TW200817424A - Benzylphenyl glucopyranoside derivatives - Google Patents

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TW200817424A
TW200817424A TW096128337A TW96128337A TW200817424A TW 200817424 A TW200817424 A TW 200817424A TW 096128337 A TW096128337 A TW 096128337A TW 96128337 A TW96128337 A TW 96128337A TW 200817424 A TW200817424 A TW 200817424A
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mmol
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Takeshi Honda
Minoru Oguchi
Masao Yoshida
Ryo Okuyama
Tsuneaki Ogata
Manabu Abe
Kenjiro Ueda
Jun Ohsumi
Masanori Izumi
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Daiichi Sankyo Co Ltd
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Description

200817424 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明爲有關具有人SGLT1及/或SGLT2活性抑制作 用之化合物。 【先前技術】 糖尿病爲以由胰島素作用不足之慢性高血糖狀態爲主要 特徴要之代謝疾病群。在糖尿病治療、與飮食療法、運動 療法一起施行藥物療法，至於糖尿病治療藥，使用改善胰 島素抵抗性之雙胍劑或噻11坐D定二酮劑、由胰臓β細胞促進 胰島素分泌之磺醯脲劑或克力尼多（glinides)系藥劑、抑制 糖吸收之α-糖苷酶抑制劑等。但雙胍劑有乳酸酸血症，噻 唑啶二酮劑有體重增加及浮腫，磺醯脲劑或克力尼多系藥 劑有低血糖或由長期使用之2次無效，a-糖苷酶抑制劑有 下痢等副作用之報告，殷望開發解決如此問題之新作用機 制之抗糖尿病藥。 近年，進行硏究開發在腎臓抑制糖再吸收而增加向尿中 之糖排泄來降低血糖値之新機制之藥劑（J. Clin. Invest.， Vol.79，pp. 1 5 1 0- 1 5 1 5( 1 987))。本藥劑抑制腎臓近位尿細 管所存在之鈉依存性葡萄糖供輸送體2(S odium-dependent glucose cotransporter 2:以下稱 SGLT2)，而抑制由原尿 之糖再吸收，來增加向體外之糖排泄而降低血糖値（^ Clin. Invest·，Vol.93，pp. 397-404(1 994))。由如此背景， 抑制人SGLT2之化合物可期待增加尿中糖排泄量而使血糖 値正常化，成爲1型及2型糖尿病，又伴隨高血糖引起之 200817424 各種關連疾病有效之藥劑。又增加糖之排出，減少體内糖 蓄積也可期待抗肥胖效果。 他方面，SGLT 之另一亞型 SGLTl(Sodium-dependent glucose cotransporter 1 :以下稱S GLT 1)主要在小腸表現 、以作爲由食物向體内吸收糖（葡萄糖、半乳糖）之運輸子 作用（Am J Clin Nutr. Vol.59(3 Suppl) pp.690S-698S(1 994) )。已知於先天缺損SGLT1之人引起糖吸收不良（Nature， Vol.3 5 0，ρρ·3 54-35 6(1 99 1 ))。由如此知見，認爲抑制 SGLT1之藥劑抑制·延遲由小腸吸收糖，而呈示食後過血 糖抑制作用。又抑制糖流入體内也可期待抗肥胖效果。 由以上知見，抑制人SGLT1及/或SGLT2活性之藥劑爲 兼具向尿中之糖排泄增加作用和由小腸之糖吸收抑制作用 之強力1型及2型糖尿病治療藥、抗肥胖藥，對伴隨高血 糖引起之各種關連疾病有效之藥劑。 已知〇-芳基糖苷化合物具有人SGLT2抑制作用（參照例 如國際公開0 1 /68660號說明書、國際公開02/28872號說 明書、國際公開02/44 1 92號說明書、國際公開02/64606 號說明書等）。但於任何上述專利文獻全無記載糖部分有 取代基之本發明化合物，且如此化合物具有人S GLT 1抑制 作用則無記載也無暗示。 【發明內容】 發明欲解決之課題 本發明者就抑制人SGLT1及/或SGLT2活性之化合物致 力硏究之結果，本發明之化合物呈示副作用低、優異之人 200817424 SGLT抑制活性，作爲1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠糖尿 病、由其他原因之局血糖症、耐糖能不全（impaired glucose tolerance : IGT)、糖尿病關連疾病（例如肥胖、高 脂血症、高膽固醇血症、脂質代謝異常、高血壓症、脂肪 肝、代謝症候群、浮腫、心臟衰竭、狹心症、心肌梗塞、 動脈硬化症、高尿酸血症、痛風）、或糖尿病倂發症（例如 網膜症、腎症、神經障礙、白内障、足壞疽、感染症、酮 症）之治療藥或預防藥有用。 解決課題之手段 本發明爲 (1)如下式（I)化合物或其藥理容許鹽：
[式中 R1爲氫原子、胺基、單或二（Κ6烷基）胺基、CpG 烷基、羥基Ci-Cs烷基、C2-C7醯氧基CrCs烷基、羥 基C2-C7醯氧基Κ6烷基或胺基C2-C7醯胺基， R2爲氫原子、鹵素原子或C^C6烷基， 113爲烷基、羥基烷基、CrG烷氧基、羥 基烷氧基、CrG烷硫基或鹵CrG烷氧基， R4爲氫原子、CpQ烷基、C2-C7醯基、（^-(^烷氧羰基 200817424 、羥基c2-c7醯基、羥基Cl-C6烷氧羰基、羥羰基c2-Cl 醯基、CrC6烷氧基c2-c7醯基、CrCs烷氧基 Κ6烷氧羰基或（^-^烷氧羰基c2-c7醯基， R5、R6、R7及R8相同或相異爲氫原子或Cl_C6烷基（但 R5、R6、R7及R8不相同爲氫原子）， R9爲鹵素原子， η爲0至4 ’ X爲CH或Ν]; (2) 111爲胺基、單或二（Ci-C6烷基）胺基、Ci-Cs烷基、羥 基Ci-C6烷基或羥基c2-C7醯氧基烷基之由前述 (1)記載之化合物或其藥理容許鹽； (3) 111爲胺基、羥基Ci-Cs烷基或羥基C2-C7醯氧基C^-Ce 烷基之由前述（1)記載之化合物或其藥理容許鹽； (4) 111爲胺基、羥甲基、羥乙基或羥乙醯氧甲基之由前述 (1)記載之化合物或其藥理容許鹽； (5) R爲氫原子、氟原子或甲基之由前述（1)至（4)中任一項 記載之化合物或其藥理容許鹽； (6) 113爲Ci-C6烷基、Cl_C0烷氧基或鹵Cl-c6烷氧基之由 則述（1 )至（5 )選擇之任一項之化合物或其藥理容許鹽； (7) 113爲K3烷基、Cl-Cs烷氧基或鹵Cl-c3烷氧基之由 前述（1)至（5)選擇之任一項之化合物或其藥理容許鹽； (8) R3爲甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基或環丙 氧基之由刖述（1)至（5)選擇之任一項之化合物或其藥理 容許鹽； 200817424 (9)R4爲氫原子、C2-C7醯基又羥基C2-C7醯基之由前述（1) 至（8)選擇之任一項之化合物或其藥理容許鹽； (l〇)R4爲氫原子、C2-C3醯基又羥基c2-C3醯基之由前述 (1)至（8)選擇之任一項之化合物或其藥理容許鹽； (11) R4爲氫原子之由前述（1)至（8)選擇之任一項之化合物 或其藥理容許鹽； (12) R5及R7爲相同或相異爲氫原子或Cl-C6烷基之由前述 (1)至（1 1)選擇之任一項之化合物或其藥理容許鹽； (13) R5及R7爲相同或相異爲氫原子或甲基之由前述（1)至 (1 1 )選擇之任一項之化合物或其藥理容許鹽； (14) R6及R8爲氫原子之由前述選擇之任一項之 化合物或其藥理容許鹽； (15) n爲1之由前述（1)至（14)選擇之任一項之化合物或其 藥理容許鹽； (16) R9爲氟原子之由前述（1)至（15)選擇之任一項之化合物 或其藥理容許鹽； (17) n爲〇之由前述（1)至（14)選擇之任一項之化合物或其 藥理容許鹽； (18) X爲CH之由前述（1)至（17)選擇之任一項之化合物或 其藥理容許鹽； (19) 如下式（II)化合物或其藥理容許鹽： -10- 200817424
[式中
Rla爲氫原子、胺基、單或二（Ci-C6烷基）胺基、 烷基、羥基烷基、C2-C7醯氧基Ci-Q烷基、羥 基c2-c7醯氧基CVC6烷基或胺基c2-c7醯胺基， 尺2&爲氫原子、鹵素原子或CrQ烷基、 113£1爲Ci-Cs烷基、羥基Ci-Cs烷基、Ci-Cs烷氧基、 經基Ci_C6院氧基、Ci-C6院硫基或鹵Ci-C6院氧基^ R4a爲氫原子、烷基、C2-C7醯基、CrQ烷氧羰 基、羥基C2-C7醯基、羥基烷氧羰基、羥羰基 C2-C7醯基、Κ6烷氧基C2-C7醯基、CrQ烷氧基 CVC6烷氧羰基或CrQ烷氧羰基C2-C7醯基， R5a爲CrQ烷基， R9a爲鹵素原子， na爲0至4，
Xa 爲 CH 或 N]; (20)Rla爲胺基、單或二（Cl-C6烷基）胺基、CrQ烷基、羥 基C^-Ce烷基或羥基c2-c7醯氧基Cl_c6烷基之前述（19) 記載之化合物或其藥理容許鹽； (2 1)Rla爲胺基、羥基Cl_C6烷基或羥基C2-C7醯氧基Cl_ -11- 200817424 c6烷基之前述（1 9)記載之化合物或其藥理容許鹽； (22) Rla爲胺基、經甲基、羥乙基或經乙醯氧甲基之前述 (19)記載之化合物或其藥理容許鹽； (23) R2a爲氫原子、氟原子或甲基之由前述（19)至（22)選擇 之任一項之化合物或其藥理容許鹽； (24) 113&爲Ci-C6烷基、Ci-Cs烷氧基或鹵烷氧基之 由前述（19)至（23)選擇之任一項之化合物或其藥理容許 鹽； (25) R3a爲Ci-C^院基、院氧基或鹵院氧基之 由前述（19)至（23)選擇之任一項之化合物或其藥理容許 鹽； (26) R3 a爲甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基或環丙 氧基之由前述（19)至（2 3)選擇之任一項之化合物或其藥 理容許鹽； (2 7)R4a爲氫原子、C2_C?醯基又羥基C2-C7醯基之由前述 (19)至（26)選擇之任一項之化合物或其藥理容許鹽； (2 8)R4a爲氫原子、C^C：3醯基又羥基C2-C3醯基之由前述 (19)至（26)選擇之任一項之化合物或其藥理容許鹽； (29) R4 a爲氫原子之由前述（19)至（26)選擇之任一項之化合 物或其藥理容許鹽； (3 0)R5a爲甲基之由前述（19)至（29)選擇之任一項之化合物 或其藥理容許鹽； (3 1)?爲1之由前述（19)至（3 0)選擇之任一項之化合物或其 藥理容許鹽； -12- 200817424 (32 )R9a爲氟原子之由前述（19)至（31)選擇之任一項之化 合物或其藥理容許鹽； (3 3 )?爲0之由前述（19)至（3 0)選擇之任一項之化合物或其 藥理容許鹽； (34) Xa爲CH之由前述（19)至（3 3)選擇之任一項之化合物或 其藥理容許鹽； (35) 如下式（III)化合物或其藥理容許鹽：
[式中
Rlb爲氫原子、胺基、單或二（CrG烷基）胺基、Κ6 烷基、羥基〇-(：6烷基、C2-C7醯氧基Ci-C6烷基、羥 基C2-C7醯氧基C^-Cs烷基或胺基C2-C7醯胺基， R2b爲氫原子、鹵素原子或烷基’ R3b爲Cl-C6烷基、羥基CrCs烷基、烷氧基、 經基Ci-C6院氧基、Ci-C6院硫基或鹵Ci-C6院氧基’ R4b爲氫原子、Ci-C6烷基、C2-C7醯基、Ci-Q烷氧羰 基、羥基C2-C7醯基、羥基烷氧羰基、羥羰基 C2-C7醯基、院氧基C2-C7醯基、Ci-C6院氧基 Ci-Ce焼氧羰基或Ci-C6院氧類基C2-C7醯基’ R9b爲鹵素原子， -13- 200817424 nb爲〇至4， R1Gb爲氫原子、Ci-Q烷基、Ci-Q烷氧基或羥基，
Xb爲CH或N， 但R1Gb爲羥基時，R4b爲C^-Cs烷基]； (36) Rlb爲胺基、單或二（CrQ烷基）胺基、CrQ烷基、羥 基Ci-Ce烷基、C2-C3醯氧基Ci-h烷基、羥基c2-C3 醯氧基烷基或胺基C2-C3醯胺基之前述（35)記載 之化合物或其藥理容許鹽； (37) Rlb爲胺基、單或二烷基）胺基、烷基或羥 基烷基之前述（35)記載之化合物或其藥理容許鹽 (38) Rlb爲胺基、單或二烷基）胺基、烷基或羥 基CrG烷基之前述（3 5)記載之化合物或其藥理容許鹽 y (39) R 爲胺基或經基C1-C6院基之述（35)記載之化合物 或其藥理容許鹽； (40) 1111)爲胺基或羥基（：1-(：2烷基之前述（35)記載之化合物 或其藥理容許鹽； (4 l)Rlb爲胺基或羥甲基之前述（3 5)記載之化合物或其藥理 容許鹽； (4 2 ) R 爲氣原子或C!-C6院基之由目U述（35)至（41)選擇之 任一項記載之化合物或其藥理容許鹽； (43 )R2b爲氫原子之由前述（3 5)至（4 1}選擇之任一項記載之 化合物或其藥理容許鹽； -14- 200817424 (44) R3b爲Ci-C6烷基、羥基Cl_C2烷基、Cl_c6院氧基、 羥基Κι烷氧基、d-C2烷硫基或鹵院氧基之由 則述（35)至（43)選擇之任一項之化合物或其藥理容許鹽 (45) R3b爲Ci-C6烷基、CPC6烷氧基或鹵（^-(：6院氧基之 由則述（3 5 )至（4 3 )選擇之任一項之化合物或其藥理容許 鹽； (46) 1131)爲Ci-C2院基、CVC2院氧基或鹵院氧基之 由前述（35)至（43)選擇之任一項之化合物或其藥理容許 鹽； (4 7)R3b爲乙基或甲氧基之由前述（35)至（4 3)選擇之任一項 之化合物或其藥理容許鹽； (48) R4b爲氫原子、Ci-C^院基、C2-C7醯基、Ci-C〗院氧鑛 基、羥基CyC7醯基、羥基Ci-Cz烷氧羰基、羥羰基c2_ C3酿基、Ci-C2院氧基C2-C3醯基、Ci-C2院氧基C1-C3 院氧幾基或C1-C2院氧幾基C2-C3醯基之由前述（35)至 (47)選擇之任一項之化合物或其藥理容許鹽； (49) R4b爲氫原子、C2-C7醯基或經基C2-C7醯基之由前述 (35)至（47)選擇之任一項之化合物或其藥理容許鹽； (50) R4b爲氫原子、C2-C3醯基或羥基C2-C3醯基之由前述 (35)至（47)選擇之任一項之化合物或其藥理容許鹽； (5 l)R4b爲氫原子或羥乙醯基之由前述（35)至（4 7)選擇之任 一項記載之化合物或其藥理容許鹽； (52)nb爲1之由前述（35)至（51)選擇之任一項記載之化合 •15- 200817424 物或其藥理容許鹽； (53) R b爲氟原子之由前述（35)至（52)選擇之任一項記載之 化合物或其藥理容許鹽； (54) nb爲〇之由前述（35)至（51)選擇之任一項記載之化合 物或其藥理容許鹽； (5 5)Xb爲CH之由前述（3 5)至（5 4)選擇之任一項記載之化合 物或其藥理容許鹽； (56) R1()b爲氫原子、C^C：2烷基、CrG烷氧基或羥基之由 前述（3 5)至（5 5)選擇之任一項記載之化合物或其藥理容 許鹽； (57) R1Gb爲氫原子或曱氧基之由前述（35)至（55)選擇之任一 項記載之化合物或其藥理容許鹽； (58) 由下述選擇之一化合物或其藥理容許鹽： 2-(4-甲氧苄基）-5-羥甲苯基7-去氧-D-甘油·β-Ε)_葡庚糖 吡喃糖苷、5-胺基-2-(4_乙苄基）苯基7-去氧-L-甘油-β-D-葡庚糖吡喃糖苷、5-胺基_2-(4-乙苄基）苯基4-C-甲 ( 基- β-D-葡萄糖吡喃糖苷、5-胺基-2-(4 -乙苄基）苯基7- 去氧-D-甘油- β- D-葡庚糖吡喃糖苷、5_胺基-甲氧苄 基）苯基7-去氧-L-甘油-p_D_葡庚糖吡喃糖苷、5_胺基_ 2-(4-甲氧苄基）苯基 7-去氧-D-甘油- β-D-葡庚糖吡喃糖 苷、3 -氟-5 -羥甲基-2-(4 -甲氧苄基）苯基7 -去氧-D -甘 油-β-D-葡庚糖吡喃糖苷、2-(4-乙苄基）-3-氟-5-羥甲基-苯基 7-去氧-D-甘油-β-D-葡庚糖吡喃糖苷、2-(4-乙氧 苄基）-5 -羥甲苯基 7·去氧-D-甘油- β- D-葡庚糖吡喃糖苷 -16- 200817424 、2-(4-乙卞基）-5-(2-趨乙基）苯基 7 -去氧-D -甘油- β- D-葡庚糖吡喃糖苷、3-氯-5-羥甲基-2-(4-甲氧苄基）苯基 7-去氧-D-甘油-β-D-葡庚糖吡喃糖苷、2-(2-氟-4-甲氧苄 基）-5-羥甲苯基 7-去氧-D-甘油-β-D-葡庚糖吡喃糖苷、 5-羥甲基-2-(4-甲氧苄基）-3-甲苯基 7-去氧-D-甘油-β-D-葡庚糖吡喃糖苷、2-(4-環丙氧苄基）-5-羥甲苯基 7-去 氧-D-甘油-β-D-葡庚糖吡喃糖苷、2-(4-乙氧苄基）-3-氟-5-羥甲基-苯基 7-去氧-D-甘油-β-D-葡庚糖吡喃糖苷、 3-氟-5-羥甲基-2-(4-異丙氧苄基）苯基 7-去氧-D-甘油- β-D-葡庚糖吡喃糖苷、5-羥乙醯氧甲基-2-(4-乙氧苄基）苯 基 7-去氧-D-甘油-β-D-葡庚糖吡喃糖苷、2-(4-環丙氧 苄基）-5-羥甲基-3-甲基苯基 7-去氧-D-甘油-β-D-葡庚 糖吡喃糖苷、2-(4-環丙苄基）-5-羥甲苯基 7-去氧-D-甘 油-β-D-葡庚糖吡喃糖苷、3-氯-2-(4-乙氧苄基）-5-羥甲 基-苯基 7-去氧-D-甘油-β-D-葡庚糖吡喃糖苷、3-氟-5-羥甲基-2-(4-甲苄基）苯基 7-去氧-D-甘油- β-D-葡庚糖吡 喃糖甘、2-(4-乙卞基）-5-經甲基-3-甲苯基 7 -去氧-D-甘 油- β-D-葡庚糖吡喃糖苷及2-(4-環丙苄基）-3-氟-5-羥甲 苯基 7-去氧-D-甘油-β-D-葡庚糖吡喃糖苷； (5 9)以由前述（1)至（5 8)選擇之任一項記載之化合物或其藥 理容許鹽爲有效成分含有之醫藥組成物； (60)抑制人SGLT1及/或人SGLT2活性之前述（59)記載之 醫藥組成物； (6 1)治療或預防1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠糖尿病、 -17- 200817424 由其他原因之高血糖症或耐糖能不全之前述（60)記載之 醫藥組成物； (62) 治療或預防1型糖尿病、2型糖尿病或耐糖能不全之 前述（60)記載之醫藥組成物； (63) 治療或預防糖尿病關連疾病之前述（60)記載之醫藥組 成物； (64) 糖尿病關連疾病爲肥胖、高脂血症、高膽固醇血症、 脂質代謝異常、高血壓症、脂肪肝、代謝症候群、浮腫 、心臟衰竭、狹心症、心肌梗塞、動脈硬化症、高尿酸 血症或痛風之前述（63)記載之醫藥組成物； (6 5)糖尿病關連疾病爲肥胖之前述（63)記載之醫藥組成物 (6 6)治療或預防糖尿病倂發症之前述（60)記載之醫藥組成 物； (6 7)糖尿病倂發症爲網膜症、腎症、神經障礙、白内障、 足壞疽、感染症或酮症之前述（66)記載之醫藥組成物； (68) 製造醫藥組成物之由前述（1)至（58)選擇之任一項記載 之化合物或其藥理容許鹽之使用； (69) 醫藥組成物爲抑制人SGLT1及/或人SGLT2活性之之 組成物之前述（68)記載之使用； (70) 醫藥組成物爲治療或預防1型糖尿病、2型糖尿病、 妊娠糖尿病、由其他原因之高血糖症或耐糖能不全之組 成物之前述（68)記載之使用； (71) 醫藥組成物爲治療或預防1型糖尿病、2型糖尿病或 -18 - 200817424 耐糖能不全之組成物之前述（68)記載之使用； (72) 醫藥組成物爲治療或預防糖尿病關連疾病之組成物之 前述（68)記載之使用； (73) 糖尿病關連疾病爲肥胖、高脂血症、高膽固醇血症、 脂質代謝異常、高血壓症、脂肪肝、代謝症候群、浮腫 、心臟衰竭、狹心症、心肌梗塞、動脈硬化症、高尿酸 血症或痛風之前述（72)記載之使用； (74) 糖尿病關連疾病爲肥胖之前述（72)記載之使用； (7 5)醫藥組成物爲治療或預防糖尿病倂發症之組成物之前 述（6 8 )記載之使用； (76) 糖尿病倂發症爲網膜症、腎症、神經障礙、白内障、 足壞疽、感染症或酮症之前述（7 5)記載之使用； (77) 前述（1)至（5 8)選擇之任一項記載之化合物或其藥理容 許鹽之藥理有效量投與溫血動物之抑制人SGLT1及/或 人SGLT2活性之方法； (7 8)前述（1)至（5 8)選擇之任一項記載之化合物或其藥理容 許鹽之藥理有效量投與溫血動物之疾病之治療或預防方 法； (79)疾病爲由1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠糖尿病、其 他原因之高血糖症或耐糖能不全之前述（7 8)記載之方法 y (8 0)疾病爲1型糖尿病、2型糖尿病或耐糖能不全之前述 (78)記載之方法； (81)疾病爲糖尿病關連疾病之前述（78)記載之方法； -19· 200817424 (8 2)糖尿病關連疾病爲肥胖、高脂血症、高膽固醇血症、 脂質代謝異常、高血壓症、脂肪肝、代謝症候群、浮腫 、心臟衰竭、狹心症、心肌梗塞、動脈硬化症、高尿酸 血症或痛風之前述（81)記載之方法； (83) 糖尿病關連疾病爲肥胖之前述（81)記載之方法； (84) 疾病爲糖尿病倂發症之前述（78)記載之方法； (8 5)糖尿病倂發症爲網膜症、腎症、神經障礙、白内障、 足壞疽、感染症或酮症之前述（8 4)記載之方法；及 (8 6)溫血動物爲人之前述（77)至（8 5)之任一項記載之方法。 上述式中 Rl、Rla、Rlb、R2、R2a、R2b、R3、R3a、R3b、 R4、R4a、R4b、R5、R5a、R6、R7、R8 及 Rl〇b 之定義中厂
CrCs烷基」爲例如甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基 、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、 2-甲基丁基、新戊基、1·乙基丙基、己基、異己基、4-甲 基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3，3-二甲 基丁基、2,2-二甲基丁基、Μ-二甲基丁基、1，2-二甲基丁 基、1，3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-乙基丁基等碳數 1至6個之直鏈、分枝鏈或環狀烷基。R1、：^121、：^113、！^2 、R2a、R2b、R4、R4a 及 R4b 中宜 Ci-C4 烷基，更宜 Cl-C3 烷基，最好甲基或乙基。R3、R3a及R3b中宜CrQ烷基， 更宜 CrCz 烷基，最好乙基。R5、R5a、R6、R6b、R7、R8 及R1()b中宜Ci-C*烷基，更宜烷基，最好甲基。 上述式中 R2、R2a、R2b、R3、R3a、R9、n9a 及 R9b 之定 義中「鹵素原子」爲氟原子、氯原子、溴原子、碘原子， -20- 200817424 宜氟原子或氯原子。 上述式中R9之取代位置可爲2、3、5或6位之任一。n 爲R9之數，η爲〇時，於2、3、5及6位無取代基。η爲 2以上4以下時，R9可爲同一鹵素原子，也可相異鹵素原 子。 上述式中113、1133、1131)及…⑽之定義中「CrQ烷氧基 」爲例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、 異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、戊氧基、異戊氧基 、2 -甲基丁氧基、新戊氧基、己氧基、4 -甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基等碳數1至6個之直鏈或分枝 鏈烷氧基、或環丙氧基等碳數3至6個之環狀烷氧基，宜 烷氧基，更宜Cl-C3烷氧基，最好甲氧基、乙氧基 、異丙氧基或環丙氧基。 上述式中R4、11“及R4b之定義中「C2-C7醯基」爲前述 Ci-C6烷基與羰基結合之基，例如乙醯基、丙醯基、丁醯 基、異丁醯基、第二丁醯基、第三丁醯基、戊醯基、異戊 醯基、2-甲基丁醯基、新戊醯基、1-乙基丙醯基、己醯基 、4-甲基戊醯基、3-甲基戊醯基、2-甲基戊醯基、1-甲基 戊醯基，宜C2-C5醯基，更宜C2-C3醯基，最好乙醯基。 上述式中…、尺“及Rlb之定義中「單或二（CrQ烷基） 胺基」爲1個或2個前述「低烷基」與胺基結合之基，單 (CrG烷基）胺基爲例如甲胺基、乙胺基、丙胺基、異丙胺 基、丁胺基、異丁胺基、第二丁胺基、第三丁胺基、戊胺 基、異戊胺基、2-甲基丁胺基、新戊胺基、1-乙基丙胺基 -21 - 200817424 、己胺基、異己胺基、4-甲基戊胺基、3-甲基戊胺基、2-甲基戊胺基、1-甲基戊胺基、二（Ci-Q烷基）胺基爲例如二 甲胺基、二乙胺基、N_乙基·Ν-甲胺基、二丙胺基、二丁 胺基、二戊胺基、二己胺基。宜單或二（CpC*烷基）胺基， 更宜單或二（CrG烷基）胺基，最好甲胺基。 上述式中R1、Rla、Rlb、R3、以3及11313之定義中「羥基 烷基」爲羥基於前述CrQ烷基取代之基，例如羥 甲基、2-羥乙基、3-羥丙基、4-羥丁基、5-羥戊基、6-羥 己基、1-羥乙基、1·羥丙基，宜羥基Ci-Q烷基，更宜羥 基烷基，最好羥甲基或羥乙基。 上述式中R3、R3a& 1131)之定義中「羥基烷氧基」 爲羥基於前述Ci-Q烷氧基取代之基，例如羥甲氧基、2-羥乙氧基、3_羥丙氧基、4-羥丁氧基、5-羥戊氧基、6-羥 己氧基，宜羥基烷氧基，更宜羥基CrG烷氧基， 最好2-羥乙氧基。 上述式中R3、R3a及R3b之定義中「CVC6烷硫基」爲例 如甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、異丁硫 基、第二丁硫基、第三丁硫基、戊硫基、異戊硫基、2-甲 基丁硫基、新戊硫基、己硫基、4 -甲基戊硫基、3 -甲基戊 硫基、2-甲基戊基硫基等碳數1至6個之直鏈或分枝鏈烷 硫基，宜烷硫基，更宜CrG烷硫基，最好甲基硫 基。 上述式中R3、R3a及R3b之定義中「鹵Cl-C6烷氧基」爲 前述「低烷基」有前述「鹵素原子」取代之基，例如三· -22- 200817424 甲氧基、三氯甲氧基、二氟甲氧基、二氯甲氧基、二溴甲 氧基、氟甲氧基、2、2、2-三氟乙氧基、2、2、2-三氯乙 氧基、2 -溴乙氧基、2 -氯乙氧基、2 -氟乙氧基、2 -碘乙氧 基、3-氯丙氧基、4-氟丁氧基、6-碘己氧基、2、2-二溴乙 氧基’宜齒C1-C4院氧基，更宜鹵C1-C2院氧基，最好三 氟甲氧基。 上述式中Ri'Rh及Rlb之定義中「C2-C7醯氧基CVC6 烷基」爲前述「C2_C7醯基」於氧原子結合之「C2-C7醯氧 基」有前述「烷基」取代之基，例如乙醯氧甲基、 2-乙醯氧乙基、3-乙醯氧丙基、4-乙醯氧丁基、丙醯氧甲 基、2-丙醯氧乙基、丁醯氧甲基，宜C2-C5醯氧基C^C4 烷基，更宜C2-C3醯氧基Ci-G烷基，最好乙醯氧甲基。 上述式中R1、Rla及Rlb之定義中「羥基C2-C7醯氧基 Ci-Cs烷基」爲羥基於前述「C2-C7醯氧基烷基」取 代之基，例如（羥乙醯氧基）甲基、2-(羥乙醯氧基）乙基、3-(羥乙醯氧基）丙基、4-(羥乙醯氧基）丁基、（羥丙醯氧基）甲 基、2-(3-羥丙醯氧基）乙基、（4_羥丁醯氧基）甲基，宜羥基 C2-C5醯氧基Ci-C*烷基，更宜羥基C2-C3醯氧基Ci-C:烷 基，最好（羥乙醯氧基）甲基。 上述式中R1、Rla及Rlb之定義中「胺基C2-C7醯胺基」 爲胺基於前述^ C2-C7醯基」取代之「胺基C2-C7醯基」 有胺基取代之基，例如胺乙醯胺基、3-胺基丙醯胺基、4-胺基丁醯胺基、5-胺基戊醯胺基、6_胺基己醯胺基，宜胺 基C2-C5醯胺基，更宜胺基C2-C3醯胺基，最好胺乙醯胺 -23- 200817424 基。 上述式中R4、R4a及R4b之定義中「烷氧羰基」爲 例如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、異丙氧羰基、丁氧 羰基、異丁氧羰基、第二丁氧羰基、第三丁氧羰基、戊氧 羰基、異戊氧羰基、2-甲基丁氧羰基、新戊氧羰基、己氧 羰基、4-甲基戊氧羰基、3-甲基戊氧羰基、2-甲基戊氧羰 基等碳數1至6個之直鏈或分枝鏈烷氧羰基，宜Cl-C4烷 氧羰基，更宜CPC2烷氧羰基，最好乙氧羰基。 上述式中R4、11“及R4b之定義中「羥基C2-C7醯基」爲 羥基於前述「C2-C7醯基」取代之基，例如羥乙醯基、3-羥丙醯基、4-羥丁醯基、5-羥戊醯基、6-羥己醯基，宜羥 基C2-C5醯基，更宜羥基C2-C3醯基，最好羥乙醯基。 上述式中R4、化“及尺41)之定義中「羥基烷氧羰基 」爲羥基於前述「C^-Cs烷氧羰基」取代之基，例如羥甲 氧羰基、2-羥乙氧羰基、3-羥丙氧羰基、4-羥丁氧羰基、 5-羥戊氧羰基、6-羥己氧羰基，宜羥基Ci-q烷氧羰基， 更宜羥基烷氧羰基，最好羥甲氧羰基。 上述式中R4、尺“及R4b2定義中「羥羰基C2-C7醯基」 爲例如羥羰乙醯基、3-羥羰基丙醯基、4-羥羰基丁醯基、 5-羥羰基戊醯基、6-羥羰基己醯基，宜羥羰基C2-C5醯基 ，更宜羥羰基C2-C3醯基，最好羥羰乙醯基。 上述式中R4、R4a&尺“之定義中「CVC6烷氧基C2-C7 醯基」爲前述「Ci-Cs烷氧基」於前述「C2-C7醯基」取代 之基，例如甲氧乙醯基、乙氧乙醯基、丙氧乙醯基、丁羥 -24- 200817424 甲醯基、3-甲氧丙醯基、3-乙氧丙醯基、4-甲氧丁醯基、 5 -甲氧戊醯基、6 -甲氧己醯基，宜C1-C4院氧基C2-C5醒 基，更宜Ci-Cz烷氧基C2-C3醯基，最好甲氧乙醯基。 上述式中R4、R4a及R4b之定義中「CrQ烷氧基Cpq 烷氧羰基」爲前述「烷氧基」於前述「CrG烷氧羰 基」取代之基，例如甲氧甲氧羰基、乙氧甲氧羰基、丙氧 甲氧羰基、2-甲氧基乙氧羰基、3-甲氧丙氧羰基、4-甲氧 丁氧羰基、5-甲氧戊氧羰基、6-甲氧己氧羰基，宜C^C4 烷氧基Κ4烷氧羰基，更宜烷氧基CrG烷氧羰 基，最好甲氧甲氧羰基。 上述式中R4、R4a及R4b之定義中「Ci-Cs烷氧羰基C2-C7醯基」爲前述烷氧羰基」基爲前述「C2-C7醯基 」取代之基，例如甲氧羰基乙醯基、乙氧羰基乙醯基、3-甲氧羰基丙醯基、4-甲氧羰基丁醯基、5-甲氧羰基戊醯基 、6-甲氧羰基己醯基，宜CrQ烷氧羰基C2-C5醯基，更 宜烷氧羰基C2-C3醯基，最好甲氧羰基乙醯基。 「其藥理容許鹽」爲本發明之式（I)、（II)或（III)化合物若 有胺基等鹼性基時與酸反應，若有羧基等酸性基時與鹼反 應，則可作成鹽，故指其鹽。 基於鹼性基之鹽宜氫氟酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘 酸鹽等氫鹵酸鹽、硝酸鹽、過氯酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等 無機酸鹽；甲磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽、乙磺酸鹽等低烷磺 酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽等芳磺酸鹽、乙酸鹽、蘋 果酸鹽、富馬酸鹽、丁二酸鹽、檸檬酸鹽、抗壞血酸鹽、 -25- 200817424 酒石酸鹽、草酸鹽、馬來酸鹽等有機酸鹽；及甘胺酸鹽、 離胺酸鹽、精胺酸鹽、鳥胺酸鹽、楚胺酸鹽、天冬胺酸鹽 等胺基酸鹽。 他方面，基於酸性基之鹽宜鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽等鹼金屬 鹽、鈣鹽、鎂鹽等鹼土金屬鹽、鋁鹽、鐵鹽等金屬鹽；銨 鹽等無機鹽、第三辛胺鹽、二苄胺鹽、嗎啉鹽、葡萄糖胺 鹽、苯基甘胺酸烷酯鹽、乙二胺鹽、N-甲基葡糖胺鹽、胍 鹽、二乙胺鹽、三乙胺鹽、二環己胺鹽、N，N，-二苄基乙 二胺鹽、氯普羅卡因鹽、普羅卡因鹽、二乙醇胺鹽、N-苄 基苯乙胺鹽、哌阱鹽、四甲基銨鹽、三（羥甲基）胺基甲烷 鹽等有機鹽等胺鹽；及甘胺酸鹽、離胺酸鹽、精胺酸鹽、 鳥胺酸鹽、麩胺酸鹽、天冬胺酸鹽等胺基酸鹽。 本發明之式（I)、（II)或（III)化合物或其藥理容許鹽於大氣 中放置或再結晶，則有吸收水分、附著吸著水、或成爲水 合物之情況，如此水合物也包含於本發明之鹽。 本發明之式（I)、（II)或（III)化合物或其藥理容許鹽於分子 內有不對稱碳原子，而有光學異構物存在之這些異構物， 及這些光學異構物之混合物皆以單一之式，即式（I)、（II) 或（ΠΙ)表示，其各個光學異構物、或彼等之任意比例之混 合物皆包含在本發明。 本發明之式（I)化合物之具體例可爲例如下述表1記載之 化合物，但本發明不限於這些化合物。 -26- 200817424 [表l]
No. R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8 R9 N X 1-1 Η ch3 ch?ch3 H ch3 H H H — 0 N 1-2 Η Η och3 H ch3 H H H 一 0 CH 1-3 ΝΗ? Η ch3 H ch3 H H H — 0 CH 1-4 ΝΗ? Η CH, H H H ch3 H — 0 CH 1-5 ΝΗ? Η ch?ch3 H ch3 H H H 一 0 CH 1-6 ΝΗ? ch3 ch?ch3 H ch3 H H H 一 0 CH 1-7 ΝΗ? Cl CH?CH, H ch3 H H H 一 0 CH 1-8 νη2 Η CH2CH3 H ch3 H H H 一 0 N 1-9 ΝΗ? Η CH风 H H ch3 H H — 0 CH 1-10 ΝΗ? Η CH风 H ch3 H ch3 H — 0 CH 1-11 ΝΗ? CH, ch?ch2 H H H ch3 H — 0 CH 1-12 ΝΗ? CI CH?CH, H H H ch3 H 一 0 CH 1-13 ΝΗ? Η CH7CH3 H H H ch3 H — 0 N 1-14 νη2 Η ch2ch3 H H H H ch3 一 0 CH 1-15 ΝΗ? Η ch?ch3 C(0)CH3 ch3 H H H — 0 CH 1-16 ΝΗ? Η ch2ch3 co2ch2ch3 ch3 H H H — 0 CH 1-17 ΝΗ? Η CH风 C0CH?0H CH? H H H — 0 CH 1-18 ΝΗ? Η CH7CH3 C02CH?0H ch3 H H H 一 0 CH 1-19 ΝΗ? Η CH?CH, coch7co?h ch3 H H H — 0 CH 1-20 ΝΗ2 Η CH2CH3 coch2och3 ch3 H H H — 0 CH 1-21 ΝΗ? Η ch2ch3 co2ch?och3 ch3 H H H — 0 CH 1-22 ΝΗ? Η ch2ch3 coch2co?ch, ch3 H H H 一 0 CH 1-23 ΝΗ? Η och3 H ch3 H H H — 0 CH 1-24 νη2 ch3 och3 H ch3 H H H 一 0 CH 1-25 ΝΗ, Cl och3 H ch3 H H H 一 0 CH 1-26 νη2 Η och3 H ch3 H H H — 0 N 1-27 ΝΗ? Η och3 H H ch3 H H — 0 CH 1-28 νη2 Η och3 H H H ch3 H 一 0 CH 1-29 ΝΗ? ch3 och3 H H H ch3 H 一 0 CH 1-30 ΝΗ? Cl och3 H H H ch3 H 一 0 CH 1-31 ΝΗ? Η och3 H H H ch3 H — 0 N 1-32 νη2 Η och3 H H H H ch3 一 0 CH 1-33 ΝΗ? Η och3 C(0)CH3 ch3 H H H 一 0 CH 1-34 ΝΗ? Η och3 co2ch?ch, ch3 H H H 一 0 CH 1-35 ΝΗ? Η och3 C0CH?0H ch3 H H H — 0 CH 1-36 ΝΗ? Η och3 C02CH?0H ch3 H H H 一 0 CH 1 - 37 ΝΗ? Η och3 C0CH?C0?H ch3 H H H — 0 CH 1-38 νη2 Η och3 C0CH20CH3 ch3 H H H — 0 CH 1-39 ΝΗ? Η och3 co2ch2och3 ch3 H H H — 0 CH 1-40 ΝΗ? Η och3 coch2co2ch3 ch3 H H H — 0 CH 1-41 ΝΗ? Η och2ch3 H ch3 H H H — 0 CH 1-42 ΝΗ? Η ch2ch2oh H ch3 H H H 一 0 CH 1-43 νη2 Η och2ch2oh H ch3 H H H 一 0 CH -27- 200817424 續表1續
1-44 NH? H sch3 H ch3 H H H 一 0 CH 1-45 NH? H 〇cf3 H ch3 H H H — 0 CH 1-46 NHCH, H CH?CH, H ch3 H H H — 0 CH 1-47 NHCH, H 0CH3 H ch3 H H H 一 0 CH 1-48 N(CH,)? H CH?CH, H ch3 H H H 一 0 CH 1-49 N(CH3)? H 0CH3 H ch3 H H H 一 0 CH 1-50 ch3 H ch?ch3 H ch3 H H H — 0 N 1-51 CH, H och3 H ch3 H H H 一 0 CH 1-52 CH, H och3 H ch3 H H H — 0 N 1-53 ch3 ch3 ch?ch3 H ch3 H H H — 0 CH 1-54 CH, CH, och3 H ch3 H H H 一 0 N 1-55 CH2CH3 H ch2ch3 H ch3 H H H — 0 CH 1-56 ch2ch3 H och3 H ch3 H H H 一 0 CH 1-57 C_ H ch3 H ch3 H H H 一 0 CH 1-58 C_ H ch3 H H H ch3 H 一 0 CH 1-59 C_ H ch?ch3 H ch3 H H H 一 0 CH 1-60 C_ ch3 ch?ch3 H ch3 H H H — 0 CH 1-61 CH20H Cl ch2ch3 H ch3 H H H 一 0 CH 1-62 c_ H ch?ch3 H ch3 H H H 一 0 N 1-63 CH20H H ch?ch3 H H ch3 H H 一 0 CH 1-64 c_ H CH风 H H H ch3 H 一 0 CH 1-65 c_ ch3 ch2ch3 H H H ch3 H 一 0 CH 1-66 c_ Cl ch,ch3 H H H ch3 H — 0 CH 1-67 CH20H H ch2ch3 H H H ch3 H — 0 N 1-68 c_ H ch?ch3 H H H H ch3 一 0 CH 1-69 c_ H ch2ch3 C(0)CH3 ch3 H H H — 0 CH 1-70 ch2oh H ch?ch3 C(0)CH3 H H ch3 H — 0 CH 1-71 ch2oh H ch2ch3 H H ch3 H H — 0 N 1-72 G_ H ch?ch3 C0CH70H ch3 H H H 一 0 CH 1-73 G_ H ch2ch3 c ⑼ ch2oh H ch3 H H — 0 CH 1-74 CH20H H ch7ch3 c ⑼ gh2oh H ch3 H H — 0 CH 1-75 CH?0H H ch2ch3 co2ch2oh ch3 H H H 一 0 CH 1-76 ch2oh H ch2ch3 coch?co2h ch3 H H H 一 0 CH 1-77 C_ H ch2ch3 coch2och3 ch3 H H H — 0 CH 1-78 C_ H ch2ch3 co2ch2och3 ch3 H H H 一 0 CH 1-79 CH20H H ch2ch3 coch2co2ch3 ch3 H H H — 0 CH 1-80 C_ H och3 H ch3 H H H 一 0 CH 1 - 81 ch2oh CH, och3 H ch3 H H H — 0 CH 1-82 ch2oh Cl OCH, H ch3 H H H — 0 CH 1-83 c_ H och3 H ch3 H H H — 0 N 1-84 c_ H och3 H H ch3 H H 一 0 CH 1-85 ch2oh H och3 H H H ch3 H 一 0 CH 1-86 c_ ch3 〇ch3 H H H ch3 H — 0 CH 1-87 c_ Cl och3 H H H ch3 H 一 0 CH 1-88 ch2oh H och3 H H H ch3 H — 0 N 1-89 c_ H och3 H H H H ch3 — 0 CH 1-90 ch2oh H och3 C(0)CH, ch3 H H H 一 0 CH 1-91 ch2oh H och3 C02CH2CH3 ch3 H H H — 0 CH 1-92 c_ H och3 coch2oh ch3 H H H 一 0 CH 1-93 c_ H och3 c ⑼ ch2oh H H 0CH3 H — 0 CH 1-94 _H H och3 co2ch2oh ch3 H H H — 0 CH 1-95 CH?0H H och3 COCH?CO?H ch3 H H H 一 0 CH -28- 200817424
1-96 C_ H 0CH3 coch7och, ch3 H H H 一 0 CH 1-97 C_ H och3 C0?CH?0CH, ch3 H H H 一 0 CH 1-98 _H H och3 C0CH7C09CH3 ch3 H H H 一 0 CH 1-99 C_ H och?ch3 H ch3 H H H — 0 CH 1-100 C_ H C_?OH H ch3 H H H — 0 CH 1-101 CH?0H H 0CH2CH?0H H ch3 H H H — 0 CH 1-102 C_ H SCH, H ch3 H H H — 0 CH 1-103 C_ H 〇CF, H ch3 H H H 一 0 CH 1-104 CH2CH?0H H 0CH3 H ch3 H H H — 0 CH 1-105 CH?0C(0)CH, H ch2ch3 H ch3 H H H — 0 CH 1-106 CH?0C ⑼ CH90H H OCH, H ch3 H H H — 0 CH 1-107 NHCH2C(0)NH? H CH2CH3 H ch3 H H H — 0 CH 1-108 H H OCH, H ch3 H H H 一 0 N 1-109 H H OCH, H ch3 H H H — 0 N 1-110 C_ H CH?CH, H ch3 H ch3 H — 0 CH 1-111 CH?0H H 〇ch3 H ch3 H CH? H 一 0 CH 1-112 m9 H ch2ch3 H ch3 H CH? H 一 0 CH 1-113 H Cl 〇ch3 H ch3 H H H 一 0 CH 1-114 ch3 Cl och3 H ch3 H H H 一 0 CH 1-115 c_ Cl OCH, H ch3 H H H — 0 CH 1-116 c_ Cl 0CH?CH3 H ch3 H H H — 0 CH 1-117 c_ F och?ch3 H ch3 H H H — 0 CH 1-118 c_ F ch2ch, H ch3 H H H — 0 CH 1-119 c_ F ch2ch3 H ch3 H ch3 H — 0 CH 1-120 H H och3 H H H ch3 H — 0 CH 1-121 H H OCH, H H ch3 H H 一 0 CH 1-122 H H och3 H ch3 H H H — 0 CH 1-123 CHpOH H ch2ch?oh H ch9 H H H — 0 CH 1-124 H H 哌畊-OH H ch3 H H H — 0 CH 1-125 C_ Cl 〇ch3 H H ch3 H H 一 0 CH 1-126 C_ Cl och3 H H H CH? H — 0 CH 1-127 C_ Cl och3 H ch3 H H H — 0 CH 1-128 CH?OH H -OCF, H ch3 H H H 一 0 CH 1-129 C_ H CH20CH3 H ch3 H H H — 0 CH 1-130 C_ H 0-環丙基 H ch3 H H H — 0 CH 1-131 C_ H C(0)CH3 H ch3 H H H — 0 GH 1-132 C_ H 環丙基 H CH? H H H — 0 CH 1-133 CH20H -F o-璟丙基 H ch3 H H H 一 0 CH 1-134 NH? H och3 H H H ch3 H 一 0 CH 1-135 CH?OH H sch3 H ch3 H H H — 0 CH 1-136 CH2C_ H ch?ch3 H ch3 H H H — 0 CH 1-137 C_ H ch2ch2ch2oh H ch3 H H H — 0 CH 1-138 ch3 CH, och3 H ch3 H H H F 1 CH 1-139 ch3 CH, ch2ch2oh H ch3 H H H — 0 CH 1-140 ch2c_ H och3 H ch3 H H H 一 0 CH 1-141 C=N-OH H och3 H ch3 H H H — 0 CH 1-142 CH(CH3)〇H H och3 H ch3 H H H — 0 CH 1-143 C_ F och2 ch2ch3 H ch3 H H H 一 0 CH 1-144 C_ F 0CH(CH3)CH3 H ch3 H H H 一 0 CH 1-145 CH?OH H och?ch3 H ch3 H H H 一 0 CH 1-146 ch3 ch3 och3 H ch3 H H H — 0 CH 1-147 C_ H och3 H ch3 H H H F 1 CH -29- 200817424 表1續
1-148 C_ H F H ch3 H H H 一 0 CH 1-149 CH20H H C_ H ch3 H H H 一 0 CH 1-150 C_ H 0CH(CH,)CH, H CH? H H H 一 0 CH 1-151 C_ H Γ 〇CH, H ch3 H H H F 1 CH 1-152 C_ OCH, OCH, H ch3 H H H 一 0 CH 1-153 CH20H F OCH, H ch3 H H H 一 0 CH 1-154 ch2oc ⑼ ch2oh H 0CH(CH3)CH, H ch3 H H H — 0 CH 1-155 C_ F 環丙基 H ch3 H H H 一 0 CH 1-156 C_ ch3 CH2CH3 H CH? H H H 一 0 CH 1-157 CH?0H Cl och3 H CH? H ch3 H 一 0 CH 1-158 CH?0H F och3 H ch3 H ch3 H — 0 CH 1-159 CH20C ⑼ CH20H F 〇ch3 H 1 ch3 H ch3 H — 0 CH 1-160 C_ H och2ch3 H ch3 H H H 一 0 CH 1-161 C_ CH, och3 H ch3 H H H 一 0 CH 1-162 C_ Cl 0-環丙基 H ch3 H H H — 0 CH 1-163 C_ ch3 0-環丙基 H CH? H H H 一 0 CH 1-164 CH70H F ch3 H ch3 H H H 一 0 CH 1-165 ch2oh H ch3 H ch3 H H H — 0 CH 1-166 CH20C ⑼ CHpOH H och2ch3 H ch3 H H H 一 0 CH 1-167 CH?0C ⑼ CH?0H H och3 H ch9 H H H F 1 CH 1-168 CH?0H CH=CH? 〇ch3 H CH? H H H — 0 CH 上述例示化合物中，也以式（11)表示之化合物爲1 -1〜3、 5 〜8、15 〜26、33 〜57、59 〜62、69、72、75 〜83、90 〜92、 94〜109、 113〜118、 122〜124、 127〜133 、 135〜156 及 160〜168 。 上述表1中，宜例示化合物編號：1-2、5、9、10、23、 27 、 46 、 50〜54 、 59 、 63 、 64 、 70 、 73 、 74 、 80 、 93 、 1〇3 、105〜119、 122〜124、 127〜133及135〜168’最好例不化 合物編號 1-5、10、23、80、115、117、118、136 144、 151、 153、 160、 161 及 166° 本發明之式（III)化合物之具體例可爲例如下述表2 P己載 之化合物，但本發明不限於這些化合物。 -30- 200817424 [表2]
化合物 R1b R2b R3b R4b ^ ' nb R10b Xb 2-1 CH20H H CH2CH3 H - 0 H CH 2-2 CH?0H H ch?ch3 H - 0 ch3 CH 2-3 CH?0H H ch?ch3 H - 0 och3 CH 2-4 CH?0H H ch7ch3 ch3 - 0 OH CH 2-5 CH20H H ch?ch3 coch2oh - 0 H CH 2-6 ch7oh H C_3 coch2oh - 0 0CH3 CH 2-7 C_ H ch2ch3 coch2oh - 0 och3 N 2-8 C_ H och3 coch2oh - 0 och3 CH 2-9 NH? H ch2ch3 H - 0 H CH 2-10 NH? H ch?ch3 H - 0 ch3 CH 2-11 NH? Η Ί ch2ch3 H - 0 OCH, CH 2-12 NH? H ch?ch3 ch3 一 " 0 OH CH 2-13 NH? H ch2ch3 coch2oh - 0 H CH 2-14 nh9 H ch2ch3 coch2oh - 0 0CH3 CH 2-15 NH? H C_3 C0CH?0H - 0 OCH, N 2-16 NH? H och3 C0CH?0H 一 0 0CH3 CH 2-17 H H och3 H - 0 H CH 2-18 NH? H och3 H - 0 H CH 2-19 C_ F och3 H - 0 H CH 2 - 20 C_ Cl och3 H - 0 H CH 上述表2中，宜例示化合物編號：2-1，2、4〜6、9及 17〜20，最好例示化合物編號2-1、6及17〜20。 【發明之效果】 本發明之式（I)、（II)或（ΠΙ)化合物或其藥理容許鹽副作用 低、呈示優異之人SGLT1及/或SGLT2抑制活性，作爲疾 病[宜1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠糖尿病、由其他原因 之高血糖症、耐糖能不全、糖尿病關連疾病（例如肥胖、 高脂血症、高膽固醇血症、脂質代謝異常、高血壓症、脂 肪肝、代謝症候群、浮腫、心臟衰竭、狹心症、心肌梗塞 -31- 200817424 、動脈硬化症、高尿酸血症、痛風、宜肥胖）或糖尿病倂 發症（例如網膜症、腎症、神經障礙、白内障、足壞疽、 感染症、酮症），最好1型糖尿病、2型糖尿病、由其他原 因之高血糖症、耐糖能不全或肥胖]之治療藥或預防藥有 用，可作爲預防或治療溫血動物（例如人、馬、牛或猪、 宜人）之醫藥組成物。 【實施方式】 實施發明之最佳形態 本發明之式（I)、（II)或（III)化合物可製造如下。 下述A法至D法各工程之反應中使用之溶劑只要爲不阻 礙反應、能將出發物質某程度溶解則無特限定，可選自下 述溶劑群，例如：己烷、庚烷、石油英、石油醚等脂肪族 烴類；苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類；氯仿、二氯甲烷 、1，2-二氯乙烷、四氯化碳等鹵化烴類；乙酸甲酯、乙酸 乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、碳酸二乙酯等酯類；乙醚、 二異丙醚、四氫呋喃、二噚烷、二甲氧基乙烷、二乙二醇 二甲醚等醚類；乙腈、丙腈、丁腈、異丁腈等腈類；乙酸 、丙酸等羧酸類；甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇 、異丁醇、第三丁醇、異戊醇、二乙二醇、甘油、辛醇、 環己醇、甲基溶纖素等醇類；甲醯胺、二甲基甲醯胺、二 甲基乙醯胺、六甲基磷醯三胺等醯胺類；二甲亞®等亞》 類；環丁颯等颯類；水；及由這些混合物而成。 下述A法至D法各工程之反應中使用鹼可爲例如例如碳 酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀等鹼金屬碳酸鹽類；碳酸氫鋰、碳 -32- 200817424 酸氫鈉、碳酸氫鉀等鹼金屬重碳酸鹽類；氫化鋰、氫化鈉 、氫化鉀等鹼金屬氫化物類；氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧 化鉀等鹼金屬氫氧化物類；甲醇鋰、甲醇鈉、乙醇鈉、第 三丁醇鉀等鹼金屬烷氧化物類；三乙胺、三丁胺、二異丙 基乙胺、N-甲基嗎啉、吡啶、4-(N，N-二甲胺基）吡啶、 N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、1、5-二吖雙環[4.3.0] 壬-5-烯、1，4-二吖雙環[2.2.2]辛烷（DABCO)、1，8-二吖雙 環[5·4·〇]-7-十一碳烯（DBU)等有機胺類。 下述Α法至D法各工程之反應中使用之酸觸媒可爲例如 鹽酸、氫溴酸、硫酸、過氯酸、磷酸等無機酸或乙酸、甲 酸、草酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、莰磺酸、三氟乙酸、三 氟甲磺酸等有機酸等布德施德酸或氯化鋅、四氯化錫、三 氯化硼、三氟化硼、三溴化硼等路易士酸或酸性離子交換 樹脂。 下述A法至D法之各工程之反應中，成反應基質之化合 物具有胺基、羥基、羧基等抑制目的反應之基時、必要時 可適宜於這些基導入保護基及去除導入之保護基。如此保 護基只要爲通常使用之保護基則無特限，可爲例如T. H. Greene， P. G. Wuts， Protective Groups in Organic Synthesis. Third Edition，1 999 年，John Wiley & Sons，Inc· 等記載之保護基。這些保護基之導入反應，及該保護基之 去除反應可依上述文獻記載之方法等常法施行。 [A法] 式（I)化合物可依A法製造，取代基R9可依該領域周知 -33- 200817424 之方法於糖苷配基部分插入。 [A法】
[式中 Rl、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8 及 χ 與前述同意 義，Rle、R3e及R4e爲各基中作爲取代基含有之胺基及/或 羥基爲可被保護之胺基及/或羥基之外，與Rle、R3。及R4。 之基之定義中基同樣之基，R11、：^12及R16相同或相異爲 氫原子或羥基之保護基]。 第A1工程爲製造化合物（2)之工程，於惰性溶劑中有鹼 之存在下，令化合物（1)與三氯乙腈反應來施行。 上述反應使用之惰性溶劑可爲例如鹵化烴類、醚類，宜 鹵化烴（最好二氯甲烷）。 上述反應使用之鹼爲例如有機胺類，宜1，8 -二吖雙環 [5·4·0]-7-十一碳烯。 反應溫度依原料化合物、鹼、溶劑之種類等而異，通常 爲-20°C至回流溫度（宜〇°C至室溫）。· 反應時間依原料化合物、鹼、溶劑、反應溫度等而異， -34- 200817424 通常爲15分至48小時（宜30分至5小時）。 反應終了後，本反應之目的化合物可依常法由反應混合 物採集。例如令反應混合物適宜中和，若有不溶物存在時 ’濾除後，加水和不與乙酸乙酯等混和之有機溶劑，分離 含目的化合物之有機層，以水等洗淨後，以無水硫酸鈉等 乾燥後，蒸除溶劑而得。 第A2工程爲製造化合物⑴之工程，惰性溶劑中，路易 士酸之存在下，令化合物（2)與化合物（3)反應後，必要時 去除及Ri6中胺基及/或羥基之 保護基。 令化合物（2)與化合物（3)反應際使用之惰性溶劑可爲例如 鹵化烴類、芳香族烴類、醚類、腈類，宜鹵化烴（最好二 氯甲烷）。 上述反應使用之路易士酸爲例如三氟化硼-乙醚錯合物、 三氟甲磺酸三甲酯，宜三氟化硼—乙醚錯合物。 反應溫度依原料化合物、路易士酸、溶劑之種類等而異 ，通常爲-3 0°C至回流溫度（宜0。(：至室溫）。 反應時間依原料化合物、路易士酸、溶劑、反應溫度等 而異，通常爲5分至24小時（宜10分至12小時）。 反應終了後，本反應之目的化合物依依常法由反應混合 物採集。例如令反應混合物適宜地中和，有不溶物存在時 濾除後’加水和不與乙酸乙酯等混和之有機溶劑，分離含 目的化合物之有機層，以水等洗淨後，以無水硫酸鈉等乾 燥後’蒸除溶劑而得。所得化合物必要時可依常法，例如 -35- 200817424 以矽膠柱層析來分離·精製。 胺基及/或羥基之保護基之去除依其種類而異，如上所述 ’ 一般依有機合成化學之技術中周知之方法，例如Τ. H. Greene, P. G. Wuts， Protective Groups in Organic Synthesis· Third Edition，1 999 年，John Wiley & Sons，Inc· 等記載之方法等常法施行。 第A3工程爲製造化合物（4)之工程，於惰性溶劑中，令 化合物（1)與溴化氫乙酸反應來施行。 上述反應使用之惰性溶劑可爲例如鹵化烴類，宜二氯甲 烷。 反應溫度依原料化合物、溶劑之種類等而異，通常爲0 °c至回流溫度（宜室溫）。 反應時間依原料化合物、溶劑、反應溫度等而異，通常 爲5小時至5 0小時（宜1 5小時至3 5小時）。 反應終了後，本反應之目的化合物可依常法由反應混合 物採集。例如反應混合物適宜地中和，若有不溶物存在時 濾除後，加水和不與乙酸乙酯等混和之有機溶劑，分離含 目的化合物之有機層，以水等洗淨後，以無水硫酸鈉等乾 燥，蒸除溶劑而得。 第A4工程爲製造化合物（I)之工程，於惰性溶劑中，有 碳酸銀之存在下，令化合物（4)與化合物（3)反應後，必要 時去除Rle、R3e、R4e、R11、R12及R16中胺基及/或羥基 之保護基。 上述反應使用之惰性溶劑可爲例如鹵化烴類、芳香族烴 -36- 200817424 類 '醚類、腈類，宜鹵化烴（最好二氯甲烷）。 反應溫度依原料化合物、溶劑之種類等而異，通常爲〇 °C至回流溫度（宜室溫）。 反應時間依原料化合物、溶劑、反應溫度等而異，通常 爲5小時至1 5 〇小時（宜1 〇小時至5 〇小時）。 胺基及/或羥基之保護基之去除依其種類而異，如上所述 ’一般可依有機合成化學之技術中周知之方法，例如T. H. Greene, P. G. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis. Third Edition，1 999 John Wiley & Sons，Inc· # I己載之方法等常法施行。 反應終了後，本反應之目的化合物可依常法由反應混合 物採集。例如令反應混合物適宜地中和，若有不溶物存在 時濾除後，加水和不與乙酸乙酯等混和之有機溶劑，分離 含目的化合物之有機層，以水等洗淨後，以無水硫酸鈉等 乾燥後，蒸除溶劑而得。所得化合物必要時可依常法，例 如以矽膠柱層析來分離·精製。 例如A法之原料化合物即化合物（1)及（3)可依下述B法 及C法製造。 [B法] A法之原料化合物即化合物（1)可依B法製造。 -37- 200817424 [B法】
第B 5工程 R4C〇R^t〇T〇R13 R5 β ^^〇v〇R13 R4C〇^\^ 丫 R8、、OR11 r1^^X，w0R16 R8、、OR11 (1a) (1b) [式中 r4c、R5、R6、R7、R8、R11、R12 及R16與前述同意 義，R 13爲羥基之保護基] 第B1工程爲製造化合物（1)之工程，去除Rl3之經基之保 -38- 200817424 護基來施行。 羥基之保護基之去除依其種類而異，如上所述，一般以 有機合成化學之技術中周知之方法，例如τ· Η · Greene，P. G. Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis. Third Edition，1999 年，John Wiley & Sons，Inc.等記載之方法等 常法施行。 例如羥基之保護基爲苄醯基時，惰性溶劑中，與肼乙酸 鹽作用來施行。 上述反應使用之惰性溶劑可爲例如醯胺類，宜最好二甲 基甲醯胺。 反應溫度依原料化合物、溶劑之種類等而異，通常爲0 °C至50°C (宜室溫）。 反應時間依原料化合物、溶劑、反應溫度等而異，通常 爲30分至35小時（宜1小時至24小時）。 反應終了後，本反應之目的化合物可依常法由反應混合 物採集。例如反應混合物適宜地中和，若有不溶物存在時 濾除後，加水和不與乙酸乙酯等混和之有機溶劑，分離含 目的化合物之有機層，以水等洗淨後，以無水硫酸鈉等乾 燥後，蒸除溶劑而得。所得化合物必要時可依常法，例如 以矽膠柱層析來分離·精製。 第B2工程爲製造化合物（7)之工程，於惰性溶劑中，有 酸觸媒之存在下，令化合物（6)之R13基予以乙醯基化來施 行。 上述反應使用之惰性溶劑可爲例如羧酸類，宜乙酸。 -39- 200817424 上述反應使用之酸觸媒宜無機酸（最好硫酸）。 反應溫度依原料化合物、酸觸媒、溶劑之種類等而異， 通常爲〇°C至50°C (宜室溫）。 反應時間依原料化合物、酸觸媒、溶劑、反應溫度等而 異，通常爲3小時至48小時（宜6小時至24小時）。 反應終了後，本反應之目的化合物可依常法由反應混合 物採集。例如反應混合物適宜地中和，若有不溶物存在時 濾除後，加水和不與乙酸乙酯等混和之有機溶劑，分離含 目的化合物之有機層，以水等洗淨後，以無水硫酸鈉等乾 燥後，蒸除溶劑而得。 第B3工程爲製造化合物（1)之工程，於惰性溶劑中，令 化合物（7)與肼乙酸鹽作用，本工程可與第B1工程之化合 物（1)之R13爲苄醯基時之去除保護基之方法同樣施行。 第B4工程爲製造化合物（8)之工程，於惰性溶劑中，令 化合物（5)與氧化劑反應來施行。 上述反應使用之惰性溶劑可爲例如鹵化烴類，宜二氯甲 烷。 上述反應使用之氧化劑可爲例如二甲亞礪、鉻酸、Dess-Martin 試藥， 宜二甲 亞礪。 反應溫度依原料化合物、氧化劑、溶劑之種類等而異， 通常爲-1〇0°C 至 0°C (宜-7 0°C 至 〇°C)。 反應時間依原料化合物、氧化劑、溶劑、反應溫度等而 異，通常爲1 5分至1 0小時（宜1小時至5小時）。 反應終了後，本反應之目的化合物可依常法由反應混合 -40- 200817424 物採集。例如反應混合物適宜地中和，若有不溶物存在時 濾除後’加水和不與乙酸乙酯等混和之有機溶劑，分離含 目的化合物之有機層，以水等洗淨後，以無水硫酸鈉等乾 燥’蒸除溶劑而得。所得化合物必要時可依常法，例如以 矽膠柱層析來分離·精製。 第B5工程爲製造化合物（la)及（lb)之工程，於惰性溶劑 中，令化合物（VIII)與還原劑反應來施行。 上述反應使用之惰性溶劑可爲例如醚類、醇類或前述溶 劑之混合溶劑，宜醚類及醇類之混合溶劑（最好四氫呋喃 及乙醇之混合溶劑）。 上述反應使用之還原劑爲例如硼氫化鈉、硼氫化鋰等硼 氫化鹼金屬、氫化鋁鋰、氫化鋰三乙醇鋁等氫化鋁化合物 、氫化碲鈉等氫化物試藥，宜硼氫化鹼金屬（最好硼氫化 鈉）。 反應溫度依原料化合物、溶劑、還原劑之種類等而異， 通常爲-50°C至50°C (宜-20°C至室溫）。 反應時間依原料化合物、溶劑、還原劑、反應溫度等而 異，通常爲15分至20小時（宜30分至5小時）。 反應終了後，本反應之目的化合物可依常法由反應混合 物採集。例如反應混合物適宜地中和，若有不溶物存在時 濾除後’加水和不與乙酸乙酯等混和之有機溶劑，分離含 目的化合物之有機層，以水等洗淨後，以無水硫酸鈉等乾 燥後，蒸除溶劑而得。 [C法] -41 - 200817424 A法之原料化合物即化合物（3)可依C法製造。 [c法] r3c r3c
[式中r1。、R2、R3c、R16及X與前述同意義，R14爲Ci-C6 烷基，Y爲鹵素原子] -42- 200817424 第C 1工程爲製造化合物（1 0)之工程，於惰性溶劑中，有 活性化劑（宜觸媒量之碘）之存在下，令化合物（9)與金屬鎂 反應，調製格任亞試藥來施行。 上述反應使用之惰性溶劑可爲例如醚類，宜四氫呋喃。 反應溫度依原料化合物、活性化劑、溶劑之種類等而異 ，通常爲〇°C至回流溫度（宜室溫至回流溫度）。 反應時間依原料化合物、活性化劑、溶劑、反應溫度等 而異，通常爲1 5分至1 0小時（宜3 0分至5小時）。 反應終了後，本反應之目的化合物可依常法由反應混合 物採集。例如反應混合物適宜地中和，若有不溶物存在時 濾除後，加水和不與乙酸乙酯等混和之有機溶劑，分離含 目的化合物之有機層，以水等洗淨後，以無水硫酸鈉等乾 燥後，蒸除溶劑而得。 第C2工程爲製造化合物（12)之工程，於惰性溶劑中，令 化合物（10)與化合物（11)縮合來施行。 上述反應使用之惰性溶劑可爲例如醚類，宜四氫呋喃。 反應溫度依原料化合物、溶劑之種類等而異，通常爲-1 0 0 °C 至 2 0 °c (宜-7 0 °c 至 0 °C )。 反應時間依原料化合物、溶劑、反應溫度等而異，通常 爲5分至1 2小時（宜1 〇分至6小時）。 反應終了後，本反應之目的化合物可依常法由反應混合 物採集。例如反應混合物適宜地中和，若有不溶物存在時 濾除後’加水和不與乙酸乙酯等混和之有機溶劑，分離含 目的化合物之有機層，以水等洗淨後，以無水硫酸鈉等乾 -43- 200817424 燥後，蒸除溶劑而得。 第C3工程爲製造化合物（3)之工程，於惰性溶劑中，令 化合物（12)還原（宜氫大氣下’有酸觸媒之存在下’於常溫 接觸還原）來施行。 上述反應使用之惰性溶劑可爲例如醇類、醚類，宜醇類（ 最好甲醇）° 由接觸還原之去除使用之酸觸媒可爲例如無機酸，宜鹽 酸。 由接觸還原之去除使用之觸媒，只要爲通常接觸還原反 應使用者則無特限，例如鈀碳、氫氧化鈀碳、阮來鎳、氧 化鉑、鉑黒、铑-氧化鋁、三苯膦-氯化铑、鈀-硫酸鋇，宜 鈀碳。 反應溫度依原料化合物、觸媒、溶劑之種類等而異，通 常爲0°C至50°C (宜室溫）。 反應時間依原料化合物、觸媒、溶劑、反應溫度等而異 ，通常爲5分至24小時（宜15分至12小時）。 反應終了後，本反應之目的化合物可依常法由反應混合 物採集。例如反應混合物適宜地中和，若有不溶物存在時 濾除後，加水和不與乙酸乙酯等混和之有機溶劑，分離含 目的化合物之有機層，以水等洗淨後，以無水硫酸鈉等乾 燥後，蒸除溶劑而得。 第C4工程爲製造化合物（13)之工程，於惰性溶劑中，令 化合物（9)與烷基鋰化合物反應來施行。 上述反應使用之惰性溶劑可爲例如醚類、脂肪族烴類、 -44- 200817424 宜醚類（最好四氫呋喃）。 上述反應使用之烷基鋰化合物可爲例如甲基鋰、正丁基 鋰、第三丁基鋰、宜第三丁基鋰。 反應溫度依原料化合物、院基鋰化合物、溶劑之種類等 而異，通常爲-120°C至20°C (宜-90°C至0°C)。 反應時間依原料化合物、烷基鋰化合物、溶劑、反應溫 度等而異，通常爲5分至1 2小時（宜1 0分至6小時）。 第C5工程爲製造化合物（12)之工程，於惰性溶劑中，令 化合物（1 3 )與化合物（1 1)縮合來施行，本工程可與前述第 C2工程同樣施行。 第C6工程爲製造化合物（15)之工程，於惰性溶劑中，令 化合物（14)與化合物（10)或化合物（13)縮合來施行，本工程 可與前述第C2工程同樣施行。 第C7工程爲製造化合物（16)之工程，於惰性溶劑中，令 化合物（15)還原（宜氫大氣下，有酸觸媒之存在下，於常溫 接觸還原）來施行，本工程可與前述第C3工程同樣施行。 第C8工程爲製造化合物（3)中Rle爲-OR16基之化合物 (3a)之工程，於惰性溶劑中，令化合物（16)之-C02R14基 烷氧羰基）作成羥甲基後，必要時，於羥基導入保護 基來施行。 上述還原反應使用之惰性溶劑可爲例如醚類，宜四氫呋 喃。 上述還原反應使用之還原劑可爲例如硼氫化鈉、硼氫化 鋰等硼氫化鹼金屬、氫化鋁鋰、氫化鋰三乙醇鋁等氫化鋁 -45- 200817424 化合物、氫化碲鈉等氫化物試藥，宜氫化銘化合物（最好 氫化鋁鋰）。 上述還原反應中反應溫度依原料化合物、還原劑、溶劑 之種類等而異，通常爲〇°C至5(TC (宜室溫）。 上述還原反應中反應時間依原料化合物、還原劑、溶劑 、反應溫度等而異，通常爲10分至10小時（宜20分至5 小時）。 羥基之保護基之導入依其種類而異，如上所述，一般依 有機合成化學之技術中周知之方法，例如T. Η · Greene，P. G· Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis. Third Edition，1999 年，John Wiley & S〇ns，lnc.等記載之方法等 常法施行。 [D法] 化合物（3)中Rle爲胺基之化合物（3b)及NHR15基（R15爲 火兀基或fe：基C：2-C7酿基。）之化合物（3c)可依D法製造。 46- 200817424 [D法]
[式中R2、R3e、R13、R14、R16及X與前述同意義，Ri5爲 氫原子或胺基之保護基，Bn爲苄基] 第D1工程爲製造化合物（17)之工程，保護化合物（3a-l) 之羥基來施行。 羥基之保護基之導入依其種類而異，如上所述，一般依 有機合成化學之技術中周知之方法，例如T. Η · Greene，P. G. Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis. Third Edition，1 9 99 年，John Wiley & Sons，Inc.等記載之方法等 常法施行。 反應終了後，本反應之目的化合物可依常法由反應混合 物採集。例如反應混合物適宜地中和，若有不溶物存在時 -47- 200817424 濾除後，加水和不與乙酸乙酯等混和之有機溶劑，分離含 目的化合物之有機層，以水等洗淨後，以無水硫酸鈉等乾 燥後，蒸除溶劑而得。所得化合物必要時可依常法，例如 以矽膠柱層析來分離·精製。 第D2工程爲製造化合物（18)之工程，必要時去除化合物 (17)之R16基之羥基之保護基後，於惰性溶劑中，令化合 物（17)與氧化劑反應來施行。 羥基之保護基之去除依其種類而異，如上所述，一般依 有機合成化學之技術中周知之方法，例如T . H . G r e e n e，P . G· Wut s, Protective Groups in Organic Synthesis. Third Edition，1999 年，John Wiley & Sons，Inc.等記載之方法等 常法施行。 令化合物（1 7)與氧化劑反應之際使用之惰性溶劑可爲例 如鹵化烴類，宜二氯甲烷。 與化合物（1 7)反應之氧化劑可爲例如過錳酸鉀、二氧化 錳等氧化錳類，宜二氧化錳。 反應溫度依原料化合物、氧化劑、溶劑之種類等而異， 通常爲〇°C至回流溫度（宜室溫）。 反應時間依原料化合物、氧化劑、溶劑、反應溫度等而 異，通常爲3 0分至4 8小時（宜1小時至1 0小時）。 例如反應混合物適宜地中和，若有不溶物存在時濾除後 ’加水和不與乙酸乙酯等混和之有機溶劑，分離含目的化 合物之有機層，以水等洗淨後，以無水硫酸鈉等乾燥後， 蒸除溶劑而得。 -48- 200817424 第D3工程爲製造化合物（19)之工程，於惰性溶劑中，令 化合物（18)與氧化劑反應來施行。 上述反應使用之惰性溶劑可爲例如醚類、醇類、水、上 述溶劑之混合溶劑，宜醚類、醇類及水之混合溶劑（最好 四氫呋喃、第三丁醇及水之混合溶劑）。 上述反應使用之氧化劑可爲例如亞氯酸鉀、亞氯酸鈉等 亞氯氧化合物，宜亞氯酸鈉。 反應溫度依原料化合物、氧化劑、溶劑之種類等而異， 通常爲〇°C至50t：(宜室溫）。 反應時間依原料化合物、氧化劑、溶劑、反應溫度等而 異，通常爲5分至12小時（宜1 5分至6小時）。例如反應 混合物適宜地中和，若有不溶物存在時濾除後，加水和不 與乙酸乙酯等混和之有機溶劑，分離含目的化合物之有機 層，以水等洗淨後，以無水硫酸鈉等乾燥後，蒸除溶劑而 得。 第D4工程爲製造化合物（20)之工程，於惰性溶劑中，有 鹼之存在下，令化合物（19)與疊氮化試藥反應後，與苄醇 反應來施行。 上述反應使用之惰性溶劑可爲例如醚類、芳香族烴類， 宜醚類（最好二噚烷）。 上述反應使用之鹼可爲例如有機胺類，宜三乙胺。 上述反應使用之疊氮化試藥可爲例如二苯基磷酸疊氮等 二芳基磷酸疊氮衍生物；三甲基矽烷基疊氮、三乙基矽烷 基疊氮等三烷基矽烷基疊氮類或疊氮化鈉、疊氮化鉀等疊 -49- 200817424 氮化鹼金屬鹽類，宜二芳基磷酸疊氮衍生物（二苯基磷酸 疊氮）。 反應溫度依原料化合物、鹼、疊氮化試藥、溶劑之種類 等而異，通常爲-10°C至150°c (宜50°c至100°C)。 反應時間依原料化合物、鹼、疊氮化試藥、溶劑、反應 溫度等而異，通常爲3 0分至1 5小時（宜1小時至1 0小時） 。例如反應混合物適宜地中和，若有不溶物存在時濾除後 ，加水和不與乙酸乙酯等混和之有機溶劑，分離含目的化 合物之有機層，以水等洗淨後，以無水硫酸鈉等乾燥，蒸 除溶劑而得。 第D5工程爲製造化合物（3b)之工程，令化合物（20)還原（ 宜氫大氣下，於常溫接觸還原），去除羥基之保護基後， 必要時保護胺基來施行。 接觸還原反應使用之惰性溶劑可爲例如醇類、醚類、上 述溶劑之混合溶劑·，宜醇類及醚類之混合溶劑（最好甲醇 及四氫呋喃之混合溶劑）。 由接觸還原去除使用之觸媒只要爲通常接觸還原反應使 用者則無特限，例如鈀碳、氫氧化鈀碳、阮來鎳、氧化鉑 、鉑黒、铑-氧化鋁、三苯膦-氯化铑、鈀-硫酸鋇，宜鈀碳 〇 反應溫度依原料化合物、觸媒、溶劑之種類等而異，通 常爲〇°C至50°c (宜室溫）。 反應時間依原料化合物、觸媒、溶劑、反應溫度等而異 ，通常爲5分至24小時（宜15分至12小時）。 -50- 200817424 羥基之保護基之去除及胺基之保護基之導入依其種類而 異，如上所述，一般依有機合成化學之技術中周知之方法 ’例如 Τ· H. Greene，P· G. Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis. Third Edition，1 999 年，John Wiley & Sons，Inc.等記載之方法等常法施行。 反應終了後，本反應之目的化合物可依常法由反應混合 物採集。例如反應混合物適宜地中和，若有不溶物存在時 濾除後，加水和不與乙酸乙酯等混和之有機溶劑，分離含 目的化合物之有機層，以水等洗淨後，以無水硫酸鈉等乾 燥，蒸除溶劑而得。所得化合物必要時可依常法，例如以 矽膠柱層析來分離·精製。 式（II)化合物可與上述A法至D法同樣製造。 上述A法至D法中，原料化合物（1)、（5)及（6)各代之以 下述化合物（21)、（22)及（23)
[式中R4e、R11、R13、R14及R16與前述同意義，R9e爲羥 基可被保護之羥基之外，與R1 ^之基之定義中基同樣之基 ]，則可製造式（III)化合物。 上述Α法至D法中原料化合物（1)、（3)、（5)、（6)、（9)、 (11)、（14)、（21)、（22)及（23)可由公知之化合物依後述實 施例或公知之方法（例如下列文獻）容易製造。 •51 - 200817424
Chem.Ber,71，1938,1843-1849 ； Carbohydr.Res.1995,273, 249-254 ； Bull.Chem.Soc.Jpn·，1 982,55,93 8-942 ；
Bull.Chem.Soc. Jpn·，1 976,49,788-790 ; Org.Lett·，2003, 5,34 19-342 1 ； Org.Biomol.Chem?200351,767-77 1 ； J.Chem.Soc·，1 956，2 1 24-2 1 26 ;國際公開 02/064606 號說 明書；及 Liebigs Ann.Chem，GE，1 992,7,747-758。 本發明之式（I)、（II)或（III)化合物或其藥理容許鹽副作用 低、具有優異之人SGLT1及/或SGLT2抑制活性、作爲1 型糖尿病、2型糖尿病、妊娠糖尿病、由其他原因之高血 糖症、耐糖能不全（IGT)、糖尿病關連疾病（例如肥胖、高 脂血症、高膽固醇血症、脂質代謝異常、高血壓症、脂肪 肝、代謝症候群、浮腫、心臟衰竭、狹心症、心肌梗塞、 動脈硬化症、高尿酸血症、痛風）、或糖尿病倂發症（例如 網膜症、腎症、神經障礙、白内障、足壞疽、感染症、酮 症）之治療藥或預防藥有用、可投與溫血動物（例如人、馬 、牛或猪、宜人）。其投與形態可爲例如由錠劑、膠囊劑 、顆粒劑、散劑或糖漿劑等經口或由注射劑或坐劑等非經 口投與。 這些製劑用賦形劑（例如乳糖、白糖、葡萄糖、甘露糖醇 、山梨糖醇等糖衍生物；玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、α-澱粉 、糊精等澱粉衍生物；結晶纖維素等纖維素衍生物；阿拉 伯膠；聚葡萄糖；三聚葡萄糖等有機系賦形劑：及輕質矽 酐、合成矽酸鋁、矽酸鈣、偏矽酸鋁酸鎂等矽酸鹽衍生物 ;磷酸氫鈣等磷酸鹽；碳酸鈣等碳酸鹽；硫酸鈣等硫酸鹽 -52- 200817424 等無機系賦形劑）、滑澤劑（例如硬脂酸、硬脂酸鈣、硬脂 酸鎂等硬脂酸金屬鹽；滑石；膠狀矽石；蜂膠、鯨蠟等鱲 類；硼酸；己二酸；硫酸鈉等硫酸鹽；乙二醇；富馬酸； 苯甲酸鈉；DL-白胺酸；脂肪酸鈉鹽；十二基硫酸鈉、十 二基硫酸鎂等十二基硫酸鹽；矽酐、矽酸水合物等矽酸類 ;及上述澱粉衍生物）、結合劑（例如羥丙基纖維素、羥丙 基甲基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、聚乙二醇、及與前述賦 形劑同樣之化合物）、崩壞劑（例如低取代度羥丙基纖維素 、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、內部交聯羧甲基纖維 素鈉等纖維素衍生物；羧甲基澱粉、羧甲基澱粉鈉、交聯 聚乙烯吡咯啶酮等化學修飾之澱粉·纖維素類）、安定劑（如 對羥苯甲酸甲酯、對羥苯甲酸丙酯等對羥苯甲酸酯類；氯 丁醇、苄醇、苯乙醇等醇類；苄烷氯化銨；苯酚、甲酚等 酹類；柳硫录；去氫乙酸；及山梨酸）、橋味橋臭劑（例如 通常使用之甘味料、酸味料、香料等）、稀釋劑等添加劑 而以周知之方法製造。 本發明之式（I)、（II)或（III)化合物或其藥理容許鹽之使用 量依症狀、年齡等而異，經口投與時，每回1日下限lmg( 宜l〇mg)，上限2000mg(宜400mg)，靜脈内投與時，每回 1日下限O.lmg(宜lmg)，上限5 00mg(宜3 00mg)對成人每 日分1至數回，依症狀投與較佳。 【實施例】 明 發 本 明 説 細 詳 更 來 例 劑。 製些 及這 例於 驗定 試限 、 不 例圍 施範 實之 擧明 下發 以本 但 -53- 200817424 (實施例1)2-(4-乙苄基）-5-羥甲苯基 6-0-甲基-β-D-葡萄糖 吡喃糖苷（例示化合物編號2-4) (la) 6-0-甲基- 2,3,4-三-0-苄醯基-D-葡萄糖吡喃糖苷 令 6-0 -甲基-1，2,3,4-四-0-苄醯基-D-葡萄糖（Chem.Ber， 71，1938，1843-1849)(13.6g，22.3mmol)溶解於 N，N-二甲基 甲醯胺（l〇〇mL)，於室溫下，加肼乙酸鹽（3.10g，33·5 mmol)，於室溫6小時之攪拌後，於反應液注入水（200mL) ，以乙酸乙酯（計35 OmL)萃取3回。有機層以飽和食鹽水 (2 OmL)洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓蒸除溶劑。殘渣 以矽膠驟柱層析（己烷：乙酸乙酯，3 : 1，V/V)精製，得 標題目的化合物（9.3 6g，產率83%)無色油狀物質。 1H NMR(400MHz，CDC13) ·· δ3 · 3 5 (3 Η，s)，3 · 62-3.5 3 (2Η， m)，4.5 5 -4.5 0 ( 1 Η，m)，5.29 (1Η，dd，J=10.0 及 3·6 Hz)， 5·52 (1H，t，J = 10.0 Hz)，5.75 (1H，d，J = 3.6 Hz)，6.23 (1H， t，J=10.0 Hz)，8.00-7.27 (1 5H，m) MS(FAB) m/z ： 507 (M + H) + . (lb) 5-乙醯氧甲基-2-(4-乙苄基）苯基 6-0-甲基-2,3,4-三- 〇-苄醯基- β-D-葡萄糖吡喃糖苷 令（la)合成之化合物（200mg，0.39mmol)溶解於二氯甲院 (5mL)，加三氯乙腈（〇.20ml，1.98mmol)及 1，8-二吖雙環 [5.4.0] - 7 - 碳儲（6μΙ^，0.04mmol)，於冰冷下 1 小時之 攪拌後，以乙酸乙酯（1 OmL)稀釋，以飽和氯化銨水溶液 (1 OmL)、飽和食鹽水（1 OmL)洗淨。有機層以無水硫酸鈉乾 燥後，減壓蒸除溶劑。加甲苯（2mL)，減壓下共沸，得亞 -54- 200817424 胺酸酯（25 Omg)黄色非晶質。所得亞胺酸酯不精製而用於 其次。 令5·乙醯氧甲基_2-(4-乙苄基）酚（W02002/064606)(10 0mg ，0.35mmol)和亞胺酸酯（250mg，0.39mmol)溶解於二氯甲 烷（5mL)，加MS4A，於冰冷下滴下三氟化硼-乙醚錯合物 (5 0μί，0.3 9mmol)，冰冷下15分及於室溫15分之攪拌後 ，於反應液加飽和碳酸氫鈉（3mL)，以乙酸乙酯（10mL)稀 釋，以飽和碳酸氫鈉水（10mL)、飽和食鹽水（10mL)洗淨。 有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓蒸除溶劑。殘渣以矽膠 驟柱層析（己烷：乙酸乙酯，10 : 1〜5 : 1，V/V)精製，得 標題目的化合物（2 00mg，產率63%)而以無色非晶質單離 〇 4 NMR(400MHz，CDC13): δ1·16 (3H，t，J = 7.5 Hz)，2.10 (3H，s)，2·52 (2H，q，J = 7.5 Hz)，3·36 (3H，s)，3.61-3.70 (2H，m)，3.69(1H，d，J=15.0 Hz)，3.80 (1H，d，J=15.0 Hz)， 4·12-4·16 (1H，m)，5·05 (2H，s)，5.41 (1H，d，J = 7.8 Hz)， 5.63 (1H，t，J = 9.6 Hz)，5.87 (1H，dd，J = 9.8 及 7.8 Hz)， 5·99 (1H，t，J = 9.6 Hz)，6.92-6.97 (5H，m)，7.15 (1H，s)， 7.28-7.56 (1 0H，m)，7.86 (2H，d，J = 8.2 Hz)，7.90 (2H，d， J = 7.4 Hz)，7.96 (2H，d，J = 8.6 Hz). (1〇2-(4-乙苄基）-5_羥甲苯基 6-0-甲基- β-D-葡萄糖吡喃 糖苷 令（lb)合成之化合物（200mg，0.24mmol)溶解於甲醇/二氯 甲院（8mL/2mL)，力□碳酸紳（338mg，2.4mmol)，於室溫攪 -55- 200817424 拌一晚。以矽藻土濾除過剩之碳酸鉀後，以適量之乙酸來 中和，減壓下去除甲醇。殘渣溶解於乙酸乙酯（10mL)，以 飽和碳酸氫鈉水（1 〇 m L )、飽和食鹽水（1 〇 m L)洗淨。有機層 以無水硫酸鈉乾燥後，減壓蒸除溶劑。殘渣由己烷/乙酸乙 酯結晶化，得標題目的化合物（79mg，產率77%)無色固體 〇 NMR(500MHz，CD3OD) : δ 1·19 (3H，t，J = 7.7 Hz)，2.58 (2H，q5 J = 7.7 Hz)，3.36 (3H，s), 3·38-3·61 (5H，m)，3.73 (1H，dd，J=10.8 及 2.0 Hz)，3.94 (1H，d，J=14.7 Hz), 4·03 (1H，d，J=14.7 Hz)，4·54 (2H，s)，4·91 (1H，d，J = 7.9 Hz), 6.92 (1H5 d，J = 7.8 Hz)，7.01 (1H，d5 J = 7.8 Hz)，7.06 (2H， d5 J = 7.8 Hz)，7.12 (2H，d，J = 7.8 Hz)，7·15 (1H，s) MS (FAB) m/z ： 45 7 (M + K) + . (實施例2)2-(4-乙苄基）-5-羥甲苯基 4-0-甲基-β-D-葡萄糖 吡喃糖苷（例示化合物編號2-3) (2a)4-0-甲基-2,3,6-三-0-苄醯基-α,β-D-葡萄糖吡喃糖苷 令甲基 2,3,6-三-0-苄醯基-4-0-甲基-α-D-葡萄糖吡喃糖 苷（Carbohydr.Res. 1 995,273,249-254.)( 1 3 9g，0.267mol)溶 解於乙酐（50 5mL)、乙酸（250mL)，於冰冷下加濃硫酸 (1.6mL，3 0mmol)，於室溫24小時之攪拌後，於反應液加 濃硫酸（3.2mL、60mmol)，於室溫更18小時之攪拌後，冰 冷下加乙酸鈉（43.8g，0.53 4mol)、飽和碳酸氫鈉水（50mL) ，減壓蒸除溶劑。以二氯甲烷（1L)稀釋，以飽和碳酸氫鈉 水（150mL)、10%食鹽水（150mLx2)洗淨。減壓下溶劑來濃 -56- 200817424 縮，得乙醯基 2,3,6-三-〇-节醯基-4-〇-甲基-〇1，0-1)-葡萄糖 吡喃糖苷（160g)之黄色油狀物質。令此黄色油狀殘渣 (160g)溶解於N，N-二甲基甲醯胺（750mL)，加乙酸肼（29.0g ，0 · 3 1 5 m ο 1 )，於室溫7小時之攪拌後，冰冷下以乙酸乙酯 (1L)稀釋，以 10% 食鹽水（1.2Lxl，800mLxl)、A(800mLx3) 洗淨後，減壓蒸除溶劑。殘渣以矽膠驟柱層析（己院：乙 酸乙酯，3 : 2〜1 : 1，V/V)精製，得標題目的化合物（n9g ，87.7%)之白色固體。 lH NMR (400 MHz? CDC13) ： δ 3.13 (0.8Η, d5 J = 3.5 Hz)5 3.45 (0·6Η，s)，3.47 (2.4H，s)，3.68 (0.8H，t，J = 9.6 Hz)， 3.69 (0.2H，t，J = 9.4 Hz)，3.84-3.89 (0·4Η，m)，4·37_4 q (0.8H，m)，4.59-4.72 (2H，m)，4.95 (0.2H，t，J = 7.8 Hz)， 5.18-5.22 (1H，m)，5.65 (0.8H，t，J = 3.5 Hz), 5.76 (〇 2H t J = 9.6 Hz)，6.06 (0.8H，t5 J = 9.8 Hz)，7.3 5-7.42 (4H m) 7.48-7.54 (4H，m)，7.59-7.63 (1 H，m)，7·96-8·〇4 (4H，m)， 8.11-8.13 (2H5 m)； MS (FAB) m/z ： 507 (M + H) + . (213)5-乙醯氧甲基-2-(4-乙苄基）苯基4-〇-甲基-23,6_三_ 〇-苄醯基- β-D-葡萄糖吡喃糖苷 用（2a)合成之化合物（235mg，0.74mm〇l)、二氯乙月青 (0.23mL，2.28mmol)、1，8-二吖雙環[5·4.〇]·7-__碳嫌 (7μί ’ 0.05mmol)、二氯甲烷（5mL)，仿（lb)調製亞胺酸酯 ’次用5-乙醯氧甲基-2-(4-乙节基）酣（56mg，〇 2QmmQl)、 三氟化硼-乙醚錯合物（26μΙ>，0.21mm〇l)、二氯甲院（7mL) -57- 200817424 ’仿（lb)製得標題目的化合物之粗生成物（i50mg)。 (2c)2-(4 -乙苄基）-5-羥甲苯基 4-0 -甲基- β-D-葡萄糖吡喃 糖苷 用（2b)合成之化合物（250mg，〇.27mmol)、碳酸鉀（14mg ，O.lOmmol)、甲醇（5mL)、二氯甲烷（5mL)，仿（lc)製得標 題目的化合物（42mg，產率31%)無色固體。但以矽膠驟柱 層析（二氯甲烷：甲醇，40 : 1〜1〇 : 1，V/V)施行精製。 NMR(400MHz, CD3〇D) ： δΐ.19 (3Η? t? J = 7.7 Ηζ)? 2.58 (2Η，q，J = 7.7 Ηζ)，3·20 (1Η，t，J = 9.1 Ηζ)，3.40-3.44 ( 1 Η， m)，3.49-3.5 5 (2H，m)，3·59 (3H，s)，3.70 (1H，dd，J=12.2 及 4.7 Hz)，3.85 (1H，dd，J=12.2 及 2.4 Hz)，3_93 (1H， d，J=14.8 Hz)，4·04 (1H, d，J=14.8 Hz)，4·54 (2H，s)，4.91 (1H，d，J = 7.5 Hz)，6.92 (1H，d，J = 7.8 Hz)，7·02 (1H，d， J = 7.8 Hz), 7.06 (2H，d，J = 7 · 8 Hz)，7 · 1 3 ( 2 H，d，J = 7 · 8 Hz)， 7.14 (1H，s) MS (FAB) m/z ： 457 (M + K) + . (實施例3)2-(4-乙苄基）-5-羥甲苯基 4-C-甲基-β-D-葡萄糖 吡喃糖苷（例示化合物編號1-64) (3&)甲基2,3,6-三-0-苄醯基-4-0：-甲基-〇1-0-葡萄糖吡喃糖
—F-H 甘 令甲基 2,3-二-〇-苄基- 4-C·甲基- 6-0-三苯基甲基- α-D-葡 萄糖吡喃糖苷（Bull.Chem.Soc.Jpn.，1 9 82,5 5,93 8-942·) (40.(^，63.4111111〇1)溶解於甲醇（30〇1111〇，加36%鹽酸 (1.6mL)及10%鈀碳（12g)，於氫大氣下室溫5小時之攪拌 -58- 200817424 後，於反應系中加乙酸乙酯（3〇mL)、36%鹽酸（0.5mL)及 10 %鈀碳（4.0 g)，於氫大氣下室溫3小時之攪拌後，加三乙 胺（7.OmL)後，以矽藻土過濾，令濾液減壓蒸除溶劑。所得 殘渣加二氯甲烷（3 00mL)及三乙胺（180mL)後，攪拌冰冷下 加苄醯氯（74mL，0.63mol)，於40°C 16小時之攪拌後，冰 冷下加甲醇（3 OmL)而反應終了後，以乙酸乙酯稀釋，以水 、飽和碳酸氫鈉水、飽和食鹽水之順序洗淨。有機層以無 水硫酸鈉乾燥後，減壓蒸除溶劑，殘渣以矽膠驟柱層析（ 己烷：乙酸乙酯，5 : 1〜4 : 1，V/V)精製，得標題目的化 合物（24. lg，73%)黄色非晶質。 NMR(400MHz5 CDC13) : δΐ.44 (3H? s)5 3.45 (3Η? s)? 4·27(1Η，dd，J = 8.6 及 2 · Ο Η z)，4 · 5 4 (1 Η，dd，J= 1 1 · 8 及 8.6 Hz)，4.76 (1H，dd，J = 11.8 及 2.0 Ηζ)，5·16 (1H，d， J = 3.9 Hz)，5·27 (1H，dd，J=10.6 及 3.9 Hz)，5.70 (1H，d， J=10.6 Hz)，7.61-7.33 (9H，m)，8·03-7·94 (4H，m)，8.07 (2H，d，J = 8.6 Hz) MS(FAB) m/z ： 521 (M + H) + · (31))甲基4-0-乙醯基-2,3,6-三-〇-苄醯基-4-(3-甲基-〇1-0-葡 萄糖吡喃糖苷 令（3a)合成之化合物（24.1g，46.3mmol)溶解於吡啶 (100mL)，加乙酐（34mL，0·46mmol)及N，N-二甲胺基吡啶 (5 7 0 mg，4.63 mm oL)，於5 0 °C 3小時之攪拌後，反應液以 乙酸乙酯稀釋，以1N鹽酸液及飽和食鹽水洗淨，以無水 硫酸鈉乾燥後，減壓蒸除溶劑。殘渣以矽膠驟柱層析（己 -59- 200817424 烷：乙酸乙酯，6 : 1〜4 : 1，V/V)精製，得標題目的化合 物（2 1.7g，產率79%)黄白色非晶質。 lU NMR(400MHz，CDC13) : δ1·66(3Η，s)，1.97 (3H，s)， 3.47(3H，s)，4.49 (1H，dd，J=1 1 ·7 及 8 · 2 Hz)，4 · 6 0 (1 Η， dd? J=1 1.7 及 2.7 Hz)，5.16 (1H，d，J = 4.3 Hz), 5.26 (1H， dd，J=10.1 及 4.3 Hz)，5.37 (1H，dd，J = 8.2 及 2·7 Hz)， 6·58 (1H，d，J = 10.1 Hz)，7.61-7.33 (9H，m)，8.02-7.93 (4H， m)，8.06 (2H，dd，J = 8_4 及 1.4 Hz) MS(FAB) m/z ： 5 8 5 (M + Na) + · (3〇4-〇-乙醯基-4-〇：-甲基-2,3,6-三-〇-苄醯基-〇1，0-〇-葡萄 糖吡喃糖苷 令（3b)合成之化合物（21.7g，38.6mmol)溶解於乙酸 (6 6mL)及乙酐（1 10mL)，於室溫下滴加97%濃硫酸（10.6mL ，0· 1 9mol)，於室溫1 8小時之攪拌後，冰冷下加乙酸銨 (47g，0.58m〇l)使反應終了後，減壓蒸除溶劑，殘渣以乙 醚稀釋，以水、飽和碳酸氫鈉水、飽和食鹽水之順序洗淨 。有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓蒸除溶劑，令殘渣減 壓乾燥。所得殘渣溶解於N，N-二甲基甲醯胺（180mL)，加 肼乙酸鹽（5.33g，57.9mmol)，於室溫1小時之攪拌後，反 應液以乙酸乙酯稀釋後，以飽和碳酸氫鈉水、飽和氯化銨 水、飽和食鹽水之順序洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓 蒸除溶劑。殘渣以矽膠驟柱層析（己烷：乙酸乙酯，4 ·· 1〜3 : 1，V/V)精製，得標題目的化合物（18.9g，產率89%) 白色非晶質。 -60- 200817424 ln NMR(400MHz，CDC13) ： δ1·66(3Η， s)5 1·96(3Η， s)， 3·00(2/3Η，寬，】=4.3 112)，3.72(1/311，（1，】=7.8 112)，4.51-4·41 (1H，m)，4.68-4.61 (1H，m)，5·09 (1/3H，t 樣，J = 7.8 Hz)，5.3 6-5.23 (4/3H，m)，5.69-5.62 (4/3H，m)，6.51 (1/3H， d，J=10.2 Hz)，6·67 (2/3H，d，J=10.6 Hz)，7.61-7.32 (9H， m)，8.02-7.93 (4H，m)5 8.07 (2H，寬，J = 7.0 Hz) MS(FAB) m/z : 5 87 (M + K) + . (3d) 5-乙醯氧甲基-2-(4-乙苄基）苯基 4-0-乙醯基-4 _c •甲 基-2,3,6·三- Ο-苄醯基- β-D-葡萄糖吡喃糖苷 用（3c)合成之化合物（233mg，0.42mm〇l)、三氯乙腈 (0_21mL，2.08mmol)、1，8·二吖雙環[5·4·0]-7---碳嫌 (6pL，0.05mmol)、二氯甲烷（5mL)，仿（lb)調製亞胺酸酯 ’次用5 -乙醯氧甲基-2-(4 -乙节基）酹（llOmg，〇.39mmol) 、三氟化硼-乙醚錯合物（53pL，0.42mmol)、二氯甲院 (5mL)，仿（lb)製得標題目的化合物之粗生成物（227mg)。 (3e)2-(4·乙节基）-5 -經甲苯基 4-C -甲基- β- D-葡萄糖卩比喃 糖苷 用（3d)合成之化合物（227mg，0.28mmol)、碳酸鉀（3 8 5mg ，2.79mmol)、甲醇（10mL)、二氯甲烷（2mL)，仿（lc)製得 標題目的化合物（79mg，產率68%)無色固體。 NMR(400MHz, CD3OD) ： δΐ.13 (3Η? s)5 1.19 (3Η，t， J = 7.6 Ηζ)，2·58 (2Η，q，J = 7.6 Ηζ)，3·35(1Η，s)，3.44-3.47 (2Η，m)，3.62 (1Η，dd，J=1 1 .8 及 8.2 Hz)，3 · 9 1 (1 H，dd， J=11.8 及 2.4 Hz)，3.94 (1H，d，J=15.2 Hz)，4.05 (1H，d， -61 - 200817424 J=15.2 Hz)，4.54 (2H，s)，4·93 (1H，dd，J = 5.5 及 1.9 Hz)， 6·93 (1H，d，J = 7.9 Hz)，7.03 (1H，d，J = 7.9 Hz), 7.07 (2H， d，J = 8.2 Hz)，7·14 (2H，d，J = 8.2 Hz)，7.19 (1H，s) MS (FAB) m/z : 419 (M + H) + · (實施例4)2-(4-乙苄基）-5-羥甲苯基 5-C-甲基-β-D-葡萄糖 吡喃糖苷（例示化合物編號1-63) (4&)苄醯基3-0-苄基-2,4,6-三-0-苄醯基-5-(：-甲基-卩-0-葡 萄糖吡喃糖苷 令3-0·苄基-1，2-0·異亞丙基- 5-C-甲基- 6-0-三苯甲基- α-D-葡萄糖呋喃糖（Bull.Chem.Soc.Jpn.，1 976,49,78 8-790.) (47.0g，82.9mmol)溶解於 1，4-二噚烷（375mL)及水（125mL) ，力D 97%濃硫酸（2.25mL，41.2mm0l)，於 80°C 17 小時之 攪拌後，冰冷下加三Z；胺（3 4mL)，減壓蒸除溶劑，令殘渣 減壓乾燥。於所得殘渣加二氯甲烷（400mL)及三乙胺 (170mL)後，攪拌冰冷下加苄醯氯（76mL，0.66mol)及N，N-二甲胺基吡啶（l.Og，8.2mmol)，於40°C 18小時之攪拌後 ，冰冷下加甲醇（3 OmL)使反應終了，減壓蒸除溶劑，以乙 酸乙酯稀釋，以水、飽和碳酸氫鈉水、飽和食鹽水之順序 洗淨。有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓蒸除溶劑，令殘 渣減壓下乾燥。所得殘渣溶解於吡啶（2〇〇mL) ’冰冷下加 苄醯氯（38mL，O.33mol)及 N，N -二甲胺基吡啶（1 · 0 g， 8.2mmol)，於 6 0 °C 1 8小時之攪拌後，冰冷下加甲醇 (3 OmL)使反應終了，減壓蒸除溶劑，以乙酸乙酯稀釋，以 水、1N鹽酸、飽和碳酸氫鈉水、飽和食鹽水之順序洗淨 -62- 200817424 。有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓蒸除溶劑，殘渣以矽 膠驟柱層析（己烷：乙酸乙酯，6 : 1〜2 : 1，V/V)精製，得 標題目的化合物（40· 2g，69%)淡黄色固體。 lU NMR(400MHz?CDC13) · δ1.66(3Η, s)? 4.26(1H5 dd? J = 8.2 及 7·3Ηζ)，4·33(1Η，d，J=11.8Hz)，4·51(1Η，d5 J=11.8Hz)，4·67(1Η，d，J=11.3Hz)，4·71(1Η，d，J=1 1 .3Hz)? 5·67(1Η，dd，J = 7.3 及 6·6Ηζ)，5·87(1Η，d，J = 8.2Hz)， 6·43(1Η，d，J = 6.6Hz)，7·14-7·03(5Η，m)，7·63-7·32(12Η， m)，8.04-7.96(8H，m) MS(FAB) m/z ： 723 (M + Na) + . (4b)苄醯基 2,3,4,6-四苄醯基- 5-C-甲基- β-D-葡萄糖吡 喃糖苷 令（4&)合成之化合物（40.2§，57.4111111〇1)溶解於四氫呋喃 (150mL)及甲醇（150mL)，力卩 2N 鹽酸（5.7mL，11.5mmol)及 2 0%氫氧化鈀（6.0 g)，於氫大氣下室溫2小時之攪拌後，反 應液以矽藻土過濾，加三乙胺（5. OmL)，減壓蒸除溶劑，令 殘渣減壓乾燥。所得殘渣溶解於吡啶（2OOmL)，於冰冷下 加苄醯氯（13mL，0.12mol)及N，N-二甲胺基吡啶（700mg， 5.74mmol)，於 60 °C 20小時之攪拌後，冰冷下加甲醇 (5 .OmL)使反應終了，減壓蒸除溶劑，以二氯甲烷稀釋，以 水、1N鹽酸、飽和碳酸氫鈉水、飽和食鹽水之順序洗淨 。有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓蒸除溶劑，所得殘渣 以己烷：乙酸乙酯混合溶劑洗淨來精製，得標題目的化合 物（34.4g，84%)無色固體。 -63- 200817424 lU NMR(400MHz，CDC13) : δ1·83(3Η， s)， 4·33(1Η， d， J=1 1 ·8Ηζ)，4·49(1Η，d，J=1 1 ·8Ηζ)，5.83(1H，dd，J = 9.0 及 7·8Ηζ)，6·01(1Η，d，J = 9.8Hz)，6·13(1Η，dd，J = 9.8 及 9·0Ηζ)，6·51(1Η，d，J = 7.8Hz)，7.58-7·28(15Η，m)，7.98-7·85(6Η，m)，8·03(4Η，t，J = 6.9Hz) MS(FAB) m/z ： 73 7 (M + Na) + . (4c)2,3,4,6-四-O-苄醯基- 5-C-甲基- a，P-D-葡萄糖吡喃糖苷 令（4b)合成之化合物（7.56g，10.6mmol)溶解於N，N-二甲 基甲醯胺（lOOmL)，加肼乙酸鹽（1.46g，15.9mmol)，於室 溫20小時之攪拌後，反應液以乙酸乙酯稀釋後，以飽和 碳酸氫鈉水、飽和氯化銨水、飽和食鹽水之順序洗淨，以 無水硫酸鈉乾燥後，減壓蒸除溶劑。殘渣以矽膠驟柱層析 (己烷：乙酸乙酯，6 ·· 1〜2 : 1，V/V)精製，得標題目的化 合物（1.9 6g，產率30%)白色非晶質。 !H NMR(400MHz，CDC13) ： δ1·69(2Η， s)， 1.80(1H， s)， 3.03(1/4H, 寬，J = 3.5Hz)， 3.57(3/4H， d， J = 8.6Hz)? 4·14(1/4Η， d， J = 12.2Hz)， 4.32(3/4H， d， J=1 1 .8Hz), 4·47(3/4Η，d，J=11.8Hz)，4.50(1/4H，d，J=12.2Hz)，5.36-5.25(7/4H，m)，5·83(1/4Η，t 樣，J = 3.5Hz)，5·93(1Η，t 樣， J = 9.2Hz), 6.07(3/4H5 t 樣，J = 9 · 8 H z)，6 · 3 7 (1/4 H，t 樣， J=10.2Hz)，7·60-7·25(12Η，m)，8·12-7·81(8Η，m) MS(FAB) m/z ： 6 1 1 (M + H) + . (4 d) 5-乙醯氧甲基-2-(4-乙苄基）苯基 5-C-甲基-2,3,4,6-四-〇-苄醯基- β-D-葡萄糖吡喃糖苷 -64- 200817424 用（4c)合成之化合物（l〇〇mg，0.16mmol)、三氯乙腈 (97pL，0.96mm〇l)、1，8-二吖雙環[5.4·0]-7-十一碳烯（3μί ，0.03mmol)、二氯甲烷（4mL)，仿（lb)調製亞胺酸酯，次 用5 -乙醯氧甲基- 2- (4 -乙节基）酌（41mg，0.14mmol)、三氟 化硼-乙醚錯合物（20pL，0.16mmol)、二氯甲烷（4mL)，仿 (lb)製得標題目的化合物（l〇〇mg，產率70%)。 NMR(400MHz,CDC13) ： 51.15 (3H? t5 J = 7.6Hz)? 1.83 (3H，s)，2·06 (3H，s)，2·51 (2H，q，J = 7.6 Hz)，3·75 (1H，d， J=15.2 Hz)，3·82 (1H，d，J=15.2 Hz)，4.35 (1H，d，J=11.9 Hz)，4·52 (1H，d，J=11.9 Hz)，5.00 (2H，s)，5·73 (1H，d， J = 7.0 Hz)，5·80- 5.84 ( 1 H，m)，6.03 (1H，d，J=10.2 Hz)， 6.18-6.13 (1H? m), 6.88-6.94 (5H, m)? 7.21 (1H? s)5 7.2 8 -7.55 (12H? m)? 7.85 -8.05 (9H? m) MS (FAB) m/z ： 877 (M + K) + . (4e)2-(4 -乙苄基）-5-羥甲苯基5-C -甲基- β-D-葡萄糖吡喃 糖苷 用（4d)合成之化合物（lOOmg，〇·11ιηηι〇1)、碳酸鉀（158rng ，1.14mmol)、甲醇（6mL)、二氯甲烷（1.5mL)，仿（lc)製造 標題目的化合物（28mg，產率59%)無色固體。 lH NMR(400MHz5 CD3OD) ： δΐ.19 (3Η5 t5 J = 7.7 Ηζ)? 1.28 (3Η，s)，2.58 (2Η，q，J = 7.7 Ηζ)，3·47 (1Η，t，J = 8.0 Ηζ)， 3.53 (2H，d，J = 3.2 Hz)，3.56-3.67 (2H，m)，3·93(1Η5 d， J=14.9 Hz)，4.03 (1H，d，J = 14.9 Hz)，4·55(2Η，s)，5.17 (1H，d，J = 7.8 Hz)，6·89 (1H，d，J = 7.8 Hz)，7·01 (1H，d， -65- 200817424 J = 7.8 Hz), 7.06 (2H, d? J = 7.8 Hz)? 7.12 (2H, d5 J = 7.8 Hz), 7.20 (1H，s) MS (FAB) m/z ： 457 (M + K) + . (實施例5)2-(4-乙苄基）-5-羥甲苯基 4-去氧-4-C-甲基- β-D-葡萄糖吡喃糖苷(例示化合物編號2-2) (5&)甲基2,3,6-三-〇-苄醯基-4-去氧-4-(：-甲基-01-〇-葡萄糖 吡喃糖苷 令甲基 2,3,6-三-〇-苄基-4-去氧-4-(：-甲基-〇1-0-葡萄糖吡 喃糖苷（〇rg.Lett.，2003,5,34 1 9-342 1 .)(266mg，0.575mmol) 溶解於甲醇（4.0mL)及乙酸乙酯（l.OmL)，力卩2N鹽酸（85pL ，0.17mmoL)及20%氫氧化鈀（1 1 Omg)，於氫大氣下室溫4 小時之攪拌後，反應液以矽藻土過濾後，加三乙胺（240μΙ〇 ，減壓蒸除溶劑，令殘渣減壓乾燥。所得殘渣加二氯甲烷 (7.0mL)及三乙胺（640μΙ〇後，攪拌冰冷下加苄醯氯（400gL ，3.45mmol)及 N，N-二甲胺基吡啶（7.0mg，0.05 8mmol)， 於4 0°C 3小時之攪拌後，反應溶液加三乙胺（3 20μΙ〇後，加 苄醯氯（200μ[，1.73mmol)及Ν，Ν-二甲胺基吡啶（觸媒量， 約3 mg)，於40 °C 16小時之攪拌後，以乙酸乙酯稀釋，以 飽和碳酸氫鈉水、飽和食鹽水之順序洗淨。有機層以無水 硫酸鈉乾燥後，減壓蒸除溶劑，殘渣以矽膠驟柱層析（己 烷··乙酸乙酯，1〇 : 1〜2 : 1，V/V)精製，得標題目的化合 物（2 7 2mg，94%)白色非晶質。 lH NMR(400MHz5CDC13) * δΐ.08 (3H? d? 5 = 6.6 Ηζ)? 2.31-2.19 (1Η，m)，3.43 (3Η，s)，4.05-3.98 (1 Η，m)，4.62-4.48 -66- 200817424 (2 Η，m)，5 · 2 4 · 5 · 1 8 (2H，m)，5.7 2 (1 Η，d d，J= 1 〇 · 5 及 9·4 Hz)，7.41-7.32 (4H，m)，7.5 3 -7.46 (4H，m)，7.64-7.56 (1 H， m)，8.02-7.93 (4H，m)，8.13-8.08 (2H，m) MS(FAB) m/z ： 5 0 5 (M + H) + . (5b)2,3,6-三-O-苄醯基-4-去氧-4-C-甲基-α,β-D-葡萄糖吡 喃糖苷 令（5a)合成之化合物（268mg，0.531mmol)溶解於乙酸 (1.3mL)及乙酐（2.6mL)，於室溫滴加95%濃硫酸（15μ]1， 0.27mmol)，於室溫 3小時之攪拌後，冰冷下加乙酸銨 (2 1 8 m g，2 · 6 6 m m ο 1)使反應終了後’減壓蒸除溶劑，殘渣 以乙醚稀釋，以水、飽和碳酸氫鈉水、飽和食鹽水之順序 洗淨。有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓蒸除溶劑，令殘 渣減壓乾燥。所得殘渣溶解於N，N-二甲基甲醯胺（4.OmL) ，加肼乙酸鹽（63 mg，0.6 8 mmol)，於室溫 1 8小時之攪拌 後，反應液以乙酸乙酯稀釋後，以飽和碳酸氫鈉水、飽和 氯化銨水、飽和食鹽水之順序洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後 ，減壓蒸除溶劑。殘渣以矽膠驟柱層析（己烷：乙酸乙酯 ，5.5 : 1〜1.5 : 1，V/V)精製，得標題目的化合物（218mg， 84%)白非曰曰曰胃° lH NMR(400MHz?CDC13) ： δ1.08(2Η5 d? J = 6.6Hz)5 1.09(1H? d，J = 6.3Hz)，2·36-2·23(1Η，m)，2.91(2/3H，d，J = 3.3Hz)， 3·78-3·72(1/3Η，m)，3.80(1/3H，d，J = 9.0Hz)，4.29(2/3H, dt， J=10.6 及 3.3Hz)， 4.68-4.50(2H? m)， 4.91(1/3H， t， J = 8.2Hz)? 5. 17(1/3H, dd，J = 9.8 及 8.2Hz)，5 · 2 4 (2 / 3 Η，d d， -67- 200817424 J=10.6 及 3·3Ηζ)，5·47(1/3Η，dd，J=10.5 及 9.8Hz)， 5.72(2/3H，t，J = 3.3Hz)，5.79(2/3H，t，J=10.6Hz)，7.42-7.34(4H，m)，7.54-7.47(4H，m)，7.65-7.59(lH，m)，8.03-7·93(4Η，m)，8.15-8·10(2Η，m) MS(FAB) m/z : 491 (M + H) + . (5c)5-乙醯氧基-2-(4-乙苄基）苯基 4-去氧-4-C-甲基-2,3,6-三-〇-苄醯基- β-D-葡萄糖吡喃糖苷 用（5b)合成之化合物（214mg，0.44mmol)、三氯乙腈 (0.22mL，2.18mmol)、1，8-二吖雙環[5·4·0]-7-十一碳烯 (6μί，〇.〇5mmol)、二氯甲烷（4mL)，仿（lb)調製亞胺酸酯 ，次用 5 -乙釀氧甲基-2-(4 -乙千基）酸（llOmg，0.39mmol) 、三氟化硼-乙醚錯合物（50μΙ^，0.39mmol)、二氯甲烷 (4mL)，仿（lb)製得標題目的化合物（290m，產率91%)無色 非晶質。 NMR(400MHz?CDC13) ： δ 1.11-1.16 (6Η, m), 2.04 (3H5 s)，2.32-2.39 (1 H5 m)，2.50 (2H，q，J = 7.6 Hz)，3.68 (1H，d， J=15.7 Hz), 3.80 (1H? d? J=15.7 Hz), 3.93 -3.97 (1 H, m)5 4.54 (1H，dd，J=12.1 及 6 · 3 H z)，4 · 7 1 (1 H，dd，J = 1 2 · 1 及 2.0 Hz)，4.82(1H5 d，J=12.1 Hz), 4.88 (1H，d，J=12.1 Hz)， 5·34 (1H，d，J = 7.7 Hz)，5.51 (1H，t，J=10.2 Hz)，5.75 (1H， dd，J = 9.6 及 7.7 Hz)，6.89-6.93 (6H，m)，7.07 (1H，s)， 7·32 (2H，t, J = 7.7 Hz), 7.39 (2H，t，J = 7.7 Hz)，7.46-7.54 (4H，m)，7·61 (1H，t，J = 7.5 Hz)，7·88 (2H，d，J = 7.1 Hz), 7.99 (2H，d，J = 7.5 Hz), 8.09 (2H，d, J = 7.5 Hz) -68 - 200817424 MS (FAB) m/z ： 795 (M + K) + . (5d)2-(4-乙节基）-5-翔甲苯基 4 -去氧-4_c_甲基- β- D-葡萄 糖吡喃糖苷 用（5c)合成之化合物（290mg，0.38mmol)、碳酸鉀（53 0mg ，3.83mmol)、甲醇（8mL)、二氯甲烷（2mL)，仿（lc)製造標 題目的化合物（1 l〇mg，產率71%)無色固體。 lU NMR(400MHz5 CD3〇D) ： δ 1.04 (3Η? d? J = 6.2 Ηζ)? 1.19 (3Η，t5 J = 7.5 Ηζ)，1.67- 1.73 ( 1 Η，m)，2.58 (2Η，q，J = 7.5 Hz), 3.21 (1H，dd，J=10.2 及 9.0 Hz)，3 · 4 6 (1 H，d，J = 7 · 8 Hz)，3.65 (1H，d，J = 5.5Hz)，3.80 (1H，dd，J=12.1 及 2.3 Hz)，3·94 (1H，d，J=14.9 Hz), 4·05 (1H，d，J=14.9 Hz)， 4.54 (2H，s)，4·89 (1H，d，J = 7.8 Hz), 6.91 (1H，d，J = 7.7 Hz)，7.02 (1H，d，J = 7.7 Hz)，7.06 (2H，d，J = 8.6 Hz)， 7.13(2H，d，J = 8.6 Hz)，7·15(1Η，s) MS (FAB) m/z ： 457 (M + K) + . (實施例6 )2-(4-乙苄基）-5-羥甲苯基 7-去氧-L-甘油- β-D- 葡庚糖吡喃糖苷（例示化合物編號1-59) (6&)苄基2,3,4-三-0-苄基-7-去氧-1^甘油-卩-〇-葡庚糖吡喃 糖苷 於草醯氯（6.05mL，70.5mmol)之二氯甲烷溶液（2〇〇mL) 以-70。(：滴下二甲亞® (9.80mL，138 mmol)之二氯甲烷溶液 (5 OmL)。於同溫10分之攪拌後，以-70 °C 1小時滴下苄基 2,3,4-三-0-苄基^-0-葡萄糖吡喃糖苷（〇^.：^〇111〇1.(：1^111·， 2003， 1，767-77 1)(25.0g，46.2mmol)之二氯甲烷溶液 -69- 200817424 (200mL)。昇溫至-45 °C後，滴下三乙胺（38.7mL ’ 2 7 8mmol)，昇溫至室溫。加水（200mL)使反應停止，有機 層以鹽酸（1M，200mL)、水（200mL)、飽和碳酸氫鈉水 (lOOmL)之順序洗淨。有機層以無水硫酸鎂乾燥後，減壓 蒸除溶劑，得醛之黄色油狀物。所得醛粗生成物溶解於四 氫呋喃（250mL)，於- 70°C滴下溴化甲基鎂（l〇〇mL，0.96M 四氫呋喃溶液）。昇溫至室溫後，加氯化銨水溶液（100mL) 停止反應，以乙酸乙酯（25 OmL)萃取。有機層以飽和食鹽 水（5 OmL)洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓蒸除溶劑。含 有非對映體混合物之殘渣以矽膠驟柱層析（己烷：乙酸乙 酯，3 : 1〜2 : 1，V/V)精製，得標題目的化合物（8.23g , 3 2 · 1 %)，以無色油狀物單離。又非對映體混合物（〜丨：1， 17.4g)爲白色固體。
Rf 0.56(己烷··乙酸乙酯=2 : 1); 'H NMR (400 MHz? CDC13) ： δ 1.31 (3Η，d，J = 6 · 7 Ηζ)， 1.76 (1H，d，J = 10.6 Hz)，3.11 (1H，dd，J = 9.0 及 1.5 Hz)， 3.47-3.51 (1H，m)，3.66 (1H，t，J = 9.0 Hz)，3.73 (1H，t， J = 9 · 0 H z )，4 · 0 2 - 4 · 1 0 ( 1 H，m )，4 · 5 4 (1 H，d，J = 7 · 8 H z)， 4.69-4.75 (3 H，m)，4·82 (1H，d，J = ll.〇 Hz)，4.89-4.97 (4H， m)5 7.27-7.40 (20H? m)； MS (FAB) m/z ： 5 77 (M + Na) + · (6b)苄醯基 2,3，4,6-四-0-苄醯基-7-去氧-L-甘油-a ,β-D-葡 庚糖吡喃糖苷 令（6a)合成之醇之低極性非對映體化合物（8.70g , -70- 200817424 15.7mmol)溶解於乙酸乙酯（17mL)、甲醇（l74mL)，於冰冷 下順序加稀鹽酸（2M，0.40mL，〇. 80mmol)、氫氧化IG碳 (20wt%Pd，濕，1.74g)，於氫大氣下室溫2小時之攪拌後 ，加三乙胺（0.3 OmL，2.1 mmol)，以矽藻土過濾，減壓蒸 除溶劑。所得殘渣以吡啶（8 7mL)溶解，於室溫加苄醯氯 (10.9mL，93.8mmol)，於室溫攪拌終夜。於冰冷下加水 (0.5 7mL，3 2mmol)，於室溫2小時之攪拌後，以乙酸乙酯 (lOOmL)稀釋，濾除生成之不溶物。令母液減壓濃縮後， 加水（5 OmL)，以乙酸乙酯（lOOmL)萃取。有機層以鹽酸（1 Μ ，20mL)、飽和碳酸氫鈉水（20mL)、飽和食鹽水（20mL)之 順序洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，殘渣以矽 膠驟柱層析（正己烷：乙酸乙酯，2 : 1，V/V)精製，得標 題目的化合物（9.07g，8 1.0%)白色固體。 4 NMR (400 MHz，CDC13) : δ 1.46 (1.5H，d，J = 6.7 Hz)， 1·52 (1·5Η，d，J = 6.7 Hz)，4.17 (0.5H，dd，J=10.0 及 2.0 Hz)，4.39 (0.5H，dd，J=10.0 及 2.0 Hz)，5.3 3 -5.3 7 ( 1 H， m)，5·68 (0.5H，dd，J=10.0 及 3 · 5 Hz)，5 · 7 9 - 5 . 8 9 ( 1 . 5 H， m), 6.01 (0_5H，t，J=10.0 Hz)，6.24 (0.5H，d，J = 7.8 Hz)， 6.30(0.5H，t，J=10.0Hz)，6.91(0.5H，d，J = 3.5Hz)，7.24- 7.70 (15H，m)，7.80-8.20 ( 1 0H，m); MS (FAB) m/z : 73 7 (M + Na) + · (6〇2,3,4,6-四-〇-苄醯基-7-去氧-1^甘油-〇1，0-〇-葡庚糖吡喃 糖苷 用（6b)合成之化合物（13.7g，19.2mmol)、乙酸肼（3.53g， -71 - 200817424 3 8.3mmol)、N，N-二甲基甲醯胺（l40mL)，於室溫7小時之 攪拌後，冰冷下以乙酸乙酯（200mL)稀釋，以10%食鹽水 (150mLx3)、水（l〇〇mLx2)、飽和食鹽水（50mL)洗淨後，減 壓蒸除溶劑。殘渣以矽膠驟柱層析（己烷··乙酸乙酯，2 : 1〜3 : 2，V/V)精製，得標題目的化合物（9.82g，83.9%)白 色固體。 lH NMR (500 MHz, CDC13) ： δ 1.49 (2.7Η? d? J = 6.8 Ηζ)? 1.54 (0.3Η，d，J = 6.8 Ηζ)，3.10 (0.9Η，brs)，3·94-3·96 (0.1H，m)，4.00 (〇·1Η，dd，J = 9.8 及 2.5 H z)，4 · 4 9 (0 · 9 H， dd，J=10.3 及 2·0 Hz)，5.04-5.08 (0·1Η，m)，5.32-5.38 (2H，m)，5.70-5.76 ( 1 H，m)，5.83-5.84 (0.9H，m)，5.94 (0.1H，t，J = 9.8 Hz)，6.22 (0.9H，t，J = 9.8 Hz)，7.24-7.41 (9H，m)，7.45 -7.5 5 (3 H，m)5 7.80-7.8 8 (4H，m)，7.98-8.02 (4H，m); MS (FAB) m/z ： 611 (M + H) + . (6d)5-乙醯氧甲基-2-(4-乙苄基）苯基 2,3,4,6-四-Ο-苄醯 基-7·去氧-L-甘油- β-D-葡庚糖吡喃糖苷 用（6c)合成之化合物（3.00g，4.91mmol)、三氯乙腈 (0.98mL，9.80mmol)、1，8-二吖雙環[5·4·0]-7-Η ——碳烯 (7 5μί，0.50mmol)、二氯甲烷（30mL)，仿（lb)調製亞胺酸 酯，次用5-乙醯氧甲基-2-(4-乙苄基）酚（1.40g，4.92mmol) 、三氟化硼-乙醚錯合物（〇.62mL，4.90mm〇l)、二氯甲烷 (3 OmL)，仿（lb)所得標題目的化合物之粗生成物（3.1 5g)就 此用於其次反應。 -72- 200817424 (6e)2-(4-乙苄基）-5-羥甲苯基 7-去氧-L-甘油- β-D-葡庚糖 吡喃糖苷 令（6c)合成之化合物（2.12g，2.42mmol)溶解於四氫呋喃 (12mL)、甲醇（l2mL)，冰冷下加氫氧化鈉水溶液（2M， 7-3mL，14.6mmol)，於室溫靜置一晚。冰冷下力□鹽酸（2M ’ 0.85mL)，減壓蒸除溶劑，加水（50mL)，以乙酸乙酯 (10GmLx3)萃取。有機層以飽和碳酸氫鈉水（30mL)洗淨後 ，以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸除溶劑。殘渣以矽膠驟柱層 析（二氯甲烷：甲醇，7 : 1〜6 : 1，V/V)精製，得標題目的 化合物（870mg，86.1%)白色固體。 lU NMR(500MHz,MeOH-d4) ： δΐ.19 (3H? t, J = 7.6 Hz), 1.31 (3H，d，J = 6.9 Hz)，2·58 (2H，q，J = 7.6 Hz)，3.21 (1H，dd， J = 9.4 及 1.8 Hz), 3.43 -3.53 (2H，m)，3.62 (1H，t，J = 9.3 Hz)，3.94 (1H，d，J=14.9 Hz)，4·03 (1H，d，J=14.9 Hz)， 4.09-4.13 (1H，m)，4·54 (2H，s)，4·89 (1H，d，J = 7.8 Hz)， 6.91 (1H，d，J = 7.8 Hz)，7.02 (1H，d，J = 7.8 Hz)，7.06 (2H， d，J = 7.8 Hz)，7.13 (2H，d，J = 7.8 Hz)，7·14 (1H，s) MS (FAB) m/z ： 457 (M + K) + . (實施例7)2_(4 -乙辛基）-5 -經甲苯基7 -去氧-D·甘油- β- D- 葡庚糖吡喃糖苷（例示化合物編號1 - 5 9 ) (7a)苄基 2,3,4-三-0-苄基-7-去氧- β-D-葡庚糖吡喃糖苷- 6-烏酮糖（ulose) 於草酸氯（4.60mL，53.6mmol)之—*氣甲{兀溶液（180mL)’ 以- 70°C滴下二甲亞颯（7.50mL，l〇6mmol)之二氯甲院溶液 -73- 200817424 (20mL)。於同溫20分之攪拌後，令（6a)所得非對映體混合 物（1 9.6g，35.3mmol)之二氯甲烷溶液（1 90mL)，於- 7(TC 滴 下。昇溫至- 45°C後，滴下三乙胺（29.6mL，212mmol)，昇 溫至室溫。於冰冷下加水（200mL)使反應停止後，以鹽酸 (1M ’ 200mL)、飽和碳酸氫鈉水（1〇〇mL)之順序洗淨。有機 層以無水硫酸鎂乾燥後，減壓蒸除溶劑，殘渣以矽膠驟柱 層析（己烷··乙酸乙酯，6 : 1〜4 : 1，V/V)精製，得標題目 的化合物（1 6 · 6 g，8 5 · 1 %)白色固體。 lR NMR (400 MHz, CDC13) ： δ 2.15 (3Η, s)? 3.5 0-3.5 7 ( 1 Η, m)，3.66-3.72 (2H，m)，3.75-3.81 (1H, m)，4.58 (1H，d5 J = 7.4 Hz)，4.62 (1H，d，J=10.6 Hz)，4·67 (1H，d，J=12.1 Hz)，4.72 (1H，d，J=ll.〇 Hz)，4·76 (1H，d，J=10.6 Hz)， 4.79 (1H，d，J=ll.〇 Hz)，4.89-4.95 (3H，m)5 7.22-7.3 7 (20H，m); MS (FAB) m/z ： 5 75 (M + Na) + . (7b)苄基 2,3,4-三-〇-苄基-7-去氧-〇-甘油-0-〇-葡庚糖吡 喃糖苷 令（7a)合成之酮（i6.6g，30.0mmol)溶解於四氫呋喃 (170mL)，乙醇（32mL)，於-70 °C 加硼氫化鈉（1.70g， 44.9mmol)，昇溫至室溫後’靜置18小時。冰冷下，加水 (lOOmL)停止反應，以乙酸乙酯（2〇〇mL)萃取。有機層以飽 和碳酸氫鈉水（50mL)、飽和食鹽水（50mL)洗淨，以無水硫 酸鎂乾燥後，減壓蒸除溶劑。殘渣由乙酸乙酯（3 2mL)、己 院（170mL)再結晶，得標題目的化合物（5.83g，35.1%)白色 -74- 200817424 固體。
Rf 0.47(己烷：乙酸乙酯=2 : 1); 'H NMR (400 MHz? CDC13) ： δ 1.15 (3H? d? J = 6.2 Hz), 2.55 (1H，d，J = 5.8 Hz)，3.26 (1H，dd，J = 9.8 及 4.7 Hz)， 3.47-3.51 (2H，m)，3·69 (1H，t，J = 9.0 Hz)，3.94-4.02 ( 1 H， m)，4·53 (1H，d，J = 7.4 Hz)，4·64 (1H，d，J=ll.〇 Hz)，4.71 (1H，d，J = 12.1 Hz)，4.72 (1H，d，J=10.9 Hz)，4·77 (1H，d， J=10.9 Hz)，4·89 (1H，d，J=12.1 Hz), 4·92-4·98 (3H，m)， 7.24-7.39 (20H? m)； MS (FAB) m/z : 577 (M + Na) + · (7c)苄醯基 2,3,4,6-四-〇-苄醯基-7-去氧-D-甘油- α,β-D-葡 庚糖吡喃糖苷 令（7b)合成之化合物（5.83g，10.5mmol)溶解於乙酸乙酯 (2 4mL)、甲醇（1 16mL)，冰冷下順序加稀鹽酸（2M，0.26mL ，0.52mmol)、氫氧化鈀碳（20wt%Pd，濕，1.20g)，於氫大 氣下室溫2小時之攪拌後，加三乙胺（0.30mL，2.1 mmol) ，以矽藻土過濾，減壓蒸除溶劑。所得殘渣以吡啶（5 8mL) 溶解，於室溫加苄醯氯（7.30mL，62.8mmol)，於室溫攪拌 終夜。冰冷下加水（0.57mL，32mm〇l)，於室溫2小時之攪 拌後’以乙酸乙酯（lOOmL)稀釋，濾別生成之不溶物。令 母液減壓濃縮後，加水（50mL)，以乙酸乙酯（100mL)萃取 。有機層以鹽酸（1M，20mL)、飽和碳酸氫鈉水（20mL)、飽 和食鹽水（2 OmL)之順序洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸 除溶劑，殘渣以矽膠驟柱層析（己烷：乙酸乙酯，4 : 1〜3 -75- 200817424 :2，V/V)精製，得標題目的化合物（7.50g，100%)白色固 體。 lU NMR (400 MHz, CDC13) ： δ 1.51 (1.8Η? d, J = 6.3 Ηζ)? 1·52 (1·2Η，d，J = 6.3 Ηζ)，4.34 (0.6Η，dd，J = 9.8 及 3.1
Hz)，4.58 (0.4H，dd，J=10.4 及 2.5 Hz)，5.32-5.42 (1 H， m)，5.64 (0·4Η，dd，J=10.4 及 3 · 9 Hz)，5 · 72-5 · 77 (1 H， m)，5.82 (0.6H，dd，J = 9.8 及 8 · 0 Hz)，6.01 (0.6H，t5 J = 9.8 Hz)，6·26 (0.6H，d，J = 8.0 Hz)，6.28 (0.4H, t，J=10.4 Hz)，6.85(0.4H，d，J = 3.9Hz)，7.24-7.63 ( 1 5H，m)，7.84-8.10 (10H，m); MS (FAB) m/z ： 737 (M + Na) + · (7d)2,3,4,6-四-O-苄醯基-7-去氧-D-甘油-α,β-D-葡庚糖吡 喃糖苷 令（7c)合成之化合物（5.83g，10.5mmol)溶解於N，N-二甲 基甲醯胺（47mL)，加乙酸肼（1.20g，13.0mmol)，於室溫7 小時之攪拌後，冰冷下以乙酸乙酯（200mL)稀釋，以10% 食鹽水（150mLx3)、水（l〇〇mL><2)、飽和食鹽水（50mL)洗淨 後，減壓蒸除溶劑。殘渣以矽膠驟柱層析（己烷：乙酸乙 酯，2 : 1〜3 : 2，V/V)精製，得標題目的化合物（3.51g， 88.2%)白色固體。 4 NMR (400 MHz, CDC13): δ 1.50 (2.4H，d, J = 6.7 Hz)， 1.55 (0.6H，d，J = 6.2 Hz)，2.96 (0.8H，d，J = 4.0 Hz)，3.83 (0.2H，d，J = 8.6 Hz)，4.17 (0.2H，dd，J=10.0 及 2.5 Hz)， 4.66 (0.8H，dd，J=10.0 及 2.6 H z)，5 · 0 4 (0 · 2 H，t，J= 8 · 6 -76- 200817424
Hz)，5.26-5.30 (1 H，m)，5.32-5.41 (1H，m)，5.62 (〇·2Η t J=10.0 Hz)，5.65 (0.8H，t，J=l〇.〇 Hz)，5.77 (〇·8Η，t，J = 4 〇 Hz)，5·94 (0.2H，t，J=10.0 Hz)，6.22 (0.8H，t，J=i〇.〇 Hz)， 7.24-7.45 (9H，m)，7·48-7·56 (3H，m)，7·83-7·88 (2H，m)， 7.92-8.00 (4H，m)，8.04-8.06 (2H，m); MS (FAB) m/z ： 611 (M + H) + . (7e)5-乙醯氧甲基-2-(4-乙苄基）苯基2,3,4,6-四-〇_节醯基_ 7-去氧-D-甘油- β-D-葡庚糖吡喃糖苷 用（7d)合成之化合物（2.49g，4.08mmol)、三氯乙月青 (0.82mL，8.18mmol)、1，8-二吖雙環[5·4·0]-7-十一碳嫌 (60μΕ，0.50mmol)、二氯甲烷（50mL)，仿（lb)調製亞胺酸 酯’次用5 -乙醯氧甲基- 2- (4 -乙节基）酌（l.〇5g，3.71mmol) 、二氟化硼-乙醚錯合物（0.52mL，4.10mmol)、二氯甲院 (2 5mL)，仿（lb)所得標題目的化合物之粗生成物（2.6 4g)就 此用於其次反應。 (7 f) 2-(4-乙苄基）-5-羥甲苯基 7-去氧-D-甘油-β-D-葡庚糖 吡喃糖苷 令（7e)合成之化合物（2.64g，3.01mmol)溶解於四氫呋喃 (5.2mL)、甲醇（26mL)，冰冷下力口 甲醇鈉（120mg，〇·621 mmol)，於室溫靜置一晚。冰冷下力卩乙酸（72mg， 使反應停止，減壓蒸除溶劑。殘渣以矽膠驟柱層析（Z：胃 甲烷：甲醇，7 : 1〜6 : 1，V/V)精製，得標題目的化合物 (8 50mg，67.4%)白色固體。 4 NMR(400MHz，CD3OD) : δ1·19 (3H，t，J = 7·7 Hz)，1,22 -77- 200817424 (3H，d，J = 6.2 Hz)，2.58 (2H，q，J = 7.7 Hz)，3.3 8-3.3 6 (2H， m)，3.43 -3.5 0 (2H，m)，3.95 (1H，d，J=15.1 Hz)，4.03 (1H， d，J=15.1 Hz)，4.04-4.07 (1 H，m)，4.54 (2H，s)，4.91 (1H， d，J = 7.9 Hz)，6.92 (1H5 d，J = 7.5 Hz)，7.02 (1H，d，J = 7.5 Hz)，7.06 (2H，d，J = 7.8 Hz)，7.13 (2H，d，J = 7.8 Hz)，7.14 (1H，s) MS (FAB) m/z ： 45 7 (M + K) + . (實施例8)2-(4-甲氧苄基）-5-羥甲苯基 7-去氧-L-甘油- β-D-葡庚糖吡喃糖苷（例示化合物編號1-80) (8 a)5-羥甲基- 2-(4-甲氧苄基）酚 由 1-溴-4 -甲氧基苯（2.60mL，20.7mmol)、金屬錶（500mg 、20.5mmol)、觸媒量之碘、四氫呋喃（12mL)依常法調製 格任亞試藥。所得格任亞試藥加4-甲醯基-3-羥苯甲酸乙 酯（l.Og，5.15mmol)之四氫呋喃（12mL)溶液，於-50°C20分 之攪拌後，反應溶液加飽和氯化銨水溶液（5 OmL)，以乙酸 乙酯（40mL)萃取後，以飽和食鹽水（50mL)洗淨。有機層以 無水硫酸鈉乾燥後，減壓蒸除溶劑。所得粗生成物就此用 於其次反應。 令粗生成物溶解於甲醇（20mL)，加濃鹽酸（〇.46mL)、10% 鈀碳（3 20mg)，於氫大氣下室溫30小時之攪拌後，反應溶 液加二氯甲烷（2mL)，10分之攪拌後，濾除10%鈀碳，減 壓蒸除溶劑。以乙酸乙酯（2OmL)稀釋，以飽和碳酸氫鈉水 溶液（20mL)、飽和食鹽水（2OmL)洗淨。有機層以無水硫酸 鈉乾燥後，減壓蒸除溶劑。所得粗生成物就此用於其次反 -78- 200817424 應。粗生成物溶解於四氫呋喃（16mL)，冰冷下加氫化鋰鋁 (490mg)，於室溫30分之攪拌後，次於冰冷下加2mol/L 鹽酸（30mL)，以乙酸乙酯（40mL)萃取後，以飽和碳酸氫鈉 水溶液（50mL)、飽和食鹽水（50mL)洗淨。有機層以無水硫 酸鈉乾燥後，減壓蒸除溶劑。殘渣以矽膠驟柱層析（二氯 甲烷··甲醇，30 ·· 1，V/V)精製，得標題目的化合物 (93 Omg，產率74%)無色固體。 NMR(400MHz5DMSO-d6) ： 53.70 (3 H, s)5 3.7 6 (2H, s)? 4.37 (2H，d，J = 5.5 Hz)，5.03 (1H，t，J = 5.5Hz), 6.64 (1H，d， J = 7.6 Hz)，6·79 (1H，s)，6.82 (2H，d，J = 8.4 Hz)，6.93 (1H， d，J = 7.6 Hz)，7.11 (2H，d，J = 8.4 Hz)，9.28 (1H，s) MS (ΕΓ) m/z ： 244 (M) + . (8 b) 5-乙醯氧甲基-2-(4-甲氧苄基）酚 用（8a)合成之化合物（908mg，3.02mmol)、四氫呋喃（9m) 、乙酸乙烯酯（9mL)、雙（二丁基氯化錫）氧化物（83 mg ’ 0.15mmol)，於30°C 16小時之攪拌後，減壓蒸除溶劑，殘 渣以矽膠驟柱層析（己烷：乙酸乙酯，30 : 1〜5 : 1，V/V) 精製，得標題目的化合物（76Omg，產率70%)無色固體。 NMR(400MHz, CDC13) · 52.09 (3 H? s), 3.78 (3H? s), 3·92 (2H，s)，5.03 (2H，s)，6.80 (1H，d，J=1.5 Hz)，6.83 (2H，d，J = 8.6 Hz)，6·87 (1H，dd，J = 7.8 及 1·5 Hz)，7·09 (1H，d，J = 7.8 Hz), 7.14 (2H，d，J = 8.6 Hz) MS (EI + ) m/z : 286 (M) + . (8 c) 5-乙醯氧甲基-2-(4-甲氧苄基）苯基 2,3,4,6-四-〇-苄醯 -79- 200817424 基-7-去氧-L-甘油- β- D-葡庚糖卩比喃糖苷 用（6c)合成之化合物（2.〇〇g，3.28mmol)、三氯乙腈 (0.66mL，6.58mmol)、1，8-二吖雙環[5·4·0]-7-十一碳烯 (50μί，0.33m mol)、二氯甲烷（4〇 mL)，仿（lb)調製亞胺酸 酯，次用（8b)合成之5-乙醯氧甲基-2-(4-甲氧苄基）酚 (8 50mg，2.97mmol)、三氟化硼-乙醚錯合物（〇.42mL， 3. 3 1 mmol)、二氯甲烷（2 OmL)，仿（la)所得標題目的化合物 之粗生成物（1.93g)而就此用於其次反應。 (8d) 2-(4-甲氧苄基）-5-羥甲苯基 7-去氧-L-甘油- β-D-葡庚 糖吡喃糖苷 用（8c)合成之（1.93g，2.20mmol)、甲醇鈉（170mg、 0.881mmol)、四氫呋喃（3.8mL)、甲醇（19mL)、乙酸（75mg 、1.2mmol)，仿（7f)製得標題目的化合物（780mg，84.5%) 。但精製以矽膠驟柱層析（二氯甲烷：甲醇，7 ·· 1〜6 : 1， V/V)施行。 lH NMR(400MHz?CD3OD) ： δΐ.32 (3Η, d? J = 6.6 Hz), 3.22 (1H，dd，J = 9.6 及 1.7 Hz)，3.43 -3.54 (2H，m)，3.63 (1H， t，J = 9.1 Hz)，3.74 (3H，s)，3.92 (1H，d，J=14.3 Hz)，4.01 (1H，d，J=14.3 Hz)，4.12 (1H，dd，J = 6.6 及 1.7 Hz)，4.54 (2H，s)，4·90 (1H，d，J = 7.4 Hz)，6.80 (2H，d，J = 8.8 Hz)， 6·92 (1H，d，J = 7.8 Hz)，7.03 (1H，d，J = 7.8 Hz)，7.14 (1H， s)，7.15 (2H，d，J = 8.8 Hz) MS (FAB) m/z ： 459 (M + K) + . (實施例 9)2-(4 -甲氧苄基）-5-羥甲苯基 7-去氧-D-甘油- β- ΐΟ- 200817424 D-葡庚糖吡喃糖苷（例示化合物編號丨-80) (9 a) 5-乙醯氧甲基-2-(4-甲氧苄基）苯基 2,3,4,6-四-〇-苄醯 基-7-去氧-D-甘油-β-D-葡庚糖吡喃糖苷 用（7d)合成之化合物（i.3〇g，2.13mmol)、三氯乙腈 (0.43mL，4.29mmol)、1,8 -二 D丫雙環[5·4.0]-7-十一碳嫌 (3 0μί，0.2 0mmol)、二氯甲烷（26mL)，仿（lb)調製亞胺酸 酯，次用（8b)合成之5-乙醯氧甲基-2-(4-甲氧苄基）酚 (550mg，1.92mmol)、三氟化硼-乙醚錯合物（0.25mL， 1.97mmol)、二氯甲烷（13mL)，仿（lb)所得標題目的化合物 之粗生成物（1.5 4g)而就此用於其次反應。 (9b )2-(4-甲氧苄基）-5-羥甲苯基 7-去氧-D-甘油- β-D-葡庚 糖吡喃糖苷 用（9a)合成之化合物（1.54g，1.75mmol)、甲醇鈉（68mg, 0.35mmol)、四氫呋喃（3mL)、甲醇（26.5mL)、乙酸（4〇mg ，0.67mmol)，仿（7f)製得標題目的化合物（600nig，81.4%) 。但精製以矽膠驟柱層析（二氯甲烷：甲醇，7 : ；t〜6 : 1， V/V)施行。 !H NMR(400MHz5CD3OD) ： 51.22 (3H? d? J = 6.7 Hz), 3.36- 3.38 (2H，m)，3.45-3.48(2H，m)，3.74 (3H5 s)，3.92 (1H，d， J=15.1 Hz)，4.00 (1H，d，J=15.1 Hz)，4.04-4.07 (1 H，m)， 4·54 (2H，s)，4·91(1Η，d，J = 7.5 Hz)，6.79 (2H，d，J = 8.8 Hz)，6.92 (1H，d，J = 7.8 Hz)，7.01 (1H，d，J = 7.8 Hz)，7.13 (1H，s)，7.14 (2H，d，J = 8.8 Hz) MS (FAB) m/z ： 459 (M + K) + · -81 - 200817424 (實施例1〇)2-(4_三氟甲氧苄基）-5-羥甲苯基7-去氧-0-甘 油-β-D-葡庚糖吡喃糖苷（例示化合物編號1-103) (1(^)5-羥甲基-2-(4-三氟甲氧苄基）酚 由1-溴-4-三氟甲氧基苯（3.0 0mL，2 0.4mmol)、金屬鎂 (500mg、20.5mmol)、觸媒量之碘及四氫呋喃（12mL)依常 法調製格任亞試藥。所得格任亞試藥加4-甲醯基-3-羥苯 甲酸乙酯（l.〇g，5.15mmol)之四氫呋喃（12mL)溶液，於-50 °C 20分之攪拌後，反應溶液加飽和氯化銨水溶液（5 OmL)， 以乙酸乙酯（4 OmL)萃取後，以飽和食鹽水（5 OmL)洗淨。有 機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓蒸除溶劑。所得粗生成物 就此用於其次反應。 令粗生成物溶解於甲醇（34mL)，加濃鹽酸（〇.40mL)、10% 鈀碳（170mg)，於氫大氣下室溫30小時之攪拌後，於反應 溶液加二氯甲烷（2mL)，10分之攪拌後，濾除10%鈀碳， 減壓蒸除溶劑。以乙酸乙酯（2OmL)稀釋，以飽和碳酸氫鈉 水溶液（20mL)、飽和食鹽水（20mL)洗淨。有機層以無水硫 酸鈉乾燥後，減壓蒸除溶劑。所得粗生成物就此用於其次 反應。 令粗生成物溶解於四氫呋喃（16mL)，冰冷下加氫化鋰鋁 (540mg)，於室溫30分之攪拌後，次於冰冷下加純水 (0.5 4mL)、1 5%氫氧化鈉水溶液（〇.54mL)、純水（1.62mL)， 於室溫1小時之攪拌後，於室溫靜置一晚。以矽藻土過濾 去除固形物，減壓蒸除溶劑。殘渣以矽膠驟柱層析（二氯 甲烷：甲醇，3〇 : 1，V/V)精製，得標題目的化合物 -82- 200817424 (908mg，產率59%)無色固體。 lH NMR(400MHz?CD3〇D) ： 64.50 (2H? s)5 4.5 0 (2H? s), 6·76 (1H，d，J = 7.9 Hz)，6.82 (1H，s)，7·01 (1H，d，J = 7.9 Hz)，7.12 (2H，d，J = 8.3 Hz)，7.29 (2H，d，J = 8.3 Hz) MS (FAB + ) m/z : 298 (M) + . (l〇b)5-乙醯氧甲基- 2-(4-三氟甲氧苄基）酚 令（10a)合成之化合物（90 8 mg，3.02mmol)溶解於四氫呋 喃（9mL)，加乙酸乙烯酯（9mL)、雙（二丁基氯化錫）氧化物 (83mg，0.15mmol)，於30°C 16小時之攪拌後，減壓蒸除 溶劑後，殘渣以矽膠驟柱層析（己烷：乙酸乙酯，3 0 : 1〜5 :1，V/V)精製，得標題目的化合物（990mg，產率96%)無 色固體。 ln NMR(400MHz5 CDCIs) ： 62.10 (3H? s)5 3.9 8 (2H5 s)5 4·95 (1H，s)，5.04 (2H，s)，6.80 (1H，d，J=1.7 Hz)，6.89 (1H，dd，J = 7.7 及 1.7 Hz)，7.10 (1H，d，J = 7.7 Hz)，7.13 (2H，d，J = 8.3 Hz)，7·24 (2H，d，J = 8.3 Hz) MS (FAB + ) m/z : 298 (M)+. (l〇c) 5-乙醯氧甲基-2-(4-三氟甲氧苄基）苯基 2,3,4,6-四-〇-苄醯基_7_去氧-D-甘油- β-D-葡庚糖吡喃糖苷 用（7d)合成之化合物（640mg , 1. 04mmol)、 三氯乙腈 (0.52mL，3.60mmol)、1，8-二吖雙環[5·4·0]-7-~|--碳烯 (16μί，0.33mmol)、二氯甲烷（i〇mL)，仿（lb)調製亞胺酸 酯，次用（10b)合成之化合物（340 mg’ l.OOmmol)、三氟化 硼-乙醚錯合物（0.13mL，1.03mmol)、二氯甲烷（i〇mL)，仿 -83 - 200817424 (lb)製造標題目的化合物（25 Omg，產率26%)無色非晶質。 ln NMR(400MHz5CDC13) ： 51.57 (3H5 d? J = 6.7 Hz), l 99 (3H，s)，3.77 (1H，d，J = 15.3 Hz)，3·84 (1H，d，J=i5.3 Hz) 4·37 (1H，dd，J = 9.8 及 2.8 Hz)，4.70 (1H，d5 J=12.5 Hz) 4.84 (1H，d，J = 12.5 Hz)，5.40 (1H，dd，J = 6.7 及 2·8 Hz)， 5.45 (1H，d，J = 7.9 Hz), 5.70 (1H，t，J = 9.8 Hz)，5.86 (1H， dd，J = 9.8 及 7.9 Hz)，6.00 (1H，t，J = 9.8 Hz)，6.90-7.06 (7H，m)，7.27-7.5 6 ( 1 2H，m)，7·82-8·01 (8H，m) MS (FAB + ) m/z : 95 5 (M + Na) + · (10(1)2-(4-三氟甲氧苄基）-5-羥甲苯基7-去氧-〇-甘油4-〇- 葡庚糖吡喃糖苷 用（10c)合成之化合物（250mg，0.27mmol)、碳酸鉀 (370mg，2.68mmol)、甲醇（8mL)、二氯甲烷（2mL)，仿（lc) 製造標題目的化合物（65mg，產率51%)無色固體。 lU NMR(400MHz?CD3〇D) ： δΐ.21 (3Η, d5 J = 6.2 Hz)? 3.36-3·37 (2H，m)，3.46-3·47 (2H，m)，4.00 (1H，d，J=14.9 Hz)， 4.05 (1H，dd，J = 6.5 及 3.7 Hz)，4.11 (1H，d，J=14.9 Hz)， 4.54 (2H，s)，4.93 (1H，d，J = 7.8 Hz)，6.95 (1H，d，J = 7.6 Hz)，7.08 (1H，d，J = 7.6 Hz)，7.11 (2H，d，J = 8.8 Hz)，7.16 (1H，s)，7.34 (2H，d，J = 8.8 Hz) MS (FAB) m/z : 513 (M + K) + . (實施例1 1)3-(4-乙苄基）-4,6-二甲基吡啶-2-基 7-去氧-D-甘油-β-D-葡庚糖吡喃糖苷（例示化合物編號1-53) (lla)3-(4 -乙卞基）-4,6 - 一* 甲基啦 D定-2 -基 2,3,4,6 -四-0 -节 -84- 200817424 酿基-7-去氧-D -甘油- β- D-葡庚糖耻喃糖苷 令（7d)合成之化合物（200mg，0.28mmol)溶解於二氯甲烷 (6mL)，冰冷下加30%溴化氫乙酸溶液（0.40mL)後，於室 溫22小時之攪拌後，以甲苯（6mL)稀釋，減壓蒸除溶劑。 殘渣以乙酸乙酯（10mL)稀釋，以飽和碳酸氫鈉水溶液 (10mL)、飽和食鹽水（lOmL)洗淨。有機層以無水硫酸鈉乾 燥後，減壓蒸除溶劑。加甲苯（2mL)，減壓下共沸，得溴 糖（140mg)黄色非晶質。所得溴糖不精製而用於其次。 令3-(4 -乙苄基）-4,6·二甲基-2-羥基吡啶（EP1405859A1) (50mg，0.21mmol)和溴糖（140mg，0.21mmol)溶解於二氯 甲烷（2mL)，加碳酸銀（57mg，0.21mmol)，於遮光條件下 室溫1 2日之攪拌。以矽藻土過濾而由反應溶液去除固形 物，以乙酸乙酯洗淨後，減壓蒸除溶劑。殘渣以矽膠驟柱 層析（己烷：乙酸乙酯，3 ·· 1，V/V)去除原物質，所得標 題目的化合物之粗生成物（130mg)就此用於其次反應。 (111〇3-(4-乙苄基）-4,6-二甲基吡啶-2-基 7_去氧-D-甘油- β-D-葡庚糖吡喃糖苷 令（1 1 a)合成之化合物之組成生物（i 30mg，0.16mmol)溶 解於甲醇/二氯甲烷（6mL/1.5mL)，加碳酸鉀（210mg， 1 .5 lmmol)，於室溫攪拌一夜。以矽藻土過濾去除過剩碳 酸鉀後，加適量乙酸來中和，減壓蒸除溶劑。殘渣溶解於 乙酸乙酯（10mL)，以飽和碳酸氫鈉水（1()mL)、飽和食鹽水 (1 OmL)洗淨。有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓蒸除溶劑 。殘渣由己烷/二氯甲烷來結晶化，得標題目的化合物 -85- 200817424 (18mg，產率18%)無色固體。 lK NMR(400MHz5CD3〇D) ： δΐ.16 (3Η? d? J = 7.4 Hz), 1.17 (3H，t，J = 7.6 Hz)，2.18 (3H，s)，2.35 (3H，s)，2.56 (2H，q， J = 7.6 Hz)，3.3 3 -3.3 9 (2H，m)，3.43-3.5 0 (2H，m)，3.89(1H， d，J=1 5.3 Hz), 3.96-4.02 (1 H，m)，4·09 (1H，d，J=15.3 Hz), 5.89 (1H，d，J = 7.8 Hz), 6.72 (1H，s)，7.03 (2H，d，J = 7.8 Hz)，7·10 (2H，d，J = 7.8 Hz) MS (FAB) m/z ： 418 (M + H) + . (實施例 12)3-(4-乙苄基）-6-甲基吡啶-2-基 7-去氧-D-甘 油-β-D-葡庚糖吡喃糖苷（例示化合物編號1-50) (12a)2-苄氧基-6-甲基菸鹼醛 令2-苄氧基-6-甲基菸鹼腈（4.0g，17.8mmol)溶解於四氫 呋喃（8mL)，於冰冷滴下l.Olmol/L氫化二異丁基鋁甲苯溶 液（4 4 m L，4 4 m m ο 1)，冰冷下6小時之攪拌後，反應液加甲 醇（2ml)，10分之攪拌後，加2N鹽酸（50mL)，以乙酸乙酯 (lOOmL)稀釋，分液後，所得油層以飽和碳酸氫鈉水 (lOOmL)、飽和食鹽水（lOOmL)洗淨。有機層以無水硫酸鈉 乾燥後，減壓蒸除溶劑。殘渣以矽膠驟柱層析（己烷：乙 酸乙酯，20 : 1，V/V)精製，得油狀之標題目的化合物 (2.33g，產率 58%)。 lH NMR(400MHz?CDC13) ： 52.5 3 (3H? s)5 5.5 4 (2H, s)5 6·87 (1H，d，J = 7.8 Hz)，7.33 -7.51 (5H，m)，8.03 (1H，d， J = 7.8 Hz), 10.4 (1H，s) MS (FAB) m/z ·· 228 (M + H) + . -86- 200817424 (12b)2-苄氧基-6-甲基吡啶-3-基-4·乙苯基甲醇 令 1-溴-4-乙基苯（〇.54mL，3.90mmol)溶解於四氫呋喃 (20mL)，於- 78°C冷却後，加1.42mol/L第三丁基鋰之正戊 烷溶液（5.54mL，7.87mmol)，30分之攪拌後，反應溶液加 (12a)合成之化合物（68 8mg，3.03 mmol)之四氫呋喃溶液 (10mL)，昇溫〇°C而30分之攪拌後，反應溶液加飽和氯化 銨水溶液（20mL)，水層以乙酸乙酯（20mL)萃取，油層以飽 和食鹽水（20mL)洗淨。有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓 蒸除溶劑。殘渣以矽膠驟柱層析（己烷：乙酸乙酯，3 0 : 1〜10 : 1，V/V)精製，得標題目的化合物（900mg，’產率 89%)無色固體。 4 NMR(400MHz，CDC13) ·· δ1·23 (3H，t，J = 7.6 Hz)，2.43 (3H，s)，2.64 (2H，q，J = 7.8 Hz)，2.81 (1H，d，J = 5.3 Hz)， 5.38 (2H，s)，5.93 (1H，d，J = 5.3 Hz)，6·74 (1H，d，J = 7.5 Hz)，7.14 (2H，d，J = 8.2 Hz)，7·24-7·32 (7H，m)，7.48 (1H5 d，J = 7.5 Hz) MS (FAB) m/z ： 334 (M + H) + . (12c)2-苄氧基-6-甲基吡啶-3-基-4-乙苯基乙酸甲酯 令（12b)合成之化合物（900mg，2.70mmol)溶解於吡啶 (10mL)，力□乙酐（0.92mL，8.14mmol)，4-二甲胺基 D比口定 (32mg，0.26mmol)，於室溫1小時之攪拌後，減壓蒸除溶 劑，以乙酸乙酯（20mL)稀釋，以飽和氯化銨水溶液（20mL) 、飽和食鹽水（20mL)洗淨。有機層以無水硫酸鈉乾燥後， 減壓蒸除溶劑。殘渣以矽膠驟柱層析（己烷：乙酸乙酯， -87- 200817424 30 : 1，V/V)精製，得油狀之標題目的化合物（990mg，產 率 86%)。 lU NMR(400MHz5CDC13) ： 51.22 (3H? t5 J = 7.7 Hz), 2.09 (3H，s)，2.42 (3H，s)，2·62 (2H，q，J = 7.7 Hz)，5·37 (2H，d， J = 2.0 Hz)，6.73 (1H，d，J = 7.4 Hz)，7.04 (1H，s)，7.12 (2H， d，J = 8.2 Hz)，7·23 (2H，d，J = 8.2 Hz)，7.34-7.26 (5H，m)， 7.52 (1H，d，J = 7.4 Hz) MS (FAB) m/z ： 376 (M + H) + . (12d)3-(4-乙苄基）-6-甲基吡啶-2-醇 令（12c)合成之化合物（990mg，2.64mmol)溶解於甲醇/四 氫呋喃（6mL/1.5mL)，力卩1 0%鈀碳（99mg)，氫大氣下於室 溫4小時之攪拌後，反應溶液加二氯甲烷（2mL)，10分之 攪拌後，濾除10%鈀碳，減壓蒸除溶劑。以乙酸乙酯 (20mL)稀釋，以飽和碳酸氫鈉水溶液（20mL)、飽和食鹽水 (20mL)洗淨。有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓蒸除溶劑 ，得標題目的化合物（52 Omg，產率88%)無色固體。 NMR(400MHz5CDC13) ： δΐ.22 (3H5 t? J = 7.7 Hz), 2.25 (3H，s)，2.62 (2H，q，J = 7.7 Hz)，3·80 (2H，s)，5·92 (1H，d， J = 7.1 Hz)，7.03 (1H，d，J = 7.1 Hz), 7.13 (2H，d，J = 8.0 Hz)， 7.19 (2H，d，J = 8.0 Hz), 11.7 (1H，brs) MS (EI + ) m/z ·· 227 (M)+. (12 e) 3-(4-乙苄基）-6-甲基吡啶-2-基 2,3,4,6-四-0-苄醯基-7-去氧-D-甘油-β-D-葡庚糖吡喃糖苷 用（7d)合成之化合物（200mg，0.28mmol)、二氯甲烷 -88- 200817424 (6mL)、30%溴化氫乙酸溶液（0.40mL)，仿（1 la)調製溴糖， 次用3-(4-乙卞基）-2 -淫基-4 -甲基H比Π定（58mg，0.26mmol)、 二氯甲焼（2mL)、碳酸銀（74mg，0.27mmol)，仿（11a)製得 標題目的化合物之粗生成物（140mg)。 (12f)3-(4-乙苄基）-6-甲基吡啶-2-基 7-去氧-D-甘油- β-D- 葡庚糖吡喃糖苷 用（12e)合成之化合物之粗生成物（140mg，0.17mmol)、 甲醇（6mL)、二氯甲烷（1.5mL)、碳酸鉀（240mg，1.74 mmol)，仿（1 1 a)製得標題目的化合物（27mg，產率26%)無 色固體。 ln NMR(400MHz?CD3〇D) ： 51.16 (3H? d3 J = 6.7 Hz), 1.19 (3H，t，J = 7.7 Hz)，2·37(3Η，s)，2·59 (2H，q，J = 7.7 Hz)， 3.3 6-3.3 7 (2H，m)，3.49-3.50 (2H，m)，3·84(1Η，d，J=15.2 Hz)，3.94 (1H，d，J=15.2 Hz)，3.97-4.01 (1H，m)，5.91 (1H， d，J = 7.8 Hz)，6·78 (1H，d5 J = 7.4 Hz)，7·09 (2H，d5 J = 8.0 Hz)，7.15 (2H，d, J = 8.0 Hz)，7·27 (1H，d，J = 7.4 Hz) MS (FAB) m/z ： 404 (M + H) + . (實施例13)3-(4-乙苄基）吡啶-2-基 7-去氧-D-甘油- β-D-葡 庚糖吡喃糖苷（例示化合物編號1-1) (13a)2-苄氧基吡啶-3-基-4-乙苯基甲醇 用 1-溴-4-乙基苯（0.78mL，5.05mmol)、四氫呋喃（25mL) 、1.42mol/L第三丁基鋰之正戊烷溶液（7.90mL，11.2 mmol)、2 -节氧基 U比 B定-3-甲醒（l.Og，4.09mmol)，仿（12b) 製得油狀之標題目的化合物（520mg，產率35%)。 -89- 200817424 lH NMR(500MHz5CDC13) ： 51.23 (3H5 t5 J = 7.8 Hz), 2.64 (2H，q，J = 7.8 Hz)，2·75 (1H，d，J = 4.9 Hz)，5.38 (2H，s)， 5·96 (1H，d，J = 4.9 Hz)，6.92 (1H, dd，J = 7.3 及 4.9 Hz)， 7·15 (2H，d，J = 7.8 Hz)，7.24-7.3 3 (7H，m)，7.67 (1H，dd， J = 7.3 及 2.0 Hz)，8.08(1H，dd，J = 4.9 及 2.0 Hz) MS (ΕΓ) m/z ： 3 1 9 (M) + . (13b)2-苄氧基吡啶-3-基-4-乙苯基乙酸甲酯 用（13a)合成之化合物（520mg，1.03mmol)、H比卩定（5mL)乙 酐（0.55mL、4.07mmol)、4-二甲胺基吡啶（1 9mg，0· 1 6 mmol)，仿（12c)製得油狀之標題目的化合物（51 Omg，產率 86%) 〇 NMR(400MHz5CDC13) ： δΐ.22 (3Η, t5 J = 7.5 Hz)? 2.10 (3H，s)，2.63 (2H，q，J = 7.5 Hz)，5·37 (2H，d，J = 3.1 Hz)， 6.92 (1H，dd，J = 7.4 及 5.0 Hz)，7.06 (1H，s)，7·13 (2H， d，J = 7.8 Hz)，7.23 -7.34 (7H，m)，7·68(1Η，dd，J = 7.4 及 1·8 Hz)，8.10 (1H，dd，J = 5.0 及 1.8 Hz) MS (FAB) m/z ： 3 62 (M + H) + . (13c)3-(4-乙苄基）吡啶-2-醇 用（12b)合成之化合物（51〇mg，1.41mmol)、10%鈀碳 (5 1mg)、甲醇（4mL)四氫呋喃（lmL)，仿（I2d)製造標題目的 化合物（300mg，產率100%)無色固體。 ln NMR(400MHz5CDC13) ： 51.23 (3H5 t? J = 7.4 Hz), 2.64 (2H，q，J = 7.4 Hz)，3.85 (2H，s)，6.17 (1H，t，J = 6.6 Hz)， 7.08 (1H，dd，J = 6.6 及 1.8 Hz)，7.13-7.19 (4H，m)，7.23 -90- 200817424 (1H，dd，J = 6.6 及 1 ·8 Hz)，1 1 ·9(1Η, brs) MS (FAB) m/z ： 214 (M + H) + . (13d)3-(4-乙卞基）啦Π定-2-基 2,3,4,6 -四-0·节釀基-7-去氧* D-甘油-β-D-蔔庚糖吡喃糖苷 用（7d)合成之化合物（200mg，0.28mmol)、二氯甲院 (6mL)、3 0%溴化氫乙酸溶液（〇.40mL)，仿（1 la)調製溴糖， 次用3-(4 -乙节基）-2 -經基Π比B定（60mg，0.26mmol)、二氯甲 院（2mL)、碳酸銀（92mg，0.33mmol)，仿（11a)製得標題目 的化合物之粗生成物（130mg)。 (13e) 3-(4-乙节基）卩比B定-2 -基 7 -去氧-D -甘油- β- D-葡庚糖 吡喃糖苷 用（13d)合成之化合物之粗生成物（130mg，0.16 mmol)、 甲醇（6mL)、二氯甲烷（1.5mL)、碳酸鉀（220mg、1·59 mmol)，仿（11 a)製得標題目的化合物（31 mg，產率28%)無 色固體。 lH NMR(400MHz，MeOH-d4) ： δ 1 · 1 5 (3 Η，d，J = 6 · 3 Η z)， 1.20 (3H，t，J = 7.6 Hz)，2.59 (3H，q，J = 7.6 Hz)，3.35-3.43 (2H，m)，3.46-3.53 (1 H，m)，3·90 (1H，d，J=15.2 Hz)，4.00 (1H，d，J = 15.2 Hz)，3.99-4.03 (1 H5 m)，5.86(1H，d，J = 7.8 Hz)，6.94 (1H，dd，J = 7.4 及 5 · 1 Hz)，7 · 1 0 (2 H，d，J = 8 · 2 Hz)，7.16 (2H，d，J = 8.2Hz)，7·41 (1H，dd，J = 7.4 及 1.9 Hz)，7.98 (1H，dd，J = 5.1 及 1.9 Hz) MS (FAB) m/z ： 390 (M + H) + . (實施例14)3-(4-甲氧苄基）-4,6-二甲基吡啶-2-基 7-去氧- -91 - 200817424 D-甘油-β-D-葡庚糖吡喃糖苷（例示化合物編號1-54) (14&)3-(4-甲氧苄基）-4,6-二甲基吡啶-2-基 2,3,4,6-四-0- 苄醯基-7-去氧-D-甘油- β-D-葡庚糖吡喃糖苷 用（7d)合成之化合物（200mg，〇.28mmol)、二氯甲烷 (6mL)、3 0%溴化氫乙酸溶液（〇.40mL)，仿（1 la)調製溴糖， 次用 3-(4 -甲氧苄基）-4,6-二甲基-2·羥基吡啶（EP1405859 Al)(60mg，0.26mmol)、二氯甲院（2mL)、碳酸銀（92mg， O.33mmol)，仿（11a)製得標題目的化合物之粗生成物 (1 1 8 mg) 〇 (14b)3-(4-甲氧节基）-4,6-二甲基卩比卩定-2 -基 7 -去氧-D -甘 油-β-D-葡庚糖吡喃糖苷 用（14&)合成之化合物之粗生成物（11811^，0.14111111〇1)、 甲醇（6mL)、二氯甲烷（1.5mL)、碳酸鉀（195mg，1.41 mmol)，仿（11a)製得標題目的化合物（47mg，產率40%)無 色固體。 'H NMR(400MHz5CD3〇D) ： 51.17 (3H5 d5 J = 6.2 Hz), 2.18 (3H，s)，2.35 (3H，s)，3.34-3.39 (2H，m)，3.43-3.51 (2H， m)，3·72 (3H，s)，3.87 (1H，d，J=15.0 Hz)，3.96-4.02 ( 1 H， m)，4.05 (1H，d，J = 15.0Hz)，5.90 (1H，d，J = 7.8 Hz)，6·72 (1H，s)，6.76 (2H，d，J = 8.6 Hz)，7.12 (2H，d，J = 8.6 Hz) MS (FAB) m/z ： 420 (M + H) + . (實施例15) 3-(4-甲氧苄基）-6-甲基吡啶-2-基 7-去氧-D-甘 油-β-D-葡庚糖吡喃糖苷（例示化合物編號1-52) (15 a) 2-苄氧基-6-甲基吡啶-3-基-4-甲氧苯基甲醇 -92- 200817424 用 4-溴對甲氧节醚（〇.82mL，4.45mmol)、2.64mol/L 正丁 基鋰之正己焼溶液（1.68mL，4.44mmol)、四氫呋喃（2〇mL) 、（12a)合成之化合物（720mg，3.17mmol)，仿（12b)製造標 題目的化合物（940mg，產率85%)無色固體。 'H NMR(400MHz5CDC13) ： 52.44 (3H? s)? 2.79 (1H? d, J = 5.1 Hz)，3.80 (3H，s)，5·39 (2H，s)，5.92 (1H，d，J = 5.1 Hz)，6.75(lH，d，J = 7.5Hz)，6.85(2H，d，J = 8.6Hz),7.23-7.35 (7H，m)，7.47 (1H，d，J = 7.5 Hz) MS (FAB) m/z ： 3 3 6 (M + H) + . (15b)2-苄氧基-6-甲基吡啶-3-基-4-甲氧苯基乙酸甲酯 用（15a)合成之化合物（940mg，2.7 1 mmol)、吡啶（lOmL) 乙酐（0.92mL，8.14mmol)、4·二甲胺基吡啶（33mg， 0.26mmol)，仿（12c)製得油狀之標題目的化合物（l.〇〇g， 產率98%)。 lU NMR(400MHz?CDC13) ： 52.08 (3H? s)? 2.42 (3H，s)， 3.78 (3H，s)，5·36 (2H，d，J = 3.5 Hz)，6·74 (1H，d，J = 7.4 Hz)，6.81 (2H，d，J = 8.8 Hz)，7.01(1H，s)，7.23 (2H，d， J = 8.8 Hz)5 7.26-7.32 (5H, m) 5 7.5 3 ( 1 H，d，J = 7 · 4 Hz) MS (FAB) m/z ： 3 7 8 (M + H) + . (15c)3-(4-甲氧苄基）-6-甲基吡啶-2-醇 用（15b)合成之化合物（l.OOg，2.65mmol)、10%鈀碳 (100mg)、甲醇（6mL)四氫呋喃（1.5mL)，仿（12d)製造標題 目的化合物（6 00mg，產率98%)無色固體。 4 NMR(400MHz，CDC13) : δ2·26 (3Η，s)，3.77 (2H，s)5 -93- 200817424 3.78 (3H，s)，5.92 (1H，d，J = 6.9 Ηζ)，6·83 (2H，d，J = 9.0 Hz)，7.01 (1H，d，J = 6.9 Hz)，7.19 (2H，d，J = 9.0 Hz)，11.9 (1H，brs) MS (EI + ) m/z : 229 (M) + , (15(1)3-(4-甲氧苄基）_6-甲基吡啶-2_基 2,3,4,6-四-〇-节醯 基-7-去氧-D-甘油-β-D-葡庚糖吡喃糖苷 用（7d)合成之化合物（200mg，0.28mmol)、二氯甲院 (6mL)、3 0%溴化氫乙酸溶液（0.40mL)，仿（1 1 a)調製溴糖， 次用3-(4-甲氧卞基）-2·經基-4-甲基卩比B定（64mg，〇.28mmol) 、二氯甲垸（2mL)、碳酸銀（92mg，0.33mmol)，仿（lla)製 得標題目的化合物之粗生成物（120mg)。 (15e) 3-(4-甲氧苄基）-6-甲基吡啶-2-基 7-去氧-D-甘油-β_ D-葡庚糖吡喃糖苷 用（15d)合成之化合物之粗生成物（120mg，0.15mmol)、 甲醇（6mL)、二氯甲烷（1.5mL)、碳酸鉀（200mg、1.45 mmol)，仿（lla)製得標題目的化合物（42mg，產率37%)無 色固體。 1H NMR(400MHz，CD3OD) : δΐ.16 (3H，d，J = 6.3 Hz)，2.37 (3H，s)，3.36-3.37 (2H，m)，3.49-3.51 (2H，m)5 3·75(3Η， s)，3.82(1H，d，J=15.3 Hz)，3.91 (1H，d，J=15.3 Hz)，3.96· 4.01 (1H，m)，5.91 (1H，d，J = 8.2 Hz)，6.77 (1H，d，J = 7.4 Hz)，6.81 (2H，d，J = 8.8 Hz)，7.16 (2H，d，J = 8.8 Hz)，7.26 (1H，d，J = 7.4 Hz) MS (FAB) m/z ： 406 (M + H)+. -94- 200817424 (實施例16)5-胺基-2-(4-乙苄基）苯基 7-去氧-L-甘油- β-D-葡庚糖吡喃糖苷（例示化合物編號1-5) 令（6c)合成之化合物（203 mg，0.3 3mmol)溶解於二氯甲烷 (4mL)，加三氯乙腈（168pL，1.66mmol)及 1，8·二吖雙環 [5·4·0]-7-~1--- 碳嫌（lOpL，0.067mmol)，於室溫 30 分之攪 拌後，反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和氯化銨、飽和 食鹽水洗淨。有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓蒸除溶劑 ，得亞胺酸酯（〇.25g)黄色油狀物。所得亞胺酸酯（〇.25g)及 N-{ 4-(4-乙苄基）-3·羥苯基}胺甲酸苄酯（W02002/0 64606) (0.10g，0.28mmol)溶解於二氯甲烷（5mL)，加少量分子篩 (4 A )，於冰冷滴下三氟化硼-乙醚錯合物（35 μΐ^， 0.28mm〇l)，於室溫1小時之攪拌後，反應混合物以乙酸 乙酯稀釋，以飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨。有 機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽 膠驟柱層析（己烷：乙酸乙酯，4 ·· 1—2 : 1，V/V)精製，得 5-苄氧羰胺基-2-(4-乙苄基）苯基 2,3,4,6-四-0-苄醯基- 7-去氧-L-甘油- β-D-葡庚糖吡喃糖苷（0.30g)無色油狀之粗生 成物。所得苷體（〇.30g)溶解於甲醇（3mL)，加10%鈀碳 (0.10g)，氫大氣下於室溫2小時之攪拌後，反應混合物加 四氫呋喃（lmL)，更於室溫2小時之攪拌後，濾除不溶物 ，減壓蒸除溶劑，得5-胺基-2-(4-乙苄基）苯基 2,3,4,6-四-0-苄醯基-7-去氧-L-甘油- β-D-葡庚糖吡喃糖苷（0.28g) 淡褐色油狀之粗生成物。所得胺基體（0.28 g)溶解於二氯甲 烷（3mL) -甲醇（15mL)之混合溶劑，加碳酸鉀（0.38g， -95- 200817424 2.75mmol)，滴下水5滴，於室溫3小時之攪拌後，於室 溫放置一夜，濾除不溶物，以乙酸來中和。減壓蒸除溶劑 ，所得殘渣以乙酸乙酯稀釋’以飽和碳酸氫鈉水溶液、飽 和食鹽水洗淨。有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓蒸除溶 劑。殘渣以矽膠驟柱層析（乙酸乙酯—乙酸乙酯··甲醇==1 0 :1，V/V)精製，得所得淡黄色油狀物質加乙酸乙酯、己 烷來結晶化而濾取，得5-胺基-2-(4-乙苄基）苯基 7-去氧_ L-甘油-β-D-葡庚糖吡喃糖苷（32mg，產率29%)淡黄色粉末 〇 lR NMR (400 MHz, CD3〇D) ： δ 1 · 1 9 (3 Η，t，J = 7 · 7 Η z)， 1·32 (3Η，d，J = 6.6 Ηζ)，2·57 (2Η，q，J = 7.7 Ηζ)，3.18 (1Η， m)，3.40-3.49 (2H，m)，3·61 (1H，t，J = 9.0 Hz)，3.83 (1H，d， J=15.1 Hz)，3·91 (1H，d，J=15.1 Hz)，4.06-4.12 (1H，m)， 4.83 (1H，d，J = 7.5 Hz)，6.35 (1H，dd，J = 8.0 及 2.3 Hz)， 6.53 (1H，d，J = 2.3 Hz)，6·79 (1H，d5 J = 8.0 Hz), 7.05 (2H， d，J = 8.2 Hz)，7·11 (2H，d，J = 8.2 Hz); MS (FAB) m/z ： 403 (M)+. (實施例17)5-胺基-2-(4-乙苄基）苯基4_〇-甲基-0-〇-葡萄 糖吡喃糖苷（例示化合物編號1-10) 用（3c)合成之化合物（〇.20g，0.36mmol)、二氯甲烷（4mL) 、三氯乙腈（〇.18mL，1.78mmol)及 1，8-二吖雙環[5.4.0]-7- ^--碳烯（ΗμΕ，0.074mmol)，仿（16)合成亞胺酸酯（〇.26g) 。用所得亞胺酸酯（0.26g)及N-{4-(4-乙苄基）-3-羥苯基}胺 甲酸苄酯（O.llg，0.30mmol)、二氯甲烷（5mL)、三氟化硼- -96- 200817424 乙醚錯合物（39μί，0.31mmol)，仿（16)合成5_苄氧羰胺基-2-(4-乙苄基）苯基 4-0·乙醯基-4-C-甲基-2,3,6-三-〇-节醯 基-β-D-葡萄糖吡喃糖苷（0.30g)無色油狀之粗生成物。用 所得苷體（〇 · 3 0 g )、甲醇（3 m L)、四氫呋喃（1 m L)、1 〇 %鈀碳 (0.10g)，仿（16)合成5-胺基-2·(4-乙苄基）苯基 4-0·乙醯 基-4-C -甲基-2,3,6 -三-0-苄醯基-β-D-葡萄糖吡喃糖苷 (〇.26g)粗生成物。用所得胺基體（0.26g)、二氯甲院（3mL) 、甲醇（15mL)、碳酸鉀（0.42g，3.04mmol)，仿（16)製造 5_ 胺基-2-(4-乙苄基）苯基 4-C -甲基-β-D-葡萄糖吡喃糖苷 (44mg，產率36%)淡黄色粉末。 'H NMR (400 MHz, CD3〇D) ： δ 1 · 1 2 ( 3 Η，s)，1 · 1 8 (3 Η，t， J = 7.7 Hz)，2·57 (2H，q，J = 7.7 Hz)，3.41-3.44 (3H，m)， 3.61-3.66 (1H，m)，3·81 (1H，d，J=15.3 Hz)，3.89-3.94 (2H， m)，4·83 (1H，d，J = 7.4 Hz)，6·33 (1H，dd，J = 8.1 及 2.2 Hz)，6.64 (1H，d，J = 2.2 Hz)，6.78 (1H，d，J = 8.1Hz)，7.04 (2H，d，J = 7.9 Hz)，7.11 (2H，d，J = 7.9 Hz); MS (FAB) m/z ： 403 (M) + . (實施例18) 5-胺基-2-(4-乙苄基）苯基 5-C-甲基- β-D-葡萄 糖吡喃糖苷（例示化合物編號1-9) 用（4c)合成之（203mg，0.33mmol)、二氯甲烷（4mL)、三 氯乙腈（168μΙ^，1.66mmol)及 1，8 -二卩丫雙環[5.4.0]-7-~1--- 碳烯（ΙΟμί，0.067mmol)，仿（16)合成亞胺酸酯（0.28g)。用 所得亞胺酸酯（0.2 8g)及Ν·{ 4-(4-乙苄基>-3-羥苯基}胺甲酸 苄酯（〇.l〇g，〇.28mmol)、二氯甲烷（4mL)、三氟化硼-乙醚 -97- 200817424 錯合物（35μί，0.28mmol)，仿（16)合成5-苄氧羰胺基-2-(4-乙苄基）苯基 2,3,4,6-四-0-苄醯基-5-〇_甲基4-〇-葡萄糖 吡喃糖苷（0.37 g)淡黄色粘性油狀之粗生成物。用所得苷體 (0.37g)、甲醇（3mL)、四氫呋喃（3mL)、10% 鈀碳（0.10g)， 仿（16)合成5-胺基-2-(4-乙苄基）苯基 2,3,4,6-四-0-苄醯 基-5-C -甲基- β- D-葡萄糖Π比喃糖苷（85mg)粗生成物。用所 得胺基體（85mg)、二氯甲烷（2mL)、甲醇（5mL)、碳酸鉀 (143mg、1.03mmol)，仿（16)製造5-胺基-2-(4-乙苄基）苯基 5-C-甲基-β-D-葡萄糖吡喃糖苷（18mg，產率16%)白色粉末 〇 !H NMR (400 MHz, CD3OD) ： δ 1 · 19 (3 H，t，J = 7 _ 6 Hz)， 1.28 (3H，s)，2.57 (2H，q，J = 7.6 Hz), 3.41-3.65 (5H，m)， 3.81 (1H，d，J=15.3 Hz)，3.92 (1H，d，J=15.3 Hz)，5.09 (1H, d，J = 7.9 Hz)，6.34 (1H，dd，J = 7.9 及 2.3 Hz)，6.61 (1H，d，J = 2.3 Hz)，6.79 (1H，d，J = 7.9 Hz)，7.05 (2H，d， J = 8.1 Hz), 7.10 (2H5 d5 J = 8.1 Hz)； MS (FAB) m/z ： 404 (M + H) + . (實施例19) 5-胺基-2-(4-乙苄基）苯基 7-去氧-D-甘油-β-D-葡庚糖吡喃糖苷（例示化合物編號1-5) 用（7d)合成之2,3,4,6-四-0-苄醯基-7-去氧-D-甘油- α，β-〇_ 葡庚糖吡喃糖苷（600mg，0.98mmol)、二氯甲烷（l2mL)、 三氯乙腈（496μΙ^，4.91mmol)及1，8-二吖雙環[5.4.0卜7-十 一碳烯（29μί，0.19mmol)，仿（16)合成亞胺酸酯（〇.75g)。 用所得亞胺酸酯（〇.75g)及N-{4-(4-乙苄基）-3-羥苯基}胺甲 -98- 200817424 酸节酯（361mg，l.OOmmol)、二氯甲烷（151111〇、三氟化硼-乙醚錯合物（127μί，l.OOmmol)，仿（ι6)合成5节氧羰胺 基-2-(4-乙节基）苯基2,3,4,6-四-〇-苄醯基小去氧_D_甘 油-β-D-葡庚糖吡喃糖苷（〇·8〇 g)淡黄色油狀之粗生成物。 用所得苷體（〇.40g)、甲醇（4mL)、四氫呋喃（2mL)、10%鈀 碳（0.10g)，仿（16)合成5-胺基-2-(4-乙苄基）苯基2,3,4,6-四-〇·苄醯基-7-去氧-D-甘油- β- D-葡庚糖吡喃糖苷（I43mg) 粗生成物。用所得胺基體（40mg)、二氯甲烷（〇.5mL)、甲醇 (2.5mL)、碳酸鉀（67mg，0.48mmol)，仿（16)製造 5-胺基-2-(4-乙苄基）苯基 7-去氧-D-甘油-β-D-葡庚糖吡喃糖苷 (5mg，產率9%)白色粉末。 !H NMR (400 MHz5 CD3〇D) ： δ 1 · 1 9 (3 Η，t，J = 7 · 6 Hz)， 1·23 (3H，d，J = 6.3 Hz)，2.57 (2H，q，J = 7.6 Hz)，3.3 卜 3·44 (4H，m)，3.83 (1H，d，J=15.1 Hz)，3·91 (1H，d，J=15.1 Hz)， 4·06·4·09 (1H，m)，4.82 (1H，d，J = 7.4 Hz), 6·34 (1H，dd， J = 8.1 及 2.2 Hz)，6.58 (1H，d，J = 2.2 Hz), 6·78 (1H，d， J = 8.1 Hz)，7.05 (2H，d，J = 8.2 Hz)，7·11 (2H，d，J = 8.2 Hz)
I MS (FAB) m/z ： 404 (M + H) + . (實施例20)5-胺基-2-(4-乙苄基）苯基 4-去氧- β-D-葡萄糖 吡喃糖苷（例示化合物編號2-9) 用2,3,6-三-0-苄醯基-4-去氧-α,β-D-葡萄糖吡喃糖音 (Liebigs Ann.Chem·，GE，1 992，7，747-758)(0.52g，1·〇9 mmol)、二氯甲烷（10mL)、三氯乙腈（0.55mL，5·45 -99- 200817424 mmol)及 1，8-二吖雙環[5·4·0]-7-十一碳烯（33μί，〇·22 mmol)，仿（16)合成亞胺酸酯（〇.69g)。用所得亞胺酸酯 (〇.69g)及N-{4-(4-乙苄基）-3-羥苯基}胺甲酸苯酯（0.39g， 1.08mmol)、二氯甲烷（10mL)、三氟化硼-乙醚錯合物 (0.28mL，2.21mmol)，仿（16)合成5-苄氧羰胺基-2-(4_乙苄 基）本基2,3,6 -二-0-节酸基-4-去氧- β- D-葡萄糖吡喃糖苷 (0.88g)白色粉末之粗生成物。用所得苷體（〇.56g)、甲醇 (6mL)、四氫呋喃（6mL)、10% 鈀碳（0.30g)，仿（16)合成 5-胺基- 2- (4-乙节基）苯基2,3,6-三-0-节基-4-去氧- β- D·葡 萄糖吡喃糖苷（0.46g)粗生成物。用所得胺基體（〇.46g卜二 氯甲烷（5mL)、甲醇（25mL)、碳酸鉀（0.93g，6.73mmol), 仿（16)製造5 -胺基-2-(4 -乙节基）苯基 4 -去氧- 葡萄糖 吡喃糖苷（〇.17g，產率66%)白色粉末。 lH NMR (400 MHz5 CD3〇D) ： δ 1 · 1 9 (3 H，t，J = 7 ·6 Hz)， 1.41-1.50 (1H，m)，1.95 -2.00 ( 1 H，m)，2·57 (2H，q，j = 7.6 Hz)，3.3 0-3.3 6 (2H，m)，3.60 (1H，d，J = 5.1 Hz)，3.66-3.71 (2H，m)5 3.8 2 ( 1 H，d，J=15.1 Hz)，3·92 (1H，d，J=i51 Hz)， 4.79 (1H，d，J = 7.5 Hz)，6·33 (1H，dd，J = 8.2 及 2·3 Hz)， 6.59 (1H，d，J = 2.3 Hz)，6.78 (1H，d，J = 8.2 Hz)，7.05 (2H, d? J = 8.2 Hz), 7.10 (2H，d，J = 8.2 Hz); MS (FAB) m/z ： 3 74 (M + H) + . (實施例21)5-胺基-2-(4-甲氧苄基）苯基 7-去氧甘油-β_ D-葡庚糖吡喃糖苷（例示化合物編號1-23) (2 la)3-苄氧基-4-(4-甲氧苄基）苄基乙酸酯 -100- 200817424 令5-乙醯氧甲基-2-(4-甲氧苄基）酚（l.OOg，3.49mm〇l)溶解 於 N，N-二甲基甲醯胺（20mL)，加苄基溴（0.46mL， 3.87mmol)及碳酸鉀（0.72g，5.21mmol)，於室溫 5小時之 攪拌後，反應混合物注入水，以乙酸乙酯萃取。有機層以 飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓蒸除溶劑。 所得殘渣以矽膠驟柱層析（己烷：乙酸乙酯，5 : 1，V/V) 精製，得標題目的化合物（1.3 2g，產率100%)無色油狀物 〇 NMR (400 MHz? CDC13) · δ 2 · 0 8 ( 3 Η，s )，3 · 7 8 ( 3 Η 5 s )， 3·95 (2Η，s)，5.05 (2Η，s)，5.05 (2Η，s) 5 6.8 0 (2Η，d，J = 8.6 Hz)，6.88-6.92 (2H，m)，7.07-7.11 (3H，m)，7.3 2-7.3 9 (5H， m)； MS (FAB) m/z ： 3 76 (M)+. (21b) 3-苄氧基-4-(4-甲氧苄基）苄醇 令（21a)所得化合物（1.32g，3.51mmol)溶解於甲醇 (10mL)-四氫呋喃（10mL)，加2N氫氧化鉀水溶液（l〇mL)， 於室溫1小時之攪拌後，反應混合物注入冰水，以2N鹽 酸來中和後，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨 ，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓蒸除溶劑，得標題目的化合 物（1.25g)無色油狀粗生成物。 ln NMR (400 MHz, CDC13) ： δ 3 · 7 8 (3 Η，s)，3 · 9 5 (2H，s)， 4·65 (2H，s)，5.08 (2H，s)，6·80 (2H，d，J = 8.6 Hz)，6.88 (lH，d，J = 7.5Hz)，6.97(lH，s)，7.07-7.12(3H，m)，7.31- 7.39 (5H5 m)； -101 · 200817424 MS (FAB) m/z : 3 3 4 (M) +. (21c) 3-苄氧基-4-(4-甲氧苄基）苄醛 令（2 lb)所得化合物（1.25 g)溶解於二氯甲烷（2 OmL)，加二 氧化鍾（3 · 2 5 g，3 7 · 4 m m ο 1)，於室溫4小時之攪拌後，於室 溫放置一夜，更於室溫1 0小時之攪拌後，於室溫放置2 曰，濾除不溶物，減壓蒸除溶劑，得標題目的化合物 (1.23g)白色粉末之粗生成物。 lU NMR (400MHz, CDC13) ： δ 3 · 7 9 ( 3 Η，s )，4 · 0 2 (2 Η，s)， 5.14 (2Η，s)，6.82 (2Η，d，J = 8.6 Ηζ)，7.10 (2Η，d，J = 8.6 Hz)，7.25 -7.26 ( 1 H，m)，7.33-7.41 (6H，m)，7.44 (1H，s)， 9.93(lH，s)· (2 Id) 3-苄氧基- 4-(4-甲氧苄基）苯基羧酸 令（2 1c)所得化合物（l.2〇g)溶解於第三丁醇-四氫呋喃-水 (5: 2: 1)之混合溶劑（32mL)，力[]2-甲基-2-丁烯（1.53mL， 14.4mmol)磷酸二氫鈉二水合物（〇.84g，5.38mmol)及亞氯 酸鈉（〇.98g，10.8mmol)，於室溫1小時之攪拌後，於反應 混合物加水，以2N鹽酸來中和後，以乙酸乙酯萃取。有 機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓蒸除 溶劑。所得殘渣以乙酸乙酯及己烷來結晶化，濾取不溶物 ，得標題目的化合物（1.07g，產率88%)白色粉末單離。 NMR (400 MHz, CDC13) ： δ 3.7 9 (3 Η，s)，4 · Ο 1 (2 Η，s)， 5·13 (2Η，s)，6·81 (2Η，d，J = 8.6 Ηζ)，7.10 (2Η，d，J = 8.6 Hz)，7.19 (1H，d，J = 7.8 Hz)，7.3 5 -7.3 8 (5 H，m)，7.65-7.67 (2H，m); -102- 200817424 MS (FAB) m/z ： 348 (M) + · (21 e)N-{3-苄氧基-4-(4-甲氧苄基）苯基}胺甲酸苄酯 令（21d)所得化合物（l.〇5g，3.01 mmol)溶解於一聘院 (10mL)，加三乙胺（l.〇lmL，7.25mmol)及二苯基磷酸疊氮 (1 .〇〇g，3.63mmol)之二曙烷溶液（l〇mL)，加熱回流1小時 。加节醇（1 · 2 4 m L，1 2 · 0 m m ο 1)，更1小時之加熱回流後， 反應混合物冷却至室溫，減壓蒸除溶劑。所得殘渣以矽膠 驟柱層析（己院：乙酸乙酯，4 : 1，V / V)精製，得標題目 的化合物（1.5 6g)，以無色油狀粗生成物單離。 lH NMR (400 MHz5 CDC13) · δ 3 · 7 8 ( 3 Η，s )，3 · 9 0 (2 Η，s)， 5·05 (2Η，s)，5.20 (2Η，s)，6·61 (1Η，s)，6.70 (1Η，d，J = 7.8 Hz)，6.79 (2H，d，J = 8.8 Hz)，6.99 (1H，d，J = 7.8 Hz)，7.09 (2H，d，J = 8.8 Hz)，7.26-7.40 (1 1H，m)· (21f)5-胺基-2-(4-甲氧苄基）酚 用（21e)所得化合物（1.56g)、甲醇（20mL)、四氫呋喃 (5mL)、10%鈀碳（0.5 0g)，氫大氣下於室溫3小時之攪拌後 ，濾除不溶物，減壓蒸除溶劑。所得殘渣以矽膠驟柱層析 (己烷··乙酸乙酯，4 : 1—2 : 1，V/V)精製，得標題目的化 合物（〇.43g，產率62%)。 'H NMR (400 MHz, CDC13) : δ 3 . 5 7 (2 Η，b r s)，3 · 7 8 (3 Η， s)，3.83 (2H，s)，4.52 (1H，s)，6.18 (1H，d，J = 2.3 Hz)，6·25 (1H，dd，J = 8.0 及 2·3 Hz)，6·83 (2H，d，J = 8.6 Hz)，6·89 (1H，d，J = 8.0 Hz)，7·14 (2H，d，J = 8.6 Hz); MS (FAB) m/z ： 229 (M) + . -103 - 200817424 (2 1§)>1-{3-羥基-4-(4-甲氧苄基）苯基}胺甲酸苄酯 令（21 f)所得化合物（〇 .42g，1.8 3 mmol)溶解於四氫呋喃 (20mL)，力口 N-(苄氧羰氧基）丁二醯亞胺（0.68g，2.73mmol) ，於室溫1小時之攪拌後，反應混合物於室溫放置一夜後 ’減壓蒸除溶劑。所得殘渣以矽膠驟柱層析（己烷：乙酸 乙酯，5 : 1 —3 : 1，V/V)精製，得標題目的化合物（〇.62g ，產率93%)，以淡褐色粉末單離。 4 NMR (400 MHz，CDC13) ·· δ 3.78 (3H，s)5 3 · 8 8 (2H，s)， 4·98 (1H，s)，5·19 (2H，s)，6.60 (1H，s)，6·71 (1H，d，J = 8.2 Hz)，6.83(2H，d，J = 8.6Hz)，7.00(lH，d，J = 8.2Hz)，7.12-7·14 (3H，m)，7.3 4-7.40 (5H，m); MS (FAB) m/z ： 3 63 (M) + . (2 lh) 5-胺基-2-(4-乙苄基）苯基 7-去氧-L-甘油- β-D-葡庚糖 吡喃糖苷 用（6 c)合成之2,3,4,6-四-0-苄醯基-7-去氧-L-甘油-α,β-D-葡庚糖Π比喃糖音（203mg, 0.33mmol)、二氯甲院（4mL)、三 氯乙腈（168μί，1.66mmol)及 1，8 -二卩丫雙環[5·4.0]-7-~|-- 碳燃（10pL，0.067mmol)，仿（16)之方法合成亞胺酸酯 (〇.26g)。用所得亞胺酸酯（0.26g)及（21g)合成之N-{3-羥 基-4-(4-甲氧苄基）苯基}胺甲酸苄酯（0.1(^，0.28111111〇1)、 二氯甲烷（4mL)、三氟化硼-乙醚錯合物（35μί，〇.28mmol) ，仿（16)之方法合成5-苄氧羰胺基-2-(4-甲氧苄基）苯基 2,3,4,6-四-0-苄醯基-7-去氧-L-甘油- β-D-葡庚糖吡喃糖苷 (0.1 7g)，呈無色粘性油狀之粗生成物。用所得苷體 -104- 200817424 (157mg)、甲醇（2mL)、四氫呋喃（2mL)、10% 鈀碳（0.10g)， 仿（16)之方法合成5-胺基-2-(4-甲氧苄基）苯基 2,3,4,6-四-〇-苄醯基-7-去氧-L-甘油-β-D-葡庚糖吡喃糖苷（153mg)粗 生成物。用所得胺基體（151 mg)、二氯甲烷（lmL)、甲醇 (5mL)、碳酸鉀（〇.23g，1.66mmol)，仿（16)之方法製造 5-胺基-2-(4-甲氧苄基）苯基 7-去氧-L-甘油-β-D-葡庚糖吡喃 糖苷（2 8mg，產率27%)白色粉末。 lU NMR (400 MHz5 CD3〇D) ： δ 1 · 3 2 (3 Η，d，J = 6 · 6 Hz)， 3.17-3.20 (1H，m)，3.41-3.49 (2H，m)，3.5 8 -3.63 ( 1 H，m)， 3·74 (3H，s)，3.81 (1H，d，J=14.9 Hz)，3·88 (1H，d，J=14.9 Hz)，4.08-4.10 (1H，m)，4.83 (1H，d，J = 7.5 Hz)，6.34 (1H， dd，J = 8.0 及 2·2 Hz)，6.53 (1H，d，J = 2.2 Hz)，6.77-6.80 (3H，m)，7.12 (2H，d，J = 8.6 Hz); MS (FAB) m/z ： 405 (M)+. (實施例22)5-胺基-2-(4-甲氧苄基）苯基 5-C-甲基- β-D-葡 萄糖吡喃糖苷（例示化合物編號1-27) 用（4c)合成之2,3,4,6-四-0-苄醯基- 5-C-甲基- α,β-D-葡萄 糖吡喃糖苷（203mg，0.33mmol)、二氯甲烷（4mL)、三氯乙 腈（168μί，1.66mmol)及 1，8-二吖雙環[5·4·0]-7-十一碳烯 (10μί，0.067mmol)，仿（16)之方法合成亞胺酸酯（〇.25g)。 用所得亞胺酸酯（〇.25g)及（21g)合成之N-{3-羥基- 4-(4-甲 氧苄基）苯基}胺甲酸苄酯（0.10g，0.28mmol)、二氯甲烷 (4mL)、三氟化硼-乙醚錯合物（35μί，0.28mmol)，仿（16) 之方法合成 5-苄氧羰胺基-2-(4-甲氧苄基）苯基 2,3,4,6- -105- 200817424 四-0·苄醯基- 5-C-甲基- β-D-葡萄糖吡喃糖苷（0.l8g)淡黄色 油狀之粗生成物。用所得苷體（0.18 g)、甲醇（2mL)、四氫 呋喃（2mL)、10%鈀碳（0.10g)，仿（16)合成5-胺基-2_(4-甲 氧苄基）苯基 2,3,4,6-四-〇-苄醯基-5-€-甲基-0-〇-葡萄糖 吡喃糖苷（〇.15g)粗生成物。用所得胺基體（0.15 g)、二氯甲 院（2mL)、甲醇（5mL)、碳酸鉀（〇.25g，1.80mmol)，仿（16) 製造標的化合物（17mg，產率15%)淡黄色粉末。 lK NMR (400 MHz, CD3〇D) ： δ 1.2 8 (3 Η, s)，3 · 4 0 - 3.6 5 (5Η，m)，3·74 (3Η，s)，3·78 (1Η，d，J=15.1 Ηζ)，3.88 (1Η5 d，J=15.1 Hz)，5·09 (1H，d，J = 7.8 Hz)，6·33 (1H，dd，J = 7.8 及 2.4 Hz)，6.60 (1H，d5 J = 2.4 Hz)，6.76-6.79 (1 H，m)， 6·77 (2H，d5 J = 8.6 Hz)5 7.11 (2H，d5 J = 8.6 Hz): MS (FAB) m/z ： 405 (M) + . (實施例23 )5-胺乙醯胺基-2-(4-乙苄基）苯基 7-去氧-D-甘 油-β-D-葡庚糖吡喃糖苷（例示化合物編號1-107) 令作爲（實施例19)之中間體所得5-胺基-2-(4-乙苄基）苯 基 2,3,4,6-四-0-苄醯基-7-去氧-0-甘油-卩-〇-葡庚糖吡喃 糖苷（6011^，0.07 3111111〇1)溶解於二氯甲烷（11111〇，力卩>4-(第 三丁氧簾基）甘胺酸（1 5mg，0.086mmol)、三乙胺（2Ομί， 0.14mmol)及1 -乙基-3 - ( 3 ’ -二甲胺丙基）碳化二亞胺（1 7 m g ，0.089mmol)，於室溫1小時之攪拌後，於室溫放置一夜 ，反應混合物注入水，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食 鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓蒸除溶劑。所得殘 渣以矽膠驟柱層析（己烷：乙酸乙酯，3 : 1—2 : 1，V/V)精 -106- 200817424 製，得5 -第三丁氧羰乙胺乙醯胺基_2-(4 -乙苄基）苯基 2,3,4,6-四-0-节醯基+去氧-〇-甘油4-0-葡庚糖卩比喃糖苷 (35mg)無色油狀之粗生成物。所得5-第三丁氧羰乙胺乙醯 胺基- 2-(4-乙苄基）苯基2,3,4,6-四-0-苄醯基-7-去氧-D-甘 油-β-D-葡庚糖吡喃糖苷（34mg)溶解於二噚烷（lmL),加4N 鹽酸/二噚烷（lml)。於室溫2小時之攪拌後，減壓蒸除溶 劑，得5 -胺乙醯胺基-2_(4 -乙苄基）苯基2,3,4,6-四-0-苄 醯基-7-去氧_D-甘油- β-D-葡庚糖吡喃糖苷（35mg)無色油狀 之粗生成物。用所得胺鹽酸鹽（35mg)、二氯甲烷（〇.5mL)、 甲醇（2.5mL)，仿（16)製造5-胺乙醯胺基-2-(4-乙苄基）苯基 7 -去氧-D-甘油- β- D·葡庚糖卩比喃糖苷（7mg，產率21%)白色 粉末。 lU NMR (400 MHz, CD3〇D) ： δ 1 · 1 9 (3 Η，t，J = 7 · 6 Η z)， 1.23 (3Η，d，J = 6.6 Ηζ)，2.58 (2Η，q，J = 7.6 Ηζ)，3·31_3.39 (4H，m)，3.45 -3.47 (2H，m)，3.92 (1H，d，J=15.4 Hz)，4·01 (1H，d，J=15.4 Hz)，4.06-4.09 (1H，m)，4.88 (1H，d，J = 7.4 Hz)，6.99(lH，d，J = 8.2Hz)，7.08(2H，d，J = 8.3Hz)，7.11-7.15 (1H，m)，7.14 (2H，d，J = 8.3 Hz)，7.50 (1H，d，J=1.9 Hz)； MS (FAB) m/z ： 460 (M) + . (實施例24)5-甲胺基- 2-(4-乙苄基）苯基 7·去氧-D-甘油- β-D-葡庚糖吡喃糖苷（例示化合物編號1-46) 令以（實施例19)之中間體所得5-苄氧羰胺基-2-(4-乙苄基 )苯基 2,3,4,6-四-0-苄醯基-7-去氧-D-甘油- β-D-葡庚糖吡 -107- 200817424 喃糖苷（0.20 g，0.21 mmol)溶解於四氫呋喃（4mL)，加甲基 碘（26μί，0.42mmol)及氫化鈉（55 重量 ％)(14mg，0.32 mmol)，於室溫 3小時之攪拌後，加甲基碘（2 6 μί， 〇.42mmol)及氫化鈉（55 重量 ％)(14mg，0.32mmol)，於室溫 更1小時之攪拌後，反應混合物注入水，以乙酸乙酯萃取 。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓 蒸除溶劑。所得殘渣以矽膠驟柱層析（己烷：乙酸乙酯，2 :1，V/V)精製，得 5-(N-苄氧羰基-N-甲基）胺基-2-(4-乙 苄基）苯基 2,3,4,6·四-0-苄醯基-7-去氧-D-甘油- β-D-葡庚 糖吡喃糖苷（0.1 2g)淡黄色油狀之粗生成物。所得苷體 (0.12g)溶解於甲醇（lmL)及四氫呋喃（lmL)，力卩10%鈀碳 (6Omg)，氫大氣下於室溫3小時之攪拌後，濾除不溶物後 ’減壓蒸除溶劑。所得殘渣以矽膠驟柱層析（己烷：乙酸 乙酯，4 : 1—2 : 1，V/V)精製，得2-(4-乙苄基）-5-甲胺苯 基 2,3,4,6 -四_〇-苄醯基-7-去氧_D-甘油- β-D-葡庚糖吡喃 糖苷（1 8mg)淡黄色油狀之粗生成物。用所得甲胺基體 (1 8mg)、二氯甲烷（〇.2mL)、甲醇（lmL)、碳酸鉀（28mg， 0.20mmol)，仿（16)製造2-(4-乙苄基）-5-甲胺苯基 7-去氧-D-甘油-β-D-葡庚糖吡喃糖苷（5mg，產率6%)淡黄色粉末。 lH NMR (400 MHz5 CD3〇D) ： δ 1 · 1 9 (3 Η，t，J = 7 · 7 Η z)， 1.23 (3Η，d5 J = 6.6 Ηζ)，2·57 (2Η，q5 J = 7.7 Ηζ)，2.74 (3Η， s)，3.3 0-3.49 (4H，m)，3.83 (1H，d，J=14.9 Hz)，3.91 (1H， d，J=14.9 Hz)，4.02-4.07 (1H，m)，4.83 (1H，d, J = 7.9 Hz)， 6·26 (1H，dd，J = 8.2 及 2·1 Hz)，6.48 (1H，d，J = 2.1 Hz)， -108- 200817424 6·81 (1H，d，J = 8.2 Hz)，7.04 (2H，d，J = 8.2H ζ)，7·10 (2H， d，J = 8.2 Hz)； MS (FAB) m/z ： 417 (M)+. (實施例25) 5-胺基-2-(4-甲氧苄基）苯基 7-去氧-D-甘油-β-D-葡庚糖吡喃糖苷（例示化合物編號1-23) 用（7d)合成之2,3,4,6·四-0-苄醯基-7-去氧-D-甘油- α,β-D-葡庚糖吡喃糖苷（202mg，0.33mmol)、二氯甲烷（4mL)、三 氯乙腈（〇.17mL，1.68mmol)及 1，8-二吖雙環[5.4·0]-7·^-- 碳烯（lOpL，0.0 6 7 mmol)，仿（16)合成亞胺酸酯（0.25 g)。用 所得亞胺酸酯（0.25 g)及（21 g)合成之N-{ 3-羥基-4-(4-甲氧 辛基）苯基}胺甲酸节酯（0.10g，0.28mmol)、二氯甲院 (4 mL)、三氟化硼-乙醚錯合物（35 μΐ^，0.2 8 mmol)，仿（16) 合成5-苄氧羰胺基-2-(4-甲氧苄基）苯基 2,3,4,6-四-0-苄 醯基-7-去氧-D-甘油-β-D-葡庚糖吡喃糖苷（〇.20g)無色油狀 之粗生成物。用所得苷體（0.19g)、甲醇（2mL)、四氫呋喃 (2mL)、10%鈀碳（0.10g)，仿（16)合成5-胺基-2-(4-甲氧苄 基）苯基 2,3,4,6-四-0-苄醯基-7-去氧-D-甘油-α,β-D-葡庚 糖吡喃糖苷（0.1 7g)粗生成物。用所得胺基體（〇.1 6g)、二氯 甲烷（2mL)、甲醇（l〇mL)、碳酸鉀（0.27g、1.95mmol)，仿 (16)製造5-胺基- 2-(4-甲氧苄基）苯基 7-去氧-D-甘油- β-D-葡庚糖吡喃糖苷（26mg，產率25%)白色粉末。 lU NMR (400 MHz, CD3〇D) ： δ 1 · 2 3 (3 Η，d，J = 6.3 Hz)， 3.34-3.3 6 (2H，m)，3.41-3.44 (2H，m)，3·74 (3H，s)，3·80 (1H，d，J=15.0 Hz)，3·88 (1H，d，J=15.0 Hz)，4.04-4.11 -109- 200817424 (1H，m)，4.81 (1H，d，J = 7.8 Hz)，6.34 (1H，dd，J = 7.9 及 2.2 Hz)，6·58 (1H，d，J = 2.2 Hz)，6.76-6.79 (3H，m)，7·11 (2H，d，J = 8.6 Hz); MS (FAB) m/z ： 405 (M) + . (實施例26)2-(4-乙苄基）-5-羥甲苯基 4-去氧- β-D-葡萄糖 吡喃糖苷（例示化合物編號2-1) (2 6 a) 5-乙醯氧甲基-2-(4-乙苄基）苯基 2，3,6-三-〇-苄醯基-4-去氧-β-D-葡萄糖吡喃糖苷 令 2,3,6-三-4-0-苄醯基-4-去氧-D-葡萄糖吡喃糖苷 (Liebigs Ann.Chem，GE，1 992,7,747-75 8)( 1.20g，2.52mmol) 溶解於二氯甲烷（8mL)，加三氯乙腈（75 0μΙ^，7.48mmol)及 1，8-二吖雙環[5.4·0]-7-十一碳烯（4 0μί，0.27mmol)，於室 溫1小時之攪拌後，減壓蒸除溶劑，以乙酸乙酯（lOmL)稀 釋，以飽和氯化銨水溶液（10mL)、飽和食鹽水（5mL)洗淨 。有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓蒸除溶劑，得亞胺酸 酯（1.61g，粗製）茶褐色非晶質。令5-乙醯氧甲基-2-(4-乙 苄基）酚（冒0 2002/0 64606)(65511^，2.29111111〇1)溶解於二氯甲 烷（8mL)，加亞胺酸酯（1.61g，粗製），滴下三氟甲磺酸三 甲酯（45μί，0.36mmol)之二氯甲院溶液（2mL)，於0°C2小 時之攪拌後，反應液加三乙胺（95 μ!〇，減壓蒸除溶劑，以 乙酸乙酯（20mL)稀釋，以飽和碳酸氫鈉水（20mL)、飽和食 鹽水（10mL)洗淨。有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓蒸除 溶劑，以矽膠驟柱層析（己烷··乙酸乙酯，5 : 1〜3 ·· 1， V/V)精製，得標題目的化合物（1.56g，912%)淡黄色非晶 -110- 200817424 質單離。 lK NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.15 (3H? t? J = 7.7 Hz), 1.99 (1H，dd5 J = 24.8，12.7 Hz)，2.03 (3H，s), 2.5 1 (2H，q，J = 7.6 Hz)，2.56 (1H，m)，3.68 (1H，d，J=15.3 Hz)，3.81 (1H, d， J=15.6 Hz)，4.27-4.31 (1H，m)，4.52 (1H，d，J = 5.0 Hz), 4.85 (1H，d，J=12.6 Hz)，4.90 (1H，d，J=12.6 Hz)，5.34 (1H，d，J = 7.8 Hz)，5.49-5.56 ( 1 H，m)，5.80 (1H，dd，J = 9.2, 8.0 Hz)，6.91 (6H，s)，7.08-7.61 (10H，m)，7.95 (2H, d， J = 8.2 Hz)，7·99 (2H，d，J = 8.2 Hz)，8.08 (2H，d，J = 8.2 Hz) MS (FAB) m/z ： 743 (M + H)' (26b)2-(4-乙苄基）-5-羥甲苯基 4-去氧- β-D-葡萄糖吡喃糖 苷 於（26a)合成之化合物（1.56g，2.10mmol)加甲醇（l〇mL)、 碳酸鉀（2.91 g，21.0 5 mmol)，於室溫14小時之攪拌後，減 壓蒸除溶劑，以乙酸乙酯（1 OmL)稀釋，以飽和氯化銨水溶 液（10mL)、飽和食鹽水（5mL)洗淨。有機層以無水硫酸鈉 乾燥後，減壓蒸除溶劑。殘渣以矽膠驟柱層析（2-丙醇：二 氯甲烷，1 : 15〜1 : 10〜1 : 5，V/V)精製，得標題目的化合 物（6 6611^，81.6%)無色固體。 NMR (400 MHz, CD3〇D) ： δ 1 · 1 9 (3 Η，t，J = 7 · 6 Η z)， 1·47 (1Η，dd，J = 24.3，11.8 Hz)，1.9 9 (1 H，d d d，J= 1 2.7，5 · 3， 1.6 Hz)，2·58 (2H，q，J = 7.6 Hz)，3.39 (1H，t5 J = 8.2 Hz)， 3·59 (2H，d5 J = 5.1 Hz)，3.66-3.73 (2H，m)，3·94 (1H，d， -Ill - 200817424 J=15.2 Ηζ)，4·04 (1H，d，J = 14.9 Hz)，4.54 (2H，s)，4 88 (1H，d，J = 7.4 Hz)，6·91 (1H，d，J = 7.9Hz)，7.02 (iH，d J = 7.4 Hz)，7.06 (2H，d，J = 8.2 Hz)，7.11 (1H，s)，7.14 (2h d5 J = 4.0 Hz)； MS (FAB) m/z ： 3 8 9 (M + H) +，4 1 1 (M + N a)+· (實施例27)2-(4-乙苄基）-5-羥甲苯基 4-0-甲基-6_〇-羥乙 醯基-β-D-葡萄糖吡喃糖苷（例示化合物編號2-6) (2 7a)2-(4-乙苄基）-5-羥甲苯基 4 - Ο -甲基-2，3，6 -三-〇 _ 基β-D-葡萄糖吡喃糖苷 令（2b)合成之化合物（35.5g，45.9mmol)溶解於1,4_二 烷（175mL)及甲醇（175mL)，於冰冷滴下2M氫氧化鈉水溶 液（1 1.4mL，22.8mmol)，於0°C 1小時半之攪拌後，反應 液力口 2M鹽酸（9.1mL，18.3mmol)來中和，以甲苯（lOOmL) 稀釋，減壓蒸除溶劑。殘渣以乙酸乙酯（45 OmL)稀釋，以 飽和食鹽水（5 OmL)洗淨3回後，以無水硫酸鈉乾燥，減壓 蒸除溶劑。所得殘渣以矽膠驟柱層析（己烷：乙酸乙酯’ 3 :1〜1 : 1，V/V)精製，得標題目的化合物（19.8g，產率 59%)無色非晶質。 ln NMR(400MHz5CDC13) ： 5(ppm)=1.14 (3H? t5 J = 7.6 Hz), 2·50(2Η，q5 J = 7.6 Hz)，3·48 (3H，s) 5 3.6 8 ( 1 H，d，J=15.2
Hz)，3.77 (1H，dd，J = 10.6 及 7.8 Hz)，3.79 (1H，d，J=15.7 Hz)，4.06-4.00 (1H，m)，4·48 (2H，d，J = 3.9 Hz)，4·59 (1H， dd，J=11.9 及 5.7 Hz)，4·78 (1H，dd，J=12.2 及 2.3 Hz)， 5·37 (1H5 d5 J = 7.4 Hz)，5.81-5.72 (2H，m)，6.93 -6.87 (7H， -112- 200817424 m)，7.62-7.09 (1 2H，m)5 7_90 (1H，d，J = 7.1 Ηζ)，8·02 (1H， d5 J = 7.4 Hz), 8.10 (1H? d, J = 7.0 Hz) MS(FAB) m/z : 731 (M + H) + . (27b)2-(4·乙节基）-5-(四氫呋喃-2 -基）氧甲苯基 4-0-甲基-β-D-葡萄糖吡喃糖苷 令（27a)合成之化合物（26.7g，36.6mmol)於二氯甲烷 (270mL)溶解後，加對甲苯磺酸一水合物（〇.34g，1.8mmol) 及 3, 4-二氫-2H·吡喃（3.97mL，43.9mmol)，於室溫 1 小 時之攪拌後，反應終了而加三乙胺（0,5mL，3.59mmol)， 減壓蒸除反應溶劑至半量程度，以乙酸乙酯（30 OmL)稀釋 。此以飽和食鹽水（50mL)洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減 壓蒸除溶劑。 所得粗生成物於1，4-二噚烷（20〇1111〇及甲醇（10〇1111〇溶解 後，滴下2M氫氧化鈉水溶液（145mL，290mmol)，力卩溫40 °C而1小時之攪拌後，反應終了而減壓蒸除溶劑，於殘渣 注入乙酸乙酯（400mL)及15%食鹽水（lOOmL)，有機層以飽 和食鹽水（5 0 m L)洗淨3回。此以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸 除溶劑後，以矽膠驟柱層析（己烷：乙酸乙酯，1 ·· 1， V/V)精製，得標題目的化合物（17.2g，產率95%)無色非晶 質。 ln NMR(5 00MHz?CDC13) : S1.20(3H，t，J = 7.7Hz)，1.88- 1.50 (6H，m)，2·58 (2H，q，J = 7.7 Hz)，3·22 (1H，t，J = 9.3 Hz)，3.32-3.31 (1H，m)，3·42-3·39 (1H，m)，3.52 (1H，d， J = 7.9 Hz)，3.56 (1H，d，J = 8.8 Hz)，3·59 (3H，s)，3.71 (1H， -113- 200817424 dd，J=12.0 及 4.6 Hz)，3.8 3 -3.8 5 ( 1 H，m)，3.92-3.88 ( 1 H， m)，3.95 (1H，d，J=15.1 Hz)，4.05 (1H，d，J=14.7 Hz)，4.45 (1H，d，J = ll.8 Hz)，4·69 (1H，d，J=11.7 Hz)，4.70-4.68 (1H，m)，4·91 (1H，dd，J = 7.3 及 4 · 4 H z)，6 · 9 2 (1 H，d， J = 7.4 Hz)，7.02 (1H，d，J = 7.8 Hz)，7·07 (2H，d，J = 8.3 Hz)， 7·14 (2H，d，J = 7.8 Hz)，7.15 (1H，s) MS(FAB) m/z ： 503 (M + H) + . (27c)2-(4-乙苄基）-5-(四氫呋喃-2-基）氧甲苯基 4-0-甲基-6-0-(四氫呋喃-2-基）氧乙醯基-β-D -葡萄糖吡喃糖苷 令四氫呋喃-2-基氧乙酸乙酯（J.Chem.Soc·，1 95 6，2124-2126)(11.7g，62.0mmol)溶解於乙醇（120mL)，加 2M 氫氧 化鈉水溶液（3 1 m g，6 2 · 0 m m ο 1)，於4 0 °C 1小時之攪拌後’ 反應終了而減壓蒸除溶劑，以甲苯（5 〇mL)共沸2回。所得 殘渣加2,4,6-三甲基吡啶（60mL，〇.46mol)及N，N-二甲基 甲醯胺（40mL)，力口（27b)合成之化合物（12.5g，24.9mmol) 及N-羥基苯并三唑（8.4g，62.0 mmol)。此懸浮液冷却爲0 °C ，加1-乙基-3-(3-二甲胺丙基）碳化二亞胺鹽酸鹽 (11.9g，62.0mmol)，就此4小時之攪拌後，反應終了而注 入水（30mL)，以乙酸乙酯（3 00mL)稀釋後，有機層以2M鹽 酸（23 0mL，0.46mol)、飽和碳酸氫鈉水溶液（50mL)、飽和 食鹽水（50mL)之順序洗淨。有機層以無水硫酸鈉乾燥，減 壓蒸除溶劑後，以矽膠驟柱層析（己烷：乙酸乙酯，2 : 3 ，V/V)精製，得標題目的化合物（7.54g，產率47%)無色非 晶質。 -114- 200817424 ln NMR(400MHz5CD3〇D) ： 6l.l9(3H，t，J = 7.7Hz)，1.86- 1.49 (12H，m)，2·58 (2H，q，J = 7.7 Hz)，3.16 (1H，t，J = 9.4 Hz)，3.44-3.41 (1H，m)，3.56-3.47 (2H，m)，3·58 (3H，s)， 3.65 -3.5 9 ( 1 H，m)，3.83 -3.78 ( 1 H，m)，3·93-3·88 (1H，m)， 3.94(lH，d，J = 14.5Hz)，4.04(lH，d，J=15.3Hz)，4.23-4.21 (2H，m)，4.34-4.28 (1 H，m)，4·44 (1H，s)，4·48 (1H， s)，4·72·4·64 (3H，m)，4.91-4.87 (1H，m)，6·93 (1H，d， J = 8.6 Hz), 7.01 (1H，d，J = 7.4 Hz)，7.07 (2H，d，J = 8.2 Hz)， 7.13 (2H，d，J = 7.8 Hz)，7.14 (1H，s) MS(FAB) m/z ： 6 83 (M + K) + . (27d)2-(4-乙苄基）-5-羥甲苯基 4-0-甲基-6-0-羥乙醯基- β- D-葡萄糖吡喃糖苷 令（27c)合成之化合物（5.98g，9.27mmol)溶解於甲醇 (6 0mL)，冰冷下加2M鹽酸（9.3mL，18.6mmol)，於室溫 30分之攪拌後，反應終了而以碳酸氫鈉（1.56g， 18 Jmmol)中和，減壓蒸除溶劑至半量程度。殘渣以乙酸 乙酯（200mL)稀釋，以飽和食鹽水（50mL)洗淨2回。有機 層以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸除溶劑後，以矽膠驟柱層析 (2-丙醇：二氯甲烷，7 : 93，V/V)精製，得標題目的化合 物（2.89g，產率65%)無色非晶質。 lU NMR(400MHz?CD3〇D) ： δ 1 .1 9 (3 H，t，J = 7 · 7 Hz)，2 · 5 8 (2H，q，J = 7.7 Hz)，3.14 (1H，t，J = 9.2 Hz)，3.49 (1H，dd， J = 9.2 及7.6 1^)，3.57(311，3)，3.60-3.5 5 ( 1 11，111)，3.68- 3·64 (1H，m)，3·93 (1H，d，J=14.8 Hz)，4.02 (1H，d，J=15.3 -115- 200817424
Hz)，4.14 (2H，s)，4.32 (1H，dd，J=11.9 及 6.1 Hz)，4.45 (1H，dd，J=11.7 及 2.3 Hz)，4.55 (2H，s)，4.88 (1H，d， J = 7.9 Hz)，6.92 (1H，d，J = 7.8 Hz)，7·01 (1H，d，J = 7.8 Hz)， 7.13-7.05 (5H，m) MS(FAB) m/z ： 515 (M + K) + . (實施例28)2-(4-乙苄基）-5-羥甲苯基 4-去氧- 6-0-羥乙醯 基-β-D-葡萄糖吡喃糖苷（例示化合物編號2-5) (2 8&)2-(4-乙苄基）-5-羥甲苯基2,3,6-三-0-苄醯基-4-去氧-β-D-葡萄糖吡喃糖苷 令（26a)合成之化合物（6.42g，5.91mmol)溶解於甲醇 (3 0 m L )及1，4 -二噚院（3 0 m L )，冰冷下加2 Μ氫氧化鈉水溶 液（1.5mL，3.0mmol)，於0 °C 1 5分之攪拌後，反應液以 2M鹽酸水溶液（1.4mL，2.8mmol)中和，減壓蒸除溶劑。 殘渣以乙酸乙酯（30mL)稀釋，以飽和食鹽水（20mL)洗淨。 以無水硫酸鈉乾燥後，減壓蒸除溶劑。殘渣以矽膠驟柱層 析（己烷：乙酸乙酯，3 : 1〜2 : 1〜1 : 1 ’ V/V)精製’得標 題目的化合物（1 · 3 0 g，產率3 1 · 4 %)淡黄色非晶質。 4 NMR (400 MHz，CDC13) : δ 1 · 14 (3 Η，t，J = 7 · 6 Hz)， 1.54-1.61 (1H，br，d，J = 27.0 Hz)，i·96 (1H. dd，J = 23.8, 11·8 Hz)，2.50 (2H，q，J = 7,8 Hz)，2·54 (1H，m)，3·69 (1H， d，J二 15.3 Hz)，3.80 (1H，d，J=15.2 Hz)，4.26-4.30 (1H，m)， 4.43(2H，s)，4.50(2H，m)，5.34(lH，d，J = 7_8Hz)，5.47- 5.54 (1H，m)，5.79 (1H，dd，J = 9.6，7·6 Hz)，6·90 (6H，s)， 7.08-7.61 (10H，m)，7·94 (2H，d，卜7·0 Hz)，7·99 (2H，d， -116 - 200817424 J = 7.1 Hz), 8·〇8(2Η，d，J = 7.0 Hz); MS (FAB) m/z ： 699 (M-H) + . (2 81))2-(4-乙苄基）_5-(四氫呋喃-2-基）氧甲苯基2,36_三-〇-苄醯基·4-去氧- β-D-葡萄糖吡喃糖苷 令（28&)合成之化合物（2.53§，3.61111111〇1)溶解於二氯甲院 (25mL) ’冰冷下加對甲苯磺酸一水合物（34mg，〇 i8mmQi) 及3,4 - 一^氮- 2H-D比喃（390pL’ 4.31inmol)，於室溫2小時之 攪拌後，冰冷下以三乙胺（5 Ομί)中和後，以乙酸乙酯 (20mL)稀釋，以飽和食鹽水（10mL)洗淨。以無水硫酸鈉乾 燥後’減壓蒸除溶劑。殘渣以矽膠驟柱層析（己烷：乙酸 乙酯，6 : 1〜4 : 1，V/V)精製，得標題目的化合物（2.6〇g， 產率91.9%)淡黄色非晶質。 'H NMR (400 MHz, CDC13) ： δ 1 · 1 5 (3 Η， t， J = 7 · 7 Η z)， 1.48- 1.8 5 (8H，m)，2.96-3.13 (1H，m)5 2.51 (2H，q，J = 7.1 Hz)，2·56 (1H，m)，3.42-4.52 (1 H，m)，3·68 (1H，d，J=15.2 Hz)，3.77-3.89 (2H，m)，4·25 (1H，d，J=12.1 Hz)，4.44-4.55 (2H，m)，4.61(lH，d，J=11.7Hz)，5.32-5.3 5 (lH，m)，5.48-5·54 (1H，m)，5·79 (1H，dd，J = 9.8，7.8 Hz)，6.90 (6H，s)， 7.09 (1H，d，J = 7.1 Hz)，7.32 -7.41 (4H，m)，7.44-7.53 (4H， m)，7.56-7.60 (1 H，m)，7.94 (2H，d，J = 8.2 Hz)，7.99 (2H， d，J= 8.2 Hz)5 8.07 (2H，d，J = 7.1 Hz)； MS (FAB) m/z ： 7 8 3 (M - H) +，8 0 7 (Μ+ N a) + . (2 8 c) 2-(4-乙苄基）-5-(四氫呋喃-2-基）氧甲苯基 4-去氧- β-D-葡萄糖吡喃糖苷 -117- 200817424 令（28b)合成之化合物（2.60g，3.31mm〇l)溶解於甲醇 (2 0 m L)及 1，4 -二D萼院（2 0 m L)，力[]2 Μ氫氧化鈉水溶液 (16.5mL，3 3.0mmol)，於40°C 2小時之攪拌後，減壓蒸除 溶劑，殘渣以乙酸乙酯（2 OmL)稀釋，以飽和氯化銨水溶液 (10mL)、飽和食鹽水（10mL)洗淨。以無水硫酸鈉乾燥後， 減壓蒸除溶劑。殘渣以矽膠驟柱層析（己烷：乙酸乙酯，1 :1〜1 : 3，V/V)精製，得標題目的化合物（1.52g，產率 97.4%)無色非晶質。 NMR (400 MHz, CDC13) ： δ 1.20 (3Η? t5 J = 7.4 Hz), 1.49- 1.93 (9H，m)，2.23 (1H，br，d，J = 23.0 Hz)，2.54 (1H， br，s)，2.60 (2H，q，J = 7.5 Hz)，3.32 (1H，t，J = 8.0 Hz)， 3.48-3.5 8 ( 1 H，m)，3·58-3·73 (4H，m)，3.82-3.92 (2H，m)， 4.08 (1H，d，J=15.6 Hz)，4·48 (1H，dd，J=12.1，3.1 Hz), 4.65 -4.7 5 (3 H，m)，7.00 (1H，s)，7.00-7.01 (1H，m)，7.1 (4H，dd，16.0, 8.2 Hz)，7.21 (1H，d，J = 7.8 Hz)； MS (FAB) m/z ： 495 (M + Na) + . (2 8 d) 2-(4-乙苄基）-5-(四氫呋喃-2-基）氧甲苯基 4-去氧- 6-0-(四氫呋喃-2-基）氧乙醯基- β-D-葡萄糖吡喃糖苷 於四氫呋喃-2-基氧乙酸乙酯（J.Chem.Soc·，1 95 6，2124-2 1 26)(704mg，3 . 8 6 m m ο 1)加 2，4，6 ·三甲基吡啶（7 · 6 mL)及 1-羥基苯并三唑（5 66mg，4.19mmol)，於0°C 10分之攪拌後 ，力口（28c)合成之化合物（1.52mg，3.22mmol)及 1-乙基- 3-(3-二甲胺丙基）碳化二亞胺鹽酸鹽（802mg，4.18mm〇l)，於 室溫6小時之攪拌後，冰冷下加蒸餾水（5 mL)，以乙酸乙 -118· 200817424 酯（30mL)稀釋，以2M鹽酸水溶液（30mL)、飽和碳酸氫鈉 水（2 0mL)、飽和食鹽水（l〇mL)洗淨。以無水硫酸鈉乾燥後 ，減壓蒸除溶劑。殘渣以矽膠驟柱層析（己烷：乙酸乙酯 ，2: 1〜1: 1〜1: 2，V/V)精製，得標題目的化合物（1.26g ，產率63.9%)無色非晶質。 NMR (400 MHz5 CDC13) · δ 1 · 2 Ο (3 Η，t，J = 7 · 6 Η z) 5 1.42 (1Η，br，s)5 1.51-1.88 (15Η，m)，2.01 (1Η，ddd， J=13.0，5.0，1.5 Hz)，2.50 (1H，br，s)，2.60 (2H，q，J = 7.7 Hz), 3.32 (1H? t, J = 8.2 Hz), 3.47-3.5 6 (2H5 m)? 3.62-3.70 (lH，m)，3.81-3.94(4H，m)，4.08(lH，d，J=15.2Hz)，4.19_ 4.28 (3H，m)，4.49 (1H，dd，J=12.1，3.1 Hz)，4.64-4.77 (3H，m)，6.95 (1H，s)5 7·02 (1H，d，J = 7.8 Hz)，7.08 (2H，d， J = 8.2 Hz)，7.12 (1H，d，J = 8.2 Hz), 7.20 (1H，d，J = 7.8 Hz) MS (FAB) m/z ： 6 4 5 (M - H) +，6 6 9 (Μ+ N a) + . (28e)2-(4-乙节基）-5 -經甲苯基 4 -去氧- 6- 0-經乙酿基- β- D· 葡萄糖吡喃糖苷 (2 8(1)合成之化合物（1.2 6§，2.0 5111111〇1)溶解於甲醇（121111〇 ，加多孔性聚苯乙烯載持型對甲苯磺酸（MP-TsOH， Argonaut公司製）（10〇mg，〇.41mmol)，於室溫4小時之攪 拌後，過濾而減壓蒸除溶劑。所得殘渣以矽膠驟柱層析（2-丙醇：二氯甲烷，1 : 20〜1 : 10，V/V)精製，得標題目的 化合物（4 92 mg，53 .8%)無色固體。 !H NMR (400 MHz, CD3OD) ： δ 1 · 1 8 (3 Η 5 t，J = 7 · 8 Η z)， -119- 200817424 1.49 (1H，dd，J = 24.3，11.7 Hz)，2.00 (1H，ddd, J=12.8? 5.2, 1.9 Hz)，2.58 (2H，q，J = 7.8 Hz)，3.39 (1H，t，J = 8.2 Hz)， 3.71 (2H，m)，3.90-3.96 ( 1 H，m)，3.94 (1H，d，J=14.9 Hz)， 4.03 (1H，d，J=14.9 Hz)，4.12 (2H，s)，4.22-4.23 (2H，m)， 4.55 (2H，s)，6.91 (1H，d，J = 8.6 Hz)，7·01 (1H，d，J = 7.9 Hz), 7.06 (2H? d? J = 7.8 Hz), 7.13 (3H? d? J = 8.2 Hz)； MS (FAB) m/z ： 469 (M + Na) + · (實施例29)2-(4-乙苄基）-5-羥甲苯基 4-C-甲基- 6-0-羥乙 醯基-β-D-葡萄糖吡喃糖苷（例示化合物編號1-74) (29 a) 2-(4-乙苄基）-5-羥甲苯基 4-0-乙醯基-2,3,6-三-0-苄 醯基-4-C-甲基-α-D-葡萄糖吡喃糖苷 用（3c)合成之化合物（2.5g，4.4mmol)、作爲糖苷配基部 位之 5-乙醯氧甲基-2-(4-乙苄基）酚（1.3§，4.4111111〇1)，仿 (3d)予以糖基化，其苷體經與（28a)同樣之工程，得標題目 的化合物（〇.47g，產率20%)無色非晶質。 lU NMR(5 00MHz?CDC13) · 51.14 (3H5 t? J = 7.7 Hz), 2.02 (3H，s)，2.50 (2H，q，J = 7.7 Hz)，3.67 (1H，d，J=15.6 Hz)， 3.78 (1H，d，J=15.1 Hz), 4.39 (2H，d，J = 5.9 Hz)，4.5 1 (1H， dd，J=11.9 及 8.0 Hz)，4.68 (1H，dd，J=12.2 及 2.5 Hz)， 5.46 (1H5 dd? J = 8.3 及 2 · 4 H z)，5 · 4 9 (1 H，d，J = 8 · 3 H z)， 5.84 (1H，dd，J = 9.8 及 7 · 8 H z)，6 · 5 2 (2 H，d，J = 9 · 8 H z)， 6.92-6.87 (4H，m)5 7.09 ( 1 H，s)，7.31 (2H，t，J = 7.8 Hz), 7.41 (3H，t，J = 7.8 Hz)，7.49 (2H，t，J = 7.4 Hz)，7.54 (1H? t? J = 7.6 Hz), 7.61 (1H，t，J = 7.3 Hz)，7.87 (2H，d，J = 8.3 Hz), -120- 200817424 8.00 (2H，d，J = 7.3 Hz)，8.09 (2H，d, J = 8.3 Hz)· (29b)2-(4·乙苄基）-5-(四氫呋喃-2-基）氧甲苯基 4-C-甲基-β-D-葡萄糖吡喃糖苷 用（29a)合成之化合物（0.47g ’ 0.60mmol)，經與（28b)、 (28c)同樣之2工程，得標題目的化合物之粗生成物（〇.30g) 〇 ln NMR(5 00MHz?CD3OD) ： 51.18 (3H? t5 J = 7.8 Hz), 1.87- 1.51(6H，m)，2.57(2H，q，J = 7.8Hz)，3.30(lH，s)，3.47-3.43 (3H5 m)，3.5 3 -3.49 ( 1 H，m)，3·62 (1H，dd，J = 11.7 及 8.3 Hz)，3.90-3.8 7 (2H，m)，3.94 (1H，d5 J=15.0 Hz)，4.04 (1H，d，J=15.0 Hz)，4.44 (1H，dd，J = 12.0 及 6.6 Hz)， 4.70-4.67 (2H，m)，4.93-4.92 (1 H，m)，6.92 (1H，d，J = 7.3 Hz), 7.02 (1H，d，J = 7.8 Hz), 7.06 (2H，d，J = 7.8 Hz), 7.13 (2H，d，J = 7.8 Hz)，7.19 (1H，s) MS(FAB) m/z ： 525 (M + Na) + . (2 9c)2-(4-乙苄基）-5-(四氫呋喃-2-基）氧甲苯基 4-C-甲基-6-0-(四氫呋喃-2-基）氧乙醯基- β-D-葡萄糖吡喃糖苷 用（29b)合成之化合物（l.〇g，2.0mmol)，仿（28d)製得標題 目的化合物（0.3 4g，2工程產率26%)無色非晶質。 !H NMR(500MHz，CD3OD) : δ 1 · 19 (6H，m，J = 7 ·6 Hz)， 1·89-1·46 (12H，m)，2·58 (2H，q，J = 7.6 Hz)，3.47-3.45 (3 H， m)，3.54-3.51 (1H，m)，3.60 (1H，d，J = 7.4 Hz)，3·78 (1H， dd，J = 9.0 及 2.8 Hz)，3·82 (1H，dd，J = 9.5 及 3.1 Hz)， 3.92-3.8 8 ( 1 H，m)，3.94 (1H，d，J = 15.1 Hz), 4.03 (1H，d， -121 - 200817424 J=15.1 Hz)，4.30-4.18 (3H，m)，4.50-4.47 (2H，m)，4·63 (1H，dd，J = 6.6 及 3. 1 Hz)，4.68-4.66 ( 1 H，m)，4.68 (1H， d，J = 7.3 Hz)，4·72 (1H，d，J=ll.7 Hz)，4.90-4.87 (1 H，m)， 6.95-6.93 (1 H，m)，7.02 (1H，d，J = 7.8 Hz)，7.07 (2H，d， J = 7.8 Hz)，7.13 (2H，d，J = 8.3 Hz), 7.13 (1H，s) MS(FAB) m/z ： 645 (M + H) + . (2 9(1)2-(4-乙苄基）-5-羥甲苯基4-0：-甲基-6-〇-羥乙醯基-卜 D-葡萄糖吡喃糖苷 令（29c)合成之化合物（〇.79g，1.2111111〇1)溶解於甲醇（81111^) ，加多孔性聚苯乙烯載持型對甲苯磺酸（MP-TsOH， Argonaut公司製）（90mg，〇.37mmol)，於室溫5小時之攪 拌後，反應終了而濾別觸媒，減壓蒸除溶劑，以矽膠驟柱 層析（乙醇：二氯甲烷，7 : 93，V/V)精製，得標題目的化 合物（0.45g，產率79%)無色非晶質。 ln NMR(5 00MHz?CD3OD) ： δ1·18 (3H，t，J = 7.4 Hz)，2.57 (2H，q，J = 7.4 Hz)，3.47-3.46 (2H，m)，3·64 (1H，d，J = 9.3 Hz)，3·93 (1H，d，J=15.1 Hz)，4·03 (1H，d，J=15.1 Hz)， 4·14 (2H，s)，4.27 (1H，dd，J=11.8 及 8 · 8 Hz)，4.5 0 (1 H， d，J=11.8 Hz)，4.56 (2H，s)，4.89 (1H，dd，J = 4.9 及 2.5 Hz)，6·92 (1H，d，J = 7.8 Hz)，7·01 (1H，d，J = 7.4 Hz)，7.06 (2H，d，J = 7.8 Hz)，7.12 (2H，d，J = 7.8 Hz)，7.14 (1H, s) MS(FAB) m/z ： 515 (M + K) + . (實施例30)2-(4-乙苄基）-5-羥甲苯基 4-C-甲基- 6-0-乙醯 基-β-D-葡萄糖吡喃糖苷（例示化合物編號i-70) -122- 200817424 (30 a)2-(4-乙苄基）-5-(四氫呋喃-2-基）氧甲苯基 4-C-甲基· 6-0-乙醯基- β-D-葡萄糖吡喃糖苷 令（29b)合成之化合物（〇.14g，0.28mmol)溶解於2,4,6 -三 甲基吡啶（1.4mL，llmmol)，冰冷下加乙醯氯（46μη^， 0.64mmol)後，就此4小時之攪拌後，反應終了而加甲醇 (0· lmL)，以乙酸乙酯（50mL)稀釋後，有機層以2M鹽酸 (5mL，lOmmol)、飽和碳酸氫鈉水溶液（5mL)、飽和食鹽水 (5 mL)之順序洗淨。有機層以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸除 溶劑後，以矽膠驟柱層析（2-丙醇：二氯甲烷，5 : 95， V/V)精製，得標題目的化合物（90mg，產率59%)無色非晶 質。 NMR(400MHz?CD3〇D) ： δΐ.17 (3Η, t? J = 7.4 Hz)3 1.18 (3H，s)，1.84- 1.48 (6H，m)，2.05 (3H，s)，2.55 (2H，q， J = 7.4 Hz)，3.31-3.30 (1H，m)，3.61 (1H，d，J = 8.6 Hz)， 3.90-3.8 3 ( 1 H，m)，3·95 (1H，d，J = 15.1 Hz)，4.03 (1H，d， J=15.1 Hz)，4.17 (1H，t，J=l〇.3 Hz)，4.47-4.41 (2H，m)， 4.70-4.63 (2H，m)，4.90-4.87 (1 H，m)，7.16-6.92 (7H，m) MS(FAB) m/z ： 5 67 (M + Na) + . (3 01^)2-(4-乙苄基）-5-羥甲苯基4-(：_甲基-6_〇-乙醯基-3_;〇- 葡萄糖吡喃糖苷 用（30a)合成之化合物（〇.61g，i.linm〇l)，仿（28e)製造標 題目的化合物（0.40g，產率79%)無色非晶質。 !H NMR(500MHz,CD3OD) ： δΐ.20-1.18 (6H5 m)? 2.06 (3Η? s)，2·57 (2Η，q，J = 7.8 Ηζ)，3.47-3.46 (2Η，m)，3.62 (1Η，d， -123- 200817424 J = 8.8 Ηζ)，3·94 (1H，d，J=15.1 Hz)，4.03 (1H，d, J=15.1 Hz), 4.16 (1H, dd? J=11.5 及 8.8 Hz)，4 · 4 2 (1 H，d，J = 1 1 · 5 Hz)，4.55 (2H，s)，4.89 (1H，dd，J = 5.4 及 2.5 Hz)，6.93 (1H，d，J = 7.8 Hz)，7.01 (1H，d，J = 7.8 Hz)，7.06 (2H，d， J = 7.8 Hz)，7·12 (2H，d，J = 7.8 Hz)，7·16 (1H，s) MS(FAB) m/z : 483 (M + Na) + . (實施例31)2-(4-(甲氧基）苄基）_5_羥甲苯基 4-C -甲基- 6-〇-羥乙醯基- β-D-葡萄糖吡喃糖苷（例示化合物編號1-93) (31 a) 2-(4-(甲氧基）苄基）-5-羥甲苯基 2,3,6-0-三苄醯基-4-〇·乙醯基- 4- C-甲基- β- D-葡萄糖吡喃糖苷 用（3〇合成之化合物（lO.Og，17.8mm〇l)、三氯乙腈 (7.10mL，71.1mmol)、1，8_二吖雙環[5.4·0]·7-十一碳烯 (0.5 4mL，3.6mmol)、二氯甲烷（60lnL)，仿（lb)調製亞胺酸 酯，次用（8b)合成之 5-乙醯氧甲基-2-(4-甲氧苄基）酚 (5.10g，17.8mmol)、三氟化硼-乙醚錯合物（0.34mL， 2.7mmol)、二氯甲烷（30mL)，施行與（lb)同樣之變換。對 所得粗生成物施行與（2 8 a)同樣之變換，得標題目的化合物 (3.65g，產率26%)無色非晶質。 NMR(500MHz,CDC13) ： δ1·69 (3H，S)，2.02 (3H，s)， 3·66 (1Η，d，J=15.1 Ηζ)，3·68 (3Η，s)，3.74 (1Η，d，J=15.1 Hz)，4.39 (2H，s)，4.51 (1H，dd，J=12.0 及 8·0 Hz)，4.68 (1H，dd，J=12.0 及 2.2 Hz)，5·46 (1H，dd，J = 9.0 及 3·0 Hz)，5.48 (1H，d，J = 8.3 Hz)，5.84 (1H，t，J = 9.0 Hz)，6·52 (1H，d，J = 9.8 Hz)，6·60 (2H，d，J = 8.3 Hz)，6.87 (2H，d， -124- 200817424 J = 8.3 Hz)，6.89 (2H，s)，7.09 (2H，s)，7.31 (2H，t，J = 7.8 Hz)，7.41 (2H，t，J = 7.8 Hz)，7.5 0-7.46 (3H，m) 5 7.5 4 ( 1 H， t，J = 7.3 Hz)，7.61 (1H，t，J = 7.3 Hz)，7·86 (2H，d，J = 7.3 Hz)，8.00 (2H，d，J = 7.3 Hz)，8.09 (2H，d，J = 7.3 Hz) MS(FAB) m/z : 797 (M + Na) + . (3 lb)2_ (4-(甲氧基）苄基）-5_(四氫呋喃-2-基）氧甲苯基 4-C-甲基-β-D-葡萄糖吡喃糖苷 用（31&)合成之化合物（5.78，7.4111111〇1)’仿（28(：)製得題目 的化合物之粗生成物（3.73 g)。 !H NMR(400MHz?CD3OD) ： 61.14 (3H? s)5 1.88-1.51 (6Η5 m)，3.48-3.44 (2Η，m)，3.56-3.5 0 ( 1 Η，m)，3.63 (1Η，dd5 J=12.0 及 8.2 Hz)，3.74 (3H，s)，3.91-3.85 (2H，m)，3.92 (1H，d，J=14.9 Hz)，4.02 (1H，d，J=14.9 Hz)，4.45 (1H，dd， J=12.0 及 4.9 Hz)，4·71-4·67 (2H，m)，4.94-4.91 (1H，m)， 6.80 (2H，d5 J = 8.8 Hz)，6·94 (1H，d，J = 7.6 Hz)，7.03 (1H， d，J = 7.6 Hz)，7.15 (2H，d，J = 8.8 Hz)，7·20 (1H，s) MS(FAB) m/z : 5 05 (M + H) + . (3 lc)2-(4-(甲氧基）苄基）-5-(四氫呋喃-2-基）氧甲苯基 4-C-甲基- 6-0-(四氫呋喃-2-基）氧乙醯基- β-D-葡萄糖吡喃糖 苷 用（31b)合成之化合物（l.lg，2.2mmol)，施行與（28d)同樣 之變換。所得粗生成物以矽膠驟柱層析（2-丙醇：二氯甲烷 ，5 : 95，V/V)精製，得標題目的化合物（0.54g，2工程產 率38%)無色非晶質。 -125- 200817424 lU NMR(5 00MHz?CDC13) ： δ 1 · 1 9 ( 3 H，s )，1 . 8 9 - 1.4 6 ( 1 2 H， m)，3.48-3.42 (3 H，m)，3.54-3.5 0 ( 1 H，m)，3.60 (1H，d， J = 9.3 Hz)，3·74 (3H，s)，3.82-3.79 ( 1 H，m)5 3.92-3.8 8 ( 1 H， m)，3.90 (1H，d，J=17.1 Hz)，3.92 (1H5 dd，J=15.1 及 2.2 Hz)，4.01 (1H，d，J=15.1 Hz)，4.30-4.18 (3H，m)，4.51-4.46 (2H，m)，4.73-4.58(4H，m)，6.79(2H，d，J = 8.8Hz)，6.96-6·93 (1H，m)，7.01 (1H，d，J = 7.8 Hz)，7.11 (1H，s)，7.14 (2H，d，J = 8.3 Hz) MS(FAB) m/z ： 647 (M + H) + . (31d)2-(4-(甲氧基）苄基）-5-羥甲苯基 4-C-甲基-6-0-羥乙 醯基-β-D-葡萄糖吡喃糖苷 用（31c)合成之化合物（2.1g，3.2mmol)，仿（28e)製造標題 目的化合物（〇.59g，產率39%)無色非晶質。 lU NMR(400MHz?CD3〇D) ： δ 1 .1 9 (3 Η，s)，3 · 3 1 - 3 . 3 0 (3 Η， m)，3.48-3.47 (2Η，m)，3·64 (1Η，dd，J = 8.8 及 1_8 Hz)， 3.74 (3H，s)，3.91 (1H，d，J=14.9 Hz), 4.00 (1H，d，J=14.9 Hz)，4.14 (2H，s)，4.27 (1H，dd，J=1 1.6 及 8·8 Hz)，4.50 (1H，dd，J=1 1.6 及 2·0 Hz), 4.56 (2H，s)，4.89 (1H，dd， J = 5.1 及 2.7 Hz)，6.79 (1H，d，J = 8.7 Hz)，6.92 (1H，d， J = 7.5 Hz)，7.01 (2H，d，J = 7.5 Hz)，7.13 (2H，d，J = 8.7 Hz)， 7.14 (1H，s) MS(FAB) m/z ： 517 (M + K) + . (實施例3 2)5-甲基-2-(4-甲氧苄基）苯基 7-去氧-D-甘油-β-D-葡庚糖吡喃糖苷（例示化合物編號1-51) -126- 200817424 (32 a) 5-(乙醯氧基）甲基-2-(4-甲氧苄基）苯基 7-去氧-D-甘 油-β-D-葡庚糖吡喃糖苷 令（9b)合成之化合物（670mg，1.59mmol)溶解於2,4,6-三 甲基吡B定（6.7mL)、二氯甲烷（6.7mL)，於-45°C加乙醯氯 (190mg，2.42mmol)之二氯甲烷（〇.8mL)溶液，徐徐昇溫至· 2 5 °C。力卩甲醇（lmL)使反應停止，力□乙酸乙酯（30mL)、水 (3 0mL)，於室溫攪拌。過濾所得白色固體以稀鹽酸（2M， 25mL)、水（10mLx2)、甲醇（1 OmL)、乙酸乙酯（1 OmL)之順 序洗淨，減壓下乾燥，得標題目的化合物（406mg，55.2%) 白色固體。 NMR (400 MHz?DMSO-d6) ： δ 1.07 (3H? d? J = 6.7 Hz)3 2.04 (3H，s)，3.15-3.21 (1H，m)，3.25 -3.34 (3H，m)，3.70 (3H，s)，3.83 (1H，d，J=14.5 Hz)，3·89-3·96 (1H，m)，3.96 (1H，d，J=14.5 Hz)，4.67 (1H，d，J = 4.3 Hz)，4·77 (1H，d， J = 7.〇 Hz)，4·95 (1H，d，J=12.5 Hz)，4·99 (1H，d，J=12.5 Hz)，5·12-5·16 (2H，m)，5.33 (1H，d，J = 5.1 Hz)，6·79-6·83 (2H，m)，6.90-6.92 (1 H，m)，7·05·7·10 (2H，m)，7.18-7.22 (2H，m); MS (FAB) m/z ： 463 (M + H) + . (321〇5-甲基-2-(4-甲氧苄基）苯基7-去氧-0-甘油^-0-葡庚 糖吡喃糖苷 令（32a)合成之化合物（l〇〇mg，0.216mmol)懸浮於甲醇 (7mL)、乙酸乙酯（3mL)，力口鈀碳（10wt%Pd，濕，32mg)， 於氫大氣下室溫2小時之攪拌後，用矽藻土濾除不溶物， -127- 200817424 減壓蒸除溶劑。殘渣以矽膠驟柱層析（乙酸乙酯：甲醇， 19 : 1，V/V)精製，得標題目的化合物（7 8.3 mg，89.6%)白 色固體。 lH NMR (400 MHz, CD3〇D) ： δ 1.22 (3Η, d5 J = 6.7 Hz)? 2·28 (3H，s)，3.3 3 -3.40 (2H，m)，3.42-3.49 (2H，m)，3.74 (3H，s)，3.89 (1H，d，J=14.9 Hz)，3.96 (1H，d, J=14.9 Hz), 4.02-4.08 (1 H，m)，4.8 7-4.8 8 ( 1 H，m)，6.73 -6.76 (1 H，m)， 6.77-6.81 (2H，m)，6.90 (1H，d，J = 7.8 Hz)，6·97 (1H，brs)， 7· 1 1 -7· 1 5 (2H，m); MS (FAB) m/z ： 405 (M + H) + . (實施例33) 5-(乙醯氧基）甲基-2-(4_乙苄基）苯基 7-去氧-L-甘油-β-D-葡庚糖吡喃糖苷（例示化合物編號1-105) 令（6e)合成之化合物（870mg，2.08mmol)溶解於2,4,6·三 甲基吡啶（8.7mL)、二氯甲烷（8.7mL)，於-45°C加乙醯氯 (240mg，3.06mmol)之二氯甲烷（0.5mL)溶液，徐徐昇溫至-2 5°C。以甲醇（lmL)使反應停止，加稀鹽酸（2M，33mL)， 以乙酸乙酯（100mLx2)萃取。有機層以稀鹽酸（2M，15mL) 、飽和碳酸氫鈉水（15mL)之順序洗淨，以無水硫酸鈉乾燥 。減壓蒸除溶劑，殘渣以矽膠驟柱層析（二氯甲烷：甲醇 ，12 : 1〜9 : 1，V/V)精製，得標題目的化合物（820mg， 85.6%)白色固體。 lR NMR (400 MHz? CD3〇D) ： δ 1.19 (3H, t3 J = 7.7 Hz)? 1·32 (3H，d，J = 6.6 Hz)，2.04 (3H，s)，2.58 (2H，q，J = 7.7 Hz)，3.22 (1H，dd，J = 9.2 及 1 · 7 Hz)，3.4 3 - 3 · 5 4 (2 H，m)， -128- 200817424 3.63 (1H，t，J = 9.2 Ηζ)，3·95 (1H，d，J=14.8 Ηζ)，4·05 (1H， d，J=14.8 Hz)，4.09-4.14 (1H，m)，4.89 (1H，d，J = 7.7 Hz)， 5.03 (2H? s)? 6.92-6.94 ( 1 H, m)? 7.03 -7.08 (3H? m), 7.13-7.15 (3H? m)； MS (FAB) m/z ： 461 (M + H) + . (實施例34) 5-(羥乙醯氧基）甲基-2-(4-甲氧苄基）苯基 7-去 氧-D-甘油-β-D-葡庚糖吡喃糖苷（例示化合物編號卜1〇6) (3 4 a) 5-[(烯丙氧羰氧基）乙醯氧基]甲基-2-(4-甲氧苄基）苯 基 7-去氧-D-甘油-β-D-葡庚糖吡喃糖苷 令（9b)合成之化合物（100mg，0.238mmol)溶解於2,4,6 -二 甲基吡啶（l.OmL)、二氯甲烷（l.OmL)，於-45°C加2-(烯丙 氧簾氧基）乙醯氯（EP1362856Al)(64.0mg，0.358mmol)之一 氯甲烷（l.OmL)溶液，徐徐昇溫至-25°C。以乙醇（lmL)使反 應停止，加稀鹽酸（2M，3.8mL)，以乙酸乙酯（20mLx2)萃 取。有機層以飽和碳酸氫鈉水（l〇mL)洗淨，以無水硫酸鎂 乾燥。減壓蒸除溶劑，殘渣以矽膠驟柱層析（二氯甲烷： 乙醇，12 : 1〜9 : 1，V/V)精製，得標題目的化合物（102mg ，76.1%)白色固體。 NMR (400 MHz5 CD3〇D) ： δ 1.23 (3Η, d? J = 6.7 Hz), 3.3 6-3.42 (2H，m)，3·44-3·51 (2H，m)，3.74 (3H，s)，3·93 (1H，d，J=14.8 Hz)，4.01 (1H，d，J=14.8 Hz)，4.02-4.08 (1 H，m)，4 · 6 3 (2H，dt，J = 5 · 6 及 1 · 5 Hz)，4 · 7 0 (2H，s)， 4.90-4.95 ( 1H，m)，5·14 (1H，d，J=12.1 Hz)，5.17-5.24 (2H， m) 5 5.3 1 - 5.3 7 ( 1 H，m)，5.87-5.97 ( 1 H，m)，6.78-6.82 (2H， -129- 200817424 m)，6.92-6.95 (1 H，m)，7·04 (1H，d，J = 7.4 Ηζ)，7·13-7 16 (3 Η，m); MS (FAB) m/z ： 5 63 (M + H) + . (34b)5-(經乙酸氧基）甲基- 2- (4-甲氧节基）苯基7 -去氧_d 甘油-β-D-葡庚糖吡喃糖苷 令（34a)合成之化合物（98.1mg，0.174mmol)溶解於一氯甲 烷（3.0mL)、四氫呋喃（l.OmL)，順序加雙（三苯膦）二氯化 鈀（II)(12mg，0.017mmol)、氫化三-正 丁基錫（5〇μ[， 〇.19mmol)，於室溫25分之攪拌後，二氯甲烷（1〇mL)稀釋 ，就此以矽膠驟柱層析（二氯甲烷··乙醇，7 : 1〜6 : i， v/v)精製，得標題目的化合物（59.3mg，712%)白色固體 〇 lH NMR (400 MHz, CD3〇D) ： δ 1.22 (3Η? d? J = 6.7 Hz), 3·36_3.40 (2H，m)，3.44-3.51 (2H，m)，3·74 (3H，s) 3 93 (1H，d，J=14.8 Hz)，4·01 (1H，d，J=14.8 Hz)，4.〇3_4.〇9 (1H，m)，4.14 (2H，s)，4.90 (1H，d，J = 7.4 Hz)，5 14 (2H s)，6.78-6.82 (2H，m)，6.94-6.96 (1 H，m)，7.03-7 〇5 (ih m)，7.13-7.17 (3H，m); MS (FAB) m/z ： 501 (M + Na)' (實施例35) 2-(4-乙苄基）-5-羥甲苯基 6-0-羥乙醯基-5-〇 甲基-β-D-葡萄糖吡喃糖苷（例示化合物編號1_73) (3 5a)2-(4-乙苄基）-5-羥甲苯基 2，3，4，6 -四-〇 -苄醯基_ 5 _ c _ 甲基-β-D-葡萄糖吡喃糖苷 令（4d)合成之化合物（3.46g，3.95mmol)溶解於甲醇 -130- 200817424 (20mL)及1，4-二噚烷（20mL)，冰冷下加2N氫氧化鈉水溶 液（9 90μΕ，1 .97mmol)，冰冷下1小時之攪拌後，於其反 應溶液加2N氫氧化鈉水溶液（3 95 pL，〇.79mmol)，冰冷下 1小時之攪拌後，加2N鹽酸（l_39mL，2.76mmol)，減壓蒸 除溶劑，以乙酸乙酯稀釋，以水、飽和食鹽水之順序洗淨 。有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓蒸除溶劑，所得殘渣 以矽膠驟柱層析（己烷：乙酸乙酯，4 : 1〜1 ·5 : 1，V/V)精 製，得標題目的化合物（1.33 g，40%)白色非晶質。 lU NMR(400MHz,CDC13) ： δ1.15(3Η, t? J = 7.6Hz), 1.80(3H? s)， 2.51(2H， q， J = 7.6Hz)， 3·80(2Η， s)， 4.29(1H， d， J=11.7Hz)，4.62-4.54(3H，m)，5.71(1H，d，J = 6.6Hz)，5.81-5.75(1H，m)，6.08(2H，d，J = 4.3Hz)，6·97-6·82(6Η，m)5 7.20(lH，s)，7.32-7.24(2H，m)，7.41-7.33(6H，m)，7.56-7.41(4H，m)，7·87(2Η，d，J = 8.2Hz)，8.02-7.90(6H，m) MS(FAB) m/z : 941 (M + H) + . (351〇2-(4-乙苄基）-5-(四氫呋喃-2-基）氧甲苯基5-(：-甲基-β-D -葡萄糖啦喃糖苷 令（35&)合成之化合物（3.858，4.61111111〇1)溶解於二氯甲烷 (4 0mL)，加分子篩4A(約lg)、對甲苯磺酸1水合物（44mg ，0.23mmol)而攪拌後，滴下二氫吡喃（460μί，5.07mmol) ，於室溫下40分之攪拌後，於其反應溶液加二氫吡喃 (4 0 μι，0.4 6mmol)，於室溫下20分之攪拌後，加三乙胺 (13 0μί，0.9 2mmol)使反應終了後，以乙酸乙酯稀釋，以 飽和食鹽水洗淨，無水硫酸鈉乾燥後’用矽膠墊來過濾而 -131 - 200817424 簡易地精製，減壓蒸除溶劑。所得殘渣溶解於乙醇（4OmL) 及四氫呋喃（4〇mL)，滴加2N氫氧化鈉水溶液（22.5mL， 4 5.0mmol)，於45°C 1小時之攪拌後，減壓蒸除溶劑，以 乙酸乙酯稀釋，以飽和碳酸氫鈉水、飽和食鹽水之順序洗 淨。有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓蒸除溶劑殘渣來減 壓乾燥，得標題目的化合物（2.3 lg，定量）茶白色非晶質。 此無須更精製而供次一反應。 4 NMR(400MHz，CDC13): δ1·20(3Η，t，J = 7.6Hz)，1·31(3Η， s)，1·70-1·49(5Η，m)，1·80-1·70(1Η，m)，1·92-1·81(1Η，m)， 2·24-2·15(1Η，m)，2.60(2H，q，J = 7.6Hz)，2·86(2Η，寬， J=14.1Hz)， 3.40(1H， brt， J = 8.4Hz)， 3 · 7 1 - 3 · 5 2 (4 H， m)， 3.86-3.77(2H5 m)， 3 · 9 5 - 3 · 8 7 ( 1 H， m)， 4·05(1Η， d， J=15.2Hz), 4.48(1H，d，J=12.1Hz)，4.73(1H，dd，J = 6.9 及 3.3Hz)，4.78(1H，d，J=12.1Hz)? 5.02(1H，dd，J = 7.6 及 4·1Ηζ)，6·98(1Η，d，J = 7.6Hz)，7·08-7·04(3Η，m)，7·12(2Η， d，J = 8.2Hz)，7.20(1H? d? J = 7.6Hz) MS(FAB) m/z ： 525 (M + Na) + . (35(〇2-(4-乙苄基）-5-(四氫呋喃-2-基）氧甲苯基 5-C-甲基- 6-0-(四氫呋喃-2-基）氧乙醯基-0-〇_葡萄糖吡喃糖苷 令四氫吡喃-2-基氧乙酸乙酯酯（J.Chem.S〇C·，1 95 6，2124-2126.)(1.13g，6.00mmol)溶解於乙醇（15mL)，加 2N 氫氧 化鈉水溶液（2.3ml，4.5 8mmol)，於室溫下2小時之攪拌後 ，減壓蒸除溶劑，殘渣減壓乾燥後，加（3 5 b)合成之化合物 (2.30g，4.58mmol)，溶解於甲基吡啶（11.5mL，87.3mmol) -132- 200817424 及二氯甲烷（4.6mL)。冰冷下加 1-羥基苯并三唑（928mg， 6.8 7mmol)及1_乙基_3-(3-二甲胺丙基）碳化二亞胺鹽酸鹽 (966mg，5.04mmol)，於室溫下3日之攪拌後，反應溶液 以乙酸乙酯稀釋，以1N鹽酸（87mL，87mm〇l)、飽和食鹽 水、飽和碳酸氫鈉水、飽和食鹽水之順序洗淨，以無水硫 酸鈉乾燥後，減壓蒸除溶劑。殘渣以砂膠驟柱層析（二氯 甲烷：異丙醇，19 : 1〜5.5 : 1，V/V)精製，得標題目的化 合物（1.54g，52%)淡黄色非晶質。 4 NMR(400MHz，CDC13) : δ1·20(3Η，t，J = 7.6Hz)，1.33- 1 ·24(1Η， m)， 1.37(3H? s)， 1.44- 1.39(1 H， m)， 1.92- 1.49(1 1 Η， m)， 2.60(2H? q， J = 7.6Hz)，： 2.68(1H， brs)， 2·96(1Η， dt5 J = =25.7 及 3.5Hz)，3.41(1H， brt，J = 8 . 4Hz)， 3·63-3·47(3Η， m)，3·68(1Η，brt，J = 9.4Hz)， 3·96-3·78(3Η， m)， 4.14 -4·05(2Η， m)， 4.28(2H， brt， J = =1 ·9Ηζ)， 4.40- 4.3 2 (1 Η ? m)， 4.48(1H， dd3 J=12.2 及 2·4Ηζ)， 4.75- 4.69(2Η， m)， 4.78(1H， d， J=12.2Hz)5 4.99(1H， 寬， J = 7.8Hz)， 7·13(2Η， MS(FAB) 6.98(1H， d， J = 7.4Hz)， 7.10 d，J = 8.2Hz)，7.19(1H，d，J = 7.4Hz) m/z : 645 (M + H) + . -7·04(3Η， m)， (35 d) 2-(4-乙苄基）-5-羥甲苯基 6-0-羥乙醯基- 5-C-甲基- β- D-葡萄糖吡喃糖苷 令（35c)合成之化合物（2.32g，3.60mmol)溶解於甲醇 (2 5mL)，加多孔製聚苯乙烯載持對甲苯磺酸（MP-TsOH， Argonaut 公司製）（4.07mmol/g; 265mg，l.〇8mmol)，於室 -133- 200817424 溫下4小時之攪拌後，反應液以濾紙過濾，減壓蒸除溶劑 後，所得殘渣以矽膠驟柱層析（二氯甲烷：異丙醇，1 3 : 1〜5.5 : 1，V/V)精製，得所得生成物以己烷洗淨，得標題 目的化合物（450mg，26%)白色非晶質。 lU NMR(400MHz，CD3OD) : δ1·19(3Η， t， J = 7.4Hz), 1·34(3Η，s)，2·58(2Η，q，J = 7,4Hz)，3.47(1H? dd，J = 9.2 及 7·9Ηζ)， 3.53(1H， d， J = 9.2Hz)， 3.6 5 (1 H， t， J = 9.2 Hz)， 3.95(1H，d，J=14.8Hz)，4.01(1H，d，J=14.8Hz)，4.12(2H， s)， 4.14(1H， d， J=11.4Hz)， 4.25(1H， d， J=1 1.4Hz), 4·56(2Η，s)，5.13(1H，d，J = 7.9Hz)，6·91(1Η，寬，J = 7.8Hz)， 7·00(1Η，d，J = 7.8Hz)，7.07(2H，d，J = 8.2Hz)，7·12(2Η, d J = 8.2Hz)5 7.2 0 ( 1 H，brs) MS(FAB) m/z : 499 (M + Na)+. (實施例36)2-(4_甲氧苄基）苯基 7-去氧-D-甘油- β-D —葡庚 糖吡喃糖苷（例示化合物編號1-2) 用（7d)合成之2,3,4,6-四-0-苄醯基-7·去氧-D·甘油-α，β-Ε)_ 葡庚糖吡喃糖苷（〇.43g，0.70mmol)、二氯甲烷（l〇mL)、三 氯乙腈（0.36 mL，3.57 mmol)及 1，8-二吖雙環[5·4·0]-7-十一 碳嫌（22μΙ^，0.15mmol)，仿（lb)之方法合成亞胺酸酯 (〇.67g)。用所得亞胺酸酯（0.67g)及 2_(4_甲氧苄基）酚 (0.10g，0.47mmol)、二氯甲烷（10mL)、三氟化硼-乙醚錯 合物（59pL，0.47mmol)，仿（lb)合成 2-(4 -甲氧节基）苯基 2,3,4,6_四-0-苄醯基-7-去氧-0-甘油-卩-〇-葡庚糖吡喃糖苷 (〇.39g)無色粘性油狀之粗生成物。用所得苷體（〇.39g)、甲 -134- 200817424 醇（5mL)、四氫呋喃（5mL)、2N氫氧化鈉水溶液（5mL)，仿 (6e)製造2-(4 -甲氧节基）苯基 7-去氧-D-甘油- β-D-葡庚糖 吡喃糖苷（100mg，產率55%)白色粉末。 NMR (400 MHz, CD3〇D) ： δ 1 · 2 1 (3 Η，d，J = 6 · 3 Hz)， 3.50-3.3 5 (4H，m)，3.74 (3H，s)，4.02 (1H，d，J=14.4 Hz)， 4.02 (1H，d，J = 14.4 Hz)，4·06-4·04 (1H，m)，4.88 (1H，d， J = 7.5 Hz)，6.80 (2H，d，J = 8.6 Hz)，6.93 -6.89 (1 H，m)，7·03 (1H，d，J = 7.8 Hz)，7.16-7.13 (4H，m); MS (FAB) m/z ： 3 90 (M)+. (實施例37) 3-(4-甲氧苄基）吡啶-2-基 7-去氧-D-甘油 D-葡庚糖吡喃糖苷（例示化合物編號1-108) (3 7a)2-苄氧基吡啶-3-基-4-甲氧苯基甲醇 用1-溴-4-甲氧基苯（3.40g，18.5mmol)、四氫呋喃（8〇mL) 、2.64mol/L 含有正丁基鋰之正己烷溶液（6.9 OmL， 18.2mmol)及 2 -节氧基吡 D定-3 -甲醒（3.0g，14.1mmol)，仿 (12b)製造標題化合物（3.30g，產率73%)油狀物質。 lR NMR (500 MHz5 CDC13) ： δ 2 · 7 5 ( 1 Η，d，J = 4 · 5 Η z ), 3.80 ( 3H，s )，5.38 ( 2H，s )，5·95 ( 1H，d, J = 4.5 Hz )， 6.85 ( 2H，d，J = 8.6 Hz )，6.93 ( 1H，dd，J = 7·3 及 5.0
Hz )，7.24 - 7·33 ( 7H，m )，7.67 ( 1H，dd，J = 7.3 及 1.4
Hz )，8.09 (1H，dd，J = 5.0 及 1.9 Hz ); MS ((FAB)m/z ·· 322 (M + H) + . (37b)2-苄氧基吡啶-3-基-4-甲氧苯基乙酸甲酯 用（37a)合成之化合物（3.30g，9.90mmol)、吡啶（20mL)乙 -135- 200817424 酐（2.80mL，29.6mmol)、4-二甲胺基吡啶（120mg， 0 · 9 8 m m ο 1) ’仿（1 2 c)製得標題化合物（3 · 5 〇 g，產率9 7 %)油 狀物質。 4 NMR (400 MHz，CDC13) : δ2·1〇 ( 3H，s )，3.79 ( 3H，s )，5·37 ( 2Η，d，J = 4.0 Hz )，6.83 ( 2Η，d，J = 8.6 Hz )5 6.93 ( 1H，dd，J = 7·4 及 5.1Hz)，7.04(1H，s)，7.24· 7.33 ( 7H，m )，7.69 - 7.72 ( 1 H，m )，8.11 ( 1H，dd，J = 5.1 及 2.0 Hz ); MS (FAB)m/z ： 364 (M + H) + . (37c)3-(4-甲氧节基）眼d定-2-醇 用（37b)合成之化合物（3.50g，9.60mmol)、10%鈀碳 (3 5 0mg)、甲醇（32mL)四氫呋喃（8mL)，仿（12d)製造標題化 合物（2.06g，產率99%)無色固體。 !H NMR (400 MHz，CDC13) : δ 3 . 8 0 ( 3 Η，s )，3.8 3 ( 2 Η， s )，6·18 ( 1Η，t，J = 6·6 Hz )，6·87 ( 2Η，d，J = 8.6 Hz )， 7.07 · 7.09 ( 1H，m )，7.19 ( 2H，d，J = 8.6 Hz )，7·25 ( 1H，dd，J = 6.2 及 2.0 Hz ); MS (EI)m/z ： 215 (M) + . (37d)3-(4-甲氧苄基）吡啶-2-基2,3,4,6 -四·〇 -苄醯基-7-去 氧-D-甘油-β-D-葡庚糖吡喃糖苷 用（7d)所得化合物（200mg，0.28mmol)、二氯甲院（6mL) 及3〇%溴化氫乙酸溶液（0.40mL)，仿（1 la)之方法調製溴糖 。次用3-(4_甲氧苄基）-2-羥基吡啶（6〇mg，〇26mm〇1)、二 氯甲院（2mL)及碳酸銀（92mg，0.33mmol)，仿（iia)製得標 -136- 200817424 題化合物之粗生成物（170mg)。 (37e)3-(4 -甲氧节基）吡π定-2-基7 -去氧-D-甘油- β- D-葡庚糖 吡喃糖苷 用（37d)所得粗生成物（I70mg，0.21mmol)、甲醇（6mL)、 二氯甲院（1.5mL)、及碳酸鉀（290mg，2.10mmol)，仿（lib) 製得標題化合物（3 1 mg，產率28%)無色固體。 lH NMR (400 MHz, CD3OD) ： δ 1.15 ( 3H, d? J = 6.6 Hz )，3.3 6 - 3.44 ( 2H，m )，3.46 - 3.54 ( 2H，m )，3.76 ( 3H，s )，3.88 ( 1H，d，J = 15.0 Hz )，3.97 ( 1H，d，J = 15.0 Hz )， 4.00 4.02 ( 1H，m )，5.87 ( 1H，d，J = 7.8 Hz )，6_83 ( 2 H，d，J = 8 · 6 H z )，6 · 9 4 ( 1 H，dd，J = 7 · 6 及 5.0 Hz ), 7_18 ( 2H，d，J = 8.6 Hz )，7.41 ( 1H，d，J = 7.6 Hz )，7.98 (lH，d，J = 5.0Hz); MS (FAB)m/z ： 43 0 (M + K) + . (實施例38) 3-(4-甲氧苄基）-5-羥甲基吡啶-2-基 7-去氧-D-甘油-β-D-葡庚糖吡喃糖苷（例示化合物編號1-109) (38a)5_(4-甲氧苄基）吡啶-2-羧酸甲酯 令2-羥甲基-5-(4-甲氧苄基）吡啶（1134109000八1)(88011^ ，4.05mmol)溶解於氯仿（20mL)，加二氧化錳（4.20g， 48.3mm〇l)，於50°C 1小時之攪拌後，於室溫冷却後，反 應液用矽藻土過濾後，減壓蒸除溶劑，得粗生成物 (5 50mg)油狀物質。 所得粗生成物（5 5 0mg，2.56mmol)溶解於甲醇（5mL)，於 〇°C冷却後，加含有氫氧化鉀（370mg，6.59mmol)之甲醇 -137- 200817424 (3mL)溶液、及碘（840mg，3.3 1mmol)，於 0°C 1小時之攪 拌後，次加飽和亞硫酸鈉水溶液（3 OmL)，以乙酸乙酯 (50mL)萃取後，有機層以飽和食鹽水（20mL)洗淨。有機層 以無水硫酸鈉乾燥後，減壓蒸除溶劑。殘渣通過短柱，得 標題化合物（610mg，產率62%)油狀物質。 lH NMR (400 MHz, CDC13) ： δ 3 · 8 Ο ( 3 Η，s )，4 · Ο Ο ( 2 Η + 3Η，s )，6.86 ( 2Η，d，J = 8·8 Ηζ )，7.09 ( 2Η5 d，J = 8.8 Hz )，7.59 ( 1Η，dd，J = 8·1 及 2.1 Hz )，8.05 ( 1Η，d，J = 8.1 Hz )，8.63 ( 1H，d，J = 2.1 Hz ); MS (EI)m/z ： 257 (M) + . (3 8b)6-羥基-5-(4-甲氧苄基）吡啶-2-羧酸甲酯 令（3 8 a)所得化合物（6 1 0 m g，2.4 9 m m ο 1)溶解於氯仿 (10mL)，Dn 7 5% 間氯過苯甲酸（1.14g，4.95mmol)，於室 溫3 0小時之攪拌後，追加氯仿（2〇mL)，以飽和碳酸氫鈉 水溶液（3 OmL)洗淨。有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓蒸 除溶劑。殘渣通過短柱，得粗生成物（59Omg)油狀物質。 所得粗生成物（590mg)溶解於乙酐（6.0mL)，加熱回流7 小時。於室溫冷却後，減壓蒸除溶劑。更加二氯甲烷 (20mL)，以飽和碳酸氫鈉溶液（2〇mL)洗淨。有機層以無水 硫酸鈉乾燥後，減壓蒸除溶劑。殘渣通過短柱，得粗生成 物（280mg)油狀物質。 所得粗生成物（280mg，〇.89mmol)溶解於甲醇（3mL)，加 碳酸鉀（60mg，0.43mmol)，於室溫1小時之攪拌後，反應 液用矽藻土過濾後，減壓蒸除溶劑。加乙酸乙酯（1 5 mL)， -138- 200817424 以飽和氯化錢水溶液（1 〇 m L)、飽和食鹽水（1 0 m L)洗淨。有 機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓蒸除溶劑，得標題化合物 之粗生成物（240mg，產率35%)。所得粗生成物與甲苯共 沸，就此用於其次反應。 lH NMR (400 MHz, CD3〇D) ： δ 3.7 7 ( 3 Η，s )，3 · 8 0 ( 2 Η， s )，3.92 ( 3Η，s )，6.86 ( 2Η，d，J = 9·0 Hz )，7·02 ( 1Η，d， J = 7.2 Hz )，7·16 ( 2Η，d，J = 9.0 Hz )，7.28 ( 1Η，d，J = 7.2 Hz )； MS (EI)m/z : 273 (M) + . (3 8c)6-羥甲基-3-(4-甲氧苄基）吡啶-2-醇 令（3 81〇所得粗生成物（2 4〇11^，0.84111111〇1)溶解於四氫呋 喃（4mL)，於- 20°C冷却後，力□氫化鋰鋁（67mg，1.76mmol) ，於〇°C 10分之攪拌後，次加2N鹽酸（10mL)、及飽和食 鹽水（10mL)，以乙酸乙酯（20mL)萃取後，有機層以飽和食 鹽水（10mL)洗淨。有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓蒸除 溶劑，得固體之粗生成物（170mg，產率78%)。所得粗生 成物就此用於其次反應。 (3 8d) 6-乙醯氧甲基- 3-(4-甲氧苄基）吡啶-2-醇 令（3 8〇所得粗生成物（17〇11^，0.69111111〇1)溶解於四氫呋 喃（4.0mL)，用乙酸乙烯酯（2.0mL)、及雙（二丁基氯化錫） 氧化物（3 80mg，0.69mmol)，於3(TC 16小時之攪拌後，減 壓蒸除溶劑。殘渣以矽膠驟柱層析（二氯甲烷：甲醇丨00 : 0〜20 : 1，V/V)精製，得標題化合物（150mg，產率75%)淡 黄色色固體。 -139- 200817424 4 NMR (400 MHz，CD3OD) : δ 2.13 ( 3H，s )，3.78 ( 2H，s )，3.79 ( 3H，s )，4.93 ( 2H，s )，6.13 ( 1H，d，J = 6.8 Hz )， 6.85 ( 2H，d，J = 8.6 Hz )，7.06 ( 1H，d，J = 6.8 Hz )，7.18 (2H，d，J = 8.6 Hz ); MS (EI)m/z ： 287 (M) + . (38e)3-(4-甲氧苄基）-5-乙醯氧甲基吡啶-2_基 2,3,4,6_四_ 〇-苄醯基-7-去氧-D-甘油- β-D-葡庚糖吡喃糖苷 用仿（11a)之方法調製之溴糖（394mg，0.59mm〇l)、6-乙醯 氧甲基·3-(4-甲氧苄基）吡啶-2-醇（84mg，0.29mmol)、二氯 甲烷（4mL)及碳酸銀（160mg，0.58mmol)，仿（11a)製得標題 化合物之粗生成物（212mg)。 (3 8 f)3-(4-甲氧苄基）-5-羥甲基吡啶-2-基 7-去氧-D-甘油-β-D-葡庚糖吡喃糖苷 用（38e)所得粗生成物（212mg)、甲醇（8.0mL)、二氯甲烷 (2.0mL)、及碳酸鉀（333mg，2.41mmol)，仿（lib)製得標題 化合物（67mg，產率66%)白色固體。 NMR (400 MHz, CD3〇D) ： δ 1 · 44 ( 3 H，d，J = 6 · 3 Hz )，4.21 - 4.23 ( 2H，m )，4.3 6 - 4.3 9 ( 2H，m )，4.68 ( 3H，s )，4.81 ( 1H，d，J = 15.3 Hz )，4.93 ( 1H，d，J = 15.3 Hz )， 4.99 ( 1H，dd，J = 6.5 及 3 · 7 H z )，5 · 6 7 ( 2 H，s )，7.4 4 ( 1H，d，J = 7·8 Hz )，8.52 ( 2H，d，J = 8.8 Hz )，8.76 ( 1H， d，J = 7.4 Hz )，8.96 ( 2H，d，J = 8.8 Hz )，9.23 ( 1H，d，J =7.4 Hz )； MS (FAB)m/z ： 422 (M + H) + . -140- 200817424 (實施例39) 2-(4-乙苄基）-5-羥甲苯基 4-C-甲基-7-去氧-甘 油-β-D-葡庚糖吡喃糖苷（例示化合物編號1-110) (39&)甲基-2,3,4-三-0-苄基-4-(：-甲基-7-去氧-甘油-〇1-0-葡 庚糖吡喃糖苷 令草醯二氯（1.481^，17.3111111〇1)溶解於二氯甲烷（5 51111〇 ，冷却爲-78°C後，加含有二甲亞颯（2.44mL，34.4mm〇l)之 二氯甲烷（23mL)溶液，於-78 °C 15分之攪拌後，於所得溶 液加含有甲基-2,3,4-三-0_苄基-4-C-甲基-α-D-葡萄糖吡喃 糖苷（Bull. Chem. Soc. Jpn·; ΕΝ; 67; 6; 1994; 1 633 - 1 640.)(5.49g，1 1 . 5mmol)之二氯甲烷（1 7mL)溶液， 於- 7 8°C 30分之攪拌後，添加三乙胺（9.50mL，68.6mm〇l) ，以1小時昇溫至 〇 °C。次加水（40mL)，以乙酸乙酯 (2 00mL)萃取後，有機層以1N鹽酸（50mL)、及飽和碳酸氫 鈉水溶液（5 OmL)洗淨。有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓 蒸除溶劑。殘渣以矽膠過濾，得粗生成物之非晶質狀醛體 (5.49g)。所得醛體與甲苯共沸，就此用於其次反應。 令醛體（5.49§，11.5111111〇1)溶解於四氫呋喃（10〇1111〇，於-78°C冷却後，以10分滴下含有甲基溴化鎂（34.6mmol)之四 氫呋喃溶液（3 6mL)，昇溫至而30分之攪拌後，加飽和 氯化銨水溶液（1 5 OmL)，以乙酸乙酯（30 OmL)萃取後，有機 層以飽和食鹽水（100mL)洗淨。有機層以無水硫酸鈉乾燥 後，減壓蒸除溶劑。殘渣以矽膠驟柱層析（己烷：乙酸乙 酯20 : 1〜3 : 1，V/V)精製，得高極性側之標題化合物 (3.65g，產率64%)和低極性側之C6位表異構物（1.27g， -141 - 200817424 產率64%)。高極性側之化合物（Rf値：0.1 9)用於次一反應 〇 標題化合物
Rf値：0.19(己烷：乙酸乙酯3 : 1) lH NMR (400 MHz, CDC13) ： δ 1 · 2 5 - 1 · 2 8 ( 3 Η，m )，1.4 6 (3H，s)，2.10(lH，d，J = 7.4Hz)，3.41(3H，s)，3.50-3.54 ( 2Η，m )，4.02 ( 1Η，d，J = 9·8 Hz )，4.10 - 4·14 ( 1H? m )5 4.5 9 ~ 4.79 (6H，m )，5.05 ( 1H，d5 J = 1 1 . 〇 Hz )，7.25 - 7·36 (15H，m); MS (FAB)m/z ： 493 (M + H)' C6位表異構物
Rf値：0·33(己烷：乙酸乙酯3 : 1) lU NMR (400 MHz, CDC13) · δ 1 · 2 2 ( 3 Η，d，J = 5 · 9 Hz )， 1.53(3H，s)，3.40(3H，s)，3.47 - 3.50 ( 2H，m)，4.07-
4.19 ( 3H，m )，4.53 ( 1H，d，J = 3.9 Hz )，4.59 ( 1H，d，J =12.1 Hz )，4.69 - 4.82 ( 4H，m )，5.14 ( 1H，d，J = 11.4
Hz )，7.2 5 - 7.3 4 ( 1 5 H，m ); MS (FAB)m/z ： 493 (M + H) + . (39b)甲基-4-0 -乙醯基-4-C -甲基-2,3,6-三-〇-苄醯基去 氧-甘油-α-D-葡庚糖吡喃糖苷 令（3 9&)所得化合物（4.6(^，17.3111111〇1)溶解於甲醇（5 51111〇 ，力Π 2N鹽酸（0.93mL)、及2 0 %濕氫氧化鈀/碳（4 · 2 g)，於 氫大氣下室溫3小時之攪拌後，由過濾所得溶液減壓蒸除 溶劑。所得粗生成物（約2.0g)與甲苯共沸，就此用於其次 -142- 200817424 反應。 所得粗成生物（約2.0g)溶解於二氯甲烷（7〇mL)，加三乙 胺（25mL，180mmol)，於〇°C冷却後加节醯氯（l〇.5mL ’ 90.4mmol)，於40°C 2小時，於室溫1〇小時之攪拌後，於 〇°C冷却，加甲醇（5 mL)，於室溫30分之攪拌後，加乙酸 乙酯（200mL)。以飽和食鹽水（50mL)、飽和碳酸氫鈉水溶 液（50mL)、飽和食鹽水（50mL)之順序洗淨。有機層以無水 硫酸鈉乾燥後，減壓蒸除溶劑。殘渣以矽膠過濾，所得粗 生成物（約13.0g)就此用於其次反應。 所得粗生成物（約 13.0g)溶解於吡啶（36mL)，加乙酐 (4.3mL，45.5mmol)、及 4-二甲胺基吡啶（220mg， 1.80mmol)，於60°C 6小時之攪拌後，冷却爲〇°C，加乙酸 乙酯（200mL)、及1N鹽酸（100mL)來萃取後，有機層以飽 和食鹽水（lOOmL)洗淨。有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減 壓蒸除溶劑。殘渣以矽膠驟柱層析（己烷：乙酸乙酯1 9 ·· 1〜4 : 1，V/V)精製，得標題化合物（4.62g，產率8 6%)非晶 質。 lH NMR (400 MHz? CD3〇D) ： δ 1 · 4 8 ( 3 Η，d，J = 6 · 7 Hz )，1·62 ( 3H，s )，1·99 ( 3H，s )，3.43 ( 3H，s )，5.16 - 5·20 (2H，m)，5.26 (1 H，dd，J = 1 0·4 及 4 · 1 Η z )，5.5 2 - 5 · 5 5 ( 1H，m )，6.56 ( 1H，d，J = 10.4 Hz )，7·33 - 7.61 ( 9H，m )， 7.94 8.00 ( 4H，m )，8.09 - 8.11 ( 2H，m ); MS (FAB)m/z ： 577(M + H) + . (39〇4-0-乙醯基-4-0甲基-2,3,6-三-0-苄醯基-7-去氧-甘 -143- 200817424 油-α,β-D-葡庚糖吡喃糖苷 用（39b)所得化合物（4.62g，8.01mmol)、乙酸（14mL)、乙 酐（2 3mL)、及濃硫酸（2.20mL)，仿（2a)製造乙醯基-2,3,6-三- Ο-苄醯基-4-0-乙醯基-4-C-甲基-7-去氧-甘油-α-D-葡萄 糖吡喃糖苷（4.56g)非晶質。 用此非晶質狀殘渣（4.56g)、乙酸肼（1.04g，11.3mmol)、 及N，N-二甲基甲醯胺（50mL)，仿（2a)製得標題化合物 (3.98g，產率88%)非晶質。 NMR (500 MHz5 CDC13) · δ 1 · 4 6 ( 2 Η，d，J = 6 · 3 Η z )， 1·48 (1Η，d，J = 6·4 Hz )，2.00 ( 2Η，s )，2·01 ( 1Η，s )， 3.16 ( 2/3H，d，J = 4.2 Hz )，3.24 (1/3 H，d，J = 3.9 Hz )， 3.79 ( 2/3H，d，J = 8.2 Hz )，3·84 (1/3H，d，J = 8.0 Hz )， 4.99 ( 2/3H，d，J = 4.4 Hz )，5.05 (2/3H，t，J = 8.2 Hz )， 5.13 ( 1/3H，t5 J = 8.0 Hz )，5.18 (1/3H，d，J = 4.8 Hz )， 5.29 - 5.3 6 ( 4/3 H，m )，5.41 ( 2/3H，d，J = 3.9 Hz )，5.47 -5.55 ( 1H，m )，5.70 ( 2/3H，t, J = 4.2 Hz )，5.74 ( 1/3H， t，J = 3.9 Hz )，6.42 ( 2/3H，d，J = 10.2 Hz )，6.61 ( 2/3H， d，J = 1 0 · 2 H z )，6 · 6 8 ( 1 / 3 H，d，J = 1 1 · 1 H z )，6 · 8 7 ( 1/3H，d，J = 11.1 Hz )，7.31 - 7.60 ( 8H，m )，7.86 - 7.99 ( 4H5 m )，8.10 ( 2H，d，J = 6.8 Hz ); MS (FAB)m/z ： 573 (M + H) + · (39(1)5-乙醯氧甲基-2-(4-乙苄基）苯基4-0-乙醯基-4-(：-甲 基- 2,3,6-三-O-苄醯基-7-去氧-甘油- β-D-葡庚糖吡喃糖苷 用（39c)所得化合物（200mg，〇.36mmol)、三氯乙腈 -144- 200817424 (180mL，1.78mm〇l)、1，8-二吖雙環[5.4.0 卜 7-十一碳烯 (5(^L，0.03mmol)、及二氯甲烷（4mL)，仿（lb)之方法調製 亞胺酸酯。次用5-乙醯氧甲基-2-(4-乙苄基）酚（96mg， 0.34mmol)、三氟化硼-乙醚錯合物（〇 〇44mL，〇 35mmol)、 及二氯甲烷（4mL)，仿（lb)製得標題化合物之粗生成物 (1 20mg) ° (39e)2-(4-乙节基）-5-經甲苯基4-C -甲基-7·去氧-甘油- β- D-葡庚糖吡喃糖苷
用（39d)所得粗生成物（I20mg)、碳酸鉀（200mg、 1.45mmol)、甲醇（6mL)、及二氯甲烷（1.5mL)，仿（lc)製得 標題化合物（25 mg，產率17%)無色固體。但精製以矽膠驟 柱層析（二氯甲烷：甲醇，50 : 1〜15 : 1，V/V)施行。 lK NMR (400 MHz, CD3〇D) ： δ 1 · 19 ( 3 H，t，J = 7 · 6 Hz )，1·27 ( 3H，s )，1.34 ( 3H，d，J = 6,2 Hz )，2.57 ( 2H，q，J =7·6 Hz )，3.12 ( 1H，d，J = 3.5 Hz )，3.40 ( 1H，d，J = 9.6 Hz )，3.50 ( 1H，dd，J = 9.6 及 7 · 4 H z )，3 · 9 2 ( 1 H，d， J = 14·9 Hz )，4·03 4·08 (2H，m)，4·55 ( 2H，s )，4.93 ( 1H，d，J = 7·4 Hz )，6.93 ( 1H5 d，J = 7.8 Hz )，7·05 ( 1H， d，J = 7.8 Hz )，7.06 ( 2H，d，J = 7.9 Hz )，7.14 ( 2H，d，J = 7.9Hz),7.18(1H，s); MS (FAB)m/z : 471 (M + K)' (實施例40) 2-(4 -甲氧节基）_5_經甲苯基 4-C -甲基-7-去氧-甘油- β-D-葡庚糖吡喃糖苷（例示化合物編號卜1 1 U (40a)5-乙醯氧甲基_2-(4·甲氧苄基）苯基4-0-乙醯基-4-C- -145- 200817424 甲基-2,3,6-三-〇-苄醯基-7-去氧-甘油-β-D-葡庚糖吡喃糖苷 用（39c)所得化合物（200mg，0.36mmol)、三氯乙腈 (1 80mL，1 ·78πηηο1)、1，8-二吖雙環[5·4·0]-7-——碳烯 (50pL，0.03mmol)、及二氯甲烷（4mL)，仿（lb)調製亞胺酸 醋。次用 5-乙釀氧甲基-2-(4-甲氧节基）酣（961118， 0.34mmol)、三氟化硼-乙醚錯合物（〇.〇44mL，0.35mmol)、 及二氯甲烷（4mL)，仿（lb)製得標題化合物之粗生成物 (1 5 Omg) 〇 (4〇b)2-(4-甲氧苄基）-5-羥甲苯基 4-C-甲基-7-去氧-甘油-β-D-葡庚糖吡喃糖苷 用（40a)所得粗生成物（150mg)、碳酸鉀（25 0mg、 1.80mmol)、甲醇（6mL)、及二氯甲烷（15niL)，仿（lc)製得 標題化合物（5 Omg，產率34%)無色固體。但精製以矽膠驟 柱層析（二氯甲院··甲醇，5 0 : 1〜1 5 ·· 1，v / V )施行。 lR NMR (400 MHz, CD3〇D) ： δ 1.28 ( 3H，s )，1.34 ( 3H， d，J = 6.6 Hz )，3.12 ( 1Η，d，J = 3·6 Hz )，3·40 ( 1Η，d，J =9.8 Hz )，3.50 ( 1H，dd，J = 9.8 及 7 · 6 Hz )，3 · 7 4 ( 3 H， s )，3.90 ( 1H，d，J = 14.8 Hz )，4.02 ( 1H，d，J = 14.8 Hz )，4.07 ( 1H，dd，J = 6.6 及 3 · 6 Hz )，4 · 5 4 ( 2 H，s )，4 · 9 3 (1H，d，J = 7.6 Hz )，6.79 ( 2H，d，J = 8.6 Hz )，6.93 ( 1H，d，J = 7.8 Hz )，7.04 ( 1H，d， J= 7.8 H z )，7 · 1 5 ( 2 H， d，J = 8.6 Hz )，7.18 ( 1H，s ); MS (FAB)m/z ： 473 (M + K) + . (實施例41)5-胺基- 2- (4 -乙节基）苯基 4-C -甲基-7-去氧-甘 -146- 200817424 油-β - D -葡庚糖卩比喃糖苷（例示化合物編號丨_丨丨2 ) 用（39c)所得化合物（l.〇〇g，i.78mm〇1)、三氯乙膳 (0.89mL，8.81mm〇l)、1，8-二吖雙環[5.4.〇]_7-十一碳嫌 (0.027mL，0.18mmol)、及二氯甲烷（2〇mL)，仿（lb)調製亞 胺酸酯。次用乙节基）-3 -經苯基}胺甲酸节酯 (600mg，l，66mmol)、三氟化硼-乙醚錯合物（〇 22mL， 1.74mmol)、及二氯甲烷（20mL)，仿（16)製造5-苄氧鐵胺 基-2-(4-乙节基）苯基2,3,6-二-0-节醯基-4-0 -乙酿基- 4-C-甲基-7-去氧-甘油-α-D -葡萄糖吡喃糖苷（730mg)非晶質狀 粗成生物。 用所得苷體（73 0mg)、20%濕氫氧化鈀/碳（240mg)、甲醇 (12mL)、及四氫呋喃（3mL)，仿（16)製造5-胺基-2-(4-乙节 基）苯基 2,3,6-三-0-苄醯基-4-0-乙醯基-4-C-甲基-7-去氧-甘油-a-D-葡萄糖吡喃糖苷（620mg)非晶質狀粗成生物。 用所得胺基體（620mg，0.80mmol)、碳酸鉀（l.llg， 8.03mmol)、甲醇（2 0mL)、及二氯甲院（5mL)，仿（lc)製得 標題化合物（22Omg，產率32%)無色非晶質。但精製以矽 膠驟柱層析（二氯甲烷：甲醇，20 : 1〜10 : 1，V/V)施行。 !H NMR (400 MHz5 CD3〇D) ： δ 1 . 1 8 ( 3 H，t，J = 7.6 Hz )，1.24 ( 3H，s )，2.59 ( 3H，d，J = 7.5 Hz )，2.57 ( 2H，q，J =7.6 Hz )，3.08 ( 1H，d，J = 4·3 Hz )，3.38 ( 1H，d，J = 9.8 Hz )，3.45 ( 1H，dd，J = 9.8 及 7 · 5 Hz )，3 · 8 0 ( 1H，d， J = 14.9 Hz )，3.92 ( 1H，d5 J = 14.9 Hz )，4.02 ( 1H，dd，J =7.5 及 4·3 Hz )，4·85 ( 1H，d，J = 7.5 Hz )，6.34 ( 1H， -147- 200817424 dd，J = 7.9 及 2.1 Hz )，6·57 ( 1H，d，J = 2·1 Hz )，6·80 ( 1H，d5 J = 7.9 Hz )，7·04 ( 2H，d，J = 8.2 Hz )，7.11 ( 2H， d5 J = 8.2 Hz )； MS (ESI)m/z ： 440 (M + Na) + . (實施例42) 3-氯-2-(4-甲氧苄基）苯基 7-去氧-D-甘油- β-D-葡庚糖吡喃糖苷（例示化合物編號1_1 13) (42&)3-羥基-2-(4-甲氧苄醯基）-環己-2-烯酮 於 1，3 -環己院二酮（4.00g，35.7mmol)、三乙胺（15.0mL， 108mmol)之乙腈（60mL)溶液，於水浴下加含有4-甲氧苄醯 氯（6.10g，35.7mmol)之乙腈（15mL)溶液，10分之攪拌後 ，次加三甲基矽烷基氰（0.29mL，2.17mmol)，於60°C 4小 時之攪拌後，冷却爲室溫，減壓蒸除溶劑。次加水（5 OmL) 、及2N鹽酸（5 0mL)，以乙酸乙酯（lOOmL)萃取後，有機層 以飽和食鹽水（50mL)洗淨。有機層以無水硫酸鈉乾燥後， 減壓蒸除溶劑。殘渣通過短柱，得標題化合物（4.30 g)之粗 生成物。 (421>)3-氯-2-(4-甲氧苄醯基）-環己-2-烯酮 於含有（42a)所得粗生成物（2.20g，9.16mmol)之二氯甲烷 (20mL)溶液，冰浴下加草醯二氯（〇.86mL，lO.Ommol)和二 甲基甲醯胺1滴，於室溫1 .5小時之攪拌後，減壓蒸除溶 劑。殘渣以矽膠驟柱層析（己烷：乙酸乙酯1 〇 : 1〜3 : 1， V/V)精製，得標題化合物（l.93g，產率80%)淡黄色固體。 lR NMR (400 MHz, CDC13) ： δ 2 · 1 9 - 2.2 6 ( 2 Η，m )，2 · 5 8 (2Η，t，J = 6.6 Hz )，2·88 ( 2Η，t，J = 6.3 Hz )，3·88 ( 3Η，s -148- 200817424 )，6·95 ( 2H，d，J = 9.0 Hz )，7·83 ( 2H，d，J = 9.0 Hz ); MS (EI)m/z ： 264，266 (M) + . (4 2c) (2-氯-6-羥苯基）-(4-甲氧苯基）_甲酮 令（42b)所得化合物（460mg，1.74mmol)、碘化鈉（i.3〇g， 8.67mmol)、三乙胺（1.20mL，8.61mmol)、及氯化三甲基矽 院（l.OOmL，8.11mmol)溶解於乙腈（20mL)’於室溫10小 時，50°C 5小時之攪拌後，冷却爲〇°C，加甲苯（20mL)， 以中性磷酸鹽pH標準液（40mL)洗淨。有機層以無水硫酸 鈉乾燥後，減壓蒸除溶劑。 所得油狀之粗成生物溶解於甲苯（5mL) ’加N-碘丁二醯 亞胺（3 90mg，1 .74mmol)，於80°C 1小時之攪拌後，加三 乙胺（0.2 5mL，1.74mmol)，於50°C 10分之攪拌後，加2N 鹽酸（10mL)，以乙酸乙酯（20mL)萃取後，有機層以飽和食 鹽水（2OmL)洗淨。有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓蒸除 溶劑。殘渣以矽膠驟柱層析（己烷：乙酸乙酯1 0 : 1〜1 : 1 ，V/V)精製，得標題化合物（230mg，產率48%)非晶質。 lH NMR (400 MHz, CDC13) ： δ 3 · 8 9 ( 3 Η，s )，6 · 9 4 - 7 · Ο Ο (3Η，m )，7·31 ( 1Η, t，J= 8.2 Ηζ )，7.78 ( 2Η，d，J= 9·0
Hz )，8.1 1 ( 1Η，s ); MS (EI)m/z ·· 262，264 (M) + · (4 2(1)3-氯-2-{羥基（4-甲氧苯基）甲基}酚 於含有（42c)所得化合物（1.90g，7.23111111〇1)之甲醇（2〇1111〇 溶液，冰冷下加硼氫化鈉（〇 · 5 5 g，1 4 · 5 m m ο 1) ’於室溫3 Ο 分之攪拌後，加適量飽和氯化銨水，減壓蒸除溶劑。加乙 -149- 200817424 酸乙酯（50mL)，以飽和氯化鉸水（5〇mL)、飽和食鹽水 (5 OmL)之順序洗淨。有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓蒸 除溶劑。殘渣以矽膠驟柱層析（己烷：乙酸乙酯1 0 : 1〜1 : 1，V/V)精製，得標題化合物（l.40g，產率74%)白色固體 〇 lR NMR (400 MHz5 CDC13) ： δ 2 · 9 9 ( 1 Η，d，J = 2 · 8 Hz )， 3.79 ( 3H，s )，6.45 ( 1H，d，J = 2.8 Hz )，6.85 - 6·90 ( 3H， m )，7·13 (1H，t，J = 8.2 Hz )，7.37 ( 2H，d，J = 8.6 Hz )， 9.02 ( 1H，s ); MS (EI)m/z ： 264，266 (M) + . (42e)3-氯-2-(4-甲氧苄基）酚 令含有（42d)所得化合物（1.40g，5.29mmol)之乙腈（3 0mL) 溶液冷却爲-5 °C後，加三乙基矽烷（2 · 5 OmL，15.7mm ο 1)、 及氟化硼-乙醚錯合物（〇.99mL，7.88mmol)，於- 5°C 1小時 ，次於室溫1小時之攪拌後，冰冷下加飽和碳酸氫鈉水 (6OmL)，以乙酸乙酯（100mL)萃取後，有機層以飽和食鹽 水（5 OmL)洗淨。有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓蒸除溶 劑。殘渣以矽膠驟柱層析（己烷：乙酸乙酯1 〇 : 1〜3 : 1， V/V)精製，得標題化合物（1.27g，產率96%)白色固體。 lR NMR (400 MHz? CDC13) ： δ 4 · 7 1 ( 3 Η，s )，5 · 1 6 ( 2 Η，s )，6·26 ( 1Η，s )，8.39( 2Η，d，J = 7·8 Hz )，8·52 ( 2Η，d，J =8.6 Hz )，8.7 5 - 8.8 3 ( 3H，m )，8.98 ( 2H，d，J = 8.6 Hz ); MS (EI)m/z ： 248，250 (M)+. -150- 200817424 (42f)3-氯-2-(4-甲氧苄基）苯基2,3,4,6-四-〇-苄醯基-7_去 氧-D-甘油-β-D-葡庚糖吡喃糖苷 用（7d)所得化合物（200mg，0.33mm〇1)、三氯乙騰 (0.165mL，1.63mmol)、1，8-二吖雙環[5·4 〇μ7 十一碳烯 (40#，0.27mm〇l)、及二氯甲烷（5mL)，仿（u)調製亞胺酸 酯。次用（42e)所得化合物（74mg，〇.30mm〇l)、三氯化棚_ 乙醚錯合物（0.04 1!^’0.331!1111〇1)、及二氯甲院（51111〇，仿 (1 b)製得標題化合物之粗生成物（1 7 0 m g)。所得粗生成物就 此用於其次反應。 (42g)3-氯- 2-(4 -甲氧节基）苯基7-去氧-D-甘油- β-D-葡庚糖 吡喃糖苷 用（42f)所得粗生成物（170mg)、碳酸鉀（270mg， 1.95mmol)、甲醇（8mL)、及二氯甲烷（2mL)，仿（lc)製得標 題化合物（49mg，產率39%)無色固體。但精製以矽膠驟柱 層析（二氯甲烷：甲醇，50 : 1〜15 : 1，V/V)施行。 NMR (400 MHz5 CD3〇D) ： δ 1 · 2 0 ( 3 Η，d，J = 6 · 2 Hz )，3·35 - 3.36 ( 2H，m )，3·44 - 3.46 ( 2H，m )，3·72 ( 3H，s )，4·〇4 - 4·〇7 ( 1H，m )，4·10 ( 1H，d，J = 14·5 Hz )，4·22 ( 1H5 d，J = 14·5 Hz )，4·91 ( 1H，d，J = 7.4 Hz )，6.75 ( 2H, d，J = 8.6 Hz )，7.07 ( 1H，dd，J = 7.0 及 2·0Ηζ)，7.13_ 7·18 ( 4H，m ); MS (FAB)m/z ： 463 (M + K) + · (實施例43)3-氯-5-甲基-2-(4-甲氧苄基）苯基 7-去氧-D-甘 油-β-D-葡庚糖吡喃糖苷（例示化合物編號1-114) -151 - 200817424 (43 a) 3-羥基-5-甲基-2· (4-甲氧苄醯基）環己-2-烯酮 用5-甲基-1,3-環己烷二酮（i.〇6g，8.40mmol)、三乙胺 (3.51mL，25.2mmol)、4-甲氧苄醯氯（i.43g，8.38mmol)、 乙腈（20mL)、及三甲基矽烷基氰（0.13inL，0.97mmol)，仿 (42a)製得標題化合物（2.14g)之粗生成物。 (43b)3-氯-5-甲基-2-(4-甲氧苄醯基）環己-2-烯酮 用（43a)所得粗生成物（2.14g，8. 42mmol)、草醯二氯 (0.86mL，lO.Ommol)、及二氯甲烷（2〇mL)、及二甲基甲醯 胺，仿（42b)製得標題化合物（i.63g，產率70%)淡黄色油狀 物質。 lU NMR (400 MHz? CDC13) ： δ 1 · 19 (3 H，d，J = 6 · 3 Hz)， 2.29 ( 1H，dd，J = 16.0 及 1 2 · 1 Hz )，2 · 4 5 2 · 5 5 (1 H，m)， 2.60-2.67 (2H，m)，2.84-2.89 (1 H，m)，3.88 (3H，s)，6.95 (2H，d，J = 9.0 Hz)，7.83 (2H，d，J = 9.0 Hz); MS (EI)m/z ： 278，280 (M) + . (43c)(2-氯-6-羥基-4-甲基-苯基）-(4-甲氧苯基）-甲酮 令（43b)所得化合物（2.20g，7.89mmol)、及三乙胺 (3.3 0mL，23.6mmol)溶解於乙腈（30mL)，於水浴中加碘化 三甲基矽烷（2.80mL，19.7mmol)，於50°C 30分之攪拌後 ，冷却爲〇°C，加甲苯（30mL)，以中性磷酸鹽pH標準液 (60mL)洗淨。有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓蒸除溶劑 〇 所得油狀之粗生成物溶解於甲苯（30mL)，加N-碘丁二醯 亞胺（1.78g，7.9 1mmol)，於室溫15分之攪拌後，加三乙 -152- 200817424 胺（l.lOmL，7.8 9mmol)，於室溫15分之攪拌後，次加四 氫呋喃（45mL)、2N氫氧化鈉水溶液（1 5mL)，於40°C 1 .5小 時之攪拌後，以乙酸乙酯（lOOmL)萃取，有機層以飽和食 鹽水（5 OmL)洗淨。有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓蒸除 溶劑。殘渣以矽膠驟柱層析（己烷：乙酸乙酯1 9 : 1〜3 : 1 ，V/V)精製，得標題化合物（1.23g，產率56%)非晶質。 NMR (400 MHz, CDC13) ： δ 2 · 3 5 ( 3 Η，s )，3 · 8 9 ( 3 Η， s )，6.80 ( 1Η，d，J = 8.6 Hz )，6·94 ( 2Η，d，J = 8·8 Hz )， 7.75 ( 2Η，d，J = 8.8 Hz )，8·73 (1Η，s); MS (FAB)m/z ： 2 7 7 5 2 7 9 (Μ+ H) + . (4 3d) 3-氯-2-{羥基（4-甲氧苯基）甲基}-5-甲基酚 用（43c)所得化合物（1.23g，4.44mmol)、甲醇（20mL)、及 硼氫化鈉（340mg，8.99mmol)，仿（42d)製得標題化合物 (7 9 0mg，產率64%)白色固體。 lH NMR (400 MHz, CDC13) ： δ 2 · 2 7 ( 3 Η，s )，2.8 7 ( 1 Η， d，J = 2·7 Hz )，3·79 ( 3Η，s )，6.41 ( 1Η，d，J = 2.7 Hz )， 6·68 ( 1H，s )，6.73 ( 1H，s )，6.88 ( 2H，d，J = 8.6 Hz )， 7.36 ( 2H，d，J = 8.6 Hz )，8.89 ( 1H，s ); MS (EI)m/z ： 278，280 (M) + . (4 3 e) 3-氯-5-甲基-2-(4-甲氧苄基）酚 用（43d)所得化合物（790mg，2.83mmol)、乙腈（i6mL)、 三乙基政院（1.35mL，8.48mmol)、及氟化硼-乙醚錯合物 (0.53mL，4.22mmol)，仿（42e)製得標題化合物（5 98mg，產 率76%)油狀物質。 -153 - 200817424 lH NMR (500 MHz, CDC13) ： δ 2.25 ( 3H ς、 5 )，3.77 ( 3H， s )，4·08 ( 2H，s )，4·77 ( 1H，s )，6.53 ( W，s )，6.81 ( 2H，d，J = 8.3 Hz )，6.84 ( 1H，s )，7.17 ( V d, J = 8.3
Hz )； MS (EI)m/z ： 262，264 (M) + . (43f)3-氯-5-甲基-2-(4-甲氧苄基）苯基2,3,4 6加^ ，H，6、四_0-苄醯 基-7-去氧-D-甘油- β-D-葡庚糖吡喃糖苷 用（7d)所得化合物（200mg，0.33mm〇l)、__ # j ' Η氯乙腈 (0· 1 65mL，1 ·6 3ιηιηο1)、1，8-二吖雙環[5.4 m , ·υ^7-十一碳烯 (40μΕ，0.27mmol)、及二氯甲烷（5mL)，仿 πκ、％ )製亞胺酸 酯。次用（43e)所得化合物（78mg，0.30mm〇l)、三氯化棚_ 乙醚錯合物（0.041mL，0.33mmol)、及二氯甲院（5mL),仿 (1 b)製得標題化合物之粗生成物（1 2 9 m g)。所得粗生成物就 此用於其次反應。 (43g)3-氯-5 -甲基- 2-(4 -甲氧苄基）苯基7-去氧-D-甘油- β- D-葡庚糖吡喃糖苷 用（43f)所得粗生成物（i29mg)、碳酸鉀（2〇〇mg， 1.45mmol)、甲醇（6mL)、及二氯甲烷（l5mI〇，仿（lc)製得 標題化合物（42mg，產率32%)無色固體。 lK NMR (400 MHz, CD3〇D) ： δ 1 · 2 1 (3 Η，d，J = 6 · 6 Η z )， 2·29 ( 3Η，s )，3·3 5 - 3.3 8 ( 2Η，m )5 3·44 - 3.45 ( 1Η，m )， 3.73 ( 2Η，s )，4·02 - 4·06 ( 2Η，m )，4·17 ( 1Η，d，J = 14.1 Hz )，6.75 ( 2Η，d，J = 8·8 Hz )，6·92 ( 1Η，s )，6.97 ( 1Η， s )，7·16 ( 2Η，d，J = 8.8 Hz ); -154- 200817424 MS (FAB)m/z ： 477 (M + K)+. (實施例44)3 -氯-5-經甲基- 2- (4 -甲氧卞基）苯基 7 -去氧- D_ 甘油-β-D-葡庚糖吡喃糖苷（例示化合物編號1-115) (44a)(6-乙醯氧-2-氯-4-甲基-苯基）-(4-甲氧苯基）-甲酮 令（4 3〇所得化合物（1.86§，6.72111111〇1)溶解於二氯甲烷 (20mL)，力[]U比 B定（l.〇9mL，13.5mmol)、乙酐（〇.95mL， lO.Ommol)、及 N，N-二甲胺基吡啶（250mg，2.05mmol)，於 室溫12小時之攪拌後，減壓蒸除溶劑，加乙酸乙酯 (30mL)，以 1N鹽酸（10mL)、飽和氫氧化鈉水溶液（20mL) 、食鹽水（2 OmL)之順序洗淨。有機層以無水硫酸鈉乾燥後 ，減壓蒸除溶劑。殘渣以矽膠驟柱層析（己烷：乙酸乙酯 10 : 1〜3 : 1，V/V)精製，得標題化合物（1.77g，產率83%) 油狀物質。 lH NMR (400 MHz, CDC13) ： δ 1 · 9 8 ( 3 Η，s )，2.4 1 ( 3 Η， s )，3.88 ( 3Η，s )，6·93 ( 2Η，d, J = 9·0 Hz )，6·96 ( 1Η，s )，7·18 ( 1Η，s )，7·79 ( 2Η，d，J = 9·0 Ηζ ); MS (FAB)m/z ： 3 1 9，3 2 1 (Μ+ Η) + · (44b) (2-氯-6-羥基-4-羥甲基-苯基）-(4-甲氧苯基）-甲酮 令（4 4&)所得化合物（1.77§，5.55111111〇1)溶解於四氯化碳 (2 5mL)，加 N-溴丁二醯亞胺（1.04g，5.84mm〇l)、及 2, 2-偶氮雙（異丁腈）（90mg，0.55mmol)，回流4小時。冷却至 室溫，反應液用矽藻土過濾後，減壓蒸除溶劑。殘渣以矽 膠驟柱層析（己烷··乙酸乙酯10 : 1〜3 : 1，V/V)精製，得 混合物（1.20g)。 -155- 200817424 所得混合物（1.20g)溶解於二噚烷/水（24mL/8mL)，加碳酸 鈣（1.80g，18.0mmol)，回流24小時。冷却爲室溫，反應 液用矽藻土過濾後，減壓蒸除溶劑。殘渣加甲醇（20mL)、 及2N氫氧化鈉水溶液（5mL)，於室溫攪拌30分，減壓蒸 除溶劑。力卩乙酸乙酯（50mL)，以飽和氯化銨水（50mL)、飽 和食鹽水（5 OmL)之順序洗淨。有機層以無水硫酸鈉乾燥後 ，減壓蒸除溶劑。殘渣加乙酸乙酯/己烷，過濾生成之沈澱 物，得標題化合物之粗生成物（75 Omg，產率83%)。所得 粗生成物就此用於其次反應。 (4 4c) (4-乙醯氧甲基-2-氯-6-羥基-苯基）-(4-甲氧苯基）-甲酮 令（44 b)所得粗生成物（7 5 Omg，2.5 6 mmol)溶解於四氫呋 喃（15mL)，用乙酸乙烯酯（7.5mL)、及雙（二丁基氯化錫）氧 化物（140mg，0.25mmol)，於30°C 16小時之攪拌後，減壓 蒸除溶劑。殘渣以矽膠驟柱層析（己烷：乙酸乙酯5 : 1〜1 :1，V/V)精製，得標題化合物（680mg，產率79%)非晶質 〇 lU NMR (400 MHz, CDC13) ： δ 2.1 7 ( 3 Η，s )，3 · 8 9 ( 3 Η， s )，5.08 ( 2Η，s )，6·94 ( 2Η，d，J = 8·8 Hz )，6·96 ( 1Η，s )，7·77 ( 2Η，d，J = 8·8 Ηζ )，8·36 ( 1Η，s ); MS (FAB)m/z ： 3 3 5，3 3 7 (Μ + Η) + · (4 4 d) 5-乙醯氧甲基-3-氯- 2-{羥基（4-甲氧苯基）甲基}酚 於含有（44c)所得化合物（680mg，2.03mmol)之甲醇 (r5mL)溶液，冰冷下加硼氫化鈉（1 50mg，3.97mmol)，於 室溫30分之攪拌後，加適量飽和氯化銨水，減壓蒸除溶 -156- 200817424 劑。加乙酸乙酯（3〇mL)，以飽和氯化銨水（3〇mL)、飽和食 鹽水（3 OmL)之順序洗淨。有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減 壓蒸除溶劑。殘渣以矽膠驟柱層析（己烷：乙酸乙酯5 : 1〜1 : 1，V/V)精製，得標題化合物（510mg，產率75%)油 狀物質。 lU NMR (400 MHz? CDC13) ： δ 2 · 1 3 ( 3 Η，s )，3 · 8 Ο ( 3 Η， s )，5·02 ( 2Η，s )，6·42 ( 1Η，d， J = 2 · 7 Hz )，6 · 8 5 ( 1Η， s )，6·88 ( 2Η，d，J = 8·6 Hz )，7.36 ( 2Η，d，J = 8.6 Hz )， 9.13 ( 1Η，s ); MS (FAB)m/z ： 3 7 5，3 7 7 (M + K) +. (44e)5-乙醯氧甲基-3-氯-2-(4-甲氧苄基）酚 用（44d)所得化合物（510mg，1.51mmol)、乙腈（10mL)、 三乙基矽烷（〇.72mL，4.52mm〇l)、及氟化硼-乙醚錯合物 (0.2 9mL，2·3 lmmol)，仿（42e)製得標題化合物（420mg，產 率86%)白色固體。 !H NMR (500 MHz? CDC13) ： δ 2 · 1 1 ( 3 Η，s )，3 · 7 7 ( 3 Η， s )，4·11 ( 2Η，s )，4·99 ( 2Η，s )，6·71 ( 1Η，s )，6·81 ( 2H，d，J = 8·8 Hz )，7.01 ( 1H，s )，7·18 ( 2H，d，J = 8.8 Hz )； MS (EI)m/z : 320，322 (M) + · (4 4 f) 5-乙醯氧甲基-3-氯-2-(4-甲氧苄基）苯基 7-去氧-D-甘 油-β-D-葡庚糖吡喃糖苷 用（7d)所得化合物（250mg，0.41mmol)、三氯乙腈 (0.210mL，2.08mmol)、1，8-二吖雙環[5·4·0]-7-~1 ——碳烯 -157- 200817424 (60μί，0.04mmol)、及二氯甲烷（5mL)，仿（lb)調製亞胺酸 酯。次用（44e)所得化合物（lOOmg，〇·3 lmm〇l)、三氟化硼-乙醚錯合物（0.050mL，0.40mmol)、及二氯甲院（5mL)，仿 (1 b)製得標題化合物之粗生成物（2 5 6 m g)。所得粗生成物就 此用於其次反應。 (44g)3-氯-5-羥甲基- 2-(4-甲氧苄基）苯基 7_去氧-D_甘油― β-D-葡庚糖吡喃糖苷 用（44f)所得粗生成物（256mg)、碳酸鉀（3 86mg， 2.79mmol)、甲醇（8mL)、及二氯甲烷（2mL)，仿（lc)製得標 題化合物（85mg，產率60%)無色固體。 lR NMR (400 MHz5 CD3〇D) ： δ 1 · 21 ( 3 Η，d，J = 6.2 Hz )，3.3 6 - 3.47 ( 4H，m )，3.73 ( 3H，s )，4.05 - 4.10 ( 2H, m )，4.20 (1H，d，J = 14.0 Hz )，4.55 ( 2H，s )，4.93 ( 1H，d, J = 7.4 Hz )，6.75 ( 2H，d，J = 8.8 Hz )，7·10 ( 1H，s )， 7·12 ( 1H，s )，7.18 ( 2H，d，J = 8.8 Hz ); MS (FAB)m/z ： 493 (M + K) + . (實施例45)3-氯-2-(4-乙氧苄基）-5-羥甲基-苯基 7-去氧-D-甘油-β-D-葡庚糖吡喃糖苷（例示化合物編號1-1 16) (45 a)2-(4-乙氧苄醯基）-3-羥基-5-甲基環己-2-烯酮 用 5-甲基-1,3-環己烷二酮（9.69g，76.8mmol)、三乙胺 (32.1mL，230mmol)、4 -乙氧苄醯氯（14.2g，76.9mmol)、 乙腈（120mL)、及三甲基氰基腈U.OOmL，7.50mm〇l)，仿 (42a)製得標題化合物（20.6g)之粗生成物。 (45b)3-氯-5-甲基- 2-(4-乙氧苄醯基）環己-2-烯酮 -158- 200817424 用（45a)所得粗生成物（8.00g，29. 8mmol)、草醯二氯 (2.68mL，31.2mmol)、及二氯甲烷（80mL)、及二甲基甲醯 胺’仿（42b)製得標題化合物（7.40g，產率85%)淡黄色固體 〇 lH NMR (400 MHz, CDC13) · δ 1 · 1 9 ( 3 Η，d，J = 6.6 Hz )， 1.44 ( 3H，t，J = 7.0 Hz )，2·29 ( 2H，dd，J = 16.1 及 12.2 Hz )，2·43 - 2.55 ( 1 H，m )，2.60 - 2·67 ( 2H，m )，2.87 ( 1H? dd? J = 17.8 及 4.1 Hz )，4.10 ( 2H，q，J = 7.0 Hz )， 6.93 ( 2H，d，J = 9.0 Hz )，7.81 ( 2H，d，J = 9.0 Hz ); MS (EI)m/z ： 292，294 (M) + . (45c) (2-氯7 6-羥基-4-甲基-苯基）-(4-乙氧苯基）-甲酮 用（45b)所得化合物（7.40g，25.3mmol)、三乙胺（11.7mL ，82.8mmol)、乙腈（lOOmL)、及碘化三甲基矽烷（9.80mL ’ 69· 1 mmol)，仿（4 3 〇製得油狀之矽烷基烯醇醚體。 仿（43c)之方法，令所得油狀之粗生成物以甲苯（70mL)、 N-碘丁二醯亞胺（6.20g，27.6mmol)、三乙胺（5.00mL， 35.4mmol)、四氫呋喃（i40mL)、及 2N氫氧化鈉水溶液 (10mL)之順序處理，通過短柱，得題化合物之粗生成物 (5.54g)。 (4 5 d) (6-乙醯氧-2-氯-4-甲基-苯基）-(4-乙氧苯基）-甲酮 用（45c)所得粗生成物（5.54g，19.1mmol)、及二氯甲烷 (60mL)、吡啶（3.00mL，37.1mmol)、乙酐（2.70mL， 28.6mmol)、及 N，N-二甲胺基吡啶（700mg，5.23mmol)，仿 (44a)製得標題化合物（3.65g，產率58%)油狀物質。 -159- 200817424 ]H NMR (400 MHz, CDC13) ： δ 1 · 44 ( 3 H, t，J = 7 · 0 Hz )， 1.97 ( 3H，s )，2.40 ( 3H，s )，4.10 ( 2H，q，J = 7.0 Hz ), 6.90 ( 2H，d，J = 9.3 Hz )，6·95 ( 1H，s )，7.16 ( 1H，s )， 7.76 ( 2H5 d? J = 8.3 Hz )； MS (FAB)m/z ： 3 3 3，3 3 5 (M + H) +. (4 5 e)(2-氯-6-羥基-4-羥甲基-苯基）-(4-乙氧苯基）·甲酮 用（45d)所得化合物（3.65g，ll.Ommol)、四氯化碳（60mL) 、N-溴丁二醯亞胺（2.05g，1 1.5mmol)、及2,2-偶氮雙（異 丁腈）（3 6 0mg，2.19mmal)，仿（44b)製得混合物（5.36g)。所 得混合物就此用於其次反應。 仿（44b)之方法，令所得混合物（5.36g)以二噚烷/水 (45mL/15mL)、碳酸鈣（6 · 5 9 g，6 5 · 8 mmo 1)、甲醇（2 0 mL)、 及2N氫氧化鈉水溶液（5mL)之順序處理，以矽膠驟柱層析 (二氯甲烷：甲醇40 : 1〜10 : 1，V/V)精製，得標題化合物 (1.23g，產率37%)白色固體。 lH NMR (400 MHz5 CD3〇D) ： δ 1 · 41 ( 3 Η，t，J = 7 · 1 Η z )，4.13 ( 2H，q，J = 7.1 Hz )，4.58 ( 2H，s )，6.86 ( 1H，s )， 6·96 ( 1H，s )，6.98 ( 2H，d，J = 9.0 Hz )，7.76 ( 2H，d，J = 9.0 Hz )； MS (EI)m/z ： 306，3 08 (M)' (4 5 f) (4-乙醯氧甲基-2-氯-6-羥基-苯基）-(4-乙氧苯基）-甲酮 令（4 5e)所得化合物（1.23g，4.00mmol)溶解於四氫呋喃 (2 4mL)，加乙酸乙烯酯（12mL)、及雙（二丁基氯化錫）氧化 物（440mg，0.80mmol)，仿（44c)製得標題化合物（1.21g， -160 - 200817424 產率86%)非晶質。 NMR (500 MHz, CDC13) : δ 1 · 4 5 ( 3 Η，t，J = 7 · 0 Hz )， 2.17 ( 3H，s )，4.12 ( 2H，q，J = 7.0 Hz )，5.08 ( 2H，s )5 6.92 ( 2H，d，J = 8·8 Hz )，6·96 ( 1H，s )，7.75 ( 2H，d，J = 8.8 Hz )，8.33 ( 1H，s ); MS (FAB)m/z ： 3 4 9，3 5 1 (M + H) + · (4 5 g) 5-乙醯氧甲基-3-氯-2-{羥基- (4-乙氧苯基）甲基}酚 用（45f)所得化合物（l.21g，3.47mmol)、甲醇（15mL)、及 硼氫化鈉（260mg，6.87mmol)，仿（44d)製得標題化合物 (800mg，產率66%)白色固體。 lH NMR (400 MHz? CDC13) ： δ 1 · 4 0 ( 3 Η，t，J = 7 · 1 Hz )， 2.12 ( 3H，s )，2.97 ( 1H，brs )，4.01 ( 2H，q，J = 7·1 Hz )， 5.01 ( 2H，s )，6.41 ( 1H，d，J = 2.7 Hz )，6.84 - 6.89 ( 4H， m )，7.34( 2H，d，J = 8.6 Hz )，9.14 ( 1H，s ); MS (FAB)m/z ： 3 8 9 , 3 9 1 (M + K) +. (45 h) 5-乙醯氧甲基-3-氯- 2-(4-乙氧苄基）酚 用（45g)所得化合物（800mg，2.28mmol)、乙腈（i2mL)、 三乙基砂院（1.09mL，6.84mmol)、及氟化硼-乙醚錯合物 (0.43mL，3.42mmol)，仿（42e)製得標題化合物（71〇mg，產 率93%)白色固體。 lU NMR (400 MHz, CDC13) ： δΐ.39 ( 3H5 t5 J = ηΛ Hz ), 2.12 ( 3H，s )，3.99 ( 2H，q，J = 7.1 Hz )，4.11 ( 2H, s )， 5.00 ( 2H，s )，5.10 ( 1H，s )，6.72 ( 1H，d，J = Hz )， 6.81 ( 2H，d，J = 8.8 Hz )，7·02 ( 1H，d，J = 1.6 Hz )，7.17 -161 - 200817424 (2H，d，J = 8.8 Hz ); MS (FAB)m/z ： 3 3 4，3 3 6 (M) + . (45〇5-乙醯氧甲基-3-氯-2-(4-乙氧苄基）苯基 7土^ / -¾氧-D-甘 油-β-D-葡庚糖吡喃糖苷 用（7d)所得化合物（25 0mg，〇.41mmol)、_ — ) 二氯乙腈 (0.210mL，2.08mmol)、 1，8 -二口丫雙環『5 4 ΟΊ 、 L 十一碳烯 (600，0.04mmol)、及二氯甲院（5mL)，仿（u)調製亞胺酸 酯。次用（45h)所得化合物（100mg，0.30mm〇l)、二氯化棚_ 乙醚錯合物（0.050mL，0.40mmol)、及二氯甲烷（5mL),仿 (lb)製得標題化合物之粗生成物（198mg)。所得粗生成物就 此用於其次反應。 (4 5j)3-氯-2-(4-乙氧苄基）-5-羥甲基-苯基 7-去氧-D-甘油- β-D-葡庚糖吡喃糖苷 用（45i)所得粗生成物（I98mg)、碳酸鉀（295mg， 2.13mmol)、甲醇（6mL)、及二氯甲烷（l.5mL)，仿（lc)製得 標題化合物（65mg，產率65%)無色固體。 lU NMR (400 MHz, CD3〇D) ： δ 1.21 ( 3Η? d, J = 6.6 Hz )，1.34(3H，t，J = 7.1Hz)，3.3 5 - 3.3 8 ( 2H，m)，3.44-3.47 ( 2H，m )，3.96 ( 2H，q，J = 7.1 Hz )，4·05 - 4·09 ( 2H，m )，4·20 ( 1H，d，J = 14.5 Hz )，4·55 ( 2H，s )，4·93 ( 1H，d，J = 7.0 Hz )，6.74 ( 2H，d，J = 8.8 Hz )，7·10 ( 1H， s )，7.12 ( 1H，s )，7.16 ( 2H，d，J = 8·8 HZ ); MS (FAB)m/z ： 507 (M + K) + . (實施例4 6) 2-(4-乙氧苄基）-3-氟-5-羥甲基-苯基 7-去氧- -162- 200817424 D-甘油- β-D-葡庚糖吡喃糖苷（例示化合物編號卜1 17) (4 6 a)2-(4-乙氧苄醯基）-3-氟-5-甲基-環己-2-烯酮 令（45&)所得粗生成物（8.0(^，29.8111111〇1)溶解於二氯甲烷 (80mL)，冰冷下加二乙胺基三氟化硫（11.7mL，89.3mmol) ，於室溫3小時之攪拌後，冷却至0°C，加甲醇（8mL)，於 2〇分之攪拌後，有機層以水（150mLx3)、飽和碳酸氫鈉水 (150mL)、及飽和食鹽水（50mL)之順序洗淨。有機層以無 水硫酸鈉乾燥後，減壓蒸除溶劑。殘渣以矽膠驟柱層析（ 己烷：乙酸乙酯20 : 1〜3 : 1，V/V)精製，得標題化合物 (7.00g，產率85%)淡黄色固體。 lU NMR (400 MHz? CDC13) · δ 1 · 2 1 ( 3 Η，d，J = 5.5 Hz )， 1·44 ( 3H，t5 J = 7.1 Hz )，2·27 ( 1H，dd，J = 16·0 及 12·1 Hz ), 2.45 - 2.53 ( 2H，m )，2 · 5 8 - 2 · 6 3 ( 1 H，m )， 2.69 - 2.79 ( 1 H, m )，4.10 ( 2H，q，J = 7_1 Hz )，6·92 ( 2H，d，J = 9.0 Hz )，7.81 ( 2H，d，J = 9.0 Hz ); MS (EI)m/z ： 276 (M) + . (461^)(2-氟-6-羥基-4-甲基-苯基）-(4-乙氧苯基）-甲酮 用（46a)所得化合物（7.00g，25.3mmol)、三乙胺（10.7mL ，75.7mmol)、乙腈（lOOmL)、及碘化三甲基矽烷（9.00mL ，6 3.4111111〇1)，仿（4 3〇製得油狀之矽烷基烯醇醚體。 仿（43c)之方法，令所得油狀之粗生成物以甲苯（60mL)、 N-碘丁二醯亞胺（5.70g，25.3mmol)、三乙胺（4.70mL， 33.3mmol)、四氫呋喃（120mL)、及 2N氫氧化鈉水溶液 (10mL)之順序處理，以矽膠驟柱層析（己烷：乙酸乙酯20 -163- 200817424 :1〜1 : 1，V/V)精製，得標題化合物（4.36g，產率63%)淡 黄色固體。 lU NMR (400 MHz, CDC13) ： δ 1 · 4 5 ( 3 Η，t，J = 7 · 1 Η z )， 2.36 ( 3Η，s )，4.12 ( 2Η，q，J = 7·1 Hz )，6.45 (1Η，d，J = 11.3 Hz )，6.69 ( 1H，s )，6.93 ( 2H，d，J = 8.8 Hz )，7.72 ( 2H，dd，J = 8.8 及 3. 5Hz )，1 1 ·0 ( 1H，s ); MS (EI)m/z ： 274 (M) + . (46〇(6-乙醯氧-2-氟-4-甲基-苯基）-(4-乙氧苯基）·甲酮 用（46b)所得化合物（4.36g，15.9mmol)、及二氯甲烷 (40mL)、吡啶（2.57mL，31.8mmol)、乙酐（2.25mL , 23.8mmol)、及 N，N-二甲胺基 B比 H定（580mg，4.75mmol)，仿 (44a)製得標題化合物之粗生成物（4.62g)淡黄色固體。但所 得粗生成物不精製，只以己烷洗淨就此用於其次反應。 (46d)(2-氟-6-羥基-4-羥甲基-苯基）-(4-乙氧苯基）-甲酮 用（46〇所得組成生物（4.62g)、四氯化碳（65mL)、N-溴丁 二醯亞胺（2.73g，15.3mmol)、及 2,2’-偶氮雙（異丁腈 )(4 80mg，2.92mmol)，仿（44b)製得混合物（5.77g)。所得混 合物就此用於其次反應。 仿（4 4 b)之方法，令所得混合物（5 · 7 7 g)以一噚院/水 (60mL/20mL)、碳酸鈣（8 · 7 0 g，8 6.9 m m ο 1)、甲醇（4 0 m L)、 及2N氫氧化鈉水溶液（1 OmL)之順序處理。最後以矽膠驟 柱層析（二氯甲烷：甲醇40 : 1〜1〇 ·· 1，V/V)精製，得標題 化合物（2.00g，產率47%)白色固體。 NMR (400 MHz, CDC13) : δ 1 · 4 6 (3 Η，t，J = 7 · 1 Η z)， -164- 200817424 4.12 (2H，q，J = 7.1 Hz)，4.72 (2H，d，J = 5.9 Hz), 6.68 (1H， d，J=1 1.7 Hz)，6.86 (1H，s)，6.94 (2H，d，J = 9.0 Hz), 7.73 (2H，dd，J = 9.0 及 3.2 Hz)，10·9 (1H，s); MS (FAB)m/z ： 601 (M + K) + . (46e)(4-乙醯氧甲基-2-氟-6-羥基-苯基）-(4-乙氧苯基）-甲酮 令（46d)所得化合物（2.00g，6.89mmol)溶解於四氫呋喃 (2 0mL)，用乙酸乙烯酯（20mL)、及雙（二丁基氯化錫）氧化 物（760mg，1.37mmol)，仿（44c)製得標題化合物（1.76g， 產率77%)油狀物質。 lU NMR (400 MHz5 CDC13) : δ 1.4 6 ( 3 Η，t，J = 7.1 Hz )， 2.17 ( 3H，s )，4.13 ( 2H，q，J = 7.1 Hz )，5.10 ( 2H，s )， 6.62 ( 1H，d，J = 10.5 Hz )，6.85 ( 1H，s )，6.94 ( 2H，d，J =8.8 Hz )，7.74 ( 2H，dd，J = 8.8 及 3 · 5 Hz )，10 · 8 ( 1H， s ); MS (FAB)m/z : 3 3 3 (M + H) + · (4 6f)5-乙醯氧甲基-3-氟-2-{羥基-(4_乙氧苯基）甲基}酚 用（46e)所得化合物（1.76g，5.30mmol)、甲醇（20mL)、及 硼氫化鈉（400mg，10.6mmo1)，仿（44d)製得標題化合物 (1.21g，產率69%)油狀物質。 lR NMR (400 MHz, CDC13) : δ 1 ·40 ( 3 H，t，J = 7 · 1 Hz )， 2.12 ( 3H，s )，2.77 ( 1H，d，J = 2.8 Hz )，4.02 ( 2H，q，J = 7.1 Hz )，5·01 ( 2H，s )，6.29 ( 1H，d，J = 2.8 Hz )，6.56 ( 1H，d，J = 1〇·2 Hz )，6.71 ( 1H，s )，6.87 ( 2H，d，J = 8.4 Hz )，7.35 ( 2H，d，J = 8.4 Hz )，8.88 ( 1H，s ); -165- 200817424 MS (FAB)m/z ： 3 7 3 (M + H) + . (4 6 g)5-乙醯氧甲基-3-氟-2-(4-乙氧苄基）酚 用（46f)所得化合物（1.21g，3.62mmol)、乙腈（16mL)、三 乙基砍院（1.73mL，10.9mmol)、及氟化硼-乙醚錯合物 (0.68mL，5.41mmol)，仿（42e)製得標題化合物（710mg，產 率93 %)白色固體。但所得粗生成物不以矽膠驟柱層析精製 ，只以己烷洗淨就此用於其次反應。 lK NMR (400 MHz5 CDC13) ： δ 1 · 3 9 ( 3 Η，t，J = 6.9 Hz )， 2·11 ( 3H，s )，3.95 ( 2H，s )，3·99 ( 2H，q，J = 6.9 Hz )， 5.00 ( 2H，s )，5.03 ( 1H，s )，6.60 ( 1H，s )，6.70 ( 1H， dd，J = 9.8 及 1.5 Hz )，6·81 ( 2H，d，J = 8.8 Hz )，7.18 ( 2H，d，J = 8.8 Hz ); MS (FAB)m/z ： 3 1 8 (M) + . (4 6h)5-乙醯氧甲基-2-(4-乙氧苄基）-3-氟苯基 7-去氧-D-甘 油-β-D-葡庚糖吡喃糖苷 用（7d)所得化合物（250mg，0.41mmol)、三氯乙腈 (0.210mL，2.08mmol)、1，8-二吖雙環[5·4·0]-7-~ί ——碳烯 (60μί，0.04mmol)、及二氯甲烷（5mL)，仿（lb)調製亞胺酸 酯。次用（46g)所得化合物（100mg，0.31mmol)、三親化硼-乙醚錯合物（0.050 mL，0.40 mmol)、及二氯甲烷（5 mL)，仿 (lb)製得標題化合物之粗生成物（298mg)。所得粗生成物就 此用於其次反應。 (46i)2-(4-乙氧苄基）-3-氟-5-羥甲苯基 7-去氧-D-甘油-β- D-葡庚糖吡喃糖苷 -166- 200817424 用（46h)所得粗生成物（298mg)、碳酸鉀（450mg， 3.26mmol)、甲醇（8mL)、及二氯甲院（2mL)，仿（lc)製得標 題化合物（8 7mg，產率59%)無色固體。 NMR (400 MHz? CD3〇D) ： δ 1 · 2 1 ( 3 Η，d，J = 6 · 8 Η z )， 1.33 ( 3Η, t5 J = 7.1 Hz ), 3.3 6 - 3.3 9 ( 2H, m )? 3.43 - 3.50 ( 2H，m )，3.91 - 4.07 ( 5H，m )，4.54 ( 2H，s )，4.93 ( 1H，d，J = 6.8 Hz )，6.73 ( 2H，d，J = 8.3 Hz )，6.77 ( 1H， d，J = 9·8 Hz )，6.97 ( 1H，s )，7.17 ( 2H，d，J = 8·3 Hz ); MS (FAB)m/z ： 491 (M + K) + . (實施例47)2-(4-乙苄基）-3-氟-5-羥甲基-苯基 7-去氧-D_ 甘油-β-D-葡庚糖吡喃糖苷（例示化合物編號1-118) (47&)4-(4_乙苄醯基羥基-5-氧-環己-3-烯羧酸乙酯 用乙基-3-羥基_5·氧·環己-3-烯羧酸酯（EP 1 5 7 1 1 48A1) (1.83g，9.94mmol)、三乙胺（4.15mL，29.8mmol)、4 -乙节 醯氯（1.76g，12.0mmol)、乙腈（10mL)、及三甲基氰基腈 (〇.16mL，1.19mmol)，仿（42a)製得標題化合物之粗生成物 (3·14g)。 (47b)4-(4-乙苄醯基）-3-氟-5-氧-環己-3-烯羧酸乙酯 用（4 7a)所得粗生成物（5.40g，17.1 mmol)、及二氯甲烷 (60mL)、及二乙胺基三氟化硫（6.70mL，51.1mmol)，仿 (46a)製得標題化合物（4.28g，產率79%)油狀物質。 ln NMR (400 MHz5 CDC13) : δ 1 · 2 5 ( 3 H，t，J = 7 · 7 H z ), 1.32 ( 3H，t，J = 7.0 Hz )，2.71 ( 2H，q，J = 7.7 Hz )，2.79 -2.82 ( 2H，m )，2.94 - 3·01 ( 1H，m )，3.06 - 3.13 ( 1H，m -167- 200817424 )，3.25 - 3·33 ( 1H，m )，4·26 ( 2H，q，J = 7.0 Hz )，7.29 ( 2H，d，J = 8·4 Hz )，7.77 ( 2H，d，J = 8·4 Hz ); MS (EI)m/z ： 3 1 8 (M) + . (47c)4-(4-乙苄醯基）-3-氟-5-羥苯甲酸乙基 令（47b)所得化合物（4.28g，13.4mmol)、三乙胺（5.70mL 、40.3mmol)溶解於乙腈（30mL)，於水浴中加碘化三甲基 矽烷（4.7 7mL，33.6mmol)，於室溫30分之攪拌後，冷却 至〇°C，力卩甲苯（60mL)，以中性磷酸鹽pH標準液（120mL) 洗淨。有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓蒸除溶劑。 所得非晶質狀粗成生物溶解於甲苯（30mL)，加矽膠（81 8 5)(1 7· 1 g) ’於室溫1小時之攪拌後，以綿線過濾後，減 壓蒸除溶劑。殘渣溶解於乙醇（2 0 m L)，加碳酸鉀（〇 · 3 7 g， 2.68mm〇l) ’於5 0 °C 1小時之攪拌後，冷却爲室溫後，減 壓蒸除溶劑。殘渣加乙酸乙酯（6OmL),以飽和食鹽水 (3 OmL)洗淨。有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓蒸除溶劑 。殘渣以矽膠驟柱層析（己烷：乙酸乙醋1〇 :卜丨：1 , V/V)精製，得標題化合物（3.23g，產率76%)白色固體。 lH NMR (400 MHz, CDC13) ： δ 1.21 ( 3Η t J = 7.7 Hz )， 1·37 ( 3Η，t，J = 7·1 Hz )，2·64 ( 2Η，q，j = 7 7 Ηζ )，4.35 (2Η，q，J = 7.1 Hz )，ό·35 ( 1Η，s )，7 2〇 ( 2Η，d，j = 8 2 H z )，7 · 3 6 ( 2 H，d，J = 8 · 2 H z )，7.4 〇 ( j h s ) 8.96 ( 1 H 5 s ); MS (EI)m/z ： 3 1 5 (M-H) + . (47d)2-{(4-乙苯基）羥甲基}-3-氟-5-羥甲基酌 -168 - 200817424 於含有氫化鋁鋰（250mg，6.59mmol)之四氫呋喃（12mL)懸 浮液，冰冷下加含有（47〇所得化合物（693 mg，2.1 9mmo 1) 之四氫呋喃（2mL)溶液，於室溫1小時之攪拌後，冷却爲〇 °C，順序加水（0.25mL)、5N氫氧化鈉水溶液（0.25mL)、水 (0.7 5mL)，於室溫30分之攪拌後，次加2N鹽酸（10mL)， 以乙酸乙酯（30mL)萃取後，有機層以飽和食鹽水（3〇mL)洗 淨。有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓蒸除溶劑。所得粗 生成物（606mg)就此用於其次反應。 (47e)5-乙醯氧甲基- 2-{(4-乙苯基）羥甲基}-3-氟酚 令（4 7d)所得粗生成物（6〇6mg)溶解於四氫呋喃（6.0mL)， 加乙酸乙烯酯（6.0mL)、及雙（二丁基氯化錫）氧化物（242mg ，0.44mmol)，仿（44c)製得標題化合物（595mg，產率85%) 白色固體。 JH NMR (400 MHz? CDC13) ： δ 1 · 2 1 ( 3 Η，t，J = 7.7 Η z )， 2.12 ( 3Η，s )，2.63 ( 2Η，q5 J = 7.7 Hz )，2.82 ( 1Η5 d，J = 2.5 Hz )，5.01 ( 2H，s )，6.32 ( 1H，d，J = 2.5 Hz )，6.57 ( 1H，dd，J 二 10.1 及 1.5 Hz )5 6.70 ( 1 H，s )，7.20 ( 2H，d， J = 8.4 Hz )，7.36 ( 2H，d，J = 8.4 Hz )，8·84 ( 1H，s ); MS (FAB)m/z ： 319 (M + H) + . (47 f) 5-乙醯氧甲基-3-氟-2-(4-乙苄基）酚 用（47e)所得化合物（590mg，1.85mmol)、乙腈（8mL)、三 乙基矽烷（〇.89mL，5.59mmol)、及氟化硼-乙醚錯合物 (0.35mL，2.79mmol)，仿（42e)製得標題化合物（440mg，產 率7 9 %)白色固體。 -169- 200817424 !H NMR (400 MHz, CDC13) ： δ 120 ( 3H t T - -r , u 、 2.11 ( 3H, s )，2.60 ( 2H，q，J = 7.4 Hz )，3 98 ( 2H，s ) 5·(Η ( 2H，s )，5.02 ( 1H，s )，6.60 ( 1H，s )，6 7〇 ( ih，d J =9.8 Hz )，7.12 ( 2H，d，J = 7.9Hz )，7 19 ( 2H，d，；= 7.9 Hz )； MS (FAB)m/z ： 341 (M + K)' (47g)5 -乙醯氧甲基-2_(4_乙苄基）-3-氟苯基 7_去氧_D_甘 油-β-D-葡庚糖吡喃糖苷 用（7d)所得化合物（1.80g，2.95mm〇i)、Ξ 氯乙腈（i 49mL ’ mmmoD、1，8-二卩丫雙環[5·4_0]-7_ 十〜碳烯（〇 〇44mL， 0.27mmol)、及二氯甲烷（35mL) ’仿（lb)調製亞胺酸醋。次 用（47f)所得化合物（636mg’ 2.1〇mm〇l)、三氟化硼-乙醚錯 合物（0.3 7mL，2.95mmol)、及二氯甲烷（35mL)，仿（lb)製 得標題化合物之粗生成物（1.8 8g)。所得粗生成物就此用於 其次反應。 (4 71〇2-(4-乙苄基）-3-氟-5-羥甲苯基7-去氧-1甘油^-〇- 葡庚糖吡喃糖苷 用（47g)所得粗生成物（1.88g)、碳酸鉀（2.90g，21.0mmol) 、甲醇（4〇mL)、及二氯甲烷（10mL)，仿（lc)製得標題化合 物（687mg，產率75%)白色固體。 lU NMR (400 MHz, CD3〇D) ： δ 1.17 ( 3Η? t? J = 7.6 Hz )，1·21 ( 3H，d，J = 6·3 Hz )，2.56 ( 2H，q，J = 7·6 Hz )， 3.3 6 - 3.3 8 ( 2H，m )，3.45 - 3.5 0 ( 2H，m )，3.95 ( 1H，d， J = 13.7 Hz )，4.03 - 4.07 ( 2H，m )，4.55 ( 2H，s )，4.93 ( 170- 200817424 1H, d, J = 7.4 Hz ), 6.79 ( 1H, d, J = 10.1 Hz ), 6.98 ( 1H, s )，7·03 (2H，d，J = 8.3 Hz )，7.17 ( 2H，d，J = 8.3 Hz ) f MS (FAB)m/z ： 475 (M + K) + . (實施例48)2-(4-乙节基）-3 -氟-5-經甲苯基 4-C -甲基-7-去 氧-甘油- β- D-葡庚糖卩比喃糖苷（例示化合物編號1-119) (4 8 a) 5-乙醯氧甲基-2-(4-乙苄基）-3-氟苯基 4-0-乙醯基-4-C-甲基-2,3,6-三-0-苄醯基-7-去氧-甘油- β-D-葡庚糖吡喃糖 苷 用（39c)所得化合物（200mg，〇.36mmol)、三氯乙腈 (0.20mL，1 ·98πιιηο1)、1，8-二吖雙環[5·4·0]-7-Η--碳烯 (60pL，0.04mmol)、及二氯甲烷（5mL)，仿（lb)調製亞胺酸 酯。次用（47f)所得化合物（80mg，〇.26mmol)、三氟化硼-乙醜錯合物（〇.〇45mL，0.36mmol)、及二氯甲院（4mL)，仿 (lb)製得標題化合物之粗生成物（166mg)。所得粗生成物就 此用於其次反應。 、 (481〇2-(4-乙苄基）-3-氟-5-羥甲苯基4-(：-甲基-7-去氧-甘 油-β-D-葡庚糖吡喃糖苷 用（48a)所得粗生成物（166mg)、碳酸鉀（260mg， 1.88mmol)、甲醇（6mL)、及二氯甲烷（1.5mL)，仿（lc)製得 標題化合物（45mg，產率52%)白色固體。 NMR (400 MHz5 CD3〇D) ： δ 1.17 ( 3Η? t5 J = 7.6 Hz )，1·27 ( 3H，s )，1·33 ( 3H，d，J = 6.2 Hz )，2·56 ( 2H，q，J =7.6 Hz ), 3.12 ( 1H，d，J = 3.9 Hz )，3.40 ( 1H，d5 J = -171 - 200817424 9.8 Hz )，3.51 ( 1H，dd，J = 9.8 及 7.8 H z )，3.9 6 ( 1 H，d， J = 14.5 Hz )，4.03 - 4.07 ( 2H，m )，4.55 ( 2H，s )，4.95 ( 1H，d，J = 7.8 Hz )，6·80 ( 1H，d，J = 10.2 Hz )，7.02 ( 1H， s )，7.03 ( 2H，d， J =8.1 Hz )，7.18 ( 2H，d，J = 8.1 Hz ) 贅 MS (FAB)m/z ： 451 (M + H) + . (實施例49)2-(4-甲氧苄基）苯基 4-去氧- β-D-葡萄糖吡喃 糖苷（例示化合物2-17) (49&)2-(4-甲氧苄基）苯基2,3,6-三-〇-苄醯基-4-去氧-0-〇- 葡萄糖吡喃糖苷 用 2,3,6-三-0-苄醯基-4-去氧-D-葡萄糖吡喃糖苷（Liebigs Ann. Chem·，GE，1 992，7，747-75 8)(248mg，0.52mmol)、 二氯乙腈（〇.26mL，2.60mmol)、1，8_ 二 B丫雙環[5·4·0]-7-十 一碳嫌（8μΙ^，0.05mmol)、及二氯甲院（6mL)，仿（lb)調製 亞胺酸酯。次用2-(4-甲氧苄基）酚（100mg，0.47mmol)、三 氟化硼-乙醚錯合物（66pL，0.52mmol)、及二氯甲烷（6mL) ’仿（lb)製得標題化合物之粗生成物（3〇6mg)。 (49b)2-(4 -甲氧节基）苯基4 -去氧- β- D-葡萄糖吡喃糖苷 用（49a)所得粗生成物（306mg，0 · 4 6 m mo 1)、碳酸鉀 (63 0mg，4.55mmol)、甲醇（8mL)、及二氯甲烷（4mL)，仿 (lc)製得標題化合物（l21mg，產率72%，2階段）無色固體 。但精製以矽膠驟柱層析（二氯甲烷：甲醇，1〇〇 : 〇〜8 5 : 15，V/V)施行。 'H NMR (400 MHz, CD3〇D) ： δ 1 · 4 8 ( 1 Η，d d，J = 2 4 · 2 及 -172- 200817424 1 1 ·7 Hz)，1.98 (1H，d，J=12.9，5.2 及 1 · 9 Hz)，3 · 3 9 (1 H， dd，J = 9.0 及 7.5 Hz)，3.59 (2H，d，J = 4.7 Hz)，3.73-3.66 (2H，m)，3.75 (3H，s)，3·93 (1H，d，J=15.0 Hz)，4.03 (1H， d，J=15.0 Hz)，4·92-4·84 (1H，m)，6.80 (2H，d 樣，J = 8.6 Hz), 6.94-6.8 8 (1 H，m)，7.04 (1H，d，J = 7.4 Hz)，7.19-7.13 (4H，m); MS(FAB)m/z ： 3 8 3 (M + Na) + . (實施例50)2-(4-甲氧苄基）苯基 4-C-甲基- β-D-葡萄糖吡 喃糖苷（例示化合物編號1-120) (5 0a)2-(4-甲氧苄基）苯基 4-0-乙醯基-2,3,6-三-0-苄醯基-4-C-甲基-β-D-葡萄糖吡喃糖苷 用（3c)所得化合物（285mg，0.5 2 mm ο 1) '三氯乙腈 (0.26mL，2.60mmol)、1，8-二吖雙環[5·4·0]-7-Η ——碳烯 (8μί，0.05mm〇l)、及二氯甲烷（6mL)，仿（lb)調製亞胺酸 酯。次用 2-(4-甲氧苄基）酚（l〇〇mg，0.47 mmol)、三氟化 硼-乙醚錯合物（66pL，0.52mmol)、及二氯甲烷（6mL)，仿 (lb) 製得標題化合物之粗生成物（243 mg)。 (5〇b)2-(4-甲氧苄基）苯基 4-C-甲基-β-D-葡萄糖吡喃糖苷 用（50&)所得粗生成物（24311^，0.33111111〇1)、碳酸紳 (451mg，3.26mmol)、甲醇（8mL)、及二氯甲院（2mL)，仿 (lc) 製得標題化合物（88mg，產率48%，2階段）無色固體 。但精製以矽膠驟柱層析（二氯甲烷：甲醇，100 : 0〜85 : 15，V/V)施行。 lK NMR (400 MHz? CD3〇D) ： δ 1 . 1 4 (3 Η，s)，3 · 5 Ο - 3.4 2 -173- 200817424 (3H，m)，3·62 (1H，dd，J=1 1 .8 及 8.2 Hz)，3 · 74 (3 H，s)， 3.96-3.8 8 (2H，m)，4.03 (1H，d，J=15.3 Hz)，4.93-4.86 (1 H， m)，6.80 (2H，d 樣，J = 8.6 Hz), 6.91 (1H，dt 樣，J=l〇.2 及 3.7 Hz)，7·04 (1H，dd，J = 7.4 及 1 · 6 Hz)，7 · 16 (2 H，d 樣，J = 8.6 Hz)，7.23-7.12 (2H，m); MS(FAB)m/z ： 413 (M + Na) + . (實施例51)2-(4-甲氧苄基）苯基 5-C-甲基- β-D-葡萄糖吡 喃糖苷（例示化合物編號1-121) (5 1a)2-(4-甲氧苄基）苯基 2,3,4,6-四-Ο-苄醯基- 5-C-甲基-β-D-葡萄糖吡喃糖苷 用（4〇所得化合物（318mg，〇.52mmol)、三氯乙腈 (0.26mL，2.60mmol)、1，8-二吖雙環[5·4.0]-7-^ ——碳烯 (8pL，0.05mmol)、及二氯甲烷（6mL)，仿（lb)調製亞胺酸 酯。次用 2-(4 -甲氧节基）酣（lOOmg，〇.47mmol)、三氟化 硼-乙醚錯合物（66pL，0.52mmol)、及二氯甲院（6mL)，仿 (lb)製得標題化合物之粗生成物（3 3 5mg)。 (5 1b)2-(4-甲氧苄基）苯基 5-C-甲基-β-D-葡萄糖吡喃糖苷 用（51a)所得化合物（327mg，0.41mmol)、碳酸鉀（5 60mg ，4.05mmol)、甲醇（10mL)、及二氯甲院（lmL)，仿（lc)製 得標題化合物（126mg，產率69%，2階段）無色固體。但精 製以矽膠驟柱層析（二氯甲烷：甲醇，100 : 0〜85 : 15， V/V)施行。 lR NMR (400 MHz, CD3〇D) ： δ 1 · 2 6 ( 3 Η，s)，3 · 5 Ο - 3 · 4 5 (1Η，m)，3.52 (2Η，d，J = 6.6Hz)，3.67-3.5 5 (2Η，m)，3.74 -174- 200817424 (3H，s)，3.91 (1H，d，J=15.2 Ηζ)，4·02 (1H，d，J=15.2 Hz)， 5.15 (1H，d，J = 7.8 Hz)，6.80 (2H，d 樣，拎8.6 1^)，6.93-6.87 (1H，m)，7·03 (1H，d5 J = 7.4 Hz)，7.17-7.12 (4H，m); MS(FAB)m/z ： 4 1 3 (M + Na) + . (實施例52)2-(4-甲氧苄基）苯基7-去氧_L-甘油-p_D-葡庚 糖吡喃糖苷（例示化合物編號1-122) (52&)2-(4-甲氧苄基）苯基2,3,4,6-四_0-苄醯基-7_去氧-^ 甘油-β-D-葡庚糖吡喃糖苷 用（6c)所得化合物（318mg，0.52mmol)、三氯乙腈 (〇.26mL，2.60mmol)、1，8-二吖雙環[5·4·0]_7-——碳烯 (8μί ’ 0.05mmol)、及二氯甲烷（6mL)，仿（lb)調製亞胺酸 酯。次用2-(4 -甲氧节基）酣（l〇〇mg，〇.47mmol)、三氟化 硼-乙醚錯合物（66pL，0.52m mol)、及二氯甲烷（6mL)，仿 (lb)製得標題化合物之粗生成物（3 3 7mg)。 (52b)2-(4 -甲氧苄基）苯基7-去氧-L-甘油- β-D-葡庚糖吡喃 糖苷 用（52a)所得化合物（3 3 3 mg，0.41mmol)、碳酸鉀（560mg ，4.05mmol)、甲醇（8mL)、及二氯甲烷（2mL)，仿（lc)製得 標題化合物（82mg，產率45%，2階段）無色固體。但精製 以矽膠驟柱層析（二氯甲烷：甲醇，95 : 5〜88 : 12，V/V) 施行。 NMR (400 MHz, CD3〇D) ： δ 1 · 2 9 (3 Η，d，J = 6 · 6 Η z)， 3·19 (1Η，dd，J = 9.5 及 1.7 Hz)，3.54-3.42 (2H，m)，3·62 (1H，t，J = 9.2 Hz)，3·74 (3H，s)，3·94 (1H，d，J=15.0 Hz)， -175- 200817424 4.02 (1H，d，J=15.0 Hz)，4.14-4.07 (1H，m)，4.89 (1H，d， J = 7.4 Hz)，6.80 (2H，d 樣，J = 8.6 Hz)，6.91 (1H，dt 樣， J=10.2 及 3.7 Hz)，7.10-7.02 (2H，m)，7·15 (2H，d 樣， J = 8.6 Hz)，7.17-7.11 (1H，m); MS(FAB)m/z ： 413 (M + Na) + · (實施例53)2-[4-(2-羥乙基）苄基卜5-羥甲苯基 7_去氧-D-甘油-β-D-葡庚糖吡喃糖苷（例示化合物編號1-123) (53 a)2-[4-(2-乙醯氧乙基）苄基]-5-乙醯氧甲苯基 2,3,4,6_ 四-0-苄醯基-7-去氧-D-甘油- β-D-葡庚糖吡喃糖苷） 用（7d)所得化合物（165mg，0.27mmol)、三氯乙腈 (0.14mL，1 .36mmol)、1，8-二吖雙環[5·4·0]-7-——碳烯 (4pL，0.03mmol)、及二氯甲烷（4mL)，仿（lb)調製亞胺酸 酯。次用 2-[4-(2-乙醯氧乙基）苄基]-5-乙醯氧甲基酚 [EP 1 2705 84Al(2003/0 1 /02)](84mg，0.24mmol)、三氟化 硼-乙醚錯合物（34pL，0.27mmol)、及二氯甲烷（6mL)，仿 (lb)製得標題化合物之粗生成物。 (531))2-[4-(2-羥乙基）苄基]-5-羥甲苯基 7-去氧-D-甘油- β- D-葡庚糖吡喃糖苷 令（5 3 a)所得粗生成物溶解於甲醇（2mL)及四氫呋喃（2mL) 之混合溶液，加2M氫氧化鈉水溶液（1.6mL，3.25mmol)， 於室溫攪拌一夜。反應終了後，加飽和食鹽水，以乙酸乙 酯萃取後，有機層以飽和碳酸氫鈉水、及飽和食鹽水之順 序洗淨。有機層以硫酸鈉乾燥後，過濾、濃縮’殘渣以石夕 膠驟柱層析（二氯甲烷：甲醇，93 : 7〜85 : 15，V/V)精製 -176- 200817424 ，得標題化合物（17mg，產率16%，2階段）無色固體。 NMR (400 MHz, CD3〇D) ： δ 1 · 2 2 (3 Η，d，J = 6 · 2 Η z)， 2.76 (2Η5 t? J = 7.0 Hz)5 3.3 8 - 3.3 5 (2H5 m)5 3.49-3.42 (2H? m)，3.70(2H，t，J = 7.0Hz)，3.95(lH，d，J=14.8Hz)，4.08-4.01 (2H，m)，4·54 (2H，brs)，4.92-4.81 (1H，m)，6.94-6.90 (1H，m)，7.03 (1H，d，J = 7.4 Hz)，7.10 (2H，d 樣，J = 7.9 Hz)，7.18-7.12 (3H，m); MS(FAB)m/z ： 45 7 (M + Na) + . (實施例54)2-[4-(4-羥基哌啶-1-基）苄基]苯基 7-去氧-D-甘油-β-D-葡庚糖吡喃糖苷（例示化合物編號1-124) (5 4a)2-[4-(4-乙醯氧哌啶-1-基）苄基]苯基 2，3，4，6 -四-Ο -苄 醯基-7-去氧-D-甘油-β-D-葡庚糖吡喃糖苷 用 2-[4-(4 -乙醯氧哌啶·1-基）苄基]酚（W02 00 3/0 1 1 880) (313mg、0.51mmol)、三氯乙腈（0.26mL，2.56mmol)、1，8-二吖雙環[5·4·0]-7-十一碳烯（8μί，0.51mmol)、及二氯甲 烷（6mL)，仿（lb)調製亞胺酸酯，用乙酸1-[4-(2-羥苄基）苯 基]哌啶-4-酯（129mg，0.40mmol)、三氟化硼-乙醚錯合物 (162pL，1.28mmol)、及二氯甲院（7mL)，仿（lb)製得標題 化合物之粗生成物。 (5 4b)2-[4-(4-羥基哌啶-1-基）苄基]苯基 7-去氧-D-甘油- β- D-葡庚糖吡喃糖苷 用（54a)所得粗生成物、2Μ氫氧化鈉水溶液（3.〇mL， 6.00mmol)、甲醇（3mL)、及四氣呋喃（3mL)，仿（53b)製得 標題化合物（60mg，產率33%，2階段）無色固體。但精製 -177- 200817424 以矽膠驟柱層析（二氯甲烷：甲醇，93 : 7〜85 : 15 ’ V/V) 施行。 lR NMR (500 MHz, CD3〇D) ： δ 1 · 2 1 (3 Η，d，J = 6 · 8 Hz)， 1.68- 1.59 (2H，m)， 1.98- 1.90 (2H，m)，2.81 (2H，ddd， J=12.7，10.0 及 2.7 Hz)，3.40-3.3 0 (2H，m)，3.51-3.42 (4H，m)，3.75 -3.67 (1 H，m)，3.92 (1H，d，J=14.8 Hz)，4.00 (1H，d，J = 14.8 Hz)，4.07-4.02 (1 H，m)，4.91-4.84 (1H，m)， 6.90 (2H，d 樣，J = 8.8 Hz)，6.93 -6.87 ( 1 H，m)，7.03 (1H， d，J = 6.9 Hz)，7.16-7.08 (4H，m); MS(FAB)m/z ： 498 (M + K) + . (實施例55)3-氯-5-羥甲基-2-(4-甲氧苄基）苯基 5-C-甲基-β-D-葡萄糖吡喃糖苷（例示化合物編號1-125) (55 a) 5-乙醯氧甲基-3-氯-2-(4-甲氧苄基）苯基 2,3,4,6-四-〇-苄醯基- 5-C-甲基- β-D-葡萄糖吡喃糖苷 用（4c)所得化合物（168mg，0.28mmol)、三氯乙腈 (0.141111^，1.3 8111111〇1)、1，8-二吖雙環[5.4.0]-7-十一碳烯 (4μί，0.03mmol)、及二氯甲烷（4mL)，仿（lb)調製亞胺酸 酯。用（44e)所得化合物（75mg，0.23mmol)、三氟化硼-乙 醚錯合物（35pL，0.28mmol)、及二氯甲院（4mL)，仿（lb)製 得標題化合物之粗生成物。 (5 5b) 3·氯-5-羥甲基-2-(4-甲氧苄基）苯基 5-C-甲基- β-D-葡 萄糖吡喃糖苷 用（5 5 a)所得粗生成物、2M氫氧化鈉水溶液（2.1 mL， 4.13111111〇1)、甲醇（31111〇、及四氫呋喃（21111〇，仿（5 31))製得 -178- 200817424 標題化合物（5 4mg，產率51%，2階段）無色固體。但精製 以矽膠驟柱層析（二氯甲烷：甲醇，95 : 5〜87 : 13，V/V) 施行。 NMR (400 MHz5 CD3〇D) ： δ 1 · 2 8 (3 Η，s)，3 · 4 7 (1 Η，t， J = 8.5 Ηζ)，3·52 (2Η，d，J = 2.3 Ηζ)，3.6 8-3.54 (2Η，m)5 3.73 (3Η，s)，4·07 (1Η，d，J=14.4 Ηζ)，4.20 (1Η，d, J=14.4 Hz), 4·56 (2H，s)，5.18 (1H，d，J = 7.8 Hz)，6.75 (2H，d 樣， J=8.6 Hz)，7·06 (1H，brs)，7·17 (2H，d 樣，J = 8.6 Hz)，7.19 (1H，brs); MS(FAB)m/z : 4 9 3，4 9 5 (M + K) +· (實施例56)3-氯-5-羥甲基-2-(4-甲氧苄基）苯基 4<-甲基-β-D-葡萄糖吡喃糖苷（例示化合物編號1-126) (56a)5-乙醯氧甲基-3-氯-2-(4-甲氧苄基）苯基 4-0-乙醯基-2,3，6-三-0-苄醯基-4-C-甲基- β-D-葡萄糖吡喃糖苷 用（3c)所得化合物（151mg，0.28mmol)、三氯乙腈 (0.14mL，1.38mmol)、1，8-二吖雙環[5.4.0]-7·十一碳烯 (4μί，0.03mm〇l)、及二氯甲烷（4mL)，仿（lb)調製亞胺酸 酯。用（44e)所得化合物（75mg，0.23mmol)、三戴化硼-乙 醚錯合物（35μί，0.28mmol)、及二氯甲院（4mL)，仿（lb)製 得標題化合物之粗生成物。 (56b)3-氯-5-羥甲基- 2-(4-甲氧苄基）苯基 4-C-甲基- β-D-葡 萄糖吡喃糖苷 用（5 6a)所得粗生成物、2M氫氧化鈉水溶液（2 . lmL， 4.13111111〇1)、甲醇（31111〇、及四氫呋喃（21111〇，仿（5 31))製得 -179- 200817424 標題化合物（44mg，產率41%，2階段）無色固體。但精製 以石夕膠驟柱層析（二氯甲院：甲醇，95: 5〜87: 13，V/V) 施行。 lR NMR (400 MHz, CD3〇D) ： δ 1.11 (3Η5 s)5 3.4 9- 3.4 3 (3Η，m)，3.61 (1Η，dd，J=11.8 及 8 · 6 Hz)，3,72 (3 H，s)， 3.90 (1H，dd，J=1 1 ·8 及 2.4 Hz)，4·08 (1H，d，J=14.5 Hz)， 4.20 (1H，d，J=14.5 Hz)，4.55 (2H，s)，4.94 (iH，dd，J = 5.5 及 2.0 Hz)，6.75 (2H，d 樣，J = 8.6 Hz)，7·1〇 (1H，brs)， 7·16 (1H，brs)，7.18 (2H，d 樣，J = 8.6 Hz); MS(FAB)m/z ： 4 9 3，4 9 5 (M + K) + · (實施例57)3-氯-5-羥甲基-2-(4-甲氧苄基）苯基 7-去氧-L_ 甘油-β-D-葡庚糖吡喃糖苷（例示化合物編號1_127) (57a)5-乙醯氧甲基-3·氯·2·(4-甲氧苄基）苯基 2,3,4,6_四_ 〇-苄醯基-7-去氧-L-甘油-β-D-葡庚糖吡喃糖苷 用（6c)所得化合物（168mg，Ο.ΐδπιηιοί)、三氯乙月青 (0.14mL，1.38mmol)、1，8-二吖雙環[5·4.〇]·7·十一碳嫌 、 (4μΕ，0.03mmo1)、及二氯甲烷（4mL)，仿（lb)調製亞胺酸 酯。用（44e)所得化合物（75mg，0.23mmol)、三氣化棚_乙 醚錯合物（35pL，0.28mm〇l)、及二氯甲烷（4mL)，仿（lb)製 得標題化合物之粗生成物。 (57b)3 -氯-5-經甲基- 2- (4 -甲氧节基）苯基7-去氧甘油_ β-D-葡庚糖吡喃糖苷 用（57a)所得粗生成物、2M氫氧化鈉水溶液（2. lmL， 4.13mmol)、甲醇（3mL)、及四氫呋喃（2mL)，仿（53b)製得 -180- 200817424 標題化合物（60mg，產率56%，2階段）無色固體。但精製 以矽膠驟柱層析（二氯甲烷：甲醇，95 : 5〜87 : 13，V/V) 施行。 NMR (400 MHz, CD3OD) ： δ 1 · 3 1 (3 Η，d，J = 6.6 Η z)， 3.23 (1Η，dd，J = 9.6 及 1 · 8 H z)，3 · 5 4 - 3 · 4 1 (2 H，m)，3 · 6 2 (1H，t5 J = 9.6 Hz)，3.73 (3H，s)，4.09 (1H，d，J=14.5 Hz)， 4.14-4.09 (1H，m)，4.20 (1H，d，J=14.5 Hz)，4.55 (2H，s)， 4.92 (1H，d，J = 7.4 Hz)，6.75 (2H，d 樣，J = 8.8 Hz)，7.09 (1H，brs)，7.12 (1H，brs)，7.18 (2H，d 樣，J = 8.8 Hz); MS(FAB)m/z : 4 9 3，4 9 5 (M + K) +· (實施例58) 2-(4-二氟甲氧苄基羥甲苯基 7_去氧-D_甘 油-β - D -葡庚糖吡喃糖苷（例示化合物編號1 -1 2 8) (58 a) 4-(二乙氧基磷醯氧甲基）-3-甲氧甲氧苯甲酸甲酯 於含有4 -甲醯基-3-羥苯甲酸甲酯（5.2g，28.9 mmol)之 N，N-二甲基甲醯胺（6 OmL)溶液，冰水浴下順序加碳酸鉀 (9.9g，71.6mmol)、及氯甲基甲基醚（4.3g，53.4mmol)，於 室溫1小時之攪拌後，反應液用矽藻土過濾，濾液以乙酸 乙酯稀釋，以飽和食鹽水洗淨。有機層以無水硫酸鈉乾燥 後，減壓蒸除溶劑。殘渣以矽膠驟柱層析精製，得粗生成 物（5.99g，產率 92%)。 所得粗生成物（2.〇5g，9.14mmol)溶解於甲醇（20mL)及四 氫呋喃（1 OmL)之混合溶液，冰水浴下加硼氫化鈉（34 6mg， 9.14mmol)，於室溫2小時之攪拌後，反應終了後加水’ 以乙酸乙酯萃取，有機層以水、及飽和食鹽水之順序洗淨 -181 - 200817424 。有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓蒸除溶劑，得粗生成 物（2.03g，產率 98%)。 所得粗生成物（2.03g，8.97mmol)溶解於四氫呋喃（25mL) ，力卩三乙胺（5.6mL，40.4mmol)及 4-(二甲胺基）吡啶 (3 2 9mg，2·6 9ηιιη〇1)後，冰水浴下，徐徐加氯磷酸二乙酯 (4,3mL，29.6mm〇l)。於室溫4小時之攪拌後，加四氫呋 喃（5.0mL)、三乙胺（3.8mL，26.9mmol)、及氯磷酸二乙酯 (2.8mL·，19.7mm〇l)，於室溫19小時之攪拌後，反應液加 飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取後，有機層以飽和食 鹽水洗淨。有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓蒸除溶劑。 殘澄以砂膠驟柱層析（己烷：乙酸乙酯，3 : 1〜1 : 4，V/V) 精製，得標題化合物（2.6 9g，產率83%)無色油狀物質。 lR NMR (500 MHz5 CD3〇D) ： δ 1 · 3 3 (6H，t，J = 7 · 1 Hz)， 3.49 (3H，s)，3·92 (3H，s)，4·19_4·09 (4H，m)，5.19 (2H，d， J = 6.8 Hz)，5.27 (2H，s)，7.51 (1H，d，J = 7.8 Hz)，7·72 (1H， d，J = 7.8 Hz), 7·74 (1H，s). (58b)4-(4-二氟甲氧苄基）-3-甲氧甲氧苯甲酸甲酯 令（58a)所得化合物（890mg，2.46mmol)溶解於甲苯 (15mL)，順序加2-(4-二氟甲氧苯基）-4,4,5,5-四甲基· [1，3,2]二噚硼茂院（862mg，3.19mmol)、憐酸二乙酯鉀 (73 0mg，3.44mmol)、及肆三苯膦鈀（284mg , 〇 25mm〇1), 於氮大氣下90°C 3小時之攪拌後，次順序加2-(4-二氟甲 氧苯基）-4,4,5,5-四甲基_[1，3,2]二曙硼茂烷（3 00mg， l.llmmol)、磷酸二乙酯鉀（208mg，〇.98mmol)、及肆三苯 -182- 200817424 膦鈀（2 8 4mg，0.2 5mmol)，於氮大氣下90°C 18小時之攪拌 後，反應液回復室溫後，以乙酸乙酯稀釋，以水、飽和食 鹽水洗淨。有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓蒸除溶劑。 殘渣以矽膠驟柱層析（己烷：乙酸乙酯，95 : 5〜75 : 25， V/V)精製，得標題化合物（215mg，產率25%)黄色油狀物 質。 lU NMR (400 MHz, CDC13) δ 3 · 3 6 (3 Η，s)，3.9 0 (3 Η，s)， 4·01 (2Η，s)，5.23 (2Η，s)，6·47 (1Η，t，J = 74.1 Ηζ)，7·03 (2H，d，J = 8.6 Hz)，7.18 (1H，d，J = 7.9 Hz)，7·19 (2H，d， J = 8.6 Hz)，7.65 (1H，寬，J = 7.9 Hz)，7.72 (1H，brs); MS(FAB)m/z ： 3 5 3 (M + H) + . (58c)5-乙醯氧甲基-2-(4-二氟甲氧苄基）酚 令（58b)所得化合物（215mg，0.61mmol)溶解於甲醇 (3.0mL)、及四氫呋喃（l.OmL)，加鹽酸-甲醇（約 2.2M ; 6.2mL)，於室溫15小時之攪拌後，減壓蒸除溶劑，殘渣 以矽膠驟柱層析（己烷：乙酸乙酯，95 : 5〜75 : 25，V/V) 精製，得粗生成物（160mg，產率85%)。 所得粗生成物（157mg，0.51mmol)溶解於四氫呋喃 (3.0mL)，冰冷滴下含有氫化鋰鋁（157mg)之四氫呋喃 (3 .OmL)懸浮液，於室溫1小時之攪拌後，作爲後處理，於 冰冷下順序加水（0.06mL)，15%氫氧化鈉水溶液（〇.〇6mL) 、及水（0.1 8mL)來攪拌，用矽藻土過濾後，由濾液減壓去 除溶劑。殘渣以矽膠驟柱層析（己烷：乙酸乙酯，3 : 1〜1 :3，V/V)精製，得粗生成物（103mg，產率72%)。 -183- 200817424 用所得粗生成物（l〇〇mg，0.36mmol)、四氫呋喃（1.5mL) 、乙酸乙烯酯（1.5mL)、及雙（二丁基氯化錫）氧化物（40mg ，0.07mmol)，仿（8b)製得標題化合物（l〇4mg，產率90%) 。但精製以矽膠驟柱層析（己烷：乙酸乙酯，88 : 12〜55 : 45，V/V)施行。 lH NMR (400 MHz, CDC1S) ： δ 2.12 (3Η, s), 3.98 (2H? s), 4.84 (1H，s)，5·06 (2H，s)，6.49 (1H，t，J = 74.1 Hz)，6.81 (1H，s)，6.90 (1H，d，卜7.7 Hz)，7.06 (2H，d，J = 8.2 Hz)， 7.11 (1H，d，J = 7.7 Hz)，7.23 (2H，d，J = 8.2 Hz); MS(FAB)m/z ： 3 22 (M + H) + . (5 8d)5-乙醯氧甲基-2-(4-二氟甲氧苄基）苯基 2,3,4,6-四-〇-苄醯基-7-去氧-D-甘油-β-D-葡庚糖吡喃糖苷 用（7d)所得化合物（223mg，0.37mmol)、三氯乙腈 (0.18mL，1.83mmol)、1，8-二 D丫雙環[5·4·0]-7-十一碳嫌 (5·5μΙ^，0.04mmol)、及二氯甲院（4mL)，仿（lb)調製亞胺 酸酯。用（58〇所得化合物（1〇〇!1^，0.31111111〇1)、三氟化硼-乙醚錯合物（46μί，0.37mmol)、及二氯甲烷（4mL)，仿（lb) 製得標題化合物之粗生成物。 (5 8e)2-(4-二氟甲氧苄基）-5-羥甲苯基 7·去氧-D-甘油-β-D- 葡庚糖吡喃糖苷 用（58d)所得粗生成物、2M氫氧化鈉水溶液（2.7mL， 5.5mmol)、甲醇（3mL)、及四氫呋喃（3mL)，仿（53b)製得標 題化合物（8 4mg，產率41%，2階段）無色固體。但精製以 矽膠驟柱層析（二氯甲烷··甲醇，95 : 5〜83 : 17，v/V)施 -184- 200817424 行。 ]H NMR (400 MHz5 CD3〇D) ： δ 1 · 2 2 (3 H，d，J = 6.3 H z)， 3.40-3.3 5 (2H，m)，3.50-3.43 (2H，m)，3·98 (1H，d，J=14.7 Hz)，4.09-4.02 ( 1 H，m)，4.08 (1H，d，J=14.7 Hz)，4.54 (2H， s)，4.95-4.90 (1 H，m)，6·72 (1H，t，J = 74.5 Hz)，6.94 (1H， dd，J = 7.8 及 1 .5 Hz), 7.00 (2H，d 樣，J = 8.6 Hz)，7.06 (1H，d，J = 7.8 Hz)，7.16 (1H，d，J=1.5 Hz)，7.28 (2H，d 樣， J = 8.6 Hz)； MS(FAB)m/z ： 495 (M + K) + . (實施例59)5-羥甲基-2-(4-甲氧甲苄基）苯基 7-去氧-D-甘 油-β-D-葡庚糖吡喃糖苷（例示化合物編號1-129) (59 a) 5-乙醯氧甲基-2-(4-甲氧甲苄基）酚 用1-溴-4-甲氧甲基苯（2.20g，10.9mmol)、金屬鎂（300mg ，12.3mm〇l)、觸媒量之碘、及四氫呋喃（6.0mL)依常法調 製格任亞試藥。所得格任亞試藥於-50°C加含有4-甲醯基-3-羥苯甲酸乙酯（5 3 2mg，2.74mmol)之四氫呋喃（6.0mL)溶 液’邊昇溫至室溫邊攪拌1 6小時後，於反應液加飽和氯 化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取後，有機層以飽和食鹽水洗 淨。有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓蒸除溶劑。殘渣以 矽膠驟柱層析（己烷：乙酸乙酯，90: 10〜2 0: 80，V/V)精 製，得粗生成物（234mg，產率27%)。 所得粗生成物（231mg，0.73mmol)溶解於乙腈（3.〇mL)及 二氯甲烷（1.51111〇，加三乙基矽烷（〇.35111[，2.19111111〇1)後， 冰冷下加二氣化棚-乙醚錯合物（0.14mL，l.lOmmol)， -185- 200817424 溫2小時之攪拌後，冰冷下加飽和碳酸氫鈉水，以乙酸乙 酯萃取後，有機層以飽和食鹽水洗淨。有機層以無水硫酸 鈉乾燥後，減壓蒸除溶劑。殘渣以矽膠驟柱層析（己烷： 乙酸乙酯，89 : 11〜60 : 40，V/V)精製，得粗生成物 (1 17mg，產率 53%)。 所得粗生成物（113mg，0.38mmol)溶解於四氫呋喃 (2.0mL)，於冰冷滴下含有氫化鋰鋁（43mg)之四氫呋喃 (2 .OmL)懸浮液，於室溫1.5小時之攪拌後，作爲後處理於 冰冷下，順序加水（〇.〇5mL)、15%氫氧化鈉水溶液 (0.0 5mL)、及水（〇· 1 5mL)而攪拌。其後加1N鹽酸，以乙 酸乙酯萃取後，有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽 水洗淨。有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓蒸除溶劑。殘 渣以矽膠驟柱層析（己烷··乙酸乙酯，70 : 30〜25 : 75， V/V)精製，得粗生成物（95mg，產率98%)。 用所得粗生成物（93mg，0.36mmol)、四氫呋喃（1.5mL)、 乙酸乙烯酯（1.5mL)、及雙（二丁基氯化錫）氧化物（40mg， 0.07mmol)，仿（8b)製得標題化合物（l〇5mg，產率97%)。 但精製以矽膠驟柱層析（己烷：乙酸乙酯，88 : 12〜55 : 45 ，V/V)施行。 lR NMR (400 MHz? CDC13) · δ 2 · 1 Ο (3 Η，s)，3 · 3 8 (3 Η，s)， 3·98 (2Η，s)，4·42 (2Η，s)，4·88 (1Η，s)，5·03 (2Η，s)，6.79 (1Η，s)，6·87 (1Η，d，J = 7.8 Ηζ)，7.09 (1Η，d，J = 7.8 Ηζ)， 7·21 (2Η，d，J = 8.2 Hz), 7·26 (2Η，d，J = 8.2 Hz); MS(FAB)m/z ： 3 3 9 (M + K) + . -186- 200817424 (59 b) 5-乙醯氧甲基-2-(4-甲氧甲苄基）苯基 2,3，4,6-四- O-苄醯基-7-去氧-D-甘油- β-D-葡庚糖吡喃糖苷 用（7d)所得化合物（244mg，0.40mmol)、三氯乙腈 (0.20mL，2.00mmol)、1，8 -二吖雙環[5·4·0]-7 -十一碳儲 (6·0μΙ^，〇.〇4mmol)、及二氯甲烷（4mL)，仿（lb)調製亞胺 酸酯。用（59a)所得化合物（102mg，0.34mmol)、三氟化硼一 乙醚錯合物（50μί，0.40mmol)、及二氯甲烷（4mL)，仿（lb) 製得標題化合物之粗生成物。 (59c)5-經甲基- 2- (4 -甲氧甲节基）苯基 7 -去氧甘油- β- D — 葡庚糖吡喃糖苷 用（59b)所得粗生成物、2M氫氧化鈉水溶液（3.〇mL、 6.00mmol)、甲醇（3mL)、及四氫呋喃（3mL)，仿（53b)製得 標題化合物（l〇〇mg，產率68%，2階段）無色固體。但精製 以矽膠驟柱層析（二氯甲烷：甲醇，95 : 5〜83 : l7，WV：) 施行。 NMR (400 MHz, CD3〇D) ： δ 1,2 2 (3 Η，d，J = 6 · 3 Hz)， 3·34 (3H，s)，3.40-3.3 6 (2H，m)，3.51-3.44 (2H，m)，3 99 (1H，d，J=15.1 Hz)，4.10-4.03 (1H，m)5 4·09 (1H，d，J=15.i Hz)，4.40 (2H，s)，4·55 (2H，s)，4.94-4.90 (1H，m)，6·94 (1H，dd，J = 7.7 Hz，1.4Hz)，7·05 (1H，d，J = 7.7 Hz)，7.16 (1H，d，J=1.4 Hz)，7.21 (2H，d 樣，J = 8.4 Hz)，7.24 (2H d 樣，J = 8.4 Hz); MS(FAB)m/z ： 43 5 (M + H) + . (實施例60)2-(4-環丙氧苄基）-5-羥甲苯基7_去氧·D_甘油_ -187- 200817424 β-D-葡庚糖吡喃糖苷（例示化合物編號1-130) (6 0a)4-(4-羥苄基）-3-甲氧甲氧苯甲酸甲酯 令（58a)所得化合物（65 0mg，1.79mmol)溶解於甲苯 (12mL)，順序加4-苄氧苯基硼酸（4 50mg，1.97mmol)、磷 酸二乙酯鉀（418mg，1.97 mmol)、及肆三苯膦鈀（2 07 mg， 0· 1 8mmol)，於氮大氣下90°C 1 5小時之攪拌後，反應液回 復室溫後，加飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取後，有 機層以水、及飽和食鹽水之順序洗淨。有機層以無水硫酸 鈉乾燥後，減壓蒸除溶劑。殘渣以矽膠驟柱層析（己烷： 乙酸乙酯，90 : 10〜75 : 25，V/V)精製，得粗生成物 (5 19mg，產率 74%)。 所得粗生成物（519mg，1.32mol)溶解於甲醇（2.5mL)、四 氫呋喃（2.5mL)，力卩20%氫氧化鈀碳（150mg)，於氫大氣下 室溫2小時之攪拌後，反應溶液加二氯甲烷，1 0分之攪拌 後，濾除20%氫氧化鈀碳。減壓下由濾液蒸除溶劑。殘渣 以矽膠驟柱層析（己烷··乙酸乙酯，90 : 10〜60 : 40，V/V) 精製，得標題化合物（3 70mg，產率93%)無色固體。 NMR (400 MHz, CDC13) : δ 3 · 3 9 (3 Η，s)，3 · 8 9 (3 Η, s)， 3·95 (2Η，s)，4·71 (1Η，s)5 5.23 (2Η，s)，6·74 (2Η，d，J = 8.6 Hz)，7.06 (2H，d，J = 8.6 Hz)，7.15 (1H，d，J = 7.8 Hz)，7.62 (1H，dd，J = 7.8 及 1 ·8 Hz)，7.70 (1H，d，J=1 .8 Hz). (60b)3-甲氧甲氧基-4-(4-乙烯氧苄基）苯甲酸甲酯 令（6 0 a)所得化合物（2 4 4 m g，0 · 7 4 m m ο 1)溶解於乙腈 (3.5mL)，力卩乙酸銅（II)(175mg，0.966mmol)、及四乙嫌基 -188- 200817424 錫（0.18mL，0.966 mmol)，於氧大氣下40 °C 19小時之攪拌 後，反應液加2 5 %乙酸銨水溶液來1 〇分之攪拌後，以乙 酸乙酯萃取後，有機層以飽和食鹽水洗淨。有機層以無水 硫酸鈉乾燥後，減壓蒸除溶劑。殘渣以矽膠驟柱層析（己 烷··乙酸乙酯，90 : 10〜70 ·· 30，V/V)精製，得標題化合 物（229mg，產率86%)無色油狀物資。 lR NMR (400 MHz? CDC13) · δ 3 ·3 8(3H，s)5 3 ·90 (3H，s)， 3.99 (2Η，s)，4.39 (1Η，dd，J = 6.0 及 1 · 6 H z)，4 · 7 2 (1 H， dd，J=13.8 及 1.6 Hz)，5.23 (2H，s)，6·61 (1H，dd，J=13.8 及 6.0 Hz)，6.92 (2H，d，J = 8.6 Hz)，7.19-7.13 (3H，m)， 7·64 (1H，dd，J = 7.8 及 1.5 Hz)，7·72 (1H，d，J=1.5 Hz). (60c)4-(4-環丙氧苄基）-3-甲氧甲氧苯甲酸甲酯 令（60b)所得化合物（225mg，0.69mol)溶解於1，2 -二氯乙 烷（5.〇1111〇，加氯碘甲烷（〇.2〇1111^，2.74111111〇1)後，於冰冷以 45分滴下二乙基鋅（i.om己烷溶液；1.37mL，1.37mmol) 。於室溫3小時之攪拌後，加飽和氯化銨水溶液，以乙酸 乙酯萃取後，有機層以飽和食鹽水洗淨。有機層以無水硫 酸鈉乾燥後，減壓蒸除溶劑。殘渣以矽膠驟柱層析（己烷 :乙酸乙酯，90: 10〜75: 25，V/V)精製，得標題化合物 (162mg，產率69%)無色油狀物質。 lH NMR (400 MHz, CDC13) · δ Ο · 7 8 - Ο · 7 2 (4 Η，m)，3 · 4 Ο (3Η，s)，3.73 -3.66 ( 1 Η，m)，3·89 (3Η，s)，3.97 (2Η，s)， 5.24 (2Η，s)，6·96 (2Η，d，J = 8.4 Ηζ)，7·11 (2Η，d，J = 8.4 Ηζ)，7·16 (1Η，d，J = 7.8 Hz), 7·63 (1Η，d，J = 7.8 Ηζ)，7.71 •189- 200817424 (1H, s)· (60(1)5-乙醯氧甲基-2-(4-環丙氧苄基）酚 令（6 0c)所得化合物（160mg，0.47mmol)溶解於四氫呋喃 (l.OmL)，力口鹽酸·甲醇（約 2.2M; 3.0mL)，於 40°C4 小時 之攪拌後，減壓蒸除溶劑後，殘渣以矽膠驟柱層析（己烷 :乙酸乙酯，90 : 10〜70 : 3 0，V/V)精製，得粗生成物 (128mg，產率 92°/。）。 所得粗生成物（118mg，0.40mmol)溶解於四氫呋喃 (2.0mL)，於冰冷滴下含有氫化鋰鋁（118mg)之四氫呋喃 (2.OmL)懸浮液，於室溫1小時之攪拌後，作爲後處理於冰 冷下，令水（〇.〇5mL)、15%氫氧化鈉水溶液（0.05mL)、及 水（0.15mL)之順序加而攪拌後，加1N鹽酸，以乙酸乙酯 萃取後，有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨 。有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓蒸除溶劑。殘渣以矽 膠驟柱層析（己烷··乙酸乙酯，70 : 3 0〜25 : 7 5，V/V)精製 ，得粗生成物（106mg，產率99%)。 用所得粗生成物（104mg，0.39mmol)、四氫呋喃（l.OmL) 、乙酸乙烯酯（2.0mL)、及雙（二丁基氯化錫）氧化物（43mg ，0.08mmol)，仿（8b)製得標題化合物（113mg，產率94%) 。但精製以矽膠驟柱層析（己烷：乙酸乙酯，88 : 12〜55 : 45，V/V)施行。 lH NMR (5 00 MHz, CDC13) : δ Ο · 7 7 - Ο · 7 2 (4 Η，m)，2 · 1 Ο (3Η，s)，3.72-3.67 (1 Η, m)，3·93 (2Η，s)，4_78(1Η，s)，5.03 (2Η，s)，6·80 (1Η，brs)，6·87 (1Η，寬，J = 7.3 Ηζ)，6.97 -190- 200817424 (2H，d，J = 8.8 Ηζ)，7·1〇 (1H，d，J = 7·3 Ηζ)，7·13 (2H，d， J = 8.8 Hz)； MS(FAB)m/z ： 351 (M + K) + . (60e)5-乙醯氧甲基-2_(4-環丙氧苄基）苯基 2,3，4,6-四-O-苄醯基-7-去氧-D -甘油- β- D-葡庚糖吡喃糖苷 用（7d)所得化合物（260mg，〇.43mmol)、三氯乙腈 (0.21mL，2.13mm〇l)、1，8-二吖雙環[5·4·〇]-7-十一碳烯 (6.5pL，0.04mmol)、及二氯甲烷（4mL)，仿（lb)調製亞胺 酸酯。用（60d)所得化合物（1 13mg，0.36mmol)、三氟化硼-乙醚錯合物（54μ1>，〇.43mmol)、及二氯甲烷（4mL)，仿（lb) 製得標題化合物之粗生成物。 (60 f) 2-(4-環丙氧苄基）-5-羥甲苯基 7-去氧-D-甘油- β-D-葡 庚糖吡喃糖苷 用（6 0e)所得粗生成物、2M氫氧化鈉水溶液（3.2mL、 6.4111111〇1)、甲醇（31111〇、及四氫呋喃（31111〇，仿（53匕）製得標 題化合物（lOOmg，產率62%，2階段）無色固體。但精製以 矽膠驟柱層析（二氯甲烷：甲醇，95 : 5〜83 : 17，V/V)施 行。 !H NMR (400 MHz5 CD3〇D) ： δ 0.68-0.62 (2Η, m)5 0.7 7 -0.68 (2Η，m)，1·22 (3Η，d，J = 6.7 Ηζ)，3.3 9-3.3 6 (2Η，m)， 3.50-3.43 (2H，m)，3·75-3·69 (1H，m)，3.93 (1H，d，J=14.9 Hz)，4·01 (1H，d，J=14.9 Hz)，4.09-4.02 (1 H，m)，4.54 (2H， s)，4.91 (1H，d 樣，J = 7.8 Hz)，6.91 (2H，d 樣，J = 8.6 Hz)， 6.95-6.91 (1H，m)，7.03 (1H, d，J = 7.4 Hz)，7.14 (2H，d 樣 -191 - 200817424 ，J = 8.6 Hz)，7.16-7.13 (1H，m) MS(FAB)m/z ： 485 (M + K) + . (實施例61) 2-(4 -乙醯节基）-5 -經甲苯基 7-去氧-D-甘油-β-D-葡庚糖吡喃糖苷（例示化合物編號1-131) (6 la)4-(4-乙醯苄基）-3-羥苯甲酸甲酯 令（58a)所得化合物（300mg，〇.83mmol)溶解於甲苯 (6.0mL)，順序力□ 4 -乙醯苯基硼酸（208mg，0.91mmol)、磷 酸二乙酯鉀（193mg，0.911mmol)、肆三苯膦鈀（96mg， 0.083mmol)，於氮大氣下9(TC4小時之攪拌後，反應液回 復室溫後，加飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取後，有 機層以水、及飽和食鹽水之順序洗淨。有機層以無水硫酸 鈉乾燥後，減壓蒸除溶劑。殘渣以矽膠驟柱層析（己烷： 乙酸乙酯，90 : 10〜70 : 3 0，V/V)精製，得粗生成物 (208mg，產率 76%) ° 所得粗生成物（205mg，0.62mmol)溶解於甲醇（2.0mL)、 四氫呋喃（l.OmL)、水（l.OmL)，加鹽酸-1，4-二噚烷（4N ; 2.0mL)而30分之攪拌後，加5N鹽酸（l.OmL)，於40°C 1.5 小時之攪拌後，反應液加飽和食鹽水，以乙酸乙酯萃取後 ，有機層以飽和碳酸氫鈉水、及飽和食鹽水之順序洗淨。 有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓蒸除溶劑’得標題化合 物（176mg，定量）無色固體。 lH NMR (400 MHz, DMS0-d6) ： δ 2 · 5 1 (3 Η，s)，3 · 7 9 (3 Η， s)，3·98 (2Η，s)，7·19 (1Η，d，J = 7.8 Ηζ)，7·30-7·37 (3Η， m)，7·42 (1Η，d，J=1.2 Ηζ)，7·85 (2Η，d，J = 7.8 Ηζ)，9.96 -192- 200817424 (1H? brs). (61b)5-乙醯氧甲基_2_(4·乙醯苄基）酚 令（61a)所得化合物（i73mg，0.61mmol)溶解於甲苯 (5.0mL)，力I：[乙烷-12-二醇（1.2mL)、.對甲苯磺酸（1〇mg， 0.06mmol)、分子篩4A(約500mg)、加熱回流下2日之攪 拌後’反應液加飽和碳酸氫鈉水，以乙酸乙酯萃取後，有 機層以飽和食鹽水洗淨。有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減 壓蒸除溶劑。殘渣以矽膠驟柱層析（己烷：乙酸乙酯，90 :10〜6 0 : 40，V/V)精製，得粗生成物（70mg，產率35%) 〇 所得粗生成物（90mg，0.27mmol)溶解於四氫呋喃（2.0mL) ，於冰冷滴下氫化鋰鋁（31mg)之四氫呋喃（2.0mL)懸浮液， 於室溫1小時之攪拌後，作爲後處理於冰冷下，以水 (0.04mL)、1 5%氫氧化鈉水溶液（0.04mL)、水（0·1 lmL)之順 序添加而攪拌。次加1N鹽酸而攪拌，以乙酸乙酯萃取後 ，有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨。有機 層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓蒸除溶劑。殘渣以矽膠驟柱 層析（己烷：乙酸乙酯，70 : 3 0〜25 : 75，V/V)精製，得粗 生成物（78mg，定量）。 用所得粗生成物（78mg，0.27mmol)、四氫呋喃（l.〇mL)、 乙酸乙烯酯（2· OmL)、雙（二丁基氯化錫）氧化物（53 mg， O.lOmmol)，仿（8b)製得標題化合物（71mg，產率87%)。但 精製以矽膠驟柱層析（己烷：乙酸乙酯，90 : 10〜5 5 : 45， V/V)施行。 -193- 200817424 lK NMR (400 ΜΗζ5 CDC13) ： δ 2 · 1 0 (3 Η，s)，2 · 5 8 ( 3 Η，s)， 4·04 (2Η，s)，4.95 (1Η，s)，5·04 (2Η，s)，6·80 (1Η，s)，6·89 (1H，d，J = 7.4 Hz)，7·10 (1H，d，J = 7.4 Hz), 7.32 (2H，d， J = 7.8 Hz)，7.88 (2H，d，J = 7.8 Hz) MS(EI)m/z ： 298 (M ) + . (61c)5-乙醯氧甲基- 2-(4-乙醯苄基）苯基 2,3,4,6_四-0-苄 醯基-7-去氧-D-甘油- β-D-葡庚糖吡喃糖苷 用（7d)所得化合物（176mg，0.29mmol)、三氯乙腈 (0.15mL，1 ·45ηιιηο1)、1，8-二吖雙環[5·4·0]-7--{——碳烯 (4·5μί，0.03mm〇l)、及二氯甲烷（4mL)，仿（lb)調製亞胺 酸酯。次用（61b)所得化合物（69mg，0.23mmol)、三氟化 硼-乙醚錯合物（37pL，0.29mmol)、及二氯甲烷（4mL)，仿 (lb)製得標題化合物之粗生成物。 (6 1d)2-(4-乙醯苄基）-5-羥甲苯基 7-去氧-D-甘油- β-D-葡庚 糖吡喃糖苷 用（61c)所得粗生成物、碳酸鉀（600mg，4.34mmol)、甲 醇（2mL)、及二氯甲烷（2mL)，仿（lc)製得標題化合物 (7 5mg，產率75%，2階段）無色固體。但精製以矽膠驟柱 層析（二氯甲烷：甲醇，95 : 5〜83 : 17，V/V)施行。 lH NMR (400 MHz? CD3〇D) ： δ 1.21 (3H, d5 J = 6.6 Hz), 2·56 (3H，s)，3.40-3.34 (2H，m)，3.49-3.42 (2H，m)，4·05 (1H，d，J=14.9 Hz)，4.09·4·01 (1H，m)，4.17 (1H，d，J=14.9 Hz)，4.55 (2H，s)，4·94-4·90 (1H，m)，6.95 (1H，寬，J = 7.8 Hz)，7.09 (1H，d，J = 7.8 Hz)，7.17 (1H，brs)，7.39 (2H，d -194- 200817424 樣，J=8.6 Ηζ)，7·87 (2H，d 樣，J = 8.6 Hz); MS(FAB)m/z ： 43 3 (M + H) + . (實施例62) 2-(4-環丙苄基）-5-羥甲苯基 7-去氧-D-甘油· β-D-葡庚糖吡喃糖苷（例示化合物編號1-131) (6 2a)4-(4-環丙苄基）-3-甲氧甲氧苯甲酸甲酯 令（58a)所得化合物（481mg，1.33mmol)溶解於甲苯 (9.0mL)，順序加4-乙烯苯基硼酸（23 6mg，1.59mmol)、磷 酸二乙酯鉀（3 3 8mg，1.59mmol)、肆三苯膦鈀（154mg， 0.13mmol)，於氮大氣下9(TC 4小時之攪拌後，反應液回 復室溫後，加飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取後，有 機層以水、及飽和食鹽水之順序洗淨。有機層以無水硫酸 鈉乾燥後，減壓蒸除溶劑。殘渣以矽膠驟柱層析（己烷·· 乙酸乙酯，95 ·· 5〜82 : 18，V/V)精製，得粗生成物（246mg ，產率5 9 %)。 所得粗生成物（244mg，0.78mmol)溶解於 1，2-二氯乙烷 (6.〇1111〇，加氯碘甲烷（〇.5 71111^，7.8 1111111〇1)後，於室溫以1 小時滴下二乙基鋅（1.0M己院溶液；3.9mL，3.91mmol)。 於室溫2 4小時之攪拌後，加飽和氯化銨水溶液，以乙酸 乙酯萃取後，有機層以飽和食鹽水洗淨。有機層以無水硫 酸鈉乾燥後，減壓蒸除溶劑。殘渣以矽膠驟柱層析（己烷 :乙酸乙酯，95 ·· 5〜80 : 20，V/V)精製，得標題化合物 (204mg，產率80%)無色油狀物質。 lU NMR (400 MHz? CDC13) : δ 0.67-0.61 (2H? m)? 0.95-〇·89 (2H，m)，1.90-1.81 (1H，m)，3·40 (3H，s)，3.89 (3H， -195- 200817424 s)，3.98 (2H，s)，5.23 (2H，s)，6·98 (2H，d，J = 8.2 Hz)，7.08 (2H，d，J = 8.2 Hz)，7.15 (1H，d，J = 7.8 Hz), 7.62 (1H，dd， J = 7.8 及 1.5Hz)，7.71 (1H，d，J=1.5 Hz); MS(FAB)m/z ： 327 (M + H) + . (621))5-乙醯氧甲基_2_(4-環丙苄基）酚 令（62a)所得化合物（2〇〇nig，0.61mmol)溶解於四氣呋喃 (1 .OmL)，力[]鹽酸-甲醇（約 2.2M ; 3.0mL)，於 40°C 3 小時 之攪拌後，減壓蒸除溶劑後，殘渣以矽膠驟柱層析（己烷 :乙酸乙醋，90: 10〜67: 33，V/V)精製，得粗生成物 (155mg，產率 90°/〇)。 所得粗生成物（1 5 5 m g，Ο · 5 5 m m ο 1)溶解於四氫呋喃 (3.〇1111〇，於冰冷滴下氫化鋰鋁（6311^)之四氫呋喃（3.〇1111〇 懸浮液，於室溫1小時之攪拌後，作爲後處理於冰冷下以 水（0.07mL)、15%氫氧化鈉水溶液（〇.〇7mL)、水（0.20mL)之 順序加而攪拌後，加1N鹽酸，以乙酸乙酯萃取後，有機 層以飽和碳酸氫鈉水溶液、及飽和食鹽水之順序洗淨。有 機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓蒸除溶劑。殘渣以矽膠驟 柱層析（己烷：乙酸乙酯，85: 15〜30: 70，V/V)精製，得 粗生成物（137mg，產率98%)。 用所得粗生成物（134mg，0.53mmol)、四氫呋喃（i.〇mL) 、乙酸乙烯酯（2.5mL)、雙（二丁基氯化錫）氧化物（58mg， 0 · 1 1 m m ο 1)，仿（8 b)製得標題化合物（1 4 8 m g，產率95%)。 但精製以矽膠驟柱層析（己烷：乙酸乙酯，90 : 1〇〜55 : 45 ，V/V)。 -196- 200817424 lU NMR (400 MHz, CDC13) ： δ 0.67-0.63 (2H? m) 5 0.9 5 -0.90 (2H，m)5 1.90-1.81 (1H，m)，2.10 (3H，s)，3·94 (2H， s)，4·74 (2H，s)，5.04 (1H，s)，6.80 (1H，d，J=l.6 Hz)，6.87 (1H，dd，J = 7.6 及 1.6Hz)，7.00(2H，d，J = 8.2Hz)，7.14-7.08 (3H，m); MS(FAB)m/z ： 3 3 5 (M + K) + . (62〇5-乙醯氧甲基-2-(4-環丙苄基）苯基 2,3,4,6-四- Ο-苄 醯基-7-去氧-D-甘油-β-D-葡庚糖吡喃糖苷 用（7d)所得化合物（185mg，0.30mmol)、三氯乙腈 (0· 1 5mL，1.52mmol)、1，8·二吖雙環[5 ·4.0]-7· i ——碳烯 (4·5μί，0.03mmol)、及二氯甲烷（4mL)，仿（lb)調製亞胺 酸酯。次用（62b)所得化合物（72mg，0.24mmol)、三氟化 硼-乙醚錯合物（38μΕ，0.3mmol)、及二氯甲烷（4mL)，仿 (lb)製得標題化合物之粗生成物。 (62 d) 2-(4-環丙苄基）-5-羥甲苯基 7-去氧-D-甘油- β-D-葡庚 糖吡喃糖苷 用（62〇所得粗生成物、2M氫氧化鈉水溶液（2.3mL ’ 4.6mmol)、甲醇（3mL)、四氫呋喃（3mL)，仿（53b)製得標題 化合物（92mg，產率88%，2階段）無色固體。但精製以矽 膠驟柱層析（二氯甲烷：甲醇，95 : 5〜83 : 17，V/V)施行 〇 !H NMR (400 MHz, CD3〇D) ： δ 0.63 -0.5 8 (2Η? m), 0.92-0·86 (2Η，m)，1·22 (3Η，d，J = 6.6 Ηζ)，3.39-3.34 (2Η，m)， 3.50-3.42 (2Η，m)，3·93-3·89 (1Η，m)，3.94 (1Η，d，J=15.0 -197- 200817424 Ηζ)，4·02 (1H，d，J=15.〇 Ηζ)，4·09·4·02 (1H，m)，4·54 (2H， s)，4.92-4.88 ( 1 H，m)，6.94-6.90 (1H，m)，6.94 (2H，d 樣， J = 8.2 Hz)，7.02 (1H，d，J = 7.8 Hz)，7·10 (2H，d 樣，J = 8.2
Hz)，7.14 (1H，d，J=l.l Hz); MS(FAB)m/z ： 469 (M + K) + . (實施例63)-2-(4-環丙氧苄基）-3-氟-5-羥甲基-苯基7 -去 氧-D-甘油-β-D-葡庚糖吡喃糖苷（例示化合物編號1133) (63a) 4-(4-環丙氧苯醯基經基-5-氧-環己嫌殘酸乙酯 於 4-環丙氧苯甲酸（^34009208)(350111§，1.96111111〇1)之四 氫呋喃溶液（4mL)加草醯二氯（〇· 17mL，1 ·95ιηΓηο1)、觸媒 量之Ν，Ν-二甲基甲醯胺’於室溫1小時之攪拌後’減壓蒸 除溶劑，所得4-環丙氧苄醯氯之粗生成物（3 86mg)就此用 於其次反應。 用乙基-3-羥基-5-氧-環己-3-烯羧酸酯（EP1571148A1) (310mg，1.68mmol)、三乙胺（0.82mL，5.88mmol)、4 -環丙 氧苄醯氯（3 86mg，1.96mmol)、乙腈（5mL)、三甲基氰基腈 (0.031mL，0.23mmol)，仿（42a)製得標題化合物（5 8 0mg)之 粗生成物。 (63b)4-(4-環丙氧节醯基）-3 -氟-5-氧-環己-3·嫌竣酸乙酯 用（63a)所得粗生成物（5 80mg)、及二氯甲烷（6mL)、二乙 胺基二氟化硫（〇.66mL’ 5.04mmol)’仿（46a)製得標題化合 物（2 89mg，產率50%)油狀物質。 lH NMR (500 MHz, CDC13) ： δ 0.7 9 - 0 · 8 4 ( 4 Η，m )，1 · 3 1 (3Η，t，J = 7.4 Hz )，2·79 - 2·81 ( 2Η，m )，2.97 ( 1Η，dt， -198- 200817424 J = 18.6 及 5.2 Hz )，3.08 ( 1H，dd，J = 18.6 及 8.6 Hz
)，3.25 - 3.3 0 ( 1 H，m )，3.78 - 3.82 ( 1 H，m )，4.25 ( 2H， q，J = 7.4 Hz )，7.08 ( 2H，d，J = 8.8 Hz )，7.80 ( 2H，d，J =8.8 Hz )； MS (EI)m/z ： 346 (M) + . (63c)4-(4-環丙氧苄醯基氟·5_羥苯甲酸乙基 用（63b)所得化合物（289mg，0.83mmol)、三乙胺（〇.35mL ’ 2.48mmol)、乙腈（4mL)、碘化三甲基矽烷（0.30mL， 2.09mmol)，仿（47c)製造非晶質狀之粗成生物。 次用非晶質狀粗成生物、甲苯（5mL)、矽膠（3尺-85)(1.16§)，仿（4 7〇製得標題化合物（13〇11^，產率45%)。 lH NMR (500 MHz? CDC13) · δ 0 · 7 3 - 0 · 7 7 ( 4 Η，m )，1 · 3 7 (3Η，t，J = 7·0 Hz )，3·69 · 3·72 ( 1Η，m )，4·35 ( 2Η，q，J =7·0 Hz )，6.32 ( 1H，s )，7.02 ( 2H，d，J = 8.8 Hz )，7.21 (1H，d，J = 10.3 Hz )，7.35 ( 2H，d，J = 8.8 Hz )，8.99 ( 1H，s ); MS (FAB)m/z ： 347 (M + H) + · (63 d) 4-(4-環丙氧苄基）-3-氟-5-羥基苯甲酸乙基 用（6 3〇所得化合物（13〇11^，〇.3 8111111〇1)、甲醇（21111〇、硼 氫化鈉（36mg，0.95mm〇l)，仿（42d)製造非晶質狀之二醇體 之粗生成物（13 lmg)。但不精製而用於其次之反應。 用二醇體之粗生成物（131mg)、乙腈（2mL)、三乙基矽烷 (0.18mL，1.13mmol)、氟化硼-乙醚錯合物（〇.〇72mL， 0.57mmol)，仿（42e)製得標題化合物之粗生成物（lllmg， -199- 200817424 產率89%)固體。 (63e)5-乙醯氧甲基- 2-(4-環丙氧苄基）3-氟酚 用（63d)所得化合物（lllmg，0.34mmol)、氫化鋁鋰（38mg ，l.OOmmol)、四氫呋喃（3mL)，仿（47d)製造二醇體之粗生 成物（9 7 m g)。就此用於其次反應。 夕. 所得粗生成物（97mg，0.34mmol)溶解於四氫呋喃 (1.5mL)，用乙酸乙烯酯（1.5mL)、雙（二丁基氯化錫）氧化 物（74mg，0· 1 3mmol)，仿（44c)製得標題化合物（72mg，產 率65%)白色固體。 NMR (400 MHz, CDC13) ： δ Ο · 7 4 - Ο · 7 5 ( 4 Η，m )，2 · 1 2 (3Η，s )，3·67 - 3.71 ( 1Η，m )，3·96 ( 2Η，s )，4·91 ( 1Η， s )，5·01 ( 2Η，s )，6·60 ( 1Η，s )，6·70 ( 1Η，d，J = 9·3 Ηζ )，6.96 ( 2Η，d，J = 8·3 Ηζ )，7·19 ( 2Η，d，J = 8·3 Ηζ ); MS (FAB)m/z ： 3 69 (Μ + Κ)+. (6 3 f) 5-乙醯氧甲基-2-(4-環丙氧苄基）-3-氟苯基7-去氧-D-甘油-β-D-葡庚糖吡喃糖苷 用（7d)所得化合物（2〇〇mg，0.33mmol)、三氯乙腈 (〇.165mL，1.63mmol)、1，8-二吖雙環[5.4·0]-7 -十一碳嫌 (50μί，〇.〇33mmol)、及二氯甲烷（4mL)，仿（lb)調製亞胺 酸酯。次用（63e)所得化合物（72mg，〇.22mmol)、三氟化 硼-乙酸錯合物（〇.〇41mL，0.33mmol)、及二氯甲院（4mL)， 仿（1 b)所得標題化合物之粗生成物（3 3 〇 m g)就此用於其次反 應。 (63 g)2-(4-環丙氧苄基）-3-氟_5_羥甲基-苯基厂去氧·d —甘 -200- 200817424 油-β-D-葡庚糖吡喃糖苷 用（63f)所得化合物（330mg)、碳酸鉀（450mg，3.26mmol) 、甲醇（8mL)、及二氯甲烷（2mL)，仿（lc)製得標題化合物 (72mg，產率71%)白色固體。 lH NMR (500 MHz, CD3〇D) ： δ 0.6 2 - 0 · 6 5 ( 2 Η，m )， 0.72 - 0.75 ( 2H，m)，1.22(3H，d，J = 6.8Hz)，3.37-3.38 ( 2Η，m )，3·44 - 3.51 ( 2Η，m )，3·68 - 3.73 ( 1Η，m )，3.93 ( 1H，d，J = 18.1 Hz )，4.03 ( 1H，d5 J = 18.1 Hz )， 4.04 - 4.07 ( 1 H，m )，4.55 ( 2H，s )，4.94 ( 1H，d，J = 7.3 Hz )，6.79 ( 1H5 d5 J = 10_2 Hz )，6.88 ( 2H，d，J = 8·8 Hz )，6.98 ( 1H，s )，7.19 ( 2H，d，J = 8.8 Hz ); MS (FAB)m/z ： 5 03 (M + K)' (實施例64)5-胺基-2-(4-甲氧苄基）苯基 4-C-甲基- β-D-葡 萄糖吡喃糖苷（例示化合物編號1-134) 用（3 c)所得4-0-乙醯基-4-C-甲基-2,3,6-三-0-苄醯基-α，β· D-葡萄糖吡喃糖苷（3 08mg，0.56mm〇l)、及二氯甲烷（6mL) 、三氯乙腈（〇.28mL，2.77mmol)及 1，8 -二吖雙環[5 · 4.0] - 7-十一碳烯（17μί，O.llmmol)，仿（16)製得亞胺酸酯（0.48g) 。用所得亞胺酸酯（〇.48g)、（21g)所得N-{3-羥基-4-(4-甲 氧苄基）苯基}胺甲酸苄酯（0.17g，0.47mm〇l)、及二氯甲烷 (6mL)及三氟化硼-乙醚錯合物（59μΕ，0.47mmol)，仿（16) 製造5-苄氧羰胺基-2-(4-甲氧苄基）苯基 4-0-乙醯基-4-C-甲基-2,3,6-三·0-苄醯基- β-D-葡萄糖吡喃糖苷（〇.42g)淡褐 色油狀物質。 -201 - 200817424 用所得苷體（〇.41g)、甲醇（4mL)、四氫呋喃（4mL)及10% 鈀碳（〇.20g)，仿（16)製造5-胺基-2-(4-甲氧苄基）苯基 4-〇-乙醯基-4-C-甲基-2,3,6-三-〇-苄醯基- β-D-葡庚糖吡喃糖 苷（〇.35g)粗生成物。用所得胺基體（0.35g)、及二氯甲烷 (3mL)、甲醇（15mL)及碳酸鉀（〇.65g，4.70mmol)，仿（16) 製造5-胺基-2-(4-甲氧苄基）苯基4-〇：-甲基-0-〇-葡萄糖吡 喃糖苷（4 Omg，產率21%)淡黄色粉末。 lU NMR (400 MHz? CD3〇D) ： δ 1 · 1 2 (3 Η，s)，3 · 4 2 - 3 · 4 4 (3Η，m)，3.63 (1Η，dd，J=1 1.7 及 8 · 2 H z)，3 · 7 4 (3 H，s)， 3·78 (1H，d，J=15.3 Hz)，3.87-3.93 (2H，m)，4·83 (1H，d， J = 7.8 Hz)，6.33 (1H，dd，J = 8.0 及 2.2 Hz)，6.64 (1H，d， J = 2.2 Hz)，6.76-6.78 (3H，m)，7.11 (2H5 d，J = 8.6 Hz); MS (FAB)m/z ： 405 (M) + . (實施例65)5-胺基-2-(4-甲氧苄基）苯基 4-去氧- β-D·葡庚 糖吡喃糖苷（例示化合物編號2-18) 用 2,3,6 -三-0-节醯基-4 -去氧-α,β-D-葡庚糖卩比喃糖音 (Liebigs Ann.Chem，GE，1992，7,747-758)(0.24g，0.50mmol) 、及二氯甲院（5mL)、三氯乙腈（〇.25mL，2.48mmol)及 1，8-二吖雙環[5·4.0]-7-十一碳烯（15μΕ，O.lOmmol)，仿 (16)製造亞胺酸酯（〇.40g)。用所得亞胺酸酯（0.40g)、（21g) 所得N-{ 3-羥基- 4-(4-甲氧苄基）苯基}胺甲酸苄酯（O.l 5g， 0.41mmol)、及二氯甲烷（5mL)及三氟化硼-乙醚錯合物 (52μΙ^，0.41mmol)，仿（16)製造5-苄氧羰胺基-2-(4-甲氧苄 基）苯基 2,3,6-三-0-苄醯基-4-去氧-卩-〇-葡庚糖吡喃糖苷 -202- 200817424 (〇.48g)淡褐色油狀物質。 用所得苷體（〇.47g)、甲醇（5mL)、四氫呋喃（5mL)及10% 鈀碳（0.20g)，仿（16)製造5 -胺基-2-(4 -甲氧苄基）苯基 2,3,6 -三-0·苄醯基-4-去氧- β- D-葡庚糖吡喃糖苷（0.39g)粗 生成物。用所得胺基體（0.39S)、二氯甲烷（4mL)、甲醇 (20mL)及碳酸鉀（0.57g，4.12mmol)，仿（16)製造 5-胺基-2-(4-甲氧苄基）苯基 4-去氧-β-D-葡庚糖吡喃糖苷（91mg，產 率59%)淡黄色粉末。 lU NMR (400 MHz? CD3〇D) ： δ 1 · 4 5 ( 1 Η，d d，J = 2 4 · 2 及 11.7 Hz)，1.95-2.00 (1 H，m)，3.3 2-3.3 6 ( 1 H，m)，3·60 (2H， d, J = 5.1 Hz)，3.64-3.71 (2H，m)，3.74 (3H，s)，3.79 (1H，d， J=15.2 Hz), 3.89 (1H，d，J= 1 5 · 2 Hz)，4 · 7 9 (1 H，d，J = 7 · 8 Hz)，6·33 (1H，dd，8.2 及 2 · 2 Hz)，6 · 5 9 (1 H，d，J = 2 · 2 Hz)，6.76-6.79 (3H，m)，7.11 (2H，d，J = 8.6 Hz); MS (FAB)m/z ： 3 75 (M) + . (實施例66)5-羥甲基- 2-(4-甲硫烷苄基）苯基 7-去氧-D-甘 油-β-D-葡庚糖吡喃糖苷（例示化合物編號1-135) (66a)3-羥基-4-[羥基-(4-甲硫烷苯基）甲基]苯甲酸甲酯 令4-溴硫對甲氧节醚（9.02g，44.4mmol)溶解於四氫呋喃 (5 0mL)、加鎂（l.〇8g，44.4mmol)及觸媒量之碘，於室溫 30分之攪拌後，更加熱回流1小時。反應混合物於-50 °C 滴下2-羥基-4-甲氧羰基苄醛（2.00g，n. lmmol)之四氫呋 喃溶液（40mL)，於-50°C〜2°C 1小時之攪拌後，於反應混合 物加氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取後，有機層以飽和食 -203 - 200817424 鹽水洗淨。有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓蒸除溶劑。 殘渣以矽膠柱層析（己烷：乙酸乙酯，3 : 1—2 ·· 1，V/V)精 製，得標題化合物（3.3 8g，產率100%)黄色油狀物質。 lH NMR (400 MHz, CDC13) ： δ 2 · 4 8 (3 Η，s)，2 · 8 9 (1 Η，d， J = 3.1 Ηζ)，3.89 (3Η，s)，6.04 (1Η，d，J = 3.1 Ηζ)，6·96 (2Η， d，J = 7.8 Hz), 7.25 (2H，d，J = 8.6 Hz)，7.31 (2H，d，J = 8.6
Hz)，7.49 (1H，dd，J = 7.8 及 1 · 6 H z)，7 · 5 6 (1 H，d，J = 1 · 6 Hz)，8.00 (1H，s); MS (FAB)m/z : 304 (M) + . (66b) 5-羥甲基-2-(4-甲硫烷苄基）酚 令（66&)所得化合物（1.2(^，3.94111111〇1)溶解於甲醇（2〇1111〇 ，力口 濃鹽酸（〇.33mL，3.99mmol)、10%鈀碳（1.20g)，於氫 大氣下室溫3小時之攪拌後，由反應混合物濾除不溶物後 ，減壓蒸除溶劑，得3-羥基-4_(4-甲硫烷苄基）苯甲酸甲酯 (1.22g)淡褐色固體之粗生成物。所得化合物（1.22g)之四氫 呋喃溶液（5mL)於冰冷下滴下氫化鋰鋁（〇.45g，1 1.9mmol) 之四氫呋喃懸浮液（2 OmL)，於室溫1小時之攪拌後，於冰 冷順序滴下水（〇.5mL)、15%氫氧化鈉水溶液（0.5mL)、水 (1.5mL)，於室溫1小時之攪拌後，於室溫放置一夜。不溶 物以矽藻土濾除後，減壓蒸除溶劑。殘渣以矽膠柱層析（ 己烷··乙酸乙酯，1 : 1 — 1 : 2，V/V)精製，得標題化合物 (〇.83g)無色油狀物質。 (66c)5-乙醯氧甲基_2_(4_甲硫烷苄基）酚 令（6 6b)所得化合物（0.82 g)溶解於四氫呋喃（8mL)，加乙 -204- 200817424 酸乙烯酯（8mL)、雙（二丁基氯化錫）氧化物（87mg， 0.1 6mm〇1)，於室溫4小時之攪拌後，於室溫放置一夜， 更於室溫1 〇小時之攪拌後，於室溫放置一夜，減壓蒸除 溶劑。殘渣以矽膠柱層析（己烷：乙酸乙酯，5 : 1 —3 : 1， V/V)精製，得標題化合物（〇.65g，產率55%)無色油狀物質 〇 lH NMR (400 MHz, CDC13) ： δ 2 · 1 1 (3 Η，s)，2 · 4 7 (3 Η，s )， 3·94 (2Η，s)，4.77 (1Η，s)，5.05 (2Η，s)，6.90-6.79 (2Η， m)，7.27-7.09 (5H，m). (66d)5-羥甲基-2_(4-甲硫烷苄基）苯基 7-去氧-D-甘油-β-D- 葡庚糖吡喃糖苷 用（7d)所得2,3,4,6·四·0-苄醯基-7-去氧-D-甘油- α,β-D-葡 庚糖吡喃糖苷（〇.36g，0.59mmol)、二氯甲院（6mL)、三氯 乙腈（0.30mL，2.97mmol)及 1，8-二吖雙環[5·4.0]-7-Η ——碳 烯（18pL，0.12mmol)，仿（lb)製造亞胺酸酯（〇.50g)。用所 得亞胺酸酯（〇.50g)、（66c)所得化合物（〇.i5g，0.50mmol) 、二氯甲院（6mL)及三氟化硼-乙醚錯合物（126pL， 0.99mmol)，仿（lb)製造5-乙醯氧甲基-2-(4-甲硫烷苄基）苯 基 2,3,4,6_四-0-苄醯基-7-去氧-D-甘油-β-D-葡庚糖吡喃 糖苷（〇.35g)無色油狀物質。 用所得苷體（〇.35g)、二氯甲烷（3mL)、甲醇（15mL)及碳酸 鉀（0.69g，4.99mmol)，仿（lc)製造 5-羥甲基-2-(4-甲硫烷 苄基）苯基 7-去氧-D-甘油-β-D-葡庚糖吡喃糖苷（65mg，產 率38%)白色粉末。 -205 - 200817424 lU NMR (500 MHz, CD3〇D) ： δ 1 · 2 2 (3 H，d，J = 6 · 3 H z)， 2·42 (3H，s)，3.3 6-3.3 7 (2H，m)，3.45 -3.47 (2H，m)，3.94 (1H，d，J=15.0 Hz)，4.04 (1H，d，J=15.0 Hz)，4.02-4.06 (1H，m)，4·54 (2H，s)，4.91 (1H，d，J = 7.3 Hz)，6.93 (1H，d， J = 7.6 Hz)，7,03 (1H，d，J = 7.6 Hz)，7.14-7.20 (5H，m); MS (FAB)m/z ： 436 (M) + . (實施例67 )2-(4-乙苄基）-5-(2-羥乙基）苯基 7-去氧-D-甘 油-β-D-葡庚糖吡喃糖苷（例示化合物編號1-136) (67a)乙酸 3-苄氧基-4-(4-乙苄基）苄酯 令 5-乙醯氧甲基-2-(4-乙苄基）酚（胃02002/0 64606)(13.8§ ，48.5mmol)溶解於二甲基甲醯胺（200mL)，加苄基鎂 (6.34mL，53.4mmol)及碳酸鉀（lO.lg，73.1mmol)，於 50°C 10小時之攪拌後，放置一夜，加碳酸鉀（6.70g， 48.5mmol)及苯基鎂（3.17mL，26.7mmol)，於 50°C 10 小時 之攪拌後，放置2日，反應混合物注入水，以乙酸乙酯萃 取後，有機層以飽和食鹽水洗淨。有機層以無水硫酸鈉乾 燥後，減壓蒸除溶劑。殘渣以矽膠柱層析（己烷：乙酸乙 酯，10 : 1 —8 : 1，V/V)精製，得標題化合物（I8.2g，產率 100%)無色油狀物質。 lH NMR (400 MHz, CDC13) ： δ 1 · 19 (3 H，t，J = 7 · 6 Hz)， 1.22 (3H，d，J = 6.7 Hz)，2·58 (2H，q，J = 7.4 Hz)，2.77 (2H， t，J = 6.9 Hz)，3.3 8-3.3 5 (2H，m)，3.48-3.45 (2H，m)，3.74 (2H，t，J = 7.2 Hz)，3·93 (1H，d，J=14.9 Hz)，4.08-3.99 (2H， m)，4.92 (1H，d，J=10.5 Hz)，6.81 (1H，d，J = 7.4 Hz)，6.97 -206- 200817424 (1H，d，J = 8.2 Hz)，7.02 (1H，s)，7·06 (2H，d，J = 8.3 Hz)， 7.14 (2H，d，J = 8.2 Hz)； MS (FAB)m/z ： 43 3 (M + H) + . (6 7b)3-苄氧基-4-(4-乙苄基）苄醇 令（67a)所得化合物（18.2g，48.6mmol)溶解於甲醇 (150mL)及四氫呋喃（50mL)，加 2N氫氧化鉀水溶液 (lOOmL)，於室溫2小時之攪拌後，反應混合物注入水， 以乙酸乙酯萃取後，有機層以飽和食鹽水洗淨。有機層以 無水硫酸鈉乾燥後，減壓蒸除溶劑，得3-苄氧基-4-(4-乙 苄基）苄醇（18.4g)無色油狀物質。 lH NMR (400 MHz, CDC13) : δ 1.2 2 (3 Η，t，J = 7 · 6 Hz)， 2.61 (2H，q，J = 7.6 Hz)，3.98 (2H，s)，4·65 (2H，s)，5·08 (2H，s)，6·88 (1H，d，J = 8_3 Hz)，6.97 (1H，s)，7.13-7.07 (5H，m)，7.3 8-7.3 1 (5H，m)· (67c)3-苄氧基-4-(4-乙苄基）苄醛 令（67b)所得化合物（6.00g)溶解於二氯甲烷（lOOmL)，加 二氧化錳（15.7g，181mmol)，於室溫4小時之攪拌後，更 加熱回流1 〇小時。反應混合物放置一夜後，濾除不溶物 ，減壓蒸除溶劑。殘渣以矽膠柱層析（己烷：乙酸乙酯，5 :1，V/V)精製，得標題化合物（4.65g，產率88%，2階段） 無色油狀物質。 lR NMR (400 MHz? CDC13) : δ 1 · 2 3 (3 Η，t，J = 7 · 8 Η z)， 2.62 (2H，q，J = 7.8 Hz)，4·05 (2H，s)，5.14 (2H，s)，7·11 (4H，s)，7.41-7.26 (7H，m)，7.44 (1H，d，J=l.l Hz)，9.93 -207- 200817424 (1H, s). (6 7d)2· [3-苄氧基-4-(4-乙苄基）苯基]乙醇 令甲氧甲基氯化錢（14.9g，43.5mmol)溶解於四氫呋喃 (lOOmL)，於冰冷滴下l.Omol/L六甲基二矽氮烷鋰之四氫 呋喃溶液（43.5 mL，43.5 mmol)，於室溫1小時之攪拌後， 於反應混合物滴下（67〇所得化合物（4.63§，14.〇111111〇1)之 四氫呋喃溶液（5 OmL)，於室溫1小時之攪拌後，反應混合 物於室溫放置一夜後，反應混合物注入水，以乙酸乙酯萃 取後，有機層以飽和食鹽水洗淨。有機層以無水硫酸鈉乾 燥後，減壓蒸除溶劑。殘渣以矽膠柱層析（己烷：乙酸乙 酯，20:1 — 15:1，¥/¥)精製，得2-苄氧基-1-(4-乙苄基）-4-($)-2-甲氧基乙烯基）苯及2-苄氧基-1-(4-乙苄基）-4-((Z)-2-甲氧基乙烯基）苯之混合物（7.70g)無色油狀物質。 所得化合物（7.70 g)溶解於二噚烷（5 OmL)，加4N鹽酸二噚 烷（5 OmL)，於室溫1小時之攪拌後，由反應混合物減壓蒸 除溶劑後，殘渣以矽膠柱層析（己烷：乙酸乙酯，20 : 1 — 10: 1—5: 1 — 3: 1 — 1: 1 —乙酸乙酯，V/V)精製，得 [3-苄氧基-4-(4-乙苄基）苯基]乙醛（7.70g)淡黄色油狀物質 〇 所得化合物（1.8(^111111〇1)溶解於甲醇（2〇1111〇及四氫呋喃 (10mL)’冰冷下加硼氫化鈉（〇.2〇g，5.29mmol)，於室溫2 小時之攪拌後，反應混合物注入水，以乙酸乙酯萃取後， 有機層以飽和食鹽水洗淨。有機層以無水硫酸鈉乾燥後， 減壓蒸除溶劑。殘渣以矽膠柱層析（己烷：乙酸乙酯，5 : -208- 200817424 1—3 ·· 1—2 : 1，V/V)精製，得標題化合物（0.90g，產率 19%)無色油狀物質。 h NMR (400 MHz，CDC13) : δ 1 · 2 2 (3 Η，t，J = 7 · 5 Hz)， 2.61 (2H，q5 J = 7.5 Hz)，2.82 (2H，t，J = 6.4 Hz)，3·83 (2H, q，J = 6.4 Hz), 3.96 (2H，s)，5.06 (2H，s)，6.78-6.75 (2H， m), 7.13-7.05 (5H，m)，7.37-7.31 (5H，m). (67e)2-(4-乙苄基）-5-(2-羥乙基）酚 令（67d)所得化合物（0.90g，2.60mmol)溶解於甲醇（20mL) ，力口 10%鈀碳（0.5 0g)，於氫大氣下室溫3小時之攪拌後， 由反應混合物濾除不溶物後，減壓蒸除溶劑。殘渣以矽膠 柱層析（乙酸乙酯）精製，得標題化合物（0.62g，產率93%) 無色油狀物質。 (67f)5-(2-乙醯氧乙基）-2-(4-乙苄基）酚 用（67e)所得化合物（0.60g，2.34mmol)、四氫呋喃（5mL) 、乙酸乙烯酯（5mL)及雙（二丁基氯化錫）氧化物（〇.15g， 0.27mmol)，仿（66c)製得標題化合物（〇.70g，產率100%)無 色油狀物質。 lU NMR (400 MHz, CDC13) · δ 1 · 2 1 (3 Η，t，J = 7 · 7 Η z)， 2.04 (3Η, s)，2.61 (2Η，q，J = 7.7 Ηζ)，2.87 (2Η，t，J = 7.0 Hz)，3.93 (2H，s)，4·26 (2H，t，J = 7.0 Hz)，4·69 (1H，s)， 6.66 (1H，d，J=1.6 Hz)，6.75 (1H，dd，J = 7.8 及 1·6 Hz)， 7.05 (1H，d，J = 7.8 Hz)，7.13 (4H，s). (6 7§)2-(4-乙苄基）-5-(2-羥乙基）苯基7-去氧-〇-甘油-0-〇- 葡庚糖吡喃糖苷 -209- 200817424 用（7d)所得2,3,4,6-四- Ο-苄醯基-7-去氧-D-甘油- α,β-D-葡 庚糖B比喃糖苷（0.37g，0.61mmol)、二氯甲院（6mL)、三氯 乙腈（0.31mL，3.07mmol)及 1，8 -二卩丫雙環[5·4·0]·7 -十一碳 烯（18μί，〇.12mmol)，仿（lb)製造亞胺酸酯（〇.48g)。用所 得亞胺酸酯（0.48g)、（67f)所得化合物（〇.15g，〇.50mmol) 、二氯甲烷（6mL)及三氟化硼-乙醚錯合物（64pL， 0.51mmol)，仿（lb)製造5-(2-乙醯氧乙基）-2-(4-乙苄基）苯 基 2,3,4,6-四-〇-苄醯基-7-去氧-〇-甘油-卩_〇-葡庚糖吡喃 糖苷（〇.54g)淡黄色油狀物質。 用所得苷體（〇.54g)、二氯甲烷（5mL)、甲醇（25mL)及碳酸 鉀（0.69g，4.99mm〇l)，仿（lc)製造 2-(4-乙苄基）-5-(2-羥乙 基）苯基 7-去氧-D-甘油-β-D-葡庚糖吡喃糖苷（150mg，產 率69%)白色粉末。 !H NMR (400 MHz? CD3〇D) ： δ 1.19 (3Η, t5 J = 7.6 Hz), 1.22 (3H，d，J = 6.7 Hz)，2·58 (2H，q，J = 7.4 Hz)，2.77 (2H， t，J = 6.9 Hz)，3·35·3·38 (2H，m)，3.45-3.48 (2H，m)，3.74 (2H? t? J = 7.2 Hz), 3.93 (1H? d5 J=14.9 Hz), 3.99-4.08 (2H? m)，4.92 (1H，d5 J=10.5 Hz)，6·81 (1H，d，J = 7.4 Hz)，6.97 (1H，d，J = 8.2 Hz)，7.02 (1H，s)，7·06 (2H，d，J = 8.3 Hz)， 7.14 (2H? d? J = 8.2 Hz)； MS (FAB)m/z ： 43 3 (M + H) + . (實施例68)5-羥甲基-2 _ [4 _ (3-羥丙基）苄基]苯基 7-去氧-D-甘油- β-D-葡庚糖吡喃糖苷（例示化合物編號1-137) (68a)4-{[4-(3-苄氧丙基）苯基]羥甲基卜3-羥苯甲酸甲酯 -210- 200817424 令1-溴-4-(3-苄氧丙基）苯（2.71g，8.88mm〇l)溶解於四氫 呋喃（5 0mL)，冷却爲- 78°C後，滴下2.6mol/L正丁基鋰之 己烷溶液（3.4mL，8.84mmol)，於- 78°C 10分之攪拌後，於 反應混合物滴下 2-羥基-4-甲氧羰基苄醛（0.40g， 2.2 2111111〇1)之四氫呋喃溶液（101111〇，於-70°(：〜0°〇1小時之 攪拌後，於反應混合物加氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取 後，有機層以飽和食鹽水洗淨。有機層以無水硫酸鈉乾燥 後，減壓蒸除溶劑。殘渣以矽膠柱層析（己烷：乙酸乙酯 ，5: 1—3: 1—2: 1，V/V)精製，得標題化合物（0.45 g， 產率50%)淡黄色油狀物質。 (68b)5-羥甲基- 2-[4·(3-羥丙基）苄基]酚 用（68a)所得化合物（〇.44g，1.08mmol)、甲醇（l〇mL)、濃 鹽酸（0.09mL，l.〇9mmol)及 10% 鈀碳（0.50g)，仿（66b)製造 3-羥基-4-[4-(3-羥丙基）苄基]苯甲酸甲酯（〇·3 5g)粗生成物 。用所得化合物（0.35g，1.17mmol)、氫化鋰鋁（88mg， 2.32mmol)及四氫呋喃（8mL)，仿（66b)製得標題化合物 (0.1 3g，產率44%)無色油狀物質。 lU NMR (400 MHz, CDC13) · δ 1 . 8 4 -1 · 9 1 (2 Η，m)，2 · 6 8 (2Η，t，J = 7.6 Ηζ)，3·67 (2Η，t，J = 6.5 Ηζ)，3·96 (2Η，s)， 4.63 (2Η，d，J = 3.1 Ηζ)，4·82 (1Η，s)，6·83 (1Η，d，J = 1.6 Hz)，6.88 (1H，dd，J = 7.8 及 1.6 Hz)，7 · 1 1 - 7 · 1 6 (5 H，m); MS (FAB)m/z ： 272 (M)+. (68〇5-乙醯氧甲基-2-[4-(3-乙醯氧丙基）苄基]酚 用（68b)所得化合物（〇i3g，〇.48mnl〇l)、四氫呋喃（2mL) -211 200817424 、乙酸乙烯酯（2mL)及雙（二丁基氯化錫）氧化物（26mg， 0.04 7mmol)，仿（66c)製得標題化合物（0.17g，產率 100%) 無色油狀物質。 lH NMR (400 MHz? CDC13) ： δ 1 · 9 0 -1 · 9 7 (2 Η，m)，2 · 0 5 (3Η，s)5 2·10 (3Η，s)5 2.65 (2Η，t，J = 7.6 Ηζ)，3·95 (2Η，s)， 4.07 (2H，t，J = 6.6 Hz)，4·78 (1H，s)，5.04 (2H，s)，6.80 (1H，d，J = 1 . 1 Hz)，6.88 (1H，dd，J = 7.7 及 1.1 Hz), 7.10-7· 1 5 (5H，m); MS (FAB)m/z ： 3 5 6 (M)+. (68 d) 5-羥甲基-2-[4-(3-羥丙基）苄基]苯基 7-去氧-D-甘油- β-D-葡庚糖吡喃糖苷 用（7d)所得2,3,4,6-四-0-苄醯基-7-去氧-D-甘油-(x，p-D-葡 庚糖吡喃糖苷（l〇3mg，0.17mmol)、二氯甲烷（2mL)、三氯 乙腈（8 5#1^，0.84111111〇1)及1，8-二吖雙環[5.4.0]-7-十一碳烯 (5pL，〇.〇35mmol)，仿（lb)製造亞胺酸酯（I40mg)。用所得 亞胺酸酯（140mg)、（68c)所得化合物（60mg，0.17mmol)、 二氯甲烷（2mL)及三氟化硼-乙醚錯合物（21μ[，0.17mmol) ，仿（lb)製造5-(2-乙醯氧甲基）-2-[4-(3-乙醯氧丙基）苄基] 苯基 2,3,4,6-四-0-苄醯基-7-去氧-〇-甘油-卩-0-葡庚糖吡 喃糖苷（83mg)無色油狀物質。 用所得苷體（80mg)、二氯甲院（lmL)、甲醇（5mL)及碳酸 鉀（121mg，0.88mmol)，仿（lc)製造 5-羥甲基-2-[4-(3-羥丙 基）苄基]苯基 7-去氧-D-甘油- β-D-葡庚糖吡喃糖苷（2〇mg ，產率53%)白色粉末。 -212- 200817424 ln NMR (400 MHz? CD3OD) ： δ 1.2 2 (3 H，d，J = 6 · 6 H z)， 1.74- 1.83 (2H5 m), 2.62 (2H, t5 J = 7.6 Hz), 3.3 6-3.3 8 (2H? m)，3.45 -3.47 (2H，m)，3.54 (2H，t5 J = 6.5 Hz)，3.95 (1H，d， J=14.9 Hz)，4.02-4.06 (2H，m)，4.54 (2H5 s)，4.90 (1H，d， J = 9.0 Hz)，6.92 (1H，d，J = 7.5 Hz)，7.02 (1H，d，J = 7.5 Hz)， 7.14 (2H，d，J = 8.3 Hz)，7.13-7.15 (3H，m); MS (FAB)m/z ： 449 (M + H) + . (實施例69)2-(3 -氟-4-甲氧苄基）-3，5-二甲苯基 7-去氧-D-甘油-β-D-葡庚糖吡喃糖苷（例示化合物編號1-138) (69&)2-(3-氟-4-甲氧苯基）羥甲基-3,5-二甲基酚 用 4-溴-2-氟對甲氧苄醚（4.10g，20.0mmol)、2.6mol/L 正 丁基鋰之己烷溶液（7.69mL，20.0mmol)、2-羥基-4,6-二甲 基节醒（l.〇〇g，6..6 6mmol)、四氣呋喃（lOOmL)，仿（68a)製 得標題化合物（1.44g，產率78%)黄色粉末。 lU NMR (400 MHz, CDC13) · δ 2 · 1 4 ( 3 Η，s )，2 · 2 7 (3 Η，s )， 2.82 (1Η，d，J = 3.2 Ηζ)，3·87 (3Η，s)5 6·11 (1Η，d，J = 3.2 Hz)，6.54 (1H，s)，6.63 (1H，s) 5 6.9 0 ( 1 H，t，J = 8.6 Hz)， 7.04 (1H，dd，J = 8.4 及 0.9 Hz)，7.12 (1H，dd，J=12.2 及 1.9 Hz)，8·23 (1H，s); MS (FAB)m/z ： 276 (M) + . (6 9b )2-(3-氟-4-甲氧苄基）-3，5-二甲基酚 用（69a)所得化合物（1.44g，5.21mm〇l)、甲醇（20mL)、四 氫呋喃（5mL)及20%氫氧化鈀碳（2.00g)，仿（66b)製得標題 化合物（1 .15g，產率85%)。 -213- 200817424 lH NMR (500 MHz, CDC13) ： δ 2 · 2 1 (3 H，s )，2 · 2 6 (3 H，s )， 3·84 (3H，s)，3·93 (2H，s)，4·56 (1H，s)，6.49 (1H，s)，6.62 (1H，s)，6.81-6.89 (3H，m); MS (FAB)m/z ： 260 (M) + . (69 c)2-(3-氟-4-甲氧苄基）-3，5-二甲苯基 7-去氧-D-甘油- β-D-葡庚糖吡喃糖苷 用（7d)所得2,3,4,6-四-0-苄醯基-7-去氧-D-甘油-α,β-D-葡 庚糖吡喃糖苷（〇.28g，0.46mmol)、二氯甲烷（5mL)、三氯 乙腈（0.23 mL，2.28 mmol)及 1，8-二吖雙環[5·4·0]-7-十一碳 烯（14μί，0.094mmol)，仿（lb)製造亞胺酸酯（0_36g)。用所 得亞胺酸酯（〇.36§)及（691〇所得化合物（〇.1(^，〇.38111111〇1) 、二氯甲烷（5mL)及三氟化硼-乙醚錯合物（49μί， 0.39mmol)，仿（lb)製造2-(3-氟-4-甲氧亨基）_3,5_二甲苯基 2,3,4,6-四-0-千釀基-7-去氧-〇_甘油-卜〇_葡庚糖吡喃糖苷 (〇.34g)淡褐色油狀物質。 用所得甘體（〇.34g)、一氯甲院（10mL)、甲醇及碳 酸鉀（0.53g，3.83mmol)，仿（U)製造2·(3_氟·“甲氧苄基卜 3,5-二甲苯基7-去氧-D-甘油-β-^葡庚糖吡喃糖苷（98mg ，產率58%)白色粉末。 4 NMR (400 MHz，CD3〇D)·· δ 1.23 (3H? d? J = 6.2 Hz)? 2·15 (3H，s)，2·28 (3H，s)，3.30-3.49 (3H，m)，3 81 (3H， s)，3.94 (1H，d，J=15.2 Hz)，4.03-4.07 (1H，m)，4 u (1H， d5 J=15.3 Hz)，4.85 -4.89 ( 1 H，m)，6.7〇 (1H，s)，6·83-6.93 (4H，m); -214- 200817424 MS (FAB)m/z ： 43 6 (M) + . (實施例70)2-(3-氟-4-甲氧苄基）-3,5-二甲苯基 7-去氧-D-甘油-β-D-葡庚糖吡喃糖苷（例示化合物編號卜139) (70 a) 2-[4-(2-羥乙基）苄基]-3,5-二甲基酚 用1-溴-4-(2-苄氧乙基）苯（5.82§， 20.0mmol)、2.6mol/L 正丁基鋰之己烷溶液（7.69mL，20.0mmol)、2·羥基-4,6-二 甲基苄醛（l.OOg，6.66mmol)及四氫呋喃（i20mL)，仿（68a) 製造2-[4-(2-节氧乙基）苯基]經甲基- 3,5 -二甲基酧（6.00g) 淡黄色油狀物質。用所得化合物（6.00g)、甲醇（100mL)、 濃鹽酸（〇.55mL，6.66mmol)及 10% 鈀碳（2.00g)，仿（66b)製 得標題化合物（2.22 g)無色油狀物質。 (7 0b)2-[4-(2-乙醯氧乙基）苄基]-3,5-二甲基酚 用（70a)所得化合物（2.22g)、四氫呋喃（20mL)、乙酸乙烯 酯（20mL)及雙（二丁基氯化錫）氧化物（0.45 g，0.81 mmol)， 仿（66c)製得標題化合物（1.85g，產率93%)淡黄色油狀物質 〇 lH NMR (400 MHz, CDC13) ： δ 2.03 (3H，s)，2·23 (3H，s)， 2·26 (3Η，s)，2.88 (2Η，t，J = 7.2 Ηζ)，3.99 (2Η，s)，4·24 (2H，t，J = 7.2 Hz)，4.62 (1H，s)，6.52 (1H，s)，6.64 (1H5 s)， 7.10 (4H, s)； MS (FAB)m/z ： 298 (M) + . (70〇2-[4-(2-羥乙基）苄基]-3,5-二甲苯基 7-去氧-D-甘油_ β-D-葡庚糖吡喃糖苷 用（7d)所得2,3,4,6-四-〇-苄醯基-7-去氧-D-甘油- α,β-D-葡 -215- 200817424 庚糖吡喃糖苷（〇.25g，0.41mmol)、二氯甲烷（5mL)、三氯 乙腈（0.21mL，2.08mmol)及 1，8 -二吖雙環[5 · 4 · 0 ] - 7 - ^——碳 烯（12μί，0.080mmol)，仿（lb)製造亞胺酸酯（〇.32g)。用所 得亞胺酸酯（〇.32g)、（70b)所得化合物（o.ng，〇.37mmol) 、二氯甲烷（5mL)及三氟化硼-乙醚錯合物（46μί， 0.36mmol)，仿（lb)製造2-[4-(2-乙醯氧乙基）苄基]-3,5-二 甲本基 2,3,4,6-四_〇-卞釀基-7-去氧-1)-甘油-0-〇-葡庚糖 吡喃糖苷（〇.30g)無色油狀物質。 用所得苷體（〇.30g)、二氯甲烷（3mL)、甲醇（15mL)及碳酸 鉀（0.46g，3.33mmol)，仿（lc)製造 2-[4-(2-羥乙基）苄基；I- 3,5-二甲苯基 7-去氧-D-甘油-β-D-葡庚糖吡喃糖苷（68mg ，產率43%)白色粉末。 lU NMR (400 MHz, CD3OD) ： δ 1 · 2 2 (3 Η，d，J = 6 · 6 Η z)， 2.14(3H，s)，2.27(3H，s)，2.74(2H，t，J = 7.2Hz)，3.31· 3·42 (4H，m)，3·69 (2H，t，J = 7.1 Hz)，3·97 (1H，d，J=15.6 Hz)，4.02-4.09 (1H，m)，4.14 (1H，d，J=15.3 Hz)，4,84-4.86 (1H，m)，6.68 (1H，s)，6·88 (1H，s)，7·05 (4H，s); MS (FAB)m/z ： 43 3 (M + H) + . (實施例71)5-(2-羥乙基）-2-(4-甲氧苄基）苯基 7-去氧- D-甘油-β-D-葡庚糖吡喃糖苷（例示化合物編號1-140) (7 la)乙酸 3-苄氧基-4-(4-甲氧苄基）苄酯 用（8 b)所得 5-乙醯氧甲基-2-(4-甲氧苄基）酚（15.(^， 52.4mmol)、二甲基甲醯胺（200mL)、苄基鎂（9.34mL， 78.6mmol)及碳酸鉀（15.5g，112mmol)，仿（67a)製得標題 -216- 200817424 化合物（19.8g，產率100%)無色油狀物質。 NMR (400 MHz, CDC13) ： δ 2 · 0 8 ( 3 Η，s )，3 · 7 8 (3 Η，s)， 3·95 (2Η，s)5 5·07 (2Η，s)，5.07 (2Η，s)，6·80 (2Η，d，J = 9.0 Hz)，6.92-6.88 (2H，m)，7·12-7·07 (3H，m)，7.3 9-7.30 (5H， m)； MS (FAB)m/z ： 376 (M) + . (7 lb) 3-苄氧基-4-(4-甲氧苄基）苄醇 用（71a)所得化合物（19.8g，52.6mmol)(150mL)、四氫呋 喃（lOOmL)及2N氫氧化鉀水溶液（i〇〇mL)，仿（67b)製得標 題化合物（19.0g)無色油狀物質。 lH NMR (400 MHz, CDC13) ： δ 1 · 5 9 (1H，t，J = 6 · 1 Hz)， 3.78 (3H，s)，3·96 (2H，s)，4.65 (2H，d，J = 5.9 Hz), 5.08 (2H，s)，6.80 (2H5 d5 J = 8.6 Hz)，6·88 (1H，dd，J = 7.4 及 1.6 Hz)，6.98 (1H，s)，7.13-7.08 (3H，m)，7.39-7.31 (5H， m). (71c)3-苄氧基-4-(4 -甲氧苄基）苄醛 令（711))所得化合物（1〇.0§)溶解於氯仿（20〇1111〇，加二氧 化錳（15.6g，179mmol)，於60°C 1小時之攪拌後，反應混 合物放置一夜，不溶物以矽藻土濾除，減壓蒸除溶劑，得 標題化合物（9.70g)無色油狀物質。 lK NMR (400 MHz, CDC13) ： δ 3 · 79 (3 H，s)，4.02 (2H，s)， 5·14 (2H，s)，6·82 (2H，d，J = 8.6 Hz)，7.11 (2H5 d5 J = 8.6 Hz)，7·27-7·25 (1H，m)，7.41-7,34 (6H，m)，7·45 (1H，d， J=1.6 Hz)，9.93 (1H，s); -217- 200817424 MS (FAB)m/z ： 3 3 2 (M) + . (71 d) 2-苄氧基-1-(4-甲氧苄基）-4-( (E)-2-甲氧基乙烯基）苯 及2-苄氧基-1-(4-甲氧苄基）-4-((Z)-2-甲氧基乙烯基）苯 用甲氧甲基氯化鐵（20.0g，58.3mmol)、i.〇m〇i/L六甲基 二矽氮烷鋰之四氫呋喃溶液（58.3mL，58.3mmol)、（71c)所 得化合物（9.70g)及四氫呋喃（200mL)，仿（67d)製得標題化 合物（9.39g，產率94%)無色油狀物質。 lH NMR (400 MHz, CDCls) ： δ 3.78-3.67 (6Η5 m)? 3.93- 3·92 (2Η，m)，5·05 (2Η，s)，5·18 (0·5Η，d，J = 7.1 Ηζ)，5.77 (0.5Η，d，J=12.9 Ηζ)，6·09 (0·5Η，d，J = 7.1 Ηζ)，6.81-6.76 (3Η，m)5 7.05 -6.9 8 (2Η，m)，7.12-7.09 (2Η，m)，7.37-7.29 (5 Η，m); MS (FAB)m/z ： 3 60 (M) + . (71e)2-[3-苄氧基- 4-(4-甲氧苄基）苯基]乙醇 用（71d)所得化合物（9.38g，26.0mmol)、二曙院（5〇mL)及 41^鹽酸二曙烷（5〇1111〇，仿（67 4)製造[3-苄氧基-4-(4-甲氧苄 基）苯基]乙醛（9.30g)淡黄色油狀物質。 用所得化合物（9.30g)、甲醇（80mL)、四氫呋喃（40mL)及 硼氫化鈉（〇.91g，24.1mmol)，仿（67d)製得標題化合物. (9.53g)無色油狀物質。 lU NMR (400 MHz? CDC13) ： δ 1 · 67 (1H，t，J = 6 · 1 Hz)， 3.52 (2H，t，J = 6.4 Hz)，4.72 (3H，s)，4·78 (2H，q，J = 6.1 Hz)，4·91 (2H，s)，6.32 (2H，s)，8.44 (1H，d，J = 7.6 Hz), 8.51-8.48 (3H，m)，8.79 (1H，d，J = 7.6 Hz)，8.89 (2H，d， -218- 200817424 J = 8.3 Ηζ)，9·22_9.12 (5H，m); MS (FAB)m/z ： 348 (M) + . (7 If) 5-(2-羥乙基）-2-(4-甲氧苄基）酚 用（71e)所得化合物（5.76g)、甲醇（5〇mL)及 10%鈀碳 (2.00g)，仿（6 7e)製得標題化合物（3.03g，產率75%)白色 固體。 4 NMR (400 MHz，CDC13) ·· δ 1 · 40 (1 Η，t，J = 6.2 Hz)， 2.80 (2H，t，J = 6.2 Hz)，3.79 (3H，s)，3·85 (2H，q，J = 6.2 Hz)，3.91 (2H，s)，4·75 (1H，s)，6·68 (1H，d，J=l,7 Hz)， 6.76 (1H，dd，J = 7.5 及 1 .7 Hz)，6.8 5 (2H，d，J = 8.6 Hz)， 7.06 (1H，d，J = 7.5 Hz)，7.15 (2H，d，J = 8.6 Hz); MS (FAB)m/z ： 25 8 (M) + . (71 g) 5-(2-乙醯氧乙基）-2-(4-甲氧苄基）酚 用（71f)所得化合物（3.03g，11.7mmol)、四氫呋喃（30mL) 、乙酸乙烯酯（30mL)及雙（二丁基氯化錫）氧化物（0.65g， 1.18111111〇1)，仿（66〇製得標題化合物（3.4(^，產率97%)無 色油狀物質。 'H NMR (400 MHz, CDC13) * δ 2 · 0 4 ( 3 Η，s) 5 2.8 7 (2 Η，t， J = 7.0 Ηζ)，3.78 (3Η，s)，3·91 (2H，S)，4.26 (2Η，t，J = 7.0 Hz)，4.67 (1H，s)，6.67 (1H，s)，6.75 (1H，d，J = 7.6 Hz)， 6·84 (2H，d，J = 8.6 Hz)，7.04 (1H，d，J = 7.6 Hz)，7.14 (2H， d，J = 8.6 Hz); MS (FAB)m/z ： 300 (M) + . (7 1h)5-C2-羥乙基）-2-(4-甲氧苄基）苯基 7-去氧-D-甘油-β- -219- 200817424 D-葡庚糖吡喃糖苷 用（7d)所得2,3,4,6-四-Ο-苄醯基-7-去氧-D-甘油- α，β-ΐ葡 庚糖吡喃糖苷（〇.24g，0.39mmol)、及二氯甲烷（4mL)、三 氯乙腈（〇.20mL，1.98mmol)及 1，8-二吖雙環[5.4.〇]-7-H—— 碳烯（12pL，0.080mmol)，仿（lb)製造亞胺酸酯（〇.33g)。用 所得亞胺酸酯（0.33g)、（71g)所得化合物（〇.l〇g， 0.33 mmol)、二氯甲烷（4mL)及三氟化硼-乙醚錯合物（42 pL ，0.3 3 mmol)，仿（lb)製造5· (2-乙醯氧乙基）-2-(4-甲氧苄 基）苯基 2,3,4,6 -四-0 -苄醯基-7-去氧-D -甘油- β- D-葡庚糖 吡喃糖苷（〇.39g)無色油狀物質。 用所得苷體（〇.39g)、二氯甲院（3mL)，甲醇（15mL)及碳酸 鉀（0.46g，3.33mmol)，仿（lc)製造 5-(2 -羥乙基）-2·(4 -甲氧 苄基）苯基7-去氧-D-甘油-β-D-葡庚糖吡喃糖苷（84mg，產 率5 8 %)白色粉末。 lU NMR (400 MHz? CD3OD) : δ 1 · 2 3 (3 Η，d，J = 6 · 7 Η z)， 2.77 (2H，t，J = 6.8 Hz)，3.3 5 -3.3 8 (2H，m)，3.45-3.48 (2H， m)，3.74 (3H，s)，3.72-3.75 (2H，m)，3·90 (1H，d，J=14.9
Hz)，3.98 (1H，d，J=14.9 Hz)，4.04-4.06 (1 H，m)，4.92 (1H， d，J = 1 〇 · 5 H z)，6 · 7 8 - 6 · 8 2 ( 3 H，m)，6 · 9 6 (1 H，d 5 J = 7.8 H z)， 7.02 (1H，d，J=1.5 Hz)，7.15 (2H，d，J = 8.6 Hz); MS (FAB)m/z : 434 (M) + . (實施例72)5-羥亞胺甲基-2-(4-甲氧苄基）苯基 去氧-D-甘油-β-D-葡庚糖吡喃糖苷（例示化合物編號卜141) (72a)5-羥甲基- 2-(4-甲氧节基）苯基 2,3,4,6-四-〇-节醯基_ -220- 200817424 7-去氧-D-甘油-β-D-葡庚糖吡喃糖苷 令（93)所得化合物（1.95§，粗生成物）溶解於甲醇（1()1111〇 及二噚烷（l〇mL)，於冰冷下加2N氫氧化鈉水溶液（l.OmL ’ 2.00mmol)，於2°C 1.5小時之攪拌後，反應混合物以2N 鹽酸來中和，以乙酸乙酯萃取後，有機層以飽和食鹽水洗 淨。有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓蒸除溶劑。殘渣以 矽膠柱層析（己烷：乙酸乙酯，2: 1 — 3: 2—1: 1，V/V)精 製，得標題化合物（0.66g，產率40%)無色非晶質。 lU NMR (400 MHz, CDC13) · δ 1 · 3 Ο (1H，t，J = 6 · 1 Hz)， 1·57 (3H，d，J = 6.6 Hz)，3.70 (3H，s)，3·79 (1H，d，J=15.6 Hz)，3.79 (1H，d，J=15.6 Hz)，4.32-4.34 (2H，m)，4.36-4.39 (lH，m)，5.3 7-5.42 (lH，m)，5.45(lH，d，J = 7.8Hz)，5.66-5.71 (1H，m)，5.84- 5.8 8 ( 1 H，m)，5.96-6.00 (1 H，m)，6.64 (2H，d，J = 9.0Hz)，6.90-6.92 (4H，m)，7.04(lH，s)，7.26-7·59 (12H，m)，7.84 (2H，dd，J = 8.5 及 1 . 3 Hz)，7 · 8 9 (2 H， dd，J = 8.4 及 1.3 Hz)，7·95 (2H，dd，J = 8.4 及 1.4 Hz)， 8.03 (2H，dd，J = 8.4 及 1.4 Hz); MS (FAB)m/z ： 83 6 (M) + . (72b) 5-甲醯基-2-(4-甲氧苄基）苯基 2，3,4,6-四-0-苄醯基-7-去氧-D-甘油- β-D-葡庚糖吡喃糖苷 令（7 2&)所得化合物（0.65§，0.78111111〇1)溶解於氯仿（101111〇 ，加二氧化錳（〇.41g，4.72mmol)，於60°C 2小時之攪拌後 ，於室溫放置一夜後，加二氧化錳（〇.41g，4.72mmol)，於 6 0 °C 2小時之攪拌後，不溶物以矽藻土濾除，減壓蒸除溶 -221 - 200817424 劑，得標題化合物（0.61g，產率94%)白色非晶質。 lH NMR (400 MHz, CDC13) ： δ 1 · 5 6 (3 H，d，J = 6 · 7 Hz)， 3.71 (3H，s)，3.80 (1H，d，J=15.7 Hz)，3.89 (1H，d，J=15.6 Hz)，4.40-4.43 ( 1 H，m)，5.40-5.42 ( 1 H，m)，5·57 (1H，d， J = 7.4 Hz)? 5.71-5.73 (1H5 m)? 5.91-5.93 (1H, m)? 6.03-6.05 (1H，m)，6·66 (2H，d，J = 8.6 Hz)，6·94 (2H，d，J = 8.6 Hz)，7.14 (1H，d，J = 7.8 Hz)，7.28-7.5 8 ( 1 4H，m)，7.85 (2H， dd，J = 8.4 及 1.3 Hz)，7·91 (2H，dd，J = 8.6 及 1.2 Hz)， 7.95 (2H，dd，J = 8.4 及 1 · 3 Hz)，8 ·00 (2H，dd，J = 8.2 及 1.2 Hz), 9.61 (1H, s). (72〇5-羥亞胺甲基-2-(4-甲氧苄基）苯基 2,3,4,6-四-〇-苄 醯基-7-去氧-D-甘油-β-D-葡庚糖吡喃糖苷 令（72b)所得化合物（100mg，〇.12mmol)溶解於甲醇（2mL) 及四氫呋喃（lmL)，加經基氯化錢（13mg，0.19mmol)及U比 啶（19μί，0.2 3mmol)，於室溫1小時之攪拌後，反應混合 物注入水，以乙酸乙酯萃取後，有機層以飽和食鹽水洗淨 。有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓蒸除溶劑。殘渣以矽 膠柱層析（己烷：乙酸乙酯，1 ·· 1，V/V)精製，得標題化 合物（8 2mg，產率81%)無色非晶質。 !H NMR (400 MHz, CDC13) · δ 1 · 5 8 (3 H，d5 J = 6 · 6 Hz)， 3.71 (3H，s)，3.70 (1H，d5 J=15.6 Hz)，3·82 (1H，d，J=15.7
Hz)，4.41-4.44 (1H，m)，5.3 8 -5.40 ( 1 H，m)，5.50 (1H，d， J = 7.8 Hz)? 5.65-5.70 (1 H, m), 5.86-5.91 (1H? m)? 5.99- 6.03 (1H，m)，6·54 (1H，s)，6·65 (2H，d，J = 9.0 Hz)，6.91- -222- 200817424 6 · 9 6 (3 Η，m)，7.0 5 - 7.0 8 ( 1 H，m)，7.2 8 - 7 · 5 9 (1 2H m) 7.83 -7.86 (3H，m)，7.89-7.91 (2H，m)，7.95-7 98 …了 、 8.02-8.05 (2H? m). (72d)5-羥亞胺甲基-2-(4-甲氧苄基）苯基7-去氧甘油· D-葡庚糖吡喃糖苷 用（72c)所得化合物（80mg，〇.〇94mmol)、二氯由岭，，τ、 ~ ^ ^ (1 m L) 、甲醇（5mL)及碳酸紳（133mg，〇.96mmol)，仿（ie)製、'生 ^ 羥亞胺甲基-2-(4-甲氧苄基）苯基2,3,4,6_四节酶基_7_ 去氧-D -甘油- β- D-葡庚糖卩比喃糖苷（2〇mg，產率49%)白色 粉末。 lH NMR (400 MHz, CD3〇D) ： δ 1.23 (3Η? d, J = 6 6 Ηζ) 3.3 5-3.40 (2Η，m)，3·47_3·49 (2Η，m)5 3·75 (3Η，s)，3 94 (1 Η，d，J= 1 5 · 6 Hz)，4 · 0 0-4 · 0 7 (2 Η，m)，4 · 9 3 (1 Η，d J = 7 8 Hz)，6.81 (2H，d，J = 8.6 Hz)，7.05 (1H，d，J = 8.2 Hz) 7 14_ 7.18 (3H，m)，7·39 (1H，d，J=1.2 Hz)，8·03 (1H，s); MS (FAB)m/z ： 434 (M + H)' (實施例73)5-(1-羥乙基）_2-(4-甲氧苄基）苯基7-去氧甘 油-β-D-葡庚糖吡喃糖苷（例示化合物編號1-142) (73&)5-(1-羥乙基）-2-(4-甲氧苄基）苯基 2,3,4,6-四-〇-苄醯 基-7-去氧-D-甘油-卩-0_葡庚糖吡喃糖苷 令（72b)所得化合物（100mg，0.12mmol)溶解於四氫呋喃 (2mL)，於- 7 0°C加〇.96mol/L甲基溴化鎂之四氫呋喃溶液 (0.13ml，0.12mm〇l)，於- 70°C 2小時之攪拌後，於反應混 合物加氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取後，有機層以飽和 -223 - 200817424 食鹽水洗淨。有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓蒸除溶劑 。殘渣以矽膠柱層析（己烷：乙酸乙酯，1 : 1，V/V)精製 ，得標題化合物（72mg，產率71%)無色固體。 lU NMR (400 MHz, CDC13) ： δ 1 · 2 3 -1 · 3 2 (3 Η，m)，1 . 5 8 (3H，d，J = 5.5Hz)，3.66-3.70(lH，m)，3.71(3H，s)，3.77- 3.82 (1Η, m), 4.35-4.41 (1H? m)5 4.47-4.5 8 ( 1 H, m) 5 5.3 9 -5.47 (2H? m), 5.67-5.73 ( 1 H? m)? 5.84-5.8 8 ( 1 H, m)? 5.97- 6.02 (1H，m)，6·65 (2H，d，J = 8.2 Hz)，6.92-6.94 (4H，m)， 7.03-7.09 (1 H，m)，7·26-7·57 (12H，m)，7.84 (2H，d，J = 8.6
Hz)，7.90-7.95 (4H，m)，7.98-8.02 (2H，m)· (73b)5-(l-羥乙基）-2-(4-甲氧苄基）苯基 7-去氧-D-甘油.卜 D-葡庚糖吡喃糖苷 用（73a)所得化合物（70mg，0.082mmol)、二氯甲烷（lmL) 、甲醇（5mL)及碳酸鉀（117mg，0.85mmol)，仿（lc)製造 5_ (1-羥乙基）-2-(4-甲氧苄基）苯基 7-去氧-D-甘油-β-Εκ葡庚 糖吡喃糖苷（28mg，產率78%)白色非晶質。 !H NMR (400 MHz? CD3〇D) ： δ 1.22- 1.24 (3H, m)5 ι.42 (3H，d，J = 6.6 Hz)，3.3 6-3.3 9 (2H，m)5 3.46-3.48 (2H, m) 3.74 (3H，s)，3.92 (1H，d，J=14.9 Hz)，4·00 (1H，d，J=l4 9 Hz)，4.04-4.08 (1 H，m)，4.75-4.78 ( 1 H，m)，4.91 (iH，d J = 7.4 Hz)，6·79 (2H，d，J = 8.6 Hz)，6.92-6.95 ( 1 H，m)，7 〇1 (1H，d，J = 7.9 Hz)，7.14-7.16 (3H，m); MS (FAB)m/z ： 434 (M) + . (實施例74)3-氟-5-羥甲基-2-(4-丙氧苄基）苯基7-去氧_;〇_ -224- 200817424 甘油-β-D-葡庚糖吡喃糖苷（例示化合物編號i-MS) (74 a) 3-氟-5-甲基-2-(4-丙氧苄醯基）-2-環己烯酮 令5 -甲基-環己院-1，3 -二酮（4.95g，39.2mmol)溶解於乙 腈（50mL)，於室溫力卩二乙胺（i6.6mL，119mmol)、丙氧基 苄醯氯（7.80g，39.3mmol)及三甲基矽烷基腈（〇.64mL， 4.80mmol)，於60°C 4小時之攪拌後，放置1日，以2N鹽 酸來中和，以乙酸乙酯萃取後，有機層以飽和食鹽水洗淨 。有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓蒸除溶劑，得5 -甲 基-2-(4-丙氧苄醯基）環己烷-1，3-二酮（I2.3g)褐色油狀物質 〇 令所得化合物（12.2g)溶解於二氯甲烷（200mL)，冰冷下加 (一乙胺基）二氟化硫（15.4mL，118mmol)，於室溫3小時之 攪拌後，冰冷下加甲醇及水，以二氯甲烷萃取。有機層以 水及碳酸氫鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓蒸 除溶劑。殘渣以矽膠柱層析（己烷：乙酸乙酯，3 : 1 — 2 : 1 ，V/V)精製，得標題化合物（9.35g，產率82%)黄色油狀物 質。 lU NMR (400 MHz, CDC13) ： δ 1 · 0 4 (3 Η，t，J = 7 · 5 Hz)， 1·21 (3H，d5 J = 5.5 Hz), 1.79- 1.87 (2H，m)，2.27 (1H，dd， J=16.0 及 12·1 Hz)，2·46-2·53 (2H，m)，2.61 (1H，dd， J=16.0 及 3.5 Hz)，2.69-2.79 (1 H，m)，3·99 (2H，t，J = 6.6 Hz)，6.92 (2H，d，J = 8.8 Hz)，7.81 (2H，d，J = 8.8 Hz); MS (FAB)m/z ： 291 (M + H) + . (7 4b)乙酸 3-氟-5-甲基-2-(4-丙氧苄醯基）苯酯 -225 - 200817424 令（74a)所得化合物（9.30g，32.0mmol)溶解於乙膳 (100mL)’加二乙胺（i3.4mL，96.1mmol)，冰冷下加三甲 基矽烷基碘（11.4mL，80.1mmol)，於50°C30分之擾伴後 ，於反應混合物加甲苯及中性磷酸二乙酯鹽pH標準液（第 2種），以甲苯萃取。有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓蒸 除溶劑。殘渣溶解於甲苯（lOOmL)，冰冷下加N-碘丁二醯 亞胺（7.21g，32.0mmol)，於室溫30分之攪拌後，於反應 混合物加三乙胺（5.80mL，41.6mmol)，於室溫15分之攪 拌後，添加四氫呋喃（lOOmL)及2N氫氧化鈉水溶液（50mL) ，於40 °C 3 0分之攪拌後，反應混合物加水，以乙酸乙酯 萃取後，有機層以飽和食鹽水洗淨。有機層以無水硫酸鈉 乾燥後，減壓蒸除溶劑，得3-氟-5-甲基-2-(4-丙氧苄醯基） 酚（1 0.2 g)褐色油狀物質。 令所得化合物（l〇.2g)溶解於二氯甲烷（lOOmL)，加吡啶 (5.18mL，64.0mmol)、乙酐（4.54mL，48.0mmol)及二甲胺 基吡啶（〇.78g，6.38mmol)，於室溫2小時之攪拌後，減壓 蒸除溶劑，殘渣加乙酸乙酯，以1N鹽酸、碳酸氫鈉水溶 液及飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後’減壓蒸除溶 劑。殘渣以矽膠柱層析（己烷：乙酸乙酯，10 :丨―8 : 1， V/V)精製，得標題化合物（6.70g，產率63%)黄色油狀物質 〇 *H NMR (400 MHz5 CDC13) : δ 1 · 0 5 (3 Η，t，J = 7 · 4 Η z)， 1.79- 1.88 (2H，m)，2·03 (3H，s)，2.42 (3H，s)，3·99 (2H，t， J = 6.6 Hz)，6.8 5-6.89 (2H，m)，6·92 (2H，d，J = 9.0 Hz)，7.80 -226- 200817424 (2H，d，J = 9.0 Hz); MS (FAB)m/z ： 33 1 (M + H) + . (74 c)3-氟-5-羥甲基-2-(4-丙氧苄醯基）酚 令（74b)所得化合物（6.70g，20.3 mmol)溶解於四氯化碳 (120mL)、N-溴丁二醯亞胺（3.61g，20.3mmol)及偶氮雙異 丁腈（0.3 3g，2.0 1 mmol)，加熱回流3小時。反應混合物冷 却至室溫，過濾不溶物，減壓蒸除溶劑，得5-溴甲基-3-氟-2-(4-丙氧苄醯基）酚（9.00g)褐色油狀物質。 所得化合物（9.00g)溶解於二噚烷（120mL)及水（40mL)，加 碳酸鈣（l〇.lg，lOlmmol)，加熱回流1日。反應混合物冷 却至室溫，過濾不溶物後，加2N氫氧化鈉水溶液（20mL) ，於室溫1小時之攪拌後，減壓蒸除溶劑，殘渣加水、以 2N鹽酸來中和，以乙酸乙酯萃取後，有機層以飽和食鹽 水洗淨。有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓蒸除溶劑。殘 渣以矽膠柱層析（己烷：乙酸乙酯，2 : 1 — 1 : 1 — 1 : 2， V/V)精製，得標題化合物（1.3 5g，產率22%)淡褐色固體。 lU NMR (400 MHz, CDC13) : δ 1 · 0 6 (3 Η，t，J = 7 · 4 Hz)， 1·82-1·88 (2H，m)，4.01 (2H，t，J = 6.6 Hz)，4.73 (2H，d， J = 5.8 Hz)，6.67-6.70 (1 H，m)，6.87 (1H，s)，6.95 (2H，d， J = 9.0 Hz)，7.72-7.75 (2H，m)，10.9 (1H，s); MS (FAB)m/z ： 3 05 (M + H)' (74 d) 5-乙醯氧甲基-3-氟_2-(4-丙氧苄醯基）酚 用（74c)所得化合物（1.34g，4.40mmol)、四氫呋喃（15mL) 、乙酸乙烯酯（15mL)及雙（二丁基氯化錫）氧化物（0.73g ’ -227- 200817424 1.32111111〇1)，仿（6 6〇製得標題化合物（1.5 0§，產率98%)淡 黄色固體。 'H NMR (400 MHz, CDC13) · δ 1.0 6 (3 Η，t，J = 7 · 5 Hz)， 1.80- 1.89 (2H，m), 2·17 (3H，s)，4·01 (2H，t，J = 6.7 Hz)， 5.10 (2H，s)，6.60-6.63 (1 H，m)，6.85 (1H，s)，6·95 (2H，d， J = 9.0 Hz)，7·72-7·75 (2H，m)，10·8 (1H，s); MS (FAB)m/z ： 347 (M + H) + . (74 e)5-乙醯氧甲基-3-氟-2-[羥基-(4-丙氧苯基）甲基]酚 令（74d)所得化合物（1.47g，4.24mmol)溶解於甲醇（30mL) ，於冰冷下加硼氫化鈉（0.32g，8.46mmol)，於室溫1小時 之攪拌後，於反應混合物加氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃 取。有機層以氯化銨水溶液及飽和食鹽水洗淨，以無水硫 酸鈉乾燥後，減壓蒸除溶劑，得標題化合物（1.36g，產率 92%)淡黄色油狀物質。 lR NMR (400 MHz, CDC13) · δ 1.0 2 (3 Η，t，J = 7 · 4 Η z)， 1·75-1·83 (2Η，m)，2.11 (3Η，s)，2·80 (1Η，d，J = 2.7 Ηζ)， 3.90 (2H，t，J = 6.6 Hz)，5·01 (2H，s)，6.29 (1H，d，J = 1.6 Hz)，6.54-6.57 (1 H，m)，6.70 (1H，s)，6·87 (2H，d, J = 9.0 Hz)，7·35 (2H，d，J = 9.0 Hz)，8.90 (1H，s)· (7 4f) 5-乙醯氧甲基-3-氟-2-(4-丙氧苄基）酚 令（74e)所得化合物（1.35g，3.88mmol)溶解於乙腈（30mL) ，於冰冷下加三乙基矽烷（1.95mL，12.2mmol)及三氟化硼-乙醚錯合物（〇·7 7mL，6.08 mmol)，於室溫2小時之攪拌後 ，於反應混合物冰冷下加碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃 -228- 200817424 取後，有機層以飽和食鹽水洗淨。有機層以無水硫酸鈉乾 燥後，減壓蒸除溶劑。殘渣以矽膠柱層析（己烷··乙酸乙 酯，5 : 1—3 : 1，V/V)精製，得標題化合物（1.12g，產率 87%)白色粉末。 lU NMR (400 MHz, CDC13) · δ 1 · 01 (3 H，t，J = 7.4 Hz)， 1.73 - 1.82 (2H，m)，2·11 (3H，s)，3.88 (2H，t，J = 6.6 Hz)， 3.94 (2H，s)，5.00 (3H，s)，6.60 (1H，s)，6·80-6·83 (1H， m)，6·82 (2H，d，J = 8.6 Hz)，7·18 (2H，d，J = 8.6 Hz); MS (FAB)m/z ： 3 3 2 (M) + . (74§)3_氟-5-羥甲基-2-(4-丙氧苄基）苯基 7-去氧-D-甘油-β-D-葡庚糖吡喃糖苷 用（7d)所得2,3,4,6-四·0-苄醯基-7-去氧-D-甘油-α,β-D-葡 庚糖吡喃糖苷（〇.22g，0.36mmol)、二氯甲烷（4mL)、三氯 乙腈（0.18mL，1.78mmol)及 1，8-二吖雙環[5·4·0]-7-十一碳 烯（16pL，O.llmmol)，仿（lb)製造亞胺酸酯（〇,34g)。用所 得亞胺酸酯（〇.34g)、（74g)所得化合物（〇.10g，0 3 0inm〇l) 、二氯甲烷（4mL)及三氟化硼-乙醚錯合物（38pL， 0.30mmol)，仿（lb)製造5-乙醯氧甲基-3-氟-2-(4-丙氧节基 )苯基2,3,4,6_四-0-苄醯基-7-去氧-D-甘油- β-D-葡庚糖吡 喃糖苷（〇.37g)無色油狀物質。 用所得苷體（〇.37g)、二氯甲院（3mL)、甲醇（15hiL)、碳酸 鉀（0.42g，3.04mmol)，仿（lc)製造 3-氟-5-羥甲基- 2-(4-丙 氧苄基）苯基7-去氧-D-甘油- β-D-葡庚糖吡喃糖苷（i00mg ，產率71%)白色粉末。 -229- 200817424 lH NMR (400 MHz, CD3〇D) ： δ 1.0 1 (3 H，t，J = 7 · 5 H z), 1.21 (3H，d5 J= 6.6Hz)，1.70-1.79 (2H，m)，3.3 6-3.3 8 (2H， m)，3.43-3.51 (2H，m) 5 3.8 6 (2H，t，J = 6.5 Hz)，3.92 (1H，d， J=14.8 Hz)，3.94-4.00 (2H，m)，4·55 (2H，s)，4·93 (1H，d， J = 7.4 Hz)，6.75 (2H，d，J = 8.6 Hz), 6 · 7 7 - 6 · 7 9 (1 H，m)，6 · 9 8 (1H，s)5 7.18 (2H，d，J = 8.6 Hz); MS (FAB)m/z ： 466 (M) + . (實施例75 )3-氟-5-羥甲基-2-(4-異丙氧苄基）苯基 7-去氧-D-甘油-β-D-葡庚糖吡喃糖苷（例示化合物編號1-144) (75 a)3-氟-5-甲基-2-(4-異丙氧苄醯基）-2-環己烯酮 用 5-甲基-環己烷-1，3-二酮（4.95g，39.2mmol)、乙腈 (50mL)、三乙胺（16.6mL，119mmol)、異丙氧基节醯氯 (7.90g，39.8mmol)及三甲基矽烷基腈（0.53mL，3.97mmol) ，仿（74a)製造5-甲基-2-(4-異丙氧苄醯基）環己烷-1，3-二 酮（13.0g)褐色油狀物質。 用所得化合物（13.0g)、二氯甲烷（200mL)及（二乙胺基）三 氟化硫（15.4mL，118mmol)，仿（74a)製得標題化合物 (9.74g，產率86%)黄色油狀物質。 lU NMR (400 MHz, CDC13) · δ 1 · 2 1 (3 Η，d，J= 5 · 5 Η z), 1.36 (6H，d，J = 5.8 Hz)，2.27 (1H，dd? J=16.2 及 12.3 Hz)， 2.45-2.53 (2H，m)，2.61 (1H，dd，J=16.0 及 3.5 Hz)， 2.71-2.77 (1H，m)，4.62-4.68 (1H，m)，6.90 (2H, d，J = 9.0
Hz)，7.80 (2H，d，J = 9.0 Hz)； MS (FAB)m/z ： 290 (M) + . -230- 200817424 (75b)乙酸3-氟-5-甲基-2-(4-異丙氧苄醯基）苯酯 用（75a)所得化合物（9.70g，33.4mmol)、乙膳（1〇〇mL)、 三乙胺（14.1mL，lOlmmol)、三甲基矽烷基碘（12 〇mL， 84.3mmol)、甲苯（lOOmL)、N-碘丁二醯亞胺（7 5 9g， 3 3.7mmol) 二乙肢（6.12mL，43.9mm〇l)、四氫呋喃 (lOOmL)及2N氫氧化鈉水溶液（50mL),仿（74b)製造3_氟. 5-甲基- 2-(4-異丙氧苄醯基）酚（i〇.2g)褐色油狀物質。 用所得化合物（l〇.3g)、二氯甲烷（10〇1111〇、吡啶（5.4〇mL ’ 66.8mmol)、乙酐（4.74mL，50.1mmol)及二甲胺基卩比 口定 (〇.82g，6.71mmol)，仿（74b)製得標題化合物（654§，產率 59%)黄色油狀物質。 'H NMR (400 MHz5 CDC13) ： δ 1 · 3 6 (6 Η，d，J = 6 · 3 Hz)， 2·03 (3H，s)，2·42 (3H，s)，4.62-4.68 (1 H，m)，6.85-6.91 (4H，m)，7·79 (2H，d，J = 8.6 Hz); MS (FAB)m/z ： 3 3 0 (M) + . (75 c)3-氟-5-羥甲基-2-(4-異丙氧苄醯基）酚 令（7 51〇所得化合物（6.528，19.7111111〇1)溶解於四氯化碳 (120mL)，用 N-溴丁二醯亞胺（3.86g，21.7mmol)及偶氮雙 異丁腈（〇.32g，1.95mmol)，仿（74c)製造 5-溴甲基-3-氟- 2- (4-異丙氧苄醯基）酚（9.20g)黄色油狀物質。 用所得化合物（9.20g)、二噚烷（120mL)、水（4〇mL)及碳酸 鈣（9.88g，98.7mmol)，仿（74〇製得標題化合物（2」〇g，產 率35%)黄色油狀物質。 lU NMR (400 MHz, CDC13) · δ 1 · 3 8 (6 Η，d，J = 5 · 8 Η z)， -231 - 200817424 1.82 (1H，t，J = 5.5 Ηζ)，4·64-4·70 (1H，m)，4.72 (2H，d， J = 5.5 Hz)，6.67-6.70 (1 H，m)，6.86 (1H，s)，6.92 (2H，d， J = 9.0 Hz)，7.73 (2H，dd，J = 9.0 及 3.5 Hz)，1〇·9 (1H，s); MS (FAB)m/z · 305 (M + H) + . (7 5d)5-乙醯氧甲基-3-氟-2-(4-異丙氧苄醯基）酌 用（75c)所得化合物（2.08g，6.83mmol)、四氫肤喃（25mL) 、乙酸乙烯酯（25mL)及雙（二丁基氯化錫）氧化物（i.2〇g ’ 2.17mmol)，仿（66c)製得標題化合物（2.34g，產率99%)黄 色油狀物質。 lH NMR (400 MHz, CDC13) · δ 1 · 3 9 ( 6 Η，d，J = 6 · 2 Η z)， 2.17 (3Η，s)，4.64-4.70 (1 Η，m)，5·10 (2Η，s)，6.61-6.64 (1H，m)，6·85 (1H，s)，6·92 (2H，d，J = 8.9 Hz)，7.73 (2H， dd，J = 8.9 及 3.3 Hz)，10.8 (1H，s); MS (FAB)m/z : 347 (M + H) + . (75e)5-乙醯氧甲基-3-氟-2-[羥基_ (4 _異丙氧苯基）甲基]酚 用（75d)所得化合物（2.30g，6.64mmol)、甲醇（50mL)及硼 氫化鈉（0.50g，13.2mmol)，仿（74e)製得標題化合物（1 99g ，產率86%)黄色油狀物質。 lK NMR (400 MHz, CDC13) ： δ 1 . 3 2 (6 Η，d，J = 6 · 2 Η z)， 2·11 (3H，s)，2.85 (1H，d，J = 2.7 Hz)，4·48-4·57 (1H，m)， 5.01 (2H，s)，6.28 (1H，s)，6.56 (1H，d，J=10.6 Hz)，6.70 (1H，s)，6·85 (2H，d，J = 8.6 Hz)，7·34 (2H，d，J = 8.6 Hz)， 8.91 (1H，s); MS (FAB)m/z ： 3 48 (M) + . -232- 200817424 (75 f) 5 -乙酿氧甲基-3-氟- 2- (4 -異丙氧节基）酌 用（75e)所得化合物（i.95g，56〇rnrn〇1)、乙腈（4〇也[)、三 乙基砂院（2.75mL ’ 17.2mmol)及三氟化硼-乙醚錯合物 (1.09mL，8.60mmol)，仿（74f)製得標題化合物（171g，產 率92%)白色粉末。 H NMR (400 MHz，CDC13): δ 1·31 (6H，d5 J = 6.2 Hz)， 2.11 (3H，s)，3.94 (2H，s)，4·46-4·52 (1H，m)，5·〇〇 (2H, s)，5.06 (1H，s)，6.60 (1H，s)，6.70 (1H，dd，J = 9.8 及 1.5 Hz)，6.80 (2H，d，J = 8.4 Hz)，7.17 (2H，d，J = 8.4 Hz); MS (FAB)m/z ： 3 3 2 (M) + . (7 5g)3-氟-5-羥甲基_2-(4-異丙氧苄基）苯基7_去氧-D-甘 油-β-D-葡庚糖吡喃糖苷 用（7d)所得2,3,4,6-四-〇-苄醯基-7-去氧-D-甘油-α,β-D-葡 庚糖吡喃糖苷（〇.22g，0.36mmol)、二氯甲烷（4mL)、三氯 乙腈（0.18mL，1.78mmol)及 1，8-二吖雙環[5.4.0]-7-~[——碳 烯（16pL，0.1 lmmol) ’仿（lb)製造亞胺酸酯（〇.34g)。用所 得亞胺酸酯（〇.34g)、（75g)所得化合物（〇.i〇g，〇.30mmol) 、二氯甲院（4mL)及三氟化硼-乙醚錯合物（38pL， 〇.30mmol)，仿（lb)製造5-乙醯氧甲基-3-氟-2-(4-異丙氧苄 基）苯基 2,3,4,6-四·0-苄醯基-7-去氧-D-甘油-β-D-葡庚糖 吡喃糖苷（〇.4〇g)無色油狀物質。 用所得苷體（〇.4〇g)、二氯ΐ烷（3mL)、甲醇（15mL)及碳酸 鉀（0.42g，3.04mmol)，仿（lc)製造 3-氟-5-羥甲基-2-(4-異 丙氧苄基）苯基 7-去氧-D-甘油-β-D-葡庚糖吡喃糖苷 -233 - 200817424 (122mg，產率87%)白色粉末。 'Η NMR (500 MHz, CD3〇D) ： δ 1 · 2 1 (3 H，d，J = 6 · 3 Hz)， 1.25 (6H，d，J = 6.3 Hz)，3.3 6-3.3 7 (2H，m)，3.43 -3.50 (2H， m)，3·92 (1H，d，J=14.1 Hz)，4.00 (1H，d，J=14.2 Hz)， 4.04-4.06 (1 H，m)，4·47-4·52 (1H，m)，4·54 (2Η，s)，4.93 (1H，d，J = 7.4 Hz)，6·73 (2H，d，J = 8.6 Hz)，6·77 (1H，d， J = 9.8 Hz)，6·97 (1H，s)，7.16 (2H，d，J = 8.6 Hz); MS (FAB)m/z ： 466 (M) + . (實施例7 6) 2-(4-丙氧苄基）-5-羥甲苯基 7-去氧-〇-甘油-0-D-葡庚糖吡喃糖苷（例示化合物編號1-145) (76a)5-乙醯氧甲基-2-(4-丙氧苄基）苯基 2，3，4，6 -四-Ο -苄 醯基-7-去氧-D-甘油- β-D-葡庚糖吡喃糖苷 用（以）所得化合物（256mg，0.42mmol)、三氯乙腈（126μί ，1.26mmol)、1，8_ 二吖雙環[5·4·0]-7-十一碳烯（6pL， 0.04mmol)、及二氯甲烷（5mL)，仿（lb)調製亞胺酸酯。次 用5-乙醯氧甲基- 2-(4-丙氧苄基）酚（EP200 1/912380)(110mg ，0.35mmol)、三氟化硼-乙醚錯合物（7pL，0.06mmol)、及 二氯甲烷（10mL)，仿（lb)製得標題化合物之粗生成物 (3 1 7mg)。 (7 6b)2-(4-丙氧苄基）-5-羥甲苯基 7-去氧-D-甘油- β-D-葡庚 糖吡喃糖苷 令（76&)所得化合物（3 1711^，0.35111111〇1)溶解於四氫呋喃 (lmL)及甲醇（4mL)、碳酸鉀（484mg，3.50mmol)，於室溫 14小時之攪拌後，減壓蒸除溶劑後，以乙酸乙酯（10mL)稀 -234- 200817424 釋，以飽和氯化銨水溶液（10mL)、飽和食鹽水（5mL)洗淨 。有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓蒸除溶劑。殘渣以矽 膠驟柱層析（甲醇·一氯甲院，1 : 2 0〜1 : 1 5〜丨：1 v / v) 精製’得標題化合物（4 0 m g，2 5 · 5 %)無色固體。 4 NMR (400 MHz，CD3〇D) : s 1〇2 (3H，t，J = 7 4 Hz)， 1.22 (3H? d, J = 6.7 Hz)? 1.71«1.80 (2H? m), 3.3 5 -3.3 8 (2H? m)，3.45-3.48 (2H，m)，3.88 (2H，t5 J = 7.8 Hz)，3·92 (1H，d， J=15.2 Hz)，4.00 (1H，d，J=14.9 Hz)，4.05-4.07 ( 1 H，m)， 4.54 (2H，s)，4.91 (1H，d，J = 5.1 Hz)，6·78 (2H，d，J = 8.6 Hz)，6.93 (1H，d，J = 7.8 Hz)，7.02 (1H，d, J = 7.8 Hz)，7.12 (2H，d，J = 8.6 Hz)，7.13 (1H，s); MS (FAB)m/z ： 471 (M-fNa) + . (實施例77) 3,5·二甲基-2-(4·甲氧苄基）苯基7-去氧-D· 甘油- β-D-葡庚糖吡喃糖苷（例示化合物編號^^6) (77 a) 3,5-二甲基- 2-(4-甲氧苄基）苯基2,3,4,6-四-0-苄醯 基-7-去氧-D-甘油-β-D-葡庚糖吡喃糖苷 用（7d)所得化合物（3〇2mg，0.49mmol)、三氯乙腈（150μί ，1 ·50ηιηιο1)、1，8-二吖雙環[5·4·0]-7-Η ——碳烯（7μί， 〇.〇5mmol)、及二氯甲烷（5mL)，仿（lb)調製亞胺酸酯。次 用 3,5-二甲基-2-(4-甲氧苄基）酚（賈〇2002/44192)(10011^， 0.41mm〇l)、三氟化硼-乙醚錯合物（8μί，0.06mmol)、及二 氯甲烷（10mL)，仿（lb)製得標題化合物之粗生成物（340mg) 〇 (77b) 3,5-二甲基-2-(4-甲氧苄基）苯基 7-去氧-D-甘油- β- -235 - 200817424 D-葡庚糖吡喃糖苷 令（7 7 a)所得化合物（34 Omg，0.41 mmol)溶解於四氫呋喃 (lmL)及甲醇（4mL)，力卩2M氫氧化鈉水溶液（2mL， 4.00mmol)，於室溫14小時之攪拌後，減壓蒸除溶劑，以 乙酸乙酯（lOmL)稀釋，以飽和氯化銨水溶液（i〇mL)、飽和 食鹽水（5mL)洗淨。有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓蒸 除溶劑。殘渣以矽膠驟柱層析（甲醇：二氯甲烷，1 : 20〜1 :15〜1:10，¥/¥)精製，得標題化合物（7411^，43.2%)無 色固體。 lK NMR (400 MHz, CD3〇D) ： δ 1 · 2 3 (3 Η，d，J = 6 · 7 Hz)， 2.14 (3H，s)，2.17 (3H，s)，3·33-3·36(2Η，m)，3.41-3.43 (2H，m)，3.31 (3H，s)，3·94 (1H，d，J=15.3 Hz)，4.04 (1H， dd? J = 6.65 3.9 Hz), 4.10 (1H，d，J= 1 5 · 3 Hz)，4 · 8 6 (1 H，d， J = 9.8 Hz)，6.68 (1H，s)，6.75 (1H，d，J = 9.0 Hz)，6.89 (1H， s)，7.05 (2H，d，J = 8.2 Hz); MS (FAB)m/z ： 4 1 7 (M-H) +，44 1 (M + Na) +. (實施例78)2-(3-氟-4-甲氧苄基）-5-羥甲苯基 7-去氧-D-甘 油-β-D-葡庚糖吡喃糖苷（例示化合物編號1-147) (7 8a)5-羥甲基-2-(3-氟-4-甲氧苄基）酚 用1-溴-3-氟-4-甲氧基苯（1.59mL，12.3mmol)、金屬鎂 (3 3 Omg » 13.6mmol)、觸媒量之碘：、四氫呋喃（6mL)，依常 法調製格任亞試藥。所得格任亞試藥加4-甲醯基-3-羥苯 甲酸乙酯（600mg，3.09mmol)之四氫呋喃（6mL)溶液，於· 5 0 °C 20分之攪拌後，於反應溶液加飽和氯化銨水溶液 -236- 200817424 (30mL)，以乙酸乙酯（30mL)萃取後，以飽和食鹽水（30mL) 洗淨。有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓蒸除溶劑。所得 粗生成物就此用於其次反應。 令粗生成物溶解於甲醇/四氫呋喃（8mL/2mL)，加20%氫 氧化鈀碳（3 2 Omg)，於氫大氣下室溫6小時之攪拌後，於 反應溶液加二氯甲烷（2mL)，10分之攪拌後，濾除20%氫 氧化鈀碳，減壓蒸除溶劑。所得粗生成物就此用於其次反 應。 令粗生成物溶解於四氫呋喃（6mL)，於冰冷下加氫化鋰鋁 (270mg，7.11mmol)，於室溫30分之攪拌後，次於冰冷下 加2mol/L鹽酸（5mL)，以乙酸乙酯（40mL)萃取後，以飽和 碳酸氫鈉水溶液（50mL)、飽和食鹽水（50mL)洗淨。有機層 以無水硫酸鈉乾燥後，減壓蒸除溶劑。殘渣用短柱來精製 ，得標題化合物粗生成物（6 7 0 m g，產率8 3 %)無色個體。 (78b)5-乙醯氧甲基-2-(3-氟-4-甲氧苄基）酚 用（78a)所得粗生成物（670mg，2.55mmol)、四氫呋喃（7m) 、乙酸乙烯酯（7mL)、雙（二丁基氯化錫）氧化物（7〇mg， 0.13mmol)，仿（8b)製得標題化合物（5 70mg，產率78%)無 色固體。 lU NMR(400MHz? CDC13) ： δ 2 · 1 〇 (3 H，s)，3.8 6 (3 H，s)， 3.91 (2H，s)，4·80 (1H，s)，5.04 (2H，s)，6.80 (1H，d，J=1.5 Hz)，6·89 · 6.96 (4H，m)，7·09 (1H，d，J = 7.8 Hz); MS (FAB)m/z ： 3 04(M)+. (78c)5-乙醯氧甲基-2-(3-氟-4-甲氧苄基）苯基 2,3,4,6-四- -237- 200817424 0-苄醯基-7-去氧-D-甘油-β-D-葡庚糖吡喃糖音 用（7d)所得化合物（260mg，0.43mm〇1)、三氯乙腈（η〇# ’ Ummol)、1，8-二卩丫雙環[5·4·0]_7•十一碳烯（6灶， 0.04mmol)、及二氯甲院（5mL) ’仿（lb)調製亞胺酸酯。次 用（78b)所得化合物（l〇4mg’ 0.34mm〇1)、三氟化硼-乙醚錯 合物（4 3pL，0.34mmol)、及二氯甲烷（1〇mL)，仿（lb)製得 標題化合物之粗生成物（24 3 mg)。 (7 8d)2-(3-氟-4-甲氧苄基）-5-羥甲苯基7-去氧-D-甘油·β- D-葡庚糖吡喃糖苷 令（7 8 c)所得化合物（24 3 mg，0.2 7mmol)溶解於四氫呋喃 (lmL)及甲醇（4mL)，加2M氫氧化鈉水溶液（1.4mL， 2.8mmol)，於室溫14小時之攪拌後，減壓蒸除溶劑，以 乙酸乙酯（10mL)稀釋，以飽和氯化銨水溶液（i〇mL)、飽和 食鹽水（5 mL)洗淨。有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓蒸 除溶劑。殘渣以矽膠驟柱層析（甲醇：二氯甲烷，1 : 20〜1 :15〜1:10，乂/乂）精製，得標題化合物（4〇11^，33.9%)無 色固體。 lU NMR (400 MHz, CD3〇D) ： δ 1 · 2 2 (3 Η，d，J = 6 · 2 Hz)， 3.3 5 -3.3 8 (2H，m)，3.46-3.48 (2H，m)，3.82 (3H，s)，3.91 (1H，d，J=14.8 Hz)，4.02 (1H，d，J=14.9 Hz)，4.06-4.07 (1H，m)，4·55 (2H，s)，4.92 (1H，d，J = 7.8 Hz)，6·92-7·0〇 (4H，m)，7.06 (1H，d，J = 7.8 Hz)，7.16 (1H，s); MS (FAB)m/z ： 43 7 (M-H) +，43 8 (M) +，46 1 (M + Na) + . (實施例79)2-(4-氟苄基）-5-羥甲苯基 去氧-D-甘油- P-D- -238 - 200817424 葡庚糖吡喃糖苷（例示化合物編號1-148) (79 a) 5-羥甲基-2-(4-氟苄基）酚 由 1-溴-4·氟苯（4.14mL，37.6mmol)、金屬鎂（1 .37g， 56.4mmol)、觸媒量之碘、四氫呋喃（20mL)依常法調製格 任亞試藥。所得格任亞試藥之四氫呋喃溶液（13mL)加4-甲 醯基-3-羥苯甲酸乙酯（l.〇g，5.15mmol)之四氫呋喃（12mL) 溶液，於-50°C 20分之攪拌後，於反應溶液加飽和氯化銨 水溶液（50mL)，以乙酸乙酯（40mL)萃取後，以飽和食鹽水 (5 OmL)洗淨。有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓蒸除溶劑 。所得粗生成物就此用於其次反應。 令粗生成物溶解於甲醇（15mL)，加 20%氫氧化鈀碳 (4 3 Omg)，於氫大氣下室溫6小時之攪拌後，於反應溶液 加二氯甲烷（2mL)，10分之攪拌後，濾除20%氫氧化鈀碳 ，減壓蒸除溶劑。所得粗生成物就此用於其次反應。 令粗生成物溶解於四氫呋喃（2OmL)，於冰冷下加氫化鋰 鋁（500mg，13.2mmol)，於室溫30分之攪拌後，次於冰冷 下力卩2mol/L鹽酸（30mL)，以乙酸乙酯（40mL)萃取後，以 飽和碳酸氫鈉水溶液（5 OmL)，飽和食鹽水（5 OmL)洗淨。有 機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓蒸除溶劑。殘渣以矽膠驟 柱層析（二氯甲烷：甲醇，30 : 1，V/V)精製，得標題化合 物（9 00mg，產率83%)油狀物質。 lH NMR(400MHz5DMSO-d6) ： δ 4 · 7 7 (2 Η，s)，5 · 4 5 (2H, d， J = 5.8 Hz)，6·30 (1H，t，J = 5.8 Hz)，8·31 (1H，d，J = 7.8 Hz)， 8.49 (1H，s)，8.71 (1H，d，J = 7.8 Hz)，8·82 (2H，t，J = 8.9 -239- 200817424
Hz)，9.01 (2H，dd，J = 8.9，5·9 Hz)，11.7 (1H，s); MS (FAB)m/z ： 232 (M) + . (79b)5-乙醯氧甲基- 2-(4-氟苄基）酚 用（79a)所得化合物（9〇〇rng，3.88mmol)、四氫呋喃（9mL) 、乙酸乙嫌酯（9mL)、雙（二丁基氯化錫）氧化物（U〇mg， 0.20mmol)，仿（8b)製得標題化合物（1.02§，產率96%)無色 固體。 lR NMR(400MHz? CDC13) ： δ 2 · 1 0 (3 H，s)，3 · 9 5 (2H，s)， 4.76 (1H，s)，5.04 (2H，s)，6.80 (1H，d，J=1.6 Hz)，6·88 (1H，dd，J = 7.8，1.6 Hz)，6.97 (2H，t，J = 8.9 Hz)，7.08 (1H， d，J = 7.8 Hz)，7.18 (2H，dd，J = 8.9，5.4 Hz); MS (El +)m/z ： 274 (M) + . (79 c) 5-乙醯氧甲基-2-(4-氟苄基）苯基2,3,4,6-四苄醯 基-7-去氧-D-甘油- β-D-葡庚糖吡喃糖苷 (7d)所得化合物（28 8mg，0.47mmol)、三氯乙腈（140μί, 1.40mmol)、1，8 -二吖雙環[5.4 · 0 ] - 7 - ^ ——碳烯（7pL， 0.0 5mmol)、及二氯甲烷（5mL)，仿（lb)調製亞胺酸酯。次 用（79b)所得化合物（l〇7mg，0.32mmol)、三氟化硼-乙醚錯 合物（4 9pL，〇.39mmol)、及二氯甲烷（10mL)，仿（lb)製得 標題化合物之粗生成物（3 09mg)。 (7 9d)2-(4-氟苄基）-5-羥甲苯基 7-去氧-D-甘油- β-D-葡庚糖 口比喃糖苷 令（79〇所得化合物（30911^，0.36111111〇1)溶解於四氫呋喃 (lmL)及甲醇（4mL)，加碳酸鉀（493mg，3.75mmol)，於室 -240- 200817424 溫14小時之攪拌後，減壓蒸除溶劑後，以乙酸乙酯 (10mL)稀釋，以飽和氯化銨水溶液（l〇mL)、飽和食鹽水 (5 mL)洗淨。有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓蒸除溶劑 。殘渣以矽膠驟柱層析（甲醇：二氯甲烷，1 : 20〜1 : 15〜1 :1〇，乂/¥)精製，得標題化合物（6811^，46.3°/。）無色固體 〇 lH NMR (400 MHz, CD3〇D) ： δ 1 · 2 2 (3 Η，d，J = 6 · 6 Hz)， 3.30-3.31 (1H，m)，3.3 6-3.3 8 ( 1 H，m)，3.46-3.4 8 (2H，m)， 3.96(lH，d，J=14.8Hz)，4.07(lH，d，J=14.9Hz)，4.05-4.08(lH，m)，4.54(2H，s)，4.93(lH，d，J = 7.4Hz)，6.91-6.95(3H，m)，7.05(lH，d，J = 7.8Hz)，7.15(lH，s)，7.22-7.26 (2H, m)； MS (FAB)m/z ： 40 8 (M) +，43 1 (M + Na) + . (實施例80)2-(4-羥甲苄基）-5-羥甲苯基 7-去氧-D-甘油-β-D-葡庚糖吡喃糖苷（例示化合物編號1-149) (8 0a)4-(4-乙氧羰苄醯基）-3-羥苯甲酸甲酯 於（5 8&)所得化合物（8 0〇11^，2.21111111〇1)之甲苯（1〇1111〇溶 液力卩4-乙氧羰苯基硼酸（51 Omg，2.6 3 mmol)、肆三苯膦鈀 (256mg，0.22mmol)、磷酸三鉀（560mg，2.64mmol)，於 90 °C 4小時之攪拌後，冷却爲室溫後，加水（5 OmL)，以乙酸 乙酯（50mL)萃取，以飽和食鹽水（50mL)洗淨後，有機層以 無水硫酸鈉乾燥後，減壓蒸除溶劑。殘渣用短柱來精製， 得粗生成物就此用於其次反應。 令粗生成物溶解於甲醇/四氫呋喃（8mL/2mL)，加鹽酸/甲 -241 - 200817424 醇（R 10)(2.5mL)，於室溫攪拌2日。減壓蒸除溶劑，殘渣 以矽膠驟柱層析（己烷：乙酸乙酯，3 : 1，V/V)精製，得 標題化合物（48 Omg，產率70%)白色固體。 lH NMR(400MHz, CDC13) ： δ 1 . 3 8 (3 Η，t，J = 7 · 2 Η z)，3 · 9 Ο (2Η，s)，4·08 (3Η，s)，4·37 (2Η，q，J = 7.2 Ηζ)，4.99 (1Η，s)， 7.17 (1H，d，J = 7.6 Hz)，7.29 (2H，d，J = 8.3 Hz)，7·47 (1H， s)，7·58 (1H，d，J = 7.6 Hz)，7·98 (2H，d，J = 8.3 Hz); MS (El +)m/z : 3 14 (M) + . (8 Ob) 5-羥甲基-2-(4-羥甲苄基）酚 令（80a)所得化合物（660mg，2.10mmol)溶解於四氫呋喃 (12mL)，於冰冷下加氫化鋰銘（320mg，8.43mmol)，於室 溫30分之攪拌後，次於冰冷下加水（0.3 2mL)、1 5%氫氧化 鈉水溶液（0.32mL)、水（0.96mL)，於室溫10小時之攪拌後 ，以矽藻土過濾，減壓蒸除溶劑。殘渣以矽膠驟柱層析（ 二氯甲烷：甲醇，30: 1〜10: 1，V/V)精製，得標題化合 物（2 64mg，產率51%)白色固體。 lR NMR(400MHz, CD3〇D) ： δ 4.87 (2H，s)，5 ·60 (2H，s)， 5·67 (2Η，s)，8.39 (1Η，d，J = 7.8 Ηζ)，8·49 (1Η，s)，8·68 (1H，d，J = 7.8 Hz)，8·97 (2H，d，J = 7.8 Hz)，9·02 (2H，d， J = 7.8 Hz)； MS (El +)m/z : 244 (M) + . (80 c)5·乙醯氧甲基-2-(4-乙醯氧甲苄基）酚 用（80b)所得化合物（260mg，1.06mmol)、四氫呋喃（3m) 、乙酸乙烯酯（3mL)、雙（二丁基氯化錫）氧化物（59mg， -242- 200817424 O.llmmol)，仿（8b)製得標題化合物（294mg，產率84%)無 色固體。 'H NMR(400MHz? CDC13) ： δ 2 · 0 9 (3 Η，s)，2.1 0 (3 Η，s)， 3.98 (2H，s)，5.03 (2H，s)，5·07 (2H，s)，6·80 (1H，d，J=1.5 Hz)，6.87 (1H，dd，J = 7.7，1.5Hz)，7.10 (1H，d，J = 7.7 Hz)， 7.22 (2H? d, J = 8.3 Hz), 7.28 (2H5 d, J = 8.3 Hz)； MS (FAB)m/z ： 329 (M + H)' (8 Od)5 -乙醯氧甲基-2-(4-乙醯氧甲苄基）苯基2,3,4,6-四_ 〇-苄醯基-7-去氧-L-甘油- β-D-葡庚糖吡喃糖苷 用（7d)所得化合物（235mg，0.38mmol)、三氯乙腈（ii6pL ，1.16mmol)、1，8-二吖雙環[5.4·0]·7-十一碳烯（5μί， 0.03mmol)、及二氯甲烷（5mL)，仿（lb)調製亞胺酸酯。次 用（80c)所得化合物（l〇4mg，0.32mmol)、三氟化硼-乙醚錯 合物（40μί，0.3 2mmol)、及二氯甲烷（l〇mL)，仿（lb)製得 標題化合物之粗生成物（22 6mg)。 (8 0〇2-(4-羥甲苄基）-5-羥甲苯基 7-去氧-D-甘油- β-D-葡庚 糖吡喃糖苷 令（80d)所得化合物（226mg，0.25mmol)溶解於四氫呋喃 (lmL)及甲醇（4mL)，加碳酸鉀（3 3 9mg，2.45mmol)，於室 溫14小時之攪拌後，減壓蒸除溶劑，以乙酸乙酯（10mL) 稀釋，以飽和氯化銨水溶液（l〇mL)、飽和食鹽水（5mL)洗 淨。有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓蒸除溶劑。殘渣以 矽膠驟柱層析（甲醇：二氯甲烷，1 : 20〜1 : 15〜1 : 10， 乂/乂）精製，得標題化合物（3211^，30.5%)無色固體。 -243 - 200817424 lU NMR (400 MHz, CD3〇D) ： δ 1.22 (3 H，d，J = 6.7 Hz)， 3.3 5 -3.3 8 (2H，m)，3.45 -3.47 (2H，m)，3·98 (1H，d，J=14.9 Hz)，4.05-4.07 (1H，m)，4.08 (1H，d，J=14.9 Hz)，4.54 (4H， s)，4·93 (1H，d，J = 4.7 Hz)，6.93 (1H，d，J = 7.4 Hz)，7.03 (1H，d，J = 7.5 Hz)，7.15 (1H，s)，7.23 (4H，s); MS (FAB)m/z ： 421 (M + H) +，443 (M + Na) + . (實施例81)2_(4-異丙氧苄基）-5-羥甲苯基 7-去氧-D-甘油-β-D-葡庚糖吡喃糖苷（例示化合物編號1-150) (8 la)4-(4-丙氧苯基）羥甲基-3-羥苯甲酸甲酯 由 4-溴苯基-異丙基醚（J.Chem.Soc.，1 926，23 63.)(4.3 0g ，20.00mmol)、金屬鎂（486mg，20.00mmol)、觸媒量之碘 及四氫呋喃（2 OmL)依常法調製格任亞試藥。於所得格任亞 試藥加4-甲醯基-3-羥苯甲酸甲酯（900mg，5.00mmol)之四 氫呋喃（20mL)溶液，於-50°C20分之攪拌後，於反應溶液 加飽和氯化銨水溶液（5 OmL)，以乙酸乙酯（5 OmL)萃取後， 以飽和食鹽水（2 OmL)洗淨。有機層以無水硫酸鈉乾燥後， 減壓蒸除溶劑。殘渣以矽膠驟柱層析（己烷：乙酸乙酯，6 :1〜4 : 1，V/V)精製，得標題化合物（1.1 Og，69· 6%)淡黄 色非晶質。 lK NMR(400 MHz? CDC13) ： δ 1.33 (6 Η，d，J = 5.9 Hz)， 3·89 (3H，s)5 4.5 0-4.59 (1 H，m)，6.02 (1H，d，J = 2.7 Hz)， 6.88 (2H，d，J = 8.6 Hz)，6·94 (1H，d5 J = 7.8 Hz)，7·28 (2H， d，J = 9.0 Hz)，7·47 (1H，d，J = 8.0 Hz)，7.56(1H，s)，8.29 (1H，s)· -244- 200817424 (8 1 b)5-乙醯氧甲基-2-(4-異丙氧苄基）酚 令（8 1&)所得化合物（1.1(^，3.4 8111111〇1)溶解於甲醇（1〇1111〇 ，加濃鹽酸（〇.32mL)及10°/。鈀碳（220mg)，於氫大氣下室溫 30小時之攪拌後，以三乙胺（700μί，5. 02mmol)中和，以 矽藻土過濾，減壓蒸除溶劑。殘渣以乙酸乙酯（20mL)稀釋 ’以飽和食鹽水（1 OmL)洗淨。有機層以無水硫酸鈉乾燥後 ，減壓蒸除溶劑。 所得粗生成物溶解於四氫呋喃（1 OmL)，於冰冷下加氫化 鋰鋁（29 0mg，7.64mmol)，於室溫2小時之攪拌後，於冰 冷下加2mol/L鹽酸（3 OmL)，以乙酸乙酯（4OmL)萃取，以 飽和碳酸氫鈉水溶液（5 OmL)、飽和食鹽水（2 OmL)洗淨。有 機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓蒸除溶劑。 所得粗生成物溶解於四氫呋喃（1 OmL)，加乙酸乙烯酯 (10mL)及雙（二丁基氯化錫）氧化物（70mg，0.13mmol)，於 3 0°C 1 6小時之攪拌後，減壓蒸除溶劑，殘渣以矽膠驟柱層 析（己烷：乙酸乙酯，8 : 1〜6 : 1，V/V)精製，得標題化合 物（724mg，9 1.4%)無色個體。 lU NMR(400MHz, CDC13): δ 1.3 1 (6Η，d，J = 5.9 Ηζ)， 2·09 (3H，s)，3.91 (2H，s)，4.45-4.54 (1 H，m)，5.03 (2H， s)，6·82 (1H，d，J = 8.6 Hz)，6.86 (2H，d，J = 7.8 Hz)，7.09 (1H，d，J = 7.8 Hz)，7.12 (2H，d，J = 8.2 Hz). (81 〇 5-乙醯氧甲基-2-(4-異丙氧苄基）苯基 2,3,4,6-四-0-苄醯基-7-去氧-D-甘油-β-D-葡庚糖吡喃糖苷 用（7d)所得化合物（240mg，0.39mmol)、三氯乙腈（120μ!ν -245- 200817424 ，UOmmol)、U-二 V 雙環[5.4.0]·7·十一碳嫌（㈣’ 0.04mm〇l)、及二氯甲烷（5mL)，仿（lb)調製亞胺酸酯。次 用（81b)所得化合物（lOOmg，0.32mm〇1)、三氟化硼_乙酸錯 合物（40μί，0.32mmol)、及二氯甲烷（1〇mL)，仿（lb)製得 標題化合物之粗生成物（229mg)。 (8 1d)2-(4-異丙氧苄基）-5-羥甲苯基7-去氧-D_甘油-p_D_葡 庚糖吡喃糖苷 令（8 1 c)所得化合物（2 2 9 m g，0 · 2 5 m m ο 1)溶解於四氫呋喃 (lmL)及甲醇（4mL)，加碳酸紳（350mg，2.53mmol)，於室 溫1 4小時之攪拌後，減壓蒸除溶劑，以乙酸乙酯（丨〇 m l ) 稀釋，以飽和氯化銨水溶液（10mL)、飽和食鹽水（5mL)洗 淨。有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓蒸除溶劑。殘渣以 矽膠驟柱層析（甲醇··二氯甲烷，1 : 20〜1 : 15〜1 ·· 10， ▽ /¥)精製，得標題化合物（6411^，5 7.1%)無色固體。 NMR (400 MHz, CD3OD) ： δ 1 · 2 2 (3 Η，d，J = 6.7 Η z)， 1·27 (6Η5 d，J = 5.9 Ηζ)，3.3 7-3.3 8 (2 Η，m)，3 · 4 3 - 3 · 5 1 (2Η，m)，3.92 (1Η，d，J=14.9 Ηζ)，4.00 (1Η，d，J=14.9 Ηζ)， 4.03-4.07 (1 H，m)，4.48-4.55 ( 1 H，m)，4·54 (2H，s)，4.91 (1H，d，J = 7.4 Hz)，6.77 (2H, d，J = 8.6 Hz)，6.93 (1H，d， J = 7.8 Hz)，7·03 (1H，d，J = 7.9 Hz)，7.11 (1H，s)，7.13 (2H， s); MS (FAB)m/z ： 4 4 8 (M) +，4 7 1 ( Μ+ N a) + . (實施例82)2-(2-氟-4-甲氧苄基）-5-羥甲苯基7-去氧-D-甘 油-β-D-葡庚糖吡喃糖苷（例示化合物編號1-151) -246- 200817424 (82a)4-(2-氟-4-甲氧苯基）羥甲基-3-羥苯甲酸甲酯 令 1-溴-2-氟-4 -甲氧基苯（1.27g，6.19mmol)溶解於四氫 呋喃（10mL)，於- 7 8°C冷却滴下正丁基鋰2.6M正己烷溶液 (2.4mL，6.2 4mmol)，於同溫10分之攪拌後，加4-甲醯 基-3-羥苯甲酸甲酯（298mg，1.65mmol)之四氫呋喃（l〇mL) 溶液，於-78 °C 2小時之攪拌後，於反應溶液加飽和氯化銨 水溶液（20mL)，以乙酸乙酯（20mL)萃取後，以飽和食鹽水 (10mL)洗淨。有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓蒸除溶劑 。殘渣以矽膠驟柱層析（己烷：乙酸乙酯，6 : 1〜4 : 1， V/V)精製，得標題化合物（276mg，54.7%)淡黄色非晶質。 lU NMR(400MHz? CDC13) ： δ 3 · 8 Ο (3 Η，s)，3 · 9 Ο (3 Η，s)， 6.33 (1Η，d，J = 3.4 Ηζ)，6.65-6.68 (2Η，m)，6·94 (1Η，d， J = 7.8 Ηζ)，7·16-7·20 (1Η，m)，7·47 (1Η，d，J = 8.1 Ηζ)，7.58 (1H，s)5 8.23 (1H，s); MS (FAB +)m/z : 307(M + H) + . (82b) 5-乙醯氧甲基-2-(2-氟-4-甲氧苄基）酚 令（82a)所得化合物（276mg，0.90mmol)溶解於甲醇 (10mL)，加濃鹽酸（〇.15mL)、及10%鈀碳（lOOmg)，於氫大 氣下室溫3 0小時之攪拌後，以矽藻土過濾，減壓蒸除溶 劑。 所得粗生成物（1 2 0 m g，0 · 4 1 m m ο 1)溶解於四氫呋喃（3 m L) ，於冰冷下加氫化鋰鋁（47mg，1.24mmol)，於室溫2小時 之攪拌後，冰冷下加 2mol/L鹽酸（5mL)，以乙酸乙酯 (10mL)萃取後，以飽和碳酸氫鈉水溶液（10mL)、飽和食鹽 -247- 200817424 水5 mL)洗淨。有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓蒸除溶 劑。 所得粗生成物溶解於四氫呋喃（2.5 mL)，加乙酸乙烯酯 (2.5mL)、及雙（二 丁基氯化錫）氧化物（12mg，0.02mmol)， 於3 0°C 16小時之攪拌後，減壓蒸除溶劑後，殘渣以矽膠 驟柱層析（己烷：乙酸乙酯，6 : 1〜4 : 1，V/V)精製，得標 題化合物（1〇811^，86.4%)無色個體。 NMR(400MHz? CDC13) ： δ 2 · 0 9 (3 Η，s)，3 · 7 7 (3 Η，s)， 3.91 (2Η，s)，5.02 (2Η，s)，6.60-6.65 (2Η，m)，6.80 (1Η， s)，6·86 (1H，d，J = 7.4 Hz)，7·03-7·09(2Η，m); MS (FAB +)m/z : 304 (M) + . (82 c) 5·乙醯氧甲基-2-(2-氟-4-甲氧苄基）苯基 2,3,4,6-四-〇-苄醯基·7-去氧-L-甘油-β-D-葡庚糖吡喃糖苷 用（7d)所得化合物（260mg，0.43mmol)、三氯乙腈（130μί ，1.30mmol)、1,8-二吖雙環[5.4·0]-7-十一碳烯（6μί， 0.04mmol)、及二氯甲烷（5mL)，仿（lb)調製亞胺酸酯。次 用（82b)所得化合物（108mg，0.35mmol)、三氟化硼-乙醚錯 合物（45pL，0.36mmol)、及二氯甲烷（10mL)，仿（lb)製得 標題化合物之粗生成物（28 2mg)。 (82(1)2-(2-氟-4-甲氧苄基）-5_羥甲苯基 7-去氧-D-甘油- β- D-葡庚糖吡喃糖苷 令（82〇所得化合物（28211^，0.31111111〇1)溶解於四氫呋喃 (11111〇及甲醇（41111〇，加碳酸鉀（43 511^，3.15111111〇1)，於室 溫14小時之攪拌後，減壓蒸除溶劑，以乙酸乙酯（10mL) •248- 200817424 稀釋，以飽和氯化銨水溶液（10mL)、飽和食鹽水（5mL)洗 淨。有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓蒸除溶劑。殘渣以 矽膠驟柱層析（甲醇：二氯甲烷，1 : 20〜1 : 15〜1 : 10， V/V)精製，得標題化合物（55 mg，40.4%)無色固體。 lH NMR (400 MHz, CD3〇D) ： δ 1 · 2 2 (3 Η， d，J = 6.6 Hz)， 3.37-3.3 8 (2H5 m)? 2.44-3.52 (2H5 m)5 3.76 (3H5 s), 3.95 (1H，d，J=15.2 Hz)，4.01 (1H，d，J=15.7 Hz)，4.06 (1H, dd， J = 6.3，2.8 Hz)，4.54 (2H，s)，4.93 (1H，d，J = 7,4 Hz), 6.64 (1H，d，J=10.5 Hz)，6·65 (1H，d，J = 4.7 Hz)，6.92 (1H，d， J = 8.6 Hz)，6·97 (1H，d，J = 7.8 Hz)，7.12 (1H，d，J = 9.0 Hz)， 7·15 (1H，s); MS (FAB)m/z ： 461 (M + Na) + · (實施例83 )5-羥甲基-3-甲氧基-2-(4-甲氧苄基）苯基 7-去 氧-D-甘油-β-D-葡庚糖吡喃糖苷（例示化合物編號1-152) (83 a) 3-甲氧基-2-(4-甲氧苄醯基）-5_甲基·環己-2-烯酮 於實施例（43c)所得化合物（1 .l〇g，4.3 3 mmol)之丙酮 (20mL)溶液，加甲基碘（〇.54mL，8.67mmol)、碳酸鉀 (1.20g，8.68mmol)，於室溫24小時之擾拌後，以砂澡土 過濾，減壓蒸除溶劑。殘渣以矽膠驟柱層析（己烷：乙酸 乙酯，3: 1〜1: 3，V/V)精製，得標題化合物（650mg，產 率 56%)。 lU NMR (400 MHz, CDC13) · δ 1 · 1 9 (3 Η，d，J = 6 · 4 Η z)， 2·19 (1H，dd，J=16.1，11·7 Hz)，2.32 (1H，dd，J=17.1，10.2 Hz)，2.36-2.42 (1H，m)，2·53 (1H，dd，J=16.1，4.0 Hz)， -249- 200817424 2.75 (1H，dd，J=17.1，3·9 Ηζ)，3·74 (3H，s)，3.86 (3H，s)， 6.91 (2H，d，J = 8.8 Hz)，7·84 (2H，d，J = 8.8 Hz); MS (EI)m/z : 274 (M) + . (83b)(2 -經基-6-甲氧基-4甲苯基）-(4 -甲氧苯基）甲酮 用（83a)所得化合物（75 0mg，2.71mmol)、三乙胺（1.14mL ，8.17mmol)、乙腈（l〇mL)、碘化三甲基矽烷（0.96mL， 6.76mmol)，仿（4 3 c)製造油狀粗生成物之矽烷基烯醇醚體 。仿（4 3 c)之方法，所得油狀粗生成物以甲苯（8 mL)、N-碘 丁二醯亞胺（610mg，2.71mmol)、三乙胺（0.49mL， 3.51mmol)、四氫呋喃（32mL)、2N氫氧化鈉水溶液（4mL) 之順序處理，通過短柱而得標題化合物之粗生成物 (5 1 Omg) ° NMR (400 MHz5 CDC13) δ 2 · 3 5 ( 3 Η，s)，3.5 6 ( 3 Η，s)， 3·88 (3Η，s)，6.25 (1Η，s)，6.50 (1Η，s)，6·90 (2Η，d，J = 8.8 Hz)，7.65 (2H，d，J = 8.8 Hz)，10.7 (1H，s); MS (EI)m/z ： 272(M) + . (8 3 〇3-甲氧基-2-(4-甲氧苄醯基）-5-甲苯基乙酸酯 令（8 31^)所得化合物（0.51§，1.8 7111111〇1)溶解於二氯甲烷 (10mL) ’ 加乙酐（270pL，2.87mmol)、卩比 D定（300μ；ί， 3.73mmol)及 4-二甲胺基吡啶（69mg，0.65mmol)，於室溫 20小時之攪拌後，減壓蒸除溶劑，以乙酸乙酯（i〇mL)稀釋 ’以2M鹽酸水溶液（2〇mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液（20mL) '飽和食鹽水（5mL)洗淨。有機層以無水硫酸鈉乾燥後， 減壓蒸除溶劑。殘渣以矽膠驟柱層析（己烷：乙酸乙酯，6 -250- 200817424 :1〜4 : 1，V/V)精製，得標題化合物（548mg，93·4%)無色 固體。 lU NMR (400 MHz? CDC13) ： δ 1 · 9 7 (3 Η，s)，2 · 4 1 (3 Η，s )， 3·72 (3Η，s)，3.86 (3Η，s)，6·66 (2Η，d，J=12.5 Ηζ)，6·90 (2Η，d，J = 9.0 Ηζ)，7·80 (2Η，d，J = 9.0 Hz); MS (FAB)m/z ： 315 (M + H) + . (8 3d) 5 _羥甲基-3-甲氧基-2-(4-甲氧苄醯基）酚 令（8 3 c )所得化合物（5 4 8 m g，1.7 4 m m ο 1)溶解於四氯化碳 (10mL)，加 N -溴丁二醯亞胺（326mg，1.83mmol)及 2,2 -偶 氮雙（異丁腈）（57mg，0.35mmol)，加熱回流下6小時之攪 拌後，冷却爲室溫，以矽藻土過濾，減壓蒸除溶劑。 所得粗生成物溶解於1，4-二噚烷（15mL)及蒸餾水（5mL)， 加碳酸鈣（8 8 6mg，8.85mm〇l)，加熱回流下30小時之攪拌 後，冷却爲室溫，過濾之殘渣以甲醇及2M氫氧化鈉水溶 液洗淨。減壓蒸除溶劑後，殘渣以乙酸乙酯（1 OmL)稀釋， 以飽和氯化銨水溶液（2 OmL)、飽和食鹽水（5 mL)洗淨。有 機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓蒸除溶劑。殘渣以矽膠驟 柱層析（己烷··乙酸乙酯，2 : 1〜1 : 1，V/V)精製，得標題 化合物（2 0911^，41.4%)無色固體。 NMR (400 MHz, CDC13) ： δ 3 · 6 Ο (3 Η，s )，3 . 8 8 (3 Η，s)， 4.70 (2Η，d，J = 5.0 Ηζ)，6·50 (1Η，s)，6·64 (1Η，s)，6.90 (2H，d，J = 8.6 Hz)，7·66 (2H，d，J = 9.0 Hz); MS (EI)m/z ： 287 (M-H) + . (83e)5 -乙釀氧甲基-3-甲氧基- 2- (4 -甲氧节釀基）酣 -251 - 200817424 令（8 3d)所得化合物（2 09 mg，0.7 2 mmol)溶解於四氫呋喃 (5 mL)，加乙酸乙烯酯（5 mL)及雙（二丁基氯化錫）氧化物 (40mg，0.07mmol)，於室溫30小時之攪拌後，減壓蒸除 溶劑，殘渣以矽膠驟柱層析（己烷：乙酸乙酯，4 : 1〜2 : 1 ，V/V)精製，得標題化合物（260mg，定量）淡黄色糖漿。 NMR (400 MHz, CDC13) · δ 2.1 7 (3 Η，s)，3 · 5 9 (3 Η，s)， 3·88 (3Η，s)，5·08 (2Η，s)，6.40 (1Η，s)，6·66 (1Η，s)，6.90 (2H, d，J = 8.3 Hz), 7·67 (2H，d，J = 9.0 Hz)，10.36 (1H，s); MS (FAB)m/z ： 33 1(M + H)+. (83 f)5-乙醯氧甲基-3-甲氧基-2-(4-甲氧苯基）羥甲基酚 令（83€)所得化合物（26〇11^，0.7 2111111〇1)溶解於甲醇（81111〇 ，於冰冷下加硼氫化鈉（64mg，1.69mmol)，於室溫30分 之攪拌後，於冰冷下加飽和氯化銨水溶液，減壓蒸除溶劑 。殘渣以乙酸乙酯（10mL)稀釋，以飽和氯化銨水溶液 (10mL)、飽和食鹽水（5mL)洗淨。有機層以無水硫酸鈉乾 燥後，減壓蒸除溶劑。殘渣以矽膠驟柱層析（己烷··乙酸 乙酯，4 : 1〜2 ·· 1，V/V)精製，得標題化合物（224mg， 93.7%)無色固體。 lR NMR (400 MHz, CDC13) ： δ 2 · 1 1 (3 Η，s)，2 · 8 5 (l.H， brs)，3.75 (3H，s)5 3.7 8 (3 H，s)，5·02 (2H，s) 5 6.3 7 ( 1 H，d， J = 2.8 Hz)，6.39 (1H，s)，6.57 (1H，s)，6.86 (2H，d，J = 7.9 Hz)，7.36 (2H，d，J = 8.6 Hz)，8·85 (1H，s); MS (FAB)m/z ·· 33 1 (M-H) + ? 3 3 2 (M) + . (83g)5-乙醯氧甲基-3-甲氧基- 2-(4-甲氧苄基）酚 -252- 200817424 令（83f)所得化合物（224mg，〇.67mmol)溶解於乙腈（5mL) ’加二乙基5夕院（320pL，2.01mmol)及三戴化硼·乙醚錯合 物（13 0μί，1.04mm〇l) ’於室溫30分之攪拌後，於冰冷下 以飽和碳酸氫鈉水溶液中和後，加乙酸乙酯（1 OmL)，以飽 和食鹽水（5mL)洗淨。殘渣以無水硫酸鈉乾燥後，減壓蒸 除溶劑。殘渣以矽膠驟柱層析（己烷：乙酸乙酯，5 : 1〜3 :1，V/V)精製’得標題化合物（I57mg，74.8%)無色糖漿 〇 lU NMR (400 MHz? CDC13) ： δ 2.1 1 ( 3 Η，s)，3 · 7 6 (3 Η，s )， 3.83 (3Η，s)，3.96 (2Η，s)，5.02 (2Η，s)，6.49 (2Η，d， J=11.4 Hz)，6.80 (1H，d，J = 8.6 Hz)，7·18 (2H，d，J = 8.6 Hz) MS (FAB)m/z ： 3 1 6 (M) + . (83h)5-乙醯氧甲基-3-甲氧基-2-(4-甲氧节基）苯基2,3，4,6-四-〇-节醯基-7-去氧-D-甘油- β- D-葡庚糖d比喃糖苷 用（7d)所得化合物（233mg，0.38mmol)、三氯乙腈（ιι〇μΕ ’ l.lOmmol)、1，8_ 二吖雙環[5·4·〇]-7-十一碳烯（6μ]ί， 0.04mmol)、及二氯甲烷（5mL)，仿（lb)調製亞胺酸酯。次 用（83g)所得化合物（lOOmg，0.32mmol)、三氟化硼-乙醚錯 合物（4(^L，O.3 2mmol)、及二氯甲烷（1〇lnL)，仿（lb)製得 標題化合物之粗生成物（183 mg)。 (83i)5-羥甲基-3-甲氧基-2-(4-甲氧苄基）苯基7_去氧-〇_甘 油-β-D-葡庚糖吡喃糖苷 令（83h)所得化合物（168mg ’ 0.20mm〇1)溶解於四氫呋喃 -253 - 200817424 (lmL)及甲醇（4mL)’ 力|]碳酸紳（280mg’ 2.03mmol)，於室 溫14小時之攪拌後，減壓蒸除溶劑，以乙酸乙酯（10mL) 稀釋，以飽和氯化銨水溶液（10mL)、飽和食鹽水（5mL)洗 淨。有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓蒸除溶劑。殘渣以 矽膠驟柱層析（甲醇：二氯甲烷，1 : 20〜1 : 15〜1 : 10， V/V)精製，得標題化合物（60mg，66.4%)無色固體。 lU NMR (400 MHz, CD3OD) ： δ 1 · 2 1 (3 Η，d，J = 6 · 3 Hz)， 3.3 6-3.36 (2H，m)，3.41-3.49 (2H，m)，3.71 (3H，s)，3·80 (3H，s)，3·92 (1H，d，J=14.8 Hz)，4.01 (1H，d，J=15.2 Hz)， 4.02-4.05 (1H，m)，4·55 (2H，s)，4.90 (1H，d，J = 6.6 Hz)， 6.70 (2H，s)，6·72 (1H，s)，6.80 (1H，s)，7·17 (2H，d，J = 7.0 Hz)； MS (FAB)m/z ： 4 5 0 (M) +，4 7 3 (M + N a) +· (實施例84)3-氟-5-羥甲基-2-(4-甲氧苄基）苯基 7-去氧-D-甘油-β-D-葡庚糖吡喃糖苷（例示化合物編號1-153) (84a)3-氟-2-(4-甲氧苄醯基）-5-甲基-環己-2-烯酮 令實施例（43c)所得化合物（14.27g，54.82mmol)溶解於二 氯甲烷（1 50mL)，於冰冷下加二乙胺基三氟化硫（22.0mL ’ 16 6.51 mmol) j 於室溫3小時之攪拌後，冰冷滴下蒸餾水 (10mL)，以二氯甲烷稀釋，以蒸餾水（4〇〇mL)、飽和食鹽 水（5 0mL)洗淨。有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓蒸除溶 劑。殘渣以矽膠驟柱層析（己烷：乙酸乙酯，4 : 1〜1 : 1， V/V)精製，得標題化合物（13.24g，產率84.7%)。 lU NMR (400 MHz，CDC13) ·· δ 1 · 2 2 (3 Η，d，J= 5 · 5 Hz)， -254- 200817424 2.27 (1H，dd，J = 16.0，12·1 Hz )，2.46-2.53 (2H，m)，2.61 (1H，dd，J = 16·0，3·5 Hz)，2·75 (1H，dd，J = 13.7，8.2 Hz)， 3·88 (3H，s)，6·94 (2H，d5 J = 9.0 Hz)，7.82 (2H，d，J = 8.6
Hz)； MS (EI)m/z : 262 (M) + . (84b)(2-羥基-6-氟-4甲苯基）-(4-甲氧苯基）甲酮 用（84a)所得化合物（13.24g，50. 48mmol)、三乙胺 (2 1 .OmL，1 50.07mmol)、乙腈（2 0 0mL)、碘化三甲基砂院 (18.OmL，126.48 mmol)，仿（43c)製得油狀粗生成物之矽烷 基烯醇醚體。仿（43 〇之方法，令所得油狀粗生成物以甲苯 (200mL)、N-碘丁二醯亞胺（11.36g，50. 49mmol)、三乙胺 (9.2mL，66.01mmol)、四氫呋喃（200mL)、2N 氫氧化鈉水 溶液（50.5mL)之順序處理，通過短柱而得標題化合物之粗 生成物（7.6g)。 NMR (400 MHz, CDC13) ： δ 2 · 3 7 (3 Η，s )，3 · 9 Ο (3 Η , s)， 6.46 (1Η，d，J=11.4 Ηζ)，6·69 (1Η，s)，6.95 (2Η，d，J= 7·1 Ηζ)，7·73 (2Η，d，J = 9.0 Ηζ)，11.03 (1Η，s); MS (EI)m/z ： 260 (M) + . (8 4c)2-(4-甲氧苄醯基）-3-氟-5-甲苯基乙酸酯 令（8 41〇所得化合物（7.6§，2 9.2〇111111〇1)溶解於二氯甲烷 (150mL)，加乙酐（4.2mL，44.43mmol)、吡啶（4.7mL， 58.11mmol)及 4-二甲胺基卩比U定（l.lg，9.00mmol)，於室溫 20小時之攪拌後’減壓蒸除溶劑，以乙酸乙酯（lOOmL)稀 釋，以 2M鹽酸水溶液（150mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液 -255 - 200817424 (1 50mL)、飽和食鹽水（5〇mL)洗淨。有機層以無水硫酸鈉 乾燥後，減壓蒸除溶劑。殘渣以矽膠驟柱層析（己烷：乙 酸乙酯，6 : 1〜4 : 1，v/V)精製，得標題化合物（9.53g，定 量）黄色糖漿。 lH NMR (400 MHz? CDC13) ： δ 2 · 0 4 (3 Η，s)，2.4 2 ( 3 Η，s), 3.88 (3Η，s)，6.85 (1Η，s)，6·88 (1Η，d，J = 9.8 Ηζ)，6·94 (2H，d，J = 7.8 Hz)，7.82 (2H，d，J = 8.6 Hz); MS (EI)m/z ： 3 02 (M)+. (84d)3-^ - 5-經甲基- 2- (4-甲氧辛釀基）酣 令（84c)所得化合物（9.53g，29.20mmol)溶解於四氯化碳 (190mL)、N -溴丁二醯亞胺（5.45g，30.62mmol)及 2,2 -偶氮 雙（異丁腈）（960mg，5.85mmol)，加熱回流下6小時之攪拌 後，冷却爲室溫，以矽藻土過濾，減壓蒸除溶劑。 所得粗生成物溶解於1，4-二曙烷（90mL)及蒸餾水（30mL) ，加碳酸鈣（17.5g，1 74.84mmol)，加熱回流下30小時之 攪拌後，冷却爲室溫，過濾殘渣，以甲醇及2M氫氧化鈉 水溶液洗淨。減壓蒸除溶劑後，殘渣以乙酸乙酯（l〇〇mL) 稀釋，以飽和氯化銨水溶液（50mL)、飽和食鹽水（20mL)洗 淨。有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓蒸除溶劑。殘渣以 矽膠驟柱層析（己烷：乙酸乙酯，2 : 1〜1 : 1，V/V)精製， 得標題化合物（4.3 lg，53.4%)無色固體。 NMR (400 MHz, CDC13) : δ 3 · 9 0 ( 3 H，s)，4 · 7 3 (2 H，s), 6.69 (1H，d，J=11.0 Hz)，6.87 (1H，s)，6·96 (2H，d，J = 7.4
Hz)，7·74 (2H，d，J = 9.0 Hz)，10.93 (1H，s); -256- 200817424 MS (EI)m/z ： 276 (M) + . (84 e) 5-乙醯氧甲基-3-氟-2-(4-甲氧苄醯基）酚 令（8 4d)所得化合物（48 3mg，1.7 5mmol)溶解於四氫呋喃 (10mL)，加乙酸乙烯酯（10mL)及雙（二丁基氯化錫）氧化物 (9 7mg，0.1 8 mmol)，於室溫30小時之攪拌後，減壓蒸除 溶劑後，殘渣以矽膠驟柱層析（己烷··乙酸乙酯’ 4 : 1〜2 ·· 1，V/V)精製，得標題化合物（524mg，94·1%)淡黄色糖 漿。 lU NMR (400 MHz? CDC13) ： δ 2.1 8 (3 Η，s)，3 · 9 1 (3 Η，s)， 5.11 (2Η，s)，6·62 (1Η，d，J=11.0 Ηζ)，6·85 (1Η，s)，6·97 (2H，d，J = 9.0 Hz)，7.75 (2H，d，J = 9.0 Hz)，10.86 (1H，s); MS (FAB)m/z ： 319 (M + H) + . (8 4f)5-乙醯氧甲基-3-氟-2-(4-甲氧苯基）羥甲基酚 令（84e)所得化合物（524mg，1.65mm〇l)溶解於甲醇 (15mL)，於冰冷下加硼氫化鈉（125mg，3.30mmol)，於室 溫3 0分之攪拌後，於冰冷下加飽和氯化銨水溶液後，減 壓蒸除溶劑。殘渣以乙酸乙酯（20mL)稀釋，以飽和氯化銨 水溶液（20mL)、飽和食鹽水（10mL)洗淨。有機層以無水硫 酸鈉乾燥後，減壓蒸除溶劑。殘渣以矽膠驟柱層析（己烷 ••乙酸乙酯，4 ·· 1〜3 ·· 1，V/V)精製，得標題化合物 (3 82mg，72.3%)無色糖漿。 !H NMR (400 MHz, CDC13) : δ 2 · 1 Ο (3 Η，s)，3.7 9 ( 3 Η，s)， 4.99 (2Η，s)，6·28 (1Η，s)，6·55 (1Η，d，J=10.2 Ηζ)，6·69 (1H，s)，6.87 (2H，d，J = 7.0 Hz)，7·35 (2H，d，J = 7.0 Hz)， -257- 200817424 8.94 (1H，s); MS (FAB)m/z ： 343 (M + Na) + · (84g)5-乙醯氧甲基-3-氟-2-(4-甲氧苄基）酚 令（84f)所得化合物（3 82mg，1.19mm〇l)溶解於乙腈（7mL) ，加三乙基矽烷（570 μί，3.58mmol)及三氟化硼-乙醚錯合 物（2 3 0 μί，1.83 mmol)，於室溫30分之攪拌後，冰冷下以 飽和碳酸氫鈉水溶液中和後，加乙酸乙酯（2 OmL)，以飽和 食鹽水（10mL)洗淨。殘渣以無水硫酸鈉乾燥後，減壓蒸除 溶劑。殘渣以矽膠驟柱層析（己烷：乙酸乙酯，4 : 1〜3 : 1 ，V/V)精製，得標題化合物（3 12mg，86.2%)無色糖漿。 lU NMR (400 MHz, CDC13) ： δ 2 · 1 1 (3 Η，s)，3 · 7 7 (3 Η，s)， 3·95 (2Η，s)，5.00 (2Η，s)，6.60 (1Η，s)，6·69 (1Η，d, J=10.9 Hz)，6.82 (2H，d，J = 8.6 Hz)，7.20 (2H，d，J = 8.2 Hz) MS (FAB)m/z : 3 0 4 (M) +.
(8411)5-乙醯氧甲基-3-氟-2-(4-甲氧苄基）苯基2,3,4,6-四-〇-苄醯基-7-去氧-D-甘油-β-D-葡庚糖吡喃糖苷 用（7d)所得化合物（270mg，〇.44mmol)、三氯乙腈（MOpL ，1.40mmol)、1,8-二吖雙環[5·4·0]-7---碳烯（7μί， 0· 05 mmol)、及二氯甲烷（5 mL)，仿（lb)調製亞胺酸酯。次 用（84g)所得化合物（ll2mg，〇.37mmol)、三氟化硼-乙_錯 合物（46μΙ，0.37mmol)、及二氯甲院（10mL)，仿（lb)製得 標題化合物之粗生成物（272mg)。 (8 4i)3-氟-5-羥甲基-2-(4-甲氧苄基）苯基 7-去氧-D-甘油_ -258- 200817424 β-D-葡庚糖吡喃糖苷 令（84h)所得化合物（272mg，0.30mmol)溶解於四氫呋喃 (lmL)及甲醇（4mL)，加碳酸鉀（420mg，3.04mmol)，於室 溫14小時之攪拌後，減壓蒸除溶劑，以乙酸乙酯（10mL) 稀釋，以飽和氯化銨水溶液（l〇mL)、飽和食鹽水（5mL)洗 淨。有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓蒸除溶劑。殘渣以 矽膠驟柱層析（甲醇：二氯甲烷，1 : 2 0〜1 : 1 5〜1 : 1 0， V/V)精製，得標題化合物（61 mg，46.6%)無色固體。 lR NMR (400 MHz, CD3〇D) ： δ 1 · 2 1 (3 Η，d，J = 6 · 2 Η z)， 3.3 7-3.3 8 (2Η，m)，3.43 -3.48 (2Η，m)，3.72 (3Η，s)，3.93 (1H，d，J=14.0 Hz)，4·02 (1H，d，J=14.4 Hz)，4.06 (1H，dd， J = 6.6，3·5 Hz), 4·55 (2H，s)，4·93 (1H，d，J = 7.4 Hz)，6.76 (2H，d，J = 7.4 Hz)，6.78 (1H，d，J=10.5 Hz)，6.98 (1H，s)， 7.19 (2H，d，J = 8.6 Hz); MS (FAB)m/z ： 43 8 (M) +，46 1 (M + Na) + . (實施例85)3-氟-5-羥甲基-2-(4-甲氧苄基）苯基 4-去氧-β-D-葡萄糖吡喃糖苷（例示化合物編號2-19) (8 5 a) 5-乙醯氧甲基-3-氟-2-(4-甲氧苄基）苯基 2,3,4,6-四· 〇-苄醯基-4-去氧-β-D-葡萄糖吡喃糖苷 用 2,3,6-三-0-苄醯基-4-去氧-α，β-D-葡萄糖吡喃糖苷 (LiebigsAnn.Chem，GE，1 992,7,747-758)(600mg，1.26mm〇l) 、三氯乙腈（3 80L，3.79mm〇l)、1，8-二吖雙環[5·4·0]-7-十 一碳嫌（20pL，0.13mmol)、及二氯甲院（12mL)，仿（lb)調 製亞胺酸酯。次用（84d)所得化合物（3 20mg，1.05mmol)、 -259- 200817424 三氟化硼-乙醚錯合物（30μί，l.〇4mmol)、及二氯甲烷 (12mL)，仿（lb)製得標題化合物之粗生成物（8 5 8mg)。 (85b)3-氟-5·羥甲基- (4-甲氧苄基）苯基 4-去氧- β-D-葡萄糖 吡喃糖苷 令（8 5 a)所得化合物（8 5 8mg，1·〇 5m mol)溶解於四氫呋喃 (2mL)、甲醇（8mL)及碳酸鉀（1.45g，10.50mmol)，於室溫 14小時之攪拌後，減壓蒸除溶劑，以乙酸乙酯（20mL)稀釋 ，以飽和氯化銨水溶液（20mL)、飽和食鹽水（1 〇mL)洗淨。 有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓蒸除溶劑。殘漳以矽膠 驟柱層析（甲醇：二氯甲烷，1 : 20〜1 : 15〜1 : 10，V/V)精 製，得標題化合物（264mg，61.5%)無色固體。 NMR (400 MHz? CD3〇D) ： δ 1 ·48 (1H，dd，J = 24 · 1， 12.0 Hz)，1.98 (1H，dd，J = 12.2，6.5 Hz)，3·31 (1H，s)，3·40 (1H，t，J = 8.4 Hz)，3·59 (2H，d，J = 5.1 Hz)，3.67-3.70 (1 H， m)，3.73 (3H，s)，3·92 (1H，d，J=14.5 Hz)， 4.03 (1H，d， J=14.5 Hz)，4.55 (2H，s)，4.90 (1H，d，J = 7.8 Hz)，6.76 (2H，d，J = 5.9 Hz)，6.78 (1H，d，J = 6.3 Hz)，6.99 (1H，s)， 7.19(2H，d，J = 8.6Hz); MS (FAB)m/z ： 4 0 8 (M ) +，4 0 9 (M + H ) +，4 3 1 (M + N a) + . (實施例86)3-氯-5-羥甲基-2-(4-甲氧苄基）苯基 4-去氧- β-D-葡萄糖吡喃糖苷（例示化合物編號2-20) (86 a) 5-乙醯氧甲基-3-氯-2-(4-甲氧苄基）苯基 2,3,4,6-四-〇-苄醯基-4-去氧-β-D-葡萄糖吡喃糖苷 用（7d)所得化合物（500mg，：1.05111111〇1)、三氯乙腈（32〇μί -260- 200817424 ’ 3.19mm〇1)、Μ·二印雙環[5·4·〇]-7-十一碳稀（16灶， o.umm〇1)、及二氯甲院（10mL)，仿（lb)調製亞胺酸醋。次 用(44e)所得化合物(280mg’ 0.87mm〇1)、三氟化硼-乙醚錯 合物（11(^L，0.88mm〇l)、及二氯甲烷（1〇inL),仿（ib)製得 標題化合物之粗生成物（714mg)。 (86b)3-氯-5-羥甲基-2-(4-甲氧苄基）苯基4_去氧-p_D_葡萄 糖吡喃糖苷 令（86a)所得化合物（7l4mg，〇.87mm〇i)溶解於四氫呋喃 (2mL)及甲醇（8mL)，加碳酸鉀（i.2〇g，8.68mmol),於室溫 14小時之攪拌後，減壓蒸除溶劑後，以乙酸乙酯（1()inL)稀 釋，以飽和氯化銨水溶液（10mL)、飽和食鹽水（5mL)洗淨 。有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓蒸除溶劑。殘渣以矽 膠驟柱層析（甲醇：二氯甲烷，1 : 20〜1 : 15〜1 : 10，V/V) 精製，得標題化合物（227mg，61.4%)無色固體。 lR NMR (400 MHz? CD3〇D) ： δ 1.4 6 (1 Η，d d，J = 2 4.2 , 11·7 Hz)，1.98 (1H，ddd，J=12.9，5.1，2·0 Hz)，3.35 (1H， s)，3.38(lH，t，J = 8.4Hz)，3.59(2H，d，J = 4.7Hz)，3.66-3.71 (1H，m)，3·73 (3H，s)，4.08 (1H，d，J=14.1 Hz)， 4·22 (1H，d，J=14.5 Hz)，4·55 (2H，s)，4.89 (1H，d, J = 7.9
Hz)，6·76 (2H，d，J = 8.6 Hz)，7.09 (1H，s)，7·13 (1H，s)， 7.18 (2H，d，J = 8.6 Hz); MS (FAB)m/z ： 424 (M) +，447 (M + Na) + · (實施例87)2-(4-異丙氧苄基）-5_(羥基乙醯氧甲基）苯基7_ 去氧甘油-β-D-葡庚糖吡喃糖苷（例示化合物編號卜154) -261 - 200817424 (87&)5-(烯丙氧羰氧基）乙醯氧甲基-2-(4-丙氧苄基）苯基7_ 去氧-D-甘油- β-D-葡庚糖毗喃糖苷 令實施例（8 Id)所得化合物（249 mg，0.56mmol)，用 2-(嫌 丙氧羰氧基）乙醯氯（EP1362856Al)(250mg，1.39mmol)、 2,4,6-三甲基吡啶（2.51111〇及二氯甲烷（2.51111〇，仿（34&)製 得標題化合物（12711^，38.6°/。）無色糖漿。 !H NMR (400 MHz, CD3〇D) ： δ 1 · 2 3 (3 Η，d，J = 6 · 3 Η z)， 1·26 (6Η，d，J = 6.3 Ηζ)，3.39-3.41 (2Η，m)，3.48-3.5 0 (2Η， m)，3·92 (1H，d，J=14.8 Hz)，4.00 (1H，d，J=15.2 Hz)， 4·03-4·06 (1H，m)，4·47_4·53 (1H，m)，4·62 (2H，d，J = 5.9 Hz)，4·69 (2H，s)，4.93 (1H，d，J = 7.4 Hz)，5.12 (1H，d， J=12.1 Hz)，5.18 (1H，d，J=12.1 Hz)，5.21 (1H，d，J = 9.1 Hz)，5·33 (1H，dd，J=17.1，1.5 Hz)，5.86-5.96 (1 H，m)， 6.77 (2H，d，J = 8.6 Hz)，6.93 (1H，d，J = 7.8 Hz)，7.03 (1H， d，J = 7.4 Hz)，7.11 (1H，s)，7.14 (2H，d，J = 6.3 Hz); MS (FAB)m/z ： 5 9 1 (M + H) +，6 1 3 (M + N a)+· (8 7b) 2-(4-異丙氧苄基）-5-(羥基乙醯氧甲基）苯基 7-去氧-D-甘油-β-D-葡庚糖吡喃糖苷 令（87a)所得化合物（127mg，0.22mmol)溶解於四氫呋喃 (lmL)，加肆（三苯膦）鈀（0)(24.8mg，0.002 1 mmol)、三苯 膦（24.8mg，0.094mmol)、二甲酮（18.1mg，0.13mmo)，於 室溫1小時之攪拌後，以二氯甲烷（lmL)稀釋，以矽膠驟 柱層析（乙醇··二氯甲烷，1 : 20〜1 : 1〇〜1 : 5，V/V)精製 ，得標題化合物（68 mg，67.3%)無色固體。 -262- 200817424 lU NMR (400 MHz, CD3〇D) ： δ 1 · 2 2 (3 H，d，J = 6 · 6 H z)， 1.27 (6H，d，J = 5.9 Hz), 3.3 7-3.3 8 (2H，m)，3.45-3.48 (2H， m)，3·92 (1H，d，J = 14.8 Hz)，4.00 (1H，d，J = 15.3 Hz)， 4·03_4·09 (1H，d)，4·14 (2H，s)，4.48-4.54 (1 H，m)，4.90 (1H，d，J = 7.8 Hz)，5.13 (2H，s)，6·77 (2H，d，J = 8.6 Hz)， 6.95 (1H，d，J = 9.4 Hz)，7.04 (1H，d，J = 7.4 Hz), 7.12 (2H， d，J = 8 ·6 Hz)，7.1 6 (1 H，s); MS (FAB)m/z ： 5 06 (M) +，529 (M + Na) + . (實施例88)2-(4-環丙苄基）-3-氟-5-羥甲苯基 7-去氧-D-甘 油-β-D-葡庚糖吡喃糖苷（例示化合物編號1-155) (88a)2_(4-環丙苄醯基）-5_乙氧羰基-3-羥基-環己-2-烯酮 令乙基-3-羥基-5-氧-環己-3-烯羧酸酯（EP1571148A1) (1.18g，6.41mmol)溶解於乙腈（24mL)，用 4-環丙苄醯氯 (Org.Magn.Reson ； 13; 1 980 ； 3 7 2 - 3 7 5 ) ( 1 · 1 6 g，6.41mmol) 、三乙胺（2.68mL，19.23mmol)及三甲基矽烷基腈（102μί ，0.76mmol)，仿（4 2a)製得標題化合物（2.16g，定量）褐色 糖漿。 NMR (400 MHz, CDC13) ： δ0·76-0·80(2Η，ιη)，1·01- 1.06 (2H，m)，1·29 (3H，t，J = 7.1 Hz)，1.90- 1.97 (1 H, m)， 2.75 (2H，d5 J = 6.6 Hz)，2.95 (1H，dd，J=1 8.4，5.5 Hz), 3.05 (1H，dd，J=18.4，8.2 Hz)，3.01-3.03 (1H，m)，4.22 (2H，q， J = 7.1 Hz)，7.08 (2H，d，J = 8.2 Hz)，7.47 (2H，d，J = 8.6 Hz) MS (FAB)m/z ： 3 2 9 (M + H) +，3 5 1 (M + Na) +，3 73 (M + 2Na- -263 - 200817424 H) + . (88b)2-(4-環丙苄醯基）-5-乙氧羰基-3-氟-環己-2-烯酮 令（88a)所得化合物（2.16g，6.41mmol)溶解於二氯甲烷 (25mL)，加二乙胺基三氟化硫（2.54mL，19.22mmol)，於 室溫3小時之攪拌後，於冰冷滴下蒸餾水（10mL) ’以二氯 甲烷（20mL)稀釋，以蒸餾水（150mL)、飽和食鹽水（20mL) 洗淨。有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓蒸除溶劑。殘渣 以矽膠驟柱層析（己烷：乙酸乙酯，6 : 1〜3 : 1，V/V)精製 ，得標題化合物（1.74§，82.5%)褐色糖漿。 lU NMR (400MHz? CDC13) · δ 0.77-0.81 (2Η? m)? 1.05- 1·10 (2Η，m)，1·31 (3Η，t，J = 7.1 Ηζ)，1.91-1.98 (1Η，m)， 2·79 (1H，d，J = 3.5 Hz)，2·81 (1H，s)，2·96 (1H，dt，J=18.4, 5.3 Hz)，3.25 -3.3 2 ( 1 H，m)，4.26 (2H，q，J = 7.3 Hz)，7.12 (2H，d，J = 8.2 Hz), 7.72 (2H，d，J=8.6 Hz); MS (FAB)m/z ： 331 (M + H) + · (88c)2-(4-環丙苄醯基）-5-乙氧羰基-3-氟-酚 用（88b)所得化合物（1.74g，5.27mmol)、三乙胺（2.20mL ，15.78mmol)、乙腈（20mL)、碘化三甲基矽烷（1.87mL， 13.14mmol)，仿（43c)製造油狀粗生成物之矽烷基烯醇醚體 。仿（47c)之方法，所得油狀粗生成物以甲苯（2〇mL)、矽膠 SK-8 5(6.8 6g)、碳酸紳（728mg，5.27mmol)、乙醇（20mL)之 順序處理，以矽膠驟柱層析（己烷：乙酸乙酯，4 : 1， V/V)精製，得標題化合物（i.〇6g，61.3%)淡黄色個體。 lH NMR (400 MHz?CDC13) ： δ 0.65-0.69 (2Η? m)5 0.93- -264- 200817424 0·98 (2H，m)5 1·36 (3H，t，J = 7.1 Hz)，1.83 - 1.90 ( 1 H，m)， 4.34 (2H，q，J = 7.0 Hz)，7·04 82H，d，J = 8.2 Hz)，7.20 (1H， d，J=10.6 Hz)，7.31 (2H，d，J = 8.2 Hz)，7·38 (1H，s)，9.01 (1H，s); MS (FAB)m/z ： 3 29 (M + H) + . (8 8d)5-乙醯氧甲基-2-(4-環丙苄基）羥甲基-3氟酚 令（88c)所得化合物（1.06g，3.23mmol)溶解於四氫呋喃 (10mL)，冰冷下加氫化鋰鋁（3 6 8mg，9.70mmol)，於室溫2 小時之攪拌後，於冰冷下加蒸餾水（2mL)，以乙酸乙酯 (10mL)稀釋，以 1M鹽酸（20mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液 (20mL)及飽和食鹽水（10mL)洗淨。以硫酸鈉乾燥後，減壓 蒸除溶劑，得粗生成物（8 3 8mg)。 所得組成生物（8 3 8mg)溶解於四氫呋喃（8mL)，加乙酸乙 烯酯（8mL)及雙（二丁基氯化錫）氧化物（161mg，0.29mmol) ，於室溫3 0小時之攪拌後，減壓蒸除溶劑，殘渣以矽膠 驟柱層析（己烷：乙酸乙酯，6 : 1〜4 : 1，V/V)精製，得標 題化合物（9 80mg，定量）淡黄色油狀物質。 lU NMR (400 MHz, CDC13) : δ 0.65-0.68 (2H? m), 0.93- 0.98 (2Η，m)，1.84- 1.90 (1 Η，m)，2.11 (3Η，s)，3.01 (1Η， brs)，4·99 (2H，s)，6·29 (1H，s)，6.55 (1H，d，J=10.2 Hz)， 6·68 (1H，s)，7·04 (2H，d，J = 8.2 Hz)，7.31 (2H，d，J = 8.3
Hz)，8.87 (1H，s); MS (FAB)m/z ： 3 5 3 (M + Na) + . (88e)5-乙醯氧甲基-2-(4-環丙苄基）-3-氟酚 -265· 200817424 令（88d)所得化合物（980mg，2.91mmol)溶解於乙腈 (10mL)，加三乙基矽烷（1.40mL，8.79mmol)及三氟化硼-乙 醚錯合物（5 5 0 pL，4.3 8 mmol)，於室溫30分之攪拌後，於 冰冷下以飽和碳酸氫鈉水溶液中和後，加乙酸乙酯（2 0 m L) ，以飽和食鹽水（1 OmL)洗淨。殘渣以無水硫酸鈉乾燥後， 減壓蒸除溶劑。殘渣以矽膠驟柱層析（己烷：乙酸乙酯，6 :1〜4 : 1，V/V)精製，得標題化合物（8〇5mg，88.1%)無色 固體。 lU NMR (400 MHz, CDC13) · δ 0.62-0.66 (2Η? m)? 0.89- 0.94 (2Η，m)，1.81-1.87 (1Η，m)，2.11 (3Η，s)，3.96 (2Η， s)，5.00 (2H，s)，6.59 (1H，s)，6·68 (1H，d, J = 9.4 Hz)，6.98 (2H，d，J = 8.2 Hz)，7·15 (2H，d，J = 8.2 Hz); MS (FAB)m/z ·· 3 1 4 (M) +，3 3 7 (M + Na) + · (88 f) 5 -乙醯氧甲基-2-(4 -環丙苄基）_3_氟苯基2,3,4,6-四_ 〇-苄醯基-7-去氧-D-甘油-β-D-葡庚糖吡喃糖苷 用（7d)所得化合物（233mg，〇.38mmol)、三氯乙腈（i2〇pL ’ 1.20mm〇l)、1，8-二吖雙環[5.4·〇]-7-十一碳烯（ημ[, 0.07mmol)、及一氯甲院（5mL)，仿（ib)調製亞胺酸酯。次 用（88e)所得化合物（lOOmg，〇.32mm〇1)、三氟化硼-乙醚錯 合物（40μΙ^’ 0.32mmol)、及一氯甲烷（1〇mL)，仿（lb)製得 標題化合物之粗生成物（325mg)。 (88g)2-(4-環丙苄基）-3-氟·5-羥甲苯基7_去氧_D_甘油_卜 D-葡庚糖吡喃糖苷 令（88f)所得化合物（3 25mg)溶解於四氫呋喃（lmL)及甲醇 -266- 200817424 (4mL) ’加碳酉爱紳（44mg，0.32mmol)，方令室溫14小時之擾 拌後，減壓蒸除溶劑後，以乙酸乙酯（10mL)稀釋，以飽和 氯化銨水溶液（10mL)、飽和食鹽水（5mL)洗淨。有機層以 無水硫酸鈉乾燥後，減壓蒸除溶劑。殘渣以矽膠驟柱層析 (甲醇：二氯甲烷，1: 20〜1: 15〜1: 10，V/V)精製，得標 題化合物（6 8mg，47.6%)無色固體。 lH NMR (400 MHz, CD3OD) ： δ 0.58-0.62 (2Η? m)? 0.86-0.91 (2Η，m)，1.22 (3Η，d，J = 5.3 Ηζ)，1.78- 1.8 5 ( 1 Η，m)， 3·36_3.38 (2H，m)，3.44-3.50 (2H，m)，3·94 (1H，d，J=13.2 Hz)，4.05 (2H，d，J = 14.2 Hz)，4.56 (2H，s)，4.94 (1H，d， J = 6.4 Hz)，6.79 (1H，d，J = 9.8 Hz)，6·92 (2H，d，J = 6.4 Hz)， 6.98 (1H，s)，7.14 (2H，d，J = 5.8 Hz); MS (FAB)m/z ： 4 4 9 (M + H) +，4 7 1 (Μ+ N a)+· (實施例89)2-(4-乙苄基）-5-羥甲基-3-甲苯基 7-去氧-D-甘 油-β-D-葡庚糖吡喃糖苷（例示化合物編號1-156) (89a)3-溴-2-(4-乙苄醯基）-5-乙氧羰基環己-2-烯酮 令（4 7&)所得化合物（50〇11^，1.58111«1〇1)溶解於二氯甲烷 (5mL)，於冰冷下力口 2-甲基-2-丁烯（670μί，6.31mmol)、草 醯二溴（230pL，1.62mmol)及N，N-二甲基甲醯胺（2滴），於 室溫1小時之攪拌後，於冰冷下加蒸餾水（5〇〇 μ!〇，以二氯 甲烷（5mL)稀釋後，以飽和食鹽水（5mL)洗淨。有機層以硫 酸鈉乾燥後，減壓蒸除溶劑。殘渣以砂膠驟柱層析（己院 ••乙酸乙酯，6 : 1〜4 : 1，V/V)精製，得標題化合物 (4 1 5 mg，6 9.3%)褐色糖漿。 -267- 200817424 lH NMR (400 MHz, CDC13) ： δ 1.2 6 (3 H，t，J = 7.7 Hz)， 1.32 (3H，t，J = 7.2 Hz)，2.71 (2H，q，J = 7.4 Hz)，2.83 (2H， d，J = 6.3 Hz)，3.24-3.3 3 (3H，m)，4·26 (2H，q，J = 7.0 Hz)， 7.30 (2H，d，J = 8.2 Hz)，7.78 (2H，d，J = 8.2 Hz); MS (FAB)m/z ： 3 79 (M + H) +，40 1(M + Na) + . (8外）2-(4-乙苄醯基）-5-乙氧羰基-3-甲基-環己-2-烯酮 於苯硫酚銅（I)(468mg，2.71mmol)加四氫呋喃（lOmL)，於 氮大氣下-20 °C滴下甲基鋰（1.1 3M 乙醚溶液）（2.4mL， 2.7 1 mmol)，於同溫1 5分之攪拌後，冷却爲-7 8 °C，滴下 (89a)所得化合物（500mg，1.32mmol)之四氫呋喃溶液（5mL) ，2小時之攪拌後，加飽和氯化銨水溶液（2mL)後，以乙醚 (10mL)稀釋，以飽和食鹽水（10mL)洗淨。有機層以無水硫 酸鈉乾燥後，減壓蒸除溶劑。殘渣以矽膠驟柱層析（己烷 ••乙酸乙酯，5 : 1〜4 : 1，V/V)精製，得標題化合物 (299mg，72.2%)褐色糖漿。 ln NMR(400MHz5 CDC13) ： δ 1·25 (3H，t，J = 7.7 Hz), 1.30 (3H，t，J = 7.1 Hz)，1·90 (3H，s)，2·70 (2H，q，J = 7.5 Hz)， 2.74-2.84 (4H，m)，3.18-3.25 (1H，m)，4.23 (2H，q，J = 7.0 Hz)，7.27 (2H5 d5 J = 8.2Hz)，7·75 (2H，d，J = 8.2 Hz); MS (FAB)m/z ： 3 1 5(M + H) + . (89 c) 5-乙氧羰基-2-(4-乙苄醯基）-3-甲基-酚 用（89b)所得化合物（299mg，0.95mmol)、三乙胺（400μί ，2.87mmol)、乙腈（3mL)、碘化三甲基矽烷（340μί， 2.3 9mmo 1)，仿（4 3 c)製造油狀粗生成物之矽烷基烯醇醚體 -268- 200817424 。仿（4 3 c)之方法，令所得油狀粗生成物以甲苯（3 mL)、N-碘丁二醯亞胺（214mg，0.95mmol)、三乙胺（170μΙ>， 1.22mmol)、四氫呋喃（3mL)、2Ν氫氧化鈉水溶液（l.OmL) 之順序處理，以矽膠驟柱層析（己烷：乙酸乙酯，4 : 1， 乂/¥)精製，得標題化合物（12411^，41.9%)淡黄色糖漿。 lU NMR (400 MHz,CDC13) · δ 1 · 2 7 (3 Η，d，J = 7 · 6 Η z)， 1·41 (3H，d，J = 7.1 Hz)，2·18 (3H，s), 2·73 (2H，q，J = 7.5 Hz)，4.40 (2H，q，J = 7.1 Hz)，7.30 (2H，d，J = 8.2 Hz)，7.50 (1H，d，J=10.6 Hz)，7.52 (1H，s)，7.69 (2H，d，J = 8.2 Hz); MS (FAB)m/z ： 3 13(M + H) + . (89d) 5-乙醯氧甲基-2-(4-乙苄基）羥甲基-3-甲基酚 令（8 9〇所得化合物（12411^，0.4〇111111〇1)溶解於四氣呋喃 (5 m L)，於冰冷下力卩氫化鋰銘（4 5 m g，1 · 2 1 m m ο 1)，於室溫2 小時之攪拌後，於冰冷下加蒸餾水（5 00 μΙ〇，以乙酸乙酯 (5mL)稀釋，以1Μ鹽酸（5mL)，飽和碳酸氫鈉水溶液（5mL) 及飽和食鹽水（5 mL)洗淨。以硫酸鈉乾燥後，減壓蒸除溶 劑，得粗生成物（l〇〇mg)。 所得組成生物（l〇〇mg)溶解於四氫呋喃（lmL)，加乙酸乙 烯酯（lmL)及雙（二丁基氯化錫）氧化物（22mg，0.04mmol)， 於室溫3 0小時之攪拌後，減壓蒸除溶劑，殘渣以矽膠驟 柱層析（己烷：乙酸乙酯，6 : 1〜5 : 1，V/V)精製，得標題 化合物（7 3 mg，58.4%)無色固體。 lU NMR (400 MHz? CDC13) ： δ 1 _ 21 (3 Η，t，J = 7 · 7 Hz)， 2·16 (3H，s)，2·17 (3H，s)，2·63 (2H，q，J = 7.8 Hz)，2·93 -269- 200817424 (1H，brs), 5.02 (2H，s)5 6·17 (1H，d，J = 2.7 Ηζ)，6·67 (1H， s)，6.81 (1H，s)，7.18 (2H，d，J = 8.2 Hz)，7.29 (2H，d，J = 8.2 Hz)，8·84 (1H，s); MS (FAB)m/z ： 314 (M) + . (89e)5-乙醯氧甲基- 2_(4-乙苄基）-3_甲基酚 令（89d)所得化合物（73mg，0.23mmol)溶解於乙腈（2mL) ，加三乙基矽烷（11〇μί，0.69mmol)及三氟化硼-乙醚錯合 物（45pL，0.3 6mmol)，於室溫30分之攪拌後，於冰冷下 以飽和碳酸氫鈉水溶液中和後，加乙酸乙酯（5 mL)，以飽 和食鹽水（5 mL)洗淨。殘渣以無水硫酸鈉乾燥後，減壓蒸 除溶劑。殘渣以矽膠驟柱層析（己烷：乙酸乙酯，6 : 1， 乂/¥)精製，得標題化合物（3711^，54.4%)無色固體。 'H NMR (400 MHz? CDC13) ： δ 1 · 2 0 (3 Η， t， J = 7 · 7 Η z)， 2·18 (3H，s)，2.29 (3H，s)，2·60 (2H，q，j = 7.4 Hz)，4.01 (2H，s)，5·02 (2H，s)，6.70 (1H，s)，6.80 (1H，s)，7·08 (4H， d，J = 3.2 Hz); MS (EI)m/z ： 298 (M) + . (89f)5-乙醯氧甲基-2-(4-乙苄基）3-甲苯基2,3,4,6_四_〇_节 醯基-7-去氧-D-甘油- β- D-葡庚糖吡喃糖苷 用（7d)所得化合物（100mg ’ 〇.i6mm〇i)、三氯乙腈（5〇缽 ’ 〇.50mm〇1)、18-二叱雙環[5.4.0]·7_十—碳’馬（5μί， 〇.〇3mmol)、及二氯甲烷（lmL)，仿〇b)調製亞胺酸酯。次 用（89e)所得化合物（37mg，0.12_〇1)、3氟化硼·乙醚錯 合物（WL，〇.13mmol)、及二氯甲院（2mL)，仿（ib)製得標 270- 200817424 題化合物之粗生成物（143 mg)。 (89g)2-(4-乙苄基）-5-羥甲基-3-甲苯基 7-去氧-D-甘油- β- D-葡庚糖吡喃糖苷 令（89f)所得化合物（143mg)溶解於四氫呋喃（〇.5mL)及甲 醇（2mL)，力口碳酸鉀（17mg，〇.13mmol)，於室溫14小時之 攪拌後，減壓蒸除溶劑，以乙酸乙酯（5 mL)稀釋，以飽和 氯化銨水溶液（5mL)、飽和食鹽水（5mL)洗淨。有機層以無 水硫酸鈉乾燥後，減壓蒸除溶劑。殘渣以矽膠驟柱層析（ 甲醇：二氯甲烷，1 : 20〜1 : 15〜1 : 10，V/V)精製，得標 題化合物（21 mg，39.6%)無色固體。 lU NMR (400 MHz, CD3OD) ： δ 1 · 17 (3 H，t，J = 7.7 Hz)， 1·23 (3H，d，J = 6.3 Hz)，2·19 (3H，s)，2·55 (2H，q，J = 7.8 Hz)，3.3 5 - 3.3 6 (2H，m)，3.42-3.43 (2H，m)，3.99 (1H，d， J=15.2 Hz)，4.02-4.08 (1H，m)，4.18 (1H，d，J=15.2 Hz), 4·53 (2H，s)，6·86 (1H，s)，7.00-7.06 (5H，m); MS (FAB)m/z ： 45 5 (M + Na) + · (實施例90) 3-氯-5-羥甲基-2-(4-甲氧苄基）苯基 4-0-甲基-7 _去氧-甘油- β-D-葡庚糖吡喃糖苷（例示化合物編號1-157) (90 a) 5-乙醯氧甲基-3-氯-2-(4-甲氧苄基）苯基 4-0-乙醯基-4-C -甲基- 2,3,6 -三-0-节釀基-7-去氧-甘油- β- D-葡庚糖U比喃 糖苷 用（39c)所得化合物（200mg，〇.3 5 6mmol)、三氯乙腈 (0.18mL，1.80mmol)、1，8-二吖雙環[5·4·0]-7-十一碳烯 (10mg，0.066mmol)、及二氯甲院（4mL)，仿（lb)調製亞胺 -271 - 200817424 酸酯。次用（44e)所得化合物（95.0mg，0.296mmol)、三氟 化硼-乙醚錯合物（45μί，0.355mmol)、及二氯甲院（4mL)， 仿（lb)製得標題化合物之粗生成物（21 4mg)就此用於其次反 應。 (90b)3-氯-5-羥甲基-2-(4 -甲氧苄基）苯基 4-C -甲基-7-去 氧-甘油-β-D-葡庚糖吡喃糖苷 用（9 0a)所得化合物（2 1 4mg)、氣氧化鈉水溶液（2mol/L， 1.48mL，2.96mmol)、四氫呋喃（2mL)、甲醇（5mL)，仿（6e) 製得標題化合物（39,6mg，產率29%)無色固體。但精製以 矽膠驟柱層析（二氯甲烷：甲醇，9 : 1〜7 : 1，V/V)施行。 lH NMR (400 MHz, CD3〇D) ： δ 1 · 2 6 ( 3 Η，s)，1 · 3 3 ( 3 Η，d， J = 6.7 Ηζ)，3·12 (1Η，d，J = 3.9 Ηζ)，3·39 (1Η，d，J = 9.7 Ηζ)， 3.49 (1H，dd，J = 9.7 Hz &7.4Hz)，3.72(3H，s)，4.03- 4.09 (1H，m)，4.09 (1H，d，J=14.1 Hz)，4.20 (1H，d，J=14.1 Hz)，4.55 (2H，s)，4.94 (1H，d，J = 7.4 Hz)，6.73 -6.77 (2H, m)? 7.09 (1H? brs), 7.17-7.20 (3H? m)； MS (FAB)m/z ： 491 (M + Na)' (實施例91) 3-氟-5-羥甲基-2-(4-甲氧苄基）苯基4-(：-甲基-7-去氧-甘油- β-D-葡庚糖吡喃糖苷（例示化合物編號1-1 58) (9 la) 5-乙醯氧甲基-3-氟- 2-(4 -甲氧苄基）苯基 4-0-乙醯基-4-C-甲基-2,3,6-三-0-苄醯基·7-去氧·甘油- β-D-葡庚糖吡喃 糖苷 用（39c)所得化合物（1.20g，2.13mmol)、三氯乙腈 (0.64mL，6,38mmol)、1，8-二吖雙環[5·4·0]-7-^--碳烯 -272- 200817424 (35μΕ，0.234mmol)、及二氯甲烷（24mL)，仿（lb)調製亞胺 酸醋。次用（84g)所得化合物（5〇〇ing，1.64mmol)、三氟化 硼-乙醚錯合物（0.25mL，1.97mmol)、及二氯甲烷（l2mL)， 仿（lb)製得標題化合物之粗生成物（1·80§)就此用於其次反 (91b)3 -氟-5-羥甲基-2-(4 -甲氧苄基）苯基 4-C -甲基-7-去 氧-甘油- β-D-葡庚糖吡喃糖苷 用（91a)所得化合物（1.80g)、甲醇鈉（〇.64g，3.32mmol)、 四氫呋喃（2.4mL)、甲醇（13mL)、乙酸（0.23mL，4.0mmol) ，仿（7f)製得標題化合物（346mg，產率47%)無色固體。但 精製以矽膠驟柱層析（二氯甲烷：甲醇，6 : 1〜5 ·· 1，V/V) 施行。 lR NMR (5 00 MHz? CD3〇D) ： δ 1.28 (3H，s)，1.34 (3H，d， J = 6.8 Hz)，3.13 (1H，d，J = 3.4 Hz)，3.41 (1H，d，J = 9.8 Hz)， 3·52 (1H，dd，J = 9.8 Hz 及 7 · 8 Hz)，3 · 7 2 (3 H，s)，3 · 9 4 (1H，d，J=14.6 Hz)，4.01 (1H，d，J=14.6 Hz)，4.04-4.09 (1H，m)，4·55 (2H, s)，4·95 (1H，d，J = 7.8 Hz)，6.74-6.79 (3H，m)，7.02 (1H，s)，7.19-7.20 (2H3 m)； MS (FAB)m/z ·· 475 (M + Na) + · (實施例92)3-氟-5-(羥基乙醯氧）甲基-2-(4-甲氧苄基）苯基 7-去氧-甘油- β-D-葡庚糖吡喃糖苷（例示化合物編號1-159) (92&)5-(烯丙氧羰氧基）乙醯氧甲基-3-氟-2-(4-甲氧苄基）苯 基 7-去氧-甘油-β-D-葡庚糖吡喃糖苷 用（91b)所得化合物（197mg，0.435mmol)、2,4,6-三甲基 -273 - 200817424 啦卩定（3mL)、及二氯甲烷（3.5mL)、2·(烯丙氧羰氧基）乙醯 氯（19411^，1.0 9111111〇1)，仿（3 4&)製得標題化合物（11911^， 產率46%)無色固體。但精製以矽膠驟柱層析（二氯甲院： 乙醇，12 ·· 1〜9 : 1，V/V)施行。 lU NMR (500 MHz, CD3OD) ： δ 1.2 7 ( 3 Η，s )，1 · 3 3 ( 3 Η，d， J = 6.3 Ηζ)，3·16 (1Η，d，J = 3.9 Ηζ)，3·42 (1Η，d，J = 9.6 Ηζ)， 3·52 (1H，dd，J = 9.6 Hz 及 7 · 5 Hz)，3 · 7 2 (3 H，s)，3 · 9 4 (1H，d，J = 13.7 Hz), 4.01-4.08 (2H，m)，4.63-4.64 (2H，m)， 4.68-4.75 (2H，m)，4.98 (1H，d，J = 7.5 Hz)，5·13 (1H，d， J=12.7 Hz)，5·18 (1H，d，J=12.7 Hz)，5.21-5.23 (1H，m)， 5.3 2-5.3 6 ( 1 H，m)，5.8 8-5.97 ( 1 H，m)，6.75-6.77 (2H，m)， 6.81 (1H，d，J = 9.3 Hz)，7.04 (1H，s)，7.19-7.21 (2H，m); MS (FAB)m/z ： 595 (M + H) + . (92b)3-氟- 5-(羥基乙醯氧）甲基-2-(4 -甲氧苄基）苯基 7-去 氧-甘油-β-D-葡庚糖吡喃糖苷 令（92a)所得化合物（1 15mg，0.193mmol)溶解於四氫呋喃 (1.7mL)，順序力卩三苯膦（22mg，0.084mmol)、肆（三苯膦） 鈀（22mg，0.019mmol)、二甲酮（18mg，0.128mmol)，於室 溫30分之攪拌後，以二氯甲烷（i〇mL)稀釋，就此以矽膠 驟柱層析（二氯甲烷：乙醇，9 : 1〜7 : 1，V/V)精製，得標 題化合物（71.3mg，產率72%)無色固體。 NMR (500 MHz, CD3〇D) ： δ 1 · 2 6 (3 Η，s)，1 · 3 3 (3 Η，d， J = 6.3 Ηζ)，3.13 (1Η，d，J = 4.4 Ηζ)，3·41 (1Η，d，J = 9.8 Ηζ)， 3.51 (1H，dd，J = 9.8 Hz 及 7 · 8 Hz)，3 · 7 2 (3 H，s)，3 · 9 4 -274- 200817424 (1 Η，d，J = 1 4 · 1 Η z)，4 · 0 2 - 4.0 〇 (2 Η，m)，4.1 5 (2 Η，s)，4 · 9 4 (1H，d，J = 7.8 Hz)，5.12 (2H，s)，6.74-6.76 (2H，m)，6.81 (1H，d，J = 9.8 Hz)，7.05 (1H，s)，7·18-7·20 (2H，m); MS (FAB)m/z ： 53 3 (M + Na) + · (實施例93) 2-(4-乙氧苄基）-5-羥甲苯基去氧-D-甘油-β-D-葡庚糖吡喃糖苷（例示化合物編號1-160) (93 a) 4-[ (4-乙氧苯基）羥甲基]-3-羥苯甲酸乙基 由 1-溴-4-乙氧基苯（10.4g, 51.5mmol)、金屬鎂（1.25g， 5 1 . 5 m m ο 1)、四氫呋喃（5 2 m L)依常法調製格任亞試藥。封 所得格任亞試藥，於-78°C以15分滴下4-甲醯基-3-羥苯甲 酸乙基（2.50g，12.9mmol)之四氫呋喃（3〇mL)溶液’昇溫 至-65°C而2小時之攪拌後，於反應溶液加稀鹽酸（2mol/L ，2 8mL)，以乙酸乙酯（40mL)萃取後，以水（50mL)、飽和 碳酸氫鈉水（50mL)、飽和氯化銨水（50mL)之順序洗淨。有 機層以無水硫酸鎂乾燥後，減壓蒸除溶劑。殘渣以矽膠驟 柱層析（己烷：乙酸乙酯，7 : 3〜6 : 4，V/V)精製，得標題 化合物（3.91g，產率96%)無色油狀物質。 !H NMR (400 MHz? CDC13) ： δ 1 · 3 7 (3 Η，t，J = 7 · 0 Η z)， 1.41 (3Η，t，J = 7.0 Ηζ)，2.80 (1Η，d，J = 3.2 Ηζ)，4.03 (2Η， q，J = 7.0 Hz)，4·35 (2H，q，J = 7.0 Hz)，6.03 (1H，d，J = 3.2 Hz)，6.87-6.91 (2H，m)，6·93 (1H，d，J = 7.8 Hz)，7.28-7.31 (2H，m)，7·48 (1H，dd，J = 7.8 Hz 及 1 · 6 Hz)，7 · 5 8 (1 H，d， J=1.6 Hz), 8.22 (1H3 s). (9 31^)2-(4-乙氧苄基）-5-羥甲基酚 -275 - 200817424 令（93&)所得化合物（3.91§，12.4111111〇1)溶解於甲醇（7 81111〇 ，加濃鹽酸（l.OmL)、10%鈀碳（0.78g)，於氫大氣下室溫2 小時之攪拌後，濾除 10%鈀碳，加甲苯（10mL)、甲醇 (l〇niL)，減壓蒸除溶劑，所得粗生成物就此用於其次反應 〇 粗生成物溶解於四氫呋喃（70mL)，於冰冷下加氫化鋰鋁 (1.18g)之四氫呋喃懸浮液（8mL)，於室溫2小時之攪拌後 ，於冰冷滴下2mol/L鹽酸（30mL)，以乙酸乙酯（100mLx2) 萃取後，以飽和食鹽水（5 OmL)洗淨。有機層以無水硫酸鎂 乾燥後，減壓蒸除溶劑。殘渣以矽膠驟柱層析（己烷：乙 酸乙酯，7: 3〜1: 1，V/V)精製，得標題化合物（2.69g，產 率84%)無色固體。 NMR (400 MHz, CDC13) · δ 1 .3 9 (3 H，t，J = 7.1 Hz)， 1·66 (1H，brs)，3·92 (3H，s)，4.00 (2H，q，J = 7.1 Hz)，4.62 (2H，brs)，4·89 (1H，s)，6.80-6.84 (3H，m)，6.8 5 -6.87 ( 1 H5 m)，7.09 (1H，d，J = 7.4Hz)，7.11-7.13 (2H，m). (93〇5-乙醯氧甲基-2-(4-乙氧苄基）酚 用（93b)所得化合物（1.35g，5.23mmol)、四氫呋喃 (6.8mL)、乙酸乙烯酯（13.6mL)、雙（二丁基氯化錫）氧化物 (0.87g，1.57mmol)，仿（8b)製得標題化合物（1.57g，產率 100%)無色固體。但精製以矽膠驟柱層析（己烷：乙酸乙酯 ，3 : 2〜1 : 1，V/V)施行。 lK NMR (400 MHz, CDC13) ： δ 1.39 (3H? t, J = 6.8 Hz), 2.10 (3H， s)， 3.92 (2H， s)， 4.00 (2H， q， J = 6.8 Hz)， -276- 200817424 4.89(lH，brs)，5.03(2H，s)，6.80(lH，d，J=1.8Hz),6.81-6·84 (2H, m)，6·87 (1H，dd，J = 7.8 Hz 及 1.8 Hz)，7.09 (1H，d，J = 7.8 Hz)，7.11-7.14 (2H，m)· (93d)5 -乙醯氧甲基_2-(4 -乙氧苄基）苯基 2,3,4,6 -四-O-苄 醯基-7-去氧-D-甘油- β-D-葡庚糖吡喃糖苷 用（7d)所得化合物（2.33g，3.82mmol)、三氯乙腈（0.77mL ’ 7,68mm〇l)、1，8-二吖雙環[5·4·0]·7-十一碳烯（60μ[， 0.40mmol)、及二氯甲烷（46mL)，仿（lb)調製亞胺酸酯。次 用（93c)所得化合物（82〇mg，〇.273mmol)、三氟化硼-乙醚 錯合物（0.42mL，3.3mmol)、及二氯甲烷（23mL)，仿（lb)製 得標題化合物之粗生成物（6. 〇g)就此用於其次反應。 (93e)2-(4-乙氧苄基）-5-羥甲苯基 7 -去氧-D -甘油· β - D -葡庚 糖吡喃糖苷 用（93d)所得粗生成物（6.〇g)、甲醇鈉（l.〇g，5.2mmol)、 四氣咲喃（5mL)、甲醇（25mL)、乙酸（〇.39mL，6.8mmol)， 仿（7f)製得標題化合物（1 · i〇g，產率92%)無色固體。但精 製以砂膠驟柱層析（二氯甲院：甲醇，9 : 1〜6 : 1，V /V)施 行。 !H NMR (400 MHz, CD3OD) ： δ 1 · 22 (3 Η，d，J = 6 · 7 Hz)， 1.35 (3H5 t, J = 7.0 Hz)5 3.3 7- 3.3 8 (2H5 m)? 3.43 -3.50 (2H? m)，3.92 (1H，d，J = 14.9 Hz)，3·98 (2H，q，J = 7.0Hz)，4.00 (1H，d，J=14.9 Hz)，4.03 -4.08 (1 H，m)，4·54 (2H，s)，4.91 (1H，d，J = 7.4 Hz)，6.76-6.80 (2H，m)，6.76-6.91 (1H，m)， 7.01-7.03 (1H，m)，7.12-7.16 (3H，m); -277- 200817424 MS (FAB)m/z ： 457 (M + Na) + . (實施例94)5-羥甲基-2-(4-甲氧苄基）-3-甲苯基 7-去氧-D-甘油-β-D-葡庚糖吡喃糖苷（例示化合物編號1-161) (94a)3-溴-5-甲基-2-(4-甲氧苄醯基）-環己-2-烯酮 用（43a)所得化合物（5.60g，22.0mmol)、草醯二溴 (3.10mL，21.8mmol)、及二氯甲烷（80mL)、2-甲基-2-丁烯 (9.4mL，88.5mm〇l)二甲基甲醯胺，仿（42b)製得淡黄色非 晶質狀之標題化合物（4.89g，產率69%)。 lU NMR (400 MHz? CDC13) ： δ 1 · 1 9 (3 Η，d，J = 6 · 6 Hz)， 2·30 (1H，dd，J=16.1 及 1 2 · 1 H z)，2 · 4 6 - 2 · 5 5 (1 H，m)， 2·64 (1H，dd，J = 16.0 及 4.0 Hz)，2.75 (1H，dd，J=18.4 及 9·7 Hz)，3.05 (1H，dd，J=18.4 及 4 · 6 H z)，3 · 8 8 (3 H，s)， 6.95 (2H，d，J = 8.6 Hz)，7·84 (2H，d，J = 8.6 Hz); MS (EI)m/z ： 322，324 (M) + . (94b)2-溴-6-羥基-4-甲苯基）（4-甲氧苯基）甲酮 用（94a)所得化合物（2.27g，7.02mmol)、三乙胺（2.94mL ，21.1mmol)、乙腈（30mL)、碘化三甲基矽烷（2.50mL， 17.6mmol)，仿（4 3〇製得油狀粗生成物之矽烷基烯醇醚體 〇 仿（4 3 c)之方法，以所得油狀粗生成物、甲苯（3 OmL)、N-碘丁二醯亞胺（1.58g，7.02mmol)、三乙胺（1.27mL， 9.11mmol)、四氫呋喃（60mL)、2N氫氧化鈉水溶液（6mL) 之順序處理，通過短柱而得標題化合物之粗生成物（1.87 g) -278- 200817424 (94c)(6-乙醯氧-2-溴-4-甲苯基）（4-甲氧苯基）甲酮 用（94b)所得粗生成物（i.87g)、及二氯甲烷（15mL)、吡啶 (0.94mL，11.6mmol)、乙 gf(0.83mL，8.78mmol)、N，N -二 甲胺基吡啶（210mg，1 .72mmol)，仿（44a)製得標題化合物 (1.3 7g，產率54%)油狀物質。 NMR (400 MHz5 CDC13) · δ 1 · 9 6 (3 Η，s)，2 · 4 1 (3 Η，s)， 3.88 (3Η，s)，6·93 (2Η，d，J = 8.8 Ηζ)，7.00 (1Η，s)，7.35 (1H，s)，7.79 (2H，d，J = 8.8 Hz) MS (FAB)m/z ： 40 15 403 (M + K) + . (94 d) [2-溴-6-羥基- 4-(羥甲基）苯基](4-甲氧苯基）甲酮 用（94c)所得化合物（1.37g，3.78mm〇l)、四氯化碳（15mL) 、N-溴丁二醯亞胺（710mg，3.99mmol)、2,2-偶氮雙（異丁 腈）（120mg，0.73mmol)，仿（44b)製得混合物（1.59g)就此用 於其次反應。 次依（44b)之方法，令所得混合物（1.59g)以二噚烷/水 (24mL/8mL)、碳酸耗（2.16g，21.6mmol)、甲醇（20mL)、 2N氫氧化鈉水溶液（5mL)之順序處理，最後以矽膠驟柱層 析（二氯甲烷：甲醇40 : 1〜10 : 1，V/V)精製，得標題化合 物（7 1 Omg，產率58%)白色固體。 NMR (400 MHz, CD3〇D) ： δ 3 · 8 8 (3 Η，s)，4 · 5 8 (2 Η， s)，6.89 (1Η，s)，7.00 (2Η，d，J = 9.0 Ηζ)，7·13 (1Η, s)，7·77 (2H，d，J = 9.0 Hz); MS (FAB)m/z ： 3 7 5，3 7 7 (M + K) + · (94 e) (4-乙醯氧甲基-2-溴-6-羥苯基）（4-甲氧苯基）甲酮 -279- 200817424 用（94d)所得化合物（710mg，2.11mmol)溶解於四氫呋喃 (14mL)、乙酸乙烯酯（7mL)、雙（二丁基氯化錫）氧化物 (llOmg、0.20mmol)，仿（44c)製得標題化合物（420mg，產 率53%)非晶質。 lH NMR (400 MHz, CDC13) * δ 2 · 1 7 (3 Η，s)，3 · 9 Ο (3 Η，s )， 5·08 (2Η，s)，6.95 (2Η，d，J = 9.0 Ηζ)，6·97 (1Η，s)，7.17 (1Η，s)，7.79 (2Η，d，J = 9.0 Ηζ); MS (FAB)m/z ： 3 7 9，3 8 1 (Μ + Η) + . (94f)乙酸 3-溴- 4-(4-甲氧苄基）-5-(四氫吡喃-2-基氧）苄基 令（94e)所得化合物（2.37g，6.25111111〇1)溶解於乙醇（241111〇 ，於冰冷下加硼氫化鈉（0.24g，6.3 mmol)。於室溫1小時 之攪拌後，加稀鹽酸（lmol/L，15mL)，以乙酸乙酯 (50mLx2)萃取後，以飽和食鹽水（50mL)洗淨。有機層以無 水硫酸鎂乾燥後，減壓蒸除溶劑，所得混合物（3.22g)就此 用於其次反應。 次令所得混合物（3.22g)溶解於乙腈（24mL)，於冰冷下順 序加三乙基矽烷（2.99mL，18.8mmol)、三氟化硼-乙醚錯合 物（1.18mL，9.39mmol)。於室溫1小時之攪拌後，加飽和 碳酸氫鈉水（15mL)，以乙酸乙酯（50mLx2)萃取。有機層以 飽和食鹽水（50mLx2)洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓蒸 除溶劑，所得混合物（2.29g)就此用於其次反應。 所得混合物（2.01g)溶解於二氯甲烷（20mL)，順序加3,4-二氫-2H-吡喃（〇.75mL，8.29mmol)、對甲苯磺酸吡錠 (25mg，O.lOmmol)，靜置一晚。於反應溶液力Π飽和碳酸氫 -280- 200817424 鈉水（15mL)，以乙酸乙酯（loomL)萃取，有機層以飽和食 鹽水（5 OmL)洗淨。有機層以無水硫酸鎂乾燥後，減壓蒸除 溶劑，殘渣以矽膠驟柱層析（己烷：乙酸乙酯，9 : 1〜7 : 3 ，V/V)精製，得粗生成物（2.11g)無色油狀物質。 (94 g)乙酸 4· (4·甲氧苄基）-3-甲基- 5-(四氫吡喃-2-基氧）苄 基 令（94f)所得混合物（2.10g)溶解於N，N-二甲基甲醯胺 (21mL)，加肆（三苯膦）鈀（〇.54g，〇.47mmol)、碳酸鉀 (3.23g)、二甲基硼噚院（2.35g，18.7mmol)，於 90°C3 小時 之攪拌後，加肆（三苯膦）鈀（0.54g，〇.47mmol)，於90°C 3 小時之攪拌後，更追加肆（三苯膦）鈀（l.08g，〇.93 5mmol) 、二甲基硼曙院（1.36g，l〇.8mmol)，於90°C3小時之攪拌 後，反應溶液冷却至室溫，加乙酸乙酯（3 0mL)、10%食鹽 水（3 OmL)，用矽藻土濾別不溶物。以乙酸乙酯（5〇mL)萃取 ，有機層以10%食鹽水（25mL)、5%食鹽水（25mL)之順序洗 淨後’於無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，殘渣以矽膠驟 柱層析（己烷：乙酸乙酯，9 : 1〜3 : 1，ν/V)精製，得標題 化合物（1.53g，產率85%)無色固體。 lU NMR (400 MHz, CDC13) ： δ 1.4 8 - 1.9 2 (6 Η，m)，2.1 Ο (3Η，s)，2·26 (3Η，s)，3.5 4-3.5 8 ( 1 Η，m)5 3.7 1 -3.74 ( 1 Η， m)，3·76 (3Η，s)，3·98 (1Η, d，J=14.9 Ηζ)，4.04 (1Η，d， J=14.9 Ηζ)，5·02 (1Η，d，Ηζ)，5·06 (1Η，d，J=12.1 Hz), 5.42 (1H5 t, J = 2.9 Hz), 6.76-6.79 (2H? m), 6.84 (1H? brs)，7.02-7.07 (3H，m); -281 - 200817424 MS (FAB)m/z ： 423 (M + K) + . (94h)乙酸5-羥基-4-(4-甲氧苄基）-3-甲苄酯 令（94g)所得化合物（1.50g，3.90mmol)溶解於甲醇（2〇mL) 、二氯甲烷（10mL)、乙酸乙酯（lOmL)，加對甲苯磺酸吡錠 (1 OOmg，0.4 0mmol)。於30°C 2小時之攪拌後，於室溫靜 置終夜。加水（60mL)，以乙酸乙酯（50mLx2)萃取後，以飽 和食鹽水（3 OmL)洗淨。有機層以無水硫酸鎂乾燥後，減壓 蒸除溶劑，殘渣以矽膠驟柱層析（己烷：乙酸乙酯，4 : 1〜7 : 3，V/V)精製，得標題化合物（850mg，產率7 3%)無 色油狀物質。 lU NMR (400 MHz, CDC13) ： δ 2 · 1 1 ( 3 Η，s )，2 · 2 8 ( 3 Η，s )， 3·76 (3Η，s)，3.98 (2Η，s)，4·98 (1Η，s)，5.02 (2Η，s)，6·70 (1H，brs)，6.79-6.82 (3H，m)，7.07-7.09 (2H，m); MS (FAB)m/z ： 300 (M) + . (94i)5 -乙醯氧甲基-2-(4 -甲氧苄基）-3 -甲苯基 2,3,4,6-四-〇-苄醯基-7-去氧-D-甘油-β-D-葡庚糖吡喃糖苷 用（7d)所得化合物（2.22g，3.64mmol)、三氯乙腈（1.5mL ，mmol)、1，8-二吖雙環[5·4.0]-7--]——碳烯（55μί， 〇.3 6mmol)、及二氯甲烷（44mL)，仿（lb)調製亞胺酸酯。次 用（94h)所得化合物（840mg，0.280mmol)、三氟化硼-乙酸 錯合物（0.43mL，3.4mmol)、及二氯甲烷（22mL)，仿（lb)製 得標題化合物之粗生成物（3.6 g)，就此用於其次反應。 (9 4j)5-羥甲基-2-(4-甲氧苄基）-3 -甲苯基 7-去氧-D-甘油-β-D-葡庚糖吡喃糖苷 -282- 200817424 用（94i)所得粗生成物（3.6g)、甲醇鈉（l.〇8g，5.60mmol) 、四氫呋喃（4.4mL)、甲醇（22mL)，仿（7f)製得標題化合物 (970mg，產率80%)無色固體。但精製以矽膠驟柱層析（二 氯甲烷：甲醇，7 : 1〜4 : 1，V/V)施行。 lH NMR (400 MHz, CD3〇D) ： δ 1 · 2 3 (3 Η，d，J = 6 · 2 Η z)， 2·19 (3Η，s)，3.3 5 -3.3 7 (2Η，m)，3.42-3.44 (2Η，m)，3·72 (3H，s)，3.97 (1H，d，J=14.8 Hz)，4.03-4.08 (1 H，m)，4·14 (1H，d，J=14.8 Hz)，4·53 (2H，s)，4·90 (1H，d，J = 7.8 Hz)， 6.73-6.76 (2H，m)，6·86 (1H，brs)，7.04-7.07 (3H，m); MS (FAB)m/z : 473 (M + K)+. (實施例 95)3-氯-2-(4-環丙氧苄基）-5-羥甲基-苯基 7-去 氧-D-甘油-β-D-葡庚糖吡喃糖苷（例示化合物編號1 -1 62) (9 5 a) 2-(4-環丙氧苄醯基）-3-羥基-5-甲基-環己-2-烯酮 於 4-環丙氧苯甲酸（US4009208)( 1.3 7g，7.69mmol)之四 氫呋喃溶液（12mL)加草醯二氯（0.67 mL，7.71 mmol)、觸媒 量之N，N-二甲基甲醯胺，於室溫1小時之攪拌後，減壓蒸 除溶劑，所得4-環丙氧苄醯氯之粗生成物（1.5 1 g)就此用於 其次反應。 用 5 -甲基-1，3-環己烷二酮（l.OOg，7.93mmol)、三乙胺 (3.31mL，23.7mmol)' 4-環丙氧苄醯氯（1.51g，7.68mmol) 、乙腈（12mL)、三甲基氰基腈（〇.l〇6mL，1.20mmol)，仿 (42a)製得標題化合物（2.31g)之粗生成物。 (95 b)3-氯-5-甲基-2-(4-環丙氧苄醯基）-環己-2-烯酮 用（95a)所得粗生成物（2.31g)、二氯甲烷（15mL)、草醯二 -283 - 200817424 氯（0.71mL，8.28mmol)、觸媒量之N，N-二甲基甲醯胺，仿 (46 a)製得標題化合物（1.98g，產率82%)油狀物質。 lU NMR (400 MHz, CDC13) ： δ 0.7 9 - 0 · 8 4 ( 4 Η，m )，1 . 1 9 (3Η，d，J = 6.3 Hz )，2.29 ( 1Η，dd，J = 16.0 及 12·1 Hz )，2·45 - 2.53 ( 1 H，m )，2·60 - 2.67 ( 2H，m )，2.87 ( 1H， dd5 J = 18.4 及 4·7 Hz)，3.78 - 3.8 3 ( 1 H, m )，7.10 ( 2H， d5 J = 9.0 Hz )，7.82 ( 2H，d，J = 9.0Hz ); MS (EI)m/z ： 304，3 06 (M) + . (9 5 c)(2-氯-6-羥基-4-甲基-苯基）-(4-環丙氧苯基）-甲酮 用（95b)所得化合物（1.98g，6.50mmol)、三乙胺（2.75mL ，19.5mmol)、乙腈（30mL)、碘化三甲基矽烷（2.30mL， 1 6.2mm〇l)，仿（43 c)製得油狀粗生成物之矽烷基烯醇醚體 〇 仿（4 3 c)之方法，令所得油狀粗生成物以甲苯（2 OmL)、N-碑丁二醯亞胺（1.46g、6.49mmol)、三乙胺（1.19mL、 8.42mmol)、四氫呋喃（30mL)、2N氫氧化鈉水溶液（2mL) 之順序處理，最後以矽膠驟柱層析（己烷：乙酸乙酯1 〇 ·· 1〜3 : 1，V/V)精製，得非晶質狀之標題化合物（870mg，產 率 44%) ° lU NMR (400 MHz, CDC13) · δ 0.82- 0.85 ( 4H? m ), 2.35 (3H，s )，3.79 - 3.84 ( 1 H，m )，6.79 ( 1H，s )，6.80 ( 1H， s )，7.08 ( 2H，d，J = 8.9 Hz )，7.74 ( 2H，d，J = 8.9 Hz )， 8.73 ( 1H，s ); MS (EI)m/z : 302，304 (M) + . -284- 200817424 (95(1)(6-乙醯氧-2-氯-4_甲基-苯基）_(4_環丙氧苯基）-甲酮 用（95c)所得化合物（870mg，2 8 7min〇l)、二氯甲烷 (10mL)、吡啶（〇.46mL，5.69mmol)、乙酐（0.40mL， 4.23mmol)、n，N-二甲胺基吡啶（llOmg，0.90mmol)，仿 (44a)製得標題化合物（807mg，產率81%)油狀物質。 [Η NMR (400 MHz, CDC13) ： δ Ο · 8 Ο - Ο · 8 4 ( 4 Η，m )，1 · 9 8 (3Η，s )，2.41 ( 3Η，s )，3.78 - 3·82 ( 1Η，m )，6.96 ( 1Η， s )，7·〇8 ( 2Η，d5 J = 9·0 Hz )，7.17 ( 1Η，s )，7.78 ( 2Η，d， J = 9.0 Hz )； MS (EI)m/z ： 344，346 (M) + . (95 e) (2-氯-6_羥基-4-羥甲基-苯基）-(4-環丙氧苯基）-甲酮 用（95d)所得化合物（807mg，2.34mmol)、四氯化碳 (10mL)、N -溴丁二醯亞胺（437mg，2.46mmol)、2,2 -偶氮雙 (異丁腈）（77mg，〇.47mmol)，仿（44b)製得混合物（990mg) 就此用於其次反應。 次依（44b)之方法，令所得混合物（990mg)以二噚烷/水 (12mL/4mL)、碳酸 0丐（1.40g，14.0mmol)、甲醇（i〇mL)、 2N氫氧化鈉水溶液（2mL)之順序處理，最後以矽膠驟柱層 析（二氯甲烷：甲醇40 : 1〜10 : 1，V/V)精製，得非晶質狀 之標題化合物（130mg，產率17%)。 lU NMR (400 MHz, CDC13) · δ 0.81- 0.85 ( 4H, m )5 3.79 -3.84 ( 1H，m )，4.71 ( 2H，d，J = 4·3Ηζ )，6.96 ( 1H，s )， 7·01 ( 1H，s )，7.09 ( 2H，d，J = 8.8 Hz )，7.76 ( 2H，d，J = 8.8 Hz)» -285 - 200817424 MS (FAB)m/z : 3 1 9，3 2 1 (M + H) +. (95 f) (4-乙醯氧甲基-2-氯-6-羥基-苯基）-(4-環丙氧苯基）-甲 酮 令（9 5 e )所得化合物（1 3 0 m g，0.4 1 m m ο 1)溶解於四氫呋喃 (2mL)、乙酸乙烯酯（2mL)、雙（二丁基氯化錫）氧化物 (135mg，0.2 4mm〇l)，仿（44〇製造標題目的化合物之粗生 成物。所得粗生成物通過短柱，就此用於其次反應。 (95g)5-乙醯氧甲基-3-氯-2{羥基- (4-環丙氧苯基）甲基}-酚 用（9 5 f)所得粗生成物（1 1 〇 m g)、甲醇（2 m L)、硼氫化鈉 (35mg，0.93mm〇l)，仿（44d)製造標題目的化合物之粗生成 物（1 10mg)。所得粗生成物未生成就此用於其次反應。 (95 h) 5-乙醯氧甲基-3·氯-2-(4·環丙氧苄基）-酚 用（95g)所得粗生成物（llOmg)、乙腈（2mL)、三乙基矽烷 (0.145mL，0.91mmol)、氟化硼-乙醚錯合物（〇.〇57mL， 0.45mmol)，仿（42e)製造標題目的化合物（82mg，產率％)白 色固體。 lH NMR (400 MHz, CDC13) · δ Ο · 7 4 Ο · 7 5 ( 4 Η，m )，2 · 1 2 (3Η，s )，3·67 - 3.71 ( 1Η，m )，4·12 ( 2Η，s )，4.99 ( 1Η， s )，5.00 ( 2Η，s )，6·73 ( 1Η，s )，6·97 ( 2Η，d，J = 8.8 Ηζ )，7.03 ( 1Η，s )，7·19 ( 2Η，d，J = 8·8 Ηζ ); MS (FAB)m/z ： 346，348(Μ) + · (95i)5-乙醯氧甲基-3-氯- 2-(4-環丙氧苄基）苯基[去氧- D- 甘油-β-D-葡庚糖吡喃糖苷 用（7d)所得化合物（2l7mg，〇.36rnmol)、三氯乙腈 -286- 200817424 (〇.179mL，1.77mmol)、1，8-二吖雙環[5·4.0]-7-十一碳烯 (53μί，0.036mmol)、及二氯甲烷（5mL)，仿（lb)調製亞胺 酸酯。次用（95h)所得化合物（82mg，0.24mmol)、三氟化 砸-乙酸錯合物（0.045mL，0.36mmol)、及二氯甲院（5mL)， 仿（lb)製得標題化合物之粗生成物（3〇〇mg)，就此用於其次 反應。 (95j)3-氯- 2- (4 -環丙氧节基）-5-經甲基-苯基 7 -去氧-D -甘 油-β-D-葡庚糖吡喃糖苷 用（95i)所得粗生成物（3 00mg)、碳酸鉀（490mg， 3.55mmol)、甲醇（8mL)、及二氯甲烷（2mL)，仿（lc)製得標 題化合物（65mg，產率5 7%)無色固體。 NMR (400 MHz, CD3〇D) ： δ 0 · 6 3 - 0 · 6 4 ( 2 Η，m )， 0.71-0.74(2H，m)，1.21(3H，d，J = 6.6Hz)，3.36-3.38 ( 2Η，m )，3·44 - 3.47 ( 2Η，m )，3·68 - 3·72 ( 1Η，m )，4·05 - 4.10 ( 2H，m )，4.21 ( 1H，d，J = 14.1 Hz )，4.55 ( 2H，s )，4.94 ( 1H，d，J = 7.4 Hz )，6.87 ( 2H，d，J = 8.6 Hz )，7.10 ( 1H，s )，7.12 ( 1H，s )，7.17 ( 2H，d，J = 8.6 Hz )； MS (FAB)m/z ： 5 0 3，5 0 5 (Μ+ N a) + · (實施例96)2-(4-環丙氧苄基）-5-羥甲基-3-甲基-苯基 7-去 氧-D-甘油- β-D-葡庚糖吡喃糖苷（例示化合物編號1-163) (96a)3-溴-4-(4-環丙氧苄醯基）-5-氧-環己-3-烯羧酸乙酯 用（63a)所得粗生成物（2.95g，8.57mmol)、及二氯甲烷 (30mL)、草醯二溴（1.22mL，8.59mmol)、2-甲基-2-丁烯 -287- 200817424 (3.64mL，34.3mmol)、觸媒量之二甲基甲酿胺，仿（42b)製 造黄色非晶質狀之標題化合物（2.40g，產率69%)。 lU NMR (400 MHz? CDC13) ： 5 0.80 - 0.85 ( 4H, m )5 1 .3 1 (3H, t，J = 7.1 Hz )，2·83 - 2.84 ( 2 H，m )，3 · 2 7 - 3 · 3 0 ( 3H，m )，3.7 8 - 3.83 ( 1 H，m )，4.25 ( 2H，q，J = 7.1Hz )， 7.10 ( 2H，d，J = 9.0 Hz )，7.82 ( 2H，d，J = 9.0 Hz ); MS (FAB)m/z ： 4 4 5，4 4 7 (M + K) + . (96b)4-(4-環丙氧苄醯基）-5_甲基-3-氧-環己-3-烯羧酸乙酯 用（96a)所得化合物（2.40g，5.89mmol)、苯硫酣銅⑴鹽 (2.04g，11.8mmol)、甲基鋰（1.13M 乙醚溶液）（l〇.4mL， 11.8mmol)、四氫呋喃（60mL)，仿（89b)製得標題化合物 (1.83g，產率91%)油狀物質。 lU NMR (5 00 MHz5 CDC13) ： 8 0.79 - 0.84 ( 4H? m ), 1.30 (3H，t，J = 7·2 Hz )，1.90 ( 3H，s )，2·69 - 2.83 ( 4H，m )， 3.17 - 3.25 ( 1H，m )，3.77 - 3.82 ( 1 H，m )，4_23 ( 2H，q， J = 7.3Hz )，7.08 ( 2H，d，J = 9.0Hz )，7.80 ( 2H，d，J = 9.0 Hz )； MS (FAB)m/z : 343 (M) + . (96c)4-(4-環丙氧苄醯基）-3_羥基-5_甲基-苯甲酸乙基 用（96b)所得化合物（i.83g，5.34mmol)、三乙胺（2.27mL ，16.1mmol)、乙腈（25mL)、碘化三甲基矽烷（i.90mL， 13.4mmol) ’仿（4 3c)製造油狀粗生成物之矽烷基烯醇醚體 〇 仿（43c)之方法，所得油狀粗生成物以甲苯（15mL)、N-碘 -288- 200817424 丁二醯亞胺（l_20g，5.33mmol)、三乙胺（0.98mL，6.93 mmol)之順序處理。力日飽和亞硫酸鈉水溶液（40mL)，以乙 酸乙酯（50mL)萃取後，以飽和食鹽水（50mL)洗淨。有機層 以無水硫酸鈉乾燥後，減壓蒸除溶劑。殘渣溶解於乙醇 (15mL)，力[J 碳酸鉀（740mg，5.35mmol)，於 5 0 °C 1 小時之 攪拌後，減壓蒸除溶劑，加乙酸乙酯（5 OmL)、飽和氯化銨 水溶液（50mL)萃取後，以飽和食鹽水（50mL)洗淨。有機層 以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸除溶劑。通過短柱而得標題化 合物之粗生成物（5 51 mg)。 (9 6d)4-[(4-環丙氧苯基）-羥基-甲基]-3-羥基-5甲基-苯甲酸 乙基 用（96c)所得化合物（551mg，1.62mmol)、甲醇（15mL)、 硼氫化鈉（122111§，3.22111111〇1)，仿（42〇製造非晶質狀之標 題化合物（28 6mg，產率52%)。但精製以矽膠驟柱層析（己 烷：乙酸乙酯10 ·· 1〜1 : 1，V/V)施行。 lR NMR (500 MHz, CDC13) · δ Ο · 7 5 - Ο · 7 8 ( 4 Η，m )，1 . 3 9 (3Η，t，J = 7·2 Hz )，2.19 ( 3Η，s )，2.81 ( 1Η，d，J = 2.5 Hz )，3·69 - 3·73 ( 1Η，m )，4.36 ( 2Η，q，J = 7·2 Hz )， 6.19 ( 1H，d，J = 2·5 Hz )，7.02 ( 2H，d，J = 8.8 Hz )，7.29 (2H，d，J = 8.8 Hz )，7·37 ( 1H，s )，7.48 ( 1H，s )，8.97 ( 1H，s ); MS (FAB)m/z : 3 4 3 (M) + . (96e)5-乙醯氧甲基-2-(4-環丙氧苄基）-3-甲基-酚 用（96d)所得化合物（286mg，0.84mmol)、乙腈（5mL)、三 -289- 200817424 乙基矽院（〇.40mL，2.51mmol)、氟化硼-乙醚錯合物 (0.157mL，1.25mmol)，仿（42e)製造酚體之粗生成物 (254mg)固體。但不精製而就此用於其次反應。 用所得粗生成物（254mg，0.78mmol)、氫化鋁鋰（89mg、 2.3 5mmol)、四氫呋喃（4.5mL)，仿（47d)製造二醇體之粗生 成物（22 lmg)固體。但不精製而就此用於其次反應。 所得粗生成物（221mg，0.79mmol)溶解於四氫呋喃（3mL)， 用乙酸乙烯酯（3 mL)、雙（二丁基氯化錫）氧化物（21 5 mg， 0.39mmol)，仿（44c)製得標題化合物（23 0mg，產率84%)白 色固體。 lK NMR (400 MHz5 CDC13) · δ 0 · 7 3 - 0.7 5 ( 4 Η，m )，2 · 1 1 (3Η，s )，2.29 ( 3Η，s )，3.66 - 3·71 ( 1Η，m )，3·98 ( 2Η， s )，4·74 ( 1H，s )，5.02 ( 2H，s )，6·71 ( 1H，s )，6·80 ( 1H，s )，6.95 ( 2H，d，J = 8.4 Hz )，7.08 ( 2H，d，J = 8.4Hz ); MS (FAB)m/z ： 326(M) + . (96f) 5-乙醯氧甲基-2-(4-環丙氧苄基）-3-甲基-苯基 7-去 氧-D-甘油- β-D-葡庚糖吡喃糖苷 用（7d)所得化合物（645mg，1.06mmol)、三氯乙腈 (0.530mL，5.24mmol)、1，8-二吖雙環[5·4.0]-7-十一碳烯 (0,016mL，O.llmmol)、及二氯甲烷（15mL)，仿（lb)調製亞 胺酸酯。次用（96e)所得化合物（230mg，0.70mmol)、三氟 化硼-乙醚錯合物（〇.133mL，l.〇6mmol)、及二氯甲院 (15mL) ’仿（lb)製造得標題化合物之粗生成物（1()()g),就 -290- 200817424 此用於其次反應。 (96g)2-(4-環丙氧苄基）-5-羥甲基·3_甲基-苯基 7-去氧-D-甘油- β-D-葡庚糖吡喃糖苷 用（96f)所得粗生成物（l.oog)、碳酸鉀（1.40g，lO.lmmol) 、甲醇（24mL)、及二氯甲烷（6mL)，仿（ΙΟ製得標題化合物 (2 04mg，產率63%)白色固體。 lU NMR (400 MHz，CD3OD) ： δ 0.61 - 〇·64 ( 2Η，m ),0.70 - 〇·75 ( 2Η，m )，1·23 ( 3Η，d，J = 6.2 Hz )，2.20 (3H，s ) 5 3.3 5 - 3·37 ( 2H，m )，3.42 - 3·44 ( 2H，m )，3·67 -3.72 ( 1H，m )，3·97 ( 1H，d，J = 14.8 Hz )，4.05 - 4.07 ( 1H，m )，4.15 ( 1H，d，J = 14.8 Hz )，4.53 ( 2H，s )，4.91 ( 1H，d5 J = 7.5 Hz )，6·85 ( 1H，s )，6·87 ( 2H，d5 J = 8·8 Hz )，7.05 ( 2H，d，J = 8·8 Hz )，7.07 ( 1H，s ); MS (FAB)m/z ： 4 8 3 (M + Na)+. (貫施例97)3 -氯-5-經甲基- 2- (4 -甲节基）苯基 7-去氧-D-甘 油-β-D-葡庚糖吡喃糖苷（例示化合物編號1-164) (97a) 4-(4-甲苄醯基）-3-羥基-5-氧-環己-3-烯羧酸乙酯 用乙基-3-羥基-5·氧-環己-3-烯 羧酸酯 (EP 1 57 1 1 48Al)(1.50g，8.14mm〇l)、三乙胺（3.40mL， 24.4mmol)、4 -甲节醯氯（1.32g，8.54mmol)、乙腈（i4mL) 、三甲基氰基腈（0.13mL，0.97mmol)，仿（42a)製得標題化 合物（2.7 1 g)之粗生成物。 (9 7b)4-(4-甲苄醯基）-3-氟-5-氧-環己-3-烯羧酸乙酯 用（97a)所得組成生物（2.71g)、二氯甲烷（25mL)、二乙胺 -291 - 200817424 基三氟化硫（3 · 2 OmL，24 ·4mmol)，仿（46 a)製得油狀之標題 化合物（1.61g，產率65%)，就此用於其次之工程。 (97c)4-(4-甲苄醯基）-3-氟-5-羥苯甲酸乙基 用（97b)所得化合物（1.60g，5.26mmol)、三乙胺（2.30mL ，16.5mmol)、乙腈（20mL)、碘化三甲基砂院（2.76g， 13.8mmol)、甲苯（16mL)、砂膠（SK-85)(6.4g)、乙醇 (10mL)、碳酸鉀（0.15g，1.09mmol)，仿（47〇製得標題化 合物（〇.94g，產率59%)之粗生成物。 (97〇1)3-氟-5-羥甲基-2-{(4-甲苯基）羥甲基}酚 用（97c)所得化合物（0.92g，3.04mmol)、氫化錕鋰（300mg ，7.91mmol)、四氫呋喃（16mL)，仿（47d)製得粗生成物 (〇.80g)，就此用於其次反應。 (97〇5-乙醯氧甲基-3-氟-2-{(4-甲苯基）羥甲基}酚 用（97d)所得粗生成物（0.80g，3.05mmol)、四氫呋喃 (8.0mL)、乙酸乙烯酯（8.0mL)、雙（二丁基氯化錫）氧化物 (0.34§，0.62111111〇1)，仿（44〇製得標題化合物（8 3 5 11^，產 率9 0%)無色固體。但精製以矽膠驟柱層析（己烷··乙酸乙 酯 4 : 1〜3 ·· 1，V/V)施行。 Ιιϋ NMR (400 MHz, CDC13) ： δ 2 · 1 1 ( 3 Η，s )，2 · 1 1 (3 Η，s)， 2.89 (1Η，d，J = 2.7 Ηζ)，5.00 (2Η，s)，6.31 (1Η，d，J = 2.7
Hz)，6.56 (1H，dd，J=10.6 Hz，1.6 Hz)，6.69 (1H，s)，7.17 (2H, d, J= 7.8Hz)? 7.33 (2H? d? 7.8Hz), 8.83 (1H? s)； MS (FAB)m/z ： 327 (M + Na) + . (97 f) 5-乙醯氧甲基-3-氟-2-(4-甲苄基）酚 -292- 200817424 用（97e)所得化合物（3 9 6mg，1.30mmol)、乙腈（6mL)、三 乙基砂院（0.62mL，3.89mmol)、氟化硼-乙醚錯合物 (0.25mL，1.97mmol)，仿（42e)製得標題化合物（23 9mg，產 率64%)無色固體。 lH NMR (500 MHz, CDC13) ： δ 2 · 1 0 ( 3 Η，s )，2 · 3 0 ( 3 Η，s )， 3·97 (2Η，s)，5.00 (2Η，s)，5·12 (1Η，s)，6.59 (1Η，s)， 6.67-6.70 (1 H，m)，7.08 (2H，d，J = 7.8 Hz)，7·15 (2H，d， J = 7.8 Hz)； MS (FAB)m/z ： 288 (M) + . (97g)3-氟-5-羥甲基-2-(4-甲苄基）苯基 7-去氧-D-甘油- β- D -葡庚糖吡喃糖苷 用（7d)所得化合物（〇.51g，0.8 3 5mmol)、三氯乙腈 (0.33mL，3.29mmol)、1，8-二吖雙環[5·4·0]-7-十一碳烯 (〇.〇15mL，O.lOmmol)、及二氯甲烷（5mL)，仿（lb)調製亞 胺酸酯。次用（97f)所得化合物（200mg，0.694mmol)、三氟 化硼-乙醚錯合物（0.045mL，0.36mmol)、及二氯甲院（5mL) ’仿（1 b)製得標題化合物之粗生成物，就此用於其次反應 〇 用上述之粗生成物、甲醇鈉（0.27g，1.40mmol)、甲醇 (6mL)、四氫呋喃（1.5mL)，仿（7f)製得標題化合物（227mg ’產率78%)無色固體。但精製以矽膠驟柱層析（二氯甲烷 :甲醇 85 : 1 5〜80 : 20，V/V)施行。 ln NMR (400 MHz, CD3OD) ： δ 1 · 2 1 (3 Η，d，J = 6 · 7 Hz)， 2.24 (3H5 s)，3.3 6-3.40 (2H，m)，3.42-3.50 (2H，m)，3.94 -293 - 200817424 (1H，d，J=14.5 Ηζ)，4·04 (1H，d，J=14.5 Hz)，4.04-4.08 (1H，m)，4·55 (2H，s)，4.92 (1H，d，J = 7.4 Hz)，6·78 (1H，d， J=10.2 Hz)，6.98 (1H，s)，7.00 (2H，d，J = 7.8Hz)，7.14 (2H， d5 J = 7.8 Hz)； MS (FAB)m/z ·· 423 (M + H) + . (實施例98) 5-羥甲基-2-(4-甲苄基）苯基 7-去氧-D-甘油-β-D-葡庚糖吡喃糖苷（例示化合物編號1-165) (9 8 a)3-羥基- 4-(4-甲苄基）苯甲酸乙基 用4-甲醯基-3-羥苯甲酸乙基（l.OOg，5.15mmol)、4-溴甲 苯（3.52g，20.6mmol)、金屬鎂（0.50g，20.6mmol)、四氫呋 喃（22mL)，仿（93a)製得粗生成物（1.52g)，就此用於其次反 應。 用上述之粗生成物（1.52g)、10%鈀碳（0.50g)、2M鹽酸 (0.2 61111〇、甲醇（3〇1111〇，仿（9 313)製得標題化合物（1.28§， 產率92%)。但精製爲以矽膠驟柱層析（己烷：乙酸乙酯85 :1 5，V/V)施行。 NMR (400 MHz, CD3〇D) ： δ 1 · 3 6 (3 Η，t，J= 7 · 2 Hz)， 2.28(3H，s)，3.92(2H，s)，4.31(2H，q，J = 7.2Hz)，7.04-7·11 (5H，m)，7.39 (1H，dd，J = 7.8 Hz，2.0 Hz)，7.43 (1H， d，J = 2.0 Hz); MS (FAB)m/z : 271 (M + H) + . (98b)5-乙醯氧甲基-2-(4-甲苄基）酚 用（98a)所得化合物（1.27g，4.70mmol)、氫化鋰鋁（〇.44g ，1 1.6mmol)、四氫呋喃（24mL)，仿（93b)製得粗生成物 -294- 200817424 (1.11 g)，就此用於其次反應。 用上述之粗生成物（l.llg)、四氫呋喃（5.5mL)、乙酸乙烯 酯（5.5mL)、雙（二 丁基氯化錫）氧化物（〇.78g，1.41mm〇l)， 仿（8b)製得標題化合物（1.26g，產率9 9%)無色固體。但精 製以矽膠驟柱層析（己烷：乙酸乙酯，85 ·· 15，V/V)施行 〇 'H NMR (400 MHz5 CDC13) ： δ 2 · 1 0 (3 Η，s)，2 · 3 1 (3 Η，s)， 3·95 (2Η，s)，4.92 (1Η，s)，5·04 (2Η，s)，6.80-6.81 (1Η5 m)，6.86-6.8 9 ( 1 H，m)，7.09-7.12 (5H，m); MS (FAB)m/z ： 270 (M) + . (9 8c)5-羥甲基_2-(4-甲苄基）苯基7-去氧-D-甘油- β-D-葡庚 糖吡喃糖苷 用（7d)所得化合物（〇.39g，0.643mmol)、三氯乙腈 (0.26mL，2.59mmol)、1，8-二吖雙環[5·4·0]-7-十一碳嫌 (1〇kL，0.067mmol)、及二氯甲院（4mL)，仿（lb)調製亞胺 酸酯。次用（98b)所得化合物（145mg，0.5 3 6mmol)、三氟化 硼-乙醚錯合物（〇.〇35mL，0.28mm〇l)、及二氯甲烷（6mL)， 仿（lb)製得標題化合物之粗生成物，就此用於其次反應。 用上述粗生成物、甲醇鈉（〇.21g，1.09mmol)、四氫呋喃 (6mL)、甲醇（1.5mL)，仿（7f)製得標題化合物（I70mg，產 率79%)無色固體。但精製以矽膠驟柱層析（二氯甲烷：甲 醇，85 : 15，V/V)施行。 lH NMR (5 00 MHz5 CD3〇D) ： δ 1.22 (3 H，d，J = 6.3 Hz)， 2.26 (3H, s), 3.34-3.39 (2H, m)5 3.3 4-3.3 9 (2H5 m)? 3.94 -295- 200817424 (1H，d，J=14.6 Hz)，4.02 (1H，d，J=14.6 Hz)，4.04-4.07 (1H，m)，4.53 (2H，s)，4.90 (1H，d，J = 6.8 Hz)，6.91 (1H，d， J = 7.8 Hz)，7.01 (1H，d，J = 7.8 Hz)，7.03 (2H，d，J = 7.8 Hz), 7.09 (2H，d，J = 7.8 Hz)，7.13 (1H，s); MS (FAB)m/z ： 427 (M + Na) + . (實施例99) 5-羥乙醯氧甲基-2-(4-乙氧苄基）苯基 7-去氧-D-甘油-β-D-葡庚糖吡喃糖苷（例示化合物編號1-166) (99 a) 5-烯丙氧羰氧基乙醯氧甲基-2-(4-乙氧苄基）苯基 7-去氧-D-甘油- β-D-葡庚糖吡喃糖苷 用（93〇所得5-羥甲基-2-(4_乙氧苄基）苯基7-去氧-0-甘 油-β-D-葡庚糖吡喃糖苷（0.69g，1.59mmol)、2,4,6-三甲基 吡啶（10mL)、烯丙氧羰氧基乙醯氯（0.64g，3.28mmol)及二 氯甲烷（14mL)，仿（34a)製得標題化合物（0.55g，產率60%) 白色粉末。 lU NMR (400 MHz, CD3〇D) ： δ 1 · 2 3 (3 Η，d，J = 6.3 Hz)， 1·35 (3H，t，J = 7.0 Hz)，3.39-3.41 (2H，m)，3.47-3.49 (2H， m)，3.91-4.06 (5H，m)，4.63-4.65 (2H，m)5 4.71 (2H，d, J = 0.8 Hz), 4.93 (1H, d? J = 7.4 Hz)? 5.12-5.25 (3H? m)5 5.3 2-5.3 7 ( 1 H，m)，5.8 8 -5.9 8 ( 1 H，m)，6·79 (2H，d，J = 9.0 Hz)，6.94 (1H，dd，J = 7.7 及 1 · 5 H z)，7 · 0 5 (1 H，d，J = 7.7 Hz), 7.13-7.16 (3H, m)； MS (FAB)m/z ： 5 77 (M + H) + . (99b)5-羥乙醯氧甲基-2-(4-乙氧苄基）苯基 7-去氧-D-甘 油-β-D-葡庚糖吡喃糖苷 -296- 200817424 令（9 9a)所得化合物（〇.55g，0.96mmol)溶解於四氫呋喃 (10mL)，力□三苯膦（〇.iig，〇.42mmol)、二甲酮（〇.〇8g， 0.57mmol)及肆三苯膦 |g(〇_llg，〇.〇95mmol)，於室溫 1 小 時之攪拌後，於反應混合物加二氯甲烷，以矽膠柱層析（ 二氯甲烷—二氯甲烷：乙醇，20 : 1 — 10 : 1—6 : 1—5 : 1 ，V/V)精製，得淡褐色固體。於所得化合物加二氯甲烷及 己烷而予以超音波來過濾不溶物，得標題化合物（0.3 8g， 產率81%)白色粉末。 NMR (400 MHz，CD3OD) : δ 1 · 2 2 (3 Η，d，J = 6 · 7 Hz)， 1.35 (3H, t, J = 7.1 Hz)3 3.3 7 - 3.3 9 (2H? m), 3.46-3.49 (2H? m)，4.08-4.14 (5H，m)，4.14 (2H，s)，4.90 (1H，d，J = 7.4 Hz)，5.14 (2H，s)，6.79 (2H，d，J = 8.8 Hz)，6.95 (1H，dd， J = 7.7 及 1.4 Hz)，7.04 (1H，d，J = 7.7 Hz)，7.13 (2H，d， J = 8.8 Hz)，7·17 (1H，d，J=1.4 Hz); MS (FAB)m/z : 492 (M) + . (實施例100)5-羥乙醯氧甲基- 2-(2-氟-4-甲氧苄基）苯基7-去氧-D-甘油-β-D-葡庚糖吡喃糖苷（例示化合物編號1-167) (100a)5-烯丙氧羰氧基乙醯氧甲基_2-(2-氟-4-甲氧苄基）苯 基7 -去氧-D-甘油- p_D -葡庚糖卩比喃糖苷 用（82d)所得5-羥甲基-2-(2-氟-4-甲氧苄基）苯基7-去氧-D-甘油-β-D-葡庚糖吡喃糖苷（〇 2〇g，〇.46mmol)、2,4,6-三 甲基啦D定（2mL)、及二氯甲烷（3mL)及烯丙氧羰氧基乙醯氯 (0.19g，1.3 7mmol)，仿（34a)製得標題化合物（〇12g，產率 45%)白色粉末。 •297- 200817424 lU NMR (400 MHz, CD3OD) ： δ 1 · 2 2 (3 H，d，J = 6 · 7 H z)， 3.38-3.41(2H，m)，3.44-3.50 (2H，m)，3.76(3H，s)，3.94-4.08 (3H，m)5 4.63-4.65 (2H，m)，4·71 (2H，s)，4·95 (1H，d， J = 7.0 Hz), 5.13-5.24 (3H, m)5 5.3 2-5.3 7 ( 1 H? m), 5.88-5·99 (1H，m)，6.63-6.66 (2H，m)，6.92-7.00 (2H，m)，7.12-7.16 (2H, m). (100 b) 5-羥乙醯氧甲基-2-(2 -氟-4 _甲氧苄基）苯基 7-去氧- D-甘油-β-D-葡庚糖吡喃糖苷 用（100a)所得化合物（O.llg，0.19mmol)、四氫呋喃（2mL) 、三苯膦（27mg，O.lOmmol)、二甲酮（18mg，〇.l3mmol)及 肆三苯膦鈀（24mg，O.Ommol)，仿（99b)製得標題化合物 (69mg，產率73%)白色粉末。 lU NMR (400 MHz5 CD3〇D) ： δ 1 · 2 3 (3 Η，d，J = 6 · 3 Hz)， 3.3 7-3.3 9 (2H? m)5 3.4 8 -3.5 3 (2H, m)? 3.77 (3H, s), 3.95-4.10 (3H，m)，4.15 (2H，s)，4.93 (1H，d，J = 6.3 Hz)，5·15 (2H，s)，6.63-6.66 (2H，m)，6.94-7.00 (2H，m)，7.13-7.18 (2H，m); MS (FAB)m/z ： 496 (M) + . (實施例101)5-羥甲基- 2-(4-甲氧苄基）-3-乙烯基-苯基 7-去氧-D-甘油- β-D-葡庚糖吡喃糖苷（例示化合物編號1-168) (101 a) 5-乙醯氧甲基_2_ (4-甲氧苄基）-3-乙烯基-酚 於（94f)所得化合物（570mg，1.27mmol)之甲苯（4mL)彳谷液 ，加肆三苯鱗銷（0.147g，0.13mmol)、三丁基乙嫌基錫 (0.41mL，1.40mmol)，加熱回流 6小時。冷却爲室溫’加 -298- 200817424 甲苯（20mL)，以飽和碳酸氫鈉水溶液（20mL)、飽和食鹽水 (20mL)洗淨。有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓蒸除溶劑 。通過短柱，所得粗生成物（3 02mg)就此用於其次反應。 所得粗生成物（3 02mg)溶解於甲醇（3mL)，力卩吡啶-對甲苯 磺酸鹽（19mg，0.076mmol)，48小時之攪拌後，加適量之 三乙胺，減壓蒸除溶劑。加乙酸乙酯（2 OmL)，以飽和氯化 銨水溶液（20mL)、飽和食鹽水（20mL)洗淨。有機層以無水 硫酸鈉乾燥後，減壓蒸除溶劑。殘渣以矽膠驟柱層析（己 烷：乙酸乙酯10:1〜3:1，V/V)精製，得標題目的化合物 (220mg，產率55%)無色固體。 lU NMR (400 MHz, CDC13) · δ 2 · 1 2 ( 3 Η，s )，3 · 7 6 ( 3 Η， s )，4.04 ( 2Η，s )，4·88 ( 1Η，s )，5·05 ( 2Η，s )，5·31 (1Η， dd，J = 11·0 Hz，1.2 Hz )，5·65 ( 1H，dd，J = 17.4 Hz，1.2 Hz )，6.77 (1H，d，J = 1.2 Hz )，6.80 ( 2H，d，J = 8·7 Hz )， 6.95 ( 1H，dd，J = 17.4 Hz，11.0 Hz )，7.08 ( 2H，d，J = 8.6 Hz )，7.12 ( 1H，d，J = 1·2 Hz ); MS (FAB)m/z ： 312 (M)+. (101b)5 -乙醯氧甲基-2-(4-甲氧苄基）-3 -乙烯基-苯基 2,3,4,6-四-0-苄醯基-7-去氧-D-甘油- β-D-葡庚糖吡喃糖苷 用（7d)所得化合物（400mg，0.66mmol)、三氯乙腈 (0.33mL，3.27mmol)、1，8-二吖雙環[5·4·0]-7-——碳烯 (9 0μΙ>，0.060mm〇l)、及二氯甲烷（5mL)，仿（lb)調製亞胺 酸酯。次用（99&)所得化合物（13611^，0.44111111〇1)、三氟化 硼-乙醚錯合物（0.082mL，0.65mmol)、及二氯甲烷（6mL)， -299- 200817424 仿（lb)製得標題化合物之粗生成物（59〇mg)，就此用於其次 反應。 (1〇1 c)5-乙醯氧甲基-2-(4-甲氧苄基>3-乙烯基-苯基 7_去 氧-D-甘油- β-D-葡庚糖吡喃糖苷 用（101b)所得粗生成物（5 90mg)、碳酸鉀（905mg， 6.55mmol)、甲醇（8mL)、及二氯甲烷（2mL)，仿（lc)製得標 題化合物（160mg，產率82%)無色固體。 'H NMR (400 MHz5 CD3〇D) ： δ 1 · 2 2 ( 3 Η，d，J = 6 · 6 Η z )，3.3 5-3.3 7 ( 2H，m )，3·42 - 3·44 ( 2H，m )，3.72 ( 3H，s )，4.01 - 4·06 ( 2H，m )，4·20 (1H，d，J = 14·9 Hz )，4·58 (2H，s )，4.91 ( 1H，d5 J = 7.9 Hz )，5.22 ( 1H，dd，J = 11.1 Hz，1.5 Hz )，5.63 ( 1H，dd，J = 17.5 Hz，1·5 Hz )， 6.74 ( 2H，d，J = 9.0 Hz )，6.97 ( 1H，dd，J = 17·5 Hz，11·1 Hz )，7.06 ( 2H，d，J = 9.0 Hz )，7·15 ( 1H，s )，7.24 ( 1H， s ); MS (FAB)m/z ： 469 (M + Na) + . (試驗例1)用人SGLT1表現細胞測定SGLT1抑制活性 1)人SGLT1 cDNA之動物細胞表現用載體之作成 以人 SGLT1之 cDNA克隆（Origene公司克隆編號： TC1 1991 8 ； GenBank 編號：ΝΜ — 0 003 4 3 )爲模板用 PCR 法 來增幅。PCR法之有義寡糖核苷酸引子使用 S’-ttaagcttaccatggacagtagcacctggagcccJ’C 弓1 子 1 :序歹[J 表 之序列編號1)， 反義寡糖核苷酸引子使用 -300- 200817424 5，_ttctcgagtcaggcaaaatatgcatggcaa_3，（gl·? 2 ：序歹[J 表之序 列編號2)。 令PCR反應產物予以洋菜糖電泳後，由相當於2013鹼之 單一帶回收目的之DNA片段，以限制酵素Hindlll、Xhol 切斷後，導入於載體pCMV-Script(Sti*atagene公司）之 Hindlll/Xhol 部位，作爲 SGLT1 表現質體 pCMV-SGLTl。 由 pCMV-SGLTl 切出 Hindlll/Xhol 片段，導入於 pENTRlA(Gateway，Invitrogen 公司）之 BamHI/XhoI 部位 ，作成pENTR-SGLTl。以導入Gateway載體轉換系統匣 A(Invitrogen公司）之反轉錄病毒·載體pLPCX(Clontech公 司）爲Destination質體，作成SGLT1表現反轉錄病毒·載 體 pLPCX-SGLTl。 2) 人SGLT1表現細胞之樹立 令1)所得反轉錄病毒pLPCX-SGLTl轉染於整合蛋白 ανβ3表現HEK-293細胞後，以抗生物質G418(商品名： Geneticin，Invitrogen 公司製）、標洛黴素（Clontech 公司 製）處理細胞，取得具有耐性之目的載體之安定表現細胞 HEK-SGLT1。安定表現細胞之培養、維持使用含有 2 5 Omg/ml G418、1 mg/ml 標洛黴素（puromycin)、3mM KGT-1075、10%FBS 之 DMEM 培養基。 3) SGLT1抑制活性之測定 令 HEK-SGLT1 細胞於含有 250mg/ml G418、lmg/ml 標 洛黴素、10°/〇FBS 之DMEM培養基以1〇6細胞/ml之密度 懸浮，於由型I膠原被覆之96穴培養板（康寧公司製）之各 -301 - 200817424 穴各播種100 μΐ。次日令培養基更換爲取糖緩衝液（10mM HEPES(pH7.5)、5 mM Tris-HCl(pH7 · 5 )、1 40mM 氯化鈉、 2mM 氯化鉀、ImM 氯化鈣、ImM 氯化鎂），與 ImM [14C]-a-甲基-D-葡萄糖吡喃糖苷（〇.lm Ci)及評價化合物一 起於 3 7 °C培養 30分後，以洗淨緩衝液（l〇mM HEPES (ρΗ7·5)、5mM Tris-HCl(pH7.5)、140mM 氯化膽鹼、2mM 氯化鉀、ImM氯化鈣、ImM氯化鎂）洗淨3回。於96穴 板之各穴各加1〇〇μ1液體閃爍計數器混液（商品名： Supermix，巴金艾馬公司製），1〇分之攪拌後，以液體閃 爍計數器之一種之微β(巴金艾馬公司製）測定放射活性。 以過剩量SGLT 1抑制化合物存在下之放射活性爲背景，由 各測定値減去之値作爲取糖活性，由不用試驗化合物而求 出之對照之取糖活性’與由用一定濃度之試驗化合物時之 取糖活性求出抑制率（％)，調査使取糖活性抑制50%之試 驗化合物之濃度。其結果如表3。由下述結果，本發明之 化合物提示優異之SGLT1抑制活性。 •302- 200817424 [表3] 實施例編號 SGLT1 抑制活性 IC50 (nM) 實施例9 54 實施例38 207 實施例41 87 實施例42 63 實施例43 212 實施例44 29 實施例45 118 實施例46 56 實施例47 66 實施例57 217 實施例60 81 實施例62 155 實施例63 68 實施例66 214 實施例67 491 實施例68 123 實施例69 231 實施例70 199 實施例74 281 實施例75 269 實施例77 252 實施例78 234 實施例82 219 實施例83 142 實施例84 31 實施例88 51 實施例89 81 實施例93 430 實施例94 37 實施例95 82 實施例96 77 實施例97 52 實施例98 180 實施例101 168 - 303 - 200817424 (試驗例2)用人SGLT2表現細胞之SGLT2抑制活性之測定 1) 人SGLT2 cDNA之動物細胞表現用載體之作成 以人 SGLT2之 cDNA克隆（Origene公司克隆編號： TC303267 ； GenBank 編號：ΝΜ_0 0 3 0 4 1 )爲模板而用 PCR 法來增幅。PCR法之有義寡糖核苷酸引子使用 5，-ttaagcttaccatggaggagcacacagaggcagg-3’（弓[子 3 ：序歹[J 表 之序列編號3)， 反義寡糖核苷酸引子使用 5’-ttctcgagttaggcatagaagccccagagg-3’（弓[子 4 :序歹[J 表之序 列編號4)。令PCR反應產物予以洋菜糖電泳後，由相當 於2 03 7鹼之單一帶回收目的之DNA片段，以限制酵素 Hindlll、Xhol 切斷後，導入於載體 pCMV-Script (Stratagene 公司）之 Hindlll/Xhol 部位。作爲 SGLT2 表現 質體 PCMV-SGLT2。由 pCMV-SGLT2 切出 Hindlll/Xhol 片 段，導入於 pENTRlA(Gateway，Invitro gen 公司）之 BamHI/XhoI 部位，作成 pENTR-S GLT2。以導入 Gateway 載體轉換系統匣 A(Invitrogen公司）之反轉錄病毒·載體 pLPCX(Clontech 公司）爲 Destination 質體，作成 SGLT2 表現反轉錄病毒·載體PLPCX-SGLT2。 2) 人SGLT2表現細胞之樹立 令1)所得反轉錄病毒PLPCX-SGLT2轉染於整合蛋白 ανβ3表現HEK_293細胞後，以抗生物質G418(商品名： Geneticin，Invitrogen 公司製）、標洛黴素（ciontech 公司 製）處理細胞，取得具有耐性之目的載體之安定表現細胞 -304- 200817424 HEK-SGLT2。安定表現細胞之培養、維持使用含有 250mg/ml G418、lmg/ml 標洛黴素、3 m Μ K G T - 1 0 7 5、 1 0%FBS之DMEM培養基。 3)SGLT2抑制活性之測定 令 HEK-SGLT2 細胞於含有 250mg/ml G418、lmg/ml 標 洛黴素、10%FBS之DMEM培養基以1〇6細胞/ml之密度 懸浮，於以型I膠原被覆之96穴培養板（康寧公司製）之各 穴各播種100 μΐ。次日令培養基更換爲取糖緩衝液（10mM HEPES(pH7.5)、5mM Tr i s - H C1 (ρ Η 7 · 5 )、1 4 0 m Μ 氯化鈉、 2mM 氯化鉀、ImM 氯化鈣、ImM 氯化鎂），與 lmM [i4C]-a_甲基-D-葡萄糖吡喃糖苷（〇.lm Ci)及評價化合物一 起於 37 °C培養30分後，以洗淨緩衝液（10mM HEPES (ρΗ7·5)、5mM T r i s - H C1 (ρ Η 7 · 5 )、1 4 0 mM 氯化膽鹼、2mM 氯化鉀、1 mM氯化、1 mM氯化鎂）洗淨3回。於96穴 板之各穴各加 1〇〇 μΐ液體閃爍計數器混液（商品名： Supermix，巴金艾馬公司製），10分之攪拌後，由液體閃 爍計數器之一種之微β(巴金艾馬公司製），測定放射活性 。以過剩量SGLT2抑制化合物存在下之放射活性爲背景， 由各測定値減去之値作爲取糖活性，由不用試驗化合物而 求出之對照之取糖活性，與用一定濃度之試驗化合物時之 取糖活性求出抑制率（％)，調査使取糖活性抑制50%之試 驗化合物之濃度。其結果如下表4。由下述結果，本發明 之化合物提示優異之SGLT2抑制活性。 -305 - 200817424 [表4] 實施例編號 SGLT2 抑制活性 IC50 ( nM ) 實施例9 9.4 實施例38 17 實施例41 14 實施例42 18 實施例43 61 實施例44 10 實施例45 45 實施例46 16 實施例47 38 實施例55 10 實施例56 11 實施例57 11 實施例60 12 實施例62 32 實施例63 34 實施例64 13 實施例65 20 實施例66 23 實施例67 30 實施例68 12 實施例69 40 實施例70 40 實施例74 47 實施例75 38 實施例77 25 實施例78 11 實施例82 9.4 實施例83 39 實施例84 6.3 實施例85 20 實施例86 19 實施例88 19 實施例89 35 實施例93 13 實施例94 11 實施例95 49 實施例96 36 實施例97 11 實施例98 17 實施例99 272 實施例101 136 -306- 200817424 (試驗例3)in vivo試驗 令各被檢化合物懸浮或溶解於溶劑（〇 · 5 %甲基纖維素液） 成 10mL/kg 之投與容量，令複數用量（宜含有 0.03〜1 Omg/kg之範圍）於絶食一晚之 C57BL/6NCrlCrlj小 白鼠（7〜1 0週齢，雄性）經口投與。對照群則經口投與溶劑 10mL/kg。投與10分後經口投與葡萄糖2g/10mL/kg。血糖 値乃經時（葡萄糖投與前、投與20、40、60、120分後）測 定，算出血糖値之曲線下面積，以由各群之血糖値曲線下 面積之對照群之降低率爲指標，求出50%有效用量ED50 ，來評價各被檢化合物於生體之有效性。 (製劑例） 錠劑 令實施例9之化合物5g、乳糖90g、玉米澱粉34g、結 晶纖維素20g及硬脂酸鎂lg以混合機混合後，以錠劑機 打錠而得錠劑。 【產業上之利用可能性】 本發明之式（I)、（II)或（ΙΠ)化合物或其藥理容許鹽副作用 低，具有優異之人SGLT1及/或SGLT2抑制活性，作爲1 型糖尿病、2型糖尿病、妊娠糖尿病、由其他原因之高血 糖症、耐糖能不全（impaired glucose tolerance: IGT)、糖 尿病關連疾病（例如肥胖、高脂血症、高膽固醇血症、脂 質代謝異常、高血壓症、脂肪肝、代謝症候群、浮腫、心 臟衰竭、狹心症、心肌梗塞、動脈硬化症、筒尿酸血症、 痛風）、或糖尿病倂發症（例如網膜症、腎症、神經障礙、 -307- 200817424 白内障、足壞疽、感染症 ，可作爲溫血動物（例如人 治療之醫藥組成物。 、酮症）之治療 、馬、牛或猪 藥或預防藥有用 ，宜人）之預防或 - 308 - 200817424 【序列表自由頁】 序列編號1 :人SGLT1 序列編號2 :人SGLT1 序列編號3 :人SGLT2 序列編號4 :人SGLT2 PCR有義引子 PCR反義引子 PCR有義引子 PCR反義引子 -309- 200817424 【序列表】 <110〉第一三共公司 <120〉苄基苯基葡萄糖吡喃糖苷衍生物 <130> FP0715 <150> JP2006-213600 <151> 2006-08-04 <160〉 4 <Π0>專利3.4版 <210> 1 <211〉 34 <212〉 DNA <213〉人工 <220〉 <223〉人SGLT1PCR有義引子 <400〉 1 ttaagcttac catggacagt agcacctgga gccc 34 <210> 2 <211> 30 <212> DNA <213〉人工 <220〉 <223〉人SGLT1PCR反義引子 <400〉 2 30 ttctcgagtc aggcaaaata tgcatggcaa <210> 3 <211> 34 <212> DNA <213〉人工 <220> <223〉人SGLT2PCR有義引子 <400> 3 -310- 200817424 34 ttaagcttac catggaggag cacacagagg cagg ah430DN人 > > > > 0 12 3 11 1— 1— 1— 2 2 2 2 \/ < < < <220〉 <223〉人SGLT2PCR反義引子 <400〉 4 ttctcgagtt aggcatagaa gccccagagg -3ll -

Claims (1)

  1. 200817424 十、申請專利範圍： 1·一種如下式（I)化合物或其藥理容許鹽，
    [式中 R1爲氫原子、胺基、單或二烷基）胺基、Ci-Q 烷基、羥基CpCs烷基、c2-c7醯氧基CrCe烷基、羥基 C2-C7醯氧基CrQ烷基或胺基C2-C7醯胺基， R2爲氫原子、鹵素原子或C^-Ce烷基， R3爲Κ6烷基、羥基Ci-Ce烷基、Ci-Q烷氧基、羥 基烷氧基、CrQ烷硫基或鹵C^C6烷氧基， R4爲氫原子、Ci-C6烷基、C2-C7醯基、Ci-Cs烷氧羰 基、羥基C2-C7醯基、羥基Ci-Ce烷氧羰基、羥羰基c2_ C7醯基、Ci-Ce烷氧基C2-C7醯基、C^-Ce烷氧基CVC6 烷氧羰基或烷氧羰基C2-C7醯基， R5、R6、R7及R8相同或相異爲氫原子或烷基（ 但R5、R6、R7及R8不相同爲氫原子）， R9爲鹵素原子， η爲0至4， X爲CH或Ν]。 2 .如申請專利範圍第1項之化合物或其藥理容許鹽，其中 R1爲胺基、單或二（Cl-C6烷基）胺基、Ci-C6烷基、羥基 -312- 200817424 CrQ烷基或羥基c2-c7醯氧基cvC6烷基。 3 ·如申請專利範圍第1項之化合物或其藥理容許鹽，其中 R1爲胺基、羥基Ci-C6烷基或羥基G-C7醯氧基Cl_C6 烷基。 4·如申請專利範圍第1項之化合物或其藥理容許鹽，其中 R爲fee基、經甲基、經乙基或趨乙釀氧甲基。 5 ·如申請專利範圍第1至2項中任一項之化合物或其藥理 容許鹽，其中R3爲氫原子、氟原子或甲基。 6 ·如申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物或其藥理 容許鹽，其中尺4爲Ci-C6烷基、Cl-C6烷氧基或鹵Cl_ C6烷氧基。 7 ·如申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物或其藥理 容許鹽，其中化4爲K4烷基、Cl-C3烷氧基或鹵C「 C3烷氧基。 8 ·如申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物或其藥理 容許鹽，其中R4爲甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、異 丙氧基或環丙氧基。 9.如申請專利範圍第1至8項中任一項之化合物或其藥理 容許鹽，其中R2爲氫原子、C2-C7醯基又羥基c2-C7醯 -313- 1 0·如申請專利範圍第1至8項中任一項之化合物或其藥理 2 1 1 ·如申請專利範圍第1至8項中任一項之化合物或其藥理 3 容許鹽，其中R2爲氫原子、C2-C3醯基又羥基c2-c3醯 4 基。 200817424 容許鹽’其中R4爲氫原子。 12. 如申請專利範圍第丨至n項中任一項之化合物或其藥 理谷S午鹽，其中R5及R7爲相同或相異爲氫原子或 C<5院基。 13. 如申請專利範圍帛i至n項中任—項之化合物或其藥 理谷5午鹽，其中…及R7爲相同或相異爲氫原子或甲基 〇 14. 如申請專利範圍第1至13項中任—項之化合物或其藥 理容許鹽，其中R6及R8爲氫原子。 15. 如申請專利範圍第丨至14項中任〜項之化合物或其藥 理容許鹽，其中11爲1。 木 16. 如申請專利範圍第丨至15項中任〜項之化合物或其藥 理容許鹽，其中R9爲氟原子。 17·如申請專利範圍第丨至14項中任〜項之化合物或其藥 理容許鹽，其中η爲〇。 " I8·如申請專利範圍第1至17項中任〜項之化合物或其藥 理容許鹽，其中X爲CH。 19.一種如下式（11)化合物或其藥理容許鹽，
    [式中 Rla爲氫原子、胺基、單或二（Cl_C6烷基）胺基、Ci_c -314- 200817424 烷基、羥基Ci-Cs烷基、C2-C7醯氧基Ci-Q烷基、羥 基c2-c7醯氧基CPC6烷基或胺基c2-c7醯胺基， R2a爲氫原子、鹵素原子或烷基， R3a爲CkCs烷基、羥基CrCs烷基、Κ6烷氧 基、羥基Κ6烷氧基、Ci-Q烷硫基或鹵CrG烷氧 基， R4a爲氫原子、CpCs烷基、C2-C7醯基、Ci-Cs烷 氧羰基、羥基C2-C7醯基、羥基Ci-Q烷氧羰基、羥 羰基C2-C7醯基、烷氧基C2-C7醯基、烷 氧基Ci-Q烷氧羰基或Κ6烷氧羰基C2-C7醯基， R5a爲Ci_C6院基’ R9a爲鹵素原子， na爲0至4， Xa 爲 CH 或 N]。 20.—種如下式（III)化合物或其藥理容許鹽，
    [式中 Rlb爲氫原子、胺基、單或二（Ci-Cs烷基）胺基、Cr C6烷基、羥基烷基、C2-C7醯氧基Κ6烷基、羥 基C2-C7醯氧基Κ6烷基或胺基C2-C7醯胺基， R2b爲氫原子、鹵素原子或烷基， -315- 200817424 1^爲Cl_c6烷基、羥基Cl-C6烷基、Cl_C6烷氧基、 羥基Ci_C6烷氧基、Ci-Cs烷硫基或鹵Ci-Cs烷氧基， R4b爲氫原子、Ci-Cs烷基、C2-C7醯基、Ci-C6烷氧 羰基、羥基c2-c7醯基、羥基Ci-C6烷氧羰基、羥羰基 c2-c7醯基、CrCs烷氧基c2-c7醯基、κ6烷氧基Cr c6烷氧羰基或（^-匕烷氧羰基c2-c7醯基， R9b爲鹵素原子， nb爲0至4， R1()b爲氫原子、烷基、烷氧基或羥基， Xb爲CH或N， 但R1()b爲羥基時，R4b爲CrQ烷基]。 2 1.—種由下列選擇之一化合物或其藥理容許鹽： 2-(4-甲氧苄基）-5-羥甲苯基 7-去氧-D-甘油- β-D-葡庚 糖吡喃糖苷、5-胺基-2-(4-乙苄基）苯基 7-去氧-L-甘 油-β-D-葡庚糖吡喃糖苷、5-胺基-2-(4-乙苄基）苯基 4-C-甲基-β-D-葡萄糖吡喃糖苷、5-胺基-2-(4-乙苄基）苯 基 7-去氧-D-甘油-β-D-葡庚糖吡喃糖苷、5-胺基-2-(4-甲氧苄基）苯基 7-去氧-L-甘油-β-D-葡庚糖吡喃糖苷、 5-胺基-2-(4-甲氧苄基）苯基 7-去氧-D-甘油-β-D-葡庚 糖吡喃糖苷、3-氟-5-羥甲基-2-(4-甲氧苄基）苯基 7-去 氧-D-甘油-β-D-葡庚糖吡喃糖苷、2-(4-乙苄基）-3_氟-5-羥甲基-苯基 7-去氧-D-甘油-β-D-葡庚糖吡喃糖苷、2-(4-乙氧苄基）-5-羥甲苯基 7-去氧-D-甘油- β-D-葡庚糖 吡喃糖苷、2-(4-乙苄基）-5-(2-羥乙基）苯基 7-去氧-D- -316- 200817424 甘油-β-D-葡庚糖吡喃糖苷、3—氯-5-羥甲基-2-(4-曱氧苄 基）苯基 7 -去氧-D -甘油- β- D-葡庚糖啦喃糖苷、2-(2-氟-4 -甲氧节基）-5 -經甲苯基 7 -去氧-D -甘油-β-D -葡庚 糖吡喃糖苷、5 -羥甲基- 2- (4 -甲氧苄基）-3 -甲苯基 7 -去 氧-D-甘油-β-D-葡庚糖吡喃糖苷、2-(4-環丙氧苄基）-5-羥甲苯基 7-去氧-D-甘油-β-D-葡庚糖吡喃糖苷、2-(4-乙氧苄基）-3 -氟-5-羥甲基-苯基 7 -去氧-D -甘油- β- D-葡 庚糖吡喃糖苷、3-氟-5-羥甲基-2-(4-異丙氧苄基）苯基 7-去氧-D-甘油-β-D-葡庚糖吡喃糖苷、5-羥乙醯氧甲基- 2- (4-乙氧苄基）苯基7-去氧-D-甘油- β-D-葡庚糖吡喃糖 苷、2-(4-環丙氧苄基;羥甲基-3-甲基-苯基 7-去氧-D-甘油-β-D-葡庚糖吡喃糖苷、2-(4-環丙苄基）_5-羥甲 苯基7-去氧-D-甘油-β-D-葡庚糖吡喃糖苷、3-氯-2-(4-乙氧苄基）-5-羥甲基·苯基7-去氧-D-甘油- β-D-葡庚糖 吡喃糖苷、3-氟-5-羥甲基-2-(4-甲苄基）苯基 7-去氧-D-甘油-β-D-葡庚糖吡喃糖苷、2-(4-乙苄基）-5-羥甲基- 3- 甲苯基 7-去氧-D-甘油-β-D-葡庚糖吡喃糖苷及2-(4-環丙苄基）-3-氟-5-羥甲苯基 7-去氧-D-甘油-β-D-葡庚 糖吡喃糖苷。 22·—種醫藥組成物，係以如申請專利範圍第i至2 !項中任 一項之化合物或其藥理容許鹽爲有效成分。 2 3.如申請專利範圍第22項之醫藥組成物，其係用以抑制人 SGLT1及/或人SGLT2活性。 24.如申請專利範圍第23項之醫藥組成物，其係用以治療或 -317- 200817424 預防1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠糖尿病、由其他原因 之高血糖症或耐糖能不全。 2 5 ·如申請專利範圍第2 3項之醫藥組成物’其係用以治療或 預防1型糖尿病、2型糖尿病或耐糖能不全。 2 6 .如申請專利範圍第2 3項之醫藥組成物，其係用以治療或 預防糖尿病關連疾病。 2 7 .如申請專利範圍第2 6項之醫藥組成物’其中糖尿病關連 疾病爲肥胖、高脂血症、高膽固醇血症、脂質代謝異常 、高血壓症、脂肪肝、代謝症候群、浮腫、心臟衰竭、 狹心症、心肌梗塞、動脈硬化症、高尿酸血症或痛風。 28.如申請專利範圍第26項之醫藥組成物，其中糖尿病關連 疾病爲肥胖。 2 9.如申請專利範圍第23項之醫藥組成物，其係用以治療或 預防糖尿病倂發症。 3 0.如申請專利範圍第29項之醫藥組成物，其中糖尿病倂發 症爲網膜症、腎症、神經障礙、白内障、足壞疽、感染 症或酮症。 3 1 .—種如申請專利範圍第1至21項中任一項之化合物或其 藥理容許鹽之使用，其係用以製造醫藥組成物。 3 2 .如申請專利範圍第31項之化合物或其藥理容許鹽之使用 ，其中醫藥組成物爲抑制人SGLT1及/或人SGLT2活性 之組成物。 3 3 ·如申請專利範圍第31項之化合物或其藥理容許鹽之使用 ，其中醫藥組成物爲治療或預防1型糖尿病、2型糖尿病 -318- 200817424 、妊娠糖尿病、由其他原因之高血糖症或耐糖能不全之 組成物。 3 4 ·如申請專利範圍第31項之化合物或其藥理容許鹽之使用 ，其中醫藥組成物爲治療或預防1型糖尿病、2型糖尿病 或耐糖能不全之組成物。 35.如申請專利範圍第31項之化合物或其藥理容許鹽之使用 ，其中醫藥組成物爲治療或預防糖尿病關連疾病之組成 物。 3 6 ·如申請專利範圍第3 5項之化合物或其藥理容許鹽之使用 ’其中糖尿病關連疾病爲肥胖、筒脂血症、局膽固醇血 症、脂質代謝異常、高血壓症、脂肪肝、代謝症候群、 浮腫、心臟衰竭、狹心症、心肌梗塞、動脈硬化症、高 尿酸血症或痛風。 3 7 ·如申請專利範圍第3 5項之化合物或其藥理容許鹽之使用 ，其中糖尿病關連疾病爲肥胖。 3 8 .如申請專利範圍第31項之化合物或其藥理容許鹽之使用 ，其中醫藥組成物爲治療或預防糖尿病倂發症之組成物 〇 39. 如申請專利範圍第38項之化合物或其藥理容許鹽之使用 ，其中糖尿病倂發症爲網膜症、腎症、神經障礙、白内 障、足壞疽、感染症或酮症。 40. —種抑制人SGLT1及/或人SGLT2活性之方法，其係將 如申請專利範圍第1至21項中任一項之化合物或其藥理 容許鹽之藥理有效量投與溫血動物。 4 1 . 一種治療或預防疾病之方法，其係將如申請專利範圍第 -319- 200817424 1至2 1項中任一項之化合物或其藥理容許藥理有效 量投與溫血動物。 42. 如申請專利範圍第41項之方法，其中疾病爲由1型，瘡尿 病、2型糖尿病、妊娠糖尿病、其他原因之高血糖症或耐 糖能不全。 43. 如申請專利範圍第41項之方法，其中疾病爲1型糖尿病 、2型糖尿病或耐糖能不全。 44. 如申請專利範圍第41項之方法，其中疾病爲糖尿病關連 疾病。 4 5.如申請專利範圍第44項之方法，其中糖尿病關連疾病爲 肥胖、高脂血症、高膽固醇血症、脂質代謝異常、高血 壓症、脂肪肝、代謝症候群、浮腫、心臟衰竭、狹心症 、心肌梗塞、動脈硬化症、高尿酸血症或痛風。 46.如申請專利範圍第44項之方法，其中糖尿病關連疾病爲 肥胖。 4 7 .如申請專利範圍第41項之方法，其中疾病爲糖尿病倂發 症。 4 8 .如申請專利範圍第4 7項之方法，其中糖尿病倂發症爲網 膜症、腎症、神經障礙、白内障、足壞疽、感染症或酮 症。 49.如申請專利範圍第40至48項中任一項之方法’其中溫 血動物爲人。 -320- 200817424 七、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：無。 (二） 本代表圖之元件代表符號簡單說明 無。 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學 式：
    R3 η (I)
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