CN101448495B - 对m1受体具有活性的苯并咪唑类化合物及其在药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了式(I)化合物、盐和溶剂化物，其中Q、R和R6如权利要求中所定义。本发明还公开了该化合物用于治疗，例如治疗精神障碍和认知缺损中的用途。
Description
本发明涉及新颖的化合物、含有它们的药物组合物以及它们在治疗中特别是作为抗精神病药物的应用。
毒蕈碱乙酰胆碱受体是调节中枢和外周神经系统中神经递质乙酰胆碱作用的G蛋白偶联受体超家族中的一员。已经克隆出5种毒蕈碱受体亚型即M1-M5。毒蕈碱M1受体主要表达于大脑皮层和海马中，但是另外还表达在外周例如外分泌腺中。
中枢神经系统中的毒蕈碱受体特别是M1在调节高级认知过程中具有重要作用。与认知缺损有关的疾病例如阿尔茨海默氏病伴随着基底前脑中的胆碱能神经元丧失。此外，在动物模型中，阻断或损伤中枢胆碱能途径将导致深度认知缺陷。
胆碱能替代治疗主要是基于使用乙酰胆碱酯酶抑制剂来阻止内源性乙酰胆碱分解。这类化合物在临床中显示出阻止症状性认知减退的效果，但是同时也导致由刺激外周毒蕈碱受体而引起的副作用，包括胃肠道蠕动紊乱和恶心。
精神分裂症的多巴胺假说认为过度的多巴胺能刺激是引起该疾病的阳性症状的原因，因此，可以使用多巴胺受体拮抗剂减轻精神病症状。然而，传统的多巴胺受体拮抗剂可能引起患者出现锥体外系副作用(EPS)，包括震颤和迟发性运动障碍。
M1受体激动剂已被发现可用于对症治疗认知减退。最近，多组研究表明毒蕈碱受体激动剂在各种临床前案例中显示出非典型抗精神病样曲线。毒蕈碱激动剂呫诺美林可以逆转多种受多巴胺驱动行为，包括大鼠的苯丙胺诱导行进、小鼠的阿扑吗啡诱导攀缘、单侧6-OH-DA损伤大鼠的多巴胺激动剂驱动的反转以及猴类的苯丙胺诱导的运动不安(不具备EPS易感性)。另外还表明抑制A10而不是A9，可以引起多巴胺细胞放电(firing)并避免出现症状，同时诱导c-fos在大鼠前额皮质和伏核而不是在纹状体中的表达。这些资料均是非典型抗精神病样曲线的象征。
呫诺美林还表现出可以减轻各种精神病症状，例如阿尔茨海默氏病患者的多疑、幻觉和妄想。然而，该化合物的相对非选择性特性使得其具有受限于剂量的外周胆碱能副作用。
某些M1受体激动剂例如PCT/GB2006/003585中的M1受体激动剂是已知的。我们现在业已发现一类新的M1受体激动剂化合物。
因此，在第一方面，本发明提供了式(I)化合物或其盐或溶剂化物：
其中：
·R6选自氢、氰基、卤素、C1-6烷基、被一个或多个氟原子取代的C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基、C3-6环烷基、被一个或多个氟原子取代的C3-6环烷基、C1-6烷氧基和被一个或多个氟原子取代的C1-6烷氧基；
·R选自C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-6烷基和C2-6炔基，所有烷基和环烷基任选被一个或多个氟原子取代；以及
·Q是氢或C1-6烷基。
本发明还提供了式(Ia)化合物或其可药用盐或溶剂化物：
其中：
R6选自氢、卤素、C1-6烷基、被一个或多个氟原子取代的C1-6烷基、C3-6环烷基、被一个或多个氟原子取代的C3-6环烷基、C1-6烷氧基和被一个或多个氟原子取代的C1-6烷氧基；
R选自C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-6烷基，其中所有烷基或环烷基任选被一个或多个氟原子取代；以及
Q是氢或C1-6烷基。
本文中使用的术语“烷基”是指含有特定数目的碳原子的直链或支链烃链。例如，C1-6烷基是指含有至少1个、最多6个碳原子的直链或支链烷基，实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、异丁基、异丙基、叔丁基和1，1-二甲基丙基。
本文中使用的术语“烷氧基”是指含有特定数目的碳原子的直链或支链烷氧基。例如，C1-6烷氧基是指含有至少1个、最多6个碳原子的直链或支链烷氧基。本文中使用的“烷氧基”实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丙-2-氧基、丁氧基、丁-2-氧基、1-甲基乙基-氧基、2-甲基丙-1-氧基、2-甲基丙-2-氧基、戊氧基或己氧基。
本文中使用的术语“环烷基”是指含有特定数目的碳原子的非芳香性烃环。例如，C3-6环烷基是指含有至少3个、最多6个环碳原子的非芳香性碳环。本文中使用的“环烷基”实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
本文中使用的术语“炔基”是指含有一个或多个碳碳叁键和特定数目的碳原子的直链或支链烃基。例如，C2-6炔基是指含有一个或多个碳碳叁键和至少两个、最多6个碳原子的直链或支链烃基。本文中使用的“炔基”实例包括但不限于乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基和己炔基。
本文中使用的术语“卤素”(或缩写形式“卤”)是指元素氟(可以缩写为“F”)、氯(可以缩写为“Cl”)、溴(可以缩写为“Br”)和碘(可以缩写为“I”)。卤素的实例是氟、氯和溴。
本文中使用的术语“溶剂化物”是指溶质(在本发明中是式(I)化合物或其盐)和溶剂形成的可变化学剂量的络合物。用于本发明目的的这类溶剂不能干扰溶质的生物活性。适宜溶剂的实例包括水、甲醇、乙醇和乙酸。所使用溶剂可以是水，因此该溶剂化物也可以称作水合物。
本文中使用的术语“取代”是指被指定的一个或多个取代基取代，除非另有说明，只要多个取代的程度可以被允许即可。例如，在指定取代基上可以存在1、2、3或4个取代基。例如，如果R6是C1-6烷基，则其可以被1、2、3或4个氟基团取代；如果R6是C1-6烷氧基，则其可以被1、2、3或4个氟基团取代。例如，R6可以是被3个氟基团取代的C1-6烷基；R6可以是被3个氟基团取代的C1-6烷氧基。例如，R6可以是CF3。类似地，如果R是被一个或多个氟基团取代的C1-6烷基，则其可以被1、2、3或4个氟基团取代；如果R是C3-6环烷基，则其可以被1、2、3或4个氟基团取代。例如，R可以是被3个氟基团取代的C1-6烷基；R可以是被3个氟基团取代的C3-6环烷基。例如，R可以是CF3或CH2F。
在本发明一实施方案中，R6选自氢、卤素、C1-6烷基、被一个或多个氟原子取代的C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基和被一个或多个氟原子取代的C1-6烷氧基。
在一实施方案中，R6是氰基。
在本发明一实施方案中，R6选自氢、氰基、卤素、C1-6烷基、被一个、两个或三个氟原子取代的C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基和被一个、两个或三个氟原子取代的C1-6烷氧基。
在一实施方案中，R6选自氢、卤素、C1-3烷基、被一个或多个氟原子取代的C1-3烷基、C3-4环烷基、C1-3烷基磺酰基、C1-3烷氧基和被一个或多个氟原子取代的C1-3烷氧基。
在一实施方案中，R6选自氢、卤素、C1-3烷基、被一个或两个氟原子取代的C1-3烷基、C3-4环烷基、C1-3烷基磺酰基、C1-3烷氧基和被一个、两个或三个氟原子取代的C1-3烷氧基。
在本发明一实施方案中，R6选自卤素，C1-6烷基、被一个或多个氟原子取代的C1-6烷基、C3-6环烷基、被一个或多个氟原子取代的C3-6环烷基、C1-6烷氧基和被一个或多个氟原子取代的C1-6烷氧基。
在本发明一实施方案中，R6选自氢、氰基、氟、溴、甲基、乙基、甲氧基、三氟甲氧基、甲磺酰基、三氟甲基和环丙基。
在本发明一实施方案中，R6选自氟、氯、溴、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、三氟甲氧基和三氟甲基。在本发明另一实施方案中，R6选自氯、溴、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、三氟甲氧基和三氟甲基。例如，R6是甲基。
在一实施方案中，R选自C1-6烷基、C3-6环烷基和C3-6环烷基C1-6烷基，任一烷基或环烷基任选被一个、两个或三个氟原子取代。
在一实施方案中，R选自C1-3烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-3烷基和C2-4炔基，任一烷基或环烷基任选被一个、两个或三个氟原子取代。
在一实施方案中，R是C2-6炔基。在一实施方案中，R是C2-4炔基。在一实施方案中，R是丙炔基。
在本发明另一实施方案中，R选自C1-3烷基和C3-6环烷基C1-3烷基，任一烷基或环烷基(例如任一烷基)任选被一个或多个氟原子取代。
在另一实施方案中，R选自甲基、乙基、丙基、异丙基和环丙基甲基。在一实施方案中，R选自甲基、乙基、丙基和异丙基。
在本发明一实施方案中，R选自C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-6烷基，任一烷基任选被一个或多个氟原子取代。
在本发明一实施方案中，R选自C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-6烷基和C2-4炔基，任一烷基或环烷基任选被一个、两个或三个氟原子取代。
在另一实施方案中，R选自甲基、乙基、丙基、异丙基、CF3、环丙基甲基、丙炔基和环丁基。
在本发明实施方案中，Q选自氢和C1-3烷基。在另一实施方案中，Q选自氢、甲基、乙基和丙基。在一实施方案中，Q表示氢或甲基。在一实施方案中，Q是氢。
在一实施方案中，式(I)化合物的盐或溶剂化物是可药用盐或溶剂化物。在一实施方案中，本发明提供了式(I)化合物或其可药用盐或溶剂化物。
应该理解的是，对于药物用途，式(I)的盐应该是可药用的。适宜的盐对于本领域技术人员而言是显而易见的，包括例如与无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、氨基磺酸、磷酸、氢碘酸、磷酸或偏磷酸；与有机酸例如酒石酸、乙酸、三氟乙酸、柠檬酸、苹果酸、乳酸、富马酸、苯甲酸、甲酸、丙酸、羟乙酸、葡糖酸、马来酸、琥珀酸、(1S)-(-)-10-樟脑磺酸、(1S)-(+)-10-樟脑磺酸、羟乙基磺酸(isothionic)、粘酸、龙胆酸、异烟酸、葡糖二酸、葡糖醛酸、糠酸、谷氨酸、抗坏血酸、邻氨基苯甲酸、水杨酸、苯乙酸、扁桃酸、双羟萘酸(巴莫酸)、甲磺酸、乙磺酸、泛酸、硬脂酸、亚磺酸(sulfinilic)、海藻酸、半乳糖醛酸和芳基磺酸如萘-1，5-二磺酸、萘-1，3-二磺酸、苯磺酸和对甲苯磺酸形成的单-或二-碱性盐。其它的不可药用盐例如草酸盐也可以用于例如分离式(I)化合物，因此也被包括在本发明范围内。本发明化合物可以为游离碱或其可药用盐形式，特别是单盐酸盐、单甲酸盐或单三氟乙酸盐形式。
某些式(I)化合物可以与不到1当量(例如0.5当量二元酸)或者一当量或更多当量的酸形成酸加成盐。本发明包括所有可能的化学计量和非化学剂量形式。
应该理解的是，式(I)化合物可以存在顺式或反式异构形式(关于哌啶取代基环己烷环上的OR基团)。
顺式形式：
应该理解，反式形式可以按照下面的不同方式绘制，它们均表示同一异构形式：
单独的异构体(顺式和反式)及其混合物包括在本发明范围内。这些异构体可以借助常用的方法或下面实施例中详述的方法彼此分离。任何一个指定的异构体均可以通过立体特异性或不对称合成得到。本发明还包括任意的互变异构形式及其混合物。
在一实施方案中，式(I)化合物是反式异构体。
在另一实施方案中，式(I)化合物是顺式异构体。
顺式-和反式-化合物的混合物或其中顺式/反式构型未测定的混合物在本文中如下所示：
本发明化合物包括实施例部分中具体举例给出的以及下文中命名的化合物，包括但不限于：
顺式-6-甲基-1-[1-(顺式-4-甲氧基环己基)-4-哌啶基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮
反式-6-甲基-1-[1-(顺式-4-甲氧基环己基)-4-哌啶基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮
1-{1-[反式-4-(乙氧基)环己基]-4-哌啶基}-6-甲基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮
1-{1-[顺式-4-(乙氧基)环己基]-4-哌啶基}-6-甲基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮
6-甲基-1-{1-[顺式-4-(丙氧基)环己基]-4-哌啶基}-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮
6-甲基-1-{1-[反式-4-(丙氧基)环己基]-4-哌啶基}-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮
6-甲基-1-(1-{反式-4-[(1-甲基乙基)氧基]环己基}-4-哌啶基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮
6-甲基-1-{1-[顺式-1-甲基-4-(甲氧基)环己基]-4-哌啶基}-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮
6-甲基-1-{1-[反式-1-甲基-4-(甲氧基)环己基]-4-哌啶基}-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮
6-甲基-1-(1-{顺式-4-[(1-甲基乙基)氧基]环己基}-4-哌啶基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮
或其盐或溶剂化物，例如盐酸盐、三氟乙酸盐或甲酸盐。
在一实施方案中，上面列举的化合物的盐是可药用盐。
本发明的实例包括：
1.6-甲基-1-[1-(顺式-4-甲氧基环己基)-4-哌啶基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮
2.6-甲基-1-[1-(反式-4-甲氧基环己基)-4-哌啶基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮
3.1-{1-[反式-4-(乙氧基)环己基]-4-哌啶基}-6-甲基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮
4.1-{1-[顺式-4-(乙氧基)环己基]-4-哌啶基}-6-甲基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮
5.6-甲基-1-{1-[顺式-4-(丙氧基)环己基]-4-哌啶基}-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮
6.6-甲基-1-{1-[反式-4-(丙氧基)环己基]-4-哌啶基}-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮
7.6-甲基-1-(1-{反式-4-[(1-甲基乙基)氧基]环己基}-4-哌啶基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮
8.6-甲基-1-{1-[顺式-1-甲基-4-(甲氧基)环己基]-4-哌啶基}-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮
9.6-甲基-1-{1-[反式-1-甲基-4-(甲氧基)环己基]-4-哌啶基}-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮
10.6-甲基-1-(1-{顺式-4-[(1-甲基乙基)氧基]环己基}-4-哌啶基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮
11.顺式-(1-[4-(乙氧基)环己基]-4-哌啶基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮
12.反式-1-(1-[4-(乙氧基)环己基]-4-哌啶基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮
13.1-{1-[反式-4-(乙氧基)环己基]-4-哌啶基}-6-氟-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮
14.6-溴-1-{1-[反式-4-(乙氧基)环己基]-4-哌啶基}-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮
15.1-{1-[顺式-4-(乙氧基)环己基]-4-哌啶基}-6-(三氟甲基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮
16.6-乙基-1-{1-[反式-4-(乙氧基)环己基]-4-哌啶基}-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮
17.6-环丙基-1-{1-[反式-4-(乙氧基)环己基]-4-哌啶基}-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮
18.1-{1-[反式-4-(乙氧基)环己基]-4-哌啶基}-6-(甲氧基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮
19.顺式-1-{1-[4-(乙氧基)环己基]-4-哌啶基}-6-[(三氟甲基)氧基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮
20.反式-1-{1-[4-(乙氧基)环己基]-4-哌啶基}-6-[(三氟甲基)氧基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮
21.6-甲基-1-[1-(4-三氟甲氧基环己基)-4-哌啶基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮
22.1-(1-{顺式-4-[(环丙基甲基)氧基]环己基}-4-哌啶基)-6-甲基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮
23.1-(1-{反式-4-[(环丙基甲基)氧基]环己基}-4-哌啶基)-6-甲基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮
24.反式-6-甲基-1-[1-(4-环丙基氧基环己基)-4-哌啶基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮
25.顺式-1-(1-[4-(丙氧基)环己基]-4-哌啶基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮
26.反式-1-(1-[4-(丙氧基)环己基]-4-哌啶基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮
27.6-溴-1-{1-[反式-4-(丙氧基)环己基]-4-哌啶基}-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮
28.6-乙基-1-{1-[反式-4-(丙氧基)环已基]-4-哌啶基}-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮
29.6-环丙基-1-{1-[反式-4-(丙氧基)环己基]-4-哌啶基}-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮
30.顺式-1-{1-[4-(丙氧基)环己基]-4-哌啶基}-6-[(三氟甲基)氧基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮
31.反式-1-{1-[4-(丙氧基)环己基]-4-哌啶基}-6-[(三氟甲基)氧基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮
32.1-{1-[顺式-4-(乙氧基)-1-甲基环己基]-4-哌啶基}-6-甲基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮
33.1-{1-[反式-4-(乙氧基)-1-甲基环己基]-4-哌啶基}-6-甲基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮
34.6-甲基-1-{1-[顺式-1-甲基-4-(丙氧基)环己基]-4-哌啶基}-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮
35.6-甲基-1-{1-[反式-1-甲基-4-(丙氧基)环己基]-4-哌啶基}-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮
36.反式-6-甲基-1-[1-(1-乙基-4-丙氧基环己基)-4-哌啶基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮
37.3-{1-[反式-4-(乙氧基)环己基]-4-哌啶基}-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-腈
38.3-{1-[反式-4-(乙氧基)-1-甲基环己基]-4-哌啶基}-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-腈
39.1-{1-[反式-4-(乙氧基)环己基]-4-哌啶基}-6-(甲磺酰基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮
40.6-甲基-1-{1-[顺式-4-(2-丙炔-1-基氧基)环己基]-4-哌啶基}-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮
41.6-甲基-1-{1-[反式-4-(2-丙炔-1-基氧基)环己基]-4-哌啶基}-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮
42.1-{1-[反式-4-(乙氧基)-1-甲基环己基]-4-哌啶基}-6-氟-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮
43.6-氟-1-{1-[反式-1-甲基-4-(甲氧基)环己基]-4-哌啶基}-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮
44.6-氯-1-{1-[反式-1-甲基-4-(甲氧基)环己基]-4-哌啶基}-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮
45.6-(乙氧基)-1-{1-[反式-1-甲基-4-(甲氧基)环己基]-4-哌啶基}-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮
46.6-(乙氧基)-1-{1-[反式-4-(乙氧基)-1-甲基环己基]-4-哌啶基}-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮
47.6-氯-1-{1-[反式-4-(乙氧基)-1-甲基环己基]-4-哌啶基}-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮
及其盐和溶剂化物，例如盐酸盐、三氟乙酸盐或甲酸盐。
本领域技术人员应该理解，式(I)化合物的某些保护衍生物可以在最后的脱保护阶段之前制备，这些保护衍生物可能不具药理学活性，但是在某些情形下经口服或肠胃外给药后在体内代谢形成具有药理学活性的本发明化合物。因此，这类衍生物被称作“前药”。另外，某些本发明化合物可以用作本发明其它化合物的前药。本发明化合物所有的保护衍生物和前药均落入本发明范围内。用于本发明化合物的适宜保护基团的实例描述在Drugs of Today，第19卷，第9期，1983，第499-538页和Topics in Chemistry，第31章，第306-316页以及“Design of Prodrugs”，H.Bundgaard著，Elsevier，1985，第1章(在此将上述文献中的全部内容引入作为参考)。本领域技术人员还应该理解，当本发明化合物存在适宜的官能基团时，某些被本领域技术人员已知称作“前-基团”的基团例如H.Bundgaard在“Design of Prodrugs”中描述的基团(在此将上述文献中的全部内容引入作为参考)可以被设置在该官能基团上。本发明化合物的适宜前药包括：酯、碳酸酯、半酯、磷酸酯、硝基酯、硫酸酯、亚砜、酰胺、氨基甲酸酯、偶氮-化合物、磷酰胺、糖苷、醚、缩醛和缩酮。
在另一方面，本发明提供了制备其中Q＝H的式(I)化合物的一般方法(A1)，所述方法包括：
将式(II)化合物：
与式(III)化合物偶联
其中R6’是前述基团R6或者可转化为R6的基团，以及R’是前述基团R或者可转化为R的基团。
上述反应在适合还原烷基化的条件下进行。还原烷基化反应通常使用三乙酰氧基硼氢化钠的二氯乙烷溶液，任选在三乙胺存在下，以及任选在四异丙氧化钛存在下进行。或者，还原剂可以使用氰基硼氢化钠在溶剂例如甲醇或乙醇中的溶液，或者还原烷基化也可以在催化氢化条件下使用钯催化剂完成。在另一变型中，化合物(II)和(III)可以在脱水条件例如分子筛或硫酸镁下缩合，所得到的亚胺或烯胺使用例如硼氢化钠或者通过催化氢化还原。
上述反应可以生成顺式和反式异构体的混合物，其可以通过色谱法或结晶分离。
当Q是C1-6烷基时，需要对一般方法(A1)进行变型。因此，在一般方法(A2)中，可以将式(II)化合物与式(III)化合物在氰化物源例如丙酮合氰化氢存在下反应形成氰基中间体(XXXX)，该氰基中间体可以与烷基Grignard试剂QMgX反应形成其中Q是C1-6烷基的式(I)化合物。
其中R6’是前述基团R6或者可转化为R6的基团，以及R’是前述基团R或者可转化为R的基团，Q是C1-6烷基以及X是溴或碘或氯。
上述反应可以生成顺式和反式异构体的混合物，其可以通过色谱法或结晶分离。
在另一方面，本发明提供了制备式(I)化合物的一般方法(B)，所述方法包括：
将式(IV)化合物
与式(V)化合物偶联
其中R6’是前述基团R6或者可转化为R6的基团，R’是前述基团R或者可转化为R的基团，Q如前所述，以及X和Y均表示离去基团。X和Y可以相同或不同，实例如Cl、PhO、EtO、咪唑。当X和Y均是Cl即光气时，上述试剂可以由例如双光气或三光气原位生成。
上述反应使用标准技术进行，例如将二胺(IV)与试剂(V)在惰性溶剂例如二氯甲烷或甲苯中，任选在碱例如三乙胺或碳酸钾存在下，同时任选在加热下进行反应。
应该理解的是，式(IV)化合物可以是纯的顺式或反式异构体，或者是异构体的混合物。如果需要的话，在与(V)反应后，纯的顺式和反式异构体的分离可以通过色谱法或结晶实现。
在另一方面，本发明提供了制备式(I)化合物的一般方法(C)，所述方法包括：
将式(VI)化合物
使用钯或铜催化剂(VII)处理以实现分子内环化；其中R6’是前述基团R6或者可转化为R6的基团，R’是前述基团R或者可转化为R的基团，Q如前所述，以及Z是离去基团例如溴、碘、氯或三氟甲磺酸基(triflate)。
上述环化反应可以使用文献中描述的各种钯或铜试剂进行(JACS，2003，125，6653，Tet.Lett.，2004，45，8535或JACS，2002，124，7421)。
应该理解的是，式(VI)化合物可以是纯的顺式或反式异构体，或者是异构体的混合物。如果需要的话，在分子内环化后，纯的顺式和反式异构体的分离可以通过色谱法或结晶实现。
在另一方面，本发明提供了制备式(I)化合物的一般方法(D)，所述方法包括：
将式(VIII)化合物：
与式(IX)化合物偶联
其中R6’是前述基团R6或者可转化为R6的基团，R’是前述基团R或者可转化为R的基团，Q如前所述，以及Ra是C1-5烷基。
上述缩合和环化反应可以在类似于文献中针对类似方法所述的反应条件下进行(参见例如US 3161645)(例如在惰性溶剂如二甲苯中加热)，然后再将哌啶双键使用例如钯或阮内镍催化氢化还原。
应该理解的是，式(IX)化合物可以是纯的顺式或反式异构体，或者是异构体的混合物。如果需要的话，在分子内环化后，纯的顺式和反式异构体的分离可以通过色谱法或结晶实现。
在另一方面，本发明提供了制备式(I)化合物的一般方法(E)，所述方法包括：
将式(X)化合物：
其中R6’是前述基团R6或者可转化为R6的基团，R’是前述基团R或者可转化为R的基团，以及Q如前所述；与二苯基磷酰基叠氮化物或其它试剂/试剂的组合反应以实现化合物(X)的Curtius重排，然后再分子内环化。
上述Curtius重排通常通过将两种反应物混合在惰性溶剂例如甲苯中，同时任选加热进行。
应该理解的是，式(X)化合物可以是纯的顺式或反式异构体，或者是异构体的混合物。如果需要的话，在分子内环化后，纯的顺式和反式异构体的分离可以通过色谱法或结晶实现。
在另一方面，本发明提供了制备式(I)化合物的一般方法(F)，所述方法包括：
将式(XI)化合物：
与式(XII)化合物反应
其中R6’是前述基团R6或者可转化为R6的基团，R’是前述基团R或者可转化为R的基团，Q如前所述，以及Z是羟基或离去基团例如氯、溴或碘或者烷基/芳基磺酸酯。
上述烷基化反应可以在经典烷基化(Z＝离去基团)或Mitsunobu反应(Z＝OH)条件下进行。使用经典烷基化条件，可以将苯并咪唑酮中间体(XI)使用碱例如氢化钠在惰性溶剂例如二甲基甲酰胺中的溶液脱质子化，然后用烷基化试剂(XII)任选在加热下进行处理。与(XII)Z＝OH的Mitsunobu反应可以使用标准条件例如三苯基膦和偶氮二羧酸二乙酯在惰性溶剂例如二氯甲烷或四氢呋喃中的溶液在室温下进行。
应该理解的是，式(X)化合物可以是纯的顺式或反式异构体或者是异构体的混合物。如果需要的话，在分子内环化后，纯的顺式和反式异构体的分离可以通过色谱法或结晶实现。
R6’向R6的转化或者R6之间的相互转化可以按照下述方法完成。
例如，当R6’是卤素时，可以通过铜催化反应，分别使用醇、氟代磺酰基(二氟)乙酸甲酯或甲亚硫酸钠将其转化为烷氧基、三氟甲基或甲基磺酰基。还可以使用有机金属试剂例如烷基锡将其转化为烷基。
作为另一实例，当R6’是羟基时，可以将其通过与烷基卤化物或磺酸酯反应转化为烷氧基，或者通过转化为黄原酸酯、再在氟化物离子存在下氧化而转化为三氟甲氧基。
作为另一实例，当R6’是甲基时，可以将其通过氯化或溴化、再将所引入的卤素用氟化物置换而转化为三氟甲基。
R’向R的转化或者R之间的相互转化可以按照下述方法完成。
例如，当R’是苄基时，该苄基可以使用标准技术例如用钯-碳催化氢化除去得到醇。将所得到的醇使用强碱例如氢化钠和C1-6烷基化试剂例如甲基碘或乙基碘或丙基碘烷基化，可以得到所需要的产物。应该理解，可能需要对分子中存在的任意NH官能基团进行保护。
作为另一实例，当R是甲基时，该甲基可以通过用脱烷基化试剂例如三溴化硼处理除去得到醇中间体，该醇中间体可以按照与前面所述类似的方法烷基化。或者，可以将该醇中间体通过转化为黄原酸酯、再在氟化物离子存在下氧化而转化为R是三氟甲基。
式(II)化合物通常是文献中已知的，或者也可以通过各种不同方法制备得到，例如：
(a)将邻-氟或邻-氯硝基苯中间体(XIII)使用胺(XIV)置换，其中R6’是前述基团R6或者可转化为R6的基团，以及P表示氮保护基团例如Boc、乙酰基、三氟乙酰基、乙氧羰基、苄氧羰基，得到(XXIII)，随后将硝基还原，使用光气或光气等价物环化，哌啶氮使用标准文献条件脱保护(流程图1)。
流程图1.
式(XIII)化合物可商购得到，或者也可以通过标准技术制备。其中P＝Boc的化合物(XIV)可商购得到。
(b)将中间体(XV)金属催化环化后，再脱保护哌啶氮，其中R6’是前述基团R6或者可转化为R6的基团，P表示氮保护基团例如Boc、乙酰基、三氟乙酰基、苄氧羰基，以及Z表示离去基团例如溴、碘、氯或三氟甲磺酸基。用于金属催化环化的反应条件概述在方法C中。脲(XV)可以使用如流程图2中所述用于脲形成的任意一种经典方法制备。用于该方法的起始原料可商购得到，或者也可以通过标准技术制备。
流程图2.
(c)将中间体(XVI)Curtius重排，其中R6’是前述基团R6或者可转化为R6的基团，P表示氮保护基团例如Boc、乙酰基、三氟乙酰基、苄氧羰基，以及Rb表示H或C1-5烷基例如甲基或乙基，随后进行分子内环化，并脱保护哌啶氮(流程图3)。邻氨基苯甲酸或酯起始原料(XVII)可商购得到，或者也可以通过标准技术制备。哌啶酮起始原料(P＝Boc或苄基)可商购得到。Curtius重排可以使用方法E中描述的条件实现。
流程图3.
(d)将邻苯二胺(VIII)与3-烷氧羰基-4-哌啶酮(XX)，其中R6’是前述基团R6或者可转化为R6的基团，P表示氮保护基团例如Boc、乙酰基、三氟乙酰基、苄氧羰基以及Rb是C1-5烷基(流程图4)，通过在惰性溶剂中、在高温下加热缩合，得到四氢吡啶中间体(XXI)。双键氢化和哌啶氮的脱保护可以分开或同时完成，这取决于保护基团P的具体性质，最后得到所需产物(II)。式(VIII)化合物可商购得到，或者也可以通过标准技术制备。式(XX)化合物可商购得到，或者也可以通过标准技术制备。
流程图4.
(e)将邻硝基苯胺(XXII)使用N-保护的4-哌啶酮(XVIII)还原烷基化，其中R6’是前述基团R6或者可转化为R6的基团，以及P表示氮保护基团例如Boc、乙酰基、三氟乙酰基、苄氧羰基，使用例如三乙酰氧基硼氢化钠得到中间体(XXIII)。将硝基还原后，再按照上述方法环化和脱保护，得到所需产物(II)(流程图5)。式(XXII)和(XVIII)化合物可商购得到，或者也可以通过标准技术制备。
流程图5.
(f)将胺(XIV)与被适当取代的硝基苯化合物(XXIV)进行金属催化反应，其中R6’是前述基团R6或者可转化为R6的基团，P表示氮保护基团例如Boc、乙酰基、三氟乙酰基、苄氧羰基，以及Z表示离去基团例如溴、碘、氯或三氟甲磺酸基(流程图6)。上述方法生成式(XXIII)的中间体，然后类似于流程图5进行反应。式(XXIV)化合物可商购得到，或者也可以通过已知技术制备。其中P＝Boc的(XIV)化合物可商购得到。
流程图6.
(g)将胺(XIV)与保护的苯胺(XXV)进行金属催化反应，其中R6’是前述基团R6或者可转化为R6的基团，P和P’独立地表示氮保护基团例如Boc、乙酰基、三氟乙酰基、苄氧羰基，以及Z表示离去基团例如溴、碘、氯或三氟甲磺酸基，得到中间体(XXVI)(流程图7)。苯胺脱保护后，再按照流程图6中相同的反应顺序进行反应，得到所需中间体(II)。式(XXV)化合物可商购得到，或者也可以通过已知技术制备，例如卤化邻位得到任选被保护的苯胺基团。其中P＝Boc的化合物(XIV)可商购得到。
流程图7.
式(III)化合物可以通过标准文献方法制备。
式(IV)化合物可以通过多种不同方法制备，例如：
(h)将邻-氟或邻-氯硝基苯中间体(XIII)使用胺(XXVII)置换，其中R6’是前述基团R6或者可转化为R6的基团，R’是前述基团R或者可转化为R的基团，以及Q如前所述，得到化合物(XXVIII)，接着将硝基使用标准条件例如用钯或阮内镍氢化来还原(流程图8)。式(XIII)化合物可商购得到，或者也可以通过标准技术制备。应该理解的是，顺式和反式异构体的分离可以在合成中任何适宜的阶段进行。
流程图8.
(i)将胺(XXVII)与邻位取代的硝基苯(XXIX)进行金属催化反应，其中R6’是前述基团R6或者可转化为R6的基团，R’是前述基团R或者可转化为R的基团，以及Q如前所述，得到化合物(XXVIII)(流程图9)，随后按照流程图8进行相同反应。式(XXIX)化合物可商购得到，或者也可以通过标准技术制备。应该理解的是，顺式和反式异构体的分离可以在合成中任何适宜的阶段进行。
流程图9.
(j)将胺(XXVII)与被保护的苯胺衍生物(XXV)进行金属催化的反应，其中R6’是前述基团R6或者可转化为R6的基团，R’是前述基团R或者可转化为R的基团，以及Q如前所述，P’表示氮保护基团例如乙酰基、三氟乙酰基、Boc、苯邻二甲酰亚胺，得到化合物(XXXI)(流程图10)，随后脱保护苯胺基团。式(XXV)化合物可商购得到，或者也可以通过标准技术制备。应该理解的是，顺式和反式异构体的分离可以在合成中任何适宜的阶段进行。
流程图10.
(k)将邻硝基苯胺(XXII)使用哌啶酮(XXXII)还原烷基化，其中R6’是前述基团R6或者可转化为R6的基团，R’是前述基团R或者可转化为R的基团，以及Q如前所述，使用例如三乙酰氧基硼氢化钠的二氯乙烷溶液，得到中间体(XXVIII)(流程图11)。硝基使用例如钯-碳或阮内镍还原得到所需中间体(IV)。应该理解的是，顺式和反式异构体的分离可以在合成中任何适宜的阶段进行。
流程图11.
式(V)化合物可商购得到，例如羰基二咪唑、光气、光气的甲苯溶液、双光气、三光气、氯甲酸苯酯、碳酸二乙酯。
式(VI)化合物可以通过多种方法制备，例如如流程图12所示的脲形成方法：
·将两种胺(XXXIV)和(XXVII)与光气或光气等价物使用标准条件合并，光气等价物包括羰基二咪唑、双光气、三光气、氯甲酸苯酯
·将胺(XXVII)与异氰酸酯(XXXV)反应
·将胺(XXXIV)与异氰酸酯(XXXVI)反应
两种异氰酸酯均可由相应的胺使用用于形成异氰酸酯的标准方法制备。
应该理解的是，顺式和反式异构体的分离可以在合成中任何适宜的阶段进行。
流程图12.
钯和铜催化剂(VII)可商购得到，或者也可以如文献中所述制备得到(参见方法C)。
式(VIII)化合物可商购得到，或者也可以按照已知的文献路径制备得到，例如将单或二硝基苯前体还原。
式(IX)化合物可以通过将3-烷氧羰基-4-哌啶酮使用环己酮(III)还原烷基化得到。
式(X)化合物可以如流程图13所示制备。将邻氨基苯甲酸或酯(XVII)使用酮(XXXII)还原烷基化，再视需要将酯基水解。应该理解的是，顺式和反式异构体的分离可以在合成中任何适宜的阶段进行。
流程图13.
式(XI)化合物可商购得到，或者也可以按照文献方法制备。
其中Q＝H的式(XII)化合物可以如流程图14所示制备，将(XXXVII)(其中Z’表示Z或可转化为Z的基团)使用酮(III)还原烷基化。Z’羟基向Z＝氯或溴的转化可以使用标准技术实现，例如使用亚硫酰二氯或三苯基膦/四溴化碳处理。应该理解的是，顺式和反式异构体的分离可以在合成中任何适宜的阶段进行。
流程图14.
其中Q＝H的化合物(XXVII)可以如流程图15所示制备。将商购得到的胺(XXXVIII)与环己酮(III)用例如三乙酰氧基硼氢化钠的二氯乙烷溶液还原烷基化，得到中间体(XXXIX)，将该中间体用HCl的乙醇或三氟乙酸溶液脱保护，得到伯胺(XXVII)。应该理解的是，顺式和反式异构体的分离可以在合成中任何适宜的阶段进行。
流程图15.
其中Q＝烷基的化合物(XXVII)可以按照方法A2，然后脱保护制备。
或者，其中Q＝H的化合物(XXVII)可以如流程图16所示制备。将环己酮(III)使用例如氨水溶液在催化氢化条件下还原胺化，得到中间体胺(XL)，将该中间体胺通过与季铵哌啶盐(XLI)反应，可以转化为哌啶酮(XLII)。例如使用氨和催化氢化来进行还原胺化，得到伯胺(XXVII)。应该理解的是，顺式和反式异构体的分离可以在合成中任何适宜的阶段进行。
流程图16.
其中Q＝H的化合物(XXVII)的顺式和反式异构体的选择性制备可以通过如流程图17针对反式异构体所述的方法进行。将商购得到的胺(XLIII)首先通过例如结合苯邻二甲酰亚胺环进行N-保护，得到(XLIV)，然后将羟基官能基团转化为硅烷基保护基团例如叔丁基二甲基硅烷基，得到(XIV)，随后用适宜的醛或酮在三乙基硅烷和三溴化铋存在下处理，得到(XLVI)，脱保护后得到中间体胺(XLVII)。将胺(XLVII)通过与季铵哌啶盐(XLI)反应，转化为哌啶酮(XLVIII)，随后使用例如氨和催化氢化来进行还原胺化，得到伯胺(XXVII)。
流程图17.
化合物(XXVII)的顺式异构体可以通过类似步骤，由适宜的顺式胺(XLIII)制备。
其中Q＝Me的化合物(XXVII)的反式异构体的选择性制备如流程图18所示。将4-羟基环己烷羧酸的适宜酯例如甲基或乙基酯(XLIX)保护为硅烷基醚例如叔丁基二甲基硅烷基，得到(L)，将该(L)用适宜的醛或酮在三乙基硅烷和三溴化铋存在下处理，得到醚(LI)。水解成酸(LII)后，再用碱例如二异丙基氨基化锂和碘甲烷烷基化，得到顺式和反式的1-甲基环己烷羧酸(LIIII)的混合物。反式异构体(LIV)可以通过将该混合物使用例如亚硫酰二氯转化为酰氯，产物再用弱碱水溶液例如碳酸氢钠溶液选择性水解而分离。酸可以通过在高温下将由使用例如二苯基磷酰基叠氮化物制得的中间体叠氮化物经Curtius重排转化为异氰酸酯(LV)，该异氰酸酯再在酸性条件下水解得到胺(LVI)。通过与季铵哌啶盐(XLI)反应，实现胺(LVI)向哌啶酮(LVII)的转化，随后使用例如氨和催化氢化来进行还原胺化，得到伯胺(XXVII)。
流程图18.
其中Q＝Me的(XXVII)的顺式异构体可以如流程图19所示得到。将酸(LIII)的混合物通过使用例如二苯基磷酰基叠氮化物制得的中间体叠氮化物在高温下经Curtius重排，转化为异氰酸酯(LVIII)的混合物。顺式异构体(LIX)可以由该混合物通过色谱分离分离后，使用类似于流程图17中反式异构体所述的步骤通过中间体(LX)和(LXI)转化为胺(XXVII)。
流程图19.
本发明化合物是M1受体激动剂。选择性M1受体激动剂据信可用于缓解精神障碍的阳性和认知症状，例如精神分裂症、情感分裂性精神障碍、精神分裂症样疾病、精神病性抑郁、躁狂、急性躁狂、偏执狂样和妄想性障碍，以及认知缺损包括记忆障碍例如没有主要由M2和M3受体介导的外周胆碱能副作用的阿尔茨海默氏病。M1受体激动剂还适合用于与其它典型和非典型抗精神病药和其它活性剂例如情绪稳定药、抗抑郁药、抗焦虑药、用于大脑外锥体(extrapyrimidal)副作用的药物和认知增强剂组合(combination)使用，以改善精神障碍的治疗。
因此在另一方面，本发明提供了上述式(I)化合物或其盐或溶剂化物用于治疗。
在另一方面，本发明提供了式(I)化合物或其盐或溶剂化物用于治疗其中需要激动毒蕈碱M1受体的病症。
本文中描述适应症使用的术语按照Diagnostic and Statistical Manual ofMental Disorders，第4版，the American Psychiatric Association(DSM-IV)出版和/或the International Classification of Diseases，第10版(ICD-10)分类。本文所提及障碍的各种亚型构成本发明的一部分。下文所列疾病后括号内的数字是指在DSM-IV中的分类号。
在本发明上下文中，术语精神障碍包括精神分裂症，其包括偏执型精神分裂症(Paranoid Type)(295.30)、错乱型精神分裂症(DisorganisedType)(295.10)、紧张型精神分裂症(Catatonic Type)(295.20)、混合型精神分裂症(Undifferentiated Type)(295.90)和残余型精神分裂症(Residual Type)(295.60)的亚型；精神分裂症样精神障碍(295.40)；情感分裂性精神障碍(295.70)包括双相性精神障碍(Bipolar Type)和抑郁性精神障碍(Depressive Type)的亚型；妄想(类偏执狂)性(精神)障碍(297.1)包括色情狂型(Erotomanic Type)、夸大型(Grandiose Type)、嫉妒型(Jealous Type)、迫害型(Persecutory Type)、躯体型(SomaticType)、混合型(MixedType)和未指明型的亚型；短时精神障碍(298.8)；分享性精神障碍(297.3)；由于一般医学状况导致的精神障碍(Psychotic Disorder Due to a General Medical Condition)包括具有妄想和具有幻觉的亚型；物质引起的精神障碍包括具有妄想(293.81)和具有幻觉(293.82)的亚型；及未有特殊说明的精神障碍(298.9)。
需要激动毒蕈碱M1受体来治疗的其它病症包括：
抑郁(症)和心境障碍包括严重抑郁发作、躁狂性发作、混合型发作(MixedEpisode)和轻躁狂发作；抑郁症包括严重的抑郁性障碍、心境恶劣障碍(300.4)、未有特殊说明的抑郁症(311)；双相性精神障碍包括I型双相性精神障碍、II型双相性精神障碍(伴有轻躁狂发作的再发的严重抑郁发作)(296.89)、循环情感性(精神)障碍(301.13)和未有特殊说明的双相性精神障碍(296.80)；其它心境障碍包括由于一般医学状况导致的心境障碍(293.83)，其包括具有抑郁特征、具有主要抑郁样发作(Major Depressive-like Episode)、具有狂躁特征和具有混合特征的亚型)，物质引起的心境障碍(包括具有抑郁特征、具有狂躁特征和具有混合特征的亚型)和未有特殊说明的心境障碍(296.90)；
焦虑症包括社交焦虑障碍、恐慌发作、广场恐怖、惊恐性障碍、不具有惊恐性障碍史的广场恐怖症(300.22)，特异恐怖(300.29)，其包括动物型、自然环境型、血液-注射-损伤型(Blood-Injection-InjuryType)、处境型(SituationalType)和其它类型的亚型)，社会恐怖(300.23)，强迫性神经失调(Obsessive-Compulsive Disorder)(300.3)，创伤后应激障碍(309.81)，急性应激障碍(308.3)，泛化性焦虑症(300.02)，由于一般医学状况导致的焦虑症(293.84)，物质引起的焦虑性障碍和未有特殊说明的焦虑性障碍(300.00)；
物质有关的障碍(Substance-related disorders)包括应用精神作用物质所致精神障碍(Substance Use Disorders)如物质依赖、物质瘾(Substance Craving)和物质滥用；物质引起的障碍如物质中毒、物质脱瘾(Substance Withdrawal)、物质引起的谵妄、物质引起的持久性痴呆、物质引起的持久性遗忘障碍、物质引起的精神障碍、物质引起的心境障碍、物质引起的焦虑性障碍、物质引起的性功能障碍、物质引起的睡眠障碍和致幻剂引起的持久性知觉障碍(幻觉重现)；与酒精有关的障碍如酒精依赖(303.90)、酒精滥用(305.00)、酒精中毒(303.00)、戒酒(Alcohol Withdrawal)(291.81)、酒精中毒性谵妄、酒精脱瘾性谵妄、酒精引起的持久性痴呆(Alcohol Induced Persisting Dementia)、酒精引起的持久性遗忘障碍、酒精引起的精神病性障碍、酒精引起的心境障碍、酒精引起的焦虑性障碍、酒精引起的性功能障碍、酒精引起的睡眠障碍及未有特殊说明的酒精有关的病症(291.9)；与安非他明(或安非他明类物质)有关的障碍如安非他明(Amphetamine)依赖(304.40)、安非他明滥用(305.70)、安非他明中毒(292.89)、安非他明脱瘾(292.0)、安非他明中毒性谵妄、安非他明引起的精神障碍、安非他明引起的心境障碍、安非他明引起的焦虑性障碍、安非他明引起的性功能障碍、安非他明引起的睡眠障碍及未有特殊说明的安非他明有关的障碍(292.9)；与咖啡因有关的障碍如咖啡因中毒(305.90)、咖啡因引起的焦虑性障碍、咖啡因引起的睡眠障碍和未有特殊说明的咖啡因有关的障碍(292.9)；与大麻有关的障碍如大麻类依赖(304.30)、大麻滥用(305.20)、大麻中毒(292.89)、大麻中毒性谵妄、大麻引起的精神障碍、大麻引起的焦虑性障碍及未有特殊说明的大麻有关的障碍(292.9)；与可卡因有关的障碍如可卡因依赖(304.20)、可卡因滥用(305.60)、可卡因中毒(292.89)、可卡因脱瘾(292.0)、可卡因中毒性谵妄、可卡因引起的精神障碍、可卡因引起的心境障碍、可卡因引起的焦虑性障碍、可卡因引起的性功能障碍、可卡因引起的睡眠障碍及未有特殊说明的可卡因有关的障碍(292.9)；与致幻剂有关的障碍如致幻剂依赖(304.50)、致幻剂滥用(305.30)、致幻剂中毒(292.89)、致幻剂引起的持久性知觉障碍(幻觉重现)(292.89)、致幻剂中毒性谵妄、致幻剂引起的精神障碍、致幻剂引起的心境障碍、致幻剂引起的焦虑性障碍及未有特殊说明的致幻剂有关的障碍(292.9)；与吸入剂有关的障碍如吸入剂依赖(304.60)、吸入剂滥用(305.90)、吸入剂中毒(292.89)、吸入剂中毒性谵妄、吸入剂引起的持久性痴呆、吸入剂引起的精神障碍、吸入剂引起的心境障碍、吸入剂引起的焦虑性障碍及未有特殊说明的吸入剂有关的障碍(292.9)；与尼古丁有关的障碍如尼古丁依赖(305.1)、尼古丁脱瘾(NicotineWithdrawal)(292.0)及未有特殊说明的尼古丁有关的障碍(292.9)；阿片样物质(Opioid)有关的障碍如类阿片依赖(Opioid Dependence)(304.00)、类阿片滥用(Opioid Abuse)(305.50)、阿片中毒(Opioid Intoxication)(292.89)、阿片脱瘾(Opioid Withdrawal)(292.0)、阿片中毒性谵妄、阿片引起的精神障碍、阿片引起的心境障碍、阿片引起的性功能障碍、阿片引起的睡眠障碍及未有特殊说明的与阿片有关的障碍(292.9)；与苯环利定(或苯环利定类物质)有关的障碍如苯环利定依赖(304.60)、苯环利定滥用(305.90)、苯环利定中毒(292.89)、苯环利定中毒性谵妄、苯环利定引起的精神障碍、苯环利定引起的心境障碍、苯环利定引起的焦虑性障碍及未有特殊说明的苯环利定有关的障碍(292.9)；与镇静剂-、催眠药-或抗焦虑药-有关的障碍如镇静剂、催眠药或抗焦虑药依赖(304.10)，镇静剂、催眠药或抗焦虑药滥用(305.40)，镇静剂、催眠药或抗焦虑药中毒(292.89)，镇静剂、催眠药或抗焦虑药脱瘾(292.0)，镇静剂、催眠药或抗焦虑药中毒性谵妄，镇静剂、催眠药或抗焦虑药脱瘾性谵妄(Withdrawal Delirium)，镇静剂-、催眠药-或抗焦虑药-持久性痴呆，镇静剂-、催眠药-或抗焦虑药-持久性遗忘障碍，镇静剂-、催眠药-或抗焦虑药引起的精神障碍，镇静剂-、催眠药-或抗焦虑药引起的心境障碍，镇静剂-、催眠药-或抗焦虑药引起的焦虑性障碍，镇静剂-、催眠药-或抗焦虑药引起的性功能障碍，镇静剂-、催眠药-或抗焦虑药引起的睡眠障碍和未有特殊说明的镇静剂-、催眠药-或抗焦虑药-有关的障碍(292.9)；多物质有关的障碍(Polysubstance-Related Disorder)如多物质依赖(304.80)；和其它(或未知)物质有关的障碍如促蛋白合成甾类、硝酸盐吸入剂(Nitrate Inhalants)和氧化亚氮；
睡眠障碍，其包括原发性睡眠障碍如睡眠失调如原发性失眠(307.42)、原发性嗜睡症(307.44)、昏睡病(347)、与呼吸有关的睡眠障碍(780.59)、昼夜节律睡眠障碍(307.45)和未有特殊说明的睡眠障碍(307.47)；原发性睡眠障碍如异态睡眠如恶梦障碍(307.47)、夜惊症(307.46)、梦游症(307.46)和未有特殊说明的深眠状态(307.47)；涉及另外的精神障碍的睡眠障碍如涉及另外的精神障碍的失眠症(307.42)和涉及另外的精神障碍的睡眠过度(307.44)；由于一般医学状况导致的睡眠障碍；和物质引起的睡眠障碍，包括失眠型、睡眠过度型、深眠状态型和混合型的亚型；
进食障碍例如神经性厌食(307.1)包括受限类型(Restricting Type)和狂饮(Binge-Eating)/催泻类型(Purging Type)的亚型；神经性贪食症(307.51)包括催泻类型和非催泻类型的亚型；肥胖症；强迫性进食障碍；和未有特殊说明的进食障碍(307.50)；
孤独症(299.00)；注意力缺陷/多动症包括注意力缺陷/多动症结合型(Hyperactivity Disorder Combined Type)(314.01)、注意力缺陷/多动症主要的不注意型(Hyperactivity Disorder Predominantly Inattentive Type)(314.00)、注意力缺陷/多动症性活动过强驱动型(Hyperactivity Disorder Hyperactive-ImpulseType)(314.01)和未有特殊说明的注意力缺陷/多动症(314.9)的亚型；运动过度性障碍(Hyperkinetic Disorder)；分裂行为障碍(Disruptive Behaviour Disorders)如行为紊乱包括儿童期发作型(321.81)、青年期发作型(312.82)和未指明发作型(312.89)，对立违抗性障碍(Oppositional Defiant Disorder)(313.81)和未有特殊说明的分裂行为障碍的亚性；以及抽动障碍如图雷特(氏)精神障碍(307.23)；
人格障碍，包括偏执型人格障碍(subtypes Paranoid PersonalityDisorder)(301.0)、分裂样人格障碍(301.20)、分裂型人格障碍(301，22)、反社会型人格障碍(301.7)、边缘型人格障碍(301，83)、表演型人格障碍(301.50)、自恋型人格障碍(301，81)、回避型人格障碍(301.82)、依赖型人格障碍(301.6)、强迫型人格障碍(301.4)以及未有特殊说明的人格障碍(301.9)的亚型；以及
性功能障碍，其包括性欲障碍如机能减退的性欲障碍(302.71)和性厌恶障碍(302.79)；性唤起障碍如女性性唤起障碍(302.72)和男性勃起障碍(302.72)；性高潮障碍(orgasmic disorders)如女性性高潮障碍(302.73)、男性性高潮障碍(302.74)和射精过早(302.75)；性交痛障碍如交媾困难(302.76)和阴道痉挛(306.51)；未有特殊说明的性功能障碍(302.70)；性欲倒错如露阴癖(302.4)、恋物癖(302.81)、摩擦癖(302.89)、恋童症(302.2)、性受虐狂(302.83)、性施虐狂(302.84)、易装癖(302.3)、窥阴癖(302.82)及未有特殊说明的性变态(302.9)；性身份障碍如儿童性身份障碍(302.6)和青少年或成人的性身份障碍(302.85)；及未有特殊说明的性功能障碍(302.9)；
式(I)化合物还可以用于增强认知，包括治疗认知缺损本身以及治疗在其它疾病例如精神分裂症、双相性精神障碍、抑郁、与认知缺损有关的其它精神障碍和精神病中的认知缺损。
在本发明上下文中，术语“认知缺损”包括例如认知功能包括注意力、定位力损伤、学习障碍、记忆(即记忆障碍、健忘症、遗忘障碍、短暂完全性遗忘综合征(transient global amnesia syndrome)和与年龄有关的记忆缺陷)和语言功能损伤；由中风、阿尔茨海默氏病、亨廷顿氏病、皮克病、与艾滋病有关的痴呆或其它痴呆状态例如多发性硬化性痴呆、酒精性痴呆、与甲状腺功能减退(hypotiroidism)相关的痴呆、以及与其它变性疾病例如小脑萎缩和肌萎缩性脊髓侧索硬化症有关的痴呆引起的认知缺损；其它可引起认知下降的急性或亚急性病症，例如谵妄或抑郁(假性痴呆状态)损伤、头部创伤、与年龄相关的认知下降、中风、神经变性、药物诱导的状态、神经毒性剂、轻度认知缺损、与年龄相关的认知缺损、与孤独症相关的认知缺损、唐氏综合症、与精神病相关的认知缺陷、以及与电惊厥治疗后相关的认知障碍；以及运动障碍例如帕金森氏病、精神安定药诱发的帕金森综合征、和迟发性运动障碍。
本发明的治疗还可用作无认知和/或记忆缺陷的健康人的记忆和/或认知增强剂。
在另一方面，本发明提供了上述式(I)化合物或其盐或溶剂化物用于治疗精神障碍。在一实施方案中，本发明提供了上述式(I)化合物或其盐或溶剂化物用于治疗精神分裂症。
本发明还提供了上述式(I)化合物或其盐或溶剂化物用于治疗认知缺损。
在另一方面，本发明提供了上述式(I)化合物或其盐或溶剂化物在制备用于治疗其中需要激动毒蕈碱M1受体的病症的药物中的用途。
在另一方面，本发明提供了上述式(I)化合物或其盐或溶剂化物在制备用于治疗精神障碍的药物中的用途。在一实施方案中，本发明提供了上述式(I)化合物或其盐或溶剂化物在制备用于治疗精神分裂症的药物中的用途。
本发明还提供了上述式(I)化合物或其盐或溶剂化物在制备用于治疗认知缺损的药物中的用途。
在另一方面，本发明提供了治疗其中需要激动毒蕈碱M1受体的病症的方法，所述方法包括向有该需要的哺乳动物施用有效量的上述式(I)化合物或其盐或溶剂化物。在一实施方案中，所述哺乳动物是人。
在另一方面，本发明提供了治疗精神障碍的方法，所述方法包括向有该需要的哺乳动物施用有效量的上述式(I)化合物或其盐或溶剂化物。在一实施方案中，本发明提供了治疗精神分裂症的方法，所述方法包括向有该需要的哺乳动物施用有效量的上述式(I)化合物或其盐或溶剂化物。在一实施方案中，所述哺乳动物是人。
本发明还提供了治疗认知缺损的方法，所述方法包括向有该需要的哺乳动物施用有效量的上述式(I)化合物或其盐或溶剂化物。在一实施方案中，所述哺乳动物是人。
式(I)化合物及其盐和溶剂化物还适合与其它活性剂例如典型和非典型抗精神病药、情绪稳定药、抗抑郁药、抗焦虑药、用于大脑外锥体副作用的药物和认知增强剂组合，以改善精神障碍的治疗。
本发明的组合治疗是指例如辅助给药。辅助给药是指以分开的药物组合物或装置的形式连续或交叉给药每种组分。治疗性给药两种或多种治疗剂的方案通常被本领域技术人员同时也在本文中称作以辅助治疗的方式给药(adjunctive therapeutic administration)；其另外也被称作加合(add-on)治疗给药。患者接受了分开的但又连续或交叉地治疗性给药式(I)化合物或其盐或溶剂化物和至少一种抗精神病药物、情绪稳定药、抗抑郁药、抗焦虑药、用于大脑外锥体副作用的药物或认知增强剂的任意一种或所有治疗方案均落入本发明范围内。在本文所述的以辅助治疗的方式给药的一实施方案中，患者通常稳定给药一种或多种组分持续一定时间，然后再接受其它组分的给药。可以将式(I)化合物或其盐或溶剂化物以辅助治疗的方式给药于正在接受至少一种抗精神病药物、情绪稳定药、抗抑郁药、抗焦虑药、用于大脑外锥体副作用的药物或认知增强剂给药的患者，但是本发明范围另外还包括向正在接受式(I)化合物或其盐或溶剂化物给药的患者以辅助治疗的方式给药至少一种抗精神病药物、情绪稳定药、抗抑郁药、抗焦虑药、用于大脑外锥体副作用的药物或认知增强剂。
本发明的组合治疗还可以同时给药。同时给药是指其中将各单独组分一起给药的治疗方案，可以为包括或含有两种组分的单一药物组合物或装置的形式，也可以为各自含有被同时给药的组分之一的分开的组合物或装置的形式。这种用于同时组合治疗的各个分开的单独组分的组合还可以以多部分试剂盒(kit-of-parts)的形式提供。
因此在另一方面，本发明提供了治疗精神障碍的方法，所述方法通过向正在接受至少一种抗精神病药物治疗性给药的患者以辅助治疗的方式给药式(I)化合物或其盐或溶剂化物。在另一方面，本发明提供了式(I)化合物或其盐或溶剂化物在制备以辅助治疗的方式给药用于治疗正在接受至少一种抗精神病药物治疗性给药的患者的精神障碍的药物中的用途。本发明进一步提供了式(I)化合物或其盐或溶剂化物，其用于以辅助治疗的方式给药用于治疗正在接受至少一种抗精神病药物治疗性给药的患者的精神障碍。
在另一方面，本发明提供了治疗精神障碍的方法，所述方法通过向正在接受治疗性给药式(I)化合物或其盐或溶剂化物的患者以辅助治疗的方式给药至少一种抗精神病药物。在另一方面，本发明提供了至少一种抗精神病药物在制备以辅助治疗的方式给药用于治疗正在接受治疗性给药式(I)化合物或其盐或溶剂化物的患者的精神障碍的药物中的用途。本发明进一步提供了至少一种抗精神病药物以辅助治疗的方式给药用于治疗正在接受治疗性给药式(I)化合物或其盐或溶剂化物的患者的精神障碍。
在另一方面，本发明提供了治疗精神障碍的方法，所述方法通过以同时治疗的方式给药(simultaneous therapeutic administration)式(I)化合物或其盐或溶剂化物和至少一种抗精神病药物。本发明进一步提供了式(I)化合物或其盐或溶剂化物和至少一种抗精神病药物的组合在制备以同时治疗的方式给药用于治疗精神障碍的药物中的用途。本发明进一步提供了式(I)化合物或其盐在制备与至少一种抗精神病药物以同时治疗的方式给药用于治疗精神障碍的药物中的用途。本发明进一步提供了式(I)化合物或其盐，其用于与至少一种抗精神病药物以同时治疗的方式给药来治疗精神障碍。本发明进一步提供了至少一种抗精神病药物在制备用于与式(I)化合物或其盐以同时治疗的方式给药来治疗精神障碍的药物中的用途。
在另一方面，本发明提供了用于治疗精神障碍的多部分试剂盒(kit-of-parts)，其包括第一剂型，所述第一剂型包括式(I)化合物或其盐或溶剂化物，以及一种或多种其它剂型，其各自包括用于以同时治疗的方式给药的抗精神病药物。
在另一方面，本发明提供了治疗精神障碍的方法，所述方法通过向正在接受治疗性给药选自下述的活性成分的患者以辅助治疗的方式给药本发明化合物：情绪稳定药、抗抑郁药、抗焦虑药、用于大脑外锥体副作用的药物和认知增强剂。
在另一方面，本发明提供了本发明化合物在制备以辅助治疗的方式给药用于治疗正在接受治疗性给药选自下述的活性成分的患者的精神障碍的药物中的用途：情绪稳定药、抗抑郁药、抗焦虑药、用于大脑外锥体副作用的药物和认知增强剂。
本发明还提供了本发明化合物以辅助治疗的方式给药用于治疗正在接受治疗性给药选自下述的活性成分的患者的精神障碍的用途：情绪稳定药、抗抑郁药、抗焦虑药、用于大脑外锥体副作用的药物和认知增强剂。
本发明进一步提供了本发明化合物用于以辅助治疗的方式给药来治疗正在接受治疗性给药选自下述的活性成分的患者的精神障碍中的用途：情绪稳定药、抗抑郁药、抗焦虑药、用于大脑外锥体副作用的药物和认知增强剂。
在另一方面，本发明提供了治疗精神障碍的方法，所述方法通过向正在接受治疗性给药本发明化合物的患者以辅助治疗的方式给药选自下述的活性成分：情绪稳定药、抗抑郁药、抗焦虑药、用于大脑外锥体副作用的药物和认知增强剂。
在另一方面，本发明提供了选自下述的活性成分：情绪稳定药、抗抑郁药、抗焦虑药、用于大脑外锥体副作用的药物和认知增强剂在制备以辅助治疗的方式给药用于治疗正在接受治疗性给药本发明化合物的患者的精神障碍的药物中的用途。
本发明还提供了选自下述的活性成分：情绪稳定药、抗抑郁药、抗焦虑药、用于大脑外锥体副作用的药物和认知增强剂以辅助治疗的方式给药用于治疗正在接受治疗性给药本发明化合物的患者的精神障碍的用途。
在另一方面，本发明提供了治疗精神障碍的方法，所述方法通过以同时治疗的方式给药本发明化合物与选自下述的活性成分：情绪稳定药、抗抑郁药、抗焦虑药、用于大脑外锥体副作用的药物和认知增强剂。
本发明进一步提供了本发明化合物与选自下述的活性成分：情绪稳定药、抗抑郁药、抗焦虑药、用于大脑外锥体副作用的药物和认知增强剂的组合在制备以同时治疗的方式给药用于治疗精神障碍的药物中的用途。
本发明进一步提供了本发明化合物与选自下述的活性成分：情绪稳定药、抗抑郁药、抗焦虑药、用于大脑外锥体副作用的药物和认知增强剂的组合以同时治疗的方式给药用于治疗精神障碍的用途。
本发明进一步提供了本发明化合物在制备与选自下述的活性成分：情绪稳定药、抗抑郁药、抗焦虑药、用于大脑外锥体副作用的药物和认知增强剂以同时治疗的方式给药用于治疗精神障碍的药物中的用途。
本发明进一步提供了本发明化合物与选自下述的活性成分：情绪稳定药、抗抑郁药、抗焦虑药、用于大脑外锥体副作用的药物和认知增强剂以同时治疗的方式给药用于治疗精神障碍的用途。
本发明进一步提供了本发明化合物，其用于与选自下述的活性成分：情绪稳定药、抗抑郁药、抗焦虑药、用于大脑外锥体副作用的药物和认知增强剂以同时治疗的方式给药来治疗精神障碍。
本发明进一步提供了选自下述的活性成分：情绪稳定药、抗抑郁药、抗焦虑药、用于大脑外锥体副作用的药物和认知增强剂在制备与本发明化合物以同时治疗的方式给药用于治疗精神障碍的药物中的用途。
本发明进一步提供了选自下述的活性成分：情绪稳定药、抗抑郁药、抗焦虑药、用于大脑外锥体副作用的药物和认知增强剂与本发明化合物以同时治疗的方式给药用于治疗精神障碍的用途。
在另一方面，本发明提供了用于治疗精神障碍的多部分试剂盒，其包括第一剂型，所述第一剂型包括本发明化合物，以及一种或多种其它剂型，其各自包括用于以同时治疗的方式给药的选自下述的活性成分：情绪稳定药、抗抑郁药、抗焦虑药、用于大脑外锥体副作用的药物和认知增强剂。
在一实施方案中，所述患者是人。
可用于本发明中的抗精神病药的实例包括但不限于：钠通道阻滞剂；混合的5HT/多巴胺受体拮抗剂；mGluR5正向调节剂；D3拮抗剂；5HT6拮抗剂；烟碱α-7调节剂；甘氨酸运载体GlyT1抑制剂；D2部分激动剂/D3拮抗剂/H3拮抗剂；AMPA调节剂；NK3拮抗剂例如奥沙奈坦和他奈坦；非典型抗精神病药例如氯氮平、奥氮平、利培酮、喹硫平、阿立哌唑(aripirazole)、齐拉西酮和氨磺必利；丁酰苯类例如氟哌啶醇、匹莫齐特和氟哌利多；酚噻嗪类例如氯丙嗪、硫利达嗪、美索达嗪、三氟拉嗪、奋乃静、氟奋乃静、thiflupromazine、丙氯拉嗪和醋奋乃静；噻吨类例如替沃噻吨和氯普噻吨；噻吩并苯并二氮杂
；二苯并二氮杂；苯并异噁唑；二苯并硫氮杂；咪唑啉酮；苯并异噻唑基-哌嗪；三嗪例如拉莫三嗪；二苯并氧氮杂例如洛沙平；二氢吲哚类例如吗茚酮；阿立哌唑；以及其具有抗精神病活性的衍生物。
适合用于本发明的选定的抗精神病药的商品名和供应商实例如下：氯氮平(商品名
来自Mylan，Zenith Goldline，UDL，Novartis)；奥氮平(商品名
来自Lilly)；齐拉西酮(商品名
来自Pfizer)；利培酮(商品名来自Janssen)；富马酸喹硫平(商品名
来自Astrazeneca)；舍吲哚(商品名)；氨磺必利(商品名
来自Sanofi-Synthelabo)；氟哌啶醇(商品名来自Ortho-McNeil)；氟哌啶醇癸酸酯(商品名HALDOL
)；氟哌啶醇乳酸酯(haloperidol lactate)(商品名
和
)；氯丙嗪(商品名
来自SmithKline Beecham(GSK)；氟奋乃静(商品名
来自Apothecon，Copley，Schering，Teva和AmericanPharmaceutical Partners，Pasadena)；氟奋乃静癸酸酯(商品名PROLIXIN
)；氟奋乃静庚酸酯(商品名
)；盐酸氟奋乃静(商品名
)；替沃噻吨(商品名
来自Pfizer)；盐酸替沃噻吨(thiothixene hydrochloride)(商品名
)；三氟拉嗪(10-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙基]-2-(三氟甲基)酚噻嗪二盐酸盐，商品名
来自SmithKline Beckman)；奋乃静(商品名
来自Schering)；奋乃静和盐酸阿米替林(商品名ETRAFON 
)；硫利达嗪(商品名
来自Novartis，Roxane，HiTech，Teva和Alpharma)；吗茚酮(商品名
来自Endo)；盐酸吗茚酮(商品名
)；洛沙平(商品名
来自Watson)；盐酸洛沙平(商品名
)；和琥珀酸洛沙平(商品名
)。此外，还可以使用苯哌利多(
)，培拉嗪(
)或美哌隆(
))。
其它适宜的抗精神病药包括丙嗪(商品名
)、三氟丙嗪(商品名
)、氯普噻吨(商品名
)、氟哌利多(商品名
)、醋奋乃静(商品名
)、丙氯拉嗪(商品名
)、左美丙嗪(商品名
)、哌泊噻嗪(商品名
)、伊潘立酮、匹莫齐特和三氟噻吨。
上面以商品名列举的各种抗精神病药还可以由其它供应商以不同的商品名获得。
在本发明另一方面，适宜的抗精神病药物包括奥氮平、利培酮、喹硫平、阿立哌唑、氟哌啶醇、氯氮平、齐拉西酮、他奈坦和奥沙奈坦。
可用于本发明治疗中的情绪稳定药包括丙戊酸锂、丙戊酸钠/丙戊酸/双丙戊酸钠、卡马西平、拉莫三嗪、加巴喷丁、托吡酯、奥卡西平和噻加宾。
可用于本发明治疗中的抗抑郁药包括5-羟色胺拮抗剂、CRF-1拮抗剂、Cox-2抑制剂/SSRI二元拮抗剂；多巴胺/去甲肾上腺素/5-羟色胺三元再摄取抑制剂；NK1拮抗剂；NK1和NK2二元拮抗剂；NK1/SSRI二元拮抗剂；NK2拮抗剂；5-羟色胺激动剂(例如异育亨宾碱、育亨宾和甲氧氯普胺)；5-羟色胺再摄取抑制剂(例如西酞普兰、依他普仑、氟西汀、氟伏沙明、非莫西汀、吲达品、齐美定、帕罗西汀和舍曲林)；二元5-羟色胺/去甲肾上腺素再摄取抑制剂(例如文拉法辛、瑞波西汀、度洛西汀和米拉普仑)；去甲肾上腺素再摄取抑制剂(例如瑞波西汀)；三环抗抑郁药(例如阿米替林、氯米帕明、丙米嗪、马普替林、去甲替林和曲米帕明)；单胺氧化酶抑制剂(例如异卡波肼、吗氯贝胺、苯乙肼和反苯环丙胺)；5HT3拮抗剂(例如昂丹司琼和格拉司琼)；以及其它(例如丁氨苯丙酮、阿米庚酸、radafaxine、米安色林、米氮平、奈法唑酮和曲唑酮)。
可用于本发明治疗中的抗焦虑药包括V1b拮抗剂、5HT7拮抗剂和地西泮类例如阿普唑仑和劳拉西泮。
可用于本发明治疗中的用于大脑外锥体副作用的药物包括抗胆碱能药(例如苯扎托品、比哌立登、丙环定和苯海索)、抗组胺剂(例如苯海拉明)和多巴胺能药(例如金刚烷胺)。
可用于本发明治疗中的认知增强剂的实例包括胆碱酯酶抑制剂(例如他克林、多奈哌齐、利伐斯的明和加兰他敏)、H3拮抗剂和毒蕈碱M1激动剂(例如西维美林)。
在一实施方案中，用于与本发明化合物组合的活性成分是非典型抗精神病药，例如氯氮平、奥氮平、利培酮、喹硫平、阿立哌唑、齐拉西酮或氨磺必利。
在一实施方案中，用于与本发明化合物组合的活性成分是典型抗精神病药，例如氯丙嗪、硫利达嗪、美索达嗪、氟奋乃静、奋乃静、丙氯拉嗪、三氟拉嗪、thiothixine、氟哌啶醇、thiflurpromazine、匹莫齐特、氟哌利多、氯普噻吨、吗茚酮或洛沙平。
在另一实施方案中，用于与本发明化合物组合的活性成分是情绪稳定药，例如丙戊酸锂、钠/丙戊酸/双丙戊酸钠、卡马西平、拉莫三嗪、加巴喷丁、托吡酯、奥卡西平或噻加宾。
在另一实施方案中，用于与本发明化合物组合的活性成分是抗抑郁药，例如5-羟色胺激动剂(例如异育亨宾碱、育亨宾或甲氧氯普胺)；5-羟色胺再摄取抑制剂(例如西酞普兰、依他普仑、氟西汀、氟伏沙明、非莫西汀、吲达品、齐美定、帕罗西汀或舍曲林)；二元5-羟色胺/去甲肾上腺素再摄取抑制剂(例如文拉法辛、瑞波西汀、度洛西汀或米拉普仑)；去甲肾上腺素再摄取抑制剂(例如瑞波西汀)；三环抗抑郁药(例如阿米替林、氯米帕明、丙米嗪、马普替林、去甲替林或曲米帕明)；单胺氧化酶抑制剂(例如异卡波肼、吗氯贝胺、苯乙肼或反苯环丙胺)；或者其它(例如丁氨苯丙酮、阿米庚酸、radafaxine、米安舍林、米氮平、奈法唑酮或曲唑酮)。
在另一实施方案中，用于与本发明化合物组合的活性成分是抗焦虑药，例如地西泮例如阿普唑仑或劳拉西泮。
对于药物中的应用，通常将本发明化合物以标准药物组合物的形式给药。因此本发明另一方面提供了药物组合物，其中含有上述式(I)化合物或其盐或溶剂化物和可药用载体。该药物组合物可用于治疗任意一种本文所述病症。
式(I)化合物可以任意常规方法给药，例如通过口服、肠胃外(如静脉内)、口腔、舌下、鼻内、直肠或经皮给药，进而采取相应的药物组合物形式。
可以将在口服给药时具有活性的上文所述的式(I)化合物及其盐或溶剂化物配制成液体或固体形式，例如糖浆剂、混悬剂或乳剂、片剂、胶囊剂和锭剂。
液体制剂通常由化合物或其盐或溶剂化物在适宜的液体载体例如水溶剂如水、乙醇或甘油或者非水溶剂如聚乙二醇或油中的悬浮液或溶液组成。制剂还可以含有助悬剂、防腐剂、调味剂或着色剂。
片剂形式的组合物可以使用常规用于制备固体制剂的任意适合的药学载体制备。这类载体的实例包括硬脂酸镁、淀粉、乳糖、蔗糖和纤维素。
胶囊剂形式的组合物可以使用常规的包囊步骤制备。例如，含有活性成分的药丸可以使用标准载体制备，然后填入硬明胶胶囊；或者，分散体或悬浮液可以使用任何适宜的药学载体例如含水树胶、纤维素、硅酸盐或油类制备，然后将该分散体或悬浮液填入软明胶胶囊中。
典型的肠胃外组合物包括化合物或其盐或溶剂化物在无菌含水载体或肠胃外可接受的油例如聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、卵磷脂、花生油或芝麻油中的溶液或悬浮液组成。或者，也可以将溶液冻干后，在给药前使用适宜的溶剂重构(reconstituted)。
用于鼻内给药的组合物通常可以配制成气雾剂、滴剂、凝胶剂和散剂形式。气雾剂通常含有活性物质在可药用水或非水溶剂中的溶液或细分悬浮液，且通常以单或多剂量无菌形式存在于密闭容器中，后者可以为药筒形式或者用雾化装置再次填充后使用。或者，该密闭容器也可以是单元分配装置例如单剂量鼻内吸入器或者配备有计量阀的气雾剂分配器，一旦容器中的内含物耗尽，计量阀就废弃不用。如果剂型中含有气雾剂分配器的话，则应该含有可以是压缩气体例如压缩空气的推进剂或有机推进剂例如氟氯烃。气雾剂剂型还可以为泵喷雾器形式。
适合口腔和舌下给药的组合物包括片剂、锭剂和软锭剂，其中将活性成分与载体例如糖和阿拉伯胶、黄蓍胶或明胶和甘油一起配制。
用于直肠给药的组合物通常为含有常规栓剂基质例如可可脂的栓剂形式。
适合经皮给药的组合物包括软膏剂、凝胶剂和贴剂。
组合物可以为单位剂型，例如片剂、胶囊剂或安瓿。
以游离碱形式计算，用于口服给药的每个剂量单位含有例如1-250mg(肠胃外给药含有例如0.1-25mg)的式(I)化合物或其盐。
用于本发明辅助治疗中的一种或多种抗精神病药物组分可以为适宜的碱性或酸性形式，适宜的话，还可以为盐或其它衍生物形式。本文所述的一种或多种抗精神病药物或其盐或衍生物的所有溶剂化物和所有可选的物理形式包括但不限于可选的结晶形式、无定形形式和多晶型，它们均包括在本发明范围内。对于一种或多种抗精神病药物的情形，其形式和衍生物例如为允许作为单一疗法用于治疗给药的形式和衍生物，包括前面提及的那些，但是在本文中所称抗精神病药物包括所有的这些盐或其它衍生物及其所有的溶剂化物和可选的物理形式。
对于本发明以辅助治疗的方式给药而言，可以将式(I)化合物或其盐或溶剂化物和一种或多种抗精神病药物或其盐、衍生物或溶剂化物各自以纯的形式给药，但是可以将每种组分例如配制在任意适宜的可药用且有效的组合物中，该组合物在体内提供有效浓度的相应组分。选择各组分最适合的药物组合物属于本领域技术常识，且各组分可以是相同或不同的形式。适宜的制剂包括但不限于片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、锭剂、栓剂、可重构的散剂或者液体制剂例如口服或无菌肠胃外溶液剂或混悬剂。
为了同时给药含有式(I)化合物和本发明的一种或多种抗精神病药物的组合的(combined)组合物，可以将式(I)化合物或其盐或溶剂化物和一种或多种抗精神病药物及其盐、衍生物或溶剂化物一起以纯的形式给药，但是应当将合并后的各组分配制成例如任何适宜的可药用且有效的组合物，该组合物在体内提供有效浓度的各组分。选择组合的组分最适合的药物组合物属于本领域技术常识。适宜的制剂包括但不限于片剂、舌下片剂、口腔组合物、胶囊剂、散剂、颗粒剂、锭剂、栓剂、可重构的散剂或者液体制剂例如口服或无菌肠胃外溶液剂或混悬剂。
为了实现辅助给药的一致性，各组分的组合物或者各组分的组合的组合物例如为单位剂量形式。
术语＂治疗＂在适合的相关病症时，包括预防。
生物学试验方法
用于测量激动剂/拮抗剂效力的M
1
受体FLIPR试验
测定A
将本发明的化合物使用FLIPR(Fluorometric Imaging Plate Reader)技术以测量其活化稳定表达人毒蕈碱受体的CHO细胞中的细胞内钙途径的能力。简单地说，将CHO-M1细胞接种到培养板上(20,000/孔)，在37℃下培养过夜。除去培养基，按照制造商说明加入30uL含有FLIPR钙3染料(MolecularDevices Co.，Sunnyvale，CA)的加样缓冲液(HBSS，含有20mM HEPES，pH7.4)。在37度下培养45-60分钟后，向FLIPR装置的各孔中加入10uL含有测试化合物的测定缓冲液(HBSS，含有20mM HEPES和2.5mM丙磺舒，pH7.4)。监测钙响应以测量激动作用。然后将培养板继续培养30分钟后，以EC80加入含有乙酰胆碱的10uL测定缓冲液，作为激动剂激发。然后再次监测钙响应以测量化合物对乙酰胆碱的拮抗作用。针对每种化合物，完成对M1受体激动作用和拮抗作用的浓度-响应曲线。结果输入ActivityBase数据分析套件(ID Business Solution Inc.，Parsippany，NJ)，其中曲线通过非线性曲线拟合分析，计算所得到的pEC50/pIC50。将激动剂化合物的内在活性计算为由乙酰胆碱诱导的最大FLIPR响应的百分比(即使用EC100的乙酰胆碱作为对照)。
测定B
将本发明的化合物使用FLIPR(Fluorometric Imaging Plate Reader)技术以测量其活化稳定表达人毒蕈碱受体的CHO细胞中的细胞内钙途径的能力。简单地说，将CHO-M1细胞接种到培养板上(15,000/孔)，在37℃下培养过夜。除去培养基，加入30uL加样缓冲液(HBSS，含有2.5mM丙磺舒，2uM Fluo-4，500uM亮黑，pH7.4)。在37度下培养90分钟后，向FLIPR装置的各孔中加入10uL含有测试化合物的测定缓冲液(HBSS，含有2.5mM丙磺舒，pH7.4)。监测钙响应以测量激动作用。然后将培养板继续培养30分钟后，以EC80加入含有乙酰胆碱的10uL测定缓冲液，作为激动剂激发。然后再次监测钙响应以测量化合物对乙酰胆碱的拮抗作用。针对每种化合物，完成对M1受体激动作用和拮抗作用的浓度-响应曲线。结果输入ActivityBase数据分析套件(IDBusiness Solution Inc.，Parsippany，NJ)，其中曲线通过非线性曲线拟合分析，计算所得到的pEC50/fpKi。将激动剂化合物的内在活性计算为由作为对照加入的乙酰胆碱在相同化合物培养板上诱导的最大FLIPR响应的百分比，然后转化为0-1之间的分数(即使用来自含有多个浓度作为对照的拟合乙酰胆碱标准曲线的100％最大响应计算)。
在上面的一组或两组测定中对下面的实施例化合物进行了测试，发现它们对毒蕈碱M1受体所具有的pEC50值>6.0，且内在活性>50％。
用于测量激动剂内在活性的M
1
受体FLIPR试验
测定A
为了测量M1激动剂化合物的内在活性，将本发明化合物在对短暂表达人毒蕈碱M1受体的U2OS细胞的FLIPR试验中表征。简单地说，以0.1％病毒/细胞比例(v/v)在2x10e5/mL细胞悬浮液中用M1 BacMam病毒(Ames，R S；Fornwald，J A；Nuthulaganti，P；Trill，J J；Foley，J J；Buckley，P T；Kost，T A；Wu，Z和Romanos，M A.(2004)Use of BacMam recombinant baculoviruses tosupport G protein-coupled receptor drug discovery.Receptors and Channels 10(3-4)：99-109)转导U2OS细胞。在单独的试验中通过功能滴定至最适合测量部分激动剂的内在活性，来决定病毒对细胞的比例。与病毒在悬浮液中混合后，将细胞接种到培养板上(10,000/孔)，在37℃下培养过夜。第二天使用与前面CHO-M1细胞所述相同的方案完成FLIPR试验。结果输入ActivityBase数据分析套件，其中曲线通过非线性曲线拟合分析，计算所得到的pEC50值。将激动剂化合物的内在活性计算为由作为对照加入的乙酰胆碱在相同化合物培养板上诱导的最大FLIPR响应的百分比，然后转化为0-1之间的分数(即使用来自含有多个浓度作为对照的拟合乙酰胆碱标准曲线的100％最大响应计算)。
测定B
为了测量M1激动剂化合物的内在活性，将本发明化合物在对短暂表达人毒蕈碱M1受体的CHO细胞的FLIPR试验中表征。简单地说，以感染多重性为6用M1BacMam病毒(Ames，R S；Fornwald，J A；Nuthulaganti，P；Trill，J J；Foley，J J；Buckley，P T；Kost，T A；Wu，Z and Romanos，M A.(2004)Use ofBacMam recombinant baculoviruses to support G protein-coupled receptor drugdiscovery.Receptors and Channels 10(3-4)：99-109)转导CHO细胞。在单独的试验中通过功能滴定至最适合测量部分激动剂的内在活性，来决定病毒对细胞的比例。与病毒在悬浮液中混合后，将细胞接种到培养板上(15,000/孔)，在37℃下培养过夜。或者，然后将细胞以在90％透析胎牛血清、10％二甲亚砜中以浓度4.8x10e7细胞/ml在-140度下冰冻在1ml小瓶中。细胞在测定前一天可以解冻，接种到培养板上(15,000/孔)，然后在37℃下培养过夜。
在接种后的第二天，使用与前面CHO-M1细胞所述相同的方案完成FLIPR试验。结果输入ActivityBase数据分析套件，其中曲线通过非线性曲线拟合分析，计算所得到的pEC50值。将激动剂化合物的内在活性计算为由作为对照加入的乙酰胆碱在相同化合物培养板上诱导的最大FLIPR响应的百分比，然后转化为0-1之间的分数(即使用来自含有多个浓度作为对照的拟合乙酰胆碱标准曲线的100％最大响应计算)。
在上面的一组或两组测定中对下面的实施例化合物进行了测试，发现它们对毒蕈碱M1受体所具有的pEC50值>6.0，且内在活性大于或等于0.3。
用于测量受体亚型选择性的M
2-5
受体FLIPR试验
测定A
为了测量本发明化合物对其它毒蕈碱受体亚型的选择性，将化合物在稳定表达人毒蕈碱受体、M2、M3、M4或M5的CHO细胞中的FLIPR试验中表征。在M2和M4受体的情形中，另外还共表达了嵌合体G-蛋白Gqi5以将受体与钙信号传导途径偶联起来。简单地说，将细胞接种到培养板上(20,000/孔)，在37℃下培养过夜。第二天使用与前面CHO-M1细胞所述相同的方案完成FLIPR试验。结果输入ActivityBase数据分析套件，其中曲线通过非线性曲线拟合分析，计算所得到的pEC50/pIC50值。
测定B
为了测量本发明化合物对其它毒蕈碱受体亚型的选择性，将化合物在稳定表达人毒蕈碱受体、M2、M3、M4或M5的CHO细胞中的FLIPR试验中表征。在M2和M4受体的情形中，另外还共表达了嵌合体G-蛋白Gqi5以将受体与钙信号传导途径偶联起来。简单地说，将细胞接种到培养板上(15,000/孔)，在37℃下培养过夜。第二天使用与前面CHO-M1细胞所述相同的方案完成FLIPR试验。结果输入ActivityBase数据分析套件，其中曲线通过非线性曲线拟合分析，计算所得到的pEC50/fpKi值。
在上面的一组或两组测定中对下面的实施例化合物进行了测试，发现它们对M1受体的选择性高于M2、M3、M4和M5受体，一般的选择性(pEC50的比值)≥10倍，在某些情形中≥100倍。
通过下面的非限制性实施例对本发明进一步举例说明。在后面的步骤中，在每种起始原料的后面通常提供了带有编号的描述。这仅仅是为了帮助普通化学师而提供的。该起始原料并不一定必须由所提及的原料制备。SCX是指由Varian供应的磺酸离子交换树脂。
所有反应要么在氩气下进行，要么可以在氩气下进行，除非另外指出(例如氢化反应)。
描述1. 1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-醇(D1)
将1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-酮(64mmol，10g)溶解于乙醇(125ml)中，在0℃下分批使用NaBH4(1.2当量，76.8mmol，2.9g)处理，混合物在室温下搅拌1小时。反应用NaOH(25ml，2N水溶液)猝灭。水溶液用二氯甲烷萃取(2x)。合并有机相，用Na2SO4干燥，过滤后蒸发除去溶剂，得到标题化合物8.3g，82％，为无色油状物。
1H NMR δ(d6DMSO，400MHz)1.44(4H，m)，1.64(4H，m)，3.54(1H，d宽峰)，3.82(4H，m)，4.48(1H，d)。
描述2. 8-(甲氧基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷(D2)
将1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-醇(D1，52.5mmol，8.3g)溶解于二甲基甲酰胺(100ml)中，在0℃下分批加入NaH(2当量，105mmol，4.2g)。混合物在0℃下搅拌10分钟，然后在室温下加入碘甲烷(2当量，6.5ml)。混合物在室温下搅拌2小时，然后用甲醇猝灭，在乙酸乙酯和水之间分配，分离两相。水相用乙酸乙酯萃取(2x)，合并后的有机相用盐水洗涤，Na2SO4干燥，过滤后蒸发除去溶剂，得到粗化合物。色谱法处理(乙酸乙酯/正己烷)得到标题化合物7.35g，80％，为无色油状物。
1H NMR δ(d6DMSO，400MHz)1.46(2H，m)，1.56(2H，m)，1.64(2H，m)，1.73(2H，m)，3.21(3H，s)，3.24(1H，m)，3.83(4H，m)。
描述3. 4-(甲氧基)环己酮(D3)
将8-(甲氧基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷(D2，62.2mmol，11.9g)溶解于10ml四氢呋喃中，在室温下加入HCl(50ml5M水溶液)；混合物在室温下搅拌过夜。随后蒸发除去四氢呋喃，混合物碱化至pH＝10，用乙酸乙酯萃取(3x)；有机相合并后，用盐水洗涤，Na2SO4干燥，过滤后蒸发除去溶剂，得到标题化合物8.2g，完全转化。
1H NMR δ(d6DMSO，400MHz)1.92(4H，m)，2.20(2H，m)，2.35(2H，m)，3.29(3H，s)，3.53(1H，m)。
描述4. 顺式/反式-[1-(4-甲氧基环己基)-4-哌啶基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(D4)
将4-甲氧基环己酮(D3，4.5g，40mmol)、二氯甲烷(200ml)、4-哌啶基氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(9.0g；45mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(16.0g，80mmol)的混合物在室温下搅拌18小时，然后在pH9下在二氯甲烷和水之间分配。干燥，蒸发后色谱法处理(50g二氧化硅，0-10％甲醇的二氯甲烷溶液+NH3)得到标题化合物，为顺式和反式异构体的混合物7.0g。
描述5. 顺式/反式-1-(4-甲氧基环己基)-4-哌啶胺二盐酸盐(D5)
将顺式/反式[1-(4-甲氧基环己基)-4-哌啶基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(D4，7.0g；22mmol)、二氯甲烷(50ml)和4M的HCl的二噁烷溶液(25ml；100mmol)的混合物在室温下保持4小时。蒸发得到标题化合物6.3g。
描述6. 顺式和反式-N-(5-甲基-2-硝基苯基)-1-(4-甲氧基环己基)-4-哌啶胺(D6a，D6b)
将搅拌的3-氟-4-硝基甲苯(0.87g)的二甲基甲酰胺(25ml)溶液在室温和氩气下使用二异丙基乙胺(2.9ml)和1-[4-(甲氧基)环己基]-4-哌啶胺二盐酸盐(D5，顺式：反式混合物，1.2g)处理，同时在55℃下加热过周末。冷却后的反应用乙酸乙酯稀释，用水洗涤3次，用盐水洗涤1次，然后干燥，蒸发并色谱法处理(Biotage KP-NHTM-二氧化硅柱，用0-25％乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到标题化合物的顺式(D6a，300mg)和反式(D6b，100mg)异构体。
描述7. 顺式-5-甲基-N-[1-(4-甲氧基环己基)-4-哌啶基]-1，2-苯二胺(D7)
将搅拌的顺式N-(5-甲基-2-硝基苯基)-1-(4-甲氧基环己基)-4-哌啶胺(D6a，300mg；0.9mmol)的EtOH(20ml)溶液在50℃下使用阮内镍处理(1.8ml 50％水悬浮液)，接着逐滴加入水合肼(0.45ml)。混合物在相同温度下加热1小时，然后通过Celite过滤，滤液蒸发后，再次先后由甲苯和乙醚蒸发，得到标题化合物320mg。
描述8. 反式-5-甲基-N-[1-(4-甲氧基环己基)-4-哌啶基]-1，2-苯二胺(D8)
将搅拌的反式N-(3-氟-5-甲基-2-硝基苯基)-1-(4-甲氧基环己基)-4-哌啶胺(D6b，100mg，0.3mmol)的乙醇(6ml)悬浮液在50℃下使用阮内镍处理(0.6ml10％水悬浮液)，接着逐滴加入水合肼(0.15ml，10当量)。混合物在相同温度下加热1小时，然后通过Kieselguhr过滤，滤液蒸发后，再次先后由甲苯和Et2O蒸发，得到标题化合物100mg。
描述9. 8-(乙氧基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷(D9)
将搅拌的1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-醇(D1，4.0g，0.025mol)的N-甲基吡咯烷酮(35ml)的溶液在10℃和氩气下分批使用NaH(1.1g 60％油分散体，0.028mol)处理，同时保持1小时，然后加入碘乙烷(2.6ml，0.032mol)。混合物温热至室温，搅拌18小时。加入另外的NaH(0.5g 60％油分散体；0.012mol)，混合物搅拌0.5小时，然后加入更多的碘乙烷(2.0ml；0.025mol)，混合物在室温下保持3小时。混合物使用乙醇(1ml)小心处理以破坏掉过量的NaH，然后加入水(300ml)，混合物用己烷萃取(2x200ml)。合并的萃取液用水洗涤(2x200ml)，然后干燥(Na2SO4)并真空浓缩得到无色油状物(4.7g)，其中含有被液状石蜡残余物污染的标题化合物。
1HNMR δ(CDCl3，400MHz)：1.20(3H，t)，1.50-1.60(2H，m)，1.63-1.77(2H，m)，1.77-1.90(4H，m)，3.35-3.43(1H，m)，3.49(2H，q)，3.90-4.00(4H，m)。
描述10. 4-(乙氧基)环己酮(D10)
将8-(乙氧基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷(D9，4.7g，0.025mol)的四氢呋喃(10ml)溶液在室温和氩气下使用5M的HCl(40ml)处理，搅拌18小时，此时加入浓HCl(5ml)，混合物在40℃下搅拌3.5小时以使反应完全。所得到的混合物用水稀释(75ml)，二氯甲烷萃取(2x80ml)。合并的萃取液干燥(Na2SO4)后，在<20℃部分真空下小心浓缩得到标题化合物，为浅黄色油状物(3.8g，～90％纯度)。
1H NMR δ(CDCl3，400MHz)：1.25(3H，t)，1.90-2.00(2H，m)，2.01-2.13(2H，m)，2.20-2.32(2H，m)，2.53-2.65(2H，m)，3.55(2H，q)，3.58-3.70(1H，m)。
描述11. {1-[顺式-4-(乙氧基)环己基]-4-哌啶基}氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(D11a)和{1-[反式-4-(乙氧基)环己基]-4-哌啶基}氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(D11b)
将搅拌的4-(乙氧基)环己酮(D10，3.5g，≤0.025mol)的二氯甲烷(100ml)溶液在室温和氩气下使用4-哌啶基氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(5.0g，0.025mol)处理，接着在5分钟内分批加入三乙酰氧基硼氢化钠(7.4g，0.035mol)，所得到的混合物随后在室温下充分搅拌20小时。反应混合物使用甲醇(8ml)处理，所得到的溶液在室温下放置3天，然后加入5％ Na2CO3溶液(100ml)，混合物用二氯甲烷萃取(200ml)。萃取液用盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)并真空浓缩。残余黄色油状物溶解于60-80石油醚(100ml)，在室温下放置过夜，然后滤出所形成的结晶，用石油醚洗涤，干燥得到1.7g标题化合物反式异构体和起始物质4-哌啶基氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯的～45:55混合物。通过硅胶柱色谱法纯化，用0-5％甲醇/二氯甲烷洗脱得到纯的标题化合物反式异构体(D11b)，为白色固体(930mg)。
1H NMR δ(CDCl3，400MHz)：1.15-1.50(6H，m)，1.18(3H，t)，1.44(9H，s)，1.82-2.00(4H，m)，2.04-2.14(2H，m)，2.20-2.32(3H，m)，2.85(2H，br d)，3.10-3.20(1H，m)，3.38-3.50(1H，m)，3.50(2H，q)，4.40(1H，br d)。
真空浓缩结晶母液得到6g黄色油状物，其中含有标题化合物顺式异构体(D11a)与反式异构体的～4:1混合物。
描述12. 1-(反式-4-乙氧基环己基)哌啶-4-胺(D12)
方法A
将{1-[反式-4-(乙氧基)环己基]-4-哌啶基}氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(D11b，920mg，4.299mmol)溶解于二氯甲烷(6ml)，在室温下使用HCl(21ml4M1，4-二噁烷溶液)处理。混合物在室温下搅拌1小时，然后蒸发除去溶剂。粗产物通过SCX柱得到游离碱的标题化合物，为浅褐色粉末(865mg，4.0mmol，89％)。M++H＝227。
方法B
将反式-1-(4-乙氧基环己基)-4-哌啶酮(D45，13.2g)、2M氨的甲醇溶液(300ml)和10％钯-碳浆糊(4g)的混合物在50psi和室温下氢化过夜，然后再加入10％钯-碳浆糊(1g)，在50psi下氢化过周末，然后过滤并蒸发得到标题化合物(9.5g)，为油状物。
描述13. 1-[反式-4-(乙氧基)环己基]-N-(5-甲基-2-硝基苯基)-4-哌啶胺(D13)
在室温下，向1-(反式-4-乙氧基环己基)哌啶-4-胺(D12，150mg，0.70mmol)的无水二甲基甲酰胺(6ml)溶液中加入二异丙基乙胺(0.11ml，1当量，0.70mmol)和3-氟-4-硝基甲苯(103mg，1当量，0.70mmol)，混合物在80℃下回流24小时。反应通过TLC显示不完全。随后通过在150℃下微波总共30分钟，使反应完全。粗混合物随后冷却至室温，粗产物倾入水中；水溶液用乙酸乙酯萃取(2x)，有机相交替用盐水和水洗涤(2x)。合并有机相，用Na2SO4干燥，过滤后蒸发除去溶剂，得到粗产物，通过Biotage KP-NHTM-二氧化硅柱色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷)，得到标题化合物，为黄色胶状物(118mg，50％)。M++H＝362。
描述14. (2-氨基-5-甲基苯基){1-[反式-4-(乙氧基)环己基]-4-哌啶基}胺(D14)
将1-[反式-4-(乙氧基)环己基]-N-(5-甲基-2-硝基苯基)-4-哌啶胺(D13，118mg，0.33mmol)溶解于乙醇(3ml)，在室温下加入阮内镍的水悬浮液(1ml50％悬浮液)。混合物在室温下搅拌30分钟，然后在30分钟内加入肼一水合物(0.15ml，15当量，5.0mmol)。反应放置过夜。反应混合物通过Celite过滤，蒸发除去溶剂，得到标题化合物，为褐色固体(110mg，100％)。M++H＝332。
描述15. 顺式/反式-1-(4-乙氧基环己基)哌啶-4-胺二盐酸盐(D15)
将顺式/反式-{1-[4-(乙氧基)环己基]-4-哌啶基}氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(D11a，2.6g，8.0mmol)溶解于二氯甲烷(12ml)，使用HCl(35ml4M的1，4-二噁烷溶液)处理。混合物在室温下搅拌1小时，蒸发除去溶剂，得到标题化合物，为顺式/反式异构体的混合物(2.17g，9.631mmol，100％)。M++H＝227。
描述16. 1-[顺式-4-(乙氧基)环己基]-N-(5-甲基-2-硝基苯基)-4-哌啶胺(D16)
在室温下，将2-氟-4-甲基-1-硝基苯(300mg，1当量)、顺式/反式1-[4-(乙氧基)环己基]-4-哌啶胺二盐酸盐(D15，600mg，1当量，2mmol)和二异丙基乙胺(1ml，3当量)部分溶解于二甲基甲酰胺(2.5ml)，混合物通过微波加热至200℃，持续25分钟。粗混合物随后冷却至室温，倾入水/盐水中；水溶液用乙酸乙酯萃取(2x)，有机相交替用盐水和水洗涤(2x)。合并有机相，用Na2SO4干燥，过滤后蒸发除去溶剂，得到粗产物，通过Biotage KP-NHTM-二氧化硅柱色谱法纯化，得到标题化合物(顺式异构体)(160mg)。M++H＝362。
描述17. (2-氨基-5-甲基苯基){1-[顺式-4-(乙氧基)环己基]-4-哌啶基}胺(D17)
在室温下，将1-[顺式-4-(乙氧基)环己基]-N-(5-甲基-2-硝基苯基)-4-哌啶胺(D16，160mg，0.44mmol)溶解于乙醇(3ml)和阮内镍的水悬浮液(1ml 50％悬浮液)。混合物搅拌30分钟，然后在30分钟内加入肼一水合物(0.21ml，15当量，6.6mmol)。反应放置过夜。反应混合物通过Celite过滤，蒸发除去溶剂，得到标题化合物，为褐色固体(147mg，100％)。M++H＝332。
描述18. 8-(丙氧基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷(D18)
将搅拌的1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-醇(D1，4g，25.3mmol)和1-溴丙烷(2.78ml，30.36mmol)的N-甲基吡咯烷-2-酮(35ml)溶液在0℃和氩气下使用NaH(60％，1.1g)处理，然后温热至室温，并搅拌3小时。加入1-溴丙烷(1ml，10.92mmol)，搅拌反应过夜。加入水，混合物用己烷萃取(20ml x 3)。收集有机馏分后，用MgSO4干燥，然后浓缩得到标题化合物，为无色液体(3.4g，68％收率)。
1H NMR δ(CDCl3 400MHz)：0.8-0.9(3H，t)，1.5-1.85(10H，m)，3.4(3H，m)，3.9(4H，m)。
描述19. 4-(丙氧基)环己酮(D19)
将搅拌的8-(丙氧基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷(D18，3.4g，17mmol)的四氢呋喃(35ml)溶液使用5M的HCl(35ml)处理，同时在氩气和室温下搅拌过夜。真空下部分除去四氢呋喃，加入水(～20ml)，溶液用二氯甲烷萃取(～20ml x 3)，萃取液用MgSO4干燥后真空浓缩得到标题化合物，为浅黄色油状物(2.7g，98％收率)。该粗产物直接用于接下来的步骤中，而没有进一步纯化。
描述20. 顺式/反式-{1-[4-(丙氧基)环己基]-4-哌啶基}氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(D20)
将搅拌的4-丙氧基环己酮(D19，2.7g，0.017mol)和4-哌啶基氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(3.6g，0.017mol)的二氯甲烷(30ml)溶液在室温和氩气下使用三乙酰氧基硼氢化钠(3.8g，0.02mol)处理，然后所得到的混合物在室温下充分搅拌过夜。混合物使用水处理，用二氯甲烷萃取(30ml x 3)，收集有机相后用MgSO4干燥并真空浓缩。粗产物用SCX柱洗脱，首先用二氯甲烷除去杂质，然后用2M的NH3的甲醇溶液收集异构体混合物和少量起始原料。上述混合物用二氧化硅柱色谱处理(100g用于3.4g粗产物：5％-5％ 3CV，5％-20％ 10CV，20％-20％ 2CV 0.4M NH3的甲醇/二氯甲烷溶液)，得到2.1g标题化合物混合物(36％收率)。
描述21. 顺式/反式-1-[4-(丙氧基)环己基]-4-哌啶胺二盐酸盐(D21)
将顺式/反式-{1-[4-(丙氧基)环己基]-4-哌啶基}氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(D20，2.1g；6.17mmol)在乙醚(15ml)中的混合物使用1M的HCl的乙醚溶液(15ml)在氩气和室温下处理，同时搅拌过夜。过滤收集得到含有白色沉淀的混合物，干燥，得到标题混合物，为白色固体(1.2g，81％收率)。
描述22. N-(5-甲基-2-硝基苯基)-1-[顺式-4-(丙氧基)环己基]-4-哌啶胺(D22a)和N-(5-甲基-2-硝基苯基)-1-[反式-4-(丙氧基)环己基]-4-哌啶胺(D22b)
氩气下搅拌顺式/反式-1-[4-(丙氧基)环己基]-4-哌啶胺二盐酸盐(D21，1.2g，3.8mmol)、3-氟-4-硝基甲苯(570mg，3.8mmol)和二异丙基乙胺(2.5ml14.7mmol；3当量)在二甲基甲酰胺(20ml)中的混合物，在80℃加热过夜。混合物用水洗涤，二氯甲烷萃取。有机层通过SCX柱洗脱，用2M的NH3的甲醇溶液洗脱收集顺式/反式混合物。通过Biotage KP-NHTM-二氧化硅柱色谱法分离异构体(100g用于1.4gr粗产物:0％-20％乙酸乙酯/己烷，20CV)。重复两次色谱法，得到410mg顺式异构体和340mg反式异构体(55％收率)。
顺式(D22a)：1H NMR δ(CDCl3400MHz)：0.9(3H，t)，1.2-1.35(4H，m)，1.55-17(4H，m)，1.9(2H，m)，2.1(4H，m)，2.35(3H，s)，2.35(1H，m)，2.4(2H，m)，2.9(2H，m)，3.1-3.2(1H，m)，3.4(2H，t)，3.55(1H，m)，6.4(1H，d)，6.6(1H，s)，8.05(1H，d)，8.2(1H，d)。
MH+ 376和377。
反式(D22b)：1H NMR δ(CDCl3400MHz)：0.9(3H，t)，1.4(2H，m)，1.55-175(8H，m)，2.0(2H，m)，2.1(2H，m)，2.3(3H，s)，2.4(1H，m)，2.5(2H，m)，2.9(2H，m)，3.35(2H，t)，3.5(1H，m)，3.55(1H，m)，6.4(1H，d)，6.6(1H，s)，8.05(1H，d)，8.2(1H，d)。
MH+376和377。
描述23. (2-氨基-5-甲基苯基){1-[顺式-4-(丙氧基)环己基]-4-哌啶基}胺(D23)
将搅拌的N-(5-甲基-2-硝基苯基)-1-[顺式-4-(丙氧基)环己基]-4-哌啶胺(D22a，440mg，1.17mmol)的乙醇(30ml)溶液在室温和氩气下用阮内镍(～50mg)处理，接着逐滴加入水合肼(2ml，30.4mmol)，在50℃下加热3小时。溶液通过Kieselguhr垫过滤，然后真空浓缩得到400mg(98％收率)标题化合物，为浅黄色油状物。
MH+ 346和347。
描述24. (2-氨基-5-甲基苯基){1-[反式-4-(丙氧基)环己基]-4-哌啶基}胺(D24)
将搅拌的N-(5-甲基-2-硝基苯基)-1-[反式-4-(丙氧基)环己基]-4-哌啶胺(D22b，340mg，0.9mmol)的乙醇(20ml)悬浮液在室温和氩气下用阮内镍(～30mg)处理，接着逐滴加入水合肼(0.28ml，9.5mmol)，在50℃下加热3小时。溶液通过Kieselguhr垫过滤，然后真空浓缩得到310mg(99％收率)标题化合物，为浅黄色油状物。
MH+ 346和347。
描述25. 8-[(1-甲基乙基)氧基]-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷(D25)
将1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-醇(D1，5.0g，0.032mol)、2-碘丙烷(25ml)和氧化银(I)(14g，0.060mol)的混合物在室温和氩气下于黑暗中搅拌6天，随后放置6天。混合物使用乙醚(40ml)处理，通过Kieselguhr过滤，用乙醚充分洗涤。滤液真空浓缩，残余物溶解于己烷(150ml)，用水洗涤(150ml)，然后干燥(Na2SO4)并真空浓缩得到无色油状物(4.89g)，其中含有大约80％标题化合物与缩酮水解得到的4-[(1-甲基乙基)氧基]环己酮。上述混合物直接用于接下来的步骤中，而没有进一步纯化。
1H NMR δ(CDCl3，400MHz)：1.13(6H，d)，1.5-1.59(2H，m)，1.60-1.74(2H，m)，1.75-1.88(4H，m)，3.43-3.50(1H，m)，3.62-3.72(1H，m)，3.90-4.00(4H，m)。
描述26. 4-[(1-甲基乙基)氧基]环己酮(D26)
将8-[(1-甲基乙基)氧基]-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷和4-[(1-甲基乙基)氧基]环己酮的混合物(～4:1)(D25，4.89g，～0.025mol)的四氢呋喃(10ml)溶液在室温和氩气下使用5M的HCl(50ml)处理，同时充分搅拌18小时。反应混合物使用水(150ml)处理，用二氯甲烷萃取(2x80ml)。合并的萃取液用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩，得到标题化合物，为无色油状物(3.9g，100％)。
1H NMR δ(CDCl3，400MHz)：1.19(6H，d)，1.88-2.08(4H，m)，2.22-2.32(2H，m)，2.54-2.65(2H，m)，3.70-3.84(2H，m)。
描述27. (1-{顺式-4-[(1-甲基乙基)氧基]环己基}-4-哌啶基)氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(D27a)和(1-{反式-4-[(1-甲基乙基)氧基]环己基}-4-哌啶基)氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(D27b)
将搅拌的4-[(1-甲基乙基)氧基]环己酮(D26，3.9g，0.025mol)的二氯甲烷(100ml)溶液在室温和氩气下使用4-哌啶基氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(5.0g，0.025mol)处理，接着在10分钟内分批加入三乙酰氧基硼氢化钠(7.4g，0.035mol)。加入另外的二氯甲烷(50ml)以帮助搅拌，在室温下继续搅拌18小时。反应混合物使用甲醇(5ml)小心处理，搅拌20分钟后加入2％ Na2CO3溶液(200ml)，混合物用二氯甲烷萃取(2x150ml)。合并的萃取液用盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)并真空浓缩。残余的黄色油状物(8.6g)用60-80石油醚(80ml)研磨，使得白色固体立即结晶析出。滤出后，用60-80石油醚洗涤并干燥，然后由9:1 60-80石油醚/二氯甲烷重结晶，得到标题化合物反式异构体(D27b)，为白色固体(0.85g)。
1H NMR δ(CDCl3，400MHz)：1.12(6H，d)，1.18-1.50(6H，m)，1.44(9H，s)，1.80-2.05(6H，m)，2.20-2.32(3H，m)，2.80-2.90(2H，m)，3.15-3.26(1H，m)，3.38-3.50(1H，m)，3.64-3.73(1H，m)，4.37-4.47(1H，m)。
真空浓缩第一次结晶后的母液得到7.3g含有标题化合物顺式异构体(D27a)的黄色油状物，为与反式异构体的～4:1混合物。
描述28. 1-{反式-4-[(1-甲基乙基)氧基]环己基}-4-哌啶胺二盐酸盐(D28)
将搅拌的(1-{反式-4-[(1-甲基乙基)氧基]环己基}-4-哌啶基)氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(D27b，850mg，2.5mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液在室温和氩气下使用4M的HCl/二噁烷(5ml；20mmol)处理，保持18小时后真空浓缩。残余物使用乙醚(20ml)处理，搅拌5分钟，然后滤出固体，用乙醚洗涤后干燥，得到标题化合物，为白色固体(730mg，93％)。
1H NMR δ(d6DMSO，400MHz)：1.05(6H，d)，1.08-1.22(2H，m)，1.43-1.60(2H，m)，1.93-2.20(8H，m)，2.98-3.15(3H，m)，3.20-3.55(5H，m)，3.62-3.72(1H，m)，8.46 & 8.60(一起3H，2x brs)，10.84 & 10.95(一起1H，2 x brs)。
描述29. 顺式/反式-1-{4-[(1-甲基乙基)氧基]环己基}-4-哌啶胺二盐酸盐(D29)
将顺式/反式(1-{顺式-4-[(1-甲基乙基)氧基]环己基}-4-哌啶基)氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(D27a，～4:1顺式:反式，7.3g，0.021mol)的二氯甲烷(50ml)溶液在室温和氩气下使用4M的HCl/二噁烷(30ml；0.12mol)处理，充分搅拌18h。含有白色沉淀的混合物真空浓缩后，残余物使用乙醚(100ml)处理，充分搅拌5分钟后滤出固体，用乙醚洗涤后干燥，得到标题化合物(顺式:反式异构体的～4:1混合物)，为白色固体(4.46g，67％)。
描述30. 1-{反式-4-[(1-甲基乙基)氧基]环己基}-N-(5-甲基-2-硝基苯基)-4-哌啶胺(D30)
将搅拌的3-氟-4-硝基甲苯(155mg，1.0mmol)、二异丙基乙胺(0.53ml，3.0mmol)和1-{反式-4-[(1-甲基乙基)氧基]环己基}-4-哌啶胺二盐酸盐(D28，250mg，0.80mmol)在二甲基甲酰胺(5ml)中的混合物在氩气和200℃下、在微波反应器中加热10分钟。所得到的混合物真空浓缩后，残余物使用10％Na2CO3溶液处理，用二氯甲烷萃取。干燥萃取液，真空浓缩后残余物装填在SCX柱(10g)上，先后用二氯甲烷和甲醇洗涤除去非碱性杂质，然后用2M的NH3/甲醇洗涤移出产物。通过硅胶(20g)色谱法进一步纯化，用0-5％甲醇/二氯甲烷洗脱得到标题化合物，为深橙色固体(220mg，74％)。
1H NMR δ(CDCl3，400MHz)：1.14(6H，d)，1.20-1.38(4H，m)，1.58-1.72(2H，m)，1.86-1.96(2H，m)，2.00-2.12(4H，m)，2.27-2.37(1H，m)，2.33(3H，s)，2.38-2.48(2H，m)，2.83-2.93(2H，m)，3.19-3.29(1H，m)，3.50-3.60(1H，m)，3.65-3.77(1H，m)，6.43(1H，dd)，6.61(1H，s)，8.06(1H，d)，8.19(1H，d)。
描述31. (2-氨基-5-甲基苯基)(1-{反式-4-[(1-甲基乙基)氧基]环己基}-4-哌啶基)胺(D31)
将搅拌的1-{反式-4-[(1-甲基乙基)氧基]环己基}-N-(5-甲基-2-硝基苯基)-4-哌啶胺(D30，220mg，0.59mmol)的乙醇(15ml)悬浮液在室温和氩气下用阮内镍(～20mg)处理，接着逐滴加入水合肼(0.18ml，5.0mmol)。混合物在室温下保持3小时，然后通过Kieselguhr过滤除去催化剂，滤液真空浓缩，得到标题化合物，为浅灰色固体(187mg，92％)。
1H NMR δ(CDCl3，400MHz)：1.14(6H，d)，1.18-1.37(4H，m)，1.42-1.56(2H，m)，1.87-1.97(2H，m)，1.98-2.12(4H，m)，2.25(3H，s)，2.27-2.42(3H，m)，2.85-2.95(2H，m)，3.00-3.30(4H，br m)，3.63-3.75(1H，m)，6.43-6.49(2H，m)，6.62(1H，dd)。
描述32. 顺式/反式-[1-(1-氰基-4-甲氧基环己基)-4-哌啶基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(D32)
(D32)
将氰化钾(320mg；5mmol)加入至4-哌啶基氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(1.0g)、4-(甲氧基)环己酮(D3；640mg；5mmol)和2.5M盐酸(2.0ml；5mmol)的混合物中。在室温下放置2小时后，混合物在水和二氯甲烷之间分配。干燥后蒸发得到标题化合物，为顺式和反式异构体的混合物1.1g。
描述33. 顺式/反式-[1-(1-甲基-4-甲氧基环己基)-4-哌啶基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(D33)
将溴化甲基镁(5.0ml 3M乙醚溶液)加入至顺式/反式-[1-(1-氰基-4-甲氧基环己基)-4-哌啶基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(D32，异构体的混合物)(1.1g；3.3mmol)的四氢呋喃(25ml)溶液中。在室温下放置2小时后，溶液在Rochelle盐水溶液和二氯甲烷之间分配。干燥，蒸发后色谱法处理(50g二氧化硅，0-10％甲醇的二氯甲烷溶液)得到标题化合物，为顺式和反式异构体的混合物400mg。
描述34. 顺式/反式-1-[1-甲基-4-(甲氧基)环己基]-4-哌啶胺(D34)
将顺式/反式-{1-[1-甲基-4-(甲氧基)环己基]-4-哌啶基}氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(D33，360mg，1.1mmol)溶解于二氯甲烷(5ml)，在室温下加入HCl(10当量，11mmol，2.8ml 4M的1，4-二噁烷溶液)；混合物在室温下搅拌过夜。随后蒸发除去溶剂得到粗产物，通过SCX纯化得到标题化合物200mg，60％。
1H NMR δ(d6DMSO，400MHz)0.750(3H，d)，1.100(3H，m)，1.522(9H，m)，1.838(1H，d)，1.973(2H，m)，2.433(1H，m)，2.770(2H，t)，3.121(1H，m)，3.195(3H，d)，3.329(1H，s br)。
描述35. 顺式和反式-1-[1-甲基-4-(甲氧基)环己基]-N-(5-甲基-2-硝基苯基)-4-哌啶胺(顺式＝D35a，反式＝D35b)
在室温下，将2-氟-4-甲基-1-硝基苯(1当量，136mg)、顺式/反式1-[1-甲基-4-(甲氧基)环己基]-4-哌啶胺(D34，1当量，200mg，0.88mmol)、Hunig’s碱二异丙基乙胺(1当量，150μl)全部溶解于二甲基甲酰胺(3ml)，混合物在100℃下回流过夜。粗混合物随后冷却至室温，并倾入盐水中；水溶液用乙酸乙酯萃取(3x)，有机相交替用盐水和水洗涤。合并有机相，用Na2SO4干燥，过滤后蒸发除去溶剂，得到粗产物，通过二氧化硅柱色谱法纯化(甲醇-NH3-二氯甲烷)得到两种分开的异构体(顺式，D35a，118mg)和(反式，D35b，61mg)，56％总收率，M++H＝362。
描述36. (2-氨基-5-甲基苯基){1-[顺式-1-甲基-4-(甲氧基)-环己基]-4-哌啶基}胺(D36)
将1-[顺式-1-甲基-4-(甲氧基)环己基]-N-(5-甲基-2-硝基苯基)-4-哌啶胺(D35a，118mg，0.327mmol)溶解于乙醇(8ml)，在室温下加入阮内镍(0.3ml50％水悬浮液)；混合物加热至50℃，然后在50℃下逐滴加入水合肼(10当量，3.2mmol，0.1ml)。反应在50℃下搅拌，直到通过TLC观察不到起始原料。混合物冷却至室温，通过Celite过滤；随后蒸发除去溶剂，得到标题化合物，91mg，84％，M++H＝332。
描述37. (2-氨基-5-甲基苯基){1-[反式-1-甲基-4-(甲氧基)-环己基]-4-哌啶基}胺(D37)
将1-[反式-1-甲基-4-(甲氧基)环己基]-N-(5-甲基-2-硝基苯基)-4-哌啶胺(D35b，60mg，0.166mmol)溶解于乙醇(4ml)，在室温下加入阮内镍(0.2ml50％水悬浮液)；混合物加热至50℃，然后在50℃下逐滴加入水合肼(10当量，1.6mmol，0.05ml)。反应在50℃下搅拌，直到通过TLC观察不到起始原料。混合物冷却至室温，通过Celite过滤；随后蒸发除去溶剂，得到标题化合物，30mg，55％，M++H＝332。
描述38. 1-{顺式-4-[(1-甲基乙基)氧基]环己基}-N-(5-甲基-2-硝基苯基)-4-哌啶胺(D38)
将搅拌的3-氟-4-硝基甲苯(250mg，1.6mmol)、二异丙基乙胺(0.86ml，4.8mmol)和顺式/反式-1-{4-[(1-甲基乙基)氧基]环己基}-4-哌啶胺二盐酸盐(D29，～4:1顺式/反式，400mg，1.3mmol)在二甲基甲酰胺(8ml)中的混合物在氩气和200℃下、在微波反应器中加热12分钟。所得到的混合物真空浓缩，残余物使用10％ Na2CO3溶液处理，用二氯甲烷萃取。干燥萃取液，真空浓缩，残余物装填在SCX柱(20g)上，先后用二氯甲烷和甲醇洗脱除去非碱性杂质，然后用2M的NH3/甲醇洗脱移出产物。产物溶液真空浓缩后，残余物用Biotage KP-NHTM-二氧化硅柱(100g)色谱法处理，用0-20％乙酸乙酯/己烷洗脱得到标题化合物，为最先洗脱出来的异构体。以橙色油状物得到(186mg，38％)。
1HNMR δ(CDCl3，400MHz)：1.14(6H，d)，1.33-1.46(2H，m)，1.52-1.78(6H，m)，1.80-1.96(2H，m)，2.02-2.12(2H，m)，2.28-2.40(1H，m)，2.33(3H，s)，2.40-2.50(2H，m)，2.82-2.93(2H，m)，3.48-3.68(3H，m)，6.42(1H，dd)，6.62(1H，s)，8.05(1H，d)，8.19(1H，d)。
描述39. (2-氨基-5-甲基苯基)(1-{顺式-4-[(1-甲基乙基)氧基]-环己基}-4-哌啶基)胺(D39)
将搅拌的1-{顺式-4-[(1-甲基乙基)氧基]环己基}-N-(5-甲基-2-硝基苯基)-4-哌啶胺(D38，186mg，0.50mmol)的乙醇(15ml)悬浮液在室温和氩气下用阮内镍(～20mg)处理，接着逐滴加入水合肼(0.15ml，5.0mmol)。混合物在室温下保持2小时，然后通过Kieselguhr过滤除去催化剂，滤液真空浓缩，得到标题化合物，为灰色油状物(170mg，99％)。
1H NMR δ(CDCl3，400MHz)：1.13(6H，d)，1.33-1.80(8H，m)，1.85-1.96(2H，m)，2.02-2.12(2H，m)，2.25(3H，s)，2.29-2.42(3H，m)，2.88-2.98(2H，m)，3.05-3.40(4H，br m)，3.53-3.70(2H，m)，6.41-6.50(2H，m)，6.61(1H，d)。
描述40. 反式-N-(4-羟基环己基)苯邻二甲酰亚胺(D40)
在室温下，将N-乙氧羰基苯邻二甲酰亚胺(100g；0.46mol)加入至反式-4-羟基环己胺盐酸盐(69g；0.46mol)、碳酸钾(158g；1.15mol)和水(11)的混合物中。搅拌3小时后，标题化合物通过过滤分离，先后用水和乙酸乙酯洗涤，95g。
描述41. 反式-N-(4-叔丁基二甲基硅烷氧基环己基)苯邻二甲酰亚胺(D41)
在20-30℃下(内部，冰冷却)，将叔丁基二甲基硅烷基氯化物(60g；0.39mol)分成数份加入至反式N-(4-羟基环己基)苯邻二甲酰亚胺(D40，95g；0.39mol)、咪唑(55g；0.78mol)和DMF(200ml)的混合物中。在40℃下搅拌3小时后，混合物在水/己烷之间分配。有机层干燥并蒸发后得到标题化合物，由戊烷结晶析出，92g。
描述42. 反式-N-(4-乙氧基环己基)苯邻二甲酰亚胺(D42)
将乙醛(10ml；0.17mol)的乙腈(50ml)溶液在30分钟内加入至反式-N-(4-叔丁基二甲基硅烷氧基环己基)苯邻二甲酰亚胺(D41；50.0g；0.14mol)、三溴化铋(6.7g；0.015mol)、三乙基硅烷(27ml；0.18mol)的乙腈(500ml)溶液中，在冰浴中搅拌，然后混合物温热至室温过夜。混合物过滤后，将所得到的灰色固体和滤液单独处理。滤液蒸发后，使用己烷处理得到标题化合物，为白色固体(16.35g)。灰色固体用二氯甲烷洗涤，二氯甲烷萃取液蒸发后，残余物与己烷(200ml)搅拌得到第二批标题化合物，为白色固体(17.47g)。
描述43. 反式-4-乙氧基环己胺(D43)
将反式-N-(4-乙氧基环己基)苯邻二甲酰亚胺(D42，16.35g)、水合肼(12ml)的乙醇(300ml)和甲醇(200ml)溶液在回流下搅拌3小时。除去溶剂得到浆状物，使用乙醚处理后过滤。滤液蒸发后，得到标题化合物，为被乙醚污染的粘性油状物(8.16g)。
描述44. 1-乙基-1-甲基-4氧代哌啶鎓碘化物(D44)
在20-30℃下(内部，冰冷却)，将碘甲烷(65ml；1.00mol)分成数份加入至1-乙基-4-哌啶酮(100g；0.79mol)的丙酮(1L)溶液中。搅拌3小时后，过滤得到更多的标题化合物，用丙酮洗涤(189g)。
描述45. 反式-1-(4-乙氧基环己基)-4-哌啶酮(D45)
将1-乙基-4-哌啶酮甲基碘(methiodide)(D44，27g)、反式-4-乙氧基环己胺(D43，8.16g，0.065mol)、碳酸钾(13.5g)、水(100ml)和乙醇(200ml)的混合物在80℃下加热3小时，然后冷却过夜。混合物在碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷之间分配。分离二氯甲烷层后，用盐水洗涤，除去溶剂得到标题化合物，为琥珀色油状物(13.2g)。
描述46. 反式-N-(4-丙氧基环己基)苯邻二甲酰亚胺(D46)
将反式-N-(4-叔丁基二甲基硅烷氧基环己基)苯邻二甲酰亚胺(D41，45g)的乙腈(500ml)溶液在室温下依次使用三乙基硅烷(24ml)、三溴化铋(6g)和(逐滴)丙醛(11ml)在20-30℃下(内部，冰冷却)处理。30分钟后，溶液在碳酸氢钠水溶液/乙酸乙酯之间分配。有机层干燥并蒸发后得到标题化合物，由戊烷结晶析出，20g。
描述47. 反式-4-丙氧基环己胺(D47)
将反式-N-(4-丙氧基环己基)苯邻二甲酰亚胺(D46，20g)、水合肼(15ml)和乙醇(400ml)的混合物在80℃下加热2小时，然后冷却并过滤。滤液蒸发后，所得到的残余物再次溶解于乙醚，过滤并再次蒸发得到标题化合物11g。
描述48. 反式-1-(4-丙氧基环己基)-4-哌啶酮(D48)
在30分钟内，将1-乙基-4-哌啶酮甲基碘(D44，26g)加入至回流中的反式-4-丙氧基环己胺(D47，11g)、碳酸钾(1g)、水(75ml)和乙醇(150ml)的混合物中，混合物随后在80℃下继续加热30分钟，冷却，在碳酸氢钠水溶液/二氯甲烷之间分配，通过色谱法纯化(40+M Biotage二氧化硅柱，0-10％甲醇的二氯甲烷溶液，其中含有0.2M氨)，得到标题化合物8g。
描述49. 反式-1-(4-丙氧基环己基)-4-哌啶胺二盐酸盐(D49)
将反式-1-(4-丙氧基环己基)-4-哌啶酮(D48，7.5g)、2M氨的甲醇(100ml)溶液和10％钯-碳浆糊(100mg)的混合物在50psi和室温下氢化18小时，然后过滤并蒸发。残余物转化为二盐酸盐，由乙醚结晶得到标题化合物7.5g。
描述50. 顺式/反式-4-{[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)硅烷基]氧基}环己烷羧酸乙酯(D50)
将氯代(1，1-二甲基乙基)二甲基硅烷(115g；0.76mol)分成数份在1小时内加入至4-羟基环己烷羧酸乙酯(118g；0.68mol)、咪唑(103g；1.52mol)和二甲基甲酰胺(400ml)的溶液中，在氩气氛下搅拌。观察到轻微放热，使得反应混合物温度升至～40℃。混合物在室温下搅拌过夜，然后倾入10％柠檬酸溶液(2L)中，用乙醚(2 x 800ml)萃取。乙醚萃取液用水、盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)，除去溶剂得到标题化合物，为油状物(198.4g)。
1H NMR δ(CDCl3，400MHz)：0.01(6H，m)，0.85(9H，s)，1.2(3H，m)，1.3-1.5(2H，m)，1.6(2H，m)，1.85-2(3H，m)，2.15-2.3(1H，m)3.5(0.4H，m)3.86(1H，m)4.1(1H，m)。
描述51. 顺式/反式-4-(乙氧基)环己烷羧酸乙酯(D51)
将顺式/反式4-{[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)硅烷基]氧基}环己烷羧酸乙酯(D50，35g，122mmol)溶解于CH3CN(250ml)中，在室温下逐滴加入Et3SiH(1.2当量，146mmol，23ml)、BiBr3(4％mol，4.9mmol，2.2g)，再在25℃下缓慢加入乙醛(1.2当量，8.2ml)。混合物在室温下搅拌1小时。混合物随后倾入饱和NaHCO3水溶液中，所得到的混合物用EtOAc萃取(3x)。合并有机相，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤后蒸发除去溶剂，得到粗混合物，通过二氧化硅色谱法纯化(Biotage 65i柱，EtOAc-正己烷)，得到标题化合物，21g，87％。
1H NMR δ(DMSO，400MHz)：1.1(3H，m)，1.15(3H，m)，1.492-3.212(推测10H，一组宽的单峰和多重峰)，3.312(2H，m)，4.041(2H，m)。
描述52. 顺式/反式-4-(乙氧基)环己烷羧酸(D52)
将顺式/反式-4-(乙氧基)环己烷羧酸乙酯(D51，21g，105mmol)溶解于MeOH-THF(100ml-100ml)，在室温下缓慢加入NaOH(5当量，0.5mol，40ml，12.5N水溶液)。混合物在室温下搅拌过夜。然后蒸发除去THF/MeOH，粗产物用Et2O洗涤。水相酸化后，用EtOAc萃取(2x)；有机相用Na2SO4干燥，过滤后蒸发除去溶剂，得到标题化合物，为浅黄色油状物17.3g，96％。
1H NMR δ(DMSO，400MHz)：1.1(3H，m)，1.3-3.201(推测10H，一组宽的单峰和多重峰)，3.417(2H，m)，12.1(1H，s宽峰)。
描述53. 顺式/反式-4-(乙氧基)-1-甲基环己烷羧酸(D53)
将搅拌后的二异丙基胺(2.3当量，0.231mol，33ml)的无水THF(400ml)溶液在-20℃和氩气下在10分钟内使用2.5M正丁基锂的己烷溶液(2.3当量，93ml；0.231mol)处理，然后温热至0℃，搅拌15分钟。混合物再次冷却至-10℃，在10分钟内使用顺式/反式-4-(乙氧基)环己烷羧酸(D52，17.3g，0.1mol)的～50ml无水THF溶液处理。所得到的黄色溶液在50℃下加热2.5小时，然后冷却至0℃，使用碘甲烷(3当量，0.3mol，19ml)处理。混合物温热至室温，搅拌过夜。混合物冷却至10℃，使用10％柠檬酸溶液(200ml)处理，然后蒸发溶剂至一半体积，真空浓缩。残余混合物用水(200ml)稀释，Et2O萃取(2x)。合并的萃取物用水洗涤(150mlx2)，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩得到标题化合物，为黄色油状物16.2g，87％，顺式：反式异构体的混合物。
1H NMR δ(DMSO，400MHz)：1.086(推测8H，m)，1.510(3H，m)，1.698(1H，m)，1.781(1H，m)，2.005(1H，m)，3.191(1/2H，m)，3.392(2H，m)，3.606(1/2H，m)，12.2(1H，s br)。
描述54. 反式-4-(乙氧基)-1-甲基环己烷羧酸(D54)
在室温下，将顺式/反式-4-(乙氧基)-1-甲基环己烷羧酸(D53，16.2g，87.1mmol)溶解于亚硫酰二氯(15当量，1.31mol，～95ml)，然后在85℃下回流4小时。混合物随后冷却至室温，将亚硫酰二氯与甲苯共沸蒸发除去。残余物溶解于THF(100ml)，使用Na2CO3的5％水溶液(500ml)处理，同时在室温下充分搅拌20分钟。含水残余物用Et2O洗涤(2)，然后酸化并用EtOAc萃取(3x)。合并的萃取物干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩得到标题化合物6.5g，40％。
1H NMR δ(DMSO，400MHz)：1.076(6H，m)，1.505(6H，m)，1.693(2H，m)，3.331(1H，m)，3.394(2H，q)，12.1(1H，s br)。
描述55. 反式-4-(乙氧基)-1-异氰酰基-1-甲基环己烷(D55)
将搅拌的反式-4-(乙氧基)-1-甲基环己烷羧酸(D54，5.5g，29.5mmol)的甲苯(120ml)溶液在室温和氩气下使用三乙胺(1.3当量，37.7mmol，5.3ml)和二苯基磷酰基叠氮化物(1当量，29.5mmol，6.4ml)处理，同时在85℃下加热1小时。混合物冷却至室温，然后使用1M的NaOH溶液(300ml)处理，Et2O萃取(3x)。合并的萃取液干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩得到标题化合物5g，94％。
1H NMR δ(DMSO，400MHz)：1.092(3H，t)，1.330(3H，s)，1.487-1.691(8H，m)，3.392(2H，q)，3.477(1H，m)。
描述56. [反式-4-(乙氧基)-1-甲基环己基]胺单盐酸盐(D56)
将反式-4-(乙氧基)-1-异氰酰基-1-甲基环己烷(D55，5.0g，27.3mmol)的THF(100ml)溶液使用5M的HCl水溶液(5.5当量，150mmol，30ml)处理，且在室温和氩气下搅拌过夜，然后真空浓缩。残余的半固体用Et2O研磨得到第一批标题化合物，为白色固体2.8g。母液蒸发后再次溶解于THF(50ml)，使用5M的HCl水溶液(15ml)处理，混合物在室温下搅拌一周。然后蒸发除去溶剂，所得到的固体在50℃烘箱中干燥后，用Et2O研磨。最后研磨得到另外的646mg标题化合物。
1H NMR δ(DMSO，400MHz)：1.084(3H，t)，1.256(3H，s)，1.378(2H，m)，1.619(4H，m)，1.847(2H，m)，3.243(1H，m)，3.424(2H，q)，8.090(3H，br s)。
描述57. 1-[反式-4-(乙氧基)-1-甲基环己基]-4-哌啶酮(D57)
将搅拌的[反式-4-(乙氧基)-1-甲基环己基]胺单盐酸盐(D56，3.44g，17.8mmol)在乙醇(216ml)和水(108ml)混合物中的溶液在室温和氩气下先后使用碳酸钾(1.1当量，19.6mmol，2.7g)和1-乙基-1-甲基-4-氧代哌啶鎓碘化物(D44，1.5当量，26.7mmol，7.1g)处理，然后在80℃下加热2小时。混合物冷却至室温，随后含水残余物使用饱和NaHCO3溶液处理，用二氯甲烷萃取(3x)。合并的萃取物干燥(Na2SO4)并真空浓缩得到粗化合物，经硅胶色谱法处理(Biotage 65i柱)，用0-10％MeOH/NH3/DCM洗脱，得到标题化合物2.3g，54％。
1H NMR δ(DMSO，400MHz)：0.855(3H，s)，1.099(3H，t)，1.421(2H，m)，1.544(4H，m)，1.793(2H，m)，2.297(4H，t)，2.726(4H，t)，3.377-3.430(3H，t+m)。
描述58. 1-[反式-4-(乙氧基)-1-甲基环己基]-4-哌啶胺二盐酸盐(D58)
将1-[反式-4-(乙氧基)-1-甲基环己基]-4-哌啶酮(2.3g，9.62mmol)的2MNH3/MeOH(200ml)溶液使用10％Pd/C(510mg)处理，同时在氢气氛、50psi初压和室温下振摇过夜。混合物通过Kieselguhr过滤除去催化剂，滤液真空浓缩得到标题化合物的游离碱。使用10ml的HCl(1M的Et2O溶液)处理，在MeOH(20ml)中搅拌10分钟。随后蒸发除去溶剂，得到标题化合物，为白色固体2.8g，完全转化。
1H NMR δ(DMSO，250MHz，352.2K)：1.091(6H，m br)，1.336(2H，m)，1.695-1.865(7H，m)，2.067(2H，d br)，2.531(1H，br)，3.187-3.317(预测6H，一组宽信号和多重峰)，3.434(2H，q)，8.496(2H，s br)。
描述59. 顺式-4-(乙氧基)-1-异氰酰基-1-甲基环己烷(D59)
将搅拌的顺式/反式-4-(乙氧基)-1-甲基环己烷羧酸(D53，2.0g，10.7mmol)的甲苯(40ml)溶液在室温和氩气下使用三乙胺(1.95ml，14.0mmol)和二苯基磷酰基叠氮化物(2.3ml，10.7mmol)处理，在80℃下加热45分钟。混合物冷却至室温，然后使用1M的NaOH溶液(50ml)和Et2O(50ml)处理，充分振摇后分离有机溶液，干燥(Na2SO4)并真空浓缩得到黄色油状物(1.7g)，通过硅胶(40g)色谱法处理，用0-10％ EtOAc/己烷洗脱。这样得到作为具有较低比移(rf)的组分的标题化合物(215mg)，另外还得到含有两种异构体的混合馏分。
1H NMR(顺式异构体)δ(CDCl3，400MHz)：1.20(3H，t)，1.32-1.50(5H，m)，1.5-1.66(2H，m)，1.78-1.96(4H，m)，3.16-3.26(1H，m)，3.48-3.58(2H，q)。
描述60. [顺式-4-(乙氧基)-1-甲基环己基]胺盐酸盐(D60)
将顺式-4-(乙氧基)-1-异氰酰基-1-甲基环己烷(D59，215mg，1.17mmol)的THF(5ml)溶液使用5M的HCl(1ml)处理，同时在室温下搅拌18小时，然后真空浓缩，残余物与甲苯共沸除去痕量水。残余的无色油状物真空干燥2天。残余半固体用Et2O(5ml)研磨得到标题化合物，为白色固体(213mg，94％)。
1H NMR δ(CDCl3，400MHz)：1.19(3H，t)，1.50(3H，s)，1.55-1.77(4H，m)，1.79-1.91(2H，m)，2.02-2.15(2H，m)，3.34-3.40(1H，m)，3.47(2H，q)，8.40(3H，br s)。
描述61. 1-[顺式-4-(乙氧基)-1-甲基环己基]-4-哌啶酮(D61)
将搅拌的[顺式-4-(乙氧基)-1-甲基环己基]胺盐酸盐(D60，200mg，1.03mmol)在乙醇(12ml)和水(6ml)混合物中的溶液在室温和氩气下先后使用碳酸钾(156mg，1.13mmol)和1-乙基-1-甲基-4-氧代哌啶鎓碘化物(D44，404mg，1.50mmol)处理，然后在80℃下加热1.5小时。混合物放冷，真空浓缩至大约7ml，然后使用NaHCO3溶液(15ml)处理，用二氯甲烷萃取(3x20ml)。合并的萃取液干燥(Na2SO4)并真空浓缩得到褐色油状物(250mg)，通过硅胶色谱法处理，用0-5％ MeOH/二氯甲烷洗脱，得到标题化合物，为黄色油状物(140mg，57％)。
1H NMR δ(CDCl3，400MHz)：0.89(3H，s)，1.13-1.27(2H，m)，1.20(3H，t)，1.68-1.80(4H，m)，1.95-2.05(2H，m)，2.40-2.47(4H，m)，2.76-2.83(4H，m)，3.25-3.33(1H，m)，3.52(2H，q)。
描述62. 1-[顺式-4-(乙氧基)-1-甲基环己基]-4-哌啶胺(D62)
将1-[顺式-4-乙氧基-1-甲基环己基]-4-哌啶酮(D61，140mg，0.585mmol)的2M的NH3/MeOH(12ml)溶液使用10％Pd/C浆糊(30mg)处理，同时在氢气氛和50psi初压下振摇2.5天。混合物通过Kieselguhr过滤除去催化剂，滤液真空浓缩得到标题化合物，为无色油状物(140mg，100％)。
1H NMR δ(CDCl3，400MHz)：0.84(3H，s)，1.04-1.20(2H，m)，1.20(3H，t)，1.37-1.50(2H，m)，1.58-1.72(4H，m)，1.83-2.00(4H，m)，2.05-2.20(2H，m)，2.65-2.75(1H，m)，2.88(2H，br d)，3.20-3.30(1H，m)，3.20-3.80(预测4H包括3.50＝2H，q)。
描述63 顺式/反式-4-(丙氧基)环己烷羧酸乙酯(D63)
将丙醛(6.4g)的乙腈(50ml)溶液在30分钟内加入至顺式/反式4-{[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)硅烷基]氧基}环己烷羧酸乙酯(D50，25.2g)、三溴化铋(4.4g)、三乙基硅烷(17.5ml)在乙腈(300ml)中的混合物中，混合物再搅拌1.5小时。部分除去溶剂，然后残余物使用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠溶液处理。有机层分离后用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，除去溶剂得到被硅酮残余物污染的标题化合物(39.1g)。
描述64. 顺式/反式-4-(丙氧基)环己烷羧酸(D64)
将来自描述63的产物(39.1g)、40％w/w氢氧化钠溶液(150ml)、四氢呋喃(200ml)和甲醇(150ml)搅拌大约72小时。部分除去溶剂，然后所得到的混合物使用乙酸乙酯和水处理。水层分离后，用浓盐酸酸化，乙醚萃取。乙醚层用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，除去溶剂得到标题化合物，为油状物(15.42g)。
描述65. 顺式/反式-1-甲基-4-(丙氧基)环己烷羧酸(D65)
将搅拌的二异丙基胺(24ml，0.17mol)的THF(300ml)溶液在-20℃和氩气下在10分钟内使用2.5M正丁基锂的己烷溶液(68ml，0.17mol)处理，然后温热至0℃，同时搅拌15分钟。混合物再次冷却至-10℃，在10分钟内使用4-(丙氧基)环己烷羧酸(D64，13.8g，0.074mol)的THF溶液处理。所得到的黄色溶液在50℃下加热2.5小时，然后冷却至0℃，使用碘甲烷(13.8ml，0.22mol)处理。混合物温热至室温，同时搅拌20小时，此时形成黄色沉淀。混合物冷却至10℃，使用10％柠檬酸溶液(200ml)处理，然后真空浓缩至大约250ml体积。残余混合物用水(200ml)稀释，Et2O萃取(3x250ml)。合并的萃取液干燥(Na2SO4)并真空浓缩得到黄色油状物(15.0g)，为顺式：反式异构体的大约60:40混合物。
描述66. 反式-1-甲基-4-(丙氧基)环己烷羧酸(D66)
在10℃下，将顺式/反式-1-甲基-4-(丙氧基)环己烷羧酸(D65，13g，0.070mol)加入至搅拌后的亚硫酰二氯(50ml，0.68mol)中，然后温热至室温，接着在85℃下加热3小时。混合物真空浓缩后，残余物用甲苯浓缩2次除去过量的亚硫酰二氯。残余物溶解于THF(100ml)，使用稀NaHCO3溶液(250ml)处理，同时在室温下充分搅拌24小时，然后在室温下放置3天。此时合并来自在2g顺式/反式-1-甲基-4-(丙氧基)环己烷羧酸的小规模反应中上述同一阶段的混合物。将合并后的混合物真空浓缩至大约300ml，水残余物用Et2O洗涤(2x120ml)，然后用2M的HCl酸化，EtOAc萃取(2x150ml)。合并的萃取液干燥(Na2SO4)并真空浓缩得到标题化合物，为浅黄色固体(5.1g，34％)。
1H NMR δ(CDCl3，400MHz)：0.92(3H，t)，1.24(3H，s)，1.54-1.74(8H，m)，1.78-1.88(2H，m)，3.33-3.40(3H，m)。由光谱辨别不出1H。
描述67. 反式-1-异氰酰基-1-甲基-4-(丙氧基)环己烷(D67)
将搅拌的反式-1-甲基-4-(丙氧基)环己烷羧酸(D66，5.1g，0.027mol)的甲苯(120ml)溶液在室温和氩气下使用三乙胺(4.9ml，0.035mol)和二苯基磷酰基叠氮化物(5.8ml，0.027mol)处理，同时在85℃下加热1小时。混合物冷却至室温，然后使用1M的NaOH溶液(200ml)处理，Et2O萃取(2x150ml)。合并的萃取液干燥(Na2SO4)并真空浓缩得到标题化合物，为黄色油状物(5.0g，100％)。
1H NMR δ(CDCl3，400MHz)：0.91(3H，t)，1.36(3H，s)，1.50-1.60(4H，m)，1.65-1.80(6H，m)，3.33(2H，t)，3.46-3.52(1H，m)。
描述68. [反式-1-甲基-4-(丙氧基)环己基]胺盐酸盐(D68)
将反式-1-异氰酰基-1-甲基-4-(丙氧基)环己烷(D67，5.0g，0.027mol)的THF(100ml)溶液使用5M的HCl(25ml)处理，同时在室温和氩气下搅拌20小时，然后真空浓缩，残余物与甲苯共沸除去痕量水。残余的半固体用Et2O(120ml)研磨得到固体，滤出后用Et2O洗涤，在50℃下真空干燥，得到标题化合物，为白色固体(4.5g，85％)。
1H NMR δ(CDCl3，400MHz)：0.91(3H，t)，1.47(3H，s)，1-45-1.70(4H，m)，1.75-2.00(6H，m)，3.52(2H，t)，3.40-3.48(1H，m)，8.38(3H，br s)。
描述69. 1-[反式-1-甲基-4-(丙氧基)环己基]-4-哌啶酮(D69)
将搅拌的[反式-1-甲基-4-(丙氧基)环己基]胺盐酸盐(D68，4.5g，0.022mol)在乙醇(100ml)和水(60ml)混合物中的溶液在室温和氩气下先后使用碳酸钾(3.31g，0.024mol)和1-乙基-1-甲基-4-氧代哌啶鎓碘化物(D44，8.91g，0.033mol)处理，然后在80℃下加热2.5小时。混合物放冷后，真空浓缩至大约60ml，然后含水残余物使用饱和NaHCO3溶液处理，DCM萃取(3x80ml)。合并的萃取液干燥(Na2SO4)并真空浓缩得到橙色油状物(6.1g)，用硅胶色谱法处理，用0-10％ MeOH/DCM洗脱，得到标题化合物，为黄色油状物(3.45g，63％)。
1H NMR δ(CDCl3，400MHz)：0.93(3H，s+3H，t)，1.48-1.72(8H，m)，1.80-1.92(2H，m)，2.41(4H，t)，2.82(4H，t)，3.35-3.45(3H，t+m)。
描述70. 1-[反式-1-甲基-4-(丙氧基)环己基]-4-哌啶胺(D70)
将1-[反式-1-甲基-4-(丙氧基)环己基]-4-哌啶酮(D69，2.0g，0.0079mol)的2M的NH3/MeOH(60ml)溶液使用10％Pd/C(150mg)处理，在氢气氛、55psi初压和室温下振摇3.5天。混合物通过Kieselguhr过滤除去催化剂，滤液真空浓缩得到标题化合物，为白色固体(1.82g，91％)。
1H NMR δ(CDCl3，400MHz)：0.91(3H，t)，1.08(3H，br s)，1.32-1.45(2H，m)，1.5-1-60(2H，m)，1.62-2.60(推测12H，一组宽信号)，2.70-3.10(1H，br)，34.10-3.25(2H，br)，3.30-3.45(3H，m)，3.40-4.40(2H，v br)。
描述71. 1-[反式-4-(乙氧基)环己基]-N-(5-氟-2-硝基苯基)-4-哌啶胺(D71)
将搅拌的2，4-二氟-1-硝基苯(100mg，0.63mmol)的DMF(3ml)溶液在室温和氩气下先后使用二异丙基乙胺(0.40ml，2.2mmol)和1-[反式-4-(乙氧基)环己基]-4-哌啶胺二盐酸盐(D12，179mg，0.60mmol)处理，同时在室温下保持20小时，然后在50℃下加热7小时。混合物真空浓缩后，残余物使用10％Na2CO3溶液(10ml)处理，二氯甲烷萃取(2x15ml)。合并的萃取液干燥(Na2SO4)，真空浓缩后，残余物用硅胶色谱法处理(10g)，用0-10％甲醇/二氯甲烷洗脱得到黄色固体，由甲醇重结晶得到标题化合物，为黄色固体(120mg，55％)。MH+366。
1H NMR δ(CDCl3，400MHz)：1.15-1.40(7H，m)，1.60-1.72(2H，m)，1.90-1.96(2H，m)，2.05-2.18(4H，m)，2.30-2.50(3H，m)，2.85-2.93(2H，m)，3.13-3.23(1H，m)，3.38-3.50(1H，m)，3.52(2H，q)，6.31-6.40(1H，m)，6.48(1H，dd)，8.18-8.30(2H，m)。
描述72. N2-{1-[反式-4-(乙氧基)环己基]-4-哌啶基}-4-氟-1，2-苯二胺(D72)
将搅拌后的1-[反式-4-(乙氧基)环己基]-N-(5-氟-2-硝基苯基)-4-哌啶胺(D71，120mg，0.33mmol)的乙醇(15ml)溶液在室温和氩气下先后使用阮内镍(～20mg)和水合肼(0.10ml，3.3mmol)处理，保持2小时。混合物通过Kieselguhr过滤除去催化剂，滤液真空浓缩，得到标题化合物，为浅褐色固体(110mg，100％收率)。MH+ 336。
1H NMR δ(CDCl3，400MHz)：1.17-1.37(4H，m)，1.20(3H，t)，1.42-1.54(2H，m)，1.88-1.96(2H，m)，2.02-2.15(4H，m)，2.28-2.42(3H，m)，2.92(2H，brd)，3.07(2H，br s)，3.13-3.25(2H，m)，3.51(2H，q)，3.60(1H，br s)，6.25-6.40(2H，m)，6.60-6.67(1H，m)。
描述73. N-(5-溴-2-硝基苯基)-1-[反式-4-(乙氧基)环己基]-4-哌啶胺(D73)
将4-溴-2-氟-1-硝基苯(600mg，2.72mmol)和1-[反式-4-(乙氧基)环己基]-4-哌啶胺二盐酸盐(D12，807mg，2.72mmol)在二甲基甲酰胺(20ml)中的混合物使用二异丙基乙胺(1.4ml，8.16mmol)处理，然后在80℃和氩气下加热并搅拌过夜。溶液用水洗涤后，用二氯甲烷萃取。萃取液干燥(Na2SO4)后浓缩。残余物装填在SCX柱上，首先用二氯甲烷(大约30ml)洗脱，再用2MNH3/MeOH(大约30ml)洗脱。将甲醇溶液真空浓缩得到黄色/橙色固体(1.4g)。将其通过氨基二氧化硅柱(40+M)色谱法纯化，用3-25％EtOAc/己烷洗脱得到标题化合物(1.15g，99％)。MH+＝427，428。
1H NMR δ(CDCl3，400MHz)：1.15-1.38(4H，m)，1.20(3H，t)，1.58-1.72(2H，m)，1.88-1.98(2H，m)，2.02-2.16(4H，m)，2.3-2.38(1H，m)，2.402.50(2H，m)，2.85-2.95(2H，m)，3.13-3.24(1H，m)，3.50(2H，t)，6.73(1H，dd)，7.00(1H，d)，8.03(1H，d)，8.14(1H，d)。
描述74. 4-溴-N2-{1-[反式-4-(乙氧基)环己基]-4-哌啶基}-1，2-苯二胺(D74)
将搅拌后的N-(5-溴-2-硝基苯基)-1-[反式-4-(乙氧基)环己基]-4-哌啶胺(D73，650mg，1.53mmol)的乙醇(100ml)溶液在室温和氩气下使用阮内镍(100mg)处理，然后逐滴加入水合肼(1.2ml，38.25mmol)，保持3小时。混合物通过Kieselguhr过滤，滤液真空浓缩得到标题化合物，为琥珀色油状物(600mg，99％)。MH+＝397，398。
1H NMR δ(CDCl3，400MHz)：1.20(3H，t)，1.20-1.40(4H，m)，1.38-1.55(2H，m)，1.90-2.00(2H，m)，2.00-2.15(4H，m)，2.25-2.43(3H，m)，2.90(2H，brd)，3.13-3.43(5H，m)，3.51(2H，t)，6.57(1H，d)，6.70-6.78(2H，m)。
描述75. N-(5-乙烯基-2-硝基苯基)-1-[反式-4-(乙氧基)环己基]-4-哌啶胺(D75)
将N-(5-溴-2-硝基苯基)-1-[反式-4-(乙氧基)环己基]-4-哌啶胺(D73，500mg，1.17mmol)和三丁基乙烯基锡(0.42ml，1.36mmol)的甲苯(15ml)溶液在室温和氩气下使用三苯基膦(77mg，0.29mmol)和双(二苯亚甲基)丙酮)钯(0)(102mg，0.18mmol)处理，同时在120℃下加热过夜。混合物放冷后，然后通过Kieselguhr过滤。有机滤液用10％氢氧化铵水溶液和水洗涤，然后干燥(Na2SO4)并真空浓缩得到褐色固体(大约550mg)。将其溶解于二氯甲烷，用SCX柱洗脱，然后通过用2M的NH3/MeOH洗脱收集并浓缩。残余物用40+MBiotage KP-NHTM-二氧化硅柱色谱法处理，得到标题化合物，为橙色固体(99％)。MH+＝374。
1H NMR δ(CDCl3，400MHz)：1.18-1.40(4H，m)，1.20(3H，t)，1.55-1.73(推测2H，m)，1.90-2.00(2H，m)，2.03-2.18(4H，m)，2.30-2.40(1H，m)，2.40-2.50(2H，m)，2.85-2.94(2H，m)，3.13-3.23(1H，m)，3.50-3.61(1H，m)，3.51(2H，q)，5.46(1H，d)，5.87(1H，d)，6.66(1H，dd)，6.72(2H，m)，8.14(1H，dd)，8.22(1H，d)。
描述76. 4-乙基-N2-{1-[反式-4-(乙氧基)环己基]-4-哌啶基}-1，2-苯二胺(D76)
将N-(5-乙烯基-2-硝基苯基)-1-[反式-4-(乙氧基)环己基]-4-哌啶胺(D75，440mg，1.17mmol)和甲酸铵(734mg，11.7mmol)在甲醇(50ml)中的混合物在室温和氩气下搅拌10分钟，然后使用10％Pd/C(261mg，0.2当量)处理，搅拌30分钟。混合物通过Kieselguhr过滤，浓缩除去溶剂。残余物溶解于二氯甲烷，用2M的NaOH溶液洗脱，干燥(Na2SO4)后浓缩得到标题化合物，为紫色粘性油状物(348mg，86％)。MH+＝346。
1H NMR δ(CDCl3，400MHz)：1.18-1.40(10H，t+t+m)，1.42-1.58(2H，m)，1.90-2.00(2H，m)，2.03-2.16(4H，m)，2.30-2.42(3H，m)，2.53(2H，q)，2.86-2.95(2H，m)，3.00-3.40(推测5H，m)，3.51(2H，q)，6.50(2H，m)，6.65(1H，d)。
描述77. N-(5-环丙基-2-硝基苯基)-1-[反式-4-(乙氧基)环己基]-4-哌啶胺(D77)
将4-环丙基-2-氟-1-硝基苯(200mg，1.1mmol)和1-[反式-4-(乙氧基)环己基]-4-哌啶胺二盐酸盐(D12，327mg，1.1mmol)在二甲基甲酰胺(20ml)中的混合物使用二异丙基乙胺(0.56ml)处理，然后在氩气和80℃下加热过夜。溶液用水洗涤后，用二氯甲烷萃取。萃取液干燥(Na2SO4)并真空浓缩。残余物溶解于二氯甲烷，用SCX柱洗脱，先后用二氯甲烷和2M的NH3/MeOH洗脱。甲醇溶液真空浓缩得到深橙色固体(300mg)，通过40+M Biotage KP-NHTM-二氧化硅柱色谱法纯化，用5-30％ EtOAc/己烷洗脱，得到标题化合物，为橙色固体(240mg，60％)。MH+＝388。
1H NMR δ(CDCl3，400MHz)：0.77-0.83(2H，m)，1.03-1.11(2H，m)，1.17-1.40(4H，m)，1.20(3H，t)，1.58-1.72(2H，m)，1.82-1.98(3H，m)，2.02-2.15(4H，m)，2.30-2.40(1H，m)，2.40-2.50(2H，m)，2.82-2.92(2H，m)，3.13-3.24(1H，m)，3.48-3.62(3H，t+m)，6.18(1H，dd)，6.55(1H，d)，8.05(1H，d)，8.21(1H，d)。
描述78. 4-环丙基-N2-{1-[反式-4-(乙氧基)环己基]-4-哌啶基}-1，2-苯二胺(D78)
将搅拌的N-(5-环丙基-2-硝基苯基)-1-[反式-4-(乙氧基)环己基]-4-哌啶胺(D77，240mg，0.62mmol)的乙醇(40ml)溶液在室温和氩气下用阮内镍处理(50mg)，然后逐滴加入水合肼(0.5ml，15.5mmol)，保持2小时。混合物通过Kieselguhr过滤，滤液真空浓缩得到标题化合物，为绿色/黄色油状物(200mg，90％)。MH+＝358。
1H NMR δ(CDCl3，400MHz)：0.57-0.63(2H，m)，0.83-0.90(2H，m)，1.14-1.40(4H，m)，1.20(3H，t)，1.40-1.60(推测2H，m)，1.75-1.85(1H，m)，1.90-2.00(2H，m)，2.02-2.16(4H，m)，2.29-2.42(3H，m)，2.87-2.93(2H，m)，3.00-3.40(5H，m)，3.45-3.57(2H，q)，6.37(1H，dd)，6.42(1H，d)，6.62(1H，d)。
描述79. 1-[反式-4-(乙氧基)环己基]-N-[5-(甲氧基)-2-硝基苯基]-4-哌啶胺(D79)
将搅拌的3-氟-4-硝基苯甲醚(120mg，0.70mmol)的二甲基甲酰胺(4ml)溶液在室温和氩气下先后使用二异丙基乙胺(0.43ml，2.4mmol)和1-[反式-4-(乙氧基)环己基]-4-哌啶胺二盐酸盐(D12，200mg，0.67mmol)处理，同时在50℃下加热8小时，接着在90℃下加热20小时。混合物真空浓缩后，残余物使用10％ Na2CO3溶液(10ml)处理，用二氯甲烷萃取。萃取液干燥(Na2SO4)，真空浓缩后，残余物经硅胶色谱法处理(5g)，用0-10％甲醇/二氯甲烷洗脱得到黄色油状物，由甲醇(6ml)重结晶得到标题化合物，为黄色固体(130mg，52％)。MH+378。
1H NMR δ(CDCl3，400MHz)：1.15-1.38(4H，m)，1.20(3H，t)，1.6-1.75(2H，m)，1.90-1.96(2H，m)，2.02-2.15(4H，m)，2.25-2.38(1H，m)，2.38-2.48(2H，m)，2.82-2.92(2H，m)，3.12-3.23(1H，m)，3.43-3.56(3H，m)，3.86(3H，s)，6.16(1H，d)，6.2(1H，dd)，8.15(1H，d)，8.37(1H，d)。
描述80. N2-{1-[反式-4-(乙氧基)环己基]-4-哌啶基}-4-(甲氧基)-1，2-苯二胺(D80)
(D80)
将搅拌的1-[反式-4-(乙氧基)环己基]-N-[5-(甲氧基)-2-硝基苯基]-4-哌啶胺(D79，130mg，0.34mmol)的乙醇(15ml)溶液在室温和氩气下先后使用阮内镍(～20mg)和水合肼(0.10ml，3.3mmol)处理，保持2hr。混合物通过Kieselguhr过滤除去催化剂，滤液真空浓缩，得到标题化合物，为米色固体(120mg，100％收率)。MH+ 348。
1H NMR δ(CDCl3，400MHz)：1.15-1.38(4H，m)，1.18(3H，t)，1.40-1.55(2H，m)，1.90-1.96(2H，m)，2.03-2.13(4H，m)，2.23-2.38(3H，m)，2.85-3.10(4H，m)，3.13-3.26(2H，m)，3.51(2H，q)，3.60(1H，br s)，3.75(3H，s)，6.15(1H，dd)，6.25(1H，d)，6.65(1H，d)。
描述81. 4-{[({2-溴-4-[(三氟甲基)氧基]苯基}氨基)羰基]氨基}-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯(D81)
将2-溴-4-(三氟甲氧基)苯胺(5.1g)的1，4-二噁烷(30mL)溶液使用双(三氯甲基)碳酸酯(2.2g)处理。混合物加热至100℃，得到澄清溶液，放冷至环境温度。蒸发除去溶剂，残余物溶解于二氯甲烷(70ml)，加入4-氨基-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯(4.0g)。混合物在室温下搅拌过夜。加入硅胶，蒸发除去溶剂。残余物装填在硅胶色谱柱上，用己烷/乙酸乙酯0-100％洗脱，再经硅胶色谱法处理，用二氯甲烷/甲醇0-10％洗脱得到标题化合物，为白色固体(4.3g)。
1HNMR δ(DMSO，400MHz)：1.25(2H，m)，1.40(9H，s)，1.79(2H，m)，2.93(2H，宽峰)，3.64(1H，m)，3.80(2H，m)，7.21(1H，d)，7.35(1H，d)，7.66(1H，s)，7.91(1H，s)，8.19(1H，d)。
描述82. 4-{2-氧代-6-[(三氟甲基)氧基]-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基}-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯(D82)
将三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(0.33g)、1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁(0.21g)、叔丁醇钠(1.1g)的1，4-二噁烷(20mL)溶液在氩气氛下搅拌10分钟。加入4-{[({2-溴-4-[(三氟甲基)氧基]苯基}氨基)羰基]氨基}-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯(D81，2.7g)，混合物加热至90℃。混合物在该温度下搅拌过夜。混合物倾入二氯甲烷，用稀氯化铵、盐水洗涤，硫酸钠干燥。除去溶剂后，残余物用硅胶色谱法处理，用乙酸乙酯/己烷0-50％洗脱得到标题化合物，为固体泡沫(1.54g)。
1HNMR δ(DMSO，400MHz)：1.41(9H，m)，1.72(2H，s)，2.24(2H，m)，2.85(2H，宽峰)，4.18(2H，m)，4.31(1H，m)，6.88(1H，d)，7.00(1H，d)，7.10(1H，s)。
描述83. 1-(4-哌啶基)-6-[(三氟甲基)氧基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮盐酸盐(D83)
将4-{2-氧代-6-[(三氟甲基)氧基]-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基}-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯(D82，1.54g)的甲醇(20ml)溶液使用饱和氯化氢的乙醇(10ml)溶液处理。混合物搅拌1小时，此时除去溶剂得到标题化合物，为白色固体(1.28g)。
1HNMR δ(DMSO，400MHz)：1.81(2H，m)，2.56(2H，m)，3.04(2H，m)，3.40(2H，m)，4.56(1H，m)，6.99(1H，m)，7.05(1H，d)，7.50(1H，d)，8.97(2H，brs)，11.2(1H，s)。
描述84. O-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基S-甲基二硫代碳酸酯(D84)
将搅拌的1，4-二氧杂螺[4，5]癸-8-醇(D1，8，7g，55mmol)的THF(110ml)溶液在0℃下分批使用氢化钠(2.7g 60％，66mmol)处理。混合物在室温下搅拌1小时，然后冷却至0℃，逐滴使用二硫化碳(7ml，110mmol)处理。所得到的混合物在室温下搅拌3小时，然后冷却至0℃，逐滴加入碘甲烷(4.12ml，66mmol)。所得到的混合物在室温下搅拌1小时，然后用NH4Cl水溶液处理，用Et2O萃取。有机相分离后，水相用Et2O萃取2次。合并后的有机相用含有小部分亚硫酸氢钠的饱和NaCl溶液洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩，得到标题化合物，为黄色/橙色油状物(定量)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：1.62-1.72(2H，m)，1.78-1.92(2H，m)，1.95-2.06(4H，m)，2.55(3H，s)，3.92-4.02(4H，m)，5.64-5.74(1H，m)。
描述85. 8-[(三氟甲基)氧基]-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷(D85)
将O-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基S-甲基二硫代碳酸酯(D84，500mg)的二氯甲烷(5ml)溶液在0℃下逐滴加入至二氯甲烷(5ml)、70％ HF-吡啶(2ml)、N-溴代琥珀酰亚胺(1.8g)和吡啶(0.6ml)的混合物中。在0℃下再过1小时后，反应用pH9的碳酸氢钠水溶液和氢氧化钠溶液洗涤。
然后完成完全相似的反应，只是将其中N-溴代琥珀酰亚胺替代为1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲，两步反应中的产物合并后通过色谱法纯化(20g二氧化硅，25％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到标题化合物400mg。
描述86. 8-[(环丙基甲基)氧基]-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷(D86)
将搅拌的1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-醇(D1，4.0g)、环丙基甲基溴化物(4.1g)的N-甲基吡咯烷酮(20ml)溶液在冰浴温度和氩气下使用氢化钠(2.0g 60％油分散体)处理。混合物温热至室温过夜。小心冷却后的混合物使用甲醇处理，然后加入水，混合物用己烷萃取。有机萃取液用水洗涤，然后干燥(Na2SO4)，除去溶剂得到标题化合物，为被矿物油残余物污染的油状物(7.49g)。
1HNMR δ(CDCl3，400MHz)：0.18(2H，m)，0.52(2H，m)，0.85(1H，m)，1.05(1H，m)，1.55(2H，m)，1.77-1.90(4H，m)，3.25(2H，m)，3.42(1H，m)，3.95(4H，m)。
描述87. 4-[(环丙基甲基)氧基]环己酮(D87)
将8-[(环丙基甲基)氧基]-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷(D86，7.46g)的四氢呋喃(15ml)溶液使用5M的HCl(40ml)处理，同时搅拌3小时。所得到的混合物在旋转蒸发仪上部分浓缩，用水稀释，二氯甲烷萃取(2x)。合并的萃取液用盐水洗涤后干燥(Na2SO4)，真空浓缩得到标题化合物，为澄清油状物(6.09g)。
1H NMR δ(CDCl3，400MHz)：0.22(2H，m)，0.55(2H，m)，0.88(1H，m)，1.1(1H，m)1.90-2.00(2H，m)，2.05-2.13(2H，m)，2.20-2.32(2H，m)，2.53-2.65(2H，m)，3.54(2H，m)，3.74(1H，m)。
描述88. 顺式/反式-(1-{4-[(环丙基甲基)氧基]环己基}-4-哌啶基)氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(D88)
将搅拌的4-[(环丙基甲基)氧基]环己酮(D87，6.09g)的1，2-二氯乙烷(200ml)溶液在氩气下使用4-哌啶基氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(7.2g)、三乙酰氧基硼氢化钠(9.8g)处理，然后所得到的混合物在室温下搅拌3天。反应混合物用二氯甲烷稀释，然后用Na2CO3溶液(x2)、盐水(x2)洗涤，然后干燥(Na2SO4)并真空浓缩。将残余的黄色油状物溶解于沸腾的60-80石油醚(～200ml)，在室温下放置。滤出所形成的结晶，用石油醚洗涤并干燥得到3.71g标题化合物反式和顺式异构体的混合物。由母液得到另外的产物。M+ +H＝353。
描述89. 顺式/反式-1-{4-[(环丙基甲基)氧基]环己基}-4-哌啶胺二盐酸盐
将顺式/反式-(1-{4-[(环丙基甲基)氧基]环己基}-4-哌啶基)氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(D88，3.71g)溶解于甲醇(15ml)，使用用氯化氢饱和的乙醇溶液(20ml)处理2小时。蒸发除去溶剂，得到标题化合物，为白色固体(3.27g)。M+ +H＝253。
描述90. 1-{反式-4-[(环丙基甲基)氧基]环己基}-N-(5-甲基-2-硝基苯基)-4-哌啶胺(D90a)和1-{顺式-4-[(环丙基甲基)氧基]环己基}-N-(5-甲基-2-硝基苯基)-4-哌啶胺(D90b)
将顺式/反式-1-{4-[(环丙基甲基)氧基]环己基}-4-哌啶胺二盐酸盐(D89，1.20g)、二异丙基乙胺(3ml)和3-氟-4-硝基甲苯(1.1g)的无水二甲基甲酰胺(10ml)溶液在200℃的微波反应器中加热20分钟。粗混合物随后冷却至室温，装填在SCX柱上。该柱先后用甲醇和2M氨的甲醇溶液洗脱。氨的甲醇溶液馏分蒸发得到粗产物，通过Biotage KP-NHTM-二氧化硅柱色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷)，分别得到标题化合物的顺式和反式异构体。
得到较快洗脱出来的异构体(D90a；反式异构体)，为橙色固体(0.616g)。MH+＝388。
1H NMR δ(CDCl3，400MHz)：0.2(2H，m)，0.55(2H，m)，1.05(1H，m)，1.4(2H，m)，1.55-1.70(obs，m)，1.97(2H，m)，2.1(2H，m)，2.45(4H，m)，2.5(2H，m)，2.9(2H，m)，3.22(2H，m)，3.52(2H，m)，6.42(1H，d)，6.62(1H，s)8.06(1H，d)，8.2(1H，d)。
得到较慢洗脱出来的异构体(D90b；顺式异构体)，为固体(0.417g)。MH+＝388。
1H NMR δ(CDCl3，400MHz)：0.2(2H，m)，0.5(2H，m)，1.05(1H，m)，1.3(4H，m)，1.55-1.70(obs，m)，1.9(2H，m)，2.1(4H，m)，2.35(3H，m)，2.45(2H，m)，3.2(1H，m)，3.3(2H，m)，3.56(1H，m)，6.43(1H，d)，6.61(1H，s)8.08(1H，d)，8.2(1H，d)。
描述91. N2-(1-{顺式-4-[(环丙基甲基)氧基]环己基}-4-哌啶基)-4-甲基-1，2-苯二胺(D91)
加入水合肼(1ml)期间，将1-{顺式-4-[(环丙基甲基)氧基]环己基}-N-(5-甲基-2-硝基苯基)-4-哌啶胺(D90b，0.417g)的乙醇(30ml)溶液和阮内镍的水悬浮液(1ml 50％悬浮液)在40℃下搅拌。混合物在40℃下搅拌30分钟，冷却后过滤。滤液蒸发后与二氯甲烷共沸得到标题化合物，为白色固体(380mg)。M+ +H＝394。
描述92. N2-(1-{反式-4-[(环丙基甲基)氧基]环己基}-4-哌啶基)-4-甲基-1，2-苯二胺(D92)
加入水合肼(1ml)期间，将1-{反式-4-[(环丙基甲基)氧基]环己基}-N-(5-甲基-2-硝基苯基)-4-哌啶胺(D90a，0.613g)的乙醇(30ml)溶液、甲醇(40ml)和阮内镍的水悬浮液(1ml 50％悬浮液)在40℃下搅拌。混合物在40℃下搅拌30分钟，冷却后过滤。滤液蒸发后得到标题化合物，为白色固体(579mg)。M+ +H＝394。
描述93. 反式N-(4-环丁氧基环己基)苯邻二甲酰亚胺(D93)
将反式N-(4-叔丁基二甲基硅烷氧基环己基)苯邻二甲酰亚胺(D41，1.8g，5mmol)的乙腈(20ml)溶液在室温下依次使用三乙基硅烷(1.0ml，6mmol)、三溴化铋(240mg，0.5mmol)和环丁酮(0.45ml，6mmol)处理。30分钟后，溶液在碳酸氢钠水溶液/乙酸乙酯之间分配。有机层干燥并蒸发后得到标题化合物，由己烷结晶，820mg。
描述94. 反式4-环丁氧基环己胺(D94)
将反式N-(4-环丁氧基环己基)苯邻二甲酰亚胺(D93，820mg，2.7mmol)、水合肼(0.5ml，10.0mmol)和乙醇(5ml)的混合物在80℃下加热2小时，然后冷却并过滤。滤液蒸发后，所得到的残余物再次溶解于乙醚，过滤并再次蒸发得到标题化合物180mg。
描述95. 反式1-[4-(环丁氧基)-环己基]-4-哌啶酮(D95)
将反式4-环丁氧基环己胺(D94，180mg，1.1mmol)、1-乙基-4-哌啶酮甲基碘化物(D44，540mg，2.0mmol)、碳酸钾(15mg，0.1mmol)、水(5ml)和乙醇(10ml)的混合物在80℃下加热1小时，然后冷却，在碳酸氢钠水溶液/二氯甲烷之间分配，通过色谱法纯化(20g二氧化硅，0-10％甲醇的二氯甲烷溶液，其中含有0.2M氨)，得到标题化合物150mg。
描述96. 反式1-[4-(环丁氧基)-环己基]-4-哌啶胺(D96)
将反式1-[4-(环丁氧基)-环己基]-4-哌啶酮(D95，150mg，0.6mmol)、2M氨的甲醇溶液(10ml，20mmol)和10％钯-碳浆糊(20mg)在50psi和室温下氢化过夜，然后过滤并蒸发得到标题化合物130mg。
描述97. 反式N-(5-甲基-2-硝基苯基)-1-(4-环丁氧基环己基)-4-哌啶胺(D97)
将3-氟-4-硝基甲苯(80mg)、二甲基甲酰胺(2.5ml)、二异丙基乙胺(0.17ml)和反式1-[4-(环丁氧基)-环己基]-4-哌啶胺(D96，130mg，0.5mmol)的混合物在80℃下加热过夜。冷却后的反应用乙酸乙酯稀释，用水洗涤3次后干燥，蒸发并经色谱法处理(5g二氧化硅，0-5％甲醇的二氯甲烷溶液，其中含有0.2M氨)，得到标题化合物(60mg)。
描述98. 反式5-甲基-N-[1-(4-环丁氧基环己基)-4-哌啶基]-1，2-苯二胺(D98)
将搅拌后的反式N-(5-甲基-2-硝基苯基)-1-(4-环丁氧基环己基)-4-哌啶胺(D97，60mg，0.16mmol)的乙醇(5ml)悬浮液在50℃下使用阮内镍(1.0ml10％水悬浮液)处理，接着逐滴加入水合肼(0.08ml)。混合物在相同温度下加热1小时，然后通过Kieselguhr过滤，滤液蒸发后，先后由甲苯和乙醚再次蒸发，得到标题化合物50mg。
描述99. N-(5-溴-2-硝基苯基)-1-[反式-4-(丙氧基)环己基]-4-哌啶胺(D99)
将4-溴-2-氟-1-硝基苯(300mg，1.36mmol)和1-[反式-4-(丙氧基)环己基]-4-哌啶胺二盐酸盐(D49，422mg，1.36mmol)在二甲基甲酰胺(20ml)中的混合物在室温下使用二异丙基乙胺(0.8ml，3当量)处理，然后在90℃和氩气下加热5小时。混合物用水和饱和NaHCO3溶液洗涤，然后用二氯甲烷萃取。萃取液干燥(Na2SO4)并真空浓缩。残余物装填在SCX柱上，先后用二氯甲烷和2M的NH3/MeOH洗脱除去产物，真空浓缩得到标题化合物(610mg，99％)。MH+＝441，442。
1H NMR δ(CDCl3，400MHz)：0.91(3H，t)，1.18-1.40(4H，m)，1.51-1.72(推测4H，m)，1.85-1.97(2H，m)，2.02-2.18(4H，m)，2.29-2.39(1H，m)，2.39-2.50(2H，m)，2.84-2.94(2H，m)，3.10-3.20(1H，m)，3.40(2H，t)，3.41-3.55(1H，m)，6.73(1H，dd)，7.00(1H，d)，8.03(1H，d)，8.13(1H，d)。
描述100. 4-溴-N2-{1-[反式-4-(丙氧基)环己基]-4-哌啶基}-1，2-苯二胺(D100)
将搅拌的N-(5-溴-2-硝基苯基)-1-[反式-4-(丙氧基)环己基]-4-哌啶胺(D99，620mg，1.41mmol)的乙醇(100ml)溶液在室温和氩气下使用阮内镍处理(80mg)，接着逐滴加入水合肼(1.1ml，35.25mmol)，保持3小时。混合物通过Kieselguhr过滤，滤液真空浓缩得到标题化合物，为褐色油状物(574mg，99％)。MH+＝411，412。
1H NMR δ(CDCl3，400MHz)：0.90(3H，t)，1.20-1.40(4H，m)，1.40-1.65(4H，m)，1.85-1.98(2H，m)，2.01-2.15(4H，m)，2.26-2.40(3H，m)，2.85-2.95(2H，m)，3.05-3.45(5H，m)，3.40(2H，t)，6.57(1H，m)，6.69-6.76(2H，m)。
描述101. N-(5-乙烯基-2-硝基苯基)-1-[反式-4-(丙氧基)环己基]-4-哌啶胺(D101)
将N-(5-溴-2-硝基苯基)-1-[反式-4-(丙氧基)环己基]-4-哌啶胺(D99，340mg，0.77mmol)和三丁基乙烯基锡(0.28ml，0.89mmol)的甲苯(10ml)溶液在室温和氩气下使用三苯基膦(51mg，0.19mmol)和双(二苯亚甲基)丙酮)钯(0)(68mg，0.12mmol)处理，同时在120℃下加热过夜。混合物放冷，然后通过Kieselguhr过滤，真空浓缩。残余物溶解于二氯甲烷，用10％氢氧化铵水溶液洗涤，然后干燥(Na2SO4)并真空浓缩。残余物溶解于二氯甲烷，通过SCX柱洗脱，然后通过用2M的NH3/MeOH洗脱收集并浓缩。残余物经25+MBiotage KP-NHTM-二氧化硅柱色谱法处理，用5-30％溶液洗脱得到标题化合物，为黄色固体(240mg，80％)。MH+＝388。
1H NMR δ(CDCl3，400MHz)：0.91(3H，t)，1.20-1.38(4H，m)，1.52-1.72(推测4H，m)，1.88-1.97(2H，m)，2.03-2.16(4H，m)，2.29-2.39(1H，m)，2.39-2.50(2H，m)，2.82-2.92(2H，m)，3.10-3.21(1H，m)，3.39(2H，t)，3.52-3.63(1H，t)，5.46(1H，d)，5.87(1H，d)，6.66(1H，dd)，6.71-6.76(2H，m)，8.15(1H，d)，8.22(1H，d)。
描述102. 4-乙基-N2-{1-[反式-4-(丙氧基)环己基]-4-哌啶基}-1，2-苯二胺(D102)
将N-(5-乙烯基-2-硝基苯基)-1-[反式-4-(丙氧基)环己基]-4-哌啶胺(D101，240mg，0.61mmol)和甲酸铵(382.7mg，6.1mmol)在甲醇(25ml)中的混合物在室温和氩气下搅拌10分钟，然后用10％Pd/C(136mg，0.2当量)处理，同时搅拌30分钟。混合物通过Kieselguhr过滤，浓缩除去溶剂。残余物溶解于二氯甲烷，用2M的NaOH溶液洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩得到标题化合物，为紫色粘性油状物(180mg，82％)。MH+＝360。
1H NMR δ(CDCl3，400MHz)：0.91(3H，t)，1.16-1.38(7H，m)，1.42-1.62(4H，m)，1.88-1.97(2H，m)，2.01-2.12(4H，m)，2.25-2.42(3H，m)，2.53(2H，q)，2.84-2.94(2H，m)，2.95-3.40(5H，m)，3.40(2H，t)，6.47-6.61(2H，m)，6.65(1H，d)。
描述103. N-(5-环丙基-2-硝基苯基)-1-[反式-4-(丙氧基)环己基]-4-哌啶胺(D103)
将4-环丙基-2-氟-1-硝基苯(100mg，0.55mmol)和1-[反式-4-(丙氧基)环己基]-4-哌啶胺二盐酸盐(D49，170mg，1当量)在二甲基甲酰胺(10ml)中的混合物使用二异丙基乙胺(0.28ml)处理，然后在氩气和80℃下加热搅拌过夜。溶液用水洗涤后，用二氯甲烷萃取。萃取液干燥(Na2SO4)并真空浓缩。残余物溶解于二氯甲烷，通过SCX柱洗脱，先后用二氯甲烷和2M的NH3/MeOH洗脱。甲醇溶液真空浓缩得到深橙色固体(140mg)，通过40+M BiotageKP-NHTM-二氧化硅柱色谱纯化，用5-30％ EtOAc/己烷洗脱，得到标题化合物，为橙色固体(110mg，50％)。MH+＝402。
1H NMR δ(CDCl3，400MHz)：0.76-0.82(2H，m)，0.90(3H，t)，1.03-1.11(2H，m)，1.19-1.40(推测4H，m)，1.52-1.72(推测4H，m)，1.82-1.98(推测3H，m)，2.02-2.15(4H，m)，2.18-2.39(1H，m)，2.40-2.50(2H，m)，2.80-2.92(2H，m)，3.10-3.20(1H，m)，3.40(2H，t)，3.50-3.60(1H，m)，6.19(1H，dd)，6.55(1H，d)，8.05(1H，d)，8.21(1H，d)。
描述104. 4-环丙基-N2-{1-[反式-4-(丙氧基)环己基]-4-哌啶基}-1，2-苯二胺(D104)
将搅拌后的N-(5-环丙基-2-硝基苯基)-1-[反式-4-(丙氧基)环己基]-4-哌啶胺(D103，110mg，0.27mmol)的乙醇(20ml)溶液在室温和氩气下用阮内镍处理(30mg)，逐滴加入水合肼(0.2ml，6.75mmol)，同时保持2小时。混合物通过Kieselguhr过滤，滤液真空浓缩得到标题化合物，为绿色/黄色油状物(70mg，70％)。MH+＝372。
描述105. 1-[顺式-4-(乙氧基)-1-甲基环己基]-N-(5-甲基-2-硝基苯基)-4-哌啶胺(D105)
将搅拌的1-[顺式-4-(乙氧基)-1-甲基环己基]-4-哌啶胺(D62，140mg，0.58mmol)的二甲基甲酰胺(3ml)溶液在室温和氩气下使用二异丙基乙胺(0.124ml，0.70mmol)和3-氟-4-硝基甲苯(124mg，0.80mmol)处理，同时在80℃下加热18小时。混合物真空浓缩后，残余物使用10％ Na2CO3溶液处理，用二氯甲烷萃取。萃取液干燥(Na2SO4)，真空浓缩后，残余物经硅胶(10g)色谱法处理，用0-10％甲醇/二氯甲烷洗脱得到标题化合物，为黄色油状物(170mg，78％)。MH+376。
1H NMR δ(CDCl3，400MHz)：0.85(3H，s)，1.05-1.20(2H，m)，1.21(3H，t)，1.60-1.72(6H，m)，1.90-2.00(2H，m)，2.00-2.10(2H，m)，2.28-2.40(2H，m)，2.33(3H，s)，2.80-2.90(2H，m)，3.22-3.32(1H，m)，3.47-3.57(3H，t+m)，6.41(1H，dd)，6.62(1H，s)，8.06(1H，d)，8.19(1H，d)。
描述106. N2-{1-[顺式-4-(乙氧基)-1-甲基环己基]-4-哌啶基}-4-甲基-1，2-苯二胺(D106)
将搅拌的1-[顺式-4-(乙氧基)-1-甲基环己基]-N-(5-甲基-2-硝基苯基)-4-哌啶胺(D105，170mg，0.45mmol)的乙醇(12ml)溶液在室温和氩气下先后使用阮内镍(～20mg)和水合肼(0.15ml，4.8mmol)处理，保持2小时。混合物通过Kieselguhr过滤除去催化剂，滤液真空浓缩，得到标题化合物，为浅灰色油状物(150mg，96％收率)。MH+346。
1H NMR δ(CDCl3，400MHz)：0.85(3H，s)，1.05-1.15(2H，m)，1.20(3H，t)，1.40-1.52(2H，m)，1.60-1.75(4H，m)，1.90-2.00(2H，m)，2.00-2.10(2H，m)，2.18-2.30(2H，m)，2.25(3H，s)，2.85-2.92(2H，m)，3.00-3.35(5H，m)，3.50(2H，q)，6.44-6.50(2H，m)，6.62(1H，d)。
描述107. 1-[反式-4-(乙氧基)-1-甲基环己基]-N-(5-甲基-2-硝基苯基)-4-哌啶胺(D107)
将搅拌的1-[反式-4-(乙氧基)-1-甲基环己基]-4-哌啶胺(D58游离碱，200mg，0.83mmol)的二甲基甲酰胺(5ml)溶液在室温和氩气下使用二异丙基乙胺(0.28ml，1.6mmol)和3-氟-4-硝基甲苯(170mg，1.1mmol)处理，同时在80℃下加热18小时。混合物真空浓缩后，残余物使用10％ Na2CO3溶液处理，用二氯甲烷萃取。萃取液干燥(Na2SO4)，真空浓缩后残余物经硅胶(10g)色谱法处理，用0-10％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到标题化合物，为黄色油状物(180mg，58％)。MH+ 376。
1H NMR δ(CDCl3，400MHz)：0.93(3H，s)，1.20(3H，t)，1.40-1.70(8H，m)，1.80-1.90(2H，m)，2.02-2.12(2H，m)，2.28-2.38(2H，m)，2.33(3H，s)，2.90-2，98(2H，m)，3.34-3.42(1H，m)，3.45-3.58(3H，q+m)，6.42(1H，dd)，6.62(1H，s)，8.05(1H，d)，8.17(1H，d)。
描述108. N2-{1-[反式-4-(乙氧基)-1-甲基环己基]-4-哌啶基}-4-甲基-1，2-苯二胺(D108)
将搅拌的1-[反式-4-(乙氧基)-1-甲基环己基]-N-(5-甲基-2-硝基苯基)-4-哌啶胺(D107，180mg，0.48mmol)的乙醇(12ml)溶液在室温和氩气下先后使用阮内镍(～20mg)和水合肼(0.15ml，4.8mmol)处理，保持2小时。混合物通过Kieselguhr过滤除去催化剂，滤液真空浓缩，得到标题化合物，为极浅黄色油状物(160mg，97％收率)。MH+ 346。
1H NMR δ(CDCl3，400MHz)：0.92(3H，s)，1.20(3H，t)，1.38-1.57(6H，m)，1.62-1.72(2H，m)，1.80-1.90(2H，m)，2.07(2H，br d)，2.22-2.32(2H，m)，2.24(3H，s)，2.96(2H，br d)，3.00-3.30(4H，m)，3.33-3.38(1H，m)，3.48(2H，q)，6.42-6.50(2H，m)，6.62(1H，d)。
描述109. 顺式/反式{1-[1-甲基-4-(丙氧基)环己基]-4-哌啶基}氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(D109)
将三颈烧瓶装备Dean-Stark圈和氩气连接冷凝器。烧瓶中加入4-哌啶基氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(1.1当量，7mmol，1.4g)、4-(丙氧基)环己酮(D19，1当量，6.4mmol，1g)、1，2，3-三唑(1.2当量，7.7mmol，0.53g)和50ml无水甲苯。混合物在130℃和氩气下回流6小时，随后冷却至室温，在<25℃下、20分钟内加入至溴化甲基镁(3M的Et2O溶液)(4当量，25.6mmol，8.5ml)。观察到固体沉淀析出：另外加入50ml四氢呋喃，通过冰浴将温度严格保持在10℃。混合物在室温下搅拌过夜。混合物随后冷却至0℃，用饱和氯化铵水溶液缓慢猝灭。混合物随后升至室温，用EtOAc稀释后分离两相。水相随后用EtOAc萃取(2x)，合并有机相，用硫酸钠干燥，过滤后蒸发除去溶剂，得到粗产物，接下来通过硅胶色谱法纯化(MeOH-NH3-DCM)，得到标题化合物，为黄色油状物(0.66g，30％)。M+ +H＝355。
描述110. 顺式/反式1-[1-甲基-4-(丙氧基)环己基]-4-哌啶胺二盐酸盐(D110)
将顺式/反式{1-[1-甲基-4-(丙氧基)环己基]-4-哌啶基}氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(D109，0.66g，1.8mmol)溶解于Et2O(10ml)，在室温下加入HCl(5ml 4M的1，4-二噁烷溶液)。混合物在室温下搅拌6小时。随后蒸发除去溶剂得到粗产物(440mg)，其直接用于接下来的步骤中。M+ +H＝255。
描述111. 顺式和反式N-(5-甲基-2-硝基苯基)-1-[1-甲基-4-(丙氧基)环己基]-4-哌啶胺(顺式＝D111a；反式＝D111b)
将顺式/反式1-[1-甲基-4-(丙氧基)环己基]-4-哌啶胺二盐酸盐(D110，1当量，440mg，1.3mmol)溶解于二甲基甲酰胺(4ml)，在室温下先后加入Hunigh碱(3当量，0.68ml)和2-氟-4-甲基-1-硝基苯(1当量，200mg)，混合物在100℃下搅拌过夜。粗混合物随后冷却至室温，倾入水/盐水中。水溶液用EtOAc萃取(3x)，有机相交替用水(1x)和盐水(1x)洗涤。合并有机相，用Na2SO4干燥，过滤后蒸发除去溶剂得到粗产物，通过色谱法和SCX柱纯化，得到标题化合物的两种单独异构体(顺式，57mg)和(反式，49mg)。M+ +H＝390。
顺式异构体(D111a)：1HNMR δ(DMSO，500MHz)：0.868(6H，m)，1.392(2H，m，宽峰)，1.478(8H，m)，1.739(2H，m)，1.992(2H，d)，2.294(5H，m)，2.821(2H，d)，3.300(2H，在水峰下)，3.359(1H，s，宽峰)，3.646(1H，s，宽峰)，6.504(1H，d)，6.932(1H，s)，7.954(1H，d)，8.023(1H，d)。
反式异构体(D111b)：1HNMR δ(DMSO，500MHz)：0.849(6H，m)，1.107(2H，t)，1.499(8H，m)，1.869(2H，d)，1.993(2H，d)，2.886(5H，m)，2.790(2H，d)，3.197(1H，m)，3.315(2H，在水峰下)，3.652(1H，m，宽峰)，6.505(1H，d)，6.936(1H，s)，7.957(1H，d)，8.040(1H，d)。
描述112. (2-氨基-5-甲基苯基){1-[顺式-1-甲基-4-(丙氧基)环己基]-4-哌啶基}胺(D112)
将N-(5-甲基-2-硝基苯基)-1-[顺式-1-甲基-4-(丙氧基)环己基]-4-哌啶胺(D111a，57mg，0.147mmol)溶解于EtOH(5ml)，在室温下加入阮内镍(0.2ml50％水悬浮液)。混合物加热至60℃，在60℃下逐滴加入水合肼(10当量，1.47mmol，0.046ml)。反应在60℃下搅拌4小时。混合物冷却至室温，通过Celite过滤。随后蒸发除去溶剂得到标题化合物(53mg，完全转化)。M+ +H＝360。
1HNMR δ(DMSO，400MHz)：0.861(6H，m)，1.413(10H，m)，1.723(2H，dd)，1.939(2H，d)，2.100(3H，s)，2.151(2H，t)，2.881(2H，d)，3.177(1H，s，宽峰)，3.306(nH，在水峰下)，4.043(1H，d)，4.253(1H，s，宽峰)，6.178(1H，d)，6.263，(1H，s)，6.413(1H，d)。
描述113. (2-氨基-5-甲基苯基){1-[反式-1-甲基-4-(丙氧基)环己基]-4-哌啶基}胺(D113)
将N-(5-甲基-2-硝基苯基)-1-[反式-1-甲基-4-(丙氧基)环己基]-4-哌啶胺(D111b，49mg，0.126mmol)溶解于EtOH(5ml)，在室温下加入阮内镍(0.2ml50％水悬浮液)。混合物加热至60℃，在60℃下逐滴加入水合肼(10当量，1.26mmol，0.039ml)。反应在60℃下搅拌4小时。混合物冷却至室温，通过Celite过滤。随后蒸发除去溶剂，得到标题化合物(45mg，完全转化)。M+ +H＝360。
1HNMR δ(DMSO，400MHz)：0.841(6H，m)，1.086(2H，t)，1.335(2H，q)，1.481(6H，m)，1.871(2H，d)，1.942(2H，d)，2.121(5H，m)，2.855(2H，d)，3.186(2H，m，宽峰)，3.326(2H，在水峰下)，4.074(1H，d)，4.258(1H，s，宽峰)，6.177(1H，d)，6.268(1H，s)，6.412(1H，d)。
描述114. 顺式-1-乙基-4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-环己烷羧酸乙酯(D114)
向二异丙基胺(5.7ml，40mmol)的THF(150ml)溶液中在0℃下加入正丁基锂(16ml 2.5M己烷溶液，40mmol)。在0℃保持10分钟后，冷却至-70℃，加入4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)环己烷羧酸乙酯(D50，8.6g)的四氢呋喃(30ml)溶液。在-70℃下保持1小时后，加入碘乙烷(7.2ml)，溶液温热至室温。在室温下保持2小时后，在氯化铵水溶液/乙酸乙酯之间分配，有机层干燥，蒸发后通过色谱法纯化(50g二氧化硅，0-10％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到标题化合物6.2g。
描述115. 顺式-1-乙基-4-羟基环己烷羧酸乙酯(D115)
将顺式-1-乙基-4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-环己烷羧酸乙酯(D114，6.2g，20mmol)和氟化四丁基铵(25ml 1M的四氢呋喃溶液，25mmol)在室温下搅拌18小时，然后在柠檬酸水溶液/乙醚之间分配，有机层干燥，蒸发后通过色谱法纯化(20g二氧化硅，0-50％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到标题化合物4.0g。
描述116. 反式-1-乙基-4-(氯乙酰氧基)环己烷羧酸乙酯(D116)
向顺式-1-乙基-4-羟基环己烷羧酸乙酯(D115，4.0g，20mmol)、三苯基膦(6.5g，25mmol)、氯代乙酸(2.4g，25mmol)和THF(100ml)的混合物中在0℃下逐滴加入偶氮二羧酸二异丙酯(5.0ml，25mmol)。在室温下再保持76小时后，蒸发溶液，通过色谱法纯化(50g二氧化硅，10-50％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到标题化合物3.0g。
描述117. 反式-1-乙基-4-羟基环己烷羧酸乙酯(D117)
将反式-1-乙基-4-(氯乙酰氧基)-环己烷羧酸乙酯(D116，3.0g，12mmol)和碳酸钾(1.7g，12mmol)在甲醇(50ml)中的混合物在室温下搅拌1小时，然后在氯化铵水溶液/乙酸乙酯之间分配，有机层干燥，蒸发后通过色谱法纯化(20g二氧化硅，0-50％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到标题化合物1.5g。
描述118. 反式-1-乙基-4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-环己烷羧酸乙酯(D118)
将反式-1-乙基-4-羟基环己烷羧酸乙酯(D117，1.5g，7.5mmol)、叔丁基二甲基硅烷基氯化物(1.2g，8.0mmol)、咪唑(1.1g，16.0mmol)和二甲基甲酰胺(10ml)的混合物在室温下搅拌过夜，然后在水/乙酸乙酯之间分配，有机层干燥，蒸发后通过色谱法纯化(20g二氧化硅，0-10％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到标题化合物1.8g。
描述119. 反式-1-乙基-4-丙氧基环己烷羧酸乙酯(D119)
向反式-1-乙基-4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-环己烷羧酸乙酯(D118，1.8g，6.0mmol)、三乙基硅烷(1.3ml，8.0mmol)、三溴化铋(0.3g，0.6mmol)和乙腈(25ml)的混合物中在0℃下加入丙醛(0.6ml，8.0mmol)。混合物在室温下搅拌30分钟，然后在碳酸氢钠水溶液/乙酸乙酯之间分配，有机层干燥并蒸发后得到标题化合物，为与叔丁基二甲基硅烷基三乙基硅氧烷的1:1混合物2.7g。
描述120. 反式-1-乙基-4-丙氧基环己烷羧酸(D120)
(D120)
将反式-1-乙基-4-丙氧基环己烷羧酸乙酯(D119，2.7g，5.5mmol)、甲醇(50ml)、THF(50ml)和12.5M氢氧化钠水溶液(4.0ml，50mmol)的混合物在50℃下搅拌过夜，然后真空浓缩，在水/乙酸乙酯之间分配。水层酸化后，用乙醚萃取，干燥并蒸发得到标题化合物450mg。
描述121. 反式-1-乙基-4-丙氧基环己基异氰酸酯(D121)
将反式-1-乙基-4-丙氧基环己烷羧酸(D120，450mg，2.1mmol)、二苯基磷酰基叠氮化物(0.4ml，1.8mmol)、三乙胺(0.27ml，0.2mmol)和甲苯(10ml)的混合物在100℃下加热30分钟，然后冷却，用水洗涤，通过色谱法纯化(10g二氧化硅，0-20％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到标题化合物240mg。
描述122. 反式-1-乙基-4-丙氧基环己胺(D122)
将反式-1-乙基-4-丙氧基环己基异氰酸酯(D121，240mg，1.1mmol)、THF(4ml)和5M盐酸水溶液(1ml，5.0mmol)的混合物在室温下搅拌2小时，然后通过使用SCX树脂的离子交换色谱法纯化，得到标题化合物90mg。
描述123. 反式-1-[4-(丙氧基)-1-乙基环己基]-4-哌啶酮(D123)
将反式-1-乙基-4-丙氧基环己胺(D122，90mg，0.5mmol)、1-乙基-1-甲基-4-氧代哌啶鎓碘化物(D44，210mg，0.8mmol)、碳酸钾(10mg，0.05mmol)、水(2ml)和乙醇(4ml)的混合物在80℃下加热1小时，然后冷却，在水/二氯甲烷之间分配，通过色谱法纯化(10g二氧化硅，0-10％甲醇的二氯甲烷溶液，其中含有0.2M氨)，得到标题化合物30mg。
描述124. 反式-1-[4-(丙氧基)-1-乙基环己基]-4-哌啶胺(D124)
将反式-1-[4-(丙氧基)-1-乙基环己基]-4-哌啶酮(D123，30mg，0.11mmol)、2M氨的甲醇溶液(20ml，40mmol)和10％钯-碳浆糊(30mg)的混合物在50psi和室温下氢化过夜，然后过滤并蒸发得到标题化合物30mg。
描述125. 反式-N-(5-甲基-2-硝基苯基)-1-(1-乙基-4-丙氧基环己基)-4-哌啶胺(D125)
(D125)
将搅拌的3-氟-4-硝基甲苯(30mg，0.20mmol)的二甲基甲酰胺(1ml)溶液在室温和氩气下使用二异丙基乙胺(0.1ml，0.60mmol)和反式-1-[4-(丙氧基)-1-乙基环己基]-4-哌啶胺(D124，30mg，0.11mmol)处理，在80℃下加热18小时。冷却后的反应用乙酸乙酯稀释，用水洗涤3次后干燥，蒸发并经色谱法处理(5g二氧化硅，0-5％甲醇的二氯甲烷溶液，其中含有0.2M氨)，得到标题化合物(40mg)。
描述126. 反式-5-甲基-N-[1-(1-乙基-4-丙氧基环己基)-4-哌啶基]-1，2-苯二胺(D126)
将搅拌的反式-N-(5-甲基-2-硝基苯基)-1-(1-乙基-4-丙氧基环己基)-4-哌啶胺(D125，40mg，0.10mmol)的乙醇(5ml)悬浮液在50℃下先后使用阮内镍(0.5ml 10％水悬浮液)和水合肼(0.1ml，2.0mmol)处理。混合物在相同温度下加热1小时，然后通过Celite过滤，滤液蒸发后，先后由甲苯和乙醚再次蒸发，得到标题化合物40mg。
描述127. 3-({1-[反式-4-(乙氧基)环己基]-4-哌啶基}氨基)-4-硝基苯甲腈(D127)
将搅拌后的3-氟-4-硝基苯甲腈(133mg，0.80mmol)的二甲基甲酰胺(4ml)溶液在室温和氩气下先后使用二异丙基乙胺(0.46ml，2.6mmol)和1-[反式-4-(乙氧基)环己基]-4-哌啶胺二盐酸盐(D12，225mg，0.75mmol)处理，同时在70℃下加热6小时。溶液真空浓缩后，残余物使用10％ Na2CO3溶液(10ml)处理，用二氯甲烷萃取(2x15ml)。合并的萃取液干燥(Na2SO4)，真空浓缩后残余的固体经硅胶(5g)色谱法处理，用0-10％甲醇/二氯甲烷洗脱得到橙色固体，由MeOH(8ml)重结晶得到标题化合物，为橙色固体(175mg，63％)。MH+373。
1H NMR δ(CDCl3，400MHz)：1-18-1.40(4H，m)，1.21(3H，t)，1.60-1.72(2H，m)，1.90-1.98(2H，m)，2.03-2.18(4H，m)，2.32-2.50(3H，m)，2.88-2.98(2H，m)，3.13-3.23(1H，m)，3.42-3.58(3H，q+m)，6.84(1H，dd)，7.15(1H，d)，8.08(1H，d)，8.25(1H，d)。
描述128. 4-氨基-3-({1-[反式-4-(乙氧基)环己基]-4-哌啶基}氨基)苯甲腈(D128)
将搅拌的3-({1-[反式-4-(乙氧基)环己基]-4-哌啶基}氨基)-4-硝基苯甲腈(D127，145mg，0.39mmol)的乙醇(8ml)和水(2ml)悬浮液在室温和氩气下使用铁粉(220mg)、然后浓HCl(0.2ml)处理，保持1.5小时。混合物真空浓缩后，残余物使用NaHCO3溶液(15ml)和EtOAc(20ml)处理，然后充分振摇并通过Kieselguhr过滤。EtOAc层分离后，干燥(Na2SO4)并真空浓缩，得到标题化合物，为绿色/灰色固体(120mg，90％)。MH+343。
1H NMR δ (CDCl3，400MHz)：1.15-1.40(7H，m)，1.42-1.55(2H，m)，1.80-1.98(推测2H，m)，2.00-2.20(推测4H，m)，2.28-2.50(推测3H，m)，2.85-2.95(2H，m)，3.00-3.30(3H，m)，3.51(2H，q)，3.78(2H，s)，6.69(1H，d)，6.85(1H，d)，6.99(1H，dd)。
描述129. 3-({1-[反式-4-(乙氧基)-1-甲基环己基]-4-哌啶基}氨基)-4-硝基苯甲腈(D129)
将3-氟-4-硝基苯甲腈(111mg，0.67mmol)和1-[反式-4-(乙氧基)-1-甲基环己基]-4-哌啶胺二盐酸盐(D58，200mg，0.61mmol)的二甲基甲酰胺(3ml)溶液在氩气下使用二异丙基乙胺(0.3ml，1.38mmol)处理，反应混合物在110℃的微波反应器中加热20分钟。所得到的混合物随后真空浓缩，残余物使用NaHCO3水溶液(30ml)处理，然后用乙酸乙酯萃取(2x40ml)。合并的萃取液干燥(MgSO4)并真空浓缩得到粗产物，为橙色残余物。残余物随后用二氧化硅色谱法纯化，用0-10％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到标题化合物(200mg，80％)，为橙色油状物。M+ +H＝387。
描述130. 4-氨基-3-({1-[反式-4-(乙氧基)-1-甲基环己基]-4-哌啶基}氨基)苯甲腈(D130)
将搅拌的3-({1-[反式-4-(乙氧基)-1-甲基环己基]-4-哌啶基}氨基)-4-硝基苯甲腈(110mg，0.285mmol)的乙醇/水(10ml/2ml)溶液在室温和氩气下先后使用铁粉(250mg)、浓HCl(0.3ml)处理，反应混合物保持30分钟。该均匀混合物随后真空浓缩，所得到的残余物使用NaHCO3水溶液(50ml)和乙酸乙酯(50ml)处理。该二相混合物随后充分振摇，然后通过Kieselguhr过滤，有机相分离，干燥(MgSO4)，通过真空蒸发除去挥发物得到粗产物(90mg，NMR显示为58％)。M+ +H＝357。
描述131. 8-(2-丙炔-1-基氧基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷(D131)
将搅拌的1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-醇(D1，5.0g)、炔丙基溴(4.6g)的N-甲基吡咯烷酮(25ml)溶液在冰浴温度和氩气下分批使用氢化钠(2.6g 60％油分散体)处理，然后混合物温热至室温过夜。加入水处理混合物，混合物用己烷-乙酸乙酯-乙醚混合物萃取。有机萃取液用碳酸氢钠洗涤，然后干燥(Na2SO4)并除去溶剂，残余物经硅胶色谱法处理，用己烷/乙酸乙酯10-30％洗脱得到标题化合物，为油状物(3.11g)。
1HNMR δ(CDCl3，400MHz)：1.55(2H，m)，1.7-1.9(6H，m)，2.41(1H，m)，3.55(1H，m)，3.92(4H，m)，4.17(2H，m)。
描述132. 4-(2-丙炔-1-基氧基)环己酮(D132)
将8-(2-丙炔-1-基氧基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷(D131，3.1g)的四氢呋喃(5ml)溶液使用5M的HCl(20ml)处理，搅拌2小时。所得到的混合物用水稀释，二氯甲烷萃取(2x)。合并的萃取液用盐水洗涤后，干燥(Na2SO4)并真空浓缩，得到标题化合物，为油状物(2.37g)。
1H NMR δ(CDCl3，400MHz)：2.00(2H，m)，2.12(2H，m)，2.3(2H，m)，2.46(1H，m)，2.6(2H，m)，3.96(1H，m)，4.25(2H，s)。
描述133. 顺式/反式-{1-[4-(2-丙炔-1-基氧基)环己基]-4-哌啶基}氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(D133)
将搅拌的4-(2-丙炔-1-基氧基)环己酮(D132，1g)的1，2-二氯乙烷(50ml)溶液在氩气下使用4-哌啶基氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(1.4g)、三乙酰氧基硼氢化钠(2.0g)处理，然后所得到的混合物在室温下搅拌2小时。反应混合物用二氯甲烷稀释，用Na2CO3溶液、盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)并真空浓缩。粗产物通过Biotage KP-NHTM-二氧化硅柱色谱法纯化(乙酸乙酯/正己烷)得到为顺式和反式异构体的混合物(1.1g)。MH+＝337。
描述134. 顺式/反式-1-[4-(2-丙炔-1-基氧基)环己基]-4-哌啶胺二盐酸盐(D134)
将顺式/反式-{1-[4-(2-丙炔-1-基氧基)环己基]-4-哌啶基}氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(D133，1.1g)在用氯化氢饱和的乙醇溶液(25ml)中处理2小时。蒸发除去溶剂得到标题化合物，为白色固体(1.27g)。M++H＝253。
描述135. N-(5-甲基-2-硝基苯基)-1-[反式-4-(2-丙炔-1-基氧基)环己基]-4-哌啶胺(D135a)和N-(5-甲基-2-硝基苯基)-1-[顺式-4-(2-丙炔-1-基氧基)环己基]-4-哌啶胺(D135b)
将顺式/反式-1-[4-(2-丙炔-1-基氧基)环己基]-4-哌啶胺二盐酸盐(D134，0.20g)、二异丙基乙胺(1ml)和3-氟-4-硝基甲苯(0.2g)的无水二甲基甲酰胺(3ml)溶液在200℃的微波反应器中加热20分钟。粗混合物随后冷却至室温，蒸发除去溶剂，残余物装填在SCX柱上。该柱先后用甲醇和2M氨的甲醇溶液洗脱。氨的甲醇溶液馏分蒸发后得到粗产物。重复上述操作数次。通过Biotage KP-NHTM-二氧化硅色谱法反复处理，用乙酸乙酯/正己烷梯度洗脱，得到分开的标题化合物的顺式和反式异构体。
得到较快洗脱出来的异构体(顺式异构体；D135b)，为黄色固体。MH+＝372。
1H NMR δ(CDCl3，400MHz)：0.94(2H，m)，1.05-1.25(obs，m)，1.95-2.14(4H，m)，1.55-1.70(obs，m)，2.33(3H，t)，2.35-2.55(4H，m)，2.88(2H，m)，3.15(1H，m)，3.22(1H，m)，4.14(2H，m)，3.52(2H，m)，6.14(1H，d)，6.61(1H，s)8.04(1H，d)，8.19(1H，d)。
得到较慢洗脱出来的异构体(反式异构体；D135a)，为白色固体。MH+＝372。
1H NMR δ(CDCl3，400MHz)：1.2-1.4(4H，m)，1.65(2H，m)，1.95(2H，m)，2.05-2.18(4H，m)，2.33(3H，t)，2.35-2.5(4H，m)，2.88(2H，m)，3.42(1H，m)，2.55(1H，m)，4.19(2H，m)，6.42(1H，d)，6.61(1H，s)8.07(1H，d)，8.2(1H，d)。
描述136. 4-甲基-N2-{1-[顺式-4-(2-丙炔-1-基氧基)环己基]-4-哌啶基}-1，2-苯二胺(D136)
将N-(4-氟-5-甲基-2-硝基苯基)-1-[顺式-1-甲基-4-(丙氧基)环己基]-4-哌啶胺(D135b，0.18mg)的乙醇(7ml)溶液在10分钟内加入至氯化锡(II)(0.45g)的浓盐酸(5ml)溶液中，在60℃下搅拌。混合物在60℃下加热0.5小时，然后倾入氢氧化钠稀溶液和二氯甲烷的混合物中。二氯甲烷层分离后用盐水洗涤，硫酸钠干燥，除去溶剂得到标题化合物，为油状物(0.2g)。MH+＝342。
描述137. 4-甲基-N2-{1-[反式-4-(2-丙炔-1-基氧基)环己基]-4-哌啶基}-1，2-苯二胺(D137)
将N-(4-氟-5-甲基-2-硝基苯基)-1-[反式-1-甲基-4-(丙氧基)环己基]-4-哌啶胺(D135a，0.269mg)的乙醇(15ml)溶液在5分钟内加入至氯化锡(II)(0.8g)的浓盐酸(8ml)溶液中，在60℃下搅拌。混合物在60℃下搅拌0.5小时，然后倾入氢氧化钠稀溶液和二氯甲烷的混合物中。二氯甲烷层分离后用盐水洗涤，硫酸钠干燥，除去溶剂得到标题化合物，为玻璃状(0.28g)。MH+＝342。
描述138. 4-{[2-硝基-5-(三氟甲基)苯基]氨基}-1-哌啶羧酸乙酯(D138)
将4-氨基-1-哌啶-羧酸乙酯(16.0g，92mmol)加入至搅拌的3-氯-4-硝基苯三氟化物(19.0g，84mmol)、碳酸钠(8.9g，84mmol)和碘化钾(0.14g，0.84mmol)的二甲基甲酰胺(200mL)悬浮液中。混合物加热至90℃，搅拌15小时后放冷。反应混合物用水(200ml)和乙酸乙酯(200ml)稀释。水相分离后，有机相用水萃取(2x200ml)。有机相用MgSO4干燥并减压蒸发。残余物通过二氧化硅柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/己烷(1:5)洗脱得到标题化合物(12.0g，40％收率)，为橙色固体(Rf：0.4(乙酸乙酯/己烷1:5))。
描述139. 4-{[2-氨基-5-(三氟甲基)苯基]氨基}-1-哌啶羧酸乙酯(D139)
将高压釜(1000ml)中的4-{[2-硝基-5-(三氟甲基)苯基]氨基}-1-哌啶羧酸乙酯(D138，18.0g，50mmol)和5％Pd/C(1.7g)的甲醇(400ml)悬浮液置于氢气氛下(～30atm)。混合物在室温下搅拌3小时，然后通过硅藻土垫过滤。滤液减压浓缩得到标题化合物(15.9g，96％收率)，为褐色固体，其直接使用不再进一步纯化(Rf：0.3(乙酸乙酯/己烷7:8))。
描述140. 4-[2-氧代-6-(三氟甲基)-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基]-1-哌啶羧酸乙酯(D140)
将1，1’-羰基二咪唑(9.9g，61mmol)在10分钟内逐滴加入至搅拌的4-{[2-氨基-5-(三氟甲基)苯基]氨基}-1-哌啶羧酸乙酯(D139，12.7g，38mmol)的乙腈(200ml)溶液中。反应混合物在室温下搅拌5小时，然后减压除去溶剂。残余物用二氯甲烷(200ml)稀释，10％柠檬酸的水溶液萃取(2x100ml)。有机相用MgSO4干燥并减压蒸发得到标题化合物(13.5g，99％收率)，为褐色固体，其直接使用不再进一步纯化(Rf：0.2(乙酸乙酯))。
描述141. 1-(4-哌啶基)-6-(三氟甲基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮(D141)
在氩气下，将碘代三甲基硅烷(17ml，120mmol)加入至搅拌的4-[2-氧代-6-(三氟甲基)-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基]-1-哌啶羧酸乙酯(D140，13.5g，38mmol)的氯仿(150ml)溶液中。反应混合物回流15小时，然后放冷。加入甲醇(30ml)，反应混合物搅拌30分钟。过滤收集沉淀，用氯仿洗涤(2x20ml)。固体溶解于水(150ml)中，溶液用固体氢氧化钠碱化至pH 13。搅拌30分钟后，加入6M的HCl直到pH达到8.5，所得到的沉淀通过过滤收集。固体在40℃下真空干燥15小时，得到标题化合物(11.1g，97％收率)，为无色固体(Rf：基线(乙酸乙酯/甲醇(19:1))。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ 7.60(1H，s)，7.34(1H，d)，7.14(1H，d)，4.55(1H，m)，3.40(2H，d)，3.05(2H，t)，2.50(2H，m)，1.88(2H，m)；m.p.>200℃(分解)。
描述142. 4-[(5-甲基-2-硝基苯基)氨基]-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯(D142)
将搅拌的3-氟-4-硝基甲苯(10g，0.064mol)的二甲基甲酰胺(40ml)溶液在室温和氩气下先后使用二异丙基乙胺(14ml，0.080mol)和4-氨基-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯(11.3g，0.064mol)处理，然后在90℃下加热18小时。混合物真空浓缩，残余物使用10％ Na2CO3溶液(100ml)处理，用二氯甲烷萃取(2x150ml)。合并的萃取液用水洗涤(150ml)，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。残余物使用Et2O(200ml)处理，放置过夜。滤出所形成的结晶，用Et2O洗涤后干燥得到标题化合物，为橙色固体(16g，74％)。
1H NMR δ(CDCl3，400MHz)：1.45-1.65(2H，m)，1.48(9H，s)，2.00-2.10(2H，m)，2.35(3H，s)，3.00-3.15(2H，m)，3.62-3.72(1H，m)，3.92-4.12(2H，brm)，6.46(1H，dd)，6.63(1H，s)，8.07(1H，d)，8.15(1H，d)。
描述143. 4-[(2-氨基-5-甲基苯基)氨基]-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯(D143)
将搅拌的4-[(5-甲基-2-硝基苯基)氨基]-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯(D142，16g，0.050mol)的乙醇(350ml)悬浮液使用10％ Pd/C(1.5g)处理，在氢气氛、室温和压力下保持16小时。混合物通过Kieselguhr过滤除去催化剂，滤液真空浓缩得到标题化合物，为浅紫色固体(13.5g，93％)。
1H NMR δ(CDCl3，400MHz)：1.28-1.52(2H，m)，1.48(9H，s)，2.04(2H，brd)，2.26(3H，s)，2.90-3.02(2H，m)，3.20(3H，br s)，3.35-3.46(1H，m)，4.02(2H，br s)，6.46-6.50(2H，m)，6.64(1H，d)。
描述144. 4-(6-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯(D144)
将搅拌的4-[(2-氨基-5-甲基苯基)氨基]-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯(13.5g，0.044mol)的乙腈(300ml)溶液在室温和氩气下在10分钟内使用1，1’-羰基二咪唑(11.4g，0.070mol)的乙腈(150ml)溶液处理，然后在40℃下加热6小时，然后在室温下放置18小时。滤出所形成的固体，用乙腈洗涤后干燥得到4.6g标题化合物，为浅紫色固体。滤液真空浓缩后，残余物溶解于二氯甲烷(300ml)，用水洗涤(3x200ml)，然后干燥(Na2SO4)并真空浓缩得到褐色油状物。将其使用1:1 EtOAc/60-80石油醚(200ml)处理使得结晶更多的标题化合物(5.6g)。
1H NMR δ(CDCl3，400MHz)：1.52(9H，s)，1.83(2H，br d)，2.26-2.45(2H，m)，2.39(3H，s)，2.80-3.00(2H，br m)，4.30(2H，br s)，4.41-4.52(1H，m)，6.87(1H，d)，6.94(1H，s)，6.98(1H，d)，9.30(1H，s)。
描述145. 6-甲基-1-(4-哌啶基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮(D145)
将搅拌的4-(6-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯(D144，10.2g，0.031mol)在二氯甲烷(80ml)和MeOH(20ml)混合物中的溶液在室温和氩气下使用4M的HCl的二噁烷(35ml，0.14mol)溶液处理，同时在室温下搅拌20小时。滤出所形成的固体，用Et2O洗涤后干燥得到标题化合物的HCl盐，为浅灰色固体(7.95g，96％)。将大部分上述物质(7.80g)使用DCM(220ml)和10％ Na2CO3溶液(200ml)处理，充分振摇直到固体完全溶解，然后分离DCM层，干燥(Na2SO4)后真空浓缩得到标题化合物，为米色固体(6.80g)。
1H NMR(游离碱)δ(CDCl3，400MHz)：1.64(1H，br s)，1.80-1.90(2H，m)，2.30-2.45(2H，m)，2.39(3H，s)，2.75-2.86(2H，m)，3.23-3.31(2H，m)，4.38-4.50(1H，m)，6.86(1H，d)，6.98(1H，d)，7.11(1H，s)，9.50(1H，br s)。
描述146. 1-[反式-4-(乙氧基)-1-甲基环己基]-N-(5-氟-2-硝基苯基)-4-哌啶胺(D146)
将2，4-二氟-1-硝基苯(0.115ml，1.06mmol)和1-[反式-4-(乙氧基)-1-甲基环己基]-4-哌啶胺二盐酸盐(D58，300mg，0.962mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(5ml)溶液在氩气下使用二异丙基乙胺(0.49ml，2.88mmol)处理，反应混合物在110℃的微波反应器中加热40分钟。所得到的混合物随后真空浓缩，残余物使用稀NaHCO3溶液(30ml)处理，然后用乙酸乙酯萃取(2x50ml)。合并的萃取液干燥(MgSO4)并真空浓缩得到粗产物，为橙色残余物。残余物经硅胶色谱法纯化，用0-10％甲醇/二氯甲烷洗脱得到标题化合物(130mg，27％)，为黄色残余物。MH+＝380。
描述147. (2-氨基-5-氟苯基){1-[反式-4-(乙氧基)-1-甲基环己基]-4-哌啶基}胺
将搅拌的1-[反式-4-(乙氧基)-1-甲基环己基]-N-(5-氟-2-硝基苯基)-4-哌啶胺(D146，130mg，0.342mmol)的EtOH(10ml)溶液在室温和氩气下先后使用阮内镍(25mg)和水合肼(166μL，3.42mmol)处理。反应混合物搅拌2小时，此时最初的黄色消失。通过Kieselguhr过滤除去结晶，滤液真空浓缩得到标题化合物，为白色残余物(97mg，81％)。MH+＝350。
描述148. 顺式/反式-1-甲基-4-(甲氧基)环己烷羧酸(D148)
将搅拌的二异丙基胺(16.1ml，115mmol，2.1当量)的四氢呋喃(200ml)溶液在0℃和氩气下使用2.5M正丁基锂的己烷(1.05当量，110mmol，44ml)溶液处理，然后在相同温度下搅拌10分钟。混合物随后使用4-(甲氧基)环己烷羧酸(1当量，55mmol，8.7g)在50ml无水四氢呋喃中的溶液处理。所得到的黄色溶液在50℃下加热2小时，然后冷却至0℃，使用碘甲烷(3当量，12ml)处理。混合物温热至室温，同时搅拌2小时。混合物在柠檬酸(10％水溶液)和Et2O之间分配，分离两相后水相用Et2O萃取(2x)。合并有机相，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩得到黄色固体(9.8g)，为顺式:反式异构体的混合物。
1H NMR δ(d6DMSO，400MHz)：1.078-2.018(11H，顺式/反式异构体)，3.074(1H，m单个异构体)，3.193(3H，s单个异构体)，3.213(3H，s单个异构体)，3.606(1H，s宽峰，单个异构体)，>12.5(1H，s宽峰，顺式/反式异构体)。
描述149. 反式-1-甲基-4-(甲氧基)环己烷羧酸(D149)
将顺式/反式-1-甲基-4-(甲氧基)环己烷羧酸(D148，41.3mmol，7.7g)溶解于亚硫酰二氯(15.3当量，631mmol，46ml)。混合物在90℃下回流4小时。蒸发除去溶剂，粗产物使用甲苯处理并真空浓缩。残余褐色油状物使用5％ Na2CO3溶液(400ml)和四氢呋喃(40ml)处理，混合物在室温下搅拌30分钟。水溶液用Et2O洗涤(2x)，水相用2M的HCl酸化，乙酸乙酯萃取(2x)。合并后的有机相用Na2SO4干燥，过滤后蒸发除去溶剂得到标题化合物2.8g，40％。
1H NMR δ(d6DMSO，400MHz)：1.085(3H，s)，1.419(2H，m)，1.485(4H，m)，1.701(2H，m)，3.225(4H，m)，3.342(1H，s)。
描述150. 反式-1-异氰酰基-1-甲基-4-(甲氧基)环己烷(D150)
在室温下，向反式-1-甲基-4-(甲氧基)环己烷羧酸(D149，15.0mmol，2.8g)的无水甲苯(70ml)溶液中加入Et3N(1.3当量，19.6mmol，2.7ml)和二苯基磷酰基叠氮化物(1.0当量，15.0mmol，3.2ml)。混合物在80℃下回流2小时。混合物冷却至室温，倾入1M的NaOH(70ml)中；水溶液用EtOAc萃取(2x)。有机相合并后用Na2SO4干燥，过滤后蒸发除去溶剂得到粗化合物。粗产物随后通过二氧化硅柱色谱法纯化(EtOAc-正己烷)，得到标题化合物1.33g，48％。
1H NMR δ(d6DMSO，400MHz)：1.327(3H，s)，1.61(8H，m)，3.197(3H，s)3.355(1H，m)。
描述151. 反式-1-甲基-4-(甲氧基)环己胺单盐酸盐(D151)
在室温下向反式-1-异氰酰基-1-甲基-4-(甲氧基)环己烷(D150，7.27mmol，1.33g)的THF(30ml)溶液中加入浓HCl(6ml)。混合物在室温下搅拌4小时，加入浓HCl(数滴)。反应放置过夜后蒸发除去溶剂，得到标题化合物0.9g，69％。
1H NMR δ(d6DMSO，400MHz)：1.260(3H，s)，1.39(2H，m)，1.632(4H，m)，1.87(2H，m)，3.157(1H，m)，3.217(3H，s)。
描述152. 1-[反式-1-甲基-4-(甲氧基)环己基]-4-哌啶酮(D152)
将反式-1-甲基-4-(甲氧基)环己胺单盐酸盐(D151，7.69mmol，1.1g)、1-乙基-1-甲基-4-氧代哌啶鎓碘化物(D49，1.7当量，13.1mmol)、3.5g K2CO3(1.5当量，11.5mmol，1.5g)、水(40ml)和乙醇(80ml)在80℃下回流直到通过TLC观察不到起始原料。混合物在NaHCO3和二氯甲烷之间分配。由于机械溢出导致损失部分产物。重复上述操作。粗产物随后通过二氧化硅柱色谱法纯化(MeOH-NH3-二氯甲烷)，得到标题化合物650mg，35％。
1H NMR δ(d6DMSO，400MHz)0.85(3H，s)，1.50(8H，m)1.762(2H，t)，2.301(4H，t)，2.725(4H，t)，3.207(3H，s)，3.274(1H，m)。
描述153. 1-[反式-1-甲基-4-(甲氧基)环己基]-4-哌啶胺(D153)
向1-[反式-1-甲基-4-(甲氧基)环己基]-4-哌啶酮(D152，2.67mmol，650mg)在2M的NH3的甲醇溶液(15.0当量，40.0mmol，20ml)中的溶液中加入10％Pd/C浆糊(65mg)。混合物在50psi和室温下氢化24小时。混合物通过Kieselguhr过滤，用乙醇(100ml)洗涤。蒸发除去溶剂得到粗产物。对粗产物重复上述反应，然后放置24小时。混合物通过Celite过滤，用乙醇洗涤后蒸发除去溶剂，得到标题化合物390mg，68％，M++H＝227。
描述154. N-(5-氟-2-硝基苯基)-1-[反式-1-甲基-4-(甲氧基)环己基]-4-哌啶胺(D154)
在氩气下，将二异丙基乙胺(0.55mL，3.23mmol)和2，4-二氟-1-硝基苯(123μL，1.12mmol)加入至1-[反式-4-(甲氧基)-1-甲基环己基]-4-哌啶胺二盐酸盐(D153，306mg，1.02mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(5ml)溶液。反应在100℃的微波反应器中加热30分钟，然后再加热30分钟。混合物倾入饱和NaHCO3(50mL)，用EtOAc萃取(3x)。合并后的有机相依次用盐水、H2O和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并通过旋转蒸发仪浓缩。粗残余物通过SCX(5g)纯化，然后经色谱法处理(二氧化硅，CH2Cl2-0.5％ NH3/9.5％ MeOH/90％CH2Cl2)得到黄色油状物。该黄色油状物随后经色谱法处理(掺杂胺的二氧化硅，己烷-EtOAc)得到标题化合物(204mg，55％)，为黄色油状物。MH+366。
描述155. (2-氨基-5-氟苯基){1-[反式-4-(甲氧基)-1-甲基环己基]-4-哌啶基}胺(D155)
在氩气下，将阮内镍(0.25mL，10％ H2O溶液)加入至剧烈搅拌的N-(5-氟-2-硝基苯基)-1-[反式-1-甲基-4-(甲氧基)环己基]-4-哌啶胺(D154，245mg，0.67mmol)的EtOH(10mL)溶液中。逐滴加入水合肼(220μL，7.06mmol)，再加入第二份阮内镍(0.25mL，10％ H2O溶液)。反应搅拌1小时后，通过Kieselguhr过滤，使用EtOH。通过旋转蒸发除去溶剂得到标题化合物(205mg，91％)，为褐色油状物，静置固化得到褐色固体。MH+336。
描述D156. N-(5-氯-2-硝基苯基)-1-[反式-1-甲基-4-(甲氧基)环己基]-4-哌啶胺(D156)
在室温和氩气下，将二异丙基乙胺(0.53mL，3.12mmol)和6-氯-2-氟-1-硝基苯(197mg，1.12mmol)加入至1-[反式-4-(甲氧基)-1-甲基环己基]-4-哌啶胺二盐酸盐(D153，318mg，1.06mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(5ml)溶液中。反应在110℃的微波反应器中加热30分钟，然后加入第二份6-氯-2-氟-1-硝基苯(81mg，0.46mmol)，再加热30分钟。反应倾入饱和NaHCO3(50mL)中，用EtOAc萃取(3x)。合并后的有机相依次用盐水、H2O和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并通过旋转蒸发浓缩。粗残余物通过SCX(5g)纯化后色谱法处理(二氧化硅，CH2Cl2-0.5％ NH3/9.5％ MeOH/90％CH2Cl2)得到标题化合物(323mg，85％)，为黄色油状物。
M(Cl-35)+382，M(Cl-37)H+384。
描述D157. (2-氨基-5-氯苯基){1-[反式-1-甲基-4-(甲氧基)环己基]-4-哌啶基}胺(D157)
在室温和氩气下，将N-(5-氯-2-硝基苯基)-1-[反式-1-甲基-4-(甲氧基)环己基]-4-哌啶胺(D156，323mg，0.85mmol)在EtOH(10mL)中剧烈搅拌。加入阮内镍(0.25mL，10％ H2O溶液)，再加入水合肼(260μL，8.35mmol)。加入第二份阮内镍(0.25mL，10％ H2O溶液)，反应剧烈搅拌30分钟。混合物通过Kieselguhr过滤，使用EtOH洗涤后通过旋转蒸发浓缩得到标题化合物(305mg)，为金褐色固体。
M(Cl-35)+352，M(Cl-37)H+354。
描述158. 2-氟-4-乙氧基-1-硝基苯(D158)
将3-氟-4-硝基苯酚(3g)、碘乙烷(3ml)和碳酸钾(5.5g)的丁-2-酮(100ml)溶液在85℃下加热2.5小时。混合物冷却后过滤，滤液蒸发。用己烷研磨得到标题化合物，为灰白色固体(3g)。
描述159. N-[5-(乙氧基)-2-硝基苯基]-1-[反式-1-甲基-4-(甲氧基)环己基]-4-哌啶胺(D159)
在微波容器中加入2-氟-4-乙氧基-1-硝基苯(D158，0.3g)、1-[反式-1-甲基-4-(甲氧基)环己基]-4-哌啶胺二盐酸盐(D153的二HCl盐，0.3g)、二甲基甲酰胺(4ml)和二异丙基乙胺(1.0ml)，同时在200℃的微波反应器中加热20分钟。冷却后的反应蒸发并溶解于甲醇，装填在SCX柱上，先后用甲醇和2M氨的甲醇溶液洗脱。氨的甲醇溶液部分蒸发后，残余物经硅胶色谱法处理，用0-5％二氯甲烷-氨的甲醇溶液洗脱得到标题化合物，为黄色玻璃状(0.358g)。MH+＝392。
描述160. 4-(乙氧基)-N2-{1-[反式-1-甲基-4-(甲氧基)环己基]-4-哌啶基}-1，2-苯二胺(D160)
将N-[5-(乙氧基)-2-硝基苯基]-1-[反式-1-甲基-4-(甲氧基)环己基]-4-哌啶胺(D159，0.35g)的乙醇(50ml)溶液、阮内镍(～2ml)和水合肼(2ml)在40℃下搅拌30分钟，然后冷却，过滤，滤液蒸发后，与乙醇共沸得到标题化合物，为玻璃状(0.26g)。MH+＝362。
描述161. N-[5-(乙氧基)-2-硝基苯基]-1-[反式-1-甲基-4-(乙氧基)环己基]-4-哌啶胺(D161)
在微波容器中加入2-氟-4-乙氧基-1-硝基苯(D158，0.3g)、1-[反式-4-(乙氧基)-1-甲基环己基]-4-哌啶胺二盐酸盐(D58，0.312g)、二甲基甲酰胺(4ml)和二异丙基乙胺(1.0ml)，在200℃的微波反应器中加热20分钟。冷却后的反应蒸发，溶解于甲醇，装填在SCX柱上，先后用甲醇和2M氨的甲醇溶液洗脱。氨的甲醇溶液部分蒸发后，残余物经硅胶色谱法纯化，用0-5％二氯甲烷-氨的甲醇溶液洗脱得到标题化合物，为黄色玻璃状(0.123g)。MH+＝406。
描述162. 4-(乙氧基)-N2-{1-[反式-1-甲基-4-(乙氧基)环己基]-4-哌啶基}-1，2-苯二胺(D162)
将N-[5-(乙氧基)-2-硝基苯基]-1-[反式-1-甲基-4-(乙氧基)环己基]-4-哌啶胺(D161，0.123g)的乙醇(30ml)溶液、阮内镍(～1ml)和水合肼(1ml)在40℃下搅拌30分钟，然后冷却，过滤，滤液蒸发后与乙醇共沸得到标题化合物，为玻璃状(0.092g)。MH+＝376。
描述163. N-(5-氯-2-硝基苯基)-1-[反式-4-(乙氧基)-1-甲基环己基]-4-哌啶胺(D163)
在室温和氩气下，将二异丙基乙胺(0.52mL，3.06mmol)和4-氯-2-氟-1-硝基苯(364mg，2.07mmol)加入至1-[反式-4-(乙氧基)-1-甲基环己基]-4-哌啶胺二盐酸盐(D58，318mg，1.02mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(5ml)溶液中。反应在110℃的微波反应器中加热30分钟，然后混合物倾入饱和NaHCO3(50mL)中，用EtOAc萃取(3x)。合并后的有机相依次用盐水、H2O和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)后通过旋转蒸发浓缩。粗残余物通过SCX(5g)纯化，然后经色谱法处理(二氧化硅，CH2Cl2-0.5％ NH3/9.5％ MeOH/90％ CH2Cl2)得到标题化合物(153mg，38％)，为黄色油状物。M(Cl-35)+396，M(Cl-37)H+398。
描述164. (2-氨基-5-氯苯基){1-[反式-4-(乙氧基)-1-甲基环己基]-4-哌啶基}胺(D164)
在氩气下，将N-(5-氯-2-硝基苯基)-1-[反式-4-(乙氧基)-1-甲基环己基]-4-哌啶胺(D163，153mg，0.40mmol)在EtOH(10mL)中剧烈搅拌。先后加入阮内镍(0.25mL，10％ H2O溶液)和水合肼(130μL，4.17mmol)。加入第二份阮内镍(0.25mL，10％ H2O溶液)，反应剧烈搅拌30分钟。混合物通过Kieselguhr过滤，用EtOH洗涤后通过旋转蒸发浓缩得到标题化合物(139mg，95％)，为黄色油状物。M(Cl-35)+366，M(Cl-37)H+368。
实施例1. 6-甲基-1-[1-(顺式-4-甲氧基环己基)-4-哌啶基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮盐酸盐(E1)
将顺式5-甲基-N-[1-(4-甲氧基环己基)-4-哌啶基]-1，2-苯二胺(D7，320mg；0.9mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液在0℃下先后使用三光气(110mg，0.4当量)和二异丙基乙胺(0.23ml，1.5当量)处理，然后在0℃下保持1小时。混合物用pH9的水洗涤。干燥，蒸发后色谱法处理(20g二氧化硅，0-10％甲醇的二氯甲烷溶液)得到220mg(71％)来自乙醚的游离碱。然后将其转化为230mg来自乙醚的盐酸盐。
1H NMR(HCl盐)δ(d6DMSO)：1.4(2H，m)，1.7(2H，m)，1.8-2.1(6H，m)，2.35(3H，s)，2.9(2H，m)，3.2(3H，s)，3.2-3.6(6H，m)，4.55(1H，m)，6.8(2H，ABq)，7.5(1H，s)，10.55(1H，br s)，10.8(1H，s)，MH+344。
实施例2. 6-甲基-1-[1-(反式-4-甲氧基环己基)-4-哌啶基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮盐酸盐(E2)
将反式5-甲基-N-[1-(4-甲氧基环己基)-4-哌啶基]-1，2-苯二胺(D8，100mg，0.3mmol)的二氯甲烷(6ml)溶液在0℃下先后使用三光气(40mg，0.4当量)和二异丙基乙胺(0.08ml，1.5当量)处理，然后在0℃下保持1小时。混合物用pH为9的水洗涤。干燥，蒸发后色谱法处理(10g二氧化硅，0-10％甲醇的二氯甲烷溶液)得到标题化合物，从乙醚中分离得到盐酸盐65mg。
1H NMR(HCl盐)δ(d6DMSO)：1.2(2H，m)，1.6(2H，m)，1.9(2H，m)，2.15(4H，m)，2.35(3H，s)，2.9(2H，m)，3.25(3H，s)，3.1-3.6(6H，m)，4.55(1H，m)，6.8(2H，ABq)，7.5(1H，s)，10.55(1H，br s)，10.8(1H，s)，MH+344。
实施例3. 1-{1-[反式-4-(乙氧基)环己基]-4-哌啶基}-6-甲基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮盐酸盐(E3)
在室温下，向(2-氨基-5-甲基苯基){1-[反式-4-(乙氧基)环己基]-4-哌啶基}胺(D14，110mg，0.33mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入二异丙基乙胺(0.085ml，1.5当量，0.50mmol)。混合物冷却至0℃，加入双(三氯甲基)碳酸酯(40mg，0.4当量，0.13mmol)。30分钟后，混合物倾入水中；水溶液用二氯甲烷萃取(2x)，有机相交替用盐水和水洗涤(2x)。合并有机相，用Na2SO4干燥，过滤后蒸发除去溶剂。产物使用HCl(3ml的1M乙醚溶液)处理得到标题产物(44mg，37％)。M+-H＝356。
1H NMR(HCl盐)δ(d6DMSO，400MHz)1.093(3H，t)，1.221(2H，m)，1.542(2H，m)1.887(2H，m)2.108(3H，d)2.333(3H，s)2.782(2H，m)，3.202(4H，m)3.473(4H，m)4.542(1H，m)6.805(1H，d)6.871(1H，d)7.345(1H，s)，10.00(1H，br)，10.80(1H，s)。
实施例4. 1-{1-[顺式-4-(乙氧基)环己基]-4-哌啶基}-6-甲基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮盐酸盐(E4)
在室温下，向(2-氨基-5-甲基苯基){1-[顺式-4-(乙氧基)环己基]-4-哌啶基}胺(D17，147mg，0.4mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入二异丙基乙胺(0.09ml，1.5当量，0.7mmol)。混合物冷却至0℃，在氩气下加入双(三氯甲基)碳酸酯(0.053g，0.4当量，0.2mmol)。30分钟后加入水，水溶液用二氯甲烷萃取(2x)，有机相交替用盐水和水洗涤(2x)。合并有机相，用Na2SO4干燥，过滤后蒸发除去溶剂。产物使用HCl(3ml的1M乙醚溶液)处理。产物进一步先后通过色谱法(EtOAc 60％：己烷)、SCX和Waters Xbridge色谱柱纯化，用乙腈/水/0/1％甲酸洗脱，得到标题产物(33mgs，21％)。M+-H＝358。
1H NMR(HCl盐)δ(d6DMSO 400MHz)：1.129(3H，t)，1.441(2H，t)，1.689(2H，q)，1.887(4H，t)，1.982(2H，d)，2.331(3H，s)，2.828(2H，m)，3.247(3H，m)，3.427(2H，q)，3.492(3H，m)，4.555(1H，m)，6.801(1H，d)，6.870(1H，d)，7.462(1H，s)，10.3(1H，br s)，10.8(1H，s)。
实施例5. 6-甲基-1-{1-[顺式-4-(丙氧基)环己基]-4-哌啶基}-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮(E5)
将搅拌的(2-氨基-5-甲基苯基){1-[顺式-4-(丙氧基)环己基]-4-哌啶基}胺(D23，400mg，1.15mmol)和二异丙基乙胺(0.25ml，1.4mmol，1.5当量)的二氯甲烷(35ml)溶液在0℃和氩气下使用固体三光气(138mg，0.46mmol，0.4当量)处理，同时在室温下保持3天(64％转化)。混合物使用水(20ml)处理，用二氯甲烷萃取(2x20ml)。合并的萃取液用MgSO4干燥并真空浓缩得到米色固体，经二氧化硅柱色谱法处理(40g二氧化硅用于200mg粗产物：5％-15％0.4MNH3的甲醇/二氯甲烷12CV溶液)，得到150mg(35％收率)标题化合物。
1H NMR(游离碱)δ(CDCl3 400MHz)：0.9(3H，t)，1.4(2H，m)，1.6(6H，m)，1.7(2H，m)，1.85(2H，m)，2.0(2H，m)，2.4(6H，m)，3.1(2H，m)，3.35(2H，t)，3.5(1H，s)，4.3-4.4(1H，m)，6.85(1H，d)，6.9(1H，d)，7.15(1H，s)，8.3(1H，s)。
MH+372和373。
实施例6. 6-甲基-1-{1-[反式-4-(丙氧基)环己基]-4-哌啶基}-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮盐酸盐(E6)
将搅拌的(2-氨基-5-甲基苯基){1-[反式-4-(丙氧基)环己基]-4-哌啶基}胺(D24，310mg，0.89mmol)和二异丙基乙胺(0.23ml，0.36mmol，1.5当量)的二氯甲烷(20ml)溶液在0℃和氩气下使用固体三光气(107mg，0.4当量)处理，同时在0℃下保持30分钟。混合物使用水处理，用二氯甲烷萃取。合并的萃取液用MgSO4干燥并真空浓缩得到330mg标题化合物，为褐色固体。将上述物质溶解于二氯甲烷，使用1M的HCl/乙醚(5ml)处理后真空浓缩得到盐酸盐，为白色固体(360g，99％收率)。
1H NMR(HCl盐)δ(CD3OD 400MHz)：0.95(3H，t)，1.3-1.4(2H，m)，1.5-1.7(4H，m)，2.05-2.3(6H，m)，2.4(3H，m)，2.75-2.9(2H，m)，3.25-3.4(4H，m)，3.45(2H，t)，3.6-3.7(2H，m)，4.5-4.6(1H，m)，6.9(2H，m)，7.15(1H，m)。
MH+372和373。
实施例7. 6-甲基-1-(1-{反式-4-[(1-甲基乙基)氧基]环己基}-4-哌啶基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮盐酸盐(E7)
将搅拌的(2-氨基-5-甲基苯基)(1-{反式-4-[(1-甲基乙基)氧基]环己基}-4-哌啶基)胺(D31，187mg，0.54mmol)和二异丙基乙胺(0.144ml，0.81mmol)的二氯甲烷(15ml)溶液在0℃和氩气下使用固体三光气(64mg，0.22mmo])处理，同时在0℃下保持45分钟。混合物先后使用水(10ml)和稀NaHCO3溶液(15ml)处理，用二氯甲烷萃取(2x20ml)。合并的萃取液干燥(Na2SO4)并真空浓缩。残余物用1:1乙酸乙酯/乙醚(8ml)研磨得到白色固体，15分钟后滤出，用冷的1:1乙酸乙酯/乙醚洗涤，在50℃下真空干燥得到白色固体。将该物质溶解于二氯甲烷(2ml)和甲醇(0.3ml)，使用1M的HCl/乙醚(0.60ml)处理并真空浓缩。残余物用乙醚(5ml)研磨得到白色固体，滤出后用乙醚后干燥得到标题化合物，为白色固体。
1H NMR(HCl盐)δ(d6DMSO，400MHz)：1.07(6H，d)，1.12-1.28(2H，m)，1.48-1.63(2H，m)，1.78-1.90(2H，m)，1.97-2.08(2H，m)，2.10-2.20(2H，m)，2.32(3H，s)，2.82-3.00(2H，m)，3.12-3.35(4H，m)，3.42-3.55(2H，m)，3.62-3.75(1H，m)，4.50-4.65(1H，m)，6.79(1H，d)，6.86(1H，d)，7.61(1H，s)，10.78(1H，s)，10.85(1H，br s)。
实施例8. 6-甲基-1-{1-[顺式-1-甲基-4-(甲氧基)环己基]-4-哌啶基}-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮盐酸盐(E8)
将(2-氨基-5-甲基苯基){1-[顺式-1-甲基-4-(甲氧基)环己基]-4-哌啶基}胺(D36，91mg，0.27mmol)溶解于二氯甲烷(5ml)，冷却至0℃；然后在0℃下先后加入双(三氯甲基)碳酸酯(0.4当量，0.11mmol，31mg)和Hunig’s碱二异丙基乙胺(1.5当量，68μl)；混合物在相同温度下搅拌1小时，然后用NaHCO3(饱和水溶液)猝灭。分离两相后，有机相用Na2SO4干燥，过滤后蒸发除去溶剂，得到粗产物，通过色谱法纯化(MeOH-NH3-DCM)得到标题化合物76mg，80％，99.7％＝异构体纯度。标题化合物随后使用HCl溶液(1M乙醚溶液，2当量)转化为盐酸盐。
1H NMR δ(d6DMSO，400MHz)0.851(3H，s)，1.139(2H，t)，1.585(4H，m)，1.669(2H，d)，1.884(2H，d)，2.141(2H，t)，2.262(2H，t)，2.316(3H，s)，3.011(2H，d)，3.241(3H，s)，4.020(1H，m br)，6.768(1H，d)，6.836(1H，d)，6.994(1H，s)10.7(1H，s br)。
实施例9. 6-甲基-1-{1-[反式-1-甲基-4-(甲氧基)环己基]-4-哌啶基}-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮盐酸盐(E9)
将(2-氨基-5-甲基苯基){1-[反式-1-甲基-4-(甲氧基)环己基]-4-哌啶基}胺(D37，30mg，0.091mmol)溶解于二氯甲烷(2ml)，冷却至0℃。然后在0℃下先后加入双(三氯甲基)碳酸酯(0.4当量，0.036mmol，11mg)和Hunig’s碱二异丙基乙胺(1.5当量，23μl)。混合物在相同温度下搅拌1小时，然后用NaHCO3(饱和水溶液)猝灭。分离两相后，有机相用Na2SO4干燥，过滤后蒸发除去溶剂得到粗产物，通过色谱法纯化(MeOH-NH3-DCM)得到标题化合物9mg，28％，97.8％＝异构体纯度。标题化合物随后使用HCl溶液(1M乙醚溶液，2当量)转化为盐酸盐。
1H NMR δ(d6DMSO，400MHz)0.851(3H，s)，1.503(6H，m)，1.663(2H，dbr)，1.794(2H，m br)，2.157(2H，t)，2.272(2H，t)，2.320(3H，s)，3.045(2H，d)，3.161(3H，s)，4.027(1H，m br)，6.768(1H，d)，6.836(1H，d)，7.000(1H，s)，10.7(1H，s br)。
实施例10. 6-甲基-1-(1-{顺式-4-[(1-甲基乙基)氧基]环己基}-4-哌啶基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮盐酸盐(E10)
将搅拌的(2-氨基-5-甲基苯基)(1-{顺式-4-[(1-甲基乙基)氧基]环己基}-4-哌啶基)胺(D39，170mg，0.49mmol)的二氯甲烷(15ml)溶液在0℃和氩气下先后使用二异丙基乙胺(0.13ml，0.74mmol)和固体三光气(57mg，0.196mmol)处理，同时在0℃下保持1小时。混合物先后使用水(10ml)和稀NaHCO3溶液(15ml)处理，用二氯甲烷萃取(2x25ml)。合并的萃取液干燥(Na2SO4)并真空浓缩。残余物溶解于二氯甲烷(4ml)，使用1M的HCl/乙醚(0.7ml)处理并真空浓缩。残余物用乙醚(10ml)研磨得到白色固体，滤出后在50℃下真空干燥得到盐酸盐，为白色固体(170mg，85％)。
1H NMR(HCl盐)δ(d6DMSO，400MHz)：1.10(6H，d)，1.39-1.52(2H，m)，1.62-1.80(2H，m)，1.80-2.00(6H，m)，2.32(3H，s)，2.82-3.00(2H，m)，3.18-3.32(3H，m)，3.40-3.55(2H，m)，3.55-3.70(2H，m)，4.50-4.65(1H，m)，6.80(1H，d)，6.87(1H，d)，7.60(1H，s)，10.73(1H，br s)，10.80(1H，s)。
实施例11和12. 顺式和反式1-(1-[4-(乙氧基)环己基]-4-哌啶基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮盐酸盐(顺式＝E11；反式＝E12)
在微波容器中加入4-(2-氧代-1-苯并咪唑基)哌啶(0.217g，1mmol)、4-乙氧基环己酮(D10，0.22g，1.55mmol)、乙酸(0.2ml)、二氯甲烷(15ml)和(聚苯乙烯基甲基)三甲基铵氰基硼氢化物(4.3毫当量/g)(750mg)，在110℃的微波反应器中加热20分钟。加入另外的4-乙氧基环己酮(146mg，1.0mmol)和(聚苯乙烯基甲基)三甲基铵氰基硼氢化物(300mg)，混合物在110℃的微波反应器中继续加热20分钟。冷却后的混合物真空过滤，滤液装填在5g SCX柱上，先后用甲醇和氨的甲醇溶液洗脱。除去氨的甲醇溶液馏分中的溶剂，得到260mg澄清油状物，使用Waters Xbridge色谱柱纯化，并用碳酸氢铵水溶液(10mmol；用氨水调节至pH10)和乙腈的梯度作为流动相，得到顺式和反式异构体。一旦得到之后，将每种异构体再次溶解于二氯甲烷(2ml)，加入1摩尔浓度的HCl的乙醚溶液(0.5ml)，除去溶剂得到标题化合物。
得到较快洗脱出来的异构体(反式异构体；E12)，为白色固体(0.024g)。MH+＝344。
1HNMR δd6DMSO，250MHz)：1.1-1.4(推测8H，m)，1.65(推测2H，m)，1.8(推测2H，m)，2.0(推测2H，m)，2.2-2.4(推测6H，m)，2.9(推测2H，d)，3.1-3.2(推测1H，m)，3.4-3.5(推测2H，q)，4.0-4.2(推测1H，m)，7.0(推测3H，m)，7.2(推测1H，m)。
得到较慢洗脱出来的异构体(顺式异构体；E11)，为白色固体(0.026g)。MH+＝344。
1HNMR δ(CDCl3，250MHz)：1.29(推测3H，t)，1.25-1.5(推测3H，m)，1.6-2.05(m)，2.3-2.5(推测5H，m)，3.0-3.1(推测2H，m)，3.4-3.6(推测4H，m)，4.25-4.45(推测1H，m)，7.0-7.1(推测3H，m)，7.3(推测1H，m)，8.05(推测1H，s)。
实施例13. 1-{1-[反式-4-(乙氧基)环己基]-4-哌啶基}-6-氟-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮盐酸盐(E13)
将搅拌的N2-{1-[反式-4-(乙氧基)环己基]-4-哌啶基}-4-氟-1，2-苯二胺(D72，≤0.33mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液在0℃和氩气下使用二异丙基乙胺(0.087ml，0.49mmol)处理，然后加入固体三光气(38mg，0.13mmol)，同时保持30分钟。混合物使用稀NaHCO3溶液(10ml)处理，用二氯甲烷萃取(2x20ml)。合并的萃取液干燥(Na2SO4)并真空浓缩得到米色固体，由EtOAc/Et2O重结晶得到标题化合物的游离碱，为白色固体(90mg，≥76％)。将其溶解于二氯甲烷(2ml)，使用1M的HCl/Et2O(0.30ml)处理后在氩气流下浓缩得到标题化合物，为白色固体MH+＝362。
1H NMR(游离碱)δ(CDCl3，400MHz)：1.15-1.42(推测7H，t+m)，1.82(2H，br m)，1.92(2H，br m)，2.12(2H，br m)，2.30-2.50(5H，m)，3.10-3.13(2H，m)，3.13-3.35(1H，m)，3.52(2H，q)，4.25-4.40(1H，m)，6.73-6.80(1H，m)，6.96-7.02(1H，m)，7.05(1H，br d)，9.83(1H，s)。
实施例14. 6-溴-1-{1-[反式-4-(乙氧基)环己基]-4-哌啶基}-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮盐酸盐(E14)
将搅拌的4-溴-N2-{1-[反式-4-(乙氧基)环己基]-4-哌啶基}-1，2-苯二胺(D74，600mg，1.5mmol)和二异丙基乙胺(0.4ml，2.25mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液在0℃下使用三光气(178mg，0.6mmol)处理，同时搅拌30分钟。混合物用水和饱和NaHCO3溶液洗涤，然后用二氯甲烷萃取。萃取液干燥(Na2SO4)并真空浓缩得到白色固体，用10％ Et2O/石油醚洗涤得到标题化合物的游离碱，为白色固体(426mg，67％)。将其一部分(226mg)溶解于二氯甲烷(10ml)，使用1M的HCl/Et2O(5ml)处理，搅拌30分钟后真空浓缩得到标题化合物，为白色固体(220mg)。MH+＝423，424。
1H NMR δ(d6DMSO，400MHz)：1.09(3H，t)，1.12-1.30(2H，m)，1.48-1.62(2H，m)，1.90(2H，br d)，2.05-2.18(4H，m)，2.70-2.85(2H，m)，3.15-3.30(4H，m)，3.41-3.55(4H，m)，4.53-4.65(1H，m)，6.95(1H，d)，7.16(1H，dd)，7.66(1H，d)，10.35(1H，br m)，11.11(1H，s)。
实施例15. 1-{1-[顺式-4-(乙氧基)环己基]-4-哌啶基}-6-(三氟甲基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮单盐酸盐(E15)
向1-(4-哌啶基)-6-(三氟甲基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮(D141，0.63mmol，180mg)的二氯乙烷(5ml)溶液中加入4-(乙氧基)环己酮(D10，4当量，2.52mmol，358mg)、Et3N(数滴)和5A分子筛。反应放置搅拌过夜。加入NaBH(OAc)3(1.5eq.，0.9464mmol，0.2g)，反应放置搅拌4夜。混合物用2M的NaOH(1ml)碱化。反应用NaHCO3猝灭，水溶液用二氯甲烷萃取。有机相合并后用水洗涤(2x50ml)，用Na2SO4干燥，过滤后蒸发除去溶剂得到粗产物。粗产物通过二氧化硅柱色谱法纯化(10％ MeOH/二氯甲烷)，再用BiotageKP-NHTM-二氧化硅柱色谱法处理(11％-13％ EtOAc的正己烷溶液)得到标题化合物的游离碱23mg，9％。M++H＝412。将其随后用HCl溶液(1M Et2O溶液)转化为标题化合物，得到23mg。
1H NMR δ(d6DMSO，400MHz)1.111(3H，t)，1.397(2H，m)，1.694(2H，q)，1.937(6H，m)，2.782(2H q)，3.240(3H，m)，3.404(2H，q)，3.536(3H，m)，4.626(1H m)，7.172(1H，d)，7.373(1H，d)，7.707(1H，s)，10.05(1H，s br)，11.45(1H，s)。
实施例16 6-乙基-1-{1-[反式-4-(乙氧基)环己基]-4-哌啶基}-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮盐酸盐(E16)
将搅拌的4-乙基-N2-{1-[反式-4-(乙氧基)环己基]-4-哌啶基}-1，2-苯二胺(D76，348mg，1mmol)和二异丙基乙胺(0.17ml，1.5mmol)的二氯甲烷(25ml)溶液在0℃下使用三光气(118mg，0.4mmol)处理，在0℃下搅拌30min。混合物用水和饱和NaHCO3溶液洗涤，然后用二氯甲烷萃取。萃取液干燥(Na2SO4)并真空浓缩得到浅黄色固体。将其溶解于二氯甲烷(5ml)，使用HCl/Et2O(3ml)处理并真空浓缩得到标题化合物，为白色固体(260mg，65％)。MH+＝372。
1H NMR δ(d6DMSO，400MHz)：1.05-1.33(2H，m)，1.10(3H，t)，1.21(3H，t)，1.47-1.63(2H，m)，1.85(2H，br d)，2.05-2.25(4H，m)，2.50-2.68(2H，m)，2.80-3.00(2H，m)，3.13-3.30(4H，m)，3.35-3.55(4H，m)，4.50-4.62(1H，m)，6.80-6.90(2H，m)，7.54(1H，s)，10.7(1H，br m)，10.80(1H，s)。
实施例17 6-环丙基-1-{1-[反式-4-(乙氧基)环己基]-4-哌啶基}-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮盐酸盐(E17)
将搅拌的4-环丙基-N2-{1-[反式-4-(乙氧基)环己基]-4-哌啶基}-1，2-苯二胺(D78，200mg，0.56mmol)和二异丙基乙胺(0.14ml，0.84mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液在0℃下使用三光气(66mg，0.23mmol)处理，同时在0℃下搅拌30分钟。溶液用水和饱和NaHCO3溶液洗涤，然后用二氯甲烷萃取。萃取液干燥(Na2SO4)并真空浓缩。残余物溶解于二氯甲烷(10ml)，使用1M的HCl/Et2O(3ml)处理，搅拌30分钟后真空浓缩得到标题化合物，为白色固体(165mg，72％)。MH+＝384。
1H NMR δ(d6DMSO，400MHz)：0.70-0.77(2H，m)，0.84-0.94(2H，m)，1.09(3H，t)，1.10-1.30(2H，m)，1.48-1.62(2H，m)，1.85(2H，br d)，1.88-2.00(1H，m)，2.04-2.20(4H，m)，2.78-2.95(2H，m)，3.15-3.30(4H，m)，3.40-3.55(4H，m)，4.50-4.62(1H，m)，6.71(1H，d)，6.85(1H，d)，7.28(1H，s)，10.6(1H，br m)，10.78(1H，s)。
实施例18. 1-{1-[反式-4-(乙氧基)环己基]-4-哌啶基}-6-(甲氧基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮盐酸盐(E18)
将搅拌的N2-{1-[反式-4-(乙氧基)环己基]-4-哌啶基}-4-(甲氧基)-1，2-苯二胺(D80，120mg，0.35mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液在0℃和氩气下使用二异丙基乙胺(0.092ml，0.52mmol)处理，然后加入固体三光气(40mg，0.14mmol)，保持30分钟。混合物使用10％ Na2CO3溶液(10ml)处理，用二氯甲烷萃取(2x15ml)。合并的萃取液干燥(Na2SO4)并真空浓缩得到米色固体，由1:1EtOAc/Et2O重结晶得到标题化合物的游离碱，为白色固体(105mg，81％)。将其溶解于二氯甲烷(5ml)，使用1M的HCl/Et2O(0.3ml)处理后真空浓缩得到标题化合物，为白色固体(110mg)。MH+＝374。
1H NMR δ(d6DMSO，400MHz)：1.07(3H，t)，1.10-1.30(4H，m)，1.47-1.67(2H，m)，1.80-1.92(2H，m)，2.03-2.23(4H，m)，2.80-3.00(2H，m)，3.12-3.32(4H，m)，3.40-3.65(推测2H)，3.79(3H，s)，4.50-4.67(1H，m)，6.58(1H，d)，6.87(1H，d)，7.26(1H，s)，10.71(1H，s)，10.8(1H，br m)。
实施例19和20. 顺式和反式-1-{1-[4-(乙氧基)环己基]-4-哌啶基}-6-[(三氟甲基)氧基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮(顺式＝E19；反式＝E20)
在微波容器中加入1-(4-哌啶基)-6-[(三氟甲基)氧基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮(D83，337mg)、4-(乙氧基)环己酮(D10，190mg)、(聚苯乙烯基甲基)三甲基铵氰基硼氢化物(4.3毫当量/g0.6g)、醋酸钠(100mg)、二氯甲烷(10ml)、乙酸(200μl)，在110℃的微波反应器中加热20分钟。加入另外的4-(乙氧基)环己酮(D10，0.06g)和(聚苯乙烯基甲基)三甲基铵氰基硼氢化物(4.3meq/g0.6g)，在110℃的微波反应器中加热20分钟。冷却后的混合物过滤后，滤液装填在SCX柱上，先后用甲醇和氨的甲醇溶液洗脱。氨的甲醇溶液馏分蒸发后，所得到的混合物使用Waters Xbridge色谱柱纯化。使用碳酸氢铵水溶液(10毫摩尔浓度，用氨水调节至pH10)和乙腈的梯度作为流动相，得到顺式和反式异构体。一旦得到后，将每种异构体再次溶解于二氯甲烷(2ml)，加入1摩尔浓度的HCl的乙醚溶液(0.5ml)，然后除去溶剂。
得到较快洗脱出来的异构体(反式异构体E20)，为白色固体(0.035g)。MH+＝428。
1H NMR δ(DMSO，250MHz)：1.1(3H，t)，1.1-1.3(2H，m)，1.4-1.7(2H，m)，1.8-2.0(2H，m)，2.0-2.2(4H，m)，2.7-2.9(2H，m)，3.1-3.4(4H，m)，3.4-3.6(4H，m)，4.5-4.7(1H，br m)，6.95-7.1(2H，m)，7.15(1H，s)，10.4(1H，br)，11.2(1H，s)。
得到较慢洗脱出来的异构体(顺式异构体E19)，为白色固体(0.015g)。MH+＝428。
1H NMR δ(DMSO，250MHz)：1.1(3H，t)，1.35-1.5(2H，m)，1.6-1.8(2H，m)，1.8-2.1(6H，m)，2.6-2.8(2H，m)，3.1-3.6(obs，m)，4.5-4.7(1H，m)，7.0-7.1(2H，m)，7.5(1H，s)，9.6-9.8(1H，br)，11.2(1H，s)。
实施例21. 顺式/反式-6-甲基-1-[1-(4-三氟甲氧基环己基)-4-哌啶基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮盐酸盐(E21)
将8-[(三氟甲基)氧基]-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷(D85，400mg)、THF(5ml)和5M盐酸水溶液(5ml)的混合物在室温下搅拌2小时，然后在二氯甲烷/水之间分配。有机层随后干燥并得到粗酮。将该粗酮与1-(4-哌啶基)-6-甲基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮(D145，110mg，0.5mmol)、(聚苯乙烯基甲基)三甲基铵氰基硼氢化物(600mg，2.04mmol/g，1.25mmol)、二氯甲烷(2.5ml)和乙酸(0.15ml，2.5mmol)合并，在110℃的微波反应器中加热10分钟。冷却后的混合物过滤，滤液装填在SCX柱上，先后用甲醇和氨的甲醇溶液洗脱。氨的甲醇溶液馏分蒸发后，所得到的混合物使用Waters Xbridge色谱柱纯化。使用碳酸氢铵水溶液(10毫摩尔浓度，用氨水调节至pH10)和乙腈的梯度作为流动相，得到标题化合物，将其转化为盐酸盐，由乙醚结晶得到异构体的混合物42mg。
1HNMR(HCl盐)δ(d6DMSO)：1.5-2.2(9H，m)，2.35(3H，s)，2.8(2H，m)，3.2-3.6(11H，m)，4.4(0.4H，m)，4.55(1H，m)，4.7(0.6H，br s)，6.8-6.9(2H，m)，7.5(1H，2s)，10.55(0.6H，br s)，10.7(0.4H，br s)，10.8(1H，2s)，MH+398。
实施例22. 1-(1-{顺式-4-[(环丙基甲基)氧基]环己基}-4-哌啶基)-6-甲基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮盐酸盐(E22)
将搅拌的N2-(1-{顺式-4-[(环丙基甲基)氧基]环己基}-4-哌啶基)-4-甲基-1，2-苯二胺(D91，600mg)和二异丙基乙胺(0.6ml)的二氯甲烷(20ml)溶液在0℃和氩气下一次性用固体三光气(0.2g，0.67mmol)处理，搅拌至室温过夜。混合物用二氯甲烷稀释，稀NaHCO3溶液、盐水洗涤，Na2SO4干燥并除去溶剂，残余物经硅胶色谱法处理，用二氯甲烷-氨的甲醇溶液0-10％洗脱。产物溶解于甲醇，使用1M的HCl/乙醚处理，真空浓缩得到标题化合物的盐酸盐，为白色固体(38mg)。MH+＝384。
1H NMR δ(DMSO，400MHz)：0.2(2H，m)，0.5(2H，m)，1.05(1H，m)，1.4(2H，m)，1.7(2H，m)，1.9(4H，m)，2.0(2H，m)，2.33(3H，s)，2.75(2H，m)，3.3(obs，m)，3.55(3H，m)，4.55，(1H，m)，6.79(1H，d)，6.88(1H，d)7.33(1H，s)，9.75(1H，m)，10.8(1H，s)。
实施例23. 1-(1-{反式-4-[(环丙基甲基)氧基]环己基}-4-哌啶基)-6-甲基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮(E23)
将搅拌的N2-(1-{反式-4-[(环丙基甲基)氧基]环己基}-4-哌啶基)-4-甲基-1，2-苯二胺(D92，380mg，1.06mmol)和二异丙基乙胺(0.3ml)的二氯甲烷(20ml)溶液在0℃和氩气下使用固体三光气(126mg，0.42mmol)处理，搅拌至室温过夜。混合物用二氯甲烷稀释，稀NaHCO3溶液、盐水洗涤，Na2SO4干燥并除去溶剂。由乙醇(270mg)得到标题化合物，为白色固体。将该物质溶解于甲醇/二氯甲烷，使用1M的HCl/乙醚处理并真空浓缩得到标题化合物的盐酸盐，为白色固体(270mg)。MH+＝384。
1H NMR δ(DMSO，400MHz)：0.15(2H，m)，0.45(2H，m)，0.95(1H，m)，1.2(2H，m)，1.55(2H，m)，1.85(2H，m)，2.1(4H，m)，2.32(3H，s)，2.85(2H，m)，2.9(2H，m)，3.22(obs，m)，3.5(2H，m)，4.55，(1H，m)，6.80(1H，d)，6.87(1H，d)7.51(1H，s)，10.6(1H，m)，10.8(1H，s)。
实施例24. 反式-6-甲基-1-[1-(4-环丙基氧基环己基)-4-哌啶基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮盐酸盐(E24)
将反式-5-甲基-N-[1-(4-环丁氧基环己基)-4-哌啶基]-1，2-苯二胺(D98，50mg，0.14mmol)的二氯甲烷(3ml)溶液在0℃下先后使用三光气(20mg，0.4当量)和二异丙基乙胺(0.04ml，1.5当量)处理，然后在0℃下保持1小时。混合物在二氯甲烷之间分配，用碳酸氢钠水溶液洗涤。干燥，蒸发后结晶得到标题化合物，由乙醚结晶分离得到盐酸盐31mg。
1HNMR(HCl盐)δ(d6DMSO)：1.2(2H，m)，1.5(4H，m)，1.9(3H，m)，2.15(5H，m)，2.35(3H，s)，2.8(2H，m)，3.2(4H，m)，3.5(2H，m)，4.0(1H，m)，4.6(1H，m)，6.8(2H，m)，7.4(1H，s)，10.2(1H，br s)，10.8(1H，s)，MH+384。
实施例25和26. 顺式和反式-1-(1-[4-(丙氧基)环己基]-4-哌啶基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮盐酸盐(顺式＝E25；反式＝E26)
在微波容器中加入4-(2-氧代-1-苯并咪唑烷基)哌啶(0.217g，1mmol)，4-丙氧基环己酮(D19，0.22g，1.41mmol)、乙酸(0.2ml)、二氯甲烷(15ml)和(聚苯乙烯基甲基)三甲基铵氰基硼氢化物(4.3毫当量/g)(0.75g)，在110℃的微波反应器中加热20分钟。加入另外的4-丙氧基环己酮(0.156g，1.0mmol)和(聚苯乙烯基甲基)三甲基铵氰基硼氢化物(300mg)，混合物在110℃的微波反应器中再加热20分钟。冷却后的混合物真空过滤，滤液装填在5g SCX柱上，先后用甲醇和氨的甲醇溶液洗脱。除去氨的甲醇溶液馏分中的溶剂得到300mg澄清结晶，使用Waters Xbridge色谱柱纯化，使用碳酸氢铵水溶液(10mmol；用氨水调节至pH10)和乙腈的梯度作为流动相，得到顺式和反式异构体。一旦得到后，将每种异构体再次溶解于二氨甲烷(2ml)，加入1摩尔浓度的HCl的乙醚溶液(0.5ml)，除去溶剂得到标题化合物。
得到较快洗脱出来的异构体(反式异构体；E26)，为白色固体(44mg)。MH+＝358。
1HNMR δd6DMSO，250MHz)：0.86(3H，t)，1.1-1.3(3H，m)，1.4-1.7(4H，m)，1.8-2.0(2H，m)，2.0-2.2(4H，d)，2.7-2.9(2H，m)，3.1-3.5(推测5H，m)，3.5-3.6(2H，m)，4.5-4.7(1H，m)，7.0(3H，m)，7.4-7.6(1H，m)，10.0(1H，s)，10.9(1H，s)。
得到较慢洗脱出来的异构体(顺式异构体；E25)，为白色固体(15mg)。MH+＝358。
1HNMR δ(d6DMSO，250MHz)：0.9(3H，t)，1.35-2.1(推测13H，br m)，2.6-2.9(2H，br s)，3.1-3.45(推测5H，br m)，3.5(2H，br s)，4.45-4.7(1H，br m)，7.0(3H，s)，7.5(1H，br m)，10.0(1H，br s)，10.9(1H，s)。
实施例27. 6-溴-1-{1-[反式-4-(丙氧基)环己基]-4-哌啶基}-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮盐酸盐(E27)
将搅拌的4-溴-N2-{1-[反式-4-(丙氧基)环己基]-4-哌啶基}-1，2-苯二胺(D100，574mg，1.4mmol)和二异丙基乙胺(0.35ml，2.1mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液在0℃下使用三光气(166mg，0.56mmol)处理，同时在0℃下搅拌30分钟。混合物用水和饱和NaHCO3溶液洗涤，然后用二氯甲烷萃取。萃取液干燥(Na2SO4)并真空浓缩得到白色固体，用10％ Et2O/石油醚混合物洗涤得到标题化合物的游离碱(398mg，65％)。将其中一部分(198mg)溶解于二氯甲烷(10ml)，使用1M的HCl/Et2O(5ml)处理，搅拌30分钟后真空浓缩得到标题化合物，为白色固体(200mg)。MH+＝437，438。
1H NMR δ(d6DMSO，400MHz)：0.87(3H，t)，1.12-1.30(2H，m)，1.42-1.63(4H，m)，1.90(2H，br d)，2.05-2.20(4H，m)，2.70-2.85(2H，m)，3.10-3.30(4H，m)，4.43-4.54(2H，m)，4.50-4.65(1H，m)，6.95(1H，d)，7.16(1H，dd)，7.68(1H，s)，10.32(1H，br m)，11.12(1H，s)。
实施例28 6-乙基-1-{1-[反式-4-(丙氧基)环己基]-4-哌啶基}-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮盐酸盐(E28)
将搅拌的 4-乙基-N2-{1-[反式-4-(丙氧基)环己基]-4-哌啶基}-1，2-苯二胺(D102，180mg，0.5mmol)和二异丙基乙胺(0.085ml，0.75mmol)的二氯甲烷(15ml)溶液在0℃下使用三光气(59.2mg，0.12mmol)处理，同时在0℃下搅拌30分钟。混合物用水和饱和NaHCO3溶液洗涤，然后用二氯甲烷萃取。萃取液干燥(Na2SO4)并真空浓缩得到白色固体。将其溶解于二氯甲烷(5ml)，使用HCl/Et2O(3ml)处理并真空浓缩得到标题化合物，为白色固体(200mg，95％)。MH+＝386。
1H NMR δ (d6DMSO，400MHz)：0.86(3H，t)，1.15-1.30(5H，t+m)，1.42-1.62(4H，m)，1.82-1.92(2H，m)，2.08-2.18(4H，m)，2.61(2H，q)，2.76-2.90(2H，m)，3.14-3.3(4H，m)，3.38(2H，t)，3.50(2H，br d)，4.50-4.62(1H，m)，6.83(1H，d)，6.89(1H，d)，7.43(1H，s)，10.35(1H，br m)，10.78(1H，s)。
实施例29 6-环丙基-1-{1-[反式-4-(丙氧基)环己基]-4-哌啶基}-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮盐酸盐(E29)
将搅拌的4-环丙基-N2-{1-[反式-4-(丙氧基)环己基]-4-哌啶基}-1，2-苯二胺(D104，70mg，0.2mmol)和二异丙基乙胺(0.5ml)的二氯甲烷(10ml)溶液在0℃下使用三光气(28mg，0.1mmol)处理，同时在0℃下加热30分钟。溶液用水和饱和NaHCO3溶液洗涤，然后用二氯甲烷萃取。萃取液干燥(Na2SO4)并真空浓缩。残余物溶解于二氯甲烷(5ml)，使用1M的HCl/Et2O(1ml)处理，搅拌30分钟后真空浓缩得到标题化合物(70mg，81％)。MH+＝398。
1H NMR δ(d6DMSO，400MHz)：0.70-0.78(2H，m)，0.83-0.91(5H，t+m)，1.12-1.28(2H，m)，1.42-1.62(4H，m)，1.82(2H，br d)，1.90-2.00(1H，m)，2.10(2H，br d)，2.18(2H，br d)，2.85-3.00(2H，m)，3.12-3.30(4H，m)，3.37(2H，t)，3.48(2H，br d)，4.52-4.62(1H，m)，6.70(1H，dd)，6.85(1H，d)，7.38(1H，s)，10.78(1H，s)，11.04(1H，br m)。
实施例30和31. 顺式和反式-1-{1-[4-(丙氧基)环己基]-4-哌啶基}-6-[(三氟甲基)氧基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮(顺式＝E30；反式＝E31)
在微波容器中加入1-(4-哌啶基)-6-[(三氟甲基)氧基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮(D83，337mg)、4-(丙氧基)环己酮(D19，190mg)、(聚苯乙烯基甲基)三甲基铵氰基硼氢化物(4.3毫当量/g0.6g)、醋酸钠(100mg)、二氯甲烷(10ml)、乙酸(200μl)，在110℃的微波反应器中加热总共30分钟。冷却后的混合物过滤，滤液装填在SCX柱上，先后用甲醇和氨的甲醇溶液洗脱。氨的甲醇溶液馏分蒸发后，所得到的混合物使用Waters Xbridge色谱柱纯化。使用梯度碳酸氢铵水溶液(10毫摩尔浓度，用氨水调节至pH10)和乙腈作为流动相，得到顺式和反式异构体。
得到较快洗脱出来的异构体(反式异构体；E31)，为白色固体(0.071g)。MH+＝442。
1H NMR δ(CDCl3，400MHz)：0.91(3H，t)，1.2-1.4(5H，m)，1.85(2H，m)，1.94(2H，m)，2.11(2H，m)，2.4(4H，m)，3.07(2H，m)，3.15(1H，m)，3.41(2H，t)，4.30(1H，m)，6.93(1H，d)，7.02(1H，d)7.16(1H，m)，9.02(1H，s)。
19F NMR δ(d6DMSO)-58.24ppm
得到较慢洗脱出来的异构体(顺式异构体：E30)，为白色固体(0.077g)。MH+＝442。
1H NMR δ(CDCl3，400MHz)：0.91(3H，t)，1.4(2H，m)，1.55-1.75(6H，m)，1.82(2H，m)，2.00(2H，m)，2.3-2.5(4H，m)，3.07(2H，m)，3.15(1H，m)，3.33(2H，t)，3.45(1H，m)，4.30(1H，m)，6.93(1H，d)7.04(1H，d)，7.17(1H，m)，9.16(1H，s)。
19F NMR δ(d6DMSO)-58.23ppm
实施例32. 1-{1-[顺式-4-(乙氧基)-1-甲基环己基]-4-哌啶基}-6-甲基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮盐酸盐(E32)
将搅拌的N2-{1-[顺式-4-(乙氧基)-1-甲基环己基]-4-哌啶基}-4-甲基-1，2-苯二胺(D106，150mg，0.44mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液在0℃和氩气下使用二异丙基乙胺(0.116ml，0.65mmol)处理，再加入固体三光气(51mg，0.174mmol)，同时在0℃下保持1.5小时。混合物用稀NaHCO3溶液(10ml)处理，用二氯甲烷萃取(2x10ml)。合并的萃取液干燥(Na2SO4)，真空浓缩后，固体残余物由二氯甲烷/EtOAc重结晶得到标题化合物的游离碱，为白色固体(115mg，71％)。将一部分产物(84mg)溶解于二氯甲烷(2ml)和MeOH(5ml)的混合物，使用1M的HCl/Et2O(0.35ml)处理并真空浓缩。用Et2O研磨得到固体，滤出后用Et2O洗涤并干燥得到标题化合物，为白色固体(86mg)。MH+＝372。
1H NMR δ(d6DMSO，400MHz)：1.13(3H，t)，1.36(3H，s)，1.48-1.62(2H，m)，1.67-1.77(2H，m)，1.80-1.92(4H，br m)，1.92-2.05(2H，m)，2.33(3H，s)，2.82-3.00(2H，m)，3.13-3.27(2H，m)，3.41(2H，q)，3.50(1H，s)，3.67(2H，br d)，4.55-4.67(1H，m)，6.79(1H，d)，6.87(1H，d)，7.55(1H，s)，9.95(1H，br m)，10.80(1H，s)。
实施例33. 1-{1-[反式-4-(乙氧基)-1-甲基环己基]-4-哌啶基}-6-甲基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮盐酸盐(E33)
将搅拌的N2-{1-[反式-4-(乙氧基)-1-甲基环己基]-4-哌啶基}-4-甲基-1，2-苯二胺(D108，160mg，0.464mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液在0℃和氩气下使用二异丙基乙胺(0.124ml，0.696mmol)处理，然后加入固体三光气(55mg，0.186mmol)，同时在0℃下保持1.5小时。混合物使用稀NaHCO3溶液(10ml)处理，用二氯甲烷萃取(2x10ml)。合并的萃取液干燥(Na2SO4)，真空浓缩后残余物由1:1 Et2O/EtOAc结晶得到标题化合物的游离碱，为白色固体(120mg，70％)。将部分产物(85mg)溶解于二氯甲烷(3ml)和MeOH(5ml)的混合物，使用1M的HCl/Et2O(0.35ml)处理并真空浓缩。残余物用Et2O研磨得到固体，滤出后用Et2O洗涤并干燥得到标题化合物，为白色固体(86mg)。MH+＝372。
1H NMR δ(d6DMSO，400MHz)：1.11(3H，t)，1.22-1.40(2H，m)，1.34(3H，s)，1.85(2H，br d)，1.90-2.05(6H，m)，2.32(3H，s)，2.86-3.01(2H，m)，3.12-3.38(3H，m)，3.47(2H，q)，3.65(2H，br d)，4.54-4.68(1H，m)，6.79(1H，d)，6.86(1H，d)，7.65(1H，s)，10.40(1H，br m)，10.76(1H，s)。
实施例34. 6-甲基-1-{1-[顺式-1-甲基-4-(丙氧基)环己基]-4-哌啶基}-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮单盐酸盐(E34)
(E34)
将(2-氨基-5-甲基苯基){1-[顺式-1-甲基-4-(丙氧基)环己基]-4-哌啶基}胺(D112，53mg，0.128mmol)溶解于二氯甲烷(5ml)，加入Hunigh碱二异丙基乙胺(1.5当量，32微升)。混合物随后冷却至0℃，然后在0℃下分批加入双(三氯甲基)碳酸酯(0.4当量，0.05mmol，15mg)。混合物在相同温度下搅拌1.5小时，然后用盐水猝灭，碱化至pH＝10，所得到的水相用EtOAc萃取(2x)。合并有机相，干燥(Na2SO4)，过滤后蒸发除去溶剂，得到粗产物，通过二氧化硅色谱法处理(MeOH-NH3-二氯甲烷)，得到标题化合物的游离碱(40mg，75％)。随后将其溶解于二氯甲烷(2ml)，在室温下使用HCl溶液(1M的Et2O溶液，0.2ml)处理。混合物在室温下搅拌过夜，然后蒸发除去溶剂得到标题化合物(43mgs，完全转化)。M++H＝385。
1HNMR δ(DMSO，500MHz)：0.900(3H，t)，1.351(3H，s)，1.524(4H，m)，1.728(2H，d)，1.909(6H，m)，2.341(3H，s)，2.809(2H，q)，3.177(2H，q)，3.329(2H，t)，3.467(1H，s br)，3.667(2H，d)，3.567(1H，m)，6.805(1H，m)，6.872(1H，d)，7.361(1H，s)，9.461(1H，t，宽峰)，10.774(1H，s)。
实施例35. 6-甲基-1-{1-[反式-1-甲基-4-(丙氧基)环己基]-4-哌啶基}-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮单盐酸盐(E35)
将(2-氨基-5-甲基苯基){1-[反式-1-甲基-4-(丙氧基)环己基]-4-哌啶基}胺(D113，45mg，0.128mmol)溶解于二氯甲烷(5ml)，加入Hunigh碱(1.5当量，32微升)。混合物随后冷却至0℃，然后在0℃下分批加入双(三氯甲基)碳酸酯(0.4当量，0.05mmol，15mg)。混合物在相同温度下搅拌1.5小时后，用盐水猝灭，碱化至pH＝10，所得到的水相用EtOAc萃取(2x)。合并有机相，用Na2SO4干燥，过滤后蒸发除去溶剂得到粗产物，通过二氧化硅色谱法纯化(MeOH-NH3-二氯甲烷)，得到标题化合物的游离碱(50mg，完全转化)。然后将其溶解于二氯甲烷(2ml)，在室温下使用HCl溶液(1M的Et2O溶液，0.2ml)处理。混合物在室温下搅拌过夜，然后蒸发除去溶剂得到标题化合物(55mgs，完全转化)。M++H＝385。
1HNMR δ(DMSO，500MHz)：0.444(3H，t)，1.287(5H，m)，1.485(2H，m)，1.919(8H，m)，2.326(3H，s)，2.903(2H，q)，3.190(3H，m)，3.376(2H，在水峰下)，3.640(2H，d)，4.589(1H，m)，6.793(1H，d)，6.862(1H，d)，7.578(1H，s)，10.203(1H，t，宽峰)，10.760(1H，s)。
实施例36. 反式6-甲基-1-[1-(1-乙基-4-丙氧基环己基)-4-哌啶基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮盐酸盐(E36)
将反式5-甲基-N-[1-(1-乙基-4-丙氧基环己基)-4-哌啶基]-1，2-苯二胺(D126，40mg，0.1mmol)的二氯甲烷(3ml)溶液在0℃下先后使用三光气(12mg，0.04mmol)和二异丙基乙胺(0.03ml，0.15mmol)处理，然后在0℃下保持30分钟。混合物在二氯甲烷和碳酸氢钠水溶液之间分配。干燥，蒸发后由乙醚结晶得到标题化合物，为游离碱。将其转化为盐酸盐，同样由乙醚分离得到，20mg。
1HNMR(HCl盐)δ(d6DMSO)：0.85(3H，t)，1.05(3H，t)，1.3(2H，m)，1.5(2H，m)，1.9(4H，m)，2.05(4H，m)，2.35(3H，s)，2.8(2H，m)，3.2(2H，m)，3.6(2H，m)，4.6(1H，m)，6.8(2H，m)，7.35(1H，s)，9.1(1H，br s)，10.8(1H，s)，MH+400。
实施例37. 3-{1-[反式-4-(乙氧基)环己基]-4-哌啶基}-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-腈盐酸盐(E37)
将搅拌的4-氨基-3-({1-[反式-4-(乙氧基)环己基]-4-哌啶基}氨基)苯甲腈(D128，120mg，0.35mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液在0℃和氩气下使用二异丙基乙胺(0.092ml，0.52mmol)处理，然后加入固体三光气(40mg，0.14mmol)并保持1小时。混合物使用10％ Na2CO3溶液(10ml)处理，用二氯甲烷萃取(2x15ml)。合并的萃取液干燥(Na2SO4)，真空浓缩后残余物使用WatersXbridge色谱柱纯化，用乙腈/水/0.1％甲酸洗脱得到标题化合物的游离碱，为白色固体(50mg，39％)。将其(85mg)溶解于二氯甲烷(5ml)，使用1M的HCl/Et2O(0.2ml)处理，真空浓缩得到标题化合物，为白色固体(54mg)。MH+＝369。
1H NMR δ(d6DMSO，400MHz)：1.09(3H，t)，1.10-1.30(2H，m)，1.47-1.63(2H，m)，1.92(2H，br d)，2.05-2.18(4H，m)，2.71-2.88(2H，m)，3.18-3.40(推测4H，m)，3.4-3.55(推测4H，m)，4.57-4.70(1H，m)，7.16(1H，d)，7.48(1H，d)，7.99(1H，s)，10.26(1H，br m)，11.55(1H，s)。
实施例38. 3-{1-[反式-4-(乙氧基)-1-甲基环己基]-4-哌啶基}-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-腈盐酸盐(E38)
将搅拌的4-氨基-3-({1-[反式-4-(乙氧基)-1-甲基环己基]-4-哌啶基}氨基)苯甲腈(D130，60mg，0.168mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液在0℃和氩气下先后使用二异丙基乙胺(42μL，0.252mmol，32.5mg)和固体三光气(19mg，0.067mmol)处理，同时在0℃下保持1小时。混合物使用NaHCO3水溶液(10ml)处理，用二氯甲烷萃取(2x15ml)。合并的萃取液干燥(MgSO4)并真空浓缩得到橙色残余物。残余物随后使用Waters Xbridge色谱柱在高pH下纯化，得到标题化合物的游离碱(24mg，38％)，然后将其使用1M的HCl/乙醚(0.25ml)处理，蒸发除去溶剂得到标题化合物(24mg，34％)，为白色固体。
1H NMR(游离碱)δ(CDCl3，400MHz)：0.96(3H，s)，1.21(3H，t)，1.43-1.71(6H，m)，1.84-1.94(4H，m)，2.23-2.30(4H，m)，3.18(2H，d)3.5(1H，m)，3.52(2H，q)，4.29(1H，m)，7.15(1H，d)，7.4(1H，d)，7.52(1H，s)，9.81(1H，s)。
实施例39. 1-{1-[反式-4-(乙氧基)环己基]-4-哌啶基}-6-(甲磺酰基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮盐酸盐(E39)
将搅拌的6-溴-1-{1-[反式-4-(乙氧基)环己基]-4-哌啶基}-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮(E14的游离碱)(130mg，0.31mmol)的DMSO(1ml)溶液在室温和氩气下使用甲亚磺酸钠(sodium methanesulphinate)(35mg，0.34mmol)、碘化亚铜(I)(5.9mg，0.031mmol)和L-脯氨酸钠盐(8.5mg，0.062mmol)处理，然后在95℃下加热18小时。加入另外的亚磺酸钠(sodium sulphinate)(70mg)、碘化亚铜(I)(12mg)和L-脯氨酸钠盐(17mg)，混合物在95℃下再加热58小时。混合物放冷后，使用10％ Na2CO3溶液(20ml)和EtOAc(25ml)处理，充分振摇后通过Kieselguhr过滤。分离EtOAc层，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。残余物使用Waters Xbridge色谱柱纯化，用乙腈/水/0.1％甲酸洗脱得到标题化合物的游离碱，为白色固体(12mg)。将其转化为标题化合物，为黄色固体。MH+＝422。
1H NMR(游离碱)δ(CDCl3，400MHz)：1.20-1.40(4H，m)，1.21(3H，t)，1.80-2.05(4H，m)，2.10-2.20(2H，m)，2.34-2.52(推测5H，m)，3.02-3.12(推测2H，m)，3.10(3H，s)，3.17-3.27(1H，m)，3.52(2H，q)，4.23-4.37(1H，m)，7.24(1H，d)，6.89(1H，dd)，7.80(1H，d)，10.20(1H，br s)。
实施例40. 6-甲基-1-{1-[顺式-4-(2-丙炔-1-基氧基)环己基]-4-哌啶基}-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮(E40)
将搅拌的4-甲基-N2-{1-[顺式-4-(2-丙炔-1-基氧基)环己基]-4-哌啶基}-1，2-苯二胺(D136，200mg，0.58mmol)和二异丙基乙胺(200μl)的二氯甲烷(10ml)溶液在0℃和氩气下使用固体三光气(0.07mg)处理，同时搅拌2小时。混合物用二氯甲烷稀释，稀NaHCO3溶液洗涤，硫酸钠干燥后除去溶剂。由乙醚得到标题化合物，为白色固体(156mg)。MH+＝368。
1H NMR δ(CDCl3，400MHz)：1.45(2H，m)，1.55-1.8(obs，m)，1.85(2H，m)，2.02(2H，m)，2.4(obs，m)，3.05(2H，m)，3.75(1H，m)，4.15(2H，s)，4.34(1H，m)，6.83(1H，d)，6.92(1H，d)，7.14(1H，s)，8.44(1H，s)。
实施例41. 6-甲基-1-{1-[反式-4-(2-丙炔-1-基氧基)环己基]-4-哌啶基}-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮(E41)
将搅拌的4-甲基-N2-{1-[反式-4-(2-丙炔-1-基氧基)环己基]-4-哌啶基}-1，2-苯二胺(D137，280mg)和二异丙基乙胺(0.3ml)的二氯甲烷(20ml)溶液在0℃和氩气下使用固体三光气(97mg)处理，同时搅拌1小时。混合物用二氯甲烷稀释，稀NaHCO3溶液洗涤，Hydromatrix干燥后除去溶剂。残余物经硅胶色谱法处理，用二氯甲烷-氨的甲醇溶液0-10％洗脱。得到标题化合物，为白色固体(180mg)。MH+＝368。
1H NMR δ(CDCl3，400MHz)：1.2-1.4(5H，m)，1.8(2H，m)，1.95(1H，m)，2.12(2H，m)，2.4(8H，m)，3.06(2H，m)，3.45(1H，m)，4.19(2H，s)，4.33(H，m)，6.83(1H，d)，6.93(1H，d)，7.12(1H，s)，8.17(1H，s)。
实施例42. 1-{1-[反式-4-(乙氧基)-1-甲基环己基]-4-哌啶基}-6-氟-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮盐酸盐(E42)
将搅拌的(2-氨基-5-氟苯基){1-[反式-4-(乙氧基)-1-甲基环己基]-4-哌啶基}胺(D147，97mg，0.277mmol)的二氯甲烷(7ml)溶液在0℃和氩气下先后使用二异丙基乙胺(70μL，0.415mmol，53mg)和固体三光气(33mg，0.11mmol)处理，同时在0℃下搅拌1小时。混合物使用稀NaHCO3溶液(20ml)处理后，用二氯甲烷萃取(2x25ml)。合并的萃取液干燥(MgSO4)并真空浓缩得到标题化合物的游离碱。随后将该残余物使用Et2O(5ml)处理，收集所得到的沉淀，为游离碱(31mg)。然后将其使用1M的HCl/乙醚(0.25ml)处理并搅拌20分钟，固体过滤后得到标题化合物(38mg，33％)，为白色固体。MH+376。
1H NMR(游离碱)δ(CDCl3，400MHz)：0.94(3H，s)，1.19-1.26(4H，m)，1.48-1.52(2H，m)，1.64-1.70(2H，m)，1.82-1.92(4H，m)，2.22-2.36(4H，m)，3.14-3.16(2H，d)，3.43-3.53(4H，m)，4.23-4.28(1H，m)，6.74-6.79(1H)，6.95-7.02(2H，m)，8.63(1H，s)。
实施例43. 6-氟-1-{1-[反式-1-甲基-4-(甲氧基)环己基]-4-哌啶基}-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮盐酸盐(E43)
在室温和氩气下，将二异丙基乙胺(210μL，1.23mmol)加入至(2-氨基-5-氟苯基){1-[反式-4-(甲氧基)-1-甲基环己基]-4-哌啶基}胺(D155，205mg，0.61mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液中。反应冷却至0℃，分批加入三光气(69mg，0.23mmol)。反应搅拌1小时后加入2M的NaOH(10mL)。混合物随后用CH2Cl2(20mL)和饱和NaHCO3(20mL)稀释。水层用CH2Cl2萃取(2x)，合并后的有机相干燥后，通过旋转蒸发浓缩得到紫色固体。该残余物使用EtOAc-Et2O(1:1，4mL)处理，得到白色固体，将其与甲苯共沸(2x5mL)，得到标题化合物的游离碱，为白色固体。该游离碱先后使用MeOH(2mL)和1M的HCl的Et2O溶液(0.58mL)处理。混合物搅拌30分钟后，旋转蒸发除去溶剂得到标题化合物(103mg，42％)，为浅黄色固体。MH+362。
1H NMR δ(DMSO-d6，400MHz)：1.22-1.38(5H，m)，1.78-2.08(8H，m)，2.73-2.88(2H，m)，3.07-3.30(3H，m)，3.23(3H，s)，3.62-3.71(2H，m)，4.62(1H，m)，6.79-6.88(1H，m)，6.94-7.00(1H，m)，7.56(1H，m)，9.80(1H，m)，10.99(1H，s)。
实施例44. 6-氯-1-{1-[反式-1-甲基-4-(甲氧基)环己基]-4-哌啶基}-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮盐酸盐(E44)
在室温和氩气下，将二异丙基乙胺(290μL，1.70mmol)加入至(2-氨基-5-氯苯基){1-[反式-1-甲基-4-(甲氧基)环己基]-4-哌啶基}胺(D157，305mg，0.87mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液中。反应冷却至0℃，分批加入三光气(86mg，0.29mmol)。反应搅拌1小时后加入2M的NaOH(10mL)。混合物随后用CH2Cl2(20mL)和饱和NaHCO3(20mL)稀释。水层用CH2Cl2萃取(2x)，合并后的有机相干燥后通过旋转蒸发浓缩。粗残余物使用CH2Cl2处理后过滤。固体用EtOAc研磨得到粉红色固体，与甲苯共沸(6x2mL)，然后溶解于热MeOH-CH2Cl2，旋转蒸发除去溶剂。固体再次溶解于热MeOH-CH2Cl2，旋转蒸发除去溶剂得到标题化合物的游离碱，为灰白色固体。将该游离碱先后悬浮于MeOH(2mL)和1M的HCl的Et2O溶液(0.45mL)。混合物搅拌30分钟后，旋转蒸发除去溶剂得到标题化合物(92mg，26％)，为浅粉红色固体。M(Cl-35)+378，M(Cl-37)H+380。
1H NMR δ(DMSO-d6，400MHz)：1.24-1.38(5H，m)，1.71-1.82(2H，m)，1.90-2.08(6H，m)，2.67-2.79(2H，m)，3.08-3.26(3H，m)，3.26(3H，s)。3.62-3.31(2H，m)，4.49(1H，m)，6.98-7.07(2H，m)，7.52-7.58(1H，m)，9.36(1H，m)，11.12(1H，s)。
实施例45. 6-(乙氧基)-1-{1-[反式-1-甲基-4-(甲氧基)环己基]-4-哌啶基}-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮盐酸盐(E45)
将三光气(0.082g)加入至4-(乙氧基)-N2-{1-[反式-1-甲基-4-(甲氧基)环己基]-4-哌啶基}-1，2-苯二胺(D160，0.26g)、二氯甲烷(20ml)和二异丙基乙胺(1ml)的溶液中，同时在冰浴温度下搅拌。溶液搅拌至室温过夜，然后用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，除去溶剂。残余物经硅胶色谱法处理，用0-10％二氯甲烷-氨的甲醇溶液洗脱得到标题化合物的游离碱，为白色固体(0.12g)。将其溶解于二氯甲烷，使用氯化氢的乙醚溶液处理，除去溶剂后由乙醚(0.105g)得到标题化合物，为白色固体。MH+＝388。
1H NMR δ(d6DMSO，400MHz)(游离碱)：0.93(3H，s)，1.45-1.7(～11H，m)，1.8-2.0(4H，m)，2.2-2.4(4H，m)，3.1(2H，m)，3.3(obs，m)，4.05(2H，m)，6.59(1H，d of d)，6.86(1H，d)，6.92(1H，d)，8.65(1H，s)。
实施例46. 6-(乙氧基)-1-{1-[反式-4-(乙氧基)-1-甲基环己基]-4-哌啶基}-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮盐酸盐(E46)
(E46)
将三光气(0.02g)加入至4-(乙氧基)-N2-{1-[反式-1-甲基-4-(乙氧基)环己基]-4-哌啶基}-1，2-苯二胺(D162，0.09g)、二氯甲烷(10ml)和二异丙基乙胺(1ml)的溶液中，同时在冰浴温度下搅拌。溶液搅拌至室温过夜，然后用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，除去溶剂。残余物经硅胶色谱法处理，用0-10％二氯甲烷-氨的甲醇溶液洗脱得到标题化合物的游离碱，为油状物(0.08g)。将其溶解于二氯甲烷，使用氯化氢的乙醚溶液处理，除去溶剂后由乙醚(0.067g)得到标题化合物，为白色固体。MH+＝402。
1H NMR δ(d6DMSO，250MHz)(游离碱)：0.94(3H，s)，1.22(3H，t)，1.4-1.7(obs，m)，1.8-2.0(4H，m)，2.2-2.4(4H，m)，3.15(2H，m)，34-3.6(3H，m)，4.05(2H，q)，4.25(1H，m)，6.60(1H，d of d)，6.80(1H，d)，7.00(1H，d)，9.8(1H，s)。
实施例47. 6-氯-1-{1-[反式-4-(乙氧基)-1-甲基环己基]-4-哌啶基}-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮盐酸盐(E47)
在室温和氩气下，将固体支持的二异丙基苄胺(293mg，1.04mmol)加入至(2-氨基-5-氯苯基){1-[反式-4-(乙氧基)-1-甲基环己基]-4-哌啶基}胺(D164，139mg，0.38mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液中。反应冷却至0℃，逐滴加入三光气(42mg，0.14mmol)。反应搅拌2小时后加入2M的NaOH(10mL)。混合物随后过滤，用饱和NaHCO3溶液洗涤。水层用CH2Cl2萃取(2x)，合并后的有机相干燥(Na2SO4)后，通过旋转蒸发浓缩得到褐色固体。该固体用EtOAc研磨得到浅褐色固体，通过色谱法纯化(掺杂胺的二氧化硅，己烷-EtOAc)，得到标题化合物的游离碱，为浅褐色固体。将该游离碱悬浮于MeOH(2mL)，然后加入1M的HCl的Et2O溶液(0.33mL)。混合物搅拌30分钟后过滤得到标题化合物(63mg，38％)，为浅粉红色固体。
M(Cl-35)+392，M(Cl-37)H+394。
1HNMR δ(DMSO-d6，400MHz)：1.10(3H，t，J7)，1.28-1.40(5H，m)，1.76(2H，m)，1.90-2.05(6H，m)，2.71(2H，m)，3.15(3H，m)，3.48(2H，q，J7)，3.66(2H，m)，4.58(1H，m)，7.02(2H，m)，7.55(1H，s)，9.34(1H，m)，11.11(1H，s)。
Claims (5)
1.化合物，其是：
1)6-甲基-1-[1-(顺式-4-甲氧基环己基)-4-哌啶基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮
2)6-甲基-1-[1-(反式-4-甲氧基环己基)-4-哌啶基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮
3)1-{1-[反式-4-(乙氧基)环己基]-4-哌啶基}-6-甲基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮
4)1-{1-[顺式-4-(乙氧基)环己基]-4-哌啶基}-6-甲基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮
5)6-甲基-1-{1-[顺式-4-(丙氧基)环己基]-4-哌啶基}-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮
6)6-甲基-1-{1-[反式-4-(丙氧基)环己基]-4-哌啶基}-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮
7)6-甲基-1-(1-{反式-4-[(1-甲基乙基)氧基]环己基}-4-哌啶基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮
8)6-甲基-1-{1-[顺式-1-甲基-4-(甲氧基)环己基]-4-哌啶基}-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮
9)6-甲基-1-{1-[反式-1-甲基-4-(甲氧基)环己基]-4-哌啶基}-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮
10)6-甲基-1-(1-{顺式-4-[(1-甲基乙基)氧基]环己基}-4-哌啶基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮
11)顺式-(1-[4-(乙氧基)环己基]-4-哌啶基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮
12)反式-1-(1-[4-(乙氧基)环己基]-4-哌啶基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮
13)1-{1-[反式-4-(乙氧基)环己基]-4-哌啶基}-6-氟-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮
14)6-溴-1-{1-[反式-4-(乙氧基)环己基]-4-哌啶基}-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮
15)1-{1-[顺式-4-(乙氧基)环己基]-4-哌啶基}-6-(三氟甲基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮
16)6-乙基-1-{1-[反式-4-(乙氧基)环己基]-4-哌啶基}-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮
17)6-环丙基-1-{1-[反式-4-(乙氧基)环己基]-4-哌啶基}-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮
18)1-{1-[反式-4-(乙氧基)环己基]-4-哌啶基}-6-(甲氧基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮
19)顺式-1-{1-[4-(乙氧基)环己基]-4-哌啶基}-6-[(三氟甲基)氧基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮
20)反式-1-{1-[4-(乙氧基)环己基]-4-哌啶基}-6-[(三氟甲基)氧基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮
21)6-甲基-1-[1-(4-三氟甲氧基环己基)-4-哌啶基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮
22)1-(1-{顺式-4-[(环丙基甲基)氧基]环己基}-4-哌啶基)-6-甲基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮
23)1-(1-{反式-4-[(环丙基甲基)氧基]环己基}-4-哌啶基)-6-甲基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮
24)反式-6-甲基-1-[1-(4-环丙基氧基环己基)-4-哌啶基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮
25)顺式-1-(1-[4-(丙氧基)环己基]-4-哌啶基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮
26)反式-1-(1-[4-(丙氧基)环己基]-4-哌啶基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮
27)6-溴-1-{1-[反式-4-(丙氧基)环己基]-4-哌啶基}-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮
28)6-乙基-1-{1-[反式-4-(丙氧基)环己基]-4-哌啶基}-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮
29)6-环丙基-1-{1-[反式-4-(丙氧基)环己基]-4-哌啶基}-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮
30)顺式-1-{1-[4-(丙氧基)环己基]-4-哌啶基}-6-[(三氟甲基)氧基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮
31)反式-1-{1-[4-(丙氧基)环己基]-4-哌啶基}-6-[(三氟甲基)氧基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮
32)1-{1-[顺式-4-(乙氧基)-1-甲基环己基]-4-哌啶基}-6-甲基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮
33)1-{1-[反式-4-(乙氧基)-1-甲基环己基]-4-哌啶基}-6-甲基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮
34)6-甲基-1-{1-[顺式-1-甲基-4-(丙氧基)环己基]-4-哌啶基}-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮
35)6-甲基-1-{1-[反式-1-甲基-4-(丙氧基)环己基]-4-哌啶基}-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮
36)反式-6-甲基-1-[1-(1-乙基-4-丙氧基环己基)-4-哌啶基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮
37)3-{1-[反式-4-(乙氧基)环己基]-4-哌啶基}-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-腈
38)3-{1-[反式-4-(乙氧基)-1-甲基环己基]-4-哌啶基}-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-腈
39)1-{1-[反式-4-(乙氧基)环己基]-4-哌啶基}-6-(甲磺酰基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮
40)6-甲基-1-{1-[顺式-4-(2-丙炔-1-基氧基)环己基]-4-哌啶基}-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮
41)6-甲基-1-{1-[反式-4-(2-丙炔-1-基氧基)环己基]-4-哌啶基}-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮
42)1-{1-[反式-4-(乙氧基)-1-甲基环己基]-4-哌啶基}-6-氟-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮
43)6-氟-1-{1-[反式-1-甲基-4-(甲氧基)环己基]-4-哌啶基}-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮
44)6-氯-1-{1-[反式-1-甲基-4-(甲氧基)环己基]-4-哌啶基}-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮
45)6-(乙氧基)-1-{1-[反式-1-甲基-4-(甲氧基)环己基]-4-哌啶基}-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮
46)6-(乙氧基)-1-{1-[反式-4-(乙氧基)-1-甲基环己基]-4-哌啶基}-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮
47)6-氯-1-{1-[反式-4-(乙氧基)-1-甲基环己基]-4-哌啶基}-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮
或其盐。
2.药物组合物，其含有如权利要求1所述的化合物和可药用载体。
3.如权利要求1所述的化合物，其用于治疗。
4.如权利要求1所述的化合物，其用于治疗精神障碍或认知缺损。
5.如权利要求1所述的化合物在制备用于治疗精神障碍或认知缺损的药物中的用途。
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