MX2008012160A - Bencimidazoles que tienen actividad en el receptor m1 y sus usos en medicina. - Google Patents

Bencimidazoles que tienen actividad en el receptor m1 y sus usos en medicina.

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piperidinyl
methyl
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Jian Jin
Graham Walker
Vincenzo Garzya
David Gwyn Cooper
Ian Thomson Forbes
Yann Louchart
Paul Adrian Wyman
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Abstract

Se proporcionan compuestos de fórmula (I), sales y solvatos: (ver fórmula (I)) también se describen usos de los compuestos para terapia, por ejemplo en el tratamiento de trastornos psicóticos y deterioro cognitivo.

Description

BENCIMIDAZOLES QUE TIENEN ACTIVIDAD EN EL RECEPTOR Mi Y SUS USOS EN MEDICINA MEMORIA DESCRIPTIVA Esta invención se refiere nuevos compuestos, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso en terapia, en particular como agentes antipsicóticos. Los receptores muscarínicos de acetilcolina son miembros de la superfamilia de receptores acoplados a la proteína G que median las acciones del neurotransmisor acetilcolina tanto en el sistema nervioso central como en el sistema nervioso periférico. Se han clonado cinco subtipos de receptores muscarínicos, de a M5. El receptor muscarinico Mi se expresa predominantemente en la corteza cerebral y en el hipocampo, aunque también se expresa en la periferia, por ejemplo, en glándulas exocrinas. Los receptores muscarínicos en el sistema nervioso central, especialmente Mi, juegan un papel crítico en la mediación de procesos cognitivos superiores. Algunas enfermedades asociadas con deterioros cognitivos, tales como la enfermedad de Alzheimer, van acompañadas de pérdida de neuronas colinérgicas en el prosencéfalo basal. Además, en modelos animales, el bloqueo o lesión de rutas colinérgicas centrales tiene como resultado déficits cognitivos profundos. La terapia de reemplazo colinérgico se ha basado en gran medida en el uso de inhibidores de acetilcolinesterasa para prevenir la degradación de la acetilcolina endógena. Estos compuestos han mostrado eficacia contra la declinación cognitiva sintomática en medicina, pero producen efectos secundarios resultantes de la estimulación de receptores muscarínicos periféricos incluyendo la alteración de la motilidad gastrointestinal y náuseas. La hipótesis de dopamina de la esquizofrenia sugiere que un exceso de estimulación dopaminérgica es responsable de los síntomas positivos de la enfermedad, de aquí la utilidad de los antagonistas del receptor de dopamina para reducir los síntomas psicóticos. Sin embargo, los antagonistas convencionales del receptor de dopamina pueden producir efectos secundarios extrapiramidales (EPS) en los pacientes, incluyendo temblores y discinesias tardías. Se han buscado agonistas del receptor Mi para el tratamiento sintomático de la declinación cognitiva. Más recientemente, varios grupos han demostrado que los agonistas de los receptores muscarínicos presentan un perfil de tipo antipsicótico atípico en una serie de paradigmas preclínicos. El agonista muscarínico xanomelina revierte varios comportamientos dirigidos por la dopamina, incluyendo la locomoción inducida por anfetamina en ratas, la escalada inducida por apomorfina en ratones, el giro dirigido por agonistas de dopamina en ratas con lesiones unilaterales en 6-OH-DA y el impulso de desplazamiento inducido por anfetamina en monos (sin propensión a EPS). También se ha demostrado que inhibe A10, pero no A9, la estimulación celular por dopamina y la evitación condicionada e induce la expresión de c-fos en la corteza prefrontal y el núcleo accumbens, pero no en el estriado en ratas. Todos estos datos sugieren un perfil de tipo antipsicótico atípico. También se ha demostrado que la xanomelina reduce síntomas psicóticos tales como suspicacia, alucinaciones y delirios en pacientes de Alzheimer. Sin embargo, la naturaleza relativamente no selectiva del compuesto produce efectos secundarios colinérgicos periféricos limitantes de la dosis. Se conocen ciertos agonistas del receptor Mi, por ejemplo en el documento PCT/GB2006/003585. Ahora se ha descubierto un nuevo grupo de compuestos que son agonistas del receptor i. En un primer aspecto de la misma, la invención proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato del mismo: (l) en la que: • R6 se selecciona entre hidrógeno, ciano, halógeno, alquilo d-6, alquilo C1 -6 sustituido con uno o más átomos de flúor, alquilsulfonilo Ci.6, cicloalquilo C3-6, cicloalquilo C3-6 sustituido con uno o más átomos de flúor, alcoxi Ci_6 y alcoxi Ci.6 sustituido con uno o más átomos de flúor; • R se selecciona entre alquilo d-6, cicloalquilo C3.6, cicloalquil C3-6-alquilo Ci.6 y alquinilo C2-6, estando cualquier grupo alquilo o cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor; y · Q es hidrógeno o alquilo Ci-6. La presente invención también proporciona un compuesto de fórmula (la): (la) en la que: R6 se selecciona entre hidrógeno, halógeno, alquilo d-6, alquilo C1-6 sustituido con uno o más átomos de flúor, cicloalquilo C3-6, cicloalquilo C3. 6 sustituido con uno o más átomos de flúor, alcoxi C1-6 y alcoxi C1 -6 sustituido con uno o más átomos de flúor; R se selecciona entre alquilo Ci-6, cicloalquilo C3-6, cicloalquil C3. 6-alquilo C1-6, estando cualquier grupo alquilo o cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor; y Q es hidrógeno o alquilo C1-6, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
Como se usa en este documento, el término "alquilo" se refiere a cadenas de hidrocarburo lineales o ramificadas que contienen el número especificado de átomos de carbono. Por ejemplo, alquilo C -6 se refiere a un alquilo lineal o ramificado que contiene al menos 1 , y como máximo 6, átomos de carbono. Los ejemplos incluyen, pero sin limitación, metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, n-pentilo, n-hexilo, isobutilo, isopropilo, t-butilo y 1 , 1-dimetilpropilo. Como se usa en este documento, el término "alcoxi" se refiere a un grupo alcoxi lineal o ramificado que contiene el número especificado de átomos de carbono. Por ejemplo, alcoxi C1-6 se refiere a un grupo alcoxi lineal o ramificado que contiene al menos 1 , y como máximo 6, átomos de carbono. Los ejemplos de "alcoxi" como se usa en este documento incluyen, pero sin limitación, metoxi, etoxi, propoxi, prop-2-oxi, butoxi, but-2-oxi, 1 -metiletil-oxi, 2-metilprop-1 -oxi, 2-metilprop-2-ox¡, pentoxi o hexiloxi. Como se usa en este documento, el término "cicloalquilo" se refiere a un anillo de hidrocarburo no aromático que contiene el número especificado de átomos de carbono. Por ejemplo, cicloalquilo C3.6 se refiere a un anillo carbocíclico no aromático que contiene al menos tres, y como máximo seis, átomos de carbono en el anillo. Los ejemplos de "cicloalquilo" como se usa en este documento incluyen, pero sin limitación, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. Como se usa en este documento, el término "alquinilo" se refiere a un grupo hidrocarburo lineal o ramificado que contiene uno o más triples enlaces carbono-carbono y el número especificado de átomos de carbono.
Por ejemplo, alquinilo C2-6 se refiere a un grupo hidrocarburo lineal o ramificado que contiene uno o más triples enlaces carbono-carbono y al menos dos, y como máximo seis, átomos de carbono. Los ejemplos de "alquinilo" como se usa en este documento incluyen, pero sin limitación, etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo y hexinilo. Como se usa en este documento, el término "halógeno" (o la forma abreviada "halo") se refiere a los elementos flúor (que puede abreviarse como "fluoro" o "F"), cloro (que puede abreviarse como "cloro" o "Cl"), bromo (que puede abreviarse como "bromo" o "Br") y yodo (que puede abreviarse como "yodo" o "I"). Son ejemplos de halógenos flúor, cloro y bromo. Como se usa en este documento, el término "solvato" se refiere a un complejo de estequiometría variable formado por un soluto (en esta invención, un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo) y un disolvente. Dichos disolventes para el propósito de la invención no deben interferir con la actividad biológica del soluto. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen agua, metanol, etanol y ácido acético. El disolvente usado puede ser agua y el solvato puede denominarse también hidrato. Como se usa en este documento, el término "sustituido" se refiere a sustitución con el sustituyente o sustituyentes indicados, permitiéndose múltiples grados de sustitución a menos que se indique otra cosa. Por ejemplo, puede haber 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes sobre un grupo sustituido dado. Por ejemplo, si R6 es un grupo alquilo C 1.6, puede estar sustituido con 1 , 2, 3 ó 4 grupos flúor; y si R6 es un grupo alcoxi d-6, puede estar sustituido con 1 , 2, 3 ó 4 grupos fluoro. Por ejemplo, R6 puede ser un grupo alquilo Ci-6 sustituido con 3 grupos flúor; y R6 puede ser un grupo alcoxi C -6 sustituido con 3 grupos flúor. Por ejemplo, R6 puede ser CF3. Análogamente, si R es un grupo alquilo C1.6 sustituido con uno o más grupos flúor, puede estar sustituido con 1 , 2, 3 ó 4 grupos flúor; y si R es un grupo cicloalquilo C3-6, puede estar sustituido con 1 , 2, 3 ó 4 grupos flúor. Por ejemplo, R puede ser un grupo alquilo Ci-6 sustituido con 3 grupos flúor; y R puede ser un grupo cicloalquilo C3-6 sustituido con 3 grupos flúor. Por ejemplo, R puede ser CF3 o CH2F. En una realización de la invención, R6 se selecciona entre hidrógeno, halógeno, alquilo C1 -6, alquilo Ci_6 sustituido con uno o más átomos de flúor, cicloalquilo C3.6, alquilsulfonilo C -6, alcoxi C^ y alcoxi C1-6 sustituido con uno o más átomos de flúor. En una realización, R6 es ciano. En una realización de la invención, R6 se selecciona entre hidrógeno, ciano, halógeno, alquilo Ci-6, alquilo Ci.6 sustituido con uno, dos o tres átomos de flúor, cicloalquilo C3-6, alquilsulfonilo Ci_6, alcoxi C1 -6 y alcoxi C1-6 sustituido con uno, dos o tres átomos de flúor. En una realización, R6 se selecciona entre hidrógeno, halógeno, alquilo Ci-3, alquilo C1-3 sustituido con uno o más átomos de flúor, cicloalquilo C3-4, alquilsulfonilo C1-3, alcoxi C1-3 y alcoxi Ci-3 sustituido con uno o más átomos de flúor. En una realización, R6 se selecciona entre hidrógeno, halógeno, alquilo Ci-3, alquilo C -3 sustituido con uno o dos átomos de flúor, cicloalquilo C3-4, alquilsulfonilo C-|.3, alcoxi C -3 y alcoxi C1-3 sustituido con uno, dos o tres átomos de flúor. En una realización de la invención, R6 se selecciona entre halógeno, alquilo Ci-6, alquilo C -6 sustituido con uno o más átomos de flúor, cicloalquilo C3.6, cicloalquilo C3.6 sustituido con uno o más átomos de flúor, alcoxi C1 -6 y alcoxi Ci_6 sustituido con uno o más átomos de flúor. En una realización de la invención, R6 se selecciona entre hidrógeno, ciano, flúor, bromo, metilo, etilo, metoxi, trifluorometoxi, metilsulfonilo, trifluorometilo y ciclopropilo. En una realización de la invención, R6 se selecciona entre flúor, cloro, bromo, metilo, etilo, isopropilo, metoxi, trifluorometoxi y trifluorometilo. En una realización más de la invención, R6 se selecciona entre cloro, bromo, metilo, etilo, isopropilo, metoxi, trifluorometoxi y trifluorometilo. Por ejemplo, R6 es metilo. En una realización, R se selecciona entre alquilo Ci_6, cicloalquilo C3-6 y cicloalquil C3-6-alquilo C -6, estando cualquier grupo alquilo o cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres átomos de flúor. En una realización, R se selecciona entre alquilo C1-3, cicloalquilo C3-6, cicloalquil C3-6-alquilo C1-3 y alquinilo C2-4, estando cualquier grupo alquilo o cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres átomos de flúor. En una realización, R es alquinilo C2-6- En una realización, R es alquinilo C2-4. En una realización, R es propinilo.
En una realización más de la invención, R se selecciona entre alquilo Ci-3 y cicloalquil C3-6-alquilo C -6, estando cualquier grupo alquilo o cicloalquilo (por ejemplo cualquier grupo alquilo) opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor. En una realización más, R se selecciona entre metilo, etilo, propilo, isopropilo y ciclopropilmetilo. En una realización, R se selecciona entre metilo, etilo, propilo e isopropilo. En una realización de la invención, R se selecciona entre alquilo C -6, cicloalquilo C3-6, cicloalquil C3-6-alquilo Ci-6, estando cualquier grupo alquilo opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor. En una realización de la invención, R se selecciona entre alquilo Ci-6, cicloalquilo C3.6, cicloalquil C3-6-alquilo Ci-6 y alquinilo C2-4, estando cualquier grupo alquilo o cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres átomos de flúor. En una realización más, R se selecciona entre metilo, etilo, propilo, isopropilo, CF3, ciclopropilmetilo, propinilo y ciclobutilo. En una realización de la invención, Q se selecciona entre hidrógeno y alquilo Ci-6. En una realización más, Q se selecciona entre hidrógeno, metilo, etilo y propilo. En una realización, Q representa hidrógeno o metilo. En una realización, Q es hidrógeno. En una realización la sal o solvato del compuesto de fórmula (I) es una sal o solvato farmacéuticamente aceptable. En una realización, la invención proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. Se entenderá que para su uso en medicina, las sales de fórmula (I) deben ser farmacéuticamente aceptables. Las sales adecuadas resultarán evidentes para los especialistas en la técnica e incluyen por ejemplo sales mono- o di-básicas formadas con ácido inorgánicos, por ejemplo ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, nítrico, sulfámico, fosfórico, yodhídrico, fosfórico o metafosfórico; y con ácidos orgánicos, tales como ácido tartárico, acético, trifluoroacético, cítrico, málico, láctico, fumárico, benzoico, fórmico, propiónico, glicólico, glucónico, maleico, succínico, ( S)-(-)- 0-canforsulfónico, (1 S)-(+)-10-canforsulfónico, isotiónico, múcico, gentísico, isonicotínico, sacárico, glucurónico, furoico, glutámico, ascórbico, antranílico, salicílico, fenilacético, mandélico, embónico (pamoico), metanosulfónico, etanosulfónico, pantoténico, esteárico, sulfinílico, algínico, galacturónico y ariisulfónico, por ejemplo naftaleno-1 ,5-disulfónico, naftaleno- ,3-disulfónico, bencenosulfónico y p-toluenosulfónico. Pueden usarse otras sales no farmacéuticamente aceptables, por ejemplo oxalatos, por ejemplo en el aislamiento de los compuestos de fórmula (I) y se incluyen dentro del alcance de esta invención. Los compuestos de la presente invención pueden estar en forma de su base libre o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, particularmente las sales monohidrocloruro, monoformiato o monotrifluoroacetato. Algunos de los compuestos de fórmula (I) pueden formar sales de adición de ácidos con menos de uno (por ejemplo, 0.5 equivalentes de un ácido dibásico) o uno o más equivalentes de un ácido. La presente invención incluye dentro de su alcance todas las posibles formas estequiométricas y no estequiométricas de los mismos. Se entenderá que los compuestos de fórmula (I) pueden existir en formas isoméricas cis o trans (el gurpo OR en el anillo de ciclohexano respecto al sustituyente piperidina). Forma cis: Se entenderá que la forma trans puede dibujarse de las siguientes maneras diferentes, aunque las dos representan la misma forma isomérica: Los isómeros individuales (cis y trans) y mezclas de los mismos se incluyen dentro del alcance de la presente invención. Los isómeros pueden separarse uno del otro por los métodos habituales o por los métodos detallados para los compuestos de ejemplo que se muestran a continuación. Cualquier isómero dado puede obtenerse también por síntesis estereoespecífica o asimétrica. La invención se extiende también a cualquier forma tautomérica y mezclas de las mismas. En una realización, los compuestos de fórmula (I) son isómeros trans. En otra realización, los compuestos de fórmula (I) son isómeros cis. Las mezclas de compuestos cis- y trans-, o compuestos en los que no se ha determinado la conformación cis/trans, se dibujan en este documento como se muestra a continuación: Los compuestos de acuerdo con la invención incluyen aquellos ejemplificados específicamente en la sección de Ejemplos y mencionados posteriormente en este documento incluyendo, sin limitación: c/s-6-Metil-1-[1 -(c s-4-metoxiciclohexil)-4-piperid¡nil]-1 ,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona rrans-6-Metil-1 -[1-(c/s-4-metoxiciclohexil)-4-piperidinil]-1 ,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona 1 -{1-[írans-4-(Et¡lox¡)ciclohexil]-4-pipend¡n¡l}-6-met¡l-1 ,3-dihidro-2/-/-bencimidazol-2-ona 1 -{1 -[c/s-4-(Et¡loxi)ciclohex¡l]-4-p¡per¡d¡nil}-6-metil-1 ,3-dihidro-2H-bencim¡dazol-2-ona 6-Metil-1-{1 -[c/s-4-(prop¡lox¡)c¡clohexil]-4-p¡per¡din¡l}-1 ,3-dihidro-2/-/-bencimidazol-2-ona 6-Metil-1 -{1 -[írans-4-(propilox¡)ciclohexil]-4-piperidin¡l}-1 ,3-dihidro-2/-/-bencimidazol-2-ona 6-Metil-1-(1-{írans-4-[(1-met¡letil)ox¡]ciclohexil}-4-p¡per¡dinil)-1 ,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona 6-Metil-1 -{1 -[c/s-1 -met¡l-4-(metiloxi)ciclohexil]-4-piperidinil}-1 ,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona 6-Metil-1 -{1 -[írans-1 -met¡l-4-(metiloxi)c¡clohex¡l]-4-piperidinil}-1 ,3-dih¡dro-2 -/-benc¡midazol-2-ona 6-Metil-1-(1-{c s-4-[(1 -metiletil)oxi]ciclohexil}-4-piperidinil)- ,3-dihidro-2H-benc¡m¡dazol-2-ona o una sal o solvato de los mismos, por ejemplo la sal hidrocloruro, la sal trifluoroacetato o la sal formiato. En una realización, la sal de un compuesto mostrado anteriormente es una sal farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos de la presente invención incluyen: 1 . 6-Metil-1 -[1-(c/s-4-metoxiciclohexil)-4-piperidinil]-1 ,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona 2. 6-Metil-1-[1 -(frans-4-metoxiciclohexil)-4-piperidinil]-1 ,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona 3. 1 -{1 -[/rans-4-(Etiloxi)ciclohexil]-4-piperidinil}-6-metil-1 ,3-dihidro-2/-/-bencimidazol-2-ona 4. 1 -{1-[c/s-4-(Etiloxi)ciclohexil]-4-piperidinil}-6-metil- ,3-dihidro- 2/-/-bencimidazol-2-ona 5. 6-Metil-1 -{1 -[c/s-4-(propiloxi)ciclohexil]-4-piperidinil}-1 ,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona 6. 6-Metil-1 -{1-[irans-4-(propiloxi)ciclohexil]-4-piperidinil}-1 ,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona 7. 6-Metil-1 -(1-{frans-4-[(1 -metiletil)oxi]ciclohexil}-4-piperidinil)-1 ,3-dihidro-2/-/-bencimidazol-2-ona 8. 6-Metil-1 -{1 -[c/s-1 -metil-4-(metiloxi)ciclohexil]-4-pipendinil}-1 ,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona 9. 6-Metil-1 -{1 -[transé -metil-4-(metiloxi)ciclohexil]-4-piperidinil}- 1 ,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona 10. -Metil-1 -(1 -{c/'s-4-[(1 -metiletil)oxi]ciclohexil}-4-piperidinil)-1 ,3-dihidro-2/-/-bencimidazol-2-ona 1 1. c s-(1 -[4-(Etoxil)ciclohexil]-4-piperidinil)-1 ,3-dihidro-2/-/-bencimidazol-2-ona 12. i/¾ns-1 -(1 -[4-(Etoxil)ciclohexil]-4-piperidinil)-1 ,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona 13. 1 -{1 -[irans-4-(Etiloxi)ciclohexil]-4-piperidinil}-6-fluoro-1 ,3- dihidro-2H-bencimidazol-2-ona 14. 6-Bromo-1 -{1 -[írans-4-(etiloxi)c¡clohexil]-4-piperid¡n¡l}-1 ,3-d¡hidro-2/-/-benc¡midazol-2-ona 15. 1 -{1 -[c s-4-(Et¡lox¡)c¡clohexil]-4-piperidinii}-6-(trifluorometil)-1 ,3-d¡h¡dro-2H-bencim¡dazol-2-ona 16. 6-Etil-1 -{1 -[/rans-4-(etiloxi)ciclohex¡l]-4-piperid¡nil}-1 ,3-dihidro-2/-/-benc¡midazol-2-ona 17. 6-Ciclopropil-1-{1-[írans-4-(etiloxi)c¡clohexil]-4-p¡peridinil}-1 ,3-d¡hidro-2H-bencimidazol-2-ona 18. 1 -{1-[frans-4-(Et¡loxi)c¡clohexil]-4-piperidinil}-6-(metilox¡)-1 ,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona 19. c/'s-1-{1 -[4-(Etoxi)c¡clohexil]-4-piper¡din¡l}-6-[(tr¡fluorometil)oxi]-1 ,3-dih¡dro-2/-/-bencim¡dazol-2-ona 20. transé -{1 -[4-(Etoxi)c¡clohexil]-4-piperid¡nil}-6-[(trifluoromet¡l)ox¡]-1 ,3-dihidro-2/- -benc¡m¡dazol-2-ona 21 . 6-Met¡l-1-[1 -(4-tr¡fluorometoxic¡clohexil)-4-piper¡din¡l]-1 ,3-d¡hidro-2H-bencimidazol-2-ona 22. 1 -(1-{c/s-4-[(C¡cloprop¡lmetil)ox¡]c¡clohex¡l}-4-p¡peridinil)-6-metil-1 ,3-d¡hidro-2/-/-bencim¡dazol-2-ona 23. 1 -(1 -{/rans-4-[(Ciclopropilmet¡l)oxi]c¡clohexil}-4-piperidinil)-6-metil-1 ,3-dihidro-2H-benc¡midazol-2-ona 24. írans-6-Metil-1 -[1 -(4-c¡clopropilox¡ciclohex¡l)-4-p¡perid¡n¡l]-1 ,3-dihidro-2H-benc¡midazol-2-ona 25. c/'s-1 -(1 -[4-(Propiloxi)ciclohexil]-4-piperidinil)-1 ,3-dihidro-2H-benc¡midazol-2-ona 26. trans-? -(1 -[4-(Propiloxi)ciclohexil]-4-piperidinil)- ,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona 27. 6-Bromo-1 -{1 -[irans-4-(propiloxi)ciclohexil]-4-piperidinil}-1 ,3-dihidro-2/-/-bencimidazol-2-ona 28. 6-Etil-1 -{1 -[irans-4-(propiloxi)ciclohexil]-4-piperidinil}-1 ,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona 29. 6-Ciclopropil-1 -{1 -[irans-4-(propiloxi)ciclohexil]-4-piperidinil}-1 ,3-dihidro-2/-/-bencimidazol-2-ona 30. c/s-1 -{1 -[4-(Propiloxi)ciclohexil]-4-piperidinil}-6-[(trifluorometil)oxi]-1 ,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona 31 . irans-1 -{1 -[4-(Propiloxi)ciclohexil]-4-piperidinil}-6-[(trifluorometil)oxi]-1 ,3-dihidro-2/-/-bencimidazol-2-ona 32. 1 -{1 -[c s-4-(Etiloxi)-1 -metilciclohexil]-4-piperidinil}-6-metil-1 ,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona 33. 1 -{1 -[írans-4-(et¡loxi)-1 -met¡lciclohex¡l]-4-p¡perid¡n¡l}-6-metil-1 ,3-d¡hidro-2H-bencim¡dazol-2-ona 34. 6-Metil-1 -{1 -[c/s-1 -metil-4-(propiloxi)ciclohexil]-4-piperidinil}-1 ,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona 35. 6-Metil-1 -{1 -[irans-1 -metil-4-(propiloxi)ciclohexil]-4-piperidinil}-1 ,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona 36. irans-6-Metil-1 -[1 -(1 -etil-4-propoxiciclohexil)-4-piperidinil]-1 ,3- dih¡dro-2H-benc¡m¡dazol-2-ona 37. 3-{1 -[írans-4-(Etiloxi)c¡clohex¡l]-4-p¡per¡din¡l}-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-bencimidazol-5-carbonitrilo 38. 3-{1 -[írans-4-(Et¡lox¡)-1 -met¡lciclohex¡l]-4-p¡per¡dinil}-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-bencimidazol-5-carbonitrilo 39. 1 -{1-[irans-4-(Etiloxi)ciclohexil]-4-piperidinil}-6-(metilsulfonil)-1 ,3-d¡hidro-2H-benc¡m¡dazol-2-ona 40. 6-Metil-1 -{1 -[c/'s-4-(2-propin-1 -iloxi)c¡clohexil]-4-piperidinil}-1 ,3-dihidro-2/-/-bencimidazol-2-ona 41. 6-Metil-1 -{1 -[frans-4-(2-propin-1 -¡loxi)ciclohexil]-4-p¡peridin¡l}- 1 ,3-dih¡dro-2H-bencimidazol-2-ona 42. 1 -{1 -[írans-4-(Et¡loxi)-1 -met¡lc¡clohexil]-4-piperidinil}-6-fluoro-1 ,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona 43. 6-Fluoro-1 -{1 -[transé -metil-4-(metiloxi)c¡clohex¡l]-4-piperidinil}-1 ,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona 44. 6-Cloro-1 -{1-[í/"ans-1-met¡l-4-(metilox¡)ciclohexil]-4- piperidin¡l}-1 ,3-d¡h¡dro-2/-/-bencim¡dazol-2-ona 45. 6-(Et¡lox¡)-1 -{1 -[transé -metil-4-(met¡lox¡)c¡clohex¡l]-4- p¡peridinil}-1 ,3-d¡hidro-2H-bencimidazol-2-ona 46. 6-(Et¡loxi)-1 -{1 -[^ans-4-(etiloxi)-1 -met¡lciclohexil]-4- p¡peridin¡l}-1 ,3-d¡h¡dro-2H-bencim¡dazol-2-ona 47. 6-Cloro-1 -{1 -[frans-4-(etilox¡)-1 -met¡lc¡clohexil]-4-piper¡din¡l}- 1 ,3-dihidro-2/-/-bencimidazol-2-ona y sales y solvatos de los mismos, por ejemplo la sal hidrocloruro, la sal trifluoroacetato o la sal formiato. Los especialistas en la técnica entenderán que ciertos derivados protegidos de los compuestos de fórmula (I), que pueden prepararse antes de una etapa de desprotección final, pueden no poseer actividad farmacológica por sí mismos, pero, en ciertos casos, pueden administrarse por vía oral o parenteral y metabolízarse posteriormente en el cuerpo para formar compuestos de la invención que son farmacológicamente activos. Dichos derivados pueden describirse, por lo tanto, como "profármacos". Además, ciertos compuestos de la invención pueden actuar como profármacos de otros compuestos de la invención. Todos los derivados protegidos y profármacos de compuestos de la invención se incluyen dentro del alcance de la invención. Se describen ejemplos de grupos protectores adecuados para los compuestos de la presente invención en Drugs of Today, Volumen 19, Número 9, 1983, pág. 499 - 538 y en Topics in Chemistry, Capítulo 31 , pág. 306 - 316 y en "Design of Prodrugs" de H. Bundgaard, Elsevier, 1985, Capítulo 1 (las descripciones de estos documentos se incorporan a este documento como referencia). Además, los especialistas en la técnica entenderán que ciertos restos, conocidos por los especialistas en la técnica como "pro-restos", por ejemplo como describe H. Bundgaard en "Design of Prodrugs" (la descripción de este documento se incorpora a este documento como referencia) pueden situarse sobre las funcionalidades apropiadas cuando dichas funcionalidades están presente dentro de los compuestos de la invención. Los profármacos adecuados para los compuestos de la invención incluyen: ésteres, ésteres de carbonato, hemi-ésteres, ésteres de fosfato, nitro ésteres, ésteres de sulfato, sulfóxidos, amidas, carbamatos, compuestos azo, fosfamidas, glicósidos, éteres, acétales y cetales. En un aspecto adicional, la invención proporciona un proceso general (A1 ) para preparar compuestos de fórmula (I) en la que Q = H, comprendiendo dicho proceso: acoplar un compuesto de fórmula (II): con un compuesto de fórmula (III) en la que R es un grupo R como se ha definido anteriormente, o un grupo que puede convertirse en R6, y R' es un grupo R como se ha definido anteriormente, o un grupo que puede convertirse en R. La reacción se realiza en condiciones adecuadas para alquilación reductora. La reacción de alquilación reductora se realiza típicamente usando triacetoxiborohidruro sódico en dicloroetano, opcionalmente en presencia de trietilamina, y opcionalmente en presencia de tetraisopropóxido de titanio. Como alternativa, puede usarse cianoborohidruro sódico como reactivo reductor en disolventes tales como metanol o etanol, o la alquilación reductora puede realizarse en condiciones de hidrogenación catalítica usando un catalizador de paladio. En otra variación, los compuestos (II) y (III) pueden condensarse en condiciones deshidratantes, por ejemplo tamices moleculares o sulfato de magnesio, y la imina o enamina resultante reducirse usando por ejemplo borohidruro sódico o por hidrogenación catalítica. Esta reacción puede generar una mezcla de isómeros cis y trans que pueden separarse por cromatografía o cristalización. Es necesaria una modificación del proceso general (A1 ) en la que Q es alquilo Ci-6. De esta manera, en el proceso general (A2), un compuesto de fórmula (II) puede hacerse reaccionar con un compuesto de fórmula (III) en presencia de una fuente de cianuro, por ejemplo acetona o cianohidrina, para formar el intermedio de ciano (XXXX) que puede hacerse reaccionar con un reactivo de Grignard alquílico QMgX para formar compuestos de fórmula (I) en la que Q es alquilo C1 -6.
(XXXX) donde R6 es un grupo R6 como se ha definido anteriormente, o un grupo que puede convertirse en R6, y R' es un grupo R como se ha definido anteriormente, o un grupo que puede convertirse en R, Q es alquilo Ci-6 y X es bromo, yodo o cloro. Esta reacción puede generar una mezcla de isómeros c/s y trans que puede separarse por cromatografía o cristalización. En un aspecto adicional, la invención proporciona un proceso general (B) para preparar compuestos de fórmula (I), comprendiendo dicho proceso: acoplar un compuesto de fórmula (IV) con un compuesto de fórmula (V) en la que R6 es un grupo R6 como se ha definido anteriormente, o un grupo que puede convertirse en R6, R' es un grupo R como se ha definido anteriormente, o un grupo que puede convertirse en R, Q es como se ha definido anteriormente, y X e Y representan ambos grupos salientes. X e Y pueden ser iguales o diferentes y son ejemplos Cl, PhO, EtO, ¡midazol. Cuando X e Y son ambos Cl, es decir fosgeno, este reactivo puede generarse ¡n situ por ejemplo a partir de difosgeno o trifosgeno. La reacción anterior se realiza usando metodología convencional, por ejemplo haciendo reaccionar la diamina (IV) con el reactivo (V) en un disolvente inerte, por ejemplo diclorometano o tolueno, opcionalmente en presencia de una base tal como trietilamina o carbonato potásico, y opcionalmente con calentamiento. Se entenderá que los compuestos de fórmula (IV) pueden ser isómeros cís o trans puros, o una mezcla de isómeros. Si fuera necesario, la separación de isómeros cis y trans puros después de la reacción con (V) puede realizarse por cromatografía o cristalización. En un aspecto adicional, la invención proporciona un proceso general (C) para preparar compuestos de fórmula (I) comprendiendo dicho proceso: tratamiento de un compuesto de fórmula (VI) con un catalizador de paladio o cobre (VII) para realizar una ciclación intramolecular; en la que R es un grupo R6 como se ha definido anteriormente, o un grupo que puede convertirse en R6, R' es un grupo R como se ha definido anteriormente, o un grupo que puede convertirse en R, Q es como se ha definido anteriormente, y Z es un grupo saliente tal como bromo, yodo, cloro o triflato.
La reacción de ciclación puede realizarse usando diversos reactivos de paladio o cobre como se describe en la bibliografía (JACS, 2003, 1 25, 6653, Tet. Lett., 2004, 45, 8535, o JACS, 2002, 124, 7421 ). Se entenderá que los compuestos de fórmula (VI) pueden ser isómeros cis o trans puros, o una mezcla de isómeros. Si fuera necesario, la separación de isómeros cis y trans puros después de la ciclación intramolecular puede realizarse por cromatografía o cristalización. En un aspecto adicional, la invención proporciona un proceso general (D) para preparar compuestos de fórmula (I) comprendiendo dicho proceso: acoplar un compuesto de fórmula (VIII) con un compuesto de fórmula (IX) en la que R6 es un grupo R6 como se ha definido anteriormente, o un grupo que puede convertirse en R6, R' es un grupo R como se ha definido anteriormente, o un grupo que puede convertirse en R, Q es como se ha definido anteriormente, y Ra es un grupo alquilo C1-5.
Las reacciones de condensación y ciclación pueden realizarse en condiciones de reacción similares a las descritas en la bibliografía para un proceso análogo (véase, por ejemplo, el documento US 3161645) (por ejemplo, calentando en un disolvente inerte tal como xileno) seguido de reducción del doble enlace de la piperidina usando por ejemplo hidrogenación catalítica sobre paladio o níquel Raney. Se entenderá que los compuestos de fórmula (IX) pueden ser isómeros cis o trans puros, o una mezcla de isómeros. Si fuera necesario, la separación de los isómeros cis y trans puros después de la ciclación intramolecular puede realizarse por cromatografía o cristalización. En un aspecto adicional, la invención proporciona un proceso general (E) para preparar compuestos de fórmula (I) comprendiendo dicho proceso. reacción de un compuesto de fórmula (X) en la que R6 es un grupo R6 como se ha definido anteriormente, o un grupo que puede convertirse en R6, R' es un grupo R como se ha definido anteriormente, o un grupo que puede convertirse en R, y Q es como se ha definido anteriormente; con difenilfosforilazida u otro reactivo/combinación de reactivos para realizar la redisposición de Curtius del compuesto (X), seguido de delación intramolecular. La redisposición de Curtius se realiza típicamente mezclando los dos reactivos en un disolvente inerte tal como tolueno, opcionalmente con calentamiento. Se entenderá que los compuestos de fórmula (X) pueden ser isómeros cis o trans puros, o una mezcla de isómeros. Si fuera necesario, la separación de los isómeros cis y trans puros después de la ciclación intramolecular puede realizarse por cromatografía o cristalización. En un aspecto adicional, la invención proporciona un proceso general (F) para preparar compuestos de fórmula (I) comprendiendo dicho proceso. acoplar un compuesto de fórmula (XI): con un compuesto de fórmula (XII) en la que R6 es un grupo Ru como se ha definido anteriormente, o un grupo que puede convertirse en R6, R' es un grupo R como se ha definido anteriormente, o un grupo que puede convertirse en R, Q es como se ha definido anteriormente, y Z es hidroxi o un grupo saliente tal como cloro, bromo o yodo, o alquil/aril sulfonato. La reacción de alquilación puede realizarse en condiciones convencionales de alquilación (Z = un grupo saliente) o reacción de Mitsunobu (Z = OH). Usando condiciones de alquilación convencionales, el intermedio de bencimidazolona (XI) puede desprotonarse usando una base tal como hidruro sódico en un disolvente inerte tal como dimetilformamida, y después tratarse con el reactivo de alquilación (XII), opcionalmente con calentamiento. La reacción de Mitsunobu con (XII) Z = OH puede realizarse usando condiciones convencionales, por ejemplo trifenilfosfina y dietilazodicarboxilato en un disolvente inerte tal como diclorometano o tetrahidrofurano a temperatura ambiente. Se entenderá que los compuestos de fórmula (X) pueden ser isómeros cis o trans puros, o una mezcla de isómeros. Si fuera necesario, la separación de los isómeros cis y trans puros después de la ciclación intramolecular puede realizarse por cromatografía o cristalización. La conversión de R6 en R5 o las interconversiones de R6 pueden realizarse como se indica a continuación. Por ejemplo, cuando R6 es un halógeno, puede convertirse en un grupo alcoxi, trifluorometilo o metilsulfonilo mediante una reacción catalizada por cobre, usando un alcohol, fluorosulfonil(difluoro)acetato de metilo o metanosulfinato sódico, respectivamente. También puede convertirse en un grupo alquilo con un reactivo organometálico, por ejemplo un alquilestannano. Como otro ejemplo, cuando R6 es hidroxi, puede convertirse en alcoxi por reacción con un haluro de alquilo o sulfonato, o en trifluorometoxi por conversión en xantano seguido de oxidación en presencia de ión fluoruro. Como otro ejemplo más, cuando R6 es metilo, puede convertirse en trifluorometilo por cloración o bromación seguido de desplazamiento de los halógenos introducidos con fluoruro. La conversión de R' en R o las interconversiones de R pueden realizarse como se indica a continuación. Por ejemplo, cuando R' es bencilo, el grupo bencilo puede retirarse usando metodología convencional, por ejemplo hidrogenación catalítica sobre paladio sobre carbono, para proporcionar el alcohol. La alquilación del alcohol resultante usando una base fuerte, por ejemplo hidruro sódico, y un agente de alquilación C1-6, por ejemplo yoduro de metilo, yoduro de etilo o yoduro de propilo, dará el producto deseado. Se entenderá que puede ser necesaria la protección de cualquier funcionalidad NH presente en la molécula. Como otro ejemplo, cuando R es metilo, el grupo metilo puede retirarse por tratamiento con un agente de desalquilación tal como tribromuro de boro para dar el intermedio de alcohol, que puede alquilarse de una manera similar a la descrita anteriormente. Como alternativa, el intermedio de alcohol puede convertirse en un compuesto en el que R es trifluorometilo por conversión en el xantano seguido de oxidación en presencia de ión fluoruro. Los compuestos de fórmula (II) se conocen en general en la bibliografía o pueden prepararse mediante varios procesos diferentes, por ejemplo: (a) desplazamiento de un intermedio de orto-fluoro u orto-cloro nitrobenceno (XIII) con la amina (XIV), en la que R6 es un grupo R6 como se ha definido anteriormente, o un grupo que puede convertirse en R6, y P representa un grupo protector de nitrógeno, por ejemplo Boc, acetilo, trifluoroacetilo, etoxicarbonilo o benciloxicarbonilo, para dar (XXIII), seguido de reducción del grupo nitro, ciclación usando fosgeno o un equivalente de fosgeno, y desprotección del nitrógeno de la piperidina usando condiciones bibliográficas convencionales (Esquema 1 ).
ESQUEMA 1 (II) Los compuestos de fórmula (XIII) están disponibles en el mercado o pueden prepararse por metodología convencional. El compuesto (XIV) en el que P = Boc está disponible en el mercado. (b) delación catalizada por metal de un intermedio (XV) seguido de desprotección del nitrógeno de la piperidina, en la que R6 es un grupo R6 como se ha definido anteriormente, o un grupo que puede convertirse en R6, P representa un grupo protector de nitrógeno, por ejemplo Boc, acetilo, trifluoroacetilo o benciloxicarbonilo, y Z representa un grupo saliente tal como bromo, yodo, cloro o triflato. Las condiciones de reacción para la ciclación catalizada por metal se resumen en el Proceso C. La urea (XV) puede prepararse usando cualquiera de los métodos convencionales para formación de urea como se ilustra en el Esquema 2. Los materiales de partida para este proceso están disponibles en el mercado o pueden prepararse usando metodología convencional.
ESQUEMA 2 (c) redisposición de Curtius de un intermedio (XVI), en el que R6 es un grupo R6 como se ha definido anteriormente, o un grupo que puede convertirse en R6, P representa un grupo protector de nitrógeno por ejemplo Boc, acetilo, trifluoroacetilo o benciloxicarbonilo, y Rb representa H o un grupo alquilo Ci_5, por ejemplo metilo o etilo, seguido de delación intramolecular y desprotección del nitrógeno de la piperidina (Esquema 3). Los materiales de partida ácido o éster antranílico (XVII) están disponibles en el mercado o pueden prepararse por metodología convencional. El material de partida piperidona (P = Boc o bencilo) está disponible en el mercado. La redisposición de Curtius puede realizarse usando las condiciones descritas en el proceso E.
ESQUEMA 3 (d) Condensación de una ortofenilendiamina (VIII) con una 3-alcoxicarbonil-4-piperidona (XX), en la que R6 es un grupo R6 como se ha definido anteriormente, o un grupo que puede convertirse en R6, P representa un grupo protector de nitrógeno, por ejemplo Boc, acetilo, trifluoroacetilo o benciloxicarbonilo y Rb es un grupo alquilo C1 -5 (Esquema 4), por calentamiento en un disolvente inerte a una temperatura elevada, para dar el intermedio de tetrahidropiridina (XXI). La hidrogenación del doble enlace y la desprotección del nitrógeno de la piperidina pueden realizarse por separado o simultáneamente dependiendo de la naturaleza precisa del grupo protector P, para dar el producto deseado (II). Los compuestos de fórmula (VIII) están disponibles en el mercado o pueden prepararse por metodología convencional. Los compuestos de fórmula (XX) están disponibles en el mercado o pueden prepararse por metodología convencional.
ESQUEMA 4 (e) Alquilación reductora de una orto nitroanilina (XXII) con una 4-piperidona N-protegida (XVIII), en la que R6 es un grupo R6 como se ha definido anteriormente, o un grupo que puede convertirse en R6, y P representa un grupo protector de nitrógeno por ejemplo Boc, acetilo, trifluoroacetilo o benciloxicarbonilo, usando por ejemplo triacetoxiborohidruro sódico para dar el intermedio (XXIII). La reducción del grupo nitro, seguido de ciclación y desprotección como se ha descrito anteriormente en este documento, proporciona el producto deseado (II) (Esquema 5). Los compuestos de fórmula (XXII) y (XVIII) están disponibles en el mercado o pueden prepararse por metodología convencional ESQUEMA 5 (f) reacción catalizada por metal entre la amina (XIV) y un compuesto de nitrobenceno (XXIV) adecuadamente sustituido en el que R6 es un grupo R6 como se ha definido anteriormente, o un grupo que puede convertirse en R6, P representa un grupo protector de nitrógeno por ejemplo Boc, acetilo, trifluoroacetilo o benciloxicarbonilo, y Z representa un grupo saliente tal como bromo, yodo, cloro o triflato (Esquema 6). Este proceso genera intermedios de fórmula (XXIII) y las reacciones posteriores son similares a las del Esquema 5. Los compuestos de fórmula (XXIV) están disponibles en el mercado o pueden prepararse por metodología conocida. El compuesto (XIV) en el que P = Boc está disponible en el mercado.
ESQUEMA 6 (ll) (g) reacción catalizada por metal entre la amina (XIV) y la anilina protegida (XXV), en la que R6 es un grupo R6 como se ha definido anteriormente, o un grupo que puede convertirse en R6, P y P' representan independientemente un grupo protector de nitrógeno, por ejemplo Boc, acetilo, trifluoroacetilo o benciloxicarbonilo, y Z representa un grupo saliente tal como bromo, yodo, cloro o triflato, para dar el intermedio (XXVI) (Esquema 7). La desprotección de la anilina seguida de la misma secuencia de reacción que en el Esquema 6 da el intermedio deseado (II). Los compuestos de fórmula (XXV) están disponibles en el mercado o pueden prepararse por metodología conocida, por ejemplo halogenación en orto respecto al grupo anilina opcionalmente protegido. El compuesto (XIV) en el que P = Boc está disponible en el mercado.
ESQUEMA 7 <"> Los compuestos de fórmula (III) pueden prepararse por metodología convencional de la bibliografía. Los compuestos de fórmula (IV) pueden prepararse por numerosos procesos diferentes, por ejemplo (h) desplazamiento de un intermedio de orto-fluoro u orto-cloro nitrobenceno (XIII) con la amina (XXVII) en la que R6 es un grupo R6 como se ha definido anteriormente, o un grupo que puede convertirse en R6, R' es un grupo R como se ha definido anteriormente, o un grupo que puede convertirse en R, y Q es como se ha definido anteriormente, para dar el compuesto (XXVIII) seguido de reducción del grupo nitro usando condiciones convencionales, por ejemplo hidrogenación sobre paladio o níquel Raney (Esquema 8). Los compuestos de fórmula (XIII) están disponibles en el mercado o pueden prepararse por metodología convencional. Se entenderá que la separación de los isómeros cis y trans puede realizarse en cualquier etapa adecuada de la síntesis.
ESQUEMA 8 (i) reacción catalizada por metal de la amina (XXVII) con el nitrobenceno sustituido en orto (XXIX), en el que R6 es un grupo R6 como se ha definido anteriormente, o un grupo que puede convertirse en R6, R' es un grupo R como se ha definido anteriormente, o un grupo que puede convertirse en R, y Q es como se ha definido anteriormente, para dar el compuesto (XXVIII) (Esquema 9) seguido de las mismas reacciones ilustradas en el Esquema 8. Los compuestos de fórmula (XXIX) están disponibles en el mercado o pueden prepararse por metodología convencional. Se entenderá que la separación de los isómeros cis y trans puede realizarse en cualquier etapa adecuada de la síntesis. (j) reacción catalizada por metal de la amina (XXVII) con el derivado de anilina protegido (XXV), en el que R6 es un grupo R6 como se ha definido anteriormente, o un grupo que puede convertirse en R6, R' es un grupo R como se ha definido anteriormente, o un grupo que puede convertirse en R, y Q es como se ha definido anteriormente, y P' representa un grupo protector de nitrógeno tal como acetilo, trifluoroacetilo, Boc o ftalimida, para dar el compuesto (XXXI) (Esquema 10) seguido de desprotección del grupo anilina. Los compuestos de fórmula (XXV) están disponibles en el mercado o pueden prepararse por metodología convencional. Se entenderá que la separación de los isómeros cis y trans puede realizarse en cualquier etapa adecuada de la síntesis.
ESQUEMA 10 (IV) (k) alquilación reductora de una orto nitroanilina (XXII) con la piperidona (XXXII) en la que R6 es un grupo R6 como se ha definido anteriormente, o un grupo que puede convertirse en R6, R' es un grupo R como se ha definido anteriormente, o un grupo que puede convertirse en R, y Q es como se ha definido anteriormente, usando por ejemplo triacetoxiborohidruro sódico en dicloroetano para dar el intermedio (XXVIII) (Esquema 1 1 ). La reducción del grupo nitro usando, por ejemplo, paladio sobre carbono o níquel Raney, da el intermedio deseado (IV). Se entenderá que la separación de los isómeros cis y trans puede realizarse en cualquier etapa adecuada de la síntesis.
ESQUEMA 11 Los compuestos de fórmula (V) están disponibles en el mercado, por ejemplo carbonildiimidazol, fosgeno, solución de fosgeno en tolueno, difosgeno, trifosgeno, cloroformiato de fenilo y carbonato de dietilo. Los compuestos de fórmula (VI) pueden prepararse por diversos procesos, por ejemplo la formación de urea puede realizarse como se muestra en el Esquema 12 • combinando las dos aminas (XXXIV) y (XXVII) con fosgeno o un equivalente de fosgeno usando condiciones convencionales. Los equivalentes de fosgeno incluyen carbonildiimidazol, difosgeno, trifosgeno y cloroformiato de fenilo • haciendo reaccionar la amina (XXVII) con el isocianato (XXXV) • haciendo reaccionar la amina (XXXIV) con el isocianato (XXXVI) Ambos isocianatos pueden prepararse a partir de las aminas correspondientes usando metodología convencional para la formación de isocianato. Se entenderá que la separación de los isómeros cis y trans puede realizarse en cualquier etapa adecuada de la síntesis.
ESQUEMA 1 2 (xxxiv) ( xvi) Los catalizadores de paladio y cobre (VII) están disponibles en el mercado o pueden prepararse como se describe en la bibliografía (véanse las referencias en el Proceso C).
Los compuestos de fórmula (VIII) están disponibles en el mercado o pueden prepararse por vías conocidas en la bibliografía, por ejemplo reducción de un precursor de mono o dinitrobenceno. Los compuestos de fórmula (IX) pueden prepararse por alquilación reductora de la 3-alcoxicarbonil-4-piperidona con ciclohexanona (MOLOS compuestos de fórmula (X) pueden prepararse como se muestra en el Esquema 13. La alquilación reductora de un ácido o éster antranílico (XVII) con la cetona (XXXII), seguido si fuera apropiado por hidrólisis del grupo éster. Se entenderá que la separación de los isómeros cis y trans puede realizarse en cualquier etapa adecuada de la síntesis.
ESQUEMA 13 Los compuestos de fórmula (XI) están disponibles en el mercado o pueden prepararse mediante procesos de la bibliografía. Los compuestos de fórmula (XII) en los que Q = H pueden prepararse como se muestra en el Esquema 14, por alquilación reductora de (XXXVII) donde Z' representa Z o un grupo que puede convertirse en Z con la cetona (III). La conversión de un grupo hidroxi Z' en Z = cloro o bromo puede realizarse usando metodología convencional, por ejemplo por tratamiento con cloruro de tionilo o trifenilfosfina/tetrabromuro de carbono. Se entenderá que la separación de los isómeros cis y trans puede realizarse en cualquier etapa adecuada de la síntesis.
ESQUEMA 14 (XII) El compuesto (XXVII) en el que Q = H puede prepararse como se muestra en el Esquema 15. La alquilación reductora de la amina (XXXVIII) disponible en el mercado con ciclohexanona (III) usando por ejemplo triacetoxiborohidruro sódico en dicloroetano proporciona el intermedio (XXXIX) que se desprotege usando HCI en etanol o ácido trifluoroacético para dar la amina primaria (XXVII). Se entenderá que la separación de los isómeros cis y trans puede realizarse en cualquier etapa adecuada de la síntesis.
ESQUEMA 15 El compuesto (XXVII) en el que Q = alquilo puede prepararse como en el proceso A2, seguido de desprotección. Como alternativa, el compuesto (XXVII) en el que Q = H puede prepararse como se muestra en el Esquema 16. La aminación reductora de la ciclohexanona (III) usando por ejemplo solución de amoniaco en condiciones de hidrogenación catalítica proporciona el intermedio amina (XL), que puede convertirse en piperidinona (XLII) por reacción con sal de piperidina cuaternaria (XLI). La aminación reductora, por ejemplo usando amoniaco e hidrogenación catalítica, da la amina primaria (XXVII). Se entenderá que la separación de los isómeros cis y trans puede realizarse en cualquier etapa adecuada de la síntesis.
ESQUEMA 16 La preparación selectiva de los isómeros cis y trans del compuesto (XXVII) donde Q =H puede realizarse mediante el proceso que se ¡lustra en el esquema 17 para el isómero trans. La amina (XLIII) disponible en el mercado se N-protege inicialmente por ejemplo por incorporación en un anillo de ftalimida para dar (XLIV), después la función hidroxilo se convierte en un grupo sililo protegido, por ejemplo terc-butildimetilsililo, para dar (XLV), que después del tratamiento con el aldehido o cetona apropiado en presencia de trietilsilano y tribromuro de bismuto produce (XLVI), que después de la desprotección produce la amina intermedia (XLVII). La conversión de la amina (XLVII) en la piperidinona (XLVIM) por reacción con sal de piperidina cuaternaria (XLI) seguido de aminación reductora, por ejemplo usando amoniaco e hidrogenación catalítica, produce la amina primaria (XXVII).
El isómero cis del compuesto (XXVII) puede prepararse mediante un procedimiento similar a partir de la amina cis (XLIII) apropiada.
Una preparación selectiva del isómero trans del compuesto (XXVII) en el que Q = Se me muestra en el esquema 18. Un éster adecuado del ácido 4-hidroxiciclohexanocarboxílico tal como metilo o etilo (XLIX) se protege como un silil éter, por ejemplo terc-butildimetilsililo, para dar (L), que después del tratamiento con el aldehido o cetona apropiado en presencia de trietilsilano y tribromuro de bismuto produce el éter (Ll). La hidrólisis para dar el ácido (Lll) seguido de alquilación usando una base tal como diisopropilamiduro de litio con yodometano produce la mezcla de ácido 1 -metilciclohexanocarboxilico cis y trans (Lllll). El isómero trans (LIV) puede aislarse por conversión de la mezcla para dar el cloruro de ácido, por ejemplo con cloruro de tionilo, seguido de la hidrólisis selectiva de los productos por tratamiento con una base acuosa débil tal como una solución de hidrogenocarbonato sódico. El ácido puede convertirse en el isocianato (LV) por redisposición de Curtius a una temperatura elevada de un intermedio de azida preparado usando por ejemplo difenilfosforilazida, y después el isocianato se hidroliza para dar la amina (LVI) en condiciones ácidas. La conversión de la amina (LVI) en la piperidinona (LVI I) por reacción con sal de piperidina cuaternaria (XLI) seguido de aminación reductora, por ejemplo usando amoniaco e hidrogenación catalítica, produce la amina primaria (XXVII).
ESQUEMA 18 (LVI) <XLI> (LVII) (^V") El isómero cis de (XXVII) en el que Q = Me puede obtenerse como se muestra en el esquema 19. La mezcla de ácidos (LUI) se convierte en una mezcla de isocianatos (LVIII) por redisposición de Curtius de un intermedio de azida a una temperatura elevada preparado usando por ejemplo difenilfosforilazida. El isómero cis (LIX) puede aislarse de esta mezcla por separación cromatográfica y después convertirse en una amina (XXVII) usando un procedimiento similar al mostrado para el isómero trans en el esquema 17 a través de los intermedios (LX) y (LXI).
ESQUEMA 19 (LUI) (LVIII) (LIX) " Los compuestos de la presente invención son agonistas del receptor Mi. Se dice que los agonistas selectivos del receptor son útiles para mejorar los síntomas positivos y cognitivos de trastornos psicóticos tales como esquizofrenia, trastornos esquizoafectivos, enfermedades esquizofreniformes, depresión psicótica, manía, manía aguda, trastornos paranoides y delirantes, y deterioro cognitivo incluyendo trastornos de la memoria tales como enfermedad de Alzheimer sin efectos secundarios colinérgicos periféricos mediados predominantemente a través de receptores M2 y M3. Los agonistas del receptor Mi también pueden ser adecuados para la combinación con otros antipsicóticos típicos y atípicos y otros agentes activos tales como estabilizadores del estado de ánimo, antidepresivos, ansiolíticos, fármacos para efectos secundarios extrapiramidales y potenciadores cognitivos, para proporcionar un tratamiento mejorado de trastornos psicóticos. De esta manera, en un aspecto adicional, la invención proporciona un compuesto de fórmula (I) como se ha descrito anteriormente en este documento o una sal o un solvato del mismo para su uso en terapia. En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal o un solvato del mismo para uso en el tratamiento de una afección que requiere el agonismo de un receptor muscarínico i . Los términos que describen las indicaciones usadas en este documento se clasifican en el Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4a Edición, publicado por la American Psychiatric Association (DSM-IV) y/o la International Classification of Diseases, 10a Edición (ICD-10). Los diversos subtipos de los trastornos mencionados en la presente memoria se contemplan como parte de la presente invención. Los números entre paréntesis después de las enfermedades enumeradas a continuación se refieren al código de clasificación en DSM-IV. En el contexto de la presente invención, la expresión trastorno psicótico incluye esquizofrenia, incluyendo los subtipos de tipo paranoide (295.30), de tipo desorganizado (295.10), de tipo catatónico (295.20), de tipo indiferenciado (295.90) y de tipo residual (295.60); trastorno esquizofreniforme (295.40); trastorno esquizoafectivo (295.70) que incluye los subtipos de tipo bipolar y de tipo depresivo; trastorno delirante (297.1 ) que incluye los subtipos de tipo erotomaníaco, de tipo delirio de grandeza, celotipia, de tipo persecutorio, de tipo somático, de tipo mixto y de tipo no especificado; trastorno psicótico breve (298.8); trastorno psicótico compartido (297.3); trastorno psicótico debido a una enfermedad generalizada que incluye los subtipos con delirios y con alucinaciones; trastorno psicótico inducido por sustancias que incluye los subtipos con delirios (293.81 ) y con alucinaciones (293.82); y trastorno psicótico no especificado de otra manera (298.9); Otras afecciones cuyo tratamiento requiere el agonismo de un receptor muscarínico Iv^ incluyen: depresión y trastornos del estado de ánimo que incluyen el episodio depresivo mayor, episodio maníaco, episodio mixto y el episodio hipomaniaco; trastornos depresivos que incluyen el trastorno depresivo mayor, trastorno distímico (300.4), trastorno depresivo no especificado de otra manera (31 1 ); trastornos bipolares que incluyen trastorno bipolar I, trastorno bipolar II (episodios depresivos recurrentes mayores con episodios hipomaníacos) (296.89), trastorno ciclotimico (301.13) y trastorno bipolar no especificado de otra manera (296.80); otros trastornos del estado de ánimo incluyendo los trastornos del estado de ánimo debidos a una afección generalizada (293.83) que incluyen los subtipos con manifestaciones depresivas, con episodios de tipo depresivo mayor, con manifestaciones maníacas y con manifestaciones mixtas), trastorno del estado de ánimo inducido por sustancias (incluyendo los subtipos con manifestaciones depresivas, con manifestaciones maníacas y con manifestaciones mixtas) y trastorno del estado de ánimo no especificado de otra manera (296.90); trastornos de ansiedad incluyendo el trastorno de ansiedad social, ataque de pánico, agorafobia, trastorno de pánico, agorafobia sin antecedentes de trastorno de pánico (300.22), fobia específica (300.29) incluyendo los subtipos de tipo animal, de tipo medio natural, de tipo sangre-inyección-lesión, de tipo exógeno y de otros tipos), fobia social (300.23), trastorno obsesivo-compulsivo (300.3), trastorno de estrés postraumático (309.81), trastorno de estrés agudo (308.3), trastorno de ansiedad generalizada (300.02), trastorno de ansiedad debido a una enfermedad generalizada (293.84), trastorno de ansiedad inducido por fármacos, trastorno de ansiedad no especificado de otra manera (300.00); Trastornos relacionados con sustancias incluyendo los trastornos por uso de sustancias tales como la dependencia de sustancias, ansia de sustancias y abuso de sustancias; trastornos inducidos por sustancias tales como la intoxicación con sustancias, abstinencia de sustancias, delirio inducido por sustancias, demencia persistente inducida por sustancias, trastorno amnésico persistente inducido por sustancias, trastorno psicótico inducido por sustancias, trastorno del estado de ánimo inducido por sustancias, trastorno de ansiedad inducido por sustancias, disfunción sexual inducida por sustancias, trastorno del sueño inducido por sustancias y trastorno perceptivo persistente por alucinógenos (escenas retrospectivas); trastornos relacionados con el alcohol tales como la dependencia del alcohol (303.90), alcoholismo (305.00), intoxicación con alcohol (303.00), abstinencia de alcohol (291.81 ), delirio por intoxicación con alcohol, delirio por abstinencia de alcohol, demencia persistente inducida por alcohol, trastorno amnésico persistente inducido por alcohol, trastorno psicótico inducido por alcohol, trastorno del estado de ánimo inducido por alcohol, trastorno de ansiedad inducido por alcohol, disfunción sexual inducida por alcohol, trastorno del sueño inducido por alcohol y trastorno relacionado con el alcohol no especificado de otra manera (291.9); trastornos relacionados con anfetaminas (o sustancias similares a anfetaminas) tales como la dependencia de anfetaminas (304.40), abuso de anfetaminas (305.70), intoxicación con anfetaminas (292.89), abstinencia de anfetaminas (292.0), delirio por intoxicación con anfetaminas, trastorno psicótico inducido por anfetaminas, trastorno del estado de ánimo inducido por anfetaminas, trastorno de ansiedad inducido por anfetaminas, disfunción sexual inducida por anfetaminas, trastorno del sueño inducido por anfetaminas y trastorno relacionado con anfetaminas no especificado de otra manera (292.9); trastornos relacionados con la cafeína tales como la intoxicación con cafeína (305.90), trastorno de ansiedad inducido por cafeína, trastorno del sueño inducido por cafeína y trastorno relacionado con la cafeína no especificado de otra manera (292.9); trastornos relacionados con el cannabis tales como la dependencia del cannabis (304.30), abuso de cannabis (305.20), intoxicación con cannabis (292.89), delirio por intoxicación con cannabis, trastorno psicótico inducido por cannabis, trastorno de ansiedad inducido por cannabis y trastorno relacionado con el cannabis no especificado de otra manera (292.9); trastornos relacionados con la cocaína tales como la dependencia de la cocaína (304.20), abuso de cocaína (305.60), intoxicación con cocaína (292.89), abstinencia de cocaína (292.0), delirio por intoxicación con cocaína, trastorno psicótico inducido por cocaína, trastorno del estado de ánimo inducido por cocaína, trastorno de ansiedad inducido por cocaína, disfunción sexual inducida por cocaína, trastorno del sueño inducido por cocaína y trastorno relacionado con la cocaína no especificado de otra manera (292.9); trastornos relacionados con alucinógenos tales como la dependencia de alucinógenos (304.50), abuso de alucinógenos (305.30), intoxicación con alucinógenos (292.89), trastorno perceptivo persistente por alucinógenos (escenas retrospectivas) (292.89), delirio por intoxicación con alucinógenos, trastorno psicótico inducido por alucinógenos, trastorno del estado de ánimo inducido por alucinógenos, trastorno de ansiedad inducido por alucinógenos y trastorno relacionado con alucinógenos no especificado de otra manera (292.9); trastornos relacionados con inhaladores tales como la dependencia de inhaladores (304.60), abuso de inhaladores (305.90), intoxicación con inhaladores (292.89), delirio por intoxicación con inhaladores, demencia persistente inducida por inhaladores, trastorno psicótico inducido por inhaladores, trastorno del estado de ánimo inducido por inhaladores, trastorno de ansiedad inducido por inhaladores y trastorno relacionado con inhaladores no especificado de otra manera (292.9); trastornos relacionados con la nicotina tales como la dependencia de la nicotina (305.1 ), abstinencia de nicotina (292.0) y trastorno relacionado con la nicotina no especificado de otra manera (292.9); trastornos relacionados con opiáceos tales como la dependencia de opiáceos (304.00), abuso de opiáceos (305.50), intoxicación con opiáceos (292.89), abstinencia de opiáceos (292.0), delirio de intoxicación con opiáceos, trastorno psicótico inducido por opiáceos, trastorno del estado de ánimo inducido por opiáceos, disfunción sexual inducida por opiáceos, trastorno del sueño inducido por opiáceos y trastorno relacionado con opiáceos no especificado de otra manera (292.9); trastornos relacionados con la fenciclidina (o similares a la fenciclidina) tales como dependencia de la fenciclidina (304.60), abuso de fenciclidina (305.90), intoxicación con fenciclidina (292.89), delirio por intoxicación con fenciclidina, trastorno psicótico inducido por fenciclidina, trastorno del estado de ánimo inducido por fenciclidina, trastorno de ansiedad inducido por fenciclidina y trastorno relacionado con fenciclidina no especificado de otra manera (292.9); trastornos relacionados con sedantes, hipnóticos o ansiolíticos tales como la dependencia de sedantes, hipnóticos o ansiolíticos (304.10), abuso de sedantes, hipnóticos o ansiolíticos (305.40), intoxicación con sedantes, hipnóticos o ansiolíticos (292.89), abstinencia de sedantes, hipnóticos o ansiolíticos (292.0), delirio por intoxicación con sedantes, hipnóticos o ansiolíticos, delirio por abstinencia de sedantes, hipnóticos o ansiolíticos, demencia persistente por sedantes, hipnóticos o ansiolíticos, trastorno amnésico persistente por sedantes, hipnóticos o ansiolíticos, trastorno psicótico inducido por sedantes, hipnóticos o ansiolíticos, trastorno del estado de ánimo inducido por sedantes, hipnóticos o ansiolíticos, trastorno de ansiedad inducido por sedantes, hipnóticos o ansiolíticos, disfunción sexual inducida por sedantes, hipnóticos o ansiolíticos, trastorno del sueño inducido por sedantes, hipnóticos o ansiolíticos y trastorno relacionado con sedantes, hipnóticos o ansiolíticos no especificado de otra manera (292.9); trastorno relacionado con varias sustancias tal como la dependencia de varias sustancias (304.80); y otros trastornos relacionados con sustancias (o desconocidas) tales como esteroides anabólicos, inhaladores de nitrato y el óxido nitroso; trastornos del sueño incluyendo los trastornos primarios del sueño tales como disomnios, tales como el insomnio primario (307.42), hipersomnio primario (307.44), narcolepsia (347), trastornos del sueño relacionados con la respiración (780.59), trastorno del ritmo circadiano del sueño (307.45) y disomnio no especificado de otra manera (307.47); trastornos primarios del sueño tales como los parasomnios, tales como el trastorno de pesadillas (307.47), trastorno de terror nocturno (307.46), trastorno del sonambulismo (307.46) y parasomnios no especificados de otra manera (307.47); trastornos del sueño relacionados con otro trastorno mental tales como el insomnio relacionado con otro trastorno mental (307.42) y el hipersomnio relacionado con otro trastorno mental (307.44); trastorno del sueño debido a una enfermedad generalizada; y trastorno del sueño inducido por sustancias incluyendo los subtipos de tipo insomnio, de tipo hipersomnio, de tipo parasomnio y de tipo mixto; trastornos de la alimentación tales como anorexia nerviosa (307.1 ) incluyendo los subtipos de tipo restrictivo y de tipo comer en exceso/vomitar; bulimia nerviosa (307.51 ) incluyendo los subtipos de tipo con vómito y de tipo sin vómito; obesidad; trastorno de la alimentación compulsiva; y trastorno de la alimentación no especificado de otra manera (307.50); trastorno autista (299.00); trastorno de déficit de atención/hiperactividad incluyendo los subtipos del trastorno de déficit de atención/hiperactividad de tipo combinado (314.01 ), el trastorno de déficit de atención/hiperactividad predominantemente de tipo de déficit de atención (314.00), el trastorno de déficit de atención/hiperactividad de tipo impulso hiperactivo (314.01 ) y trastorno de déficit de atención/hiperactividad no especificado de otra manera (314.9); trastorno hipercinético; trastornos del comportamiento destructivo tales como el trastorno de la conducta que incluye los subtipos del tipo de comienzo en la infancia (321 .81 ), del tipo de comienzo en la adolescencia (312.82) y de comienzo no especificado (312.89), trastorno provocativo con resistencia (313.81 ) y trastorno del comportamiento destructivo no especificado de otra manera; y trastornos del tic tales como el trastorno de Tourette (307.23); trastornos de personalidad incluyendo los subtipos del trastorno de personalidad paranoide (301.0), trastorno de personalidad esquizoide (301.20), trastorno de personalidad de tipo esquizoide (301.22), trastorno de personalidad antisocial (301.7), trastorno de personalidad limite (301 .83), trastorno de personalidad histriónica (301.50), trastorno de personalidad narcisista (301 .81 ), trastorno de personalidad por evitación (301 .82), trastorno de personalidad dependiente (301.6), trastorno de personalidad obsesiva- compulsiva (301 .4) y trastorno de personalidad no especificado de otra manera (301 .9); y disfunciones sexuales incluyendo los trastornos del deseo sexual tales como el trastorno del deseo sexual hipoactivo (302.71 ) y el trastorno de la aversión sexual (302.79); trastornos de la excitación sexual tales como el trastorno de la excitación sexual femenina (302.72) y el trastorno eréctil masculino (302.72); trastornos del orgasmo tales como el trastorno del orgasmo femenino (302.73), trastorno del orgasmo masculino (302.74) y la eyaculación precoz (302.75); trastorno del dolor sexual tal como la dispareunia (302.76) y el vaginismo (306.51 ); la disfunción sexual no especificada de otra manera (302.70); las parafilias tales como el exhibicionismo (302.4), fetichismo (302.81 ), frotteurismo (302.89), pedofilia (302.2), masoquismo sexual (302.83), sadismo sexual (302.84), fetichismo travestí (302.3), voyeurismo (302.82) y parafilias no especificadas de otra manera (302.9); trastornos de identidad sexual tales como el trastorno de identidad sexual en los niños (302.6) y el trastorno de identidad sexual en los adolescentes o en los adultos (302.85); y trastorno sexual no especificado de otra manera (302.9). Los compuestos de fórmula (I) también pueden ser útiles para potenciar la cognición, incluyendo tanto el tratamiento del propio deterioro cognitivo como el tratamiento del deterioro cognitivo en otras enfermedades tales como esquizofrenia, trastorno bipolar, depresión, otros trastornos psicóticos y afecciones psicóticas asociadas con el deterioro cognitivo.
En el contexto de la presente invención, la expresión deterioro cognitivo incluye, por ejemplo, la alteración de las funciones cognitivas incluyendo trastornos de la atención, orientación, aprendizaje, memoria (es decir, trastornos de la memoria, amnesia, trastornos amnésicos, síndrome de la amnesia global transitoria y la alteración de la memoria relacionada con la edad) y de la función del lenguaje; el deterioro cognitivo como resultado de la apoplejía, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, enfermedad de Pick, demencia relacionada con el SIDA u otros estados demenciales tales como la demencia multiinfarto, demencia alcohólica, demencia relacionada con el hipotiroidismo y la demencia relacionada con otros trastornos degenerativos tales como la atrofia cerebelar y la esclerosis lateral amiotrófica; otras afecciones agudas o subagudas que pueden producir disminución cognitiva tales como el delirio o la depresión (estados pseudodemenciales), trauma, traumatismo craneal, disminución cognitiva relacionada con la edad, apoplejía, neurodegeneración, estados inducidos por fármacos, agentes neurotóxicos, deterioro cognitivo leve, deterioro cognitivo relacionado con la edad, deterioro cognitivo relacionado con el autismo, síndrome de Down, insuficiencia cognitiva relacionada con la psicosis y trastornos cognitivos relacionados con un tratamiento ectroconvulsivo; y trastornos discinéticos tales como la enfermedad de Parkinson, parkinsonismo inducido por neurolépticos y discinesias tardías. La terapia de la presente invención también puede usarse como un potenciador de la memoria y/o la cognición en seres humanos sanos sin déficits cognitivos y/o de memoria. En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto de fórmula (I) como se ha descrito anteriormente en este documento o una sal o solvato del mismo para uso en el tratamiento de un trastorno psicótico. En una realización, la invención proporciona un compuesto de fórmula (I) como se ha descrito anteriormente en este documento o una sal o solvato del mismo para uso en el tratamiento de la esquizofrenia. La invención también proporciona un compuesto de fórmula (I) como se ha descrito anteriormente en este documento o una sal o solvato del mismo para uso en el tratamiento del deterioro cognitivo. En otro aspecto, la invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) como se ha descrito anteriormente en este documento o una sal o solvato del mismo en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una afección que requiere agonismo de un receptor muscarínico Mi . En otro aspecto, la invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) como se ha descrito anteriormente en este documento o una sal o solvato del mismo en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno psicótico. En una realización, la invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) como se ha descrito anteriormente en este documento o una sal o solvato del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la esquizofrenia. La invención también proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) como se ha descrito anteriormente en este documento o una sal o solvato del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento del deterioro cognitivo. En otro aspecto, la invención proporciona un método para tratar una afección que requiere el agonismo de un receptor muscarínico que comprende administrar a un mamífero que lo necesite una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) como se ha descrito anteriormente en este documento o una sal o solvato del mismo. En una realización, el mamífero es un ser humano. En otro aspecto, la invención proporciona un método para tratar un trastorno psicótico, que comprende administrar a un mamífero que lo necesite una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) como se ha descrito anteriormente en este documento o una sal o solvato del mismo. En una realización, la invención proporciona un método para tratar la esquizofrenia, que comprende administrar a un mamífero que lo necesite una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) como se ha descrito anteriormente en este documento o una sal o solvato del mismo. En una realización, el mamífero es un ser humano. La invención también proporciona un método para tratar el deterioro cognitivo, que comprende administrar a un mamífero que lo necesite una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) como se ha descrito anteriormente en este documento o una sal o solvato del mismo. En una realización, el mamífero es un ser humano.
Los compuestos de fórmula (I) y sus sales y solvatos también pueden ser adecuados para su combinación con otros compuestos activos, tales como antipsicóticos típicos y atípicos, estabilizadores del estado de ánimo, antidepresivos, ansioliticos, fármacos para efectos secundarios extrapiramidales y potenciadores cognitivos para proporcionar un tratamiento mejorado de los trastornos psicóticos. Las terapias de combinación de la invención, por ejemplo, se administran de manera coadyuvante. Por administración coadyuvante se entiende la administración solapada o coincidente de cada uno de los componentes en forma de composiciones farmacéuticas o dispositivos separados. Este régimen de administración terapéutica de dos o más agentes terapéuticos se denomina generalmente por los especialistas en la técnica y en este documento administración terapéutica coadyuvante; también se conoce como administración terapéutica aditiva. Dentro del alcance de la presente invención se incluyen todos y cada uno de los regímenes de tratamiento donde un paciente recibe una administración terapéutica separada pero solapada o coincidente de los compuestos de fórmula (I) o una sal o solvato de los mismos y al menos un agente antipsicótico, un estabilizador del estado de ánimo, un antidepresivo, un ansiolítico, un fármaco para efectos secundarios extrapiramidales o un potenciador cognitivo. En una realización de administración terapéutica coadyuvante como se describe en este documento, un paciente típicamente se estabiliza con la administración terapéutica de uno o más de los componentes durante un periodo de tiempo y después recibe la administración de otro componente. Los compuestos de fórmula (I) o una sal o solvato de los mismos pueden administrarse como tratamiento terapéutico coadyuvante a pacientes que están recibiendo la administración de al menos un agente antipsicótico, un estabilizador del estado de ánimo, un antidepresivo, un ansiolítico, un fármaco para efectos secundarios extrapiramidales o un potenciador cognitivo, pero el alcance de la invención también incluye la administración terapéutica coadyuvante de al menos un agente antipsicótico, un estabilizador del estado de ánimo, un antidepresivo, un ansiolítico, un fármaco para efectos secundarios extrapiramidales o un potenciador cognitivo a pacientes que están recibiendo la administración de compuestos de fórmula (I) o una sal o solvato de los mismos. Las terapias de combinación de la invención también pueden administrarse simultáneamente. Por administración simultánea se entiende un régimen de tratamiento en el que los componentes individuales se administran juntos, en forma de una sola composición farmacéutica o dispositivo que comprende o contiene los dos componentes, o como composiciones o dispositivos separados, comprendiendo cada uno de ellos uno de los componentes, administrados simultáneamente. Estas combinaciones de los componentes individuales separados para la combinación simultánea pueden proporcionarse en forma de un kit de partes. Por lo tanto, en un aspecto adicional, la invención proporciona un método para el tratamiento de un trastorno psicótico por medio de la administración terapéutica coadyuvante de compuestos de fórmula (I) o una sal o solvato de los mismos a un paciente que recibe la administración terapéutica de al menos un agente antipsicótico. En un aspecto adicional, la invención proporciona el uso de compuestos de fórmula (I) o una sal o solvato de los mismos en la fabricación de un medicamento para la administración terapéutica coadyuvante para el tratamiento de un trastorno psicótico en un paciente que recibe la administración terapéutica de al menos un agente antipsicótico. La invención proporciona adicionalmente compuestos de fórmula (I) o una sal o solvato de los mismos para uso para la administración terapéutica coadyuvante para el tratamiento de un trastorno psicótico en un paciente que recibe la administración terapéutica de al menos un agente antipsicótico. En un aspecto adicional, la invención proporciona un método para el tratamiento de un trastorno psicótico por medio de la administración terapéutica coadyuvante de al menos un agente antipsicótico a un paciente que recibe la administración terapéutica de compuestos de fórmula (I) o una sal o solvato de los mismos. En un aspecto adicional, la invención proporciona el uso de al menos un agente antipsicótico en la fabricación de un medicamento para la administración terapéutica coadyuvante para el tratamiento de un trastorno psicótico en un paciente que recibe la administración terapéutica de compuestos de fórmula (I) o una sal o solvato de los mismos. La invención proporciona adicionalmente al menos un agente antipsicótico para la administración terapéutica coadyuvante para el tratamiento de un trastorno psicótico en un paciente que recibe la administración terapéutica de compuestos de fórmula (I) o una sal o solvato de los mismos. En un aspecto adicional, la invención proporciona un método para el tratamiento de un trastorno psicótico por medio de la administración terapéutica simultánea de compuestos de fórmula (I) o una sal o solvato de los mismos en combinación con al menos un agente antipsicótico. La invención proporciona adicionalmente el uso de una combinación de compuestos de fórmula (I) o una sal o solvato de los mismos y al menos un agente antipsicótico en la fabricación de un medicamento para la administración terapéutica simultánea en el tratamiento de un trastorno psicótico. La invención proporciona adicionalmente el uso de compuestos de fórmula (I) o una sal de los mismos en la fabricación de un medicamento para la administración terapéutica simultánea con al menos un agente antipsicótico en el tratamiento de un trastorno psicótico. La invención proporciona adicionalmente compuestos de fórmula (I) o una sal de los mismos para uso para la administración terapéutica simultánea con al menos un agente antipsicótico en el tratamiento de un trastorno psicótico. La invención proporciona adicionalmente el uso de al menos un agente antipsicótico en la fabricación de un medicamento para la administración terapéutica simultánea con compuestos de fórmula (I) o una sal de los mismos en el tratamiento de un trastorno psicótico. En un aspecto adicional, la invención proporciona un kit de partes para uso en el tratamiento de un trastorno psicótico, que comprende una primera forma de dosificación que comprende compuestos de fórmula (I) o una sal o solvato de los mismos y una o más formas de dosificación adicionales que comprenden cada una un agente antipsicótico para la administración terapéutica simultánea. En otro aspecto, la invención proporciona un método de tratamiento de un trastorno psicótico por medio de la administración terapéutica coadyuvante de un compuesto de la presente invención a un paciente que recibe la administración terapéutica de un ingrediente activo seleccionado entre el grupo que consiste en: un estabilizador del estado de ánimo, un antidepresivo, un ansiolitico, un fármaco para efectos secundarios extrapiramidales y un potenciador cognitivo. En un aspecto adicional, la invención proporciona el uso de un compuesto de la presente invención en la fabricación de un medicamento para la administración terapéutica coadyuvante para el tratamiento de un trastorno psicótico en un paciente que recibe la administración terapéutica de un ingrediente activo seleccionado entre el grupo que consiste en: un estabilizador del estado de ánimo, un antidepresivo, un ansiolitico, un fármaco para efectos secundarios extrapiramidales y un potenciador cognitivo. La invención también proporciona el uso de un compuesto de la presente invención en la administración terapéutica coadyuvante para el tratamiento de un trastorno psicótico en un paciente que recibe la administración terapéutica de un ingrediente activo seleccionado entre el grupo que consiste en: un estabilizador del estado de ánimo, un antidepresivo, un ansiolítico, un fármaco para efectos secundarios extrapiramidales y un potenciador cognitivo. La invención proporciona adicionalmente el uso de un compuesto de la presente invención para uso en la administración terapéutica coadyuvante para el tratamiento de un trastorno psicótico en un paciente que recibe la administración terapéutica de un ingrediente activo seleccionado entre el grupo que consiste en: un estabilizador del estado de ánimo, un antidepresivo, un ansiolítico, un fármaco para efectos secundarios extrapiramidales y un potenciador cognitivo. En un aspecto adicional, la invención proporciona un método para el tratamiento de un trastorno psicótico por medio de la administración terapéutica coadyuvante de un ingrediente activo seleccionado entre el grupo que consiste en: un estabilizador del estado de ánimo, un antidepresivo, un ansiolítico, un fármaco para efectos secundarios extrapiramidales y un potenciador cognitivo, a un paciente que recibe la administración terapéutica de un compuesto de la presente invención. En un aspecto adicional, la invención proporciona el uso de un ingrediente activo seleccionado entre el grupo que consiste en: un estabilizador del estado de ánimo, un antidepresivo, un ansiolítico, un fármaco para efectos secundarios extrapiramidales y un potenciador cognitivo en la fabricación de un medicamento para la administración terapéutica coadyuvante para el tratamiento de un trastorno psicótico en un paciente que recibe la administración terapéutica de un compuesto de la presente invención. La invención también proporciona el uso de un ingrediente activo seleccionado entre el grupo que consiste en: un estabilizador del estado de ánimo, un antidepresivo, un ansiolítico, un fármaco para efectos secundarios extrapiramidales y un potenciador cognitivo para la administración terapéutica coadyuvante para el tratamiento de un trastorno psicótico en un paciente que recibe la administración terapéutica de un compuesto de la presente invención. En un aspecto adicional, la invención proporciona un método de tratamiento de un trastorno psicótico por medio de la administración terapéutica simultánea de un compuesto de la presente invención en combinación con un ingrediente activo seleccionado entre el grupo que consiste en: un estabilizador del estado de ánimo, un antidepresivo, un ansiolítico, un fármaco para efectos secundarios extrapiramidales y un potenciador cognitivo. La invención proporciona adicionalmente el uso de una combinación de un compuesto de la presente invención y un ingrediente activo seleccionado entre el grupo que consiste en: un estabilizador del estado de ánimo, un antidepresivo, un ansiolítico, un fármaco para efectos secundarios extrapiramidales y un potenciador cognitivo, en la fabricación de un medicamento para la administración terapéutica simultánea en el tratamiento de un trastorno psicótico.
La invención proporciona adicionalmente el uso de una combinación de un compuesto de la presente invención y un ingrediente activo seleccionado entre el grupo que consiste en: un estabilizador del estado de ánimo, un antidepresivo, un ansiolítico, un fármaco para efectos secundarios extrapiramidales y un potenciador cognitivo, para la administración terapéutica simultánea en el tratamiento de un trastorno psicótico. La invención proporciona adicionalmente el uso de un compuesto de la presente invención en la fabricación de un medicamento para la administración terapéutica simultánea con un ingrediente activo seleccionado entre el grupo que consiste en: un estabilizador del estado de ánimo, un antidepresivo, un ansiolítico, un fármaco para efectos secundarios extrapiramidales y un potenciador cognitivo en el tratamiento de un trastorno psicótico. La invención proporciona adicionalmente el uso de un compuesto de la presente invención para la administración terapéutica simultánea con un ingrediente activo seleccionado entre el grupo que consiste en. un estabilizador del estado de ánimo, un antidepresivo, un ansiolítico, un fármaco para efectos secundarios extrapiramidales y un potenciador cognitivo en el tratamiento de un trastorno psicótico. La invención proporciona adicionalmente un compuesto de la presente invención para uso para la administración terapéutica simultánea con un ingrediente activo seleccionado entre el grupo que consiste en: un estabilizador del estado de ánimo, un antidepresivo, un ansiolitico, un fármaco para efectos secundarios extrapiramidales y un potenciador cognitivo en el tratamiento de un trastorno psicótico. La invención proporciona adicionalmente el uso de un ingrediente activo seleccionado entre el grupo que consiste en: un estabilizador del estado de ánimo, un antidepresivo, un ansiolitico, un fármaco para efectos secundarios extrapiramidales y un potenciador cognitivo, en la fabricación de un medicamento para la administración terapéutica simultánea con un compuesto de la presente invención en el tratamiento de un trastorno psicótico. La invención proporciona adicionalmente el uso de un ingrediente activo seleccionado entre el grupo que consiste en: un estabilizador del estado de ánimo, un antidepresivo, un ansiolitico, un fármaco para efectos secundarios extrapiramidales y un potenciador cognitivo, para la administración terapéutica simultánea con un compuesto de la presente invención en el tratamiento de un trastorno psicótico. En un aspecto adicional, la invención proporciona un kit de partes para uso en el tratamiento de un trastorno psicótico que comprende una primera forma de dosificación que comprende un compuesto de la presente invención y una o más formas de dosificación adicionales, comprendiendo cada una un ingrediente activo seleccionado entre el grupo que consiste en: un estabilizador del estado de ánimo, un antidepresivo, un ansiolitico, un fármaco para efectos secundarios extrapiramidales y un potenciador cognitivo para la administración terapéutica simultánea. En una realización, el paciente es un ser humano. Los ejemplos de fármacos antipsicóticos que pueden ser útiles en la presente invención incluyen, pero sin limitación: bloqueantes de los canales de sodio; antagonistas mixtos del receptor 5HT/receptor de dopamina; moduladores positivos de mGluR5; antagonistas de D3; antagonistas de 5HT6; moduladores de receptores nicotínicos alfa-7; inhibidores del transportador de glicina GlyT1 ; agonista parcial de D2/antagonista de D3/antagonista de H3; moduladores de AMPA; antagonistas de NK3 tales como osanetant y talnetant; un antipsicótico atípico, por ejemplo clozapina, olanzapina, risperidona, quetiapina, aripirazol, ziprasidona y amisulprida; butirofenonas, tales como haloperidol, pimozida y droperidol; fenotiazinas, tales como clorpromazina, tioridazina, mesoridazina, trifluoperazina, perfenazina, flufenazina, tiflupromazina, proclorperazina y acetofenazina; tioxantenos, tales como tiotixeno y clorprotixeno; tienobenzodiazepinas; dibenzodiazepinas; benzoisoxazoles; dibenzotiazepinas; imidazolidinonas; benzoisotiazolil-piperazinas; triazina tal como lamotrigina; dibenzoxazepinas, tales como loxapina; dihidroindolonas, tales como molindona; aripiprazol; y derivados de los mismos que tienen actividad antipsicótica. Son ejemplos de nombres comerciales y proveedores de fármacos antipsicóticos seleccionados que pueden ser adecuados para uso en la presente invención, los siguientes: clozapina (disponible con el nombre comercial CLOZARIL®, de Mylan, Zenith Goldline, UDL, Novartis); olanzapina (disponible con el nombre comercial ZYPREXA®, de Lilly); ziprasidona (disponible con el nombre comercial GEODON®, de Pfizer); risperidona (disponible con el nombre comercial RISPERDAL®, de Janssen); fumarato de quetiapina (disponible con el nombre comercial SEROQUEL®, de AstraZeneca); sertindol (disponible con el nombre comercial SERLECT®); amisulpride (disponible con el nombre comercial SOLION®, de Sanofi-Synthelabo); haloperidol (disponible con el nombre comercial HALDOL®, de Ortho-McNeilo); decanoato de haloperidol (disponible con el nombre comercial HALDOL decanoate®); lactato de haloperidol (disponible con los nombres comerciales HALDOL® e INTENSOL®); clorpromazina (disponible con el nombre comercial THORAZINE®, de SmithKIine Beecham (GSK)); flufenazina (disponible con el nombre comercial PROLIXIN®, de Apothecon, Copley, Schering, Teva, y American Pharmaceutical Partners, Pasadena); decanoato de flufenazina (disponible con el nombre comercial PROLIXIN decanoate®); enantato de flufenazina (disponible con el nombre comercial PROLIXIN®); hidrocloruro de flufenazina (disponible con el nombre comercial PROLIXIN®); tiotixeno (disponible con el nombre comercial NAVANE®; de Pfizer); hidrocloruro de tiotixeno (disponible con el nombre comercial NAVANE®); trifluoperazina (dihidrocloruro de 10-[3-(4-metil-1 -piperazinil)propil]-2-(trifluorometil)fenotiazina, disponible con el nombre comercial STELAZINE®, de SmithKIine Beckman); perfenazina (disponible con el nombre comercial TRILAFON®; de Schering); hidrocloruro de perfenazina y amitriptilina (disponible con el nombre comercial ETRAFON TRILAFON®); tioridazina (disponible con el nombre comercial MELLARIL®; de Novartis, Roxane, HiTech, Teva, y Alpharma); molindona (disponible con el nombre comercial MOBAN®, de Endo); hidrocloruro de molindona (disponible con el nombre comercial MOBAN®); loxapina (disponible con el nombre comercial LOXITANE®; de Watson); hidrocloruro de loxapina (disponible con el nombre comercial LOXITANE®); y succinato de loxapina (disponible con el nombre comercial LOXITANE®). Además, pueden usarse benperidol (Glianimon®), perazina (Taxilan®) o melperona (Eunerpan®)). Otros fármacos antipsicóticos adecuados incluyen promazina (disponible con el nombre comercial SPARINE®), triflurpromazina (disponible con el nombre comercial VESPRIN®), clorprotixeno (disponible con el nombre comercial TARACTAN®), droperidol (disponible con el nombre comercial INAPSINE®), acetofenazina (disponible con el nombre comercial TINDAL®), proclorperazina (disponible con el nombre comercial COMPAZINE®), metotrimeprazina (disponible con el nombre comercial NOZINAN®), pipotiazina (disponible con el nombre comercial PIPOTRIL®), iloperidona, pimozida y flupentixol. Los fármacos antipsicóticos indicados anteriormente por el nombre comercial también pueden estar disponibles en otros proveedores con un nombre comercial diferente. En un aspecto adicional de la invención, los agentes antipsicóticos adecuados incluyen olanzapina, risperidona, quetiapina, aripiprazol, haloperidol, clozapina, ziprasidona, talnetant y osanetant.
Los estabilizantes del estado de ánimo que pueden usarse en la terapia de la presente invención incluyen litio, valproato sódico/ácido valproico/divalproex, carbamazepina, lamotrigina, gabapentina, topiramato, oxcarbazepina y tiagabina. Los fármacos antidepresivos que pueden usarse en la terapia de la presente invención incluyen antagonistas de serotonina, antagonistas de CRF-1 , antagonistas dobles de inhibidor de Cox-2/SSRI; inhibidores triples de la recaptación de dopamina/noradrenalina/serotonina; antagonistas de NK1 ; antagonistas dobles de NK1 y NK2; antagonistas dobles de NK1/SSRI; antagonistas de NK2; agonistas de serotonina (tales como rauwolscina, yohimbina y metoclopramida); inhibidores de la recaptación de serotonina (tales como citalopram, escitalopram, fluoxetina, fluvoxamina, femoxetina, indalpina, zimeldina, paroxetina y sertralina); inhibidores dobles de la recaptación de serotonina/noradrenalina (tales como venlafaxina, reboxetina, duloxetina y milnaciprán); inhibidores de la recaptación de noradrenalina (tales como reboxetina); antidepresivos tricíclicos (tales como amitriptilina, clomipramina, imipramina, maprotilina, nortriptilina y trimipramina); inhibidores de monoamina oxidasa (tales como isocarboxazida, moclobemida, fenelzina y tranilcipromina); antagonistas de 5HT3 (tales como, por ejemplo, ondansetrón y granisetrón); y otros (tales como bupropión, aminaptina, radafaxina, mianserina, mirtazapina, nefazodona y trazodona). Los ansiolíticos que pueden usarse en la terapia de la presente invención incluyen antagonistas de V1b, antagonistas de 5HT7 y benzodiazepinas tales como alprazolam y lorazepam. Los fármacos para efectos secundarios extrapiramidales que pueden usarse en la terapia de la presente invención incluyen anticolinérgicos (tales como benztropina, biperideno, prociciidina y trihexifenidilo), antihistaminicos (tales como difenhidramina) y dopaminérgicos (tales como amantadina). Los potenciadores cognitivos que pueden usarse en la terapia de la presente invención incluyen, por ejemplo, inhibidores de colinesterasa (tales como tacrina, donepezil, rivastigmina y galantamina), antagonistas de H3 y agonistas de receptores muscarínicos M1 (tales como cevimelina). En una realización, el ingrediente activo para uso en combinación con un compuesto de la presente invención es un antipsicótico atípico, por ejemplo clozapina, olanzapina, risperidona, quetiapina, aripirazol, ziprasidona o amisulprida. En una realización, el ingrediente activo para uso en combinación con un compuesto de la presente invención es un antipsicótico típico, por ejemplo clorpromazina, tioridazina, mesoridazina, flufenazina, perfenazina, proclorperazina, trifluoperazina, tiotixina, haloperidol, tiflurpromazina, pimozida, droperidol, clorprotixeno, molindona o loxapina. En otra realización, el ingrediente activo para uso en combinación con un compuesto de la presente invención es un estabilizador del estado de ánimo, por ejemplo litio, valproato sódico/ácido valproico/divalproex, carbamazepina, lamotrigina, gabapentina, topiramato, oxcarbazepina o tiagabina. En otra realización, el ingrediente activo para uso en combinación con un compuesto de la presente invención es un antidepresivo, por ejemplo un agonista de serotonina (tal como rauwolscina, yohimbina o metoclopramida); un inhibidor de la recaptación de serotonina (tal como citalopram, escitalopram, fluoxetina, fluvoxamina, femoxetina, indalpina, zimeldina, paroxetina o sertralina); un inhibidor doble de la recaptación de serotonina/noradrenalina (tal como venlafaxina, reboxetina, duloxetina o milnacipran); un inhibidor de la recaptación de noradrenalina (tal como reboxetina); un antidepresivo tricíclico (tal como amitriptilina, clomipramina, imipramina, maprotilina, nortriptilina o trimipramina); un inhibidor de monoamina oxidasa (tal como isocarboxazida, moclobemida, fenelzina o tranilcipromina); u otros (tales como bupropión, amineptina, radafaxina, mianserina, mirtazapina, nefazodona o trazodona). En otra realización, el ingrediente activo para uso en combinación con un compuesto de la presente invención es un ansiolitico, por ejemplo una benzodiazepina tal como alprazolam o lorazepam. Para uso en medicina, los compuestos de la presente invención normalmente se administran como una composición farmacéutica convencional. Por lo tanto, la presente invención, en un aspecto adicional, proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) como se ha descrito anteriormente en este documento o una sal o solvato del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La composición farmacéutica se puede usar en el tratamiento de cualquiera de las afecciones descritas en este documento. Los compuestos de fórmula (I) se pueden administrar por cualquier método conveniente, por ejemplo, por administración oral, parenteral (por ejemplo, intravenosa), bucal, sublingual, nasal, rectal o transdérmica y las composiciones farmacéuticas deben estar adaptadas de acuerdo con ello. Los compuestos de fórmula (I) como se han descrito anteriormente en este documento y sus sales o solvatos que son activos cuando se administran por vía oral pueden formularse como líquidos o sólidos, por ejemplo, jarabes, suspensiones o emulsiones, comprimidos, cápsulas y grageas. Una formulación liquida, en general, consistirá en una suspensión o solución del compuesto o sal o solvato en un vehículo o vehículos líquidos adecuados, por ejemplo, un disolvente acuoso tal como agua, etanol o glicerina, o un disolvente no acuoso tal como polietilenglicol o un aceite. La formulación también puede contener un agente de suspensión, conservante, aromatizante o colorante. Una composición en forma de un comprimido se puede preparar usando cualquier vehículo farmacéuticamente aceptable usado habitualmente para preparar formulaciones sólidas. Los ejemplos de estos vehículos incluyen estearato de magnesio, almidón, lactosa, sacarosa y celulosa. Una composición en forma de una cápsula se puede preparar usando procedimientos de encapsulación habituales. Por ejemplo, se pueden preparar granulos que contienen el ingrediente activo usando vehículos convencionales y después pueden introducirse en una cápsula de gelatina dura; como alternativa, se puede preparar una dispersión o suspensión usando cualquier vehículo farmacéutico adecuado, por ejemplo, gomas acuosas, celulosas, silicatos o aceites, y después se puede introducir la dispersión o suspensión en una cápsula de gelatina blanda. Las composiciones parenterales típicas consisten en una solución o suspensión del compuesto o sal o solvato en un vehículo acuoso estéril o aceite aceptable por vía parenteral, por ejemplo, polietilenglicol, polivinilpirrolidona, lecitina, aceite de cacahuete o aceite de sésamo. Como alternativa, la solución se puede liofilizar y después reconstituir con un disolvente adecuado justo antes de su administración. Las composiciones para administración nasal se pueden formular convenientemente como aerosoles, gotas, geles y polvos. Las formulaciones de aerosol típicamente comprenden una solución o suspensión fina de la sustancia activa en un disolvente acuoso o no acuoso farmacéuticamente aceptable, y normalmente se presentan en cantidades de una sola dosis o múltiples dosis en forma estéril en un recipiente cerrado herméticamente, que puede tener forma de un cartucho o recargarse para uso con un dispositivo de atomización. Como alternativa, el recipiente cerrado herméticamente puede ser un dispositivo de administración unitaria tal como un inhalador nasal de una sola dosis o un dosificador de aerosol equipado con una válvula dosificadora que está destinado a desecharse una vez que se ha terminado el contenido del envase. Cuando la forma de dosificación comprende un dosificador de aerosol, contendrá un propulsor que puede ser un gas comprimido tal como aire comprimido o un propulsor orgánico tal como un fluoroclorohidrocarburo. Las formas de dosificación de aerosol también pueden tener la forma de un atomizador con bomba. Las composiciones adecuadas para administración bucal o sublingual incluyen comprimidos, grageas y pastillas, en los que el ingrediente activo se formula con un vehículo tal como azúcar y goma arábiga, tragacanto, o gelatina y glicerina. Las composiciones para la administración rectal están convenientemente en forma de supositorios que contienen una base convencional de supositorios tal como la manteca de cacao. Las composiciones adecuadas para administración transdérmica incluyen pomadas, geles y parches. La composición puede estar en una forma de dosificación unitaria tal como un comprimido, cápsula o ampolla. Cada unidad de dosificación para la administración oral contiene, por ejemplo, de 1 a 250 mg (y para la administración parenteral contiene, por ejemplo, de 0.1 a 25 mg) de un compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo, calculado como la base libre. El componente o los componentes de agente antipsicótico usados en la terapia coadyuvante de la presente invención también pueden administrarse en sus formas acidas o básicas según sea apropiado o, cuando sea apropiado, en forma de una sal u otro derivado. También están dentro del alcance de esta invención todos los solvatos y todas las formas físicas alternativas del agente o agentes antipsicóticos o sus sales o derivados como se describen en este documento, incluyendo pero sin limitación formas cristalinas alternativas, formas amorfas y polimorfos. En el caso del agente o agentes antipsicóticos, las formas y derivados son, por ejemplo, los que están aprobados para administración terapéutica como monoterapias, incluyendo los mencionados anteriormente, pero todas las referencias a agentes antipsicóticos en este documento incluyen todas las sales u otros derivados de los mismos, y todos los solvatos y formas físicas alternativas de los mismos. Para la administración terapéutica coadyuvante de acuerdo con la invención, los compuestos de fórmula (I) o sales o solvatos y el agente o agentes antipsicóticos o sus sales, derivados o solvatos pueden administrarse, cada uno, en forma pura, pero cada uno de los componentes se formulará, por ejemplo, en cualquier composición farmacéuticamente aceptable y eficaz que proporcione niveles eficaces del componente respectivo en el cuerpo. La elección de las composiciones farmacéuticas más apropiadas para cada componente está dentro del alcance de la técnica, y puede ser la misma forma o formas diferentes para cada uno de los componentes. Las formulaciones adecuadas incluyen, pero sin limitación, comprimidos, cápsulas, polvos, granulados, grageas, supositorios, polvos reconstituibles o preparaciones liquidas tales como soluciones o suspensiones orales o parenterales estériles.
Para la administración simultánea como una composición combinada de compuestos de fórmula (I) y el agente o agentes antipsicóticos de acuerdo con la invención, los compuestos de fórmula (I) o sus sales o solvatos y el agente o agentes antipsicóticos y sus sales, derivados o solvatos pueden administrarse conjuntamente en forma pura, pero los componentes combinados se formularán, por ejemplo, en cualquier composición farmacéuticamente aceptable y eficaz que proporcione niveles eficaces de cada uno de los componentes en el cuerpo. La elección de las composiciones farmacéuticas más apropiadas para los componentes combinados pertenece al alcance de la técnica. Las formulaciones adecuadas incluyen, pero sin limitación, comprimidos, comprimidos sublinguales, composiciones bucales, cápsulas, polvos, granulados, grageas, supositorios, polvos reconstituibles o preparaciones liquidas tales como soluciones o suspensiones orales o parenterales estériles. Para obtener la consistencia de la administración coadyuvante, las composiciones de cada uno de los componentes o de la combinación de los componentes están, por ejemplo, en forma de una dosis unitaria. El término "tratamiento" incluye la profilaxis, cuando ésta es apropiada para la afección o afecciones pertinentes.
Métodos de Ensayo Biológicos Experimentos FLIPR en receptores M-? para determinar la potencia agonista/antagonista Ensayo A Los compuestos de la invención se caracterizaron en un ensayo funcional para determinar su capacidad de activar la ruta de calcio intracelular en células CHO con la expresión estable de receptores muscarínicos humanos usando la tecnología FLIPR (Lector de Placas con Imágenes Fluorométricas). En resumen, se cultivaron células CHO-M1 (20.000/pocillo) y se dejaron crecer durante una noche a 37 grados. Se retiró el medio y se añadieron 30 pl de tampón de carga (HBSS con HEPES 20 mM, pH 7.4) que contenía colorante FLIPR Calcium 3 (Molecular Devices Co., Sunnyvale, CA) de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Después de la incubación a 37 grados durante 45-60 minutos, se añadieron 10 µ? del tampón de ensayo (HBSS con HEPES 20 mM y probenecid 2.5mM, pH 7.4) que contenía los compuestos de ensayo a cada pocilio en un instrumento FLIPR. La respuesta de calcio se controló para determinar el agonismo. Después, las placas se incubaron durante otros 30 minutos antes de añadir 10 µ? de tampón de ensayo que contenía acetilcolina a un valor de CEao, como exposición al agonista. Después se controló la respuesta de calcio de nuevo para determinar el antagonismo del compuesto a acetilcolina. Se realizaron curvas de concentración-respuesta tanto de agonismo como de antagonismo sobre receptores M1 para cada compuesto. Los resultados se llevaron a una serie de análisis de datos ActivityBase (ID Business Solution Inc., Parsippany, NJ) donde las curvas se analizaron por un ajuste de curvas no lineal y se calcularon los valores de pCE50/pCl5o resultantes. Las actividades intrínsecas de los compuestos agonistas se calcularon como un porcentaje de la respuesta máxima de FLIPR inducida por acetilcolina (es decir, usando acetilcolina a un valor de CE100 como control).
Ensayo B Los compuestos de la invención se caracterizaron en un ensayo funcional para determinar su capacidad de activar la ruta de calcio intracelular en células CHO con la expresión estable de receptores muscarínicos humanos usando la tecnología FLIPR (Lector de Placas con Imágenes Fluorométricas). En resumen, se cultivaron células CHO-M1 (15.000/pocillo) y se dejaron crecer durante una noche a 37 grados. Se retiró el medio y se añadieron 30 µ? de tampón de carga (HBSS con probenecid 2.5mM, Fluo-4 2 µ?, Brilliant Black 500 µ?, pH 7.4). Después de la incubación a 37 grados durante 90 minutos, se añadieron 10 pl del tampón de ensayo (HBSS con probenecid 2.5mM, pH 7.4) que contenía los compuestos de ensayo a cada pocilio en un instrumento FLIPR. La respuesta de calcio se controló para determinar el agonismo. Después, las placas se incubaron durante otros 30 minutos antes de añadir 10 µ? de tampón de ensayo que contenía acetilcolina a un valor de CE8o, como exposición al agonista. Después se controló la respuesta de calcio de nuevo para determinar el antagonismo del compuesto a acetilcolina. Se realizaron curvas de concentración-respuesta tanto de agonismo como de antagonismo sobre receptores M1 para cada compuesto. Los resultados se llevaron a una serie de análisis de datos ActivitvBase (ID Business Solution Inc., Parsippany, NJ) donde las curvas se analizaron por un ajuste de curvas no lineal y se calcularon los valores de pCEso/fpKi resultantes. Las actividades intrínsecas de los compuestos agonistas se calcularon como un porcentaje de la respuesta máxima de FLIPR inducida por acetilcolina añadida como control en las mismas placas de compuesto, y se convirtieron en una fracción entre 0 y 1 (es decir, se calcularon usando una respuesta máxima de 100% a partir de una curva patrón de acetilcolina ajustada, que contenía múltiples concentraciones, como control). Los siguientes compuestos de ejemplo se ensayaron en uno o en los dos ensayos anteriores y se descubrió que tenían un valor de pCE50 de >6.0 en el receptor muscarínico M1 p y una actividad intrínseca de >50%.
Experimentos FLIPR en receptores para determinar la actividad agonista intrínseca Ensayo A Para determinar las actividades intrínsecas de compuestos agonistas de M1 , se caracterizaron compuestos de la invención en experimentos FLIPR sobre células U20S con expresión transitoria de receptores muscarínicos M1 humanos. En resumen, se transdujeron células U20S con virus M1 BacMam (Ames, R S; Fornwald, J A; Nuthulaganti, P; Trill, J J; Foley, J J; Buckley, P T; Kost, T A; Wu, Z y Romanos, M A. (2004) Use of BacMam recombinant baculoviruses to support G protein-coupled receptor drug discovery. Receptors and Channels 10 (3-4): 99-109) en 2 x 10e5/ml de suspensión celular con una relación de virus/célula de 0.1 % (v/v). La relación entre virus y células se determinó en experimentos diferentes por medio de la valoración funcional más apropiada para medir las actividades intrínsecas de agonistas parciales. Después de mezclar con virus en suspensión, las células después se cultivaron (10.000/pocillo) y se dejaron crecer durante una noche a 37 grados. Después se realizó un experimento FLIPR al día siguiente usando el mismo protocolo que se ha descrito anteriormente para células CHO-M1. Los resultados se llevaron a una serie de análisis de datos ActivityBase donde las curvas se analizaron por medio de un ajuste de curvas no lineal y se calcularon los valores de pCE50 resultantes. Las actividades intrínsecas de los compuestos agonistas se calcularon como un porcentaje de la respuesta máxima de FLIPR inducida por acetilcolina añadida como control en las mismas placas de compuesto, y se convirtieron en una fracción entre 0 y 1 (es decir, se calcularon usando una respuesta máxima de 00% a partir de una curva patrón de acetilcolina ajustada, que contiene múltiples concentraciones, como control).
Ensayo B Para determinar las actividades intrínsecas de compuestos agonistas de M1 , se caracterizaron compuestos de la invención en experimentos FLIPR sobre células CHO con expresión transitoria de receptores muscarínicos M1 humanos. En resumen, se transdujeron células CHO con virus M1 BacMam (Ames, R S, Fornwald, J A; Nuthulaganti, P; Trill, J J; Foley, J J; Buckley, P T; Kost, T A; Wu, Z y Romanos, M A. (2004) Use of BacMam recombinant baculoviruses to support G protein-coupled receptor drug discovery. Receptors and Channels 10 (3-4): 99-109) a una multiplicidad de infección de 6. La relación entre virus y células se determinó en experimentos diferentes por medio de la valoración funcional más apropiada para medir las actividades intrínsecas de agonistas parciales. Después de mezclar con virus en suspensión, las células después se cultivaron (15.000/pocillo) y se dejaron crecer durante una noche a 37 grados. Como alternativa, después se congelaron las células en viales de 1 mi a una concentración de 4.8 x 10e7 células/ml en suero bovino fetal dializado al 90%, dimetilsulfóxido al 10%, a -140 grados. Después, las células podían descongelarse el día antes del ensayo, cultivarse (15.000/pocillo) y dejarse crecer durante una noche a 37 grados. El experimento FLIPR se realizó el día después del cultivo usando el mismo protocolo que se ha descrito anteriormente para células CHO-M1 . Los resultados se llevaron a una serie de análisis de datos ActivityBase donde las curvas se analizaron por medio de un ajuste de curvas no lineal y se calcularon los valores de pCE50 resultantes. Las actividades intrínsecas de los compuestos agonistas se calcularon como un porcentaje de la respuesta máxima de FLIPR inducida por acetilcolina añadida como control en las mismas placas de compuesto, y se convirtieron en una fracción entre 0 y 1 (es decir, se calcularon usando una respuesta máxima de 100% a partir de una curva patrón de acetilcolina ajustada, que contiene múltiples concentraciones, como control). Los siguientes compuestos de ejemplo se ensayaron en uno o en los dos ensayos anteriores, y se descubrió que tenían un valor de pCEso de >6.0 en el receptor muscarínico M1 t y una actividad intrínseca de más de o igual a 0.3.
Experimentos FLIPR en receptores Mg-ñ para determinar la selectividad por subtipos de receptores Ensayo A Para determinar la selectividad de los compuestos de la invención frente a otros subtipos de receptores muscarínicos, los compuestos se caracterizaron en experimentos FLIPR en células CHO con expresión estable de receptores muscarínicos humanos M2, M3, M4 o M5. En el caso de receptores M2 y M4, también se coexpresó la proteína G quimérica Gqi5 para acoplar receptores a la ruta de señalización de calcio. En resumen, las células se cultivaron (20.000/pocillo) y se dejaron crecer durante una noche a 37 grados. Después se realizó un experimento FLIPR al día siguiente usando el mismo protocolo que se ha descrito anteriormente para células CHO-M1 . Los resultados se llevaron a una serie de análisis de datos ActivityBase donde las curvas se analizaron por medio de un ajuste de curvas no lineal y se calcularon los valores de pCE50/pCI50 resultantes.
Ensayo B Para determinar la selectividad de los compuestos de la invención frente a otros subtipos de receptores muscarinicos, los compuestos se caracterizaron en experimentos FLIPR en células CHO con expresión estable de receptores muscarinicos humanos M2, M3, M4 o M5. En el caso de receptores 2 y M4, también se coexpresó la proteína G quimérica Gqi5 para acoplar receptores a la ruta de señalización de calcio. En resumen, las células se cultivaron ( 5.000/pocillo) y se dejaron crecer durante una noche a 37 grados. Después se realizó el experimento FLIPR al día siguiente usando el mismo protocolo que se ha descrito anteriormente para células CHO-M1 . Los resultados se llevaron a una serie de análisis de datos ActivityBase donde las curvas se analizaron por medio de un ajuste de curvas no lineal y se calcularon los valores de pCE50/fpKi resultantes. Los siguientes compuestos de ejemplo se ensayaron en uno o en los dos ensayos anteriores y se descubrió que son selectivos para el receptor M1 con respecto a los receptores M2, M3, M4 y M5, con una selectividad típica (relación de valores de pCE50) de > 10 veces, y en ciertos casos > 100 veces. La invención se ilustra adicionalmente mediante los siguientes ejemplos no limitantes. En los siguientes procedimientos, después de cada marial de partida normalmente se proporciona una descripción mediante un número. Se proporciona simplemente para ayudar al químico especialista. El material de partida no se ha preparado necesariamente a partir del lote mencionado. SCX se refiere a una resina de intercambio iónico de ácido sulfónico suministrada por Varían. Todas las reacciones se realizaron en atmósfera de argón o pueden realizarse en atmósfera de argón, a menos que se indique otra cosa (por ejemplo, reacciones de hidrogenación).
Descripción 1. 1 ,4-Dioxaespiro[4.5ldecan-8-ol (D1 ) Se disolvió 1 ,4-Dioxaespiro[4.5]decan-8-ona (64 mmol, 10 g) en etanol (125 mi), se trató en porciones con NaBH4 (1 .2 equiv., 76.8 mmol, 2.9 g) a 0°C y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se interrumpió con NaOH (25 mi, solución acuoso 2 N). La solución acuosa se extrajo con diclorometano (2 x). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y el disolvente se evaporó para producir el compuesto del título, 8.3 g, al 82%, en forma de un aceite incoloro. 1H RMN d (d6DMSO, 400 MHz) 1.44 (4H, m), 1.64 (4H, m), 3.54 ( 1 H, d ancho), 3.82 (4H, m), 4.48 (1 H, d).
Descripción 2. 8-(Metiloxi)-1 ,4-dioxaespiro[4.5ldecano (D2) Se disolvió 1 ,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-ol (D1 , 52.5 mmol, 8.3 g) en dimetilformamida (100 mi) y se añadió en porciones NaH (2 equiv., 105 mmol, 4.2 g) a 0°C. La mezcla se agitó a 0°C durante 10 minutos y se añadió yodometano (2 equiv., 6.5 mi) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, después se inactivo con metanol, se repartió entre acetato de etilo y agua y las dos fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x), los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y el disolvente se evaporó para producir el compuesto bruto. La cromatografía (acetato de etilo/n-hexano) produjo el compuesto del título, 7.35 g, al 80%, en forma de un aceite incoloro. H RMN d (d6DMSO, 400 MHz) 1 .46 (2H, m), 1 .56 (2H, m), 1.64 (2H, m), 1.73 (2H, m), 3.21 (3H, s), 3.24 (1 H, m), 3.83 (4H, m).
Descripción 3. 4-(Met¡loxi)ciclohexanona (D3) Se disolvió 8-(Metiloxi)-1 ,4-dioxaespiro[4.5]decano (D2, 62.2 mmol, 1 1.9 g) en 10 mi de tetrahidrofurano y se añadió HCI (50 mi de solución acuosa 5 M) a temperatura ambiente; la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Después, se evaporó el tetrahidrofurano, la mezcla se basificó a pH = 10 y se extrajo con acetato de etilo (3 x)¡ las fases orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y el disolvente se evaporó para producir el compuesto del título, 8.2 g, conversión completa. 1H RMN d (d6DMSO, 400 MHz) 1.92 (4H, m), 2.20 (2H, m), 2.35 (2H, m), 3.29 (3H, s), 3.53 (1 H, m) Descripción 4. f1-(4-Metoxiciclohexil)-4-piperidinillcarbamato de c s/frans-1 , 1-dimetiletilo (D4) Una mezcla de 4-metoxiciclohexanona (D3, 4.5 g, 40 mmol), diclorometano (200 mi), 4-piperidinilcarbamato de 1 , 1 -dimetiletilo (9.0 g; 45 mmol) y triacetoxiborohidruro sódico (16.0 g, 80 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 18 h y después se repartió entre diclorometano y agua a pH 9. El secado, la evaporación y la cromatografía (50 g de sílice, metanol al 0-10% en diclorometano + NH3) dieron el compuesto del título en forma de una mezcla de isómeros cis y trans, 7.0 g.
Descripción 5. Dihidroclouro de c/s/rrans-1 -(4-metoxiciclohexil)-4-piperidinamina (D5) Una mezcla de [1 -(4-metoxiciclohexil)-4-piperidinil]carbamato de cis/trans 1 , 1 -dimetiletilo (D4, 7.0 g; 22 mmol), diclorometano (50 mi) y HCI 4 M en dioxano (25 mi; 100 mmol) se mantuvo a temperatura ambiente durante 4 h. La evaporación dio el compuesto del titulo, 6.3 g.
Descripción 6. cis y frans-A/-(5-Metil-2-nitrofenil)-1 -(4-metoxiciclohexil)-4-piperidinamina (D6a, D6b) (D6a) (D6b) Una solución agitada de 3-fluoro-4-nitrotolueno (0.87 g) en dimetilformamida (25 mi) a temperatura ambiente en una atmósfera de argón se trató con düsopropiletilamina (2.9 mi) y dihidrocloruro de 1 -[4-(metoxi)ciclohexil]-4-piper¡dinamina (D5, mezcla cis.trans, 1.2 g) y se calentó a 55°C durante un fin de semana. La reacción enfriada se diluyó con acetato de etilo y se lavó tres veces con agua y una vez con salmuera, después se secó, se evaporó y se cromatografió (Columna de sílice Biotage KP-NH ™ eluyendo con acetato de etilo al 0-25%/hexano) para dar los isómeros cis (D6a, 300 mg) y trans (D6b, 00 mg) del compuesto del título.
Descripción 7. c/s-5-Metil-/\/-f1-(4-metoxiciclohexil)-4-piperidinil1-1 ,2-bencenodiamina (D7) Una suspensión agitada de cis /V-(5-metil-2-nitrofenil)-1 -(4-metoxiciclohexil)-4-piperidinamina (D6a, 300 mg; 0.9 mmol) en EtOH (20 mi) a 50°C se trató con níquel Raney (1.8 mi de suspensión acuosa al 50%) seguido de la adición gota a gota de hidrazina hidrato (0.45 mi). La mezcla se calentó a la misma temperatura durante 1 h, después se filtró a través de Celite y el filtrado se evaporó y se evaporó de nuevo primero en tolueno y después en éter dietilico, para producir el compuesto del título, 320 mg.
Descripción 8, frans-5-Metil-/V-[1 -(4-metoxiciclohexil)-4-piperidinill-1 ,2-bencenodiamina (D8) Una suspensión agitada de rrans-A/-(3-fluoro-5-metil-2-nitrofenil)-1 -(4-metoxiciclohexil)-4-piperidinamina (D6b, 100 mg, 0.3 mmol) en etanol (6 mi) a 50°C se trató con níquel Raney (0.6 mi de una suspensión acuosa al 10%) seguido de la adición gota a gota de hidrazina hidrato (0.15 mi, 10 equiv.). La mezcla se calentó a la misma temperatura durante 1 h, después se filtró a través de Kieselguhr y el filtrado se evaporó y se evaporó de nuevo en tolueno y después Et20 para producir el compuesto del título, 100 mg.
Descripción 9. 8-(Etiloxi)-1 ,4-dioxaespiro[4.51decano (D9) Una solución agitada de 1 ,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-ol (D1 , 4.0 g, 0.025 mol) en N-metilpirrolidinona (35 mi) a 10°C en una atmósfera de argón se trató en porciones con NaH (1.1 g de una dispersión al 60% en aceite, 0.028 mol), se mantuvo durante 1 h y después se añadió yodoetano (2.6 mi, 0.032 mol). La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 18 h. Se añadió más NaH (0.5 g de una dispersión al 60% en aceite; 0.012 mol) y la mezcla se agitó durante 0.5 h, después se añadió más yodoetano (2.0 mi; 0.025 mol) y la mezcla se mantuvo a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla se trató cuidadosamente con etanol (1 mi) para eliminar el exceso de NaH, después se añadió agua (300 mi) y la mezcla se extrajo con hexano (2 x 200 mi). El extracto combinado se lavó con agua (2 x 200 mi), después se secó (Na2S0 ) y se concentró al vacío para producir un aceite incoloro (4.7 g) que contenía el compuesto del título contaminado con restos de aceite mineral. 1H RMN d (CDCI3, 400 MHz): 1.20 (3H, t), 1 .50-1.60 (2H, m), 1 .63-1.77 (2H, m), 1.77-1 .90 (4H, m), 3.35-3.43 (1 H, m), 3.49 (2H, c), 3.90-4.00 (4H, m).
Descripción 10. 4-(Etiloxi)ciclohexanona (D10) Una solución de 8-(etiloxi)-1 ,4-dioxaespiro[4.5]decano (D9, 4.7 g, 0.025 mol) en tetrahidrofurano (10 mi) a temperatura ambiente en una atmósfera de argón se trató con ácido HCI 5 M (40 mi) y se agitó durante 18 h, momento en el que se añadió ácido HCI. conc. (5 mi) y la mezcla se agitó a 40°C durante 3.5 h para completar la reacción. La mezcla resultante se diluyó con agua (75 mi) y se extrajo con diclorometano (2 x 80 mi). El extracto combinado se secó (Na2S04) y se concentró cuidadosamente a vacío parcial a <20°C para producir el compuesto del titulo en forma de un aceite amarillo pálido (3.8 g, pureza de -90%). 1H RMN d (CDCI3, 400 MHz). 1.25 (3H, t), 1.90-2.00 (2H, m), 2.01 -2.13 (2H, m), 2.20-2.32 (2H, m), 2.53-2.65 (2H, m), 3.55 (2H, c), 3.58-3.70 (1 H, m).
Descripción (1 -fc/'s-4-(Etiloxi)ciclohexil]-4-piperidiniljcarbamato de , 1 -dtmetiletilo (D1 1 a) y (1 -ffrans-4-(etiloxi)ciclohexill-4-piperidinil)carbamato de 1 , 1 -dimetiletilo (D1 1 b) D11a Dl 1 b Una solución agitada de 4-(etiloxi)ciclohexanona (D10, 3.5 g, <0.025 mol) en diclorometano (100 mi) a temperatura ambiente en una atmósfera de argón se trató con 4-piperidinilcarbamato de 1 , 1-dimetiletilo (5.0 g, 0.025 mol), seguido de la adición en porciones durante 5 minutos de triacetoxiborohidruro sódico (7.4 g, 0.035 mol) y después la mezcla resultante se agitó bien a temperatura ambiente durante 20 h. La mezcla de reacción se trató con metanol (8 mi) y la solución resultante se dejó en reposo durante 3 días a temperatura ambiente, después se añadió una solución al 5% de Na2C03 (100 mi) y la mezcla se extrajo con diclorometano (200 mi). El extracto se lavó con salmuera, después se secó (Na2S04) y se concentró al vacío. El aceite amarillo residual se disolvió en éter de petróleo 60-80 (100 mi) y se dejó en reposo a temperatura ambiente durante una noche, después de lo cual los cristales que se habían formado se retiraron por filtración, se lavaron con petróleo y se secaron para dar 1.7 g de una mezcla -45:55 del isómero trans del compuesto del titulo y el 4-piperidinilcarbamato de 1 , 1 -dimetiletilo de partida. La purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con metanol al 0-5%/diclorometano produjo el isómero trans del compuesto del título puro (D1 1 b) en forma de un sólido blanco (930 mg). 1H RMN d (CDCI3l 400 MHz): 1.15-1 .50 (6H, m), 1 .18 (3H, t), 1.44 (9H, s), 1 .82-2.00 (4H, m), 2.04-2.14 (2H, m), 2.20-2.32 (3H, m), 2.85 (2H, d a), 3.10-3.20 (1 H, m), 3.38-3.50 (1 H, m), 3.50 (2H, c), 4.40 (1 H, d a). La concentración al vacío de las aguas madre de la cristalización produjo 6 g de un aceite amarillo que contenía el isómero cis del compuesto del título (D1 1 a) en forma de una mezcla -4:1 con el isómero trans.
Descripción 12. 1 -(frans-4-Etoxiciclohexil)piperidin-4-amina (D12) Método A Se disolvió {1 -[rrans-4-(etiloxi)ciclohexil]-4-piperidin¡l}carbamato de 1 ,1 -dimetiletilo (D1 1 b, 920 mg, 4.299 mmol) en diclorometano (6 mi) y se trató con HCI (21 mi de una solución 4 M en 1 ,4-dioxano) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y el disolvente se evaporó. El material bruto se pasó a través de un cartucho SCX para producir la base libre del compuesto del título en forma de un polvo pardo pálido (865 mg, 4.0 mmol, 89%). M+ + H = 227.
Método B Una mezcla de frans-1 -(4-etoxiciclohexil)-4-piperidona (D45, 13.2 g), amoniaco 2 M en metanol (300 mi) y pasta de paladio al 10% sobre carbono (4 g) se hidrogenó a 344.74 kPa (50 psi) y a temperatura ambiente durante una noche, después se añadió más pasta de paladio al 10% sobre carbono (1 g), se hidrogenó a 344.74 kPa (50 psi) durante un fin de semana y después se filtró y se evaporó para dar el compuesto del título (9.5 g) en forma de un aceite.
Descripción 13. 1-[rrans-4-(Etiloxi)ciclohexin-A/-(5-metil-2-nitrofenil)-4-piperidinamina (D13) A una solución de 1-(fra/is-4-etoxiciclohexil)piperidin-4-amina (D12, 150 mg, 0.70 mmol) en dimetilformamida seca (6 mi) se le añadieron diisopropiletilamina (0.1 1 mi, 1 equiv., 0.70 mmol) y 3-fluoro-4-nitrotolueno (103 mg, 1 equiv., 0.70 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se calentó a reflujo a 80°C durante 24 horas. Se mostró que la reacción se había completado mediante análisis por TLC. Después, la reacción se completó con microondas a 150°C durante un total de 30 minutos. Después, la mezcla bruta se enfrió a temperatura ambiente y el material bruto se vertió en agua; la solución acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x) y como alternativa los extractos orgánicos se lavaron con salmuera y agua (2 x). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y el disolvente se evaporó para producir el producto bruto que se purificó por cromatografía (acetato de etilo/n-hexano) sobre una columna de sílice Biotage KP-NH™ para producir el compuesto del título en forma de una goma amarilla (1 18 mg, 50%). M+ + H = 362.
Descripción 14, (2-Amino-5-metilfenil)(1 -ffrans-4- (etiloxi)ciclohexil]-4-piperidinil)amina (D14) Se disolvió 1 -[rrans-4-(etiloxi)ciclohexil]-/V-(5-metil-2-nitrofenil)-4-piperidinamina (D13, 1 18 mg, 0.33 mmol) en etanol (3 mi) y se añadió una suspensión acuosa de Níquel Raney (1 mi de una suspensión al 50%) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente antes de la adición de hidrazina monohidrato (0.15 mi, 15 equiv., 5.0 mmol) durante 30 minutos. La reacción se dejó durante una noche. La mezcla de reacción se filtró a través de celite y el disolvente se evaporó para producir el compuesto del título en forma de un sólido pardo (1 10 mg, 100%). M+ + H = 332.
Descripción 15. Sal dihidrocloruro de cis/trans -{ -etoxiciclohexil)piperidin-4-amina (D15) Se disolvió {1-[4-(etiloxi)ciclohexil]-4-piperidinil}carbamato de cis/transA , 1-dimetiletilo (D1 1 a, 2.6 g, 8.0 mmol) en diclorometano (12 mi) y se trató con HCI (35 mi de una solución 4 M en 1 ,4-dioxano). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y el disolvente se evaporó para producir el compuesto del titulo en forma de una mezcla de los isómeros cis/trans (2.17 g, 9.631 mmol, 100%). M+ + H = 227.
Descripción 16. 1 -fc/s-4-(Etiloxi)ciclohexin-/V-(5-metil-2-nitrofenil)- -piperidinamina (D16) Se disolvieron parcialmente 2-fluoro-4-metil-1 -nitrobenceno (300 mg, 1 equiv.), dihidrocloruro de c/s/frans- 1 -[4-(etiloxi)ciclohexil]-4-piperidinamina (D15, 600 mg, 1 equiv., 2 mmol) y diisopropiletilamina (1 mi, 3 equiv.) en dimetilformamida (2.5 mi) a temperatura ambiente y la mezcla se calentó a 200°C con microondas durante 25 minutos. Después, la mezcla bruta se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en agua/salmuera; la solución acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x) y como alternativa los extractos orgánicos se lavaron con salmuera y agua (2 x). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y el disolvente se evaporó para producir el producto bruto que se purificó por cromatografía sobre una columna de sílice Biotage KP-NH™ para producir el compuesto del título (isómero c/s) (160 mg). M+ + H = 362.
Descripción 17. (2-Amino-5-metilfenil)(1 -[c/s-4-(etiloxi)ciclohexil1- -piperidinil|amina (D17) Se disolvió 1 -[c/s-4-(etiloxi)ciclohexil]-/V-(5-metil-2-nitrofenil)-4-piperidinamina (D16, 160 mg, 0.44 mmol) en etanol (3 mi) y se añadió una suspensión acuosa de Níquel Raney (1 mi de una suspensión al 50%) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 30 minutos antes de la adición de hidrazina monohidrato (0.21 mi, 15 equiv., 6.6 mmol) durante 30 minutos. La reacción se dejó durante una noche. La mezcla de reacción se filtró a través de celite y el disolvente se evaporó para producir el compuesto del título en forma de un sólido pardo (147 mg, 100%). M+ + H = 332.
Descripción 18. 8-(Propiloxi)-1 ,4-dioxaespiro[4.5ldecano (D18) Una solución agitada de 1 ,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-ol (D1 , 4 g, 25.3 mmol) y 1 -bromopropano (2.78 mi, 30.36 mmol) en N-metilpirrolidin-2-ona (35 mi) a 0°C en una atmósfera de argón se trató con NaH (al 60%, 1 .1 g), después se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 3 h. Se añadió 1 -bromopropano (1 mi, 10.92 mmol) y la reacción se agitó durante una noche. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con hexano (20 mi x 3). Las fracciones orgánicas se recogieron, se secaron sobre MgS04 y después se concentraron para dar el compuesto del título en forma de un liquido incoloro (3.4 g, rendimiento de 68%). H RMN d (CDCI3 400 MHz): 0.8-0.9 (3H, t), 1.5-1.85 (10H, m), 3.4 (3H, m), 3.9 (4H, m).
Descripción 19. 4-(Propiloxi)ciclohexanona (D19) Una solución agitada de 8-(propiloxi)-1 ,4-dioxaespiro[4.5]decano (D18, 3.4 g, 17 mmol) en tetrahidrofurano (35 mi) se trató con ácido HCI 5 M (35 mi) y se agitó durante una noche en una atmósfera de argón a temperatura ambiente. El tetrahidrofurano se retiró parcialmente al vacío, se añadió agua (-20 mi), la solución se extrajo con diclorometano (-20 mi x 3) y el extracto se secó sobre MgSO4 y después se concentró al vacío para dar el compuesto del título en forma de un aceite amarillo pálido (2.7 g, rendimiento de 98%). Este producto bruto usó para la siguiente etapa sin purificación adicional.
Descripción 20. (1-[4-(Propiloxi)ciclohexil1-4-piperidinil)carbamato de cis/trans-1 , 1 -dimetiletilo (D20) Una solución agitada de 4-propoxiciclohexanona (D19, 2.7 0.017 mol) y 4-piperidinilcarbamato de 1 , 1 -dimetiletilo (3.6 g, 0.017 mol) diclorometano (30 mi) a temperatura ambiente en una atmósfera de argón se trató con triacetoxiborohidruro sódico (3.8 g, 0.02 mol) y después la mezcla resultante se agitó bien a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se trató con agua, se extrajo con diclorometano (30 mi x 3) y los extractos orgánicos se recogieron, se secaron sobre MgSO4 y después se concentraron al vacío. El material bruto se eluyó sobre un cartucho SCX, primero con diclorometano para retirar las impurezas y después con NH3 2 M en metanol para recoger la mezcla de isómeros, más una pequeña cantidad de material de partida. Esta mezcla se cromatografió sobre una columna de sílice (100 g durante 3.4 g de producto bruto: de 5% a 5% 3 VC, de 5% a 20% 10 VC, de 20% a 20% 2 VC de NH3 0.4 M en metanol/diclorometano) para producir 2.1 g de la mezcla del compuesto del titulo (rendimiento de 36%).
Descripción 21 . Dihidrocloruro de cis/trans- -\4-(propiloxi)ciclohexill-4-piperidinamina (D21 ) Una mezcla de {1 -[4-(propiloxi)ciclohexil]-4-piperidinil}carbamato de cis/trans- , 1 -dimetiletilo (D20, 2.1 g; 6.17 mmol) en éter dietílico (15 mi) se trató con una solución 1 M de HCI en éter dietílico (1 5 mi) en una atmósfera de argón a temperatura ambiente y se agitó durante una noche. La mezcla que contenía un precipitado blanco se recogió por filtración y después se secó para producir la mezcla del título en forma de un sólido blanco (1.2 g, rendimiento de 81 %).
Descripción 22, A/-(5-Metil-2-nitrofenil)-1-[c/s-4- (propiloxi)ciclohexill-4-piperidinamina (D22a) y A/-(5-metil-2-nitrofenil)-1 -[frans-4-(propiloxi)ciclohexill-4-piperidinamina (D22b) (D22a) (D22b) Una mezcla de dihidrocloruro de cis/trans^-[4- (propiloxi)ciclohexil]-4-piperidinamina (D21 , 1.2 g, 3.8 mmol), 3-fluoro-4-nitrotolueno (570 mg, 3.8 mmol) y diisopropiletilamina (2.5 mi 14.7 mmol; 3 equiv.) en dimetilformamida (20 mi) se agitó y se calentó a 80°C durante una noche en una atmósfera de argón. La mezcla se lavó con agua y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se eluyó a través de un cartucho SCX y la mezcla cis/trans se recogió por elución de NH3 2 M en metanol. La separación de los isómeros se obtuvo por cromatografía sobre una columna de sílice Biotage KP-NH™ (100 g durante 1 .4 g de material bruto: de etilo de 0% a 20% acetato/hexano, 20 VC). La cromatografía se repitió dos veces, produciendo 410 mg del isómero cis y 340 mg del isómero trans (rendimiento de 55%). Cis (D22a): 1H RMN d (CDCI3 400 MHz): 0.9 (3H, t), 1.2-1.35 (4H, m), 1.55-17 (4H, m), 1.9 (2H, m), 2.1 (4H, m), 2.35 (3H, s), 2.35 (1 H, m), 2.4 (2H, m), 2.9 (2H, m), 3.1 -3.2 (1 H, m), 3.4 (2H, t), 3.55 (1 H, m), 6.4 (1 H, d), 6.6 (1 H, s), 8.05 (1 H, d), 8.2 (1 H, d). MH+ 376 y 377. Trans (D22b): 1H RMN 5 (CDCI3 400 MHz): 0.9 (3H, t), 1 .4 (2H, m), 1.55-175 (8H, m), 2.0 (2H, m), 2.1 (2H, m), 2.3 (3H, s), 2.4 (1 H, m), 2.5 (2H, m), 2.9 (2H, m), 3.35 (2H, t), 3.5 (1 H, m), 3.55 (1 H, m), 6.4 (1 H, d), 6.6 (1 H, s), 8.05 (1 H, d), 8.2 (1 H, d). MH+ 376 y 377.
Descripción 23, (2-Amino-5-metilfenil)(1-[c/s-4- (propiloxi)ciclohexil1-4-piperidininamina (D23) Una solución agitada de A/-(5-metil-2-nitrofenil)-1 -[c s-4-(propiloxi)ciclohexil]-4-piperidinamina (D22a, 440 mg, 1.17 mmol) en etanol (30 mi) a temperatura ambiente en una atmósfera de argón se trató con níquel Raney (-50 mg) seguido de una adición gota a gota de hidrazina hidrato (2 mi, 30.4 mmol) y se calentó a 50°C durante 3 h. La solución se filtró a través de una capa de Kieselguhr y después se concentró al vacío para dar 400 mg (rendimiento de 98%) del compuesto del título en forma de un aceite amarillo pálido. MH+ 346 y 347.
Descripción 24. (2-Amino-5-metilfenil){1-ffra/7s-4- (propiloxi)ciclohexin-4-piperidinil)amina (D24) Una suspensión agitada de A/-(5-metil-2-nitrofenil)-1-[írans-4-(propiloxi)ciclohexil]-4-piperidinamina (D22b, 340 mg, 0.9 mmol) en etanol (20 mi) a temperatura ambiente en una atmósfera de argón se trató con níquel Raney (-30 mg) seguido de una adición gota a gota de hidrazina hidrato (0.28 mi, 9.5 mmol) y se calentó a 50°C durante 3 h. La solución se filtró a través de una capa de Kieselguhr y después se concentró al vacío para dar 310 mg (rendimiento de 99%) del compuesto del titulo en forma de un aceite amarillo pálido. MH+ 346 y 347.
Descripción 25. 8-[(1 -Metiletil)oxil-1 ,4-dioxaespiro[4.5ldecano ÍD25) Una mezcla de 1 ,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-ol (D1 , 5.0 g, 0.032 mol), 2-yodopropano (25 mi) y óxido de plata (I) (14 g, 0.060 mol) a temperatura ambiente en una atmósfera de argón se agitó en la oscuridad durante 6 días, seguido de 6 días de reposo. La mezcla se trató con éter dietílico (40 mi) y se filtró a través de Kieselguhr, lavando bien con éter dietílico. El filtrado se concentró al vacío y el residuo se disolvió en hexano (150 mi), se lavó con agua (150 mi), después se secó (Na2S04) y se concentró al vacío para producir un aceite incoloro (4.89 g) que contenía aprox. 80% del compuesto del título junto con 4-[(1 -metiletil)oxi]ciclohexanona de la hidrólisis del cetal. Esta mezcla se usó en la siguiente etapa sin purificación. 1H RMN d (CDCI3. 400 MHz): 1.13 (6H, d), 1.5-1.59 (2H, m), 1 .60-1.74 (2H, m), 1.75-1.88 (4H, m), 3.43-3.50 (1 H, m), 3.62-3.72 (1 H, m), 3.90-4.00 (4H, m).
Descripción 26. 4-[(1-Metiletil)oxi1ciclohexanona (D26) Una solución de la mezcla de 8-[(1 -metiletil)oxi]-1 ,4-dioxaespiro[4.5]decano y 4-[(1-metiletil)oxi]ciclohexanona (~4: 1 ) (D25, 4.89 g, -0.025 mol) en tetrahidrofurano (10 mi) a temperatura ambiente en una atmósfera de argón se trató con ácido HCI 5 M (50 mi) y se agitó bien durante 18 h. La mezcla de reacción se trató con agua (150 mi) y se extrajo con diclorometano (2 x 80 mi). El extracto combinado se lavó con salmuera, se secó (Na2S04) y se concentró al vacío para producir el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (3.9 g, 100%). 1H RMN d (CDCI3, 400 MHz): 1 .19 (6H, d), 1.88-2.08 (4H, m), 2.22-2.32 (2H, m), 2.54-2.65 (2H, m), 3.70-3.84 (2H, m).
Descripción 27, ( 1 -{c s-4-[( 1 -Metiletil)oxilciclohexil)-4-piperidinil)carbamato de 1 ,1-dimetiletilo (D27a) y (1- rans-4-[(1-metiletil)oxnciclohexil)-4-piperidinil)carbamato de 1 , 1-dimetiletilo (D27b) D27a D27b Una solución agitada de 4-[(1-metiletil)oxi]ciclohexanona (D26, 3.9 g, 0.025 mol) en diclorometano (100 mi) a temperatura ambiente en una atmósfera de argón se trató con 4-piperidinilcarbamato de 1 ,1-dimetiletilo (5.0 g, 0.025 mol), seguido de la adición en porciones durante 10 minutos de triacetoxiborohidruro sódico (7.4 g, 0.035 mol). Se añadió más diclorometano (50 mi) para facilitar la agitación que se mantuvo a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se trató cuidadosamente con metanol (5 mi), se agitó durante 20 minutos, después se añadió una solución al 2% de Na2C03 (200 mi) y la mezcla se extrajo con diclorometano (2 x 150 mi). El extracto combinado se lavó con salmuera, después se secó (Na2S04) y se concentró al vacío. El aceite amarillo residual (8.6 g) se trituró con éter de petróleo 60-80 (80 mi), lo que provocó la inmediata cristalización de un sólido blanco. Éste se retiró por filtración, se lavó con éter de petróleo 60-80, se secó y después se recristalizó en 9:1 de éter de petróleo 60-80/diclorometano para producir el isómero trans del compuesto del título (D27b) en forma de un sólido blanco (0.85 g).
H RMN d (CDCI3l 400 MHz): 1.12 (6H, d), 1.18-1.50 (6H, m), 1.44 (9H, s), 1.80-2.05 (6H, m), 2.20-2.32 (3H, m), 2.80-2.90 (2H, m), 3.15-3.26 (1 H, m), 3.38-3.50 (1 H, m), 3.64-3.73 (1 H, m), 4.37-4.47 (1 H, m). La concentración al vacío de las aguas madre de la primera cristalización produjo 7.3 g de un aceite amarillo que contenía el isómero cis del compuesto del título (D27a) en forma de una mezcla -4:1 con el isómero trans. Descripción 28. Dihidrocloruro de 1-{frans-4-f(1-metiletiDoxilcicIohexil -piperidinamina (D28) 2HCI (D28) Una solución agitada de (1 -{rrans-4-[(1 -metiletil)oxi]ciclohexil}-4-piperidinil)carbamato de 1 , 1 -dimetiletilo (D27b, 850 mg, 2.5 mmol) en diclorometano (10 mi) a temperatura ambiente en una atmósfera de argón se trató con HCI 4 M/dioxano (5 mi; 20 mmol), se mantuvo durante 18 h y después se concentró al vacío. El residuo se trató con éter dietílico (20 mi), se agitó durante 5 minutos y después el sólido se retiró por filtración, se lavó con éter dietílico y después se secó para producir el compuesto del título en forma de un sólido blanco (730 mg, 93%). 1H RMN d (d6DMSO, 400 MHz): 1.05 (6H, d), 1 .08-1.22 (2H, m), 1 .43-1.60 (2H, m), 1 .93-2.20 (8H, m), 2.98-3.15 (3H, m), 3.20-3.55 (5H, m), 3.62-3.72 (1 H, m), 8.46 y 8.60 (juntos 3H, 2 x s a), 10.84 y 10.95 (juntos 1 H, 2 x s a).
Descripción 29. Dihidrocioruro de c/s/frans-1-(4-r(1 -metiletil)oxilciclohexil)-4-piperidinamina (D29) 2HCI (D29) Una solución de (1 -{cis-4-[(1-metiletil)oxi]ciclohexil}-4-piperidinil)carbamato de cis/trans-? ,1-dimetiletilo (D27a, -4: 1 de cis.trans, 7.3 g, 0.021 mol) en diclorometano (50 mi) a temperatura ambiente en una atmósfera de argón se trató con HCI 4 M/dioxano (30 mi; 0.12 mol) y se agitó bien durante 18 h. La mezcla que contenía un precipitado blanco se concentró al vacío y el residuo se trató con éter díetílico (100 mi), se agitó bien durante 5 minutos y después el sólido se retiró por filtración, se lavó con éter dietílico y se secó para producir el compuesto del título (mezcla -4: 1 de isómeros cis:trans) en forma de un sólido blanco (4.46 g, 67%).
Descripción 30. 1 - rans-4-[(1 -Metiletil)ox¡lciclohexil)-A/-(5-metil-2-nitrofenil)-4-piperidinamina (D30) Una mezcla agitada de 3-fluoro-4-nitrotolueno (155 mg, 3.0 mmol), diisopropiletilamina (0.53 mi, 3.0 mmol) y dihidrocloruro de 1 -{írans-4-[(1-metiletil)oxi]ciclohexil}-4-piperidinamina (D28, 250 mg, 0.80 mmol) en dimetilformamida (5 mi) en una atmósfera de argón se calentó a 200°C durante 10 minutos en un reactor de microondas. La mezcla resultante se concentró al vacio y el residuo se trató con una solución al 10% de Na2C03 y se extrajo con diclorometano. El extracto se secó, se concentró al vacío y el residuo se cargó sobre un cartucho SCX (10 g), que se lavó con diclorometano seguido de metanol para retirar los contaminantes no básicos y después con NH3 2 M/metanol para retirar el producto. La purificación adicional por cromatografía sobre gel de sílice (20 g) eluyendo con metanol al 0-5%/diclorometano produjo el compuesto del título en forma de un sólido naranja oscuro (220 mg, 74%). 1H RMN d (CDCI3, 400 MHz): 1.14 (6H, d), 1.20-1.38 (4H, m), 1 .58-1.72 (2H, m), 1.86-1.96 (2H, m), 2.00-2.12 (4H, m), 2.27-2.37 (1 H, m), 2.33 (3H, s), 2.38-2.48 (2H, m), 2.83-2.93 (2H, m), 3.19-3.29 (1 H, m), 3.50-3.60 (1 H, m), 3.65-3.77 (1 H, m), 6.43 (1 H, dd), 6.61 (1 H, s), 8.06 (1 H, d), 8.19 (1 H, d).
Descripción 3V (2-Amtno-5-metilfenil)( 1 -{trans-4-\( 1 -metiletil)oxi1ciclohexil)-4-piperidinil)amina (D31 ) Una suspensión agitada de 1 -{rrans-4-[(1 -metiletil)oxi]ciclohex¡l}- /V-(5-metil-2-nitrofenil)-4-piperidinamina (D30, 220 mg, 0.59 mmol) en etanol ( 15 mi) a temperatura ambiente en una atmósfera de argón se trató con níquel Raney (-20 mg) seguido de la adición gota a gota de hidrazina hidrato (0. 8 mi, 5.0 mmol). La mezcla se mantuvo a temperatura ambiente durante 3 h, después se filtró a través de Kieselguhr para retirar el catalizador y el filtrado se concentró al vacío para producir el compuesto del título en forma de un sólido gris pálido (187 mg, 92%). 1 H RMN d (CDCI3, 400 MHz): 1 .14 (6H, d), 1 .18-1 .37 (4H, m), 1 .42-1 .56 (2H, m), 1 .87-1 .97 (2H, m), 1.98-2.12 (4H, m), 2.25 (3H, s), 2.27-2.42 (3H, m), 2.85-2.95 (2H, m), 3.00-3.30 (4H, m a), 3.63-3.75 (1 H, m), 6.43-6.49 (2H, m), 6.62 (1 H, dd).
Descripción 32. [1 -( 1 -Ciano-4-metoxiciclohexil)-4-piperidinipcarbamato de cis/trans- , 1 -dimetiletilo (D32) Se añadió cianuro potásico (320 mg; 5 mmol) a una mezcla de 4-piperidinilcarbamato de 1 , 1 -dimetiletilo (1.0 g), 4-(metiloxi)ciclohexanona (D3; 640 mg; 5 mmol) y ácido clorhídrico 2.5 M (2.0 mi; 5 mmol). Después de 2 h a temperatura ambiente la mezcla se repartió entre agua y diclorometano. El secado y la evaporación dio el compuesto del título en forma de una mezcla de isómeros cis y trans, 1 .1 g.
Descripción 33, [1 -(1 -Metil-4-metoxiciclohexil)-4-piperidinillcarbamato de cis/trans- , 1 -dimetiletilo (D33) Se añadió bromuro de metilmagnesio (5.0 mi de una solución 3 M en éter dietílico) a una solución de [1 -(1 -ciano-4-metoxiciclohexil)-4-piperidinil]carbamato de cis/trans- , 1 -dimetiletilo (D32, mezcla de isómeros) (1 .1 g; 3.3 mmol) en tetrahidrofurano (25 mi). Después de 2 h a temperatura ambiente, la solución se repartió entre una solución acuosa de sal de Rochelle y diclorometano. El secado, la evaporación y la cromatografía (50 g de sílice, metanol de 0 a 10% en diclorometano) dieron el compuesto del titulo en forma de una mezcla de isómeros cis y trans, 400 mg.
Descripción 34. cis/trans- -[1 -Metil-4-(metiloxi)ciclohexill-4-piperidinamina (D34) Se disolvió {1-[1-metil-4-(metiloxi)ciclohexil]-4-piperidiniljcarbamato de cis/trans- , 1-dimetiletilo (D33, 360 mg, 1.1 mmol) en diclorometano (5 mi), se añadió HCI (10 equiv., 11 mmol, 2.8 mi de una solución 4 M en ,4-dioxano) a temperatura ambiente; y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Posteriormente, el disolvente se evaporó para producir el producto bruto que se purificó por SCX para producir el compuesto del título, 200 mg, 60%. 1H RMN d (d6DMSO, 400 MHz) 0.750 (3H, d), 1.100 (31-1, m), 1.522 (9H, m), 1.838 (1H, d), 1.973 (2H, m), 2.433 (1H, m), 2.770 (2H, t), 3.121 (1H, m), 3.195 (3H, d), 3.329 (1H, s a).
Descripción 35. cis y frans-1 -[1 -Metil-4-(metiloxi)ciclohexil1-/V-(5-metil-2-n¡trofenil)-4-piperidinamina (cis = D35a, trans = D35b) (D35a) (D35b) Se disolvieron 2-fluoro-4-metil-1 -nitrobenceno (1 equiv., 136 mg), c/s/rraA7s-1 -[1 -metil-4-(metiloxi)ciclohexil]-4-piperidinamina (D34, 1 equiv. , 200 mg, 0.88 mmol) y la base de Hunig diisopropiletilamina (1 equiv., 150 µ?) en dimetilformamida (3 mi) a temperatura ambiente y la mezcla se calentó a reflujo a 100°C durante una noche. Después, la mezcla bruta se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en salmuera; la solución acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x) y como alternativa los extractos orgánicos se lavaron con salmuera y agua. Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y el disolvente se evaporó para producir el producto bruto que se purificó por cromatografía sobre una columna de sílice (metanol-NH3-diclorometano) para producir los dos isómeros separados, (cis, D35a, 1 18 mg) y {trans, D35b, 61 mg), rendimiento total de 56%, M+ + H = 362.
Descripción 36. (2-Amino-5-metilfenil){1-fc s-1 -rrietil-4-(metiloxi)-ciclohexil1-4-piperidinil)amina (D36) Se disolvió 1 -[c/s-1 -metil-4-(metiloxi)ciclohex¡l]- V-(5-metil-2-nitrofenil)-4-piperidinamina (D35a, 1 18 mg, 0.327 mmol) en etanol (8 ml) y se añadió Ni-Raney (0.3 ml de una suspensión acuosa al 50%) a temperatura ambiente; la mezcla se calentó a 50°C y se añadió gota a gota hidrazina hidrato (10 equiv., 3.2 mmol, 0.1 ml) a 50°C. La reacción se agitó a 50°C hasta que no se observó más material de partida mediante análisis por TLC. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de celite; posteriormente, el disolvente se evaporó para producir el compuesto del título, 91 mg, 84%, M+ + H = 332.
Descripción 37. (2-Amino-5-metilfenil){1 -ffrans-7-metil-4-(metiloxi)-ciclohexill-4-piperidinil)amina (D37) Se disolvió 1 -[írans-1-metil-4-(metiloxi)ciclohexil]-A/-(5-metil-2-nitrofenil)-4-piperidinamina (D35b, 60 mg, 0.166 mmol,) en etanol (4 mi) y se añadió Ni-Raney (0.2 mi de una suspensión acuosa al 50%) a temperatura ambiente; la mezcla se calentó a 50°C y se añadió gota a gota hidrazina hidrato (10 equiv., 1.6 mmol, 0.05 mi) a 50°C. La reacción se agitó a 50°C hasta que no se observó más material de partida mediante análisis por TLC. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de celite; posteriormente, el disolvente se evaporó para producir el compuesto del título, 30 mg, 55%, M+ + H = 332.
Descripción 38. 1-(c/s-4-[(1 -Metiletil)ox¡lciclohexil)-/V-(5-metil-2-nitrofenil)-4-piperidinamina (D38) Una mezcla agitada de 3-fluoro-4-nitrotolueno (250 mg, 1.6 mmol), diisopropiletilamina (0.86 mi, 4.8 mmol) y dihidrocloruro de cis/trans-'l -{4-[(1-metiletil)oxi]ciclohexil}-4-piperidinamina (D29, -4:1 de cis/trans, 400 mg, 1 .3 mmol) en dimetilformamida (8 mi) en una atmósfera de argón se calentó a 200°C durante 12 minutos en un reactor de microondas. La mezcla resultante se concentró al vacío y el residuo se trató con una solución al 10% de Na2C03 y se extrajo con diclorometano. El extracto se secó, se concentró al vacio y el residuo se cargó sobre un cartucho SCX (20 g), que se eluyó con diclorometano seguido de metanol para retirar los contaminantes no básicos y después con NH3 2 M/metanol para retirar el producto. La solución del producto se concentró al vacio y el residuo se cromatografió sobre una columna de sílice Biotage KP-NH ™ (100 g) eluyendo con acetato de etilo al 0-20%/hexano para obtener el compuesto del título en forma del isómero de elución más rápida. Éste se obtuvo en forma de un aceite naranja (186 mg, 38%). 1H RMN d (CDCI3, 400 MHz): 1 .14 (6H, d), 1.33-1.46 (2H,'m), 1 .52-1.78 (6H, m), 1.80-1.96 (2H, m), 2.02-2.12 (2H, m), 2.28-2.40 (1 H, m), 2.33 (3H, s), 2.40-2.50 (2H, m), 2.82-2.93 (2H, m), 3.48-3.68 (3H, m), 6.42 (1 H, dd), 6.62 (1 H, s), 8.05 (1 H, d), 8.19 (1 H, d).
Descripción 39. (2-Amino-5-metilfenil)(1 -(c/s-4-[(1-metiletil)oxil-ciclohexil)-4-piperidinil)amina (D39) Una suspensión agitada de 1-{c/s-4-[(1-metiletil)oxi]ciclohexil}-A/-(5-metil-2-nitrofenil)-4-piperidinamina (D38, 186 mg, 0.50 mmol) en etanol (15 mi) a temperatura ambiente en una atmósfera de argón se trató con níquel Raney (-20 mg) seguido de la adición gota a gota de hidrazina hidrato (0. 5 mi, 5.0 mmol). La mezcla se mantuvo a temperatura ambiente durante 2 h, después se filtró a través de Kieselguhr para retirar el catalizador y el filtrado se concentró al vacio para producir el compuesto del titulo en forma de un aceite gris (170 mg, 99%). 1H RMN d (CDCI3, 400 MHz): 1.13 (6H, d), 1 .33-1 .80 (8H, m), 1.85-1 .96 (2H, m), 2.02-2.12 (2H, m), 2.25 (3H, s), 2.29-2.42 (3H, m), 2.88-2.98 (2H, m), 3.05-3.40 (4H, m a), 3.53-3.70 (2H, m), 6.41 -6.50 (2H, m), 6.61 (1 H, d).
Descripción 40. frans-/V-(4-Hidroxiciclohexil)ftalimida (D40) Se añadió N-etoxicarbonilftalimida (100 g; 0.46 mol) a una mezcla de hidrocloruro de frans-4-hidroxiciclohexilamina (69 g; 0.46 mol), carbonato potásico (158 g; 1.15 mol) y agua (1 1 ) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 3 h, el compuesto del titulo se aisló por filtración, lavando con agua y después con acetato de etilo, 95 g.
Descripción 41 trans-N-(4-terc-Butildimetilsililoxiciclohexil)ftalimida (D41 ) Se añadió en porciones cloruro de terc-butildimetilsililo (60 g; 0.39 mol) a una mezcla de frans-N-(4-hidroxiciclohexil)ftalimida (D40, 95 g; 0.39 mol), imidazol (55 g; 0.78 mol) y DMF (200 mi) a 20-30°C (temperatura interna, refrigeración con hielo). Después de agitar durante 3 h más a 40°C, la mezcla se repartió entre agua/hexano. El secado y la evaporación de la capa orgánica dieron el compuesto del título cristalizado en pentano, 92 g.
Descripción 42. frans-N-(4-Etoxiciclohexil)ftalimida (D42) Se añadió acetaldehído (10 mi; 0.17 mol) en acetonitrilo (50 mi) durante 30 minutos a una solución de frans-N-(4-terc-butildimetilsililoxiciclohexil)ftalimida (D41 ; 50.0 g; 0.14 mol), tribromuro de bismuto (6.7 g; 0.015 mol) y trietilsilano (27 mi; 0.18 mol) en acetonitrilo (500 mi) agitada a la temperatura del baño de hielo y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se filtró y el sólido gris resultante y el filtrado se trataron por separado. El filtrado se evaporó y se trató con hexano para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (16.35 g). El sólido gris se lavó con diclorometano, el extracto de diclorometano se evaporó y el residuo se agitó con hexano (200 mi) para dar una segunda extracción del compuesto del titulo en forma de un sólido blanco Descripción 43. frans-4-Etoxiciclohexilamina (D43) (D43) Una solución de frans-N-(4-etoxiciclohexil)ftalimida (D42, 16.35 g), hidrazina hidrato (12 mi) en etanol (300 mi) y metanol (200 mi) se agitó a reflujo durante 3 horas. El disolvente se retiró para dar una suspensión, que se trató con éter dietílico y se filtró. El filtrado se evaporó para producir el compuesto del título en forma de un aceite viscoso contaminado con éter (8.16 g).
Descripción 44. Yoduro de 1 -etil-1 -metil-4-oxopiperidinio (D44) Se añadió en porciones yodometano (65 mi; 1.00 mol) a una solución de 1 -etil-4-piperidona (100 g; 0.79 mol) en acetona (1 I) a 20-30°C (temperatura interna, refrigeración con hielo). Después de agitar durante 3 h más, el compuesto del título se obtuvo por filtración, y lavando con acetona Descripción 45. frans-1 -(4-Etoxiciclohexil)-4-piperidona (D45) Una mezcla de metyoduro de 1-etil-4-piperidona (D44, 27 g), írans-4-etoxiciclohexilam¡na (D43, 8.16 g, 0.065 mol), carbonato potásico (13.5 g), agua (100 mi) y etanol (200 mi) se calentó durante 3 horas a 80°C y después se enfrió durante una noche. La mezcla se repartió entre bicarbonato sódico acuoso y diclorometano. La capa de diclorometano se separó, se lavó con salmuera y el disolvente se retiró para dar el compuesto del título en forma de un aceite de color ámbar ( 3.2 g).
Descripción 46. frans-N-(4-Propoxiciclohexil)ftalimida (D46) Una solución de frans-N-(4-terc- butildimetilsililoxiciclohexil)ftalimida (D41 , 45 g) en acetonitrilo (500 mi) a temperatura ambiente se trató secuencialmente con trietilsilano (24 mi), tribromuro de bismuto (6 g) y (gota a gota) propanal (1 1 mi) a 20-30°C (temperatura interna, refrigeración con hielo). Después de 30 min más, la solución se repartió entre bicarbonato sódico acuoso/acetato de etilo. El secado y la evaporación de la capa orgánica dieron el compuesto del título cristalizado en pentano, 20 g.
Descripción 47. ^ans-4-Propoxiciclohexilamina (D47) Una mezcla de rrans-N-(4-propoxiciclohex¡l)ftalimida (D46, 20 g), hidrazina hidrato (15 mi) y etanol (400 mi) se calentó a 80°C durante 2 h, después se enfrió y se filtró. El filtrado se evaporó y el residuo resultante se disolvió de nuevo en éter dietílico, se filtró y se evaporó de nuevo para dar el compuesto del título, 1 1 g.
Descripción 48. transé -(4-Propoxiciclohexil)-4-piperidona (D48) Se añadió metyoduro de 1-etil-4-piperidona (D44, 26 g) a una mezcla a la temperatura de reflujo de frans-4-propoxiciclohexilamina (D47, 1 1 g), carbonato potásico (1 g), agua (75 mi) y etanol (150 mi) durante 30 min y después la mezcla se calentó durante 30 minutos más a 80°C, después se enfrió, se repartió entre bicarbonato sódico acuoso/diclorometano y se purificó por cromatografía (columna de sílice 40+M Biotage, metanol de 0 a 10% en diclorometano que contenia amoniaco 0.2 M) para dar el compuesto del título, 8 g.
Descripción 49. Dihidrocloruro de frans-1 -(4-propox¡ciclohexil)-4-pipehdinamina (D49) Una mezcla de frans-1-(4-propoxiciclohexil)-4-piperidona (D48, 7.5 g), amoniaco 2 M en metanol (100 mi) y pasta de paladio al 10% sobre carbono (100 mg) se hidrogenó a 344.74 kPa (50 psi) y a temperatura ambiente durante 18 h y después se filtró y se evaporó. El residuo se convirtió en la sal dihidrocloruro para dar el compuesto del título, cristalizado en éter dietílico, 7.5 g.
Descripción 50, 4-{[(1 , 1 - Dimetiletil)(dimetil)silil1oxi>ciclohexanocarboxilato de c/s/frans-etilo (D50) Se añadió en porciones cloro(1 , 1 -dimetiletil)dimetilsilano (1 15 g; 0.76 mol) durante 1 hora a una solución de 4-hidroxiciclohexanocarboxilato de etilo (1 18 g; 0.68 mol), imidazol (103 g; 1.52 mol) y dimetilformamida (400 mi) agitada en una atmósfera de argón. Se observó una pequeña exotermia que provocó un aumento en la temperatura de la mezcla de reacción a ~40°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche, después se vertió en una solución al 10% de ácido cítrico (2 I) y se extrajo con éter dietílico (2 x 800 mi). Los extractos de éter se lavaron con agua y salmuera, después se secaron (Na2S04) y el disolvente se retiró para dar el compuesto del título en forma de un aceite (198.4 g) 1H RMN d (CDCI3, 400 MHz): 0.01 (6H, m), 0.85 (9H, s), 1.2 (3H, m), 1.3-1.5 (2H, m), 1.6 (2H, m), 1.85-2 (3H, m), 2.15-2.3 (1 H, m) 3.5 (0.4H, m) 3.86 (1 H, m) 4.1 (1 H, m).
Descripción 51. 4-(Etiloxi)ciclohexanocarboxilato de cis/trans-etilo (D51) Se disolvió 4-{[(1 , 1 -dimet¡letil)(dimetil)silil]oxi}ciclohexanocarboxilato de c/s/frans-etilo (D50, 35 g, 122 mmol) en CH3CN (250 mi) y se añadieron gota a gota Et3SiH (1.2 equiv., 146 mmol, 23 mi), BiBr3 (4% en moles, 4.9 mmol, 2.2 g) a temperatura ambiente seguido de acetaldehído (1 .2 equiv., 8.2 mi) que se añadió lentamente a 25°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Posteriormente, la mezcla se vertió en una solución acuosa saturada de NaHC03 y después la mezcla obtenida se extrajo con EtOAc (3 x). Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S0 l se filtraron y el disolvente se evaporó para producir la mezcla bruta que se purificó por cromatografía sobre sílice (columna Biotage 65i, EtOAc-nhex) para producir el compuesto del título, 21 g, 87%. 1H RMN d (DMSO, 400 MHz): 1.1 (3H, m), 1.15 (3H, m), 1.492-3.212 (asumir 10 H, serie de señales anchas y multipletes), 3.312 (2 H, m), 4.041 (2H, m).
Descripción 52. Ácido c/s/fraA7s-4-(etiloxi)ciclohexanocarboxílico (D52) Se disolvió 4-(etiloxi)ciclohexanocarboxilato de c s/rrans-etilo (D51 , 21 g, 105 mmol) en MeOH-THF (100 ml-100 mi) y se añadió lentamente NaOH (5 equiv., 0.5 mol, 40 mi, solución acuosa 12.5 N) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Después, el THF/MeOH se evaporó y el material bruto se lavó con Et2O. La fase acuosa se acidificó y se extrajo con EtOAc (2 x); los extractos orgánicos se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y el disolvente se evaporó para producir el compuesto del titulo en forma de un aceite amarillo pálido, 17.3 g, 96%. ?? RMN d (DMSO, 400 MHz): 1 .1 (3H, m), 1 .3-3.201 (asumir 10 H, serie de señales anchas y multipletes), 3.417 (2H, m), 12.1 (1 H, s ancho).
Descripción 53, Ácido c/s/frans-4-(etiloxi)-1 -metilciclohexanocarboxílico (D53) Una solución agitada de diisopropilamina (2.3 equiv., 0.231 mol, 33 mi) en THF seco (400 mi) a -20°C en una atmósfera de argón se trató durante 10 min con n-butillitio 2.5 M en hexano (2.3 equiv., 93 mi; 0.231 mol) y después se dejó calentar a 0°C y en agitación durante 15 minutos. La mezcla se enfrió de nuevo a -10°C y se trató durante 10 min con una solución de ácido c/s/íra 7s-4-(etiloxi)ciclohexanocarboxílico (D52, 17.3 g, 0.1 mol) en -50 mi de THF seco. La solución amarilla resultante se calentó a 50°C durante 2.5 h, después se enfrió a 0°C y se trató con yodometano (3 equiv., 0.3 mol, 19 mi). La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante una noche. La mezcla se enfrió a 10°C, se trató con una solución al 10% de ácido cítrico (200 mi) y después el disolvente se evaporó hasta la mitad de su volumen y se concentró al vacío. La mezcla residual se diluyó con agua (200 mi) y se extrajo con Et20 (2 x). Los extractos combinados se lavaron con agua (150 mi x 2), se secaron (Na2S04), se filtraron y se concentraron al vacío para dar el compuesto del título en forma de un aceite amarillo, 16.2 g, 87%, una mezcla de isómeros cis:trans. 1H RMN d (DMSO, 400 MHz): 1.086 (asumir 8H, m), 1.510 (3H, m), 1.698 (1 H, m), 1.781 (1 H, m), 2.005 (1 H, m), 3.191 (1/2H, m), 3.392 (2H, m), 3.606 (1/2H, m), 12.2 (1 H, s a).
Descripción 54, Ácido frans-4-(etiloxi)-1 -metilciclohexanocarboxílico (D54) Se disolvió ácido c/s/írans-4-(etiloxi)-1 -metilciclohexanocarboxílico (D53, 16.2 g, 87.1 mmol) en cloruro de tionilo (15 equiv., 1 .31 mol, ~95 mi) a temperatura ambiente y posteriormente se calentó a reflujo a 85°C durante 4 h. Después, la mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y el cloruro de tionilo se evaporó azeotrópicamente con tolueno. El residuo se disolvió en THF (100 mi), se trató con una solución acuosa al 5% de Na2CO3 (500 mi) y se agitó bien a temperatura ambiente durante 20 minutos. El residuo acuoso se lavó con Et2O (2), después se acidificó y se extrajo con EtOAc (3 x). Los extractos combinados se secaron (Na2S04), se filtraron y se concentraron al vacío para dar el compuesto del título, 6.5 g, 40% 1H RMN d (DMSO, 400 MHz): 1.076 (6H, m), 1 .505 (6H, m), 1 .693 (2H, m), 3.331 (1 H, m), 3.394 (2H, c), 12.1 (1 H, s a).
Descripción 55. frans-4-(Etiloxi)-1 -isocianato-1 -metilciclohexano (D55) Una solución agitada de ácido íra is-4-(etiloxi)-1-metilciclohexanocarboxílico (D54, 5.5 g, 29.5 mmol) en tolueno (120 mi) a temperatura ambiente en una atmósfera de argón se trató con trietilamina (1.3 equiv., 37.7 mmol, 5.3 mi) y difenilfosforilazida (1 equiv., 29.5 mmol, 6.4 mi) y se calentó a 85°C durante 1 h. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente, después se trató con una solución 1 M de NaOH 1 M (300 mi) y se extrajo con Et20 (3 x). El extracto combinado se secó (Na2S04), se filtró y se concentró al vacío para dar el compuesto del título, 5 g, 94%. H RMN d (DMSO, 400 MHz): 1 .092 (3H, t), 1.330 (3H, s), 1 .487-1 .691 (8H, m), 3.392 (2H,q), 3.477 (1 H, m).
Descripción 56. Monohidrocloruro de ffrans-4-(etiloxi)-1 -metilciclohexillamina (D56) Una solución de frans-4-(etiloxi)-1 -isocianato-1 -metilciclohexano (D55, 5.0 g, 27.3 mmol) en THF (100 mi) se trató con ácido HCI acuoso 5 M (5.5 equiv., 150 mmol, 30 mi), se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de argón durante una noche y después se concentró al vacío. El semi-sólido residual se trituró con Et20 para dar una primera extracción del compuesto del título en forma de un sólido blanco, 2.8 g. Las aguas madre se evaporaron, se disolvieron de nuevo en THF (50 mi) y se trataron con ácido HCI acuoso 5 M (15 mi) y la mezcla se agitó durante un fin de semana a temperatura ambiente. Después, el disolvente se evaporó y el sólido obtenido se secó en el horno a 50°C antes de la trituración con Et20. Esta trituración final produjo 646 mg adicionales del compuesto del título. 1H RMN d (DMSO, 400 MHz): 1.084 (3H, t), 1.256 (3H, s), 1.378 (2H, m), 1.619 (4H, m), 1.847 (2H, m), 3.243 (1 H, m), 3.424 (2H, c), 8.090 (3H, s a).
Descripción 57, 1 -ffrar?s-4-(Etiloxi)-1 -metilciclohexill-4-piperidinona (D57) Una solución agitada de monohidrocloruro de [frans-4-(etiloxi)-1 -metilciclohexil]amina (D56, 3.44 g, 17.8 mmol) en una mezcla de etanol (216 mi) y agua (108 mi) a temperatura ambiente en una atmósfera de argón se trató con carbonato potásico (1.1 equiv., 19.6 mmol, 2.7 g) seguido de yoduro de 1 -etil-1-metil-4-oxopiperidinio (D44, 1 .5 equiv., 26.7 mmol, 7.1 g) y después se calentó a 80°C durante 2 horas. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y después el residuo acuoso se trató con una solución sat. de NaHCO3 y se extrajo con diclorometano (3 x). Los extractos combinados se secaron (Na2SO4) y se concentraron al vacío para dar el compuesto bruto que se cromatografió sobre gel de sílice (columna Biotage 65i) eluyendo con MeOH al 0-10%/NH3/DCM para producir el compuesto del título, 2.3 g, 54%. 1H RMN d (DMSO, 400 MHz): 0.855 (3H, s), 1.099 (3H, t), 1 .421 (2H, m), 1.544 (4H, m), 1 .793 (2H, m), 2.297 (4H, t), 2.726 (4H, t), 3.377-3.430 (3H, t + m).
Descripción 58. Dihidrocloruro de 1-frrans-4-(etiloxi)-1 -metilciclohexill-4-piperidinamina (D58) 2HCI (D58) Una solución de 1 -[rrans-4-(etiloxi)-1-metilciclohexil]-4-piperidinona (2.3 g, 9.62 mmol) en NH3 2 M/MeOH (200 mi) se trató con Pd al 10%/C (510 mg) y se agitó en una atmósfera de hidrógeno a una presión inicial de (344.74 kPa (50 psi)) durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla se filtró a través de Kieselguhr para retirar el catalizador y el filtrado se concentró al vacío para dar la base libre del compuesto del título. Ésta se trató con 10 mi de HCI (solución 1 M en Et20) y se agitó en MeOH (20 mi) durante 10 min. Posteriormente, el disolvente se evaporó para producir el compuesto del título en forma de un sólido blanco 2.8 g, conversión completa. H RMN d (DMSO, 250 MHz, a 352.2 K): 1 .091 (6H, m a), 1 .336 (2H, m), 1.695-1.865 (7H, m), 2.067 (2H, d a), 2.531 (1 H, a), 3.187-3.317 (asumir 6H, serie de señales anchas y multiseries), 3.434 (2H, c), 8.496 (2H, s a).
Descripción 59. c>'s-4-(Etiloxi)-1-isocianato-1 -metilciclohexano (D59) Una solución agitada de ácido c/s/fra is-4-(etox¡)-1 -metilciclohexanocarboxílico (D53, 2.0 g, 10.7 mmol) en tolueno (40 mi) a temperatura ambiente en una atmósfera de argón se trató con trietilamina (1.95 mi, 14.0 mmol) y difenilfosforilazida (2.3 mi, 10.7 mmol) y se calentó a 80°C durante 45 min. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente, después se trató con una solución 1 M de NaOH (50 mi) y Et20 (50 mi), se agitó bien y la solución orgánica se separó, se secó (Na2SO4) y se concentró al vacío para dar un aceite amarillo (1.7 g), que se cromatografió sobre gel de sílice (40 g) eluyendo con EtOAc al 0-10%/hexano. Esto produjo el compuesto del título en forma del componente con el rf inferior (215 mg) junto con fracciones mixtas que contenían los dos isómeros. 1H RMN (isómero cis) d (CDCI3, 400 MHz): 1 .20 (3H, t), 1.32-1.50 (5H, m), 1 .5-1.66 (2H, m), 1 .78-1 .96 (4H, m), 3.16-3.26 (1 H, m), 3.48-3.58 (2H, c) Descripción 60. Hidrocloruro de fc<s-4-(etiloxi)-1 -metilciclohexinamina (D60) Una solución de c/s-4-(etiloxi)-1 -isocianato-1 -metilciclohexano (D59, 215 mg, 1.17 mmol) en THF (5 ml) se trató con ácido HCI 5 M (1 ml), se agitó a temperatura ambiente durante 18 h, después se concentró al vacío y el residuo se destiló azeotrópicamente con tolueno para retirar las cantidades traza de agua. El aceite incoloro residual se secó al vacio durante 2 días. La trituración del semi-sólido restante con Et20 (5 ml) produjo el compuesto del título en forma de un sólido blanco (213 mg, 94%). 1H RMN d (CDCI3, 400 MHz): 1.19 (3H, t), 1 .50 (3H, s), 1.55-1.77 (4H, m), 1.79-1.91 (2H, m), 2.02-2.15 (2H, m), 3.34-3.40 (1 H, m), 3.47 (2H, c), 8.40 (3H, s a).
Descripción 61. 1 -fc/s-4-(Etiloxi)-1-metilciclohexil1-4-piperidinona (D61) Una solución agitada de hidrocloruro de [c/s-4-(etilox¡)-1 - metilciclohexil]amina (D60, 200 mg, 1.03 mmol) en una mezcla de etanol (12 mi) y agua (6 mi) a temperatura ambiente en una atmósfera de argón se trató con carbonato potásico (156 mg, 1.13 mmol) seguido de yoduro de 1 -etil-1 - metil-4-oxopiperidinio (D44, 404 mg, 1.50 mmol) y después se calentó a 80°C durante 1.5 h. La mezcla se dejó enfriar, se concentró al vacío hasta que se alcanzó un volumen de aprox. 7 mi y después se trató con una solución de NaHC03 (15 mi) y se extrajo con diclorometano (3 x 20 mi). El extracto combinado se secó (Na2S04) y se concentró al vacío para dar un aceite pardo (250 mg), que se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con MeOH al 0- 5%/diclorometano para producir el compuesto del título en forma de un aceite amarillo (140 mg, 57%). H RMN d (CDCI3, 400 MHz): 0.89 (3H, s), 1 .13-1 .27 (2H, m), 1 .20 (3H, t), 1.68-1.80 (4H, m), 1.95-2.05 (2H, m), 2.40-2.47 (4H, m), 2.76- 2.83 (4H, m), 3.25-3.33 (1 H, m), 3.52 (2H, c).
Descripción 62, 1 -[c/s-4-(Etiloxi)-1-metilciclohexill-4-piperidinamina (D62) Una solución de 1 -[c/s-4-etoxi-1 -metilciclohexil]-4-p¡peridinona (D61 , 140 mg, 0.585 mmol) en NH3 2 M/MeOH (12 ml) se trató con pasta de Pd al 10%/C (30 mg) y se agitó en una atmósfera de hidrógeno a una presión inicial de (344.74 kPa (50 psi)) durante 2.5 días. La mezcla se filtró a través de Kieselguhr para retirar el catalizador y el filtrado se concentró al vacío para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (140 mg, 100%). 1H RMN d (CDCI3, 400 MHz): 0.84 (3H, s), 1 .04-1.20 (2H, m), 1 .20 (3H, t), 1 .37-1.50 (2H, m), 1.58-1 .72 (4H, m), 1 .83-2.00 (4H, m), 2.05-2.20 (2H, m), 2.65-2.75 (1 H, m), 2.88 (2H, d a), 3.20-3.30 (1 H, m), 3.20-3.80 (asumir 4H incluyendo 3.50 = 2H, c).
Descripción 63. 4-(Propiloxi)ciclohexanocarboxilato de cis/trans-etilo (D63) Se añadió propionaldehído (6.4 g) en acetonitrilo (50 mi) durante 30 minutos a una solución de 4-{[(1 , 1 -dimetiletil)(dimetil)silil]oxi}ciclohexanocarboxilato de c/s/frans-etilo (D50, 25.2 g), tribromuro de bismuto (4.4 g) y trietilsilano (17.5 mi) en acetonitrilo (300 mi) y la mezcla se agitó durante 1 .5 horas más. El disolvente se retiró parcialmente y después el residuo se trató con acetato de etilo y una solución saturada de bicarbonato sódico. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó con sulfato sódico anhidro y el disolvente se retiró para dar el compuesto del título contaminado con residuos de silicona (39.1 g).
Descripción 64. Ácido cis/trans-A- (propiloxi)ciclohexanocarboxilico (D64) El producto de la Descripción 63 (39.1 g), solución al 40% p/p de hidróxido sódico (150 mi), tetrahidrofurano (200 mi) y metanol (150 mi) se agitaron durante aprox. 72 horas. El disolvente se retiró parcialmente y después la mezcla resultante se trató con acetato de etilo y agua. La capa acuosa se separó, se acidificó con ácido clorhídrico concentrado y se extrajo con éter dietílico. La capa de éter se lavó con salmuera, se secó con sulfato sódico anhidro y el disolvente se retiró para dar el compuesto del titulo en forma de un aceite (15.42 g). (propiloxi)ciclohexanocarboxílico (D65) Una solución agitada de diisopropilamina (24 mi, 0.17 mol) en THF (300 mi) a -20°C en una atmósfera de argón se trató durante 10 minutos con n-butillitio 2.5 M en hexano (68 mi, 0.17 mol), después se dejó calentar a 0°C y se agitó durante 15 min. La mezcla se enfrió de nuevo a -10°C y se trató durante 10 minutos con una solución de ácido 4-(propiloxi)ciclohexanocarboxílico (D64, 13.8 g, 0.074 mol) en THF. La solución amarilla resultante se calentó a 50°C durante 2.5 h, después se enfrió a 0°C y se trató con yodometano (13.8 mi, 0.22 mol). La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 20 h, momento en el que se formó un precipitado amarillo. La mezcla se enfrió a 10°C, se trató con una solución al 1 0% de ácido cítrico (200 mi) y después se concentró al vacío hasta que se alcanzó un volumen de aprox. 250 mi. La mezcla residual se diluyó con agua (200 mi) y se extrajo con Et20 (3 x 250 mi). El extracto combinado se secó (Na2SO4) y se concentró al vacío para dar un aceite amarillo (15.0 g) que era una mezcla aprox. 60:40 de isómeros cis:trans.
Descripción 66. Ácido frans- 1 -metil-4- (propiloxi)ciclohexanocarboxilico (D66) Se añadió ácido c/s/frans- 1 -metil-4- (propiloxi)ciclohexanocarboxílico (D65, 13 g, 0.070 mol) a cloruro de tionilo agitado (50 mi), 0.68 mol) a 10°C y después se dejó calentar a temperatura ambiente, seguido de calentamiento a 85°C durante 3 h. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se concentró dos veces con tolueno para retirar el exceso de cloruro de tionilo. El residuo se disolvió en THF (100 mi), se trató con una solución dil. de NaHCO3 (250 mi) y se agitó bien a temperatura ambiente durante 24 h, seguido de reposo a temperatura ambiente durante 3 días. La mezcla de la misma etapa de una reacción a escala menor sobre 2 g de ácido cis/trans- -metil-4-(propiloxi)ciclohexanocarboxílico se combinó al mismo tiempo. La mezcla combinada se concentró al vacío hasta que se alcanzó un volumen de aprox. 300 mi y el residuo acuoso se lavó con Et20 (2 x 120 mi), después se acidificó con ácido HCI 2 M y se extrajo con EtOAc (2 x 1 50 mi). El extracto combinado se secó (Na2S04) y se concentró al vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido (5.1 g, 34%). 1H RMN d (CDCI3, 400 MHz): 0.92 (3H, t), 1 .24 (3H, s), 1 .54-1.74 (8H, m), 1.78-1.88 (2H, m), 3.33-3.40 (3H, m). 1 H no apreciable en el espectro.
Descripción 67. frans-1 -lsocianato-1 -metil-4- (propiloxi)ciclohexano (D67) Una solución agitada de ácido frans- -metil-4-(propiloxi)ciclohexanocarboxílico (D66, 5.1 g, 0.027 mol) en tolueno (120 mi) a temperatura ambiente en una atmósfera de argón se trató con trietilamina (4.9 mi, 0.035 mol) y difenilfosforilazida (5.8 mi, 0.027 mol) y se calentó a 85°C durante 1 h. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente, después se trató con una solución 1 M de NaOH (200 mi) y se extrajo con Et20 (2 x 150 mi). El extracto combinado se secó (Na2SO4) y se concentró al vacío para dar el compuesto del título en forma de un aceite amarillo (5.0 g, 100%). 1H RMN d (CDCI3, 400 MHz): 0.91 (3H, t), 1.36 (3H, s), 1 .50-1.60 (4H, m), 1.65-1 .80 (6H, m), 3.33 (2H, t), 3.46-3.52 (1 H, m).
Descripción 68. Hidrocloruro de ffrans-1 -metil-4-(propiloxi)ciclohexillamina (D68) Una solución de frans-1 -isocianato-1 -metil-4- (propiloxi)ciclohexano (D67, 5.0 g, 0.027 mol) en THF (100 mi) se trató con ácido HCI 5 M (25 mi), se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de argón durante 20 h, después se concentró al vacío y el residuo se destiló azeotrópicamente con tolueno para retirar las cantidades traza de agua. El semi-sólido residual se trituró con Et20 (120 mi) para dar un sólido que se retiró por filtración, se lavó con Et20 y se secó a 50°C y al vacío para producir el compuesto del título en forma de un sólido blanco (4.5 g, 85%). 1H RMN d (CDCI3. 400 MHz): 0.91 (3H, t), 1.47 (3H, s), 1 -45-1.70 (4H, m), 1.75-2.00 (6H, m), 3.52 (2H, t), 3.40-3.48 (1 H, m), 8.38 (3H, s a).
Descripción 69. 1-frrans-1-Metil-4-(propiloxi)ciclohexill-4-piperidinona (D69) Una solución agitada de hidrocloruro de [frans-1 -metil-4-(prop¡loxi)ciclohexil]amina (D68, 4.5 g, 0.022 mol) en una mezcla de etanol (100 mi) y agua (60 mi) a temperatura ambiente en una atmósfera de argón se trató con carbonato potásico (3.31 g, 0.024 mol) seguido de yoduro de 1 -etil-1 -metil-4-oxopiperidinio (D44, 8.91 g, 0.033 mol) y después se calentó a 80°C durante 2.5 h. La mezcla se dejó enfriar, se concentró al vacío hasta que se alcanzó un volumen de aprox. 60 mi y después el residuo acuoso se trató con una solución sat. de NaHCO3 y se extrajo con DCM (3 x 80 mi). El extracto combinado se secó (Na2S04) y se concentró al vacío para dar un aceite naranja (6.1 g), que se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con MeOH al 0- 0%/DCM para producir el compuesto del título en forma de un aceite amarillo (3.45 g, 63%). 1H RMN d (CDCI3, 400 MHz): 0.93 (3H, s + 3H, t), 1 .48-1 .72 (8H, m), 1.80-1.92 (2H, m), 2.41 (4H, t), 2.82 (4H, t), 3.35-3.45 (3H, t + m).
Descripción 70. 1 -frrans-1 -Metil-4-(propiloxi)ciclohexill-4-piperidinamina (D70) Una solución de 1-[rrans-1-metil-4-(propiloxi)ciclohexil]-4-piperidinona (D69, 2.0 g, 0.0079 mol) en NH3 2 M/MeOH (60 mi) se trató con Pd al 10%/C (150 mg) y se agitó en una atmósfera de hidrógeno a una presión inicial de 379.21 kPa (55 psi) durante 3.5 días a temperatura ambiente. La mezcla se filtró a través de Kieselguhr para retirar el catalizador y el filtrado se concentró al vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (1.82 g, 91 %). 1H RMN ó (CDCI3, 400 MHz): 0.91 (3H, t), 1.08 (3H, s a), 1.32- 1.45 (2H, m), 1.5-1 -60 (2H, m), 1.62-2.60 (asumir 12H, serie de señales anchas), 2.70-3.10 (1 H, a), 34.10-3.25 (2H, a), 3.30-3.45 (3H, m), 3.40-4.40 (2H, muy ancho).
Descripción 71. 1 -frrans-4-(Etiloxi)ciclohexill-A/-(5-fluoro-2- nitrofenil)-4-piperidinamina (D71 ) Una solución agitada de 2,4-difluoro-l -nitrobenceno (100 mg, 0.63 mmol) en DMF (3 mi) a temperatura ambiente en una atmósfera de argón se trató con diisopropiletilamina (0.40 mi, 2.2 mmol) seguido de dihidrocloruro de 1 -[rrans-4-(etiloxi)ciclohexil]-4-piperidinamina (D12, 179 mg, 0.60 mmol), se mantuvo a temperatura ambiente durante 20 h y después se calentó a 50°C durante 7 h. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se trató con una solución al 10% de Na2C03 (10 mi) y se extrajo con diclorometano (2 x 15 mi). El extracto combinado se secó (Na2S04), se concentró al vacío y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice (10 g) eluyendo con metanol al 0-10%/diclorometano para dar un sólido amarillo que se recristalizó en metanol para producir el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (120 mg, 55%). MH+ 366. 1H RMN d (CDCI3, 400 MHz): 1.15-1.40 (7H, m), 1 .60-1.72 (2H, m), 1 .90-1.96 (2H, m), 2.05-2.18 (4H, m), 2.30-2.50 (3H, m), 2.85-2.93 (2H, m), 3.13-3.23 (1 H, m), 3.38-3.50 (1 H, m), 3.52 (2H, c), 6.31-6.40 (1 H, m), 6.48 (1 H, dd), 8.18-8.30 (2H, m).
Descripción 72. ?/2-(1 -[rrans-4-(Etiloxi)ciclohexill-4-piperidinil)-4-fluoro-1 ,2-bencenodiamina (D72) Una solución agitada de 1 -[f/-ans-4-(etiloxi)ciclohexil]-A/-(5-fluoro- 2-nitrofenil)-4-piperidinamina (D71 , 120 mg, 0.33 mmol) en etanol (15 mi) a temperatura ambiente en una atmósfera de argón se trató con Níquel Raney (-20 mg) seguido de hidrazina hidrato (0.10 mi, 3.3 mmol) y se mantuvo durante 2 h. La mezcla se filtró a través de Kieselguhr para retirar el catalizador y el filtrado se concentró al vacío para producir el compuesto del título en forma de un sólido pardo pálido (1 10 mg, rendimiento de 100%). MH+ 336. 1H RMN d (CDCI3, 400 MHz): 1 .17-1.37 (4H, m), 1 .20 (3H, t), 1 .42-1.54 (2H, m), 1.88-1.96 (2H, m), 2.02-2.15 (4H, m), 2.28-2.42 (3H, m), 2.92 (2H, d a), 3.07 (2H, s a), 3.13-3.25 (2H, m), 3.51 (2H, c), 3.60 (1 H, s a), 6.25-6.40 (2H, m), 6.60-6.67 (1 H, m).
Descripción 73, /V-(5-Bromo-2-nitrofenil)-1 -[rrans-4- (etiloxi)ciclohexin-4-piperidinamina (D73) Una mezcla de 4-bromo-2-fluoro-1 -nitrobenceno (600 mg, 2.72 mmol) y dihidrocloruro de 1 -[frans-4-(etoxi)ciclohexil]-4-piperidinamina (D12, 807 mg, 2.72 mmol) en dimetilformamida (20 mi) se trató con diisopropiletilamina (1 .4 mi, 8.16 mmol) y después se calentó con agitación a 80°C durante una noche en una atmósfera de argón. La solución se lavó con agua y después se extrajo con diclorometano. El extracto se secó (Na2S04) y se concentró. El residuo se cargó sobre un cartucho SCX y se eluyó primero con diclorometano (aprox. 30 mi) y después con NH3 2 M/MeOH (aprox. 30 mi). La solución metanólica se concentró al vacío para dar un sólido amarillo/naranja (1 .4 g). Éste se purificó por cromatografía sobre una columna de amino sílice (40+M) eluyendo con EtOAc al 3-25%/hexano para producir el compuesto del título (1.15 g, 99%). MH+ = 427,428. 1H RMN d (CDCI3, 400 MHz): 1 .15-1.38 (4H, m), 1 .20 (3H, t), 1 .58-1.72 (2H, m), 1.88-1 .98 (2H, m), 2.02-2.16 (4H, m), 2.3-2.38 (1 H, m), 2.40-2.50 (2H, m), 2.85-2.95 (2H, m), 3.13-3.24 (1 H, m), 3.50 (2H, t), 6.73 (1 H, dd), 7.00 (1 H, d), 8.03 (1 H, d), 8.14 (1 H, d).
Descripción 74. 4-Bromo-A/2-(1 -í(rans-4-(etiloxi)ciclohexill-4-piperidinil)-1 ,2-bencenodiamina (D74) Una solución agitada de A/-(5-bromo-2-nitrofenil)-1 -[rrans-4-(etiloxi)ciclohexil]-4-piperidinamina (D73, 650 mg, 1.53 mmol) en etanol (100 mi) a temperatura ambiente en una atmósfera de argón se trató con Níquel Raney (100 mg), mediante la adición gota a gota de hidrazina hidrato (1 .2 mi, 38.25 mmol) y se mantuvo durante 3 h. La mezcla se filtró a través de Kieselguhr y el filtrado se concentró al vacio para dar el compuesto del título en forma de un aceite de color ámbar (600 mg, 99%). MH+ = 397, 398. 1H RMN d (CDCI3, 400 MHz): 1.20 (3H, t), 1.20-1.40 (4H, m), 1 .38-1.55 (2H, m), 1 .90-2.00 (2H, m), 2.00-2.15 (4H, m), 2.25-2.43 (3H, m), 2.90 (2H, d a), 3.13-3.43 (5H, m), 3.51 (2H, t), 6.57 (1 H, d), 6.70-6.78 (2H, m).
Descripción 75. A/-(5-Etenil-2-nitrofenil)-1 -f trans-4- (etiloxi)ciclohex¡n-4-piperidinamina (D75) Una solución de N-(5-bromo-2-nitrofenil)-1-[rrans-4-(etiloxi)ciclohexil]-4-piperidinamina (D73, 500 mg, 1.17 mmol) y tributilvinilestaño (0.42 mi, 1 .36 mmol) en tolueno (15 mi) a temperatura ambiente en una atmósfera de argón se trató con trifenilfosfina (77 mg, 0.29 mmol) y bis(dibencilideno)acetona)paladio (0) (102 mg, 0.18 mmol) y se calentó a 120°C durante una noche. La mezcla se dejó enfriar y después se filtró a través de Kieselguhr. El filtrado orgánico se lavó con una solución acuosa al 10% de hidróxido de amonio y agua, después se secó (Na2SO4) y se concentró al vacio para dar un sólido pardo (aprox. 550 mg). Éste se disolvió en diclorometano y se eluyó a través de un cartucho SCX, después se recogió por elución con NH3 2 M/MeOH y se concentró. El residuo se cromatografió sobre una columna de sílice 40+M Biotage KP-NH™ para producir el compuesto del título en forma de un sólido naranja (99%). MH+ = 374. 1H RMN d (CDCI3, 400 MHz): 1.18-1.40 (4H, m), 1 .20 (3H, t), 1 .55-1.73 (asumir 2H, m), 1.90-2.00 (2H, m), 2.03-2.18 (4H, m), 2.30-2.40 (1 H, m), 2.40-2.50 (2H, m), 2.85-2.94 (2H, m), 3.13-3.23 (1 H, m), 3.50-3.61 (1 H, m), 3.51 (2H, c), 5.46 (1 H, d), 5.87 (1 H, d), 6.66 (1 H, dd), 6.72 (2H, m), 8.14 (1 H, dd), 8.22 (1 H, d).
Descripción 76. 4-Etil-A/2-(1 -[/rans-4-(etiloxi)ciclohexin-4-piperidinil)-1 ,2-bencenodiamina (D76) Una mezcla de A/-(5-etenil-2-nitrofenil)-1 -[rrans-4- (etiloxi)ciclohexil]-4-piperidinamina (D75, 440 mg, 1.17 mmol) y formiato amónico (734 mg, 1 1.7 mmol) en metanol (50 mi) se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de argón durante 10 min, después se trató con Pd al 10%/C (261 mg, 0.2 equivalentes) y se agitó durante 30 min. La mezcla se filtró a través de Kieselguhr y se concentró para retirar el disolvente. El residuo se disolvió en diclorometano, se lavó con una solución 2 M de NaOH, se secó (Na2SO4) y se concentró para dar el compuesto del título en forma de un aceite pegajoso de color púrpura (348 mg, 86%). MH+ = 346. 1H RMN d (CDCI3, 400 MHz): 1.18-1 .40 (10H, t + t + m), 1.42-1 .58 (2H, m), 1 .90-2.00 (2H, m), 2.03-2.16 (4H, m), 2.30-2.42 (3H, m), 2.53 (2H, c), 2.86-2.95 (2H, m), 3.00-3.40 (asumir 5H, m), 3.51 (2H, c), 6.50 (2H, m), 6.65 (1 H, d).
Descripción 77. A/-(5-Ciclopropil-2-nitrofenil)-1-[rrans-4- (etiloxi)ciclohex¡n-4-piperidinamina (D77) Una mezcla de 4-ciclopropil-2-fluoro-1 -nitrobenceno (200 mg, 1.1 mmol) y dihidrocloruro de 1 -[rrans-4-(etiloxi)ciclohexil]-4-piperidinamina (D12, 327 mg, 1 .1 mmol) en dimetilformamida (20 mi) se trató con diisopropiletilamina (0.56 mi) y después calentó en una atmósfera de argón a 80°C durante una noche. La solución se lavó con agua y después se extrajo con diclorometano. El extracto se secó (Na2S04) y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en diclorometano y se eluyó a través de un cartucho SCX, primero con diclorometano y después con NH3 2 M/MeOH. La solución metanólica se concentró al vacío para dar un sólido naranja oscuro (300 mg) que se purificó por cromatografía sobre una columna de sílice 40+M Biotage KP-NH™ eluyendo con EtOAc al 5-30%/hexano para producir el compuesto del título en forma de un sólido naranja (240 mg, 60%). MH+ = 388. H RMN d (CDCI3, 400 MHz): 0.77-0.83 (2H, m), 1 .03-1 .1 1 (2H, m), 1.17-1 .40 (4H, m), 1.20 (3H, t), 1.58-1.72 (2H, m), 1.82-1.98 (3H, m), 2.02- 2.15 (4H, m), 2.30-2.40 (1 H, m), 2.40-2.50 (2H, m), 2.82-2.92 (2H, m), 3.13-3.24 (1 H, m), 3.48-3.62 (3H, t + m), 6.18 (1 H, dd), 6.55 (1 H, d), 8.05 (1 H, d), 8.21 (1 H, d).
Descripción 78. 4-Ciclopropil-A/2-(1 -[rrans-4-(etiloxi)ciclohexill-4-piperidinil)-1 ,2-bencenodiamina (D78) Una solución agitada de A/-(5-ciclopropil-2-nitrofenil)-1-[rrans-4-(etiloxi)ciclohexil]-4-piperidinamina (D77, 240 mg, 0.62 mmol) en etanol (40 ml) a temperatura ambiente en una atmósfera de argón se trató con Níquel Raney (50 mg) y mediante la adición gota a gota de hidrazina hidrato (0.5 ml, 1 5.5 mmol) y se mantuvo durante 2 h. La mezcla se filtró a través de Kieselguhr y el filtrado se concentró al vacío para dar el compuesto del título en forma de un aceite verde/amarillo (200 mg, 90%). MH+ = 358. H RMN d (CDCI3, 400 MHz): 0.57-0.63 (2H, m), 0.83-0.90 (2H, m), 1.14-1.40 (4H, m), 1.20 (3H, t), 1.40-1.60 (asumir 2H, m), 1.75-1 .85 (1 H, m), 1 .90-2.00 (2H, m), 2.02-2.16 (4H, m), 2.29-2.42 (3H, m), 2.87-2.93 (2H, m), 3.00-3.40 (5H, m), 3.45-3.57 (2H, c), 6.37 (1 H, dd), 6.42 (1 H, d), 6.62 (1 H, d).
Descripción 79. 1 -ffrans-4-(Etiloxi)ciclohexill-A/-[5-(metiloxi)-2-nitrofenill-4-piperidinamina (D79) Una solución agitada de 3-fluoro-4-nitroanisol (120 mg, 0.70 mmol) en dimetilformamida (4 mi) a temperatura ambiente en una atmósfera de argón se trató con diisopropiletilamina (0.43 mi, 2.4 mmol) seguido de dihidrocloruro de 1-[rrans-4-(etiloxi)ciclohexil]-4-piperidinamina (D12, 200 mg, 0.67 mmol) y se calentó a 50°C durante 8 h, seguido de 90°C durante 20 h. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se trató con una solución al 10% de Na2CO3 (10 mi) y se extrajo con diclorometano. El extracto se secó (Na2SO4), se concentró al vacío y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice (5 g) eluyendo con metanol al 0- 0%/diclorometano para dar un aceite amarillo, que se cristalizó en metanol (6 mi) para producir el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (130 mg, 52%). MH+ 378. 1H RMN d (CDCI3, 400 MHz): 1.15-1 .38 (4H, m), 1.20 (3H, t), 1.6-1 .75 (2H, m), 1.90-1.96 (2H, m), 2.02-2.15 (4H, m), 2.25-2.38 (1 H, m), 2.38-2.48 (2H, m), 2.82-2.92 (2H, m), 3.12-3.23 (1 H, m), 3.43-3.56 (3H, m), 3.86 (3H, s), 6.16 (1 H, d), 6.2 (1 H, dd), 8.15 (1 H, d), 8.37 (1 H, d).
Descripción 80. A/2-(1-[r/~ar7S-4-(Etiloxi)ciclohexil1-4-piperidinil)-4- (metiloxi)- ,2-bencenodiamina (D80) Una solución agitada de 1 -[rrans-4-(etiloxi)ciclohexil]-A/-[5- (metiloxi)-2-nitrofenil]-4-piperidinamina (D79, 130 mg, 0.34 mmol) en etanol (15 mi) a temperatura ambiente en una atmósfera de argón se trató con Níquel Raney (-20 mg) seguido de hidrazina hidrato (0.10 mi, 3.3 mmol) y se mantuvo durante 2 h. La mezcla se filtró a través de Kieselguhr para retirar el catalizador y el filtrado se concentró al vacío para producir el compuesto del título en forma de un sólido beige (120 mg, rendimiento de 100%). MH+ 348. 1H RMN d (CDCI3, 400 MHz): 1 .15-1 .38 (4H, m), 1 .18 (3H, t), 1 .40-1.55 (2H, m), 1.90-1.96 (2H, m), 2.03-2.13 (4H, m), 2.23-2.38 (3H, m), 2.85-3.10 (4H, m), 3.13-3.26 (2H, m), 3.51 (2H, c), 3.60 (1 H, s a), 3.75 (3H, s), 6.15 (1 H, dd), 6.25 (1 H, d), 6.65 (1 H, d).
Descripción 81. 4-([({2-Bromo-4-Ktrifluorometil)oxflfenil) amino)carbonillamino)-1 -piperidinacarboxilato de 1 , 1 -dimetiletilo (D81 ) Una solución de 2-bromo-4-(trifluorometiloxi)anilina (5.1 g), en 1 ,4-dioxano (30 mi) se trató con carbonato de bis(triclorometilo) (2.2 g). La mezcla se calentó a 100°C para dar una solución transparente y después se dejó enfriar a temperatura ambiente. El disolvente se evaporó y el residuo se disolvió en diclorometano (70 mi) y se añadió 4-amino-1 -piperidinacarboxilato de 1 , 1-dimetiletilo (4.0 g). La mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Se añadió gel de sílice y el disolvente se evaporó. El residuo se cargó sobre una columna de cromatografía sobre gel de sílice que se eluyó con hexano/acetato de etilo al 0-100% seguido de cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano/metanol al 0-10% para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco en éter dietílico (4.3 g). 1H RMN d (DMSO, 400 MHz): 1 .25 (2H, m), 1 .40 (9H, s), 1.79 (2H, m), 2.93 (2H, ancho), 3.64 (1 H, m), 3.80 (2H, m), 7.21 (1 H, d), 7.35 (1 H, d), 7.66 (1 H, s), 7.91 (1 H, s), 8.19 (1 H, d).
Descripción 82. 4-(2-Oxo-6-[(trifluorometil)oxil-2,3-dih¡dro-1 H-bencimidazol-1 -il)-1 -piperídinacarboxilato de 1 , 1 -dimetiletilo (D82) Una solución de tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) (0.33 g), , 1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno (0.21 g) y terc-butóxido sódico (1.1 g) en 1 ,4-dioxano (20 mi) se agitó en una atmósfera de argón durante 10 minutos. Se añadió 4-{[({2-bromo-4-[(trifluorometil)oxi]fenil}amino)carbonil]amino}-1 -piperidinacarboxilato de 1 , 1 -dimetiletilo (D81 , 2.7 g) y la mezcla se calentó a 90°C. La mezcla se agitó a esta temperatura durante una noche. La mezcla se vertió en diclorometano que se lavó con cloruro de amonio diluido y salmuera y se secó sobre sulfato sódico. El disolvente se retiró y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/hexano al 0-50% para dar el compuesto del título en forma de una espuma sólida (1.54 g). 1H RMN d (DMSO, 400 MHz): 1.41 (9H, m), 1 .72 (2H, s), 2.24 (2H, m), 2.85 (2H, ancho), 4.18 (2H, m), 4.31 (1 H, m), 6.88 (1 H, d), 7.00 (1 H, d), 7.10 (1 H, s).
Descripción 83. Hidrocloruro de 1 -(4-piperidinil)-6-[(trifluorometil)oxil-l ,3-dihidro-2/-/-bencimidazol-2-ona (D83) Una solución de 4-{2-oxo-6-[(trifluorometil)oxi]-2,3-dihidro-1 H-bencimidazol-1 -il}-1 -piperidinacarboxilato de 1 , 1 -dimetiletilo (D82, 1.54 g) en metanol (20 mi) se trató con una solución saturada de cloruro de hidrógeno en etanol (10 mi). La mezcla se agitó durante 1 hora, momento en el que el disolvente se retiró para dar el compuesto del titulo en forma de un sólido blanco (1 .28 g). 1H RMN d (DMSO, 400 MHz): 1 .81 (2H, m), 2.56 (2H, m), 3.04 (2H, m), 3.40 (2H, m), 4.56 (1 H, m), 6.99 (1 H, m), 7.05 (1 H, d), 7.50 (1 H, d), 8.97 (2H, s a), 1 1.2 (1 H, s).
Descripción 84. S-metilditiocarbonato de 0-1 ,4-dioxaespiro[4.51dec-8-ilo (D84) Una solución agitada de 1 ,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-ol (D1 , 8.7 g, 55 mmol) en THF (1 10 ml) a 0°C se trató en porciones con hidruro sódico (2.7 g de 60%, 66 mmol). La mezcla se agitó durante 1 h a temperatura ambiente, después se enfrió a 0°C y se trató gota a gota con disulfuro de carbono (7 ml, 1 10 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 h antes de enfriarse a 0°C y de que se añadiera gota a gota yodometano (4.12 ml, 66 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 1 h a temperatura ambiente, después se trató con una solución acuosa de NH4CI y se extrajo con Et20. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo dos veces con Et2O. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con una solución sat. de NaCI que contenía una pequeña porción de hidrogenosulfito sódico, se secaron (Na2S04) y se concentraron al vacío para producir el compuesto del título en forma de un aceite amarillo/naranja (rendimiento cuantitativo). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): 1.62-1 .72 (2H, m), 1.78-1.92 (2H, m), 1 .95-2.06 (4H, m), 2.55 (3H, s), 3.92-4.02 (4H, m), 5.64-5.74 (1 H, m).
Descripción 85. 8-f(Trifluorometil)ox¡1-1 ,4-dioxaespirof4.51decano (D85) Una solución de S-metilditiocarbonato de 0-1 ,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-ilo (D84, 500 mg) en diclorometano (5 ml) se añadió gota a gota a 0°C a una mezcla de diclorometano (5 ml), HF-piridina al 70% (2 ml), N-bromosuccinimida (1.8 g) y piridina (0.6 ml). Después de 1 h más a 0°C, la reacción se lavó con bicarbonato sódico acuoso e hidróxido sódico acuoso a pH 9. Después, se realizó una reacción exactamente igual en la que se reemplazó la N-bromosuccinimida por 1 ,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína y los productos combinados de las dos reacciones se purificaron por cromatografía (20 g de sílice, acetato de etilo al 25% en hexano) para dar el compuesto del título, 400 mg.
Descripción 86, 8-[(Ciclopropilmetil)ox¡l-1 ,4-dioxaespiro[4.5]decano (D86) Una solución agitada de 1 ,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-ol (D1 , 4.0 g) y bromuro de ciclopropilmetilo (4.1 g) en N-metilpirrolidinona (20 mi) a la temperatura del baño de hielo en una atmósfera de argón se trató en porciones con hidruro sódico (2.0 g de una dispersión al 60% en aceite). La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se enfrió cuidadosamente, se trató con metanol, después se añadió agua y la mezcla se extrajo con hexano. El extracto orgánico se lavó con agua, después se secó (Na2S04) y el disolvente se retiró para dar el compuesto del título en forma de un aceite (7.49 g) contaminado con restos de aceite mineral. 1H RMN d (CDCI3, 400 MHz): 0.18 (2H, m), 0.52 (2H, m), 0.85 (1 H, m), 1.05 (1 H, m), 1.55 (2H, m), 1.77-1 .90 (4H, m), 3.25 (2H, m), 3.42 (1 H, m), 3.95 (4H, m).
Descripción 87. 4-f(Ciclopropilmetil)oxilciclohexanona (D87) Una solución de 8-[(ciclopropilmetil)oxi]-1 ,4-dioxaespiro[4.5]decano (D86, 7.46 g) en tetrahidrofurano (15 mi) se trató con ácido HCI 5 M (40 mi) y se agitó durante 3 h. La mezcla resultante se concentró parcialmente sobre el evaporador rotatorio, se diluyó con agua y se extrajo con diclorometano (2 x). El extracto combinado se lavó con salmuera, se secó (Na2S04) y se concentró al vacío para producir el compuesto del título en forma de un aceite transparente (6.09 g). H RMN d (CDCI3, 400 Hz): 0.22 (2H, m), 0.55 (2H, m), 0.88 ( 1 H, m), 1 .1 (1 H, m) 1 .90-2.00 (2H, m), 2.05-2.13 (2H, m), 2.20-2.32 (2H, m), 2.53-2.65 (2H, m), 3.54 (2H, m), 3.74 (1 H, m).
Descripción 88. (1 -(4-f(Ciclopropilmetil)oxt]ciclohexil}-4-piperidiniQcarbamato de cis/trans-? , 1 -dimetiletilo (D88) Una solución agitada de 4-[(ciclopropilmetil)oxi]ciclohexanona (D87, 6.09 g) en 1 ,2-dicloroetano (200 mi) en una atmósfera de argón se trató con 4-piperidinilcarbamato de 1 , 1 -dimetiletilo (7.2 g) y triacetoxiborohidruro sódico (9.8 g) y después la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano, después se lavó con una solución de Na2C03 (x 2) y salmuera (x 2), después se secó (Na2SO4) y se concentró al vacío. El aceite amarillo residual se disolvió en éter de petróleo 60-80 en ebullición (-200 mi) y se dejó en reposo a temperatura ambiente. Los cristales formados se retiraron por filtración, se lavaron con petróleo y se secaron para dar 3.71 g de una mezcla de isómeros trans y cis del compuesto del título. Se obtuvieron extracciones adicionales a partir de las aguas madre. M+ + H = 353.
Descripción 89. Dihidrocloruro de cis/trans- -{4-f(ciclopropilmetil)oxilciclohexil)-4-piperidinamina Se disolvió (1 -{4-[(ciclopropilmetil)oxi]ciclohexil}-4-piperidinil)carbamato de cis/trans- , 1 -dimetiletilo (D88, 3.71 g) en metanol (1 5 mi) y se trató con una solución de etanol saturado con cloruro de hidrógeno (20 mi) durante 2 horas. El disolvente se evaporó para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (3.27 g). M+ + H = 253.
Descripción 90. 1 -{frans-4-[(Ciclopropilmetil)ox¡lciclohexil)-/V-(5-metil-2-nitrofenil)-4-piperidinamina (D90a) 1 -{c/s-4- [(ciclopropilmetil)oxi1ciclohex¡l)-/V-(5-metil-2-nitrofenil)-4-piperidinamina (D90b) (D90b) (D90a) Una solución de dihidrocloruro de cis/trans-1 -{4-[(ciclopropilmetil)oxi]ciclohexil}-4-piperidinamina (D89, 1 .20 g), diisopropiletilamina (3 mi) y 3-fluoro-4-nitrotolueno (1 .1 g) en dimetilformamida seca (10 mi), se calentó a 200°C durante 20 minutos en un reactor de microondas. Después, la mezcla bruta se enfrió a temperatura ambiente y se cargó sobre un cartucho SCX. El cartucho se eluyó con metanol seguido de amoniaco metanólico 2 M. La fracción de amoniaco metanólico se evaporó para producir el producto bruto que se purificó por cromatografía (acetato de etilo/n-hexano) sobre una columna de sílice Biotage KP-NH ™ para producir, por separado, los isómeros cis y trans del compuesto del título. El isómero de elución rápida (D90a; isómero trans) se obtuvo en forma de un sólido naranja (0.616 g). MhT = 388. 1H RMN d (CDCI3, 400 MHz): 0.2 (2H, m), 0.55 (2H, m), 1 .05 (1 H, m), 1 .4 (2H, m), 1 .55-1 .70 (ose, m), 1 .97 (2H, m), 2.1 (2H, m), 2.45 (4H, m), 2.5 (2H, m), 2.9 (2H, m), 3.22 (2H, m), 3.52 (2H, m), 6.42 (1 H, d), 6.62 (1 H, s) 8.06 (1 H, d), 8.2 (1 H, d). El isómero de elución lenta (D90b; isómero cis) se obtuvo en forma de un sólido (0.4 7 g). MH+ = 388. 1H RMN d (CDCI3, 400 MHz): 0.2 (2H, m), 0.5 (2H, m), 1 .05 (1 H, m), 1.3 (4H, m), 1.55-1.70 (ose, m), 1.9 (2H, m), 2.1 (4H, m), 2.35 (3H, m), 2.45 (2H, m), 3.2 (1 H, m), 3.3 (2H, m), 3.56 (1 H, m), 6.43 (1 H, d), 6.61 (1 H, s) 8.08 (1 H, d), 8.2 (1 H, d).
Descripción 91 . /V2-(1 -(c/s-4-f(Ciclopropilmetil)oxilciclohexil)-4-piperidinil)-4-metil-1 ,2-bencenodiamina (D91 ) Se agitaron 1 -{c/s-4-[(ciclopropilmetil)oxi]ciclohexil}-A/-(5-metil-2-nitrofenil)-4-piperidinamina (D90b, 0.417 g) en etanol (30 mi) y una suspensión acuosa de Níquel Raney (1 mi de una suspensión al 50%) a 40°C durante la adición de hidrazina hidrato (1 mi). La mezcla se agitó a 40°C durante 30 minutos, se enfrió y se filtró. El filtrado se evaporó y se destiló azeotrópicamente con diclorometano para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (380 mg). M+ + H = 394.
Descripción 92. A/2-(1-(frans-4-[(Ciclopropilmetil)oxilciclohexil)-4- piperidinil)-4-metil-1 ,2-bencenodiamina (D92) Se agitaron 1 -{rrans-4-[(ciclopropilmetil)oxi]ciclohexil}-/\/-(5-metil- 2-nitrofenil)-4-piperidinamina (D90a, 0.613 g) en etanol (30 mi), metanol (40 mi) y una suspensión acuosa de Níquel Raney (1 mi de una suspensión al 50%) a 40°C durante la adición de hidrazina hidrato (1 mi). La mezcla se agitó a 40°C durante 30 minutos, se enfrió y se filtró. El filtrado se evaporó para dar el compuesto del titulo en forma de un sólido blanco (579 mg). M+ + H = 394.
Descripción 93. trans-N-(4-Ciclobutiloxiciclohexil)ftalimida (D93) Una solución de trans-N-(4-terc- butildimetilsililoxiciclohexil)ftalimida (D41 , 1.8 g, 5 mmol) en acetonitrilo (20 mi) a temperatura ambiente se trató secuencialmente con trietilsilano (1 .0 mi, 6 mmol), tribromuro de bismuto (240 mg, 0.5 mmol) y ciclobutanona (0.45 mi, 6 mmol). Después de 30 min más, la solución se repartió entre bicarbonato sódico acuoso/acetato de etilo. El secado y la evaporación de la capa orgánica dieron el compuesto del título cristalizado en hexano, 820 mg.
Descripción 94. trans-4-Ciclobutiloxiciclohexilamina (D94) Una mezcla de trans-N-(4-ciclobutiloxiciclohexil)ftalimida (D93, 820 mg, 2.7 mmol), hidrazina hidrato (0.5 mi, 10.0 mmol) y etanol (5 mi) se calentó a 80°C durante 2 h, después se enfrió y se filtró. El filtrado se evaporó y el residuo resultante se disolvió de nuevo en éter dietilico, se filtró y se evaporó de nuevo para dar el compuesto del título, 180 mg.
Descripción 95. trans- -f4-(Ciclobutiloxi)-ciclohexin-4-piperidona Una mezcla de trans 4-ciclobutiloxiciclohexilamina (D94, 180 mg, 1 .1 mmol), metyoduro de 1-etil-4-piperidona (D44, 540 mg, 2.0 mmol), carbonato potásico (15 mg, 0.1 mmol), agua (5 mi) y etanol (10 mi) se calentó durante 1 h a 80°C, después se enfrió, se repartió entre bicarbonato sódico acuoso/diclorometano y se purificó por cromatografía (20 g de sílice, metanol de 0 a 10% en diclorometano que contenía amoniaco 0.2 M) para dar el compuesto del título, 150 mg.
Descripción 96, trans-1 -[4-(Ciclobutiloxi)-ciclohexiN-4-piperidinamina (D96) (D96) Una mezcla de trans-1 -[4-(ciclobutiloxi)-ciclohexil]-4-piperidona (D95, 150 mg, 0.6 mmol), amoniaco 2 M en metanol (10 mi, 20 mmol) y pasta de paladio al 10% sobre carbono (20 mg) se hidrogenó a 344.74 kPa (50 psi) y a temperatura ambiente durante una noche, después se filtró y se evaporó para dar el compuesto del título, 130 mg.
Descripción 97, trans-/V-(5-Metil-2-nitrofenil)-1-(4-ciclobutiloxiciclohexil)-4-piperidinamina (D97) Una mezcla de 3-fluoro-4-nitrotolueno (80 mg), dimetilformamida (2.5 mi), diisopropiletilamina (0.17 mi) y trans-1 -[4-(ciclobutiloxi)-ciclohexil]-4-piperidinamina (D96, 130 mg, 0.5 mmol) se calentó a 80°C durante una noche.
La reacción enfriada se diluyó con acetato de etilo, se lavó tres veces con agua después se secó, se evaporó y se cromatografió (5 g de sílice, metanol de 0 a 5% en diclorometano que contenía amoniaco 0.2 M) para dar el compuesto del título (60 mg).
Descripción 98. trans-5-Metil-A/-[1-(4-ciclobutiloxiciclohexil)-4-piperidinill-l ,2-bencenodiamina (D98) Una suspensión agitada de trans-A/-(5-metil-2-nitrofenil)-1 -(4-cicllbutiloxiciclohexil)-4-piperidinamina (D97, 60 mg, 0.16 mmol) en etanol (5 mi) a 50°C se trató con níquel Raney (1.0 mi de una suspensión acuosa al 10%) seguido de la adición gota a gota de hidrazína hidrato (0.08 mi). La mezcla se calentó a la misma temperatura durante 1 h, después se filtró a través de Kieselguhr y el filtrado se evaporó y se evaporó de nuevo en tolueno y después en éter dietílico para producir el compuesto del título, 50 mg.
Descripción 99. A/-(5-Bromo-2-nitrofenil)-1 -[rrans-4- (propiloxi)ciclohexin-4-piperidinamina (D99) Una mezcla de 4-bromo-2-fluoro-1-nitrobenceno (300 mg, 1.36 mmol) y dihidrocloruro de 1 -[rrans-1 -(propiloxi)ciclohexil]-4-piperidinamina (D49, 422 mg, 1.36 mmol) en dimetilformamida (20 mi) a temperatura ambiente se trató con diisopropiletilamina (0.8 mi, 3 equivalentes) y después se calentó a 90°C durante 5 h en una atmósfera de argón. La mezcla se lavó con agua y con una solución sat. de NaHC03 y después se extrajo con diclorometano. El extracto se secó (Na2SO4) y se concentró al vacío. El residuo se cargó sobre un cartucho SCX y se eluyó primero con diclorometano y después con NH3 2 M/MeOH para retirar el producto, que se concentró al vacío para producir el compuesto del título (610 mg, 99%). MH+ = 441 , 442. H RMN d (CDCI3, 400 MHz): 0.91 (3H, t), 1.18-1.40 (4H, m), 1 .51 -1.72 (asumir 4H, m), 1.85-1.97 (2H, m), 2.02-2.18 (4H, m), 2.29-2.39 (1 H, m), 2.39-2.50 (2H, m), 2.84-2.94 (2H, m), 3.10-3.20 (1 H, m), 3.40 (2H, t), 3.41 -3.55 (1 H, m), 6.73 (1 H, dd), 7.00 (1 H, d), 8.03 (1 H, d), 8.13 (1 H, d).
Descripción 100. 4-Bromo-/\/2-{1-ífrans-4-(propiloxi)ciclohexill-4-piperidinil)- ,2-bencenodiamina (D100) Una solución agitada de A/-(5-bromo-2-nitrofenil)-1-[írans-4 (propiloxi)ciclohexil]-4-piperidinamina (D99, 620 mg, 1 .41 mmol) en etanol (100 mi) a temperatura ambiente en una atmósfera de argón se trató con Níquel Raney (80 mg) y mediante la adición gota a gota de hidrazina hidrato (1 .1 mi, 35.25 mmol) y se mantuvo durante 3 h. La mezcla se filtró a través de Kieselguhr y el filtrado se concentró al vacío para dar el compuesto del título en forma de un aceite pardo (574 mg, 99%). MH+ = 4 1 , 412. 1H RMN d (CDCI3, 400 MHz): 0.90 (3H, t), 1.20-1.40 (4H, m), 1 .40-1.65 (4H, m), 1 .85-1.98 (2H, m), 2.01-2.15 (4H, m), 2.26-2.40 (3H, m), 2.85-2.95 (2H, m), 3.05-3.45 (5H, m), 3.40 (2H, t), 6.57 (1 H, m), 6.69-6.76 (2H, m).
Descripción 101. A/-(5-Etenil-2-nitrofenil)-1-[rrans-4- (propiloxi)ciclohexin-4-piperidinamina (D101 ) Una solución de A/-(5-bromo-2-nitrofenil)-1-[frans-4- (propiloxi)ciclohexil]-4-piperidinamina (D99, 340 mg, 0.77 mmol) y tributilvinilestaño (0.28 mi, 0.89 mmol) en tolueno (10 mi) a temperatura ambiente en una atmósfera de argón se trató con trifenilfosfina (51 mg, 0.19 mmol) y bis(dibencilideno)acetona)paladio (0) (68 mg, 0.12 mmol) y se calentó a 120°C durante una noche. La mezcla se dejó enfriar, después se filtró a través de Kieselguhr y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en diclorometano y se lavó con una solución acuosa al 10% de hidróxido de amonio, después se secó (Na2SO4) y se concentró al vacio. El residuo se disolvió en diclorometano y se eluyó a través de un cartucho SCX, después se recogió por elución con NH3 2 M/MeOH y se concentró. El residuo se cromatografió sobre una columna de sílice 25+M Biotage KP-NH™ usando disolvente al 5-30% para producir el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (240 mg, 80%). MH+ = 388. 1H RMN d (CDCI3, 400 MHz): 0.91 (3H, t), 1.20-1.38 (4H, m), 1 .52-1.72 (asumir 4H, m), 1.88-1.97 (2H, m), 2.03-2.16 (4H, m), 2.29-2.39 (1 H, m), 2.39-2.50 (2H, m), 2.82-2.92 (2H, m), 3.10-3.21 (1 H, m), 3.39 (2H, t), 3.52-3.63 (1 H, t), 5.46 (1 H, d), 5.87 (1 H, d), 6.66 (1 H, dd), 6.71-6.76 (2H, m), 8.15 (1 H, d), 8.22 (1 H, d).
Descripción 102. 4-Etil-A/2-{ 1 -[frans-4-(propiloxi)ciclohexin-4-piperidinil)-1 ,2-bencenodiamina (D102) Una mezcla de N-(5-etenil-2-nitrofenil)-1 -[frans-4-(propiloxi)ciclohexil]-4-piperidinamina (D101 , 240 mg, 0.61 mmol) y formiato amónico (382.7 mg, 6.1 mmol) en metanol (25 mi) se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de argón durante 10 min, después se trató con Pd al 10%/C (136 mg, 0.2 equivalentes) y se agitó durante 30 min. La mezcla se filtró a través de Kieselguhr y se concentró para retirar el disolvente. El residuo se disolvió en diclorometano, se lavó con una solución 2 M de NaOH, se secó (Na2S04) y se concentró al vacío para dar el compuesto del título en forma de un aceite pegajoso de color púrpura (180 mg, 82%). MH+ = 360. 1H RMN d (CDCI3, 400 MHz): 0.91 (3H, t), 1.16-1.38 (7H, m), 1 .42-1.62 (4H, m), 1 .88-1.97 (2H, m), 2.01 -2.12 (4H, m), 2.25-2.42 (3H, m), 2.53 (2H, c), 2.84-2.94 (2H, m), 2.95-3.40 (5H, m), 3.40 (2H, t), 6.47-6.61 (2H, m), 6.65 (1 H, d).
Descripción 103. A/-(5-Ciclopropil-2-nitrofenil)-1-[(rans-4- (propiloxi)ciclohexil1-4-piperidinamina (D103) Una mezcla de 4-ciclopropil-2-fluoro-1 -nitrobenceno (100 mg, 0.55 mmol) y dihidrocloruro de 1 -[rrans-4-(propiloxi)ciclohexil]-4-piperidinamina (D49, 170 mg, 1 equivalente) en dimetilformamida (10 mi) se trató con diisopropiletilamina (0.28 mi), después se calentó y se agitó en una atmósfera de argón a 80°C durante una noche. La solución se lavó con agua y después se extrajo con diclorometano. El extracto se secó (Na2S04) y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en diclorometano y se eluyó a través de un cartucho SCX, primero con diclorometano y después con NH3 2 M/MeOH. La solución metanólica se concentró al vacío para dar un sólido naranja oscuro (140 mg) que se purificó por cromatografía sobre una columna de sílice 40+M Biotage KP-NH ™ eluyendo con EtOAc al 5-30%/hexano para producir el compuesto del título en forma de un sólido naranja (1 10 mg, 50%). MH+ = 402. 1H RMN d (CDCI3, 400 MHz): 0.76-0.82 (2H, m), 0.90 (3H, t), 1 .03-1.1 1 (2H, m), 1 .19-1 .40 (asumir 4H, m), 1 .52-1 .72 (asumir 4H, m), 1 .82-1 .98 (asumir 3H, m), 2.02-2.15 (4H, m), 2.18-2.39 (1 H, m), 2.40-2.50 (2H, m), 2.80-2.92 (2H, m), 3.10-3.20 (1 H, m), 3.40 (2H, t), 3.50-3.60 (1 H, m), 6.19 (1 H, dd), 6.55 (1 H, d), 8.05 (1 H, d), 8.21 (1 H, d).
Descripción 104. 4-Ciclopropil-A/2-(1 -\trans-A- (propiloxi)ciclohexill-4-piperidinil)-1 ,2-bencenodiamina (D104) Una solución agitada de /V-(5-ciclopropil-2-nitrofenil)-1 -[frans-4- (propiloxi)ciclohexil]-4-piperidinamina (D103, 1 10 mg, 0.27 mmol) en etanol (20 mi) a temperatura ambiente en una atmósfera de argón se trató con Níquel Raney (30 mg) y mediante la adición gota a gota de hidrazina hidrato (0.2 mi, 6.75 mmol) y se mantuvo durante 2 h. La mezcla se filtró a través de Kieselguhr y el filtrado se concentró al vacío para dar el compuesto del título en forma de un aceite verde/amarillo (70 mg, 70%). MH+ = 372.
Descripción 105. 1 -fc/s-4-(Etiloxi)-1 -metilciclohexil]-A/-(5-metil-2-nitrofenil)-4-piperidinamina (D105) Una solución agitada de 1 -[c/s-4-(etiloxi)-1 -metilciclohexil]-4-piperidinamina (D62.140 mg, 0.58 mmol) en dimetilformamida (3 mi) a temperatura ambiente en una atmósfera de argón se trató con diisopropiletilamina (0.124 mi, 0.70 mmol) y 3-fluoro-4-nitrotolueno (124 mg, 0.80 mmol) y se calentó a 80°C durante 18 h. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se trató con una solución al 10% de Na2C03 y se extrajo con diclorometano. El extracto se secó (Na2S04), se concentró al vacio y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice (10 g) eluyendo con metanol al 0-10%/diclorometano para producir el compuesto del título en forma de un aceite amarillo (170 mg, 78%). MH+ 376.
H RMN d (CDCI3, 400 MHz): 0.85 (3H, s), 1.05-1 .20 (2H, m), 1 .21 (3H, t), 1 .60-1.72 (6H, m), 1.90-2.00 (2H, m), 2.00-2.10 (2H, m), 2.28-2.40 (2H, m), 2.33 (3H, s), 2.80-2.90 (2H, m), 3.22-3.32 (1 H, m), 3.47-3.57 (3H, t + m), 6.41 (1 H, dd), 6.62 (1 H, s), 8.06 (1 H, d), 8.19 (1 H, d).
Descripción 106. A/2-{1 -fc/s-4-(Etiloxi)-1 -metilciclohexill-4-piperidinil)-4-metil-1 ,2-bencenodiamina (D106) Una solución agitada de 1-[c/s-4-(etiloxi)-1-metilciclohexil]-/\/-(5-metil-2-nitrofenil)-4-piperidinamina (D105, 170 mg, 0.45 mmol) en etanol (12 mi) a temperatura ambiente en una atmósfera de argón se trató con Níquel Raney (-20 mg) seguido de hidrazina hidrato (0.15 mi, 4.8 mmol) y se mantuvo durante 2 h. La mezcla se filtró a través de Kieselguhr para retirar el catalizador y el filtrado se concentró al vacio para producir el compuesto del título en forma de un aceite gris pálido (150 mg, 96% rendimiento). MH+ 346. 1H RMN d (CDCI3, 400 MHz): 0.85 (3H, s), 1 .05-1.15 (2H, m), 1 .20 (3H, t), 1.40-1.52 (2H, m), 1 .60-1.75 (4H, m), 1.90-2.00 (2H, m), 2.00-2.10 (2H, m), 2.18-2.30 (2H, m), 2.25 (3H, s), 2.85-2.92 (2H, m), 3.00-3.35 (5H, m), 3.50 (2H, c), 6.44-6.50 (2H, m), 6.62 (1 H, d).
Descripción 107. 1 -ffrans-4-(Etiloxi)-1 -metilciclohexill-A/-(5-metil-2-nitrofenil)-4-piperidinamina (D107) Una solución agitada de 1-[rrans-4-(etiloxi)-1 -metilciclohexil]-4-piperidinamina (base libre de D58, 200 mg, 0.83 mmol) en dimetilformamida (5 mi) a temperatura ambiente en una atmósfera de argón se trató con diisopropiletilamina (0.28 mi, 1.6 mmol) y 3-fluoro-4-nitrotolueno (170 mg, 1.1 mmol) y se calentó a 80°C durante 18 h. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se trató con una solución al 10% de Na2CO3 y se extrajo con diclorometano. El extracto se secó (Na2SO4), se concentró al vacio y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice (10 g) eluyendo con metanol al 0-10%/diclorometano para producir el compuesto del título en forma de un aceite amarillo (180 mg, 58%). MH+ 376. 1H RMN d (CDCI3> 400 MHz): 0.93 (3H, s), 1 .20 (3H, t), 1 .40-1 .70 (8H, m), 1.80-1.90 (2H, m), 2.02-2.12 (2H, m), 2.28-2.38 (2H, m), 2.33 (3H, s), 2.90-2.98 (2H, m), 3.34-3.42 (1 H, m), 3.45-3.58 (3H, c + m), 6.42 (1 H, dd), 6.62 (1 H, s), 8.05 (1 H, d), 8.17 (1 H, d).
Descripción 108. /V2-(1-[frans-Etiloxi)-1 -metilciclohexin-4-piperidinil)-4-metil-1 ,2-bencenodiamina (D108) Una solución agitada de 1 -[frans-4-(etiloxi)-1 -metilciclohexil]-/V-(5-metil-2-nitrofenil)-4-piperidinamina (D107, 180 mg, 0.48 mmol) en etanol (12 mi) a temperatura ambiente en una atmósfera de argón se trató con Níquel Raney (-20 mg) seguido de hidrazina hidrato (0.15 mi, 4.8 mmol) y se mantuvo durante 2 h. La mezcla se filtró a través de Kieselguhr para retirar el catalizador y el filtrado se concentró al vacío para producir el compuesto del título en forma de un aceite amarillo muy pálido (160 mg, 97% rendimiento). MH+ 346. 1H RMN d (CDCI3, 400 MHz): 0.92 (3H, s), 1 .20 (3H, t), 1.38-1 .57 (6H, m), 1.62-1.72 (2H, m), 1.80-1.90 (2H, m), 2.07 (2H, d a), 2.22-2.32 (2H, m), 2.24 (3H, s), 2.96 (2H, d a), 3.00-3.30 (4H, m), 3.33-3.38 (1 H, m), 3.48 (2H, c), 6.42-6.50 (2H, m), 6.62 (1 H, d).
Descripción 109. (1 -[1 -Metil-4-(propiloxi)ciclohexil1-4-piperidinil)carbamato de cis/trans-† , 1 -dimetiletilo (D109) Un matraz de tres bocas se equipó con un purgador Dean-Stark y un condensador conectado a argón. El matraz se cargó con 4-piperidinilcarbamato de 1 , -dimetiletilo (1.1 equiv., 7 mmol, 1.4 g), 4-(propiloxi)ciclohexanona (D19, 1 equiv., 6.4 mmol, 1 g), ,2,3-triazol (1 .2 equiv., 7.7 mmol, 0.53 g) y 50 mi de tolueno seco. La mezcla se calentó a reflujo a 130°C durante 6 horas en una atmósfera de argón, después se enfrió a temperatura ambiente y se añadió a una solución de bromuro de metilmagnesio (3 M en Et20) (4 equiv., 25.6 mmol, 8.5 mi) a <25°C durante 20 minutos. Se observó la precipitación de un sólido: se añadieron 50 mi adicionales de tetrahidrofurano y la temperatura se mantuvo rigurosamente a 10°C mediante un baño de hielo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Después, la mezcla se enfrió a 0°C y se inactivo lentamente con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio. Posteriormente, la mezcla se llevó a la temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc y las dos fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 x), los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato sódico y se filtraron y el disolvente se evaporó para producir el producto bruto que posteriormente se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (MeOH-NH3-DCM) para producir del compuesto del titulo en forma de un aceite amarillo (0.66 g, 30%). M+ + H = 355.
Descripción 1 10. Dihidrocloruro de c/s/frans-l -f1 -metil-4- (propiloxi)ciclohexin-4-piperidinamina (D1 10) Se disolvió {1-[1-metil-4-(propiloxi)ciclohexil]-4-piperidinil}carbamato de c/s/frans-1 , 1 -dimetiletilo (D 09, 0.66 g, 1.8 mmol) en Et20 (10 mi) y se añadió HCI (5 mi de una solución 4 M en 1 ,4-dioxano) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. Posteriormente, el disolvente se evaporó para producir el producto bruto (440 mg) que se usó directamente para la siguiente etapa. M+ + H = 255.
Descripción 1 1 1 . cis y trans /V-(5-Metil-2-nitrofenil)-1 -f 1 -metil-4-(propiloxi)ciclohexill-4-piperidinamina (cis = D1 1 1 a; trans = D1 1 1 b) D111a D111 b Se disolvió dihidrocloruro de c/s/írar?s-1 -[1 -metil-4-(propiloxi)ciclohexil]-4-piperidinamina (D1 10, 1 equiv., 440 mg, 1.3 mmol) en dimetilformamida (4 mi), se añadieron base de Hunigh (3 equiv., 0.68 mi) seguido de 2-fluoro-4-metil-1 -nitrobenceno (1 equiv. , 200 mg) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a 100°C durante una noche. Después, la mezcla bruta se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en agua/salmuera. La solución acuosa se extrajo con EtOAc (3 x) y como alternativa los extractos orgánicos se lavaron con agua (1 x) y salmuera (1 x). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y el disolvente se evaporó para producir el producto bruto que se purificó por cromatografía y un cartucho SCX para producir los dos isómeros del compuesto del título separados, (cis, 57 mg) y (trans, 49 mg). M+ + H = 390. isómero cis (D1 1 1 a): 1 H RMN d (DMSO, 500 MHz): 0.868 (6H, m), 1 .392 (2H, m ancho), 1 .478 (8H, m), 1 .739 (2H, m), 1 .992 (2H, d), 2.294 (5H, m), 2.821 (2H, d), 3.300 (2H, bajo pico de agua), 3.359 (1H, s ancho), 3.646 (1H, s ancho), 6.504 (1H, d), 6.932 (1H, s), 7.954 (1H, d), 8.023 (1H, d). isómero trans (D111b): 1H RMN d (DMSO, 500 MHz): 0.849 (6H, m), 1.107 (2H, t), 1.499 (8H, m), 1.869 (2H, d), 1.993 (2H, d), 2.886 (5H, m), 2.790 (2H, d), 3.197 (1H, m), 3.315 (2H, bajo el pico de agua), 3.652 (1H, m ancho), 6.505 (1H, d), 6.936 (1H, s), 7.957 (1H, d), 8.040 (1H, d).
Descripción 112, (2-Amino-5-metilfenil){1-fc/s-1-metil-4-(propiloxi)ciclohexill-4-piperidinil}amina (D112) Se disolvió /V-(5-metil-2-nitrofenil)-1-[c/s-1-metil-4- (propiloxi)ciclohexil]-4-piperidinamina (D1 1a, 57 mg, 0.147 mmol) en EtOH (5 ml) y se añadió Ni-Raney (0.2 ml de una suspensión acuosa al 50%) a temperatura ambiente. La mezcla se calentó a 60°C y se añadió gota a gota hidrazina hidrato (10 equiv., 1.47 mmol, 0.046 ml) a 60°C. La reacción se agitó a 60°C durante 4 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de celite. Posteriormente, el disolvente se evaporó para producir el compuesto del título (53 mg, conversión completa). M+ + H = 360. 1H RMN d (DIVISO, 400 MHz): 0.861 (6H, m), 1.413 (10H, m), 1 .723 (2H, dd), 1.939 (2H, d), 2.100 (3H, s), 2.151 (2H, t), 2.881 (2H, d), 3.177 (1 H, s ancho), 3.306 (nH bajo el pico de agua), 4.043 (1 H, d), 4.253 (1 H, s ancho), 6.178 (1 H, d), 6.263, (1 H, s), 6.413 (1 H, d).
Descripción 1 13. (2-Amino-5-met¡lfenil)(1-ffrans-1 -metil-4- (propiloxi)ciclohexin-4-piperidinil)amina (D1 13) Se disolvió N-(5-metil-2-nitrofenil)-1 -[frans-1 -metil-4- (propiloxi)ciclohexil]-4-piperidinamina (D1 1 1 b, 49 mg, 0.126 mmol) en EtOH (5 mi) y se añadió Ni-Raney (0.2 mi de una suspensión acuosa al 50%) a temperatura ambiente. La mezcla se calentó a 60°C y se añadió gota a gota hidrazina hidrato (10 equiv., 1.26 mmol, 0.039 mi) a 60°C. La reacción se agitó a 60°C durante 4 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de celite. Posteriormente, el disolvente se evaporó para producir el compuesto del titulo (45 mg, conversión completa). M+ + H = 360.
H RMN d (DMSO, 400 MHz): 0.841 (6H, m), 1.086 (2H, t), 1.335 (2H, c), 1 .481 (6H, m), 1.871 (2H, d), 1.942 (2H, d), 2.121 (5H, m), 2.855 (2H, d), 3.186 (2H, m ancho), 3.326 (2H bajo pico de agua), 4.074 (1 H, d), 4.258 (1 H, s ancho), 6.177 (1 H, d), 6.268 (1 H, s), 6.412 (1 H, d).
Descripción 1 14. 1 -Etil-4-(terc-butildimetilsililoxi)-ciclohexanocarboxilato de c/s-etilo (D1 14) A una solución de diisopropilamina (5.7 mi, 40 mmol) en THF (1 50 mi) a 0°C se le añadió n-butillitio (16 mi de una solución 2.5 M en hexano, 40 mmol). Después de 10 min más a 0°C, la mezcla se enfrió a -70°C y se añadió 4-(terc-butildimetilsililoxi)ciclohexanocarboxilato de etilo (D50, 8.6 g) en tetrahidrofurano (30 mi). Después de 1 h a -70°C, se añadió yodoetano (7.2 mi) y la solución se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 2 h a temperatura ambiente, se repartió entre cloruro de amonio acuoso/acetato de etilo y la capa orgánica se secó, se evaporó y se purificó por cromatografía (50 g de sílice, acetato de etilo de 0 a 10% en hexano) para dar el compuesto del título, 6.2 g.
Descripción 1 15. 1 -Etil-4-hidroxiciclohexanocarboxilato de cis-etilo (D 15) Una mezcla de 1-etil-4-(terc-butildimetilsililoxi)-ciclohexanocarboxilato de c/s-etilo (D1 14, 6.2 g, 20 mmol) y fluoruro de tetrabutilamonio (25 mi de una solución 1 M en tetrahidrofurano, 25 mmol) se agitó durante 18 h a temperatura ambiente, después se repartió entre ácido cítrico acuoso/éter dietílico y la capa orgánica se secó, se evaporó y se purificó por cromatografía (20 g de sílice, acetato de etilo de 0 a 50% en hexano) para dar el compuesto del titulo, 4.0 g.
Descripción 1 16. 1-Etil-4-(cloroacetoxi)ciclohexanocarboxilato de trans-e\ \o (D1 16) A una mezcla de 1 -etil-4-hidroxiciclohexanocarboxilato de c/s-etilo (D1 5, 4.0 g, 20 mmol), trifenilfosfina (6.5 g, 25 mmol), ácido cloroacético (2.4 g, 25 mmol), y THF (100 mi) a 0°C se le añadió gota a gota azodicarboxilato de diisopropilo (5.0 mi, 25 mmol). Después de 76 h más a temperatura ambiente, la solución se evaporó y se purificó por cromatografía (50 g de sílice, acetato de etilo de 10 a 50% en hexano) para dar el compuesto del título, 3.0 g.
Descripción 1 . 1-Etil-4-hidroxiciclohexanocarboxilato de trans- etilo (D 7) Una mezcla de 1 -etil-4-(cloroacetoxi)-ciclohexanocarboxilato de írans-etilo (D1 16, 3.0 g, 12 mmol) y carbonato potásico (1.7 g, 12 mmol) en metanol (50 mi) se agitó durante 1 h a temperatura ambiente, después se repartió entre cloruro de amonio acuoso y acetato de etilo y la capa orgánica se secó, se evaporó y se purificó por cromatografía (20 g de sílice, acetato de etilo de 0 a 50% en hexano) para dar el compuesto del título, 1 .5 g.
Descripción 1 8. 1 -Etil-4-(terc-butildimetilsililoxi)- ciclohexanocarboxilato de rrans-etilo (D1 18) Una mezcla de 1-etil-4-hidroxiciclohexanocarboxilato de rrans- etilo (D1 17, 1.5 g, 7.5 mmol), cloruro de terc-butildimetilsililo (1 .2 g, 8.0 mmol), imidazol (1.1 g, 16.0 mmol) y dimetilformamida (10 mi) se agitó durante una noche a temperatura ambiente, después se repartió entre agua/acetato de etilo y la capa orgánica se secó, se evaporó y se purificó por cromatografía (20 g de sílice, acetato de etilo de 0 a 10% en hexano) para dar el compuesto del título, 1.8 g.
Descripción 1 19. l -Etil-4-propoxiciclohexanocarboxilato de trans- A una mezcla de 1 -etil-4-(terc-butidimetilsililoxi)- ciclohexanocarboxilato de frans-etilo (D 18, 1.8 g, 6.0 mmol), trietilsilano (1.3 mi, 8.0 mmol), tribromuro de bismuto (0.3 g, 0.6 mmol) y acetonitrilo (25 mi) a 0°C se le añadió propanal (0.6 mi, 8.0 mmol). La mezcla se agitó durante 30 min a temperatura ambiente, después se repartió entre bicarbonato sódico acuoso y acetato de etilo y la capa orgánica se secó y se evaporó, dando el compuesto del título en forma de una mezcla 1 : 1 con terc-butildimetilsilil trietil 5 siloxano, 2.7 g.
Descripción 120. Ácido frans- 1 -etil-4- propoxiciclohexanocarboxilico (D120) Una mezcla de 1 -etil-4-propoxiciclohexanocarboxilato de transí s etilo (D1 19, 2.7 g, 5.5 mmol), metanol (50 mi), THF (50 mi) e hidróxido sódico acuoso 12.5 M (4.0 mi, 50 mmol) se agitó durante una noche a 50°C, después se concentró al vacío y se repartió entre agua/acetato de etilo. La capa acuosa se acidificó y se extrajo con éter dietílico, que se secó y se evaporó, dando el compuesto del título, 450 mg.
Descripción 121 . Isocianato de frans- 1 -etil-4-propoxiciclohexilo (D121 ) Una mezcla de ácido frans-1 -et¡l-4-propox¡ciclohexanocarboxílico (D120, 450 mg, 2.1 mmol), difenilfosforilazida (0.4 mi, 1.8 mmol), trietilamina (0.27 mi, 0.2 mmol) y tolueno (10 mi) se calentó durante 30 min a 100°C, después se enfrió, se lavó con agua y se purificó por cromatografía (10 g de sílice, acetato de etilo de 0 a 20% en hexano) para dar el compuesto del título, 240 mg.
Descripción 122. f?ans-1 -Etil-4-propoxiciclohexilamina (D122) Una mezcla de isocianato de transé -etil-4-propoxiciclohexilo (D121 , 240 mg, 1.1 mmol), THF (4 mi) y ácido clorhídrico acuoso 5 M (1 mi, 5.0 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y después se purificó por cromatografía de intercambio iónico usando resina SCX para dar el compuesto del título, 90 mg.
Descripción 123. trans-? -f4-(Propoxi)- 1 -etilciclohexil1-4-piperidona (D123) Una mezcla de frans-1 -etil-4-propox¡c¡clohexilamina (D122, 90 mg, 0.5 mmol), yoduro de 1 -etil-1 -metil-4-oxopiperidinio (D44, 210 mg, 0.8 mmol), carbonato potásico (10 mg, 0.05 mmol), agua (2 mi) y etanol (4 mi) se calentó durante 1 h a 80°C, después se enfrió, se repartió entre agua/diclorometano y se purificó por cromatografía (10 g de sílice, metanol de 0 a 10% en diclorometano que contenía amoniaco 0.2 M) para dar el compuesto del título, 30 mg.
Descripción 124. frans-1 -f4-(Propoxi)-1-etilciclohexill-4-piperidinamina (D124) Una mezcla de rrans-1-[4-(propoxi)-1-etilciclohexil]-4-piperidona (D123, 30 mg, 0.11 mmol), amoniaco 2 M en metanol (20 ml, 40 mmol) y pasta de paladio al 10% sobre carbono (30 mg) se hidrogenó a 344.74 kPa (50 psi) y a temperatura ambiente durante una noche, después se filtró y se evaporó para dar el compuesto del titulo, 30 mg.
Descripción 125. rrans-A/-(5-Metil-2-nitrofenil)-1 -(1 -etil-4-propoxiciclohexil)-4-piperidinamina (D125) Una solución agitada de 3-fluoro-4-nitrotolueno (30 mg, 0.20 mol) en dimetilformamida (1 ml) a temperatura ambiente en una atmósfera 3 argón se trató con diisopropiletilamina (0.1 ml, 0.60 mmol) y frans-1 -[4- (propoxi)-1-etilciclohexil]-4-piperidinamina (D124, 30 mg, 0.1 1 mmol) y se calentó a 80°C durante 18 h. La reacción enfriada se diluyó con acetato de etilo, se lavó tres veces con agua, después se secó, se evaporó y se cromatografió (5 g de sílice, metanol al 0-5% en diclorometano que contenía amoniaco 0.2 M) para dar el compuesto del título (40 mg).
Descripción 126. rrans-5-Metil-A/-[1 -(1 -etil-4-propoxiciclohexil)-4-piperidinill-1 ,2-bencenodiamina (D126) Una suspensión agitada de frans-/V-(5-metil-2-nitrofenil)-1 -(1 -etil-4-propoxiciclohexil)-4-piperidinamina (D125, 40 mg, 0.10 mmol) en etanol (5 mi) a 50°C se trató con níquel Raney (0.5 mi de una suspensión acuosa al 10%) seguido de hidrazina hidrato (0.1 mi, 2.0 mmol). La mezcla se calentó a la misma temperatura durante 1 h, después se filtró a través de Celite y el filtrado se evaporó y se evaporó de nuevo en tolueno y después en éter dietílico para producir el compuesto del título, 40 mg.
Descripción 127. 3-((1-ffrans-4-(Etiloxi)ciclohexill-4-piperidinil)amino)-4 nitrobenzonitrilo (D127) Una solución agitada de 3-fluoro-4-nitrobenzonitrilo (133 mg, 0.80 mmol) en dimetilformamida (4 mi) a temperatura ambiente en una atmósfera de argón se trató con diisopropiletilamina (0.46 mi, 2.6 mmol) seguido de dihidrocloruro de 1 -[f ans-4-(etiloxi)ciclohexil]-4-piperidinamina (D12, 225 mg, 0.75 mmol) y se calentó a 70°C durante 6 h. La solución se concentró al vacío y el residuo se trató con una solución al 10% de Na2C03 (10 mi) y se extrajo con diclorometano (2 x 15 mi). El extracto combinado se secó (Na2S04), se concentró al vacío y el sólido residual se cromatografió sobre gel de sílice (5 g) eluyendo con metanol al 0-10%/diclorometano para dar un sólido naranja, que se recristalizó en MeOH (8 mi) para producir el compuesto del título en forma de un sólido naranja (175 mg, 63%). MH+ 373. 1H RMN d (CDCI3, 400 MHz): 1 -18-1.40 (4H, m), 1.21 (3H, t), 1 .60-1.72 (2H, m), 1.90-1.98 (2H, m), 2.03-2.18 (4H, m), 2.32-2.50 (3H, m), 2.88-2.98 (2H, m), 3.13-3.23 (1 H, m), 3.42-3.58 (3H, c + m), 6.84 (1 H, dd), 7.15 (1 H, d), 8.08 (1 H, d), 8.25 (1 H, d).
Descripción 128. 4-Amino-3-({1 -ffrans-4-(etiloxi)ciclohexill-4-piperidinil)amino)benzonitrilo (D128) Una suspensión agitada de 3-({1 -[frans-4-(etiloxi)ciclohexil]-4-piperidinil}amino)-4-nitrobenzonitrilo (D127, 145 mg, 0.39 mmol) en etanol (8 mi) y agua (2 mi) a temperatura ambiente en una atmósfera de argón se trató con polvo de hierro (220 mg) y después con ácido HCI conc. (0.2 mi) y se mantuvo durante 1.5 h. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se trató con una solución de NaHCO3 (15 mi) y EtOAc (20 mi), después se agitó bien y se filtró a través de Kieselguhr. La capa de EtOAc se aisló, se secó (Na2S04) y se concentró al vacío para producir el compuesto del título en forma de un sólido verde/gris (120 mg, 90%). MH+ 343. 1H RMN d (CDCI3, 400 MHz): 1.15-1 .40 (7H, m), 1 .42-1 .55 (2H, m), 1.80-1.98 (asumir 2H, m), 2.00-2.20 (asumir 4H, m), 2.28-2.50 (asumir 3H, m), 2.85-2.95 (2H, m), 3.00-3.30 (3H, m), 3.51 (2H, c), 3.78 (2H, s), 6.69 (1 H, d), 6.85 (1 H, d), 6.99 (1 H, dd).
Descripción 129. 3-({1-[frans-4-(Etiloxi)-1-metilciclohexin-4-piperidinil)amino)-4-nitrobenzonitrilo (D129) Una solución de 3-fluoro-4-nitrobenzonitrilo (1 1 1 mg, 0.67 mmol) y dihidrocloruro de 1 -[frans-4-(etiloxi)-1-metilciclohexil]-4-piperidinamina (D58, 200 mg, 0.61 mmol) en dimetilformamida (3 ml) en una atmósfera de argón se trató con diisopropiletilamina (0.3 ml, 1.38 mmol) y la mezcla de reacción calentó a 1 0°C durante 20 minutos en un reactor de microondas. Después, la mezcla resultante se concentró al vacio, el residuo se trató usando una solución acuosa de NaHCO3 (30 ml) y después se extrajo usando acetato de etilo (2 x 40 ml). El extracto combinado se secó (MgSO4) y se concentró al vacío para dar el material bruto en forma de un residuo naranja. Después, el residuo se cromatografió sobre sílice eluyendo con metanol al 0- 0%/diclorometano para producir el compuesto del título (200 mg, 80%) en forma de un aceite naranja. M+ + H = 387 Descripción 130. 4-Amino-3-((1-[f/'ans-4-(etiloxi)-1-metilciclohexill-4-piperidinil)amino)benzonitrilo (D130) Una solución agitada de 3-({1 -[rrans-4-(etiloxi)-1 -metilciclohexil]-4-piperidinil}amino)-4-nitrobenzonitrilo (1 10 mg, 0.285 mmol) en etanol/agua (10 ml/2 mi) a temperatura ambiente en una atmósfera de argón se trató con polvo de hierro (250 mg), seguido de HCI conc. (0.3 mi) y la mezcla de reacción se mantuvo durante 30 min. Después, la mezcla homogénea se concentró al vacío y el residuo resultante se trató con una solución acuosa de NaHC03 (50 mi) y acetato de etilo (50 mi). Después, la mezcla bifásica se agitó bien antes de la filtración a través de Kieselguhr, después la fase orgánica se separó, se secó (MgSO ) y los volátiles se retiraron por evaporación al vacio para producir el producto bruto (90 mg, 58% por RMN). M+ + H = 357.
Descripción 131. 8-(2-Propin-1 -iloxi)-1 ,4-dioxaespirof4.51decano (D131 ) Una solución agitada de 1 ,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-ol (D1 , 5.0 g) y bromuro de propargilo (4.6 g) en N-metilpirrolidinona (25 mi) a la temperatura del baño de hielo en una atmósfera de argón se trató en porciones con hidruro sódico (2.6 g de una dispersión al 60% en aceite) y después la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se trató con agua y la mezcla se extrajo con una mezcla de hexano - acetato de etilo - éter. El extracto orgánico se lavó con bicarbonato sódico, después se secó (Na2S04), el disolvente se retiró y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con hexano/acetato de etilo al 10-30% para dar el compuesto del título en forma de un aceite (3.1 1 g) 1H RMN d (CDCI3, 400 MHz): 1 .55 (2H, m), 1.7-1.9 (6H, m), 2.41 (1 H, m), 3.55 (1 H, m), 3.92 (4H, m), 4.17 (2H, m).
Descripción 132. 4-(2-Propin-1 -iloxi)ciclohexanona (D132) Una solución de 8-(2-propin-1 -iloxi)-1 ,4-dioxaespiro[4.5]decano (D131 , 3.1 g) en tetrahidrofurano (5 mi) se trató con ácido HCI 5 M (20 mi) y se agitó durante 2 h. La mezcla resultante se diluyó con agua y se extrajo con diclorometano (2 x). El extracto combinado se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4) y se concentró al vacío para producir el compuesto del título en forma de un aceite (2.37 g). ?? RMN d (CDCI3, 400 MHz): 2.00 (2H, m), 2.12 (2H, m), 2.3 (2H, m), 2.46 (1 H, m) 2.6 (2H, m), 3.96 (1 H, m), 4.25 (2H, s).
Descripción 133. ( 1 -|4-(2-Propin-1 -iloxi)ciclohexill-4-piperidiniDcarbamato de c/s/frans-1 , 1-dimetiletilo (D133) Una solución agitada de 4-(2-propin-1-iloxi)ciclohexanona (D 32, 1 g) en 1 ,2-dicloroetano (50 mi) en una atmósfera de argón se trató con 4-piperidinilcarbamato de 1 ,1-dimetiletilo (1.4 g) y triacetoxiborohidruro sódico (2.0 g) y después la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano, después se lavó con una solución de Na2C03 y salmuera, después se secó (Na2S04) y se concentró al vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía (acetato de etilo/n-hexano) sobre una columna de sílice Biotage KP-NH™ para producir, en forma de una mezcla de isómeros cis y trans (1.1 g). MH+ = 337 Descripción 134. Dihidrocloruro de cis/trans-1 -[4-(2-propin-1 -iloxi)ciclohexill-4-piperidinamina (D134) Se agitó {1 -[4-(2-propin-1 -iloxi)ciclohexil]-4-piperidinil}carbamato de cis/trans-? , 1 -dimetiletilo (D133, 1.1 g) en una solución de etanol saturada con cloruro de hidrógeno (25 mi) durante 2 horas. El disolvente se evaporó para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (1 .27 g). M+ + H = 253.
Descripción 135. V/-(5-Metil-2-nitrofenil)-1 -f frans-4-(2-propin-1 -iloxi)ciclohexill-4-piperidinamina (D 35a) y /V-(5-metil-2-nitrofenil)-1 -íc/s-4-(2-propin-1 -iloxi)c¡clohex¡n-4-piperidinamina (D135b) (D135a) (D135b) Una solución de dihidrocloruro de c/s/írans-1 -[4-(2-propin-1 -iloxi)ciclohexil]-4-piperidinamina (D134, 0.20 g), diisopropiletilamina (1 mi) y 3-fluoro-4-nitrotolueno (0.2 g) en dimetilformamida seca (3 mi), se calentó a 200°C durante 20 minutos en un reactor de microondas. Después, la mezcla bruta se enfrió a temperatura ambiente, el disolvente se evaporó y el residuo se cargó sobre un cartucho SCX. El cartucho se eluyó con metanol seguido de amoniaco metanóiico 2 M. La fracción de amoniaco metanóiico se evaporó para producir el producto bruto. El proceso anterior se repitió múltiples veces.
Estos isómeros cis y trans separados del compuesto del título se obtuvieron por cromatografía repetida sobre una columna de sílice Biotage KP-NH™ usando un gradiente de acetato de etilo/n-hexano. El isómero de elución rápida (isómero cis; D135b) se obtuvo en forma de un sólido amarillo. MH+ = 372. 1H RMN d (CDCI3, 400 MHz): 0.94 (2H, m), 1.05-1.25 (ose, m), 1.95-2.14 (4H , m), 1.55-1.70 (ose, m), 2.33 (3H, t), 2.35-2.55 (4H, m), 2.88 (2H, m), 3.15 (1 H, m), 3.22 (1 H, m), 4.14 (2H, m), 3.52 (2H, m), 6.14 (1 H, d), 6.61 (1 H, s) 8.04 (1 H, d), 8.19 (1 H, d). El isómero de elución lenta (isómero trans; D135a) se obtuvo en forma de un sólido blanco. MH+ = 372. 1H RMN d (CDCI3, 400 MHz): 1.2-1.4 (4H, m), 1.65 (2H, m), 1.95 (2H, m), 2.05-2.18 (4H, m), 2.33 (3H, t), 2.35-2.5 (4H, m), 2.88 (2H, m), 3.42 (1 H, m), 2.55 (1 H, m), 4.19 (2H, m), 6.42 (1 H, d), 6.61 (1 H, s) 8.07 (1 H, d), 8.2 (1 H, d).
Descripción 136. 4-Metil-A/2-{1 -[c/s-4-(2-propin-1 -iloxOcicIohexill-4-piperidinil}-1 ,2-bencenodiamina (D136) Una solución de /V-(4-fluoro-5-metil-2-nitrofenil)-1-[c s-1 -metil-4-(propiloxi)ciclohexil]-4-piperidinamina (D135b, 0.18 mg) en etanol (7 mi) se añadió durante 10 min a una solución de cloruro de estaño (II) ( 0.45 g) en ácido clorhídrico conc. (5 mi) y se agitó a 60°C. La mezcla se calentó a 60°C durante 0.5 h y después se vertió en una mezcla de una solución diluida de hidróxido sódico y diclorometano. La capa de diclorometano se separó, se lavó con salmuera, se secó con sulfato sódico y el disolvente se retiró para dar el compuesto del título en forma de un aceite (0.2 g). MH+ = 342.
Descripción 137, 4-Metil-A/2-(1 -ífrans-4-(2-propin-1 -iloxi)ciclohexill-4-piperidin¡l)-1 ,2-bencenodiamina (D137) Una solución de N-(4-fluoro-5-metil-2-nitrofenil)-1 -[frans-1 -metil- 4-(propiloxi)ciclohexil]-4-piperidinamina (D135a, 0.269 mg) en etanol (15 mi) se añadió durante 5 min a una solución de cloruro de estaño (II) (0.8 g) en ácido clorhídrico conc. (8 mi) y se agitó a 60°C. La mezcla se calentó a 60°C durante 0.5 h, después se vertió en una mezcla de una solución diluida de hidróxido sódico y diclorometano. La capa de diclorometano se separó, se lavó con salmuera, se secó con sulfato sódico y el disolvente se retiró para dar el compuesto del título en forma de un cristal (0.28 g). MH+ = 342.
Descripción 138. 4-{[2-Nitro-5-(trífluorometil)fen¡namino}-1-piperidinacarboxilato de etilo (D138) Se añadió 4-amino-1-piperidina-carboxilato de etilo (16.0 g, 92 mmol) a una suspensión agitada de 3-cloro-4-nitrobenzotrifluoruro (19.0 g, 84 mmol), carbonato sódico (8.9 g, 84 mmol) y yoduro potásico (0.14 g, 0.84 mmol) en dimetilformamida (200 mi). La mezcla se calentó a 90°C, se agitó durante 15 horas y después se dejó enfriar. La mezcla de reacción se diluyó con agua (200 mi) y acetato de etilo (200 mi). La fase acuosa se separó y la fase orgánica se extrajo con agua (2 x 200 mi). La fase orgánica se secó sobre MgS04 y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre sílice, eluyendo con acetato de etilo/hexano (1 :5) para dar el compuesto del título (12.0 g, 40% rendimiento) en forma de un sólido naranja. (Rf: 0.4 (1 :5 de acetato de etilo/hexano)) Descripción 139. 4-{[2-Amino-5-(trifluorometil)feninamino)-1-piperidinacarboxilato de etilo (D139) Una suspensión de 4-{[2-nitro-5-(trifluorometil)fenil]amino}-1 -piperidinacarboxilato de etilo (D138, 18.0 g, 50 mmol) y Pd al 5%/C (1.7 g) en metanol (400 mi) en un autoclave (1000 mi) se puso en una atmósfera de hidrógeno (~30 atm). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y después se filtró a través de una capa de celite. El filtrado se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (15.9 g, rendimiento de 96%) en forma de un sólido pardo que se usó sin purificación adicional. (Rf: 0.3 (7:8 de acetato de etilo/hexano)) Descripción 140. 4-r2-Oxo-6-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1 /-/- bencimidazol-1 -¡n-1 -piperidinacarboxilato de etilo (D140).
Se añadió en porciones 1 ,1 '-carbonildiimidazol (9.9 g, 61 mmol) durante 10 minutos a una solución agitada de 4-{[2-amino-5- (trifluorometil)fenil]amino}-1 -piperidinacarboxilato de etilo (D139, 12.7 g, 38 mmol) en acetonitrilo (200 mi). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas y después el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se diluyó con diclorometano (200 mi) y se extrajo con una solución acuosa a! 10% de ácido cítrico (2 x 100 mi). La fase orgánica se secó sobre MgSO4 y se evaporó a presión reducida para dar el compuesto del título (13.5 g, rendimiento de 99%) en forma de un sólido pardo que se usó sin purificación adicional. (Rf: 0.2 (acetato de etilo)) Descripción 141. 1 -(4-Piperidinil)-6-(trifluorometil)-1 ,3-dihidro-2/-/- bencimidazol-2-ona (D141 ) Se añadió yodotrimetilsilano (17 mi, 120 mmol) a una solución agitada de 4-[2-oxo-6-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1 /-/-bencimidazol-1-il]-1- piperidinacarboxilato de etilo (D140, 13.5 g, 38 mmol) en cloroformo (150 mi) en una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 5 horas y después se dejó enfriar. Se añadió metanol (30 mi) y la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos. El precipitado se recogió por filtración y se lavó con cloroformo (2 x 20 mi). El sólido se disolvió en agua (150 mi) y la solución se basificó a un valor de pH de 13 con hidróxido sódico sólido. Después de agitar durante 30 minutos, se añadió HCI 6 M hasta que se alcanzó un valor de pH de 8.5 y el precipitado resultante se recogió por filtración. El sólido se secó al vacío a 40°C durante 15 horas para dar el compuesto del título (1 1.1 g, rendimiento de 97%) en forma de un sólido incoloro (Rf: Medida inicial (acetato de etilo/metanol (19:1 )). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): d 7.60 (1 H, s), 7.34 (1 H, d), 7.14 (1 H, d), 4.55 (1 H, m), 3.40 (2H, d), 3.05 (2H, t), 2.50 (2H, m), 1.88 (2H, m); p.f. >200°C (descomp.).
Descripción 142. 4-f(5-Metil-2-nitrofenil)amino1-1 -piperidinacarboxilato de 1 ,1 -dimetiletilo (D142) Una solución agitada de 3-fluoro-4-nitrotolueno (10 g, 0.064 mol) en dimetilformamida (40 mi) a temperatura ambiente en una atmósfera de argón se trató con diisopropiletilamina (14 mi, 0.080 mol) seguido de 4-amino-1-piperidinacarboxilato de 1 , 1 -dimetiletilo (1 1.3 g, 0.064 mol) y después se calentó a 90°C durante 18 h. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se trató con una solución al 10% de Na2C03 (100 mi) y se extrajo con diclorometano (2 x 150 mi). El extracto combinado se lavó con agua (150 mi), se secó (Na2S0 ) y se concentró al vacío. El residuo se trató con Et2O (200 mi) y se dejó en reposo durante una noche. Los cristales que se formaron se retiraron por filtración, se lavaron con Et2O y se secaron para producir el compuesto del título en forma de un sólido naranja (16 g, 74%). H RMN d (CDCI3, 400 MHz): 1.45-1.65 (2H, m), 1.48 (9H, s), 2.00-2.10 (2H, m), 2.35 (3H, s), 3.00-3.15 (2H, m), 3.62-3.72 (1 H, m), 3.92-4.12 (2H, m a), 6.46 (1 H, dd), 6.63 (1 H, s), 8.07 (1 H, d), 8.15 (1 H, d).
Descripción 143. 4-f(2-Amino-5-metilfenil)amino1-1 -piperidinacarboxilato de 1 ,1 -dimetiletilo (D143) Una suspensión agitada de 4-[(5-metil-2-nitrofenil)amino]-1 -piperidinacarboxilato de 1 ,1 -dimetiletilo (D142, 16 g, 0.050 mol) en etanol (350 mi) se trató con Pd al 10%/C (1.5 g) y se mantuvo en una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente y a presión ambiental durante 16 h. La mezcla se filtró a través de Kieselguhr para retirar el catalizador y el filtrado se concentró al vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color púrpura pálido (13.5 g, 93%). H RMN d (CDCI3, 400 MHz): 1.28-1.52 (2H, m), 1.48 (9H, s), 2.04 (2H, d a), 2.26 (3H, s), 2.90-3.02 (2H, m), 3.20 (3H, s a), 3.35-3.46 (1 H, m), 4.02 (2H, s a), 6.46-6.50 (2H, m), 6.64 (1 H, d).
Descripción 144. 4-(6-Metil-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-bencimidazol-1-il)-1 -piperidinacarboxilato de 1 , 1 -dimetiletilo (D144) Una solución agitada de 4-[(2-amino-5-metilfenil)amino]-1 -piperidinacarboxilato de 1 ,1 -dimetiletilo (13.5 g, 0.044 mol) en acetonitrilo (300 mi) a temperatura ambiente en una atmósfera de argón se trató durante 10 minutos con una solución de 1 , 1 '-carbonildiimidazol (11 .4 g, 0.070 mol) en acetonitrilo (150 mi) y después se calentó a 40°C durante 6 h seguido de 18 h a temperatura ambiente. El sólido que se formó se retiró por filtración, se lavó con acetonitrilo y se secó para producir 4.6 g del compuesto del título en forma de un sólido de color púrpura pálido. El filtrado se concentró al vacío y el residuo se disolvió en diclorometano (300 mi) y se lavó con agua (3 x 200 mi), después se secó (Na2S04) y se concentró al vacío para dar un aceite pardo. Éste se trató con 1 :1 de EtOAc/petróleo 60-80 (200 mi) para provocar la cristalización de más cantidad del compuesto del título (5.6 g). 1H RMN d (CDCI3, 400 MHz): 1.52 (9H, s), 1.83 (2H, d a), 2.26- 2.45 (2H, m), 2.39 (3H, s), 2.80-3.00 (2H, m a), 4.30 (2H, s a), 4.41-4.52 (1 H, m), 6.87 (1 H, d), 6.94 (1 H, s), 6.98 (1 H, d), 9.30 (1 H, s).
Descripción 145. 6-Metil-1 -(4-piperidinil)-1 ,3-dihidro-2/-/-bencimidazol-2-ona (D145) Una solución agitada de 4-(6-metil-2-oxo-2,3-dihidro- H-bencimidazol-1 -il)-1 -piperidinacarboxilato de 1 , 1-dimetiletilo (D144, 10.2 g, 0.031 mol) en una mezcla de diclorometano (80 mi) y MeOH (20 mi) a temperatura ambiente en una atmósfera de argón se trató con HCI 4 M en dioxano (35 mi, 0.14 mol) y se agitó a temperatura ambiente durante 20 h. El sólido que se formó se retiró por filtración, se lavó con Et2O y se secó para producir la sal HCI del compuesto del título en forma de un sólido gris pálido (7.95 g, 96%). La mayor parte de este material (7.80 g) se trató con DCM (220 mi) y una solución al 10% de Na2CO3 (200 mi), se agitó bien hasta que se disolvió el sólido y después la capa de DCM se separó, se secó (Na2SO4) y se concentró al vacío para producir el compuesto del título en forma de un sólido beige (6.80 g). 1H RMN (base libre) d (CDCI3, 400 MHz): 1.64 (1 H, s a), 1.80- 1 .90 (2H, m), 2.30-2.45 (2H, m), 2.39 (3H, s), 2.75-2.86 (2H, m), 3.23-3.31 (2H, m), 4.38-4.50 (1 H, m), 6.86 (1 H, d), 6.98 (1 H, d), 7.1 1 (1 H, s), 9.50 (1 H, s a).
Descripción 146. 1-ffrans-4-(Etiloxi)-1-metilciclohexill-/V-(5-fluoro-2-nitrofenil)-4-piperidinamina (D146) Una solución de 2,4-difluoro-1-nitrobenceno (0.115 mi, 1.06 mmol) y dihidrocloruro de 1-[írans-4-(etiloxi)-1-metilciclohexil]-4-piperidinamina (D58, 300 mg, 0.962 mmol) en N,N-dimetilformamida (5 mi) en una atmósfera de argón se trató con diisopropiletilamina (0.49 mi, 2.88 mmol) y la mezcla de reacción calentó a 1 0°C durante 40 minutos en un reactor de microondas. Después, la mezcla resultante se concentró al vacío, el residuo se trató usando una solución dil. de NaHC03 (30 mi) y después se extrajo usando acetato de etilo (2 x 50 mi). El extracto combinado se secó (MgSO4) y se concentró al vacío para dar el material bruto en forma de un residuo naranja. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con metanol al 0-10%/diclorometano para producir el compuesto del título (130 mg, 27%) en forma de un residuo amarillo. MH+ = 380.
Descripción 147. (2-Amino-5-fluorofenil)( 1 -IYrar>s-4-(etiloxi)-1 -metilciclohexil1-4-piperidinil)amina.
Una solución agitada de la 1-[írans-4-(etiloxi)-1-metilciclohexil]-/V-(5-fluoro-2-nitrofenil)-4-piperidinamina (D146, 130 mg, 0.342 mmol) en EtOH ( 0 mi) a temperatura ambiente en una atmósfera de argón se trató con Níquel Raney (25 mg), seguido de hidrazina hidrato (166 µ?, 3.42 mmol). La mezcla de reacción se dejó en agitación durante 2 h, momento en el que se perdió el color amarillo inicial. El catalizador se retiró por filtración a través de Kieselguhr y el filtrado se concentró al vacío para dar el compuesto del título en forma de un residuo blanquecino (97 mg, 81 %). MH+ = 350.
Descripción 148. Ácido cis/trans- -metil-4- (metiloxi)ciclohexanocarboxílico (D148) Una solución agitada de diisopropilamina (16.1 mi, 1 15 mmol, 2.1 equiv.) en tetrahidrofurano (200 mi) a 0°C en una atmósfera de argón se trató con n-butillitio 2.5 M en hexano (1.05 equiv., 1 10 mmol, 44 mi) y después se agitó a la misma temperatura durante 10 minutos. Después, la mezcla se trató con una solución de ácido 4-(metiloxi)ciclohexanocarboxílico (1 equiv., 55 mmol, 8.7 g) en 50 mi de tetrahidrofurano seco. La solución amarilla resultante se calentó a 50°C durante 2 h, después se enfrió a 0°C y se trató con yodometano (3 equiv., 12 mi). La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. La mezcla se repartió entre ácido cítrico (solución acuosa al 10%) y Et20, la dos fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con Et20 (2 x). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron (Na2S04), se filtraron y se concentraron al vacío para dar un sólido amarillo (9.8 g), una mezcla de isómeros cis:trans. 1H RMN d (d6DMSO, 400 MHz): 1.078-2.018 (1 1 H, isómeros cis/trans), 3.074 (1 H, m isómero unitario), 3.193 (3H, s isómero unitario), 3.213 (3H, s isómero unitario), 3.606 (1 H, s ancho, isómero unitario), >12.5 (1 H, s ancho, isómeros cis/trans).
Descripción 149. Ácido frans- t-metil-4- (metiloxi)ciclohexanocarboxílico (D149) Se disolvió ácido cis/trans- -metil-4- (metiloxi)ciclohexanocarboxílico (D148, 41 .3 mmol, 7.7 g) en cloruro de tionilo (15.3 equiv., 631 mmol, 46 mi). La mezcla se calentó a reflujo a 90°C durante 4 horas. El disolvente se evaporó y el producto bruto se trató con tolueno y se concentró al vacío. El aceite pardo residual se trató con una solución al 5% de Na2C03 (400 mi) y tetrahidrofurano (40 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La solución acuosa se lavó con Et20 (2 x) y la fase acuosa se acidificó con ácido HCI 2 M y se extrajo con acetato de etilo (2 x). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04, se filtraron y el disolvente se evaporó para producir el compuesto del título, 2.8 g, 40%. H RMN d (d6DMSO, 400 MHz): 1.085 (3H, s), 1.419 (2H, m), 1 .485 (4H, m), 1.701 (2H, m), 3.225 (4H, m), 3.342 (1 H, s).
Descripción 150. trans- -lsocianato-1 -metil-4- (metiloxi)ciclohexano (D150) o A una solución de ácido frans-1 -metil-4- (metiloxi)ciclohexanocarboxílico (D149, 15.0 mmol, 2.8 g) en tolueno seco (70 mi) se le añadieron Et3N (1.3 equiv., 19.6 mmol, 2.7 mi) y difenilfosforilazida (1.0 equiv., 15.0 mmol, 3.2 mi) a temperatura ambiente. La mezcla se calentó a reflujo a 80°C durante 2 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se vertió en NaOH 1 M (70 mi); y la solución acuosa se extrajo con EtOAc (2 x). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y el disolvente se evaporó para producir el compuesto bruto. Después, el producto bruto se purificó por cromatografía (EtOAc-nhex) sobre una columna de sílice para producir el compuesto del título, 1.33 g, 48%. H RMN d (d6DMSO, 400 MHz): 1.327 (3H, s), 1.61 (8H, m), 3.197 (3H, s) 3.355 (1 H, m).
Descripción 151. Monohidrocloruro de transé -metil-4-(metiloxi)ciclohexanamina (D151) A una solución de frans-1 -isocianato-1 -metil-4-(metiloxi)ciclohexano (D150, 7.27 mmol, 1.33 g) en THF (30 ml) se le añadió HCI concentrado (6 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente y se añadió HCI concentrado (unas gotas). La reacción se dejó durante una noche y el disolvente se evaporó para producir el compuesto del título, 0.9 g, 69%. 1H RMN d (d6DMSO, 400 MHz): 1.260 (3H, s), 1.39 (2H, m), 1 .632 (4H, m), 1.87 (2H, m), 3.157 (1 H, m), 3.217 (3H, s).
Descripción 152. 1-ffrans-1 -Metil-4-(metiloxi)ciclohexil1-4-piperidinona (D152) Se calentaron a reflujo monohidrocloruro de /rans-1-metil-4- (metiloxi)ciclohexanamina (D151 , 7.69 mmol, 1.1 g), yoduro de 1-etil-1-metil-4-oxopiperidinio (D49, 1.7 equiv., 13.1 mmol), 3.5 g, K2C03 (1.5 equiv., 1 1.5 mmol, 1 .5 g), agua (40 ml) y etanol (80 ml) a 80°C hasta que no se observó el material de partida mediante análisis por TLC. La mezcla se repartió entre NaHCO3 y diclorometano. Una pequeña parte del producto se perdió debido al vertido mecánico. El tratamiento se repitió. Después, el producto bruto se purificó por cromatografía (MeOH-NH3-diclorometano) sobre una columna de sílice para producir el compuesto del título, 650 mg, 35%. 1H RMN d (d6DMSO, 400 MHz) 0.85 (3H, s), 1.50 (8H, m), 1 .762 (2H, t), 2.301 (4H, t), 2.725 (4H, t), 3.207 (3H, s), 3.274 (1 H, m).
Descripción 153. 1-ffrans-1-Metil-4-(metiloxi)ciclohexil1-4-piperidinamina (D153) A una solución de 1 -[frans-1-metil-4-(metiloxi)ciclohexil]-4-piperidinona (D 52, 2.67 mmol, 650 mg) en NH3 2 en metanol (15.0 equiv., 40.0 mmol, 20 mi) se le añadió pasta de Pd al 10%/C (65 mg). La mezcla hidrogenó a 344.74 kPa (50 psi) durante 24 horas a temperatura ambiente. La mezcla se filtró a través de kieselguhr y se lavó con etanol (100 mi). El disolvente se evaporó para producir el producto bruto. La reacción se repitió sobre el producto bruto y se dejó durante 24 horas. La mezcla se filtró a través de celite, se lavó con etanol y el disolvente se evaporó para producir el compuesto del título, 390 mg, 68%, M+ + H = 227.
Descripción 154. /V-CS-Fluoro^-nitrofeniD-l -^rans- -metil^-(metiloxi)ciclohexill-4-piperidinamina (D154) Se añadieron diisopropiletilamina (0.55 mi, 3.23 mmol) y 2,4-difluoro-1 -nitrobenceno (123 µ?, 1.12 mmol) a una solución de dihidrocloruro de 1 -[írans-4-(metiloxi)-1-metilciclohexil]-4-piperidinamina (D153, 306 mg, 1.02 mmol) en N,N-d¡metilformamida (5 mi) en una atmósfera de argón. La reacción se calentó a 100°C en un reactor de microondas durante 30 min y después durante 30 min más. La mezcla se vertió en NaHC03 sat. (50 mi) y se extrajo con EtOAc (3 x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron secuencialmente con salmuera, H20 y salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentraron por evaporación rotatoria. El residuo bruto se purificó por SCX (5 g) y después se cromatografió (sílice, CH2CI2-NH3 al 0.5% /MeOH al 9.5%/CH2CI2 al 90%) para dar un aceite amarillo. Después, el aceite amarillo se cromatografió (sílice adulterado con amina, hexano-EtOAc) para producir el compuesto del título (204 mg, 55%) en forma de un aceite amarillo. MH+ 366 Descripción 55. (2-Amino-5-fluorofenil)(1 -ffrans-4-(metiloxi)-1 - metilciclohexilV4-piperidinil}amina (D155) Se añadió Níquel Raney (0.25 mi, sol. al 10% en H2O) a una solución agitada vigorosamente de /V-(5-fluoro-2-nitrofenil)-1-[frans-1-met¡l-4- (metiloxi)ciclohexil]-4-piperidinamina (D154, 245 mg, 0.67 mmol) en EtOH (10 mi) en una atmósfera de argón. Se añadió gota a gota hidrazina hidrato (220 µ?, 7.06 mmol) seguido de una segunda porción de Níquel Raney (0.25 mi, sol. al 10% en H2O). La reacción se agitó durante 1 h y después se filtró a través de Kieselguhr usando EtOH. El disolvente se retiró por evaporación rotatoria para dar el compuesto del título (205 mg, 91%) en forma de un aceite pardo que solidificó después de un periodo de reposo para dar un sólido pardo. MH+ 336.
Descripción D156. A/-(5-Cloro-2-nitrofenil)-1-[frans- -metil-4-(metiloxi)ciclohexil1-4-piperidinamina(D156) Se añadieron diisopropiletilamina (0.53 mi, 3.12 mmol) y 6-cloro-2-fluoro-1 -nitrobenceno (197 mg, 1.12 mmol) a una solución de dihidrocloruro de 1-[frans-4-(metiloxi)-1-metilciclohexil]-4-piperidinamina (D153, 318 mg, 1.06 mmol) en N,N-dimetilformamida (5 mi) a t.a. en una atmósfera de argón. La reacción se calentó a 10°C en un reactor de microondas durante 30 min y después durante 30 min más, después de la adición de una segunda porción de 6-cloro-2-fluoro-1-nitrobenceno (81 mg, 0.46 mmol). La reacción se vertió en NaHC03 sat. (50 mi) y se extrajo con EtOAc (3 x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron secuencialmente con salmuera, H20 y salmuera, se secaron (Na2S04) y se concentraron por evaporación rotatoria. El residuo bruto se purificó por SCX (5 g) y después se cromatografió (sílice, CH2CI2-NH3 al 0.5%/MeOH al 9.5%/CH2CI2 al 90%) para producir el compuesto del título (323 mg, 85%) en forma de un aceite amarillo. M(CI-35)+ 382, M(CI-37)H+ 384.
Descripción D157. (2-Amino-5-clorofenil)(1 -frra/7s-1 -metil-4-(metiloxi)ciclohexill-4-piperidinil)amina (D157) Se agitó vigorosamente N-(5-cloro-2-nitrofenil)-1 -[frans-1 -metil-4-(metiloxi)ciclohexil]-4-piperidinamina (D156, 323 mg, 0.85 mmol) en EtOH (10 mi) a t.a. en una atmósfera de argón. Se añadió Níquel Raney (0.25 mi, sol. al 10% en H2O), seguido de la hidrazina hidrato (260 µ?, 8.35 mmol). Se añadió una segunda porción de Níquel Raney (0.25 mi, sol. al 10% en H2O) y la reacción se agitó vigorosamente durante 30 min. La mezcla se filtró a través de Kieselguhr usando EtOH y se concentró por evaporación rotatoria para dar el compuesto del título (305 mg) en forma de un sólido dorado-pardo. M(CI-35)+ 352, M(CI-37)H+ 354 Descripción 158. 2-Fluoro-4-etoxi-1-nitrobenceno (D158) Una solución de 3-fluoro-4-nitrofenol (3 g), yodoetano (3 mi) y carbonato potásico (5.5 g) en butan-2-ona (100 mi) se calentó a 85°C durante 2.5 horas. La mezcla se enfrió, se filtró y el filtrado se evaporó. La trituración con hexano dio el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (3 9)- Descripción 159. /V-[5-(Etiloxi)-2-nitrofenil1-1 -ffrans- -metil-4- (metiloxi)ciclohexin-4-piperidinamina (D159) Un recipiente para microondas se cargó con 2-fluoro-4-etoxi-1-nitrobenceno (D158, 0.3 g), dihidrocloruro de 1 -[frans- 1-metil-4-(metoxi)ciclohexil]-4-piperidinamina (sal diHCI de D153, 0.3 g), dimetilformamida (4 mi) y diisopropiletilamina (1.0 mi) y se calentó a 200°C durante 20 minutos en un reactor de microondas. La reacción enfriada se evaporó, se disolvió en metanol y se cargó sobre un cartucho SCX que se eluyó con metanol y después con amoniaco metanólico 2 M. La fracción de amoniaco metanólico se evaporó y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano al 0-5%-amoniaco metanólico para dar el compuesto del título en forma de un cristal amarillo (0.358 g). MH+ = 392.
Descripción 160. 4-(Etiloxi)-/V2-{1 -ffraA7s- -metil-4- (metiloxi)ciclohexil1-4-piperidinil)-1 ,2-bencenodiamina (D160) Una solución de A/-[5-(etiloxi)-2-nitrofen¡l]-1-[írans-1-metil-4-(metiloxi)ciclohexil]-4-piperidinamina (D159, 0.35 g) en etanol (50 mi), níquel-Raney (-2 mi) e hidrazina hidrato (2 mi) se agitó a 40°C durante 30 minutos, después se enfrió, se filtró y el filtrado se evaporó y se destiló azeotrópicamente con etanol para dar el compuesto del título en forma de un cristal (0.26 g). MH+ = 362.
Descripción 161. A/-[5-(Etiloxi)-2-nitrofenil1-1-[/rans-7-metil-4-(etiloxi)ciclohexill-4-piperidinamina (D161) Un recipiente para microondas se cargó con 2-fluoro-4-etoxi-1-nitrobenceno (D158, 0.3 g), dihidrocloruro de 1-[frans-4-(etilox¡)-1-metilciclohexilJ-4-piperidinamina (D58, 0.312 g), dimetilformamida (4 mi) y diisopropiletilamina (1.0 mi) y se calentó a 200°C durante 20 minutos en un reactor de microondas. La reacción enfriada se evaporó, se disolvió en metanol y se cargó sobre un cartucho SCX, que se eluyó con metanol y después con amoniaco metanólico 2 M. La fracción de amoniaco metanólico se evaporó y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano al 0-5% - amoniaco metanólico para dar el compuesto del título en forma de un cristal amarillo (0.123 g). MH+ = 406.
Descripción 162. 4-(Etiloxi)-/V2-(1 -rfrans-" -metil-4- (etiloxi)ciclohexin-4-piperidinil)-1 ,2-bencenodiamina(D 62) Una solución de A/-[5-(etiloxi)-2-nitrofenil]-1-[fra is-1-metil-4-(etiloxi) ciclohexil]-4-piperidinamina (D161 , 0.123 g) en etanol (30 mi), níquel-Raney (~1 mi) e hidrazina hidrato (1 mi) se agitó a 40°C durante 30 minutos, después se enfrió, se filtró y el filtrado se evaporó y se destiló azeotrópicamente con etanol para dar el compuesto del título en forma de un cristal (0.092 g). MH+ = 376.
Descripción 163. A/-(5-cloro-2-nitrofen¡0-1-ífrans-4-(etiloxi)-1 metilciclohexin-4-piperidinamina (D163) Se añadieron diisopropiletilamina (0.52 mi, 3.06 mmol) y 4-cloro-2-fluoro-1 -nitrobenceno (364 mg, 2.07 mmol) a una solución de dihidrocloruro de 1 -[írans-4-(etiloxi)-1 -metilciclohexil]-4-piperidinamina (D58, 318 mg, 1.02 mmol) en ?,?-dimetilformamida (5 mi) a t.a. en una atmósfera de argón. La reacción se calentó a 1 10°C en un reactor de microondas durante 30 min y después la mezcla se vertió en NaHC03 sat. (50 mi) y se extrajo con EtOAc (3 x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron secuencialmente con salmuera, H20 y salmuera, se secaron (Na2S04) y se concentraron por evaporación rotatoria. El residuo bruto se purificó por SCX (5 g) y después se cromatografió (sílice, CH2CI2-NH3 al 0.5%/MeOH al 9.5%/CH2CI2 al 90%) para producir el compuesto del título (153 mg, 38%) en forma de un aceite amarillo. M(CI-35)+ 396, M(CI-37)H+ 398.
Descripción 164. (2-Amino-5-clorofenil){1 -ffrans-4-(etiloxi)-1 -metilciclohex¡H-4-piperidinil)amina (D164) Se agitó vigorosamente /V-(5-Cloro-2-nitrofenil)-1-[frans-4-(etiloxi)-1 -metilciclohexil]-4-piperidinamina (D163, 153 mg, 0.40 mmol) en EtOH (10 mi) en una atmósfera de argón. Se añadió Níquel Raney (0.25 mi, sol. al 10% en H2O), seguido de la hidrazina hidrato (130 µ?, 4.17 mmol). Se añadió una segunda porción de Níquel Raney (0.25 mi, sol. al 10% en H2O) y la reacción se agitó vigorosamente durante 30 min. La mezcla se filtró a través de Kieselguhr usando EtOH y se concentró por evaporación rotatoria para dar el compuesto del título (139 mg, 95%) en forma de un aceite amarillo. M(CI-35)+ 366, M(CI-37)H+ 368.
EJEMPLO 1 Hidrocloruro de 6-metil-1-ri-(c/s-4-metoxiciclohexil)-4-piperidinil1-1,3- dihidro-2H-bencimidazol-2-ona (E1 ) Una solución de cis-5-met¡l-A/-[1-(4-metoxiciclohexil)-4-piperidinil]-1 ,2-bencenodiamina (D7, 320 mg; 0.9 mmol) en diclorometano (20 mi) a 0°C se trató con trifosgeno (110 mg, 0.4 equiv.) y después con diisopropiletilamina (0.23 mi, 1.5 equiv.) y después se mantuvo a 0°C durante 1 h. La mezcla se lavó con agua a un valor de pH de 9. El secado, la evaporación y la cromatografía (20 g de sílice, metanol al 0-10% en diclorometano) dieron 220 mg (71 %) del compuesto de base libre de éter dietílico. Después, éste se convirtió en 230 mg de la sal hidrocloruro en éter dietílico, 230 mg. 1H RMN (sal HCI) d (d6DMSO): 1.4 (2H, m), 1.7 (2H, m), 1 .8-2.1 (6H, m), 2.35 (3H, s), 2.9 (2H, m), 3.2 (3H, s), 3.2-3.6 (6H, m), 4.55 (1 H, m), 6.8 (2H, ABc), 7.5 (1 H, s), 10.55 (1 H, s a), 10.8 (1 H, s), MH+ 344.
EJEMPLO 2 Hidrocloruro de 6-metil-1 -[1 -(frans-4-metoxiciclohexil)-4-piperidinill-1 ,3- dihidro-2fí-bencimidazol-2-ona (E2) Una solución de trans-5-metil-/\/-[1-(4-metoxiciclohexil)-4-piperidinil]-1 ,2-bencenodiamina (D8, 100 mg, 0.3 mmol) en diclorometano (6 mi) a 0°C se trató con trifosgeno (40 mg, 0.4 equiv.) y después diisopropiletilamina (0.08 mi, 1.5 equiv.) y después se mantuvo a 0°C durante 1 h. La mezcla se lavó con agua a un valor de pH de 9. El secado, la evaporación y la cromatografía (10 g de sílice, metanol al 0-10% en diclorometano) dieron el compuesto del título aislado en forma de la sal hidrocloruro en éter dietílico, 65 mg. 1H RMN (sal HCI) d (d6DMSO): 1.2 (2H, m), 1.6 (2H, m), 1.9 (2H, m), 2.15 (4H, m), 2.35 (3H, s), 2.9 (2H, m), 3.25 (3H, s), 3.1 -3.6 (6H, m), 4.55 (1 H, m), 6.8 (2H, ABc), 7.5 (1 H, s), 10.55 (1 H, s a), 10.8 (1 H, s), MH+ 344.
EJEMPLO 3 Hidrocloruro de 1 -{1 -f frans-4-(etiloxi)ciclohex¡n-4-piperidinil)-6-metil-1 ,3- dihidro-2H-bencimidazol-2-ona (E3) A una solución de (2-amino-5-metilfenil){1 -[fraA?s-4- (etiloxi)ciclohexil]-4-piperidinil}amina (D14, 1 10 mg, 0.33 mmol) en diclorometano (10 mi) se le añadió diisopropiletilamina (0.085 mi, 1.5 equiv., 0.50 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se enfrió a 0°C y se añadió carbonato de bis(triclorometilo) (40 mg, 0.4 equiv., 0.13 mmol). Después de 30 minutos la mezcla se vertió en agua; la solución acuosa se extrajo con diclorometano (2 x) y como alternativa los extractos orgánicos se lavaron con salmuera y agua (2 x). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y el disolvente se evaporó. El producto se trató con HCI (3 mi de una solución 1 M en éter dietílico) para producir el producto del título (44 mg, 37%). M+ - H = 356. 1H RMN (sal HCI) d (d6DMSO, 400 MHz) 1.093 (3H, t), 1 .221 (2H, m), 1 .542 (2H, m) 1.887 (2H, m) 2.108 (3H, d) 2.333 (3H, s) 2.782 (2H, m), 3.202 (4H, m) 3.473 (4H, m) 4.542 (1 H, m) 6.805 (1 H, d) 6.871 (1 H, d) .345 (1 H, s), 10.00 (1 H, a), 10.80 (1 H, s).
EJEMPLO 4 Hidrocloruro de 1-{1-rc/s-4-(etHoxi)ciclohexin-4-piperidinil>-6-metH-1,3- dihidro-2H-bencimidazol-2-ona (E4) A una solución de (2-amino-5-metilfenil){1 -[c s-4~(etiloxi)ciclohexil]-4-piperidinil}amina (D17, 147 mg, 0.4 mmol) en diclorometano (10 mi) se le añadió diisopropiletilamina (0.09 mi, 1.5 equiv., 0.7 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se enfrió a 0°C y se añadió carbonato de bis(triclorometilo) (0.053 g, 0.4 equiv., 0.2 mmol) en una atmósfera de argón. Después de 30 minutos, se añadió agua; la solución acuosa se extrajo con diclorometano (2 x) y como alternativa los extractos orgánicos se lavaron con salmuera y agua (2 x). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y el disolvente se evaporó. El producto se trató con HCI (3 mi de una solución 1 M en éter dietílico). El producto se purificó adicionalmente por cromatografía (EtOAc al 60%:hexano), columna de cromatografía SCX seguido de Waters Xbridge eluyendo con acetonitrilo/agua/ácido fórmico al 0.1 %, para producir el producto del título (33 mg, 21 %). M+ - H = 358. 1H RMN (sal HCI) d (d6DMSO 400 MHz): 1.129 (3H, t), 1.441 (2H, t), 1.689 (2H, c), 1.887 (4H, t), 1.982 (2H, d), 2.331 (3H, s), 2.828 (2H, m), 3.247 (3H, m), 3.427 (2H, c), 3.492 (3H, m), 4.555 (1 H, m), 6.801 (1 H, d), 6.870 (1 H, d), 7.462 (1 H, s), 10.3 (1 H, s a), 10.8 (1 H, s).
EJEMPLO 5 6-Metil-1 -(1 -f c/s-4-(propiloxi)ciclohexin-4-piperidinil>-1 ,3-dihidro-2fí- bencimidazol-2-ona (E5) Una solución agitada de (2-amino-5-metilfenil){1-[c/'s-4-(propiloxi)ciclohexil]-4-piperidinil}amina (D23, 400 mg, 1 .15 mmol) y diisopropiletilamina (0.25 mi, 1.4 mmol, 1.5 equiv.) en diclorometano (35 mi) a 0°C en una atmósfera de argón se trató con trifosgeno sólido (138 mg, 0.46 mmol, 0.4 equiv.) y se mantuvo a temperatura ambiente durante 3 días (64% de conversión). La mezcla se trató con agua (20 mi) y se extrajo con diclorometano (2 x 20 mi). El extracto combinado se secó sobre MgS04 y se concentró al vacío para dar un sólido beige, que se cromatografió sobre una columna de sílice (40 g de sílice sobre 200 mg de material bruto: NH3 0.4 M de 5% a 15% en metanol/diclorometano, 12 VC) para dar 150 mg (rendimiento de 35%) del compuesto del título. 1H RMN (base libre) d (CDCI3 400 MHz): 0.9 (3H, t), 1 .4 (2H, m), 1.6 (6H, m), 1.7 (2H, m), 1.85 (2H, m), 2.0 (2H, m), 2.4 (6H, m), 3.1 (2H, m), 3.35 (2H, t), 3.5 (1 H, s), 4.3-4.4 (1 H, m), 6.85 (1 H, d), 6.9 (1 H, d), 7.15 (1 H, s), 8.3 (1 H, s). MH+ 372 y 373.
EJEMPLO 6 Hidrocloruro de 6-metil-1 -{1 -r(rans-4-(propiloxi)c¡clohex¡n-4-piperidin¡l)- 1 ,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona (E6) Una solución agitada de (2-amino-5-metilfenil){1-[írans-4-(propiloxi)ciclohexil]-4-piperidinil}amina (D24, 310 mg, 0.89 mmol) y diisopropiletilamina (0.23 mi, 0.36 mmol, 1.5 equiv.) en diclorometano (20 mi) a 0°C en una atmósfera de argón se trató con trifosgeno sólido (107 mg, 0.4 equiv.) y se mantuvo a 0°C durante 30 minutos. La mezcla se trató con agua y se extrajo con diclorometano. El extracto combinado se secó sobre MgS04 y se concentró al vacío para dar 330 mg del compuesto del título en forma de un sólido pardo. Este material se disolvió en diclorometano, se trató con HCI 1 M/éter dietílico (5 mi) y se concentró al vacío para dar la sal hidrocloruro en forma de un sólido blanco (360 g, rendimiento de 99%). 1H RMN (sal HCI) d (CD3OD, 400 MHz): 0.95 (3H, t), 1.3-1.4 (2H, m), 1 .5-1.7 (4H, m), 2.05 -2.3 (6H, m), 2.4 (3H, m), 2.75-2.9 (2H, m), 3.25-3.4 (4H, m), 3.45 (2H, t), 3.6-3.7 (2H, m), 4.5-4.6 (1 H, m), 6.9 (2H, m), 7.15 (1 H, m). MH+ 372 y 373.
EJEMPLO 7 Hidrocloruro de 6-metil-1 -(1 -ffrans-4-[(1 -metiletil)oxilciclohexil)-4- piperidiniQ-1 ,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona (E7) Una solución agitada de (2-amino-5-metilfenil)(1 -{rra is-4-[(1 -metiletil)oxi]ciclohexil}-4-piperidinil)amina (D31 , 187 mg, 0.54 mmol) y düsopropiletilamina (0.144 ml, 0.81 mmol) en diclorometano (15 ml) a 0°C en una atmósfera de argón se trató con trifosgeno sólido (64 mg, 0.22 mmol) y se mantuvo a 0°C durante 45 minutos. La mezcla se trató con agua (10 ml) seguido de una solución dil. de NaHC03 (15 ml) y se extrajo con diclorometano (2 x 20 ml). El extracto combinado se secó (Na2SO4) y se concentró al vacío. La trituración del residuo con 1 :1 de acetato de etilo/éter dietílico (8 ml) produjo un sólido blanco que se retiró por filtración después de 15 minutos, se lavó con una mezcla fría 1 :1 de acetato de etilo/éter dietílico y se secó a 50°C y al vacío para producir un sólido blanco. Este material se disolvió en diclorometano (2 ml) y metanol (0.3 ml), se trató con HCI 1 M/éter dietílico (0.60 ml) y se concentró al vacío. El residuo se trituró con éter dietílico (5 ml) para dar un sólido blanco, que se retiró por filtración, se lavó con éter dietílico y se secó para producir el compuesto del título en forma de un sólido blanco. 1H RMN (sal HCI) d (d6DMSO, 400 MHz): 1.07 (6H, d), 1.12-1.28 (2H, m), 1.48-1.63 (2H, m), 1.78-1.90 (2H, m), 1.97-2.08 (2H, m), 2.10-2.20 (2H, m), 2.32 (3H, s), 2.82-3.00 (2H, m), 3.12-3.35 (4H, m), 3.42-3.55 (2H, m), 3.62-3.75 (1 H, m), 4.50-4.65 (1 H, m), 6.79 (1 H, d), 6.86 (1 H, d), 7.61 (1 H, s), 10.78 (1 H, s), 10.85 (1 H, s a).
EJEMPLO 8 Hidrocloruro de 6-metil-1-f1-fc/s-f-metil-4-(metiloxi)ciclohexin-4- piperidinil)-1 ,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona (E8) Se disolvió (2-amino-5-metilfenil){1-[c s-1 -metil-4- (metiloxi)ciclohexil]-4-piperidinil}amina (D36, 91 mg, 0.27 mmol) en diclorometano (5 mi) y se enfrió a 0°C; después, se añadió carbonato de bis(triclorometilo) (0.4 equiv., 0.1 1 mmol, 31 mg) seguido de la base de Hunig diisopropiletilamina (1.5 equiv., 68 µ?) a 0°C; la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 hora y después se inactivo con NaHC03 (solución acuosa saturada). Las dos fases se separaron y la fase orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y el disolvente se evaporó para producir el producto bruto, que se purificó por cromatografía (MeOH-NH3-DCM), dando el compuesto del título, 76 mg, 80%, 99.7% = pureza isomérica. Posteriormente, el compuesto del título se convirtió en la sal hidrocloruro usando solución de HCl (1 M en éter dietílico, 2 equiv.). 1H RMN d (d6DMSO, 400 MHz) 0.851 (3H, s), 1.139 (2H, t), 1 .585 (4H, m), 1.669 (2H, d), 1.884 (2H, d), 2.141 (2H, t), 2.262 (2H, t), 2.316 (3H, s), 3.01 1 (2H, d), 3.241 (3H, s), 4.020 (1 H, m a), 6.768 (1 H, d), 6.836 (1 H, d), 6.994 (1 H, s) 10.7 (1 H, s a).
EJEMPLO 9 Hidrocloruro de 6-metil-1 -f1 -ffrans-f -metil-4-(metiloxi)ciclohexill-4- piperidinil)-1 ,3-dthidro-2H-benc¡midazol-2-ona (E9) Se disolvió (2-amino-5-metilfenil){1 -[rrans-1-metil-4-(metiloxi)ciclohexil]-4-piperidinil}amina (D37, 30 mg, 0.091 mmol) en diclorometano (2 ml) y se enfrió a 0°C. Después, se añadió carbonato de bis(triclorometilo) (0.4 equiv., 0.036 mmol, 1 1 mg) seguido de la base de Hunig diisopropiletilamina (1 .5 equiv., 23 µ?) a 0°C. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 hora y después se inactivo con NaHC03 (solución acuosa saturada). Las dos fases se separaron y la fase orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y el disolvente se evaporó para producir el producto bruto, que se purificó por cromatografía (MeOH-NH3-DCM), dando el compuesto del título, 9 mg, 28%, 97.8% = pureza isomérica. Posteriormente, el compuesto del título se convirtió en la sal hidrocloruro usando solución de HCI (1 M en éter dietílico, 2 equiv.). 1H RMN d (d6DMSO, 400 MHz) 0.851 (3H, s), 1.503 (6H, m), 1 .663 (2H, d a), 1.794 (2H, m a), 2.157 (2H, t), 2.272 (2H, t), 2.320 (3H, s), 3.045 (2H, d), 3.161 (3H, s), 4.027 (1 H, m a), 6.768 (1 H, d), 6.836 (1 H, d), 7.000 (1 H, s), 10.7 (1 H, s a).
EJEMPLO 10 Hidrocloruro de 6-metil-1 -(1 -f c/s-4-[(1 -metiletil)oxi]ciclohexil>-4- piperidinil)-1,3-dih¡dro-2H-bencimidazol-2-ona (E10) Una solución agitada de (2-amino-5-metilfenil)(1 -{c/'s-4-[(1 -metiletil)oxi]ciclohexil}-4-piperidinil)amina (D39, 170 mg, 0.49 mmol) en diclorometano (15 mi) a 0°C en una atmósfera de argón se trató con diisopropiletilamina (0.13 mi, 0.74 mmol) seguido de trifosgeno sólido (57 mg, 0.196 mmol) y se mantuvo a 0°C durante 1 h. La mezcla se trató con agua (10 mi) seguido de una solución dil. de NaHC03 (15 mi) y se extrajo con diclorometano (2 x 25 mi). El extracto combinado se secó (Na2S04) y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en diclorometano (4 mi), se trató con HCI 1 M/éter dietílico (0.7 mi) y se concentró al vacío. El residuo se trituró con éter dietílico (10 mi) para dar un sólido blanco, que se retiró por filtración, se lavó con éter dietílico y se secó a 50°C al vacío para producir la sal hidrocloruro un sólido blanco (170 mg, 85%). H RMN (sal HCI) d (d6DMSO, 400 MHz): 1.10 (6H, d), 1 .39-1.52 (2H, m), 1 .62-1.80 (2H, m), 1.80-2.00 (6H, m), 2.32 (3H, s), 2.82-3.00 (2H, m), 3.18-3.32 (3H, m), 3.40-3.55 (2H, m), 3.55-3.70 (2H, m), 4.50-4.65 (1 H, m), 6.80 (1 H, d), 6.87 (1 H, d), 7.60 (1 H, s), 10.73 (1 H, s a), 10.80 (1 H, s).
EJEMPLOS 11 Y 12 Hidrocloruro de cis y trans 1-(1-r4-(etoxil)ciclohexin-4-piperidinil)-1,3- dihidro-2H-bencimidazol-2-ona (cis = E11 ; trans = E12) E11 E12 Un recipiente para microondas se cargó con 4-(2-oxo-1-bencimidazolinil)piperidina (0.217 g, 1 mmol), 4-etoxiciclohexanona (D10, 0.22 g, 1 .55 mmol), ácido acético (0.2 mi), diclorometano (15 mi) y cianoborohidruro de (poliestirilmetil)trimetilamonio (4.3 mequiv./g) (750 mg) y se calentó a 1 10°C durante 20 minutos en un reactor de microondas. Se añadieron más 4-etoxiciclohexanona (146 mg, 1.0 mmol) y cianoborohidruro de (poliestirilmetil)trimetilamonio (300 mg) y la mezcla se calentó a 1 10°C durante 20 minutos más en un reactor de microondas. La mezcla enfriada se filtró al vacío y el filtrado se cargó sobre un cartucho SCX de 5 g, que se eluyó con metanol seguido de amoniaco metanólico. El disolvente se retiró de la fracción de amoniaco metanólico para dar 260 mg de un aceite transparente, que se purificó usando una columna de cromatografía Waters Xbridge y un gradiente de bicarbonato de amonio acuoso (10 mmolar; se ajustó a un valor de pH de 10 con amoniaco) y acetonitrilo como fase móvil para dar los isómeros cis y trans. Cuando se obtuvieron, cada uno de los isómeros se disolvió de nuevo en diclorometano (2 mi) y se añadió HCI 1 molar en éter dietílico (0.5 mi) y después el disolvente se retiró para producir los compuestos del título. El isómero de elución rápida (isómero trans; E12) se obtuvo en forma de un sólido blanquecino (0.024 g). MH+ = 344. H RMN d (d6DMSO, 250 MHz): 1.1-1.4 (asumir 8H, m), 1 .65 (asumir 2H, m), 1.8 (asumir 2H, m), 2.0 (asumir 2H, m), 2.2-2.4 (asumir 6H, m), 2.9 (asumir 2H, d), 3.1 -3.2 (asumir 1 H, m), 3.4-3.5 (asumir 2H, c), 4.0-4.2 (asumir 1 H, m), 7.0 (asumir 3H, m), 7.2 (asumir 1 H, m). El isómero de elución lenta (isómero cis; E1 1 ) se obtuvo en forma de un sólido blanco (0.026 g). MH+ = 344. 1H RMN d (CDCI3, 250 MHz): 1.29 (asumir 3H, t), 1.25-1.5 (asumir 3H, m), 1 .6-2.05 (m), 2.3-2.5 (asumir 5H, m), 3.0-3.1 (asumir 2H, m), 3.4-3.6 (asumir 4H, m), 4.25-4.45 (asumir 1 H, m), 7.0-7.1 (asumir 3H, m), 7.3 (asumir 1 H, m), 8.05 (asumir 1 H, s).
EJEMPL0 13 Hidrocloruro de 1-{1-rtrans-4-(etiloxi)ciclohexil -piperidinil)-6-fluoro-1,3- dihidro-2H-bencimidazol-2-ona (E13) Una solución agitada de A/2-{1 -[írans-4-(etiloxi)ciclohexil]-4-piperidinil}-4-fluoro-1 ,2-bencenodiamina (D72, <0.33 mmol) en diclorometano (10 mi) a 0°C en una atmósfera de argón se trató con diisopropiletilamina (0.087 mi, 0.49 mmol) seguido de la adición de trifosgeno sólido (38 mg, 0.13 mmol) y se mantuvo durante 30 min. La mezcla se trató con una solución dil. de NaHC03 (10 mi) y se extrajo con diclorometano (2 x 20 mi). El extracto combinado se secó (Na2SO4) y se concentró al vacío para dar un sólido beige que se recristalizó en EtOAc/Et20 para producir la base libre del compuesto del título en forma de un sólido blanco (90 mg, >76%). Ésta se disolvió en diclorometano (2 mi), se trató con HCI 1 M/Et20 (0.30 mi) y se concentró en una atmósfera de argón para producir el compuesto del título en forma de un sólido blanco MH+ = 362. 1H RMN (base libre) d (CDCI3, 400 MHz): 1.15-1 .42 (asumir 7H, t + m), 1.82 (2H, m a), 1.92 (2H, m a), 2.12 (2H, m a), 2.30-2.50 (5H, m), 3.10-3.13 (2H, m), 3.13-3.35 (1 H, m), 3.52 (2H, c), 4.25-4.40 (1 H, m), 6.73-6.80 (1 H, m), 6.96-7.02 (1 H, m), 7.05 (1 H, d a), 9.83 (1 H, s).
EJEMPLO 14 Hidrocloruro de 6-bromo-1 -{1 -[frans-4-(etiloxi)ciclohexin-4-piperidinil)- 1.3-dihidro-2H-bencim¡dazol-2-ona (E14) Una solución agitada de 4-bromo-/V-{1-[írans-4-(etiloxi)ciclohexil]-4-piperid¡nil}-1 ,2-bencenodiamina (D74, 600 mg, 1.5 mmol) y diisopropiletilamina (0.4 mi, 2.25 mmol) en diclorometano (50 mi) a 0°C se trató con trifosgeno (178 mg, 0.6 mmol) y se agitó durante 30 min. La mezcla se lavó con agua y con una solución saturada de NaHC03 y después se extrajo con diclorometano. El extracto se secó (Na2SO4) y se concentró al vacío para dar un sólido blanco, que se lavó con Et2O al 10%/éter de petróleo para producir la base libre del compuesto del título en forma de un sólido blanco (426 mg, 67%). Una porción de ésta (226 mg) se disolvió en diclorometano (10 mi), se trató con HCI 1 M/Et2O (5 mi), se agitó durante 30 min y después se concentró al vacío para producir el compuesto del título en forma de un sólido blanco (220 mg). MH+ = 423, 424. H RMN d (d6DMSO, 400 MHz): 1 .09 (3H, t), 1.12-1.30 (2H, m), 1 .48-1.62 (2H, m), 1.90 (2H, d a), 2.05-2.18 (4H, m), 2.70-2.85 (2H, m), 3.15-3.30 (4H, m), 3.41 -3.55 (4H, m), 4.53-4.65 (1 H, m), 6.95 (1 H, d), 7.16 (1 H, dd), 7.66 (1 H, d), 10.35 (1 H, m a), 1 1.1 1 (1 H, s).
EJEMPLO 15 Monohidrocloruro de 1 -{1 -f c/s-4-(etiloxi)ciclohexil1-4-piperidinil}-6- (trifluorometiO-1 ,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona f E15) A una solución de 1-(4-piperidinil)-6-(trifluorometil)-1 ,3-dihidro-2/-/-bencimidazol-2-ona (D141 , 0.63 mmol, 180 mg) en dicloroetano (5 mi) se le añadieron 4-(etiloxi)ciclohexanona (D10, 4 equiv., 2.52 mmol, 358 mg), Et3N (unas gotas) y tamices moleculares de 5 A. La reacción se dejó en agitación durante una noche. Se añadió NaBH(OAc)3 (1 .5 equiv., 0.9464 mmol, 0.2 g) y la reacción se dejó en agitación durante cuatro noches. La mezcla se basificó con NaOH 2 M (1 mi). La reacción se interrumpió con NaHCO3 y la solución acuosa se extrajo con diclorometano. Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con agua (2 x 50 mi), se secaron sobre Na2S04, se filtraron y el disolvente se evaporó para producir el producto bruto. El producto bruto se purificó por cromatografía (MeOH al 0%/diclorometano) sobre una columna de sílice seguido de otra cromatografía en columna (EtOAc al 1 1 %-13% en nhex) sobre una columna de sílice Biotage KP-NH™ para producir para producir la base libre del compuesto del título, 23 mg, 9%. M+ + H = 412. Posteriormente, ésta se convirtió en el compuesto del título usando solución de HCI (1 M en Et2O) para producir 23 mg. 1H RMN d (d6DMSO, 400 MHz) 1.1 1 1 (3H, t), 1.397 (2H, m), 1 .694 (2H, c), 1.937 (6H, m), 2.782 (2H, c), 3.240 (3H, m), 3.404 (2H, c), 3.536 (3H, m), 4.626 (1 H m), 7.172 (1 H, d), 7.373 (1 H, d), 7.707 (1 H, s), 10.05 (1 H, s a), 1 1 .45 (1 H, s).
EJEMPLO 16 Hidrocloruro de 6-etil-1 -f 1 -[trans-4-(etiloxi)ciclohexin-4-piperidinil>-1 ,3- dihidro-2H-bencim'idazol-2-ona (E16) Una solución agitada de 4-etil-/V2-{1 -[írans-4-(etiloxi)ciclohexil]-4-piperidinil}-1 ,2-bencenodiamina (D76, 348 mg, 1 mmol) y diisopropiletilamina (0.17 mi, 1 .5 mmol) en diclorometano (25 mi) a 0°C se trató con trifosgeno (1 18 mg, 0.4 mmol) y se agitó a 0°C durante 30 min. La mezcla se lavó con agua y con una solución saturada de NaHCO3 y después se extrajo con diclorometano. El extracto se secó (Na2S04) y se concentró al vacío para dar un sólido amarillo pálido. Éste se disolvió en diclorometano (5 mi), se trató con HCI/Et20 (3 mi) y se concentró al vacío para producir el compuesto del título en forma de un sólido blanco (260 mg, 65%). MH+ = 372. 1H RMN d (d6DMSO, 400 MHz): 1.05-1.33 (2H, m), 1 .10 (3H, t), 1 .21 (3H, t), 1.47-1.63 (2H, m), 1 .85 (2H, d a), 2.05-2.25 (4H, m), 2.50-2.68 (2H, m), 2.80-3.00 (2H, m), 3.13-3.30 (4H, m), 3.35-3.55 (4H, m), 4.50-4.62 (1 H, m), 6.80-6.90 (2H, m), 7.54 (1 H, s), 10.7 (1 H, m a), 10.80 (1 H, s).
EJEMPLO 17 Hidrocloruro de 6-ciclopropil-1-{1-[frans-4-(etiloxi)ciclohexin-4- piperidinil)-1,3-dihidro-2fí-bencimidazol-2-ona (E17) Una solución agitada de 4-ciclopropil-/V2-{1-[frans-4-(et¡loxi)ciclohexil]-4-piperidinil}-1 ,2-bencenodiamina (D78, 200 mg, 0.56 mmol) y diisopropiletilamina (0.14 mi, 0.84 mmol) en didorometano (20 mi) a 0°C se trató con trifosgeno (66 mg, 0.23 mmol) y se agitó durante 30 minutos a 0°C. La solución se lavó con agua y con una solución sat. de NaHC03 y después se extrajo con didorometano. El extracto se secó (Na2SO4) y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en didorometano (10 mi), se trató con HCI 1 M/Et2O (3 mi), se agitó durante 30 min y después se concentró al vacío para producir el compuesto del título en forma de un sólido blanco (165 mg, 72%). MH+ = 384. 1 H RMN d (d6DMSO, 400 MHz): 0.70-0.77 (2H, m), 0.84-0.94 (2H, m), 1 .09 (3H, t), 1.10-1.30 (2H, m), 1.48-1.62 (2H, m), 1 .85 (2H, d a), 1 .88-2.00 (1 H, m), 2.04-2.20 (4H, m), 2.78-2.95 (2H, m), 3.15-3.30 (4H, m), 3.40-3.55 (4H, m), 4.50-4.62 (1 H, m), 6.71 (1 H, d), 6.85 (1 H, d), 7.28 (1 H, s), 10.6 (1 H, m a), 10.78 (1 H, s).
EJEMPLO 18 Hidrocloruro de 1-f1-ffrans-4-(etiloxi)ciclohexin-4-piperidinil>-6-(metiloxi)- 1 ,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona (E18) Una solución agitada de A/2-{1 -[rrans-4-(etiloxi)ciclohexil]-4-piperidinil}-4-(metiloxi)-1 ,2-bencenodiamina (D80, 120 mg, 0.35 mmol) en diclorometano (10 mi) a 0°C en una atmósfera de argón se trató con diisopropiletilamina (0.092 mi, 0.52 mmol) seguido de la adición de trifosgeno sólido (40 mg, 0.14 mmol) y se mantuvo durante 30 min. La mezcla se trató con una solución al 10% de Na2CO3 (10 mi) y se extrajo con diclorometano (2 x 15 mi). El extracto combinado se secó (Na2S04) y se concentró al vacío para dar un sólido beige que se recristalizó en 1 : 1 de EtOAc/Et20 para producir la base libre del compuesto del título en forma de un sólido blanco (105 mg, 81 %). Éste se disolvió en diclorometano (5 mi), se trató con HCI 1 M/Et20 (0.3 mi) y se concentró al vacío para producir el compuesto del título en forma de un sólido blanco (1 10 mg) MH+ = 374. 1H RMN d (d6DMSO, 400 MHz): 1.07 (3H, t), 1.10-1 .30 (4H, m), 1.47-1.67 (2H, m), 1.80-1 .92 (2H, m), 2.03-2.23 (4H, m), 2.80-3.00 (2H, m), 3.12-3.32 (4H, m), 3.40-3.65 (asumir 2H), 3.79 (3H, s), 4.50-4.67 (1 H, m), 6.58 (1 H, d), 6.87 (1 H, d), 7.26 (1 H, s), 10.71 (1 H, s), 10.8 (1 H, m a).
EJEMPLOS 19 Y 20 cis y transé -{1 -f4-(Etoxi)ciclohexil -piperidinil)-6-r(trifluorometil)oxn- 1 ,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona (cis = E19; trans = E20) E 9 E20 Un recipiente para microondas se cargó con 1-(4-piperidinil)-6-[(trifluorometi oxij-l ^-dihidro^H-bencimidazol^-ona (D83, 337 mg), 4-(etoxi)ciclohexanona (D10, 190 mg) cianoborohidruro de (poliestirilmetil)trimetilamonio (4.3 mequiv./g 0.6 g), acetato sódico (100 mg), diclorometano (10 mi) y ácido acético (200 µ?) y se calentó a 1 10°C durante 20 minutos en un reactor de microondas. Se añadieron más 4-(etoxi)ciclohexanona (D10, 0.06 g) y cianoborohidruro de (poliestirilmetil)trimetilamonio (4.3 mequiv./g 0.6 g) y la mezcla se calentó a 10°C durante 20 minutos en un reactor de microondas. La mezcla enfriada se filtró y el filtrado se cargó sobre un cartucho SCX que se eluyó con metanol seguido de amoniaco metanólico. La fracción de amoniaco metanólico se evaporó y la mezcla resultante se purificó usando una columna de cromatografía Waters Xbridge. Se usó un gradiente de bicarbonato de amonio acuoso (10 mmolar ajustado a un valor de pH de 10 con amoniaco) y acetonitrilo como fase móvil para dar los isómeros cis y trans. Cuando se obtuvieron, cada isómero se disolvió de nuevo en diclorometano (2 mi), se añadió HCI 1 molar en éter dietílico (0.5 mi) y después el disolvente se retiró. El isómero de elución rápida (isómero trans E20) se obtuvo en forma de un sólido blanco (0.035 g). MH+ = 428. 1H RMN d (DMSO, 250 MHz): 1.1 (3H, t), 1.1-1.3 (2H, m), 1.4-1.7 (2H, m), 1 .8-2.0 (2H, m), 2.0-2.2 (4H, m), 2.7-2.9 (2H, m), 3.1 -3.4 (4H, m), 3.4-3.6 (4H, m), 4.5-4.7 (1 H, m a), 6.95-7.1 (2H, m), 7.15 (1 H, s), 10.4 (1 H, a), 1 1.2 (1 H, s). El isómero de elución lenta (isómero cis E19) se obtuvo en forma de un sólido blanco (0.015 g). MH+ = 428 H RMN d (DMSO, 250 MHz): 1.1 (3H, t), 1 .35-1.5 (2H, m), 1.6-1.8 (2H, m), 1.8-2.1 (6H, m), 2.6-2.8 (2H, m), 3.1 -3.6 (ose, m), 4.5-4.7 (1 H, m), 7.0-7.1 (2H, m), 7.5 (1 H, s), 9.6-9.8 (1 H, a), 1 1.2 (1 H, s).
EJEMPLO 21 Hidrocloruro de c/s/frans-6-metil-1-f1-(4-trifluorometoxiciclohexil)-4- piperidinin-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona (E21) Una mezcla de 8-[(tr¡fluorometil)oxi]-1 ,4-dioxaespiro[4.5]decano (D85, 400 mg), THF (5 mi) y ácido clorhídrico acuoso 5 M (5 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y después se repartió entre diclorometano/agua. Después, la capa orgánica se secó y se evaporó para dar la cetona bruta. Esta cetona bruta se combinó con 1-(4-piperidinil)-6-metil-1 ,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona (D145, 1 10 mg, 0.5 mmol), cianoborohidruro de (poliestirilmetil)trimetilamonio (600 mg de 2.04 mmol/g, 1.25 mmol), diclorometano (2.5 mi) y ácido acético (0.15 mi, 2.5 mmol) y se calentó a 1 10°C durante 10 minutos en un reactor de microondas. La mezcla enfriada se filtró y el filtrado se cargó sobre un cartucho SCX que se eluyó con metanol seguido de amoniaco metanólico. La fracción de amoniaco metanólico se evaporó y la mezcla resultante se purificó usando una columna de cromatografía Waters Xbridge. Se usó un gradiente de bicarbonato de amonio acuoso (10 mmolar) ajustado un valor de pH de 10 con amoniaco y acetonitrilo como fase móvil para dar el compuesto del título, que se convirtió en la sal hidrocloruro y cristalizó en éter dietílico en forma de una mezcla de isómeros, 42 mg. 1H RMN (sal HCI) d (d6DMSO): 1.5-2.2 (9H, m), 2.35 (3H, s), 2.8 (2H, m), 3.2-3.6 (1 1 H, m), 4.4 (0.4H, m), 4.55 (1 H, m), 4.7 (0.6H, s a), 6.8-6.9 (2H, m), 7.5 (1 H, 2s), 10.55 (0.6H, s a), 10.7 (0.4H, s a), 10.8 (1 H, 2s), MH+ 398.
EJEMPLO 22 Hidrocloruro de 1 -(1 - c/s-4-r(ciclopropilmetil)oxnciclohexil)-4-piper¡dinil)- 6-metil-1.3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona (E22) Una solución agitada de /V2-(1-{c/'s-4-[(ciclopropilmetil)oxi]ciclohexil}-4-piperidinil)-4-metil-1 ,2-bencenodiamina (D91 , 600 mg) y düsopropiletilamina (0.6 mi) en diclorometano (20 mi) a 0°C en una atmósfera de argón se trató en una porción con trifosgeno sólido (0.2 g, 0.67 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se diluyó con diclorometano, se lavó con una solución dil. de NaHC03 y salmuera, se secó con Na2SO4, el disolvente se retiró y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano-amoniaco metanólico al 0-10%. El producto se disolvió en metanol, se trató con HCI 1 M/éter dietílico y se concentró al vacío para dar la sal hidrocloruro del compuesto del título en forma de un sólido blanco (38 mg). MH+ = 384. 1H RMN d (DMSO, 400 MHz): 0.2 (2H, m), 0.5 (2H, m), 1.05 (1 H, m), 1 .4 (2H, m), 1.7 (2H, m), 1.9 (4H, m), 2.0 (2H, m), 2.33 (3H, s), 2.75 (2H, m), 3.3 (ose, m), 3.55 (3H, m), 4.55, (1 H, m), 6.79 (1 H, d), 6.88 (1 H, d) 7.33 (1 H, s), 9.75 (1 H, m), 10.8 (1 H, s).
EJEMPLO 23 1 -(1 -{frans- -r(Ciclopropilmetil)oxilciclohexil>-4-piperidinil)-6-metil-1 ,3- dihidro-2H-bencimidazol-2-ona (E23) Una solución agitada de N2-( -{trans-4-[(ciclopropilmetil)oxi]ciclohexil}-4-piperidinil)-4-metil-1 ,2-bencenodiamina (D92, 380 mg, 1 .06 mmol) y diisopropiletilamina (0.3 mi) en diclorometano (20 mi) a 0°C en una atmósfera de argón se trató con trifosgeno sólido (126 mg, 0.42 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se diluyó con diclorometano, se lavó con una solución dil. de NaHC03 y salmuera, se secó con Na2S04 y el disolvente se retiró. El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido blanco en etanol (270 mg). Este material se disolvió en metanol/diclorometano, se trató con HCI 1 M/éter dietílico y se concentró al vacío para dar la sal clorhidrato del compuesto del título en forma de un sólido blanco (270 mg). MH+ = 384. 1H RMN d (DMSO, 400 MHz): 0.15 (2H, m), 0.45 (2H, m), 0.95 (1 H, m), 1 .2 (2H, m), 1.55 (2H, m), 1.85 (2H, m), 2.1 (4H, m), 2.32 (3H, s), 2.85 (2H, m), 2.9 (2H, m), 3.22 (ose, m), 3.5 (2H, m), 4.55, (1 H, m), 6.80 (1 H, d), 6.87 (1 H, d) 7.51 (1 H, s), 10.6 (1 H, m), 10.8 (1 H, s).
EJEMPLO 24 Hidrocloruro de frans-6-metil-1-f1-(4-ciclopropiloxiciclohexil)-4- piperidinin-1 ,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona ÍE24) Una solución de frans-5-metil-/V-[1-(4-ciclobutilox¡ciclohexil)-4-piperidinil]-1 ,2-bencenodiamina (D98, 50 mg, 0.14 mmol) en diclorometano (3 mi) a 0°C se trató con trifosgeno (20 mg, 0.4 equiv.) y después con diisopropiletilamina (0.04 mi, 1.5 equiv.) y después se mantuvo a 0°C durante 1 h. La mezcla se repartió entre diclorometano y se lavó con bicarbonato sódico acuoso. El secado, la evaporación y la cristalización dieron el compuesto del título, aislado en forma de la sal hidrocloruro también cristalizada en éter dietílico, 31 mg. 1H RMN (sal HCI) d (d6DMSO): 1.2 (2H, m), 1.5 (4H, m), 1.9 (3H, m), 2.15 (5H, m), 2.35 (3H, s), 2.8 (2H, m), 3.2 (4H, m), 3.5 (2H, m), 4.0 (1 H, m), 4.6 (1 H, m), 6.8 (2H, m), 7.4 (1 H, s), 10.2 (1 H, s a), 10.8 (1 H, s), MH+384.
EJEMPLOS 25 Y 26 Hidrocloruro de cis y frans-1-(1-F4-(propiloxi)ciclohexin-4-piperidinil)-1,3- dihidro-2H-bencimidazol-2-ona (cis = E25; trans = E26) E25 E26 Un recipiente para microondas se cargó con 4-(2-oxo-1 -bencimidazolinil)piperidina (0.217 g, 1 mmol), 4-propoxiciclohexanona (D19, 0.22 g, 1 .41 mmol), ácido acético (0.2 mi), diclorometano (15 mi) y cianoborohidruro de (poliestirilmetil)trimetilamonio (4.3 mequiv./g) (0.75 g) y se calentó a 1 10°C durante 20 minutos en un reactor de microondas. Se añadieron más 4-propoxiciclohexanona (0.156 g, 1.0 mmol) y cianoborohidruro de (poliestirilmetil)trimetilamonio (300 mg) y la mezcla se calentó a 1 10°C durante 20 minutos más en un reactor de microondas. La mezcla enfriada se filtró al vacío y el filtrado se cargó sobre un cartucho SCX de 5 g que se eluyó con metanol seguido de amoniaco metanólico. El disolvente se retiró de la fracción de amoniaco metanólico para dar 300 mg de cristales transparentes, que se purificaron usando una columna de cromatografía Waters Xbridge y un gradiente de bicarbonato de amonio acuoso (10 mmolar; ajustado a un valor de pH de 10 con amoniaco) y acetonitrilo como fase móvil para dar los isómeros cis y trans. Cuando se obtuvieron, cada isómero se disolvió de nuevo en diclorometano (2 mi), se añadió HCI 1 molar en éter dietílico (0.5 mi) y después el disolvente se retiró para producir los compuestos del título. El isómero de elución rápida (isómero trans; E26) se obtuvo en forma de un sólido blanco (44 mg). MH+ = 358 H RMN d (d6DMSO, 250 MHz): 0.86 (3H, t), 1.1 -1 .3 (3H, m), 1.4-1.7 (4H, m), 1.8-2.0 (2H, m), 2.0-2.2 (4H, d), 2.7-2.9 (2H, m), 3.1 -3.5 (asumir 5H, m), 3.5-3.6 (2H, m), 4.5-4.7 (1 H, m), 7.0 (3H, m), 7.4-7.6 (1 H, m), 10.0 (1 H, s), 10.9 (1 H, s). El isómero de elución lenta (isómero cis; E25) se obtuvo en forma de un sólido blanco (15 mg). MH+ = 358 1H RMN d (d6DMSO, 250 MHz): 0.9 (3H, t), 1 .35-2.1 (asumir 13H, m a), 2.6-2.9 (2H, s a), 3.1 -3.45 (asumir 5H, m a), 3.5 (2H, s a), 4.45-4.7 (1 H, m a), 7.0 (3H, s), 7.5 (1 H, m a), 10.0 (1 H, s a), 10.9 (1 H, s).
EJEMPLO 27 Hidrocloruro de 6-bromo-1 -f 1 -ftrans-4-(propHoxi)ciclohexil -piperidinil>- 1 ,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona (E27) Una solución agitada de 4-bromo-/V-{1 -[frans-4-(propiloxi)ciclohexil]-4-piperidinil}-1 ,2-bencenodiamina (D100, 574 mg, 1.4 mmol) y diisopropiletilamina (0.35 mi, 2.1 mmol) en diclorometano (50 mi) a 0°C se trató con trifosgeno (166 mg, 0.56 mmol) y se agitó a 0°C durante 30 min. La mezcla se lavó con agua y con una solución sat. de NaHCO3 y después se extrajo con diclorometano. El extracto se secó (Na2SO4) y se concentró al vacío para dar un sólido blanco, que se lavó con una mezcla de Et20 al 10%/éter de petróleo para producir la base libre del compuesto del título (398 mg, 65%). Una porción de éste (198 mg) se disolvió en diclorometano (10 mi), se trató con HCI 1 M/Et20 (5 mi), se agitó durante 30 min, y después se concentró al vacío para producir el compuesto del título en forma de un sólido blanco (200 mg). MH+ = 437, 438. 1H RMN d (d6DMSO, 400 MHz): 0.87 (3H, t), 1.12-1.30 (2H, m), 1 .42-1 .63 (4H, m), 1.90 (2H, d a), 2.05-2.20 (4H, m), 2.70-2.85 (2H, m), 3.10-3.30 (4H, m), 4.43-4.54 (2H, m), 4.50-4.65 (1H, m), 6.95 (1 H, d), 7.16 (1 H, dd), 7.68 (1 H, s), 10.32 (1 H, m a), 1 1.12 (1 H, s).
EJEMPLO 28 Hidrocloruro de 6-€til-1- 1-[trans-4-(propiloxi)ciclohexin-4-piperidinil}-1 ,3- dihidro-2H-bencimidazol-2-ona (E28) Una solución agitada de 4-etil-/V2-{1-[frans-4-(propiloxi)ciclohexil]-4-piperidinil}-1 ,2-bencenodiamina (D 02, 180 mg, 0.5 mmol) y diisopropiletilamina (0.085 mi, 0.75 mmol) en diclorometano (15 mi) a 0°C se trató con trifosgeno (59.2 mg, 0.12 mmol) y se agitó a 0°C durante 30 min. La mezcla se lavó con agua y con una solución sat. de NaHCO3 y después se extrajo con diclorometano. El extracto se secó (Na2S04) y se concentró al vacío para dar un sólido blanco. Éste se disolvió en diclorometano (5 mi), se trató con HCI/Et20 (3 mi) y se concentró al vacío para producir el compuesto del título en forma de un sólido blanco (200 mg, 95%). MH+ = 386. 1H RMN d (d6DMSO, 400 MHz): 0.86 (3H, t), 1.15-1.30 (5H, t + m), 1.42-1.62 (4H, m), 1.82-1.92 (2H, m), 2.08-2.18 (4H, m), 2.61 (2H, c), 2.76-2.90 (2H, m), 3.14-3.3 (4H, m), 3.38 (2H, t), 3.50 (2H, d a), 4.50-4.62 (1 H, m), 6.83 (1 H, d), 6.89 (1 H, d), 7.43 (1 H, s), 10.35 (1 H, m a), 10.78 (1 H, s).
EJEMPLO 29 Hidrocloruro de 6-ciclopropil-1-{1-rfrans-4-(propiloxi)ciclohexin-4- piperidinil)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona (E29) Una solución agitada de 4-ciclopropil-A/2-{1-[írans-4- (propiloxi)ciclohexil]-4-piperidinil}-1 ,2-bencenodiamina (D104, 70 mg, 0.2 mmol) y düsopropiletilamina (0.5 mi) en diclorometano (10 mi) a 0°C se trató con trifosgeno (28 mg, 0.1 mmol) y se agitó a 0°C durante 30 min. La solución se lavó con agua y con una solución sat. de NaHC03 y después se extrajo con diclorometano. El extracto se secó (Na2S04) y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en diclorometano (5 mi), se trató con HCI 1 M/Et2O (1 mi), se agitó durante 30 minutos y se concentró al vacío para producir el compuesto del título (70 mg, 81%). MH+= 398. 1H RMN d (d6DMSO, 400 MHz): 0.70 -0.78 (2H, m), 0.83-0.91 (5H, t + m), 1.12-1.28 (2H, m), 1.42-1.62 (4H, m), 1.82 (2H, d a), 1.90-2.00 (1 H, m), 2.10 (2H, d a), 2.18 (2H, d a), 2.85-3.00 (2H, m), 3.12-3.30 (4H, m), 3.37 (2H, t), 3.48 (2H, d a), 4.52-4.62 (1 H, m), 6.70 (1 H, dd), 6.85 (1 H, d), 7.38 (1 H, s), 10.78 (1 H, s), 11.04 (1 H, m a).
EJEMPLOS 30 Y 31 cis y trans-???? 4-fPropiloxi)ciclohexil -piper¡dinil>-6-r(trifluorometil)oxn-1 ,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona (cis = E30; trans - E31) Un recipiente para microondas se cargó con 1-(4-piperidinil)-6-[(trifluorometil)oxi]-1 ,3-dihidro-2r7-bencimidazol-2-ona (D83, 337 mg), 4-(propiloxi)ciclohexanona (D 9, 190 mg), cianoborohidruro de (poliestirilmetil)trimetilamonio (4.3 mequiv./g 0.6 g), acetato sódico (100 mg), diclorometano (10 mi) y ácido acético (200 µ?) y se calentó a 110°C durante un total de 30 minutos en un reactor de microondas. La mezcla enfriada se filtró y el filtrado se cargó sobre un cartucho SCX que se eluyó con metanol seguido de amoniaco metanólico. La fracción de amoniaco metanólico se evaporó y la mezcla resultante se purificó usando una columna de cromatografía Waters Xbridge. Se usó un gradiente de bicarbonato de amonio acuoso (10 mmolar ajustado a un valor de pH de 10 con amoniaco) y acetonitrilo como fase móvil para dar los isómeros cis y trans. El isómero de elución rápida (isómero trans; E31 ) se obtuvo en forma de un sólido blanco (0.071 g). MH+ = 442. 1H RMN d (CDCI3, 400 MHz): 0.91 (3H, t), 1.2-1 .4 (5H , m), 1.85 (2H, m), 1.94 (2H, m), 2.1 1 (2H, m), 2.4 (4H, m), 3.07 (2H, m), 3.15 (1 H, m), 3.41 (2H, t), 4.30 (1 H, m), 6.93 (1 H, d), 7.02 (1 H, d) 7.16 (1 H, m), 9.02 (1 H, s). 19F RMN 6 (d6DMSO) -58.24 ppm El isómero de elución lenta (isómero cis: E30) se obtuvo en forma de un sólido blanco (0.077 g). MH+ = 442. 1H RMN d (CDCI3, 400 MHz): 0.91 (3H, t), 1.4 (2H, m), 1.55-1.75 (6H, m), 1.82 (2H, m), 2.00 (2H, m), 2.3-2.5 (4H, m), 3.07 (2H, m), 3.15 (1 H, m), 3.33 (2H, t), 3.45 (1 H, m), 4.30 (1 H, m), 6.93 (1 H, d) 7.04 (1 H, d), 7.17 (1 H, m), 9.16 (1 H, s). 19F RMN 5 (d6DMSO) -58.23 ppm EJEMPLO 32 Hidrocloruro de 1- 1-rc/s-4-fetiloxi)-1-metilciclohexil -piperidinilV6- metil-1 ,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona (E32) (E32) Una solución agitada de A/2-{1-[c s-4-(etiloxi)-1-metilciclohexil]-4-piperidinil}-4-metil-1 ,2-bencenodiamina (D106, 150 mg, 0.44 mmol) en diclorometano (10 mi) a 0°C en una atmósfera de argón se trató con diisopropiletilamina (0.116 mi, 0.65 mmol) seguido de la adición de trifosgeno sólido (51 mg, 0.174 mmol) y se mantuvo a 0°C durante 1.5 h. La mezcla se trató con una solución dil. de NaHCO3 (10 mi) y se extrajo con diclorometano (2 x 10 mi). El extracto combinado se secó (Na2SO4), se concentró al vacío y el residuo sólido se recristalizó en diclorometano/EtOAc para producir la base libre del compuesto del título en forma de un sólido blanco (115 mg, 71 %). Una porción de este material (84 mg) se disolvió en una mezcla de diclorometano (2 mi) y MeOH (5 mi), se trató con HCI 1 M/Et20 (0.35 mi) y se concentró al vacío. La trituración con Et20 dio un sólido que se retiró por filtración, se lavó con Et20 y se secó para producir el compuesto del título en forma de un sólido blanco (86 mg) MH+ = 372. 1H RMN d (d6DMSO, 400 MHz): 1 .13 (3H, t), 1.36 (3H, s), 1.48-1.62 (2H, m), 1.67-1.77 (2H, m), 1.80-1 .92 (4H, m a), 1.92-2.05 (2H, m), 2.33 (3H, s), 2.82-3.00 (2H, m), 3.13-3.27 (2H, m), 3.41 (2H, c), 3.50 (1 H, s), 3.67 (2H, d a), 4.55-4.67 (1 H, m), 6.79 (1 H, d), 6.87 (1 H, d), 7.55 (1 H, s), 9.95 (1 H, m a), 10.80 (1 H, s).
EJEMPLO 33 Hidrocloruro de 1 -{1 -ffrans-4-(etiloxi -1 -metilciclohextfl-4-piperidtnil}-6- metil-1.3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona (E33) Una solución agitada de A/2-{1-írans-4-(etiloxi)-1 -metilciclohexil]-4-piperidinil}-4-metil-1 ,2-bencenodiamina (D108, 160 mg, 0.464 mmol) en diclorometano (10 mi) a 0°C en una atmósfera de argón se trató con diisopropiletilamina (0.124 mi, 0.696 mmol) seguido de la adición de trifosgeno sólido (55 mg, 0.186 mmol) y se mantuvo a 0°C durante 1.5 h. La mezcla se trató con una solución dil. de NaHC03 (10 mi) y se extrajo con diclorometano (2 x 10 mi). El extracto combinado se secó (Na2SO4), se concentró al vacío y el residuo se cristalizó en 1 : 1 de Et20/EtOAc para producir la base libre del compuesto del título en forma de un sólido blanco (120 mg, 70%). Una porción de este material (85 mg) se disolvió en una mezcla de diclorometano (3 mi) y MeOH (5 mi), se trató con HCI 1 M/Et2O (0.35 mi) y se concentró al vacío. La trituración del residuo con Et20 dio un sólido que se retiró por filtración, se lavó con Et20 y se secó para producir el compuesto del título en forma de un sólido blanco (86 mg) MH+ = 372. H RMN d (d6DMSO, 400 MHz): 1.1 1 (3H, t), 1.22-1.40 (2H, m), 1.34 (3H, s), 1 .85 (2H, d a), 1.90-2.05 (6H, m), 2.32 (3H, s), 2.86-3.01 (2H, m), 3.12-3.38 (3H, m), 3.47 (2H, c), 3.65 (2H, d a), 4.54-4.68 (1 H, m), 6.79 (1 H, d), 6.86 (1 H, d), 7.65 (1 H, s), 10.40 (1 H, m a), 10.76 (1 H, s).
EJEMPLO 34 Monohidrocloruro de 6-metil-1 -{1 -rc/s-f -meti -(propiloxi)ciclohexil1-4- piperidinilH ,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona (E34) Se disolvió (2-amino-5-metilfenil){1 -[c/'s-1 -metil-4- (propiloxi)ciclohexil]-4-piperidinil}amina (D1 12, 53 mg, 0.128 mmol) en diclorometano (5 mi) y se añadió la base de Hunigh diisopropiletilamina (1.5 equiv., 32 microlitros). Después, la mezcla se enfrió a 0°C y después se añadió en porciones carbonato de bis(thclorometilo) (0.4 equiv., 0.05 mmol, 15 mg) a 0°C. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1.5 horas y después se inactivo con salmuera, se basificó a pH = 10 y la fase acuosa obtenida se extrajo con EtOAc (2 x). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron (Na2SO4), se filtraron y el disolvente se evaporó para producir el producto bruto que se purificó por cromatografía sobre sílice (MeOH-NH3-diclorometano) para producir la base libre del compuesto del título (40 mg, 75%). Posteriormente, ésta se disolvió en diclorometano (2 mi) y se trató a temperatura ambiente con solución de HCI (1 M en Et,2O, 0.2 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche y después el disolvente se evaporó para producir el compuesto del título (43 mg, conversión completa). M+ + H = 385. H RMN d (DMSO, 500 MHz): 0.900 (3H, t), 1.351 (3H, s), 1.524 (4H, m), 1 .728 (2H, d), 1.909 (6H, m), 2.341 (3H, s), 2.809 (2H, c), 3.177 (2H, c), 3.329 (2H, t), 3.467 (1 H, s a), 3.667 (2H, d), 3.567 (1 H, m), 6.805 (1 H, m), 6.872 (1 H, d), 7.361 (1 H, s), 9.461 (1 H, t ancho), 10.774 (1 H, s).
EJEMPLO 35 Monohidrocloruro de 6-metil-f 1 -G trans-1 -metil-4-f propiloxOcicIohexilM- piperidinil}-1 ,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona (E35) Se disolvió (2-amino-5-metilfenil){1-[írans-1-metil-4- (propiloxi)ciclohexil]-4-piperidinil}amina (D113, 45 mg, 0.128 mmol) en diclorometano (5 mi) y se añadió la base de Hunigh (1.5 equiv., 32 microlitros). Después, la mezcla se enfrió a 0°C y después se añadió en porciones carbonato de bis(triclorometilo) (0.4 equiv., 0.05 mmol, 15 mg) a 0°C. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1.5 horas y después se inactivo con salmuera, se basificó a pH = 10 y la fase acuosa obtenida se extrajo con EtOAc (2 x). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y el disolvente se evaporó para producir el producto bruto que se purificó por cromatografía sobre sílice (MeOH-NH3-diclorometano) para producir la base libre del compuesto del título (50 mg, conversión completa). Posteriormente, ésta se disolvió en diclorometano (2 mi) y se trató a temperatura ambiente con solución de HCI (1 M en Et20, 0.2 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche y después el disolvente se evaporó para producir el compuesto del título (55 mg, conversión completa). M+ + H = 385. 1H RMN d (DMSO, 500 MHz): 0.444 (3H, t), 1.287 (5H, m), 1.485 (2H, m), 1 .919 (8H, m), 2.326 (3H, s), 2.903 (2H, c), 3.190 (3H, m), 3.376 (2H bajo el pico de agua), 3.640 (2H, d), 4.589 (1 H, m), 6.793 (1 H, d), 6.862 (1 H, d), 7.578 (1 H, s), 10.203 (1 H, t ancho), 10.760 (1 H, s).
EJEMPLO 36 Hidrocloruro de trans-6-metil-1-M-(1-etil-4-propoxiciclohexil)-4- piperidiniH-1 ,3-dihidro-2H-bencimidazol-Z-ona (E36) Una solución de trans-5-metil-A/-[1-(1 -etil-4-propoxiciclohexil)-4-piperidinil]-1 ,2-bencenodiamina (D126, 40 mg, 0.1 mmol) en diclorometano (3 mi) a 0°C se trató con trifosgeno (12 mg, 0.04 mmol) y después con diisopropiletilamina (0.03 mi, 0.15 mmol) y después se mantuvo a 0°C durante 30 min. La mezcla se repartió entre diclorometano y bicarbonato sódico acuoso. El secado, la evaporación y la cristalización en éter dietílico dieron el compuesto del título en forma de una base libre. Ésta se convirtió en la sal hidrocloruro que también se aisló en éter dietílico, 20 mg. 1H RMN (sal HCI) d (d6DMSO): 0.85 (3H, t), 1.05 (3H, t), 1.3 (2H, m), 1.5 (2H, m), 1.9 (4H, m), 2.05 (4H, m), 2.35 (3H, s), 2.8 (2H, m), 3.2 (2H, m), 3.6 (2H, m), 4.6 (1 H, m), 6.8 (2H, m), 7.35 (1 H, s), 9.1 (1 H, s a), 10.8 (1 H, s), MH+400.
EJEMPLO 37 Hidrocloruro de 3-{1 -rfra/?s-4-(etiíox¡)ciclohexin-4-piperidinil>-2-oxo-2,3- dihidro-1 fí-bencimidazol-5-carbonitrilo f E37) Una solución agitada de 4-amino-3-({1-[íra/is-4-(etiloxi)ciclohexil]-4-piperidinil}amino)benzonitrilo (D128, 120 mg, 0.35 mmol) en diclorometano (10 ml) a 0°C en una atmósfera de argón se trató con diisopropiletilamina (0.092 ml, 0.52 mmol) seguido de la adición de trifosgeno sólido (40 mg, 0.14 mmol) y se mantuvo durante 1 h. La mezcla se trató con una solución al 10% de Na2C03 (10 ml) y se extrajo con diclorometano (2 x 15 ml). El extracto combinado se secó (Na2S04), se concentró al vacío y el residuo se purificó usando una columna de cromatografía Waters Xbridge, eluyendo con acetonitrilo/agua/ácido fórmico al 0.1 %, para producir la base libre del compuesto del título en forma de un sólido blanco (50 mg, 39%). Este material (85 mg) se disolvió en diclorometano (5 mi), se trató con HCI 1 M/Et2O (0.2 mi) y se concentró al vacío para producir el compuesto del título en forma de un sólido blanco (54 mg) MH+ = 369. 1H RMN d (d6DMSO, 400 MHz): 1.09 (3H, t), 1.10-1.30 (2H, m), 1.47-1.63 (2H, m), 1.92 (2H, d a), 2.05-2.18 (4H, m), 2.71-2.88 (2H, m), 3.18- 3.40 (asumir 4H, m), 3.4-3.55 (asumir 4H, m), 4.57-4.70 (1 H, m), 7.16 (1 H, d), 7.48 (1 H, d), 7.99 (1 H, s), 10.26 (1 H, m a), 11.55 (1 H, s).
EJEMPLO 38 Hidrocloruro de 3- 1 -rfrans-4-(etiloxi)-1 -metilciclohexil -piperidinil>-2- oxo-2, 3-dihidro-1H-bencimidazol-5-carbonitrilo (E38) Una solución agitada del 4-amino-3-({1-[frans-4-(etiloxi)-1- metilciclohexil]-4-piperidinil}amino)benzonitrilo (D130, 60 mg, 0.168 mmol) en diclorometano (10 mi) a 0°C en una atmósfera de argón se trató con diisopropiletilamina (42 µ?, 0.252 mmol, 32.5 mg) seguido de trifosgeno sólido (19 mg, 0.067 mmol) y se mantuvo a 0°C durante 1 h. La mezcla se trató con una solución acuosa de NaHCO3 (10 mi) y se extrajo con diclorometano (2 x 15 mi). El extracto combinado se secó (MgS04) y se concentró al vacío para producir un residuo naranja. Después, el residuo se purificó usando una columna de cromatografía Waters Xbridge a pH alto para producir la base libre del compuesto del título (24 mg, 38%), que después se trató con HCI 1 M/éter dietílico (0.25 mi) y los disolventes se retiraron por evaporación para producir el compuesto del título (24 mg, 34%) en forma de un sólido blanco. 1H RMN (base libre) d, (CDCI3, 400 MHz): 0.96 (3H, s), 1.21 (3H, t), 1 .43-1 .71 (6H, m), 1.84-1.94 (4H, m), 2.23-2.30 (4H, m), 3.18 (2H, d) 3.5 (1 H, m), 3.52 (2H, c), 4.29 (1 H, m), 7.15 (1 H, d), 7.4 (1 H, d), 7.52 (1 H, s), 9.81 (1 H, s).
EJEMPLO 39 Hidrocloruro de 1 -f 1 -rfrans-4-(etiloxi)ciclohexil1-4-piperidinil>-6- (metilsulfoniO-1 ,3-dihidro-2H-bencimídazol-2-ona (E39) Una solución agitada de 6-bromo-1 -{1-[frans-4-(etiloxi)ciclohexil]-4-pipendinil}-1 ,3-dihidro-2/-/-bencimidazol-2-ona (base libre de E14) (130 mg, 0.31 mmol) en DMSO (1 mi) a temperatura ambiente en una atmósfera de argón se trató con metanosulfinato sódico (35 mg, 0.34 mmol), yoduro de cobre (I) (5.9 mg, 0.031 mmol) y sal de sodio de L-prolina (8.5 mg, 0.062 mmol) y después se calentó a 95°C durante 18 h. Se añadieron más sulfinato sódico (70 mg), yoduro de cobre (I) (12 mg) y sal de sodio de L-prolina (17 mg) y la mezcla se calentó a 95°C durante 58 h más. La mezcla se dejó enfriar, después se trató con una solución al 10% de Na2CO3 (20 mi) y EtOAc (25 mi), se agitó bien y se filtró a través de Kieselguhr. La capa de EtOAc se aisló, se secó (Na2SO4) y se concentró al vacío. El residuo se purificó usando una columna de cromatografía Waters Xbridge, eluyendo con acetonitrilo/agua/ácido fórmico al 0.1 %, para producir la base libre del compuesto del título en forma de un sólido blanco (12 mg). Éste se convirtió en el compuesto del título en forma de un sólido amarillo. MH+ = 422. 1H RMN (base libre) d (CDCI3, 400 ???): 1.20-1 .40 (4?, m), 1.21 (3?, t), 1.80-2.05 (4H, m), 2.10-2.20 (2H, m), 2.34-2.52 (asumir 5H, m), 3.02-3.12 (asumir 2H, m), 3.10 (3H, s), 3.17-3.27 (1 H, m), 3.52 (2H, c), 4.23-4.37 (1 H, m), 7.24 (1 H, d), 6.89 (1 H, dd), 7.80 (1 H, d), 10.20 (1 H, s a).
EJEMPLO 40 6-Meti -{1 -f c s-4-(2-propin-1 -iloxi)ciclohexil -piperidinil)-1 ,3-dihidro- Una solución agitada de 4-met¡l-/V2-{1-[c s-4-(2-propin-1 -iloxi)ciclohexil]-4-piperidinil}-1 ,2-bencenodiamina (D136, 200 mg, 0.58 mmol) y diisopropiletilamina (200 µ?) en diclorometano (10 mi) a 0°C en una atmósfera de argón se trató con trifosgeno sólido (0.07 mg) y se agitó durante 2 horas. La mezcla se diluyó con diclorometano, se lavó con una solución dil. de NaHC03, se secó con sulfato sódico y el disolvente se retiró. El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido blanco (156 mg) en éter. MH+ = 368. 1H R N d (CDCI3, 400 MHz): 1.45 (2H, m), 1.55-1.8 (ose, m), 1 .85 (2H, m), 2.02 (2H, m), 2.4 (ose, m), 3.05 (2H, m), 3.75 (1 H, m), 4.15 (2H, s), 4.34 (1 H, m), 6.83 (1 H, d), 6.92 (1 H, d), 7.14 (1 H, s), 8.44 (1 H, s).
EJEMPLO 41 6-Metil-1 -{1 -rfrans-4-(2-propin-1 -iloxi)ciclohexil -piperidinil)-1 ,3-dihidro- 2H-bencimidazol-2-ona (E41) Una solución agitada de 4-metil-/V2-{1-[frans-4-(2-propin-1 -iloxi)ciclohexil]-4-piperidinil}-1 ,2-bencenodiamina (D137, 280 mg) y diisopropiletilamina (0.3 mi) en diclorometano (20 mi) a 0°C en una atmósfera de argón se trató con trifosgeno sólido (97 mg) y se agitó durante 1 hora. La mezcla se diluyó con diclorometano, se lavó con una solución dil. de NaHCO3, se secó con hidromatrix y el disolvente se retiró. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano - amoniaco metanólico al 0-10%. El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido blanco (180 mg). Mhf = 368. H RMN d (CDCI3, 400 MHz): 1.2-1 .4 (5H, m), 1.8 (2H, m), 1.95 (1 H, m), 2.12 (2H, m), 2.4 (8H, m), 3.06 (2H, m), 3.45 (1 H, m), 4.19 (2H, s), 4.33 (H, m), 6.83 (1 H, d), 6.93 (1 H, d), 7.12 (1 H, s), 8.17 (1 H, s).
EJEMPLO 42 Hidrocloruro de 1-{1-[frans-4-(etiloxi)-1-metilciclohexil1-4-piperidinil)-6- fluoro-1 ,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona (E42) Una solución agitada de (2-amino-5-fluorofenil){1-[fra/7S-4-(etiloxi)-1-metilciclohexil]-4-piperidinil}amina (D147, 97 mg, 0.277 mmol) en diclorometano (7 mi) a 0°C en una atmósfera de argón se trató con diisopropiietilamina (70 µ?, 0.415 mmol, 53 mg) seguido de trifosgeno sólido (33 mg, 0.11 mmol) y se agitó a 0°C durante 1 h. La mezcla se trató con una solución dil. de NaHC03 (20 mi) y se extrajo con diclorometano (2 x 25 mi). El extracto combinado se secó (MgSO4) y se concentró al vacío para producir la base libre del compuesto del título. Después, este residuo se trató con Et20 (5 mi) y el precipitado resultante se recogió como la base libre (31 mg). Después, ésta se trató con HCI 1 M/éter dietílico (0.25 mi), se agitó durante 20 min y el sólido se filtró para producir el compuesto del título (38 mg, 33%) en forma de un sólido blanco. MH+ 376. 1H RMN (base libre) d (CDCI3, 400 MHz): 0.94 (3H, s), 1.19-1.26 (4H, m), 1.48-1.52 (2H, m), 1.64-1.70 (2H, m), 1.82-1.92 (4H, m), 2.22-2.36 (4H, m), 3.14-3.16 (2H, d), 3.43-3.53 (4H, m), 4.23-4.28 (1 H, m), 6.74- 6.79 (1 H), 6.95-7.02 (2H, m), 8.63 (1 H, s).
EJEMPLO 43 Hidrocloruro de 6-fluoro-1-{1-[frans-1-metil-4-(metiloxi)ciclohexin-4- piperidinil)-1 ,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona (E43) Se añadió diisopropiletilamina (210 µ?, 1.23 mmol) a una solución de (2-amino-5-fluorofenil){1 -[frans-4-(metiloxi)-1 -metilciclohexil]-4-piperidinil}amina (D155, 205 mg, 0.61 mmol) en CH2CI2 ( 0 mi) a temperatura ambiente en una atmósfera de argón. La reacción se enfrió a 0°C y se añadió en porciones trifosgeno (69 mg, 0.23 mmol). La reacción se agitó durante 1 h antes de la adición de NaOH 2 M (10 mi). Después, la mezcla se diluyó con CH2CI2 (20 mi) y NaHC03 sat. (20 mi). La capa acuosa se extrajo con CH2CI2 (2 x) y los extractos orgánicos combinados se secaron y se concentraron por evaporación rotatoria para dar un sólido de color púrpura. Este residuo se trató con EtOAc-Et20 (1 :1 , 4 mi) para dar un sólido blanco que se destiló azeotropicamente con tolueno (2 x 5 mi) para dar la base libre del compuesto del título en forma de un sólido blanco. La base libre se trató con MeOH (2 mi) y después HCI 1 M en Et20 (0.58 mi). La mezcla se agitó durante 30 min y después el disolvente se retiró por evaporación rotatoria para dar el compuesto del título (103 mg, 42%) en forma de un sólido amarillo pálido. MH+ 362. 1H RMN d (DMSO-d6, 400 MHz): 1.22-1 .38 (5 H, m), 1 .78-2.08 (8 H, m), 2.73-2.88 (2 H, m), 3.07-3.30 (3 H, m), 3.23 (3 H, s), 3.62-3.71 (2 H, m), 4.62 (1 H, m), 6.79-6.88 (1 H, m), 6.94-7.00 (1 H, m), 7.56 (1 H, m), 9.80 (1 H, m), 10.99 (1 H, s).
EJEMPLO 44 Hidrocloruro de 6-cloro-1-f1-r(rans-f-metil-4-(metiloxi)ciclohexin-4- piperidinil)-1 ,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona (E44) (E44) Se añadió diisopropiletilamina (290 µ?, 1 .70 mmol) a una solución de (2-amino-5-clorofenil){1 -[trans-1 -metil-4-(metiloxi)ciclohexil]-4-piperidinil}amina (D157, 305 mg, 0.87 mmol) en CH2CI2 (10 mi) a temperatura ambiente en una atmósfera de argón. La reacción se enfrió a 0°C y se añadió en porciones trifosgeno (86 mg, 0.29 mmol). La reacción se agitó durante 1 h antes de la adición de NaOH 2 M (10 mi). Después, la mezcla se diluyó con CH2CI2 (20 mi) y NaHC03 sat. (20 mi). La capa acuosa se extrajo con CH2CI2 (2 x) y los extractos orgánicos combinados se secaron y se concentraron por evaporación rotatoria. El residuo bruto se trató con CH2CI2 y se filtró. El sólido se trituró con EtOAc para dar un sólido rosa que se destiló azeotrópicamente con tolueno (6 x 2 mi) y después se disolvió en MeOH caliente-CH2CI2 y el disolvente se retiró por evaporación rotatoria. El sólido se disolvió una segunda vez en MeOH caliente-CH2CI2 y el disolvente se retiró por evaporación rotatoria para dar la base libre del compuesto del título en forma de un sólido blanquecino. La base libre se suspendió en MeOH (2 mi) y después HCI 1 M en Et2O (0.45 mi). La mezcla se agitó durante 30 min y después el disolvente se retiró por evaporación rotatoria para dar el compuesto del título (92 mg, 26%) en forma de un sólido rosa pálido. M(CI-35)+ 378, M(CI-37)H+ 380. 1H RMN d (DMSO-de, 400 MHz): 1.24-1.38 (5 H, m), 1.71 -1.82 (2 H, m), 1.90-2.08 (6 H, m), 2.67-2.79 (2 H, m), 3.08-3.26 (3 H, m), 3.26 (3 H, s), 3.62-3.31 (2 H, m), 4.49 (1 H, m), 6.98-7.07 (2 H, m), 7.52-7.58 (1 H, m), 9.36 (1 H, m), 1 1.12 (1 H, s) EJEMPLO 45 Hidrocloruro de 6-fetiloxi)-1-f1-rfrans-f-metil-4-(metiloxi)ciclohexil - piperidinil)-1 ,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona (E45) Se añadió trifosgeno (0.082 g) a una solución de 4-(etiloxi)-A/2-{1- [rrans-1-metil-4-(metiloxi)ciclohexil]-4-piperidinil}-1 ,2-bencenodiamina (D160, 0.26 g,), diclorometano (20 mi) y diisopropiletilamina (1 mi) agitada a la temperatura del baño de hielo. La solución se agitó a temperatura ambiente durante una noche, después se lavó con una solución saturada de bicarbonato sódico y el disolvente se retiró. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano al 0-10%-amoniaco metanólico para dar la base libre del compuesto del título en forma de un sólido blanco (0.12 g). Éste se disolvió en diclorometano, se trató con cloruro de hidrógeno en éter y el disolvente se retiró para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco en éter dietílico (0.105 g). MH+ = 388. H RMN d (d6DMSO, 400 MHz) (base libre): 0.93 (3H, s), 1.45-1.7 (-11 H, m), 1.8-2.0 (4H, m), 2.2-2.4 (4H, m), 3.1 (2H, m), 3.3 (ose, m), 4.05 (2H, m), 6.59 (1 H, d de d), 6.86 (1 H, d), 6.92 (1 H, d), 8.65 (1 H, s).
EJEMPLO 46 Hidrocloruro de 6-(etiloxi)-1-f1-rfrans-4-(etiloxi)-1-metilciclohexil - piperidtnil)-1 ,3-dihidro-2fí-bencimidazol-2-ona (E46) Se añadió trifosgeno (0.02 g) a una solución de 4-(etiloxi)-/V2-{1-[rrans-1-metil-4-(etiloxi)ciclohexil]-4-piperidinil}-1 ,2-bencenodiamina (D162, 0.09 g), diclorometano (10 mi) y diisopropiletilamina (1 mi) agitada a la temperatura del baño de hielo. La solución se agitó a temperatura ambiente durante una noche, después se lavó con una solución saturada de bicarbonato sódico y el disolvente se retiró. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano al 0- 0%-amoniaco metanólico para dar la base libre del compuesto del título en forma de un aceite (0.08 g). Éste se disolvió en diclorometano, se trató con cloruro de hidrógeno en éter y el disolvente se retiró para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco en éter dietílico (0.067 g). MH+ = 402. 1H RMN d (d6DMSO, 250 MHz) (base libre): 0.94 (3H, s), 1.22 (3H, t), 1.4-1.7 (ose, m), 1.8-2.0 (4H, m), 2.2-2.4 (4H, m), 3.15 (2H, m), 34-3.6 (3H, m), 4.05 (2H, c), 4.25 (1 H, m), 6.60 (1 H, d de d), 6.80 (1 H, d), 7.00 (1 H, d), 9.8 (1 H, s).
EJEMPLO 47 Hidrocloruro de 6-cloro-1 -{1 -rfrans-4-(etiloxi)-1 -metilciclohexill-4- piperidinil)-1 ,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona (E47) Se añadió diisopropilbencilamina soportada sobre sólido (293 mg, 1.04 mmol) a una solución de (2-amino-5-clorofenil){1 -[frans-4-(etiloxi)-1 -metilciclohexil]-4-piperidinil}amina (D164, 139 mg, 0.38 mmol) en CH2CI2 (10 mi) a temperatura ambiente en una atmósfera de argón. La reacción se enfrió a 0°C y se añadió en porciones trifosgeno (42 mg, 0.14 mmol). La reacción se agitó durante 2 h antes de la adición de NaOH 2 M (10 mi). Después, la mezcla se filtró y se lavó con una solución sat. de NaHC03. La capa acuosa se extrajo con CH2CI2 (2 x) y los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2S04) y se concentraron por evaporación rotatoria para dar un sólido pardo. El sólido se trituró con EtOAc para dar un sólido pardo pálido que se purificó por cromatografía (sílice adulterada con amina, hexano-EtOAc) para dar la base libre del compuesto del título en forma de un sólido pardo pálido. La base libre se suspendió en MeOH (2 mi) y después se añadió HCI 1 M en Et2O (0.33 mi). La mezcla se agitó durante 30 min y después se filtró para dar el compuesto del titulo (63 mg, 38%) en forma de un sólido rosa pálido. M(CI-35)+ 392, M(CI-37)H+ 394. 1H RMN d (DMSO-d6, 400 MHz): 1.10 (3 H, t, J 7), 1 .28-1.40 (5 H, m), 1 .76 (2 H, m), 1 .90-2.05 (6 H, m), 2.71 (2 H, m), 3.15 (3 H, m), 3.48 (2 H, c, J 7), 3.66 (2 H, m), 4.58 (1 H, m), 7.02 (2 H, m), 7.55 (1 H, s), 9.34 (1 H, m), 1 1.1 1 (1 H, s).

Claims (1)

  1. NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1.- Un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato del mismo: en la que: R6 se selecciona entre hidrógeno, ciano, halógeno, alquilo Ci-6, alquilo Ci-6 sustituido con uno o más átomos de flúor, alquiisulfonilo Ci-6, cicloalquilo C3-6, cicloalquilo C3-6 sustituido con uno o más átomos de flúor, alcoxi Ci_6 y alcoxi Ci-6 sustituido con uno o más átomos de flúor; R se selecciona entre alquilo C -6, cicloalquilo C3-6, cicloalquil C3-6-alquilo C^ y alquinilo C2-6, estando cualquier grupo alquilo o cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor; y Q es hidrógeno o alquilo C1-6. 2 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R6 se selecciona entre hidrógeno, ciano, halógeno, alquilo C1 -6, alquilo Ci-6 sustituido con uno, dos o tres átomos de flúor, cicloalquilo C3.6, alquiisulfonilo Ci-6, alcoxi C1-6 y alcoxi Ci-6 sustituido con uno, dos o tres átomos de flúor. 3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque R6 se selecciona entre hidrógeno, ciano, flúor, bromo, metilo, etilo, metoxi, trifluorometoxi, metilsulfonilo, trifluorometilo y ciclopropilo. 4. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizado además porque R se selecciona entre alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, cicloalquil C3-6-alquilo d-6 y alquinilo C2-4, estando cualquier grupo alquilo o cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres átomos de flúor. 5. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque R se selecciona entre metilo, etilo, propilo, isopropilo, CF3, ciclopropilmetilo, propinilo y ciclobutilo. 6 - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, caracterizado además porque Q se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-3. 7.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque es: 1. 6-Metil-1-[1-(c/'s-4-metoxiciclohexil)-4-piperidinil]-1 ,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona 2. 6-Metil-1-[1-(frans-4-metoxiciclohexil)-4-piperidinil]-1 ,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona 3. 1 -{1 -[írans-4-(Etilox¡)ciclohexil]-4-piperidinil}-6-metil-1 ,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona 4. 1-{1-[c/'s-4-(Etiloxi)ciclohexil]-4-piper¡dinil}-6-metil-1 ,3-d¡hidro-2/-/-bencimidazol-2-ona 5. 6-Metil-1-{1 -[c/s-4-(propiloxi)ciclohexil]-4-piperidinil}-1 ,3-dihidro-2/-/-bencimidazol-2-ona 6. 6-Metil-1-{1-[frar7s-4-(propiloxi)ciclohexil]-4-piperidinil}-1 ,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona 7. 6-Metil-1-(1-{/rans-4-[(1- met¡letil)ox¡]ciclohexil}-4-piper¡dinil)-1 ,3-dihidro-2H-bencim¡dazol-2-ona 6-Metil-1 -{1 -[c/s-1 -metil-4-(metilox¡)ciclohex¡l]-4-piperidin¡l}-1 ,3-dihidro-2/-/-bencimidazol-2-ona 9. 6-Met¡l-1 -{1 -[trans-1] -met¡l-4-(metiloxi)ciclohexil]-4-pipendinil}-1 ,3-dihidro-2/-/-bencimidazol-2-ona 10. 6-Metil-1-(1-{c/'s-4-[(1 -met¡letil)oxi]c¡clo ex¡l}-4-p¡per¡dinil)-1 ,3-dih¡dro-2/-/-bencimidazol-2-ona 1 1. cis-(1 -[4-(Etoxil)ciclohexil]-4-p¡per¡dinil)-1 ,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona 12. trans-1 -(1 -[4-(Etoxil)ciclohexil]-4-piper¡d¡nil)-1 ,3-dihidro-2H-benc¡midazol-2-ona 13. 1-{1-[írans-4-(Etiloxi)ciclohex¡l]-4-piper¡dinil}-6-fluoro-1 ,3-dihidro-2/-/-bencimidazol-2-ona 14. 6-Bromo-1-{1 -[frans-4-(etilox¡)ciclohexil]-4-p¡per¡d¡nil}-1 ,3-dihidro-2/-/-bencimidazol-2-ona 15. 1-{1 -[c/'s-4-(Et¡loxi)ciclohexil]-4-p¡per¡clinil}-6-(trifluoromet¡l)-1 ,3-d¡hidro-2/- -bencimidazol-2-ona 16. 6-Etil-1 -{1 -[írans-4-(etiloxi)c¡clohex¡l]-4-piperid¡n¡l}-1 ,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona 17. 6-Cicloprop¡l-1-{1-[írans-4-(etiloxi)ciclohexil]-4-piperid¡nil}-1 ,3-dih¡dro-2/- -bencimidazol-2-ona 18. 1-{1 -[írans-4-(Et¡loxi)c¡clohexil]-4-piperidinil}-6-(metilox¡)-1 ,3-dihidro-2/-/-bencimidazol-2-ona 19. c/s-1 -{1 -[4-(Etoxi)ciclohexil]-4-p¡peridinil}-6-[(tr¡fluorometil)oxi]-1 ,3-dihidro-2/-/-bencimidazol-2-ona 20 trans-1 -{1 -[4-(Etoxi)ciclohexil]-4-pipendinil}-6-[(trifluorometil)oxi]-1 ,3-dihidro-2/- -bencimidazol-2-ona 21. 6-Metil-1-[1 -(4-tr¡fluorometoxic¡clohex¡l)-4-p¡perid¡nil]-1 ,3-d¡h¡dro-2H-bencimidazol-2-ona 22. 1-(1-{c/'s-4-[(Ciclopropilmetil)oxi]c¡clohexil}-4-piper¡din¡l)-6-met¡l-1 ,3-dihidro-2/-/-bencimidazol-2-ona 23. 1-(1 -{írans-4-[(Ciclopropilmetil)oxi]ciclohexil}-4-piperidinil)-6-metil-1 ,3-dihidro-2H-benc¡midazol-2-ona 24. írans-6-Metil-1 -[1-(4-cicloprop¡loxiciclohexil)-4-piperid¡nil]-1 ,3-d¡hidro-2H-bencimidazol-2-ona 25. c s-1 -(1 -[4-(Prop¡loxi)ciclohexil]-4-piperidinil)-1 ,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona 26. frans-1-(1 -[4-(Propiloxi)ciclohexil]-4-piper¡d¡nil)-1 ,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona 27. 6-Bromo-1 -{1 -[frans-4-(propiloxi)ciclohexil]-4-piperidinil}- ,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona 28. 6-Etil-1 -{1 -[trans-A-(propiloxi)ciclohexil]-4-pipendinil}-1 ,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona 29. 6-Ciclopropil-1 -{1-[irans-4-(propiloxi)ciclohexil]-4-piperidinil}-1 ,3-dihidro-2/-/-bencimidazol-2-ona 30. c/'s-1-{1 -[4-(Propiloxi)ciclohexil]-4-piperidinil}-6-[(trifluorometil)oxi]-1 ,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona 31 . i/-ans-1 -{1 -[4-(Propiloxi)ciclohexil]-4-pipendinil}-6-[(trifluorometil)oxi]-1 ,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona 32. 1-{1 -[c/'s-4-(Etiloxi)-1 -metilciclohexil]-4-piperidinil}-6-metil-1 ,3-dihidro-2/-/-bencimidazol-2-ona 33. 1 -{1 -[f/-ans-4-(etiloxi)-1 -metilciclohexil]-4-piperidinil}-6-metil-1 ,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona 34. 6-Metil-1 -{1 -[c s-1 -metil-4-(propiloxi)ciclohexil]-4-piperidinil}-1 ,3-dihidro^ bencimidazol-2-ona 35. 6-Metil-1 -{1 -[trans- -metil-4-(propiloxi)ciclohexil]-4-piperidinil}-1 ,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona 36. frans-6-Metil-1-[1-(1-etil-4-propoxiciclohexil)-4-piperidinil]-1 ,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona 37. 3-{1 -[irans-4-(Etiloxi)ciclohexil]-4-piperidinil}-2-oxo-2,3-dihidro-1 /-/-bencimidazol-5-carbonitrilo 38. 3-{1 -[frans-4-(Etiloxi)-1 -metilciclohexil]-4-piperidinil}-2-oxo-2,3-dihidro-1 /-/-bencimidazol-5-carbonitrilo 39. 1 -{1 -[frans-4-(Etiloxi)ciclohexil]-4-piperidinil}-6-(metilsulfonil)-1 ,3-dihidro-2/-/-bencimidazol-2-ona 40. 6-Metil-1-{1 -[c/'s-4-(2-propin-1 -iloxi)c¡clohexil]-4-p¡peridin¡l}-1 ,3-d¡h¡dro-2H-bencim¡dazol· 2-ona 41 . 6-Metil-1-{1-[irans-4-(2-propin-1 -iloxi)ciclohexil]-4-piperidinil}-1 ,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona 42. 1 -{1 -[frans-4-(Etiloxi)-1 -metilciclohexil]-4- piperidinil}-6-fluoro-1 ,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona 43. 6-Fluoro-1 -{1-[rrans-1 -metil-4-(metiloxi)ciclohexil]-4-piperidinil}-1 ,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona 44. 6-Cloro-1-{1 -[frans-1 -metil-4-(metiloxi)ciclohexil]-4-piperidinil}-1 ,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona 45. 6-(Etiloxi)-1 -{1 -[frans-1 -metil-4-(metiloxi)ciclohexil]-4-piperidinil}-1 ,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona 46. 6-(Etiloxi)-1 -{1 -[irans-4-(etiloxi)-1-metilciclohexil]-4-piperidinil}-1 ,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona 47. 6-Cloro-1-{1 -[iraA7s-4-(etiloxi)-1 -metilciclohexil]-4-piperidinil}-1 ,3-d¡hidro-2/-/-bencimidazol-2-ona o una sal o solvato de los mismos. 8.- Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 9.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para uso en terapia. 10.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para uso en el tratamiento de una afección que requiere el agonismo de un receptor muscarínico M-i . 1 1 . - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para uso en el tratamiento de un trastorno psicótico o deterioro cognitivo. 12. - Uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 en la preparación de un medicamento útil para el tratamiento de una afección que requiere el agonismo de un receptor muscarínico Mi 13. - Uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 en la preparación de un medicamento útil para el tratamiento de un trastorno psicótico o deterioro cognitivo. 14. - Un método para tratar una afección que requiere el agonismo de un receptor muscarínico que comprende administrar a un mamífero en necesidad del mismo una cantidad eficaz de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7. 15. - Un método para tratar un trastorno psicótico o deterioro cognitivo, que comprende administrar a un mamífero en necesidad del mismo una cantidad eficaz de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7. 16. - Un proceso para preparar un compuesto de la reivindicación 1 , seleccionándose dicho proceso entre: (i) proceso (A1), que comprende acoplar un compuesto de fórmula (II) en la que R6 es un grupo R6 como se ha definido en la reivindicación 1 , o un grupo que puede convertirse en R6, con un compuesto de fórmula (III): (III) en la que R' es un grupo R como se ha definido en la reivindicación , o un grupo que puede convertirse en R, en condiciones adecuadas para la alquilación reductora; (ii) proceso (A2), que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II) como se ha definido para el proceso (A1 ), con un compuesto de fórmula (III) como se ha definido para el proceso (A1 ), en presencia de una fuente de cianuro para formar el intermedio de ciano (XXXX): (XXXX) en el que R6 es un grupo R6 como se ha definido en la reivindicación 1 , o un grupo que puede convertirse en R6, R' es un grupo R como se ha definido en la reivindicación 1 , o un grupo que puede convertirse en R, Q es alquilo Ci-6, y X es bromo, yodo o cloro, en condiciones adecuadas para las reacciones de Grignard; (iii) proceso (B), que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IV): (IV) en la que R6 es un grupo R6 como se ha definido en la reivindicación 1 , o un grupo que puede convertirse en R6, R' es un grupo R como se ha definido en la reivindicación 1 , o un grupo que puede convertirse en R, Q es como se ha definido en la reivindicación 1 , con un compuesto de fórmula (V): en la que X e Y representan ambos grupos salientes opcionalmente en un disolvente inerte, opcionalmente en presencia de una base, y opcionalmente con calentamiento; (iv) proceso (C), que comprende el tratamiento de un compuesto de fórmula (VI): en la que R6 es un grupo R6 como se ha definido en la reivindicación 1 , o un grupo que puede convertirse en R6, R' es un grupo R como se ha definido en la reivindicación 1 , o un grupo que puede convertirse en R, Q es como se ha definido en la reivindicación 1 , y Z es un grupo saliente tal como bromo, yodo, cloro o triflato, con un catalizador de paladio o cobre (VII) para realizar una delación intramolecular; (v) proceso (D), que comprende acoplar un compuesto de fórmula (VIII): (VIII) en la que R6 es un grupo R6 como se ha definido en la reivindicación 1 , o un grupo que puede convertirse en R6, con un compuesto de fórmula (IX): en la que R' es un grupo R como se ha definido en la reivindicación 1 , o un grupo que puede convertirse en R, Q es como se ha definido en la reivindicación 1 , y Ra es alquilo Ci.6, por calentamiento en un disolvente inerte, por ejemplo xileno, seguido de reducción del doble enlace de la piperidina; (vi) proceso (E), que comprende la reacción de un compuesto de fórmula (X): en la que R6 es un grupo R6 como se ha definido en la reivindicación 1 , o un grupo que puede convertirse en R6, R' es un grupo R como se ha definido en la reivindicación 1 , o un grupo que puede convertirse en R, Q es como se ha definido en la reivindicación 1 , con un reactivo/combinación de reactivos para realizar una redisposición de Curtius del compuesto (X), seguido de delación intramolecular; y (vii) proceso (F), que comprende acoplar un compuesto de fórmula (XI): en la que R6 es un grupo R6 como se ha definido en la reivindicación 1 , o un grupo que puede convertirse en R6, con un compuesto de fórmula (XII): en la que R' es un grupo R como se ha definido en la reivindicación 1 , o un grupo que puede convertirse en R, Q es como se ha definido en la reivindicación 1 , y Z es hidroxi o un grupo saliente en condiciones de alquilación o de reacción de Mitsunobu; y opcionalmente posteriormente, para cualquiera de los procesos anteriores: retirar cualquiera de los grupos protectores; y/o convertir un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato del mismo en otro compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato del mismo. 17.- Un compuesto de fórmula (II) o una sal o solvato del mismo, o de fórmula (IV) o una sal o solvato del mismo, o de fórmula (VI) o una sal o solvato del mismo, o de fórmula (X) o una sal o solvato del mismo: donde en cada fórmula (II), fórmula (IV), fórmula (VI) y fórmula (X), R6 es un grupo R6 como se ha definido en la reivindicación 1 , o un grupo que puede convertirse en R6, y Z es un grupo saliente.
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