TW200813004A

TW200813004A - Compounds which have activity at M1 receptor and their uses in medicine

Info

Publication number: TW200813004A
Application number: TW096109422A
Authority: TW
Inventors: David Gwyn Cooper; Ian Thomson Forbes; Vincenzo Garzya; Jian Jin; Yann Louchart; Graham Walker; Paul Adrian Wyman
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 2006-03-22
Filing date: 2007-03-20
Publication date: 2008-03-16
Also published as: IL194206A0; JP2009530347A; NO20084048L; NZ595738A; CN101448495A; PE20080007A1; KR20090015027A; CN103058990A; EP2004182B1; US20120041028A1; EA200870360A1; MA30324B1; ZA200807616B; AU2007228716A1; GB0605786D0; CR10314A; JP5256187B2; US20100280071A1; MX2008012160A; AR059977A1

Description

200813004 九、發明說明：【發明所屬之技術領域】此發明有關於新穎的化合物，含有它們的藥學組成物及它們在治療上的用途，特別是抗精神病劑。 5 【先前技術】 ‘毋驗乙 S& 膽驗受體（muscarinic acetylcholine receptors)是G蛋白偶合的受體超家族的成員，其媒介神經傳導物乙醯膽驗在中樞以及周邊神經系統的作用。五種蕈毒鹼受體亞型已經被選殖出，Μι至m5。蕈毒鹼Μι 10 受體在大腦皮質與海馬體中是佔優勢地被表現，雖然它也在周邊（例如外分泌腺）中被表現。在中樞神經系統的蕈毒鹼受體，特別是，於媒介較高的認知處理方面扮演重要的角色。與認知障礙有關的疾病，諸如阿茲海默症是伴隨著基底前腦的膽鹼性受 15 體喪失。再者，在動物模式中，中框膽鹼性路徑的阻斷或病變造成深度的認知缺失。膽鹼性取代治療很大一部分是根據使用乙醯膽鹼酯酶抑制劑（acetylcholinesterase inhibitors)來預防内源性乙酿膽驗的分解。這些化合物在臨床上顯示與症狀性認 20 知衰退對抗的效力，但是引起由於刺激周邊蕈毒鹼受體 (包括擾亂的胃腸運動以及噁心）而來的副作用。精神分裂症的多巴胺假說暗示：過度的多巴胺性刺激是該疾病的正性症狀之主因，因此多巴胺受體拮抗劑用以降低精神病症狀的效用。然而’習用多巴胺受體拮 25 抗劑可能在病患身上造成錐體外副作用（extrapyramidal side effects, EPS)，包括震顫以及遲發性不自主運動。

Mi受體促效劑已被探討以供認知衰退的症狀性治 200813004 療。近來，一些團隊顯示：蕈毒鹼受體促效劑在一系列的臨床前範例展現一種非典型的類似抗精神病的概況。蕈毒驗促效劑，佔諾美林(xanomeline)，反轉一些由多巴胺所驅使的行為，包括安非它命在大鼠中所誘發的運 5 動、阿朴嗎啡在小鼠中誘發的攀爬、由多巴胺促效劑在單側6-OH-DA病變大鼠中所驅使的回轉以及安非它命在猴子中誘發的運動不安（不帶有EPS傾向）。亦被顯示的是抑制A10，而非A9，多巴胺細胞激發與條件迴避並且誘發在大鼠的前額葉皮質區及阿肯柏氏核表 ίο 現，而非紋狀體。這些數據全都暗示著非典型類似抗精神病的概況。佔諾美林已經被顯示降低精神病症狀，諸如在阿茲海默症患者身上的懷疑、幻覺及妄想。然而，該化合物的相對無選擇性特性致使劑量限制性周邊膽鹼性副作 15 用。一些 Μι受體促效劑是已知的，例如在 PCT/GB2006/003585之中。吾人目前發現一群新穎的化合物，其為受體促效劑。【發明内容】 20 因此在第一方面，本發明提供一種具有化學式（I ) 的化合物或其一鹽類或溶劑合物。

其中 6 (I) 200813004 選自於氫、氰基、鹵素、Ci6烷基、經一個或多個氟原子取代的c1-e烧基、c1-6烧基石黃酸基、c3_6環烧基、經一個或多個氟原子取代的（^^環烷基、C! 6烷氧基及經=個或多個氟原子取代的C1_6烷氧基； R是選自於cK6烷基、c3_6環烷基，c3-6環烷基Cw 烷基及Cw炔基，選擇性地經一個或多個氟原子取代的任何烧基或環烧基基團；以及 Q是氫或Cb6烷基。本發明亦提供具有化學式（la)的化合物： 10 15

(la) 其中 Μ選自於氫、鹵素、Cl_6烷基、經一個或多個氟原子取代的Cw烷基、環烷基、經一個或多個氟原子 20 取代的C3_6環烷基、c!_6烷氧基及經一個或多個氟取代的Cw烷氧基；氣京子自於Ci-6烷基、€3_6環烷基，c3_6環烷基烷基 C!-6烷基，選擇性地經一個或多個氟原子取代基及環烷基基團；以及几 Q是氫或Ck烧基；或其一藥學上可接受的鹽類或溶劑合物。如此處所用的，“烧基”—詞意指具有指定碳數目之直線或分支的烴鏈。例如，Ci 6烷基表示一個人有至少1個，最多6個碳原子的直線或分支烧基。實^ 7 25 200813004 包括但不限定於甲基、乙基、卜丙基、n_丁基、n_戊基、 η己基、異丁基、異丙基、卜丁基及丨，丨_二甲基丙基。如此處所用的，“烧氧基，，—詞意指具有指定碳原目之直線或分支的烷氧基基團。例如，6烷氧基 iC至少1個，最多6個碳原子的直線或分支如此處所用的“烧氧基，，實例包括但不限疋；曱氧基、乙氧基、丙氧基、丙·2_氧基、氕基-氧基、2-f基丙-1·氧基、^基: 2氧基’戍氧基或己氧基。如此處所用的，“環烷基，，一詞咅拈I古护中妙子數目之非芳族的烴環。例如c36環 “Ϊ工二個？ί原子的非芳族碳環。如此處所用的基ίϊΐ基限定於環丙基、環丁基、環戊 15 20 Γ2: ί-6Λία表Λ具有一個或多個碳·碳:鍵以丁mm但不限定於乙炔基、丙炔基、

如此處所用的，“鹵素”（或縮窩的來彳“名一詞意指元素氟（其可以被縮寫成“a” ^ " 土 J (其可以被縮寫成“氯”或“C 可）智， “溴，，或“Br”）及碘（1可以、士^二了以^皮鈿寫成 “Γ )。鹵素的實例為氟/氣及漠百馬成“峨，，或如此處所用的’ “溶劑合物”、一所發明中，具有化學式（I)的化人物赤° =日由，合貝（在此成的可變化之化學計量i複，物物^二類)及溶劑所形于I里予復口物。有關於本發明之溶劑 8 25 200813004 不:=乙質:生:用'適當溶劍的實例包括水、以是被意谷劑可以是水而溶劑合物也可代美、經取代的” -詞意指以被稱為取 ίΐΐΓΐί者代，除非另有聲明，取代的多重程 f 例如’在—個預定被取代基團上可以有 d: 、3或4個氟基團所取代。例如， R Γ以ΛΓ 個氟基團取代的ci-6烧基；而r6可二疋一·，3個鼠基團取代的烷氧基基團。例如， ^可^CF3°類似m是-個被-個或多個氟基團所取代的c"烧基基團，它可以被！、2、3或4個氣基團所取代L若r是一個Cw環烷基基團，它可以被i、 15 2 ' 3或4個氟基團所取代。例如，R可以是一個被3個氟基團取代的Ck烷基基團；而R可以是一個被3個氟基團取代的CM環烧基基團。例如，R可以是CF3 ch2f。一在本發明的一具體例中，R6是選自於氫、鹵素、C16 烷基、經一個β或多個氟原子取代的6烷基、C3 6環烷基、Ci_6烧基4 &&基，Ci_6烧氧基及經一個或多個氟原子死大的Ci-6烧氧基。在一具體例中，R6是氰基。在本發明的一具體例中，R6是選自於氫、氰基、鹵素、Cl_6烷ΐ、經1個、2個或3個氟原子取代的Ci-6 烷基、C>6環烷基、Cw烷基磺醯基，Clj烷氮基及經1 個、2個或3個氟原子取代的Cl_6烷氡基。在一具體例中，R6是選自於氫、鹵素、烷基、經一個或多個氟原子取代的Cw烷基、c3_4環烷基、 200813004 烷氧基及經一個或多個氟原子取代的烧基續酿基，c Cl-3燒氧基。經-a:例rR6是選自於氫、幽素、I3烧基、烧美硭虱原子取代的Cl-3烷基、C3-4環烷基、d 3 “ d氧C基'烷氧基及經1個、2個或3個氟原子取在本發明的—具體例中，r6是選自於齒素亡、！一個或多個氟原子取代的二-兀 10 15 : = :Ϊί:氣原子取代㈣歲基，心仏個或夕個鼠原子取代的cv6烷氡基。淳、發=—具體例中’ r6是選自於氫、氰基、氟、環曱氧基、三氣甲氧基、甲續酿基、三在本發明的一具體例中，R6是選自於氟、氯、溴、 I ΐ政乙基、異丙基、甲氧基、三氟曱氧基及三氟甲基。在本發明的又一個具體例中，R6是選自於氣、溴、甲基、 ^曱1丙基、曱氧基、三氟甲氧基及三氟甲基。‘如在:具體例中，尺是選自於Ci-6烧基、c3 6環絲， C3-6壤烧基Ci·6烧基，選擇性地經丨、2或3個氟焉早取代的任何烷基或環烷基基團。 ” ，一具體例中，R是選自於Cl_3烷基、Cw環烷基、 C3-6環烷基Cu烷基及Cw炔基，選擇性地經丨、2 個氟原子取代的任何烷基或環烷基基團。 / 在一具體例中，R是Cw炔基。在一具體例中，R 是Cw炔基。在一具體例中，r是丙炔基。在本發明的又一個具體例中，R是選自於Ci3烷基及C3_6環烷基Cu烷基，選擇性地經一個或多個氟原子 25 200813004 5 10 15 20

異丙基及環丙基甲基。在二，甲基、乙基、丙基、基、乙基、丙基及異丙基。、體例中，尺是選自於T 環烧基、C例二其尺是選自於CV6炫基、c3.6 氣原子取代的任；基’選擇性地經-個或多個在本發明的一具體例中，a 環炫基、〇3-6環絲Ci6炫基及絲、C3-6 1、2或3個氟原子取代的任何烷A2: 3 2擇性地經显丙ί又;個具，中，R是選乙t丙基、 ii Γ3'環丙基甲基’丙炔基及環T基。，本發明的一具體例中，Q是選自於氫及C 土：在又一個具體例中，Q是、二 =氯在-具體例"表示氣或甲基基中及 f-具體例中，具有化學式⑴的化合物洛劑合物是一種藥學上可接受的鹽類或溶劑合物。在三 ΐ?，级本發明提供一種具有化學式⑴的化合物，或/、一樂孚上可接受的鹽類或溶劑合物。將被理解的是，在有關於醫藥的用途上，具有化學式（I)的鹽類應當疋樂學上可接受的。適當的鹽類對於那些3於。亥技藝者來說是清楚的並且包括例如單或雙驗性鹽，其與無機酸例如氫氯酸、氩漠酸、硫酸、硝酸、磺胺酸、磷酸、氫碘酸、或偏磷酸；與有機酸諸如酒石酸、乙酸、二it乙酸、檸檬酸、蘋果酸、乳酸、延胡索酸、苯曱酸、曱酸、丙酸、甘醇酸(glycolic)、葡萄糖酸、馬來酸、號拍酸、（18)七)-1〇-棒腦績酸、（1；5)-(+)-1〇-樟 25 200813004 '異硫確酸、黏酸、龍膽酸、異於驗酸、醣二酸、匍匈糖醛酸、糠酸、麵胺酸、抗壞血酸、鄰胺笨甲酸、 7，、苯乙酸、杏仁酸、恩貝酸(撲酸 ^酸:硬脂酸、亞石黃酸、藻酸、半乳糖酸酸及芳田、二i >如奈-1，5·二磺酸、萘-1，3-二續酸、苯確酸及ρ-臨）戶i形成。其他非藥學上可接受的鹽類（例如草酸化學式⑴之化合物的分離形式來被 3括在此發明的範疇之内。本發明的化合物自由驗或其藥學上可接受的鹽類形式，特別地早軋土馱鹽、單甲酸鹽或單三氟乙酸鹽。一一些具有化學式（I )的化合物能夠與少於1(例如二當4)或1或更多當量的酸形成酸加成鹽。本毛月3括其犯圍内所有可能的計量及非計量形式。 15 二具有化學式(ι)之化合物能夠以廣 i存在（環己烧環上的⑽基團與旅咬取代基的關係）。式形式：

OR 20

y=〇 R6Xr 將被理解的是：及式、形#骑 t , A = H 、、士 L〜式將以下列不同方式被繪出’雖然兩者都代表相同的異構形式： 25 200813004

OR 5

>=〇個別異構物(翁式與在本發明的範疇内。里播廷些的k合物可被含括關於下面實施例詳猎由一般方法或藉由有搆物也可以透過立縣炸s/來被此分離。任何預定的異明亦至互變易成來被取得U本發式異構物〔、體Λ〜例中’具有化學式（1)的化合物是及 15

Q

N 射異構物了體^例中’具有化學式⑴的化合物是形已定^^物\物:夕合物’或者是其尹順/反構出： ^同下面所顯示般在此處被綠 20

OR

一N Q

OR

-N Q

H 1nV^V^NXXh。姑斑根據本發明的化合物包括那些在實施例部分内特別「且在之後被命名者，其不受限制地包括： 25 200813004 15 20 反冬甲基小(廣_4_甲氧基環己基卜屯哌啶]」，弘二氫 -2//-苯并味嗤_2_酿I 1-{1-[及-4(乙基氧基）環己基]_4_哌啶}-6-甲基-1，3-二氣 -2/ί-苯并味嗤_2_酮 1-{1-[膺-4(乙基氧基）環己基]_4_旅σ定卜6-甲基_1，3-二筒 -2//-苯并咪唾-2-酮工 6-甲基-1-{1-[膺_4-(丙基氧基）環己基Μ_哌啶二 -2//-苯并咪嗤-2-酮 ’ Λ 6-甲基-1-{1-[及_4_(丙基氧基）環己基]_4_σ底咬丨_丨一一 2仏笨并咪唑_2•酮 }，一二甲，-ΗΗ及―4·甲基乙基〉氧基]環己基啶）-1，3-二氫-2//-苯并咪唑_2·酮 =甲，-1 - {i _甲基，甲基氧基）環己啶卜1，3-二氫-2//-苯并咪唑一2_酮太展 6-甲基及小甲基冰（甲基氧基啶}-1，3-二氫-2//-苯并咪唑_2_闕衣己基]-4-哌 6-甲基小（1-{看_4_[…甲基乙基）氧基啶）-1，3-二氫-2//-苯并咪唑_2_酮衣己基}-4-哌或其一鹽類或溶劑合物，例如氳氯酸鹽，甲酸鹽。 1 .在一實例中，一上列化合物的鹽受的鹽類。風犬貝疋虱氟乙酸鹽或藥學上可接本發明的實施例包括 1. 6-甲基小[1_(膺曱氧基環己美 4//-苯并咪唑_2_酮丞>4〜哌啶]·1，3-二氫 2. 6-曱基-1-[1_(及_4_甲氧基環己苯并咪口坐酮土辰咬]-1，3-二氫 3. (乙基氧基)環己基Μ•娘〜、甲基^二 14 25 200813004 氫-2//-笨并味嗤-2-_ 4· 1-{1-[膺-4(乙基氧基）環己基]_4_哌啶卜甲基_丨，3_二氫-2//-苯并咪u坐-2-酮 5· ^曱基丙基氧基）環己基]-4_哌啶卜込^二 5 氫-2//-苯并味哇_2_酮 6· 6-曱基-1-{1_[及_4-(丙基氧基）環己基‘哌啶}-1，3_二氫-2//-苯并咪唑_2-酮 7. 6-曱基-1-(1-{及-4-[(1_甲基乙基）氧基]環己基卜4·哌唆）-1，3-二氫-2//-苯并咪嗤 1〇 8· 6~曱基[廣-1-甲基_4-(甲基氧基）環己基]-4-哌啶卜1，3-二氫-2//-苯并咪唑-2-酮 9. 6-曱基[及甲基_4_(甲基氧基）環己基]_4_哌啶}-1，3-二氫-2//-苯并咪唑_2_酮 10.6- 曱基]心[(1_曱基乙基）氧基]環己基卜乒哌 15 啶卜丨，3-二氫-2//-苯并咪唑-2_酮 11.廣-(1-[4-(乙氧基）環己基卜各哌啶>1，3_二氫_211_苯并咪唑-2-酮 12·及1-(1-[4-(乙氧基）環己基]_4_哌啶分丨，3_二氫_2H-苯并咪唑-2-酮 2〇 I3·1、1外及_4兴乙基氧基）環己基]-4-哌啶}-6-氟-1，3-二氫 -2//-苯弁啸唾_2_酮 14.6- 溴-1-{1-[及_4_(乙基氧基）環己基]_4_哌啶}_u_二氫 -2//-苯弁味σ坐 15.1-{1-[濟-4-(乙基氧基）環己基]-4_哌啶卜6_(三氟曱 25 基)-1，1二氫-2//-苯并π米唾_2__ 16.6- 乙基-1-{1_[及_4气乙基氧基）環己基ρ冬哌啶卜13 —二氫-2/7-苯并咪唑_2-酮 17.6- ¾丙基[及_4_(乙基氧基）環己基]哌啶卜丨，）- 200813004 二氫-2//-笨并咪峻酮 18·1-{1-[及-4-(乙基氧基）環己基]_‘哌啶}-6-(甲基氧基一虱-2//-苯并咪0坐-2-酮 19./翁小{1_[4气乙氧基）環己基]冰哌啶卜6-[(三氟曱基） 5 氧基]-1，3·二氫-2H-苯并咪唑-2-酮 20·及(乙氧基）環己基]-4-哌啶卜6-[(三氟曱基）氧基]-1，3-二氫_2H-苯并味σ坐-2-酮 21.6-曱基+ [ΐ<4-三氟甲氧基環己基底啶]-1，3-二氫 -2//-苯并味嗤酮 ίο 22.1-(1-{廣-4_[(環丙基甲基）氣基]環己基卜4-娘唆）_6-甲基—氫-2仏苯并咪唾-2-酮 23.1-(1-{及-4-[(環丙基甲基）氧基μ裒己基卜4-哌啶）_6-甲基-1—氣*"2//-苯并味u坐嗣 24·及-6-曱基-1Κ4_環丙基氧基環己基）_4-娘啶]-i，3-二 15 氫-2凡苯并咪嗤-2-酮 25·/#-1-(1-[4-(丙基氧基）環己基]冰哌啶w，3-二氫-2凡本弁味ϋ坐-2-網 26·及“气1·^4-(丙基氧基）環己基]-4-哌啶）-1，3-二氫-2//-苯并咪唑-2-酮 2〇 27·6-溴小{lH4-(丙基氧基）環己基]-4-娘啶卜1，3·二氫 -2//-苯并咪唾_2_酮 28·6_乙基_ΗΗΚ(丙基氧基）環己基]-4-略啶}]，3-二氫-2//-苯并咪嗤_2_酮 29·6-環丙基[及(丙基氧基）環己基]-4-哌啶卜1，3-25 二氫笨并味。坐_2_酮 30·廣小{1-[4-(丙基氧基）環己基]_4』底。定}-6-[(二氟甲基）氧基]-1，3-二氫-2//-苯并咪唑_2_酮 31 ·及-1-{1-[4-(丙基氧基）環己基]冰派。定卜[(二鼠甲基） 200813004 氧基]-1，3-二氫-2//-苯并咪唑-2-酮 32· 1-{1-[膺-4-(乙基氧基）-1-曱基環己基]·4-哌啶}-6-甲基-1,3-二氫-2//-苯并咪唑-2-酮 33·1-{1_[及-4-(乙基乳基）-1-曱基壞己基]-4-派。定}-6-甲 5 基-1,3-二氫-2//-苯并咪唑-2-酮 34.6- 甲基- | -1 -甲基-4-(丙基氧基）環己基]-4-σ底啶}-1,3-二氫-2//-苯并咪唑-2-酮 35.6- 曱基-1-{1-[及-1-甲基-4-(丙基氧基）環己基]-4-哌啶}-1，3-二氫-2//-苯并咪唑-2-酮 ίο 36.及-6-曱基-1-[ 1-(1 -乙基-4-丙乳基環己基）-4-派啶]-1，3-二氫-2//-苯并咪唑-2-酮 37.3-{1-[及-4-(乙基氧基）壤己基]-4-派唆}-2-側氧-2,3-二氫-1//-苯并咪唑-5-甲腈 38·3-{1-[及-4-(乙基氧基）-1-甲基環己基]-4-哌啶}-2-側 15 氧-2,3-二氫-1//-苯并咪唑-5-甲腈 39·1-{1-[及-4-(乙基氧基）環己基]-4-哌啶}-6-(甲磺醯基）-1，3-二氫-2//-苯并咪唑-2-酮 40.6- 甲基-1-{1-[/#-4-(2-丙炔-1-基氧基）環己基]-4-哌啶}-1，3-二氫-2//-苯并咪唑-2-酮 2〇 41 ·6-曱基-1 - {1 -[及-4-(2-丙快-1 -基乳基）核己基]-4 -旅啶}-1,3-二氫-277-苯并咪唑-2-酮 42· 1-{1-[及-4-(乙基氧基）-1-曱基環己基]-4-α底咬} - 6-氟 -1,3-二氫-2//-苯并咪唑-2-酮 43.6- 氟[及·1-曱基-4-(甲基氧基）環己基]-4-哌 25 啶卜1，3-二氫-2/7-苯并咪唑-2-酮 44· 6-氣[及-1-甲基-4-(曱基氧基）環己基]-4-口底啶}-1，3-二氫-2//-苯并咪唑-2-酮 45.6- (乙基氧基）-1-{1-[及-1-曱基-4-(甲基氧基）環己 200813004 基]底咬}-l，3-—氣-2/f-苯并味哇-2-酮 46.6- (乙基氧基）-1-{1吖及_4气乙基氧基）+曱基環己基]_4_旅°疋}-1，3-—氣-2//-苯并咪σ坐_2~嗣 47.6- 氣[及-4-(乙基氧基Η-甲基環己基]_4•哌 5 唆}-1，3-二氫-2//-苯并咪唾酮

及其鹽類與溶劑合物，例如氳氯酸鹽，三氟乙酸鹽酸鹽。 —T 將被那些習於該技藝者所理解的是：具有化學式（I 之化合物的一些受保護的衍生物（其可以在最終去保護 10 階段之前被做出），可以不具有藥理學活性，以致於在°某些情況下，經口或非經口地被投藥並且之後在體内謝以形成具有藥理學活性的本發明之化合物。此衍生物因而被描述為“前驅藥”。再者，一些本發明的化合物可作為本發明之其他化合物的前驅藥。本發明化合物的 15 所有受保護之衍生物與前驅藥被含括在本發明的範脅内。有關於本發明之化合物的適當保護基團實例被描述於 Drugs of Today (Volume 19，Number 9，1983，ρρ 499-538)以及 Topics in Chemistry (Chapter 31，pp 306-316)與 “Design of Prodrugs”（依據 H. Bundgaard， 20 Elsevier, 1985，Chapter 1)(文件的揭示内容被併入此處作為參考文獻）。將被那些習於該技藝者所進一步理解的是：一些部分（如同被那些習於該技藝者知曉為“原-部分”（pro-moieties))，例如像是被 H· Bundgarrd 在 “ Design of Prodrugs”中所描述的（文件的揭示内容被 25 併入此處作為參考文獻）可以被置放在適當的官能基上，當此官能基出現在本發明的化合物中時。有關於本發明之化合物的適當前驅藥包括：酯、碳酸酯、半酯、磷酸酯、硝酸酯、硫酸酯、亞颯、醯胺、胺曱酸鹽、偶 18 200813004 氮-化合物、磷醯胺、糖苷、醚、另一方面，太恭日日坦/u 、、、备及縮ig 〇乃万面，本發明提供一種用以的化合物之一般製程（A1)，其中 ^備：、有化學式（令具有化學式（Π)的化合物 H’该製程包含：

OR*

N ο»)

與具有化學式（m)的化合物偶合〇 R6’是一個如同前面定義的基團R6，° ("，），其中 R6的基團，而R，是一個如同前面定義一個可轉換成一個可轉換成R的基團。、土團R，或者是該反應是在適於還原烷化的條件/一炫化反應典型地是使用配於二氣乙燒 =行。该還原 15 20 氫化鈉來被實行，選擇性地在三乙胺，=乙醯氧基硼性地在四異丙氧基鈦的存在下。另擇.J在了，及選擇溶劑（諸如甲醇或乙醇）中被用作為還原二爛可在化可受到使用.巴催化劑之催化氫化條件二;者,原烧步變化中，在去水的情形下（例如分子。在進一合物（Π)及（Π)能夠被縮合，並且生成的例如硼氫化鈉或藉由催化氫化反應而被還原了岬妝便用此反應可產生看式與及式異構物的混合物，其可由層析法或結晶而被分開。 h q 當Q是Cw烷基時，一般製程(A1)的修飾是需要，二因此，在一般製程（A2)中，在氰化物來源（例如丙酉同氰醇）的存在下，具有化學式（Π)的化合物能夠與具有化學式（m)的化合物反應，以形成氱基中間物（xxxx)，其可與一烧基格任亞試劑（Grignard reagent)QMgX反應以 25 200813004 形成具有化學式（I )的化合物（其中Q是CV6烷基）。 10 15 20 OR·

Η (ΧΧΧΧ)

QMgX 其中R6’是一個如同前面定義的基團R6,或者是一個可轉換成R6的基團，而R’是一個如同前面定義的基團R，或者是一個可轉換成R的基團，Q是Cw烷基，且X是溴或碘或氣。此反應可產生履式與及式異構物的混合物，其可藉由層析法或結晶而被分開。在又一個方面，本發明提供一種用以製備具有化學式（I )的化合物之一般製程（B)，該製程包含：令具有化學式（IV)的化合物 OR·

Q ΝΗ ΝΗ, (ιν) 與具有化學式（V)的化合物偶合

，其中 (V) 且X及Υ均表示脫離基（leaving group)。X與Υ可以是 20 25 200813004 相同或不同的且實施例是cn、PhO、EtO、咪唑。當X 及Y均為Cl (亦即光氣），此試劑可以被原位（in situ)產生，例如從雙光氣或三光氣。上面反應是使用標準方法學而被實行，例如令二胺 5 (IV)與試劑（V)在惰性溶劑，例如二氣甲烷或曱苯中反應，選擇性地在驗諸如三乙胺或碳酸鉀的存在下，並且選擇性地利用加熱。將被理解的是，具有化學式（IV)的化合物可以是純粹的翁式與及式異構物，或者是異構物的混合物。若有 i〇需要，在與（v)反應後分開純粹的虡4'與及式異構物可以透過層析法或結晶來被達成。在又一個方面，本發明提供一種用以製備具有化學式（I )的化合物之一般製程（C)，該製程包含：處理具有化學式（VI)的化合物

使用鈀或鈷催化劑（VD)以作用一分子内環化作用；其中 2〇 R6’是一個如同前面定義的基團R6,或者是一個可轉換成 R6的基團，R是一個如同前面定義的基團R，或者是一個可轉換成R的基團，Q是如前面定義的，且Z是一個脫離基諸如溴、碘、氣或三氟甲烷磺酸。環化作用可以使用各種不同如參考文獻中所描述的 25 鈀或鈷試劑來被實行（JACS，2003，125, 6653, Tet. Lett·， 2〇〇4, 45, 8535,或 JACS，2002, 124, 7421)。將被理解的是，具有化學式（VI)的化合物可以是純粹的廣^i：與及式異構物，或者是異構物的混合物。若有 200813004 需要，在分子内環化作用之後，分開純粹式與及式異構物可以透過層析法或結晶來被達成。. 在又一個方面，本發明提供一種用以製備具有化學式（I )的化合物之一般製程（D)，該製程包含：令具有化學式（M)的化合物

與具有化學式（K)的化合物偶合 OR· γΛ

其中R6是一個如同前面定義的基團R6，或者是一個可 15 轉換成R6的基團，R’是一個如同前面定義的基團R，或者是一個可轉換成R的基團，Q是如前面定義的，且Ra 是一個Cw烷基基團。縮合與環化反應可以在反應條件類似於那些有關相似製程的參考文獻中所描述的（參見例如美國 2〇 3161645)，例如在諸如二甲苯的惰性溶劑中加熱，隨後使用例如在把或雷氏鎳（Raney nickel)之上催化氫化來還原派咬雙鍵而被施行。將被理解的是，具有化學式（IX)的化合物可以是純粹的廣式與及式異構物，或者是異構物的混合物。若有 25 需要，在分子内環化作用之後，分開純粹翁式與及4'異構物可以透過層析法或結晶來被達成。在又一個方面，本發明提供一種用以製備具有化學式（I )的化合物之一般製程（E)，該製程包含： 22 200813004 具有化學式（X)之化合物的反應

(X) 其中R6’是一個如同前面定義的基團R6,或者是一個可轉換成R6的基團，R’是一個如同前面定義的基團 R，或者是一個可轉換成R的基團，Q是如前面定義的；利用疊氮磷酸二苯酯或其他。柯特氏重排反應典型地是藉由在惰性溶劑（諸如甲苯）中混合兩種反應物而被實行，選擇性地利用加熱。 15 20 將被理解的是，具有化學式（X)的化合物可以是純粹的廣式與及式異構物，或者是異構物的混合物。若有需要，在分子内環化作用之後，分開純粹/#4'與及式異構物可以透過層析法或結晶來被達成。在又一個方面，本發明提供一種用以製備具有化學式（I )的化合物之一般製程（F)，該製程包含： Η Ν Ν Η (X») OR· ，其中 N Q (XII) 令具有化學式（X I )的化合物.

FT 與具有化學式（X π)的化合物偶合

Z R6是一個如同前面定義的基團R6，或者是一個可轉換成 R6的基團，諸如氯、溴或碘，或烷基/芳基磺酸。 23 25 200813004 烷化反應可以在典型的烷化（z= —個脫離基）或光延反應（Mitsunobu reaction)(Z = OH)條件下被施行。使用典型的烷化條件，苯并咪哇酮中間物（X I )可以在一惰性溶劑，諸如二曱基曱醯胺中使用鹼，諸如氫化鈉來被 5 去質子化，並且接著以烷基化試劑（X Π)予以處理，選擇性地利用加熱。帶有（X Π ) OH的光延反應可以使用標準條件，例如三苯膦以及偶氮二甲酸二乙酯 (diethylazodicarboxylate)在一惰性溶劑，諸如二氣曱炫或四氫呋喃中於室溫下來被實行。將被理解的是，具有化學式（X )的化合物可以是純粹的式與及4’異構物，或者是異構物的混合物。若有需要，在分子内環化作用之後，分開純粹看4、與及虬異構物可以透過層析法或結晶來被達成。 R6’轉換成R6或R6的相互轉變可以如下面指明地被 15 達成。舉例來說，當R6’是一個鹵素，它可以分別使用醇、乙酸（二氟）曱氣磺醯酯或甲亞磺酸鈉，依據由鈷所催化的反應而被轉換成烧氧基、三氟甲基或曱石黃酿基基團。它也可以利用一有機金屬試劑，例如烷錫烷而被轉換成 2〇一個烷基基團。作為另一個實例，當R6’是經基，它可以透過與鹵炫或磺酸鹽反應而被轉換成烷氧基，或是透過轉換成黃酸鹽（xanthate)隨後於氯離子的存在下藉由氧化而轉換成三氟曱氧基。 25 作為又一個實例，當R6’是曱基’它可以透過氣化或溴化隨後以氟取代被引入之鹵素而轉換成三氟曱基。 R’轉換成R或R的相互轉換可以如下面指明的被達成0 24 200813004

舉例來說，當R’是苄基基團，該苄基基團可以使用標準方法學來被移除，例如在碳上鈀之催化氫化以提供醇。生成的醇使用強鹼，例如氫化鈉以及C!_6烷基化試劑，例如議曱烧或峨乙烧或碰丙燒之烧化，將給予所想 5 要的產品。將被理解的是，保護任何出現在分子中的NH 官能基將是需要的。作為另一個實例，當R是曱基，該甲基基團可以透過以去烷基化試劑，諸如三溴化硼處理而被移除以得到醇中間物，其能夠以類似於那些上面描述的方式被烷基化。另擇地醇中間物可以被轉換成R是三氟甲基藉由轉換成黃酸鹽隨後於氣離子的存在下氧化。具有化學式（Π)的化合物是在文獻中所通常知曉的或者可以透過一系列不同的製程來被製備，例如： (a)以胺（XIV)取代鄰-氟或鄰-氯硝基笨中間物（X Π) 15 的置換，其中R6’是一個如前面定義的基團R6，或者是一個可轉換成R6的基團，且P代表一個氮保護基，例如第三丁氧羰基（Boc)、乙醯基、三氟乙醯基、乙氧基羰基、苄氧基羰基以給予（X X瓜），隨後還原硝基基團，使用光氣或光氣等效物的環化作用，並且使用標準文獻條件 2〇 (合成途徑1)之哌啶氮的去保護。合成途徑1 25 25 200813004

具有化學式（xm)的化合物是商業上可取得的以透過標準方法學來被製備。其中p = B〇 ^ iv)是商業上可取得的。 σ初 15 20 25 (b)由金屬催化的中間物（x v)環化作用隨後哌，去保護，其中R6是一個如前面定義的基團r6，者 =一個可轉換成R6的基團，P代表一個氮保護基，例^ B〇c、乙醯基、三氟乙醯基、苄氧基羰基，且z 如溴、碘、氯或三氟甲烷磺酸。有闕‘由孟屬催化的裱化作用之反應條件是被摘要在製程c中。，素（XV)可以使用任何有關於如同在合成途徑2申 ϊϊίΐί形成的典型方法來被製備。用於此製程的起 =原枓疋商業上可取得的或者使用標準方法學來被製合成途徑2 26 200813004 5 1〇

15 20 /0中，物（XVI)的柯特氏重排反如雨面定義的基S1R6,或者是—個可轉換成中f ^一個 P代表-個氮保護基，例如Boc、、=，节氧基幾基，而Rb表示Η或一個c 二丨基、甲基或乙基’隨後分子内環化作用與哌啶氮的去保J 成途徑3)。鄰胺苯曱酸或酯起始原料（Xvff ^業上^ 取得的或者透過標準方法學來被製備。哌啶酮起始原^ (P = Boc或苄基）是商業上可取得的。柯特氏重排反應可以使用依據在製程E所描述的條件來被作用。合成途徑3 27 25 200813004

P

(d)鄰苯二胺（VIE)與3-烷氧基羰基-4-哌啶酮（XX) 的縮合，其中R6’是一個如前面定義的基團R6，或一個可轉換成R6的基團，Ρ代表一個氮保護基，例如Boc、乙醯基、三氟乙醯基、苄氧基羰基，而Rb是一個Cu 15 烷基基團（合成途徑4)，藉由在惰性溶劑中以漸升的溫度來加熱，以給予四氫吡啶中間物（X X I )。雙鍵的氫化及哌啶氮的去保護可以分開地或相伴地根據保護基P的確實特性而被達成，以給予所需要的產物（Π)。具有化學式（M)的化合物可以是商業上可取得的或者可以透過 20 標準方法學來被製備。具有化學式（X X)的化合物可以是商業上可取得的或者透過標準方法學來被製備。合成途徑4 28 200813004 r

i〇 (e)鄰硝胺苯（ortho nitroaniline)(X X Π )與 N-保護的 4-哌啶酮（XW)的還原烷化，其中R6’是一個如前面定義的基團R6，或者是一個可轉換成R6的基團，且P代表一個氮保護基，例如Boc、乙醯基、三氟乙醯基、苄氧基羰基，使用例如三乙醯氧基硼氫化鈉以給予中間物（X 15 X Π)。硝基基團的還原，隨後如之前所述的環化作用以及去保護提供所需要的產物（Π)(合成途徑5)。具有化學式（XX Π)以及（XM)的化合物可以是商業上可取得的或者透過標準方法學來被製備。合成途徑5

29 (II) 200813004 (f)在胺（X IV)與一個經適當取代的硝基苯化合物 (X XIV)間之由金屬催化的反應，其中R6’是一個如前面定義的基團R6,或者是一個可轉換成R6的基團，p代表一個氮保護基，例如Boc、乙醯基、三氟乙醯基、苄^ 5 基#厌基’而Z代表一個脫離基，諸如漠、峨、氣咬二氣曱烷磺酸（合成途徑6)。此製程產生具有化學式（又^瓜的中間物以及隨後應類似於那個有關於合成途徑5的反。具有化學式（X XIV)的化合物可以是商業上可取得的或者可以透過已知方法學來被製備。其中p = = ίο 化合物（X IV)可以是商業上可取得的。、合成途徑6 ^

(g)在胺（X IV )與保護的苯胺（aniHne)( χ X V)間之由6至屬催化的反應，其中R6是一個如前面定義的基團 R二或^是一個可轉換成R6的基團，Ρ以及Ρ，獨立地代 f 一=氮保護基，例如Boc、乙醯基、三氟乙醯基、苄氧基羰基，而Z代表一個脫離基，諸如溴、碘、氯或三 15 20 30 25 200813004 氟甲烷磺酸，以給予中間物（XX VI)(合成途徑7)。苯胺的去保護隨後透過如同在合成途徑6中的相同反應順序給予所需要的中間物（Π)。具有化學式（XX V)的化合物可以是商業上可取得的或者可以透過已知方法學來被 5 製備，例如對選擇性地被保護之苯胺基團的鄰位之鹵化。其中PzzBoc的化合物（XIV)的化合物可以是商業上可取得的。合成途徑7 p 10 入

(II) 20 具有化學式（Π)的化合物可以透過標準文獻方法學來被製備。具有化學式（IV)的化合物可以依據一些不同製程來被製備，例如

25 (h)以胺（X XVH)取代鄰-氟或鄰-氯硝基苯中間物（X ΠΙ)，其中R6’是一個如前面定義的基團R6，或者是一個可轉換成R6的基團，R’是一個如前面定義的基團R，或者是一個可轉換成R的基團，而Q是如前面定義的，以 200813004 給予化合物（XXVDI)隨後藉由使用標準條件，例如鈀或雷氏鎳上的氫化來還原硝基基團（合成途徑8)。具有化學式（X m)的化合物是商業上可取得的或者可以透過標準方法學來被製備。將被理解的是，14’及及式異構物之 5 分離能夠在合成的任何適當階段來被達成。合成途徑8

⑴胺（X XW)與鄰經取代的硝基苯（X XIX)之由金屬催化的反應，其中R6’是一個如前面定義的基團R6, 2〇或者是一個可轉換成R6的基團，R’是一個如前面定義的基團R，或者是一個可轉換成R的基團，而Q是如前面定義的，以給予化合物（X XVDI)(合成途徑9)隨後如同在合成途徑8中說明的相同反應。具有化學式（XXIX)的化合物是商業上可取得的或者可以透過標準方法學來被 25 製備。將被理解的是，虡式及及式異構物之分離能夠在合成的任何適當階段來被達成。合成途徑9 32 200813004 OR·

h2n Z = Br, I, Cl, OTf (XXVII) (XXIX)

R OR’

(IV) 15 (j)胺（X X W)與經保護的苯胺衍生物（X X V)之由金屬催化的反應，其中R6’是一個如前面定義的基團R6, 或者是一個可轉換成R6的基團，f是一個如前面定義的基團R，或者是一個可轉換成R的基團，而Q是如前面定義的，且P’代表一個氮保護基，例如乙醯基、三氟乙醯基、Boc、苯二醯亞胺，以給予化合物（X X X I )(合成途徑10)隨後苯胺基團的去保護。具有化學式（XXV) 的化合物是商業上可取得的或者可以透過標準方法學來被製備。將被理解的是，廣4’及及式異構物之分離能夠在合成的任何適當階段來被達成。合成途徑10 20

ρ· 2 = Br, I, C|, 〇Tf (XXV)

33 (IV) 25 200813004 (k)鄰硝胺苯（X X Π )與哌啶酮（X X X Π )的還原烷 >ί匕，其中R6’是一個如前面定義的基團R6，或者是一個可轉換成R6的基團，R’是一個如前面定義的基團R，或者是一個可轉換成R6的基團，且Q是如前面定義的， 5 使用例如配於二氯乙烷的三乙醯氧基硼氫化鈉以給予中間物（X ΧΜ)(反應途徑11)。硝基基團的還原，使用例如碳上鈀或雷氏鎳以給予所需要的中間物（IV)。將被理解的是，廣式及及式異構物之分離能夠在合成的任何適當階段來被達成。 ίο 合成途徑11 OR·

15 20 具有化學式（V)的化合物是商業上可取得的，例如幾基二口米°坐（carbonyl diimidazole)、光氣、配於曱苯中的光氣溶液、雙光氣、三光氣、氯曱酸苯酯（phenyl chloroformate)、碳酸二乙酯（diethyl carbonate)。 34 25 200813004 具有化學式（VI)的化合物可以藉由各種不同製程 (例如尿素形成）而被製備，可透過如顯示於合成途徑12 中的來被達成。 ιΟ •使用標準條件以光氣或光氣等效物來化合兩個胺 (X X X IV)及（X XVII)。光氣等效物包括羰基二咪嗤、雙光氣、三光氣、氯曱酸苯酯 •令胺（XXW)與異氰酸鹽（XXXV)反應 •令胺（XXXIV)與異氰酸鹽（XXXVI)反應兩種異氰酸鹽可以使用有關於異氰酸鹽形成之標準方法學從對應胺來被製備。將被理解的是，看4’及及式異構物之分離能夠在合成的任何適當階段來被達成。合成途徑12

15 20 鈀及鈷催化劑（W)是商業上可取得的或者可以如參 35 25 200813004 考文獻中所述地被製備（參見製程c的參考文獻）。具有化學式（M)的化合物是商業上可取得的或透過已知的文獻途徑，例如單或雙硝基苯前驅物的還原來被製備。 5 具有化學式（IX)的化合物能夠透過以環己酮（皿）來還原烷化3-烷氧基羰基-4-哌啶酮而被製備。具有化學式（X)的化合物可以如顯示於合成途徑13 般地來被製備。以酮（X X X n )來還原烷化鄰苯胺甲酸或酯（ΧΥΠ)，隨後若適當透過酯基團水解。將被理解的 W 是，廣式及及式異構物之分離能夠在合成的任何適當階段來被達成。合成途徑13

20 具有化學式（X I )的化合物是商業上可獲得的或可以透過文獻製程來被製備。其中Q = Η之具有化學式（X Π)的化合物可以如顯示在合成途徑14般地來被製備，透過（X X XVD)的還原烷化，其中Ζ’代表Ζ或一個可利用酮（瓜）轉換成Ζ的基 25 團。一個Ζ’羥基基團轉換成Ζ=氣或溴能夠使用標準方法學來被達成，例如以氯化硫醯基或三苯膦/四溴化碳處理。將被理解的是，虞式及及式異構物之分離能夠在合成的任何適當階段來被達成。 36 200813004 合成途徑14 OR·

其中Q = Η之化合物（X XW)可以如顯示在合成途徑15般地來被製備。使用例如配於二氯乙烧的三乙醯氧 1〇基硼氤化鈉，以環己酮（ΠΙ)還原烷化商業上可取得之胺 (XXXVIII)提供中間物（XXXIX)，其使用配於乙醇的 HC1或三氟乙酸而被去保護以提供一級胺（XXVII)。將被理解的是，廣式及及式異構物之分離能夠在合成的任何適當階段來被達成。 15 合成途徑15

BoC\

Onh +

m (XXXVIII)

(XXXIX) (XXVII) 20 其中Q =烷基的化合物（X X W)可以如製程A2般地，隨後藉由去保護來被製備。另擇地其中Q二Η之化合物（X XW)可以如顯示在合成途徑16般地來被製備。使用例如氨溶液在催化氳化 25 條件下，環己酮（ΙΠ)的還原胺化提供中間物胺（XL)，其可藉由與第四旅咬鹽（XLI)反應而被轉換為旅咬酮 (XLII)。還原胺化，例如使用氨及催化氫化，給予一級胺（X XW)。將被理解的是，廣式及及式異構物之分離 37 200813004 能夠在合成的任何適當階段來被達成。合成途徑16

(XLI) (XLH) (XXVII) 其中Q二Η之化合物（XXW)的虞式及及式異構物的選擇性製備可以經由有關於及式異構物之合成途徑 ίο 17中所說明的製程來被實行。商業上可取得的胺（XLIIT) 是起始地Ν-受保護的，例如藉由併入一個苯二醯亞胺環以給予（XLIV)，接著羥基官能被轉換成一個受矽烷基 (silyl)保護的基團，例如第三丁基二曱基矽烷基以給予 (XLV)，其依據以適當的醛或酮於三乙基矽烷與三溴化 15 鉍的存在下處理以給予（XL VI)，其在去保護之後給予t 間物胺（XLW)。透過與第四哌啶鹽（XLI )反應隨後還原胺化（例如使用氨以及催化氫化）將胺（XLW)轉換成哌啶酮（XLM)給予一級胺（X X W)。合成途徑17

(XXVII) (XLVili) (XLI) _，") 38 200813004 化合物（X χ νπ)的順式異構物可以藉由類似步驟從適當的順式胺（xLm)而被製備。其中Q二Me之化合物（X XW)的反式異構物的選擇性製備是顯示於合成途徑18。4-羥基環己基.缓酸的適當 5 酯，諸如甲基或乙基(XLIX)是被保護為矽烷基醚（例如第三-丁基二甲基石夕烧基）’以給予（L)，其以適當的酸或酮於三乙基矽烷與三溴化鉍的存在下予以處理以給予醚（L I )。酸（L Π )的水解隨後使用鹼[諸如二異丙醯胺鋰 (lithium diisopropylamide)]還有硤甲燒（iodomethane)予 ίο 以烷化給予順式及反式1-曱基環己基羧酸(LIIII)。反式異構物（LIV)可以例如以氯化硫酿基透過將混合物轉換成si氯，隨後透過以弱水性驗（諸如碳酸氳納水溶液）予以處理產物的選擇性水解而被分離。該酸能夠藉由柯斗寺氏重排反應在使用例如疊氮磷酸二苯酯所製備之中間物 15 疊氮化物於逐漸升高的溫度下，被轉換成異氰酸，接著異氰酸在酸性條件下被水解成胺（LVI )。藉由利$ 第四旅啶鹽（XL I )的反應隨後還原胺化，例如使用氨及催化氫化將胺（LV I )轉換成哌啶酮（LVII)給予—& (XXW)。 2〇合成途徑18 39 25 200813004

OH

COOR，， (XL1X)

(L)

OR· OR·

COOR· (LI)

COOH (Lll) OR， OR·

NCO

(LIV) OR，

COOH

(Ul!)

COOH 10 (LV) Me 〜

OR·

O (LVII)

OR·

NH2 (XXVII) 15 其中Q = Me之順式異構物（X X W)能夠如顯示於合成途徑19般地來被獲得。經由使用例如疊氮磷酸二苯酯所製備之中間物疊氮化物於逐漸升高的溫度下的柯特氏重排反應，酸的混合物（LEI)被轉換成異氰酸混合物（LV 瓜）。此順式異構物（LK)可以藉由層析從此混合物被分 20 離，接著使用類似於那個顯示在有關於合成途徑17中經由中間物（LX)與（LX I )之反式異構物的步驟而被轉換成胺（X X VH)。合成途徑19

(LIU) (LVIII) 40 200813004

NH2 (XXVII) OR MeMV^

本發明的化合物是Mi受體促效劑。選擇性的M!受體促效劑被認為應用於改善精神性失常的正性及認知症 10 狀，諸如精神分裂症、分裂情感性疾患、類精祌分裂性疾患、精神性抑鬱、躁症、急性躁症、妄想及妄想異常’ 以及認知障礙，包括記憶障礙，諸如不帶有主要經由 M2及M3受體所媒介之周邊膽驗性副作用的阿茲海默症。受體促效劑亦可適用於組合其他典型與非典型抗 15 精神病藥物與其他活性劑’諸如情緒穩定劑、抗鬱劑、抗焦慮劑、用於錐體外副作用的藥物以及認知增強劑以提供精神性失常的改良治療。因此在又一方面，本發明提供如同上文中所述具有化學式（I)的化合物或其一鹽類或溶劑合物用於治療方 20 面的用途。在另一方面，本發明提供具有化學式（I )的化合物或其一鹽類或溶劑合物在治療需要蕈毒鹼Mi受體促效之病況方面的用途。描述此處所用之表示的術語是在Diagnostic and 25 Statstical Manual of Mental Disorders (4th Edition, published by the American Psychiatric Association (DSM-IV))和/或 Internatinal Classification of Diseases (10th Edition (ICD-10))被分類。此處所說明之失常的各 200813004 種不同亞型是被預想為本發明的部分。下文中在疾病之後列示的括號内數字意指在DSM-IV中的分類號。在本發明的背景中，精神性失常一詞包括精神分裂症，其包括亞型妄想型（295.30)、解構型（295.10)、僵 5 直型（295.20)、未分類型（295.90)以及殘餘型 (295.60);類精神分裂性疾患（295.40);分裂情感性疾患 (295.70)，其包括亞型雙極型以及抑鬱型；妄想疾患 (297.1)，其包括亞型情愛型、誇大型、嫉妒型、被害型、身體型、混合型以及未詳細說明型；暫時性精神病 ίο (298.8);共享型精神病（297.3);由於一般醫藥病況引起的精神性失常，其包括帶有幻覺以及帶有幻覺的亞型；物質引起的精神性失常，包括帶有幻覺的亞型（293.81) 以及帶有幻覺的亞型（293.82);以及尚未被詳細說明的精神性失常（298.9); 15 其他需要簟毒鹼受體促效治療的病況包括：抑鬱症及情緒障礙，其包括重鬱發作、躁狂發作、混合發作與輕躁狂發作；重鬱症，其包括重鬱症、輕鬱症（300.4)，尚未被具體指明的鬱症；雙極性疾患，包括雙極性I疾患、雙極性Π疾患（帶有輕躁狂發作的復發性 2〇重鬱發作）(296.89)、循環情緒症（301.13)及尚未被具體指明的雙極性疾患（296.80);其他情緒障礙，其包括由一種通常醫藥病況所引起的情緒障礙（293.83)，其包括帶有抑鬱特徵、帶有類重鬱發作、帶有躁狂特徵及帶有混合特徵的亞型，由物質引起的情緒障礙(包括帶有抑鬱特徵、 25 帶有躁狂特徵及帶有混合特徵的亞型）及尚未被具體指明的情緒障礙(296.90); 焦慮症包括社交焦慮症、恐慌發作、廣場恐怖、恐慌症、不帶有恐慌症病史的廣場恐怖（300.22)，特定恐怖 200813004 ⑼0·29) ’包括亞型動物$、自然環境型、血液-注射害型、情境型以及其他型的特.定恐怖（3〇〇29)，社交恐怖 = 00.23)、強迫症(30().3)、創傷壓力疾患(3()9 81)、急性壓力疾患(308.3)、泛焦慮症(300 〇2)、由一種通常醫藥病的焦慮症(293.84)、由物質引起的焦慮症及尚未被具體指明的焦慮症（300.00); 不 5 賴毒呆常與物質有關的疾患，包括物質使用疾患諸如物質依物貝渴求及物質濫用；物質引起的疾患諸如物質中 Ϊΐ停用、物㈣發的譫妄、物㈣發的持久性癡从二誘發的持久性健忘疾患、物質誘發的精神性失 ^誘發的情緒障礙、物f誘發的焦慮症、物 ^ ^力能障礙、物質誘發的睡眠障礙及迷幻藥持= 早m礙;與酒精相關的疾患、，諸*酒精依賴 15 20 用（291 L Ϊίϊ(η〇〇)、酒精中毒(3〇3.〇〇)、酒精停 .酉精中f5詹妄、酒精停用譫妄、酒精誘發的 ϊίϊ:酒精的持久性健忘疾患、酒精誘發的精神梦i二的情緒障礙、酒精誘發的焦慮症、酒 2，明的酒精相關疾患(2 9! 9);與安非它命、(或類$ 田相關的疾患，諸如安非它命依賴（304.4〇)、安非 =5=(30^01、安非它命中毒(292.89)、安非它命停头〆」非ΐ!!它命中毒譫妄、安非它命誘發的精神性 :吊安；ϊ 的情緒障礙、安非它命誘發的焦慮 Ρ!礙的性功能障礙、安非它命誘發的睡眠二?二Γ, t被具體指明的安非它命相關疾患 292.9)，與咖啡因相關的疾患，諸如咖啡因因誘發的焦慮症、咖徘因誘發的睡眠障礙及其他尚未被具體指明的咖啡因相關疾患（2 92 9广與大 43 25 200813004 (=)ί广“諸如大麻依賴(304.30)、大麻濫用的精神生失常大麻_毒譫妄、大麻誘發明的目^ ΐ 、慮症及其他尚未被具體指 ! 哥疾患（292.9);與古柯驗相關的疾串，諸如柯停用（292.0)、古柯鹼中毒譫妄、古柯鹼發m常、古柯鹼誘發的情緒障礙、古柯鹼誘 ί胃科㈣能障礙、古柯驗誘發的 (292.91 ; 2 ；； ί被具體指明的古柯鹼相關疾患 <Α、、、> :幻樂相關的疾患，諸如迷幻藥依賴幻華持夂、^幻^監用（3〇5‘3〇)、迷幻藥中毒（292.89):迷樂持久性知覺障礙（回閃）(292.89)、迷幻藥中喜够容、神性失常、逑幻藥誘發的情緒障礙'迷 15 20 疾m及，尚未被具體指明的迷幻藥相關】入入南丨士主^亡用（3〇5·9〇)及劑中毒（292·89)、吸的、：入劑誘發的持久性癡呆、吸入劑誘發隹tm、t劑誘發的情緒障礙、吸入劑誘發的二产、症及其他尚未被具體指明 (292.9);與尼古丁相關的疾患’諸：關疾厂 ” 丁停用（292.G)及其他尚未被具體指明1^=相1 (,)、_濫用⑽.5G)、類…中毒=片依: = ”’·0)'類鴉片中毒譫妄、類鸦片(誘發的)精神、類鴆片誘發的情緒障礙、類鸦片誘發的性功能 G片=片广Ϊ1 的睡眠障礙及其他尚未被具體指明的，，片=關疾患(292.9);與天使塵(或類 44 25 200813004 天使塵中毒（292.89)、天使塵中毒譫妄、天使塵誘發的精神性失常、天使塵誘發的情緒障礙、天使塵誘發的焦慮症及其他尚未被具體指明的天使塵相關疾患（292.9) ; & 鎮定劑、催眠劑或抗焦慮劑相關的疾患，諸如鎮定劑了催眠劑或抗焦慮劑依賴（304.10)、鎮定劑、催眠劑或抗焦慮劑濫用（305·40)、鎮定劑、催眠劑或抗焦慮劑中毒 (292.89)、鎮定劑、催眠劑或抗焦慮劑停用（292 〇)、鎮定劑、催眠劑或抗焦慮劑中毒譫妄、鎮定劑、催眠劑或抗焦慮劑停用譫妄、鎮定劑、催眠劑或抗焦慮劑誘發的持久性癡呆、鎮定劑、催眠劑或抗焦慮劑誘發的持久性健忘疾患、鎮定劑、催眠劑或抗焦慮劑誘發的精神性失常、鎮定劑、催眠劑或抗焦慮劑誘發的情緒障礙、鎮定劑、催眠劑或抗焦慮劑誘發的焦慮症、鎮定劑、催眠劑^抗 15 20 焦慮劑誘發的性功能障礙、鎮定劑、催劑誘發的睡眠障礙及其他尚未被具體指明的劑或抗焦慮劑相關疾患（292.9);與多物質相關的疾电，諸如多物質依賴（304.80);以及其他（或未知）與物^ 的^，諸如同化類固醇、靖酸鹽與氧化亞則_ oxide) 〇睡眠卩早礙包括諸如睡眠異常的原發性睡眠障礙，諸如原發性失眠（307.42)、原發性睡眠過度（3〇7 4 作性睡病（347)、與吸呼相關的睡眠障礙（78〇 5蚩^ ^律睡眠障礙（307.45)以及尚未被具體說明的睡目^異二^發性睡眠障礙諸如類睡症，諸如夢魘（307.47)、夜 (307 47vV ^ # ^ ^ ^ ^ ϋ ^ LU ’有關另—種精神障礙的睡眠障礙，諸如愈另- 種精神障礙有關的失眠（307.42)及與另一種精神^ 關的睡眠過度(则);由-種通常醫藥病況 25 200813004 眠障礙；及物質誘發的睡眠障礙，包括亞型失眠型、睡眠過度型、類睡症及混合型；飲食障礙，諸如神經性厭食症（307.1)，包括亞型禁食型及暴食-清除型；暴食症（307.51)，包括亞型清除 5 型及非清除型；肥胖；強迫進食疾患；及尚未被具體說明的飲食障礙（307.50); 自閉症（299.00);注意力缺失/過動疾患，包括亞型注意力缺失/過動疾患組合型（314.01)、注意力缺失/過動疾患不專注型（314.00)、注意力缺失/過動疾患過動-衝動 ίο 型（314.01)及尚未被具體說明的注意力缺失/過動疾患 (314.9);過動症；決裂性行為疾患諸如品行疾患，包括亞型幼年發病型（321.81)、青少年發病型（312.82)及未具體說明型（312.89)、對立性反抗疾患（313.81)及尚未被具體說明的決裂性行為疾患；與Tic異常，諸如妥瑞症 15 (307.23)；人格疾患包括亞型類睡症性人格疾患（301.0)、類分裂性人格疾患（301.20)、分裂病性人格疾患（301.22)、反社會人格疾患（301.7)、邊緣化人格疾患（301.83)、戲劇化人格疾患（301.50)、自戀性性格違常（301.81)、迴避型人 2〇格疾患（301.82)、依賴型人格疾患（301.6)、強迫人格疾患 (301.4)及未被具體說明的人格疾患（301.9);以及性功能障礙包括性慾疾患諸如性慾減低疾患 (302.71)，及性嫌惡疾患（302.79);性興奮障礙諸如女性性興奮障礙（302.72)及男性性興奮障礙（302.72);性高潮 25 疾患諸如女性性高潮疾患（302.73)、男性性高潮疾患 (302.74)及早洩（302.75);性交疼痛疾患諸如性感不快 (302.76)及陰道痙攣（306.51);其他未被具體說明的性功能障礙（302.70);性倒錯諸如暴露狂（302.4)、戀物癖 46 200813004 (305.81)、觸磨癖（302.89)、戀童癖（3〇2·2 (302·83)、性施虐淫（302.84)、扮異性戀物癖（3〇視癖（302.82)及未被具體說明的性倒錯（3〇2 % ;性同，諸如孩童的性別認同疾患（302·6)與青少年或成人= 性別認同疾患（302.85)，·未被具體說明的性疾患（3〇2 9)。具有化學式（I)之化合物亦可應用於增強^認知， =治療本身的認知障礙以及治療其他疾病的認知障礙兩 f丄諸如精神分裂症、雙極性疾患、抑鬱症、其他精神異书及與認知障礙有關的精神性病況。 15 在本發明的上下文中，認知障礙一詞包括，例如切知功^礙，包括注意力、取向、學習障礙、記憶(；即圯怳卩早礙）、健忘、失憶性疾患、暫時性全面失憶症候群及與年齡相關的記憶障礙）與語言功能，就像中風的址果之認知障礙、阿茲海默、杭T頓舞蹈症、匹克氏病、Γ ” AIDS相關的痴呆或其他癡呆狀態諸如多發性梗塞癡呆、酒毒性癡呆、與甲狀腺機能低下症相關的痴呆，以及與其他退化性疾病相關的痴呆，諸如小萎 I*病〒諸如譫妄或抑鬱症（假癡呆狀態）創傷、腦部創傷、與士齡相關的認知衰退、中風、神經退化、藥物誘態、神經毒性劑、輕度認知障礙、與年齡相關的二〇 I1早礙、與自閉症相關的認知障礙、唐氏症、與精神 =目巧的W知缺失，及與後電擊痙攣休克治療法相關的礙；以及運動障礙諸如巴金森氏病、由精神抑制 d斤誘發的巴金森氏病，及遲發性不自主運動。你电本發明的治療亦可在不帶有認知和/或記憶缺失之 ’的人類中被用作為一種記憶和/或認知增強劑。在另一方面’本發明提供如之前所述一種具有化學 47 25 200813004 式（I )的化合物或其一鹽類或溶劑合物在治療精神性失常上的用途。在一具體例中本發明提供如之前所述一種具有化學式（I )的化合物或其一鹽類或溶劑合物在治療精神分裂症上的用途。本發明亦提供如之前所述一種具有化學式（J)的化 &物或其鹽類或〉谷劑合物在治療認知障礙上的用途。、在另一方面，本發明提供如之前所述一種呈有化學 ^(ι)的化合物或其一鹽類或溶劑合物在製造用於治療而要促效覃毒鹼受體的病況之醫藥品上的用途。在另一方面，本發明提供如之前所述一種具有化學 ^(1 )的化合物或其一鹽類或溶劑合物在製 15 20 之醫藥品上的用途。在一具體匕用：二 =如之則所述-種具有化學式⑴的化合物或盆一 _ 用=劑合物在製造用於治療精神分裂症之醫藥品上^ 本發明亦提供如之前所述一種具有與合物或其一鹽類或溶劑合物在盤用、=式（I )的化醫藥品上的用途。在衣&用於治療認知障礙之在另一方面，本發明提供一種

Ml受體的病況之方法，其包含對一‘以以：驗投藥-有效數量的如之前所述一種的哺乳動物合物或其一鹽類或溶劑合物。在一呈、^式(1)的化物是人類。具體例中，該哺乳動如之前所述-種具有化學式/ —有效數量的的方法，其包含對一有需療精神分裂症有而要其的哺乳動物投藥一有效數 48 25 200813004 it ί:所述一種具有化學式(ι)的化合物或其-越類或，合物。在-具體例中，該哺乳動物是人類。皿士，明提供治療認知障礙的方法，其包含對二化：今C勿投藥-有效數量的如之前所述-種具；例中’該哺乳動物是人類。 *具體亦可ίL1」的化合物或它們的鹽類或溶劑合物病筚物、产緒，諸如典型或非典型抗精神上鎮定劑、抗鬱劑、抗焦慮劑、用於錐體外 ^。用的樂物及認知增強劑以提供精神性失常的改良治助投ί發ΪΪΓΐ治療是’例如辅助地被投藥。根據輔 15 ζϋ 學組合物或手接是意指呈分開的藥華摄斗主3 4 形式。此兩種或多種治療劑的治療投輔助治ΐί;照ΓίΐΓ習於該技藝者並且在此處做為有治療ΪΪΙΛ 為附加治療投藥。任何與所少一^掉；ιϊΐ)的化合物或其一鹽類或溶劑合物盥至抗精神病樂物、情緒鎮定劑、抗鬱隹添、 m ίitf lh^ ^ ^ ^ ^ #i ^ 中，血ut”所述之辅助治療投藥的-具體例有化學式（I )的化合物或1一豳類的杈藥。具 (其接受至少-種抗精神病劑；合物對於病患以像是辅助治療’但本發明的料 :^丨受具有化學式⑴的化合物或其-鹽 49 25 200813004 藥）之至少一種抗精神症蘊焦慮劑、用於錐體外^作、，、5緒鎮定劑、、，抗鬱劑、抗治療投藥。田用的藥物或認知增強劑的輔助藥，不論是呈單^中各個組分是-起被投對一病* (苴接心5丨本發明提供一種方法，其透過療投‘有化學\ ΐ)—的tltfi6!·治療投藥）辅助治來治療精神性失常。在又^或八一鹽類或溶劑合物學式（I)的化人^出ί 方面，本發明提供具有化 15 助治療投藥以^劑合，治療用於輔 :ϊ=ί \之精神性失常;醫藥:^ 學式⑴的化合物或其：:以用於辅助治療投藥以供治療一、忘甘二、物，其神病劑的治療投藥）之精神性失f 了、u接文至 >'一抗精有化面，本發明提供藉由對一病患（其接受且性I當的^^，—^的辅助治療投藥來治療精神用途，其在製造用於辅；二r ㈣療投藥)之精神性失常的醫藥)勿二本ς明【物 :抗精神病劑，其用於輔助治療投藥以更病至i 接受具有化學式⑴的化合物或其一鹽類或溶：:(的 50 25 200813004 治療投藥）之精神性失常。法，其藉由mu 療一精神性失常的方提供具有化學式至少一抗精神病劑之组人的用類或洛劑合物與失常上的供同時治療投‘之一：筚物在f3治療精神性有化學式⑴的化合物或其—u:用义月更提供具神性失常上在製造用於與至浐_ = 於治療精其-鹽類，供以ίί二具=式⑴的化合物或常上的同時治療頭要。；發⑵ 物的用途，其於治療精神病樂 15 d) 神性ίΐ上2 個气組的部分供治療精 (I)的化合物或其、一鹽’類形1 ;有化學式 /式（各自包g —抗精神病劑）以供同時治療投藥。 A弊由=2α本發明提供治療精神性失常的方法， ς =對—病患（其接受—選自於下列所組成群組的有 ==卜：用的藥物及認知增強劑)辅助治療投藥殺#在又一方面，本發明提供本發明之化合物在製造一面樂物上的用/途，該醫藥物是供輔助治療投藥用於治療一病患^其接受一選自於下列所組成群組的有效成分之治療投藥：情緒鎮定劑、抗鬱劑、抗焦慮劑、用於錐體外副作用的藥物及認知增強劑的治療投藥）的精神性失 51 25 200813004 常。本發明亦提供本發明之化合物在_ μ 用达，該用途供治療一病患（其接受— ;条上的群組的有效成分之治療投藥：情緒鎮定組；焦慮劑、用於錐體外副作用的藥物及認知 ^ ^ 投藥）的精神性失常。㈢強J的治療筚上“物用於辅助治療投梁上的用迩，3亥用达供治療一病患（其接受一 = =組成群組的有效成分之治療投藥：情緒、^ 劑、抗焦慮劑、用於錐體外副作用的藥物及心二：：的治療投藥）的精神性失常。 “曰強刮法，其藉由對-病患(其ΐίί發! 15 及認“強：慮於錐體外副作用的藥物一方面，本發明提供一選自於下列所構成之群抗鬱ΐ丨效造一醫藥物上的用途：情緒鎮定劑、治if 一病患（其接受本發明之化合物的口療技柰）的精神性失常之輔助治療投藥。用於供—選自於下列所構成之群組的有效成分膚制辅^口療投藥的用途··情緒鎮定劑、抗懲劑、抗焦 =二二&於錐體外副作用的藥物及認知增強劑，以供治失常’。丙心（其接文本發明之化合物的治療投藥）的精神性 ^ ^ ^ 方面’本發明提供治療一精神性失常的方 '/、措由本發明的一化合物組合選自於下列所構成之 52 25 200813004 i ΐ ί Ϊ效成分之輔助治療投藥：情緒鎮定劑、抗鬱劑、性类步提供—種組合在製造-用於4精神 ^失爷之同時治療投藥的醫藥物之用途，該組合且 i明合物以及選自於下列所構成之群組ϋ效成於同失:的; ，以及選自於下列所構成之群組“效：》：：：以 f增t:劑、抗焦慮劑、用於錐體外副作用心物及：所構選1於下列 15 i) 藥物上的用途：情緒鎮定劑,ϊ鬱劑：隹台Κ藥錐體外副作用的藥物及認知增強劑。’、、、慮y、用於本發明進一步提供本發明的一化人你ώ极所構成之群組的有效成分在治療精神自=下列時治療投藥的料··情緒鎮定劑吊之用於同用於錐體外副作用的藥物及認知增^背、几焦慮劑、本發明進一步提供本發明的一化& ϊΐΊΓίΐί分供用於同時治療茲= 劑、抗焦慮劑、用於錐體外副作用的“及有效 :同時治療投藥之用途：情緒鎮定劑、=的= 制、用於錐體外副作用的藥物及認知增強^抗…、慮 53 25 200813004 右& + ^明進一步提供一種選自於下列所構成之群組的 ί 一本發明的化合物在治療精神性失常上供同闲二4 j藥的用S :情緒鎮定劑、抗鬱劑、抗焦慮劑、用於錐體外副作用的藥物及認知增強劑之用途。在又一個方面，本發明提供一種供同時治療投藥的用於治療精神性失常之套組的部分，其包含第一劑量形，（具有本發明的化合物）及一種或多種更多劑量形式（各自具有選自於下列所構成之群組的有效成分··情緒鎮定劑、抗鬱劑、抗焦慮劑、用於錐體外副作用的藥物及認知增強劑）。在一具體實施例中，該病患是人。 15 20 了被應用於本發明中的抗精神病藥物實例包括，但不限於··鈉通道阻斷劑：混合型5HT/多巴胺受體拮抗劑；mGluR5陽性調節劑；D3拮抗劑；5HT6拮抗劑；菸鹼酸性α-7調節劑；甘胺酸運輪器GlyTl抑制劑；D2 局部促效劑/D3拮抗劑/H3拮抗劑；AMPA調節劑；NK3 拮抗劑，諸如奥沙奈坦（osanetant)及他奈坦加丨如❻叫；非典型抗精神病藥物，例如氯氮平（cl〇zapine)、奥氮平 (olanzapine)、利培嗣（risperidone)、奎硫平（quetiapine)、阿立哌唑（aripirazole)、齊拉西酮（ziprasidone)及氨磺必利（amisulpride);苯丁桐（butyrophenones)，諸如氟哌啶 (haloperidol)、哌咪清（pimozide)及氟哌利多 (droperidol);紛嗟口井（phenothiazines)，諸如氯丙口井 (chlorpromazine)、沙利苯嗟（thioridazine)、美索達口井 (mesoridazine)、三氟陪拉辛（trifluoperazine)、S己非那靜 (perphenazine)、氟售乃靜（fluphenazine)、 thiflupromazine、普氯苯售。井（prochlorperazine)，及醋奮乃靜（acetophenazine)、thioxanthenes，諸如替沃塞頓 54 25 200813004 (thiothixene)及氣丙硫蒽（chlorprothixene);硫烯苯重氮基鹽（thienobenzodiazepines)；二苯重氮基鹽 (dibenzodiazepines) ； benzisoxazoles ;苯并硫氮雜呼 (dibenzothiazepines)、口米°坐°定酮（imidazolidinones);塞口井 5 口坐-口底口井（benzisothiazolyl-piperazines);三口井（triazine)諸如拉莫三嗪（lamotrigine)、二氮氧版呼（dibenzoxazepines) 諸如洛沙平（loxapine);二氫Sh朵酮（dihydroindolones)諸如嗎茚酮（molindone);阿立σ底吐（aripiprazole );以及其具有抗精神病活性的衍生物。 1 可適於用在本案發明之選定抗精神病藥物的商標名與供應商實例是如下列：氣氮平（依據商標名 CLOZARIL® 可得自於 Mylan，Zenith Goldline，UDL， Novartis);奥氮平（依據商標名ZYPREXA®可得自於 Lilly);齊拉西酮（依據商標名GEODON®可得自於 15 Pfizer);利培酮（依據商標名RISPERDAL®可得自於

Janssen);延胡索酸奎硫平（依據商標名SEROQUEL®可得自於AstraZeneca):舍叫卜朵酮（依據商標名SERLECT® 可被獲得）；氨磺必利（依據商標名SOLION®可得自於 Sanofi-Synthelabo);氟哌啶（依據商標名HALDOL®可得 zf) 自於Ortho-McNeil);癸酸氟哌啶（依據商標名HALDOL decanoate®可被獲得）；乳酸氟σ底咬（依據商標名 HALDOL®及INTENSOL⑧可被獲得）；氣苯噻畊（依據商標名 THORAZINE® 可得自於 SmithKline Beecham (GSK));氟售乃靜（依據商標名PROLIXIN®可得自於 25 Apothecon、Copley、Schering、Teva，及 American

Pharmaceutical Partners，Pasadena);癸酸就售乃靜（依據商標名PROLIXIN decanoate®可被獲得）；庚酸氟售乃靜 (依據商標名PROLIXIN®可被獲得）；氫氣酸氟售乃靜（依 55 200813004 據商標名PROLIXIN®可被獲得）；替沃塞頓（依據商標名 NAVANE®可得自於Pfizer);氫氣酸替沃塞頓（依據商標名NAVANE⑧可被獲得）；二氫氯酸三氟陪拉辛（10-[3-(4-曱基-1-哌啶）丙基]-2-(三氟甲基）啡畊，依據商標名 5 STELAZINE®可得自於 SmithKline Beckman ;酉己男p 靜 (依據商標名TRILAFON®可得自於Schering);配非那靜與鹽酸阿米替林（amitriptyline hydrochloride)(依據商標名ETRAFON TRILAFON®可被獲得）；沙利達噻（依據商標名 MELLARIL® 可得自於 Novartis、Roxane、 1 HiTech、Teva，及Alpharma);嗎茚酮（依據商標名 ΜϋΒΑΝ®可得自於Endo);氫氯酸嗎茚酮（依據商標名 MOBAN⑧可被獲得）；洛沙平（依據商標名LOXITANE® 可得自於Watson);氫氣酸洛沙平（依據商標名 LOXITANE®可被獲得）；以及琥珀酸洛沙平（依據商標名 15 LOXITANE®可被獲得）。再者，苯呱利多 (benperidol)(Glianimon®)、培拉嗓（perazine)(Taxilan®)或美派隆（melperone)(Eunerpan®)也可以被使用。其他適當的抗精神病藥物包括普馬σ秦（promazine) (依據商標名SPARINE®可被獲得）、triflurpromazine(依據商標名VESPRIN®可被獲得）、氣丙硫蒽（依據商標名 TARACTAN®可被獲得）、氟哌利多（依據商標名 INAPSINE®可被獲得）、醋奮乃靜（依據商標名TINDAL® 可被獲得）、丙氣拉畊（依據商標名COMPAZINE®可被獲得）、甲氧異丁嗪（methotrimeprazine)(依據商標名 25 NOZINAN®可被獲得）、哌泊塞嗪（pipotiazine)(依據商標名PIPOTRIL®可被獲得）、伊潘立酮（iloperidone)、哌咪清及氟哌塞頓（flupenthixol)。上面依據商標名的抗精神病藥物也可以依照不同商 56 200813004 標名從其他供應商被獲得。在本發明的又一方面，適當的抗精神病劑包括奥氮平、利培酮、奎硫平、阿立哌唑、氟哌啶、氯氮平、齊拉西自同、他奈坦與奥沙奈坦。 5 可被應用於本發明之治療中的情緒鎮定劑包括丙戊酸鋰、鈉/丙戊酸/雙丙戊酸、卡馬西平（carbamazepine)、拉莫三嗪、力口巴喷丁（gabapentin)、托口比酯（topiramate)、奥卡西平（oxcarbazepine)及塞加賓（tiagabine)。可被應用於本發明之治療中的抗鬱藥物包括血清素、拮抗劑、CRF-1拮抗劑、Cox-2抑制劑/SSRI雙向拮抗劑；多巴胺/副腎上腺素/血清素三重再吸收抑制劑；NK1拮抗劑；NK1及NK2雙向拮抗劑；NK1/SSRI雙向拮抗劑； NK2拮抗劑；血清素促效劑，諸如蘿芙素（rauwolscine)、育亨賓（yohimbine)及甲氧氯普胺（metoclopramide);血清 15 素再吸收抑制劑，諸如西酞普蘭（citalopram)、依地普奋 (escitalopram)、氟西汀（fluoxetine)、氟伏沙明 (fluvoxamine)、費蒙斯丁（femoxetine)、σ引達品 (indalpine)、齊美定（zimeldine)、帕羅西汀（paroxetine) 及舍曲林（sertraline);雙向血清素/副腎上腺素再吸收抑 ^ 制劑，諸如文拉法辛（venlafaxine)、瑞波西汀 (reboxetine)、度洛西汀（duloxetine)及米那普奋 (milnacipran);副腎上腺素再吸收抑制劑，諸如瑞波西汀；三環抗鬱劑，諸如阿米替林、氣米帕明 (clomipramine)、丙米嗓（imipramine)、馬普替林 25 (maprotiline)、去曱替林（nortriptyline)及曲米帕明 (trimipramine)；單胺氧化酶抑制劑，諸如異峻 (isocarboxazide)、嗎氣貝胺（moclobemide)、苯乙口井 (phenelzine)及反苯環丙胺（tranylcypromine) ; 5HT3 拮抗 57 200813004 劑，諸如作為例子的恩丹西嗣（ondansetron)及格拉司瓊 (granisetron);以及其他，諸如安非它酮（buprotion)、安口米奈丁（amineptine)、radafaxine、米安色林(mianserin)、米氮平（mirtazapine)、奈法唾酮（nefazodone)及曲嗤酮 5 (trazodone) 〇可被應用於本發明之治療的抗焦慮劑包括Vlb拮抗劑、5HT7拮抗劑以及二苯重氮基鹽，諸如阿普唑侖 (alprazolam)及勞拉西泮（l〇razepam) 〇可被應用於本發明之治療的用於錐體外副作用的藥 ) 物包括抗膽驗藥’諸如苯托品（benztropine)、比α底立登 (biperiden)、丙環定（pr0CyCiidine)以及三苯海索 (trihexyphenidyl)、抗組織胺，諸如苯海拉明 (diphenhydramine)以及多巴胺藥（諸如金剛烷）。可被應用於本發明之治療的認知增強劑包括例如乙 15 醢膽驗醋酶’諸如他可林（tacrine)、多奈哌齊 (donepezil)、酒石g夂卡巴拉、;丁（rivastigmine)以及加蘭他敏 (galantamine) ’ H3拮抗劑以及促效劑，諸如西維美林 (cevimeline) 〇、在一具體例中’用於組合本發明的一化合物的有效 i) 成分是一種非典型抗精神病藥物，例如氯氮平、奥氮平、利培嗣、奎硫平，立呢口坐、齊拉西酮或氨石黃必利。、在一具體例中’用於組合本發明的一化合物的有效成分是一種非典型抗精神病藥物，例如氣苯噻畊、硫利，畊、美索達畊、氟售乃靜、配非那靜、丙氣拉畊、三 25 氟陪拉辛、替沃塞頓、氟哌啶、thiflurpromazine、哌咪清、氟哌利多、氯两硫葱，嗎節酮或洛沙平。上在具體例中’用於組合本發明的—化合物的有效成分是一種情緒鎮定劑，例如丙戊酸鋰、鈉/丙戊酸/ 58 200813004 =戊酸、卡馬西平、拉莫三嗓、加奥卡西平或塞加賓。贺丁、托吡酯、在另一具體例中，用於組合本發效成分是一種抗鬱劑，例如清化5物的有 I亨_氧氣w清素芙素、依地普崙、氟西汀、氟伏沙明、ju如西酞 «口、背美定、帕羅西汀及舍曲林，·雙血主、吲達素再吸收抑制劑，諸如文拉法辛、西月素/副腎上腺或米那普奋；副腎上腺素再吸收抑制齊f，諸如瑞度/西汀曰林去甲替林或曲米帕明；單胺氧化、^馬普異唾肼、嗎氯貝胺、苯乙腈或反苯環胺諸如奈法唑酮或曲唑酮。丁女邑林、未氮平、 15 用於組合本發明的一化合物的有，例如二苯重氮基鹽，諸如阿普在另一具體例中效成分是一種抗焦慮唑侖或勞拉西泮。為了在醫藥物上的用途，本發同標準5學組成物來被投藥。因而本發明匕學組成物，其包含有具有如之前所述化學式二物或其一鹽類或溶劑合物以及一藥學上可、(η ^體。該藥學組成物可以被用於治療任何此處所述ί病浐華ϋ'學式(1)的化合物可藉由任何習用方法來被的：！口的、非經口的(例如靜脈内的)、頰内的、藥學組成=腔的、直腸的或經皮的投藥以及因而適合的具有如之前所述化學式（1)的化合物及它們的鹽類 59 25 200813004 或溶劑合物可以被配製成如同液體或固體，例如糖漿 (syrups)、懸浮液（suspensi0ns)或乳劑（eniulsi〇ns)、錠劑 (tablets)、囊劑（capSUles)及錠劑（i〇zeriges)，當經口地被給予時為活性的。一液體配方通常將由具有該化合物或鹽類或溶劑合物配於適當液體載體（例如一水性溶劑，諸如水、乙醇或甘油，或一非水性溶劑，諸如聚乙二醇或一油）中的懸浮液或溶液所組成。該配方也可以包含懸浮劑、防腐劑、調味或著色劑。 ^ 一呈錠劑的組成物可以使用任何適當的慣用於妒備固體配方之藥學載體來被製備。此載體的實例包括硬脂酸鎂、殿粉、乳糖、蔗糖與纖維素。一呈囊劑形式的組成物可以使用慣用的膠囊化操作步驟來被製備。例如，含有有效成分的丸粒可以使用標準載體予以製備並且接著充填入硬明膠膠囊内；另擇地为散液或懸浮液可以使用任何適當的藥學載體，，如水性膠、纖維素、矽酸鹽或油來被製備並且分或懸浮液接著被充填入軟明膠膠囊中。人^典型非經口的組成物是由具有化合物或鹽類或溶劑 =巧配於無菌水性載體或非經口可接受的油，例如聚乙、聚乙烯吼咯啶酮、_脂、花生油或芝麻油之 = 。另擇地，該溶液可被冷凍乾燥並且接者以適當溶液在投藥之前被復原。用於鼻腔投藥的組成物可以習用地如 ^凝膝與粉末來被配製。喷霧劑配方典型地矛工： 3配於藥學上可接受水性或非水性溶劑“ 1 ς 菌幵谷微分散液並且通常是呈現為單—或多劑量以益 _形式在一密封的容器中，其可採用g盒的形乂或再； 25 200813004 填以供需要一喷霧裝置的使用。另擇地該密封容器可以是一種單次懸浮裝置，諸如單一劑量鼻腔吸入器或配有節流閥的喷霧劑分配器而意欲在容器的含量已被耗盡之後供拋棄。若劑量形式包含有喷霧劑分配器，其將含有一推進劑（其可以是一種壓縮的氣體，諸如壓縮空氣，或有機推進劑諸如氟氯烴）。喷霧劑的劑量形式可以採用幫浦-喷霧的形式。適用於頰内或舌下投藥的組成物包括錠劑、錠劑及錠劑（pastilles)，其中該有效成分是與一諸如糖與阿拉伯膠、膝黃蓍樹膠，或明膠與甘油來被配製。用於直腸投藥的組成物是習用地呈栓劑的形式，豆含有一習用的栓劑基底諸如可可脂。〃適用於經皮投藥的組成物包括軟膏 (patches)。該組成物可以是呈諸如 ^ 單位劑量形式。、凝膠與貼布囊劑或安瓿的用於經口投藥的各別劑量含有例如從1 J化學式⑴的化合物或其作為自由驗來被計以鹽 2〇衍生物之物理形式（包括但不限匕們的鹽類或式、無定形形式及同質多形）3 ^: t擇性的結晶形内。在抗精神病劑或劑之情、兄疋洛在此發明的範疇之准如同單治療地用於治療：ii衍ΐ;是例如上面被說明者，但此處所有二又条者，包括那些在有抗精神病劑的參考文獻包括 61 25 200813004 其所有鹽類或其他衍生物，化 — 擇的物理形式。物収其所有溶劑合物與可選 f關於依據本發明的辅助治療投藥，具有化 =匕&物或鹽類或溶劑合物及抗；鹽類、衍生物或溶劑合物可各自以純化g以們：各組分將例如被配製成任何適當的藥學上可接$並且^ 内最，當，學組成物之選擇A該ϊί ,、/木可以疋相同形式或不同於個別组分的來式。適萄的配方包括但不限於錠劑、囊太臺/ 錠劑、栓劑、玎讳；5 ΛΛ丨、丄知禾、膠囊、是原的粉末，或液體製備物，諸如經口或無囷非經口溶液或懸浮液。丄口 15 ζϋ 有關於做為依據本發明之具有化學式精神病劑或劑的組合式組成物之同時投藥:呈i 予式（I )的化合物或它們的鹽類或溶劑合物以二病劑或劑及它們的鹽類、衍生物或溶劑合=ft 當的藥學上可；受如ΐϊ製成任何適效水準的各組分。對各=ί:恰ίϊ;=有 :錠劑、舌下錠劑、頰内組成物、囊劑、：不限。戈f菌、可復原的粉末，或液體製備物，諸如ΐ口次無卤非經口溶液或懸浮液。巧3、、、工口為了獲得辅助投藥的一致性，各組分組分的組合是例如呈單位劑量的形式。、、、、成物，或是恰當ί療”―詞包括預防，其中這對相關的病況來說 62 25 200813004

對於Μ!受體的FLIPR實驗以決定促效/拮抗能力分析A 本發明的化合物是在功能分析中被描繪出特徵，以使用 FLIPR(螢光成像讀取器，fluorometric imaging plate 5 reader)技術來決定它們在帶有穩定表現人類蕈毒鹼受體的CHO細胞中活化細胞内鈣路徑的能力。簡言之， CHO-M1細胞被至平盤培養(plated)(20,000/井）並且於37 度下被允許生長過夜。培養基被移除並依據製造廠商的指南將含有 FLIPR Calcium 3 dye (Molecular Devices Co·，、 Sunnyvale，CA)之 30 pL 載入緩衝液（loading buffer)(具有 20 mM HEPES的HBSS，pH 7·4)加入。於37度下培養歷時45-60分鐘之後，將含有測試化合物的10 |uL分析緩衝液（assay buffer)(具有 20 mM HEPES 與 2.5 mM 丙磺舒的HBSS)加入儀器FLIPR上的各井内。鈣反應被監測 15 以決定促效。在於ECgo加入含有乙酿膽驗的10 pL分析緩衝液作為促效挑戰之前，平盤接著被培養另一個30 分鐘。鈣反應接著再次被監測以決定化合物對乙醯膽鹼的拮抗作用。有關於各化合物對於Μι受體之促效與拮抗兩者的濃度-反應曲線被施行。結果被輸入 J) ActivityBase data analysis suite (ID Business Solution

Inc·，Parsippany，NJ)，其中曲線是透過非線性曲線逼近來被分析且產生的pEC5〇/pIC5〇被計算出。促效化合物的内生性活性被計算為最大FLIPR反應（由乙醯膽鹼所誘發）的百分率（亦即使用乙醯膽鹼於ECwo作為對照）。

25 分析B 本發明的化合物是在功能分析中被描繪出特徵，以使用FLIPR技術來決定它們在帶有穩定表現人類簟毒鹼受體的CHO細胞中活化細胞内鈣路徑的能力。簡言之， 63 200813004 C HO-Μ 1細胞被至平盤培養（15,000/井）並且於3 7产下被允許生長過夜。培養基被移除並將30 juL載入緩衝液（具有 2.5 mM 丙磺舒、2 μΜ Fluo-4、500 μΜ BriUiant Blai 的HBSS’pH 7·4)加入。於37°C下培養歷時9〇分鐘之後， 5 將含有測試化合物的1〇 ML分析緩衝液（具有2·5 mM丙磺舒的HBSS，pH 7·4)加入於FLIPR儀器上各井中。辦反應被監測以決疋促效。在於EC8〇加入含有乙醯膽驗的 10 pL分析緩衝液作為促效挑戰之前，平盤接著被培養另一個30分鐘。鈣反應接著再次被監測以決定化合物對 1 乙醯膽驗的拮抗作用。有關於各化合物對於Μ!受體之促效與拮抗兩者的濃度-反應曲線被施行。結果被輸人 ActivityBase data analysis suite(ID Business Solution Inc. Parsippany，NJ)，其中曲線是透過非線性曲線逼近來被分析且產生的pEC50/fpKi被計算出。在相同化合物平盤 15 上，促效化合物的内生性活性被計算為最大FLIPR反應 (由乙酿膽驗所誘發）的百分率，並且被轉換成介於〇與1 的分數（亦即使用從一適合之乙醯膽鹼標準曲線，其含有多重濃度作為對照的100%最大反應來被計算出）。下面實施例化合物是在上面分析之一者或兩者中被 2〇測試並且被發現到在簟毒鹼M〗受體具有>6.0的pEC50 數值，以及>50%的内生性活性。

對於Mt受體的FLIPR實驗以決定促效内生性活性分析A

為了決定Μ!促效化合物的内生性活性，本發明的 25 化合物是在帶有暫時表現人類蕈毒鹼Μι受體的U20S 細胞之FLIPR實驗中被描繪出特徵。簡言之，呈帶有〇·1%病毒/細胞比例（v/v)的2 xl0e5/mL細胞懸浮液之 U20S細胞是以Ml BacMam病毒予以轉導（Ames，R S; 64 200813004

Fornwald，J A; Nuthulaganti，P; Trill，J J; Foley，J J; Buckley，P T; Kost，T A; Wu，Z and Romanos，M A· (2004) Use of BacMam recombinant baculoviruses to support G protein-coupled receptor drug discovery. Receptors and 5 Channels 10 (3-4):99-109)。病毒相對於細胞的比例是在藉由功能滴定的個別實驗中被決定至最為適宜來測量部分促效劑的内生性活性。在懸浮液混合病毒之後，細胞接著被平盤培養（10,000/井）並允許於37度下生長過夜。 FLIPR實驗接著在隔日使用如同上面所述有關於、 CHO-M1細胞的相同步驟來被施行。結果被輸入

ActivityBase data analysis suite，其中曲線是透過非線性曲線逼近來被分析且產生的pEC50數值被計算出。在相同化合物平盤上，促效化合物的内生性活性是作為對照被計算成最大FLIPR反應（受到加入的乙醯膽鹼所誘發） 15 的百分比，並且被轉換成介於0與1的分數（亦即使用從一適合之乙醯膽鹼標準曲線，其含有多重濃度作為對照的100%最大反應來被計算出）。

分析B

為了決定Μι促效化合物的内生性活性，本發明的化合物是在帶有暫時表現人類蕈毒鹼受體的CHO細胞之FLIPR實驗中被描繪出特徵。簡言之，CHO細胞是呈6的感染多重性以M〗BacMam病毒予以轉導（Ames，R S; Fornwald，J A; Nuthulaganti，P; Trill，J J; Foley，J J; Buckley，P T; Kost，T A; Wu，Z and Romanos，M A· (2004) 25 Use of BacMam recombinant baculoviruses to support G protein-coupled receptor drug discovery, Receptors and Channels 10 (3-4):99-109)。病毒相對於細胞的比例是在藉由功能滴定的個別實驗中被決定至最為適宜來測量部 65 200813004 分促效劑的内生性活性。在懸浮液混合病毒之後，細胞接著被平盤培養（15,000/井）並允許於37度下生長過夜。另擇地，細胞接著以配於90%經透析胎牛血清、10%二曱基亞颯的4.8x10e7細胞/ml之濃度於小玻璃瓶（vial)中 5 被冷凍在-140度。細胞接著能夠在分析日之前被解凍以分析、平盤培養（15,000/井）並且被允許於37度生長過夜。 FLIPR實驗接著在平盤培養隔日使用如同上面所述有關於CHO- 細胞的相同步驟來被施行。結果被輸入 ActivityBase data analysis suite，其中曲線是透過非線性曲線逼近來被分析且產生的pEC50被計算出。在相同化合物平盤中，促效化合物的内生性活性作為對照被計算為最大FLIPR反應（受到加入的乙醯膽鹼所誘發）的百分比，並且被轉換成介於0與1的分數（亦即使用從一適合之乙醯膽鹼標準曲線，其含有多重濃度作為對照的100% 15 最大反應來被計算出）。下面實施例化合物是在上面分析之一者或兩者中被測試並且被發現到在蕈毒鹼受體具有>6.0的pEC50 數值，以及大於或等於0.3的内生性活性。

對Mm受體的FLIPR實驗以決定受體亞型選擇性 2ϋ 分析A 為了決定本發明之化合物拮抗其他蕈毒鹼受體亞型的選擇性，化合物是在帶有穩定表現人類蕈毒鹼受體 M2、M3、M4或M5的CHO細胞之FLIPR實驗中被描繪出特徵。在M2與M4受體的情況下，嵌合的G-蛋白Gqi5 25 亦被共同表現以偶合受體至鈣訊息轉導路徑。簡言之，細胞被平盤培養（20,000/井）並允許於37度下生長過夜。 FLIPR實驗接著在平盤培養隔日使用如同上面所述有關於CHO-Μ〗細胞的相同步驟來被施行。結果被輸入 66 200813004

ActivityBase data analysis suite，其中曲線是透過非線性曲線逼近來被分析且產生的pEC5()/pIC5()數值被計算出。分析B 為了決定本發明之化合物拮抗其他蕈毒鹼受體亞型 5 的選擇性，化合物是在帶有穩定表現人類蕈毒鹼受體 M2、M3、M4或M5的CHO細胞之FLIPR實驗中被描繪出特徵。在M2與M4受體的情況下，嵌合的G-蛋白Gqi5 亦被共同表現以偶合受體至鈣訊息轉導路徑。簡言之，細胞被平盤培養（15,000/井）並允許於37度下生長過夜。 ' FLIPR實驗接著在隔日使用如同上面所述有關於 CHO-M1細胞的相同步驟來被施行。結果被輸入 ActivityBase data analysis suite，其中曲線是透過非線性曲線逼近來被分析且產生的pEC50/fpKi被計算出。下面實施例化合物是在上面分析之一者或兩者中被 15 測試並且被發現：有關受體的選擇性超過M2、M3、 M4與M5受體，其帶有-10倍(pEC5G的比例）的典型選擇性，以及在某些例子中S 100倍。本發明更透過下列非限定的實施例來進一步說明。在之後的操作步驟中，依據各個起始原料，參照以數字 ^ 的描述是典型地被提供。這不僅僅是為了協助熟習的化學家而被提供。起始原料不必然地從所參照的批次來被製備。SCX意指由Varian所提供的磺酸離子交換樹脂。除非另有說明（例如氫化反應），所有反應是在氬之下來被做出或能夠在氬下被做出。 25 種類 1· 1,4- 二崎螺 [4.5】癸 -8- 醇 (l,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-ol) (D1) 67 200813004

(D1) 1，4-二噚螺[4.5]癸-8-酮（64 mmol, 10 g)被溶解於乙醇（125 ml)中並於 0 QC下，一部分一部分地以 NaBH4(1.2eq·，76.8 mmol，2·9 g)予以處理，且該混合物於室溫下攪拌歷時1小時。反應以NaOH (25 ml，2N水溶液）予以停止。水溶液以二氣甲烷（2x)予以萃取。有機 ) 物被化合，在Na2S04上乾燥，過濾並且溶劑被蒸發以給予像是無色油的標題化合物（8.3g，82%)。 ]H NMR ά (d6DMSO， 400 MHz) 1·44(4Η， m)， 1·64(4Η，m)，3·54(1Η，d broad)，3·82(4Η，m)，4·48(1Η，d)· 種類 2· 8-(甲基氧基）-1,4-二4螺[4.5】癸烷 15 [8-(methyloxy)-l,4-dioxaspiro[4.5]decane] (D2)

1，4-二哼螺[4·5]癸-8-醇(D1，52.5 mmol，8.3g)被溶解於二曱基曱醯胺（100 ml)且於0°c下將NaH (2eq·，105 mmol，4,2g)—部分一部分地加入。混合物於0°C下被擾拌歷時10分鐘並且於室溫下將碘曱烷（2 eq,，6.5 ml)加 25 入。混合物於室溫下被攪拌歷時2小時，接著它被以曱醇予以停止，在乙酸乙酯與水之間被分配，且兩個相被分開。水相以乙酸乙酯（2x)予以萃取，化合的有機物以鹽水洗滌，在Na2S04上乾燥，過濾且溶劑被蒸發以給予 68 200813004 粗化合物。層析法（乙酸乙酿/η-己烧）給予如同無色油的標題化合物（7.35 g，80%)。4 NMR 5(d6DMSO，400 MHz) 1·46(2Η，m)，1·56(2Η，m)，1·64(2Η，m)，1·73(2Η，m)， 3·21(3Η，s)，3·24(1Η，m)，3·83(4Η，m). 種類 3· Μ 甲基氧基卜環己酮 [4-(methyloxy)cyclohexanone] (D3)

將8-(曱基氧基）-l，4-二α号螺[4.5]癸烷（D2，62.2 mmol，11.9 g)溶解於10 ml的四氫呋喃並且將於室溫下將HC1 (50 ml的5M水溶液）加入；該混合物於室溫下被授拌過夜。四氫呋喃接著被蒸發，混合物被鹼基化 (basified)至pH= 10並且它以乙酸乙酯（3x)予以萃取；有機相被化合且以鹽水洗滌，在]Sfa2S04上乾燥，過濾且溶劑被蒸發以給予標題化合物（8.2 g，完全轉換）。 NMR δ (d6DMS09 400 MHz) 1·92(4Η，m), 2·20(2Η，m)，2·35(2Η，m)，3·29(3Η，s)，3·53(1Η，m)· 種類4·膺/及-1，1-二甲基乙基κ各甲氧基環己基卜4_派咬】胺甲酸酯 {c/5//rfl«5-l5l-dimethyIethyl[l-(4-methoxycyclohexyl)-4 -piperidinyl] carbamate} (D4)

4-(甲氧基）-環己酮（D3，4.5 g，40 mmol)、二氯曱烧 69 200813004 (200 ml)、1，ι·二曱基乙基各哌啶胺甲酸酯（9.〇 g，45 mm〇l)與三乙醯氧基硼氫化鈉（16·0 g，80 mmol)的混合物於室溫下被攪拌歷時18小時，接著於pH 9在二氣甲烷與水之間被分配。乾燥、蒸發並且層析（5〇 g矽，0_10〇/〇 5 曱醇配於二氯曱烷+NH3)給予如同順式與反式異構物之混合物的標題化合物（7.〇 g)。種類5· /厚/及-1-(4-曱氧基環己基)-4-胺基哌啶二氫氯酸鹽[c/s/irim^l-H-methoxycyclohexyO-tpiperidinainine dihydrochloride] (D5)

H2N—( V^o 2HCI \ (D5) 順/反-1，1-二曱基乙基[1-(4-曱氧基環己基）-4-哌啶] 15 胺甲酸酯（D4，7·0 g; 22 mmol)、二氣甲烧（50 ml)以及配於二烧（dioxane)(25 ml;100 mmol)的 4M HC1 之混合物於室溫下被維持歷時4小時。蒸發給予標題化合物（6.3 g)。種類6·廣及及-7V-(5-曱基-2-硝基苯基)-1-(4-曱氧基環己基）-4- 胺基痕咬 [cis and ira«s-Ar-(5-methyl-2-nitrophenyl)-l-(4-methoxycyclohe xyl)-4-piperidinamine] (D6a, D6b)

Me

NO,

N". n〇2 (D6b)

Qr\ (D6a) 配於二曱基曱醯胺（25 ml)的3-氟-4-硝基曱苯（0.87 25 200813004 g)之攪拌溶液於室溫下在氬中以二異丙基乙胺（2.9 ml) 以及1-[4-(曱氧基）環己基]-4-胺基哌啶二氫氣酸鹽（D5, 順··反混合物，1.2 g)予以處理，並且於55°C下被加熱超過一個周末。冷卻的反應以乙酸乙酯予以稀釋並且以水洗知、二次並以鹽水洗務^一次’接者乾餘、泰發並且層析（以 0-25%乙酸乙醋/己烧沖提的Biotage KP_NHTM-石夕管柱）以給予標題化合物之膺式（D6a，300 mg)與及4、（D6b，100 mg)異構物。種類7·廣-5-曱基-TV-[1-(4-甲氧基環己基)-4-旅咬】-1，2_ 苯二胺 {c/5-5-methyl-7V-[l-(4-methoxycyclohexyl)-4-piperidiny l]-l，2-benzenediamine} (D7) 15

νη2 (D7) 於50°C下，配於EtOH (20 ml)中的順-τΥ-(5-曱基-2-確基苯基）-1-(4-曱氧基環己基）-4-胺基哌啶(D6a，300 mg; 〇·9 mmol)之攪拌懸浮液以雷氏鎳（ι·8 ml的50%水懸液）予以處理隨後逐滴地加入水合肼（〇·45 ml)。該混合物於相同溫度下被加熱歷時1小時，接著被濾過矽鈣石且濾液被蒸發，並且首先從曱苯且接著二乙醚再蒸發，以給予標題化合物（320 mg)。種類8·及_5_甲基-TV- [1-(4-甲氧基環己基)-4-派咬卜1，2_ 苯二胺 {[ί/·αΛ5-5-met hyl-7V-[l-(4-m ethoxy cyclohexyl)-4-piperid inyl】-l，2_benzenediamine} (D8) 71 25 200813004

於50°C下，配於乙醇（6 ml)中的及V-(3-氟-5-曱基-2-石肖基苯基）-1-(4-曱氧基壞己基）-4-胺基旅ϋ定（D6b，100 mg， 0·3 mmol)之攪拌懸浮液以雷氏鎳（0·6 ml的10%水懸液）予以處理隨後逐滴地加入水合肼（0.15 ml，10eq)。該混合物於相同溫度下被加熱歷時1小時，接著濾過矽藻土 (Kieselguhr)且濾液被蒸發，並且從曱苯且接著Et20再蒸發，以給予標題化合物（100 mg)。種類 9· 8-(乙基氧基）·1，4-二嘮螺丨4.5】癸烷 {8-(ethyloxy)-l?4-dioxaspiro[4.5]decane} (D9) 15

(D9) 2〇於 10 °C下在氬中，配於N-曱基吡咯啶酮 (N-methylpyrrolidinone)之 1，4-二 4 螺[4.5]癸-8-醇（D1， 4·0 g，0.025 mol)的攪拌溶液以NaH (1·1 g的60%油分散液，0.028 mol)—部分一部分地予以處理並且維持歷時1 小時，接著將蛾乙烧（2.6 ml，0.032 mmol)加入。混合物 25 被允許回溫至室溫並且攪拌歷時18小時。更多NaH (0.5 g的60%油分散液；0.012 mol)被加入且混合物擾拌歷時 0.5小時，接著更多蛾乙烧（2.0 ml; 0.025 mmol)被加入且混合物被維持於室溫下歷時3小時。該混合物被小心地 72 200813004 以乙醇（1 ml)予以處理以破壞過量的NaH並接著將水 (300 ml)加入且混合物以己烧（2 X 200 ml)予以萃取:化合的萃取物以水（2 X 200 ml)洗滌，接著乾燥（Na2S〇〇並

且在真空中被濃縮以給予含有標題化合物之遭受礦&油 5 殘餘物污染的無色油（4.7 g)。 K NMR 5 (CDC13，400 MHz): 1·20(3Η t) 1.5(Μ·60(2Η，m)，1·63-1·77(2Η，m)，1·77-1·9〇(4Η，’ m)， 3·35-3·43(1Η，m)，3·49(2Η，q)，3·90-4·00(4Η，m)· ’ ’ 種類 1〇· Μ乙基氧基）環己 _ '' [4-(ethyloxy)cyclohexanone] (D10) 〇

(D10) 15 於室溫下在氮下，配於四鼠咬喃（10 ml)之8-(乙基氧基）M-二啐螺[4·5]癸烷(D9, 4.7 g，0.025 mol)溶液以"5“ HC1(40 ml)予以處理並且被攪拌歷時18小時，在此步驟將濃HC 1(5 ml)加入且該混合物於40°C下被攪拌歷時3.5 ζύ 小時以完全反應。生成的混合物以水（75 ml)予以稀釋且以二氣曱烷（2 X 80 ml)予以萃取。化合的萃取物被乾燥 (Na2S04)並且於局部真空中在<20°C下被小心地濃縮以給予如同淺黃色油的標題化合物（3.8 g，〜90%純度）。 NMR δ (CDC13，400 MHz): 1·25(3Η，t)， 25 1·90-2·00(2Η，m)，2·01-2·13(2Η，m)，2·20-2·32(2Η，m)， 2·53-2·65(2Η，m)，3·55(2Η，q)，3·58-3·70(1Η，m). 種類11· 1，1-二曱基乙基{1-丨膺-4-(乙基氧基)環己基卜4· 哌啶 } 胺甲酸酯 73 200813004 哌啶 } 胺甲酸酯 [l5l-dimethylethyl{l-[c/5-4-(ethyloxyl)cyclohexyl]-4-p iperidinyl}carbamate〕（Dlla)&l，l-:T*6*{l-[^ -4-(乙基氧基）環己基】-4-哌啶}胺甲酸酯 5 C l,l-dimethylethyl{l-[ira/i*s-4-(ethyloxyl)cyclohexyl]-4 -piperidinyl}carbamate ] (Dllb)

D11a 〇

D11b 在室溫下於氬中，配於二氯曱烷（100 ml)之4-(乙基氧基）-環己酮（D10, 3.5 g，$ 0.025 mol)以1,1-二曱基乙 15 基4-旅咬胺甲酸酯（5·0 g，0·〇25 mol)予以處理，隨後一部分一部分地加入三乙醯氧基硼氫化鈉（7.4 g，0.035 mol) 超過5分鐘，接著生成的混合物在室溫下被充分攪拌歷時20小時。該反應混合物以甲醇（8 ml)予以處理並且生成的溶液被允許靜置於室溫下歷時3天，接著將5% 2〇 Na2C03溶液（1〇〇 ml)力口入且混合物以二氣甲烧（2〇〇 ml) 予以萃取。萃取物以鹽水洗滌，接著乾燥（Na2S〇4)並且於真空中被濃縮。殘餘的黃色油被溶解於6〇_8〇石油醚 (100 ml)並且被允許靜置於室溫下過夜，於是已形成的結晶被濾出，以石油洗務並且乾燥以給予1.7 g的〜45:55 25 標題化合物反式異構物與起始1，1-二甲基乙基4-哌咬胺曱酸酯的混合物。透過管柱層析法在石夕膠上以⑺5%曱醇 /二氣甲烷沖提的純化給予如同白色固體之純標題化合物反式異構物（Dllb)。 74 200813004 !H NMR 6 (CDC13，400 MHz) 1.15- 1·50(6Η，m)5 1·18(3Η，t)，1·44(9Η，s)，1·82-2·00(4Η，m)，2·04-2·14(2Η， m)，2·20-2·32(3Η，m)，2·85(2Η，br d)，3·10-3·20(1Η，m)， 3·38-3·50(1Η，m)，3·50(2Η，q)，4·40(1Η，br d)· 5 在真空下濃縮從結晶而來的母液給予6 g的黃色油，其包含像是帶有反式異構物的〜4:1混合物之標題化合物順式異構物（Dlla)。種類 12· 1-(及-4-乙氧基環己基）哌啶-4-胺【l-(irfl/is-4-ethoxycyclohexyl)piperidin_4-amine】（D12)

IQ J

方法A 於室溫下，將1，1-二甲基乙基{1-[及-4-(乙基氧基）環己基]-4-哌啶}胺曱酸酯（Dllb，920 mg，4.299 mmol)溶解於二氯甲烷（6 ml)並且以HC1 (21 ml的4M溶液配於 20 1,4-二烷）予以處理。該混合物於室溫下被攪拌歷時1 小時且溶劑被蒸發。粗製品被通過SCX匣盒以產生如同淡棕色粉末的標題化合物之自由鹼（865 mg，4.0 mmol， 89%) 〇 Μ++Η - 227 方法Β 25 及-1-(4-乙氧基環己基）-4-哌啶酮（D45, 13.2 g)、配於甲醇（300 ml)之2M氨以及10%碳粉上的鈀（4 g)的混合物在50 psi於室溫下被氫化過夜，接著更多10%碳粉上的鈀（1 g)被加入並且在50 psi被氫化超過一個周末，接著 200813004 被過濾並且被蒸發以給予如同油的標題化合物（9.,5 g)。種類13· 1-丨及-4-(乙基氧棊）環己基】甲基-2-硝基苯基）-4- 胺基哌啶 {l-[^ra/is-4-(ethyloxy)cyclohexyl]-A^-(5-methyl-2-nitrop henyl)-4-piperidinamine} (D13)

於室溫下，將二異丙基乙胺（0·11 ml，leq·, 0·70 mmol)以及 3-氟-4-石肖基曱苯（103 mg，1 eq·，0.70 mmol)力口入配於乾燥二甲基曱醯胺（6 ml)中的1_(及-4-乙氧基環己基^辰咬-4-胺溶液（D12, 150 mg，0·70 mmol)，且混合物於 80 C下被回流歷時24小時。該反應藉著TLC被顯示為不H。該反應接著透過於15CTC下的微波歷時總共為 30分釦而被完成。粗混合物接著被冷卻至室溫並且粗製品^倒到水上；水溶液以乙酸乙酯（2χ)予以萃取且有機物是可選擇性地以鹽水與水（2χ)洗滌。有機物被化合，在NajO4上乾燥’過濾且溶劑被蒸發以給予粗製品，其透過層析法（乙酸乙酯/η-己烷）在Biotage KP-NHTM-矽管柱上而被純化以產生如黃色膠的標題化合物（118 mg， 50%) 〇 Μ、η = 362 種類14· (2-胺基-5-曱基苯基）丨及冬（乙基氧基）環己 76 200813004 基卜4- 哌啶 } 胺 C (2-amino-5-methylphenyl){l-[trans-4-(ethyloxy)cyclo hexyl]-4-[piperidinyl}amine ] (D14)

10 15 20 於室溫下，1-[及-4-(乙基氧基）環己基]-AK5-曱基-2-硝基苯基）-4-胺基哌啶（D13, 118 mg; 0.33 mmol)被溶解於乙醇（3 ml)中且將雷氏鎳（1 ml的50%懸浮液）的水懸液加入。在加入單水合肼（0· 15 ml，10eq·，5.0 mmol)超過30 分鐘之前，該混合物於室溫下被攪拌歷時30分鐘。該混合物被放置過夜。該反應混合物被濾過石夕約石且溶劑被蒸發以給予如掠色固體的標題化合物（110 mg，100%)。 M+ + Η = 332 種類15· /厚/及-1-(4-乙氧基環己基）旅咬-4-胺二氫氣酸鹽【cis/frflws-lJ^ethoxycyclohexyOpiperidii^^amiiie dihydrochloride] (D15)

(D15) 77 25 200813004 順/反1，1-二曱基乙基{1-[4-(乙基氧基）環己基]-4-哌啶}胺曱酸酯（Dlla，2·6 g，8.0 mmol)被溶解於二氣甲烷 (12 ml)並且以HC1 (35 ml的4M溶液配於1，4-二烷）予以處理。該混合物於室溫下被攪拌歷時1小時且溶劑被 5 蒸發以產生如順/反異構物之混合物的標題化合物（2.17 g，9.631 mmol，100%)。M+ + Η = 227 種類16· 1-【廢-4-(乙基氧基）環己基】-7V-(5-甲基·2_硝基苯基）-4- 胺基哌啶 {l-[c/5-4-(ethyloxy)cyclohexyl]-7V-(5-methyl-2-nitrophe i〇 nyl)-4-piperidinamine} (D16) 15

(D16) 20 於室溫下，2-氟-4-甲基-1-硝基苯（300 mg，1 eq·)、着/及-1 -[4-(乙基氧基）環己基]-4-胺基哌啶二氫氯酸鹽 (D15, 600 mg，1 eq·，2 mmol)與二異丙基乙胺（1 ml，3 eq·) 被部分地溶解於二曱基曱醯胺（2.5 ml)中且該混合物藉由微波被加熱至200°C歷時25分鐘。粗混合物接著被冷 25 卻至室溫並且被倒入水/鹽水；水溶液以乙酸乙酯（2X)予以萃取且有機物是另擇地以鹽水與水（2x)洗滌。有機物被化合，在Na2S04上被乾燥，被過濾且溶劑被蒸發以得到粗製品，其透過在BiotageKP-NHTM-矽管柱上的層析而 78 200813004 二 362 種類17· (2-胺基-5-甲基苯基）{1-[廣-4-(乙基氧基）環己基 M· 哌啶 } 胺 C (2-amino-5-methylphenyl){l-[c/5-4-(ethyloxy)cyclohe xyl]-4-piperidinyI}amine ] (D17)

(D17) 於室溫下，1-[看_4-(乙基氧基）環己基]U5-曱基-2· 石肖基本基痕°^(D16，160 mg，〇·44 mmol)被溶解於乙酵（3 ml)且將語氏錄（1 ml的50%懸浮液）的水懸液加入。在加入單水合肼（0·21 ml，15eq·，6.6 mmol)超過30 分鐘之前’該混合物被擾拌歷時30分鐘。該反應被放置過夜。該反應混合物被濾過矽鈣石且溶劑被蒸發以產生如棕色固體的標題化合物（147 mg，1〇〇%)。M+ + Η = 332 種類18· 8-(丙基氧基二0寻螺丨4.5】癸烷 {8-(pr〇pyl〇xy)-l,4.dioxaspiro[4.5]decane} (D18)

於0°C下在氬中，將配於κμ曱基吡咯啶_2_酮（35 ml) 79 200813004 之 1，4-二呤螺[4.5]癸-8-醇（Dl，4 g，25·3 mmol)的攪拌溶液以NaH (60%，1.1 g)予以處理接著回溫至室溫且被攪拌歷時3小時。將1-溴丙烧（1 ml，10.92 mmol)加入且反應被攪拌過夜。將水加入且該混合物以己烷（20 ml X 3) 予以萃取。有機部分被收集，在MgS04上乾燥，接著濃縮以留下如同無色液體的標題化合物（3·4 g，68〇/〇產率）。 ]H NMR 5 (CDC13，400 MHz): 0·8-0·9(3Η，t)， 1·50-1·85(10Η，m)，3·4(3Η，m)，3·9(4Η，m)· 種類 19· 4-(丙基氧基）-環己酮 [4-(propyl〇xy)cyclohexanone] (D19)

〇 (D19) 於室溫下在氬中，將配於四氫π夫喃（35 ml)之8-(丙基氧基）-1，4·二啐螺[4.5]癸烷(D18, 3.4 g，17 mmol)的攪拌溶液以5M HC1 (35 ml)予以處理並且被攪拌過夜。四氫呋喃在真空中被部分地移除，將水（〜20 ml)加入且以二氯曱烷(〜20 ml X 3)予以萃取，且萃取物在MgS04上被乾燥接著在真空中被濃縮以留下如同淡黃色之油的標題化合物（2.7 g，98%產率）。不需任何進一步純化，粗製品被用於下一步驟。種類20·廣/及二甲基乙基{1-丨心（丙基氧基）環己基】-4- 哌啶丨胺甲酸酯 C ci5/rraw5-l,l.dimethylethyl{l-[4-(propyl〇xy)cyclohex yl]-4.piperidinyl}carbamate ) (D20) 200813004

5

於室溫下在氬中，配於二氧甲烷（30 ml)之4-丙氧基環己酮（D19, 2.7 g，〇·〇Π mol)與丨，1、二甲基乙基4-哌啶胺曱酸酯（3.6 g，0.017 m〇l)以彡乙酿氣基硼氳化鈉（3.8 g， 0.02 mol)予以處理，接著生成的混合物在室溫下被充分 1〇攪拌過夜。該混合物以水予以處理且以二氯曱烷（30 mi X 3)予以萃取，且有機物被收集旅在MgS04上被乾燥接著於真空中被濃縮。粗製品在SCX匿盒上被沖提，首先以二氣甲烷以移除不純物，並且接著以配於甲醇之2Μ ΝΗ3 以收集異構物混合物，加上小量的起始原料。此混合物 15 在矽管柱被層析（1〇〇 g供3.4 g的粗製品：5%相對於5% 3CV，5%相對於20% 10CV，20%相對於20% 2CV的配於甲醇/二氯曱烷之〇·4 Μ NH3)以給予2.1 g的標題化合物混合物（36%產率）。種類21.廢/及-1-【4-(丙基氧基）環己基1-4-胺基哌啶二 20 氳氣酸鹽 [ci5/ir««5-l-[4-(propyIoxy)cyclohexyl]-4-piperidinamin e dihydrochloride](D21)

h2n 乂） 2HCi (D21) 於室溫下在氬中，配於二乙醚（15 ml)之廣/及-1，1- 200813004 二曱基乙基{1-[4-(丙基氧基）環己基]-4-旅唆}胺曱酸酯 (D20, 2·1 g; 6·17 mmol)以配於二乙醚（15 ml)之 1M HC1 溶液予以處理並且被攪拌過夜。含有白色沉澱物的該混合物藉由過濾被收集接著乾燥以給予如白色固體之標題 5 混合物（1.2 g，81%產率）。種類22· 7V-(5_甲基-2-硝基苯基)_1_【廣-4-(丙基氧基）環己基卜4- 胺基痕咬 {A^-(5-methyl-2-nitrophenyl)-l-[cis-4-(propyloxy)cycloh exyl】-4_piperidinamiiie} (D22a)以及 7V-(5-甲基-2-靖基 ι〇苯基）-1-丨及-4-(丙基氧基）環己基】-4_胺基痕唆 {A^-(5-methyl-2-nitrophenyl)-l-[ira«5-4-(propyloxy)cycl ohexyl]-4-piperidinamine} (D22b) 15 20

(D22a)

(D22b) 在氬中，配於二曱基曱醯胺（2〇1111)的看/及-1-[4-(丙基氧基）環己基>4-胺基哌啶二氫氯酸鹽（D21，1.2 g，3.8 mm〇l)、3-氟-4-硝基苯（570 mg，3·8 mmol)與二異丙基乙胺（2.5 ml，14·7 mmol; 3eq)被攪拌並且於8(TC下被加熱過夜。混合物被以水洗滌且以二氯曱烷予以萃取。有機 82 200813004 層被沖提通過sex匣盒且順/反混合物藉由配於〒醇之 2M ΝΗ·3的沖提來被收集。異構物的分開是透過在 Biotage ΚΡ-ΝΗΤΜ-矽管柱的層析（100 g供1·4 gr的粗製品：0%至20%乙酸乙酯/己烷，20% CV)而被獲得。層析 5 被重複兩次來給予410 mg的順式異構物與340 mg的反式異構物（55%產率）。順(D22a): 4 NMR 6 (CDC13, 400 ΜΗζ): 0·9(3Η，t)， 1·2-1·35(4Η，m)，1.55-1.7(4Η，m)，1·9(2Η，m)，2·1(4Η，m)， 2·35(3Η，s)，2·35(1Η，m)，2·4(2Η，m)，2·9(2Η，m)， 10 3·1-3·2(1Η，m)5 3.4(2Η，t)，3·55(1Η，m)，6·4(1Η，d)， 6·6(1Η，s)，8·05(1Η，d)，8·2(1Η，d)· ΜΗ + 376 與 377 反（D22b): 4 NMR 5 (CDC13, 400 MHz): 0·9(3Η，t)， 1·4(2Η，m)，1·55-1·75(8Η，m)，2·0(2Η，m)，2·1(2Η，m)， 15 2.3(3H，s)，2.4(1H，m)，2·5(2Η，m)，2·9(2Η，m)，3·35(2Η， t)，3·5(1Η，m)，3·55(1Η, m)，6·4(1Η，d)，6‘6(1H，s)， 8·05(1Η，d)，8·2(1Η，d)· MH+ 376 與 377 種類23· (2-胺基-5-甲基苯基）{1-【膺-4-(丙基氧基）環己 2〇基】-4- 哌啶 } 胺〔(2-amino-5-methylphenyl){l-[c/5-4-(propyloxy)cyclo hexyl】-4-piperidinyl}amiue〕 (D23)

83 200813004 於室溫下在氬中，配於乙醇（30 ml)之7V-(5-甲基-2-硝基苯基）-1 -[廣-4-(丙基氧基）環己基]-4-胺基旅咬(D22a， 440 mg, 1·17 mmol)的攪拌溶液以雷氏鎳（〜50 mg)予以處理隨後逐滴地加入水合肼（2 ml, 30.4 mmol)並於50°C下 5 被加熱歷時3小時。該溶液被濾過矽藻土墊且接著在真空中被濃縮以留下400 mg的如淡黃色油之標題化合物 (98%產率）。 MH+ 346 與 347 種類24· (2-胺基-5-曱基苯基）{1-丨及-4-(丙基氧基）環己 χ〇基卜4- 娘咬 } 胺 [(2-amino-5-methylphenyl){l-[ira«s-4-(propyloxy)cycl ohexyl】_4_piperidinyl}amine〕（D24)

於室溫下在氬中，配於乙醇（20 mi)之^/^(5-甲基-2-硝基苯基）-1-[及-4-(丙基氧基）環己基卜4-胺基哌啶（D22b， 340 mg，〇·9 mmol)的攪拌懸浮液以雷氏鎳（〜3〇 mg)予以處理隨後逐滴地加入水合肼（0.28 ml，9.5 mmol)並於50 25 °C下被加熱歷時3小時。該溶液被濾過矽藻土墊且接著在真空中被濃縮以留下310 mg的如淡黃色油之標題化合物（99%產率）。 MH + 346 與 347 84 200813004 l,4-dioxaspiro[4.5]decane} {8-[(l-methylethyl)oxy]. (D25) (D25) 於至溫下在氬中，1，4_二呤螺[4·5]癸-8-醇（0〗s Λ 0.032 111〇1)、2-碘丙烧（251111)以及氧化 /.0§，天隧後静置6天。该混合物以二乙醚（4〇如才 3 =濾過矽藻土仔細地以二乙醚洗滌。濾液在直被浪鈿且殘餘物被溶解於己烷〇5〇ml)中，以水 15 丄接著被乾燥(Na2S〇4)並且於真空中被濃縮以給m 3有大約80%標題化合物還有從縮酮水解而來之4 :，乙基）氧基]環己酮的無色油（4.89 g)。此混合純化地被用於下一步驟。 …、/貝 ]H NMR (5 (CDC13? 400 MHz): 1.13(6H5 d),

zO

1·5-1·59(2Η，m)，1·60-1·74(2Η，m)，1·75-1·88(4Η，’ m)，’ 3·43-3·5〇(ιη，m)，3·62-3·72(1Η，m)，3·90-4·00(4Η，m)· ’ 種類26. 4-[(l-曱基乙基）氧基卜環己酮 {4-[(l-methylethyl)oxy]cyclohexanone} (D26) 0=〇Λ (D26) 於室溫下在氬中，將配於四氫π夫喃（ι〇 ml)之8-[(1-=基乙基）氧基]-1，4-二噚螺[4.5]癸烷與4-[(1-甲基乙基) 氧基l·環己酮（〜4:1)(D25, 4·89 g，〜0.025 mol)以 5Μ HC1 85 25 200813004 氧基]-環己酮（〜4:1)(D25, 4·89 g，〜〇·〇25 mol)以 5M HCl (50 ml)予以處理並且被充分攪拌歷時18小時。該反應混合物以水（150 ml)予以處理並且以二氯曱烷（2 X 80 ml)予以萃取。化合的萃取物以鹽水洗滌，乾燥（Na2S04)並在 5 真空中被濃縮以給予如同無色油的標題化合物（3.9 g， 100%) ° !H NMR 5 (CDC13，400 MHz): 1·19(6Η，d)， 1.88-2·08(4Η，m)，2·22-2.32(2Η，m)，2·54-2·65(2Η，m)， 3·70-3·84(2Η，m). 種類27· 1，1-二甲基乙基（1-{廣-4-【(1-甲基乙基）氧基】環己基]-4- 哌啶 } 胺甲酸酯〔l,l-dimethylethyl(l-{cis-4-[(l-methylethyl)oxy]cyclo hexyl}-4-piperidinyl)carbamate ] (D27a)以及 1，1-二甲基乙基（1-{及-4-【(l -甲基乙基）氧基】環己基】-4-旅咬}胺 15 甲酸酯〔l，l_dimetliylethyl(l_{irfl«s，4_[(l-methylethyl)oxy】cyc lohexyl}-4-piperidinyl)carbamate) (D27b)

D27a 於室溫下在氬中，配於二氯曱烷（100 ml)之4-[(l-25 甲基乙基）氧基；Η裒己酮（D26, 3·9 g，0.025 mol)的攪拌溶液以1，1-一曱基乙基4-σ底咬胺甲酸醋（5.0 g，0.025 mol) 予以處理，隨後一部分一部分地加入三乙醯氧基硼氫化鈉（7·4 g，〇·〇35 mol)超過10分鐘。加入更多二氣甲烷（50 86 200813004 混合物被小心地以曱醇（5 ml)予以處理並且攪拌歷時20 分鐘，接著將2% Na2C03溶液（200 ml)加入且該混合物以二氯曱烷（2 X 150 ml)予以萃取。化合的萃取物以鹽水洗滌，接著被乾燥（Na2S04)並且於真空中被濃縮。殘餘黃色油（8·6 g)以60-80石油醚（80 ml)(其造成白色固體的即刻結晶）研磨。此被濾出，以60-80石油醚洗滌並乾燥，接著從9:1 60-80石油醚/二氣曱烷中再結晶以給予如同白色固體的標題化合物反式異構物（D27b)(0.85 g)。 NMR (5 (CDC13? 400 MHz): 1·12(6Η， d)， 15 1·18_1·50(6Η，m)，1·44(9Η，s)，1 ·80-2·05(6Η，m)， 2·20-2·32(3Η，m)，2·80-2·90(2Η，m)，3·15-3·26(1Η，m)， 3·38-3·50(1Η，m)，3·64,3·73(1Η，m)，4·37_4·47(1Η，m)· 在真空中濃縮從首先結晶而來的母液給予7.3 g的黃色油，其含有像是帶有反式異構物的〜4:1混合物之標題化合物順式異構物（D27a)。種類28· 1-{及-4-丨(1-甲基乙基）氧基】環己基}-4-胺基哌咬二氫氯酸鹽 t l-{^««^-4-[(l-methylethyI)〇xy]cycIohexyl}-4-piperid inamine dihydrochloride] ] (D28)

0.0 2HCI

(D28) 於室溫下在氬中，配於二氣甲烷（10 ml)之1，1-二曱基乙基（1-{及-4-[(1-曱基乙基）氧基]環己基]-4-哌啶}胺曱酸酯（D27b，850 mg，2·5 mmol)以 4M HC1/二口夸烷（5 ml; 20 mmol)予以處理並且被維持歷時18小時，接著在真空中被濃縮。殘餘物以二乙醚（20 ml)予以處理，攪拌歷時 87 25 200813004 中被濃縮。殘铋 5分鐘，接著门物以二乙醚（2() ml)予以處理，攪拌歷時燥以給予如白Ϊ體被濾出，以二乙醚洗滌並且接著被乾 1 色固體的標題化合物（730 mg，93%)。 5 1 0R 1 5 (d6DMS°^ 400 MHz): 1.05(6H, d), .-*22(2H, m)> L43.L6〇(2h? m)? i.93.2.2〇(8H, m), 2.98-3.15(3H, m)) 3.20-3.55(5H, m), 3.62-3.72(lH, m), 8.46 & 8.60(-起 3H，2 x brs), 10.84 & 10.95(-起 1H，2 x brs)· 種類29·膺/及小{4_丨(1-甲基乙基）氧基】環己基}冰胺 \〇基哌啶二氫氣酸鹽 [Ci5/ifa/iA-l-{4-[(l-methyIethyl)oxy]cyclohexyl}-4-pipe ridinamine dihydrochloride】〕(D29)

2HCI 15 (D29) 於室溫下在氬中，將配於二氯曱烷（50 ml)之着/及 u 1，1-二曱基乙基（1-{廣-4-[(1-甲基乙基）氧基]環己基}4- 哌啶}胺曱酸酯（D27a，〜4:1廣:及，7·3 g，0·021 mol)以4M HC1/二烷(30 ml; 0· 12 mmol)予以處理並且被充分攪拌歷時18小時。含有白色沉澱物的混合物在真空中被濃縮且殘餘物以二乙醚（100 ml)予以處理，充分被攪拌歷時5 25 分鐘，接著固體被濾出，以二乙醚洗滌並且被乾燥以給予如白色固體的標題化合物（〜4:1之順：反異構物的混合物）(4.46 g，67%)。種類30· 1-{及·4-[(1-曱基乙基）氧基】環己基卜#-(5-甲基 88 200813004 -2- 硝基苯基）-4- 胺基哌啶〔l-{/r««5-4-[(l-methylethyl)oxy]cyclohexyl}-A^-(5-met hyl-2-nitrophenyl)-4-piperidinamine ) (D30)

在氬中，將配於二曱基曱醯胺（5 ml)之3-氟-4-硝基 10 甲苯（155 mg，1·〇 mmol)、二異丙基乙胺（0.53 ml，3.0 mmol)以及1-{及-4-[(甲基乙基）氧基]環己基卜4-胺基哌啶二氫氯酸鹽（D28, 250 mg，0·80 mmol)的攪拌溶液在微波反應器中於200 C下被加熱歷時1 〇分鐘。生成的混合物於真空中被濃縮且殘餘物以1〇% Na2C03溶液予以處理並且以一氣甲烧予以卒取。卒取物被乾燥，在真空中被濃縮且殘餘物被加入SCX匣盒（10 g)，其以二氯甲烧隨後曱醇洗滌：以移除非驗性污染物，接著以2m NH3/甲醇移除產物。透過層析法在矽膠（2〇 g)上以〇_5%甲醇/二氣曱烧沖提之層析的進一步純化給予如深橘色固體的標 20 題化合物（220 mg，74%)。 ' H NMR δ (CDC135 400 MHz) 1.14(6H5 d)5 1·2(Μ·38(4Η，m)，1·58-1·72(2Η，m)，1·86-1·96(2Η，m)， 2·20-2·12(4Η，m)，2·27-2·37(1Η，m)，2·33(3Η，s): 2·38_2·48(2Η，m)，2·83-2·93(2Η，m)，3·19-3·29(1Η，m)， 5 3·5〇_3·60(1Η，m)，3·65_3·77(1Η，m)，6·43(1Η，cic^ 6·61(1Η，s)，8·06(1Η，d)，8·19(1Η，d)· 種類31· (2-胺基-5-f基苯基八^丨及·心丨(1-甲基乙基）氧基】環己基派咬）胺 89 200813004 C (2-amino-5-methylphenyl)(l-{irans.4.[(i.methylethyl )oxy]cyclohexyl}-4-piperidinyl)amine ) (D31)

於室溫下在氬中，配於乙醇（15 ml)之1-{及-4-[(1-曱基乙基）氧基]環己基卜，(5-甲基-2-硝基苯基）-4-胺基哌啶（D30，220 mg，0.59 mmol)之攪拌懸浮液以雷氏鎳 (〜20 mg)予以處理隨後逐滴地加入水合肼（〇.〗8 ml，5.0 mmol)。混合物被維持於室溫下歷時3小時，接著被濾過石夕藻土以移除催化劑且濾液在真空中被濃縮以給予如淡灰色固體之標題化合物（187 g，92%)。 'H NMR 5 (CDC13，400 ΜΗζ) 1·14(6Η，d)， 1·18-1·37(4Η，m)，1·42-1·56(2Η，m)，1·87-1·97(2Η，m)， 1.98-2.12(4H，m)，2·25(3Η，s)，2·27-2·42(3Η，m)， 2·85-2·95(2Η，m)，3·00-3·30(4Η，br m)，3·63-3·75(1Η，m)， 6·43-6·49(2Η，m)，6·62(1Η，dd)· 種類32·廣7及-1，1-二甲基乙基[1-(1-氰基-4-甲氧基環己基）-4- 哌啶】胺曱酸酯 {c/s々rfl«s_l，l_dimethylethyl【l-(l_cyano-4_methoxycyclo hexyl)-4-piperidinyl]carbamate} (D32)

(D32) 90 200813004 將氰化鉀（320 g; 5 mmol)加入1，1-二甲基乙基4-哌啶胺甲酸酯（1.0 g)、4-(甲基氧基）-環己酮（D3; 640.mg，5 mmol)以及2·5 Μ氫氯酸（2·0 ml; 5 mmol)的混合物。於室溫下2小時之後，混合物在水與二氯甲烷之間被分配。 5 乾燥與蒸發給予像是順式與反式異構物之混合物的標題化合物（1.1 g)。種類33.廣/及-1，1-二甲基乙基丨1-(1-甲基-4-甲氧基環己基）-4- 哌啶】胺曱酸酯 {ci5/ira/i5-l,l-dimethylethyl[l-(l-methyl-4-methoxycycl ί〇 ohexy!)-4-piperidinyl]carbamate} (D33)

20 將溴化甲鎂（5·〇 ml的3M溶液配於二乙醚中）加入配於四氫呋喃（25 ml)的廣二曱基乙基[1-(1-氰基曱氧基環己基）-4-哌啶；|胺曱酸酯（1)32，異構物的混合物）（1.1 g; 3·3 mmol)中。於室溫下2小時之後，溶液在 25 f瑟耳鹽（RocheUe salt)的溶液與二氯曱烷間被分配。乾燥、蒸發以及層析（50g矽，〇至10〇/〇甲醇配於二氯甲烧) 給予像是順式與反式異構物之混合物的標題化合物（4 〇〇 mg) 〇 200813004 種類34·膺/及-1·丨1-甲基-4-(甲基氧基）環己基】-4-胺基 {c/5//ra«5-l-[l-methyl-4-(methyloxy)cyclohexyl]-4-pipe ridinamine} (D34) 5 /

10 叫(D34) 將廣/及-1，1-二甲基乙基{1-[1-甲基-4-(曱基氧基）環己基]-4-旅咬}胺曱酸酯（D33，360 mg，1·1 mmol)溶解於二氯甲烷（5 ml)，且於室溫下將HC1 (10 eq·，11 mmol，2·8 15 ml的4Μ溶液配於1，4-二nf烷）加入；該混合物於室溫下被攪拌過夜。溶劑接著被蒸發以給予粗製品，其藉由SCX 被純化以給予標題化合物（200 mg，60%)。 lU NMR δ (d6DMSO? 400 MHz) 0·750(3Η，d)， 1·100(3Η，m)，1·522(9Η，m)，1·838(1Η，d)，1·973(2Η，m)， 20 2·433(1Η，m)，2·770(2Η，t)，3·121(1Η，m)，3·195(3Η，d)， 3·329(1Η，br s). 種類35.廣^及及甲基-4-(甲基氧基）環己基】-7V_(5· 甲基-2-破基苯基）-4-胺基派咬：{cis and ^r«/is-l-[l-methyl-4-(methyloxy)cyclohexyl]-Ar-(5-methy 25 l-2-nitrophenyI)-4-piperidinamine} (cis = D35a, trans = D35b) 92 200813004 Ο

(D35a) (D35b) 於室溫下，2-氟-4-曱基-1-石肖基苯（1 eq·，136 mg)、層7及1-[1-曱基-4-(甲基氧基）環己基]-4-胺基哌啶(D34, 1 eq.，200 mg，0.88 mmol)、哈尼氏驗二異丙基乙胺（1 eq.， 150 μΐ)全部被溶解於二曱基甲醯胺（3 ml)中且混合物於 10(TC下被回流過夜。粗混合物接著被冷卻至室溫並倒入鹽水；水溶液以乙酸乙酯（3x)予以萃取且有機物是選擇性地以鹽水與水洗滌。有機物被化合，在Na2S04上乾 15 燥，過濾且溶劑被蒸發以給予粗製品，其透過層析法在矽管柱（曱醇-NH3-二氣曱烷）被純化給予兩種分開的異構物（e/s，D35a，118 mg)以及（/ra/w，D35b，61 mg)(總產率 56%) 〇 M+ + Η = 362 種類36· (2-胺基-5-曱基苯基）{1-丨廣曱基-4-(甲基氧 20 基）- 環己基】-4- 派唆 } 胺 C (2-amino-5-methylphenyl){l-[c/5-l-methy-4-(methylo xy)cyclohexyl]-4-piperidinyl}amine ] (D36)

(D36) 93 200813004 1-[膺1-甲基·4-(甲基氧基）環己基]-ΛΚ5-甲基-2-硝基苯基）-4-胺基哌啶（D35a，118 mg，0.327 mmol)被溶解於乙醇（8 ml)且於室溫下將雷氏鎳（ο」ml的5〇%水懸液）加入；混合物被加熱至50°c且於5(^c下將水合肼（1〇eq.， 5 1·2 mmo1，O·2 3 ml)逐滴地加入。反應於50°c下被攪拌直到沒有更多起始原料藉由TLC被發現到。混合物被冷卻至室溫並被濾過矽鈣石；溶劑接著被蒸發以給予標題化合物（91 mg，84°/〇)。+ Η = 332 種類37· (2-胺基_5_甲基苯基）μ_【及基-心（甲基氧 10 基 V 環己基】-4- 喻唆 } 胺〔(2-amino-5-methylphenyl){l-[^r«/is-l-methy-4-(meth yloxy)cycIohexyIJ*4-piperidinyl}amine ) (D37) 15 20

(D37) 94 25 1 1·6 mmol，0·05 ml)逐滴地加入。反應於5〇°C下被攪拌直到沒有更多起始原料藉由TLC被發現到。混合物被冷卻至室溫並被濾過矽鈣石；溶劑接著被蒸發以給予標題化合物（30 mg，55%)。M+ + Η = 332 2 -[及-1-曱基-K曱基氧基）環己基]j-(5-甲基-2-硝基苯基）-4-胺基^^(D35b，60 mg，0·166 mmol)被溶解於 3 乙醇（4 ml)中且於室溫下將雷氏鎳（〇.2ml的50%水懸液）加入；混合物被加熱至50°C且於50°C下將水合肼（10 eq.， 200813004 種類38· 1-{廣-4-[(1-甲基乙基）氧基】環己基卜TV-(5_甲基 -2- 确基苯 .）-4- 胺基旅唆 (l-{c/5-4-[(l-methylethyl)oxy]cyclohexyl}-7V-(5-methyl -2-nitrophenyl)-4-piperidinamine ) (D38)

(D38) ί〇於氬中，配於二曱基曱醯胺（8 ml)之3-氟-4-硝基甲苯（250 mg，1 ·6 mmol)、二異丙基乙胺（0.86 ml，4.8 mmol) 以及肩7及曱基乙基）氧基]環己基}-4-胺基哌啶二氫氯酸鹽（D29,〜4:1順/反，400 mg，1.3 mmol)的攪拌溶液在微波反應器於200°C下被加熱歷時12分鐘。生成 15 的混合物於真空中被濃縮且殘餘物以10% Na2C〇3溶液予以處理並且以二氯甲烷予以萃取。萃取物被乾燥，在真空下被濃縮且殘餘物被加入sex匣盒（20 g)，其以二氯甲烷隨後甲醇沖提以移除非鹼性污染物，接著以2M NHs/甲醇來移除產物。產物溶液在真空中被濃縮並且殘 2〇餘物在Bi〇tage ΚΡ-ΝΗΤΜ-矽管柱（100 g)以0-20%乙酸乙酯/己烷沖提而被層析以獲得最快沖提之標題化合物。此如同橘色油地被獲得（186 mg，38%)。 1h NMR (5 (CDC13，400 MHz) 1·14(6Η，d)， 1·33-1·46(2Η，m)，1·52-1·78(6Η，m)，1·80-1·96(2Η，m)， 25 2 ·02-2·12(2Η，m)，2·28-2.40(1Η，m)，2·33(3Η，s)， 2.40-2.50(2H，m)，2·82-2·93(2Η，m)，3·48-3·68(3Η，m)， 6·42(1Η，dd)，6.62(1H, s)，8·05(1Η，d)，8·19(1Η，d)· 種類39· (2_胺基_5_甲基苯基)(1_{膺丨(1-曱基乙基）氧 95 200813004 基】-環己基 }-4- 哌啶 } 胺 C (2-amino-5-methylphenyl)(l-{c/is-4-[(l-methyethyl)ox y]-cycIohexyl}-4-piperidinyl)amine ) (D39)

1〇於室溫下在氬中，將配於乙醇（15 ml)之1-{廣-4-[(1- 甲基乙基）氧基]環己基曱基-2-硝基苯基）-4-胺基呢啶（D38，186 mg，0·50 mmol)之攪拌懸浮液以雷氏鎳 (〜20 mg)予以處理隨後逐滴地加入水合肼（0.15 ml，5.0 ^Ώΐοΐ)。混合物被維持於室溫下歷時2小時，接著被濾 is 過矽藻土以移除催化劑且濾液在真空中被濃縮以給予如灰色油之標題化合物（170 mg, 99%)。 lU NMR 5 (CDC13， 400 MHz): 1·13(6Η， d)， ΐ 33、1·80(8Η，m)，1·85-1·96(2Η，m)，2·02-2·12(2Η，m)， 2·25(3Η，s)，2·29,2·42(3Η，m)，2·88-2·98(2Η，m)， 2〇 3·〇5、3·40(4Η，br m)，3·53-3·70(2Η，m)，6·41-6·50(2Η，m)， 6·61(1Η，d)· 種類 40.及-N-(4-羥基環己基）苯二醯亞胺【〜tt/is-N-(4-hydroxycyclohexyl)phthalimide】（D40)

96 200813004 於室溫下，將N-乙氧基羰基苯二醯亞胺（loo g; 0.46 mol)加入反-4,羥基環己胺氫氣酸鹽（69 g; 0·46 mol)、碳酸鉀（158 g; 1·15 mol)與水（1 1)的混合物中。在授拌歷時 3小時之後，標題化合物是藉由過濾、以水接著乙酸乙 5 酯洗務而被分離（95 g)。種類41·及-N-(4-第三-丁基二甲基矽烷基氧基環己基）苯二酿亞胺 [/ra«5-N-(4-tert-butyldimethylsilyloxycyclohexyl)phtha limide] (D41) ίο

15 於20-30 °C(本身，冰冷卻）下將第三-丁基二曱基矽烧基氯（60 g; 0.39 mol)—部分一部分地加入及-N-(4-經 20 基環己基）苯二醯亞胺（D40, 95 g，； 0.39 mol)、咪唑（55 g; 〇·78 mol)，以及DMF (200 ml)的混合物。於40°C下攪拌歷時超過3小時之後，混合物在水/己烷分層。有機層的乾燥與蒸發而給予從戊烷再結晶之標題化合物（92 g)。種類 42·及-N-(4-乙氧基環己基）苯二醯亞胺 25 [ira«5-N-(4-ethoxycyclohexyl)phthalimide] (D42) 97 200813004 (D42) 10 15

將配於乙腈（50 ml)之乙醛（10 ml; 〇·17 m〇1)加入於冰浴授拌的及-N-(4-第三-丁基二曱基石夕燒基氧基環己其苯二醯亞胺（D41; 50·0 g; 0·14 mol)、三溴化叙（6 7 g (K015 mol)，配於乙腈（500 ml)之三乙基石夕烧（π ml; 〇 18’ mol)之溶液超過30分鐘且該混合物被允許回溫至室溫過夜。該混合物被過濾且生成的灰色固體與濾液被分別處理。濾液被蒸發並且以己烷予以處理以給予如白色固體的標題化合物（16.35 g)。灰色固體以二氣曱烧予以洗務’二氯曱烧萃取物被蒸發且殘餘物以已烧予以授拌來給予弟^一批之如白色固體的標題化合物（17 47 。種類 43·及·4·乙氧基環己基胺 [/ra/i5-4-ethoxycyclohexylamine] (D43) 20

(D43) 及-N-(4-乙氧基環己基）苯二醯亞胺⑴42 “Μ )、配於乙^ ml)之水合肼(12 _以及甲醇_ ·溶液於回流下被攪拌歷時3小時。溶劑被移除漿，其以二乙听以處理並被過濾。賴㈣β給予 98 200813004 如黏稠之油（帶有醚的汙染）的標題化合物（8.16 g)。種類 44· 1-乙基-1-曱基-侧氧旅咬主離子蛾 (l-ethyl-l-methyl-4-oxopiperidinium iodide) (D44)

於20-30°C下（内部，冰冷卻）將碘甲烷（65 ml; 1.00 mol)—部分一部分地加入配於丙_ (1 L)之1-乙基底唆酮（100 g; 0.79 mol)溶液中。在擾拌歷時超過3小時之後，標題化合物是透過過濾，並且以丙酮洗滌而被獲得 (189 g) 〇種類 45·及乙氧基環己基）-4-派咬酮 [ira/i5-l-(4-ethoxycyclohexyl)-4-piperidone] (D45)

1-乙基-4-旅 σ定酮甲基埃（i-ethyl-4-piperidone methiodide)(D44, 27 g)、及-4-乙氧基環己基胺（D43, 8.16 g，0·065 mol)、碳酸鉀（13.5 g)、水（1〇〇 ml)以及乙醇（200 ml)的混合物於80°C下被加熱歷時3小時，接著被冷卻 25 過夜。該混合物利用水性碳酸氫鈉與二氯曱烷來被分配。二氯甲烷層被分開、以鹽水洗滌且溶劑被移除以給予如琥珀色之油的標題化合物（13.2 g)。種類 46.及-N-(4-丙氧基環己基）苯二醯亞胺 99 200813004 [/ra«5-N-(4-propoxycyclohexyl)phthalimide] (D46)

將於室溫下配於乙腈（500 ml)之及-N-(4-第三-丁基二甲基矽烷基氧基環己基）笨二醯亞胺（D41，45 g)依序在 2〇-3〇QC (内部，冰冷卻）下以三乙基矽烷（24 ml)、三溴化鉍（6 g)，以及（逐滴地）丙醛（11 ml)予以處理。超過30分鐘之後，該溶液被分配水性碳酸氫鈉/乙酸乙酯。有機層的乾燥與蒸發給予從戊烷被結晶之標題化合物（20 g)。種類 47· 及 -4-丙氧基環己基胺【^iws_4-prop〇xycyclohexylamine】（D47)

及-N-(4-丙氧基環己基）苯二醯亞胺（D46, 20 g)、水合肼（15 ml)以及乙醇（400 ml)的混合物於80T：下被加熱歷時2小時接著冷卻並過濾。濾液被蒸發且生成的殘餘物再溶解於二乙醚中、過濾並再次蒸發以給予標題化合物(11 g)。種頰 48·及-1-(4-丙氧基環己基）-4-哌啶酮【^flr«s-l-(4_prop〇xycyclohexyl)-4-piperidone】（D48) 100 200813004

(D48) 10 15 將1-乙基- 辰淀嗣甲基礙（D44，26 g)加入及-4-丙氧基環己基胺（D47，11 g)、碳酸鉀（1 g)、水（75 ml)以及乙醇（150 ml)的回流混合抝超過30分鐘，且混合物接著於8 0 C下被加熱另一個3 0分鐘，接著冷卻，在水性碳酸氫鈉/二氣曱烷中分層，藉由層析（4〇 + MBiotage矽管柱，0至10%曱醇配於含有0·2 Μ氨的二氯甲烷）被純化以給予標題化合物（8 g)。種類49·及-1-(4-丙氧基環己基）-4-胺基哌啶二氫氣酸鹽 [/謂々l-(4-propoxycyclohexyl)-4-piperidinamine dihydrochloride】（D49) 20

NH2 (D49) 及-1-(4-丙氧基環己基Μ-哌啶酮（D48, 7.5 g)、配於甲醇（100 ml)之2M氨以及10%碳粉上的把（1〇〇 mg)的混合物在50 psi於室溫下被氫化歷時18小時接著被過濾並蒸發。殘餘物被轉換成^一氮氮酸鹽以給予從二乙醚結晶而來之標題化合物（7·5 g)。 25 200813004 種類50· /厚/及-乙基4-{[(l，l-二甲基乙基）(二甲基）矽烷基】氧基}環己基緩酸醋〔c/s々ra«s-ethyl 4-{[(l9l-dimethylethyl)(dimethyl)silyI]oxy) cyclohexane carboxylate ) (D50) 5

(D50) 10 於氬氣中，將氯（1，1-二甲基乙基）二甲基矽烷（115 g;

0.76 mol)—部分一部分地加入乙基4-經基環己基叛酸酯（118 g，； 0.68 mol)、口米唾（103 g; 1.52 mol)，以及二曱基甲醯胺（400 ml)的溶液中超過1小時。小放熱被發現造成反應混合物溫度上升至〜40°C。該混合物於室溫下被攪 15 拌過夜接著倒入10%擰檬酸溶液（2L)並且以二乙醚（2 X 800 ml)予以萃取。醚萃取物以水、鹽水洗滌並接著乾燥 (Na2S04)且溶劑被移除而給予如同油之標題化合物 (198.4 g)。 NMR (5 (CDC135 400 MHz): 0·01(6Η，m)， 2〇〇·85(9Η，s)，1·2(3Η，m)，1·3-1·5(2Η，m)，1·6(2Η，m)， 1·85-2(3Η，m)，2·15-2·3(1Η，s)，3·5(0.4Η，m)，3·86(1Η，m)， 4·1(1Η，m)· 種類 51·廣/及-乙基4-(乙基氧基）環己基羧酸酯

4-(ethyloxy)cydohexanecarboxylateJ 25 (D51) ο

(D51) 200813004 將肩7及-乙基4-{[(1，1-二甲基乙基)(二甲基）矽烷基] 氧基}環己基魏酸酯（D50, 35 g，122 mmol)溶解於CH3CN (250 ml)中，並且於室溫下將 Et3SiH(1.2 eq。146 mmol， 23 ml)、BiBr3 (4% mol，4·9 mmol，2·2 g)逐滴地加入隨後 5 乙搭（1·2 eq·，8.2 ml)於25°C下被緩慢地加入。混合物於室溫下被攪拌歷時1小時。該混合物接著被倒到NaHC03 飽和水溶液且所取得之混合物以EtOAc (3x)予以萃取。有機物被化合、以鹽水洗滌、在Na2S04上乾燥、過濾且滤液被蒸發以給予粗混合物，其藉由石夕層析（Biotage65i ίο 管柱，EtOAc-nhex)來被純化以給予標題化合物（21 g， 87%) 〇 !H NMR δ (DMSO, 400 MHz): 1.1(3H, m), 1.15(3H? m)，1.492-3.212(假定為10H，一連串的寬訊號及多重線）， 3·312(2Η，m)，4.041(2H，m)· 15 種類52·廣7及-4-(乙基氧基）環己基叛酸 (ethyloxy)cyclohexanecarboxylic acid] (D52)

20 將廣/及-乙基4-(乙基氧基）環己基羧酸酯（D51，21 g， 105 mmol)溶解於 MeOH-THF (100 mM00 ml)且於室溫下將 NaOH (5 eq·，〇·5 mol，40 ml，12·5 N 水溶液）緩慢地加入。該混合物於室溫下被攪拌過夜。該THF/MeOH接著被蒸發且粗製品以Et20洗滌。水相被酸化並且以 25 Et2OAc (2x)予以萃取；有機物在Na2S04上被乾燥、過濾且溶劑被蒸發以給予如同淡黃色油的標題化合物 (17.3 g，96%) 〇 NMR δ (DMSO，400 MHz): 1·1(3Η，m)， 103 200813004 1·3-3·201(假定為10H, —連串的寬訊號及多重線）， 3·417(2Η，m)，12·1(1Η，s broad)· 種類53·廣/及-4-(乙基氧基）-i-甲基環己基羧酸 [ci5//tra/i5-4-(ethyl〇xy)-l-methylcyclohexanecarboxylic acid] (D53) 〇

(D53) ίο 於_2〇°C下在氬中，配於乾燥THF(400 ml)之二異丙胺（2·3 eq·，0·231 mol，33 ml)的攪拌溶液以配於己烷之 2·5Μ η-丁基鋰正離子（2.3 eq·，93 ml; 0·231 mol)予以處理超過10分鐘，接著被允許回溫至〇°C並且攪拌歷時15 分鐘。該混合物被再冷卻至-10°C並且以配於〜50 ml的乾 15 燥THF之廣7及-4-(乙基氧基）環己基羧酸（D52，17.3 g， 0·1 mol)溶液予以處理超過10分鐘。生成的黃色溶液於 50 C下被加熱歷時2·5小時’接著冷卻至〇°C並以破曱烧 (3 eq·，0.3 mol，19 ml)予以處理。該混合物被允許回溫至室溫並且攪拌過夜。該混合物被冷卻至10X：，以10%檸 2〇檬酸溶液（200 ml)予以處理，並且接著在真空下溶劑蒸發至一半體積而被濃縮。殘餘混合物以水（200 ml)稀釋並且以Et20 (2x)予以萃取。化合的萃取物以水（150 ml X 2) 洗滌、乾燥（Na2S04)、過濾並且在真空中被濃縮至留下如黃色油的標題化合物（16.2 g，87%)，順式：反式異構物 25 的混合物。 bNMR 5 (DMSO, 400 ΜΗζ): 1·086(假定為 8H，in), 1·510(3Η，m)，1·698(1Η，m)，1·781(1Η，m)，2.005(1H5 m)， 3·191(1/2Η，m)，3·392(2Η，m)，3·606(1/2Η，m)，12·2(1Η，s 104 200813004 br). 種類 54·及_4_(乙基氧基）-1-甲基環己基羧酸 [ir«/i5-4-(ethyloxy)-.i-methylcyclohexanecarboxylic acid] (D54)

ίο 15 20 於室溫下’將慶/及-4-(乙基氧基)-1-曱基環己基羧酸 (D5\ 16,2 g，87.1 mmol)溶解於氯化硫醯基（15 eq·，1·31 mol,〜95 ml)且其接著於85。〇下被回流歷時4小時。該混合物被允許冷卻至室溫且氯化硫醯基是共沸地與曱苯被蒸發。殘餘物被溶解於THF(100 ml)中，以5% Na2C03 水溶液（500 ml)予以處理並且在室溫下被充分攪拌歷時 20分鐘。水性殘餘物以Et20 (2x)洗滌，接著被酸化並且以EtOAc (3x)予以萃取。化合的萃取物被乾燥 (Na2S04)，過濾並且在真空中被濃縮以留下標題化合物 (6·5 g，40%) 〇 NMR 5 (DMSO，400 MHz): 1·076(6Η，m)， 1·505(6Η，m)，1·693(2Η，m)，3·331(1Η，m)，3·394(2Η，q)， 12‘1(1H，s br). 種類55·及-4-(乙基氧基）-1-異氰酸基-1-甲基環己烷 [ira«s-4-(ethyloxy)-l-isocyanato-l-methylcyclohexane] (D55) 〇

(D55) 105 25 200813004

於室溫下在氬中，配於曱苯（120 ml)之及-4-(乙基氧基甲基環己基羧酸(D54, 5.5 g，29.5 mmol)的攪拌溶液以三乙胺（1·3 eq·，37.7 mmol, 5.3 ml)與疊氮磷酸二苯酯（1 eq·，29.5 mmol，6.4 ml)予以處理並且於85°C下被加 5 熱歷時1小時。該混合物被允許冷卻至室溫，接著以1M .1&011溶液（30〇1111)予以處理並以£120(3\)予以萃取。化合的萃取物被乾燥（Na2S04)，過濾並在真空中被濃縮以留下標題化合物（5 g5 94%)。 !H NMR 占（DMSO， 400 ΜΗζ): 1·〇92(3Η， t), i〇 1.330(3H，s)，1·487-1·691(8Η，m)，3·392(2Η，q)，3·477(1Η， m)· 種類56·【及-4-(乙基氧基)-1-甲基環己基】胺單氮氯酸鹽 [^raw5-4-(ethyloxy)-l-methylcyclohexyl] amine mono hydrochloride (D56) 15 HCI (D56) 配於THF(100 ml)之及-4-(乙基氧基）·ΐ_異氰酸基q一 20 曱基環己烧（D55, 5·0 g，27·3 mmol)溶液以5]V[水性HC1 (5·5 eq·，150 mmol, 30 ml)予以處理並且於室溫下在氬中被攪拌過伏’接著在真空中被濃縮。殘餘的半固體以 EkO予以研磨以給予如同白色固體之第一批標題化合物（2·8 g)。母液被蒸發、再次溶解於THF (50 ml)並以 25 水性HCI (I5 ml)予以處理且該混合物於室溫下被授拌超過一個周末。該溶劑接著被蒸發，且在以EkO研磨^ 前，所獲得之固體在烘箱中於50°C下被乾燥。此最後研磨又給予646 mg的標題化合物。 106 200813004 lR NMR 5 (DMSO，400 MHz): 1·084(3Η，t)， 1.256(3H，s)，1·378(2Η，m)，1·619(4Η，m)，1·847(2Η，m)， 3·243(1Η，m)，3·424(2Η，q)，8·090(3Η，br s). 種類57. 1-丨及-4-(乙基氧基）-1-甲基環己基】-4-哌啶酮 5 {l-[/r««5-4-(ethyloxy)-l-methylcyclohexyl]-4-piperidon e} (D57)

(D57) ίο 15 20 於室溫下在氬中，配於乙醇（216ml)以及水（108 ml) 之混合物的[及-4-(乙基氧基）-1-曱基環己基]胺單氫氯酸鹽（D56, 3.44 g，17.8 mmol)的攪拌溶液以碳酸 _(1.1 eq.， 19.6 mmol，2·7 g)隨後1-乙基-1-甲基-4-側氧旅变正離子填（D44，1·5 eq·，26.7 mmol，7.1 g)予以處理，接著於 80 °C下被加熱歷時2小時。該混合物被允許冷卻至室溫，接著水性殘餘物以飽合NaHC03溶液予以處理並以二氣曱烷(3x)予以萃取。化合的萃取物被乾燥（Na2S04)並在真空中被濃縮至留下粗化合物，其在矽膠（Biotage 65i管柱) 上以0-10% MeOH/NH3/DCM沖提而被層析以給予標題化合物（2.3 g，54%)。 NMR 5 (DMSO， 400 MHz): 0·855(3Η， s)， 1·099(3Η，t)，1·421(2Η，m)，1·544(4Η，m)，1·793(2Η，m)5 2·297(4Η，t)，2·726(4Η，t)，3.377-3·430(3Η，t + m)· 種類58· 1-【及-4-(乙基氧基)-1-曱基環己基】-4-胺基哌啶二氳氯酸鹽 {l-[ira/i5-4-(ethyloxy)-l-methylcyclohexyl]-4-piperidin amine dihydrochloride} (D58) 1 07 25 200813004

配於 2M NH3/MeOH (200 ml)之 1-[反-4-(乙基氧基）-1-曱基環己基]-4-旅咬酮（2·3 g，9·62 mmol)溶液以 10% Pd/C (510 mg)予以處理並且於室溫下在氫氣中於 50 psi初始壓力被震盪過夜。該混合物被濾過矽藻土以移除催化劑且濾液在真空中被濃縮以留下標題化合物的自由鹼。此被以10 ml的HC1 (1 Μ溶液配於Et20)予以處理並且在MeOH (20 ml)中被攪拌歷時10分鐘。溶劑隨後被蒸發以給予如白色固體的標題化合物（2.8 g，完全轉換）。 !H NMR 5 (DMSO， 250 MHz，於 352.2K): 1·091(6Η，m br)，1·336(2Η，m)，1.695-1 ·865(7Η，m)， 2·067(2Η，d br)5 2·531(1Η，br)，3.187-3.317(假定為 6H，一系列的寬訊號與多重線），3·434(2Η，q)，8·496(2Η，s br)· 種類59·廣-4-(乙基氧基）-1-異氰酸基-1-曱基環己烷 [ci5-4-(ethyloxy)-l-isocyanato-l-methylcyclohexane] (D59)

於室溫下在氬中，配於甲苯（40 ml)之廣7及-4-(乙氧基）小曱基環己基羧酸(D53, 2.0 g，1〇·7 mmol)的攪拌溶液以三乙胺（1.95 ml，14.0 mmol)與疊氮磷酸二苯酯（2.3 108 200813004 ml，10·7 mmol)予以處理並且於80°C下被加熱歷時45分鐘。該混合物被允許冷卻至室溫，接著以1M NaOH溶液（50 ml)以及Et20 (30 ml)予以處理，充分震盪且有機溶液被分開、乾燥（Na2S04)並在真空中被濃縮以留下黃色 5 油（1·7 g)，其在矽膠（40 g)上以0-10%EtOAc/己烷沖提而被層析。此給予如較低rf組分（215 mg)還有含有兩種異構物的混合部分之標題化合物。 1h NMR (順式異構物）5 (CDC13，400 MHz): 1·20(3Η，t)， 1.32-1.50(¾ m)， 1·5-1·66(2Η，m)， i〇 L78-1.96(4H，m)，3·16,3·26(1Η，m)5 3·48-3·58(2Η，q)· 種類60·【廣-4-(乙基氧基）-1-甲基—己基]胺氫氣酸鹽 {[c/5-4-(ethyloxy)-l-methylcyclohexyl] amine hydrochloride} (D60) 15

(D60) 配於THF (5 ml)之廣-4-(乙基氧基）-1-異氛酸基-1-曱基環己烷（D59, 215 mg，1.17 mmol)溶液以 5M HC1 (1 2〇 ml)予以處理並且於室溫下被攪拌歷時18小時，接著在真空中被濃縮且殘餘物與甲苯共沸以移除微量水分。殘餘的無色油在真空中被乾燥歷時2天。殘餘的半固體以 EhO (5 ml)研磨以給予如同白色固體之標題化合物（213 mg，94%) 〇、 25 'HNMR (5(CDC13, 400 MHz): 1·19(3Η，t)，1·50(3Η， s)，1·55-1·77(4Η，m)，1·79-1·91(2Η，m)，2·02-2·15(2Η，m)， 3·34-3·40(1Η，m)，3·47(2Η，q)，8·40(3Η，br s)· 種類61· 1-【膺-4-(乙基氧基）_1_曱基環己基卜4_哌啶酮 1 09 200813004 {l-[c/5-4-(ethyloxy)-l-methylcyclohexyl]-4-piperidone} (D61)

(D61) 於室溫下在氬中，配於乙醇（12 ml)以及水（6 ml)之混合物的[廢-4-(乙基氧基）-1-曱基環己基]胺氫氣酸鹽 ίο (D60, 200 mg，1·〇3 mmol)之攪拌溶液以碳酸鉀（156 mg， 1 · 13 mmol)隨後1-乙基-1-曱基-4-側氧旅咬正離子破 (D44, 404 mg，1.50 mmol)予以處理，接著於80°C下被加熱歷時1 ·5小時。該混合物被允許冷卻、在真空中被濃縮至大約7 ml，接著以NaHC03溶液（15 ml)予以處理並 15 以二氯甲烧（3 X 20 ml)予以萃取。化合的萃取物被乾燥 (Na2S04)並在真空中被濃縮至留下棕色之油，其在矽膠上以0-5% MeOH/二氯甲烷沖提而被層析以給予如黃色之油的標題化合物（140 mg，57%)。 lU NMR (CDC135 400 MHz): 0.89(3H5 s), 2〇 1·13-1·27(2Η， m)， 1·20(3Η， t)， 1 ·68-1 ·80(4Η， m)， 1·95·2·05(2Η，m)，2·40-2·47(4Η，m)，2·76-2·83(4Η，m)， 3·25-3·33(1Η，m)，3·52(2Η，q)· 種類62. 1-[廣-4-(乙基氧基)-1-曱基環己基】-4-胺基哌啶 {l-[c/5-4-(ethyloxy)-l-methylcyclohexyl]-4-piperidinam 25 ine} (D62) h2n

(D62) 200813004 配於 2M NH3/MeOH (12 ml)之 1-[膺-4-(乙氧基Η-曱基環己基]-4-哌咬朋（D61，140 mg，0.585 mmol)以 10% Pd/C粉（30 mg)予以處理並且在氫氣中於50 psi初始壓力被震盪歷時2.5天。該混合物被濾過矽藻土以移除催化 5 劑且濾液在真空中被濃縮以留下如無色之油的標題化合物（140 mg，100%)。 NMR 5 (CDC13， 400 MHz): 0·84(3Η， s)5 1·04-1·20(2Η, m), 1·20(3Η， t)， 1·37-1.50(2Η， m)， 1·58-1·72(4Η，m)，1·83-2·00(4Η，m)，2·05-2·20(2Η，m)， 1Q 2·65-2·75(1Η，m)，2·88(2Η，br d)，3·20·3·30(1Η，m)， 3.20-3.80(假定為 4H，包括 3·50 = 2H，q). 種類 63·廣/;-乙基4-(丙基氧基）環己基羧酸酯 [cis/trans-ethyl 4-(propyloxy)cyclohexanecarboxylate] (D63)

將配於乙腈（50 ml)之丙醛（6.4 g)加入翁/及乙基 4-{[(1，1-一甲基乙基）(二曱基）石夕烧基]氧基}環己基羧酸酯（D50, 25.2 g)、三溴化鉍（4.4 g)、配於乙腈（300 ml)之三乙基矽烷（17·5 ml)的溶液中並且該混合物被攪拌歷時又一個1·5小時。該溶劑被部分地移除接著殘餘物以乙酸乙酯與飽和碳酸氫納溶液予以處理。有機層被分開，以，水洗滌、以無水硫酸鈉乾燥且溶劑被移除以給予有石夕氧殘餘物污染的標題化合物（39.1 g)。種類64·膺/及_4-(丙基氧基）環己基羧酸 1 200813004 [c/s/ira«5-4-(propyloxy)cyclohexanecarboxylic acid] (D64)

從種類63而來的產物（39.1 g)、40% w/w氫氧化鈉溶液（150 ml)、四·氫呋喃（200 ml)以及甲醇（150 ml)被攪拌歷時大約72小時。溶劑被部分地移除接著生成的混合物以乙酸乙酯與水予以處理。水層被分開，以濃氫氯酸予以酸化並且以二乙醚予以萃取。醚層以鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥並且溶劑被移除以給予如同油的標題化合物（15.42 g)。種類 65·廣/及-1·甲基-4-(丙基氧基）環己基羧酸 [c/s々rens-l-methyl-4-(propyloxy)cyclohexanecarboxyli c acid] (D65)

於-20°C下在氬中，配於THF(300 ml)之二異丙胺（24 ml，0.17 mol)的攪拌溶液以配於己烷之2.5M η-丁基鋰正離子（68 ml; 0.17 mol)予以處理超過10分鐘，接著被允許回溫至0°C並且攪拌歷時15分鐘。該混合物被再冷卻至-lOt：並且以配於THF之4-(丙基氧基）環己基羧酸 (D64，13·8 g，0.074 mol)溶液予以處理超過10分鐘。生成的黃色溶液於50°C下被加熱歷時2.5小時，接著被冷 200813004 卻至0°C並以碘曱烷（13.8ml，0.22 mol)予以處理。當黃色沉澱物形成，該混合物被允許回溫至室溫並且授拌歷時 20小時。該混合物被冷卻至1 〇 C ’以10%棒樣酸溶液（2〇〇 ml)予以處理，接著在真空下被濃縮至大約250 ml的體 5 積。殘餘混合物以水（200 ml)稀釋並且以Et20(2x)予以萃取。化合的萃取物被乾燥（NajO4)並且在真空中被濃縮至留下如黃色之油的標題化合物（15.0 g)，其為大約 60:40的順式:反式異構物的混合物。種類 66·及-1_甲基-4-(丙基氧基）環己基羧酸 10 i^/i5-1-methy^4-(propyloxy)cyclohexauecarboxylic acid] (D66)

〇 HO

〇、 15 20 (D66) ^於1〇<t下，將廣/及曱基-4-(丙基氧基）環己基羧酉欠⑴65’ 13 g，0·070 mo1)加入攪拌的氯化硫醯基（50 ml，二6=〇1)气接著被允許回溫至室溫，隨後在85°C下加熱二時。該混合物在真空中被濃縮且殘餘物以曱苯 ϋπ 以移除多餘的氣化硫醯基。殘餘物被溶解於、，（=)中，以稀溶液（25〇ml)予以處理 3 in?7充分攪拌歷時24小時，隨後在室溫下靜置二二:從小規模反應的相同階段而來的混合物在2g 人。仆人沾曱基丙基氧基）環己基羧酸在此時被化二P物1混合物在真空中被濃縮至大約300 ml且水性仆=pt20 (2 Xl2〇 ml)洗滌，接著以2ΜΗα予以酸乾燥（Na s〇^tC (2 Χ丨％ Μ)予以萃取。化合的萃取物被 ” 2 4)並且在真空中被濃縮以留下如淡黃色固體 25 200813004 之標題化合物（5.1 g，34%)。 ln NMR δ (CDC135 400 MHz): 0.92(3H? t)9 1.24(3H? s)，1·54-1·74(8Η，m)，1·78-1·88(2Η，m)，3·33-3·40(3Η，m)· 1H在光譜中無法辨識種類67·及-1_異氰酸基-1-甲基-4-(丙基氧基）環己烷 [/ra/is-l-isocyanato-l-methyl-4-(propyloxy)cyclohexane] (D67) 10

(D67) 15 20 於室溫下在氬中，配於曱苯（120 ml)之及-1-甲基 4-(丙基氧基）環己基羧酸(D66, 5.1 g，0.027 mol)的攪拌溶液以三乙胺（4.9 ml, 0.035 mol)以及疊氮磷酸二苯酯 (5.8 ml，0·027 mol)予以處理且於85X：下加熱歷時1小時。該混合物被允許冷卻至室溫，接著以1M NaOH溶液（200 ml)予以處理並且以Et20 (2 X 150 ml)予以萃取。化合的萃取物被乾燥（Na2S04)並且在真空中濃縮以留下如黃色油之標題化合物（5.0 g，100%)。 NMR δ (CDC139 400 MHz): 0.91(3H5 t)5 1.36(3H9 s)，1·5(Μ·60(4Η，m)，1·65-1·80(6Η，m)，3·33(2Η，t)， 3·46-3·52(1Η，m)· 種類68.【及-1_甲基-4-(丙基氧基）環己基】胺氫氯酸鹽 {[ira«s-1-me thy l-4-(propyloxy)cyclohexyl] amine hydrochloride} (D68) h2n

HCI (D68) 25 200813004 將配於THF (100 ml)之及-1-異氰酸基·ι甲基_4_(丙基氧基）環己烷(D67, 5·0 g，0.027 mol)的溶液以5M HC1 (25 ml)予以處理並且於室溫下在氬中被攪拌歷時2〇小時，接著在真空中被濃縮且殘餘物是與甲笨共沸以移除 5 微量的水。殘餘半固體以EbO (120 ml)予以研磨以給予一固體，其被濾出、以EkO洗滌且於50。〇下在真^中乾燥以給予如白色固體的標題化合物（4.5 g，1 咕 NMR (5 (CDC13, 400 MHz): 0·91(3Η，t)，1·47(3Η， s), 1.45-1.70(4H? m), 1.75-2.00(6H5 m)? 3.52(2H? t)[ 10 3 40-3.48(1H? m)? 8.38(3H? br s). ’ ’ 種類69· 1-[及-1_曱基-4-(丙基氧基）環己基卜4_派咬_ {l-[ir««5-l-methyl-4-(propyloxy)cyclohexyl]-4-piperido ne} (D69)

於室溫下在氬中，配於乙醇（100 ml)以及水（60 ml) 2〇之混合物的[及-1-曱基-4-(丙基氧基）環己基]胺氫氯酸鹽 (D68，4.5 g，0.022 mol)之攪拌溶液以碳酸鉀（3.31 g， 0.024 mol)隨後1-乙基-1-甲基-4-側氧派啶正離子峨（D44, 8,91 g，0·033 mol)予以處理，接著於80°C下被加熱歷時 2.5小時。該混合物被允許冷卻，在真空中濃縮至大約 25 60 ml，接著水性殘餘物以飽合NaHC03溶液予以處理並以DCM (3 X 80 ml)予以萃取。化合的萃取物被乾燥 (Na2S04)並在真空中濃縮至留下橘色油（6.1 g)，其在矽膠上以0-10% MeOH/DCM沖提而被層析以給予如黃色 200813004 油的標題化合物（3.45 g，63%)。 !H NMR 占（CDC13, 400 MHz): 0.93(3H，s + 1·48-1·72(8Η，m)，1·8(Μ·92(2Η，m)，2·41(4Η，t)，2·82(’4^’ t)，3·35-3·45(3Η，t + m)· ’ 種類70· 1-【及-1-甲基-4-(丙基氧基）環己基】-4-胺基娘啤 {l-[/r««5-l-methyl-4-(propyloxy)cyc!ohexyI]-4-piperj^% namine} (D70)

10 15 20 配於 2MNH3/MeOH (60 ml)之 1-[及-1-曱基氧基）環己基]-4-哌啶酮（D69, 2.0 g，0.0079 mol)的溶 10% Pd/C (15〇 mg)予以處理並且於室溫下在氫氣中& 55 psi初始壓力被震盪歷時3.5天。該混合物被濾過石夕4 土以移除催化劑且濾液在真空中被濃縮以留下如白色/固' 體的標題化合物（1.82 g，91%)。 lB NMR 5 (CDC13, 400 MHz): 0·91(3Η，t)，1·〇8(3ί1 br s)，1·32-1·45(2Η，m)，1·5-1·60(2Η，m)，1·62-2·6〇(假定，為 12H，一系列的寬訊號），2.70-3.10(lH，bf)5 3·10_3·25(2Η，br)，3·30-3·45(3Η，m)，3·40-4·40(2Η，v br) ’ 種類71· 1-丨及·4-(乙基氧基）環己基卜7V-(5-氟-2-確基笨基 Μ- 胺基哌咬 {l-[irfl«5-4-(ethyloxy)cyclohexyl]-7V-(5-fluoro-2-nitr〇ph enyl)-4-piperidinamine} (D71) 25 200813004

於室溫下在氬中，配於DMF (3 ml)之2,4-二氟-1-頌基苯（100 mg，〇·63 mmol)的攪拌溶液以二異丙基乙胺 (〇 40 ml，2·2 mmol)P遺後1彳及-4-(乙基氧基）環己基M-胺基派啶二鹽酸鹽（D12, Π9 mg, 0.60 mmol)予以處理並且被維持於室溫下歷時20小時，接著於5〇°C下被加熱歷時7小時。該混合物於真空中被濃縮且該讒餘物以1〇0/〇 Na2C03溶液〇〇 ml)予以處理並且以二氯甲炫X Μ ml) =以萃取。化合的萃取物被乾燥（Na2S04)、在真空中被濃縮且殘餘物在矽膠（10 g)上以0-10%曱醇/二氣曱烷沖提而被層析以給予一黃色固體，其從曱醇中再結晶以給予如，色固體之標題化合物（120mg，55〇/〇)。MH+366 1]« NMR 5 (CDC13，400 MHz)·· 1.15- 1·40(7Η，m)， 1·62-1·72(2Η，m)，1·9(Μ·96(2Η，m)，2·05-2·18(4Η，m)， 2·30-2·50(3Η，m)，2·85-2·93(2Η，m)，3·13-3·23(1Η，m)， 3·38-3·50(ΐΗ，m)，3·52(2Η，q)，6·31-6·40(1Η，m)，6.48(1Η， dd)，8·18-8.30(2Η，m). 種類72· TV2一【及_4_(乙基氧基）環己基卜4-哌啶卜4-氟苯二胺 ^ ^ ^"^ra,ls"4-(ethyl〇xy)cyclohexyl]-4-piperidinyl}-4 -fluoro-i，2_benzenediamine〕（D72) 200813004

& 土衣^ 气5-氟硝基苯基）_4-胺基哌啶（D71， mg，· mmol)之攪拌溶液以雷氏鎳（〜2〇出幻隨後水合肼（0.10 ml，3·3 mmol)予以處理並且維持歷時2小時。 ϊ ΐ合物被濾過矽藻土以移除催化劑且濾液在真空中被 15 ?辰細以給予如淡棕色固體之標題化合物（110 mg，100% 產率）。MH+ 336 H NMR 5(CDC13，400 ΜΗζ): 1·17-1·37(4Η，m)， 1·20(3Η，t)，1.42-1 ·54(2Η，m)，1.88-1 ·96(2Η，m)， 2·02-2·15(4Η，m)，2·28-2.42(3Η，m)，2·92(2Η，br d)， 20 3·07(2Η，br s)，3·13-3·25(2Η，m)，3·51(2Η，q)，3.60(1H，br s)，6·25-6·40(2Η，m)，6·60-6·67(1Η，m)· 種類73· 7V-(5-漠-2-确基苯基）-1-【及-4-(乙基氧基）環己基】-4- 胺基派咬 {N· (5-bromo-2-nitrophenyl)-l-[iraw5-4-(ethyloxy)cyclohex 25 yl]-4-piperidinamine} (D73) 200813004

配於二甲基甲酷胺（20 ml)之4-溴-2-氟-石肖基笨（600 mg，2·72 mmol)與1-[及-4-(乙氧基）環己基]-4-胺基哌咬 (D12，807 mg，2.72 mmol)的混合物以二異丙基乙胺（i 4 !〇 ml，8·16 mmol)予以處理接著在氬中於80。〇下利用授拌被加熱過夜。該溶液以水洗滌接著以二氣甲烷予以萃取。萃取物被乾燥（Na2S04)並濃縮。殘餘物被加到SCX 匣盒並首先以二氣甲烧（大約30 ml)並且接著以2M NH3/MeOH (大約30 ml)予以沖提。曱醇溶液在真空中被 15 濃縮以留下黃色/橘色固體（1.4g)。此藉由在一胺基石夕管柱（40+M)上以3-25% EtOAc/己烷沖提的層析而被純化來給予標題化合物（1.15 g，99%)。MH+ = 427, 428 !H NMR 5(CDC13, 400 MHz): 1·15-1·38(4Η，m)， 1·20(3Η，t)， 1·58-1·72(2Η，m)， 1 ·88-1 ·98(2Η，m)， 2〇 2·02·2·16(4Η，m)，2·3-2.38(1Η，m)，2·40-2·50(2Η，m)， 2·85-2·95(2Η，m)，3·13-3·24(1Η，m)，3·50(2Η，t)，6·73(1Η， dd)，7·00(1Η，d)，8·03(1Η，d)，8·14(1Η，d)· 種類74· 4-溴-#-{1-丨及-4-(乙基氧基）環己基】·4-哌唆 }-1，2- 苯二胺 25 〔 4-bromo-Ar2-{1-[ira«5-4-(ethyloxy)cydohexyl]-4-pipe ridinyl}-1^2-benzenediamine ] (D74) 200813004

於至溫下在氬中，配於乙醇（100 ml)之漠硝基苯基）-Η及_4_(乙基氧基）環己基]I胺基哌啶（d73, I 650 1 53 mmo1)之攪拌您液以雷氏鎳（100 mg)予以處理並逐滴地加入水合肼0.2 ml, 38.25 mmol)且維持歷時 3小時。該混合物被濾過矽藻土且濾液在真空中被濃縮以留下如號拍油之彳示通化合物（6〇〇 mg，99%產率）。MH + =397, 398 15 !H NMR δ (CDC13? 400 MHz): 1.20(3H5 t)5 1·20-1·40(4Η，m)，1·38-1·55(2Η，m)，1·90-2·00(2Η，m)， 2·00-2·15(4Η，m)，2·25-2·43(3Η，m)，2·90(2Η，br d)， 3·13-3·43(5Η，m)，3·51(2Η，t)，6.57(1H，d)，6·70-6·78(2Η， m)· 20 種類75· 7V-(5·乙烯基-2-硝基苯基)-1-[及-4·(乙基氧基)-環己基卜4- 胺基哌啶 {A^-(5-ethenyl-5-nitrophenyl)-l-[ira«5-4-(ethyloxy)cyclo hexyl]-4-piperidinamine} (D75) 120 200813004

於室溫下在氬中，配於曱苯（15如)之# 基苯基）-Η及-4-(乙基氧基）環己基]·4_胺基U D_为 500 mg，1.17mmol)以及三丁乙烯錫（〇42m ( “ 10 的溶液以三苯膦(77呵，0.29 111111〇1)與雙（二1从二·^、把（0)(102 mg，0·18 mmol)予以處理並且於過夜。該混合物被允許冷卻，接著濾過矽藻土 ^ = ^ 液以10%氫氧化銨水溶液與水洗滌，接著乾 ^ 並且在真空下被濃縮以留下棕色固體（大約55;'(m 2sc);b) 15 被溶解於二氯曱烷中並且通過SCX匣盒而被沖提，接著藉著以2M NIVMeOH沖提而被收集並濃縮。殘餘物在 40+M Biotage KP-NHTM-石夕管柱上被層析以給予如橘色固體的標題化合物（99%)。MH+二374 NMR 5(CDC13? 400 MHz): 1.18^1.40(4H, m), 2〇 1·2〇(3Η，t)，1·55_1.73(假定為 2H，m)，1·90-2·00(2Η, m)，’ 2·03-2·18(4Η，m)，2·30-2·40(1Η，m)，2·40-2·50(2Η，’ m)^ 2·85-2·94(2Η，m)，3·13-3·23(1Ή，m)，3·50-3.61(1Η! m): 3·51(2Η，q)，5·46(1Η，d)，5·87(1Η，d)，6·66(1Η，dd)，’ 6·72(2Η，m)，8·14(1Η，dd)，8·22(1Η，d)· 25 種類76· 4-乙基-TV2-{1-丨及-4-(乙基氧基）環己基】-4-哌啶 }-1，2- 苯二胺 C 4-ethyl-A^2-{l-[ira«5-4-(ethyloxy)cyclohexyl]-4-piperi dinyl}_l，2_benzeiiediamine〕（D76) 200813004

i〇於室溫下在氬中，配於曱醇（50 ml)之π(5-乙烯基 -2-瑣基苯基）-1-[及-4-(乙基氧基）-環己基]-4-胺基派变 (D75, 440 mg，1.77 mmol)與曱酸銨（734 mg，11·7 mmol) 之混合物被攪拌歷時10分鐘，接著以10% Pd/C (261 mg， 0·2當量）予以處理並且攪拌歷時30分鐘。該混合物被濾 15 過石夕藻土且被濃縮以移除溶劑。殘餘物被溶解於二氣曱烷中，以2Μ NaOH溶液洗滌，乾燥（Na2S04)並且濃縮以留下如紫色黏稠油之標題化合物（348 mg，86%)。MH+二 346 NMR δ (CDC13, 400 MHz): 1.18-L40(10H5 t + t 20 + m)，1·42-1·58(2Η，m)，1·90-2·00(2Η，m)，2·03-2·16(4Η， m)，2·30-2·42(3Η，m)，2·53(2Η，q)，2·86-2·95(2Η，m)， 3.00-3.40(假定為 5H，m)，3.51(2H，q)，6·50(2Η，m)， 6.65(1H, d). 種類77· iV-(5-¾丙基-2-頌基苯基）-1-【及-4-(乙基氧基）_ 25 環己基 M- 胺基哌啶 {A^-(5-cyclopropyl-5-nitrophenyl)-l-[ir«/i5-4-(ethyloxy) cyclohexyl]-4-piperidinamine} (D77) 122 200813004

5 配於二曱基甲癒胺（2〇 ml)之4-環丙基-2-氟·1_石肖基 ι 芣（200 mg，1.1 mmol)以及1-[及-4-(乙氧基）環己基Μ-胺基旅唆（D12，327 mg5 1.1 mmol)的溶液以二異丙基乙胺 (0.56 ml)予以處理接著於8(TC下在氬中被加熱過夜。該溶液以水洗滌接著以二氯甲烧予以萃取。萃取物被乾燥 (Na2S04)並且在真空中被濃縮。殘餘物被溶解於二氣甲 15 烷中並且通過SCX匣盒，首先以二氯曱烷並且接著以 2MNH3/MeOH而被沖提。該曱醇溶液在真空中被濃縮以留下深橘色固體（300 mg)，其藉由在40+M Biotage KP-NHTM-矽管柱上以5-30% EtOAc/己烷沖提的層析而被純化來給予如橘色固體的標題化合物（240 mg，60%)。 2〇 MH+ = 388 lR NMR δ (CDC13? 400 MHz): 0.77-0.83(2H? m)? 1·03_1·11(2Η，m)，1.17-1.40(4H，m)，1·20(3Η，t)， 1·58-1·72(2Η，m)，1·82-1·98(3Η，m)，2.02-2·15(4Η，m)， 2·30-2·40(1Η，m)，2·40-2·50(2Η，m)，2·82-2·92(2Η，m)， 25 3·13-3·24(1Η，m)，3·48-3·62(3Η，t + m)，6·18(1Η，dd)， 6·55(1Η，d)，8·05(1Η，d)，8·21(1Η，d)· 種類78· 4-環丙基-TV2-{1-丨及-4-(乙基氧基）環己基】-4-痕唆 }-1，2- 苯二胺 200813004 〔4_cyclopropyl_7V2-{l-[frflrws-4-(ethyloxy)cyclohexyl】-4 piperidinyl}-l，2-benzenediamine〕（D78)

5

IQ 15 20 於室溫下在氬中，配於乙醇（40 ml)之7V-(5-環丙基 -2-梢基苯基）-1-[及-4-(乙基氧基）-環己基]-4-胺基旅唆 (D77, 240 mg，0·62 mmol)之攪拌溶液以雷氏鎳（50 mg)予以處理並逐滴地加入水合朋1 (0·5 ml，15.5 mmol)且維持歷時2小時。該混合物被濾過矽藻土且濾液在真空中被濃縮以留下如綠/黃色油之標題化合物（200 mg，90%)。 MH+ - 358 4 NMR 5 (CDC13，400 MHz): 0·57-0·63(2Η，m)， 0·83-0·90(2Η， m)， 1·14_1·40(4Η， m)， 1·20(3Η，t)， 1·40-1·60(假定為 2Η，m)，1·75-1·85(1Η，m)，1·90-2·00(2Η， m)5 2·02-2·16(4Η，m)，2·29-2·42(3Η，m)，2·87-2.93(2Η，m)， 3·00-3·40(5Η，m)，3·45 - 3·57(2Η，q)，6·37(1Η，dd)， 6·42(1Η，d)，6·62(1Η，d)· 種類79· 1_[及-4-(乙基氧基）環己基】甲基氧基）-2- 頌基苯基]-4- 胺基旅唆 {l-[ira«5-4-(ethyloxy)cyclohexyl]-7V-[5-(methyloxy)-2-.n itrophenyl)-4-piperidinamine} (D79) 124 25 200813004

於室溫下在氬中，配於二甲基曱醯胺（4 mi)之3_氟 -4-硝基大茴香醚（nitroanisole)(120 mg，〇·7〇 mm〇i)以二 i〇異丙基乙胺（0·43 ml, 2·4 mmol)隨後1-[及-4-(乙氧基）環己基>4_胺基哌啶二鹽酸鹽（D12, 200 mg，〇·67 予以處理並且在5 0 C下被加熱歷時8小時，隨後於⑽。c下歷時20小時。該混合物在真空中被濃縮且殘餘物以1〇% Na2C03溶液（1〇 ml)予以處理並且以二氯甲烧予以萃 15 取。萃取物被乾燥（NajCU)，在真空中濃縮，且殘餘物在矽膠（5 g)上以〇-1〇〇/0甲醇/二氯甲烷沖提而被層析以給予黃色油，其從曱醇（6 ml)被結晶以給予如黃色固體的標題化合物（130 mg, 52%)。MH+ 378 ]H NMR 5(CDC13，400 MHz): 1·15-1·38(4Η，m)， 2〇 1·20(3Η，t)， 1.6-1 ·75(2Η，m)， 1.90-1·96(2Η，m)， 2·〇2-2·15(4Η，m)，2·25-2·38(1Η，m)，2.38-2·48(2Η，m)， 2·82·2·92(2Η，m)，3·12-3·23(1Η，m)，3·43-3·56(3Η，m)， 3·86(3Η，s)，6·16(1Η，d)，6·2(1Η，dd)，8·15(1Η，d)， 8·37(1Η，d)· 25 種類80· TV -{1-【及-4-(乙基氧基）環己基】-4-派咬}-4-(甲基氧基苯二胺 C Ar2-{l-[rra«5-4-(ethyloxy)cyclohexyl]-4-piperidinyl}-4 -(methyl〇xy)-l52-benzenediamine ) (D80) 125 200813004

於室溫下在氬中，配於乙醇（15ml)之1-[及-4-(乙基氧基）環己基]-_/V-[5-(甲基氡基）-2-硝基笨基]-4-胺基呢咬 (D79，130 mg，0.34 mmol)的攪拌溶液以雷氏鎳（〜20 mg) 隨後水合肼（0·10 ml, 3.3 mmol)予以處理並且被維持歷時2小時。該混合物被濾過矽藻土以移除催化劑且濾液在真空中被濃縮以給予如米黃色固體之標題化合物（120 mg，100%產率）。MH+ 348 ]H NMR 5 (CDC13，400 MHz): 1·15-1·38(4Η，m)， 11δ(3Η? t)， 1·40-1·55(2Η，m)， 1·90-1·96(2Η，m)， 2 03_2·13(4Η，m)，2·23-2·38(3Η，m)，2·85-3·10(4Η，m)， 313_3·26(2Η，m)，3‘51(2H，q)，3·60(1Η，br s)，3·75(3Η，s)， 615(1H，dd)，6·25(1Η，d)，6·65(1Η，d)· 種類81·1，1-二甲基乙基4-{【({2-溴-4-【(三氟甲基）氧基】苯基}胺基）羰基】胺基卜1-哌啶羧酸酯、 l，l_dimethylethyl {[({2-bromo-4-[(trifluoromethyl)oxy] phenyl} amino)c arbonyI]amino}-l-piperidinecarboxylate ) (D81)

200813004 10 15 配於1，4_二烷（3〇 mL)之2_溴_4_(三氟甲基氧基) 苯胺（5.1 g)溶液以雙（三氯曱基）碳酸酯（2.2 g)予以處理。該混合物被加熱至100°C以給予清澈的溶液，接著被允許冷卻至周圍溫度。溶劑被蒸發且殘餘物被溶解於二氯甲烷（70 ml)中並且將1,1-二甲基乙基4-胺基呢啶羧酸酯（4.0 g)加入。該混合物於室溫下被攪拌過夜。石夕膠被加入且溶劑被蒸發。殘餘物被加入石夕膠層析管柱，其以己烷/乙酸乙酯0-100%予以沖提隨後在矽膠上以二氯甲烷/甲醇0-10%被沖提的層析以給予從二乙_ 而來之如白色固體的標題化合物（4.3 g)。 [H NMR 5 (DMSO， 400 MHz): 1·25(2Η， m)， 1·40(9Η，s)，1·79(2Η，m)，2·93(2Η，broad), 3·64(1Η，m)， 3·80(2Η，m)，7·21(1Η，d)，7·35(1Η，d)，7.66(1H，s)， 7.91(1H，s)，8·19(1Η，d)· 種類82· 1，1-二甲基乙基4-{2-側氧-6-丨（三氟甲基）氧基】-2,3-二氫_1开-苯并_嗤-1-基}-1_派咬魏酸醋〔 l^l-dimethylethyl 4-{2-oxo-6-[(trifluoromethyI)oxy]-2,3-dihydro-li7.benz imidazol-l-yl}-l-piperidinecarboxyIate ] (D82)

20 25 在氬氣下，三（二亞苄基丙酮）二鈀（0)(0.33 g)、1，1’- 雙（二苯基亞膦基）二茂鐵(〇·21 g)、配於1，4-二烷(20 ml) 之第三丁氧化鈉（sodium tert-butoxide)(l.l g)被攪拌歷時 10分鐘。將二甲基乙基4-{[({2->臭-4-[(三I甲基） 127 200813004 氧基]苯基}胺基）幾基]胺基}-l-派咬叛酸酯（D81，加入且混合物被加熱至90°C。該混合物在此溫度被搜掉過夜。該混合物被倒入二氣甲烷，其以稀釋氯化錢、趟水洗滌並且在硫酸鈉上乾燥。溶劑被移除且殘餘物在$ 5 膠上以乙酸乙酯/己烷0-50%來沖提而被層析以給予如穩定泡沬的標題化合物（1.54 g)。口 ]H NMR (5 (DMSO，400 MHz): 1.41(9¾ m) 1·72(2Η，s)，2·24(2Η，m)，2·85(2Η，broad)，4.18(2^ m)’ 4·31(2Η，m)，4·31(1Η，m)，6·88(1Η，d)，7·〇〇(1η’ d)’ ίο 7.10Γ1Η, s) ，，種類83· 1-(4-哌啶）-6-[(三氟甲基）氧基】_1，3-二氫_2仏苯并味嗤 -2- 嗣氮氯竣轉 {l-(4-piperidinyI)-6-[(trifluoromethyl)oxyJ-l,3^(iillydr〇 -2jfiT-benzimidazol-2-one hydrochloride}(D83) 15

配於甲醇（2〇1111)之1，1-二甲基乙基4、{2、側氧各[(三氟曱基）氧基]-2,3-二氫-If苯并咪唑小基卜^辰啶羧酸酯（D82，1.54 g)溶液以配於乙醇（10 ml)的飽和氯氣酸溶液予以處理。該混合物被攪拌歷時1小時，當該溶劑被移除以給予如白色固體的標題化合物（1.28 Λ !H NMR (5 (DMSO，400 MHz): 1·81(2η，m) 2·56(2Η，m)，3·04(2Η，m)，3·40(2Η，m)，4.56(iH，m)’， 6·99(1Η5 m)，7.05(1H，d)，7·50(1Η，d)，8·97(2Η，br s): 128 200813004 類型84. 0·1，4-二噚螺[4.5]癸-8-基S-曱基二硫代碳酸酯（0-l，4-dioxaspiro[4.5】dec-8-yl S-m ethyl dithiocarbonate) (D84)

ίο 於 0°C 下，配於 THF (110 ml)之 1，4-二噚螺[4.5]癸-8-醇（D1，8·7 g，55 mmol)的攪拌溶液一部分一部分地以氫化鈉予以處理。該混合物於室溫下被攪拌歷時1小時接著被冷卻至〇°C下並且逐滴地以二硫化碳（7 ml，110 is mmol)予以處理。在冷卻至0°C與逐滴地加入碘曱烷（4.12 ml，66 mmol)之前，生成的混合物於室溫下被攪拌歷時3 小時。生成的混合物於室溫下被攪拌歷時1小時，接著以NH4C1水溶液予以處理並且以Et20予以萃取。有機相被分開且水性以Et20予以萃取兩次。化合的有機物以 ^ 含有小部分亞硫酸氫鈉之飽和NaCl溶液洗滌、乾燥 (Na2S04)並且在真空中濃縮以給予如黃/橘色油之標題化合物（定量）。 ]U NMR (5(CDC13, 400 MHz): 1·62-1·72(2Η，m)， 1·78·1·92(2Η， m)， 1 ·95-2·06(4Η， m)， 2,55(3Η， s)， 25 3·92-4·02(4Η，m)5 5·64-5·74(1Η，m), 種類 85· 8-[(三氟甲基）氧基】_1，4_二畤螺[4.5】癸烷 {8-[(trifluoromethyl)oxy]-l,4-dioxaspiro[4.5]decane} (D85) 129 200813004

(D85) 於0°C下，將配於二氯曱烷（5 ml)之〇-l，4-二螺 [4·5]癸-8-基S-甲基二硫代碳酸i旨（D84，500 mg)溶液逐滴地加入二氯曱烷（5 ml)、70% HF-吡啶（2 ml)、N-溴琥、珀醯亞胺（1.8 g)以及吡啶（0.6 ml)的混合物中。於〇它下又1小時之後，該反應於pH 9以水性碳酸氫鈉以及水性氫氧化鈉洗滌。一個完全類似的反應（其中N-溴琥珀醯亞胺是由 1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酸脲所取代）被接著實施且兩個 15 反應藉由層析（20 g矽，25%乙酸乙酯配於己烷）所純化之化合產物以給予標題化合物（400 mg)。種類86· 8-[(環丙基曱基）氧基卜l，4-二嘮螺[4.5〗癸燒 {8-[(cyclopropylmethyl)oxy].l,4-dioxaspiro[4.5]decane} (D86)

於冰冷溫度下在氩中，1，4-二口号螺[4·5]癸-8-醇（D1 25 4·0 g)、配於N-曱基吡咯啶酮（20 ml)之環丙基曱基演（4 g)—部分一部分地以氫化鈉（2.0 g的60%油懸浮^夜)予以處理。該混合物被允許回溫至室溫過夜。該混合物是冷卻被小心地以曱醇予以處理並且接著將水加人;該 130 200813004 卻被小心地以曱醇予以處理並且接著將水加入且該混合物以己烷予以萃取。有機萃取物像是以水洗滌、接著乾燥（Na2S04)並且溶劑被移除給予如同帶有礦物油殘渣所污染之油的標題化合物（7.49 g)。 5 lR NMR 占（CDC13，400 MHz): 0·18(2Η，m)， 0·52(2Η，m)，0·85(1Η，m)，1·05(1Η，m)，1·55(2Η，m)， 1·77，1·90(4Η，m)·，3·25(2Η，m)，3·42(1Η，m)，3·95(4Η， m). 種類 87· 4[(環丙基甲基）氧基】環己酮 1〇 {4[(cyclopropylmethyl)oxy]cyclohexanone} (D87) 〇

(D87) 15 配於四氫呋喃（15 ml)之8-[(環丙基甲基）氧基]-1，4-二巧螺[4.5]癸烷（D86，7·46 g)溶液以 5M HC1 (40 ml)予以處理並且攪拌歷時3小時。生成的混合物被部分地在旋轉蒸發器上濃縮、以水稀釋並且以二氣甲烧（2 X)予以 20 萃取。化合的萃取物以鹽水洗滌並乾燥（Na2S04)且在真空中濃縮以給予如清澈油之標題化合物（6 〇9 g)。 !H NMR δ (CDC135 400 MHz): 0.22(2H9 m)? 〇·55(2Η，m)，〇·88(1Η，m), L1(1H，m)，1.90-2.00(2H，m)， 2·05-2·13(2Η，m)，2·20-2·32(2Η，m)，2.53-2·65(2Η, m)， 25 3·54(2Η，m)，3·74(1Η，m)· 種類88· /豕/及-i，i-二甲基乙基（1气4【(環丙基甲基）氧基】環己基 }-4- 派咬】胺曱酸酯 {cis/fraw5-l5l-dimethylethyl(l-{4-[(cyclopropylmethyl)o 200813004 xy]cyclohexyl}-4-piperidinyl)carbamate (D88)

在氬中，配於1，2-一氣乙烧（200 mi)之4[(環丙基甲基）氧基]環己酮（D87, 6·09 g)的攪拌溶液是以丨，^二曱基乙基4-哌啶胺甲酸酯（7.2 g)、三乙醯氧基硼氫化鈉（9.8 予以處理，接著生成的混合物於室溫下被攪拌歷時3 天。反應混合物以二氯甲烷稀釋接著以Na2c〇3溶液（χ 2)、鹽水(χ2)洗滌，接著乾燥（Na2S04)並在真空中濃縮。殘餘黃色油被溶解於沸騰的60-80石油醚（〜200 ml)並且被允許靜置於室溫下。已形成的結晶被濾出，以石油洗滌並且乾燥以給予3·71 g的標題化合物之反式及順式異構物混合物。更多批是從母液所獲得。M+ + Η = 353 種類89·膺/及-1-ΗΚ環丙基甲基）氧基】環己基}冰胺基旅唆一風氣酸鹽 {ci5//r«/i5-l-{4-[(cyclopropylmethyl)oxy]cyclohexyI}-4- piperidinamine dihydrochloride (D89) 2HC! (D89) 及-1，1-二甲基乙基（1-{4[(環丙基曱基）氧基]環己基}冰哌啶]胺曱酸酯（D88, 3·71 g)被溶解於甲醇（15 ml) 且以利用氯化氳（20 ml)來飽和之乙醇溶液予以處理歷時 132 200813004 2小時。溶劑被蒸發以給予如白色固體的標題化合物 (3·27 g)。Μ++Η 二 253 種類90· 1-{及-4-【(環丙基甲基）氧基]環己基}-7V-(5_甲基 -2- ί肖基笨基）-4- 胺基旅唆 5 l-{/ra/i5-4-[(cyclopropylmethyl)oxy]cyclohexyl}-A^-(5-m ethyl-2-nitrophenyl)-4-piperidinamine (D90a)及 1麵{廣 -4-丨（環丙基甲基）氧基]環己基卜7V-(5-曱基-2-硝基苯基）-4- 胺基旅啶 l-{c/5-4-[(cyclopropylmethyl)oxy]cyclohexyl}-7V-(5-met ίο hyl-2-nitrophenyI)-4-piperidinaminc (D90b)

在一微波反應器中，配於乾燥二甲基甲醯胺（10ml) 之/#/及-l-{4[(環丙基曱基）氧基]環己基}-4-胺基哌啶二氫氯酸鹽（D89, 1.20 g)、二異丙基乙胺（3 ml)以及3-氟-4-2〇硝基甲苯（1.1 g)的溶液於200。(：下被加熱歷時20分鐘。粗混合物接著被冷卻至室溫並且加到SCX匣盒。該匣盒以曱醇隨後2M的甲醇氨予以沖提。曱醇氨部分被蒸發以給予粗製品，其藉由在Biotage KP-NHTM-矽管柱之層析 (乙酸乙酯/η-己烷）所純化以分開產生標題化合物的順式 25 與反式異構物。快沖提異構物（D90a;反式異構物）像是橘色固體而被獲得（0.616 g)。MH+ = 388 !H NMR 5 (CDC13, 400 MHz): 0·2(2Η，m)，0·55(2Η， 133 200813004 m)，1·05(1Η，m)，1·4(1Η，m)，1.55-；L70(obs，m)，1·97(2Η， m)，2·1(2Η，m)，2·45(4Η，m)，2·5(2Η，m)，2·9(2Η，m)， 3·22(2Η，m)，3·52(2Η，m), 6·42(1Η，d)，6.62(1H，s)， 8.06(1H，d)，8.2(1H，d)· 5 慢沖提異構物（D90b;順式異構物）像是固體而被獲得(0.417 g)。MH+ = 388 ]H NMR 5 (CDC13, 400 MHz): 0·2(2Η，m)，0·5(2Η， m)，1·05(1Η，m)，1·3(4Η，m)，1.55-1.70(obs; m)，1·9(2Η， m)，2·1(4Η，m)，2·35(3Η，m)，2·45(2Η，m)，3·2(1Η，m)， ίο 3·3(2Η， m)5 3 56(1H， m)， 6·43(1Η， d)， 6·61(1Η， s)， 8·08(1Η，d)，8·2(1Η，d)· 種類91· TV2-(1-{廣-4-【(環丙基甲基）氧基】環己基卜4-哌咬甲基 -1，2- 苯二胺 C A^2-(l-{c/5-4-[(cyclopropylmethyl)oxy]cyclohexyl}-4-p 15 iperidiuyl)-4-mehtyl-l52-benzenediamine ) (D91)

在加入水合肼（1 ml)的期間，配於乙醇（3〇 mi)之環丙基曱基）氧基]環己基}善(5_甲基確基苯基胺基哌啶（D9〇b，〇.417g)，以及雷氏鎳的水懸^ 〇 ml的5〇%懸浮液)於4〇。〇下被攪拌。該混合物於"如 C 了被攪拌歷時30分鐘，冷卻並過濾。濾液被蒸發且鱼二虱甲烷共沸以給予如白色固體的標題化合^ mg) ° + Η ^ 394 1 〇種類啶 92· Λ^(1-{Κ[(環丙基甲基）氧基】環己基卜4 卜曱基 -1,2- 胺 200813004 〔7V2-(l-{“fl/is-4-[(cyclopropylmethyl)oxy】 cyclohexyl} -4-piperidinyl)-4-mehtyl-l,2-benzenediamine ] (D92)

在加入水合肼（1 ml)的期間，配於乙醇（30 ml)之 1-{及-4-[(環丙基甲基）氧基]環己基}-ΛΚ5-曱基-2-硝基苯基）-4-胺基哌啶（D90a，0.613 g)、曱醇（40 ml)以及雷氏 1〇鎳的水懸液（1 ml的50%懸浮液）於40°C下被攪拌。該混合物於40°C下被攪摔歷時30分鐘，冷卻並過濾。濾液被蒸發以給予如白色固體的標題化合物（579 mg)。M+ + Η = 394 種類 93·及-Ν-(4-環丁基氧基環己基）苯二醯亞胺 15 [trans N-(4-cyclobutyloxycyclohexyl)phthalimide] (D93)

配於乙腈（20 ml)之及N-(4-第三·丁基二曱基矽烷基 25 氧基環己基）苯二醯亞胺（D41，18 g，5 mmol)於室溫下依序以三乙基矽烷（1·〇 ml，6 mmol)、三溴化鉍（240 mg，0.5 mmol)以及環丁酮（〇·45 ml, 6 mmol)予以處理。在3〇分鐘之後，更多溶液被分配水性碳酸氫鈉/乙酸乙酯。有機 135 200813004 層的乾燥與蒸發給予從己烧結晶而來之標題化合物（820 mg) 〇種類 94.及4-環丁基氧基環己基胺 4-cyclobutyloxycyclohexylamine) (D94)

及N-(4-環丁基氧基環己基）苯二酸亞胺（D93，820 mg，2·7 mmol)、水合肼（〇·5 ml，10·0 mmol)，以及乙醇（5 ml)的混合物於80°C下被加熱歷時2小時接著冷卻並過濾。滤液被蒸發且生成的殘餘物再溶解於二乙醚中，過 15 濾並再次蒸發以給予標題化合物（180 mg)。種類 95·及1_【4-(環丁基氧基）_環己基】-4-派咬嗣 {/rtf/i5l-【4-(cyclobutyloxy)cyclohexyl】_4_piperidoiie} (D95) 。刀

及‘環丁基氧基環己基胺φ94，180 mg，1.1 mmol)、1-乙基-4-哌咬酮曱基碘（D44，540 mg，2·0 mmol)、碳酸鉀（15 mg，0.1 mmol)、水（5 ml)以及乙醇（10 136 200813004 ml)的混合物於80°c下被加熱歷時1小時，接著冷卻、分配水性碳酸氫鈉/二氯甲烧，並且藉著層柝(2〇 g石夕， 0-10%甲醇配於含有0·2Μ氣的二氣甲燒）以給予標題化合物（150 mg)。種類96·及1-[4-(環丁基氧基）-環己基卜各胺基哌啶 {ir«/i5l-[4-(cyclobutyIoxy)-cyclohexyl]^4epiperidinamiii e (D96) 。刀

於室溫下，及1-[4-(環丁基氧基環己基]哌啶酮 (D95, 150 mg，0.6 mmol)、配於曱醇之 2M 的氨（10 ml，20 mmol)，以及10%的碳粉上的纪（20 mg)之混合物在50 psi 2〇下被氫化過夜接著被過濾並且蒸發以給予標題化合物 (130 mg) 〇種類97.及Λ^(5_甲基-2-硝基苯基)環丁基氧基環己基）-4- 胺基派唆 {trans 7V-(5-methyl-2-nitrophenyl)-l-(4_cyclobutyloxycyclohex 25 yl)-4-piperidinamine} (D97)

137 200813004 3-氟·4-硝基甲苯（80 mg)、二甲基甲醯胺（2·5 mi)、二異丙基乙胺（0.17 ml)，以及及1-[4-(環丁基氧基）·環己基]-4-胺基哌啶（D96, 130 mg，0.5 mmol)於80T：下被加熱過夜。冷卻的反應以乙酸乙酯稀釋並且以水洗滌接著乾燥、蒸發並且層析（5 g矽，0-5%甲醇配於含有0·2Μ氨的二氯甲烷）以給予標題化合物（60 mg)。種類98·及5-甲基-iY-[l-(4-環丁基氧基環己基）·4-哌咬卜1，2- 苯二胺 {ira/is 5-mehtyl-jY-[l-(4-cyclobutyloxycyclohexyl)-4-piperidin yl]_l，2-benzenediamine} (D98)

配於乙醇（5 ml)之及AK5-曱基-2-硝基苯基）-1-(4-環丁基氧基環己基）-4-胺基派唆(D97，60 mg，0.16 mmol)攪拌懸浮液於50°C下以雷氏鎳（1·0 ml的10%水懸液）予以處理隨後逐滴地加入水合肼（〇·〇8 ml)。該混合物於相同溫度下被加熱歷時1小時，接著濾過矽藻土且濾液被蒸發以及從曱苯且接著二乙醚再蒸發，以給予標題化合物 (50 mg) 〇種類99· 7V-(5-漠-2-确基苯基）-1-[及-4-(丙基氧基）環己基胺基派咬 {7V- (5_bromo-2-nitrophenyl)-l-[irii«s-4_(propyloxy)cyclohe xyl]-4-piperidinamine} (D99) 138 200813004

(D99) 、身於室溫下，配於二曱基曱醯胺（20 ml)之4-溴-2-氟-1-10 硝基笨（300 mg，I·36 mmol)與1 —[及_4_(丙基氧基）環己基]_4_胺基哌啶二氫氯酸鹽（D49, 422 mg，1·36 mmol)的混合物以二異丙基乙胺（〇·8 ml, 3當量）予以處理接著於 90°C下在氬中被加熱歷時5小時。該混合物以水以及飽合NaHC〇3溶液洗滌接著以二氣乙烧萃取。萃取物被乾 15 燥（NaJO4)並在真空中濃縮。殘餘物被加到SCX匣盒並首先以二氯乙烧並且接者以2M NI^/MeOH予以沖提以移除產物，其在真空中被濃縮以給予標題化合物（610 mg， 99%)。MH+ = 441，442 !H NMR 5 (CDC13? 400 MHz): 0·91(3Η，t)， 20 1·18-1·40(4Η，m)，1·51-1·72(假定為 4Η，m)，1·85-1·97(2Η， m)，2·02-2·18(4Η，m)，2.29-2·39(1Η，m)，2·39-2·50(2Η，m)， 2·84-2·94(2Η，m)， 3· 10-3,20(1H， m)，3.40(2H， t)， 3·41-3·55(1Η，m)，6·73(1Η，dd)，7·00(1Η，d)，8.03(1H，d)， 8.13(1H，d)· 25 種類1〇〇· 4-漠-TV2—{1-[及-4-(丙基氧基）環己基]-4-娘啶苯二胺 [4-bromo-A^2-{l-[ira«is-4-(propyloxy)cyclohexyl]-4-pip eridinyl}-l，2_benzenediamine〕（D100) 139 200813004

於室溫下在氬中，配於乙醇（100 ml)之7V-(5-溴-2-ίο 硝基苯基）-1-[及-4-(丙基氧基）環己基]-4-胺基哌啶（D99, 620 mg，1.41 mmol)之擾拌溶液以雷氏鎳（80 mg)予以處理並逐滴地加入水合肼（1.1 ml, 35.25 mmol)且被維持歷時3小時。該混合物被濾過矽藻土且濾液在真空中被濃縮以留下如棕色油之標題化合物（574 mg，99%產率）°MH 15 + = 411,412 !H NMR 5 (CDC13， 400 MHz): 0·90(3Η， t)， 1·20-1·40(4Η，m)，1·40-1·65(4Η，m)，1·85-1·98(2Η，m)， 2·01-2·15(4Η，m)，2·26-2·40(3Η，m)，2·85-2·95(2Η，m)， 3·05-3.45(5Η，m)，3·40(2Η，t)，6·57(1Η，m)，6·69-6·76(2Η， 2〇 m)· 種類 101· TV-(5-乙烯基-2-硝基苯基）-1-丨及-4·(丙基氧基壤己基】-4- 胺基派咬 {Ar-(5-ethenyl-2-nitrophenyl)-l-[ira«s-4-(propyloxy)cyc lohexyl]-4-piperidinamine} (D101) 140 25 200813004

於室溫下在氬中，配於甲苯（10 ml)之來 -2_ 基苯基）-1-[及-4-(丙基氧基）環己基]_4_胺基哌啶（D99 340 mg，Of 7 mmol)以及三丁乙烯錫（0·28 叫，〇 89 mm⑷ 10 的溶液以三苯膦（51 mg，m mmol)與雙（二亞节基）丙酮) 鈀（0) (68 mg，0.12 mmol)予以處理並且於12〇。〇%被加熱過夜。該混合物被允許冷卻，接著濾過矽藻土並且^ 真空中被濃縮。殘餘物被溶解於二氣甲烷中^且以1〇% 氫氧化銨水溶液洗務，接著乾燥（NajO4)迷且在真空中 I5 被?辰細。€餘物被浴解於一氣甲烧中並且通過匣盒而被沖提，繼而藉著以2M NHs/MeOH沖提並濃縮而^ 收集。此殘餘物在25+MBi〇tageKP-NHTM-石夕管柱上使用 5-30%浴劑而被層析以給予如黃色固體的標題（240 mg， 80%)。MH+ = 388 ’ 2〇 NMR δ (CDC13，400 MHz): 〇.9i(3H，t)， 1·20-1·38(4Η，m)，1·52-1·72(假定為 4H，m)，1·88-1·97(2Η， m)，2·03-2·16(4Η，m)，2·29-2·39(1Η，m)，2·39-2·50(2Η，m)， 2·85-2·92(2Η，m)，3·10-3·21(1Η，m)，3·39(2Η，t)， 3·52-3·63(1Η，t)，5·46(1Η，d)，5.87(1H，d)，6·66(1Η，dd)， 25 6·71_6·76(2Η，m)，8·15(1Η，d)，8·22(1Η，d)· 種類102· 4-乙基丨及-4-(丙基氧基）環己基】-4-哌啶 }-1，2- 苯二胺 (4-ethyl-7V2-{l-[/ra/i5-4-(propyloxy)cyclohexyl]-4-pipe 200813004 ridinyl}-l，2-benzenediamine〕（D102)

NH NH2 (D102) 於室溫下在氬中，配於甲醇（25 ml)之1(5-乙烯基 -2-硝基苯基）-1-[及-4-(丙基氧基）-環己基]-4-胺基哌唆 (D101，240 mg，0.61 mmol)與甲酸銨（382.7 mg，6·1 mmol) 之混合物被攪拌歷時10分鐘，接著以10% Pd/C (136 mg， is 0.2當量）予以處理並被攪拌歷時30分鐘。該混合物被濾過矽藻土且被濃縮以移除溶劑。殘餘物被溶解於二氯甲烧中，以2M NaOH溶液洗蘇，乾燥（NaJO4)並且在真空中被濃縮以留下如紫色黏稠油之標化合物（180 mg， 82%) 〇 ΜΗ + 二 360 20 NMR 5 (CDC135 400 MHz): 0·91(3Η， t)， 1·16-1·38(7Η，m)，1·42-1·62(4Η，m)，1·88-1·97(2Η，m)， 2.01-2.12(4H5 m)， 2.25-2.42(3H, m)， 2·53(2Η， q) 2·84-2·94(2Η， m)， 2·95-3·40(5Η， m)， 3.40(2H， t)， 6·47-6·61(2Η，m)，6·65(1Η，d)· 25 種類103· TV-(5-環丙基-2-硝基苯基)-1-【及-4-(丙基氧基）環己基】-4- 胺基娘咬 {7V-(5-cyclopropyl-2-nitrophenyl)小【iriiws_4-(propyloxy )cyclohexyl]-4-piperidinamine} (D103) 142 200813004

5 10 15 20 於8〇C下在鼠中，配於二甲基曱驢胺（l〇 ml)之4-環丙基-2-氟-1-硝基苯（100 mg，〇·55 mmo1)以及1-[及 -4-(丙基氧基）環己基）-4_胺基娘咬一風亂酸鹽（D49，170 mg，1當量）以二異丙基乙胺（0.28 ml)予以處理接著被加熱並且被攪拌過夜。該溶液以水洗滌接著以二氯甲烷予以萃取。萃取物被乾燥（Na2S04)旅且在真空中被濃縮。殘餘物被溶解於二氯曱烧中並且通過SCX匣盒，首先以二氣甲烷接著以2M NH3/MeOH予以沖提。該曱醇溶液在真空中被濃縮以留下深橘色固體（140 mg)，其在40+M Biotage KP-NHTM-石夕管柱上使用5-30% EtOAc/己燒的層析而被純化以給予如橘色固體的標題化合物（11〇 mg， 50%) 〇 MH+ = 402 !H NMR 5 (CDC13，400 MHz): 0·76-0·82(2Η，m)， 0·90(3Η，t)，1·〇3-1·11(2Η，m)，1·19-1·40(假定為 4H，m)， 1·52-1·72(假定為 4H，m)，1·82-1·98(假定為 3H，m)， 2·02-2.15(4Η，m)，2·18-2·39(1Η，m)，2.40-2.50(2H，m)， 2.80-2.92(2H5 m)，3,10-3·20(1Η，m)，3·40(2Η，t)， 3·50-3·60(1Η，m)5 6·19(1Η，dd)，6·55(1Η，d)，8.05(1H，d)， 8.21(lH，d)· ’ ’ 種類104· 4-環丙基-TV2-{1-丨及-4-(丙基氧基）環己基】-4-哌啶 }-1，2- 苯二胺 143 25 200813004 〔4-cyclopropyl-7V2-{l-[irflr«s一4-(propyloxy)cyclohexyl】讎 4-piperidinyl}-l，2-benzenediamine〕（D104)

10 15 20 於室溫下在氬中，配於乙醇（20 ml)之λ，-(5-環丙基 -2-硝基苯基）-1-[及-4-(丙基氧基）-環己基]_4_胺基哌啶 (D103，110 mg，0·27 mmol)的攪拌溶液以雷氏鎳（3〇 mg) 予以處理隨後逐滴地加入水合肼（〇·2 ml，6.75 mmol)並於被維持歷時2小時。該混合物被濾過矽藻土且濾液在真空中被濃縮以留下如綠/黃色油之標題化合物（7〇 mg， 70%)。MH+= 372 ? 種類105· 1-[膺-4-(乙基氧基)-1·甲基環已基]-7Υ_(5_甲基硝基苯基）-4_ 胺基派咬 {l-[cis-4-(ethyloxy)-l-methylcyclohexyl].7v.(5-methyl-2 -nitrophenyl)-4-piperidinamine} (D105)

144 25 200813004 於室溫下在氬中，配於二甲基曱醯胺（3 ml)之l-[/# • -4-(乙基氧基)小曱基環己基]_4_胺基哌啶(D62，14〇叫， 0·58 mmo1)的攪拌溶液以二異丙基乙胺（0.124 ml，0.70 mmol)以及3-氟-4硝基甲苯（124 mg, 0.80 mmol)予以處 5 理士於80°C下被加熱歷時18小時。該混合物在真空中被濃巧且殘餘物以10g/g Na2c〇3溶液予以處理並以二氯乙烧萃取。萃取物被乾燥（Na2S04)，在真空中濃縮且殘餘物在石夕膠（10 g)上以〇-1〇%曱醇/二氣乙烷來被層析以給予如黃色油之標題化合物〇7〇 mg，78%)。MH+ 376 10 lR NMR 5 (CDCls, 400 MHz): 0.85(3H, s)5 1.05-1.20(2H，m)，ι·2ΐ(3Η，t)，1.60-1 ·72(6Η，m)， 1·90-2·00(2Η，m)，2·00-2·10(2Η，m)，2·28-2·40(2Η，m)， 2·33(3Η，s)，2.80-2·90(2Η，m)，3·22-3 ·32(1Η，m)， 3·47-3·57(3Η，t + m)，6·41(1Η，dd)，6·62(1Η，s)，8·06(1Η， 15 d)，8·19(1Η，d)· 種類1〇6· 丨廣-4-(乙基氧基）-1-甲基環己基】-4-哌啶卜4- 甲基 -l，2- 苯二胺〔Ar2-{l-[ci5-4-(ethyloxy)-l-methylcyclohexyl]-4-piperi dinyl}-4-methyl-l，2-benzenediamine〕（D106)

於室溫下在氬中，配於乙醇（12ml)之1-[廣-4-(乙基 145 200813004 氧基）-1-曱基環己基]-ΛΚ5-曱基硝基笨基）& 啶（D105，170 mg，0·45 mmol)的攪拌溶液以雷胺基哌 mg)隨後水合肼（0.15 ml，4.8 mmol)予以處理H鎳（〜2〇時2小時。該混合物被濾過矽藻土以移除催化1維持歷 5 在真空中被濃縮以給予如淺灰色油之標題化^且據液 mg5 96%產率）。MH+ 346 Q 物（15〇 'H NMR 占（CDC13，400 MHz): 〇 85 l.〇5-L15(2H? m)5 L20(3H? t)? 140^i^2( H, 1·60-1·75(4Η，m)，1·90-2·00(2Η，m)，2.00么乂 H m)， 10 2/l8130(2H，m)， 2·25(3Η，s)，2·85、2·92(〇Η，叫， 3.00-3.35(5H，m)，3·50(2Η，q)，6·44-6·50(2Η “ 切），

b.62(lH d)· 種類107.1-[及-4-(乙基氧基)-1-曱基環己基】_^_(5_甲基 -2- 破基苯基）-4- 胺基旅咬 15 {l-[/r^/is-4-(ethyloxy)-l-methylcyclohexyl]-7V-(5-methyl -2-nitrophenyl)-4-piperidinamine} (D107)

(〇1〇7) 20 於室溫下在氬中，配於二曱基曱醯胺（5 ml)之1-[及 -4-(乙基氧基）-1-曱基環己基]-4-胺基哌啶（D58自由鹼， 200 mg，0·83 mmol)的攪拌溶液以二異丙基乙胺（0.28 ml， 146 25 200813004 1·6 mmol)以及3-氟-4硝基曱苯（170 mg，1.1 mmol)予以處理並於80°C下被加熱歷時18小時。該混合物在真空中被濃縮且殘餘物以10% Na2C03溶液予以處理並以二氯甲燒萃取。萃取物被乾燥（Na2S04)，在真空中被濃縮 5 且殘餘物在矽膠（10 g)上以（M0%曱醇/二氯甲烷沖提來被層析以給予如黃色油之標題化合物（180 mg，58%)。 MH+ 376 ln NMR (5 (CDC135 400 MHz): 0.93(3H, s)? L20(3H? t)，1·4(Μ·70(8Η，m)，1·80-1·90(2Η，m)，2·02-2·12(2Η，m)， 10 2 28_2.38(2H，m)，2·33(3Η，s)，2·90-2·98(2Η，m)， 3·34-3·42(1Η，m)，3·45-3·58(3Η，q + m)，6.42(1H，dd)， 6·62(1Η，s)，8·05(1Η，d)，8·17(1Η，d)· 種類108· TV-{1-[及-4-(乙基氣基）-1-甲基環己基】-4-旅咬甲基 -1，2- 苯二胺 15 C Ar2-{l-[ira«s-4-(ethyloxy)-l-methylcyclohexyl]-4-pipe ridinyl}-4-methyl-l，2-benzenediamine〕（D108)

^^ηη2 (D108) 25 於室溫下在氬中，配於乙醇（12 ml)之1-[及乙基氧基）-1-曱基環己基]-#-(5-曱基-2-硝基苯基）-4-胺基派啶（D107, 180 mg，0·48 mmol)的攪拌溶液以雷氏鎳（〜20 mg)隨後水合肼（〇·15 ml, 4·8 mmol)予以處理並被維持歷 147 200813004 時2小時。該混合物被濾過矽藻土以移除催化劑且濾液在真空中被濃縮以給予如極淺黃色油之標題化合物（160 mg，97%產率）。MH+ 346 NMR (5 (CDC13, 400 ΜΗζ): 0·92(3Η，s)，1·20(3Η，t)， 5 1·38-1·57(6Η，m)，1·62-1·72(2Η，m)， 1·8(Μ·90(2Η，m)， 2·07(2Η，br d)，2·22-2·32(2Η，m)，2·24(3Η，s)， 2·96(2Η， br d), 3·00-3·30(4Η，m)，3·33-3·38(1Η，m)，3·48(2Η，q)， 6·42-6·50(2Η，m)，6·62(1Η，d). 種類109·廣7及1，1-二甲基乙基{1-【1-甲基-4-(丙基氧 1〇基）環己基】-4-派咬}胺曱酸醋 1,1-dime thy lethyl{l-[l-methyI-4-(propyloxy)cyclohexyl 】-4-piperidinyl}carbamate (D109) 15

HN 20

〇

(D109) 一個三頸的燒瓶是配設有汀-史塔克阱（Dean-Stark trap)以及一連結氬的冷凝器。該燒瓶被加入1,1-二曱基 25 乙基4-旅咬胺曱酸醋（1·1 eq·，7 mmol，1.4 g)、4-(丙基氧基）-環己酮（D19, 1 eq·，6·4 mmol，1 g)、1，2,3-三唑（1.2 eq·， 7.7 mmol，0.53 g)以及50 ml的乾燥甲苯。該混合物於130 C下於氬中被回流歷時6小時接著被冷卻至室溫並將溴 148 200813004 eq·，25.6 mmol，8·5 ml)於丄、體的沉澱被發現到：將5〇 ml的超過2〇分鐘。固稅拌過仪。该混合物接著柚、人％ $ πν> Μ·ί Θ π A、皮冷卩至〇c且其被緩慢地以飽和乳化叙水洛液予以停止。該混合物接著被帶到室溫，以EtOAc稀釋且兩相被分開。水相以Et〇Ac(2x)予以卒取’有機物被化合’於硫酸納上乾燥，過滤並且溶劑被蒸發以給予粗製品，其接著藉由矽膠層析 (MeOH-NHyDCM)而被純化以給予如黃色油的標題化合物（0.66 g，30%)。M+ + Η = 355 種類110·廣·/及1-[1-曱基_4_(丙基氧基)環己基】—4-胺基旅咬一氫氣酸鹽 {cis/trans l-[l-methyl-4-(propyloxy)cyclohexyl].4.piperidinamine dihydrochloride} (DUO) 15

(D110) 及1，1-二曱基乙基曱基-4-(丙基氧基）環己基]-4-11辰咬}胺曱酸酉旨（D109，0.66 g，1.8 mmol)被溶解於 25 Et20 (10 ml)且於室溫下將HC1 (5 ml的4M溶液配於1， 4-二呤烷）加入。該混合物於室溫下被攪拌歷時6小時。該溶劑接著被蒸發以給予直接被用於下一步驟的粗製品 (440 mg)。M+ + Η = 255 149

I 200813004 (440 mg) ο M+ + Η = 255 種類 111·廣及及Τν·(5-甲基-2-硝基苯基）-1·[1-甲基 -4·(丙基氧基）·環己基】-4_胺基派咬{c/s and Ar-(5-methyl-2-nitrophenyl)-l-[l-methyl-4-(propyloxy)c 5 yclohexyl]-4-piper idinamine} (cis = Dllla; trans =

Dlllb)

D111a D111b 廣/及1-[1-曱基-4-(丙基氧基）環己基]-4-胺基哌啶二氬氯酸鹽（Dll〇，1 eq·，440 mg，1.3 mmol)被溶解於二甲 j 基曱酿胺（4 ml)中且於室溫下將哈尼氏鹼（Hunigh base)(3 eq·，〇·68 mg)隨後 2-氟-4-曱基-1-硝基苯（1 eq.， 200 mg)加入且混合物於loot下被攪拌過夜。粗混合物接著被冷卻至室溫並倒入水/鹽水。水溶液以EtOAc (3x) 予以萃取而有機物是選擇性地以水（lx)與鹽水（1χ)洗 25 滌。有機物被化合，在Na2S04上乾燥，過濾且溶劑被蒸發以給予粗製品，其透過層析法與SCX匣盒被純化給予兩種分開的標題化合物異構物（士，57 mg)以及（/na似， 49mg)。M+ + Η = 390 150 200813004 順式異構物（Dllla): hNMR (5(DMSO, 500 MHz): 0·868(6Η，m)，1.392(2H，m board)，1·478(8Η，m)， 1·739(2Η，m)，1·992(2Η，d)，2·294(5Η，m)，2·821(2Η，d)， 3·300(2Η,在水的波峰之下），3,359(1H，s broad)， 3·646(1Η，s broad)，6·504(1Η，d)，6·932(1Η，s)，7·954(1Η， d)，8·023(1Η，d). 10 15 反式異構物（Dlllb):1HNMR占（DMSO,500 MHz)·· 0·849(6Η，m)，1·107(2Η，t)，1·499(8Η，m)，1·869(2Η，d)， 1·993(2Η，d)，2·886(5Η，m)，2·790(2Η，d)，3.197(1H，m)， 3.3i5(2H 在水的波峰之下），3·652(1Η，m broad)， 6·505(1Η，d)，6·936(1Η，s)，7·957(1Η，d)，8·040(1Η，d). 種類112· (2·胺基·5-甲基苯基）{1-【廣-1-甲基-4-(丙基氧基）- 環己基卜4- 哌啶 } 胺〔(2-amino-5-methylphenyl){l-[ci5-l-mehtyl-4-(propyl oxy)cyclohexyl]-4-piperidinyl}amine ) (Dll2) 20

(D112) 豕(5 -甲基-2-硝基苯基）-1 -[廢-1 -甲基-4-(丙基氣基）-25 環己基]-4-胺基旅咬(Dllla，57 mg，0.147 mmol)被溶解於EtOH (5 ml)中且於室溫下將雷氏鎳（0.2 ml的50%水懸液）加入。該混合物被加熱至60°C且於6(TC下將水合肼（10 eq·，1.47 mmol, 0.046 mol)逐滴地加入。該反應於 200813004 60°C下被攪拌歷時4小時。該混合物被冷卻至室溫且其被濾過矽鈣石。溶劑隨後被蒸發以給予標題化合物（53 mg，完全轉換）。M+ + Η 二 360 lU NMR (5 (DMSO, 400 MHz): 0.861(6H9 m), 5 1·413(10Η，m)，1·723(2Η，dd)，1·939(2Η，d)，2·100(3Η，s)， 2·151(2Η，t)，2·881(2Η，d)，3·177(1Η，s broad)，3·306(ηΗ，在水的波峰下），4·043(1Η，d)，4·253(1Η，s broad)， 6·178(1Η，d)，6·263(1Η，s)，6·413(1Η，d)· 種類113· (2-胺基-5_甲基苯基）{1-丨及-1-甲基-4-(丙基氧 10 基環己基卜4- 旅咬 } 胺 ((2-amino-5-methylphenyl){l-[/ra«s-l-mehtyl-4-(prop yloxy)cyclohexyl]-4-piperidinyl}amine ] (D113)

15 20 7V~(5 -甲基-2-硝基本基）-1-[及曱基_4_(丙基氣基）_ % 己基]-4-胺基σ底咬（Dlllb，49 mg，0.126 mmol)被溶解於EtOH (5 ml)中且於室溫下將雷氏鎳2 ml的50%水懸液）加入。該混合物被加熱至60。(：且於60°C下將水合肼（10 eq·，1·26 mmol, 0.039 mol)逐滴地加入。該反應於 60°C下被撥拌歷時4小時。該混合物被冷卻至室溫且其被濾過矽鈣石。溶劑隨後被蒸發以給予標題化合物（45 mg,完全轉換）。+ Η = 360 \sz 25 200813004 !H NMR δ (DMSO? 400 MHz): 0·841(6Η，m)， 1·086(2Η，t)，1·335(2Η，q)，1.481(6H，m.)，1·871(2Η，d)， 1·942(2Η，d)，2·121(5Η，m)，2·855(2Η，d)，3·186(2Η，m broad), 3·326(2Η，在水的波峰下），4·074(1Η，d)， 5 4·258(1Η，s broad)，6·177(1Η，d)，6·268(1Η，s)，6·412(1Η， d)· 種類114.廢-乙基1-乙基-4-(第三-丁基二甲基矽烷基氧基）環己基叛酸酯 [c/s-ethyl l-ethyl-4-(tert-butyldimethylsilyloxy)cyclohexanecarbo ίο xylate] (D114)

15 於 0°C 下將 η-丁基敛（n_butyllithium)(16 ml 的 2·5Μ 配於己烷中，4〇111111〇1)加入二異丙胺（5 71111，4〇111111〇1)。 20 超過10分鐘之後’於〇c>C下，其被冷卻至_70。(：並將配於四氫呋喃（30 ml)之乙基4-(第三-丁基二甲基矽烷基氧基）環己基羧酸酯（D50, 8·6 g)加入。於_7(rc下在！小時之後，將碘乙烷（7·2 ml)加入並且該溶液被允許回溫至室溫。於至溫下2小日守之後，其在水性氯化錢/乙酸乙酯間 25 被分配且有機層被乾燥、洛發，並且透過層析（5〇 g石夕， 0至10 /ί>乙S欠乙S曰配於己烧）被純化以給予標題化人物 (6.2g)。 ’、、口種類115·膺·乙基1-乙基-4-羥基環己基羧酸酯 »53 200813004 【czs-ethyl l-ethyl-4-hydroxycyclohexanecarboxylate] (D115)

OH

(D115) 5 10 15 廣-乙基1-乙基-4-(第三-丁基二甲基矽烷基氧基）環己基叛酸醋（D114, 6.2 g，20 mmol)以及說化四丁基铵（25 ml的1M配於四氫呋喃，25 mmol)的混合物於室溫下被攪拌歷時18小時，接著在水性檸檬酸/二乙醚之間被分配，且有機層被乾燥、蒸發，並且藉由層析（20 g矽，〇至50%乙酸乙酯配於己烷）被純化以給予標題化合物（4.0 g)。種類116·及-乙基1-乙基-4-(氯乙醯氧基）環己基羧酸醋 [ira/is-ethyl l-ethyl-4-(chloroacetoxy)cyclohexanecarboxylate] (D116) 〇〇人/丨 20

(D116) 於〇°C下，將偶氮二異丁腈（5.0 ml，25 mmol)逐滴地加入乙基1-乙基羥基環己基羧酸酯（D115，4.0 g， 20 mmol)、三苯膦（6.5 g，25 mmol)、氯乙酸（2·4 g，25 mmol)，以及THF (100 ml)的混合物。於室溫下，在又一 76小時之後’該溶液被蒸發並且藉由層析（5〇 g石夕，1 〇 200813004 至50%乙酸乙酯配於己烷）被純化以給予標題化合物（3·〇 g)。 5 10 15 20 種類 117.及·乙基1-乙基-4-羥基環己基羧酸酯 _ws-ethyl l-ethyl-4-hydroxycyclohexanecarboxyIate] (D117)

OH (D117) 配於甲醇（50 ml)之及-乙基1-乙基-4-(氣乙酸氧基)-環己基羧酸酯（D116, 3.0 g，12 mmol)以及碳酸鉀（1·7 g， 12 mmol)的混合物於室溫下被攪拌1小時，接著被分配水性氯化銨/乙酸乙酯，且有機層被乾燥、蒸發，並且藉由層析（20 g矽，0至50%乙酸乙酯配於己烷）被純化以給予標題化合物（1.5 g)。種類118.及-乙基1-乙基-4-(第三-丁基二甲基矽烷基氧基）環己基羧酸醋 [trans-ethyl l-ethyl-4-(tert-butyldimethylsilyloxy)cyclohexanecarbo xylate] (D118) s!^f

JV〇V 6 % (D118) 於室溫下及-乙基1-乙基-4-羥基環己基羧酸酯 (D117，1.5 g，7.5 mmol)、三級-丁基二曱基氯石夕烧 (tert-butyldimethylsilyl chloride)(1.2 g，8·0 mmol)、口米唾 »55 25 200813004 (1·1 g，16·0 mmol)以及二曱基甲酿胺（10 ml)的混合物被 .攪拌過夜接著在水/乙酸乙酯中分層且有機層被乾燥、蒸發，並且藉由層析（20 g矽，0至10%乙酸乙酯配於己烷) 被純化以給予標題化合物（1.8 g)。 5 種類 119.及·乙基1-乙基-4-丙氧基環己基羧酸酯 [trans-ethyl l-ethyl-4-propoxycyclohexanecarboxylate] (D119) 15 20

(D119) 於〇°C下，將丙醇（〇·6 ml, 8·0 mmol)加入及-乙基1-乙基-4-(第三-丁基二曱基矽烷基氧基）環己基羧酸g旨 (D118，1·8 g，6.0 mmol)、三乙基石夕烧（1.3 ml，8·0 mmol)、三溴化鉍（0·3 g，0·6 mmol)以及乙腈（25 ml)的混合物。該混合物於室溫下被攪拌30分鐘接著在水性碳酸氫鈉/乙酸乙酯中分層且有機層被乾燥並蒸發，給予像是帶有第三-丁基二甲基矽烷基三乙基矽氧烷 (tert-butyldimethylsilyl triethyl siloxane)之 1:1 混合物的標題化合物（2.7 g)。種類 120·及-1-乙基-4-丙氧基環己基羧酸 [^r«w5-l-ethyl-4-propoxycyclohexanecarboxylic acid] (D120) γ

OH 〇 (D120) 25 200813004 及-乙基1-乙基-4-丙氧基環己基羧酸酯（D119, 2.7 g， 5·5 mmol)、曱醇(50 ml)、THF(50 ml)以及 12.5M 水性氫氧化鈉（4.0 ml，50 mmol)的混合物於50。(：下被攪拌過夜，接著在真空中被濃縮並且在水/乙酸乙酯中分層。水 5 層被酸化並且以二乙醚予以萃取，其被乾燥並且蒸發，給予標題化合物（450 mg)。種類 121·及-1-乙基-4-丙氧基環己基異氰酸酯 [ir««5-l-ethyl-4-propoxycyclohexyl isocyanate] (D121) 10

(D121) 15 及-i-乙基-4-丙氧基環己基羧酸（D120，450 mg，2.1 mmol)、疊氮石粦酸二苯酯（0·4 ml，1·8 mm〇l)、三乙胺（0.27 ml，0·2 mmol)以及甲苯（10 ml)的混合物於i〇0°c下被加熱歷時30分鐘，接著冷卻、以水洗滌，並且藉由層析（10 一 g矽，0至20%乙酸乙酯配於己烷）被純化以給予標題化 2〇合物（240 mg)。種類122·及-1-乙基-4-丙氧基環己基胺【⑽心 l-ethyl-4-propoxycyclohexylamine】（D122)

(D122) Ι&Ί 25 200813004 及-1-乙基-4-丙氧基環己基異氰酸酯（Dl2l, 24〇 mg， 1.1 mmol)、THF(4 rnl)’ 以及 5M 水性氫氯酸 G mi，5〇 mmol)的混合物於室溫下被攪拌歷時2小時接著藉由使用SCX樹脂的離子交換層析而被純化以給予標題化合物（90 mg)。種類123·及_1-[4-(丙氧基乙基環己基卜4_哌啶酮 {/ra/is.l.[4-(propoxy).l.ethylcyclohexyl]piperidone} (D123)

及-1-乙基-4-丙氧基環己基胺（D122，90 mg，0.5 mmol)、1-乙基-1-曱基-側氧旅啶正離子峨（D44, 210 mg，〇·8 mmol)、碳酸鉀（10 mg，0·05 mmol)、水（2 ml)，以及乙醇（4 ml)的混合物於80°C下被加熱歷時1小時，接著 2〇被冷卻、被分配水/二氯曱烷，並且藉由層析（10g矽，0 至10%曱醇配於含有0.2 Μ氨的二氯曱烷）被純化以給予標題化合物（30 mg)。種類124.及-1-[4-(丙氧基)-1-乙基環己基】-4-胺基哌啶 {^rflW5-l-[4-(propoxy)-l-ethylcyclohexyl]-4-piperidinam 25 ine} (D124) 158 200813004

NH2 (D124) 5 於室溫下在50psi中，及-l-[4-(丙氧基）-1-乙基環己基]-4-旅°定酮（D123, 30 mg，0.11 mmol)、配於甲醇之 2M 的氨（20 ml，40 mmol)，以及10%石炭粉上的把（30 mg)混合物被氫化過夜，接著過濾並且蒸發以給予標題化合物（30 mg) 〇 1〇種類125·及-7V-(5-甲基-2-硝基苯基）-1-(1-乙基-4-丙氧基環己基）-4- 胺基哌啶 [/rfl«s-7V-(5-mehtyl-2-nitrophenyl)-l-(l-ethyl-4-propoxy cyclohexyI)-4-piperidinamine] (D125) 15

(D125) 2〇於室溫下在氬中，配於二甲基曱醯胺（1 ml)之3_氟 -4-硝基苯（30 mg，0·20 mmol)的攪拌溶液以二異丙基乙胺（0.1 ml，0.60 mmol)以及及444-(丙氧基）“/乙基環己基]-4-哌啶酮（D124，30 mg，〇 11 mm〇i)予以處理並且於 80 C下被加熱歷時18小時。該冷卻的反應以乙酸乙酯稀 25 釋並且以水洗滌3次，接著被乾燥、蒸發並且層析（5 g 石夕，0-5%曱醇配於含有〇·2Μ氨的二氯甲烧）以給予標題化合物（40 mg)。種類m·及甲基春u_(1_乙基冰丙氧基環己基 200813004 哌啶卜1，2_ 苯二胺 {iraw5-5-mehtyl-A^-[1-(1-ethyl-4-propoxy cyclohexy 1)-4-piperidinyl]-l,2-benzenediamine} (D126)

(D126) 10 配於乙醇（5 ml)之及-ΛΓ-(5-曱基-2-硝基苯基）小（1- 乙基-4-丙氧基環己基）-4-胺基哌啶（D125，40 mg，0.10 mmol)的攪拌懸浮液於50°C下以雷氏鎳（0·5 ml的1〇水懸液）隨後水合肼（0·1 ml, 2.0 mmol)予以處理。該混合物於相同溫度下被加熱歷時1小時，接著被濾過矽鈣石且 15 濾液被蒸發並從甲笨接著二乙醚再蒸發以給予標題化合物（40 mg)。種類127· 3_({1_ [及-4-(乙基氧基）環己基】-4-痕咬}胺基 M- 硝苯曱腈 C 3-({l-[ira/i5-4-(ethyloxy)cyclohexyl].4-piperidiny}am 2〇 ino)-4-nitrobenzonitrile〕 (D127)

(〇127) 25 200813004 、於室溫下在氬中，配於二甲基甲醯胺（4 3_ . _4_硝基笨甲腈（133 mg，0·80 mmol)的攪拌溶液以二異基乙胺（〇·46 ml，2.6 mmol)接著1-(及-4-乙氧基環己美) 哌啶_4_胺（D12, 225 mg，0·75 mmol)予以處理並且於^) 5 C下被加熱歷時6小時。該溶液於真空中被濃縮且殘餘物以10% NafO3溶液予以處理並以二氯甲垸（2 χ μ 萃取。化合的萃取物被乾燥（NajO4)、在真空中濃縮並且殘餘固體在矽膠（5 g)上以0至10%甲醇/二氣甲烧沖提而被層析以給予橘色固體，其自MeOH (8 ml)再結晶以 1〇給予標題化合物（175 mg5 63%)。ΜΙΓ 373 曰 'H NMR 5(CDC13? 400 MHz): 1.18-1.40(4H, m), 1·21(3Η，t)，1·60-1·72(2Η，m)，1·90-1·98(2Η，’ m): 2.03-2.18(4H，m)，2·32-2·50(3Η，m)， 2·88-2·98(2Η，m)’， 3·13,3·23(1Η，m)，3·42-3·58(3Η，q + m)，6·84(1Η，dd)， 15 7·15(1Η，d)，8·08(1Η，d)，8·25(1Η，d)· 種類128· 4-胺基【及-4-(乙基氧基）環己基】-4-哌啶 } 胺基 M- 苯甲腈 [4-amino-3-({l-[/rfl«5-4-(ethyloxy)cyclohexyl]-4-piper idiny}amino)-4-benzonitrile ] (D128)

於室溫下在氬中，配於乙醇（8 ml)之3_({1-[及_4_(乙 200813004 咬}胺基Μ·硝苯甲腈（D 127, 145呵， ml)予以严理視拌懸洋液以鐵粉（220 mg)接著濃HC1(0·2 处Φ砒、並且被維持歷時1 ·5小時。該混合物於真 C ^辰細且殘餘物以NaHC03溶液（15 ml)以及EtOAc ί 予以處理，接著充分震盈並且遽過碎藻土。Et0Ac 層被分離’乾燥（Na2S04)並且在真空中被濃縮以給予如綠/灰丨固體的標題化合物（120 mg，9〇%)。MH+ 343 10 15 !H NMR 5(CDC135 400 MHz): 1.15-1.40(7H, m), ϋ-1·55(2Ή，m)，1·8(Μ·98(假定為 2H，m)，2·00-2·20(假定為 4Η，m)，2.28-2.50(假定為 3Η，m)，2·85-2·95(2Η，m)， 3·00-3·30(3Η，m)，3·5ΐ(：2Η，q)，3·78(2Η，s)，6·69(1Η，d)， 6.85(1H，d)，6·99(1Η，dd) 種類129· 3 _({1·[及-4·(乙基氧基）-1-甲基環己基】-4-旅咬丨胺基 M- 硝苯甲腈〔3-({ l-[ira/is-4-(ethyloxy)-l-methy ley clohexyl]-4-pipe ridiny}amin〇).4-nitrobenzonitrile ] (D129)

(D129) 在氬中，配於二曱基曱醯胺（3 ml)之3-氟-4-硝苯甲腈（111 mg，0.67 mmol)以及1-[及-4-(乙基氧基）-1-曱基環己基]-4-胺基π辰唆二氫氯酸鹽（D58, 200 mg，0.61 mmol) 以二異丙基乙胺（0·3 ml，1·38 mmol)予以處理，且該反應 25 200813004 混合物於llOt下在微波反應器中被加熱歷時20分鐘。生成的混合物接著在真空中被濃縮，殘餘物使用 NaHC〇3水溶液（30 ml)予以處理並且接著使用乙酸乙酯 (2 X 40 ml)予以萃取。化合的萃取物接著被乾燥（MgS〇4) 5 並在真空中被濃縮以給予像是橘色殘餘物的生料。殘餘物接著在矽上以〇至10%甲醇/二氯甲烷沖提而被層析以產生如同橘色油的標題化合物（200 mg, 80%)。M++ Η = 387 種類130· 4-胺基【及-4-(乙基氧基）-1-甲基環己 10 基 M- 哌啶 } 胺基）-4-硝苯甲腈 (4-amin〇-3-({l-[ira/i5-4-(ethyloxy)-l-methylcyclohexy l]-4-piperidiny}amino)-4-nitrobenzonitrile ] (D130)

15 20 於至溫下在氬中’配於乙醇/水（10 ml/2 ml)的 3-({1-[及-心（乙基氧基）-1-曱基環己基卜4-派唆}胺基）-4_ 硝苯曱腈（110 mg，0.285 mmol)的攪拌溶液以鐵粉（250 mg)隨後濃HC1 (0.3 ml)予以處理，且該反應混合物被維持歷時30分鐘。均質（homogeneous)的混合物在真空中接著被濃縮，生成的殘餘物以NaHC03水溶液以及乙酸乙酯（50 ml)予以處理。在濾過矽藻土之前，二相的混合物接著被充分震盪’有機相接著被分開，乾燥（MgS04) 25 200813004 (90 mg，依據 NMR 為 58%)。M+ + Η = 357 種類131. 8-(2-丙炔-1-基氧基）-l，4-二啐螺[4·5]癸燒 {8-(2-propyn-l-yloxy)-l,4-dioxaspiro[4.5]decane} (D131) / 、〇 V_y (D131)

15 20 於冰浴溫度下在氬中，1，4-二畤螺[4.5]癸-8-醇（Dl， 5·〇 g)、配於N-曱基吡咯啶酮（25 ml)之溴丙炔（4·6 g)的攪掉溶液並且一部分一部分地以氫化鈉（2.6 g的60%油懸液）予以處理，接著混合物被允許回溫至室溫過夜。該混合物以水予以處理被加入並且該混合物以己烷-乙酸乙 _、醚混合物予以處理。像是以碳酸氫鈉予以洗滌，接著 ^燥（NajO4)且溶劑被移除的有機萃取物且殘餘物在矽膠上以己烷/乙酸乙酯10-30%予以沖提而被層析以給予如同油的標題化合物（3.11 g)。 lR NMR 占（CDC13，400 MHz): 1·55(2Η，m)， :·7-1·9(6Η，m)，2·41(1Η，m)，3·55(1Η，m)，3·92(4Η，m), 4·17(2Η，m)· ，類132· 4·(2-丙炔小基氧基卜環己酮 l^(2.propyn.l.yl〇xy).cycl〇hexan〇ne] (〇132) (D132) °〇w 。时配於四氫呋喃（5 ml)之8-(2-丙炔·1_基氧基）-1,4-二〒螺[4.5]癸烷（D131，g)的溶液以5Μ Ηα (2〇 μ)予乂處理並且被攪拌歷時2小時。生成的混合物以水稀釋 164 25 200813004 以處理並且被攪拌歷時2小時。生成的混合物以水稀釋並且以二氯甲烷(2 X)予以稀釋。化合的萃取物以鹽水洗滌並乾燥（Na2S04)且在真空中被濃縮以給予如油的標題化合物（2.37 g)。 5 lR NMR δ (CDC13, 400 MHz)·· 2·00(2Η，m), 2·12(2Η，m)，2·3(2Η，m)，2·46(1Η，m)，2·6(2Η，m), 3·96(1Η，m)，4·25(2Η，s)· 種類133·屑7及-1，1-二甲基乙基{1-丨4-(2-丙炔-1-基氧基）環己基】-4- 哌啶 } 胺甲酸酯 10 l ci5/ira/fs-l,l-dimethylethyl{l-[4-(2-propyn-l-yl〇xy)c yclohexyl]-4-piperidinyl}carbamate ) (D133)

〇 (D133) 在氬中，配於1，2-二氯乙烧（50 ml)之4-(2-丙块-1-基氧基）-環己酮（D132, lg)的攪拌溶液以1,1-二曱基乙基 4-哌啶胺曱酸酯（1.4 g)、三乙醯氧基硼氫化鈉（2.0 g)予以 20 處理，接著於室溫下生成混合物被攪拌歷時2小時。該反應混合物以二氣曱烷稀釋接著以Na2C03溶液、鹽水洗蘇，接著乾燥（Na2S〇4)且在真空中被濃縮。粗製品，其藉由在Biotage KP-NHTM-矽管柱上的層析（乙酸乙酯/n-己烷）而被純化以產生如同順式與反式異構物之混合物 25 (1.1 g)。MH+二 337 種類134·廣/及-l-[4-(2-丙炔基-1-基氧基）環己基]-4-胺基哌啶二氫氣酸鹽【e/5々rfl«s_l-【4-(2_propyn-l_yloxy)cyclohexyl】-4-piperid 200813004 inamine dihydrochloride] (D134) (D134) 5 虡/及-1，1-二曱基乙基{l-[4-(2-丙炔-1-基氧基）環己基]-4-哌啶}胺甲酸酯（D133，1·1 g)在以氯化氫予以飽和的乙醇溶液(25 ml)中被攪拌歷時2小時。該溶劑被蒸發以給予如同白色固體的標題化合物（1.27 g)。M+ + H = ίο 253 種類135· 7V-(5-曱基-2-靖基苯基）-1-【及-4-(2-丙快-1-基氧基）環己基】·4- 胺基痕唆{八》 (5-methyl-2-nitrophenyl)-l-[ira«5-4-(2-propyn-l-yl〇xy) cyelohexyl】-4_piperidinamine} (D135a)以及 #-(5-甲基 15 -2-確基苯基)-1-【廣-4-(2-丙快-1-基氧基）環己基】-4-胺基哌啶 {N- (5-methyl-2-nitrophenyl)-l-[ci5-4-(2-propyn-l-yloxy)cy clohexyl]-4-piperidinamine} (D135b) ♦-·〇 ο (0135a) r° )一 (D135b) 25 配於乾燥二曱基甲醯胺（3 ml)之廣7及-l-[4-(2-丙炔基-1-基氧基）環己基]-4-胺基哌啶二氫氣酸鹽（D134, 0.20 g)、二異丙基乙胺（1 ml)以及3-氟-4-硝基曱苯（0.2 g)的溶液於200t：下在微波反應器中被加熱歷時20分鐘。粗混 200813004 合物接著被冷卻至室溫，該溶劑被蒸發且殘餘物加至 SCX S盒。a亥匡盒以甲醇接著2M曱醇氨予以沖提。甲醇氨部分被蒸發以給予粗製品。上列被重複多次。標題化合物之分開的順式與反式異構物是藉由在使用乙酸乙 5 酯/η-己烧梯度之Biotage KP-NHTM-矽上的重複層析來被獲得。快沖提異構物（順式異構物;D135b)像是黃色固體而被獲得。MH+二372 NMR 5 (CDC135 400 MHz): 0·94(2Η，m)， ίο i.〇5-L25(obs，m)，1·95-2·14(4Η，m)，1.55-1.70(obs，m)， 2·33(3Η，t)，2·35-2·55(4Η，m)，2·88(2Η，m)，3·15(1Η，m)， 3·22(1Η，m)，4·14(2Η，m)，3·52(2Η，m)，6·14(1Η，d)， 6·61(1Η，s)，8·04(1Η，d)，8·19(1Η，d)· 慢沖提異構物（反式異構物；D135a)像是白色固體而 15 被獲得。MH+ = 372 lH NMR δ (CDC13, 400 MHz): 1 ·2-1 ·4(4Η，m)， 1·65(2Η，m)，1·95(2Η，m)，2·05-2·18(4Η，m)，2·33(3Η，t)， 2·35-2·5(4Η，m)，2·88(2Η，m)，3.42(1H，m)，2·55(1Η，m)， 4·19(2Η，m)，6·42(1Η，d)，6.61(1H，s)，8·07(1Η，d)，8·2(1Η， 20 d). 種類136· 4-甲基-TV2-{1-【膺-4-(2-丙炔-1-基氧基）環己基】-4- 娘唆 }-1，2- 苯二胺 [4-methyl-7V2-{l-[c/5-4-(2-propyn-l-yloxy)cyclohexyl]-4-piperidinyl}_l，2-benzenediamine〕（D136) (D136) 25 200813004 5 10 一 ^ 6〇C下，將配於乙醇（7 ml)之尽(4_氟乃_甲基、2· 1基苯基）-1_[及-1-甲基(丙基氧基）環己基卜屯胺基哌 %(D1^35b，0.18 mg)溶液加入配於攪拌的濃氫氯酸（5如之二氯化錫[tin(n)chl〇ride]((X45g)超過10分鐘。該混合物於60 C下被加熱歷時〇·5小時接著倒入稀釋氫氧^ 鈉洛液以及二氯曱烷的混合物中。二氣甲烷層被分開，以鹽水洗滌且以硫酸鈉予以乾燥並且該溶劑被移除以給予如油的標題化合物（〇 2 g)。MH+ = 342 種類137· 4·甲基-τν2 一 [及丙炔基氧基）環己基卜4- 2哌啶丨-1,2- 笨二胺 (4 methyl-7V "{l-[^a/is-4-(2-propyn-l-yl〇xy)cyclohexy l】-4-piperidinyl}_l，2_benzenediamine〕（D137)

(D137) 15 20 於6(TC下，將配於乙醇（15 ml)之1(4-氟-5-甲基-2-硝基苯基）-1-[廣-1-甲基-4_(丙氧基）環己基]_4_胺基σ底啶 (D135a，0·269 g)>谷液加入配於授掉的濃氫氯酸（8以)之二氯化錫[〖丨11(11)〇111〇1*丨(^](0.8§)超過5分鐘。該混合物於60 C下被加熱歷時0·5小時接著倒入稀釋氫氧化納溶液以及二氯甲烷的混合物中。二氯曱烷層被分開，以鹽水洗滌且以硫酸鈉予以乾燥並且該溶劑被移除以給予如玻璃的標題化合物（0.28 g)。ΜΗ+ = 342 ' 種類138.乙基4-{[2-硝基-5-(三氟甲基）笨基】胺基卜p 哌啶羧酸酯 ethyl 4.{[2-nitro-5-(trifluoromethyl)phenyl]amin〇)}.i.piperi diuecarboxylate〕（D138) 25 200813004 (D138) 將乙基-4-胺基-1-旅咬-叛酸酯（1 6 〇二甲基甲醯胺( mL)之3'氣I三氟化甲：二〇9.0=，84画⑼、石炭酸鈉（8.9 g，84 mm()i)以及峨化卸 15

(0.14 g，〇.84 mmol)的攪拌懸浮液中。該、、曰入 ⑽c’授拌歷時15小時並且接著被4;^^^ 物以水（200 ml)以及乙酸乙酯（200 ml)稀釋。水相&分& 且有機巧以水（2 X 200 ml)予以萃取。有機相在MgS〇4 上被乾燥並在減壓中被蒸發。殘餘物是藉由在矽上的管柱層析被純化（以乙酸乙酯/己烷（1:5)沖提），以給予如同橘色固體的標題化合物（12.0 g，40%產率）[Rf: 〇 4 (乙酸乙酯/己烷1··5)]。 · 種類139·乙基4-{【2-胺基-5-(三氟甲基）苯基】胺基卜1ββ 痕啶羧酸酯〔 ethyl 4-{[2-amino-5-(trifluoromethyl)phenyl]amino)}.l.piper idinecarboxylate ] (D139) 20

(D139) 配於曱醇（400 ml)之乙基4-{[2-硝基-5-(三氟甲基）本基]胺基}小派咬魏酸醋（D138，18.0 g，50 mmol)以及 5% Pd/C的懸浮液在滅菌器中被放置在氫氣（〜3〇 atm) 下。混合物於室溫下被攪拌歷時3小時並且接著濾過矽 25 200813004 鈣石墊。濾液在減壓下被濃縮以給予如同棕色固體的標題化合物（15.9 g，96%產率），其不需要進一步純化地被應用[Rf: 〇.3(乙酸乙酯/己烧7:8)]。種類140·乙基4-[2_侧氧-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1及-苯并味嗤-1-基]-1-派咬缓酸醋〔ethyl 4-[2-oxo-6-(trifluoromethyl)-2,3-dihydro-17y-benzimida zol-l-ylj-l-piperidinecarboxylate ] (D140)

將1，1’-幾基二味嗤（9.9 g，61 mmol)—部分一部分地加入配於乙腈（200 ml)之乙基4-{[2-胺基-5-(三氟甲基）苯基]胺基卜1-哌啶羧酸酯（D139，12.7 g，38 mmol)的攪拌溶液。反應混合物於室溫下被攪拌歷時5小時並接著該溶劑於減壓下被移除。殘餘物以二氯甲烷(2〇〇 ml)稀釋並且以10%擰檬酸水溶液（2 x 200 ml)予以萃取。有機相在MgS〇4上被乾燥並在減壓下被蒸發以給予如同棕色固體的標題化合物（13.5 g，99%產率），其不需要進一步純化地被應用[Rf: 0.2(乙酸乙酯）]。種類141· 1-(4-。比咬)-6-(三氟甲基）-l，3-二氫_2及-苯并味唑 -2- 酮 [l-(4-piperidinyl)-6-(trifluoromethyl).l53.dihydro-2J^- benzimidazol-2-one] (D141) 200813004

5 10 15 20 於氬中’將峨代二甲石夕烧（i〇d〇trimethylsilane)(17 ml， 12〇 mmolW,配於^丨5。_之乙基4私側氧_6(三氟曱基）-2,3-一氳-1//-苯并咪唑+基]小哌啶羧酸酯（〇14〇, 13·5 g，38 mmol)的攪拌溶液中。反應混合物被回流歷時 15小時並且接著被允許冷卻。將曱醇（3〇 ml)加入且反應混合物被攪拌歷時30分鐘。沉澱物透過過濾而被收集並且以氯仿洗滌（2x20 ml)。固體被溶解於水（150 ml)中且溶液以固體氫氧化鈉予以鹼基化至pH 13。歷時30分鐘攪拌之後，將6M HC1加入直到pH 8.5被達到且生成的沉澱物藉由過濾而被收集。該固體於40°C下在真空中被乾备;歷日守15小日守以給予如無色固體的標題化合物（11.1 g，97%產率）[Rf··基線（乙酸乙酯/曱醇19:1)]。 lH-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.60(1Η5 s), 7·34(1Η，d)，7·14(1Η，d)，4·55(1Η，m)，3·40(2Η，d)， 3·05(2Η，t)，2·50(2Η，m)，1·88(2Η，m); ηι·ρ·>200〇(^ (分解）· 種類142. 1，1-二甲基乙基4-[(5-甲基-2-硝基苯基）胺基]_1_ 派咬羧酸酯〔l，l_dimethylethyl 4-[(5-methyl-2-nitrophenyl)amino]-l-piperidinecarbox ylate) (D142)

(D142) 於室溫下在氬中，配於二甲基曱醯胺（40 ml)之3-氟 25 200813004

-4-硝基甲苯（10 g，0.064 mol)的攪拌溶液以二異丙基乙胺（14 ml，0.080 mol)隨後1，1_二甲基4-胺基-1-哌啶羧酸酯（11 ·3 g，0.064 mol)予以處理並且接著於9(TC下被加熱歷時18小時。該混合物於真空中被濃縮並且殘餘物以 5 10% Na2C03溶液（100 ml)予以處理且以二氯甲烷（2 X 150 ml)予以萃取。化合的萃取物以水（150 ml)洗滌，乾燥（Na2S04)且於真空中被濃縮。殘餘物以Et20 (200 ml) 予以處理並被允許靜置過夜。已形成的結晶被濾出，以 Et20洗滌並乾燥以給予如橘色固體的標題化合物（16 g， ίο 74%) 〇 lU NMR ά (CDC13，400 MHz): 1·45-1·65(2Η，m)， 1·48(9Η，s)，2·00-2·10(2Η，m)，2·35(3Η，s)，3·00-3·15(2Η, m)，3·62-3·72(1Η, m)，3·92-4·12(2Η，br m)，6·46(1Η，dd), 6·63(1Η，s)，8·07(1Η，d)，8·15(1Η，d)· 15 種類143. 1，1-二甲基乙基4-丨(2-胺基-5-甲基苯基）胺基】-1- 旅咬羧酸醋〔l，l-dimethylethyl 4-[(2-amino-5-methylphenyl)amino]-l-piperidinecarbo xylate] (D143)

將配於乙醇（350 ml)之1，1-二甲基乙基4-[(5-甲基硝基苯基）胺基]-1-哌啶羧酸酯（D142, 16 g，0.050 mol) 的攪拌懸浮液以10% Pd/C (1·5 g)予以處理並且被維持在氫氣中於室溫中及壓力下歷時16小時。該混合物被濾過矽藻土以移除催化劑且濾液在真空中被濃縮以留下如 200813004 淡紫色固體之標題化合物（13.5 g，93%)。 lR NMR 5 (CDC13，400 MHz) 1·28-1·52(2Η，m)， 1·48(9Η，s)，2·04(2Η，br d)，2·26(3Η，s)，2·90-3·02(2Η，m)， 3·20(3Η，br s)，3·35-3·46(1Η，m)，4·02(2Η，br s)， 6·46“6·50(2Η，m)，6·64(1Η，d). 種類144. 1，1-二甲基乙基4-(6-甲基-2-侧氧-2,3-二氳 -1ΛΓ-苯并味唾-1-基）-1-派咬黢酸醋〔l，l-dimethylethyl 4-(6-methyl-2-oxo-253-dihydro-l/T-benzimidazol-l-yl)-l piperidinecarboxylate ] (D144)

於室溫下在氬中，配於乙腈（300 ml)之1，1-二曱基乙基4-[(2-胺基-5-甲基苯基）胺基]-1-哌啶羧酸酯（13.5 g, 0.044 mmol)的攪拌溶液以配於乙腈（150 ml)之1，1，-羰基二咪唑（11.4 g, 0.070 mol)予以處理超過10分鐘，接著於 2〇 40°C下被加熱歷時6小時隨後於室溫下18小時。已形成的固體被濾出，以乙腈洗滌且乾燥以給予4.6 g之如淡紫色固體的標題化合物。該濾液於真空中被濃縮且殘餘物被溶解於二氣甲烷（300 ml)中並以水（3 X 200 ml)洗滌，接著乾燥（Na2S04)並在真空中被濃縮以留下棕色油。此 25 以1:1 EtOAc/60-80石油（200 ml)予以處理以造成更多標題化合物的結晶（5.6 g)。 NMR δ (CDC13，400 MHz): 1·52(9Η，s)， 1·83(2Η，br d)，2·26-2·45(2Η，m)，2·39(3Η，s)， 1^3 200813004 6·87(1Η, d)，6·94(1Η，s)，6·98(1Η，d)，9·30(1Η，s), 種類145· 6-甲基小(4-哌啶)-1，3-二氫-2//-苯并咪唑-)2- 酮〔6-methyl-l-(4-piperidinyl)-l，3-dihydro-2丑歸benzimid 5 azol-2-one〕 (D145)

H (D145) 於室溫下在氬中，配於二氯甲烧（80 ml)以及MeOH (20 ml)之混合物的1，1_二曱基乙基4-(6-曱基-2 -側氧 -2,3-二氫-1//-苯并咪唑-1_基）_1_派啶羧酸酯（D144，1〇,2 g，0.031 mol)的攪拌溶液以配於二噚烷（35 ml, 0.14 mol) 之4MHC1予以處理並且於室溫下被攪拌歷時2〇小時。已形成的固體被濾出，以Et20予以洗滌且乾燥以給予如淡灰色固體之標題化合物的HC1鹽類（7·95 g，96%)。大多數的此原料（7.80 g)以DCM (220 ml)及10% Na2C03溶液（200 ml)予以處理，充分震盪直到固體被溶解，接著 DCM層被分開，乾燥（NajCU)並在真空中被濃縮以給予如米白色固體的標題化合物（6.80 g)。】H NMR(自由鹼）（5 (CDC13, 400 ΜΗζ): 1·64(1Η，br s)，1·80·1·90(2Η，m)，2·30-2·45(2Η，m)，2·39(3Η，s)， 2·75-2·86(2Η，m)，3·23·3·31(2Η，m)，4.38-4·50(1Η，m)， 6·86(1Η，d)，6·98(1Η，d)，7·11(1Η，s)，9·50(1Η，br s)· 種類146· 1-[及-4-(乙基氧基）-1-甲基環己基】-#-(5·氟 -2- 硝基本基）-4- 胺基派咬 200813004 -2- 頌基苯基）-4- 胺基娘咬 {l-[ira/i5-4-(ethyloxy)-l-mehtylcyclohexyl]-7V-(5-fluoro-2-nitrophenyl)-4-piperidinamine} (D146)

在氬中，配於N，N-二甲基甲醯胺（5 ml)之2,4-二氟 -1-硝基苯（0·115 ml，1.06 mmol)以及 1-[及-4-(乙基氧基）-1-甲基環己基]-4-胺基哌啶二氫氣酸鹽（D58, 300 mg， 0.962 mmol)以二異丙基乙胺（〇·49 ml，2·88 mmol)予以處 15 理且反應混合物在微波反應器中於110°c下被加熱歷時 40分鐘。生成的混合物接著於真空中被濃縮，殘餘物使用稀釋NaHC03溶液（30 ml)予以處理並且接著使用乙酸乙酯（2 X 50 ml)予以萃取。化合的萃取物被乾燥（MgS04) 並且在真空中被濃縮以給予如橘色殘餘物的粗原料。該 2〇殘餘物在矽膠上以0-10%甲醇/二氣曱烷沖提而被層析以產生如同黃色殘餘物的標題化合物（130 mg，27%)。 MH+ 二 380 種類147· (2-胺基·5氟苯基）{1-丨及-4-(乙基氧基)-1-甲基環己基 M· 旅唆 } 胺 25 〔（2-amino_5嶋fluorophenyl){l_[irfl«s_4-(ethyloxy)_l-me thylcyclohexyl]-4-piperidinyl}amine} (D147) 200813004

於室溫下在氬中，配於EtOH (10 ml)之1-[及-4-(乙基氧基）-1-曱基環己基]-#-(5-氟-2-硝基苯基）-4-胺基哌啶（D146，130 mg，0.342 mmol)的攪拌溶液以雷氏鎳（25 10 mg)隨後水合肼（166pL，3.42mmoi)予以處理。當初始黃色已消失，該反應混合物被留置以攪拌歷時2小時。催化劑藉由濾過矽藻土而被移除且濾液在真空中被濃縮以留下如灰白色殘餘物的標題化合物（97 mg，81%)。MH+ = 350 15 種類148·膺/及-1-甲基(曱基氧基）環己基羧酸 [ci5/irflW5-l-methyl-4-(methyloxy)cyclohexanecarboxyli c acid] (D148)

〇〇H (D148)

200813004 °C下被加熱歷時2小時，接著被冷卻至〇°C並以碘甲烷 (3 eq·，12 ml)予以處理。該混合物被允許回溫至室溫並且被攪拌歷時2小時。該混合物於檸檬酸（10%水溶液）與Et20間被分配，兩相被分開並且水性以Et20 (2x)予 5 以萃取。有機物被化合、乾燥（Na2S04)，過濾並且在真空中被濃縮以留下黃色固體（9.8 g)，順式:反式異構物的混合物。 NMR (5 (d6DMSO, 400 MHz): 1.078-2·018(11Η，異構物），3·074(1Η，m 單一異構物），3·193(3Η，s i〇單一異構物），3·21、3(2Η，s 單一異構物），3·606(1Η，sbroad，單一異構物），>12·5(1Η，s broad，異構物）· 種類 149·及-1-甲基-4-{甲基氧基）環己基羧酸【irtf/is-l-met:hyl-4-(metliyloxy)cyclohexanecarboxylic acid] (D149)

廣7及-1-曱基_4-(甲基氧基）環己基羧酸（D148，41.3 mmol，7·7 g)：H谷解於氣化硫醯基（I; 3 eq.，631 mmol，46 二1)。該混合物於90°C下被回流歷時4小時。該溶劑被蒸發且粗製品以甲苯予以處理並在真空中被濃縮。殘留棕色油以5% Na2C03溶液（4〇〇 ml)以及四氫呋喃（40 ml) 予P處理且該混合物於室溫下被攪拌歷時3〇分鐘。水溶液以Et2〇/2x)洗滌且水相以2M hci酸化並以乙酸乙酯 (2x)予以萃取。化合的有機物在Na2S〇4上乾燥，過濾且溶劑被蒸發以給予標題化合物（2 8 g，4〇%)。 m 200813004 lH NMR δ (d6DMSO, 400 MHz): 1·085(3Η，s)， 1·419(2Η，m)，1·485(4Η，m)，1·701(2Η，m)，3.225(4H，m)， 3·342(1Η，s)· 種類150.及-1-異氰酸基-1-甲基-4_(甲基氧基）環己烷 5 [iraw5-l-isocyanato-l-methyl-4-(methyloxy)cyclohexane] (D150)

於室溫下將 Et3N (1.3 eq·，19.6 mmol，2·7 ml)以及疊氮填酸二苯酯（1·〇 eq·，15·0 mmol，3·2 ml)加入及-1-曱基 -4-(甲基氧基）環己基羧酸(D149，15.0 mmol，2.8 g)溶液中。該混合物於80°C下被回流歷時2小時。該混合物被 15 冷卻至室溫且倒到1M NaOH (70 ml);水溶液以EtOAc (2x)予以萃取。有機物被化合在Na2S04上乾燥，過濾並且溶劑被蒸發以給予粗化合物。該粗製品接著藉由在矽管柱上的層析（EtOAc-nhex)而被純化以給予標題化合物 (1·33 g，48%)。 2〇 !H NMR δ (d6DMSO? 400 MHz): 1·327(3Η，s)， 1·61(8Η，m)，3·197(3Η，s)，3·355(1Η，m). 種類151·及-1-甲基-4-(甲基氧基）環己胺]單氫氯酸鹽 [ira/i5-l-methyl-4-(methyloxy)cyclohexanamine mono hydrochloride (D151)

(D151) 25 200813004 於室/益下，將濃HCl (6 ml)加入配於THF(30 ml)之及—異氰酸基曱基-4-(曱基氧基）環己烷(D150，7.27 mmol，1·33 g)溶液。該混合物於室溫下被撥摔歷時4小時且加入濃HC1 (數滴）。該反應被靜置過夜且溶劑被蒸 5 發以給予標題化合物（0.9 g，69%)。 NMR § (d6DMSO, 400 MHz): 1.260(3H, s), 1.39(4H，m)，1·87(2Η，m)，3·157(1Η，m)，3·217(3Η，s)· 種類152· 1-【及-1_甲基_4_(甲基氧基）環己基M-哌啶酮 {l-[/ra/i5-l-methyM.(methyloxy)cyclohexyl]-4-piperidi ίο none} (D152)

(D152) 15 及-1-曱基-4-(甲基氧基）-1-環己胺單氫氯酸鹽（D151， 7.69 mmol，1.1 g)、1-乙基-1·曱基-側氧哌啶正離子碘 (D49，1.7 eq·，13·1 mmol)、3·5 g K2C03 (1·5 eq·, 11·5 mmol，1.5 g)，水（40 ml)以及乙醇（80 ml)於80°C下被回流直到起始原料未在TLC被發現。該混合物於NaHC03 2〇與二氯甲烷間被分配。一些產物因為機械性溢流而損失。工作被重複。粗製品接著藉由在矽管柱上的層析 (MeOH-NH3·二氣甲烷）而被純化以給予標題化合物（65〇 mg，35%) 〇 !H NMR 5 (d6DMSO，400 MHz): 〇·85(3Η，s)， 25 1·5〇(8Η，m)，1·762(2Η，t)，2·301(4Η，t)，2·725(4Η，t)， 3·207(3Η，s)，3·274(1Η，m)· 種類153· 1-丨及-1-甲基-4-(甲基氧基）環己基卜4-胺基哌啶 200813004 {l-[/r««5-l-methyl-4-(methyloxy)cyclohexyl]-4-piperidi namine} (D153) h2n ΌτΟ. • o (D153) 10 15 將10% Pd/C粉（65 mg)加入配於甲醇（15·〇叫·，40二〇 mmol，20 ml)之配於2Μ ΝΗ3的1-[及-1-曱基Κ甲基氧基）環己基]-4-哌啶酮（D152, 2.67 mmol，650 mg)溶液。於室溫下該混合物在50 psi被氫化歷時24小時。該混合物被濾過石夕藻土並以乙醇（100 m’l)洗務。該溶劑被蒸發$ 予粗製品。該反應被重複於粗製品且靜置歷時24小時。該混合物被濾過矽鈣石並以乙醇洗滌且溶劑被蒸發以給予標題化合物（390mg，68%)。M+ + Η = 227 種類154. 7V-(5-氟-2-硝基苯基)-1_丨及-1-甲基-4-(甲基氧基）環己基卜4- 胺基哌 < {7V-(5-fluoro-2-nitrophenyI)-l-Ura«5-l-methyi-4-(inethy loxy)cyclohexyl].4-piperidinamine} (D154)

於氬中，將二異丙基乙胺（〇·55 ml，3.23 nunol)以及 2,4-二氟_頌基笨（123 pL，1·12 mmol)加入配於二甲基甲醯胺（5 ml)之[及_4-(曱基氧基）-1-甲基環己基]一4- 200813004 胺基"底。ϋ定二氩氯酸鹽（D153, 306 mg，1·02 mmol)。該反應於100 C下在微波反應器中被加熱歷時30分鐘並且接著巧時又—個30分鐘。該混合物被倒到飽和NaHC03 (50ml) 並且以Bt〇Ac (3x)予以萃取。化合的有機物依序以鹽 5 f、H20以及鹽水洗滌，乾燥（Na2S04)並且經由旋轉式 ^發而被濃縮。粗殘餘物藉由SCX (5 g)而被純化並且接著被層析（矽，CH2Cl2-0.5% ΝΗ3/9·5% MeOH/90% CH2C12) 以給予黃色的油。黃色油接著被層析（胺添補矽，己烷 -EtOAc)以產生如黃色油的標題化合物（2〇4 mg，55%)。 ίο MH+ 366 f類155· (2-胺基-5氟苯基）{1-【及-4-(甲基氧基)-1-甲基環已基卜4- 旅啶 } 胺〔(2-amin〇-5-fluorophenyl){l-[/ra«5-4-(methyloxy)-l-mehtylcycI〇hexyl].4.piperidinyl}amine} (D155)

於氬中，將雷氏鎳（0.25 ml，10%配於H20的溶液) 加入劇烈攪拌之配於EtOH (10 ml)的//-(5-氟-2-硝基苯 25 基）及-1-曱基-4-(曱基氧基）環己基]-4-胺基哌啶 (D154，245 mg，0.67 mmol)溶液。將水合肼（220pL，7·06 mmol)逐滴地加入隨後第二部分的雷氏鎳（〇·25 ml, 10% 配於H20的溶液）。該反應被攪拌歷時1小時並且接著 Μ\ 200813004 使用EtOH濾過石夕藻土。該溶劑經由旋轉式蒸發而被移除以給予如棕色油的樨題化合物（2〇5 mg, 91%)，其被固化成固定為棕色固體。MH+ 336 種類D156· Λ^(5-氣-2-硝基苯基）小丨及小甲基_4_(甲基氧基）環己基卜4· 胺基派咬 {Ar-(5-chloro-2-nitrophenyl)-l-[ir««s-l-methyl*4-(meth yloxy)cyclohexyl]-4-piperidinamine} (D156)

於室溫下在氬中，將二異丙基乙胺（0.53 ml，3.12 mmol)以及 6-氣-2·氟-1-硝基苯（197 mg，1·12 mmol)加入配於N，N-二甲基甲醯胺（5 ml)之1-[及-4-(曱基氧基）+ 曱基環己基]-4-胺基哌啶二氫氯酸鹽（D153, 318 mg，1.06 mmol)溶液。該反應於ii〇°c下在微波反應器中被加熱歷時30分鐘並且在加入第二部分6-氯-2-氟-1-硝基苯（81 mg，0.46 mmol)接著歷時又一 30分鐘。該反應被倒到飽和NaHC〇3(50ml)並且以EtOAc(3x)予以萃取。化合的有機物依序以鹽水、以及鹽水洗滌，乾燥（Na2S〇4)並且經由旋轉式蒸發被濃縮。粗殘餘物藉由SCX(5g)而被純化並且接著被層析（矽，CH2Cl2-0.5% NH3/9.5% MeOH/90% CH^Cl2)以產生如黃色的油之標題化合物。 (323 mg，85%)。M(Cl-35)+ 382, M(C1-37)H+ 384. 種類D157· (2-胺基-5-氣苯基）{1_[及-1-甲基·4_(甲基氧 200813004 基）環己基 Μ- 哌啶 } 胺〔(2-amino-5-chlorophenyl){l-[/ra«5-l^mehtyl-4-(meth yloxy)cyclohexyl]-4-piperidinyl}amine ] (D157) 5 q/

在室溫下於氬中，TV-(5-氯-2-硝基苯基）-1-[及-1-曱基-4-(曱基氧基）環己基]-4-胺基哌啶（D156, 323 mg，0.85 15 mmol)被劇烈攪拌於EtOH (10 ml)中。將雷氏鎳（0.25 ml， 10%配於H20的溶液）加入，隨後水合肼（260 pL，8.35 mmol)。將第二部分的雷氏鎳（0.25 ml，10%配於H20的溶液）且該反應被劇烈攪拌歷時30分鐘。該混合物使用 EtOH被濾過矽藻土並且藉由旋轉式蒸發而被濃縮以給 20 予如金棕色固體的標題化合物（305 mg)。 M(Cl-35)+ 352, M(C1-37)H+ 354. 種類 158· 2-氟-4-乙氧基-1-硝基苯 (2-fluoro-4-ethoxy-l-nitrobenzene) (D158)

(D158) 18^ 25 200813004 配於丁-2-酮（100 ml)之3-氟-4-硝基酚（3 g)、峨乙烧 (3 ml)以A碳酸鉀（5.5 g)的溶液於85°C下被加熱歷時2.5 小時。該混合物被冷卻，過濾且濾液被蒸發。以己烧研磨以給予如灰白色固體的標題化合物（3 g)。 5 種類159· 7V-【5-(乙基氧基）-2-硝基笨基】-1-丨及+甲基 _4-(甲基氧基）環己基卜4_胺基派咬 {7V-[5-(ethyloxy)-2-nitrophenyl]-l.[ir««s.l.methyK4-(m ethyloxy)cyclohexyl]-4-piperidinamine} (D159) ισ ，〇 ^-〇O""c (D159) 15 將微波加熱爐加入2-氟-4-乙氧基-1-硝基笨（D158, 0.3 g)、1-[及-1-曱基-4-(甲氧基）環己基]-4-胺基旅唆二氫氯酸鹽（D153的diHCl鹽，0.3 g)，二曱基甲醯胺（4 ml) 以及二異丙基乙胺（1·〇 ml)並且於200X：下在微波反應器中被加熱歷時20分鐘。冷卻的反應被蒸發，溶解於甲醇 2〇中並且加到SCX匣盒（其以甲醇接著2M曱醇氨沖提）。曱醇氨部分被蒸發且殘餘物在矽膠上以0-5%二氣甲烷一甲醇氨來沖提而被層析以給予如黃色玻璃的標題化合物 (0.358 g)。MH+ 二 392 種類160· 4-(乙基氧基丨及-1-曱基-4-(甲基氧基) 25 環己基 ]-4- 哌啶 }-1，2- 苯二胺 C 4-(ethyloxy)-7V2-{l-[/raM5-l-methyl-4-(methyloxy)cycl ohexyl卜4_piperidinyl}-l，2_benzenediamine〕（D160) 200813004 (D160) 5 配於乙醇（50 ml)之，[5-(乙基氧基）-2-硝基苯基[及-1-甲基-4-(甲基氧基）環己基]_4_胺基α辰咬

(D159, 〇·35 g)、雷氏鎳（〜2 ml)以及水合肼（2 ml)於40°C 下被攪拌歷時30分鐘，接著冷卻、過濾且濾液被蒸發並 10

與乙醇共沸以給予如玻璃的標題化合物（〇.26 g)。MH+ = 362 種類161· TV-【5_(乙基氧基)_2_硝基苯基】小【及小甲基 _4·(乙基氧基）環己基】-4-胺基旅咬 {Ar-[5-(ethyIoxy)-2-nitrophenyl]-l-[rra«5-l-methyl-4-(et hyl〇xy)cyclohexyl]-4-piperidinamine} (D161) 15 (D161) 20

將微波加熱爐加入2-氟-4-乙氧基-1-硝基苯（D158, 〇」3^g)、1-[及-K乙基氧基曱基環己基]_4_胺基哌啶二氫氣酸鹽（D58，0.312 g)，二曱基曱醯胺（4 ml)以及二異丙$乙胺(1.0 ml)並且於2〇〇。。下在微波反應器中被加熱歷時20分鐘。冷卻的反應被蒸發，溶解於曱醇中並且加甲醇接著2M曱醇氨沖提)。曱醇氨部 Γ中提:在矽膠上以〇-5%二氯甲烷-甲醇氨來 g) ΜΗ、Θ:6予如黃色玻璃的標題化合物(〇.123 25 200813004 種類162· 4-(乙基氧基)-iV2-{l-【及-1-甲基-4-(乙基氧基) 環己基】-4· 娘咬 }·1，2· 苯二胺〔4-(ethyloxy)-7V2-{l-[^ra«5-l-methyl-4-(ethyloxy)cycIo hexyl]-4-piperidinyl}-l,2-benzenediamine ] (D162)

ίο 配於乙醇（30 mi)之八-[5-(乙基氧基）-2-硝基苯基]-1-[及-1-曱基-4-(乙基乳基）ί哀己基]-4-胺基派唆 (D161，0.123 g)、雷氏鎳（〜1 ml)以及水合肼（1 ml)於40 °C下被攪拌歷時30分鐘接著冷卻、過濾且濾液被蒸發並與乙醇共沸以給予如玻璃的標題化合物（0.092 ghMH+二 15 376 種類163. #-(5-氯-2-硝基苯基）-1-【及-4-(乙基氧基）-1-甲基環己基】-4- 胺基哌啶【TV㈣（5-chloro,2-uitrophenyl)-l-[irfl/i5-4_(ethyloxy)-l-me thylcyclohexyl]-4-piperidinamine} (D163) 20

於室溫下在氬中，將二異丙基乙胺（〇·52 ml，3.06 200813004 5 10 15 mmol)以及4U-氟小硝基曱苯（364 mg，2.07 mmol)加入配於N，N-二甲基曱醯胺（5 ml)之1-[及_4-(乙基氧基>1-甲基環己基]-4-胺基哌啶二氫氯酸鹽（D58, 318 mg， 1·〇2 mmol)。該反應於110°C下在微波反應器中被加熱歷時30分鐘並且接著混合物被倒到飽和NaHCO3(50ml)並且以EtOAc (3x)予以萃取。化合的有機物依序以鹽水、出0以及鹽水洗滌，乾燥（Na2S04)並且經由旋轉式蒸發而被濃縮。粗殘餘物藉由SCX(5 g)而被純化並且接著被層析（矽，CH2Cl2-0.5%NH3/9.5〇/GMeOH/900/〇CH2Cl2)以產生如黃色油的標題化合物（I53 mg，38%PM(Cl-35)+396, M(C1-37)H+ 398. 種類164· (2-胺基-5-氯苯基）{1-【及-4-(乙基氧基^一甲基環己基】-4- 旅唆 } 胺 C (2-amino-5-chlorophenyl){l-[ira«5-4-(ethyloxy)-l.i1|e thylcyclohexyl]-4-piperidinyl}amine ] (D164) 20

#-(5-氯-2-石肖基苯基）-1-[及-4-(乙基氧基）-1-曱基環己基]-4-胺基哌啶（D163, 153 mg，0.40 mmol)在氬中被劇烈攪拌於EtOH (10 ml)。將雷氏鎳（0.25 mL，10%配於 H20的溶液）隨後水合肼（130 ML，4·17 mmol)加入。將第二部分的雷氏鎳（〇·25 ml, 10%配於HW的溶液）且該反 25 200813004 應被劇烈攪拌歷時30分鐘。該混合物使用EtOH濾過矽藻土並且藉由旋轉式蒸發而被濃縮以給予如黃色油的標題化合物（139 mg，95%)°M(Cl-35)+ 366, M(C1-37)H+ 368, 【實施方式】實例1· 6-甲基-1-丨1-(廣_4-甲氧基環己基）-4-哌啶卜n 二氫-2丑-笨并咪唑-2-酮氫氣酸鹽（E1)

於0QC下，將配於二氯曱烧（20 ml)之廢-5-甲基 -1[1-(4-甲氧基環己基）-4-哌啶]-1，2-苯二胺（D7, 320 mg; 0.9 mmol)溶液以三光氣（no mg，〇·4 eq.)接著二異丙基乙胺（〇·23 ml, 1·5 eq·)予以處理，並且接著被維持於〇。〇下歷時1小時。該混合物以水在pH 9下洗滌。乾燥、蒸發並且層析（20 g矽，0-10%配於二氯甲烷之曱醇）給予從 —乙醚而來的自由驗化合物。此接著被轉換成230 mg 的從二乙_而來之氫氯酸鹽（230 mg)。 NMR 5 (d6DMSO，400 MHz): 1·4(2Η，m), 1·7(2Η，m)，1·8_2·1(6Η，m)，2·35(3Η，s)，2·9(2Η，m)， 3·2(3Η，s)，3·2-3·6(6Η，m)，4.55(1Η，m)，6·8(2Η，ABq)， 7·5(1Η，s)，1〇·55(1Η，br s)，10·8(1Η，s)，ΜΗ+ 344· 實例2· 6-甲基及-4-甲氧基環己基）-4_派咬卜二氫-2及-笨并咪唑-2-酮氫氣酸鹽（E2) 200813004

H (E2) 於〇°C下，將配於二氯甲烷（6 ml)之及-5-甲基 -iV-[l-(4-甲氧基環己基）-4-哌啶]-1，2-苯二胺（D8, 100 mg， ίο 0·3 mmol)溶液以三光氣（40 mg，0.4 eq·)接著二異丙基乙胺（0.08 ml，1.5 eq.)予以處理，並且接著被維持於0°C下歷時1小時。該混合物以水在pH 9下洗滌。乾燥、蒸發並且層析（10 g矽，（M0%配於二氯曱烷之曱醇）給予如同從二乙醚分離而來的氫氯酸鹽的標題化合物（65 mg)。 is iHNMRCHCl 鹽）5 (d6DMSO): 1·2(2Η，m)，1·6(2Η， m)，1·9(2Η，m)，2·15(4Η，m)，2·35(3Η，s)，2·9(2Η，m)， 3·25(3Η，s)，3·1·3·6(6Η，m)，4·55(1Η，m)，6·8(2Η，ABq)， 7·5(1Η，s)，10·55(1Η，br s)，10·8(1Η，s)，ΜΗ+ 344· 實例3· 1-{1-【及-4(乙基氧基）環己基】-4-哌啶卜6-甲基 2〇 -1,3-二氩-2开-苯并咪唑-2-酮氫氣酸鹽（E3)

o^X 200813004 於室溫下，將二異丙基乙胺（0.085 ml, 1.5 eq.，0.50 mmol)加入配於1，4-二氯曱烷（10 ml)之（2-胺基-5-甲基苯基）{1-[反-4-(乙基氧基）環己基]-4-哌啶}胺（014, 110 mg， 0.33 mmol)溶液。該混合物被冷卻至0°C並將雙（三氯甲 5 基）碳酸酷（40 mg，0.4 eq·，0· 13 mmol)加入。在30分鐘後，該混合物被倒至水上；水溶液以二氯曱烷（2x)予以萃取並且有機物交替地以鹽水與水洗滌（2x)。有機物被化合，在Na2S04上乾燥，過濾且溶劑被蒸發。產物以 HC1(3 ml之配於二乙醚的1M溶液）予以處理以產生標題 ίο 化合物（4.4 mgs，37%)。Μ4" - Η 二 356 4 NMR (HC1 鹽）5 (d6DMSO, 400 ΜΗζ): 1·093(3Η， t)，1·221(2Η，m)，1·542(2Η，m)，1·887(2Η，m)，2·108(3Η， d)，2·333(3Η，s)，2·782(2Η，m)，3·202(4Η，m)，3·473(4Η， m)，4·542(1Η，m)，6·805(1Η，d) 6·871(1Η，d) 7·345(1Η，s)， 15 10·00(1Η，br), 10·80(1Η，s). 實例4· 1·{1·【廢-4(乙基氧基）環己基卜4-哌啶}-6-甲基 -1,3-二氫-2好-苯并咪唑-2-酮氫氣酸鹽（E4)

20 於室溫下，將二異丙基乙胺（0.09 ml，1.5 eq.，0.7 mmol)加入配於1，4-二氯甲烷（10 ml)之（2-胺基-5-甲基苯 25 200813004 基）{1-[看-4-(乙基氧基）環己基]哌啶}胺（〇17，147 mg， 0·4 mmol)溶液。該混合物被冷卻至〇°C並於氬中將雙（三氯甲基）碳酸酯（0·053 g，0·4 eq·，0·2 mmol)加入。在30分鐘後將水加入；水溶液以二氣甲烷（2x)予以萃取並且有 5 機物交替地以鹽水與水洗滌（2x)。有機物被化合，在

Na2S04上乾燥，過濾且溶劑被蒸發。產物以HC1(3 ml 之配於二乙醚的1M溶液）予以處理。產物進一步藉由層析（EtOAc 60%;己烷），SCX 隨後透過 Waters Xbridge 層析管柱（以乙腈/水/0/1%曱酸沖提）而被純化以產生標 10 題產物（33 mgs，21%)。Μ、Η 二 358 4 NMR (HC1 鹽）5 (d6DMSO, 400 ΜΗζ): 1·129(3Η， t)，1·441(2Η，t)，1·689(2Η，q)，1·887(4Η，t)，1·982(2Η，d)， 2·331(3Η，s)，2·828(2Η，m)，3·247(3Η，m)，3·427(2Η，q)， 3·492(3Η，m)，4·555(1Η，m), 6·801(1Η，d)，6·870(1Η，d)， 15 7.462(1H, s)5 10.3(1H5 br s)? 10.8(1H9 s). 實例5· 6-甲基[膺_4兴丙基氧基）環己基卜各哌唆}-1，3-二氫-2及-苯并咪唾酮（E5) 20

(E5) 於〇°C下在氬中，配於二氣曱烷（35 ml)之（2_胺基曱基苯基）{1-[膚-4-(丙基氧基）環己基卜4_哌啶}胺（1)23, 25 200813004 400 mg，1· 15 mmol)以及二異丙基乙胺（〇 25 ml，1·4 mmol， 1·5 eq·)的攪拌溶液以固體三光氣（138 mg，0.46 mmol， 0·4 eq·)予以處理並被維持於室溫下歷時3天（64%的轉換）。該混合物以水（20 ml)予以處理並以二氯曱烷（2 X 20 5 ml)予以萃取。化合的萃取物在MgS04上乾燥且在真空中被濃縮以留下米色固體，其在石夕管柱（供2〇〇 mg之40 g矽：5%至15% 0·4Μ NH3配於甲醇/二氯甲烷12CV) 上被層析以給予150 mg的標題化合物（35%產率）。 4 NMR (自由鹼）占（CDC13, 400 ΜΗζ): 0·9(3Η，t)， 1·4(2Η，m)，1·6(6Η，m)，i.7(211，m)，1·85(2Η，m)，2·0(2Η， m)，2·4(6Η，m)，3·1(2Η，m)，3·35(2Η，t)，3·5(1Η，s)， 4·3-4·4(1Η，m)，6·85(1Η，d)，6·9(1Η，d)，7·15(1Η，s)， 8·3(1Η, s). 實例6· 6-甲基【及·4-(丙基氧基）環己基】-4-哌 15 啶}-1,3-二氫-277-苯并咪唑-2-酮鹽酸鹽（£6)

25 於〇°C下在氬中，配於二氣甲烷（20 ml)之（2-胺基-5- 曱基苯基）{1-[及-4-(丙基氧基）環己基]-4-哌啶}胺（024, 310 mg，0.89 mmol)以及二異丙基乙胺（0.23 ml，0.36 mmol, 1·5 eq·)的攪拌溶液以固體三光氣（1〇7 mg，〇·4 eq·) m 200813004 並被維，於0°c下歷時30分鐘。該混合物以水予以處理並以一氣曱烷予以萃取。化合的萃取物在MgS〇4上乾燥 ^在真空中被濃縮以留下33〇 g的如棕色固體之標題化 δ物。此原料被溶解二氯曱烷中，以1MHC1/二乙醚（5 ml) 予以處理並在真空中被濃縮以給予如白色固體的氫氣酸鹽（360 mg，99%產率）。 H NMR (HC1 鹽）占（CD3〇d，4〇〇 MHz): 〇 95(3H，t)， 10 1·3-1·4(2Η，m)，1·5|7(4Η，m)，2 〇5_2 3(6H，m)，2 4(3H， m)，2·75_2·9(2Η，m)，3 25_3 4(4H，m)，3 45(2H， 3·6-3·7(2Η，m)，4·5_4·6(1η，m)，6 9 MH+ 372 及 373 ^例7. 6-甲基·ι_(1-{^|【(1-甲基乙基）氧基】環己土卜4-哌啶）-1，3-二氫·2好-苯并咪唑_2_酮氫氣酸鹽（Ε7)

^ Ot：下在氬中，配於二氯曱烷（151111)之（2_胺基曱基苯基）甲基乙基）氧基]環己基卜心旅咬) 胺（D31，187 mg，〇·54 mmol)以及二異丙基乙胺（〇 144 ml， 0·81 mmol)的攪拌溶液以固體三光氣（64 mg，〇 22 mm〇1) 予以處理並被維持於ΟΧ：下歷時45分鐘。該混合物以水 (1〇1111)隨後稀釋>^11〇〇3溶液（151111)予以處理並以二氯甲烷(2 X 20 ml)予以萃取。化合的萃取物被乾燥且在真空中被，辰縮。以1:1乙酸乙酯/二乙醚（8 ml)研磨 15 20 25 200813004 殘餘物產生白色固體，其在15分鐘後被濾出，以冷1:1 乙酸乙酯/二乙醚洗滌並在50°C下於專空中被乾燥以給予白色固體。此原料被溶解二氯曱烷（2 ml)與甲醇（0.3 ml) 中，以1M HC1/二乙醚（0.60 ml)予以處理並在真空中被 5 濃縮。殘餘物以二乙醚（5 ml)研磨以給予白色固體，其被濾出並以二乙醚洗滌並被乾燥以給予如白色固體的標題化合物。 4 NMR (HC1 鹽）6 (d6DMSO, 400 ΜΗζ): 1·07(6Η， d)，1·12-1·28(2Η，m)，1·48-1·63(2Η，m)，1·78- 1·90(2Η，m)， 10 L97-2.08(2H, m)， 2.10-2.2U(2H? m)， 2.32(3H? s)， 2·82-3·00(2Η，m)，3·12-3·35(4Η，m)，3.42-3·55(2Η，m)， 3·62 歸 3·75(1Η， m)， 4·05-4·65(1Η， m)， 6·79(1Η， m)， 6·86(1Η，d)，7·61(1Η，s)，10·78(1Η，s)，10·85(1Η，br s). 實例8· 6-甲基丨廣^1-甲基-4-(曱基氧基）¾己基】·4_ 15 哌啶}-1，3-二氫-2好-苯并咪唑-2-酮氫氯酸鹽（Ε8)

.HCI

20 (Ε8) 25 (2-胺基-5-曱基苯基）{1-[7腐-1-曱基-4-(曱基氧基）-環己基]-4-哌啶}胺^36, 91 mg, 0.27 mmol)被溶解於二氯曱烷（5 ml)並冷卻至Ot ;於〇°C下接著將雙（三氯甲基) 石炭酸酯（0.4 eq·，0.11 mmol, 31 mg)隨後哈尼氏驗二異丙 194 200813004 基乙胺（1·5 eq.，68 μΐ)加入；該混合物於相同溫度下被攪；拌歷時1小時並且接著其以NaHC03予以停止（飽和水溶液）。兩相被分開且有機相在Na2S04上被乾燥，過濾且溶劑被蒸發以給予粗製品，其藉由層析 (MeOH-NHs-DCM)被純化，其給予標題化合物，76 ， 80%，99·7°/〇 =異構物純度。標題化合物隨後使用HC1 溶液（1Μ配於二乙醚，2 eq·)被轉換成氫氯酸鹽。 lR NMR 6 (d6DMSO? 400 MHz): 0.851(3H? s)5 1·139(2Η，t)，1·585(4Η，m)，1·669(2Η，d)，1.884(2H，d)， 2·141(2Η，t)，2·262(2Η，t)，2·316(3Η，s)，3·011(2Η，d)， 3·241(3Η，s)，4·020(1Η，m br)，6·768(1Η，d)，6·836(1Η，d)， 6·994(1Η，s)，10·7(1Η，s br)· 實例9· 6-甲基【及-i-甲基-心（甲基氧基)環己基卜4-哌啶}·1，3-二氫-2好-苯并咪唑酮氫氣酸鹽（E9)

Η (Ε9) (2_胺基曱基苯基）{1-[及-1-曱基-4-(甲基氧基環己基]-4-派咬}胺（〇37, 3〇 mg，〇〇91 mm〇1)被溶解於二氯 :烧(2 ml)並冷卻至叱；接著於〇〇c下將雙（三氯甲基) 石厌酸S曰（0·4 eq·，〇‘〇36 mmol，11 mg)隨後哈尼氏驗二異丙基乙胺（1·5 eq·，23 μΐ)加入。該混合物於相同溫度下被攪拌歷時1小時並且接著其以NaHC03T以停止（飽和水溶 200813004 液）。兩相被分開且有機相在Na2S04上被乾燥，過濾且溶劑被蒸發以給予粗製品，其藉由層析 (MeOH-NHrDCM)被純化，其給予標題化合物，9 mg， 28%，97·8%二異構物純度。標題化合物隨後使用hcI 5 溶液（1Μ配於二乙醚’ 2 eq·)被轉換成氫氣酸鹽。 H NMR δ (d6DMSO, 400 MHz): 0.851(3H, s), 1·503(6Η，m)，1·663(2Η，d br)，1·794(2Η，m br) 2 157Γ2Η t),2.272(2H,t),2320(3H,s),3.045(2H,d),3"^ 4·027(1Η，m br)，6·768(1Η，d), 6·836(1Η，d)，7·000(1Η, s)， ίο 10·7(1Η，s br). 實例10. 6-甲基-1-(1-{廣-4[(1-曱基乙基）氧基i環己基】-4_旅咬}-1，3- ^一風-2//·苯并味唾-2-嗣氮氣酸鹽 (E10) 15 20

•HO (E10) 於Ot：下在氬中，配於二氯曱烷（15 ml)之（2-胺基-5-曱基苯基）（1-{廣-4_[(1-曱基乙基）氧基]-環己基卜4-哌啶} 胺（D39, 170 mg，0.49 mmol)的攪拌溶液以二異丙基乙胺 25 (0.13 ml，0.74 mmol)隨後固體三光氣（57 mg，0.196 mmol) 予以處理並被維持於〇°C下歷時1小時。該混合物以水隨後稀釋NaHC03溶液（15 ml)予以處理並以二氯甲烷（2 X 25 ml)予以萃取。化合的萃取物被乾燥（Na2S04)且在真 200813004 空中被派鈿。殘餘物被溶解於二氯甲烷(4〇11)，以im HQ/二乙ϋ(0·7 ml)予以處理且在m被濃縮。殘餘物以二乙醚（10 ml)研磨以給予白色固體，其被濾出，以二乙醚洗滌並在5(TC下於真空中被乾燥以給予如白色固 5 體的氮氣酸鹽（170 mg，85%>。 4 NMR (HC1 鹽）6 (d6DMSO, 400 ΜΗζ)· 1·ΐ〇(6Η， d)，1·39-1·52(2Η，m)，1·62-1·80(2Η，m)，1·80-2·00(6Η，m)， 2·32(3Η，s)，2·82-3·00(2Η，m)，3·18-3·32(3Η，m)’， 3·40-3·55(2Η，m)，3.55-3.70(2H，m)，4·50-4·65(1Η，m): 10 6 80(1H，d)，6·87(1Η，d)，7·60(1Η，s)，10.73(1H，br s)， 10·80(1Η，s)· ’ 實例11及12.順及反(乙氧基）環己基卜旅啶）-1，3-二氫-2队苯并咪唑-2-酮氫氣酸鹽（順式：= E11 ;反式=E12) 15

將4-(2-侧氧-1-苯并咪唑啉）哌啶（〇·217 g，1 25 mmol)、4-乙氧基環己酮（D10, 0·22 g，1·55 mmol)、乙酸 (0·2 ml)、二氯甲烷（15 ml)以及（聚苯乙烯基）氰硼氫化三甲基铵 [(polystyrymethyl)trimethylammonium cyanoborohydride](4.3 meq/g)(750 mg)加入微波加熱爐 200813004 中並且於110°c下在微波反應器中被加熱歷時2〇分鐘。更多4V乙氧气環己酮（146 mg，1.0 mm〇1)以及（聚苯乙烯基）氰硼氫化三甲基銨（300 mg)被加入且混合物於11〇。〇下在微波反應為中被加熱歷時又一 20分鐘。冷卻的、兄人物在真空中被過濾且濾液倒至5 g SCX匿盒了並以:二隨後曱醇氨沖提。溶劑自甲醇氨部分被移除以^ ^ mg的澄清油，其使用Waters xbridge層析 = = 碳酸氫鈉的梯度（l〇mmolar;以氨調整至水性七乙腈作為移動相以給予順式與反式異構物。—I純化得後各異構物被再溶解於二氯甲烷(2 ml)，以旦被獲乙醚(〇.5ml)的1莫耳HC1加入，接著溶劑被移除2二標題化合物。砂除Μ給予快沖提異構物（反式異構物；Ε12)像是灰被獲得（0.024 g)。ΜΗ+ = 344 巴固體而 15 20 士 NMR δ d6DMSO, 250 ΜΗζ): 1·ι] 4(假… m)，1·65(假定為 2Η，m)，1·8(假定為 2Η，m)， 2H，m)5 2.2-2.4(假定為 6H，m)，2·9(假定為 ^定為 3.1-3.2(假定為 1H，m)，3.‘3 5(假定為 2Η，q)，4 〇γ d)，定為1H，m)，7·0(假定為3H，m)，7·2(假定為1H/m ·2(假慢沖提異構物（順式異構物；Ell)像是白色间挪· 獲得广〇26幻。觀+ = 344 巴口體而被 4 NMR δ CDC13, 250 MHz): 1.29(假定為 3h 1.25-1.5(假定為 3H，m)，1.6-2.05(m)，2.3-2.5(假定為’ m)，313.1(假定為 2H，m)，3.4-3.6(假定為 4ή5Ή’ 4·25-4·45(假定為 1H，m)，7.0-7.1(假定為 3H，m)，定為 1H，m)，8.05(假定為 1H，s)· ’ ·（假實例13· 1-{1-丨及-4-(乙基氧基）環己基】-4-呢唆卜6 & -1，3-二氫-2开-苯并咪唑-2-酮氫氣酸鹽（E13) 既 25 200813004 (E13) 於o°c下在氬中，配於二氯甲烷（10ml)之岁 ^ 基氧基）環己基]-4-哌啶卜4-氟]，2_苯二胺（D72, =，時3〇分鐘。該混合以=丄口 ^1)予以處理並以二氯甲烧(2x2()ml)予以萃取。化人( 15

HCl ί =被ifNa2S04)乾燥且在真空中被濃縮以留“ β題化再給予如白色固體的 3 =合勿之自=驗（9() mg，以6%)。此被 3==、以1MHC1/Et錄3〇ml)予以處理並且在氮下被浪細以給予如白色固體的標題化合物。mh+ = 362 =NMR (自由鹼）5 (CDci3，4〇〇 MHz) 15;1 42(假定為 7H，t + m)，！ 82(2H，b㈣，i 叫风 & 2(2H，汾叫，2·3(Κ2·5〇(5Η，m)，3·10-3·13(2Η，m)， 6 35(1H，叫，3·52(2Η，q)，4·25-4·40(1Η，m)， 9·83〇ΐΓ^1Η，吨 6 96-7 〇2〇H，叫，7 〇5(1H，br d)，實例14· 溴[及-心（乙基氧其、其总唆}-1，3_二氳_2好-笨并•嗤氫氣酸;工14)土 25 200813004

(E14) 於0C下’配於一氣曱烧（5〇 ml)之4-溴-7V2 - {1-[及 10 乙基氧基）環己基‘旅咬卜笨二胺（1374, 600 mg， 1·5 mmol)以及二異丙基乙胺（〇·4 ml，2.25 mmol)的擾拌’ 溶液以三光氣（178 mg，0.6 mmol)予以處理並被授拌歷時 30分鐘。該混合物以水與飽合NaHC03溶液洗務，接著以二氯甲烷予以萃取。化合的萃取物被乾燥（Na2S04)且 15 在真空中被濃縮以留下白色固體，其以10% Et20/石油醚洗滌以給予如白色固體之標題化合物的自由鹼（426 mg，67%)。此一部分（226 mg)被溶解二氯甲烷（10 ml) 中，以1MHC1/ Et20 (5 ml)予以處理，攪拌歷時30分鐘，接著在真空中被濃縮以給予如白色固體的標題化合物 2〇 (220 mg) 〇 MH+ = 423，424 lR NMR 占（d6DMSO，400 MHz): 1·09(3Η，t)5 1·12-1·30(2Η，m)，1·48-1·62(2Η，m)，1·90(2Η，br d)5 2.05-2·18(4Η，m)，2·70-2·85(2Η，m)，3·15-3·30(4Η，m)5 3·41-3·55(4Η，m)，4·53-4·65(1Η，m)，6·95(1Η，d)，7·16(1Η， 25 dd)，7·66(1Η，d)，10·35(1Η，br m)，11·Η(1Η，s)· 實例15· Ml-[廣-4-(乙基氧基）環己基M-哌啶卜6-(三氟曱基)·1，3-二氫-2丑-苯并咪唑-2-酮單氫氣酸鹽（E15) 200 200813004

(E15) 將 4-(乙基氧基）環己酮（D10，4 eq·，2·52 mmol，358 mg)、Et3N(數滴）以及5A分子篩加入配於二氯乙烷（5 ml) ίο 之1-(4-吡啶）-6-(三氟曱基）-1，3-二氫-2//-笨并咪唑-2-酮 (D141，〇·63 mmol，180 mg)溶液。該反應被放著擾拌過夜。將 NaBH(OAc)3 (1.5 eq.，0.9464 mmol, 0.2 g)加入且反應被放著攪拌歷時4個過夜。該混合物以2M NaOH (1 ml)予以鹼基化。該反應以NaHC03予以停止且水溶液以 15 二氯甲烷予以萃取。有機物被化合且以水（2x50 ml)洗蘇、在Na2S04上乾燥、過濾且溶劑被蒸發以給予粗製品。該粗製品是藉由層析法（10% MeOH/二氯甲烷）在矽管柱隨後在Biotage KP-NHTM-石夕管柱之另一管柱層析 (11%-13% EtOAc配於nhex)而被純化以給予標題化合物 20 的自由鹼（23 mg，9%)。M+ + Η = 412。此隨後使用HC1 溶液（1Μ配於Et20)被轉換成標題化合物以給予23 mg。 lR NMR δ (d6DMS09 400 MHz) 1·111(3Η，t)， 1·397(2Η，m)，1·694(2Η，q)，1·937(6Η，m)，2·782(2Η，q)， 3·240(3Η，m)，3·404(2Η，q)，3·536(3Η，m)，4·626(1Η，m)， 25 7·172(1Η，d)，7·373(1Η，d)，7·707(1Η，s)，10·05(1Η，s br)， 11·45(1Η，s). 實例 16 6-乙基丨及-4(乙基氧基）環己基】-4-哌啶}-1，3-二氫-2好-苯并咪唑-2-酮氫氣酸鹽（E16) zo\ 200813004

於0°C下，配於二氣甲烷（25 ml)之4-乙基- {1-[及 -4-(乙基氧基）環己基>4-哌啶}-1，2-苯二胺（D76, 348 mg， ίο 1 mmoi)以及二異丙基乙胺（0·17 ml, 1 ·5 mmol)的擾拌溶液以三光氣（118 mg，0.4 mmol)予以處理並於0°C下被攪拌歷時30分鐘。該混合物以水與NaHC03溶液洗滌，接著以二氯曱烷予以萃取。萃取物被乾燥（Na2S04)且在真空中被濃縮以給予淡黃色固體。此被溶解於二氯甲烷（5 15 ml)，以HCl/Et20(3 ml)予以處理並在真空中被濃縮以給予如白色固體的標題化合物（260 mg，65%)。MH+ = 372 ]H NMR δ (d6DMSO? 400 MHz): 1.05-1.33(2H? m)? 1·10(3Η，t)，1·21(3Η，t)，1·47-1·63(2Η，m)，1·85(2Η，br d)， 2·05-2·25(4Η，m)，2·50-2·68(2Η，m)，2·80-3·00(2Η，m)， 20 3·13-3·30(4Η，m)，3·35-3·55(4Η，m)，4·50-4·62(1Η，m)， 6.80-6·90(2Η, m)，7·54(1Η，s)，10·7(1Η，br s)，10.80(1H， s)· 實例17 6-環丙基[及-4-(乙基氧基）環己基】-4-哌啶}-1，3-二氫-2开-苯并咪唑-2-酮氫氣酸鹽（E17) 20 2 25 200813004

H (Ε17) 於〇 °C下，配於二氯甲烷（20 ml)之4_環丙美 •iV2 - {1-[及-4-(乙基氧基）環己基]I哌啶二^ (D78，200 mg, ϋ·56 mmol)以及二異丙基乙胺（〇14 〇·84 mmol)的攪拌溶液以三光氣（66 mg，0.23 mm叫處理並於0°C下被攪拌歷時30分鐘。該混合物以^水盥= 合NaHC〇3溶液洗滌，接著以二氯甲烷予以萃取。^ 物被乾燥（NajO4)且在真空中被濃縮。殘餘物被溶解於二氯甲烷（10 ml)中，以1M HCl/Et20 (3 ml)予以處理，；授拌歷時30分鐘，接著在真空中被濃縮以給予如$色固體的標題化合物（165 mg, 72%)。MH+ = 384 NMR 5 (d6DMSO, 400 ΜΗζ): 0·70-〇·77(2Η，m)，〇·84-〇·94(2Η5 m)，ΐ·〇9(3Η，t)，1·1(Μ·3〇(2Η，m)’， ^4^1.62(211, m)，1·85(2Η，br d)，1·88-2·0〇(ιη，m)， 2·〇4-2·20(4Η，m)，2·78-2·95(2Η，m)，3·15-3·30(4Η，m)， 3·40-3.55(4Η，m)，4·5(Μ·62(1Η，m)，6·71(1Η，d)，6·85(1Η， d)，7·28(1Η，s)，1〇·6(1Η，br m)，10.78(1H，s)· 實例18· lji-【及-4_(乙基氧基)環己基M_哌啶卜6-(甲基氧基)-l，3-二氫_2丑_笨并咪唑-2-酮氫氣酸鹽（E18) ζοί 200813004

10 15 20 於〇°C下在氬中，配於二氯曱烷（10 ml)之#-{1·[及 -4-(乙基氧基）環己基]-4-哌啶}-4-(曱基氧基笨二胺 (D80，120 mg，0.35 mmol)的擾拌溶液以二異丙基乙胺 (0.092 ml, 0.52 mmol)予以處理隨後加入固體三光氣（40 mg，0.14 mmol)並被維持歷時30分鐘。該混合物以10% Na2C03溶液（10 ml)予以處理並且以二氯曱烷（2 X 15 ml) 予以萃取。化合的萃取物被乾燥（Na2S04)且在真空中被濃縮以留下米色固體，其自1:1 Et0Ac/Et20再結晶以給予如白色固體的標題化合物之自由鹼（105 mg，81%)。此被溶解於二氯甲烷（5 ml)、以1M HCl/Et20 (0.3 ml)予以處理並且在真空中被濃縮以給予如白色固體的標題化合物。MH+ = 374 lU NMR (5 (d6DMSO，400 MHz): 1·07(3Η，t)， 1·10-1·30(4Η，m)，1·47-1·67(2Η，m)，1·80-1·92(2Η，m)， 2·03-2·23(4Η，m)，2·80-3·00(2Η，m)，3·12-3·32(4Η，m)5 3·40_3·65(假定為 2Η)，3·79(3Η，s)，4·50-4·67(1Η，m)， 6·58(1Η，d)，6·87(1Η, d)，7·26(1Η，s)，10·71(1Η, s)， 10·8(1Η，br m)· 實例19及20·看及及-l-{l-[4-(乙氧基）環己基】-4-哌啶卜6-[(三氟甲基）氧基】-1,3-二氳_2及-苯并咪唑-2-酮 204 25 200813004 (順式=E19 ;反式=E20)

10 將1-(4-11 底唆）各[(三氟曱基）氧基H，3-二氫-2//-苯并咪唾-2-酮（D83，337 mg)、4-(乙氧基）環己酮（mo，ho mg)、（聚苯乙烯基）氰硼氫化三甲基銨（43 〇.6 g)、乙酸鈉（100 mg)、二氣曱烧（1〇 ml)、乙酸(2〇〇 yL)加入微波加熱爐中並且於ll〇°C下在微波反應器中被加熱 15 歷時20分鐘。更多4-(乙氧基）環己酮（dio，〇〇6 g)以及 (聚笨乙烯基）氰硼氫化三甲基銨（4·3 meq/g 0.6 g)被加人且於110°C下在微波反應器中被加熱歷時20分鐘。冷卻的混合物被過滤且滤液被倒至SCX匣盒，其以甲醇隨後甲醇氨沖提。曱醇氨部分被蒸發且生成的混合物使用 2〇 Waters Xbridge層析管柱來被純化。水性碳酸氫鈉的梯度（10 mmolar;以氨調整至pH 10)以及乙腈是用作為移動相以給予順式與反式異構物。一旦被獲得後各異構物被再溶解於二氣甲烷（2 ml)，以及將配於二乙醚（〇·5 ml)的 1莫耳HC1加入，接著溶劑被移除。 25 快沖提異構物（反式異構物E20)像是白色固體而被獲得(0·035 g)。MH+ 二 428 4 NMR δ (DMSO, 250 ΜΗζ): 1·1(3Η，t)，1·1-1·3(2Η， m)，1·4-1·7(2Η，m)，1·8-2·0(2Η，m)，2.0-2.2(4H，m)， 200813004 10·4(1Η，慢沖提異構物（順式異構物E19)像是白色固體而被獲得（0.015 g)。MH+ = 428 NMR δ (DMSO，250 ΜΗζ): 1·1(3Η，t)， 1·35_1·5(2Η，m)，1·6_1·8(2Η，m)，1·8·2·1(6Η，m)， 2·6-2·8(2Η，m)，3.1-3,6(obs，m)，4·5-4·7(1Η，m)， 7·0-7·1(2Η，m)，7·5(1Η，s)，9·6-9·8(1Η，br)，11·2(1Η，s). ι0 實例21·廣/及-6·甲基三氟甲氧基環己基）_4_ 哌啶卜1，3-二氫-2仏苯并咪唑_2_酮氫氣酸鹽（R21) 15

(E21) 20 8-[(二氟甲基）氧基]-1，4-二喝螺[4.5]癸院（D85，400 mg)、THF (5 ml)以及5M水性氫氣酸（5 ml)的混合物於室溫下被攪拌歷時2小時接著在二氣曱院/水中分層。有機層接著被乾燥並被蒸發以給予粗酮。此粗酿j被化合以 1-(4旅咬）-6-曱基-1，3 -二氫-1//-苯并味唾上酮（D145, 25 11〇 mg，0.5 mmol)、（聚苯乙烯基）氰硼氫化三甲基銨（6〇〇 mg 的 2·04 mmol/g，1.25 mmol)、二氣甲烷ρ·5 ml)以及乙酸（0·15 ml，2·5 mmol)並且於11(TC下在微波反應器中被

加熱歷時1 〇分鐘。冷卻的混合物被過濾且渡液倒至SCX 206 200813004 加熱歷時l〇分鐘。冷卻的混合物被過濾且濾液倒至Scx 匡盒，其以曱醇隨後甲醇氨沖提。曱醇氨部分被蒸發且生成的混合物使用Waters Xbridge層析管柱來被純化。使用碳酸氫鈉（10 mmolar)以氨予以調整至pH 1〇的梯度 5 以及乙腈是用作為移動相以給予標題化合物，其被轉& 成氫氣酸鹽並且如同異構物的混合物從二乙_被结晶 (42 mg) 〇 iH NMR (HC1 鹽）5 (d6DMSO): 1·5-2·2(9Η，m)， 2·35(3Η，s)，2·8(2Η，m)，3·2-3·6(11Η，m)，4·4(〇·4η m) ίο 4·55(1Η，m)，4·7(0·6Η，br s)，6·8-6·9(2Η，m)，7·5(ιη，’ 2s)’ 10·55(0·6Η，br s)，10.7(0·4Η，br s)，1〇·8(1Η，2s) MH+ 398. 5 實例22. 1-(1-{廢-4-丨（環丙基甲基）氧基】環己基卜4_哌啶）-6-甲基-1，3-二氫-2丑-苯并咪唑-2-酮氫氣睃鹽（E22) 15

zu (E22) ^ 〇°c下在氬中，配於二氣曱烷（2()1111)之#〜（1_{看 -4-[(環丙基甲基）氧基]環己基卜4-旅咬卜4-曱基-1，2-苯二胺（D91，600 mg)以及一異丙基乙胺（〇·6 ml)的攪;掉溶液呈一部分地以固體三光氣⑴·2 g，0·67 mm〇1)予以處理並 25 被攪拌到室溫過夜。該混合物以二氣甲烷稀釋、以稀釋

NaHC〇3溶液、鹽水洗滌，且以Να。％乾燥並將溶劑移除，並且殘餘物在矽膠以二氯曱烷-甲醇氨〇_1〇%沖提而被層析。该產物被溶解於曱醇，以1M HC1/二乙醚予 200813004 以處理並在真空中被濃縮以給予如白色固體的標題化合物之氫氯酸鹽（38 mg)。MH+ = 384 NMR ά (DMSO, 400 ΜΗζ): 0·2(2Η，m)，0·5(2Η， m)，1·05(1Η，m)，1·4(2Η，m)，1·7(2Η，m)，1·9(4Η，m)， 2·0(2Η，m)，2·33(3Η，s)，2·75(2Η，m)，3.3(obs，m)， 3·55(3Η，m)，4.55(1H，m)，6·79(1Η，d)，6·88(1Η，d)， 7·33(1Η，s)，9·75(1Η，m)，10·8(1Η，s)· 實例23. 1-(1·{^-4·【(環丙基甲基）氧基】環己基}-4-派咬）-6-甲基_1，3_二氫-2丑-苯并咪嗤-2-酮（E23)

於〇°C下在氬中，配於二氯曱烷（2()1111)之及 -4-[(環丙基甲基）氧基]環己基卜4_哌啶>扣曱基-；1，2_苯二胺（D92，380 mg，1·〇6 mmol)以及二異丙基乙胺（〇·3 ml) 的攪拌溶液以固體三光氣（126 mg，0·42 mmol)予以處理 20 並於被攪拌至室溫過夜。該混合物以二氯曱烷稀釋、以稀釋NaHCCb溶液、鹽水洗滌，且以Na2S04乾燥並將溶劑移除。標題化合物如同白色固體從乙醇被獲得（270 mg)。此原料被溶解於甲醇/二氯曱烷，以iM HC1/二乙醚予以處理並在真空中被濃縮以給予如白色固體的標題 25 化合物之氫氯酸鹽（270 mg)。MH+ = 384 1h nmr 占（DMSO，400 MHz): 0·15(2Η，m)， 0·45(2Η，m)，0·95(1Η，m)，1·2(2Η，m)，1·55(2Η，m)， 1·85(2Η，m)，2J(4H，m)，2·32(3Η，s)，2·85(2Η，m)，2·9(2Η， 200813004 m)，3.22(obs，m)，3·5(2Η，m)，4·55(1Η，m)，6·80(1Η，d)， 6·87(1Η，d)，7·51(1Η，s)，10·6(1Η，m)，10·8(1Η，s)· 實例24.及-6-曱基-l-[l-(4-(環丙基氧基環己基）-4-哌啶]-1，3-二氫-2开-苯并咪唑-2-酮氫氣酸鹽（E24) 5

Η (Ε24) 於（TC下，配於二氯曱烷（3 ml)之及5-甲基 15 環丁基氧基環己基）-4-哌啶]-1，2-苯二胺（D98，50 mg， 0.14 mmol)溶液以三光氣（20 mg，0·4 eq)接著二異丙基乙胺（0.04 ml，1·5 eq)，且接著維持於0°C歷時1小時。該混合物被分配於二氯曱烷並且以水性碳酸氫鈉洗滌。乾燥、蒸發以及結晶給予標題化合物，如同氫氯酸鹽被分 20 離亦從二乙_被結晶（31 mg)。 !H NMR (HC1 鹽）5 (d6DMSO): 1·2(2Η，m)，1·5(4Η， m)，1·9(3Η，m)，2·15(5Η，m)，2·35(3Η，s)，2·8(2Η，m)， 3·2(4Η，m)，3·5(2Η，m)，4·0(1Η，m)，4·6(1Η，m)，6·8(2Η， m)，7·4(1Η，ls)，10·2(1Η，br s)，10·8(1Η，s)，ΜΗ+ 384. 25 實例25及26· y#及及-l-(l-[4-(丙基氧基）環己基】-4-哌啶）-1,3-二氫-2ΑΓ-苯并咪唑-2-酮氫氣酸鹽（順式 = E25 ;反式=E26) 200813004

E25 E26 ίο 將4-(2-側氧-1-苯并咪唑啉）哌啶（0.217 g，1 mmol)、4-丙氧基環己酮（D19，0.22 g，1·41 mmol)、乙酸 (0.2 ml)、二氯曱烷（15 ml)以及（聚苯乙烯基）氰硼氫化三甲基銨（4.3 meq/g)(0.75 g)加入微波加熱爐中並且於110 °0：下在微波反應器中被加熱歷時20分鐘。更多4-丙氧 15 基環己酮（0.156 g，1.0 mmol)以及（聚苯乙烯基）氰硼氫化三曱基銨（300 mg)被加入且混合物於110°C下在微波反應器中被加熱歷時又20分鐘。冷卻的混合物在真空中被過濾且濾液倒至5 g SCX匣盒，其以曱醇隨後曱醇氨沖提。溶劑自曱醇氨部分被移除以給予300 mg的澄清結 2〇晶，其使用Waters Xbridge層析管柱以及水性碳酸氫納的梯度（10 mmolar;以氨調整至pH 10)並且乙腈作為移動相而被純化以給予順式與反式異構物。一旦被獲得後各異構物被再溶解於二氯甲烷（2 ml)，以及將配於二乙醚 (0.5 ml)的1莫耳HC1加入，接著溶劑被移除以給予標題 25 化合物。快沖提異構物（反式異構物；E26)像是白色固體而被獲得(44 mg)。MH+ = 358 'H NMR δ d6DMSO, 250 MHz)·· 0·86(3Η，t)， 210 200813004 1·1-1·3(3Η， m)， 1·4-1·7(4Η， m)， 1·8-2·0(2Η， m)， 2·0-2·2(4Η，d)，2·7-2·9(2Η，m)，3·1-3·5(假定為 5Η，m)， 3·5-3·6(2Η，m)，4·5-4·7(1Η，m)，7·0(3Η，m)，7·4-7·6(1Η， m)，10·0(1Η，s)，10·9(1Η，s)· 慢沖提異構物（順式異構物；E25)像是白色固體而被獲得（15 mg)。MH+ 二 358 10 lR NMR δ d6DMSO，250 MHz): 0·9(3Η，t)， 1.35-2.1(假定為1311，131*111)，2.6-2.9(211，心3)，3.1-3.45(假定為 5H，br m)，3·5(2Η，br s)，4·45-4·7(1Η，br m)，7·0(3Η， s), 7·0(3Η, s)，7·5(1Η，br m)，10·0(1Η，br s)，10·9(1Η，s)· 實例27 6-漠[及-4-(丙基氧基)環己基]-4-旅唆}-l，3_ 二氫-2及-苯并咪唑-2-酮氫氣酸鹽（E27)

15 20 於0°C下，配於二氯曱烷（50 ml)之4-溴-#-{1-[及 -4-(丙基氧基）環己基]-4-哌啶}-1，2-苯二胺（D100, 574 mg， 1.4 mmol)以及二異丙基乙胺（0·35 ml，2.1 mmol)的擾拌溶液以三光氣（166 mg，0.56 mmol)予以處理並於0°C下被攪拌歷時30分鐘。該混合物以水與飽合NaHC03溶液洗滌，接著以二氣甲烷予以萃取。萃取物被乾燥（Na2S04) 並在真空中被濃縮以留下白色固體，其以10% Et20/石油醚的混合物洗滌以給予標題化合物的自由鹼（398 mg， 25 200813004 65%)。此一部分被溶解於二氯甲烧（1〇m〗），以1MHC1/ EhO (5 ml)予以處理，攪拌歷時30分鐘，接著在真空中被濃縮以給予如白色固體的標題化合物（200 mg)。MH+ 二 437, 438 NMR δ (d6DMSO, 400 MHz): 0·87(3Η，t)， 1·12-1·30(2Η，m)，1·42-1·63(4Η, m)，1·90(2Η，br d)， 2·05-2·20(4Η，m)，2·70-2·85(2Η，m)，3·10-3·30(4Η，m)， 4·43-4·54(2Η，m)，4·50-4·65(1Η，m)，6·95(1Η，d)，7·16(1Η， dd)，7·68(1Η，s)，10·32(1Η，br m)，11·12(1Η，s)· 10 實例 28 6-乙基[及-4-(丙基氧基）環己基】-4-哌啶}-1，3-二氫-277-苯并咪唑-2-酮氫氯酸鹽（E28)

於0p下，配於二氯甲烷（15 ml)之4-乙基-7V2 - {1-[及 _4-(丙基氧基）環己基]-4-哌啶卜i，2-苯二胺（D102, 180 mg，〇/^mm〇1)以及二異丙基乙胺（0.085 ml, 0.75 mmol)的攪掉溶液以三光氣（59.2 mg, 0.12 mmol)予以處理並於〇°C =被擾掉歷時3〇分鐘。該混合物以水與飽合NaHC03 溶液洗務/接著以二氯曱烷予以萃取。萃取物被乾燥 (Na2S〇4)並在真空中被濃縮以留下白色固體。此被溶解於=氣甲，（5 ml)，以HC1/ Et20 (3 ml)予以處理並且在真空中被濃縮以給予如白色固體的標題化合物（200 mg， 15 20 212 25 200813004 95%) 〇 MH+ = 386 5 lR NMR δ (d6DMS09 400 MHz): 0·86(3Η，t)， 1·15-1·30(5Η，t + m)，1·42-1·62(4Η，m)，1.82-1.92(2H， m)5 2·08-2·18(4Η，m)，2·61(2Η，q)，2·76-2·90(2Η，m)， 3·14-3·3(4Η，m)，3·38(2Η，t)，3·50(2Η，br d)，4·50-4·62(1Η， m)，6·83(1Η，d)，6·89(1Η，d)，7·43(1Η，s)，10·35(1Η，br m)， 10.78(1H5 s). 實例29 6-環丙基丨及-4-(丙基氧基）環己基】-4-哌啶}-1，3-二氳-2好-苯并咪唑-2-酮氳氣酸鹽（E29) 10

15 20 於or下，配於二氯甲烷（10 ml)之4-環丙基 -iV - {1 -[及-4-(丙基氧基）壞己基]-4 -旅咬} -1，2-苯二胺 (D104，70 mg，0.2 mmol)以及二異丙基乙胺（0.5 ml)的擾拌溶液以三光氣（28 mg，0·1 mmol)予以處理並於0°C下被攪拌歷時30分鐘。該溶液以水與飽合NaHC03溶液洗滌，接著以二氣曱烷予以萃取。萃取物被乾燥（Na2S04) 並在真空中被濃縮。殘餘物被溶解於二氯甲烷（5 ml)，以 HCl/Et20(l ml)予以處理，被攪拌歷時30分鐘並且在真空中被濃縮以給予標題化合物(70 mg，81%)。MH+ = 398 lU NMR (5 (d6DMSO, 400 MHz): 0·70-0·78(2Η，m)， 0·83-0·91(5Η，t + m)，1·12-1·28(2Η，m)，1·42-1·62(4Η， 25 200813004 m)，1·82(2Η，br d)，1·90-2·00(1Η，m)，2·10(2Η，br d)， 2·18(2Η，br d)，2·85-3·00(2Η，m)，3·12-3·30(4Η，m)， 3·37(2Η，t)，3·48(2Η，br d)，4·52-4·62(1Η，m)，6·70(1Η， dd)，6·85(1Η，d)，7·38(1Η，s)，10·78(1Η，s)，11·04(1Η，br 5 m)· 實例30及31廣及；丨4-(丙基氧基）環己基】-4-哌啶}_6_[(三氟甲基）氧基】-1,3-二氩-2开-苯并咪唑-2-酮（順式=E30 ;反式=E31) 10

將1-(4-哌啶）-6-[(三氟甲基）氧基]-1，3-二氫-2//-苯并咪唑-2-酮（D83，337 mg)、4-(丙基氧基）環己酮（D19, 190 mg)、（聚苯乙嫦基）氰棚氫化三甲基銨（4.3 meq/g)(0.6 2〇 g)、乙酸鈉（100 mg)、二氣甲烷（10 ml)以及乙酸（200 μΐ) 加入微波加熱爐中並且於110°C下在微波反應器中被加熱歷時總共為30分鐘。冷卻的混合物被過濾且濾液倒至 5 g SCX匣盒，其以曱醇隨後甲醇氨沖提。曱醇氨部分被蒸發且生成的混合物使用Waters Xbridge層析管柱而 25 被純化。使用水性碳酸氳鈉的梯度（10 mmolar，以氨調整至pH 10)以及乙腈是用作為移動相以給予順式與反式異構物。快沖提異構物（反式異構物；E31)像是白色固體而被 200813004 獲得(〇·〇71 g) ο MH+ 二 442 lR NMR δ (CDC13，400 MHz): 0·91(3Η，t)， 1.2-1·4(5Η，m)，1·85(2Η，m)，1·94(2Η，m)，2·11(2Η，m)， 2.4(4H，m)，3·07(2Η，m)，3.15(1H，m)，3·41(2Η，t)， 5 4·30(1Η，m)，6·93(1Η，d)，7·02(1Η，d)，7·16(1Η，m)， 9·02(1Η，s)· 19F NMR δ (d6DMSO) -58.24ppm 慢沖提異構物（順式異構物；E30)像是白色固體而被獲得（0.077 g)。MH+ 二 442 ίο JH NMR δ (CDC13, 400 MHz): 0.91(3H? t), 1.4(2H, m)，1.55 - 1·75(6Η，ms)，1·82(2Η，m)，2·00(2Η，m)， 2·3-2·5(4Η，m)，3·07(2Η，m)，3·15(1Η，m)，3·33(2Η，t)， 3·45(1Η，m)，4·30(1Η，m)，6·93(1Η，d)，7·04(1Η，d)， 7·17(1Η，m)，9·16(1Η，s)· 15 19F NMR δ (d6DMSO) -58.23ppm 實例32. 1-{1-【廣^4-(乙基氧基）-1-甲基環己基】-4 -娘啶}-6-甲基-1，3-二氩-2好-苯并咪唑-2_酮氳氣酸鹽（E32)

20 於〇°(：下在氬中，配於二氯曱烷（1〇1111)之#-{1-[廣 -4-(乙基乳基）-1 -曱基壞己基]-4 -娘咬}-4-甲基-1，2 -苯二 25 200813004 10 15 20 胺（D106，150 mg, 0·44 mmol)的攪拌溶液以二異丙基乙胺（0.116 ml, 0.65 mmol)予以處理隨後加入固體三光氣 (51 mg, 0.174 mmol)並被維持於0°C下歷時L5小時。該混合物以10%稀釋NaHC03溶液（10 ml)予以處理並且以二氯甲烷（2x10 ml)予以萃取。化合的萃取物被乾燥 (Na2S04)，在真空中被濃縮且固體殘餘物自二氯曱烷 /EtOAc再結晶以給予如白色固體的標題化合物之自由鹼（115 mg，71%)。此原料的一部分被溶解於二氯甲烷(2 ml)以及 MeOH (5 ml)的混合物，以 1MHC1/Et20 (0.35 ml) 予以處理並且在真空中被濃縮。以Et20研磨給予固體，其被濾出，以Et20洗滌並且乾燥以給予如白色固體的標題化合物。MH+ = 372 !H NMR δ (d6DMSO, 400 MHz)·· 1·13(3Η，t)， 1·36(3Η， s)， 1·48-1·62(2Η， m)， 1·67-1·77(2Η， m)， 1·80-1·92(4Η，br m)，1·92-2·05(2Η，m)，2·33(3Η，s)， 2·82-3·00(2Η，m)，3·13-3·27(2Η，m)，3·41(2Η，q)，3·50(1Η， s)，3·67(2Η，br d)，4·55-4·67(1Η，m)，6·79(1Η，d)，6·87(1Η， d)，7·55(1Η，s)，9·95(1Η，br m)，10·80(1Η，s)· 實例 33. 1-{1-[及_4_(乙基氧基）-1-甲基環己基】-4-旅啶卜6-甲基-1,3-二氩-277-苯并咪唑-2-酮氫氣酸鹽（E33)

25 200813004 於（rc下在氬中，配於二氣甲烷（1〇 m 2 冬（乙基氧^-甲基環己基胺⑴呢湖呵^崩軸叫的授掉溶液以二異丙基乙 =0.124 ml，0.696 mmol)予以處理隨後加入固體三光氣 (55 mg，〇·186 mmol)並被維持於〇它下歷$小該 ^物以稀釋刪⑽溶液⑼响予以處理並且以二氯二烧二2X10 ^予以萃^。化合的萃取物被乾燥 a2 4)，在”空中被/辰縮且殘餘物自1:1 Et20/Et0Ac 結晶以給予如白色固體的標題化合物之自由鹼（12〇 mg，川％)。此原料的一部分（85 mg)被溶解於二氣甲烷（3 ml) 以及 MeOH (5 ml)的混合物，以 iM Hc丨/Et2〇 (〇 35 ml) 予以處理並且在真空中被濃縮。以Et2〇研磨給予一固體，其被濾出，以EQO洗滌並且乾燥以給予如白色固體的標題化合物（86 mg)。MH +二372 15 20 lH NMR 6 (d6DMSO，400 MHz): 1·11(3Η，t)， 1·22-1·4〇(2Η，m)，1·34(3Η，s)，1·85(2Η，br d)， 1·90-2·05(6Η，m)，2·32(3Η，s)，2.86-3,01 (2H，m)， 3·12-3·38(3Η，m)，3·47(2Η，q)，3·65(2Η，br d)， 4·54-4·68(1Η，m)，6·79(1Η，d)，6·86(1Η，d)，7·65(1Η，s)， 1(>-40(1H9 br m), 10.76(1H5 s). 實例34· 6-甲基-Ml-【廣-1-甲基_4_(丙基氧基）環己基卜4-旅啶卜ι，3-二氳-2A苯并咪唑酮單氫氯酸鹽 (E34) 〇、CH，

HCI 禮。 (E34) ι、Ί 25 200813004 己基] (12，53 mg，〇·128 mmol)被溶解於一氯曱烷（5 mi)且將哈尼氏鹼二異丙基乙胺〇·5叫，32& 升）加入。該混合物接著被冷卻至Q〇c且接著於〇 1 滴將雙（三氣曱基）碳酸酯（〇·4 eq·，0 05 mm〇l，15 m ^ 入。该混合物於相同溫度下被攪拌歷時15小時且+ 其以鹽水停止、鹼基化至pH = 1〇並且所得到的水性= Et0Ac(2x)予以萃取。有機物被化合、乾燥（Na2S〇4)、％濾且溶劑被蒸發以給予粗製品，其藉由矽層= (Me(JH-NH3-二氯甲院）來被純化以給予標題化合物^自由鹼（40 mg，75%)。此接著被溶解於二氯甲烷（2 ml)且於室溫下以HC1溶液（1M配於EhO, 0.2 ml)予以處理。^ 合物於室溫下被攪拌過夜且溶劑接著被蒸發以給予標= 化合物（43 mg，完全轉換）。M++H = 385 ^ 15 20 lR NMR ^ (DMSO? 500 MHz): 〇·90〇(3η，t) 1·351(3Η，s)，1·524(4Η, m)，1·728(2Η, d)，1·909(6Η，’ m)’ 2·341(3Η，s)，2·809(2Η，q)，3·177(2Η，q)，3·329(2Η，t)’ 3.467(1Η，s br)，3·667(2Η，d)，3·567(1Η，m)，6·805(1η’， 6·872(1Η，d)，7·361(1Η，s)，9·461(1Η，t board)，1〇·774(υ^ s)· ，實例35· 6-甲基【及-1-甲基-4-(丙基氧基）環己基I·4·派咬}-1，3_二氮_2丑-苯并咪唾嗣單氳氯酸雖 (E35) ^

(E35) 218 25 200813004 务田卜,< Μ ， mg，0,128 mmo1)被溶龄於二且將哈尼氏驗（1.5 eq.，32微升）加入。該混 5 10 15 20 =ί卻至代且接著於〇。〇下逐滴將雙(三氯甲基。二酉曰(〇·4 eq·，0·05 mmol，15 mg)加入。該混合物於相J‘ 又下被攪拌歷時1·5小時且接著其以鹽水停止、鹼基化至pH = 10並且所得到的水性以Et〇Ac (2χ)予以萃取。有機物被化合、在NajO4上乾燥、過濾且溶劑被蒸發以給予粗製品，其藉由矽層析法（Me〇H-NH3_二氯甲烷）來被純化以，予標題化合物的自由鹼（5〇mg，完全轉換）。此接著被〉谷解於二氣甲烧（2 ml)且於室溫下以HC1 溶液（1M配於EtzO，〇·2 ml)予以處理。混合物於室溫下被攪拌過夜，接著溶劑被蒸發以給予標題化合物（55 mg，完全轉換）。M++H = 385 lU NMR δ (DMS05 500 MHz): 0.444(3H? t)? 1·287(5Η，m)，1·485(2Η，m)，1·919(8Η，m)，2·326(3Η，s)， 2.903(2H，q)，3·190(3Η，m)，3·376(2Η 在水的波峰之下）， 3·640(2Η，d)，4·589(1Η，m)，6·793(1Η，d)，6·862(1Η，d), 7·578(1Η，s)，10·203(1Η，t broad)，10·760(1Η，s). 實例36·及-6-甲基乙基-4-丙氧基環己基）-4-派咬】-1，3-二氮-2及-苯并咪唑-2-酮氫氯酸鹽（E36)

(E36) 25 200813004 於0°C下，配於二氯甲烷（3 ml)之及-5-甲基乙基-4-丙氧基環己基）-4-哌啶]-1，2-苯二胺（D126, 40 mg， 0.1 mmol)的溶液以三光氣（12 mg，0.04 mmol)接著二異丙基乙胺（0.03 ml, 0.15 mmol)予以處理，並且被維持於0 5 °C下歷時30分鐘。該混合物在二氯曱烷與水性碳酸氫鈉之間被分配。乾燥、蒸發並且從二乙醚結晶給予如自由鹼的標題化合物。此被轉換成氳氯酸鹽，其亦自二乙醚被分離出（20 mg)。 lH NMR (HC1 鹽）3 (d6DMSO): 0·85(3Η，t)， ίο 1·05(3Η, 〇, 1.3(2H，m)，1·5(2Η，m)，1·9(4Η，m)，2·05(4Η， m)，2·35(3Η，s)，2·8(2Η，m)，3·2(2Η，m)，3·6(2Η，m)， 4·6(1Η，m)，6·8(2Η，m)，7·35(1Η，s)，9·1(1Η，br s)， 10·8(1Η，s)，MH+ 400· 實例37· 3-{l-【及-4-(乙基氧基）環己基】-4-哌啶}-2-侧氧 15 -2,3-二氳-1好-苯并咪唑-5-苯曱腈氫氯酸鹽（E37)

於〇°C下在氬中，配於二氯曱烷（10 ml)之4-胺基 25 -3-({l-[及-4-(乙基氧基）環己基]-4-哌啶}胺基）-4-苯曱腈 (D128，120 mg，0.35 mmol)的攪拌溶液以二異丙基乙胺 (0.092 ml，0.52 mmol)予以處理隨後加入固體三光氣（40 mg, 0.14 mmol)並被維持歷時1小時。該混合物以10% 200813004

Na2C03溶液（10 ml)予以處理並且以二氯甲烷（2x15 ml) 予以萃取。化合的萃取物被乾燥（Na2S04)，在真空中被濃縮且殘餘物使用Waters Xbridge層析管柱以乙腈/水 /0.1%甲酸沖提而被純化，以給予如白色固體的標題化合 5 物之自由驗（50 mg，39%)。此原料（85 mg)被溶解於二氯曱烷（5 ml)，以1M HCl/Et20 (0·2 ml)予以處理並且在真空中被濃縮以給予如白色固體的標題化合物（54 mg)。 MH+二 369 lU NMR 5 (d6DMSO，400 MHz): 1·09(3Η，t)， ίο 1·10-1·30(2Η，m)，1 ·47-1 ·63(2Η，m)，1·92(2Η，br d)， 2·05-2·18(4Η，m)，2·71-2·88(2Η，m)，3·18-3·40(假定為 4H， m)，3.4-3.55(假定為 4Η，m)，4·57-4·70(1Η，m)，7·16(1Η， d)，7·48(1Η，d)，7·99(1Η，s)，10·26(1Η，br m)，11·55(1Η， s)· 15 實例 38. 3-{l-【及-4-(乙基氧基）-1-甲基環己基】-4-哌啶}-2-侧氧-2,3-二氳_1好-苯并咪唑-5-苯甲腈氫氯酸鹽 (E38) 20

NC

(Ε38) ，配於二氯曱烷（10 ml)之4-胺基於〇°c下在氬中 [及- 4-(乙基乳基）-1 -甲基壞己基]底。定}胺基）-4_ 25 200813004 硝苯曱腈（D130, 60 mg，0.168 mmol)的攪拌溶液以二異丙基乙胺（42 μΐ，0.252 mmol，32.5 mg)予以處理隨後固& 三光氣（19 mg，0.067 mmol)並被維持於〇°c下歷時i小時。該混合物以N^CO3水溶液（1〇 ml)予以處=並且/以 5 二氯甲烷（2xl5 ml)予以萃取。化合的萃取物被乾於 (MgS〇4)並且在真空中被濃縮以給予橘色殘餘物。殘餘物^，使用Waters Xbddge層析管柱在高pH被純化以給予標題化合物之自由鹼（24mg，38%)，其接著以imhcI/ 二乙鍵（0·25 ml)予以處理並且藉由蒸發將溶劑移除以產 10 生如白色固體的標題化合物（24 mg，34〇/〇)。 4 NMR (自由鹼）5 (CDC13, 400 MHz): 〇·96(3Η，s)， 12U3H，t)，1·43-1·71(6Η，m)，1·84-1·94(4Η，m)， 2·23-2·30(4Η，m)，3·18(2Η，d)，3·5(1Η，m), 3·52(2Η，q)， 4·29(1Η，m)，7·15(1Η，d)，7·4(1Η，d)，7.52(1H，s)，9·81(1Η， 15 S)· 1例39· 1-{1-丨及-4·(乙基氧基）環己基1-4-哌啶}-6-(甲確酿基）_1，3-二氫苯并咪唑_2·酮氳氯酸鹽（E39)

9) Η (Ε39) 於室溫下在氬中，配於DMSO(l ml)之6-溴-1-{卜[及 200813004 -4-(乙基氧基）環己基]-4-旅咬卜1，3-二氫-2//-苯并咪υ圭 •2-酮（E14的自由驗）（130 mg，0.31 mmol)的授拌溶液以亞磺酸鈉（35 mg，0.34 mmol)、碘化亞銅[copper⑴ i〇dide] (5·9 mg，0.031 mmol)以及 L-脯胺酸鈉鹽（8 5 mg，〇 062 5 mmol)予以處理，接著於95°C下被力α熱歷時18小時。將更多亞磺酸鈉（70 mg)、碘化亞銅（12 mg)以及L-脯胺酸納鹽（17 mg)加入且混合物於95°C下被加熱歷時額外58 小時。該混合物被允許冷卻，接著以10% Na2C03溶液（2〇 ml)與EtOAc (25 ml)予以處理，充分震盪並且濾過矽藻 ίο 土。EtOAc層被分離、乾燥（NajO4)並在真空中被濃縮。殘餘物使用Waters Xbridge層析管柱以乙腈/水/〇.1〇/〇甲酸沖提而被純化，以給予如白色固體的標題化合物之自由驗（12 mg)。此被轉換成如黃色固體標題化合物。 -422 15 4 NMR (自由鹼）5 (CDC13，400 MHz): 1·20-1·40(4Η，m)，1·21(3Η，t), 1 ·80-2·05(4Η，m)， 2·10-2·20(2Η，m)，2.34-2.52(假定為 5H，m)，3·02-3·12(假定為 2Η，m)，3·10(3Η，s)，3·17-3·27(1Η，m)，3·52(2Η，q)， 4·23-4·37(1Η，m)，7·24(1Η，d)，6·89(1Η，dd)，7·80(1Η, d)， 20 10·20(1Η，br s). ’ 實例 40· 6-甲基丨廣-4_(2-丙炔-1_基氧基）環己基】-4-哌啶卜1，3-二氩-2/Γ-苯并咪唑-2_酮（E40)

200813004 於0°C下在氬中，配於二氯曱烷（i〇之4-甲基 - {1-[廣-4_(2-丙炔-1-基氧基）環己基]冰派σ定h，2-苯二胺（D136，200 mg，0.58 mmol)以及二異丙基乙胺（2〇〇 \1)的攪拌溶液以固體三光氣（〇·〇7 mg)予以處理並且被擾拌歷時2小時。該混合物以二氣曱烷稀釋，以稀釋 NaHC03溶液洗滌，以硫酸納乾燥且將溶劑移除。該標 4化合物如同白色固體而從醚被獲得（156 mg)。MH+ = 368 4 NMR (5 (CDC13，400 MHz): i.45(2H，m)， 1.55-1.8(〇bs，m), 1·85(2Η，m)，2·05(2Η，m)，2.4(obs，m): 3·05(2Η，m)，3·75(1Η，m)，4·15(2Η，s)，4·34(ιη，m)， 6·83(1Η，d)，6·92(1Η，d)，7·14(1Η，s)，8·44(1Η，s)· ’ ’ 實例41· 6-甲基【及-4-(2-丙炔-1-基氧基）環己基卜4·哌啶卜1，3-二氫-2f苯并咪唑-2-酮（E41)

於ot：下在氬中，配於二氯曱烷（20 ml)2 4_曱基 -iV - {1 -[及-4-(2-丙快-1-基氧基）環己基]-4-α辰咬卜1 2 -苯二胺（D137, 280 mg)以及二異丙基乙胺（〇.3 mi)的攪拌溶液以固體三光氣（97 mg)予以處理並且被攪拌歷時丨小時。該混合物以二氯甲烷稀釋，以稀釋NaHC03溶液洗滌’以矽藻土（hydromatrix)乾燥且將溶劑移除。殘餘物在矽膠上以二氯甲烷-曱醇氨（M〇%沖提而被層析。該才示過化合物是如同白色固體而被獲得（1mg)。二 200813004 368 *H NMR δ (CDC135 400 MHz): 1 ·2-1 ·4(5Η，m)， 1·8(2Η，m)，1·95(1Η，m)，2·12(2Η，m)，2·4(8Η，m)， 3·06(2Η，m)，3·45(1Η，m)，4·19(2Η，s)，4·33(1Η，m)， 6·83(1Η，d)，6·93(1Η，d)，7.12(1H，s)，8·17(1Η，s)· 實例42· 1-{1-【及-4-(乙基氧基）-i_甲基環己基】-4-哌咬}-6-氟-1，3-二氫-2丑-苯并咪唑-2·酮氫氯酸鹽（E42)

10 15 20 Η (Ε42) 於〇。(：下在氬中，配於二氯曱烷ml)之（2-胺基-5 氟苯基）{1-[及-4-(乙基氧基曱基環己基]_4_哌啶}胺 (D147, 97 mg，0.277 mmol)的攪拌溶液以二異丙基乙胺 (70 μΐ，0·415 mmol, 53 mg)隨後固體三光氣（97 mg)予以處理並且於0。(：下被攪拌歷時1小時。該混合物以稀釋 NaHC〇3溶液（20 ml)予以處理並且以二氯乙烧（2 X 25 ml) 予以萃取。化合的萃取物被乾燥（MgS〇4)並在真空中被濃縮以給予標題化合物的自由鹼。殘餘物以Et2〇 (5 ml) 予以處理並且生成的沉澱物如同自由鹼而被收集（31 mg)。此接著以1MHC1/二乙醚（0.25ml)予以處理並且攪拌歷時20分鐘，且該固體被過濾以產生如同白色固體之標題化合物（38 mg，33%)。MH+ 376 4 NMR(自由鹼）(5(CDC13, 400 ΜΗζ): 0·94(3Η，s)， 25 200813004 1·19-1·26(4Η，m), 1·48-1·52(2Η，m)，1·64-1·7〇(2Η，m)， 1·82-1·92(4Η，m)，2·22-2·36(4Η，m)，3·14-3·16(2Η，d)， 3·43-3·53(4Η，m)，4.23-4.28( 1Η，m)，6·74-6·79(1Η)， 6·95-7·02(2Η，m)，8·63(1Η，s). ’ 實例43· 丨及·1-甲基_4-(曱基氧基）環己基卜4- 哌啶}-l，3-二氳-2/Γ-苯并咪唑_2-_氫氣酸鹽（E43)

H (E43) 於室溫下在氬中，將二異丙基乙胺（21〇 pL，123 mmol)加入配於CH2Cl2(l〇ml)之（2-胺基_5氟苯基）’{1 [及 -4-(曱基氧基）-1-甲基環己基；]·4_哌啶}胺（〇155, 2〇5 mg， 0.61 mmol)溶液。該反應被冷卻至並且_部分一部分

地將三光氣（69 mg，0·23 mmol)加入。在加入2M的Na〇H (10 mL)之剞，该反應被授拌歷時1小時。該混合物接著以CH2C12 (20 ml)與飽和NaHC〇3(20 mL)稀釋。水層以 ^H2C12 (2x^)萃取且化合的有機物被乾燥並且經由旋轉式条發被乾燥以給予紫色固體。此殘餘物以EtOAc-Et20 (1:1，4mL)予以處理以給予白色固體，其與甲苯（2χ5 mL) 共沸以給予如白色固體之標題化合物的自由鹼。該自由驗以Me〇H(2mL)以及接著配於玢2〇之1MiiCl予以處理。該^混，物被攪拌歷時30分鐘並且接著溶劑是藉由旋轉式蒸發而被移除以給予如淡黃色固體的標題化合物 (103 mg，42%) 〇 MH+ 362 200813004 NMR 5 (DMSO-A，400 MHz): 1·22-1·38(5Η，m)， 1·78-2·08(8Η，m)，2·73-2·88(2Η, m)，3·07'3·30(3Η, m)， 3.23(3H，s)，3·62-3·71(2Η，m)，4·62(1Η，m)，6·79-6·88(1Η, m)， 6·94-7·00(1Η，m)， 7·56(1Η，m)，9·80(1Η，m)， 5 10·99(1Η，s)· 實例44. 6-氯[及-1-甲基-4-(甲基氧基）環己基】-4-哌啶卜1,3-二氫-277-苯并咪唑-2-酮氳氯酸鹽（E44)

於室溫下在氬中，將二異丙基乙胺（290 |uL，1.70 mmol)加入配於CH2C12 (10 ml)之（2-胺基-5-氯苯基）{1-[及-1-曱-4-(乙基氧基）環己基]-4-哌啶}胺（0157, 305 mg，0.87 mmol)。該反應被冷卻至0°C並且一部分一部分地將三光氣（86 mg，0.29 mmol)加入。在加入2M的 20 NaOH (10 mL)之前，該反應被攪拌歷時1小時。該混合物接著以CH2C12 (20 ml)與飽和NaHCO3(20 mL)稀釋。水層以CH2C12(2x)予以萃取且化合的有機物被乾燥並且經由旋轉式蒸發被濃縮。該粗殘餘物以CH2C12予以萃取並過濾。該固體以EtOAc研磨以給予粉紅色固體，其 25 與曱苯（6x2mL)共沸並且繼而被溶解於熱MeOH- CH2C12 中且藉由旋轉式蒸發將溶劑移除。該固體第二次被溶解於熱MeOH-CH2Cl2中且藉由旋轉式蒸發將溶劑移除以給予如灰白色固體之標題化合物的自由鹼。該自由鹼被 200813004 懸浮於MeOH (2 mL)以及接著配於Et20的1M HC1 (0·45 mL)。該混合物被攪拌歷時30分鐘並接著藉由旋轉式蒸發將溶劑移除以給予如淡粉紅色固體的標題化合物（92 mg，26%)。M(Cl-35)+ 378, M(C1-37)H+ 380 H NMR (5(DMSO-d6，400 MHz): 1·24-1·38(5Η，m)， [71-1.82(211, m)，1·90-2·08(6Η，m)，2·62-2·79(2Η，m)’， H3,26(3H，m)，3.26(3H，s)，3·62-3·31(2Η，m)，4·4%1Η: m)，6·98-7·07(2Η，m)，7·52-7·58(1Η，m)，9·36(1Η，m): ^ s). ’ ，實例45· 6-(乙基氧基)[及-1-f基-4-(甲基氧基)環己基卜4_哌啶}-1，3-二氫-2好-苯并咪唑-2-酮氫氣酸鹽 (E45)

(E45) 將三光氣（0.082 g)加入在冰浴溫度下攪拌的4<乙基氧基）^V2-{1-[及-1-甲基-4-(曱基氧基）環己基]_4_哌咬卜1，2-苯二胺（D160, 0·26 g)、二氯甲烷（20 mi)以及二^ 丙基乙胺（1 ml)的溶液。該溶液被攪拌至室溫過夜接著& 飽合碳酸氫鈉溶液洗滌並將溶劑移除。殘餘物在秒膠上以0-10%二氣甲烧-曱醇氨沖提而被層析以給予如^ 固體之標題化合物的自由鹼（〇· 12 g)。此被溶解於二氣燒，以配於醚之氣化氫予以處理並將溶劑移除以給予士 «•8 200813004 從二乙醚而來之白色固體的標題化合物（0.105 ghMH+二 388 !H NMR 5 (d6DMSO, 400 MHz)(自由鹼）：0·93(3Η， s)，1.45-1.7(〜11Η，m)，1·8-2·0(4Η, m)，2·2-2·4(4Η，m)， 5 3·1(2Η，m)，3.3(obs，m)，4·05(2Η，m)，6·59(1Η，d 的 d)， 6·86(1Η，d)，6.92(1H，d)，8·65(1Η，s)· 實例46. 6-(乙基氧基)【及-4-(乙基氧基)-1-甲基環己基】-4-裱啶卜1,3-二氫-2及-苯并咪唑-2-酮氫氯酸鹽 (E46)

將三光氣（0.02 g)加入在冰浴溫度下攪拌的4-(乙基乳基—{1-[及-1-甲基-4-(乙基氧基）壞己基]-4-旅 2〇啶卜1,2-苯二胺（D162, 0.09 g)、二氯甲烷（10 ml)以及二異丙基乙胺（1 ml)的溶液。該溶液被擅;摔至室溫過仪接者以飽合碳酸氫鈉溶液洗滌並將溶劑移除。殘餘物在矽膠上以0-10%二氯曱烷-曱醇氨沖提而被層析以給予如油之標題化合物的自由鹼（0.08 g)。此被溶解於二氯甲烷，以 25 配於醚之氯化氫予以處理並將溶劑移除以給予如從二乙醚而來之白色固體的標題化合物（0.067 g)。MH+二402 ]H NMR (5 (d6DMSO, 400 MHz)(自由鹼）：0·94(3Η，s)， 1·22(3Η，t)，1.4-1.7(obs，m)，1·8-2·0(4Η, m)，2·2-2·4(4Η， 200813004 m)，3·15(2Η，m)，3·‘3·6(3Η，m)，4·05(2Η，q)，4·25(1Η 6:60(1H，d 的 d)，6·80(1Η，d)，7·00(1Η，d)，9·’8(1Η，s)，叫實例47· 6-氣【及-4·(乙基氧基)-i_甲基環己基派咬}-l，3-二氫-2好-苯并味唾-2-酮氫氣酸鹽（E47)

於室溫下在氬中，將固體所支持的二異丙基节胺 (293 mg，1.04 mmol)加入配於 CH2C12(i〇 ml)之（2_胺美 15 -5-氣苯基[及-4-(乙基氧基曱基環己基]-4-派咬} 胺（D164, 139 mg，0.38 mmol)溶液。該反應被冷卻至〇。[ 並將三光氣（42 mg，0.14 mmol)—部分一部分地加入。在加入2M NaOH (10 ml)之前，該反應被攪拌歷時2小時。該混合物接著被過濾並且以飽和NaHC03溶液洗條。水 20 層以CH2C12予以萃取且化合的有機物被乾燥（Na2S04)並經由旋轉式蒸發被濃縮以給予棕色固體。該固體以 EtOAc研磨以給予淡棕色固體，其藉由層析（添補胺的矽，已烷-EtOAc)而被純化以給予如淡棕色固體之標題化合物的自由鹼。該自由鹼被懸浮於MeOH (2 ml)並且接 25 著將配於Et20之1M HC1 (0·33 ml)加入。該混合物被擾拌歷時30分鐘以給予如淡粉紅色固體的標題化合物（63 mg? 38%) ° M(Cl-35)+ 392, M(C1-37)H+ 394 200813004 !H NMR 5 (DMSO-d6, 400 MHz): 1·10(3Η，t，/ 7)， 1·28-1·40(5Η，m)， 1·76(2Η，m)， 1.90-2.05(6H, m)， 2·71(2Η, m)，3·15(3Η，m)，3·48(2Η，q，J 7)，3·66(2Η，m)， 4·58(1Η，m)，7·02(2Η，m)，7·55(1Η，s)，9·34(1Η，m)， 5 11.11(1H? s). 【圖式簡單說明】無【主要元件符號說明】無

Claims

200813004 十、申請專利範圍： )之化合物及其一鹽類或溶劑合 h 一種具有化學式（物： 5

Η (!) OR. 10 15 20 其中：徊翁：f自於氫、氰基、鹵素、Cl·6烷基、以-個或多 =氟原子取代# C16絲、Ci 6烧基磺醯基、c3 ί芬以一個或多個氟原子取代的C3.6環烧基、Cl 6垸^ 基及以了個或多個氟原子取代的C16烷氧基；虱 =是選自於Cl-6烷基、c36環烷基，c3 6環烷基C 工f擇性地以-個或多個㈣子取代仕何烷基或ί展烷基基團；以及 Q是氫或CK6烧基。 2. ^申，專利範圍第i項之化合物，其中R6是選自於氫、氰基、鹵素、C〗·6烷基、以1個、2個或3個氟原子，代的cr·6烷基、c^6環烧基、Ck烷基磺醯基，6 烷氧基及以1個、2個或3個氟原子取代的Cw烷氧 3·如申請專利範圍第2項之化合物，其中R6是選自於氫、氰基、氟、溴、甲基、乙基、曱氧基、三氟甲氧基、甲磺醯基、三氟甲基及環丙基。 4·如申請專利範圍第1-3項任一項之化合物，其中R是選自於Cw烷基、環烷基、CM環烷基Cl 6垸基或 Cw炔基，選擇性地以1、2或3個氟原子取代的任何 25 200813004 燒基或環烷基基團。 5·如申請專利範圍第4項之化合物，其中R是選自於甲基、乙基、丙基、異丙基、CF3、環丙基甲基，丙炔基及環丁基。 •如申凊專利範圍第1 _5項任一項之化合物，其中q是選自於氫及Cw烷基。 7·如申請專利範圍第丨項之化合物，其為·· (1) 6-甲基-l-[i-(看甲氧基環己基）-4-哌啶]-i，3-二氫-2//-笨并味嗤-2-酿J (2) 6-f基-1-[1-(及_4_甲氧基環己基）_4-哌啶]_丨，3_二氫-2//-笨并味吐-2-¾ (3) 1-{1-[及-4-(乙基氧基）環己基]哌啶卜6_甲基 -1，3-二氫-2//-苯并味唾-2-酮 15 20 (4) 1-{1-[看-4(乙基氧基）環己基]_4_哌啶卜6_甲基 _1，3-二氫苯并咪唾-2-酮 (5) 6-甲基小{1·[/#_4_(丙基氧基）環己基]_4-哌啶}-1，3-二氫-2凡苯并咪唑_2-酮 (6) ^^，小{1_[及·4_(丙基氧基）環己基]_4_哌义}-1，3-二氫_2//-苯并咪唑_2_酮哌啶）-l，3-二氫-2//-苯并咪唑_2_酮 (10)6-甲基]_(1_{看 _4_[(1_ 甲基基Η-_Η，3_二氫|苯 =基以己 (聊仰_(乙氧基）環己基]如辰旬^二氯_见 25 200813004 苯并咪唑-2-酮 (12) 及1-(1-[4-(乙氧基）環己基;]哌啶）-1，3_二氫 -2/ί-苯并咪唑-2-酮 (13) 1-{1-[及-4-(乙基氧基）環己基]-4-哌啶}_6-氟 5 -1，3-二氫-2//-苯并味^坐_2-酮 (14) 6-溴[及-4-(乙基氧基）環己基]-4-承口疋} _ 1，3 - ^一鼠-2//·"苯弁口米σ坐—2 -嗣 (15) 1-{1-[H(乙基氧基）環己基]旅唆}-6-(二氣甲基）-1，3-二氫-2//-苯并口米唾-2-酮 10 (16)6-乙基-^{丨-[及-4-(乙基氧基）環己基>4-哌咬}-1，3-二氫-2//-笨并咪唾_2_酮 (17) 6-環丙基及_4_(乙基氧基）環己基]-4-哝 °定}-1，3-二氫-2//-苯并咪唾_2-酮 (18) 1-{1-[及-4-(乙基氧基）環己基哌啶卜6-(曱基 15 氧基）-1，3-—鼠-2//-苯弁味哇-2-嗣 (19) /#小{1-[4-(乙氧基）環己基]_4_哌啶卜6·[(三氟甲基）氧基]-1，3-二氫-2//-苯并咪唑-2-酮 (20) 及4-{1-[4-(乙氧基）環己基]_4_哌啶卜6-[(三氟曱基）氧基]-1,3-二氫-27/-苯并味唾-2-酮 20 (21)6-甲基-三氟甲氧基環己基）-4-哌啶]-1,3- 二氫-2//-苯并咪唾酮 (22) 1-(1-{膺_4-[(環丙基甲基）氧基]環己基卜‘哌啶）-6-甲基-1,3-二氫-2//_苯并咪唑酮 (23) 1-(1-{及-4-[(環丙基甲基）氧基]環己基卜‘哌 25 啶）各甲基―1，3·二氫-2凡苯并咪唑-2-酮 (24) 及各曱基‘環丙基氧基環己基）_4_哌 σ疋]-1，3-一虱-2//-苯并味唾-2-酮 (25) 肩M-(l-[4-(丙基氧基）環己基]_4•哌啶二氕 200813004 -2//-笨并咪唑-2-酮 (26) 及-1-(1-[4-(丙基氧基）環己基>4-哌啶）-1,3-二氳 -2//-苯并咪唾-2-酮 (27) 6-溴[及-4-(丙基氧基）環己基]-4-哌 5 ^疋} -1,3- 一^氣-2//*·苯并味唾-2-酉同 (28) 6-乙基-1-{1_[及_4兴丙基氧基）環己基 >‘哌咬卜1，3-二氫-2//-苯并味唾-2-酮 (29) 6-環丙基-l-p-[及冰（丙基氧基）環己基]-4_哌咬}-1，3-二氳-2//-笨并味唾-2-酮 ίο (30)廣丙基氧基）環己基]-4-哌啶卜6-[(三氟甲基）氧基H，3-二氫-2//-苯并咪唑-2-酮 (31) 及-1-{1-[4-(丙基氧基）環己基>4_哌啶卜6-[(三氟甲基）氧基]-1，3-二氫-2//-苯并咪唑-2-酮 (32) 1-{1-[翁-4-(乙基氧基）_；[_甲基環己基]_4_哌 I5 疋曱基-1，3-二氯-2//-苯并味嗤-2-嗣 (33) 1-{1-[及-4-(乙基氧基;)_；[_甲基環己基哌啶曱基-1，3-二氫-2//-苯并咪唑-2-酮 (34) 6-甲基小{1414•甲基-4_(丙基氧基）環己基]_4_ 哌啶}-1，3-二氫-2凡笨并咪唑-2-酮 20 (35)6_曱基"Ί-Ο-[及~1_甲基-4-(丙基氧基）環己基]-4- 哌啶}-1，3-二氫-2//-苯并咪唑-2-酮 (36) 及-6-甲基小[ι·(ι_乙基冰丙氧基環己基）冬旅咬]-1，3-二氫-2//-苯并味唾-2-酮 (37) 3-{1-[及-4-(乙基氧基）環己基哌啶卜2-側氧 25 -2,3-一氮-1//·'苯弁味唾—5 -曱猜 (38) 3-{1-[及-4-(乙基氧基曱基環己基]_4_哌疋}-2-側氧-2,3-一鼠· 1//-苯并口米峻-5 -曱猜 (39) 1-{1-[及-4-(乙基氧基）環己基]-4_哌啶卜6_(曱磺 200813004 醢基）-1，3-二氫-2//-苯并味ϋ坐酮 (40) 6-甲基小{Η廣-4-(2-丙炔小基氧基）環己基] 11辰咬}-1，3-二氫-2//-苯并咪嗤 (41) 6_甲基小{1-[及-4_(2_丙炔小基氧基）環己基]_4_ ϋ底唆}-1，3-二鼠-2//-苯弁味唾_2-晒 (42) 1-{1-[及-4-(乙基氧基）·；!_甲基環己基]-‘哌唆}-6-氟-1，3-二鼠-2//-苯并味嗤_2-嗣 (43) 6-氟-1-{1-[及-1-甲基-4-(甲基氧基）環己基]_4-哌唆}-1，3-二氮-2//-笨弁味哇-2-嗣 10 15 20 (44) 6-氯-1-{1-[及-1-甲基-4-(甲基氧基）環己基卜4-哌咬}-1,3-二氫-2//-苯并咪唾-2-酮 (45) 6-(乙基氧基）-1-{1-[及-1-甲基_4_(甲基氧基）環己基]-4-旅咬}-1，3-二氫_2//-苯并味σ坐酮 (46) 6-(乙基氧基）-1-{1-[及_4-(乙基氧基）甲基環己基]-4-哌啶}-1，3-二氫-2//-苯并咪唑_2_酮 (47) 6-氯-1-{1-[及-4-(乙基氧基）甲基環己基]哌唆}-1，3-二氫-2//-苯并味嗤及其一鹽類與溶劑合物。 8. —種藥學組成物，包含有一如申請專利範圍第^ 任一項之化合物以及一藥學上可接受的載體。、 9，：=:請專利範圍第口項任-項在治療上的用途 10·:，如申請專利範圍第1-7項任— 覃毒驗Μ,受體之病況上的用途之化合物。黡而要促效 11. 一種如申請專利範圍第丨_7 一常或認知障礙上的用途之化合物。、在力療精神性失 12. —種如申請專利範圍第ι_7項任一項之化人用於治療需要促效蕈毒驗Μι受體之病況I之醫= 25 200813004 之用途。用= :7 :員任-項之化合物在製造含以；^=毒驗％受體之病況之方法，其包專利範圍第乳Ϊ物投藥一有效數量的申請 15.—絲、7項任一項之化合物。有需ϋ =性失常或認知障礙之方法’其包含對— ιΟ 第ΐίϊ;;壬南乳ΐ物投藥一有效數量的申請專利I圍 16 項任一項之化合物。法如申請專利範I第1項的化合物之方 (1)製程(Α1) ’其含有使化學式⑻之化合物： 15 立::

>=〇 Η (II) 20 團r6其是一個如申請專利範圍第1項所定義的基固R，或一個可轉換成R6的基團，與化學式（m)之化合物： OR.

237 (III) 0 25 200813004 條件下發生偶合；、（ii)製程(A2)，其含有使如製程(A1)所定義之化學式（Π)的化合物與具有如製程(Ai)所定義之化學式（辽的化合物發生反應，在氰化物來源的存在下以基中間物（X X X X ) : ^ OR

-N >=〇 + QMgX (XXXX) 15 團R6其是一個”請專利範圍第1項所定義的基 ®可轉換^r6的基® ’R>—個如申請專基Ξ的=一個可轉換成R的任亞反基，…漠、峨或氯’在適於格㈣製程⑻，其含有使化學式（ιγ)的化合物： 20 OR· Μ Q

m NH R6’ i者V固:可同轉申二專所定義_ 請專利範㈣〗項^/j ® ’R是—個如同申換成R的基團，Q是1的專：二第或!气是-個可轉甲明寻利乾圍弟1項所定義的， 238 25 200813004 與化學式（V)的化合物： (V) 5 X

其中X及Y均表示脫離基，選擇性地在惰性溶劑中，選擇性地在驗的存在下，並且選擇性地利用加熱發生偶合； (iv)製程（C)，其含有處理化學式（VI)的化合物： 10

4〇R· (VI) 15 其中R6’是一個如同申請專利範圍第1項所定義的基團R6,或者是一個可轉換成R6的基團，R’是一個如同申請專利範圍第1項所定義的基團R，或者是一個可轉換成R的基團，Q是如申請專利範圍第1項所定義的，且Z是一個脫離基諸如溴、碘、氯或三氟曱烷磺酸，利用鈀或鈷催化劑（W)來造成一個分子内環化作用； 20 (v)製程（D)，其含有使化學式（ΥΙΠ)的化合物：

R6’是一個如同申請專利範圍第1項所定義的基團 R6，或者是一個可轉換成R6的基團，與化學式（IX)的化合物： 200813004 OR* N Q

O CO〆基團R，或者是—d:專利乾圍第1項所定義的專利範圍第1項所定H、成Ra的基團’ Q是如申請用在惰性溶劑中^是—個0^垸基’利鍵發生偶合；、例如二甲苯，隨後還原哌啶雙 ⑽製程⑻，其含有化學式（x)的化合物之反應： OR· .Nv 15 ^co2h ㈧ 20 基團/r6,或二個：同申請專利範圍第1項所定義的同以:，成R6的基團，R’是-個如可轉換成R的基團，〇、3广^的基團R，或者是-個氏重排反應隨後分子内的環且化口；^.成化合物⑻的柯特㈣製程(F)’其含有使化學式(乂 "的化合物：

25 200813004 的化合物： OR·

其中R’是一個如同申請專利範圍第1項所定義的基團R，或者是一個可轉換成R的基團，Q是如申請專利範圍第1項所定義的，且Z是羥基或一個脫離基， ίο 在烷化或光延反應條件下發生偶合；並且之後選擇性地，有關下列製程的任一者： -移除任何保護基團；及/或 -具有化學式（I )的化合物或其一鹽類或溶劑合物轉換成具有化學式（I )的另一化合物或其一鹽類或溶 15 劑合物。 17· —種具有化學式（Π )之化合物或其一鹽類或溶劑合物，或具有化學式（IV)或其一鹽類或溶劑合物或具有化學式（VI)或其一鹽類或溶劑合物，或具有化學式（X)或其一鹽類或溶劑合物： ^41 200813004 5 10 OR·

其中各化學式（Π)、化學式（IV)、化學式（VI)以及化學式（X)之中，R6’是一個如同申請專利範圍第1項所定義的基團R6,或者是一個可轉換成R6的基團，且 Ζ是一個脫離基。 15 20 -2-42 25 200813004 七、指定代表圖： (一）本案指定代表圖為：第（無）圖。 (二）本代表圖之元件符號簡單說明：無。 15八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： OR

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