TW200822925A - Amlodipine-contained particle and orally disintegrating tablet - Google Patents

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200822925 、 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 、本發明係有關含有含氨氯地平或其藥學上可接受之鹽 (以下，除了》収氨氣地平量之特定量或氨氣地平.笨错酸 鹽（amlodipinebesylate)等特定鹽時以外，將氨氯地平或 其，學上可接受之鹽總稱為氨氯地平），抑制氨氯地平苦味 之藥物粒子X有關含有該粒子、具有具實用之硬度，在 口腔内之崩解時間短、不會損壞生體可用率 (bi〇ava、iiability)、不會感覺到苦味緣糙感等優越特性 之服用感良好之氨氣地平口腔内崩解錠。 【先前技術】 為二氫吡啶（dihydropyridine)系鈣拮抗藥之氨氯地 平具有充分且恆常性血管擴張作用及不易導至頻脈之性 質，可實現降壓療法之中心功效。又，已知氨氯地平 獨特之苦味。 近年逐漸進入高齡化社會，因生理諸機能降低或老人 性痴呆症等導至食物攝取機能（咀嚼、吞嚥等）降低或障礙 之高齡者增加。又，高齡者中亦有多數夜尿症病患存在， 對於該等病患，以水服用錠劑時有服用困難或夜 等問題產生。另一方面，在忙碌之現代社會，從不用選^ 服用時間及場所即可服用之利點著眼，尋求開發服用時不 需要水之經口製劑。 ^ 因此，種種即使没有水也可服用之經口製劑持續開發 中，其中之一之口腔内崩解錠亦被積極開發。 318790 5 200822925 但是，製造具苦味藥物之口腔内崩解錠時，在錠劑經 口腔内之唾液水分崩解或溶解、服用之口腔内崩解錠之性 質上，藥物之苦味被暴露在口腔内，導至服用困難。為了 解決該等現象，對於在口腔内崩解錠等不需水即可服用之 經口固體製劑，研究種種抑制藥物苦味之方法。 例如於日本專利3350059號公報，對於急速釋放且可 隱藏味道之醫藥劑型揭示有在含有藥物、低取代度羥丙基 纖維素（hydroxypropylcel lulose)及微結晶纖維素之中核 中含有水溶性聚合物之内侧包覆層、另在其上具有對於唾 液為不溶性之聚合物之外侧包覆層之劑型。 於曰本專利公開2005-23058號公報揭示將含有苦味 之藥物粒子、水難溶性高分子化合物、以及增塑劑之含有 藥物之造粒粒子更以水難溶性高分子化合物及增塑劑之膜 包覆’以製造包覆造粒藥物粒子之方法。 另一方面，日本專利公開2000-7556號公報揭示使用 水難溶性高分子物質對平均粒徑100um以下、具有不快味 道之厚藥粒子進行造粒而成之造粒物，經打錠而成之可嚼 錠的製造方法。 在日本專利公開2000-60309號公報揭示關於利用口 腔内崩解錠減低不快味道之含有藥物粒子之製造方法，揭 示有將與賦形劑混合之具有不快味道之藥物以乙基纖維素 造粒或包覆形成之含有藥物之顆粒。 於上述4件專利文獻，對於製劑中含有藥物粒子之含 量並未明示，對實施例記載之製劑加以計算，分別為27 6 318790 200822925 至86%、31至50%、45至61%、33%，任何一種均以高 比率含有含藥物之粒子。本案發明人等在使用含有氨氣地 平之粒子時，發現該等含有氨氯地平之粒子之製劑卡含量 若多，則在製作通常使用之硬度之錠劑時有在口腔内崩解 時間變長之問題。該等上述4件專利文獻之製劑，應用於 氨氣地平時，在製造硬度及口腔内崩解性並存之口腔内崩 解錠有困難。 含藥物粒子之粒徑於日本專利公開2005-23058號公 報只在實施例記載為210至290μιη，於日本專利公開 2000-7556號公報並無具體的記載。本案發明人等再次進 行試驗時發現，在210至290μιη左右之口腔内崩解錠有在 服用時感覺到粗糙，導至服用困難之問題。 將日本專利公開2005-60309號公報之方法應用於氨 氯地平時，本案發明人等發現在包覆操作中氨氯地平溶解 於乙醇（ethanol )，導至在粒子表面有許多氨氣地平存在， 成為不能將苦味隱藏之問題點。 因此，在製造含有將苦味隱藏之氨氣地平粒子之口腔 内崩壞錠時，以往之技術有上述之問題點。 於該等文獻對於含有含氨氣地平粒子之口腔内崩解 錠，將該口腔内崩解錠及含藥物粒子5錠份以注射筒正倒 立法進行試驗時，於37°C、1 OmL之水中，氨氣地平之溶出 量在30秒為80 Opg/mL以下，該含氨氣地平粒子含有氨 氯地平或其藥學上可接受之鹽，且該含氨氯地平粒子之平 均粒徑為50至200μπι之口腔内崩解旋則無具體之記載。 7 318790 200822925 【發明内容】 本發明要解決之課題，係以提供在含有氨氣地平或其 •藥學上可接受之鹽之口腔内崩解錠具有實用之硬度，在口 腔内之朋解時間短，服用時無苦味或粗糙等不快感，不會 損壞生理可用率等特性之氨氣地平口腔内崩解錠為目的。 本案發明人等對於將具有苦味之氨氣地平應用於口腔 内崩解錠進行研究，結果發現氨氣地平原藥之苦味顯著， 經由香料、甜味劑等添加劑等官能性苦味隱藏方法，不能 獲知充分之苦味隱藏效果。又，上述以外之方法雖已知有 經由連續層开）成載體，將原藥或含原藥之組餘包覆之方 法，但是使用在有機溶劑系之連續層形成載體·原藥之溶 解/分散液，對於作業員或周邊之環境有影響而不佳。另， 如上述專利文獻4之實施例，若將以乙醇啊溶液喷霧應 用於氨氯地平，則與敎獻實施例❹之難溶於乙醇之法^ 莫替丁（Wtidine)不同，易溶於乙醇之氨氯地平在 中會浸出於乙基纖維素皮膜内，要抑制苦味有困難。 =龍氯地平之苦味，以公知之製劑技術無法達成。 本案發明人等以該等情況為借鏡，進行深 ^現：述[1]至[，記載之口腔内崩解錠具有實用之硬。 :損壞無苦味·粗糙等不快感、不 粒子ί好：發現該等含氨氣地平之 才立千，車乂好對氰軋地平進行水系包覆而 了將連續層形成載體分散進行包覆（eQa 面活性劑。因此，經由水系包覆獲得之含氣氣地 318790 8 200822925 =含有ι氣地平、連續層形成載體、以及界面活性劑之 亦即，本發明係有關以下者。 [1]山為含有含氨氣地平粒子2至25% (重量/重量）之 口腔内崩解錠，今合气备 雜鑤u 3氣氣地平之粒子為含有氨氣地平或其 术予及連續層形成載體之σ腔内崩解錠。 、含氨氣地平之粒子為氨氯地平或其藥學上可接受 之I之粒子以含有連續芦 Γ1. ^ ，逻、、κ層形成載體之組成物包覆之粒子之 U」圮載之口腔内崩解錠。 [3] 含虱氯地平之粒子更含有界面活性劑之⑴或⑵ a己載之口腔内崩解旋。 [4] 連續層形成載體為含有水不溶性高分子、腸溶性高 =或該等之混合物之⑴至[3]中任何一項記載之口腔内 朋解鍵。 [5 ]連、層开> 成載體含有腸溶性高分子之 任何一項記載之口腔内崩解錠。 」中 ⑻含氨氯地平粒子巾連續㈣錢體之含量為別至 50%(重量/重量）之「1]至 解旋。之[1]至[5]中任何—項記狀口腔内崩 m含氨氯地平粒子之包覆層為單層之[2]至[6]中任 何一項記載之口腔内崩解錠。 [8] 含氨氯地平粒子之含量為3至2〇% (重量/重量） 之[1]至[7]中任何一項記載之口腔内崩解錠。 [9] 含氨氯地平粒子之含量為5至15% (重量/重量） 318790 9 200822925 之⑴至⑺尹任何—項記載之口腔内崩㈣。 :10]含氨氣地平粒子之平均粒徑為5〇至2〇·之[1] 至[9]中任何一項記載之口腔内崩解錠。 ⑴]連續層形成載體之量為氨氯地平或其 受之鹽量之0.3至U重量倍之⑴至[10]中任何一項4 之口腔内崩解錠。 ύ戰 Π2]含氨氯地平粒子之平均粒徑在175帅以下之 至[11]中任何一項記載之口腔内崩解錠。 [13] 為含有含氨氯地平粒子之口腔内崩解旋，在將該 口腔内崩解錠5錠以注射筒正倒立法進行試驗時，於“ 37°C、10mL之水中，氨氯地平之溶出量於3〇秒為8〇〇叫 /mL以下，該含氨氣地平之粒子含有氨氯地平或其藥學上 可接文之鹽，且該含氨氯地平粒子之平均粒徑為至 200μπι之口腔内崩解錠。 [14] 於日本藥典攪煉法（「日本藥典說明書第十五修正 版」（廣川書局出版）2〇〇6Ρ.Β-587至Ρ.Β-610)，相當於氨 氯地平5mg量之製劑在水9〇〇址、旋轉數75rpm條件"下·* 於30分鐘顯示70%以上之溶出率之[1]至[13]中任何一項 記載之口腔内崩解錠。 [15] 含有含氨氣地平粒子、水溶性賦形劑以及粘合劑 之[1]至[14]中任何一項記載之口腔内崩解錠。 [16 ]為§有含氨氣地平之粒子、水溶性職形劑以及殿 粉，實質上未含有澱粉以外之粘合劑之口腔内崩解錠之[丄] 至[15]中任何一項記載之口腔内崩解錠。 318790 10 200822925 [17] 水溶性賦形劑為糖醇類之[15]或[16]記載之口腔 内崩解錠。 [18] 水’合性賦形劑為甘露糖醇)或赤蘚醇 (erythritol)之[17]記載之口腔内崩解旋。 [19] 以下述（1)至（3)中任何一種方法獲得之[15]至 [18]中任何一項記載之口腔内崩解錠： (1) 將3有3氨氯地平之粒子、水溶性賦形劑以及澱粉 (starch)之組成物打錠。 (2) 將含有含氨氣地平之粒子、水溶性賦形劑以及殿粉 之混合物以α化殿粉溶液作為勒合劑造粒，將含有獲得之 造粒物之組成物打錠；。 (3)將含有水溶性賦形劑及殿粉之混合物以α化殺粉 溶液作為枯合劑造粒獲得之造粒物及含氨氣地平之粒子之 組成物打錄；。 [20]含μ地平之粒子為經由以下任何_種方法獲得 之[1]至[19]中任何一項記载之口腔内崩解錠： ⑴將含有氨氯地平或其轉上可接受之鹽之組成物 經由含有連續層形成載體之組成物包覆。 …⑵將含有氨氯地平或其藥學上可接受之鹽及連續層 形成載體之組成物噴霧乾燥。 [21]含氰虱地平之粒子為由以下任 [Π至[20]_任何一 々截+ 裡万汝獲仔之 17項圮載之口腔内崩解錠·· -⑴將含有氨氯地平或其藥學上可接受之鹽之 經由含有連續層形成載體 、'、 7取戰骽及界面活性劑之組成物包覆。 318790 11 200822925 (2 )將含有氨氯地平< 士、番麵、 飞其市學上可接受之鹽、連續層形 成載肢、以及界面活性劑 ^之組成物赁霧乾燥。 [2 2 ]製劑中之空隙率么 I糸羊為5至95%之[1]至[21]中任何 一項記載之口腔内崩解錠。 ㈣本發明可提供具有無苦味感、具實用之硬度、口 腔：朋解時間短、服用時無粗糙等異物感、確保生體可用 率:優越特性之氨氯地平之σ腔内崩解旋。不僅對於小兒 或问齡者等吞热n低之病患及腦巾風後遺症等吞嗓困難 之病患為易服用性，且對於腎機能障礙病患、洗腎病患等 水分攝取受限制之病患，目卩使不同時攝取水亦可服用，對 於過著忙綠社會生活之人們方便攜帶，在任何場合均可容 易地服用氨氣地平。 以下，對於本發明作更詳細之說明。 『氨氣地平』之化學名為2 —(2 —胺基乙氧基甲基）一4 — (2-氯苯基）-1，4-二氫-6-甲基吡啶—3, 5-二羧酸3-乙基5- 甲酯[2-（2-aminoethoxymethyl)-4-（2-chlorophenyl)-1, 4 dihydro-6-methylpyridine-3, 5-dicarboxylic acid 3 ethyl 5-methyl ester]，該化合物由於具有光學活性中 心’存在有（S)-(-)體及（R) -（ + )體，本發明可使用其中之 任何一種或其混合物。較好使用（S)-(-)體及消旋體。 氨氯地平藥學上可接受之鹽可列舉鹽酸、氫溴酸、硫 酉夂、碌酸、乙酸、馬來酸（ina 1 eic acid)、富馬酸（funiaric acid)、乳酸、酒石酸、檸檬酸（citric acid)、葡糖酸 (gluconic acid)、琥珀酸（succinic acid)、水揚酸 12 318790 200822925 (salicylic acid)、甲磺酸（methanesuif〇nic acid)、苯 石黃酸（benzenesuifonic acid)、甲苯石黃酸 (toluenesulfonic acid)等之鹽。較好者可列舉苯磺酸之 鹽，亦即苯磺酸氨氯地平。 本發明之『口腔内崩解錠』為只以口腔内之唾液，在 90秒以内，較好在60秒以内，更好在3〇秒以内崩解，可 不攝取水即可在口腔内崩解、服用之錠劑。又，該『口腔 内崩解錠』以具有在從錠劑之泡殼包裝（pTp(press

Through Package, Blister Package))取出時不會破裂·缺 損程度之錠劑硬度者較佳。具體而言可列舉於7_徑之錠 劑硬度在25N以上，較好在3⑽以上，更好在3別以上， 最好在40N以上之口腔内崩解錠。較好者可列舉於它、 相對濕度在75%以下、1星期之條件下保存後之硬度在25ν 以上，較好在30Ν以上，更好在35Ν以上，最好在4〇ν以 上之口腔内崩解錠。 製造口腔内崩解錠之方法並無特別限制，可為任何一 種方法。可列舉例如w〇〇〇/〇47233(將藥物、澱粉、以及 水溶性賦形劑以澱粉粘合液造粒、打錠）、日本專利公開平 1 1 263723號（以水溶性高之糖及水溶性枯合劑之混合液 將藥物造粒、乾燥後打錠、熟成）、w〇99/47l24(將藥物、 糖類、以及非晶質糖類打錠後加濕乾燥）、林專利公開平 08 - 291051號（將藥物、水溶性粘合劑、以及水溶性賦形劑 之合物低壓成幵續加濕乾燥）、日纟專利公開平 05 271054號（將樂物與糖類之混合物在糖類之粒子表面 318790 13 200822925 曰本專利公開平9-71523號（崩解劑

使用之添加劑只要是醫藥上可接受者即可，列舉 例如賦形劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑、甜味劑、矯味劑、 為濕的條件下打錠）、日^ 為低取代度羥丙基纖維素 潤滑劑混合·打錠)福示夕 如乳糖、白糖、蔗糖、果糖、果寡醣（fruct〇〇Ug〇)、葡萄 糖（glucose)、麥芽糖（malt〇se)、還原麥芽糖、粉糖、粉 末飴、還原乳糖等糖類；D一甘露糖醇、赤蘚醇、〇一山梨糖 醇（D_sorbitol)、麥芽糖醇（maltit〇1)、木糖醇（xylit〇l) 等糖醇類；玉米澱粉（corn starch)、馬鈴薯澱粉（p〇tat〇 starch)、米澱粉（rice starch)、部分α化澱粉等澱粉類 等。崩解劑列舉例如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、米澱粉、部 分α化澱粉等澱粉類；羧甲基纖維素鈣、交聯羧甲基纖維 素鈉、叛甲基纖維素（carmel l〇se)、竣甲基纖維素納、叛 曱基湯X粉納、交聯聚維酮（Cr〇Sp〇Vid〇ne)、低取代度經丙 基纖維素等。粘合劑可列舉例如澱粉類、羥丙基甲基纖維 素、經丙基纖維素、明膠（gelatin)、普魯蘭（pullulan) 專。甜味劑可列舉例如阿斯巴甜（aSpartame)、嚴糖素 (sucralose)、糖精納（saccharin sodium salt)、甘草酸 二鉀（glycyrrhizic acid dipotassium salt)、甜菊 (stevia)、醋石黃内醋鉀（acesui fame-K)、麥芽糖醇等。潤 滑劑可列舉例如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、富馬酸硬脂酸鈉、 14 318790 200822925 '硬脂酸（stearic acid)、滑石粉（talc)、聚乙二醇 .(polyethyl ene glycol)、蔑糖脂肪酸酯等。流動化劑可列 舉例如輕質無水石夕酸、硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂_、滑 石粉等。該等添加劑可以-種或將二種以上組合，適當適 量添加。 較好例如以w〇〇〇//〇47233記載之方法為基準，亦即可 以下述（1)至（5)中之任何一種方法獲得。 (1) 將含有含氨氯地平粒子、水溶性賦形劑及粘合劑之 組成物打旋。 (2) 將3有含氨氯地平粒子、水溶性賦形劑及澱粉之組 成物打錠。 (3) 將3有含氨氯地平粒子、水溶性賦形劑及澱粉劑之 混合物以枯合劑造粒，將含有獲得之造粒物之組成物打錠。 (4) 將3有含氨氣地平粒子、水溶性賦形劑及澱粉之混 5物以α化版粉溶液作為粘合劑造粒，將含有獲得之造 粒物之組成物打錠。 (5) 將含有水溶性賦形劑及澱粉之混合物，以j化澱粉 溶液作為粘合劑造粒獲得之造粒物及含氨氯地平粒子之組 成物打錠。 X/合1±賦形劑之量在本發明之口腔内崩解錠中通常為 1〇 ^ 9〇重量％ ’較好為3〇至87重量％，更好為40至85 =里^，取好為50至83重量％，又以55至8〇重量％特 仫=合劑之1在本發明之口腔内崩解錠中通常為0.2至 40重里％，較好為〇· 3至3〇重量％，更好為〇· 4至2〇重 15 318790 200822925 最好為°·5至15重量％ ’又以G.5至12重量%特 .口 溶性賦形劑』較好溶解度在3Gmg/mL以上， f蜀未具有不快之味道’為醫藥上可接受者即可，可 類可列舉乳糖、嚴糖、果寡聽、葡萄糖、巴拉金/之搪 (palat刪e)、麥芽糖、還原麥芽糖、粉糖、粉末餘 糖、異性化乳糖、蜂蜜糖等，糖醇可列舉D-山梨糖醇、D_ 甘露糖醇、麥芽糖醇、赤蘇醇、木糖醇等，具有甜味之胺 〜酸可列舉甘胺酸一)、丙胺酸(―、蘇胺酸 (threomne作。其中，以乳糖、赤蘚醇及d_甘露糖醇較 佳，又以D-甘露糖醇最佳。 『澱粉』以玉萄黍澱粉、馬鈴薯澱粉、米澱粉、小麥 殿粉等天㈣、由該等獲得者或將該等與水—同在常壓下 或加壓下加溫’使部分“化後乾燥而得之部分α化殿粉等 較佳。 於本發明之『粘合劑』，只要是溶解於醫藥上可接受之 溶劑之溶液比只用溶劑更具粘合性，在將溶劑蒸發時在其 他之固體間可形成交聯之物質，可邊將粒子複合化邊使其 他粒子附著之醫藥上可接受者即可。該『粘合劑』可列舉 例如澱粉、聚乙烯醇（poiyvinyi alc〇h〇1)、聚乙烯吡咯烷 ^(polyvinylpyrrolidone)、羥丙基纖維素、羥丙基甲基 纖維素、甲基纖維素、結晶纖維素、明膠、普魯蘭、阿拉 伯樹膠（gum arabic)粉、低取代度羥丙基纖維素等，其中 318790 16 200822925 之玉蜀泰;殿粉、馬龄莫 、該等獲得者或將該箄rn粉、小麥殿粉等天然物、 -·邱分# j ^x、/、水一同在常壓下或加壓下加溫使 二枯合咖粉等。使用『殺粉』細娜 户’，今 m部分或全部經α化之α化殿粉溶液較 二該，爾“系將上述『殺粉』在常溫狀態分散於 λ恤度g理下邊攪拌邊昇溫，將澱粉一部分或全部 二/而調製之。此時，粘合液之澱粉濃度較好為〇.〇5至 更好為〇. 05%至15%，最好為〇 1%至⑽，又以 .10%最佳。又，枯合液中殿粉之α化度以使用鄕 义為宜，較好為40至100%，5〇至1〇〇%者更佳。 由於α化殿粉若以原狀放置，則會回復為原本之殿粉，所 以粘合液以在使用時調製較佳。 〜”於本發明，『連續層形成載體』為加熱溶融後邊冷卻邊 :解^刀政於溶劑等後加溫乾燥，必要時藉由成膜步驟， 其物質單獨可形成薄膜狀連續層之固體。可列舉例如水溶 性高分子、水不溶性高分子、胃溶性高分子、腸溶性高分 子及熱可塑性物質（蠟狀物質）等。又，為了使容易形成薄 膜狀連續層並獲得連續層之柔軟性，可適當添加增塑劑。 含有連續層形成載體之組成物為形成上述連續層之組 成物，由連續層形成載體與添加物（例如崩解劑、增塑劑、 賦形劑等）形成。 『水溶性高分子』並無特別限制，可列舉例如阿拉伯 树膠粉、明膠、普魯蘭、糊精、羧曱基澱粉鈉、褐藻酸鈉 17 318790 200822925 荨天然高分子類、多糖類及該等之魅物、竣甲基纖維素、 竣甲基纖維素鈉、叛甲基纖維相、㈣基纖維素、經丙 基甲基纖維素、μ乙基纖維素、基纖維素、f基纖維 素^甲基纖維料纖維素衍生物、聚乙^叫㈣、聚 乙細醇專水溶性乙烯衍生物等。 『水不溶性高分子』並無特別限制，可列舉乙基纖維 素（例如其分散液，商品名：Aquacoat®，FMC公司製造）、 乙基甲基纖維素、乙基丙基纖維素、異丙基纖維素、丁基 纖維素、笨甲基纖維素、氰基乙基纖維素等水不溶性纖維 素醚類、丙烯酸乙酯·曱基丙烯酸甲酯·甲基丙烯酸氣化 二曱基銨乙酯共聚物（例如商品名：歐德拉奇德Rs、歐德 拉可德RS30D、歐德拉奇德RL、歐德拉奇德rl3〇d，雷姆 公司製造）、丙烯酸乙酯·曱基丙烯酸曱酯共聚物分散液（商 品名：歐德拉奇德NE30D，雷姆公司製造）等水不溶性丙烯 酸系共聚物等。 『胃溶性高分子』並無特別限制，可列舉聚乙烯聚曱 酸·二乙胺基乙酸酯（例如商品名：AE A「三共」、三共生技 公司製造）等胺基聚曱醛類化合物、胺基烷基曱基丙烯酸醋 共聚物E (例如商品名：歐德拉奇德E，雷姆公司製造）、該 等之混合物等。 『腸溶性高分子』並無特別限制，可列舉纖維素乙酸 酯丙酸酯、經丙基甲基纖維素乙酸酯玻珀酸酯、經丙基甲 基纖維素苯二曱酸酯、羥曱基乙基纖維素苯二曱酸酯、羧 曱基乙基纖維素、纖維素乙酸酯苯二甲酸酯等腸溶性纖維 18 318790 200822925 素酯類、曱基丙烯酸共聚物LD(例如商品名：歐德拉奇德 L30D-55，雷姆公司製造、商品名··波里奇德PA30，三洋 化成公司製造、商品名：可利可德MAE30DP，武田BASF公 司製造）曱基丙烯酸共聚物L(例如商品名：歐德拉奇德L， 雷姆公司製造）、曱基丙烯酸共聚物S(例如商品名··歐德 拉奇德S、歐德拉奇德S100、歐德拉奇德FS30D，雷姆公 司製造）等腸溶性丙烯酸系共聚物等。 熱可塑性物質』可列舉蠟（wax)狀物質，具體而言可 列舉例如硬化菌麻油、硬化椰子油、硬化油菜軒油、牛脂 等硬化油·固體油脂類、石蠟、棕櫊wax)、 茧蠟、漂白蜜蠟、石蠟（paraffin)等蠟狀物質類、硬脂酸、 月桂酸（lauric acid)、肉豆蔻酸（rayristic acid)、棕櫚 酸（palmitic acid)等高級脂肪酸類、乙醯基甘油脂肪酸 -曰甘/由&月曰肪酸酯、丙二酵脂肪酸酯、一硬脂酸甘油等 月曰肪S文知類、鯨蠟醇（cetyi aic〇h〇i)、硬脂醇 alcohol)等高級醇類。 八’、中’於進订包覆時，以水不溶性高分？、胃溶性高 =、腸溶性高分子、熱可塑性物質等在所有邱不會溶解 2特定PH範圍以外不會溶解之高分子較佳。其中，可列 :較溶性高分子、胃溶性高分子及腸溶性高分 不溶性高分子及祕性高分子，最好 :用=體易控制含氨氯地平粒子之粒子，包覆時 二⑽不會上昇之水分散系可進行包覆： ^ I佳之水不溶性高分子可列舉乙基纖維 318790 19 200822925 • 素（尤其是乙基纖維素水分散液（Aquacoat⑧（商品名）、固 體分量：乙基纖維素26. 1%、鯨蠟醇2. 7%、月桂基硫酸 '‘鈉1.2%，FMC公司製造））、乙酸乙烯共聚物（例如商品名： _可利可德SR30D，BASF日本公司製造）。又，較佳之胃溶性 高分子可列舉胺基烷基曱基丙烯酸酯共聚物E(例如商品 名：歐德拉奇德E，雷姆公司製造）。較佳之腸溶性高分子 可列舉曱基丙烯酸共聚物LD(例如商品名：歐德拉奇德 L30D-55，雷姆公司製造、商品名：波里奇德PA30、波里 奇德PA30S，三洋化成公司製造、商品名：可利可德 MAE30DP，武田BASF公司製造）曱基丙烯酸聚合物L(例如 商品名：歐德拉奇德L，雷姆公司製造）。 使用腸溶性分子時，為了改善溶出，以放入崩解劑較 佳。崩解劑可為醫藥上可接受之添加劑，較好可列舉上述 之崩解劑，其中可選擇玉米澱粉、羧甲基纖維素鈉、交聯 羧甲基纖維素鈉、羧甲基澱粉鈉等。又，由於在微粒子原 藥進行包覆，可使用將上述崩解劑微粉碎者等。 此時，改善溶出且充分確保苦味隱藏效果之崩解劑含 量，相對於連續層形成載體之重量/重量為10%至50%， 較好為15%至45%，更好為15至40%，最好為20至35 %。 本發明使用之水不溶性高分子、胃溶性高分子、腸溶 性高分子，以添加適當之增塑劑較佳，增塑劑可列舉例如 三醋精、檸檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、乙醯化甘油一酸 酯、丙二醇、聚山梨酸酯80等日本藥典及醫藥添加物規格 20 318790 200822925 • 等公定書記載者。 進行喷霧乾燥時，可使用該等之連續層形成載體，其 中，以不溶性高分子、胃溶性高分子、腸溶性高分子較佳， 由於可在脫有機溶劑系製造，以該等之乳膠水分散液更 佳。乳膠水分散液中由於在添加氨氣地平時不易引起乳膠 之凝集’以丙浠酸乙酯·甲基丙烯酸甲酯共聚物分散液（商 品名··歐德拉奇德NE30D，雷姆公司製造）、丙烯酸乙酯· 甲基丙烯酸甲酯·甲基丙烯酸氣化三曱基銨乙酯共聚物（例 如商品名··歐德拉奇德RS、歐德拉奇德RS30D，雷姆公司 製造）較佳。 以溶出控制可理想進行為目的，該等連續層形成載體 可單獨使用1種類，亦可將數種類混合使用。以列舉例如 水不溶性高分子及腸溶性高分子之混合、水不溶性高分子 之間、％溶性咼分子之間之混合等者較佳。水不溶性高分 子、腸溶性高分子或該等之混合物在連續層形成載體占有 之比率可列舉重量/重量在50%以上，較好在6〇%以上， 更好在70%以上，最好在80%，以在9〇%以上最佳。 本說明書中之『平均粒徑』，為在粉體粒子之體積基準 測定中之累積50%平均粒徑D50(體積基準平均粒徑）之 意。相關之平均粒徑以激光折射式粒度分布測定裝置（島津 製作所製造，SALD3000)經由體積基準測定。又，對於粒度 刀布’同樣地經由激光折射式粒度分布測定裝置測定。 於本發明，包覆開始時氨氣地平原藥之平均粒徑上 限，可列舉平均粒徑在15〇//m以下，較好在1〇〇以瓜以下， 318790 21 200822925 更好在50# m以下，最好在30ym以下。若粒徑在上述值 以上，則包覆後之粒徑變粗大，含在口中時有粗糙感。另 一方面，氨氣地平原藥比0. 3 am小之粒子若多，則為了抑 制苦味，所需之連續層形成載體之量增加，導至生體可用 率降低。因此，粒徑在0.3# ra以下之粒子在1〇%以下為 宜，粒徑在0. 3# in以下之粒子在5%以下較佳。於噴霧乾 燥中，在連續層形成載體與氨氣地平之溶解/分散液中氨 氣地平以分散狀態存在時，以氨氯地平原藥之平均粒徑二 120㈣以下，較好在9〇//m以下，更好在4〇^以下又 以在3 0 // m以下最佳。 ㈣月之&氨氣地平粒子’可由將氨氯地平原藥單獨 或含有氨氯地平原藥及添加劑之含氨氯地平組成物經 續層形成載體包覆、或由將氨氯地平原藥單獨或含有氨氣 :=?及添力，之連續層形成載體之溶液或分散液喷霧 “隻仵。相關之添加劑只要是醫藥上可接受者即可，、可 2例如賦形劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑、流動化劑、 :劑、香料、安定化劑、增塑劑、$色劑 ==以一種或將二種以上組合，適當、適量添：。 U包覆含有流動化驗佳 :硬脂酸鎮、硬叫富馬酸硬脂酿納、二 脂肪酸酯、輕質無切酸、含水二氧化 ==_包覆時添加’以控制粒子而 ： 善λ動性，相對於氨氯地平原請重量分，以在 u· 篁1分以上，鲂 ^ 子在0.05重I分以上，更好在〇·ι 318790 22 200822925 重里分以上適告 化石夕較佳，此日^ j °，、中，以輕質無切酸、含水二氧 重量分^’#相;7氨氯地平原藥_重量分，以在 ，量分以上適當配人 重量分以上’更好在〇.2重 組合、配合。“氣：：流勤化劑可以一種或將二種以上 得，於進行包；Γ!成物可經由公知之製劑步驟獲 至包覆為止可‘二= 旱含氨氣地平組成物之步驟 得較佳。尤其經由混合、造粒等步驟獲 較佳。 、以拉τ以使用包覆時使用之液體進行造粒 ^明之『界面活性劑』為作用於與水不易親和之物 、之1面，可促進在水中之均一狀態同時幫助溶入水中 者，包括乳化劑或分散劑等，可列舉例如月桂基硫酸納、 緩乙稀水σ物甘油、甘油脂肪酸酯、薦糖脂肪酸醋、二 辛基納號賴S旨、錄蝶醇、倍半油酸山梨糖醇酐、山半糖 醇酐脂肪㈣、中鏈脂肪酸甘油三酸酯、三油酸山梨糖 酐、經丙基纖維素、丙二醇、丙二醇酸§旨、聚環氧乙烧壬 基苯基醚、聚山梨酸酯20、聚山梨酸醋4()、聚山半_ 60、聚山梨酸酯80、聚乙二醇_、聚乙二醇4〇〇、一 = 酸山梨糖醇酐、甘油一硬脂酸酯、一月桂酸山梨糖醇酐、 可經口投予之聚環氧乙烧聚環氧丙院乙二醇（例如聚環氧 乙院⑽）聚環氧两烧⑸乙二醇、聚環氧乙烧（⑽）聚環氧 丙院（30)乙二醇夺）等。 本發明之『包覆』為在原藥或含原藥之組成物表面附 著連績層Φ成載體或含有續層％成載體及界面活性劑之 318790 23 200822925 戶二/刀散液或溶融液’將表面全部或-部分包覆。包覆 .:S:層之思為並非以具有不同種類組成之包覆層進行複 ，号二壓包覆者’而是實質上只以具有同種組成之包覆層包 覆ϋ於包覆之裝置可列舉通常之流動層造粒機（包括 轉動机動層造粒機、沃兹塔型流動層造粒機等），但是為了 抑制父驟中粒子之粗大化，以配備從側面強制循環裝置之 文良沃絲法之流動層造粒機（例如巴雷克公司製造之 s+pc等）或附有整粒解碎機構（網篩·渦輪方式或刀片·固 定片方.式、父叉渦捲、球體破碎機等）之複合型流動層造粒 機（例如巴雷克公司製造，微粒子包覆·造粒裝置sFp—〇i 等）、旋轉流動層造粒機（例如奈良機械製造公司製造，歐 姆尼德克斯等）較佳。用於噴霧乾燥之裝置可使用通常之喷 霧乾燥器（大川原製造公司製造、大川原化工機械公司製 造、亞瑪德公司製造、尼羅公司製造等）。 本發明之含氨氯地平粒子之平均粒徑若超過2 〇 〇 # m，則雖然可稍微壓抑添加量或喷霧固體分量，但是在口腔 内會感覺到粗糙或異物感。因此，平均粒徑可列舉以在2 〇 〇 # m以下較佳，更好在175 /z m以下，最好在15〇 v ^以下， 以在12 0 // m以下最佳。另一方面，粒徑小之粒子若多，則 含氨氣地平粒子之比表面積大，有時候不能充分抑制苦 味。因此，平均粒徑以在50 // m以上較佳。若以粒度分布 表現，以激光折射式粒度分布測定裝置（島津製造公司製 造，SALD3000)測定時之粒度分布在275 // m以上者在20% 以下，較好在15%以下，更好在10%以下；在275 // m至 318790 24 200822925 • 50//Π1者在50%至1〇〇妬，較好在65%至1〇〇%，更好在 80%至100% ;在50//m以下之粒子在6〇%以下，較好在 55%以下，更好在50%以下者較佳。 m ’ 本發明使用之連續層形成載體之添加量·噴霧量，在 將本發明之含氨氣地平粒子作成口腔内崩解錠時，具體而 言在製作具有上述平均粒徑之粒子時，相對於進行包覆時 噴霧包覆液前之粉末組成物（由氨氣地平或其藥學上^接丁 受之鹽及添加物（賦形劑、潤滑劑等）等組成）為〇.丨至 ^量倍，較好為〇·!至15重量倍、更好為〇1至1〇重 里倍，最好為〇·3至重量倍、以〇·2至〇·8重量倍、 〇·3至〇·7重量倍、0·35至1·1重量倍較好，以〇 倍至〇·9重量倍或〇·5至〇·9重量倍最佳。 *以嗔霧乾燥製作時，相對於氨氣地平或其藥學上可接 又之鹽之量為〇· 1至3· 0重量倍，較好為0· 1至2· 0重量 倍、更好為0·2幻·5重量倍，最好為〇 3至1〇重量倍、 以〇· 5至1· 〇重量倍最佳。 尤其於水不溶性高分子為㈠至12重量倍，較好為 υ·35至ι·ι重量俾 里里1口更好為0.375至1.0重量倍，最好為 υ · 4至1 · 〇重量件 玄叫^ ° u 〇· 4至0.9重量倍最佳。於使用腸

=焉分子時為0.3幻·2重量倍，較好為mU 倍=’，好為〇.375至ιο重量倍，以〇·4至u重量 為〇\至最好為〇.4至〇.9重量倍。使用胃溶性高分子時 〇 至I.2重量倍，較好為〇.35至h 1重量倍，更好為 至1.1重量4立，田丄 ° 取好為〇·4至1.0重量倍，以〇.5至 318790 25 200822925 • 〇 · 9重量倍最佳。 於本發明使用之連續層形成 藥學上可接受之鹽之量之 〇.3至U重量倍，更好為0.32 里^較好為 至U重量倍。 至丨.1重罝倍’最好為0.34 本發明之連續層形成載俨 b 平粒子全量之量表示，可厂相對於含氨氣地 旦。n J舉連績層形成載體之重量/會 里以20至50%為宜，較好為22至45 重 %，最好為25至35%。 更好為23至40 口腔内崩解錠為不損壞生理制 當於氨氯地平5mg之製劑之溶出^羊之衣M ’例如將相 t水9_L、旋轉數75咖之條件下進行時； ϋ里顯不以上為宜’較好為⑽以上 ^ 以上之溶出率者。 取紆马 含量=中，根據該發明之含氨氯地平粒子之 3里以重1/重1表示為2 ⑽，£_3%i2()9/ Η35%為且，孝父好為2%至 為5至180/ ” 更好為4%至18%，再更好 2二3。^為5%至15%。使用腸溶性高分子時為 =至3以，較好為3%至2()%，更好為4%至咖，又 15% ° : ° 乂好為2%至2〇%，更好為4%至18%， 之最好為5%至15%。含氨氯地平粒子 夕、J口腔内崩解錠之物性，尤其是影響口腔 内朋解時間或在打旋時含氨氯地平粒之皮膜層破損等，導 318790 26 200822925 .至苦味之抑制不充分。 ..又，連續層形成載體之含量若以相對於口腔内崩解社 :體之量表示，以重量/重量計可列舉1%至2〇%為宜乂 較好為2%至15%，更好為2%至,又更好為2至8 本發明之口腔内崩解錠必需具備在口腔内之崩解性及 在製造過程/流通過程/醫療現場等操作上製劑之形狀可充 刀保持之硬度。空隙率若太小，則有錠劑成型時含氨氯地 平粒子之連續層形成載體破損等無法抑制苦味之;能性， 另=方面，空隙率若太大，則錠劑不能獲得充分之^度， 不能保持醫藥品之品f。因此’旋劑之空隙率可列舉5至 95%為宜，較好為5至80%，更好為5至7〇%，又1好為 5至60%，最好為5至50%，尤其較好為5至4〇%，最好 為5至20%。相關錠劑之空隙率可根據以下之公式計算求 得。 錠劑之空隙率（％ Ml-Wt/pxV)xl〇〇 P ·錠劑之密度（mg/mm3)，v :錠劑之體積（_3)，

Wt :旋劑重量（mg) 本說明書之『注射筒正倒立法』為使用中村等模倣口 腔内之簡單〉谷出試驗法（注射筒正倒立法）（中村康声等「粒 子設計及製劑技術」藥業時報社1993)。根據該方法可測 定藥物之溶出量，與感覺到藥物苦味之臨界值比較，可評 估苦味之遮蔽（參考文獻：中村康彥等，粒子設計及製劑技 術，121-1 28(1993))。本說明書之注射筒正倒立法以下述 318790 27 200822925 . 之方法貫施。 (對於含氨氯地平粒子之試驗） 在先端安裝開孔徑為〇· 22//m至0.45/zm，尺寸33mm 之過濾器（MILLEX(商標登記）GV)，為了防止液漏，在過濾 器先端之液體出口準備以石臘薄膜（PARAFILM(;商標登記）M) 卷起、塞住之玻璃製lOmL注射筒。在該i〇mL玻璃注射筒 中將苯磺酸氨氣地平34· 7mg相當量（經包覆或喷霧乾燥之 增加量適當計算）之含氨氯地平粒子以不進入注射筒先端 之液體出口之樣態放入，加入保持於37±1之水或日本藥 典朋解試驗第二液（「曰本藥典說明書第15修正版」（廣川 書店）2006，P· B-1012)10mL。與此同時安裝活塞，以3秒 種一次之比例，於30秒鐘共計1〇次將注射筒正倒立，除 去石臘薄膜，經由過濾器過濾，捨棄最先之濾液5mL後回 收剩餘之濾液，測定氨氣地平之量。 氨氣地平量之測定可根據例如下述之方法進行。 正確里取回收之;慮液1 mL ’使用曱醇/水（4 : 1)混液 正確作成50mL之試驗溶液。另外，精密秤取於1〇2經2 小時減壓乾燥之苯磺酸氨氣地平標準品約139mg，加入本 試驗之溶出使用之水或日本藥典崩解試驗第二液8mL，進 行超θ波照射使溶解，再加入甲醇/水（4 : 1)混液正確作 成20〇mL之標準溶液。將該標準溶液及試驗溶液以下述之 條件經由HPLC法分析，以氨氯地平之累積面積虹、尅經 由以下表示之式（1)求出經簡單溶出試驗（注射筒正倒立法） 之溶出量。 318790 28 200822925 經注射筒正倒立法之溶出量（v g/ mL)=WsxAt/ As x250. . ( 1 )

Ws·笨續酸氨氣地平標準品之量（mg) 〜HPLC條件〜 檢出器：紫外線吸光光度計（測定波長：237nm) 管 柱：於内徑4· 6mm、長15cm之不銹鋼管中填充5 // m之液體層析法使用之十八烷矽烷基化之矽膠。 管柱溫度：於25°C附近之一定溫度 移動相A :在將磷酸二氫鉀4· lg溶解於水i〇〇〇mL之 液體中加入將鱗酸氫二鈉十二水合物5· 4g溶解於水5〇〇mL 之液體，調整pH為6· 0。於該液lOOOmL中加入曱醇i〇〇〇mL。 移動相B :在將磷酸二氫鉀4· lg溶解於水i〇〇〇mL之 液體中加入將填酸氫二鈉十二水合物5· 4g溶解於水500mL 之液體’调整pH為6.0。於該液5 0 m L中加入甲醇950mL。 移動相之梯度：移動相A:80% (注入後0至1〇分鐘）、 80%—64% (注入後1〇至15分鐘），移動相B : 20% (注入 後0至10分鐘）、20% —36% (注入後10至15分鐘） 流量：每分鐘1. 〇mL (口腔内崩解錠之試驗） 在先端安裝開孔徑為0· 22//m至0.45//m，尺寸33mm 之過濾器（MILLEX(商標登記）GV)，為了防止液漏，在過濾 器先端之液體出口準備以石蠟薄膜（PARAFILM(商標登記）M) 卷起、塞住之玻璃製1 〇mL注射筒。在該1 〇mL玻璃注射筒 中放入氨氯地平之口腔内崩解疑5鍵，加入保持於37土 1 29 318790 200822925 • °c之水或日本藥典崩解試驗第二液i〇mL。與此同時安裝活 •塞’以3秒種-次之比例，於3G秒鐘共計1()次將注射筒 正倒立，除去石臘薄膜，經由過濾器過濾，捨棄最先之濾 液5mL後回收剩餘之濾液，測定氨氯地平之量。 氨氯地平量之測定可根據例如下述之方法進行。 —正確量取回收之濾液lmL，使用溶出使用之水或日本 藥典崩解試驗第二液，正確作成5〇mL之試驗溶液。另外， 精密抨取於102t經2小時減壓乾燥之笨石黃酸氨氯地平標 準品13· 9mg，加入本試驗之溶出使用之水或日本藥典崩解 試驗第二液8mL，進行超音波照射使溶解，再加入甲醇/ X (4 1) 液正確作成20OmL之標準溶液。將該標準溶 液及試驗溶錢由與含氨线平之粒子進行試驗相同之 HPLC法分析，以氨氯地平之累積面積杬、^，經由上述 式求出經簡單溶出試驗（注射筒正倒立法）之溶出量。 1次之正倒立為以通過放入液體部分之中心之水平軸 為中心，以180度順時針與反時針交替旋轉，以i秒鐘進 行1往返。 本發明之含氨氣地平粒子或使用含本發明氨氯地平粒 子之口腔崩解錠，於上述『注射筒正倒立法』中氨氯地平 之洛出量於30秒在sOGegAL以下可抑制苦味。另一方 面’溶出量在該值以上之製劑，由於初期藥物釋出量多， 在服用牯不此達成充分之苦味抑制。更好可列舉上述『注 射筒正倒立法』之藥物溶出量於3〇秒在7〇〇以g/mL以下， 較好在650 #g/mL以下，更好在_以^虹以下之製劑。 318790 30 200822925 • 【實施方式】 一 以下，列舉實施例及比較例對本發明作更詳細之說 明，但是本發明並不只限於該等實施例。 [實施例1 ] ^1-1)將具有平均粒徑212#m粒度之藥物原料苯石黃 酉文氨氯地平6GGg放人複合型流動層造粒機（微粒子包覆. 造粒裝置SEP，，巴雷克(股)公司製造），以含有们組 成之乙基纖維素分散液進行喷霧。嗔霧時給氣維持在約^ ，排氣維持在約25至35t ’以接線噴霧，喷霧液流量3 至刀、風1 0 6至〇 7m3/分滾筒旋轉速度 $灯錢。經嘴霧之含乙基纖維素分散液中切賦⑽⑧固 -成分總量（未含三錯精）相對於笨項酸氨氯地平，於1〇% 時平均粒徑為21.3“，於鄕時平均粒徑為53 8㈣， :3〇%時平均粒徑為112.2"，於_時平均粒徑為 •3/^。、喷霧時之樣子相對於經喷霧之苯續酸氨氯地 、’固體成分總量在3G%左右粒子變大會 器，比較上流動性較佳。之後，A 了勺，θ附者在令 〇Γ έΑ , ΟΛ 乎又仏之後為了包覆膜之成熟，於40 C乾無3G分鐘後’於6Qt進行棚乾燥i日。 [表1] 分 __組成 ___Aquacoat® 931g 醋精 _^69 g 八旦.7 签硪，·隹素水分散液，固體成 刀里.乙基纖維素26. 1%、鲸蠟醇 处？既知2·7%、月桂基硫酸鈉 318790 31 200822925 ,1. 2% ’ FMC公司製造） .、山it2)為了將由此獲得之含氨氯地平粒子成形為口腔 造^。歧’將含氨氯地平粒子以外之組成物以下述之條件 將D-甘露糖醇1G8Gg、玉米澱粉叫之混合物 t型流動層造粒機—1…1，巴雷克(股)公司:: =預先-部分或全部α化之1%玉米殿粉水溶液作為衣 σ ^ 邊維持風1 30m3/h、喷霧氣壓1.2kg/cm2、 喷霧速度10至13g/分、排氣溫度28至阶，邊· 量議g進行造粒，然後在同一裝置内於給氣溫度_、、務 風量SOmVh進行乾燥6分鐘，獲得D-甘露糖醇：玉米资 粉為9 ·· 1之造粒物。 w (1-3)將上述（1-1)獲得之喷霧固體成分量4〇%之含 苯磧酸氨氯地平粒子，與上述卜甘露糖醇：玉米興粉為γ 1之造粒物混合使成為表2之組成比，以打錠壓2〇kgf/ cm2、鍵劑直徑7麗（平型）、120mg/錠之條件獲得口腔内 崩解錠。 [比較例1] 將苯磺酸氨氣地平原藥，與上述（1_2)獲得之D_甘露 糖醇：玉米澱粉為9:1之造粒物混合使成為表2之組成比， 以與上述（1-3)相同之條件打錠，獲得口腔内崩解錠。 318790 32 200822925 [表2] 各口腔内崩解錠之組成比（mg) 組成 實施例1 —— 比較你1 1 〜 D-甘露糖醇 99. 3 τ人17·』 1 1?Γ8 玉米澱粉 11.0 L23 —— 含氣氣地平粒子 9. 7 (苯磺酸氨氣地平 6· 9mg相當量） b. 9 ^— (本續酸氨氣地平） [試驗例1] 對於上述獲得之實施例丨、比較例丨之口腔内崩解鍵， 以3名被驗者進行味覺試驗，結果示於表3。苦味呷估以 將錠劑含入口中至開始感覺到苦味之時間，以及各口腔内 崩解錠在π腔内之崩解時間進行。亦即，❹含錠劑 始感覺到苦味為止之時間，〇晷β ，、要疋鏠劑在口腔内之崩解時 I ^上’則口腔㈣解錠可在未感覺到苦味下服 二:在該時間以下，於服用時可在未感覺到苦味下服 之結果從表3可明瞭’本發明之實施例i之口腔 可未感覺到苦味地服用，顯示為氨氯地平之苦味 充刀減低之口腔内崩解錠。 [表3] 試驗項目 開始感覺到苦味之時間 口腔 ' 崩解試驗 貫施例1 318790 33 200822925 [比較例2] 將具有平均粒徑21· 2//m粒度之藥物原料笨磺酸氨氯 地平500g，放入複合型流動層造粒機（微粒子包覆·造粒 裝置SFP-01，巴雷克（股）公司製造），以含有表i組成之 乙基纖維素分散液進行噴霧。喷霧時給氣維持在約6〇至 70C，排氣維持在約40°C，以接線喷霧，噴霧液流量3· 5g /分、風量0.7m3/分、滾筒旋轉速度i〇〇〇rpm進行製造。 經喷硌之含乙基纖維素分散液中Aquacoat®固體成分總量 相對於苯磺酸氨氯地平為1〇%時平均粒徑為169#m，於 20%時平均粒徑為26. 6/z m，於30%時平均粒徑為41 m，於40%時平均粒徑為47· 3 。之後，為了包覆膜之成 热，於40 C乾燥30分鐘後於6〇。〇進行棚乾燥丨日。 [試驗例2 ](簡單溶出試驗） 對於上速獲得之相對於苯石黃酸氨氣地平喷霧固體成分 總量鄕之實施例！、比較例2之各含有包覆苯續酸氨氯 地平粒子及苯賴氨氯地平原藥，進行注射筒正倒立法， 比較溶出量（表4 )。 、由該結果可明瞭比較例2若與氨氣地平原藥相比，雖 然是將苦味遮蔽之產品’但實施例i與該比較例2相比， 其苦味遮蔽效果顯著地高。認為於實施例丨及比較例2， 即使經喷霧之固體成分總量同為娜，比較例2之平均粒 徑為47.3"，實施例1之平均粒徑為132. 3…故。因 此’在粒《小之條件下進行包料，㈣要充分抑 味需要多量之包覆量。 318790 34 200822925

對於實施例1及比較例丨獲得之口腔内崩解錠進行溶 出忒％，研九以本發明之水不溶性物質包覆對於溶出舉動 之影響。試驗條件根據攪煉法以75rpm進行，試驗液使用 37°C 精製水 900mL。 試驗結果示於表5。以精製水溶出0.5分鐘時，相對 於比較例1之口腔内崩解錠之溶出率為16.9%，利用本發 1之實施例i之口腔内崩解旋之溶出率為。由此明 瞭使用本發明可抑制初期氨氯地平之溶出。另—方面，於 上之 之 溶：率，比較例1及實施例1均顯示9〇%以上' 洛出舉動’確認經由洲本發明並無 溶出延遲現象。 版J用手降低 因此 ，根據本發明製造之含 顯 崩解錠，確認可充分抑制感覺到；味之粒子及其口腔内 示未影響生體可用率之溶出=了未之初期溶出，並且 [表5]

Jf間（分） _ 0· 5 — j施例1 \o7o~~ _ 15 318790 35 200822925 •[實施例2] 將月桂基硫酸納43. 2g充分溶解於精製水1831. 6g， 於該溶液加入胺基炫基曱基丙稀酸S旨共聚物E微粉碎物 (Eudragit ΕΡ0(雷姆公司製造））432· lg並以氣體攪拌器分 散之分散物，加入硬脂酸（植物性）64. 8g，作為Eudra-git ΕΡ0分散液。另外將滑石粉151. 2g分散於精製水800g，將 其全量加入上述之Eudragi t ΕΡ0分散液，充分混合，作為 Eudragit E 包覆液。 將藥物原料苯磺酸氨氣地平40Og及輕質無水矽酸（愛 洛齊200) 1. 6g在聚乙烯袋内充分混合，放入附有強制循環 裝置之沃茲塔型流動層造粒機（改良沃茲塔型流動層造粒 機，MP-01 SPC，巴雷克（股）公司製造），以表6組成之 Eudragit E包覆液進行喷霧。喷霧時給氣維持在約65至 75°C，排氣維持在約28至32°C，以底部喷霧，喷霧液流 量10至12g/分、喷霧氣體流量80L/分、喷霧氣體壓力 0. 2MPa、給氣風量0. 45至0. 60m3/分進行製造。經喷霧 之Eudragi t EP0固體成分量相對於苯磺酸氨氯地平為60 % (噴霧量約1800g)、70% (喷霧量約2100g)時，在流動層 内進行乾燥/成膜步驟並進行取樣。含氨氣地平粒子之平 均粒徑於 60% 為 61. 9 // m，於 70% 為 62. 9 // m。 36 318790 200822925 [表6]

Eudragit E包覆液之處方 成分 組成 精製水 2631. 6g 月桂基硫酸鈉 43. 2g Eudragit EP0 432. lg 硬脂酸 64· 8g 滑石粉 151.2g [實施例3] 將檸檬酸三乙醋（將citroplex No· 2(SC-60))63. 0充 分分散於精製水371. Og，將曱基丙烯酸共聚物LD(固體成 分：甲基丙烯酸·丙烯酸乙酯共聚物2L 1 %、聚山梨酸酯 80 0. 7%、月桂基硫酸鈉0. 2%、波里奇德PA30S(商品 名））1400. 0g在該溶液中混合，作為曱基丙烯酸共聚物LD 包覆液。 將藥物原料苯磺酸氨氯地平400g及輕質無水矽酸（愛 洛齊200) 1. 6g在聚乙烯袋内充分混合，放入附有強制循環 裝置之沃茲塔型流動層造粒機（改良沃茲塔型流動層造粒 機，MP-01 SPC，巴雷克（股）公司製造），以表7組成之曱 基丙烯酸共聚物LD包覆液進行喷霧。喷霧時給氣維持在約 75°C，排氣維持在約28至32°C，以底部喷霧，喷霧液流 量11至12g/分、喷霧氣體流量70至80L/分、喷霧氣體 壓力0. 2MPa、給氣風量0. 55至0. 60m3/分進行製造。經 喷霧之甲基丙烯酸共聚物LD固體成分量相對於苯磺酸氨 氣地平為40%(喷霧量約700g)包覆之含氨氣地平粒子在 37 318790 200822925 流動層内經過乾燥/成膜步驟進行取樣 子之平均粒徑為66.8/zm。 "[表7]丙烯酸包覆液之處方 /V ^ ----- 該含氨氯地平粒 成分 精製水 檸檬酸三乙g 基丙烯酸[實施例4] 組成 371.〇g 63. 〇g ^將一醋精67· 2g充分分散於精製水28〇· 〇g,將乙基纖 ^素水分散液（Aquac〇at⑧（商品名）、固體成分量：乙基纖

26· 、鯨蠟醇2· 7%、月桂基硫酸鈉1. 2%，FMC △司製造）1120· 〇g在該溶液中混合，作為乙基纖維素包覆 液0 、卞將藥物原料苯磺酸氨氣地平4〇〇§及輕質無水矽酸（愛 洛齊200) 1· 6g在聚乙烯袋内充分混合，放入附有強制循環 裝置之沃茲塔型流動層造粒機（改良沃茲塔型流動層造粒 機’ MP-〇1 SPC，巴雷克（股）公司製造），以表8組成之乙 基纖維素包覆液進行噴霧。噴霧時給氣維持在約75r，排 氣，、隹持在約28至35°C，以底部喷霧，噴霧液流量13g/分、 贺霧氣體流量80L/分、喷霧氣體壓力〇.2MPa、給氣風量 = 至〇 6〇m3/分進行製造。經喷霧之乙基纖維素固體成 ^量相對於苯磺酸氨氣地平以1〇〇%(喷霧量約128〇幻包 /是之含氣氣地平粒子在流動層造粒機内經過乾燥/成膜步 驟進行取樣。該含氨氯地平粒子之平均粒徑為8 6. 6 # m j 318790 38 200822925 [表8 ] 乙基纖維素包覆液之處方 成分 組成 精製水 280.0g 三醋精 67. 2g Aquacoat® 1120.0g [實施例5 ] 將聚山梨酸酯80(曰本藥典聚山梨酸酯8〇(HX))37. 8g 充分分散於精製水667· 9g，接著將滑石粉（滑石林）88· 2 g、交聯曱基纖維素納（Ac-Di -So 1)63· 〇g混合，將預先在 甲基丙烯酸共聚物LD (固體成分··甲基丙烯酸·丙稀酸乙 酯共聚物29.1%、聚山梨酸酯80 0.7%、月桂基硫酸鈉 〇·2%、波里奇德pa3〇S(商品名））840.0g中加入in氫氧化 鈉84· lg調製之混液混合，充分攪拌後以250 //m開口徑之 _網過篩，作為表9所示處方之包覆液。 將藥物原料苯磺酸氨氯地平40Og及輕質無水石夕酸（愛 洛齊200) 1 · 6g在聚乙烯袋内充分混合，放入附有強制循環 裝置之沃兹塔型流動層造粒機（改良沃茲塔型流動層造粒 機’ MP-〇1 SPC，巴雷克（股）公司製造），以上述之包覆液 進仃噴霧。噴霧時給氣維持在約75°C，排氣維持在約30 C以底部噴霧’喷霧液流量I2g/分、喷霧氣體流量8〇l /刀、噴霧氣體壓力〇· 2MPa、給氣風量〇·50至〇.57m3/ 分進$製造。經噴霧之甲基丙烯酸共聚物ld固體成分量相 2於笨磺酸氨氯地平為50%(噴霧量約141〇g)之時點，在 9内進行乾燥/成膜步驟並取樣。該含氨氯地平粒子 318790 39 200822925 * 之平均粒徑為8 0 · 4 # m。 [表9] 包覆液之處方 成分 組成 精製水 667. 9g 聚山梨酸酯 377¾— 滑石粉 88. 2g 交聯羧甲基纖維素鈉 63. 〇g 甲基丙烯酸共聚物LD 840· 〇g 1N氫氧化鈉水溶液 測定實施例2、3、4、5獲得之各含氨氣地平粒子之氨 氣地平含量，以與實施例1(卜3)相同的製法獲得每錠含有 苯石黃酸氨氯地平6· 9mg之各口腔内崩解旋。 由此操作，對於從實施例2、3、4、5獲得之各種含氨 氣地平粒子製作之Π腔内崩解旋，進行試驗例丨（（開始感 覺到苦味之時間）-(π腔内崩解時間））、試驗例2(簡單溶 出試驗）、試驗例3(溶出試驗）。各試驗結果及含氨氯地平 粒子之平均粒徑示於表10。又，於試驗例3，試驗液使用 I液疋心&例5獲得之含氨氯地平粒子製作之口腔 錠’ Π液會堵住過®器導至不能過丨慮，可以表示使 用水作為試驗液之值。 318790 40 200822925 [表 10] 10 包覆量（％) 試驗例ι(秒） __79 71 541 611 86. 6 80. 4 試驗例2 (% ) 試驗例3( // g/ml) 含氨氣地平粒子之平 均粒徑（// m) [試驗例4 ](生體可用率試驗） 製劑投予後之血中藥物濃度’以雄性小獵兔犬（體重： 12至15kg)6隻，絶食，以2群χ2群交又進行評估。標準 製劑（參照下述）及試驗製劑以氨氯地平5mg/隻（1旋^^ 隻）進行下述之投予及測定。 標準製劑： 以表11中（1)所示之比例將苯磺酸氨氯地平、D—甘露 糖醇 '玉蜀黍澱粉（玉米澱粉（XX16)W)、低取代度羥丙基纖 維素（L-HPC(LH-21))、阿斯巴甜（Aspartame)、輕質無水石夕 酸（愛洛齊200)預先混合，並在流動層造粒機内混合，將 由玉蜀黍澱粉及精製水調製之澱粉糊以（2)表示之比例進 行噴霧·造粒。造粒物以5〇〇/zm篩過篩後以（3)表示之比 例將香料及富馬酸硬脂鈉（PRUv)混合，製造打錠用顆粒。 將該打錠用顆粒以12〇mg/ 1錠，7mm徑（有切割線）打 錠，作為標準製劑。 [表 13] 41 318790 200822925 原料 1錠相當量mg' (1) 笨續酸氨氯地平 6· 93 D-甘露糖醇 94. 97 玉蜀黍殿粉 7. 0 低取代度羥丙基纖維素 3. 6 阿斯巴甜 1· 0 黃色三氧化二鐵 微量 ~ 輕質無水矽酸 0· 6 ' (2) 玉蜀黍殿粉 3. 5 ~- (3) Γϊ料 0· 1 富馬酸硬脂鈉 2. 4 合計 120 (1)將小獵兔犬以每群平均體重幾乎相同分成2群，每 群3隻，交叉投予。洗淨在1〇日以上。 (2) 將小獵兔犬從投予前μ至24小時進行絶食，第1 群每隻經口投予標準製劑1旋，第2群每隻經口投予試驗 製劑1錠。 (3) 製劑投予 0.5、卜 2、4、6、8、12、24、48、72 小時後從前腕橈側皮靜脈各採血4mL。 (4) 將血液於室溫放置3〇分鐘以上後經由離心分離， 獲得血清。 血/月中之藥物濃度為進行抽出處理後對於未變化體經 由HPLC(螢光檢出）定量。 貝％例3之口腔内崩解錠作為試驗製劑，對於標準製 劑及試驗製劑實施上述之試驗。其結果如第i圖所示。 風j U樂物動態參數之平均及與標準製劑之生物 予同等性判定歸㈣表12。各參數之對數值之平均值差之 318790 42 200822925 90%信賴區間作為參數之信賴區，只要在丨至 log(l· 25)，即判定為生物學同等性。 [表 12] 標準製劑 5式驗製劑（實施例3 口腔 内崩解餘、 Cmax ng/mL ---—=.— 16,48 AUC〇-72hr ng · hr/mL Cmax ng/ml AUC〇-72hr "~' ng · hr/mL 548.ΤΓ 平均~~ 573.35 ~ 一” ’丨1·1 15. 58 SD 參數信賴 區 判定 "δΓδΓ~~ ——____ 315. 47 3. 09~ 115.75 L〇g(0.95) 至 l〇g(l.14) Log(l,T6)~ 至 l〇g(l.12) 同等 同等 具有與標準製劑同等之生體可用率。 由以上明瞭根據本發明獲得之口腔内崩解錠，是具有 實用，硬度’知腔内之崩解時間短，可在不會感覺到粗 糙及苦味感下服用，且不會損壞生體可用率等特徵之口腔 内崩解錠。 "" [試驗例5]含氨氯地平粒子量之錠劑硬度及對於口腔内崩 解時間之影響 κ施例2及貝施例3製造之含氨氯地平粒子，除了將 每錠含氨氯地平粒子之配合量加以變化，以打錠壓〇· l.Otf打錠以外，以實施例丨（卜3)之方法製造口腔内崩解 錠0 對於獲得之各試樣進行錠劑硬度（n=2)及口腔内崩解 性（n=3)之評估。其結果示於表13。 318790 43 200822925 - 實施例2(Eudragit ΕΡ0固體成分量60%(相對於笨石黃 酸氨氣地平）） _ 實施例3(甲基丙烯酸共聚物LD固體成分量40% (相對 於笨磺酸氨氣地平）） [表 13] 試 樣 打錠 壓 (tf) 評估項目 含氨氣地平粒子配合量（％ ) ^ 10 20 25 35 40 50 60 0.5 硬度（N) 29 39 54 n. d. 65 n. d n. d. 口腔内崩解時間（秒） 15 15 30 >60 例 12 1.0 硬度（N) 43 66 72 n. d. 73 n. d. n.d· 口腔内崩解時間（秒） 19 25 42 >60 實 0.5 硬度（N) 22 25 30 41 42 60 74 ^ 施 口腔内崩解時間（秒） 9 11 14 23 42 >60 >60 例 Q 1.0 硬度（N) 31 43 47 56 60 74 86 0 口腔内崩解時間（秒）| |1〇 12 16 30 50 >60 >60 n· d·表示未測定。 從表13之結果明瞭口腔内崩解錠令含氨氯地平粒子 之配合量，於使用實施例2之含氨氣地平粒子之製劑至少 在25%以下’使用實施例3之含氨氯地平粒子之製劑在35 %以下，可製造具有30N以上硬度及3〇秒以下之口腔内崩 解時間之口腔内崩解錠。 (產業上利用之可能性） 根據本發明可提供在口腔内急速崩解，具有實用之硬 度，在口腔内之崩解_短，可在不會感㈣苦味或粗糖 感下服用，不會損壞生理可用率等優越特性之氨氣地平口 腔内崩解鍵。經由此，不僅對高齡者成為易服用性，且對 =忙碌之現代社會人可任意方便攜帶，不需攝取水、無痛 苦感，在任何場合可容易服用氨氯地平。 318790 44 200822925 - 【圖式簡單說明】 [第1圖]第1圖為於試驗例4中分別投予標準製劑及 '試驗製劑之投予群，其血清中苯磺酸氨氯地平濃度推移之 _曲線圖。曲線中·表示標準製劑，□表示試驗製劑。 45 318790

Claims (1)

1. 200822925 Λ十、申請專利範圍： ―1· 一種口腔内崩解錠，係含有含氨氣地平粒子2至25% r (―重量/重量），該含氨氯地平粒子為含有氨氣地平或其 藥學上可接受之鹽、及連續層形成載體。 2·如申请專利範圍第丨項之口腔内崩解錠，其中， 一孩含氨氯地平之粒子為氨氣地平或其藥學上可接 党之鹽之粒子以含有連續層形成載體之組成物包覆之 粒子者。 如申明專利範圍第1項或第2項之口腔内崩解錠，其 中該3氨氣地平之粒子更含有界面活性劑。 4·=申凊專利範圍第丄項至第3項中任一項之口腔内崩解 八中，該連續層形成載體為含有水不溶性高分子、 腸溶性高分子、或該等之混合物者。 5·:申請專利範圍第！項至第3項中任一項之口腔内崩解 ，其中，該連續層形成載體為含有腸溶性高分子者。 .σ申凊專利範圍第1項至第5 Ji Φ yfcn S 項主弟5項中任一項之口腔内崩解 該含氨氯地平粒子中連續層形成制之含量 為20至50%(重量/重量）。 7·:=利範圍”項至第6項中任一項之口腔内崩解 8 , . ^ ，邊含氨氣地平粒子之包覆層為單層。 .=\專利範圍第1項至第7項中任-項之口腔内崩解 /重量）/該含魏地平粒子之含量為3至2〇% (重量 9.如申請專利範圍第丨項至第7項中任—項之口腔内崩解 318790 46 200822925 錠，其中，該含氨氯地平粒子之含量為5至15%(重量 /重量）。 10·:申請專利範圍第i項至第9項中任一項之口腔内崩解 錠’其中，该含氨氣地平粒子之平均粒徑為50至200_。 11· =申請專利範圍第i項至第1〇項中任一項之口腔内崩 解錠其中，该連績層形成載體之量為氨氯地平或其藥 學上可接受之鹽之量之〇· 3至10重量倍。 12· 請專利範圍第i項至第丨丨項中任一 ^之口腔内崩 解錠，其中，該含氨氯地平粒子之平均粒徑在175⑽ 以下。 13. -種口腔内崩解錠’係含有含氨氯地平之粒子，在將該 口腔内崩解錠5錠以注射筒正倒立法進行試驗時，於 37 ° 1〇mL之水中，氨氣地平之溶出量於30秒時在 Kg/mL以下’該含氨氯地平之粒子含有氨氯地平或 其樂學上可接受之鹽’且該含氨氯地平之粒子之平均粒 徑為50至200μιη。 14. 如申請專利範圍第丨項至第13項中任—項之口腔内崩 解旋，其中，於曰本藥典授煉法中，相當於氨氯地平 5mg量之製劑在水900mL、旋轉數75rpm之條件下，於 3 0分鐘時顯示7 〇 %以上之溶出率。 318790 47