JP2008266243A - 安定性が向上し苦味がマスキングされたアムロジピン成分含有経口用固形製剤 - Google Patents

Abstract

【課題】活性成分であるアムロジピンまたはその薬学上許容される塩の不快な苦味が簡易にマスキングされ、かつ安定性に優れる経口用固形製剤を提供する。
【解決手段】（ａ）アムロジピンまたはその薬学上許容される塩、並びに（ｂ）スクラロース、アセスルファムおよびその塩からなる群より選ばれる１種または２種以上の甘味剤、を含む経口用固形製剤。
【選択図】なし

Description

本発明は、活性成分であるアムロジピンまたはその薬学上許容される塩の不快な苦味が簡易にマスキングされ、かつ安定性に優れる経口用固形製剤に関する。

アムロジピン（化学名：２−（２−アミノエトキシメチル）−４−（２−クロルフェニル）−１，４−ジヒドロ−６−メチルピリジン−３，５−ジカルボン酸 ３−エチル ５−メチル）は、Ｃａ拮抗作用を有する降圧療法に有用な薬物であり、不快な苦味を有することが知られている。このため、本薬物を経口用製剤とするにあたっては、苦味をマスキングすることが望まれる。

そもそも薬理活性成分には経口服用において苦味を呈する化合物が多いため、アスパルテームなどの甘味剤を配合して苦味をマスキングした経口用固形製剤が提案されている（例えば、特許文献１参照。）。また、甘味剤だけでは苦味が十分にマスキングできない場合に、甘味剤とともにメントールを配合した経口用固形製剤が提案されている（例えば、特許文献２参照。）。しかしながら、アムロジピンの苦味を十分にマスキングさせるための甘味剤の使用に関する検討例は未だ見られない。

特開２００２−１２８７０５号公報（特許請求の範囲） 特開２０００−１５９６９１号公報（特許請求の範囲）

本発明者らがアムロジピンにアスパルテーム等の甘味剤を配合したところ、経時的に変色あるいは薬物の分解による類縁物質の増加がみられ、安定性が損なわれることが見出された。そこで本発明の課題は、活性成分であるアムロジピンまたはその薬学上許容される塩（以下、「アムロジピン成分」と総称することがある）の不快な苦味が簡易にマスキングされ、かつ安定性に優れる経口用固形製剤を提供することにある。

本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究した結果、特定の甘味剤のみが、アムロジピン成分の安定性を損なうことなく苦味を簡易にマスキングできることを見出し、さらに検討を重ねて本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明は、
［１］ （ａ）アムロジピンまたはその薬学上許容される塩、並びに（ｂ）スクラロース、アセスルファムおよびその塩からなる群より選ばれる１種または２種以上の甘味剤、を含む経口用固形製剤、
［２］ （ａ）アムロジピンまたはその薬学上許容される塩が、ベシル酸アムロジピンである、前記［１］に記載の経口用固形製剤、および
［３］ （ａ）アムロジピンまたはその薬学上許容される塩の１質量部に対し、（ｂ）スクラロース、アセスルファムおよびその塩からなる群より選ばれる１種または２種以上の甘味剤の０．０１〜５０質量部、を含む前記［１］または［２］に記載の経口用固形製剤、
に関する。

本発明によれば、アムロジピン成分に特定の甘味剤としてスクラロース、アセスルファムおよびその塩からなる群より選ばれる１種または２種以上の甘味剤を配合して混合するという簡易な方法で、アムロジピン成分の苦味が十分にマスキングされて服用感に優れるとともに、開放条件下に放置しても変色やアムロジピン成分の分解による類縁物質の生成が抑制された、安定性の向上した経口用固形製剤が提供される。

本発明の経口用固形製剤は、薬理活性成分として、（ａ）アムロジピンまたはその薬学上許容される塩、を含む。アムロジピンには光学異性体としての（Ｓ）−（−）−体および（Ｒ）−（＋）体が存在し、本発明にはそれらのいずれかまたは混合物を用いることができるが、好ましくは（Ｓ）−（−）−体およびラセミ体が用いられる。

アムロジピンの薬学上許容される塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、マレイン酸、フマル酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、グルコン酸、コハク酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸との塩が挙げられ、好ましくはベンゼンスルホン酸との塩、即ちベシル酸アムロジピンが用いられる。

本発明の経口用固形製剤は、甘味剤として、（ｂ）スクラロース、アセスルファムおよびその塩からなる群より選ばれる１種または２種以上の甘味剤、を含むことを特徴とする。アセスルファムの塩としては、薬学上許容される塩であれば特に制限されないが、カリウム塩が好ましく用いられる。

本発明の経口用固形製剤における、（ａ）アムロジピンまたはその薬学上許容される塩、と、（ｂ）スクラロース、アセスルファムおよびその塩からなる群より選ばれる１種または２種以上の甘味剤、との配合割合としては、（ａ）の１質量部に対して、（ｂ）が０．０１〜５０質量部であることが好ましく、０．１〜１０質量部であることがより好ましい。（ａ）の１質量部に対して（ｂ）が０．０１質量部未満では、苦味の軽減が不十分となる傾向にあるので好ましくなく、一方、５０質量部を超えると、あくが強く喉や舌を刺激するような味がするので好ましくない。

本発明の経口用固形製剤の剤形としては、経口服用のための固形製剤であればどのような剤形でもよく、特に限定されないが、例えば、チュアブル錠、口腔内速崩壊錠、口腔内速溶解錠、トローチ錠、ドライシロップ剤、顆粒剤、散剤などが挙げられ、好ましくはチュアブル錠または口腔内速崩壊錠である。

本発明の経口用固形製剤は、本発明の目的を損なわない範囲で、所望により、上記した（ａ）のアムロジピン成分および（ｂ）の甘味剤の他に、一般に固形製剤の製造に用いられる公知の薬学的に許容される種々の担体または添加剤を含んでいてもよい。例えば、デンプン、結晶セルロース、糖アルコール（例えばＤ−マンニトール）などの賦形剤、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース、クロスカルメロースカルシウムなどの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、Ｌ−メントールなどの矯味剤、香料および色素などを適宜に配合することができる。

ただし、甘味剤としては、スクラロース、アセスルファムおよびその塩からなる群より選ばれる以外の甘味剤を含まないことが好ましい。より具体的には、以下に例示される好ましくない甘味剤の含有量（２種以上含む場合はその合計）が、（ａ）アムロジピンまたはその薬学上許容される塩の１質量部に対して０．０１質量部未満であることが好ましく、０であることがより好ましい。
＜好ましくない甘味剤の例＞
アスパルテーム、グリチルリチン酸およびその塩（例えばグリチルリチン酸二カリウム）、サッカリンおよびその塩（例えばサッカリンナトリウム）、ステビア、ソーマチン。

本発明の経口用固形製剤は、固形製剤の剤形に応じた常法により製造することができる。本発明の経口用固形製剤を製造するにあたり、アムロジピン成分の苦味をマスキングするための手段としては、（ａ）のアムロジピン成分に、（ｂ）の甘味剤の所定量を配合して混合するだけで十分であり、それ以外に特別な手段を用いなくとも十分に苦味をマスキングすることができる。例えば、（ａ）のアムロジピン成分と、（ｂ）の甘味剤と、所望により他の添加剤等を所定の比率で混合し、１錠処方量を採取し、ローダリー打錠機等の打錠機を用いて打錠することにより、本発明の経口用固形製剤としてのチュアブル錠を製造することができる。

上記の混合に際して用いることのできる混合機としては、特に限定されず、公知の混合機を用いることができる。

また、所望により上記の混合物を造粒してから、該造粒物を打錠してチュアブル錠を製造することもできる。このときの造粒法としては、特に限定されず、例えばワースター法などを採用することができる。造粒装置としては、例えば流動層造粒装置、転動型造粒装置、ワースター型造粒装置、攪拌造粒装置などの公知の造粒装置を適宜選択して用いればよい。

以下、実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。

（実施例１）
ベシル酸アムロジピン７質量部に、甘味剤としてスクラロース（三栄源エフ・エフ・アイ社製）１０質量部と、その他の添加剤としてＤ−マンニトール（メルクジャパン社製）６２．５質量部、結晶セルロース（旭化成ケミカルズ社製）４０質量部、およびステアリン酸マグネシウム（太平化学産業社製）０．５質量部を加えて袋にて混合することにより、１錠処方の２００倍量の組成物を調製した。この組成物の１錠処方量（１２０ｍｇ）を採取して、ロータリー打錠機（ＶＩＲＧ：菊水製作所社製）を用いて打錠圧０．５ｔで打錠することにより、直径７ｍｍのチュアブル錠を得た。

（実施例２）
甘味剤としてスクラロースの代わりにアセスルファムカリウム（Ｎｕｔｒｉｎｏｖａ社製）を用いたこと以外は実施例１と同じにして、直径７ｍｍのチュアブル錠を得た。

（参考例１）
甘味剤（スクラロース）を全く用いなかったこと、およびＤ−マンニトールを６２．５質量部ではなく７２．５質量部用いたこと以外は実施例１と同じにして、直径７ｍｍのチュアブル錠を得た。

（比較例１）
甘味剤としてスクラロースの代わりにアスパルテーム（味の素社製）を用いたこと以外は実施例１と同じにして、直径７ｍｍのチュアブル錠を得た。

（比較例２）
甘味剤としてスクラロースの代わりにグリチルリチン酸二カリウム（丸善製薬社製）を用いたこと以外は実施例１と同じにして、直径７ｍｍのチュアブル錠を得た。

（比較例３）
甘味剤としてスクラロースの代わりにサッカリンナトリウム（愛三化学社製）を用いたこと以外は実施例１と同じにして、直径７ｍｍのチュアブル錠を得た。

（比較例４）
甘味剤としてスクラロースの代わりにステビア（丸善製薬社製）を用いたこと以外は実施例１と同じにして、直径７ｍｍのチュアブル錠を得た。

（比較例５）
甘味剤としてスクラロースの代わりにソーマチン（三栄源エフ・エフ・アイ社製）を用いたこと以外は実施例１と同じにして、直径７ｍｍのチュアブル錠を得た。

なお、上記した実施例１および２、参考例１、並びに比較例１〜５における配合組成を下記表１に示す。

（試験例１）：安定性試験
上記した実施例１および２、参考例１、並びに比較例１〜５で得られた製剤（チュアブル錠）について、製造直後（イニシャル）および５０℃、７５％の恒温湿度条件下で４週間開放放置後におけるそれぞれの色調、並びに純度を測定することにより、安定性試験を行った。
色調の測定は、分光式色彩計（ＳＥ ２０００：日本電色工業社製）を用いて行い、製造直後と上記４週間開放放置後の色調変化（着色の増大）を△Ｅとして求めた。
また、純度の測定は、下記条件の高速液体クロマトグラフ法（ＨＰＬＣ）により行い、ベシル酸アムロジピンに由来するアムロジピンおよびベンゼンスルホン酸、ならびに製造時に使用した甘味剤および各種添加剤のピークと、それ以外のピークに分け、後者のピーク（前記にいう「それ以外のピーク」）の合計面積を算出し、アムロジピンのピークの面積に対する割合（％）を求め、これを類縁物質の割合（％）とした。
なお、上記製剤とともにコントロールとして、ベシル酸アムロジピン単独（粉末状）の試料についても初期状態（イニシャル）と上記条件下での４週間開放放置後での純度をそれぞれ測定した。試験結果を下記表２に示す。
＜ＨＰＬＣ条件＞
カラム ：内径４．６ｍｍφ、長さ２５ｃｍのステンレス管に約１０μｍの液体クロ
マトグラフィー用オクタデシルシリル化シリカゲルを充填したもの。
移動層 ：メタノール／リン酸二水素カリウム溶液（41→10000）混液（13：７）
検出器 ：紫外吸光光度計
検出波長：２３７ｎｍ

上記の試験例１の結果から、比較例１〜５のアムロジピン製剤は甘味剤の使用により保存後には類縁物質の増加および／または色調変化が生じて安定性が損なわれていることがわかる。その中で、実施例１および２では、コントロールおよび甘味剤を使用しない参考例の製剤と同様に類縁物質の増加がほとんど見られず、また色調変化も参考例の製剤以下であり、安定性に優れた製剤であることがわかる。

（実施例３）
ベシル酸アムロジピン７質量部に、甘味剤としてスクラロース（三栄源エフ・エフ・アイ社製）１０質量部と、その他の添加剤としてＤ−マンニトール（メルクジャパン社製）７２．５質量部、カルメロース（ニチリン化学社製）３０質量部、Ｌ−メントール（高田香料社製）０．１およびステアリン酸マグネシウム（太平化学産業社製）０．５質量部を加えて袋にて混合することにより、１錠処方の２００倍量の組成物を調製した。この組成物の１錠処方量（１２０ｍｇ）を採取して、ロータリー打錠機（ＶＩＲＧ：菊水製作所社製）を用いて打錠圧０．６ｔで打錠することにより、直径７ｍｍの口腔内速崩壊錠を得た。この口腔内速崩壊錠は、口腔内にて３０秒以内に崩壊することが確認された。

（実施例４）
甘味剤としてスクラロースの代わりにアセスルファムカリウム（Ｎｕｔｒｉｎｏｖａ社製）を用いたこと以外は実施例１と同じにして、直径７ｍｍの口腔内速崩壊錠を得た。この口腔内速崩壊錠は、口腔内にて３０秒以内に崩壊することが確認された。

（参考例２）
甘味剤（スクラロース）を全く用いなかったこと、およびＤ−マンニトールを７２．５質量部ではなく８２．５質量部用いたこと以外は実施例１と同じにして、直径７ｍｍの口腔内速崩壊錠を得た。この口腔内速崩壊錠は、口腔内にて３０秒以内に崩壊することが確認された。

なお、上記した実施例３および４、並びに参考例２における配合組成を下記表３に示す。

（試験例２）官能評価試験
上記した実施例１〜４、並びに参考例１および２で得られた製剤（チュアブル錠または口腔内速崩壊錠）について、計５名のパネラーによる苦味の官能評価試験を行った。官能評価は、苦味の強さを下記の基準により点数化して比較した。
＜苦味の評価基準＞
苦くない ： １点
少し苦い ： ２点
苦い ： ３点
非常に苦い： ４点

上記の官能評価試験の結果を下記表４に示す。

上記した官能試験の結果から、実施例１および２で得られた製剤（チュアブル錠）並びに実施例３および４で得られた製剤（口腔内速崩壊錠）は、それぞれ甘味剤を使用していない参考例１および２の製剤と比して苦味が大幅に軽減されていることがわかった。したがって、試験例１の安定性試験の結果と合わせると、本発明の実施例では、アムロジピン成分の安定性を損なわない甘味剤を用いることにより、苦味を容易にマスキングできることがわかった。

Claims (3)

1. （ａ）アムロジピンまたはその薬学上許容される塩、並びに（ｂ）スクラロース、アセスルファムおよびその塩からなる群より選ばれる１種または２種以上の甘味剤、を含む経口用固形製剤。
2. （ａ）アムロジピンまたはその薬学上許容される塩が、ベシル酸アムロジピンである、請求項１に記載の経口用固形製剤。
3. （ａ）アムロジピンまたはその薬学上許容される塩の１質量部に対し、（ｂ）スクラロース、アセスルファムおよびその塩からなる群より選ばれる１種または２種以上の甘味剤の０．０１〜５０質量部、を含む請求項１または２に記載の経口用固形製剤。