TW200806623A

TW200806623A - Anti-hypercholesterolemic compounds

Info

Publication number: TW200806623A
Application number: TW095135631A
Authority: TW
Inventors: Robert J Devita; Gregori J Morriello; Peter Lin
Original assignee: Merck & Co Inc
Priority date: 2005-10-05
Filing date: 2006-09-26
Publication date: 2008-02-01
Also published as: GT200600444A; CA2624481C; JP2009511475A; AR058068A1; SV2009002863A; DE602006018341D1; PE20070493A1; TNSN08153A1; WO2007044318A3; CN101277930A; EP1934175B1; DOP2006000211A; AU2006302584B2; JP4879991B2; CR9903A; EA200801008A1; ES2354460T3; US20090137546A1; ATE488495T1; US7704988B2

Description

200806623 九、發明說明：【發明所屬之技術領域】本务月係關於抗咼膽固醇血症之化合物。【先前技術】本發明係關於-種經取代之2 _氮雜環丁嗣及其§藥學上可接又的孤及s日，且係關於其單獨或與其它活性劑組合於治療高膽固醇血症及預防、中止或減緩動脈粥樣硬化症及相關病狀及疾病事件進程的用途。夕年來已明確升尚之血膽固醇為冠心病之主要風險因素，且許多研究表明CHD事件之風險可藉由降脂療法而降低。 1987以前，降脂物本上限於低飽和脂肪及低膽固g子飲食、膽汁酸螫合劑（消膽胺及考來替潑）、菸鹼酉文（於鹼）、纖維酸酯及普羅布可。令人遺憾的是所有該等治療之功效或耐受性有限或兩者均有限。伴隨hdl(高密度脂蛋白）膽固醇增加之LDL(低密度脂蛋白）膽固醇之大量減少可在外加或不添加菸鹼酸的情況下藉由降脂飲食與膽汁酸螫合劑之組合來達成。然而，此療法不易施行或耐受且因此除非在專豕月曰貝門診中否則常不成功。纖維酸酯產生伴隨11]〇]^膽固S子增加之LDL膽固醇適度減少及甘油三酸酯之大量減少，且忒等藥物由於其良好耐受已得到更廣泛使用。普羅布可僅產生LDL膽固醇之少量減少且亦減少hdl膽固醇，由於HDL 膽固g予含置與CHD風險之間強烈的反比關係，因此一般認為音羅布可為不合需要的。隨著洛伐他汀（於1987年開始可用於處方之首個HMG-CoA還原酶抑制劑）之引入，醫師首次能 114596.doc 200806623 夠在極/则作用的情況下獲得血漿膽固醇之大量降低。最新研究已明確證實洛伐他汀、斯伐他汀及普伐他汀（均為hmg-Coa還原酶抑制劑類之成員）減緩冠狀動脈及頸動脈中之動脈粥樣硬化病變的進程。亦已顯示斯伐他；了及普伐他汀降低冠心病事件之風險，且Scandinavian斯伐他汀存活研九顯不，在斯伐他汀的情況下，冠狀病之死亡風險及總死亡率咼度顯著地降低。此研究亦提供一些腦血管事件減少之證據。儘管藉由斯伐他汀達成冠狀病之發病風險及死亡率大量降低，然而該發病風險及死亡率在經受治療之患者中仍相當可觀。例如，在Scandinavian斯伐他汀存活研究中，儘管冠狀病之死亡風險降低42%，然而經此5年之研究過程仍有5 % 受治療之患者死於其疾病。顯然需要進一步降低風險。已出現的一種較新近類型之抗高血脂劑包括膽固醇吸收抑制劑。依澤替米貝（Ezetimibe)(此類型中首個受到法規認可之化合物）目前在美國以ZETIA®為商標出售。依澤替米貝具有以下化學結構且在美國專利第1^.37721及5,846,966號中得以描述：

包栝以下通式結構之葡糖醛酸化類似物： 114596.doc 200806623

之糖取代2-氮雜環丁酮及其製備方法在美國專利第5,756,470 號中得以描述，其中Ar1及Ar2為未經取代或經取代之芳基。另外的膽固醇吸收抑制劑在W02002/066464 A1(由 Kotobuki Pharmaceutical Co.申請）及 US2002/0 1 37689 A1 (Glombik等人）中得以描述。W02002/066464 A1揭示降血脂化合物之通式：

其中，在其他定義中，Ar A3及A4可為

且其中 R2 為-CH2OH、-CEbOqCO-R!或-C02R! ; R3 為-OH 或-OCCCOR!，且R4為-(CH2)kR5(CH2)r，其中k及i為零或一或一以上之整數，且k + i為1 0或更少之整數；且R5為單鍵、-CH=CH-、-OCH2-、羰基或-CH(OH)。 US2 002/013 7689 A1揭示降血脂化合物之通式： 114596.doc 200806623 R1

’:’在其他定義中，Rl、R2、R3、R4、R5、R6彼此獨立可 l(CVC3〇：M申烧基_(LAG)，其中伸烷基之一或多個碳原子可 ^〇、·、# = 〇)-、-CH = CH-、-CeC-、N((CVC6)烷土 _N((CrC6)-烷基苯基）或-NH-置換；且（LAG)為糖殘土糖殘基、三糖殘基、四糖殘基；糖酸或胺基糖。在徐索對於高脂質血症及動脈粥樣硬化過程之新穎治療不斷努力φ ’ ’、 ’本發明提供新穎的膽固醇吸收抑制劑，如下所述。【發明内容】本I明之一目標為提供式I之新穎膽固醇吸收抑制劑及其醫藥學上可接受之鹽及酯 /、

R R2

ArH(?V~(Y)『(i)广⑺ R1 R3 P、本發明之第二目標為提供一種抑制膽固醇吸收之方法，其包含向需要該治療之患者投予治療有效劑量之式z之化合物&另一目標為提供一種降低血漿膽固醇含量，尤其LDL膽固醇含量及治療高膽固醇血症之方法，其包含向需要該治療 H4596.doc 200806623 之心者投予治療有效劑量之式i之化合物。二為广目標’提供預防或減少動脈粥樣硬化發展之風險 4以及一旦動脈粥樣硬化疾止或減緩其進程的方法，其包含(若二床上明顯時，中樣硬化之门队（右適§ )向具有發展動脈粥效劑量已患有動脈粥樣硬化疾病之患者投予預防有 h療有效劑量之式!化合物。本發明之另一目標為本叙明之化合物於製造適用於治丁 ’、、、狀風險之藥物的用Η發明之=二降:發展該等病化合物的方法並提供包含該等化合、 σ物之新穎醫樂組合物。外’本發明之化合物，尤发 /、式I之化合物的放射性的同 =於“檢定㈣eeningassay)中，其中檢定經設計 7與”替米貝具有相同作用機制之新穎膽固醇吸收抑制别。另外的目標將自以下實施方式顯而易見。【實施方式】本發明之新穎膽固醇吸收抑制劑為結構式工

R R2 A〜x)iir(〒H((W)p R1 r3 之化合物及其醫藥學上可接受鹽及酯，其中 Αχ·1係選自由芳基及R4_經取代芳基組成之群； X、Y及z獨立選自由-CH2-、CH(C “烧基及々c】.6烧基組成之群； 114596.doc •10- 200806623 係 & 自由七r6、-0(C0)r6、-〇(co)〇R8、-o(co)nr6r7、糠殘 i基、二糖殘基、三糖殘基及四糖殘基組成之群；系4自由、-Cl·6烷基及芳基組成之群，或R及R1共同為側氧基； @ 係 & 自由 e〇R6、-〇(CO)r6、-〇（C〇)OR8及-〇(CO)NR6；R%且成之群； β 係由-H、-Cl·6烷基及芳基組成之群，或R2及R3共同為側氧基； q及r為各獨立選自〇及丨之整數，其限制條件為^及『中之至一者為1 ; 、n&p為各獨立選自〇、1、2、3及4之整數，其限制條件為m、n、P、q及r之和為 1、2、3、4、5或6 ; t為選自〇、1及2之整數； ;、、、在各^况下獨立遥自由以下基團組成之群的1 _ $個取代基：-OR5、-o(co)R5、-0(C0)0r8、-0-Ci 5 烷基 _〇r5、 -0(C0)NR5R6、-NR5R6、_nr5(c〇)r6、视5(c〇)〇r8、 -NR5(CO)NR6R7、-NR5S〇2R8、-C00r5、_c〇nr5r6、 -COR5、-S02NR5R6、-S(0)tR8、-小Ci 】。烷基-C〇〇r5、 -O-Cuo 烧基-CONR5R6及敦； R5、R6及R7在各情況下獨立選自由_H、_Ci6烷基、芳基及芳基-經取代-Cw烷基組成之群； R係選自由-Cw烷基、芳基及芳基_經取代烷基組成之群； R9係選自由心C-(CH2)y-NRI0R"、-〇C-(CH2)rNRn 114596.doc -11 - 200806623 -(CH2)w-NR R"組成之群； w為選自1、2、3、4、5、6、7及8之整數；且 y為選自1、2、3、4、5及6之整數；且 R1G係選自由-H及-Cw烷基組成之群； R"係選自由·Η、-Cw烷基、-C(0)Ci 3烷基、_c(0)- NR1GR1G、-SOrCw烷基及-S02-苯基組成之群； R12係選自由經-OH單取代或多取代之_Ci•”烷基、經_〇H單取代或多取代之-CH=CH-Ci-U烷基、經_〇h單取代或多取代 CH〇

^ ^ II 之- C = C- Ci」3烧基及-(CH2)v-0-CH2〇H組成之群· v為選自0及1之整數；且 R13係選自由-H及-OH組成之群。在本發明之一實施例中為其中當pg〇且『為丨時，m、q及n 之和為1、2、3、4或5的式I化合物。在本發明之另一實施例中為其中r為零且m為零之式j化合物。在本發明之另一實施例中為具有結構式Ia D13

之式I化合物及其醫藥學上可接受鹽及酯，其中變數（Αι·ΐ、 R、Rl、R9、Rl2、Ri3)如式 ^斤定義。在本發明之另一實施例中為具有結構式Ib之式以匕合物， I I4596.doc -12- 200806623

F

R9 lb 及其醫藥學上可接受之鹽及酯，其中變數（R9、Ri2、Rls)如式I所定義。在本發明之另一實施例中為其中Ar!係選自由芳基及r4_經取代芳基組成之群之化合物，其中R4為在各情況下獨立選自由以下基團組成之群的1-2個取代基·· _〇R5、 -0(CO)R、-〇(c〇)〇r8、5烷基_〇r5、_〇(c〇)nw、 -NR R > -NR (CO)R6 . -NR5(CO)〇R8 . -NR5(CO)NR6R7 ^ 擺％#、_c〇or5、_conr5r6、_c〇r5、s〇2Nr5r6 -S(〇W、-〇-Cl，院基 _c⑽r5、,院基 c〇nr5r6及氣。在此實施例之類別中，A 1 i ^ A為未經取代、經單取代或二取代之苯基。在子類別中，Ari盔奴< > 抑^、

Ar為&鼠早取代之苯基，且尤其為 4 -氣-苯基。在本發明之另一音# a丨山上 ^如貫知例中為其中R為-OR6之式I及la化合物，在此貫施例之類別中，R為-OH。在本發明之另—音物。貫知例中為其中R1為-H之式I及la化合在本發明之另—杂^ 合物；在此實施例^Γ為為I之式1及1&之化士丄 J之頬別中，R2為-〇H。在本發明之另〜香物。貫轭例中為其中R3為-H之式I及la化合 114596.doc 200806623 一（cH2)w-NR1GRn 之式 R11係選自-S02-CW烷 ’ R9為-(ch2)wnr1() 3、4、5及6之整在本發明之另一實施例中為其中R9為 I、la及lb化合物。在此實施例之類別中，] 基及-S 〇2-苯基。在此類別之子類別中， -S〇2CH3。在另一子類別中，w為選| 數0

、C = C-(CH2)y-NR10R 在本發明之另一實施例中為其中R9為之式I、la及lb之化合物。在此實施例之類別中，r11係選自 (、 -S〇2-Cl_3烷基及-S02_苯基。在此類別之子類別中，R9為 -C=C-(CH2)y-NR'S〇2CH3。在另一子類別中，y 為選^ i、 2、3及4之整數。在本舍明之另一貫施例中為其中R9為1 之式I、la及lb之化合物。在此實施例之類別中，Rll係選自 -SOyC^·3烧基及- S〇2_苯基。在此類別之子類別中，r9為 «-(CH2)y-NR10-SO2CH3。在另一子類別中，y為選自J、 2、3及4之整數。 w 在本發明另一實施例中為其中R10係選自-Η及甲基之式I發明la之化合物。在本發明另一實施例中為其中R11係選自-so2-cK3烷基及 -S〇2_苯基之式I及la之化合物。在本發明之另一實施例中為其中-Cu5烷基經-OH單取代或多取代之式I、la及lb之化合物。在此實施例之類別中，r1 2 為經-OH單取代或多取代之_8烧基。在此類別之子類別中，R12為經-OH單取代或多取代之-C3-6烷基。在本發明之另一實施例中為其中R12為經-OH單取代或多取 114596.doc •14· 200806623 代之CH CH-Cu3烧基之式i、以及化化合物。、在本發明之另一實施例中為其中R】2為經_〇H單取代或多取代之-C = C-Cl-n烷基之式I、la及lb化合物。 CH2 在本發明之另一實施例中為其中以】2為_(CH2)之式卜 la及lb之化合物。工以上對式I、Ia&Ib中之各變數（亦即Arl、R、r1、r9、“2 等）加以描述的各實施例、類別或子類別可與以上對一或多個其他變數加以描述的實施例、類別或子類別之—或多者: 合，且所有該等子類組合均包括於本發明之範疇内。 + 乂尸;r便。π穴巧相疋碳原子數目之支鏈與直鏈飽和脂族烴基團。院基之實例包括（但不限於）甲基 (Me)、乙基（Et)、正丙基（Pr)、正丁基（Bu)、正戍基、正= 基及其異構體，諸如異丙基（i-Pr)、異丁基（i_Bu)、第二丁基㈣小第三丁基（t_Bu)、i•甲基丙基、2_甲基丁基、3_甲二丁基、異戊基、異己基及其類似物。若指定之烷基益呈體：字首（諸如”η”為正，”S-”為第二、”t_”為第三，，,卜”為異丑），則意味指定烷基為正烷基(㈣”丙基"為，，正@基”)。/、本文所定義之某些烧基可，，經-0H單取代或多取代”，此土 ^基上存在-或多健基取代基，且燒基中可各石反原子可獨立未經取代或經經基單取代，其限制條件W 少-個碳原子經經基取代。此包涵其中每個可用碳原子均妹搜基早取代之烷基以及彼等其中並非全部可用碳原子基單取代之烷基。二 114596.doc 15 200806623 —如本文所用之，’芳基”意欲包括苯基（ph)、萘基、節基、四氫萘基或二氫茚基。苯基較佳。在用於製備本發明範田壽内之最終產品的合成程序期間，可對於中間物使用羥基保護基。例如彼等汉】2及Rls中之適用的編護基(本文中以”PG，，表示)包括(但不限於)彼等已知適用作搜基保護基者，諸如苄基、乙醯基、苄醯基、第三_ 丁基二苯基矽烷基、三甲基矽烷基、對_甲氧苄基、苄啶基 (benZylidine)、二甲基縮醛基及甲氧基甲基。選擇性地添= 及移除該等保護基所需之條件可於諸如Greene，丁及WWs，p G. M.^Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons，Inc·，New York, NY，1999之標準教科書中發現。式I之化合物可含有一或多個不對稱中心且因此可作為外消旋體及外消旋混合物、單一對映異構體、對映異構體混合物、非對映異構體混合物及個別非對映異構體而存在。式j 之化合物的所有該等異構形式均包括於本發明之範轉内。此外，本發明之化合物之某些結晶形態可作為多晶型物而存在且同樣意欲包括於本發明中。此外本發明之一些化合物可經由水或有機溶劑形成溶劑化物。該等水合物及溶劑化物亦包涵於本發明之範疇内。歸因於其作為膽固醇吸收抑制劑之活性，本發明之化合物可用於篩選檢定中，其中檢定經設計以鑑定新型膽固醇吸收抑制劑。式I之化合物的放射性的同位素尤其適用於該等檢定中（例如式I之化合物，其中硫經”熱”-35S-置換，且特別地其中放射性硫同位素倂入R9部分中）。式I之化合物的所有該 114596.doc -16- 200806623 等放射性的同位素均包括於本發明之範，内。在本文中對本發明之如彼等”式卜”仏,,及，，式ib”之化人 !=:意欲包涵屬於該等結構式各自範嘴内的化合物，在醫樂學上可接受的鹽及酿為可能的情況下包括該等鹽及 S曰。在本文中’術語”醫藥學上可接受之鹽”意謂本發明中所採用之-般由游離酸與適用之有機驗或無機驗反應製備之化 σ物的無母鹽’尤其彼等由諸如鈉、鉀、鋁、鈣、鋰、鎂、鋅及四甲&根離子之陽離子形成的鹽，以及彼等由以下胺形成之鹽··諸如翕、7 — Μ 乙一 fe、Ν-甲基葡萄胺、離胺酸、精酸、鳥胺酸、膽驗、N，N，·二节基乙二胺、氯普魯卡因、二乙/胺、普魯卡因〜基乙二胺、¥氯节基— 口疋-1 ’ -基-甲基笨幷畔k _ 永1、二乙胺、略嗓、嗎琳、2,4,4_三甲基-2-戊胺及參（羥甲基）胺基曱烷。，一本‘月之化a物呈驗性時，鹽可由醫藥學上可接受之無毋酸（包括無機酸及有機酸）製備。該等酸包括乙酸、苯績酸、本曱酸、樟腦伽、擰檬酸、乙續酸、反丁缔二酸、葡萄糖S义麩胺g欠、氫演酸、鹽酸、經乙基續酸、乳酸、順丁稀二酸、顏果_ 、、、扁桃酸、甲石黃酸、黏液酸、硝酸、雙經酉文泛I、磷酸、丁二酸、硫酸、酒石酸、對曱苯磺酸及其類似酸。尤其較佔炎々^ 八 1土為榉檬酸、氫溴酸、鹽酸、順丁烯二酸、磷酸、硫酸及酒石酸。、U況亦可开/成可用之羥基或羧酸基之醫藥學上可接受酉曰。醫樂學上可接受之酯的實例包括（但不限於）-cN4烷基及、、呈苯基取代之Α·4垸基、二甲胺基及乙醯胺基。 114596.doc -17- 200806623 術語”患者”包括使用本發明之活性狀之哺乳動物，尤其人類。成…療-學病經由他人向患者投藥。患者：帛匆包括自我投藥與影響的現有疾病或醫學病狀之治又抑制所減少膽固醇吸收受抑制所影變广、乂而要用以預防或治療。 “專的疾病及醫學病狀風險之預防術語’’治療有效劑量，，意欲意謂可引醫生或其它的醫師所尋求的九者、被醫、内科〇的組織、糸統、動物或人類之予反應或醫學反應之藥物量。術語,,預防有可預防或減少研究者、獸醫、内科醫生或其他醫師； ’、寺患者接受之劑量可經選擇以便達成所需之LDL膽固醇τ降量；患者接受之劑量亦可經 :測定以達到目㈣含量。根據包括患者之體型：滴年齡、體重、性別及醫學病狀；待治療之病狀的嚴重度姐選擇待投藥之化合物的效價；給藥途徑；及患者者腎功能^ 肝功能之多種因素，來選擇利用本發明之化合物的給藥匕方案。可依具有普通知識之醫師之技能考量該等因★，以確定預防、抵抗或使該病狀之進程停止所需之治療有效防有效劑量。飞預本發明化合物為膽固醇吸收抑制劑，且當其單獨或與另一種活性劑併用時諸如抗動脈粥樣硬化劑，及更特定之膽固醇生物合成抑制劑（例如HMG_c〇A還原酶抑制劑）可用於降低^ 桌膽固醇含量，尤其是降低血漿LDL膽固醇含量。因此，本 H4596.doc -18- 200806623 舍明提供抑制膽固醇吸收及治療包括高膽固醇血症之脂質失調的方法，其包含向需要該治療的人投予治療有效劑量之式 I之化合物。本發明進一步提供預防或減少發展動脈粥樣硬化之風險的方法，以及一旦動脈粥樣硬化疾病變成臨床上明顯時，中止或減緩其進程的方法，其包含（若適當）向處具有發展動脈粥樣硬化風險或已患有動脈粥樣硬化疾病之哺乳動物投予預防有效劑量或治療有效劑量之式〗化合物。動脈粥樣硬化症包含相關醫療領域之醫師所認識並瞭解的血管疾病及病狀。包括血管再造後之再狹窄、冠心病（亦稱為趣狀動脈病或缺血性心臟病）之動脈粥樣硬化性心血管疾病包括夕發梗塞癡呆之腦血管疾病及包括勃起困難之周邊血管疾㉟，均具為動脈粥樣硬化之臨床表％，因Λ涵括於術語”動脈粥樣硬化症，，及，，動脈粥樣硬化性疾病，,中。可才又予式I之化合物以預防冠心病病症、腦血管病症及/或間歇性跛行之發生或再發生或降低（若存在潛在可能時）風險。冠心病病症意欲包括CHD死亡、心肌梗塞（亦即心臟病發作)及冠狀血管再造。腦血管的病症意欲包括缺血性或出血性中風（亦稱作腦血管音外、吕々、外）及短暫性缺血性發作。間歇性跛行為周邊血管疾病之陟戍本目八炳之L床表現。如本文使用之術語π動脈粥樣硬化性病症”意欲包令搿 ,病病症、腦血管病症及間歇性跛行。先前經歷一或容猫北α人< 、 /夕種非致命動脈粥樣硬化性病症的人，為彼等病症再發生潛在可能性的人。因此，本發明亦提供一種喱預防或降低動脈粥樣硬化性首次發生或繼發之風險的方半奴的方法，其包含向處於此事件之風險 114596.doc 200806623 中的患者投予預防有效劑量之式i化合物。患者於投藥時可患有或可未患有動脈粥樣硬化疾病，或可處於發展動脈粥樣硬化疾病之風險中。將以本療法治療的人包括彼等處於發展動脈粥樣硬化疾病之風險中及患有動脈粥樣硬化性病症的人。標準動脈粥樣硬化疾病風險因素為相關醫療領域中之普通醫師所知。該等已知之風險因素包括（但不限於）高血壓、抽煙、糖尿病、低含 i南洽、度脂蛋白（HDL)膽固醇及動脈粥樣硬化心血管疾病之家族史。用於確定彼等處於發展動脈粥樣硬化疾病之風險中者的公佈準則可發現於：Executive Summary of the Third

Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection ^ Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III)? JAMA’ 2 001; 28 5第248 6-2497頁中。經石萑定具有一或多種上述風險因素的人意欲包括於視為處於發展動脈粥樣硬化疾病之風險的人群中。經確定具有_或多種上述風險因素的人以及已患有動脈粥樣硬化症的人意欲包括於視為處於罹患動脈粥樣硬化性病症風險中的人群中。式I之化合物之口服劑量為每天每公斤體重約〇1至約較佳每天每公斤體曹均f) 吓饈董、、，勺ο·1至約15 mg。因此對於70公斤之平均體重，每天藥物之劑量水準為約5 mg至約麵叫。然而’劑量之量將取決於如上所述之因素（包括特定化合物之效價）而變化。儘管本發明 u U性樂物可以分次給藥之方式投樂，例如每日二至四次，缺而 — …、而，舌性藥物之單次曰劑量較 114596.doc -20- 200806623 佳。例如，每日劑量之量里了邊自（但不限於）5 mg、10 mg、 15 mg、20 mg、25 、4n 40 mg、50 mg、75 mg、8〇 mg、 1 〇〇 mg及 200 mg 〇本療法所採用之活性雖从条物可以諸如錠劑、膠囊、丸劑、粉劑、顆粒劑、酒劑、酊劑、a ^ 懸序液、糖漿劑及乳劑之經口形式投藥。經口調配物較#，R ^，朴土且诸如錠劑之固體口服調配物尤其較佳。對於式I之化合物，活槌益^ 座糸物可經由任何醫藥學上可接受之途徑及以任何醫筚璺μ ，、 ”予上了接受之劑型投藥。此包括使用口服之g知快速釋放、定時疋寻控制釋放及延遲釋放（諸如包有腸 ::)之醫藥劑型。隨同本發明使用之另外的適用醫藥組合物為彼等-般熟習藥物技術者已知；例如，參看 :一ica"ciences，_ c。，Ε_，在本發明之方法中，活性藥物通常與相關於所希望之投藥亦即口服㈣、膠囊、酒劑、糖漿劑及其類似形式）經 ::4擇且與習知醫藥實踐一致的合適醫藥稀釋劑、賦形劑载劑（本文中共同被稱為”載劑,,物質）混合投藥。八平例而5，對於錠劑或膝囊之經口投藥形式，活性藥物組 4刀可與無毒、醫藥風 ☆ 、a 一 -条予上可接文的^性載劑（諸如乳糖、澱 ^、嚴糖、葡萄糖、改質 _ ^ # 队貝微汉貝戚粉、甲基纖維素及其衍生物、碟酴-# ^ ^ _ —鈣、‘I鈣、甘露糖醇、山梨糖醇及其他還原 ' :還原糖、硬脂酸鎂、硬脂酸、硬脂醯反丁烯二酸鈉、茶 …甘油®曰、硬脂酸鈣及其類似物）組合。對於液體之經口 114596.doc -21 - 200806623 投藥形式，藥物組份可與盔毒 …毋西樂學上可接受之惰性載劑 (諸如乙醇、甘油、水及1類 /、、似物）組合。此外，若需要或必需’亦可將適當之黏合劑、問 N ，閏滑劑、崩解劑及著色劑及調味劑倂入混合物中。亦可添力矣 j 4加啫如抗氧化劑之穩定劑（例如丁基化經基大菌香謎(BHA)、2,6-二-第三-丁基-4-甲基苯紛 (BHT:、沒食子酸丙,旨、抗壞血酸鈉、擰檬酸、偏亞硫酸氫鈣、氫醌及7-羥基香豆素，尤其BHA、沒食子酸丙酷及其組口)以使劑型穩定。當式!之化合物與諸如斯伐他汀之還原酶抑制劑調配於—起時，組合物中較佳使用至少一種穩定劑。其它適當之組份包括明膠、甘味劑、天然及合成膠（諸如阿拉伯膠、黃耆膠或海藻酸鹽）、羧甲基纖維素、聚乙一醇、躐及其類似物。本發明亦包涵製備一種醫藥組合物的方法，其包涵將式工之化合物與醫藥學上可接受之載劑組合。亦包涵該藉由將式 I之化合物與醫藥學上可接受之載劑組合製成的醫藥組合物0 一或多種另外的活性劑可以與式I之化合物之組合來投条且因此本發明之貫施例包含一種藥物組合。該藥物組合包涵由式I之化合物及另外的一或多種活性劑組成之單一劑 $調配物’以及以各別劑量調配物投藥式I化合物及另外活性劑中之每一者，各別劑量調配物允許該等活性劑同時或連 _投藥。另外之活性劑可為脂質改質劑，尤其諸如HMG-C〇A還原酶抑制劑之膽固醇生物合成抑制劑，或具有其他醫藥 >舌性之藥劑，或兼具脂質改質效應與其他醫藥活性之藥 114596.doc -22- 200806623 劑。適用於此目的之HMG-CoA還原酶抑制劑之實例包括以其内酯化形式或二羥基開環酸形式之士他汀及其醫藥學上可接受鹽及酯，其包括（但不限於）洛伐他汀（MEVACOR® ;參看美國專利第4,342,767號）；斯伐他汀（ZOCOR® ;參看美國專利第4,444,784號）；二羥基開環酸斯伐他汀，尤其其銨鹽或鈣鹽；普伐他汀，尤其其鈉鹽（PRAVACOL® ;參看美國專利第4,346,227號）；氟伐他汀，尤其其鈉鹽（LESCOL® ;參看美國專利第5,354,772號）；阿托伐他汀，尤其其鈣鹽 (LIPITOR⑧；參看美國專利第5,273,995號）；羅素他汀 (CRESTOR⑧；參看美國專利第5,260,440號）；及匹伐他汀 (亦稱作NK-104)(參看PCT國際公開案第WO 97/23200號）。可採用之另外活性劑的實例包括（但不限於）一或多種FLAP抑制劑；5-脂肪加氧酶抑制劑；美國專利第Re. 37721及 5,84ό，9όό號中所述之諸如依澤替米貝（ZETIA®)之另夕卜的膽固醇吸收抑制劑；膽固醇酯轉移蛋白（CETP)抑制劑，例如 JTT-705 及 torcetrapib(亦稱作 CP529,414) ; HMG-CoA合成酶抑制劑；角鯊烯環氧酶抑制劑；角鯊烯合成酶抑制劑（亦稱作角黨稀合成酶抑制劑）；酿基輔酶A :膽固醇醯基轉移酶 (ACAT)抑制劑，其包括ACAT-1或ACAT-2之選擇性抑制劑以及ACAT-1及ACAT-2之雙重抑制劑；微粒體甘油三酸酯轉移蛋白（MTP)抑制劑；菸鹼；諸如阿西莫司及阿昔呋喃之菸鹼受體激動劑，以及菸鹼受體部分激動劑；LDL(低密度脂蛋白）受體誘導物；血小板凝集抑制劑（例如糖蛋白Ilb/IIIa血纖維蛋白原受體拮抗劑及阿斯匹靈）；人類過氧化物酶體增殖 114596.doc -23 - 200806623 活化受體γ(ΡΡΑΚγ)激動劑，盆白社 /、匕括通常被稱作格列酮（例如口比格列酮及羅格列酮）之化合妝 ’化σ物’且包括彼等包括於被稱為噻唾烷二酮之結構類別之内的 j之円的化合物，以及彼等噻唑烷二酮結構類別之外的PPARY激動劑；諸如安妥明、非諾貝特（包括微粉化非諾貝特）及吉非羅齊之PPARa激動劑；PPAR雙重α/γ 激動d *生素Β6(亦稱作„比。多醇）及其醫藥學上可接受之鹽 (諸如HC1鹽）’維生素Βΐ2(亦稱作氰敍胺素）；葉酸或其醫藥學上可接受之鹽或_ (諸如鈉鹽及甲基葡萄胺鹽）；諸如維生素C及Ε及β胡㈣素之抗氧化劑維生素；β_阻斷劑；諸如洛 f坦之血管收縮素Π抗拮劑；諸如依那普利及卡托普利之血官收縮素轉化酶抑制亦丨丨. 1 w , 1刺^ ，啫如硝苯地平及地爾硫卓 (diltiazam)之鈣離子诵洁、阻斷劑，内皮（endothelian)抗拮劑；增強ABC1基因矣規夕减w 表見之条劑；包括抑制劑與激動劑之 FXRg己位體；及包括卜為又體之所有子型（例如LXRa及LXRp)

之抑制劑與激動劑的I 〕XR配位體；諸如阿侖膦酸鈉之雙膦酸鹽化合物；及諸如羅北去丑、、、非考曰、赛利克西及伐地考昔之環加氧酶-2抑制劑。 l田可使用治療有效劑量或預防有效劑量之式I化合 “製備種藥物，該藥物適用於抑制膽固醇吸收，並且適 :於~療X抑制膽固醇吸收所影響之疾病及病狀及/或降低 /、風險，諸如治療脂曾曰負失调、預防或降低發展動脈粥樣硬化疾病之風險，_ H ^、 _ —動脈粥樣硬化疾病變得臨床明顯時中止或減緩其進程，且箱、防或降低動脈粥樣硬化疾病事件首次發生或繼發的風險。伽4 "

J如’樂物可包含約5 mg至約1〇〇〇 mg之式I 114596.doc -24- 200806623 一勿匕$式丨之化合物的藥物亦可連同一或多種諸如彼等以上描述之另外的活性劑來製備。以下採用於小鼠内之膽固醇吸收檢定來對本發明之化合物的^制膽固醇吸收加以測^。此檢定涉及將測試化合物與依澤替米貝關於其於小鼠體内之抑制膽固醇吸收能力作比較。依澤替米貝與經測試之本發明化合物在最高測試劑量下抑制 >90%之膽固醇吸收。經測試之化合物具有^ 之⑴ 於小鼠内之膽固醇吸收檢^ : 1g_14週齡之C57bl_性小鼠（η = 6 /組）經π服用0.2 mL具有或不具有賴化合物或依澤替米貝之〇.25%甲基纖維素溶液（〇 12 i〇 mg/kg)。三十分鐘後所有小鼠經口服用含2抑[3耶膽固醇之脈⑽㈣顶 (〇·2仙小鼠）。五小時後對該等動物施以無痛致死術並收集肝及血液。測定肝及血漿中之膽固醇總數，並計算膽固醇吸收之抑制百分數。本發明之結構式J之化合物可根據以下流程及實例之程序，使用適當的物質來製備4進—步藉由以下具體實例加 :例證。此外’藉由利用本文所述之程序，—般熟習此項技術者了易於製備本文中所主張的本發明之其他化合物。铁而’不應將實例中所說明之化合物理解為形成可視作本„ =唯獨屬類。該等實例進—步說明製備本發明之化合物之細熟習此項技術者將易於瞭解以下製備程序之條件及過程的已知變化可用於製備該等化合物。可h用多#層析技術來製備該等化合物。該等技術包括 114596.doc 200806623 (但不限於）：包括正相-逆相-及對掌相之高效液相層析法 (HPLC);中壓液相層析法（MPLC);超臨界流體層析法；製備薄層層析法（prep TLC);矽膠或逆相矽膠急驟層析法；離子交換層析法，及徑向層析法。除非另作說明，否則所有溫度均以攝氏度计。本文所使用之一些縮寫包括：

Ac 醯基（CH3C(0)-) Aq. 水溶液 Bn 苄基 C. 攝氏度 calc. 經計算 DCM 二氣甲烷 DIEA 见7V-二異丙基乙胺 DMAP 4-二甲胺基吡啶 DMF N，N-二甲基甲醯胺 equiv. 當量 ES-MS 電喷離子質譜 EtOAc 乙酸乙酯 h 小時 HPLC 高效液相層析 min 分鐘 mp 熔點 MS 質譜 Prep. 製備 r.t·(或 rt) 室溫 sat. 飽和 TBAI 四丁基碘化銨 TBS 第三丁基二甲基矽烷基 TEA 三乙胺 TFA 三氟乙酸 114596.doc -26- 200806623 四氫呋喃薄層層析以下通用流程說明一種合成本發明之化合物的方法。除非另外扣不’否則所有取代基及變數（例如，R1、R2、Aij、 v、w等等）如上式I中之定義。

THF TLC ^私1中’ 1-1在適用之鈀催化劑（諸如肆三苯基膦鈀（〇)或 f1，1’·雙（二苯基膦基）二茂鐵]二氯鈀（11)或其類似物）及碘化銅⑴的存在下經Ιβ2型之終端炔處理。反應通常在室溫與剛。C之間於諸如DMF之惰性有機溶劑中進行6-48小時之」 ί又夺間且產物為結構式1-3之間式炔。炔υ可含有諸如35s 之放射性原子以在與Η反應後提供相應之放射性標記加合物:1-3至卜4之轉化可藉由以下步驟達成··使R9位置中之三鍵氫化，隨後於甲醇中經胍及三乙胺處理以選擇性地移除乙酸酉分酯（Ph_lie aee她）；接著在三乙胺或ν，ν_二異丙基養乙胺的存在下於二氣甲烧介質中經由雙（三氟甲伽基）胺基口比=處理㈣轉化為三氣甲績酸酯W。藉由純進之三氣甲石黃酸酯1-4與經基受保護或不受保護之快基_R】2a衍生物w 之偶。來達成块lR12a基團之合併。經基保護基（叫)之實例，，例如，、节基、乙酸醋基、乙縮酸基或任何其他適用之氧保差基$其組合’彼等與早期或隨後之化學反應相容。

在此方法中 R a包括（但不限於）4·6烷基-〇Bn及在適當之鈀催化劑（諸如肆三苯基膦鈀（〇))及碘 114596.doc -27- 200806623 熱至50°C歷化銅（i)的存在下，經由諸如四丁基碘化銨之引發劑以^巧型炔基-RI2a來處理Z-4。反應通常在5〇t下於諸如DMF之惰性有機溶劑中進行；[至5小時的一段㈣，且產物具有結構W 之炔基-R12a。在氫氣氛下於諸如乙酸乙酯之溶劑中，藉由 10%於碳上之鈀催化劑處理，三鍵之氫化隨同含於以】以中之任何卞基保濩基之移除一起發生，其經ΐ5·24小時反應而形成。此時可進行任何剩餘經基保護基之水解或分裂，或在，化γ驟之則可移除非节基保護基。例如，含於中經 :W蔓為乙㈣之二醇可藉由酸之水溶液處理來移除。當C 或夕個乙酸酯基時，經氰化鉀於甲醇中加時W小時解保護來給出游離經基。流程 1-1 R2 n卜 1-3 R2 (C)r- R3 1-4

1-5 R12a =經羥基或受保護之羥基單取代或多取代之〇^13烷基〜(卜+p

Ar1—

R

Ar1- (?)q R1 114596.doc •28- 200806623 R R2 i*~xm(0)r—zp R1 r3 1-6

R12a (CH2)y-NR10R11

4. H2i 10% Pd/C

EtOAc

5. KCN, MeOH

50°C >12a

Ar1-Xm—(9q—Yn-dZ| R1 R3 、(CH2)y-NR10R11

中概述在最終產物^中具有2_經苯基之化 =雙(节氧基)中間物,8可在適當之㈣化劑(諸如J 似::⑼或[1，1,_雙（二苯基膦基）二茂鐵]:氯師1)或其類在〜Γ化銅⑴的存在下經1_2型之終端块處理。反應通常在至 >皿與1 〇〇 t4 -時的產物為結構式之間式炔。炔1-2可之轉化可藉由以下步驟達成··三鍵二匕，同時進行非2位之二节醚選擇性氫解，隨後 (1 =在吼。定之存在下經三敦甲續酸軒（祕canhydride) ^所㈣轉化為三氟甲她⑽。其餘步驟可如細所述 Π 4596.doc -29· 200806623 流程π

R12a經羥基或受保護之羥基單取代或多取代之(^13烷基

4. KCN, MeOH 50°C 5. H2, 10% Pd/C EtOAc

如流程III所示，將三羥基烷基直接合倂至苯環可藉由鈀促進之諸如三氟曱磺酸酯1-13之中間物與諸如M4(n=〇)之烯基錫烧基中間物偶合來達成。該反應可於諸如DMF或甲苯之惰性有機溶劑中在鈀催化劑（諸如PdCl2(PPh3)2或肆三苯基膦鈀 114596.doc -30- 200806623 ))之存在下經由加熱"4小時的—段時間進行以給出產物 M5(n=〇)。此烯基苯基中間物之二經基化可使用諸如〇s〇4(催化性)之標準條件於適當溶劑中在諸如三乙胺之鹼的存在下經由N·甲基嗎修氧化物再氧化劑來達成。若存在之任何保護基(例如节基保護基)之移除可在氫氣氛下於諸如乙酸乙|旨之溶劑中經由1G%於碳上之把催化劑經15_24小時處理來達成以給出式M6之化合物㈣）。或者，$中間物含有諸如乙酸_之保護基，則可如上所述於Μ_中使用kcn來達成解保護以給出游離羥基。類似地’可根據此反應順序使用烯基錫烷基中間物1-14(其中n=1)來製備具有鍵聯至苯環之單碳鍵聯點的式1-1 5及1-1 6產物（n=i)。

流程III

η = 〇, 1 R = -H, or-PG

114596.doc 200806623 如流程ιν所示，含有鍵聯至氮官能團之2_碳鍵聯點的化合物可藉由以下步驟獲得：經9·硼二環[331]壬烷（9_66”處理烯基中間物M7以形成硼酸烷酯之酯，其在與碘化物^以經鈀催化交聯偶合後可給出具有2_碳鍵聯之氮官能團的中間物1-19。可使用本文所述之程序及彼等技術中已知之用於磺醯胺之形成、甲醯胺之形成等等的程序將中間物^9解保護並隨後轉化為官能化氮中間物。接著可使用類似於先前在上文中及於流程卜11及111中所述彼等之程序將隨後所成之中間物轉化為本發明之化合物。

流程IV

R2 Ar1-Xm—(C)p—Yn—(C)r—2p R1 R3 R13a = ·Η，-〇PG

〇PG 1-18

.PG hll 9-BBN，隨後 K3P04 PdCI2(dppf) THF/DMF/H20

如抓私v所不，含有單碳鍵聯點之化合物可藉由以下步驟獲得：、經由諸如三甲基氰化石夕烧（TMS_CN)之能夠芳基氛化的試劑及！巴催化劑來處理減中間物1-18以給出芳基氛化物之中間物。此氰基中間物在阮尼（Raney)鎳催化劑之存在下可經氫化以給出所需之具有單碳鍵聯之氮基的胺曱基中間物 1-19。接著，此中間物可使用本文所述之程序及技術中已知之用於磺醯胺形成、甲醯胺形成等等之彼等程序轉化為官能 114596.doc -32- 200806623 化氮中門 Λ, j 式^ 1 9之化合物的其他變換可藉由類似於流程 _ΙΠ中所述彼等之製備式I化合物的順序達成。流程V , I R2 & 一、—(？)q— R1 R3 P R13a = -H，-〇pg

提供以下實兒明本發明且不應等實例理解為以任，方式限制本發明範圍。在以下合成實例中，除非另作說 :’否則提及得自先前步驟之中間物係、提及相同實例中於先削步驟中所製得的中間化合物。以下編號在實例中係用於某些重複使用之中間物： N-丙-2-炔-1-基甲烷磺醯胺（卜丨）之製備··

II iil 〇在〇c下將甲石黃基氯（1.40 mL，18」麵〇1)逐滴添加至經授拌之丙快胺（1.00 g’ is] mmol)及二甲胺基。比咬（44〇叫，〇.36mmol)於吡啶（1〇mL)中的溶液中。老化約^小時後，將反應混合物注入IN HC1中並經乙酸乙酯萃取兩次。使組合之有機萃取物經碳酸氫鈉飽和水溶液、鹽水洗滌，乾燥 (MgS〇4)，過濾並於真空下濃縮以給出標題化合物。粗w Π 4596.doc -33- 200806623 月f置結阳且在未經進一步純化之情況下使用。】Hnmr(500 MHz5 CDC13) δ: 4.92 (br s? 1H)? 3.99 (dd, J ^ 2.3? 6.2 Hz? 2H)? 3.11 (s，3H)，2.70 (br t，J = 2.3 Hz)。 N-甲基-N-丙-2-炔-l-基甲烷磺醯胺（i_2)之製備··

Me Λ 在至皿下將甲磺醯氯（1 ·ΐ2 mL, 14.5 mmol)添加至經攪拌之 N-甲基炔丙基胺（1·22 mL，14·5 mm〇1)及二甲胺基咄啶（35 mg，0.30 mmol)於吡啶（1〇 mL)中的溶液中。老化約15小時後，將反應混合物注入乙酸乙酯中並先後經1N HC1&鹽水洗滌。使有機相經乾燥（NadO4)，過濾並於真空下濃縮以給出標題化合物（i-2)，其在未經進一步純化之情況下使用。 N-丙-2-炔-1基乙醯胺（丨_3)之製備··

Me τ iil〇於〇°C下將乙醯氯（0.52 mL，7_3 mm〇1)添加至經攪拌之丙炔胺（0.5 mL，7.3 mmol)及二甲胺基吡啶（18 mg，〇 ΐ4 _〇ι) 於吼。定（2.5 mL)中的溶液中，並允許所得混合物溫至周圍溫度。在約15小時後’反應混合物經乙酸乙_稀釋並先後經 IN HC1及鹽水洗滌。使有機相經乾燥（Na2Sa〇、過濾並於真空下浪縮以給出標題化合物（i-3)’其在未經進一步純化之情況下使用。 Θ N-丙炔-1-基苯績醯胺（i_4)之製備： 114596.doc -34- 200806623

在室溫下將苯石黃I氯（1.16 mL，9·1 mmol)添加至經授掉的丙快胺（0.62 mL，9.1 mmol)及二甲胺基。比咬（22 mg，〇18 mm〇1)於吡啶（5 mL)中的溶液中。所得溶液於周圍溫度下老化、力1 5小時。反應混合物經乙酸乙酯稀釋並先後經1 n HQ及鹽水洗滌。使有機相經乾燥（NkSO4)，過濾並於真空下濃縮以提供標題化合物（i-4)，其在未經進一步純化之情況下使用。 N，N-一曱基-Ν’-丙-2-炔-1-基腺（i-5)之製備：

9· 1 mmol)添加至在室溫下將二甲基胺甲醯基氯（0.84 mL，經攪拌的丙炔胺（0·62 mL，9·1 mmol)及二曱胺基σ比咬（22 mg, 0.18 mmol)於吡啶（5 mL)中的溶液中。將所得懸浮液於周圍溫度下攪拌約15小時。反應混合物經乙酸乙酯稀釋並先後經IN HC1及鹽水洗務。使有機相經乾燥（Να^〇4)、過渡並於真空下濃縮以給出標題化合物（i-5)，其在未經進一步純化之情況下使用。乙酸5 -乙炔基-2,2-二甲基-1，3-二噁烷-5-基酯（“6)之製備： 114596.doc -35- 200806623

i^6 在亂氣氣氛下向一乾燥25〇 mL圓底燒瓶中饋入〇5 M溴化乙炔基鎮於四氣π夫喃（11 5 mL，57.7 mmol)中的溶液。將所知〉谷液於冰浴中冷卻至〇。〇。向經冷卻之溶液緩慢添加2,2_

一曱基 1，3- —ϋ惡垸-5-酮（5 g，38.44 mmol)於 5 0 mL 無水 THF 中之溶液。移除冰浴並於周圍溫度下攪拌反應混合物1 ·5小時。反應混合物經NHUC1飽和水溶液（50 mL)停止並接著經乙酸乙Sg (1 00 mL)萃取。使有機層經NajO4乾燥、過渡並於真空下移除溶劑以給出粗中間物。在氮氣氣氛下將粗中間物溶於CH2C12(100 mL)中。藉由注射器同時向所得溶液添加乙酸酐（4.34 mL，46 mmol)及 ΤΕΑ(6·4 mL，46 mmol)。向反應混合物添加DMAP(0.56 g， 4.6 mmol)。將反應混合物於室溫下攪拌3小時，在此時刻藉由添加IN aq· HC1(100 mL)使反應停止。將反應混合物轉移至分液漏斗並分離有機層。有機層經aq. NaHC03(100 mL^、水（50 mL)、鹽水洗滌，乾燥、過濾並於真空下移除溶劑以給出在未經進一步純化之情況下使用之標題化合物（i_6)。 hNMRpOO MHz，CDC13)5: 4.14 (d，J = 12.6, 2H) 4.07 (d5 J =12·6 Hz，2H)，2.65 (s，1H)，2.12 (s5 3H)，1.45 (s，3H)，1·41 (s5 3H) 〇根據 Burnett，D. S.; Caplen，M· A·; Domalski，M. S·;

Browne, Μ. E.; Davis, H. R. Jr.; Clader, J. W. Bioorg. Med. 114596.doc -36- 200806623 C/2 續· k"· (2002)，72，311 來製備化合物（3R，4S)-3-[(3S)-3- (4-氟苯基）-3-羥丙基]-4-(4-羥苯基）-1-(4-碘苯基）氮雜環丁酮（i-7)及（i-7a)。化合物i_8為i-7之二羥基受保護類似物，其中保護基為乙醯基。

乙酸4-[(2S，3R)-3-[(3S)-3-(乙醯氧基）-3-(4-氟苯基）丙基]_；μ (4_埃苯基）_4·側氧氮雜環丁基]苯_ (i-8)之製備··

在氮氣氣氛下向乙酸（IS)-1-(4-氟苯基）-3-[(2S，3R)-2-(4-羥苯基）-1-(4-碘苯基）-4-側氧氮雜環丁-3-基]丙酯（丨-7&)(2§， 3·58 mmol)(根據 Burnett，D· S·; Caplen，M· A·; Domalski，M. S.; Browne, Μ. E.; Davis, H. R. Jr.; Clader5 J. W. Bioorg, MW. L"· (2002)，12, 311 製備）於 CH2C12 (25 mL)中之 >谷液添加乙酸酐（〇·4 mL，4·30 mmol)、三乙胺（0.75 mL， 5·3 8 mmol)及DMAP。在RT下將反應混合物攪拌^、時並於真空下移除溶劑。藉由MPLC(二氧化矽柱）經階式梯度溶離來純化殘餘物；（0-100% EtOAc/己烷作為溶離劑）以給出標題化合物（i-8)。m/z (ES) (M-〇Ac)+。】HNMR (500 MHz， 114596.doc -37- 200806623 CDCl3) δ: 7·57 (d，J = 8·65 1H) 7.38-7.26 (m，5H)，7.22 (br d5 J - 7·1 H，2H)，7.14 ( d5 J = 8 5 Hz，1H)，7 08-7.02 (m，3H)， 5·74 (t，J = 6·7 Hz，1H)，4.62 (d，J = 2.3 Hz，1H)，3·1〇 (dt，J =2.3, 7·8 Hz，1H)，2.34 (s，3H)，2 〇8 (s，3H)，2.09-2.03 (m， 2H)，1.94-1.86 (m，2H)。貫例中所述之另外的中間物：

[(己-5-快-卜氧基）曱基]苯或苄基己炔-卜基醚（Μ 1)之製備：

i-ll 在氮氣氣氛下向5 -己快-1-醇（117 g，11.88 mmol)於無水 DMF(100 mL)中之溶液添加 ΤΒΑΙ(0·87 g，2·3 8 mmol)，隨後經0·5小時逐份添加60%之NaH於油中之分散液（0·55 g，14.26 mmol)。將反應混合物攪拌〇·5小時，在此時刻藉由注射器添加苄基溴（2.44 g，14.26 mmol)。將反應混合物於室溫下授拌16小時，在此時刻藉由添加NHUC1飽和水溶液（1〇〇 mL)使反應停止。將反應混合物轉移至分液漏斗並經醚萃取（3χ75 mL)。將組合之有機萃取物經水（50 mL)、鹽水（75 mL)洗滌，乾燥（NajO4)，過濾並於真空下移除溶劑。藉由 MPLC(二氧化石夕柱）經階式梯度溶離來純化歹幾^物（〇-6〇% 114596.doc -38- 200806623

EtOAc/己烧用作溶離劑）以給出標題化合物（i-l 1)。使用 Vaccaro，W.D·等人，Bioorg. Med· Chem.，第 6卷（1998 年），第1429-1437頁中所述之程序由2,4-雙苄氧基乙醛及心碘苯胺來製備乙酸（13)-3-[(28,311)-2-[2,4-雙（苄氧基）苯基]-1-(4-埃苯基）-4-側氧氮雜環丁 -3-基]-1-(4-氟笨基）丙酯（卜 12) °

與彼等上述中間物相關之具有不同取代基及鏈長的中間物可使用上述程序由適當起始物質來製備。實例1 N-[3-(4-{(2S，3R)-2-{4-[3,4-二羥基-3-(羥甲基）丁基]苯基}_3_ [(3S)-3-(4-氟苯基）-3-羥丙基側氧氮雜環丁小基}苯基）丙基]甲石黃醯胺（表2之化合物，其中y為1且尺1〇為^) 步驟A :乙酸（[(28,311)-34(38)-3-(乙醯氧基）_3_(4_氟苯基）丙基]-1-(4-{3-[(甲磺醯基）胺基]丙-；[_炔-^基）苯基）-4-側氧氮雜環丁基]苯酯（卜9，其中r1〇為-Η)之製備

114596.doc -39- 200806623 將二氯雙（三苯基膦）I巴（Π)(1.27 g，1.68 mmol)及峨化銅 (1)(632 mg，3·32 mmol)添加至 i-8(10.0 g，16.6 mmol)及}-1(3.34 g，25.0 mmol)於三乙胺（16.2 mL，116.34 mmol)及 DMF(1 50 mL)中之溶液中。使反應混合物充滿氮氣並於室溫下擾拌。2小時後將反應混合物分溶於400 mL EtOAc與250 mL水之間。有機層經水（150 mL)、鹽水（150 mL)洗滌，乾燥 (MgSCU)，過濾並於真空下濃縮。藉由MPLC(二氧化矽柱）經階式梯度溶離來純化粗殘餘物；（〇]〇〇% EtOAc/己烷用作溶離劑）以給出標題化合物。所/2(£8) 629 (]\4+^)+，547 (^4- OAc)+。bNMR (500 MHz，CDC13)3 : 7.35 (d，J = 8·4 Hz， 1H)，7.28 (dd，J = 6.4, 8·4 Hz，1H)，7.19 (d，J = 8.5 Hz，1H)， 7.12 (d，J = 8·5 Hz，1H)，7.08 (d，J = 8.3 Hz，1H)，7.02 (dd，J =6.5, 8.6 Hz, 1H)，5.72 (t，6.6 Hz，1H)，4.60 (d，J = 2.3 Hz， 1H)，4·21-4·16 (m，1H)，4.15 (重疊 dd，J = 7.1，11 Hz，1H)， 3.15-3.12 (m5 2H)? 3.09-3.04 (m5 1H)5 2.96 (s? 3H)? 2.58 (t? 7·6 HZ，2H)，2·30 (s，3H)，2.07 (重疊 s，3H)，2.09- 2.03 (m， 2H)，1.9G-1.83 (m，4H)。步驟B :乙酸 4-[(2S，3R)-3-[(3S)-3-(乙醯氧基）-3-(4-氟苯基）丙基；M-(4-{3-[(曱磺醯基）胺基]丙基}苯基）-4- 側氧氮雜環丁 -2-基]苯酯（i]〇a，其中R10為-H)之製備 114596.doc -40- 200806623

〇將得自步驟A之中間物（8.5 g，14 mmol)與10%於活性碳上之把（2.2 g)於乙醇（100 mL)及EtOAc(150 mL)中之混合物在大氣壓下氫化。1 5小時後，反應混合物經MgS04及助濾劑過濾且經過濾之催化劑經EtOAc洗滌若干次。於真空下濃縮渡液以給出在未經進一步純化之情況下使用之標題化合物。 m/z (ES) 663 (M+Na)+，551 (M-〇Ac)+。步驟C . 乙酸（lS)-l-(4 -氟苯基）-3-[(3R，4S)-l-(4-{3-[(甲石黃醢基）胺基]丙基}苯基）-2 -側氧基-4-(4-{[(三氟甲基）-項醯基]氧基}苯基）氮雜環丁 -3 -基]丙酯（i-10a，其中R1G為-Η)之製備

〇將鹽酸脈（1.34 g，13.93 mmol)添加至得自步驟β之中間物 (8.5 g，13.93 mmol)與三乙胺（1.95 mL，13·93 職〇1)於甲醇 (150 mL)中之混合物中。3小時後在真空下移除溶劑且將殘餘物溶於EtOAc(200 mL)/水（100 mL)及 2N a。 aq. flCl中。將混合物 114596.doc -41 - 200806623 轉移至分液漏斗並分離層。有機層經鹽水（1 00 mL)洗滌、乾燥（MgS〇4)、過濾並於真空下濃縮以給出透明油。將粗中間物溶於二氯甲烷（1 00 mL)中並向溶液添加（雙（三氟甲石黃醯基）胺基吡啶（8.14 g，13·93 mmol)、三乙胺（1.95 mL，13·93 mm〇l)、DMAP(〜100 mg，催化性）。將所得溶液於室溫下攪拌2小時。經IN aq. HC1使反應停止並分離有機層。將有機萃取物以鹽水洗滌，乾燥（MgS〇4)並於真空下濃縮。藉由MPLC(二氧化矽柱）經階式梯度溶離來純化粗殘餘物（0-100% EtOAc/己烷用作溶離劑）以給出標題化合物 (ES) 723 (M+Na) +，641 (M-OAc)+。步驟 D :乙酸（lS)-3-[(2S，3R)-2-(4-{[5-(乙醯氧基）_2,2_二甲基-1，3-二噁烷-5-基]乙炔基}苯基[(曱磺醯基）胺基]丙基}苯基）-4-側氧氮雜環丁-3-基]_ 1-(4-氟苯基）丙酯之製備：

向一烘乾燒瓶（250 mL燒瓶）添加 Cul(300 mg，1·44 mm〇1)、四丁基硬化錄（TBAI，1.58 g，4.28 mmol)。將經饋料之燒瓶置於氮氣氣氛下並將得自步驟C之中間物（3.5 g，4.28 mmol) 114596.doc -42- 200806623 於30 mL無水DMF中之溶液添加至燒瓶。將乙酸乙炔基_ 2,2-二甲基-1，3-二°惡烧-5-基酯（1-6)(1.7〇8，8.56 111111〇1)於 DMF (20 mL)中之溶液添加至混合物。接著對燒瓶裝配冷凝器，並對混合物經抽真空並置於氮氣下數次以使溶劑脫氣。接著將固體Pd(PPh3)4 (3.32 g，3 mmol)添加至反應物，隨後添加TEA(4.2 mL，30 mmol)。將反應混合物加熱至70°c歷時 2小時，在此期間反應混合物變成深褐色。將反應物自加熱浴中移出、冷卻並經EtOAc(250 mL)及IN aq· HCl(l〇〇 mL)分溶。有機層經水（100 mL)、鹽水（75 mL)洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾並於真空下濃縮。藉由MPLC(二氧化矽柱）經階式梯度溶離來純化殘餘物；（0-100% EtOAc/己烷用作溶離劑）以給出標題化合物。m/z (ES) 689 (M-OAc)+。hNMR (500 MHz，CD3OD) δ·· 7·44 (d5 J = 8·3 Hz，1H)，7.38-7.32 (m，4H)， 7.16 (d，J= 8·5 Hz，2H)，7.10 (d，J = 8.5 Hz，2H)，7.06 (t，J = 8·6 Hz，2H)，5.70 (app t，6·3 Hz，1H4.20 (s，3H)，3.10-3.05 (m5 1H)，3.02 (d，J = 7·0 Hz，2H)，2.89 (s，3H)，2.60 (t，7.4 Hz，2H)，2·10 ( s，3H)，2.04 (s，3H)，1.78 (t，J = 7·6, 3H)， 1.47 (s，3H)，1.39 (s，3H) 〇步驟 E :乙酸（lS)-3-[(2S，3R)-2-(4-{2-[5-(乙醯氧基>2，孓二甲基- 一 σ惡烧-5-基]乙基}苯基甲石黃醯基）胺基]丙基}苯基）-4·側氧氮雜環丁 •基] (4_氟苯基）丙g旨之製備： 114596.doc • 43 - 200806623

向圓底燒瓶中饋入l0〇/〇 Pd-c(500 mg)及300 rng 20% Pd(OH)2 C添加Et〇Ac (〜2 以覆蓋固體催化劑混合物。向此混合物添加得自步驟〇之中間物(1.5 g，2.0 mmol)於乙知（40 mL)及乙酸乙g旨（2叫中之溶液。將所得懸浮液置於氫氣氛下並劇烈攪拌1小時。將催化劑過濾、，以乙醇洗條固體亚於真空下移除溶劑以獲得經部分氫化之中間物。如上重複反應程序。向圓底燒瓶饋入1〇% pd_c(5〇〇及3〇〇 2〇/〇 Pd(OH)2_C。添加EtOAc(〜2 mL)以覆蓋固體催化劑混合物。向此混合物添加以上中間物於乙醇（4〇 mL)及乙酸乙酯 (2 mL)中之溶液。將所得懸浮液置於氫氣氛下並劇烈攪拌2 小時。催化劑經由助濾劑及MgS〇4過濾並經由Et〇H/Et〇Ac 洗滌。於真空下濃縮濾液以給出在未經進一步純化之情況下使用之標題化合物。m/z (ES) 692 (M-OAc)+。^NMR (500 MHz，CD3OD)5: 7.31-7.24 (m，6H)，7.21-7.17 (m，3H)， 7.08-7.02 (m，3H)，5.72 (app t5 6·7 Hz，1H) 4.60 (d，J = 2.1 Hz，1H)，4.20 (app t，J = 6.5，1H)，4.02 (d，J = 12·4 Hz，2H)， 3.90 (d，J = 12.2 Hz，2H)，3.13 (q，j = 6 7 Hz，2H) 3 〇6 (dt，j =2.2，7.6 Hz，1H)，2.94 (s，3H)，2.60 (app q，7.4 Hz，4H)， 114596.doc -44- 200806623 2.35-2.29 (m? 2H)5 2.〇8 (s? 3H)? 2.03 (s5 3H)5 1.83-1.90 (m5 3H)，1.45 (s，3H)，ΐ·4〇 (s，3H)。步驟F :乙酸344-[(28，叫3_[(38)_3-(乙酿氧基）|(4_氟苯基）丙基；μ 1-(4-{3-[(甲磺醯基）胺基]丙基}苯基）_ 4-側氧氮雜環丁-2-基]苯基雙（羥甲基）丙酯之製備

〇向步驟E之中間物（1.5 g，2 mmol)於THF/水（16 mL/4 mL) 中之溶液添加TFA(1 mL)。於RT下將反應混合物攪拌16小時。向反應混合物添加100 mL甲苯幷於真空下在40°C之水浴溫度下移除水。以1 00 mL曱苯處理殘餘物兩次隨後共沸移除水。溶劑於真空下完全移除。藉由MPLC(二氧化矽柱）經階式梯度溶離來純化粗產物（50-100% EtOAc/己烷用作溶離劑）。亦將混合部分分離並進一步藉由prep TLC經 CH2Cl2/MeOH(95/5)溶離來純化。將經純化之部分組合以給出標題化合物。m/z (ES) 653 (M-OAc)+。步驟G : !^-[3-(4_{(2 8,311)-2-{4-[3,4-二羥基-3-(羥甲基）丁基]苯基}-3-[(3S)-3-(4-氟苯基）-3 -經丙基]-4 -側氧氮雜環丁 -1 -基}苯基）丙基]曱磺醯胺之製備 114596.doc -45- 200806623

〇向得自步驟F之中間物（1.〇5 g，147麵〇1)於甲醇（Μ _ 中之/合液添加氰化鉀(1〇〇 mg，i 58随叫並於下將所得令液攪拌2〗、時。’辰縮溶液並藉由製備薄層層析板經甲醇/二氯甲烷(10/90)〉谷離來純化殘餘物以給出標題化合物。此產物進一步藉由MPLC(二氧化矽柱）經階式梯度溶離來純化；（5_ 10% EtOAc/己烷用作溶離劑）以給出呈白色固體狀之標題化合物。m/z (ES) 6U (1〇八〇+及651 (M+Na)+。lHNMR (5〇〇 MHz5 CD3OD) δ: 7.35-7.31 (m5 2Η)5 7.28-7.234 (m? 4Η)? 7.18 (d5 J - 8.5 Hz? 2H)? 7.10 (d? J = 8.6 Hz? 2H)? 7.03 (app5 t? J = 8.6 Hz5 2H)? 4.79 (br d5 J = 2.1 Hz, 1H)3 4.60 (br dd? J = 5.15 6.60 Hz，1H)，3.53 (s，4H))，3.09-3.03 (m，1H)，3.02 (t，J = 6.8 Hz，2H)，2·88 (s5 3H)，2·73-2·67 (m，2H)，2.61 (t，7.6 Hz， 2H), 1.97-1.83 (m5 3H)，1.81-1.73 (m，3H)。實例2 N-[3-(4-{(2S，3R)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基）-3,丙基]-2-[4·(6, 己基）苯基]-4-側氧氮雜環丁-丨_基}苯基）丙基曱基曱磺醯胺（表1之化合物，其中\為4，y為1且Rio為Me) 步驟A :乙酸心[(2S，3R)-3-[(3S)-3-(乙醯氧基）-3-(4-氟苯 114596.doc -46- 200806623 7績酸基）胺基]丙-1 _块_ 丁-2-基]苯酯（ί·9，其中基）丙基]-1-(4-{3-[甲基（甲磺 1-基}苯基側氧氮雜環丁_ R1G為-CH3)之製備

將一氯雙（二苯基膦）鈀（11)(35 mg，0.050 mm〇i)及碘化銅 (1)(19 mg，〇·1〇 mm〇l)添加至 i-8(〇15 g，〇 25 匪〇1)及12(44 mg，0.30 mm〇l)於三乙胺（0·17 mL，u mm〇1)&DMF〇 3 mL) 中之溶液中。使反應混合物充滿氮氣並於室溫下攪拌。14小時後’反應混合物經飽和氯化銨水溶液停止並經由Et〇Ac萃取二次。將組合之有機萃取物以水、鹽水洗）條，乾燥 (NajO4)並於真空下濃縮。藉由二氧化矽膠急驟層析法來純化粗殘餘物（梯度溶離；20%-3 5% EtOAc/己烧用作溶離劑）以給出標題化合物。m/z (ES) 561 (M-〇Ac)+。】ΗΝΜΙΙ (500 MHz，CDC13) : 7.35 (d，J = 8.5 Ηζ5 1Η)，7·28 (dd，J = 6.4, 8.4 Hz，1H)，7.19 (d，J = 8·1 Hz，1H)，7.12 (d，J = 8.5 Hz，1H)， 7.08 (d，J = 8.2 Hz，1H)，7.02 (dd，J = 6.5, 8·6 Hz，1H)，5.72 (t，6·6 Hz，1H)，4.62 (d，J = 2·3 Hz，1H)，4.15 (dd，J = 7.1，11 Hz，1H)，3.15-3.12 (m，2H)，3.08-3.05 (m，lH)，2.84 (s，3H)， 2.78 (s，3H)，2.60 (t，7·4 Hz，2H)，2.32 (s，3H)，2.07 (重疊 s， 3H)，2.09- 2.03 (m，2H)，1·9(Μ·83 (m，4H)。 114596.doc -47- 200806623 步驟B :乙酸 4-[(2853ΙΙ)-3-[(38)-3-(乙醯氧基）-3-(4-氟笨基）丙基]-1_(4-{3-[曱基（甲磺醯基）胺基]丙基}笨基）-4-侧氧氮雜環丁-2-基]苯酯（i-l〇a，其中Ri〇為 -CH3)之製備

將得自步驟A之中間物（8〇5 mg，13〇 mm〇1)及氫氧化鈀 (於活性碳上150 mg，20重量％)於EtOAc(25 mL)中之混合物於大氣壓下氫化。8小時後，反應混合物經由助濾劑短柱經 EtOAc大量溶離而過濾。於真空下濃縮濾液以給出標題化合物。m/z (ES) 565 (M-〇Ac)+。^NMR (500 MHz，CDC13)3 : 7.35(d，J = 8.5Hz，lH)，7.28(dd，J = 5.4,8.4Hz，lH)，7.28- 7.20 (m? 1H)? 7.14 (d5 J = 6.6 Hz5 1H)? 7.06 (d? J = 8.5 Hz? 1H)，7.04 (dd，J = 6.5, 8.6 Hz，1H)，5.72 (t5 7」Hz，1H)，4 64 (d，J - 2·5 Hz，1H)，4·28 (s，2H)，3.10 (dt，J = 2.4，7 6 Hz 1H)，2·99 (s，3H)，2·94 (s，3H)，2.33 (s5 3H)，2.08 (重疊 s， 3H)，2.09-2.03 (m，2H)，1.90-1.83 (m，4H)。步驟C:乙酸（lS)-l-(4-氟苯基>3-[(3R，4S)-；U(4^3气甲基（甲磺醯基）-胺基]丙基}苯基）_2-側氧基-4-(4_{[(三氟甲基）-磺醯基]氧基}苯基）氮雜環丁基]丙酯 10b，其中R10為=CH3)之製備 114596.doc -48- 200806623

〇將胍（13 mg，0· 13 mmol)添加至得自步驟B之中間物（82 mg，0.13 mmol)及三乙胺（18 gL，0.13 mmol)於曱醇（2 mL) 中之混合物中。3小時後，反應混合物經飽和氣化銨水溶液停止並經由EtOAc萃取三次。將組合之有機萃取物經水、鹽水洗滌，乾燥（Na2S〇4)並於真空下濃縮以給出溶於 CH2C12(1.5 mL)中之透明油。先後將三乙胺（24 mL，0.17 mmol)、DMAP(2.0 mg，0.016 mmol)及（雙（三氟甲磺醯基）胺基比咬（77 mg，0.13 mmol)添加至上述溶液。3小時後，反應經0.5N aq· HC1停止並經由EtOAc萃取三次。將组合之有機萃取物以水、鹽水洗滌，乾燥（NadOO並於真空下濃縮。藉由二氧化矽膠急驟層析法來純化粗殘餘物（梯度溶離； 35%-40% EtOAc/己烷用作溶離劑）以給出標題化合物。m/z (ES) 655 (M-OAc)+。WNMR (500 MHz, CDC13)3 : 7·43 (d J =8.6 Hz, 1Η)，7.32-7.28 (m，2Η)，7·15 (d，J = 6·4 Ηζ，1Η)， 7.10 (d，J = 8.4 Hz，1H)，7·04 (t，J = 6·5 Hz，1H)，5.72 (t5 6·6 Hz，1H)，4.66 (d5 J = 2.3 Hz，1H)，3.14 (dt，J = 2.6, 6.6 Hz， 2H)，3.08 (dt，J = 2.5，8·2 Hz，1H)，2.84 (s，3H)，2.79 (s，3H) 2·61 (t，7·7 Hz，2H)，2.08 (重疊 s，3H)，2.09- 2.04 (m，2H)， 1·93-1·84 (m，4H) ° 114596.doc -49- 200806623 步驟D :乙酸（lS)-3-[(2S，3R)-2-{4-[6-(苄氧基）己·卜炔」. 己]苯基}-1-(4-{3-[甲基（甲磺醯基）胺基]丙基}苯基）-4-側氣氮雜環丁基]-1_(4-氟苯基）丙g旨之製備

根據實例1，步驟D之程序自中間步驟c及苄基己_5_炔_卜基醚（1-11)來製備標題化合物。藉由製備薄層層析板經乙酸乙酯/己烷（65/3 5)溶離來純化粗產物以給出標題化合物。⑺仏 (ES) 693 (M-OAc)、步驟E :乙酸（18)-3-[(28,3叫2-{4-[6-(节氧基）己基]苯基卜 1-(4-{3-[甲基（甲磺醯基）胺基]丙基丨苯基）_4_側氧氮雜壞丁 -3-基]·ι_(4_氟苯基）丙酯之製備

〇根據實m，步驟Β之程序自步驟D之中㈣物。藉由lu翁薄層層析板經Et〇Ac/己烧⑽/2〇)溶離來純化粗產物以給出標題化合物。m/z(ES) 607 (M-〇Ac)+。 114596.doc -50- 200806623 步驟F : N-[3-(4-{(2S，3R)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基）_3_羥丙基]_ 2-[心（6_羥己基）苯基側氧氮雜環丁小基}苯基）丙基]甲基甲磺醯胺之製備

根據實例1，步驟F之程序自步驟E之中間物製備標題化合物。藉由製備薄層層析板經Et0Ac/己烷（90/1〇)溶離來純化粗產物以給出標題化合物。m/z (ES) 607 (M-OAc)+，625 (M+H) +& 647 (M+Na)+〇iHNMR(500 MHz，CD3〇D)5:7.35-7·30 (m，2H)，7.27 (d，J = 8·1Ηζ，2H)，7.22-7.15 (m，2H)，7.10 (d，J = 8·4Ηζ，2H)，7.05-7.00 (m，2H)，4.78 (d，J = l.8Hz， lH)，4.60(brt，J = 6.8HZ，lH)53.52 (t，J = 6.6Hz，2H)，3.08-3·〇2 (m，1H)，3.02 (t，J = 6.9Hz，2H)，2.95 (s，3H)，2.89 (s， 3H)? 2.65-2.58 (m? 4H)5 1.98-1.84 (m5 4H)? 1.78 (p5 j = 7Hz? 2H)? 1.62 (app. p5 J = 7.1Hz? 2H)? 1.55-1.47 (m5 2H)? 1.40-1.32 (m，2H) 〇實例3 斗[3_(4-{(28,3&)-2-{4-[3,4-二羥基-3-(羥曱基）丁基]|經苯基}-3-[(3S)-3-(4-氟苯基）-3-羥丙基]-4-側氧氮雜環丁 - 基} 苯基）丙基]甲磺醯胺（表3之化合物，其中y為1，11〗3為_0Η且 R10 為 Η) 114596.doc -51 - 200806623 步驟 A :乙酸（ls)-3_[(2S，3R)-2'[2,4-雙（苄氧基）苯基] {3_[(甲磺醯基）胺基]丙-1-炔- l-基}苯基）_4_側氣气雜環丁_3_基]氟苯基）丙酯之製備

Η〇 N\l|/Me 根據實例1 ’步驟Α之程序自Μ 2及i-1製備標題化合物。 m/z (ES) 701 (M-OAc)+。

OH 步驟B ·乙酸（18)-3-[(2 8,311)-2-[2-(苄氧基）_4-經苯基]1 (4-{3-[(曱磺醯基）胺基]丙基}苯基側氧氮雜環丁 _3-基]苯基）丙酯之製備

根據實例1 ’步驟B自步驟A之中間物製備標題化合物，且該標題化合物在未經進一步純化的情況下使用。w/z (ES) 615 (M-OAc)+。步驟C :乙酸（18)-3-[(28,311)-2-(2-(苄氧基）_4-{[(三氟甲基）¾醯基]-氧基}苯基）-1-(4-{3-[(甲磺醯基）胺基] 114596.doc -52- 200806623 丙基}苯基）-4-側氧氮雜環丁基(心氟苯基）丙酯之製備

e 在〇C下於氮氣氣氛下藉由注射器向11〇 mg(〇.l63 mmol)步驟B之中間物於二氯甲烷（4 mL)中之溶液同時添加吡啶（0.01 5 mL ’ 〇·18 mmol)及三氟甲磺酸酐〇31 mL，〇·18 mm〇l)。將所得溶液於周圍溫度下攪拌2小時。在真空下濃縮反應混合物’且藉由prep TLC (EtOA/己烷作為溶離劑）純化殘餘物以給出標題化合物。m/z (ES) 807 (M+H)+，747 (M-〇Ac)+ 〇步驟 D :乙酸（lS)-3-[(2S，3R)-2-[4-{[5-(乙醯氧基）_2,2_二甲基- I，3-二噁烷-5-基]乙炔基}_2_(苄氧基）苯基]_ 1-(4-{3-[(甲磺醯基）胺基]丙基}苯基）_4_側氧氣雜環丁-3-基]-1-(4-氟苯基）丙酯之製備

114596.doc -53 - 200806623 根據實例1、步驟D之程序自步驟c之中間物及乙酸5-乙炔基-2,2-二曱基- l，3-二噁烷基酯卜6)來製備標題化合物。藉由prep TLC (EtOAc /己烷作為溶離劑）純化粗產物以給出標題化合物。m/z (ES) 795 (M-OAc)+ 〇步驟 E :乙酸 3-[4-[(2S，3R)-3-[(3S)-3-(乙醯氧基）-3-(4_ 氟苯基）丙基]-1-(4-{3-[(甲磺醯基）胺基]丙基}苯基）_ 4-側氧氮雜環丁-2-基]-3-(苄氧基）苯基]]，卜雙（羥曱基）丙炔-1-基酯之製備

物 v rm δ ) / J J ^IVl-U/VCJ 0 題化合步驟F :

114596.doc -54- 200806623

根據實例1，步驟G之程序自步驟中間物製備枳題化八物。m/z (ES) 753 (M+Na) +，7 14 (Μ·ΟΗ)+。一步驟G : N-[3-(4_{(2s，叫Μ4_[3,4_二經基 _3_(趣甲基）丁基|2-經笨基卜3_[(3s)_3_(4_氟苯基）_3，丙：R 側氧氮雜環丁 _1_基}苯基）丙基]甲磺醯胺之製備

根據貝例1 ’步驟E之程序自步驟;p之中間你制心T间物製備標題化合物。m/z (ES) 667 (M+Na) +，645 (M+H)' ⑵（m 〇h广。 WNMR (500 MHz，CD3ODW 7.50 (d，j = 8 5HZ，ih), 7 % 7.30 〇η，1Η)，7·22-7.18 (m，4H)，7·18乂1〇 (m，2H)，7 〇’5_6 % (m? 2H)? 4.68 (br d? J = 2.3 Hz5 1H)? 4.59 (app. t? J = 6.7Hz? 1H)? 3.53 (s? 4H)5 3.1 0-3.02 (m? 1H)? 3.02 (t5 j = 6.9 Hz? 2H) 2.90 (s，3H)，2.74-2.66 (m5 2H)，2·6〇 (t，j = 7 5Hz，2H)，197· 114596.doc -55- 200806623 1.84 (m，3H)5 1.82- 1.73 (m，3H) 〇採用與彼等實例1 -3中所述者類似之程序自適當之起始物質來製備以下表1中之化合物。表

F

ΟΗ

Μ \ OHSHO 實例編號 X y R1U m/z (ES) 4 3 1 Me 633 (M+Na)+，593(Μ-ΟΗ)+ 5 4 1 Η 611 (Μ+Η)+，593 (Μ-ΟΗ)+ 6 1 1 Η 569 (Μ+Η)+, 551(Μ-ΟΗ)+ 7 2 1 Η 565 (Μ-Η)+ 8 3 4 Η 621 (ΜΗ-Η20)+ 9 4 4 Η 635 (ΜΗ-Η20)+ 10 1 4 Η 593 (ΜΗ-Η20)+ 11 2 4 Η 607 (ΜΗ-Η20)+ 12 2 2 Η 579 (ΜΗ-Η20)+ 13 3 2 Η 593 (ΜΗ-Η20)+ 14 4 2 Η 607 (ΜΗ-Η20)十 15 2 3 Η 593 (ΜΗ-Η20)+ 16 3 3 Η 607 (ΜΗ-Η20)十 17 4 3 Η 621 (ΜΗ-Η20)十 18 1 2 Η 565 (ΜΗ-Η20)+ 19 1 3 Η 579 (ΜΗ-Η20)十採用與彼等實例1 -3中所述者類似之程序自適當之起始物質來製備以下表2中之化合物。 114596.doc 56- 200806623 表2

(

e Μ\ 〇=s=〇 10/ RIN 實例編號 y R1U m/z (ES) 20 2 H 625(MH-H20)+ 21 3 H 639 (MH-H20)+ 22 4 H 653 (MH-H20)+ > 始起之當適自可字採用與彼等實例1 -3中所述者類似之程物質來製備以下表3中之化合物。表3 >13

(

e Μ\ onsMMO 10\ RIN 實例編號 y R13 R1U 23 2 OH H 24 3 OH H 25 4 OH H 26 2 OH Me 27 3 OH Me 28 4 OH Me 儘管已參考本發明之某些特定實施例對其加以描述及說明，然而熟習此項技術者將瞭解在不偏離本發明之精神及範疇的情況下可對其進行多種變化、改進及替換。例如，由於經受治療之哺乳動物對於如上所指示之本發明中使用之活性 ll4596.doc -57- 200806623 劑的任何適應症的響應度不同，因此不同於本文以上所述特定劑量之有效劑量可為適當的。同樣地，所觀察之特 =可根據並取決於所選之特定活性化合物或是否存在醫藥，片1 一乂及所採用之調配物類型*變化，且根據本發明之目 ‘：Λ驭，該等期望之變化或結果之差異係預期的。因此， U名人藉由以下申請專利範圍加以界定且該等申請專利範圍應適當廣泛地理解。 114596.doc 58-

Claims

200806623 十、申請專利範圍：一種結構式I之化合物 R R2 Ar~(x)?r(C)^(Y)n_(c)f—(Ζ)ρ 1 ' ο R1 R3 〇及其醫藥學上可接受之鹽及酯，其中 Ar1係選自由芳基及R4取代之芳基組成之群； X、γ及z獨立選自由-Ch2-、-CH(Cl-6烷基）·及弋（(：：1_6烷基）2_組成之群； R係選自由-OR6、-0(C0)R6、.〇(c〇)〇r8、-〇(c〇)nr6r7、糖殘基、二糖殘基、三糖殘基及四糖殘基組成之群； R係遠自由-H、-Cl·6烷基及芳基組成之群，或R與R1共同形成侧氧基。係 k 自* OR、〇(c〇)R6、_〇(c〇)〇Ri 〇(⑶)撤6r7 組成之群； R3係選自由-H、-Cl j其β κ，, I·6況暴及方基組成之群，或R2與R3共同形成側氧基；〃其限制條件為q及r中之 q及r為各獨立選自〇及丨之整數至少一者為1，· q及r之和為1、2 0且r為1，則m、 m、η及p為各獨立選自〇件為m、η、ρ、制條件為若ρ為或5 ; 3及4之整數；其限制條、3、4、5或6 ;且其限 q及η之和為！、2、3、4 114596.doc 200806623 t為選自0、1及2之整數； R4為1-5個在各情況下獨立選自由以下基團組成之群的取代基·· -OR5、-〇(CO)R5、-〇(C〇)〇R8、-O-Cy烷基 -OR5、-0(C0)NR5R6、-NR5R6、_NR5(CO)R6、-NR5(CO)〇R8、 -NR (CO)NR6R7、-NR5S〇2R8、-COOR5、_c〇NR5R6、 -COR5、-S02NR5R6、-S(0)tR8、_〇.Ci以烧基<〇_、 -O-Cuo 烷基-CONR5R6及氟； R5、R6及R7在各情況下係獨立選自由-H、-c"烷基、芳基及务基取代之-Cu烧基組成之群； R8係選自由-C】·6烷基、芳基及芳基取代之{η烷基組成之群； R9 係選自由-CEC-(CH2)y-NR10R"，_c>C-(CH2VNRl〇Rll 及-(CH2)w-NR1GRn組成之群； w為選自1、2、3、4、5、ό、7及8之整數；且 y為選自1、2、3、4、5及6之整數；且 R1G係選自由-H及-C〗·3烷基組成之群； R11係選自由-H、-Cm烷基、_c(〇)_c〗_3烷基、_c(〇> nr1gr1g、-so2-Cl_3烷基及_s〇2-苯基組成之群； Ri2係選自由經-OH單取代或多取代之_Ck]5燒基、經_〇h 單取代或多取代之-ch^ch-c^3烷基 '經_〇h單取代或多取代之-OC-(^_ι3燒基及 ch2 II -(CH2)v-C-CH2〇H 組成之群； V為選自0及1之整數；且 114596.doc ^ 2 - 200806623 R13係選自由-Η及-OH組成之群。 2. 如請求項1之化合物，其中r為零且m為零。 3. 如請求項2之化合物，其中Ar1係選自由芳基及R4取代之芳基組成之群，其中R4為1-2個在各情況下獨立選自由以下基團組成之群的取代基：-OR5、_〇(C〇)R5、-〇(CO)OR8、 -O-Cu烷基-OR5、-〇(c〇)NR5R6、-NR5R6、-NR5(CO)R6、 -NR5(CO)OR8、-NR5(CO)NR6R7、-NR5S02R8、-COOR5、 -CONR5R6、-COR5、-S02NR5R6、-S(0)tR8、-0-CM〇烷基 -COOR、-〇-Ci_i〇烧基-CONR5R6及氣。 4·如請求項3之化合物，其中R為-OR6且R1為-H。 5 ·如請求項1之化合物，其具有結構式ia

6·如請求項5之化合物，其中Ar1係選自由苯基及R4取代之苯基組成之群，其中R4為1 -2個在各情況下獨立選自由以下基團組成之群的取代基：-OR5、-0(C0)R5、-0(C0)0R8、 -0-C1-5烷基-〇R5、-〇(CO)NR5R6、-NR5R6、-NR5(CO)R6、 -NR5(CO)OR8、-NR5(CO)NR6R7、-NR5S02R8、-COOR5、 -CONR5R6、-COR5、-S02NR5R6、-S(0)tR8、-O-Cl-10烷基 -COOR5、-O-CMO烧基-CONR5R6及氟。 7·如請求項6之化合物，其中R為-OR6且R1為-H。 8·如請求項7之化合物，其中R9為-(CH2)w-NR10Rn。 114596.doc 200806623 9. >請求項1之化合物，其具有結構式Ib

R12 Ry lb 1〇·如請求項9之化合物，其中R9為-(CH2)W-NR10R"。實例編號 X y Rlu 2 4 1 甲基； 4 3 1 甲基； 5 4 1 H; 6 1 1 H; 7 2 1 H; 8 3 4 H; 9 4 4 H; 10 1 4 H; 11 2 4 H; 12 2 2 H; 13 3 2 14 4 2 H; 15 2 T H; 16 3 3 H; 17 4 3 H; 18 1 2 H; 19 1 3 H; 11 _如請求項1之化合物，其選自由以下化合物組成之君导

〇及其醫藥學上可接受之鹽及酯。 12·如睛求項丨之化合物，其選自由以下化合物組成之群： 114596.doc 200806623

及其醫藥學上可接受鹽及酯。 1 3 ·如請求項1之化合物，其選自由以下化合物組成之群：

e Μ 實例編號 y R13 R1U 3 1 OH H; 23 2 OH H; 24 3 OH H; 25 4 OH H; 26 2 OH 曱基； 27 3 OH 曱基； 28 4 OH 曱基；及其醫藥學上可接受之鹽及酯。 14. 一種如請求項1之化合物之用途，其係用於製造降低血漿LDL膽固醇含量之藥物。 114596.doc 200806623 w 15. 16. 17. 18. 19. 20. 如請求項14之八固醇4你人 ^其中該藥物係與治療有效劑量之膽籾5成抑制劑併用。一種如請求項1 > #人4 、之化合物之用途，其係用於製造治療高膽固醇血症之藥物。種如凊求項1之化合物之用途，其係用於製造用於治療動脈粥樣硬化症或降低其發生風險之藥物。一種如請求項1之化合物之用途，其係用於製造用於降低惟患動脈粥樣硬化性病症之風險之藥物。一種醫藥組合物，其包含如請求項1之化合物及醫藥學上可接受之載劑。如請求項19之醫藥組合物，其另外包含膽固醇生物合成抑制劑。 114596.doc 200806623 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明：八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式 R12 I R R2 Α|Ί(χ)ϊϊΓ(〒)「(丫 )FT~(?)f—(Z)p R1 R3

-R9 114596.doc