TW200829565A - Pyrrole derivatives, preparation thereof and therapeutic use thereof - Google Patents

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TW200829565A
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Francis Barth
Christian Congy
Laurent Hortala
Murielle Rinaldi-Carmona
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Sanofi Aventis
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Description

200829565 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於4,5-二苯基吡咯_2·曱醯胺衍生物，關於其 製備及其醫療應用。 【先前技術】 具有大麻素CB〗受體親和性之4,5_二苯基处洛-2-甲酿胺 衍生物已在專利申請案WO 2006/024 777中描述。 目箣已經發現在啦洛氮上具有特定取代基之新型*，5 _二 ‘苯基吡咯-2-甲醯胺衍生物，其具有中樞及/或外周大麻素 CB!受體拮抗劑特性。 【發明内容】 本發明係關於對應於下式之化合物：
C-NRR
其中： -A代表： (CVC6)伸烷基， 或多次； 其未經取代或經（CrCd烷基取代 基團-(0¾
(ch2)p- 其中m=0、1或2且p=l或1 125790.doc 200829565 -Ri代表氫或（CVC4)烧基； -R2代表： 基，“經取代或經以下基團取代：三 氣甲基n (Cl.c4m氧基、a原子⑽邮基 •非芳族（VCu碳環基團，農夫 ，、禾經取代或經以下基團 取代一或多次：（cvcj炫其、、* _ 4)坑基經基、氰基或（CVC4)
Ο 燒氧基、基團CORu或氟原子； •二氫茚基； • 1，2,3,4 -四氫-1-或 _2_ 蔡基； .5至7個原子之單氧或單硫雜環基團，其未經取代或 經（C1-C4)烧基取代一或多次； .5至7個原子之單氮雜環基團，其未經取代或細 (Cl_C收基取代—或多次，而且氮原子經心4)烧 基本基¥基、（Ci-C4)燒氧幾基或（(Vc4)烧酿基 取代，苯基或苄基未經取代或妳広
取代或經鹵素原子或（C1_C 烧基、二氟甲基、經基戎ΓΓ l^(Cl_C4)烷氧基取代一或多 ， 本并嗟吩基或,B朵基歹 ^ 4等基團未經取代或經 (Ci-C4)烧基取代一或多次； 具有非芳族C3_ClG碳環基團之（Ci_c3)伸院基，盆未 ;取代或經(以)燒基、經基、心綱基或氛 基或基團CORu取代一或多次· 具有含5至7個原子之單氣、罝 平虱早硫或早氮雜芳族或非 125790.doc 200829565 雜芳族雜環基團之（Cl_c3)伸烷基，其未經取代或經 (C1-C4)燒基取代一或多次； •具有吲哚基或苯并噻吩基之（Ci_C3)伸烷基，該吲哚 基或苯并噻吩基未經取代或經（Ci-C4)烷基取代一或 夕-人且该伸燒基未經取代或經羥基、甲基或甲氧基 或經基團COR12取代； •具有（CVC4)烷硫基之（C1-C3)伸烷基；
Cj •其中伸烷基為（C!_C3)之苯基伸烷基，其在伸烷基上 未經取代或經甲基、羥基、羥基甲基、甲氧基或甲 氧基甲基或基團CORi2取代一或多次，且其在苯美 上未經取代或在苯基上經一或多個選自_素原子及 (CrC4)烷基、三氟甲基、（Ci_C4)烷氧基或三氟甲氧 基之相同或不同取代基取代； •二苯甲基或二苯甲基甲基； •基團 NR10Rn ; 或RiAR2連同其所連接之氮原子一起構成： •嗎啉基 土 丹禾經取代 苯基、节基、苯并間二氧雜環戊缚基、苯并間 Μ塔 rV:、咕盆兩甘丄、一 k . 經 ^ H巫 '本开間二 氧雜環戊稀基甲基或四氫吱喃其 陶暴蜮基取代或經 COR12或CH2COR12S團取代，节其 土本身未經取代或 經一或多個鹵素原子取代或經一武 ^ ^ 或多個甲氧基或曱 氧基甲基取代； 或六氫吡啶-1-基、吡咯啶_丨_基 X I 雜 ％ 丁烷-1- 125790.doc 200829565 基，其未經取代或經獨立選自下列之取代基取代一 或兩次： -說原子或基團（Ci-C4)烷基、羥基、氰基、 cor12、nr13r14、nhcor15、CH2COR12、 S02Alk ;或 s〇2nr13r14 ; -苯基、节基或u比啶基，該苯基、节基或吼啶基 基團未經取代或經各自獨立選自！I素原子及甲 基、三氟甲基、羥基、（Ci_c4)烷氧基或氰基之 取代基取代一或多次； -六氫吼啶-1-基、吡咯啶-i _基或氮雜環丁烷-i _ 基，該六氫吡啶-1-基、吡咯啶-1-基或氮雜環丁 烧-1-基基團未經取代或經氟原子或（Cl_C4)烷 基、（Ci-C4)烧氧基、經基、三氟曱基或〇cf3基 團取代一或多次； R3 R4、R5、R6、R7及R8各自獨立代表氯或鹵素原 子、基團 CN、S(0)nALK 或 0S(0)nALK、基團（CVC7) 烷基（其未經取代或經各自獨立選自氟原子及基團 OALK、S(0)nALK、0S(0)nALK及 NHS02Alk之取代 基取代一或多次）、或基團（C^Cd烷氧基（其未經取代 或經一或多個各自獨立選自氟原子及基團OALK、 S(0)nALK、0S(0)nALK 及 NHS02Alk之取代基取代）； -R9代表基團-OH、-CN、-C02H、NR13R14、-CONR13R14 、-NRiCORn、-CONHNH2、-CONHOH、-C0NHS02Alk 、-S(0)nAlk、-SO2CF3、_S〇2NRi3Ri4、-NRiSC^Alk、 125790.doc -10 - 200829565 -NRiSC^CFs、-NR^SC^NRuRm ;或選自下列之基團：
?H
OH HO c -R10表示氫原子或甲基； -Rn代表（(VC6)烷基、苯基或（C3_Cig)環烷基，該苯基 及％烷基基團未經取代或經一或多個獨立選自齒素原 子及（Ci-C4)烷基或三氟甲基之取代基取代； _ 4R1G及Rn連同其所連接之氮原子一起構成飽和或不 飽和、橋接或非橋接之可能包含螺環烷碳且可能包含 選自Ο及N之第二雜原子的4至11個原子之雜環基團， 〇 該基團未經取代或經各自獨立選自羥基、（CrCd烷基 或（c^C4)烷氧幾基或C0Ri2基團、或苯基（其未經取代 _ 或經一或多個獨立選自卣素原子及（C^C：4)烷基之取代 基取代）之取代基取代一或多次； _ R二代表（Cl-C4)烧基、苯基、节基、（cvc4)^氧基或 二氟甲基或基團nr13r14 ; -ur14各自獨立代表氫原子或視情況經—或多個基 團OH、F或OALK取代之ΓP甘 上 %代之（CVC6)烷基，或Ri3或Ri4連 125790.doc • 11 · 200829565 同其所連接之氮原子-起構成可能包含選自氮、氧或 硫原子之4_至7-員雜環基團； -R15代表（C!_C4)烷基或三氟甲基； • η代表0、1或2 ; 或多個氟原 ALK代表（CKC4)烧基，其未經取代或經一 子取代； -Aik代表烷基； 以及其鹽、溶劑合物及水合物。 Γ
式⑴化合物可包含—或多個不對稱碳原子。因此其可以 對映異構體或非對映異構體之形式存在。該等對映異構體 及非對映異構體以及其混合物（包括外消旋混合物）構成本 發明之一部分。 式⑴化合物可以㉟《g复加成鹽之形式存在。言亥等鹽較佳 由醫藥上可接受之酸來製備，但用於(例如)純化或：離: (I)化合物之其它酸之鹽亦構成本發明之一部分。 本發明之化合物亦可以水合物或溶劑合物形式，即以與 y個或多個水分子或與—溶劑締合或結合之形式存在。^ 等水合物及溶劑合物亦構成本發明之一部分。 術語，，炫基"意指直鏈或支鏈基團，例如（具體而言）：甲 基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三_丁基、 正-戊基、異戊基、正己基、異己基，該甲基對於(C1_C4) 烷基而言較佳且第三_丁基、2_甲基_2-丁基及3,3-二甲 基-2-丁基對於（C4-C1())烧基而言較佳。 術語”伸烷基”意指直鏈二價基團。 125790.doc -12- 200829565 術語"烧氧基"意指直鏈或支鏈基團，甲氧基較佳 氣或溴 術語，，齒素原子"意指氟、氯、填或峨原子；氟、 原子較佳。 非务族C3 - C丨2碳環基團句括林拉 I图包括橋接或稠合單環或多環基 團。該等單環基團包括環烧基，例如環丙基、環丁A、产 戍基、環己基、環庚基及環辛基；環己基與環戊基㈣Γ 該稍合、橋接或螺環烷二環或二 — 飞一衣基團包括（例如）降莰烷
基、坎基、異莰基、降金剛烷基、金剛烷基、螺[5 5]十一 炫基、二環[2.2」]庚院基、二環[321]辛院基及二環 [3.1.1]庚烷基。 術語”可能包含諸如0stN等第二雜原子之4至"個碳原 子之飽和或不飽和雜環基團"意指諸如嗎琳_4_基、六氯吼 啶-1-基、六氫吡嗪小基…比咯咬+基或八氫環戊[小比 咯-2-基，六氫吡啶基及嗎啉_4•基較佳。 術語”5至7個原子之單氮雜環基團”意指諸如六氣吼咬冬 基或吡咯啶-3-基等基團，六氫吡啶基較佳。 術語”5至7個原子之單氧雜環基團”意指諸如四氫呋喃 基、四氫-2开·吼喃基或氧雜環庚烷基等基團；四氫呋喃基 較佳。 術語”5至7個原子之單硫雜環基團”意指諸如四氫噻吩基 或四氫硫吼喃基等基團。 術語”5至7個原子之雜芳族雜環基團”意指諸如吡啶基、 口比咯基、噻吩基或呋喃基等基團。 詞語π可能包含選自氮、氧、或硫原子之第二雜原子的 125790.doc -13· 200829565 5·至7-員含氮雜環基團，，尤 A ^ ^ ，、係心虱雜環丁烷基、吡咯啶 土 氣σ比嗓基、六氫^比 -,^ ^ 疋基、亂呼基、嗎啉基、硫嗎啉 丞或六虱吡嗪基。 根據本發明，下列尤為突出：
- jSl.中 A ^ 代表未級取代或經（CrC3)伸烷基取代一或多 次之（Cl_C6)伸烷基之式IA化合物； 其中-A-代表伸笨基之式18化合物；
-其中i代表下列基團之式1C化合物：
其中-A-代表下列基團之式m化合物： 'CHrH0^CH2- ^ 其中-A*代表下列基團之式IE化合物： •其中-A-代表下列基團之式IF化合物： ^η2.〇η2-^〇^ΟΗ2.. 取代基心至以9係如對式⑴化合物所定義。 根據本發明，較佳之式（I)化合物為以下彼等化合物，其 中： ’、 125790.doc -14- 200829565 • R丨代表氫且I代表基®NR】〇Rn，其令心〇及連同 f所連接之氮原子一起構成個碳原子的飽和雜 %基團，其未經取代或經（C〗-C4)烷基取代一或多 次， -或心及尺2連同其所連接之氮原子一起構成六氫0比 定-1-基，其經苯基、苄基、吡咯啶基、六氫吡 啶-1-基或4,4-二氟六氫吡啶基取代及經氰基、 (G-C3)烷醯基、胺基羰基、甲烷磺醯基、n_甲基磺 醯基或N，N-二甲基磺醯基取代； -或心與R2 一起代表六氫吨嗪-1-基，其經苯并間二氧 雜環戊烯基或苯并間二氧雜環戊烯基甲基或經苄基‘ 取代，該苯并間二氧雜環戊烯苯并間二氧雜環戊烯 苄基本身未經取代或經一或多個_素原子取代或經 一或多個甲氧基或甲氧基甲基取代； 且/或R3、R4、R5、R6、1及以各自獨立代表氫或鹵 素原子或甲氧基； -A-R9具有針對（I)所述之值之一； 以及其鹽、溶劑合物及水合物。 尤其突出之式I化合物為以下彼等化合物，其中·· -Ri代表氫且R2代表六氫吼啶-1-基或（Ci_C3)伸烷基基 團，其經苯基取代且經甲氧基或曱氧羰基取代； -或1^代表氫且R2代表其中伸烷基為（Ci_c3)伸烧基之 苯基伸烷基’其在伸烷基上未經取代或在伸燒基上 經甲基、羥基、羥基曱基、曱氧基或曱氧基曱2取 125790.doc •15- 200829565 代’且在本基上未經取代或在苯基上經鹵素原子或 甲基、三氟甲基、羥基或甲氧基取代一或多次； -或1及化連同其所連接之氮原子一起代表六氫处 咬-1-基，其經苯基或六氫吼啶-1-基且經醯基、胺基 羰基或氰基4-偕-雙取代； -或Ri及R2 一起代表六氫σ比唤-1 -基，其經苯并間二氧 雜環戊烯基甲基或苄基4-取代，該苄基自身未經取 代或經鹵素原子取代； R6為4-氯或甲氧基且R3及R4代表2,4-二氯或2-氯； R5、R7及R8代表氫原子； -Α代表基團（CH2)q，其中q=2、3、4或5 ; -R9代表選自：-C02H、-NHS〇2CF3、-NHS02CH3、 -S02CH3之基團； 以及其鹽、溶劑合物及水合物。 具體而έ，杈佳之式（I)化合物係以下彼等化合物，其 中： • NRih代表：
125790.doc -16 - 200829565 -R3、R4及R6各自代表素原子； •尺5、R7及汉8各自代表氫原子； -A代表未經取代或經甲基取代一或多次之节基或 (c2-c5)伸烷基； "R9 代表基團 CN、C〇2H、S〇2CH3、NHS02CH3 或 nhso2cf3 ; 以及其鹽、其溶劑合物及其水合物。 突出之式（I)化合物係以下彼等化合物，其中：
-NRiR2代表選自下列之基團··
-以3、R4及R6各自代表_素原子； -R5、R7及R8各自代表氫原子； _ A-R9代表選自-(CH2)5_c〇2、_(CH2)3_NHS〇2CF3、 -(CH2)3NHS02CH3、-(CH2)3-S02Me之基團； 以及其鹽、其溶劑合物及其水合物。 在本發明之化合物中，尤其可提及者係下列化合物： 6 [5-(4 -胺基甲醯基·[j，4’]二六氫吡淀-卜基羰基）_2_(4_ 125790.doc -17- 200829565 氯苯基）-3_(2,4-二氣苯基）比洛基]己酸； -1-({5_(4-溴苯基χ(2,4-二氯苯基）-1-[2-(曱基磺醯基） 乙基]-1//-咣咯-2_基}羰基）-4-苯基六氫吡啶-4-甲醯胺； -1-(1，3-苯并間二氧環戊烯-5-基-甲基）-4-({5-(4-溴苯 基）-4-(2,4-二氯-苯基）-1-[2-(甲基磺醯基）乙基]_1好比咯-2-基}幾基）六氫°比嗓； -N-(l-苄基-2-甲氧基乙基）-5-(4-溴苯基）-4-(2,4-二氯苯 基）-1-[2-(甲基磺醯基）乙基]-1//-吼咯-2-甲醯胺； -1’-{[5-(4-氯苯基）-4-(2,4-二氯苯基）-1-{3-[(曱基磺醯 基）胺基]-丙基比咯基]羰基}-1，4’-二六氫吡啶-4，· 甲醯胺； -1’·{[5-(4-氯苯基）_4-(2,4-二氯苯基）-1-{3-[(三氟甲基磺 醯基）-胺基]-丙基吡咯-2-基]羰基}-1，4’-二六氫吡 啶-4’-甲醯胺； -1*-[5-(4-氣苯基）-4-(2,4-二氯苯基）·1-(3-甲院石黃酿基胺 基-丙基）-1Η-吡咯-2-羰基]-4,4-二氟[1，4’]二六氫吡啶基_4，_ 甲醯胺； -Γ-[5-(4-氯苯基）-4-(2,4-二氯苯基）-1-(3 -甲烧石黃酿基胺 基-丙基）-1Η-吡咯-2-羰基M，4-二甲基[1，4，]二六氫吡咬 基-4’-甲醯胺； -5-(4 -氯苯基）-4-(2，4-二氯苯基）-1-(3 -甲烧石黃醯基胺基_ 丙基）-lH-%b^-((S)-l-經基甲基-3 -甲基丁基）-2 -甲醯胺； -l’-[5-(4 -氯苯基）-4_(2,4-二氯苯基）-1_(3_甲烧石黃醯基丙 基）-111-°比洛-2-獄基]-4,4-二甲基-[1，4’]二六氫叱咬基_4，_甲 125790.doc -18- 200829565 醯胺； -其他於表1中列出之化合物； 以及其鹽、其溶劑合物及其水合物。 本發明之標的物亦係製備本發明化合物之方法。 該方法之特徵在於： /、中Ri及R2係如對⑴之定義的式HNR1R2 (m)胺處 理式(II)之酸或該下式之酸的功能衍生物：
一 COOH
⑻ 八中R3 R4、R5、r6、；^7及r8係如對⑴之定義且γ代表 氫原子或基團A_R9、或基團A_R92前體； -若適宜，將取代基γ轉化為基團A_r9。 視情況，將如此獲得之化合物轉化為其鹽或溶劑合物。 術語”基團A-R9之前體”意指可使用彼等熟習此項技術者 所習知之方法隨後轉化為基團A_r9之基團。 了使用之酸（II)之功能衍生物包括醯基氯、肝、混人 酐，其中烷基為直鏈或支鏈之（C1-C4)烷基酯、苄基酯、活 化醋（例如對-硝基苯基酯）、或適宜之活化游離酸，例如經 N，N-二環己基-羰-二醯亞胺或經六氟磷酸苯并三唑_丨_基氧 代叁（二甲基胺基）鱗（B0P)、六氟磷酸鱗苯并三唑基氧 125790.doc -19- 200829565 代-叁（吼咯啶基）（PyBOP)或六氟磷酸N-[l-N-(二曱基胺 基）-1，2,3-三峻并[4,5-13]0比咬-1-基-亞曱基]-1<[-甲基甲烧銨 N_氧化物（HBTU)活化。 因此，在本發明之方法中，藉由亞硫醯氯與式（η)之酸 反應而獲得之1，3吐-3-甲酸醯氯可在諸如氯化溶劑（例如 二氯甲烷、二氣乙烷或氯仿）、醚（例如四氫呋喃或二氧雜 環己烷）或醯胺（例如Ν，Ν-二曱基曱醯胺）等惰性溶劑中於惰 性氣氛下在o°c與室溫之間之溫度下及諸如三乙基胺、Ν_ 甲基嗎啉或吡啶等三級胺存在下與胺HNRiR2反應。 一種變化形式在於藉由使氣甲酸乙酯與式（π)酸在諸如 二乙胺等鹼存在下反應來製備式（II)酸之混合酸酐及使其 與胺HNRiR2在諸如二氣甲烷等溶劑中於惰性氣氛下在室 溫下及諸如三乙基胺等鹼存在下反應。 根據一變化形式，其中取代基RsSR8之一代表羥基苯基 之化合物可藉由使其中取代基代表甲氧基苯基之式⑴化合 物在諸如二氯曱烷等溶劑中及__2〇°C與室溫之間之溫度下 與BBr3反應來製備。 根據另一變化形式，其中取代基r3至r8之一代表
AlkS(0)n0-苯基之式⑴化合物可藉由使其中取代基代表羥 基苯基之式（I)化合物在諸如三乙胺等鹼之存在下在諸如二 氯甲烷等溶劑中及-20°C與室溫之間之溫度下與其中Hal代 表*素原子（較佳氣）之式Hal-S(0)nAlki化物反應來製 備。
Ik後可自反應介質中分離如此獲得之式⑴化合物，且按 125790.doc -20- 200829565 照標準方法純化，例如藉由結晶或層析法。 式（II)化合物及其前體可根據下列反應圖製備： 反應圖1
CO，H 1) SOCl2/AlkOH (a) ] 2) TsCl/NEt3 (ΙΠ) HC=C~CH2-CHNH~Ts (IV) C〇2AIk II S- II o
Aik 二(Q -C4)烧基； Ts = 石黃=1 -Me (IV) +
Cul/Pd(0)肆/Et3N R<5 R 7 (V) (b) -c = C.-CH2-CH-NH-Ts
Rs C02Alk (VI) (VI) IAC03—(c)
F
-21 - 125790.doc 200829565 (IX) + DBU (e)
C〇2Alk - 經由步驟幻、b)及c)製備式（VII)二氫吼咯衍生物係按曰召 J· Chem· Soc· Perkin Trans. 1，2002, 622-628來進行。 用經取代之苯基取代二氫吡咯核係在步驟d)中經由經取 ( 代之式（VIII)苯基硼酸在鈀觸媒，例如肆（三苯美 膦）Pd(〇)、雙一卡基亞基丙酮Is (〇)[Pd(dba)2]、卷（二节芙 亞基丙酮）二鈀（〇)、乙酸鈀Pd(II)[Pd(OCOCH3)2]、二氣（二 苯基膦基二茂鐵）Pd(II) [PdChdppf]存在及鹼存在下之作用 來進行的。 在步驟e)中’經由諸如DBU (1，8•氮雜雙環[54〇]十一 烯）等二胺的作用將氮上之甲苯磺醯基保護基團移除，且 同時將吡咯核芳香化。 〇 根據一一般方法，隨後用式h-A-i之碘化物處理式（χ)化 合物以獲得下式化合物：
(XI)=式（II)酸之酯
然後將式（XI)酯在鹼性介質存在下水解且用胺HNRiR 125790.doc 200829565 (III)處理如此形成之酸（II)以形成本發明之化合物。 根據基團-A-R9之不同值，可使用多種熟習此項技術者 所習知之方法來製備本發明之式（π)化合物及式⑴化合 物。
因此’當製備其中-A-R9代表基團（CH2)3NHS〇2Alk之式 (I)化合物時，該方法可按下列反應圖2來進行： 反應圖2
lk 1) ΚΟΗ 或 LiOH 2) 水性HC1 >
ο 125790.doc -23- 200829565
在偶合劑（例如，HBTU、BOP、PyBOP)及驗（例如， N(Et)3)存在下自化合物（XIII)及R13C02H製備其中A-R9代 表基團-(CH2)2NHCOR13之式⑴化合物。 當製備其中A-R9代表基團-(CH2)2S02Alk之式（I)化合物 時，該方法可按下列反應圖3來進行： 反應囷3
當製備其中A-R9代表基團-(CH2)kS02Alk(其中k=l、2、 3、4、5或6)之式（I)化合物時，該方法可按下列反應圖4來 進行： 125790.doc -24- 200829565
反應圖4
該方法按反應圖2以式（XVI)或式（XVI’）化合物開始藉由 皂化，隨後偶合式NIR2化合物以獲得其中A-R9 = (CH2)2-Alk或 A-R9=(CH2)k-Alk之式（I)化合物。 當製備其中R9代表-COOH基團之式（I)化合物時，該方法 可按下列反應圖5來進行： 反應圖5
125790.doc -25- 200829565
(XVIII)
AlkOOC-A-I或丙烯酸酯 K2C03 或 Triton B
R
(xix)
17KOH 或 LiOH (XIX) 27^i±HCi ^
式HNRiRz (III)胺為習知或經由習知方法（例如彼等在J. Med. Chem·，7, 1964, 619-622 中所述者）製備。
本發明之標的物亦係下式化合物：
其中： 125790.doc -26- 200829565 -χ代表鹵素原子或羥基、（G-C4)烷氧基或苄氧基； -A代表： • (G-C：6)伸烷基，其未經取代或經（C「C3)烷基取代 一或多次； •基團-(CH2)m—^ 其中 m=0、1 或 2且 p=l 或 1 ;
-R3、R4、R5、化6、R7及R8各自獨立代表氫或_素原 子、（CVC6)烷氧基、基團 S(0)nALK、0S(0)nALK 或 (C^C?)烷基，其未經取代或經氟原子或基團0ALK、 S(0)nALK 或 0S(0)nALK 取代一或多次； -R9代表基團-OH、_CN、_C02H、NR13R14、_c〇NR13R14 、-CONHNH2、-CONHOH、_C0NHS02Alk、_S(0)nAlk 、-S02CF3、-S02NR13R14、-NHS〇2Alk、-NHS02CF3、 -NHS〇2NR13R14 ;或選自下列之基團：
-n代表0、1或2 ; -ALK代表（Cl-C4)烷基，其未經取代或經一或多個氟原 子取代； 125790.doc 27- 200829565 -Aik代表（CVC4)烷基； 更具體而言，本發明之標的物係下式化合物：
r6 其中： -X代表鹵素原子或羥基、（C^Cd烷氧基或苄氧基； -R6代表氣或漠原子； -A代表基團（CH2)2、（CH2)3、（CH2)4 或（CH2)5 ; -R9 代表基團-CN、-C02H、-S02CH3、-NHS02CH3 或-nhso2cf3 〇 【實施方式】 以下實例闡述本發明某些化合物之製備。該等實例並非 限制而僅用於闡述本發明。作為實例給出之化合物的數值 係指彼等下表中所給出者，其顯示本發明一些化合物之化 學結構及物理性質。 在該等實例中，使用下列縮寫：
EtOAc :乙酸乙酉旨 DCM :二氯甲烷 DIPEA :二異丙基乙基胺 DMF : N，N-二甲基甲醯胺 125790.doc -28- 200829565 m.p.:熔點 HBTU ·六氟碟酸N-[1_N-(二曱基胺基）_ι，2,3 -三α坐并 [4,5-1)]吡啶-1-基亞曱基]->^曱基甲烷銨>^氧化物 HOBt: 1_經基苯并三口坐 MeOH :甲醇
PyBOP ·六氟鱗酸苯并三唑·丨-基氧基畚（吼咯啶基）鱗 RT :室溫 TBTU ··四氟硼酸2_(1H•苯并三唑-^基兴^弘四甲基 脲鑌 THF :四氫吱喃 在DMSO-d6中於2〇〇 MHz下記錄核磁共振譜。為解釋該 譜，使用下列縮寫： s:單峰；d:雙重峰；t:三重峰；rn :未溶解複合體； mt:多重峰；bs:寬單峰；dd:寬雙重峰。 藉由LC/UV/MS偶合（液相層析法/UV檢測/質譜法）分析 本發明化合物。量測分子峰（MH+)及以分鐘（min)計的保留 時間（Rt)。 條件A : 在30 C下’以〇.4笔升/分鐘之流速使用Symmetry C 1 8 2.1x50毫米、3·5微米管柱。 洗脫液由以下組成： -溶劑A :存於水中之0.005%三氟乙酸（TFA)，pH 3.15 ; -溶劑B : 〇·〇〇5% TFA溶於乙腈中之溶液。 梯度： 125790.doc -29- 200829565
官柱溫度：30°C，流速〇·4毫升/分鐘。 在λ=210奈米下實施U V檢測且以正E s Σ化學離子化模 實施質量檢測。
經由二極管陣列檢測器於21〇與彻奈米之間實施㈣檢 測且以正E SI模式實施質量檢測。 製備方法 製備方法1 Α) 2-(((4-甲基苯基）磺醯基）胺基）戊_3_炔酸曱酯 在0 C下將2.5克2-胺基-3-丁炔酸懸浮於45毫升甲醇中。 在此溫度下逐滴添加1.8毫升亞硫醯氣且隨後將該混合物 回流3小時。濃縮該溶液並在低壓下乾燥殘餘物。將所得 材料溶解於60毫升乙腈，隨後添加5.4毫升三乙基胺，然 後添加4.6克甲苯磺醯氯。在室溫下攪拌該混合物19小時 且卩逍後在5 0 C下再擾拌1小時。濃縮後，將粗材料溶解於 二氯甲烧中並用飽和KHSO4水溶液及隨後使用k2C03連續 洗務有機相。將有機相用硫酸鎮乾燥且隨後過慮，最後濃 縮以獲得5 · 1 8克期望化合物。 lH NMR ： δ (ppm)： 2.35: s: 3H ； 2.45: m: 2H ； 3.45： s： 3H，3.9: dd: 1H ; 7.35: d: 2H ; 7.65: d: 2H ; 8.4: d: 1H。 125790.doc -30· 200829565 B) 5-(4-氯苯基）-2-(4-甲苯績醯基續醯基-胺基）戊-4_快 酸甲酯 將1克來自上述步驟之化合物及0_57克4-氯碘苯溶解於2〇 毫升無水DMF中。在真空下將該溶液脫氣3〇分鐘。然後添 加0.64¾升二乙基胺，隨後添加〇·28克肆（三苯基膦）把（〇) 及〇.1克碘化銅。在室溫下於氬蒙氣下攪拌該混合物19小 時。將粗反應材料濃縮並使用環己烷/乙醯乙酸（8〇/2〇 ; V/V)在矽膠上層析純化。回收到1克化合物。 lH NMR ： δ (ppm): 2.35: s: 3H ； 2.70-2.80： m： 2H ； 3.45： s: 3H ； 4.05: dd: 1H ； 7.35: m: 4H ； 7.4: d: 2H ； 7.65: d: 2H ; 8.51: d: 1H。 C) 5-(4-氣苯基）·4·蛾-1-(4-甲苯磺醯基磺醯基）-2,3_二 氮-1丑-吡咯-2-甲酸甲酯 在〇°C下及1克碳酸鉀存在下將丨克上述步驟中所獲得之 化合物溶解於5毫升無水乙腈中。在此溫度攪拌下，分成 若干小份添加2克固體碘。使該混合物在24小時内回復至 室溫。使用硫代硫酸鈉溶液中止反應直到脫色時為止，並 用二氣甲烷萃取有機相。將其用硫酸鎂乾燥、過濾並濃 縮，獲得1·27克期望化合物。 LC/MS(條件 A)M=517，Rt=l〇.8 分鐘。 D) 5-(4-氯苯基）-4-(2,4-二氣苯基）4•甲苯磺醯基磺醯 基_ 2，3 - 一·氮-1丑-咐*鳴* - 2 _甲酸甲醋 在48毫升碳酸鈉溶液（2 N)存在下，將15克上述步驟中所 獲得之化合物及6.8克2,4-二氣苯基硼酸溶解於15〇 毛•力' 甲 125790.doc -31 - 200829565 醇及710笔升曱苯之混合物中。將反應介質於氬氣下放置 3〇刀鐘亚Ik後添加七7克肆（三苯基膦）把⑼。在惰性氣氛 下H合液於60 C加熱4小時。冷卻’然後將粗產物漢縮 並藉由在甲苯中於石夕膠上層析來純化。獲得9 7克呈白色 粉末形式之預期化合物。 H NMR . δ (ppm)： 2.4: s： 3H ； 2.75-2.95: m: 1H ； 3.8: s： 3H，5.15: d: 1H ; 6.7: d: 1H ; 7.1-7.7: m: 6H。
ί； E) 5-(4-氣苯基）_4-(2,4_二氣苯基咯冬甲酸甲酯 將9.7克在上述步驟中所獲得之化合物溶解於6〇毫升無 水N，N-一甲基甲醯胺中。然後添加5·4毫升dbu(i，8_二氮 雜-雙環[5.4.0]十一烯）並在1〇〇它下將該混合物加熱24小 時。辰縮粗產4勿’添加乙醇，隨後出現白色沈澱。濾去沈 殿，並收集到6克預期化合物。 NMR ： δ (ppm)； 3.8: s: 3H ； 6.9: s: 1H ； 7.2: s: 1H ； 7·25: s: 2H ; 7.3-7.4: m: 3H ; 7.65: dd: 1H ; 12.4: S: 1H。 F) (4·氣苯基）小(2-|1基乙基M_(2,‘二氣苯基卜w 吼咯-2-甲酸甲酯 在0.5毫升（0.53克）Triton B存在下，將2·5克在上述步驟 中所獲得之化合物溶解於24毫升二氧雜環己烷中。在室溫 下擾拌該混合物！小時，㈣添加2毫升丙烯腈並將該混合 物回流3天。將粗產物濃縮以乾燥並隨後在㈣上層析。 獲得1·4克預期化合物。 LC/MS ·· M=432 ; Rt=12.02分鐘。 G) 1-(3-胺基丙基)_5♦氣苯基)_4_(2,4_二氣苯基)_心 125790.doc -32- 200829565 吡咯-2-甲酸甲酯 將1克在上述步驟中所獲得之化合物溶解於20毫升甲醇 中，添加1.06克CoC12(H20)6並在室溫下攪拌該混合物5分 鐘。接著，逐份添加0.43克NaBH4並在室溫下攪拌該混合 物1小時。用4毫升HC1 (〇·5 N)使該介質酸化。將該化合物 用MgSCU乾燥、過濾並濃縮，然後用EtOAc將其萃取以獲 得1克呈白色泡沫形式之預期化合物。 LC/MS : M=437 ; Rt=8.13分鐘。 € H) 5_(4-氣苯基）-4-(2,4-二氣苯基）-1-(3-曱烷磺醯基胺 基-丙基吡咯-2-甲酸甲酯 在0.61¾升（0.45克）二乙基胺存在下，將1克在上述步驟 中所獲得之胺溶解於20毫升DCM中，隨後在室溫下添加 〇 · 1 7毫升甲基石頁酿乳’並擾掉該混合物4 8小時。將粗反庳 產物乾燥且隨後藉由在矽膠上層析來純化。獲得〇·54克對 應於預期產物之白色泡沫。 ( LC/MS ·· M=515 ; Rt=11.60分鐘。 1)5-(4-氣苯基）-4-(2,4-二氯苯基）-1-(3•甲烷磺醯基胺基· 丙基）-1丑-吡咯·2·甲酸 在5.4宅升氫氧化裡水合物存在下，將㈣克在上述步驟 . 中所獲得之酯在10毫升THF/水混合物（9/1 ; v/v)中皂化。 將該溶液回流19小時並隨後乾燥。用Ηα水溶液（1〇%)將粗 產物酸化並用DCM萃取該產物。將有機相用MgS〇4乾燥， 並隨後過濾並濃縮。獲得0.62克呈白多、、由、士 a 凡王曰色泡沫形式之預期產 物0 125790.doc -33 - 200829565 LC/MS : M=501 ; Rt=10.27分鐘。 製備方法2 5-(4-氣苯基）·4·(2,4-二氣苯基）-1-(2-甲烷磺醯基乙 基）-1及·。比洛-2-甲酸乙酯 藉由如製備方法1，步驟A至E中所述實施操作來製備 5-(4-氣苯基）-4-(2,4-二氯苯基）-1//-。比洛_2-甲酸乙醋。 將0.8克該酯溶解於20毫升DMF中且隨後在室溫下添加 0.32克NaH。攪拌該混合物30分鐘並隨後添加〇·88克甲基 乙烯基砜。將該溶液回流19小時。乾燥介質並藉由在矽膠 上層析來純化殘餘物。收集到〇·2克對應於預期化合物之 膠狀物。 LC/MS : M=499 ; Rt=11.87分鐘。 製備方法3 A) 5_(4_氣苯基）_4-(2,4-二氣苯基）咯 _2-甲酸 將7.8克在製備方法1，步驟E中所獲得之酯溶解於1〇〇毫 升THF/水混合物（90/10 ; v/v)中，隨後添加4·3克氫氧化鋰 水合物並將該混合物回流19小時。乾燥該混合物並隨後用 HC1水溶液（10%)將固體殘餘物洗滌若干次。將所回收之固 體用烘箱乾燥以獲得8.3克預期化合物（白色固體）。 LC/MS : M=365 ; Rt=l〇.57分鐘。 B) 1 …氣苯基）-4-(2,4·二氣苯基比咯-2_羰 基][1，4Ί二六氫吡啶基_4，_曱醯胺 在1·38克（1.89¾升）三乙基胺存在下，將2克如上所獲得 之酸溶解於4G毫升二氯甲烧中，且隨後添加1.27克[1，4Ί二 125790.doc -34- 200829565 六氫吡啶基-4，-甲醯胺，然後添加34*pyB〇p。在室溫下 授拌該混合物24小時。藉由過濾收集到2·3克對應於預期 化合物之白色沈澱。 LC/MS : M=559 ; Rt=7.99分鐘。 製備方法4 A) 氣苯基）_4-(2,4·二氣苯基）-1-(3_甲烷磺醯基丙 基）-1开-α比哈-2 -甲酸乙醋 藉由如製備方法1，步驟Α至Ε中所述實施操作來製備 、 5-(4-氯苯基）-4-(2,4-二氯苯基甲酸乙酯。 將2克該酯溶解於30毫升無水THF中，且隨後添加2.2克 3 -甲基硫基丙-1-醇，然後添加3.9克三苯基膦。在〇。〇下， 添加3.6克DEAD並在室溫下攪拌該混合物19小時。乾燥該 介質並藉由在石夕膠上層析來純化殘餘物。收集到2 · 4克對 應於期望化合物之油狀物。 LC/MS : MH+=482 ; Rt=13.54分鐘。 B) 5-(4-氯苯基）-4·(2,4-二氣苯基）_i-(3-甲烷磺醯基丙 ϋ 基）-1丑-吡咯-2-甲酸乙酯 將2.4克在上述步驟中所獲得之酯溶解於70毫升二氯甲 烷中。在0°C下，逐份添加6克mCPBA並在室溫下攪拌該混 合物2小時。用NaOH水溶液（10%)將介質驗化並用DCM萃 取產物。用MgS04將有機相乾燥，並隨後過濾並濃縮。藉 由在矽膠上層析來純化殘餘物。收集到對應於期望產物之 1.6克微黃色泡沫。 C) 5-(4-氯苯基）-4-(2,4-二氣苯基）-1-(3-曱烷磺醯基- 125790.doc -35- 200829565 丙基）-1及-吡咯-2_甲酸 將1.6克在上述步驟B)中所獲得之酯溶解於24毫升MeOH 中。在室溫下逐份添加1·7克KOH直至氫氧化鉀顆粒完全 溶解，隨後添加4毫升Η2〇。將該混合物回流3小時。一旦 冷卻，即用1 0% HC1水溶液將介質酸化並用DCM萃取產 物。將有機相用MgSCU乾燥，並隨後過濾並濃縮。獲得I」 克對應於期望產物之淺黃色泡沫。 LC/MS : MH+=486 ; Rt=10.27分鐘。 製備方法5 A) 1’-苄基-4,4-二氟[1，4’】二六氫咐》咬基-4’-曱醯胺 根據J· Med. Chem.，7，1964，619-622中所述之方法自 懸浮於15毫升》辰硫酸之1-节基六氮11比17定- 4-i同及市售4,4 -二 氟六氫吼啶合成1.2克1，-苄基-4,4-二氟[1，4，]二六氫吼啶 基-4’-甲腈。 將介質保持在60°C達3小時。將粗產物冷卻至〇°C並隨後 用NHUOH水溶液將其鹼化。用氯仿萃取水相並將有機相用 MgSCU乾燥、過濾且隨後濃縮。藉由在矽膠上層析將其純 化，可獲得0.8克白色固體。 LC/MS : MH+= 338 ; Rt=6.59分鐘。 B) 4,4_二氟[L4，]二六氫吡啶基-4，-甲醯胺 將3.3克上述製備方法5，步驟A)中所獲得之苄基化合物 溶解於30毫升二氣甲烷中並冷卻至〇。〇，然後添加157克 (1.19毫升）氯甲酸氣乙基酯。然後使溫度回復至室溫並攪 拌該混合物3小時。在真空下蒸發掉溶劑，然後將所獲得 125790.doc -36- 200829565 之殘餘物溶解於T醇中並將該混合物回流1小時且隨後再 祭發以乾燥。獲得3.3克對應於預期產物之固體。 實例1 ··化合物1 Α) 6 [5-(4 -胺基甲醯基二六氫吼啶基·羰基） (4-氯苯基）-3-(2,4-二氯苯基）,比咯_丨_基]己酸乙酯 將〇·9克製備方法3，步驟B中所獲得之化合物溶解於8毫 升丙酮及3¾升DMF之混合物中。添加〇 66克碳酸鉀，隨 後添加0·32毫升6-溴己酸乙酯。使該混合物回流19小時。 過濾粗產物並將濾液濃縮。獲得對應於預期產物之17克 白色固體，且其不經進一步純化而用於皂化步驟中。 LC/MS : M=702 ; Rt=8.90分鐘。 B) 6 [5-(4 -胺基甲醯基[ι，4’]二六氫α比咬基q，-幾基）_2_ (4-氯苯基）-3-(2,4-二氯苯基p比咯_丨_基]己酸 在0.66克存於1〇毫升THF/水混合物（9/1 ; v/v)中之氫氧 化鋰水合物的存在下將hl克上述酯皂化。回流24小時 後，將該混合物乾燥且隨後用HC1溶液（1〇%)酸化。用 EtOAc萃取產物。用MgS〇4乾燥之後，過濾並隨後濃縮有 機相，獲得粗產物，將該粗產物在矽膠上層析。獲得〇 9 克呈白色固體形式之預期產物。 LC/MS : M=674 ; Rt=8.13 分鐘。 實例2 :化合物11 l’-[5-(4-氯苯基）-4-(2,4-二氯苯基）^(3-曱烷磺醯基丙 基）-1Η-吡咯-2-羰基]-4,4-二甲基[L4，]二六氫吡啶基-4，_甲 醯胺 125790.doc -37- 200829565 在〇·39克（0·54毫升）DIPAE存在下，將〇·5克製備方法4之 步驟C)中所獲得之酸溶解於15毫升DMF中，並添加〇·37克 4,4·二甲基[1，4」二六氫π比啶基_4’-甲醯胺，隨後添加〇.58克 HBTU及0.07克HOBt。在室溫下攪拌該混合物24小時。一 旦經濃縮，即將粗產物在石夕膠上層析。獲得〇 · 3 9克對應於 預期產物之自異丙基醚結晶的固體。 LC/MS : MH+=707 ; Rt=8分鐘。 實例3 :化合物1 〇 氣苯基）-4-(2,4-二氣苯基甲烷磺醯基丙 基）-1Η-吡咯-2-羰基]-4,4-二氟[1，4’]二六氫吡啶基一，_甲 醯胺 在〇·31克（0.42毫升）DIPEA存在下將0·4克在製備方法4之 步驟c)中所獲得之酸溶解於15毫升DMF中，並添加〇·29克 4,4-一氟[1，4’]二六氫吡啶基_4，_甲醯胺，隨後添加〇.58克 HBTU及0.05克H0Bt。在室溫下攪拌該混合物19小時。一 旦經濃縮，即將粗產物在矽膠上層析。獲得〇·3克對應於 預期產物之固體。 LC/MS : ΜΗ+= 730 ; Rt=i〇.36分鐘。 下表闡述本發明若干化合物之化學結構及物理性質。 在該表中，Me意指曱基。 125790.doc •38- 200829565 表1 ο
化合物 (鹽） a_r9 R6 Rs -NR!R2 特徵 m.p. °C LC/MS 1 -(ch2)5-co2h Cl Cl -o<N〇 0 MH+=675 Rt=8.13 102°C 2 -(ch2)2-co2h Cl Cl -〇<◦ 0 MH+=631 Rt=7.54 137〇C 3 cf3co2h -(CH2)2-CN Cl Cl -〇N^> 〇 125〇C 4 -(CH2)2-S02Me Cl Cl —〇〇 Nf C-NH2 0 MH+=665 Rt=7.65 5 -(CH2)2-S02Me Br Cl -o? 0 MH+=702 Rt=10.80 6 -(CH2)2-S02Me Br Cl —N N-CH- v_y 2 135〇C 7 -(CH2)2_S02Me Br Cl ΟΜβΓΛ -NH MH+=665 Rt=11.76 125790.doc -39- 200829565 化合物 (鹽） a_r9 R6 Rs -NR!R2 特徵 m.p. °C LC/MS 8 -(CH2)3-NHS02Me Cl Cl W fj-NH2 0 110°C 9 (HC1) -(ch2)3-nhso2cf3 Cl Cl -o<N〇 w c-nh2 0 231〇C 10 -(CH2)rNHS02Me Cl Cl -n^vnO<p 0 MH+=730 Rt=10.36 11 -(CH2)rS02Me Cl Cl -〇〇：； 0 MH+=707 Rt=8 12 -(CH2)3-NHS02Me Cl Cl -{3<〇C 0 MH+=722 Rt=8.06 13 -(CH2)3-S02Me Cl Cl h2^° P /CH—CH2 -NH MH+=632 Rt=10.33 14 -(CH2)2-S02Me SMe Cl /-y CH3 —〇(0<cH3 0 MH+=705 Rt=7.93 15 -(CH2)rNHS02Me Cl Cl —^^N-CH2 MH+=702 Rt=8.07 16 -(CH2)rNHS02Me OMe Cl -〇<〇: 0 MH+=726 Rt=9.88 17 -(CH2)rNHS02Me OMe H -〇(0< 0 MH+-692 Rt=9.2 125790.doc -40- 200829565 化合物 (鹽） a-r9 R6 Rs -NR1R2 特徵 m.p. °C LC/MS 18 -(CH2)rNHS02Me Cl H -〇〇< 0 MH+=696 Rt=15.16 19 -(CH2)3-S02Me Cl Cl JV OH MH+=585 Rt=10.77 20 -(CH2)3-NHS02Me OMe Cl 〇rP /CH—CH2 -NH MH+=696 Rt=ll 21 -(CH2)3-NHS02Me OMe Cl -o^F N~f yC-NH2 o7 MH+=701 Rt=10.08 22 -(CH2)3-NHS02Me Cl Cl -o^cl N一^1 yC-NH2 〇// MH+=721 Rt=10.96 23 -(CH2)rNHS02Me Cl Cl OMe 、 ch2 V /CH—CH2 -NH MH+=648 Rt=11.47 24 -(CH2)rNHS02Me Cl Cl -o^F w〇//c-nh2 MH+=705 Rt=10.61 25 -(CH2)rNHS02Me F Cl —〇0< 0 MH+=714 Rt=9.89 26 -(CH2)rNHS02Me F Cl — N~/ OH MH+=645 Rt=8.55 27 -(CH2)rNHS02Me F Cl -o^F N~f ,0-NH, 〇/ MH+=689 Rt=10.08 28 -(CH2)3-NHS02Me Cl Cl JV OH MH+=600 Rt=10.82 125790.doc •41 _ 200829565 在 M. Rinaldi-Carmona 等人（FEBS Letters，1994，350, 240-244)所述實驗條件下，式（I)化合物顯示對CBi大麻素 受體優良活體外親和性（IC5〇S5xl〇7M)。 如 M. Bouaboula等人，J. Biol· Chem·，1995, 270，13973-13980 ; M. Rinaldi-Carmona 等人，J. Pharmacol. Exp· Ther·，1996，278，871-878 及 M. Bouaboula 等人，J. Biol. Chem.，1997，272，22330-22339 中所述，式（I)化合物之拮 抗性質係藉助腺苷酸環化酶抑制模型中所獲得的結果加以 證實。 本發明之化合物與存在於腦中之CB!受體的相互作用係 在小鼠中於靜脈内注射或口服投與後籍助[3H]-CP55940離 體結合測試加以檢測，如M· Rinaldi_Carmona等人，FEBS Letters，1994，350，240-244 及 Μ· Rinaldi-Carmona 等人， Life Sciences, 1995, 56, 1941-1947 ! M. Rinaldi-Carmona 等人，J. Pharmacol. Exp. Ther·，2004，310，905-914 及 Rinaldi-Carmona M.等人，JPET 2004，310，905-914 中所 述。 存在於外周之本發明化合物與CB〗受體的相互作用係籍 助在口服投與後CP55940對胃腸運輸之抑制作用恢復的測 試加以檢測，如 M· Rinaldi-Carmona等人，J. Pharmacol. Exp. Ther·，2004，310，905-914 中戶斤述。 式（I)化合物之毒性允許其可用作藥物。 因此，根據其另一態樣，本發明之一標的物係用於人類 或獸醫之藥物，其包括式（I)之化合物或其與一醫藥上可接 125790.doc -42· 200829565 受酸之加成鹽或者式⑴之化合物之溶劑合物或水合物。 因此，在人或動物（尤其哺乳動物，包括（以非限制性方 式)狗、貓、馬、牛及羊)中本發明之化合物可用於治療或 預防與CBi大麻素受體相關之疾病。 舉例而言（且以非限制方式）式（I)之化合物可用作精神藥 物，尤其用於治療精神疾病，包括焦慮、抑鬱、心境障 礙、失眠症、譫妄症、強迫症、—般精神病、精神分裂 症、多動兒童之注意力缺陷及多動障礙(AHD)以及用於治 療與使用精神藥物相關之病纟’尤其在藥物濫用及/或藥 物依賴（包括酒精依賴及煙鹼依賴）之情況下。 本發明式⑴之化合物可用作治療偏頭痛、緊張、源於心 理之疾病、恐慌發作、癲癇症、運動障礙(尤其運動障礙 或帕金森氏症（ParkinSGnis disease)、震顫及肌張力障礙）之 藥物。 本發明式⑴之化合物亦可作為藥物用於治療記憶障礙、 ⑽知P早礙’尤其用於治療老年性癡呆與阿茲海默氏病 (Alzheimer’s disease)以及用於治療注意力或警覺障礙。 此外，式（I)之化合物可作為神經保護劑用於治療局部缺 血、頭顱損傷及治療急性或慢性神經退化性疾病··包括舞 蹈症、亨庭頓氏舞蹈症（Huntingt〇n,s ch〇rea)&T〇urrette症 候群（Toinrette，s syndrome)。 本發明之式（I)化合物可作為藥物用於治療疼痛··神經性 疼痛、急性外周神經性疼痛、源於炎症之慢性疼痛、由抗 癌治療引起之疼痛。 125790.doc -43- 200829565 本發明之式（i)化合物可在人或獸醫中作為藥物用於預防 及治療食欲障礙、嗜好障礙（對糖、碳水化合物、藥物、 酒精或任何促進食欲的物質）及/或進食行為障礙，尤其用 於治療肥胖症或貪食症，以及用於治療„型糖屎病或非胰 島素依賴性糖尿病且用於治療血脂異常及代謝症候群。因 此，本發明之式⑴化合物可用於治療肥胖症及與肥胖症有 關之風險，尤其心血管風險。 而且’本發明之式（I)化合物可作為藥物用於治療或預防 胃腸失調症、腹瀉、潰瘍、嘔吐、膀胱與尿道病症、肝病 (例如慢性肝硬化、纖維化、肝臟脂肪變性及脂肝炎）；以 及源自内分泌之病症、心血管病症、低血壓及動脈粥樣硬 化、出血性休克、敗血性休克、哮喘、慢性支氣管炎、慢 座阻塞性肺病、雷講症候群（Raynaud syndrome)、青光 眼、生育障礙、早產、中止懷孕、炎症現象、免疫系統疾 病（尤其自身免疫及神經炎性疾病，例如類風濕性關節 炎、反應性關節炎）、可導致脫髓鞘作用之疾病、多發性 硬化、感染性及病毒性疾病（例如腦炎、中風）；及作為醫 藥產品用於抗癌性化學治療、用於治療格-巴二氏症候群 (Guillain-Barr0 syndrome)及用於治療骨病及骨質疏鬆症。 此外，本發明之式（I)化合物可用於預防藥物引起之心臟毒 性。 根據本發明，式（I)化合物尤其可用於製備用於下列之藥 物：用於預防及治療神經疾病，尤其精神分裂症、注意力 及警覺障礙、多動兒童之注意力缺陷及多動障礙（AHD); 125790.doc -44- 200829565 用於預防及治療記憶缺陷及認知障礙；藥物依賴及戒斷， 尤其酒精依賴、尼古丁依賴、酒精戒斷及煙草戒斷；急性 或慢性腎經退行性疾病。 更具體而言，本發明之式⑴化合物可用於製備用於下列 之藥物：用於治療及預防食欲障礙、嗜好障礙、代謝病 症、肥胖症、π型糖尿病、代謝症候群、血脂異常、腸胃 失凋症乂症現象、免疫系統疾病、精神障礙、酒精依賴 及煙鹼依賴。 根據其一態樣，本發明係關於式⑴之化合物、其醫藥上 可接受之鹽及其溶劑合物或水合物用於治療上述病症或疾 病之用途。 根據本發明另一態樣，本發明係關於包含本發明化合物 作為活性成份之醫藥組合物。該等醫藥組合物包含有效劑 篁的至少一種本發明化合物或該化合物之醫藥上可接受之 鹽、溶劑合物或水合物，以及包含至少—種醫藥上可接受 之賦形劑。 該等賦形劑根據醫藥形式及期望之投與方式選自彼等熟 習該項技術者習知之常用賦形劑。 本發明之醫藥組合物可包含式⑴化合物以及一（或多種） 了用於ίσ療上述病症或疾病之其他活性成份。 因此’本發明之標的物亦係包含本發明之式⑴化合物以 及-(或多種)選自下列治療劑類別之一的活性成份的醫藥 組合物： -大麻素CB!受體之另一拮抗劑或變構調節劑； 125790.doc -45· 200829565 -大麻素CB2受體調節劑； -血管緊張素II AT!受體拮抗劑； -轉化酶抑制劑； -鈣拮抗劑； -利尿劑； -β-阻斷劑； _抗高血脂劑或抗高膽固醇血症劑； -抗糖尿病劑； _另一抗肥胖劑或作用於代謝病症之藥劑； _尼古丁促效劑或部分尼古丁促效劑； -抗抑鬱劑、抗精神病劑或抗焦慮劑； -抗癌劑或抗增殖劑； -類鴉片拮抗劑； 以及： -改良記憶之藥劑； -用於治療酒精中毒或戒斷症狀之藥劑； -用於治療骨質疏鬆症之藥劑； -非類固醇或類固醇抗炎劑； -抗感染劑； -鎮痛劑； -平喘劑。 化 普 卸 術語”血管緊張素„ ΑΤι受體拮抗劑，，意指諸如以下之 合物·坎地沙坦（candesartan)、席勒西提（cilexitil)、依 羅炒坦（eprosartan)、厄貝沙坦（irbesartan)、洛沙坦 125790.doc -46- 200829565 (losartan potassium)、奥美沙坦酯（olmesartan medoxomil)、替米沙坦（telmisartan)或纈沙坦（valsartan)， 每一該等化合物自身皆可能與一利尿劑（例如，氫氯噻嗓 (hydrochlorothiazide))組合。 術語”轉化酶抑制劑”意指諸如以下之化合物··阿拉普利 (alacepril)、貝那普利（benazepril)、卡托普利（captopril)、 西拉普利（cilazapril)、依那普利（enalapril)、依那普利拉 (enalaprilat)、福辛普利（fosinopril)、咪達普利 (imidapril)、賴諾普利（lisinopril)、莫昔普利（m〇exipril)、 培c朵普利（perindopril)、喹那普利（quinapril)、雷米普利 (ramipril)、螺普利（spirapril)、替莫普利（tem〇capril)、群 多普利（trandolapril)或佐芬普利（zofenopril)，每一該等化 合物自身皆可能與一利尿劑（例如氫氯噻嗪或吲達帕胺 (indapamide))或與一鈣拮抗劑（例如，胺氯地平 (amlodipine)、地爾硫卓（diltiazem)、非洛地平（fel〇dipine) 或異搏定（verapamil))組合。 術語π妈拮抗劑π意指諸如以下之化合物：胺氣地平、阿 雷地平（aranidipine)、貝尼地平（benidipine)、苄普地爾 (bepridil)、西尼地平（Cilnidipine)、地爾硫卓、鹽酸依福 地平乙醇（efonidipine hydrochloride ethanol)、法舒地爾 (fasudil)、非洛地平、伊拉地平（isra(jipine)、拉西地平 (lacidipine)、鹽酸樂卡地平（iercanidipine hydrochloride)、 馬尼地平（manidipine)、鹽酸米貝拉地爾（mibefradil hydrochloride) ' 尼卡地平（nicardipine)、硝苯地平 125790.doc -47- 200829565 (nifedipine)、尼伐地平（nilvadipine)、尼莫地平 (nimodipine)、尼索地平（nis〇ldipine)、尼群地平 (nitrendipine)、特羅地林（terodiline)或異搏定。 術語”β-阻斷劑"意指諸如以下之化合物：醋丁洛爾 (acebutolol)、阿普洛爾（alprenolol)、胺磺洛爾 (amosulalol)、阿羅洛爾（ar〇tinolol)、阿替洛爾（atenolol)、 苯呋洛爾（befunolol)、倍他洛爾（betaxolol)、貝凡洛爾 (bevantolol)、比索洛爾（bisoprolol)、波吲洛爾 (bopindolol)、布庫洛爾（bucumolol)、布非洛爾 (bufetolol)、布尼洛爾（bunitrolol) 、 丁 非洛爾 (butofllolol)、卡拉洛爾（caraz〇i〇i)、卡替洛爾（carte〇1〇1)、 卡維地洛（carvedilol)、氯拉洛爾（ci〇ran〇l〇i)、依泮洛爾 (epanolol)、艾司洛爾（esm〇i〇i)、茚諾洛爾（inden〇i〇i)、拉 貝洛爾（labetalol)、蘭地洛爾（iandiolol)、左布諾洛爾 (levobunolol)、左莫普洛爾（ievomopr〇1〇1)、甲吲洛爾 (mepindolol)、美替洛爾（metipran〇i〇i)、美托洛爾 (metoprolol)、納多洛爾（nadolol)、奈必洛爾（nebiv〇1〇1)、 硝本洛爾（nifenalol)、尼普地洛（nipra(jii〇i)、氧烯洛爾 (oxprenolol)、 噴布洛爾（penbut〇1〇1)、叫丨口朵洛爾 (pindolol)、心得安（propan〇i〇1)、沙莫特羅（salmeter〇1)、 索他洛爾（sotalol)、他林洛爾（taHn〇i〇i)、特他洛爾 (tertatolol)、替利洛爾（tiHs〇i〇i)、噻嗎洛爾（tim〇1〇1)、紮 莫特羅（xamoterol)或希苯洛爾（xiben〇1〇1)。 術語”抗咼血脂劑或抗高膽固醇血症劑，，意指選自以下之 125790.doc -48 - 200829565 化合物·氣貝特類（fibrate)，例如，銘貝特（alufibrate)、 苄氣貝特（beclobrate)、苯紮貝特（bezanbrate)、環丙貝特 (ciproflbrate)、克利貝特（ciinofibrate)、降固醇酸 (clofibrate)、 依託貝特（etoHbrate)或非諾貝特 (fenofibrate);抑制素（HMG-CoA還原酶抑制劑），例如， 阿托伐他汀（atorvastatin)、敗伐他、;丁納（fluvastatin sodium)、洛伐他汀（lovastatin)、普伐他汀（pravastatin)、 羅舒伐他汀（rosuvastatin)或辛伐他汀（simvastatin)，或諸 如以下之化合物：阿昔莫司（acipimox)、煙酸銘、阿紮膽 醇（azacosterol)、考來晞胺（cholestyramine)、右甲狀腺素 (dextrothyroxine)、美格魯托（meglutol)、戊四煙醋 (niceritrol)、尼可氣醋（nicoclonate)、煙驗酸、β-榖甾醇 (beta-sitosterin)或硫地醇（tiadenol) 〇 術語’’抗糖尿病劑”係指屬於以下各類之一之化合物：磺 醯脲類、雙胍類、α-葡糠苷酶抑制劑、噻唑烷二酮類、二 甲雙脈類（metiglinide)，例如，酷祿、醋酸己脲、胺石黃丁 脲、氣石黃丙脲、格列本脲（glibenclamide)、格列波脲 (glibornuride)、甲石黃 π比脲（gliclazide)、格列美腺 (glimepiride)、格列 11 比喚（glipizide)、格列噎酮 (gliquidone)、格列帕特（glisoxepide)、格列丁峻 (glybuzole)、 格列嘴咬（glymidine)、 美他己脲 (metahexamide)、二甲雙脈（metformin)、米格列醇 (miglitol)、那替格列（nateglinide) 、 °比格列酮 (pioglitazone)、瑞格列奈（repaglinide)、梵帝雅 125790.doc -49- 200829565 (rosiglitazone)、妥拉石黃脲（tolazamide)、甲笨石黃丁脲 (tolbutamide)、曲格列酮（troglitazone)或伏格列波糖 (voglibose) 〇 術語”另一抗肥胖劑或作用於代謝病症之藥劑”意指諸如 以下之化合物：安非拉酮（amfepramone)、苯氟雷司 (benfluorex)、节口辰立隆（benzphetamine)、茚達雷司 (indanorex)、 馬潑尼酮（mazindole)、 美芬雷司 (mefenorex)、甲基安非他命（methamphetamine)、D-去甲麻 黃驗、西布曲明（sibutramine)、托°比S旨、脂肪酶抑制劑（奥 利斯特（orlistat)或西替利斯特（cetilistat))、PPAR促效劑 (過氧化物酶體增殖物激活受體促效劑）、多巴胺促效劑、 來普汀（leptin)受體促效劑、5-羥色胺重攝取抑制劑、β-3 促效劑、CCK-A促效劑、ΝΡΥ抑制劑、MC 4(黑皮質素4) 受體促效劑、MCH(黑色素濃集激素）受體拮抗劑、阿立新 (orexin)拮抗劑、填酸二酯酶抑制劑、UPHSDUW-羥基類 固醇脫氫酶）抑制劑、DPp-IV(二肽基肽酶IV)抑制劑、組 胺H3拮抗劑（或逆促效劑）、CNTF(睫狀神經營養因子）衍生 物、GHS (生長激素促分泌素）受體促效劑、多肽格那琳 (ghrelin)調節劑、二醯基甘油醯基轉移酶（DGAT)抑制劑、 石粦酸二酯酶（PDE)抑制劑、甲狀腺激素促效劑、糖皮質激 素受體拮抗劑、酯醯-coA去飽和酶（SCD)抑制劑、碟酸 鹽、葡萄糠、脂肪酸或二羧酸轉運蛋白調節劑、5HT2拮抗 劑、5HT6拮抗劑或鈴蟾肽促效劑。 術語”類鴉片拮抗劑”意指諸如納曲酮（naltrexone)、納洛 125790.doc -50- 200829565 酉同（naloxone)或納美芬（nalmefene)等化合物。 術語”用於治療酒精中毒或戒斷症狀之藥劑"意指阿坎酸 (acamprosate)、苯并二氮呼' p_阻斷劑、可樂定 (clonidine)及卡馬西平（carbamazepine)。 術語”用於治療骨質疏鬆症之藥劑”意指（例如）諸如依替 膦酸鹽（etidronate)、氯膦酸鹽（cl〇dr〇nate)、替魯膦酸鹽 (tiludronate)或利塞膦酸鹽（risedr〇nate)等雙膦酸鹽。 根據本發明，亦可能組合具有抗高血脂、抗高膽固醇、 抗糖尿病或抗肥胖性質之其他化合物。更具體而言，可組 合屬於以下各類之一之化合物： PTP 1 B(蛋白質酪胺酸磷酸酶_1B)抑制劑、VPAC 2受體 促效劑、GLK調節劑、類視色素調節劑、糖原磷酸化酶 (HGLPa)抑制劑、胰高血糖素拮抗劑、葡萄糖“磷酸酶抑 制劑、丙酮酸脫氫酶激酶（PDK)激活劑、RXR、fxr或 LXR調節劑、SGLT(鈉依賴性葡萄糖轉運蛋白）抑制劑、 CETP(膽固醇酯轉運蛋白)抑制劑、角鯊烯合成酶抑制劑、 角魚稀環氧酶抑制劑、甘油三g旨合成抑制劑、ldl(低密度 月曰蛋白）雙體誘導劑、IBAT^制劑、FBPase(果糖_丨，6_二磷 ^酶）抑制劑、CART(可卡因·安非他命-調節轉錄因子）調 節劑、阿立新受體拮抗劑。 根據本發明再一態樣，式⑴化合物或其醫藥上可接受之 鹽或其溶劑合物及另_經組合之活性成份可同時、單 隨時間依序投與。 〆 術μ同日守使用"意指本發明組合物之化合物係包含於相 125790.doc • 51 - 200829565 同醫藥形式中投藥。 術語"單獨使用，，意指本發明組合物之兩種化合物分別包 含於單獨醫藥形式中同時投藥。
C 術浯”隨時間依序使用"意指由包含於一醫藥形式中之本 發明組合物之第一化合物，A包含於另一單獨醫藥形式中 之本發明組合物之第二化合物依序投藥。在此情況下，根 據本發明組合物之第一化合物與根據本發明組合物之第二 化合物之投藥時間間隔一般不超過24小時。 々：經口服、舌下、皮下、肌内、靜脈内、外敷、局部、 汛吕内、鼻内、經皮或直腸投與之本發明醫藥組合物中， ^询活性成份或其可能的鹽、溶劑合物或水合物可與 仏準酉藥賦形劑形成混合物，以單位投與形式投與人類或 動物’用於預防或治療上述病症或疾病。 ^ 5，呈錠劑形式之本發明化合物之單位投與形式 可包含以下組份： 本發明化合物 m : 50.0毫克 A t且之單位投與形式包括··口服途徑劑型（例如錠劑、 权貝或硬貝明膠膠囊、㉟末、顆粒及口服溶液或懸浮 、）舌下頰内、氣管内、眼内及鼻内投與形式、藉由 及入杈與之形式、外敷、經皮、皮下、肌内或靜脈内投與 =式t直腸投與形式及植入。就外敷施用而言，可以乳 相、凝膠、膏劑或洗液使用本發明化合物。 223.75毫克 甘露醇 交聯缓甲基纖維素鈉鹽 125790.doc -52- 200829565 (Sodium croscarmellose) ： 6.0 毫克 玉米澱粉 ·· 15.0毫克 經丙基甲基纖維素 ： 2.25毫克 硬脂酸鎂 ·· 3.0毫克 經由口服途徑，每天所投與之活性成份的劑量可自〇.〇i 至100毫克/公斤、較佳0·02至50毫克/公斤以一或多劑量攝 取。 特殊情況下可能使用更高或更低劑量；該等劑量並不背 離本發明之範圍。根據一般操作法，適於每一患者之劑量 係由醫生根據投與方式及該患者之體重及反應而定。 根據其另一態樣，本發明係關於一種用於治療上述病狀 之方法，其包括投與患者有效劑量之本發明化合物、或其 醫藥上可接受之鹽或水合物或溶劑合物。
V 125790.doc -53-

Claims (1)

  1. 200829565 十、申請專利範圍： 1· 一種對應下式（I)之化合物：
    (1 - A代表： • (C1-C6)伸烷基，其未經取代或經（c「c3)烷基取代 一或多次； •基團-(CH2)m—立中瓜=〇、1或2且P=1或 1 ； • R1代表氫或（CVC4)烷基； -R2代表： I; · (Cs-CiG)烷基，其未經取代或經以下基團取代： 三氟甲基；羥基、（Cl-C4)烷氧基、氟原子或 • conh2基團； _ ·非芳族〇3-(：12碳環基團，其未經取代或經以下基 團取代一或多次：（G-C4)烷基、羥基、氰基或 (cvc4)烷氧基、基團cor12或氟原子； • 二氫茚基； • 1，2,3，4-四鼠-1 -或-2-蔡基； 125790.doc 200829565 5至7個原子之單氧或單硫雜環基團 或經（Ci-CJ烷基取代一或多次； 5至7個原子之單氣雜環基團，其未經取代或經 (CiO烧基取代一或多次，而且嗜 σ次乱项子再經 (CA)烧基、苯基、f基、（Ci_c4)院氧幾基i (c 1-C4)烧醯基取代’該苯基或苄基未經取代戈妙 _素原子或（C丨-C4)烧基、三氟甲基、經基Z (C1-C4)烧氧基取代一或多次；
    苯并嗟吩基或叫|味基，該等基團未經取代或經 (C1-C4)烧基取代一或多次； 具有非芳族C3-Ci〇碳環基團之（c^c：3)伸燒基，其 未經取代或經（C「C4)燒基、羥基、（CrCd烧氧基 或氣基或基團（1；0尺12取代一或多次；
    ，其未經取代 具有含5至7個原子之單氧、單硫或單氮雜芳族或 非雜芳族雜環基團之（C^C：3)伸烧基，其未經取代 或經（Ci-C4)烷基取代一或多次； 具有吲哚基或苯并噻吩基之（C^CJ伸烷基，該吲 ϋ朵基或苯并噻吩基未經取代或經（Cl_C4)烷基取代 一或多次且該伸烷基未經取代或經羥基、甲基或 T氧基或經基團COR12取代； 具有（CVC4)烷硫基之（Ci-C3)伸烷基； 其中伸烷基為（Ci-CO之苯基伸烷基，該伸烷基上 未經取代或經一個或多個甲基、羥基、羥基甲 基、甲氧基或甲氧基甲基或基團COR12取代，且 125790.doc 200829565 該苯基上未經取代或在該苯基上經一或多個選自 函素原子及（Cl-c4)燒基、三氧甲基、（Μ)烧氧 基或三敦甲氧基之相同或不同取代基取代； •二苯甲基或二笨甲基甲基； •基團 NR10Rn ; 或RlAR2連同其所連接之氮原子-起構成： • 嗎基， . 或六氫吡嗪-1-基或14 一备 Γ Ο 一 土及i4-一虱呼_1_基，其未經取代 或、、二本基、节基、苯并間二氧雜環戊稀基、苯并 間二氧雜環戊稀基甲基或四氣咬喃基幾基或經基 團c〇rmCH2CORi2取代，該节基本身未經取代 或Ί 或多個_素原子取^ 、 甲于取代或經一或多個曱氧基 或甲氧基甲基取代； •或/、氣。比°定_ 1 -基、°比略。定_ 1其> 令疋1-基或氮雜環丁烷^- 基，其未經取代或經獨立選自下列之取代基取代 一或兩次： •氣原子或基團(Cl-C4)燒基、經基、氰基、 C0RU、取 13R14、NHC0R15 SOWk;或 s〇2NRi3Ri4 ; 本基、苄基或吼it定基，該笼其 m成本基、苄基或吡啶基基 團未經取代或經各自獨立選自幽素原子及甲基、 甲：、經基、(Cl-C4)燒氧基或氛基之取代基 取代一或多次； /、氣比。疋_ 1 _基、〇比洛 _ 基或氮雜環丁烷-1 - 125790.doc 200829565 基，該六氫吡啶-1-基、吡咯啶-ι·基或氮雜環丁 烷-1-基基團未經取代或經氟原子或（Ci-Cd烷基、 (Ci-CJ烷氧基、羥基、三氟甲基或OCF3基團取代 一或多次；
    C -R3、及4、R5、R6、尺7及化8各自獨立代表氫或鹵素原 子、基團CN、S(0)nALK或0S(0)nALK、未經取代或 經各自獨立選自氟原子及基團OALK、S(0)nALK、 OS(0)nALK及NHS02Alk之取代基取代一或多次的基 團（CrC?)烷基、或未經取代或經一或多個各自獨立 選自氟原子及基團OALK、S(0)nALK、0S(0)nALK 及NHS02Alk之取代基取代的基團（CrCJ烷氧基； - R9代表基團-OH、-CN、-C02H、NR13R14、-CONR13R14 、-NR^CORu、-CONHNH2、-CONHOH、-C0NHS02Alk 、-S(0)nAlk、-S02CF3、-S02NR13R14、NRiSC^Alk 、-NRiSC^CFs、-NRiSC^NRuRw ;或選自下列之基 團：
    125790.doc -4 200829565 汉10表示氲原子或甲基； _〜代表（C3-c6)院基、苯基或（C3_Ci。）環院基，該苯 基及環燒基基團未經取代或經—或多個獨立選自齒 素原子及（CrC4)烷基或三氟甲基之取代基取代； -或R】。及Rn連同其所連接之氮原子—起構成餘和或 不飽和、橋接或非橋接之4至U個原子之雜環基團， 該，環基團可能包含螺環烧碳且可能包含選自 之第二雜原子，該基團未經取代或經各自獨立選自 羥基、（(VC4)烷基或（Ci_C4)烷氧羰基或cola基 團、或苯基取代-或多次，該苯基未經取代或經一 或多個獨立選自齒素原子及（Ci_C4)烷基之取代基取 代； -Rl2代表（Ci_C4)烷基、苯基、苄基、（CVC4)烷氧基或 二氟甲基或基團NR13R14 ; -Rl3及Rh各自獨立代表氫原子或視情況經一或多個 基團OH、F或OALK取代之（Cl-C6)烷基，或^3或^4 連同其所連接之氮原子一起構成可能包含選自氮、 氧或硫原子之4·至7-員雜環基團； R15代表（C1-C4)烧基或三敦甲基； - η表示〇、1或2; -ALK代表（Ci-C4)烷基，其未經取代或經一或多個氣 原子取代； - Aik代表（Ci-C4)烷基； 其呈驗形式或酸加成鹽形式，以及其鹽、溶劑合物及水 125790.doc 200829565 合物。 2·如請求項1之式（I)化合物，其中·· -Ri代表氫且h代表基團NR1〇Rll，其中Rl〇及Rn連同 其所連接之氮原子一起構成5至11個碳原子的飽和雜 壤基團’其未經取代或經（Ci_c4)烷基取代一或多 次； -或Ri及R2連同其所連接之氮原子一起構成六氫吼 啶-1-基，其經苯基、苄基、吡咯啶_卜基、六氫吡 啶-1-基或4,4-二氟六氫吡啶基、氰基、（C1_C3)烷 醯基、胺基羰基、甲烷磺醯基、N-甲基磺醯基或 N，N-二甲基石黃醒基偕_雙取代； -或Rl與R2 一起代表六氫吨嗪-1-基，其經苯并間二氧 雜環戊烯基或苯并間二氧雜環戊烯基甲基或經苄基 4-取代，該苄基本身未經取代或經一或多個幽素原 子取代或經一或多個甲氧基或甲氧基〒基取代 -及/或R3、R4、R5、r6、RAr8各自獨立代表氫或鹵 素原子或甲氧基； A-R9如請求項1中（I)所定義之一； 以及其鹽、溶劑合物及水合物。 3·如請求項1之式（I)化合物，其中： -R1代表氫且R2代表六氫吼啶-1-基或（Cl-C3)伸烷基基 團，其經苯基及經甲氧基或甲氧羰基取代； -或R1代表氫且R2代表其中伸烷基為（Cl_C3)伸烷基之 苯基伸烷基，該伸烷基上未經取代或在該伸烷基上 125790.doc 200829565 經甲基、羥基、羥基甲基、甲氧基或甲氧基甲基取 代，且在該苯基上未經取代或在該苯基上經鹵素原 子或甲基、二氟甲基、經基或甲氧基取代一或多 次； - 或&及I連同其所連接之氮原子一起代表六氫吼啶_ 1-基，其經苯基或六氫吡啶基且經醯基、胺基羰 基或氰基4-偕-雙取代； - 或Rl及R2 一起代表六氫吼嗪-1 -基，其經苯并間二氧 雜環戊烯基甲基或苄基4_取代，該苄基自身未經取 代或經鹵素原子取代； -R6為4·氣或甲氧基且R3及R4代表2,4-二氯或2·氣； R5、R7及代表氫原子； • A代表基團（CH2)q，其中q=2、3、4或5 ; -R9代表選自-C02H、-NHS〇2CF3、-NHS02CH3、 -so2ch3之基團； 以及其鹽、溶劑合物及水合物。 4. 如請求項1之式（I)化合物，其中： -NIR2代表： —N
    〇 -N N-CH.
    CH2-OMe -NH-CH-CH. fNH2 〇
    125790.doc 200829565
    'R3、R4&R6各自代表函素原子； "R5、R7及R8各自代表氫原子； A代表苄基或（c^C5)伸烷基，其未經取代或經甲基 取代一或多次； 尺9 代表基團 CN、co2H、S02CH3、nhso2ch3 或 NHS02CF3 ; 以及其鹽、其溶劑合物及其水合物。 一種製備如請求項i之人k L 、之式（1)化合物之方法，其特徵在 用其中RAR2係如式⑴所定義的式HNH⑽胺處 理如下式（II)之酸或此酸的功能衍生物：
    卜 "八八8'叩郊八（I 氧原子或基團A-r9、或基 ’广 6. :二適宜，將該取代基Y轉化為基二 種下式之化合物： 125790.doc 200829565 Ο II
    (II 雙） 其中 -X代表鹵素原子或羥基、（C^CO烷氧基或苄氧基； - A代表： • (Ci-C6)伸烷基，其未經取代或經（c^Cs)烷基取 代一或多次； •基團-(CH2)n；~^ 其中m=0、1或2且p=l或 (CH2)p- 1 ; -R3、R4、R5、R6、R7及R8各自獨立代表氮或鹵素原 子、（CVC6)烷氧基、基團 S(0)nALK、0S(0)nALK或 (C1-C7)烧基’其未經取代或經氟原子或基團 OALK、S(0)nALK或 0S(0)nALK取代一或多次； -R9代表基團 _OH、-CN、-CO2H、NR13R14、-CONR13R14 、-CONHNH2、-CONHOH、-C0NHS02Alk、 -S(0)nAlk、_S02CF3、_S02NR13R14、-NHS02Alk、 -NHS02CF3、-NR^SC^NRuRh ;或選自下歹!J 之基 團： 125790.doc -9- 200829565
    ( -ALK代表（C「C4)烷基，其未經取代或經一或多個氟 原子取代； Aik代表（C1-C4)烧基。 7. 一種藥物，其特徵在於其包含如請求項丨至4中任一項之 式（I)化合物或該化合物與醫藥上可接受之酸形成之加成 鹽或者該式（I)化合物之水合物或溶劑合物。 8. -種醫藥組合物，其特徵在於其包含如請求項⑴中任 -項之式⑴化合物或該化合物之水合物或溶劑合物以及 至少一種醫藥上可接受之賦形劑。 9. 一種如請求項！至4中所定 ，疋我之式（I)化合物用於製備 或預防與CBi受體相M^ 表備/口療 體相關之疾病之藥物的用途。 1〇·如請求項9之用途，苴料 #此 八特政在於遠專疾病為精神疾癍、 賴及戒断病症、認知障礙、注意力 及急性及慢性神經退行性疾病。 早礙、 Π ·如請求項9之用途，1 /、特被在於該等疾病么 慾望障礙、食欲章 、〜、代谢病症、 民心丨手礙、肥胖症 J U型搪尿病、代謝症候 I25790.doc -10- 200829565 群及血脂異常。 12 13. 14. 15. 神經 月长項9之用途，其特徵在於該等疾广 生疼痛或由抗癌治療引起之疼痛。 租，項9之用途，其特徵在於該等疾 症、嘔吐、腹瀉、潰瘍及肝病。 、’、胃腸失調 如明求項9之用途，其特徵在於 病、類®、、H k ^辰届係免疫系統疾 、/…、性關節炎、脫髓鞘、多發性硬化 病。 x 及炎症性疾 阿茲海默氏 糖尿病、肥 二叫求項9之用途，其特徵在於該等疾病為 ^帕金森氏症、精神分裂症、認知障礙、 胖症、代謝症候群及菸瘾戒斷病症。 125790.doc 200829565 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    125790.doc
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