。所有用於此實驗之内部及外部溶液含有1% DMSO。細胞自T-75瓶中確實胰蛋白酶化且以2x1 05個細胞/毫升之密度再懸浮於細胞外緩衝液中。實驗在室溫下進行。進行電壓協定之前，轉膜電位保持在-100 mV計5秒。此時間期間，於步進至_11〇 mV(200毫秒）期間測量滲漏電流。T-型鈣電流以250毫秒步進至-20 mV而活化。此去偏極化步驟以1秒的脈衝間間隔1秒總計重複10個脈衝。若未符合下列可接受標準則排除該數據： 124547.doc -125 - 200829587 對化合物前（pre-compound)掃描之總電阻>65 Μ Ω，化合物前之電流>250 ρΑ，化合物後之總電阻>50 ΜΩ。 Τ-型電流測量為向内部電流減去25 0毫秒歩進至-20 結束時之電流。建立記錄過程後，化合物前之測量電流擴增。化合物以含1% DMSO之3X溶液添加。以化合物培育 10分鐘後，再度測量電流。化合物添加後之電流增大除以 10脈衝之化合物前的電流以決定化合物添加後電流維持分率。對各化合物而纟，以1/2對數連續稀釋測量8'點濃度-效果關係。，亥等數據接著轉移至prism (v 4)及使用非線性回歸分析以評估各試驗化合物之IC5。。使用“方丨獲件所示之說明用氮雜環丁酮衍生物之下列數據：

124547.doc -126 - 200829587 α 212 'ύί χ ^ N 〇P 7Γ 304 x N hClP 293 F % F 504 V0F 490 Qh'c^P ° xya 240 124547.doc -127- 200829587 117 習知全細胞膜片夾片於適當生長培養基中將細胞舖於9毫米直徑圓形蓋玻片上且在使用前放置在3 7°C培育箱中。使用習知方法在室溫進行全細胞膜片夾片研究。使用PCLAMp軟體（v8或9) 與可相谷A/D D/A板連用，可使用pentium jh個人電腦與

Multiclamp 700或AxoPatch 1D增幅器以產生電壓夾片協定、獲取數據及測量電流。研究時，將附有細胞之一片蓋玻片移至逆轉顯微鏡之台上的記錄腔室内且建立膜片夾片之全細胞離心。該記錄腔室藉重力以約3毫升/分鐘之流速灌注細胞外溶液。當充入移液管溶液時，貼片電極應具有2-3 M Q之電阻。所用之細胞外溶液為HEPES-緩衝之鹽水（NaCl (149 mM))、HEPES-NaOH (10 mM，pH 7.4)、葡萄糖（10 mM)、CsCl (5 mM)、MgCl2 (2 mM)、CaCl2 (5 mM)。移液管溶液含有：CsCl (115 mM)、HEPES-CsOH (10 mM， pH 7·3)、MgATP (4 mM)、EGTA (10 mM);以蔗糖滲透至31〇mM。所有溶液含有〇.i%dMSO。所有協定中固定電位為_100 mV。脈衝内間隔為1 5秒。以200毫秒試驗脈衝至_35 mV檢視hCav32*rCav3.2電流之時間歷程。Cav3.2電流測定為電壓歩進至-35mV後10-30毫秒之峰值電流。使用P/N 4漏減。增幅器低通濾設定 124547.doc -128- 200829587

為10 kHz且在10 kHz對數據取樣。數據以具有28〇沿之-3 dB截斷之高斯（Gaussian)濾波器離線濾波。對11(：:^2.1電流之電壓協定應僅對去極化試驗電位之電壓不同。對 hCav2.1而言，電流以200毫秒歩進至〇 mV而活化。自漏減軌跡測量hCav2 · 1電流作為步進至〇 mv後1 9〇至200毫秒間之平均電流。對於鈉電流之電壓協定包含150毫秒過度極化脈衝至-140 mV至使通道利用性最適化，接著進行2〇毫秒試驗脈衝至-20 mV。自漏減執跡測量鈉電流作為峰值轉變向内電流。達到穩定態效果後測量所有藥物效果。藉由將各細胞僅暴露至單一濃度試驗物而推演出濃度-效果關係。就非線性回歸分析而言，對各細胞之該化合物後電流增幅經正規化（normalized)至化合物前之電流。若既定電流在1〇 μΜ或以下的濃度被抑制至>50%，則對多數濃度的化合物以及對應的載體及時間控制細胞之數據進入非線性回歸分析之 GraphPad Prism (ν 4)以決定 IC50。實例10 TRPV1筛選分析材料： 1) 細胞株：HEK293-TetOFF-TRPVl 2) 培養基：MEM (Invitrogen) 3) 10% Tet-FBS (Clontech #8630-1) 4) 霉利腙（Fungizone) (Gibco #15290-018 (100X)) 5) 青黴素 / 鏈黴素（Penn/Strep) (Gibco #15140-122 124547.doc -129- 200829587 (100X)) 6) 慶大黴素（Geneticin) (Gibco #1013 1-027 (100X)) 7) 潮黴素（Hygromycin) (Clontech # 8057-1) 8) 去氧環素（Doxycycline) (Clontech # 8634-1) 9) 胰蛋白酶/EDTA (Gibco # 25200-056) 10) 100 mm細胞培養盤（Falcon #3 003) 11) 96-孔聚-D-離胺酸盤（Fisher #08-774-256) 12) 漢克氏（Hank’s)平衡之鹽溶液（HBSS) (GIBCO #14025-092) 13) HEPES緩衝液（GIBCO #15630-080) 14) 30% BSA (Research Organics #1334A) 15) 丙石黃舒（Probenecid) (Sigma P-8 76 1) 16) Fluo-4，AM (50 pg) (Molecular Probes F-23917) 17) 普朗尼（Pluronic) F-127 20% (Molecular Probes P-3000) 1 8)卡沙齊平（capsazepine) (Sigma C -19 1) 19) 卡沙辛（capsaicin) (Sigma M-2028) 20) 化合物盤（NUNC #442 5 87) 21) 黑色移液管尖96_ 孔 FLIPR (Robbins Scientific 1043-24-0) 22) 購自Fisher之其他試劑：甲醇、DMSO、NaOH 試劑製備：

1)細胞：HEK293-TetOFF-TRPVll 生長培養基：MEM 124547.doc -130- 200829587 10% Tet-FBS 霉利腙（Fungizone) 青黴素/鏈黴素（Penn/Strep) 慶大黴素（Geneticin) 新鮮添加於培養物中：潮黴素25微克/毫升最終及去氧環素2.5微克/毫升最終（來自含於PBS中之ιοοοχ料液） -細胞必須每2-3天饋入及/或分裂（以去氧環素維持轉錄壓抑）。 -必須分列不超過1:5(50-75%融合）以維拄士曰竹卞付风長及存活力0 -在正規組織培養盤上生長（例如，Falc〇n 3〇()3_1()() mm)。 -經騰蛋白酶/EDTA分裂細胞：在室溫下以胰蛋白酶培養不超過5分鐘（HEK293細胞若過度胰蛋白酶化則有形成混亂之傾向）。 -分析前兩天，以40,〇〇〇個細胞/孔之濃度以體積2〇〇微升在不含去氧環素之細胞培養基中，使細胞分裂於 96-孔盤中。 2)新鮮製備FLIPR緩衝液： 500毫升漢克氏平衡之鹽溶液（HBSS)

10毫升1 M HEPES缓衝液ΡΗ 7.2 16·6 毫升 3〇% BSA 添加5毫升如下列般製備之丙磺舒溶液：使7丨〇毫克丙績 124547.doc -131 - 200829587 舒（Sigma P-8761)溶於5毫升]^ N Na〇H*，添加5毫升之上述緩衝液使最終體積為1〇毫升（其5毫升會回到FLIpR緩衝液中） 3) 染料製備於22微升DMS0中使Flu〇_4, AM (5〇料）重組。添加22微升普朗尼127 20%。使42微升染料混合物與u毫升FLlpR緩衝液/96_孔盤組合。 4) 競爭性拮抗劑製備卡々角平（5毫克）含於ι·3毫升Me〇H=l 〇 mM溶液（IC50 約 500 nM) 〇 5 )激動劑製備：在MeOH中製備含o.i M卡沙辛之料液溶液（5〇毫克 + 1·6毫升MeOH)。在-8(TC下儲存5〇微升之等份溶液。就分析而言： a) 將0.8微升料液添加於}毫升Me〇H中而稀釋（最終 =80 μΜ) 〇 b) 將50微升經稀釋之料液添加於2〇毫升FupR緩衝液中（最終=0.2 μΜ)。 c) 以1 50微升/孔將激動劑溶液添加於96_孔盤中。 d) 細胞上之最終激動劑濃度為5〇 (約EC8〇)。 6)化合物盤製備： a) 化合物盤以150微升/孔充填有FLIPR緩衝液。 b) 將3微升化合物混合物〇毫克/毫升）添加於各孔中 124547.doc -132 - 200829587 (代表3X溶液且最終DMSO = 0.67%)。分析程序： 1) 自96-孔盤中成長之細胞移去培養基。 2) 將100 pL含Fluo-4之FLIPR緩衝液移液到各孔中。 3) 使盤在37°C下於5% C〇2培育器中培育30-60分鐘。 4) 接著以100微升FLIPR緩衝液洗滌盤三次。 5) 於各孔中留下1〇〇微升FLIPR緩衝液且在37。〇下培養該盤至少20分鐘。 6) 使用雷射在0.300 W下以曝露時間〇4秒最初測定經染料標記之盤的訊號。將雷射向上調整使平均訊號 g 1 〇,〇〇〇/孔且變異性小於10〇/〇。 7)化合物添加條件如下： FLIPR設定（雙重順序參數）：順序1 : 第一次間隔1秒/60計數第二次間隔6秒/60計數流體添加=50微升移液管高度= 110微升为液速度=3 0微升/秒順序2 : 第二次間隔1秒/ 6 〇計數第二次間隔6秒/4 0計數流體添加=50微升移液管高度=140微升 124547.doc -133 - 200829587 分液速度=50微升/秒數據分析： 1)獲自二次添加之數據記錄為各孔之Max-Min 使用該方法，獲得下列所述說明用氮雜環丁酮衍生物之數據：化合物 VRl flipr PMA IC50 (nM) VRl flipr CAPSAICIN IC50 (nM) ;x°。 33 33 0¾ N 81 70 °^(Xp 43 81 。nd 99 138 124547.doc -134- 200829587

Cip NT 171 op 210 184 %? 气\9 233 201 Jqp 155 240 ◦ 一 0 140 259 U、Μ ◦ 252 301 N T =未測試實例11 氮雜環丁酮衍生物對疼痛之效果氮雜環丁酮衍生物對於治療或預防疼痛之作用可使用各種動物模型分析，包含（但不限於）以下所述者： 124547.doc -135 - 200829587 福馬林試驗：將小鼠溫和的綁住且使用27號針之微針筒於小鼠右後腳爪腳底表面皮下注射30微升福馬林溶液 (1.5%於鹽水）。注射福馬林後，立即將老鼠放回塑膠玻璃觀察室（30x20x20公分）中並觀察動物對福馬林注射之感受傷害反應歷時60分鐘。整個觀察期間每5分鐘記錄並量化經注射的腳爪的舔食及退縮持續時間。立即開始早期（第一期）之記錄且持續5分鐘。後期（第二期）在注射福馬林後約10-15分鐘開始。 I 坐骨神經之L5及軸索神經束缚（神經性疼痛模型）：以Kim及Chung (1992)先前所述之方法為準，藉由使右坐骨神經之L5及L6軸索神經束缚產生末梢神經性病痛。簡

坐月神經之慢性收縮損傷（CCI)(神經性疼痛模型）··

使該綑綁延長（但不遏止）通過表面環。對第二群動物進行相同程序，除外。 ®綠（4/0絲線）捆緊神經遇表面上神經血管之循但綑綁配置（虛擬手術） 124547.doc -136- 200829587 鹿角菜膠（CarrageenanK發炎疼痛模型）：對每一動物右後爪足底（2 5 G A針间）注射〇·ΐ毫升鹿角菜膠之量。在鹿角菜膠或藥物投藥之前測定前試驗（pre_test)。依後處理 (POST-TREATMENT)協定，老氣在鹿角菜膠處理後3小時進行試驗，以建立痛覺過敏之存在且接著在藥物投藥後之不同時間進行試驗。依前處理（PRE_TREATMENT)協定，在藥物投予後一小時，以鹿角菜膠處理老鼠且在3小時後開始測試。佛羅恩氏（Freund’s)佐劑引發之關節炎模型（發炎疼痛模型）：使動物接受100毫升之在鏈烷油與乳化劑（二縮甘露糖單油酸酯）（完全之佛羅恩氏佐劑）之混合物中之5〇〇毫克劑量經熱殺死且乾燥之結核分歧桿菌（Myc〇bacteHum tuberculosis) (H37 Ra, Difco實驗室，Detr〇it，MI，USA)之單次足底注射。對照組動物注射以〇· 1毫升礦物油（不完全佛羅恩氏佐劑）。觸覺異痛感（tactile allodynia)之測量（行為試驗）：行為試驗係藉由在光量循環期間隱蔽觀察而進行，以避免生理時鐘節律混亂。觸覺敏感度係使用一系列校正過之

Semmes-Weinstein (Stoelting, IL) von Frey細絲評估，其彎曲力在0.25至15克之間。實驗開始前，將老氣放在裝置金屬網地板之透明塑膠盒中且使之習慣該環境。將v〇n Frey 細絲垂直施加於同側後腳爪之中間足底表面且藉由依續增加及減少刺激強度（細絲表現之”增加-減少（up士wn)，，規程）而測定機械異痛感。以Dixon非參數試驗（Chaplan et al. 124547.doc - 137- 200829587 1994)分析數據。刺激後舔腳爪或劇烈搖擺視同類似疼痛反應。熱痛覺過敏（行為試驗）··對輻射熱之熱痛覺過敏係藉由測Ϊ縮回之潛在性作為熱感受傷害指數而評估（Hargreaves 等人’ 1998)。選擇腳爪試驗（BasUe，comerio，Italy)是因為其對痛覺過敏之敏感度。簡言之，該試驗係由置於玻璃板下方之可移動紅外線源組成，老鼠放置於該玻璃上。以三個個別透明塑膠盒同時測試三隻老鼠。將紅外線源直接放在後腳爪之腳底表面下方且腳爪縮回潛在性（pwL)定義為老鼠將其後腳爪自熱源移開花費之時間。對每隻老鼠之一後腳爪取二次PWL且各腳爪之平均值代表老鼠之熱疼痛閾值。調整輻射熱源獲得1〇_12秒之基準線潛在性。設備切斷固定在2 1秒以防止組織受傷。重量荷載（行為試驗）：使用雙足平衡測痛儀測定後腳爪重里分布。將老鼠放置在配置成有角度之塑膠玻璃室中，使得每一後腳爪停在個別施力板上。重量荷載試驗代表關節炎老鼠在未施加任何應力或刺激下之病理病症之直接指標，因此此試驗測量動物之自發性疼痛行為。實例12 結合分析將表現人類NPC1L1之HEK-293細胞舖在384-孔黑色/透明盤（BD Bi〇scienceS5 Bedf〇rd MA)中供次日之結合實驗用。吸取細胞生長培養基（DMEM、1〇%胎牛血清、i毫克/ 毫升慶大黴素、100單位/毫升青黴素）。於各孔中添加含有 124547.doc -138- 200829587 250 nM BODIPY-標記之葡糖醛酸化依替脈（ezetimibe)之細胞生長培養基（20毫升）。接著於該等孔中加入含有所示濃度化合物之細胞生長培養基（2〇毫升）。使用未標記之葡糖酸酸化依替脈（1 〇〇 mM)以測定非特異結合。使結合反應在 37 C下進行4小時。接著，吸取細胞生長培養基並以Pbs洗 I、、、田胞 a。使用 FlexStation盤讀取機（Molecular Devices， Sunnyvale CA)對與細胞結合之剩餘螢光劑標記之葡糖醛酉夂化依替脈疋篁以測量螢光強度。使用prisin ancj Activity Base軟體，自競爭結合曲線（各點之n=4)測定幻值。使用此方法，對所示之說明用氮雜環丁酮衍生物獲得下列數據：化合物 NPC1L1 結合老鼠(nM) NPCILI結合人類（nM) α 0 Ό 1171 2315 。令v 。D 3620 3765 Cl ^~----- φ, ^ 。G NT 6360 124547.doc -139- 200829587 % n F np 6635 9870 h〇P 0 Ό 4955 6615 9h'〇^p Ό Ό NT 8135 % 0 o NT 8190 & p In、 0 Ό NT 2490 XT °^(\p 0 No 3495 3900 124547.doc 140- 200829587

° J—N 1060 1006 。D N T =未測試實例13 GPR119篩選分析試劑製備刺激緩衝液：100 毫升 HBSS (GIBCO # 14025-092) + 100 毫克 BSA (MP Biomedicals faction V， #103703) = 0.1%

+ 500微升 1M HEPES (Cellgro #25-060-Cl) = 5 mM + 75 微升 RO-20 (Sigma B8279; 20 mM 料液之 DMSO，諸等份儲存在-20°C)=15 μΜ(每天新製） B84(N-[4-(甲基磺醯基）苯基]-5-硝基-6-[4-(苯基硫基）-1-哌啶基]_4_嘧啶胺，參見WO 2004/065380):製備試驗化合物於DMSO之10 mM料液溶液，分成等份後儲存於-20°C下。就總計而言-於DMSO中稀釋1 : 33.3，接著在刺激緩衝液中稀釋 1 ·· 5 0 = 6 μΜ 於 2°/〇 DMSO 中（3 μΜ B84及 1% DMSO 最終）。就劑量反應曲線而言-3微升料液+7微升DMSO + 490微升刺激緩衝液=60 μΜ於2% DMSO中（=30 μΜ Β84及1% DMSO最終）。（每天新製）。 124547.doc -141 - 200829587 細胞株人類結腸3 :以人類-P9215穩定轉染細胞HEK 293且亦對 pCRELuc(Stratagene)穩定轉染。將細胞維持在含i〇%FBS (Invitrogen #02-4006Dk，lot #1272302，熱去活化）、 ΙχΜΕΜ、lx青黴素/鏈黴素、〇·ι毫克/毫升潮黴素b及〇·5毫克/毫升G418之DMEM中。細胞每週兩次分裂1:8。 cAMP套組· LANCE cAMP 384套組，Perkin Elmer #AD0263 〇化合物稀釋： 1 ·於含化合物之安瓶中添加DMSO，獲得1毫克/毫升溶液。 2 ·於刺激緩衝液稀釋化合物至6 〇 gjy[。使用ep]y[〇t丨〇η自動設備於含2% DMSO之刺激緩衝液中進行1/2對數稀釋。 10點劑量反應曲線1 nM至30 μΜ。 3·化合物重複四次操作，對組別1及]^各2次分別稀釋。分析程序 1·分析前當天下午，以 Optimem. (Gibco # 1 1058-021)更換人類結腸3細胞之瓶中培養基。注意：細胞應於培養物中6-8天。 2.次曰早晨，使用HBSS將細胞輕移出瓶外（室溫）。 3·使細胞成粒狀（1300 rpm，7分鐘，室溫）且以2.5xl0e6/ 毫升（=5-8,000個細胞/6微升）再懸浮於刺激緩衝液中。於細胞懸浮液中直接添加1:1 〇〇稀釋之Alexa Fluor 647-抗cAMP抗體（以套組提供）。 124547.doc -142- 200829587 4. 於白色384-孔盤（Matrix)中添加6微升2χΒ 84、化合物或刺激緩衝液用於nsb。其均含有2°/〇 DMSO(=l%DMSO最終）。 5·添加6微升細胞懸浮液於該等孔中，在室溫下培育3〇分鐘。 6·就標準（std)曲線而言，依據套組指示添加6微升之於刺激緩衝液+2% DMSO中稀釋之CAMP標準溶液（1000-3 nM)。於標準孔中添加6微升之抗CAMP的1:100稀釋液。 7 -依據套組指示進行混合物偵測並在室溫下培育15分鐘。 8·於所有孔中添加12微升偵測混合物。藉由輕敲溫和混合並在及室溫下培育2-3小時。 9·依據協定丨’ Lance/Delphia cAMP”於 Envision上讀取。 10.自標準曲線藉外插測定各樣品之值（nM)。對各化合物測定對照％、倍數（F〇ld)&EC5G(對照組=3 μΜ B84)，對組別1及1 a加以平均。使用該方法對所示說明用氮雜環丁酮衍生物獲得下列數

124547.doc -143 - 200829587

以100¾克/公斤IP以硫巴比妥（Inactin)使老鼠麻醉並自腹部大動脈收集10毫升血液樣本。接著移除小腸，分成三段，各段以15毫升冷卻鹽水洗務且收集洗液。接著移除肝臟二秤重並移除三次約350毫克份數。於各小腸切片中添加5毫升1 N NaOH，於各肝臟份數中添加i毫升以在4〇。〇溶解隔夜。以0.25毫升4 N HC1中和2x1毫升份數之SI消化物及肝臟消化物並計數。計數2χ1毫升份數之血漿及小腸洗液。實例15 脫髓鞘作用之假設性體内評估可對已被誘發成發展出實驗性自動免疫腦脊髓炎 (EAE”）之嚅齒類（人類多發性硬化及脫髓鞘疾病之模型）投予氮雜環丁酮衍生物。可用之嚅齒類包含以髓鞘募突膠質細胞帶白質（MOG)35-55肽免疫化之C57BL/6小鼠（得自 Jackson實驗室或Charles River實驗室）、以蛋白脂質蛋白 124547.doc -144- 200829587 質（PLP)肽免疫化之SJL/J小鼠（得自Jackson實驗室或 Charles River實驗室）、獲以天竺鼠脊索同源物或髓鞘基礎蛋白質（MBP)免疫化之Lewis、BN或DA老鼠（得自Charles River實驗室或Harlan實驗室）。所有免疫作用藉由使引發肽於不完全佛羅恩氏佐劑或完全佛羅恩氏佐劑中乳化而進行，投予或不投予百日咳毒素（如Cwrre价/ Immunology, Unit 155 John Wiley & Sons, Inc. NY, or Tran a/·，心r· J· 30:1410，2002或 H. Butzkeuven d a/·，TVd Med. 8:613, 2002所述）。可用於此试驗之其他樓齒類包含抗- MBP T細胞受體轉基因小鼠（如 Grewal 以 “1·，14:291，2001 所述），其自然發展出EAE疾病；以MBP-特異、PLP-特異或jyjoG-特異之τ細胞株過繼轉移之嚅齒類（如以 /膽㈣Unit 15，John Wiley & Sons，Inc· NY所述）；或可藉腦内接種Theiler’s小鼠腦脊髓癌病毒（如P〇pe以α/.，乂 /mm㈣0/. 156:405〇, 1994所述）或藉腹膜内注射simuki

Forest病毒（如 s〇ilU-Hanninen α/·，J· 68:6291， 1994所述）而誘發發展出明顯脫髓鞘疾病之SJL/J或 C57BL/6小鼠。本發明不受實例中所述之特定具體例而限制其範圍，該等實例係用於說明本發明少數目的，且功能性均等的其他具體例亦在本發明範圍内。確實，除了本文所顯示及所述之该等實例以夕卜，本發明之各種改質對熟知相關領域者為顯而易見且欲落入附屬申請專利範圍之範圍内。 124547.doc • 145 - 200829587 已引述數個參考文獻，該等文獻整體揭示全文倂入本文供參考。

124547.doc 146-

Claims

200829587 十、申請專利範圍： 1 · 一種有效量之下式化合物或其醫藥可接受性鹽、溶劑化物、酯、前藥或立體異構物之用途，

(IA) 其係用於製造供治療病患之脂質代謝疾病、疼痛、糖尿病、血管病症狀、脫髓鞘作用或非酒精性脂肪肝疾病之醫藥，其中R1及R2係使用下表中所列之"X”表示： 124547.doc 200829587

124547.doc 2- 200829587 1 2 3 4 5 6 8 9 10 11 7 12 40 X X X X X X X X 41 X X X X X X X X 42 X X X X X X X 43 X X X X X X X X X 44 X X X X X X X X 45 X X X X X X X X 46 X X X X X X X X 47 X X X X X X X X 48 X X X X X X X X 49 X X X X X X X 50 X X X X X X X 51 X X X X X X X X 52 X X X X X X X X X X X X 53 X X X X X X X X 54 X X X X X X 55 X X X X X X X X X X X 56 X X X X X X X X X X X X 57 X X X X X X X 58 X X X X X X X X 59 X X X X X X X 60 X X X X X X X X 61 X X X X X X X X 62 X X X X X X X X 63 X X X X X X X X X X X X 64 X X X X X X X X 65 X X X X X X X X 66 X X X X X X X X 67 X X X X X X X X X X X X 68 X X X X X X X X X X X X 69 X X X X X X X X 70 X X X X X X X X 71 X X X X X X X X 72 X X X X X X X X X X X X 73 X X X X X X X X 74 X X X X X X X X 75 X X X X X X X X 76 X X X X X X X X X X X X 77 X X X X X X X X 78 X X X X X X X X 124547.doc 200829587 R2\^1 1 2 3 4 5 6 8 9 10 11 7 12 79 X X X X X X X X 80 X X X X X X X X 81 X X X X X X X X 82 X X X X X X X X 83 X X X X X X X X 84 X X X X X X X X 85 X X X X X X X X 86 X X X X X X X X 87 X X X X X X X X 88 X X X X X X X X 133 X X X X X X X X X X 134 X X X X X X X X X X X 135 X X X X X X X X X X X 136 X X X X X X X 137 X X X X X X X X X X X X 138 X X X X X X X X X X 139 X X X X X X 140 X X X X X X X 141 X X X X X X X 142 X X X X X X X X 143 X X X X X X X X X X X X 144 X X X X X X X X 145 X X X X X X X X 146 X X X X X X X X X X X X 147 X X X X X X X X X X X X 148 X X X X X X X X X X X 149 X X X X X X X 150 X X X X X X X X X X X X 151 X X X X X X X X 152 X X X X X X X X 153 X X X X X X X X X X X X 154 X X X X X X X X X X X X 155 X X X X X X X X 156 X X X X X X X X 4- 124547.doc 200829587 1 2 3 4 5 6 8 9 10 11 7 12 157 X X X X X X X X 158 X X X X X X X 159 X X X X X X X 160 X X X X X X X X 161 X X X X X X X X 162 X X X X X X X X 163 X X X X X X X X X X X X 164 X X X X X X X X 165 X X X X X X X X 166 X X X X X X X X 167 X X X X X X X X 168 X X X X X X X X 169 X X X X X X X X 170 X X X X X X X X 171 X X X X X X X 172 X X X X X X X X X X X X 173 X X X X X X X X 174 X X X X X X X 175 X X X X X X X 176 X X X X X X X X 177 X X X X X X X X X X X X 178 X X X X X X X 179 X X X X X X X X X X X X 180 X X X X X X X X 181 X X X X X X X X X X X 182 X X X X X X X X X X X X 183 X X X X X X X X X X X 184 X X X X X X X X X X X X 185 X X X X X X X 186 X X X X X X X X X X X X 187 X X X X X X X 188 X X X X X X X X X X X X 189 X X X X X X X X X X X X 190 X X X X X X X X X X X X 191 X X X X X X X X X X X X 192 X X X X X X X X X X X X 193 X X X X X X X X 194 X X X X X X X X X X X X 195 X X X X X X X X X X 124547.doc 200829587 1 2 3 4 5 6 8 9 10 11 7 12 196 X X X X X X X X X X X 197 X X X X X X X X X X X X 198 X X X X X X X 199 X X X X X X X X X 200 X X X X X X X X X X X 201 X X X X X X X X X X X X 202 X X X X X X X X X X X X 203 X X X X X X X X X X X X 204 X X X X X X X X X X X X 205 X X X X X X 206 X X X X X X 207 X X X X X X 208 X X X X X X X X 209 X X X X X 213 X X X X X 214 X X X X X X X 210 X X X X X X X X X X 211 X X X X X 215 X X X X X X X X 216 X X X X X X X X 212 X X 217 X X X X X X X X X X X 218 X X X X X X X X X X X 219 X X X X X X X X X X X X 220 X X X X X X X X X 221 X X X X X X X X X X X 222 X X X X X X X X X X X 223 X X X X X 224 X X X X X 225 X X X X 233 X X 227 X X X X X X X X 228 X X X X X X X 230 X X X X X X X 232 X X X X X X 229 X X X X X X 231 X X X X X 234 X X X X X X 226 X X X X X X X 124547.doc 200829587 1 2 3 4 5 6 8 9 10 11 7 12 235 X 236 X X X X 237 X X X X 238 X X X X 239 X X X X 240 X X X X 242 X X X X 243 X X X X 244 X X X X 245 X X X X 246 X X X X 247 X X X X 248 X X X X 249 X X X X 250 X X X X 299 X X X X 251 X X X X 300 X X X 252 X X X X 253 X X X X 254 X X X X 255 X X X X 256 X X X X 257 X X X X 258 X X X X 259 X X X X 260 X X X X 261 X X X X 262 X X X X 263 X X X X 264 X X X X 265 X X X X 266 X X X X 267 X X X X 268 X X X X 269 X X X X 270 X X X X 271 X X X X 272 X X X X 124547.doc 200829587 (續） f

R2\^1 1 2 3 4 5 6 8 9 10 11 7 12 273 X X X X 274 X X X X 276 X X X X 277 X X X X 278 X X X X 279 X X X X 280 X X X X 281 X X X X 282 X X X X 283 X X X X 285 X X X X 286 X X X X 287 X X X X 288 X X X X 289 X X X X 290 X X X X 291 X X X X 292 X X X X 293 X X X X 294 X X X X 295 X X X X 296 X X X X 297 X X X X 298 X X X X 241 X X X 303 X X X 284 X X X 301 X X 275 X X 302 X X 304 X X 305 X X 334 X X X X X 360 X X X X 335 X X X X X 336 X X X X X 337 X X X X X 338 X X X X X 339 X X X X 124547.doc 200829587 1 2 3 4 5 6 8 9 10 11 7 12 340 X X X X X 341 X X X X X 342 X X X X X 343 X X X X X 344 X X X X X 345 X X X X X 346 X X X X 347 X X X X X 348 X X X X X 349 X X X X X 350 X X X X X 351 X X X X X 352 X X X X X 353 X X X X X 354 X X X X X 355 X X X X X 356 X X X X 361 X X X X 362 X X X X 357 X X X X X 358 X X X X X 359 X X X X X 363 X X X 364 X X X X X X X X X X X X 365 X X X X X X X X X X X X 366 X X X X X X X X X X X X 367 X X X X X X X X X X X X 368 X X X X X X X X X X X X 369 X X X X X X X X X X X X 370 X X X X X X X X X X X X 371 X X X X X X X X X X X X 372 X X X X X X X X X X X X 373 X X X X X X X X X X X X 374 X X X X X X X X X X X X 375 X X X X X X X X X X X 376 X X X X X X X X X X X X 377 X X X X X X X X X X X 378 X X X X X X X X X X X X 379 X X X X X X X X X X X X 124547.doc 200829587

R2\m 1 2 3 4 5 6 8 9 10 11 7 12 380 X X X X X X X X X X X X 381 X X X X X X X X X X X X 382 X X X X X X X X X X 383 X X X X X X X X X X X X 384 X X X X X X X X X X X X 385 X X X X X X X X X X X X 386 X X X X X X X X X X X X 387 X X X X X X X X X X X X 388 X X X X X X X X X X X X 389 X X X X X X X X X X X X 390 X X X X X X X X X X X X 391 X X X X X X X X X X X X 392 X X X X X X X X X X X X 393 X X X X X X X X X X X 394 X X X X X X X X X X X X 395 X X X X X X X X X X X 396 X X X X X X X X X X X 397 X X X X X X X X X X X X 398 X X X X X X X X X X X X 399 X X X X X X X X X X X X 400 X X X X X X X X X X X X 401 X X X X X X X X X X X X 402 X X X X X X X X X X X X 403 X X X X X X X X X X X X 404 X X X X X X X X X X X X 405 X X X X X X X X X X X X 406 X X X X X X X X X X X X 407 X X X X X X X X X X X X R1定義如下： R1 # R1 # ΖΌ 1 z人 7 124547.doc -10- 200829587 zof 2 Ζ；0 8 3 nr 9 4 10 ZH 5 X) Cl 11 ζ^Μθ 6 Me Z^YNMe 12 其中Z代表R1與其所附接之氮原子間之鍵； R2定義如下： 124547.doc -11 - 200829587 R2 # R2 # R2 # z^N 〇 1 Vpr0、 /〇 10 hx Cl 19 入:：0 2 zr\x 11 20 z知〇b 3 〇 12 ζλο 、。丄〇 21 X* 4 1¾ O^N 13 22 ζΑ^Νχ 5 zNV 14 ζΛ^ι〇\ 23 ζΓΝ^〇 6 15 ζλΝ'Ν 〇 24 7 z\n，n 16 25 〇 8 〇 ZN^S N-N 17 〇 26 9 Ζγοο 〇 18 z、kv 27 124547.doc -12 - 200829587 R2 # R2 # / 28 丫 37 〇 I 〇 29 ζΧ/Νγ〇 38 30 〇 zACn 39 ¢0 F F 31 Ζ?Ό 40 XN_N 32 z^L〇^ 41 。和 z 33 zA^iO 42 ° Ό 34 43 h^O 〇 35 zf° o 44 zVo 36 /-rN'Q z斧〇 45 124547.doc -13 - 200829587

124547.doc -14- 200829587

124547.doc -15- 200829587 R2 # R2 # R2 # N^Z So 133 XX) I 137 zxN^9 141 ΥΌ 134 138 z，ucl 142 ζϊ：ώ 135 XP F^F 139 143 z丫 NrS Cl 136 〇人」 140 F F 144 124547.doc 16- 200829587 R2 # R2 # R2 # Z人N人〇 145 ΥΧΤ 154 Ί 163 Ζ人Ν人 146 ΧΌ(°； 155 164 Ζ人Ν〜 147 156 zmcl 165 Ζ 人 148 Yprcl Cl 157 Χώ 166 go ζύν 〇 149 〆〇 158 167 ζ 人 Ν"Ό 150 Υγ 159 Cl 168 151 ΧΌΤ 1 160 169 γ；9 152 ΥΧ\〇 161 170 zm〇/ 153 YOy 162 z^NT^ Or^ 171 124547.doc -17- 200829587 R2 # R2 # R2 # F 172 F 181 190 Z^nV 173 182 ςο 191 X〇rcl 1 174 183 ζ^Ο 192 175 〇 184 Cl 193 YXTF 176 ζ^ζ) α° 185 Z^C〇 194 z^O 177 F 186 195 / 178 Ζ^Λ 187 po 196 z^pr° 〇 179 188 ir^K 197 z^xx 180 ζ^α〇 189 % 198 -18 - 124547.doc 200829587 R2 # R2 # R2 # Z-^X) 199 Ύοχ) 208 217 €ζρ 200 209 Ζ^Ν 218 ζ^9 201 Λ 210 219 202 zj〇0 211 Ζ^ο /〇 220 203 212 Z^XF 221 204 OQ 〇=NoCi 213 /Ν-Ν 222 cr^ 205 zjC〇 214 Ζ^τ> 223 ^c, 206 00 215 ζ^ςχα CI 224 207 216 Ζ^ο, CI 225 124547.doc 19- 200829587 R2 # R2 # R2 # zxr 226 I 235 ZX^N 244 Z^D 227 〜N Z \\ ^ 产N 236 zA^〇^ 245 228 237 γ 246 N^/ 229 〇 N 238 247 230 〇 N 239 〇 ζΛο. 248 1 231 〇 I zA^^n、 240 〇 TNX) 249 Z>i^ 232 〇 241 〇 250 z"cy 233 〇 2；人产』丫〇 242 zVn 251 ζί〇 234 z\nn 243 252 20- 124547.doc 200829587 R2 # R2 # R2 # 〇 ζΛγ^γ〇 253 Μ ΟγΝ 262 x〇 V 271 ζ人’ 254 Ο N^J 263 272 255 ΟγΝ 264 273 Z人一 sANi〇 256 〇 zNr>- Ν-Ν、 265 z^^s〆 274 Ζ^Λ 257 zVl N O 266 宅。〇△ 275 z5〇 258 ZV) O N 267 zAtl N O) 276 。或 259 zXCX 268 277 260 269 γΛ〇 Vo 278 ZA^^〇、 261 〇 zXy^f° 270 zX>Nr 279 124547.doc -21 - 200829587 R2 # R2 # R2 # 280 zA^°lQ 289 zv^pi 〇ur 298 〇 281 ZX 290 〇 Ζ^γ^Ν oW 299 z〇 282 ZrC〇〇 O j 291 〇 Wn 300 283 292 〇 z人广〇 301 284 zr°^o 293 Z^S^V0 〇 302 1 285 h\ 294 303 〇 J-N 286 295 /^(nn z^N 〇 304 287 Z/N\) 296 iNX) “〇 305 288 z/o 297 124547.doc 22- 200829587 R2 # R2 # Λ1- 334 zmF 343 ζ、Ν^ο 335 〇〇丫〇、 Ζ 人 344 〇〇丫〇、 ζλνΥ 336 、NtV 〇 345 337 ^0N^t> 346 Ζ、Ν^> 338 入XlF 347 Ν 339 zCCr。、 1 348 340 YX) 349 ζ 人〇 341 YXX 350 χ：ο 342 z人 n^Q 351 124547.doc -23 - 200829587 R2 # R2 # R2 # 0¾ N Z^O 352 ，Vao°) 361 z°^ 370 Z<XTF 353 F 362 zVn 371 YprF F 354 XxxF 363 〇 372 YXV 355 ZY^ 364 Z°XN 〇 373 Z"NO 356 ZX^0^ 365 374 J5r 357 〇 366 375 358 z〇-〇 367 376 359 368 z^o 377 〇 z 人 360 369 〇 / 378 124547.doc -24- 200829587 R2 # R2 # R2 # zV〇, 379 389 〇 N， 399 380 ΟγΝ 390 Kro 400 〇 381 z^〇L CI^N^CI 391 Hn νΛΌ 401 ς〇 z人O 382 392 to °K 402 ζγ^〇〇 383 z5od 393 z^〇〇 403 乙丄〇 384 zViCif 394 ζΛχχ O) 404 O F ^ 385 妒。 395 z\rrcl 405 -¾ 386 z〇^V 396 z\) 406 O 387 zNa 397 I 407 、n.nX) 388 398 -25 - 124547.doc 200829587 且其中z代表R2與其所附接之氮原子間之鍵。 2. -種有效量之下式化合物或其醫藥可接受性鹽、溶劑化物、酿、前藥或立體異構物之用途，

(IB) 糖尿广供治療病患之脂質代謝疾病、疼痛、之^血管病症、脫髄勒作用或非酒精性脂肪肝 ?病之-藥，#"1及R2係使用下表中所列

124547.doc -26- 200829587

124547.doc 27- 200829587 f .¾.

124547.doc 28- 200829587 R2^^R1 1 3 4 6 7 8 2 11 5 12 9 10 79 X X X X X X X 80 X X X X X X X 81 X X X X X X X 82 X X X X X X X 83 X X X X X X X 84 X X X X X X X 85 X X X X X X X 86 X X X X X X X 87 X X X X X X X 88 X X X X X X X X 133 X X X X X X X X X 134 X X X X X X X X X X X 135 X X X X X X X X X 136 X X X X X X X 137 X X X X X X X X X X X 138 X X X X X X X X X X 140 X X X X X X 141 X X X X X X 142 X X X X X X X 143 X X X X X X X X X X 144 X X X X X X 145 X X X X X X X 146 X X X X X X X X X X X 147 X X X X X X X X X X X 148 X X X X X X X X X X X 150 X X X X X X X X X X 151 X X X X X X 152 X X X X X X X 153 X X X X X X X X X X 154 X X X X X X X X X 155 X X X X X X 156 X X X X X X 157 X X X X X X 159 X X X X X X 29- 124547.doc 200829587 R2\^R1 1 3 4 6 7 8 2 11 5 12 9 10 160 X X X X X X 161 X X X X X X 162 X X X X X X X 163 X X X X X X X X X 164 X X X X X X 165 X X X X X X 166 X X X X X X 167 X X X X X X 168 X X X X X X 170 X X X X X X X 172 X X X X X X X X X X 173 X X X X X X 176 X X X X X X 139 X X X X 149 X X X X 158 X X X X 169 X X X X X 171 X X X X X 174 X X X X X 175 X X X X X 177 X X X X X X X X X X X X 179 X X X X X X X X X X X 180 X X X X X X X X X X 181 X X X X X X X X X X X 182 X X X X X X X X X X X 183 X X X X X X X X X X X 184 X X X X X X X X X X 185 X X X X X X X X X X 209 X X X X X X X X X 186 X X X X X X X X X X X 187 X X X X X X X X X 188 X X X X X X X X X X X 189 X X X X X X X X X X 190 X X X X X X X X X X X 191 X X X X X X X X X X X 192 X X X X X X X X X X 193 X X X X X X X X X 194 X X X X X X X X X X X 195 X X X X X X X X X -30- 124547.doc 200829587 R2^^R1 1 3 4 6 7 8 2 11 5 12 9 10 19β1 X X X X X X X X X X 197 X X X X X X X X X X X 198 X X X X X X X X X 201 X X X X X X X X X X X 202 X X X X X X X X X X X 203 X X X X X X X X X X X 204 X X X X X X X X X X X 205 X X X X X X X 210 X X X X X X X X X X X 206 X X X X X X 207 X X X X X X X 208 X X X X X X X X X 178 X X X X X 212 X X X X X X 215 X X X X X X X X X 199 X X X X 200 X X X X X X X X X X 213 X X 214 X X X X X X X 211 X X X X X X 216 X X X X X X X X 217 X X X X X X X X X X 218 X X X X X X X X X X 226 X X X X X X X X X X 219 X X X X X X X X X 220 X X X X X X X X 227 X X X X X X X X 228 X X X X X X X X 221 X X X X X X X X X X X 222 X X X X X X X X X X 229 X X X 223 X X X X X X X X X X 224 X X X X X X X 234 X X X X 233 X X X X 230 X X X 232 X X X X X X 225 X X X X X X X 236 X X X X X -31 - 124547.doc 200829587 1 3 4 6 7 8 2 11 5 12 9 10 231 X X X 237 X X X X 238 X X X X 239 X X X X 240 X X X X 241 X X X 242 X X X X 243 X X X X 244 X X X X 245 X X X X 246 X X X X 301 X 247 X X X X 248 X X X X 249 X X X X 250 X X X X 299 X X X 251 X X X X 300 X X 252 X X X X 253 X X X X 254 X X X X 255 X X X X 256 X X X 257 X X X X 258 X X X X 259 X X X X 260 X X X X 261 X X X X 262 X X X X 263 X X X X 264 X X X X 265 X X X X 266 X X X X 267 X X X X 268 X X X X 269 X X X X 270 X X X X 271 X X X X -32- 124547.doc 200829587 R2\^R1 1 3 4 6 7 8 2 11 5 12 9 10 272 X X X X 273 X X X X 274 X X X X 275 X 276 X X X X 277 X X X X 278 X X X X 279 X X X X 280 X X X X 302 X 281 X X X X 282 X X X X 303 X X 283 X X X X 304 X X 284 X X X X 285 X X X X 286 X X X X 287 X X X X 288 X X X X 289 X X X X 290 X X X X 291 X X X X 292 X X X X 293 X X X X 294 X X X X 295 X X X X 296 X X X X 305 X 297 X X X X 298 X X X X 312 X X X 324 X X X 334 X X X X X 360 X X X X X 335 X X X X X 336 X X X X X 337 X X X X X 338 X X X X X 339 X X X X X -33 - 124547.doc 200829587

R2\^^R1 1 3 4 6 7 8 2 11 5 12 9 10 340 X X X X X 341 X X X X X 342 X X X X X 343 X X X X X 344 X X X X X 345 X X X X X 346 X X X X X 347 X X X X X 348 X X X X X 361 X X X X X 349 X X X X X 350 X X X X X 351 X X X X X 352 X X X X X 363 X X X X 353 X X X X X 354 X X X X X 355 X X X X X 356 X X X X X 362 X X X X X 357 X X X 358 X X X X X 359 X X X X X 364 X X X X X X X X X X X X 365 X X X X X X X X X X X X 366 X X X X X X X X X X X X 367 X X X X X X X X X X X X 368 X X X X X X X X X X X X 369 X X X X X X X X X X X X 370 X X X X X X X X X X X X 371 X X X X X X X X X X X X 372 X X X X X X X X X X X X 373 X X X X X X X X X X X X 374 X X X X X X X X X X X X 375 X X X X X X X X X X X X 376 X X X X X X X X X X X X 377 X X X X X X X X X X X X 378 X X X X X X X X X X X X 379 X X X X X X X X X X X X 380 X X X X X X X X X X X X 124547.doc -34- 200829587

1 3 4 6 7 8 2 11 5 12 9 10 381 X X X X X X X X X X X X 382 X X X X X X X X X X X X 383 X X X X X X X X X X X X 384 X X X X X X X X X X X X 385 X X X X X X X X X X X X 386 X X X X X X X X X X X X 387 X X X X X X X X X X X X 388 X X X X X X X X X X X X 389 X X X X X X X X X X X X 390 X X X X X X X X X X X X 391 X X X X X X X X X X X X 392 X X X X X X X X X X X X 393 X X X X X X X X X 394 X X X X X X X X X X 395 X X X X X X X X X 396 X X X X X X X X X X 397 X X X X X X X X X X 398 X X X X X X X X X X X 399 X X X X X X X X X X X X 400 X X X X X X X X X X X 401 X X X X X X X X X X X 402 X X X X X X X X X X X X 403 X X X X X X X X X X X X 404 X X X X X X X X X X X X 405 X X X X X X X X X X X X 406 X X X X X X X X X X X X 407 X X X X X X X X X X X X 其中R1及R2如請求項1之定義。 -35 - 124547.doc 200829587 鹽、溶 3. —種有效量之下式化合物或其醫藥可接受劑化物、酯、前藥或立體異構物之用途，

(1C) 其係用於製造供治療病患之脂質代謝疾病，糖尿病、血管病症、脫髓鞘作用或非酒精个疾病用之醫藥，其中R1及R2係使用下表中所表示：疼痛、 :脂肪肝列之”χ” 124547.doc -36- 200829587 R^\R1 1 2 3 4 8 12 11 7 6 5 10 177 X X X X X X 178 X X X X X 179 X X X X 180 X X X X X X 181 X X X X X 182 X X X X X X X 183 X X X X X X X 184 X X X X X X 185 X X X 186 X X X X X X 187 X X X X 188 X X X X X X X X 189 X X X X 190 X X X X X X X 191 X X X X X X 192 X X X X X X 193 X X 194 X X X X X X X 195 X X X X X 196 X X X 197 X X X X X X 198 X X 199 X X X 200 X X 201 X X X X X X 202 X X X 203 X X X X 204 X X X X X X X 205 X X 207 X 208 X X 209 X X 210 X X X X 211 X X 212 X 213 X X X 214 X 215 X X X 216 X X X -37- 124547.doc 200829587 R2^\R1 1 2 3 4 8 12 11 7 6 5 10 26 X X X X X X X X X X 30 X X X X X X X X 38 X X X X X X X X X X 43 X X X X X X X X X X 52 X X X X X X X X X X 63 X X X X X X X X X X 68 X X X X X X X X X X 217 X X X X X X 218 X X X X 219 X X 220 X X X X X X 221 X X X 222 X X X X X X X 223 X 224 X 225 X 226 X X X 227 X X X X X X 228 X X 229 X X X X 230 X X X X 231 X 232 X X X X 233 X 234 X X X X X X 236 X X 237 X X X X X X X X X X 238 X X X X X X X X X X 239 X X X X X X X X X X 240 X X X X X X X X X 241 X X X X X X X X X X 242 X X X X X X X X X X 243 X X X X X X X X X X 244 X X X X X X X X X X 245 X X X X X X X X X X 246 X X X X X X X X X X 247 X X X X X X X X X X 248 X X X X X X X X X X 38- 124547.doc 200829587 R2^^R1 1 2 3 4 8 12 11 7 6 5 10 6 X X X X X X X X X X 8 X X X X X X X X X X 22 X X X X X X X X X X 28 X X X X X X X X X X 56 X X X X X X X X X X 76 X X X X X X X X X X 249 X X X X X X X X X X 250 X X X X X X X X X X 251 X X X X X X X X X X 252 X X X X X X X X X X 253 X X X X X X X X X X 254 X X X X X X X X X X 255 X X X X X X X X X X 256 X X X X X X X X X X 257 X X X X X X X X X X 258 X X X X X X X X X X 259 X X X X X X X X X X 260 X X X X X X X X X 261 X X X X X X X X X X 262 X X X X X X X X X X 263 X X X X X X X X X 264 X X X X X X X X X X 265 X X X X X X X X X X 266 X X X X X X X X X X 267 X X X X X X X X X X 268 X X X X X X X X X X 269 X X X X X X X X X X 270 X X X X X X X X X X 271 X X X X X X X X X 272 X X X X X X X X X X 273 X X X X X X X X X 274 X X X X X X X X X X 275 X X X X X 276 X X X X X X X X X X 277 X X X X X X X X X X 278 X X X X X X X X X X 279 X X X X X X X X X X 280 X X X X X X X X X X 281 X X X X X X X X X X -39- 124547.doc 200829587 R2^^R1 1 2 3 4 8 12 11 7 6 5 10 1 X X X X X X X X X X 4 X X X X X X 35 X X X X X X X X X X 55 X X X X X X X X X 67 X X X X X X X X X X 72 X X X X X X X X X 282 X X X X X X X X X X 283 X X X X X X X X X X 284 X X X X X X X X 285 X X X X X X X X X X 286 X X X X X X X X X X 287 X X X X X X X X X X 288 X X X X X X X X X X 289 X X X X X X X X X X 290 X X X X X X X X X 291 X X X X X X X X X X 292 X X X X X X X X X X 293 X X X X X X X X X X 294 X X X X X X X X X 295 X X X X X X X X X X 296 X X X X X X X X X X 297 X X X X X X X X X X 298 X X X X X X X X X X 299 X X X X X X X X 300 X X X X X X X 301 X X X X X 302 X X X X 303 X X X X X X X X 304 X X X X X X X X 305 X X X X 124547.doc 40- 200829587

R2\^1 1 2 3 4 8 12 11 7 6 5 10 146 X X X X X X X X X 147 X X X X X X X X X 148 X X X X X X X X X 334 X X X X X X X X X 335 X X X X X X X X X 133 X X X X X 134 X X X X X X X X X 135 X X X X X X X X X 137 X X X X X X X X X 138 X X X X X X X X X 143 X X X X X X X X X 150 X X X X X X X X 153 X X X X X X X X X 154 X X X X X X X X 163 X X X X X X X X X 172 X X X X X X X X 336 X X X X X X X X 337 X X X X X X X X 338 X X X X X X X X X 339 X X X X X X X 340 X X X X X X X X 341 X X X X X X X X X 342 X X X X X X X X X 343 X X X X X X X X X 344 X X X X X X X X X 345 X X X X X X X X X 346 X X X X X X X X X 347 X X X X X X X X X 348 X X X X X X X X X 349 X X X X X X X X X 350 X X X X X X X X X 351 X X X X X X X X X 352 X X X X X X X X X 353 X X X X X X X X X 354 X X X X X X X X X 355 X X X X X X X X X 356 X X X X X X X X X 357 X X X X X X 358 X X X X X X X X X 124547.doc -41 - 200829587 1 2 3 4 8 12 11 7 6 5 10 359 X X X X X X X X X 360 X X X X X X X 361 X X X X X X 362 X X X X X X X 363 X X X 364 X X X X X X X X X X X 365 X X X X X X X X X X X 366 X X X X X X X X X X X 367 X X X X X X X X X X X 368 X X X X X X X X X X X 369 X X X X X X X X X X X 370 X X X X X X X X X X X 371 X X X X X X X X X X X 372 X X X X X X X X X X X 373 X X X X X X X X X X X 374 X X X X X X X X X X X 375 X X X X X X X X X X X 376 X X X X X X X X X X X 377 X X X X X X X X 378 X X X X X X X X X X X 379 X X X X X X X X X X X 380 X X X X X X X X X X X 381 X X X X X X X X X X X 382 X X X X X X X X X X X 383 X X X X X X X X X X X 384 X X X X X X X X X X X 385 X X X X X X X X X X X 386 X X X X X X X X X X X 387 X X X X X X X X X X X 388 X X X X X X X X X X X 389 X X X X X X X X X X X 390 X X X X X X X X X X X 391 X X X X X X X X X X X 392 X X X X X X X X X X 393 X X X X X X X X 394 X X X X X X 395 X X X X X X X X X 396 X X X X X X X X 397 X X X X X X X X X 398 X X X X X X X X X 399 X X X X X X X X X X X 400 X X X X X X X X X X X 401 X X X X X X X X X 402 X X X X X X X X X X X -42- 124547.doc 200829587

^ /P^ \ Λ、、疾病之財督病症、脫髓鞘作用或非酒精性脂肪肝示： '，、其中R及R係使用下表中所列之”χ”表

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124547.doc -45 - 200829587 R2^\R1 1 3 4 6 8 10 2 11 7 12 5 80 X X X X X 81 X X X X X 82 X X X X X 83 X X X X X 84 X X X X X 85 X X X X X 86 X X X X X 87 X X X X X 88 X X X X X 133 X X X X X X X X X X 134 X X X X X X X X X X 135 X X X X X X X X X X X 137 X X X X X X X X X X 138 X X X X X X X X X X X 139 X X X X X 140 X X X X X X 141 X X X X X 142 X X X X X X 143 X X X X X X X X X X X 144 X X X X X X 145 X X X X X X 146 X X X X X X X X X X X 147 X X X X X X X X X X X 148 X X X X X X X X X X X 149 X X X X X X 150 X X X X X X X X X X X 151 X X X X X X 152 X X X X X X 153 X X X X X X X X X X X 154 X X X X X X X X X 155 X X X X X X 156 X X X X X X 157 X X X X X X 158 X X X X X X 46- 124547.doc 200829587 R2^\R1 1 3 4 6 8 10 2 11 7 12 5 159 X X X X X X 160 X X X X X X 161 X X X X X X 162 X X X X X X 163 X X X X X X X X X X X 164 X X X X X X 165 X X X X X X 166 X X X X X X 167 X X X X X X 168 X X X X X X 169 X X X X X X 170 X X X X X X 171 X X X X X X 172 X X X X X X X X X X X 173 X X X X X X 174 X X X X X X 175 X X X X X X 176 X X X X X X 136 X X X X 177 X X X X X X X X 178 X X X X X X X 179 X X X X X X X 180 X X X X X X 181 X X X X X X X 211 X X X X X 182 X X X X X X X X X 183 X X X X X X X 184 X X X X X X X X 212 X X X X 185 X X X X X 186 X X X X X X X 187 X X X X X 188 X X X X X X X X X X 189 X X X X X X X 190 X X X X X X X X 191 X X X X X X X X X 192 X X X X X X X 194 X X X X X X X X X 195 X X X X X X X X X -47- 124547.doc 200829587 1 3 4 6 8 10 2 11 7 12 5 196 X X X X X X 197 X X X X X X X X 198 X X X X X 199 X X X 200 X X X X X X 201 X X X X X X X X X 202 X X X X X X 203 X X X X X X X 204 X X X X X X X X X 207 X X X X X 208 X X X X X 214 X X X X 210 X X X X X X 215 X X 193 X X X 205 X X X X 206 X X X 209 X X X 216 X X X 217 X X X X X X X X X 218 X X X X X X X 226 X X X X X 220 X X X X X 221 X X X X X X X X 230 X X X 222 X X X X X X 223 X X X X X 224 X X X X 231 X X X X X 225 X X X X X 229 X X X X X X 234 X X X X 219 X X X X 227 X X X X 228 X X X X 236 X X X X 232 X X 233 X 237 X X X X -48- 124547.doc 200829587 R2"\R1 1 3 4 6 8 10 2 11 7 12 5 238 X X X X 239 X X X X 240 X X X X 241 X X X X X 242 X X X X X 243 X X X X X 244 X X X X X 245 X X X X X 246 X X X X X 247 X X X X X 248 X X X X X 249 X X X X X 250 X X X X X 251 X X X X X 300 X X X X X 252 X X X X X 253 X X X X X 254 X X X X X 255 X X X X X 256 X X X X X 257 X X X X X 258 X X X X X 259 X X X X X 260 X X X X X 261 X X X X X 262 X X X X X 263 X X X X X 264 X X X X X 265 X X X X X 266 X X X X X 267 X X X X X 268 X X X X X 269 X X X X X 270 X X X X X 271 X X X X X 272 X X X X X 273 X X X X X 274 X X X X X 276 X X X X X -49- 124547.doc 200829587 R2^\R1 1 3 4 6 8 10 2 11 7 12 5 277 X X X X X 278 X X X X X 279 X X X X X 280 X X X X X 281 X X X X X 282 X X X X X 283 X X X X X 284 X X X X X 285 X X X X X 286 X X X X X 287 X X X X X 288 X X X X X 289 X X X X X 290 X X X X X 291 X X X X X 292 X X X X X 293 X X X X X 294 X X X X X 295 X X X X X 296 X X X X X 297 X X X X X 298 X X X X X 301 X X X X 299 X X X X 275 X X X X 302 X X X X 303 X X X X 304 X X X X 305 X X X X 334 X X X X X 360 X X X X X 335 X X X X X 336 X X X X X 337 X X X 338 X X X X X 339 X X 50- 124547.doc 200829587

R2\^R1 1 3 4 6 8 10 2 11 7 12 5 340 X X X X X 341 X X X X X 342 X X X X X 343 X X X X X 344 X X X X 345 X X X X 346 X X X X X 347 X X X X X 348 X X X X X 361 X X X 349 X X X X X 350 X X X X X 351 X X X X X 352 X X X X X 363 X X X 353 X X X X X 354 X X X X X 355 X X X X X 356 X X X X X 362 X X X X X 357 X X X X X 358 X X X X X 359 X X X X 364 X X X X X X X X X X X 365 X X X X X X X X X X X 366 X X X X X X X X X X X 367 X X X X X X X X X X X 368 X X X X X X X X X X X 369 X X X X X X X X X X X 370 X X X X X X X X X X X 371 X X X X X X X X X X X 372 X X X X X X X X X X X 373 X X X X X X X X X X X 374 X X X X X X X X X X X 375 X X X X X X X X X X 376 X X X X X X X X X X X 377 X X X X X X X X 378 X X X X X X X X X X X 379 X X X X X X X X X X X 124547.doc -51 - 200829587

124547.doc -52- 200829587 求員1之用途，其中該治療係用於疼痛。 10·如明求項2之用途，其中該治療係用於疼痛。 1 1 ·如明求項3之用途，其中該治療係用於疼痛。 12.如明求項4之用途，其中該治療係用於疼痛。月长員1之用途，其中該治療係用於糖尿病。 14.如明求項2之用途，其中該治療係用於糖尿病。 15·如請求項3之用途，其中該治療係用於糖尿病。

16.如明求項4之用途，其中該治療係用於糖尿病。 17·如明求項5之用途，其中該脂質代謝疾病為高膽固醇血症0 18. 如請求項6之用其中該脂質代謝疾病為高膽固醇血症。 19. 如請求項7之用途，其中該脂質代謝疾病為高膽固醇血症0 20.如請求項8之用途，其中該脂質代謝疾病為高膽固醇血症。 21·如請求項1之用途，另包括投予其他選自下列之治療劑·可用於治療疼痛之藥劑、抗糖尿病劑、τ_型鈣通道阻斷劑、TRPV1之拮抗劑、TRPV1之激動劑、GpRn9之激動劑、NPC1L1之拮抗劑、HMG-CoA還原酶之抑制劑、菸鹼酸受體激動劑或膽固醇酯轉移蛋白質之抑制列或PPAR活化劑。 22.如請求項2之用途，另包括投予其他選自㈡r夕丨J之治療劑：可用於治療疼痛之藥劑、抗糖尿病劑、τ•型舞通曾 124547.doc -53- 200829587 阻斷劑、TRPV1之拮抗劑、TRPV1之激動劑、GPRU9之激動劑、NPC1L1之拮抗劑、HMG-Coa還原酶之抑制劑、菸鹼酸受體激動劑或膽固醇酯轉移蛋白質之抑制劑或PPAR活化劑。

2 3 ·如明求項3之用途’另包括投予其他選自下列之治療劑：可用於治療疼痛之藥劑、抗糖尿病劑、τ•型妈通道阻斷劑、TRPV1之拮抗劑、TRPV1之激動劑、GPR119之激動劑、NPC1L1之拮抗劑、HMG_CoA還原酶之抑制劑、於驗酸受體激動劑或膽固醇酯轉移蛋白質之抑制劑或PPAR活化劑。 24·如請求項4之用途’另包括投予其他選自下列之治療劑：可用於治療疼痛之藥劑、抗糖尿病劑、丁_型約通道阻斷劑、TRPV1之拮抗劑、TRPV1之激動劑、GPRH9之激動劑、NPC1L1之拮抗劑、HMG-CoA還原酶之抑制劑、菸鹼酸受體激動劑或膽固醇酯轉移蛋白質之抑制劑或PPAR活化劑。 124547.doc 54- 200829587 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明：八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

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